WO2023138681A1 - 含氮并环类衍生物抑制剂的酸式盐或晶型及其制备方法和应用 - Google Patents

含氮并环类衍生物抑制剂的酸式盐或晶型及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种含氮并环类衍生物抑制剂的酸式盐或晶型，以及其制备方法和应用。本发明抑制剂的盐或其晶型可用作治疗抑郁症、焦虑症、精神分裂症以及性激素依赖性等相关疾病，具有广阔的应用前景。

Description

含氮并环类衍生物抑制剂的酸式盐或晶型及其制备方法和应用 技术领域
本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一种NK3抑制剂的晶型、酸式盐及其制备方法和应用。
背景技术
神经激肽(Neurokinin，NK)包含P物质(substance P，SP)、神经激肽A和神经激肽B，其对应的三类受体分别为神经激肽1受体(NK1R)、神经激肽2受体(NK2R)和神经激肽3受体(NK3R)。这三类受体均为G蛋白偶联受体，其中NK1R分布最为广泛，在中枢和周围神经系统均有分布，NK2R主要分布在周围神经系统，NK3R主要分布在中枢神经系统。目前NK受体抑制剂已被应用于治疗更年期潮热、抑郁症、精神分裂等疾病，特别是NK3R与更年期综合症潮热等症状密切相关，NK3R抑制剂已被证明具有很好的改善更年期潮热的作用。
更年期潮热(Menopausal hot flashes)是指更年期的人时常出现的潮热、出汗等症状，是更年期综合症的突出表现特征。更年期潮热是由于体内雌激素水平下降引起血管舒缩功能障碍所致。当体内雌激素下降时，会造成大脑误认为是体温过高，因此，大脑会向心脏发出信号要求心脏泵压更多的血液，汗腺释放更多的汗水，同时伴有出汗、心悸、眩晕等。超过四分之三的女性在更年期有潮热现象，80％的患者此症状可持续1年以上，有些还能维持到绝经后5年左右。目前针对更年期潮热的治疗主要是激素替代疗法，但这种疗法容易引起乳腺癌，脑卒中，冠心病，痴呆等疾病，危险系数较大。口服药物，如帕罗西汀(属于SSRIs类药物，治疗抑郁症)是唯一获批的用于治疗更年期潮热的小分子药物，也同样存在副作用问题，且只在美国获批，因此临床上需要开发更安全有效的更年期综合症治疗药物。
专利PCT/CN2021/109577中公开了一系列NK3R抑制剂，该化合物具有很好的效果。本发明进一步研究了式I化合物的盐型及其晶型体，以满足药物临床开发的需要，式(I)结构如下：
发明内容
为了改善产物的溶解度及固体稳定性，降低储存成本，延长产品周期，同时提高产物生物利用度，本发明对上述化合物的盐型及盐的晶型进行了全面的研究。
本发明提供了一种通式(I)所示的晶型、酸式盐或其盐的晶型：
其中：
R1选自氢、氘或卤素；优选氢、氘、氟、氯或溴；
R3选自氢、氘、卤素、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、3-6元杂环基；所述的C1-6烷基、C1-6氘代烷基和3-6元杂环基，任选的，进一步被氘和卤素中一个或多个取代基所取代；优选氢、氘、氟、氯、溴、甲基、氘代甲基、氮杂环丁基、四氢吡咯基、
y为0、1、2、3、4或5。
在本发明优选方案中，所述化合物的具体结构如下：
在本发明进一步优选的实施方式中，为化合物(R)-(3-(3-氯-1,2,4-噻二唑-5-基)-8-甲基-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基-3-d)甲酮的晶型、酸式盐或其盐的晶型，所述化合物结构如下：
在本发明的某些实施方式中，式I化合物的酸式盐是指式I化合物与药学上可接受的酸的盐。在本发明的某些实施方式中，其可为与如下酸的酸加成盐等：盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸，以及甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、扁桃酸、酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、二甲苯酰基酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、天冬氨酸、谷氨酸等有机酸。在本发明的某些实施方式中，其可为与如下酸的酸加成盐等：苯甲酸、10-樟脑磺酸、氯茶碱、1,2-乙二磺酸、葡庚糖酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸、马尿酸、羟乙基磺酸、乳糖酸、月桂基硫酸、甲基硫酸、萘甲酸、萘磺酸、硬脂酸、油酸、帕莫酸、聚半乳糖醛酸、磺基水杨酸、三氟乙酸、2,2-二氯乙酸、乙酰甘氨酸、己二酸、海藻酸、抗坏血酸、4-乙酰胺苯甲酸、2-(4-羟基苯甲酰)苯甲酸、丁酸、樟脑酸、癸酸、己酸、辛酸、碳酸、肉桂酸、环己氨基磺酸、二(叔丁基)萘二磺酸、二(叔丁基)萘磺酸、2-羟基乙磺酸、半乳糖二酸、龙胆酸、葡萄糖二酸、葡庚糖酸、戊二酸、2-氧代戊二酸、甘油磷酸、乙醇酸、异丁酸、月桂酸、萘-1,5-二磺酸、1-羟基-2-萘甲酸、烟酸、乳清酸、棕榈酸、焦谷氨酸、丙酮酸、邻苯甲酰磺酰亚胺、水杨酸、4-氨基水杨酸、癸二酸、硫氰酸、十一碳烯酸。
进一步地，在本发明的某些实施方式中，所述酸式盐选自盐酸盐，甲磺酸盐，硝酸盐，硫酸盐或氢溴酸盐。
在本发明的某些实施方式中，所述的的化合物(R)-(3-(3-氯-1,2,4-噻二唑-5-基)-8-甲基-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基-3-d)甲酮的游离碱晶型，其粉末X射线衍射图谱在2θ为9.3±0.2°处具有衍射峰，或者在2θ为10.0±0.2°处具有衍射峰，或者在2θ为12.0±0.2°处具有衍射峰，或者在2θ为12.8±0.2°处具有衍射峰，或者在2θ为16.8±0.2°处具有衍射峰，或者在2θ为18.6±0.2°处具有衍射峰，或者在2θ为19.2±0.2°处具有衍射峰，或者在2θ为19.8±0.2°处具有衍射峰，或者在2θ为20.2±0.2°处具有衍射峰，或者在2θ为21.8±0.2°处具有衍射峰，或者在2θ为22.5±0.2°处具有衍射峰，或者在2θ为22.8±0.2°处具有衍射峰，或者在2θ为24.2±0.2°处具有衍射峰，或者在2θ为25.4±0.2°处具有衍射峰，或者在2θ为27.5±0.2°处具有衍射峰，或者在2θ为27.8±0.2°处具有衍射峰，或者在2θ为28.9±0.2°处具有衍射峰；优选的，包含其中任选的2处、4处、6处、8处或10处有衍射峰。
进一步地，在本发明的某些实施方式中，所述的的化合物(R)-(3-(3-氯-1,2,4- 噻二唑-5-基)-8-甲基-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基-3-d)甲酮的游离碱晶型，其粉末X射线衍射图谱至少包含位于2θ为16.8±0.2°、18.6±0.2°、19.8±0.2°或20.2±0.2°中的一处或多处衍射峰；优选包含其中2-4处，更优选包含3-4处，最优选包含4处；任选的，进一步，还可以包含2θ为9.3±0.2°、10.0±0.2°、12.0±0.2°、12.8±0.2°或22.5±0.2°中的一处或多处衍射峰，优选包含其中2处、3处、4处或5处；
进一步地，在本发明的某些实施方式中，的化合物(R)-(3-(3-氯-1,2,4-噻二唑-5-基)-8-甲基-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基-3-d)甲酮的游离碱晶型，其粉末X射线衍射图谱至少包含位于下列衍射角(2θ)处的峰：
9.3±0.2°、10.0±0.2°、16.8±0.2°、18.6±0.2°；
或10.0±0.2°、12.0±0.2°、16.8±0.2°、18.6±0.2°；
或12.0±0.2°、12.8±0.2°、16.8±0.2°、18.6±0.2°；
或12.8±0.2°、22.5±0.2°、16.8±0.2°、18.6±0.2°；
或9.3±0.2°、10.0±0.2°、18.6±0.2°、19.8±0.2°；
或10.0±0.2°、12.0±0.2°、18.6±0.2°、19.8±0.2°；
或12.0±0.2°、12.8±0.2°、18.6±0.2°、19.8±0.2°；
或12.8±0.2°、22.5±0.2°、18.6±0.2°、19.8±0.2°；
或9.3±0.2°、10.0±0.2°、19.8±0.2°、20.2±0.2°；
或10.0±0.2°、12.0±0.2°、19.8±0.2°、20.2±0.2°；
或12.0±0.2°、12.8±0.2°、19.8±0.2°、20.2±0.2°；
或12.8±0.2°、22.5±0.2°、19.8±0.2°、20.2±0.2°；
或9.3±0.2°、10.0±0.2°、16.8±0.2°、18.6±0.2°、19.8±0.2°；
或10.0±0.2°、12.0±0.2°、16.8±0.2°、18.6±0.2°、19.8±0.2°；
或12.0±0.2°、12.8±0.2°、16.8±0.2°、18.6±0.2°、19.8±0.2°；
或12.8±0.2°、22.5±0.2°、16.8±0.2°、18.6±0.2°、19.8±0.2°；
或9.3±0.2°、10.0±0.2°、18.6±0.2°、19.8±0.2°、20.2±0.2°；
或10.0±0.2°、12.0±0.2°、18.6±0.2°、19.8±0.2°、20.2±0.2°；
或12.0±0.2°、12.8±0.2°、18.6±0.2°、19.8±0.2°、20.2±0.2°；
或12.8±0.2°、22.5±0.2°、18.6±0.2°、19.8±0.2°、20.2±0.2°；
或9.3±0.2°、10.0±0.2°、16.8±0.2°、18.6±0.2°、19.8±0.2°、20.2±0.2°；
或10.0±0.2°、12.0±0.2°、16.8±0.2°、18.6±0.2°、19.8±0.2°、20.2±0.2°；
或12.0±0.2°、12.8±0.2°、16.8±0.2°、18.6±0.2°、19.8±0.2°、20.2±0.2°；
或12.8±0.2°、22.5±0.2°、16.8±0.2°、18.6±0.2°、19.8±0.2°、20.2±0.2°；
或9.3±0.2°、10.0±0.2°、12.0±0.2°、16.8±0.2°、18.6±0.2°、19.8±0.2°、20.2±0.2°；
或10.0±0.2°、12.0±0.2°、12.8±0.2°、16.8±0.2°、18.6±0.2°、19.8±0.2°、20.2±0.2°；
或12.0±0.2°、12.8±0.2°、22.5±0.2°、16.8±0.2°、18.6±0.2°、19.8±0.2°、20.2±0.2°；
或9.3±0.2°、10.0±0.2°、12.0±0.2°、12.8±0.2°、16.8±0.2°、18.6±0.2°、19.8±0.2°、20.2±0.2°；
或10.0±0.2°、12.0±0.2°、12.8±0.2°、22.5±0.2°、16.8±0.2°、18.6±0.2°、19.8±0.2°、20.2±0.2°；
或9.3±0.2°、10.0±0.2°、12.0±0.2°、12.8±0.2°、22.5±0.2°、16.8±0.2°、18.6±0.2°、19.8±0.2°、20.2±0.2°。
进一步地，在本发明的某些实施方式中，所述的化合物(R)-(3-(3-氯-1,2,4-噻二唑-5-基)-8-甲基-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基-3-d)甲酮的游离碱晶型，其粉末X射线衍射图谱任选还包含位于2θ为15.88±0.2°、24.2±0.2°、25.4±0.2°、27.5±0.2°、27.8±0.2°或28.9±0.2°中的一处或多处衍射峰；优选至少包含其中任意2-4处，或者5-6处，进一步优选，包含其中任意4处或6处；
进一步地，在本发明的某些实施方式中，化合物(R)-(3-(3-氯-1,2,4-噻二唑-5-基)-8-甲基-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基-3-d)甲酮的游离碱晶型，其粉末X射线衍射图谱至少包含位于下列衍射角(2θ)处的峰：
15.8±0.2°、24.2±0.2°、25.4±0.2°、27.5±0.2°；
或24.2±0.2°、25.4±0.2°、27.5±0.2°、27.8±0.2°；
或25.4±0.2°、27.5±0.2°、27.8±0.2°、28.9±0.2°；
或15.8±0.2°、24.2±0.2°、27.5±0.2°、27.8±0.2°；
或15.8±0.2°、24.2±0.2°、27.8±0.2°、28.9±0.2°；
或15.8±0.2°、24.2±0.2°、25.4±0.2°、28.9±0.2°；
或15.8±0.2°、24.2±0.2°、25.4±0.2°、27.5±0.2°、27.8±0.2°或28.9±0.2°。
进一步地，在本发明的某些实施方式中，所述(R)-(3-(3-氯-1,2,4-噻二唑-5-基)-8-甲基-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基-3-d)甲酮游离碱晶型的粉末X射线衍射图包括位于9.3±0.2°、10.0±0.2°、12.0±0.2°、12.8±0.2°、22.5±0.2°、16.8±0.2°、18.6±0.2°、19.8±0.2°和20.2±0.2°的衍 射角(2θ)处的峰，所述晶型指定为式I化合物晶型A。
进一步地，在本发明的某些实施方式中，所述(R)-(3-(3-氯-1,2,4-噻二唑-5-基)-8-甲基-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基-3-d)甲酮晶型的粉末X射线衍射图还包括位于15.8±0.2°、24.2±0.2°、25.4±0.2°、27.5±0.2°、27.8±0.2°和28.9±0.2°的衍射角(2θ)处的峰。
进一步地，在本发明的某些实施方式中，所述(R)-(3-(3-氯-1,2,4-噻二唑-5-基)-8-甲基-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基-3-d)甲酮的游离碱晶型，其使用Cu-Kα辐射，以2θ角和晶面间距d值表示的X-射线特征衍射峰如表1所示：
表1
进一步地，在本发明的某些实施方式中，所述的化合物(R)-(3-(3-氯-1,2,4-噻二唑-5-基)-8-甲基-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基-3-d)甲酮的游离碱晶型，其粉末X射线衍射图谱基本如图1所示，其DSC图谱基本如图7所示。
在本发明的某些实施方式中，所述的化合物(R)-(3-(3-氯-1,2,4-噻二唑-5-基)-8-甲基-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基-3-d)甲酮的盐酸盐晶型， 其粉末X射线衍射图谱在2θ为8.3±0.2°处具有衍射峰，或者在2θ为10.1±0.2°处具有衍射峰，或者在2θ为15.0±0.2°处具有衍射峰，或者在2θ为16.0±0.2°处具有衍射峰，或者在2θ为16.5±0.2°处具有衍射峰，或者在2θ为17.0±0.2°处具有衍射峰，或者在2θ为17.7±0.2°处具有衍射峰，或者在2θ为21.5±0.2°处具有衍射峰，或者在2θ为22.0±0.2°处具有衍射峰，或者在2θ为24.4±0.2°处具有衍射峰，或者在2θ为24.7±0.2°处具有衍射峰，或者在2θ为27.4±0.2°处具有衍射峰，或者在2θ为30.9±0.2°处具有衍射峰，或者在2θ为32.2±0.2°处具有衍射峰；优选的，包含其中任选的2处、4处、6处、8处或10处有衍射峰。
进一步地，在本发明的某些实施方式中，所述的化合物(R)-(3-(3-氯-1,2,4-噻二唑-5-基)-8-甲基-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基-3-d)甲酮的盐酸盐晶型，其粉末X射线衍射图谱至少包含位于2θ为8.3±0.2°、15.0±0.2°或16.5±0.2°中的一处或多处衍射峰；优选包含其中2处，更优选包含3处；任选的，进一步，还可以包含2θ为10.1±0.2°、16.0±0.2°、17.0±0.2°、17.7±0.2°或21.5±0.2°中的一处或多处衍射峰，优选包含其中2处、3处、4处或5处；
进一步地，在本发明的某些实施方式中，化合物(R)-(3-(3-氯-1,2,4-噻二唑-5-基)-8-甲基-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基-3-d)甲酮的盐酸盐晶型，其粉末X射线衍射图谱至少包含位于下列衍射角(2θ)处的峰：
8.3±0.2°、15.0±0.2°、10.1±0.2°、16.0±0.2°；
或8.3±0.2°、15.0±0.2°、10.1±0.2°、17.0±0.2°；
或8.3±0.2°、15.0±0.2°、10.1±0.2°、17.7±0.2°；
或8.3±0.2°、15.0±0.2°、10.1±0.2°、21.5±0.2°；
或8.3±0.2°、15.0±0.2°、16.0±0.2°、17.0±0.2°；
或8.3±0.2°、15.0±0.2°、16.0±0.2°、17.7±0.2°；
或8.3±0.2°、15.0±0.2°、16.0±0.2°、21.5±0.2°；
或8.3±0.2°、15.0±0.2°、17.0±0.2°、17.7±0.2°；
或8.3±0.2°、15.0±0.2°、17.0±0.2°、21.5±0.2°；
或8.3±0.2°、15.0±0.2°、16.5±0.2°、10.1±0.2°、16.0±0.2°；
或8.3±0.2°、15.0±0.2°、16.5±0.2°、10.1±0.2°、17.0±0.2°；
或8.3±0.2°、15.0±0.2°、16.5±0.2°、10.1±0.2°、17.7±0.2°；
或8.3±0.2°、15.0±0.2°、16.5±0.2°、10.1±0.2°、21.5±0.2°；
或8.3±0.2°、15.0±0.2°、16.5±0.2°、16.0±0.2°、17.0±0.2°；
或8.3±0.2°、15.0±0.2°、16.5±0.2°、16.0±0.2°、17.7±0.2°；
或8.3±0.2°、15.0±0.2°、16.5±0.2°、16.0±0.2°、21.5±0.2°；
或8.3±0.2°、15.0±0.2°、16.5±0.2°、17.0±0.2°、17.7±0.2°；
或8.3±0.2°、15.0±0.2°、16.5±0.2°、17.0±0.2°、21.5±0.2°；
或8.3±0.2°、16.5±0.2°、10.1±0.2°、16.0±0.2°、17.0±0.2°、；
或8.3±0.2°、16.5±0.2°、10.1±0.2°、17.0±0.2°、17.7±0.2°；
或8.3±0.2°、16.5±0.2°、10.1±0.2°、17.7±0.2°、21.5±0.2°；
或8.3±0.2°、16.5±0.2°、10.1±0.2°、16.0±0.2°、21.5±0.2°；
或8.3±0.2°、16.5±0.2°、16.0±0.2°、17.0±0.2°、17.7±0.2°；
或8.3±0.2°、16.5±0.2°、16.0±0.2°、17.7±0.2°、21.5±0.2°；
或8.3±0.2°、16.5±0.2°、17.0±0.2°、17.7±0.2°、21.5±0.2°；
或15.0±0.2°、16.5±0.2°、10.1±0.2°、16.0±0.2°、17.0±0.2°；
或15.0±0.2°、16.5±0.2°、16.0±0.2°、17.0±0.2°、17.7±0.2°；
或15.0±0.2°、16.5±0.2°、17.0±0.2°、17.7±0.2°、21.5±0.2°；
或15.0±0.2°、16.5±0.2°、10.1±0.2°、17.0±0.2°、17.7±0.2°；
或15.0±0.2°、16.5±0.2°、10.1±0.2°、17.7±0.2°、21.5±0.2°；
或15.0±0.2°、16.5±0.2°、10.1±0.2°、16.0±0.2°、17.7±0.2°；
或15.0±0.2°、16.5±0.2°、10.1±0.2°、16.0±0.2°、21.5±0.2°；
或15.0±0.2°、16.5±0.2°、16.0±0.2°、17.7±0.2°、21.5±0.2°；
或8.3±0.2°、15.0±0.2°、16.5±0.2°、10.1±0.2°、16.0±0.2°、17.0±0.2°；
或8.3±0.2°、15.0±0.2°、16.5±0.2°、16.0±0.2°、17.0±0.2°、17.7±0.2°；
或8.3±0.2°、15.0±0.2°、16.5±0.2°、17.0±0.2°、17.7±0.2°、21.5±0.2°；
或8.3±0.2°、15.0±0.2°、16.5±0.2°、10.1±0.2°、17.0±0.2°、17.7±0.2°；
或8.3±0.2°、15.0±0.2°、16.5±0.2°、10.1±0.2°、17.7±0.2°、21.5±0.2°；
或8.3±0.2°、15.0±0.2°、16.5±0.2°、16.0±0.2°、17.7±0.2°、21.5±0.2°；
或8.3±0.2°、15.0±0.2°、16.5±0.2°、10.1±0.2°、16.0±0.2°、17.0±0.2°、17.7±0.2°；
或8.3±0.2°、15.0±0.2°、16.5±0.2°、16.0±0.2°、17.0±0.2°、17.7±0.2°、21.5±0.2°；
或8.3±0.2°、15.0±0.2°、16.5±0.2°、10.1±0.2°、17.0±0.2°、17.7±0.2°或21.5±0.2°；
或8.3±0.2°、15.0±0.2°、16.5±0.2°、10.1±0.2°、16.0±0.2°、17.7± 0.2°、21.5±0.2°；
或8.3±0.2°、15.0±0.2°、16.5±0.2°、10.1±0.2°、16.0±0.2°、17.0±0.2°、21.5±0.2°。
进一步地，在本发明的某些实施方式中，所述的化合物(R)-(3-(3-氯-1,2,4-噻二唑-5-基)-8-甲基-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基-3-d)甲酮的盐酸盐晶型，其粉末X射线衍射图谱任选还包含位于2θ为24.4±0.2°、24.7±0.2°、25.2±0.2°、27.4±0.2°、28.5±0.2°、30.2±0.2°或32.2±0.2°中的一处或多处衍射峰；优选至少包含其中任意2-4处，或者5-6处，进一步优选，包含其中任意4处或6处；
进一步地，在本发明的某些实施方式中，化合物-(3-(3-氯-1,2,4-噻二唑-5-基)-8-甲基-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基-3-d)甲酮的盐酸盐晶型，其粉末X射线衍射图谱至少包含位于下列衍射角(2θ)处的峰：
24.4±0.2°、24.7±0.2°、25.2±0.2°、27.4±0.2°；
或24.4±0.2°、25.2±0.2°、27.4±0.2°、28.5±0.2°；
或24.4±0.2°、27.4±0.2°、28.5±0.2°、30.2±0.2°；
或24.4±0.2°、28.5±0.2°、30.2±0.2°、32.2±0.2°；
或24.7±0.2°、25.2±0.2°、27.4±0.2°、28.5±0.2°；
或24.7±0.2°、27.4±0.2°、28.5±0.2°、30.2±0.2°；
或24.7±0.2°、28.5±0.2°、30.2±0.2°、32.2±0.2°；
或25.2±0.2°、27.4±0.2°、28.5±0.2°、30.2±0.2°；
或25.2±0.2°、28.5±0.2°、30.2±0.2°、32.2±0.2°；
或27.4±0.2°、28.5±0.2°、30.2±0.2°、32.2±0.2°；
或24.4±0.2°、24.7±0.2°、27.4±0.2°、28.5±0.2°；
或24.4±0.2°、24.7±0.2°、28.5±0.2°、30.2±0.2°；
或24.4±0.2°、24.7±0.2°、30.2±0.2°、32.2±0.2°；
或24.4±0.2°、24.7±0.2°、25.2±0.2°、27.4±0.2°、28.5±0.2°、30.2±0.2°；
或24.7±0.2°、25.2±0.2°、27.4±0.2°、28.5±0.2°、30.2±0.2°、32.2±0.2°；
或24.4±0.2°、25.2±0.2°、27.4±0.2°、28.5±0.2°、30.2±0.2°、32.2±0.2°；
或24.4±0.2°、24.7±0.2°、27.4±0.2°、28.5±0.2°、30.2±0.2°、32.2±0.2°；
或24.4±0.2°、24.7±0.2°、25.2±0.2°、28.5±0.2°、30.2±0.2°、32.2±0.2°；
或24.4±0.2°、24.7±0.2°、25.2±0.2°、27.4±0.2°、30.2±0.2°、32.2±0.2°；
或24.4±0.2°、24.7±0.2°、25.2±0.2°、27.4±0.2°、28.5±0.2°、32.2±0.2°。
进一步地，在本发明的某些实施方式中，所述(R)-(3-(3-氯-1,2,4-噻二唑-5-基)-8-甲基-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基-3-d)甲酮盐酸盐晶型粉末X射线衍射图包括位于8.3±0.2°、10.1±0.2°、15.0±0.2°、16.5±0.2°、10.1±0.2°、16.0±0.2°、17.0±0.2°和21.5±0.2°的衍射角(2θ)处的峰。
进一步地，在本发明的某些实施方式中，所述(R)-(3-(3-氯-1,2,4-噻二唑-5-基)-8-甲基-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基-3-d)甲酮盐酸盐晶型粉末X射线衍射图还包括位于22.0±0.2°、24.4±0.2°、24.7±0.2°、25.2±0.2°、27.4±0.2°、28.5±0.2°和32.2±0.2°的衍射角(2θ)处的峰。
进一步地，在本发明的某些实施方式中，所述(R)-(3-(3-氯-1,2,4-噻二唑-5-基)-8-甲基-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基-3-d)甲酮的盐酸盐晶型，其使用Cu-Kα辐射，以2θ角和晶面间距d值表示的X-射线特征衍射峰如表2所示：
表2

进一步地，在本发明的某些实施方式中，所述的化合物(R)-(3-(3-氯-1,2,4-噻二唑-5-基)-8-甲基-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基-3-d)甲酮的盐酸盐晶型，其粉末X射线衍射图谱基本如图2所示。
