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Verfahren zur Herstellung von neuen Benzofuranderivaten und ihren Salzen
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worin
R eine niedere Alkylgruppe,
Rl eine Allylgruppe und
R Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe in Stellung 5 oder 6 oder eine 4, 6-Di-niederalkyl-sub- stitution, eine 5, 6-Di-niederalkyl-substitution oder eine Allylgruppe in Stellung 5 bedeutet, und von deren Säureadditionssalzen.
Unter niederen Alkylgruppen sind Alkylgruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sek.-Butyl und tert.-Butyl, zu verstehen. Eine interessante Gruppe von nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhältlichen Verbindungen sind diejenigen Verbindungen der Formel I, worin R, eine niedere Alkylgruppe in Stellung 5 oder 6 odereine4, 6-Di-niederalkyl-substi- tution oder eine 5,6-Di-niederalkyl-substitution bedeutet sowie deren Säureadditionssalze. Besonders bevorzugt sind hiebei diejenigen Verbindungen, worin R eine niedere Alkylgruppe in 5-Stellung bedeutet.
Eine andere interessante Gruppe von nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhältlichen Verbindungen sind diejenigen Verbindungen der Formel I, worin R2 eine Allylgruppe in Stellung 5 darstellt, d. h. 5, 7-Diallylverbindungen, und Säureadditionssalze hievon. Der Substituent R ist vorzugsweise eine Isopropylgruppe.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Halogenhydrin der allgemeinen Formel
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worin
Rl und R2 die obige Bedeutung haben und
X ein Chlor- oder Bromatom darstellt. oder ein Epoxyd der allgemeinen Formel
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worin Rl und R2 die obige Bedeutung haben, mit einem Amin der allgemeinen Formel R-NH, (IV) worin
R die obige Bedeutung hat, umsetzt und dass man eine so erhaltene Base gegebenenfalls in ein Säureadditionssalz überführt.
Die als Ausgangsmaterial verwendeten Halogenhydrine der Formel II können dadurch erhalten werden, dass man ein Halogenketon der allgemeinen Formel
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worin R R und X die obige Bedeutung haben, mit einem Alkalimetallborhydrid oder mit Aluminiumisopropoxyd in Isopropanol reduziert.
Die Reduktion eines Halogenketons der Formel V mit einem Alkalimetallborhydrid (insbesondere mit Natriumborhydrid) wird zweckmässig bei einer Temperatur von etwa 200C oder darunter, vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen 0 und 20 C, durchgeführt. Zweckmässig erfolgt diese Reduktion in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels. Hiefur geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise niedere Alkanole, wie Äthanol, und wässeriges Dioxan. Die Reduktion eines Halogenketons der Formel V mit Aluminiumpropoxyd in Isopropanol erfolgt vorzugsweise bei erhöhter Temperatur.
Die Epoxyde der Formel III können durch Dehydrohalogenierung der Halogenhydrine der Formel II erhalten werden.
Diese Dehydrohalogenierung erfolgt zweckmässig durch Behandlung des Halogenhydrins bei Raumtemperatur mit einem Alkalimetallhydroxyd, beispielsweise Kaliumhydroxyd, welches in einem niederen Alkanol, beispielsweise Methanol, aufgelöst ist oder in einem nicht polaren organischen Lösungsmittel, beispielsweise Benzol, suspendiert ist.
Die Halogenketone der Formel V können beispielsweise durch Überführung eines substituierten Salicylaldehyds der Formel
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Salicylaldehyds der Formelstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.
Ferner können die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhältlichen Verbindungen der Formel I, worin R und/oder R, je eine Allylgruppe bedeuten, in die entsprechenden Verbindungen, in welchen Rund/oder R je eine Propylgruppe bedeuten und in die 2, 3 - Dihydroderivate davon übergeführt werden.
B eispiel 1-25 g rohes 2- (2-Chlor-l-hydroxyäthyl)-7-allyl-benzofuran werden in 60 ml Äthanol zusammen mit 17, 7 g Isopropylamin 24 h lang am Rückfluss erhitzt. Der nach dem Abdampfen des Lösungsmittels verbleibende Rückstand wird in verdünnter Salzsäure gelöst. Die erhaltene Lösung wird
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mit ätherischer Salzsäure in das Hydrochlorid übergeführt. Durch Kristallisation aus Isopropanol erhält man das 2- (2-Isopropylamino-l-hydroxyäthyl)-7-allyl-benzofuran-hydrochlorid in Form von farblosen Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 118 bis 1190C.
