WO2017213210A1 - Heterocyclic compound - Google Patents

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WO2017213210A1
WO2017213210A1 PCT/JP2017/021264 JP2017021264W WO2017213210A1 WO 2017213210 A1 WO2017213210 A1 WO 2017213210A1 JP 2017021264 W JP2017021264 W JP 2017021264W WO 2017213210 A1 WO2017213210 A1 WO 2017213210A1
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WO
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group
optionally substituted
aromatic heterocyclic
membered
alkyl
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Application number
PCT/JP2017/021264
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French (fr)
Japanese (ja)
Inventor
山本　哲史
淳也 白井
光功 ▲高▼野
伸行 根来
智也 湯川
小田　恒夫
岐 今田
佐々木　聡
歩 佐藤
石井　直樹
善右 塩川
章人 渋谷
泰男 中川
Original Assignee
武田薬品工業株式会社
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/553—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one oxygen as ring hetero atoms, e.g. loxapine, staurosporine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Definitions

  • the present invention relates to a compound that can have a ROR ⁇ t-regulating action and can be useful as a preventive or therapeutic agent for cancer, and a medicament containing the compound.
  • Th17 cells and inflammatory cytokines (IL-17A, IL-17F, etc.) produced by them are deeply involved in the pathology of various cancers by immunologically modifying cancer tissues and surrounding tissues.
  • Th17 cells and inflammatory cytokines (IL-17A, IL-17F, etc.) produced by T cells have attracted attention in the pathogenesis of cancer via these immune mechanisms.
  • ROR Retinic acid-related Orphan Receptor
  • Patent Document 1 Is described as having a ROR ⁇ t activity promoting action and an IL-17 increasing action.
  • Patent Document 2 as a condensed heterocyclic compound,
  • An object of the present invention is to provide a compound that has ROR ⁇ t regulating action and is expected to be useful as a preventive or therapeutic agent for cancer.
  • R 1 represents a group via a carbon atom, a group via an oxygen atom or a group via a nitrogen atom
  • X represents a carbon atom or a nitrogen atom
  • Ring A represents a 6-membered nitrogen-containing aromatic ring which may be further substituted
  • Y represents a carbon atom, an oxygen atom, a nitrogen atom or a sulfur atom
  • Ring B represents a 7-membered nitrogen-containing heterocyclic ring which may be further substituted
  • L represents a bond, an optionally substituted methylene group, an oxygen atom or —N (R 3 ) —
  • R 3 represents a hydrogen atom or a substituent
  • R 2 represents an optionally substituted cyclic group.
  • R 1 is (1) mono- or di-C 1-6 alkylamino group (wherein the C 1-6 alkyl may be substituted), (2) mono- or di-C 6-14 arylamino group (wherein the C 6-14 aryl may be substituted), (3) mono- or di-C 7-16 aralkylamino group (the C 7-16 aralkyl may be substituted), (4) 5- to 14-membered aromatic heterocyclic amino group (the 5- to 14-membered aromatic heterocyclic ring may be substituted), (5) an optionally substituted heterocyclic group through a nitrogen atom, (6) an optionally substituted C 2-6 alkenyl group, (7) an optionally substituted C 1-6 alkoxy - carbonyl group, (8) mono- or di-C 1-6 alkyl-carbamoyl group (wherein the C 1-6 alkyl may be substituted), (9) an optionally substituted 3- to 14-
  • ring B is, in addition to the -SO 2 -L-R 2, (i) a hydroxy group, (ii) a carboxy group, (iii) a cyano group, (iv) a carbamoyl group, (v) (a) carboxy, and (b) C 1-6 alkoxy - 1 to 3 substituents optionally substituted by C 1-6 alkoxy group selected from a carbonyl group, (vi) a C 1-6 alkoxy-carbonyl group, (vii) a 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group, (viii) a 3 to 14-membered non-aromatic heterocyclic group optionally substituted with 1 to 3 oxo groups, (ix) a mono- or di-C 1-6 alkylamino group optionally substituted with 1 to 3 carboxy groups, and (x) a C 3 optionally substituted with 1 to 3 carboxy groups A 7-membered nitrogen-containing heterocyclic ring which may be further substituted
  • [5] (((2R) -4-((3-chloro-4-cyanophenyl) sulfonyl) -7- (cis-3,5-dimethylpiperidin-1-yl) -2,3,4,5- Tetrahydropyrido [2,3-f] [1,4] oxazepin-2-yl) methoxy) acetic acid or a salt thereof.
  • a medicament comprising the compound or salt thereof according to any one of [1] to [5] above.
  • a method for regulating ROR ⁇ t in a mammal comprising administering an effective amount of the compound or salt thereof according to any one of [1] to [5] to a mammal.
  • a method for preventing or treating cancer in a mammal comprising administering an effective amount of the compound or salt thereof according to any one of [1] to [5] to a mammal.
  • examples of the “halogen atom” include fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • examples of the “C 1-6 alkyl group” include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, 1-ethylpropyl, hexyl. , Isohexyl, 1,1-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl.
  • the "optionally halogenated C 1-6 alkyl group" for example, 1 to 7, preferably which may have 1 to 5 halogen atoms C 1-6 An alkyl group is mentioned.
  • Specific examples include methyl, chloromethyl, difluoromethyl, trichloromethyl, trifluoromethyl, ethyl, 2-bromoethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, tetrafluoroethyl, pentafluoroethyl, propyl, 2,2- Difluoropropyl, 3,3,3-trifluoropropyl, isopropyl, butyl, 4,4,4-trifluorobutyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, 5,5,5-tri Examples include fluoropentyl, hexyl, and 6,6,6-trifluorohexyl.
  • examples of the “C 2-6 alkenyl group” include ethenyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 2-methyl-1-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 3- Examples include methyl-2-butenyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 4-methyl-3-pentenyl, 1-hexenyl, 3-hexenyl and 5-hexenyl.
  • examples of the “C 2-6 alkynyl group” include ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-butynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 1-pentynyl, 2-pentynyl, 3- Examples include pentynyl, 4-pentynyl, 1-hexynyl, 2-hexynyl, 3-hexynyl, 4-hexynyl, 5-hexynyl, 4-methyl-2-pentynyl.
  • examples of the “C 3-10 cycloalkyl group” include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, bicyclo [2.2.1] heptyl, bicyclo [2.2. 2] Octyl, bicyclo [3.2.1] octyl, and adamantyl.
  • the "optionally halogenated C 3-10 also be cycloalkyl group", for example, 1 to 7, preferably which may have 1 to 5 halogen atoms C 3- A 10 cycloalkyl group.
  • examples include cyclopropyl, 2,2-difluorocyclopropyl, 2,3-difluorocyclopropyl, cyclobutyl, difluorocyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, and cyclooctyl.
  • examples of the “C 3-10 cycloalkenyl group” include cyclopropenyl, cyclobutenyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl, cycloheptenyl, and cyclooctenyl.
  • examples of the “C 6-14 aryl group” include phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, 1-anthryl, 2-anthryl, and 9-anthryl.
  • examples of the “C 7-16 aralkyl group” include benzyl, phenethyl, naphthylmethyl, and phenylpropyl.
  • examples of the “C 1-6 alkoxy group” include methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, pentyloxy and hexyloxy.
  • the "optionally halogenated C 1-6 alkoxy group” for example, 1 to 7, preferably which may have 1 to 5 halogen atoms C 1-6 An alkoxy group is mentioned.
  • Examples include methoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, ethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, 4,4,4-trifluorobutoxy, isobutoxy, sec-butoxy, pentyl.
  • Examples include oxy and hexyloxy.
  • examples of the “C 3-10 cycloalkyloxy group” include cyclopropyloxy, cyclobutyloxy, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy, cycloheptyloxy, and cyclooctyloxy.
  • examples of the “C 1-6 alkylthio group” include methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, sec-butylthio, tert-butylthio, pentylthio and hexylthio.
  • the "optionally halogenated C 1-6 alkylthio group optionally" for example, 1 to 7, preferably which may have 1 to 5 halogen atoms C 1-6 An alkylthio group is mentioned.
  • examples include methylthio, difluoromethylthio, trifluoromethylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, 4,4,4-trifluorobutylthio, pentylthio, hexylthio.
  • examples of the “C 1-6 alkyl-carbonyl group” include acetyl, propanoyl, butanoyl, 2-methylpropanoyl, pentanoyl, 3-methylbutanoyl, 2-methylbutanoyl, 2,2- Examples include dimethylpropanoyl, hexanoyl, and heptanoyl.
  • examples of the “ optionally halogenated C 1-6 alkyl-carbonyl group” include C 1 optionally having 1 to 7, preferably 1 to 5 halogen atoms.
  • a -6 alkyl-carbonyl group is mentioned. Specific examples include acetyl, chloroacetyl, trifluoroacetyl, trichloroacetyl, propanoyl, butanoyl, pentanoyl and hexanoyl.
  • examples of the “C 1-6 alkoxy-carbonyl group” include methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, sec-butoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, Examples include pentyloxycarbonyl and hexyloxycarbonyl.
  • examples of the “C 6-14 aryl-carbonyl group” include benzoyl, 1-naphthoyl and 2-naphthoyl.
  • examples of the “C 7-16 aralkyl-carbonyl group” include phenylacetyl and phenylpropionyl.
  • examples of the “5- to 14-membered aromatic heterocyclic carbonyl group” include nicotinoyl, isonicotinoyl, thenoyl and furoyl.
  • examples of the “3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic carbonyl group” include morpholinylcarbonyl, piperidinylcarbonyl, and pyrrolidinylcarbonyl.
  • examples of the “mono- or di-C 1-6 alkyl-carbamoyl group” include methylcarbamoyl, ethylcarbamoyl, dimethylcarbamoyl, diethylcarbamoyl, N-ethyl-N-methylcarbamoyl.
  • examples of the “mono- or di-C 7-16 aralkyl-carbamoyl group” include benzylcarbamoyl and phenethylcarbamoyl.
  • examples of the “C 1-6 alkylsulfonyl group” include methylsulfonyl, ethylsulfonyl, propylsulfonyl, isopropylsulfonyl, butylsulfonyl, sec-butylsulfonyl and tert-butylsulfonyl.
  • the "optionally halogenated C 1-6 alkyl sulfonyl group” for example, 1 to 7, preferably which may have 1 to 5 halogen atoms C 1- 6 alkylsulfonyl group is mentioned.
  • examples include methylsulfonyl, difluoromethylsulfonyl, trifluoromethylsulfonyl, ethylsulfonyl, propylsulfonyl, isopropylsulfonyl, butylsulfonyl, 4,4,4-trifluorobutylsulfonyl, pentylsulfonyl, hexylsulfonyl.
  • examples of the “C 6-14 arylsulfonyl group” include phenylsulfonyl, 1-naphthylsulfonyl and 2-naphthylsulfonyl.
  • examples of the “substituent” include a halogen atom, a cyano group, a nitro group, an optionally substituted hydrocarbon group, an optionally substituted heterocyclic group, an acyl group, and a substituted group.
  • An optionally substituted amino group an optionally substituted carbamoyl group, an optionally substituted thiocarbamoyl group, an optionally substituted sulfamoyl group, an optionally substituted hydroxy group, an optionally substituted sulfanyl ( SH) group and optionally substituted silyl group.
  • examples of the “hydrocarbon group” include, for example, a C 1-6 alkyl group, a C 2-6 alkenyl group, Examples thereof include a C 2-6 alkynyl group, a C 3-10 cycloalkyl group, a C 3-10 cycloalkenyl group, a C 6-14 aryl group, and a C 7-16 aralkyl group.
  • examples of the “optionally substituted hydrocarbon group” include a hydrocarbon group which may have a substituent selected from the following substituent group A.
  • substituent group A (1) a halogen atom, (2) Nitro group, (3) a cyano group, (4) an oxo group, (5) a hydroxy group, (6) an optionally halogenated C 1-6 alkoxy group, (7) C 6-14 aryloxy group (eg, phenoxy, naphthoxy), (8) C 7-16 aralkyloxy group (eg, benzyloxy), (9) 5- to 14-membered aromatic heterocyclic oxy group (eg, pyridyloxy), (10) 3 to 14-membered non-aromatic heterocyclic oxy group (eg, morpholinyloxy, piperidinyloxy), (11) C 1-6 alkyl-carbonyloxy group (eg, acetoxy, propanoyloxy), (12) C 6-14 aryl-carbony
  • the number of the substituents in the “optionally substituted hydrocarbon group” is, for example, 1 to 5, preferably 1 to 3. When the number of substituents is 2 or more, each substituent may be the same or different.
  • examples of the “heterocyclic group” include, for example, a nitrogen atom, a sulfur atom and a ring atom other than a carbon atom.
  • an aromatic heterocyclic group (ii) a non-aromatic heterocyclic group, and (iii) a 7 to 10-membered heterocyclic bridge group each containing 1 to 4 heteroatoms selected from oxygen atoms .
  • the “aromatic heterocyclic group” (including the “5- to 14-membered aromatic heterocyclic group”) is, for example, selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom as a ring-constituting atom.
  • 5- to 14-membered (preferably 5- to 10-membered) aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms is, for example, selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom as a ring-constituting atom.
  • 5- to 14-membered (preferably 5- to 10-membered) aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms is, for example, selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom as a ring-constituting atom.
  • Suitable examples of the “aromatic heterocyclic group” include thienyl, furyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, 1,2,4-oxadiazolyl, 1 5-, 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic groups such as 1,3,4-oxadiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, triazinyl; Benzothiophenyl, benzofuranyl, benzoimidazolyl, benzoxazolyl, benzisoxazolyl, benzothiazolyl, benzisothiazolyl, benzotriazolyl, imidazopyridinyl, thienopyri
  • non-aromatic heterocyclic group examples include, for example, a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom as a ring-constituting atom.
  • non-aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from Suitable examples of the “non-aromatic heterocyclic group” include aziridinyl, oxiranyl, thiylyl, azetidinyl, oxetanyl, thietanyl, tetrahydrothienyl, tetrahydrofuranyl, pyrrolinyl, pyrrolidinyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, oxazolinyl, oxazolidinyl, pyrazolidinyl, pyrazolinyl, pyrazolinyl Thiazolinyl, thiazolidinyl, tetrahydroisothiazolyl, tetrahydrooxazolyl, tetrahydroisoxazolyl, piperidinyl, piperazinyl, t
  • preferable examples of the “7 to 10-membered heterocyclic bridged ring group” include quinuclidinyl and 7-azabicyclo [2.2.1] heptanyl.
  • examples of the “nitrogen-containing heterocyclic group” include those containing at least one nitrogen atom as a ring-constituting atom among the “heterocyclic groups”.
  • examples of the “optionally substituted heterocyclic group” include a heterocyclic group which may have a substituent selected from the substituent group A described above.
  • the number of substituents in the “optionally substituted heterocyclic group” is, for example, 1 to 3. When the number of substituents is 2 or more, each substituent may be the same or different.
  • acyl group is, for example, “1 selected from a halogen atom, an optionally halogenated C 1-6 alkoxy group, a hydroxy group, a nitro group, a cyano group, an amino group, and a carbamoyl group.
  • the “acyl group” also includes a hydrocarbon-sulfonyl group, a heterocyclic-sulfonyl group, a hydrocarbon-sulfinyl group, and a heterocyclic-sulfinyl group.
  • the hydrocarbon-sulfonyl group is a sulfonyl group to which a hydrocarbon group is bonded
  • the heterocyclic-sulfonyl group is a sulfonyl group to which a heterocyclic group is bonded
  • the hydrocarbon-sulfinyl group is a hydrocarbon group.
  • a sulfinyl group to which is bonded and a heterocyclic-sulfinyl group mean a sulfinyl group to which a heterocyclic group is bonded.
  • the “acyl group” a formyl group, a carboxy group, a C 1-6 alkyl-carbonyl group, a C 2-6 alkenyl-carbonyl group (eg, crotonoyl), a C 3-10 cycloalkyl-carbonyl group ( Examples, cyclobutanecarbonyl, cyclopentanecarbonyl, cyclohexanecarbonyl, cycloheptanecarbonyl), C 3-10 cycloalkenyl-carbonyl group (eg, 2-cyclohexenecarbonyl), C 6-14 aryl-carbonyl group, C 7-16 aralkyl- Carbonyl group, 5- to 14-membered aromatic heterocyclic carbonyl group, 3- to 14-membered
  • Diallylcarbamoyl mono- or di-C 3-10 cycloalkyl-carbamoyl group (eg, cyclopropylcarbamoyl), mono- or di-C 6-14 aryl-carbamoyl group (eg, phenylcarbamoyl), mono- or Di-C 7-16 aralkyl-carbamoyl group, 5- to 14-membered aromatic heterocyclic carbamoyl group (eg, pyridylcarbamoyl), thiocarbamoyl group, mono- or di-C 1-6 alkyl-thiocarbamoyl group (eg, methylthio) Carbamoyl, N-ethyl-N-methyl Okarubamoiru), mono - or di -C 2-6 alkenyl - thiocarbamoyl group (e.g., diallyl thio carbamoyl), mono - or di cycl
  • examples of the “optionally substituted amino group” include, for example, a C 1-6 alkyl group each having 1 to 3 substituents selected from the substituent group A, C 2-6 alkenyl group, C 3-10 cycloalkyl group, C 6-14 aryl group, C 7-16 aralkyl group, C 1-6 alkyl-carbonyl group, C 6-14 aryl-carbonyl group, C 7- 16- aralkyl-carbonyl group, 5- to 14-membered aromatic heterocyclic carbonyl group, 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic carbonyl group, C 1-6 alkoxy-carbonyl group, 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group, carbamoyl group Mono- or di-C 1-6 alkyl-carbamoyl group, mono- or di-C 7-16 aralkyl-carbamoyl group, C 1-6 alkylsulfonyl group and C 6-1 And an amino group optional
  • Suitable examples of the optionally substituted amino group include an amino group, a mono- or di- (optionally halogenated C 1-6 alkyl) amino group (eg, methylamino, trifluoromethylamino, Dimethylamino, ethylamino, diethylamino, propylamino, dibutylamino), mono- or di-C 2-6 alkenylamino groups (eg, diallylamino), mono- or di-C 3-10 cycloalkylamino groups (eg, Cyclopropylamino, cyclohexylamino), mono- or di-C 6-14 arylamino group (eg, phenylamino), mono- or di-C 7-16 aralkylamino group (eg, benzylamino, dibenzylamino), mono - or di - (optionally halogenated C 1-6 alkyl) - carbonyl amino group (e.g., a Chiru
  • examples of the “optionally substituted carbamoyl group” include, for example, a “C 1-6 alkyl group optionally having 1 to 3 substituents selected from the substituent group A” C 2-6 alkenyl group, C 3-10 cycloalkyl group, C 6-14 aryl group, C 7-16 aralkyl group, C 1-6 alkyl-carbonyl group, C 6-14 aryl-carbonyl group, C 7 -16 aralkyl-carbonyl group, 5- to 14-membered aromatic heterocyclic carbonyl group, 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic carbonyl group, C 1-6 alkoxy-carbonyl group, 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group, carbamoyl group, mono - or di -C 1-6 alkyl - carbamoyl group and mono- - or di -C 7-16 aralkyl - 1 or 2 substituents selected from a carbamoyl group
  • Suitable examples of the optionally substituted carbamoyl group include a carbamoyl group, a mono- or di-C 1-6 alkyl-carbamoyl group, a mono- or di-C 2-6 alkenyl-carbamoyl group (eg, diallylcarbamoyl group).
  • Mono- or di-C 3-10 cycloalkyl-carbamoyl groups eg cyclopropylcarbamoyl, cyclohexylcarbamoyl
  • mono- or di-C 6-14 aryl-carbamoyl groups eg phenylcarbamoyl
  • mono- or Di-C 7-16 aralkyl-carbamoyl group mono- or di-C 1-6 alkyl-carbonyl-carbamoyl group (eg acetylcarbamoyl, propionylcarbamoyl), mono- or di-C 6-14 aryl-carbonyl-carbamoyl Groups (eg, benzoylcarbamoyl)
  • a 5- to 14-membered aromatic heterocyclic carbamoyl group eg, pyridylcarbamoyl
  • pyridylcarbamoyl pyridylcarb
  • examples of the “optionally substituted thiocarbamoyl group” include, for example, “C 1-6 alkyl each optionally having 1 to 3 substituents selected from Substituent Group A” Group, C 2-6 alkenyl group, C 3-10 cycloalkyl group, C 6-14 aryl group, C 7-16 aralkyl group, C 1-6 alkyl-carbonyl group, C 6-14 aryl-carbonyl group, C 7-16 aralkyl-carbonyl group, 5- to 14-membered aromatic heterocyclic carbonyl group, 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic carbonyl group, C 1-6 alkoxy-carbonyl group, 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group, carbamoyl group, mono - or di -C 1-6 alkyl - carbamoyl group and mono- - or di -C 7-16 aralkyl - one or two location selected from a carbamoyl
  • thiocarbamoyl group which may be substituted include a thiocarbamoyl group, a mono- or di-C 1-6 alkyl-thiocarbamoyl group (eg, methylthiocarbamoyl, ethylthiocarbamoyl, dimethylthiocarbamoyl, diethylthio).
  • examples of the “optionally substituted sulfamoyl group” include a “C 1-6 alkyl group each optionally having 1 to 3 substituents selected from the substituent group A”.
  • the optionally substituted sulfamoyl group include sulfamoyl group, mono- or di-C 1-6 alkyl-sulfamoyl group (eg, methylsulfamoyl, ethylsulfamoyl, dimethylsulfamoyl, diethyl).
  • examples of the “optionally substituted hydroxy group” include a “C 1-6 alkyl group each optionally having 1 to 3 substituents selected from the substituent group A”.
  • Suitable examples of the optionally substituted hydroxy group include a hydroxy group, a C 1-6 alkoxy group, a C 2-6 alkenyloxy group (eg, allyloxy, 2-butenyloxy, 2-pentenyloxy, 3-hexenyloxy).
  • C 3-10 cycloalkyloxy group eg, cyclohexyloxy
  • C 6-14 aryloxy group eg, phenoxy, naphthyloxy
  • C 7-16 aralkyloxy group eg, benzyloxy, phenethyloxy
  • C 1-6 alkyl-carbonyloxy group eg, acetyloxy, propionyloxy, butyryloxy, isobutyryloxy, pivaloyloxy
  • C 6-14 aryl-carbonyloxy group eg, benzoyloxy
  • C 7-16 aralkyl- A carbonyloxy group eg benzylcarbonyloxy)
  • 5 to 14-membered aromatic heterocyclic carbonyloxy group e.g., nicotinoyl oxy
  • 3 to 14-membered non-aromatic heterocyclic carbonyloxy group e.g., piperidinylcarbonyl oxy
  • examples of the “optionally substituted sulfanyl group” include a “C 1-6 alkyl group optionally having 1 to 3 substituents selected from the substituent group A”.
  • C 2-6 alkenyl group, C 3-10 cycloalkyl group, C 6-14 aryl group, C 7-16 aralkyl group, C 1-6 alkyl-carbonyl group, C 6-14 aryl-carbonyl group and 5 to Examples thereof include a sulfanyl group optionally having a substituent selected from a 14-membered aromatic heterocyclic group and a halogenated sulfanyl group.
  • the optionally substituted sulfanyl group include a sulfanyl (—SH) group, a C 1-6 alkylthio group, a C 2-6 alkenylthio group (eg, allylthio, 2-butenylthio, 2-pentenylthio, 3-hexenylthio), C 3-10 cycloalkylthio group (eg, cyclohexylthio), C 6-14 arylthio group (eg, phenylthio, naphthylthio), C 7-16 aralkylthio group (eg, benzylthio, phenethylthio), C 1-6 alkyl-carbonylthio group (eg, acetylthio, propionylthio, butyrylthio, isobutyrylthio, pivaloylthio), C 6-14 aryl-carbonylthio group (eg, benzoylthio), 5-
  • examples of the “optionally substituted silyl group” include a “C 1-6 alkyl group each optionally having 1 to 3 substituents selected from the substituent group A”
  • a silyl group optionally having 1 to 3 substituents selected from a C 2-6 alkenyl group, a C 3-10 cycloalkyl group, a C 6-14 aryl group and a C 7-16 aralkyl group ” Can be mentioned.
  • Preferable examples of the optionally substituted silyl group include a tri-C 1-6 alkylsilyl group (eg, trimethylsilyl, tert-butyl (dimethyl) silyl).
  • examples of the “C 1-6 alkylene group” include —CH 2 —, — (CH 2 ) 2 —, — (CH 2 ) 3 —, — (CH 2 ) 4 —, — (CH 2 ) 5 —, — (CH 2 ) 6 —, —CH (CH 3 ) —, —C (CH 3 ) 2 —, —CH (C 2 H 5 ) —, —CH (C 3 H 7 ) —, —CH (CH (CH 3 ) 2 ) —, — (CH (CH 3 )) 2 —, —CH 2 —CH (CH 3 ) —, —CH (CH 3 ) —CH 2 —, —CH 2 —CH 2 -C (CH 3) 2 - , - C (CH 3) 2 -CH 2 -CH 2 -, - CH 2 -CH 2 -CH 2 -C (CH 3) 2 -, - C (CH 3) 2
  • examples of the “C 2-6 alkenylene group” include —CH ⁇ CH—, —CH 2 —CH ⁇ CH—, —CH ⁇ CH—CH 2 —, —C (CH 3 ) 2 —.
  • examples of the “C 2-6 alkynylene group” include —C ⁇ C—, —CH 2 —C ⁇ C—, —C ⁇ C—CH 2 —, —C (CH 3 ) 2 —.
  • ring B is a ring containing a double bond of a condensed moiety as in formula (B).
  • R 1 represents a group via a carbon atom, a group via an oxygen atom, or a group via a nitrogen atom.
  • the “group having a carbon atom” represented by R 1 means a group having a bond on a carbon atom, and the bond is bonded to a carbon atom of ring A.
  • Examples of the “group via a carbon atom” represented by R 1 include an optionally substituted hydrocarbon group, an optionally substituted heterocyclic group via a carbon atom, an acyl group via a carbon atom, and a substituent. And an optionally substituted carbamoyl group and an optionally substituted thiocarbamoyl group.
  • heterocyclic group via a carbon atom in the “optionally substituted heterocyclic group via a carbon atom” includes a heterocyclic group having a bond on the carbon atom in the “heterocyclic group”.
  • acyl group via a carbon atom examples include an acyl group having a bond on a carbon atom in the “acyl group”.
  • halogen atom optionally halogenated C 1-6 alkoxy
  • the “group having an oxygen atom” represented by R 1 means a group having a bond on the oxygen atom, and the bond is bonded to the carbon atom of ring A.
  • Examples of the “group through an oxygen atom” represented by R 1 include an optionally substituted hydroxy group.
  • the “group through the nitrogen atom” represented by R 1 means a group having a bond on the nitrogen atom, and the bond is bonded to the carbon atom of ring A.
  • Examples of the “group through the nitrogen atom” represented by R 1 include an optionally substituted amino group and an optionally substituted heterocyclic group through the nitrogen atom (that is, an optionally substituted cyclic group). Amino group).
  • the “heterocyclic group via a nitrogen atom” of the “optionally substituted heterocyclic group via a nitrogen atom” includes a heterocyclic group having a bond on the nitrogen atom in the “heterocyclic group”. It is done.
  • R 1 is preferably (1) a mono- or di-C 1-6 alkylamino group (wherein the C 1-6 alkyl may be substituted), (2) mono- or di-C 6-14 arylamino group (the C 6-14 aryl may be substituted), (3) mono- or di-C 7-16 aralkylamino group (the C 7-16 aralkyl may be substituted), (4) a 5- to 14-membered aromatic heterocyclic amino group (preferably a 5- or 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic amino group) (the 5- to 14-membered aromatic heterocyclic ring may be substituted), (5) An optionally substituted heterocyclic group via a nitrogen atom (ie, an optionally substituted cyclic amino group), (6) an optionally substituted C 2-6 alkenyl group, (7) an optionally substituted C 1-6 alkoxy - carbonyl group, (8) mono- or di-C 1-6 alkyl-carbamoyl group (wherein the C 1-6 alkyl may
  • R 1 is more preferably (1) Mono- or di-C 1-6 alkylamino group (eg, isobutylamino, N-isobutyl-N-methylamino, N, N-diethylamino) (wherein the C 1-6 alkyl is 1 to 3 C 1-6 alkoxy group (eg, optionally substituted with methoxy)), (2) Mono- or di-C 6-14 arylamino group (eg, phenylamino) (the C 6-14 aryl may be condensed with C 3-10 cycloalkane (eg, cyclopentane)) (Eg, indan-4-ylamino), (3) mono- or di-C 7-16 aralkylamino group (eg, 2-phenylethylamino), (4) 5- to 14-membered aromatic heterocyclic amino group (preferably 5- or 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic amino group (eg, pyridylamino, pyrazolylamino)) (
  • R 1 is more preferably (1) (a) (i) a halogen atom (eg, fluorine atom), and (ii) a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy) A C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl, isopropyl) optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from: (b) a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy), and (c) a cyclic amino group (eg, morpholino, piperidine-1-) optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from an oxo group Yl, pyrrolidin-1-yl, dihydroisoindoline-2-yl, 5-azaspiro [2.5] oct-5-yl, 6-azaspiro [3.5] non-6-yl, 2-oxa-6- Azaspiro [3.5] non-6-yl, 6-azaspiro [3.5] non-6-yl, 5-ox
  • R 1 is more preferably (1) Mono- or di-C 1-6 alkylamino group (eg, isobutylamino, N-isobutyl-N-methylamino, N, N-diethylamino) (wherein the C 1-6 alkyl is 1 to 3 C 1-6 alkoxy group (eg, optionally substituted with methoxy)), (2) Mono- or di-C 6-14 arylamino group (eg, phenylamino) (the C 6-14 aryl may be condensed with C 3-10 cycloalkane (eg, cyclopentane)) (Eg, indan-4-ylamino), (3) mono- or di-C 7-16 aralkylamino group (eg, 2-phenylethylamino), (4) 5- to 14-membered aromatic heterocyclic amino group (preferably 5- or 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic amino group (eg, pyridylamino, pyrazolylamino),
  • R 1 is more preferably (1) (a) (i) a halogen atom (eg, fluorine atom), and (ii) a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy) A C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl, isopropyl) optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from: (b) a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy), and (c) a cyclic amino group (eg, morpholino, piperidine-1-) optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from an oxo group Yl, pyrrolidin-1-yl, dihydroisoindoline-2-yl, 5-azaspiro [2.5] oct-5-yl, 6-azaspiro [3.5] non-6-yl, 2-oxa-6- Azaspiro [3.5] non-6-yl, 6-azaspiro [3.5] non-6-yl, 6-azas
  • X represents a carbon atom or a nitrogen atom.
  • Ring A represents a 6-membered nitrogen-containing aromatic ring which may be further substituted.
  • Examples of the “6-membered nitrogen-containing aromatic ring” of the “optionally substituted 6-membered nitrogen-containing aromatic ring” represented by ring A include a pyridine ring and a pyrimidine ring.
  • the “6-membered nitrogen-containing aromatic ring” of the “optionally substituted 6-membered nitrogen-containing aromatic ring” represented by ring A is, for example, further substituted with a substituent selected from the substituent group A described above.
  • the number of substituents is, for example, 1 or 2. When the number of substituents is 2, each substituent may be the same or different.
  • Ring A is preferably a pyridine ring or a pyrimidine ring having no substituent other than R 1 .
  • Y represents a carbon atom, an oxygen atom, a nitrogen atom (N (R ′) (wherein R ′ represents a hydrogen atom or a substituent)) or a sulfur atom.
  • sulfur atom also includes oxidized sulfur atoms, that is, SO and SO 2 .
  • Y is preferably an oxygen atom.
  • Ring B represents a 7-membered nitrogen-containing heterocyclic ring which may be further substituted.
  • the “7-membered nitrogen-containing heterocycle” of the “optionally substituted 7-membered nitrogen-containing heterocycle” represented by ring B includes 2,3,4,7-tetrahydroazepine, 2,3,4,5 -Tetrahydro [1,4] diazepine, 2,3,4,5-tetrahydro [1,4] oxazepine and 2,3,4,5-tetrahydro [1,4] thiazepine. Preferred is 2,3,4,5-tetrahydro [1,4] oxazepine.
  • the “7-membered nitrogen-containing heterocycle” of the “optionally substituted 7-membered nitrogen-containing heterocycle” represented by ring B is, for example, further substituted with a substituent selected from the substituent group A described above.
  • the number of substituents is, for example, 1 to 3. When the number of substituents is 2 or more, each substituent may be the same or different.
  • the position of the substituent is not particularly limited as long as it can be substituted, but is preferably on the carbon atom next to Y, that is, the position of the following arrow.
  • substituent of the “7-membered nitrogen-containing heterocyclic ring” of the “optionally substituted 7-membered nitrogen-containing heterocyclic ring” represented by ring B more preferably, (1) a carboxy group, (2) (i) hydroxy group, (ii) a carboxy group, (iii) a cyano group, (iv) a carbamoyl group, (v) (a) a carboxy group, and (b) a C 1-6 alkoxy-carbonyl group (eg, ethoxycarbonyl) A C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy, ethoxy) optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from: (vi) a C 1-6 alkoxy-carbonyl group (eg, methoxycarbonyl), (vii) a 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group (preferably a 5- or 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic group (eg, tetrazolyl)), and (
  • substituent of the “7-membered nitrogen-containing heterocycle” of the “optionally substituted 7-membered nitrogen-containing heterocycle” represented by ring B more preferably, (i) a hydroxy group, (ii) a carboxy group, (iii) a carbamoyl group, and (iv) a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy) optionally substituted by 1 to 3 carboxy groups A C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from (eg, methyl, ethyl) Is mentioned.
  • Ring B is more preferably in addition to —SO 2 —LR 2 , (1) a carboxy group, (2) (i) hydroxy group, (ii) a carboxy group, (iii) a cyano group, (iv) a carbamoyl group, (v) (a) a carboxy group, and (b) a C 1-6 alkoxy-carbonyl group (eg, ethoxycarbonyl) A C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy, ethoxy) optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from: (vi) a C 1-6 alkoxy-carbonyl group (eg, methoxycarbonyl), (vii) a 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group (preferably a 5- or 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic group (eg, tetrazolyl)), and (viii) substituted with 1 to 3 oxo groups 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic group (preferably
  • Ring B is more preferably in addition to —SO 2 —LR 2 , (i) a hydroxy group, (ii) a carboxy group, (iii) a carbamoyl group, and (iv) a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy) optionally substituted by 1 to 3 carboxy groups 1 to 3 further optionally substituted with a C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl) optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from 2,3,4,5 -Tetrahydro [1,4] oxazepine.
  • a 1-6 alkoxy group eg, methoxy
  • a C 1-6 alkyl group eg, methyl, ethyl
  • C 1-6 alkyl group eg, methyl, ethyl
  • the substituent of the “7-membered nitrogen-containing heterocycle” of the “optionally substituted 7-membered nitrogen-containing heterocycle” represented by ring B is more preferably, (1) a carboxy group, (2) (i) hydroxy group, (ii) a carboxy group, (iii) a cyano group, (iv) a carbamoyl group, (v) (a) a carboxy group, and (b) a C 1-6 alkoxy-carbonyl group (eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl) A C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy, ethoxy, isopropyloxy) optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from: (vi) a C 1-6 alkoxy-carbonyl group (eg, methoxycarbonyl), (vii) a 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group (preferably a 5- or 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic group (eg,
  • the substituent of the “7-membered nitrogen-containing heterocycle” of the “optionally substituted 7-membered nitrogen-containing heterocycle” represented by ring B is more preferably (i) a hydroxy group, (ii) a carboxy group, (iii) a carbamoyl group, and (iv) a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy) optionally substituted by 1 to 3 carboxy groups
  • a C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from (eg, methyl, ethyl) Is mentioned.
  • ring B is more preferably in addition to —SO 2 —LR 2 , (1) a carboxy group, (2) (i) hydroxy group, (ii) a carboxy group, (iii) a cyano group, (iv) a carbamoyl group, (v) (a) a carboxy group, and (b) a C 1-6 alkoxy-carbonyl group (eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl) A C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy, ethoxy, isopropyloxy) optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from: (vi) a C 1-6 alkoxy-carbonyl group (eg, methoxycarbonyl), (vii) a 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group (preferably a 5- or 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic group (eg, tetrazolyl)), (viii) a 3- to 14-membered non-
  • ring B is more preferably in addition to —SO 2 —LR 2 , (i) a hydroxy group, (ii) a carboxy group, (iii) a carbamoyl group, and (iv) a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy) optionally substituted by 1 to 3 carboxy groups 1 to 3 further optionally substituted by a C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl) optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from 2,3,4,5 -Tetrahydro [1,4] oxazepine.
  • the substituent of “7-membered nitrogen-containing heterocycle” of “optionally substituted 7-membered nitrogen-containing heterocycle” represented by ring B is preferably substituted.
  • Good C 1-6 alkyl groups eg, methyl, ethyl
  • the substituent of the “7-membered nitrogen-containing heterocycle” of the “optionally substituted 7-membered nitrogen-containing heterocycle” represented by ring B is more preferably, (i) a hydroxy group, (ii) a carboxy group, (iii) a cyano group, (iv) a carbamoyl group, (v) (a) a carboxy group, and (b) a C 1-6 alkoxy-carbonyl group (eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl) A C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy, ethoxy, isopropyloxy) optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from: (vi) a C 1-6 alkoxy-carbonyl group (eg, methoxycarbonyl), (vii) a 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group (preferably a 5- or 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic group (eg, tetrazoly
  • the substituent of the “7-membered nitrogen-containing heterocycle” of the “optionally substituted 7-membered nitrogen-containing heterocycle” represented by ring B is more preferably (i) a hydroxy group, (ii) a carboxy group, (iii) a carbamoyl group, and (iv) a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy) optionally substituted by 1 to 3 carboxy groups
  • a C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from (eg, methyl, ethyl) Is mentioned.
  • ring B is preferably 1 to 3 optionally substituted C 1-6 alkyl groups (eg, methyl, ethyl) in addition to —SO 2 —LR 2.
  • C 1-6 alkyl groups eg, methyl, ethyl
  • a 7-membered nitrogen-containing heterocyclic ring preferably 2,3,4,5-tetrahydro [1,4] oxazepine which may be further substituted.
  • ring B is more preferably in addition to —SO 2 —LR 2 , (i) a hydroxy group, (ii) a carboxy group, (iii) a cyano group, (iv) a carbamoyl group, (v) (a) a carboxy group, and (b) a C 1-6 alkoxy-carbonyl group (eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl) A C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy, ethoxy, isopropyloxy) optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from: (vi) a C 1-6 alkoxy-carbonyl group (eg, methoxycarbonyl), (vii) a 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group (preferably a 5- or 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic group (eg, tetrazolyl)), (viii) a 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic
  • ring B is more preferably in addition to —SO 2 —LR 2 , (i) a hydroxy group, (ii) a carboxy group, (iii) a carbamoyl group, and (iv) a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy) optionally substituted by 1 to 3 carboxy groups
  • a 7-membered nitrogen-containing heterocycle optionally substituted with 1 to 3 C 1-6 alkyl groups (eg, methyl, ethyl) optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from 2,3,4,5-tetrahydro [1,4] oxazepine) is preferred.
  • the ring A part and the ring B part may each be further substituted
  • the ring B moiety is in addition to —SO 2 —LR 2 , (i) a hydroxy group, (ii) a carboxy group, (iii) a carbamoyl group, and (iv) a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy) optionally substituted by 1 to 3 carboxy groups 1 to 3 each optionally further substituted with a C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl) optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from:
  • the ring B moiety is in addition to —SO 2 —LR 2 , (i) a hydroxy group, (ii) a carboxy group, (iii) a carbamoyl group, and (iv) a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy) optionally substituted by 1 to 3 carboxy groups 1 to 3 each optionally further substituted with a C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl) optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from:
  • the ring B moiety has 1 to 3 optionally substituted C 1-6 alkyl groups (eg, methyl) in addition to —SO 2 —LR 2. , Ethyl) each may be further substituted,
  • the ring B moiety is in addition to —SO 2 —LR 2 , (i) a hydroxy group, (ii) a carboxy group, (iii) a cyano group, (iv) a carbamoyl group, (v) (a) a carboxy group, and (b) a C 1-6 alkoxy-carbonyl group (eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl) A C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy, ethoxy, isopropyloxy) optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from: (vi) a C 1-6 alkoxy-carbonyl group (eg, methoxycarbonyl), (vii) a 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group (preferably a 5- or 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic group (eg, tetrazolyl)), (viii) a 3- to 14-membere
  • the ring B moiety is in addition to —SO 2 —LR 2 , (i) a hydroxy group, (ii) a carboxy group, (iii) a carbamoyl group, and (iv) a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy) optionally substituted by 1 to 3 carboxy groups 1 to 3 each optionally further substituted with a C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl) optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from:
  • L represents a bond, an optionally substituted methylene group, an oxygen atom or —N (R 3 ) —.
  • R 3 represents a hydrogen atom or a substituent.
  • the “methylene group” of the “optionally substituted methylene group” represented by L may be further substituted with a substituent selected from the above-mentioned substituent group A, for example, and the number of substituents is, for example, One or two. When the number of substituents is 2, each substituent may be the same or different.
  • L is preferably a bond or an optionally substituted methylene group.
  • L is more preferably a bond or a methylene group.
  • L is particularly preferably a bond.
  • R 2 represents an optionally substituted cyclic group.
  • the “cyclic group” of the “optionally substituted cyclic group” represented by R 2 includes a C 3-10 cycloalkyl group, a C 3-10 cycloalkenyl group, a C 6-14 aryl group, and a heterocyclic group. Can be mentioned.
  • the “cyclic group” of the “optionally substituted cyclic group” represented by R 2 is preferably a C 6-14 aryl group, a 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group (preferably a 5- or 6-membered single group).
  • the “cyclic group” of the “optionally substituted cyclic group” represented by R 2 may be further substituted with a substituent selected from the above-mentioned substituent group A, for example, For example, 1 to 3. When the number of substituents is 2 or more, each substituent may be the same or different.
  • R 2 is preferably (1) an optionally substituted C 6-14 aryl group, (2) optionally substituted 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group (preferably 5- or 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic group or 8- to 14-membered condensed polycyclic group (preferably 2- or 3-ring) Formula) aromatic heterocyclic group), or (3) An optionally substituted 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic group (preferably a 9- to 14-membered condensed polycyclic (preferably 2- or 3-cyclic) non-aromatic heterocyclic group) It is.
  • R 2 is more preferably (1) (a) a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom), (b) a cyano group, (c) a carbamoyl group, (d) an optionally halogenated C 1-6 alkyl group (eg, methyl, tert-butyl, trifluoromethyl), (e) an optionally halogenated C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy), (f) a C 6-14 aryl group (eg, phenyl), (g) a C 6-14 aryloxy group (eg, phenoxy), and (h) a 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group (preferably a 5- or 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic group (eg, oxazolyl)) ) A C 6-14 aryl group (eg, phenyl, naphthyl) optionally substituted with 1 to 3 substitu
  • R 2 is more preferably (1) (a) a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom), (b) a cyano group, (c) an optionally halogenated C 1-6 alkyl group (eg, methyl, tert-butyl, trifluoromethyl), and (d) an optionally halogenated C 1-6 alkoxy group (eg, Difluoromethoxy, trifluoromethoxy) A C 6-14 aryl group (eg, phenyl, naphthyl) optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from: (2) (a) an optionally halogenated C 1-6 alkyl group (eg, trifluoromethyl), and (b) (i) a hydroxy group, and (ii) a C 1-6 alkyl-carbonyloxy group (Eg, acetyloxy) A C 1-6 alkoxy group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from (eg, ethoxy) A
  • Preferred examples of compound (I) include the following compounds.
  • R 1 is (1) a mono- or di-C 1-6 alkylamino group (wherein the C 1-6 alkyl may be substituted), (2) mono- or di-C 6-14 arylamino group (the C 6-14 aryl may be substituted), (3) mono- or di-C 7-16 aralkylamino group (the C 7-16 aralkyl may be substituted), (4) a 5- to 14-membered aromatic heterocyclic amino group (preferably a 5- or 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic amino group) (the 5- to 14-membered aromatic heterocyclic ring may be substituted), (5) An optionally substituted heterocyclic group via a nitrogen atom (ie, an optionally substituted cyclic amino group), (6) an optionally substituted C 2-6 alkenyl group, (7) an optionally substituted C 1-6 alkoxy - carbonyl group, (8) mono- or di-C 1-6 alkyl-carbamoyl group (wherein the C 1-6 alkyl may be substitute
  • L is a bond or an optionally substituted methylene group
  • R 2 is (1) an optionally substituted C 6-14 aryl group, (2) optionally substituted 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group (preferably 5- or 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic group or 8- to 14-membered condensed polycyclic group (preferably 2- or 3-ring) Formula) aromatic heterocyclic group), or (3) An optionally substituted 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic group (preferably a 9- to 14-membered condensed polycyclic (preferably 2- or 3-cyclic) non-aromatic heterocyclic group) Is, Compound (I).
  • R 1 is (1) Mono- or di-C 1-6 alkylamino group (eg, isobutylamino, N-isobutyl-N-methylamino, N, N-diethylamino) (wherein the C 1-6 alkyl is 1 to 3 C 1-6 alkoxy group (eg, optionally substituted with methoxy)), (2) Mono- or di-C 6-14 arylamino group (eg, phenylamino) (the C 6-14 aryl may be condensed with C 3-10 cycloalkane (eg, cyclopentane)) (Eg, indan-4-ylamino), (3) mono- or di-C 7-16 aralkylamino group (eg, 2-phenylethylamino), (4) 5- to 14-membered aromatic heterocyclic amino group (preferably 5- or 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic amino group (eg, pyridylamino, pyrazolylamino)
  • L is a bond or a methylene group
  • R 2 is (1) (a) a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom), (b) a cyano group, (c) a carbamoyl group, (d) an optionally halogenated C 1-6 alkyl group (eg, methyl, tert-butyl, trifluoromethyl), (e) an optionally halogenated C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy), (f) a C 6-14 aryl group (eg, phenyl), (g) a C 6-14 aryloxy group (eg, phenoxy), and (h) a 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group (preferably a 5- or 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic group (eg, oxazolyl)) ) A C 6-14 aryl group (eg, phenyl
  • R 1 is (1) (a) (i) a halogen atom (eg, fluorine atom), and (ii) a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy)
  • a C 1-6 alkyl group eg, methyl, ethyl, isopropyl
  • substituents selected from:
  • a C 1-6 alkoxy group eg, methoxy
  • a cyclic amino group eg, morpholino, piperidine-1-
  • R 1 is (1) (a) (i) a halogen atom (eg, fluorine atom), and (ii) a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy)
  • a C 1-6 alkyl group eg, methyl, ethyl, isopropyl
  • a cyclic amino group eg, morpholino, piperidine-1-
  • substituents selected from an oxo group Yl, pyrrolidin-1-yl
  • L is a bond
  • R 2 is (1) (a) a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom), (b) a cyano group, (c) an optionally halogenated C 1-6 alkyl group (eg, methyl, tert-butyl, trifluoromethyl), and (d) an optionally halogenated C 1-6 alkoxy group (eg, Difluoromethoxy, trifluoromethoxy)
  • a C 6-14 aryl group eg, phenyl, naphthyl
  • substituents selected from: (2) (a) an optionally halogenated C 1-6 alkyl group (eg, trifluoromethyl), and (b) (i) a hydroxy group, and (ii) a C 1-6 alkyl-carbonyloxy group (Eg, acetyloxy)
  • a C 1-6 alkoxy group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from (
  • R 1 is (1) a mono- or di-C 1-6 alkylamino group (wherein the C 1-6 alkyl may be substituted), (2) mono- or di-C 6-14 arylamino group (the C 6-14 aryl may be substituted), (3) mono- or di-C 7-16 aralkylamino group (the C 7-16 aralkyl may be substituted), (4) a 5- to 14-membered aromatic heterocyclic amino group (preferably a 5- or 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic amino group) (the 5- to 14-membered aromatic heterocyclic ring may be substituted), (5) An optionally substituted heterocyclic group via a nitrogen atom (ie, an optionally substituted cyclic amino group), (6) an optionally substituted C 2-6 alkenyl group, (7) an optionally substituted C 1-6 alkoxy - carbonyl group, (8) mono- or di-C 1-6 alkyl-carbamoyl group (wherein the C 1-6 alkyl may be substitute
  • Ring B moiety in the partial structure represented by, in addition to SO 2 -L-R 2, (1) a carboxy group, (2) an optionally substituted C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl), (3) a C 1-6 alkylidene group (eg, methylene ( CH 2 )), and (4) Mono- or di-C 1-6 alkyl-carbamoyl group (eg, methylcarbamoyl, dimethylcarbamoyl, propylcarbamoyl, isopropylcarbamoyl, isobutylcarbamoyl) which may be substituted Each of which may be further substituted with 1 to 3 substituents selected from:
  • the position of the substituent is preferably on the carbon atom next to the oxygen atom (ie 2,3,4,5-tetrahydropyrido [2,3-f ] [1,4] oxazepine 2-position or 6,7,8,9-tetrahydropyrimido [4,5-f] [1,4] oxazepine 6-position)).
  • L is a bond or an optionally substituted methylene group
  • R 2 is (1) an optionally substituted C 6-14 aryl group, (2) optionally substituted 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group (preferably 5- or 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic group or 8- to 14-membered condensed polycyclic group (preferably 2- or 3-ring) Formula) aromatic heterocyclic group), or (3) An optionally substituted 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic group (preferably a 9- to 14-membered condensed polycyclic (preferably 2- or 3-cyclic) non-aromatic heterocyclic group) Is, Compound (I).
  • R 1 is (1) Mono- or di-C 1-6 alkylamino group (eg, isobutylamino, N-isobutyl-N-methylamino, N, N-diethylamino) (wherein the C 1-6 alkyl is 1 to 3 C 1-6 alkoxy group (eg, optionally substituted with methoxy)), (2) Mono- or di-C 6-14 arylamino group (eg, phenylamino) (the C 6-14 aryl may be condensed with C 3-10 cycloalkane (eg, cyclopentane)) (Eg, indan-4-ylamino), (3) mono- or di-C 7-16 aralkylamino group (eg, 2-phenylethylamino), (4) 5- to 14-membered aromatic heterocyclic amino group (preferably 5- or 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic amino group (eg, pyridylamino, pyrazolylamino)
  • the position of the substituent is preferably on the carbon atom next to the oxygen atom (ie 2,3,4,5-tetrahydropyrido [2,3-f ] [1,4] oxazepine 2-position or 6,7,8,9-tetrahydropyrimido [4,5-f] [1,4] oxazepine 6-position)).
  • L is a bond or a methylene group
  • R 2 is (1) (a) a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom), (b) a cyano group, (c) a carbamoyl group, (d) an optionally halogenated C 1-6 alkyl group (eg, methyl, tert-butyl, trifluoromethyl), (e) an optionally halogenated C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy), (f) a C 6-14 aryl group (eg, phenyl), (g) a C 6-14 aryloxy group (eg, phenoxy), and (h) a 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group (preferably a 5- or 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic group (eg, oxazolyl)) ) A C 6-14 aryl group (eg, phenyl, naph
  • R 1 is (1) (a) (i) a halogen atom (eg, fluorine atom), and (ii) a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy)
  • a C 1-6 alkyl group eg, methyl, ethyl, isopropyl
  • substituents selected from:
  • a C 1-6 alkoxy group eg, methoxy
  • a cyclic amino group eg, morpholino, piperidine-1-
  • R 1 is (1) (a) (i) a halogen atom (eg, fluorine atom), and (ii) a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy)
  • a C 1-6 alkyl group eg, methyl, ethyl, isopropyl
  • a cyclic amino group eg, morpholino, piperidine-1-
  • substituents selected from an oxo group Yl, pyrrolidin-1-yl
  • the position of the substituent is preferably on the carbon atom next to the oxygen atom (ie 2,3,4,5-tetrahydropyrido [2,3-f ] [1,4] oxazepine 2-position or 6,7,8,9-tetrahydropyrimido [4,5-f] [1,4] oxazepine 6-position)).
  • R 2 is (1) (a) a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom), (b) a cyano group, (c) an optionally halogenated C 1-6 alkyl group (eg, methyl, tert-butyl, trifluoromethyl), and (d) an optionally halogenated C 1-6 alkoxy group (eg, Difluoromethoxy, trifluoromethoxy)
  • a C 6-14 aryl group eg, phenyl, naphthyl
  • substituents selected from: (2) (a) an optionally halogenated C 1-6 alkyl group (eg, trifluoromethyl), and (b) (i) a hydroxy group, and (ii) a C 1-6 alkyl-carbonyloxy group (Eg, acetyloxy)
  • a C 1-6 alkoxy group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from (eg,
  • R 1 is (1) a mono- or di-C 1-6 alkylamino group (wherein the C 1-6 alkyl may be substituted), (2) mono- or di-C 6-14 arylamino group (the C 6-14 aryl may be substituted), (3) mono- or di-C 7-16 aralkylamino group (the C 7-16 aralkyl may be substituted), (4) a 5- to 14-membered aromatic heterocyclic amino group (preferably a 5- or 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic amino group) (the 5- to 14-membered aromatic heterocyclic ring may be substituted), (5) An optionally substituted heterocyclic group via a nitrogen atom (ie, an optionally substituted cyclic amino group), (6) an optionally substituted C 2-6 alkenyl group, (7) an optionally substituted C 1-6 alkoxy - carbonyl group, (8) mono- or di-C 1-6 alkyl-carbamoyl group (wherein the C 1-6 alkyl may be substitute
  • Ring B moiety in the represented part structure in addition to the -SO 2 -L-R 2, respectively with 1 to 3 substituents which may be C 1-6 alkyl group (e.g., methyl, ethyl) May be further substituted,
  • the position of the substituent is preferably on the carbon atom next to the oxygen atom (ie 2,3,4,5-tetrahydropyrido [2,3-f ] [1,4] oxazepine 2-position or 6,7,8,9-tetrahydropyrimido [4,5-f] [1,4] oxazepine 6-position)).
  • L is a bond or an optionally substituted methylene group
  • R 2 is (1) an optionally substituted C 6-14 aryl group, (2) optionally substituted 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group (preferably 5- or 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic group or 8- to 14-membered condensed polycyclic group (preferably 2- or 3-ring) Formula) aromatic heterocyclic group), or (3) An optionally substituted 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic group (preferably a 9- to 14-membered condensed polycyclic (preferably 2- or 3-cyclic) non-aromatic heterocyclic group) Is, Compound (I).
  • R 1 is (1) Mono- or di-C 1-6 alkylamino group (eg, isobutylamino, N-isobutyl-N-methylamino, N, N-diethylamino) (wherein the C 1-6 alkyl is 1 to 3 C 1-6 alkoxy group (eg, optionally substituted with methoxy)), (2) Mono- or di-C 6-14 arylamino group (eg, phenylamino) (the C 6-14 aryl may be condensed with C 3-10 cycloalkane (eg, cyclopentane)) (Eg, indan-4-ylamino), (3) mono- or di-C 7-16 aralkylamino group (eg, 2-phenylethylamino), (4) 5- to 14-membered aromatic heterocyclic amino group (preferably 5- or 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic amino group (eg, pyridylamino, pyrazolylamino)
  • the position of the substituent is preferably on the carbon atom next to the oxygen atom (ie 2,3,4,5-tetrahydropyrido [2,3-f ] [1,4] oxazepine 2-position or 6,7,8,9-tetrahydropyrimido [4,5-f] [1,4] oxazepine 6-position)).
  • L is a bond or a methylene group
  • R 2 is (1) (a) a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom), (b) a cyano group, (c) a carbamoyl group, (d) an optionally halogenated C 1-6 alkyl group (eg, methyl, tert-butyl, trifluoromethyl), (e) an optionally halogenated C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy), (f) a C 6-14 aryl group (eg, phenyl), (g) a C 6-14 aryloxy group (eg, phenoxy), and (h) a 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group (preferably a 5- or 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic group (eg, oxazolyl)) ) A C 6-14 aryl group (eg, phenyl, naph
  • R 1 is (1) (a) (i) a halogen atom (eg, fluorine atom), and (ii) a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy)
  • a C 1-6 alkyl group eg, methyl, ethyl, isopropyl
  • substituents selected from:
  • a C 1-6 alkoxy group eg, methoxy
  • a cyclic amino group eg, morpholino, piperidine-1-
  • R 1 is (1) (a) (i) a halogen atom (eg, fluorine atom), and (ii) a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy)
  • a C 1-6 alkyl group eg, methyl, ethyl, isopropyl
  • a cyclic amino group eg, morpholino, piperidine-1-
  • substituents selected from an oxo group Yl, pyrrolidin-1-yl
  • the position of the substituent is preferably on the carbon atom next to the oxygen atom (ie 2,3,4,5-tetrahydropyrido [2,3-f ] [1,4] oxazepine 2-position or 6,7,8,9-tetrahydropyrimido [4,5-f] [1,4] oxazepine 6-position)).
  • R 2 is (1) (a) a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom), (b) a cyano group, (c) an optionally halogenated C 1-6 alkyl group (eg, methyl, tert-butyl, trifluoromethyl), and (d) an optionally halogenated C 1-6 alkoxy group (eg, Difluoromethoxy, trifluoromethoxy)
  • a C 6-14 aryl group eg, phenyl, naphthyl
  • substituents selected from: (2) (a) an optionally halogenated C 1-6 alkyl group (eg, trifluoromethyl), and (b) (i) a hydroxy group, and (ii) a C 1-6 alkyl-carbonyloxy group (Eg, acetyloxy)
  • a C 1-6 alkoxy group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from (eg,
  • Specific examples of the compound (I) include the compounds of Examples 1 to 74, 76 to 287, 289 to 312 or salts thereof.
  • salts include metal salts, ammonium salts, salts with organic bases, salts with inorganic acids, salts with organic acids, basic or acidic amino acids, and the like.
  • the metal salt include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt, magnesium salt and barium salt; and aluminum salt.
  • the salt with an organic base include, for example, trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, 2,6-lutidine, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, cyclohexylamine, dicyclohexylamine, N, N′-dibenzyl.
  • Examples include salts with ethylenediamine.
  • Preferable examples of the salt with inorganic acid include salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid and phosphoric acid.
  • Preferable examples of the salt with organic acid include, for example, formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, phthalic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, malic acid, methanesulfonic acid, benzene Examples thereof include sulfonic acid and salts with p-toluenesulfonic acid.
  • the salt with basic amino acid include salts with arginine, lysine and ornithine
  • preferable examples of the salt with acidic amino acid include salts with aspartic acid and glutamic acid. It is done. Of these, pharmaceutically acceptable salts are preferred.
  • the pharmaceutically acceptable salt include an alkali metal salt (eg, sodium salt, potassium salt), an alkaline earth metal salt (eg, calcium salt, magnesium salt, etc.) when the compound has an acidic functional group.
  • Inorganic salts such as barium salts), ammonium salts, and the like, and when having a basic functional group in the compound, for example, salts with inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, or Examples thereof include salts with organic acids such as acetic acid, phthalic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, methanesulfonic acid, and p-toluenesulfonic acid.
  • inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid
  • organic acids such as acetic acid, phthalic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, methanesulfonic acid, and p-toluenesulfonic acid.
  • compound (I) has an isomer such as a tautomer, an optical isomer, a stereoisomer, a positional isomer, a rotational isomer, etc., either one of the isomers or a mixture is included in the compound of the present invention. Is included. Furthermore, when compound (I) has an optical isomer, an optical isomer resolved from a racemate is also encompassed in compound (I).
  • the production method of compound (I) will be described below.
  • the intermediate produced in the following production method may be isolated and purified using methods such as column chromatography, recrystallization, distillation, etc., or may be used as it is in the next step without isolation.
  • the intermediate may be a salt, and examples of such a salt include the same as those exemplified as the salt of compound (I).
  • room temperature usually indicates 10 to 35 ° C., and each symbol in the chemical structural formula described in the scheme has the same meaning as described above unless otherwise specified.
  • the target compound can be obtained by removing the protecting group as necessary after the reaction.
  • the introduction or removal of these protecting groups is a method known per se, for example, the method described in Wiley-Interscience 2006 “Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Ed.” (By Theodora W. Greene, Peter GM Wuts). It may be done according to this.
  • each step described below can be carried out without solvent or by dissolving or suspending the reactants in an appropriate solvent. Moreover, each process can also be performed using the solution which mixed the 2 or more types of solvent in the appropriate ratio.
  • the solvent used in each step include the following solutions: Alcohols: methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, tert-butyl alcohol, 2-methoxyethanol, etc.
  • Ethers diethyl ether, diisopropyl ether, diphenyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane, etc.
  • Aromatic hydrocarbons benzene, chlorobenzene, toluene, xylene, etc.
  • Saturated hydrocarbons cyclohexane, hexane, etc.
  • Amides N-methylpyrrolidone, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, hexamethylphosphoric triamide, etc.
  • Halogenated hydrocarbons dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, etc.
  • Nitriles acetonitrile, propionitrile, etc.
  • Sulfoxides dimethyl sulfoxide, etc.
  • Aromatic organic bases pyridine, lutidine, etc.
  • Acid anhydrides acetic anhydride, etc.
  • Organic acids formic acid, acetic acid, propionic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, etc.
  • Inorganic acids hydrochloric acid, sulfuric acid, etc.
  • Esters methyl acetate, ethyl acetate, butyl acetate, etc.
  • Ketones acetone, methyl ethyl ketone, and the like.
  • Examples of the base or deoxidizing agent used in the production method of the compound of the present invention include the following: Inorganic bases: sodium hydroxide, lithium hydroxide, potassium hydroxide, magnesium hydroxide, etc.
  • Basic salts sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, calcium carbonate, sodium bicarbonate, etc.
  • Organic bases triethylamine, diethylamine, diisopropylethylamine, tributylamine, cyclohexyldimethylamine, pyridine, lutidine, 4-dimethylaminopyridine, N, N-dimethylaniline, N-methylpiperidine, N-methylpyrrolidine, N-methylmorpholine, 1,5-diazabicyclo [4.3.0] -5-nonene, 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] -7-undecene, imidazole, etc.
  • Metal alkoxides sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium tert-butoxide, etc.
  • Alkali metal hydrides sodium hydride, potassium hydride, etc.
  • Metal amides sodium amide, lithium diisopropylamide, lithium hexamethyldisilazide, etc.
  • Organic lithiums methyllithium, n-butyllithium, sec-butyllithium, tert-butyllithium, etc.
  • Examples of the acid or acidic catalyst used in the production method of compound (I) include the following: Inorganic acids: hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, etc.
  • Organic acids acetic acid, trifluoroacetic acid, oxalic acid, phthalic acid, fumaric acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, 10-camphorsulfonic acid, etc.
  • Lewis acid boron trifluoride ether complex, zinc iodide, anhydrous aluminum chloride, anhydrous zinc chloride, anhydrous iron chloride and the like.
  • Compound (I) can be produced using, for example, the following Method A, Method B or Method C.
  • the raw material compound of each method may be a commercially available product as it is, or may be produced by a method known per se or a method analogous thereto.
  • the starting compound may be a salt, and examples of such a salt include the same as those exemplified as the salt of compound (I).
  • compound (Ia) wherein Y is an oxygen atom, a nitrogen atom (specifically, —N (R ′)) or a sulfur atom (S) is produced by the following method A or method B can do.
  • Ya represents an oxygen atom, —N (R ′), or a sulfur atom (S);
  • R ′ represents a hydrogen atom or a substituent, PG 1 and PG 2 each independently represent a protecting group;
  • LG 1 represents a leaving group,
  • LG 2 represents a leaving group,
  • R 4 -R 9 and R 12 each independently represent a hydrogen atom or a substituent,
  • Other symbols are as defined above.
  • Examples of the protecting group represented by PG 1 or PG 2 include a C 1-6 alkyl group and a C 7-14 aralkyl group optionally substituted with a C 1-6 alkoxy group (eg, benzyl, 4-methoxybenzyl).
  • Silyl groups eg,
  • the leaving group represented by LG 1 includes, for example, a halogen atom (for example, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom), an optionally substituted sulfonyloxy group (for example, 1 to 3 halogen atoms).
  • a halogen atom for example, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom
  • an optionally substituted sulfonyloxy group for example, 1 to 3 halogen atoms.
  • C 1-6 alkylsulfonyloxy group e.g., methanesulfonyloxy group, ethanesulfonyloxy group, trifluoromethanesulfonyloxy group
  • 1 may be substituted with 3 C 1-6 alkyl groups C 6-14 arylsulfonyloxy group (eg benzenesulfonyloxy group, p-toluenesulfonyloxy group); C 7-14 aralkylsulfonyloxy group (eg benzylsulfonyloxy group)), [(oxide) phenyl- ⁇ 4- Sulfanylidene] dimethylammonium group.
  • C 6-14 arylsulfonyloxy group eg benzenesulfonyloxy group, p-toluenesulfonyloxy group
  • C 7-14 aralkylsulfonyloxy group eg benz
  • the leaving group represented by LG 2 includes, for example, a halogen atom (eg, chlorine atom), an optionally substituted sulfonyloxy group (eg, C 1-6 optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms).
  • Alkylsulfonyloxy group for example, methanesulfonyloxy group, ethanesulfonyloxy group, trifluoromethanesulfonyloxy group
  • C 6-14 arylsulfonyloxy group optionally substituted by 1 to 3 C 1-6 alkyl groups
  • benzenesulfonyloxy group, p-toluenesulfonyloxy group C 7-14 aralkylsulfonyloxy group (for example, benzylsulfonyloxy group)).
  • This step is a step of converting compound (III) by protecting Ya of compound (II). If necessary, this step can be carried out in the presence of a base or acid, without solvent, or in a solvent that does not adversely influence the reaction.
  • the introduction of the protective group can be carried out by selecting from the methods described in Greene's protective groups in organic synthesis 4 th edition (Wiley-International Publication).
  • reaction temperature is usually about ⁇ 200 to 40 ° C., preferably about ⁇ 80 to 0 ° C.
  • the reaction time is usually about 0.5 to 48 hours, preferably about 0.5 to 12 hours.
  • Step A-3 This step is a step of converting compound (IV) to compound (V) by reductive alkylation reaction with an amine.
  • the reducing agent in the reductive alkylation reaction include metal hydrides (sodium borohydride, lithium borohydride, zinc borohydride, sodium cyanoborohydride, sodium triacetoxyborohydride, lithium cyanoborohydride). And dibutylaluminum hydride, aluminum hydride, lithium aluminum hydride, etc.) and borane complexes (borane-THF complex, catecholborane, 2-picolineborane, etc.).
  • the amount of the reducing agent to be used is about 1-50 mol, preferably about 1-5 mol, per 1 mol of compound (IV).
  • This reaction can be carried out in a solvent inert to the reaction.
  • solvents include aromatic hydrocarbons (toluene, xylene, etc.), aliphatic hydrocarbons (heptane, hexane, etc.), halogenated hydrocarbons (chloroform, dichloromethane, etc.), ethers (diethyl ether).
  • this reaction can also be performed in presence of an acid (acetic acid, hydrochloric acid, etc.). While the reaction temperature varies depending on the type of solvent, it is generally about ⁇ 80 to 80 ° C., preferably about ⁇ 40 to 40 ° C., and the reaction time is usually about 5 minutes to 48 hours, preferably about 1 to 24 hours. It is.
  • the amount of the amine to be used is about 2-50 mol, preferably about 2-5 mol, per 1 mol of compound (IV).
  • Step A-4 In this step, compound (V) is converted to compound (VI) by deprotection.
  • “Deprotection” can be carried out according to a method described for example in Greene's protective groups in organic synthesis 4 th edition (Wiley-International Publication).
  • This step is a step of converting compound (VI) to compound (VII).
  • This reaction can be carried out in the presence of a base and a sulfonylating agent.
  • the base used in this reaction include inorganic bases (alkali metal hydrides such as sodium hydride and lithium hydride, alkali metal hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide and potassium hydroxide, and sodium hydrogen carbonate.
  • Alkali metal hydrogen carbonates such as potassium hydrogen carbonate, alkali metal carbonates such as lithium carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate and cesium carbonate) or organic bases (trimethylamine, triethylamine, diisopropylethylamine, 1,8-diazabicyclo [5, Amines such as 4,0] undec-7-ene, and cyclic amines such as pyridine and 4-dimethylaminopyridine.
  • the amount of the base used varies depending on the type of solvent and other reaction conditions, but is usually about 1 to 10 molar equivalents, preferably about 1 to 5 molar equivalents, relative to 1 mol of compound (VI).
  • the sulfonylating agent used in this reaction includes sulfonic acid chloride (eg, methanesulfonyl chloride, trifluoromethanesulfonyl chloride, p-tosyl chloride), sulfonic acid anhydride (eg, trifluoromethanesulfonic acid anhydride, p-toluenesulfone). Acid anhydride), sulfonimide (eg, N-phenylbis (trifluoromethanesulfonimide), N- (5-chloro-2-pyridyl) triflimide) and the like.
  • sulfonic acid chloride eg, methanesulfonyl chloride, trifluoromethanesulfonyl chloride, p-tosyl chloride
  • sulfonic acid anhydride eg, trifluoromethanesulfonic acid anhydride, p-toluenes
  • the amount of the sulfonylating agent to be used varies depending on the type of solvent and other reaction conditions, but is usually about 1 to 10 molar equivalents, preferably about 1 to 5 molar equivalents, per 1 mol of compound (VI).
  • This reaction can be carried out in a solvent inert to the reaction.
  • the solvent include aromatic hydrocarbons (benzene, toluene, xylene, etc.), aliphatic hydrocarbons (hexane, heptane, etc.), halogenated hydrocarbons (dichloromethane, chloroform, etc.), ethers (diethyl ether).
  • reaction temperature is, for example, about ⁇ 10 to 250 ° C., and the reaction time varies depending on the type of salt of compound (VI), the reaction temperature, etc. About 5 to 50 hours.
  • compound (VII) is converted to compound (VIII) by an intramolecular cyclization reaction.
  • the “intramolecular cyclization reaction” is generally performed in the presence of a base, no solvent, or a solvent that does not adversely influence the reaction.
  • the amount of the base to be used is about 0.1 to about 100 molar equivalents, preferably about 1 to about 10 molar equivalents, relative to compound (VII).
  • This reaction can be carried out using a solvent inert to the reaction.
  • a solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds, and examples thereof include solvents such as ethers, aromatic hydrocarbons, saturated hydrocarbons and amides, or a mixed solvent thereof.
  • the reaction time varies depending on the reagent and solvent to be used, it is generally 10 min-100 hr, preferably 30 min-50 hr.
  • the reaction temperature is ⁇ 10 to 250 ° C., preferably 10 to 150 ° C.
  • This step is a step of converting compound (IX) to compound (X) containing a part of compound (Ia) by subjecting compound (IX) to sulfonamidation.
  • “Sulfonamidation” can be carried out according to a method known per se or according thereto, for example, by reacting compound (IX) with sulfonyl chloride in the presence of a base.
  • a base a tertiary amine such as triethylamine is preferable. This step is usually performed in a solvent that does not adversely influence the reaction.
  • the solvent examples include hydrocarbons (benzene, toluene, etc.), ethers (diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, etc.) or a mixture thereof.
  • hydrocarbons benzene, toluene, etc.
  • ethers diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, etc.
  • tetrahydrofuran is preferred.
  • This step is a step of converting compound (X) to compound (Ia) by a nucleophilic substitution reaction with an amine or a coupling reaction with a boronic acid derivative.
  • the “nucleophilic substitution reaction” can be carried out in the presence of a base.
  • the amount of amine used in the “nucleophilic substitution reaction” is about 0.5 to 20 mol, preferably about 1 to 10 mol, per 1 mol of compound (X).
  • the amount of these bases to be used is about 0.1 to about 100 molar equivalents, preferably about 1 to about 10 molar equivalents, relative to compound (X).
  • This reaction can be carried out using a solvent inert to the reaction. Such a solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds.
  • reaction time varies depending on the reagent and solvent to be used, it is generally 10 min-100 hr, preferably 30 min-50 hr.
  • the reaction temperature is ⁇ 10 to 250 ° C., preferably 150 to 250 ° C. This reaction can also be performed under microwave irradiation.
  • the “coupling reaction” can be carried out according to a method known per se [eg, Chemical Science, 2011, Vol. 2, page 27, etc.], for example, in the presence of a transition metal catalyst and a base, The reaction can be performed in the absence of a solvent or in a solvent that does not adversely influence the reaction.
  • transition metal catalyst examples include palladium catalysts (for example, palladium (II) acetate, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0), palladium (II) chloride, tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), ( 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene) dichloropalladium (II)), nickel catalyst (for example, nickel chloride).
  • palladium catalysts for example, palladium (II) acetate, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0), palladium (II) chloride, tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), ( 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene) dichloropalladium (II)
  • nickel catalyst for example, nickel chloride
  • This reaction may be carried out according to necessity with a ligand (for example, 4,5-bis (diphenylphosphino) -9,9-dimethylxanthene, 2,2′-bis (diphenylphosphino) -1,1′-binaphthyl, , 2′-bis (di-p-tolylphosphino) -1,1′-binaphthyl, 2-dicyclohexylphosphino-2 ′, 4 ′, 6′-triisopropyl-1,1′-biphenyl, triphenylphosphine, tri -Tert-butylphosphine) can also be added.
  • a ligand for example, 4,5-bis (diphenylphosphino) -9,9-dimethylxanthene, 2,2′-bis (diphenylphosphino) -1,1′-binaphthyl, , 2′-bis (di-
  • the amount of transition metal catalyst used is about 0.0001 to 5 mol, preferably about 0.001 to 1 mol, relative to 1 mol of compound (X), and the amount of ligand used is 1 mol of compound (X).
  • the amount of the boronic acid derivative to be used is about 0.5 to 10 mol, preferably about 1 to 3 mol, per 1 mol of compound (X).
  • This reaction is preferably performed in the presence of a base.
  • the base include alkali metal salts (sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, etc.) and the like.
  • the amount of these bases to be used is about 0.1 to about 100 molar equivalents, preferably about 1 to about 10 molar equivalents, relative to compound (X).
  • This reaction can be carried out using a solvent inert to the reaction. Examples of such solvents are not particularly limited as long as the reaction proceeds. For example, alcohols, ethers, aromatic hydrocarbons, saturated hydrocarbons, amides, nitriles, sulfoxides, esters, water Or a mixed solvent thereof.
  • the reaction time varies depending on the reagent and solvent to be used, it is generally 10 min-100 hr, preferably 30 min-50 hr.
  • the reaction temperature is ⁇ 10 to 250 ° C., preferably 150 to 250 ° C. This reaction can also be performed under microwave irradiation.
  • This step is a step of converting compound (VIa) to compound (VIIIa) by Mitsunobu reaction.
  • the “Mitsunobu reaction” is a method known per se [eg, Synthesis, page 1-27, 1981, Tetrahedron Lett. 36, 6373-6374, 1995, Tetrahedron Lett. 38, 5831-5834, 1997, etc.], and examples thereof include azodicarboxylates such as diethyl azodicarboxylate, diisopropyl azodicarboxylate, and 1,1 ′-(azodicarbonyl) dipiperidine.
  • the reaction can be carried out in the presence of a carboxylate and a phosphine such as triphenylphosphine or tributylphosphine without solvent or in a solvent that does not adversely influence the reaction.
  • This reaction can be performed using a solvent inert to the reaction.
  • a solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds.
  • ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, diphenyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane; benzene, toluene and the like
  • Aromatic hydrocarbons saturated hydrocarbons such as cyclohexane and hexane
  • amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide and hexamethylphosphoryltriamide
  • Halogenated hydrocarbons such as 1,2-dichloroethane
  • nitriles such as acetonitrile and propionitrile
  • ketones such as acetone and ethyl methyl ketone
  • esters such as ethyl acetate and tert-butyl acetate
  • dimethyl sulfoxide What sulfoxides include
  • the reaction time is 5 minutes to 100 hours, preferably 30 minutes to 72 hours.
  • the reaction temperature is ⁇ 20 to 200 ° C., preferably 0 to 100 ° C.
  • the amount of azodicarboxylates and phosphines to be used is about 1-5 mol, preferably about 1-2 mol, per 1 mol of compound (VIa).
  • Step A-11 This step is a step of converting compound (Ib) to compound (Ic) by an oxidation reaction.
  • the oxidizing agent used in the “oxidation reaction” include 3-chlorophenyl perbenzoic acid, sodium periodate, hydrogen peroxide solution, peracetic acid, and Oxone (trademark).
  • This step can be performed in a solvent that does not adversely influence the reaction, and examples of such a solvent include dichloromethane.
  • This step is a step of converting compound (VIII) to compound (XI). This step can be performed, for example, according to Step A-10.
  • This step is a step of converting compound (XI) to compound (XII). This step can be performed, for example, according to Step A-8.
  • This step is a step of converting compound (XII) to compound (I). This step can be performed, for example, according to Step A-9.
  • Compound (Id) in which Y is a carbon atom (CR 10 R 11 ) among compounds (I) can be produced by the following method C.
  • R 10 and R 11 each independently represent a hydrogen atom or a substituent, Other symbols are as defined above. ]
  • This step is a step of converting compound (XIII) to compound (XIV). This step can be performed, for example, according to Step A-9.
  • This step is a step of converting compound (XIV) to compound (XV). This step can be performed, for example, according to Step A-11.
  • reaction time varies depending on the solvent to be used, it is generally 10 min-100 hr, preferably 30 min-50 hr.
  • the reaction temperature is ⁇ 10 to 250 ° C., preferably 10 to 150 ° C.
  • This step is a step of converting compound (XVI) to compound (Id). This step can be performed, for example, according to Step A-10.
  • the target compound In each reaction of the target compound and the raw material synthesis, when the raw material compound has an amino group, a carboxyl group, or a hydroxyl group as a substituent, these groups are protected with a protecting group that is generally used in peptide chemistry or the like. May be. In this case, the target compound can be obtained by removing the protecting group as necessary after the reaction. Examples of such protecting groups, for example, include those described in Wiley-Interscience, 1999, “Protective Groups in Organic Synthesis, 3 rd Ed. " (Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts Author) It is done.
  • protecting groups for amino groups include formyl group, C 1-6 alkyl-carbonyl group (eg, acetyl, propionyl group), phenylcarbonyl group, C 1-6 alkyl-oxycarbonyl group (eg, methoxycarbonyl, ethoxy Carbonyl group), aryloxycarbonyl group (eg phenyloxycarbonyl group), C 7-10 aralkyl-carbonyl group (eg benzyloxycarbonyl group), benzyl group, benzhydryl group, trityl group, phthaloyl group, and the like These protecting groups may have a substituent.
  • substituents examples include halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine atoms), C 1-6 alkyl-carbonyl groups (eg, acetyl, propionyl, butylcarbonyl groups), and nitro groups.
  • the number of substituents is about 1 to 3.
  • Examples of the protecting group for the carboxyl group include a C 1-6 alkyl group (for example, methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, tert-butyl group), phenyl group, trityl group, and silyl group. These protecting groups may have a substituent. Examples of these substituents include halogen atoms (fluorine, chlorine, bromine, iodine atoms), formyl groups, C 1-6 alkyl-carbonyl groups (eg acetyl, propionyl, butylcarbonyl groups), and nitro groups. The number of substituents is about 1 to 3.
  • hydroxyl-protecting group examples include a C 1-6 alkyl group (for example, methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, tert-butyl group), phenyl group, C 7-10 aralkyl group.
  • benzyl group formyl group, C 1-6 alkyl-carbonyl group (eg acetyl, propionyl group), aryloxycarbonyl group (eg phenyloxycarbonyl group), C 7-10 aralkyl-carbonyl group (eg Benzyloxycarbonyl group), pyranyl group, furanyl group, silyl group, and the like, and these protecting groups may have a substituent.
  • substituents include halogen atoms (fluorine, chlorine, bromine, iodine atoms), C 1-6 alkyl groups, phenyl groups, C 7-10 aralkyl groups, and nitro groups. About 1 to 4 pieces.
  • the desired product When the desired product is obtained in the free state by the above reaction, it may be converted into a salt according to a conventional method. You can also.
  • the compound (I) thus obtained can be isolated and purified from the reaction solution by known means (for example, phase transfer, concentration, solvent extraction, fractional distillation, crystallization, recrystallization, chromatography).
  • compound (I) has an isomer such as a tautomer, an optical isomer, a stereoisomer, a positional isomer, a rotational isomer, etc., either one of the isomers or a mixture is included in the compound of the present invention. Is included.
  • an optical isomer an optical isomer resolved from a racemate is also encompassed in compound (I).
  • the optical isomer can be produced by a method known per se. Specifically, an optical isomer is obtained by using an optically active synthetic intermediate or by optically resolving the final racemate according to a conventional method.
  • a method known per se for example, a fractional recrystallization method, a chiral column method, or a diastereomer method is used.
  • Racemate and optically active compound for example, (+)-mandelic acid, ( ⁇ )-mandelic acid, (+)-tartaric acid, ( ⁇ )-tartaric acid, (+)-1-phenethylamine, (-)-1-phenethylamine, cinchonine, (-)-cinchonidine, brucine
  • Racemate and optically active compound for example, (+)-mandelic acid, ( ⁇ )-mandelic acid, (+)-tartaric acid, ( ⁇ )-tartaric acid, (+)-1-phenethylamine, (-)-1-phenethylamine, cinchonine, (-)-cinchonidine, brucine
  • Chiral column method A method in which a racemate or a salt thereof is separated by applying to an optical isomer separation column (chiral column).
  • a mixture of optical isomers is added to a chiral column such as ENANTIO-OVM (manufactured by Tosoh Corporation) or CHIRAL series (manufactured by Daicel Chemical Industries), and water, various buffers (eg, phosphoric acid)
  • the optical isomers are separated by developing as a single or mixed solution of a buffer solution) and an organic solvent (eg, ethanol, methanol, isopropanol, acetonitrile, trifluoroacetic acid, diethylamine).
  • Diastereomer method A mixture of racemates is made into a mixture of diastereomers by chemical reaction with an optically active reagent, and this is converted into a single substance through ordinary separation means (for example, fractional recrystallization, chromatography method). Then, the optical isomer is obtained by separating the optically active reagent site by chemical treatment such as hydrolysis reaction.
  • the compound (I) when the compound (I) has a hydroxy or a primary or secondary amino in the molecule, the compound and an optically active organic acid (for example, MTPA [ ⁇ -methoxy- ⁇ - (trifluoromethyl) phenylacetic acid], ( A diastereomer in an ester form or an amide form can be obtained by subjecting it to a condensation reaction with-)-menthoxyacetic acid) or the like.
  • an amide or ester diastereomer is obtained by subjecting the compound and an optically active amine or alcohol reagent to a condensation reaction. The separated diastereomer is converted into the optical isomer of the original compound by subjecting it to an acid hydrolysis or basic hydrolysis reaction.
  • Compound (I) may be a crystal, and it is included in compound (I) regardless of whether the crystal form is a single crystal form or a crystal form mixture.
  • Compound (I) may be a pharmaceutically acceptable cocrystal or cocrystal salt.
  • co-crystals or co-crystal salts are two or more unique at room temperature, each with different physical properties (eg structure, melting point, heat of fusion, hygroscopicity, solubility and stability). It means a crystalline substance composed of a solid.
  • the cocrystal or cocrystal salt can be produced according to a cocrystallization method known per se. Crystals of compound (I) can be produced by applying crystallization methods known per se to compound (I) for crystallization.
  • examples of the crystallization method include a crystallization method from a solution, a crystallization method from a vapor, and a crystallization method from a melt.
  • the “crystallization from solution” includes a state in which the compound is not saturated by changing factors related to the solubility of the compound (solvent composition, pH, temperature, ionic strength, redox state, etc.) or the amount of the solvent.
  • a method of shifting from a supersaturated state to a supersaturated state is exemplified, and specific examples include a concentration method, a slow cooling method, a reaction method (diffusion method, electrolysis method), a hydrothermal growth method, and a flux method.
  • solvent used examples include aromatic hydrocarbons (eg, benzene, toluene, xylene), halogenated hydrocarbons (eg, dichloromethane, chloroform), saturated hydrocarbons (eg, hexane, heptane, cyclohexane), Ethers (eg, diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane), nitriles (eg, acetonitrile), ketones (eg, acetone), sulfoxides (eg, dimethyl sulfoxide), acid amides (eg, N, N -Dimethylformamide), esters (eg, ethyl acetate), alcohols (eg, methanol, ethanol, isopropyl alcohol), and water.
  • aromatic hydrocarbons eg, benzene, toluene, xylene
  • halogenated hydrocarbons eg, dich
  • a seed crystal can also be used as needed.
  • Examples of the “crystallization method from vapor” include a vaporization method (sealed tube method, air flow method), a gas phase reaction method, and a chemical transport method.
  • Examples of the “crystallization from melt” include normal freezing method (pulling method, temperature gradient method, Bridgman method), zone melting method (zone leveling method, float zone method), special growth method (VLS method, Liquid phase epitaxy method).
  • compound (I) is dissolved in an appropriate solvent (eg, alcohols such as methanol, ethanol, etc.) at a temperature of 20 to 120 ° C., and the resulting solution is dissolved at a temperature at the time of dissolution.
  • an appropriate solvent eg, alcohols such as methanol, ethanol, etc.
  • the method include cooling to the following (for example, 0 to 50 ° C., preferably 0 to 20 ° C.).
  • the crystals of the present invention thus obtained can be isolated by, for example, filtration.
  • a method for analyzing the obtained crystal a crystal analysis method by powder X-ray diffraction is generally used. Further, examples of the method for determining the crystal orientation include a mechanical method and an optical method.
  • the peak by powder X-ray diffraction is measured using, for example, a Cu—K ⁇ 1 line (tube voltage: 40 KV; tube current: 50 mA) as a radiation source and using a RINT2100 type (Rigaku Denki) or the like. Means a peak.
  • the melting point and the peak due to powder X-ray diffraction may vary depending on the measuring instrument, measurement conditions, and the like.
  • the crystal in the present specification may be a crystal having a value different from the melting point or the peak by powder X-ray diffraction described in the present specification as long as it is within a normal error range.
  • Crystals of compound (I) obtained by the above production method have physicochemical properties (eg, melting point, solubility, stability) and biological properties (eg, It is expected to be excellent in pharmacokinetics (absorbability, distribution, metabolism, excretion) and drug efficacy), and may be useful as a medicine.
  • the specific rotation ([ ⁇ ] D ) is, for example, a specific rotation measured using a polarimeter (JASCO, P-1030 polarimeter (No. AP-2)). Means.
  • the melting point means a melting point measured using, for example, a trace melting point measuring device (Yanako, MP-500D type) or a DSC (differential scanning calorimetry) apparatus (SEIKO, EXSTAR6000).
  • Compound (I) may be a solvate (eg, a hydrate such as a 0.5 hydrate, a monohydrate, a dihydrate, etc.) or a solvate (eg, a non-hydrate) And may be included in the compound (I).
  • a deuterium conversion form in which 1 H is converted to 2 H (D) is also encompassed in compound (I).
  • a compound labeled or substituted with an isotope eg, 3 H, 11 C, 14 C, 18 F, 35 S, 125 I
  • Compound (I) labeled or substituted with an isotope can be used, for example, as a tracer (PET tracer) used in positron emission tomography (PET), and is useful in fields such as medical diagnosis. obtain.
  • the prodrug of compound (I) is a compound that is converted to compound (I) by a reaction with an enzyme, gastric acid, or the like under physiological conditions in vivo, that is, compound (I) that is enzymatically oxidized, reduced, hydrolyzed, etc.
  • an enzyme, gastric acid, or the like under physiological conditions in vivo, that is, compound (I) that is enzymatically oxidized, reduced, hydrolyzed, etc.
  • a compound in which the amino of the compound (I) is acylated, alkylated or phosphorylated eg, the amino of the compound (I) is eicosanoylated, alanylated, pentylaminocarbonylated, ( 5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methoxycarbonylated, tetrahydrofuranylated, pyrrolidylmethylated, pivaloyloxymethylated or tert-butylated compounds
  • compounds (I ) In which the hydroxy is acylated, alkylated, phosphorylated or borated eg, the hydroxy of compound (I) is acetylated, palmitoylated, propanoylated, pivaloylated, succinylated, fumarylated, alanylated or dimethyl Aminomethylcarbonylated compound); the carboxy of compound (I)
  • Compound (I) is expected to be excellent in physical properties (solubility, cytotoxicity, membrane permeability, protein binding rate, etc.).
  • Compound (I) and prodrugs thereof (hereinafter sometimes abbreviated as compounds of the present invention) exhibit ROR ⁇ t-modulating activity, and thus can be useful as safe pharmaceuticals based on this action.
  • the medicament of the present invention comprising the compound of the present invention is used for mammals (eg, mice, rats, hamsters, rabbits, cats, dogs, cows, sheep, monkeys, humans) against ROR ⁇ t-related diseases, Th17.
  • Inflammatory diseases eg, rheumatoid arthritis, acute pancreatitis, chronic pancreatitis, asthma, bronchial asthma, adult respiratory distress syndrome, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), inflammatory bone disease, inflammatory lung disease, inflammatory bowel Disease, celiac disease, Behcet's disease, hepatitis, alcoholic liver fibrosis, alcoholic hepatitis, alcoholic cirrhosis, hepatitis B viral hepatopathy, primary biliary cirrhosis (PBC), primary sclerosing cholangitis (PSC) , Transient ischemic attack (TIA), systemic inflammatory response syndrome (SIRS), dry eye, glaucoma, uveitis, orbital cellulitis, idiopathic orbit
  • inflammatory diseases eg, rheumatoid arthritis, acute pancreatitis, chronic pancreatitis, asthma, bronchial asthma, adult respiratory distress syndrome,
  • Cancer eg, colon cancer (eg, familial colorectal cancer, hereditary nonpolyposis colorectal cancer, gastrointestinal stromal tumor), lung cancer (eg, non-small cell) Lung cancer, small cell lung cancer, malignant mesothelioma), mesothelioma, pancreatic cancer (eg, pancreatic duct cancer), gastric cancer (eg, papillary adenocarcinoma, mucinous adenocarcinoma, adenosquamous carcinoma), breast cancer (eg, invasive milk) Duct cancer, non-invasive breast cancer, inflammatory breast cancer), ovarian cancer (eg, epithelial ovarian cancer, extragonadal germ cell tumor, ovarian germ cell tumor, ovarian low-grade tumor), prostate cancer (eg, hormone) Dependent prostate cancer, hormone-independent prostate cancer), liver cancer (eg, primary liver cancer, extrahepatic bile duct cancer), thyroid cancer (eg, medullary
  • the medicament of the present invention can be preferably used as a preventive or therapeutic agent for neoplastic diseases.
  • the medicament of the present invention is preferably an autoimmune disease, inflammatory disease, bone / joint disease or neoplastic disease, particularly preferably psoriasis, inflammatory bowel disease (IBD), ulcerative colitis (UC), Crohn's disease (CD), rheumatoid arthritis, multiple sclerosis, uveitis, asthma, ankylosing spondylitis, systemic lupus erythematosus (SLE), chronic obstructive pulmonary disease, colon cancer, kidney cancer, black It can be used as a prophylactic or therapeutic agent for melanoma, pharyngeal cancer, laryngeal cancer, tongue cancer, esophageal cancer, ovarian cancer, non-small cell lung cancer, breast cancer, gastric cancer, head and neck cancer, prostate cancer or endometrial cancer.
  • IBD inflammatory bowel disease
  • UC ulcerative colitis
  • CD Crohn's disease
  • rheumatoid arthritis multiple sclerosis
  • prevention of the disease refers to, for example, a patient who has not developed the disease, which is expected to have a high risk of onset due to some factor related to the disease, or who has developed the subjective symptom. This means that a drug containing the compound of the present invention is administered to a patient who is not, or that a drug containing the compound of the present invention is administered to a patient who is concerned about recurrence of the disease after treatment of the disease.
  • the medicament of the present invention can be expected to have low toxicity (eg, acute toxicity, chronic toxicity, genotoxicity, reproductive toxicity, cardiotoxicity, carcinogenicity), and the compound of the present invention is generally used as it is or in a method for producing a pharmaceutical preparation. According to known means used per se, it can be mixed with a pharmacologically acceptable carrier to obtain a pharmaceutical composition, which can be used as the medicament of the present invention.
  • the medicament of the present invention is safe orally or parenterally for mammals (eg, humans, monkeys, cows, horses, pigs, mice, rats, hamsters, rabbits, cats, dogs, sheep, goats). Can be administered.
  • the medicament containing the compound of the present invention is pharmacologically acceptable with the compound of the present invention alone or with the compound of the present invention according to a method known per se as a method for producing a pharmaceutical preparation (eg, a method described in the Japanese Pharmacopoeia). It can be used as a pharmaceutical composition mixed with a carrier.
  • Examples of the medicament containing the compound of the present invention include tablets (including sugar-coated tablets, film-coated tablets, sublingual tablets, orally disintegrating tablets, buccal tablets, etc.), pills, powders, granules, capsules (soft capsules, microcapsules) ), Lozenges, syrups, solutions, emulsions, suspensions, controlled-release preparations (eg, immediate-release preparations, sustained-release preparations, sustained-release microcapsules), aerosols, film-forms (eg , Orally disintegrating film, oral mucosa adhesive film), injection (eg, subcutaneous injection, intravenous injection, intramuscular injection, intraperitoneal injection), infusion, transdermal preparation, ointment, lotion As an agent, patch, suppository (eg, anal suppository, vaginal suppository), pellet, nasal agent, pulmonary agent (inhalant), eye drops, etc., orally or parenterally (eg, intravenously, Intramuscular, subcutaneous,
  • the content of the compound of the present invention in the medicament of the present invention is about 0.01% to about 100% by weight of the whole medicament.
  • the dose varies depending on the administration subject, administration route, disease and the like, but for example, about 0.1 mg as an active ingredient (compound (I)) per day as an oral agent for cancer patients (body weight: about 60 kg).
  • / Kg body weight to about 30 mg / kg body weight, preferably about 1 mg / kg body weight to 20 mg / kg body weight can be administered once to several times a day, preferably once or twice or three times a day.
  • the pharmacologically acceptable carrier that may be used in the production of the medicament of the present invention include various organic or inorganic carrier substances commonly used as pharmaceutical materials.
  • excipients and lubricants in solid preparations Binders and disintegrants, solvents in liquid preparations, solubilizers, suspending agents, tonicity agents, buffers and soothing agents.
  • additives such as conventional preservatives, antioxidants, colorants, sweeteners, adsorbents, wetting agents and the like can be used in appropriate amounts.
  • Examples of the excipient include lactose, sucrose, D-mannitol, starch, corn starch, crystalline cellulose, and light anhydrous silicic acid.
  • Examples of the lubricant include magnesium stearate, calcium stearate, talc, and colloidal silica.
  • Examples of the binder include crystalline cellulose, sucrose, D-mannitol, dextrin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, starch, sucrose, gelatin, methylcellulose, and sodium carboxymethylcellulose.
  • Examples of the disintegrant include starch, carboxymethyl cellulose, carboxymethyl cellulose calcium, carboxymethyl starch sodium, and L-hydroxypropyl cellulose.
  • Examples of the solvent include water for injection, alcohol, propylene glycol, macrogol, sesame oil, corn oil, and olive oil.
  • examples of the solubilizer include polyethylene glycol, propylene glycol, D-mannitol, benzyl benzoate, ethanol, trisaminomethane, cholesterol, triethanolamine, sodium carbonate, and sodium citrate.
  • suspending agent examples include surfactants such as stearyltriethanolamine, sodium lauryl sulfate, laurylaminopropionic acid, lecithin, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, and glyceryl monostearate; And hydrophilic polymers such as sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose, and hydroxypropylcellulose.
  • surfactants such as stearyltriethanolamine, sodium lauryl sulfate, laurylaminopropionic acid, lecithin, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, and glyceryl monostearate
  • hydrophilic polymers such as sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose, and hydroxypropylcellulose.
  • Examples of the isotonic agent include glucose, D-sorbitol, sodium chloride, glycerin and D-mannitol.
  • Examples of the buffer include phosphate, acetate, carbonate, citrate buffer and the like.
  • Examples of soothing agents include benzyl alcohol.
  • Examples of the preservative include paraoxybenzoates, chlorobutanol, benzyl alcohol, phenylethyl alcohol, dehydroacetic acid, and sorbic acid.
  • Examples of the antioxidant include sulfite, ascorbic acid, and ⁇ -tocopherol.
  • the compound of the present invention can be used in combination with other drugs.
  • the compound of the present invention can be used in combination with drugs such as hormone therapeutic agents, chemotherapeutic agents, immunotherapeutic agents or cell growth factors and drugs that inhibit the action of the receptors.
  • drugs such as hormone therapeutic agents, chemotherapeutic agents, immunotherapeutic agents or cell growth factors and drugs that inhibit the action of the receptors.
  • a drug that can be used in combination with the compound of the present invention is abbreviated as a concomitant drug.
  • ⁇ hormone therapeutic agent '' examples include phosfestol, diethylstilbestrol, chlorotrianicene, medroxyprogesterone acetate, megestrol acetate, chlormadinone acetate, cyproterone acetate, danazol, allylestrenol, gestrinone, mepartricin, Raloxifene, olmeroxifene, levormeroxifene, antiestrogens (eg, tamoxifen citrate, toremifene citrate), pill formulations, mepithiostan, testrolactone, aminoglutethimide, LH-RH agonists (eg, goserelin acetate, buserelin acetate) Leuprorelin acetate), droloxifene, epithiostanol, ethinyl estradiol sulfonate, aromatase inhibitor (eg, fadrozo
  • chemotherapeutic agent for example, alkylating agents, antimetabolites, anticancer antibiotics, plant-derived anticancer agents are used.
  • alkylating agent examples include nitrogen mustard, nitrogen mustard hydrochloride-N-oxide, chlorambutyl, cyclophosphamide, ifosfamide, thiotepa, carbocon, improsulfan tosylate, busulfan, nimustine hydrochloride, mitoblonitol, Faran, dacarbazine, ranimustine, estramustine phosphate sodium, triethylenemelamine, carmustine, lomustine, streptozocin, piprobroman, etoglucid, carboplatin, cisplatin, miboplatin, nedaplatin, oxaliplatin, altretamine, ambermuthine, dibrospine hydrochloride, fotemustine hydrochloride Predonimustine, pumitepa, ribomustine, temozolomide, treosulphane, trophosphamide Zinostatin Lamar, ado
  • antimetabolite examples include mercaptopurine, 6-mercaptopurine riboside, thioinosine, methotrexate, pemetrexed, enositabine, cytarabine, cytarabine okphosphatate, ancitabine hydrochloride, 5-FU drugs (eg, fluorouracil, tegafur, UFT, doxyfluridine, carmofur, galocitabine, emiteful, capecitabine), aminopterin, nerzarabine, leucovorin calcium, tabloid, butosine, folinate calcium, levofolinate calcium, cladribine, emitefur, fludarabine, gemcitabine, hydroxycarbpyramide, pendant Idoxyuridine, mitoguazone, thiazofurin, ambamustine, bendamustine and their DS formulation is used.
  • 5-FU drugs eg, fluorouracil, tegafur, UFT, doxyfluridine,
  • anticancer antibiotic examples include actinomycin D, actinomycin C, mitomycin C, chromomycin A3, bleomycin hydrochloride, bleomycin sulfate, peplomycin sulfate, daunorubicin hydrochloride, doxorubicin hydrochloride, aclarubicin hydrochloride, pirarubicin hydrochloride, epirubicin hydrochloride , Neocartinostatin, misramycin, sarcomycin, carcinophylline, mitotane, zorubicin hydrochloride, mitoxantrone hydrochloride, idarubicin hydrochloride and their DDS preparations (eg, doxorubicin-encapsulated PEG ribosomes).
  • plant-derived anticancer agent for example, etoposide, etoposide phosphate, vinblastine sulfate, vincristine sulfate, vindesine sulfate, teniposide, paclitaxel, docetaxel, cabazitaxel, vinorelbine and their DDS preparations are used.
  • immunotherapeutic agent examples include picibanil, krestin, schizophyllan, lentinan, ubenimex, interferon, interleukin, macrophage colony stimulating factor, granulocyte colony stimulating factor, erythropoietin, lymphotoxin, BCG vaccine, corynebacterium parvum , Levamisole, polysaccharide K, procodazole, anti-CTLA4 antibody (eg, ipilimumab, tremelimumab), anti-PD-1 antibody (eg, nivolumab, pembrolizumab), and anti-PD-L1 antibody.
  • CTLA4 antibody eg, ipilimumab, tremelimumab
  • anti-PD-1 antibody eg, nivolumab, pembrolizumab
  • anti-PD-L1 antibody examples include picibanil, krestin, schizophyllan, lentinan, uben
  • the “cell growth factor” in the “drug that inhibits the action of the cell growth factor and its receptor” may be any substance that promotes cell growth, and usually has a molecular weight of 20,000 or less.
  • Examples of the peptide include a factor that exerts an action at a low concentration by binding to a receptor.
  • EGF epidermal growth factor
  • IGF insulin receptor ase B
  • IGF insulin receptor ase B
  • FGF fibroblast growth factor
  • Substances having substantially the same activity eg, acidic FGF, Basic FGF, KGF (keratinocyte growth factor), FGF-10]
  • Other cell growth factors eg, CSF (colony stimulating factor), EPO (erythropoietin), IL-2 (interleukin-2), NGF ( next growth factor), PDGF (platelet-derived growth factor), TGF ⁇ (transforming growth factor ⁇ ), HGF (hepatocyte growth factor), GFth (hethocycle growth factor), VEGF (v).
  • the “cell growth factor receptor” may be any receptor capable of binding to the above-mentioned cell growth factor. Specifically, EGF receptor, heregulin receptor (eg, HER3 ), Insulin receptor, IGF receptor-1, IGF receptor-2, FGF receptor-1 or FGF receptor-2, VEGF receptor, angiopoietin receptor (eg, Tie2), PDGF receptor, etc. .
  • EGF receptor heregulin receptor (eg, HER3 )
  • Insulin receptor eg, IGF receptor-1, IGF receptor-2, FGF receptor-1 or FGF receptor-2
  • VEGF receptor eg, angiopoietin receptor (eg, Tie2), PDGF receptor, etc.
  • agents that inhibit the action of cell growth factors and their receptors include EGF inhibitors, TGF ⁇ inhibitors, harregulin inhibitors, insulin inhibitors, IGF inhibitors, FGF inhibitors, KGF inhibitors, CSF inhibitors, EPO inhibitor, IL-2 inhibitor, NGF inhibitor, PDGF inhibitor, TGF ⁇ inhibitor, HGF inhibitor, VEGF inhibitor, angiopoietin inhibitor, EGF receptor inhibitor, HER2 inhibitor, HER4 inhibitor, insulin receptor Inhibitor, IGF-1 receptor inhibitor, IGF-2 receptor inhibitor, FGF receptor-1 inhibitor, FGF receptor-2 inhibitor, FGF receptor-3 inhibitor, FGF receptor-4 inhibitor Agent, VEGF receptor inhibitor, Tie-2 inhibitor, PDGF receptor inhibitor, Abl inhibitor, Raf inhibitor, FLT3 inhibitor, c-Kit inhibitor , Src inhibitor, PKC inhibitor, Smo inhibitor, ALK inhibitor, ROR1 inhibitor, Trk inhibitor, Ret inhibitor, mTOR inhibitor, Aurora inhibitor, PLK inhibitor, MEK (MEK1 / 2) inhibitor
  • an anti-VEGF antibody eg, Bevacizumab, Ramucurumab
  • an anti-HER2 antibody eg, Trastuzumab, Pertuzumab
  • an anti-EGFR antibody eg, Cetuximab, Panitumab, Matuzumab, Nimotumumab, Antimothumab, Emototumumab, Antimothumab, Emototumub , Gefitinib, Sorafenib, Sunitinib, Dasatinib, Lapatinib, Vatalanib, Ibrutinib, Bosutinib, Cabozantinib, Crizotinib, Actinib, Visodegib b, Motesanib, Nilotinib, 6- [4- (4-Ethylpiperazin-1-ylmethyl) phenyl] -N- [1 (R) -phenylethyl] -7H-pyrrolo
  • the administration time of the compound of the present invention and the concomitant drug is not limited, and the compound of the present invention and the concomitant drug may be administered to the administration subject at the same time or may be administered with a time difference.
  • the dose of the concomitant drug may be determined according to the dose used clinically, and can be appropriately selected depending on the administration subject, administration route, disease, combination and the like.
  • the administration form of the combination is not particularly limited as long as the compound of the present invention and the concomitant drug are combined at the time of administration. Examples of such administration forms include (1) administration of a single preparation obtained by simultaneously formulating the compound of the present invention and a concomitant drug, and (2) obtained by separately formulating the compound of the present invention and the concomitant drug.
  • the compounding ratio of the compound of the present invention and the concomitant drug in the concomitant drug of the present invention can be appropriately selected depending on the administration subject, administration route, disease and the like.
  • the content of the compound of the present invention in the concomitant drug of the present invention varies depending on the form of the preparation, but is usually about 0.01 to 100% by weight, preferably about 0.1 to 50% by weight, based on the whole preparation, More preferably, it is about 0.5 to 20% by weight.
  • the content of the concomitant drug in the concomitant drug of the present invention varies depending on the form of the preparation, but is usually about 0.01 to 100% by weight, preferably about 0.1 to 50% by weight, more preferably about the whole preparation. About 0.5 to 20% by weight.
  • the content of additives such as carriers in the combination agent of the present invention varies depending on the form of the preparation, but is usually about 1 to 99.99% by weight, preferably about 10 to 90% by weight, based on the whole preparation. . The same content may be used when the compound of the present invention and the concomitant drug are formulated separately.
  • the dose varies depending on the type of the compound of the present invention, administration route, symptom, patient age, etc.
  • IBD inflammatory bowel disease
  • the dosage is the type and content of compound (I), the dosage form, the duration of drug release, the animal to be administered (for example, mouse, rat, hamster, guinea pig, rabbit) Mammals such as cats, dogs, cows, horses, pigs, sheep, monkeys, humans, etc.), which may vary depending on the purpose of administration, for example, from about 0.1 per week when applied parenterally About 100 mg of compound (I) may be released from the dosage formulation.
  • the animal to be administered for example, mouse, rat, hamster, guinea pig, rabbit
  • Mammals such as cats, dogs, cows, horses, pigs, sheep, monkeys, humans, etc.
  • the amount of the concomitant drug can be set as long as side effects do not become a problem.
  • the daily dose as a concomitant drug varies depending on the degree of symptoms, age of the subject, sex, body weight, sensitivity difference, timing of administration, interval, nature of pharmaceutical preparation, formulation, type, type of active ingredient, etc.
  • the amount of the drug is usually about 0.001 to 2000 mg per kg body weight of the mammal by oral administration, preferably about 0.01 to 500 mg, more preferably about 0.1 to 100 mg. This is usually administered in 1 to 4 divided doses per day.
  • the compound of the present invention and the concomitant drug may be administered at the same time, or may be administered with a time difference.
  • the time difference varies depending on the active ingredient, dosage form, and administration method to be administered.
  • the concomitant drug when administering the concomitant drug first, within 1 minute to 3 days after administering the concomitant drug, preferably Examples include a method of administering the compound of the present invention within 10 minutes to 1 day, more preferably within 15 minutes to 1 hour.
  • the concomitant drug is administered within 1 minute to 1 day, preferably within 10 minutes to 6 hours, more preferably within 15 minutes to 1 hour after the administration of the compound of the present invention. Is mentioned.
  • silica gel column chromatography aminopropylsilane-bonded silica gel was used when NH was described, and 3- (2,3-dihydroxypropoxy) propylsilane-bonded silica gel was used when Diol was described.
