WO2018059420A1 - E52862盐酸盐晶型h及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种Sigma 1受体拮抗剂药物的晶型及其制备方法和用途。本发明提供的E52862盐酸盐的一种晶型，命名为晶型H，可用于制备治疗多发性神经痛药物制剂。本发明提供的E52862盐酸盐晶型引湿性低、溶解度高、可压性好、粒度合适且具有较好的稳定性和流动性，为含E52862的药物制剂的制备提供了新的更好的选择，对于药物开发具有非常重要的意义。

Description

E52862盐酸盐晶型H及其制备方法 技术领域
本发明涉及药物晶体技术领域。具体而言，涉及一种治疗多发性神经痛药物的晶型及其制备方法和用途。
背景技术
阿片类药物是广泛应用于临床的中枢神经系统镇痛药，但成瘾性等多种副作用限制了该类药物的使用。Mei等(J Pharmacol Exp Ther,2002年)研究发现，Sigma-1受体参与μ-、δ-、κ1-、κ3-阿片受体介导的镇痛作用，其中Sigma-1受体拮抗剂能够增强阿片类药物的镇痛作用，而Sigma-1受体激动剂则可减弱阿片类药物的镇痛作用。该研究团队之后还证明了Sigma-1受体配体可通过作用于中脑导水管周围灰质和延髓头端腹内侧网状结构等大脑区域，从而调节吗啡在脑干系统的镇痛作用。此外，Sigma-1受体拮抗剂可单独用作镇痛药，也可作为阿片类药物佐剂，以增强阿片类药物的镇痛作用，并减少其副作用。
考虑到Sigma-1受体激动剂或拮抗剂的潜在的治疗价值，人们付出了很大的努力来寻找选择性配体。E52862，又名API-001，S1RA，是由Esteve原研，后与Purdue Pharma公司共同开发的一种研究性Sigma 1(σ1)受体拮抗剂，其在治疗和预防慢性和急性疼痛、特别是神经性疼痛中显示了很强的镇痛活性。目前处于临床II期，E52862临床I期总共有300个受试对象参与，其中250个以上的受试对象接受了E52862的治疗。所有的试验结果都显示，在测试中用到的E52862的各种剂量在药效学和药物动力学特性方面都是安全的，耐受的，同时也证明了E52862在治疗疼痛方面的巨大潜力。
E52862游离形式化学名称为4-[2-[[5-甲基-1-(2-萘基)-lH-吡唑-3-基]氧基]乙基]吗啉,结构式如式(I)所示：
Figure PCTCN2017103579-appb-000001
多晶型或者多晶现象是某些分子和分子组合物的特有性质，相同的分子可能因不同的排列形式而形成不同晶体，而这些晶体具有不同的晶体结构和物理性质，如溶解度、稳定性、热性质、机械性质、纯化能力、X射线衍射图谱、红外吸收图谱、拉曼光谱和固态核磁等。一种或多种分析检测方式可用于区分同一分子或分子组合物的不同晶型。
发现药物活性成分新的晶型(包括无水物、水合物、溶剂化物等)可能会产生更具加工优势或更好理化特性的物质，比如生物利用度好、储存稳定、易加工处理、易提纯或作为促进转化为其他晶型的中间体晶型。某些药学上有用的化合物的新晶型也可以帮助改善药物的 性能，从而扩大了制剂学上可选用的原料形态，例如改善溶出度、延长储藏期限、简化加工过程等。
专利CN102753154A公开了E52862的多种盐，包括乙磺酸盐、延胡索酸盐、盐酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐和甲磺酸盐，其中还通过溶解度和药物代谢动力学试验获得的结果，证实盐酸盐对于E52862的相关制剂和临床研究来说是更优的盐。但该专利并未披露盐酸盐的多晶型。
专利CN102753155B公开了E52862盐酸盐的多种晶型和溶剂化物，包括相I形态、相II形态、相III形态、相IV形态、二氧杂环乙烷溶剂化物、三氯甲烷溶剂化物。其中相II形态、相III形态、相IV形态、二氧杂环乙烷溶剂化物、三氯甲烷溶剂化物稳定性较差，易转晶，此外，相II形态在制备过程生成有相I形态和相II形态混合物，增加了纯化的难度。相III形态和相IV形态则在制备过程中易有高聚物残留，影响药品质量。二氧杂环乙烷溶剂化物、三氯甲烷溶剂化物中的二氧杂环乙烷溶剂和三氯甲烷溶剂具有肝、肾毒性，对人体伤害极大，不适合用作药物晶型。而性质较好的相I形态流动性差、在有机溶剂中溶解度低，且制备周期长，制备方法复杂，制备过程条件要求较为苛刻，增加了工业化制备成本，不利于工业化生产。为克服上述缺陷，本领域仍需要系统全面的开发式(I)所示E52862的其它晶型，简化其制备工艺，从而实现其药物学上的发展并释放其潜能，并促进含该活性药物成分的更好的配方的制备。