Das hiebei als Ausgangsmaterial verwendete 2- (2-Chlor-1-hydroxyäthyl) -7 -allyl-benzofuran kann wie folgt erhalten werden :
Eine Lösung von 243 g (1,5 Mol) 3-Allyl-salicylaldehyd in 1000 ml Äthanol wird bei 200C unter Rühren mit einer Lösung von 91. 5 g Kaliumhydroxyd in 500ml Äthanol versetzt. Hierauf wird das so gebildete gelbe Kaliumsalz im Verlaufe einer halben Stunde unter Rühren mit 146 g Chloraceton versetzt, wobei die Temperatur des Gemisches auf etwa 400C ansteigt. Das Gemisch wird dann 20 h lang bei 200C gerührt und mit Wasser versetzt, worauf der grösste Teil des Äthanols unter vermindertem Druck abgedampft wird.
Der verbleibende Rückstand wird dreimal mit Äther extrahiert, die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Durch Destillation der getrockneten Lösung erhält man 184 g 2-Acetyl-7-allyl-benzofuran mit einem Siedepunkt von 110 bis 140 C/0, 3 mm. Nach Kristallisation aus Isopropanol erhält man 144 g der reinen Substanz in Form von
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weise und unter Rühren im Verlaufe einer halben Stunde mit 55, 2 ml Sulfurylchlorid versetzt wird. Das Gemisch wird dann langsam, im Verlaufe von 20 min, auf Rückflusstemperatur erhitzt und 2 1/2 h bei dieser Temperatur gehalten. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch auf Eis gegossen und die dabei gebildete wässerige Schicht mehrmals mit Chloroform extrahiert.
Die vereinigten Extrakte werden mit Natriumcarbonatlösung und Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die trockene Lösung
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Petroläther (Siedebereich 40-60 C) erhält man 40, 2 g der reinen Substanz mit einem Schmelzpunkt von 66 bis 670C.
39, 1 g 2-Chloracetyl-7-allyl-benzofuran werden in einem Gemisch von 167 ml Dioxan und 42 ml Wasser portionenweise und unter Rühren im Verlaufe einer halben Stunde bei 00C mit 4 g Natriumborhydrid versetzt. Das Gemisch wird mehrere Stunden lang bei 200C stehen gelassen, worauf das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft wird. Der Rückstand wird dann mit Wasser versetzt und dreimal mit Äther extrahiert. Man erhält auf diese Weise 51,6 g rohes 2- (2-Chlor-l-hydroxyäthyl)- - 7-allyl-benzofuran. Dieses Rohprodukt, welches nicht kristallisiert, kann direkt für die Umsetzung mit Isopropylamin verwendet werden.
Beispiel 2 : Etwa 0, 02 Mol 2-(2-Chlor-1-hydroxyäthyl)-5-methyl-7-allyl-benzofuran werden zusammen mit 18 g (0,3 Mol) Isopropylamin in Äthanol 24 h am Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wird dann abgekühlt und das Äthanol und das überschüssige Isopropylamin unter vermindertem Druck abgedampft. Das zurückbleibende Öl wird in verdünnter Salzsäure gelöst, die Lösung wird zweimal mit Äther gewaschen und mit 2-n Natriumhydroxydlösung basisch gestellt. Das dabei freigesetzte Öl wird zweimal mit Äther extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser und Lauge gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die trockene Lösung wird filtriert und der Äther wird aus dem Filtrat unter vermindertem Druck abgedampft. Beim Abkühlen auf 00C wird das zurückbleibende Öl kristallin.
Durch Umkristallisation aus Cyclohexan erhält man 3, 5 g 2-(2-Isopropylamino-1-hydroxyäthyl)-5-methyl- - 7-allyl-benzofuran inForm eines weissen Pulvers mit einem Schmelzpunkt von 66 bis 67 C. Die so erhaltene freie Base wird in das Hydrochlorid übergeführt, welches nach Umkristallisation aus Äthylacetat/Äther bei 88 - 890C schmilzt.
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Das hiebei als Ausgangsmaterial verwendete 2- (2-Chlor-1-hydroxyäthyl) -5-methyl-7-allyl-benzo- furan kann wie folgt erhalten werden : 7, 4g (0, 05 Mol) 2-Allyl-p-cresol, 3, 75g Hexamethylentetramin und 3, 75 g Paraformaldehyd wer- den zusammen bei 1000C geschmolzen. Der Schmelze werden hierauf 15 ml Eisessig unter Rühren im ) Verlaufe von 1 h zugesetzt, worauf die Temperatur des Gemisches auf 118-1200C erhöht wird. Dann wird das Gemisch im Verlaufe von 1 1/2 h mit 4 ml konzentrierter Schwefelsäure versetzt, in heisses
Wasser (200 ml) gegossen und so lange einer Dampfdestillation unterworfen, bis kein Öl mehr über- destilliert. Das Destillat wird zweimal mit Chloroform extrahiert, die Extrakte werden mit Wasser ge- waschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.
