WO2021157488A1 - Method for manufacturing sterilely manufactured product - Google Patents

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WO2021157488A1
WO2021157488A1 PCT/JP2021/003331 JP2021003331W WO2021157488A1 WO 2021157488 A1 WO2021157488 A1 WO 2021157488A1 JP 2021003331 W JP2021003331 W JP 2021003331W WO 2021157488 A1 WO2021157488 A1 WO 2021157488A1
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drying
container
electron beam
lid
drying container
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PCT/JP2021/003331
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彩 望月
健一郎 玉木
良樹 坂▲崎▼
哲史 若松
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富士フイルム株式会社
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M37/00—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing an aseptic product, and more particularly to a method for producing an aseptic product, which is produced both inside and outside the aseptic environment equipment.
  • the method for producing a sterile manufactured product according to the present invention is a method in which a first polymer solution is stored in a container body in a sterile environment and provided around an opening of the container body.
  • the first polymer solution is stored in the first drying container composed of the container body and the first lid body.
  • gelatin-based materials have adhesion to many base materials and have strong gel strength as a gelling material, they can be adhered to the base material in the peeling step described later, and the base material can be attached to the base material from the mold.
  • the polymer sheet can be peeled off using.
  • the concentration varies depending on the material, but it is preferable that the concentration is such that the resin polymer is contained in the solution in an amount of 10 to 50% by mass.
  • the solvent used for dissolution may be any solvent other than warm water as long as it is volatile, and methyl ethyl ketone, alcohol and the like can be used. Then, in the solution of the polymer resin, it is possible to dissolve a drug to be supplied into the body together depending on the intended use.
  • a water-soluble polymer (gelatin or the like) is used as a method for preparing a polymer solution, it can be produced by dissolving a water-soluble powder in water and adding a chemical to the solution. If it is difficult to dissolve in water, it may be dissolved by heating.
  • the temperature can be appropriately selected depending on the type of polymer material, but it is preferable to heat at a temperature of about 60 ° C. or lower.
  • a polymer (maltose or the like) that melts by heat it can be produced by heating and melting the raw material and the chemical.
  • the heating temperature is preferably a temperature at which the raw material melts, and specifically, it is about 150 ° C.
  • FIG. 15 is a perspective view of the transfer jig 60.
  • FIG. 16 is a cross-sectional view taken along the line 16-16 of FIG.
  • the transport jig 60 is composed of a pedestal portion 62 and a cap portion 64.
  • the pedestal portion 62 and the cap portion 64 are each made of resin or metal.
  • the mold 13 is placed on the pedestal portion 62.
  • the first filling step (step S12) and the second filling step (step S28) can be performed with the mold 13 placed on the pedestal portion 62.
  • the porous sheet 29 may be placed on the mold 13 after the mold 13 is stored in the container body 24 through the opening 23. ..
  • the transfer jig 60 When the transfer jig 60 is used, it may be placed on the transfer jig 60.
  • the electron beam that passes through the first lid 26 arranged on the upper surface of the first drying container 28 in the first electron beam irradiation step is shielded by the porous sheet 29 placed on the needle-shaped recess 15. can do.
  • the first taking-out step and the second taking-out step may be carried out. ..
  • a cutting step of cutting on the second adhesive surface may be performed.
  • a packaging step or the like can be performed, and when the packaging step has, for example, a filling step, plugging or the like is performed.
  • the first drying step and the second drying step can be freeze-dried.
  • the first drying container and the second drying container are made of a material that does not allow gas such as resin or metal to permeate, and the inside of the first drying container and the second drying container is evacuated.
  • the suction port is provided with an opening / closing means so that an aseptic environment inside can be maintained.

Abstract

Provided is a method for manufacturing a sterilely manufactured product, in which a drying container can be reused. A first polymer-dissolved solution (22) is accommodated in a first drying container (28) composed of a container main body (24) and a first lid body (26) under a germ-free environment, the first polymer-dissolved solution (22) is dried in the outside of the germ-free environment, and an electron beam is emitted toward the surface of the first drying container (28). The first drying container (28) which has been irradiated with the electron beam is conveyed under a germ-free environment, the first lid body (26) of the first drying container (28) is opened, and a second polymer-dissolved solution (32) is accommodated in a second drying container (128) composed of the container main body (24) and a second lid body (126). In the second drying container (128), the second lid body (126) is bonded on a second bonding surface (25B) that is different from a first bonding surface (25A) to which the first lid body (26) of the container main body (24) is bonded.

Description

無菌製造品の製造方法Manufacturing method for aseptic products
　本発明は、無菌製造品の製造方法に係り、特に、無菌環境設備内及び無菌環境設備外の両方で製造を行う無菌製造品の製造方法に関する。 The present invention relates to a method for producing an aseptic product, and more particularly to a method for producing an aseptic product, which is produced both inside and outside the aseptic environment equipment.
　薬剤を含んだ高アスペクト比の針状凸部が形成された経皮吸収シートが知られている。経皮吸収シートは、皮膚等の生体表面に貼付されることで、針状凸部の薬剤を生体内に投与することができる。 A transdermal absorption sheet containing a drug-containing needle-like convex portion having a high aspect ratio is known. The transdermal absorption sheet can be attached to the surface of a living body such as the skin to administer a drug having a needle-like convex portion in the living body.
　経皮吸収シートは、針状凸部の反転型である針状凹部が形成されたモールドの針状凹部内に薬剤を含んだ溶液を充填して溶媒を乾燥させた後、さらに賦形剤の溶液をモールドの針状凹部内に充填して溶媒を乾燥させ、モールドから剥離することで、製造することができる。 In the transdermal absorption sheet, a solution containing a drug is filled in the needle-shaped recess of the mold in which the needle-shaped recess which is an inverted type of the needle-shaped convex portion is formed, the solvent is dried, and then the excipient is further added. It can be produced by filling the needle-shaped recess of the mold with the solution, drying the solvent, and peeling it from the mold.
　経皮吸収シートは医薬品であるため、経皮吸収シートは、無菌室等の設備を用いた無菌環境下で製造することが求められる。しかしながら、経皮吸収シートの製造の全工程を無菌環境下で行うと、無菌環境下とする設備を広くする必要がある。したがって、製造コスト及び設備コストを抑えるために、溶液を充填したモールドを乾燥容器に密閉し、無菌環境外で溶液の溶媒を乾燥させる工程を行うことが考えられる。そして、乾燥後に無菌環境下に再搬入する場合には、再搬入する前に乾燥用容器の表面を滅菌する必要がある。 Since the transdermal absorption sheet is a pharmaceutical product, it is required to manufacture the transdermal absorption sheet in a sterile environment using equipment such as a sterile room. However, if the entire process of manufacturing the transdermal absorption sheet is performed in a sterile environment, it is necessary to widen the equipment for the sterile environment. Therefore, in order to reduce the manufacturing cost and the equipment cost, it is conceivable to perform a step of sealing the mold filled with the solution in a drying container and drying the solvent of the solution in a non-sterile environment. When re-carrying in a sterile environment after drying, it is necessary to sterilize the surface of the drying container before re-carrying.
　例えば、下記の特許文献１及び特許文献２には、充填工程及び収納工程を無菌環境下で行い、乾燥工程を無菌環境外で行い、無菌環境下に戻す際に、乾燥用容器の表面の電子線照射等の無菌処理工程を行うことが記載されている。 For example, in Patent Document 1 and Patent Document 2 below, when the filling step and the storage step are performed in an aseptic environment, the drying step is performed outside the sterile environment, and the process is returned to the sterile environment, the electrons on the surface of the drying container are used. It is described that an aseptic treatment step such as line irradiation is performed.
国際公開第２０１９／１４６２７７号International Publication No. 2019/146277 国際公開第２０１９／１７１８４２号International Publication No. 2019/171842
　上記特許文献１及び特許文献２に記載の経皮吸収シートの製造方法は、容器本体の開口部を、微生物不透過性及び気体透過性を有する多孔質シートを用いて閉塞することで、乾燥容器内を密閉している。多孔質シートは、乾燥用容器本体に、ヒートシールで接着されることから、乾燥工程後に多孔質シートを剥がすと、多孔質シートは歪んでしまうため、再利用は不可能であり、製造コストが膨らむ要因となっていた。 The method for producing a transdermal absorption sheet described in Patent Document 1 and Patent Document 2 is a drying container by closing the opening of the container body with a porous sheet having microbial impermeable and gas permeable. The inside is sealed. Since the porous sheet is adhered to the drying container body by heat sealing, if the porous sheet is peeled off after the drying process, the porous sheet will be distorted, so that it cannot be reused and the manufacturing cost is high. It was a factor of swelling.
　本発明はこのような事情に鑑みてなされたものであり、乾燥用容器の再利用が可能な無菌製造品の製造方法を提供することを目的とする。 The present invention has been made in view of such circumstances, and an object of the present invention is to provide a method for producing an aseptic product in which a drying container can be reused.
　本発明の目的を達成するために、本発明に係る無菌製造品の製造方法は、第１ポリマー溶解液を無菌環境下で容器本体に収納し、容器本体の開口部の周囲に設けられた第１接着面で第１蓋体を接着し、開口部を第１蓋体で覆うことで、容器本体と第１蓋体とからなる第１乾燥用容器に第１ポリマー溶解液を収納する第１収納工程と、第１収納工程後の第１乾燥用容器を、無菌環境外に搬出する第１搬出工程と、第１搬出工程後に、第１ポリマー溶解液を乾燥させる第１乾燥工程と、第１乾燥工程後の第１乾燥用容器の表面に向けて電子線源から電子線を照射する第１電子線照射工程と、第１電子線照射工程後の第１乾燥用容器を無菌環境下に搬入する第１搬入工程と、第１搬入工程後に第１蓋体を剥離し、第１乾燥用容器を開封する第１開封工程と、第２ポリマー溶解液を無菌環境下で容器本体に収納し、容器本体の開口部の周囲に設けられ、第１接着面と異なる第２接着面で第２蓋体を接着し、開口部を第２蓋体で覆うことで、容器本体と第２蓋体とからなる第２乾燥用容器に第２ポリマー溶解液を収納する第２収納工程と、第２収納工程後の第２乾燥用容器を、無菌環境外に搬出する第２搬出工程と、第２搬出工程後に、第２乾燥用容器に収納された第２ポリマー溶解液を乾燥させる第２乾燥工程と、第２乾燥工程後の第２乾燥用容器の表面に向けて電子線源から電子線を照射する第２電子線照射工程と、第２電子線照射工程後の第２乾燥用容器を無菌環境下に搬入する第２搬入工程と、第２搬入工程後に第２蓋体を剥離し、第２乾燥用容器を開封する第２開封工程と、を有する。 In order to achieve the object of the present invention, the method for producing a sterile manufactured product according to the present invention is a method in which a first polymer solution is stored in a container body in a sterile environment and provided around an opening of the container body. By adhering the first lid body on the first adhesive surface and covering the opening with the first lid body, the first polymer solution is stored in the first drying container composed of the container body and the first lid body. The storage step, the first carry-out step of carrying out the first drying container after the first storage step to the outside of the sterile environment, the first drying step of drying the first polymer solution after the first carry-out step, and the first. 1 The first electron beam irradiation step of irradiating the surface of the first drying container after the drying step with an electron beam from the electron beam source and the first drying container after the first electron beam irradiation step are placed in a sterile environment. The first carry-in step of carrying in, the first opening step of peeling off the first lid after the first carry-in step and opening the first drying container, and the second polymer solution are stored in the container body in a sterile environment. , The container body and the second lid are provided around the opening of the container body by adhering the second lid with a second adhesive surface different from the first adhesive surface and covering the opening with the second lid. A second storage step of storing the second polymer solution in a second drying container composed of the above, a second carrying-out step of carrying out the second drying container after the second storage step to a non-sterile environment, and a second After the carry-out step, the second drying step of drying the second polymer solution stored in the second drying container and the electron beam from the electron beam source toward the surface of the second drying container after the second drying step. The second electron beam irradiation step of irradiation, the second carry-in step of carrying in the second drying container after the second electron beam irradiation step under a sterile environment, and the second carry-in step of peeling off the second lid after the second carry-in step are performed. 2 It has a second opening step of opening the drying container.
　本発明の目的を達成するために、本発明に係る無菌製造品の製造方法は、針状凹部を有するモールドの針状凹部に第１ポリマー溶解液を無菌環境下で充填する第１充填工程と、第１充填工程後のモールドを無菌環境下で容器本体に収納し、容器本体の開口部の周囲に設けられた第１接着面で第１蓋体を接着し、開口部を第１蓋体で覆うことで、容器本体と第１蓋体とからなる第１乾燥用容器にモールドを収納する第１収納工程と、第１収納工程後の第１乾燥用容器を、無菌環境外に搬出する第１搬出工程と、第１搬出工程後に、第１乾燥用容器に収納されたモールドの第１ポリマー溶解液を乾燥させ第１層を形成する第１乾燥工程と、第１乾燥工程後の第１乾燥用容器の表面に向けて電子線源から電子線を照射する第１電子線照射工程と、第１電子線照射工程後の第１乾燥用容器を無菌環境下に搬入する第１搬入工程と、第１搬入工程後に第１蓋体を剥離し、第１乾燥用容器を開封する第１開封工程と、第１開封工程後の第１乾燥用容器からモールドを取り出す第１取出工程と、第１取出工程後のモールドの針状凹部に形成された第１層上に第２ポリマー溶解液を無菌環境下で充填する第２充填工程と、第２充填工程後のモールドを無菌環境下で容器本体に収納し、容器本体の開口部の周囲に設けられ、第１接着面と異なる第２接着面で第２蓋体を接着し、開口部を第２蓋体で覆うことで、容器本体と第２蓋体とからなる第２乾燥用容器にモールドを収納する第２収納工程と、第２収納工程後の第２乾燥用容器を、無菌環境外に搬出する第２搬出工程と、第２搬出工程後に、第２乾燥用容器に収納されたモールドの第２ポリマー溶解液を乾燥させ第２層を形成する第２乾燥工程と、第２乾燥工程後の第２乾燥用容器の表面に向けて電子線源から電子線を照射する第２電子線照射工程と、第２電子線照射工程後の第２乾燥用容器を無菌環境下に搬入する第２搬入工程と、第２搬入工程後に第２蓋体を剥離し、第２乾燥用容器を開封する第２開封工程と、第２開封工程後の第２乾燥用容器からモールドを取り出す第２取出工程と、を有する。 In order to achieve the object of the present invention, the method for producing a sterile manufactured product according to the present invention includes a first filling step of filling a needle-shaped recess of a mold having a needle-shaped recess with a first polymer solution in a sterile environment. , The mold after the first filling step is stored in the container body in a sterile environment, the first lid is adhered by the first adhesive surface provided around the opening of the container body, and the opening is the first lid. By covering with, the first storage step of storing the mold in the first drying container composed of the container body and the first lid, and the first drying container after the first storage step are carried out of the sterile environment. After the first unloading step and the first unloading step, the first drying step of drying the first polymer solution of the mold stored in the first drying container to form the first layer, and the first drying step after the first drying step. 1 The first electron beam irradiation step of irradiating the surface of the drying container with an electron beam from the electron beam source, and the first carrying-in step of carrying the first drying container after the first electron beam irradiation step into a sterile environment. The first opening step of peeling off the first lid after the first carrying-in step and opening the first drying container, and the first taking-out step of taking out the mold from the first drying container after the first opening step. The second filling step of filling the second polymer solution on the first layer formed in the needle-shaped recess of the mold after the first withdrawal step in a sterile environment, and the mold after the second filling step in a sterile environment. Stored in the container body, provided around the opening of the container body, the second lid is bonded with a second adhesive surface different from the first adhesive surface, and the opening is covered with the second lid to cover the container body. The second storage step of storing the mold in the second drying container composed of the second lid and the second storage step, the second carrying-out step of carrying out the second drying container after the second storage step to the outside of the sterile environment, and the second. 2 After the carry-out step, the second drying step of drying the second polymer solution of the mold stored in the second drying container to form the second layer, and the surface of the second drying container after the second drying step. A second electron beam irradiation step of irradiating an electron beam from an electron beam source, a second carry-in step of carrying in a second drying container after the second electron beam irradiation step under a sterile environment, and a second carry-in step. It has a second opening step of peeling off the second lid and opening the second drying container, and a second taking-out step of taking out the mold from the second drying container after the second opening step.