在本发明的某些实施方式中，所述的化合物(R)-(3-(3-氯-1,2,4-噻二唑-5-基)-8-甲基-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基-3-d)甲酮的甲磺酸盐晶型，其粉末X射线衍射图谱在2θ为7.1±0.2°处具有衍射峰，或者在2θ为10.1±0.2°处具有衍射峰，或者在2θ为10.5±0.2°处具有衍射峰，或者在2θ为12.0±0.2°处具有衍射峰，或者在2θ为13.2±0.2°处具有衍射峰，或者在2θ为16.9±0.2°处具有衍射峰，或者在2θ为18.7±0.2°处具有衍射峰，或者在2θ为21.1±0.2°处具有衍射峰，或者在2θ为16.8±0.2°处具有衍射峰，或者在2θ为18.6±0.2°处具有衍射峰，或者在2θ为19.7±0.2°处具有衍射峰，或者在2θ为21.5±0.2°处具有衍射峰，或者在2θ为21.7±0.2°处具有衍射峰，或者在2θ为22.5±0.2°处具有衍射峰，或者在2θ为23.3±0.2°处具有衍射峰、或者在2θ为25.5±0.2°处具有衍射峰，或者在2θ为28.0±0.2°处具有衍射峰；优选的，包含其中任选的2处、4处、6处、8处或10处有衍射峰。
进一步地，在本发明的某些实施方式中，所述的化合物(R)-(3-(3-氯-1,2,4-噻二唑-5-基)-8-甲基-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基-3-d)甲酮的甲磺酸盐晶型，其粉末X射线衍射图谱至少包含位于2θ为7.1±0.2°、10.1±0.2°或10.5±0.2°中的一处或多处衍射峰；优选包含其中2处，更优选包含3处；任选的，进一步，还可以包含2θ为12.0±0.2°、13.2±0.2°、16.9±0.2°、18.7±0.2°或21.1±0.2°中的一处或多处衍射峰，优选包含其中2处、3处、4处或5处；
进一步地，在本发明的某些实施方式中，化合物(R)-(3-(3-氯-1,2,4-噻二唑-5-基)-8-甲基-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基-3-d)甲酮的甲磺酸盐晶型，其粉末X射线衍射图谱至少包含位于下列衍射角(2θ)处的峰：
7.1±0.2°、10.1±0.2°、12.0±0.2°、13.2±0.2°；
或7.1±0.2°、10.1±0.2°、13.2±0.2°、16.9±0.2°；
或7.1±0.2°、10.1±0.2°、16.9±0.2°、18.7±0.2°；
或7.1±0.2°、10.1±0.2°、18.7±0.2°、21.1±0.2°；
或7.1±0.2°、10.1±0.2°、12.0±0.2°、16.9±0.2°；
或7.1±0.2°、10.1±0.2°、12.0±0.2°、18.7±0.2°；
或7.1±0.2°、10.1±0.2°、12.0±0.2°、21.1±0.2°；
或7.1±0.2°、10.1±0.2°、13.2±0.2°、18.7±0.2°；
或7.1±0.2°、10.1±0.2°、13.2±0.2°、21.1±0.2°；
或7.1±0.2°、10.1±0.2°、16.9±0.2°、21.1±0.2°；
或7.1±0.2°、10.1±0.2°、10.5±0.2°、12.0±0.2°、13.2±0.2°；
或7.1±0.2°、10.1±0.2°、10.5±0.2°、13.2±0.2°、16.9±0.2°；
或7.1±0.2°、10.1±0.2°、10.5±0.2°、16.9±0.2°、18.7±0.2°；
或7.1±0.2°、10.1±0.2°、10.5±0.2°、18.7±0.2°、21.1±0.2°；
或7.1±0.2°、10.1±0.2°、10.5±0.2°、12.0±0.2°、16.9±0.2°；
或7.1±0.2°、10.1±0.2°、10.5±0.2°、12.0±0.2°、18.7±0.2°；
或7.1±0.2°、10.1±0.2°、10.5±0.2°、12.0±0.2°、21.1±0.2°；
或7.1±0.2°、10.1±0.2°、10.5±0.2°、13.2±0.2°、18.7±0.2°；
或7.1±0.2°、10.1±0.2°、10.5±0.2°、13.2±0.2°、21.1±0.2°；
或7.1±0.2°、10.1±0.2°、10.5±0.2°、16.9±0.2°、21.1±0.2°；
或7.1±0.2°、10.1±0.2°、10.5±0.2°、12.0±0.2°、13.2±0.2°、16.9±0.2°；
或7.1±0.2°、10.1±0.2°、10.5±0.2°、13.2±0.2°、16.9±0.2°、18.7±0.2°；
或7.1±0.2°、10.1±0.2°、10.5±0.2°、16.9±0.2°、18.7±0.2°、21.1±0.2°；
或7.1±0.2°、10.1±0.2°、10.5±0.2°、12.0±0.2°、16.9±0.2°、18.7±0.2°；
或7.1±0.2°、10.1±0.2°、10.5±0.2°、12.0±0.2°、18.7±0.2°、21.1±0.2°；
或7.1±0.2°、10.1±0.2°、10.5±0.2°、13.2±0.2°、18.7±0.2°、21.1±0.2°；
或7.1±0.2°、10.1±0.2°、10.5±0.2°、12.0±0.2°、13.2±0.2°、16.9±0.2°、18.7±0.2°；
或7.1±0.2°、10.1±0.2°、10.5±0.2°、13.2±0.2°、16.9±0.2°、18.7±0.2°、21.1±0.2°；
或7.1±0.2°、10.1±0.2°、10.5±0.2°、12.0±0.2°、16.9±0.2°、18.7±0.2°、21.1±0.2°；
或7.1±0.2°、10.1±0.2°、10.5±0.2°、12.0±0.2°、13.2±0.2°、18.7±0.2°、21.1±0.2°；
或7.1±0.2°、10.1±0.2°、10.5±0.2°、12.0±0.2°、13.2±0.2°、16.9±0.2°、18.7±0.2°、21.1±0.2°。
进一步地，在本发明的某些实施方式中，所述的化合物(R)-(3-(3-氯-1,2,4-噻二 唑-5-基)-8-甲基-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基-3-d)甲酮的甲磺酸盐晶型，其粉末X射线衍射图谱任选还包含位于2θ为16.8±0.2°、18.6±0.2°、19.7±0.2°、21.5±0.2°、21.7±0.2°、22.5±0.2°、23.3±0.2°、25.5±0.2°或28.0±0.2°中的一处或多处衍射峰；优选至少包含其中任意2-4处，或者5-6处，或者7-9处，进一步优选，包含其中任意4处或6处或8处；
进一步地，在本发明的某些实施方式中，化合物(R)-(3-(3-氯-1,2,4-噻二唑-5-基)-8-甲基-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基-3-d)甲酮的甲磺酸盐晶型，其粉末X射线衍射图谱至少包含位于下列衍射角(2θ)处的峰：
16.8±0.2°、18.6±0.2°、19.7±0.2°、21.5±0.2°；
或18.6±0.2°、19.7±0.2°、21.5±0.2°、21.7±0.2°；
或19.7±0.2°、21.5±0.2°、21.7±0.2°、22.5±0.2°；
或21.5±0.2°、21.7±0.2°、22.5±0.2°、23.3±0.2°；
或21.7±0.2°、22.5±0.2°、23.3±0.2°、25.5±0.2°；
或22.5±0.2°、23.3±0.2°、25.5±0.2°、28.0±0.2°；
或16.8±0.2°、19.7±0.2°、21.5±0.2°、21.7±0.2°；
或16.8±0.2°、21.5±0.2°、21.7±0.2°、22.5±0.2°；
或16.8±0.2°、21.7±0.2°、22.5±0.2°、23.3±0.2°；
或16.8±0.2°、22.5±0.2°、23.3±0.2°、25.5±0.2°；
或16.8±0.2°、23.3±0.2°、25.5±0.2°、28.0±0.2°；
或16.8±0.2°、18.6±0.2°、21.5±0.2°、21.7±0.2°；
或16.8±0.2°、18.6±0.2°、21.7±0.2°、22.5±0.2°；
或16.8±0.2°、18.6±0.2°、22.5±0.2°、23.3±0.2°；
或16.8±0.2°、18.6±0.2°、23.3±0.2°、25.5±0.2°；
或16.8±0.2°、18.6±0.2°、25.5±0.2°、28.0±0.2°；
或16.8±0.2°、18.6±0.2°、19.7±0.2°、21.7±0.2°；
或16.8±0.2°、18.6±0.2°、19.7±0.2°、22.5±0.2°；
或16.8±0.2°、18.6±0.2°、19.7±0.2°、23.3±0.2°；
或16.8±0.2°、18.6±0.2°、19.7±0.2°、25.5±0.2°；
或16.8±0.2°、18.6±0.2°、19.7±0.2°、28.0±0.2°；
或18.6±0.2°、19.7±0.2°、21.7±0.2°、22.5±0.2°；
或18.6±0.2°、19.7±0.2°、22.5±0.2°、23.3±0.2°；
或18.6±0.2°、19.7±0.2°、23.3±0.2°、25.5±0.2°；
或18.6±0.2°、19.7±0.2°、25.5±0.2°、28.0±0.2°；
或19.7±0.2°、21.5±0.2°、22.5±0.2°、23.3±0.2°；
或19.7±0.2°、21.5±0.2°、23.3±0.2°、25.5±0.2°；
或19.7±0.2°、21.5±0.2°、25.5±0.2°、28.0±0.2°；
或21.5±0.2°、21.7±0.2°、23.3±0.2°、25.5±0.2°；
或21.5±0.2°、21.7±0.2°、25.5±0.2°、28.0±0.2°；
或16.8±0.2°、18.6±0.2°、19.7±0.2°、21.5±0.2°、21.7±0.2°、22.5±0.2°；
或18.6±0.2°、19.7±0.2°、21.5±0.2°、21.7±0.2°、22.5±0.2°、23.3±0.2°；
或19.7±0.2°、21.5±0.2°、21.7±0.2°、22.5±0.2°、23.3±0.2°、25.5±0.2°；
或21.5±0.2°、21.7±0.2°、22.5±0.2°、23.3±0.2°、25.5±0.2°、28.0±0.2°；
或16.8±0.2°、19.7±0.2°、21.5±0.2°、21.7±0.2°、22.5±0.2°、23.3±0.2°；
或16.8±0.2°、21.5±0.2°、21.7±0.2°、22.5±0.2°、23.3±0.2°、25.5±0.2°；
或16.8±0.2°、21.7±0.2°、22.5±0.2°、23.3±0.2°、25.5±0.2°、28.0±0.2°；
或16.8±0.2°、18.6±0.2°、21.5±0.2°、21.7±0.2°、22.5±0.2°、23.3±0.2°；
或16.8±0.2°、18.6±0.2°、21.7±0.2°、22.5±0.2°、23.3±0.2°、25.5±0.2°；
或16.8±0.2°、18.6±0.2°、22.5±0.2°、23.3±0.2°、25.5±0.2°、28.0±0.2°；
或16.8±0.2°、18.6±0.2°、19.7±0.2°、21.7±0.2°、22.5±0.2°、23.3±0.2°；
或16.8±0.2°、18.6±0.2°、19.7±0.2°、22.5±0.2°、23.3±0.2°、25.5±0.2°；
或16.8±0.2°、18.6±0.2°、19.7±0.2°、23.3±0.2°、25.5±0.2°、28.0±0.2°；
或16.8±0.2°、18.6±0.2°、19.7±0.2°、21.5±0.2°、22.5±0.2°、23.3±0.2°；
或16.8±0.2°、18.6±0.2°、19.7±0.2°、21.5±0.2°、23.3±0.2°、25.5±0.2°；
或16.8±0.2°、18.6±0.2°、19.7±0.2°、21.5±0.2°、25.5±0.2°、28.0±0.2°；
或16.8±0.2°、18.6±0.2°、19.7±0.2°、21.5±0.2°、21.7±0.2°、23.3±0.2°；
或16.8±0.2°、18.6±0.2°、19.7±0.2°、21.5±0.2°、21.7±0.2°、25.5±0.2°；
或16.8±0.2°、18.6±0.2°、19.7±0.2°、21.5±0.2°、21.7±0.2°、28.0±0.2°；
或18.6±0.2°、19.7±0.2°、21.7±0.2°、22.5±0.2°、23.3±0.2°、25.5±0.2°；
或18.6±0.2°、19.7±0.2°、22.5±0.2°、23.3±0.2°、25.5±0.2°、28.0±0.2°；
或19.7±0.2°、21.5±0.2°、22.5±0.2°、23.3±0.2°、25.5±0.2°、28.0±0.2°；
或16.8±0.2°、18.6±0.2°、19.7±0.2°、21.5±0.2°、21.7±0.2°、22.5±0.2°、23.3±0.2°、25.5±0.2°；
或18.6±0.2°、19.7±0.2°、21.5±0.2°、21.7±0.2°、22.5±0.2°、23.3±0.2°、25.5±0.2°、28.0±0.2°；
或16.8±0.2°、18.6±0.2°、21.5±0.2°、21.7±0.2°、22.5±0.2°、23.3±0.2°、25.5±0.2°、28.0±0.2°；
或16.8±0.2°、18.6±0.2°、19.7±0.2°、21.7±0.2°、22.5±0.2°、23.3±0.2°、25.5±0.2°、28.0±0.2°；
或16.8±0.2°、18.6±0.2°、19.7±0.2°、21.5±0.2°、22.5±0.2°、23.3±0.2°、25.5±0.2°、28.0±0.2°；
或16.8±0.2°、18.6±0.2°、19.7±0.2°、21.5±0.2°、21.7±0.2°、23.3±0.2°、25.5±0.2°、28.0±0.2°；
或16.8±0.2°、18.6±0.2°、19.7±0.2°、21.5±0.2°、21.7±0.2°、22.5±0.2°、25.5±0.2°、28.0±0.2°。
进一步地，在本发明的某些实施方式中，所述(R)-(3-(3-氯-1,2,4-噻二唑-5-基)-8-甲基-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基-3-d)甲酮甲磺酸盐晶型粉末X射线衍射图包括位于7.1±0.2°、10.1±0.2°、10.5±0.2°、12.0±0.2°、13.2±0.2°、16.9±0.2°、18.7±0.2°、21.1±0.2°、16.8±0.2°和18.6±0.2°的衍射角(2θ)处的峰。
进一步地，在本发明的某些实施方式中，所述(R)-(3-(3-氯-1,2,4-噻二唑-5-基)-8-甲基-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基-3-d)甲酮甲磺酸盐晶型粉末X射线衍射图还包括位于19.7±0.2°、21.5±0.2°、21.7±0.2°、22.5±0.2°、25.5±0.2°和28.0±0.2°的衍射角(2θ)处的峰。
进一步地，在本发明的某些实施方式中，所述(R)-(3-(3-氯-1,2,4-噻二唑-5-基)-8-甲基-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基-3-d)甲酮的甲磺酸盐晶型，其使用Cu-Kα辐射，以2θ角和晶面间距d值表示的X-射线特征衍射峰如表3所示：
表3
进一步地，在本发明的某些实施方式中，所述的化合物-(3-(3-氯-1,2,4-噻二唑-5-基)-8-甲基-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基-3-d)甲酮的甲磺酸盐晶型，其粉末X射线衍射图谱基本如图3所示。
在本发明的某些实施方式中，所述的化合物(R)-(3-(3-氯-1,2,4-噻二唑-5-基)-8-甲基-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基-3-d)甲酮的硝酸盐晶型，其粉末X射线衍射图谱在2θ为9.3±0.2°处具有衍射峰，或者在2θ为11.9±0.2°处具有衍射峰，或者在2θ为12.5±0.2°处具有衍射峰，或者在2θ为14.3±0.2°处具有衍射峰，或者在2θ为14.6±0.2°处具有衍射峰，或者在2θ为16.2±0.2°处具有衍射峰，或者在2θ为16.7±0.2°处具有衍射峰，或者在2θ为17.9±0.2°处具有衍射峰，或者在2θ为18.7±0.2°处具有衍射峰，或者在2θ为22.9±0.2°处具有衍射峰，或者在2θ为25.1±0.2°处具有衍射峰，或者在2θ为25.9±0.2°处具有衍射峰，或者在2θ为26.6±0.2°处具有衍射峰，或者在2θ为28.2±0.2°处具有衍射峰，或者在2θ为28.6±0.2°处具有衍射峰；优选的，包含其中任选的 2处、4处、6处、8处或10处有衍射峰。
进一步地，在本发明的某些实施方式中，所述的化合物(R)-(3-(3-氯-1,2,4-噻二唑-5-基)-8-甲基-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基-3-d)甲酮的硝酸盐晶型，其粉末X射线衍射图谱至少包含位于2θ为9.3±0.2°、11.9±0.2°或12.5±0.2°中的一处或多处衍射峰；优选包含其中2处，更优选包含3处；任选的，进一步，还可以包含2θ为14.3±0.2°、14.6±0.2°、16.2±0.2°、16.7±0.2°或17.9±0.2°中的一处或多处衍射峰，优选包含其中2处、3处、4处或5处；
进一步地，在本发明的某些实施方式中，化合物(R)-(3-(3-氯-1,2,4-噻二唑-5-基)-8-甲基-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基-3-d)甲酮的硝酸盐晶型，其粉末X射线衍射图谱至少包含位于下列衍射角(2θ)处的峰：
9.3±0.2°、11.9±0.2°、14.3±0.2°、14.6±0.2°；
或9.3±0.2°、11.9±0.2°、14.6±0.2°、16.2±0.2°；
或9.3±0.2°、11.9±0.2°、16.2±0.2°、16.7±0.2°；
或9.3±0.2°、11.9±0.2°、16.7±0.2°、17.9±0.2°；
或9.3±0.2°、11.9±0.2°、14.3±0.2°、16.2±0.2°；
或9.3±0.2°、11.9±0.2°、14.3±0.2°、16.7±0.2°；
或9.3±0.2°、11.9±0.2°、14.3±0.2°、17.9±0.2°；
或9.3±0.2°、11.9±0.2°、14.6±0.2°、16.7±0.2°；
或9.3±0.2°、11.9±0.2°、14.6±0.2°、17.9±0.2°；
或9.3±0.2°、11.9±0.2°、16.2±0.2°、17.9±0.2°；
或9.3±0.2°、11.9±0.2°、12.5±0.2°、14.3±0.2°、14.6±0.2°；
或9.3±0.2°、11.9±0.2°、12.5±0.2°、14.6±0.2°、16.2±0.2°；
或9.3±0.2°、11.9±0.2°、12.5±0.2°、16.2±0.2°、16.7±0.2°；
或9.3±0.2°、11.9±0.2°、12.5±0.2°、16.7±0.2°、17.9±0.2°；
或9.3±0.2°、11.9±0.2°、12.5±0.2°、14.3±0.2°、16.2±0.2°；
或9.3±0.2°、11.9±0.2°、12.5±0.2°、14.3±0.2°、16.7±0.2°；
或9.3±0.2°、11.9±0.2°、12.5±0.2°、14.3±0.2°、17.9±0.2°；
或9.3±0.2°、11.9±0.2°、12.5±0.2°、14.6±0.2°、16.7±0.2°；
或9.3±0.2°、11.9±0.2°、12.5±0.2°、14.6±0.2°、17.9±0.2°；
或9.3±0.2°、11.9±0.2°、12.5±0.2°、16.2±0.2°、17.9±0.2°；
或9.3±0.2°、11.9±0.2°、12.5±0.2°、14.3±0.2°、14.6±0.2°、16.2±0.2°；
或9.3±0.2°、11.9±0.2°、12.5±0.2°、14.6±0.2°、16.2±0.2°、16.7±0.2°；
或9.3±0.2°、11.9±0.2°、12.5±0.2°、16.2±0.2°、16.7±0.2°、17.9±0.2°；
或9.3±0.2°、11.9±0.2°、12.5±0.2°、14.3±0.2°、16.2±0.2°、16.7±0.2°；
或9.3±0.2°、11.9±0.2°、12.5±0.2°、14.3±0.2°、16.7±0.2°、17.9±0.2°；
或9.3±0.2°、11.9±0.2°、12.5±0.2°、14.6±0.2°、16.7±0.2°、17.9±0.2°；
或9.3±0.2°、11.9±0.2°、12.5±0.2°、14.3±0.2°、14.6±0.2°、16.7±0.2°；
或9.3±0.2°、11.9±0.2°、12.5±0.2°、14.3±0.2°、14.6±0.2°、17.9±0.2°；
或9.3±0.2°、11.9±0.2°、12.5±0.2°、14.3±0.2°、14.6±0.2°、16.2±0.2°、16.7±0.2°；
或9.3±0.2°、11.9±0.2°、12.5±0.2°、14.6±0.2°、16.2±0.2°、16.7±0.2°、17.9±0.2°；
或9.3±0.2°、11.9±0.2°、12.5±0.2°、14.3±0.2°、16.2±0.2°、16.7±0.2°、17.9±0.2°；
或9.3±0.2°、11.9±0.2°、12.5±0.2°、14.3±0.2°、14.6±0.2°、16.7±0.2°或17.9±0.2°；
或9.3±0.2°、11.9±0.2°、12.5±0.2°、14.3±0.2°、14.6±0.2°、16.2±0.2°、17.9±0.2°；
或9.3±0.2°、11.9±0.2°、12.5±0.2°、14.3±0.2°、14.6±0.2°、16.2±0.2°、16.7±0.2°、17.9±0.2°。
进一步地，在本发明的某些实施方式中，所述的式I化合物(R)-(3-(3-氯-1,2,4-噻二唑-5-基)-8-甲基-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基-3-d)甲酮的硝酸盐晶型，其粉末X射线衍射图谱任选还包含位于2θ为18.7±0.2°、22.9±0.2°、25.1±0.2°、25.9±0.2°、26.6±0.2°、28.2±0.2°或28.6±0.2°中的一处或多处衍射峰；优选至少包含其中任意2-4处，或者5-7处，进一步优选，包含其中任意4处或6处；
进一步地，在本发明的某些实施方式中，化合物-(3-(3-氯-1,2,4-噻二唑-5-基)-8-甲基-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基-3-d)甲酮的硝酸盐晶型，其粉末X射线衍射图谱至少包含位于下列衍射角(2θ)处的峰：
18.7±0.2°、22.9±0.2°、25.1±0.2°、25.9±0.2°；
或18.7±0.2°、25.1±0.2°、25.9±0.2°、26.6±0.2°；
或18.7±0.2°、25.9±0.2°、26.6±0.2°、28.2±0.2°；
或18.7±0.2°、26.6±0.2°、28.2±0.2°、28.6±0.2°；
或18.7±0.2°、22.9±0.2°、25.9±0.2°、26.6±0.2°；
或18.7±0.2°、22.9±0.2°、26.6±0.2°、28.2±0.2°；
或18.7±0.2°、22.9±0.2°、28.2±0.2°、28.6±0.2°；
或18.7±0.2°、22.9±0.2°、25.1±0.2°、26.6±0.2°；
或18.7±0.2°、22.9±0.2°、25.1±0.2°、28.2±0.2°；
或18.7±0.2°、22.9±0.2°、25.1±0.2°、28.6±0.2°；
或22.9±0.2°、25.1±0.2°、25.9±0.2°、26.6±0.2°；
或22.9±0.2°、25.9±0.2°、26.6±0.2°、28.2±0.2°；
或22.9±0.2°、26.6±0.2°、28.2±0.2°、28.6±0.2°；
或25.1±0.2°、25.9±0.2°、26.6±0.2°、28.2±0.2°；
或25.1±0.2°、26.6±0.2°、28.2±0.2°、28.6±0.2°；
或25.9±0.2°、26.6±0.2°、28.2±0.2°、28.6±0.2°；
或18.7±0.2°、22.9±0.2°、25.1±0.2°、25.9±0.2°、26.6±0.2°、28.2±0.2°；
或22.9±0.2°、25.1±0.2°、25.9±0.2°、26.6±0.2°、28.2±0.2°、28.6±0.2°；
或18.7±0.2°、25.1±0.2°、25.9±0.2°、26.6±0.2°、28.2±0.2°、28.6±0.2°；
或18.7±0.2°、22.9±0.2°、25.9±0.2°、26.6±0.2°、28.2±0.2°、28.6±0.2°；
或18.7±0.2°、22.9±0.2°、25.1±0.2°、26.6±0.2°、28.2±0.2°、28.6±0.2°；
或18.7±0.2°、22.9±0.2°、25.1±0.2°、25.9±0.2°、28.2±0.2°、28.6±0.2°；
或18.7±0.2°、22.9±0.2°、25.1±0.2°、25.9±0.2°、26.6±0.2°、28.6±0.2°。
进一步地，在本发明的某些实施方式中，所述(R)-(3-(3-氯-1,2,4-噻二唑-5-基)-8-甲基-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基-3-d)甲酮游离碱晶型的粉末X射线衍射图包括位于9.3±0.2°、11.9±0.2°、12.5±0.2°、14.3±0.2°、14.6±0.2°、16.2±0.2°、16.7±0.2°、17.9±0.2°和18.7±0.2°的衍射角(2θ)处的峰。
进一步地，在本发明的某些实施方式中，所述(R)-(3-(3-氯-1,2,4-噻二唑-5-基)-8-甲基-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基-3-d)甲酮晶型的 粉末X射线衍射图还包括位于22.9±0.2°、25.1±0.2°、25.9±0.2°、26.6±0.2°、28.2±0.2°和28.6±0.2°的衍射角(2θ)处的峰。
进一步地，在本发明的某些实施方式中，所述(R)-(3-(3-氯-1,2,4-噻二唑-5-基)-8-甲基-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基-3-d)甲酮的游离碱晶型，其使用Cu-Kα辐射，以2θ角和晶面间距d值表示的X-射线特征衍射峰如表4所示：
表4