Die trockene Lösung wird filtriert und das Chloroform durch Abdampfen unter vermindertem Druck aus dem Filtrat entfernt. Durch Destillieren des verbleibenden Öles erhält man 5, 2 g 3-Allyl-5-methyl-salicylaldehyd in Form eines blassgelben Öles mit einem Siedepunkt von 98 C/2 mu ; nib = 1, 5602.
Eine Lösung von 21, 3 g Kaliumhydroxyd in 250 ml Äthanol wird tropfenweise und unter Rühren bei
Raumtemperatur einer Lösung von 52, 8g (0, 3 Mol) 3-Allyl-5-methyl-salicylaldehyd in 350 ml Äthanol zugesetzt, wobei man eine gelbe Lösung des entsprechenden Kaliumsalzes erhält. Diese Lösung wird mit 32,4 g (0, 3 Mol) Chloraceton tropfenweise im Verlaufe von einer halben Stunde versetzt und das erhaltene Gemisch wird bei Raumtemperatur 24 h lang gerührt, hierauf in21 Wasser gegossen und drei- mal mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden nacheinander mit Wasser, verdünnter wässeriger Natriumhydroxydlösung und nochmals mit Wasser gewaschen und überwasserfreiem Natrium- sulfat getrocknet.
Die getrocknete Lösung wird filtriert und durch Abdampfen unter vermindertem Druck vom Chloroform befreit. Das zurückbleibende dunkle viskose Öl wird destilliert, wobei man ein gelbes Öl mit einem Siedepunkt von 120 bis 1450C/2 mm erhält, welches sich beim Abkühlen verfestigt. Durch
Kristallisation aus Äthanol erhält man 28, 9 g 2-Acetyl-5-methyl-7-allyl-benzofuran inForm von wei- ssen Prismen mit einem Schmelzpunkt von 71 bis 72oC.
Eine Lösung von 105, 8 g (0, 5 Mol) 2-Acetyl-5-methyl-7-allyl-benzofuran in 500 ml Chloroform wird unter Rühren im Verlaufe von 20 min mit 71 g (0, 525 Mol) Sulfurylchlorid versetzt. Das Gemisch wird dann 3 h lang am Rückfluss erhitzt, abgekühlt und in ein Gemisch von Eis und Wasser gegossen.
Die sich dabei ausbildenden Schichten werden getrennt und die wässerige Schicht wird mit Chloroform gewaschen. Die vereinigten Chloroformlösungen werden mit wässeriger Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die trockene Lösung wird filtriert und durch Abdampfen unter vermindertem Druck vom Chloroform befreit. Durch Kristallisa- tion des festen Rückstandes aus Äthanol erhält man 73, 5 g 2-Chloracetyl-5-methyl-7-allyl-benzofuran mit einem Schmelzpunkt von 75 bis 77 C.
12, 4g (0, 02 Mol) 2-Chloracetyl-5-methyl-7-allyl-benzofuran werden in einem Gemisch von 120 ml
Dioxan und 30 ml Wasser gelöst und die Lösung wird auf 00C abgekühlt. Hierauf werden portionenweise und unter Rühren im Verlaufe von einer halben Stunde l, S g Natriumborhydrid zugesetzt und das Gemisch bei Raumtemperatur 3 h lang gerührt. Der nach Abdampfen des Dioxans verbleibende Rückstand wird mit
Wasser versetzt und dreimal mit Äther extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser und
Lauge gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die trockene Lösung wird filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft, wobei man 12 g 2- (2-Chlor-1-hydroxyäthyl) -5- methyl- - 7-allyl-benzofuran in Form eines blassgelben viskosen Öles erhält.
Dieses Rohprodukt kann direkt für die Umsetzung mit Isopropylamin verwendet werden.
Beispiel 3 : 0, 033 Mol2- (2-Chlor-l-hydroxyäthyl)-5, 7-diallyl-benzofuranund 12 g (0, 2 Mol)
Isopropylamin werden in 50 ml Isopropanol 17 h lang am Rückfluss erhitzt. Nach Abdampfen des Lö- sungsmittelsund des überschüssigen Isopropylamins unter vermindertem Druck wird der Ruckstand mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Dann wird so lange Wasser zugesetzt, bis sich das ausgeschiedene ölige
Hydrochlorid auflöst. Nach dreimaliger Extraktion mit Äther wird die wässerige Lösung mit 2-n Natrium- hydroxydlösung alkalisch gestellt und dreimal mit Äther extrahiert. Die Extrakte werden zweimal mit
Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei man
7, 5 g einer sirupartigen Masse erhält.