　本発明の一態様は、容器本体は、開口部の周囲に鍔部を有し、第２接着面は鍔部の開口部側に設けられ、第１接着面は第２接着面の外側に設けられることが好ましい。 In one aspect of the present invention, the container body has a collar around the opening, the second adhesive surface is provided on the opening side of the collar, and the first adhesive surface is provided on the outside of the second adhesive surface. It is preferable to be
　本発明の一態様は、第２乾燥工程後で、第２電子線照射線工程前に、第２乾燥用容器の容器本体及び第２蓋体を、第２接着面上で切断する切断工程を有することが好ましい。 One aspect of the present invention is a cutting step of cutting the container body and the second lid of the second drying container on the second adhesive surface after the second drying step and before the second electron beam irradiation line step. It is preferable to have.
　本発明の一態様は、第１蓋体及び第２蓋体が、微生物不透過性及び気体透過性の材料で形成されていることが好ましい。 In one aspect of the present invention, it is preferable that the first lid and the second lid are made of a material that is permeable to microorganisms and permeable to gas.
　本発明の一態様は、第１蓋体と第１接着面との接着、及び、第２蓋体と第２接着面との接着は、ヒートシールにより行われることが好ましい。 In one aspect of the present invention, the bonding between the first lid body and the first adhesive surface and the bonding between the second lid body and the second adhesive surface are preferably performed by heat sealing.
　本発明の一態様は、容器本体は、さらに、蓋体と接着する接着面を開口部の周囲に１箇所以上有することが好ましい。 In one aspect of the present invention, it is preferable that the container body further has one or more adhesive surfaces for adhering to the lid around the opening.
　本発明の一態様は、電子線源の電圧が、２００ｋＶ以下であることが好ましい。 In one aspect of the present invention, the voltage of the electron radiation source is preferably 200 kV or less.
　本発明の一態様は、第１ポリマー溶解液は、薬剤を含むことが好ましい。 In one aspect of the present invention, the first polymer solution preferably contains a drug.
　本発明の一態様は、無菌製造品が経皮吸収シートであることが好ましい。 In one aspect of the present invention, it is preferable that the sterile product is a transdermal absorption sheet.
　本発明の一態様は、無菌製造品が、医薬品、医薬部外品、又は、化粧品であることが好ましい。 In one aspect of the present invention, it is preferable that the sterile manufactured product is a pharmaceutical product, a quasi-drug, or a cosmetic product.
　本発明によれば、乾燥用容器の容器本体を再利用することができ、製造コストを下げることができる。 According to the present invention, the container body of the drying container can be reused, and the manufacturing cost can be reduced.
経皮吸収シートの全体斜視図である。It is the whole perspective view of the transdermal absorption sheet. モールドの製造方法の工程図である。It is a process drawing of the manufacturing method of a mold. モールドの製造方法の工程図である。It is a process drawing of the manufacturing method of a mold. モールドの製造方法の工程図である。It is a process drawing of the manufacturing method of a mold. 経皮吸収シートの製造方法のフローチャートである。It is a flowchart of the manufacturing method of the transdermal absorption sheet. 経皮吸収シートの製造方法を説明する図である。It is a figure explaining the manufacturing method of the transdermal absorption sheet. 経皮吸収シートの製造方法を説明する図である。It is a figure explaining the manufacturing method of the transdermal absorption sheet. 経皮吸収シートの製造方法を説明する図である。It is a figure explaining the manufacturing method of the transdermal absorption sheet. 第１乾燥用容器の断面図である。It is sectional drawing of the 1st drying container. 電子線源と第１乾燥用容器との配置を示す図である。It is a figure which shows the arrangement of the electron beam source and the 1st drying container. 第１電子線照射工程により照射される電子線を示す概略図である。It is the schematic which shows the electron beam irradiated by the 1st electron beam irradiation process. 第２収納工程の第２乾燥用容器の接着状態を説明する図である。It is a figure explaining the adhesive state of the 2nd drying container of the 2nd storage process. 切断工程を説明する図である。It is a figure explaining the cutting process. 剥離工程の他の実施形態を説明する図である。It is a figure explaining another embodiment of a peeling process. 搬送用治具の斜視図である。It is a perspective view of the transport jig. 図１５の１６－１６断面図である。16-16 is a cross-sectional view taken along the line 16-16 of FIG. 第１電子線照射工程により照射される電子線を示す概略図である。It is the schematic which shows the electron beam irradiated by the 1st electron beam irradiation process. 第１電子線照射工程により照射される電子線を示す概略図である。It is the schematic which shows the electron beam irradiated by the 1st electron beam irradiation process. 搬送用治具の内部を説明するための図である。It is a figure for demonstrating the inside of the transfer jig. 搬送用治具の内部を説明するための図である。It is a figure for demonstrating the inside of the transfer jig. 搬送用治具の内部を説明するための図である。It is a figure for demonstrating the inside of the transfer jig. 他の無菌製造品の製造方法のフローチャートである。It is a flowchart of the manufacturing method of other sterile manufactured products.
　以下、添付図面に従って、本発明に係る無菌製造品の製造方法の好ましい実施形態について説明する。なお、本明細書において、「～」とは、その前後に記載される数値を下限値及び上限値として含む意味で使用される。 Hereinafter, preferred embodiments of the method for producing an aseptic product according to the present invention will be described with reference to the accompanying drawings. In addition, in this specification, "-" is used in the meaning which includes the numerical values described before and after it as the lower limit value and the upper limit value.
　〔経皮吸収シートの製造方法〕
　本発明に係る無菌製造品の製造方法の一例として、経皮吸収シートの製造方法で説明する。図１は、経皮吸収シート１の全体斜視図である。図１に示すように、経皮吸収シート１は、シート部２と、シート部２の表面に配置された複数の針状凸部１０（微小針、又はマイクロニードルとも呼ばれる）とで構成されている。 [Manufacturing method of transdermal absorption sheet]
As an example of the method for producing a sterile product according to the present invention, a method for producing a transdermal absorption sheet will be described. FIG. 1 is an overall perspective view of the transdermal absorption sheet 1. As shown in FIG. 1, the transdermal absorption sheet 1 is composed of a sheet portion 2 and a plurality of needle-shaped convex portions 10 (also referred to as microneedles or microneedles) arranged on the surface of the sheet portion 2. There is.
　（モールドの作製）
　図２から図４は、経皮吸収シートを製造するためのモールド（型）の作製の工程を示す図である。図２に示すように、最初に、モールドを作製するための原版１１を作製する。 (Making a mold)
2 to 4 are views showing a process of producing a mold for producing a transdermal absorption sheet. As shown in FIG. 2, first, an original plate 11 for making a mold is made.
　この原版１１の作製方法は２種類ある。１つは、シリコン基板上にフォトレジストを塗布した後、露光及び現像を行い、続いてＲＩＥ（Reactive Ion Etching：リアクティブイオンエッチング）等によるエッチングを行うことにより、原版１１の表面に円錐の形状部１２（針状凸部）のアレイを作製する方法である。なお、ＲＩＥ等のエッチングを行う際に、シリコン基板を回転させながら斜め方向からのエッチングを行うことにより、円錐の形状部１２を形成することが可能である。 There are two ways to make this original plate 11. One is to apply a photoresist on a silicon substrate, then expose and develop it, and then perform etching by RIE (Reactive Ion Etching) or the like to form a cone on the surface of the original plate 11. This is a method for producing an array of portions 12 (needle-shaped convex portions). When etching RIE or the like, it is possible to form the conical shape portion 12 by performing etching from an oblique direction while rotating the silicon substrate.
　もう１つは、ニッケル等の金属基板に、ダイヤモンドバイト等の切削工具を用いた加工により、原版１１の表面に四角錘等の形状部１２のアレイを形成する方法がある。 Another method is to form an array of shaped portions 12 such as a square pyramid on the surface of the original plate 11 by processing a metal substrate such as nickel with a cutting tool such as a diamond tool.
　次に、モールドの作製を行う。具体的には、図３に示すように、原版１１によりモールド１３を作製する。モールド１３に原版１１の形状が正確に転写され剥離することができ、しかも安価に製造することが可能な以下の方法が考えられる。 Next, the mold is manufactured. Specifically, as shown in FIG. 3, the mold 13 is manufactured from the original plate 11. The following method can be considered, in which the shape of the original plate 11 can be accurately transferred to the mold 13 and peeled off, and can be manufactured at low cost.
　１番目の方法は、原版１１にポリジメチルシロキサン（例えば、ダウ・コーニング社製のシルガード１８４）に硬化剤を添加したシリコン樹脂を流し込み、１００℃で加熱処理し硬化した後に、原版１１より剥離する方法である。 The first method is to pour a silicone resin containing a curing agent into polydimethylsiloxane (for example, Sylgard 184 manufactured by Dow Corning) into the original plate 11, heat-treat it at 100 ° C. to cure it, and then peel it off from the original plate 11. The method.
　２番目の方法は、紫外線を照射することにより硬化するＵＶ（ultraviolet）硬化樹脂を原版１１に流し込み、窒素雰囲気中で紫外線を照射した後に、原版１１より剥離する方法である。 The second method is a method in which a UV (ultraviolet) curable resin that is cured by irradiating with ultraviolet rays is poured into the original plate 11, irradiated with ultraviolet rays in a nitrogen atmosphere, and then peeled off from the original plate 11.
　３番目の方法は、ポリスチレン、又はポリメチルメタクリレート等のプラスチック樹脂を有機溶剤に溶解させたものを剥離剤の塗布された原版１１に流し込み、乾燥させることにより有機溶剤を揮発させて硬化させた後に、原版１１より剥離する方法である。 The third method is to dissolve a plastic resin such as polystyrene or polymethylmethacrylate in an organic solvent, pour it into the original plate 11 coated with a release agent, and dry it to volatilize and cure the organic solvent. , A method of peeling from the original plate 11.
　これにより、原版１１の円錐又は角錐の反転形状である針状凹部１５が２次元配列で配列されたモールド１３が作製される。このようにして作製されたモールド１３を図４に示す。なお、上記のいずれの方法においてもモールド１３は、何度でも容易に作製することが可能である。 As a result, the mold 13 in which the needle-shaped recesses 15 which are the inverted shapes of the cones or pyramids of the original plate 11 are arranged in a two-dimensional arrangement is produced. The mold 13 thus produced is shown in FIG. In any of the above methods, the mold 13 can be easily produced any number of times.
　モールド１３に用いる材料としては、弾性のある素材、金属製の素材を用いることができる。中でも弾性のある素材であることが好ましく、気体透過性の高い素材であることがさらに好ましい。気体透過性の代表である酸素透過性は、１×１０－１２ｍＬ／（ｓ・ｍ・Ｐａ）より大きいことが好ましく、１×１０－１０ｍＬ／（ｓ・ｍ・Ｐａ）より大きいことがさらに好ましい。気体透過性を上記範囲とすることにより、モールド１３の針状凹部１５に存在する空気をモールド１３側から追い出すことができるので、欠陥の少ない医療用経皮吸収シートを製造することができる。 As the material used for the mold 13, an elastic material or a metal material can be used. Of these, an elastic material is preferable, and a material having high gas permeability is more preferable. Oxygen permeability, which is a representative of gas permeability, is preferably larger than 1 × 10-12 mL / (s ・ m ・ Pa), and preferably larger than 1 × 10-10 mL / (s ・ m ・ Pa). More preferred. By setting the gas permeability within the above range, the air existing in the needle-shaped recess 15 of the mold 13 can be expelled from the mold 13 side, so that a medical transdermal absorption sheet having few defects can be manufactured.
　このような材料として、具体的には、シリコン樹脂（例えば、シルガード１８４、１３１０ＳＴ）、ＵＶ硬化樹脂、プラスチック樹脂（例えば、ポリスチレン、ポリメチルメタクリレート）を溶融、又は溶剤に溶解させたもの等を挙げることができる。これらの中でもシリコンゴム系の素材は繰り返し加圧による転写に耐久性があり、且つ、素材との剥離性がよいため、好適に用いることができる。また、金属製の素材としては、Ｎｉ、Ｃｕ、Ｃｒ、Ｍｏ、Ｗ、Ｉｒ、Ｔｒ、Ｆｅ、Ｃｏ、ＭｇＯ、Ｔｉ、Ｚｒ、Ｈｆ、Ｖ、Ｎｂ、Ｔａ、α－酸化アルミニウム，酸化ジルコニウム、ステンレス（スタバックス材）等、又はその合金を挙げることができる。 Specific examples of such a material include a silicon resin (for example, Sylgard 184, 1310ST), a UV curable resin, and a plastic resin (for example, polystyrene, polymethylmethacrylate) melted or dissolved in a solvent. be able to. Among these, the silicone rubber-based material can be preferably used because it is durable against transfer by repeated pressurization and has good peelability from the material. The metal materials include Ni, Cu, Cr, Mo, W, Ir, Tr, Fe, Co, MgO, Ti, Zr, Hf, V, Nb, Ta, α-aluminum oxide, zirconium oxide, and stainless steel. (Stabax material) and its alloys can be mentioned.