  • preparative HPLC high performance liquid chromatography
  • octadecyl-bonded silica gel was used.
  • the elution solvent indicates a volume ratio unless otherwise specified.
  • Room temperature usually means a temperature of about 10 ° C to 35 ° C.
  • sodium sulfate or magnesium sulfate was used for drying the extract.
  • 6-chloro-2-iodo-3- (methoxymethoxy) pyridine 6-chloro-2-iodopyridin-3-ol (160 g, 626.37 mmol) in DMF (482 ml) solution in potassium carbonate (260 g, 1879.10 mmol) and bromo (methoxy) methane (100 g, 800.23 mmol) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. Distilled water was added to the reaction mixture, followed by extraction with ethyl acetate. The diluted solution was washed with distilled water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • Example 2 7- (3,5-Dimethylpiperidin-1-yl) -4-((3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [2,3-f] [ 1,4] oxazepine 7-chloro-4-((3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [2,3-f] [1,4] oxazepine ( 100 mg, 0.25 mmol), 3,5-dimethylpiperidine cis-trans mixture (0.169 mL, 1.27 mmol), chloro- (2-dicyclohexylphosphino-2 ', 6'-diisopropoxy-1,1'-biphenyl ) [2- (2-Aminoethyl) phenyl] palladium (II) -methyl-t-butyl ether
  • Example 6 4-((3- (Difluoromethoxy) phenyl) sulfonyl) -7- (cis-2,6-dimethylmorpholin-4-yl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [2,3-f] [1,4]
  • oxazepine (15 mg , 0.06 mmol) in THF solution (285 ⁇ l) were added triethylamine (23.82 ⁇ l, 0.17 mmol) and 3- (difluoromethoxy) benzenesulfonyl chloride (13.82 ⁇ l, 0.09 mmol) and stirred overnight. After the solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was purified by silica gel chromatography (hexane / ethyl
  • Example 7 7- (cis-2,6-dimethylmorpholin-4-yl) -4-((5- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl) sulfonyl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [2 , 3-f] [1,4] oxazepine 7- (cis-2,6-dimethylmorpholin-4-yl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [2,3-f] [1,4 ] To a THF solution (285 ⁇ l) of oxazepine (20 mg, 0.08 mmol), add triethylamine (0.021 ml, 0.15 mmol) and 5- (trifluoromethyl) pyridine-3-sulfonyl chloride (28.0 mg, 0.11 mmol).
  • Example 11 7- (1,3-Dihydro-2H-isoindol-2-yl) -4-((3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [2,3 -f] [1,4] oxazepine 7-chloro-4-((3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [2,3-f] [1, 4] Oxazepine (31.4 mg, 80 ⁇ mol), Isoindoline (400 ⁇ mol), Chloro- (2-dicyclohexylphosphino-2 ', 6'-diisopropoxy-1,1'-biphenyl) [2- (2- Aminoethyl) phenyl] palladium (II) (5.83 mg, 8.00 ⁇ mol), dicyclohexyl (2
  • Example 13 7- (5-Azaspiro [2.5] oct-5-yl) -4-((3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [2,3-f] [1,4] oxazepine 7-chloro-4-((3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [2,3-f] [1,4] oxazepine (31.4 mg, 80 ⁇ mol), 5-azaspiro [2.5] octane (400 ⁇ mol), chloro- (2-dicyclohexylphosphino-2 ', 6'-diisopropoxy-1,1'-biphenyl) [2- ( 2-Aminoethyl) phenyl] palladium (II) (5.83 mg, 8.00 ⁇ mol), dicyclohex
  • Example 15 7- (2-Ethylpiperidin-1-yl) -4-((3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [2,3-f] [1, 4]
  • oxazepine (31.4 mg , 80 ⁇ mol), 2-ethylpiperidine (400 ⁇ mol), chloro- (2-dicyclohexylphosphino-2 ', 6'-diisopropoxy-1,1'-biphenyl) [2- (2-aminoethyl) phenyl ] Palladium (II) (5.83 mg, 8.00 ⁇ mol), dicyclohexyl (2 ', 6'
  • Example 29 2- (3,5-Dimethylpiperidin-1-yl) -8-((3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -6,7,8,9-tetrahydropyrimido [4,5-f] [ 1,4]
  • Oxazepine (“Short retention time") 2-Chloro-8-((3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -6,7,8,9-tetrahydropyrimido [4,5-f] [1,4] oxazepine (50 mg, 0.13 mmol )
  • NMP solution (2 mL) was added 3,5-dimethylpiperidine cis-trans mixture (0.067 ml, 0.51 mmol) and N-ethyl-N-isopropylpropan-2-amine (0.133 ml, 0.76 mmol).
  • Example 30 2- (3,5-Dimethylpiperidin-1-yl) -8-((3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -6,7,8,9-tetrahydropyrimido [4,5-f] [ 1,4]
  • Oxazepine (“Long retention time")
  • oxazepine 50 mg, 0.13 mmol
  • NMP solution (2 mL) was added 3,5-dimethylpiperidine cis-trans mixture (0.067 ml, 0.51 mmol) and N-ethyl-N-isopropylpropan-2-amine (0.133 ml, 0.76 mmol).
  • Example 32 7- (cis-2,6-dimethylmorpholin-4-yl) -4-((2- (trifluoromethyl) pyridin-4-yl) sulfonyl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [2 , 3-f] [1,4] oxazepine 7- (cis-2,6-dimethylmorpholin-4-yl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [2,3-f] [1,4 ] To a THF solution (2 ml) of oxazepine (20 mg, 0.08 mmol), add triethylamine (0.021 ml, 0.15 mmol) and 2- (trifluoromethyl) pyridine-4-sulfonyl chloride (28.0 mg, 0.11 mmol).
  • Example 34 7- (cis-2,6-dimethylmorpholin-4-yl) -4-((4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl) sulfonyl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [2 , 3-f] [1,4] oxazepine 7- (cis-2,6-dimethylmorpholin-4-yl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [2,3-f] [1,4 ] To a THF solution (2 ml) of oxazepine (33.2 mg, 0.13 mmol), add triethylamine (0.018 ml, 0.13 mmol) and 4- (trifluoromethyl) pyridine-2-sulfonyl chloride (31 mg, 0.13 mmol).
  • Example 36 2-((3-((7- (cis-2,6-dimethylmorpholin-4-yl) -2,3-dihydropyrido [2,3-f] [1,4] oxazepin-4 (5H) -yl ) Sulfonyl) -5- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl) oxy) ethanol 2-((3-((7- (cis-2,6-dimethylmorpholin-4-yl) -2,3-dihydropyrido) [2,3-f] [1,4] Oxazepine-4 (5H) -yl) sulfonyl) -5- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl) oxy) ethyl acetate (60 mg, 0.10 mmol) in THF 4N lithium hydroxide (2 ml, 8.00 mmol) was added to the solution (2 ml), and the mixture was stirred for 4 hours.
  • the reaction mixture was neutralized with 1N hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate.
  • the diluted solution was washed with distilled water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • the residue was purified by preparative HPLC, and the obtained solid was pulverized and washed with diisopropyl ether-heptane to obtain the title compound (38.0 mg, 0.071 mmol, 68.3%).
  • Example 40 4-((3-Chlorophenyl) sulfonyl) -7- (cis-2,6-dimethylmorpholin-4-yl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [2,3-f] [1,4 ]
  • ethyldiisopropylamine 0.028 ml, 0.16 mmol
  • 3-chlorobenzenesulfonyl chloride (0.16 mmol
  • Example 47 7- (cis-2,6-dimethylmorpholin-4-yl) -4-((3-methylphenyl) sulfonyl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [2,3-f] [1, 4]
  • ethyldiisopropylamine 0.028 ml, 0.16 mmol
  • 3-methylbenzenesulfonyl chloride (0.16 mmol
  • Example 53 7- (cis-2,6-dimethylmorpholin-4-yl) -4-((4-methyl-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl) sulfonyl) -2,3 , 4,5-Tetrahydropyrido [2,3-f] [1,4] oxazepine 7- (cis-2,6-dimethylmorpholin-4-yl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [ 2,3-f] [1,4] oxazepine (21 mg, 0.08 mmol) in THF (1 ml) and ethyldiisopropylamine (0.028 ml, 0.16 mmol) and 4-methyl-3,4-dihydro-2H- 1,4-Benzoxazine-7-sulfonyl chloride (0.16 mmol) was added and stirred overnight. After the solvent was distilled off, the residue was purified by preparat
  • Example 60 4-((5-Chloro-1-naphthyl) sulfonyl) -7- (cis-2,6-dimethylmorpholin-4-yl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [2,3-f] [1,4] oxazepine 7- (cis-2,6-dimethylmorpholin-4-yl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [2,3-f] [1,4] oxazepine (21 mg , 0.08 mmol) in THF (1 ml) were added ethyldiisopropylamine (0.028 ml, 0.16 mmol) and 5-chloronaphthalene-1-sulfonyl chloride (0.16 mmol) and stirred overnight. After the solvent was distilled off, the residue was purified by preparative HPLC to obtain the title compound (58.4 ⁇ mol).
  • Example 61 7- (cis-2,6-dimethylmorpholin-4-yl) -4-((3- (trifluoromethoxy) phenyl) sulfonyl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [2,3-f ] [1,4]
  • oxazepine 21 To a THF solution (1 ml) of mg, 0.08 mmol), ethyldiisopropylamine (0.028 ml, 0.16 mmol) and 3-trifluoromethoxybenzenesulfonyl chloride (0.16 mmol) were added and stirred overnight. After the solvent was distilled off, the residue was purified by preparative HPLC to obtain the title compound (56.4 ⁇ mol).
  • Example 63 4- (2,3-Dihydro-1-benzofuran-5-ylsulfonyl) -7- (cis-2,6-dimethylmorpholin-4-yl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [2, 3-f] [1,4] oxazepine 7- (cis-2,6-dimethylmorpholin-4-yl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [2,3-f] [1,4]
  • Add ethyldiisopropylamine (0.028 ml, 0.16 mmol) and 2,3-dihydro-1-benzofuran-5-sulfonyl chloride (0.16 mmol) to THF solution (1 ml) of oxazepine (21 mg, 0.08 mmol) and stir overnight. did. After the solvent was distilled off, the residue was purified by preparative HPLC to obtain the title compound (53.9 ⁇ mol).
  • Example 65 2-Chloro-4-((7- (cis-2,6-dimethylmorpholin-4-yl) -2,3-dihydropyrido [2,3-f] [1,4] oxazepin-4 (5H) -yl ) Sulfonyl) benzonitrile 7- (cis-2,6-dimethylmorpholin-4-yl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [2,3-f] [1,4] oxazepine (21 mg, Ethyldiisopropylamine (0.028 ml, 0.16 mmol) and 3-chloro-4-cyanobenzenesulfonyl chloride (0.16 mmol) were added to a THF solution (1 ml) of 0.08 mmol) and stirred overnight. After the solvent was distilled off, the residue was purified by preparative HPLC to obtain the title compound (54.6 ⁇ mol).
  • Example 68 7- (cis-2,6-Dimethylmorpholin-4-yl) -4- (2-naphthylsulfonyl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [2,3-f] [1,4] oxazepine 7- (cis-2,6-Dimethylmorpholin-4-yl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [2,3-f] [1,4] oxazepine (21 mg, 0.08 mmol) in THF Ethyldiisopropylamine (0.028 ml, 0.16 mmol) and 2-naphthalenesulfonyl chloride (0.16 mmol) were added to the solution (1 ml) and stirred overnight. After the solvent was distilled off, the residue was purified by preparative HPLC to obtain the title compound (58.2 ⁇ mol).
  • Example 70 4-((3,4-Difluorophenyl) sulfonyl) -7- (cis-2,6-dimethylmorpholin-4-yl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [2,3-f] [ 1,4]
  • oxazepine 21 mg, Ethyldiisopropylamine (0.028 ml, 0.16 mmol) and 3,4-difluorobenzenesulfonyl chloride (0.16 mmol) were added to a THF solution (1 ml) of 0.08 mmol) and stirred overnight. After the solvent was distilled off, the residue was purified by preparative HPLC to obtain the title compound (53.9 ⁇ mol).
  • Example 71 4-((3-tert-butylphenyl) sulfonyl) -7- (cis-2,6-dimethylmorpholin-4-yl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [2,3-f] [ 1,4]
  • oxazepine 21 mg, Ethyldiisopropylamine (0.028 ml, 0.16 mmol) and 3-tertbutylbenzenesulfonyl chloride (0.16 mmol) were added to a THF solution (1 ml) of 0.08 mmol) and stirred overnight. After the solvent was distilled off, the residue was purified by preparative HPLC to obtain the title compound (55.9 ⁇ mol).
  • Example 78 7-((E) -2- (2-chloro-6- (trifluoromethyl) phenyl) vinyl) -4-((3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -2,3,4,5- Tetrahydropyrido [2,3-f] [1,4] oxazepine 7-chloro-4-((3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [2, 3-f] [1,4] oxazepine (25 mg, 0.06 mmol), 2-((E) -2- (2-chloro-6- (trifluoromethyl) phenyl) vinyl) -4,4,5, To a solution of 5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane (36.0 mg, 0.11 mmol) and cesium carbonate (95 mg, 0.19 mmol) in dimethoxyethane (318
  • Example 84 7- (2-Methylphenyl) -4-((3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [2,3-f] [1,4] oxazepine 7 -Chloro-4-((3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [2,3-f] [1,4] oxazepine (31 mg, 0.08 mmol) , 2-methylphenylboronic acid (0.16 mmol), cesium carbonate (120 mg, 0.24 mmol) in dimethoxyethane (1 ml) in bis4-di-tert-butylphosphanyl-N, N-dimethylaniline dichloropalladium ( 5.66 mg, 8 ⁇ mol) was added, and the mixture was stirred at 150 ° C.
  • Example 85 7- (3-Methylphenyl) -4-((3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [2,3-f] [1,4] oxazepine 7 -Chloro-4-((3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [2,3-f] [1,4] oxazepine (31 mg, 0.08 mmol) , 3-Methylphenylboronic acid (0.16 mmol), Cesium carbonate (120 mg, 0.24 mmol) in dimethoxyethane (1 ml) solution in bis4-di-tert-butylphosphanyl-N, N-dimethylaniline dichloropalladium ( 5.66 mg, 8 ⁇ mol) was added, and the mixture was stirred at 150 ° C.
  • Example 89 7- (3-Ethylphenyl) -4-((3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [2,3-f] [1,4] oxazepine 7 -Chloro-4-((3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [2,3-f] [1,4] oxazepine (31 mg, 0.08 mmol) , 3-Ethylphenylboronic acid (0.16 mmol), cesium carbonate (120 mg, 0.24 mmol) in dimethoxyethane (1 ml) in bis4-di-tert-butylphosphanyl-N, N-dimethylaniline dichloropalladium ( 5.66 mg, 8 ⁇ mol) was added, and the mixture was stirred at 150 ° C.
  • Example 92 7- (3-Chlorophenyl) -4-((3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [2,3-f] [1,4] oxazepine 7- Chloro-4-((3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [2,3-f] [1,4] oxazepine (31 mg, 0.08 mmol), Bis4-di-tert-butylphosphanyl-N, N-dimethylaniline dichloropalladium (5.66 mg) in a solution of 3-chlorophenylboronic acid (0.16 mmol) and cesium carbonate (120 mg, 0.24 mmol) in dimethoxyethane (1 ml) , 8 ⁇ mol), and stirred in a microwave reactor at 150 ° C
  • Example 93 7- (3-Cyclopropylphenyl) -4-((3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [2,3-f] [1,4] oxazepine 7-Chloro-4-((3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [2,3-f] [1,4] oxazepine (31 mg, 0.08 mmol ), 3-cyclopropylphenylboronic acid (0.16 mmol), cesium carbonate (120 mg, 0.24 mmol) in dimethoxyethane (1 ml) in bis 4-di-tert-butylphosphanyl-N, N-dimethylaniline dichloro Palladium (5.66 mg, 8 ⁇ mol) was added and stirred in a microwave reactor at 150 ° C
  • Example 99 7- (3,5-Dimethoxyphenyl) -4-((3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [2,3-f] [1,4]
  • Example 101 7- (3- (trifluoromethyl) phenyl) -4-((3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [2,3-f] [1, 4]
  • Example 102 7- (3,5-dichlorophenyl) -4-((3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [2,3-f] [1,4] oxazepine 7-Chloro-4-((3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [2,3-f] [1,4] oxazepine (31 mg, 0.08 mmol ), 3,5-dichlorophenylboronic acid (0.16 mmol), cesium carbonate (120 mg, 0.24 mmol) in dimethoxyethane (1 ml) solution in bis 4-di-tert-butylphosphanyl-N, N-dimethylaniline dichloro Palladium (5.66 mg, 8 ⁇ mol) was added and stirred in a microwave reactor at 150 °
  • Distilled water was added to the reaction mixture, neutralized with 2N hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate-THF. The extract was washed with distilled water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. Pyridine (1 mL) was added to the residue and stirred at 100 ° C. for 2 hours. Distilled water was added to the reaction mixture, neutralized with 2N hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with distilled water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • Example 106 3- (7- (cis-2,6-dimethylmorpholin-4-yl) -4-((3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [2, 3-f] [1,4]
  • Oxazepin-2-yl) propanamide 3- (7- (cis-2,6-dimethylmorpholin-4-yl) -4-((3- (trifluoromethyl) phenyl) Sulfonyl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [2,3-f] [1,4] oxazepin-2-yl) propanoic acid (48 mg, 0.09 mmol), ammonium chloride (7.09 mg, 0.13 mmol) ), 1H-benzotriazol-1-ol (13.13 mg, 0.10 mmol) and triethylamine (14.77 ⁇ l, 0.11 mmol) in DMF (0.3
  • Example 119 7- (3-methoxypiperidin-1-yl) -4-((3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [2,3-f] [1, 4]
  • oxazepine (31.4 mg , 80 ⁇ mol), 3-methoxypiperidine (400 ⁇ mol), chloro- (2-dicyclohexylphosphino-2 ', 6'-diisopropoxy-1,1'-biphenyl) [2- (2-aminoethyl) phenyl ] Palladium (II) -methyl-t-butyl ether adduct (6.53 mg, 8.00 ⁇ mol
  • Example 121 7- (6-Azaspiro [3.5] non-6-yl) -4-((3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [2,3-f] [1,4] oxazepine 7-chloro-4-((3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [2,3-f] [1,4] oxazepine (31.4 mg, 80 ⁇ mol), 6-azaspiro [3.5] nonane (400 ⁇ mol), chloro- (2-dicyclohexylphosphino-2 ', 6'-diisopropoxy-1,1'-biphenyl) [2- ( 2-Aminoethyl) phenyl] palladium (II) -methyl-t-butyl ether adduct (6.53 mg, 8
  • Example 122 4-((3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -7- (3- (trifluoromethyl) piperidin-1-yl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [2,3-f ] [1,4]
  • Example 123 7- (3,3-Dimethylpiperidin-1-yl) -4-((3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [2,3-f] [ 1,4] oxazepine 7-chloro-4-((3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [2,3-f] [1,4] oxazepine ( 31.4 mg, 80 ⁇ mol), 3,3-Dimethylpiperidine (400 ⁇ mol), Chloro- (2-dicyclohexylphosphino-2 ', 6'-diisopropoxy-1,1'-biphenyl) [2- (2- Aminoethyl) phenyl] palladium (II) -methyl-t-butyl ether adduct (6.53 mg, 8.00
  • Example 133 7-((2R) -2- (methoxymethyl) pyrrolidin-1-yl) -4-((3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [2, 3-f] [1,4] oxazepine 7-chloro-4-((3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [2,3-f] [1 , 4] oxazepine (31.4 mg, 80 ⁇ mol), (R) -2-methoxymethylpyrrolidine (400 ⁇ mol), chloro- (2-dicyclohexylphosphino-2 ', 6'-diisopropoxy-1,1'- Biphenyl) [2- (2-aminoethyl) phenyl] palladium (II) -methyl-t-butyl ether
  • Example 137 7- (cis-3,5-dimethylpiperidin-1-yl) -4-((3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [2,3-f ] [1,4]
  • Oxazepine (31.4 mg, 80 ⁇ mol), cis-3,5-dimethylpiperidine (400 ⁇ mol), chloro- (2-dicyclohexylphosphino-2 ', 6'-diisopropoxy-1,1'-biphenyl) [2 -(2-Aminoethyl) phenyl] palladium (II) -methyl-t-butyl ether adduct
  • Example 138 ((2R) -7- (cis-2,6-dimethylmorpholin-4-yl) -4-((3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [ 2,3-f] [1,4] oxazepin-2-yl) methanol
  • Example 145 7- (2-Isopropylpyrrolidin-1-yl) -4-((3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [2,3-f] [1, 4]
  • oxazepine (31.4 mg , 80 ⁇ mol), 2-isopropylpyrrolidine (400 ⁇ mol), chloro- (2-dicyclohexylphosphino-2 ', 6'-diisopropoxy-1,1'-biphenyl) [2- (2-aminoethyl) phenyl ] Palladium (II) -methyl-t-butyl ether adduct (6.53 mg
  • Example 146 7- (2-Oxa-6-azaspiro [3.5] non-6-yl) -4-((3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [2, 3-f] [1,4] oxazepine 7-chloro-4-((3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [2,3-f] [1 , 4] Oxazepine (31.4 mg, 80 ⁇ mol), 2-oxa-6-azaspiro [3.5] nonane (400 ⁇ mol), chloro- (2-dicyclohexylphosphino-2 ', 6'-diisopropoxy-1,1 '-Biphenyl) [2- (2-aminoethyl) phenyl] palladium (II) -methyl-t-butyl ether
  • Example 148 7-((2S) -2-methylpiperidin-1-yl) -4-((3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [2,3-f ] [1,4]
  • Oxazepine (31.4 mg, 80 ⁇ mol), (S) -2-methylpiperidine (400 ⁇ mol), chloro- (2-dicyclohexylphosphino-2 ', 6'-diisopropoxy-1,1'-biphenyl) [2 -(2-Aminoethyl) phenyl] palladium (II) -methyl-t-butyl ether adduct (6.53 mg
  • Example 151 Ethyl (((2R) -7- (cis-2,6-dimethylmorpholin-4-yl) -4-((3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -2,3,4,5-tetrahydropyri Do [2,3-f] [1,4] oxazepin-2-yl) methoxy) acetate ((2R) -7- (cis-2,6-dimethylmorpholin-4-yl) -4-((3- (Trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [2,3-f] [1,4] oxazepin-2-yl) methanol (80 mg, 0.16 mmol) in toluene ( To the solution, add rhodium acetate dimer (0.705 mg, 1.60 ⁇ mol) and ethyl diazoacetate in toluene (447
  • Example 152 (((2R) -7- (cis-2,6-dimethylmorpholin-4-yl) -4-((3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [2,3-f] [1,4]
  • Oxazepin-2-yl) methoxy) ethyl acetate (((2R) -7- (cis-2,6-dimethylmorpholin-4-yl) -4-((3 -(Trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [2,3-f] [1,4]
  • oxazepin-2-yl) methoxy) acetate 33 mg, 0.06 mmol) 2N aqueous lithium hydroxide solution (84 ⁇ l, 0.34 mmol) was added to a THF (187 ⁇ l) -ethanol (187
  • reaction mixture was neutralized with 2N hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate.
  • the extract was washed with distilled water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure to give the title compound (27.5 mg, 0.049 mmol, 88%).
  • Example 154 ((7- (cis-2,6-dimethylmorpholin-4-yl) -4-((3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [2,3 -f] [1,4] oxazepin-3-yl) methoxy) acetic acid ethyl ((7- (cis-2,6-dimethylmorpholin-4-yl) -4-((3- (trifluoromethyl) phenyl) (Sulfonyl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [2,3-f] [1,4] oxazepin-3-yl) methoxy) acetate (25 mg, 0.04 mmol) in ethanol (1.5 ml) 8N Aqueous sodium hydroxide solution (1.563 ml, 12.50 mmol) was added, and the mixture was stirred at 60 ° C.
  • Benzenesulfonyl chloride (486 ⁇ l, 3.03 mmol) was added and stirred for 1 hour. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The diluted solution was washed with distilled water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (hexane / ethyl acetate) to give the title compound (1 g, 1.690 mmol, 84%).
  • the reaction mixture was neutralized with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, and extracted with ethyl acetate.
  • the diluted solution was washed with distilled water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • the residue was purified by silica gel chromatography (hexane / ethyl acetate) to give the title compound (545 mg, 1.087 mmol, 67.7%).
  • Example 164 ((2R) -7- (3,5-dimethylphenyl) -4-((4-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [2, 3-f] [1,4] oxazepin-2-yl) methanol ((2R) -7- (3,5-dimethylphenyl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [2,3-f] [1,4]
  • Oxazepin-2-yl) methanol dihydrochloride (310 mg, 0.87 mmol) in THF (10 ml) and triethylamine (0.629 ml, 4.52 mmol) and 4-fluoro-3- (trifluoromethyl) Benzenesulfonyl chloride (239 mg, 0.91 mmol) was added and stirred for 1 hour.
  • Example 168 (((2R) -4-((4-cyano-3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -7- (3,5-dimethylphenyl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [2 , 3-f] [1,4] Oxazepin-2-yl) methoxy) acetic acid
  • the reaction mixture was neutralized with 1N hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate.
  • the extract was washed with distilled water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure to give the title compound (17.10 mg, 0.030 mmol, 85%).
  • Example 170 Ethyl (((2R) -7- (3,5-dimethylphenyl) -4-((4-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [ 2,3-f] [1,4] oxazepin-2-yl) methoxy) acetate ((2R) -7- (3,5-dimethylphenyl) -4-((4-fluoro-3- (trifluoromethyl ) Phenyl) sulfonyl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [2,3-f] [1,4] oxazepin-2-yl) methanol (80 mg, 0.16 mmol) in toluene (1567 ⁇ l) To the solution were added rhodium acetate dimer (0.693 mg, 1.57 ⁇ mol) and a toluene solution of eth
  • Example 171 (((2R) -4-((4-Fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -7- (2-methylphenyl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [2,3 -f] [1,4] oxazepin-2-yl) methoxy) acetic acid
  • Example 172 ((((2R) -7- (3,5-dimethylphenyl) -4-((4-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [2 , 3-f] [1,4]
  • oxazepin-2-yl) methoxy) acetate 40 mg, 0.07 mmol
  • ethanol 2 ml
  • 8N aqueous sodium hydroxide solution 8.38 ⁇ l, 0.07 mmol
  • Example 173 ((2R) -7- (cis-2,6-dimethylmorpholin-4-yl) -4-((4-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -2,3,4,5- Tetrahydropyrido [2,3-f] [1,4] oxazepin-2-yl) methanol ((2R) -7- (cis-2,6-dimethylmorpholin-4-yl) -2,3,4, 5-tetrahydropyrido [2,3-f] [1,4] oxazepin-2-yl) methanol (50 mg, 0.17 mmol) in THF (5 ml) and triethylamine (0.071 ml, 0.51 mmol) and 4-fluoro -3- (Trifluoromethyl) benzenesulfonyl chloride (44.8 mg, 0.17 mmol) was added and stirred for 1 hour.
  • Example 174 4-(((2R) -7- (cis-2,6-dimethylmorpholin-4-yl) -2- (hydroxymethyl) -2,3-dihydropyrido [2,3-f] [1,4] oxazepine -4 (5H) -yl) sulfonyl) -2- (trifluoromethyl) benzonitrile ((2R) -7- (cis-2,6-dimethylmorpholin-4-yl) -2,3,4,5- Tetrahydropyrido [2,3-f] [1,4] oxazepin-2-yl) methanol (61 mg, 0.21 mmol) in THF (5 ml) and triethylamine (0.087 ml, 0.62 mmol) and 4-cyano-3 -(Trifluoromethyl) benzenesulfonyl chloride (76 mg, 0.28 mmol) was added and stirred for 1 hour.
  • Example 175 ((2R) -7- (cis-3,5-dimethylpiperidin-1-yl) -4-((3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [ 2,3-f] [1,4] oxazepin-2-yl) methanol
  • Example 176 Ethyl (((2R) -7- (cis-2,6-dimethylmorpholin-4-yl) -4-((4-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -2,3,4, 5-tetrahydropyrido [2,3-f] [1,4] oxazepin-2-yl) methoxy) acetate ((2R) -7- (cis-2,6-dimethylmorpholin-4-yl) -4- ((4-Fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [2,3-f] [1,4] oxazepin-2-yl) methanol (80 mg, 0.15 mmol) in toluene (770 ⁇ l), rhodium acetate dimer (3.40 mg, 7.70 ⁇ mol) and ethy
  • Example 177 ((2R) -7- (cis-3,5-dimethylpiperidin-1-yl) -4-((4-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -2,3,4,5- Tetrahydropyrido [2,3-f] [1,4] oxazepin-2-yl) methanol ((2R) -7- (cis-3,5-dimethylpiperidin-1-yl) -2,3,4, 5-tetrahydropyrido [2,3-f] [1,4] oxazepin-2-yl) methanol (86 mg, 0.30 mmol) in THF (2 ml) and triethylamine (123 ⁇ l, 0.89 mmol) and 4- Fluoro-3- (trifluoromethyl) benzenesulfonyl chloride (79 mg, 0.30 mmol) was added and stirred for 1 hour.
  • Example 178 4-(((2R) -7- (cis-3,5-dimethylpiperidin-1-yl) -2- (hydroxymethyl) -2,3-dihydropyrido [2,3-f] [1,4] oxazepine -4 (5H) -yl) sulfonyl) -2- (trifluoromethyl) benzonitrile ((2R) -7- (cis-3,5-dimethylpiperidin-1-yl) -2,3,4,5- Tetrahydropyrido [2,3-f] [1,4] oxazepin-2-yl) methanol (86 mg, 0.30 mmol) in THF (2 ml) and triethylamine (123 ⁇ l, 0.89 mmol) and 4-cyano- 3- (Trifluoromethyl) benzenesulfonyl chloride (103 mg, 0.38 mmol) was added and stirred for 1 hour.
  • Example 196 7- (5-Fluoro-2-methylphenyl) -4-((3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [2,3-f] [1, 4]
  • Example 199 4-Methyl-3- (4-((3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [2,3-f] [1,4] oxazepine-7- Yl) benzonitrile 7-chloro-4-((3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [2,3-f] [1,4] oxazepine (31 mg, 0.08 mmol), 2-methyl-5-cyanophenylboronic acid pinacol ester (0.16 mmol), cesium carbonate (120 mg, 0.24 mmol) in dimethoxyethane (1 ml) in bis 4-di-tert-butylphosphine Fanyl-N, N-dimethylaniline dichloropalladium (5.66 mg, 8 ⁇ mol) was added and stirred in
  • Example 224 7- (3-Methyl-5- (trifluoromethyl) phenyl) -4-((3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [2,3-f ] [1,4]
  • Example 228 7- (3-methoxy-5- (trifluoromethyl) phenyl) -4-((3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [2,3-f ] [1,4]
  • oxazepine 31 mg, 0.08 mmol
  • 3-methoxy-5-trifluoromethylphenylboronic acid (0.16 mmol)
  • cesium carbonate 120 mg, 0.24 mmol
  • dimethoxyethane (1 ml) bis 4-di-tert -Butylphosphanyl-N, N-dimethylaniline dichloropalladium
  • Example 230 7- (3-Chloro-5- (trifluoromethyl) phenyl) -4-((3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [2,3-f ] [1,4]
  • oxazepine 31 mg, 0.08 mmol
  • 3-chloro-5-trifluoromethylphenylboronic acid (0.16 mmol)
  • cesium carbonate 120 mg, 0.24 mmol
  • dimethoxyethane (1 ml) bis 4-di-tert -Butylphosphanyl-N, N-dimethylaniline dichloropalladium
  • Example 235 (((2R) -7- (cis-2,6-dimethylmorpholin-4-yl) -4-((4-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -2,3,4,5 -Tetrahydropyrido [2,3-f] [1,4] oxazepin-2-yl) methoxy) ethyl acetate (((2R) -7- (cis-2,6-dimethylmorpholin-4-yl) -4 -((4-Fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [2,3-f] [1,4] oxazepin-2-yl) methoxy) To a solution of acetate (39 mg, 0.06 mmol) in THF (2 ml) -ethanol (2 ml) was added 2N aqueous lithium
  • the reaction mixture was neutralized with 1N hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate.
  • the extract was washed with distilled water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure to give the title compound (15.00 mg, 0.026 mmol, 40.3%).
  • Example 236 (((2R) -4-((4-cyano-3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -7- (cis-2,6-dimethylmorpholin-4-yl) -2,3,4,5 -Tetrahydropyrido [2,3-f] [1,4] oxazepin-2-yl) methoxy) ethyl acetate (((2R) -4-((4-cyano-3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl ) -7- (cis-2,6-dimethylmorpholin-4-yl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [2,3-f] [1,4] oxazepin-2-yl) methoxy) To a solution of acetate (15 mg, 0.02 mmol) in THF (2 ml) -ethanol (2 ml) was added 2N aqueous lithium hydroxide solution (
  • the reaction mixture was neutralized with 1N hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate.
  • the extract was washed with distilled water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • the residue was purified by preparative HPLC to give the title compound (10.00 mg, 0.017 mmol, 69.9%).
  • Example 238 (((2R) -7- (cis-3,5-dimethylpiperidin-1-yl) -4-((3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [2,3-f] [1,4] oxazepin-2-yl) methoxy) acetic acid
  • the reaction mixture was neutralized with 2N hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate.
  • the extract was washed with distilled water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • the residue was purified by silica gel chromatography (diol, hexane / ethyl acetate) to give the title compound (19.5 mg, 0.035 mmol, 52.5%).
  • the reaction mixture was neutralized with 2N hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate.
  • the extract was washed with distilled water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • the residue was purified by silica gel chromatography (diol, hexane / ethyl acetate) to give the title compound (25.6 mg, 0.044 mmol, 62.4%).
  • Example 240 (((2R) -4-((4-cyano-3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -7- (cis-3,5-dimethylpiperidin-1-yl) -2,3,4,5 -Tetrahydropyrido [2,3-f] [1,4] oxazepin-2-yl) methoxy) acetic acid
  • Example 241 (((2R) -4-((3-Chloro-4-cyanophenyl) sulfonyl) -7- (cis-3,5-dimethylpiperidin-1-yl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [2,3-f] [1,4] oxazepin-2-yl) methoxy) acetic acid
  • Example 243 Ethyl (((2R) -4-((4-cyano-3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -7- (cis-2,6-dimethylmorpholin-4-yl) -2,3,4, 5-tetrahydropyrido [2,3-f] [1,4] oxazepin-2-yl) methoxy) acetate 4-(((2R) -7- (cis-2,6-dimethylmorpholin-4-yl) -2- (hydroxymethyl) -2,3-dihydropyrido [2,3-f] [1,4] oxazepine-4 (5H) -yl) sulfonyl) -2- (trifluoromethyl) benzonitrile (78 mg, 0.15 mmol) in toluene (741 ⁇ l), rhodium acetate dimer (3.27 mg, 7.41 ⁇ mol) and ethyl diazo
  • Example 248 4-(((2R) -7- (6-azaspiro [3.5] non-6-yl) -2- (hydroxymethyl) -2,3-dihydropyrido [2,3-f] [1,4] oxazepine- 4 (5H) -yl) sulfonyl) -2-chlorobenzonitrile ((2R) -7- (6-azaspiro [3.5] non-6-yl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [2, 3-F] [1,4] Oxazepin-2-yl) methanol dihydrochloride (80 mg, 0.21 mmol) in THF (10 ml) and triethylamine (0.148 ml, 1.06 mmol) and 3-chloro-4-cyano Benzenesulfonyl chloride (52.7 mg, 0.22 mmol) was added and stirred for 1 hour.
  • Example 250 (((2R) -7- (6-azaspiro [3.5] non-6-yl) -4-((3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [ 2,3-f] [1,4] Oxazepin-2-yl) methoxy) acetic acid
  • the reaction mixture was neutralized with 1N hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate.
  • the extract was washed with distilled water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure to give the title compound (9 mg, 0.016 mmol, 94%).
  • Example 251 (((2R) -7- (6-Azaspiro [3.5] non-6-yl) -4-((3-chloro-4-cyanophenyl) sulfonyl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [ 2,3-f] [1,4] Oxazepin-2-yl) methoxy) acetic acid
  • Example 253 4-(((2R) -7- (6-azaspiro [3.5] non-6-yl) -2- (hydroxymethyl) -2,3-dihydropyrido [2,3-f] [1,4] oxazepine- 4 (5H) -yl) sulfonyl) -2- (trifluoromethyl) benzonitrile ((2R) -7- (6-azaspiro [3.5] non-6-yl) -2,3,4,5-tetrahydropyri
  • [2,3-f] [1,4] oxazepin-2-yl) methanol dihydrochloride 80 mg, 0.21 mmol
  • THF 10 ml
  • triethylamine (0.148 ml, 1.06 mmol
  • 4-cyano -3- (Trifluoromethyl) benzenesulfonyl chloride 93 mg, 0.35 mmol
  • the reaction mixture was neutralized with 1N hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate.
  • the extract was washed with distilled water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure to give the title compound (3.60 mg, 6.23 ⁇ mol, 20.86%).
  • Example 256 (((2R) -7- (6-Azaspiro [3.5] non-6-yl) -4-((4-cyano-3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -2,3,4,5- Tetrahydropyrido [2,3-f] [1,4] oxazepin-2-yl) methoxy) acetic acid
  • the reaction mixture was neutralized with 1N hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate.
  • the extract was washed with distilled water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure to give the title compound (15.00 mg, 0.025 mmol, 84%).
  • Example 259 7- (3- (methoxymethyl) piperidin-1-yl) -4-((3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [2,3-f] [1,4] oxazepine 7-chloro-4-((3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [2,3-f] [1,4] oxazepine (100 mg, 0.25 mmol), 3- (methoxymethyl) piperidine (0.149 mL, 1.02 mmol), chloro- (2-dicyclohexylphosphino-2 ', 6'-diisopropoxy-1,1'-biphenyl) [ 2- (2-Aminoethyl) phenyl] palladium (II) -methyl-t-butyl ether ad
  • Example 261 7- (2-Ethylmorpholin-4-yl) -4-((3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [2,3-f] [1, 4]
  • Example 268 7- (5-oxa-8-azaspiro [3.5] non-8-yl) -4-((3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [2, 3-f] [1,4] oxazepine 7-chloro-4-((3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [2,3-f] [1 , 4] oxazepine (100 mg, 0.25 mmol), 5-oxa-8-azaspiro [3.5] nonane (50 mg, 0.39 mmol), chloro- (2-dicyclohexylphosphino-2 ', 6'-diisopropoxy- 1,1'-biphenyl) [2- (2-aminoethyl) phenyl] palladium (II) -methyl-t-
  • Example 270 7- (1-Oxa-6-azaspiro [3.5] non-6-yl) -4-((3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [2, 3-f] [1,4] oxazepine 7-chloro-4-((3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [2,3-f] [1 , 4] oxazepine (100 mg, 0.25 mmol), 1-oxa-6-azaspiro [3.5] nonane (0.057 mL, 0.39 mmol), chloro- (2-dicyclohexylphosphino-2 ', 6'-diisopropoxy- 1,1'-biphenyl) [2- (2-aminoethyl) phenyl] palladium (II) -methyl
  • Example 4 8 to 10, 12, 14, 16 to 28, 37 to 39, 41 to 46, 49 to 52, 54 to 59, 62, 64, 66, 67, 69, 72 to 74, 76, 77, 79-83, 86-88, 90, 91, 94-96, 98, 100, 103, 104, 107-114, 116-118, 120, 124-132, 134-136, 139-144, 147, 149, 150,153,156-162,166,167,169,180-195,197,198,200-223,225-227,229,231-234,237,242,244-246,249,252-254, 256 to 258, 260, 262 to 267, 269, 271 to 287, and 289 to 312 are the same as the methods shown in the above-mentioned examples or a method according to them. It was prepared me. Example compounds are shown in Tables 1-1 to 1-32. MS in the table indicates actual measurement values.
  • Test example 1 ROR ⁇ t binding test using a fluorescently labeled synthetic ligand The binding activity of a test compound to ROR ⁇ t was determined according to ROR ⁇ t with a histidine tag, a fluorescently labeled synthetic ligand (specifically, 5-((2Z) -2-((1 -(Difluoroboryl) -3,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl) methylene) -2H-pyrrol-5-yl) -N- (2-((3,5-difluoro-4- (trimethylsilyl) Phenyl) amino) -1- (4- (methoxymethyl) phenyl) -2-oxoethyl) pentanamide), a time-resolved fluorescence resonance energy transfer method (TR-FRET) using a terbium-labeled anti-histidine tag antibody (Invitrogen) Measured.
  • TR-FRET time-resolved fluorescence resonance energy transfer method
  • test compound diluted with an assay buffer (20 mM Tris-HCl (pH 7.5), 100 mM NaCl, 1 mM DTT, 0.1% BSA) was added to each 384 well plate.
  • assay buffer 20 mM Tris-HCl (pH 7.5), 100 mM NaCl, 1 mM DTT, 0.1% BSA
  • 4 ⁇ L each of ROR ⁇ t and terbium-labeled anti-histidine tag antibody mixed solution final concentration 2 nM, 1 nM
  • fluorescent-labeled synthetic ligand final concentration 120 nM
  • Test example 2 Jurkat reporter test
  • the cells used in the reporter test were prepared by inserting a reporter vector in which the ROR response element of human IL-17 was inserted upstream of luciferase of pGL4.28 (Promega) and a vector in which the sequence of ROR ⁇ t was inserted downstream of the CMV promoter.
  • the leukemia T cell line Jurkat cell (Clontech) was stably expressed.
  • the cells were cultured in culture medium (RPMI-1640 (Invitrogen), 10% FCS (AusGeneX), 100 U / mL penicillin, 100 ⁇ g / mL streptomycin).
  • Doxocycline (final concentration 1.25 ⁇ g / mL) was added to a suspension with a cell density of 1 ⁇ 10 6 cells / mL, and 20 ⁇ L was seeded in 384 well plates (final density 20,000 cells / well). Thereafter, 5 ⁇ L of a test compound diluted with a reaction medium was added and cultured overnight in an incubator. After adding 25 ⁇ L of Bright-Glo (Promega) and stirring at room temperature for 10 minutes, the amount of luminescence was measured with Envision (Perkin Elmer). Table 2 shows the results measured by the above method (ratio of the amount of luminescence in the test compound 3 ⁇ M to the control group). Test Example 2 showed that the compound of the present invention has an activity to regulate the transcription of ROR ⁇ t.
  • Test example 3 Compound Evaluation Test Using Mouse Th17 Differentiation Induction Method naive CD4 + T cells were collected from spleen cells of BALB / c mice ( ⁇ , 7-12W) using CD4 + CD62L + T cell isolation kit (Miltenyi Biotec). This naive CD4 + T cell is seeded in a 96-well U-bottom plate (2 x 10 5 cells / well), anti-CD3 antibody, anti-CD28 antibody, anti-IFN ⁇ antibody, anti-IL-2 antibody, anti-IL-4 antibody, IL -6, IL-23 and TGF ⁇ were cultured for 4 days (5% CO 2 , 37 ° C). A compound prepared with DMSO at the start of the culture was also added at the same time.
  • Test Example 3 showed that the compound of the present invention has an activity of regulating IL-17A production of mouse spleen-derived cells.
  • Formulation Example A pharmaceutical containing the compound of the present invention as an active ingredient can be produced, for example, according to the following formulation.
  • Tablet (1) 10 mg of the compound obtained in Example 1 (2) Lactose 35mg (3) Corn starch 150mg (4) Microcrystalline cellulose 30mg (5) Magnesium stearate 5mg 1 tablet 230mg The total amount of (1), (2) and (3) above was mixed with 20 mg of (4) and 2.5 mg of (5), and then granulated, and the remaining (4) was added to 10 mg and (5) in this granule. Of 2.5 mg and pressure-molded to obtain tablets.

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Abstract

The present invention relates to a compound potentially useful as a prophylactic or therapeutic drug for cancer.

Description

複素環化合物Heterocyclic compounds
　本発明は、ＲＯＲγｔ調節作用を有し得、癌の予防または治療剤として有用であり得る化合物、および当該化合物を含む医薬等に関する。 The present invention relates to a compound that can have a RORγt-regulating action and can be useful as a preventive or therapeutic agent for cancer, and a medicament containing the compound.
（発明の背景）
　Ｔｈ１７細胞およびそれが産生する炎症性サイトカイン（ＩＬ－１７ＡやＩＬ－１７Ｆなど）は、がん組織およびその周辺組織に免疫学的修飾をおこなうことにより、各種がんの病態に深くかかわっている。しかしながら、既存の治療薬では効果が限定的であるため、一日も早い新規治療薬の開発が切望されている。
　これら免疫機構を介したがんの病態には、Ｔ細胞、なかでも近年Ｔｈ１７細胞とそれが産生する炎症性サイトカイン（ＩＬ－１７ＡやＩＬ－１７Ｆなど）の関与が注目されている。また最近、Ｔｈ１７細胞の分化やＩＬ－１７Ａ／ＩＬ－１７Ｆの産生には、ｏｒｐｈａｎ核内受容体の一つであるＲｅｔｉｎｏｉｃ　ａｃｉｄ－ｒｅｌａｔｅｄ　Ｏｒｐｈａｎ　Ｒｅｃｅｐｔｏｒ（ＲＯＲ）γｔが重要な役割を担っていることが明らかにされた。すなわち、ＲＯＲγｔは主にＴｈ１７細胞に発現し、ＩＬ－１７ＡやＩＬ－１７Ｆの転写因子ならびにＴｈ１７細胞分化のマスターレギュレータとして働くことが報告されている。
　従って、ＲＯＲγｔの作用を調節する薬剤は、Ｔｈ１７細胞の分化ならびに活性化を調節することにより、各種がんにおいて免疫機構を介した治療効果を発揮することが期待される。
　特許文献１には、以下の一般式で表される化合物が報告されている。 (Background of the Invention)
Th17 cells and inflammatory cytokines (IL-17A, IL-17F, etc.) produced by them are deeply involved in the pathology of various cancers by immunologically modifying cancer tissues and surrounding tissues. However, since the effects of existing therapeutic agents are limited, the development of new therapeutic agents as soon as possible is eagerly desired.
The involvement of T cells, in particular, Th17 cells and inflammatory cytokines (IL-17A, IL-17F, etc.) produced by T cells, in recent years, has attracted attention in the pathogenesis of cancer via these immune mechanisms. Recently, Retinic acid-related Orphan Receptor (ROR) γt, which is one of the orphan nuclear receptors, plays an important role in the differentiation of Th17 cells and the production of IL-17A / IL-17F. It was revealed. That is, it is reported that RORγt is mainly expressed in Th17 cells and functions as a transcription factor of IL-17A and IL-17F and a master regulator of Th17 cell differentiation.
Therefore, drugs that regulate the action of RORγt are expected to exert therapeutic effects via the immune mechanism in various cancers by regulating the differentiation and activation of Th17 cells.
Patent Document 1 reports a compound represented by the following general formula.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
［式中、各記号は特許文献１で定義される通りである。］
で表される化合物が、ＲＯＲγｔ活性促進作用およびＩＬ－１７増加作用を有することが記載されている。
　特許文献２には、縮合複素環化合物として、 [Wherein each symbol is as defined in Patent Document 1. ]
Is described as having a RORγt activity promoting action and an IL-17 increasing action.
In Patent Document 2, as a condensed heterocyclic compound,
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
［式中、各記号は特許文献２で定義される通りである。］
で表される化合物が、ＲＯＲγｔ作動作用を有することが記載されている。 [Wherein each symbol is as defined in Patent Document 2. ]
Is described as having a RORγt agonistic action.
国際公開第２０１３／１６９８６４号International Publication No. 2013/169864 国際公開第２０１５／１３１０３５号International Publication No. 2015/131035
　本発明は、ＲＯＲγｔ調節作用を有し、癌の予防または治療剤として有用であると期待される化合物を提供することを目的とする。 An object of the present invention is to provide a compound that has RORγt regulating action and is expected to be useful as a preventive or therapeutic agent for cancer.
　本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、下記式（Ｉ）で表わされる化合物が、ＲＯＲγｔ調節作用を有し得、癌の予防または治療剤として有用であり得ることを見出し、本発明を完成した。 As a result of intensive studies to solve the above problems, the present inventors have found that a compound represented by the following formula (I) can have a RORγt regulating action and can be useful as a preventive or therapeutic agent for cancer. The present invention has been completed.
　すなわち、本発明は、以下の通りである。
［１］　式（Ｉ）： That is, the present invention is as follows.
[1] Formula (I):
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
（式中、
Ｒ１は、炭素原子を介する基、酸素原子を介する基または窒素原子を介する基を示し；
Ｘは、炭素原子または窒素原子を示し；
環Ａは、さらに置換されていてもよい６員含窒素芳香環を示し；
Ｙは、炭素原子、酸素原子、窒素原子または硫黄原子を示し；
環Ｂは、さらに置換されていてもよい７員含窒素複素環を示し；
Ｌは、結合手、置換されていてもよいメチレン基、酸素原子または－Ｎ（Ｒ３）－を示し；
Ｒ３は、水素原子または置換基を示し；
Ｒ２は、置換されていてもよい環状基を示す。）
で表される化合物またはその塩（以下、化合物（Ｉ）ともいう）。
［２］　Ｒ１が、
(1) モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基 （当該Ｃ１－６アルキルは置換されていてもよい）、
(2) モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリールアミノ基 （当該Ｃ６－１４アリールは置換されていてもよい）、
(3) モノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキルアミノ基 （当該Ｃ７－１６アラルキルは置換されていてもよい）、
(4) ５ないし１４員芳香族複素環アミノ基 （当該５ないし１４員芳香族複素環は置換されていてもよい）、
(5) 置換されていてもよい、窒素原子を介する複素環基、
(6) 置換されていてもよいＣ２－６アルケニル基、
(7) 置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ－カルボニル基、
(8) モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基 （当該Ｃ１－６アルキルは置換されていてもよい）、
(9) 置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、
(10) 置換されていてもよいＣ６－１４アリール基 （当該Ｃ６－１４アリール基は、Ｃ３－１０シクロアルカンと縮合していてもよい）、
(11) 置換されていてもよいＣ７－１６アラルキル基、
(12) 置換されていてもよい、炭素原子を介する５ないし１４員芳香族複素環基、または
(13) 置換されていてもよい、炭素原子を介する３ないし１４員非芳香族複素環基
である、上記［１］記載の化合物またはその塩。
［３］　環Ｂが、－ＳＯ２－Ｌ－Ｒ２に加えて、
　 (i) ヒドロキシ基、
　 (ii) カルボキシ基、
　 (iii) シアノ基、
　 (iv) カルバモイル基、
　 (v)(a) カルボキシ基、および
　　　(b) Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、
　 (vi) Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、
　 (vii) ５ないし１４員芳香族複素環基、
　 (viii) １ないし３個のオキソ基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基、
　 (ix) １ないし３個のカルボキシ基で置換されていてもよいモノ－またはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基、および
　 (x) １ないし３個のカルボキシ基で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基で、１ないし３個さらに置換されていてもよい７員含窒素複素環である、上記［１］または［２］記載の化合物またはその塩。
［４］　(((2R)-7-(cis-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル)-4-((3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン-2-イル)メトキシ)酢酸またはその塩。
［５］　(((2R)-4-((3-クロロ-4-シアノフェニル)スルホニル)-7-(cis-3,5-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン-2-イル)メトキシ)酢酸またはその塩。
［６］上記［１］～［５］のいずれかに記載の化合物またはその塩を含有してなる医薬。
［７］　ＲＯＲγｔの調節薬である、上記［６］記載の医薬。
［８］　癌の予防または治療剤である、上記［６］記載の医薬。
［９］　哺乳動物に対し、上記［１］～［５］のいずれかに記載の化合物またはその塩の有効量を投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるＲＯＲγｔの調節方法。
［１０］　哺乳動物に対し、上記［１］～［５］のいずれかに記載の化合物またはその塩の有効量を投与することを特徴とする、該哺乳動物における癌の予防または治療方法。
［１１］癌の予防・治療に使用するための、上記［１］～［５］のいずれかに記載の化合物またはその塩。
［１２］　癌の予防・治療剤を製造するための、上記［１］～［５］のいずれかに記載の化合物またはその塩の使用。 (Where
R 1 represents a group via a carbon atom, a group via an oxygen atom or a group via a nitrogen atom;
X represents a carbon atom or a nitrogen atom;
Ring A represents a 6-membered nitrogen-containing aromatic ring which may be further substituted;
Y represents a carbon atom, an oxygen atom, a nitrogen atom or a sulfur atom;
Ring B represents a 7-membered nitrogen-containing heterocyclic ring which may be further substituted;
L represents a bond, an optionally substituted methylene group, an oxygen atom or —N (R 3 ) —;
R 3 represents a hydrogen atom or a substituent;
R 2 represents an optionally substituted cyclic group. )
Or a salt thereof (hereinafter also referred to as compound (I)).
[2] R 1 is
(1) mono- or di-C 1-6 alkylamino group (wherein the C 1-6 alkyl may be substituted),
(2) mono- or di-C 6-14 arylamino group (wherein the C 6-14 aryl may be substituted),
(3) mono- or di-C 7-16 aralkylamino group (the C 7-16 aralkyl may be substituted),
(4) 5- to 14-membered aromatic heterocyclic amino group (the 5- to 14-membered aromatic heterocyclic ring may be substituted),
(5) an optionally substituted heterocyclic group through a nitrogen atom,
(6) an optionally substituted C 2-6 alkenyl group,
(7) an optionally substituted C 1-6 alkoxy - carbonyl group,
(8) mono- or di-C 1-6 alkyl-carbamoyl group (wherein the C 1-6 alkyl may be substituted),
(9) an optionally substituted 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic carbonyl group,
(10) an optionally substituted C 6-14 aryl group (the C 6-14 aryl group may be condensed with a C 3-10 cycloalkane),
(11) an optionally substituted C 7-16 aralkyl group,
(12) an optionally substituted 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group via a carbon atom, or
(13) The compound or a salt thereof according to the above [1], which is an optionally substituted 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic group via a carbon atom.
[3] ring B is, in addition to the -SO 2 -L-R 2,
(i) a hydroxy group,
(ii) a carboxy group,
(iii) a cyano group,
(iv) a carbamoyl group,
(v) (a) carboxy, and (b) C 1-6 alkoxy - 1 to 3 substituents optionally substituted by C 1-6 alkoxy group selected from a carbonyl group,
(vi) a C 1-6 alkoxy-carbonyl group,
(vii) a 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group,
(viii) a 3 to 14-membered non-aromatic heterocyclic group optionally substituted with 1 to 3 oxo groups,
(ix) a mono- or di-C 1-6 alkylamino group optionally substituted with 1 to 3 carboxy groups, and (x) a C 3 optionally substituted with 1 to 3 carboxy groups A 7-membered nitrogen-containing heterocyclic ring which may be further substituted with 1 to 3 C 1-6 alkyl groups which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from -10 cycloalkyl groups; The compound or salt thereof according to the above [1] or [2].
[4] (((2R) -7- (cis-2,6-dimethylmorpholin-4-yl) -4-((3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -2,3,4,5- Tetrahydropyrido [2,3-f] [1,4] oxazepin-2-yl) methoxy) acetic acid or a salt thereof.
[5] (((2R) -4-((3-chloro-4-cyanophenyl) sulfonyl) -7- (cis-3,5-dimethylpiperidin-1-yl) -2,3,4,5- Tetrahydropyrido [2,3-f] [1,4] oxazepin-2-yl) methoxy) acetic acid or a salt thereof.
[6] A medicament comprising the compound or salt thereof according to any one of [1] to [5] above.
[7] The medicament according to [6] above, which is a regulator of RORγt.
[8] The medicament according to [6] above, which is a preventive or therapeutic agent for cancer.
[9] A method for regulating RORγt in a mammal, comprising administering an effective amount of the compound or salt thereof according to any one of [1] to [5] to a mammal.
[10] A method for preventing or treating cancer in a mammal, comprising administering an effective amount of the compound or salt thereof according to any one of [1] to [5] to a mammal.
[11] The compound or salt thereof according to any one of the above [1] to [5] for use in the prevention / treatment of cancer.
[12] Use of the compound or salt thereof according to any one of [1] to [5] above for producing a preventive / therapeutic agent for cancer.
　本発明によれば、ＲＯＲγｔ調節作用を有し得、癌の予防または治療剤として有用であることが期待される化合物を提供できる。 According to the present invention, it is possible to provide a compound that can have a RORγt regulating action and is expected to be useful as a preventive or therapeutic agent for cancer.
（発明の詳細な説明）
　以下に、本発明について詳細に説明する。
　以下、本明細書中で用いられる各置換基の定義について詳述する。特記しない限り各置換基は以下の定義を有する。 (Detailed description of the invention)
The present invention is described in detail below.
Hereinafter, the definition of each substituent used in the present specification will be described in detail. Unless otherwise specified, each substituent has the following definition.
　本明細書中、「ハロゲン原子」としては、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ１－６アルキル基」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１－エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１－ジメチルブチル、２，２－ジメチルブチル、３，３－ジメチルブチル、２－エチルブチルが挙げられる。
　本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１－６アルキル基が挙げられる。具体例としては、メチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、エチル、２－ブロモエチル、２，２，２－トリフルオロエチル、テトラフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、プロピル、２，２―ジフルオロプロピル、３，３，３－トリフルオロプロピル、イソプロピル、ブチル、４，４，４－トリフルオロブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、５，５，５－トリフルオロペンチル、ヘキシル、６，６，６－トリフルオロヘキシルが挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ２－６アルケニル基」としては、例えば、エテニル、１－プロペニル、２－プロペニル、２－メチル－１－プロペニル、１－ブテニル、２－ブテニル、３－ブテニル、３－メチル－２－ブテニル、１－ペンテニル、２－ペンテニル、３－ペンテニル、４－ペンテニル、４－メチル－３－ペンテニル、１－ヘキセニル、３－ヘキセニル、５－ヘキセニルが挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ２－６アルキニル基」としては、例えば、エチニル、１－プロピニル、２－プロピニル、１－ブチニル、２－ブチニル、３－ブチニル、１－ペンチニル、２－ペンチニル、３－ペンチニル、４－ペンチニル、１－ヘキシニル、２－ヘキシニル、３－ヘキシニル、４－ヘキシニル、５－ヘキシニル、４－メチル－２－ペンチニルが挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ３－１０シクロアルキル基」としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、アダマンチルが挙げられる。
　本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ３－１０シクロアルキル基が挙げられる。具体例としては、シクロプロピル、２，２－ジフルオロシクロプロピル、２，３－ジフルオロシクロプロピル、シクロブチル、ジフルオロシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルが挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ３－１０シクロアルケニル基」としては、例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニルが挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ６－１４アリール基」としては、例えば、フェニル、１－ナフチル、２－ナフチル、１－アントリル、２－アントリル、９－アントリルが挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ７－１６アラルキル基」としては、例えば、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチル、フェニルプロピルが挙げられる。 In the present specification, examples of the “halogen atom” include fluorine, chlorine, bromine and iodine.
In the present specification, examples of the “C 1-6 alkyl group” include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, 1-ethylpropyl, hexyl. , Isohexyl, 1,1-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl.
In the present specification, the "optionally halogenated C 1-6 alkyl group", for example, 1 to 7, preferably which may have 1 to 5 halogen atoms C 1-6 An alkyl group is mentioned. Specific examples include methyl, chloromethyl, difluoromethyl, trichloromethyl, trifluoromethyl, ethyl, 2-bromoethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, tetrafluoroethyl, pentafluoroethyl, propyl, 2,2- Difluoropropyl, 3,3,3-trifluoropropyl, isopropyl, butyl, 4,4,4-trifluorobutyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, 5,5,5-tri Examples include fluoropentyl, hexyl, and 6,6,6-trifluorohexyl.
In the present specification, examples of the “C 2-6 alkenyl group” include ethenyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 2-methyl-1-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 3- Examples include methyl-2-butenyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 4-methyl-3-pentenyl, 1-hexenyl, 3-hexenyl and 5-hexenyl.
In the present specification, examples of the “C 2-6 alkynyl group” include ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-butynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 1-pentynyl, 2-pentynyl, 3- Examples include pentynyl, 4-pentynyl, 1-hexynyl, 2-hexynyl, 3-hexynyl, 4-hexynyl, 5-hexynyl, 4-methyl-2-pentynyl.
In the present specification, examples of the “C 3-10 cycloalkyl group” include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, bicyclo [2.2.1] heptyl, bicyclo [2.2. 2] Octyl, bicyclo [3.2.1] octyl, and adamantyl.
In the present specification, the "optionally halogenated C 3-10 also be cycloalkyl group", for example, 1 to 7, preferably which may have 1 to 5 halogen atoms C 3- A 10 cycloalkyl group. Specific examples include cyclopropyl, 2,2-difluorocyclopropyl, 2,3-difluorocyclopropyl, cyclobutyl, difluorocyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, and cyclooctyl.
In the present specification, examples of the “C 3-10 cycloalkenyl group” include cyclopropenyl, cyclobutenyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl, cycloheptenyl, and cyclooctenyl.
In the present specification, examples of the “C 6-14 aryl group” include phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, 1-anthryl, 2-anthryl, and 9-anthryl.
In the present specification, examples of the “C 7-16 aralkyl group” include benzyl, phenethyl, naphthylmethyl, and phenylpropyl.
　本明細書中、「Ｃ１－６アルコキシ基」としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシが挙げられる。
　本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルコキシ基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１－６アルコキシ基が挙げられる。具体例としては、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、２，２，２－トリフルオロエトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、４，４，４－トリフルオロブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシが挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ３－１０シクロアルキルオキシ基」としては、例えば、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ、シクロオクチルオキシが挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ１－６アルキルチオ基」としては、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、ｓｅｃ－ブチルチオ、ｔｅｒｔ－ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオが挙げられる。
　本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキルチオ基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１－６アルキルチオ基が挙げられる。具体例としては、メチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、４，４，４－トリフルオロブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオが挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ１－６アルキル－カルボニル基」としては、例えば、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、２－メチルプロパノイル、ペンタノイル、３－メチルブタノイル、２－メチルブタノイル、２，２－ジメチルプロパノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイルが挙げられる。
　本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基が挙げられる。具体例としては、アセチル、クロロアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイルが挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基」としては、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ－ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニルが挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ６－１４アリール－カルボニル基」としては、例えば、ベンゾイル、１－ナフトイル、２－ナフトイルが挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ７－１６アラルキル－カルボニル基」としては、例えば、フェニルアセチル、フェニルプロピオニルが挙げられる。
　本明細書中、「５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基」としては、例えば、ニコチノイル、イソニコチノイル、テノイル、フロイルが挙げられる。
　本明細書中、「３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基」としては、例えば、モルホリニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピロリジニルカルボニルが挙げられる。 In the present specification, examples of the “C 1-6 alkoxy group” include methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, pentyloxy and hexyloxy.
In the present specification, the "optionally halogenated C 1-6 alkoxy group", for example, 1 to 7, preferably which may have 1 to 5 halogen atoms C 1-6 An alkoxy group is mentioned. Specific examples include methoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, ethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, 4,4,4-trifluorobutoxy, isobutoxy, sec-butoxy, pentyl. Examples include oxy and hexyloxy.
In the present specification, examples of the “C 3-10 cycloalkyloxy group” include cyclopropyloxy, cyclobutyloxy, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy, cycloheptyloxy, and cyclooctyloxy.
In the present specification, examples of the “C 1-6 alkylthio group” include methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, sec-butylthio, tert-butylthio, pentylthio and hexylthio.
In the present specification, the "optionally halogenated C 1-6 alkylthio group optionally", for example, 1 to 7, preferably which may have 1 to 5 halogen atoms C 1-6 An alkylthio group is mentioned. Specific examples include methylthio, difluoromethylthio, trifluoromethylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, 4,4,4-trifluorobutylthio, pentylthio, hexylthio.
In the present specification, examples of the “C 1-6 alkyl-carbonyl group” include acetyl, propanoyl, butanoyl, 2-methylpropanoyl, pentanoyl, 3-methylbutanoyl, 2-methylbutanoyl, 2,2- Examples include dimethylpropanoyl, hexanoyl, and heptanoyl.
In the present specification, examples of the “ optionally halogenated C 1-6 alkyl-carbonyl group” include C 1 optionally having 1 to 7, preferably 1 to 5 halogen atoms. A -6 alkyl-carbonyl group is mentioned. Specific examples include acetyl, chloroacetyl, trifluoroacetyl, trichloroacetyl, propanoyl, butanoyl, pentanoyl and hexanoyl.
In the present specification, examples of the “C 1-6 alkoxy-carbonyl group” include methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, sec-butoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, Examples include pentyloxycarbonyl and hexyloxycarbonyl.
In the present specification, examples of the “C 6-14 aryl-carbonyl group” include benzoyl, 1-naphthoyl and 2-naphthoyl.
In the present specification, examples of the “C 7-16 aralkyl-carbonyl group” include phenylacetyl and phenylpropionyl.
In the present specification, examples of the “5- to 14-membered aromatic heterocyclic carbonyl group” include nicotinoyl, isonicotinoyl, thenoyl and furoyl.
In the present specification, examples of the “3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic carbonyl group” include morpholinylcarbonyl, piperidinylcarbonyl, and pyrrolidinylcarbonyl.
　本明細書中、「モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基」としては、例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、Ｎ－エチル－Ｎ－メチルカルバモイルが挙げられる。
　本明細書中、「モノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－カルバモイル基」としては、例えば、ベンジルカルバモイル、フェネチルカルバモイルが挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ１－６アルキルスルホニル基」としては、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、ｓｅｃ－ブチルスルホニル、ｔｅｒｔ－ブチルスルホニルが挙げられる。
　本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニル基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１－６アルキルスルホニル基が挙げられる。具体例としては、メチルスルホニル、ジフルオロメチルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、４，４，４－トリフルオロブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、ヘキシルスルホニルが挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ６－１４アリールスルホニル基」としては、例えば、フェニルスルホニル、１－ナフチルスルホニル、２－ナフチルスルホニルが挙げられる。 In the present specification, examples of the “mono- or di-C 1-6 alkyl-carbamoyl group” include methylcarbamoyl, ethylcarbamoyl, dimethylcarbamoyl, diethylcarbamoyl, N-ethyl-N-methylcarbamoyl.
In the present specification, examples of the “mono- or di-C 7-16 aralkyl-carbamoyl group” include benzylcarbamoyl and phenethylcarbamoyl.
In the present specification, examples of the “C 1-6 alkylsulfonyl group” include methylsulfonyl, ethylsulfonyl, propylsulfonyl, isopropylsulfonyl, butylsulfonyl, sec-butylsulfonyl and tert-butylsulfonyl.
In the present specification, the "optionally halogenated C 1-6 alkyl sulfonyl group", for example, 1 to 7, preferably which may have 1 to 5 halogen atoms C 1- 6 alkylsulfonyl group is mentioned. Specific examples include methylsulfonyl, difluoromethylsulfonyl, trifluoromethylsulfonyl, ethylsulfonyl, propylsulfonyl, isopropylsulfonyl, butylsulfonyl, 4,4,4-trifluorobutylsulfonyl, pentylsulfonyl, hexylsulfonyl.
In the present specification, examples of the “C 6-14 arylsulfonyl group” include phenylsulfonyl, 1-naphthylsulfonyl and 2-naphthylsulfonyl.
　本明細書中、「置換基」としては、例えば、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、アシル基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいチオカルバモイル基、置換されていてもよいスルファモイル基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいスルファニル（ＳＨ）基、置換されていてもよいシリル基が挙げられる。
　本明細書中、「炭化水素基」（「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」を含む）としては、例えば、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ３－１０シクロアルケニル基、Ｃ６－１４アリール基、Ｃ７－１６アラルキル基が挙げられる。 In the present specification, examples of the “substituent” include a halogen atom, a cyano group, a nitro group, an optionally substituted hydrocarbon group, an optionally substituted heterocyclic group, an acyl group, and a substituted group. An optionally substituted amino group, an optionally substituted carbamoyl group, an optionally substituted thiocarbamoyl group, an optionally substituted sulfamoyl group, an optionally substituted hydroxy group, an optionally substituted sulfanyl ( SH) group and optionally substituted silyl group.
In the present specification, examples of the “hydrocarbon group” (including the “hydrocarbon group” in the “optionally substituted hydrocarbon group”) include, for example, a C 1-6 alkyl group, a C 2-6 alkenyl group, Examples thereof include a C 2-6 alkynyl group, a C 3-10 cycloalkyl group, a C 3-10 cycloalkenyl group, a C 6-14 aryl group, and a C 7-16 aralkyl group.
　本明細書中、「置換されていてもよい炭化水素基」としては、例えば、下記の置換基群Ａから選ばれる置換基を有していてもよい炭化水素基が挙げられる。
［置換基群Ａ］
（１）ハロゲン原子、
（２）ニトロ基、
（３）シアノ基、
（４）オキソ基、
（５）ヒドロキシ基、
（６）ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、
（７）Ｃ６－１４アリールオキシ基（例、フェノキシ、ナフトキシ）、
（８）Ｃ７－１６アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ）、
（９）５ないし１４員芳香族複素環オキシ基（例、ピリジルオキシ）、
（１０）３ないし１４員非芳香族複素環オキシ基（例、モルホリニルオキシ、ピペリジニルオキシ）、
（１１）Ｃ１－６アルキル－カルボニルオキシ基（例、アセトキシ、プロパノイルオキシ）、
（１２）Ｃ６－１４アリール－カルボニルオキシ基（例、ベンゾイルオキシ、１－ナフトイルオキシ、２－ナフトイルオキシ）、
（１３）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルオキシ基（例、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシ）、
（１４）モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイルオキシ基（例、メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシ、ジメチルカルバモイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシ）、
（１５）Ｃ６－１４アリール－カルバモイルオキシ基（例、フェニルカルバモイルオキシ、ナフチルカルバモイルオキシ）、
（１６）５ないし１４員芳香族複素環カルボニルオキシ基（例、ニコチノイルオキシ）、
（１７）３ないし１４員非芳香族複素環カルボニルオキシ基（例、モルホリニルカルボニルオキシ、ピペリジニルカルボニルオキシ）、
（１８）ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニルオキシ基（例、メチルスルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ）、
（１９）Ｃ１－６アルキル基で置換されていてもよいＣ６－１４アリールスルホニルオキシ基（例、フェニルスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ）、
（２０）ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキルチオ基、
（２１）５ないし１４員芳香族複素環基、
（２２）３ないし１４員非芳香族複素環基、
（２３）ホルミル基、
（２４）カルボキシ基、
（２５）ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基、
（２６）Ｃ６－１４アリール－カルボニル基、
（２７）５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、
（２８）３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、
（２９）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、
（３０）Ｃ６－１４アリールオキシ－カルボニル基（例、フェニルオキシカルボニル、１－ナフチルオキシカルボニル、２－ナフチルオキシカルボニル）、
（３１）Ｃ７－１６アラルキルオキシ－カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル）、
（３２）カルバモイル基、
（３３）チオカルバモイル基、
（３４）モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基、
（３５）Ｃ６－１４アリール－カルバモイル基（例、フェニルカルバモイル）、
（３６）５ないし１４員芳香族複素環カルバモイル基（例、ピリジルカルバモイル、チエニルカルバモイル）、
（３７）３ないし１４員非芳香族複素環カルバモイル基（例、モルホリニルカルバモイル、ピペリジニルカルバモイル）、
（３８）ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニル基、
（３９）Ｃ６－１４アリールスルホニル基、
（４０）５ないし１４員芳香族複素環スルホニル基（例、ピリジルスルホニル、チエニルスルホニル）、
（４１）ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキルスルフィニル基、
（４２）Ｃ６－１４アリールスルフィニル基（例、フェニルスルフィニル、１－ナフチルスルフィニル、２－ナフチルスルフィニル）、
（４３）５ないし１４員芳香族複素環スルフィニル基（例、ピリジルスルフィニル、チエニルスルフィニル）、
（４４）アミノ基、
（４５）モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基（例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノ、Ｎ－エチル－Ｎ－メチルアミノ）、
（４６）モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリールアミノ基（例、フェニルアミノ）、
（４７）５ないし１４員芳香族複素環アミノ基（例、ピリジルアミノ）、
（４８）Ｃ７－１６アラルキルアミノ基（例、ベンジルアミノ）、
（４９）ホルミルアミノ基、
（５０）Ｃ１－６アルキル－カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ、プロパノイルアミノ、ブタノイルアミノ）、
（５１）（Ｃ１－６アルキル）（Ｃ１－６アルキル－カルボニル）アミノ基（例、Ｎ－アセチル－Ｎ－メチルアミノ）、
（５２）Ｃ６－１４アリール－カルボニルアミノ基（例、フェニルカルボニルアミノ、ナフチルカルボニルアミノ）、
（５３）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルアミノ基（例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、ブトキシカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）、
（５４）Ｃ７－１６アラルキルオキシ－カルボニルアミノ基（例、ベンジルオキシカルボニルアミノ）、
（５５）Ｃ１－６アルキルスルホニルアミノ基（例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ）、
（５６）Ｃ１－６アルキル基で置換されていてもよいＣ６－１４アリールスルホニルアミノ基（例、フェニルスルホニルアミノ、トルエンスルホニルアミノ）、
（５７）ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基、
（５８）Ｃ２－６アルケニル基、
（５９）Ｃ２－６アルキニル基、
（６０）Ｃ３－１０シクロアルキル基、
（６１）Ｃ３－１０シクロアルケニル基、及び
（６２）Ｃ６－１４アリール基。 In the present specification, examples of the “optionally substituted hydrocarbon group” include a hydrocarbon group which may have a substituent selected from the following substituent group A.
[Substituent group A]
(1) a halogen atom,
(2) Nitro group,
(3) a cyano group,
(4) an oxo group,
(5) a hydroxy group,
(6) an optionally halogenated C 1-6 alkoxy group,
(7) C 6-14 aryloxy group (eg, phenoxy, naphthoxy),
(8) C 7-16 aralkyloxy group (eg, benzyloxy),
(9) 5- to 14-membered aromatic heterocyclic oxy group (eg, pyridyloxy),
(10) 3 to 14-membered non-aromatic heterocyclic oxy group (eg, morpholinyloxy, piperidinyloxy),
(11) C 1-6 alkyl-carbonyloxy group (eg, acetoxy, propanoyloxy),
(12) C 6-14 aryl-carbonyloxy group (eg, benzoyloxy, 1-naphthoyloxy, 2-naphthoyloxy),
(13) C 1-6 alkoxy-carbonyloxy group (eg, methoxycarbonyloxy, ethoxycarbonyloxy, propoxycarbonyloxy, butoxycarbonyloxy),
(14) mono- or di-C 1-6 alkyl-carbamoyloxy group (eg, methylcarbamoyloxy, ethylcarbamoyloxy, dimethylcarbamoyloxy, diethylcarbamoyloxy),
(15) C 6-14 aryl-carbamoyloxy group (eg, phenylcarbamoyloxy, naphthylcarbamoyloxy),
(16) a 5- to 14-membered aromatic heterocyclic carbonyloxy group (eg, nicotinoyloxy),
(17) 3 to 14-membered non-aromatic heterocyclic carbonyloxy group (eg, morpholinylcarbonyloxy, piperidinylcarbonyloxy),
(18) an optionally halogenated C 1-6 alkylsulfonyloxy group (eg, methylsulfonyloxy, trifluoromethylsulfonyloxy),
(19) a C 6-14 arylsulfonyloxy group (eg, phenylsulfonyloxy, toluenesulfonyloxy) optionally substituted with a C 1-6 alkyl group,
(20) an optionally halogenated C 1-6 alkylthio group,
(21) a 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group,
(22) a 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic group,
(23) formyl group,
(24) a carboxy group,
(25) an optionally halogenated C 1-6 alkyl-carbonyl group,
(26) a C 6-14 aryl-carbonyl group,
(27) a 5- to 14-membered aromatic heterocyclic carbonyl group,
(28) a 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic carbonyl group,
(29) a C 1-6 alkoxy-carbonyl group,
(30) C 6-14 aryloxy-carbonyl group (eg, phenyloxycarbonyl, 1-naphthyloxycarbonyl, 2-naphthyloxycarbonyl),
(31) C 7-16 aralkyloxy-carbonyl group (eg, benzyloxycarbonyl, phenethyloxycarbonyl),
(32) a carbamoyl group,
(33) a thiocarbamoyl group,
(34) mono- or di-C 1-6 alkyl-carbamoyl group,
(35) C 6-14 aryl-carbamoyl group (eg, phenylcarbamoyl),
(36) 5- to 14-membered aromatic heterocyclic carbamoyl group (eg, pyridylcarbamoyl, thienylcarbamoyl),
(37) 3 to 14-membered non-aromatic heterocyclic carbamoyl group (eg, morpholinylcarbamoyl, piperidinylcarbamoyl),
(38) an optionally halogenated C 1-6 alkylsulfonyl group,
(39) a C 6-14 arylsulfonyl group,
(40) 5- to 14-membered aromatic heterocyclic sulfonyl group (eg, pyridylsulfonyl, thienylsulfonyl),
(41) an optionally halogenated C 1-6 alkylsulfinyl group,
(42) C 6-14 arylsulfinyl group (eg, phenylsulfinyl, 1-naphthylsulfinyl, 2-naphthylsulfinyl),
(43) a 5- to 14-membered aromatic heterocyclic sulfinyl group (eg, pyridylsulfinyl, thienylsulfinyl),
(44) an amino group,
(45) Mono- or di-C 1-6 alkylamino group (eg, methylamino, ethylamino, propylamino, isopropylamino, butylamino, dimethylamino, diethylamino, dipropylamino, dibutylamino, N-ethyl-N -Methylamino),
(46) mono- or di-C 6-14 arylamino group (eg, phenylamino),
(47) a 5- to 14-membered aromatic heterocyclic amino group (eg, pyridylamino),
(48) C 7-16 aralkylamino group (eg, benzylamino),
(49) formylamino group,
(50) C 1-6 alkyl-carbonylamino group (eg, acetylamino, propanoylamino, butanoylamino),
(51) (C 1-6 alkyl) (C 1-6 alkyl-carbonyl) amino group (eg, N-acetyl-N-methylamino),
(52) C 6-14 aryl-carbonylamino group (eg, phenylcarbonylamino, naphthylcarbonylamino),
(53) C 1-6 alkoxy-carbonylamino group (eg, methoxycarbonylamino, ethoxycarbonylamino, propoxycarbonylamino, butoxycarbonylamino, tert-butoxycarbonylamino),
(54) C 7-16 aralkyloxy-carbonylamino group (eg, benzyloxycarbonylamino),
(55) C 1-6 alkylsulfonylamino group (eg, methylsulfonylamino, ethylsulfonylamino),
(56) a C 6-14 arylsulfonylamino group (eg, phenylsulfonylamino, toluenesulfonylamino) optionally substituted with a C 1-6 alkyl group,
(57) an optionally halogenated C 1-6 alkyl group,
(58) a C 2-6 alkenyl group,
(59) C 2-6 alkynyl group,
(60) C 3-10 cycloalkyl group,
(61) a C 3-10 cycloalkenyl group, and (62) a C 6-14 aryl group.
　「置換されていてもよい炭化水素基」における上記置換基の数は、例えば、１ないし５個、好ましくは１ないし３個である。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
　本明細書中、「複素環基」（「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」を含む）としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、(i)芳香族複素環基、(ii)非芳香族複素環基および(iii)７ないし１０員複素架橋環基が挙げられる。 The number of the substituents in the “optionally substituted hydrocarbon group” is, for example, 1 to 5, preferably 1 to 3. When the number of substituents is 2 or more, each substituent may be the same or different.
In the present specification, examples of the “heterocyclic group” (including the “heterocyclic group” in the “optionally substituted heterocyclic group”) include, for example, a nitrogen atom, a sulfur atom and a ring atom other than a carbon atom. (I) an aromatic heterocyclic group, (ii) a non-aromatic heterocyclic group, and (iii) a 7 to 10-membered heterocyclic bridge group each containing 1 to 4 heteroatoms selected from oxygen atoms .
　本明細書中、「芳香族複素環基」（「５ないし１４員芳香族複素環基」を含む）としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する５ないし１４員（好ましくは５ないし１０員）の芳香族複素環基が挙げられる。
　該「芳香族複素環基」の好適な例としては、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、１，２，４－オキサジアゾリル、１，３，４－オキサジアゾリル、１，２，４－チアジアゾリル、１，３，４－チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニルなどの５ないし６員単環式芳香族複素環基；
ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジニル、チエノピリジニル、フロピリジニル、ピロロピリジニル、ピラゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、イミダゾピラジニル、イミダゾピリミジニル、チエノピリミジニル、フロピリミジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、オキサゾロピリミジニル、チアゾロピリミジニル、ピラゾロトリアジニル、ナフト［２，３－ｂ］チエニル、フェノキサチイニル、インドリル、イソインドリル、１Ｈ－インダゾリル、プリニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、カルバゾリル、β－カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニルなどの８ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）芳香族複素環基が挙げられる。 In the present specification, the “aromatic heterocyclic group” (including the “5- to 14-membered aromatic heterocyclic group”) is, for example, selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom as a ring-constituting atom. And 5- to 14-membered (preferably 5- to 10-membered) aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms.
Suitable examples of the “aromatic heterocyclic group” include thienyl, furyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, 1,2,4-oxadiazolyl, 1 5-, 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic groups such as 1,3,4-oxadiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, triazinyl;
Benzothiophenyl, benzofuranyl, benzoimidazolyl, benzoxazolyl, benzisoxazolyl, benzothiazolyl, benzisothiazolyl, benzotriazolyl, imidazopyridinyl, thienopyridinyl, furopyridinyl, pyrrolopyridinyl, pyrazolopyridinyl, oxazolo Pyridinyl, thiazolopyridinyl, imidazopyrazinyl, imidazopyrimidinyl, thienopyrimidinyl, furopyrimidinyl, pyrrolopyrimidinyl, pyrazolopyrimidinyl, oxazolopyrimidinyl, thiazolopyrimidinyl, pyrazolotriazinyl, naphtho [2,3 -B] thienyl, phenoxathiinyl, indolyl, isoindolyl, 1H-indazolyl, purinyl, isoquinolyl, quinolyl, phthalazinyl, naphthyridinyl, quinoxalinyl, quina And 8- to 14-membered condensed polycyclic (preferably 2 or 3 ring) aromatic heterocyclic groups such as linyl, cinnolinyl, carbazolyl, β-carbolinyl, phenanthridinyl, acridinyl, phenazinyl, phenothiazinyl, phenoxazinyl .
　本明細書中、「非芳香族複素環基」（「３ないし１４員非芳香族複素環基」を含む）としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する３ないし１４員（好ましくは４ないし１０員）の非芳香族複素環基が挙げられる。
　該「非芳香族複素環基」の好適な例としては、アジリジニル、オキシラニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロフラニル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、テトラヒドロイソチアゾリル、テトラヒドロオキサゾリル、テトラヒドロイソオキサゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロチオピラニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリダジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アゼパニル、ジアゼパニル、アゼピニル、オキセパニル、アゾカニル、ジアゾカニルなどの３ないし８員単環式非芳香族複素環基；
ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾチアゾリル、ジヒドロベンゾイソチアゾリル、ジヒドロナフト［２，３－ｂ］チエニル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリル、４Ｈ－キノリジニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］ピリジニル、テトラヒドロベンゾアゼピニル、テトラヒドロキノキサリニル、テトラヒドロフェナントリジニル、ヘキサヒドロフェノチアジニル、ヘキサヒドロフェノキサジニル、テトラヒドロフタラジニル、テトラヒドロナフチリジニル、テトラヒドロキナゾリニル、テトラヒドロシンノリニル、テトラヒドロカルバゾリル、テトラヒドロ－β－カルボリニル、テトラヒドロアクリジニル、テトラヒドロフェナジニル、テトラヒドロチオキサンテニル、オクタヒドロイソキノリルなどの９ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）非芳香族複素環基が挙げられる。 In the present specification, examples of the “non-aromatic heterocyclic group” (including the “3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic group”) include, for example, a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom as a ring-constituting atom. 3 to 14-membered (preferably 4 to 10-membered) non-aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from
Suitable examples of the “non-aromatic heterocyclic group” include aziridinyl, oxiranyl, thiylyl, azetidinyl, oxetanyl, thietanyl, tetrahydrothienyl, tetrahydrofuranyl, pyrrolinyl, pyrrolidinyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, oxazolinyl, oxazolidinyl, pyrazolidinyl, pyrazolinyl, pyrazolinyl Thiazolinyl, thiazolidinyl, tetrahydroisothiazolyl, tetrahydrooxazolyl, tetrahydroisoxazolyl, piperidinyl, piperazinyl, tetrahydropyridinyl, dihydropyridinyl, dihydrothiopyranyl, tetrahydropyrimidinyl, tetrahydropyridazinyl, dihydropyrani , Tetrahydropyranyl, tetrahydrothiopyranyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, azepanyl, diaze Cycloalkenyl, azepinyl, oxepanyl, azocanyl, 3 to 8-membered monocyclic non-aromatic heterocyclic group such as Jiazokaniru;
Dihydrobenzofuranyl, dihydrobenzimidazolyl, dihydrobenzoxazolyl, dihydrobenzothiazolyl, dihydrobenzoisothiazolyl, dihydronaphtho [2,3-b] thienyl, tetrahydroisoquinolyl, tetrahydroquinolyl, 4H-quinolidinyl, Indolinyl, isoindolinyl, tetrahydrothieno [2,3-c] pyridinyl, tetrahydrobenzoazepinyl, tetrahydroquinoxalinyl, tetrahydrophenanthridinyl, hexahydrophenothiazinyl, hexahydrophenoxazinyl, tetrahydrophthalazinyl, tetrahydro Naphthyridinyl, tetrahydroquinazolinyl, tetrahydrocinnolinyl, tetrahydrocarbazolyl, tetrahydro-β-carbolinyl, tetrahydroacridinyl, tetrahydro Rofenajiniru, tetrahydrothiophenyl key Sante alkenyl, 9 to 14 membered fused polycyclic, such as octahydro-isoquinolylmethyl (preferably 2 or tricyclic), and the non-aromatic heterocyclic group.
　本明細書中、「７ないし１０員複素架橋環基」の好適な例としては、キヌクリジニル、７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニルが挙げられる。
　本明細書中、「含窒素複素環基」としては、「複素環基」のうち、環構成原子として少なくとも１個以上の窒素原子を含有するものが挙げられる。
　本明細書中、「置換されていてもよい複素環基」としては、例えば、前記した置換基群Ａから選ばれる置換基を有していてもよい複素環基が挙げられる。
　「置換されていてもよい複素環基」における置換基の数は、例えば、１ないし３個である。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。 In the present specification, preferable examples of the “7 to 10-membered heterocyclic bridged ring group” include quinuclidinyl and 7-azabicyclo [2.2.1] heptanyl.
In the present specification, examples of the “nitrogen-containing heterocyclic group” include those containing at least one nitrogen atom as a ring-constituting atom among the “heterocyclic groups”.
In the present specification, examples of the “optionally substituted heterocyclic group” include a heterocyclic group which may have a substituent selected from the substituent group A described above.
The number of substituents in the “optionally substituted heterocyclic group” is, for example, 1 to 3. When the number of substituents is 2 or more, each substituent may be the same or different.
　本明細書中、「アシル基」としては、例えば、「ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基およびカルバモイル基から選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ３－１０シクロアルケニル基、Ｃ６－１４アリール基、Ｃ７－１６アラルキル基、５ないし１４員芳香族複素環基および３ないし１４員非芳香族複素環基から選ばれる１または２個の置換基」をそれぞれ有していてもよい、ホルミル基、カルボキシ基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、スルフィノ基、スルホ基、スルファモイル基、ホスホノ基が挙げられる。
　また、「アシル基」としては、炭化水素－スルホニル基、複素環－スルホニル基、炭化水素－スルフィニル基、複素環－スルフィニル基も挙げられる。
　ここで、炭化水素－スルホニル基とは、炭化水素基が結合したスルホニル基を、複素環－スルホニル基とは、複素環基が結合したスルホニル基を、炭化水素－スルフィニル基とは、炭化水素基が結合したスルフィニル基を、複素環－スルフィニル基とは、複素環基が結合したスルフィニル基を、それぞれ意味する。
　「アシル基」の好適な例としては、ホルミル基、カルボキシ基、Ｃ１－６アルキル－カルボニル基、Ｃ２－６アルケニル－カルボニル基（例、クロトノイル）、Ｃ３－１０シクロアルキル－カルボニル基（例、シクロブタンカルボニル、シクロペンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニル、シクロヘプタンカルボニル）、Ｃ３－１０シクロアルケニル－カルボニル基（例、２－シクロヘキセンカルボニル）、Ｃ６－１４アリール－カルボニル基、Ｃ７－１６アラルキル－カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、Ｃ６－１４アリールオキシ－カルボニル基（例、フェニルオキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル）、Ｃ７－１６アラルキルオキシ－カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル）、カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ２－６アルケニル－カルバモイル基（例、ジアリルカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ３－１０シクロアルキル－カルバモイル基（例、シクロプロピルカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリール－カルバモイル基（例、フェニルカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－カルバモイル基、５ないし１４員芳香族複素環カルバモイル基（例、ピリジルカルバモイル）、チオカルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－チオカルバモイル基（例、メチルチオカルバモイル、Ｎ－エチル－Ｎ－メチルチオカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ２－６アルケニル－チオカルバモイル基（例、ジアリルチオカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ３－１０シクロアルキル－チオカルバモイル基（例、シクロプロピルチオカルバモイル、シクロヘキシルチオカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリール－チオカルバモイル基（例、フェニルチオカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－チオカルバモイル基（例、ベンジルチオカルバモイル、フェネチルチオカルバモイル）、５ないし１４員芳香族複素環チオカルバモイル基（例、ピリジルチオカルバモイル）、スルフィノ基、Ｃ１－６アルキルスルフィニル基（例、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル）、スルホ基、Ｃ１－６アルキルスルホニル基、Ｃ６－１４アリールスルホニル基、ホスホノ基、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキルホスホノ基（例、ジメチルホスホノ、ジエチルホスホノ、ジイソプロピルホスホノ、ジブチルホスホノ）が挙げられる。 In the present specification, the “acyl group” is, for example, “1 selected from a halogen atom, an optionally halogenated C 1-6 alkoxy group, a hydroxy group, a nitro group, a cyano group, an amino group, and a carbamoyl group. C 1-6 alkyl group, C 2-6 alkenyl group, C 3-10 cycloalkyl group, C 3-10 cycloalkenyl group, C 6-14 aryl each optionally having 3 substituents Formyl optionally having 1 or 2 substituents selected from the group, a C 7-16 aralkyl group, a 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group and a 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic group ” Group, carboxy group, carbamoyl group, thiocarbamoyl group, sulfino group, sulfo group, sulfamoyl group and phosphono group.
The “acyl group” also includes a hydrocarbon-sulfonyl group, a heterocyclic-sulfonyl group, a hydrocarbon-sulfinyl group, and a heterocyclic-sulfinyl group.
Here, the hydrocarbon-sulfonyl group is a sulfonyl group to which a hydrocarbon group is bonded, the heterocyclic-sulfonyl group is a sulfonyl group to which a heterocyclic group is bonded, and the hydrocarbon-sulfinyl group is a hydrocarbon group. A sulfinyl group to which is bonded and a heterocyclic-sulfinyl group mean a sulfinyl group to which a heterocyclic group is bonded.
As preferable examples of the “acyl group”, a formyl group, a carboxy group, a C 1-6 alkyl-carbonyl group, a C 2-6 alkenyl-carbonyl group (eg, crotonoyl), a C 3-10 cycloalkyl-carbonyl group ( Examples, cyclobutanecarbonyl, cyclopentanecarbonyl, cyclohexanecarbonyl, cycloheptanecarbonyl), C 3-10 cycloalkenyl-carbonyl group (eg, 2-cyclohexenecarbonyl), C 6-14 aryl-carbonyl group, C 7-16 aralkyl- Carbonyl group, 5- to 14-membered aromatic heterocyclic carbonyl group, 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic carbonyl group, C 1-6 alkoxy-carbonyl group, C 6-14 aryloxy-carbonyl group (eg, phenyloxycarbonyl) , naphthyloxycarbonyl), C 7- 6 aralkyloxy - carbonyl group (e.g., benzyloxycarbonyl, phenethyloxycarbonyl carbonyl), a carbamoyl group, mono- - or di -C 1-6 alkyl - carbamoyl group, mono- - or di -C 2-6 alkenyl - carbamoyl group (e.g. , Diallylcarbamoyl), mono- or di-C 3-10 cycloalkyl-carbamoyl group (eg, cyclopropylcarbamoyl), mono- or di-C 6-14 aryl-carbamoyl group (eg, phenylcarbamoyl), mono- or Di-C 7-16 aralkyl-carbamoyl group, 5- to 14-membered aromatic heterocyclic carbamoyl group (eg, pyridylcarbamoyl), thiocarbamoyl group, mono- or di-C 1-6 alkyl-thiocarbamoyl group (eg, methylthio) Carbamoyl, N-ethyl-N-methyl Okarubamoiru), mono - or di -C 2-6 alkenyl - thiocarbamoyl group (e.g., diallyl thio carbamoyl), mono - or di -C 3-10 cycloalkyl - thiocarbamoyl group (e.g., cyclopropyl thiocarbamoyl, cyclohexyl Thiocarbamoyl), mono- or di-C 6-14 aryl-thiocarbamoyl group (eg, phenylthiocarbamoyl), mono- or di-C 7-16 aralkyl-thiocarbamoyl group (eg, benzylthiocarbamoyl, phenethylthiocarbamoyl) ) 5- to 14-membered aromatic heterocyclic thiocarbamoyl group (eg, pyridylthiocarbamoyl), sulfino group, C 1-6 alkylsulfinyl group (eg, methylsulfinyl, ethylsulfinyl), sulfo group, C 1-6 alkylsulfonyl group, C 6- 4 arylsulfonyl group, a phosphono group, a mono - or di -C 1-6 alkyl phosphono group (e.g., dimethylphosphono, diethylphosphono, diisopropylphosphono, dibutylphosphono) and the like.
　本明細書中、「置換されていてもよいアミノ基」としては、例えば、置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ６－１４アリール基、Ｃ７－１６アラルキル基、Ｃ１－６アルキル－カルボニル基、Ｃ６－１４アリール－カルボニル基、Ｃ７－１６アラルキル－カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－カルバモイル基、Ｃ１－６アルキルスルホニル基およびＣ６－１４アリールスルホニル基から選ばれる１または２個の置換基」を有していてもよいアミノ基が挙げられる。
　置換されていてもよいアミノ基の好適な例としては、アミノ基、モノ－またはジ－（ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル）アミノ基（例、メチルアミノ、トリフルオロメチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、プロピルアミノ、ジブチルアミノ）、モノ－またはジ－Ｃ２－６アルケニルアミノ基（例、ジアリルアミノ）、モノ－またはジ－Ｃ３－１０シクロアルキルアミノ基（例、シクロプロピルアミノ、シクロヘキシルアミノ）、モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリールアミノ基（例、フェニルアミノ）、モノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキルアミノ基（例、ベンジルアミノ、ジベンジルアミノ）、モノ－またはジ－（ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル）－カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ）、モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリール－カルボニルアミノ基（例、ベンゾイルアミノ）、モノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－カルボニルアミノ基（例、ベンジルカルボニルアミノ）、モノ－またはジ－５ないし１４員芳香族複素環カルボニルアミノ基（例、ニコチノイルアミノ、イソニコチノイルアミノ）、モノ－またはジ－３ないし１４員非芳香族複素環カルボニルアミノ基（例、ピペリジニルカルボニルアミノ）、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルアミノ基（例、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）、５ないし１４員芳香族複素環アミノ基（例、ピリジルアミノ）、カルバモイルアミノ基、（モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル）アミノ基（例、メチルカルバモイルアミノ）、（モノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－カルバモイル）アミノ基（例、ベンジルカルバモイルアミノ）、Ｃ１－６アルキルスルホニルアミノ基（例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ）、Ｃ６－１４アリールスルホニルアミノ基（例、フェニルスルホニルアミノ）、（Ｃ１－６アルキル）（Ｃ１－６アルキル－カルボニル）アミノ基（例、Ｎ－アセチル－Ｎ－メチルアミノ）、（Ｃ１－６アルキル）（Ｃ６－１４アリール－カルボニル）アミノ基（例、Ｎ－ベンゾイル－Ｎ－メチルアミノ）が挙げられる。 In the present specification, examples of the “optionally substituted amino group” include, for example, a C 1-6 alkyl group each having 1 to 3 substituents selected from the substituent group A, C 2-6 alkenyl group, C 3-10 cycloalkyl group, C 6-14 aryl group, C 7-16 aralkyl group, C 1-6 alkyl-carbonyl group, C 6-14 aryl-carbonyl group, C 7- 16- aralkyl-carbonyl group, 5- to 14-membered aromatic heterocyclic carbonyl group, 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic carbonyl group, C 1-6 alkoxy-carbonyl group, 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group, carbamoyl group Mono- or di-C 1-6 alkyl-carbamoyl group, mono- or di-C 7-16 aralkyl-carbamoyl group, C 1-6 alkylsulfonyl group and C 6-1 And an amino group optionally having 1 or 2 substituents selected from 4 arylsulfonyl groups.
Suitable examples of the optionally substituted amino group include an amino group, a mono- or di- (optionally halogenated C 1-6 alkyl) amino group (eg, methylamino, trifluoromethylamino, Dimethylamino, ethylamino, diethylamino, propylamino, dibutylamino), mono- or di-C 2-6 alkenylamino groups (eg, diallylamino), mono- or di-C 3-10 cycloalkylamino groups (eg, Cyclopropylamino, cyclohexylamino), mono- or di-C 6-14 arylamino group (eg, phenylamino), mono- or di-C 7-16 aralkylamino group (eg, benzylamino, dibenzylamino), mono - or di - (optionally halogenated C 1-6 alkyl) - carbonyl amino group (e.g., a Chiruamino, propionylamino), mono- - or di -C 6-14 aryl - carbonyl amino group (e.g., benzoylamino), mono - or di -C 7-16 aralkyl - carbonyl amino group (e.g., benzyl carbonyl amino), mono -Or di-5 to 14-membered aromatic heterocyclic carbonylamino group (eg, nicotinoylamino, isonicotinoylamino), mono- or di-3 to 14-membered non-aromatic heterocyclic carbonylamino group (eg, piperidyl) Nylcarbonylamino), mono- or di-C 1-6 alkoxy-carbonylamino group (eg, tert-butoxycarbonylamino), 5- to 14-membered aromatic heterocyclic amino group (eg, pyridylamino), carbamoylamino group, ( mono - or di -C 1-6 alkyl - carbamoyl) amino group (e.g., methylcarbamoyl Carbamoylamino), (mono - or di -C 7-16 aralkyl - carbamoyl) amino group (e.g., benzylcarbamoyl amino), C 1-6 alkylsulfonylamino group (e.g., methylsulfonylamino, ethylsulfonylamino), C 6 -14 arylsulfonylamino group (eg, phenylsulfonylamino), (C 1-6 alkyl) (C 1-6 alkyl-carbonyl) amino group (eg, N-acetyl-N-methylamino), (C 1-6 Alkyl) (C 6-14 aryl-carbonyl) amino group (eg, N-benzoyl-N-methylamino).
　本明細書中、「置換されていてもよいカルバモイル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ６－１４アリール基、Ｃ７－１６アラルキル基、Ｃ１－６アルキル－カルボニル基、Ｃ６－１４アリール－カルボニル基、Ｃ７－１６アラルキル－カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基およびモノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－カルバモイル基から選ばれる１または２個の置換基」を有していてもよいカルバモイル基が挙げられる。
　置換されていてもよいカルバモイル基の好適な例としては、カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ２－６アルケニル－カルバモイル基（例、ジアリルカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ３－１０シクロアルキル－カルバモイル基（例、シクロプロピルカルバモイル、シクロヘキシルカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリール－カルバモイル基（例、フェニルカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルボニル－カルバモイル基（例、アセチルカルバモイル、プロピオニルカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリール－カルボニル－カルバモイル基（例、ベンゾイルカルバモイル）、５ないし１４員芳香族複素環カルバモイル基（例、ピリジルカルバモイル）が挙げられる。 In the present specification, examples of the “optionally substituted carbamoyl group” include, for example, a “C 1-6 alkyl group optionally having 1 to 3 substituents selected from the substituent group A” C 2-6 alkenyl group, C 3-10 cycloalkyl group, C 6-14 aryl group, C 7-16 aralkyl group, C 1-6 alkyl-carbonyl group, C 6-14 aryl-carbonyl group, C 7 -16 aralkyl-carbonyl group, 5- to 14-membered aromatic heterocyclic carbonyl group, 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic carbonyl group, C 1-6 alkoxy-carbonyl group, 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group, carbamoyl group, mono - or di -C 1-6 alkyl - carbamoyl group and mono- - or di -C 7-16 aralkyl - 1 or 2 substituents selected from a carbamoyl group The have include a carbamoyl group which may.
Suitable examples of the optionally substituted carbamoyl group include a carbamoyl group, a mono- or di-C 1-6 alkyl-carbamoyl group, a mono- or di-C 2-6 alkenyl-carbamoyl group (eg, diallylcarbamoyl group). ), Mono- or di-C 3-10 cycloalkyl-carbamoyl groups (eg cyclopropylcarbamoyl, cyclohexylcarbamoyl), mono- or di-C 6-14 aryl-carbamoyl groups (eg phenylcarbamoyl), mono- or Di-C 7-16 aralkyl-carbamoyl group, mono- or di-C 1-6 alkyl-carbonyl-carbamoyl group (eg acetylcarbamoyl, propionylcarbamoyl), mono- or di-C 6-14 aryl-carbonyl-carbamoyl Groups (eg, benzoylcarbamoyl) A 5- to 14-membered aromatic heterocyclic carbamoyl group (eg, pyridylcarbamoyl) can be mentioned.
　本明細書中、「置換されていてもよいチオカルバモイル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ６－１４アリール基、Ｃ７－１６アラルキル基、Ｃ１－６アルキル－カルボニル基、Ｃ６－１４アリール－カルボニル基、Ｃ７－１６アラルキル－カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基およびモノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－カルバモイル基から選ばれる１または２個の置換基」を有していてもよいチオカルバモイル基が挙げられる。
　置換されていてもよいチオカルバモイル基の好適な例としては、チオカルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－チオカルバモイル基（例、メチルチオカルバモイル、エチルチオカルバモイル、ジメチルチオカルバモイル、ジエチルチオカルバモイル、Ｎ－エチル－Ｎ－メチルチオカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ２－６アルケニル－チオカルバモイル基（例、ジアリルチオカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ３－１０シクロアルキル－チオカルバモイル基（例、シクロプロピルチオカルバモイル、シクロヘキシルチオカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリール－チオカルバモイル基（例、フェニルチオカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－チオカルバモイル基（例、ベンジルチオカルバモイル、フェネチルチオカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルボニル－チオカルバモイル基（例、アセチルチオカルバモイル、プロピオニルチオカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリール－カルボニル－チオカルバモイル基（例、ベンゾイルチオカルバモイル）、５ないし１４員芳香族複素環チオカルバモイル基（例、ピリジルチオカルバモイル）が挙げられる。 In the present specification, examples of the “optionally substituted thiocarbamoyl group” include, for example, “C 1-6 alkyl each optionally having 1 to 3 substituents selected from Substituent Group A” Group, C 2-6 alkenyl group, C 3-10 cycloalkyl group, C 6-14 aryl group, C 7-16 aralkyl group, C 1-6 alkyl-carbonyl group, C 6-14 aryl-carbonyl group, C 7-16 aralkyl-carbonyl group, 5- to 14-membered aromatic heterocyclic carbonyl group, 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic carbonyl group, C 1-6 alkoxy-carbonyl group, 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group, carbamoyl group, mono - or di -C 1-6 alkyl - carbamoyl group and mono- - or di -C 7-16 aralkyl - one or two location selected from a carbamoyl group Have a group "include good thiocarbamoyl group.
Suitable examples of the thiocarbamoyl group which may be substituted include a thiocarbamoyl group, a mono- or di-C 1-6 alkyl-thiocarbamoyl group (eg, methylthiocarbamoyl, ethylthiocarbamoyl, dimethylthiocarbamoyl, diethylthio). Carbamoyl, N-ethyl-N-methylthiocarbamoyl), mono- or di-C 2-6 alkenyl-thiocarbamoyl group (eg diallylthiocarbamoyl), mono- or di-C 3-10 cycloalkyl-thiocarbamoyl group ( Examples, cyclopropylthiocarbamoyl, cyclohexylthiocarbamoyl), mono- or di-C 6-14 aryl-thiocarbamoyl group (eg, phenylthiocarbamoyl), mono- or di-C 7-16 aralkyl-thiocarbamoyl group (eg, , Benzylthioca Bamoiru, phenethyl thio carbamoyl), mono - or di -C 1-6 alkyl - carbonyl - thiocarbamoyl group (e.g., acetyl thiocarbamoyl, propionylthio carbamoyl), mono - or di -C 6-14 aryl - carbonyl - thiocarbamoyl Groups (eg, benzoylthiocarbamoyl), 5- to 14-membered aromatic heterocyclic thiocarbamoyl groups (eg, pyridylthiocarbamoyl).
　本明細書中、「置換されていてもよいスルファモイル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ６－１４アリール基、Ｃ７－１６アラルキル基、Ｃ１－６アルキル－カルボニル基、Ｃ６－１４アリール－カルボニル基、Ｃ７－１６アラルキル－カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基およびモノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－カルバモイル基から選ばれる１または２個の置換基」を有していてもよいスルファモイル基が挙げられる。
　置換されていてもよいスルファモイル基の好適な例としては、スルファモイル基、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－スルファモイル基（例、メチルスルファモイル、エチルスルファモイル、ジメチルスルファモイル、ジエチルスルファモイル、Ｎ－エチル－Ｎ－メチルスルファモイル）、モノ－またはジ－Ｃ２－６アルケニル－スルファモイル基（例、ジアリルスルファモイル）、モノ－またはジ－Ｃ３－１０シクロアルキル－スルファモイル基（例、シクロプロピルスルファモイル、シクロヘキシルスルファモイル）、モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリール－スルファモイル基（例、フェニルスルファモイル）、モノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－スルファモイル基（例、ベンジルスルファモイル、フェネチルスルファモイル）、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルボニル－スルファモイル基（例、アセチルスルファモイル、プロピオニルスルファモイル）、モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリール－カルボニル－スルファモイル基（例、ベンゾイルスルファモイル）、５ないし１４員芳香族複素環スルファモイル基（例、ピリジルスルファモイル）が挙げられる。 In the present specification, examples of the “optionally substituted sulfamoyl group” include a “C 1-6 alkyl group each optionally having 1 to 3 substituents selected from the substituent group A”. C 2-6 alkenyl group, C 3-10 cycloalkyl group, C 6-14 aryl group, C 7-16 aralkyl group, C 1-6 alkyl-carbonyl group, C 6-14 aryl-carbonyl group, C 7 -16 aralkyl-carbonyl group, 5- to 14-membered aromatic heterocyclic carbonyl group, 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic carbonyl group, C 1-6 alkoxy-carbonyl group, 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group, carbamoyl group, mono - or di -C 1-6 alkyl - carbamoyl group and mono- - or di -C 7-16 aralkyl - 1 or 2 substituents selected from a carbamoyl group Have a "include sulfamoyl group.