Durch Dünnschichtchromatographie kann festgestellt werden, dass diese Masse sowohl 2- (2-Isopropylamino -1- hydroxyäthyl) -5, 7-diallyl-benzofuran als auch 2- (1-Iso- propylamino-2-hydroxyäthyl)-5, 7-diallyl-benzofuran enthält. Durch Chromatographiean Aluminiumoxyd erhält man 4, 3 g einer Substanz, welche nur das 2- (2-Isopropylamino-1-hydroxyäthyl) -5, 7-di- allyl-benzofuran enthält. Durch Umkristallisation aus Petroläther (Siedebereich 40-600C) bei 00C erhält man eine Substanz mit einem Schmelzpunkt von 55 bis 58 C. Die so erhaltene kristalline Base wird in das Hydrochlorid übergeführt, welches aus Äthylacetat/Äther in Form von farblosen Prismen
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mit einem Schmelzpunkt von 94 bis 970C kristallisiert.
Das hiebei als Ausgangsmaterial verwendete 2- (2-Chlor-1-hydroxyäthyl) -5, 7 -diallyl-benzofuran kann wie folgt erhalten werden :
Eine Lösung von 176 g (0, 871 Mol) 3, 5-Diallyl-salicylaldehyd in 700 ml Äthanol wird mit einer Lösung von 53, 7 g Kaliumhydroxyd in 300 ml Äthanol versetzt. Hierauf wird das Gemisch bei 200C
1/2 h lang gerührt und dann mit 92, 7 g Chloraceton tropfenweise und unter Rühren im Verlaufe einer halben Stunde versetzt, wobei die Temperatur auf etwa 550C ansteigt. Das Gemisch wird dann bei 200c
20 h lang gerührt, wonach ein Teil des Äthanols unter vermindertem Druck abgedampft wird und 300m1
Wasser zugesetzt werden.
Das so erhaltene Gemisch wird mit Äther extrahiert und die Extrakte werden zweimal mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die trockene Lösung wird bis zur sirup- artigen Konsistenz eingedampft und der Eindampfrückstand destilliert, wobei man eine Hauptfraktion mit einem Siedebereich von 155 bis 160 C/0, 8 bis 1, 0 mm erhält. Nach nochmaliger Destillation er- hält man das 2-Acetyl-5, 7-diallyl-benzofuran mit einem Siedepunkt von 150 bis 1530C/1, 0 mm.
Eine Lösung von 12 g (0, 05 Mol) 2-Acetyl-5, 7-diallyl-benzofuran in 60 ml Chloroform wird auf 00C abgekühlt und tropfenweise unter Rühren im Verlaufe von 10 min mit 4, 25 ml (0, 0525 Mol) Sul- furylchlorid versetzt. Das Gemisch wird hierauf langsam im Verlaufe von einer halben Stunde auf
Rückflusstemperatur erhitzt und 2 1/2 h auf dieser Temperatur gehalten. Dann wird das Gemisch auf Eis gegossen und dreimal mit Chloroform extrahiert.
Die Extrakte werden zweimal mit 2-nCarbonatlösung und einmal mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zu einersi- rupartigen Masse eingedampft, welche zuerst aus 95%igem Isopropanol und dann aus Petroläther (Sie- debereich 40-600C) kristallisiert wird, wobei man 5, 7-Diallyl-2-chlor- acetyl-benzofuran in Form von cremefarbigen Prismen mit einem Schmelzpunkt von 68 bis 710C erhält. Durch Umkristallisation kann dieses Produkt noch gereinigt werden.
Eine Lösung von 8, 24 g (0, 033 Mol) 5, 7 -Diallyl-2-chlor-acetyl-benzofuran in 50 ml Dioxan und
8 ml Wasser wird auf 00C abgekühlt. Hierauf werden 0,8 g Natriumborhydrid portionenweise und unter
Rühren im Verlaufe von 15 min zugesetzt. Das Gemisch wird dann 30 min bei 0-5 C und 31/2 h bei
200C gerührt. Der nach Abdampfen des Lösungsmittel unter vermindertem Druck verbleibende Rückstand wird mit 50 ml Wasser versetzt. Das Gemisch wird dann dreimal mit Äther extrahiert und die Extrakte werden einmal mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Eindamp- fen der Extrakte erhält man 2-(2-Chlor-1-hydroxyäthyl)-5,7-diallyl-benzofuran in Form einer gelben sirupartigen Masse.
Beispiel 4 : Es werden in üblicher Weise Tabletten folgender Zusammensetzung hergestellt :
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<tb>
<tb> 2-(2-Isopropylamino-1-hydroxyäthyl)-7-allyl- <SEP> 25 <SEP> mg
<tb> -benzofuran-hydrochlorid
<tb> Milchzucker <SEP> 114 <SEP> mg
<tb> Maisstärke <SEP> 50, <SEP> 0 <SEP> mg <SEP>
<tb> vorgelatinisierte <SEP> Maisstärke <SEP> 8,0 <SEP> mg
<tb> Calciumstearat <SEP> 3,0 <SEP> mg
<tb>
Beispiel 5 : Es werden in üblicher Weise Tabletten hergestellt, welche den in Beispiel 4 beschriebenen Tabletten entsprechen, jedoch als Wirksubstanz 25 mg 2- (2-Isopropylamino-1-hydroxy- äthyl) -5, 7-diallyl-benzofuran-hydrochlorid enthalten.