　（ポリマー溶解液）
　経皮吸収シート１の材料となるポリマー樹脂の溶解液であるポリマー溶解液について説明する。ポリマー溶解液は、液中に薬剤を含む液（第１ポリマー溶解液に相当）と、主に、経皮吸収シートのシート部２の材料となり、薬剤を含まない基材液（第２ポリマー溶解液に相当）の２種類がある。 (Polymer solution)
A polymer solution, which is a solution of a polymer resin used as a material for the transdermal absorption sheet 1, will be described. The polymer lysate is a liquid containing a drug in the liquid (corresponding to the first polymer lysate) and a base liquid (second polymer lysate) that mainly serves as a material for the sheet portion 2 of the transdermal absorption sheet and does not contain a drug. There are two types (corresponding to liquid).
　ポリマー溶解液に用いられる樹脂ポリマーの素材としては、生体適合性のある樹脂を用いることが好ましい。このような樹脂としては、グルコース、マルトース、プルラン、デキストラン、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルデンプン等の糖類、ゼラチン等のタンパク質、ポリ乳酸、乳酸－グリコール酸共重合体等の生分解性ポリマーを使用することが好ましい。これらの中でも、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、又はデキストランを好適に使用することができる。また、ゼラチン系の素材は多くの基材と密着性をもち、ゲル化する材料としても強固なゲル強度を持つため、後述する剥離工程において、基材と密着させることができ、モールドから基材を用いてポリマーシートを剥離することができる。濃度は材料によっても異なるが、溶解液中に樹脂ポリマーが１０～５０質量％含まれる濃度とすることが好ましい。また、溶解に用いる溶媒は、温水以外であっても揮発性を有するものであればよく、メチルエチルケトン、アルコール等を用いることができる。そして、ポリマー樹脂の溶解液中には、用途に応じて体内に供給するための薬剤を共に溶解させることが可能である。 As the resin polymer material used in the polymer solution, it is preferable to use a biocompatible resin. Examples of such resins include glucose, maltose, pullulan, dextran, sodium chondroitin sulfate, sodium hyaluronate, hydroxypropyl cellulose, saccharides such as hydroxyethyl starch, proteins such as gelatin, polylactic acid, lactic acid-glycolic acid copolymer and the like. It is preferable to use the biodegradable polymer of. Among these, sodium chondroitin sulfate, hydroxypropyl cellulose, or dextran can be preferably used. In addition, since gelatin-based materials have adhesion to many base materials and have strong gel strength as a gelling material, they can be adhered to the base material in the peeling step described later, and the base material can be attached to the base material from the mold. The polymer sheet can be peeled off using. The concentration varies depending on the material, but it is preferable that the concentration is such that the resin polymer is contained in the solution in an amount of 10 to 50% by mass. Further, the solvent used for dissolution may be any solvent other than warm water as long as it is volatile, and methyl ethyl ketone, alcohol and the like can be used. Then, in the solution of the polymer resin, it is possible to dissolve a drug to be supplied into the body together depending on the intended use.
　ポリマー溶解液の調製方法としては、水溶性の高分子（ゼラチン等）を用いる場合は、水溶性紛体を水に溶解し、溶解液に薬品を添加することで製造することができる。水に溶解しにくい場合、加温して溶解してもよい。温度は高分子材料の種類により、適宜選択可能であるが、約６０℃以下の温度で加温することが好ましい。また、熱で溶融する高分子（マルトース等）を用いる場合は、原料と薬品を熱して溶解することで、製造することができる。加熱温度としては、原料が溶融する温度で行うことが好ましく、具体的には、約１５０℃である。 When a water-soluble polymer (gelatin or the like) is used as a method for preparing a polymer solution, it can be produced by dissolving a water-soluble powder in water and adding a chemical to the solution. If it is difficult to dissolve in water, it may be dissolved by heating. The temperature can be appropriately selected depending on the type of polymer material, but it is preferable to heat at a temperature of about 60 ° C. or lower. When a polymer (maltose or the like) that melts by heat is used, it can be produced by heating and melting the raw material and the chemical. The heating temperature is preferably a temperature at which the raw material melts, and specifically, it is about 150 ° C.
　ポリマー樹脂の溶解液の粘度は、２０００Ｐａ・ｓ以下であることが好ましく、より好ましくは１０００Ｐａ・ｓ以下とすることが好ましい。ポリマー樹脂の溶解液の粘度を適切に調整することにより、モールドの凹部に容易に溶解液を注入することができる。また、薬剤を含む液は、１００Ｐａ・ｓ以下であることが好ましく、より好ましくは１０Ｐａ・ｓ以下とすることが好ましい。 The viscosity of the polymer resin solution is preferably 2000 Pa · s or less, more preferably 1000 Pa · s or less. By appropriately adjusting the viscosity of the solution of the polymer resin, the solution can be easily injected into the recess of the mold. The liquid containing the drug is preferably 100 Pa · s or less, more preferably 10 Pa · s or less.
　（薬剤）
　薬剤は、薬剤としての機能を有するものであれば限定されない。特に、ペプチド、タンパク質、核酸、多糖類、ワクチン、水溶性低分子化合物に属する医薬化合物、及び化粧品成分から選択することが好ましい。薬剤を含むポリマー溶解液に含有させる水溶性の高分子物質は、含有させる薬剤と相互作用しないものを用いることが好ましい。例えば、タンパク質を薬剤として用いる場合、荷電性の高分子物質を混合すると、タンパク質と高分子物質が静電相互作用によって会合体を形成し凝集、沈殿してしまう。したがって、薬剤に荷電性の物質を用いる場合にはヒドロキシエチルデンプン、デキストラン等の電荷を持たない水溶性高分子物質を用いることが好ましい。 (Drug)
The drug is not limited as long as it has a function as a drug. In particular, it is preferable to select from peptides, proteins, nucleic acids, polysaccharides, vaccines, pharmaceutical compounds belonging to water-soluble small molecule compounds, and cosmetic ingredients. As the water-soluble polymer substance contained in the polymer solution containing the drug, it is preferable to use a substance that does not interact with the drug to be contained. For example, when a protein is used as a drug, when a charged polymer substance is mixed, the protein and the polymer substance form an aggregate by electrostatic interaction, and aggregate and precipitate. Therefore, when a charged substance is used as a drug, it is preferable to use a water-soluble polymer substance having no electric charge such as hydroxyethyl starch or dextran.
　（経皮吸収シートの製造）
　モールド１３を用いた経皮吸収シートの製造方法について説明する。なお、本明細書において無菌環境とは、「無菌医薬品製造区域の環境モニタリング法のグレードＡに分類される製造区域のことをいい、具体的には、空気の清浄度が、非作業時及び作業時において、０．５μｍ以上の粒子が３５２０個／ｍ３以下、５．０μｍ以上の粒子が２０個／ｍ３以下であり、作業時の環境微生物の許容基準が、空中微生物が浮遊菌１ＣＦＵ（Colony forming unit）以下／ｍ３、落下菌１ＣＦＵ以下／プレートであり、表面付着微生物がコンタクトプレート１ＣＦＵ以下／２４～３０ｃｍ２、手袋１ＣＦＵ以下／５指である」ことをいう。 (Manufacturing of transdermal absorption sheet)
A method for producing a transdermal absorption sheet using the mold 13 will be described. In the present specification, the aseptic environment means a manufacturing area classified into Grade A of the Environmental Monitoring Law of the sterile pharmaceutical manufacturing area. Specifically, the cleanliness of the air is not good during non-working and working. At times, the number of particles of 0.5 μm or more is 3520 / m 3 or less, and the number of particles of 5.0 μm or more is 20 / m 3 or less. Colony forming unit) or less / m 3 , falling bacteria 1 CFU or less / plate, and surface-adhering microorganisms are contact plate 1 CFU or less / 24 to 30 cm 2 , gloves 1 CFU or less / 5 fingers. "
　以下、各実施形態について説明する。 Hereinafter, each embodiment will be described.
　＜第１実施形態＞
　図５は、経皮吸収シートの製造方法のフローチャートである。図６から図８は、経皮吸収シートの製造方法を説明する図である。 <First Embodiment>
FIG. 5 is a flowchart of a method for manufacturing a transdermal absorption sheet. 6 to 8 are views for explaining a method for producing a transdermal absorption sheet.
　本実施形態に係る経皮吸収シートの製造方法は、第１充填工程（ステップＳ１２）と、第１収納工程（ステップＳ１４）と、第１搬出工程（ステップＳ１６）と、第１乾燥工程（ステップＳ１８）と、第１電子線照射工程（ステップＳ２０）と、第１搬入工程（ステップＳ２２）と、第１開封工程（ステップＳ２４）と、第１取出工程（ステップＳ２６）と、第２充填工程（ステップＳ２８）と、第２収納工程（ステップＳ３０）と、第２搬出工程（ステップＳ３２）と、第２乾燥工程（ステップＳ３４）と、切断工程（ステップＳ３６）と、照射する第２電子線照射工程（ステップＳ３８）と、第２搬入工程（ステップＳ４０）と、第２開封工程（ステップＳ４２）と、第２取出工程（ステップＳ４４）と、剥離工程（ステップＳ４６）と、からなる。 The method for producing the percutaneous absorption sheet according to the present embodiment includes a first filling step (step S12), a first storage step (step S14), a first unloading step (step S16), and a first drying step (step). S18), the first electron beam irradiation step (step S20), the first loading step (step S22), the first opening step (step S24), the first taking out step (step S26), and the second filling step. (Step S28), the second storage step (step S30), the second carry-out step (step S32), the second drying step (step S34), the cutting step (step S36), and the second electron beam to be irradiated. It includes an irradiation step (step S38), a second carry-in step (step S40), a second opening step (step S42), a second take-out step (step S44), and a peeling step (step S46).
　〔第１充填工程：ステップＳ１２〕
　第１充填工程は、モールド１３の針状凹部１５に薬剤を含む第１ポリマー溶解液２２を無菌環境下で充填する工程である。 [First filling step: step S12]
The first filling step is a step of filling the needle-shaped recess 15 of the mold 13 with the first polymer solution 22 containing a drug in a sterile environment.
　図６に示すように、最初に無菌環境下である無菌室４０の内部に、針状凹部１５を有するモールド１３を準備する。無菌室４０としては、例えば、アイソレーターを挙げることができる。モールド１３は、予め滅菌処理（無菌処理）を施して、モールド１３に付着した菌を死滅させる。滅菌処理としては、オートクレーブ、又は電子線照射を挙げることができる。 As shown in FIG. 6, first, a mold 13 having a needle-shaped recess 15 is prepared inside the sterile chamber 40 under a sterile environment. As the sterile chamber 40, for example, an isolator can be mentioned. The mold 13 is sterilized (sterile treatment) in advance to kill the bacteria adhering to the mold 13. Examples of the sterilization treatment include autoclave and electron beam irradiation.
　このモールド１３の針状凹部１５に、薬剤を含む第１ポリマー溶解液２２を充填する。充填する方法としては、スリットノズルの先端部をモールド１３に接触させることで、針状凹部１５のみに充填してもよい。また、モールド１３上に第１ポリマー溶解液２２をノズル、又はディスペンサー等で塗布して、ブレードをモールド１３に接触させることで、針状凹部１５に第１ポリマー溶解液２２を充填してもよい。 The needle-shaped recess 15 of the mold 13 is filled with the first polymer solution 22 containing a drug. As a method of filling, the tip of the slit nozzle may be brought into contact with the mold 13 to fill only the needle-shaped recess 15. Further, the first polymer solution 22 may be filled in the needle-shaped recess 15 by applying the first polymer solution 22 onto the mold 13 with a nozzle, a dispenser, or the like and bringing the blade into contact with the mold 13. ..
　〔第１収納工程：ステップＳ１４〕
　第１収納工程は、針状凹部１５に第１ポリマー溶解液２２が充填されたモールド１３を無菌環境下で第１乾燥用容器２８に収納する工程である。 [First storage step: step S14]
The first storage step is a step of storing the mold 13 in which the needle-shaped recess 15 is filled with the first polymer solution 22 in the first drying container 28 in a sterile environment.
　第１乾燥用容器２８は、モールド１３と同様に予め滅菌処理を施しておく。図９は、第１乾燥用容器２８の断面図である。図９に示すように、第１乾燥用容器２８は、容器本体２４及び第１蓋体２６から構成される。第１乾燥用容器２８は、少なくとも一部が、微生物不透過性及び気体透過性の材料で形成される。図９においては、第１蓋体２６を微生物不透過性及び気体透過性の材料としている。第１乾燥用容器２８の一部を微生物不透過性及び気体透過性の材料で形成することで、第１ポリマー溶解液２２の乾燥を行うことができ、かつ、第１乾燥用容器２８外からの異物及び菌の混入を防止することができる。これにより、第１乾燥用容器２８を無菌環境外に置いたとしても、第１乾燥用容器２８内は無菌環境を維持することができる。「微生物不透過性」は、市販の滅菌包材（滅菌用バッグ等）が有する微生物不透過性のレベルであれば足りる。したがって、市販の滅菌包材の中から、目的に応じて、微生物不透過性のレベルを適宜選択すればよい。より具体的には、微生物不透過性として、ＬＲＶ≧３．０である材料が好ましい。ＬＲＶは、下記式により求めることができる。 The first drying container 28 is sterilized in advance in the same manner as the mold 13. FIG. 9 is a cross-sectional view of the first drying container 28. As shown in FIG. 9, the first drying container 28 is composed of a container body 24 and a first lid 26. The first drying container 28 is at least partially formed of a microbial-impermeable and gas-permeable material. In FIG. 9, the first lid 26 is made of a microbial-impermeable and gas-permeable material. By forming a part of the first drying container 28 with a material impermeable to microorganisms and gas permeable, the first polymer solution 22 can be dried, and the first drying container 28 can be dried from the outside. It is possible to prevent the contamination of foreign substances and bacteria. As a result, even if the first drying container 28 is placed outside the sterile environment, the sterile environment can be maintained inside the first drying container 28. The "microorganism impermeable" is sufficient as long as it is at the level of microbial impermeable possessed by a commercially available sterilizing packaging material (sterilization bag, etc.). Therefore, the level of microbial impermeable may be appropriately selected from commercially available sterilized packaging materials according to the purpose. More specifically, a material having LRV ≧ 3.0 is preferable as the microbial impermeable. LRV can be calculated by the following formula.