进一步地，在本发明的某些实施方式中，所述的化合物-(3-(3-氯-1,2,4-噻二唑-5-基)-8-甲基-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基-3-d)甲酮的硝酸盐晶型，其粉末X射线衍射图谱基本如图4所示。
在本发明的某些实施方式中，所述的化合物-(3-(3-氯-1,2,4-噻二唑-5-基)-8-甲基-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基-3-d)甲酮的硫酸盐晶型，其粉末X射线衍射图谱在2θ为7.1±0.2°处具有衍射峰，或者在2θ为13.4±0.2°处具有衍射峰，或者在2θ为14.2±0.2°处具有衍射峰，或者在2θ为15.5±0.2°处具有衍射峰，或者在2θ为16.3±0.2°处具有衍射峰，或者在2θ为17.4±0.2°处具有衍射峰，或者在2θ为17.7°处具有衍射峰，或者在2θ为18.0±0.2°处具有衍射峰，或者在2θ为19.8±0.2°处具有衍射峰，或者在2θ为20.1±0.2°处具 有衍射峰；优选的，包含其中任选的2处、4处、6处、8处或10处有衍射峰。
进一步地，在本发明的某些实施方式中，所述的化合物-(3-(3-氯-1,2,4-噻二唑-5-基)-8-甲基-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基-3-d)甲酮的硫酸盐晶型，其粉末X射线衍射图谱至少包含位于2θ为7.1±0.2°、16.3±0.2°或18.0±0.2°中的一处或多处衍射峰；优选包含其中2处，更优选包含3处；任选的，进一步，还可以包含2θ为13.4±0.2°、14.2±0.2°、15.5±0.2°、17.4±0.2°或17.7±0.2°中的一处或多处衍射峰，优选包含其中2处、3处、4处或5处；
进一步地，在本发明的某些实施方式中，化合物-(3-(3-氯-1,2,4-噻二唑-5-基)-8-甲基-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基-3-d)甲酮的硫酸盐晶型，其粉末X射线衍射图谱至少包含位于下列衍射角(2θ)处的峰：
7.1±0.2°、16.3±0.2°、13.4±0.2°、14.2±0.2°；
或7.1±0.2°、16.3±0.2°、14.2±0.2°、15.5±0.2°；
或7.1±0.2°、16.3±0.2°、15.5±0.2°、17.4±0.2°；
或7.1±0.2°、16.3±0.2°、17.4±0.2°、17.7±0.2°；
或7.1±0.2°、16.3±0.2°、13.4±0.2°、15.5±0.2°；
或7.1±0.2°、16.3±0.2°、13.4±0.2°、17.4±0.2°；
或7.1±0.2°、16.3±0.2°、13.4±0.2°、17.7±0.2°；
或7.1±0.2°、16.3±0.2°、14.2±0.2°、17.4±0.2°；
或7.1±0.2°、16.3±0.2°、14.2±0.2°、17.7±0.2°；
或7.1±0.2°、16.3±0.2°、15.5±0.2°、17.7±0.2°；
或7.1±0.2°、13.4±0.2°、14.2±0.2°、18.0±0.2°；
或7.1±0.2°、14.2±0.2°、15.5±0.2°、18.0±0.2°；
或7.1±0.2°、15.5±0.2°、17.4±0.2°、18.0±0.2°；
或7.1±0.2°、17.4±0.2°、17.7±0.2°、18.0±0.2°；
或7.1±0.2°、13.4±0.2°、15.5±0.2°、18.0±0.2°；
或7.1±0.2°、13.4±0.2°、17.4±0.2°、18.0±0.2°；
或7.1±0.2°、13.4±0.2°、17.7±0.2°、18.0±0.2°；
或7.1±0.2°、14.2±0.2°、17.4±0.2°、18.0±0.2°；
或7.1±0.2°、14.2±0.2°、17.7±0.2°、18.0±0.2°；
或7.1±0.2°、15.5±0.2°、17.7±0.2°、18.0±0.2°；
或16.3±0.2°、13.4±0.2°、14.2±0.2°、18.0±0.2°；
或16.3±0.2°、14.2±0.2°、15.5±0.2°、18.0±0.2°；
或16.3±0.2°、15.5±0.2°、17.4±0.2°、18.0±0.2°；
或16.3±0.2°、17.4±0.2°、17.7±0.2°、18.0±0.2°；
或16.3±0.2°、13.4±0.2°、15.5±0.2°、18.0±0.2°；
或16.3±0.2°、13.4±0.2°、17.4±0.2°、18.0±0.2°；
或16.3±0.2°、13.4±0.2°、17.7±0.2°、18.0±0.2°；
或16.3±0.2°、14.2±0.2°、17.4±0.2°、18.0±0.2°；
或16.3±0.2°、14.2±0.2°、17.7±0.2°、18.0±0.2°；
或16.3±0.2°、15.5±0.2°、17.7±0.2°、18.0±0.2°；
或7.1±0.2°、16.3±0.2°、13.4±0.2°、14.2±0.2°、18.0±0.2°；
或7.1±0.2°、16.3±0.2°、14.2±0.2°、15.5±0.2°、18.0±0.2°；
或7.1±0.2°、16.3±0.2°、15.5±0.2°、17.4±0.2°、18.0±0.2°；
或7.1±0.2°、16.3±0.2°、17.4±0.2°、17.7±0.2°、18.0±0.2°；
或7.1±0.2°、16.3±0.2°、13.4±0.2°、15.5±0.2°、18.0±0.2°；
或7.1±0.2°、16.3±0.2°、13.4±0.2°、17.4±0.2°、18.0±0.2°；
或7.1±0.2°、16.3±0.2°、13.4±0.2°、17.7±0.2°、18.0±0.2°；
或7.1±0.2°、16.3±0.2°、14.2±0.2°、17.4±0.2°、18.0±0.2°；
或7.1±0.2°、16.3±0.2°、14.2±0.2°、17.7±0.2°、18.0±0.2°；
或7.1±0.2°、16.3±0.2°、15.5±0.2°、17.7±0.2°、18.0±0.2°；
或7.1±0.2°、16.3±0.2°、13.4±0.2°、14.2±0.2°、15.5±0.2°、18.0±0.2°；
或7.1±0.2°、16.3±0.2°、14.2±0.2°、15.5±0.2°、17.4±0.2°、18.0±0.2°；
或7.1±0.2°、16.3±0.2°、15.5±0.2°、17.4±0.2°、17.7±0.2°、18.0±0.2°；
或7.1±0.2°、16.3±0.2°、13.4±0.2°、15.5±0.2°、17.4±0.2°、18.0±0.2°；
或7.1±0.2°、16.3±0.2°、13.4±0.2°、15.5±0.2°、17.7±0.2°、18.0±0.2°；
或7.1±0.2°、16.3±0.2°、13.4±0.2°、14.2±0.2°、17.4±0.2°、18.0±0.2°；
或7.1±0.2°、16.3±0.2°、13.4±0.2°、14.2±0.2°、17.7±0.2°、18.0±0.2°；
或7.1±0.2°、16.3±0.2°、14.2±0.2°、15.5±0.2°、17.7±0.2°、18.0±0.2°；
或7.1±0.2°、16.3±0.2°、13.4±0.2°、14.2±0.2°、15.5±0.2°、17.4±0.2°、18.0±0.2°；
或7.1±0.2°、16.3±0.2°、14.2±0.2°、15.5±0.2°、17.4±0.2°、17.7±0.2°、18.0±0.2°；
或7.1±0.2°、16.3±0.2°、13.4±0.2°、15.5±0.2°、17.4±0.2°、17.7±0.2°、18.0±0.2°；
或7.1±0.2°、16.3±0.2°、13.4±0.2°、14.2±0.2°、17.4±0.2°、17.7±0.2°、18.0±0.2°；
或7.1±0.2°、16.3±0.2°、13.4±0.2°、14.2±0.2°、15.5±0.2°、17.7±0.2°、18.0±0.2°；
或7.1±0.2°、13.4±0.2°、14.2±0.2°、15.5±0.2°、16.3±0.2°、17.4±0.2°、17.7±0.2°、18.0±0.2°。
进一步地，在本发明的某些实施方式中，所述的化合物-(3-(3-氯-1,2,4-噻二唑-5-基)-8-甲基-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基-3-d)甲酮的硫酸盐晶型，其粉末X射线衍射图谱任选还包含位于2θ为19.8±0.2°、20.1±0.2°、21.0±0.2°、21.2±0.2°、22.6±0.2°、24.0±0.2°、24.8±0.2°、25.4±0.2°、26.1±0.2°、27.9±0.2°或28.6±0.2°中的一处或多处衍射峰；优选至少包含其中任意2-4处，或者5-7处，进一步优选，包含其中任意4处或6处；
进一步地，在本发明的某些实施方式中，化合物-(3-(3-氯-1,2,4-噻二唑-5-基)-8-甲基-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基-3-d)甲酮的硫酸盐晶型，其粉末X射线衍射图谱至少包含位于下列衍射角(2θ)处的峰：
19.8±0.2°、20.1±0.2°、21.0±0.2°、21.2±0.2°；
或20.1±0.2°、21.0±0.2°、21.2±0.2°、22.6±0.2°；
或21.0±0.2°、21.2±0.2°、22.6±0.2°、24.0±0.2°；
或21.2±0.2°、22.6±0.2°、24.0±0.2°、24.8±0.2°；
或22.6±0.2°、24.0±0.2°、24.8±0.2°、25.4±0.2°；
或19.8±0.2°、20.1±0.2°、21.0±0.2°、21.2±0.2°、22.6±0.2°、24.0±0.2°；
或20.1±0.2°、21.0±0.2°、21.2±0.2°、22.6±0.2°、24.0±0.2°、24.8±0.2°；
或21.0±0.2°、21.2±0.2°、22.6±0.2°、24.0±0.2°、24.8±0.2°、25.4±0.2°；
或21.2±0.2°、22.6±0.2°、24.0±0.2°、24.8±0.2°、25.4±0.2°、26.1±0.2°；
或22.6±0.2°、24.0±0.2°、24.8±0.2°、25.4±0.2°、26.1±0.2°、27.9±0.2°；
或24.0±0.2°、24.8±0.2°、25.4±0.2°、26.1±0.2°、27.9±0.2°、28.6±0.2°。
进一步地，在本发明的某些实施方式中，所述(R)-(3-(3-氯-1,2,4-噻二唑-5-基)-8- 甲基-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基-3-d)甲酮硫酸盐晶型粉末X射线衍射图包括位于7.1±0.2°、13.4±0.2°、14.2±0.2°、15.5±0.2°、16.3±0.2°、17.4±0.2°、17.7±0.2°、18.0±0.2°和19.8±0.2°的衍射角(2θ)处的峰。
进一步地，在本发明的某些实施方式中，所述(R)-(3-(3-氯-1,2,4-噻二唑-5-基)-8-甲基-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基-3-d)甲酮硫酸盐晶型的粉末X射线衍射图还包括位于的20.1±0.2°、21.0±0.2°、21.2±0.2°、22.6±0.2°、24.0±0.2°、24.8±0.2°、25.4±0.2°、26.1±0.2°、27.9±0.2°、28.6±0.2°和33.013±0.2°衍射角(2θ)处的峰。
进一步地，在本发明的某些实施方式中，所述(R)-(3-(3-氯-1,2,4-噻二唑-5-基)-8-甲基-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基-3-d)甲酮的硫酸盐晶型，其使用Cu-Kα辐射，以2θ角和晶面间距d值表示的X-射线特征衍射峰如表5所示：
表5
在本发明的某些实施方式中，其特征在于，所述的化合物-(3-(3-氯-1,2,4-噻二唑-5-基)-8-甲基-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基-3-d)甲酮的硫酸盐晶型，其粉末X射线衍射图谱基本如图5所示。
在本发明的某些实施方式中，所述的化合物-(3-(3-氯-1,2,4-噻二唑-5-基)-8-甲基-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基-3-d)甲酮的氢溴酸盐晶型，其粉末X射线衍射图谱在2θ为9.2±0.2°处具有衍射峰，或者在2θ为12.0±0.2°处具有衍射峰，或者在2θ为12.9±0.2°处具有衍射峰，或者在2θ为14.6±0.2°处具有衍射峰，或者在2θ为16.8±0.2°处具有衍射峰，或者在2θ为17.1±0.2°处具有衍射峰，或者在2θ为18.6±0.2°处具有衍射峰，或者在2θ为22.7±0.2°处具有衍射峰，或者在2θ为19.5±0.2°处具有衍射峰，或者在2θ为19.8±0.2°处具有衍射峰，或者在2θ为20.2±0.2°处具有衍射峰，或者在2θ为22.5±0.2°处具有衍射峰，或者在2θ为25.4±0.2°处具有衍射峰，或者在2θ为26.4±0.2°处具有衍射峰，或者在2θ为27.5±0.2°处具有衍射峰，或者在2θ为27.8±0.2°处具有衍射峰，或者在2θ为28.9±0.2°处具有衍射峰，或者在2θ为29.3±0.2°处具有衍射峰，或者在2θ为32.3±0.2°处具有衍射峰，；优选的，包含其中任选的2处、4处、6处、8处或10处有衍射峰。
在本发明的某些实施方式中，所述的化合物-(3-(3-氯-1,2,4-噻二唑-5-基)-8-甲基-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基-3-d)甲酮的氢溴酸盐晶型，其粉末X射线衍射图谱至少包含位于2θ为9.2±0.2°、12.0±0.2°或12.9±0.2°中的一处或多处衍射峰；优选包含其中2处，更优选包含3处；任选的，进一步，还可以包含2θ为14.6±0.2°、16.8±0.2°、17.1±0.2°、18.6±0.2°或22.7±0.2°中的一处或多处衍射峰，优选包含其中2处、3处、4处或5处；
进一步地，在本发明的某些实施方式中，化合物-(3-(3-氯-1,2,4-噻二唑-5-基)-8-甲基-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基-3-d)甲酮的氢溴酸盐晶型，其粉末X射线衍射图谱至少包含位于下列衍射角(2θ)处的峰：
9.2±0.2°、12.0±0.2°、14.6±0.2°、16.8±0.2°；
或9.2±0.2°、12.0±0.2°、16.8±0.2°、17.1±0.2°；
或9.2±0.2°、12.0±0.2°、17.1±0.2°、18.6±0.2°；
或9.2±0.2°、12.0±0.2°、18.6±0.2°、22.7±0.2°；
或9.2±0.2°、12.0±0.2°、14.6±0.2°、17.1±0.2°；
或9.2±0.2°、12.0±0.2°、14.6±0.2°、18.6±0.2°；
或9.2±0.2°、12.0±0.2°、14.6±0.2°、22.7±0.2°；
或9.2±0.2°、12.0±0.2°、16.8±0.2°、18.6±0.2°；
或9.2±0.2°、12.0±0.2°、16.8±0.2°、22.7±0.2°；
或9.2±0.2°、12.0±0.2°、17.1±0.2°、22.7±0.2°；
或12.0±0.2°、12.9±0.2°、14.6±0.2°、16.8±0.2°；
或12.0±0.2°、12.9±0.2°、16.8±0.2°、17.1±0.2°；
或12.0±0.2°、12.9±0.2°、17.1±0.2°、18.6±0.2°；
或12.0±0.2°、12.9±0.2°、18.6±0.2°、22.7±0.2°；
或12.0±0.2°、12.9±0.2°、14.6±0.2°、17.1±0.2°；
或12.0±0.2°、12.9±0.2°、14.6±0.2°、18.6±0.2°；
或12.0±0.2°、12.9±0.2°、14.6±0.2°、22.7±0.2°；
或12.0±0.2°、12.9±0.2°、16.8±0.2°、18.6±0.2°；
或12.0±0.2°、12.9±0.2°、16.8±0.2°、22.7±0.2°；
或12.0±0.2°、12.9±0.2°、17.1±0.2°、22.7±0.2°；
或9.2±0.2°、12.9±0.2°、14.6±0.2°、16.8±0.2°；
或9.2±0.2°、12.9±0.2°、16.8±0.2°、17.1±0.2°；
或9.2±0.2°、12.9±0.2°、17.1±0.2°、18.6±0.2°；
或9.2±0.2°、12.9±0.2°、18.6±0.2°、22.7±0.2°；
或9.2±0.2°、12.9±0.2°、14.6±0.2°、17.1±0.2°；
或9.2±0.2°、12.9±0.2°、14.6±0.2°、18.6±0.2°；
或9.2±0.2°、12.9±0.2°、14.6±0.2°、22.7±0.2°；
或9.2±0.2°、12.9±0.2°、16.8±0.2°、18.6±0.2°；
或9.2±0.2°、12.9±0.2°、16.8±0.2°、22.7±0.2°；
或9.2±0.2°、12.9±0.2°、17.1±0.2°、22.7±0.2°；
或9.2±0.2°、12.0±0.2°、14.6±0.2°、16.8±0.2°、17.1±0.2°；
或9.2±0.2°、12.0±0.2°、16.8±0.2°、17.1±0.2°、18.6±0.2°；
或9.2±0.2°、12.0±0.2°、17.1±0.2°、18.6±0.2°、22.7±0.2°；
或9.2±0.2°、12.0±0.2°、14.6±0.2°、17.1±0.2°、18.6±0.2°；
或9.2±0.2°、12.9±0.2°、14.6±0.2°、16.8±0.2°、17.1±0.2°；
或9.2±0.2°、12.9±0.2°、16.8±0.2°、17.1±0.2°、18.6±0.2°；
或9.2±0.2°、12.9±0.2°、17.1±0.2°、18.6±0.2°、22.7±0.2°；
或9.2±0.2°、12.9±0.2°、14.6±0.2°、17.1±0.2°、18.6±0.2°；
或12.0±0.2°、12.9±0.2°、14.6±0.2°、16.8±0.2°、17.1±0.2°；
或12.0±0.2°、12.9±0.2°、16.8±0.2°、17.1±0.2°、18.6±0.2°；
或12.0±0.2°、12.9±0.2°、17.1±0.2°、18.6±0.2°、22.7±0.2°；
或12.0±0.2°、12.9±0.2°、14.6±0.2°、17.1±0.2°、18.6±0.2°；
或9.2±0.2°、12.0±0.2°、12.9±0.2°、14.6±0.2°、16.8±0.2°、17.1±0.2°；
或9.2±0.2°、12.0±0.2°、12.9±0.2°、16.8±0.2°、17.1±0.2°、18.6±0.2°；
或9.2±0.2°、12.0±0.2°、12.9±0.2°、17.1±0.2°、18.6±0.2°、22.7±0.2°；
或9.2±0.2°、12.0±0.2°、12.9±0.2°、14.6±0.2°、17.1±0.2°、18.6±0.2°；
或9.2±0.2°、12.0±0.2°、12.9±0.2°、14.6±0.2°、16.8±0.2°、17.1±0.2°、18.6±0.2°；
或9.2±0.2°、12.0±0.2°、12.9±0.2°、16.8±0.2°、17.1±0.2°、18.6±0.2°、22.7±0.2°；
或9.2±0.2°、12.0±0.2°、12.9±0.2°、14.6±0.2°、17.1±0.2°、18.6±0.2°、22.7±0.2°；
或9.2±0.2°、12.0±0.2°、12.9±0.2°、14.6±0.2°、16.8±0.2°、18.6±0.2°、22.7±0.2°；
或9.2±0.2°、12.0±0.2°、12.9±0.2°、14.6±0.2°、16.8±0.2°、17.1±0.2°、22.7±0.2°；
或9.2±0.2°、12.0±0.2°、12.9±0.2°、14.6±0.2°、16.8±0.2°、17.1±0.2°、18.6±0.2°、22.7±0.2°。
进一步地，在本发明的某些实施方式中，其特征在于，所述的化合物-(3-(3-氯-1,2,4-噻二唑-5-基)-8-甲基-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基-3-d)甲酮的氢溴酸盐晶型，其粉末X射线衍射图谱任选还包含位于2θ为19.5±0.2°、19.8±0.2°、20.2±0.2°、22.5±0.2°、25.4±0.2°、26.4±0.2°、27.5±0.2°、27.8±0.2°、28.9±0.2°、29.3±0.2°或32.3±0.2°中的一处或多处衍射峰；优选至少包含其中任意2-4处，或者5-7处，进一步优选，包含其中任意4处或6处；
进一步地，在本发明的某些实施方式中，化合物-(3-(3-氯-1,2,4-噻二唑-5-基)-8-甲基-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基-3-d)甲酮的氢溴酸盐晶型，其粉末X射线衍射图谱至少包含位于下列衍射角(2θ)处的峰：
19.5±0.2°、19.8±0.2°、20.2±0.2°、22.5±0.2°；
或19.8±0.2°、20.2±0.2°、22.5±0.2°、25.4±0.2°；
或20.2±0.2°、22.5±0.2°、25.4±0.2°、26.4±0.2°；
或22.5±0.2°、25.4±0.2°、26.4±0.2°、27.5±0.2°；
或25.4±0.2°、26.4±0.2°、27.5±0.2°、27.8±0.2°；
或26.4±0.2°、27.5±0.2°、27.8±0.2°、28.9±0.2°；
或27.5±0.2°、27.8±0.2°、28.9±0.2°、29.3±0.2°；
或27.8±0.2°、28.9±0.2°、29.3±0.2°、32.3±0.2°；
或19.5±0.2°、19.8±0.2°、20.2±0.2°、22.5±0.2°、25.4±0.2°、26.4±0.2°；
或19.8±0.2°、20.2±0.2°、22.5±0.2°、25.4±0.2°、26.4±0.2°、27.5 ±0.2°；
或20.2±0.2°、22.5±0.2°、25.4±0.2°、26.4±0.2°、27.5±0.2°、27.8±0.2°；
或22.5±0.2°、25.4±0.2°、26.4±0.2°、27.5±0.2°、27.8±0.2°、28.9±0.2°；
或25.4±0.2°、26.4±0.2°、27.5±0.2°、27.8±0.2°、28.9±0.2°、29.3±0.2°；
或26.4±0.2°、27.5±0.2°、27.8±0.2°、28.9±0.2°、29.3±0.2°、32.3±0.2°。
进一步地，在本发明的某些实施方式中，所述(R)-(3-(3-氯-1,2,4-噻二唑-5-基)-8-甲基-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基-3-d)甲酮氢溴酸盐晶型粉末X射线衍射图包括位于9.2±0.2°、12.0±0.2°、12.9±0.2°、14.6±0.2°、16.8±0.2°、17.1±0.2°、18.6±0.2°、22.7±0.2°和26.4±0.2°的衍射角(2θ)处的峰。
进一步地，在本发明的某些实施方式中，所述(R)-(3-(3-氯-1,2,4-噻二唑-5-基)-8-甲基-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基-3-d)甲酮氢溴酸盐晶型粉末X射线衍射图包括位于26.4±0.2°、27.5±0.2°、27.8±0.2°、28.9±0.2°、29.3±0.2°、32.3±0.2°和32.589±0.2°的衍射角(2θ)处的峰。
进一步地，在本发明的某些实施方式中，所述(R)-(3-(3-氯-1,2,4-噻二唑-5-基)-8-甲基-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基-3-d)甲酮的氢溴酸盐晶型，其使用Cu-Kα辐射，以2θ角和晶面间距d值表示的X-射线特征衍射峰如表6所示：
表6

进一步地，在本发明的某些实施方式中，所述的化合物-(3-(3-氯-1,2,4-噻二唑-5-基)-8-甲基-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基-3-d)甲酮的氢溴酸盐晶型，其粉末X射线衍射图谱基本如图6所示。
正如本领域技术人员理解，峰位置(2θ)将由于XRPD仪器不同，而造成测量值有所变化，有时这种变化达有时多达0.2°因此，这种变化或偏移也可以使用的“基本上相同的”术语来表达X射线衍射峰位置和强度可变性。此外，本领域技术人员也能理解，由于XRPD样品制样方法，XRPD仪器，样品晶型度，样品用量以及晶体择优取向等因素也将导致样品XRPD衍射图中相对峰强度的改变。
相比于比无定形物，本发明所得晶型体无论化学上，还是物理性上都更加稳定，有利于药物生产、运输和贮存；也更加适合药物开发需要。对于药物提纯、脱色、过滤以及其他工艺操作也更具优势。因此，本发明化合物晶型具有重大改进意义，符合临床开发要求。
本发明另一方面提供一种前述的晶型的制备方法，包括如下步骤：
a)称取适量的化合物，用有机溶剂溶解，溶清，
b)搅拌、过滤、干燥得到目标产物；
所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、乙腈、丙酮、甲乙酮、四氢呋喃、二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、二氯甲烷、三氯乙烷、四氯化碳、甲基叔丁基醚、异丙醚、苯、甲苯、二甲苯或其组合物。
本发明另一方面提供一种前述的酸式盐或其晶型的制备方法，包括如下步骤：
a)称取适量化合物的游离碱晶型加入有机溶剂中；
b)称取适量酸，用有机溶剂溶解，搅拌后过滤或溶解后挥发得到凝胶，向凝胶中加入反溶剂后搅拌过滤，真空干燥，分离得到目标产物。
其中：