Beispiel 6 : Es werden in üblicher Weise Hartgelatinekapseln hergestellt, deren Inhalt die folgende Zusammensetzung hat :
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<tb>
<tb> 2- <SEP> (2-Isopropylamino-1-hydroxyäthyl)-7-allyl- <SEP> 15, <SEP> 0 <SEP> mg
<tb> -benzofuran-hydrochlorid
<tb> Milchzucker <SEP> 170, <SEP> 0 <SEP> mg <SEP>
<tb> Maisstärke <SEP> 30,0 <SEP> mg
<tb> Talk <SEP> 5,0 <SEP> mg
<tb>
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Beispiel 7 : Es werden in üblicher Weise Hartgelatinekapseln hergestellt, welche den in Bei-
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Isopropylamino-l-PATENTANSPRÜCHE : 1.
Verfahren zur Herstellung von neuen Benzofuranderivaten der allgemeinen Formel
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worin
R eine niedere Alkylgruppe, R 1 eine Allylgruppe und
R 2Wasserstoff eine niedere Alkylgruppe in Stellung 5 oder 6 oder eine 4, 6- Di - niederalkyl- substitu- tion, eine 5, 6-Di-niederalkyl-substitution oder eine Allylgruppe in Stellung 5 bedeutet, undvonderenSäureadditionssalzen, dadurchgekennzeichnet,dassmaneinHalogenhydrinder allgemeinen Formel
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worin
Rl und R2 die obige Bedeutung haben und
X ein Chlor- oder Bromatom darstellt, oder ein Epoxyd der allgemeinen Formel
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worin
R1 und R2 die obige Bedeutung haben, mit einem Amin der allgemeinen Formel R-NH, (IV) worin
R die obige Bedeutung hat, umsetzt und dass man eine so erhaltene Base gegebenenfalls in ein Säureadditionssalz überführt.
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Process for the production of new benzofuran derivatives and their salts
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wherein
R is a lower alkyl group,
Rl is an allyl group and
R denotes hydrogen, a lower alkyl group in the 5 or 6 position or a 4,6-di-lower alkyl substitution, a 5,6-di-lower alkyl substitution or an allyl group in the 5 position, and of their acid addition salts.
Lower alkyl groups are to be understood as meaning alkyl groups with 1-4 carbon atoms, for example methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec-butyl and tert-butyl. An interesting group of compounds obtainable by the process according to the invention are those compounds of the formula I in which R is a lower alkyl group in the 5 or 6 position or a 4,6-di-lower alkyl substitution or a 5,6-di-lower alkyl substitution means as well as their acid addition salts. Particularly preferred are those compounds in which R is a lower alkyl group in the 5-position.
Another interesting group of compounds obtainable by the process according to the invention are those compounds of the formula I in which R2 represents an allyl group in the 5-position, i.e. H. 5, 7-diallyl compounds, and acid addition salts thereof. The substituent R is preferably an isopropyl group.
The process according to the invention is characterized in that a halohydrin of the general formula
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wherein
Rl and R2 have the above meaning and
X represents a chlorine or bromine atom. or an epoxy of the general formula
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wherein Rl and R2 have the above meaning, with an amine of the general formula R-NH, (IV) wherein
R has the above meaning, and that a base thus obtained is optionally converted into an acid addition salt.
The halohydrins of the formula II used as starting material can be obtained by using a halo ketone of the general formula
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wherein R, R and X have the above meaning, reduced with an alkali metal borohydride or with aluminum isopropoxide in isopropanol.
The reduction of a haloketone of the formula V with an alkali metal borohydride (in particular with sodium borohydride) is expediently carried out at a temperature of about 200C or below, preferably at a temperature between 0 and 20C. This reduction is expediently carried out in the presence of an inert solvent. Suitable solvents for this are, for example, lower alkanols, such as ethanol, and aqueous dioxane. The reduction of a halogen ketone of the formula V with aluminum propoxide in isopropanol is preferably carried out at an elevated temperature.
The epoxides of the formula III can be obtained by dehydrohalogenation of the halohydrins of the formula II.
This dehydrohalogenation is conveniently carried out by treating the halohydrin at room temperature with an alkali metal hydroxide, for example potassium hydroxide, which is dissolved in a lower alkanol, for example methanol, or is suspended in a non-polar organic solvent, for example benzene.
