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Verfahren zur Herstellung eines den Zuckergehalt des Blutes und die Zuckerausscheidung durch den Harn bei Zuckerharnruhr herabsetzenden Stoffes pflanzlichen
Ursprunges.
Gegenstand dieser Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung eines den Zurkergehalt des Blutes und die Zuekerausscheidung durch den Harn bei Zuckerharnruhr herabsetzenden Stoffes pflanzlichen
Ursprunges.
Die bisherigen Präparate von ähnlicher Wirkung wie das aus tierischen Bauchspeicheldrüsen hergestellte Insulin und die Glykokinine pflanzlichen Ursprunges können nur auf dem Wege der Ein- spritzung verabreieht werden, bei Darreichung per os werden sie unwirksam. Überdies ist die Herstellungs- art dieser Stoffe kompliziert und kostspielig, da sie ständige physiologische Überwachung erfordert.
Es bestand demnach das Bestreben, ein Präparat herzustellen, welches innerlich verabreicht werden kann und welches hiebei seine antidiabetische Wirksamkeit bewahren und keinerlei ungünstige Nebenerscheinungen hervorrufen würde. Ein Verfahren zur Herstellung eines solchen Präparates bildet den Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
Das neue Präparat kann innerlich verabreicht werden, Einspritzungen sind nicht nötig. Dies wird durch eine besondere Darstellungsart erreicht, bei welcher eine Beseitigung entgegengesetzt wirkender
Stoffe unter gleichzeitiger Umwandlung und Kondensation des ursprünglichen wirksamen Stoffes in eine Form erfolgt, welche ungünstigen Veränderungen im Verdauungskanal nicht unterliegt.
Das vorliegende Verfahren benützt als Ausgangsmaterial Embryonen von nicht gekeimten Ge- treidekörnern. Auf diese lässt man konzentrierte Schwefelsäure in geeigneter Weise einwirken, wobei gleichzeitig eine Sulfurierung und Kondensation vor sich geht. Die so behandelten Getreidekeimlinge werden dann einer oxydierenden Chlorierung unterworfen. Sodann wird daraus dar wirksame Soff durch
Alkalilauge herausgelöst, aus der Lösung mit Salzsäure ausgefällt, auf einer Nutsche aufgefangen und mit
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Vorteil gegenüber anderen ähnlichen Verfahren zur Herstellung von Stoffen mit den Blutzucker herab- setzender Wirkung, weil es hier nicht nötig ist. eine grosse Menge der Ernährung dienender Reservestoffe zu beseitigen, welche den wirksamen Stoff nicht enthalten oder nur in geringer Menge aufweisen.
Die pflanzlichen Insuline sind gegen chemische Einflüsse nicht so empfindlich wie die pankreatischen
Insuline, ein gröberes Verfahren ist hier sogar notwendig, um das Freiwerden des wirksamen Prinzips aus den mit widerstandsfähigen Zellmembranen versehenen Pflanzenzellen zu erreichen. So hat bereits Colip zur Herstellung seiner Glykokinine eine tief unter dem Gefrierpunkte stehende Temperatur angewandt, um ein Zerreissen der pflanzlichen Zellen zu erzielen ; andere Autoren wenden höhere Temperaturen an, usw.
Auch bei dem vorliegenden Herstellungsverfahren geht in der ersten Phase infolge der Reaktion- wärme die Einwirkung der Schwefelsäure bei erhöhter Temperatur vor sich, wobei die Schwefelsäure das wirksame Prinzip freimacht und gleichzeitig als Kondensationsmittel wirkt, das die Umwandlung in einen Stoff von höherer molekularer Zusammensetzung bewirkt ohne dass hiedurch die ursprüngliche antidiabetische Wirkung verändert wird.
Der weitere Vorgang, die Einwirkung von elementarem Chlor, i bezweckt, dieses Kondensat zu fixieren und die Umlagerung in einen Stoff von anderer unerwünschter
Wirkung zu verhindern.
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Auf 100 kg feingemahlene trockene Getreidekeimlinge lässt man unter Rühren 150 Zog Schwefelsäure von ungefähr 660 Bé ohne jegliche Erwärmung bei Gegenwart von 1% Sulphaten der Schwermetalle, wie Kupfer, Quecksilber, Mangan usw., deren Wirkung hier rein katalytisch ist, einwirken.
Die Masse erwärmt sich durch die Reaktionswärme von selbst, und man lässt das Gemenge unter beständigem Rühren vier Stunden lang aufeinander einwirken. Hierauf wird mit einem Überschuss von Wasser verdünnt, worauf das Unlösliche, welches den eigentlichen wirksamen Stoff enthält, auf der Nutsche aufgefangen und mit Wasser mehrmals gut ausgewaschen wird.