所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、乙腈、丙酮、甲乙酮、四氢呋喃、二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、二氯甲烷、三氯乙烷、四氯化碳、甲基叔丁基醚、异丙醚、苯、甲苯、二甲苯或其组合物；所述反溶剂选自乙酸乙酯、正庚烷、正己烷、异辛烷、戊烷、 环己烷、环戊烷、乙醚或其组合物；所述酸溶液中的酸选自无机酸或有机酸，其中所述无机酸选自盐酸、硫酸、硝酸、氢溴酸、氢氟酸、氢碘酸或磷酸；有机酸选自2,5-二羟基苯甲酸、1-羟基-2-萘甲酸、醋酸、二氯醋酸、三氯醋酸、乙酰氧肟酸、己二酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、4-氨基苯甲酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、柠檬酸、环己烷氨基磺酸、樟脑磺酸、天门冬氨酸、樟脑酸、葡萄糖酸、葡糖醛酸、谷氨酸、异抗坏血酸、乳酸、苹果酸、扁桃酸、焦谷氨酸、酒石酸、十二烷基硫酸、二苯甲酰酒石酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、蚁酸、富马酸、半乳糖酸、龙胆酸、戊二酸、2-酮戊二酸、乙醇酸、苯甲酰甘氨酸、羟乙基磺酸、乳糖酸、抗坏血酸、天冬氨酸、月桂酸、樟脑酸、马来酸、丙二酸、甲磺酸、1,5-萘二磺酸、萘-2-磺酸、烟酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、双羟萘酸、丙酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、癸二酸、硬脂酸、丁二酸、硫氰酸、帕莫酸、甲酸、十一碳烯酸、三氟乙酸、苯磺酸、对甲苯磺酸或L-苹果酸。
本发明另一方面提供一种前述的(R)-(3-(3-氯-1,2,4-噻二唑-5-基)-8-甲基-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基-3-d)甲酮的酸式盐或其晶型的制备方法，包括如下步骤：
将化合物-(3-(3-氯-1,2,4-噻二唑-5-基)-8-甲基-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基-3-d)甲酮的游离碱晶型A加入有机溶剂中，向其中加入酸溶液，搅拌后过滤或溶解后挥发得到凝胶，向凝胶中加入反溶剂后搅拌过滤，真空干燥，分离得到其盐的晶型。
所述的溶解是指本领域的普通技术人员一般的操作，通常可以适当的加热使原料溶解或溶清，或者加大溶剂的用量来使原料溶解或溶清，或者其技术方案进行修改或者等同替换，其均应涵盖在本发明的发明内容之内。
进一步地，在本发明的某些实施方式中，所述制备方法中所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、乙腈、丙酮、甲乙酮、四氢呋喃、二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、二氯甲烷、三氯乙烷、四氯化碳、甲基叔丁基醚、异丙醚、苯、甲苯、二甲苯或其组合物；所述反溶剂选自乙酸乙酯、正庚烷、正己烷、异辛烷、戊烷、环己烷、环戊烷、乙醚或其组合物；所述酸溶液选自盐酸甲醇溶液、甲磺酸甲醇溶液、硝酸甲醇溶液、硫酸甲醇溶液或氢溴酸甲醇溶液。
进一步地，在本发明的某些实施方式中，所述制备方法中所述有机溶剂选自四氢呋喃或乙酸乙酯；所述反溶剂选自乙酸乙酯；所述酸溶液选自盐酸甲醇溶液、甲磺酸甲醇溶液、硝酸甲醇溶液、硫酸甲醇溶液或氢溴酸甲醇溶液。
进一步地，在本发明的某些实施方式中，分离得到的(R)-(3-(3-氯-1,2,4-噻二唑-5-基)-8-甲基-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基-3-d)甲酮酸式盐的晶型，其粉末X射线衍射峰或图谱如前任一实施方式所述。
进一步地，在本发明的某些实施方式中，所述制备方法中步骤3)分离得到基本上纯的(R)-(3-(3-氯-1,2,4-噻二唑-5-基)-8-甲基-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基-3-d)甲酮的晶型；所述基本上纯的晶型是指晶型纯度大于90％的晶型。
优选的，所述制备方法中步骤3)分离得到(R)-(3-(3-氯-1,2,4-噻二唑-5-基)-8-甲基-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基-3-d)甲酮的晶型纯度大于95％。
最优选的，所述制备方法中步骤3)分离得到(R)-(3-(3-氯-1,2,4-噻二唑-5-基)-8-甲基-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基-3-d)甲酮的晶型纯度大于98％。
本发明再一方面提供一种药物组合物，其包括治疗有效剂量的前述的(R)-(3-(3-氯-1,2,4-噻二唑-5-基)-8-甲基-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基-3-d)甲酮的晶型或其酸式盐及可药用的载体。
本发明提供的实施例，包含治疗有效量的晶型、酸式盐或其晶型，所述治疗有效量选自0.0001-99％、0.0001-95％、0.0001-90％、0.0001-85％、0.0001-80％、0.0001-75％、0.0001-70％、0.001-60％、0.001-55％、0.01-50％、0.01-40％、0.01-30％、0.01-20％、0.01-10％或0.01-5％。
本发明再一方面提供了前述(R)-(3-(3-氯-1,2,4-噻二唑-5-基)-8-甲基-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基-3-d)甲酮的晶型或其酸式盐或前述药物组合物在制备NK3抑制剂相关药物中的应用，优选地，在制备用于治疗和/或预防精神病性障碍、认知障碍、帕金森病、阿尔茨海默氏病、注意力不足多动症、疼痛、惊厥、肥胖症、炎性疾病、呕吐、先兆子痫、气道相关疾病、生殖障碍、性激素依赖性疾病或妇科疾病相关疾病的药物中的应用；进一步优选地，在制备用于治疗和/或预防更年期综合征相关疾病药物中的应用，所述的更年期综合征包含潮热、出汗、心悸、眩晕及肥胖症状。
附图说明
图1为(R)-(3-(3-氯-1,2,4-噻二唑-5-基)-8-甲基-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基-3-d)游离碱晶型的粉末X射线衍射图；X轴为衍射峰角度2θ(°)，Y轴为峰的强度。
图2为(R)-(3-(3-氯-1,2,4-噻二唑-5-基)-8-甲基-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基-3-d)盐酸盐的粉末X射线衍射图；X轴为衍射峰角度2θ(°)，Y轴为峰的强度。
图3为(R)-(3-(3-氯-1,2,4-噻二唑-5-基)-8-甲基-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基-3-d)甲磺酸盐的粉末X射线衍射图；X轴为衍射峰角度2θ (°)，Y轴为峰的强度。
图4为(R)-(3-(3-氯-1,2,4-噻二唑-5-基)-8-甲基-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基-3-d)硝酸盐的粉末X射线衍射图；X轴为衍射峰角度2θ(°)，Y轴为峰的强度。
图5为(R)-(3-(3-氯-1,2,4-噻二唑-5-基)-8-甲基-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基-3-d)硫酸盐的粉末X射线衍射图；X轴为衍射峰角度2θ(°)，Y轴为峰的强度。
图6为(R)-(3-(3-氯-1,2,4-噻二唑-5-基)-8-甲基-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基-3-d)氢溴酸盐的粉末X射线衍射图；X轴为衍射峰角度2θ(°)，Y轴为峰的强度。
图7为(R)-(3-(3-氯-1,2,4-噻二唑-5-基)-8-甲基-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基-3-d)游离碱的DSC图；X轴为温度(℃)，Y轴为热流(W/G)。
具体实施方式
以下结合实施例进一步描述本发明，但这些实施例并非限制着本发明的范围。
一、化合物的制备
化合物A
(R)-(3-(苯并[d]噻唑-2-基)-8-甲基-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮
第一步：(R)-1-(2,4-二甲氧苄基)-5-乙氧基-6-甲基-1,2,3,6-四氢吡嗪的制备
将(R)-4-(2,4-二甲氧苄基)-3-甲基哌嗪-2-酮(0.20g,0.38mmol)溶于二氯乙烷(1mL)，冷却至0℃，加入三乙基氧鎓四氟硼酸盐(4.5mL,4.5mmol)，反应在室温下搅拌3小时，加入水(10mL)，搅拌半小时，有固体析出，过滤，水相用二氯甲烷(20mL×2)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得(R)-1-(2,4-二甲氧苄基)-5-乙氧基-6-甲基-1,2,3,6-四氢吡嗪(0.2g)，直接用于下一步。
MS m/z(ESI):293.2[M+H]+.
第二步：苯并[d]噻唑-2-甲酰肼的制备
将苯并[d]噻唑-2-羧酸乙酯(300mg,1.45mmol)溶于无水乙醇(10mL)，加入85％水合肼(102mg,1.74mmol)，在室温下搅拌4小时。过滤并干燥得到苯并[d]噻唑-2-甲酰肼(270mg，产率：96％)。
MS m/z(ESI):194.2[M+H]+.
第三步：(R)-2-(7-(2,4-二甲氧苄基)-8-甲基-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-3-基)苯并[d]噻唑的制备
将(R)-1-(2,4-二甲氧苄基)-5-乙氧基-6-甲基-1,2,3,6-四氢吡嗪(200mg,0.68mmol)溶于乙醇(10mL)，加入苯并[d]噻唑-2-甲酰肼(120mg,0.62mmol)，反应在80℃下搅拌过夜。反应液旋干，粗品用柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯：5/1～1/2)纯化得到(R)-2-(7-(2,4-二甲氧苄基)-8-甲基-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-3-基)苯并[d]噻唑(100mg，产率：38％)。
MS m/z(ESI):422.2[M+H]+.
第四步：(R)-2-(8-甲基-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-3-基)苯并[d]噻唑的制备
将(R)-2-(7-(2,4-二甲氧苄基)-8-甲基-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-3-基)苯并[d]噻唑(100mg,0.24mmol)溶于二氯甲烷(2mL)，加入三氟乙酸(1mL)，反应在室温搅拌1小时，TLC显示反应完全。加入水(10mL)搅拌5分钟，过滤后向滤液中加入3M的氢氧化钠溶液，至水相的pH>14。用二氯甲烷(10mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到(R)-2-(8-甲基-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-3-基)苯并[d]噻唑(40mg,产率：62％)。
MS m/z(ESI):272.2[M+H]+.
第五步：(R)-(3-(苯并[d]噻唑-2-基)-8-甲基-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪 -7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮的制备
将(R)-2-(8-甲基-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-3-基)苯并[d]噻唑(40mg,0.15mmol)溶于二氯甲烷(2mL)，加入三乙胺(23mg,0.23mmol)，再加入4-氟苯甲酰氯(28mg,0.18mmol)，反应在室温下搅拌1小时。加入水(10mL)洗涤，用二氯甲烷(10mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗品，并用制备高效液相色谱纯化得到(R)-(3-(苯并[d]噻唑-2-基)-8-甲基-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮(25mg，产率：42％)。
MS m/z(ESI):394.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.06(d,J＝8.1Hz,1H),7.98(d,J＝7.9Hz,1H),7.57–7.45(m,4H),7.27–7.16(m,2H),5.78(br s,1H),5.12(d,J＝14.6Hz,1H),4.84–4.55(m,1H),4.42–4.35(m,1H),3.60–3.54(m,1H),1.77(d,J＝6.9Hz,3H).
化合物1
(R)-(4-氟苯基-2,3,5,6-d4)(8-甲基-3-(3-(甲基-d3)-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮
化合物1的制备参考化合物A第五步。
MS m/z(ESI):366.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ5.97–5.56(m,1H),5.11–4.79(m,1H),4.73–4.147(m,1H),4.41–4.12(m,1H),3.73–3.37(m,1H),1.90–1.69(m,3H).
化合物2
(R)-(3-(3-氯-1,2,4-噻二唑-5-基)-8-甲基-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基-2,3,5,6-d4)甲酮
第一步：3-氯-5-(1-乙氧基乙烯基)-1,2,4-噻二唑
将双三苯基磷二氯化钯(1.13g,1.61mmol)加入到3,5-二氯-1,2,4-噻二唑(5g,32.26mmol)和三丁基(1-乙氧基乙烯)锡(10.48g,29.03mmol)的无水DMF(20ml)，反应液在氮气保护下加热到75℃反应14小时。反应液冷却，氟化钾水溶液(50ml)淬灭，过滤除去固体，液相乙酸乙酯(75ml*2)萃取，有机相饱和食盐水(20ml*6)洗涤，有机相干燥蒸干得到粗品。粗品柱分离(石油醚：乙酸乙酯＝99：1)的产物3-氯-5-(1-乙氧基乙烯基)-1,2,4-噻二唑(4.3g，产率：70％)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ5.52(d,J＝3.1Hz,1H),4.58(d,J＝3.1Hz,1H),4.02(q,J＝7.0Hz,2H),1.43(t,J＝7.0Hz,3H).
第二步：3-氯-1,2,4-噻二唑-5-羧酸乙酯
将高碘酸钠(8.30g,38.81mmol)的水(35ml)溶液加入到3-氯-5-(1-乙氧基乙烯基)-1,2,4-噻二唑(3.7g,19.41mmol)的二氧六环(70ml)溶液中，反应液搅拌2分钟，后高锰酸钾(460.05mg,2.91mmol)加入到反应液中，反应液室温搅拌过夜。反应液用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，有机相合并，依次用饱和食盐水(50mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物用快速硅胶色谱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝100：0到95：5洗脱)，得到目标产物3-氯-1,2,4-噻二唑-5-羧酸乙酯(1g,收率，27.03％)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ4.54(q,J＝7.1Hz,2H),1.47(t,J＝7.2Hz,3H).
第三步：3-氯-1,2,4-噻二唑-5-甲酰肼
将水合肼(229mg，3.89mmol，85％水溶液)加入到3-氯-1,2,4-噻二唑-5-羧酸乙酯(0.5g，2.6mmol)的乙醇(10ml)溶液中，反应液室温搅拌1小时。后过滤得固体产物3-氯-1,2,4-噻二唑-5-甲酰肼(440mg，产率，95％)。
MS m/z(ESI):179.0[M+H]+.
第四步：(5R)-4-[(2,4-二甲氧苯基)甲基]-6-乙氧基-5-甲基-3,5-二氢-2H-吡嗪
将(3R)-4-[(2,4-二甲氧苯基)甲基]-3-甲基-哌嗪-2-酮(0.6g,2.27mmol)溶解于二氯甲烷(7mL)中，在0℃下，加入三乙基氧鎓四氟硼酸盐(1.08g,5.67mmol)，分三批，每批时间间隔10分钟。混合物于25℃下搅拌反应3小时。反应液加入到冷的氢氧化钠水溶液(2M，10ml)中，混合物分液，水相用二氯甲烷(10mL×2)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。得到目标产物(5R)-4-[(2,4-二甲氧苯基)甲基]-6-乙氧基-5-甲基-3,5-二氢-2H-吡嗪(0.65g)，为无色油状物。粗品直接用于下一步。
MS m/z(ESI):293.2[M+H]+.
第五步：3-氯-5-[(8R)-7-[(2,4-二甲氧苯基)甲基]-8-甲基-6,8-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-3-基]-1,2,4-噻二唑
将(5R)-4-[(2,4-二甲氧苯基)甲基]-6-乙氧基-5-甲基-3,5-二氢-2H-吡嗪(0.66g,2.26mmol)和3-氯-1,2,4-噻二唑-5-甲酰肼(322.54mg,1.81mmol)溶解于MeOH(10mL)中，在氮气保护下，混合物于80℃下搅拌反应14hr小时。反应液减压浓缩。残余物用快速硅胶色谱纯化(二氯甲烷：甲醇＝100：0到95：5洗脱)，得到目标产物3-氯-5-[(8R)-7-[(2,4-二甲氧苯基)甲基]-8-甲基-6,8-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[4,3-a] 吡嗪-3-基]-1,2,4-噻二唑(0.22g,产率，23.95％)，为淡黄色固体。
MS m/z(ESI):406.8[M+H]+.
第六步：3-氯-5-[(8R)-8-甲基-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-3-基]-1,2,4-噻二唑
将3-氯-5-[(8R)-7-[(2,4-二甲氧苯基)甲基]-8-甲基-6,8-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-3-基]-1,2,4-噻二唑(0.22g,540.69umol)溶解于二氯甲烷(1.5mL)中，加入三氟乙酸(3mL)。混合物于25℃下搅拌反应1小时。反应液减压蒸干，然后加入水(7ml)，混合物室温搅拌10分钟，后过滤除去固体。液相冻干得产物3-氯-5-[(8R)-8-甲基-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-3-基]-1,2,4-噻二唑的三氟乙酸盐(0.2g,产率,99.77％)
MS m/z(ESI):257.0[M+H]+.
第七步：4-氟-2,3,5,6-d4苯甲酸
在氮气保护下，将10％Pd/C(0.73g，含水50％w/w)加入到对氟苯甲酸(1.8g，12.9mmol)的异丙醇(50mL)和氘水(100mL)的溶液中，反应液在100℃下搅拌反应3天。反应液冷却，乙酸乙酯(30mL*3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。得到目标产物4-氟-2,3,5,6-d4苯甲酸(1.5g，产率：81％)。
MS m/z(ESI):143.0[M-H]-
第八步：(R)-(3-(3-氯-1,2,4-噻二唑-5-基)-8-甲基-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基-2,3,5,6-d4)甲酮
将2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(32mg，84umol)加入到3-氯-5-[(8R)-8-甲基-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-3-基]-1,2,4-噻二唑的三氟乙酸盐(20mg，56umol)，4-氟-2,3,5,6-d4苯甲酸(10mg，68umol)和N，N-二异丙基乙胺(22mg，169umol)的N,N-二甲基甲酰胺(1.5ml)溶液中，反应液室温搅拌16小时。粗产物直接Prep-HPLC分离得到产物(R)-(3-(3-氯-1,2,4-噻二唑-5-基)-8-甲基-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基-2,3,5,6-d4)甲酮(10mg，产率：46％)。
MS m/z(ESI):383.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ5.97–5.68(m,1H),4.94–4.81(m,1H),4.74–4.39(m,1H),4.37–4.20(m,1H),3.64–3.46(m,1H),1.76(d,J＝6.8Hz,3H).
化合物3
(R)-(3-(3-氯-1,2,4-噻二唑-5-基)-8-甲基-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基-3-d)甲酮
中间体3-氯-5-[(8R)-8-甲基-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-3-基]-1,2,4-噻二唑的合成：
第一步：3-氯-5-(1-乙氧基乙烯基)-1,2,4-噻二唑
将双三苯基磷二氯化钯(1.13g,1.61mmol)加入到3,5-二氯-1,2,4-噻二唑(5g,32.26mmol)和三丁基(1-乙氧基乙烯)锡(10.48g,29.03mmol)的无水DMF(20ml)，反应液在氮气保护下加热到75℃反应14小时。反应液冷却，氟化钾水溶液(50ml)淬灭，过滤除去固体，液相乙酸乙酯(75ml*2)萃取，有机相饱和食盐水(20ml*6)洗涤，有机相干燥蒸干得到粗品。粗品柱分离(石油醚：乙酸乙酯＝99：1)的产物3-氯-5-(1-乙氧基乙烯基)-1,2,4-噻二唑(4.3g，产率：70％)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ5.52(d,J＝3.1Hz,1H),4.58(d,J＝3.1Hz,1H),4.02(q,J＝7.0Hz,2H),1.43(t,J＝7.0Hz,3H).
第二步：3-氯-1,2,4-噻二唑-5-羧酸乙酯
将高碘酸钠(8.30g,38.81mmol)的水(35ml)溶液加入到3-氯-5-(1-乙氧基乙烯基)-1,2,4-噻二唑(3.7g,19.41mmol)的二氧六环(70ml)溶液中，反应液搅拌2分钟，后高锰酸钾(460.05mg,2.91mmol)加入到反应液中，反应液室温搅拌过夜。反应液用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，有机相合并，依次用饱和食盐水(50mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物用快速硅胶色谱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝100：0到95：5洗脱)，得到目标产物3-氯-1,2,4-噻二唑-5-羧酸乙酯(1g,收率，27.03％)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ4.54(q,J＝7.1Hz,2H),1.47(t,J＝7.2Hz,3H).
第三步：3-氯-1,2,4-噻二唑-5-甲酰肼
将水合肼(229mg，3.89mmol，85％水溶液)加入到3-氯-1,2,4-噻二唑-5-羧酸乙酯(0.5g，2.6mmol)的乙醇(10ml)溶液中，反应液室温搅拌1小时。后过滤得固体产物3-氯-1,2,4-噻二唑-5-甲酰肼(440mg，产率，95％)。
MS m/z(ESI):179.0[M+H]+.
第四步：(5R)-4-[(2,4-二甲氧苯基)甲基]-6-乙氧基-5-甲基-3,5-二氢-2H-吡嗪
将(3R)-4-[(2,4-二甲氧苯基)甲基]-3-甲基-哌嗪-2-酮(0.6g,2.27mmol)溶解于二氯甲烷(7mL)中，在0℃下，加入三乙基氧鎓四氟硼酸盐(1.08g,5.67mmol)，分三批，每批时间间隔10分钟。混合物于25℃下搅拌反应3小时。反应液加入到冷的氢氧化钠水溶液(2M，10ml)中，混合物分液，水相用二氯甲烷(10mL×2)萃 取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。得到目标产物(5R)-4-[(2,4-二甲氧苯基)甲基]-6-乙氧基-5-甲基-3,5-二氢-2H-吡嗪(0.65g)，为无色油状物。粗品直接用于下一步。
MS m/z(ESI):293.2[M+H]+.
第五步：3-氯-5-[(8R)-7-[(2,4-二甲氧苯基)甲基]-8-甲基-6,8-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-3-基]-1,2,4-噻二唑
将(5R)-4-[(2,4-二甲氧苯基)甲基]-6-乙氧基-5-甲基-3,5-二氢-2H-吡嗪(0.66g,2.26mmol)和3-氯-1,2,4-噻二唑-5-甲酰肼(322.54mg,1.81mmol)溶解于MeOH(10mL)中，在氮气保护下，混合物于80℃下搅拌反应14hr小时。反应液减压浓缩。残余物用快速硅胶色谱纯化(二氯甲烷：甲醇＝100：0到95：5洗脱)，得到目标产物3-氯-5-[(8R)-7-[(2,4-二甲氧苯基)甲基]-8-甲基-6,8-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-3-基]-1,2,4-噻二唑(0.22g,产率，23.95％)，为淡黄色固体。
MS m/z(ESI):406.8[M+H]+.
第六步：3-氯-5-[(8R)-8-甲基-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-3-基]-1,2,4-噻二唑
将3-氯-5-[(8R)-7-[(2,4-二甲氧苯基)甲基]-8-甲基-6,8-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-3-基]-1,2,4-噻二唑(0.22g,540.69umol)溶解于二氯甲烷(1.5mL)中，加入三氟乙酸(3mL)。混合物于25℃下搅拌反应1小时。反应液减压蒸干，然后加入水(7ml)，混合物室温搅拌10分钟，后过滤除去固体。液相冻干得产物3-氯-5-[(8R)-8-甲基-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-3-基]-1,2,4-噻二唑的三氟乙酸盐(0.2g,产率,99.77％)。
MS m/z(ESI):257.0[M+H]+.