固体化学药物晶型不同，可造成其溶解度和稳定性不同，从而影响药物的吸收和生物利用度，并且会导致临床药效的差异。本领域仍需要开发E52862盐酸盐的其它晶型，从而实现其药物学上的发展并释放其潜能，并促进该活性药物成分的更好的配方的制备。本发明提供的晶型引湿性低、溶解度高、可压性好、粒度合适且具有较好的稳定性和流动性，为含E52862的药物制剂的制备提供了新的更好的选择，对于药物开发具有非常重要的意义。
发明内容
本发明的主要目的是提供E52862盐酸盐晶型H及其制备方法和用途。
根据本发明的目的，本发明提供E52862盐酸盐的晶型H。
使用Cu-Kα辐射，所述晶型H的X射线粉末衍射在衍射角2θ为17.6°±0.2°、11.7°±0.2°、14.7°±0.2°处有特征峰。
进一步的，所述晶型H的X射线粉末衍射在衍射角2θ为5.9°±0.2°、35.6°±0.2°、23.5°±0.2°中的一处或两处或三处有特征峰。优选的，所述晶型H的X射线粉末衍射在衍射角2θ为5.9°±0.2°、35.6°±0.2°、23.5°±0.2°中均具有特征峰。
更进一步的，所述晶型H的X射线粉末衍射在衍射角2θ为26.5°±0.2°、20.6°±0.2°、8.8°±0.2°一处或两处或三处有特征峰。优选的，所述晶型H的X射线粉末衍射在衍射角2θ为26.5°±0.2°、20.6°±0.2°、8.8°±0.2°中均具有特征峰。
在一个优选的实施方案中，所述晶型H的X射线粉末衍射在衍射角2θ为17.6°±0.2°、11.7°±0.2°、14.7°±0.2°、5.9°±0.2°、35.6°±0.2°、23.5°±0.2°、26.5°±0.2°、20.6°±0.2°、8.8°±0.2°处有特征峰。
非限制性地，在本发明的一个具体实施方案中，晶型H的X射线粉末衍射谱图如附图1所示。
非限制性地，在本发明的一个具体实施方案中，本发明提供的晶型H，当进行热重分 析时，加热至150℃时，具有约0.7％的质量损失，其TGA如附图2所示。
根据本发明的目的，本发明还提供所述晶型H的制备方法，所述制备方法包括：将E52862盐酸盐加入到醇类和酮类的混合溶剂中，溶液过滤，加入高聚物A，缓慢挥发即可得到。
更进一步的，所述溶剂优选甲基异丁基酮和甲醇的混合溶剂，更优选的，甲基异丁基酮和甲醇的体积比为4:1至3:1。
在本发明的晶型H的制备方法中：
所述“缓慢挥发”，采用本领域的常规方法完成，主要控制挥发速度，例如减小敞口面积、减小空气流动等。
所述“高聚物A”，是指等质量的聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚氯乙烯、聚乙烯乙酸酯、羟丙甲纤维素、甲基纤维素六种聚合物混合组成。
本发明中，“晶体”或“晶型”指的是被所示的X射线衍射图表征所证实的。本领域技术人员能够理解，这里所讨论的理化性质可以被表征，其中的实验误差取决于仪器的条件、样品的准备和样品的纯度。特别是，本领域技术人员公知，X射线衍射图通常会随着仪器的条件而有所改变。特别需要指出的是，X射线衍射图的相对强度也可能随着实验条件的变化而变化，所以峰强度的顺序不能作为唯一或决定性因素。另外，峰角度的实验误差通常在5％或更少，这些角度的误差也应该被考虑进去，通常允许有±0.2°的误差。另外，由于样品高度等实验因素的影响，会造成峰角度的整体偏移，通常允许一定的偏移。因而，本领域技术人员可以理解的是，本发明中一个晶型的X-射线衍射图不必和这里所指的例子中的X射线衍射图完全一致。任何具有和这些图谱中的特征峰相同或相似的图的晶型均属于本发明的范畴之内。本领域技术人员能够将本发明所列的图谱和一个未知晶型的图谱相比较，以证实这两组图谱反映的是相同还是不同的晶型。
本发明中所使用的短语“有效治疗量”或“治疗有效量”是指引起由研究人员、兽医、医生或其他临床医师在组织、系统、动物、个体或人中所要寻求的生物反应或药物反应的活性化合物或药剂的量。
