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Verfahren zur Herstellung von neuen 4-Methyl-5-kohlenwasserstoff-oxy-oxazolen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 4-Methyl-5-kohlenwasserstoff-oxy- - oxazolen der allgemeinen Formel
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worin R eine Alkyl-, Aralkyl-, Aryl- oder heterocyclische Alkylgruppe mit 1-10 Kohlenstoffatomen bedeutet, welches darin besteht, dass man einen Ester von N-Formylalanin der allgemeinen Formel
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worin R wie oben definiert ist, mit einem wasserabspaltenden Mittel behandelt.
Nach einer andern Ausführungsform der Erfindung können die obendefinierten neuen 4- Methyl-5-koh- lenwasserstoff-oxy-oxazole auch dadurch hergestellt werden, dass man einen Enoläther eines Esters von N-Formylalanin der allgemeinen Formel
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bekannten Verfahren in 4, 5-Bis-(hydroxymethyl)-2-methyl-3-hydroxypyridin (Vitamin Bg) übergeführt werden kann.
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Wenn man nach der zweiten der beiden oben definierten Verfahrensvarianten gemäss der Erfindung, arbeitet, geht man vorzugsweise von einem Enoläther der allgemeinen Formel !
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aus, worin R eine Kohlenwasserstoffgruppe mit 1-10 Kohlenstoffatomen bedeutet. Die aus solchen Aus- gangsst ? ffen hergestellten 4- Methyl-5- kohlenwasserstoff-oxy-oxazole sind auch die bevorzugten.
Ausgangs- stoffe für die Herstellung der 4,5-disubstituierten 2- Methyl-3-hydroxypyridine. Als Beispiele geeigneter
Ester von N-Formylalanin, die bevorzugte Ausgangsverbindungen darstellen, seien Alkylester, wie der
Methyl-, Äthyl-, Isopropyl-, Amyl-,'Isobutyl- und Heptylester, Aralkylester, wie der Phe'nyläthyl-und , Phenylpropylester, Arylester, wie der Phenyl-und Kresylester, und Ester von heterocyclischen Alkoholen, wie der Tetrahydrofurfurylester, genannt. der Tetrahydrofurfurylester, genannt.
Nach einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die neuen Oxazolverbindungen am einfachsten durch Umsetzung von N-Formyl-a-alaninestern mit Phosphorpentoxyd hergestellt. Es wurde ge-
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Überschuss an Phosphorpentoxyd über die theoretisch erforderliche Menge verwendet wird. Die Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, wie Hexan, Äthylendichlorid, Chloro-
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schen dem N-Formyl-a-alaninester und dem Phosphorpentoxyd kann das Oxazol leicht aus dem Reaktionsgemisch gewonnen werden.
Das Reaktionsgemisch kann beispielsweise mit einer wässerigen oder wässerig-methanolischen Lösung eines Alkalihydroxyds behandelt und die erhaltene wässerige Lösung mit einem geeigneten Lösungsmittel für das Oxazol, wie Chloroform oder Methylenchlorid, extrahiert wer-
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4-Methyl-5-methoxyoxazol hat einen Siedepunkt von 142 bis 1430C bei 760 mm Hg und von 76 bis 770C bei 80 mm Hg. Es weist ein Ultraviolettabsorptionsmaximum bei 2300 A, A% = 327 und Infrarothauptab- sorptionsbandenbei3, 36, 5, 99, 6, 61, 6, 85, 7, 16, 7, 48, 8, 11, 8, 47 und ändern auf.
Der als Ausgangsstoff verwendete N-Formylalanin-methylester wird durch Umsetzung von Alanin- - methylester-hydrochlorid mit Formamid, wie oben beschrieben, erhalten.
Beispiel 4 : Man arbeitet nach Beispiel 2, ersetzt jedoch das Chloroform durch ein gleiches Volumen Acetonitril. Die Gaschromatographie der behandelten Acetonitrillösung unter Verwendung von Pyridin als Bezugsstandard zeigt, dass in dem Reaktionsprodukt 4-Methyl-5-methoxyoxazol enthalten ist.
Beispiel 5 : Man arbeitet nach Beispiel 3, ersetzt jedoch das Chloroform durch ein gleiches Volumen Äthylendichlorid. Die Gaschromatographie der behandelten Äthylendichloridlösung zeigt, dass in dem Reaktionsprodukt 4-Methyl-5-methoxyoxazol enthalten ist.