Preferable examples of the optionally substituted sulfamoyl group include sulfamoyl group, mono- or di-C 1-6 alkyl-sulfamoyl group (eg, methylsulfamoyl, ethylsulfamoyl, dimethylsulfamoyl, diethyl). Sulfamoyl, N-ethyl-N-methylsulfamoyl), mono- or di-C 2-6 alkenyl-sulfamoyl groups (eg diallylsulfamoyl), mono- or di-C 3-10 cycloalkyl- Sulfamoyl group (eg, cyclopropylsulfamoyl, cyclohexylsulfamoyl), mono- or di-C 6-14 aryl-sulfamoyl group (eg, phenylsulfamoyl), mono- or di-C 7-16 aralkyl- Sulfamoyl group (eg, benzylsulfamoyl, phenethylsulfamoy) ), Mono - or di -C 1-6 alkyl - carbonyl - sulfamoyl group (e.g., acetyl sulfamoyl, propionitrile acylsulfamoyl), mono - or di -C 6-14 aryl - carbonyl - sulfamoyl group (e.g., benzoyl Sulfamoyl) and 5- to 14-membered aromatic heterocyclic sulfamoyl groups (eg, pyridylsulfamoyl).
　本明細書中、「置換されていてもよいヒドロキシ基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ６－１４アリール基、Ｃ７－１６アラルキル基、Ｃ１－６アルキル－カルボニル基、Ｃ６－１４アリール－カルボニル基、Ｃ７－１６アラルキル－カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－カルバモイル基、Ｃ１－６アルキルスルホニル基およびＣ６－１４アリールスルホニル基から選ばれる置換基」を有していてもよいヒドロキシ基が挙げられる。
　置換されていてもよいヒドロキシ基の好適な例としては、ヒドロキシ基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ２－６アルケニルオキシ基（例、アリルオキシ、２－ブテニルオキシ、２－ペンテニルオキシ、３－ヘキセニルオキシ）、Ｃ３－１０シクロアルキルオキシ基（例、シクロヘキシルオキシ）、Ｃ６－１４アリールオキシ基（例、フェノキシ、ナフチルオキシ）、Ｃ７－１６アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ）、Ｃ１－６アルキル－カルボニルオキシ基（例、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ、ピバロイルオキシ）、Ｃ６－１４アリール－カルボニルオキシ基（例、ベンゾイルオキシ）、Ｃ７－１６アラルキル－カルボニルオキシ基（例、ベンジルカルボニルオキシ）、５ないし１４員芳香族複素環カルボニルオキシ基（例、ニコチノイルオキシ）、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニルオキシ基（例、ピペリジニルカルボニルオキシ）、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルオキシ基（例、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルオキシ）、５ないし１４員芳香族複素環オキシ基（例、ピリジルオキシ）、カルバモイルオキシ基、Ｃ１－６アルキル－カルバモイルオキシ基（例、メチルカルバモイルオキシ）、Ｃ７－１６アラルキル－カルバモイルオキシ基（例、ベンジルカルバモイルオキシ）、Ｃ１－６アルキルスルホニルオキシ基（例、メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシ）、Ｃ６－１４アリールスルホニルオキシ基（例、フェニルスルホニルオキシ）が挙げられる。 In the present specification, examples of the “optionally substituted hydroxy group” include a “C 1-6 alkyl group each optionally having 1 to 3 substituents selected from the substituent group A”. C 2-6 alkenyl group, C 3-10 cycloalkyl group, C 6-14 aryl group, C 7-16 aralkyl group, C 1-6 alkyl-carbonyl group, C 6-14 aryl-carbonyl group, C 7 -16 aralkyl-carbonyl group, 5- to 14-membered aromatic heterocyclic carbonyl group, 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic carbonyl group, C 1-6 alkoxy-carbonyl group, 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group, carbamoyl Groups, mono- or di-C 1-6 alkyl-carbamoyl groups, mono- or di-C 7-16 aralkyl-carbamoyl groups, C 1-6 alkylsulfonyl groups and C And a hydroxy group optionally having a substituent selected from 6-14 arylsulfonyl groups.
Suitable examples of the optionally substituted hydroxy group include a hydroxy group, a C 1-6 alkoxy group, a C 2-6 alkenyloxy group (eg, allyloxy, 2-butenyloxy, 2-pentenyloxy, 3-hexenyloxy). ), C 3-10 cycloalkyloxy group (eg, cyclohexyloxy), C 6-14 aryloxy group (eg, phenoxy, naphthyloxy), C 7-16 aralkyloxy group (eg, benzyloxy, phenethyloxy), C 1-6 alkyl-carbonyloxy group (eg, acetyloxy, propionyloxy, butyryloxy, isobutyryloxy, pivaloyloxy), C 6-14 aryl-carbonyloxy group (eg, benzoyloxy), C 7-16 aralkyl- A carbonyloxy group (eg benzylcarbonyloxy) ), 5 to 14-membered aromatic heterocyclic carbonyloxy group (e.g., nicotinoyl oxy), 3 to 14-membered non-aromatic heterocyclic carbonyloxy group (e.g., piperidinylcarbonyl oxy), C 1-6 alkoxy - carbonyl An oxy group (eg, tert-butoxycarbonyloxy), a 5- to 14-membered aromatic heterocyclic oxy group (eg, pyridyloxy), a carbamoyloxy group, a C 1-6 alkyl-carbamoyloxy group (eg, methylcarbamoyloxy), C 7-16 aralkyl-carbamoyloxy group (eg, benzylcarbamoyloxy), C 1-6 alkylsulfonyloxy group (eg, methylsulfonyloxy, ethylsulfonyloxy), C 6-14 arylsulfonyloxy group (eg, phenylsulfonyl) Oxy).
　本明細書中、「置換されていてもよいスルファニル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ６－１４アリール基、Ｃ７－１６アラルキル基、Ｃ１－６アルキル－カルボニル基、Ｃ６－１４アリール－カルボニル基および５ないし１４員芳香族複素環基から選ばれる置換基」を有していてもよいスルファニル基、ハロゲン化されたスルファニル基が挙げられる。
　置換されていてもよいスルファニル基の好適な例としては、スルファニル（－ＳＨ）基、Ｃ１－６アルキルチオ基、Ｃ２－６アルケニルチオ基（例、アリルチオ、２－ブテニルチオ、２－ペンテニルチオ、３－ヘキセニルチオ）、Ｃ３－１０シクロアルキルチオ基（例、シクロヘキシルチオ）、Ｃ６－１４アリールチオ基（例、フェニルチオ、ナフチルチオ）、Ｃ７－１６アラルキルチオ基（例、ベンジルチオ、フェネチルチオ）、Ｃ１－６アルキル－カルボニルチオ基（例、アセチルチオ、プロピオニルチオ、ブチリルチオ、イソブチリルチオ、ピバロイルチオ）、Ｃ６－１４アリール－カルボニルチオ基（例、ベンゾイルチオ）、５ないし１４員芳香族複素環チオ基（例、ピリジルチオ）、ハロゲン化チオ基（例、ペンタフルオロチオ）が挙げられる。 In the present specification, examples of the “optionally substituted sulfanyl group” include a “C 1-6 alkyl group optionally having 1 to 3 substituents selected from the substituent group A”. C 2-6 alkenyl group, C 3-10 cycloalkyl group, C 6-14 aryl group, C 7-16 aralkyl group, C 1-6 alkyl-carbonyl group, C 6-14 aryl-carbonyl group and 5 to Examples thereof include a sulfanyl group optionally having a substituent selected from a 14-membered aromatic heterocyclic group and a halogenated sulfanyl group.
Preferable examples of the optionally substituted sulfanyl group include a sulfanyl (—SH) group, a C 1-6 alkylthio group, a C 2-6 alkenylthio group (eg, allylthio, 2-butenylthio, 2-pentenylthio, 3-hexenylthio), C 3-10 cycloalkylthio group (eg, cyclohexylthio), C 6-14 arylthio group (eg, phenylthio, naphthylthio), C 7-16 aralkylthio group (eg, benzylthio, phenethylthio), C 1-6 alkyl-carbonylthio group (eg, acetylthio, propionylthio, butyrylthio, isobutyrylthio, pivaloylthio), C 6-14 aryl-carbonylthio group (eg, benzoylthio), 5- to 14-membered aromatic heterocyclic thio group (Eg, pyridylthio), halogenated thio groups (eg, pentafluorothio) E).
　本明細書中、「置換されていてもよいシリル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ６－１４アリール基およびＣ７－１６アラルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基」を有していてもよいシリル基が挙げられる。
　置換されていてもよいシリル基の好適な例としては、トリ－Ｃ１－６アルキルシリル基（例、トリメチルシリル、tert-ブチル（ジメチル）シリル）が挙げられる。 In the present specification, examples of the “optionally substituted silyl group” include a “C 1-6 alkyl group each optionally having 1 to 3 substituents selected from the substituent group A” A silyl group optionally having 1 to 3 substituents selected from a C 2-6 alkenyl group, a C 3-10 cycloalkyl group, a C 6-14 aryl group and a C 7-16 aralkyl group ” Can be mentioned.
Preferable examples of the optionally substituted silyl group include a tri-C 1-6 alkylsilyl group (eg, trimethylsilyl, tert-butyl (dimethyl) silyl).
　本明細書中、「Ｃ１－６アルキレン基」としては、例えば、－ＣＨ２－、－（ＣＨ２）２－、－（ＣＨ２）３－、－（ＣＨ２）４－、－（ＣＨ２）５－、－（ＣＨ２）６－、－ＣＨ（ＣＨ３）－、－Ｃ（ＣＨ３）２－、－ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）－、－ＣＨ（Ｃ３Ｈ７）－、－ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）－、－（ＣＨ（ＣＨ３））２－、－ＣＨ２－ＣＨ（ＣＨ３）－、－ＣＨ（ＣＨ３）－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃ（ＣＨ３）２－、－Ｃ（ＣＨ３）２－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃ（ＣＨ３）２－、－Ｃ（ＣＨ３）２－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－が挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ２－６アルケニレン基」としては、例えば、－ＣＨ＝ＣＨ－、－ＣＨ２－ＣＨ＝ＣＨ－、－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ２－、－Ｃ（ＣＨ３）２－ＣＨ＝ＣＨ－、－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（ＣＨ３）２－、－ＣＨ２－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ＝ＣＨ－、－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ＝ＣＨ－、－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ＝ＣＨ－が挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ２－６アルキニレン基」としては、例えば、－Ｃ≡Ｃ－、－ＣＨ２－Ｃ≡Ｃ－、－Ｃ≡Ｃ－ＣＨ２－、－Ｃ（ＣＨ３）２－Ｃ≡Ｃ－、－Ｃ≡Ｃ－Ｃ（ＣＨ３）２－、－ＣＨ２－Ｃ≡Ｃ－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃ≡Ｃ－、－Ｃ≡Ｃ－ＣＨ２－ＣＨ２－、－Ｃ≡Ｃ－Ｃ≡Ｃ－、－Ｃ≡Ｃ－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃ≡Ｃ－が挙げられる。 In this specification, examples of the “C 1-6 alkylene group” include —CH 2 —, — (CH 2 ) 2 —, — (CH 2 ) 3 —, — (CH 2 ) 4 —, — (CH 2 ) 5 —, — (CH 2 ) 6 —, —CH (CH 3 ) —, —C (CH 3 ) 2 —, —CH (C 2 H 5 ) —, —CH (C 3 H 7 ) —, —CH (CH (CH 3 ) 2 ) —, — (CH (CH 3 )) 2 —, —CH 2 —CH (CH 3 ) —, —CH (CH 3 ) —CH 2 —, —CH 2 —CH 2 -C (CH 3) 2 - , - C (CH 3) 2 -CH 2 -CH 2 -, - CH 2 -CH 2 -CH 2 -C (CH 3) 2 -, - C (CH 3) 2 And —CH 2 —CH 2 —CH 2 —.
In the present specification, examples of the “C 2-6 alkenylene group” include —CH═CH—, —CH 2 —CH═CH—, —CH═CH—CH 2 —, —C (CH 3 ) 2 —. CH═CH—, —CH═CH—C (CH 3 ) 2 —, —CH 2 —CH═CH—CH 2 —, —CH 2 —CH 2 —CH═CH—, —CH═CH—CH 2 — CH 2 -, - CH = CH -CH = CH -, - CH = CH-CH 2 -CH 2 -CH 2 -, - CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH = CH- and the like.
In the present specification, examples of the “C 2-6 alkynylene group” include —C≡C—, —CH 2 —C≡C—, —C≡C—CH 2 —, —C (CH 3 ) 2 —. C≡C -, - C≡C-C ( CH 3) 2 -, - CH 2 -C≡C-CH 2 -, - CH 2 -CH 2 -C≡C -, - C≡C-CH 2 - CH 2 -, - C≡C-C≡C -, - C≡C-CH 2 -CH 2 -CH 2 -, - CH 2 -CH 2 -CH 2 -C≡C- , and the like.
　以下、式（Ｉ）中の各記号の定義について詳述する。
　式（Ｉ）中、式（Ａ）： Hereinafter, the definition of each symbol in formula (I) will be described in detail.
In formula (I), formula (A):
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
で表される部分構造は、以下の式（Ｂ）： The partial structure represented by the following formula (B):
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
で表される部分構造としても表記され得る(即ち、縮合部分が二重結合)。本発明では、環Ｂは、式（Ｂ）のように、縮合部分の二重結合を含む環とする。 (Ie, the condensed portion is a double bond). In the present invention, ring B is a ring containing a double bond of a condensed moiety as in formula (B).
　Ｒ１は、炭素原子を介する基、酸素原子を介する基または窒素原子を介する基を示す。 R 1 represents a group via a carbon atom, a group via an oxygen atom, or a group via a nitrogen atom.
　Ｒ１で示される「炭素原子を介する基」とは、結合手が炭素原子上にある基を意味し、当該結合手が環Ａの炭素原子と結合する。Ｒ１で示される「炭素原子を介する基」としては、例えば、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい、炭素原子を介する複素環基、炭素原子を介するアシル基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいチオカルバモイル基が挙げられる。
　「置換されていてもよい、炭素原子を介する複素環基」の「炭素原子を介する複素環基」としては、前記「複素環基」中、結合手が炭素原子上にある複素環基等が挙げられる。
　「炭素原子を介するアシル基」としては、前記「アシル基」中、結合手が炭素原子上にあるアシル基が挙げられ、例えば、「ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基およびカルバモイル基から選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ３－１０シクロアルケニル基、Ｃ６－１４アリール基、Ｃ７－１６アラルキル基、５ないし１４員芳香族複素環基および３ないし１４員非芳香族複素環基から選ばれる１または２個の置換基」をそれぞれ有していてもよい、ホルミル基、カルボキシ基が挙げられる。 The “group having a carbon atom” represented by R 1 means a group having a bond on a carbon atom, and the bond is bonded to a carbon atom of ring A. Examples of the “group via a carbon atom” represented by R 1 include an optionally substituted hydrocarbon group, an optionally substituted heterocyclic group via a carbon atom, an acyl group via a carbon atom, and a substituent. And an optionally substituted carbamoyl group and an optionally substituted thiocarbamoyl group.
The “heterocyclic group via a carbon atom” in the “optionally substituted heterocyclic group via a carbon atom” includes a heterocyclic group having a bond on the carbon atom in the “heterocyclic group”. Can be mentioned.
Examples of the “acyl group via a carbon atom” include an acyl group having a bond on a carbon atom in the “acyl group”. For example, “halogen atom, optionally halogenated C 1-6 alkoxy” A C 1-6 alkyl group, a C 2-6 alkenyl group, a C 1-6 alkyl group, which may have 1 to 3 substituents selected from a group, a hydroxy group, a nitro group, a cyano group, an amino group, and a carbamoyl group, From a 3-10 cycloalkyl group, a C 3-10 cycloalkenyl group, a C 6-14 aryl group, a C 7-16 aralkyl group, a 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group and a 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic group Examples include a formyl group and a carboxy group, each of which may have 1 or 2 substituents selected.
　Ｒ１で示される「酸素原子を介する基」とは、結合手が酸素原子上にある基を意味し、当該結合手が環Ａの炭素原子と結合する。Ｒ１で示される「酸素原子を介する基」としては、例えば、置換されていてもよいヒドロキシ基が挙げられる。 The “group having an oxygen atom” represented by R 1 means a group having a bond on the oxygen atom, and the bond is bonded to the carbon atom of ring A. Examples of the “group through an oxygen atom” represented by R 1 include an optionally substituted hydroxy group.
　Ｒ１で示される「窒素原子を介する基」とは、結合手が窒素原子上にある基を意味し、当該結合手が環Ａの炭素原子と結合する。Ｒ１で示される「窒素原子を介する基」としては、例えば、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよい、窒素原子を介する複素環基（即ち、置換されていてもよい環状アミノ基）が挙げられる。
　「置換されていてもよい、窒素原子を介する複素環基」の「窒素原子を介する複素環基」としては、前記「複素環基」中、結合手が窒素原子上にある複素環基が挙げられる。 The “group through the nitrogen atom” represented by R 1 means a group having a bond on the nitrogen atom, and the bond is bonded to the carbon atom of ring A. Examples of the “group through the nitrogen atom” represented by R 1 include an optionally substituted amino group and an optionally substituted heterocyclic group through the nitrogen atom (that is, an optionally substituted cyclic group). Amino group).
The “heterocyclic group via a nitrogen atom” of the “optionally substituted heterocyclic group via a nitrogen atom” includes a heterocyclic group having a bond on the nitrogen atom in the “heterocyclic group”. It is done.
　Ｒ１は、好ましくは、
(1) モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基（当該Ｃ１－６アルキルは置換されていてもよい）、
(2) モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリールアミノ基（当該Ｃ６－１４アリールは置換されていてもよい）、
(3) モノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキルアミノ基（当該Ｃ７－１６アラルキルは置換されていてもよい）、
(4) ５ないし１４員芳香族複素環アミノ基（好ましくは、５または６員単環式芳香族複素環アミノ基）（当該５ないし１４員芳香族複素環は置換されていてもよい）、
(5) 置換されていてもよい、窒素原子を介する複素環基（即ち、置換されていてもよい環状アミノ基）、
(6) 置換されていてもよいＣ２－６アルケニル基、
(7) 置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ－カルボニル基、
(8) モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基（当該Ｃ１－６アルキルは置換されていてもよい）、
(9) 置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基（好ましくは、置換されていてもよい３ないし８員単環式非芳香族複素環カルボニル基）、
(10) 置換されていてもよいＣ６－１４アリール基（当該Ｃ６－１４アリール基は、Ｃ３－１０シクロアルカンと縮合していてもよい）、
(11) 置換されていてもよいＣ７－１６アラルキル基、
(12) 置換されていてもよい、炭素原子を介する５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは、置換されていてもよい、炭素原子を介する５または６員単環式芳香族複素環基、または置換されていてもよい、炭素原子を介する８ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）芳香族複素環基）、または
(13) 置換されていてもよい、炭素原子を介する３ないし１４員非芳香族複素環基（好ましくは、置換されていてもよい、炭素原子を介する３ないし８員単環式非芳香族複素環基、または置換されていてもよい、炭素原子を介する９ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）非芳香族複素環基）
である。 R 1 is preferably
(1) a mono- or di-C 1-6 alkylamino group (wherein the C 1-6 alkyl may be substituted),
(2) mono- or di-C 6-14 arylamino group (the C 6-14 aryl may be substituted),
(3) mono- or di-C 7-16 aralkylamino group (the C 7-16 aralkyl may be substituted),
(4) a 5- to 14-membered aromatic heterocyclic amino group (preferably a 5- or 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic amino group) (the 5- to 14-membered aromatic heterocyclic ring may be substituted),
(5) An optionally substituted heterocyclic group via a nitrogen atom (ie, an optionally substituted cyclic amino group),
(6) an optionally substituted C 2-6 alkenyl group,
(7) an optionally substituted C 1-6 alkoxy - carbonyl group,
(8) mono- or di-C 1-6 alkyl-carbamoyl group (wherein the C 1-6 alkyl may be substituted),
(9) an optionally substituted 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic carbonyl group (preferably an optionally substituted 3- to 8-membered monocyclic non-aromatic heterocyclic carbonyl group),
(10) an optionally substituted C 6-14 aryl group (the C 6-14 aryl group may be condensed with a C 3-10 cycloalkane),
(11) an optionally substituted C 7-16 aralkyl group,
(12) an optionally substituted 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group via a carbon atom (preferably an optionally substituted 5- or 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic group via a carbon atom Or an optionally substituted 8- to 14-membered condensed polycyclic (preferably 2- or 3-cyclic) aromatic heterocyclic group via a carbon atom), or
(13) An optionally substituted 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic group via a carbon atom (preferably an optionally substituted 3- to 8-membered monocyclic non-aromatic heterocyclic group via a carbon atom A cyclic group, or an optionally substituted 9- to 14-membered condensed polycyclic (preferably 2- or 3-cyclic) non-aromatic heterocyclic group via a carbon atom)
It is.
　Ｒ１は、より好ましくは、
(1) モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基（例、イソブチルアミノ、Ｎ－イソブチル－Ｎ－メチルアミノ、Ｎ，Ｎ－ジエチルアミノ）（当該Ｃ１－６アルキルは、１ないし３個のＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）で置換されていてもよい）、
(2) モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリールアミノ基（例、フェニルアミノ）（当該Ｃ６－１４アリールは、Ｃ３－１０シクロアルカン（例、シクロペンタン）と縮合していてもよい）（例、インダン－４－イルアミノ）、
(3) モノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキルアミノ基（例、２－フェニルエチルアミノ）、
(4) ５ないし１４員芳香族複素環アミノ基（好ましくは、５または６員単環式芳香族複素環アミノ基（例、ピリジルアミノ、ピラゾリルアミノ））（当該５ないし１４員芳香族複素環は、
　(a) ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル、トリフルオロメチル）、および
　(b) Ｃ６－１４アリール基（例、フェニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい）、
(5)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
　 (b) シアノ基、
　 (c) カルバモイル基、
　 (d)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
　　　(ii) Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）、
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル）、
　 (e) ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ、トリフルオロメトキシ）、
　 (f) Ｃ１－６アルキル－カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ）、および
　 (g) オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい環状アミノ基（例、モルホリノ、ピペリジン－１－イル、ピロリジン－１－イル、ジヒドロインドリン－１－イル、ジヒドロイソインドリン－２－イル、アゼパン－１－イル、アゾカン－１－イル、１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－２－イル、５－アザスピロ［２．５］オクタ－５－イル、３－アザビシクロ［３．２．１］オクタ－３－イル、６－オキサ－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタ－３－イル、４－オキサ－７－アザスピロ［２．５］オクタ－７－イル、６－アザスピロ［３．４］オクタ－６－イル、６－アザスピロ［３．５］ノナ－６－イル、２－オキサ－６－アザスピロ［３．４］オクタ－６－イル、２－オキサ－６－アザスピロ［３．５］ノナ－６－イル、６－アザスピロ［３．５］ノナ－６－イル、５－オキサ－８－アザスピロ［３．５］ノナ－８－イル、１－オキサ－６－アザスピロ［３．５］ノナ－６－イル）、
(6)(a) ハロゲン原子（例、塩素原子）、および
　 (b) ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、トリフルオロメチル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６－１４アリール基（例、フェニル）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ２－６アルケニル基（例、ビニル、２－メチルプロパ－１－エン－１－イル）、
(7) Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、メトキシカルボニル）、
(8) モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基（例、Ｎ－イソブチル－Ｎ－メチルカルバモイル）、
(9) １ないし３個のＣ１－６アルキル基（例、エチル）で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環カルボニル基（例、ピぺリジルカルボニル））、
(10)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
　　(b) シアノ基、
　　(c)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
　　　 (ii) カルバモイル基、
　　　 (iii) ヒドロキシ基、
　　　 (iv) カルボキシ基、および
　　　 (v) Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、メトキシカルボニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル、イソプロピル、tert-ブチル）、
　　(d) ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ）、
　　(e)１ないし３個のハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、トリフルオロメチル）で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル）、
　　(f) Ｃ６－１４アリール基（例、フェニル）、
　　(g) ５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは、５または６員単環式芳香族複素環基（例、ピラゾリル））、および
　　(h) ３ないし１４員非芳香族複素環基（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環基（例、ピペリジル、モルホリニル））
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい、Ｃ３－１０シクロアルカン（例、シクロペンタン）と縮合していてもよいＣ６－１４アリール基（例、フェニル、インダニル）、
(11) Ｃ７－１６アラルキル基（例、ベンジル）、
(12) １ないし３個のハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル、イソブチル、トリフルオロメチル）で置換されていてもよい、炭素原子を介する５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは、炭素原子を介する５または６員単環式芳香族複素環基（例、ピリジル、ピラゾール－３－イル、ピラゾール－4－イル、ピラゾール－５－イル)、または炭素原子を介する８ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）芳香族複素環基（例、インドール－５－イル、インダゾール－６－イル、インダゾール－７－イル、ベンズオキサゾール－６－イル、キノリン－４－イル））、または
(13)(a) Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）、
　　(b) Ｃ３－１０シクロアルキル－カルボニル基（例、シクロプロピルカルボニル）、および
　　(c) オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい、炭素原子を介する３ないし１４員非芳香族複素環基（好ましくは、炭素原子を介する３ないし８員単環式非芳香族複素環基（例、ジヒドロピリジン－３－イル、テトラヒドロピリジン－４－イル）、または炭素原子を介する９ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）非芳香族複素環基（例、ジヒドロベンゾフリル、４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル））
である。 R 1 is more preferably
(1) Mono- or di-C 1-6 alkylamino group (eg, isobutylamino, N-isobutyl-N-methylamino, N, N-diethylamino) (wherein the C 1-6 alkyl is 1 to 3 C 1-6 alkoxy group (eg, optionally substituted with methoxy)),
(2) Mono- or di-C 6-14 arylamino group (eg, phenylamino) (the C 6-14 aryl may be condensed with C 3-10 cycloalkane (eg, cyclopentane)) (Eg, indan-4-ylamino),
(3) mono- or di-C 7-16 aralkylamino group (eg, 2-phenylethylamino),
(4) 5- to 14-membered aromatic heterocyclic amino group (preferably 5- or 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic amino group (eg, pyridylamino, pyrazolylamino)) (the 5- to 14-membered aromatic heterocyclic ring is ,
(a) an optionally halogenated C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl, trifluoromethyl), and (b) a C 6-14 aryl group (eg, phenyl)
Optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from
(5) (a) a halogen atom (eg, fluorine atom),
(b) a cyano group,
(c) a carbamoyl group,
(d) (i) a halogen atom (eg, fluorine atom), and (ii) a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy),
A C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl, isopropyl, isobutyl) optionally substituted by 1 to 3 substituents selected from:
(e) an optionally halogenated C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy, trifluoromethoxy),
(f) a C 1-6 alkyl-carbonylamino group (eg, acetylamino), and (g) a cyclic amino group (eg, morpholino, optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from an oxo group) Piperidin-1-yl, pyrrolidin-1-yl, dihydroindoline-1-yl, dihydroisoindoline-2-yl, azepan-1-yl, azocan-1-yl, 1,3-dihydro-2H-pyrrolo [3 , 4-c] pyridin-2-yl, 5-azaspiro [2.5] oct-5-yl, 3-azabicyclo [3.2.1] oct-3-yl, 6-oxa-3-azabicyclo [3 1.1] Hept-3-yl, 4-oxa-7-azaspiro [2.5] oct-7-yl, 6-azaspiro [3.4] oct-6-yl, 6-azaspiro [3.5 ] Nona-6-yl, 2 Oxa-6-azaspiro [3.4] oct-6-yl, 2-oxa-6-azaspiro [3.5] non-6-yl, 6-azaspiro [3.5] non-6-yl, 5- Oxa-8-azaspiro [3.5] non-8-yl, 1-oxa-6-azaspiro [3.5] non-6-yl),
(6) (a) a halogen atom (eg, chlorine atom), and (b) an optionally halogenated C 1-6 alkyl group (eg, trifluoromethyl)
C 2-6 alkenyl optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from C 6-14 aryl group (eg, phenyl) optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from Groups (eg vinyl, 2-methylprop-1-en-1-yl),
(7) C 1-6 alkoxy-carbonyl group (eg, methoxycarbonyl),
(8) mono- or di-C 1-6 alkyl-carbamoyl group (eg, N-isobutyl-N-methylcarbamoyl),
(9) a 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic carbonyl group (preferably a 3- to 8-membered monocyclic non-aromatic group) optionally substituted with 1 to 3 C 1-6 alkyl groups (eg, ethyl) Aromatic heterocyclic carbonyl group (eg, piperidylcarbonyl),
(10) (a) a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom),
(b) a cyano group,
(c) (i) a halogen atom (eg, fluorine atom),
(ii) a carbamoyl group,
(iii) a hydroxy group,
(iv) a carboxy group, and (v) a C 1-6 alkoxy-carbonyl group (eg, methoxycarbonyl)
A C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl, isopropyl, tert-butyl) optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from:
(d) an optionally halogenated C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy, ethoxy, trifluoromethoxy),
(e) a C 3-10 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl, cyclobutyl) optionally substituted by 1 to 3 optionally halogenated C 1-6 alkyl groups (eg, trifluoromethyl) ,
(f) a C 6-14 aryl group (eg, phenyl),
(g) a 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group (preferably a 5- or 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic group (eg, pyrazolyl)), and (h) a 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic group ( Preferably, a 3- to 8-membered monocyclic non-aromatic heterocyclic group (eg, piperidyl, morpholinyl))
A C 6-14 aryl group (eg, phenyl, indanyl) optionally condensed with C 3-10 cycloalkane (eg, cyclopentane), which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from ,
(11) C 7-16 aralkyl group (eg, benzyl),
(12) 5- to 14-membered via a carbon atom, optionally substituted by 1 to 3 optionally halogenated C 1-6 alkyl groups (eg, methyl, ethyl, isobutyl, trifluoromethyl) An aromatic heterocyclic group (preferably a 5- or 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic group via a carbon atom (eg, pyridyl, pyrazol-3-yl, pyrazol-4-yl, pyrazol-5-yl), or 8- to 14-membered condensed polycyclic (preferably bicyclic or tricyclic) aromatic heterocyclic group via a carbon atom (eg, indol-5-yl, indazol-6-yl, indazol-7-yl, benzoxazole- 6-yl, quinolin-4-yl)), or
(13) (a) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl),
(b) a C 3-10 cycloalkyl-carbonyl group (eg, cyclopropylcarbonyl), and (c) 3 to 3 via a carbon atom, optionally substituted by 1 to 3 substituents selected from oxo groups A 14-membered non-aromatic heterocyclic group (preferably a 3- to 8-membered monocyclic non-aromatic heterocyclic group via a carbon atom (eg, dihydropyridin-3-yl, tetrahydropyridin-4-yl), or 9- to 14-membered fused polycyclic (preferably bicyclic or tricyclic) non-aromatic heterocyclic group (eg, dihydrobenzofuryl, 4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [1,5-a] pyridine -3-yl))
It is.
　Ｒ１は、さらに好ましくは、
(1)(a)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
　　　(ii) Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル、イソプロピル）、
　 (b) Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
　 (c) オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい環状アミノ基（例、モルホリノ、ピペリジン－１－イル、ピロリジン－１－イル、ジヒドロイソインドリン－２－イル、５－アザスピロ［２．５］オクタ－５－イル、６－アザスピロ［３．５］ノナ－６－イル、２－オキサ－６－アザスピロ［３．５］ノナ－６－イル、６－アザスピロ［３．５］ノナ－６－イル、５－オキサ－８－アザスピロ［３．５］ノナ－８－イル、１－オキサ－６－アザスピロ［３．５］ノナ－６－イル）、または
(2)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
　 (b) シアノ基、
　 (c)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
　　　(ii) カルバモイル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル）、
　 (d) Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
　 (e) Ｃ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６－１４アリール基（例、フェニル）
である。 R 1 is more preferably
(1) (a) (i) a halogen atom (eg, fluorine atom), and (ii) a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy)
A C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl, isopropyl) optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from:
(b) a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy), and (c) a cyclic amino group (eg, morpholino, piperidine-1-) optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from an oxo group Yl, pyrrolidin-1-yl, dihydroisoindoline-2-yl, 5-azaspiro [2.5] oct-5-yl, 6-azaspiro [3.5] non-6-yl, 2-oxa-6- Azaspiro [3.5] non-6-yl, 6-azaspiro [3.5] non-6-yl, 5-oxa-8-azaspiro [3.5] non-8-yl, 1-oxa-6- Azaspiro [3.5] non-6-yl), or
(2) (a) a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom),
(b) a cyano group,
(c) (i) a halogen atom (eg, fluorine atom), and (ii) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl) optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from a carbamoyl group ),
(d) C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy), and (e) C 3-10 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl)
A C 6-14 aryl group optionally substituted by 1 to 3 substituents selected from: (eg, phenyl)
It is.
　別の実施態様として、Ｒ１は、より好ましくは、
(1) モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基（例、イソブチルアミノ、Ｎ－イソブチル－Ｎ－メチルアミノ、Ｎ，Ｎ－ジエチルアミノ）（当該Ｃ１－６アルキルは、１ないし３個のＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）で置換されていてもよい）、
(2) モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリールアミノ基（例、フェニルアミノ）（当該Ｃ６－１４アリールは、Ｃ３－１０シクロアルカン（例、シクロペンタン）と縮合していてもよい）（例、インダン－４－イルアミノ）、
(3) モノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキルアミノ基（例、２－フェニルエチルアミノ）、
(4) ５ないし１４員芳香族複素環アミノ基（好ましくは、５または６員単環式芳香族複素環アミノ基（例、ピリジルアミノ、ピラゾリルアミノ））（当該５ないし１４員芳香族複素環は、
　(a) ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル、トリフルオロメチル）、および
　(b) Ｃ６－１４アリール基（例、フェニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい）、
(5)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
　 (b) シアノ基、
　 (c) カルバモイル基、
　 (d)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
　　　(ii) Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）、
　　　(iii) カルボキシ基、
　　　(iv) カルバモイル基、および
　　　(v) Ｃ７－１６アラルキルオキシ－カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル）、
　 (e) ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ、トリフルオロメトキシ）、
　 (f) Ｃ１－６アルキル－カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ）、および
　 (g) オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい環状アミノ基（例、モルホリノ、ピペリジン－１－イル、ピペラジン－１－イル、ピロリジン－１－イル、ジヒドロインドリン－１－イル、ジヒドロイソインドリン－２－イル、アゼパン－１－イル、アゾカン－１－イル、１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－２－イル、５－アザスピロ［２．５］オクタ－５－イル、３－アザビシクロ［３．２．１］オクタ－３－イル、６－オキサ－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタ－３－イル、４－オキサ－７－アザスピロ［２．５］オクタ－７－イル、６－アザスピロ［３．４］オクタ－６－イル、６－アザスピロ［３．５］ノナ－６－イル、２－オキサ－６－アザスピロ［３．４］オクタ－６－イル、２－オキサ－６－アザスピロ［３．５］ノナ－６－イル、６－アザスピロ［３．５］ノナ－６－イル、５－オキサ－８－アザスピロ［３．５］ノナ－８－イル、１－オキサ－６－アザスピロ［３．５］ノナ－６－イル）、
(6)(a) ハロゲン原子（例、塩素原子）、および
　 (b) ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、トリフルオロメチル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６－１４アリール基（例、フェニル）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ２－６アルケニル基（例、ビニル、２－メチルプロパ－１－エン－１－イル）、
(7) Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、メトキシカルボニル）、
(8) モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基（例、Ｎ－イソブチル－Ｎ－メチルカルバモイル）、
(9) １ないし３個のＣ１－６アルキル基（例、エチル）で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環カルボニル基（例、ピぺリジルカルボニル））、
(10)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
　　(b) シアノ基、
　　(c)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
　　　 (ii) カルバモイル基、
　　　 (iii) ヒドロキシ基、
　　　 (iv) カルボキシ基、
　　　 (v) Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、メトキシカルボニル）、および
　　　 (vi) モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基（例、ジメチルカルバモイル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル、イソプロピル、tert-ブチル）、
　　(d) ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ）、
　　(e)１ないし３個のハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、トリフルオロメチル）で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル）、
　　(f) Ｃ６－１４アリール基（例、フェニル）、
　　(g) ５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは、５または６員単環式芳香族複素環基（例、ピラゾリル））、および
　　(h) ３ないし１４員非芳香族複素環基（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環基（例、ピペリジル、モルホリニル））
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい、Ｃ３－１０シクロアルカン（例、シクロペンタン）と縮合していてもよいＣ６－１４アリール基（例、フェニル、インダニル）、
(11) Ｃ７－１６アラルキル基（例、ベンジル）、
(12) １ないし３個のハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル、イソブチル、トリフルオロメチル）で置換されていてもよい、炭素原子を介する５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは、炭素原子を介する５または６員単環式芳香族複素環基（例、ピリジル、ピラゾール－３－イル、ピラゾール－4－イル、ピラゾール－５－イル)、または炭素原子を介する８ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）芳香族複素環基（例、インドール－５－イル、インダゾール－６－イル、インダゾール－７－イル、ベンズオキサゾール－６－イル、キノリン－４－イル））、または
(13)(a) Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）、
　　(b) Ｃ３－１０シクロアルキル－カルボニル基（例、シクロプロピルカルボニル）、および
　　(c) オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい、炭素原子を介する３ないし１４員非芳香族複素環基（好ましくは、炭素原子を介する３ないし８員単環式非芳香族複素環基（例、ジヒドロピリジン－３－イル、テトラヒドロピリジン－４－イル）、または炭素原子を介する９ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）非芳香族複素環基（例、ジヒドロベンゾフリル、４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル））
である。 In another embodiment, R 1 is more preferably
(1) Mono- or di-C 1-6 alkylamino group (eg, isobutylamino, N-isobutyl-N-methylamino, N, N-diethylamino) (wherein the C 1-6 alkyl is 1 to 3 C 1-6 alkoxy group (eg, optionally substituted with methoxy)),
(2) Mono- or di-C 6-14 arylamino group (eg, phenylamino) (the C 6-14 aryl may be condensed with C 3-10 cycloalkane (eg, cyclopentane)) (Eg, indan-4-ylamino),
(3) mono- or di-C 7-16 aralkylamino group (eg, 2-phenylethylamino),
(4) 5- to 14-membered aromatic heterocyclic amino group (preferably 5- or 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic amino group (eg, pyridylamino, pyrazolylamino)) (the 5- to 14-membered aromatic heterocyclic ring is ,
(a) an optionally halogenated C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl, trifluoromethyl), and (b) a C 6-14 aryl group (eg, phenyl)
Optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from
(5) (a) a halogen atom (eg, fluorine atom),
(b) a cyano group,
(c) a carbamoyl group,
(d) (i) a halogen atom (eg, fluorine atom),
(ii) a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy),
(iii) a carboxy group,
(iv) a carbamoyl group, and (v) a C 7-16 aralkyloxy-carbonyl group (eg, benzyloxycarbonyl)
A C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl, isopropyl, isobutyl) optionally substituted by 1 to 3 substituents selected from:
(e) an optionally halogenated C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy, trifluoromethoxy),
(f) a C 1-6 alkyl-carbonylamino group (eg, acetylamino), and (g) a cyclic amino group (eg, morpholino, optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from an oxo group) Piperidin-1-yl, piperazin-1-yl, pyrrolidin-1-yl, dihydroindolin-1-yl, dihydroisoindoline-2-yl, azepan-1-yl, azocan-1-yl, 1,3-dihydro -2H-pyrrolo [3,4-c] pyridin-2-yl, 5-azaspiro [2.5] oct-5-yl, 3-azabicyclo [3.2.1] oct-3-yl, 6-oxa -3-Azabicyclo [3.1.1] hept-3-yl, 4-oxa-7-azaspiro [2.5] oct-7-yl, 6-azaspiro [3.4] oct-6-yl, 6 -Azaspiro [3. Nona-6-yl, 2-oxa-6-azaspiro [3.4] oct-6-yl, 2-oxa-6-azaspiro [3.5] nona-6-yl, 6-azaspiro [3.5 Nona-6-yl, 5-oxa-8-azaspiro [3.5] nona-8-yl, 1-oxa-6-azaspiro [3.5] non-6-yl),
(6) (a) a halogen atom (eg, chlorine atom), and (b) an optionally halogenated C 1-6 alkyl group (eg, trifluoromethyl)
C 2-6 alkenyl optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from C 6-14 aryl group (eg, phenyl) optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from Groups (eg vinyl, 2-methylprop-1-en-1-yl),
(7) C 1-6 alkoxy-carbonyl group (eg, methoxycarbonyl),
(8) mono- or di-C 1-6 alkyl-carbamoyl group (eg, N-isobutyl-N-methylcarbamoyl),
(9) a 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic carbonyl group (preferably a 3- to 8-membered monocyclic non-aromatic group) optionally substituted with 1 to 3 C 1-6 alkyl groups (eg, ethyl) Aromatic heterocyclic carbonyl group (eg, piperidylcarbonyl),
(10) (a) a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom),
(b) a cyano group,
(c) (i) a halogen atom (eg, fluorine atom),
(ii) a carbamoyl group,
(iii) a hydroxy group,
(iv) a carboxy group,
(v) a C 1-6 alkoxy-carbonyl group (eg, methoxycarbonyl), and (vi) a mono- or di-C 1-6 alkyl-carbamoyl group (eg, dimethylcarbamoyl)
A C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl, isopropyl, tert-butyl) optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from:
(d) an optionally halogenated C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy, ethoxy, trifluoromethoxy),
(e) a C 3-10 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl, cyclobutyl) optionally substituted by 1 to 3 optionally halogenated C 1-6 alkyl groups (eg, trifluoromethyl) ,
(f) a C 6-14 aryl group (eg, phenyl),
(g) a 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group (preferably a 5- or 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic group (eg, pyrazolyl)), and (h) a 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic group ( Preferably, a 3- to 8-membered monocyclic non-aromatic heterocyclic group (eg, piperidyl, morpholinyl))
A C 6-14 aryl group (eg, phenyl, indanyl) optionally condensed with C 3-10 cycloalkane (eg, cyclopentane), which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from ,
(11) C 7-16 aralkyl group (eg, benzyl),
(12) 5- to 14-membered via a carbon atom, optionally substituted by 1 to 3 optionally halogenated C 1-6 alkyl groups (eg, methyl, ethyl, isobutyl, trifluoromethyl) An aromatic heterocyclic group (preferably a 5- or 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic group via a carbon atom (eg, pyridyl, pyrazol-3-yl, pyrazol-4-yl, pyrazol-5-yl), or 8- to 14-membered condensed polycyclic (preferably bicyclic or tricyclic) aromatic heterocyclic group via a carbon atom (eg, indol-5-yl, indazol-6-yl, indazol-7-yl, benzoxazole- 6-yl, quinolin-4-yl)), or
(13) (a) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl),
(b) a C 3-10 cycloalkyl-carbonyl group (eg, cyclopropylcarbonyl), and (c) 3 to 3 via a carbon atom, optionally substituted by 1 to 3 substituents selected from oxo groups A 14-membered non-aromatic heterocyclic group (preferably a 3- to 8-membered monocyclic non-aromatic heterocyclic group via a carbon atom (eg, dihydropyridin-3-yl, tetrahydropyridin-4-yl), or 9- to 14-membered fused polycyclic (preferably bicyclic or tricyclic) non-aromatic heterocyclic group (eg, dihydrobenzofuryl, 4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [1,5-a] pyridine -3-yl))
It is.
　当該実施態様において、Ｒ１は、さらに好ましくは、
(1)(a)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
　　　(ii) Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル、イソプロピル）、
　 (b) Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
　 (c) オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい環状アミノ基（例、モルホリノ、ピペリジン－１－イル、ピロリジン－１－イル、ジヒドロイソインドリン－２－イル、５－アザスピロ［２．５］オクタ－５－イル、６－アザスピロ［３．５］ノナ－６－イル、２－オキサ－６－アザスピロ［３．５］ノナ－６－イル、６－アザスピロ［３．５］ノナ－６－イル、５－オキサ－８－アザスピロ［３．５］ノナ－８－イル、１－オキサ－６－アザスピロ［３．５］ノナ－６－イル）、または
(2)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
　 (b) シアノ基、
　 (c)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
　　　(ii) カルバモイル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル）、
　 (d) Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
　 (e) Ｃ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６－１４アリール基（例、フェニル）
である。 In this embodiment, R 1 is more preferably
(1) (a) (i) a halogen atom (eg, fluorine atom), and (ii) a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy)
A C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl, isopropyl) optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from:
(b) a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy), and (c) a cyclic amino group (eg, morpholino, piperidine-1-) optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from an oxo group Yl, pyrrolidin-1-yl, dihydroisoindoline-2-yl, 5-azaspiro [2.5] oct-5-yl, 6-azaspiro [3.5] non-6-yl, 2-oxa-6- Azaspiro [3.5] non-6-yl, 6-azaspiro [3.5] non-6-yl, 5-oxa-8-azaspiro [3.5] non-8-yl, 1-oxa-6- Azaspiro [3.5] non-6-yl), or
(2) (a) a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom),
(b) a cyano group,
(c) (i) a halogen atom (eg, fluorine atom), and (ii) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl) optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from a carbamoyl group ),
(d) C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy), and (e) C 3-10 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl)
A C 6-14 aryl group optionally substituted by 1 to 3 substituents selected from: (eg, phenyl)
It is.
　Ｘは、炭素原子または窒素原子を示す。 X represents a carbon atom or a nitrogen atom.
　環Ａは、さらに置換されていてもよい６員含窒素芳香環を示す。
　環Ａで示される「さらに置換されていてもよい６員含窒素芳香環」の「６員含窒素芳香環」としては、ピリジン環およびピリミジン環が挙げられる。
　環Ａで示される「さらに置換されていてもよい６員含窒素芳香環」の「６員含窒素芳香環」は、例えば、前記した置換基群Ａから選ばれる置換基でさらに置換されていてもよく、置換基の数は、例えば、１または２個である。置換基数が２個の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。 Ring A represents a 6-membered nitrogen-containing aromatic ring which may be further substituted.
Examples of the “6-membered nitrogen-containing aromatic ring” of the “optionally substituted 6-membered nitrogen-containing aromatic ring” represented by ring A include a pyridine ring and a pyrimidine ring.
The “6-membered nitrogen-containing aromatic ring” of the “optionally substituted 6-membered nitrogen-containing aromatic ring” represented by ring A is, for example, further substituted with a substituent selected from the substituent group A described above. The number of substituents is, for example, 1 or 2. When the number of substituents is 2, each substituent may be the same or different.
　環Ａは、好ましくは、Ｒ１以外に置換基を有しない、ピリジン環またはピリミジン環である。 Ring A is preferably a pyridine ring or a pyrimidine ring having no substituent other than R 1 .
　Ｙは、炭素原子、酸素原子、窒素原子（Ｎ（Ｒ’）（式中、Ｒ’は、水素原子または置換基を示す。））または硫黄原子を示す。
　本明細書中、「硫黄原子」には、酸化された硫黄原子、即ち、ＳＯおよびＳＯ２も含まれる。
　Ｙは、好ましくは、酸素原子である。 Y represents a carbon atom, an oxygen atom, a nitrogen atom (N (R ′) (wherein R ′ represents a hydrogen atom or a substituent)) or a sulfur atom.
In the present specification, “sulfur atom” also includes oxidized sulfur atoms, that is, SO and SO 2 .
Y is preferably an oxygen atom.
　環Ｂは、さらに置換されていてもよい７員含窒素複素環を示す。
　環Ｂで示される「さらに置換されていてもよい７員含窒素複素環」の「７員含窒素複素環」としては、２，３，４，７－テトラヒドロアゼピン、２，３，４，５－テトラヒドロ［１，４］ジアゼピン、２，３，４，５－テトラヒドロ［１，４］オキサゼピンおよび２，３，４，５－テトラヒドロ［１，４］チアゼピンが挙げられる。好ましくは、２，３，４，５－テトラヒドロ［１，４］オキサゼピンである。 Ring B represents a 7-membered nitrogen-containing heterocyclic ring which may be further substituted.
The “7-membered nitrogen-containing heterocycle” of the “optionally substituted 7-membered nitrogen-containing heterocycle” represented by ring B includes 2,3,4,7-tetrahydroazepine, 2,3,4,5 -Tetrahydro [1,4] diazepine, 2,3,4,5-tetrahydro [1,4] oxazepine and 2,3,4,5-tetrahydro [1,4] thiazepine. Preferred is 2,3,4,5-tetrahydro [1,4] oxazepine.
　環Ｂで示される「さらに置換されていてもよい７員含窒素複素環」の「７員含窒素複素環」は、例えば、前記した置換基群Ａから選ばれる置換基でさらに置換されていてもよく、置換基の数は、例えば、１ないし３個である。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
　置換基の位置は、置換可能であれば特に限定されないが、好ましくは、Ｙの隣の炭素原子上、即ち、下記の矢印の位置 The “7-membered nitrogen-containing heterocycle” of the “optionally substituted 7-membered nitrogen-containing heterocycle” represented by ring B is, for example, further substituted with a substituent selected from the substituent group A described above. The number of substituents is, for example, 1 to 3. When the number of substituents is 2 or more, each substituent may be the same or different.
The position of the substituent is not particularly limited as long as it can be substituted, but is preferably on the carbon atom next to Y, that is, the position of the following arrow.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
である。 It is.
　環Ｂで示される「さらに置換されていてもよい７員含窒素複素環」の「７員含窒素複素環」の置換基としては、好ましくは、
(1) カルボキシ基、
(2) 置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル）、および
(3) Ｃ１－６アルキリデン基（例、メチレン（＝ＣＨ２））
が挙げられる。 As the substituent of the “7-membered nitrogen-containing heterocycle” of the “optionally substituted 7-membered nitrogen-containing heterocycle” represented by ring B, preferably
(1) a carboxy group,
(2) an optionally substituted C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl), and
(3) C 1-6 alkylidene group (eg, methylene (= CH 2 ))
Is mentioned.
　環Ｂで示される「さらに置換されていてもよい７員含窒素複素環」の「７員含窒素複素環」の置換基としては、より好ましくは、
(1) カルボキシ基、
(2)(i) ヒドロキシ基、
　 (ii) カルボキシ基、
　 (iii) シアノ基、
　 (iv) カルバモイル基、
　 (v)(a) カルボキシ基、および
　　　(b) Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、エトキシカルボニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）、
　 (vi) Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、メトキシカルボニル）、
　 (vii) ５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは、５または６員単環式芳香族複素環基（例、テトラゾリル））、および
　 (viii) １ないし３個のオキソ基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環基（例、ジヒドロオキサジアゾリル））
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル）、および
(3) Ｃ１－６アルキリデン基（例、メチレン（＝ＣＨ２））
が挙げられる。 As the substituent of the “7-membered nitrogen-containing heterocyclic ring” of the “optionally substituted 7-membered nitrogen-containing heterocyclic ring” represented by ring B, more preferably,
(1) a carboxy group,
(2) (i) hydroxy group,
(ii) a carboxy group,
(iii) a cyano group,
(iv) a carbamoyl group,
(v) (a) a carboxy group, and (b) a C 1-6 alkoxy-carbonyl group (eg, ethoxycarbonyl)
A C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy, ethoxy) optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from:
(vi) a C 1-6 alkoxy-carbonyl group (eg, methoxycarbonyl),
(vii) a 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group (preferably a 5- or 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic group (eg, tetrazolyl)), and (viii) substituted with 1 to 3 oxo groups 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic group (preferably 3- to 8-membered monocyclic non-aromatic heterocyclic group (eg, dihydrooxadiazolyl))
A C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl) optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from:
(3) C 1-6 alkylidene group (eg, methylene (= CH 2 ))
Is mentioned.
　環Ｂで示される「さらに置換されていてもよい７員含窒素複素環」の「７員含窒素複素環」の置換基としては、さらに好ましくは、
　 (i) ヒドロキシ基、
　 (ii) カルボキシ基、
　 (iii) カルバモイル基、および
　 (iv) １ないし３個のカルボキシ基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル）
が挙げられる。 As the substituent of the “7-membered nitrogen-containing heterocycle” of the “optionally substituted 7-membered nitrogen-containing heterocycle” represented by ring B, more preferably,
(i) a hydroxy group,
(ii) a carboxy group,
(iii) a carbamoyl group, and (iv) a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy) optionally substituted by 1 to 3 carboxy groups
A C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from (eg, methyl, ethyl)
Is mentioned.
　環Ｂは、好ましくは、－ＳＯ２－Ｌ－Ｒ２に加えて、
(1) カルボキシ基、
(2) 置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル）、および
(3) Ｃ１－６アルキリデン基（例、メチレン（＝ＣＨ２））
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよい２，３，４，５－テトラヒドロ［１，４］オキサゼピンである。 Ring B is preferably in addition to —SO 2 —LR 2 ,
(1) a carboxy group,
(2) an optionally substituted C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl), and
(3) C 1-6 alkylidene group (eg, methylene (= CH 2 ))
2,3,4,5-tetrahydro [1,4] oxazepine optionally further substituted with 1 to 3 substituents selected from
　環Ｂは、より好ましくは、－ＳＯ２－Ｌ－Ｒ２に加えて、
(1) カルボキシ基、
(2)(i) ヒドロキシ基、
　 (ii) カルボキシ基、
　 (iii) シアノ基、
　 (iv) カルバモイル基、
　 (v)(a) カルボキシ基、および
　　　(b) Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、エトキシカルボニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）、
　 (vi) Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、メトキシカルボニル）、
　 (vii) ５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは、５または６員単環式芳香族複素環基（例、テトラゾリル））、および
　 (viii) １ないし３個のオキソ基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環基（例、ジヒドロオキサジアゾリル））
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル）、および
(3) Ｃ１－６アルキリデン基（例、メチレン（＝ＣＨ２））
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよい２，３，４，５－テトラヒドロ［１，４］オキサゼピンである。 Ring B is more preferably in addition to —SO 2 —LR 2 ,
(1) a carboxy group,
(2) (i) hydroxy group,
(ii) a carboxy group,
(iii) a cyano group,
(iv) a carbamoyl group,
(v) (a) a carboxy group, and (b) a C 1-6 alkoxy-carbonyl group (eg, ethoxycarbonyl)
A C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy, ethoxy) optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from:
(vi) a C 1-6 alkoxy-carbonyl group (eg, methoxycarbonyl),
(vii) a 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group (preferably a 5- or 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic group (eg, tetrazolyl)), and (viii) substituted with 1 to 3 oxo groups 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic group (preferably 3- to 8-membered monocyclic non-aromatic heterocyclic group (eg, dihydrooxadiazolyl))
A C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl) optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from:
(3) C 1-6 alkylidene group (eg, methylene (= CH 2 ))
2,3,4,5-tetrahydro [1,4] oxazepine optionally further substituted with 1 to 3 substituents selected from
　環Ｂは、さらに好ましくは、－ＳＯ２－Ｌ－Ｒ２に加えて、
　 (i) ヒドロキシ基、
　 (ii) カルボキシ基、
　 (iii) カルバモイル基、および
　 (iv) １ないし３個のカルボキシ基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル）で、１ないし３個さらに置換されていてもよい２，３，４，５－テトラヒドロ［１，４］オキサゼピンである。 Ring B is more preferably in addition to —SO 2 —LR 2 ,
(i) a hydroxy group,
(ii) a carboxy group,
(iii) a carbamoyl group, and (iv) a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy) optionally substituted by 1 to 3 carboxy groups
1 to 3 further optionally substituted with a C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl) optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from 2,3,4,5 -Tetrahydro [1,4] oxazepine.
　別の実施態様として、環Ｂで示される「さらに置換されていてもよい７員含窒素複素環」の「７員含窒素複素環」の置換基としては、好ましくは、
(1) カルボキシ基、
(2) 置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル）、
(3) Ｃ１－６アルキリデン基（例、メチレン（＝ＣＨ２））、および
(4) 置換されていてもよいモノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基（例、メチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、プロピルカルバモイル、イソプロピルカルバモイル、イソブチルカルバモイル）
が挙げられる。 In another embodiment, the substituent of the “7-membered nitrogen-containing heterocycle” of the “optionally substituted 7-membered nitrogen-containing heterocycle” represented by ring B is preferably
(1) a carboxy group,
(2) an optionally substituted C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl),
(3) a C 1-6 alkylidene group (eg, methylene (= CH 2 )), and
(4) Mono- or di-C 1-6 alkyl-carbamoyl group (eg, methylcarbamoyl, dimethylcarbamoyl, propylcarbamoyl, isopropylcarbamoyl, isobutylcarbamoyl) which may be substituted
Is mentioned.
　当該実施態様において、環Ｂで示される「さらに置換されていてもよい７員含窒素複素環」の「７員含窒素複素環」の置換基としては、より好ましくは、
(1) カルボキシ基、
(2)(i) ヒドロキシ基、
　 (ii) カルボキシ基、
　 (iii) シアノ基、
　 (iv) カルバモイル基、
　 (v)(a) カルボキシ基、および
　　　(b) Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ）、
　 (vi) Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、メトキシカルボニル）、
　 (vii) ５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは、５または６員単環式芳香族複素環基（例、テトラゾリル））、
　 (viii) １ないし３個のオキソ基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環基（例、ジヒドロオキサジアゾリル））、
　 (ix) １ないし３個のカルボキシ基で置換されていてもよいモノ－またはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基（例、ジメチルアミノ、イソプロピルアミノ）、および
　 (x) １ないし３個のカルボキシ基で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキルオキシ基（例、シクロプロピルオキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル）、
(3) Ｃ１－６アルキリデン基（例、メチレン（＝ＣＨ２））、および
(4) １ないし３個のカルボキシ基で置換されていてもよいモノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基（例、メチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、プロピルカルバモイル、イソプロピルカルバモイル、イソブチルカルバモイル）
が挙げられる。 In this embodiment, the substituent of the “7-membered nitrogen-containing heterocycle” of the “optionally substituted 7-membered nitrogen-containing heterocycle” represented by ring B is more preferably,
(1) a carboxy group,
(2) (i) hydroxy group,
(ii) a carboxy group,
(iii) a cyano group,
(iv) a carbamoyl group,
(v) (a) a carboxy group, and (b) a C 1-6 alkoxy-carbonyl group (eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl)
A C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy, ethoxy, isopropyloxy) optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from:
(vi) a C 1-6 alkoxy-carbonyl group (eg, methoxycarbonyl),
(vii) a 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group (preferably a 5- or 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic group (eg, tetrazolyl)),
(viii) a 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic group (preferably a 3- to 8-membered monocyclic non-aromatic heterocyclic group (eg, dihydrooxadiazo) optionally substituted with 1 to 3 oxo groups Lil)),
(ix) a mono- or di-C 1-6 alkylamino group (eg, dimethylamino, isopropylamino) optionally substituted with 1 to 3 carboxy groups, and (x) 1 to 3 carboxy groups C 3-10 cycloalkyloxy group optionally substituted by (eg, cyclopropyloxy)
A C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl) optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from:
(3) a C 1-6 alkylidene group (eg, methylene (= CH 2 )), and
(4) Mono- or di-C 1-6 alkyl-carbamoyl group (eg, methylcarbamoyl, dimethylcarbamoyl, propylcarbamoyl, isopropylcarbamoyl, isobutylcarbamoyl) optionally substituted by 1 to 3 carboxy groups
Is mentioned.
　当該実施態様において、環Ｂで示される「さらに置換されていてもよい７員含窒素複素環」の「７員含窒素複素環」の置換基としては、さらに好ましくは、
　 (i) ヒドロキシ基、
　 (ii) カルボキシ基、
　 (iii) カルバモイル基、および
　 (iv) １ないし３個のカルボキシ基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル）
が挙げられる。 In this embodiment, the substituent of the “7-membered nitrogen-containing heterocycle” of the “optionally substituted 7-membered nitrogen-containing heterocycle” represented by ring B is more preferably
(i) a hydroxy group,
(ii) a carboxy group,
(iii) a carbamoyl group, and (iv) a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy) optionally substituted by 1 to 3 carboxy groups
A C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from (eg, methyl, ethyl)
Is mentioned.
　別の実施態様として、環Ｂは、好ましくは、－ＳＯ２－Ｌ－Ｒ２に加えて、
(1) カルボキシ基、
(2) 置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル）、
(3) Ｃ１－６アルキリデン基（例、メチレン（＝ＣＨ２））、および
(4) 置換されていてもよいモノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基（例、メチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、プロピルカルバモイル、イソプロピルカルバモイル、イソブチルカルバモイル）
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよい２，３，４，５－テトラヒドロ［１，４］オキサゼピンである。 In another embodiment, ring B is preferably in addition to —SO 2 —LR 2 ,
(1) a carboxy group,
(2) an optionally substituted C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl),
(3) a C 1-6 alkylidene group (eg, methylene (= CH 2 )), and
(4) Mono- or di-C 1-6 alkyl-carbamoyl group (eg, methylcarbamoyl, dimethylcarbamoyl, propylcarbamoyl, isopropylcarbamoyl, isobutylcarbamoyl) which may be substituted
2,3,4,5-tetrahydro [1,4] oxazepine optionally further substituted with 1 to 3 substituents selected from
　当該実施態様において、環Ｂは、より好ましくは、－ＳＯ２－Ｌ－Ｒ２に加えて、
(1) カルボキシ基、
(2)(i) ヒドロキシ基、
　 (ii) カルボキシ基、
　 (iii) シアノ基、
　 (iv) カルバモイル基、
　 (v)(a) カルボキシ基、および
　　　(b) Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ）、
　 (vi) Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、メトキシカルボニル）、
　 (vii) ５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは、５または６員単環式芳香族複素環基（例、テトラゾリル））、
　 (viii) １ないし３個のオキソ基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環基（例、ジヒドロオキサジアゾリル））、
　 (ix) １ないし３個のカルボキシ基で置換されていてもよいモノ－またはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基（例、ジメチルアミノ、イソプロピルアミノ）、および
　 (x) １ないし３個のカルボキシ基で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキルオキシ基（例、シクロプロピルオキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル）、
(3) Ｃ１－６アルキリデン基（例、メチレン（＝ＣＨ２））、および
(4) １ないし３個のカルボキシ基で置換されていてもよいモノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基（例、メチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、プロピルカルバモイル、イソプロピルカルバモイル、イソブチルカルバモイル）
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよい２，３，４，５－テトラヒドロ［１，４］オキサゼピンである。 In such embodiments, ring B is more preferably in addition to —SO 2 —LR 2 ,
(1) a carboxy group,
(2) (i) hydroxy group,
(ii) a carboxy group,
(iii) a cyano group,
(iv) a carbamoyl group,
(v) (a) a carboxy group, and (b) a C 1-6 alkoxy-carbonyl group (eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl)
A C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy, ethoxy, isopropyloxy) optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from:
(vi) a C 1-6 alkoxy-carbonyl group (eg, methoxycarbonyl),
(vii) a 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group (preferably a 5- or 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic group (eg, tetrazolyl)),
(viii) a 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic group (preferably a 3- to 8-membered monocyclic non-aromatic heterocyclic group (eg, dihydrooxadiazo) optionally substituted with 1 to 3 oxo groups Lil)),
(ix) a mono- or di-C 1-6 alkylamino group (eg, dimethylamino, isopropylamino) optionally substituted with 1 to 3 carboxy groups, and (x) 1 to 3 carboxy groups C 3-10 cycloalkyloxy group optionally substituted by (eg, cyclopropyloxy)
A C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl) optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from:
(3) a C 1-6 alkylidene group (eg, methylene (= CH 2 )), and
(4) Mono- or di-C 1-6 alkyl-carbamoyl group (eg, methylcarbamoyl, dimethylcarbamoyl, propylcarbamoyl, isopropylcarbamoyl, isobutylcarbamoyl) optionally substituted by 1 to 3 carboxy groups
2,3,4,5-tetrahydro [1,4] oxazepine optionally further substituted with 1 to 3 substituents selected from
　当該実施態様において、環Ｂは、さらに好ましくは、－ＳＯ２－Ｌ－Ｒ２に加えて、
　 (i) ヒドロキシ基、
　 (ii) カルボキシ基、
　 (iii) カルバモイル基、および
　 (iv) １ないし３個のカルボキシ基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル）で、１ないし３個さらに置換されていてもよい２，３，４，５－テトラヒドロ［１，４］オキサゼピンである。 In this embodiment, ring B is more preferably in addition to —SO 2 —LR 2 ,
(i) a hydroxy group,
(ii) a carboxy group,
(iii) a carbamoyl group, and (iv) a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy) optionally substituted by 1 to 3 carboxy groups
1 to 3 further optionally substituted by a C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl) optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from 2,3,4,5 -Tetrahydro [1,4] oxazepine.
　また別の実施態様として、環Ｂで示される「さらに置換されていてもよい７員含窒素複素環」の「７員含窒素複素環」の置換基としては、好ましくは、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル）が挙げられる。 In another embodiment, the substituent of “7-membered nitrogen-containing heterocycle” of “optionally substituted 7-membered nitrogen-containing heterocycle” represented by ring B is preferably substituted. Good C 1-6 alkyl groups (eg, methyl, ethyl) can be mentioned.
　当該実施態様において、環Ｂで示される「さらに置換されていてもよい７員含窒素複素環」の「７員含窒素複素環」の置換基としては、より好ましくは、
　 (i) ヒドロキシ基、
　 (ii) カルボキシ基、
　 (iii) シアノ基、
　 (iv) カルバモイル基、
　 (v)(a) カルボキシ基、および
　　　(b) Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ）、
　 (vi) Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、メトキシカルボニル）、
　 (vii) ５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは、５または６員単環式芳香族複素環基（例、テトラゾリル））、
　 (viii) １ないし３個のオキソ基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環基（例、ジヒドロオキサジアゾリル））、
　 (ix) １ないし３個のカルボキシ基で置換されていてもよいモノ－またはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基（例、ジメチルアミノ、イソプロピルアミノ）、および
　 (x) １ないし３個のカルボキシ基で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキルオキシ基（例、シクロプロピルオキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル）
が挙げられる。 In this embodiment, the substituent of the “7-membered nitrogen-containing heterocycle” of the “optionally substituted 7-membered nitrogen-containing heterocycle” represented by ring B is more preferably,
(i) a hydroxy group,
(ii) a carboxy group,
(iii) a cyano group,
(iv) a carbamoyl group,
(v) (a) a carboxy group, and (b) a C 1-6 alkoxy-carbonyl group (eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl)
A C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy, ethoxy, isopropyloxy) optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from:
(vi) a C 1-6 alkoxy-carbonyl group (eg, methoxycarbonyl),
(vii) a 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group (preferably a 5- or 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic group (eg, tetrazolyl)),
(viii) a 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic group (preferably a 3- to 8-membered monocyclic non-aromatic heterocyclic group (eg, dihydrooxadiazo) optionally substituted with 1 to 3 oxo groups Lil)),
(ix) a mono- or di-C 1-6 alkylamino group (eg, dimethylamino, isopropylamino) optionally substituted with 1 to 3 carboxy groups, and (x) 1 to 3 carboxy groups C 3-10 cycloalkyloxy group optionally substituted by (eg, cyclopropyloxy)
A C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from (eg, methyl, ethyl)
Is mentioned.
　当該実施態様において、環Ｂで示される「さらに置換されていてもよい７員含窒素複素環」の「７員含窒素複素環」の置換基としては、さらに好ましくは、
　 (i) ヒドロキシ基、
　 (ii) カルボキシ基、
　 (iii) カルバモイル基、および
　 (iv) １ないし３個のカルボキシ基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル）
が挙げられる。 In this embodiment, the substituent of the “7-membered nitrogen-containing heterocycle” of the “optionally substituted 7-membered nitrogen-containing heterocycle” represented by ring B is more preferably
(i) a hydroxy group,
(ii) a carboxy group,
(iii) a carbamoyl group, and (iv) a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy) optionally substituted by 1 to 3 carboxy groups
A C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from (eg, methyl, ethyl)
Is mentioned.
　また別の実施態様として、環Ｂは、好ましくは、－ＳＯ２－Ｌ－Ｒ２に加えて、１ないし３個の置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル）でさらに置換されていてもよい７員含窒素複素環（好ましくは、２，３，４，５－テトラヒドロ［１，４］オキサゼピン）である。 In another embodiment, ring B is preferably 1 to 3 optionally substituted C 1-6 alkyl groups (eg, methyl, ethyl) in addition to —SO 2 —LR 2. And a 7-membered nitrogen-containing heterocyclic ring (preferably 2,3,4,5-tetrahydro [1,4] oxazepine) which may be further substituted.
　当該実施態様において、環Ｂは、より好ましくは、－ＳＯ２－Ｌ－Ｒ２に加えて、
　 (i) ヒドロキシ基、
　 (ii) カルボキシ基、
　 (iii) シアノ基、
　 (iv) カルバモイル基、
　 (v)(a) カルボキシ基、および
　　　(b) Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ）、
　 (vi) Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、メトキシカルボニル）、
　 (vii) ５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは、５または６員単環式芳香族複素環基（例、テトラゾリル））、
　 (viii) １ないし３個のオキソ基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環基（例、ジヒドロオキサジアゾリル））、
　 (ix) １ないし３個のカルボキシ基で置換されていてもよいモノ－またはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基（例、ジメチルアミノ、イソプロピルアミノ）、および
　 (x) １ないし３個のカルボキシ基で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキルオキシ基（例、シクロプロピルオキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル）で、１ないし３個さらに置換されていてもよい７員含窒素複素環（好ましくは、２，３，４，５－テトラヒドロ［１，４］オキサゼピン）である。 In such embodiments, ring B is more preferably in addition to —SO 2 —LR 2 ,
(i) a hydroxy group,
(ii) a carboxy group,
(iii) a cyano group,
(iv) a carbamoyl group,
(v) (a) a carboxy group, and (b) a C 1-6 alkoxy-carbonyl group (eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl)
A C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy, ethoxy, isopropyloxy) optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from:
(vi) a C 1-6 alkoxy-carbonyl group (eg, methoxycarbonyl),
(vii) a 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group (preferably a 5- or 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic group (eg, tetrazolyl)),
(viii) a 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic group (preferably a 3- to 8-membered monocyclic non-aromatic heterocyclic group (eg, dihydrooxadiazo) optionally substituted with 1 to 3 oxo groups Lil)),
(ix) a mono- or di-C 1-6 alkylamino group (eg, dimethylamino, isopropylamino) optionally substituted with 1 to 3 carboxy groups, and (x) 1 to 3 carboxy groups C 3-10 cycloalkyloxy group optionally substituted by (eg, cyclopropyloxy)
A 7-membered nitrogen-containing heterocycle optionally substituted with 1 to 3 C 1-6 alkyl groups (eg, methyl, ethyl) optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from 2,3,4,5-tetrahydro [1,4] oxazepine) is preferred.
　当該実施態様において、環Ｂは、さらに好ましくは、－ＳＯ２－Ｌ－Ｒ２に加えて、
　 (i) ヒドロキシ基、
　 (ii) カルボキシ基、
　 (iii) カルバモイル基、および
　 (iv) １ないし３個のカルボキシ基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル）で、１ないし３個さらに置換されていてもよい７員含窒素複素環（好ましくは、２，３，４，５－テトラヒドロ［１，４］オキサゼピン）である。 In this embodiment, ring B is more preferably in addition to —SO 2 —LR 2 ,
(i) a hydroxy group,
(ii) a carboxy group,
(iii) a carbamoyl group, and (iv) a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy) optionally substituted by 1 to 3 carboxy groups
A 7-membered nitrogen-containing heterocycle optionally substituted with 1 to 3 C 1-6 alkyl groups (eg, methyl, ethyl) optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from 2,3,4,5-tetrahydro [1,4] oxazepine) is preferred.
　式（Ａ）： Formula (A):
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
で表される部分構造は、好ましくは、環Ａ部分および環Ｂ部分が、それぞれさらに置換されていてもよい、 In the partial structure represented by the ring A part, the ring A part and the ring B part may each be further substituted,
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
である。 It is.
　式（Ａ）： Formula (A):
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
で表される部分構造は、より好ましくは、環Ｂ部分が、－ＳＯ２－Ｌ－Ｒ２に加えて、
(1) カルボキシ基、
(2) 置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル）、および
(3) Ｃ１－６アルキリデン基（例、メチレン（＝ＣＨ２））
から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれさらに置換されていてもよい、 Partial structure represented in is more preferably, ring B moiety, in addition to the -SO 2 -L-R 2,
(1) a carboxy group,
(2) an optionally substituted C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl), and
(3) C 1-6 alkylidene group (eg, methylene (= CH 2 ))
Each of which may be further substituted with 1 to 3 substituents selected from:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
である。 It is.
　式（Ａ）： Formula (A):
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
で表される部分構造は、さらに好ましくは、環Ｂ部分が、－ＳＯ２－Ｌ－Ｒ２に加えて、
(1) カルボキシ基、
(2)(i) ヒドロキシ基、
　 (ii) カルボキシ基、
　 (iii) シアノ基、
　 (iv) カルバモイル基、
　 (v)(a) カルボキシ基、および
　　　(b) Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、エトキシカルボニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）、
　 (vi) Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、メトキシカルボニル）、
　 (vii) ５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは、５または６員単環式芳香族複素環基（例、テトラゾリル））、および
　 (viii) １ないし３個のオキソ基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環基（例、ジヒドロオキサジアゾリル））
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル）、および
(3) Ｃ１－６アルキリデン基（例、メチレン（＝ＣＨ２））
から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれさらに置換されていてもよい、 Partial structure represented in, more preferably, ring B moiety, in addition to the -SO 2 -L-R 2,
(1) a carboxy group,
(2) (i) hydroxy group,
(ii) a carboxy group,
(iii) a cyano group,
(iv) a carbamoyl group,
(v) (a) a carboxy group, and (b) a C 1-6 alkoxy-carbonyl group (eg, ethoxycarbonyl)
A C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy, ethoxy) optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from:
(vi) a C 1-6 alkoxy-carbonyl group (eg, methoxycarbonyl),
(vii) a 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group (preferably a 5- or 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic group (eg, tetrazolyl)), and (viii) substituted with 1 to 3 oxo groups 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic group (preferably 3- to 8-membered monocyclic non-aromatic heterocyclic group (eg, dihydrooxadiazolyl))
A C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl) optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from:
(3) C 1-6 alkylidene group (eg, methylene (= CH 2 ))
Each of which may be further substituted with 1 to 3 substituents selected from:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
である。 It is.
　式（Ａ）： Formula (A):
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
で表される部分構造は、さらにより好ましくは、環Ｂ部分が、－ＳＯ２－Ｌ－Ｒ２に加えて、
　 (i) ヒドロキシ基、
　 (ii) カルボキシ基、
　 (iii) カルバモイル基、および
　 (iv) １ないし３個のカルボキシ基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル）で、１ないし３個それぞれさらに置換されていてもよい、 In the partial structure represented by the formula, even more preferably, the ring B moiety is in addition to —SO 2 —LR 2 ,
(i) a hydroxy group,
(ii) a carboxy group,
(iii) a carbamoyl group, and (iv) a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy) optionally substituted by 1 to 3 carboxy groups
1 to 3 each optionally further substituted with a C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl) optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
である。 It is.
　別の実施態様として、式（Ａ）： As another embodiment, the formula (A):
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
で表される部分構造は、より好ましくは、環Ｂ部分が、－ＳＯ２－Ｌ－Ｒ２に加えて、
(1) カルボキシ基、
(2) 置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル）、
(3) Ｃ１－６アルキリデン基（例、メチレン（＝ＣＨ２））、および
(4) 置換されていてもよいモノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基（例、メチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、プロピルカルバモイル、イソプロピルカルバモイル、イソブチルカルバモイル）
から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれさらに置換されていてもよい、 In the partial structure represented by the formula (1), more preferably, the ring B moiety is in addition to —SO 2 —LR 2 ,
(1) a carboxy group,
(2) an optionally substituted C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl),
(3) a C 1-6 alkylidene group (eg, methylene (= CH 2 )), and
(4) Mono- or di-C 1-6 alkyl-carbamoyl group (eg, methylcarbamoyl, dimethylcarbamoyl, propylcarbamoyl, isopropylcarbamoyl, isobutylcarbamoyl) which may be substituted
Each of which may be further substituted with 1 to 3 substituents selected from:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
である。 It is.
　当該実施態様において、式（Ａ）： In this embodiment, the formula (A):
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
で表される部分構造は、さらに好ましくは、環Ｂ部分が、－ＳＯ２－Ｌ－Ｒ２に加えて、
(1) カルボキシ基、
(2)(i) ヒドロキシ基、
　 (ii) カルボキシ基、
　 (iii) シアノ基、
　 (iv) カルバモイル基、
　 (v)(a) カルボキシ基、および
　　　(b) Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ）、
　 (vi) Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、メトキシカルボニル）、
　 (vii) ５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは、５または６員単環式芳香族複素環基（例、テトラゾリル））、
　 (viii) １ないし３個のオキソ基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環基（例、ジヒドロオキサジアゾリル））、
　 (ix) １ないし３個のカルボキシ基で置換されていてもよいモノ－またはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基（例、ジメチルアミノ、イソプロピルアミノ）、および
　 (x) １ないし３個のカルボキシ基で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキルオキシ基（例、シクロプロピルオキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル）、
(3) Ｃ１－６アルキリデン基（例、メチレン（＝ＣＨ２））、および
(4) １ないし３個のカルボキシ基で置換されていてもよいモノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基（例、メチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、プロピルカルバモイル、イソプロピルカルバモイル、イソブチルカルバモイル）
から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれさらに置換されていてもよい、 Partial structure represented in, more preferably, ring B moiety, in addition to the -SO 2 -L-R 2,
(1) a carboxy group,
(2) (i) hydroxy group,
(ii) a carboxy group,
(iii) a cyano group,
(iv) a carbamoyl group,
(v) (a) a carboxy group, and (b) a C 1-6 alkoxy-carbonyl group (eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl)
A C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy, ethoxy, isopropyloxy) optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from:
(vi) a C 1-6 alkoxy-carbonyl group (eg, methoxycarbonyl),
(vii) a 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group (preferably a 5- or 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic group (eg, tetrazolyl)),
(viii) a 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic group (preferably a 3- to 8-membered monocyclic non-aromatic heterocyclic group (eg, dihydrooxadiazo) optionally substituted with 1 to 3 oxo groups Lil)),
(ix) a mono- or di-C 1-6 alkylamino group (eg, dimethylamino, isopropylamino) optionally substituted with 1 to 3 carboxy groups, and (x) 1 to 3 carboxy groups C 3-10 cycloalkyloxy group optionally substituted by (eg, cyclopropyloxy)
A C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl) optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from:
(3) a C 1-6 alkylidene group (eg, methylene (= CH 2 )), and
(4) Mono- or di-C 1-6 alkyl-carbamoyl group (eg, methylcarbamoyl, dimethylcarbamoyl, propylcarbamoyl, isopropylcarbamoyl, isobutylcarbamoyl) optionally substituted by 1 to 3 carboxy groups
Each of which may be further substituted with 1 to 3 substituents selected from:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
である。 It is.
　当該実施態様において、式（Ａ）： In this embodiment, the formula (A):
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
で表される部分構造は、さらにより好ましくは、環Ｂ部分が、－ＳＯ２－Ｌ－Ｒ２に加えて、
　 (i) ヒドロキシ基、
　 (ii) カルボキシ基、
　 (iii) カルバモイル基、および
　 (iv) １ないし３個のカルボキシ基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル）で、１ないし３個それぞれさらに置換されていてもよい、 In the partial structure represented by the formula, even more preferably, the ring B moiety is in addition to —SO 2 —LR 2 ,
(i) a hydroxy group,
(ii) a carboxy group,
(iii) a carbamoyl group, and (iv) a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy) optionally substituted by 1 to 3 carboxy groups
1 to 3 each optionally further substituted with a C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl) optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
である。 It is.
　また別の実施態様として、式（Ａ）： As another embodiment, the formula (A):
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
で表される部分構造は、より好ましくは、環Ｂ部分が、－ＳＯ２－Ｌ－Ｒ２に加えて、１ないし３個の置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル）でそれぞれさらに置換されていてもよい、 In the partial structure represented by the formula (1), more preferably, the ring B moiety has 1 to 3 optionally substituted C 1-6 alkyl groups (eg, methyl) in addition to —SO 2 —LR 2. , Ethyl) each may be further substituted,
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
である。 It is.
　当該実施態様において、式（Ａ）： In this embodiment, the formula (A):
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
で表される部分構造は、さらに好ましくは、環Ｂ部分が、－ＳＯ２－Ｌ－Ｒ２に加えて、
　 (i) ヒドロキシ基、
　 (ii) カルボキシ基、
　 (iii) シアノ基、
　 (iv) カルバモイル基、
　 (v)(a) カルボキシ基、および
　　　(b) Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ）、
　 (vi) Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、メトキシカルボニル）、
　 (vii) ５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは、５または６員単環式芳香族複素環基（例、テトラゾリル））、
　 (viii) １ないし３個のオキソ基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環基（例、ジヒドロオキサジアゾリル））、
　 (ix) １ないし３個のカルボキシ基で置換されていてもよいモノ－またはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基（例、ジメチルアミノ、イソプロピルアミノ）、および
　 (x) １ないし３個のカルボキシ基で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキルオキシ基（例、シクロプロピルオキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル）で、１ないし３個それぞれさらに置換されていてもよい、 In the partial structure represented by the following formula, more preferably, the ring B moiety is in addition to —SO 2 —LR 2 ,
(i) a hydroxy group,
(ii) a carboxy group,
(iii) a cyano group,
(iv) a carbamoyl group,
(v) (a) a carboxy group, and (b) a C 1-6 alkoxy-carbonyl group (eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl)
A C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy, ethoxy, isopropyloxy) optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from:
(vi) a C 1-6 alkoxy-carbonyl group (eg, methoxycarbonyl),
(vii) a 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group (preferably a 5- or 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic group (eg, tetrazolyl)),
(viii) a 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic group (preferably a 3- to 8-membered monocyclic non-aromatic heterocyclic group (eg, dihydrooxadiazo) optionally substituted with 1 to 3 oxo groups Lil)),
(ix) a mono- or di-C 1-6 alkylamino group (eg, dimethylamino, isopropylamino) optionally substituted with 1 to 3 carboxy groups, and (x) 1 to 3 carboxy groups C 3-10 cycloalkyloxy group optionally substituted by (eg, cyclopropyloxy)
1 to 3 each optionally further substituted with a C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl) optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
である。 It is.
　当該実施態様において、式（Ａ）： In this embodiment, the formula (A):
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
で表される部分構造は、さらにより好ましくは、環Ｂ部分が、－ＳＯ２－Ｌ－Ｒ２に加えて、
　 (i) ヒドロキシ基、
　 (ii) カルボキシ基、
　 (iii) カルバモイル基、および
　 (iv) １ないし３個のカルボキシ基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル）で、１ないし３個それぞれさらに置換されていてもよい、 In the partial structure represented by the formula, even more preferably, the ring B moiety is in addition to —SO 2 —LR 2 ,
(i) a hydroxy group,
(ii) a carboxy group,
(iii) a carbamoyl group, and (iv) a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy) optionally substituted by 1 to 3 carboxy groups
1 to 3 each optionally further substituted with a C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl) optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
である。 It is.
　Ｌは、結合手、置換されていてもよいメチレン基、酸素原子または－Ｎ（Ｒ３）－を示す。
　Ｒ３は、水素原子または置換基を示す。
　Ｌで示される「置換されていてもよいメチレン基」の「メチレン基」は、例えば、前記した置換基群Ａから選ばれる置換基でさらに置換されていてもよく、置換基の数は、例えば、１または２個である。置換基数が２個の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。 L represents a bond, an optionally substituted methylene group, an oxygen atom or —N (R 3 ) —.
R 3 represents a hydrogen atom or a substituent.
The “methylene group” of the “optionally substituted methylene group” represented by L may be further substituted with a substituent selected from the above-mentioned substituent group A, for example, and the number of substituents is, for example, One or two. When the number of substituents is 2, each substituent may be the same or different.
　Ｌは、好ましくは、結合手または置換されていてもよいメチレン基である。
　Ｌは、より好ましくは、結合手またはメチレン基である。
　Ｌは、特に好ましくは、結合手である。 L is preferably a bond or an optionally substituted methylene group.
L is more preferably a bond or a methylene group.
L is particularly preferably a bond.
　Ｒ２は、置換されていてもよい環状基を示す。
　Ｒ２で示される「置換されていてもよい環状基」の「環状基」としては、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ３－１０シクロアルケニル基、Ｃ６－１４アリール基および複素環基が挙げられる。
　Ｒ２で示される「置換されていてもよい環状基」の「環状基」は、好ましくは、Ｃ６－１４アリール基、５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは、５または６員単環式芳香族複素環基または８ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）芳香族複素環基）、または３ないし１４員非芳香族複素環基（好ましくは、９ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）非芳香族複素環基）である。 R 2 represents an optionally substituted cyclic group.
The “cyclic group” of the “optionally substituted cyclic group” represented by R 2 includes a C 3-10 cycloalkyl group, a C 3-10 cycloalkenyl group, a C 6-14 aryl group, and a heterocyclic group. Can be mentioned.
The “cyclic group” of the “optionally substituted cyclic group” represented by R 2 is preferably a C 6-14 aryl group, a 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group (preferably a 5- or 6-membered single group). A cyclic aromatic heterocyclic group or an 8- to 14-membered condensed polycyclic (preferably 2- or 3-cyclic aromatic heterocyclic group), or a 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic group (preferably 9 to 14). Membered condensed polycyclic (preferably 2 or 3 cyclic) non-aromatic heterocyclic group).
　Ｒ２で示される「置換されていてもよい環状基」の「環状基」は、例えば、前記した置換基群Ａから選ばれる置換基でさらに置換されていてもよく、置換基の数は、例えば、１ないし３個である。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。 The “cyclic group” of the “optionally substituted cyclic group” represented by R 2 may be further substituted with a substituent selected from the above-mentioned substituent group A, for example, For example, 1 to 3. When the number of substituents is 2 or more, each substituent may be the same or different.
　Ｒ２は、好ましくは、
(1) 置換されていてもよいＣ６－１４アリール基、
(2) 置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは、５または６員単環式芳香族複素環基または８ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）芳香族複素環基）、または
(3) 置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（好ましくは、９ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）非芳香族複素環基）
である。 R 2 is preferably
(1) an optionally substituted C 6-14 aryl group,
(2) optionally substituted 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group (preferably 5- or 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic group or 8- to 14-membered condensed polycyclic group (preferably 2- or 3-ring) Formula) aromatic heterocyclic group), or
(3) An optionally substituted 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic group (preferably a 9- to 14-membered condensed polycyclic (preferably 2- or 3-cyclic) non-aromatic heterocyclic group)
It is.
　Ｒ２は、より好ましくは、
(1)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
　 (b) シアノ基、
　 (c) カルバモイル基、
　 (d) ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、tert-ブチル、トリフルオロメチル）、
　 (e) ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ）、
　 (f) Ｃ６－１４アリール基（例、フェニル）、
　 (g) Ｃ６－１４アリールオキシ基（例、フェノキシ）、および
　 (h) ５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは、５または６員単環式芳香族複素環基（例、オキサゾリル））
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６－１４アリール基（例、フェニル、ナフチル）、
(2)(a) ハロゲン原子（例、塩素原子）、
　 (b) ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、トリフルオロメチル）、
　 (c)(i) ヒドロキシ基、
　　　(ii) Ｃ１－６アルキル－カルボニルオキシ基（例、アセチルオキシ）、および
　　　(iii) Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、エトキシカルボニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）、および
　 (d) ５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは、５または６員単環式芳香族複素環基（例、イソオキサゾリル））
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは、５または６員単環式芳香族複素環基（例、ピリジル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル）または８ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）芳香族複素環基（例、キノリル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル））、または
(3)(a) Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）、
　 (b) Ｃ１－６アルキル－カルボニル基（例、アセチル）、および
　 (c) オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（好ましくは、９ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）非芳香族複素環基（例、ジヒドロベンゾオキサジニル、ジヒドロベンゾフリル））
である。 R 2 is more preferably
(1) (a) a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom),
(b) a cyano group,
(c) a carbamoyl group,
(d) an optionally halogenated C 1-6 alkyl group (eg, methyl, tert-butyl, trifluoromethyl),
(e) an optionally halogenated C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy),
(f) a C 6-14 aryl group (eg, phenyl),
(g) a C 6-14 aryloxy group (eg, phenoxy), and (h) a 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group (preferably a 5- or 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic group (eg, oxazolyl)) )
A C 6-14 aryl group (eg, phenyl, naphthyl) optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from:
(2) (a) a halogen atom (eg, a chlorine atom),
(b) an optionally halogenated C 1-6 alkyl group (eg, methyl, trifluoromethyl),
(c) (i) a hydroxy group,
(ii) a C 1-6 alkyl-carbonyloxy group (eg, acetyloxy), and (iii) a C 1-6 alkoxy-carbonyl group (eg, ethoxycarbonyl)
A C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy, ethoxy) optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from: (d) a 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group (preferably 5 or 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic group (eg, isoxazolyl))
A 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group (preferably a 5- or 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic group (eg, pyridyl, thienyl, imidazolyl) which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from , Pyrazolyl, isoxazolyl) or an 8 to 14 membered condensed polycyclic (preferably 2 or 3 ring) aromatic heterocyclic group (eg, quinolyl, indazolyl, benzothiazolyl)), or
(3) (a) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl),
(b) a C 1-6 alkyl-carbonyl group (eg, acetyl), and (c) a 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from an oxo group (Preferably 9 to 14 membered condensed polycyclic (preferably 2 or 3 ring) non-aromatic heterocyclic group (eg, dihydrobenzoxazinyl, dihydrobenzofuryl))
It is.
　Ｒ２は、さらに好ましくは、
(1)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
　 (b) シアノ基、
　 (c) ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、tert-ブチル、トリフルオロメチル）、および
　 (d) ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（例、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６－１４アリール基（例、フェニル、ナフチル）、
(2)(a) ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、トリフルオロメチル）、および
　 (b)(i) ヒドロキシ基、および
　　　(ii) Ｃ１－６アルキル－カルボニルオキシ基（例、アセチルオキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（例、エトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは、５または６員単環式芳香族複素環基（例、ピリジル））、または
(3) １ないし３個のＣ１－６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（好ましくは、９ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）非芳香族複素環基（例、ジヒドロベンゾオキサジニル、ジヒドロベンゾフリル））
である。 R 2 is more preferably
(1) (a) a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom),
(b) a cyano group,
(c) an optionally halogenated C 1-6 alkyl group (eg, methyl, tert-butyl, trifluoromethyl), and (d) an optionally halogenated C 1-6 alkoxy group (eg, Difluoromethoxy, trifluoromethoxy)
A C 6-14 aryl group (eg, phenyl, naphthyl) optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from:
(2) (a) an optionally halogenated C 1-6 alkyl group (eg, trifluoromethyl), and (b) (i) a hydroxy group, and (ii) a C 1-6 alkyl-carbonyloxy group (Eg, acetyloxy)
A C 1-6 alkoxy group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from (eg, ethoxy)
A 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group (preferably a 5- or 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic group (eg, pyridyl)) optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from:
(3) a 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic group (preferably a 9- to 14-membered condensed polycyclic group (preferably a methyl group) optionally substituted with 1 to 3 C 1-6 alkyl groups (eg Is a 2 or 3 ring) non-aromatic heterocyclic group (eg, dihydrobenzoxazinyl, dihydrobenzofuryl))
It is.
　化合物（Ｉ）の好適な例としては、以下の化合物が挙げられる。 Preferred examples of compound (I) include the following compounds.
［化合物Ａ－１］
Ｒ１が、
(1) モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基（当該Ｃ１－６アルキルは置換されていてもよい）、
(2) モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリールアミノ基（当該Ｃ６－１４アリールは置換されていてもよい）、
(3) モノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキルアミノ基（当該Ｃ７－１６アラルキルは置換されていてもよい）、
(4) ５ないし１４員芳香族複素環アミノ基（好ましくは、５または６員単環式芳香族複素環アミノ基）（当該５ないし１４員芳香族複素環は置換されていてもよい）、
(5) 置換されていてもよい、窒素原子を介する複素環基（即ち、置換されていてもよい環状アミノ基）、
(6) 置換されていてもよいＣ２－６アルケニル基、
(7) 置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ－カルボニル基、
(8) モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基（当該Ｃ１－６アルキルは置換されていてもよい）、
(9) 置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基（好ましくは、置換されていてもよい３ないし８員単環式非芳香族複素環カルボニル基）、
(10) 置換されていてもよいＣ６－１４アリール基（当該Ｃ６－１４アリール基は、Ｃ３－１０シクロアルカンと縮合していてもよい）、
(11) 置換されていてもよいＣ７－１６アラルキル基、
(12) 置換されていてもよい、炭素原子を介する５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは、置換されていてもよい、炭素原子を介する５または６員単環式芳香族複素環基、または置換されていてもよい、炭素原子を介する８ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）芳香族複素環基）、または
(13) 置換されていてもよい、炭素原子を介する３ないし１４員非芳香族複素環基（好ましくは、置換されていてもよい、炭素原子を介する３ないし８員単環式非芳香族複素環基、または置換されていてもよい、炭素原子を介する９ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）非芳香族複素環基）
であり；
Ｘが、炭素原子または窒素原子であり；
環Ａが、それぞれさらに置換されていてもよいピリジン環またはピリミジン環であり；
Ｙが、酸素原子であり；
環Ｂが、さらに置換されていてもよい２，３，４，５－テトラヒドロ［１，４］オキサゼピンであり
［式（Ａ）： [Compound A-1]
R 1 is
(1) a mono- or di-C 1-6 alkylamino group (wherein the C 1-6 alkyl may be substituted),
(2) mono- or di-C 6-14 arylamino group (the C 6-14 aryl may be substituted),
(3) mono- or di-C 7-16 aralkylamino group (the C 7-16 aralkyl may be substituted),
(4) a 5- to 14-membered aromatic heterocyclic amino group (preferably a 5- or 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic amino group) (the 5- to 14-membered aromatic heterocyclic ring may be substituted),
(5) An optionally substituted heterocyclic group via a nitrogen atom (ie, an optionally substituted cyclic amino group),
(6) an optionally substituted C 2-6 alkenyl group,
(7) an optionally substituted C 1-6 alkoxy - carbonyl group,
(8) mono- or di-C 1-6 alkyl-carbamoyl group (wherein the C 1-6 alkyl may be substituted),
(9) an optionally substituted 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic carbonyl group (preferably an optionally substituted 3- to 8-membered monocyclic non-aromatic heterocyclic carbonyl group),
(10) an optionally substituted C 6-14 aryl group (the C 6-14 aryl group may be condensed with a C 3-10 cycloalkane),
(11) an optionally substituted C 7-16 aralkyl group,
(12) an optionally substituted 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group via a carbon atom (preferably an optionally substituted 5- or 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic group via a carbon atom Or an optionally substituted 8- to 14-membered condensed polycyclic (preferably 2- or 3-cyclic) aromatic heterocyclic group via a carbon atom), or
(13) An optionally substituted 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic group via a carbon atom (preferably an optionally substituted 3- to 8-membered monocyclic non-aromatic heterocyclic group via a carbon atom A cyclic group, or an optionally substituted 9- to 14-membered condensed polycyclic (preferably 2- or 3-cyclic) non-aromatic heterocyclic group via a carbon atom)
Is;
X is a carbon atom or a nitrogen atom;
Each ring A is a pyridine ring or a pyrimidine ring which may be further substituted;
Y is an oxygen atom;
Ring B is 2,3,4,5-tetrahydro [1,4] oxazepine which may be further substituted [formula (A):
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
で表される部分構造における環Ａ部分および環Ｂ部分が、それぞれさらに置換されていてもよい、 The ring A moiety and the ring B moiety in the partial structure represented by
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
である。］；
Ｌが、結合手または置換されていてもよいメチレン基であり；かつ
Ｒ２が、
(1) 置換されていてもよいＣ６－１４アリール基、
(2) 置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは、５または６員単環式芳香族複素環基または８ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）芳香族複素環基）、または
(3) 置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（好ましくは、９ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）非芳香族複素環基）
である、
化合物（Ｉ）。 It is. ];
L is a bond or an optionally substituted methylene group; and R 2 is
(1) an optionally substituted C 6-14 aryl group,
(2) optionally substituted 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group (preferably 5- or 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic group or 8- to 14-membered condensed polycyclic group (preferably 2- or 3-ring) Formula) aromatic heterocyclic group), or
(3) An optionally substituted 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic group (preferably a 9- to 14-membered condensed polycyclic (preferably 2- or 3-cyclic) non-aromatic heterocyclic group)
Is,
Compound (I).
［化合物Ｂ－１］
Ｒ１が、
(1) モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基（例、イソブチルアミノ、Ｎ－イソブチル－Ｎ－メチルアミノ、Ｎ，Ｎ－ジエチルアミノ）（当該Ｃ１－６アルキルは、１ないし３個のＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）で置換されていてもよい）、
(2) モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリールアミノ基（例、フェニルアミノ）（当該Ｃ６－１４アリールは、Ｃ３－１０シクロアルカン（例、シクロペンタン）と縮合していてもよい）（例、インダン－４－イルアミノ）、
(3) モノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキルアミノ基（例、２－フェニルエチルアミノ）、
(4) ５ないし１４員芳香族複素環アミノ基（好ましくは、５または６員単環式芳香族複素環アミノ基（例、ピリジルアミノ、ピラゾリルアミノ））（当該５ないし１４員芳香族複素環は、
　(a) ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル、トリフルオロメチル）、および
　(b) Ｃ６－１４アリール基（例、フェニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい）、
(5)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
　 (b) シアノ基、
　 (c) カルバモイル基、
　 (d)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
　　　(ii) Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）、
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル）、
　(e) ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ、トリフルオロメトキシ）、
　(f) Ｃ１－６アルキル－カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ）、および
　(g) オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい環状アミノ基（例、モルホリノ、ピペリジン－１－イル、ピロリジン－１－イル、ジヒドロインドリン－１－イル、ジヒドロイソインドリン－２－イル、アゼパン－１－イル、アゾカン－１－イル、１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－２－イル、５－アザスピロ［２．５］オクタ－５－イル、３－アザビシクロ［３．２．１］オクタ－３－イル、６－オキサ－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタ－３－イル、４－オキサ－７－アザスピロ［２．５］オクタ－７－イル、６－アザスピロ［３．４］オクタ－６－イル、６－アザスピロ［３．５］ノナ－６－イル、２－オキサ－６－アザスピロ［３．４］オクタ－６－イル、２－オキサ－６－アザスピロ［３．５］ノナ－６－イル、６－アザスピロ［３．５］ノナ－６－イル、５－オキサ－８－アザスピロ［３．５］ノナ－８－イル、１－オキサ－６－アザスピロ［３．５］ノナ－６－イル）、
(6)(a) ハロゲン原子（例、塩素原子）、および
　 (b) ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、トリフルオロメチル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６－１４アリール基（例、フェニル）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ２－６アルケニル基（例、ビニル、２－メチルプロパ－１－エン－１－イル）、
(7) Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、メトキシカルボニル）、
(8) モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基（例、Ｎ－イソブチル－Ｎ－メチルカルバモイル）、
(9) １ないし３個のＣ１－６アルキル基（例、エチル）で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環カルボニル基（例、ピぺリジルカルボニル））、
(10)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
　　(b) シアノ基、
　　(c)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
　　　 (ii) カルバモイル基、
　　　 (iii) ヒドロキシ基、
　　　 (iv) カルボキシ基、および
　　　 (v) Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、メトキシカルボニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル、イソプロピル、tert-ブチル）、
　　(d) ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ）、
　　(e)１ないし３個のハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、トリフルオロメチル）で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル）、
　　(f) Ｃ６－１４アリール基（例、フェニル）、
　　(g) ５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは、５または６員単環式芳香族複素環基（例、ピラゾリル））、および
　　(h) ３ないし１４員非芳香族複素環基（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環基（例、ピペリジル、モルホリニル））
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい、Ｃ３－１０シクロアルカン（例、シクロペンタン）と縮合していてもよいＣ６－１４アリール基（例、フェニル、インダニル）、
(11) Ｃ７－１６アラルキル基（例、ベンジル）、
(12) １ないし３個のハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル、イソブチル、トリフルオロメチル）で置換されていてもよい、炭素原子を介する５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは、炭素原子を介する５または６員単環式芳香族複素環基（例、ピリジル、ピラゾール－３－イル、ピラゾール－4－イル、ピラゾール－５－イル)、または炭素原子を介する８ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）芳香族複素環基（例、インドール－５－イル、インダゾール－６－イル、インダゾール－７－イル、ベンズオキサゾール－６－イル、キノリン－４－イル））、または
(13)(a) Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）、
　　(b) Ｃ３－１０シクロアルキル－カルボニル基（例、シクロプロピルカルボニル）、および
　　(c) オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい、炭素原子を介する３ないし１４員非芳香族複素環基（好ましくは、炭素原子を介する３ないし８員単環式非芳香族複素環基（例、ジヒドロピリジン－３－イル、テトラヒドロピリジン－４－イル）、または炭素原子を介する９ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）非芳香族複素環基（例、ジヒドロベンゾフリル、４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル））
であり；
Ｘが、炭素原子または窒素原子であり；
環Ａが、Ｒ１以外に置換基を有しない、ピリジン環またはピリミジン環であり；
Ｙが、酸素原子であり；
環Ｂが、－ＳＯ２－Ｌ－Ｒ２に加えて、
(1) カルボキシ基、
(2)(i) ヒドロキシ基、
　 (ii) カルボキシ基、
　 (iii) シアノ基、
　 (iv) カルバモイル基、
　 (v)(a) カルボキシ基、および
　　　(b) Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、エトキシカルボニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）、
　(vi) Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、メトキシカルボニル）、
　 (vii) ５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは、５または６員単環式芳香族複素環基（例、テトラゾリル））、および
　 (viii) １ないし３個のオキソ基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環基（例、ジヒドロオキサジアゾリル））
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル）、および
(3) Ｃ１－６アルキリデン基（例、メチレン（＝ＣＨ２））
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよい２，３，４，５－テトラヒドロ［１，４］オキサゼピンであり
［式（Ａ）： [Compound B-1]
R 1 is
(1) Mono- or di-C 1-6 alkylamino group (eg, isobutylamino, N-isobutyl-N-methylamino, N, N-diethylamino) (wherein the C 1-6 alkyl is 1 to 3 C 1-6 alkoxy group (eg, optionally substituted with methoxy)),
(2) Mono- or di-C 6-14 arylamino group (eg, phenylamino) (the C 6-14 aryl may be condensed with C 3-10 cycloalkane (eg, cyclopentane)) (Eg, indan-4-ylamino),
(3) mono- or di-C 7-16 aralkylamino group (eg, 2-phenylethylamino),
(4) 5- to 14-membered aromatic heterocyclic amino group (preferably 5- or 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic amino group (eg, pyridylamino, pyrazolylamino)) (the 5- to 14-membered aromatic heterocyclic ring is ,
(a) an optionally halogenated C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl, trifluoromethyl), and (b) a C 6-14 aryl group (eg, phenyl)
Optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from
(5) (a) a halogen atom (eg, fluorine atom),
(b) a cyano group,
(c) a carbamoyl group,
(d) (i) a halogen atom (eg, fluorine atom), and (ii) a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy),
A C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl, isopropyl, isobutyl) optionally substituted by 1 to 3 substituents selected from:
(e) an optionally halogenated C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy, trifluoromethoxy),
(f) a C 1-6 alkyl-carbonylamino group (eg, acetylamino), and (g) a cyclic amino group (eg, morpholino, optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from an oxo group) Piperidin-1-yl, pyrrolidin-1-yl, dihydroindoline-1-yl, dihydroisoindoline-2-yl, azepan-1-yl, azocan-1-yl, 1,3-dihydro-2H-pyrrolo [3 , 4-c] pyridin-2-yl, 5-azaspiro [2.5] oct-5-yl, 3-azabicyclo [3.2.1] oct-3-yl, 6-oxa-3-azabicyclo [3 1.1] Hept-3-yl, 4-oxa-7-azaspiro [2.5] oct-7-yl, 6-azaspiro [3.4] oct-6-yl, 6-azaspiro [3.5 ] Non-6-yl, 2- Oxa-6-azaspiro [3.4] oct-6-yl, 2-oxa-6-azaspiro [3.5] non-6-yl, 6-azaspiro [3.5] non-6-yl, 5- Oxa-8-azaspiro [3.5] non-8-yl, 1-oxa-6-azaspiro [3.5] non-6-yl),
(6) (a) a halogen atom (eg, chlorine atom), and (b) an optionally halogenated C 1-6 alkyl group (eg, trifluoromethyl)
C 2-6 alkenyl optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from C 6-14 aryl group (eg, phenyl) optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from Groups (eg vinyl, 2-methylprop-1-en-1-yl),
(7) C 1-6 alkoxy-carbonyl group (eg, methoxycarbonyl),
(8) mono- or di-C 1-6 alkyl-carbamoyl group (eg, N-isobutyl-N-methylcarbamoyl),
(9) a 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic carbonyl group (preferably a 3- to 8-membered monocyclic non-aromatic group) optionally substituted with 1 to 3 C 1-6 alkyl groups (eg, ethyl) Aromatic heterocyclic carbonyl group (eg, piperidylcarbonyl),
(10) (a) a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom),
(b) a cyano group,
(c) (i) a halogen atom (eg, fluorine atom),
(ii) a carbamoyl group,
(iii) a hydroxy group,
(iv) a carboxy group, and (v) a C 1-6 alkoxy-carbonyl group (eg, methoxycarbonyl)
A C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl, isopropyl, tert-butyl) optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from:
(d) an optionally halogenated C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy, ethoxy, trifluoromethoxy),
(e) a C 3-10 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl, cyclobutyl) optionally substituted by 1 to 3 optionally halogenated C 1-6 alkyl groups (eg, trifluoromethyl) ,
(f) a C 6-14 aryl group (eg, phenyl),
(g) a 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group (preferably a 5- or 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic group (eg, pyrazolyl)), and (h) a 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic group ( Preferably, a 3- to 8-membered monocyclic non-aromatic heterocyclic group (eg, piperidyl, morpholinyl))
A C 6-14 aryl group (eg, phenyl, indanyl) optionally condensed with C 3-10 cycloalkane (eg, cyclopentane), which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from ,
(11) C 7-16 aralkyl group (eg, benzyl),
(12) 5- to 14-membered via a carbon atom, optionally substituted by 1 to 3 optionally halogenated C 1-6 alkyl groups (eg, methyl, ethyl, isobutyl, trifluoromethyl) An aromatic heterocyclic group (preferably a 5- or 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic group via a carbon atom (eg, pyridyl, pyrazol-3-yl, pyrazol-4-yl, pyrazol-5-yl), or 8- to 14-membered condensed polycyclic (preferably bicyclic or tricyclic) aromatic heterocyclic group via a carbon atom (eg, indol-5-yl, indazol-6-yl, indazol-7-yl, benzoxazole- 6-yl, quinolin-4-yl)), or
(13) (a) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl),
(b) a C 3-10 cycloalkyl-carbonyl group (eg, cyclopropylcarbonyl), and (c) 3 to 3 via a carbon atom, optionally substituted by 1 to 3 substituents selected from oxo groups A 14-membered non-aromatic heterocyclic group (preferably a 3- to 8-membered monocyclic non-aromatic heterocyclic group via a carbon atom (eg, dihydropyridin-3-yl, tetrahydropyridin-4-yl), or 9- to 14-membered fused polycyclic (preferably bicyclic or tricyclic) non-aromatic heterocyclic group (eg, dihydrobenzofuryl, 4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [1,5-a] pyridine -3-yl))
Is;
X is a carbon atom or a nitrogen atom;
Ring A is a pyridine ring or pyrimidine ring having no substituent other than R 1 ;
Y is an oxygen atom;
Ring B is in addition to —SO 2 —LR 2 ,
(1) a carboxy group,
(2) (i) hydroxy group,
(ii) a carboxy group,
(iii) a cyano group,
(iv) a carbamoyl group,
(v) (a) a carboxy group, and (b) a C 1-6 alkoxy-carbonyl group (eg, ethoxycarbonyl)
A C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy, ethoxy) optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from:
(vi) a C 1-6 alkoxy-carbonyl group (eg, methoxycarbonyl),
(vii) a 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group (preferably a 5- or 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic group (eg, tetrazolyl)), and (viii) substituted with 1 to 3 oxo groups 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic group (preferably 3- to 8-membered monocyclic non-aromatic heterocyclic group (eg, dihydrooxadiazolyl))
A C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl) optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from:
(3) C 1-6 alkylidene group (eg, methylene (= CH 2 ))
2,3,4,5-tetrahydro [1,4] oxazepine optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from [Formula (A):
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
で表される部分構造における環Ｂ部分が、－ＳＯ２－Ｌ－Ｒ２に加えて、
(1) カルボキシ基、
(2)(i) ヒドロキシ基、
　 (ii) カルボキシ基、
　 (iii) シアノ基、
　 (iv) カルバモイル基、
　 (v)(a) カルボキシ基、および
　　　(b) Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、エトキシカルボニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）、
　 (vi) Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、メトキシカルボニル）、
　 (vii) ５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは、５または６員単環式芳香族複素環基（例、テトラゾリル））、および
　 (viii) １ないし３個のオキソ基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環基（例、ジヒドロオキサジアゾリル））
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル）、および
(3) Ｃ１－６アルキリデン基（例、メチレン（＝ＣＨ２））
から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれさらに置換されていてもよい、 Ring B moiety in the partial structure represented by, in addition to the -SO 2 -L-R 2,
(1) a carboxy group,
(2) (i) hydroxy group,
(ii) a carboxy group,
(iii) a cyano group,
(iv) a carbamoyl group,
(v) (a) a carboxy group, and (b) a C 1-6 alkoxy-carbonyl group (eg, ethoxycarbonyl)
A C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy, ethoxy) optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from:
(vi) a C 1-6 alkoxy-carbonyl group (eg, methoxycarbonyl),
(vii) a 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group (preferably a 5- or 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic group (eg, tetrazolyl)), and (viii) substituted with 1 to 3 oxo groups 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic group (preferably 3- to 8-membered monocyclic non-aromatic heterocyclic group (eg, dihydrooxadiazolyl))
A C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl) optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from:
(3) C 1-6 alkylidene group (eg, methylene (= CH 2 ))
Each of which may be further substituted with 1 to 3 substituents selected from:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
である。］；
Ｌが、結合手またはメチレン基であり；かつ
Ｒ２が、
(1)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
　 (b) シアノ基、
　 (c) カルバモイル基、
　 (d) ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、tert-ブチル、トリフルオロメチル）、
　 (e) ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ）、
　 (f) Ｃ６－１４アリール基（例、フェニル）、
　 (g) Ｃ６－１４アリールオキシ基（例、フェノキシ）、および
　 (h) ５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは、５または６員単環式芳香族複素環基（例、オキサゾリル））
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６－１４アリール基（例、フェニル、ナフチル）、
(2)(a) ハロゲン原子（例、塩素原子）、
　 (b) ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、トリフルオロメチル）、
　 (c)(i) ヒドロキシ基、
　　　(ii) Ｃ１－６アルキル－カルボニルオキシ基（例、アセチルオキシ）、および
　　　(iii) Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、エトキシカルボニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）、および
　 (d) ５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは、５または６員単環式芳香族複素環基（例、イソオキサゾリル））
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは、５または６員単環式芳香族複素環基（例、ピリジル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル）または８ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）芳香族複素環基（例、キノリル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル））、または
(3)(a) Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）、
　 (b) Ｃ１－６アルキル－カルボニル基（例、アセチル）、および
　 (c) オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（好ましくは、９ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）非芳香族複素環基（例、ジヒドロベンゾオキサジニル、ジヒドロベンゾフリル））
である、
化合物（Ｉ）。 It is. ];
L is a bond or a methylene group; and R 2 is
(1) (a) a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom),
(b) a cyano group,
(c) a carbamoyl group,
(d) an optionally halogenated C 1-6 alkyl group (eg, methyl, tert-butyl, trifluoromethyl),
(e) an optionally halogenated C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy),
(f) a C 6-14 aryl group (eg, phenyl),
(g) a C 6-14 aryloxy group (eg, phenoxy), and (h) a 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group (preferably a 5- or 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic group (eg, oxazolyl)) )
A C 6-14 aryl group (eg, phenyl, naphthyl) optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from:
(2) (a) a halogen atom (eg, a chlorine atom),
(b) an optionally halogenated C 1-6 alkyl group (eg, methyl, trifluoromethyl),
(c) (i) a hydroxy group,
(ii) a C 1-6 alkyl-carbonyloxy group (eg, acetyloxy), and (iii) a C 1-6 alkoxy-carbonyl group (eg, ethoxycarbonyl)
A C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy, ethoxy) optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from: (d) a 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group (preferably 5 or 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic group (eg, isoxazolyl))
A 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group (preferably a 5- or 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic group (eg, pyridyl, thienyl, imidazolyl) which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from , Pyrazolyl, isoxazolyl) or an 8 to 14 membered condensed polycyclic (preferably 2 or 3 ring) aromatic heterocyclic group (eg, quinolyl, indazolyl, benzothiazolyl)), or
(3) (a) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl),
(b) a C 1-6 alkyl-carbonyl group (eg, acetyl), and (c) a 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from an oxo group (Preferably 9 to 14 membered condensed polycyclic (preferably 2 or 3 ring) non-aromatic heterocyclic group (eg, dihydrobenzoxazinyl, dihydrobenzofuryl))
Is,
Compound (I).