The haloketones of the formula V can, for example, by converting a substituted salicylaldehyde of the formula
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Salicylaldehyde of the formula substances, such as preservatives, stabilizers, wetting agents or emulsifiers, salts for changing the osmotic pressure or buffers. They can also contain other therapeutically valuable substances.
Furthermore, the compounds of the formula I obtainable by the process according to the invention, in which R and / or R, each represent an allyl group, can be converted into the corresponding compounds in which R and / or R each represent a propyl group and into the 2,3-dihydro derivatives thereof will.
Example 1-25 g of crude 2- (2-chloro-1-hydroxyethyl) -7-allyl-benzofuran are refluxed in 60 ml of ethanol together with 17.7 g of isopropylamine for 24 hours. The residue remaining after the solvent has evaporated is dissolved in dilute hydrochloric acid. The solution obtained is
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converted into the hydrochloride with ethereal hydrochloric acid. Crystallization from isopropanol gives 2- (2-isopropylamino-1-hydroxyethyl) -7-allyl-benzofuran hydrochloride in the form of colorless needles with a melting point of 118 to 1190 ° C.
The 2- (2-chloro-1-hydroxyethyl) -7 -allyl-benzofuran used as starting material can be obtained as follows:
A solution of 243 g (1.5 mol) of 3-allyl-salicylaldehyde in 1000 ml of ethanol is mixed with a solution of 91.5 g of potassium hydroxide in 500 ml of ethanol at 200 ° C. while stirring. The yellow potassium salt thus formed is then admixed with 146 g of chloroacetone over the course of half an hour while stirring, the temperature of the mixture rising to about 40 ° C. The mixture is then stirred for 20 hours at 200 ° C. and water is added, whereupon most of the ethanol is evaporated off under reduced pressure.
The remaining residue is extracted three times with ether, the combined extracts are washed with water and dried over sodium sulfate. Distillation of the dried solution gives 184 g of 2-acetyl-7-allyl-benzofuran with a boiling point of 110 to 140 ° C./0.3 mm. After crystallization from isopropanol, 144 g of the pure substance are obtained in the form of
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wise and with stirring in the course of half an hour with 55.2 ml of sulfuryl chloride. The mixture is then slowly heated to reflux temperature over 20 minutes and held at that temperature for 2½ hours. After cooling, the mixture is poured onto ice and the aqueous layer formed is extracted several times with chloroform.
The combined extracts are washed with sodium carbonate solution and water and dried over sodium sulfate. The dry solution
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Petroleum ether (boiling range 40-60 ° C) gives 40.2 g of the pure substance with a melting point of 66 to 670 ° C.
39.1 g of 2-chloroacetyl-7-allyl-benzofuran are mixed with 4 g of sodium borohydride in a mixture of 167 ml of dioxane and 42 ml of water in portions and with stirring over half an hour at 00C. The mixture is left to stand for several hours at 200 ° C., after which the solvent is evaporated off under reduced pressure. The residue is then mixed with water and extracted three times with ether. In this way, 51.6 g of crude 2- (2-chloro-1-hydroxyethyl) - - 7-allyl-benzofuran are obtained. This crude product, which does not crystallize, can be used directly for the reaction with isopropylamine.
Example 2: About 0.02 mol of 2- (2-chloro-1-hydroxyethyl) -5-methyl-7-allyl-benzofuran are refluxed together with 18 g (0.3 mol) of isopropylamine in ethanol for 24 hours. The mixture is then cooled and the ethanol and excess isopropylamine evaporated under reduced pressure. The oil that remains is dissolved in dilute hydrochloric acid, the solution is washed twice with ether and made basic with 2N sodium hydroxide solution. The released oil is extracted twice with ether. The combined extracts are washed with water and lye and dried over sodium sulfate. The dry solution is filtered and the ether is evaporated from the filtrate under reduced pressure. On cooling to 00C the remaining oil becomes crystalline.
Recrystallization from cyclohexane gives 3.5 g of 2- (2-isopropylamino-1-hydroxyethyl) -5-methyl- - 7-allyl-benzofuran in the form of a white powder with a melting point of 66 to 67 C. The free base thus obtained is converted into the hydrochloride, which melts after recrystallization from ethyl acetate / ether at 88-890C.
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The 2- (2-chloro-1-hydroxyethyl) -5-methyl-7-allyl-benzofuran used as starting material can be obtained as follows: 7.4 g (0.05 mol) of 2-allyl-p-cresol , 3.75 g of hexamethylenetetramine and 3.75 g of paraformaldehyde are melted together at 1000C. 15 ml of glacial acetic acid are then added to the melt over the course of 1 hour with stirring, whereupon the temperature of the mixture is increased to 118-1200C. Then the mixture is mixed with 4 ml of concentrated sulfuric acid in the course of 1 1/2 h, in hot
Pour water (200 ml) and subject it to steam distillation until no more oil distills over. The distillate is extracted twice with chloroform, the extracts are washed with water and dried over anhydrous sodium sulfate.