　ＬＲＶ＝ｌｏｇ１０（Ａ／Ｂ）
　　Ａ：材料を透過する前の１ｍｌあたりの微生物の数
　　Ｂ：材料を透過した後の１ｍｌあたりの微生物の数
　ＬＲＶが高い程、微生物が透過する数が少ないため、ＬＲＶの上限は特に限定されないが、上限はＬＲＶ≦９とすることが好ましい。このような微生物不透過性を確保するためには、孔径が０．２μｍの材料を用いることが一般的である。また、微生物不透過性の材料は、気体中の微生物に対して使用される材料、及び、液体中の微生物に対して使用される材料のいずれの材料も用いることができる。 LRV = log 10 (A / B)
A: Number of microorganisms per 1 ml before permeating the material B: Number of microorganisms per 1 ml after permeating the material The higher the LRV, the smaller the number of microorganisms permeating, so the upper limit of LRV is not particularly limited. The upper limit is preferably LRV ≦ 9. In order to ensure such microbial impermeableness, it is common to use a material having a pore size of 0.2 μm. Further, as the microbial impermeable material, either a material used for microorganisms in a gas or a material used for a microorganism in a liquid can be used.
　気体透過性のレベルも目的に応じ適宜選択することができる。気体透過性を有することで、第１乾燥用容器２８内の乾燥により生じた気体を第１乾燥用容器２８外に逃がすことができ、乾燥を進めることができる。気体透過性としては、ＴＡＰＩ　Ｔ５２３に準拠して２３℃、相対湿度８５％の条件で測定した透湿度が１５００～１６４０ｇ／ｍ２／２４時間である材料が好ましく、１６１５ｇ／ｍ２／２４時間である材料がさらに好ましい。 The level of gas permeability can also be appropriately selected according to the purpose. By having gas permeability, the gas generated by drying in the first drying container 28 can be released to the outside of the first drying container 28, and the drying can proceed. As the gas-permeable, compliant with TAPI T523 and 23 ° C., the material is preferably moisture permeability measured is 1500 ~ 1640g / m 2/24 hours at a relative humidity of 85% for at 1615g / m 2/24 hours Certain materials are more preferred.
　このような、微生物不透過性及び気体透過性を有する材料として、多孔質シートを用いることができ、具体的には、高密度ポリエチレン不織布シートを用いることができる。高密度ポリエチレン不織布シートは、繊維径０．５～１０μｍのポリエチレン極細長繊維をランダムに積層し、熱及び圧力のみで結合させたシートである。例えば、タイベックシート（登録商標）（デュポン社製）を挙げることができる。 A porous sheet can be used as such a material having microbial impermeableness and gas permeability, and specifically, a high-density polyethylene non-woven fabric sheet can be used. The high-density polyethylene non-woven fabric sheet is a sheet in which polyethylene ultrafine elongated fibers having a fiber diameter of 0.5 to 10 μm are randomly laminated and bonded only by heat and pressure. For example, Tyvek sheet (registered trademark) (manufactured by DuPont) can be mentioned.
　図９に示す第１乾燥用容器２８は、第１蓋体２６を微生物不透過性及び気体透過性の材料としている。したがって、容器本体２４としては、異物及び菌等が透過しない材料であれば、特に限定されず、例えば、樹脂又は金属を用いることができる。 In the first drying container 28 shown in FIG. 9, the first lid 26 is made of a microbial-impermeable and gas-permeable material. Therefore, the container body 24 is not particularly limited as long as it is a material that does not allow foreign substances and bacteria to permeate, and for example, resin or metal can be used.
　容器本体２４と第１蓋体２６との接続は、容器本体２４の開口部２３の周囲に設けられた鍔部２５を接続面として、接続される。鍔部２５には、第１蓋体２６が接着される第１接着面２５Ａ、及び、第２蓋体１２６が接着される第２接着面２５Ｂが、開口部２３の周囲に設けられる。図９においては、鍔部２５の開口部２３側に第２接着面２５Ｂが設けられ、第２接着面２５Ｂの外側に第１接着面２５Ａが設けられる。 The connection between the container main body 24 and the first lid body 26 is made by using the flange portion 25 provided around the opening 23 of the container main body 24 as a connecting surface. The collar portion 25 is provided with a first adhesive surface 25A to which the first lid body 26 is adhered and a second adhesive surface 25B to which the second lid body 126 is adhered around the opening 23. In FIG. 9, the second adhesive surface 25B is provided on the opening 23 side of the flange portion 25, and the first adhesive surface 25A is provided on the outside of the second adhesive surface 25B.
　第１収納工程においては、図６にも示すように、第１蓋体２６と容器本体２４とを接着させることで、第１蓋体２６によって開口部２３を閉塞し、第１乾燥用容器２８の内部の空間を密閉する。第１収納工程は、無菌室４０内で行っているため、第１乾燥用容器２８の内部を無菌環境下とすることができる。容器本体２４と第１蓋体２６との接着は、例えば、ヒートシールにより行うことができ、第１接着面２５Ａには、熱により溶解する接着剤が設けられることが好ましい。 In the first storage step, as shown in FIG. 6, by adhering the first lid body 26 and the container body 24, the opening 23 is closed by the first lid body 26, and the first drying container 28 Seal the space inside the. Since the first storage step is performed in the sterile chamber 40, the inside of the first drying container 28 can be placed in a sterile environment. Adhesion between the container body 24 and the first lid 26 can be performed by, for example, heat sealing, and it is preferable that the first adhesive surface 25A is provided with an adhesive that melts by heat.
　〔第１搬出工程：ステップＳ１６〕
　第１搬出工程は、モールド１３が収納された第１乾燥用容器２８を無菌室４０の外部（無菌環境外）に搬出する工程である。モールド１３は、第１収納工程において密閉された第１乾燥用容器２８の内部に収納されているため、第１乾燥用容器２８を無菌室４０の外部に搬出しても、第１乾燥用容器２８の内部の第１ポリマー溶解液２２が、菌及び異物により汚染されることがない。 [First unloading process: step S16]
The first unloading step is a step of unloading the first drying container 28 containing the mold 13 to the outside of the sterile chamber 40 (outside the sterile environment). Since the mold 13 is housed inside the first drying container 28 sealed in the first storage step, even if the first drying container 28 is carried out of the sterile chamber 40, the first drying container The first polymer solution 22 inside 28 is not contaminated by bacteria and foreign substances.
　〔第１乾燥工程：ステップＳ１８〕
　第１乾燥工程は、第１乾燥用容器２８に収納されたモールド１３の針状凹部１５の第１ポリマー溶解液２２を無菌環境外で乾燥させる工程である。 [First drying step: step S18]
The first drying step is a step of drying the first polymer solution 22 in the needle-shaped recess 15 of the mold 13 housed in the first drying container 28 in a sterile environment.
　第１乾燥工程は、温度及び湿度の調整が可能な乾燥庫で行うことが好ましい。第１ポリマー溶解液２２の乾燥速度が速くなると、乾燥による収縮が急に進み、針状凹部１５の形状に沿った針状凸部１０（図１参照）を形成することが難しくなるため、ゆっくり乾燥させる必要がある。 The first drying step is preferably performed in a drying chamber where the temperature and humidity can be adjusted. When the drying speed of the first polymer solution 22 is increased, the shrinkage due to drying progresses rapidly, and it becomes difficult to form the needle-shaped convex portion 10 (see FIG. 1) along the shape of the needle-shaped concave portion 15, so that it is slow. Need to dry.
　第１ポリマー溶解液２２の乾燥は、約３時間かかるが、本実施形態によれば、第１乾燥工程を無菌室４０の外部で行うことで、無菌室４０の内部で次のモールド１３を用いて第１充填工程を行うことができる。したがって、第１乾燥工程の終了を待つことなく、次の経皮吸収シート１の製造を行うことができ、生産性を向上させることができる。 Drying of the first polymer solution 22 takes about 3 hours, but according to the present embodiment, by performing the first drying step outside the sterile chamber 40, the following mold 13 is used inside the sterile chamber 40. The first filling step can be performed. Therefore, the next transdermal absorption sheet 1 can be manufactured without waiting for the end of the first drying step, and the productivity can be improved.
　〔第１電子線照射工程：ステップＳ２０〕
　第１乾燥工程により第１ポリマー溶解液２２の乾燥が終了した後、図７に示すように、第１乾燥用容器２８を無菌室４０の内部に戻す。第１電子線照射工程は、モールド１３が収納された第１乾燥用容器２８を無菌室４０の内部に搬入する前に、第１乾燥用容器２８の表面に向けて電子線源５０から電子線を照射して第１乾燥用容器２８の表面を滅菌処理する工程である。 [First electron beam irradiation step: step S20]
After the drying of the first polymer solution 22 is completed by the first drying step, the first drying container 28 is returned to the inside of the sterile chamber 40 as shown in FIG. 7. In the first electron beam irradiation step, the electron beam from the electron beam source 50 is directed toward the surface of the first drying container 28 before the first drying container 28 containing the mold 13 is carried into the sterile chamber 40. Is a step of sterilizing the surface of the first drying container 28 by irradiating with.
　図１０は、第１電子線照射工程における電子線源５０と第１乾燥用容器２８との配置の一例を示す図である。ここでは、第１乾燥用容器２８に対して等角３方向に配置された３つの電子線源５０Ａ、５０Ｂ、及び５０Ｃから第１乾燥用容器２８の表面に向けて電子線を照射している。第１乾燥用容器２８の支持方法については特に限定されず、第１乾燥用容器２８の表面に電子線が照射できればよい。電子線は散乱しやすいため、電子線の照射方向は問題にならず、図１０に示す配置で第１乾燥用容器２８の表面を滅菌することができる。滅菌のためには、第１乾燥用容器２８の表面に照射される電子線源５０Ａ、５０Ｂ、及び５０Ｃの電圧が２００ｋＶ以下であることが好ましい。電圧を２００ｋＶ以下とすることで、第１乾燥用容器２８の表面の滅菌効果を得ることができる。電圧が２００ｋＶを超えると、第１乾燥用容器２８内部に電子線が到達するため好ましくない。電子線量は、第１乾燥用容器２８の表面に１５ｋＧｙ（キログレイ）以上の電子線量が照射されることが好ましく、本実施形態では、第１乾燥用容器２８の表面に１５ｋＧｙの電子線量が照射される。 FIG. 10 is a diagram showing an example of the arrangement of the electron beam source 50 and the first drying container 28 in the first electron beam irradiation step. Here, the electron beams are irradiated from the three electron beam sources 50A, 50B, and 50C arranged in the three directions at the same angle with respect to the first drying container 28 toward the surface of the first drying container 28. .. The method of supporting the first drying container 28 is not particularly limited, and it is sufficient that the surface of the first drying container 28 can be irradiated with an electron beam. Since the electron beam is easily scattered, the irradiation direction of the electron beam does not matter, and the surface of the first drying container 28 can be sterilized by the arrangement shown in FIG. For sterilization, it is preferable that the voltages of the electron radiation sources 50A, 50B, and 50C irradiated on the surface of the first drying container 28 are 200 kV or less. By setting the voltage to 200 kV or less, the sterilizing effect of the surface of the first drying container 28 can be obtained. If the voltage exceeds 200 kV, the electron beam reaches the inside of the first drying container 28, which is not preferable. As for the electron dose, it is preferable that the surface of the first drying container 28 is irradiated with an electron dose of 15 kGy (kilo gray) or more, and in the present embodiment, the surface of the first drying container 28 is irradiated with an electron dose of 15 kGy (kilo gray) or more. NS.
　図１１は、第１電子線照射工程により照射される電子線を示す概略図である。図１１においては、電子線量の変化を説明するため、電子線源５０Ａが第１乾燥用容器２８の上部に配置された図で説明する。図１１に示すように、電子線源５０Ａから電子線が射出され、１５ｋＧｙの電子線量が第１蓋体２６に照射される。これにより、第１蓋体２６が滅菌処理される。また、電子線源５０Ａから射出された電子線は、第１蓋体２６により遮蔽され、針状凹部１５の内部に照射される電子線量は、１ｋＧｙ以下となる。即ち、第１蓋体２６は電子線源５０Ａと針状凹部１５とを結ぶ直線上の位置に配置されている遮蔽物として機能する。これにより、針状凹部１５の内部の乾燥した第１ポリマー溶解液２２（中間体、製剤）、及び第１ポリマー溶解液２２に含まれる薬剤（原材料）へ電子線が照射されることによる悪影響を抑制することができる。 FIG. 11 is a schematic view showing an electron beam irradiated by the first electron beam irradiation step. In FIG. 11, in order to explain the change in the electron dose, the electron radiation source 50A will be described with a diagram in which the electron radiation source 50A is arranged in the upper part of the first drying container 28. As shown in FIG. 11, an electron beam is emitted from the electron beam source 50A, and an electron dose of 15 kGy is applied to the first lid body 26. As a result, the first lid body 26 is sterilized. Further, the electron beam emitted from the electron beam source 50A is shielded by the first lid body 26, and the electron dose irradiated to the inside of the needle-shaped recess 15 is 1 kGy or less. That is, the first lid 26 functions as a shield arranged at a position on a straight line connecting the electron radiation source 50A and the needle-shaped recess 15. As a result, the dry first polymer solution 22 (intermediate, pharmaceutical product) inside the needle-shaped recess 15 and the drug (raw material) contained in the first polymer solution 22 are adversely affected by the irradiation of the electron beam. It can be suppressed.
　また、図１１では示していないが、電子線源５０Ｂ及び５０Ｃからそれぞれ電子線が射出され、１５ｋＧｙの電子線量が容器本体２４に照射される。これにより、容器本体２４が滅菌処理される。また、電子線源５０Ｂ及び５０Ｃから射出された電子線は、容器本体２４により遮蔽される。このため、電子線源５０Ｂ及び５０Ｃから射出され、針状凹部１５の内部に照射される電子線量は１ｋＧｙ以下となる。即ち、容器本体２４は電子線源５０Ｂ及び５０Ｃと針状凹部１５とを結ぶ直線上の位置に配置されている遮蔽物として機能する。これにより、電子線による針状凹部１５の内部の第１ポリマー溶解液２２、及び第１ポリマー溶解液２２に含まれる薬剤への影響を抑制することができる。 Although not shown in FIG. 11, electron beams are emitted from the electron beam sources 50B and 50C, respectively, and an electron dose of 15 kGy is applied to the container body 24. As a result, the container body 24 is sterilized. Further, the electron beams emitted from the electron beam sources 50B and 50C are shielded by the container body 24. Therefore, the electron dose emitted from the electron radiation sources 50B and 50C and irradiated to the inside of the needle-shaped recess 15 is 1 kGy or less. That is, the container body 24 functions as a shield arranged at a position on a straight line connecting the electron beam sources 50B and 50C and the needle-shaped recess 15. As a result, it is possible to suppress the influence of the electron beam on the chemicals contained in the first polymer solution 22 and the first polymer solution 22 inside the needle-shaped recess 15.