中间体3-氘-4-氟-苯甲酰氯合成：
第一步：3-氘-4-氟-苯甲酸的制备
将3-溴-4-氟苯甲酸(5g，22.83mmol)溶解于氘代氢氧化钠(30mL，2M in D2O)中，加入锌粉(5.97g，91.32mmol)。混合物于25℃下搅拌反应24小时。反应液过滤除去固体，水相用1N HCl调节pH＝1，水相用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到产品3-氘-4-氟-苯甲酸(3g，产率：93.12％)。
MS m/z(ESI):139.8[M-H]-
第二步：3-氘-4-氟-苯甲酰氯的制备
将3-氘-4-氟-苯甲酸(200mg，1.42mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)中，加入草酰氯(359.77mg，2.83mmol)，后加入N，N-二甲基甲酰胺(0.05mL)，混合物于25℃下搅拌反应2小时。反应液减压浓缩。残余物3-氘-4-氟-苯甲酰氯(0.22g)，直接用于下一步。
目标产物(R)-(3-(3-氯-1,2,4-噻二唑-5-基)-8-甲基-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基-3-d)甲酮的合成：
将3-氯-5-[(8R)-8-甲基-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-3-基]-1,2,4-噻二唑的三氟乙酸盐(0.35g,0.94mmol)和三乙胺(286.59mg,2.83mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)中，加入3-氘-4-氟-苯甲酰氯(210.89mg,1.32mmol)。混合物于25℃下搅拌反应20分钟。反应液加入饱和食盐水(5mL)淬灭反应，混合物分液，有机相无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗品，粗品经制备高效液相色谱分离得产物(R)-(3-(3-氯-1,2,4-噻二唑-5-基)-8-甲基-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基-3-d)甲酮的(66mg,172.03umol,产率：18.22％)为白色固体。
MS m/z(ESI):379.8[M+H]+.
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.58–7.40(m,2H),7.22–7.10(m,1H),5.99–5.61(m,1H),5.01–4.80(m,1H),4.80–4.43(m,1H),4.38–4.16(m,1H),3.68–3.45(m,1H),1.88–1.68(m,3H).
化合物4
(R)-(3-(3-氯-1,2,4-噻二唑-5-基)-8-甲基-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氯苯基-3-d)甲酮
第一步：3-氘-4-氯-苯甲酸的制备
将3-溴-4-氯苯甲酸(5g,21.23mmol)溶解于2M NaOD/D2O(15mL)溶液中，加入锌粉(5.55g,84.94mmol)。混合物于25℃下搅拌反应96小时。反应液过滤除去固体，水相用1N HCl调节pH＝1，水相用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到粗品。粗品经制备高效液相色谱分离得产物3-氘-4-氯-苯甲酸(1.3g，产率：38.85％)。
MS m/z(ESI):156.0[M-H]-
第二步：3-氘-4-氯-苯甲酰氯的制备
将3-氘-4-氯-苯甲酸(0.1g,634.63umol)溶解于DCM(5mL)中，加入草酰氯(161.10mg,1.27mmol)，随后加入DMF(0.05mL)，混合物于25℃下搅拌反应2小时。反应液减压浓缩。得残余物3-氘-4-氯-苯甲酰氯(110mg)，直接用于下一步。
第三步：化合物4的制备参考化合物3。
MS m/z(ESI):395.9[M+H]+.
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.51–7.44(m,1H),7.44–7.36(m,2H),6.12–5.57(m,1H),4.99–4.79(m,1H),4.78–4.35(m,1H),4.35–4.15(m,1H),3.67–3.42(m,1H),1.76(d,J＝6.9Hz,3H).
实施例5
(R)-(3-(3-氟-1,2,4-噻二唑-5-基)-8-甲基-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基-3-d)甲酮
化合物5的制备参考化合物3。
MS m/z(ESI):364.1[M+H]+.
化合物6
(R)-(3-(3-(3,3-二氟吖丁啶-1-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)-8-甲基-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基-3-d)甲酮
第一步：(R)-3-(3,3-二氟吖丁啶-1-基)-5-(7-(2,4-二甲氧苄基)-8-甲基-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-3-基)-1,2,4-噻二唑
将(R)-3-氯-5-(7-(2,4-二甲氧苄基)-8-甲基-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-3-基)-1,2,4-噻二唑(75mg,184.33μmol),3,3-二氟吖丁啶盐酸盐(238.77mg,1.84mmol),N,N-二异丙基乙胺(476.46mg,3.69mmol,642.12μL)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，加入碳酸铯(180.17mg,552.98μmol)。混合物于110℃下微波反应1小时。反应液减压浓缩。残余物用快速硅胶色谱板纯化(二氯甲烷：甲醇＝20：1)，得到目标产物(R)-3-(3,3-二氟吖丁啶-1-基)-5-(7-(2,4-二甲氧苄基)-8-甲基-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-3-基)-1,2,4-噻二唑(60mg,129.45μmol,产率：70.23％)。
MS m/z(ESI):464.2[M+H]+.
后续步骤参考化合物A得(R)-(3-(3-(3,3-二氟吖丁啶-1-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)-8-甲基-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基-3-d)甲酮
MS m/z(ESI):437.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.55–7.41(m,2H),7.23–7.11(m,1H),5.97–5.51(m,1H),4.90–4.76(m,1H),4.71–4.44(m,5H),4.35–4.12(m,1H),3.62–3.38(m,1H),1.75(d,J＝6.9Hz,3H).
化合物7
(R)-(3-(3-(3-氟吖丁啶-1-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)-8-甲基-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基-3-d)甲酮
化合物7的制备参考化合物6。
MS m/z(ESI):419.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.58–7.39(m,2H),7.23–7.12(m,1H),5.92–5.62(m,1H),5.58-5.33(m,1H),4.90–4.76(m,1H),4.72–4.03(m,6H),3.63–3.40(m,1H),1.75(d,J＝6.9Hz,3H).
化合物9
(R)-(3-(3-(吖丁啶-1-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)-8-甲基-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基-3-d)甲酮
化合物8的制备参考化合物6。
MS m/z(ESI):401.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.55–7.40(m,2H),7.23–7.12(m,1H),5.85–5.62(m,1H),4.91–4.78(m,1H),4.75–4.52(m,1H),4.35–4.12(m,4H),3.74–3.59(m,1H),3.59–3.43(m,1H),2.54–2.38(m,2H),1.75(d,J＝6.9Hz,3H).
生物学测试评价
以下结合测试例进一步描述解释本发明，但这些实施例并非意味着限制本发明的范围。
测试例1、本发明化合物在稳定表达NK3受体细胞中对钙离子流动能力影响的测定
实验目的：该测试例的目的是测量化合物对NK3受体的抑制作用。
实验仪器：
384孔-试验板(Corning；3712)；
移液管(Axygen)；
FLIPR(Molecular Devices)。
实验试剂：
DMEM(Invitrogen；11965)；
胎牛血清(Biowest；S1810-500)；
透析血清(S-FBS-AU-065；Serana)；
青霉素及链霉素(Biowest；L0022-100)；
潮霉素B(CABIOCHEM，400052)；
Matrigel(BD；354230)；
DMSO(Sigma；D2650)；
HBSS(Invitrogen；14065)；
HEPES(Invitrogen；15630080)；
Probenecid(Sigma；P8761)；
BSA(renview；FA016)；
胰蛋白酶(HDB；0458)。
实验方法：
1.缓冲液制备：1 x HBSS，20mM HEPES，2.5mM probenecid(probenecid为400mM stock in 1M NaOH)，0.1％BSA；实验当天新鲜加入Probenecid和BSA；实验缓冲液包括染料缓冲液和化合物稀释缓冲液等。
2.细胞用胰蛋白酶消化后，以1×104个细胞/well的密度播种到384孔-试验板孵育16-24小时(至少过夜)。
3.丢弃培养液，并加入20μL染料；37℃避光孵育60min，读取钙信号。
4.实验前制备拮抗剂；将5uL/well浓度5x拮抗剂化合物加入384孔-试验板中，室温下避光孵育15min；将试验板转移至FLIPR，加入5uL/well 6x浓度的激动剂化合物；使用FLIPR读取数值并保存数据；总化验体积为30uL，包括20uL/well染料缓冲液、5uL/well 5x浓度的实验化合物和5uL/well 6x浓度的激动剂化合物。
实验数据处理方法：
通过FLIPR读取钙信号值，实验中每个采样时间点的计算后的输出结果是340/510nm与380/510nm波长信号的比值，最大值减去最小值的计算来源自比值信号曲线；使用GraphPad prism拟合百分比抑制率和十点浓度数据至参数非线性逻辑公式计算出化合物的IC50值。
实验结果：
表9：化合物在稳定表达NK3受体细胞对钙离子流动能力的IC50值
实验结论：
从表中数据可以看出，本发明的式I化合物在稳定表达NK3细胞功能钙流实验中显示出良好的抑制活性。
测试例2、本发明化合物在稳定表达NK1/NK2受体细胞中对钙离子流动能力影响的测定
实验目的：该测试例的目的是测量化合物对NK1/NK2受体的抑制作用。
实验仪器：
384孔-试验板(Corning；3712)；
移液管(Axygen)；
FLIPR(Molecular Devices)。
实验试剂：
DMEM(Invitrogen；11965)；
胎牛血清(Biowest；S1810-500)；
透析血清(S-FBS-AU-065；Serana)；
青霉素及链霉素(Biowest；L0022-100)；
潮霉素B(CABIOCHEM，400052)；
Matrigel(BD；354230)；
DMSO(Sigma；D2650)；
HBSS(Invitrogen；14065)；
HEPES(Invitrogen；15630080)；
Probenecid(Sigma；P8761)；
BSA(renview；FA016)；
胰蛋白酶(HDB；0458)。
实验方法：
1.缓冲液制备：1 x HBSS，20mM HEPES，2.5mM probenecid(probenecid为400mM stock in 1M NaOH)，0.1％BSA。实验当天新鲜加入Probenecid和BSA。实验缓冲液包括染料缓冲液和化合物稀释缓冲液等。
2.细胞用胰蛋白酶消化后，以1×104个细胞/well的密度播种到384孔-试验板孵育16-24小时(至少过夜)。
3.丢弃培养液，并加入20μL染料。37℃避光孵育60min，读取钙信号。
4.实验前制备拮抗剂。拮抗剂模式：将5uL/well浓度5x拮抗剂化合物加入384孔-试验板中，室温下避光孵育15min。将试验板转移至FLIPR，加入5uL/well6x浓度的激动剂化合物。使用FLIPR读取数值并保存数据。总化验体积为30uL，包括20uL/well染料缓冲液、5uL/well 5x浓度的试验化合物和5uL/well 6x浓度的激动剂化合物。
实验数据处理方法：
通过FLIPR读取钙信号值。实验中每个采样时间点的计算后的输出结果是340/510nm与380/510nm波长信号的比值。最大值减去最小值的计算来源自比值信号曲线。使用GraphPad prism拟合百分比抑制率和十点浓度数据至参数非线性逻辑公式计算出化合物的IC50值。
实验结果：
本发明的化合物在稳定表达NK1/NK2受体细胞对钙离子流动能力表现为NK1R IC50(nM)值和NK2R IC50(nM)值均>10,000。
实验结论：
本发明的化合物在稳定表达NK3和NK1/NK2细胞受体细胞功能钙流试验中 显示出良好的选择性。
测试例3、本发明化合物对稳定表达HEK293-NK3细胞IP1影响的测定
1.实验目的：
该测试例的目的是测量化合物对HEK293-NK3细胞活性的拮抗作用。
2.实验仪器与试剂：
2.1实验仪器与耗材：
384孔-细胞板(Corning：3824)；
384孔-Echo化合物板(Labcyte：LP-0200)；
Bravo Tip(Agilent：10734-202)；
读板仪EnVision Multilabel Reader(PE：2104-0010)；
移液工作站Bravo(Agilent)和ECHO 550(LABCYTE)；
液体加样器(Multidrop Combi)。
2.2实验试剂：
DMEM,high glucose(Gibco：12100)；
胎牛血清(Biosera：FB-1058/500)；
P/S(Biosera：XC-A4122)；
5X Matrigel(Corning：354230)；
IP-ONE-Gq Kit(Cisbio：62IPAPEJ)；
激动剂Senktide(MCE：HY-P0187)；
阳性对照化合物Talnetant(MCE：HY-14552)；
完全培养基：DMEM+10％FBS+1X P/S；1X Matrigel：用DMEM稀释5X Matrigel；
细胞株：HDB HEK293-NK3，辉源生物科技(上海)有限公司。
3.实验方法：
1.用1X Matrigel包被150mm培养皿，室温10分钟。
2.用完全培养基培养HEK293-NK3细胞株，种于包被过的培养皿中，37℃,5％CO2至70％～90％融合度。
3.配制阳性对照化合物和待测化合物：
1)用仪器Bravo在384孔-Echo化合物板(LABCYTE：LP-0200)上稀释化合物11个浓度点；
2)然后用仪器ECHO转移每孔10nL化合物(化合物储存浓度，例如最高浓度点10mM)至384孔-细胞板(Corning：3824)；置于室温待用。
4.将细胞消化处理重悬于1X Stimulation Buffer(IP-ONE-Gq Kit)中，用Multidrop Combi接种5,000个细胞/孔/5μL至384孔-细胞培养板中(该板已有待测化合物)，室温300rpm离心60秒后，于37℃，5％CO2培养15分钟。
5.将细胞培养板从CO2培养箱取出，用Multidrop Combi加入5μL 2X EC80(终浓度3nM)，室温300rpm离心60秒后，于37℃，5％CO2培养2小时。
6.将细胞培养板从CO2培养箱取出，用Multidrop Combi加入5μL IP1 d2试剂，加入5μL IP1 Tb Cryptate Antibody试剂，室温300rpm离心60秒后，于室温放置1小时。
7.用EnVision Multilabel Reader读板，同时读取收集数据。
实验数据处理方法：
EnVision Multilabel Reader读取收集荧光信号值比值(Ratio)，根据Low control(DMSO对照物)和High control(阳性化合物)实验组的读值，计算百分比拮抗的数据{％拮抗率＝(Ratio sample-Ratio low control)/(Ratio high control-Ratio low control)×100}，待测化合物的浓度经过反应体系稀释3倍后的11个浓度为10uM至0.17nM，使用XLFit拟合百分比拮抗率和11个点浓度数据至参数非线性逻辑公式计算出化合物的IC50值。
4.实验结果：
表10化合物在稳定表达NK3受体细胞对IP1拮抗作用的IC50值
5.实验结论：
从表中数据可以看出，本发明的化合物在稳定表达NK3细胞功能IP1实验中显示出良好的拮抗活性。
测试例4、SD大鼠药代动力学测定
1.研究目的：
以SD大鼠为受试动物，研究本发明化合物，在5mg/kg剂量下口服给药在大鼠体内(血浆和脑组织)的药代动力学行为。
2.实验方案：
2.1实验药品：
本发明实施例化合物，自制。
2.2实验动物：
SD Rat每组21只，雄性，上海杰思捷实验动物有限公司，动物生产许可证号(SCXK(沪)2013-0006 N0.311620400001794)。
2.3制剂处方：
0.5％CMC-Na(1％Tween80)，超声溶解，配制为澄清溶液或均一混悬液。
2.4给药：
SD大鼠每组21只，雄性；禁食一夜后分别p.o.，剂量为5mg/kg，给药体积10mL/kg。
2.5样品采集：
大鼠给药前和给药后，在0、0.5、1、2、4、8和24小时，采用CO2处死，心脏采血8mL，置于EDTA-K2试管中，4℃6000rpm离心6min分离血浆，于-80℃保存；全脑组织取出称重后，置于2mL离心管中，于-80℃保存。
2.6样品处理：
1)血浆样品40uL加入160uL乙腈沉淀，混合后3500×g离心5～20分钟。
2)血浆和脑匀浆样品30μL加入90μL含内标(100ng/mL)乙腈沉淀，混合后13000rpm离心8分钟。
3)取处理后上清溶液70uL加入70μL水，涡旋混合10分钟，随后取20μL进行LC/MS/MS分析待测化合物的浓度，LC/MS/MS分析仪器：AB Sciex API 4000 Qtrap。
2.7液相分析：
●液相条件：Shimadzu LC-20AD泵
●色谱柱：Agilent ZORBAX XDB-C18(50×2.1mm,3.5μm)移动相：A液为0.1％甲酸水溶液，B液为乙腈
●流速：0.4mL/min
●洗脱时间：0-4.0分钟，洗脱液如下：
3.试验结果与分析
药代动力学主要参数用WinNonlin 6.1计算得到，大鼠药代实验结果见下表3所示：
表11：大鼠药代实验结果

NA：未检测。
4.实验结论：
从表中大鼠药代实验结果可以看出：本发明实施例化合物表现出良好的代谢性质，暴露量AUC和最大血药浓度Cmax都表现良好。
测试例5、本发明化合物对双侧卵巢切除(OVX)大鼠血浆中促黄体生成素(LH)含量的影响
1.实验目的：
该测试例的目的是测量化合物对双侧卵巢切除(OVX)大鼠血浆中促黄体生成素(LH)的影响。
2.实验仪器与试剂：
2.1实验仪器：
天平(PR2202ZH/E，OHAUS)；
离心机(5424R,Eppendorf)；
酶标仪(BioTek Synergy H1)；
洗板机(Thermo Scientific)；
移液器(Eppendorf&Rainin)；
纯水仪(Thermo Scientific)；
2.2实验试剂：
CMCNa(30036365，国药试剂)；
吐温80(30189828，国药试剂)；
Rat LH ELISA Kit(S-type)购自日本Shibayagi，货号为AKRLH-010S，其中包含Assay buffer C、Sample dilution buffer G、Washing buffer、biotinylated anti-LHαantibody、HRP-conjugated streptavidin和显色剂Chromogen(TMB)。
2.3实验动物：
双侧卵巢切除SD大鼠、10周龄、雌性，购自北京维通利华实验动物技术有限公司。动物饲养于SPF级动物房中，每笼5只SD大鼠。笼子、垫料、饲料和水在使用前进行高温消毒，所有动物均可自由采食、饮水。
3.实验方法：
分组给药：10周龄雌性SD大鼠，双侧卵巢切除术3周后用于实验。实验前，各SD大鼠禁食一夜，然后在给药前将SD大鼠随机分组，每组3只。各给药组口服给予不同的受试化合物，给药剂量30mg/kg，给药体积为10mL/kg。
样品采集：在给药前和给药后，各组SD大鼠分别在0、0.5、1、2、4、8小时收集0.2-0.3mL全血，置于EDTA-K2试管中、颠倒摇匀，4℃5000rpm离心5min，然后分离血浆，血浆保存于超低温冰箱中(-80±10℃)。
样本检测：将所有试剂，样品和ELISA板移至室温20-25℃平衡至少30min，溶解，涡旋，离心，备用。按照浓度10、5、2.5、1.25、0.625、0.313、0的浓度顺序用Assay buffer C(分析缓冲液C)配置标曲。用样品Sample dilution buffer G(稀释缓冲液G)将样品稀释两倍，在室温静置10min。再使用Assay buffer C将上一步的样品稀释2.5倍，放置在室温，备用。在96孔板中加入1x的Washing buffer(洗涤缓冲液)，300μL/孔进行洗板，重复4次。按照设置的标曲孔和样品孔，每孔加入相应的标准品和样本50μL，混匀，封板，置20-25℃孵育2h。每孔加入1x biotinylated anti-LHα antibody 50μL，混匀，封板，置20-25℃孵育1h。加入1x的Washing buffer，300μL/孔进行洗板，重复4次。每孔加入配置好的1x HRP-conjugated streptavidin 50μL，混匀，封板，置20-25℃孵育0.5h。加入1x的Washing buffer，300μL/孔进行洗板，重复4次。每个孔加显色剂Chromogen(TMB)50μL，混匀，20-25℃孵育20min。每孔加终止液(1M H2SO4)50μL，混匀。用酶标仪在450nm波长读取各孔的OD值。
4.实验数据处理方法：
使用Graphpad绘制标准曲线，计算出样本浓度。若样本检测进行过稀释，最后计算时需乘相应的稀释倍数，即为样本的实际浓度。
5.实验结果：
表12：化合物对卵巢切除大鼠(OVX)血浆中促黄体生成素(LH)的含量影响
备注：括号中的数据表示，该实施例对应Vehicle组(即对照组)
6.实验结论：
从表中数据可以看出，本发明实施例化合物可以显著降低卵巢切除大鼠(OVX)血浆中LH含量。
测试例6、受试化合物在Senktide诱导的双侧卵巢切除大鼠尾温模型上的药 效学研究
1.实验目的：
评价受试化合物对senktide诱导的双侧卵巢切除大鼠尾温的影响。
2.实验仪器与试剂：
2.1仪器：
天平(BSA2202s-CW，Sartorius)；
温度计(BAT-10，Physitemp)；
探针(SST-1，Physitemp)；
2.2试剂
Senktide(106128-89-6，MCE)；
NaCl(10019318，国药试剂)；
DMSO(D2650-100ML，Sigma)；
CMCNa(30036365，国药试剂)；
吐温80(30189828，国药试剂)。
2.3实验动物
双侧卵巢切除SD大鼠，10周龄，雌性，购自北京维通利华实验动物技术有限公司。动物饲养于SPF级动物房中，每笼5只SD大鼠。笼子、垫料、饲料和水在使用前进行高温消毒，所有动物均可自由采食、饮水。
2.4受试化合物：
本发明实施例化合物，自制。
3实验操作：
10周龄雌性SD大鼠，双侧卵巢切除术后恢复两周后，根据体重随机分为阴性对照组、模型组和给药组，每组8只。用医用胶带将探针固定于大鼠尾部背侧面，位置距离大鼠尾根部1-2cm处。
阴性对照组和模型组口服给予溶媒，各给药组口服给予不同的受试化合物，给药剂量30mg/Kg，给药体积为10mL/kg。
口服给予溶媒或受试化合物30分钟后，阴性对照组皮下注射生理盐水(注射体积为5mL/kg)；模型组和各给药组皮下注射浓度为0.2mg/mL Senktide(注射体积为5mL/kg)用于诱导热潮红样症状。测量和记录注射前第0分钟尾部温度(tail skin temperature，TST)；注射后每隔5分钟测量一次，累计测量75min。
4.数据处理：
计算各时间点相对于0点的尾部温度变化值(ΔTST)，并绘制尾部温度变化ΔTST-时间曲线，计算曲线下面积(AUCΔTST)。ΔTST＝TSTn-TST0，TST0为皮下注射生理盐水或Senktide前第0分钟的尾部温度；TSTn为皮下注射第n分钟尾部温度。
AUCΔTST＝∑(ΔTSTn+ΔTSTn+5)*5/2
5.实验结果：
表13：OVX大鼠尾温模型药效数据
备注：括号中的数据表示，该实施例对应Vehicle/Senktide组(即对照组)
6.实验结论：
根据表中数据可知，本发明实施例化合物可以有效抑制Senktide诱导的卵巢切除大鼠的潮热症状。
二、化合物的盐及其晶型研究
1、术语
本文所用的术语"可药用"是指在合理医疗判断的范围内适合与人类和动物的组织接触而没有过度的毒性、刺激、过敏反应或其它问题并发症的与合理的受益/风险比相称的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。