在一些实施方案中，本发明的新晶型，包括晶型H是纯的、单一的，基本没有混合任何其他晶型。本发明中，“基本没有”当用来指新晶型时指这个晶型含有少于20％(重量)的其他晶型，尤其指少于10％(重量)的其他晶型，更指少于5％(重量)的其他晶型，更指少于1％(重量)的其他晶型。
需要说明的是，本发明中提及的数值及数值范围不应被狭隘地理解为数值或数值范围本身，本领域技术人员应当理解其可以根据具体技术环境的不同，在不背离本发明精神和原则的基础上围绕具体数值有所浮动，本发明中，这种本领域技术人员可预见的浮动范围多以术语“约”来表示。
与现有技术相比，本发明的晶型H具有以下优势：
本发明的晶型H与现有专利CN102753155B公开的相I形态相比，能显著提高原料药在有机溶剂中的溶解度，使用更少的有机溶剂便可溶解相同质量的原料药。体积效应低，采用相同溶剂的反应釜可以生产出更多的原料药，显著减少结晶溶剂的用量，降低成本，环境友好，利于工艺优化和开发。
由引湿性试验可知，本发明的晶型H在80％相对湿度下平衡后,相较于起始相对湿度，增重约1.62％，引湿性低。
由可压性试验可知，本发明的晶型H抗张强度合适，约为1.21MPa，晶型H易于压制成片剂，适合工业化生产。
由稳定性实验可知，本发明的晶型H加入干燥剂，用铝塑袋封装后分别在25℃/60％相对湿度、40℃/75％相对湿度、60℃/75％相对湿度条件下放置7天晶型保持不变。
由晶型H与CN102753155B公开的相I形态的粒径对比试验和PLM对比试验可知，本发明的晶型H平均粒径约为110.9微米，专利CN102753155B公开的相I形态的平均粒径约为20.3微米，由此可见晶型H相比于相I形态，粒径更大。与粒径小的颗粒相比，粒度大的颗粒受静电吸附的影响小，更易在结晶工艺过程中分离，并且可以避免制剂工艺过程中混合不均匀的情况，使药物的质量更加可控，同时粒径大的晶体，生长更加完善，可以避免溶剂或杂质在晶体上的吸附，更有助于提纯。此外，本发明的晶型H比相I形态流动性好，首先，晶型H粒径较相I形态大，晶体粒度大小会影响粉体的流动性：(1)随着晶体粒度的增大，晶体间分子引力、静电引力作用逐渐降低，粉体颗粒的流动性增大；(2)晶体颗粒越大，粒子间吸附作用降低、不易聚集成团，黏结性降低，使得休止角减小，流动性变大；(3)晶体粒度增大，颗粒间不易形成紧密堆积，透气率提升，压缩率降低，粉体的流动性升高。其次，发明的晶型H与现有专利CN102753155B公开的相I形态相比，长径比更低，晶体的流动性更好，从而在结晶工艺过程中更容易分离，制剂过程中也可以省去复杂的前处理过程，所制备得到的制剂更加均匀，使药物质量更加可控。
所述长径比为经过颗粒内部的最长径，和与它相垂直的最长径之比。
此外，本发明提供一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗和/或预防有效量的本发明晶型H，以及至少一种药学上可接受载体、稀释剂或赋形剂。
进一步的，本发明提供E52862盐酸盐的晶型H在制备Sigma 1受体拮抗剂药物制剂中的用途。
进一步的，本发明提供E52862盐酸盐的晶型H在制备治疗疼痛的药物制剂中的用途。
进一步的，本发明提供E52862盐酸盐的晶型H在制备治疗多发性神经痛药物制剂中的用途。
本发明提供的E52862盐酸盐晶型H制备方法简单，过程可控，溶剂安全且常规易得。制备工艺简单且重复性好，成本低廉，适合直接用于工业化生产。
本发明提供的E52862盐酸盐晶型H引湿性低、溶解度高、可压性好、粒度合适且具有较好的稳定性和流动性，为含E52862的药物制剂的制备提供了新的更好的选择，对于药物开发具有非常重要的意义。
附图说明
图1为本发明实施例1所得晶型H的XRPD图。
图2为本发明实施例1所得晶型H的TGA图。
图3为本发明实施例1所得晶型H的1H NMR图。
图4为本发明实施例2所得晶型H的XRPD图。
图5为本发明实施例2所得晶型H的DSC图。
图6为本发明晶型H的DVS图。
图7为本发明晶型H在加干燥剂，铝塑袋封装中25℃/60％RH条件下放置7天前后的XRPD对比图(下图为放置后的XRPD图，上图为放置前的XRPD图)。
图8为本发明晶型H在加干燥剂，铝塑袋封装中40℃/75％RH条件下放置7天前后的XRPD对比图(下图为放置后的XRPD图，上图为放置前的XRPD图)。
图9为本发明晶型H在加干燥剂，铝塑袋封装中60℃/75％RH条件下放置7天前后的XRPD对比图(下图为放置后的XRPD图，上图为放置前的XRPD图)。