Beispiel 6 : Zu einer Lösung von 14, 2 g P20S und 10,0 g Diatomeenerde in 100 ml alkoholfreiem Chloroform wird unter Rühren eine Lösung von 3, 98 g N-Formylalanin-isopropylester in 15 ml Chloroform bei 25-30 C zugesetzt. Das Gemisch wird unter gutem Rühren auf Rückflusstemperatur erhitzt und 2 h auf dieser Temperatur gehalten, dann gekühlt und unter Rühren in eine kalte Lösung von 22, 4 g KOH in 100 ml Wasser gegossen. Die Diatomeenerde wird abfiltriert, das Chloroform abgetrennt und die wässerige Schicht mit 25 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte werden bei Atmosphärendruck vom Lösungsmittel befreit, und das 4-Methyl-5-isopropoxyoxazolwirdbeilOO Cbei 100mm Hg destilliert.
UV-Absorption : ^maux = 2265 Ä, A% = 321
IR-Spektrum : Hauptbanden bei 3, 3, 5, 99, 6,61, 7, 21, 7, 57, 8, 17 Il und andern.
Der N-Formylalanin-isopropylester wird durch Umsetzung von a-Alanin-isopropylester-hydrochlorid mit Formamid nach der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise hergestellt ; Kpo 2 = 80-82 C.
Beispiel 7 : Ein Gemisch aus 30,0 g Formimidoisopropyläther-hydrochlorid und 38, 4 g Alanin- - äthylester-hydrochlorid wird unter Rühren bei 00C zu 13, 5 g Kaliumhydroxyd in 40 ml Wasser mit 400 ml Äther zugegeben. Nach 10 min wird der Äther abdekantiert und der Rückstand zweimal mit je 200 ml Äther gewaschen. Die vereinigten Ätherextrakte werden mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Der Äther wird abgetrieben und das Produkt bei 500C und 0, 3 mm Hg destilliert. Man erhält a- (Isopropoxy-methylenamino)- propionsäureäthylester.
Zu einer Lösung von 2, 34 g dieses Zwischenproduktes in 47 ml äthanolfreiem Chloroform werden 4, 7 g Diatomeenerde und 7, 1 g Phosphorpentoxyd zugesetzt. Die Aufschlämmung wird 2 hunter Rückfluss erhitzt, auf 250C gekühlt und langsam in eine Lösung von 30, 1 g Kaliumhydroxyd in 140 ml Wasser gegossen, wobei die Temperatur durch Kühlen zwischen 30 und 350C gehalten wird. Die Diatomeenerde wird abfiltriert, die Schichten werden getrennt, und das Wasser wird mit 24 ml frischem Chloroform er-
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Verfahren zur Herstellung von neuen 4-Methyl-5-kohlenwasserstoff-oxy-oxazolen der allgemeinen Formel
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worin R eine Alkyl-, Aralkyl-, Aryl- oder heterocyclische Alkylgruppe mit 1-10 Kohlenstoffatomen bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Ester von N-Formylalanin der allgemeinen Formel
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worin R wie oben definiert ist, mit einem wasserabspaltenden Mittel behandelt.
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Process for the preparation of new 4-methyl-5-hydrocarbon-oxy-oxazoles
The invention relates to a process for the preparation of new 4-methyl-5-hydrocarbon-oxy- oxazoles of the general formula
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wherein R denotes an alkyl, aralkyl, aryl or heterocyclic alkyl group with 1-10 carbon atoms, which consists in that an ester of N-formylalanine of the general formula
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wherein R is as defined above, treated with a dehydrating agent.
According to another embodiment of the invention, the new 4-methyl-5-hydrocarbons-oxy-oxazoles defined above can also be prepared by adding an enol ether of an ester of N-formylalanine of the general formula
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known processes can be converted into 4,5-bis (hydroxymethyl) -2-methyl-3-hydroxypyridine (vitamin Bg).
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If you work according to the second of the two process variants defined above according to the invention, you preferably start from an enol ether of the general formula!
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from where R is a hydrocarbon group having 1-10 carbon atoms. Those from such a starting point? The 4-methyl-5-hydrocarbon-oxy-oxazoles produced are also preferred.
Starting materials for the production of 4,5-disubstituted 2-methyl-3-hydroxypyridines. More suitable as examples
Esters of N-formylalanine, which are preferred starting compounds, are alkyl esters, such as the
Methyl, ethyl, isopropyl, amyl, isobutyl and heptyl esters, aralkyl esters such as the phenylethyl and phenylpropyl esters, aryl esters such as the phenyl and cresyl esters, and esters of heterocyclic alcohols such as the tetrahydrofurfuryl ester . the tetrahydrofurfuryl ester, called.