本文所用的术语"基本纯净"是指在本发明的某些优选实施方案中式I化合物的晶型结构为基本纯净形式，HPLC纯度或晶型纯度基本在90％以上(包含本数)，优选95％以上，更优选98％以上，最优选99.5％以上。
本文所用的“晶型”或“晶型型物”是指具有相同化学组成但构成该晶体的分子、原子和/或离子的不同空间排列的晶型。尽管晶型、晶型型物具有相同的化学组成，但它们的堆积和几何排列不同，并可能表现出不同的物理性质，如熔点、形状、颜色、密度、硬度、可形变性、稳定性、溶解度、溶出速率和类似性质。根据他们的温度-稳定性关系，两种多晶型物可以是单变性或互变性的。对于单变性体系，在温度变化时，两种固相之间的相对稳定性保持不变。相反，在互变性体系中，存在一个过渡温度，在此两种相的稳定性调换((Theory and Origin of Polymorphism in"Polymorphism in Pharmaceutical Solids"(1999)ISBN:)-8247-0237)。
本发明的晶型样品可以以基本纯净的相均一性提供，意味着存在主导量的单一晶型结构和任选次要量的一种或多种其它晶型结构。样品中多于一种的本发明的晶型结构的存在可以通过如粉末X-射线衍射(XRPD)或因态核磁共振能谱法(SSNMR)之类的技术测定。例如，在实验测得的XRPD图(观察的)与模拟的XRPD图(计算的)的比较中，额外峰的存在可以表明样品中多于一种的晶型结构。模拟XRPD可以由单晶X-射线数据计算(参看Smith，D.K.,"A FORTRAN Program for Calculating X-Ray Powder Diffraction Patterns,"Lawrence Radiation Laboratory, Livermore,California,UCRL-7196,1963年4月；也参看Yin.S.,Scaringe,R.P.,DiMarco,J.,Galella,M和Gougoutas，J.Z.,American Pharmceutical Review.2003.6.2.80)。优选地，该晶型结构具有如在实验测得的XRPD图中由模拟XRPD图中不存在的额外峰产生的为总峰面积的小于10％，优选小于5％，更优选小于2％所示的基本纯净的相均一性。最优选的是在实验测得的XRPD图中由模拟XRPD图中不存在的额外峰产生的小于总峰面积的1％的具有基本纯净的相均一性的本发明的晶型结构。
本文所述的本发明的各种晶型结构可以使用本领域普通技术人员已知的各种分析技术彼此区分。这类技术包括但不限于，固态核磁共振(SSNMR)光谱法、X-射线粉末衍射(XRPD)、差示扫描量热法(DSC)和/或热重分析法(TGA)。
本发明的晶型结构可以通过各种方法制备，包括，例如，从合适的溶剂中晶型或重结晶型、升华、从熔融体中生长、从另一相固态转化、从超临界流体中晶型、和射流喷雾。晶型结构从溶剂混合物中晶型或重晶型的技术包括，例如，溶剂蒸发、降低溶剂混合物的温度、该分子和/或盐的过饱和溶剂混合物的引晶、冻干溶剂混合物、向溶剂混合物中加入抗溶剂(反萃溶剂)。可以使用高生产量的晶型技术制备晶型结构，包括多晶型物。
药物晶体，包括多晶型物，药物晶体的制备方法和表征公开在Solid-State Chemistry of Drugs,S.R.Byrn,R.R.Pfeiffer,和J.G.Stowell,第2版，SSCI,West Lafayette,Indiana,1999中。
可以在任何晶型混合物中加入晶种以促进晶型。如技术人员清楚的那样，使用晶种作为控制特定晶型结构生长的方式或作为控制晶型产物的粒度分布的方式。相应地，如"Programmed cooling of batch crystallizers,"J.W.Mullin和J.Nyvlt,Chemical Engineering Science,1971，26，369-377中所述，所需晶种量的计算取决于可得晶种的尺寸和平均产物粒子的所需尺寸。一般而言，需要小尺寸的品种以有效控制该批中晶体的生长。小尺寸晶种可以通过较大晶体的筛分、研磨或微粉化或通过溶液的微晶型产生应该注意，晶体的研磨或微粉化不能造成所需晶体结构的晶型度的任何改变(即变成无定形或变成另一多晶型)。
本发明公开或要求保护的晶体结构对等的晶体结构可能根据试验条件、纯度、设备和本领域技术人员已知的其它常几变量在合理误差范围内表现出类似但不完全相同的分析特性。相应地，本领域技术人员显而易几的是，可以在不背离本发明的范围和精神的情况下在本发明内作出各种修改和变动。在考虑本文公开的本发明的说明书和实践的基础上，本发明的其它实施方案是本领域技术人员显而易见的。申请人期望该说明书和实施例被视为示例性的，而非限制其范围。
本文所用的术语"室温"或"RT"是指20至25℃(68-77°F)的环境温度。
2、实验材料
本发明实施例中所用试剂为市售工业级或分析级试剂，化合物合成方法按照如下实施例的方法制备得到。
3、分析方法
3.1、X-射线粉末衍射
本领域普通技术人员会认识到，粉末X-射线衍射图可以在测量误差下获得，该测量误差取决于所用测量条件。特别地，通常己知的是，X-射线粉末衍射图中的强度可能随所用材料条件波动。应该进一步理解，相对强度也可能随实验条件而变，并相应地，确切强度不应该被计入考虑。另外，传统的粉末X-射线粉末衍射角的测量误差通常为大约5％或更低，且这种测量误差度应该被视为属于上述衍射角。因此，要理解的是，本发明的晶体结构不限于提供与本文公开的附图中所绘的X-射线粉末衍射图完全相同的X-射线衍射图的晶体结构。提供与附图中公开的那些基本相同的粉末X-射线衍射图的任何晶体结构都落在本发明的范围内。确定X-射线粉末衍射图基本相同的能力在本领域普通技术人员的能力范围内。本领域技术人员已知的其它合适的标准校准。但是，相对强度可能随晶体大小和形状而变。
式I化合物多晶型由它们的X射线粉末衍射图表征。因此，在具有使用Cu Kα辐射以反射方式操作的GADDS(一般面积衍射检测器系统)CS的Bruker D8 Advance X射线粉末衍射仪上采集所述盐的X射线粉末衍射图。管电压和电流量分别设置为40kV和25mA采集扫描。在4.0°至40°的2θ范围内扫描样品180秒的时期。针对2θ表示的峰位置，使用刚玉标准品校准衍射仪。在通常是20℃-30℃的室温下实施所有分析。使用用于DIFFRAC.COMMANDER采集和积分数据。使用jade6软件分析衍射图。XRPD样品的制备，通过是将样品至于单晶硅片上，用玻璃片或等效物压样品粉末以确保样品的表面平坦并有适当的高度。然后将样品支架放入Bruker XRPD仪器，并使用上文描述的仪器参数采集粉末X射线衍射图。由包括以下的多种因素产生与这类X射线粉末衍射分析结果相关的测量差异：(a)样品制备物(例如样品高度)中的误差，(b)仪器误差，(c)校准差异，(d)操作人员误差(包括在测定峰位置时出现的那些误差)，和(e)物质的性质(例如优选的定向误差)。校准误差和样品高度误差经常导致所有峰在相同方向中的位移。一般地说，这个校准因子将使测量的峰位置与预期的峰位置一致并且可以在预期的2θ值±0.2°的范围中。
本发明实施例所得各多晶型的2θ(°)值和强度值(作为最高峰值的％)已列入表1-表6中。
3.2、差示扫描量热法
差示扫描量热法(DSC)实验在NETZSCH DSC 214 polyma仪器上进行。将样品(大约1-6毫克)在铝盘中称重并精确记录至百分之一毫克，并转移到DSC中。 将该仪器用氮气以40毫升/分钟吹扫。在25～300℃之间以10℃/分钟加热速率收集数据。在吸热峰朝下的情况下绘图。但是，本领域技术人员会注意到，在DSC测量中，根据加热速率、晶体形状和纯度和其它测量参数，实测的开始温度和最高温度具有一定程度的可变性。
以下提供的具体实施例以及制备方法例将进一步举例说明本发明实施方案的特定方面。下列实施例的范围将不以任何方式限制本发明的范围。
实施例1
称取40mg化合物3的游离碱，加入10mL甲醇，升温至60℃溶解，基本溶清，过滤，置于室温条件下搅拌过夜，过滤，固体置于50℃下真空干燥24h后得到(R)-(3-(3-氯-1,2,4-噻二唑-5-基)-8-甲基-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基-3-d)甲酮游离碱晶型A。
所得到的化合物3游离碱晶型A分别用X射线粉末衍射仪(XRPD)和差示扫描量热仪(DSC)进行分析，所用XRPD仪器型号为BRUKER D8 ADVANCE，所用DSC仪器型号为NETZSCH DSC 214 polyma。XRPD分析方法参数如下：CuK射线(40kV,25mA)，扫描步长为0.02°/S(2θ值)，扫描速度12°/min(2θ值)，扫描范围4°～40°(2θ值)。DSC分析方法参数如下：温度范围为25℃至300摄氏度，扫描速率为10摄氏度每分钟，保护气体为氮气(流速40毫升/分钟)。XRPD分析图见图1，DSC分析图见图7。
实施例2
称取化合物3游离碱晶型A100mg，加入2mL乙酸乙酯，按1：1.2的摩尔向其中加入1mol/L的盐酸甲醇溶液，浑浊，室温搅拌24小时后过滤，固体在50℃条件真空干燥过夜，得到化合物盐酸盐固体，其具有如图2所示的XRPD图。
实施例3
称取化合物3游离碱晶型A50mg，加入400μL四氢呋喃，按1：1.2的摩尔向其中加入1mol/L的甲磺酸甲醇溶液，所得澄清溶液室温敞口挥发溶剂，得到凝胶，向其中加400μL乙酸乙酯，室温搅拌8小时后过滤，所得固体50℃真空干燥24h，得到化合物甲磺酸酸盐固体，其有如下如图3所示的XRPD图。
实施例4
称取化合物3游离碱晶型A50mg，加入400μL四氢呋喃，按1：1.2的摩尔向其中加入1mol/L的硝酸甲醇溶液，所得澄清溶液室温敞口挥发溶剂，得到凝胶，向其中加400μL乙酸乙酯，室温搅拌8小时后过滤，所得固体50℃真空干燥24h，得到化合物硝酸盐固体，其有如下如图4所示的XRPD图。
实施例5
称取化合物3游离碱晶型A100mg，加入2mL乙酸乙酯，按1：1.2的摩尔向其中加入1mol/L的硫酸甲醇溶液，浑浊，室温搅拌24小时后过滤，固体在50℃条件真空干燥过夜，得到I化合物硫酸盐固体，其具有如图5所示的XRPD图。
实施例6
称取化合物3游离碱晶型A100mg，加入2mL乙酸乙酯，按1：1.2的摩尔向其中加入1mol/L的氢溴酸甲醇溶液，浑浊，室温搅拌24小时后过滤，固体在50℃条件真空干燥过夜，得到化合物氢溴酸盐固体，其具有如图6所示的XRPD图。。
实施例7：晶型A样品稳定性试验研究
取本发明的化合物3的游离碱晶型A制备样品，置于于光照5000lx、高温60℃、高湿92.5％RH、高温高湿50℃75％RH条件下，考察5天、10天稳定性，用HPLC外标法测定含量，并采用色谱峰面积归一化法计算有关物质的变化。实验结果见表7：
表7：晶型A样品稳定性实验结果
结论：游离碱晶型A在光照，高温和/或高湿条件下放置10天后杂质总量和单杂均未有明显增加，稳定性良好。
实施例8：晶型A样品引湿性实验研究
将化合物3的游离碱晶型A置不同相对湿度的饱和水蒸气中，使化合物与水蒸气达到动态平衡，并计算平衡后化合物吸湿增重的百分数。
结论：游离碱晶型A在RH80％条件下吸湿增重约0.2720％，略有引湿性。经0-95％相对湿度条件下吸湿与解吸湿循环2次，游离碱晶型A的XRPD谱图并未发生改变，即晶型未转变。
最后应当说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制本发明，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的精神和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围内。

Claims (17)

  1. 通式(I)所示化合物的晶型或酸式盐：
    其中：
    R1选自氢、氘或卤素；优选氢、氘、氟、氯或溴；
    R2选自氢、氘、卤素、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、3-6元杂环基；所述的C1-6烷基、C1-6氘代烷基和3-6元杂环基，任选的，进一步被氘和卤素中一个或多个取代基所取代；优选氢、氘、氟、氯、溴、甲基、氘代甲基、氮杂环丁基、四氢吡咯基、
    y为0、1、2、3、4或5。
  2. 根据权利要求1所述的晶型或酸式盐，其特征在于，所述化合物的具体结构如下：
  3. 根据权利要求1或2所述的晶型，其特征在于，其为化合物(R)-(3-(3-氯-1,2,4-噻二唑-5-基)-8-甲基-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基-3-d)甲 酮的游离碱晶型，
    其粉末X射线衍射图谱在2θ为9.3±0.2°处具有衍射峰，或者在2θ为10.0±0.2°处具有衍射峰，或者在2θ为12.0±0.2°处具有衍射峰，或者在2θ为12.8±0.2°处具有衍射峰，或者在2θ为16.8±0.2°处具有衍射峰，或者在2θ为18.6±0.2°处具有衍射峰，或者在2θ为19.2±0.2°处具有衍射峰，或者在2θ为19.8±0.2°处具有衍射峰，或者在2θ为20.2±0.2°处具有衍射峰，或者在2θ为21.8±0.2°处具有衍射峰，或者在2θ为22.5±0.2°处具有衍射峰，或者在2θ为22.8±0.2°处具有衍射峰，或者在2θ为24.2±0.2°处具有衍射峰，或者在2θ为25.4±0.2°处具有衍射峰，或者在2θ为27.5±0.2°处具有衍射峰，或者在2θ为27.8±0.2°处具有衍射峰，或者在2θ为28.9±0.2°处具有衍射峰；优选的，包含其中任选的2处、4处、6处、8处或10处有衍射峰；
    优选地，其粉末X射线衍射图谱至少包含位于2θ为16.8±0.2°、18.6±0.2°、19.9±0.2°或20.2±0.2°中的一处或多处衍射峰；优选包含其中2-4处，更优选包含3-4处，最优选包含4处；任选的，进一步，还可以包含2θ为9.3±0.2°、10.0±0.2°、12.0±0.2°、12.8±0.2°或22.5±0.2°中的一处或多处衍射峰，优选包含其中2处、3处、4处或5处；例如：
    9.3±0.2°、10.0±0.2°、16.8±0.2°、18.6±0.2°；
    10.0±0.2°、12.0±0.2°、16.8±0.2°、18.6±0.2°；
    12.0±0.2°、12.8±0.2°、16.8±0.2°、18.6±0.2°；
    12.8±0.2°、22.5±0.2°、16.8±0.2°、18.6±0.2°；
    9.3±0.2°、10.0±0.2°、18.6±0.2°、19.8±0.2°；
    10.0±0.2°、12.0±0.2°、18.6±0.2°、19.8±0.2°；
    12.0±0.2°、12.8±0.2°、18.6±0.2°、19.8±0.2°；
    12.8±0.2°、22.5±0.2°、18.6±0.2°、19.8±0.2°；
    9.3±0.2°、10.0±0.2°、19.8±0.2°、20.2±0.2°；
    10.0±0.2°、12.0±0.2°、19.8±0.2°、20.2±0.2°；
    12.0±0.2°、12.8±0.2°、19.8±0.2°、20.2±0.2°；
    12.812.8±0.2°、22.5±0.2°、19.8±0.2°、20.2±0.2°；
    9.34±0.2°、10.0±0.2°、16.8±0.2°、18.6±0.2°、19.8±0.2°；
    10.0±0.2°、12.0±0.2°、16.8±0.2°、18.6±0.2°、19.8±0.2°；
    12.0±0.2°、12.8±0.2°、16.8±0.2°、18.6±0.2°、19.8±0.2°；
    12.8±0.2°、22.5±0.2°、16.8±0.2°、18.6±0.2°、19.8±0.2°；
    9.34±0.2°、10.0±0.2°、18.6±0.2°、19.8±0.2°、20.2±0.2°；
    10.0±0.2°、12.0±0.2°、18.6±0.2°、19.8±0.2°、20.2±0.2°；
    12.0±0.2°、12.8±0.2°、18.6±0.2°、19.8±0.2°、20.2±0.2°；
    12.8±0.2°、22.5±0.2°、18.6±0.2°、19.8±0.2°、20.2±0.2°；
    9.3±0.2°、10.0±0.2°、16.8±0.2°、18.6±0.2°、19.8±0.2°、20.2±0.2°；
    10.0±0.2°、12.0±0.2°、16.8±0.2°、18.6±0.2°、19.8±0.2°、20.2±0.2°；
    12.0±0.2°、12.8±0.2°、16.8±0.2°、18.6±0.2°、19.8±0.2°、20.2±0.2°；
    12.8±0.2°、22.5±0.2°、16.8±0.2°、18.6±0.2°、19.8±0.2°、20.2±0.2°；
    9.3±0.2°、10.0±0.2°、12.0±0.2°、16.8±0.2°、18.6±0.2°、19.8±0.2°、20.2±0.2°；
    10.0±0.2°、12.0±0.2°、12.8±0.2°、16.8±0.2°、18.6±0.2°、19.8±0.2°、20.2±0.2°；
    12.0±0.2°、12.8±0.2°、22.5±0.2°、16.8±0.2°、18.6±0.2°、19.8±0.2°、20.2±0.2°；
    9.3±0.2°、10.0±0.2°、12.0±0.2°、12.8±0.2°、16.8±0.2°、18.6±0.2°、19.8±0.2°、20.2±0.2°；
    10.0±0.2°、12.0±0.2°、12.8±0.2°、22.5±0.2°、16.8±0.2°、18.6±0.2°、19.8±0.2°、20.2±0.2°；
    9.3±0.2°、10.0±0.2°、12.0±0.2°、12.8±0.2°、22.5±0.2°、16.8±0.2°、18.6±0.2°、19.8±0.2°、20.2±0.2°；
    更优选地，其粉末X射线衍射图谱任选还包含位于2θ为15.8±0.2°、24.2±0.2°、25.4±0.2°、27.5±0.2°、27.8±0.2°或28.9±0.2°中的一处或多处衍射峰；优选至少包含其中任意2-4处，或者5-6处，进一步优选，包含其中任意4处或6处；例如：
    15.8±0.2°、24.2±0.2°、25.4±0.2°、27.5±0.2°；
    24.2±0.2°、25.4±0.2°、27.5±0.2°、27.8±0.2°；
    25.4±0.2°、27.5±0.2°、27.8±0.2°、28.9±0.2°；
    15.8±0.2°、24.2±0.2°、27.5±0.2°、27.8±0.2°；
    15.8±0.2°、24.2±0.2°、27.8±0.2°、28.9±0.2°；
    15.8±0.2°、24.2±0.2°、25.4±0.2°、28.9±0.2°；
    15.8±0.2°、24.2±0.2°、25.4±0.2°、27.5±0.2°、27.8±0.2°或28.9±0.2°；
    进一步优选地，其粉末X射线衍射图谱基本如图1所示，其DSC图谱基本如图7所示。
  4. 根据权利要求1或2所述的酸式盐，其特征在于，酸式盐中的酸选自无机酸或有机酸，其中所述无机酸选自盐酸、硫酸、硝酸、氢溴酸、氢氟酸、氢碘酸或磷酸；有机酸选自2,5-二羟基苯甲酸、1-羟基-2-萘甲酸、醋酸、二氯醋酸、三氯 醋酸、乙酰氧肟酸、己二酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、4-氨基苯甲酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、柠檬酸、环己烷氨基磺酸、樟脑磺酸、天门冬氨酸、樟脑酸、葡萄糖酸、葡糖醛酸、谷氨酸、异抗坏血酸、乳酸、苹果酸、扁桃酸、焦谷氨酸、酒石酸、十二烷基硫酸、二苯甲酰酒石酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、蚁酸、富马酸、半乳糖酸、龙胆酸、戊二酸、2-酮戊二酸、乙醇酸、苯甲酰甘氨酸、羟乙基磺酸、乳糖酸、抗坏血酸、天冬氨酸、月桂酸、樟脑酸、马来酸、丙二酸、甲磺酸、1,5-萘二磺酸、萘-2-磺酸、烟酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、双羟萘酸、丙酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、癸二酸、硬脂酸、丁二酸、硫氰酸、帕莫酸、甲酸、十一碳烯酸、三氟乙酸、苯磺酸、对甲苯磺酸或L-苹果酸；
    优选盐酸、甲磺酸、硝酸、硫酸或氢溴酸。
  5. 根据权利要求4所述的酸式盐，其特征在于，为(R)-(3-(3-氯-1,2,4-噻二唑-5-基)-8-甲基-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基-3-d)甲酮的酸式盐，优选为酸式盐的晶型。
  6. 根据权利要求5所述的酸式盐的晶型，其特征在于，其为盐酸盐晶型，其粉末X射线衍射图谱在2θ为8.3±0.2°处具有衍射峰，或者在2θ为10.1±0.2°处具有衍射峰，或者在2θ为15.0±0.2°处具有衍射峰，或者在2θ为16.5±0.2°处具有衍射峰，或者在2θ为16.0±0.2°处具有衍射峰，或者在2θ为17.0±0.2°处具有衍射峰，或者在2θ为17.7±0.2°处具有衍射峰，或者在2θ为21.5±0.2°处具有衍射峰，或者在2θ为22.0±0.2°处具有衍射峰，或者在2θ为24.4±0.2°处具有衍射峰，或者在2θ为24.7±0.2°处具有衍射峰，或者在2θ为27.4±0.2°处具有衍射峰，或者在2θ为30.9±0.2°处具有衍射峰，或者在2θ为32.2±0.2°处具有衍射峰；优选的，包含其中任选的2处、4处、6处、8处或10处有衍射峰；优选地，其粉末X射线衍射图谱至少包含位于2θ为8.3±0.2°、15.0±0.2°或16.5±0.2°中的一处或多处衍射峰；优选包含其中2处，更优选包含3处；任选的，进一步，还可以包含2θ为10.11±0.2°、16.0±0.2°、17.0±0.2°、17.7±0.2°或21.5±0.2°中的一处或多处衍射峰，优选包含其中2处、3处、4处或5处；例如：
    8.3±0.2°、15.0±0.2°、10.1±0.2°、16.0±0.2°；
    8.3±0.2°、15.0±0.2°、10.1±0.2°、17.0±0.2°；
    8.3±0.2°、15.0±0.2°、10.1±0.2°、17.7±0.2°；
    8.3±0.2°、15.0±0.2°、10.1±0.2°、21.5±0.2°；
    8.3±0.2°、15.0±0.2°、16.0±0.2°、17.0±0.2°；
    8.3±0.2°、15.0±0.2°、16.0±0.2°、17.7±0.2°；
    8.3±0.2°、15.0±0.2°、16.0±0.2°、21.5±0.2°；
    8.3±0.2°、15.0±0.2°、17.0±0.2°、17.7±0.2°；
    8.3±0.2°、15.0±0.2°、17.0±0.2°、21.5±0.2°；
    8.3±0.2°、15.0±0.2°、16.5±0.2°、10.1±0.2°、16.0±0.2°；
    8.3±0.2°、15.0±0.2°、16.5±0.2°、10.1±0.2°、17.0±0.2°；
    8.3±0.2°、15.0±0.2°、16.5±0.2°、10.1±0.2°、17.7±0.2°；
    8.3±0.2°、15.0±0.2°、16.5±0.2°、10.1±0.2°、21.5±0.2°；
    8.3±0.2°、15.0±0.2°、16.5±0.2°、16.0±0.2°、17.0±0.2°；
    8.3±0.2°、15.0±0.2°、16.5±0.2°、16.0±0.2°、17.7±0.2°；
    8.3±0.2°、15.0±0.2°、16.5±0.2°、16.0±0.2°、21.5±0.2°；
    8.3±0.2°、15.0±0.2°、16.5±0.2°、17.0±0.2°、17.7±0.2°；
    8.3±0.2°、15.0±0.2°、16.5±0.2°、17.0±0.2°、21.5±0.2°；
    8.3±0.2°、16.5±0.2°、10.1±0.2°、16.0±0.2°、17.0±0.2°；
    8.3±0.2°、16.5±0.2°、10.1±0.2°、17.0±0.2°、17.7±0.2°；
    8.3±0.2°、16.5±0.2°、10.1±0.2°、17.7±0.2°、21.5±0.2°；
    8.3±0.2°、16.5±0.2°、10.1±0.2°、16.0±0.2°、21.5±0.2°；
    8.3±0.2°、16.5±0.2°、16.0±0.2°、17.0±0.2°、17.7±0.2°；
    8.3±0.2°、16.5±0.2°、16.0±0.2°、17.7±0.2°、21.5±0.2°；
    8.3±0.2°、16.5±0.2°、17.0±0.2°、17.7±0.2°、21.5±0.2°；
    15.0±0.2°、16.5±0.2°、10.1±0.2°、16.0±0.2°、17.0±0.2°；
    15.0±0.2°、16.5±0.2°、16.0±0.2°、17.0±0.2°、17.7±0.2°；
    15.0±0.2°、16.5±0.2°、17.0±0.2°、17.7±0.2°、21.5±0.2°；
    15.0±0.2°、16.5±0.2°、10.1±0.2°、17.0±0.2°、17.7±0.2°；
    15.0±0.2°、16.5±0.2°、10.1±0.2°、17.7±0.2°、21.5±0.2°；
    15.0±0.2°、16.5±0.2°、10.1±0.2°、16.0±0.2°、17.7±0.2°；
    15.0±0.2°、16.5±0.2°、10.1±0.2°、16.0±0.2°、21.5±0.2°；
    15.0±0.2°、16.5±0.2°、16.0±0.2°、17.7±0.2°、21.5±0.2°；
    8.3±0.2°、15.0±0.2°、16.5±0.2°、10.1±0.2°、16.0±0.2°、17.0±0.2°；
    8.3±0.2°、15.0±0.2°、16.5±0.2°、16.0±0.2°、17.0±0.2°、17.7±0.2°；
    8.3±0.2°、15.0±0.2°、16.5±0.2°、17.0±0.2°、17.7±0.2°、21.5±0.2°；
    8.3±0.2°、15.0±0.2°、16.5±0.2°、10.1±0.2°、17.0±0.2°、17.7±0.2°；