图10为本发明晶型H的PLM图。
图11为CN102753155B公开的相I形态的PLM图。
具体实施方式
本发明进一步参考以下实施例限定，所述实施例详细描述本发明的晶型的制备和使用方法。对本领域技术人员显而易见的是，对于材料和方法两者的许多改变可在不脱离本发明范围的情况下实施。
本发明中所用到的缩写的解释如下：
XRPD：X射线粉末衍射
DSC：差示扫描量热分析
TGA：热重分析
DVS：动态水分吸附
PSD：粒度分析
1H NMR：液态核磁氢谱
采集数据所用的仪器及方法：
本发明所述的X射线粉末衍射图在Panalytical Empyrean X射线粉末衍射仪上采集。本发明所述的X射线粉末衍射的方法参数如下：
X射线反射参数：Cu,Kα
Kα1
Figure PCTCN2017103579-appb-000002
：1.54060；Kα2
Figure PCTCN2017103579-appb-000003
：1.54443
Kα2/Kα1强度比例：0.50
电压：45仟伏特(kV)
电流：40毫安培(mA)
扫描范围：自3.0至40.0度
本发明所述的热重分析(TGA)图在TA Q5000上采集。本发明所述的热重分析(TGA)的方法参数如下：
扫描速率：10℃/min
保护气体：氮气
核磁共振氢谱数据(1H NMR)采自于Bruker Avance II DMX 400M HZ核磁共振波谱仪。称量1-5mg样品，用0.5mL氘代二甲亚砜溶解，配成2-10mg/mL的溶液。
本发明所述的差示扫描量热分析(DSC)图在TA Q2000上采集。本发明所述的差示扫描量热分析(DSC)的方法参数如下：
扫描速率：10℃/min
保护气体：氮气
本发明所述动态水分吸附(DVS)图在由SMS公司(Surface Measurement Systems Ltd.)生产的Intrinsic动态水分吸附仪上采集。仪器控制软件是DVS-Intrinsic control software，分析软件是DVS-Intrinsic Analysis software。所述的动态水分吸附仪的方法参数如下：
温度：25℃
载气，流速：N2,200毫升/分钟
单位时间质量变化：0.002％/分钟
相对湿度范围：0％RH-95％RH
本发明中所述的粒径分布结果是在Microtrac公司的S3500型激光粒度分析仪上采集。Microtrac S3500配备SDC(Sample Delivery Controller)进样系统。本测试采用湿法，测试分散介质为Isopar G。所述的激光粒度分析仪的方法参数如下：
Figure PCTCN2017103579-appb-000004
*：流速60％为65毫升/秒的60％。
本发明中高效液相色谱(HPLC)数据采自于安捷伦1260，所用检测器为二极管阵列检测器(DAD)。本发明所述的测试纯度的HPLC方法参数如下：
1、色谱柱：Waters Xbridge C18 150×4.6mm,5μm
2、流动相：A：0.1％的三氟乙酸水溶液
           B：0.1％的三氟乙酸乙腈溶液
洗脱梯度如下：
Time(min) ％B
0.0 40
10.0 40
3、流速：1.0mL/min
4、进样量：15μl
5、检测波长：254nm
6、柱温：40℃
7、稀释剂：50％乙腈
本发明中具体实施方式所述的粒径分布结果是在Microtrac公司的S3500型激光粒度分析仪上采集。Microtrac S3500配备SDC(Sample Delivery Controller)进样系统。本测试采用湿法，测试分散介质为Isopar G(含有0.2％卵磷脂)。
除非特殊说明，以下实施例均在室温条件下操作。
以下实施例中所使用的E52862盐酸盐为根据CN101010302B文献所记载的方法制备获得。
实施例1晶型H的制备方法
将10.9mg E52862盐酸盐溶解于1.5mL甲基异丁基酮和0.4mL甲醇中，取其中1.0mL的溶液过滤后，加入高聚物A，室温下缓慢挥发，所得固体为盐酸盐晶型H。