［化合物Ｃ－１］
Ｒ１が、
(1)(a)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
　　　(ii) Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル、イソプロピル）、
　 (b) Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
　 (c) オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい環状アミノ基（例、モルホリノ、ピペリジン－１－イル、ピロリジン－１－イル、ジヒドロイソインドリン－２－イル、５－アザスピロ［２．５］オクタ－５－イル、６－アザスピロ［３．５］ノナ－６－イル、２－オキサ－６－アザスピロ［３．５］ノナ－６－イル、６－アザスピロ［３．５］ノナ－６－イル、５－オキサ－８－アザスピロ［３．５］ノナ－８－イル、１－オキサ－６－アザスピロ［３．５］ノナ－６－イル）、または
(2)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
　 (b) シアノ基、
　 (c)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
　　　(ii) カルバモイル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル）、
　 (d) Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
　 (e) Ｃ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６－１４アリール基（例、フェニル）
であり；
Ｘが、炭素原子または窒素原子であり；
環Ａが、Ｒ１以外に置換基を有しない、ピリジン環またはピリミジン環であり；
Ｙが、酸素原子であり；
環Ｂが、－ＳＯ２－Ｌ－Ｒ２に加えて、
　 (i) ヒドロキシ基、
　 (ii) カルボキシ基、
　 (iii) カルバモイル基、および
　 (iv) １ないし３個のカルボキシ基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル）で、１ないし３個さらに置換されていてもよい２，３，４，５－テトラヒドロ［１，４］オキサゼピンであり
［式（Ａ）： [Compound C-1]
R 1 is
(1) (a) (i) a halogen atom (eg, fluorine atom), and (ii) a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy)
A C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl, isopropyl) optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from:
(b) a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy), and (c) a cyclic amino group (eg, morpholino, piperidine-1-) optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from an oxo group Yl, pyrrolidin-1-yl, dihydroisoindoline-2-yl, 5-azaspiro [2.5] oct-5-yl, 6-azaspiro [3.5] non-6-yl, 2-oxa-6- Azaspiro [3.5] non-6-yl, 6-azaspiro [3.5] non-6-yl, 5-oxa-8-azaspiro [3.5] non-8-yl, 1-oxa-6- Azaspiro [3.5] non-6-yl), or
(2) (a) a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom),
(b) a cyano group,
(c) (i) a halogen atom (eg, fluorine atom), and (ii) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl) optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from a carbamoyl group ),
(d) C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy), and (e) C 3-10 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl)
A C 6-14 aryl group optionally substituted by 1 to 3 substituents selected from: (eg, phenyl)
Is;
X is a carbon atom or a nitrogen atom;
Ring A is a pyridine ring or pyrimidine ring having no substituent other than R 1 ;
Y is an oxygen atom;
Ring B is in addition to —SO 2 —LR 2 ,
(i) a hydroxy group,
(ii) a carboxy group,
(iii) a carbamoyl group, and (iv) a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy) optionally substituted by 1 to 3 carboxy groups
1 to 3 further optionally substituted by a C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl) optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from 2,3,4,5 -Tetrahydro [1,4] oxazepine [formula (A):
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
で表される部分構造における環Ｂ部分が、－ＳＯ２－Ｌ－Ｒ２に加えて、
　 (i) ヒドロキシ基、
　 (ii) カルボキシ基、
　 (iii) カルバモイル基、および
　 (iv) １ないし３個のカルボキシ基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル）で、１ないし３個それぞれさらに置換されていてもよい、 Ring B moiety in the partial structure represented by, in addition to the -SO 2 -L-R 2,
(i) a hydroxy group,
(ii) a carboxy group,
(iii) a carbamoyl group, and (iv) a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy) optionally substituted by 1 to 3 carboxy groups
1 to 3 each optionally further substituted with a C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl) optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
である。］；
Ｌが、結合手であり；かつ
Ｒ２が、
(1)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
　 (b) シアノ基、
　 (c) ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、tert-ブチル、トリフルオロメチル）、および
　 (d) ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（例、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６－１４アリール基（例、フェニル、ナフチル）、
(2)(a) ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、トリフルオロメチル）、および
　 (b)(i) ヒドロキシ基、および
　　　(ii) Ｃ１－６アルキル－カルボニルオキシ基（例、アセチルオキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（例、エトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは、５または６員単環式芳香族複素環基（例、ピリジル））、または
(3) １ないし３個のＣ１－６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（好ましくは、９ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）非芳香族複素環基（例、ジヒドロベンゾオキサジニル、ジヒドロベンゾフリル））
である、
化合物（Ｉ）。 It is. ];
L is a bond; and R 2 is
(1) (a) a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom),
(b) a cyano group,
(c) an optionally halogenated C 1-6 alkyl group (eg, methyl, tert-butyl, trifluoromethyl), and (d) an optionally halogenated C 1-6 alkoxy group (eg, Difluoromethoxy, trifluoromethoxy)
A C 6-14 aryl group (eg, phenyl, naphthyl) optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from:
(2) (a) an optionally halogenated C 1-6 alkyl group (eg, trifluoromethyl), and (b) (i) a hydroxy group, and (ii) a C 1-6 alkyl-carbonyloxy group (Eg, acetyloxy)
A C 1-6 alkoxy group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from (eg, ethoxy)
A 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group (preferably a 5- or 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic group (eg, pyridyl)) optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from:
(3) a 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic group (preferably a 9- to 14-membered condensed polycyclic group (preferably a methyl group) optionally substituted with 1 to 3 C 1-6 alkyl groups (eg Is a 2 or 3 ring) non-aromatic heterocyclic group (eg, dihydrobenzoxazinyl, dihydrobenzofuryl))
Is,
Compound (I).
［化合物Ａ－２］
Ｒ１が、
(1) モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基（当該Ｃ１－６アルキルは置換されていてもよい）、
(2) モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリールアミノ基（当該Ｃ６－１４アリールは置換されていてもよい）、
(3) モノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキルアミノ基（当該Ｃ７－１６アラルキルは置換されていてもよい）、
(4) ５ないし１４員芳香族複素環アミノ基（好ましくは、５または６員単環式芳香族複素環アミノ基）（当該５ないし１４員芳香族複素環は置換されていてもよい）、
(5) 置換されていてもよい、窒素原子を介する複素環基（即ち、置換されていてもよい環状アミノ基）、
(6) 置換されていてもよいＣ２－６アルケニル基、
(7) 置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ－カルボニル基、
(8) モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基（当該Ｃ１－６アルキルは置換されていてもよい）、
(9) 置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基（好ましくは、置換されていてもよい３ないし８員単環式非芳香族複素環カルボニル基）、
(10) 置換されていてもよいＣ６－１４アリール基（当該Ｃ６－１４アリール基は、Ｃ３－１０シクロアルカンと縮合していてもよい）、
(11) 置換されていてもよいＣ７－１６アラルキル基、
(12) 置換されていてもよい、炭素原子を介する５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは、置換されていてもよい、炭素原子を介する５または６員単環式芳香族複素環基、または置換されていてもよい、炭素原子を介する８ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）芳香族複素環基）、または
(13) 置換されていてもよい、炭素原子を介する３ないし１４員非芳香族複素環基（好ましくは、置換されていてもよい、炭素原子を介する３ないし８員単環式非芳香族複素環基、または置換されていてもよい、炭素原子を介する９ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）非芳香族複素環基）
であり；
Ｘが、炭素原子または窒素原子であり；
環Ａが、それぞれさらに置換されていてもよいピリジン環またはピリミジン環であり；
Ｙが、酸素原子であり；
環Ｂが、－ＳＯ２－Ｌ－Ｒ２に加えて、
(1) カルボキシ基、
(2) 置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル）、
(3) Ｃ１－６アルキリデン基（例、メチレン（＝ＣＨ２））、および
(4) 置換されていてもよいモノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基（例、メチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、プロピルカルバモイル、イソプロピルカルバモイル、イソブチルカルバモイル）
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよい２，３，４，５－テトラヒドロ［１，４］オキサゼピンであり
［式（Ａ）： [Compound A-2]
R 1 is
(1) a mono- or di-C 1-6 alkylamino group (wherein the C 1-6 alkyl may be substituted),
(2) mono- or di-C 6-14 arylamino group (the C 6-14 aryl may be substituted),
(3) mono- or di-C 7-16 aralkylamino group (the C 7-16 aralkyl may be substituted),
(4) a 5- to 14-membered aromatic heterocyclic amino group (preferably a 5- or 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic amino group) (the 5- to 14-membered aromatic heterocyclic ring may be substituted),
(5) An optionally substituted heterocyclic group via a nitrogen atom (ie, an optionally substituted cyclic amino group),
(6) an optionally substituted C 2-6 alkenyl group,
(7) an optionally substituted C 1-6 alkoxy - carbonyl group,
(8) mono- or di-C 1-6 alkyl-carbamoyl group (wherein the C 1-6 alkyl may be substituted),
(9) an optionally substituted 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic carbonyl group (preferably an optionally substituted 3- to 8-membered monocyclic non-aromatic heterocyclic carbonyl group),
(10) an optionally substituted C 6-14 aryl group (the C 6-14 aryl group may be condensed with a C 3-10 cycloalkane),
(11) an optionally substituted C 7-16 aralkyl group,
(12) an optionally substituted 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group via a carbon atom (preferably an optionally substituted 5- or 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic group via a carbon atom Or an optionally substituted 8- to 14-membered condensed polycyclic (preferably 2- or 3-cyclic) aromatic heterocyclic group via a carbon atom), or
(13) An optionally substituted 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic group via a carbon atom (preferably an optionally substituted 3- to 8-membered monocyclic non-aromatic heterocyclic group via a carbon atom A cyclic group, or an optionally substituted 9- to 14-membered condensed polycyclic (preferably 2- or 3-cyclic) non-aromatic heterocyclic group via a carbon atom)
Is;
X is a carbon atom or a nitrogen atom;
Each ring A is a pyridine ring or a pyrimidine ring which may be further substituted;
Y is an oxygen atom;
Ring B is in addition to —SO 2 —LR 2 ,
(1) a carboxy group,
(2) an optionally substituted C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl),
(3) a C 1-6 alkylidene group (eg, methylene (= CH 2 )), and
(4) Mono- or di-C 1-6 alkyl-carbamoyl group (eg, methylcarbamoyl, dimethylcarbamoyl, propylcarbamoyl, isopropylcarbamoyl, isobutylcarbamoyl) which may be substituted
2,3,4,5-tetrahydro [1,4] oxazepine optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from [Formula (A):
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
で表される部分構造における環Ｂ部分が、ＳＯ２－Ｌ－Ｒ２に加えて、
(1) カルボキシ基、
(2) 置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル）、
(3) Ｃ１－６アルキリデン基（例、メチレン（＝ＣＨ２））、および
(4) 置換されていてもよいモノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基（例、メチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、プロピルカルバモイル、イソプロピルカルバモイル、イソブチルカルバモイル）
から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれさらに置換されていてもよい、 Ring B moiety in the partial structure represented by, in addition to SO 2 -L-R 2,
(1) a carboxy group,
(2) an optionally substituted C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl),
(3) a C 1-6 alkylidene group (eg, methylene (= CH 2 )), and
(4) Mono- or di-C 1-6 alkyl-carbamoyl group (eg, methylcarbamoyl, dimethylcarbamoyl, propylcarbamoyl, isopropylcarbamoyl, isobutylcarbamoyl) which may be substituted
Each of which may be further substituted with 1 to 3 substituents selected from:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
である（環Ｂ部分が置換される場合、その置換基の位置は、好ましくは、酸素原子の隣の炭素原子上（即ち、２，３，４，５－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］［１，４］オキサゼピンの２位または６，７，８，９－テトラヒドロピリミド［４，５－ｆ］［１，４］オキサゼピンの６位）である）。］；
Ｌが、結合手または置換されていてもよいメチレン基であり；かつ
Ｒ２が、
(1) 置換されていてもよいＣ６－１４アリール基、
(2) 置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは、５または６員単環式芳香族複素環基または８ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）芳香族複素環基）、または
(3) 置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（好ましくは、９ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）非芳香族複素環基）
である、
化合物（Ｉ）。 (When the ring B moiety is substituted, the position of the substituent is preferably on the carbon atom next to the oxygen atom (ie 2,3,4,5-tetrahydropyrido [2,3-f ] [1,4] oxazepine 2-position or 6,7,8,9-tetrahydropyrimido [4,5-f] [1,4] oxazepine 6-position)). ];
L is a bond or an optionally substituted methylene group; and R 2 is
(1) an optionally substituted C 6-14 aryl group,
(2) optionally substituted 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group (preferably 5- or 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic group or 8- to 14-membered condensed polycyclic group (preferably 2- or 3-ring) Formula) aromatic heterocyclic group), or
(3) An optionally substituted 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic group (preferably a 9- to 14-membered condensed polycyclic (preferably 2- or 3-cyclic) non-aromatic heterocyclic group)
Is,
Compound (I).
［化合物Ｂ－２］
Ｒ１が、
(1) モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基（例、イソブチルアミノ、Ｎ－イソブチル－Ｎ－メチルアミノ、Ｎ，Ｎ－ジエチルアミノ）（当該Ｃ１－６アルキルは、１ないし３個のＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）で置換されていてもよい）、
(2) モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリールアミノ基（例、フェニルアミノ）（当該Ｃ６－１４アリールは、Ｃ３－１０シクロアルカン（例、シクロペンタン）と縮合していてもよい）（例、インダン－４－イルアミノ）、
(3) モノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキルアミノ基（例、２－フェニルエチルアミノ）、
(4) ５ないし１４員芳香族複素環アミノ基（好ましくは、５または６員単環式芳香族複素環アミノ基（例、ピリジルアミノ、ピラゾリルアミノ））（当該５ないし１４員芳香族複素環は、
　(a) ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル、トリフルオロメチル）、および
　(b) Ｃ６－１４アリール基（例、フェニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい）、
(5)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
　 (b) シアノ基、
　 (c) カルバモイル基、
　 (d)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
　　　(ii) Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）、
　　　(iii) カルボキシ基、
　　　(iv) カルバモイル基、および
　　　(v) Ｃ７－１６アラルキルオキシ－カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル）、
　 (e) ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ、トリフルオロメトキシ）、
　 (f) Ｃ１－６アルキル－カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ）、および
　 (g) オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい環状アミノ基（例、モルホリノ、ピペリジン－１－イル、ピペラジン－１－イル、ピロリジン－１－イル、ジヒドロインドリン－１－イル、ジヒドロイソインドリン－２－イル、アゼパン－１－イル、アゾカン－１－イル、１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－２－イル、５－アザスピロ［２．５］オクタ－５－イル、３－アザビシクロ［３．２．１］オクタ－３－イル、６－オキサ－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタ－３－イル、４－オキサ－７－アザスピロ［２．５］オクタ－７－イル、６－アザスピロ［３．４］オクタ－６－イル、６－アザスピロ［３．５］ノナ－６－イル、２－オキサ－６－アザスピロ［３．４］オクタ－６－イル、２－オキサ－６－アザスピロ［３．５］ノナ－６－イル、６－アザスピロ［３．５］ノナ－６－イル、５－オキサ－８－アザスピロ［３．５］ノナ－８－イル、１－オキサ－６－アザスピロ［３．５］ノナ－６－イル）、
(6)(a) ハロゲン原子（例、塩素原子）、および
　 (b) ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、トリフルオロメチル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６－１４アリール基（例、フェニル）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ２－６アルケニル基（例、ビニル、２－メチルプロパ－１－エン－１－イル）、
(7) Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、メトキシカルボニル）、
(8) モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基（例、Ｎ－イソブチル－Ｎ－メチルカルバモイル）、
(9) １ないし３個のＣ１－６アルキル基（例、エチル）で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環カルボニル基（例、ピぺリジルカルボニル））、
(10)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
　　(b) シアノ基、
　　(c)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
　　　 (ii) カルバモイル基、
　　　 (iii) ヒドロキシ基、
　　　 (iv) カルボキシ基、
　　　 (v) Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、メトキシカルボニル）、および
　　　 (vi) モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基（例、ジメチルカルバモイル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル、イソプロピル、tert-ブチル）、
　　(d) ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ）、
　　(e)１ないし３個のハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、トリフルオロメチル）で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル）、
　　(f) Ｃ６－１４アリール基（例、フェニル）、
　　(g) ５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは、５または６員単環式芳香族複素環基（例、ピラゾリル））、および
　　(h) ３ないし１４員非芳香族複素環基（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環基（例、ピペリジル、モルホリニル））
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい、Ｃ３－１０シクロアルカン（例、シクロペンタン）と縮合していてもよいＣ６－１４アリール基（例、フェニル、インダニル）、
(11) Ｃ７－１６アラルキル基（例、ベンジル）、
(12) １ないし３個のハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル、イソブチル、トリフルオロメチル）で置換されていてもよい、炭素原子を介する５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは、炭素原子を介する５または６員単環式芳香族複素環基（例、ピリジル、ピラゾール－３－イル、ピラゾール－4－イル、ピラゾール－５－イル)、または炭素原子を介する８ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）芳香族複素環基（例、インドール－５－イル、インダゾール－６－イル、インダゾール－７－イル、ベンズオキサゾール－６－イル、キノリン－４－イル））、または
(13)(a) Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）、
　　(b) Ｃ３－１０シクロアルキル－カルボニル基（例、シクロプロピルカルボニル）、および
　　(c) オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい、炭素原子を介する３ないし１４員非芳香族複素環基（好ましくは、炭素原子を介する３ないし８員単環式非芳香族複素環基（例、ジヒドロピリジン－３－イル、テトラヒドロピリジン－４－イル）、または炭素原子を介する９ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）非芳香族複素環基（例、ジヒドロベンゾフリル、４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル））
であり；
Ｘが、炭素原子または窒素原子であり；
環Ａが、Ｒ１以外に置換基を有しない、ピリジン環またはピリミジン環であり；
Ｙが、酸素原子であり；
環Ｂが、－ＳＯ２－Ｌ－Ｒ２に加えて、
(1) カルボキシ基、
(2)(i) ヒドロキシ基、
　 (ii) カルボキシ基、
　 (iii) シアノ基、
　 (iv) カルバモイル基、
　 (v)(a) カルボキシ基、および
　　　(b) Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ）、
　 (vi) Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、メトキシカルボニル）、
　 (vii) ５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは、５または６員単環式芳香族複素環基（例、テトラゾリル））、
　 (viii) １ないし３個のオキソ基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環基（例、ジヒドロオキサジアゾリル））、
　 (ix) １ないし３個のカルボキシ基で置換されていてもよいモノ－またはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基（例、ジメチルアミノ、イソプロピルアミノ）、および
　 (x) １ないし３個のカルボキシ基で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキルオキシ基（例、シクロプロピルオキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル）、
(3) Ｃ１－６アルキリデン基（例、メチレン（＝ＣＨ２））、および
(4) １ないし３個のカルボキシ基で置換されていてもよいモノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基（例、メチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、プロピルカルバモイル、イソプロピルカルバモイル、イソブチルカルバモイル）
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよい２，３，４，５－テトラヒドロ［１，４］オキサゼピンであり
［式（Ａ）： [Compound B-2]
R 1 is
(1) Mono- or di-C 1-6 alkylamino group (eg, isobutylamino, N-isobutyl-N-methylamino, N, N-diethylamino) (wherein the C 1-6 alkyl is 1 to 3 C 1-6 alkoxy group (eg, optionally substituted with methoxy)),
(2) Mono- or di-C 6-14 arylamino group (eg, phenylamino) (the C 6-14 aryl may be condensed with C 3-10 cycloalkane (eg, cyclopentane)) (Eg, indan-4-ylamino),
(3) mono- or di-C 7-16 aralkylamino group (eg, 2-phenylethylamino),
(4) 5- to 14-membered aromatic heterocyclic amino group (preferably 5- or 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic amino group (eg, pyridylamino, pyrazolylamino)) (the 5- to 14-membered aromatic heterocyclic ring is ,
(a) an optionally halogenated C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl, trifluoromethyl), and (b) a C 6-14 aryl group (eg, phenyl)
Optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from
(5) (a) a halogen atom (eg, fluorine atom),
(b) a cyano group,
(c) a carbamoyl group,
(d) (i) a halogen atom (eg, fluorine atom),
(ii) a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy),
(iii) a carboxy group,
(iv) a carbamoyl group, and (v) a C 7-16 aralkyloxy-carbonyl group (eg, benzyloxycarbonyl)
A C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl, isopropyl, isobutyl) optionally substituted by 1 to 3 substituents selected from:
(e) an optionally halogenated C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy, trifluoromethoxy),
(f) a C 1-6 alkyl-carbonylamino group (eg, acetylamino), and (g) a cyclic amino group (eg, morpholino, optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from an oxo group) Piperidin-1-yl, piperazin-1-yl, pyrrolidin-1-yl, dihydroindolin-1-yl, dihydroisoindoline-2-yl, azepan-1-yl, azocan-1-yl, 1,3-dihydro -2H-pyrrolo [3,4-c] pyridin-2-yl, 5-azaspiro [2.5] oct-5-yl, 3-azabicyclo [3.2.1] oct-3-yl, 6-oxa -3-Azabicyclo [3.1.1] hept-3-yl, 4-oxa-7-azaspiro [2.5] oct-7-yl, 6-azaspiro [3.4] oct-6-yl, 6 -Azaspiro [3. Nona-6-yl, 2-oxa-6-azaspiro [3.4] oct-6-yl, 2-oxa-6-azaspiro [3.5] nona-6-yl, 6-azaspiro [3.5 Nona-6-yl, 5-oxa-8-azaspiro [3.5] nona-8-yl, 1-oxa-6-azaspiro [3.5] non-6-yl),
(6) (a) a halogen atom (eg, chlorine atom), and (b) an optionally halogenated C 1-6 alkyl group (eg, trifluoromethyl)
C 2-6 alkenyl optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from C 6-14 aryl group (eg, phenyl) optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from Groups (eg vinyl, 2-methylprop-1-en-1-yl),
(7) C 1-6 alkoxy-carbonyl group (eg, methoxycarbonyl),
(8) mono- or di-C 1-6 alkyl-carbamoyl group (eg, N-isobutyl-N-methylcarbamoyl),
(9) a 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic carbonyl group (preferably a 3- to 8-membered monocyclic non-aromatic group) optionally substituted with 1 to 3 C 1-6 alkyl groups (eg, ethyl) Aromatic heterocyclic carbonyl group (eg, piperidylcarbonyl),
(10) (a) a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom),
(b) a cyano group,
(c) (i) a halogen atom (eg, fluorine atom),
(ii) a carbamoyl group,
(iii) a hydroxy group,
(iv) a carboxy group,
(v) a C 1-6 alkoxy-carbonyl group (eg, methoxycarbonyl), and (vi) a mono- or di-C 1-6 alkyl-carbamoyl group (eg, dimethylcarbamoyl)
A C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl, isopropyl, tert-butyl) optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from:
(d) an optionally halogenated C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy, ethoxy, trifluoromethoxy),
(e) a C 3-10 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl, cyclobutyl) optionally substituted by 1 to 3 optionally halogenated C 1-6 alkyl groups (eg, trifluoromethyl) ,
(f) a C 6-14 aryl group (eg, phenyl),
(g) a 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group (preferably a 5- or 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic group (eg, pyrazolyl)), and (h) a 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic group ( Preferably, a 3- to 8-membered monocyclic non-aromatic heterocyclic group (eg, piperidyl, morpholinyl))
A C 6-14 aryl group (eg, phenyl, indanyl) optionally condensed with C 3-10 cycloalkane (eg, cyclopentane), which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from ,
(11) C 7-16 aralkyl group (eg, benzyl),
(12) 5- to 14-membered via a carbon atom, optionally substituted by 1 to 3 optionally halogenated C 1-6 alkyl groups (eg, methyl, ethyl, isobutyl, trifluoromethyl) An aromatic heterocyclic group (preferably a 5- or 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic group via a carbon atom (eg, pyridyl, pyrazol-3-yl, pyrazol-4-yl, pyrazol-5-yl), or 8- to 14-membered condensed polycyclic (preferably bicyclic or tricyclic) aromatic heterocyclic group via a carbon atom (eg, indol-5-yl, indazol-6-yl, indazol-7-yl, benzoxazole- 6-yl, quinolin-4-yl)), or
(13) (a) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl),
(b) a C 3-10 cycloalkyl-carbonyl group (eg, cyclopropylcarbonyl), and (c) 3 to 3 via a carbon atom, optionally substituted by 1 to 3 substituents selected from oxo groups A 14-membered non-aromatic heterocyclic group (preferably a 3- to 8-membered monocyclic non-aromatic heterocyclic group via a carbon atom (eg, dihydropyridin-3-yl, tetrahydropyridin-4-yl), or 9- to 14-membered fused polycyclic (preferably bicyclic or tricyclic) non-aromatic heterocyclic group (eg, dihydrobenzofuryl, 4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [1,5-a] pyridine -3-yl))
Is;
X is a carbon atom or a nitrogen atom;
Ring A is a pyridine ring or pyrimidine ring having no substituent other than R 1 ;
Y is an oxygen atom;
Ring B is in addition to —SO 2 —LR 2 ,
(1) a carboxy group,
(2) (i) hydroxy group,
(ii) a carboxy group,
(iii) a cyano group,
(iv) a carbamoyl group,
(v) (a) a carboxy group, and (b) a C 1-6 alkoxy-carbonyl group (eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl)
A C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy, ethoxy, isopropyloxy) optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from:
(vi) a C 1-6 alkoxy-carbonyl group (eg, methoxycarbonyl),
(vii) a 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group (preferably a 5- or 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic group (eg, tetrazolyl)),
(viii) a 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic group (preferably a 3- to 8-membered monocyclic non-aromatic heterocyclic group (eg, dihydrooxadiazo) optionally substituted with 1 to 3 oxo groups Lil)),
(ix) a mono- or di-C 1-6 alkylamino group (eg, dimethylamino, isopropylamino) optionally substituted with 1 to 3 carboxy groups, and (x) 1 to 3 carboxy groups C 3-10 cycloalkyloxy group optionally substituted by (eg, cyclopropyloxy)
A C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl) optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from:
(3) a C 1-6 alkylidene group (eg, methylene (= CH 2 )), and
(4) Mono- or di-C 1-6 alkyl-carbamoyl group (eg, methylcarbamoyl, dimethylcarbamoyl, propylcarbamoyl, isopropylcarbamoyl, isobutylcarbamoyl) optionally substituted by 1 to 3 carboxy groups
2,3,4,5-tetrahydro [1,4] oxazepine optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from [Formula (A):
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
で表される部分構造における環Ｂ部分が、－ＳＯ２－Ｌ－Ｒ２に加えて、
(1) カルボキシ基、
(2)(i) ヒドロキシ基、
　 (ii) カルボキシ基、
　 (iii) シアノ基、
　 (iv) カルバモイル基、
　 (v)(a) カルボキシ基、および
　　　(b) Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ）、
　 (vi) Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、メトキシカルボニル）、
　 (vii) ５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは、５または６員単環式芳香族複素環基（例、テトラゾリル））、
　 (viii) １ないし３個のオキソ基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環基（例、ジヒドロオキサジアゾリル））、
　 (ix) １ないし３個のカルボキシ基で置換されていてもよいモノ－またはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基（例、ジメチルアミノ、イソプロピルアミノ）、および
　 (x) １ないし３個のカルボキシ基で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキルオキシ基（例、シクロプロピルオキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル）、
(3) Ｃ１－６アルキリデン基（例、メチレン（＝ＣＨ２））、および
(4) １ないし３個のカルボキシ基で置換されていてもよいモノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基（例、メチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、プロピルカルバモイル、イソプロピルカルバモイル、イソブチルカルバモイル）
から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれさらに置換されていてもよい、 Ring B moiety in the partial structure represented by, in addition to the -SO 2 -L-R 2,
(1) a carboxy group,
(2) (i) hydroxy group,
(ii) a carboxy group,
(iii) a cyano group,
(iv) a carbamoyl group,
(v) (a) a carboxy group, and (b) a C 1-6 alkoxy-carbonyl group (eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl)
A C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy, ethoxy, isopropyloxy) optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from:
(vi) a C 1-6 alkoxy-carbonyl group (eg, methoxycarbonyl),
(vii) a 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group (preferably a 5- or 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic group (eg, tetrazolyl)),
(viii) a 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic group (preferably a 3- to 8-membered monocyclic non-aromatic heterocyclic group (eg, dihydrooxadiazo) optionally substituted with 1 to 3 oxo groups Lil)),
(ix) a mono- or di-C 1-6 alkylamino group (eg, dimethylamino, isopropylamino) optionally substituted with 1 to 3 carboxy groups, and (x) 1 to 3 carboxy groups C 3-10 cycloalkyloxy group optionally substituted by (eg, cyclopropyloxy)
A C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl) optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from:
(3) a C 1-6 alkylidene group (eg, methylene (= CH 2 )), and
(4) Mono- or di-C 1-6 alkyl-carbamoyl group (eg, methylcarbamoyl, dimethylcarbamoyl, propylcarbamoyl, isopropylcarbamoyl, isobutylcarbamoyl) optionally substituted by 1 to 3 carboxy groups
Each of which may be further substituted with 1 to 3 substituents selected from:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
である（環Ｂ部分が置換される場合、その置換基の位置は、好ましくは、酸素原子の隣の炭素原子上（即ち、２，３，４，５－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］［１，４］オキサゼピンの２位または６，７，８，９－テトラヒドロピリミド［４，５－ｆ］［１，４］オキサゼピンの６位）である）。］；
Ｌが、結合手またはメチレン基であり；かつ
Ｒ２が、
(1)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
　 (b) シアノ基、
　 (c) カルバモイル基、
　 (d) ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、tert-ブチル、トリフルオロメチル）、
　 (e) ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ）、
　 (f) Ｃ６－１４アリール基（例、フェニル）、
　 (g) Ｃ６－１４アリールオキシ基（例、フェノキシ）、および
　 (h) ５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは、５または６員単環式芳香族複素環基（例、オキサゾリル））
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６－１４アリール基（例、フェニル、ナフチル）、
(2)(a) ハロゲン原子（例、塩素原子）、
　 (b) ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、トリフルオロメチル）、
　 (c)(i) ヒドロキシ基、
　　　(ii) Ｃ１－６アルキル－カルボニルオキシ基（例、アセチルオキシ）、および
　　　(iii) Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、エトキシカルボニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）、および
　 (d) ５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは、５または６員単環式芳香族複素環基（例、イソオキサゾリル））
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは、５または６員単環式芳香族複素環基（例、ピリジル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル）または８ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）芳香族複素環基（例、キノリル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル））、または
(3)(a) Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）、
　 (b) Ｃ１－６アルキル－カルボニル基（例、アセチル）、および
　 (c) オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（好ましくは、９ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）非芳香族複素環基（例、ジヒドロベンゾオキサジニル、ジヒドロベンゾフリル））
である、
化合物（Ｉ）。 (When the ring B moiety is substituted, the position of the substituent is preferably on the carbon atom next to the oxygen atom (ie 2,3,4,5-tetrahydropyrido [2,3-f ] [1,4] oxazepine 2-position or 6,7,8,9-tetrahydropyrimido [4,5-f] [1,4] oxazepine 6-position)). ];
L is a bond or a methylene group; and R 2 is
(1) (a) a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom),
(b) a cyano group,
(c) a carbamoyl group,
(d) an optionally halogenated C 1-6 alkyl group (eg, methyl, tert-butyl, trifluoromethyl),
(e) an optionally halogenated C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy),
(f) a C 6-14 aryl group (eg, phenyl),
(g) a C 6-14 aryloxy group (eg, phenoxy), and (h) a 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group (preferably a 5- or 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic group (eg, oxazolyl)) )
A C 6-14 aryl group (eg, phenyl, naphthyl) optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from:
(2) (a) a halogen atom (eg, a chlorine atom),
(b) an optionally halogenated C 1-6 alkyl group (eg, methyl, trifluoromethyl),
(c) (i) a hydroxy group,
(ii) a C 1-6 alkyl-carbonyloxy group (eg, acetyloxy), and (iii) a C 1-6 alkoxy-carbonyl group (eg, ethoxycarbonyl)
A C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy, ethoxy) optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from: (d) a 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group (preferably 5 or 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic group (eg, isoxazolyl))
A 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group (preferably a 5- or 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic group (eg, pyridyl, thienyl, imidazolyl) which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from , Pyrazolyl, isoxazolyl) or an 8 to 14 membered condensed polycyclic (preferably 2 or 3 ring) aromatic heterocyclic group (eg, quinolyl, indazolyl, benzothiazolyl)), or
(3) (a) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl),
(b) a C 1-6 alkyl-carbonyl group (eg, acetyl), and (c) a 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from an oxo group (Preferably 9 to 14 membered condensed polycyclic (preferably 2 or 3 ring) non-aromatic heterocyclic group (eg, dihydrobenzoxazinyl, dihydrobenzofuryl))
Is,
Compound (I).
［化合物Ｃ－２］
Ｒ１が、
(1)(a)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
　　　(ii) Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル、イソプロピル）、
　 (b) Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
　 (c) オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい環状アミノ基（例、モルホリノ、ピペリジン－１－イル、ピロリジン－１－イル、ジヒドロイソインドリン－２－イル、５－アザスピロ［２．５］オクタ－５－イル、６－アザスピロ［３．５］ノナ－６－イル、２－オキサ－６－アザスピロ［３．５］ノナ－６－イル、６－アザスピロ［３．５］ノナ－６－イル、５－オキサ－８－アザスピロ［３．５］ノナ－８－イル、１－オキサ－６－アザスピロ［３．５］ノナ－６－イル）、または
(2)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
　 (b) シアノ基、
　 (c)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
　　　(ii) カルバモイル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル）、
　 (d) Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
　 (e) Ｃ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６－１４アリール基（例、フェニル）
であり；
Ｘが、炭素原子または窒素原子であり；
環Ａが、Ｒ１以外に置換基を有しない、ピリジン環またはピリミジン環であり；
Ｙが、酸素原子であり；
環Ｂが、－ＳＯ２－Ｌ－Ｒ２に加えて、
　 (i) ヒドロキシ基、
　 (ii) カルボキシ基、
　 (iii) カルバモイル基、および
　 (iv) １ないし３個のカルボキシ基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル）で、１ないし３個さらに置換されていてもよい２，３，４，５－テトラヒドロ［１，４］オキサゼピンであり
［式（Ａ）： [Compound C-2]
R 1 is
(1) (a) (i) a halogen atom (eg, fluorine atom), and (ii) a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy)
A C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl, isopropyl) optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from:
(b) a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy), and (c) a cyclic amino group (eg, morpholino, piperidine-1-) optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from an oxo group Yl, pyrrolidin-1-yl, dihydroisoindoline-2-yl, 5-azaspiro [2.5] oct-5-yl, 6-azaspiro [3.5] non-6-yl, 2-oxa-6- Azaspiro [3.5] non-6-yl, 6-azaspiro [3.5] non-6-yl, 5-oxa-8-azaspiro [3.5] non-8-yl, 1-oxa-6- Azaspiro [3.5] non-6-yl), or
(2) (a) a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom),
(b) a cyano group,
(c) (i) a halogen atom (eg, fluorine atom), and (ii) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl) optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from a carbamoyl group ),
(d) C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy), and (e) C 3-10 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl)
A C 6-14 aryl group optionally substituted by 1 to 3 substituents selected from: (eg, phenyl)
Is;
X is a carbon atom or a nitrogen atom;
Ring A is a pyridine ring or pyrimidine ring having no substituent other than R 1 ;
Y is an oxygen atom;
Ring B is in addition to —SO 2 —LR 2 ,
(i) a hydroxy group,
(ii) a carboxy group,
(iii) a carbamoyl group, and (iv) a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy) optionally substituted by 1 to 3 carboxy groups
1 to 3 further optionally substituted by a C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl) optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from 2,3,4,5 -Tetrahydro [1,4] oxazepine [formula (A):
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
で表される部分構造における環Ｂ部分が、－ＳＯ２－Ｌ－Ｒ２に加えて、
　 (i) ヒドロキシ基、
　 (ii) カルボキシ基、
　 (iii) カルバモイル基、および
　 (iv) １ないし３個のカルボキシ基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル）で、１ないし３個それぞれさらに置換されていてもよい、 Ring B moiety in the partial structure represented by, in addition to the -SO 2 -L-R 2,
(i) a hydroxy group,
(ii) a carboxy group,
(iii) a carbamoyl group, and (iv) a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy) optionally substituted by 1 to 3 carboxy groups
1 to 3 each optionally further substituted with a C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl) optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
である（環Ｂ部分が置換される場合、その置換基の位置は、好ましくは、酸素原子の隣の炭素原子上（即ち、２，３，４，５－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］［１，４］オキサゼピンの２位または６，７，８，９－テトラヒドロピリミド［４，５－ｆ］［１，４］オキサゼピンの６位）である）。］；
Ｌが、結合手であり；かつ
Ｒ２が、
(1)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
　 (b) シアノ基、
　 (c) ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、tert-ブチル、トリフルオロメチル）、および
　 (d) ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（例、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６－１４アリール基（例、フェニル、ナフチル）、
(2)(a) ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、トリフルオロメチル）、および
　 (b)(i) ヒドロキシ基、および
　　　(ii) Ｃ１－６アルキル－カルボニルオキシ基（例、アセチルオキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（例、エトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは、５または６員単環式芳香族複素環基（例、ピリジル））、または
(3) １ないし３個のＣ１－６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（好ましくは、９ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）非芳香族複素環基（例、ジヒドロベンゾオキサジニル、ジヒドロベンゾフリル））
である、
化合物（Ｉ）。 (When the ring B moiety is substituted, the position of the substituent is preferably on the carbon atom next to the oxygen atom (ie 2,3,4,5-tetrahydropyrido [2,3-f ] [1,4] oxazepine 2-position or 6,7,8,9-tetrahydropyrimido [4,5-f] [1,4] oxazepine 6-position)). ];
L is a bond; and R 2 is
(1) (a) a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom),
(b) a cyano group,
(c) an optionally halogenated C 1-6 alkyl group (eg, methyl, tert-butyl, trifluoromethyl), and (d) an optionally halogenated C 1-6 alkoxy group (eg, Difluoromethoxy, trifluoromethoxy)
A C 6-14 aryl group (eg, phenyl, naphthyl) optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from:
(2) (a) an optionally halogenated C 1-6 alkyl group (eg, trifluoromethyl), and (b) (i) a hydroxy group, and (ii) a C 1-6 alkyl-carbonyloxy group (Eg, acetyloxy)
A C 1-6 alkoxy group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from (eg, ethoxy)
A 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group (preferably a 5- or 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic group (eg, pyridyl)) optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from:
(3) a 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic group (preferably a 9- to 14-membered condensed polycyclic group (preferably a methyl group) optionally substituted with 1 to 3 C 1-6 alkyl groups (eg Is a 2 or 3 ring) non-aromatic heterocyclic group (eg, dihydrobenzoxazinyl, dihydrobenzofuryl))
Is,
Compound (I).
［化合物Ａ－３］
Ｒ１が、
(1) モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基（当該Ｃ１－６アルキルは置換されていてもよい）、
(2) モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリールアミノ基（当該Ｃ６－１４アリールは置換されていてもよい）、
(3) モノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキルアミノ基（当該Ｃ７－１６アラルキルは置換されていてもよい）、
(4) ５ないし１４員芳香族複素環アミノ基（好ましくは、５または６員単環式芳香族複素環アミノ基）（当該５ないし１４員芳香族複素環は置換されていてもよい）、
(5) 置換されていてもよい、窒素原子を介する複素環基（即ち、置換されていてもよい環状アミノ基）、
(6) 置換されていてもよいＣ２－６アルケニル基、
(7) 置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ－カルボニル基、
(8) モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基（当該Ｃ１－６アルキルは置換されていてもよい）、
(9) 置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基（好ましくは、置換されていてもよい３ないし８員単環式非芳香族複素環カルボニル基）、
(10) 置換されていてもよいＣ６－１４アリール基（当該Ｃ６－１４アリール基は、Ｃ３－１０シクロアルカンと縮合していてもよい）、
(11) 置換されていてもよいＣ７－１６アラルキル基、
(12) 置換されていてもよい、炭素原子を介する５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは、置換されていてもよい、炭素原子を介する５または６員単環式芳香族複素環基、または置換されていてもよい、炭素原子を介する８ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）芳香族複素環基）、または
(13) 置換されていてもよい、炭素原子を介する３ないし１４員非芳香族複素環基（好ましくは、置換されていてもよい、炭素原子を介する３ないし８員単環式非芳香族複素環基、または置換されていてもよい、炭素原子を介する９ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）非芳香族複素環基）
であり；
Ｘが、炭素原子または窒素原子であり；
環Ａが、それぞれさらに置換されていてもよいピリジン環またはピリミジン環であり；
Ｙが、酸素原子であり；
環Ｂが、１ないし３個の置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル）でさらに置換されていてもよい７員含窒素複素環（好ましくは、２，３，４，５－テトラヒドロ［１，４］オキサゼピン）であり
［好ましくは、式（Ａ）： [Compound A-3]
R 1 is
(1) a mono- or di-C 1-6 alkylamino group (wherein the C 1-6 alkyl may be substituted),
(2) mono- or di-C 6-14 arylamino group (the C 6-14 aryl may be substituted),
(3) mono- or di-C 7-16 aralkylamino group (the C 7-16 aralkyl may be substituted),
(4) a 5- to 14-membered aromatic heterocyclic amino group (preferably a 5- or 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic amino group) (the 5- to 14-membered aromatic heterocyclic ring may be substituted),
(5) An optionally substituted heterocyclic group via a nitrogen atom (ie, an optionally substituted cyclic amino group),
(6) an optionally substituted C 2-6 alkenyl group,
(7) an optionally substituted C 1-6 alkoxy - carbonyl group,
(8) mono- or di-C 1-6 alkyl-carbamoyl group (wherein the C 1-6 alkyl may be substituted),
(9) an optionally substituted 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic carbonyl group (preferably an optionally substituted 3- to 8-membered monocyclic non-aromatic heterocyclic carbonyl group),
(10) an optionally substituted C 6-14 aryl group (the C 6-14 aryl group may be condensed with a C 3-10 cycloalkane),
(11) an optionally substituted C 7-16 aralkyl group,
(12) an optionally substituted 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group via a carbon atom (preferably an optionally substituted 5- or 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic group via a carbon atom Or an optionally substituted 8- to 14-membered condensed polycyclic (preferably 2- or 3-cyclic) aromatic heterocyclic group via a carbon atom), or
(13) An optionally substituted 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic group via a carbon atom (preferably an optionally substituted 3- to 8-membered monocyclic non-aromatic heterocyclic group via a carbon atom A cyclic group, or an optionally substituted 9- to 14-membered condensed polycyclic (preferably 2- or 3-cyclic) non-aromatic heterocyclic group via a carbon atom)
Is;
X is a carbon atom or a nitrogen atom;
Each ring A is a pyridine ring or a pyrimidine ring which may be further substituted;
Y is an oxygen atom;
Ring B is a 7-membered nitrogen-containing heterocycle (preferably 2,3, optionally further substituted with 1 to 3 optionally substituted C 1-6 alkyl groups (eg, methyl, ethyl)). 4,5-tetrahydro [1,4] oxazepine) [preferably the formula (A):
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
で表される部分構造における環Ｂ部分が、－ＳＯ２－Ｌ－Ｒ２に加えて、１ないし３個の置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル）でそれぞれさらに置換されていてもよい、 Ring B moiety in the represented part structure, in addition to the -SO 2 -L-R 2, respectively with 1 to 3 substituents which may be C 1-6 alkyl group (e.g., methyl, ethyl) May be further substituted,
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
である（環Ｂ部分が置換される場合、その置換基の位置は、好ましくは、酸素原子の隣の炭素原子上（即ち、２，３，４，５－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］［１，４］オキサゼピンの２位または６，７，８，９－テトラヒドロピリミド［４，５－ｆ］［１，４］オキサゼピンの６位）である）。］；
Ｌが、結合手または置換されていてもよいメチレン基であり；かつ
Ｒ２が、
(1) 置換されていてもよいＣ６－１４アリール基、
(2) 置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは、５または６員単環式芳香族複素環基または８ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）芳香族複素環基）、または
(3) 置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（好ましくは、９ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）非芳香族複素環基）
である、
化合物（Ｉ）。 (When the ring B moiety is substituted, the position of the substituent is preferably on the carbon atom next to the oxygen atom (ie 2,3,4,5-tetrahydropyrido [2,3-f ] [1,4] oxazepine 2-position or 6,7,8,9-tetrahydropyrimido [4,5-f] [1,4] oxazepine 6-position)). ];
L is a bond or an optionally substituted methylene group; and R 2 is
(1) an optionally substituted C 6-14 aryl group,
(2) optionally substituted 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group (preferably 5- or 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic group or 8- to 14-membered condensed polycyclic group (preferably 2- or 3-ring) Formula) aromatic heterocyclic group), or
(3) An optionally substituted 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic group (preferably a 9- to 14-membered condensed polycyclic (preferably 2- or 3-cyclic) non-aromatic heterocyclic group)
Is,
Compound (I).
［化合物Ｂ－３］
Ｒ１が、
(1) モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基（例、イソブチルアミノ、Ｎ－イソブチル－Ｎ－メチルアミノ、Ｎ，Ｎ－ジエチルアミノ）（当該Ｃ１－６アルキルは、１ないし３個のＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）で置換されていてもよい）、
(2) モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリールアミノ基（例、フェニルアミノ）（当該Ｃ６－１４アリールは、Ｃ３－１０シクロアルカン（例、シクロペンタン）と縮合していてもよい）（例、インダン－４－イルアミノ）、
(3) モノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキルアミノ基（例、２－フェニルエチルアミノ）、
(4) ５ないし１４員芳香族複素環アミノ基（好ましくは、５または６員単環式芳香族複素環アミノ基（例、ピリジルアミノ、ピラゾリルアミノ））（当該５ないし１４員芳香族複素環は、
　(a) ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル、トリフルオロメチル）、および
　(b) Ｃ６－１４アリール基（例、フェニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい）、
(5)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
　 (b) シアノ基、
　 (c) カルバモイル基、
　 (d)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
　　　(ii) Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）、
　　　(iii) カルボキシ基、
　　　(iv) カルバモイル基、および
　　　(v) Ｃ７－１６アラルキルオキシ－カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル）、
　 (e) ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ、トリフルオロメトキシ）、
　 (f) Ｃ１－６アルキル－カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ）、および
　 (g) オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい環状アミノ基（例、モルホリノ、ピペリジン－１－イル、ピペラジン－１－イル、ピロリジン－１－イル、ジヒドロインドリン－１－イル、ジヒドロイソインドリン－２－イル、アゼパン－１－イル、アゾカン－１－イル、１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－２－イル、５－アザスピロ［２．５］オクタ－５－イル、３－アザビシクロ［３．２．１］オクタ－３－イル、６－オキサ－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタ－３－イル、４－オキサ－７－アザスピロ［２．５］オクタ－７－イル、６－アザスピロ［３．４］オクタ－６－イル、６－アザスピロ［３．５］ノナ－６－イル、２－オキサ－６－アザスピロ［３．４］オクタ－６－イル、２－オキサ－６－アザスピロ［３．５］ノナ－６－イル、６－アザスピロ［３．５］ノナ－６－イル、５－オキサ－８－アザスピロ［３．５］ノナ－８－イル、１－オキサ－６－アザスピロ［３．５］ノナ－６－イル）、
(6)(a) ハロゲン原子（例、塩素原子）、および
　 (b) ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、トリフルオロメチル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６－１４アリール基（例、フェニル）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ２－６アルケニル基（例、ビニル、２－メチルプロパ－１－エン－１－イル）、
(7) Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、メトキシカルボニル）、
(8) モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基（例、Ｎ－イソブチル－Ｎ－メチルカルバモイル）、
(9) １ないし３個のＣ１－６アルキル基（例、エチル）で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環カルボニル基（例、ピぺリジルカルボニル））、
(10)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
　　(b) シアノ基、
　　(c)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
　　　 (ii) カルバモイル基、
　　　 (iii) ヒドロキシ基、
　　　 (iv) カルボキシ基、
　　　 (v) Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、メトキシカルボニル）、および
　　　 (vi) モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基（例、ジメチルカルバモイル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル、イソプロピル、tert-ブチル）、
　　(d) ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ）、
　　(e)１ないし３個のハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、トリフルオロメチル）で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル）、
　　(f) Ｃ６－１４アリール基（例、フェニル）、
　　(g) ５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは、５または６員単環式芳香族複素環基（例、ピラゾリル））、および
　　(h) ３ないし１４員非芳香族複素環基（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環基（例、ピペリジル、モルホリニル））
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい、Ｃ３－１０シクロアルカン（例、シクロペンタン）と縮合していてもよいＣ６－１４アリール基（例、フェニル、インダニル）、
(11) Ｃ７－１６アラルキル基（例、ベンジル）、
(12) １ないし３個のハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル、イソブチル、トリフルオロメチル）で置換されていてもよい、炭素原子を介する５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは、炭素原子を介する５または６員単環式芳香族複素環基（例、ピリジル、ピラゾール－３－イル、ピラゾール－4－イル、ピラゾール－５－イル)、または炭素原子を介する８ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）芳香族複素環基（例、インドール－５－イル、インダゾール－６－イル、インダゾール－７－イル、ベンズオキサゾール－６－イル、キノリン－４－イル））、または
(13)(a) Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）、
　　(b) Ｃ３－１０シクロアルキル－カルボニル基（例、シクロプロピルカルボニル）、および
　　(c) オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい、炭素原子を介する３ないし１４員非芳香族複素環基（好ましくは、炭素原子を介する３ないし８員単環式非芳香族複素環基（例、ジヒドロピリジン－３－イル、テトラヒドロピリジン－４－イル）、または炭素原子を介する９ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）非芳香族複素環基（例、ジヒドロベンゾフリル、４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル））
であり；
Ｘが、炭素原子または窒素原子であり；
環Ａが、Ｒ１以外に置換基を有しない、ピリジン環またはピリミジン環であり；
Ｙが、酸素原子であり；
環Ｂが、－ＳＯ２－Ｌ－Ｒ２に加えて、
　 (i) ヒドロキシ基、
　 (ii) カルボキシ基、
　 (iii) シアノ基、
　 (iv) カルバモイル基、
　 (v)(a) カルボキシ基、および
　　　(b) Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ）、
　 (vi) Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、メトキシカルボニル）、
　 (vii) ５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは、５または６員単環式芳香族複素環基（例、テトラゾリル））、
　 (viii) １ないし３個のオキソ基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環基（例、ジヒドロオキサジアゾリル））、
　 (ix) １ないし３個のカルボキシ基で置換されていてもよいモノ－またはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基（例、ジメチルアミノ、イソプロピルアミノ）、および
　 (x) １ないし３個のカルボキシ基で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキルオキシ基（例、シクロプロピルオキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル）で、１ないし３個さらに置換されていてもよい７員含窒素複素環（好ましくは、２，３，４，５－テトラヒドロ［１，４］オキサゼピン）であり
［好ましくは、式（Ａ）： [Compound B-3]
R 1 is
(1) Mono- or di-C 1-6 alkylamino group (eg, isobutylamino, N-isobutyl-N-methylamino, N, N-diethylamino) (wherein the C 1-6 alkyl is 1 to 3 C 1-6 alkoxy group (eg, optionally substituted with methoxy)),
(2) Mono- or di-C 6-14 arylamino group (eg, phenylamino) (the C 6-14 aryl may be condensed with C 3-10 cycloalkane (eg, cyclopentane)) (Eg, indan-4-ylamino),
(3) mono- or di-C 7-16 aralkylamino group (eg, 2-phenylethylamino),
(4) 5- to 14-membered aromatic heterocyclic amino group (preferably 5- or 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic amino group (eg, pyridylamino, pyrazolylamino)) (the 5- to 14-membered aromatic heterocyclic ring is ,
(a) an optionally halogenated C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl, trifluoromethyl), and (b) a C 6-14 aryl group (eg, phenyl)
Optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from
(5) (a) a halogen atom (eg, fluorine atom),
(b) a cyano group,
(c) a carbamoyl group,
(d) (i) a halogen atom (eg, fluorine atom),
(ii) a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy),
(iii) a carboxy group,
(iv) a carbamoyl group, and (v) a C 7-16 aralkyloxy-carbonyl group (eg, benzyloxycarbonyl)
A C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl, isopropyl, isobutyl) optionally substituted by 1 to 3 substituents selected from:
(e) an optionally halogenated C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy, trifluoromethoxy),
(f) a C 1-6 alkyl-carbonylamino group (eg, acetylamino), and (g) a cyclic amino group (eg, morpholino, optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from an oxo group) Piperidin-1-yl, piperazin-1-yl, pyrrolidin-1-yl, dihydroindolin-1-yl, dihydroisoindoline-2-yl, azepan-1-yl, azocan-1-yl, 1,3-dihydro -2H-pyrrolo [3,4-c] pyridin-2-yl, 5-azaspiro [2.5] oct-5-yl, 3-azabicyclo [3.2.1] oct-3-yl, 6-oxa -3-Azabicyclo [3.1.1] hept-3-yl, 4-oxa-7-azaspiro [2.5] oct-7-yl, 6-azaspiro [3.4] oct-6-yl, 6 -Azaspiro [3. Nona-6-yl, 2-oxa-6-azaspiro [3.4] oct-6-yl, 2-oxa-6-azaspiro [3.5] nona-6-yl, 6-azaspiro [3.5 Nona-6-yl, 5-oxa-8-azaspiro [3.5] nona-8-yl, 1-oxa-6-azaspiro [3.5] non-6-yl),
(6) (a) a halogen atom (eg, chlorine atom), and (b) an optionally halogenated C 1-6 alkyl group (eg, trifluoromethyl)
C 2-6 alkenyl optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from C 6-14 aryl group (eg, phenyl) optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from Groups (eg vinyl, 2-methylprop-1-en-1-yl),
(7) C 1-6 alkoxy-carbonyl group (eg, methoxycarbonyl),
(8) mono- or di-C 1-6 alkyl-carbamoyl group (eg, N-isobutyl-N-methylcarbamoyl),
(9) a 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic carbonyl group (preferably a 3- to 8-membered monocyclic non-aromatic group) optionally substituted with 1 to 3 C 1-6 alkyl groups (eg, ethyl) Aromatic heterocyclic carbonyl group (eg, piperidylcarbonyl),
(10) (a) a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom),
(b) a cyano group,
(c) (i) a halogen atom (eg, fluorine atom),
(ii) a carbamoyl group,
(iii) a hydroxy group,
(iv) a carboxy group,
(v) a C 1-6 alkoxy-carbonyl group (eg, methoxycarbonyl), and (vi) a mono- or di-C 1-6 alkyl-carbamoyl group (eg, dimethylcarbamoyl)
A C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl, isopropyl, tert-butyl) optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from:
(d) an optionally halogenated C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy, ethoxy, trifluoromethoxy),
(e) a C 3-10 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl, cyclobutyl) optionally substituted by 1 to 3 optionally halogenated C 1-6 alkyl groups (eg, trifluoromethyl) ,
(f) a C 6-14 aryl group (eg, phenyl),
(g) a 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group (preferably a 5- or 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic group (eg, pyrazolyl)), and (h) a 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic group ( Preferably, a 3- to 8-membered monocyclic non-aromatic heterocyclic group (eg, piperidyl, morpholinyl))
A C 6-14 aryl group (eg, phenyl, indanyl) optionally condensed with C 3-10 cycloalkane (eg, cyclopentane), which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from ,
(11) C 7-16 aralkyl group (eg, benzyl),
(12) 5- to 14-membered via a carbon atom, optionally substituted by 1 to 3 optionally halogenated C 1-6 alkyl groups (eg, methyl, ethyl, isobutyl, trifluoromethyl) An aromatic heterocyclic group (preferably a 5- or 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic group via a carbon atom (eg, pyridyl, pyrazol-3-yl, pyrazol-4-yl, pyrazol-5-yl), or 8- to 14-membered condensed polycyclic (preferably bicyclic or tricyclic) aromatic heterocyclic group via a carbon atom (eg, indol-5-yl, indazol-6-yl, indazol-7-yl, benzoxazole- 6-yl, quinolin-4-yl)), or
(13) (a) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl),
(b) a C 3-10 cycloalkyl-carbonyl group (eg, cyclopropylcarbonyl), and (c) 3 to 3 via a carbon atom, optionally substituted by 1 to 3 substituents selected from oxo groups A 14-membered non-aromatic heterocyclic group (preferably a 3- to 8-membered monocyclic non-aromatic heterocyclic group via a carbon atom (eg, dihydropyridin-3-yl, tetrahydropyridin-4-yl), or 9- to 14-membered fused polycyclic (preferably bicyclic or tricyclic) non-aromatic heterocyclic group (eg, dihydrobenzofuryl, 4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [1,5-a] pyridine -3-yl))
Is;
X is a carbon atom or a nitrogen atom;
Ring A is a pyridine ring or pyrimidine ring having no substituent other than R 1 ;
Y is an oxygen atom;
Ring B is in addition to —SO 2 —LR 2 ,
(i) a hydroxy group,
(ii) a carboxy group,
(iii) a cyano group,
(iv) a carbamoyl group,
(v) (a) a carboxy group, and (b) a C 1-6 alkoxy-carbonyl group (eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl)
A C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy, ethoxy, isopropyloxy) optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from:
(vi) a C 1-6 alkoxy-carbonyl group (eg, methoxycarbonyl),
(vii) a 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group (preferably a 5- or 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic group (eg, tetrazolyl)),
(viii) a 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic group (preferably a 3- to 8-membered monocyclic non-aromatic heterocyclic group (eg, dihydrooxadiazo) optionally substituted with 1 to 3 oxo groups Lil)),
(ix) a mono- or di-C 1-6 alkylamino group (eg, dimethylamino, isopropylamino) optionally substituted with 1 to 3 carboxy groups, and (x) 1 to 3 carboxy groups C 3-10 cycloalkyloxy group optionally substituted by (eg, cyclopropyloxy)
7-membered nitrogen-containing heterocycle optionally substituted with 1 to 3 C 1-6 alkyl groups (eg, methyl, ethyl) optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from 2,3,4,5-tetrahydro [1,4] oxazepine) is preferred [preferably the formula (A):
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
で表される部分構造における環Ｂ部分が、－ＳＯ２－Ｌ－Ｒ２に加えて、
　 (i) ヒドロキシ基、
　 (ii) カルボキシ基、
　 (iii) シアノ基、
　 (iv) カルバモイル基、
　 (v)(a) カルボキシ基、および
　　　(b) Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ）、
　 (vi) Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、メトキシカルボニル）、
　 (vii) ５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは、５または６員単環式芳香族複素環基（例、テトラゾリル））、
　 (viii) １ないし３個のオキソ基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環基（例、ジヒドロオキサジアゾリル））、
　 (ix) １ないし３個のカルボキシ基で置換されていてもよいモノ－またはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基（例、ジメチルアミノ、イソプロピルアミノ）、および
　 (x) １ないし３個のカルボキシ基で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキルオキシ基（例、シクロプロピルオキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル）で、１ないし３個それぞれさらに置換されていてもよい、 Ring B moiety in the partial structure represented by, in addition to the -SO 2 -L-R 2,
(i) a hydroxy group,
(ii) a carboxy group,
(iii) a cyano group,
(iv) a carbamoyl group,
(v) (a) a carboxy group, and (b) a C 1-6 alkoxy-carbonyl group (eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl)
A C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy, ethoxy, isopropyloxy) optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from:
(vi) a C 1-6 alkoxy-carbonyl group (eg, methoxycarbonyl),
(vii) a 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group (preferably a 5- or 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic group (eg, tetrazolyl)),
(viii) a 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic group (preferably a 3- to 8-membered monocyclic non-aromatic heterocyclic group (eg, dihydrooxadiazo) optionally substituted with 1 to 3 oxo groups Lil)),
(ix) a mono- or di-C 1-6 alkylamino group (eg, dimethylamino, isopropylamino) optionally substituted with 1 to 3 carboxy groups, and (x) 1 to 3 carboxy groups C 3-10 cycloalkyloxy group optionally substituted by (eg, cyclopropyloxy)
1 to 3 each optionally further substituted with a C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl) optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
である（環Ｂ部分が置換される場合、その置換基の位置は、好ましくは、酸素原子の隣の炭素原子上（即ち、２，３，４，５－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］［１，４］オキサゼピンの２位または６，７，８，９－テトラヒドロピリミド［４，５－ｆ］［１，４］オキサゼピンの６位）である）。］；
Ｌが、結合手またはメチレン基であり；かつ
Ｒ２が、
(1)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
　 (b) シアノ基、
　 (c) カルバモイル基、
　 (d) ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、tert-ブチル、トリフルオロメチル）、
　 (e) ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ）、
　 (f) Ｃ６－１４アリール基（例、フェニル）、
　 (g) Ｃ６－１４アリールオキシ基（例、フェノキシ）、および
　 (h) ５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは、５または６員単環式芳香族複素環基（例、オキサゾリル））
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６－１４アリール基（例、フェニル、ナフチル）、
(2)(a) ハロゲン原子（例、塩素原子）、
　 (b) ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、トリフルオロメチル）、
　 (c)(i) ヒドロキシ基、
　　　(ii) Ｃ１－６アルキル－カルボニルオキシ基（例、アセチルオキシ）、および
　　　(iii) Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、エトキシカルボニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）、および
　 (d) ５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは、５または６員単環式芳香族複素環基（例、イソオキサゾリル））
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは、５または６員単環式芳香族複素環基（例、ピリジル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル）または８ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）芳香族複素環基（例、キノリル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル））、または
(3)(a) Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）、
　 (b) Ｃ１－６アルキル－カルボニル基（例、アセチル）、および
　 (c) オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（好ましくは、９ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）非芳香族複素環基（例、ジヒドロベンゾオキサジニル、ジヒドロベンゾフリル））
である、
化合物（Ｉ）。 (When the ring B moiety is substituted, the position of the substituent is preferably on the carbon atom next to the oxygen atom (ie 2,3,4,5-tetrahydropyrido [2,3-f ] [1,4] oxazepine 2-position or 6,7,8,9-tetrahydropyrimido [4,5-f] [1,4] oxazepine 6-position)). ];
L is a bond or a methylene group; and R 2 is
(1) (a) a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom),
(b) a cyano group,
(c) a carbamoyl group,
(d) an optionally halogenated C 1-6 alkyl group (eg, methyl, tert-butyl, trifluoromethyl),
(e) an optionally halogenated C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy),
(f) a C 6-14 aryl group (eg, phenyl),
(g) a C 6-14 aryloxy group (eg, phenoxy), and (h) a 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group (preferably a 5- or 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic group (eg, oxazolyl)) )
A C 6-14 aryl group (eg, phenyl, naphthyl) optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from:
(2) (a) a halogen atom (eg, a chlorine atom),
(b) an optionally halogenated C 1-6 alkyl group (eg, methyl, trifluoromethyl),
(c) (i) a hydroxy group,
(ii) a C 1-6 alkyl-carbonyloxy group (eg, acetyloxy), and (iii) a C 1-6 alkoxy-carbonyl group (eg, ethoxycarbonyl)
A C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy, ethoxy) optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from: (d) a 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group (preferably 5 or 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic group (eg, isoxazolyl))
A 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group (preferably a 5- or 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic group (eg, pyridyl, thienyl, imidazolyl) which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from , Pyrazolyl, isoxazolyl) or an 8 to 14 membered condensed polycyclic (preferably 2 or 3 ring) aromatic heterocyclic group (eg, quinolyl, indazolyl, benzothiazolyl)), or
(3) (a) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl),
(b) a C 1-6 alkyl-carbonyl group (eg, acetyl), and (c) a 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from an oxo group (Preferably 9 to 14 membered condensed polycyclic (preferably 2 or 3 ring) non-aromatic heterocyclic group (eg, dihydrobenzoxazinyl, dihydrobenzofuryl))
Is,
Compound (I).
［化合物Ｃ－３］
Ｒ１が、
(1)(a)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
　　　(ii) Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル、イソプロピル）、
　 (b) Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
　 (c) オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい環状アミノ基（例、モルホリノ、ピペリジン－１－イル、ピロリジン－１－イル、ジヒドロイソインドリン－２－イル、５－アザスピロ［２．５］オクタ－５－イル、６－アザスピロ［３．５］ノナ－６－イル、２－オキサ－６－アザスピロ［３．５］ノナ－６－イル、６－アザスピロ［３．５］ノナ－６－イル、５－オキサ－８－アザスピロ［３．５］ノナ－８－イル、１－オキサ－６－アザスピロ［３．５］ノナ－６－イル）、または
(2)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
　 (b) シアノ基、
　 (c)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
　　　(ii) カルバモイル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル）、
　 (d) Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
　 (e) Ｃ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６－１４アリール基（例、フェニル）
であり；
Ｘが、炭素原子または窒素原子であり；
環Ａが、Ｒ１以外に置換基を有しない、ピリジン環またはピリミジン環であり；
Ｙが、酸素原子であり；
環Ｂが、－ＳＯ２－Ｌ－Ｒ２に加えて、
　 (i) ヒドロキシ基、
　 (ii) カルボキシ基、
　 (iii) カルバモイル基、および
　 (iv) １ないし３個のカルボキシ基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル）で、１ないし３個さらに置換されていてもよい７員含窒素複素環（好ましくは、２，３，４，５－テトラヒドロ［１，４］オキサゼピン）であり
［好ましくは、式（Ａ）： [Compound C-3]
R 1 is
(1) (a) (i) a halogen atom (eg, fluorine atom), and (ii) a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy)
A C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl, isopropyl) optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from:
(b) a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy), and (c) a cyclic amino group (eg, morpholino, piperidine-1-) optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from an oxo group Yl, pyrrolidin-1-yl, dihydroisoindoline-2-yl, 5-azaspiro [2.5] oct-5-yl, 6-azaspiro [3.5] non-6-yl, 2-oxa-6- Azaspiro [3.5] non-6-yl, 6-azaspiro [3.5] non-6-yl, 5-oxa-8-azaspiro [3.5] non-8-yl, 1-oxa-6- Azaspiro [3.5] non-6-yl), or
(2) (a) a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom),
(b) a cyano group,
(c) (i) a halogen atom (eg, fluorine atom), and (ii) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl) optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from a carbamoyl group ),
(d) C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy), and (e) C 3-10 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl)
A C 6-14 aryl group optionally substituted by 1 to 3 substituents selected from: (eg, phenyl)
Is;
X is a carbon atom or a nitrogen atom;
Ring A is a pyridine ring or pyrimidine ring having no substituent other than R 1 ;
Y is an oxygen atom;
Ring B is in addition to —SO 2 —LR 2 ,
(i) a hydroxy group,
(ii) a carboxy group,
(iii) a carbamoyl group, and (iv) a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy) optionally substituted by 1 to 3 carboxy groups
7-membered nitrogen-containing heterocycle optionally substituted with 1 to 3 C 1-6 alkyl groups (eg, methyl, ethyl) optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from 2,3,4,5-tetrahydro [1,4] oxazepine) is preferred [preferably the formula (A):
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
で表される部分構造における環Ｂ部分が、－ＳＯ２－Ｌ－Ｒ２に加えて、
　 (i) ヒドロキシ基、
　 (ii) カルボキシ基、
　 (iii) カルバモイル基、および
　 (iv) １ないし３個のカルボキシ基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル）で、１ないし３個それぞれさらに置換されていてもよい、 Ring B moiety in the partial structure represented by, in addition to the -SO 2 -L-R 2,
(i) a hydroxy group,
(ii) a carboxy group,
(iii) a carbamoyl group, and (iv) a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy) optionally substituted by 1 to 3 carboxy groups
1 to 3 each optionally further substituted with a C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl) optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
である（環Ｂ部分が置換される場合、その置換基の位置は、好ましくは、酸素原子の隣の炭素原子上（即ち、２，３，４，５－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］［１，４］オキサゼピンの２位または６，７，８，９－テトラヒドロピリミド［４，５－ｆ］［１，４］オキサゼピンの６位）である）。］；
Ｌが、結合手であり；かつ
Ｒ２が、
(1)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
　 (b) シアノ基、
　 (c) ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、tert-ブチル、トリフルオロメチル）、および
　 (d) ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（例、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６－１４アリール基（例、フェニル、ナフチル）、
(2)(a) ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、トリフルオロメチル）、および
　 (b)(i) ヒドロキシ基、および
　　　(ii) Ｃ１－６アルキル－カルボニルオキシ基（例、アセチルオキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（例、エトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは、５または６員単環式芳香族複素環基（例、ピリジル））、または
(3) １ないし３個のＣ１－６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（好ましくは、９ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）非芳香族複素環基（例、ジヒドロベンゾオキサジニル、ジヒドロベンゾフリル））
である、
化合物（Ｉ）。 (When the ring B moiety is substituted, the position of the substituent is preferably on the carbon atom next to the oxygen atom (ie 2,3,4,5-tetrahydropyrido [2,3-f ] [1,4] oxazepine 2-position or 6,7,8,9-tetrahydropyrimido [4,5-f] [1,4] oxazepine 6-position)). ];
L is a bond; and R 2 is
(1) (a) a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom),
(b) a cyano group,
(c) an optionally halogenated C 1-6 alkyl group (eg, methyl, tert-butyl, trifluoromethyl), and (d) an optionally halogenated C 1-6 alkoxy group (eg, Difluoromethoxy, trifluoromethoxy)
A C 6-14 aryl group (eg, phenyl, naphthyl) optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from:
(2) (a) an optionally halogenated C 1-6 alkyl group (eg, trifluoromethyl), and (b) (i) a hydroxy group, and (ii) a C 1-6 alkyl-carbonyloxy group (Eg, acetyloxy)
A C 1-6 alkoxy group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from (eg, ethoxy)
A 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group (preferably a 5- or 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic group (eg, pyridyl)) optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from:
(3) a 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic group (preferably a 9- to 14-membered condensed polycyclic group (preferably a methyl group) optionally substituted with 1 to 3 C 1-6 alkyl groups (eg Is a 2 or 3 ring) non-aromatic heterocyclic group (eg, dihydrobenzoxazinyl, dihydrobenzofuryl))
Is,
Compound (I).
［化合物Ｄ］
　(((2R)-7-(cis-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル)-4-((3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン-2-イル)メトキシ)酢酸またはその塩。
　(((2R)-4-((3-クロロ-4-シアノフェニル)スルホニル)-7-(cis-3,5-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン-2-イル)メトキシ)酢酸またはその塩。 [Compound D]
(((2R) -7- (cis-2,6-dimethylmorpholin-4-yl) -4-((3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [2,3-f] [1,4] Oxazepin-2-yl) methoxy) acetic acid or a salt thereof.
(((2R) -4-((3-Chloro-4-cyanophenyl) sulfonyl) -7- (cis-3,5-dimethylpiperidin-1-yl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [2,3-f] [1,4] Oxazepin-2-yl) methoxy) acetic acid or a salt thereof.
　上記化合物（Ｉ）の具体例としては、実施例１～７４、７６～２８７、２８９～３１２の化合物またはその塩が挙げられる。 Specific examples of the compound (I) include the compounds of Examples 1 to 74, 76 to 287, 289 to 312 or salts thereof.
　化合物（Ｉ）が塩である場合、このような塩としては、例えば、金属塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性、または酸性アミノ酸との塩が挙げられる。金属塩の好適な例としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩などのアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩が挙げられる。有機塩基との塩の好適な例としては、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、２，６－ルチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミンとの塩が挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸との塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸との塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば、アルギニン、リジン、オルニチンとの塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸との塩が挙げられる。このうち、薬学的に許容し得る塩が好ましい。薬学的に許容し得る塩としては、例えば、化合物内に酸性官能基を有する場合にはアルカリ金属塩（例、ナトリウム塩、カリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例、カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩）などの無機塩、アンモニウム塩など、また、化合物内に塩基性官能基を有する場合には、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸など無機酸との塩、または酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸などの有機酸との塩が挙げられる。
　化合物（Ｉ）が、互変異性体、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体などの異性体を有する場合には、いずれか一方の異性体も混合物も本発明の化合物に包含される。さらに、化合物（Ｉ）に光学異性体が存在する場合には、ラセミ体から分割された光学異性体も化合物（Ｉ）に包含される。 When compound (I) is a salt, examples of such salts include metal salts, ammonium salts, salts with organic bases, salts with inorganic acids, salts with organic acids, basic or acidic amino acids, and the like. Of the salt. Preferable examples of the metal salt include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt, magnesium salt and barium salt; and aluminum salt. Preferable examples of the salt with an organic base include, for example, trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, 2,6-lutidine, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, cyclohexylamine, dicyclohexylamine, N, N′-dibenzyl. Examples include salts with ethylenediamine. Preferable examples of the salt with inorganic acid include salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid and phosphoric acid. Preferable examples of the salt with organic acid include, for example, formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, phthalic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, malic acid, methanesulfonic acid, benzene Examples thereof include sulfonic acid and salts with p-toluenesulfonic acid. Preferable examples of the salt with basic amino acid include salts with arginine, lysine and ornithine, and preferable examples of the salt with acidic amino acid include salts with aspartic acid and glutamic acid. It is done. Of these, pharmaceutically acceptable salts are preferred. Examples of the pharmaceutically acceptable salt include an alkali metal salt (eg, sodium salt, potassium salt), an alkaline earth metal salt (eg, calcium salt, magnesium salt, etc.) when the compound has an acidic functional group. Inorganic salts such as barium salts), ammonium salts, and the like, and when having a basic functional group in the compound, for example, salts with inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, or Examples thereof include salts with organic acids such as acetic acid, phthalic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, methanesulfonic acid, and p-toluenesulfonic acid.
When compound (I) has an isomer such as a tautomer, an optical isomer, a stereoisomer, a positional isomer, a rotational isomer, etc., either one of the isomers or a mixture is included in the compound of the present invention. Is included. Furthermore, when compound (I) has an optical isomer, an optical isomer resolved from a racemate is also encompassed in compound (I).
　以下に化合物（Ｉ）の製造法について説明する。
　以下の製造法において生成する中間体は、カラムクロマトグラフィー、再結晶、蒸留などの方法を用いて単離精製してもよく、また単離することなくそのまま次の工程に用いてもよい。上記中間体は塩であってもよく、そのような塩としては化合物（Ｉ）の塩として例示したものと同様のものが挙げられる。 The production method of compound (I) will be described below.
The intermediate produced in the following production method may be isolated and purified using methods such as column chromatography, recrystallization, distillation, etc., or may be used as it is in the next step without isolation. The intermediate may be a salt, and examples of such a salt include the same as those exemplified as the salt of compound (I).
　以下の製造法の各工程において、「室温」は通常１０ないし３５℃を示し、スキーム中に記載されている化学構造式中の各記号は、特記しない限り前記と同意義を示す。 In each step of the following production method, “room temperature” usually indicates 10 to 35 ° C., and each symbol in the chemical structural formula described in the scheme has the same meaning as described above unless otherwise specified.
　また、以下の各反応において、原料化合物や中間体が置換基としてアミノ基、カルボキシ基または水酸基を有する場合、これらの基は、ペプチド化学等で一般的に用いられるような保護基で保護されていてもよい。この場合、反応後に、必要に応じて保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。これらの保護基の導入あるいは除去は、自体公知の方法、例えば、Wiley-Interscience社2006年刊「Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Ed.」（Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著）に記載の方法に準じて行えばよい。
　また、各工程で得られた化合物は反応液のままか粗製物として次の反応に用いてもよい。あるいは、自体公知の分離方法（再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等）を用いて、反応混合物から単離して、次の反応に用いてもよい。 In the following reactions, when the starting compound or intermediate has an amino group, a carboxy group or a hydroxyl group as a substituent, these groups are protected with a protecting group generally used in peptide chemistry or the like. May be. In this case, the target compound can be obtained by removing the protecting group as necessary after the reaction. The introduction or removal of these protecting groups is a method known per se, for example, the method described in Wiley-Interscience 2006 “Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Ed.” (By Theodora W. Greene, Peter GM Wuts). It may be done according to this.
Moreover, you may use the compound obtained at each process as a reaction liquid or a crude product for next reaction. Alternatively, it may be isolated from the reaction mixture using a separation method known per se (recrystallization, distillation, chromatography, etc.) and used for the next reaction.
　以下に述べる各工程は、無溶媒、あるいは適当な溶媒に反応物等を溶解又は懸濁して行うことができる。また、各工程は二種以上の溶媒を適宜の割合で混合した溶液を用いて行うこともできる。各工程で用いられる溶媒としては下記の溶液が挙げられる；
アルコール類：メタノール、エタノール、１－プロパノール、２－プロパノール、ｔｅｒｔ－ブチルアルコール、２－メトキシエタノール等、
エーテル類：ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタン等、
芳香族炭化水素類：ベンゼン、クロロベンゼン、トルエン、キシレン等、
飽和炭化水素類：シクロヘキサン、ヘキサン等、
アミド類：Ｎ－メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホリックトリアミド等、
ハロゲン化炭化水素類：ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２－ジクロロエタン等、
ニトリル類：アセトニトリル、プロピオニトリル等、
スルホキシド類：ジメチルスルホキシド等、
芳香族有機塩基類：ピリジン、ルチジン等、
酸無水物類：無水酢酸等、
有機酸類：ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸等、
無機酸類：塩酸、硫酸等、
エステル類：酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル等、
ケトン類：アセトン、メチルエチルケトン等。 Each step described below can be carried out without solvent or by dissolving or suspending the reactants in an appropriate solvent. Moreover, each process can also be performed using the solution which mixed the 2 or more types of solvent in the appropriate ratio. Examples of the solvent used in each step include the following solutions:
Alcohols: methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, tert-butyl alcohol, 2-methoxyethanol, etc.
Ethers: diethyl ether, diisopropyl ether, diphenyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane, etc.
Aromatic hydrocarbons: benzene, chlorobenzene, toluene, xylene, etc.
Saturated hydrocarbons: cyclohexane, hexane, etc.
Amides: N-methylpyrrolidone, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, hexamethylphosphoric triamide, etc.
Halogenated hydrocarbons: dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, etc.
Nitriles: acetonitrile, propionitrile, etc.
Sulfoxides: dimethyl sulfoxide, etc.
Aromatic organic bases: pyridine, lutidine, etc.
Acid anhydrides: acetic anhydride, etc.
Organic acids: formic acid, acetic acid, propionic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, etc.
Inorganic acids: hydrochloric acid, sulfuric acid, etc.
Esters: methyl acetate, ethyl acetate, butyl acetate, etc.
Ketones: acetone, methyl ethyl ketone, and the like.
　本発明化合物の製造法において用いられる塩基又は脱酸剤としては下記のものが挙げられる；
無機塩基類：水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウム等、
塩基性塩類：炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム等、
有機塩基類：トリエチルアミン、ジエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、ピリジン、ルチジン、４－ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン、Ｎ－メチルピペリジン、Ｎ－メチルピロリジン、Ｎ－メチルモルホリン、１，５－ジアザビシクロ［４．３．０］－５－ノネン、１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］－７－ウンデセン、イミダゾール等、
金属アルコキシド類：ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド等、
アルカリ金属水素化物類：水素化ナトリウム、水素化カリウム等、
金属アミド類：ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド等、
有機リチウム類：メチルリチウム、ｎ－ブチルリチウム、ｓｅｃ－ブチルリチウム、ｔｅｒｔ－ブチルリチウム等。 Examples of the base or deoxidizing agent used in the production method of the compound of the present invention include the following:
Inorganic bases: sodium hydroxide, lithium hydroxide, potassium hydroxide, magnesium hydroxide, etc.
Basic salts: sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, calcium carbonate, sodium bicarbonate, etc.
Organic bases: triethylamine, diethylamine, diisopropylethylamine, tributylamine, cyclohexyldimethylamine, pyridine, lutidine, 4-dimethylaminopyridine, N, N-dimethylaniline, N-methylpiperidine, N-methylpyrrolidine, N-methylmorpholine, 1,5-diazabicyclo [4.3.0] -5-nonene, 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] -7-undecene, imidazole, etc. ,
Metal alkoxides: sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium tert-butoxide, etc.
Alkali metal hydrides: sodium hydride, potassium hydride, etc.
Metal amides: sodium amide, lithium diisopropylamide, lithium hexamethyldisilazide, etc.
Organic lithiums: methyllithium, n-butyllithium, sec-butyllithium, tert-butyllithium, etc.
　化合物（Ｉ）の製造法において用いられる酸、又は酸性触媒としては下記のものが挙げられる；
無機酸類：塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、リン酸等、
有機酸類：酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、フタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、１０－カンファースルホン酸等、
ルイス酸：三フッ化ホウ素エーテル錯体、ヨウ化亜鉛、無水塩化アルミニウム、無水塩化亜鉛、無水塩化鉄等。 Examples of the acid or acidic catalyst used in the production method of compound (I) include the following:
Inorganic acids: hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, etc.
Organic acids: acetic acid, trifluoroacetic acid, oxalic acid, phthalic acid, fumaric acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, 10-camphorsulfonic acid, etc.
Lewis acid: boron trifluoride ether complex, zinc iodide, anhydrous aluminum chloride, anhydrous zinc chloride, anhydrous iron chloride and the like.
　化合物（Ｉ）は、例えば、下記のＡ法、Ｂ法もしくはＣ法を用いて製造することができる。それぞれの方法の原料化合物は、市販品をそのまま用いてもよく、あるいは、自体公知あるいはそれに準じた方法により製造することもできる。なお、以下の製造法の各工程において、原料化合物は塩でもよく、このような塩としては、化合物（Ｉ）の塩として例示したものと同様のものが挙げられる。 Compound (I) can be produced using, for example, the following Method A, Method B or Method C. The raw material compound of each method may be a commercially available product as it is, or may be produced by a method known per se or a method analogous thereto. In each step of the following production method, the starting compound may be a salt, and examples of such a salt include the same as those exemplified as the salt of compound (I).
　化合物（Ｉ）のうち、Ｙが酸素原子、窒素原子（具体的には、－Ｎ（Ｒ’））または硫黄原子（Ｓ）である化合物（Ｉａ）は、以下のＡ法またはＢ法により製造することができる。 Among compounds (I), compound (Ia) wherein Y is an oxygen atom, a nitrogen atom (specifically, —N (R ′)) or a sulfur atom (S) is produced by the following method A or method B can do.
［Ａ法］ [Method A]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
［Ｂ法］ [Method B]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
［式中、
Ｙａは、酸素原子、－Ｎ（Ｒ’）、または硫黄原子（Ｓ）を示し、
Ｒ’は、水素原子または置換基を示し、
ＰＧ１およびＰＧ２は、それぞれ独立して保護基を示し、
ＬＧ１は、脱離基を示し、
ＬＧ２は、脱離基を示し、
Ｒ４－Ｒ９およびＲ１２は、それぞれ独立して水素原子または置換基を示し、
その他の記号は前記と同義を示す。］ [Where:
Ya represents an oxygen atom, —N (R ′), or a sulfur atom (S);
R ′ represents a hydrogen atom or a substituent,
PG 1 and PG 2 each independently represent a protecting group;
LG 1 represents a leaving group,
LG 2 represents a leaving group,
R 4 -R 9 and R 12 each independently represent a hydrogen atom or a substituent,
Other symbols are as defined above. ]
　ＰＧ１またはＰＧ２で示される保護基としては、例えば、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ７－１４アラルキル基（例、ベンジル、４－メトキシベンジル）、ホルミル基、Ｃ１－６アルキル－カルボニル基、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、ベンゾイル基、４－フルオロベンゾイル基、Ｃ７－１４アラルキル－カルボニル基（例、ベンジルカルボニル）、Ｃ７－１４アラルキルオキシ－カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル、９－フルオレニルメトキシカルボニル）、トリチル基、フタロイル基、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノメチレン基、Ｃ１－６アルキル基で置換されていてもよいシリル基（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジエチルシリル）、Ｃ２－６アルケニル基（例、１－アリル）、メトキシメチル基、トリメチルシリルエトキシメチル基が挙げられる。 Examples of the protecting group represented by PG 1 or PG 2 include a C 1-6 alkyl group and a C 7-14 aralkyl group optionally substituted with a C 1-6 alkoxy group (eg, benzyl, 4-methoxybenzyl). ), Formyl group, C 1-6 alkyl-carbonyl group, C 1-6 alkoxy-carbonyl group, benzoyl group, 4-fluorobenzoyl group, C 7-14 aralkyl-carbonyl group (eg, benzylcarbonyl), C 7- 14 Aralkyloxy-carbonyl group (eg, benzyloxycarbonyl, 9-fluorenylmethoxycarbonyl), trityl group, phthaloyl group, N, N-dimethylaminomethylene group, C 1-6 alkyl group may be substituted Silyl groups (eg, trimethylsilyl, triethylsilyl, dimethylphenylsilyl, tert-butyldimethyl) Ylsilyl, tert-butyldiethylsilyl), C 2-6 alkenyl group (eg, 1-allyl), methoxymethyl group, and trimethylsilylethoxymethyl group.
　ＬＧ１で示される脱離基としては、例えば、ハロゲン原子（例えば、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、置換されていてもよいスルホニルオキシ基（例えば、１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニルオキシ基（例えば、メタンスルホニルオキシ基、エタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基）；１ないし３個のＣ１－６アルキル基で置換されていてもよいＣ６－１４アリールスルホニルオキシ基（例えば、ベンゼンスルホニルオキシ基、ｐ－トルエンスルホニルオキシ基）；Ｃ７－１４アラルキルスルホニルオキシ基（例えば、ベンジルスルホニルオキシ基））、［（オキシド）フェニル－λ４－スルファニリデン］ジメチルアンモニウム基が挙げられる。 The leaving group represented by LG 1 includes, for example, a halogen atom (for example, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom), an optionally substituted sulfonyloxy group (for example, 1 to 3 halogen atoms). which may be C 1-6 alkylsulfonyloxy group (e.g., methanesulfonyloxy group, ethanesulfonyloxy group, trifluoromethanesulfonyloxy group); 1 may be substituted with 3 C 1-6 alkyl groups C 6-14 arylsulfonyloxy group (eg benzenesulfonyloxy group, p-toluenesulfonyloxy group); C 7-14 aralkylsulfonyloxy group (eg benzylsulfonyloxy group)), [(oxide) phenyl-λ4- Sulfanylidene] dimethylammonium group.
　ＬＧ２で示される脱離基としては、例えばハロゲン原子（例えば塩素原子）、置換されていてもよいスルホニルオキシ基（例えば、１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニルオキシ基（例えば、メタンスルホニルオキシ基、エタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基）、１ないし３個のＣ１－６アルキル基で置換されていてもよいＣ６－１４アリールスルホニルオキシ基（例えば、ベンゼンスルホニルオキシ基、ｐ－トルエンスルホニルオキシ基）、Ｃ７－１４アラルキルスルホニルオキシ基（例えば、ベンジルスルホニルオキシ基））が挙げられる。 The leaving group represented by LG 2 includes, for example, a halogen atom (eg, chlorine atom), an optionally substituted sulfonyloxy group (eg, C 1-6 optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms). Alkylsulfonyloxy group (for example, methanesulfonyloxy group, ethanesulfonyloxy group, trifluoromethanesulfonyloxy group), C 6-14 arylsulfonyloxy group optionally substituted by 1 to 3 C 1-6 alkyl groups (For example, benzenesulfonyloxy group, p-toluenesulfonyloxy group), C 7-14 aralkylsulfonyloxy group (for example, benzylsulfonyloxy group)).
　本法において原料として用いる化合物（ＩＩ）で表される化合物は、市販品をそのまま用いてもよく、あるいは、自体公知あるいはそれに準じた方法により製造することもできる。 As the compound represented by the compound (II) used as a raw material in this method, a commercially available product may be used as it is, or it may be produced by a method known per se or a method analogous thereto.
（工程Ａ－１）
　本工程は、化合物（ＩＩ）のＹａを保護することにより化合物（ＩＩＩ）へ変換する工程である。本工程は、必要に応じて、塩基または酸の存在下、無溶媒、あるいは反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で実施できる。保護基の導入は、Greene’s protective groups in organic synthesis 4thedition (Wiley-International Publication)に記載の方法から選択して行うことができる。 (Process A-1)
This step is a step of converting compound (III) by protecting Ya of compound (II). If necessary, this step can be carried out in the presence of a base or acid, without solvent, or in a solvent that does not adversely influence the reaction. The introduction of the protective group can be carried out by selecting from the methods described in Greene's protective groups in organic synthesis 4 th edition (Wiley-International Publication).
（工程Ａ－２）
　本工程は、化合物（ＩＩＩ）をイソプロピルマグネシウムグリニャール試薬で処理した後、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを作用させて化合物（ＩＶ）へ変換する工程である。
　本工程は通常、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。溶媒としては、例えば、炭化水素類（ベンゼン、トルエンなど）、エーテル類（ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなど）を使用できるほか、これら溶媒を適宜混合した溶液も使用することができる。溶媒としては、テトラヒドロフランが好ましい。
　反応温度は、通常、約－２００～４０℃、好ましくは約－８０～０℃であり、反応時間は、通常、約０．５～４８時間、好ましくは０．５～１２時間程度である。 (Process A-2)
In this step, compound (III) is treated with isopropyl magnesium Grignard reagent and then converted to compound (IV) by the action of N, N-dimethylformamide.
This step is usually performed in a solvent that does not adversely influence the reaction. As the solvent, for example, hydrocarbons (benzene, toluene, etc.) and ethers (diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, etc.) can be used, and a solution obtained by appropriately mixing these solvents can also be used. As the solvent, tetrahydrofuran is preferred.
The reaction temperature is usually about −200 to 40 ° C., preferably about −80 to 0 ° C., and the reaction time is usually about 0.5 to 48 hours, preferably about 0.5 to 12 hours.
（工程Ａ－３）
　本工程は、アミンとの還元的アルキル化反応により化合物（ＩＶ）を化合物（Ｖ）へ変換する工程である。
　還元的アルキル化反応における還元剤としては、例えば、金属水素化物（水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素亜鉛、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素リチウム、水素化ジブチルアルミニウム、水素化アルミニウム、水素化アルミニウムリチウムなど）、ボラン錯体（ボラン－ＴＨＦ錯体、カテコールボラン、２－ピコリンボラン等）が挙げられる。還元剤の使用量は、化合物（ＩＶ）１モルに対して、約１～５０モル、好ましくは約１～５モルである。
　本反応は反応に不活性な溶媒中で行うことができる。このような溶媒としては、例えば、芳香族炭化水素類（トルエン、キシレンなど）、脂肪族炭化水素類（ヘプタン、ヘキサンなど）、ハロゲン化炭化水素類（クロロホルム、ジクロロメタンなど）、エーテル類（ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなど）、アルコール類（メタノール、エタノール、２－プロパノール、ブタノール、ベンジルアルコールなど）、ニトリル類（アセトニトリルなど）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドを使用できるほか、これらの溶媒を適宜の割合で混合した溶液も使用することができる。また、酸（酢酸、塩酸など）存在下に本反応を行うこともできる。
　反応温度は溶媒の種類によって異なるが、通常、約－８０～８０℃、好ましくは約－４０～４０℃であり、反応時間は、通常、約５分間～４８時間、好ましくは約１～２４時間である。
　アミンの使用量は、化合物（ＩＶ）１モルに対して、約２～５０モル、好ましくは約２～５モルである。 (Step A-3)
This step is a step of converting compound (IV) to compound (V) by reductive alkylation reaction with an amine.
Examples of the reducing agent in the reductive alkylation reaction include metal hydrides (sodium borohydride, lithium borohydride, zinc borohydride, sodium cyanoborohydride, sodium triacetoxyborohydride, lithium cyanoborohydride). And dibutylaluminum hydride, aluminum hydride, lithium aluminum hydride, etc.) and borane complexes (borane-THF complex, catecholborane, 2-picolineborane, etc.). The amount of the reducing agent to be used is about 1-50 mol, preferably about 1-5 mol, per 1 mol of compound (IV).
This reaction can be carried out in a solvent inert to the reaction. Examples of such solvents include aromatic hydrocarbons (toluene, xylene, etc.), aliphatic hydrocarbons (heptane, hexane, etc.), halogenated hydrocarbons (chloroform, dichloromethane, etc.), ethers (diethyl ether). , Tetrahydrofuran, dioxane, etc.), alcohols (methanol, ethanol, 2-propanol, butanol, benzyl alcohol, etc.), nitriles (acetonitrile, etc.), N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, etc. A solution mixed at an appropriate ratio can also be used. Moreover, this reaction can also be performed in presence of an acid (acetic acid, hydrochloric acid, etc.).
While the reaction temperature varies depending on the type of solvent, it is generally about −80 to 80 ° C., preferably about −40 to 40 ° C., and the reaction time is usually about 5 minutes to 48 hours, preferably about 1 to 24 hours. It is.
The amount of the amine to be used is about 2-50 mol, preferably about 2-5 mol, per 1 mol of compound (IV).
（工程Ａ－４）
　本工程は、化合物（Ｖ）を脱保護することにより化合物（ＶＩ）へ変換する工程である。
　「脱保護」は、例えばGreene’s protective groups in organic synthesis 4th edition (Wiley-International Publication)に記載の方法に準じて行うことができる。 (Step A-4)
In this step, compound (V) is converted to compound (VI) by deprotection.
"Deprotection" can be carried out according to a method described for example in Greene's protective groups in organic synthesis 4 th edition (Wiley-International Publication).
（工程Ａ－６）
　本工程は、化合物（ＶＩ）を化合物（ＶＩＩ）へ変換する工程である。本反応は塩基およびスルホニル化剤存在下に行なうことができる。
　本反応で用いられる塩基としては、例えば、無機塩基（水素化ナトリウム、水素化リチウムなどのアルカリ金属水素化物、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属炭酸水素塩、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどのアルカリ金属炭酸塩など）あるいは有機塩基（トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，８－ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ－７－エンなどのアミン類、ピリジン、４－ジメチルアミノピリジンなどの環状アミンなど）が挙げられる。塩基の使用量は、溶媒の種類、その他の反応条件により異なるが、通常、化合物（ＶＩ）１モルに対して約１～１０モル当量、好ましくは約１～５モル当量程度である。
　本反応で用いられるスルホニル化剤としては、スルホン酸クロリド（例、メタンスルホニルクロリド、トリフルオロメタンスルホニルクロリド、ｐ－トシルクロリド）、スルホン酸無水物（例、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、ｐ－トルエンスルホン酸無水物）、スルホンイミド（例、Ｎ－フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）、Ｎ－（５－クロロ－２－ピリジル）トリフルイミド）などが挙げられる。スルホニル化剤の使用量は、溶媒の種類、その他の反応条件により異なるが、通常、化合物（ＶＩ）１モルに対して約１～１０モル当量、好ましくは約１～５モル当量程度である。
　本反応は反応に不活性な溶媒中で行うことができる。上記溶媒としては、例えば、芳香族炭化水素類（ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、脂肪族炭化水素類（ヘキサン、ヘプタンなど）、ハロゲン化炭化水素類（ジクロロメタン、クロロホルムなど）、エーテル類（ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔ－ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンなど）、ニトリル類（アセトニトリルなど）、エステル類（酢酸エチルなど）、アミド類（ジメチルホルムアミドなど）、スルホキシド類（ジメチルスルホキシドなど）またはこれらの混合物が挙げられる。
　反応温度は、例えば、約－１０～２５０℃程度であり、反応時間は化合物（ＶＩ）の塩の種類、反応温度などによって異なるが、例えば、約０．２～１００時間、好ましくは約０．５～５０時間程度である。 (Process A-6)
This step is a step of converting compound (VI) to compound (VII). This reaction can be carried out in the presence of a base and a sulfonylating agent.
Examples of the base used in this reaction include inorganic bases (alkali metal hydrides such as sodium hydride and lithium hydride, alkali metal hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide and potassium hydroxide, and sodium hydrogen carbonate. Alkali metal hydrogen carbonates such as potassium hydrogen carbonate, alkali metal carbonates such as lithium carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate and cesium carbonate) or organic bases (trimethylamine, triethylamine, diisopropylethylamine, 1,8-diazabicyclo [5, Amines such as 4,0] undec-7-ene, and cyclic amines such as pyridine and 4-dimethylaminopyridine. The amount of the base used varies depending on the type of solvent and other reaction conditions, but is usually about 1 to 10 molar equivalents, preferably about 1 to 5 molar equivalents, relative to 1 mol of compound (VI).
The sulfonylating agent used in this reaction includes sulfonic acid chloride (eg, methanesulfonyl chloride, trifluoromethanesulfonyl chloride, p-tosyl chloride), sulfonic acid anhydride (eg, trifluoromethanesulfonic acid anhydride, p-toluenesulfone). Acid anhydride), sulfonimide (eg, N-phenylbis (trifluoromethanesulfonimide), N- (5-chloro-2-pyridyl) triflimide) and the like. The amount of the sulfonylating agent to be used varies depending on the type of solvent and other reaction conditions, but is usually about 1 to 10 molar equivalents, preferably about 1 to 5 molar equivalents, per 1 mol of compound (VI).
This reaction can be carried out in a solvent inert to the reaction. Examples of the solvent include aromatic hydrocarbons (benzene, toluene, xylene, etc.), aliphatic hydrocarbons (hexane, heptane, etc.), halogenated hydrocarbons (dichloromethane, chloroform, etc.), ethers (diethyl ether). , Diisopropyl ether, t-butyl methyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, etc.), nitriles (eg acetonitrile), esters (eg ethyl acetate), amides (eg dimethylformamide), sulfoxides (eg dimethyl sulfoxide) or These mixtures are mentioned.
The reaction temperature is, for example, about −10 to 250 ° C., and the reaction time varies depending on the type of salt of compound (VI), the reaction temperature, etc. About 5 to 50 hours.
（工程Ａ－７）
　本工程は、化合物（ＶＩＩ）を分子内環化反応によって、化合物（ＶＩＩＩ）へ変換する工程である。
　「分子内環化反応」は、一般に、塩基の存在下、無溶媒、あるいは反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で実施される。塩基の使用量は、化合物（ＶＩＩ）に対して約０．１～約１００モル当量程度であり、好ましくは約１～約１０モル当量程度である。
　本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うことができる。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えばエーテル類、芳香族炭化水素類、飽和炭化水素類、アミド類等の溶媒もしくはそれらの混合溶媒が挙げられる。反応時間は用いる試薬や溶媒により異なるが、通常１０分～１００時間、好ましくは３０分～５０時間である。反応温度は－１０～２５０℃、好ましくは１０～１５０℃である。 (Process A-7)
In this step, compound (VII) is converted to compound (VIII) by an intramolecular cyclization reaction.
The “intramolecular cyclization reaction” is generally performed in the presence of a base, no solvent, or a solvent that does not adversely influence the reaction. The amount of the base to be used is about 0.1 to about 100 molar equivalents, preferably about 1 to about 10 molar equivalents, relative to compound (VII).
This reaction can be carried out using a solvent inert to the reaction. Such a solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds, and examples thereof include solvents such as ethers, aromatic hydrocarbons, saturated hydrocarbons and amides, or a mixed solvent thereof. While the reaction time varies depending on the reagent and solvent to be used, it is generally 10 min-100 hr, preferably 30 min-50 hr. The reaction temperature is −10 to 250 ° C., preferably 10 to 150 ° C.
（工程Ａ－８）
　本工程は、化合物（ＶＩＩＩ）を脱保護することにより化合物（ＩＸ）へ変換する工程である。
　「脱保護」は、例えばGreene’s protective groups in organic synthesis 4th edition (Wiley-International Publication)に記載の方法に準じて行うことができる。 (Process A-8)
In this step, compound (VIII) is converted to compound (IX) by deprotection.
"Deprotection" can be carried out according to a method described for example in Greene's protective groups in organic synthesis 4 th edition (Wiley-International Publication).
（工程Ａ－９）
　本工程は、化合物（ＩＸ）をスルホンアミド化に付すことにより、化合物（Ｉａ）の一部を含む化合物（Ｘ）へ変換する工程である。
　「スルホンアミド化」は、自体公知の方法またはそれに準じて行うことができ、例えば、塩基の存在下、化合物（ＩＸ）とスルホニルクロリドを反応させることによって行うことができる。上記「塩基」としては、例えばトリエチルアミンなどの三級アミンが好ましい。本工程は通常、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。溶媒としては、例えば、炭化水素類（ベンゼン、トルエンなど）、エーテル類（ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなど）またはそれらの混合物が挙げられる。溶媒としては、テトラヒドロフランが好ましい。 (Process A-9)
This step is a step of converting compound (IX) to compound (X) containing a part of compound (Ia) by subjecting compound (IX) to sulfonamidation.
“Sulfonamidation” can be carried out according to a method known per se or according thereto, for example, by reacting compound (IX) with sulfonyl chloride in the presence of a base. As the “base”, a tertiary amine such as triethylamine is preferable. This step is usually performed in a solvent that does not adversely influence the reaction. Examples of the solvent include hydrocarbons (benzene, toluene, etc.), ethers (diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, etc.) or a mixture thereof. As the solvent, tetrahydrofuran is preferred.
（工程Ａ－１０）
　本工程は、アミンとの求核置換反応、もしくはボロン酸誘導体とのカップリング反応により化合物（Ｘ）を化合物（Ｉａ）へ変換する工程である。 (Process A-10)
This step is a step of converting compound (X) to compound (Ia) by a nucleophilic substitution reaction with an amine or a coupling reaction with a boronic acid derivative.