Man trocknet, schwemmt in 110 leg konzentrierter Salzsäure auf, lässt eine kurze Zeit in der Kälte aufquellen und unterwirft sodann dieses salzsaure Reaktionsgemiseh einer oxydierend ehlorierenden Einwirkung entweder von gasförmigem Chlor, welches in das Reaktionsgefäss direkt eingeführt wird, oder von Chlor, das im Entstehungszustande aus der Salzsäure des Reaktionsgemisehes durch Zusatz eines Chlor daraus freimachenden Körpers, wie z. B. Kaliumpermanganat, Braunstein, Perchlorate usw., freigemacht wird. Die Chlorierung muss man vollständig durchführen, die Beendigung der Reaktion ist durch eine Farbenänderung vom dunklen in einen lichteren Ton erkennbar. Beispielsweise setzt man dem Gemisch unter gutem Rühren 20 kg Kaliumchlorat zu, bis eine Aufhellung des Reaktionsgemisches stattfindet.
Nach beendeter Chlorierung wird der unlöslich gebliebene Anteil auf der Nutsche abgetrennt, einigemale mit kaltem Wasser gut durchgewaschen und der wirksame Stoff nun aus der Masse durch Behandlung derselben mit überschüssiger
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Rühren ausgezogen. Die erhaltene Lösung wird gefiltert und aus dem Filtrat der wirksame Stoff durch
Zusatz von 20%iger Schwefelsäure bis zur saueren Reaktion herausgefällt, die Fällung wird sodann aus- gewaschen und bei einer Temperatur unter 1000 C getrocknet.
Nach abermaliger Reinigung, bestehend in einem neuerlichen Auflösen in Lauge und neuerlichem Ausfällen mittels Säure, kann das Präparat verwendet werden. Die Extraktion mittels 5% iger Alkalilauge wird viermal wiederholt. Die Ausbeute beträgt ungefähr 2% vom Gewichte der Keimlinge.
Der auf diese Weise hergestellte Stoff ist von dunkelbrauner Farbe, enthält keine giftigen Bei- mengungen, ist nach den Ergebnissen von Versuchen ein Stoff von saurem Charakter, der Salze bildet.
Der Stickstoffgehalt ist ungefähr 3-50%.
Durch die beschriebene Kondensation wird die antidiabetisehe Wirkung bewahrt. Auch dann, wenn das Präparat dem Einflusse störender Stoffe im Organismus oder ausserhalb desselben ausgesetzt ist, ist das Versagen der physiologischen Wirksamkeit des Präparates verhindert.
Es muss nämlich in Betracht gezogen werden, dass Stoffe, welche durch Kondensation entstehen, immer widerstandsfähiger sind als einfachere, mit einer weniger festen chemischen Bindung ausgestattete Stoffe.
Bei planmässiger innerlicher Darreichung verursacht der so hergestellte Stoff eine allmähliche
Herabsetzung des Zuckergehaltes im Blute, wie es die nachfolgenden Tabellen zeigen, sowie auch eine
Herabsetzung der Zuckerausseheidung durch den Harn bei Zuekerharnruhr (s. auch die Arbeit von MUDr. J. Sil, Medizinische Klinik, X. XI, Nr. 5, An. 1925).
Die Herabsetzung des Zuckergehaltes im Blute bei den Versuchen mit a) Kaninchen
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<tb>
<tb> Gewicht <SEP> Zuckergehalt <SEP> im <SEP> Blute <SEP> in <SEP> Versensstunden
<tb> des
<tb> Datum <SEP> Gable <SEP> Kanninchens <SEP> 0 <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> 3 <SEP> 4 <SEP> 5 <SEP> 6 <SEP> 7 <SEP> 24
<tb> 28.7.1294 <SEP> 1 <SEP> g <SEP> Subst <SEP> 3200 <SEP> g <SEP> 138#4 <SEP> 37#58 <SEP> 47#29 <SEP> 82#81 <SEP> 32#90 <SEP> 59#09 <SEP> 85#09
<tb> 2.9.1924 <SEP> 1 <SEP> g <SEP> ,, <SEP> 3200 <SEP> g <SEP> 132#3 <SEP> 72#08 <SEP> 93#34 <SEP> 128#85 <SEP> 99#37 <SEP> 101#7
<tb> 9.9.1924 <SEP> 1 <SEP> g <SEP> ,, <SEP> 3065 <SEP> g <SEP> 115#65 <SEP> 59#99 <SEP> 97#54 <SEP> 43#08 <SEP> 97#63
<tb> 13.11.1924 <SEP> 2 <SEP> g <SEP> ,, <SEP> 3200 <SEP> g <SEP> 139#65 <SEP> 58#66 <SEP> 19#31 <SEP> 19#59 <SEP> 109#8
<tb> 17.11.1924 <SEP> 1 <SEP> g <SEP> ,,
<SEP> 2630 <SEP> g <SEP> 120#- <SEP> 54#19 <SEP> 62#01 <SEP> 57#32 <SEP> 115#9
<tb> 2.12.1924 <SEP> 1#g <SEP> ,, <SEP> 2950 <SEP> g <SEP> 122#4 <SEP> 71#8 <SEP> 29#65 <SEP> 53#19 <SEP> 78#50
<tb>
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b) Tauben
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<tb>
<tb> Zuckergehalt <SEP> im <SEP> Blute <SEP> in
<tb> Gewicht <SEP> Versuchsstunden
<tb> Datum <SEP> Gabe <SEP> der <SEP> Anmerkung
<tb> Tatil) <SEP> 0 <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> 4 <SEP> 6 <SEP> 24
<tb> 8.7. <SEP> 1925 <SEP> 1#5g <SEP> Subst. <SEP> 510 <SEP> g <SEP> 139#8 <SEP> 65#43 <SEP> 49#09 <SEP> 73#0 <SEP> 36#70 <SEP> 85#60 <SEP> Durst
<tb> 8. <SEP> 7. <SEP> 1925 <SEP> 1 <SEP> g <SEP> ,, <SEP> 420 <SEP> g <SEP> 148#20 <SEP> 58#29 <SEP> 48#43 <SEP> 56#44 <SEP> 41#65 <SEP> 91#99 <SEP> Durst