本实施例得到的晶型的X射线粉末衍射数据如表1所示。其XRPD图如附图1，其TGA图如附图2。通过液态核磁确定产物结构，其核磁数据为：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.15(s，1H)，8.06-7.97(m，4H)，7.69(dd，J1＝8.8，J2＝2.2Hz,1H)，7.61-7.54(m，2H)，5.92(s，1H)，4.48-4.57(m，2H)，4.04-3.94(m,2H)，3.76-3.68(m,2H)，3.65-3.41(m，5H)，2.68-2.56(m，1H)，2.40(s，3H)，其核磁共振氢谱如图3所示。
表1
衍射角2θ d值 相对强度％
4.27 20.67 0.72
5.88 15.02 19.70
8.80 10.05 5.70
11.73 7.55 83.97
14.66 6.04 35.97
17.61 5.04 100.00
19.37 4.58 1.79
20.56 4.32 8.99
22.09 4.02 1.71
23.53 3.78 9.10
24.70 3.61 1.41
25.78 3.46 1.15
26.50 3.36 9.05
28.27 3.16 0.62
29.52 3.03 3.03
31.71 2.82 1.05
35.59 2.52 14.32
37.67 2.39 0.22
38.66 2.33 7.61
晶型H的TGA如附图2所示，将其加热至150℃时，具有约0.7％的质量损失梯度。
实施例2：晶型H的制备方法
称取约20.8mg的E52862盐酸盐溶解于1.5mL甲基异丁基酮和0.4mL甲醇的混合溶剂体系中，溶液过滤，加入高聚物A，于室温下缓慢挥发，收集固体。实施例1得到固体晶型为盐酸盐晶型H。
本实施例得到的晶型的XRPD如附图4所示，其X射线粉末衍射数据如表2所示。
表2
衍射角2θ d值 强度％
5.87 15.06 89.89
8.79 10.06 5.40
11.71 7.55 81.60
14.65 6.05 40.58
17.60 5.04 100.00
20.55 4.32 7.78
23.52 3.78 7.61
26.50 3.36 10.13
29.50 3.03 3.11
35.56 2.52 16.64
38.63 2.33 8.35
该晶型的DSC如图5所示，其有一个放热峰，一个吸热峰，在137℃附近开始出现第一个放热峰，在197℃附近开始出现第一个吸热峰，该吸热峰为融化吸热峰。
实施例3：晶型H的引湿性研究
在25℃条件下,取晶型H约10mg采用动态水分吸附(DVS)仪测试其引湿性。结果表明：
晶型H在80％相对湿度下平衡后,相较于起始相对湿度，增重约1.62％，属于略有引湿性。晶型H的DVS图如附图6所示。
关于引湿性特征描述与引湿性增重的界定(中国药典2015年版通则9103药物引湿性试验指导原则，实验条件：25℃±1℃，80％相对湿度)：
潮解：吸收足量水分形成液体
极具引湿性：引湿增重不小于15％
有引湿性：引湿增重小于15％但不小于2％
略有引湿性：引湿增重小于2％但不小于0.2％
无或几乎无引湿性：引湿增重小于0.2％
实施例4：晶型H的可压性研究
称取约50mg的晶型H，采用ENERPAC公司的A258RC5P14X001型手动压片机进行压片。压片时，选择直径为6mm的圆形平冲(保证片剂的各向同性)，加入晶型H，采用10KN的压力压制成圆形片剂，采用片剂硬度测定仪测试其径向破碎力(硬度，H)，采用游标卡尺测量片剂的直径(D)和厚度(L)，具体如表3所示。利用公式T＝2H/πDL计算晶型H的抗张强度约为1.21MPa。晶型H易于压制成片剂。
表3
硬度(N) 厚度(mm) 直径(mm) 抗张强度(MPa)
17.4 1.47 6.21 1.21
实施例5：晶型H的稳定性研究
取三份晶型H样品，加入干燥剂，用铝塑袋封装后分别置于25℃/60％相对湿度、40℃/75％相对湿度和60℃/75％相对湿度下，放置7天，然后取样测XRPD。结果如表4所示：
表4
Figure PCTCN2017103579-appb-000005
实验结果表明晶型H加入干燥剂，用铝塑袋封装后在25℃/60％相对湿度、40℃/75％相对湿度和60℃/75％相对湿度条件下放置7天晶型保持不变。
实施例6：晶型H与CN102753155B公开的相I形态在不同有机溶剂中溶解度对比试验