According to a preferred embodiment of the invention, the new oxazole compounds are most easily prepared by reacting N-formyl-a-alanine esters with phosphorus pentoxide. It was
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Excess of phosphorus pentoxide over the theoretically required amount is used. The reaction is preferably carried out in the presence of a suitable solvent such as hexane, ethylene dichloride, chloro-
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Between the N-formyl-a-alanine ester and the phosphorus pentoxide, the oxazole can easily be obtained from the reaction mixture.
The reaction mixture can, for example, be treated with an aqueous or aqueous-methanolic solution of an alkali metal hydroxide and the resulting aqueous solution extracted with a suitable solvent for the oxazole, such as chloroform or methylene chloride.
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4-Methyl-5-methoxyoxazole has a boiling point of 142 to 1430C at 760 mm Hg and from 76 to 770C at 80 mm Hg. It has an ultraviolet absorption maximum at 2300 A, A% = 327 and main infrared absorption bands at 3, 36, 5, 99 , 6, 61, 6, 85, 7, 16, 7, 48, 8, 11, 8, 47 and change to.
The N-formylalanine methyl ester used as starting material is obtained by reacting alanine methyl ester hydrochloride with formamide, as described above.
Example 4: The procedure is as in Example 2, but the chloroform is replaced by an equal volume of acetonitrile. Gas chromatography of the treated acetonitrile solution using pyridine as a reference standard shows that 4-methyl-5-methoxyoxazole is contained in the reaction product.
Example 5: The procedure is as in Example 3, but the chloroform is replaced by an equal volume of ethylene dichloride. Gas chromatography of the treated ethylene dichloride solution shows that 4-methyl-5-methoxyoxazole is contained in the reaction product.
Example 6: A solution of 3.98 g of N-formylalanine isopropyl ester in 15 ml of chloroform at 25-30 ° C. is added to a solution of 14.2 g of P20S and 10.0 g of diatomaceous earth in 100 ml of alcohol-free chloroform, with stirring. The mixture is heated to reflux temperature with thorough stirring and kept at this temperature for 2 h, then cooled and poured into a cold solution of 22.4 g of KOH in 100 ml of water with stirring. The diatomaceous earth is filtered off, the chloroform is separated off and the aqueous layer is extracted with 25 ml of chloroform. The combined chloroform extracts are freed from the solvent at atmospheric pressure and the 4-methyl-5-isopropoxyoxazole is distilled at 100 ° C. at 100 mm Hg.
UV absorption: ^ maux = 2265 Å, A% = 321
IR spectrum: main bands at 3, 3, 5, 99, 6.61, 7, 21, 7, 57, 8, 17 II and others.
The N-formylalanine isopropyl ester is prepared by reacting α-alanine isopropyl ester hydrochloride with formamide according to the procedure described in Example 1; Kpo 2 = 80-82 C.
Example 7: A mixture of 30.0 g of formimidoisopropyl ether hydrochloride and 38.4 g of alanine - ethyl ester hydrochloride is added to 13.5 g of potassium hydroxide in 40 ml of water with 400 ml of ether while stirring at 00C. After 10 min the ether is decanted off and the residue is washed twice with 200 ml of ether each time. The combined ether extracts are washed with water and dried over sodium sulfate. The ether is driven off and the product is distilled at 50 ° C. and 0.3 mm Hg. Ethyl α- (isopropoxymethyleneamino) propionate is obtained.
To a solution of 2.34 g of this intermediate product in 47 ml of ethanol-free chloroform, 4.7 g of diatomaceous earth and 7.1 g of phosphorus pentoxide are added. The slurry is heated to reflux for 2 hours, cooled to 250 ° C. and slowly poured into a solution of 30.1 g of potassium hydroxide in 140 ml of water, the temperature being maintained between 30 and 350 ° C. by cooling. The diatomaceous earth is filtered off, the layers are separated, and the water is mixed with 24 ml of fresh chloroform.
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Process for the preparation of new 4-methyl-5-hydrocarbon-oxy-oxazoles of the general formula
EMI3.2
wherein R is an alkyl, aralkyl, aryl or heterocyclic alkyl group with 1-10 carbon atoms, characterized in that one is an ester of N-formylalanine of the general formula
EMI3.3
wherein R is as defined above, treated with a dehydrating agent.