　なお、ここでは複数の電子線源５０Ａ、５０Ｂ、及び５０Ｃを用いたが、第１乾燥用容器２８の周りを１つの電子線源５０が移動することで第１乾燥用容器２８の複数方向から電子線を照射してもよいし、一方向に電子線を照射する１つの電子線源５０に対して第１乾燥用容器２８の向きを変更して第１乾燥用容器２８の複数方向から電子線を照射してもよい。 Although a plurality of electron beam sources 50A, 50B, and 50C are used here, one electron beam source 50 moves around the first drying container 28 from a plurality of directions of the first drying container 28. The electron beam may be irradiated, or the direction of the first drying container 28 is changed with respect to one electron radiation source 50 that irradiates the electron beam in one direction, and electrons are emitted from a plurality of directions of the first drying container 28. You may irradiate the line.
　〔第１搬入工程：ステップＳ２２〕
　第１搬入工程は、第１電子線照射工程の後に滅菌処理された第１乾燥用容器２８を無菌環境下に搬入する工程である。図７に示すように、第１乾燥用容器２８を無菌室４０の内部に搬入する。第１電子線照射工程により第１乾燥用容器２８の表面を滅菌してあるため、第１乾燥用容器２８を無菌室４０の内部に戻しても、無菌室４０の内部の無菌環境を維持することができる。 [First carry-in process: step S22]
The first carry-in step is a step of carrying in the first drying container 28, which has been sterilized after the first electron beam irradiation step, into a sterile environment. As shown in FIG. 7, the first drying container 28 is carried into the sterile chamber 40. Since the surface of the first drying container 28 is sterilized by the first electron beam irradiation step, the sterile environment inside the sterile chamber 40 is maintained even if the first drying container 28 is returned to the inside of the sterile chamber 40. be able to.
　〔第１開封工程：ステップＳ２４〕
　第１開封工程は、第１搬入工程により無菌室４０に搬入された第１乾燥用容器２８の第１蓋体２６を開封する工程である。モールド１３は、第１収納工程において無菌環境下で第１乾燥用容器２８に収納されている。したがって、その後の第１搬出工程、第１乾燥工程、第１電子線照射工程及び第１搬送工程においても、第１乾燥用容器２８内は、無菌状態が維持されている。また、第１電子線照射工程により、第１乾燥用容器２８の表面が滅菌処理されているため、第１開封工程により第１乾燥用容器２８の第１蓋体２６を開封しても、無菌室４０及び第１乾燥用容器２８内の無菌状態を維持することができる。 [First opening step: step S24]
The first opening step is a step of opening the first lid 26 of the first drying container 28 carried into the sterile chamber 40 by the first carry-in step. The mold 13 is stored in the first drying container 28 in a sterile environment in the first storage step. Therefore, the inside of the first drying container 28 is maintained in a sterile state even in the subsequent first carrying-out step, first drying step, first electron beam irradiation step, and first transport step. Further, since the surface of the first drying container 28 is sterilized by the first electron beam irradiation step, even if the first lid 26 of the first drying container 28 is opened by the first opening step, it is sterile. The aseptic state in the chamber 40 and the first drying container 28 can be maintained.
　〔第１取出工程：ステップＳ２６〕
　第１取出工程は、第１乾燥用容器２８の容器本体２４からモールド１３を取り出す工程である。第１電子線照射工程により第１乾燥用容器２８の表面を滅菌しているため、無菌室４０の内部の無菌環境を維持することができ、モールド１３を第１乾燥用容器２８から無菌室４０に取り出しても、モールド１３の無菌状態を維持することができる。 [First take-out step: step S26]
The first taking-out step is a step of taking out the mold 13 from the container main body 24 of the first drying container 28. Since the surface of the first drying container 28 is sterilized by the first electron beam irradiation step, the sterile environment inside the sterile chamber 40 can be maintained, and the mold 13 can be moved from the first drying container 28 to the sterile chamber 40. The sterile state of the mold 13 can be maintained even if it is taken out.
　〔第２充填工程：ステップＳ２８〕
　第２充填工程は、モールド１３の針状凹部１５に第２ポリマー溶解液３２（基材液）を充填する工程である。モールド１３の針状凹部１５には、第１ポリマー溶解液２２が乾燥した層であって、薬剤を含む層（第１層）３０が形成されている。この薬剤を含む層３０上に第２ポリマー溶解液３２を充填する。 [Second filling step: step S28]
The second filling step is a step of filling the needle-shaped recess 15 of the mold 13 with the second polymer dissolution liquid 32 (base material liquid). In the needle-shaped recess 15 of the mold 13, a layer (first layer) 30 containing a drug, which is a layer in which the first polymer solution 22 is dried, is formed. The second polymer solution 32 is filled on the layer 30 containing this drug.
　第２ポリマー溶解液３２を充填する方法としては、ディスペンサーによって塗布する方法を適用することができる。また、ディスペンサーによる塗布に加えて、バー塗布、スピン塗布、又はスプレー等による塗布等を適用することができる。 As a method of filling the second polymer solution 32, a method of applying with a dispenser can be applied. Further, in addition to the coating by the dispenser, the coating by bar coating, spin coating, spraying or the like can be applied.
　〔第２収納工程：ステップＳ３０〕
　第２収納工程は、第２ポリマー溶解液３２が充填されたモールド１３を無菌環境下で第２乾燥用容器１２８に収納する工程である。第１収納工程と同様に、第２充填工程後のモールド１３を開口部２３から容器本体２４に収納し、第２蓋体１２６によって開口部２３を閉塞する。これにより、第２乾燥用容器１２８の内部を無菌環境下とする。 [Second storage step: step S30]
The second storage step is a step of storing the mold 13 filled with the second polymer solution 32 in the second drying container 128 in a sterile environment. Similar to the first storage step, the mold 13 after the second filling step is stored in the container body 24 from the opening 23, and the opening 23 is closed by the second lid 126. As a result, the inside of the second drying container 128 is placed in a sterile environment.
　第２収納工程に用いられる第２乾燥用容器１２８は、第１収納工程から第１搬入工程に用いられた容器本体２４と、第２蓋体１２６により構成される。容器本体２４は、図９に示すように、開口部２３の周囲に設けられた鍔部２５に第１接着面２５Ａ及び第２接着面２５Ｂを有する。第２収納工程においては、図１２に示すように、第２接着面２５Ｂにより第２蓋体１２６と接続する。これにより、開口部２３が閉塞され、第２乾燥用容器１２８の内部を無菌環境下とする。鍔部２５の第１接着面２５Ａが設けられた領域は、第１開封工程において、第１蓋体２６が剥離されることにより形状が変形する場合がある。その場合、第１接着面２５Ａで第２蓋体１２６と接着させても、完全に密着させることができず、微生物不透過性を確保した第２蓋体１２６との接着が困難な場合がある。第２接着面２５Ｂで接着させることで、確実に密閉することができる。 The second drying container 128 used in the second storage step is composed of the container body 24 used in the first storage step to the first carry-in step and the second lid 126. As shown in FIG. 9, the container main body 24 has a first adhesive surface 25A and a second adhesive surface 25B on a flange portion 25 provided around the opening 23. In the second storage step, as shown in FIG. 12, the second lid body 126 is connected by the second adhesive surface 25B. As a result, the opening 23 is closed, and the inside of the second drying container 128 is placed in a sterile environment. The region of the collar portion 25 provided with the first adhesive surface 25A may be deformed in shape due to the first lid 26 being peeled off in the first opening step. In that case, even if the first adhesive surface 25A is adhered to the second lid 126, it may not be completely adhered, and it may be difficult to adhere to the second lid 126 that ensures microbial impermeableness. .. By adhering on the second adhesive surface 25B, the seal can be reliably sealed.
　容器本体２４に、第１蓋体２６と第２蓋体１２６とを接着するための異なる第１接着面２５Ａ及び第２接着面２５Ｂを設けることで、容器本体２４を繰り返し使用することができ、経皮吸収シートを製造する際のコストを下げることができる。 By providing the container body 24 with different first adhesive surfaces 25A and second adhesive surfaces 25B for adhering the first lid 26 and the second lid 126, the container body 24 can be used repeatedly. The cost of manufacturing the transdermal absorption sheet can be reduced.
　〔第２搬出工程：ステップＳ３２〕
　第２搬出工程は、図７に示すように、モールド１３が収納された第２乾燥用容器１２８を無菌室４０の外部（無菌環境外）に搬出する工程である。モールド１３は、第２収納工程において密閉された第２乾燥用容器１２８の内部に収納されているため、第２乾燥用容器１２８を無菌室４０の外部に搬出しても、第２乾燥用容器１２８の内部の第２ポリマー溶解液３２等が、菌及び異物により汚染されることがない。 [Second unloading step: step S32]
As shown in FIG. 7, the second unloading step is a step of unloading the second drying container 128 containing the mold 13 to the outside of the sterile chamber 40 (outside the sterile environment). Since the mold 13 is housed inside the second drying container 128 sealed in the second storage step, even if the second drying container 128 is carried out of the sterile chamber 40, the second drying container The second polymer solution 32 and the like inside 128 are not contaminated by bacteria and foreign substances.
　〔第２乾燥工程：ステップＳ３４〕
　第２乾燥工程は、第２乾燥用容器１２８に収納されたモールド１３の針状凹部１５の第２ポリマー溶解液３２を無菌環境外で乾燥させる工程である。第２乾燥工程は、第１乾燥工程と同様の方法により行うことができる。第２乾燥工程終了後のモールド１３には、薬剤を含む層３０と薬剤を含まない層（第２層）３４とから構成される経皮吸収シート３６が形成される（図８参照）。 [Second drying step: step S34]
The second drying step is a step of drying the second polymer solution 32 in the needle-shaped recess 15 of the mold 13 housed in the second drying container 128 in a sterile environment. The second drying step can be performed by the same method as the first drying step. A transdermal absorption sheet 36 composed of a layer 30 containing a drug and a layer (second layer) 34 containing no drug is formed on the mold 13 after the completion of the second drying step (see FIG. 8).
　第２ポリマー溶解液３２の乾燥は、７～８時間かかるが、第２乾燥工程を無菌室４０の外部で行うことで、無菌室４０の内部で第１充填工程、又は第２充填工程を行うことができる。したがって、第２乾燥工程の終了を待つことなく、次の経皮吸収シート１の製造を行うことができ、生産性を向上させることができる。 Drying of the second polymer solution 32 takes 7 to 8 hours, but by performing the second drying step outside the sterile chamber 40, the first filling step or the second filling step is performed inside the sterile chamber 40. be able to. Therefore, the next transdermal absorption sheet 1 can be manufactured without waiting for the end of the second drying step, and the productivity can be improved.
　このように、第１乾燥工程及び第２乾燥工程を、無菌室４０の外部に搬出し、無菌環境外で行うことができるので、無菌室４０は、充填工程（第１充填工程及び第２充填工程）、及び収納工程（第１収納工程及び第２収納工程）を行うスペースがあればよく、乾燥工程（第１乾燥工程及び第２乾燥工程）を行うスペースは不要である。したがって、製造設備において、無菌室４０等の無菌環境エリアを狭くすることができるので、製造設備コストを下げることができる。 In this way, the first drying step and the second drying step can be carried out of the sterile chamber 40 and performed outside the sterile environment, so that the sterile chamber 40 is filled with the filling steps (first filling step and second filling). It suffices if there is a space for performing the step) and the storage step (first storage step and second storage step), and the space for performing the drying step (first drying step and second drying step) is unnecessary. Therefore, in the manufacturing equipment, the sterile environment area such as the sterile chamber 40 can be narrowed, so that the manufacturing equipment cost can be reduced.
　〔切断工程：ステップＳ３６〕
　切断工程は、第２乾燥用容器１２８の鍔部２５の外周部を第２接着面２５Ｂ上から切断する工程である。図１２に示すように、第２収納工程においては、容器本体２４と第２蓋体１２６との接着は、第２接着面２５Ｂで行われるため、第２接着面２５Ｂの外側（第１接着面２５Ａが設けられていた領域）には、第２蓋体１２６と鍔部２５とが接着されない領域が形成される。図１３に示すように、切断工程においては、第２接着面２５Ｂ上から第２蓋体１２６及び鍔部２５を切断することで、第２接着面２５Ｂより外側の領域を切断することができる。これにより、次の第２電子線照射工程において、電子線が照射されない死角、すなわち、第２接着面２５Ｂより外側の第２蓋体１２６と鍔部２５とが接着されていない部分を切断することができる。また、容器本体２４の第１蓋体２６との接着面である第１接着面２５Ａに糊残りが発生した場合、無菌環境外に搬出することで、第１接着面２５Ａに菌が付着する場合がある。切断工程で、第２接着面２５Ｂより外側の鍔部２５を切断することで、第１接着面２５Ａに付着した菌を除くことができる。なお、切断工程は、第２乾燥用容器１２８の全表面に電子線を照射することができ、全表面を滅菌処理することができれば省略することもできる。 [Cut step: Step S36]
The cutting step is a step of cutting the outer peripheral portion of the flange portion 25 of the second drying container 128 from above the second adhesive surface 25B. As shown in FIG. 12, in the second storage step, the container body 24 and the second lid 126 are bonded to each other on the second bonding surface 25B, so that the outside of the second bonding surface 25B (first bonding surface). A region in which the second lid 126 and the collar portion 25 are not adhered to each other is formed in the region (the region where the 25A is provided). As shown in FIG. 13, in the cutting step, the region outside the second adhesive surface 25B can be cut by cutting the second lid 126 and the collar portion 25 from above the second adhesive surface 25B. Thereby, in the next second electron beam irradiation step, the blind spot where the electron beam is not irradiated, that is, the portion where the second lid 126 and the collar portion 25 outside the second adhesive surface 25B are not adhered is cut. Can be done. In addition, when adhesive residue is generated on the first adhesive surface 25A, which is the adhesive surface of the container body 24 with the first lid 26, bacteria adhere to the first adhesive surface 25A by carrying it out of the sterile environment. There is. By cutting the flange portion 25 outside the second adhesive surface 25B in the cutting step, bacteria adhering to the first adhesive surface 25A can be removed. The cutting step can be omitted if the entire surface of the second drying container 128 can be irradiated with an electron beam and the entire surface can be sterilized.
　〔第２電子線照射工程：ステップＳ３８〕
　図８に戻り、第２電子線照射工程から剥離工程について説明する。第２電子線照射工程は、モールド１３が収納された第２乾燥用容器１２８を、次工程の第２搬入工程で無菌室４０の内部に搬入する前に、第２乾燥用容器１２８の表面に向けて電子線源５０から電子線を照射して第２乾燥用容器１２８の表面を滅菌処理する工程である。第２電子線照射工程は、第１電子線照射工程と同様の方法により行うことができる。 [Second electron beam irradiation step: step S38]
Returning to FIG. 8, the peeling step from the second electron beam irradiation step will be described. In the second electron beam irradiation step, the second drying container 128 containing the mold 13 is placed on the surface of the second drying container 128 before being carried into the sterile chamber 40 in the second carry-in step of the next step. This is a step of sterilizing the surface of the second drying container 128 by irradiating the electron beam from the electron beam source 50 toward the surface. The second electron beam irradiation step can be performed by the same method as the first electron beam irradiation step.