分别称取约10mg左右的晶型H和相I形态，分别加入1.0mL如表5中所示的不同有机溶剂中，形成悬浊液，15min后通过高效液相色谱(HPLC)法测定饱和溶液中样品的含量。实验结果如表5所示。
表5
Figure PCTCN2017103579-appb-000006
通过上述对比结果可以看出：在不同有机溶剂中，本发明的晶型H与相I形态相比，溶解度更高，晶型H制备过程中可以显著减少结晶溶剂的用量，降低成本，环境友好，利于工艺优化和开发。
实施例7：晶型H与CN102753155B公开的相I形态的PSD粒度对比试验
晶型H与相I形态粒度对比试验结果如表6所示。
表6
晶型 MV(μm) D10(μm) D50(μm) D90(μm)
晶型H 110.9 23.7 74.8 279.5
相I形态 20.3 5.8 15.8 40.1
本发明中所用到的缩写的解释如下：
MV：按照体积计算的平均粒径；
SD：表示标准方差；
D10：表示粒径分布中(体积分布)占10％所对应的粒径；
D50：表示粒径分布中(体积分布)占50％所对应的粒径，又称中位径；
D90：表示粒径分布中(体积分布)占90％所对应的粒径。
根据PSD测试结果，本发明获得的晶型H的平均粒径约为110.9微米，相I形态的平均粒径约为20.3微米，由此可见晶型H相比于相I形态粒径更大，因此晶型H更易在结晶工艺过程中分离，生长更加完善，流动性更好，不仅可以提升药物质量，还能够简化制备工艺。
实施例8：晶型H与CN102753155B公开的相I形态的PLM对比试验
将晶型H与相I形态进行偏光显微镜(PLM)拍摄，结果分别如附图10所示和附图11所示。
由附图可以看出，晶型H与相I形态均呈片状，但晶型H相比于相I形态长径比更低，晶体的流动性更好。
上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (9)

  1. 一种E52862盐酸盐的晶型H，其特征在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为17.6°±0.2°、11.7°±0.2°、14.7°±0.2°处具有特征峰。
  2. 根据权利要求1所述的晶型H，其特征还在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为5.9°±0.2°、35.6°±0.2°、23.5°±0.2°中的一处或两处或三处具有特征峰。
  3. 根据权利要求1或2所述的晶型H，其特征还在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为26.5°±0.2°、20.6°±0.2°、8.8°±0.2°中的一处或两处或三处具有特征峰。
  4. 一种权利要求1所述的晶型H的制备方法，其特征在于，所述方法包括：将E52862盐酸盐加入到醇类和酮类的混合溶剂中，溶液过滤，加入高聚物A，缓慢挥发即可得到。
  5. 根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述混合溶剂为甲基异丁基酮和甲醇。
  6. 根据权利要求5的制备方法，其特征在于，所述甲基异丁基酮和甲醇的混合体积比为4:1至3:1。
  7. 一种药物组合物，所述药物组合物包含有效治疗量的权利要求1所述的晶型H及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
  8. 权利要求1所述的晶型H在生产用于制备Sigma 1受体拮抗剂药物制剂中的用途。
  9. 权利要求1所述的晶型H在生产用于制备治疗疼痛药物制剂中的用途。
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CN102753155A (zh) * 2010-02-04 2012-10-24 埃斯特韦实验室有限公司 4-[-2-[[5-甲基-1-(2-萘基)-1h-吡唑-3-基]氧基]乙基]吗啉盐酸盐多晶型体和溶剂化物
CN105859624A (zh) * 2009-11-25 2016-08-17 埃斯特韦实验室有限公司 4- [2-[[5-甲基-1-(2-萘基)- 1h-吡唑-3-基]氧基]乙基]吗啉盐

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