　「求核置換反応」は、塩基の存在下で実施することができる。「求核置換反応」におけるアミンの使用量は、化合物（Ｘ）１モルに対し、約０．５～２０モル、好ましくは約１～１０モルである。
　「塩基」としては、例えばジイソプロピルエチルアミンが好ましい。これら塩基の使用量は、化合物（Ｘ）に対して約０．１～約１００モル当量程度であり、好ましくは約１～約１０モル当量程度である。
　本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うことができる。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えばアルコール類、エーテル類、芳香族炭化水素類、飽和炭化水素類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類、エステル類、水等の溶媒もしくはそれらの混合溶媒が挙げられる。
　反応時間は用いる試薬や溶媒により異なるが、通常１０分～１００時間、好ましくは３０分～５０時間である。反応温度は－１０～２５０℃、好ましくは１５０～２５０℃である。また、本反応は、マイクロ波照射下に行うこともできる。 The “nucleophilic substitution reaction” can be carried out in the presence of a base. The amount of amine used in the “nucleophilic substitution reaction” is about 0.5 to 20 mol, preferably about 1 to 10 mol, per 1 mol of compound (X).
As the “base”, for example, diisopropylethylamine is preferable. The amount of these bases to be used is about 0.1 to about 100 molar equivalents, preferably about 1 to about 10 molar equivalents, relative to compound (X).
This reaction can be carried out using a solvent inert to the reaction. Such a solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds. For example, alcohols, ethers, aromatic hydrocarbons, saturated hydrocarbons, amides, nitriles, sulfoxides, esters, water, etc. Examples thereof include a solvent or a mixed solvent thereof.
While the reaction time varies depending on the reagent and solvent to be used, it is generally 10 min-100 hr, preferably 30 min-50 hr. The reaction temperature is −10 to 250 ° C., preferably 150 to 250 ° C. This reaction can also be performed under microwave irradiation.
　「カップリング反応」は、自体公知の方法［例、ケミカル　サイエンス（Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｓｃｉｅｎｃｅ）、２０１１年、２巻、２７頁等］に準じて行うことができ、例えば、遷移金属触媒および塩基の存在下、無溶媒、あるいは反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で実施できる。
　用いる遷移金属触媒としては、例えば、パラジウム触媒（例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、塩化パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、（１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）ジクロロパラジウム（ＩＩ））、ニッケル触媒（例えば、塩化ニッケル）が挙げられる。本反応は、必要に応じてリガンド（例えば、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン、２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル、２，２’－ビス（ジ－ｐ－トリルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル、トリフェニルホスフィン、トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン）を添加して行うこともできる。遷移金属触媒の使用量は、化合物（Ｘ）１モルに対し、約０．０００１～５モル、好ましくは約０．００１～１モル、リガンドの使用量は、化合物（Ｘ）１モルに対し、約０．０００１～５モル、好ましくは約０．００１～１モルである。
　ボロン酸誘導体の使用量は、化合物（Ｘ）１モルに対し約０．５～１０モル、好ましくは約１～３モルである。
　本反応は、塩基の存在下に行うことが好ましい。上記塩基としては、アルカリ金属塩（炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等）等が挙げられる。これら塩基の使用量は、化合物（Ｘ）に対して約０．１～約１００モル当量程度であり、好ましくは約１～約１０モル当量程度である。
　本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うことができる。このような溶媒の例としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えばアルコール類、エーテル類、芳香族炭化水素類、飽和炭化水素類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類、エステル類、水等の溶媒またはそれらの混合溶媒が挙げられる。
　反応時間は、用いる試薬や溶媒により異なるが、通常１０分～１００時間、好ましくは３０分～５０時間である。反応温度は－１０～２５０℃、好ましくは１５０～２５０℃である。また、本反応は、マイクロ波照射下に行うこともできる。 The “coupling reaction” can be carried out according to a method known per se [eg, Chemical Science, 2011, Vol. 2, page 27, etc.], for example, in the presence of a transition metal catalyst and a base, The reaction can be performed in the absence of a solvent or in a solvent that does not adversely influence the reaction.
Examples of the transition metal catalyst to be used include palladium catalysts (for example, palladium (II) acetate, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0), palladium (II) chloride, tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), ( 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene) dichloropalladium (II)), nickel catalyst (for example, nickel chloride). This reaction may be carried out according to necessity with a ligand (for example, 4,5-bis (diphenylphosphino) -9,9-dimethylxanthene, 2,2′-bis (diphenylphosphino) -1,1′-binaphthyl, , 2′-bis (di-p-tolylphosphino) -1,1′-binaphthyl, 2-dicyclohexylphosphino-2 ′, 4 ′, 6′-triisopropyl-1,1′-biphenyl, triphenylphosphine, tri -Tert-butylphosphine) can also be added. The amount of transition metal catalyst used is about 0.0001 to 5 mol, preferably about 0.001 to 1 mol, relative to 1 mol of compound (X), and the amount of ligand used is 1 mol of compound (X). About 0.0001 to 5 mol, preferably about 0.001 to 1 mol.
The amount of the boronic acid derivative to be used is about 0.5 to 10 mol, preferably about 1 to 3 mol, per 1 mol of compound (X).
This reaction is preferably performed in the presence of a base. Examples of the base include alkali metal salts (sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, etc.) and the like. The amount of these bases to be used is about 0.1 to about 100 molar equivalents, preferably about 1 to about 10 molar equivalents, relative to compound (X).
This reaction can be carried out using a solvent inert to the reaction. Examples of such solvents are not particularly limited as long as the reaction proceeds. For example, alcohols, ethers, aromatic hydrocarbons, saturated hydrocarbons, amides, nitriles, sulfoxides, esters, water Or a mixed solvent thereof.
While the reaction time varies depending on the reagent and solvent to be used, it is generally 10 min-100 hr, preferably 30 min-50 hr. The reaction temperature is −10 to 250 ° C., preferably 150 to 250 ° C. This reaction can also be performed under microwave irradiation.
　化合物（ＶＩＩＩ）のうちＹａが酸素原子である化合物（ＶＩＩＩａ）は、化合物（ＶＩ）のうちＹａが酸素原子である化合物（ＶＩａ）を以下の工程Ａ－５に示す光延反応に付すことにより製造することができる。 Compound (VIIIa) in which Ya is an oxygen atom in compound (VIII) is produced by subjecting compound (VIa) in which Ya is an oxygen atom out of compound (VI) to Mitsunobu reaction shown in the following Step A-5. can do.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
［式中、各記号は前記と同義を示す。］ [Wherein each symbol has the same meaning as described above. ]
（工程Ａ－５）
　本工程は、化合物（ＶＩａ）を光延反応によって、化合物（ＶＩＩＩａ）へ変換する工程である。
　「光延反応」は、自体公知の方法［例、例えばＳｙｎｔｈｅｓｉｓ、１－２７頁、１９８１年、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ．、３６巻、６３７３－６３７４頁、１９９５年、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ．、３８巻、５８３１－５８３４頁、１９９７年などに記載］に準じて行うことができ、例えば、アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、１，１’－（アゾジカルボニル）ジピペリジンなどのアゾジカルボキシラート類およびトリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィンなどのホスフィン類の存在下、無溶媒、あるいは反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で実施できる。
　当該反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うことができる。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタンなどのエーテル類；ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類；シクロヘキサン、ヘキサンなどの飽和炭化水素類；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホリルトリアミドなどのアミド類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２－ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類；アセトン、エチルメチルケトンなどのケトン類；酢酸エチル、酢酸ｔｅｒｔ－ブチルなどのエステル類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などの溶媒またはそれらの混合溶媒が挙げられる。
　反応時間は５分～１００時間、好ましくは３０分～７２時間である。反応温度は－２０～２００℃、好ましくは０～１００℃である。
　アゾジカルボキシラート類およびホスフィン類の使用量は、化合物（ＶＩａ）１モルに対し、それぞれ約１～５モル、好ましくは約１～２モルである。 (Process A-5)
This step is a step of converting compound (VIa) to compound (VIIIa) by Mitsunobu reaction.
The “Mitsunobu reaction” is a method known per se [eg, Synthesis, page 1-27, 1981, Tetrahedron Lett. 36, 6373-6374, 1995, Tetrahedron Lett. 38, 5831-5834, 1997, etc.], and examples thereof include azodicarboxylates such as diethyl azodicarboxylate, diisopropyl azodicarboxylate, and 1,1 ′-(azodicarbonyl) dipiperidine. The reaction can be carried out in the presence of a carboxylate and a phosphine such as triphenylphosphine or tributylphosphine without solvent or in a solvent that does not adversely influence the reaction.
This reaction can be performed using a solvent inert to the reaction. Such a solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds. For example, ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, diphenyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane; benzene, toluene and the like Aromatic hydrocarbons; saturated hydrocarbons such as cyclohexane and hexane; amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide and hexamethylphosphoryltriamide; dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1 Halogenated hydrocarbons such as 1,2-dichloroethane; nitriles such as acetonitrile and propionitrile; ketones such as acetone and ethyl methyl ketone; esters such as ethyl acetate and tert-butyl acetate; dimethyl sulfoxide What sulfoxides include solvents or a mixed solvent thereof and the like.
The reaction time is 5 minutes to 100 hours, preferably 30 minutes to 72 hours. The reaction temperature is −20 to 200 ° C., preferably 0 to 100 ° C.
The amount of azodicarboxylates and phosphines to be used is about 1-5 mol, preferably about 1-2 mol, per 1 mol of compound (VIa).
　化合物（Ｉａ）のうちＹａがＳＯまたはＳＯ２である化合物（Ｉｃ）は、化合物（Ｉａ）のうちＹａが硫黄原子（Ｓ）である化合物（Ｉｂ）を以下の工程Ａ－１１に示す酸化反応に付すことにより製造することができる。 The compound (Ic) in which Ya is SO or SO 2 in the compound (Ia) is an oxidation reaction in which the compound (Ib) in which Ya is a sulfur atom (S) in the compound (Ia) is shown in the following Step A-11 It can manufacture by attaching | subjecting to.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
［式中、各記号は前記と同義を示す。］ [Wherein each symbol has the same meaning as described above. ]
（工程Ａ－１１）
　本工程は、化合物（Ｉｂ）を酸化反応により化合物（Ｉｃ）へ変換する工程である。
　「酸化反応」で使用される酸化剤としては、例えば、３－クロロフェニル過安息香酸、過ヨウ素酸ナトリウム、過酸化水素水、過酢酸、Oxone(商標)が挙げられる。本工程は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行うことができ、そのような溶媒としては、例えば、ジクロロメタンが挙げられる。 (Step A-11)
This step is a step of converting compound (Ib) to compound (Ic) by an oxidation reaction.
Examples of the oxidizing agent used in the “oxidation reaction” include 3-chlorophenyl perbenzoic acid, sodium periodate, hydrogen peroxide solution, peracetic acid, and Oxone (trademark). This step can be performed in a solvent that does not adversely influence the reaction, and examples of such a solvent include dichloromethane.
（工程Ｂ－１）
　本工程は、化合物（ＶＩＩＩ）を、化合物（ＸＩ）へ変換する工程である。本工程は、例えば、工程Ａ－１０に準じて行うことができる。 (Process B-1)
This step is a step of converting compound (VIII) to compound (XI). This step can be performed, for example, according to Step A-10.
（工程Ｂ－２）
　本工程は、化合物（ＸＩ）を、化合物（ＸＩＩ）へ変換する工程である。本工程は、例えば、工程Ａ－８に準じて行うことができる。 (Process B-2)
This step is a step of converting compound (XI) to compound (XII). This step can be performed, for example, according to Step A-8.
（工程Ｂ－３）
　本工程は、化合物（ＸＩＩ）を、化合物（Ｉ）へ変換する工程である。本工程は、例えば、工程Ａ－９に準じて行うことができる。 (Process B-3)
This step is a step of converting compound (XII) to compound (I). This step can be performed, for example, according to Step A-9.
　化合物（Ｉ）のうちＹが炭素原子（ＣＲ１０Ｒ１１）である化合物（Ｉｄ）は、以下のＣ法により製造することができる。 Compound (Id) in which Y is a carbon atom (CR 10 R 11 ) among compounds (I) can be produced by the following method C.
［Ｃ法］ [Method C]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
［式中、Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立して水素原子または置換基を示し、
その他の各記号は前記と同意義を示す。］ [Wherein, R 10 and R 11 each independently represent a hydrogen atom or a substituent,
Other symbols are as defined above. ]
　本法において原料として用いる化合物（ＸＩＩＩ）で表される化合物は、市販品をそのまま用いてもよく、あるいは、自体公知あるいはそれに準じた方法により製造することもできる。 As the compound represented by the compound (XIII) used as a raw material in this method, a commercially available product may be used as it is, or it may be produced by a method known per se or a method analogous thereto.
（工程Ｃ－１）
　本工程は、化合物（ＸＩＩＩ）を、化合物（ＸＩＶ）へ変換する工程である。本工程は、例えば、工程Ａ－９に準じて行うことができる。 (Process C-1)
This step is a step of converting compound (XIII) to compound (XIV). This step can be performed, for example, according to Step A-9.
（工程Ｃ－２）
　本工程は、化合物（ＸＩＶ）を、化合物（ＸＶ）へ変換する工程である。本工程は、例えば、工程Ａ－１１に準じて行うことができる。 (Process C-2)
This step is a step of converting compound (XIV) to compound (XV). This step can be performed, for example, according to Step A-11.
（工程Ｃ－３）
　本工程は、化合物（ＸＶ）と塩化ホスホリルを作用させ、化合物（ＸＶＩ）へ変換する工程である。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うことができる。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えばジクロロメタンが挙げられる。反応時間は用いる溶媒により異なるが、通常１０分～１００時間、好ましくは３０分～５０時間である。反応温度は－１０～２５０℃、好ましくは１０～１５０℃である。 (Process C-3)
In this step, compound (XV) and phosphoryl chloride are reacted to convert to compound (XVI). This reaction can be carried out using a solvent inert to the reaction. Such a solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds, and examples thereof include dichloromethane. While the reaction time varies depending on the solvent to be used, it is generally 10 min-100 hr, preferably 30 min-50 hr. The reaction temperature is −10 to 250 ° C., preferably 10 to 150 ° C.
（工程Ｃ－４）
　本工程は、化合物（ＸＶＩ）を、化合物（Ｉｄ）へ変換する工程である。本工程は、例えば、工程Ａ－１０に準じて行うことができる。 (Process C-4)
This step is a step of converting compound (XVI) to compound (Id). This step can be performed, for example, according to Step A-10.
　目的化合物および原料合成の各反応において、原料化合物が置換基としてアミノ基、カルボキシル基、ヒドロキシル基を有する場合、これらの基は、ペプチド化学などで一般的に用いられるような保護基で保護されていてもよい。この場合、反応後に、必要に応じて、保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。
　このような保護基としては、例えば、Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ社１９９９年刊「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，　３ｒｄ　Ｅｄ．」（Ｔｈｅｏｄｏｒａ　Ｗ．　Ｇｒｅｅｎｅ，　Ｐｅｔｅｒ　Ｇ．　Ｍ．　Ｗｕｔｓ著）に記載されているものが挙げられる。 In each reaction of the target compound and the raw material synthesis, when the raw material compound has an amino group, a carboxyl group, or a hydroxyl group as a substituent, these groups are protected with a protecting group that is generally used in peptide chemistry or the like. May be. In this case, the target compound can be obtained by removing the protecting group as necessary after the reaction.
Examples of such protecting groups, for example, include those described in Wiley-Interscience, 1999, "Protective Groups in Organic Synthesis, 3 rd Ed. " (Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts Author) It is done.
　アミノ基の保護基としては、例えば、ホルミル基、Ｃ１－６アルキル－カルボニル基（例えば、アセチル、プロピオニル基）、フェニルカルボニル基、Ｃ１－６アルキル－オキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル基）、アリールオキシカルボニル基（例えば、フェニルオキシカルボニル基）、Ｃ７－１０アラルキル－カルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル基）、ベンジル基、ベンズヒドリル基、トリチル基、フタロイル基が挙げられ、これらの保護基は置換基を有していてもよい。これらの置換基としては、例えば、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素原子）、Ｃ１－６アルキル－カルボニル基（例えば、アセチル、プロピオニル、ブチルカルボニル基）、ニトロ基が挙げられ、置換基の数は１～３個程度である。 Examples of protecting groups for amino groups include formyl group, C 1-6 alkyl-carbonyl group (eg, acetyl, propionyl group), phenylcarbonyl group, C 1-6 alkyl-oxycarbonyl group (eg, methoxycarbonyl, ethoxy Carbonyl group), aryloxycarbonyl group (eg phenyloxycarbonyl group), C 7-10 aralkyl-carbonyl group (eg benzyloxycarbonyl group), benzyl group, benzhydryl group, trityl group, phthaloyl group, and the like These protecting groups may have a substituent. Examples of these substituents include halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine atoms), C 1-6 alkyl-carbonyl groups (eg, acetyl, propionyl, butylcarbonyl groups), and nitro groups. The number of substituents is about 1 to 3.
　カルボキシル基の保護基としては、例えば、Ｃ１－６アルキル基（例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル基）、フェニル基、トリチル基、シリル基が挙げられ、これらの保護基は置換基を有していてもよい。これらの置換基としては、例えば、ハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素原子）、ホルミル基、Ｃ１－６アルキル－カルボニル基（例えば、アセチル、プロピオニル、ブチルカルボニル基）、ニトロ基が挙げられ、置換基の数は１～３個程度である。 Examples of the protecting group for the carboxyl group include a C 1-6 alkyl group (for example, methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, tert-butyl group), phenyl group, trityl group, and silyl group. These protecting groups may have a substituent. Examples of these substituents include halogen atoms (fluorine, chlorine, bromine, iodine atoms), formyl groups, C 1-6 alkyl-carbonyl groups (eg acetyl, propionyl, butylcarbonyl groups), and nitro groups. The number of substituents is about 1 to 3.
　ヒドロキシル基の保護基としては、例えば、Ｃ１－６アルキル基（例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル基）、フェニル基、Ｃ７－１０アラルキル基（例えば、ベンジル基）、ホルミル基、Ｃ１－６アルキル－カルボニル基（例えば、アセチル、プロピオニル基）、アリールオキシカルボニル基（例えば、フェニルオキシカルボニル基）、Ｃ７－１０アラルキル－カルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル基）、ピラニル基、フラニル基、シリル基などが挙げられ、これらの保護基は置換基を有していてもよい。これらの置換基としては、例えば、ハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素原子）、Ｃ１－６アルキル基、フェニル基、Ｃ７－１０アラルキル基、ニトロ基が挙げられ、置換基の数は１～４個程度である。 Examples of the hydroxyl-protecting group include a C 1-6 alkyl group (for example, methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, tert-butyl group), phenyl group, C 7-10 aralkyl group. (Eg benzyl group), formyl group, C 1-6 alkyl-carbonyl group (eg acetyl, propionyl group), aryloxycarbonyl group (eg phenyloxycarbonyl group), C 7-10 aralkyl-carbonyl group (eg Benzyloxycarbonyl group), pyranyl group, furanyl group, silyl group, and the like, and these protecting groups may have a substituent. Examples of these substituents include halogen atoms (fluorine, chlorine, bromine, iodine atoms), C 1-6 alkyl groups, phenyl groups, C 7-10 aralkyl groups, and nitro groups. About 1 to 4 pieces.
　保護基の除去は、公知またはＷｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ社１９９９年刊「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，　３ｒｄ　Ｅｄ．」（Ｔｈｅｏｄｏｒａ　Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｅｔｅｒ　Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ著）などに記載されている方法、あるいはそれに準ずる方法により行うことができる。保護基の除去方法として、例えば、酸、塩基、還元、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、Ｎ－メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウムで処理する方法が挙げられる。 Removal of the protecting groups, known or Wiley-Interscience, 1999, "Protective Groups in Organic Synthesis, 3 rd Ed. " (Theodora W.Greene, Peter G.M.Wuts Author) methods are described in, for example, or it It can be carried out by a similar method. Examples of the method for removing the protecting group include a method of treating with acid, base, reduction, ultraviolet light, hydrazine, phenylhydrazine, sodium N-methyldithiocarbamate, tetrabutylammonium fluoride, and palladium acetate.
　前記反応により、目的物が遊離の状態で得られる場合には、常法に従って塩に変換してもよく、また塩として得られる場合には、常法に従って遊離体または他の塩に変換することもできる。かくして得られる化合物（Ｉ）は、公知の手段（例えば、転溶、濃縮、溶媒抽出、分溜、結晶化、再結晶、クロマトグラフィー）により反応溶液から単離、精製することができる。
　化合物（Ｉ）が、互変異性体、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体などの異性体を有する場合には、いずれか一方の異性体も混合物も本発明の化合物に包含される。さらに、化合物（Ｉ）に光学異性体が存在する場合には、ラセミ体から分割された光学異性体も化合物（Ｉ）に包含される。 When the desired product is obtained in the free state by the above reaction, it may be converted into a salt according to a conventional method. You can also. The compound (I) thus obtained can be isolated and purified from the reaction solution by known means (for example, phase transfer, concentration, solvent extraction, fractional distillation, crystallization, recrystallization, chromatography).
When compound (I) has an isomer such as a tautomer, an optical isomer, a stereoisomer, a positional isomer, a rotational isomer, etc., either one of the isomers or a mixture is included in the compound of the present invention. Is included. Furthermore, when compound (I) has an optical isomer, an optical isomer resolved from a racemate is also encompassed in compound (I).
　光学異性体は自体公知の方法により製造することができる。具体的には、光学活性な合成中間体を用いる、または、最終物のラセミ体を常法に従って光学分割することにより光学異性体を得る。
　光学分割法としては、自体公知の方法、例えば、分別再結晶法、キラルカラム法、ジアステレオマー法が用いられる。 The optical isomer can be produced by a method known per se. Specifically, an optical isomer is obtained by using an optically active synthetic intermediate or by optically resolving the final racemate according to a conventional method.
As the optical resolution method, a method known per se, for example, a fractional recrystallization method, a chiral column method, or a diastereomer method is used.
　１）分別再結晶法
　ラセミ体と光学活性な化合物（例えば、（＋）－マンデル酸、（－）－マンデル酸、（＋）－酒石酸、（－）－酒石酸、（＋）－１－フェネチルアミン、（－）－１－フェネチルアミン、シンコニン、（－）－シンコニジン、ブルシン）と塩を形成させ、これを分別再結晶法によって分離し、所望により、中和工程を経てフリーの光学異性体を得る方法。
　２）キラルカラム法
　ラセミ体またはその塩を光学異性体分離用カラム（キラルカラム）にかけて分離する方法。例えば液体クロマトグラフィーの場合、ＥＮＡＮＴＩＯ－ＯＶＭ（東ソー社製）あるいは、ＣＨＩＲＡＬシリーズ（ダイセル化学工業社製）等のキラルカラムに光学異性体の混合物を添加し、水、種々の緩衝液（例、リン酸緩衝液）、有機溶媒（例、エタノール、メタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、トリフルオロ酢酸、ジエチルアミン）を単独あるいは混合した溶液として展開させることにより、光学異性体を分離する。また、例えばガスクロマトグラフィーの場合、ＣＰ－Ｃｈｉｒａｓｉｌ－ＤｅＸ　ＣＢ（ジーエルサイエンス社製）等のキラルカラムを使用して分離する。
　３）ジアステレオマー法
　ラセミ体の混合物を光学活性な試薬と化学反応によってジアステレオマーの混合物とし、これを通常の分離手段（例えば、分別再結晶、クロマトグラフィー法）等を経て単一物質とした後、加水分解反応等の化学的な処理により光学活性な試薬部位を切り離すことにより光学異性体を得る方法。例えば、化合物（Ｉ）が分子内にヒドロキシまたは１，２級アミノを有する場合、該化合物と光学活性な有機酸（例えば、ＭＴＰＡ〔α－メトキシ－α－（トリフルオロメチル）フェニル酢酸〕、（－）－メントキシ酢酸）等とを縮合反応に付すことにより、それぞれエステル体またはアミド体のジアステレオマーが得られる。一方、化合物（Ｉ）がカルボン酸基を有する場合、該化合物と光学活性アミンまたはアルコール試薬とを縮合反応に付すことにより、それぞれアミド体またはエステル体のジアステレオマーが得られる。分離されたジアステレオマーは、酸加水分解あるいは塩基性加水分解反応に付すことにより、元の化合物の光学異性体に変換される。 1) Fractional recrystallization method Racemate and optically active compound (for example, (+)-mandelic acid, (−)-mandelic acid, (+)-tartaric acid, (−)-tartaric acid, (+)-1-phenethylamine, (-)-1-phenethylamine, cinchonine, (-)-cinchonidine, brucine) to form a salt, which is separated by fractional recrystallization, and if desired, a free optical isomer is obtained through a neutralization step .
2) Chiral column method A method in which a racemate or a salt thereof is separated by applying to an optical isomer separation column (chiral column). For example, in the case of liquid chromatography, a mixture of optical isomers is added to a chiral column such as ENANTIO-OVM (manufactured by Tosoh Corporation) or CHIRAL series (manufactured by Daicel Chemical Industries), and water, various buffers (eg, phosphoric acid) The optical isomers are separated by developing as a single or mixed solution of a buffer solution) and an organic solvent (eg, ethanol, methanol, isopropanol, acetonitrile, trifluoroacetic acid, diethylamine). For example, in the case of gas chromatography, separation is performed using a chiral column such as CP-Chirasil-DeX CB (manufactured by GL Sciences).
3) Diastereomer method A mixture of racemates is made into a mixture of diastereomers by chemical reaction with an optically active reagent, and this is converted into a single substance through ordinary separation means (for example, fractional recrystallization, chromatography method). Then, the optical isomer is obtained by separating the optically active reagent site by chemical treatment such as hydrolysis reaction. For example, when the compound (I) has a hydroxy or a primary or secondary amino in the molecule, the compound and an optically active organic acid (for example, MTPA [α-methoxy-α- (trifluoromethyl) phenylacetic acid], ( A diastereomer in an ester form or an amide form can be obtained by subjecting it to a condensation reaction with-)-menthoxyacetic acid) or the like. On the other hand, when the compound (I) has a carboxylic acid group, an amide or ester diastereomer is obtained by subjecting the compound and an optically active amine or alcohol reagent to a condensation reaction. The separated diastereomer is converted into the optical isomer of the original compound by subjecting it to an acid hydrolysis or basic hydrolysis reaction.
　化合物（Ｉ）は、結晶であってもよく、結晶形が単一であっても結晶形混合物であっても化合物（Ｉ）に包含される。
　化合物（Ｉ）は、薬学的に許容され得る共結晶または共結晶塩であってもよい。ここで、共結晶または共結晶塩とは、各々が異なる物理的特性（例えば、構造、融点、融解熱、吸湿性、溶解性および安定性）を持つ、室温で二種またはそれ以上の独特な固体から構成される結晶性物質を意味する。共結晶または共結晶塩は、自体公知の共結晶化法に従い製造することができる。
　化合物（Ｉ）の結晶は、化合物（Ｉ）に自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。
　ここで、結晶化法としては、例えば、溶液からの結晶化法、蒸気からの結晶化法、溶融体からの結晶化法が挙げられる。 Compound (I) may be a crystal, and it is included in compound (I) regardless of whether the crystal form is a single crystal form or a crystal form mixture.
Compound (I) may be a pharmaceutically acceptable cocrystal or cocrystal salt. Here, co-crystals or co-crystal salts are two or more unique at room temperature, each with different physical properties (eg structure, melting point, heat of fusion, hygroscopicity, solubility and stability). It means a crystalline substance composed of a solid. The cocrystal or cocrystal salt can be produced according to a cocrystallization method known per se.
Crystals of compound (I) can be produced by applying crystallization methods known per se to compound (I) for crystallization.
Here, examples of the crystallization method include a crystallization method from a solution, a crystallization method from a vapor, and a crystallization method from a melt.
　該「溶液からの結晶化法」としては、化合物の溶解度に関係する因子（溶媒組成、ｐＨ、温度、イオン強度、酸化還元状態等）または溶媒の量を変化させることによって、飽和していない状態から過飽和状態に移行させる方法が一般的であり、具体的には、例えば濃縮法、徐冷法、反応法（拡散法、電解法）、水熱育成法、融剤法が挙げられる。用いられる溶媒としては、例えば、芳香族炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン）、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルム）、飽和炭化水素類（例、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン）、エーテル類（例、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン）、ニトリル類（例、アセトニトリル）、ケトン類（例、アセトン）、スルホキシド類（例、ジメチルスルホキシド）、酸アミド類（例、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド）、エステル類（例、酢酸エチル）、アルコール類（例、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール）、水が挙げられる。これらの溶媒は単独あるいは二種以上を適当な割合（例、１：１ないし１：１００（容積比））で混合して用いられる。必要に応じて種晶を使用することもできる。
　該「蒸気からの結晶化法」としては、例えば気化法（封管法、気流法）、気相反応法、化学輸送法が挙げられる。
　該「溶融体からの結晶化法」としては、例えばノルマルフリージング法（引上げ法、温度傾斜法、ブリッジマン法）、帯溶融法（ゾーンレベリング法、フロートゾーン法）、特殊成長法（ＶＬＳ法、液相エピタキシー法）が挙げられる。 The “crystallization from solution” includes a state in which the compound is not saturated by changing factors related to the solubility of the compound (solvent composition, pH, temperature, ionic strength, redox state, etc.) or the amount of the solvent. In general, a method of shifting from a supersaturated state to a supersaturated state is exemplified, and specific examples include a concentration method, a slow cooling method, a reaction method (diffusion method, electrolysis method), a hydrothermal growth method, and a flux method. Examples of the solvent used include aromatic hydrocarbons (eg, benzene, toluene, xylene), halogenated hydrocarbons (eg, dichloromethane, chloroform), saturated hydrocarbons (eg, hexane, heptane, cyclohexane), Ethers (eg, diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane), nitriles (eg, acetonitrile), ketones (eg, acetone), sulfoxides (eg, dimethyl sulfoxide), acid amides (eg, N, N -Dimethylformamide), esters (eg, ethyl acetate), alcohols (eg, methanol, ethanol, isopropyl alcohol), and water. These solvents may be used alone or in admixture of two or more at an appropriate ratio (eg, 1: 1 to 1: 100 (volume ratio)). A seed crystal can also be used as needed.
Examples of the “crystallization method from vapor” include a vaporization method (sealed tube method, air flow method), a gas phase reaction method, and a chemical transport method.
Examples of the “crystallization from melt” include normal freezing method (pulling method, temperature gradient method, Bridgman method), zone melting method (zone leveling method, float zone method), special growth method (VLS method, Liquid phase epitaxy method).
　結晶化法の好適な例としては、化合物（Ｉ）を２０～１２０℃の温度下に、適当な溶媒（例、メタノール、エタノール等のアルコール類）に溶解し、得られる溶液を溶解時の温度以下（例えば０～５０℃、好ましくは０～２０℃）に冷却する方法等が挙げられる。
　このようにして得られる本発明の結晶は、例えばろ過等によって単離することができる。
　得られた結晶の解析方法としては、粉末Ｘ線回折による結晶解析の方法が一般的である。
　さらに、結晶の方位を決定する方法としては、機械的な方法または光学的な方法等も挙げられる。
　また、本明細書中、粉末Ｘ線回折によるピークは、例えば線源としてＣｕ－Ｋα１線（管電圧：４０ＫＶ；管電流：５０ｍＡ）を用い、ＲＩＮＴ２１００型（理学電気）等を用いて測定されるピークを意味する。
　一般に、融点および粉末Ｘ線回折によるピークは、測定機器、測定条件などによって変動する場合がある。本明細書中の結晶は、通常の誤差範囲内であれば、本明細書に記載の融点または粉末Ｘ線回折によるピークと異なる値を示す結晶であってもよい。
　上記の製造法で得られる化合物（Ｉ）の結晶（以下、「本発明の結晶」と略記する）は、物理化学的性質（例、融点、溶解度、安定性）および生物学的性質（例、体内動態（吸収性、分布、代謝、排泄）、薬効発現）に優れることが期待され、医薬として有用であり得る。
　本明細書中、比旋光度（［α］Ｄ）は、例えば旋光度計（日本分光（ＪＡＳＣＯ）、Ｐ－１０３０型旋光計（Ｎｏ．ＡＰ－２））を用いて測定される比旋光度を意味する。
　本明細書中、融点は、例えば微量融点測定器（ヤナコ、ＭＰ－５００Ｄ型）、ＤＳＣ（示差走査熱量分析）装置（ＳＥＩＫＯ，ＥＸＳＴＡＲ６０００）を用いて測定される融点を意味する。 As a preferred example of the crystallization method, compound (I) is dissolved in an appropriate solvent (eg, alcohols such as methanol, ethanol, etc.) at a temperature of 20 to 120 ° C., and the resulting solution is dissolved at a temperature at the time of dissolution. Examples of the method include cooling to the following (for example, 0 to 50 ° C., preferably 0 to 20 ° C.).
The crystals of the present invention thus obtained can be isolated by, for example, filtration.
As a method for analyzing the obtained crystal, a crystal analysis method by powder X-ray diffraction is generally used.
Further, examples of the method for determining the crystal orientation include a mechanical method and an optical method.
Further, in this specification, the peak by powder X-ray diffraction is measured using, for example, a Cu—Kα1 line (tube voltage: 40 KV; tube current: 50 mA) as a radiation source and using a RINT2100 type (Rigaku Denki) or the like. Means a peak.
In general, the melting point and the peak due to powder X-ray diffraction may vary depending on the measuring instrument, measurement conditions, and the like. The crystal in the present specification may be a crystal having a value different from the melting point or the peak by powder X-ray diffraction described in the present specification as long as it is within a normal error range.
Crystals of compound (I) obtained by the above production method (hereinafter abbreviated as “crystals of the present invention”) have physicochemical properties (eg, melting point, solubility, stability) and biological properties (eg, It is expected to be excellent in pharmacokinetics (absorbability, distribution, metabolism, excretion) and drug efficacy), and may be useful as a medicine.
In the present specification, the specific rotation ([α] D ) is, for example, a specific rotation measured using a polarimeter (JASCO, P-1030 polarimeter (No. AP-2)). Means.
In the present specification, the melting point means a melting point measured using, for example, a trace melting point measuring device (Yanako, MP-500D type) or a DSC (differential scanning calorimetry) apparatus (SEIKO, EXSTAR6000).
　化合物（Ｉ）は、溶媒和物（例えば、０．５水和物、１水和物、２水和物等の水和物）であっても、無溶媒和物（例えば、非水和物）であってもよく、いずれも化合物（Ｉ）に包含される。
　１Ｈを２Ｈ（Ｄ）に変換した重水素変換体も、化合物（Ｉ）に包含される。また、同位元素（例、３Ｈ、１１Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、３５Ｓ、１２５Ｉ）などで標識または置換された化合物も、化合物（Ｉ）に包含される。同位元素で標識または置換された化合物（Ｉ）は、例えば、陽電子断層法（Positron Emission Tomography：PET）において使用するトレーサー（PETトレーサー）として用いることができ得、医療診断などの分野において有用であり得る。 Compound (I) may be a solvate (eg, a hydrate such as a 0.5 hydrate, a monohydrate, a dihydrate, etc.) or a solvate (eg, a non-hydrate) And may be included in the compound (I).
A deuterium conversion form in which 1 H is converted to 2 H (D) is also encompassed in compound (I). A compound labeled or substituted with an isotope (eg, 3 H, 11 C, 14 C, 18 F, 35 S, 125 I) is also encompassed in compound (I). Compound (I) labeled or substituted with an isotope can be used, for example, as a tracer (PET tracer) used in positron emission tomography (PET), and is useful in fields such as medical diagnosis. obtain.
　化合物（Ｉ）のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物（Ｉ）に変換する化合物、即ち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物をいう。化合物（Ｉ）のプロドラッグとしては、化合物（Ｉ）のアミノがアシル化、アルキル化またはりん酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）のアミノがエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化またはｔｅｒｔ－ブチル化された化合物）；化合物（Ｉ）のヒドロキシがアシル化、アルキル化、りん酸化またはほう酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）のヒドロキシがアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、スクシニル化、フマリル化、アラニル化またはジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物）；化合物（Ｉ）のカルボキシがエステル化またはアミド化された化合物（例、化合物（Ｉ）のカルボキシがエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化またはメチルアミド化された化合物）；等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物（Ｉ）から製造することができる。
　また、化合物（Ｉ）のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような生理的条件で化合物（Ｉ）に変化するものであってもよい。 The prodrug of compound (I) is a compound that is converted to compound (I) by a reaction with an enzyme, gastric acid, or the like under physiological conditions in vivo, that is, compound (I) that is enzymatically oxidized, reduced, hydrolyzed, etc. A compound that changes to compound (I) by hydrolysis or the like due to gastric acid or the like. As a prodrug of the compound (I), a compound in which the amino of the compound (I) is acylated, alkylated or phosphorylated (eg, the amino of the compound (I) is eicosanoylated, alanylated, pentylaminocarbonylated, ( 5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methoxycarbonylated, tetrahydrofuranylated, pyrrolidylmethylated, pivaloyloxymethylated or tert-butylated compounds); compounds (I ) In which the hydroxy is acylated, alkylated, phosphorylated or borated (eg, the hydroxy of compound (I) is acetylated, palmitoylated, propanoylated, pivaloylated, succinylated, fumarylated, alanylated or dimethyl Aminomethylcarbonylated compound); the carboxy of compound (I) is Steylated or amidated compounds (eg, carboxy of compound (I) is ethyl esterified, phenyl esterified, carboxymethyl esterified, dimethylaminomethyl esterified, pivaloyloxymethyl esterified, ethoxycarbonyloxyethyl ester , Phthalidyl esterification, (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methyl esterification, cyclohexyloxycarbonylethyl esterification or methylamidation compound), and the like. These compounds can be produced from compound (I) by a method known per se.
The prodrug of compound (I) changes to compound (I) under physiological conditions as described in Hirokawa Shoten, 1990, “Development of Drugs”, Volume 7, Molecular Design, pages 163 to 198. There may be.
　化合物（Ｉ）は、物性（溶解度、細胞傷害性、膜透過性、蛋白結合率等）において優れることが期待される。
　化合物（Ｉ）およびそのプロドラッグ〔以下、本発明化合物と略記することもある〕は、ＲＯＲγｔ調節活性を示すことから、この作用に基づく安全な医薬として有用であり得る。
　例えば、本発明化合物を含有してなる本発明の医薬は、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒト）に対して、ＲＯＲγｔ関連疾患、Ｔｈ１７細胞関連疾患ならびにＩＬ－１７ＡやＩＬ－１７Ｆ関連疾患、より具体的には、以下（１）～（４）に記載の疾患の予防または治療剤として用いることができ得る。
（１）炎症性疾患（例、関節リウマチ、急性膵炎、慢性膵炎、喘息、気管支喘息、成人呼吸困難症候群、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、炎症性骨疾患、炎症性肺疾患、炎症性腸疾患、セリアック病、ベーチェット病、肝炎、アルコール性肝線維症、アルコール性肝炎、アルコール性肝硬変、B型肝炎ウイルス性肝障害、原発性胆汁性肝硬変(PBC)、原発性硬化性胆管炎(PSC)、一過性脳虚血発作(TIA)、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、ドライアイ、緑内障、ぶどう膜炎、眼窩蜂巣炎、突発性眼窩炎症、加齢黄斑変性、手術または外傷後の炎症、肝障害、肺炎、腎炎、髄膜炎、膀胱炎、咽喉頭炎、胃粘膜損傷、脊椎炎、関節炎、皮膚炎、慢性肺炎、気管支炎、肺梗塞、珪肺症、肺サルコイドーシス、自己免疫性貧血、グッド・バスチャー症候群、グレーブス病、橋本甲状腺炎、血管炎、バセドウ病、副鼻腔炎、アレルギー性鼻炎、慢性肥厚性鼻炎）、
（２）自己免疫性疾患（例、関節リウマチ、強直性脊椎炎、乾癬、多発性硬化症（ＭＳ）、多発性筋炎、視神経脊髄炎(NMO)、慢性炎症性脱髄性多発神経炎(CIDP)、皮膚筋炎（ＤＭ）、結節性多発性動脈炎（ＰＮ）、混合性結合性組織症（ＭＣＴＤ）、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、ギランバレー症候群、重症筋無力症、パーキンソン病、脊髄性筋萎縮症、脊髄小脳萎縮症、進行性核上性麻痺、フィッシャー症候群、中枢神経ルーパス、急性散在性脳脊髄炎、多系統萎縮症、ハンチントン病、アルツハイマー病、脳血管認知症、び慢性レビィ小体病、脳血管障害、脳梗塞、一過性脳虚血発作、脳出血、脊髄血管障害、脊髄梗塞、多発神経炎、ランパート・イートン症候群、筋ジストロフィー、代謝性ミオパシー、炎症性ミオパシー、封入体筋炎、脳炎、髄膜炎、シェーグレン症候群、全身性エリテマトーデス、強皮症、天庖瘡、深在性紅斑性狼瘡、慢性甲状腺炎、グレーブス病、自己免疫性胃炎、Ｉ型およびＩＩ型糖尿病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、アトピー性皮膚炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、クローン病、移植片対宿主疾患、アジソン病、異常免疫応答、関節炎、皮膚炎、放射線皮膚炎、サルコイドーシス、タイプ1糖尿病）、
（３）骨・関節変性疾患（例、関節リウマチ、骨粗鬆症、変形性関節症）、
（４）腫瘍性疾患〔例、悪性腫瘍、血管新生緑内障、幼児性血管腫、多発性骨髄腫、急性骨髄芽球性白血病、慢性肉腫、多発性骨髄腫、慢性骨髄性白血病、転移黒色腫、カポジ肉腫、血管増殖、悪液質、乳癌の転移等、癌（例、大腸癌（例、家族性大腸癌、遺伝性非ポリポーシス大腸癌、消化管間質腫瘍）、肺癌（例、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、悪性中皮腫）、中皮腫、膵臓癌（例、膵管癌）、胃癌（例、乳頭腺癌、粘液性腺癌、腺扁平上皮癌）、乳癌（例、浸潤性乳管癌、非浸潤性乳管癌、炎症性乳癌）、卵巣癌（例、上皮性卵巣癌、性腺外胚細胞腫瘍、卵巣性胚細胞腫瘍、卵巣低悪性度腫瘍）、前立腺癌（例、ホルモン依存性前立腺癌、ホルモン非依存性前立腺癌）、肝臓癌（例、原発性肝癌、肝外胆管癌）、甲状腺癌（例、甲状腺髄様癌）、腎臓癌（例、腎細胞癌、腎盂と尿管の移行上皮癌）、子宮癌、子宮体癌、脳腫瘍（例、松果体星細胞腫瘍、毛様細胞性星細胞腫、びまん性星細胞腫、退形成性星細胞腫）、黒色腫（メラノーマ）、肉腫、膀胱癌、多発性骨髄腫を含む血液癌等、下垂体腺腫、神経膠腫、聴神経鞘腫、網膜肉腫、頭頸部癌、咽頭癌、喉頭癌、舌癌、胸腺腫、食道癌、十二指腸癌、結腸癌、直腸癌、肝細胞癌、膵内分泌腫瘍、胆管癌、胆嚢癌、陰茎癌、尿管癌、精巣腫瘍、外陰癌、子宮頚部癌、子宮体部癌、子宮肉腫、絨毛性疾患、膣癌、皮膚癌、菌状息肉症、基底細胞腫、軟部肉腫、悪性リンパ腫、ホジキン病、骨髄異形成症候群、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、成人Ｔ細胞白血病、慢性骨髄増殖性疾患、膵内分泌腫瘍、線維性組織球腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、原発不明癌〕。 Compound (I) is expected to be excellent in physical properties (solubility, cytotoxicity, membrane permeability, protein binding rate, etc.).
Compound (I) and prodrugs thereof (hereinafter sometimes abbreviated as compounds of the present invention) exhibit RORγt-modulating activity, and thus can be useful as safe pharmaceuticals based on this action.
For example, the medicament of the present invention comprising the compound of the present invention is used for mammals (eg, mice, rats, hamsters, rabbits, cats, dogs, cows, sheep, monkeys, humans) against RORγt-related diseases, Th17. It can be used as a prophylactic or therapeutic agent for cell-related diseases as well as IL-17A and IL-17F-related diseases, more specifically the diseases described in (1) to (4) below.
(1) Inflammatory diseases (eg, rheumatoid arthritis, acute pancreatitis, chronic pancreatitis, asthma, bronchial asthma, adult respiratory distress syndrome, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), inflammatory bone disease, inflammatory lung disease, inflammatory bowel Disease, celiac disease, Behcet's disease, hepatitis, alcoholic liver fibrosis, alcoholic hepatitis, alcoholic cirrhosis, hepatitis B viral hepatopathy, primary biliary cirrhosis (PBC), primary sclerosing cholangitis (PSC) , Transient ischemic attack (TIA), systemic inflammatory response syndrome (SIRS), dry eye, glaucoma, uveitis, orbital cellulitis, idiopathic orbital inflammation, age-related macular degeneration, inflammation after surgery or trauma , Liver disorder, pneumonia, nephritis, meningitis, cystitis, sore throat, gastric mucosal damage, spondylitis, arthritis, dermatitis, chronic pneumonia, bronchitis, pulmonary infarction, silicosis, pulmonary sarcoidosis, autoimmune anemia , Good Bascher syndrome, Graves 'disease, Hashimoto's thyroiditis, vasculitis, Graves' disease, sinusitis, allergic rhinitis, chronic hypertrophic rhinitis),
(2) Autoimmune diseases (eg, rheumatoid arthritis, ankylosing spondylitis, psoriasis, multiple sclerosis (MS), multiple myositis, optic neuromyelitis (NMO), chronic inflammatory demyelinating polyneuritis (CIDP) ), Dermatomyositis (DM), nodular polyarteritis (PN), mixed connective histopathy (MCTD), amyotrophic lateral sclerosis (ALS), Guillain-Barre syndrome, myasthenia gravis, Parkinson's disease Spinal muscular atrophy, spinocerebellar atrophy, progressive supranuclear palsy, Fischer syndrome, central nervous loop, acute disseminated encephalomyelitis, multisystem atrophy, Huntington's disease, Alzheimer's disease, cerebrovascular dementia, Chronic Lewy body disease, cerebrovascular disorder, cerebral infarction, transient cerebral ischemic attack, cerebral hemorrhage, spinal vascular disorder, spinal cord infarction, polyneuritis, Rampart Eaton syndrome, muscular dystrophy, metabolic myopathy, inflammatory myopathy, inclusion Body myositis, encephalitis, Meningitis, Sjogren's syndrome, systemic lupus erythematosus, scleroderma, pemphigus, deep lupus erythematosus, chronic thyroiditis, Graves' disease, autoimmune gastritis, type I and type II diabetes, autoimmune hemolytic Anemia, autoimmune neutropenia, thrombocytopenia, atopic dermatitis, chronic active hepatitis, myasthenia gravis, inflammatory bowel disease (IBD), ulcerative colitis (UC), Crohn's disease, transplantation Unpaired host disease, Addison's disease, abnormal immune response, arthritis, dermatitis, radiation dermatitis, sarcoidosis, type 1 diabetes),
(3) Bone and joint degenerative diseases (eg, rheumatoid arthritis, osteoporosis, osteoarthritis),
(4) Neoplastic disease [eg, malignant tumor, neovascular glaucoma, infantile hemangioma, multiple myeloma, acute myeloblastic leukemia, chronic sarcoma, multiple myeloma, chronic myelogenous leukemia, metastatic melanoma, Kaposi's sarcoma, blood vessel growth, cachexia, breast cancer metastasis, etc. Cancer (eg, colon cancer (eg, familial colorectal cancer, hereditary nonpolyposis colorectal cancer, gastrointestinal stromal tumor), lung cancer (eg, non-small cell) Lung cancer, small cell lung cancer, malignant mesothelioma), mesothelioma, pancreatic cancer (eg, pancreatic duct cancer), gastric cancer (eg, papillary adenocarcinoma, mucinous adenocarcinoma, adenosquamous carcinoma), breast cancer (eg, invasive milk) Duct cancer, non-invasive breast cancer, inflammatory breast cancer), ovarian cancer (eg, epithelial ovarian cancer, extragonadal germ cell tumor, ovarian germ cell tumor, ovarian low-grade tumor), prostate cancer (eg, hormone) Dependent prostate cancer, hormone-independent prostate cancer), liver cancer (eg, primary liver cancer, extrahepatic bile duct cancer), thyroid cancer (eg, medullary thyroid) Cancer), kidney cancer (eg, renal cell carcinoma, transitional cell carcinoma of the renal pelvis and ureter), uterine cancer, endometrial cancer, brain tumor (eg, pineal astrocytoma, ciliary astrocytoma, diffuse) Astrocytoma, anaplastic astrocytoma), melanoma, sarcoma, bladder cancer, hematological cancer including multiple myeloma, pituitary adenoma, glioma, acoustic schwannoma, retinal sarcoma, head and neck Cancer, pharyngeal cancer, laryngeal cancer, tongue cancer, thymoma, esophageal cancer, duodenal cancer, colon cancer, rectal cancer, hepatocellular carcinoma, pancreatic endocrine tumor, bile duct cancer, gallbladder cancer, penile cancer, ureteral cancer, testicular tumor, Vulvar cancer, cervical cancer, endometrial cancer, uterine sarcoma, choriocarcinoma, vaginal cancer, skin cancer, mycosis fungoides, basal cell tumor, soft tissue sarcoma, malignant lymphoma, Hodgkin's disease, myelodysplastic syndrome, acute lymph Leukemia, chronic lymphocytic leukemia, adult T-cell leukemia, chronic myeloproliferative disease, pancreatic endocrine tumor, fibrous histiocytoma, Smooth muscle tumor, rhabdomyosarcoma, unknown primary cancer].
　本発明の医薬は、好ましくは、腫瘍性疾患などの予防または治療剤として用いることができる。 The medicament of the present invention can be preferably used as a preventive or therapeutic agent for neoplastic diseases.
　別の態様では、本発明の医薬は、好ましくは、自己免疫性疾患、炎症性疾患、骨・関節疾患または腫瘍性疾患、特に好ましくは、乾癬、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、クローン病（ＣＤ）、リウマチ性関節炎、多発性硬化症、ぶどう膜炎、喘息、強直性脊椎炎、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、慢性閉塞性肺疾患、大腸癌、腎臓癌、黒色腫（メラノーマ）、咽頭癌、喉頭癌、舌癌、食道癌、卵巣癌、非小細胞肺癌、乳癌、胃癌、頭頸部癌、前立腺癌または子宮体癌の予防または治療剤として用いることができる。
　ここで、上記疾患の「予防」とは、例えば、当該疾患に関連する何らかの因子により、発症の危険性が高いと予想される当該疾患を発症していない患者あるいは発症しているが自覚症状のない患者に対し、本発明の化合物を含む医薬を投与すること、あるいは当該疾患治療後、当該疾患の再発が懸念される患者に対し、本発明の化合物を含む医薬を投与することを意味する。 In another aspect, the medicament of the present invention is preferably an autoimmune disease, inflammatory disease, bone / joint disease or neoplastic disease, particularly preferably psoriasis, inflammatory bowel disease (IBD), ulcerative colitis (UC), Crohn's disease (CD), rheumatoid arthritis, multiple sclerosis, uveitis, asthma, ankylosing spondylitis, systemic lupus erythematosus (SLE), chronic obstructive pulmonary disease, colon cancer, kidney cancer, black It can be used as a prophylactic or therapeutic agent for melanoma, pharyngeal cancer, laryngeal cancer, tongue cancer, esophageal cancer, ovarian cancer, non-small cell lung cancer, breast cancer, gastric cancer, head and neck cancer, prostate cancer or endometrial cancer.
Here, “prevention” of the disease refers to, for example, a patient who has not developed the disease, which is expected to have a high risk of onset due to some factor related to the disease, or who has developed the subjective symptom. This means that a drug containing the compound of the present invention is administered to a patient who is not, or that a drug containing the compound of the present invention is administered to a patient who is concerned about recurrence of the disease after treatment of the disease.
　本発明の医薬は、毒性（例、急性毒性、慢性毒性、遺伝毒性、生殖毒性、心毒性、癌原性）が低いことが期待でき、本発明化合物をそのまま、あるいは医薬製剤の製造法で一般的に用いられている自体公知の手段に従って、薬理学的に許容される担体と混合して医薬組成物とし、本発明の医薬として使用し得る。本発明の医薬は、哺乳動物（例えば、ヒト、サル、ウシ、ウマ、ブタ、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ヒツジ、ヤギ）に対して、経口的、または非経口的に安全に投与し得る。
　本発明化合物を含有する医薬は、医薬製剤の製造法として自体公知の方法（例、日本薬局方記載の方法）に従って、本発明化合物を単独で、または本発明化合物と薬理学的に許容される担体とを混合した医薬組成物として使用し得る。本発明化合物を含有する医薬は、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠、舌下錠、口腔内崩壊錠、バッカル錠等を含む）、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤（ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤を含む）、トローチ剤、シロップ剤、液剤、乳剤、懸濁剤、放出制御製剤（例、速放性製剤、徐放性製剤、徐放性マイクロカプセル剤）、エアゾール剤、フィルム剤（例、口腔内崩壊フィルム、口腔粘膜貼付フィルム）、注射剤（例、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤）、点滴剤、経皮吸収型製剤、軟膏剤、ローション剤、貼付剤、坐剤（例、肛門坐剤、膣坐剤）、ペレット、経鼻剤、経肺剤（吸入剤）、点眼剤等として、経口的または非経口的（例、静脈内、筋肉内、皮下、臓器内、鼻腔内、皮内、点眼、脳内、直腸内、膣内、腹腔内、腫瘍内部、腫瘍の近位、病巣）に安全に投与し得る。
　本発明化合物の、本発明の医薬中の含有量は、医薬全体の約０．０１重量％～約１００重量％である。該投与量は、投与対象、投与ルート、疾患等により異なるが、例えば、癌の患者（体重約６０ｋｇ）に対し、経口剤として、１日当たり、有効成分（化合物（Ｉ））として約０．１ｍｇ／ｋｇ体重～約３０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約１ｍｇ／ｋｇ体重～２０ｍｇ／ｋｇ体重を、１日１回～数回、好ましくは１日１回または２～３回に分けて投与し得る。
　本発明の医薬の製造に用いられてもよい薬理学的に許容される担体としては、医薬素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が挙げられ、例えば、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤および崩壊剤、あるいは液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤および無痛化剤等が挙げられる。更に必要に応じ、通常の防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤等の添加物を適宜、適量用いることもできる。 The medicament of the present invention can be expected to have low toxicity (eg, acute toxicity, chronic toxicity, genotoxicity, reproductive toxicity, cardiotoxicity, carcinogenicity), and the compound of the present invention is generally used as it is or in a method for producing a pharmaceutical preparation. According to known means used per se, it can be mixed with a pharmacologically acceptable carrier to obtain a pharmaceutical composition, which can be used as the medicament of the present invention. The medicament of the present invention is safe orally or parenterally for mammals (eg, humans, monkeys, cows, horses, pigs, mice, rats, hamsters, rabbits, cats, dogs, sheep, goats). Can be administered.
The medicament containing the compound of the present invention is pharmacologically acceptable with the compound of the present invention alone or with the compound of the present invention according to a method known per se as a method for producing a pharmaceutical preparation (eg, a method described in the Japanese Pharmacopoeia). It can be used as a pharmaceutical composition mixed with a carrier. Examples of the medicament containing the compound of the present invention include tablets (including sugar-coated tablets, film-coated tablets, sublingual tablets, orally disintegrating tablets, buccal tablets, etc.), pills, powders, granules, capsules (soft capsules, microcapsules) ), Lozenges, syrups, solutions, emulsions, suspensions, controlled-release preparations (eg, immediate-release preparations, sustained-release preparations, sustained-release microcapsules), aerosols, film-forms (eg , Orally disintegrating film, oral mucosa adhesive film), injection (eg, subcutaneous injection, intravenous injection, intramuscular injection, intraperitoneal injection), infusion, transdermal preparation, ointment, lotion As an agent, patch, suppository (eg, anal suppository, vaginal suppository), pellet, nasal agent, pulmonary agent (inhalant), eye drops, etc., orally or parenterally (eg, intravenously, Intramuscular, subcutaneous, intraorgan, intranasal, intradermal, eye drop, brain , Rectally, intravaginally, intraperitoneally, tumor interior, proximal tumors may be safely administered into a lesion).
The content of the compound of the present invention in the medicament of the present invention is about 0.01% to about 100% by weight of the whole medicament. The dose varies depending on the administration subject, administration route, disease and the like, but for example, about 0.1 mg as an active ingredient (compound (I)) per day as an oral agent for cancer patients (body weight: about 60 kg). / Kg body weight to about 30 mg / kg body weight, preferably about 1 mg / kg body weight to 20 mg / kg body weight can be administered once to several times a day, preferably once or twice or three times a day.
Examples of the pharmacologically acceptable carrier that may be used in the production of the medicament of the present invention include various organic or inorganic carrier substances commonly used as pharmaceutical materials. For example, excipients and lubricants in solid preparations , Binders and disintegrants, solvents in liquid preparations, solubilizers, suspending agents, tonicity agents, buffers and soothing agents. If necessary, additives such as conventional preservatives, antioxidants, colorants, sweeteners, adsorbents, wetting agents and the like can be used in appropriate amounts.
　賦形剤としては、例えば、乳糖、白糖、Ｄ－マンニトール、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸が挙げられる。
　滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカが挙げられる。
　結合剤としては、例えば、結晶セルロース、白糖、Ｄ－マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、デンプン、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムが挙げられる。
　崩壊剤としては、例えば、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、Ｌ－ヒドロキシプロピルセルロースが挙げられる。
　溶剤としては、例えば、注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油が挙げられる。
　溶解補助剤としては、例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ－マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムが挙げられる。
　懸濁化剤としては、例えば、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤；例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子が挙げられる。 Examples of the excipient include lactose, sucrose, D-mannitol, starch, corn starch, crystalline cellulose, and light anhydrous silicic acid.
Examples of the lubricant include magnesium stearate, calcium stearate, talc, and colloidal silica.
Examples of the binder include crystalline cellulose, sucrose, D-mannitol, dextrin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, starch, sucrose, gelatin, methylcellulose, and sodium carboxymethylcellulose.
Examples of the disintegrant include starch, carboxymethyl cellulose, carboxymethyl cellulose calcium, carboxymethyl starch sodium, and L-hydroxypropyl cellulose.
Examples of the solvent include water for injection, alcohol, propylene glycol, macrogol, sesame oil, corn oil, and olive oil.
Examples of the solubilizer include polyethylene glycol, propylene glycol, D-mannitol, benzyl benzoate, ethanol, trisaminomethane, cholesterol, triethanolamine, sodium carbonate, and sodium citrate.
Examples of the suspending agent include surfactants such as stearyltriethanolamine, sodium lauryl sulfate, laurylaminopropionic acid, lecithin, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, and glyceryl monostearate; And hydrophilic polymers such as sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose, and hydroxypropylcellulose.
　等張化剤としては、例えば、ブドウ糖、Ｄ－ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ－マンニトールが挙げられる。
　緩衝剤としては、例えば、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩の緩衝液等が挙げられる。
　無痛化剤としては、例えば、ベンジルアルコールが挙げられる。
　防腐剤としては、例えば、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸が挙げられる。
　抗酸化剤としては、例えば、亜硫酸塩、アスコルビン酸、α－トコフェロールが挙げられる。 Examples of the isotonic agent include glucose, D-sorbitol, sodium chloride, glycerin and D-mannitol.
Examples of the buffer include phosphate, acetate, carbonate, citrate buffer and the like.
Examples of soothing agents include benzyl alcohol.
Examples of the preservative include paraoxybenzoates, chlorobutanol, benzyl alcohol, phenylethyl alcohol, dehydroacetic acid, and sorbic acid.
Examples of the antioxidant include sulfite, ascorbic acid, and α-tocopherol.
　本発明化合物は、他の薬物と併用して用いることができる。具体的には、本発明化合物は、ホルモン療法剤、化学療法剤、免疫療法剤または細胞増殖因子ならびにその受容体の作用を阻害する薬剤等の薬物と併用して用いることができる。以下、本発明化合物と併用し得る薬物を併用薬物と略記する。 The compound of the present invention can be used in combination with other drugs. Specifically, the compound of the present invention can be used in combination with drugs such as hormone therapeutic agents, chemotherapeutic agents, immunotherapeutic agents or cell growth factors and drugs that inhibit the action of the receptors. Hereinafter, a drug that can be used in combination with the compound of the present invention is abbreviated as a concomitant drug.
　「ホルモン療法剤」としては、例えば、ホスフェストロール、ジエチルスチルベストロール、クロロトリアニセン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、酢酸クロルマジノン、酢酸シプロテロン、ダナゾール、アリルエストレノール、ゲストリノン、メパルトリシン、ラロキシフェン、オルメロキシフェン、レボルメロキシフェン、抗エストロゲン（例、クエン酸タモキシフェン、クエン酸トレミフェン）、ピル製剤、メピチオスタン、テストロラクトン、アミノグルテチイミド、ＬＨ－ＲＨアゴニスト（例、酢酸ゴセレリン、ブセレリン、酢酸リュープロレリン）、ドロロキシフェン、エピチオスタノール、スルホン酸エチニルエストラジオール、アロマターゼ阻害薬（例、塩酸ファドロゾール、アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、ボロゾール、フォルメスタン）、抗アンドロゲン（例、フルタミド、ビカルタミド、ニルタミド、エンザルタミド）、５α－レダクターゼ阻害薬（例、フィナステリド、エプリステリド、デュタステリド）、副腎皮質ホルモン系薬剤（例、デキサメタゾン、プレドニゾロン、ベタメタゾン、トリアムシノロン）、アンドロゲン合成阻害薬（例、アビラテロン）、レチノイドおよびレチノイドの代謝を遅らせる薬剤（例、リアロゾール）、甲状腺ホルモン、およびそれらのＤＤＳ（Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍ）製剤が用いられる。 Examples of the `` hormone therapeutic agent '' include phosfestol, diethylstilbestrol, chlorotrianicene, medroxyprogesterone acetate, megestrol acetate, chlormadinone acetate, cyproterone acetate, danazol, allylestrenol, gestrinone, mepartricin, Raloxifene, olmeroxifene, levormeroxifene, antiestrogens (eg, tamoxifen citrate, toremifene citrate), pill formulations, mepithiostan, testrolactone, aminoglutethimide, LH-RH agonists (eg, goserelin acetate, buserelin acetate) Leuprorelin acetate), droloxifene, epithiostanol, ethinyl estradiol sulfonate, aromatase inhibitor (eg, fadrozole hydrochloride, anastrozole, reso Rosole, exemestane, borozole, formestane), antiandrogens (eg, flutamide, bicalutamide, nilutamide, enzalutamide), 5α-reductase inhibitors (eg, finasteride, epristeride, dutasteride), corticosteroids (eg, dexamethasone, prednisolone) , Betamethasone, triamcinolone), androgen synthesis inhibitors (eg, abiraterone), retinoids and agents that delay the metabolism of retinoids (eg, riarosol), thyroid hormones, and their DDS (Drug Delivery System) formulations.
　「化学療法剤」としては、例えば、アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗癌性抗生物質、植物由来抗癌剤が用いられる。 As the “chemotherapeutic agent”, for example, alkylating agents, antimetabolites, anticancer antibiotics, plant-derived anticancer agents are used.
　「アルキル化剤」としては、例えば、ナイトロジェンマスタード、塩酸ナイトロジェンマスタード－Ｎ－オキシド、クロラムブチル、シクロフォスファミド、イホスファミド、チオテパ、カルボコン、トシル酸インプロスルファン、ブスルファン、塩酸ニムスチン、ミトブロニトール、メルファラン、ダカルバジン、ラニムスチン、リン酸エストラムスチンナトリウム、トリエチレンメラミン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ピポブロマン、エトグルシド、カルボプラチン、シスプラチン、ミボプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、アルトレタミン、アンバムスチン、塩酸ジブロスピジウム、フォテムスチン、プレドニムスチン、プミテパ、リボムスチン、テモゾロミド、トレオスルファン、トロフォスファミド、ジノスタチンスチマラマー、アドゼレシン、システムスチン、ビゼレシンおよびそれらのＤＤＳ製剤が用いられる。 Examples of the “alkylating agent” include nitrogen mustard, nitrogen mustard hydrochloride-N-oxide, chlorambutyl, cyclophosphamide, ifosfamide, thiotepa, carbocon, improsulfan tosylate, busulfan, nimustine hydrochloride, mitoblonitol, Faran, dacarbazine, ranimustine, estramustine phosphate sodium, triethylenemelamine, carmustine, lomustine, streptozocin, piprobroman, etoglucid, carboplatin, cisplatin, miboplatin, nedaplatin, oxaliplatin, altretamine, ambermuthine, dibrospine hydrochloride, fotemustine hydrochloride Predonimustine, pumitepa, ribomustine, temozolomide, treosulphane, trophosphamide Zinostatin Lamar, adozelesin, cystemustine, is Bizereshin and DDS preparations thereof are used.
　「代謝拮抗剤」としては、例えば、メルカプトプリン、６－メルカプトプリンリボシド、チオイノシン、メトトレキサート、ペメトレキセド、エノシタビン、シタラビン、シタラビンオクフォスファート、塩酸アンシタビン、５－ＦＵ系薬剤（例、フルオロウラシル、テガフール、ＵＦＴ、ドキシフルリジン、カルモフール、ガロシタビン、エミテフール、カペシタビン）、アミノプテリン、ネルザラビン、ロイコボリンカルシウム、タブロイド、ブトシン、フォリネイトカルシウム、レボフォリネイトカルシウム、クラドリビン、エミテフール、フルダラビン、ゲムシタビン、ヒドロキシカルバミド、ペントスタチン、ピリトレキシム、イドキシウリジン、ミトグアゾン、チアゾフリン、アンバムスチン、ベンダムスチンおよびそれらのＤＤＳ製剤が用いられる。 Examples of the “antimetabolite” include mercaptopurine, 6-mercaptopurine riboside, thioinosine, methotrexate, pemetrexed, enositabine, cytarabine, cytarabine okphosphatate, ancitabine hydrochloride, 5-FU drugs (eg, fluorouracil, tegafur, UFT, doxyfluridine, carmofur, galocitabine, emiteful, capecitabine), aminopterin, nerzarabine, leucovorin calcium, tabloid, butosine, folinate calcium, levofolinate calcium, cladribine, emitefur, fludarabine, gemcitabine, hydroxycarbpyramide, pendant Idoxyuridine, mitoguazone, thiazofurin, ambamustine, bendamustine and their DS formulation is used.
　「抗癌性抗生物質」としては、例えば、アクチノマイシンＤ、アクチノマイシンＣ、マイトマイシンＣ、クロモマイシンＡ３、塩酸ブレオマイシン、硫酸ブレオマイシン、硫酸ペプロマイシン、塩酸ダウノルビシン、塩酸ドキソルビシン、塩酸アクラルビシン、塩酸ピラルビシン、塩酸エピルビシン、ネオカルチノスタチン、ミスラマイシン、ザルコマイシン、カルチノフィリン、ミトタン、塩酸ゾルビシン、塩酸ミトキサントロン、塩酸イダルビシンおよびそれらのＤＤＳ製剤（例、ドキソルビシン内包PEGリボゾーム）が用いられる。 Examples of the “anticancer antibiotic” include actinomycin D, actinomycin C, mitomycin C, chromomycin A3, bleomycin hydrochloride, bleomycin sulfate, peplomycin sulfate, daunorubicin hydrochloride, doxorubicin hydrochloride, aclarubicin hydrochloride, pirarubicin hydrochloride, epirubicin hydrochloride , Neocartinostatin, misramycin, sarcomycin, carcinophylline, mitotane, zorubicin hydrochloride, mitoxantrone hydrochloride, idarubicin hydrochloride and their DDS preparations (eg, doxorubicin-encapsulated PEG ribosomes).
　「植物由来抗癌剤」としては、例えば、エトポシド、リン酸エトポシド、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、硫酸ビンデシン、テニポシド、パクリタキセル、ドセタキセル、カバジタキセル、ビノレルビンおよびそれらのＤＤＳ製剤が用いられる。 As the “plant-derived anticancer agent”, for example, etoposide, etoposide phosphate, vinblastine sulfate, vincristine sulfate, vindesine sulfate, teniposide, paclitaxel, docetaxel, cabazitaxel, vinorelbine and their DDS preparations are used.
　「免疫療法剤」としては、例えば、ピシバニール、クレスチン、シゾフィラン、レンチナン、ウベニメクス、インターフェロン、インターロイキン、マクロファージコロニー刺激因子、顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポイエチン、リンホトキシン、ＢＣＧワクチン、コリネバクテリウムパルブム、レバミゾール、ポリサッカライドＫ、プロコダゾール、抗ＣＴＬＡ４抗体（例、イピリムマブ、トレメリムマブ）、抗ＰＤ-1抗体（例、ニボルマブ、ペムブロリズマブ）、抗ＰＤ－Ｌ１抗体が用いられる。 Examples of the “immunotherapeutic agent” include picibanil, krestin, schizophyllan, lentinan, ubenimex, interferon, interleukin, macrophage colony stimulating factor, granulocyte colony stimulating factor, erythropoietin, lymphotoxin, BCG vaccine, corynebacterium parvum , Levamisole, polysaccharide K, procodazole, anti-CTLA4 antibody (eg, ipilimumab, tremelimumab), anti-PD-1 antibody (eg, nivolumab, pembrolizumab), and anti-PD-L1 antibody.
　「細胞増殖因子ならびにその受容体の作用を阻害する薬剤」における「細胞増殖因子」としては、細胞の増殖を促進する物質であればどのようなものでもよく、通常、分子量が２０，０００以下のペプチドで、受容体との結合により低濃度で作用が発揮される因子が挙げられ、具体的には、（１）ＥＧＦ（ｅｐｉｄｅｒｍａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ）またはそれと実質的に同一の活性を有する物質〔例、ＴＧＦα〕、（２）インシュリンまたはそれと実質的に同一の活性を有する物質〔例、インシュリン、ＩＧＦ（ｉｎｓｕｌｉｎ－ｌｉｋｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ）－１、ＩＧＦ－２〕、（３）ＦＧＦ（ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ）またはそれと実質的に同一の活性を有する物質〔例、酸性ＦＧＦ、塩基性ＦＧＦ、ＫＧＦ（ｋｅｒａｔｉｎｏｃｙｔｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ）、ＦＧＦ－１０〕、（４）その他の細胞増殖因子〔例、ＣＳＦ（ｃｏｌｏｎｙ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ ｆａｃｔｏｒ）、ＥＰＯ（ｅｒｙｔｈｒｏｐｏｉｅｔｉｎ）、ＩＬ－２（ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－２）、ＮＧＦ（ｎｅｒｖｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ）、ＰＤＧＦ（ｐｌａｔｅｌｅｔ－ｄｅｒｉｖｅｄ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ）、ＴＧＦβ（ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ β）、ＨＧＦ（ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ）、ＶＥＧＦ（ｖａｓｃｕｌａｒ　ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ）、ヘレグリン、アンジオポエチン〕が用いられる。 The “cell growth factor” in the “drug that inhibits the action of the cell growth factor and its receptor” may be any substance that promotes cell growth, and usually has a molecular weight of 20,000 or less. Examples of the peptide include a factor that exerts an action at a low concentration by binding to a receptor. Specifically, (1) EGF (epidermal growth factor) or a substance having substantially the same activity as that (for example, TGFα], (2) insulin or a substance having substantially the same activity (eg, insulin, IGF (insulin-like growth factor) -1, IGF-2), (3) FGF (fibroblast growth factor) or the same Substances having substantially the same activity [eg, acidic FGF, Basic FGF, KGF (keratinocyte growth factor), FGF-10], (4) Other cell growth factors [eg, CSF (colony stimulating factor), EPO (erythropoietin), IL-2 (interleukin-2), NGF ( next growth factor), PDGF (platelet-derived growth factor), TGFβ (transforming growth factor β), HGF (hepatocyte growth factor), ＧＦth (hethocycle growth factor), VEGF (v).
　「細胞増殖因子の受容体」としては、上記の細胞増殖因子と結合能を有する受容体であればいかなるものであってもよく、具体的には、ＥＧＦ受容体、ヘレグリン受容体（例、ＨＥＲ３）、インシュリン受容体、ＩＧＦ受容体－１、ＩＧＦ受容体－２、ＦＧＦ受容体－１またはＦＧＦ受容体－２、ＶＥＧＦ受容体、アンジオポエチン受容体（例、Ｔｉｅ２）、ＰＤＧＦ受容体等が用いられる。 The “cell growth factor receptor” may be any receptor capable of binding to the above-mentioned cell growth factor. Specifically, EGF receptor, heregulin receptor (eg, HER3 ), Insulin receptor, IGF receptor-1, IGF receptor-2, FGF receptor-1 or FGF receptor-2, VEGF receptor, angiopoietin receptor (eg, Tie2), PDGF receptor, etc. .
　「細胞増殖因子ならびにその受容体の作用を阻害する薬剤」としては、ＥＧＦ阻害剤、ＴＧＦα阻害剤、ハーレギュリン阻害剤、インシュリン阻害剤、ＩＧＦ阻害剤、ＦＧＦ阻害剤、ＫＧＦ阻害剤、ＣＳＦ阻害剤、ＥＰＯ阻害剤、ＩＬ－２阻害剤、ＮＧＦ阻害剤、ＰＤＧＦ阻害剤、ＴＧＦβ阻害剤、ＨＧＦ阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤、アンジオポエチン阻害剤、ＥＧＦ受容体阻害剤、ＨＥＲ２阻害剤、ＨＥＲ４阻害剤、インシュリン受容体阻害剤、ＩＧＦ－１受容体阻害剤、ＩＧＦ－２受容体阻害剤、ＦＧＦ受容体－１阻害剤、ＦＧＦ受容体－２阻害剤、ＦＧＦ受容体－３阻害剤、ＦＧＦ受容体－４阻害剤、ＶＥＧＦ受容体阻害剤、Ｔｉｅ－２阻害剤、ＰＤＧＦ受容体阻害剤、Ａｂｌ阻害剤、Ｒａｆ阻害剤、ＦＬＴ３阻害剤、ｃ－Ｋｉｔ阻害剤、Ｓｒｃ阻害剤、ＰＫＣ阻害剤、Ｓｍｏ阻害薬、ＡＬＫ阻害薬、ＲＯＲ１阻害薬、Ｔｒｋ阻害剤、Ｒｅｔ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、Ａｕｒｏｒａ阻害剤、ＰＬＫ阻害剤、ＭＥＫ（ＭＥＫ１／２）阻害剤、ＭＥＴ阻害剤、ＣＤＫ阻害剤、Ａｋｔ阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤等が用いられる。より具体的には、抗ＶＥＧＦ抗体（例、Ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ、Ｒａｍｕｃｕｒｕｍａｂ）、抗ＨＥＲ２抗体（例、Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ、Ｐｅｒｔｕｚｕｍａｂ）、抗ＥＧＦＲ抗体（例、Ｃｅｔｕｘｉｍａｂ、Ｐａｎｉｔｕｍｕｍａｂ、Ｍａｔｕｚｕｍａｂ、Ｎｉｍｏｔｕｚｕｍａｂ）、抗ＨＧＦ抗体、Ｉｍａｔｉｎｉｂ、Ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ、Ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ、Ｓｏｒａｆｅｎｉｂ、Ｓｕｎｉｔｉｎｉｂ、Ｄａｓａｔｉｎｉｂ、Ｌａｐａｔｉｎｉｂ、Ｖａｔａｌａｎｉｂ、Ｉｂｒｕｔｉｎｉｂ，Ｂｏｓｕｔｉｎｉｂ，Ｃａｂｏｚａｎｔｉｎｉｂ，Ｃｒｉｚｏｔｉｎｉｂ，Ａｌｅｃｔｉｎｉｂ、Ｖｉｓｍｏｄｅｇｉｂ，Ｃｅｄｉｒａｎｉｂ、Ｔｉｖａｎｔｉｎｉｂ，Ｑｕｉｚａｒｔｉｎｉｂ，Ｄｏｖｉｔｉｎｉｂ，、Ａｘｉｔｉｎｉｂ、Ｍｏｔｅｓａｎｉｂ、Ｎｉｌｏｔｉｎｉｂ、６－［４－（４－エチルピペラジン－１－イルメチル）フェニル］－Ｎ－［１（Ｒ）－フェニルエチル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（ＡＥＥ－７８８）、Ｖａｎｄｅｔａｎｉｂ、Ｔｅｍｓｉｒｏｌｉｍｕｓ、Ｅｖｅｒｏｌｉｍｕｓ、Ｅｎｚａｓｔａｕｒｉｎ、Ｔｏｚａｓｅｒｔｉｂ、リン酸　２－［Ｎ－［３－［４－［５－［Ｎ－（３－フルオロフェニル）カルバモイルメチル］－１Ｈ－ピラゾール－３－イルアミノ］キナゾリン－７－イルオキシ］プロピル］－Ｎ－エチルアミノ］エチル　エステル（ＡＺＤ－１１５２）、４－［９－クロロ－７－（２，６－ジフルオロフェニル）－５Ｈ－ピリミド［５，４－ｄ］［２］ベンズアゼピン－２－イルアミノ］安息香酸、Ｎ－［２－メトキシ－５－［（Ｅ）－２－（２，４，６－トリメトキシフェニル）ビニルスルホニルメチル］フェニル］グリシン　ナトリウム塩（ＯＮ－１９１０Ｎａ）、Ｖｏｌａｓｅｒｔｉｂ、Ｓｅｌｕｍｅｔｉｎｉｂ、Ｔｒａｍｅｔｉｎｉｂ、Ｎ－［２（Ｒ），３－ジヒドロキシプロポキシ］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードフェニルアミノ）ベンズアミド（ＰＤ－０３２５９０１）、Ｂｏｓｕｔｉｎｉｂ、Ｒｅｇｏｒａｆｅｎｉｂ、Ａｆａｔｉｎｉｂ、Ｉｄｅｌａｌｉｓｉｂ、Ｃｅｒｉｔｉｎｉｂ、Ｄａｂｒａｆｅｎｉｂ等が用いられる。 Examples of “agents that inhibit the action of cell growth factors and their receptors” include EGF inhibitors, TGFα inhibitors, harregulin inhibitors, insulin inhibitors, IGF inhibitors, FGF inhibitors, KGF inhibitors, CSF inhibitors, EPO inhibitor, IL-2 inhibitor, NGF inhibitor, PDGF inhibitor, TGFβ inhibitor, HGF inhibitor, VEGF inhibitor, angiopoietin inhibitor, EGF receptor inhibitor, HER2 inhibitor, HER4 inhibitor, insulin receptor Inhibitor, IGF-1 receptor inhibitor, IGF-2 receptor inhibitor, FGF receptor-1 inhibitor, FGF receptor-2 inhibitor, FGF receptor-3 inhibitor, FGF receptor-4 inhibitor Agent, VEGF receptor inhibitor, Tie-2 inhibitor, PDGF receptor inhibitor, Abl inhibitor, Raf inhibitor, FLT3 inhibitor, c-Kit inhibitor , Src inhibitor, PKC inhibitor, Smo inhibitor, ALK inhibitor, ROR1 inhibitor, Trk inhibitor, Ret inhibitor, mTOR inhibitor, Aurora inhibitor, PLK inhibitor, MEK (MEK1 / 2) inhibitor, MET inhibitors, CDK inhibitors, Akt inhibitors, ERK inhibitors, PI3K inhibitors and the like are used. More specifically, an anti-VEGF antibody (eg, Bevacizumab, Ramucurumab), an anti-HER2 antibody (eg, Trastuzumab, Pertuzumab), an anti-EGFR antibody (eg, Cetuximab, Panitumab, Matuzumab, Nimotumumab, Antimothumab, Emototumumab, Antimothumab, Emototumub , Gefitinib, Sorafenib, Sunitinib, Dasatinib, Lapatinib, Vatalanib, Ibrutinib, Bosutinib, Cabozantinib, Crizotinib, Actinib, Visodegib b, Motesanib, Nilotinib, 6- [4- (4-Ethylpiperazin-1-ylmethyl) phenyl] -N- [1 (R) -phenylethyl] -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-4- Amine (AEE-788), Vandetanib, Temirolimus, Everolimus, Enzastaurin, Tozasertiv, phosphoric acid 2- [N- [3- [4- [5- [N- (3-Fluorophenyl) carbamoylmethyl] -1H-pyrazole- 3-ylamino] quinazolin-7-yloxy] propyl] -N-ethylamino] ethyl ester (AZD-1152), 4- [9-chloro-7- (2,6-difluorophenyl) -5H-pyrimido [5, 4-d] [2] benzazepin-2-ylamino] Perfume acid, N- [2-methoxy-5-[(E) -2- (2,4,6-trimethoxyphenyl) vinylsulfonylmethyl] phenyl] glycine sodium salt (ON-1910Na), Volaseertib, Selumetinib, Trametinib N- [2 (R), 3-dihydroxypropoxy] -3,4-difluoro-2- (2-fluoro-4-iodophenylamino) benzamide (PD-0325901), Bosutinib, Regorafenib, Afatinib, Idelalisib, Ceritinib Dabrafenib and the like are used.
　上記の薬物の他に、Ｌ－アスパラギナーゼ、Ｌ－アルギナーゼ、アルギニンデイミナーゼ、アセグラトン、塩酸プロカルバジン、プロトポルフィリン・コバルト錯塩、水銀ヘマトポルフィリン・ナトリウム、トポイソメラーゼＩ阻害薬（例、イリノテカン、トポテカン、ｉｎｄｏｔｅｃａｎ，Ｉｎｄｉｍｉｔｅｃａｎ）、トポイソメラーゼＩＩ阻害薬（例、ソブゾキサン）、分化誘導剤（例、レチノイド、ビタミンＤ類）、他の血管新生阻害薬（例、フマギリン、さめ抽出物、ＣＯＸ－２阻害薬）、α－ブロッカー（例、塩酸タムスロシン）、ビスホスホン酸（例、パミドロネート、ゾレドロネート）、サリドマイド、レナリドマイド、ポマリドマイド、５アザシチジン、デシタビン、プロテアソーム阻害薬（例、ボルテゾミブ、カルフィゾミブ、イクサゾミブ）、ＮＥＤＤ８阻害薬（例、Ｐｅｖｏｎｅｄｉｓｔａｔ），ＵＡＥ阻害薬、ＰＡＲＰ阻害薬（例、Ｏｌａｐａｒｉｂ、Ｎｉｒａｐａｒｉｂ，Ｖｅｌｉｐａｒｉｂ）、抗ＣＤ２０抗体（例、Ｒｉｔｕｘｉｍａｂ，Ｏｂｉｎｕｔｕｚｕｍａｂ）、抗ＣＣＲ４抗体（例、Ｍｏｇａｍｕｌｉｚｕｍａｂ）等の抗腫瘍性抗体、抗体薬物複合体（例、トラスツマブ　エムタンシン、ブレンキシマブ　ベドチン）等も併用薬物として用いることができる。 In addition to the above drugs, L-asparaginase, L-arginase, arginine deiminase, acegraton, procarbazine hydrochloride, protoporphyrin-cobalt complex, mercury hematoporphyrin sodium, topoisomerase I inhibitor (eg, irinotecan, topotecan, indotecan, indimetecan) ), Topoisomerase II inhibitors (eg, sobuzoxane), differentiation inducers (eg, retinoids, vitamin Ds), other angiogenesis inhibitors (eg, fumagillin, shark extract, COX-2 inhibitor), α-blockers (Eg, tamsulosin hydrochloride), bisphosphonic acid (eg, pamidronate, zoledronate), thalidomide, lenalidomide, pomalidomide, 5azacytidine, decitabine, proteasome inhibitors (eg, bortezomib, calfi) Mibu, ixazomib), NEDD8 inhibitor (eg, Pevonedistat), UAE inhibitor, PARP inhibitor (eg, Olaparib, Niraparib, Veliparib), anti-CD20 antibody (eg, Rituximab, Obitutumumab), anti-CCRgma (example) Such antitumor antibodies, antibody drug conjugates (eg, trastuzumab emtansine, blenximab vedotin) and the like can also be used as concomitant drugs.
　併用に際しては、本発明化合物と併用薬物の投与時期は限定されず、本発明化合物および併用薬物を、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。併用薬物の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択することができる。
　併用の投与形態は、特に限定されず、投与時に、本発明化合物と併用薬物とが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、（１）本発明化合物および併用薬物を同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、（２）本発明化合物および併用薬物を別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、（３）本発明化合物および併用薬物を別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、（４）本発明化合物および併用薬物を別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、（５）本発明化合物および併用薬物を別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、本発明化合物を投与した後の併用薬物の投与、またはその逆の順序での投与）等が挙げられる。
　本発明の併用剤における本発明化合物および併用薬物との配合比は、投与対象、投与ルート、疾患等により適宜選択し得る。
　例えば、本発明の併用剤における本発明化合物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１～１００重量％、好ましくは約０．１～５０重量％、さらに好ましくは約０．５～２０重量％程度である。 In the combined use, the administration time of the compound of the present invention and the concomitant drug is not limited, and the compound of the present invention and the concomitant drug may be administered to the administration subject at the same time or may be administered with a time difference. The dose of the concomitant drug may be determined according to the dose used clinically, and can be appropriately selected depending on the administration subject, administration route, disease, combination and the like.
The administration form of the combination is not particularly limited as long as the compound of the present invention and the concomitant drug are combined at the time of administration. Examples of such administration forms include (1) administration of a single preparation obtained by simultaneously formulating the compound of the present invention and a concomitant drug, and (2) obtained by separately formulating the compound of the present invention and the concomitant drug. Simultaneous administration of the two preparations by the same administration route, (3) administration of the two preparations obtained by separately formulating the compound of the present invention and the concomitant drug at different time intervals by the same administration route, (4) Simultaneous administration of two types of preparations obtained by separately formulating the compound of the present invention and a concomitant drug by different administration routes, (5) Two types of preparations obtained by formulating the compound of the present invention and a concomitant drug separately Administration with a time difference in the administration route (for example, administration of a concomitant drug after administration of the compound of the present invention, or administration in the reverse order) and the like.
The compounding ratio of the compound of the present invention and the concomitant drug in the concomitant drug of the present invention can be appropriately selected depending on the administration subject, administration route, disease and the like.
For example, the content of the compound of the present invention in the concomitant drug of the present invention varies depending on the form of the preparation, but is usually about 0.01 to 100% by weight, preferably about 0.1 to 50% by weight, based on the whole preparation, More preferably, it is about 0.5 to 20% by weight.
　本発明の併用剤における併用薬物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１～１００重量％、好ましくは約０．１～５０重量％、さらに好ましくは約０．５～２０重量％程度である。
　本発明の併用剤における担体等の添加剤の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約１～９９．９９重量％、好ましくは約１０～９０重量％程度である。
　また、本発明化合物および併用薬物をそれぞれ別々に製剤化する場合も同様の含有量でよい。
　投与量は本発明化合物の種類、投与ルート、症状、患者の年令等によっても異なるが、例えば、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）の患者（体重約６０ｋｇ）に経口的に投与する場合、１日当たり体重１ｋｇあたり化合物（Ｉ）として約０．１ｍｇ／ｋｇ体重～約３０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約１ｍｇ／ｋｇ体重～２０ｍｇ／ｋｇ体重を、１日１回～数回に分けて投与すればよい。
　本発明の医薬が徐放性製剤である場合の投与量は、化合物（Ｉ）の種類と含量、剤形、薬物放出の持続時間、投与対象動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、モルモット、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、サル、ヒト等の哺乳動物）、投与目的により種々異なり得るが、例えば、非経口投与により適用する場合には、１週間に約０．１から約１００ｍｇの化合物（Ｉ）が投与製剤から放出されるようにすればよい。 The content of the concomitant drug in the concomitant drug of the present invention varies depending on the form of the preparation, but is usually about 0.01 to 100% by weight, preferably about 0.1 to 50% by weight, more preferably about the whole preparation. About 0.5 to 20% by weight.
The content of additives such as carriers in the combination agent of the present invention varies depending on the form of the preparation, but is usually about 1 to 99.99% by weight, preferably about 10 to 90% by weight, based on the whole preparation. .
The same content may be used when the compound of the present invention and the concomitant drug are formulated separately.
The dose varies depending on the type of the compound of the present invention, administration route, symptom, patient age, etc. For example, when administered orally to a patient with inflammatory bowel disease (IBD) (body weight of about 60 kg), per day About 0.1 mg / kg body weight to about 30 mg / kg body weight, preferably about 1 mg / kg body weight to 20 mg / kg body weight per kg body weight of compound (I) may be administered once to several times a day. .
When the medicament of the present invention is a sustained-release preparation, the dosage is the type and content of compound (I), the dosage form, the duration of drug release, the animal to be administered (for example, mouse, rat, hamster, guinea pig, rabbit) Mammals such as cats, dogs, cows, horses, pigs, sheep, monkeys, humans, etc.), which may vary depending on the purpose of administration, for example, from about 0.1 per week when applied parenterally About 100 mg of compound (I) may be released from the dosage formulation.
　併用薬物は、副作用が問題とならない範囲でどのような量も設定し得る。併用薬物としての一日投与量は、症状の程度、投与対象の年齢、性別、体重、感受性差、投与の時期、間隔、医薬製剤の性質、調剤、種類、有効成分の種類等によって異なり、特に限定されないが、薬物の量として通常、例えば、経口投与で哺乳動物１ｋｇ体重あたり約０．００１～２０００ｍｇ、好ましくは約０．０１～５００ｍｇ、さらに好ましくは、約０．１～１００ｍｇ程度であり、これを通常１日１～４回に分けて投与する。
　本発明の併用剤を投与するに際しては、本発明化合物と併用薬物とを同時期に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。時間差をおいて投与する場合、時間差は投与する有効成分、剤形、投与方法により異なるが、例えば、併用薬物を先に投与する場合、併用薬物を投与した後１分～３日以内、好ましくは１０分～１日以内、より好ましくは１５分～１時間以内に本発明化合物を投与する方法が挙げられる。本発明化合物を先に投与する場合、本発明化合物を投与した後、１分～１日以内、好ましくは１０分～６時間以内、より好ましくは１５分～１時間以内に併用薬物を投与する方法が挙げられる。 The amount of the concomitant drug can be set as long as side effects do not become a problem. The daily dose as a concomitant drug varies depending on the degree of symptoms, age of the subject, sex, body weight, sensitivity difference, timing of administration, interval, nature of pharmaceutical preparation, formulation, type, type of active ingredient, etc. Although not limited, the amount of the drug is usually about 0.001 to 2000 mg per kg body weight of the mammal by oral administration, preferably about 0.01 to 500 mg, more preferably about 0.1 to 100 mg. This is usually administered in 1 to 4 divided doses per day.
When administering the concomitant drug of the present invention, the compound of the present invention and the concomitant drug may be administered at the same time, or may be administered with a time difference. When administered at a time difference, the time difference varies depending on the active ingredient, dosage form, and administration method to be administered. For example, when administering the concomitant drug first, within 1 minute to 3 days after administering the concomitant drug, preferably Examples include a method of administering the compound of the present invention within 10 minutes to 1 day, more preferably within 15 minutes to 1 hour. In the case where the compound of the present invention is administered first, the concomitant drug is administered within 1 minute to 1 day, preferably within 10 minutes to 6 hours, more preferably within 15 minutes to 1 hour after the administration of the compound of the present invention. Is mentioned.
　以下に、実施例、製剤例および試験例に基づいて本発明をより詳細に説明するが、本発明は実施例により限定されるものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
　実施例のカラムクロマトグラフィーにおける溶出は、特に言及しない限り、ＴＬＣ（Ｔｈｉｎ　Ｌａｙｅｒ　Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ，薄層クロマトグラフィー）による観察下に行った。ＴＬＣ観察においては、ＴＬＣプレートとしてメルク（Ｍｅｒｃｋ）社製の６０Ｆ２５４を用い、展開溶媒として、カラムクロマトグラフィーで溶出溶媒として用いた溶媒を用いた。また、検出にはＵＶ検出器を採用した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにおいて、ＮＨと記載した場合はアミノプロピルシラン結合シリカゲルを、Ｄｉｏｌと記載した場合は３－（２，３－ジヒドロキシプロポキシ）プロピルシラン結合シリカゲルを用いた。分取ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）において、Ｃ１８と記載した場合はオクタデシル結合シリカゲルを用いた。溶出溶媒は、特に断らない限り容量比を示す。室温とあるのは通常約１０℃から３５℃の温度を意味する。さらに、抽出液の乾燥には硫酸ナトリウムまたは硫酸マグネシウムを用いた。 Hereinafter, the present invention will be described in more detail based on Examples, Formulation Examples, and Test Examples. However, the present invention is not limited to the Examples, and may be changed without departing from the scope of the present invention. Also good.
Elution in the column chromatography of the examples was performed under observation by TLC (Thin Layer Chromatography) unless otherwise specified. In the TLC observation, Merck 60F254 was used as a TLC plate, and the solvent used as an elution solvent in column chromatography was used as a developing solvent. A UV detector was used for detection. In silica gel column chromatography, aminopropylsilane-bonded silica gel was used when NH was described, and 3- (2,3-dihydroxypropoxy) propylsilane-bonded silica gel was used when Diol was described. In preparative HPLC (high performance liquid chromatography), when it was described as C18, octadecyl-bonded silica gel was used. The elution solvent indicates a volume ratio unless otherwise specified. Room temperature usually means a temperature of about 10 ° C to 35 ° C. Further, sodium sulfate or magnesium sulfate was used for drying the extract.
　本明細書中または実施例における略号の意味は以下の通りである。
ＬＣ：液体クロマトグラフィー
ＭＳ：質量分析スペクトル
ＡＰＩ：大気圧イオン化法
Ｍ：化合物の分子量
ＮＭＲ：核磁気共鳴スペクトル
Ｈｚ：ヘルツ
Ｊ：カップリング定数
ｍ：マルチプレット
ｑ：クワルテット
ｔ：トリプレット
ｄ：ダブレット
ｄｄ：ダブルダブレット
ｄｄｄ：ダブルダブルダブレット
ｓ：シングレット
ｄｔ：ダブルトリプレット
ｓｘｔ：セクステット
ｂｒｓ：ブロードシングレット
ｑｕｉｎ：クインテット
ｑｕａｎｔ．：定量的
ＡＤＤＰ：１，１’－（アゾジカルボニル）ジピペリジン
ＡＩＢＮ：２，２’－アゾビス（イソブチロニトリル）
ＢＩＮＡＰ：２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル基
Ｂｏｃ２Ｏ：炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル
ＣＤＩ：カルボニルジイミダゾール
ＣＯＭＵ：１－［（１－（シアノ－２－エトキシ－２－オキソエチリデンアミノオキシ）－ジメチルアミノ－モルホリノ）］カルベニウム　ヘキサフルオロホスファート
ＣＰＭＥ：シクロペンチル　メチル　エーテル
ＤＢＵ：１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン
ＤＥＡＤ：アゾジカルボン酸ジエチル／４０％トルエン溶液
ＤＩＡＤ：アゾジカルボン酸　ジイソプロピル
ＤＩＢＡＬ－Ｈ：水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＩＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ：ジメチルアセトアミド
ＤＭＡＰ：４－ジメチルアミノピリジン
ＤＭＥ：ジメトキシエタン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＤＰＰＡ：ジフェニルリン酸アジド
Ｅｔ２Ｏ：ジエチルエーテル
ＥｔＯＨ：エタノール
ＨＡＴＵ：２－（１Ｈ－７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウム　ヘキサフルオロリン酸塩
ＨＭＤＳ：１，１，１，２，２，２－ヘキサメチルジシラン
ＨＯＢｔ：１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－１－オール　水和物
ＩＰＥ：ジイソプロピルエーテル
ＭｅＯＨ：メタノール
Ｍ：モル濃度
ＭＥＫ：メチルエチルケトン
Ｎ：規定濃度
ＮａＨＭＤＳ：ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド
ＮＢＳ：Ｎ－ブロモスクシンイミド
ｎ－ＢｕＬｉ：１．６Ｍ　ｎ－ブチルリチウム／ヘキサン溶液
ＮＭＰ：Ｎ－メチル－２－ピロリドン
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４：テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
Ｐｄ２（ｄｂａ）３：トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）：１，１′－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリド－ジクロロメタン錯体
ＰＰＡ：ポリリン酸
ＰＰｈ３：トリフェニルホスフィン
ｔ－：ｔｅｒｔ－
Ｔ３Ｐ：１．６Ｍ　２，４，６－トリプロピル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスホリナン－２，４，６－トリオキシド／酢酸エチル溶液もしくはＤＭＦ溶液
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＭＳＣｌ：トリメチルシリルクロリド，塩化トリメチルシラン
ＷＳＣ：Ｎ１－（（エチルイミノ）メチレン）－Ｎ３，Ｎ３－ジメチルプロパン－１，３－ジアミン
ＷＳＣ・ＨＣｌ：Ｎ１－（（エチルイミノ）メチレン）－Ｎ３，Ｎ３－ジメチルプロパン－１，３－ジアミン　塩酸塩
ＸＡＮＴＰＨＯＳ：４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン
ＬＡＨ：水素化アルミニウムリチウム The meanings of the abbreviations in this specification or in the examples are as follows.
LC: liquid chromatography MS: mass spectrometry spectrum API: atmospheric pressure ionization method M: molecular weight of compound NMR: nuclear magnetic resonance spectrum Hz: Hertz J: coupling constant m: multiplet q: quartet t: triplet d: doublet dd: Double doublet ddd: double double doublet s: singlet dt: double triplet sxt: sextette brs: broad singlet quin: quintet quant. : Quantitative ADDP: 1,1 ′-(azodicarbonyl) dipiperidine AIBN: 2,2′-azobis (isobutyronitrile)
BINAP: 2,2′-bis (diphenylphosphino) -1,1′-binaphthyl Boc: tert-butyloxycarbonyl group Boc 2 O: di-tert-butyl carbonate CDI: carbonyldiimidazole COMU: 1-[(1 -(Cyano-2-ethoxy-2-oxoethylideneaminooxy) -dimethylamino-morpholino)] carbenium hexafluorophosphate CPME: cyclopentyl methyl ether DBU: 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7- ENDEAD: diethyl azodicarboxylate / 40% toluene solution DIAD: azodicarboxylic acid diisopropyl DIBAL-H: diisobutylaluminum hydride DIEA: diisopropylethylamine DMA: dimethylacetamide DMAP: 4-dimethylamino Lysine DME: dimethoxyethane DMF: N, N-dimethylformamide DMSO: dimethylsulfoxide DPPA: azide diphenyl phosphate Et 2 O: Diethyl ether EtOH: Ethanol HATU: 2- (1H-7- azabenzotriazole-l-yl) - 1,1,3,3-tetramethyluronium hexafluorophosphate HMDS: 1,1,1,2,2,2-hexamethyldisilane HOBt: 1H-benzo [d] [1,2,3] triazole -1-ol Hydrate IPE: Diisopropyl ether MeOH: Methanol M: Molar concentration MEK: Methyl ethyl ketone N: Normal concentration NaHMDS: Sodium bis (trimethylsilyl) amide NBS: N-bromosuccinimide n-BuLi: 1.6M n-butyllithium / Hexane solution MP: N-methyl-2-pyrrolidone Pd (PPh 3) 4: tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0)
Pd 2 (dba) 3 : Tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0)
PdCl 2 (dppf): 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene-palladium (II) dichloride-dichloromethane complex PPA: polyphosphate PPh 3 : triphenylphosphine t-: tert-
T3P: 1.6M 2,4,6-tripropyl-1,3,5,2,4,6-trioxatriphosphorinane-2,4,6-trioxide / ethyl acetate solution or DMF solution TEA: triethylamine TFA : Trifluoroacetic acid THF: tetrahydrofuran TMSCl: trimethylsilyl chloride, trimethylsilane chloride WSC: N 1 -((ethylimino) methylene) -N 3 , N 3 -dimethylpropane-1,3-diamine WSC · HCl: N 1 -(( Ethylimino) methylene) -N 3 , N 3 -dimethylpropane-1,3-diamine hydrochloride XANTPHOS: 4,5-bis (diphenylphosphino) -9,9-dimethylxanthene LAH: lithium aluminum hydride
実施例１
7-(cis-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル)-4-((3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン Example 1
7- (cis-2,6-dimethylmorpholin-4-yl) -4-((3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [2,3-f ] [1,4] Oxazepine
A) 6-クロロ-2-ヨード-3-(メトキシメトキシ)ピリジン
　6-クロロ-2-ヨードピリジン-3-オール(160 g, 626.37 mmol)のDMF (482 ml) 溶液に炭酸カリウム (260 g, 1879.10 mmol)およびブロモ(メトキシ)メタン (100 g, 800.23 mmol)を加え、室温で３時間攪拌した。反応混合物に蒸留水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。希釈液を蒸留水、及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を減圧下留去した。得られた結晶をヘキサンージイソプロピルエーテルで粉砕、洗浄することにより標題化合物(160 g, 534 mmol, 85 %) を得た。
MS (ESI+), found 299.9
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.51 (3H, s), 5.25 (2H, s), 7.18-7.21 (1H, m), 7.25-7.27 (1H, m). A) 6-chloro-2-iodo-3- (methoxymethoxy) pyridine 6-chloro-2-iodopyridin-3-ol (160 g, 626.37 mmol) in DMF (482 ml) solution in potassium carbonate (260 g, 1879.10 mmol) and bromo (methoxy) methane (100 g, 800.23 mmol) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. Distilled water was added to the reaction mixture, followed by extraction with ethyl acetate. The diluted solution was washed with distilled water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained crystals were pulverized and washed with hexane-diisopropyl ether to give the title compound (160 g, 534 mmol, 85%).
MS (ESI +), found 299.9
1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 3.51 (3H, s), 5.25 (2H, s), 7.18-7.21 (1H, m), 7.25-7.27 (1H, m).
B) 6-クロロ-3-(メトキシメトキシ)ピリジン-2-カルバルデヒド
　6-クロロ-2-ヨード-3-(メトキシメトキシ)ピリジン(120 g, 400.68 mmol)の THF(1002 ml) 溶液に、ブロモ(イソプロピル)マグネシウム (481 ml, 480.81 mmol)を-78℃で加え、１時間攪拌した後、N,N-ジメチルホルムアミド(124 ml, 1602.71 mmol)を加え、-78℃で1時間攪拌した。反応混合物に蒸留水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。希釈液を蒸留水、1規定塩酸及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製し、標題化合物 (75.4 g, 374 mmol, 93 %)　を得た。
MS (ESI+), found 202.3
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.53 (3H, s), 5.34 (2H, s), 7.44-7.51 (1H, m), 7.66-7.73 (1H, m), 10.23 (1H, s). B) 6-Chloro-3- (methoxymethoxy) pyridine-2-carbaldehyde 6-Chloro-2-iodo-3- (methoxymethoxy) pyridine (120 g, 400.68 mmol) in THF (1002 ml) (Isopropyl) magnesium (481 ml, 480.81 mmol) was added at −78 ° C. and stirred for 1 hour, and then N, N-dimethylformamide (124 ml, 1602.71 mmol) was added and stirred at −78 ° C. for 1 hour. Distilled water was added to the reaction mixture, followed by extraction with ethyl acetate. The diluted solution was washed with distilled water, 1N hydrochloric acid and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (hexane / ethyl acetate) to give the title compound (75.4 g, 374 mmol, 93%).
MS (ESI +), found 202.3
1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 3.53 (3H, s), 5.34 (2H, s), 7.44-7.51 (1H, m), 7.66-7.73 (1H, m), 10.23 (1H, s).
C) 2-(ベンジル((6-クロロ-3-(メトキシメトキシ)ピリジン-2-イル)メチル)アミノ)エタノール
　6-クロロ-3-(メトキシメトキシ)ピリジン-2-カルバルデヒド(20.3 g, 100.69 mmol)、2-(ベンジルアミノ)エタノール(17.24 ml, 120.83 mmol)および酢酸の　(11.53 ml, 201.38 mmol) THF(150 ml)-DMF (150 ml) 溶液を1時間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム (42.7 g, 201.38 mmol)を加え、室温で４時間攪拌した。反応混合物に飽和重曹水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。希釈液を蒸留水、及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製し、標題化合物 (36.47 g, 108 mmol, 108 %) を得た。
MS (ESI+), found 337.1
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.72-2.84 (2H, m), 3.43 (3H, s), 3.60-3.72 (2H, m), 3.73-3.88 (4H, m), 3.90-4.05 (1H, m), 5.12 (2H, s), 7.11-7.17 (1H, m), 7.26 (5H, s), 7.35-7.43 (1H, m). C) 2- (Benzyl ((6-chloro-3- (methoxymethoxy) pyridin-2-yl) methyl) amino) ethanol 6-chloro-3- (methoxymethoxy) pyridine-2-carbaldehyde (20.3 g, 100.69 mmol), 2- (benzylamino) ethanol (17.24 ml, 120.83 mmol) and acetic acid in (11.53 ml, 201.38 mmol) THF (150 ml) -DMF (150 ml) were stirred for 1 hour, followed by triacetoxy hydrogenation. Sodium boron (42.7 g, 201.38 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The diluted solution was washed with distilled water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (hexane / ethyl acetate) to give the title compound (36.47 g, 108 mmol, 108%).
MS (ESI +), found 337.1
1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 2.72-2.84 (2H, m), 3.43 (3H, s), 3.60-3.72 (2H, m), 3.73-3.88 (4H, m), 3.90-4.05 (1H , m), 5.12 (2H, s), 7.11-7.17 (1H, m), 7.26 (5H, s), 7.35-7.43 (1H, m).
D) 2-((ベンジル(2-ヒドロキシエチル)アミノ)メチル)-6-クロロピリジン-3-オール
　2-(ベンジル((6-クロロ-3-(メトキシメトキシ)ピリジン-2-イル)メチル)アミノ)エタノール (36.4 g, 108.07 mmol) の トルエン 溶液(450 ml）にトリフルオロ酢酸 (83 ml, 1080.72 mmol) を加え、3時間撹拌した。溶媒を減圧下留去した後、飽和炭酸カリウム水溶液を用いて中和し、反応混合物に蒸留水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。希釈液を蒸留水、及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製し、標題化合物 (20.7 g, 70.7 mmol, 65.4 %) を得た。
MS (ESI+), found 293.1
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.75 (2H, s), 3.73 (2H, s), 3.78-3.84 (2H, m), 4.03 (2H, s), 7.06-7.13 (2H, m), 7.28-7.38 (5H, m). D) 2-((benzyl (2-hydroxyethyl) amino) methyl) -6-chloropyridin-3-ol 2- (benzyl ((6-chloro-3- (methoxymethoxy) pyridin-2-yl) methyl) Trifluoroacetic acid (83 ml, 1080.72 mmol) was added to a toluene solution (450 ml) of amino) ethanol (36.4 g, 108.07 mmol) and stirred for 3 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, neutralized with a saturated aqueous potassium carbonate solution, distilled water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The diluted solution was washed with distilled water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (hexane / ethyl acetate) to give the title compound (20.7 g, 70.7 mmol, 65.4%).
MS (ESI +), found 293.1
1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 2.75 (2H, s), 3.73 (2H, s), 3.78-3.84 (2H, m), 4.03 (2H, s), 7.06-7.13 (2H, m), 7.28-7.38 (5H, m).
E) 4-ベンジル-7-クロロ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン
　2-((ベンジル(2-ヒドロキシエチル)アミノ)メチル)-6-クロロピリジン-3-オール(20.7 g, 70.71 mmol) の THF 溶液(1088 ml）にアゾジカルボン酸ジイソプロピル (17.87 ml, 91.92 mmol） およびトリフェニルホスフィン(24.11 g, 91.92 mmol)を0 ℃にて加え、2時間撹拌した。溶媒を減圧下留去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製し、標題化合物 (9.09 g, 33.1 mmol, 46.8 %) を得た。
MS (ESI+), found 275.1
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.97-3.04 (2H, m), 3.72 (2H, s), 4.05 (4H, s), 7.11-7.18 (1H, m), 7.27-7.34 (6H, m). E) 4-Benzyl-7-chloro-2,3,4,5-tetrahydropyrido [2,3-f] [1,4] oxazepine 2-((benzyl (2-hydroxyethyl) amino) methyl)- Diisopropyl azodicarboxylate (17.87 ml, 91.92 mmol) and triphenylphosphine (24.11 g, 91.92 mmol) in THF solution (1088 ml) of 6-chloropyridin-3-ol (20.7 g, 70.71 mmol) at 0 ° C The mixture was stirred for 2 hours. After the solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was purified by silica gel chromatography (hexane / ethyl acetate) to obtain the title compound (9.09 g, 33.1 mmol, 46.8%).