　また、切断工程において、第２乾燥用容器１２８の鍔部２５の外周部を切断することで、電子線が照射されない死角を無くすことができ、全表面を確実に電子線照射により滅菌することができる。 Further, in the cutting step, by cutting the outer peripheral portion of the flange portion 25 of the second drying container 128, it is possible to eliminate the blind spot where the electron beam is not irradiated, and the entire surface can be reliably sterilized by the electron beam irradiation. can.
　〔第２搬入工程：ステップＳ４０〕
　第２搬入工程は、第２電子線照射工程の後に滅菌処理された第２乾燥用容器１２８を無菌環境下に搬入する工程である。図８に示すように、第２乾燥用容器１２８を無菌室４０の内部に搬入する。第２電子線照射工程により第２乾燥用容器１２８の表面を滅菌してあるため、第２乾燥用容器１２８を無菌室４０の内部に戻しても、無菌室４０の内部の無菌環境を維持することができる。 [Second carry-in process: step S40]
The second carry-in step is a step of carrying in the second drying container 128 that has been sterilized after the second electron beam irradiation step in a sterile environment. As shown in FIG. 8, the second drying container 128 is carried into the sterile chamber 40. Since the surface of the second drying container 128 is sterilized by the second electron beam irradiation step, the sterile environment inside the sterile chamber 40 is maintained even if the second drying container 128 is returned to the inside of the sterile chamber 40. be able to.
　〔第２開封工程：ステップＳ４２〕
　第２開封工程は、第２搬入工程により無菌室４０に搬入された第２乾燥用容器１２８の第２蓋体１２６を開封する工程である。モールド１３は、第２収納工程において無菌環境下で第２乾燥用容器１２８に収納されている。したがって、その後の第２搬出工程、第２乾燥工程、第２電子線照射工程及び第２搬送工程においても、第２乾燥用容器１２８内は、無菌状態が維持されている。また、第２電子線照射工程により、第２乾燥用容器１２８の表面が滅菌処理されているため、第２開封工程により第２乾燥用容器１２８の第２蓋体１２６を開封しても、無菌室４０及び第２乾燥用容器１２８内の無菌状態を維持することができる。 [Second opening step: step S42]
The second opening step is a step of opening the second lid 126 of the second drying container 128 carried into the sterile chamber 40 by the second carry-in step. The mold 13 is stored in the second drying container 128 in a sterile environment in the second storage step. Therefore, the inside of the second drying container 128 is maintained in an aseptic state even in the subsequent second unloading step, second drying step, second electron beam irradiation step, and second transport step. Further, since the surface of the second drying container 128 is sterilized by the second electron beam irradiation step, even if the second lid 126 of the second drying container 128 is opened by the second opening step, it is sterile. The aseptic state in the chamber 40 and the second drying container 128 can be maintained.
　〔第２取出工程：ステップＳ４４〕
　第２取出工程は、第２乾燥用容器１２８の容器本体２４からモールド１３を取り出す工程である。第２電子線照射工程により第２乾燥用容器１２８の表面を滅菌しているため、無菌室４０の内部の無菌環境を維持することができ、モールド１３を第２乾燥用容器１２８から無菌室４０に取出しても、モールド１３の無菌状態を維持することができる。 [Second take-out step: step S44]
The second taking-out step is a step of taking out the mold 13 from the container main body 24 of the second drying container 128. Since the surface of the second drying container 128 is sterilized by the second electron beam irradiation step, the sterile environment inside the sterile chamber 40 can be maintained, and the mold 13 can be moved from the second drying container 128 to the sterile chamber 40. Even if it is taken out, the sterile state of the mold 13 can be maintained.
　〔剥離工程：ステップＳ４６〕
　剥離工程は、経皮吸収シート３６をモールド１３から剥離する工程である。剥離する方法は特に限定されない。剥離の際に、薬剤を含む層３０及び薬剤を含まない層（第２層）３４が曲がったり折れたりしないことが望まれる。剥離工程を無菌室４０内で行うことで、経皮吸収シート３６の表面に、異物及び菌が付着することを防止することができる。 [Peeling step: Step S46]
The peeling step is a step of peeling the transdermal absorption sheet 36 from the mold 13. The method of peeling is not particularly limited. It is desired that the layer 30 containing the drug and the layer (second layer) 34 containing no drug do not bend or break during the peeling. By performing the peeling step in the sterile chamber 40, it is possible to prevent foreign substances and bacteria from adhering to the surface of the transdermal absorption sheet 36.
　図８に、モールド１３及び経皮吸収シート３６の断面ＭＡで示すように、第２取出工程により第２乾燥用容器１２８から取り出されたモールド１３には、薬剤を含む層３０と薬剤を含まない層３４とから構成される経皮吸収シート３６が形成される。モールド１３から経皮吸収シート３６の剥離は、断面ＭＢで示すように、経皮吸収シート３６に吸盤（不図示）で基板３８を載置し、エアーで吸引しながら垂直に引き上げる方法を敵用することができる。この方法で剥離することで、薬剤を含む層３０及び薬剤を含まない層３４が曲がることを防止することができる。 As shown in FIG. 8 in the cross section MA of the mold 13 and the transdermal absorption sheet 36, the mold 13 taken out from the second drying container 128 in the second extraction step does not contain the drug-containing layer 30 and the drug-free. A transdermal absorption sheet 36 composed of a layer 34 is formed. To peel off the percutaneous absorption sheet 36 from the mold 13, as shown in the cross section MB, a method is used in which the substrate 38 is placed on the percutaneous absorption sheet 36 with a suction cup (not shown) and pulled up vertically while being sucked by air. can do. By peeling by this method, it is possible to prevent the layer 30 containing the drug and the layer 34 containing no drug from bending.
　図８の断面ＭＣは、モールド１３から剥離された経皮吸収シート３６を示す図である。経皮吸収シート３６は、薬剤を含む層３０と、実質的に薬剤を含まない層３４とで構成される。経皮吸収シート３６は、図１に示す経皮吸収シート１に相当し、薬剤を含まない層３４の一部によってシート部２が構成され、薬剤を含む層３０と、薬剤を含まない層３４の一部によって針状凸部１０が構成される。 The cross-sectional MC of FIG. 8 is a view showing the transdermal absorption sheet 36 peeled off from the mold 13. The transdermal absorption sheet 36 is composed of a layer 30 containing a drug and a layer 34 substantially free of the drug. The transdermal absorption sheet 36 corresponds to the transdermal absorption sheet 1 shown in FIG. 1, and the sheet portion 2 is composed of a part of the layer 34 containing no drug, and the layer 30 containing the drug and the layer 34 containing no drug. The needle-shaped convex portion 10 is formed by a part of the above.
　なお、剥離工程は、上述したエアーで基板を吸引して剥離する方法の他に、図１４に示すように、経皮吸収シート３６の裏面（薬剤を含まない層３４側の面）に、粘着性の粘着層が形成されているシート状の基板３８を付着させた後、端部から基板３８をめくるように剥離を行うことができる。 In the peeling step, in addition to the above-mentioned method of sucking and peeling the substrate with air, as shown in FIG. 14, the peeling step is adhered to the back surface of the transdermal absorption sheet 36 (the surface on the layer 34 side that does not contain a drug). After the sheet-shaped substrate 38 on which the adhesive layer is formed is attached, the substrate 38 can be peeled off from the end portion so as to be turned over.
　本実施形態のように、アスペクト比の高い針状凸部の構造物をモールド１３から剥離する場合では、接触面積が大きいことから、強い応力が加わる。針状凸部１０が破壊され、モールド１３から剥離されることなく針状凹部１５内に残存し、作製される経皮吸収シートは欠陥を有することが懸念される。本実施形態においては、モールド１３を構成する材料を、剥離しやすい材料により構成することが好ましい。また、モールド１３を構成する材料を弾性が高く軟らかい材料とすることにより、剥離する際における針状凸部１０に加えられる応力を緩和することができる。 When the structure of the needle-shaped convex portion having a high aspect ratio is peeled off from the mold 13 as in the present embodiment, a strong stress is applied because the contact area is large. There is a concern that the percutaneous absorption sheet produced by breaking the needle-shaped convex portion 10 and remaining in the needle-shaped concave portion 15 without being peeled from the mold 13 has a defect. In the present embodiment, it is preferable that the material constituting the mold 13 is made of a material that can be easily peeled off. Further, by making the material constituting the mold 13 a highly elastic and soft material, it is possible to relieve the stress applied to the needle-shaped convex portion 10 at the time of peeling.
　以上、説明したように、本実施形態の無菌製造品の製造方法によれば、容器本体２４を、第１開封工程で第蓋体２６を剥離した後においても、第２収納工程で繰り返し使用することができるので、乾燥用容器のコストを下げることができる。したがって。無菌製造品の製造コストを下げることができる。 As described above, according to the method for producing an aseptic manufactured product of the present embodiment, the container body 24 is repeatedly used in the second storage step even after the second lid 26 is peeled off in the first opening step. Therefore, the cost of the drying container can be reduced. therefore. The manufacturing cost of aseptically manufactured products can be reduced.
　以上、本発明に係る無菌製造品の製造方法について説明したが、本発明は上記の例には限定されず、本発明の要旨を逸脱しない範囲において、いくつかの改良又は変形を行ってもよい。 Although the method for producing an aseptic product according to the present invention has been described above, the present invention is not limited to the above examples, and some improvements or modifications may be made without departing from the gist of the present invention. ..
　上記実施形態においては、容器本体２４は、鍔部２５に第１接着面２５Ａ及び第２接着面２５Ｂの２箇所の接着面を有する構成であるが、蓋体と接着する接着面は、２箇所に限定されない。第２接着面２５Ｂの内側（開口部２３側の周囲）に、蓋体との接着面をさらに、１箇所以上設けてもよい。蓋体との接着面を設けることで、容器本体２４の再利用回数を増やすことができる。 In the above embodiment, the container body 24 has a flange portion 25 having two adhesive surfaces, a first adhesive surface 25A and a second adhesive surface 25B, but the container body 24 has two adhesive surfaces to be adhered to the lid. Not limited to. One or more adhesive surfaces with the lid may be further provided inside the second adhesive surface 25B (around the opening 23 side). By providing an adhesive surface with the lid, the number of times the container body 24 can be reused can be increased.
　第２取出工程後の無菌室４０内においては、剥離工程の他に、包装工程を行うことができる。包装工程を無菌室４０内で行うことで、経皮吸収シートが非無菌環境への露出を無くすことができる。 In the sterile chamber 40 after the second extraction process, a packaging process can be performed in addition to the peeling process. By performing the packaging process in the sterile chamber 40, the transdermal absorption sheet can be eliminated from exposure to a non-sterile environment.
　＜第２実施形態＞
　第１実施形態では、モールド１３をそのままハンドリングしているが、モールド１３を搭載させる搬送用治具を用いてもよい。 <Second Embodiment>
In the first embodiment, the mold 13 is handled as it is, but a transfer jig on which the mold 13 is mounted may be used.
　図１５は、搬送用治具６０の斜視図である。図１６は、図１５の１６－１６断面図である。搬送用治具６０は、台座部６２及びキャップ部６４から構成される。台座部６２及びキャップ部６４は、それぞれ樹脂又は金属によって形成されている。 FIG. 15 is a perspective view of the transfer jig 60. FIG. 16 is a cross-sectional view taken along the line 16-16 of FIG. The transport jig 60 is composed of a pedestal portion 62 and a cap portion 64. The pedestal portion 62 and the cap portion 64 are each made of resin or metal.
　台座部６２には、モールド１３が載置される。モールド１３を台座部６２に載置した状態で、第１充填工程（ステップＳ１２）、及び第２充填工程（ステップＳ２８）を行うことができる。 The mold 13 is placed on the pedestal portion 62. The first filling step (step S12) and the second filling step (step S28) can be performed with the mold 13 placed on the pedestal portion 62.
　キャップ部６４は、台座部６２に取り付けられ、モールド１３の針状凹部１５の上面を覆う。キャップ部６４は、第１充填工程（ステップＳ１２）の後であって第１収納工程（ステップＳ１４）の前、及び第２充填工程（ステップＳ２８）の後であって第２収納工程（ステップＳ３０）の前において取り付けられる。モールド１３は、搬送用治具６０のキャップ部６４が取り付けられた状態で、第１収納工程（ステップＳ１４）、及び第２収納工程（ステップＳ３０）において第１乾燥用容器２８、及び第２乾燥用容器１２８に収納される。 The cap portion 64 is attached to the pedestal portion 62 and covers the upper surface of the needle-shaped recess 15 of the mold 13. The cap portion 64 is after the first filling step (step S12) and before the first storage step (step S14), and after the second filling step (step S28) and after the second storage step (step S30). ) Is installed in front of. The mold 13 has the first drying container 28 and the second drying in the first storage step (step S14) and the second storage step (step S30) with the cap portion 64 of the transport jig 60 attached. It is stored in a jig 128.
　キャップ部６４の天面には、鉛直方向に延びる複数の貫通孔６６（連通路の一例）が設けられている。貫通孔６６は、乾燥の際の水蒸気の抜け道となる。キャップ部６４を連通する貫通孔６６の大きさ、数、及び配置等を適切に設けることにより、第１乾燥工程（ステップＳ１８）における第１ポリマー溶解液２２の乾燥時間、及び第２乾燥工程（ステップＳ３４）における第２ポリマー溶解液３２の乾燥時間を適切な時間に調整することができる。 A plurality of through holes 66 (an example of a continuous passage) extending in the vertical direction are provided on the top surface of the cap portion 64. The through hole 66 serves as a way for water vapor to escape during drying. By appropriately providing the size, number, arrangement, etc. of the through holes 66 communicating with the cap portion 64, the drying time of the first polymer solution 22 in the first drying step (step S18) and the second drying step (step S18) The drying time of the second polymer solution 32 in step S34) can be adjusted to an appropriate time.
　搬送用治具６０は、電子線の遮蔽物として機能する。搬送用治具６０の側面及び下面から１５ｋＧｙの電子線量が照射されても、搭載されたモールド１３の針状凹部１５の内部に照射される電子線量は１ｋＧｙ以下となる。 The transport jig 60 functions as a shield for electron beams. Even if an electron dose of 15 kGy is irradiated from the side surface and the lower surface of the transport jig 60, the electron dose irradiated to the inside of the needle-shaped recess 15 of the mounted mold 13 is 1 kGy or less.