The dry solution is filtered and the chloroform is removed from the filtrate by evaporation under reduced pressure. By distilling the remaining oil, 5.2 g of 3-allyl-5-methyl-salicylaldehyde are obtained in the form of a pale yellow oil with a boiling point of 98 C / 2 mu; nib = 1,5602.
A solution of 21.3 g of potassium hydroxide in 250 ml of ethanol is added dropwise and with stirring
Room temperature of a solution of 52.8 g (0.3 mol) of 3-allyl-5-methyl-salicylaldehyde in 350 ml of ethanol, a yellow solution of the corresponding potassium salt being obtained. 32.4 g (0.3 mol) of chloroacetone are added dropwise to this solution over the course of half an hour and the resulting mixture is stirred at room temperature for 24 hours, then poured into water and extracted three times with chloroform. The combined extracts are washed successively with water, dilute aqueous sodium hydroxide solution and again with water and dried over anhydrous sodium sulfate.
The dried solution is filtered and the chloroform is removed by evaporation under reduced pressure. The dark, viscous oil that remains is distilled, giving a yellow oil with a boiling point of 120 to 1450 ° C./2 mm which solidifies on cooling. By
Crystallization from ethanol gives 28.9 g of 2-acetyl-5-methyl-7-allyl-benzofuran in the form of white prisms with a melting point of 71 to 72 ° C.
A solution of 105.8 g (0.5 mol) of 2-acetyl-5-methyl-7-allyl-benzofuran in 500 ml of chloroform is admixed with 71 g (0.525 mol) of sulfuryl chloride over the course of 20 minutes while stirring. The mixture is then refluxed for 3 hours, cooled and poured into a mixture of ice and water.
The resulting layers are separated and the aqueous layer is washed with chloroform. The combined chloroform solutions are washed with aqueous sodium bicarbonate solution and then with water and dried over anhydrous sodium sulfate. The dry solution is filtered and the chloroform is removed by evaporation under reduced pressure. Crystallization of the solid residue from ethanol gives 73.5 g of 2-chloroacetyl-5-methyl-7-allyl-benzofuran with a melting point of 75 to 77 C.
12.4 g (0.02 mol) of 2-chloroacetyl-5-methyl-7-allyl-benzofuran are added to a mixture of 120 ml
Dioxane and 30 ml of water are dissolved and the solution is cooled to 00C. 1.5 g of sodium borohydride are then added in portions and with stirring over the course of half an hour, and the mixture is stirred at room temperature for 3 hours. The residue remaining after evaporation of the dioxane is mixed with
Added water and extracted three times with ether. The combined extracts are washed with water and
Washed alkali and dried over sodium sulfate. The dry solution is filtered and the filtrate evaporated under reduced pressure, giving 12 g of 2- (2-chloro-1-hydroxyethyl) -5-methyl- - 7-allyl-benzofuran in the form of a pale yellow viscous oil.
This crude product can be used directly for the reaction with isopropylamine.
Example 3: 0.033 mol of 2- (2-chloro-1-hydroxyethyl) -5, 7-diallyl-benzofuran and 12 g (0.2 mol)
Isopropylamine are refluxed in 50 ml of isopropanol for 17 hours. After the solvent and the excess isopropylamine have been evaporated off under reduced pressure, the residue is acidified with dilute hydrochloric acid. Then water is added until the excreted oily
Dissolves hydrochloride. After three extractions with ether, the aqueous solution is made alkaline with 2N sodium hydroxide solution and extracted three times with ether. The extracts are used twice
Washed water, dried over anhydrous sodium sulphate, filtered and evaporated, whereby
7, 5 g of a syrupy mass is obtained.
It can be determined by thin-layer chromatography that this mass contains both 2- (2-isopropylamino-1-hydroxyethyl) -5,7-diallyl-benzofuran and 2- (1-isopropylamino-2-hydroxyethyl) -5,7-diallyl - contains benzofuran. Chromatography on aluminum oxide gives 4.3 g of a substance which contains only 2- (2-isopropylamino-1-hydroxyethyl) -5, 7-diallyl-benzofuran. Recrystallization from petroleum ether (boiling range 40-600C) at 00C gives a substance with a melting point of 55 to 58C. The crystalline base obtained in this way is converted into the hydrochloride, which is made from ethyl acetate / ether in the form of colorless prisms
<Desc / Clms Page number 6>
crystallizes with a melting point of 94 to 970C.