MS (ESI +), found 275.1
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 2.97-3.04 (2H, m), 3.72 (2H, s), 4.05 (4H, s), 7.11-7.18 (1H, m), 7.27-7.34 (6H, m ).
F) 7-クロロ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン
　4-ベンジル-7-クロロ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン(1.0 g, 3.64 mmol) の アセトニトリル 溶液(18.2 ml）に 1-クロロエチル カルボノクロリダート(0.794 ml, 7.28 mmol)を加え、50℃で3時間撹拌した。 溶媒を減圧下留去した後、メタノール（18.2 ml)を加え、65℃で2時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、希釈液を飽和重曹水溶液及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を減圧下留去した。減圧濃縮により得られた結晶を酢酸エチルで粉砕、洗浄することにより標題化合物(554 mg, 3.00 mmol, 82 %) を得た。
MS (ESI+), found 185.1
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.22-3.28 (2H, m), 4.07-4.10 (2H, m), 4.14 (2H, s), 7.10-7.15 (1H, m), 7.28-7.31 (1H, m). F) 7-chloro-2,3,4,5-tetrahydropyrido [2,3-f] [1,4] oxazepine 4-benzyl-7-chloro-2,3,4,5-tetrahydropyrido [ Add 1-chloroethyl carbonochloridate (0.794 ml, 7.28 mmol) to an acetonitrile solution (18.2 ml) of 2,3-f] [1,4] oxazepine (1.0 g, 3.64 mmol) and stir at 50 ° C for 3 hours. did. The solvent was evaporated under reduced pressure, methanol (18.2 ml) was added, and the mixture was stirred at 65 ° C. for 2 hr. Ethyl acetate was added to the reaction mixture, and the diluted solution was washed with a saturated aqueous sodium bicarbonate solution and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The crystals obtained by concentration under reduced pressure were triturated with ethyl acetate and washed to give the title compound (554 mg, 3.00 mmol, 82%).
MS (ESI +), found 185.1
1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 3.22-3.28 (2H, m), 4.07-4.10 (2H, m), 4.14 (2H, s), 7.10-7.15 (1H, m), 7.28-7.31 (1H , m).
G) 7-クロロ-4-((3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン
　7-クロロ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン(550 mg, 2.98 mmol) の THF 溶液(15 ml）にトリエチルアミン (2.491 ml, 17.87 mmol) および 3-(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホニル クロリド (1.191 ml, 7.45 mmol)を加え、3時間撹拌した。 反応混合物をろ過し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製し、標題化合物 (998 mg, 2.54 mmol, 85 %) を得た。
MS (ESI+), found 393.0
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.82-3.94 (2H, m), 4.07-4.17 (2H, m), 4.70 (2H, s), 7.04 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.49-7.65 (1H, m), 7.68-7.80 (1H, m), 7.93 (2H,s). G) 7-chloro-4-((3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [2,3-f] [1,4] oxazepine 7-chloro- 2,3,4,5-Tetrahydropyrido [2,3-f] [1,4] oxazepine (550 mg, 2.98 mmol) in THF (15 ml) and triethylamine (2.491 ml, 17.87 mmol) and 3- (Trifluoromethyl) benzenesulfonyl chloride (1.191 ml, 7.45 mmol) was added and stirred for 3 hours. The reaction mixture was filtered and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (hexane / ethyl acetate) to give the title compound (998 mg, 2.54 mmol, 85%).
MS (ESI +), found 393.0
1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 3.82-3.94 (2H, m), 4.07-4.17 (2H, m), 4.70 (2H, s), 7.04 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.49- 7.65 (1H, m), 7.68-7.80 (1H, m), 7.93 (2H, s).
H) 7-(cis-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル)-4-((3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン
　7-クロロ-4-((3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン (100 mg, 0.25 mmol), cis-2,6-ジメチルモルホリン (0.125 mL, 1.02 mmol), クロロ-(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジイソプロポキシ-1,1'-ビフェニル)[2-(2-アミノエチル)フェニル]パラジウム(II)-メチル-t-ブチル エーテル 付加体 (20.80 mg, 0.03 mmol), ジシクロヘキシル(2',6'-ジイソプロポキシビフェニル-2-イル)ホスフィン (23.76 mg, 0.05 mmol) およびセシウム カルボナート (249 mg, 0.76 mmol) のジメトキシエタン溶液 (2 mL) を150 ℃で2時間マイクロウェーブ反応器において撹拌した。反応混合物に蒸留水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。希釈液を蒸留水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製し、標題化合物 (21.40 mg, 0.045 mmol) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.26-1.34 (6H, m), 2.44 (2H, dd, J = 12.8, 10.6 Hz), 3.66-3.83 (4H, m), 3.90-4.03 (4H, m), 4.62 (2H, s), 6.36 (1H, d, J = 8.7Hz), 6.92 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.46-7.56 (1H, m), 7.71 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.87-7.98 (2H, m). H) 7- (cis-2,6-Dimethylmorpholin-4-yl) -4-((3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [2,3 -f] [1,4] oxazepine 7-chloro-4-((3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [2,3-f] [1, 4] Oxazepine (100 mg, 0.25 mmol), cis-2,6-dimethylmorpholine (0.125 mL, 1.02 mmol), chloro- (2-dicyclohexylphosphino-2 ', 6'-diisopropoxy-1,1' -Biphenyl) [2- (2-aminoethyl) phenyl] palladium (II) -methyl-t-butyl ether adduct (20.80 mg, 0.03 mmol), dicyclohexyl (2 ', 6'-diisopropoxybiphenyl-2- Yl) phosphine (23.76 mg, 0.05 mmol) and cesium carbonate (249 mg, 0.76 mmol) in dimethoxyethane (2 mL) were stirred in a microwave reactor at 150 ° C. for 2 hours. Distilled water was added to the reaction mixture, followed by extraction with ethyl acetate. The diluted solution was washed with distilled water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (hexane / ethyl acetate) to give the title compound (21.40 mg, 0.045 mmol).
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ1.26-1.34 (6H, m), 2.44 (2H, dd, J = 12.8, 10.6 Hz), 3.66-3.83 (4H, m), 3.90-4.03 (4H, m), 4.62 (2H, s), 6.36 (1H, d, J = 8.7Hz), 6.92 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.46-7.56 (1H, m), 7.71 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.87-7.98 (2H, m).
実施例2
7-(3,5-ジメチルピペリジン-1-イル)-4-((3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン
　7-クロロ-4-((3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン (100 mg, 0.25 mmol), 3,5-ジメチルピペリジン シス－トランス混合物 (0.169 mL, 1.27 mmol), クロロ-(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジイソプロポキシ-1,1'-ビフェニル)[2-(2-アミノエチル)フェニル]パラジウム(II)-メチル-t-ブチル エーテル 付加体 (20.80 mg, 0.03 mmol), ジシクロヘキシル(2',6'-ジイソプロポキシビフェニル-2-イル)ホスフィン (23.76 mg, 0.05 mmol) およびセシウム カルボナート (249 mg, 0.76 mmol) のジメトキシエタン溶液 (2 mL) を150 ℃で2時間マイクロウェーブ反応器において撹拌した。反応混合物に蒸留水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。希釈液を蒸留水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製し、標題化合物 (65.0 mg, 0.138 mmol) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.76 (1H, q, J = 12.0 Hz), 0.90-0.99 (6H, m), 1.59-1.77 (2H, m), 1.82 (1H, d, J = 12.5 Hz), 2.21 (2H, t, J = 12.1 Hz), 3.74-3.81(2H, m), 3.87-3.97 (2H, m), 4.16 (2H, dd, J = 12.1, 3.8 Hz), 4.61 (2H, s), 6.31-6.40 (1H, m), 6.82-6.90 (1H, m), 7.44-7.55 (1H, m), 7.70 (1H, d, J = 7.9 Hz),7.88-7.98 (2H, m). Example 2
7- (3,5-Dimethylpiperidin-1-yl) -4-((3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [2,3-f] [ 1,4] oxazepine 7-chloro-4-((3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [2,3-f] [1,4] oxazepine ( 100 mg, 0.25 mmol), 3,5-dimethylpiperidine cis-trans mixture (0.169 mL, 1.27 mmol), chloro- (2-dicyclohexylphosphino-2 ', 6'-diisopropoxy-1,1'-biphenyl ) [2- (2-Aminoethyl) phenyl] palladium (II) -methyl-t-butyl ether adduct (20.80 mg, 0.03 mmol), dicyclohexyl (2 ', 6'-diisopropoxybiphenyl-2-yl) A solution of phosphine (23.76 mg, 0.05 mmol) and cesium carbonate (249 mg, 0.76 mmol) in dimethoxyethane (2 mL) was stirred in a microwave reactor at 150 ° C. for 2 hours. Distilled water was added to the reaction mixture, followed by extraction with ethyl acetate. The diluted solution was washed with distilled water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (hexane / ethyl acetate) to give the title compound (65.0 mg, 0.138 mmol).
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 0.76 (1H, q, J = 12.0 Hz), 0.90-0.99 (6H, m), 1.59-1.77 (2H, m), 1.82 (1H, d, J = 12.5 Hz), 2.21 (2H, t, J = 12.1 Hz), 3.74-3.81 (2H, m), 3.87-3.97 (2H, m), 4.16 (2H, dd, J = 12.1, 3.8 Hz), 4.61 (2H , s), 6.31-6.40 (1H, m), 6.82-6.90 (1H, m), 7.44-7.55 (1H, m), 7.70 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.88-7.98 (2H, m ).
実施例3
2-(cis-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル)-8-((3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-6,7,8,9-テトラヒドロピリミド[4,5-f][1,4]オキサゼピン Example 3
2- (cis-2,6-dimethylmorpholin-4-yl) -8-((3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -6,7,8,9-tetrahydropyrimido [4,5-f ] [1,4] Oxazepine
A) 2-クロロ-4-ビニルピリミジン-5-オール
　2,4-ジクロロピリミジン-5-オール (10 g, 0.06 moｌ) のイソプロピルアルコール溶液 (2L) にカリウムビニルトリフルオロボラート(20.1g, 0.15 mol), エチルジイソプロピルアミン (15.2 g, 0.12 mol) および[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド (0.8 g, 0.9 mmol) を加え、110 ℃で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下留去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル) で精製し、標題化合物 (5.6 g, yield: 59 %) を得た。
MS (ESI+), found 157.1 A) 2-vinyl-4-vinylpyrimidin-5-ol 2,4-dichloropyrimidin-5-ol (10 g, 0.06 mol) in isopropyl alcohol (2 L) and potassium vinyl trifluoroborate (20.1 g, 0.15 mol) ), Ethyldiisopropylamine (15.2 g, 0.12 mol) and [1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene] palladium (II) dichloride (0.8 g, 0.9 mmol) were added, and the mixture was stirred at 110 ° C. for 16 hours. After the solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was purified by silica gel chromatography (hexane / ethyl acetate) to obtain the title compound (5.6 g, yield: 59%).
MS (ESI +), found 157.1
B) 2-クロロ-5-ヒドロキシピリミジン-4-カルバルデヒド
　2-クロロ-4-ビニルピリミジン-5-オール(14 g,89.7 mmol) のＴＨＦ (800 mL) -蒸留水 (200 mL) 溶液にオスミウム(VI)酸カリウム (50 mg) および過ヨウ素酸ナトリウム (36 g) を加え、室温で72時間攪拌した。反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィー (酢酸エチル) で精製し、標題化合物(10 g) を得た。
MS (ESI+), found 159.0 B) 2-Chloro-5-hydroxypyrimidine-4-carbaldehyde 2-Chloro-4-vinylpyrimidin-5-ol (14 g, 89.7 mmol) in THF (800 mL)-distilled water (200 mL) in osmium solution Potassium (VI) acid (50 mg) and sodium periodate (36 g) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 72 hours. The reaction mixture was purified by silica gel chromatography (ethyl acetate) to obtain the title compound (10 g).
MS (ESI +), found 159.0
C) 4-((ベンジル(2-ヒドロキシエチル)アミノ)メチル)-2-クロロピリミジン-5-オール
　2-クロロ-5-ヒドロキシピリミジン-4-カルバルデヒド (10 g, 0.063 mol) のジクロロメタン溶液 (500 mL) に2-ベンジルアミノエタノール (10 g, 0.07 mol) および、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム (20 g, 0.1 mol)を加え、室温で16時間攪拌した。溶媒を減圧下留去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (ジクロロメタン/メタノール) で精製し、標題化合物 (3.5 g) を得た。
MS (ESI+), found 294.0 C) 4-((Benzyl (2-hydroxyethyl) amino) methyl) -2-chloropyrimidin-5-ol 2-chloro-5-hydroxypyrimidine-4-carbaldehyde (10 g, 0.063 mol) in dichloromethane ( To 500 mL) were added 2-benzylaminoethanol (10 g, 0.07 mol) and sodium triacetoxyborohydride (20 g, 0.1 mol), and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was purified by silica gel chromatography (dichloromethane / methanol) to obtain the title compound (3.5 g).
MS (ESI +), found 294.0
D) 8-ベンジル-2-クロロ-6,7,8,9-テトラヒドロピリミド[4,5-f][1,4]オキサゼピン
　4-((ベンジル(2-ヒドロキシエチル)アミノ)メチル)-2-クロロピリミジン-5-オール　(3.5 g,12 mmol) のトルエン溶液(2000 ml）にアゾジカルボン酸ジイソプロピル (3.6 g, 18 mmol) およびトリフェニルホスフィン (4.7 g, 18 mmol) を0 ℃にて加え、室温で16時間撹拌した。 溶媒を減圧下留去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製し、標題化合物(2.1 g, yield: 62%) を得た。
MS (ESI+), found 276.0 D) 8-Benzyl-2-chloro-6,7,8,9-tetrahydropyrimido [4,5-f] [1,4] oxazepine 4-((benzyl (2-hydroxyethyl) amino) methyl)- Diisopropyl azodicarboxylate (3.6 g, 18 mmol) and triphenylphosphine (4.7 g, 18 mmol) in toluene solution (2000 ml) of 2-chloropyrimidin-5-ol (3.5 g, 12 mmol) at 0 ° C The mixture was further stirred at room temperature for 16 hours. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was purified by silica gel chromatography (hexane / ethyl acetate) to obtain the title compound (2.1 g, yield: 62%).
MS (ESI +), found 276.0
E) 2-クロロ-6,7,8,9-テトラヒドロピリミド[4,5-f][1,4]オキサゼピン
　8-ベンジル-2-クロロ-6,7,8,9-テトラヒドロピリミド[4,5-f][1,4]オキサゼピン (2.1 g, 7.6 mmol) のジクロロメタン溶液 (100 ml）に 1-クロロエチル カルボノクロリダート (5.7 g, 40 mmol) を0℃で加え、40℃で6時間撹拌した。溶媒を減圧下留去した後、メタノール（100 ml)を加え、1時間加熱還流した。溶媒を除去した後、残渣に蒸留水を加えた後、ジクロロメタンで抽出した。希釈液を中和した後分取ＨＰＬＣを用いて精製することにより標題化合物 (1.2 g) を得た。
MS (ESI+), found 186.1
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 3.21 (2H, t, J = 4.8 Hz), 4.05 (2H, s), 4.18 (2H, t, J = 4.8 Hz), 8.35 (1H, s). E) 2-Chloro-6,7,8,9-tetrahydropyrimido [4,5-f] [1,4] oxazepine 8-benzyl-2-chloro-6,7,8,9-tetrahydropyrimido [ To a solution of 4,5-f] [1,4] oxazepine (2.1 g, 7.6 mmol) in dichloromethane (100 ml) was added 1-chloroethyl carbonochloridate (5.7 g, 40 mmol) at 0 ° C. Stir for 6 hours. The solvent was evaporated under reduced pressure, methanol (100 ml) was added, and the mixture was heated to reflux for 1 hr. After removing the solvent, distilled water was added to the residue, followed by extraction with dichloromethane. The diluted solution was neutralized and purified using preparative HPLC to give the title compound (1.2 g).
MS (ESI +), found 186.1
1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD): δ 3.21 (2H, t, J = 4.8 Hz), 4.05 (2H, s), 4.18 (2H, t, J = 4.8 Hz), 8.35 (1H, s) .
F) 2-クロロ-8-((3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-6,7,8,9-テトラヒドロピリミド[4,5-f][1,4]オキサゼピン
　2-クロロ-6,7,8,9-テトラヒドロピリミド[4,5-f][1,4]オキサゼピン (250 mg, 1.35 mmol) の THF 溶液(2 ml）にトリエチルアミン (0.563 ml, 4.04 mmol) および 3-(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホニル クロリド (0.329 ml, 2.02 mmol) を加え、終夜撹拌した。反応混合物に蒸留水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。希釈液を蒸留水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製し、標題化合物 (200 mg, 0.508 mmol) を得た。
MS (ESI+), found 394.1
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.90 (2H, s), 4.17-4.30 (2H, m), 4.66 (2H, s), 7.54-7.66 (1H, m), 7.80 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.89-8.02 (2H, m), 8.09 (1H, s). F) 2-Chloro-8-((3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -6,7,8,9-tetrahydropyrimido [4,5-f] [1,4] oxazepine 2-chloro- 6,7,8,9-Tetrahydropyrimido [4,5-f] [1,4] oxazepine (250 mg, 1.35 mmol) in THF (2 ml) and triethylamine (0.563 ml, 4.04 mmol) and 3- (Trifluoromethyl) benzenesulfonyl chloride (0.329 ml, 2.02 mmol) was added and stirred overnight. Distilled water was added to the reaction mixture, followed by extraction with ethyl acetate. The diluted solution was washed with distilled water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (hexane / ethyl acetate) to give the title compound (200 mg, 0.508 mmol).
MS (ESI +), found 394.1
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 3.90 (2H, s), 4.17-4.30 (2H, m), 4.66 (2H, s), 7.54-7.66 (1H, m), 7.80 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.89-8.02 (2H, m), 8.09 (1H, s).
G) 2-(cis-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル)-8-((3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-6,7,8,9-テトラヒドロピリミド[4,5-f][1,4]オキサゼピン
　2-クロロ-8-((3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-6,7,8,9-テトラヒドロピリミド[4,5-f][1,4]オキサゼピン (50 mg, 0.13 mmol) のNMP溶液 (2 mL) にcis-2,6-ジメチルモルホリン (0.063 ml, 0.51 mmol) およびN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(0.133 ml, 0.76 mmol) を加え、150 ℃で2時間撹拌した。反応混合物に飽和食塩水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。希釈液を蒸留水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を減圧下留去した。残渣を分取HPLC で精製し、標題化合物 (30.0 mg, 0.063 mmol) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.27 (6H, d, J = 6.8 Hz), 2.55 (2H, dd, J = 13.2, 10.6 Hz), 3.56-3.70 (2H, m), 3.81 (2H, s), 3.91-4.01 (2H, m), 4.38-4.50 (2H, m), 4.49-4.55 (2H, m), 7.50-7.67 (1H, m), 7.78 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.84-7.89 (1H, m), 7.97 (2H, s). G) 2- (cis-2,6-dimethylmorpholin-4-yl) -8-((3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -6,7,8,9-tetrahydropyrimido [4,5 -f] [1,4] oxazepine 2-chloro-8-((3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -6,7,8,9-tetrahydropyrimido [4,5-f] [1, 4] Oxazepine (50 mg, 0.13 mmol) in NMP solution (2 mL) was added to cis-2,6-dimethylmorpholine (0.063 ml, 0.51 mmol) and N-ethyl-N-isopropylpropan-2-amine (0.133 ml, 0.76 mmol) was added and the mixture was stirred at 150 ° C. for 2 hours. Saturated brine was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The diluted solution was washed with distilled water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by preparative HPLC to give the title compound (30.0 mg, 0.063 mmol).
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ1.27 (6H, d, J = 6.8 Hz), 2.55 (2H, dd, J = 13.2, 10.6 Hz), 3.56-3.70 (2H, m), 3.81 (2H , s), 3.91-4.01 (2H, m), 4.38-4.50 (2H, m), 4.49-4.55 (2H, m), 7.50-7.67 (1H, m), 7.78 (1H, d, J = 8.3 Hz ), 7.84-7.89 (1H, m), 7.97 (2H, s).
実施例5
7-(cis-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル)-4-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)スルホニル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン Example 5
7- (cis-2,6-dimethylmorpholin-4-yl) -4-((6- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl) sulfonyl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [2 , 3-f] [1,4] oxazepine
A) 4-ベンジル-7-(cis-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン
　4-ベンジル-7-クロロ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン (2000 mg, 7.28 mmol) のNMP溶液 (36 mL) にcis-2,6-ジメチルモルホリン (17.9 ml, 145.59 mmol) を加え、250 ℃で5時間撹拌した。反応混合物に飽和食塩水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。希釈液を蒸留水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製し、得られた固体を酢酸エチル－ヘキサンにより結晶化することで標題化合物 (2.05 g, 5.80 mmol, 80 %) を得た。
MS (ESI+), found 354.2
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.27 (6H, d, J = 6.0 Hz), 2.36-2.52 (2H, m), 2.98-3.11 (2H, m), 3.65-3.82 (4H, m), 3.92-4.06 (6H, m), 6.39-6.49 (1H, m), 7.16-7.23 (1H, m), 7.27-7.36 (5H, m). A) 4-Benzyl-7- (cis-2,6-dimethylmorpholin-4-yl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [2,3-f] [1,4] oxazepine 4-benzyl -7-Chloro-2,3,4,5-tetrahydropyrido [2,3-f] [1,4] oxazepine (2000 mg, 7.28 mmol) in NMP solution (36 mL) Dimethylmorpholine (17.9 ml, 145.59 mmol) was added, and the mixture was stirred at 250 ° C. for 5 hours. Saturated brine was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The diluted solution was washed with distilled water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (hexane / ethyl acetate), and the obtained solid was crystallized from ethyl acetate-hexane to give the title compound (2.05 g, 5.80 mmol, 80%).
MS (ESI +), found 354.2
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ1.27 (6H, d, J = 6.0 Hz), 2.36-2.52 (2H, m), 2.98-3.11 (2H, m), 3.65-3.82 (4H, m) , 3.92-4.06 (6H, m), 6.39-6.49 (1H, m), 7.16-7.23 (1H, m), 7.27-7.36 (5H, m).
B) 7-(cis-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン
　4-ベンジル-7-(cis-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン(2.0 g, 5.66 mmol)の アセトニトリル溶液(28.3 ml）に 1-クロロエチル カルボノクロリダート (1.235 ml, 11.32 mmol)を加え、50℃で3時間撹拌した。溶媒を減圧下留去した後、メタノール（28.3 ml)を加え、65℃で2時間撹拌した。反応混合物に蒸留水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。希釈液を蒸留水、飽和重曹水溶液及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を減圧下留去した。減圧濃縮により得られた結晶を酢酸エチルで粉砕、洗浄することにより標題化合物(1.13 g, 4.29 mmol, 76 %) を得た。
MS (ESI+), found 264.2
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.15 (6H, d, J = 6.0 Hz), 2.24-2.40 (2H, m), 3.35-3.40 (2H, m), 3.52-3.71 (2H, m), 4.00-4.12 (4H, m), 4.16-4.25 (2H, m), 6.79 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.32 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.76-8.99 (1H, m). B) 7- (cis-2,6-Dimethylmorpholin-4-yl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [2,3-f] [1,4] oxazepine 4-benzyl-7- ( cis-2,6-dimethylmorpholin-4-yl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [2,3-f] [1,4] oxazepine (2.0 g, 5.66 mmol) in acetonitrile (28.3 ml) was added 1-chloroethyl carbonochloridate (1.235 ml, 11.32 mmol), and the mixture was stirred at 50 ° C. for 3 hours. The solvent was evaporated under reduced pressure, methanol (28.3 ml) was added, and the mixture was stirred at 65 ° C. for 2 hr. Distilled water was added to the reaction mixture, followed by extraction with ethyl acetate. The diluted solution was washed with distilled water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The crystals obtained by concentration under reduced pressure were triturated with ethyl acetate and washed to give the title compound (1.13 g, 4.29 mmol, 76%).
MS (ESI +), found 264.2
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.15 (6H, d, J = 6.0 Hz), 2.24-2.40 (2H, m), 3.35-3.40 (2H, m), 3.52-3.71 (2H, m ), 4.00-4.12 (4H, m), 4.16-4.25 (2H, m), 6.79 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.32 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.76-8.99 (1H, m).
C) 7-(cis-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル)-4-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)スルホニル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン
　7-(cis-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン (20 mg, 0.08 mmol) の THF 溶液(2 ml）にトリエチルアミン (0.021 ml, 0.15 mmol) および 6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-スルホニル クロリド(28.0 mg, 0.11 mmol)を加え、終夜撹拌した。反応混合物に蒸留水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。希釈液を蒸留水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製し、得られた固体を酢酸エチル－ヘキサンにより結晶化することで標題化合物 (5.00 mg, 10.58 μmol, 13.93 %) を得た
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.26 (6H, dd, J = 6.1, 2.0 Hz), 2.31 (2H, t, J = 11.5 Hz), 3.53-3.76 (2H, m), 3.77-3.92 (2H, m), 4.03 (2H, d, J = 2.8 Hz), 4.18-4.34 (2H, m), 4.62 (2H, s), 6.12-6.49 (1H, m), 7.10 (1H, dd, J = 8.8, 2.0 Hz), 7.70 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.85-8.08 (1H, m), 8.17 (1H, d, J = 7.7 Hz). C) 7- (cis-2,6-Dimethylmorpholin-4-yl) -4-((6- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl) sulfonyl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [2,3-f] [1,4] oxazepine 7- (cis-2,6-dimethylmorpholin-4-yl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [2,3-f] [1 , 4] oxazepine (20 mg, 0.08 mmol) in THF (2 ml) was added triethylamine (0.021 ml, 0.15 mmol) and 6- (trifluoromethyl) pyridine-2-sulfonyl chloride (28.0 mg, 0.11 mmol) And stirred overnight. Distilled water was added to the reaction mixture, followed by extraction with ethyl acetate. The diluted solution was washed with distilled water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (hexane / ethyl acetate), and the obtained solid was crystallized from ethyl acetate-hexane to give the title compound (5.00 mg, 10.58 μmol, 13.93%).
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ1.26 (6H, dd, J = 6.1, 2.0 Hz), 2.31 (2H, t, J = 11.5 Hz), 3.53-3.76 (2H, m), 3.77-3.92 (2H, m), 4.03 (2H, d, J = 2.8 Hz), 4.18-4.34 (2H, m), 4.62 (2H, s), 6.12-6.49 (1H, m), 7.10 (1H, dd, J = 8.8, 2.0 Hz), 7.70 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.85-8.08 (1H, m), 8.17 (1H, d, J = 7.7 Hz).
実施例6
4-((3-(ジフルオロメトキシ)フェニル)スルホニル)-7-(cis-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン
　7-(cis-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン (15 mg, 0.06 mmol) のTHF溶液 (285 μl) にトリエチルアミン (23.82 μl, 0.17 mmol) および 3-(ジフルオロメトキシ)ベンゼンスルホニル クロリド (13.82 μl, 0.09 mmol) を加え、終夜撹拌した。溶媒を減圧下留去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製し、標題化合物 (2.000 mg, 4.26 μmol, 7.48 %) を得た。 Example 6
4-((3- (Difluoromethoxy) phenyl) sulfonyl) -7- (cis-2,6-dimethylmorpholin-4-yl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [2,3-f] [1,4] Oxazepine 7- (cis-2,6-dimethylmorpholin-4-yl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [2,3-f] [1,4] oxazepine (15 mg , 0.06 mmol) in THF solution (285 μl) were added triethylamine (23.82 μl, 0.17 mmol) and 3- (difluoromethoxy) benzenesulfonyl chloride (13.82 μl, 0.09 mmol) and stirred overnight. After the solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was purified by silica gel chromatography (hexane / ethyl acetate) to obtain the title compound (2.000 mg, 4.26 μmol, 7.48%).
実施例7
7-(cis-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル)-4-((5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)スルホニル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン
　7-(cis-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン (20 mg, 0.08 mmol) のTHF溶液 (285 μl) にトリエチルアミン (0.021 ml, 0.15 mmol) および 5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-スルホニル クロリド(28.0 mg, 0.11 mmol) を加え、3時間撹拌した。反応混合物に蒸留水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。希釈液を蒸留水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル)および分取HPLCで精製し、標題化合物 (10.00 mg, 0.021 mmol, 27.9 %) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.29 (6H, d, J = 6.0 Hz), 2.45 (2H, dd, J = 12.5, 10.6 Hz), 3.57-3.79 (2H, m), 3.81-4.07 (6H, m), 4.70 (2H, s), 6.32 (1H, d, J = 9.1 Hz), 6.81 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.05 (1H, s), 8.87 (1H, d, J = 1.1 Hz), 9.08 (1H, d, J = 1.9 Hz). Example 7
7- (cis-2,6-dimethylmorpholin-4-yl) -4-((5- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl) sulfonyl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [2 , 3-f] [1,4] oxazepine 7- (cis-2,6-dimethylmorpholin-4-yl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [2,3-f] [1,4 ] To a THF solution (285 μl) of oxazepine (20 mg, 0.08 mmol), add triethylamine (0.021 ml, 0.15 mmol) and 5- (trifluoromethyl) pyridine-3-sulfonyl chloride (28.0 mg, 0.11 mmol). Stir for hours. Distilled water was added to the reaction mixture, followed by extraction with ethyl acetate. The diluted solution was washed with distilled water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (hexane / ethyl acetate) and preparative HPLC to give the title compound (10.00 mg, 0.021 mmol, 27.9%).
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ1.29 (6H, d, J = 6.0 Hz), 2.45 (2H, dd, J = 12.5, 10.6 Hz), 3.57-3.79 (2H, m), 3.81-4.07 (6H, m), 4.70 (2H, s), 6.32 (1H, d, J = 9.1 Hz), 6.81 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.05 (1H, s), 8.87 (1H, d, J = 1.1 Hz), 9.08 (1H, d, J = 1.9 Hz).
実施例11
7-(1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)-4-((3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン
　7-クロロ-4-((3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン (31.4 mg, 80 μmol), イソインドリン (400 μmol), クロロ-(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジイソプロポキシ-1,1'-ビフェニル)[2-(2-アミノエチル)フェニル]パラジウム(II) (5.83 mg, 8.00 μmol), ジシクロヘキシル(2',6'-ジイソプロポキシビフェニル-2-イル)ホスフィン (7.47 mg, 16.00 μmol) およびセシウム カルボナート (78 mg, 240 μmol) のジメトキシエタン溶液 (1 mL) を150 ℃で2時間マイクロウェーブ反応器において撹拌した。反応混合物に蒸留水および酢酸エチルを加えた後、5分攪拌し、溶媒を留去した。残渣を分取HPLCで精製し、標題化合物 (24.4 μmol) を得た。 Example 11
7- (1,3-Dihydro-2H-isoindol-2-yl) -4-((3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [2,3 -f] [1,4] oxazepine 7-chloro-4-((3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [2,3-f] [1, 4] Oxazepine (31.4 mg, 80 μmol), Isoindoline (400 μmol), Chloro- (2-dicyclohexylphosphino-2 ', 6'-diisopropoxy-1,1'-biphenyl) [2- (2- Aminoethyl) phenyl] palladium (II) (5.83 mg, 8.00 μmol), dicyclohexyl (2 ', 6'-diisopropoxybiphenyl-2-yl) phosphine (7.47 mg, 16.00 μmol) and cesium carbonate (78 mg, 240 μmol) of dimethoxyethane solution (1 mL) was stirred in a microwave reactor at 150 ° C. for 2 hours. Distilled water and ethyl acetate were added to the reaction mixture, followed by stirring for 5 minutes, and the solvent was distilled off. The residue was purified by preparative HPLC to give the title compound (24.4 μmol).
実施例13
7-(5-アザスピロ[2.5]オクタ-5-イル)-4-((3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン
　7-クロロ-4-((3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン (31.4 mg, 80 μmol), 5-アザスピロ[2.5]オクタン (400 μmol), クロロ-(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジイソプロポキシ-1,1'-ビフェニル)[2-(2-アミノエチル)フェニル]パラジウム(II) (5.83 mg, 8.00 μmol), ジシクロヘキシル(2',6'-ジイソプロポキシビフェニル-2-イル)ホスフィン (7.47 mg, 16.00 μmol およびセシウム カルボナート (78 mg, 240 μmol) のジメトキシエタン溶液 (1 mL) を150 ℃で2時間マイクロウェーブ反応器において撹拌した。反応混合物に蒸留水および酢酸エチルを加えた後、5分攪拌し、溶媒を留去した。残渣を分取HPLCで精製し、標題化合物 (23.1 μmol) を得た。 Example 13
7- (5-Azaspiro [2.5] oct-5-yl) -4-((3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [2,3-f] [1,4] oxazepine 7-chloro-4-((3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [2,3-f] [1,4] oxazepine (31.4 mg, 80 μmol), 5-azaspiro [2.5] octane (400 μmol), chloro- (2-dicyclohexylphosphino-2 ', 6'-diisopropoxy-1,1'-biphenyl) [2- ( 2-Aminoethyl) phenyl] palladium (II) (5.83 mg, 8.00 μmol), dicyclohexyl (2 ', 6'-diisopropoxybiphenyl-2-yl) phosphine (7.47 mg, 16.00 μmol and cesium carbonate (78 mg, 240 μmol) of dimethoxyethane solution (1 mL) was stirred in a microwave reactor for 2 hours at 150 ° C. Distilled water and ethyl acetate were added to the reaction mixture, and the mixture was stirred for 5 minutes to remove the solvent. Preparative HPL Purification with C gave the title compound (23.1 μmol).
実施例15
7-(2-エチルピペリジン-1-イル)-4-((3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン
　7-クロロ-4-((3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン (31.4 mg, 80 μmol), 2-エチルピペリジン (400 μmol), クロロ-(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジイソプロポキシ-1,1'-ビフェニル)[2-(2-アミノエチル)フェニル]パラジウム(II) (5.83 mg, 8.00 μmol), ジシクロヘキシル(2',6'-ジイソプロポキシビフェニル-2-イル)ホスフィン (7.47 mg, 16.00 μmol およびセシウム カルボナート (78 mg, 240 μmol) のジメトキシエタン溶液 (1 mL) を150 ℃で2時間マイクロウェーブ反応器において撹拌した。反応混合物に蒸留水および酢酸エチルを加えた後、5分攪拌し、溶媒を留去した。残渣を分取HPLCで精製し、標題化合物 (9.6 μmol) を得た。 Example 15
7- (2-Ethylpiperidin-1-yl) -4-((3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [2,3-f] [1, 4] Oxazepine 7-chloro-4-((3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [2,3-f] [1,4] oxazepine (31.4 mg , 80 μmol), 2-ethylpiperidine (400 μmol), chloro- (2-dicyclohexylphosphino-2 ', 6'-diisopropoxy-1,1'-biphenyl) [2- (2-aminoethyl) phenyl ] Palladium (II) (5.83 mg, 8.00 μmol), dicyclohexyl (2 ', 6'-diisopropoxybiphenyl-2-yl) phosphine (7.47 mg, 16.00 μmol and cesium carbonate (78 mg, 240 μmol) in dimethoxyethane The solution (1 mL) was stirred in a microwave reactor for 2 hours at 150 ° C. Distilled water and ethyl acetate were added to the reaction mixture, and the mixture was stirred for 5 minutes, and the solvent was distilled off. Shi The title compound (9.6 μmol) was obtained.
実施例29
2-(3,5-ジメチルピペリジン-1-イル)-8-((3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-6,7,8,9-テトラヒドロピリミド[4,5-f][1,4]オキサゼピン（「保持時間小」）
　2-クロロ-8-((3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-6,7,8,9-テトラヒドロピリミド[4,5-f][1,4]オキサゼピン (50 mg, 0.13 mmol) のNMP溶液 (2 mL) に3,5-ジメチルピペリジン cis-trans混合物 (0.067 ml, 0.51 mmol) およびN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン (0.133 ml, 0.76 mmol) を加え、150 ℃で2時間撹拌した。反応混合物に飽和食塩水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。希釈液を蒸留水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル)および分取HPLCで精製し、tR1（保持時間小）として標題化合物 (2.000 mg, 4.25 μmol, 3.35 %) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ0.95 (6H, d, J = 7.2 Hz), 1.47 (2H, t, J = 5.9 Hz), 1.84-2.09 (2H, m), 3.41 (2H, dd, J = 12.8, 6.8 Hz), 3.68-3.83 (4H, m), 3.87-4.00 (2H, m), 4.49 (2H, s), 7.49-7.63 (1H, m), 7.76 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.82 (1H, s), 7.91-7.97 (1H, m), 7.97-8.01 (1H, m). Example 29
2- (3,5-Dimethylpiperidin-1-yl) -8-((3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -6,7,8,9-tetrahydropyrimido [4,5-f] [ 1,4] Oxazepine ("Short retention time")
2-Chloro-8-((3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -6,7,8,9-tetrahydropyrimido [4,5-f] [1,4] oxazepine (50 mg, 0.13 mmol ) In NMP solution (2 mL) was added 3,5-dimethylpiperidine cis-trans mixture (0.067 ml, 0.51 mmol) and N-ethyl-N-isopropylpropan-2-amine (0.133 ml, 0.76 mmol). Stir for 2 hours at ° C. Saturated brine was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The diluted solution was washed with distilled water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (hexane / ethyl acetate) and preparative HPLC to give the title compound (2.000 mg, 4.25 μmol, 3.35%) as tR1 (small retention time).
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ0.95 (6H, d, J = 7.2 Hz), 1.47 (2H, t, J = 5.9 Hz), 1.84-2.09 (2H, m), 3.41 (2H, dd , J = 12.8, 6.8 Hz), 3.68-3.83 (4H, m), 3.87-4.00 (2H, m), 4.49 (2H, s), 7.49-7.63 (1H, m), 7.76 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.82 (1H, s), 7.91-7.97 (1H, m), 7.97-8.01 (1H, m).
実施例30
2-(3,5-ジメチルピペリジン-1-イル)-8-((3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-6,7,8,9-テトラヒドロピリミド[4,5-f][1,4]オキサゼピン（「保持時間大」）
　2-クロロ-8-((3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-6,7,8,9-テトラヒドロピリミド[4,5-f][1,4]オキサゼピン (50 mg, 0.13 mmol) のNMP溶液 (2 mL) に3,5-ジメチルピペリジン cis-trans混合物 (0.067 ml, 0.51 mmol) およびN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン (0.133 ml, 0.76 mmol) を加え、150 ℃で2時間撹拌した。反応混合物に飽和食塩水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。希釈液を蒸留水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル)および分取HPLCで精製し、tR2（保持時間大）として標題化合物 (10.00 mg, 0.021 mmol, 16.74 %) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ0.95 (6H, d, J = 6.4 Hz), 1.52-1.70 (4H, m), 1.83 (1H, d, J = 13.2 Hz), 2.15-2.33 (2H, m), 3.72-3.84 (2H, m), 3.88-4.00 (2H, m), 4.50 (2H, s), 4.56-4.74 (2H, m), 7.49-7.62 (1H, m), 7.77 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.90-8.07 (2H, m). Example 30
2- (3,5-Dimethylpiperidin-1-yl) -8-((3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -6,7,8,9-tetrahydropyrimido [4,5-f] [ 1,4] Oxazepine ("Long retention time")
2-Chloro-8-((3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -6,7,8,9-tetrahydropyrimido [4,5-f] [1,4] oxazepine (50 mg, 0.13 mmol ) In NMP solution (2 mL) was added 3,5-dimethylpiperidine cis-trans mixture (0.067 ml, 0.51 mmol) and N-ethyl-N-isopropylpropan-2-amine (0.133 ml, 0.76 mmol). Stir for 2 hours at ° C. Saturated brine was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The diluted solution was washed with distilled water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (hexane / ethyl acetate) and preparative HPLC to give the title compound (10.00 mg, 0.021 mmol, 16.74%) as tR2 (large retention time).
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ0.95 (6H, d, J = 6.4 Hz), 1.52-1.70 (4H, m), 1.83 (1H, d, J = 13.2 Hz), 2.15-2.33 (2H , m), 3.72-3.84 (2H, m), 3.88-4.00 (2H, m), 4.50 (2H, s), 4.56-4.74 (2H, m), 7.49-7.62 (1H, m), 7.77 (1H , d, J = 7.6 Hz), 7.90-8.07 (2H, m).
実施例31
7-(cis-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル)-2-メチル-4-((3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン Example 31
7- (cis-2,6-dimethylmorpholin-4-yl) -2-methyl-4-((3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [2 , 3-f] [1,4] oxazepine
A) 1-(ベンジル((6-クロロ-3-(メトキシメトキシ)ピリジン-2-イル)メチル)アミノ)プロパン-2-オール
　6-クロロ-3-(メトキシメトキシ)ピリジン-2-カルバルデヒド(300 mg, 1.49 mmol)、1-(ベンジルアミノ)プロパン-2-オール (295 mg, 1.79 mmol) および酢酸 (170 μl, 2.98 mmol) のTHF(9 ml)-DMF (4.5 ml) 溶液を1時間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(631 mg, 2.98 mmol) を加え、室温で４時間攪拌した。反応混合物に飽和重曹水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。希釈液を蒸留水、及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製し、標題化合物 (392 mg, 1.117 mmol, 75 %) を得た。
MS (ESI+), found 351.3
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.08 (3H, d, J = 6.0 Hz), 2.44 (1H, dd), 2.60 (1H, dd), 3.43 (3H, s), 3.60 (1H, d, J = 13.6 Hz), 3.67 (1H, d, J = 13.6 Hz), 3.81-3.93 (2H, m), 3.98 (1H, d, J = 13.6 Hz), 4.33 (1H, s), 5.09-5.16 (2H, m), 7.14 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.16-7.25 (2H, m), 7.27-7.31 (3H, m), 7.38 (1H, d, J = 8.7 Hz). A) 1- (benzyl ((6-chloro-3- (methoxymethoxy) pyridin-2-yl) methyl) amino) propan-2-ol 6-chloro-3- (methoxymethoxy) pyridine-2-carbaldehyde ( 300 mg, 1.49 mmol), 1- (benzylamino) propan-2-ol (295 mg, 1.79 mmol) and acetic acid (170 μl, 2.98 mmol) in THF (9 ml) -DMF (4.5 ml) for 1 hour After stirring, sodium triacetoxyborohydride (631 mg, 2.98 mmol) was added and stirred at room temperature for 4 hours. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The diluted solution was washed with distilled water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (hexane / ethyl acetate) to give the title compound (392 mg, 1.117 mmol, 75%).
MS (ESI +), found 351.3
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ1.08 (3H, d, J = 6.0 Hz), 2.44 (1H, dd), 2.60 (1H, dd), 3.43 (3H, s), 3.60 (1H, d , J = 13.6 Hz), 3.67 (1H, d, J = 13.6 Hz), 3.81-3.93 (2H, m), 3.98 (1H, d, J = 13.6 Hz), 4.33 (1H, s), 5.09-5.16 (2H, m), 7.14 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.16-7.25 (2H, m), 7.27-7.31 (3H, m), 7.38 (1H, d, J = 8.7 Hz).
B) 2-((ベンジル(2-ヒドロキシプロピル)アミノ)メチル)-6-クロロピリジン-3-オール
　1-(ベンジル((6-クロロ-3-(メトキシメトキシ)ピリジン-2-イル)メチル)アミノ)プロパン-2-オール (386 mg, 1.10 mmol) のトルエン溶液(6 ml）にトリフルオロ酢酸 (4.5 ml) を加え、2.5時間撹拌した。 反応混合物を重曹水および炭酸カリウムにより中和した後、酢酸エチルおよびTHFを用いて抽出した。希釈液を蒸留水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標題化合物 (280 mg, 0.913 mmol, 83 %) を得た。
MS (ESI+), found 307.2
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.14 (3H, d, J = 6.0 Hz), 2.48 (1H, dd), 2.59 (1H, dd), 3.60 (1H, d, J = 13.2 Hz), 3.82 (1H, d, J = 13.2 Hz), 3.90 (1H, d, J = 14.7 Hz), 4.04-4.17 (3H, m), 7.09 (2H, s), 7.27-7.38 (5H, m). B) 2-((benzyl (2-hydroxypropyl) amino) methyl) -6-chloropyridin-3-ol 1- (benzyl ((6-chloro-3- (methoxymethoxy) pyridin-2-yl) methyl) Trifluoroacetic acid (4.5 ml) was added to a toluene solution (6 ml) of amino) propan-2-ol (386 mg, 1.10 mmol) and stirred for 2.5 hours. The reaction mixture was neutralized with aqueous sodium bicarbonate and potassium carbonate, and extracted with ethyl acetate and THF. The diluted solution was washed with distilled water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (hexane / ethyl acetate) to give the title compound (280 mg, 0.913 mmol, 83%).
MS (ESI +), found 307.2
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ1.14 (3H, d, J = 6.0 Hz), 2.48 (1H, dd), 2.59 (1H, dd), 3.60 (1H, d, J = 13.2 Hz), 3.82 (1H, d, J = 13.2 Hz), 3.90 (1H, d, J = 14.7 Hz), 4.04-4.17 (3H, m), 7.09 (2H, s), 7.27-7.38 (5H, m).
C) 4-ベンジル-7-クロロ-2-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン
　2-((ベンジル(2-ヒドロキシプロピル)アミノ)メチル)-6-クロロピリジン-3-オール(275 mg, 0.90 mmol) の THF 溶液(13 ml）にジエチル(E)-ジアゼン-1,2-ジカルボキシラート の2.2規定トルエン溶液(489 μl, 1.08 mmol) および トリフェニルホスフィン(282 mg, 1.08 mmol) を0 ℃にて加え、24時間撹拌した。反応混合物に蒸留水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。希釈液を蒸留水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (ＮＨ，ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標題化合物 (170 mg, 0.589 mmol, 65.7 %) を得た。
MS (ESI+), found 289.2
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.28 (3H, d, J = 6.4 Hz), 2.79 (1H, dd), 2.93 (1H, dd), 3.71 (2H, s), 4.04 (2H, s), 4.06-4.17 (1H, m), 7.14 (1H, d), 7.25-7.35 (6H, m). C) 4-Benzyl-7-chloro-2-methyl-2,3,4,5-tetrahydropyrido [2,3-f] [1,4] oxazepine 2-((benzyl (2-hydroxypropyl) amino ) Methyl) -6-chloropyridin-3-ol (275 mg, 0.90 mmol) in THF (13 ml) and diethyl (E) -diazene-1,2-dicarboxylate in 2.2N toluene solution (489 μl, 1.08 mmol) and triphenylphosphine (282 mg, 1.08 mmol) were added at 0 ° C., and the mixture was stirred for 24 hours. Distilled water was added to the reaction mixture, followed by extraction with ethyl acetate. The diluted solution was washed with distilled water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (NH, hexane / ethyl acetate) to obtain the title compound (170 mg, 0.589 mmol, 65.7%).
MS (ESI +), found 289.2
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ1.28 (3H, d, J = 6.4 Hz), 2.79 (1H, dd), 2.93 (1H, dd), 3.71 (2H, s), 4.04 (2H, s ), 4.06-4.17 (1H, m), 7.14 (1H, d), 7.25-7.35 (6H, m).
D) 4-ベンジル-7-(cis-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル)-2-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン
　4-ベンジル-7-クロロ-2-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン (165 mg, 0.57 mmol) のNMP溶液 (1.6 mL) にcis-2,6-ジメチルモルホリン (354 μl, 2.86 mmol) およびN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(199 μl, 1.14 mmol) を加え、240 ℃で3時間マイクロウェーブ反応器において撹拌した。反応混合物に蒸留水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。希釈液を蒸留水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を減圧下留去した。残渣シリカゲルクロマトグラフィー (ＮＨ，ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標題化合物 (78 mg, 0.212 mmol, 37.1 %) を得た。
MS (ESI+), found 368.3
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.23-1.29 (9H, m), 2.44 (2H, ddd, J = 12.4, 10.5, 6.2 Hz), 2.84 (1H, dd), 2.96 (1H, dt), 3.67 (2H, s), 3.70-3.78 (2H, m), 3.84 (1H, dd, J = 14.2, 0.9 Hz), 3.92 (1H, dt, J = 12.5, 1.9 Hz), 3.97-4.08 (3H, m), 6.45 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.19 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.26-7.34 (5H, m). D) 4-Benzyl-7- (cis-2,6-dimethylmorpholin-4-yl) -2-methyl-2,3,4,5-tetrahydropyrido [2,3-f] [1,4] Oxazepine 4-benzyl-7-chloro-2-methyl-2,3,4,5-tetrahydropyrido [2,3-f] [1,4] oxazepine (165 mg, 0.57 mmol) in NMP solution (1.6 mL ) -2,6-dimethylmorpholine (354 μl, 2.86 mmol) and N-ethyl-N-isopropylpropan-2-amine (199 μl, 1.14 mmol) in a microwave reactor at 240 ° C. for 3 hours. Stir. Distilled water was added to the reaction mixture, followed by extraction with ethyl acetate. The diluted solution was washed with distilled water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (NH, hexane / ethyl acetate) to obtain the title compound (78 mg, 0.212 mmol, 37.1%).
MS (ESI +), found 368.3
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ1.23-1.29 (9H, m), 2.44 (2H, ddd, J = 12.4, 10.5, 6.2 Hz), 2.84 (1H, dd), 2.96 (1H, dt) , 3.67 (2H, s), 3.70-3.78 (2H, m), 3.84 (1H, dd, J = 14.2, 0.9 Hz), 3.92 (1H, dt, J = 12.5, 1.9 Hz), 3.97-4.08 (3H , m), 6.45 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.19 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.26-7.34 (5H, m).
E) 7-(cis-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル)-2-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン
　4-ベンジル-7-(cis-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル)-2-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン (73 mg, 0.20 mmol)のメタノール (3 mL) 溶液に窒素雰囲気下 10%水酸化パラジウム-活性炭素 (40 mg, 0.03 mmol) を加え、水素雰囲気下室温で15時間撹拌した。ろ過により不溶物を除去した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (ＮＨ，ヘキサン/酢酸エチル) で精製し、標題化合物 (40 mg, 0.144 mmol, 72.6 %) を得た。
MS (ESI+), found 278.3
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.23-1.31 (9H, m), 1.59 (1H, s), 2.43 (2H, ddd, J = 12.5, 10.4, 3.6 Hz), 2.92 (1H, dd, J = 14.2, 9.3 Hz), 3.20 (1H, dd, J = 14.4, 1.9 Hz), 3.67-3.83 (3H, m), 3.91-4.10 (4H, m), 6.42 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.20 (1H, d, J = 8.7 Hz). E) 7- (cis-2,6-Dimethylmorpholin-4-yl) -2-methyl-2,3,4,5-tetrahydropyrido [2,3-f] [1,4] oxazepine 4-benzyl -7- (cis-2,6-Dimethylmorpholin-4-yl) -2-methyl-2,3,4,5-tetrahydropyrido [2,3-f] [1,4] oxazepine (73 mg, 0.20 mmol) in methanol (3 mL) was added 10% palladium hydroxide-activated carbon (40 mg, 0.03 mmol) under a nitrogen atmosphere, and the mixture was stirred at room temperature for 15 hours under a hydrogen atmosphere. After removing insoluble materials by filtration, the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (NH, hexane / ethyl acetate) to give the title compound (40 mg, 0.144 mmol, 72.6%).
MS (ESI +), found 278.3
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ1.23-1.31 (9H, m), 1.59 (1H, s), 2.43 (2H, ddd, J = 12.5, 10.4, 3.6 Hz), 2.92 (1H, dd, J = 14.2, 9.3 Hz), 3.20 (1H, dd, J = 14.4, 1.9 Hz), 3.67-3.83 (3H, m), 3.91-4.10 (4H, m), 6.42 (1H, d, J = 8.7 Hz ), 7.20 (1H, d, J = 8.7 Hz).
F) 7-(cis-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル)-2-メチル-4-((3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン
　7-(cis-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル)-2-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン(36 mg, 0.13 mmol) のTHF溶液 (700 μl) にトリエチルアミン (54.3 μl, 0.39 mmol) および 3-(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホニル クロリド (25 μl, 0.16 mmol) を加え、2時間撹拌した。 反応混合物に重曹水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。希釈液を蒸留水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (ＮＨ，ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標題化合物 (61.1 mg, 0.126 mmol, 97 %) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.27-1.30 (9H, m), 2.44 (2H, ddd, J = 12.7, 10.4, 2.7 Hz), 3.33 (1H, dd, J = 14.2, 9.7 Hz), 3.66-3.82 (3H, m), 3.89 (1H, dt, J = 14.3, 1.6 Hz), 3.93-4.01 (2H, m), 4.44 (1H, d, J = 15.5 Hz), 4.74 (1H, dd, J = 15.7, 0.9 Hz), 6.36 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.93 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.53 (1H, t), 7.71 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.89-7.95 (2H, m). F) 7- (cis-2,6-Dimethylmorpholin-4-yl) -2-methyl-4-((3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [2,3-f] [1,4] oxazepine 7- (cis-2,6-dimethylmorpholin-4-yl) -2-methyl-2,3,4,5-tetrahydropyrido [2,3- To a THF solution (700 μl) of f] [1,4] oxazepine (36 mg, 0.13 mmol) with triethylamine (54.3 μl, 0.39 mmol) and 3- (trifluoromethyl) benzenesulfonyl chloride (25 μl, 0.16 mmol). The mixture was stirred for 2 hours. To the reaction mixture was added aqueous sodium hydrogen carbonate, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The diluted solution was washed with distilled water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (NH, hexane / ethyl acetate) to give the title compound (61.1 mg, 0.126 mmol, 97%).
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ1.27-1.30 (9H, m), 2.44 (2H, ddd, J = 12.7, 10.4, 2.7 Hz), 3.33 (1H, dd, J = 14.2, 9.7 Hz) , 3.66-3.82 (3H, m), 3.89 (1H, dt, J = 14.3, 1.6 Hz), 3.93-4.01 (2H, m), 4.44 (1H, d, J = 15.5 Hz), 4.74 (1H, dd , J = 15.7, 0.9 Hz), 6.36 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.93 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.53 (1H, t), 7.71 (1H, d, J = 8.0 Hz ), 7.89-7.95 (2H, m).
実施例32
7-(cis-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル)-4-((2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)スルホニル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン
　7-(cis-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン (20 mg, 0.08 mmol) のTHF溶液 (2 ml) にトリエチルアミン (0.021 ml, 0.15 mmol) および 2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-スルホニル クロリド(28.0 mg, 0.11 mmol) を加え、3時間撹拌した。 反応混合物に蒸留水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。希釈液を蒸留水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル)および分取HPLCで精製し、標題化合物 (5.00 mg, 10.58 μmol, 13.93 %) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.13-1.36 (6H, m), 2.45 (2H, dd, J = 12.5, 10.6 Hz), 3.56-3.79 (2H, m), 3.83-4.05 (6H, m), 4.71 (2H, s), 6.33 (1H, d, J = 9.1 Hz), 6.80 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.65-7.86 (2H, m), 8.75 (1H, d, J = 5.3 Hz). Example 32
7- (cis-2,6-dimethylmorpholin-4-yl) -4-((2- (trifluoromethyl) pyridin-4-yl) sulfonyl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [2 , 3-f] [1,4] oxazepine 7- (cis-2,6-dimethylmorpholin-4-yl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [2,3-f] [1,4 ] To a THF solution (2 ml) of oxazepine (20 mg, 0.08 mmol), add triethylamine (0.021 ml, 0.15 mmol) and 2- (trifluoromethyl) pyridine-4-sulfonyl chloride (28.0 mg, 0.11 mmol). Stir for hours. Distilled water was added to the reaction mixture, followed by extraction with ethyl acetate. The diluted solution was washed with distilled water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (hexane / ethyl acetate) and preparative HPLC to give the title compound (5.00 mg, 10.58 μmol, 13.93%).
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 1.13-1.36 (6H, m), 2.45 (2H, dd, J = 12.5, 10.6 Hz), 3.56-3.79 (2H, m), 3.83-4.05 (6H, m ), 4.71 (2H, s), 6.33 (1H, d, J = 9.1 Hz), 6.80 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.65-7.86 (2H, m), 8.75 (1H, d, J = 5.3 Hz).
実施例33
(7-(cis-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル)-4-((3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン-2-イル)メタノール Example 33
(7- (cis-2,6-dimethylmorpholin-4-yl) -4-((3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [2,3- f] [1,4] Oxazepin-2-yl) methanol
A) 1-(ベンジル((6-クロロ-3-(メトキシメトキシ)ピリジン-2-イル)メチル)アミノ)-3-(ベンジルオキシ)プロパン-2-オール
　6-クロロ-3-(メトキシメトキシ)ピリジン-2-カルバルデヒド(300 mg, 1.49 mmol)、1-(ベンジルアミノ)-3-(ベンジルオキシ)プロパン-2-オール (9.64 g, 35.52 mmol) および酢酸 (3.87 ml, 67.66 mmol) のTHF(200 ml)-DMF (100 ml) 溶液を1時間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム (14.34 g, 67.66 mmol) を加え、室温で15時間攪拌した。反応混合物に飽和重曹水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。希釈液を蒸留水、及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (NH, ヘキサン/酢酸エチル) で精製し、標題化合物 (14.74 g, 32.3 mmol, 95 %) を得た。
MS (ESI+), found 457.3
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ2.61-2.75 (2H, m), 3.41 (3H, s), 3.43-3.47 (2H, m), 3.64 (1H, d, J = 14.0 Hz), 3.71 (1H, d, J = 14.0 Hz), 3.88 (1H, d, J = 13.6 Hz), 3.92-4.01 (2H, m), 4.36 (1H, s), 4.52 (2H, s), 5.07-5.13 (2H, m), 7.13 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.19-7.33 (10H, m), 7.37 (1H, d, J = 8.3 Hz). A) 1- (benzyl ((6-chloro-3- (methoxymethoxy) pyridin-2-yl) methyl) amino) -3- (benzyloxy) propan-2-ol 6-chloro-3- (methoxymethoxy) THF in pyridine-2-carbaldehyde (300 mg, 1.49 mmol), 1- (benzylamino) -3- (benzyloxy) propan-2-ol (9.64 g, 35.52 mmol) and acetic acid (3.87 ml, 67.66 mmol) The (200 ml) -DMF (100 ml) solution was stirred for 1 hour, sodium triacetoxyborohydride (14.34 g, 67.66 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 15 hours. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The diluted solution was washed with distilled water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (NH, hexane / ethyl acetate) to give the title compound (14.74 g, 32.3 mmol, 95%).
MS (ESI +), found 457.3
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ2.61-2.75 (2H, m), 3.41 (3H, s), 3.43-3.47 (2H, m), 3.64 (1H, d, J = 14.0 Hz), 3.71 (1H, d, J = 14.0 Hz), 3.88 (1H, d, J = 13.6 Hz), 3.92-4.01 (2H, m), 4.36 (1H, s), 4.52 (2H, s), 5.07-5.13 ( 2H, m), 7.13 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.19-7.33 (10H, m), 7.37 (1H, d, J = 8.3 Hz).
B) 2-((ベンジル(3-(ベンジルオキシ)-2-ヒドロキシプロピル)アミノ)メチル)-6-クロロピリジン-3-オール
　1-(ベンジル((6-クロロ-3-(メトキシメトキシ)ピリジン-2-イル)メチル)アミノ)-3-(ベンジルオキシ)プロパン-2-オール (14.74 g, 32.26 mmol) のトルエン溶液(200 ml）にトリフルオロ酢酸 (150 ml) を加え、2.5時間撹拌した。反応混合物を減圧乾燥した後、重曹水により中和し、酢酸エチルで抽出した。希釈液を蒸留水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (diol, ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標題化合物 (11.35 g, 27.5 mmol, 85 %) を得た。
MS (ESI+), found 413.2
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ2.54 (1H, dd), 2.69 (1H, dd), 3.29 (1H, dd, J = 9.3, 6.6 Hz), 3.43 (1H, dd, J = 9.1, 3.0 Hz), 3.64 (1H, d), 3.78 (1H, d), 3.93 (1H, d), 4.05-4.15 (3H, m), 4.48 (2H, s), 7.08 (2H, s), 7.23-7.36 (11H, m). B) 2-((Benzyl (3- (benzyloxy) -2-hydroxypropyl) amino) methyl) -6-chloropyridin-3-ol 1- (benzyl ((6-chloro-3- (methoxymethoxy) pyridine) Trifluoroacetic acid (150 ml) was added to a toluene solution (200 ml) of -2-yl) methyl) amino) -3- (benzyloxy) propan-2-ol (14.74 g, 32.26 mmol) and stirred for 2.5 hours. . The reaction mixture was dried under reduced pressure, neutralized with aqueous sodium bicarbonate, and extracted with ethyl acetate. The diluted solution was washed with distilled water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (diol, hexane / ethyl acetate) to give the title compound (11.35 g, 27.5 mmol, 85%).
MS (ESI +), found 413.2
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ2.54 (1H, dd), 2.69 (1H, dd), 3.29 (1H, dd, J = 9.3, 6.6 Hz), 3.43 (1H, dd, J = 9.1, 3.0 Hz), 3.64 (1H, d), 3.78 (1H, d), 3.93 (1H, d), 4.05-4.15 (3H, m), 4.48 (2H, s), 7.08 (2H, s), 7.23- 7.36 (11H, m).
C) 4-ベンジル-2-((ベンジルオキシ)メチル)-7-クロロ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン
　2-((ベンジル(3-(ベンジルオキシ)-2-ヒドロキシプロピル)アミノ)メチル)-6-クロロピリジン-3-オール(11.35 g, 27.49 mmol) のTHF溶液(400 ml）にジエチル(E)-ジアゼン-1,2-ジカルボキシラート の2.2規定トルエン溶液 (14.99 ml, 32.99 mmol) およびトリフェニルホスフィン (8.65 g, 32.99 mmol) を0 ℃にて加え、15時間撹拌した。反応混合物に蒸留水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。希釈液を蒸留水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (ＮＨ，ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標題化合物 (2.47 g, 6.25 mmol, 22.75 %) を得た。
MS (ESI+), found 395.2
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ2.91 (1H, dd), 3.03 (1H, dd), 3.51 (1H, dd), 3.61-3.78 (3H, m), 4.05 (2H, s), 4.14-4.22 (1H, m), 4.54 (2H, s), 7.14 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.26-7.38 (11H, m). C) 4-Benzyl-2-((benzyloxy) methyl) -7-chloro-2,3,4,5-tetrahydropyrido [2,3-f] [1,4] oxazepine 2-((benzyl ( 3- (Benzyloxy) -2-hydroxypropyl) amino) methyl) -6-chloropyridin-3-ol (11.35 g, 27.49 mmol) in THF (400 ml) was added diethyl (E) -diazene-1,2 To the mixture, 2.2N toluene solution of dicarboxylate (14.99 ml, 32.99 mmol) and triphenylphosphine (8.65 g, 32.99 mmol) were added at 0 ° C., and the mixture was stirred for 15 hours. Distilled water was added to the reaction mixture, followed by extraction with ethyl acetate. The diluted solution was washed with distilled water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (NH, hexane / ethyl acetate) to give the title compound (2.47 g, 6.25 mmol, 22.75%).
MS (ESI +), found 395.2
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ2.91 (1H, dd), 3.03 (1H, dd), 3.51 (1H, dd), 3.61-3.78 (3H, m), 4.05 (2H, s), 4.14 -4.22 (1H, m), 4.54 (2H, s), 7.14 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.26-7.38 (11H, m).
D) 4-ベンジル-2-((ベンジルオキシ)メチル)-7-(cis-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン
　4-ベンジル-2-((ベンジルオキシ)メチル)-7-クロロ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン (200 mg, 0.51 mmol) のNMP溶液 (1.3 mL) にcis-2,6-ジメチルモルホリン (502 μl, 4.05 mmol) およびN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(176 μl, 1.01 mmol) を加え、250 ℃で3時間マイクロウェーブ反応器において撹拌した。反応混合物に蒸留水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。希釈液を蒸留水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (ＮＨ，ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標題化合物 (187 mg, 0.395 mmol, 78 %) を得た。
MS (ESI+), found 474.4
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.27 (6H, d, J = 6.0 Hz), 2.44 (2H, ddd, J = 12.4, 10.5, 5.5 Hz), 2.96 (1H, dd), 3.08 (1H, d), 3.50 (1H, dd, J = 10.4, 4.7 Hz), 3.61-3.66 (1H, m), 3.67 (2H, d, J = 1.9 Hz), 3.70-3.77 (2H, m), 3.85 (1H, d), 3.89-4.10 (4H, m), 4.56 (2H, s), 6.45 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.23 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.28-7.35 (10H, m). D) 4-Benzyl-2-((benzyloxy) methyl) -7- (cis-2,6-dimethylmorpholin-4-yl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [2,3-f ] [1,4] oxazepine 4-benzyl-2-((benzyloxy) methyl) -7-chloro-2,3,4,5-tetrahydropyrido [2,3-f] [1,4] oxazepine ( 200 mg, 0.51 mmol) NMP solution (1.3 mL) was added cis-2,6-dimethylmorpholine (502 μl, 4.05 mmol) and N-ethyl-N-isopropylpropan-2-amine (176 μl, 1.01 mmol). In addition, the mixture was stirred in a microwave reactor at 250 ° C. for 3 hours. Distilled water was added to the reaction mixture, followed by extraction with ethyl acetate. The diluted solution was washed with distilled water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (NH, hexane / ethyl acetate) to give the title compound (187 mg, 0.395 mmol, 78%).
MS (ESI +), found 474.4
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ1.27 (6H, d, J = 6.0 Hz), 2.44 (2H, ddd, J = 12.4, 10.5, 5.5 Hz), 2.96 (1H, dd), 3.08 (1H , d), 3.50 (1H, dd, J = 10.4, 4.7 Hz), 3.61-3.66 (1H, m), 3.67 (2H, d, J = 1.9 Hz), 3.70-3.77 (2H, m), 3.85 ( 1H, d), 3.89-4.10 (4H, m), 4.56 (2H, s), 6.45 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.23 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.28-7.35 (10H , m).
E) (7-(cis-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン-2-イル)メタノール
　4-ベンジル-2-((ベンジルオキシ)メチル)-7-(cis-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン (180 mg, 0.38 mmol) のメタノール (7 mL) 溶液に窒素雰囲気下、20%水酸化パラジウム-活性炭素 (90 mg, 0.06 mmol) を加え、水素雰囲気下、室温で15時間撹拌した。ろ過により不溶物を除去した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (ＮＨ，ヘキサン/酢酸エチル) で精製し、標題化合物 (57 mg, 0.194 mmol, 51.1 %) を得た。
MS (ESI+), found 294.3
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.26 (6H, d, J = 6.4 Hz), 1.76 (1H, brs), 2.05 (1H, s), 2.44 (2H, ddd, J = 12.6, 10.3, 4.3 Hz), 3.01 (1H, dd), 3.22 (1H, dd), 3.67-3.79 (5H, m), 3.92-4.01 (2H, m), 4.04 (2H, d, J = 3.0 Hz), 6.44 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.23 (1H, d, J = 8.7 Hz). E) (7- (cis-2,6-Dimethylmorpholin-4-yl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [2,3-f] [1,4] oxazepin-2-yl) methanol 4-Benzyl-2-((benzyloxy) methyl) -7- (cis-2,6-dimethylmorpholin-4-yl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [2,3-f] [ 1,4] Oxazepine (180 mg, 0.38 mmol) in methanol (7 mL) was added with 20% palladium hydroxide-activated carbon (90 mg, 0.06 mmol) in a nitrogen atmosphere, and at room temperature for 15 hours under a hydrogen atmosphere. Stir. After removing insoluble materials by filtration, the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (NH, hexane / ethyl acetate) to give the title compound (57 mg, 0.194 mmol, 51.1%).
MS (ESI +), found 294.3
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ1.26 (6H, d, J = 6.4 Hz), 1.76 (1H, brs), 2.05 (1H, s), 2.44 (2H, ddd, J = 12.6, 10.3, 4.3 Hz), 3.01 (1H, dd), 3.22 (1H, dd), 3.67-3.79 (5H, m), 3.92-4.01 (2H, m), 4.04 (2H, d, J = 3.0 Hz), 6.44 ( 1H, d, J = 8.7 Hz), 7.23 (1H, d, J = 8.7 Hz).
F) (7-(cis-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル)-4-((3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン-2-イル)メタノール
　(7-(cis-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン-2-イル)メタノール (55 mg, 0.19 mmol) のTHF溶液 (1 ml) にトリエチルアミン (78 μl, 0.56 mmol) および 3-(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホニル クロリド (33 μl, 0.21 mmol) を加え、1時間撹拌した。反応混合物に蒸留水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。希釈液を蒸留水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標題化合物 (73.3 mg, 0.146 mmol, 78 %) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.29 (6H, d, J = 6.4 Hz), 1.96 (1H, t, J = 6.2 Hz), 2.45 (2H, ddd, J = 12.7, 10.6, 2.5 Hz), 3.53 (1H, dd), 3.64-3.80 (5H, m), 3.88-4.01 (3H, m), 4.48 (1H, d, J = 15.9 Hz), 4.75 (1H, d, J = 15.5 Hz), 6.37 (1H, d, J = 9.1 Hz), 6.95 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.54 (1H, t), 7.73 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.89-7.96 (2H, m). F) (7- (cis-2,6-Dimethylmorpholin-4-yl) -4-((3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [2, 3-f] [1,4] oxazepin-2-yl) methanol (7- (cis-2,6-dimethylmorpholin-4-yl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [2,3- f] [1,4] Oxazepin-2-yl) methanol (55 mg, 0.19 mmol) in THF (1 ml) was added to triethylamine (78 μl, 0.56 mmol) and 3- (trifluoromethyl) benzenesulfonyl chloride (33 μl, 0.21 mmol) was added and stirred for 1 hour. Distilled water was added to the reaction mixture, followed by extraction with ethyl acetate. The diluted solution was washed with distilled water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (hexane / ethyl acetate) to give the title compound (73.3 mg, 0.146 mmol, 78%).
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ1.29 (6H, d, J = 6.4 Hz), 1.96 (1H, t, J = 6.2 Hz), 2.45 (2H, ddd, J = 12.7, 10.6, 2.5 Hz ), 3.53 (1H, dd), 3.64-3.80 (5H, m), 3.88-4.01 (3H, m), 4.48 (1H, d, J = 15.9 Hz), 4.75 (1H, d, J = 15.5 Hz) , 6.37 (1H, d, J = 9.1 Hz), 6.95 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.54 (1H, t), 7.73 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.89-7.96 (2H, m).
実施例34
7-(cis-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル)-4-((4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)スルホニル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン
　7-(cis-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン (33.2 mg, 0.13 mmol) のTHF溶液 (2 ml) にトリエチルアミン (0.018 ml, 0.13 mmol) および 4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-スルホニル クロリド(31 mg, 0.13 mmol) を加え、3時間撹拌した。反応混合物に蒸留水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。希釈液を蒸留水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を減圧下留去した。残渣を分取HPLCで精製し、標題化合物 (33.0 mg, 0.070 mmol, 55.3 %) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.15-1.31 (6H, m), 2.19-2.47 (2H, m), 3.50-3.76 (2H, m), 3.80-3.92 (2H, m), 3.94-4.05 (2H, m), 4.11-4.31 (2H, m), 4.64 (2H, s), 6.33 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.02 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.57 (1H, dd, J = 4.2, 0.8 Hz), 8.12 (1H, d, J = 0.8 Hz), 8.70 (1H, d, J = 4.9 Hz). Example 34
7- (cis-2,6-dimethylmorpholin-4-yl) -4-((4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl) sulfonyl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [2 , 3-f] [1,4] oxazepine 7- (cis-2,6-dimethylmorpholin-4-yl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [2,3-f] [1,4 ] To a THF solution (2 ml) of oxazepine (33.2 mg, 0.13 mmol), add triethylamine (0.018 ml, 0.13 mmol) and 4- (trifluoromethyl) pyridine-2-sulfonyl chloride (31 mg, 0.13 mmol). Stir for hours. Distilled water was added to the reaction mixture, followed by extraction with ethyl acetate. The diluted solution was washed with distilled water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by preparative HPLC to give the title compound (33.0 mg, 0.070 mmol, 55.3%).
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ1.15-1.31 (6H, m), 2.19-2.47 (2H, m), 3.50-3.76 (2H, m), 3.80-3.92 (2H, m), 3.94- 4.05 (2H, m), 4.11-4.31 (2H, m), 4.64 (2H, s), 6.33 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.02 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.57 (1H , dd, J = 4.2, 0.8 Hz), 8.12 (1H, d, J = 0.8 Hz), 8.70 (1H, d, J = 4.9 Hz).
実施例35
2-((3-((7-(cis-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル)-2,3-ジヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン-4(5H)-イル)スルホニル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)オキシ)エチル アセタート
　7-(cis-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン (64.1 mg, 0.24 mmol) のTHF溶液 (2 ml) にトリエチルアミン (0.044 ml, 0.32 mmol) および 2-((3-(クロロスルホニル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)オキシ)エチル アセタート (110 mg, 0.32 mmol) を加え、2時間撹拌した。反応混合物に蒸留水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。希釈液を蒸留水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル)および分取ＨＰＬＣで精製し、標題化合物 (118 mg, 0.205 mmol, 84 %) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.15 (6H, d, J = 6.0 Hz), 2.03 (3H, s), 2.13-2.36 (2H, m), 3.57 (2H, d, J = 6.4 Hz), 3.77 (2H, brs), 3.96 (2H, d, J = 12.5 Hz), 4.12 (2H, brs), 4.41 (2H, brs), 4.54-4.79 (4H, m), 6.59 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.02 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.17 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.79 (1H, s). Example 35
2-((3-((7- (cis-2,6-dimethylmorpholin-4-yl) -2,3-dihydropyrido [2,3-f] [1,4] oxazepin-4 (5H) -yl ) Sulfonyl) -5- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl) oxy) ethyl acetate 7- (cis-2,6-dimethylmorpholin-4-yl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [ 2,3-f] [1,4] oxazepine (64.1 mg, 0.24 mmol) in THF (2 ml) was added to triethylamine (0.044 ml, 0.32 mmol) and 2-((3- (chlorosulfonyl) -5- ( Trifluoromethyl) pyridin-2-yl) oxy) ethyl acetate (110 mg, 0.32 mmol) was added and stirred for 2 hours. Distilled water was added to the reaction mixture, followed by extraction with ethyl acetate. The diluted solution was washed with distilled water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (hexane / ethyl acetate) and preparative HPLC to give the title compound (118 mg, 0.205 mmol, 84%).
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ1.15 (6H, d, J = 6.0 Hz), 2.03 (3H, s), 2.13-2.36 (2H, m), 3.57 (2H, d, J = 6.4 Hz), 3.77 (2H, brs), 3.96 (2H, d, J = 12.5 Hz), 4.12 (2H, brs), 4.41 (2H, brs), 4.54-4.79 (4H, m), 6.59 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.02 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.17 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.79 (1H, s).
実施例36
2-((3-((7-(cis-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル)-2,3-ジヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン-4(5H)-イル)スルホニル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)オキシ)エタノール
　2-((3-((7-(cis-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル)-2,3-ジヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン-4(5H)-イル)スルホニル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)オキシ)エチル アセタート(60 mg, 0.10 mmol) の THF 溶液 (2 ml) に4規定リチウム ヒドロキシド (2 ml, 8.00 mmol) を加え、4時間撹拌した。反応混合物を1規定塩酸で中和した後、酢酸エチルで抽出した。希釈液を蒸留水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を減圧下留去した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、得られた固体をジイソプロピルエーテル-ヘプタンを用いて粉砕、洗浄し標題化合物 (38.0 mg, 0.071 mmol, 68.3 %) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.15 (6H, d, J = 6.0 Hz), 2.24 (2H, dd, J = 12.3, 10.8 Hz), 3.58 (2H, ddd, J = 10.2, 6.4, 2.3 Hz), 3.74-3.90 (4H, m), 3.90-4.02 (2H, m), 4.06-4.18 (2H, m), 4.49 (2H, t, J = 5.1 Hz), 4.62 (2H, s), 4.93 (1H, t, J = 5.1 Hz), 6.57 (1H, d, J = 9.1 Hz), 6.99 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.12 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.68-8.84 (1H, m). Example 36
2-((3-((7- (cis-2,6-dimethylmorpholin-4-yl) -2,3-dihydropyrido [2,3-f] [1,4] oxazepin-4 (5H) -yl ) Sulfonyl) -5- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl) oxy) ethanol 2-((3-((7- (cis-2,6-dimethylmorpholin-4-yl) -2,3-dihydropyrido) [2,3-f] [1,4] Oxazepine-4 (5H) -yl) sulfonyl) -5- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl) oxy) ethyl acetate (60 mg, 0.10 mmol) in THF 4N lithium hydroxide (2 ml, 8.00 mmol) was added to the solution (2 ml), and the mixture was stirred for 4 hours. The reaction mixture was neutralized with 1N hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. The diluted solution was washed with distilled water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by preparative HPLC, and the obtained solid was pulverized and washed with diisopropyl ether-heptane to obtain the title compound (38.0 mg, 0.071 mmol, 68.3%).
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ1.15 (6H, d, J = 6.0 Hz), 2.24 (2H, dd, J = 12.3, 10.8 Hz), 3.58 (2H, ddd, J = 10.2, 6.4, 2.3 Hz), 3.74-3.90 (4H, m), 3.90-4.02 (2H, m), 4.06-4.18 (2H, m), 4.49 (2H, t, J = 5.1 Hz), 4.62 (2H, s ), 4.93 (1H, t, J = 5.1 Hz), 6.57 (1H, d, J = 9.1 Hz), 6.99 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.12 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.68-8.84 (1H, m).
実施例40
4-((3-クロロフェニル)スルホニル)-7-(cis-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン
　7-(cis-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン (21 mg, 0.08 mmol) の THF 溶液 (1 ml） にエチルジイソプロピルアミン (0.028 ml, 0.16 mmol) および 3-クロロベンゼンスルホニル クロリド (0.16 mmol) を加え、終夜撹拌した。溶媒を留去した後、残渣を分取ＨＰＬＣ で精製し、標題化合物 (57.5 μmol, 13.93 %) を得た。 Example 40
4-((3-Chlorophenyl) sulfonyl) -7- (cis-2,6-dimethylmorpholin-4-yl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [2,3-f] [1,4 ] Oxazepine 7- (cis-2,6-dimethylmorpholin-4-yl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [2,3-f] [1,4] oxazepine (21 mg, 0.08 mmol) To a THF solution (1 ml) of ethyldiisopropylamine (0.028 ml, 0.16 mmol) and 3-chlorobenzenesulfonyl chloride (0.16 mmol) were added and stirred overnight. After the solvent was distilled off, the residue was purified by preparative HPLC to obtain the title compound (57.5 μmol, 13.93%).
実施例47
7-(cis-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル)-4-((3-メチルフェニル)スルホニル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン
　7-(cis-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン (21 mg, 0.08 mmol) の THF 溶液 (1 ml） にエチルジイソプロピルアミン (0.028 ml, 0.16 mmol) および 3-メチルベンゼンスルホニル クロリド (0.16 mmol) を加え、終夜撹拌した。溶媒を留去した後、残渣を分取ＨＰＬＣ で精製し、標題化合物 (59.9 μmol) を得た。 Example 47
7- (cis-2,6-dimethylmorpholin-4-yl) -4-((3-methylphenyl) sulfonyl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [2,3-f] [1, 4] Oxazepine 7- (cis-2,6-dimethylmorpholin-4-yl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [2,3-f] [1,4] oxazepine (21 mg, 0.08 mmol ) In THF (1 ml) was added ethyldiisopropylamine (0.028 ml, 0.16 mmol) and 3-methylbenzenesulfonyl chloride (0.16 mmol) and stirred overnight. After the solvent was distilled off, the residue was purified by preparative HPLC to obtain the title compound (59.9 μmol).
実施例48
4-((3,4-ジクロロフェニル)スルホニル)-7-(cis-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン
　7-(cis-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン (21 mg, 0.08 mmol) の THF 溶液 (1 ml） にエチルジイソプロピルアミン (0.028 ml, 0.16 mmol) および 3,4-ジクロロベンゼンスルホニル クロリド(0.16 mmol) を加え、終夜撹拌した。溶媒を留去した後、残渣を分取ＨＰＬＣ で精製し、標題化合物(55.9 μmol) を得た。 Example 48
4-((3,4-Dichlorophenyl) sulfonyl) -7- (cis-2,6-dimethylmorpholin-4-yl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [2,3-f] [1 , 4] Oxazepine 7- (cis-2,6-Dimethylmorpholin-4-yl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [2,3-f] [1,4] oxazepine (21 mg, 0.08 mmol) in THF (1 ml) were added ethyldiisopropylamine (0.028 ml, 0.16 mmol) and 3,4-dichlorobenzenesulfonyl chloride (0.16 mmol) and stirred overnight. After the solvent was distilled off, the residue was purified by preparative HPLC to obtain the title compound (55.9 μmol).
実施例53
7-(cis-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル)-4-((4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-7-イル)スルホニル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン
　7-(cis-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン (21 mg, 0.08 mmol) の THF 溶液 (1 ml） にエチルジイソプロピルアミン (0.028 ml, 0.16 mmol) および4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-7-スルホニル クロリド (0.16 mmol) を加え、終夜撹拌した。溶媒を留去した後、残渣を分取ＨＰＬＣ で精製し、標題化合物 (34.3 μmol, 13.93 %) を得た。 Example 53
7- (cis-2,6-dimethylmorpholin-4-yl) -4-((4-methyl-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl) sulfonyl) -2,3 , 4,5-Tetrahydropyrido [2,3-f] [1,4] oxazepine 7- (cis-2,6-dimethylmorpholin-4-yl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [ 2,3-f] [1,4] oxazepine (21 mg, 0.08 mmol) in THF (1 ml) and ethyldiisopropylamine (0.028 ml, 0.16 mmol) and 4-methyl-3,4-dihydro-2H- 1,4-Benzoxazine-7-sulfonyl chloride (0.16 mmol) was added and stirred overnight. After the solvent was distilled off, the residue was purified by preparative HPLC to obtain the title compound (34.3 μmol, 13.93%).
実施例60
4-((5-クロロ-1-ナフチル)スルホニル)-7-(cis-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン
　7-(cis-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン (21 mg, 0.08 mmol) の THF 溶液 (1 ml） にエチルジイソプロピルアミン (0.028 ml, 0.16 mmol) および 5-クロロナフタレン-1-スルホニル クロリド (0.16 mmol) を加え、終夜撹拌した。溶媒を留去した後、残渣を分取ＨＰＬＣ で精製し、標題化合物 (58.4 μmol) を得た。 Example 60
4-((5-Chloro-1-naphthyl) sulfonyl) -7- (cis-2,6-dimethylmorpholin-4-yl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [2,3-f] [1,4] oxazepine 7- (cis-2,6-dimethylmorpholin-4-yl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [2,3-f] [1,4] oxazepine (21 mg , 0.08 mmol) in THF (1 ml) were added ethyldiisopropylamine (0.028 ml, 0.16 mmol) and 5-chloronaphthalene-1-sulfonyl chloride (0.16 mmol) and stirred overnight. After the solvent was distilled off, the residue was purified by preparative HPLC to obtain the title compound (58.4 μmol).
実施例61
7-(cis-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル)-4-((3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)スルホニル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン
　7-(cis-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン (21 mg, 0.08 mmol) の THF 溶液 (1 ml） にエチルジイソプロピルアミン (0.028 ml, 0.16 mmol) および 3-トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル クロリド(0.16 mmol) を加え、終夜撹拌した。溶媒を留去した後、残渣を分取ＨＰＬＣ で精製し、標題化合物(56.4 μmol) を得た。 Example 61
7- (cis-2,6-dimethylmorpholin-4-yl) -4-((3- (trifluoromethoxy) phenyl) sulfonyl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [2,3-f ] [1,4] Oxazepine 7- (cis-2,6-Dimethylmorpholin-4-yl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [2,3-f] [1,4] oxazepine (21 To a THF solution (1 ml) of mg, 0.08 mmol), ethyldiisopropylamine (0.028 ml, 0.16 mmol) and 3-trifluoromethoxybenzenesulfonyl chloride (0.16 mmol) were added and stirred overnight. After the solvent was distilled off, the residue was purified by preparative HPLC to obtain the title compound (56.4 μmol).
実施例63
4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イルスルホニル)-7-(cis-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン
　7-(cis-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン (21 mg, 0.08 mmol) の THF 溶液 (1 ml） にエチルジイソプロピルアミン (0.028 ml, 0.16 mmol) および 2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-スルホニル クロリド (0.16 mmol) を加え、終夜撹拌した。溶媒を留去した後、残渣を分取ＨＰＬＣ で精製し、標題化合物 (53.9 μmol) を得た。 Example 63
4- (2,3-Dihydro-1-benzofuran-5-ylsulfonyl) -7- (cis-2,6-dimethylmorpholin-4-yl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [2, 3-f] [1,4] oxazepine 7- (cis-2,6-dimethylmorpholin-4-yl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [2,3-f] [1,4] Add ethyldiisopropylamine (0.028 ml, 0.16 mmol) and 2,3-dihydro-1-benzofuran-5-sulfonyl chloride (0.16 mmol) to THF solution (1 ml) of oxazepine (21 mg, 0.08 mmol) and stir overnight. did. After the solvent was distilled off, the residue was purified by preparative HPLC to obtain the title compound (53.9 μmol).
実施例65
2-クロロ-4-((7-(cis-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル)-2,3-ジヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン-4(5H)-イル)スルホニル)ベンゾニトリル
　7-(cis-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン (21 mg, 0.08 mmol) の THF 溶液 (1 ml） にエチルジイソプロピルアミン (0.028 ml, 0.16 mmol) および 3-クロロ-4-シアノベンゼンスルホニル クロリド (0.16 mmol) を加え、終夜撹拌した。溶媒を留去した後、残渣を分取ＨＰＬＣ で精製し、標題化合物 (54.6 μmol) を得た。 Example 65
2-Chloro-4-((7- (cis-2,6-dimethylmorpholin-4-yl) -2,3-dihydropyrido [2,3-f] [1,4] oxazepin-4 (5H) -yl ) Sulfonyl) benzonitrile 7- (cis-2,6-dimethylmorpholin-4-yl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [2,3-f] [1,4] oxazepine (21 mg, Ethyldiisopropylamine (0.028 ml, 0.16 mmol) and 3-chloro-4-cyanobenzenesulfonyl chloride (0.16 mmol) were added to a THF solution (1 ml) of 0.08 mmol) and stirred overnight. After the solvent was distilled off, the residue was purified by preparative HPLC to obtain the title compound (54.6 μmol).
実施例68
7-(cis-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル)-4-(2-ナフチルスルホニル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン
　7-(cis-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン (21 mg, 0.08 mmol) の THF 溶液 (1 ml） にエチルジイソプロピルアミン (0.028 ml, 0.16 mmol) および 2-ナフタレンスルホニル クロリド (0.16 mmol) を加え、終夜撹拌した。溶媒を留去した後、残渣を分取ＨＰＬＣ で精製し、標題化合物 (58.2 μmol) を得た。 Example 68
7- (cis-2,6-Dimethylmorpholin-4-yl) -4- (2-naphthylsulfonyl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [2,3-f] [1,4] oxazepine 7- (cis-2,6-Dimethylmorpholin-4-yl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [2,3-f] [1,4] oxazepine (21 mg, 0.08 mmol) in THF Ethyldiisopropylamine (0.028 ml, 0.16 mmol) and 2-naphthalenesulfonyl chloride (0.16 mmol) were added to the solution (1 ml) and stirred overnight. After the solvent was distilled off, the residue was purified by preparative HPLC to obtain the title compound (58.2 μmol).
実施例70
4-((3,4-ジフルオロフェニル)スルホニル)-7-(cis-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン
　7-(cis-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン (21 mg, 0.08 mmol) の THF 溶液 (1 ml） にエチルジイソプロピルアミン (0.028 ml, 0.16 mmol) および 3,4-ジフルオロベンゼンスルホニル クロリド(0.16 mmol) を加え、終夜撹拌した。溶媒を留去した後、残渣を分取ＨＰＬＣ で精製し、標題化合物(53.9 μmol) を得た。 Example 70
4-((3,4-Difluorophenyl) sulfonyl) -7- (cis-2,6-dimethylmorpholin-4-yl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [2,3-f] [ 1,4] Oxazepine 7- (cis-2,6-dimethylmorpholin-4-yl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [2,3-f] [1,4] oxazepine (21 mg, Ethyldiisopropylamine (0.028 ml, 0.16 mmol) and 3,4-difluorobenzenesulfonyl chloride (0.16 mmol) were added to a THF solution (1 ml) of 0.08 mmol) and stirred overnight. After the solvent was distilled off, the residue was purified by preparative HPLC to obtain the title compound (53.9 μmol).
実施例71
4-((3-tert-ブチルフェニル)スルホニル)-7-(cis-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン
　7-(cis-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン (21 mg, 0.08 mmol) の THF 溶液 (1 ml） にエチルジイソプロピルアミン (0.028 ml, 0.16 mmol) および 3-tertブチルベンゼンスルホニル クロリド(0.16 mmol) を加え、終夜撹拌した。溶媒を留去した後、残渣を分取ＨＰＬＣ で精製し、標題化合物(55.9 μmol) を得た。 Example 71
4-((3-tert-butylphenyl) sulfonyl) -7- (cis-2,6-dimethylmorpholin-4-yl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [2,3-f] [ 1,4] Oxazepine 7- (cis-2,6-dimethylmorpholin-4-yl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [2,3-f] [1,4] oxazepine (21 mg, Ethyldiisopropylamine (0.028 ml, 0.16 mmol) and 3-tertbutylbenzenesulfonyl chloride (0.16 mmol) were added to a THF solution (1 ml) of 0.08 mmol) and stirred overnight. After the solvent was distilled off, the residue was purified by preparative HPLC to obtain the title compound (55.9 μmol).
実施例78
7-((E)-2-(2-クロロ-6-(トリフルオロメチル)フェニル)ビニル)-4-((3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン
　7-クロロ-4-((3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン(25 mg, 0.06 mmol), 2-((E)-2-(2-クロロ-6-(トリフルオロメチル)フェニル)ビニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン (36.0 mg, 0.11 mmol)、炭酸セシウム (95 mg, 0.19 mmol) のジメトキシエタン (318 μl) 溶液にクロロ-(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジイソプロポキシ-1,1'-ビフェニル)[2-(2-アミノエチル)フェニル]パラジウム(II) - メチル-t-ブチル エーテル 付加体(4.51 mg, 6.36 μmol) を加え、130 ℃で1時間マイクロウェーブ反応器において撹拌した。反応混合物に蒸留水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。希釈液を蒸留水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) 及びシリカゲルクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標題化合物 (2.90 mg, 5.15 μmol, 8.09 %) を得た。 Example 78
7-((E) -2- (2-chloro-6- (trifluoromethyl) phenyl) vinyl) -4-((3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -2,3,4,5- Tetrahydropyrido [2,3-f] [1,4] oxazepine 7-chloro-4-((3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [2, 3-f] [1,4] oxazepine (25 mg, 0.06 mmol), 2-((E) -2- (2-chloro-6- (trifluoromethyl) phenyl) vinyl) -4,4,5, To a solution of 5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane (36.0 mg, 0.11 mmol) and cesium carbonate (95 mg, 0.19 mmol) in dimethoxyethane (318 μl), chloro- (2-dicyclohexylphosphino-2 ', Add 6'-diisopropoxy-1,1'-biphenyl) [2- (2-aminoethyl) phenyl] palladium (II) -methyl-t-butyl ether adduct (4.51 mg, 6.36 μmol), 130 ° C For 1 hour in a microwave reactor. Distilled water was added to the reaction mixture, followed by extraction with ethyl acetate. The diluted solution was washed with distilled water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (hexane / ethyl acetate) and silica gel chromatography (hexane / ethyl acetate) to give the title compound (2.90 mg, 5.15 μmol, 8.09%).
実施例84
7-(2-メチルフェニル)-4-((3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン
　7-クロロ-4-((3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン(31 mg, 0.08 mmol), 2-メチルフェニルボロン酸 (0.16 mmol)、炭酸セシウム (120 mg, 0.24 mmol) のジメトキシエタン (1 ml) 溶液にビス4-ジ-tert-ブチルフォスファニル-N,N-ジメチルアニリン ジクロロパラジウム (5.66 mg, 8 μmol) を加え、150 ℃で2時間マイクロウェーブ反応器において撹拌した。反応混合物に蒸留水および酢酸エチルを加えた後、5分攪拌し、溶媒を留去した。残渣を分取HPLCで精製し、標題化合物 (45 μmol) を得た。 Example 84
7- (2-Methylphenyl) -4-((3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [2,3-f] [1,4] oxazepine 7 -Chloro-4-((3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [2,3-f] [1,4] oxazepine (31 mg, 0.08 mmol) , 2-methylphenylboronic acid (0.16 mmol), cesium carbonate (120 mg, 0.24 mmol) in dimethoxyethane (1 ml) in bis4-di-tert-butylphosphanyl-N, N-dimethylaniline dichloropalladium ( 5.66 mg, 8 μmol) was added, and the mixture was stirred at 150 ° C. for 2 hours in a microwave reactor. Distilled water and ethyl acetate were added to the reaction mixture, followed by stirring for 5 minutes, and the solvent was distilled off. The residue was purified by preparative HPLC to give the title compound (45 μmol).
実施例85
7-(3-メチルフェニル)-4-((3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン
　7-クロロ-4-((3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン(31 mg, 0.08 mmol), 3-メチルフェニルボロン酸 (0.16 mmol)、炭酸セシウム (120 mg, 0.24 mmol) のジメトキシエタン (1 ml) 溶液にビス4-ジ-tert-ブチルフォスファニル-N,N-ジメチルアニリン ジクロロパラジウム (5.66 mg, 8 μmol) を加え、150 ℃で2時間マイクロウェーブ反応器において撹拌した。反応混合物に蒸留水および酢酸エチルを加えた後、5分攪拌し、溶媒を留去した。残渣を分取HPLCで精製し、標題化合物 (43.9 μmol) を得た。 Example 85
7- (3-Methylphenyl) -4-((3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [2,3-f] [1,4] oxazepine 7 -Chloro-4-((3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [2,3-f] [1,4] oxazepine (31 mg, 0.08 mmol) , 3-Methylphenylboronic acid (0.16 mmol), Cesium carbonate (120 mg, 0.24 mmol) in dimethoxyethane (1 ml) solution in bis4-di-tert-butylphosphanyl-N, N-dimethylaniline dichloropalladium ( 5.66 mg, 8 μmol) was added, and the mixture was stirred at 150 ° C. for 2 hours in a microwave reactor. Distilled water and ethyl acetate were added to the reaction mixture, followed by stirring for 5 minutes, and the solvent was distilled off. The residue was purified by preparative HPLC to give the title compound (43.9 μmol).
実施例89
7-(3-エチルフェニル)-4-((3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン
　7-クロロ-4-((3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン(31 mg, 0.08 mmol), 3-エチルフェニルボロン酸 (0.16 mmol)、炭酸セシウム (120 mg, 0.24 mmol) のジメトキシエタン (1 ml) 溶液にビス4-ジ-tert-ブチルフォスファニル-N,N-ジメチルアニリン ジクロロパラジウム (5.66 mg, 8 μmol) を加え、150 ℃で2時間マイクロウェーブ反応器において撹拌した。反応混合物に蒸留水および酢酸エチルを加えた後、5分攪拌し、溶媒を留去した。残渣を分取HPLCで精製し、標題化合物 (42.4 μmol) を得た。 Example 89
7- (3-Ethylphenyl) -4-((3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [2,3-f] [1,4] oxazepine 7 -Chloro-4-((3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [2,3-f] [1,4] oxazepine (31 mg, 0.08 mmol) , 3-Ethylphenylboronic acid (0.16 mmol), cesium carbonate (120 mg, 0.24 mmol) in dimethoxyethane (1 ml) in bis4-di-tert-butylphosphanyl-N, N-dimethylaniline dichloropalladium ( 5.66 mg, 8 μmol) was added, and the mixture was stirred at 150 ° C. for 2 hours in a microwave reactor. Distilled water and ethyl acetate were added to the reaction mixture, followed by stirring for 5 minutes, and the solvent was distilled off. The residue was purified by preparative HPLC to give the title compound (42.4 μmol).
実施例92
7-(3-クロロフェニル)-4-((3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン
　7-クロロ-4-((3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン(31 mg, 0.08 mmol), 3-クロロフェニルボロン酸 (0.16 mmol)、炭酸セシウム (120 mg, 0.24 mmol) のジメトキシエタン (1 ml) 溶液にビス4-ジ-tert-ブチルフォスファニル-N,N-ジメチルアニリン ジクロロパラジウム (5.66 mg, 8 μmol) を加え、150 ℃で2時間マイクロウェーブ反応器において撹拌した。反応混合物に蒸留水および酢酸エチルを加えた後、5分攪拌し、溶媒を留去した。残渣を分取HPLCで精製し、標題化合物 (29.0 μmol) を得た。 Example 92
7- (3-Chlorophenyl) -4-((3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [2,3-f] [1,4] oxazepine 7- Chloro-4-((3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [2,3-f] [1,4] oxazepine (31 mg, 0.08 mmol), Bis4-di-tert-butylphosphanyl-N, N-dimethylaniline dichloropalladium (5.66 mg) in a solution of 3-chlorophenylboronic acid (0.16 mmol) and cesium carbonate (120 mg, 0.24 mmol) in dimethoxyethane (1 ml) , 8 μmol), and stirred in a microwave reactor at 150 ° C. for 2 hours. Distilled water and ethyl acetate were added to the reaction mixture, followed by stirring for 5 minutes, and the solvent was distilled off. The residue was purified by preparative HPLC to give the title compound (29.0 μmol).
実施例93
7-(3-シクロプロピルフェニル)-4-((3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン
　7-クロロ-4-((3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン(31 mg, 0.08 mmol), 3-シクロプロピルフェニルボロン酸 (0.16 mmol)、炭酸セシウム (120 mg, 0.24 mmol) のジメトキシエタン (1 ml) 溶液にビス4-ジ-tert-ブチルフォスファニル-N,N-ジメチルアニリン ジクロロパラジウム (5.66 mg, 8 μmol) を加え、150 ℃で2時間マイクロウェーブ反応器において撹拌した。反応混合物に蒸留水および酢酸エチルを加えた後、5分攪拌し、溶媒を留去した。残渣を分取HPLCで精製し、標題化合物 (35.8 μmol) を得た。 Example 93
7- (3-Cyclopropylphenyl) -4-((3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [2,3-f] [1,4] oxazepine 7-Chloro-4-((3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [2,3-f] [1,4] oxazepine (31 mg, 0.08 mmol ), 3-cyclopropylphenylboronic acid (0.16 mmol), cesium carbonate (120 mg, 0.24 mmol) in dimethoxyethane (1 ml) in bis 4-di-tert-butylphosphanyl-N, N-dimethylaniline dichloro Palladium (5.66 mg, 8 μmol) was added and stirred in a microwave reactor at 150 ° C. for 2 hours. Distilled water and ethyl acetate were added to the reaction mixture, followed by stirring for 5 minutes, and the solvent was distilled off. The residue was purified by preparative HPLC to give the title compound (35.8 μmol).
実施例97
2-(3-(4-((3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン-7-イル)フェニル)アセトアミド
　7-クロロ-4-((3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン(31 mg, 0.08 mmol), 2-(3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2ジオキサボロラン-2-イル）フェニル）アセタミド (0.16 mmol)、炭酸セシウム (120 mg, 0.24 mmol) のジメトキシエタン (1 ml) 溶液にビス4-ジ-tert-ブチルフォスファニル-N,N-ジメチルアニリン ジクロロパラジウム (5.66 mg, 8 μmol) を加え、150 ℃で2時間マイクロウェーブ反応器において撹拌した。反応混合物に蒸留水および酢酸エチルを加えた後、5分攪拌し、溶媒を留去した。残渣を分取HPLCで精製し、標題化合物 (43.7 μmol) を得た。 Example 97
2- (3- (4-((3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [2,3-f] [1,4] oxazepin-7-yl ) Phenyl) acetamide 7-chloro-4-((3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [2,3-f] [1,4] oxazepine (31 mg, 0.08 mmol), 2- (3- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2dioxaborolan-2-yl) phenyl) acetamide (0.16 mmol), cesium carbonate (120 mg, 0.24 mmol ) In dimethoxyethane (1 ml) was added bis4-di-tert-butylphosphanyl-N, N-dimethylaniline dichloropalladium (5.66 mg, 8 μmol) and stirred in a microwave reactor at 150 ° C for 2 hours. did. Distilled water and ethyl acetate were added to the reaction mixture, followed by stirring for 5 minutes, and the solvent was distilled off. The residue was purified by preparative HPLC to give the title compound (43.7 μmol).
実施例99
7-(3,5-ジメトキシフェニル)-4-((3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン
　7-クロロ-4-((3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン(31 mg, 0.08 mmol), 3,5-ジメトキシフェニルボロン酸 (0.16 mmol)、炭酸セシウム (120 mg, 0.24 mmol) のジメトキシエタン (1 ml) 溶液にビス4-ジ-tert-ブチルフォスファニル-N,N-ジメチルアニリン ジクロロパラジウム (5.66 mg, 8 μmol) を加え、150 ℃で2時間マイクロウェーブ反応器において撹拌した。反応混合物に蒸留水および酢酸エチルを加えた後、5分攪拌し、溶媒を留去した。残渣を分取HPLCで精製し、標題化合物 (43.1 μmol) を得た。 Example 99
7- (3,5-Dimethoxyphenyl) -4-((3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [2,3-f] [1,4] Oxazepine 7-chloro-4-((3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [2,3-f] [1,4] oxazepine (31 mg, 0.08 mmol), 3,5-dimethoxyphenylboronic acid (0.16 mmol), cesium carbonate (120 mg, 0.24 mmol) in dimethoxyethane (1 ml) in bis 4-di-tert-butylphosphanyl-N, N-dimethyl Aniline dichloropalladium (5.66 mg, 8 μmol) was added and stirred in a microwave reactor at 150 ° C. for 2 hours. Distilled water and ethyl acetate were added to the reaction mixture, followed by stirring for 5 minutes, and the solvent was distilled off. The residue was purified by preparative HPLC to give the title compound (43.1 μmol).
実施例101
7-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-4-((3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン
　7-クロロ-4-((3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン(31 mg, 0.08 mmol), 3-トリフルオロメチルフェニルボロン酸 (0.16 mmol)、炭酸セシウム (120 mg, 0.24 mmol) のジメトキシエタン (1 ml) 溶液にビス4-ジ-tert-ブチルフォスファニル-N,N-ジメチルアニリン ジクロロパラジウム (5.66 mg, 8 μmol) を加え、150 ℃で2時間マイクロウェーブ反応器において撹拌した。反応混合物に蒸留水および酢酸エチルを加えた後、5分攪拌し、溶媒を留去した。残渣を分取HPLCで精製し、標題化合物 (46.6 μmol) を得た。 Example 101
7- (3- (trifluoromethyl) phenyl) -4-((3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [2,3-f] [1, 4] Oxazepine 7-chloro-4-((3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [2,3-f] [1,4] oxazepine (31 mg , 0.08 mmol), 3-trifluoromethylphenylboronic acid (0.16 mmol), cesium carbonate (120 mg, 0.24 mmol) in dimethoxyethane (1 ml) in bis 4-di-tert-butylphosphanyl-N, N -Dimethylaniline dichloropalladium (5.66 mg, 8 μmol) was added and stirred at 150 ° C. for 2 hours in a microwave reactor. Distilled water and ethyl acetate were added to the reaction mixture, followed by stirring for 5 minutes, and the solvent was distilled off. The residue was purified by preparative HPLC to give the title compound (46.6 μmol).
実施例102
7-(3,5-ジクロロフェニル)-4-((3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン
　7-クロロ-4-((3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン(31 mg, 0.08 mmol), 3,5-ジクロロフェニルボロン酸 (0.16 mmol)、炭酸セシウム (120 mg, 0.24 mmol) のジメトキシエタン (1 ml) 溶液にビス4-ジ-tert-ブチルフォスファニル-N,N-ジメチルアニリン ジクロロパラジウム (5.66 mg, 8 μmol) を加え、150 ℃で2時間マイクロウェーブ反応器において撹拌した。反応混合物に蒸留水および酢酸エチルを加えた後、5分攪拌し、溶媒を留去した。残渣を分取HPLCで精製し、標題化合物 (5.6 μmol) を得た。 Example 102
7- (3,5-dichlorophenyl) -4-((3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [2,3-f] [1,4] oxazepine 7-Chloro-4-((3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [2,3-f] [1,4] oxazepine (31 mg, 0.08 mmol ), 3,5-dichlorophenylboronic acid (0.16 mmol), cesium carbonate (120 mg, 0.24 mmol) in dimethoxyethane (1 ml) solution in bis 4-di-tert-butylphosphanyl-N, N-dimethylaniline dichloro Palladium (5.66 mg, 8 μmol) was added and stirred in a microwave reactor at 150 ° C. for 2 hours. Distilled water and ethyl acetate were added to the reaction mixture, followed by stirring for 5 minutes, and the solvent was distilled off. The residue was purified by preparative HPLC to give the title compound (5.6 μmol).
実施例105
3-(7-(cis-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル)-4-((3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン-2-イル)プロパン酸 Example 105
3- (7- (cis-2,6-dimethylmorpholin-4-yl) -4-((3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [2, 3-f] [1,4] Oxazepin-2-yl) propanoic acid
A) (7-(cis-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル)-4-((3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン-2-イル)メチル メタンスルホナート
　メタンスルホニル クロリド(134 μl, 1.73 mmol) およびトリエチルアミン(242 μl, 1.73 mmol)を(7-(cis-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル)-4-((3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン-2-イル)メタノール(791 mg, 1.58 mmol)のＴＨＦ溶液(6 mL) に0℃で加え、室温で3時間攪拌した。反応混合物に蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を蒸留水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製し、標題化合物 (867 mg, 1.496 mmol, 95 %) を得た。
MS (ESI+), found 580.2
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.29 (6H, d, J = 6.0 Hz), 2.46 (2H, ddd, J = 12.6, 10.5, 2.3 Hz), 3.08 (3H, s), 3.53 (1H, dd), 3.65-3.77 (2H, m), 3.90-4.03 (4H, m), 4.26 (1H, dd), 4.33 (1H, dd), 4.47 (1H, d, J = 15.5 Hz), 4.72 (1H, d, J = 15.5 Hz), 6.38 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.01 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.58 (1H, t), 7.75 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.91-7.98 (2H, m). A) (7- (cis-2,6-dimethylmorpholin-4-yl) -4-((3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [2, 3-f] [1,4] oxazepin-2-yl) methyl methanesulfonate methanesulfonyl chloride (134 μl, 1.73 mmol) and triethylamine (242 μl, 1.73 mmol) were converted to (7- (cis-2,6-dimethyl) Morpholin-4-yl) -4-((3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [2,3-f] [1,4] oxazepine-2- Yl) Methanol (791 mg, 1.58 mmol) in THF (6 mL) was added at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. Distilled water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with distilled water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (hexane / ethyl acetate) to give the title compound (867 mg, 1.496 mmol, 95%).