    8.3±0.2°、15.0±0.2°、16.5±0.2°、10.1±0.2°、17.7±0.2°、21.5±0.2°；
    8.3±0.2°、15.0±0.2°、16.5±0.2°、16.0±0.2°、17.7±0.2°、21.5±0.2°；
    8.3±0.2°、15.0±0.2°、16.5±0.2°、10.1±0.2°、16.0±0.2°、17.0±0.2°、17.7±0.2°；
    8.3±0.2°、15.0±0.2°、16.5±0.2°、16.0±0.2°、17.0±0.2°、17.7±0.2°、 21.5±0.2°；
    8.3±0.2°、15.0±0.2°、16.5±0.2°、10.1±0.2°、17.0±0.2°、17.7±0.2°或21.5±0.2°；
    8.3±0.2°、15.0±0.2°、16.5±0.2°、10.1±0.2°、16.0±0.2°、17.7±0.2°、21.5±0.2°；
    8.3±0.2°、15.0±0.2°、16.5±0.2°、10.1±0.2°、16.0±0.2°、17.0±0.2°、21.5±0.2°；
    更优选地，其粉末X射线衍射图谱任选还包含位于2θ为24.4±0.2°、24.7±0.2°、25.2±0.2°、27.4±0.2°、28.5±0.2°、30.2±0.2°或32.2±0.2°中的一处或多处衍射峰；优选至少包含其中任意2-4处，或者5-6处，进一步优选，包含其中任意4处或6处；例如：
    24.4±0.2°、24.7±0.2°、25.2±0.2°、27.4±0.2°；
    24.4±0.2°、25.2±0.2°、27.4±0.2°、28.5±0.2°；
    24.4±0.2°、27.4±0.2°、28.5±0.2°、30.2±0.2°；
    24.4±0.2°、28.5±0.2°、30.2±0.2°、32.2±0.2°；
    24.7±0.2°、25.2±0.2°、27.4±0.2°、28.5±0.2°；
    24.7±0.2°、27.4±0.2°、28.5±0.2°、30.2±0.2°；
    24.7±0.2°、28.5±0.2°、30.2±0.2°、32.2±0.2°；
    25.2±0.2°、27.4±0.2°、28.5±0.2°、30.2±0.2°；
    25.2±0.2°、28.5±0.2°、30.2±0.2°、32.2±0.2°；
    27.4±0.2°、28.5±0.2°、30.2±0.2°、32.2±0.2°；
    24.4±0.2°、24.7±0.2°、27.4±0.2°、28.5±0.2°；
    24.4±0.2°、24.7±0.2°、28.5±0.2°、30.2±0.2°；
    24.4±0.2°、24.7±0.2°、30.2±0.2°、32.2±0.2°；
    24.4±0.2°、24.7±0.2°、25.2±0.2°、27.4±0.2°、28.5±0.2°、30.2±0.2°；
    24.7±0.2°、25.2±0.2°、27.4±0.2°、28.5±0.2°、30.2±0.2°、32.2±0.2°；
    24.4±0.2°、25.2±0.2°、27.4±0.2°、28.5±0.2°、30.2±0.2°、32.2±0.2°；
    24.4±0.2°、24.7±0.2°、27.4±0.2°、28.5±0.2°、30.2±0.2°、32.2±0.2°；
    24.4±0.2°、24.7±0.2°、25.2±0.2°、28.5±0.2°、30.2±0.2°、32.2±0.2°；
    24.4±0.2°、24.7±0.2°、25.2±0.2°、27.4±0.2°、30.2±0.2°、32.2±0.2°；
    24.4±0.2°、24.7±0.2°、25.2±0.2°、27.4±0.2°、28.5±0.2°、32.2±0.2°；
    进一步优选地，其粉末X射线衍射图谱基本如图2所示。
  7. 根据权利要求5所述的酸式盐的晶型，其特征在于，其为甲磺酸盐晶型，其粉末X射线衍射图谱在2θ为7.1±0.2°处具有衍射峰，或者在2θ为10.1±0.2° 处具有衍射峰，或者在2θ为10.5±0.2°处具有衍射峰，或者在2θ为12.0±0.2°处具有衍射峰，或者在2θ为13.2±0.2°处具有衍射峰，或者在2θ为16.9±0.2°处具有衍射峰，或者在2θ为18.7±0.2°处具有衍射峰，或者在2θ为21.1±0.2°处具有衍射峰，或者在2θ为16.8±0.2°处具有衍射峰，或者在2θ为18.6±0.2°处具有衍射峰，或者在2θ为19.7±0.2°处具有衍射峰，或者在2θ为21.5±0.2°处具有衍射峰，或者在2θ为21.7±0.2°处具有衍射峰，或者在2θ为22.5±0.2°处具有衍射峰，或者在2θ为23.3±0.2°处具有衍射峰、或者在2θ为25.5±0.2°处具有衍射峰，或者在2θ为28.0±0.2°处具有衍射峰；优选的，包含其中任选的2处、4处、6处、8处或10处有衍射峰；
    优选地，其粉末X射线衍射图谱至少包含位于2θ为7.1±0.2°、10.1±0.2°或10.5±0.2°中的一处或多处衍射峰；优选包含其中2处，更优选包含3处；任选的，进一步，还可以包含2θ为12.0±0.2°、13.2±0.2°、16.9±0.2°、18.7±0.2°或21.1±0.2°中的一处或多处衍射峰，优选包含其中2处、3处、4处或5处；例如：
    7.1±0.2°、10.1±0.2°、12.0±0.2°、13.2±0.2°；
    7.1±0.2°、10.1±0.2°、13.2±0.2°、16.9±0.2°；
    7.1±0.2°、10.1±0.2°、16.9±0.2°、18.7±0.2°；
    7.1±0.2°、10.1±0.2°、18.7±0.2°、21.1±0.2°；
    7.1±0.2°、10.1±0.2°、12.0±0.2°、16.9±0.2°；
    7.1±0.2°、10.1±0.2°、12.0±0.2°、18.7±0.2°；
    7.1±0.2°、10.1±0.2°、12.0±0.2°、21.1±0.2°；
    7.1±0.2°、10.1±0.2°、13.2±0.2°、18.7±0.2°；
    7.1±0.2°、10.1±0.2°、13.2±0.2°、21.1±0.2°；
    7.1±0.2°、10.1±0.2°、16.9±0.2°、21.1±0.2°；
    7.1±0.2°、10.1±0.2°、10.5±0.2°、12.0±0.2°、13.2±0.2°；
    7.1±0.2°、10.1±0.2°、10.5±0.2°、13.2±0.2°、16.9±0.2°；
    7.1±0.2°、10.1±0.2°、10.5±0.2°、16.9±0.2°、18.7±0.2°；
    7.1±0.2°、10.1±0.2°、10.5±0.2°、18.7±0.2°、21.1±0.2°；
    7.1±0.2°、10.1±0.2°、10.5±0.2°、12.0±0.2°、16.9±0.2°；
    7.1±0.2°、10.1±0.2°、10.5±0.2°、12.0±0.2°、18.7±0.2°；
    7.1±0.2°、10.1±0.2°、10.5±0.2°、12.0±0.2°、21.1±0.2°；
    7.1±0.2°、10.1±0.2°、10.5±0.2°、13.2±0.2°、18.7±0.2°；
    7.1±0.2°、10.1±0.2°、10.5±0.2°、13.2±0.2°、21.1±0.2°；
    7.1±0.2°、10.1±0.2°、10.5±0.2°、16.9±0.2°、21.1±0.2°；
    7.1±0.2°、10.1±0.2°、10.5±0.2°、12.0±0.2°、13.2±0.2°、16.9±0.2°；
    7.1±0.2°、10.1±0.2°、10.5±0.2°、13.2±0.2°、16.9±0.2°、18.7±0.2°；
    7.1±0.2°、10.1±0.2°、10.5±0.2°、16.9±0.2°、18.7±0.2°、21.1±0.2°；
    7.1±0.2°、10.1±0.2°、10.5±0.2°、12.0±0.2°、16.9±0.2°、18.7±0.2°；
    7.1±0.2°、10.1±0.2°、10.5±0.2°、12.0±0.2°、18.7±0.2°、21.1±0.2°；
    7.1±0.2°、10.1±0.2°、10.5±0.2°、13.2±0.2°、18.7±0.2°、21.1±0.2°；
    7.1±0.2°、10.1±0.2°、10.5±0.2°、12.0±0.2°、13.2±0.2°、16.9±0.2°、18.7±0.2°；
    7.1±0.2°、10.1±0.2°、10.5±0.2°、13.2±0.2°、16.9±0.2°、18.7±0.2°、21.1±0.2°；
    7.1±0.2°、10.1±0.2°、10.5±0.2°、12.0±0.2°、16.9±0.2°、18.7±0.2°、21.1±0.2°；
    7.1±0.2°、10.1±0.2°、10.5±0.2°、12.0±0.2°、13.2±0.2°、18.7±0.2°、21.1±0.2°；
    7.1±0.2°、10.1±0.2°、10.5±0.2°、12.0±0.2°、13.2±0.2°、16.9±0.2°、18.7±0.2°、21.1±0.2°；
    更优选地，其粉末X射线衍射图谱任选还包含位于2θ为16.8±0.2°、18.6±0.2°、19.7±0.2°、21.5±0.2°、21.7±0.2°、22.5±0.2°、23.3±0.2°、25.5±0.2°或28.0±0.2°中的一处或多处衍射峰；优选至少包含其中任意2-4处，或者5-6处，或者7-9处，进一步优选，包含其中任意4处或6处或8处；例如：
    16.8±0.2°、18.6±0.2°、19.7±0.2°、21.5±0.2°；
    18.6±0.2°、19.7±0.2°、21.5±0.2°、21.7±0.2°；
    19.7±0.2°、21.5±0.2°、21.7±0.2°、22.5±0.2°；
    21.5±0.2°、21.7±0.2°、22.5±0.2°、23.3±0.2°；
    21.7±0.2°、22.5±0.2°、23.3±0.2°、25.5±0.2°；
    22.5±0.2°、23.3±0.2°、25.5±0.2°、28.0±0.2°；
    16.8±0.2°、19.7±0.2°、21.5±0.2°、21.7±0.2°；
    16.8±0.2°、21.5±0.2°、21.7±0.2°、22.5±0.2°；
    16.8±0.2°、21.7±0.2°、22.5±0.2°、23.3±0.2°；
    16.8±0.2°、22.5±0.2°、23.3±0.2°、25.5±0.2°；
    16.8±0.2°、23.3±0.2°、25.5±0.2°、28.0±0.2°；
    16.8±0.2°、18.6±0.2°、21.5±0.2°、21.7±0.2°；
    16.8±0.2°、18.6±0.2°、21.7±0.2°、22.5±0.2°；
    16.8±0.2°、18.6±0.2°、22.5±0.2°、23.3±0.2°；
    16.8±0.2°、18.6±0.2°、23.3±0.2°、25.5±0.2°；
    16.8±0.2°、18.6±0.2°、25.5±0.2°、28.0±0.2°；
    16.8±0.2°、18.6±0.2°、19.7±0.2°、21.7±0.2°；
    16.8±0.2°、18.6±0.2°、19.7±0.2°、22.5±0.2°；
    16.8±0.2°、18.6±0.2°、19.7±0.2°、23.3±0.2°；
    16.8±0.2°、18.6±0.2°、19.7±0.2°、25.5±0.2°；
    16.8±0.2°、18.6±0.2°、19.7±0.2°、28.0±0.2°；
    18.6±0.2°、19.7±0.2°、21.7±0.2°、22.5±0.2°；
    18.6±0.2°、19.7±0.2°、22.5±0.2°、23.3±0.2°；
    18.6±0.2°、19.7±0.2°、23.3±0.2°、25.5±0.2°；
    18.6±0.2°、19.7±0.2°、25.5±0.2°、28.0±0.2°；
    19.7±0.2°、21.5±0.2°、22.5±0.2°、23.3±0.2°；
    19.7±0.2°、21.5±0.2°、23.3±0.2°、25.5±0.2°；
    19.7±0.2°、21.5±0.2°、25.5±0.2°、28.0±0.2°；
    21.5±0.2°、21.7±0.2°、23.3±0.2°、25.5±0.2°；
    21.5±0.2°、21.7±0.2°、25.5±0.2°、28.0±0.2°；
    16.8±0.2°、18.6±0.2°、19.7±0.2°、21.5±0.2°、21.7±0.2°、22.5±0.2°；
    18.6±0.2°、19.7±0.2°、21.5±0.2°、21.7±0.2°、22.5±0.2°、23.3±0.2°；
    19.7±0.2°、21.5±0.2°、21.7±0.2°、22.5±0.2°、23.3±0.2°、25.5±0.2°；
    21.5±0.2°、21.7±0.2°、22.5±0.2°、23.3±0.2°、25.5±0.2°、28.0±0.2°；
    16.8±0.2°、19.7±0.2°、21.5±0.2°、21.7±0.2°、22.5±0.2°、23.3±0.2°；
    16.8±0.2°、21.5±0.2°、21.7±0.2°、22.5±0.2°、23.3±0.2°、25.5±0.2°；
    16.8±0.2°、21.7±0.2°、22.5±0.2°、23.3±0.2°、25.5±0.2°、28.0±0.2°；
    16.8±0.2°、18.6±0.2°、21.5±0.2°、21.7±0.2°、22.5±0.2°、23.3±0.2°；
    16.8±0.2°、18.6±0.2°、21.7±0.2°、22.5±0.2°、23.3±0.2°、25.5±0.2°；
    16.8±0.2°、18.6±0.2°、22.5±0.2°、23.3±0.2°、25.5±0.2°、28.0±0.2°；
    16.8±0.2°、18.6±0.2°、19.7±0.2°、21.7±0.2°、22.5±0.2°、23.3±0.2°；
    16.8±0.2°、18.6±0.2°、19.7±0.2°、22.5±0.2°、23.3±0.2°、25.5±0.2°；
    16.8±0.2°、18.6±0.2°、19.7±0.2°、23.3±0.2°、25.5±0.2°、28.0±0.2°；
    16.8±0.2°、18.6±0.2°、19.7±0.2°、21.5±0.2°、22.5±0.2°、23.3±0.2°；
    16.8±0.2°、18.6±0.2°、19.7±0.2°、21.5±0.2°、23.3±0.2°、25.5±0.2°；
    16.8±0.2°、18.6±0.2°、19.7±0.2°、21.5±0.2°、25.5±0.2°、28.0±0.2°；
    16.8±0.2°、18.6±0.2°、19.7±0.2°、21.5±0.2°、21.7±0.2°、23.3±0.2°；
    16.8±0.2°、18.6±0.2°、19.7±0.2°、21.5±0.2°、21.7±0.2°、25.5±0.2°；
    16.8±0.2°、18.6±0.2°、19.7±0.2°、21.5±0.2°、21.7±0.2°、28.0±0.2°；
    18.6±0.2°、19.7±0.2°、21.7±0.2°、22.5±0.2°、23.3±0.2°、25.5±0.2°；
    18.6±0.2°、19.7±0.2°、22.5±0.2°、23.3±0.2°、25.5±0.2°、28.0±0.2°；
    19.7±0.2°、21.5±0.2°、22.5±0.2°、23.3±0.2°、25.5±0.2°、28.0±0.2°；
    16.8±0.2°、18.6±0.2°、19.7±0.2°、21.5±0.2°、21.7±0.2°、22.5±0.2°、23.3±0.2°、25.5±0.2°；
    18.6±0.2°、19.7±0.2°、21.5±0.2°、21.7±0.2°、22.5±0.2°、23.3±0.2°、25.5±0.2°、28.0±0.2°；
    16.8±0.2°、18.6±0.2°、21.5±0.2°、21.7±0.2°、22.5±0.2°、23.3±0.2°、25.5±0.2°、28.0±0.2°；
    16.8±0.2°、18.6±0.2°、19.7±0.2°、21.7±0.2°、22.5±0.2°、23.3±0.2°、25.5±0.2°、28.0±0.2°；
    16.8±0.2°、18.6±0.2°、19.7±0.2°、21.5±0.2°、22.5±0.2°、23.3±0.2°、25.5±0.2°、28.0±0.2°；
    16.8±0.2°、18.6±0.2°、19.7±0.2°、21.5±0.2°、21.7±0.2°、23.3±0.2°、25.5±0.2°、28.0±0.2°；
    16.8±0.2°、18.6±0.2°、19.7±0.2°、21.5±0.2°、21.7±0.2°、22.5±0.2°、25.5±0.2°、28.0±0.2°；
    进一步优选地，其粉末X射线衍射图谱基本如图3所示。
  8. 根据权利要求5所述酸式盐的晶型，其特征在于，其为硝酸盐晶型，其粉末X射线衍射图谱在2θ为9.3±0.2°处具有衍射峰，或者在2θ为11.9±0.2°处具有衍射峰，或者在2θ为12.5±0.2°处具有衍射峰，或者在2θ为14.3±0.2°处具有衍射峰，或者在2θ为14.6±0.2°处具有衍射峰，或者在2θ为16.2±0.2°处具有衍射峰，或者在2θ为16.7±0.2°处具有衍射峰，或者在2θ为17.9±0.2°处具有衍射峰，或者在2θ为18.7±0.2°处具有衍射峰，或者在2θ为22.9±0.2°处具有衍射峰，或者在2θ为25.1±0.2°处具有衍射峰，或者在2θ为25.9±0.2°处具有衍射峰，或者在2θ为26.6±0.2°处具有衍射峰，或者在2θ为28.2±0.2°处具有衍射峰，或者在2θ为28.6±0.2°处具有衍射峰；优选的，包含其中任选的2处、4处、6处、8处或10处有衍射峰；
    优选地，其粉末X射线衍射图谱至少包含位于2θ为9.3±0.2°、11.9±0.2°或12.5±0.2°中的一处或多处衍射峰；优选包含其中2处，更优选包含3处；任选的，进一步，还可以包含2θ为14.3±0.2°、14.6±0.2°、16.2±0.2°、16.7±0.2°或17.9±0.2°中的一处或多处衍射峰，优选包含其中2处、3处、4处或5处；例如：
    9.3±0.2°、11.9±0.2°、14.3±0.2°、14.6±0.2°；
    9.3±0.2°、11.9±0.2°、14.6±0.2°、16.2±0.2°；
    9.3±0.2°、11.9±0.2°、16.2±0.2°、16.7±0.2°；
    9.3±0.2°、11.9±0.2°、16.7±0.2°、17.9±0.2°；
    9.3±0.2°、11.9±0.2°、14.3±0.2°、16.2±0.2°；
    9.3±0.2°、11.9±0.2°、14.3±0.2°、16.7±0.2°；
    9.3±0.2°、11.9±0.2°、14.3±0.2°、17.9±0.2°；
    9.3±0.2°、11.9±0.2°、14.6±0.2°、16.7±0.2°；
    9.3±0.2°、11.9±0.2°、14.6±0.2°、17.9±0.2°；
    9.3±0.2°、11.9±0.2°、16.2±0.2°、17.9±0.2°；
    9.3±0.2°、11.9±0.2°、12.5±0.2°、14.3±0.2°、14.6±0.2°；
    9.3±0.2°、11.9±0.2°、12.5±0.2°、14.6±0.2°、16.2±0.2°；
    9.3±0.2°、11.9±0.2°、12.5±0.2°、16.2±0.2°、16.7±0.2°；
    9.3±0.2°、11.9±0.2°、12.5±0.2°、16.7±0.2°、17.9±0.2°；
    9.3±0.2°、11.9±0.2°、12.5±0.2°、14.3±0.2°、16.2±0.2°；
    9.3±0.2°、11.9±0.2°、12.5±0.2°、14.3±0.2°、16.7±0.2°；
    9.3±0.2°、11.9±0.2°、12.5±0.2°、14.3±0.2°、17.9±0.2°；
    9.3±0.2°、11.9±0.2°、12.5±0.2°、14.6±0.2°、16.7±0.2°；
    9.3±0.2°、11.9±0.2°、12.5±0.2°、14.6±0.2°、17.9±0.2°；
    9.3±0.2°、11.9±0.2°、12.5±0.2°、16.2±0.2°、17.9±0.2°；
    9.3±0.2°、11.9±0.2°、12.5±0.2°、14.3±0.2°、14.6±0.2°、16.2±0.2°；
    9.3±0.2°、11.9±0.2°、12.5±0.2°、14.6±0.2°、16.2±0.2°、16.7±0.2°；
    9.3±0.2°、11.9±0.2°、12.5±0.2°、16.2±0.2°、16.7±0.2°、17.9±0.2°；
    9.3±0.2°、11.9±0.2°、12.5±0.2°、14.3±0.2°、16.2±0.2°、16.7±0.2°；
    9.3±0.2°、11.9±0.2°、12.5±0.2°、14.3±0.2°、16.7±0.2°、17.9±0.2°；
    9.3±0.2°、11.9±0.2°、12.5±0.2°、14.6±0.2°、16.7±0.2°、17.9±0.2°；
    9.3±0.2°、11.9±0.2°、12.5±0.2°、14.3±0.2°、14.6±0.2°、16.7±0.2°；
    9.3±0.2°、11.9±0.2°、12.5±0.2°、14.3±0.2°、14.6±0.2°、17.9±0.2°；
    9.3±0.2°、11.9±0.2°、12.5±0.2°、14.3±0.2°、14.6±0.2°、16.2±0.2°、16.7±0.2°；
    9.3±0.2°、11.9±0.2°、12.5±0.2°、14.6±0.2°、16.2±0.2°、16.7±0.2°、17.9±0.2°；
    9.3±0.2°、11.9±0.2°、12.5±0.2°、14.3±0.2°、16.2±0.2°、16.7±0.2°、17.9±0.2°；
    9.3±0.2°、11.9±0.2°、12.5±0.2°、14.3±0.2°、14.6±0.2°、16.7±0.2°或17.9±0.2°；
    9.3±0.2°、11.9±0.2°、12.5±0.2°、14.3±0.2°、14.6±0.2°、16.2±0.2°、17.9±0.2°；
    9.3±0.2°、11.9±0.2°、12.5±0.2°、14.3±0.2°、14.6±0.2°、16.2±0.2°、16.7±0.2°、17.9±0.2°；
    更优选地，其粉末X射线衍射图谱任选还包含位于2θ为18.7±0.2°、22.9±0.2°、25.1±0.2°、25.9±0.2°、26.6±0.2°、28.2±0.2°或28.6±0.2°中的一处或多处衍射峰；优选至少包含其中任意2-4处，或者5-7处，进一步优选，包含其中任意4处或6处；例如：
    18.7±0.2°、22.9±0.2°、25.1±0.2°、25.9±0.2°；
    18.7±0.2°、25.1±0.2°、25.9±0.2°、26.6±0.2°；
    18.7±0.2°、25.9±0.2°、26.6±0.2°、28.2±0.2°；
    18.7±0.2°、26.6±0.2°、28.2±0.2°、28.6±0.2°；
    18.7±0.2°、22.9±0.2°、25.9±0.2°、26.6±0.2°；
    18.7±0.2°、22.9±0.2°、26.6±0.2°、28.2±0.2°；
    18.7±0.2°、22.9±0.2°、28.2±0.2°、28.6±0.2°；
    18.7±0.2°、22.9±0.2°、25.1±0.2°、26.6±0.2°；
    18.7±0.2°、22.9±0.2°、25.1±0.2°、28.2±0.2°；
    18.7±0.2°、22.9±0.2°、25.1±0.2°、28.6±0.2°；
    22.9±0.2°、25.1±0.2°、25.9±0.2°、26.6±0.2°；
    22.9±0.2°、25.9±0.2°、26.6±0.2°、28.2±0.2°；
    22.9±0.2°、26.6±0.2°、28.2±0.2°、28.6±0.2°；
    25.1±0.2°、25.9±0.2°、26.6±0.2°、28.2±0.2°；
    25.1±0.2°、26.6±0.2°、28.2±0.2°、28.6±0.2°；
    25.9±0.2°、26.6±0.2°、28.2±0.2°、28.6±0.2°；
    18.7±0.2°、22.9±0.2°、25.1±0.2°、25.9±0.2°、26.6±0.2°、28.2±0.2°；
    22.9±0.2°、25.1±0.2°、25.9±0.2°、26.6±0.2°、28.2±0.2°、28.6±0.2°；
    18.7±0.2°、25.1±0.2°、25.9±0.2°、26.6±0.2°、28.2±0.2°、28.6±0.2°；
    18.7±0.2°、22.9±0.2°、25.9±0.2°、26.6±0.2°、28.2±0.2°、28.6±0.2°；
    18.7±0.2°、22.9±0.2°、25.1±0.2°、26.6±0.2°、28.2±0.2°、28.6±0.2°；
    18.7±0.2°、22.9±0.2°、25.1±0.2°、25.9±0.2°、28.2±0.2°、28.6±0.2°；
    18.7±0.2°、22.9±0.2°、25.1±0.2°、25.9±0.2°、26.6±0.2°、28.6±0.2°；
    进一步优选地，其粉末X射线衍射图谱基本如图4所示。