The 2- (2-chloro-1-hydroxyethyl) -5, 7 -diallyl-benzofuran used as starting material can be obtained as follows:
A solution of 176 g (0.871 mol) of 3,5-diallyl-salicylaldehyde in 700 ml of ethanol is mixed with a solution of 53.7 g of potassium hydroxide in 300 ml of ethanol. The mixture is then heated to 200C
Stirred for 1/2 hour and then treated with 92.7 g of chloroacetone dropwise and with stirring over the course of half an hour, the temperature rising to about 550C. The mixture is then at 200c
Stirred for 20 h, after which part of the ethanol is evaporated off under reduced pressure and 300m1
Water can be added.
The mixture thus obtained is extracted with ether and the extracts are washed twice with water and dried over anhydrous sodium sulfate. The dry solution is evaporated to a syrupy consistency and the evaporation residue is distilled, a main fraction with a boiling range of 155 to 160 ° C./0.8 to 1.0 mm being obtained. After another distillation, 2-acetyl-5, 7-diallyl-benzofuran is obtained with a boiling point of 150 to 1530 ° C./1, 0 mm.
A solution of 12 g (0.05 mol) of 2-acetyl-5, 7-diallyl-benzofuran in 60 ml of chloroform is cooled to 0 ° C. and added dropwise with stirring over the course of 10 min with 4.25 ml (0.0525 mol) Sul- furyl chloride added. The mixture then slowly rises over the course of half an hour
Heated to reflux temperature and held at this temperature for 2 1/2 h. The mixture is then poured onto ice and extracted three times with chloroform.
The extracts are washed twice with 2N carbonate solution and once with water, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and evaporated to a syrupy mass, which is crystallized first from 95% isopropanol and then from petroleum ether (boiling range 40-600C), 5, 7-diallyl-2-chloroacetylbenzofuran is obtained in the form of cream-colored prisms with a melting point of 68 to 710C. This product can still be purified by recrystallization.
A solution of 8, 24 g (0, 033 mol) 5, 7-diallyl-2-chloro-acetyl-benzofuran in 50 ml of dioxane and
8 ml of water is cooled to 00C. Then 0.8 g of sodium borohydride are added in portions and under
Stirring added over 15 minutes. The mixture is then 30 min at 0-5 C and 31/2 h at
Stirred at 200C. 50 ml of water are added to the residue that remains after the solvent has been evaporated off under reduced pressure. The mixture is then extracted three times with ether and the extracts are washed once with water and dried over anhydrous sodium sulfate. After evaporation of the extracts, 2- (2-chloro-1-hydroxyethyl) -5,7-diallyl-benzofuran is obtained in the form of a yellow syrupy mass.
Example 4: Tablets of the following composition are produced in the usual way:
EMI6.1
<tb>
<tb> 2- (2-Isopropylamino-1-hydroxyethyl) -7-allyl- <SEP> 25 <SEP> mg
<tb> -benzofuran hydrochloride
<tb> milk sugar <SEP> 114 <SEP> mg
<tb> Corn starch <SEP> 50, <SEP> 0 <SEP> mg <SEP>
<tb> pregelatinized <SEP> corn starch <SEP> 8.0 <SEP> mg
<tb> Calcium stearate <SEP> 3.0 <SEP> mg
<tb>
EXAMPLE 5 Tablets are produced in the usual way which correspond to the tablets described in Example 4, but contain 25 mg of 2- (2-isopropylamino-1-hydroxyethyl) -5,7-diallyl-benzofuran hydrochloride as the active ingredient.
Example 6: Hard gelatine capsules are produced in the usual way, the contents of which have the following composition:
EMI6.2
<tb>
<tb> 2- <SEP> (2-isopropylamino-1-hydroxyethyl) -7-allyl- <SEP> 15, <SEP> 0 <SEP> mg
<tb> -benzofuran hydrochloride
<tb> milk sugar <SEP> 170, <SEP> 0 <SEP> mg <SEP>
<tb> Corn starch <SEP> 30.0 <SEP> mg
<tb> Talk <SEP> 5.0 <SEP> mg
<tb>
<Desc / Clms Page number 7>
Example 7: Hard gelatin capsules are produced in the usual way which contain the
EMI7.1
Isopropylamino-I PATENT CLAIMS: 1.
Process for the preparation of new benzofuran derivatives of the general formula
EMI7.2
wherein
R is a lower alkyl group, R 1 is an allyl group and
R 2 hydrogen denotes a lower alkyl group in the 5 or 6 position or a 4,6-di-lower alkyl substitution, a 5, 6-di-lower alkyl substitution or an allyl group in the 5 position, and of their acid addition salts, characterized in that one halohydrin general formula
EMI7.3
wherein
Rl and R2 have the above meaning and
X represents a chlorine or bromine atom, or an epoxide of the general formula
EMI7.4
wherein
R1 and R2 have the above meaning with an amine of the general formula R-NH, (IV) wherein
R has the above meaning, and that a base thus obtained is optionally converted into an acid addition salt.