MS (ESI +), found 580.2
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ1.29 (6H, d, J = 6.0 Hz), 2.46 (2H, ddd, J = 12.6, 10.5, 2.3 Hz), 3.08 (3H, s), 3.53 (1H , dd), 3.65-3.77 (2H, m), 3.90-4.03 (4H, m), 4.26 (1H, dd), 4.33 (1H, dd), 4.47 (1H, d, J = 15.5 Hz), 4.72 ( 1H, d, J = 15.5 Hz), 6.38 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.01 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.58 (1H, t), 7.75 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.91-7.98 (2H, m).
B) ジエチル ((7-(cis-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル)-4-((3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン-2-イル)メチル)マロナート
　60% 水素化ナトリウム(62.1 mg, 1.55 mmol) をジエチル マロナート(249 mg, 1.55 mmol)のDMF溶液(1.5 mL) に0℃で加え、20分攪拌した後、(7-(cis-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル)-4-((3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン-2-イル)メチル メタンスルホナート(300 mg, 0.52 mmol) およびヨウ化ナトリウム(78 mg, 0.52 mmol)を加え、60℃で72時間攪拌した。反応混合物に蒸留水を加え、2規定塩酸で中和した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を蒸留水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製し、標題化合物 (119 mg, 0.185 mmol, 35.7 %) を得た。
MS (ESI+), found 644.2
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.20 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.27-1.30 (9H, m), 2.08-2.15 (2H, m), 2.44 (2H, ddd, J = 12.3, 10.6, 3.6 Hz), 3.32 (1H, dd, J = 14.4, 9.8 Hz), 3.50-3.59 (1H, m), 3.65-3.77 (3H, m), 3.92-4.03 (3H, m), 4.14-4.29 (4H, m), 4.39 (1H, d, J = 15.5 Hz), 4.79 (1H, d, J = 15.1 Hz), 6.35 (1H, d, J = 9.1 Hz), 6.97 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.55 (1H, t), 7.70 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.87 (1H, s), 7.93 (1H, d, J = 7.9 Hz). B) Diethyl ((7- (cis-2,6-dimethylmorpholin-4-yl) -4-((3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [ 2,3-f] [1,4] oxazepin-2-yl) methyl) malonate 60% sodium hydride (62.1 mg, 1.55 mmol) in diethyl malonate (249 mg, 1.55 mmol) in DMF (1.5 mL) After adding at 0 ° C. and stirring for 20 minutes, (7- (cis-2,6-dimethylmorpholin-4-yl) -4-((3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -2,3,4 , 5-tetrahydropyrido [2,3-f] [1,4] oxazepin-2-yl) methyl methanesulfonate (300 mg, 0.52 mmol) and sodium iodide (78 mg, 0.52 mmol) were added. Stir at 72 ° C. for 72 hours. Distilled water was added to the reaction mixture, neutralized with 2N hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with distilled water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (hexane / ethyl acetate) to give the title compound (119 mg, 0.185 mmol, 35.7%).
MS (ESI +), found 644.2
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ1.20 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.27-1.30 (9H, m), 2.08-2.15 (2H, m), 2.44 (2H, ddd, J = 12.3, 10.6, 3.6 Hz), 3.32 (1H, dd, J = 14.4, 9.8 Hz), 3.50-3.59 (1H, m), 3.65-3.77 (3H, m), 3.92-4.03 (3H, m), 4.14 -4.29 (4H, m), 4.39 (1H, d, J = 15.5 Hz), 4.79 (1H, d, J = 15.1 Hz), 6.35 (1H, d, J = 9.1 Hz), 6.97 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.55 (1H, t), 7.70 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.87 (1H, s), 7.93 (1H, d, J = 7.9 Hz).
C) 3-(7-(cis-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル)-4-((3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン-2-イル)プロパン酸
　ジエチル ((7-(cis-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル)-4-((3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン-2-イル)メチル)マロナート (114 mg, 0.18 mmol) のエタノール (0.5 mL) 溶液に2規定水酸化ナトリウム水溶液(531 μl, 1.06 mmol) を加え、4時間撹拌した。反応混合物に蒸留水を加え、2規定塩酸で中和した後、酢酸エチル-THFで抽出した。抽出液を蒸留水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を減圧下留去した。残渣にピリジン (1mL) を加え、100℃で2時間攪拌した。反応混合物に蒸留水を加え、2規定塩酸で中和した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を蒸留水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (diol, ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標題化合物 (68.2 mg, 0.125 mmol, 70.8 %) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.28 (6H, d, J = 6.0 Hz), 1.86 (2H, q, J = 6.8 Hz), 2.44 (2H, ddd, J = 12.7, 10.3, 3.0 Hz), 2.57 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.37 (1H, dd, J = 14.4, 9.8 Hz), 3.58-3.76 (3H, m), 3.91-4.01 (3H, m), 4.43 (1H, d, J = 15.5 Hz), 4.75 (1H, d, J = 15.9 Hz), 6.35 (1H, d, J = 9.1 Hz), 6.92 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.52 (1H, t), 7.70 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.89 (1H, s), 7.92 (1H, d, J = 8.3 Hz). C) 3- (7- (cis-2,6-dimethylmorpholin-4-yl) -4-((3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [ 2,3-f] [1,4] Oxazepin-2-yl) propanoic acid diethyl ((7- (cis-2,6-dimethylmorpholin-4-yl) -4-((3- (trifluoromethyl) Phenyl) sulfonyl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [2,3-f] [1,4] oxazepin-2-yl) methyl) malonate (114 mg, 0.18 mmol) in ethanol (0.5 mL) To the solution was added 2N aqueous sodium hydroxide solution (531 μl, 1.06 mmol), and the mixture was stirred for 4 hours. Distilled water was added to the reaction mixture, neutralized with 2N hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate-THF. The extract was washed with distilled water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. Pyridine (1 mL) was added to the residue and stirred at 100 ° C. for 2 hours. Distilled water was added to the reaction mixture, neutralized with 2N hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with distilled water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (diol, hexane / ethyl acetate) to give the title compound (68.2 mg, 0.125 mmol, 70.8%).
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ1.28 (6H, d, J = 6.0 Hz), 1.86 (2H, q, J = 6.8 Hz), 2.44 (2H, ddd, J = 12.7, 10.3, 3.0 Hz ), 2.57 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.37 (1H, dd, J = 14.4, 9.8 Hz), 3.58-3.76 (3H, m), 3.91-4.01 (3H, m), 4.43 (1H, d, J = 15.5 Hz), 4.75 (1H, d, J = 15.9 Hz), 6.35 (1H, d, J = 9.1 Hz), 6.92 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.52 (1H, t) , 7.70 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.89 (1H, s), 7.92 (1H, d, J = 8.3 Hz).
実施例106
3-(7-(cis-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル)-4-((3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン-2-イル)プロパンアミド
　3-(7-(cis-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル)-4-((3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン-2-イル)プロパン酸 (48 mg, 0.09 mmol)、塩化アンモニウム (7.09 mg, 0.13 mmol)、1H-ベンゾトリアゾール-1-オール (13.13 mg, 0.10 mmol) 及びトリエチルアミン (14.77 μl, 0.11 mmol) のDMF (0.3 mL) 溶液にN-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-N'-エチルカルボジイミド ヒドロクロリド (19 μl, 0.11 mmol) を加え、4時間撹拌した。反応混合物に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を蒸留水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を減圧下留去した。得られた固体をジイソプロピルエーテル－ヘキサンで粉砕、洗浄し、標題化合物 (36.2 mg, 0.067 mmol, 76 %) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.17 (6H, d, J = 6.0 Hz), 1.61-1.80 (2H, m), 2.14-2.34 (4H, m), 3.45 (1H, dd), 3.55-3.66 (3H, m), 3.82 (1H, d, J = 13.2 Hz), 3.96-4.04 (2H, m), 4.46 (1H, d, J = 15.9 Hz), 4.67 (1H, d, J = 15.9 Hz), 6.58 (1H, d, J = 9.1 Hz), 6.76 (1H, brs), 6.97 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.29 (1H, brs), 7.70-7.77 (2H, m), 7.94 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.03 (1H, d, J = 8.3 Hz). Example 106
3- (7- (cis-2,6-dimethylmorpholin-4-yl) -4-((3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [2, 3-f] [1,4] Oxazepin-2-yl) propanamide 3- (7- (cis-2,6-dimethylmorpholin-4-yl) -4-((3- (trifluoromethyl) phenyl) Sulfonyl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [2,3-f] [1,4] oxazepin-2-yl) propanoic acid (48 mg, 0.09 mmol), ammonium chloride (7.09 mg, 0.13 mmol) ), 1H-benzotriazol-1-ol (13.13 mg, 0.10 mmol) and triethylamine (14.77 μl, 0.11 mmol) in DMF (0.3 mL) solution with N- [3- (dimethylamino) propyl] -N'-ethyl Carbodiimide hydrochloride (19 μl, 0.11 mmol) was added and stirred for 4 hours. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with distilled water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained solid was triturated with diisopropyl ether-hexane and washed to give the title compound (36.2 mg, 0.067 mmol, 76%).
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ1.17 (6H, d, J = 6.0 Hz), 1.61-1.80 (2H, m), 2.14-2.34 (4H, m), 3.45 (1H, dd) , 3.55-3.66 (3H, m), 3.82 (1H, d, J = 13.2 Hz), 3.96-4.04 (2H, m), 4.46 (1H, d, J = 15.9 Hz), 4.67 (1H, d, J = 15.9 Hz), 6.58 (1H, d, J = 9.1 Hz), 6.76 (1H, brs), 6.97 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.29 (1H, brs), 7.70-7.77 (2H, m ), 7.94 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.03 (1H, d, J = 8.3 Hz).
実施例115
4,4-ジメチル-1-(4-((3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン-7-イル)ピロリジン-2-オン
　7-クロロ-4-((3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン (31.4 mg, 80 μmol), 4,4-ジメチル-2-ピロリジノン (400 μmol), クロロ-(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジイソプロポキシ-1,1'-ビフェニル)[2-(2-アミノエチル)フェニル]パラジウム(II)-メチル-t-ブチル エーテル 付加体 (6.53 mg, 8.00 μmol), ジシクロヘキシル(2',6'-ジイソプロポキシビフェニル-2-イル)ホスフィン (3.73 mg, 8.00 μmol) およびリン酸カリウム (51 mg, 240 μmol) のジメトキシエタン溶液 (1 mL) を130 ℃で2時間マイクロウェーブ反応器において撹拌した。反応混合物に蒸留水および酢酸エチルを加えた後、5分攪拌し、溶媒を留去した。残渣を分取HPLCで精製し、標題化合物 (3 μmol) を得た。 Example 115
4,4-Dimethyl-1- (4-((3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [2,3-f] [1,4] oxazepine- 7-yl) pyrrolidin-2-one 7-chloro-4-((3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [2,3-f] [1, 4] Oxazepine (31.4 mg, 80 μmol), 4,4-dimethyl-2-pyrrolidinone (400 μmol), chloro- (2-dicyclohexylphosphino-2 ', 6'-diisopropoxy-1,1'-biphenyl ) [2- (2-Aminoethyl) phenyl] palladium (II) -methyl-t-butyl ether adduct (6.53 mg, 8.00 μmol), dicyclohexyl (2 ', 6'-diisopropoxybiphenyl-2-yl) A dimethoxyethane solution (1 mL) of phosphine (3.73 mg, 8.00 μmol) and potassium phosphate (51 mg, 240 μmol) was stirred in a microwave reactor at 130 ° C. for 2 hours. Distilled water and ethyl acetate were added to the reaction mixture, followed by stirring for 5 minutes, and the solvent was distilled off. The residue was purified by preparative HPLC to give the title compound (3 μmol).
実施例119
7-(3-メトキシピペリジン-1-イル)-4-((3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン
　7-クロロ-4-((3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン (31.4 mg, 80 μmol), 3-メトキシピペリジン (400 μmol), クロロ-(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジイソプロポキシ-1,1'-ビフェニル)[2-(2-アミノエチル)フェニル]パラジウム(II)-メチル-t-ブチル エーテル 付加体 (6.53 mg, 8.00 μmol), ジシクロヘキシル(2',6'-ジイソプロポキシビフェニル-2-イル)ホスフィン (3.73 mg, 8.00 μmol) およびセシウム カルボナート (78 mg, 240 μmol) のジメトキシエタン溶液 (1 mL) を150 ℃で2時間マイクロウェーブ反応器において撹拌した。反応混合物に蒸留水および酢酸エチルを加えた後、5分攪拌し、溶媒を留去した。残渣を分取HPLCで精製し、標題化合物 (36.7 μmol) を得た。 Example 119
7- (3-methoxypiperidin-1-yl) -4-((3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [2,3-f] [1, 4] Oxazepine 7-chloro-4-((3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [2,3-f] [1,4] oxazepine (31.4 mg , 80 μmol), 3-methoxypiperidine (400 μmol), chloro- (2-dicyclohexylphosphino-2 ', 6'-diisopropoxy-1,1'-biphenyl) [2- (2-aminoethyl) phenyl ] Palladium (II) -methyl-t-butyl ether adduct (6.53 mg, 8.00 μmol), dicyclohexyl (2 ', 6'-diisopropoxybiphenyl-2-yl) phosphine (3.73 mg, 8.00 μmol) and cesium carbonate (78 mg, 240 μmol) of dimethoxyethane solution (1 mL) was stirred in a microwave reactor at 150 ° C. for 2 hours. Distilled water and ethyl acetate were added to the reaction mixture, followed by stirring for 5 minutes, and the solvent was distilled off. The residue was purified by preparative HPLC to give the title compound (36.7 μmol).
実施例121
7-(6-アザスピロ[3.5]ノナ-6-イル)-4-((3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン
　7-クロロ-4-((3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン (31.4 mg, 80 μmol), 6-アザスピロ[3.5]ノナン (400 μmol), クロロ-(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジイソプロポキシ-1,1'-ビフェニル)[2-(2-アミノエチル)フェニル]パラジウム(II)-メチル-t-ブチル エーテル 付加体 (6.53 mg, 8.00 μmol), ジシクロヘキシル(2',6'-ジイソプロポキシビフェニル-2-イル)ホスフィン (3.73 mg, 8.00 μmol) およびセシウム カルボナート (78 mg, 240 μmol) のジメトキシエタン溶液 (1 mL) を150 ℃で2時間マイクロウェーブ反応器において撹拌した。反応混合物に蒸留水および酢酸エチルを加えた後、5分攪拌し、溶媒を留去した。残渣を分取HPLCで精製し、標題化合物 (32.8 μmol) を得た。 Example 121
7- (6-Azaspiro [3.5] non-6-yl) -4-((3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [2,3-f] [1,4] oxazepine 7-chloro-4-((3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [2,3-f] [1,4] oxazepine (31.4 mg, 80 μmol), 6-azaspiro [3.5] nonane (400 μmol), chloro- (2-dicyclohexylphosphino-2 ', 6'-diisopropoxy-1,1'-biphenyl) [2- ( 2-Aminoethyl) phenyl] palladium (II) -methyl-t-butyl ether adduct (6.53 mg, 8.00 μmol), dicyclohexyl (2 ', 6'-diisopropoxybiphenyl-2-yl) phosphine (3.73 mg, 8.00 μmol) and cesium carbonate (78 mg, 240 μmol) in dimethoxyethane (1 mL) were stirred at 150 ° C. for 2 hours in a microwave reactor. Distilled water and ethyl acetate were added to the reaction mixture, followed by stirring for 5 minutes, and the solvent was distilled off. The residue was purified by preparative HPLC to give the title compound (32.8 μmol).
実施例122
4-((3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-7-(3-(トリフルオロメチル)ピペリジン-1-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン
　7-クロロ-4-((3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン (31.4 mg, 80 μmol), 3-トリフルオロメチルピペリジン (400 μmol), クロロ-(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジイソプロポキシ-1,1'-ビフェニル)[2-(2-アミノエチル)フェニル]パラジウム(II)-メチル-t-ブチル エーテル 付加体 (6.53 mg, 8.00 μmol), ジシクロヘキシル(2',6'-ジイソプロポキシビフェニル-2-イル)ホスフィン (3.73 mg, 8.00 μmol) およびセシウム カルボナート (78 mg, 240 μmol) のジメトキシエタン溶液 (1 mL) を150 ℃で2時間マイクロウェーブ反応器において撹拌した。反応混合物に蒸留水および酢酸エチルを加えた後、5分攪拌し、溶媒を留去した。残渣を分取HPLCで精製し、標題化合物 (36.5 μmol) を得た。 Example 122
4-((3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -7- (3- (trifluoromethyl) piperidin-1-yl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [2,3-f ] [1,4] Oxazepine 7-Chloro-4-((3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [2,3-f] [1,4] Oxazepine (31.4 mg, 80 μmol), 3-trifluoromethylpiperidine (400 μmol), chloro- (2-dicyclohexylphosphino-2 ', 6'-diisopropoxy-1,1'-biphenyl) [2- ( 2-Aminoethyl) phenyl] palladium (II) -methyl-t-butyl ether adduct (6.53 mg, 8.00 μmol), dicyclohexyl (2 ', 6'-diisopropoxybiphenyl-2-yl) phosphine (3.73 mg, 8.00 μmol) and cesium carbonate (78 mg, 240 μmol) in dimethoxyethane (1 mL) were stirred at 150 ° C. for 2 hours in a microwave reactor. Distilled water and ethyl acetate were added to the reaction mixture, followed by stirring for 5 minutes, and the solvent was distilled off. The residue was purified by preparative HPLC to give the title compound (36.5 μmol).
実施例123
7-(3,3-ジメチルピペリジン-1-イル)-4-((3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン
　7-クロロ-4-((3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン (31.4 mg, 80 μmol), 3,3-ジメチルピペリジン (400 μmol), クロロ-(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジイソプロポキシ-1,1'-ビフェニル)[2-(2-アミノエチル)フェニル]パラジウム(II)-メチル-t-ブチル エーテル 付加体 (6.53 mg, 8.00 μmol), ジシクロヘキシル(2',6'-ジイソプロポキシビフェニル-2-イル)ホスフィン (3.73 mg, 8.00 μmol) およびセシウム カルボナート (78 mg, 240 μmol) のジメトキシエタン溶液 (1 mL) を150 ℃で2時間マイクロウェーブ反応器において撹拌した。反応混合物に蒸留水および酢酸エチルを加えた後、5分攪拌し、溶媒を留去した。残渣を分取HPLCで精製し、標題化合物 (34.7 μmol) を得た。 Example 123
7- (3,3-Dimethylpiperidin-1-yl) -4-((3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [2,3-f] [ 1,4] oxazepine 7-chloro-4-((3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [2,3-f] [1,4] oxazepine ( 31.4 mg, 80 μmol), 3,3-Dimethylpiperidine (400 μmol), Chloro- (2-dicyclohexylphosphino-2 ', 6'-diisopropoxy-1,1'-biphenyl) [2- (2- Aminoethyl) phenyl] palladium (II) -methyl-t-butyl ether adduct (6.53 mg, 8.00 μmol), dicyclohexyl (2 ', 6'-diisopropoxybiphenyl-2-yl) phosphine (3.73 mg, 8.00 μmol) ) And cesium carbonate (78 mg, 240 μmol) in dimethoxyethane (1 mL) were stirred in a microwave reactor at 150 ° C. for 2 hours. Distilled water and ethyl acetate were added to the reaction mixture, followed by stirring for 5 minutes, and the solvent was distilled off. The residue was purified by preparative HPLC to give the title compound (34.7 μmol).
実施例133
7-((2R)-2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-イル)-4-((3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン
　7-クロロ-4-((3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン (31.4 mg, 80 μmol), (R)-2-メトキシメチルピロリジン (400 μmol), クロロ-(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジイソプロポキシ-1,1'-ビフェニル)[2-(2-アミノエチル)フェニル]パラジウム(II)-メチル-t-ブチル エーテル 付加体 (6.53 mg, 8.00 μmol), ジシクロヘキシル(2',6'-ジイソプロポキシビフェニル-2-イル)ホスフィン (3.73 mg, 8.00 μmol) およびセシウム カルボナート (78 mg, 240 μmol) のジメトキシエタン溶液 (1 mL) を150 ℃で2時間マイクロウェーブ反応器において撹拌した。反応混合物に蒸留水および酢酸エチルを加えた後、5分攪拌し、溶媒を留去した。残渣を分取HPLCで精製し、標題化合物 (33.9 μmol) を得た。 Example 133
7-((2R) -2- (methoxymethyl) pyrrolidin-1-yl) -4-((3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [2, 3-f] [1,4] oxazepine 7-chloro-4-((3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [2,3-f] [1 , 4] oxazepine (31.4 mg, 80 μmol), (R) -2-methoxymethylpyrrolidine (400 μmol), chloro- (2-dicyclohexylphosphino-2 ', 6'-diisopropoxy-1,1'- Biphenyl) [2- (2-aminoethyl) phenyl] palladium (II) -methyl-t-butyl ether adduct (6.53 mg, 8.00 μmol), dicyclohexyl (2 ', 6'-diisopropoxybiphenyl-2-yl) ) A solution of phosphine (3.73 mg, 8.00 μmol) and cesium carbonate (78 mg, 240 μmol) in dimethoxyethane (1 mL) was stirred in a microwave reactor at 150 ° C. for 2 hours. Distilled water and ethyl acetate were added to the reaction mixture, followed by stirring for 5 minutes, and the solvent was distilled off. The residue was purified by preparative HPLC to give the title compound (33.9 μmol).
実施例137
7-(cis-3,5-ジメチルピペリジン-1-イル)-4-((3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン
　7-クロロ-4-((3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン (31.4 mg, 80 μmol), cis-3,5-ジメチルピペリジン (400 μmol), クロロ-(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジイソプロポキシ-1,1'-ビフェニル)[2-(2-アミノエチル)フェニル]パラジウム(II)-メチル-t-ブチル エーテル 付加体 (6.53 mg, 8.00 μmol), ジシクロヘキシル(2',6'-ジイソプロポキシビフェニル-2-イル)ホスフィン (3.73 mg, 8.00 μmol) およびセシウム カルボナート (78 mg, 240 μmol) のジメトキシエタン溶液 (1 mL) を150 ℃で2時間マイクロウェーブ反応器において撹拌した。反応混合物に蒸留水および酢酸エチルを加えた後、5分攪拌し、溶媒を留去した。残渣を分取HPLCで精製し、標題化合物 (25.1 μmol) を得た。 Example 137
7- (cis-3,5-dimethylpiperidin-1-yl) -4-((3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [2,3-f ] [1,4] Oxazepine 7-Chloro-4-((3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [2,3-f] [1,4] Oxazepine (31.4 mg, 80 μmol), cis-3,5-dimethylpiperidine (400 μmol), chloro- (2-dicyclohexylphosphino-2 ', 6'-diisopropoxy-1,1'-biphenyl) [2 -(2-Aminoethyl) phenyl] palladium (II) -methyl-t-butyl ether adduct (6.53 mg, 8.00 μmol), dicyclohexyl (2 ', 6'-diisopropoxybiphenyl-2-yl) phosphine (3.73 mg, 8.00 μmol) and cesium carbonate (78 mg, 240 μmol) in dimethoxyethane (1 mL) were stirred in a microwave reactor at 150 ° C. for 2 hours. Distilled water and ethyl acetate were added to the reaction mixture, followed by stirring for 5 minutes, and the solvent was distilled off. The residue was purified by preparative HPLC to give the title compound (25.1 μmol).
実施例138
((2R)-7-(cis-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル)-4-((3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン-2-イル)メタノール Example 138
((2R) -7- (cis-2,6-dimethylmorpholin-4-yl) -4-((3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [ 2,3-f] [1,4] oxazepin-2-yl) methanol
A) (2S)-1-(ベンジル((6-クロロ-3-(メトキシメトキシ)ピリジン-2-イル)メチル)アミノ)-3-(ベンジルオキシ)プロパン-2-オール
　6-クロロ-3-(メトキシメトキシ)ピリジン-2-カルバルデヒド (1.4 g, 6.94 mmol)、(2S)-1-(ベンジルアミノ)-3-(ベンジルオキシ)プロパン-2-オール (1.979 g, 7.29 mmol) および酢酸 (0.795 ml, 13.89 mmol) のTHF (23.15 ml)-DMF(11.57 ml) 溶液を1時間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム (2.94 g, 13.89 mmol) を加え、60℃で2時間攪拌した。反応混合物に飽和重曹水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。希釈液を蒸留水、及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (NH, ヘキサン/酢酸エチル) で精製し、標題化合物 (3.37 g, 7.37 mmol, 106 %) を得た。
MS (ESI+), found 457.2 A) (2S) -1- (Benzyl ((6-chloro-3- (methoxymethoxy) pyridin-2-yl) methyl) amino) -3- (benzyloxy) propan-2-ol 6-chloro-3- (Methoxymethoxy) pyridine-2-carbaldehyde (1.4 g, 6.94 mmol), (2S) -1- (benzylamino) -3- (benzyloxy) propan-2-ol (1.979 g, 7.29 mmol) and acetic acid ( A solution of 0.795 ml, 13.89 mmol) in THF (23.15 ml) -DMF (11.57 ml) was stirred for 1 hour, sodium triacetoxyborohydride (2.94 g, 13.89 mmol) was added, and the mixture was stirred at 60 ° C. for 2 hours. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The diluted solution was washed with distilled water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (NH, hexane / ethyl acetate) to give the title compound (3.37 g, 7.37 mmol, 106%).
MS (ESI +), found 457.2
B) 2-((ベンジル((2S)-3-(ベンジルオキシ)-2-ヒドロキシプロピル)アミノ)メチル)-6-クロロピリジン-3-オール
　(2S)-1-(ベンジル((6-クロロ-3-(メトキシメトキシ)ピリジン-2-イル)メチル)アミノ)-3-(ベンジルオキシ)プロパン-2-オール (3.37 g, 7.37 mmol) の トルエン 溶液(24.58 ml）にトリフルオロ酢酸 (20 ml) を加え、2.5時間撹拌した。 反応混合物を減圧乾燥した後、重曹水により中和し、酢酸エチルで抽出した。希釈液を蒸留水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標題化合物 (1.680 g, 4.07 mmol, 55.2 %) を得た。
MS (ESI+), found 413.2
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ2.49-2.57 (1H, m), 2.62-2.74 (1H, m), 3.29 (1H, dd, J = 9.4, 6.8 Hz), 3.43 (1H, dd, J = 9.4, 3.4 Hz), 3.59-3.68 (1H, m),3.74-3.83 (1H, m), 3.89-3.97 (1H, m), 4.03-4.11 (2H, m), 4.48 (2H, s), 7.21-7.40 (12H, m). B) 2-((Benzyl ((2S) -3- (benzyloxy) -2-hydroxypropyl) amino) methyl) -6-chloropyridin-3-ol (2S) -1- (benzyl ((6-chloro -3- (Methoxymethoxy) pyridin-2-yl) methyl) amino) -3- (benzyloxy) propan-2-ol (3.37 g, 7.37 mmol) in toluene solution (24.58 ml) and trifluoroacetic acid (20 ml ) Was added and stirred for 2.5 hours. The reaction mixture was dried under reduced pressure, neutralized with aqueous sodium bicarbonate, and extracted with ethyl acetate. The diluted solution was washed with distilled water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (hexane / ethyl acetate) to give the title compound (1.680 g, 4.07 mmol, 55.2%).
MS (ESI +), found 413.2
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 2.49-2.57 (1H, m), 2.62-2.74 (1H, m), 3.29 (1H, dd, J = 9.4, 6.8 Hz), 3.43 (1H, dd, J = 9.4, 3.4 Hz), 3.59-3.68 (1H, m), 3.74-3.83 (1H, m), 3.89-3.97 (1H, m), 4.03-4.11 (2H, m), 4.48 (2H, s) , 7.21-7.40 (12H, m).
C) (2R)-4-ベンジル-2-((ベンジルオキシ)メチル)-7-クロロ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン
　2-((ベンジル((2S)-3-(ベンジルオキシ)-2-ヒドロキシプロピル)アミノ)メチル)-6-クロロピリジン-3-オール(1.68 g, 4.07 mmol) のTHF溶液(45.2 ml）にアゾジカルボン酸ジイソプロピル の1.9規定トルエン溶液 (1.028 ml, 5.29 mmol) およびトリフェニルホスフィン(1.387 g, 5.29 mmol)のTHF溶液 (90 ml) を0 ℃にて加え、1時間撹拌した。溶媒を減圧下留去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標題化合物 (1.124 g, 2.85 mmol, 70.0 %) を得た。
MS (ESI+), found 395.2
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ2.85-2.97 (1H, m), 2.99-3.07 (1H, m), 3.51 (1H, dd, J = 10.4, 4.7 Hz), 3.61-3.77 (3H, m), 4.05 (2H, s), 4.14-4.22 (1H, m),4.47-4.57 (2H, m), 7.14 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.26-7.37 (11H, m). C) (2R) -4-benzyl-2-((benzyloxy) methyl) -7-chloro-2,3,4,5-tetrahydropyrido [2,3-f] [1,4] oxazepine 2- ((Benzyl ((2S) -3- (benzyloxy) -2-hydroxypropyl) amino) methyl) -6-chloropyridin-3-ol (1.68 g, 4.07 mmol) in THF solution (45.2 ml) was added with azodicarboxylic acid. A 1.9N toluene solution (1.028 ml, 5.29 mmol) of diisopropyl acid and a THF solution (90 ml) of triphenylphosphine (1.387 g, 5.29 mmol) were added at 0 ° C., and the mixture was stirred for 1 hour. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was purified by silica gel chromatography (hexane / ethyl acetate) to obtain the title compound (1.124 g, 2.85 mmol, 70.0%).
MS (ESI +), found 395.2
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ2.85-2.97 (1H, m), 2.99-3.07 (1H, m), 3.51 (1H, dd, J = 10.4, 4.7 Hz), 3.61-3.77 (3H, m), 4.05 (2H, s), 4.14-4.22 (1H, m), 4.47-4.57 (2H, m), 7.14 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.26-7.37 (11H, m).
D) (2R)-4-ベンジル-2-((ベンジルオキシ)メチル)-7-(cis-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン
　(2R)-4-ベンジル-2-((ベンジルオキシ)メチル)-7-クロロ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン (530 mg, 1.34 mmol) のNMP溶液 (4474 μl) にcis-2,6-ジメチルモルホリン (502 μl, 4.05 mmol) およびN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(468 μl, 2.68 mmol) を加え、250 ℃で3時間マイクロウェーブ反応器において撹拌した。反応混合物に蒸留水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。希釈液を蒸留水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標題化合物 (350 mg, 0.739 mmol, 55.1 %) を得た。
MS (ESI+), found 474.3 D) (2R) -4-benzyl-2-((benzyloxy) methyl) -7- (cis-2,6-dimethylmorpholin-4-yl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [2 , 3-f] [1,4] oxazepine (2R) -4-benzyl-2-((benzyloxy) methyl) -7-chloro-2,3,4,5-tetrahydropyrido [2,3-f ] [1,4] oxazepine (530 mg, 1.34 mmol) in NMP solution (4474 μl) and cis-2,6-dimethylmorpholine (502 μl, 4.05 mmol) and N-ethyl-N-isopropylpropan-2-amine (468 μl, 2.68 mmol) was added and stirred in a microwave reactor at 250 ° C. for 3 hours. Distilled water was added to the reaction mixture, followed by extraction with ethyl acetate. The diluted solution was washed with distilled water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (hexane / ethyl acetate) to give the title compound (350 mg, 0.739 mmol, 55.1%).
MS (ESI +), found 474.3
E) ((2R)-7-(cis-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン-2-イル)メタノール
　(2R)-4-ベンジル-2-((ベンジルオキシ)メチル)-7-(cis-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン (350 mg, 0.74 mmol) のメタノール (3695 μl) 溶液に窒素雰囲気下、10%パラジウム-活性炭素(88 mg, 0.04 mmol) を加え、水素雰囲気下、0.48MPaの加圧条件で2時間撹拌した。ろ過により不溶物を除去した後、溶媒を減圧下留去した。残渣に飽和重曹水を加えた後、酢酸エチル-THFで抽出した。希釈液を蒸留水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (ＮＨ、ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標題化合物 (85 mg, 0.288 mmol, 39.0 %) を得た。
MS (ESI+), found 294.3 E) ((2R) -7- (cis-2,6-dimethylmorpholin-4-yl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [2,3-f] [1,4] oxazepine-2 -Yl) methanol (2R) -4-benzyl-2-((benzyloxy) methyl) -7- (cis-2,6-dimethylmorpholin-4-yl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido To a solution of [2,3-f] [1,4] oxazepine (350 mg, 0.74 mmol) in methanol (3695 μl), 10% palladium-activated carbon (88 mg, 0.04 mmol) was added under a nitrogen atmosphere, and a hydrogen atmosphere The mixture was stirred for 2 hours under a pressure of 0.48 MPa. After removing insoluble materials by filtration, the solvent was distilled off under reduced pressure. To the residue was added saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, and the mixture was extracted with ethyl acetate-THF. The diluted solution was washed with distilled water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (NH, hexane / ethyl acetate) to give the title compound (85 mg, 0.288 mmol, 39.0%).
MS (ESI +), found 294.3
F) ((2R)-7-(cis-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル)-4-((3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン-2-イル)メタノール
　((2R)-7-(cis-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン-2-イル)メタノール (84.6 mg, 0.29 mmol) のTHF溶液 (1.4 ml) にトリエチルアミン(121 μl, 0.87 mmol) および 3-(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホニル クロリド (47.2 μl, 0.29 mmol) を加え、1時間撹拌した。反応混合物に飽和重曹水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。希釈液を蒸留水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標題化合物 (80 mg, 0.160 mmol, 55.3 %) を得た。 F) ((2R) -7- (cis-2,6-dimethylmorpholin-4-yl) -4-((3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -2,3,4,5-tetrahydropyri Do [2,3-f] [1,4] oxazepin-2-yl) methanol ((2R) -7- (cis-2,6-dimethylmorpholin-4-yl) -2,3,4,5- Tetrahydropyrido [2,3-f] [1,4] oxazepin-2-yl) methanol (84.6 mg, 0.29 mmol) in THF (1.4 ml) was added to triethylamine (121 μl, 0.87 mmol) and 3- (tri Fluoromethyl) benzenesulfonyl chloride (47.2 μl, 0.29 mmol) was added and stirred for 1 hour. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The diluted solution was washed with distilled water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (hexane / ethyl acetate) to give the title compound (80 mg, 0.160 mmol, 55.3%).
実施例145
7-(2-イソプロピルピロリジン-1-イル)-4-((3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン
　7-クロロ-4-((3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン (31.4 mg, 80 μmol), 2-イソプロピルピロリジン (400 μmol), クロロ-(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジイソプロポキシ-1,1'-ビフェニル)[2-(2-アミノエチル)フェニル]パラジウム(II)-メチル-t-ブチル エーテル 付加体 (6.53 mg, 8.00 μmol), ジシクロヘキシル(2',6'-ジイソプロポキシビフェニル-2-イル)ホスフィン (3.73 mg, 8.00 μmol) およびセシウム カルボナート (78 mg, 240 μmol) のジメトキシエタン溶液 (1 mL) を150 ℃で2時間マイクロウェーブ反応器において撹拌した。反応混合物に蒸留水および酢酸エチルを加えた後、5分攪拌し、溶媒を留去した。残渣を分取HPLCで精製し、標題化合物 (15.5 μmol) を得た。 Example 145
7- (2-Isopropylpyrrolidin-1-yl) -4-((3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [2,3-f] [1, 4] Oxazepine 7-chloro-4-((3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [2,3-f] [1,4] oxazepine (31.4 mg , 80 μmol), 2-isopropylpyrrolidine (400 μmol), chloro- (2-dicyclohexylphosphino-2 ', 6'-diisopropoxy-1,1'-biphenyl) [2- (2-aminoethyl) phenyl ] Palladium (II) -methyl-t-butyl ether adduct (6.53 mg, 8.00 μmol), dicyclohexyl (2 ', 6'-diisopropoxybiphenyl-2-yl) phosphine (3.73 mg, 8.00 μmol) and cesium carbonate (78 mg, 240 μmol) of dimethoxyethane solution (1 mL) was stirred in a microwave reactor at 150 ° C. for 2 hours. Distilled water and ethyl acetate were added to the reaction mixture, followed by stirring for 5 minutes, and the solvent was distilled off. The residue was purified by preparative HPLC to give the title compound (15.5 μmol).
実施例146
7-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.5]ノナ-6-イル)-4-((3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン
　7-クロロ-4-((3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン (31.4 mg, 80 μmol), 2-オキサ-6-アザスピロ[3.5]ノナン(400 μmol), クロロ-(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジイソプロポキシ-1,1'-ビフェニル)[2-(2-アミノエチル)フェニル]パラジウム(II)-メチル-t-ブチル エーテル 付加体 (6.53 mg, 8.00 μmol), ジシクロヘキシル(2',6'-ジイソプロポキシビフェニル-2-イル)ホスフィン (3.73 mg, 8.00 μmol) およびセシウム カルボナート (78 mg, 240 μmol) のジメトキシエタン溶液 (1 mL) を150 ℃で2時間マイクロウェーブ反応器において撹拌した。反応混合物に蒸留水および酢酸エチルを加えた後、5分攪拌し、溶媒を留去した。残渣を分取HPLCで精製し、標題化合物 (35 μmol) を得た。 Example 146
7- (2-Oxa-6-azaspiro [3.5] non-6-yl) -4-((3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [2, 3-f] [1,4] oxazepine 7-chloro-4-((3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [2,3-f] [1 , 4] Oxazepine (31.4 mg, 80 μmol), 2-oxa-6-azaspiro [3.5] nonane (400 μmol), chloro- (2-dicyclohexylphosphino-2 ', 6'-diisopropoxy-1,1 '-Biphenyl) [2- (2-aminoethyl) phenyl] palladium (II) -methyl-t-butyl ether adduct (6.53 mg, 8.00 μmol), dicyclohexyl (2', 6'-diisopropoxybiphenyl-2) -Il) phosphine (3.73 mg, 8.00 μmol) and cesium carbonate (78 mg, 240 μmol) in dimethoxyethane (1 mL) were stirred in a microwave reactor at 150 ° C. for 2 hours. Distilled water and ethyl acetate were added to the reaction mixture, followed by stirring for 5 minutes, and the solvent was distilled off. The residue was purified by preparative HPLC to give the title compound (35 μmol).
実施例148
7-((2S)-2-メチルピペリジン-1-イル)-4-((3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン
　7-クロロ-4-((3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン (31.4 mg, 80 μmol), (S)-2-メチルピペリジン (400 μmol), クロロ-(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジイソプロポキシ-1,1'-ビフェニル)[2-(2-アミノエチル)フェニル]パラジウム(II)-メチル-t-ブチル エーテル 付加体 (6.53 mg, 8.00 μmol), ジシクロヘキシル(2',6'-ジイソプロポキシビフェニル-2-イル)ホスフィン (3.73 mg, 8.00 μmol) およびセシウム カルボナート (78 mg, 240 μmol) のジメトキシエタン溶液 (1 mL) を150 ℃で2時間マイクロウェーブ反応器において撹拌した。反応混合物に蒸留水および酢酸エチルを加えた後、5分攪拌し、溶媒を留去した。残渣を分取HPLCで精製し、標題化合物 (14.1 μmol) を得た。 Example 148
7-((2S) -2-methylpiperidin-1-yl) -4-((3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [2,3-f ] [1,4] Oxazepine 7-Chloro-4-((3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [2,3-f] [1,4] Oxazepine (31.4 mg, 80 μmol), (S) -2-methylpiperidine (400 μmol), chloro- (2-dicyclohexylphosphino-2 ', 6'-diisopropoxy-1,1'-biphenyl) [2 -(2-Aminoethyl) phenyl] palladium (II) -methyl-t-butyl ether adduct (6.53 mg, 8.00 μmol), dicyclohexyl (2 ', 6'-diisopropoxybiphenyl-2-yl) phosphine (3.73 mg, 8.00 μmol) and cesium carbonate (78 mg, 240 μmol) in dimethoxyethane (1 mL) were stirred in a microwave reactor at 150 ° C. for 2 hours. Distilled water and ethyl acetate were added to the reaction mixture, followed by stirring for 5 minutes, and the solvent was distilled off. The residue was purified by preparative HPLC to give the title compound (14.1 μmol).
実施例151
エチル (((2R)-7-(cis-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル)-4-((3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン-2-イル)メトキシ)アセタート
　((2R)-7-(cis-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル)-4-((3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン-2-イル)メタノール (80 mg, 0.16 mmol) のトルエン (798 μl)溶液にロジウムアセテート ダイマー(0.705 mg, 1.60 μmol)および エチル ジアゾアセタートのトルエン溶液 (447 μl, 0.64 mmol)を加え、80℃で10分撹拌し、さらに エチル ジアゾアセタートのトルエン溶液 (447 μl, 0.64 mmol)を追加し、80℃で終夜攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標題化合物 (33.1 mg, 0.056 mmol, 35.3 %) を得た。 Example 151
Ethyl (((2R) -7- (cis-2,6-dimethylmorpholin-4-yl) -4-((3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -2,3,4,5-tetrahydropyri Do [2,3-f] [1,4] oxazepin-2-yl) methoxy) acetate ((2R) -7- (cis-2,6-dimethylmorpholin-4-yl) -4-((3- (Trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [2,3-f] [1,4] oxazepin-2-yl) methanol (80 mg, 0.16 mmol) in toluene ( To the solution, add rhodium acetate dimer (0.705 mg, 1.60 μmol) and ethyl diazoacetate in toluene (447 μl, 0.64 mmol), stir at 80 ° C. for 10 minutes, and then add ethyl diazoacetate in toluene (447 μl, 0.64 mmol) was added and stirred at 80 ° C. overnight. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel chromatography (hexane / ethyl acetate) to give the title compound (33.1 mg, 0.056 mmol, 35.3%).
実施例152
(((2R)-7-(cis-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル)-4-((3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン-2-イル)メトキシ)酢酸
　エチル (((2R)-7-(cis-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル)-4-((3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン-2-イル)メトキシ)アセタート (33 mg, 0.06 mmol) のTHF (187 μl)-エタノール(187 μl) 溶液に2規定水酸化リチウム水溶液 (84 μl, 0.34 mmol) を加え、1.5時間撹拌した。反応混合物を2規定塩酸で中和した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を蒸留水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を減圧下留去し、標題化合物 (27.5 mg, 0.049 mmol, 88 %) を得た。 Example 152
(((2R) -7- (cis-2,6-dimethylmorpholin-4-yl) -4-((3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [2,3-f] [1,4] Oxazepin-2-yl) methoxy) ethyl acetate (((2R) -7- (cis-2,6-dimethylmorpholin-4-yl) -4-((3 -(Trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [2,3-f] [1,4] oxazepin-2-yl) methoxy) acetate (33 mg, 0.06 mmol) 2N aqueous lithium hydroxide solution (84 μl, 0.34 mmol) was added to a THF (187 μl) -ethanol (187 μl) solution, and the mixture was stirred for 1.5 hours. The reaction mixture was neutralized with 2N hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with distilled water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure to give the title compound (27.5 mg, 0.049 mmol, 88%).
実施例154
((7-(cis-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル)-4-((3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン-3-イル)メトキシ)酢酸
　エチル ((7-(cis-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル)-4-((3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン-3-イル)メトキシ)アセタート (25 mg, 0.04 mmol) のエタノール (1.5 ml) 溶液に8規定水酸化ナトリウム水溶液 (1.563 ml, 12.50 mmol)を加え、60℃で1時間撹拌した。反応混合物を1規定塩酸で中和した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を蒸留水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を減圧下留去し、標題化合物 (14.2 mg, 0.04 mmol, 60 %) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.26-1.29 (6H, m), 2.29-2.53 (2H, m), 3.63-3.91 (5H, m), 3.94-4.07 (1H, m), 4.12-4.29 (4H, m), 4.44-4.56 (1H, m), 4.77-5.01 (2H, m), 6.14-6.29 (1H, m), 6.46-6.58 (1H, m), 7.34-7.45 (1H, m), 7.52-7.62 (1H, m), 7.66-7.73 (1H, m), 7.75-7.88 (1H, m). Example 154
((7- (cis-2,6-dimethylmorpholin-4-yl) -4-((3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [2,3 -f] [1,4] oxazepin-3-yl) methoxy) acetic acid ethyl ((7- (cis-2,6-dimethylmorpholin-4-yl) -4-((3- (trifluoromethyl) phenyl) (Sulfonyl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [2,3-f] [1,4] oxazepin-3-yl) methoxy) acetate (25 mg, 0.04 mmol) in ethanol (1.5 ml) 8N Aqueous sodium hydroxide solution (1.563 ml, 12.50 mmol) was added, and the mixture was stirred at 60 ° C. for 1 hr. The reaction mixture was neutralized with 1N hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with distilled water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure to give the title compound (14.2 mg, 0.04 mmol, 60%).
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 1.26-1.29 (6H, m), 2.29-2.53 (2H, m), 3.63-3.91 (5H, m), 3.94-4.07 (1H, m), 4.12-4.29 (4H, m), 4.44-4.56 (1H, m), 4.77-5.01 (2H, m), 6.14-6.29 (1H, m), 6.46-6.58 (1H, m), 7.34-7.45 (1H, m) , 7.52-7.62 (1H, m), 7.66-7.73 (1H, m), 7.75-7.88 (1H, m).
実施例155
エチル ((7-(cis-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル)-4-((3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン-3-イル)メトキシ)アセタート Example 155
Ethyl ((7- (cis-2,6-dimethylmorpholin-4-yl) -4-((3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [2, 3-f] [1,4] oxazepin-3-yl) methoxy) acetate
A) 2-(ベンジル((6-クロロ-3-(メトキシメトキシ)ピリジン-2-イル)メチル)アミノ)-3-(ベンジルオキシ)プロパン-1-オール
　6-クロロ-3-(メトキシメトキシ)ピリジン-2-カルバルデヒド (1.4 g, 6.94 mmol)、2-(ベンジルアミノ)-3-(ベンジルオキシ)プロパン-1-オール (6.14 g, 22.62 mmol) および酢酸 (1.811 g, 30.16 mmol) のTHF (41.9 ml) 溶液を1時間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム (4.79 g, 22.62 mmol) を加え、60℃で2時間攪拌した。反応混合物に飽和重曹水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。希釈液を蒸留水、及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (NH, ヘキサン/酢酸エチル) で精製し、標題化合物 (9.3 g, 20.35 mmol, 108 %) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.19-3.31 (1H, m), 3.40 (3H, s), 3.44-3.89 (5H, m), 3.89-4.06 (3H, m), 4.54 (3H, s), 4.96-5.11 (2H, m), 7.03-7.25 (6H, m), 7.36 (6H, s). A) 2- (Benzyl ((6-chloro-3- (methoxymethoxy) pyridin-2-yl) methyl) amino) -3- (benzyloxy) propan-1-ol 6-chloro-3- (methoxymethoxy) THF of pyridine-2-carbaldehyde (1.4 g, 6.94 mmol), 2- (benzylamino) -3- (benzyloxy) propan-1-ol (6.14 g, 22.62 mmol) and acetic acid (1.811 g, 30.16 mmol) (41.9 ml) After stirring the solution for 1 hour, sodium triacetoxyborohydride (4.79 g, 22.62 mmol) was added and stirred at 60 ° C. for 2 hours. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The diluted solution was washed with distilled water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (NH, hexane / ethyl acetate) to give the title compound (9.3 g, 20.35 mmol, 108%).
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 3.19-3.31 (1H, m), 3.40 (3H, s), 3.44-3.89 (5H, m), 3.89-4.06 (3H, m), 4.54 (3H, s ), 4.96-5.11 (2H, m), 7.03-7.25 (6H, m), 7.36 (6H, s).
B) 2-((ベンジル(1-(ベンジルオキシ)-3-ヒドロキシプロパン-2-イル)アミノ)メチル)-6-クロロピリジン-3-オール
　2-(ベンジル((6-クロロ-3-(メトキシメトキシ)ピリジン-2-イル)メチル)アミノ)-3-(ベンジルオキシ)プロパン-1-オール(9.3 g, 20.35 mmol)のトルエン溶液(50.9 ml）にトリフルオロ酢酸 (15.7 ml) を加え、3時間撹拌した。 反応混合物を減圧乾燥した後、炭酸カリウム水溶液により中和し、酢酸エチルで抽出した。希釈液を蒸留水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標題化合物 (4.2 g, 10.17 mmol, 50.0 %) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.01-3.20 (1H, m), 3.59-3.75 (2H, m), 3.76-3.94 (4H, m), 4.12-4.18 (1H, m), 4.20-4.30 (1H, m), 4.48-4.53 (2H, m), 7.01-7.11 (2H, m), 7.26-7.41 (10H, m). B) 2-((Benzyl (1- (benzyloxy) -3-hydroxypropan-2-yl) amino) methyl) -6-chloropyridin-3-ol 2- (benzyl ((6-chloro-3- ( To a toluene solution (50.9 ml) of methoxymethoxy) pyridin-2-yl) methyl) amino) -3- (benzyloxy) propan-1-ol (9.3 g, 20.35 mmol) was added trifluoroacetic acid (15.7 ml), Stir for 3 hours. The reaction mixture was dried under reduced pressure, neutralized with an aqueous potassium carbonate solution, and extracted with ethyl acetate. The diluted solution was washed with distilled water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (hexane / ethyl acetate) to give the title compound (4.2 g, 10.17 mmol, 50.0%).
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 3.01-3.20 (1H, m), 3.59-3.75 (2H, m), 3.76-3.94 (4H, m), 4.12-4.18 (1H, m), 4.20-4.30 (1H, m), 4.48-4.53 (2H, m), 7.01-7.11 (2H, m), 7.26-7.41 (10H, m).
C) 4-ベンジル-3-((ベンジルオキシ)メチル)-7-クロロ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン
　2-((ベンジル(1-(ベンジルオキシ)-3-ヒドロキシプロパン-2-イル)アミノ)メチル)-6-クロロピリジン-3-オール(4.2 g, 10.17 mmol) のTHF溶液(113 ml）にアゾジカルボン酸ジイソプロピルの1.9規定トルエン溶液(2.57 ml, 13.22 mmol) および トリフェニルホスフィン (3.47 g, 13.22 mmol) のTHF溶液 (226 ml) を0 ℃にて加え、0.5時間撹拌した。溶媒を減圧下留去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標題化合物 (1.8 g, 4.56 mmol, 44.8 %) を得た。
MS (ESI+), found 357.2
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.23-3.38 (1H, m), 3.55-3.71 (2H, m), 3.72-3.90 (2H, m), 3.93-4.04 (1H, m), 4.30-4.41 (2H, m), 4.49 (3H, s), 7.05-7.16 (1H, m), 7.20-7.25 (2H, m), 7.26-7.38 (9H, m). C) 4-Benzyl-3-((benzyloxy) methyl) -7-chloro-2,3,4,5-tetrahydropyrido [2,3-f] [1,4] oxazepine 2-((benzyl ( 1- (Benzyloxy) -3-hydroxypropan-2-yl) amino) methyl) -6-chloropyridin-3-ol (4.2 g, 10.17 mmol) in THF (113 ml) was added 1.9 ml of diisopropyl azodicarboxylate. A normal toluene solution (2.57 ml, 13.22 mmol) and a THF solution (226 ml) of triphenylphosphine (3.47 g, 13.22 mmol) were added at 0 ° C., and the mixture was stirred for 0.5 hours. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was purified by silica gel chromatography (hexane / ethyl acetate) to obtain the title compound (1.8 g, 4.56 mmol, 44.8%).
MS (ESI +), found 357.2
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 3.23-3.38 (1H, m), 3.55-3.71 (2H, m), 3.72-3.90 (2H, m), 3.93-4.04 (1H, m), 4.30-4.41 (2H, m), 4.49 (3H, s), 7.05-7.16 (1H, m), 7.20-7.25 (2H, m), 7.26-7.38 (9H, m).
D) 4-ベンジル-3-((ベンジルオキシ)メチル)-7-(cis-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン
　4-ベンジル-3-((ベンジルオキシ)メチル)-7-クロロ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン (6 g, 15.19 mmol) のNMP溶液 (38 ml) にcis-2,6-ジメチルモルホリン (18.72 ml, 151.94 mmol) およびN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(5.31 ml, 30.39 mmol) を加え、250 ℃で5時間マイクロウェーブ反応器において撹拌した。反応混合物に蒸留水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。希釈液を蒸留水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標題化合物 (5.4 g, 11.40 mmol, 75 %) を得た。
MS (ESI+), found 474.3
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.25-1.28 (6H, m), 2.37-2.50 (2H, m), 2.92-3.01 (1H, m), 3.03-3.13 (1H, m), 3.47-3.54 (1H, m), 3.62-3.81 (5H, m), 3.84-4.00 (2H, m), 4.03 (1H, s), 4.10-4.14 (2H, m), 4.50-4.59 (2H, m), 6.34-6.53 (1H, m), 7.18-7.25 (1H, m), 7.28-7.41 (10H, m). D) 4-Benzyl-3-((benzyloxy) methyl) -7- (cis-2,6-dimethylmorpholin-4-yl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [2,3-f ] [1,4] oxazepine 4-benzyl-3-((benzyloxy) methyl) -7-chloro-2,3,4,5-tetrahydropyrido [2,3-f] [1,4] oxazepine ( 6 g, 15.19 mmol) in NMP solution (38 ml) with cis-2,6-dimethylmorpholine (18.72 ml, 151.94 mmol) and N-ethyl-N-isopropylpropan-2-amine (5.31 ml, 30.39 mmol) In addition, the mixture was stirred in a microwave reactor at 250 ° C. for 5 hours. Distilled water was added to the reaction mixture, followed by extraction with ethyl acetate. The diluted solution was washed with distilled water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (hexane / ethyl acetate) to give the title compound (5.4 g, 11.40 mmol, 75%).
MS (ESI +), found 474.3
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ1.25-1.28 (6H, m), 2.37-2.50 (2H, m), 2.92-3.01 (1H, m), 3.03-3.13 (1H, m), 3.47- 3.54 (1H, m), 3.62-3.81 (5H, m), 3.84-4.00 (2H, m), 4.03 (1H, s), 4.10-4.14 (2H, m), 4.50-4.59 (2H, m), 6.34-6.53 (1H, m), 7.18-7.25 (1H, m), 7.28-7.41 (10H, m).
E) 3-((ベンジルオキシ)メチル)-7-(cis-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン
　4-ベンジル-3-((ベンジルオキシ)メチル)-7-(cis-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン(1.8 g, 3.80 mmol) のアセトニトリル溶液(19 ml）に1-クロロエチル カルボノクロリダート (0.830 ml, 7.60 mmol) を加え、50℃で3時間撹拌した。溶媒を減圧下留去した後、メタノール（19 ml)を加え、65℃で2時間撹拌した。反応混合物に蒸留水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。希釈液を蒸留水、飽和重曹水溶液及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を減圧下留去することにより標題化合物(775 mg, 2.021 mmol, 53.2 %) を得た。
MS (ESI+), found 384.3
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.26 (6H, d, J = 6.4 Hz), 2.33-2.50 (2H, m), 3.29-3.41 (1H, m), 3.43-3.66 (3H, m), 3.66-3.78 (2H, m), 3.83-4.09 (4H, m), 4.22-4.35 (1H, m), 4.43-4.58 (2H, m), 6.36-6.46 (1H, m), 7.14-7.22 (1H, m), 7.26-7.39 (5H, m). E) 3-((Benzyloxy) methyl) -7- (cis-2,6-dimethylmorpholin-4-yl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [2,3-f] [1, 4] Oxazepine 4-benzyl-3-((benzyloxy) methyl) -7- (cis-2,6-dimethylmorpholin-4-yl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [2,3- 1-chloroethyl carbonochloridate (0.830 ml, 7.60 mmol) was added to an acetonitrile solution (19 ml) of f] [1,4] oxazepine (1.8 g, 3.80 mmol), and the mixture was stirred at 50 ° C. for 3 hours. The solvent was evaporated under reduced pressure, methanol (19 ml) was added, and the mixture was stirred at 65 ° C. for 2 hr. Distilled water was added to the reaction mixture, followed by extraction with ethyl acetate. The diluted solution was washed with distilled water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure to give the title compound (775 mg, 2.021 mmol, 53.2%).
MS (ESI +), found 384.3
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 1.26 (6H, d, J = 6.4 Hz), 2.33-2.50 (2H, m), 3.29-3.41 (1H, m), 3.43-3.66 (3H, m), 3.66-3.78 (2H, m), 3.83-4.09 (4H, m), 4.22-4.35 (1H, m), 4.43-4.58 (2H, m), 6.36-6.46 (1H, m), 7.14-7.22 (1H , m), 7.26-7.39 (5H, m).
F) 3-((ベンジルオキシ)メチル)-7-(cis-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル)-4-((3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン
　3-((ベンジルオキシ)メチル)-7-(cis-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン (775 mg, 2.02 mmol) のTHF溶液 (11 ml) にトリエチルアミン(845 μl, 6.06 mmol) および 3-(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホニル クロリド (486 μl, 3.03 mmol) を加え、1時間撹拌した。反応混合物に飽和重曹水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。希釈液を蒸留水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標題化合物 (1 g, 1.690 mmol, 84 %) を得た。
MS (ESI+), found 592.2
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.25-1.31 (6H, m), 2.31-2.44 (2H, m), 3.65-3.79 (5H, m), 3.97-4.04 (1H, m), 4.18-4.25 (2H, m), 4.42-4.62 (3H, m), 4.88-4.96 (2H, m), 6.06-6.23 (1H, m), 6.42-6.50 (1H, m), 7.27-7.41 (6H, m), 7.50-7.58 (1H, m), 7.66-7.70 (1H, m), 7.75-7.83 (1H, m). F) 3-((Benzyloxy) methyl) -7- (cis-2,6-dimethylmorpholin-4-yl) -4-((3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -2,3,4 , 5-Tetrahydropyrido [2,3-f] [1,4] oxazepine 3-((benzyloxy) methyl) -7- (cis-2,6-dimethylmorpholin-4-yl) -2,3, Triethylamine (845 μl, 6.06 mmol) and 3- (trifluoromethyl) were added to a THF solution (11 ml) of 4,5-tetrahydropyrido [2,3-f] [1,4] oxazepine (775 mg, 2.02 mmol). ) Benzenesulfonyl chloride (486 μl, 3.03 mmol) was added and stirred for 1 hour. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The diluted solution was washed with distilled water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (hexane / ethyl acetate) to give the title compound (1 g, 1.690 mmol, 84%).
MS (ESI +), found 592.2
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ1.25-1.31 (6H, m), 2.31-2.44 (2H, m), 3.65-3.79 (5H, m), 3.97-4.04 (1H, m), 4.18- 4.25 (2H, m), 4.42-4.62 (3H, m), 4.88-4.96 (2H, m), 6.06-6.23 (1H, m), 6.42-6.50 (1H, m), 7.27-7.41 (6H, m ), 7.50-7.58 (1H, m), 7.66-7.70 (1H, m), 7.75-7.83 (1H, m).
G) (7-(cis-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル)-4-((3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン-3-イル)メタノール
　3-((ベンジルオキシ)メチル)-7-(cis-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル)-4-((3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン(950 mg, 1.61 mmol) の酢酸溶液(3 ml, 1.61 mmol)に塩酸 (20 ml, 240.00 mmol) を加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物を飽和重曹水で中和した後、酢酸エチルで抽出した。希釈液を蒸留水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標題化合物 (545 mg, 1.087 mmol, 67.7 %) を得た。
MS (ESI+), found 502.2
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.26-1.31 (6H, m), 2.26-2.51 (2H, m), 3.64-3.80 (3H, m), 3.84 (2H, t, J = 5.1 Hz), 4.03-4.22 (3H, m, J = 4.9 Hz), 4.41 (1H, dq, J = 10.6, 5.3 Hz), 4.73-4.87 (1H, m), 4.90-5.05 (1H, m), 6.19 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.49 (1H, s), 7.34-7.44 (1H, m), 7.56 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.68 (1H, s), 7.81 (1H, d, J = 7.9 Hz). G) (7- (cis-2,6-dimethylmorpholin-4-yl) -4-((3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [2, 3-f] [1,4] oxazepin-3-yl) methanol 3-((benzyloxy) methyl) -7- (cis-2,6-dimethylmorpholin-4-yl) -4-((3- ( (Trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [2,3-f] [1,4] oxazepine (950 mg, 1.61 mmol) in acetic acid (3 ml, 1.61 mmol) To the mixture was added hydrochloric acid (20 ml, 240.00 mmol), and the mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was neutralized with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, and extracted with ethyl acetate. The diluted solution was washed with distilled water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (hexane / ethyl acetate) to give the title compound (545 mg, 1.087 mmol, 67.7%).
MS (ESI +), found 502.2
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ1.26-1.31 (6H, m), 2.26-2.51 (2H, m), 3.64-3.80 (3H, m), 3.84 (2H, t, J = 5.1 Hz) , 4.03-4.22 (3H, m, J = 4.9 Hz), 4.41 (1H, dq, J = 10.6, 5.3 Hz), 4.73-4.87 (1H, m), 4.90-5.05 (1H, m), 6.19 (1H , d, J = 8.7 Hz), 6.49 (1H, s), 7.34-7.44 (1H, m), 7.56 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.68 (1H, s), 7.81 (1H, d, J = 7.9 Hz).
H) エチル ((7-(cis-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル)-4-((3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン-3-イル)メトキシ)アセタート
　(7-(cis-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル)-4-((3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン-3-イル)メタノール (80 mg, 0.16 mmol) のトルエン (1595 μl)溶液にロジウムアセテート ダイマー(0.705 mg, 1.60 μmol)および エチル ジアゾアセタートのトルエン溶液 (447 μl, 0.64 mmol)を加え、80℃で2時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標題化合物 (28 mg, 0.048 mmol, 29.9 %) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.30 (9H, s), 2.29-2.47 (2H, m), 3.63-3.92 (5H, m), 3.97-4.06 (1H, m), 4.11 (2H, d, J = 7.9 Hz), 4.19-4.29 (4H, m), 4.40-4.53 (1H, m), 4.88-4.99 (2H, m), 6.10-6.22 (1H, m), 6.44-6.52 (1H, m), 7.34-7.45 (1H, m), 7.50-7.57 (1H, m), 7.65-7.72 (1H, m), 7.77-7.86 (1H, m). H) ethyl ((7- (cis-2,6-dimethylmorpholin-4-yl) -4-((3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [ 2,3-f] [1,4] oxazepin-3-yl) methoxy) acetate (7- (cis-2,6-dimethylmorpholin-4-yl) -4-((3- (trifluoromethyl) phenyl ) Sulfonyl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [2,3-f] [1,4] oxazepin-3-yl) methanol (80 mg, 0.16 mmol) in toluene (1595 μl) in rhodium Acetate dimer (0.705 mg, 1.60 μmol) and a solution of ethyl diazoacetate in toluene (447 μl, 0.64 mmol) were added, and the mixture was stirred at 80 ° C. for 2 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel chromatography (hexane / ethyl acetate) to give the title compound (28 mg, 0.048 mmol, 29.9%).
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 1.30 (9H, s), 2.29-2.47 (2H, m), 3.63-3.92 (5H, m), 3.97-4.06 (1H, m), 4.11 (2H, d , J = 7.9 Hz), 4.19-4.29 (4H, m), 4.40-4.53 (1H, m), 4.88-4.99 (2H, m), 6.10-6.22 (1H, m), 6.44-6.52 (1H, m ), 7.34-7.45 (1H, m), 7.50-7.57 (1H, m), 7.65-7.72 (1H, m), 7.77-7.86 (1H, m).
実施例163
((2R)-4-((4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-7-(2-メチルフェニル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン-2-イル)メタノール Example 163
((2R) -4-((4-Fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -7- (2-methylphenyl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [2,3- f] [1,4] Oxazepin-2-yl) methanol
A) (2R)-4-ベンジル-2-((ベンジルオキシ)メチル)-7-(2-メチルフェニル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン
　(2R)-4-ベンジル-2-((ベンジルオキシ)メチル)-7-クロロ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン (1.2 g, 3.04 mmol), (2-メチルフェニル)ボロン酸 (2.066 g, 15.19 mmol), クロロ-(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジイソプロポキシ-1,1'-ビフェニル)[2-(2-アミノエチル)フェニル]パラジウム(II)-メチル-t-ブチル エーテル付加体 (0.248 g, 0.30 mmol), ジシクロヘキシル(2',6'-ジイソプロポキシビフェニル-2-イル)ホスフィン (0.284 g, 0.61 mmol) およびセシウム カルボナート(2.97 g, 9.12 mmol) のジメトキシエタン溶液 (12.16 mL) を150 ℃で2時間マイクロウェーブ反応器において撹拌した。反応混合物をろ過し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製し、標題化合物 (950 mg, 2.108 mmol, 69.4 %) を得た。
MS (ESI+), found 451.3
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.34 (3H, s), 2.91-3.03 (1H, m), 3.05-3.14 (1H, m), 3.51-3.59 (1H, m), 3.65-3.84 (3H, m), 4.14-4.19 (2H, m), 4.22-4.32 (1H, m), 4.59 (2H, s), 7.21-7.25 (2H, m), 7.26-7.44 (14H, m). A) (2R) -4-benzyl-2-((benzyloxy) methyl) -7- (2-methylphenyl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [2,3-f] [1, 4] Oxazepine (2R) -4-benzyl-2-((benzyloxy) methyl) -7-chloro-2,3,4,5-tetrahydropyrido [2,3-f] [1,4] oxazepine ( 1.2 g, 3.04 mmol), (2-methylphenyl) boronic acid (2.066 g, 15.19 mmol), chloro- (2-dicyclohexylphosphino-2 ', 6'-diisopropoxy-1,1'-biphenyl) [ 2- (2-Aminoethyl) phenyl] palladium (II) -methyl-t-butyl ether adduct (0.248 g, 0.30 mmol), dicyclohexyl (2 ', 6'-diisopropoxybiphenyl-2-yl) phosphine ( 0.284 g, 0.61 mmol) and cesium carbonate (2.97 g, 9.12 mmol) in dimethoxyethane (12.16 mL) were stirred in a microwave reactor at 150 ° C. for 2 hours. The reaction mixture was filtered and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (hexane / ethyl acetate) to give the title compound (950 mg, 2.108 mmol, 69.4%).
MS (ESI +), found 451.3
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 2.34 (3H, s), 2.91-3.03 (1H, m), 3.05-3.14 (1H, m), 3.51-3.59 (1H, m), 3.65-3.84 (3H , m), 4.14-4.19 (2H, m), 4.22-4.32 (1H, m), 4.59 (2H, s), 7.21-7.25 (2H, m), 7.26-7.44 (14H, m).
B) ((2R)-7-(2-メチルフェニル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン-2-イル)メタノール ２塩酸塩
　(2R)-4-ベンジル-2-((ベンジルオキシ)メチル)-7-(2-メチルフェニル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン (950 mg, 2.11 mmol) のメタノール (21 ml) 溶液に窒素雰囲気下、10%パラジウム-活性炭素 (250 mg, 0.11 mmol) および2規定塩酸－メタノール溶液(2319 μl, 4.64 mmol)を加え、水素雰囲気下、0.48MPaの加圧条件で4時間撹拌した。ろ過により不溶物を除去した後、溶媒を減圧下留去することで、標題化合物(685 mg, 1.916 mmol, 95 %) を得た。
MS (ESI+), found 271.1 B) ((2R) -7- (2-Methylphenyl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [2,3-f] [1,4] oxazepin-2-yl) methanol dihydrochloride ( 2R) -4-Benzyl-2-((benzyloxy) methyl) -7- (2-methylphenyl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [2,3-f] [1,4] oxazepine To a solution of (950 mg, 2.11 mmol) in methanol (21 ml), add 10% palladium-activated carbon (250 mg, 0.11 mmol) and 2N hydrochloric acid-methanol solution (2319 μl, 4.64 mmol) under a nitrogen atmosphere. The mixture was stirred for 4 hours under a pressurized condition of 0.48 MPa in an atmosphere. The insoluble material was removed by filtration, and the solvent was evaporated under reduced pressure to give the title compound (685 mg, 1.916 mmol, 95%).
MS (ESI +), found 271.1
C) ((2R)-4-((4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-7-(2-メチルフェニル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン-2-イル)メタノール
　((2R)-7-(2-メチルフェニル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン-2-イル)メタノール ２塩酸塩(310 mg, 0.90 mmol) のTHF溶液 (10 ml) にトリエチルアミン (0.629 ml, 4.52 mmol) および 4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホニル クロリド (249 mg, 0.95 mmol) を加え、1時間撹拌した。反応混合物に飽和重曹水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。希釈液を蒸留水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標題化合物 (360 mg, 0.725 mmol, 80 %) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.98-2.04 (1H, m), 2.36 (3H, s), 3.73-3.91 (4H, m), 4.15-4.23 (1H, m), 4.72-4.89 (2H, m), 7.11-7.26 (3H, m), 7.27-7.38 (4H, m), 7.87-8.00 (2H, m). C) ((2R) -4-((4-Fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -7- (2-methylphenyl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [2, 3-f] [1,4] oxazepin-2-yl) methanol ((2R) -7- (2-methylphenyl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [2,3-f] [1 , 4] Oxazepin-2-yl) methanol dihydrochloride (310 mg, 0.90 mmol) in THF (10 ml) and triethylamine (0.629 ml, 4.52 mmol) and 4-fluoro-3- (trifluoromethyl) benzenesulfonyl Chloride (249 mg, 0.95 mmol) was added and stirred for 1 hour. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The diluted solution was washed with distilled water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (hexane / ethyl acetate) to give the title compound (360 mg, 0.725 mmol, 80%).
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 1.98-2.04 (1H, m), 2.36 (3H, s), 3.73-3.91 (4H, m), 4.15-4.23 (1H, m), 4.72-4.89 (2H , m), 7.11-7.26 (3H, m), 7.27-7.38 (4H, m), 7.87-8.00 (2H, m).
実施例164
((2R)-7-(3,5-ジメチルフェニル)-4-((4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン-2-イル)メタノール
　((2R)-7-(3,5-ジメチルフェニル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン-2-イル)メタノール ２塩酸塩(310 mg, 0.87 mmol) のTHF溶液 (10 ml) にトリエチルアミン (0.629 ml, 4.52 mmol) および 4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホニル クロリド (239 mg, 0.91 mmol) を加え、1時間撹拌した。反応混合物に飽和重曹水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。希釈液を蒸留水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標題化合物 (310 mg, 0.607 mmol, 70.0 %) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.93-2.02 (1H, m), 2.41 (6H, s), 3.71-3.92 (4H, m), 4.04-4.10 (1H, m), 4.70-4.99 (2H, m), 7.06 (3H, s), 7.53 (3H, s), 7.82-7.94 (2H, m). Example 164
((2R) -7- (3,5-dimethylphenyl) -4-((4-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [2, 3-f] [1,4] oxazepin-2-yl) methanol ((2R) -7- (3,5-dimethylphenyl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [2,3-f] [1,4] Oxazepin-2-yl) methanol dihydrochloride (310 mg, 0.87 mmol) in THF (10 ml) and triethylamine (0.629 ml, 4.52 mmol) and 4-fluoro-3- (trifluoromethyl) Benzenesulfonyl chloride (239 mg, 0.91 mmol) was added and stirred for 1 hour. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The diluted solution was washed with distilled water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (hexane / ethyl acetate) to give the title compound (310 mg, 0.607 mmol, 70.0%).
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 1.93-2.02 (1H, m), 2.41 (6H, s), 3.71-3.92 (4H, m), 4.04-4.10 (1H, m), 4.70-4.99 (2H , m), 7.06 (3H, s), 7.53 (3H, s), 7.82-7.94 (2H, m).
実施例165
4-(((2R)-7-(3,5-ジメチルフェニル)-2-(ヒドロキシメチル)-2,3-ジヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン-4(5H)-イル)スルホニル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル Example 165
4-(((2R) -7- (3,5-dimethylphenyl) -2- (hydroxymethyl) -2,3-dihydropyrido [2,3-f] [1,4] oxazepine-4 (5H)- Yl) sulfonyl) -2- (trifluoromethyl) benzonitrile
A) (2R)-4-ベンジル-2-((ベンジルオキシ)メチル)-7-(3,5-ジメチルフェニル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン
　(2R)-4-ベンジル-2-((ベンジルオキシ)メチル)-7-クロロ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン (1.2 g, 3.04 mmol）, (3,5-ジメチルフェニル)ボロン酸(2.279 g, 15.19 mmol), クロロ-(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジイソプロポキシ-1,1'-ビフェニル)[2-(2-アミノエチル)フェニル]パラジウム(II)-メチル-t-ブチル エーテル 付加体 (0.248 g, 0.30 mmol), ジシクロヘキシル(2',6'-ジイソプロポキシビフェニル-2-イル)ホスフィン (0.284 g, 0.61 mmol) およびセシウム カルボナート(2.97 g, 9.12 mmol) のジメトキシエタン溶液 (12.16 mL) を150 ℃で2時間マイクロウェーブ反応器において撹拌した。反応混合物をろ過し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製し、標題化合物 (1.15 g, 2.475 mmol, 81 %) を得た。
MS (ESI+), found 465.3 A) (2R) -4-benzyl-2-((benzyloxy) methyl) -7- (3,5-dimethylphenyl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [2,3-f] [ 1,4] oxazepine (2R) -4-benzyl-2-((benzyloxy) methyl) -7-chloro-2,3,4,5-tetrahydropyrido [2,3-f] [1,4] Oxazepine (1.2 g, 3.04 mmol), (3,5-dimethylphenyl) boronic acid (2.279 g, 15.19 mmol), chloro- (2-dicyclohexylphosphino-2 ', 6'-diisopropoxy-1,1' -Biphenyl) [2- (2-aminoethyl) phenyl] palladium (II) -methyl-t-butyl ether adduct (0.248 g, 0.30 mmol), dicyclohexyl (2 ', 6'-diisopropoxybiphenyl-2- Yl) phosphine (0.284 g, 0.61 mmol) and cesium carbonate (2.97 g, 9.12 mmol) in dimethoxyethane (12.16 mL) were stirred in a microwave reactor at 150 ° C. for 2 hours. The reaction mixture was filtered and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (hexane / ethyl acetate) to give the title compound (1.15 g, 2.475 mmol, 81%).
MS (ESI +), found 465.3
B) ((2R)-7-(3,5-ジメチルフェニル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン-2-イル)メタノール ２塩酸塩
　(2R)-4-ベンジル-2-((ベンジルオキシ)メチル)-7-(3,5-ジメチルフェニル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン (950 mg, 2.04 mmol) のメタノール (20 ml) 溶液に窒素雰囲気下、10%パラジウム-活性炭素 (242 mg, 0.10 mmol) および2規定塩酸－メタノール溶液(2249 μl, 4.50 mmol)を加え、水素雰囲気下、0.48MPaの加圧条件で4時間撹拌した。ろ過により不溶物を除去した後、溶媒を減圧下留去することで、標題化合物(685 mg, 1.917 mmol, 94 %) を得た。
MS (ESI+), found 285.1 B) ((2R) -7- (3,5-Dimethylphenyl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [2,3-f] [1,4] oxazepin-2-yl) methanol dihydrochloric acid Salt (2R) -4-benzyl-2-((benzyloxy) methyl) -7- (3,5-dimethylphenyl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [2,3-f] [1 , 4] Oxazepine (950 mg, 2.04 mmol) in methanol (20 ml) under nitrogen atmosphere, 10% palladium-activated carbon (242 mg, 0.10 mmol) and 2N hydrochloric acid-methanol solution (2249 μl, 4.50 mmol) And stirred for 4 hours under a hydrogen atmosphere under pressure of 0.48 MPa. The insoluble material was removed by filtration, and the solvent was evaporated under reduced pressure to give the title compound (685 mg, 1.917 mmol, 94%).
MS (ESI +), found 285.1
C) 4-(((2R)-7-(3,5-ジメチルフェニル)-2-(ヒドロキシメチル)-2,3-ジヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン-4(5H)-イル)スルホニル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
　((2R)-7-(3,5-ジメチルフェニル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン-2-イル)メタノール ２塩酸塩(310 mg, 0.87 mmol) のTHF溶液 (10 ml) にトリエチルアミン (0.605 ml, 4.34 mmol) および 4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホニル クロリド (246 mg, 0.91 mmol) を加え、1時間撹拌した。反応混合物に飽和重曹水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。希釈液を蒸留水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標題化合物 (330 mg, 0.638 mmol, 73.5 %) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.41 (6H, s), 3.75-4.03 (4H, m), 4.06-4.10 (1H, m), 4.86-5.00 (2H, m), 6.93-7.01 (1H, m), 7.04-7.09 (1H, m), 7.42-7.55 (3H, m), 7.64-7.74 (1H, m), 7.92-8.03 (2H, m). C) 4-(((2R) -7- (3,5-Dimethylphenyl) -2- (hydroxymethyl) -2,3-dihydropyrido [2,3-f] [1,4] oxazepine-4 (5H ) -Yl) sulfonyl) -2- (trifluoromethyl) benzonitrile ((2R) -7- (3,5-dimethylphenyl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [2,3-f] [1,4] Oxazepin-2-yl) methanol dihydrochloride (310 mg, 0.87 mmol) in THF (10 ml) and triethylamine (0.605 ml, 4.34 mmol) and 4-cyano-3- (trifluoromethyl) Benzenesulfonyl chloride (246 mg, 0.91 mmol) was added and stirred for 1 hour. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The diluted solution was washed with distilled water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (hexane / ethyl acetate) to give the title compound (330 mg, 0.638 mmol, 73.5%).
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 2.41 (6H, s), 3.75-4.03 (4H, m), 4.06-4.10 (1H, m), 4.86-5.00 (2H, m), 6.93-7.01 (1H , m), 7.04-7.09 (1H, m), 7.42-7.55 (3H, m), 7.64-7.74 (1H, m), 7.92-8.03 (2H, m).
実施例168
(((2R)-4-((4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-7-(3,5-ジメチルフェニル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン-2-イル)メトキシ)酢酸 Example 168
(((2R) -4-((4-cyano-3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -7- (3,5-dimethylphenyl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [2 , 3-f] [1,4] Oxazepin-2-yl) methoxy) acetic acid
A) エチル (((2R)-4-((4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-7-(3,5-ジメチルフェニル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン-2-イル)メトキシ)アセタート
　4-(((2R)-7-(3,5-ジメチルフェニル)-2-(ヒドロキシメチル)-2,3-ジヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン-4(5H)-イル)スルホニル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル (70 mg, 0.14 mmol) のトルエン (676 μl) 溶液にロジウムアセテート ダイマー (0.598 mg, 1.35 μmol)およびエチル ジアゾアセタートのトルエン溶液 (379 μl, 0.54 mmol) を加え、80℃で1時間撹拌し、さらにエチル ジアゾアセタートのトルエン溶液 (379 μl, 0.54 mmol) を追加し、80℃で10分攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標題化合物(21.20 mg, 0.035 mmol, 26.0 %) を得た。 A) Ethyl (((2R) -4-((4-cyano-3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -7- (3,5-dimethylphenyl) -2,3,4,5-tetrahydropyri Do [2,3-f] [1,4] oxazepin-2-yl) methoxy) acetate 4-(((2R) -7- (3,5-dimethylphenyl) -2- (hydroxymethyl) -2, 3-Dihydropyrido [2,3-f] [1,4] oxazepine-4 (5H) -yl) sulfonyl) -2- (trifluoromethyl) benzonitrile (70 mg, 0.14 mmol) in toluene (676 μl) To the mixture, add rhodium acetate dimer (0.598 mg, 1.35 μmol) and ethyl diazoacetate in toluene (379 μl, 0.54 mmol), stir at 80 ° C. for 1 hour, and then add ethyl diazoacetate in toluene (379 μl, 0.54 mmol). And stirred at 80 ° C. for 10 minutes. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel chromatography (hexane / ethyl acetate) to give the title compound (21.20 mg, 0.035 mmol, 26.0%).
B) (((2R)-4-((4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-7-(3,5-ジメチルフェニル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン-2-イル)メトキシ)酢酸
　エチル (((2R)-4-((4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-7-(3,5-ジメチルフェニル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン-2-イル)メトキシ)アセタート (21.2 mg, 0.04 mmol) のTHF (117 μl)-エタノール (117 μl) 溶液に2規定水酸化リチウム水溶液 (52.7 μl, 0.21 mmol) を加え、1.5時間撹拌した。反応混合物を1規定塩酸で中和した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を蒸留水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を減圧下留去し、標題化合物 (17.10 mg, 0.030 mmol, 85 %) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ2.41 (6H, s), 3.80 (2H, dd, J = 4.5, 2.3 Hz), 3.97 (2H, d, J = 6.8 Hz), 4.11-4.20 (1H, m), 4.24 (2H, s), 4.92 (2H, s), 6.99 (1H, d,J = 8.3 Hz), 7.07 (1H, s), 7.47 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.52 (2H, s), 7.71 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.93-8.03 (2H, m). B) (((2R) -4-((4-Cyano-3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -7- (3,5-dimethylphenyl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [2,3-f] [1,4] Oxazepin-2-yl) methoxy) acetic acid ethyl (((2R) -4-((4-cyano-3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -7- (3,5-Dimethylphenyl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [2,3-f] [1,4] oxazepin-2-yl) methoxy) acetate (21.2 mg, 0.04 mmol) in THF 2N aqueous lithium hydroxide solution (52.7 μl, 0.21 mmol) was added to the (117 μl) -ethanol (117 μl) solution, and the mixture was stirred for 1.5 hours. The reaction mixture was neutralized with 1N hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with distilled water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure to give the title compound (17.10 mg, 0.030 mmol, 85%).
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ2.41 (6H, s), 3.80 (2H, dd, J = 4.5, 2.3 Hz), 3.97 (2H, d, J = 6.8 Hz), 4.11-4.20 (1H , m), 4.24 (2H, s), 4.92 (2H, s), 6.99 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.07 (1H, s), 7.47 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.52 (2H, s), 7.71 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.93-8.03 (2H, m).
実施例170
エチル (((2R)-7-(3,5-ジメチルフェニル)-4-((4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン-2-イル)メトキシ)アセタート
　((2R)-7-(3,5-ジメチルフェニル)-4-((4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン-2-イル)メタノール (80 mg, 0.16 mmol) のトルエン (1567 μl) 溶液にロジウムアセテート ダイマー (0.693 mg, 1.57 μmol) および エチル ジアゾアセタートのトルエン溶液 (439 μl, 0.63 mmol) を加え、80℃で2時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標題化合物(46 mg, 0.077 mmol, 49.2 %) を得た。 Example 170
Ethyl (((2R) -7- (3,5-dimethylphenyl) -4-((4-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [ 2,3-f] [1,4] oxazepin-2-yl) methoxy) acetate ((2R) -7- (3,5-dimethylphenyl) -4-((4-fluoro-3- (trifluoromethyl ) Phenyl) sulfonyl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [2,3-f] [1,4] oxazepin-2-yl) methanol (80 mg, 0.16 mmol) in toluene (1567 μl) To the solution were added rhodium acetate dimer (0.693 mg, 1.57 μmol) and a toluene solution of ethyl diazoacetate (439 μl, 0.63 mmol), and the mixture was stirred at 80 ° C. for 2 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel chromatography (hexane / ethyl acetate) to give the title compound (46 mg, 0.077 mmol, 49.2%).
実施例171
(((2R)-4-((4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-7-(2-メチルフェニル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン-2-イル)メトキシ)酢酸 Example 171
(((2R) -4-((4-Fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -7- (2-methylphenyl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [2,3 -f] [1,4] oxazepin-2-yl) methoxy) acetic acid
A) エチル (((2R)-4-((4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-7-(2-メチルフェニル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン-2-イル)メトキシ)アセタート
　((2R)-4-((4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-7-(2-メチルフェニル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン-2-イル)メタノール (200 mg, 0.40 mmol) のトルエン (4028 μl) 溶液にロジウムアセテート ダイマー(1.781 mg, 4.03 μmol) および エチル ジアゾアセタートのトルエン溶液 (1130 μl, 1.61 mmol) を加え、80℃で2時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標題化合物(33 mg, 0.057 mmol, 14.06 %) を得た。
MS (ESI+), found 583.2 A) Ethyl (((2R) -4-((4-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -7- (2-methylphenyl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [ 2,3-f] [1,4] oxazepin-2-yl) methoxy) acetate ((2R) -4-((4-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -7- (2- Methylphenyl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [2,3-f] [1,4] oxazepin-2-yl) methanol (200 mg, 0.40 mmol) in toluene (4028 μl) in rhodium Acetate dimer (1.781 mg, 4.03 μmol) and a toluene solution of ethyl diazoacetate (1130 μl, 1.61 mmol) were added, and the mixture was stirred at 80 ° C. for 2 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel chromatography (hexane / ethyl acetate) to give the title compound (33 mg, 0.057 mmol, 14.06%).
MS (ESI +), found 583.2
B) (((2R)-4-((4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-7-(2-メチルフェニル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン-2-イル)メトキシ)酢酸
　エチル (((2R)-4-((4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-7-(2-メチルフェニル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン-2-イル)メトキシ)アセタート (40 mg, 0.07 mmol) のエタノール (2 ml) 溶液に8規定水酸化ナトリウム水溶液 (400 μl, 3.20 mmol) を加え、1時間撹拌した。反応混合物を1規定塩酸で中和した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を蒸留水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を減圧下留去し、標題化合物 (25 mg, 0.045 mmol, 65.7 %) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.36 (1H, s), 3.70-4.00 (4H, m), 4.17-4.25 (2H, m), 4.28-4.42 (1H, m), 4.64-5.33 (4H, m), 6.92-7.22 (1H, m), 7.27-7.45 (6H, m), 7.79-8.11 (2H, m). B) (((2R) -4-((4-Fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -7- (2-methylphenyl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [2 , 3-f] [1,4] Oxazepin-2-yl) methoxy) acetic acid ethyl (((2R) -4-((4-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -7- (2 -Methylphenyl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [2,3-f] [1,4] oxazepin-2-yl) methoxy) acetate (40 mg, 0.07 mmol) in ethanol (2 ml) To the solution was added 8N aqueous sodium hydroxide solution (400 μl, 3.20 mmol), and the mixture was stirred for 1 hour. The reaction mixture was neutralized with 1N hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with distilled water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure to give the title compound (25 mg, 0.045 mmol, 65.7%).
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 2.36 (1H, s), 3.70-4.00 (4H, m), 4.17-4.25 (2H, m), 4.28-4.42 (1H, m), 4.64-5.33 (4H m), 6.92-7.22 (1H, m), 7.27-7.45 (6H, m), 7.79-8.11 (2H, m).
実施例172
(((2R)-7-(3,5-ジメチルフェニル)-4-((4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン-2-イル)メトキシ)酢酸
　エチル (((2R)-7-(3,5-ジメチルフェニル)-4-((4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン-2-イル)メトキシ)アセタート (40 mg, 0.07 mmol) のエタノール (2 ml) 溶液に8規定水酸化ナトリウム水溶液 (8.38 μl, 0.07 mmol) を加え、1時間撹拌した。反応混合物を1規定塩酸で中和した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を蒸留水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を減圧下留去し、標題化合物 (15 mg, 0.026 mmol, 39.4 %) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ2.40 (6H, s), 3.79 (3H, d, J = 3.4 Hz), 4.21 (4H, s), 4.74 (1H, s), 4.86 (1H, brs), 6.78-6.95 (1H, m), 6.80-7.23 (3H, m), 7.53 (3H, s), 7.85 (2H, s). Example 172
((((2R) -7- (3,5-dimethylphenyl) -4-((4-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [2 , 3-f] [1,4] Oxazepin-2-yl) methoxy) acetic acid ethyl (((2R) -7- (3,5-dimethylphenyl) -4-((4-fluoro-3- (trifluoro Methyl) phenyl) sulfonyl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [2,3-f] [1,4] oxazepin-2-yl) methoxy) acetate (40 mg, 0.07 mmol) in ethanol (2 ml) To the solution was added 8N aqueous sodium hydroxide solution (8.38 μl, 0.07 mmol), and the mixture was stirred for 1 hour. The reaction mixture was neutralized with 1N hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with distilled water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure to give the title compound (15 mg, 0.026 mmol, 39.4%).
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ2.40 (6H, s), 3.79 (3H, d, J = 3.4 Hz), 4.21 (4H, s), 4.74 (1H, s), 4.86 (1H, brs ), 6.78-6.95 (1H, m), 6.80-7.23 (3H, m), 7.53 (3H, s), 7.85 (2H, s).
実施例173
((2R)-7-(cis-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル)-4-((4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン-2-イル)メタノール
　((2R)-7-(cis-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン-2-イル)メタノール (50mg, 0.17 mmol) のTHF溶液 (5 ml) にトリエチルアミン (0.071 ml, 0.51 mmol) および 4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホニル クロリド (44.8 mg, 0.17 mmol) を加え、1時間撹拌した。反応混合物に飽和食塩水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。希釈液を蒸留水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標題化合物 (86 mg, 0.166 mmol, 97 %) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.29 (6H, d, J = 6.0 Hz), 1.91 (1H, dd, J = 7.0, 5.9 Hz), 2.30-2.56 (2H, m), 3.45-4.09 (9H, m), 4.43-4.88 (2H, m), 6.36 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.84-6.95 (1H, m), 7.20 (1H, t, J = 9.3 Hz), 7.80-7.88 (1H, m), 7.88-7.99 (1H, m). Example 173
((2R) -7- (cis-2,6-dimethylmorpholin-4-yl) -4-((4-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -2,3,4,5- Tetrahydropyrido [2,3-f] [1,4] oxazepin-2-yl) methanol ((2R) -7- (cis-2,6-dimethylmorpholin-4-yl) -2,3,4, 5-tetrahydropyrido [2,3-f] [1,4] oxazepin-2-yl) methanol (50 mg, 0.17 mmol) in THF (5 ml) and triethylamine (0.071 ml, 0.51 mmol) and 4-fluoro -3- (Trifluoromethyl) benzenesulfonyl chloride (44.8 mg, 0.17 mmol) was added and stirred for 1 hour. Saturated brine was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The diluted solution was washed with distilled water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (hexane / ethyl acetate) to give the title compound (86 mg, 0.166 mmol, 97%).
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ1.29 (6H, d, J = 6.0 Hz), 1.91 (1H, dd, J = 7.0, 5.9 Hz), 2.30-2.56 (2H, m), 3.45-4.09 (9H, m), 4.43-4.88 (2H, m), 6.36 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.84-6.95 (1H, m), 7.20 (1H, t, J = 9.3 Hz), 7.80- 7.88 (1H, m), 7.88-7.99 (1H, m).
実施例174
4-(((2R)-7-(cis-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル)-2-(ヒドロキシメチル)-2,3-ジヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン-4(5H)-イル)スルホニル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
　((2R)-7-(cis-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン-2-イル)メタノール (61mg, 0.21 mmol) のTHF溶液 (5 ml) にトリエチルアミン (0.087 ml, 0.62 mmol) および 4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホニル クロリド (76 mg, 0.28 mmol) を加え、1時間撹拌した。反応混合物に飽和重曹水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。希釈液を蒸留水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標題化合物 (87 mg, 0.165 mmol, 79 %) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.29 (6H, d, J = 6.4 Hz), 1.86 (1H, t, J = 6.4 Hz), 2.33-2.54 (2H, m), 3.59-4.13 (9H, m), 4.70 (2H, d, J = 3.0 Hz), 6.34 (1H, d, J = 9.1 Hz), 6.78 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.81 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.92 (1H, s), 7.95-8.06 (1H, m). Example 174
4-(((2R) -7- (cis-2,6-dimethylmorpholin-4-yl) -2- (hydroxymethyl) -2,3-dihydropyrido [2,3-f] [1,4] oxazepine -4 (5H) -yl) sulfonyl) -2- (trifluoromethyl) benzonitrile ((2R) -7- (cis-2,6-dimethylmorpholin-4-yl) -2,3,4,5- Tetrahydropyrido [2,3-f] [1,4] oxazepin-2-yl) methanol (61 mg, 0.21 mmol) in THF (5 ml) and triethylamine (0.087 ml, 0.62 mmol) and 4-cyano-3 -(Trifluoromethyl) benzenesulfonyl chloride (76 mg, 0.28 mmol) was added and stirred for 1 hour. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The diluted solution was washed with distilled water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (hexane / ethyl acetate) to give the title compound (87 mg, 0.165 mmol, 79%).
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ1.29 (6H, d, J = 6.4 Hz), 1.86 (1H, t, J = 6.4 Hz), 2.33-2.54 (2H, m), 3.59-4.13 (9H , m), 4.70 (2H, d, J = 3.0 Hz), 6.34 (1H, d, J = 9.1 Hz), 6.78 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.81 (1H, d, J = 7.9 Hz) ), 7.92 (1H, s), 7.95-8.06 (1H, m).
実施例175
((2R)-7-(cis-3,5-ジメチルピペリジン-1-イル)-4-((3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン-2-イル)メタノール Example 175
((2R) -7- (cis-3,5-dimethylpiperidin-1-yl) -4-((3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [ 2,3-f] [1,4] oxazepin-2-yl) methanol
A) (2R)-4-ベンジル-2-((ベンジルオキシ)メチル)-7-(cis-3,5-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン
　(2R)-4-ベンジル-2-((ベンジルオキシ)メチル)-7-クロロ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン (2.69 g, 6.81 mmol) のNMP溶液 (11 mL) にcis-3,5-ジメチルピペリジン (942 mg, 8.32 mmol) およびN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(2.373 ml, 13.62 mmol) を加え、250 ℃で5時間マイクロウェーブ反応器において撹拌した。反応混合物に蒸留水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。希釈液を蒸留水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (NH, ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標題化合物 (1.09 g, 2.311 mmol, 33.9 %) を得た。
MS (ESI+), found 472.3
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ0.74 (1H, q, J = 11.8 Hz), 0.93 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.65-1.85 (3H, m), 2.15-2.27 (2H, m), 2.97 (1H, dd), 3.09 (1H, d), 3.49 (1H, dd), 3.61-3.73 (3H, m), 3.84 (1H, d), 4.02-4.10 (2H, m), 4.14-4.21 (2H, m), 4.56 (2H, s), 6.47 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.19 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.26-7.37 (10H, m). A) (2R) -4-benzyl-2-((benzyloxy) methyl) -7- (cis-3,5-dimethylpiperidin-1-yl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [2 , 3-f] [1,4] oxazepine (2R) -4-benzyl-2-((benzyloxy) methyl) -7-chloro-2,3,4,5-tetrahydropyrido [2,3-f ] [1,4] oxazepine (2.69 g, 6.81 mmol) in NMP solution (11 mL) and cis-3,5-dimethylpiperidine (942 mg, 8.32 mmol) and N-ethyl-N-isopropylpropan-2-amine (2.373 ml, 13.62 mmol) was added and stirred in a microwave reactor at 250 ° C. for 5 hours. Distilled water was added to the reaction mixture, followed by extraction with ethyl acetate. The diluted solution was washed with distilled water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (NH, hexane / ethyl acetate) to obtain the title compound (1.09 g, 2.311 mmol, 33.9%).
MS (ESI +), found 472.3
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ0.74 (1H, q, J = 11.8 Hz), 0.93 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.65-1.85 (3H, m), 2.15-2.27 (2H , m), 2.97 (1H, dd), 3.09 (1H, d), 3.49 (1H, dd), 3.61-3.73 (3H, m), 3.84 (1H, d), 4.02-4.10 (2H, m), 4.14-4.21 (2H, m), 4.56 (2H, s), 6.47 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.19 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.26-7.37 (10H, m).
B) ((2R)-7-(cis-3,5-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン-2-イル)メタノール
　(2R)-4-ベンジル-2-((ベンジルオキシ)メチル)-7-(cis-3,5-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン (1.09 g, 2.31 mmol) のメタノール (30 mL) および2規定塩酸-メタノール(2.6mL) 溶液に窒素雰囲気下、10%パラジウム-活性炭素 (0.54 g, 0.23 mmol) を加え、水素雰囲気下室温で15時間撹拌した。ろ過により不溶物を除去した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (NH、ヘキサン/酢酸エチル) で精製し、標題化合物 (347 mg, 1.191 mmol, 51.5 %) を得た。
MS (ESI+), found 292.3
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ0.73 (1H, q, J = 11.8 Hz), 0.93 (6H, d, J = 6.4 Hz), 1.55-1.85 (5H, m), 2.20 (2H, td, J = 11.8, 2.5 Hz), 2.99 (1H, dd), 3.17-3.24 (1H, m), 3.66-3.77 (3H, m), 3.98-4.10 (2H, m), 4.10-4.20 (2H, m), 6.46 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.18 (1H, d, J = 8.7 Hz). B) ((2R) -7- (cis-3,5-Dimethylpiperidin-1-yl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [2,3-f] [1,4] oxazepine-2 -Yl) methanol (2R) -4-benzyl-2-((benzyloxy) methyl) -7- (cis-3,5-dimethylpiperidin-1-yl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [2,3-f] [1,4] oxazepine (1.09 g, 2.31 mmol) in methanol (30 mL) and 2N hydrochloric acid-methanol (2.6 mL) in 10% palladium-activated carbon (0.54 g, 0.23 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 15 hours under a hydrogen atmosphere. After removing insoluble materials by filtration, the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (NH, hexane / ethyl acetate) to give the title compound (347 mg, 1.191 mmol, 51.5%).
MS (ESI +), found 292.3
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ0.73 (1H, q, J = 11.8 Hz), 0.93 (6H, d, J = 6.4 Hz), 1.55-1.85 (5H, m), 2.20 (2H, td , J = 11.8, 2.5 Hz), 2.99 (1H, dd), 3.17-3.24 (1H, m), 3.66-3.77 (3H, m), 3.98-4.10 (2H, m), 4.10-4.20 (2H, m ), 6.46 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.18 (1H, d, J = 8.7 Hz).
C) ((2R)-7-(cis-3,5-ジメチルピペリジン-1-イル)-4-((3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン-2-イル)メタノール
　((2R)-7-(cis-3,5-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン-2-イル)メタノール (86 mg, 0.30 mmol) のTHF溶液 (2 ml) にトリエチルアミン (123 μl, 0.89 mmol) および 3-(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホニル クロリド (48 μl, 0.30 mmol) を加え、1時間撹拌した。 反応混合物に重曹水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。希釈液を蒸留水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (NH, ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標題化合物 (125.9 mg, 0.252 mmol, 85 %) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ0.76 (1H, q, J = 12.0 Hz), 0.95 (6H, d, J = 6.4 Hz), 1.61-1.74 (2H, m), 1.78-1.86 (1H, m), 1.96 (1H, t, J = 6.2 Hz), 2.21 (2H, t, J = 11.7 Hz), 3.52 (1H, dd), 3.64-3.79 (3H, m), 3.90 (1H, d, J = 14.4 Hz), 4.10-4.23 (2H, m), 4.47 (1H, d, J = 15.9 Hz), 4.74 (1H, d, J = 16.2 Hz), 6.39 (1H, d, J = 9.1 Hz), 6.89 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.52 (1H, t), 7.72 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.90-7.95 (2H, m). C) ((2R) -7- (cis-3,5-dimethylpiperidin-1-yl) -4-((3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -2,3,4,5-tetrahydropyri Do [2,3-f] [1,4] oxazepin-2-yl) methanol ((2R) -7- (cis-3,5-dimethylpiperidin-1-yl) -2,3,4,5- Tetrahydropyrido [2,3-f] [1,4] oxazepin-2-yl) methanol (86 mg, 0.30 mmol) in THF (2 ml) was added to triethylamine (123 μl, 0.89 mmol) and 3- (tri Fluoromethyl) benzenesulfonyl chloride (48 μl, 0.30 mmol) was added and stirred for 1 hour. To the reaction mixture was added aqueous sodium hydrogen carbonate, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The diluted solution was washed with distilled water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (NH, hexane / ethyl acetate) to give the title compound (125.9 mg, 0.252 mmol, 85%).
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ0.76 (1H, q, J = 12.0 Hz), 0.95 (6H, d, J = 6.4 Hz), 1.61-1.74 (2H, m), 1.78-1.86 (1H , m), 1.96 (1H, t, J = 6.2 Hz), 2.21 (2H, t, J = 11.7 Hz), 3.52 (1H, dd), 3.64-3.79 (3H, m), 3.90 (1H, d, J = 14.4 Hz), 4.10-4.23 (2H, m), 4.47 (1H, d, J = 15.9 Hz), 4.74 (1H, d, J = 16.2 Hz), 6.39 (1H, d, J = 9.1 Hz) , 6.89 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.52 (1H, t), 7.72 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.90-7.95 (2H, m).
実施例176
エチル (((2R)-7-(cis-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル)-4-((4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン-2-イル)メトキシ)アセタート
　((2R)-7-(cis-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル)-4-((4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン-2-イル)メタノール (80 mg, 0.15 mmol) のトルエン (770 μl) 溶液にロジウムアセテート ダイマー (3.40 mg, 7.70 μmol)およびエチル ジアゾアセタートのトルエン溶液 (432 μl, 0.62 mmol) を加え、80℃で10分撹拌し、さらにエチル ジアゾアセタートのトルエン溶液 (432 μl, 0.62 mmol) を追加し、80℃で10分攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標題化合物(39.0 mg, 0.064 mmol, 41.8 %) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.25-1.36 (9H, m), 2.44 (2H, s), 3.55-3.80 (4H, m), 3.82-3.90 (1H, m), 3.91-4.08 (3H, m), 4.13 (2H, s), 4.18-4.35 (3H, m), 4.43-4.85 (2H, m), 6.36 (1H, d, J = 9.1 Hz), 6.91 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.20 (1H, s), 7.86 (1H, dd, J = 6.4, 2.3 Hz), 7.95 (1H, ddd, J = 8.6, 4.4, 2.5 Hz). Example 176
Ethyl (((2R) -7- (cis-2,6-dimethylmorpholin-4-yl) -4-((4-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -2,3,4, 5-tetrahydropyrido [2,3-f] [1,4] oxazepin-2-yl) methoxy) acetate ((2R) -7- (cis-2,6-dimethylmorpholin-4-yl) -4- ((4-Fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [2,3-f] [1,4] oxazepin-2-yl) methanol (80 mg, 0.15 mmol) in toluene (770 μl), rhodium acetate dimer (3.40 mg, 7.70 μmol) and ethyl diazoacetate in toluene (432 μl, 0.62 mmol) were added, and the mixture was stirred at 80 ° C for 10 min, and further ethyl diazoacetate. Toluene solution (432 μl, 0.62 mmol) was added and stirred at 80 ° C. for 10 minutes. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel chromatography (hexane / ethyl acetate) to give the title compound (39.0 mg, 0.064 mmol, 41.8%).
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ1.25-1.36 (9H, m), 2.44 (2H, s), 3.55-3.80 (4H, m), 3.82-3.90 (1H, m), 3.91-4.08 ( 3H, m), 4.13 (2H, s), 4.18-4.35 (3H, m), 4.43-4.85 (2H, m), 6.36 (1H, d, J = 9.1 Hz), 6.91 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.20 (1H, s), 7.86 (1H, dd, J = 6.4, 2.3 Hz), 7.95 (1H, ddd, J = 8.6, 4.4, 2.5 Hz).
実施例177
((2R)-7-(cis-3,5-ジメチルピペリジン-1-イル)-4-((4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン-2-イル)メタノール
　((2R)-7-(cis-3,5-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン-2-イル)メタノール (86 mg, 0.30 mmol) のTHF溶液 (2 ml) にトリエチルアミン (123 μl, 0.89 mmol) および 4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホニル クロリド (79 mg, 0.30 mmol) を加え、1時間撹拌した。反応混合物に重曹水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。希釈液を蒸留水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (NH, ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標題化合物 (125.9 mg, 0.252 mmol, 85 %) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ0.76 (1H, q, J = 12.0 Hz), 0.95 (6H, d, J = 6.4 Hz), 1.60-1.73 (2H, m), 1.78-1.86 (1H, m), 1.94 (1H, t, J = 6.4 Hz), 2.21 (2H, td, J = 12.0, 3.6 Hz), 3.62 (1H, dd), 3.67-3.83 (3H, m), 3.88 (1H, dd, J = 14.2, 1.3 Hz), 4.09-4.20 (2H, m), 4.55 (1H, d), 4.71 (1H, d), 6.38 (1H, d, J = 9.1 Hz), 6.85 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.18 (1H, t, J = 9.1 Hz), 7.86 (1H, dd, J = 6.4, 2.3 Hz), 7.93 (1H, ddd, J = 8.6, 4.4, 2.5 Hz). Example 177
((2R) -7- (cis-3,5-dimethylpiperidin-1-yl) -4-((4-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -2,3,4,5- Tetrahydropyrido [2,3-f] [1,4] oxazepin-2-yl) methanol ((2R) -7- (cis-3,5-dimethylpiperidin-1-yl) -2,3,4, 5-tetrahydropyrido [2,3-f] [1,4] oxazepin-2-yl) methanol (86 mg, 0.30 mmol) in THF (2 ml) and triethylamine (123 μl, 0.89 mmol) and 4- Fluoro-3- (trifluoromethyl) benzenesulfonyl chloride (79 mg, 0.30 mmol) was added and stirred for 1 hour. To the reaction mixture was added aqueous sodium hydrogen carbonate, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The diluted solution was washed with distilled water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (NH, hexane / ethyl acetate) to give the title compound (125.9 mg, 0.252 mmol, 85%).
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ0.76 (1H, q, J = 12.0 Hz), 0.95 (6H, d, J = 6.4 Hz), 1.60-1.73 (2H, m), 1.78-1.86 (1H , m), 1.94 (1H, t, J = 6.4 Hz), 2.21 (2H, td, J = 12.0, 3.6 Hz), 3.62 (1H, dd), 3.67-3.83 (3H, m), 3.88 (1H, dd, J = 14.2, 1.3 Hz), 4.09-4.20 (2H, m), 4.55 (1H, d), 4.71 (1H, d), 6.38 (1H, d, J = 9.1 Hz), 6.85 (1H, d , J = 8.7 Hz), 7.18 (1H, t, J = 9.1 Hz), 7.86 (1H, dd, J = 6.4, 2.3 Hz), 7.93 (1H, ddd, J = 8.6, 4.4, 2.5 Hz).
実施例178
4-(((2R)-7-(cis-3,5-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-(ヒドロキシメチル)-2,3-ジヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン-4(5H)-イル)スルホニル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
　((2R)-7-(cis-3,5-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン-2-イル)メタノール (86 mg, 0.30 mmol) のTHF溶液 (2 ml) にトリエチルアミン (123 μl, 0.89 mmol) および 4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホニル クロリド (103 mg, 0.38 mmol) を加え、1時間撹拌した。反応混合物に重曹水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。希釈液を蒸留水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (NH, ヘキサン/酢酸エチル) で精製し、標題化合物 (89.7 mg, 0.171 mmol, 57.9 %) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ0.77 (1H, q, J = 12.1 Hz), 0.96 (6H, d, J = 6.4 Hz), 1.60-1.72 (2H, m), 1.79-1.91 (2H, m), 2.21 (2H, td, J = 11.9, 4.9 Hz), 3.64-3.90 (5H, m), 4.10-4.17 (2H, m), 4.69 (2H, s), 6.35 (1H, d, J = 9.1 Hz), 6.73 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.78 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.94 (1H, s), 7.99 (1H, dd, J = 8.1, 1.7 Hz). Example 178
4-(((2R) -7- (cis-3,5-dimethylpiperidin-1-yl) -2- (hydroxymethyl) -2,3-dihydropyrido [2,3-f] [1,4] oxazepine -4 (5H) -yl) sulfonyl) -2- (trifluoromethyl) benzonitrile ((2R) -7- (cis-3,5-dimethylpiperidin-1-yl) -2,3,4,5- Tetrahydropyrido [2,3-f] [1,4] oxazepin-2-yl) methanol (86 mg, 0.30 mmol) in THF (2 ml) and triethylamine (123 μl, 0.89 mmol) and 4-cyano- 3- (Trifluoromethyl) benzenesulfonyl chloride (103 mg, 0.38 mmol) was added and stirred for 1 hour. To the reaction mixture was added aqueous sodium hydrogen carbonate, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The diluted solution was washed with distilled water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (NH, hexane / ethyl acetate) to give the title compound (89.7 mg, 0.171 mmol, 57.9%).