　図１７は、搬送用治具６０を用いた場合の第１電子線照射工程によって照射される電子線を示す概略図である。なお、第２電子線照射工程においても、同様に搬送用治具を用いて行うことができる。図１７に示すように、第１乾燥用容器２８の中には、搬送用治具６０に搭載されたモールド１３が複数収納される。 FIG. 17 is a schematic view showing an electron beam irradiated by the first electron beam irradiation step when the transfer jig 60 is used. The second electron beam irradiation step can also be performed using the transfer jig in the same manner. As shown in FIG. 17, a plurality of molds 13 mounted on the transfer jig 60 are housed in the first drying container 28.
　図１７に示すように、電子線源５０Ａから電子線が射出され、１５ｋＧｙの電子線量が第１蓋体２６に照射される。この電子線は、第１蓋体２６よって遮蔽される。このため、電子線源５０Ａから射出され、針状凹部１５の内部に照射される電子線量は１ｋＧｙ以下となる。なお、第２電子線照射工程においても、同様に、電子線が第２蓋体１２６によって遮蔽される。 As shown in FIG. 17, an electron beam is emitted from the electron beam source 50A, and an electron dose of 15 kGy is applied to the first lid body 26. This electron beam is shielded by the first lid body 26. Therefore, the electron dose emitted from the electron radiation source 50A and irradiated to the inside of the needle-shaped recess 15 is 1 kGy or less. Similarly, in the second electron beam irradiation step, the electron beam is shielded by the second lid 126.
　＜第３実施形態＞
　図１８は、第３実施形態の第１電子線照射工程により照射される電子線を示す概略図である。図１８に示す第１乾燥用容器２８の中には、搬送用治具６０に搭載されたモールド１３が複数収納される。また、第１蓋体２６と搬送用治具６０との間には、１枚の多孔質シート２９が設けられている。なお、第２電子線照射工程においても同様の構成とすることができる。 <Third Embodiment>
FIG. 18 is a schematic view showing an electron beam irradiated by the first electron beam irradiation step of the third embodiment. A plurality of molds 13 mounted on the transfer jig 60 are housed in the first drying container 28 shown in FIG. Further, one porous sheet 29 is provided between the first lid body 26 and the transport jig 60. The same configuration can be used in the second electron beam irradiation step.
　図１８に示すように、電子線源５０Ａから電子線が照射され、１５ｋＧｙの電子線量が第１蓋体２６に照射される。これにより、第１蓋体２６が滅菌処理される。第１蓋体２６で十分に電子線を遮蔽することができない場合、第１蓋体２６を通過した電子線は、電子線を遮蔽する遮蔽物が無い場合には、鉛直方向に延びる貫通孔６６を通過して、モールド１３の針状凹部１５に照射される。第３実施形態においては、第１蓋体２６と針状凹部１５とを結ぶ直線上の位置に、遮蔽物として多孔質シート２９を配置している。 As shown in FIG. 18, an electron beam is irradiated from the electron beam source 50A, and an electron dose of 15 kGy is irradiated to the first lid body 26. As a result, the first lid body 26 is sterilized. When the first lid 26 cannot sufficiently shield the electron beam, the electron beam passing through the first lid 26 has a through hole 66 extending in the vertical direction when there is no shield for shielding the electron beam. Is applied to the needle-shaped recess 15 of the mold 13. In the third embodiment, the porous sheet 29 is arranged as a shield at a position on a straight line connecting the first lid body 26 and the needle-shaped recess 15.
　第１蓋体２６だけでは十分に電子線を遮蔽することができない場合においても、さらに多孔質シート２９を配置することで、針状凹部１５の内部に照射される電子線量は１ｋＧｙ以下とすることができる。これにより、針状凹部１５の内部の乾燥した第１ポリマー溶解液２２、及び第１ポリマー溶解液２２に含まれる薬剤への電子線による影響を抑制することができる。 Even when the electron beam cannot be sufficiently shielded by the first lid 26 alone, the electron dose radiated to the inside of the needle-shaped recess 15 can be reduced to 1 kGy or less by further arranging the porous sheet 29. Can be done. As a result, it is possible to suppress the influence of the electron beam on the dry first polymer solution 22 and the chemicals contained in the first polymer solution 22 inside the needle-shaped recess 15.
　多孔質シート２９は、第１収納工程（ステップＳ１４）及び第２収納工程（ステップＳ３０）において、モールド１３を開口部２３から容器本体２４に収納した後、モールド１３の上に載置すればよい。搬送用治具６０を用いている場合には、搬送用治具６０の上に載置すればよい。これにより、第１電子線照射工程において第１乾燥用容器２８の上面に配置された第１蓋体２６を透過する電子線を、針状凹部１５の上に載置した多孔質シート２９によって遮蔽することができる。 In the first storage step (step S14) and the second storage step (step S30), the porous sheet 29 may be placed on the mold 13 after the mold 13 is stored in the container body 24 through the opening 23. .. When the transfer jig 60 is used, it may be placed on the transfer jig 60. As a result, the electron beam that passes through the first lid 26 arranged on the upper surface of the first drying container 28 in the first electron beam irradiation step is shielded by the porous sheet 29 placed on the needle-shaped recess 15. can do.
　ここでは遮蔽物として多孔質シート２９を配置したが、樹脂製又は金属製の板又はシート等、電子線を遮蔽できるものであればよい。なお、第１ポリマー溶解液２２を適切に乾燥させるという観点からは、水分の蒸発を妨げない多孔質のものが好ましく、さらに気体透過性が高いものが好ましい。 Here, the porous sheet 29 is arranged as a shield, but any material such as a resin or metal plate or sheet that can shield the electron beam may be used. From the viewpoint of appropriately drying the first polymer solution 22, a porous one that does not hinder the evaporation of water is preferable, and one having higher gas permeability is preferable.
　＜第４実施形態＞
　図１５及び図１６に示す搬送用治具６０は、キャップ部６４の天面に鉛直方向に延びる複数の貫通孔６６を有しているため、上面から照射される電子線に対して遮蔽物として機能しなかったが、以下のようは変形例も可能である。 <Fourth Embodiment>
Since the transfer jig 60 shown in FIGS. 15 and 16 has a plurality of through holes 66 extending in the vertical direction on the top surface of the cap portion 64, it serves as a shield against the electron beam emitted from the upper surface. It didn't work, but a modified example is possible as follows.
　図１９は、搬送用治具６８を説明するための図であり、図１６と同様の断面図である。搬送用治具６８のキャップ部６４には、貫通孔６６が設けられていない。このため、キャップ部６４は、上面から照射される電子線に対して遮蔽物として機能し、上面から１５ｋＧｙの電子線量が照射されても、搭載されたモールド１３の針状凹部１５の内部に照射される電子線量は１ｋＧｙ以下となる。側面及び下面についても同様である。このように貫通孔６６を設けない構成とすることで、搬送用治具６８を遮蔽物として機能させることができる。 FIG. 19 is a view for explaining the transfer jig 68, and is a cross-sectional view similar to that of FIG. The cap portion 64 of the transport jig 68 is not provided with a through hole 66. Therefore, the cap portion 64 functions as a shield against the electron beam emitted from the upper surface, and even if an electron dose of 15 kGy is irradiated from the upper surface, the inside of the needle-shaped recess 15 of the mounted mold 13 is irradiated. The electron dose to be generated is 1 kGy or less. The same applies to the side surface and the lower surface. The transfer jig 68 can function as a shield by the configuration in which the through hole 66 is not provided in this way.
　図２０は、搬送用治具７０の内部を説明するための図であり、図１６と同様の断面図である。搬送用治具７０のキャップ部６４には、キャップ部６４の天面内側から側面外側へ延びる複数の貫通孔６６が設けられている。したがって、キャップ部６４の上面から照射される電子線はキャップ部６４によって遮蔽することができ、キャップ部６４の内部には電子線が直接入射しない。このように、貫通孔６６を電子線源５０と針状凹部１５とを結ぶ直線とは非平行に配置することで、搬送用治具７０を遮蔽物として機能させることができる。 FIG. 20 is a view for explaining the inside of the transfer jig 70, and is a cross-sectional view similar to that of FIG. The cap portion 64 of the transport jig 70 is provided with a plurality of through holes 66 extending from the inside of the top surface of the cap portion 64 to the outside of the side surface. Therefore, the electron beam emitted from the upper surface of the cap portion 64 can be shielded by the cap portion 64, and the electron beam does not directly enter the inside of the cap portion 64. In this way, by arranging the through hole 66 non-parallel to the straight line connecting the electron radiation source 50 and the needle-shaped recess 15, the transport jig 70 can function as a shield.
　図２１は、搬送用治具７２の内部を説明するための図であり、図１６と同様の断面図である。搬送用治具７２のキャップ部６４には、キャップ部６４の側面内側から側面外側へ水平方向に延びる複数の貫通孔６６が設けられている。したがって、キャップ部６４の上面から照射される電子線はキャップ部６４によって遮蔽することができ、キャップ部６４の内部には電子線が直接入射しない。このように、貫通孔６６を電子線源５０と針状凹部１５とを結ぶ直線とは非平行に配置することで、搬送用治具７２を遮蔽物として機能させることができる。 FIG. 21 is a diagram for explaining the inside of the transfer jig 72, and is a cross-sectional view similar to FIG. The cap portion 64 of the transport jig 72 is provided with a plurality of through holes 66 extending in the horizontal direction from the inside of the side surface to the outside of the side surface of the cap portion 64. Therefore, the electron beam emitted from the upper surface of the cap portion 64 can be shielded by the cap portion 64, and the electron beam does not directly enter the inside of the cap portion 64. In this way, by arranging the through hole 66 non-parallel to the straight line connecting the electron radiation source 50 and the needle-shaped recess 15, the transport jig 72 can function as a shield.
　上記の実施形態においては、モールド１３を用いて、その反転形状である針状凸部を有する経皮吸収シート１（３６）を製造する方法で説明したが、これに限定されない。第１ポリマー溶解液及び第２ポリマー溶解液を無菌環境下で乾燥させ、無菌製造品を製造する場合に、本発明を適用することができる。無菌製造品として、医薬品、医薬部外品、又は、化粧品等を例として挙げることができる。 In the above embodiment, the method of manufacturing the transdermal absorption sheet 1 (36) having the needle-shaped convex portion which is the inverted shape thereof by using the mold 13 has been described, but the present invention is not limited to this. The present invention can be applied when the first polymer solution and the second polymer solution are dried in a sterile environment to produce a sterile product. Examples of sterile manufactured products include pharmaceuticals, quasi-drugs, and cosmetics.
　図２２は、他の無菌製造品の製造方法のフローチャートである。図２２に示すように、変形例の無菌製造品の製造方法は、第１ポリマー溶解液を無菌環境下で容器本体に収納し、容器本体の開口部の周囲に設けられた第１接着面で第１蓋体を接着し、開口部を第１蓋体で覆うことで、容器本体と第１蓋体とからなる第１乾燥用容器に第１ポリマー溶解液を収納する第１収納工程（ステップＳ１１２）と、第１収納工程後の第１乾燥用容器を、無菌環境外に搬出する第１搬出工程（ステップＳ１１４）と、第１搬出工程後に、第１ポリマー溶解液を乾燥させる第１乾燥工程（ステップＳ１１６）と、第１乾燥工程後の第１乾燥用容器の表面に向けて電子線源から電子線を照射する第１電子線照射工程（ステップＳ１１８）と、第１電子線照射工程後の第１乾燥用容器を無菌環境下に搬入する第１搬入工程（ステップＳ１２０）と、第１搬入工程後に第１蓋体を剥離し、第１乾燥用容器を開封する第１開封工程（ステップＳ１２２）と、第２ポリマー溶解液を無菌環境下で容器本体に収納し、容器本体の開口部の周囲に設けられ、第１接着面と異なる第２接着面で第２蓋体を接着し、開口部を第２蓋体で覆うことで、容器本体と第２蓋体とからなる第２乾燥用容器に第２ポリマー溶解液を収納する第２収納工程（ステップＳ１２４）と、第２収納工程後の第２乾燥用容器を、無菌環境外に搬出する第２搬出工程（ステップＳ１２６）と、第２搬出工程後に、第２乾燥用容器に収納された第２ポリマー溶解液を乾燥させる第２乾燥工程（ステップＳ１２８）と、第２乾燥工程後の第２乾燥用容器の表面に向けて電子線源から電子線を照射する第２電子線照射工程（ステップＳ１３０）と、第２電子線照射工程後の第２乾燥用容器を無菌環境下に搬入する第２搬入工程（ステップＳ１３２）と、第２搬入工程後に第２蓋体を剥離し、第２乾燥用容器を開封する第２開封工程（ステップＳ１３４）と、を有する。なお、第１開封工程及び第２開封工程後に、無菌室４０内で第１ポリマー溶解液及び第２ポリマー溶解液の処理を行う場合は、第１取出工程及び第２取出工程を行ってもよい。また、第２乾燥工程後で、第２電子線照射工程前に第２接着面上で切断する切断工程を行ってもよい。第２開封工程後の無菌室４０内においては、例えば、包装工程などを行うことができ、包装工程が、例えば、充填工程を有する場合、打栓などを行う。 FIG. 22 is a flowchart of a manufacturing method of another sterile manufactured product. As shown in FIG. 22, in the method for producing the sterile manufactured product of the modified example, the first polymer solution is stored in the container body in a sterile environment, and the first adhesive surface provided around the opening of the container body is used. A first storage step (step) in which the first polymer solution is stored in a first drying container composed of a container body and a first lid by adhering the first lid and covering the opening with the first lid. S112), the first carry-out step (step S114) of carrying out the first drying container after the first storage step to the outside of the sterile environment, and the first drying of drying the first polymer solution after the first carry-out step. A step (step S116), a first electron beam irradiation step (step S118) of irradiating an electron beam from an electron beam source toward the surface of the first drying container after the first drying step, and a first electron beam irradiation step. A first carry-in step (step S120) in which the first drying container is carried in a sterile environment, and a first opening step (step S120) in which the first lid is peeled off and the first drying container is opened after the first carry-in step. Step S122) and the second polymer solution are stored in the container body in a sterile environment, provided around the opening of the container body, and the second lid is bonded with a second bonding surface different from the first bonding surface. The second storage step (step S124) of storing the second polymer solution in the second drying container composed of the container body and the second lid by covering the opening with the second lid, and the second storage. A second carry-out step (step S126) in which the second drying container after the step is carried out of the sterile environment, and a second in which the second polymer solution stored in the second drying container is dried after the second carry-out step. 2 drying step (step S128), a second electron beam irradiation step (step S130) of irradiating an electron beam from an electron beam source toward the surface of the second drying container after the second drying step, and a second electron beam. A second carry-in step (step S132) in which the second drying container after the irradiation step is carried in a sterile environment, and a second opening in which the second lid is peeled off and the second drying container is opened after the second carry-in step. It has a step (step S134). When the first polymer lysate and the second polymer lysate are treated in the sterile chamber 40 after the first opening step and the second opening step, the first taking-out step and the second taking-out step may be carried out. .. Further, after the second drying step and before the second electron beam irradiation step, a cutting step of cutting on the second adhesive surface may be performed. In the sterile chamber 40 after the second opening step, for example, a packaging step or the like can be performed, and when the packaging step has, for example, a filling step, plugging or the like is performed.