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Process for the production of a plant-based substance that reduces the sugar content of the blood and the excretion of sugar through the urine in the case of sugar urine dysentery
Origin.
The subject of this invention is a process for the production of a plant substance which reduces the sugar content of the blood and the sugar excretion through the urine in the case of sugar urine dysfunction
Origin.
The previous preparations with a similar effect as the insulin produced from animal pancreas and the glycocinins of vegetable origin can only be administered by injection; if administered orally, they are ineffective. In addition, these materials are complicated and expensive to manufacture because they require constant physiological monitoring.
The aim was therefore to produce a preparation which can be administered internally and which would retain its anti-diabetic efficacy and which would not cause any adverse side effects. A method for producing such a preparation forms the subject of the present invention.
The new preparation can be administered internally, no injections are necessary. This is achieved by a special type of representation in which an elimination has opposite effects
Substances with simultaneous conversion and condensation of the original active substance takes place in a form that is not subject to unfavorable changes in the digestive tract.
The present method uses embryos from non-germinated grains as the starting material. Concentrated sulfuric acid is allowed to act on this in a suitable manner, with sulfurization and condensation taking place at the same time. The cereal seedlings treated in this way are then subjected to an oxidizing chlorination. Then it becomes the effective substance through
Leached alkali, precipitated from the solution with hydrochloric acid, collected on a suction filter and with
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Advantage over other similar processes for the production of substances with a blood sugar lowering effect because it is not necessary here. to eliminate a large amount of nutritional reserve substances which do not contain the active substance or only have a small amount.
The vegetable insulins are not as sensitive to chemical influences as the pancreatic ones
Insuline, a more coarse process, is even necessary here in order to achieve the release of the effective principle from the plant cells provided with resistant cell membranes. For example, Colip has already used a temperature that is deep below freezing to produce its glycocinins, in order to tear the plant cells; other authors use higher temperatures, etc.
In the present manufacturing process, too, in the first phase, due to the heat of reaction, the action of the sulfuric acid takes place at an elevated temperature, the sulfuric acid releasing the active principle and at the same time acting as a condensation agent, which brings about the conversion into a substance of higher molecular composition without that this changes the original anti-diabetic effect.
The further process, the action of elemental chlorine, i aims to fix this condensate and the rearrangement into a substance of another undesirable
Prevent effect.
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On 100 kg of finely ground dry grain germs, 150 Zog sulfuric acid of about 660 Bé is allowed to act without any heating in the presence of 1% sulphates of heavy metals, such as copper, mercury, manganese, etc., the effect of which is purely catalytic.
The heat of reaction heats up the mass by itself, and the mixture is left to act on one another for four hours, stirring constantly. It is then diluted with an excess of water, whereupon the insoluble matter, which contains the actual active substance, is collected on the suction filter and washed out several times with water.
It is dried, washed up in concentrated hydrochloric acid, left to swell for a short time in the cold, and then this hydrochloric acid reaction mixture is subjected to an oxidizing, chlorinating effect, either of gaseous chlorine, which is introduced directly into the reaction vessel, or of chlorine, which is released as it is formed the hydrochloric acid of the reaction mixture by adding a chlorine liberating body therefrom, such as. B. potassium permanganate, manganese dioxide, perchlorate, etc., is cleared. The chlorination must be carried out completely; the end of the reaction can be recognized by a change in color from a dark to a lighter shade. For example, 20 kg of potassium chlorate are added to the mixture with thorough stirring until the reaction mixture becomes lighter.