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ0.77 (1H, q, J = 12.1 Hz), 0.96 (6H, d, J = 6.4 Hz), 1.60-1.72 (2H, m), 1.79-1.91 (2H , m), 2.21 (2H, td, J = 11.9, 4.9 Hz), 3.64-3.90 (5H, m), 4.10-4.17 (2H, m), 4.69 (2H, s), 6.35 (1H, d, J = 9.1 Hz), 6.73 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.78 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.94 (1H, s), 7.99 (1H, dd, J = 8.1, 1.7 Hz).
実施例179
2-クロロ-4-(((2R)-7-(cis-3,5-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-(ヒドロキシメチル)-2,3-ジヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン-4(5H)-イル)スルホニル)ベンゾニトリル
　((2R)-7-(cis-3,5-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン-2-イル)メタノール (86 mg, 0.30 mmol) のTHF溶液 (2 ml) にトリエチルアミン (123 μl, 0.89 mmol) および 3-クロロ-4-シアノベンゼンスルホニル クロリド (71.1 mg, 0.30 mmol) を加え、1時間撹拌した。反応混合物に重曹水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。希釈液を蒸留水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (NH, ヘキサン/酢酸エチル) で精製し、標題化合物 (109.1 mg, 0.222 mmol, 75 %) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ0.77 (1H, q, J = 11.8 Hz), 0.96 (6H, d, J = 6.4 Hz), 1.60-1.75 (2H, m), 1.80-1.87 (1H, m), 1.95 (1H, t), 2.24 (2H, t, J = 11.7 Hz), 3.61 (1H, dd), 3.66-3.78 (3H, m), 3.93 (1H, d, J = 14.0 Hz), 4.11-4.24 (2H, m), 4.56 (1H, d), 4.73 (1H, d), 6.41 (1H, d, J = 9.1 Hz), 6.88 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.62 (1H, d), 7.68 (1H, dd), 7.77 (1H, d, J = 1.5 Hz). Example 179
2-Chloro-4-(((2R) -7- (cis-3,5-dimethylpiperidin-1-yl) -2- (hydroxymethyl) -2,3-dihydropyrido [2,3-f] [1 , 4] Oxazepine-4 (5H) -yl) sulfonyl) benzonitrile ((2R) -7- (cis-3,5-dimethylpiperidin-1-yl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [ 2,3-f] [1,4] oxazepin-2-yl) methanol (86 mg, 0.30 mmol) in THF (2 ml) and triethylamine (123 μl, 0.89 mmol) and 3-chloro-4-cyanobenzene Sulfonyl chloride (71.1 mg, 0.30 mmol) was added and stirred for 1 hour. To the reaction mixture was added aqueous sodium hydrogen carbonate, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The diluted solution was washed with distilled water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (NH, hexane / ethyl acetate) to give the title compound (109.1 mg, 0.222 mmol, 75%).
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ0.77 (1H, q, J = 11.8 Hz), 0.96 (6H, d, J = 6.4 Hz), 1.60-1.75 (2H, m), 1.80-1.87 (1H , m), 1.95 (1H, t), 2.24 (2H, t, J = 11.7 Hz), 3.61 (1H, dd), 3.66-3.78 (3H, m), 3.93 (1H, d, J = 14.0 Hz) , 4.11-4.24 (2H, m), 4.56 (1H, d), 4.73 (1H, d), 6.41 (1H, d, J = 9.1 Hz), 6.88 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.62 ( 1H, d), 7.68 (1H, dd), 7.77 (1H, d, J = 1.5 Hz).
実施例196
7-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-((3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン
　7-クロロ-4-((3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン(31 mg, 0.08 mmol), 5-フルオロ-2-メチルフェニルボロン酸 (0.16 mmol)、炭酸セシウム (120 mg, 0.24 mmol) のジメトキシエタン (1 ml) 溶液にビス4-ジ-tert-ブチルフォスファニル-N,N-ジメチルアニリン ジクロロパラジウム (5.66 mg, 8 μmol) を加え、150 ℃で2時間マイクロウェーブ反応器において撹拌した。反応混合物に蒸留水および酢酸エチルを加えた後、5分攪拌し、溶媒を留去した。残渣を分取HPLCで精製し、標題化合物 (51.9 μmol) を得た。 Example 196
7- (5-Fluoro-2-methylphenyl) -4-((3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [2,3-f] [1, 4] Oxazepine 7-chloro-4-((3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [2,3-f] [1,4] oxazepine (31 mg , 0.08 mmol), 5-fluoro-2-methylphenylboronic acid (0.16 mmol), cesium carbonate (120 mg, 0.24 mmol) in dimethoxyethane (1 ml) in bis 4-di-tert-butylphosphanyl-N , N-dimethylaniline dichloropalladium (5.66 mg, 8 μmol) was added and stirred in a microwave reactor at 150 ° C. for 2 hours. Distilled water and ethyl acetate were added to the reaction mixture, followed by stirring for 5 minutes, and the solvent was distilled off. The residue was purified by preparative HPLC to give the title compound (51.9 μmol).
実施例199
4-メチル-3-(4-((3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン-7-イル)ベンゾニトリル
　7-クロロ-4-((3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン(31 mg, 0.08 mmol), 2-メチル-5-シアノフェニルボロン酸ピナコールエステル (0.16 mmol)、炭酸セシウム (120 mg, 0.24 mmol) のジメトキシエタン (1 ml) 溶液にビス4-ジ-tert-ブチルフォスファニル-N,N-ジメチルアニリン ジクロロパラジウム (5.66 mg, 8 μmol) を加え、150 ℃で2時間マイクロウェーブ反応器において撹拌した。反応混合物に蒸留水および酢酸エチルを加えた後、5分攪拌し、溶媒を留去した。残渣を分取HPLCで精製し、標題化合物 (40.1 μmol) を得た。 Example 199
4-Methyl-3- (4-((3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [2,3-f] [1,4] oxazepine-7- Yl) benzonitrile 7-chloro-4-((3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [2,3-f] [1,4] oxazepine (31 mg, 0.08 mmol), 2-methyl-5-cyanophenylboronic acid pinacol ester (0.16 mmol), cesium carbonate (120 mg, 0.24 mmol) in dimethoxyethane (1 ml) in bis 4-di-tert-butylphosphine Fanyl-N, N-dimethylaniline dichloropalladium (5.66 mg, 8 μmol) was added and stirred in a microwave reactor at 150 ° C. for 2 hours. Distilled water and ethyl acetate were added to the reaction mixture, followed by stirring for 5 minutes, and the solvent was distilled off. The residue was purified by preparative HPLC to give the title compound (40.1 μmol).
実施例224
7-(3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-4-((3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン
　7-クロロ-4-((3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン(31 mg, 0.08 mmol), 3-トリフルオロメチル-5-メチルフェニルボロン酸 (0.16 mmol)、炭酸セシウム (120 mg, 0.24 mmol) のジメトキシエタン (1 ml) 溶液にビス4-ジ-tert-ブチルフォスファニル-N,N-ジメチルアニリン ジクロロパラジウム (5.66 mg, 8 μmol) を加え、150 ℃で2時間マイクロウェーブ反応器において撹拌した。反応混合物に蒸留水および酢酸エチルを加えた後、5分攪拌し、溶媒を留去した。残渣を分取HPLCで精製し、標題化合物 (53.4 μmol) を得た。 Example 224
7- (3-Methyl-5- (trifluoromethyl) phenyl) -4-((3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [2,3-f ] [1,4] Oxazepine 7-Chloro-4-((3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [2,3-f] [1,4] Oxazepine (31 mg, 0.08 mmol), 3-trifluoromethyl-5-methylphenylboronic acid (0.16 mmol), cesium carbonate (120 mg, 0.24 mmol) in dimethoxyethane (1 ml) in bis 4-di-tert -Butylphosphanyl-N, N-dimethylaniline dichloropalladium (5.66 mg, 8 μmol) was added, and the mixture was stirred at 150 ° C. for 2 hours in a microwave reactor. Distilled water and ethyl acetate were added to the reaction mixture, followed by stirring for 5 minutes, and the solvent was distilled off. The residue was purified by preparative HPLC to give the title compound (53.4 μmol).
実施例228
7-(3-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-4-((3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン
　7-クロロ-4-((3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン(31 mg, 0.08 mmol), 3-メトキシ-5-トリフルオロメチルフェニルボロン酸 (0.16 mmol)、炭酸セシウム (120 mg, 0.24 mmol) のジメトキシエタン (1 ml) 溶液にビス4-ジ-tert-ブチルフォスファニル-N,N-ジメチルアニリン ジクロロパラジウム (5.66 mg, 8 μmol) を加え、150 ℃で2時間マイクロウェーブ反応器において撹拌した。反応混合物に蒸留水および酢酸エチルを加えた後、5分攪拌し、溶媒を留去した。残渣を分取HPLCで精製し、標題化合物 (52.8 μmol) を得た。 Example 228
7- (3-methoxy-5- (trifluoromethyl) phenyl) -4-((3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [2,3-f ] [1,4] Oxazepine 7-Chloro-4-((3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [2,3-f] [1,4] To a solution of oxazepine (31 mg, 0.08 mmol), 3-methoxy-5-trifluoromethylphenylboronic acid (0.16 mmol), cesium carbonate (120 mg, 0.24 mmol) in dimethoxyethane (1 ml), bis 4-di-tert -Butylphosphanyl-N, N-dimethylaniline dichloropalladium (5.66 mg, 8 μmol) was added, and the mixture was stirred at 150 ° C. for 2 hours in a microwave reactor. Distilled water and ethyl acetate were added to the reaction mixture, followed by stirring for 5 minutes, and the solvent was distilled off. The residue was purified by preparative HPLC to give the title compound (52.8 μmol).
実施例230
7-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-4-((3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン
　7-クロロ-4-((3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン(31 mg, 0.08 mmol), 3-クロロ-5-トリフルオロメチルフェニルボロン酸 (0.16 mmol)、炭酸セシウム (120 mg, 0.24 mmol) のジメトキシエタン (1 ml) 溶液にビス4-ジ-tert-ブチルフォスファニル-N,N-ジメチルアニリン ジクロロパラジウム (5.66 mg, 8 μmol) を加え、150 ℃で2時間マイクロウェーブ反応器において撹拌した。反応混合物に蒸留水および酢酸エチルを加えた後、5分攪拌し、溶媒を留去した。残渣を分取HPLCで精製し、標題化合物 (12.5 μmol) を得た。 Example 230
7- (3-Chloro-5- (trifluoromethyl) phenyl) -4-((3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [2,3-f ] [1,4] Oxazepine 7-Chloro-4-((3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [2,3-f] [1,4] To a solution of oxazepine (31 mg, 0.08 mmol), 3-chloro-5-trifluoromethylphenylboronic acid (0.16 mmol), cesium carbonate (120 mg, 0.24 mmol) in dimethoxyethane (1 ml), bis 4-di-tert -Butylphosphanyl-N, N-dimethylaniline dichloropalladium (5.66 mg, 8 μmol) was added, and the mixture was stirred at 150 ° C. for 2 hours in a microwave reactor. Distilled water and ethyl acetate were added to the reaction mixture, followed by stirring for 5 minutes, and the solvent was distilled off. The residue was purified by preparative HPLC to give the title compound (12.5 μmol).
実施例235
(((2R)-7-(cis-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル)-4-((4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン-2-イル)メトキシ)酢酸
　エチル (((2R)-7-(cis-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル)-4-((4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン-2-イル)メトキシ)アセタート (39 mg, 0.06 mmol) のTHF (2 ml)-エタノール (2 ml) 溶液に2規定水酸化リチウム水溶液 (0.064 ml, 0.26 mmol) を加え、終夜撹拌した。反応混合物を1規定塩酸で中和した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を蒸留水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を減圧下留去し、標題化合物 (15.00 mg, 0.026 mmol, 40.3 %) を得た。 Example 235
(((2R) -7- (cis-2,6-dimethylmorpholin-4-yl) -4-((4-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -2,3,4,5 -Tetrahydropyrido [2,3-f] [1,4] oxazepin-2-yl) methoxy) ethyl acetate (((2R) -7- (cis-2,6-dimethylmorpholin-4-yl) -4 -((4-Fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [2,3-f] [1,4] oxazepin-2-yl) methoxy) To a solution of acetate (39 mg, 0.06 mmol) in THF (2 ml) -ethanol (2 ml) was added 2N aqueous lithium hydroxide (0.064 ml, 0.26 mmol), and the mixture was stirred overnight. The reaction mixture was neutralized with 1N hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with distilled water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure to give the title compound (15.00 mg, 0.026 mmol, 40.3%).
実施例236
(((2R)-4-((4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-7-(cis-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン-2-イル)メトキシ)酢酸
　エチル (((2R)-4-((4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-7-(cis-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン-2-イル)メトキシ)アセタート (15 mg, 0.02 mmol) のTHF (2 ml)-エタノール (2 ml) 溶液に2規定水酸化リチウム水溶液 (0.037 ml, 0.15 mmol) を加え、終夜撹拌した。反応混合物を1規定塩酸で中和した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を蒸留水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を減圧下留去した。残渣を分取HPLCで精製し、標題化合物 (10.00 mg, 0.017 mmol, 69.9 %) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.28 (6H, d, J = 6.0 Hz), 2.47-2.83 (2H, m), 3.59-3.80 (3H, m), 3.80-4.00 (3H, m), 4.05-4.26 (3H, m), 4.47-5.05 (2H, m), 6.59 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.04-7.20 (1H, m), 7.51-8.05 (5H, m), 8.12 (1H, d, J = 7.9 Hz). Example 236
(((2R) -4-((4-cyano-3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -7- (cis-2,6-dimethylmorpholin-4-yl) -2,3,4,5 -Tetrahydropyrido [2,3-f] [1,4] oxazepin-2-yl) methoxy) ethyl acetate (((2R) -4-((4-cyano-3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl ) -7- (cis-2,6-dimethylmorpholin-4-yl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [2,3-f] [1,4] oxazepin-2-yl) methoxy) To a solution of acetate (15 mg, 0.02 mmol) in THF (2 ml) -ethanol (2 ml) was added 2N aqueous lithium hydroxide solution (0.037 ml, 0.15 mmol), and the mixture was stirred overnight. The reaction mixture was neutralized with 1N hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with distilled water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by preparative HPLC to give the title compound (10.00 mg, 0.017 mmol, 69.9%).
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ1.28 (6H, d, J = 6.0 Hz), 2.47-2.83 (2H, m), 3.59-3.80 (3H, m), 3.80-4.00 (3H, m) , 4.05-4.26 (3H, m), 4.47-5.05 (2H, m), 6.59 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.04-7.20 (1H, m), 7.51-8.05 (5H, m), 8.12 (1H, d, J = 7.9 Hz).
実施例238
(((2R)-7-(cis-3,5-ジメチルピペリジン-1-イル)-4-((3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン-2-イル)メトキシ)酢酸 Example 238
(((2R) -7- (cis-3,5-dimethylpiperidin-1-yl) -4-((3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [2,3-f] [1,4] oxazepin-2-yl) methoxy) acetic acid
A) エチル (((2R)-7-(cis-3,5-ジメチルピペリジン-1-イル)-4-((3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン-2-イル)メトキシ)アセタート
　((2R)-7-(cis-3,5-ジメチルピペリジン-1-イル)-4-((3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン-2-イル)メタノール (104 mg, 0.21 mmol) のトルエン (2 ml) 溶液にロジウムアセテート ダイマー (4.60 mg, 10.41 μmol) およびエチル ジアゾアセタートのトルエン溶液 (1.062 ml, 1.25 mmol) を加え、80℃で1.5時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標題化合物 (44.2 mg, 0.075 mmol, 36.3 %) を得た。
MS (ESI+), found 586.2
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ0.75 (1H, q, J = 12.1 Hz), 0.95 (6H, d, J = 6.4 Hz), 1.30 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.61-1.73 (2H, m), 1.78-1.86 (1H, m), 2.21 (2H, t, J = 11.9 Hz), 3.56 (1H, dd, J = 14.5, 9.6 Hz), 3.68 (2H, ddd), 3.78-3.87 (1H, m), 4.02 (1H, d, J = 14.4 Hz), 4.10-4.27 (6H, m), 4.47 (1H, d, J = 15.5 Hz), 4.73 (1H, d, J = 15.5 Hz), 6.38 (1H, d, J = 9.1 Hz), 6.90 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.52 (1H, t), 7.71 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.91-7.96 (2H, m). A) Ethyl (((2R) -7- (cis-3,5-dimethylpiperidin-1-yl) -4-((3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -2,3,4,5- Tetrahydropyrido [2,3-f] [1,4] oxazepin-2-yl) methoxy) acetate ((2R) -7- (cis-3,5-dimethylpiperidin-1-yl) -4-(( Of 3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [2,3-f] [1,4] oxazepin-2-yl) methanol (104 mg, 0.21 mmol) Rhodium acetate dimer (4.60 mg, 10.41 μmol) and a solution of ethyl diazoacetate in toluene (1.062 ml, 1.25 mmol) were added to a toluene (2 ml) solution, and the mixture was stirred at 80 ° C. for 1.5 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel chromatography (hexane / ethyl acetate) to give the title compound (44.2 mg, 0.075 mmol, 36.3%).
MS (ESI +), found 586.2
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ0.75 (1H, q, J = 12.1 Hz), 0.95 (6H, d, J = 6.4 Hz), 1.30 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.61- 1.73 (2H, m), 1.78-1.86 (1H, m), 2.21 (2H, t, J = 11.9 Hz), 3.56 (1H, dd, J = 14.5, 9.6 Hz), 3.68 (2H, ddd), 3.78 -3.87 (1H, m), 4.02 (1H, d, J = 14.4 Hz), 4.10-4.27 (6H, m), 4.47 (1H, d, J = 15.5 Hz), 4.73 (1H, d, J = 15.5 Hz), 6.38 (1H, d, J = 9.1 Hz), 6.90 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.52 (1H, t), 7.71 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.91-7.96 ( 2H, m).
B) (((2R)-7-(cis-3,5-ジメチルピペリジン-1-イル)-4-((3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン-2-イル)メトキシ)酢酸
　エチル (((2R)-7-(cis-3,5-ジメチルピペリジン-1-イル)-4-((3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン-2-イル)メトキシ)アセタート (39 mg, 0.07 mmol) のTHF (0.1 ml)-エタノール(0.1 ml) 溶液に2規定水酸化リチウム水溶液 (67 μl, 0.13 mmol) を加え、15分撹拌した。反応混合物を2規定塩酸で中和した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を蒸留水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (diol, ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標題化合物 (19.5 mg, 0.035 mmol, 52.5 %) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ0.76 (1H, q, J = 11.8 Hz), 0.95 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.61-1.73 (2H, m), 1.78-1.86 (1H, m), 2.22 (2H, t, J = 11.9 Hz), 3.60 (1H, dd, J = 14.0, 9.4 Hz), 3.72 (2H, d, J = 4.5 Hz), 3.85-3.91 (1H, m), 3.94 (1H, d), 4.10-4.22 (4H, m), 4.49 (1H, d), 4.70 (1H, d), 6.39 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.90 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.53 (1H, t), 7.73 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.91-7.95 (2H, m). B) (((2R) -7- (cis-3,5-dimethylpiperidin-1-yl) -4-((3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -2,3,4,5-tetrahydro Pyrid [2,3-f] [1,4] oxazepin-2-yl) methoxy) ethyl acetate (((2R) -7- (cis-3,5-dimethylpiperidin-1-yl) -4- ( (3- (Trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [2,3-f] [1,4] oxazepin-2-yl) methoxy) acetate (39 mg, 0.07 mmol) in THF (0.1 ml) -ethanol (0.1 ml) was added 2N aqueous lithium hydroxide solution (67 μl, 0.13 mmol) and stirred for 15 minutes. The reaction mixture was neutralized with 2N hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with distilled water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (diol, hexane / ethyl acetate) to give the title compound (19.5 mg, 0.035 mmol, 52.5%).
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ0.76 (1H, q, J = 11.8 Hz), 0.95 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.61-1.73 (2H, m), 1.78-1.86 (1H , m), 2.22 (2H, t, J = 11.9 Hz), 3.60 (1H, dd, J = 14.0, 9.4 Hz), 3.72 (2H, d, J = 4.5 Hz), 3.85-3.91 (1H, m) , 3.94 (1H, d), 4.10-4.22 (4H, m), 4.49 (1H, d), 4.70 (1H, d), 6.39 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.90 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.53 (1H, t), 7.73 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.91-7.95 (2H, m).
実施例239
(((2R)-7-(cis-3,5-ジメチルピペリジン-1-イル)-4-((4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン-2-イル)メトキシ)酢酸 Example 239
(((2R) -7- (cis-3,5-dimethylpiperidin-1-yl) -4-((4-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -2,3,4,5 -Tetrahydropyrido [2,3-f] [1,4] oxazepin-2-yl) methoxy) acetic acid
A) エチル (((2R)-7-(cis-3,5-ジメチルピペリジン-1-イル)-4-((4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン-2-イル)メトキシ)アセタート
　((2R)-7-(cis-3,5-ジメチルピペリジン-1-イル)-4-((4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン-2-イル)メタノール (113 mg, 0.22 mmol) のトルエン (2 ml) 溶液にロジウムアセテート ダイマー (4.83 mg, 10.92 μmol) およびエチル ジアゾアセタートのトルエン溶液 (1.113 ml, 1.31 mmol) を加え、80℃で1.5時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標題化合物 (47.9 mg, 0.079 mmol, 36.3 %) を得た。
MS (ESI+), found 604.2
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ0.75 (1H, q, J = 12.1 Hz), 0.95 (6H, d, J = 6.4 Hz), 1.30 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.61-1.73 (2H, m), 1.78-1.86 (1H, m), 2.15-2.25 (2H, m), 3.61-3.75 (3H, m), 3.81-3.90 (1H, m), 4.00 (1H, dd, J = 14.5, 1.3 Hz), 4.11-4.16 (3H, m), 4.18-4.26 (3H, m), 4.54 (1H, d), 4.71 (1H, d), 6.37 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.85 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.17 (1H, t, J = 9.1 Hz), 7.88 (1H, dd, J = 6.4, 2.3 Hz), 7.90-7.96 (1H, m). A) Ethyl (((2R) -7- (cis-3,5-dimethylpiperidin-1-yl) -4-((4-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -2,3, 4,5-tetrahydropyrido [2,3-f] [1,4] oxazepin-2-yl) methoxy) acetate ((2R) -7- (cis-3,5-dimethylpiperidin-1-yl)- 4-((4-Fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [2,3-f] [1,4] oxazepin-2-yl) methanol Rhodium acetate dimer (4.83 mg, 10.92 μmol) and a solution of ethyl diazoacetate in toluene (1.113 ml, 1.31 mmol) were added to a solution of (113 mg, 0.22 mmol) in toluene (2 ml), and the mixture was stirred at 80 ° C. for 1.5 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel chromatography (hexane / ethyl acetate) to give the title compound (47.9 mg, 0.079 mmol, 36.3%).
MS (ESI +), found 604.2
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ0.75 (1H, q, J = 12.1 Hz), 0.95 (6H, d, J = 6.4 Hz), 1.30 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.61- 1.73 (2H, m), 1.78-1.86 (1H, m), 2.15-2.25 (2H, m), 3.61-3.75 (3H, m), 3.81-3.90 (1H, m), 4.00 (1H, dd, J = 14.5, 1.3 Hz), 4.11-4.16 (3H, m), 4.18-4.26 (3H, m), 4.54 (1H, d), 4.71 (1H, d), 6.37 (1H, d, J = 8.7 Hz) , 6.85 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.17 (1H, t, J = 9.1 Hz), 7.88 (1H, dd, J = 6.4, 2.3 Hz), 7.90-7.96 (1H, m).
B) (((2R)-7-(cis-3,5-ジメチルピペリジン-1-イル)-4-((4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン-2-イル)メトキシ)酢酸
　エチル (((2R)-7-(cis-3,5-ジメチルピペリジン-1-イル)-4-((4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン-2-イル)メトキシ)アセタート (43 mg, 0.07 mmol) のTHF (0.1 ml)-エタノール(0.1 ml) 溶液に2規定水酸化リチウム水溶液 (71 μl, 0.14 mmol) を加え、15分撹拌した。反応混合物を2規定塩酸で中和した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を蒸留水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (diol, ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標題化合物 (25.6 mg, 0.044 mmol, 62.4 %) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ0.76 (1H, q, J = 12.1 Hz), 0.95 (6H, d, J = 6.4 Hz), 1.60-1.72 (2H, m), 1.79-1.86 (1H, m), 2.16-2.26 (2H, m), 3.64-3.74 (3H, m), 3.87-3.97 (2H, m), 4.10-4.18 (2H, m), 4.20 (2H, s), 4.55 (1H, d), 4.68 (1H, d), 6.38 (1H, d, J = 9.1 Hz), 6.86 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.19 (1H, t, J = 9.1 Hz), 7.88 (1H, dd, J = 6.4, 2.3 Hz), 7.93 (1H, ddd, J = 8.7, 4.5, 2.3 Hz). B) (((2R) -7- (cis-3,5-dimethylpiperidin-1-yl) -4-((4-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -2,3,4 , 5-Tetrahydropyrido [2,3-f] [1,4] oxazepin-2-yl) methoxy) ethyl acetate (((2R) -7- (cis-3,5-dimethylpiperidin-1-yl) -4-((4-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [2,3-f] [1,4] oxazepin-2-yl) To a solution of (methoxy) acetate (43 mg, 0.07 mmol) in THF (0.1 ml) -ethanol (0.1 ml) was added 2N aqueous lithium hydroxide solution (71 μl, 0.14 mmol), and the mixture was stirred for 15 minutes. The reaction mixture was neutralized with 2N hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with distilled water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (diol, hexane / ethyl acetate) to give the title compound (25.6 mg, 0.044 mmol, 62.4%).
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ0.76 (1H, q, J = 12.1 Hz), 0.95 (6H, d, J = 6.4 Hz), 1.60-1.72 (2H, m), 1.79-1.86 (1H , m), 2.16-2.26 (2H, m), 3.64-3.74 (3H, m), 3.87-3.97 (2H, m), 4.10-4.18 (2H, m), 4.20 (2H, s), 4.55 (1H , d), 4.68 (1H, d), 6.38 (1H, d, J = 9.1 Hz), 6.86 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.19 (1H, t, J = 9.1 Hz), 7.88 (1H , dd, J = 6.4, 2.3 Hz), 7.93 (1H, ddd, J = 8.7, 4.5, 2.3 Hz).
実施例240
(((2R)-4-((4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-7-(cis-3,5-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン-2-イル)メトキシ)酢酸 Example 240
(((2R) -4-((4-cyano-3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -7- (cis-3,5-dimethylpiperidin-1-yl) -2,3,4,5 -Tetrahydropyrido [2,3-f] [1,4] oxazepin-2-yl) methoxy) acetic acid
A) エチル (((2R)-4-((4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-7-(cis-3,5-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン-2-イル)メトキシ)アセタート
　4-(((2R)-7-(cis-3,5-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-(ヒドロキシメチル)-2,3-ジヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン-4(5H)-イル)スルホニル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル (75 mg, 0.14 mmol) のトルエン (1.4 ml) 溶液にロジウムアセテート ダイマー (3.16 mg, 7.15 μmol) およびエチル ジアゾアセタートのトルエン溶液 (729 μl, 0.86 mmol) を加え、80℃で1.5時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標題化合物(29.6 mg, 0.048 mmol, 33.9 %) を得た。
MS (ESI+), found 611.2
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ0.76 (1H, q, J = 12.1 Hz), 0.96 (6H, d, J = 6.4 Hz), 1.30 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.60-1.71 (2H, m), 1.79-1.87 (1H, m), 2.20 (2H, td, J = 11.9, 4.5 Hz), 3.68 (2H, ddd), 3.77-3.91 (2H, m), 4.00 (1H, d, J = 12.5 Hz), 4.06-4.18 (4H, m), 4.23 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.61-4.75 (2H, m), 6.34 (1H, d, J = 9.1 Hz), 6.73 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.78 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.94 (1H, s), 8.00 (1H, dd, J = 8.1, 1.7 Hz). A) Ethyl (((2R) -4-((4-cyano-3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -7- (cis-3,5-dimethylpiperidin-1-yl) -2,3, 4,5-tetrahydropyrido [2,3-f] [1,4] oxazepin-2-yl) methoxy) acetate 4-(((2R) -7- (cis-3,5-dimethylpiperidine-1- Yl) -2- (hydroxymethyl) -2,3-dihydropyrido [2,3-f] [1,4] oxazepine-4 (5H) -yl) sulfonyl) -2- (trifluoromethyl) benzonitrile (75 To a solution of mg, 0.14 mmol) in toluene (1.4 ml) were added rhodium acetate dimer (3.16 mg, 7.15 μmol) and a solution of ethyl diazoacetate in toluene (729 μl, 0.86 mmol) and stirred at 80 ° C. for 1.5 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel chromatography (hexane / ethyl acetate) to give the title compound (29.6 mg, 0.048 mmol, 33.9%).
MS (ESI +), found 611.2
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ0.76 (1H, q, J = 12.1 Hz), 0.96 (6H, d, J = 6.4 Hz), 1.30 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.60- 1.71 (2H, m), 1.79-1.87 (1H, m), 2.20 (2H, td, J = 11.9, 4.5 Hz), 3.68 (2H, ddd), 3.77-3.91 (2H, m), 4.00 (1H, d, J = 12.5 Hz), 4.06-4.18 (4H, m), 4.23 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.61-4.75 (2H, m), 6.34 (1H, d, J = 9.1 Hz), 6.73 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.78 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.94 (1H, s), 8.00 (1H, dd, J = 8.1, 1.7 Hz).
B) (((2R)-4-((4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-7-(cis-3,5-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン-2-イル)メトキシ)酢酸
　エチル (((2R)-4-((4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-7-(cis-3,5-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン-2-イル)メトキシ)アセタート (27 mg, 0.04 mmol) のTHF (0.15 ml)-エタノール(0.15 ml) 溶液に2規定水酸化リチウム水溶液 (44 μl, 0.09 mmol) を加え、15分撹拌した。反応混合物に蒸留水を加え、ジエチルエーテルを用いて洗浄した。水層を2規定塩酸で中和した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を蒸留水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を減圧下留去し、標題化合物 (11.1 mg, 0.019 mmol, 43.1 %) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ0.77 (1H, q, J = 12.0 Hz), 0.96 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.60-1.69 (2H, m), 1.80-1.86 (1H, m), 2.21 (2H, td, J = 12.0, 4.7 Hz), 3.73 (2H, d, J = 4.2 Hz), 3.81-3.98 (3H, m), 4.11-4.17 (2H, m), 4.21 (2H, s), 4.68 (2H, s), 6.35 (1H, d, J = 9.1 Hz), 6.74 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.80 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.95 (1H, s), 8.00 (1H, dd, J = 7.9, 1.5 Hz). B) (((2R) -4-((4-cyano-3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -7- (cis-3,5-dimethylpiperidin-1-yl) -2,3,4 , 5-Tetrahydropyrido [2,3-f] [1,4] oxazepin-2-yl) methoxy) ethyl acetate (((2R) -4-((4-cyano-3- (trifluoromethyl) phenyl ) Sulfonyl) -7- (cis-3,5-dimethylpiperidin-1-yl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [2,3-f] [1,4] oxazepin-2-yl) 2N lithium hydroxide aqueous solution (44 μl, 0.09 mmol) was added to a THF (0.15 ml) -ethanol (0.15 ml) solution of methoxy) acetate (27 mg, 0.04 mmol), and the mixture was stirred for 15 minutes. Distilled water was added to the reaction mixture and washed with diethyl ether. The aqueous layer was neutralized with 2N hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with distilled water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure to give the title compound (11.1 mg, 0.019 mmol, 43.1%).
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ0.77 (1H, q, J = 12.0 Hz), 0.96 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.60-1.69 (2H, m), 1.80-1.86 (1H , m), 2.21 (2H, td, J = 12.0, 4.7 Hz), 3.73 (2H, d, J = 4.2 Hz), 3.81-3.98 (3H, m), 4.11-4.17 (2H, m), 4.21 ( 2H, s), 4.68 (2H, s), 6.35 (1H, d, J = 9.1 Hz), 6.74 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.80 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.95 ( 1H, s), 8.00 (1H, dd, J = 7.9, 1.5 Hz).
実施例241
(((2R)-4-((3-クロロ-4-シアノフェニル)スルホニル)-7-(cis-3,5-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン-2-イル)メトキシ)酢酸 Example 241
(((2R) -4-((3-Chloro-4-cyanophenyl) sulfonyl) -7- (cis-3,5-dimethylpiperidin-1-yl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [2,3-f] [1,4] oxazepin-2-yl) methoxy) acetic acid
A) エチル (((2R)-4-((3-クロロ-4-シアノフェニル)スルホニル)-7-(cis-3,5-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン-2-イル)メトキシ)アセタート
　2-クロロ-4-(((2R)-7-(cis-3,5-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-(ヒドロキシメチル)-2,3-ジヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン-4(5H)-イル)スルホニル)ベンゾニトリル (90 mg, 0.18 mmol) のトルエン (1.8 ml) 溶液にロジウムアセテート ダイマー (4.05 mg, 9.16 μmol) およびエチル ジアゾアセタートのトルエン溶液(935 μl, 1.10 mmol) を加え、80℃で1.5時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標題化合物 (35.2 mg, 0.061 mmol, 33.3 %) を得た。
MS (ESI+), found 577.2
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ0.77 (1H, q, J = 12.1 Hz), 0.96 (6H, d, J = 6.4 Hz), 1.30 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.61-1.74 (2H, m), 1.79-1.88 (1H, m), 2.24 (2H, t), 3.60-3.74 (3H, m), 3.76-3.85 (1H, m), 4.06 (1H, d, J = 15.1 Hz), 4.11-4.27 (6H, m), 4.55 (1H, d), 4.74 (1H, d), 6.39 (1H, d, J = 9.1 Hz), 6.88 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.62 (1H, d), 7.69 (1H, dd), 7.78 (1H, d, J = 1.5 Hz). A) Ethyl (((2R) -4-((3-chloro-4-cyanophenyl) sulfonyl) -7- (cis-3,5-dimethylpiperidin-1-yl) -2,3,4,5- Tetrahydropyrido [2,3-f] [1,4] oxazepin-2-yl) methoxy) acetate 2-chloro-4-(((2R) -7- (cis-3,5-dimethylpiperidine-1- Yl) -2- (hydroxymethyl) -2,3-dihydropyrido [2,3-f] [1,4] oxazepine-4 (5H) -yl) sulfonyl) benzonitrile (90 mg, 0.18 mmol) in toluene ( 1.8 ml) To the solution were added rhodium acetate dimer (4.05 mg, 9.16 μmol) and a toluene solution of ethyl diazoacetate (935 μl, 1.10 mmol), and the mixture was stirred at 80 ° C. for 1.5 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel chromatography (hexane / ethyl acetate) to give the title compound (35.2 mg, 0.061 mmol, 33.3%).
MS (ESI +), found 577.2
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ0.77 (1H, q, J = 12.1 Hz), 0.96 (6H, d, J = 6.4 Hz), 1.30 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.61- 1.74 (2H, m), 1.79-1.88 (1H, m), 2.24 (2H, t), 3.60-3.74 (3H, m), 3.76-3.85 (1H, m), 4.06 (1H, d, J = 15.1 Hz), 4.11-4.27 (6H, m), 4.55 (1H, d), 4.74 (1H, d), 6.39 (1H, d, J = 9.1 Hz), 6.88 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.62 (1H, d), 7.69 (1H, dd), 7.78 (1H, d, J = 1.5 Hz).
B) (((2R)-4-((3-クロロ-4-シアノフェニル)スルホニル)-7-(cis-3,5-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン-2-イル)メトキシ)酢酸
　エチル (((2R)-4-((3-クロロ-4-シアノフェニル)スルホニル)-7-(cis-3,5-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン-2-イル)メトキシ)アセタート (32 mg, 0.06 mmol) のTHF (0.15 ml)-エタノール(0.15 ml) 溶液に2規定水酸化リチウム水溶液 (55 μl, 0.11 mmol) を加え、15分撹拌した。反応混合物に蒸留水を加え、ジエチルエーテルを用いて洗浄した。水層を2規定塩酸で中和した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を蒸留水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を減圧下留去し、標題化合物 (19.5 mg, 0.036 mmol, 64.1 %) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ0.77 (1H, q, J = 11.8 Hz), 0.96 (6H, d, J = 6.4 Hz), 1.61-1.73 (2H, m), 1.80-1.87 (1H, m), 2.24 (2H, t, J = 11.7 Hz), 3.62-3.77 (3H, m), 3.84 (1H, ddd, J = 9.9, 4.8, 1.9 Hz), 4.00 (1H, dd, J = 14.4, 1.1 Hz), 4.11-4.19 (2H, m), 4.21 (2H, s), 4.55 (1H, d), 4.72 (1H, d), 6.41 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.89 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.63 (1H, d), 7.69 (1H, dd), 7.78 (1H, d, J = 1.5 Hz). B) (((2R) -4-((3-chloro-4-cyanophenyl) sulfonyl) -7- (cis-3,5-dimethylpiperidin-1-yl) -2,3,4,5-tetrahydro Pyrido [2,3-f] [1,4] oxazepin-2-yl) methoxy) acetic acid ethyl (((2R) -4-((3-chloro-4-cyanophenyl) sulfonyl) -7- (cis -3,5-dimethylpiperidin-1-yl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [2,3-f] [1,4] oxazepin-2-yl) methoxy) acetate (32 mg, 0.06 mmol) in THF (0.15 ml) -ethanol (0.15 ml) was added 2N aqueous lithium hydroxide solution (55 μl, 0.11 mmol) and stirred for 15 minutes. Distilled water was added to the reaction mixture and washed with diethyl ether. The aqueous layer was neutralized with 2N hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with distilled water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure to give the title compound (19.5 mg, 0.036 mmol, 64.1%).
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ0.77 (1H, q, J = 11.8 Hz), 0.96 (6H, d, J = 6.4 Hz), 1.61-1.73 (2H, m), 1.80-1.87 (1H , m), 2.24 (2H, t, J = 11.7 Hz), 3.62-3.77 (3H, m), 3.84 (1H, ddd, J = 9.9, 4.8, 1.9 Hz), 4.00 (1H, dd, J = 14.4 , 1.1 Hz), 4.11-4.19 (2H, m), 4.21 (2H, s), 4.55 (1H, d), 4.72 (1H, d), 6.41 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.89 (1H , d, J = 8.7 Hz), 7.63 (1H, d), 7.69 (1H, dd), 7.78 (1H, d, J = 1.5 Hz).
実施例243
エチル (((2R)-4-((4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-7-(cis-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン-2-イル)メトキシ)アセタート
　4-(((2R)-7-(cis-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル)-2-(ヒドロキシメチル)-2,3-ジヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン-4(5H)-イル)スルホニル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル (78 mg, 0.15 mmol) のトルエン (741 μl) 溶液にロジウムアセテート ダイマー(3.27 mg, 7.41 μmol) およびエチル ジアゾアセタートのトルエン溶液 (415 μl, 0.59 mmol) を加え、80℃で10分撹拌し、さらにエチル ジアゾアセタートのトルエン溶液 (415 μl, 0.59 mmol) を追加し、80℃で10分攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標題化合物 (35.0 mg, 0.057 mmol, 38.6 %) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.20-1.37 (9H, m), 2.31-2.51 (2H, m), 3.49-3.79 (5H, m), 3.80-4.04 (5H, m), 4.07-4.15 (3H, m), 4.70 (2H, d, J = 9.8 Hz), 6.32 (1H, d, J = 9.1 Hz), 6.78 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.81 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.92 (1H, s), 8.01 (1H, d, J = 7.9 Hz). Example 243
Ethyl (((2R) -4-((4-cyano-3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -7- (cis-2,6-dimethylmorpholin-4-yl) -2,3,4, 5-tetrahydropyrido [2,3-f] [1,4] oxazepin-2-yl) methoxy) acetate 4-(((2R) -7- (cis-2,6-dimethylmorpholin-4-yl) -2- (hydroxymethyl) -2,3-dihydropyrido [2,3-f] [1,4] oxazepine-4 (5H) -yl) sulfonyl) -2- (trifluoromethyl) benzonitrile (78 mg, 0.15 mmol) in toluene (741 μl), rhodium acetate dimer (3.27 mg, 7.41 μmol) and ethyl diazoacetate in toluene (415 μl, 0.59 mmol) were added, and the mixture was stirred at 80 ° C. for 10 minutes, and further ethyl diazoacetate in toluene. The solution (415 μl, 0.59 mmol) was added, and the mixture was stirred at 80 ° C. for 10 minutes. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel chromatography (hexane / ethyl acetate) to give the title compound (35.0 mg, 0.057 mmol, 38.6%).
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ1.20-1.37 (9H, m), 2.31-2.51 (2H, m), 3.49-3.79 (5H, m), 3.80-4.04 (5H, m), 4.07- 4.15 (3H, m), 4.70 (2H, d, J = 9.8 Hz), 6.32 (1H, d, J = 9.1 Hz), 6.78 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.81 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.92 (1H, s), 8.01 (1H, d, J = 7.9 Hz).
実施例247
((2R)-7-(6-アザスピロ[3.5]ノナ-6-イル)-4-((3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン-2-イル)メタノール Example 247
((2R) -7- (6-Azaspiro [3.5] non-6-yl) -4-((3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [2 , 3-f] [1,4] Oxazepin-2-yl) methanol
A) (2R)-7-(6-アザスピロ[3.5]ノナ-6-イル)-4-ベンジル-2-((ベンジルオキシ)メチル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン
　(2R)-4-ベンジル-2-((ベンジルオキシ)メチル)-7-クロロ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン (2.5 g, 6.33 mmol) のNMP溶液 (10.55 mL) に6-アザスピロ[3.5]ノナン (0.951 g, 7.60 mmol) およびN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(1.106 ml, 6.33 mmol) を加え、250 ℃で6時間マイクロウェーブ反応器において撹拌した。反応混合物に蒸留水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。希釈液を蒸留水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (NH, ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標題化合物 (870 mg, 1.799 mmol, 28.4 %) を得た。
MS (ESI+), found 484.3 A) (2R) -7- (6-Azaspiro [3.5] non-6-yl) -4-benzyl-2-((benzyloxy) methyl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [2, 3-f] [1,4] oxazepine (2R) -4-benzyl-2-((benzyloxy) methyl) -7-chloro-2,3,4,5-tetrahydropyrido [2,3-f] [1,4] oxazepine (2.5 g, 6.33 mmol) in NMP solution (10.55 mL) was added to 6-azaspiro [3.5] nonane (0.951 g, 7.60 mmol) and N-ethyl-N-isopropylpropan-2-amine (1.106). ml, 6.33 mmol) was added and stirred in a microwave reactor at 250 ° C. for 6 hours. Distilled water was added to the reaction mixture, followed by extraction with ethyl acetate. The diluted solution was washed with distilled water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (NH, hexane / ethyl acetate) to give the title compound (870 mg, 1.799 mmol, 28.4%).
MS (ESI +), found 484.3
B) ((2R)-7-(6-アザスピロ[3.5]ノナ-6-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン-2-イル)メタノール ２塩酸塩
　(2R)-7-(6-アザスピロ[3.5]ノナ-6-イル)-4-ベンジル-2-((ベンジルオキシ)メチル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン (872mg, 1.80 mmol) のメタノール (18 ml) および2規定塩酸-メタノール(1983 μl, 3.97 mmol)溶液に窒素雰囲気下、10%パラジウム-活性炭素 (214 mg, 0.09 mmol) を加え、水素雰囲気下、0.48MPaの加圧条件で4時間撹拌した。ろ過により不溶物を除去した後、溶媒を減圧下留去することで、標題化合物 (400 mg, 1.063 mmol, 59.0 %) を得た。
MS (ESI+), found 304.2 B) ((2R) -7- (6-Azaspiro [3.5] non-6-yl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [2,3-f] [1,4] oxazepine-2- Yl) methanol dihydrochloride (2R) -7- (6-azaspiro [3.5] non-6-yl) -4-benzyl-2-((benzyloxy) methyl) -2,3,4,5-tetrahydropyri [2,3-f] [1,4] oxazepine (872 mg, 1.80 mmol) in methanol (18 ml) and 2N hydrochloric acid-methanol (1983 μl, 3.97 mmol) in 10% palladium-activity under nitrogen atmosphere Carbon (214 mg, 0.09 mmol) was added, and the mixture was stirred for 4 hours under a hydrogen atmosphere under pressure of 0.48 MPa. The insoluble material was removed by filtration, and the solvent was evaporated under reduced pressure to give the title compound (400 mg, 1.063 mmol, 59.0%).
MS (ESI +), found 304.2
C) ((2R)-7-(6-アザスピロ[3.5]ノナ-6-イル)-4-((3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン-2-イル)メタノール
　((2R)-7-(6-アザスピロ[3.5]ノナ-6-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン-2-イル)メタノール ２塩酸塩 (80 mg, 0.21 mmol) のTHF溶液 (10 ml) にトリエチルアミン (0.148 ml, 1.06 mmol) および 3-(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホニル クロリド (54.6 mg, 0.22 mmol) を加え、1時間撹拌した。反応混合物に飽和重曹水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。希釈液を蒸留水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標題化合物 (58 mg, 0.113 mmol, 53.3 %) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.57-1.63 (4H, m), 1.71-1.87 (4H, m), 1.87-2.01 (2H, m), 3.29-3.43 (4H, m), 3.47-3.59 (1H, m), 3.62-3.78 (3H, m), 3.84-3.97 (1H, m), 4.50 (1H, s), 4.66-4.84 (1H, m), 6.38-6.46 (1H, m), 6.82-6.95 (1H, m), 7.46-7.56 (1H, m), 7.66-7.77 (1H, m), 7.92 (2H, s). C) ((2R) -7- (6-Azaspiro [3.5] non-6-yl) -4-((3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [2,3-f] [1,4] oxazepin-2-yl) methanol ((2R) -7- (6-azaspiro [3.5] non-6-yl) -2,3,4,5-tetrahydropyri Do [2,3-f] [1,4] oxazepin-2-yl) methanol dihydrochloride (80 mg, 0.21 mmol) in THF (10 ml) and triethylamine (0.148 ml, 1.06 mmol) and 3- ( Trifluoromethyl) benzenesulfonyl chloride (54.6 mg, 0.22 mmol) was added and stirred for 1 hour. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The diluted solution was washed with distilled water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (hexane / ethyl acetate) to give the title compound (58 mg, 0.113 mmol, 53.3%).
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ1.57-1.63 (4H, m), 1.71-1.87 (4H, m), 1.87-2.01 (2H, m), 3.29-3.43 (4H, m), 3.47- 3.59 (1H, m), 3.62-3.78 (3H, m), 3.84-3.97 (1H, m), 4.50 (1H, s), 4.66-4.84 (1H, m), 6.38-6.46 (1H, m), 6.82-6.95 (1H, m), 7.46-7.56 (1H, m), 7.66-7.77 (1H, m), 7.92 (2H, s).
実施例248
4-(((2R)-7-(6-アザスピロ[3.5]ノナ-6-イル)-2-(ヒドロキシメチル)-2,3-ジヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン-4(5H)-イル)スルホニル)-2-クロロベンゾニトリル
　((2R)-7-(6-アザスピロ[3.5]ノナ-6-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン-2-イル)メタノール ２塩酸塩 (80 mg, 0.21 mmol) のTHF溶液 (10 ml) にトリエチルアミン (0.148 ml, 1.06 mmol) および 3-クロロ-4-シアノベンゼンスルホニル クロリド (52.7 mg, 0.22 mmol) を加え、1時間撹拌した。反応混合物に飽和重曹水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。希釈液を蒸留水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標題化合物 (50 mg, 0.099 mmol, 46.8 %) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.62 (4H, d, J = 2.3 Hz), 1.72-1.86 (4H, m), 1.89-2.01 (2H, m), 3.34-3.46 (4H, m), 3.54-3.78 (4H, m), 3.87-3.98 (1H, m), 4.47-4.64 (1H, m), 4.66-4.82 (1H, m), 6.43 (1H, d, J = 9.1 Hz), 6.87 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.58-7.65 (1H, m), 7.66-7.72 (1H, m), 7.76 (1H, d, J = 1.5 Hz). Example 248
4-(((2R) -7- (6-azaspiro [3.5] non-6-yl) -2- (hydroxymethyl) -2,3-dihydropyrido [2,3-f] [1,4] oxazepine- 4 (5H) -yl) sulfonyl) -2-chlorobenzonitrile ((2R) -7- (6-azaspiro [3.5] non-6-yl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [2, 3-F] [1,4] Oxazepin-2-yl) methanol dihydrochloride (80 mg, 0.21 mmol) in THF (10 ml) and triethylamine (0.148 ml, 1.06 mmol) and 3-chloro-4-cyano Benzenesulfonyl chloride (52.7 mg, 0.22 mmol) was added and stirred for 1 hour. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The diluted solution was washed with distilled water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (hexane / ethyl acetate) to give the title compound (50 mg, 0.099 mmol, 46.8%).
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ1.62 (4H, d, J = 2.3 Hz), 1.72-1.86 (4H, m), 1.89-2.01 (2H, m), 3.34-3.46 (4H, m) , 3.54-3.78 (4H, m), 3.87-3.98 (1H, m), 4.47-4.64 (1H, m), 4.66-4.82 (1H, m), 6.43 (1H, d, J = 9.1 Hz), 6.87 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.58-7.65 (1H, m), 7.66-7.72 (1H, m), 7.76 (1H, d, J = 1.5 Hz).
実施例250
(((2R)-7-(6-アザスピロ[3.5]ノナ-6-イル)-4-((3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン-2-イル)メトキシ)酢酸 Example 250
(((2R) -7- (6-azaspiro [3.5] non-6-yl) -4-((3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [ 2,3-f] [1,4] Oxazepin-2-yl) methoxy) acetic acid
A) エチル (((2R)-7-(6-アザスピロ[3.5]ノナ-6-イル)-4-((3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン-2-イル)メトキシ)アセタート
　((2R)-7-(6-アザスピロ[3.5]ノナ-6-イル)-4-((3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン-2-イル)メタノール (50 mg, 0.10 mmol) のトルエン (977 μl) 溶液にロジウムアセテート ダイマー (0.432 mg, 0.98 μmol) およびエチル ジアゾアセタートのトルエン溶液 (274 μl, 0.39 mmol) を加え、80℃で2時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標題化合物 (12 mg, 0.020 mmol, 20.54 %) を得た。
MS (ESI+), found 598.3
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.29 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.60 (4H, d, J = 2.6 Hz), 1.70-1.85 (4H, m), 1.86-2.02 (2H, m), 3.31-3.43 (4H, m), 3.50-3.62 (1H, m), 3.62-3.74 (2H, m), 3.75-3.85 (1H, m), 3.97-4.08 (1H, m), 4.12 (2H, s), 4.22 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.47 (1H, d, J = 15.5 Hz), 4.74 (1H, d, J = 15.1 Hz), 6.40 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.90 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.45-7.57 (1H, m), 7.67-7.75 (1H, m), 7.89-7.97 (2H, m). A) Ethyl (((2R) -7- (6-azaspiro [3.5] non-6-yl) -4-((3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -2,3,4,5-tetrahydro Pyrido [2,3-f] [1,4] oxazepin-2-yl) methoxy) acetate ((2R) -7- (6-azaspiro [3.5] non-6-yl) -4-((3- (Trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [2,3-f] [1,4] oxazepin-2-yl) methanol (50 mg, 0.10 mmol) in toluene ( 977 μl) To the solution were added rhodium acetate dimer (0.432 mg, 0.98 μmol) and toluene solution of ethyl diazoacetate (274 μl, 0.39 mmol), and the mixture was stirred at 80 ° C. for 2 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel chromatography (hexane / ethyl acetate) to give the title compound (12 mg, 0.020 mmol, 20.54%).
MS (ESI +), found 598.3
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ1.29 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.60 (4H, d, J = 2.6 Hz), 1.70-1.85 (4H, m), 1.86-2.02 (2H , m), 3.31-3.43 (4H, m), 3.50-3.62 (1H, m), 3.62-3.74 (2H, m), 3.75-3.85 (1H, m), 3.97-4.08 (1H, m), 4.12 (2H, s), 4.22 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.47 (1H, d, J = 15.5 Hz), 4.74 (1H, d, J = 15.1 Hz), 6.40 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.90 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.45-7.57 (1H, m), 7.67-7.75 (1H, m), 7.89-7.97 (2H, m).
B) (((2R)-7-(6-アザスピロ[3.5]ノナ-6-イル)-4-((3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン-2-イル)メトキシ)酢酸
　エチル (((2R)-7-(6-アザスピロ[3.5]ノナ-6-イル)-4-((3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン-2-イル)メトキシ)アセタート (10 mg, 0.02 mmol) のエタノール (2 ml) 溶液に2規定水酸化リチウム水溶液 (500 μl, 2.00 mmol) を加え、30分撹拌した。反応混合物を1規定塩酸で中和した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を蒸留水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を減圧下留去することで、標題化合物 (9 mg, 0.016 mmol, 94 %) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.61-2.02 (12H, m), 3.36-3.79 (7H, m), 4.16-4.29 (2H, m), 4.61-5.17 (2H, m), 6.69-6.95 (1H, m), 7.03-7.24 (1H, m), 7.53-7.69 (1H, m), 7.76 (1H, brs), 7.91-8.19 (3H, m). B) (((2R) -7- (6-Azaspiro [3.5] non-6-yl) -4-((3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -2,3,4,5-tetrahydropyri Do [2,3-f] [1,4] oxazepin-2-yl) methoxy) ethyl acetate (((2R) -7- (6-azaspiro [3.5] non-6-yl) -4-((3 -(Trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [2,3-f] [1,4] oxazepin-2-yl) methoxy) acetate (10 mg, 0.02 mmol) 2N aqueous lithium hydroxide solution (500 μl, 2.00 mmol) was added to an ethanol (2 ml) solution, and the mixture was stirred for 30 minutes. The reaction mixture was neutralized with 1N hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with distilled water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure to give the title compound (9 mg, 0.016 mmol, 94%).
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ1.61-2.02 (12H, m), 3.36-3.79 (7H, m), 4.16-4.29 (2H, m), 4.61-5.17 (2H, m), 6.69- 6.95 (1H, m), 7.03-7.24 (1H, m), 7.53-7.69 (1H, m), 7.76 (1H, brs), 7.91-8.19 (3H, m).
実施例251
(((2R)-7-(6-アザスピロ[3.5]ノナ-6-イル)-4-((3-クロロ-4-シアノフェニル)スルホニル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン-2-イル)メトキシ)酢酸 Example 251
(((2R) -7- (6-Azaspiro [3.5] non-6-yl) -4-((3-chloro-4-cyanophenyl) sulfonyl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [ 2,3-f] [1,4] Oxazepin-2-yl) methoxy) acetic acid
A) エチル (((2R)-7-(6-アザスピロ[3.5]ノナ-6-イル)-4-((3-クロロ-4-シアノフェニル)スルホニル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン-2-イル)メトキシ)アセタート
　4-(((2R)-7-(6-アザスピロ[3.5]ノナ-6-イル)-2-(ヒドロキシメチル)-2,3-ジヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン-4(5H)-イル)スルホニル)-2-クロロベンゾニトリル(50 mg, 0.10 mmol) のトルエン (977 μl) 溶液にロジウムアセテート ダイマー (0.439 mg, 0.99 μmol) およびエチル ジアゾアセタートのトルエン溶液 (279 μl, 0.40 mmol) を加え、80℃で2時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標題化合物(10 mg, 0.017 mmol, 17.08 %) を得た。
MS (ESI+), found 589.3
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.28-1.33 (3H, m), 1.60-1.64 (4H, m), 1.73-1.87 (4H, m), 1.88-2.04 (2H, m), 3.37 (4H, s), 3.61-3.83 (4H, m), 4.01-4.09 (1H, m), 4.13 (2H, d, J = 1.1 Hz), 4.23 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.48-4.62 (1H, m), 4.69-4.81 (1H, m), 6.42 (1H, d, J = 9.1 Hz), 6.84-6.91 (1H, m), 7.59-7.64 (1H, m), 7.72 (1H, s), 7.77 (1H, d, J = 1.5 Hz). A) Ethyl (((2R) -7- (6-azaspiro [3.5] non-6-yl) -4-((3-chloro-4-cyanophenyl) sulfonyl) -2,3,4,5-tetrahydro Pyrido [2,3-f] [1,4] oxazepin-2-yl) methoxy) acetate 4-(((2R) -7- (6-azaspiro [3.5] non-6-yl) -2- ( Hydroxymethyl) -2,3-dihydropyrido [2,3-f] [1,4] oxazepine-4 (5H) -yl) sulfonyl) -2-chlorobenzonitrile (50 mg, 0.10 mmol) in toluene (977 μl ) To the solution were added rhodium acetate dimer (0.439 mg, 0.99 μmol) and toluene solution of ethyl diazoacetate (279 μl, 0.40 mmol), and the mixture was stirred at 80 ° C. for 2 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel chromatography (hexane / ethyl acetate) to give the title compound (10 mg, 0.017 mmol, 17.08%).
MS (ESI +), found 589.3
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ1.28-1.33 (3H, m), 1.60-1.64 (4H, m), 1.73-1.87 (4H, m), 1.88-2.04 (2H, m), 3.37 ( 4H, s), 3.61-3.83 (4H, m), 4.01-4.09 (1H, m), 4.13 (2H, d, J = 1.1 Hz), 4.23 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.48-4.62 (1H, m), 4.69-4.81 (1H, m), 6.42 (1H, d, J = 9.1 Hz), 6.84-6.91 (1H, m), 7.59-7.64 (1H, m), 7.72 (1H, s ), 7.77 (1H, d, J = 1.5 Hz).
B) (((2R)-7-(6-アザスピロ[3.5]ノナ-6-イル)-4-((3-クロロ-4-シアノフェニル)スルホニル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン-2-イル)メトキシ)酢酸
　エチル (((2R)-7-(6-アザスピロ[3.5]ノナ-6-イル)-4-((3-クロロ-4-シアノフェニル)スルホニル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン-2-イル)メトキシ)アセタート (9 mg, 0.02 mmol) のエタノール (2 ml) 溶液に2規定水酸化リチウム水溶液 (500 μl, 2.00 mmol) を加え、30分撹拌した。反応混合物を1規定塩酸で中和した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を蒸留水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を減圧下留去することで、標題化合物 (7.3 mg, 0.013 mmol, 85 %) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.65-2.04 (11H, m), 3.43-3.84 (8H, m), 3.87-4.02 (1H, m), 4.15-4.26 (2H, m), 4.59-5.34 (1H, m), 6.70-6.96 (1H, m), 7.17-7.26 (1H, m), 7.93 (3H, brs). B) (((2R) -7- (6-Azaspiro [3.5] non-6-yl) -4-((3-chloro-4-cyanophenyl) sulfonyl) -2,3,4,5-tetrahydropyri Do [2,3-f] [1,4] oxazepin-2-yl) methoxy) ethyl acetate (((2R) -7- (6-azaspiro [3.5] non-6-yl) -4-((3 -Chloro-4-cyanophenyl) sulfonyl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [2,3-f] [1,4] oxazepin-2-yl) methoxy) acetate (9 mg, 0.02 mmol) 2N aqueous lithium hydroxide solution (500 μl, 2.00 mmol) was added to an ethanol (2 ml) solution, and the mixture was stirred for 30 minutes. The reaction mixture was neutralized with 1N hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with distilled water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure to give the title compound (7.3 mg, 0.013 mmol, 85%).
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ1.65-2.04 (11H, m), 3.43-3.84 (8H, m), 3.87-4.02 (1H, m), 4.15-4.26 (2H, m), 4.59- 5.34 (1H, m), 6.70-6.96 (1H, m), 7.17-7.26 (1H, m), 7.93 (3H, brs).
実施例253
4-(((2R)-7-(6-アザスピロ[3.5]ノナ-6-イル)-2-(ヒドロキシメチル)-2,3-ジヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン-4(5H)-イル)スルホニル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
　((2R)-7-(6-アザスピロ[3.5]ノナ-6-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン-2-イル)メタノール ２塩酸塩 (80 mg, 0.21 mmol) のTHF溶液 (10 ml) にトリエチルアミン (0.148 ml, 1.06 mmol) および 4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホニル クロリド (93 mg, 0.35 mmol) を加え、1時間撹拌した。反応混合物に蒸留水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。希釈液を蒸留水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標題化合物 (58.0 mg, 0.108 mmol, 40.7 %) を得た。 Example 253
4-(((2R) -7- (6-azaspiro [3.5] non-6-yl) -2- (hydroxymethyl) -2,3-dihydropyrido [2,3-f] [1,4] oxazepine- 4 (5H) -yl) sulfonyl) -2- (trifluoromethyl) benzonitrile ((2R) -7- (6-azaspiro [3.5] non-6-yl) -2,3,4,5-tetrahydropyri Do [2,3-f] [1,4] oxazepin-2-yl) methanol dihydrochloride (80 mg, 0.21 mmol) in THF (10 ml) and triethylamine (0.148 ml, 1.06 mmol) and 4-cyano -3- (Trifluoromethyl) benzenesulfonyl chloride (93 mg, 0.35 mmol) was added and stirred for 1 hour. Distilled water was added to the reaction mixture, followed by extraction with ethyl acetate. The diluted solution was washed with distilled water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (hexane / ethyl acetate) to give the title compound (58.0 mg, 0.108 mmol, 40.7%).
実施例255
(((2R)-4-((4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-7-(3-メトキシピペリジン-1-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン-2-イル)メトキシ)酢酸 Example 255
(((2R) -4-((4-Fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -7- (3-methoxypiperidin-1-yl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [2,3-f] [1,4] oxazepin-2-yl) methoxy) acetic acid
A) (2R)-4-ベンジル-2-((ベンジルオキシ)メチル)-7-(3-メトキシピペリジン-1-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン
　(2R)-4-ベンジル-2-((ベンジルオキシ)メチル)-7-クロロ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン (2.5 g, 6.33 mmol) のNMP溶液 (7.6 mL) に3-メトキシピペリジン (630 mg, 5.47 mmol) およびN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(1985 μl, 11.40 mmol) を加え、250 ℃で5時間マイクロウェーブ反応器において撹拌した。反応混合物に蒸留水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。希釈液を蒸留水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (NH, ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標題化合物 (700 mg, 1.478 mmol, 32.4 %) を得た。
MS (ESI+), found 474.4 A) (2R) -4-benzyl-2-((benzyloxy) methyl) -7- (3-methoxypiperidin-1-yl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [2,3-f ] [1,4] oxazepine (2R) -4-benzyl-2-((benzyloxy) methyl) -7-chloro-2,3,4,5-tetrahydropyrido [2,3-f] [1, 4] Add 3-methoxypiperidine (630 mg, 5.47 mmol) and N-ethyl-N-isopropylpropan-2-amine (1985 μl, 11.40 mmol) to an NMP solution (7.6 mL) of oxazepine (2.5 g, 6.33 mmol). In addition, the mixture was stirred in a microwave reactor at 250 ° C. for 5 hours. Distilled water was added to the reaction mixture, followed by extraction with ethyl acetate. The diluted solution was washed with distilled water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (NH, hexane / ethyl acetate) to obtain the title compound (700 mg, 1.478 mmol, 32.4%).
MS (ESI +), found 474.4
B) ((2R)-7-(3-メトキシピペリジン-1-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン-2-イル)メタノール ２塩酸塩
　(2R)-4-ベンジル-2-((ベンジルオキシ)メチル)-7-(3-メトキシピペリジン-1-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン (700 mg, 1.48 mmol) のメタノール (1.6 ml) および2規定塩酸-メタノール(1626 μl, 3.25 mmol)溶液に窒素雰囲気下、10%パラジウム-活性炭素 (175 mg, 0.07 mmol) を加え、水素雰囲気下、0.48MPaの加圧条件で2時間撹拌した。ろ過により不溶物を除去した後、溶媒を減圧下留去することで、標題化合物(475 mg, 1.298 mmol, 88 %) を得た。
MS (ESI+), found 294.3 B) ((2R) -7- (3-Methoxypiperidin-1-yl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [2,3-f] [1,4] oxazepin-2-yl) methanol Dihydrochloride (2R) -4-benzyl-2-((benzyloxy) methyl) -7- (3-methoxypiperidin-1-yl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [2,3- f] [1,4] oxazepine (700 mg, 1.48 mmol) in methanol (1.6 ml) and 2N hydrochloric acid-methanol (1626 μl, 3.25 mmol) in 10% palladium-activated carbon (175 mg, 0.07 mmol) was added, and the mixture was stirred under a hydrogen atmosphere under pressure conditions of 0.48 MPa for 2 hours. The insoluble material was removed by filtration, and the solvent was evaporated under reduced pressure to give the title compound (475 mg, 1.298 mmol, 88%).
MS (ESI +), found 294.3
C) ((2R)-4-((4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-7-(3-メトキシピペリジン-1-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン-2-イル)メタノール
　((2R)-7-(3-メトキシピペリジン-1-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン-2-イル)メタノール ２塩酸塩 (112 mg, 0.43 mmol) のTHF溶液 (1.6 ml) にトリエチルアミン (228 μl, 1.64 mmol) および 4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホニル クロリド (112 mg, 0.43 mmol) を加え、1時間撹拌した。反応混合物に重曹水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。希釈液を蒸留水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (NH, ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標題化合物 (49.3 mg, 0.095 mmol, 29.0 %) を得た。
MS (ESI+), found 520.2 C) ((2R) -4-((4-Fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -7- (3-methoxypiperidin-1-yl) -2,3,4,5-tetrahydropyri [2,3-f] [1,4] oxazepin-2-yl) methanol ((2R) -7- (3-methoxypiperidin-1-yl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [ 2,3-f] [1,4] oxazepin-2-yl) methanol dihydrochloride (112 mg, 0.43 mmol) in THF (1.6 ml) and triethylamine (228 μl, 1.64 mmol) and 4-fluoro-3 -(Trifluoromethyl) benzenesulfonyl chloride (112 mg, 0.43 mmol) was added and stirred for 1 hour. To the reaction mixture was added aqueous sodium hydrogen carbonate, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The diluted solution was washed with distilled water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (NH, hexane / ethyl acetate) to give the title compound (49.3 mg, 0.095 mmol, 29.0%).
MS (ESI +), found 520.2
D) エチル (((2R)-4-((4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-7-(3-メトキシピペリジン-1-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン-2-イル)メトキシ)アセタート
　((2R)-4-((4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-7-(3-メトキシピペリジン-1-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン-2-イル)メタノール (49.3 mg, 0.09 mmol) のトルエン (474 μl) 溶液にロジウムアセテート ダイマー (0.419mg, 0.95 μmol) およびエチル ジアゾアセタートのトルエン溶液(266 μl, 0.38 mmol) を加え、80℃で1時間撹拌した後、エチル ジアゾアセタートのトルエン溶液(266 μl, 0.38 mmol) を加え、80℃で10分撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標題化合物(18.10 mg, 0.030 mmol, 31.5 %) を得た。 D) Ethyl (((2R) -4-((4-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -7- (3-methoxypiperidin-1-yl) -2,3,4,5- Tetrahydropyrido [2,3-f] [1,4] oxazepin-2-yl) methoxy) acetate ((2R) -4-((4-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -7 Of-(3-methoxypiperidin-1-yl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [2,3-f] [1,4] oxazepin-2-yl) methanol (49.3 mg, 0.09 mmol) To the toluene (474 μl) solution was added rhodium acetate dimer (0.419 mg, 0.95 μmol) and ethyl diazoacetate in toluene (266 μl, 0.38 mmol), and the mixture was stirred at 80 ° C. for 1 hour. , 0.38 mmol) was added, and the mixture was stirred at 80 ° C. for 10 minutes. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel chromatography (hexane / ethyl acetate) to give the title compound (18.10 mg, 0.030 mmol, 31.5%).
E) (((2R)-4-((4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-7-(3-メトキシピペリジン-1-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン-2-イル)メトキシ)酢酸
　エチル (((2R)-4-((4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-7-(3-メトキシピペリジン-1-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン-2-イル)メトキシ)アセタート (18.1 mg, 0.03 mmol) のエタノール (100 μl)-THF (100 μl) 溶液に2規定水酸化リチウム水溶液 (44.8 μl, 0.18 mmol) を加え、1.5時間撹拌した。反応混合物を1規定塩酸で中和した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を蒸留水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を減圧下留去することで、標題化合物 (3.60 mg, 6.23 μmol, 20.86 %) を得た。 E) (((2R) -4-((4-Fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -7- (3-methoxypiperidin-1-yl) -2,3,4,5-tetrahydro Pyrido [2,3-f] [1,4] oxazepin-2-yl) methoxy) ethyl acetate (((2R) -4-((4-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl)- 7- (3-Methoxypiperidin-1-yl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [2,3-f] [1,4] oxazepin-2-yl) methoxy) acetate (18.1 mg, 0.03 mmol) in ethanol (100 μl) -THF (100 μl) was added 2N aqueous lithium hydroxide (44.8 μl, 0.18 mmol), and the mixture was stirred for 1.5 hours. The reaction mixture was neutralized with 1N hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with distilled water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure to give the title compound (3.60 mg, 6.23 μmol, 20.86%).
実施例256
(((2R)-7-(6-アザスピロ[3.5]ノナ-6-イル)-4-((4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン-2-イル)メトキシ)酢酸 Example 256
(((2R) -7- (6-Azaspiro [3.5] non-6-yl) -4-((4-cyano-3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -2,3,4,5- Tetrahydropyrido [2,3-f] [1,4] oxazepin-2-yl) methoxy) acetic acid
A) エチル (((2R)-7-(6-アザスピロ[3.5]ノナ-6-イル)-4-((4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン-2-イル)メトキシ)アセタート
　4-(((2R)-7-(6-アザスピロ[3.5]ノナ-6-イル)-2-(ヒドロキシメチル)-2,3-ジヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン-4(5H)-イル)スルホニル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル (58 mg, 0.11 mmol) のトルエン (540 μl) 溶液にロジウムアセテート ダイマー (0.478mg, 1.08 μmol) およびエチル ジアゾアセタートのトルエン溶液 (303 μl, 0.43 mmol) を加え、80℃で1時間撹拌した後、エチル ジアゾアセタートのトルエン溶液 (303 μl, 0.43 mmol) を加え、80℃で10分撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標題化合物(18.70 mg, 0.030 mmol, 27.8 %) を得た。 A) Ethyl (((2R) -7- (6-azaspiro [3.5] non-6-yl) -4-((4-cyano-3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -2,3,4 , 5-Tetrahydropyrido [2,3-f] [1,4] oxazepin-2-yl) methoxy) acetate 4-((((2R) -7- (6-azaspiro [3.5] non-6-yl) -2- (hydroxymethyl) -2,3-dihydropyrido [2,3-f] [1,4] oxazepine-4 (5H) -yl) sulfonyl) -2- (trifluoromethyl) benzonitrile (58 mg, 0.11 mmol) in toluene (540 μl), rhodium acetate dimer (0.478 mg, 1.08 μmol) and ethyl diazoacetate in toluene (303 μl, 0.43 mmol) were added, and the mixture was stirred at 80 ° C. for 1 hour. The solution (303 μl, 0.43 mmol) was added and stirred at 80 ° C. for 10 minutes. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel chromatography (hexane / ethyl acetate) to give the title compound (18.70 mg, 0.030 mmol, 27.8%).
B) (((2R)-7-(6-アザスピロ[3.5]ノナ-6-イル)-4-((4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン-2-イル)メトキシ)酢酸
　エチル (((2R)-7-(6-アザスピロ[3.5]ノナ-6-イル)-4-((4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン-2-イル)メトキシ)アセタート (18.7 mg, 0.03 mmol) のエタノール (100 μl)-THF (100 μl) 溶液に2規定水酸化リチウム水溶液 (45.0 μl, 0.18 mmol) を加え、1.5時間撹拌した。反応混合物を1規定塩酸で中和した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を蒸留水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を減圧下留去することで、標題化合物 (15.00 mg, 0.025 mmol, 84 %) を得た。 B) (((2R) -7- (6-azaspiro [3.5] non-6-yl) -4-((4-cyano-3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -2,3,4, 5-Tetrahydropyrido [2,3-f] [1,4] oxazepin-2-yl) methoxy) ethyl acetate (((2R) -7- (6-azaspiro [3.5] non-6-yl) -4 -((4-cyano-3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [2,3-f] [1,4] oxazepin-2-yl) methoxy) To a solution of acetate (18.7 mg, 0.03 mmol) in ethanol (100 μl) -THF (100 μl) was added 2N aqueous lithium hydroxide (45.0 μl, 0.18 mmol), and the mixture was stirred for 1.5 hours. The reaction mixture was neutralized with 1N hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with distilled water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure to give the title compound (15.00 mg, 0.025 mmol, 84%).
実施例259
7-(3-(メトキシメチル)ピペリジン-1-イル)-4-((3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン
　7-クロロ-4-((3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン (100 mg, 0.25 mmol), 3-(メトキシメチル)ピペリジン (0.149 mL, 1.02 mmol), クロロ-(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジイソプロポキシ-1,1'-ビフェニル)[2-(2-アミノエチル)フェニル]パラジウム(II)-メチル-t-ブチル エーテル 付加体 (20.80 mg, 0.03 mmol), ジシクロヘキシル(2',6'-ジイソプロポキシビフェニル-2-イル)ホスフィン (23.76 mg, 0.05 mmol) およびセシウム カルボナート (249 mg, 0.76 mmol) のジメトキシエタン溶液 (2 mL) を150 ℃で2時間マイクロウェーブ反応器において撹拌した。反応混合物をろ過し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製し、標題化合物 (21 mg, 0.043 mmol, 16.99 %) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.23-1.34 (1H, m), 1.50-1.65 (1H, m), 1.72-2.00 (3H, m), 2.63 (1H, dd, J = 12.8, 9.8 Hz), 2.79-2.94 (1H, m), 3.32 (2H, d, J = 6.0 Hz), 3.37 (3H, s), 3.75-3.82 (2H, m), 3.86-3.97 (2H, m), 4.01-4.26 (2H, m), 4.60 (2H, s), 6.41 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.88 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.45-7.57 (1H, m), 7.70 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.85-8.00 (2H, m). Example 259
7- (3- (methoxymethyl) piperidin-1-yl) -4-((3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [2,3-f] [1,4] oxazepine 7-chloro-4-((3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [2,3-f] [1,4] oxazepine (100 mg, 0.25 mmol), 3- (methoxymethyl) piperidine (0.149 mL, 1.02 mmol), chloro- (2-dicyclohexylphosphino-2 ', 6'-diisopropoxy-1,1'-biphenyl) [ 2- (2-Aminoethyl) phenyl] palladium (II) -methyl-t-butyl ether adduct (20.80 mg, 0.03 mmol), dicyclohexyl (2 ', 6'-diisopropoxybiphenyl-2-yl) phosphine ( A solution of 23.76 mg, 0.05 mmol) and cesium carbonate (249 mg, 0.76 mmol) in dimethoxyethane (2 mL) was stirred in a microwave reactor at 150 ° C. for 2 hours. The reaction mixture was filtered and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (hexane / ethyl acetate) to give the title compound (21 mg, 0.043 mmol, 16.99%).
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 1.23-1.34 (1H, m), 1.50-1.65 (1H, m), 1.72-2.00 (3H, m), 2.63 (1H, dd, J = 12.8, 9.8 Hz ), 2.79-2.94 (1H, m), 3.32 (2H, d, J = 6.0 Hz), 3.37 (3H, s), 3.75-3.82 (2H, m), 3.86-3.97 (2H, m), 4.01- 4.26 (2H, m), 4.60 (2H, s), 6.41 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.88 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.45-7.57 (1H, m), 7.70 (1H , d, J = 7.9 Hz), 7.85-8.00 (2H, m).
実施例261
7-(2-エチルモルホリン-4-イル)-4-((3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン
　7-クロロ-4-((3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン (100 mg, 0.25 mmol),　2-エチルモルホリン塩酸塩 (154 mg, 1.02 mmol), クロロ-(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジイソプロポキシ-1,1'-ビフェニル)[2-(2-アミノエチル)フェニル]パラジウム(II)-メチル-t-ブチル エーテル 付加体 (20.80 mg, 0.03 mmol), ジシクロヘキシル(2',6'-ジイソプロポキシビフェニル-2-イル)ホスフィン (23.76 mg, 0.05 mmol) およびセシウム カルボナート (249 mg, 0.76 mmol) のジメトキシエタン溶液 (2 mL) を150 ℃で1.5時間マイクロウェーブ反応器において撹拌した。反応混合物をろ過し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製し、標題化合物 (82 mg, 0.174 mmol, 68.3 %) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.04 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.51-1.67 (2H, m), 2.54 (1H, dd, J = 12.3, 10.4 Hz), 2.83-2.96 (1H, m), 3.35-3.49 (1H, m), 3.62-3.74 (1H, m), 3.76-3.85 (2H, m), 3.87-4.07 (5H, m), 4.62 (2H, s), 6.37 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.93 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.47-7.60 (1H, m), 7.71 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.89 (1H, s), 7.94 (1H, d, J = 7.9 Hz). Example 261
7- (2-Ethylmorpholin-4-yl) -4-((3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [2,3-f] [1, 4] Oxazepine 7-chloro-4-((3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [2,3-f] [1,4] oxazepine (100 mg , 0.25 mmol), 2-ethylmorpholine hydrochloride (154 mg, 1.02 mmol), chloro- (2-dicyclohexylphosphino-2 ', 6'-diisopropoxy-1,1'-biphenyl) [2- (2 -Aminoethyl) phenyl] palladium (II) -methyl-t-butyl ether adduct (20.80 mg, 0.03 mmol), dicyclohexyl (2 ', 6'-diisopropoxybiphenyl-2-yl) phosphine (23.76 mg, 0.05 mmol) and cesium carbonate (249 mg, 0.76 mmol) in dimethoxyethane (2 mL) were stirred in a microwave reactor at 150 ° C. for 1.5 hours. The reaction mixture was filtered and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (hexane / ethyl acetate) to give the title compound (82 mg, 0.174 mmol, 68.3%).
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 1.04 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.51-1.67 (2H, m), 2.54 (1H, dd, J = 12.3, 10.4 Hz), 2.83-2.96 ( 1H, m), 3.35-3.49 (1H, m), 3.62-3.74 (1H, m), 3.76-3.85 (2H, m), 3.87-4.07 (5H, m), 4.62 (2H, s), 6.37 ( 1H, d, J = 8.7 Hz), 6.93 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.47-7.60 (1H, m), 7.71 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.89 (1H, s), 7.94 (1H, d, J = 7.9 Hz).
実施例268
7-(5-オキサ-8-アザスピロ[3.5]ノナ-8-イル)-4-((3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン
　7-クロロ-4-((3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン (100 mg, 0.25 mmol),　5-オキサ-8-アザスピロ[3.5]ノナン (50 mg, 0.39 mmol), クロロ-(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジイソプロポキシ-1,1'-ビフェニル)[2-(2-アミノエチル)フェニル]パラジウム(II)-メチル-t-ブチル エーテル 付加体 (20.80 mg, 0.03 mmol), ジシクロヘキシル(2',6'-ジイソプロポキシビフェニル-2-イル)ホスフィン (23.76 mg, 0.05 mmol) およびセシウム カルボナート (249 mg, 0.76 mmol) のジメトキシエタン溶液 (2 mL) を150 ℃で1.5時間マイクロウェーブ反応器において撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル)および分取HPLCで精製し、標題化合物 (50.0 mg, 0.103 mmol, 40.6 %) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.65-1.93 (2H, m), 1.96-2.20 (4H, m), 3.31-3.49 (4H, m), 3.67-3.83 (4H, m), 3.88-4.05 (2H, m), 4.63 (2H, s), 6.39 (1H, d, J = 9.1 Hz), 6.93 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.42-7.58 (1H, m), 7.71 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.83-8.02 (2H, m). Example 268
7- (5-oxa-8-azaspiro [3.5] non-8-yl) -4-((3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [2, 3-f] [1,4] oxazepine 7-chloro-4-((3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [2,3-f] [1 , 4] oxazepine (100 mg, 0.25 mmol), 5-oxa-8-azaspiro [3.5] nonane (50 mg, 0.39 mmol), chloro- (2-dicyclohexylphosphino-2 ', 6'-diisopropoxy- 1,1'-biphenyl) [2- (2-aminoethyl) phenyl] palladium (II) -methyl-t-butyl ether adduct (20.80 mg, 0.03 mmol), dicyclohexyl (2 ', 6'-diisopropoxy) A solution of biphenyl-2-yl) phosphine (23.76 mg, 0.05 mmol) and cesium carbonate (249 mg, 0.76 mmol) in dimethoxyethane (2 mL) was stirred in a microwave reactor at 150 ° C. for 1.5 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel chromatography (hexane / ethyl acetate) and preparative HPLC to give the title compound (50.0 mg, 0.103 mmol, 40.6%).
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ1.65-1.93 (2H, m), 1.96-2.20 (4H, m), 3.31-3.49 (4H, m), 3.67-3.83 (4H, m), 3.88- 4.05 (2H, m), 4.63 (2H, s), 6.39 (1H, d, J = 9.1 Hz), 6.93 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.42-7.58 (1H, m), 7.71 (1H , d, J = 7.9 Hz), 7.83-8.02 (2H, m).
実施例270
7-(1-オキサ-6-アザスピロ[3.5]ノナ-6-イル)-4-((3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン
　7-クロロ-4-((3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン (100 mg, 0.25 mmol),1-オキサ-6-アザスピロ[3.5]ノナン(0.057 mL, 0.39 mmol), クロロ-(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジイソプロポキシ-1,1'-ビフェニル)[2-(2-アミノエチル)フェニル]パラジウム(II)-メチル-t-ブチル エーテル 付加体 (20.80 mg, 0.03 mmol), ジシクロヘキシル(2',6'-ジイソプロポキシビフェニル-2-イル)ホスフィン (23.76 mg, 0.05 mmol) およびセシウム カルボナート (249 mg, 0.76 mmol) のジメトキシエタン溶液 (2 mL) を150 ℃で1.5時間マイクロウェーブ反応器において撹拌した。さらにクロロ-(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジイソプロポキシ-1,1'-ビフェニル)[2-(2-アミノエチル)フェニル]パラジウム(II)-メチル-t-ブチル エーテル 付加体 (20.80 mg, 0.03 mmol), ジシクロヘキシル(2',6'-ジイソプロポキシビフェニル-2-イル)ホスフィン (23.76 mg, 0.05 mmol) およびトリエチルアミン (0.057 mL, 0.41 mmol)を追加し、170 ℃で1時間マイクロウェーブ反応器において撹拌した。反応混合物をろ過、減圧濃縮した後、残渣を分取HPLCで精製し、標題化合物 (8.00 mg, 0.017 mmol, 6.50 %) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.61 (1H, brs), 2.05 (3H, s), 2.30-2.54 (2H, m), 3.20 (1H, ddd, J = 12.5, 8.7, 3.4 Hz), 3.42-3.61 (2H, m), 3.66-4.05 (5H, m), 4.44-4.81 (4H, m), 6.44 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.89 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.42-7.60 (1H, m), 7.62-7.80 (1H, m), 7.84-8.06 (2H, m). Example 270
7- (1-Oxa-6-azaspiro [3.5] non-6-yl) -4-((3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [2, 3-f] [1,4] oxazepine 7-chloro-4-((3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [2,3-f] [1 , 4] oxazepine (100 mg, 0.25 mmol), 1-oxa-6-azaspiro [3.5] nonane (0.057 mL, 0.39 mmol), chloro- (2-dicyclohexylphosphino-2 ', 6'-diisopropoxy- 1,1'-biphenyl) [2- (2-aminoethyl) phenyl] palladium (II) -methyl-t-butyl ether adduct (20.80 mg, 0.03 mmol), dicyclohexyl (2 ', 6'-diisopropoxy) A solution of biphenyl-2-yl) phosphine (23.76 mg, 0.05 mmol) and cesium carbonate (249 mg, 0.76 mmol) in dimethoxyethane (2 mL) was stirred in a microwave reactor at 150 ° C. for 1.5 hours. Further addition of chloro- (2-dicyclohexylphosphino-2 ', 6'-diisopropoxy-1,1'-biphenyl) [2- (2-aminoethyl) phenyl] palladium (II) -methyl-t-butyl ether (20.80 mg, 0.03 mmol), dicyclohexyl (2 ', 6'-diisopropoxybiphenyl-2-yl) phosphine (23.76 mg, 0.05 mmol) and triethylamine (0.057 mL, 0.41 mmol) were added at 170 ° C. Stir in microwave reactor for 1 hour. The reaction mixture was filtered and concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by preparative HPLC to give the title compound (8.00 mg, 0.017 mmol, 6.50%).
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ1.61 (1H, brs), 2.05 (3H, s), 2.30-2.54 (2H, m), 3.20 (1H, ddd, J = 12.5, 8.7, 3.4 Hz) , 3.42-3.61 (2H, m), 3.66-4.05 (5H, m), 4.44-4.81 (4H, m), 6.44 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.89 (1H, d, J = 8.7 Hz ), 7.42-7.60 (1H, m), 7.62-7.80 (1H, m), 7.84-8.06 (2H, m).
　実施例４、８～１０、１２、１４、１６～２８、３７～３９、４１～４６、４９～５２、５４～５９、６２、６４、６６、６７、６９、７２～７４、７６、７７、７９～８３、８６～８８、９０、９１、９４～９６、９８、１００、１０３、１０４、１０７～１１４、１１６～１１８、１２０、１２４～１３２、１３４～１３６、１３９～１４４、１４７、１４９、１５０、１５３、１５６～１６２、１６６、１６７、１６９、１８０～１９５、１９７、１９８、２００～２２３，２２５～２２７、２２９、２３１～２３４、２３７、２４２、２４４～２４６、２４９、２５２～２５４、２５６～２５８、２６０、２６２～２６７、２６９、２７１～２８７および２８９～３１２は上記の実施例に示した方法、またはそれらに準じた方法に従って製造した。実施例化合物を以下の表１－１～１－３２に示す。表中のＭＳは実測値を示す。 Example 4, 8 to 10, 12, 14, 16 to 28, 37 to 39, 41 to 46, 49 to 52, 54 to 59, 62, 64, 66, 67, 69, 72 to 74, 76, 77, 79-83, 86-88, 90, 91, 94-96, 98, 100, 103, 104, 107-114, 116-118, 120, 124-132, 134-136, 139-144, 147, 149, 150,153,156-162,166,167,169,180-195,197,198,200-223,225-227,229,231-234,237,242,244-246,249,252-254, 256 to 258, 260, 262 to 267, 269, 271 to 287, and 289 to 312 are the same as the methods shown in the above-mentioned examples or a method according to them. It was prepared me. Example compounds are shown in Tables 1-1 to 1-32. MS in the table indicates actual measurement values.
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試験例１
蛍光標識合成リガンドを用いたＲＯＲγｔ結合試験
　被検化合物のＲＯＲγｔへの結合活性は、ヒスチジンタグの付いたＲＯＲγｔ、蛍光標識合成リガンド（具体的には、５－（（２Ｚ）－２－（（１－（ジフルオロボリル）－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピロール－２－イル）メチレン）－２Ｈ－ピロール－５－イル）－Ｎ－（２－（（３，５－ジフルオロ－４－（トリメチルシリル）フェニル）アミノ）－１－（４－（メトキシメチル）フェニル）－２－オキソエチル）ペンタンアミド）、テルビウム標識抗ヒスチジンタグ抗体（インビトロジェン）を利用した時間分解蛍光共鳴エネルギー転移法（ＴＲ－ＦＲＥＴ）にて測定した。まず、アッセイバッファー（２０ｍＭ　Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、１００ｍＭ　ＮａＣｌ、１ｍＭ　ＤＴＴ、０．１％ＢＳＡ）で希釈した被検化合物を３８４ウェルプレートに４μＬずつ添加した。次に、アッセイバッファーに希釈したＲＯＲγｔおよびテルビウム標識抗ヒスチジンタグ抗体混合液（各々最終濃度２ｎＭ、１ｎＭ）を４μＬずつ添加し、その後、アッセイバッファーに希釈した蛍光標識合成リガンド（最終濃度１２０ｎＭ）を４μＬずつ添加した。暗所で室温にて１２０分間静置後、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ（パーキンエルマー）にて蛍光強度（励起波長３２０ｎｍ、蛍光波長５２０ｎｍ）を測定した。
　上記の方法で測定した結果（被検化合物１μＭにおける蛍光標識合成リガンドのＲＯＲγｔへの結合阻害率）を表２に示す。
　試験例１より、本発明化合物がＲＯＲγｔへの結合能を有することが示された。 Test example 1
RORγt binding test using a fluorescently labeled synthetic ligand The binding activity of a test compound to RORγt was determined according to RORγt with a histidine tag, a fluorescently labeled synthetic ligand (specifically, 5-((2Z) -2-((1 -(Difluoroboryl) -3,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl) methylene) -2H-pyrrol-5-yl) -N- (2-((3,5-difluoro-4- (trimethylsilyl) Phenyl) amino) -1- (4- (methoxymethyl) phenyl) -2-oxoethyl) pentanamide), a time-resolved fluorescence resonance energy transfer method (TR-FRET) using a terbium-labeled anti-histidine tag antibody (Invitrogen) Measured. First, 4 μL of a test compound diluted with an assay buffer (20 mM Tris-HCl (pH 7.5), 100 mM NaCl, 1 mM DTT, 0.1% BSA) was added to each 384 well plate. Next, 4 μL each of RORγt and terbium-labeled anti-histidine tag antibody mixed solution (final concentration 2 nM, 1 nM) diluted in assay buffer was added, and then 4 μL of fluorescent-labeled synthetic ligand (final concentration 120 nM) diluted in assay buffer was added. Added in increments. After standing at room temperature for 120 minutes in a dark place, fluorescence intensity (excitation wavelength: 320 nm, fluorescence wavelength: 520 nm) was measured with Envision (Perkin Elmer).
Table 2 shows the results measured by the above method (inhibition rate of the fluorescently labeled synthetic ligand to RORγt in 1 μM of the test compound).
Test Example 1 showed that the compound of the present invention has a binding ability to RORγt.
試験例２
Ｊｕｒｋａｔレポーター試験
　レポーター試験で用いた細胞は、ヒトＩＬ－１７のＲＯＲレスポンスエレメントをｐＧＬ４．２８（プロメガ）のルシフェラーゼ上流へ挿入したレポーターベクター、および、ＲＯＲγｔの配列をＣＭＶプロモーター下流へ挿入したベクターをヒト白血病Ｔ細胞株Ｊｕｒｋａｔ細胞（クロンテック）に安定発現させて構築した。細胞は培養培地（ＲＰＭＩ-1640（インビトロジェン）、１０％　ＦＣＳ（ＡｕｓＧｅｎｅＸ）、１００Ｕ／ｍＬペニシリン、１００μｇ／ｍＬストレプトマイシン）を用いて培養した。
　試験当日、凍結細胞を融解し、遠心操作（１０００ｒｐｍ、５分間）により回収後、ＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水）（インビトロジェン）で懸濁した。細胞はコレステロール除去反応培地（ＲＰＭＩ-1640、１０％　Ｌｉｐｉｄ　ｒｅｄｕｃｅｄ　ＦＣＳ（ＨｙＣｌｏｎｅ）、１０ｍＭ　ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１００Ｕ／ｍＬペニシリン、１００μｇ／ｍＬストレプトマイシン、５μＭ ロバスタチン）、または、通常培地（ＲＰＭＩ-1640、１０％　ＦＣＳ（ＡｕｓＧｅｎｅＸ）、１０ｍＭ　ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１００Ｕ／ｍＬペニシリン、１００μｇ／ｍＬストレプトマイシン）に懸濁した。１ｘ10６cells/mLの細胞密度の懸濁液にドキソサイクリン（最終濃度1.25μｇ/mL）を添加し、2０μＬずつ384ウェルプレートへ播種した（最終密度20,000 cells/well）。その後、反応培地で希釈した被検化合物を5μＬずつ添加し、インキュベータにて一晩培養した。Ｂｒｉｇｈｔ－Ｇｌｏ（プロメガ）を25μＬずつ添加し、室温で１０分間撹拌後、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ（パーキンエルマー）にて発光量を測定した。
　上記の方法で測定した結果（被検化合物３μＭにおける発光量のコントロール群に対する比率）を表２に示す。
　試験例２より、本発明化合物がＲＯＲγｔの転写を調節する活性を有することが示された。 Test example 2
Jurkat reporter test The cells used in the reporter test were prepared by inserting a reporter vector in which the ROR response element of human IL-17 was inserted upstream of luciferase of pGL4.28 (Promega) and a vector in which the sequence of RORγt was inserted downstream of the CMV promoter. The leukemia T cell line Jurkat cell (Clontech) was stably expressed. The cells were cultured in culture medium (RPMI-1640 (Invitrogen), 10% FCS (AusGeneX), 100 U / mL penicillin, 100 μg / mL streptomycin).
On the day of the test, frozen cells were thawed, collected by centrifugation (1000 rpm, 5 minutes), and then suspended in PBS (phosphate buffered saline) (Invitrogen). Cells are treated with cholesterol removal reaction medium (RPMI-1640, 10% Lipid reduced FCS (HyClone), 10 mM HEPES (pH 7.5), 100 U / mL penicillin, 100 μg / mL streptomycin, 5 μM lovastatin), or normal medium (RPMI-1640 It was suspended in 10% FCS (AusGeneX), 10 mM HEPES (pH 7.5), 100 U / mL penicillin, 100 μg / mL streptomycin). Doxocycline (final concentration 1.25 μg / mL) was added to a suspension with a cell density of 1 × 10 6 cells / mL, and 20 μL was seeded in 384 well plates (final density 20,000 cells / well). Thereafter, 5 μL of a test compound diluted with a reaction medium was added and cultured overnight in an incubator. After adding 25 μL of Bright-Glo (Promega) and stirring at room temperature for 10 minutes, the amount of luminescence was measured with Envision (Perkin Elmer).
Table 2 shows the results measured by the above method (ratio of the amount of luminescence in the test compound 3 μM to the control group).
Test Example 2 showed that the compound of the present invention has an activity to regulate the transcription of RORγt.
試験例３
マウスTh17分化誘導法を用いた化合物評価試験
　BALB/cマウス(♀、7-12W)の脾臓細胞よりCD4+ CD62L+ T cellアイソレーションキット (Miltenyi Biotec)を用いてnaive CD4+ T細胞を分取した。このnaive CD4+ T細胞を96穴U底プレートに藩種 (2 x 105cells/ well)し、抗CD3抗体、抗CD28抗体、抗IFNγ抗体、抗IL-2抗体、抗IL-4抗体、IL-6、IL-23およびTGFβ存在下で4日間培養 (5% CO2, 37℃）した。また、この培養開始時にDMSOで調製した化合物も同時に添加した。培養4日目に培養上清を回収し、この上清中IL-17Aの濃度をELISAにより測定して化合物のIL-17A産生に対する薬効を評価した。
　上記の方法で測定した結果（被検化合物3 μＭにおけるコントロール群に対する比率）を表２に示す。
　試験例３より、本発明化合物がマウス脾臓由来細胞のIL-17A産生を調節する活性を有することが示された。 Test example 3
Compound Evaluation Test Using Mouse Th17 Differentiation Induction Method naive CD4 + T cells were collected from spleen cells of BALB / c mice (♀, 7-12W) using CD4 + CD62L + T cell isolation kit (Miltenyi Biotec). This naive CD4 + T cell is seeded in a 96-well U-bottom plate (2 x 10 5 cells / well), anti-CD3 antibody, anti-CD28 antibody, anti-IFNγ antibody, anti-IL-2 antibody, anti-IL-4 antibody, IL -6, IL-23 and TGFβ were cultured for 4 days (5% CO 2 , 37 ° C). A compound prepared with DMSO at the start of the culture was also added at the same time. On the fourth day of culture, the culture supernatant was collected, and the concentration of IL-17A in the supernatant was measured by ELISA to evaluate the efficacy of the compound on IL-17A production.
Table 2 shows the results measured by the above method (ratio of the test compound at 3 μM with respect to the control group).
Test Example 3 showed that the compound of the present invention has an activity of regulating IL-17A production of mouse spleen-derived cells.
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000083
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Figure JPOXMLDOC01-appb-T000084
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Figure JPOXMLDOC01-appb-T000085
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Figure JPOXMLDOC01-appb-T000086
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000086
製剤例
　本発明化合物を有効成分として含有する医薬は、例えば、次のような処方によって製造することができる。 Formulation Example A pharmaceutical containing the compound of the present invention as an active ingredient can be produced, for example, according to the following formulation.
１．カプセル剤
（１）実施例１で得られた化合物　　　１０ｍｇ
（２）ラクトース　　　　　　　　　　９０ｍｇ
（３）微結晶セルロース　　　　　　　７０ｍｇ
（４）ステアリン酸マグネシウム　　　１０ｍｇ
　　　１カプセル　　　　　　　　　１８０ｍｇ
　上記（１）、（２）および（３）の全量と５ｍｇの（４）を混和した後、顆粒化し、これに残りの（４）を５ｍｇ加えて、全体をゼラチンカプセルに封入する。 1. Capsule (1) 10 mg of the compound obtained in Example 1
(2) Lactose 90mg
(3) Microcrystalline cellulose 70mg
(4) Magnesium stearate 10mg
1 capsule 180mg
The whole amount of the above (1), (2) and (3) and 5 mg of (4) are mixed, granulated, 5 mg of the remaining (4) is added thereto, and the whole is enclosed in a gelatin capsule.
２．錠剤
（１）実施例１で得られた化合物　　　１０ｍｇ
（２）ラクトース　　　　　　　　　　３５ｍｇ
（３）コーンスターチ　　　　　　　１５０ｍｇ
（４）微結晶セルロース　　　　　　　３０ｍｇ
（５）ステアリン酸マグネシウム　　　　５ｍｇ
　　　　　　　１錠　　　　　　　　２３０ｍｇ
　上記（１）、（２）および（３）の全量と２０ｍｇの（４）および２．５ｍｇの（５）を混和した後、顆粒化し、この顆粒に残りの（４）を１０ｍｇおよび（５）を２．５ｍｇ加えて加圧成型し、錠剤とする。 2. Tablet (1) 10 mg of the compound obtained in Example 1
(2) Lactose 35mg
(3) Corn starch 150mg
(4) Microcrystalline cellulose 30mg
(5) Magnesium stearate 5mg
1 tablet 230mg
The total amount of (1), (2) and (3) above was mixed with 20 mg of (4) and 2.5 mg of (5), and then granulated, and the remaining (4) was added to 10 mg and (5) in this granule. Of 2.5 mg and pressure-molded to obtain tablets.
　本発明によれば、ＲＯＲγｔ調節作用を有し得、癌の予防または治療剤として有用であり得る化合物を提供できる。 According to the present invention, it is possible to provide a compound that can have a RORγt regulating action and can be useful as a preventive or therapeutic agent for cancer.
　本出願は、日本で２０１６年６月１０日に出願された特願２０１６－１１５９３６号を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含される。 This application is based on Japanese Patent Application No. 2016-115936 filed on June 10, 2016 in Japan, the contents of which are incorporated in full herein.

Claims (12)

  1. 　式（Ｉ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
    （式中、
    Ｒ１は、炭素原子を介する基、酸素原子を介する基または窒素原子を介する基を示し；
    Ｘは、炭素原子または窒素原子を示し；
    環Ａは、さらに置換されていてもよい６員含窒素芳香環を示し；
    Ｙは、炭素原子、酸素原子、窒素原子または硫黄原子を示し；
    環Ｂは、さらに置換されていてもよい７員含窒素複素環を示し；
    Ｌは、結合手、置換されていてもよいメチレン基、酸素原子または－Ｎ（Ｒ３）－を示し；
    Ｒ３は、水素原子または置換基を示し；
    Ｒ２は、置換されていてもよい環状基を示す。）
    で表される化合物またはその塩。     Formula (I):
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
    (Where
    R 1 represents a group via a carbon atom, a group via an oxygen atom or a group via a nitrogen atom;
    X represents a carbon atom or a nitrogen atom;
    Ring A represents a 6-membered nitrogen-containing aromatic ring which may be further substituted;
    Y represents a carbon atom, an oxygen atom, a nitrogen atom or a sulfur atom;
    Ring B represents a 7-membered nitrogen-containing heterocyclic ring which may be further substituted;
    L represents a bond, an optionally substituted methylene group, an oxygen atom or —N (R 3 ) —;
    R 3 represents a hydrogen atom or a substituent;
    R 2 represents an optionally substituted cyclic group. )
    Or a salt thereof.
  2. 　Ｒ１が、
    (1) モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基 （当該Ｃ１－６アルキルは置換されていてもよい）、
    (2) モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリールアミノ基 （当該Ｃ６－１４アリールは置換されていてもよい）、
    (3) モノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキルアミノ基 （当該Ｃ７－１６アラルキルは置換されていてもよい）、
    (4) ５ないし１４員芳香族複素環アミノ基 （当該５ないし１４員芳香族複素環は置換されていてもよい）、
    (5) 置換されていてもよい、窒素原子を介する複素環基、
    (6) 置換されていてもよいＣ２－６アルケニル基、
    (7) 置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ－カルボニル基、
    (8) モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基 （当該Ｃ１－６アルキルは置換されていてもよい）、
    (9) 置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、
    (10) 置換されていてもよいＣ６－１４アリール基 （当該Ｃ６－１４アリール基は、Ｃ３－１０シクロアルカンと縮合していてもよい）、
    (11) 置換されていてもよいＣ７－１６アラルキル基、
    (12) 置換されていてもよい、炭素原子を介する５ないし１４員芳香族複素環基、または
    (13) 置換されていてもよい、炭素原子を介する３ないし１４員非芳香族複素環基
    である、請求項１記載の化合物またはその塩。     R 1 is
    (1) mono- or di-C 1-6 alkylamino group (wherein the C 1-6 alkyl may be substituted),
    (2) mono- or di-C 6-14 arylamino group (wherein the C 6-14 aryl may be substituted),
    (3) mono- or di-C 7-16 aralkylamino group (the C 7-16 aralkyl may be substituted),
    (4) 5- to 14-membered aromatic heterocyclic amino group (the 5- to 14-membered aromatic heterocyclic ring may be substituted),
    (5) an optionally substituted heterocyclic group through a nitrogen atom,
    (6) an optionally substituted C 2-6 alkenyl group,
    (7) an optionally substituted C 1-6 alkoxy - carbonyl group,
    (8) mono- or di-C 1-6 alkyl-carbamoyl group (wherein the C 1-6 alkyl may be substituted),
    (9) an optionally substituted 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic carbonyl group,
    (10) an optionally substituted C 6-14 aryl group (the C 6-14 aryl group may be condensed with a C 3-10 cycloalkane),
    (11) an optionally substituted C 7-16 aralkyl group,
    (12) an optionally substituted 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group via a carbon atom, or
    (13) The compound or a salt thereof according to claim 1, which is a 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic group via a carbon atom which may be substituted.
  3. 　環Ｂが、－ＳＯ２－Ｌ－Ｒ２に加えて、
    　 (i) ヒドロキシ基、
    　 (ii) カルボキシ基、
    　 (iii) シアノ基、
    　 (iv) カルバモイル基、
    　 (v)(a) カルボキシ基、および
    　　　(b) Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基
    から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、
    　 (vi) Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、
    　 (vii) ５ないし１４員芳香族複素環基、
    　 (viii) １ないし３個のオキソ基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基、
    　 (ix) １ないし３個のカルボキシ基で置換されていてもよいモノ－またはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基、および
    　 (x) １ないし３個のカルボキシ基で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基
    から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基で、１ないし３個さらに置換されていてもよい７員含窒素複素環である、請求項１記載の化合物またはその塩。     Ring B is in addition to —SO 2 —LR 2 ,
    (i) a hydroxy group,
    (ii) a carboxy group,
    (iii) a cyano group,
    (iv) a carbamoyl group,
    (v) (a) carboxy, and (b) C 1-6 alkoxy - 1 to 3 substituents optionally substituted by C 1-6 alkoxy group selected from a carbonyl group,
    (vi) a C 1-6 alkoxy-carbonyl group,
    (vii) a 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group,
    (viii) a 3 to 14-membered non-aromatic heterocyclic group optionally substituted with 1 to 3 oxo groups,
    (ix) a mono- or di-C 1-6 alkylamino group optionally substituted with 1 to 3 carboxy groups, and (x) a C 3 optionally substituted with 1 to 3 carboxy groups A 7-membered nitrogen-containing heterocyclic ring which may be further substituted with 1 to 3 C 1-6 alkyl groups which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from -10 cycloalkyl groups; The compound according to claim 1 or a salt thereof.
  4. 　(((2R)-7-(cis-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル)-4-((3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン-2-イル)メトキシ)酢酸またはその塩。 (((2R) -7- (cis-2,6-dimethylmorpholin-4-yl) -4-((3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [2,3-f] [1,4] Oxazepin-2-yl) methoxy) acetic acid or a salt thereof.
  5. 　(((2R)-4-((3-クロロ-4-シアノフェニル)スルホニル)-7-(cis-3,5-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン-2-イル)メトキシ)酢酸またはその塩。 (((2R) -4-((3-Chloro-4-cyanophenyl) sulfonyl) -7- (cis-3,5-dimethylpiperidin-1-yl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [2,3-f] [1,4] Oxazepin-2-yl) methoxy) acetic acid or a salt thereof.
  6. 　請求項１記載の化合物またはその塩を含有してなる医薬。 A medicament comprising the compound according to claim 1 or a salt thereof.
  7. 　ＲＯＲγｔの調節薬である、請求項６記載の医薬。 The medicament according to claim 6, which is a regulator of RORγt.
  8. 　癌の予防または治療剤である、請求項６記載の医薬。 The medicament according to claim 6, which is an agent for preventing or treating cancer.
  9. 　哺乳動物に対し、請求項１記載の化合物またはその塩の有効量を投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるＲＯＲγｔの調節方法。 A method for regulating RORγt in a mammal, comprising administering an effective amount of the compound according to claim 1 or a salt thereof to the mammal.
  10. 　哺乳動物に対し、請求項１記載の化合物またはその塩の有効量を投与することを特徴とする、該哺乳動物における癌の予防または治療方法。 A method for preventing or treating cancer in a mammal, comprising administering an effective amount of the compound or salt thereof according to claim 1 to the mammal.
  11. 　癌の予防・治療に使用するための、請求項１記載の化合物またはその塩。 The compound according to claim 1 or a salt thereof for use in the prevention / treatment of cancer.
  12. 　癌の予防・治療剤を製造するための、請求項１記載の化合物またはその塩の使用。 Use of the compound according to claim 1 or a salt thereof for producing a preventive / therapeutic agent for cancer.
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