  9. 根据权利要求5所述酸式盐的晶型，其特征在于，其为硫酸盐晶型，其粉末X射线衍射图谱在2θ为7.1±0.2°处具有衍射峰，或者在2θ为13.4±0.2°处具有衍射峰，或者在2θ为14.2±0.2°处具有衍射峰，或者在2θ为15.5±0.2°处具有衍射峰，或者在2θ为16.3±0.2°处具有衍射峰，或者在2θ为17.4±0.2°处 具有衍射峰，或者在2θ为17.7°处具有衍射峰，或者在2θ为18.0±0.2°处具有衍射峰，或者在2θ为19.8±0.2°处具有衍射峰，或者在2θ为20.1±0.2°处具有衍射峰；优选的，包含其中任选的2处、4处、6处、8处或10处有衍射峰；
    优选地，其粉末X射线衍射图谱至少包含位于2θ为7.1±0.2°、16.3±0.2°或18.0±0.2°中的一处或多处衍射峰；优选包含其中2处，更优选包含3处；任选的，进一步，还可以包含2θ为13.4±0.2°、14.2±0.2°、15.5±0.2°、17.4±0.2°或17.7±0.2°中的一处或多处衍射峰，优选包含其中2处、3处、4处或5处；例如：
    7.1±0.2°、16.3±0.2°、13.4±0.2°、14.2±0.2°；
    7.1±0.2°、16.3±0.2°、14.2±0.2°、15.5±0.2°；
    7.1±0.2°、16.3±0.2°、15.5±0.2°、17.4±0.2°；
    7.1±0.2°、16.3±0.2°、17.4±0.2°、17.7±0.2°；
    7.1±0.2°、16.3±0.2°、13.4±0.2°、15.5±0.2°；
    7.1±0.2°、16.3±0.2°、13.4±0.2°、17.4±0.2°；
    7.1±0.2°、16.3±0.2°、13.4±0.2°、17.7±0.2°；
    7.1±0.2°、16.3±0.2°、14.2±0.2°、17.4±0.2°；
    7.1±0.2°、16.3±0.2°、14.2±0.2°、17.7±0.2°；
    7.1±0.2°、16.3±0.2°、15.5±0.2°、17.7±0.2°；
    7.1±0.2°、13.4±0.2°、14.2±0.2°、18.0±0.2°；
    7.1±0.2°、14.2±0.2°、15.5±0.2°、18.0±0.2°；
    7.1±0.2°、15.5±0.2°、17.4±0.2°、18.0±0.2°；
    7.1±0.2°、17.4±0.2°、17.7±0.2°、18.0±0.2°；
    7.1±0.2°、13.4±0.2°、15.5±0.2°、18.0±0.2°；
    7.1±0.2°、13.4±0.2°、17.4±0.2°、18.0±0.2°；
    7.1±0.2°、13.4±0.2°、17.7±0.2°、18.0±0.2°；
    7.1±0.2°、14.2±0.2°、17.4±0.2°、18.0±0.2°；
    7.1±0.2°、14.2±0.2°、17.7±0.2°、18.0±0.2°；
    7.1±0.2°、15.5±0.2°、17.7±0.2°、18.0±0.2°；
    16.3±0.2°、13.4±0.2°、14.2±0.2°、18.0±0.2°；
    16.3±0.2°、14.2±0.2°、15.5±0.2°、18.0±0.2°；
    16.3±0.2°、15.5±0.2°、17.4±0.2°、18.0±0.2°；
    16.3±0.2°、17.4±0.2°、17.7±0.2°、18.0±0.2°；
    16.3±0.2°、13.4±0.2°、15.5±0.2°、18.0±0.2°；
    16.3±0.2°、13.4±0.2°、17.4±0.2°、18.0±0.2°；
    16.3±0.2°、13.4±0.2°、17.7±0.2°、18.0±0.2°；
    16.3±0.2°、14.2±0.2°、17.4±0.2°、18.0±0.2°；
    16.3±0.2°、14.2±0.2°、17.7±0.2°、18.0±0.2°；
    16.3±0.2°、15.5±0.2°、17.7±0.2°、18.0±0.2°；
    7.1±0.2°、16.3±0.2°、13.4±0.2°、14.2±0.2°、18.0±0.2°；
    7.1±0.2°、16.3±0.2°、14.2±0.2°、15.5±0.2°、18.0±0.2°；
    7.1±0.2°、16.3±0.2°、15.5±0.2°、17.4±0.2°、18.0±0.2°；
    7.1±0.2°、16.3±0.2°、17.4±0.2°、17.7±0.2°、18.0±0.2°；
    7.1±0.2°、16.3±0.2°、13.4±0.2°、15.5±0.2°、18.0±0.2°；
    7.1±0.2°、16.3±0.2°、13.4±0.2°、17.4±0.2°、18.0±0.2°；
    7.1±0.2°、16.3±0.2°、13.4±0.2°、17.7±0.2°、18.0±0.2°；
    7.1±0.2°、16.3±0.2°、14.2±0.2°、17.4±0.2°、18.0±0.2°；
    7.1±0.2°、16.3±0.2°、14.2±0.2°、17.7±0.2°、18.0±0.2°；
    7.1±0.2°、16.3±0.2°、15.5±0.2°、17.7±0.2°、18.0±0.2°；
    7.1±0.2°、16.3±0.2°、13.4±0.2°、14.2±0.2°、15.5±0.2°、18.0±0.2°；
    7.1±0.2°、16.3±0.2°、14.2±0.2°、15.5±0.2°、17.4±0.2°、18.0±0.2°；
    7.1±0.2°、16.3±0.2°、15.5±0.2°、17.4±0.2°、17.7±0.2°、18.0±0.2°；
    7.1±0.2°、16.3±0.2°、13.4±0.2°、15.5±0.2°、17.4±0.2°、18.0±0.2°；
    7.1±0.2°、16.3±0.2°、13.4±0.2°、15.5±0.2°、17.7±0.2°、18.0±0.2°；
    7.1±0.2°、16.3±0.2°、13.4±0.2°、14.2±0.2°、17.4±0.2°、18.0±0.2°；
    7.1±0.2°、16.3±0.2°、13.4±0.2°、14.2±0.2°、17.7±0.2°、18.0±0.2°；
    7.1±0.2°、16.3±0.2°、14.2±0.2°、15.5±0.2°、17.7±0.2°、18.0±0.2°；
    7.1±0.2°、16.3±0.2°、13.4±0.2°、14.2±0.2°、15.5±0.2°、17.4±0.2°、18.0±0.2°；
    7.1±0.2°、16.3±0.2°、14.2±0.2°、15.5±0.2°、17.4±0.2°、17.7±0.2°、18.0±0.2°；
    7.1±0.2°、16.3±0.2°、13.4±0.2°、15.5±0.2°、17.4±0.2°、17.7±0.2°、18.0±0.2°；
    7.1±0.2°、16.3±0.2°、13.4±0.2°、14.2±0.2°、17.4±0.2°、17.7±0.2°、18.0±0.2°；
    7.1±0.2°、16.3±0.2°、13.4±0.2°、14.2±0.2°、15.5±0.2°、17.7±0.2°、18.0±0.2°；
    7.1±0.2°、13.4±0.2°、14.2±0.2°、15.5±0.2°、16.3±0.2°、17.4±0.2°、17.7±0.2°、18.0±0.2°；
    更优选地，其粉末X射线衍射图谱任选还包含位于2θ为19.8±0.2°、20.1±0.2°、21.0±0.2°、21.2±0.2°、22.6±0.2°、24.0±0.2°、24.8±0.2°、25.4 ±0.2°、26.1±0.2°、27.9±0.2°或28.6±0.2°中的一处或多处衍射峰；优选至少包含其中任意2-4处，或者5-7处，进一步优选，包含其中任意4处或6处；例如：
    19.8±0.2°、20.1±0.2°、21.0±0.2°、21.2±0.2°；
    20.1±0.2°、21.0±0.2°、21.2±0.2°、22.6±0.2°；
    21.0±0.2°、21.2±0.2°、22.6±0.2°、24.0±0.2°；
    21.2±0.2°、22.6±0.2°、24.0±0.2°、24.8±0.2°；
    22.6±0.2°、24.0±0.2°、24.8±0.2°、25.4±0.2°；
    19.8±0.2°、20.1±0.2°、21.0±0.2°、21.2±0.2°、22.6±0.2°、24.0±0.2°；
    20.1±0.2°、21.0±0.2°、21.2±0.2°、22.6±0.2°、24.0±0.2°、24.8±0.2°；
    21.0±0.2°、21.2±0.2°、22.6±0.2°、24.0±0.2°、24.8±0.2°、25.4±0.2°；
    21.2±0.2°、22.6±0.2°、24.0±0.2°、24.8±0.2°、25.4±0.2°、26.1±0.2°；
    22.6±0.2°、24.0±0.2°、24.8±0.2°、25.4±0.2°、26.1±0.2°、27.9±0.2°；
    24.0±0.2°、24.8±0.2°、25.4±0.2°、26.1±0.2°、27.9±0.2°、28.6±0.2°；
    进一步优选地，其粉末X射线衍射图谱基本如图5所示。
  10. 根据权利要求5所述酸式盐的晶型，其特征在于，其为氢溴酸盐晶型，其粉末X射线衍射图谱在2θ为9.2±0.2°处具有衍射峰，或者在2θ为12.0±0.2°处具有衍射峰，或者在2θ为12.9±0.2°处具有衍射峰，或者在2θ为14.6±0.2°处具有衍射峰，或者在2θ为16.8±0.2°处具有衍射峰，或者在2θ为17.1±0.2°处具有衍射峰，或者在2θ为18.6±0.2°处具有衍射峰，或者在2θ为22.7±0.2°处具有衍射峰，或者在2θ为19.5±0.2°处具有衍射峰，或者在2θ为19.8±0.2°处具有衍射峰，或者在2θ为20.2±0.2°处具有衍射峰，或者在2θ为22.5±0.2°处具有衍射峰，或者在2θ为25.4±0.2°处具有衍射峰，或者在2θ为26.4±0.2°处具有衍射峰，或者在2θ为27.5±0.2°处具有衍射峰，或者在2θ为27.8±0.2°处具有衍射峰，或者在2θ为28.9±0.2°处具有衍射峰，或者在2θ为29.3±0.2°处具有衍射峰，或者在2θ为32.3±0.2°处具有衍射峰，；优选的，包含其中任选的2处、4处、6处、8处或10处有衍射峰；
    优选地，其粉末X射线衍射图谱至少包含位于2θ为9.2±0.2°、12.0±0.2°或12.9±0.2°中的一处或多处衍射峰；优选包含其中2处，更优选包含3处；任选的，进一步，还可以包含2θ为14.6±0.2°、16.8±0.2°、17.1±0.2°、18.6±0.2°或22.7±0.2°中的一处或多处衍射峰，优选包含其中2处、3处、4处或5处；例如：
    9.2±0.2°、12.0±0.2°、14.6±0.2°、16.8±0.2°；
    9.2±0.2°、12.0±0.2°、16.8±0.2°、17.1±0.2°；
    9.2±0.2°、12.0±0.2°、17.1±0.2°、18.6±0.2°；
    9.2±0.2°、12.0±0.2°、18.6±0.2°、22.7±0.2°；
    9.2±0.2°、12.0±0.2°、14.6±0.2°、17.1±0.2°；
    9.2±0.2°、12.0±0.2°、14.6±0.2°、18.6±0.2°；
    9.2±0.2°、12.0±0.2°、14.6±0.2°、22.7±0.2°；
    9.2±0.2°、12.0±0.2°、16.8±0.2°、18.6±0.2°；
    9.2±0.2°、12.0±0.2°、16.8±0.2°、22.7±0.2°；
    9.2±0.2°、12.0±0.2°、17.1±0.2°、22.7±0.2°；
    12.0±0.2°、12.9±0.2°、14.6±0.2°、16.8±0.2°；
    12.0±0.2°、12.9±0.2°、16.8±0.2°、17.1±0.2°；
    12.0±0.2°、12.9±0.2°、17.1±0.2°、18.6±0.2°；
    12.0±0.2°、12.9±0.2°、18.6±0.2°、22.7±0.2°；
    12.0±0.2°、12.9±0.2°、14.6±0.2°、17.1±0.2°；
    12.0±0.2°、12.9±0.2°、14.6±0.2°、18.6±0.2°；
    12.0±0.2°、12.9±0.2°、14.6±0.2°、22.7±0.2°；
    12.0±0.2°、12.9±0.2°、16.8±0.2°、18.6±0.2°；
    12.0±0.2°、12.9±0.2°、16.8±0.2°、22.7±0.2°；
    12.0±0.2°、12.9±0.2°、17.1±0.2°、22.7±0.2°；
    9.2±0.2°、12.9±0.2°、14.6±0.2°、16.8±0.2°；
    9.2±0.2°、12.9±0.2°、16.8±0.2°、17.1±0.2°；
    9.2±0.2°、12.9±0.2°、17.1±0.2°、18.6±0.2°；
    9.2±0.2°、12.9±0.2°、18.6±0.2°、22.7±0.2°；
    9.2±0.2°、12.9±0.2°、14.6±0.2°、17.1±0.2°；
    9.2±0.2°、12.9±0.2°、14.6±0.2°、18.6±0.2°；
    9.2±0.2°、12.9±0.2°、14.6±0.2°、22.7±0.2°；
    9.2±0.2°、12.9±0.2°、16.8±0.2°、18.6±0.2°；
    9.2±0.2°、12.9±0.2°、16.8±0.2°、22.7±0.2°；
    9.2±0.2°、12.9±0.2°、17.1±0.2°、22.7±0.2°；
    9.2±0.2°、12.0±0.2°、14.6±0.2°、16.8±0.2°、17.1±0.2°；
    9.2±0.2°、12.0±0.2°、16.8±0.2°、17.1±0.2°、18.6±0.2°；
    9.2±0.2°、12.0±0.2°、17.1±0.2°、18.6±0.2°、22.7±0.2°；
    9.2±0.2°、12.0±0.2°、14.6±0.2°、17.1±0.2°、18.6±0.2°；
    9.2±0.2°、12.9±0.2°、14.6±0.2°、16.8±0.2°、17.1±0.2°；
    9.2±0.2°、12.9±0.2°、16.8±0.2°、17.1±0.2°、18.6±0.2°；
    9.2±0.2°、12.9±0.2°、17.1±0.2°、18.6±0.2°、22.7±0.2°；
    9.2±0.2°、12.9±0.2°、14.6±0.2°、17.1±0.2°、18.6±0.2°；
    12.0±0.2°、12.9±0.2°、14.6±0.2°、16.8±0.2°、17.1±0.2°；
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    9.2±0.2°、12.0±0.2°、12.9±0.2°、16.8±0.2°、17.1±0.2°、18.6±0.2°；
    9.2±0.2°、12.0±0.2°、12.9±0.2°、17.1±0.2°、18.6±0.2°、22.7±0.2°；
    9.2±0.2°、12.0±0.2°、12.9±0.2°、14.6±0.2°、17.1±0.2°、18.6±0.2°；
    9.2±0.2°、12.0±0.2°、12.9±0.2°、14.6±0.2°、16.8±0.2°、17.1±0.2°、18.6±0.2°；
    9.2±0.2°、12.0±0.2°、12.9±0.2°、16.8±0.2°、17.1±0.2°、18.6±0.2°、22.7±0.2°；
    9.2±0.2°、12.0±0.2°、12.9±0.2°、14.6±0.2°、17.1±0.2°、18.6±0.2°、22.7±0.2°；
    9.2±0.2°、12.0±0.2°、12.9±0.2°、14.6±0.2°、16.8±0.2°、18.6±0.2°、22.7±0.2°；
    9.2±0.2°、12.0±0.2°、12.9±0.2°、14.6±0.2°、16.8±0.2°、17.1±0.2°、22.7±0.2°；
    9.2±0.2°、12.0±0.2°、12.9±0.2°、14.6±0.2°、16.8±0.2°、17.1±0.2°、18.6±0.2°、22.7±0.2°；
    更优选地，其粉末X射线衍射图谱任选还包含位于2θ为19.5±0.2°、19.8±0.2°、20.2±0.2°、22.5±0.2°、25.4±0.2°、26.4±0.2°、27.5±0.2°、27.8±0.2°、28.9±0.2°、29.3±0.2°或32.3±0.2°中的一处或多处衍射峰；优选至少包含其中任意2-4处，或者5-7处，进一步优选，包含其中任意4处或6处；例如：
    19.5±0.2°、19.8±0.2°、20.2±0.2°、22.5±0.2°；
    19.8±0.2°、20.2±0.2°、22.5±0.2°、25.4±0.2°；
    20.2±0.2°、22.5±0.2°、25.4±0.2°、26.4±0.2°；
    22.5±0.2°、25.4±0.2°、26.4±0.2°、27.5±0.2°；
    25.4±0.2°、26.4±0.2°、27.5±0.2°、27.8±0.2°；
    26.4±0.2°、27.5±0.2°、27.8±0.2°、28.9±0.2°；
    27.5±0.2°、27.8±0.2°、28.9±0.2°、29.3±0.2°；
    27.8±0.2°、28.9±0.2°、29.3±0.2°、32.3±0.2°；
    19.5±0.2°、19.8±0.2°、20.2±0.2°、22.5±0.2°、25.4±0.2°、26.4±0.2°；
    19.8±0.2°、20.2±0.2°、22.5±0.2°、25.4±0.2°、26.4±0.2°、27.5±0.2°；
    20.2±0.2°、22.5±0.2°、25.4±0.2°、26.4±0.2°、27.5±0.2°、27.8±0.2°；
    22.5±0.2°、25.4±0.2°、26.4±0.2°、27.5±0.2°、27.8±0.2°、28.9±0.2°；
    25.4±0.2°、26.4±0.2°、27.5±0.2°、27.8±0.2°、28.9±0.2°、29.3±0.2°；
    26.4±0.2°、27.5±0.2°、27.8±0.2°、28.9±0.2°、29.3±0.2°、32.3±0.2°；
    进一步优选地，所述的化合物(R)-(3-(3-氯-1,2,4-噻二唑-5-基)-8-甲基-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基-3-d)甲酮的氢溴酸盐晶型，其粉末X射线衍射图谱基本如图6所示。
  11. 根据权利要求4-10任一项所述的酸式盐或其晶型，其特征在于，酸的个数为0.2-3；优选0.2、0.5、1、1.5、2、2.5或3；更优选0.5、1、2或3；进一步优选1。
  12. 根据权利要求4-11任一项所述的酸式盐或其晶型，其特征在于，盐为水合物或无水物；当盐为水合物时，水的个数为0.2-3；优选0.2、0.5、1、1.5、2、2.5或3；更优选0.5、1、2或3。
  13. 一种权利要求1-3任一项所述的晶型的制备方法，其特征在于，
    a)称取适量的化合物，用有机溶剂溶解，溶清，
    b)搅拌、过滤、干燥得到目标产物；
    所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、乙腈、丙酮、甲乙酮、四氢呋喃、二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、二氯甲烷、三氯乙烷、四氯化碳、甲基叔丁基醚、异丙醚、苯、甲苯、二甲苯或其组合物。
  14. 一种权利要求4-12任一项所述酸式盐或其晶型的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
    a)称取适量化合物的游离碱晶型加入有机溶剂中；
    b)称取适量酸，用有机溶剂溶解，搅拌后过滤或溶解后挥发得到凝胶，向凝胶中加入反溶剂后搅拌过滤，真空干燥，分离得到目标产物；
    其中：
    所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、乙腈、丙酮、甲乙酮、四氢呋喃、二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、二氯甲烷、三氯乙烷、四氯化碳、甲基叔丁基醚、异丙醚、苯、甲苯、二甲苯或其组合物；
    所述反溶剂选自乙酸乙酯、正庚烷、正己烷、异辛烷、戊烷、环己烷、环戊 烷、乙醚或其组合物；
    所述酸选自无机酸或有机酸，其中所述无机酸选自盐酸、硫酸、硝酸、氢溴酸、氢氟酸、氢碘酸或磷酸；有机酸选自2,5-二羟基苯甲酸、1-羟基-2-萘甲酸、醋酸、二氯醋酸、三氯醋酸、乙酰氧肟酸、己二酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、4-氨基苯甲酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、柠檬酸、环己烷氨基磺酸、樟脑磺酸、天门冬氨酸、樟脑酸、葡萄糖酸、葡糖醛酸、谷氨酸、异抗坏血酸、乳酸、苹果酸、扁桃酸、焦谷氨酸、酒石酸、十二烷基硫酸、二苯甲酰酒石酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、蚁酸、富马酸、半乳糖酸、龙胆酸、戊二酸、2-酮戊二酸、乙醇酸、苯甲酰甘氨酸、羟乙基磺酸、乳糖酸、抗坏血酸、天冬氨酸、月桂酸、樟脑酸、马来酸、丙二酸、甲磺酸、1,5-萘二磺酸、萘-2-磺酸、烟酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、双羟萘酸、丙酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、癸二酸、硬脂酸、丁二酸、硫氰酸、帕莫酸、甲酸、十一碳烯酸、三氟乙酸、苯磺酸、对甲苯磺酸或L-苹果酸；优选地，所述酸选自盐酸、甲磺酸、硝酸、硫酸或氢溴酸。
  15. 一种药物组合物，其包括治疗有效剂量的权利要求1-12任一项所述的晶型，酸式盐或其晶型，以及可药用的载体。
  16. 根据权利要求1-12任一项所述的晶型，酸式盐或其晶型，以及权利要求15所述的药物组合物，其特征在于，包含治疗有效剂量的晶型、酸式盐或其晶型，所述治疗有效量包括0.0001-99％、0.0001-95％、0.0001-90％、0.0001-85％、0.0001-80％、0.0001-75％、0.0001-70％、0.001-60％、0.001-55％、0.01-50％、0.01-40％、0.01-30％、0.01-20％、0.01-10％或0.01-5％。
  17. 根据权利要求1-12任一项所述的晶型，酸式盐或其晶型，以及权利要求15所述的药物组合物在制备NK3抑制剂相关药物中的应用，优选地，在制备用于治疗和/或预防精神病性障碍、认知障碍、帕金森病、阿尔茨海默氏病、注意力不足多动症、疼痛、惊厥、肥胖症、炎性疾病、呕吐、先兆子痫、气道相关疾病、生殖障碍、性激素依赖性疾病或妇科疾病相关疾病的药物中的应用；进一步优选地，在制备用于治疗和/或预防更年期综合征相关疾病药物中的应用，所述的更年期综合征包含潮热、出汗、心悸、眩晕及肥胖症状。
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Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105229008A (zh) * 2013-03-29 2016-01-06 欧洲筛选有限公司 作为选择性NK-3受体拮抗剂的新型N-酰基-(3-取代)-(8-取代)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪、药物组合物、用于NK-3受体介导的病症的方法
CN111212841A (zh) * 2017-10-13 2020-05-29 安斯泰来制药株式会社 三唑并吡嗪衍生物的盐及晶体
CN111212838A (zh) * 2017-07-12 2020-05-29 欧歌达有限公司 氘代非唑奈坦
WO2020211798A1 (zh) * 2019-04-16 2020-10-22 上海翰森生物医药科技有限公司 含二并环类衍生物抑制剂、其制备方法和应用
CN111825677A (zh) * 2019-04-19 2020-10-27 明慧医药（杭州）有限公司 一种选择性nk-3受体拮抗剂及其制备和应用
WO2022022680A1 (zh) * 2020-07-30 2022-02-03 上海翰森生物医药科技有限公司 含氮并环类衍生物抑制剂、其制备方法和应用

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105229008A (zh) * 2013-03-29 2016-01-06 欧洲筛选有限公司 作为选择性NK-3受体拮抗剂的新型N-酰基-(3-取代)-(8-取代)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪、药物组合物、用于NK-3受体介导的病症的方法
CN111212838A (zh) * 2017-07-12 2020-05-29 欧歌达有限公司 氘代非唑奈坦
CN111212841A (zh) * 2017-10-13 2020-05-29 安斯泰来制药株式会社 三唑并吡嗪衍生物的盐及晶体
WO2020211798A1 (zh) * 2019-04-16 2020-10-22 上海翰森生物医药科技有限公司 含二并环类衍生物抑制剂、其制备方法和应用
CN111825677A (zh) * 2019-04-19 2020-10-27 明慧医药（杭州）有限公司 一种选择性nk-3受体拮抗剂及其制备和应用
WO2022022680A1 (zh) * 2020-07-30 2022-02-03 上海翰森生物医药科技有限公司 含氮并环类衍生物抑制剂、其制备方法和应用

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