After the chlorination has ended, the remaining insoluble fraction is separated off on the suction filter, washed thoroughly several times with cold water and the active substance is now removed from the mass by treating it with excess
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Stir pulled out. The solution obtained is filtered and the active substance is passed through from the filtrate
The addition of 20% sulfuric acid precipitates out until the acidic reaction occurs; the precipitate is then washed out and dried at a temperature below 1000.degree.
After another cleaning, consisting of a renewed dissolution in alkali and renewed precipitation with acid, the preparation can be used. The extraction by means of 5% alkaline solution is repeated four times. The yield is about 2% of the weight of the seedlings.
The substance produced in this way is dark brown in color, does not contain any poisonous additions and, according to the results of tests, is a substance of acidic character which forms salts.
The nitrogen content is around 3-50%.
The antidiabetic effect is preserved by the condensation described. Even if the preparation is exposed to the influence of interfering substances in the organism or outside it, the failure of the physiological effectiveness of the preparation is prevented.
It must be taken into account that substances that arise through condensation are always more resistant than simpler substances with a less strong chemical bond.
When administered internally according to plan, the substance produced in this way causes a gradual one
Reduction of the sugar content in the blood, as the following tables show, as well as one
Reduction of sugar excretion through the urine at Zuekerharnruhr (see also the work by MUDr. J. Sil, Medical Clinic, X. XI, No. 5, An. 1925).
The reduction in the sugar content in the blood in the experiments with a) rabbits
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<tb>
<tb> weight <SEP> sugar content <SEP> in <SEP> blood <SEP> in <SEP> hours of dispatch
<tb> des
<tb> Date <SEP> Gable <SEP> rabbit <SEP> 0 <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> 3 <SEP> 4 <SEP> 5 <SEP> 6 <SEP> 7 <SEP> 24
<tb> 28.7.1294 <SEP> 1 <SEP> g <SEP> Subst <SEP> 3200 <SEP> g <SEP> 138 # 4 <SEP> 37 # 58 <SEP> 47 # 29 <SEP> 82 # 81 <SEP> 32 # 90 <SEP> 59 # 09 <SEP> 85 # 09
<tb> 2.9.1924 <SEP> 1 <SEP> g <SEP> ,, <SEP> 3200 <SEP> g <SEP> 132 # 3 <SEP> 72 # 08 <SEP> 93 # 34 <SEP> 128 # 85 <SEP> 99 # 37 <SEP> 101 # 7
<tb> 9.9.1924 <SEP> 1 <SEP> g <SEP> ,, <SEP> 3065 <SEP> g <SEP> 115 # 65 <SEP> 59 # 99 <SEP> 97 # 54 <SEP> 43 # 08 <SEP> 97 # 63
<tb> 11/13/1924 <SEP> 2 <SEP> g <SEP> ,, <SEP> 3200 <SEP> g <SEP> 139 # 65 <SEP> 58 # 66 <SEP> 19 # 31 <SEP> 19 # 59 <SEP> 109 # 8
<tb> 11/17/1924 <SEP> 1 <SEP> g <SEP> ,,
<SEP> 2630 <SEP> g <SEP> 120 # - <SEP> 54 # 19 <SEP> 62 # 01 <SEP> 57 # 32 <SEP> 115 # 9
<tb> 2.12.1924 <SEP> 1 # g <SEP> ,, <SEP> 2950 <SEP> g <SEP> 122 # 4 <SEP> 71 # 8 <SEP> 29 # 65 <SEP> 53 # 19 < SEP> 78 # 50
<tb>
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b) pigeons
EMI3.1
<tb>
<tb> Sugar content <SEP> in <SEP> blood <SEP> in
<tb> weight <SEP> trial hours
<tb> Date <SEP> Giving <SEP> the <SEP> comment
<tb> Tatil) <SEP> 0 <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> 4 <SEP> 6 <SEP> 24
<tb> 8.7. <SEP> 1925 <SEP> 1 # 5g <SEP> Subst. <SEP> 510 <SEP> g <SEP> 139 # 8 <SEP> 65 # 43 <SEP> 49 # 09 <SEP> 73 # 0 <SEP> 36 # 70 <SEP> 85 # 60 <SEP> thirst
<tb> 8th <SEP> 7th <SEP> 1925 <SEP> 1 <SEP> g <SEP> ,, <SEP> 420 <SEP> g <SEP> 148 # 20 <SEP> 58 # 29 <SEP> 48 # 43 <SEP> 56 # 44 <SEP> 41 # 65 <SEP> 91 # 99 <SEP> thirst
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