　また、製造される無菌製造品によっては、第１乾燥工程及び第２乾燥工程を凍結乾燥とすることができる。凍結乾燥を行う場合は、第１乾燥用容器及び第２乾燥用容器は樹脂又は金属等の気体を透過しない材料とし、第１乾燥用容器及び第２乾燥用容器に、内部を真空にするための吸引口を設ける。吸引口には、開閉手段を設け、内部の無菌環境を維持できるようにする。 Further, depending on the aseptic product to be manufactured, the first drying step and the second drying step can be freeze-dried. When freeze-drying, the first drying container and the second drying container are made of a material that does not allow gas such as resin or metal to permeate, and the inside of the first drying container and the second drying container is evacuated. Provide a suction port. The suction port is provided with an opening / closing means so that an aseptic environment inside can be maintained.
　凍結乾燥は、まず、第１ポリマー溶解液及び第２ポリマー溶解液を凍結する。凍結するための冷却は、第１乾燥用容器及び第２乾燥用容器の内部が無菌環境であるため、無菌室４０外で行うことができる。凍結乾燥は、常法により行うことができ、例えば、吸引口から吸引しながら、溶媒の融点より低い温度で真空乾燥を行い、さらに、室温（２０℃）で真空乾燥行うことにより、凍結乾燥を行うことができる。 In freeze-drying, first, the first polymer solution and the second polymer solution are frozen. Cooling for freezing can be performed outside the sterile chamber 40 because the inside of the first drying container and the second drying container is a sterile environment. Freeze-drying can be performed by a conventional method. For example, vacuum-drying is performed at a temperature lower than the melting point of the solvent while sucking from the suction port, and further, vacuum-drying is performed at room temperature (20 ° C.) to perform freeze-drying. It can be carried out.
１、３６　経皮吸収シート
２　シート部
１０　針状凸部
１１　原版
１２　形状部
１３　モールド
１５　針状凹部
２２　第１ポリマー溶解液
２３　開口部
２４　容器本体
２６　第１蓋体
２８　第１乾燥用容器
２９　多孔質シート
３０　薬剤を含む層
３２　第２ポリマー溶解液
３４　薬剤を含まない層
３８　基板
４０　無菌室
５０、５０Ａ、５０Ｂ、５０Ｃ　電子線源
６０、６８、７０、７２　搬送用治具
６２　台座部
６４　キャップ部
６６　貫通孔
１２６　第２蓋体
１２８　第２乾燥用容器
１３０　切断手段 1, 36 Percutaneous absorption sheet 2 Sheet part 10 Needle-shaped convex part 11 Original plate 12 Shape part 13 Mold 15 Needle-shaped concave part 22 First polymer solution 23 Opening 24 Container body 26 First lid 28 First drying container 29 Porous sheet 30 Layer containing chemicals 32 Second polymer solution 34 Layer containing no chemicals 38 Substrates 40 Sterile chambers 50, 50A, 50B, 50C Electron radiation sources 60, 68, 70, 72 Transport jig 62 Pedestal part 64 Cap portion 66 Through hole 126 Second lid 128 Second drying container 130 Cutting means

Claims (11)

  1. 　第１ポリマー溶解液を無菌環境下で容器本体に収納し、前記容器本体の開口部の周囲に設けられた第１接着面で第１蓋体を接着し、前記開口部を前記第１蓋体で覆うことで、前記容器本体と前記第１蓋体とからなる第１乾燥用容器に前記第１ポリマー溶解液を収納する第１収納工程と、
    　前記第１収納工程後の前記第１乾燥用容器を、無菌環境外に搬出する第１搬出工程と、
    　前記第１搬出工程後に、前記第１ポリマー溶解液を乾燥させる第１乾燥工程と、
    　前記第１乾燥工程後の前記第１乾燥用容器の表面に向けて電子線源から電子線を照射する第１電子線照射工程と、
    　前記第１電子線照射工程後の前記第１乾燥用容器を無菌環境下に搬入する第１搬入工程と、
    　前記第１搬入工程後に前記第１蓋体を剥離し、前記第１乾燥用容器を開封する第１開封工程と、
    　第２ポリマー溶解液を無菌環境下で前記容器本体に収納し、前記容器本体の前記開口部の周囲に設けられ、前記第１接着面と異なる第２接着面で第２蓋体を接着し、前記開口部を前記第２蓋体で覆うことで、前記容器本体と前記第２蓋体とからなる第２乾燥用容器に前記第２ポリマー溶解液を収納する第２収納工程と、
    　前記第２収納工程後の前記第２乾燥用容器を、無菌環境外に搬出する第２搬出工程と、
    　前記第２搬出工程後に、前記第２乾燥用容器に収納された前記第２ポリマー溶解液を乾燥させる第２乾燥工程と、
    　前記第２乾燥工程後の前記第２乾燥用容器の表面に向けて電子線源から電子線を照射する第２電子線照射工程と、
    　前記第２電子線照射工程後の前記第２乾燥用容器を無菌環境下に搬入する第２搬入工程と、
    　前記第２搬入工程後に前記第２蓋体を剥離し、前記第２乾燥用容器を開封する第２開封工程と、
    　を有する無菌製造品の製造方法。     The first polymer solution is stored in the container body under a sterile environment, the first lid is adhered to the first adhesive surface provided around the opening of the container body, and the opening is attached to the first lid. A first storage step of storing the first polymer solution in a first drying container composed of the container body and the first lid by covering with.
    The first carrying-out step of carrying out the first drying container after the first storage step out of the sterile environment, and
    After the first carry-out step, a first drying step of drying the first polymer solution and a first drying step
    A first electron beam irradiation step of irradiating an electron beam from an electron beam source toward the surface of the first drying container after the first drying step,
    The first carry-in step of carrying the first drying container after the first electron beam irradiation step into a sterile environment, and the first carry-in step.
    After the first carry-in step, the first lid body is peeled off and the first drying container is opened, and the first opening step.
    The second polymer solution is stored in the container body under a sterile environment, and the second lid body is bonded by a second adhesive surface which is provided around the opening of the container body and is different from the first adhesive surface. A second storage step of storing the second polymer solution in a second drying container composed of the container body and the second lid by covering the opening with the second lid.
    A second carry-out step of carrying out the second drying container after the second storage step out of the sterile environment, and a second carry-out step.
    After the second carry-out step, a second drying step of drying the second polymer solution stored in the second drying container, and a second drying step.
    A second electron beam irradiation step of irradiating an electron beam from an electron beam source toward the surface of the second drying container after the second drying step,
    A second carry-in step of carrying the second drying container after the second electron beam irradiation step into a sterile environment, and a second carry-in step.
    After the second carry-in step, the second lid is peeled off and the second drying container is opened, and the second opening step.
    A method for producing an aseptic product having.
  2. 　針状凹部を有するモールドの前記針状凹部に第１ポリマー溶解液を無菌環境下で充填する第１充填工程と、
    　前記第１充填工程後の前記モールドを無菌環境下で容器本体に収納し、前記容器本体の開口部の周囲に設けられた第１接着面で第１蓋体を接着し、前記開口部を前記第１蓋体で覆うことで、前記容器本体と前記第１蓋体とからなる第１乾燥用容器に前記モールドを収納する第１収納工程と、
    　前記第１収納工程後の前記第１乾燥用容器を、無菌環境外に搬出する第１搬出工程と、
    　前記第１搬出工程後に、前記第１乾燥用容器に収納された前記モールドの前記第１ポリマー溶解液を乾燥させ第１層を形成する第１乾燥工程と、
    　前記第１乾燥工程後の前記第１乾燥用容器の表面に向けて電子線源から電子線を照射する第１電子線照射工程と、
    　前記第１電子線照射工程後の前記第１乾燥用容器を無菌環境下に搬入する第１搬入工程と、
    　前記第１搬入工程後に前記第１蓋体を剥離し、前記第１乾燥用容器を開封する第１開封工程と、
    　前記第１開封工程後の前記第１乾燥用容器から前記モールドを取り出す第１取出工程と、
    　前記第１取出工程後の前記モールドの前記針状凹部に形成された前記第１層上に第２ポリマー溶解液を無菌環境下で充填する第２充填工程と、
    　前記第２充填工程後の前記モールドを無菌環境下で前記容器本体に収納し、前記容器本体の前記開口部の周囲に設けられ、前記第１接着面と異なる第２接着面で第２蓋体を接着し、前記開口部を前記第２蓋体で覆うことで、前記容器本体と前記第２蓋体とからなる第２乾燥用容器に前記モールドを収納する第２収納工程と、
    　前記第２収納工程後の前記第２乾燥用容器を、無菌環境外に搬出する第２搬出工程と、
    　前記第２搬出工程後に、前記第２乾燥用容器に収納された前記モールドの前記第２ポリマー溶解液を乾燥させ第２層を形成する第２乾燥工程と、
    　前記第２乾燥工程後の前記第２乾燥用容器の表面に向けて電子線源から電子線を照射する第２電子線照射工程と、
    　前記第２電子線照射工程後の前記第２乾燥用容器を無菌環境下に搬入する第２搬入工程と、
    　前記第２搬入工程後に前記第２蓋体を剥離し、前記第２乾燥用容器を開封する第２開封工程と、
    　前記第２開封工程後の前記第２乾燥用容器から前記モールドを取り出す第２取出工程と、
    　を有する無菌製造品の製造方法。     The first filling step of filling the needle-shaped recess of the mold having the needle-shaped recess with the first polymer solution in a sterile environment,
    The mold after the first filling step is stored in the container main body in a sterile environment, the first lid body is adhered with the first adhesive surface provided around the opening of the container main body, and the opening is closed. A first storage step of storing the mold in a first drying container composed of the container body and the first lid by covering with the first lid.
    The first carrying-out step of carrying out the first drying container after the first storage step out of the sterile environment, and
    After the first carry-out step, a first drying step of drying the first polymer solution of the mold housed in the first drying container to form a first layer,
    A first electron beam irradiation step of irradiating an electron beam from an electron beam source toward the surface of the first drying container after the first drying step,
    The first carry-in step of carrying the first drying container after the first electron beam irradiation step into a sterile environment, and the first carry-in step.
    After the first carry-in step, the first lid body is peeled off and the first drying container is opened, and the first opening step.
    The first taking-out step of taking out the mold from the first drying container after the first opening step, and
    A second filling step of filling the first layer formed in the needle-shaped recess of the mold after the first taking-out step with a second polymer solution in a sterile environment.
    The mold after the second filling step is stored in the container body under a sterile environment, and the second lid is provided around the opening of the container body and has a second adhesive surface different from the first adhesive surface. The second storage step of storing the mold in a second drying container composed of the container body and the second lid body by adhering the mold and covering the opening with the second lid body.
    A second carry-out step of carrying out the second drying container after the second storage step out of the sterile environment, and a second carry-out step.
    After the second carry-out step, a second drying step of drying the second polymer solution of the mold housed in the second drying container to form a second layer, and a second drying step.
    A second electron beam irradiation step of irradiating an electron beam from an electron beam source toward the surface of the second drying container after the second drying step,
    A second carry-in step of carrying the second drying container after the second electron beam irradiation step into a sterile environment, and a second carry-in step.
    After the second carry-in step, the second lid is peeled off and the second drying container is opened, and the second opening step.
    A second take-out step of taking out the mold from the second drying container after the second opening step, and
    A method for producing an aseptic product having.
  3. 　前記容器本体は、前記開口部の周囲に鍔部を有し、
    　前記第２接着面は前記鍔部の前記開口部側に設けられ、前記第１接着面は前記第２接着面の外側に設けられる、
    　請求項１又は２に記載の無菌製造品の製造方法。     The container body has a collar around the opening.
    The second adhesive surface is provided on the opening side of the collar portion, and the first adhesive surface is provided on the outside of the second adhesive surface.
    The method for producing an aseptic product according to claim 1 or 2.
  4. 　前記第２乾燥工程後で前記第２電子線照射線工程前に、前記第２乾燥用容器の前記容器本体及び前記第２蓋体を、前記第２接着面上で切断する切断工程を有する、
    　請求項１から３のいずれか１項に記載の無菌製造品の製造方法。     After the second drying step and before the second electron beam irradiation line step, there is a cutting step of cutting the container body and the second lid of the second drying container on the second adhesive surface.
    The method for producing an aseptic product according to any one of claims 1 to 3.
  5. 　前記第１蓋体及び第２蓋体が、微生物不透過性及び気体透過性の材料で形成されている、
    　請求項１から４のいずれか１項に記載の無菌製造品の製造方法。     The first lid and the second lid are made of a microbial-impermeable and gas-permeable material.
    The method for producing an aseptic product according to any one of claims 1 to 4.
  6. 　前記第１蓋体と前記第１接着面との接着、及び、前記第２蓋体と前記第２接着面との接着は、ヒートシールにより行われる、
    　請求項１から５のいずれか１項に記載の無菌製造品の製造方法。     Adhesion between the first lid body and the first adhesive surface and adhesion between the second lid body and the second adhesive surface are performed by heat sealing.
    The method for producing an aseptic product according to any one of claims 1 to 5.
  7. 　前記容器本体は、さらに、蓋体と接着する接着面を前記開口部の周囲に１箇所以上有する、
    　請求項１から６のいずれか１項に記載の無菌製造品の製造方法。     The container body further has one or more adhesive surfaces around the opening that adhere to the lid.
    The method for producing an aseptic product according to any one of claims 1 to 6.
  8. 　前記電子線源の電圧が、２００ｋＶ以下である、
    　請求項１から７のいずれか１項に記載の無菌製造品の製造方法。     The voltage of the electron radiation source is 200 kV or less.
    The method for producing an aseptic product according to any one of claims 1 to 7.
  9. 　前記第１ポリマー溶解液は、薬剤を含む、
    　請求項１から８のいずれか１項に記載の無菌製造品の製造方法。     The first polymer lysate contains a drug.
    The method for producing an aseptic product according to any one of claims 1 to 8.
  10. 　前記無菌製造品が経皮吸収シートである、
    　請求項１から９のいずれか１項に記載の無菌製造品の製造方法。     The sterile manufactured product is a transdermal absorption sheet.
    The method for producing an aseptic product according to any one of claims 1 to 9.
  11. 　前記無菌製造品が、医薬品、医薬部外品、又は、化粧品である、
    　請求項１から１０のいずれか１項に記載の無菌製造品の製造方法。     The sterile manufactured product is a drug, a quasi drug, or a cosmetic product.
    The method for producing an aseptic product according to any one of claims 1 to 10.
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