WO2017170662A1 - 光学イメージング装置 - Google Patents

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subject
fiber
light
lens
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実 小山内
元 虫明
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国立大学法人東北大学
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    • A61B1/00—Instruments for performing medical examinations of the interior of cavities or tubes of the body by visual or photographical inspection, e.g. endoscopes; Illuminating arrangements therefor
    • A61B1/04—Instruments for performing medical examinations of the interior of cavities or tubes of the body by visual or photographical inspection, e.g. endoscopes; Illuminating arrangements therefor combined with photographic or television appliances
    • A61B1/045—Control thereof
    • G—PHYSICS
    • G02—OPTICS
    • G02B—OPTICAL ELEMENTS, SYSTEMS OR APPARATUS
    • G02B23/00—Telescopes, e.g. binoculars; Periscopes; Instruments for viewing the inside of hollow bodies; Viewfinders; Optical aiming or sighting devices
    • G02B23/24—Instruments or systems for viewing the inside of hollow bodies, e.g. fibrescopes
    • G02B23/2407—Optical details
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    • G—PHYSICS
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    • G02B23/00—Telescopes, e.g. binoculars; Periscopes; Instruments for viewing the inside of hollow bodies; Viewfinders; Optical aiming or sighting devices
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    • G02B26/00—Optical devices or arrangements for the control of light using movable or deformable optical elements
    • G02B26/08—Optical devices or arrangements for the control of light using movable or deformable optical elements for controlling the direction of light
    • G02B26/10—Scanning systems
    • G02B26/103—Scanning systems having movable or deformable optical fibres, light guides or waveguides as scanning elements
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    • G02B6/00—Light guides; Structural details of arrangements comprising light guides and other optical elements, e.g. couplings
    • G02B6/04—Light guides; Structural details of arrangements comprising light guides and other optical elements, e.g. couplings formed by bundles of fibres
    • G02B6/06—Light guides; Structural details of arrangements comprising light guides and other optical elements, e.g. couplings formed by bundles of fibres the relative position of the fibres being the same at both ends, e.g. for transporting images
    • G02B6/065—Light guides; Structural details of arrangements comprising light guides and other optical elements, e.g. couplings formed by bundles of fibres the relative position of the fibres being the same at both ends, e.g. for transporting images with dynamic image improvement
    • G—PHYSICS
    • G02—OPTICS
    • G02B—OPTICAL ELEMENTS, SYSTEMS OR APPARATUS
    • G02B3/00—Simple or compound lenses
    • G02B3/0087—Simple or compound lenses with index gradient

Definitions

  • the present invention relates to an optical imaging apparatus.
  • An image fiber formed of an optical fiber bundle is used for an endoscope probe that is an image transmission unit of an optical imaging apparatus.
  • an image fiber having a small number of pixels it is necessary to use an image fiber having a small number of pixels, and therefore the lattice pattern of the fiber strands affects the visibility.
  • Patent Document 1 In order to reduce the lattice pattern of the fiber strand, in Patent Document 1, in the fluorescence imaging apparatus, the acquired image is processed by software image processing so that the image is smoothed. The image is easy to see.
  • the transparent plate housed in the frame body between the lens and the image guide in the endoscope is contacted at four locations on the upper and lower and left and right peripheral edges of the transparent plate.
  • a contacting piezoelectric vibrator is fixedly provided on the frame, and the arrangement pattern of the fiber is removed by vibrating the piezoelectric vibrator.
  • Patent Document 3 the incident end of the image guide is swung by a piezoelectric element formed on the outer periphery of the incident end of the image guide, and the incident end of the image guide is periodically formed with respect to the image formed by the objective optical system.
  • An endoscope system provided with a shift mechanism for performing a shift operation is disclosed.
  • Patent Document 2 has a complicated structure because the piezoelectric vibrator is fixed in the optical path between the lens and the image guide, and the light incident on the fiber forming the image guide is distorted and detected. There is a problem that the effect of removing the fiber pattern at the fiber end on the side is poor.
  • Patent Document 3 a shift mechanism using a piezoelectric element is shifted in accordance with the frame rate of the CCD, and images are taken a plurality of times in one cycle of the shift. Therefore, an image cannot be acquired in real time. Further, since the shift mechanism is located at the tip of the image guide on the specimen side, there is a problem that the effect of removing the lattice pattern of the image guide observed by the CCD is poor.
  • An object of the present invention is to provide an optical imaging apparatus capable of correcting in real time a lattice pattern of fiber strands appearing in an image of a subject.
  • an image can be smoothed in real time with a simple mechanical configuration by attaching a vibration element to an endoscope probe to vibrate the fiber at a high speed. It came to complete.
  • a light source for irradiating a subject with light a condensing lens for receiving light from the light source, and light from the light source incident through the condensing lens.
  • an optical imaging apparatus comprising: a vibration element that is connected to the image fiber, the condensing lens, or a photodetector and vibrates the image fiber, the condensing lens, or the photodetector.
  • the optical imaging apparatus further includes a display device that displays an image of the subject generated from the return light detected by the photodetector.
  • the vibration element operates to cancel the lattice pattern of the fiber strand of the image fiber in the image of the subject obtained from the photodetector.
  • the lens disposed on the tip side of the image fiber is a GRIN lens coupled to the tip of the image fiber.
  • a light source for irradiating the subject with light a condensing lens for receiving light from the light source, and light from the light source incident through the condensing lens.
  • An endoscopic probe comprising an image fiber composed of a bundle of a plurality of fibers guided to the subject, a lens disposed on the tip side of the image fiber, and a photodetector for detecting return light from the subject;
  • a method for processing an image of a subject using an optical imaging apparatus comprising: an oscillating element connected to the image fiber or the condenser lens; and a fiber element of the image fiber in the image of the subject.
  • a method is provided that includes oscillating to cancel the lattice pattern of
  • the vibration of the vibration element is performed in real time while the image is displayed.
  • a corrected clear image can be acquired in real time. Further, image correction can be performed at low cost. Furthermore, the optical imaging apparatus of the present invention can be applied to a known optical system or a known optical imaging apparatus, and has wide versatility.
  • FIG. 1 is a schematic diagram of a fluorescence imaging apparatus according to a first embodiment of the present invention.
  • A The elements on larger scale which show the endoscope probe of FIG. 1,
  • B The enlarged view of the front-end
  • A Partial expansion side view which shows the attachment state of a vibration element,
  • B End elevation.
  • the schematic diagram which shows the state which applied the endoscope probe of a prototype to the petri dish which put a 4 micrometer fluorescent bead.
  • B Image of fluorescent beads in FIG.
  • FIG. 6 (A) during operation of the vibration element, (C) Surrounded by a dotted-line square in FIG. 6 (A) (D) The enlarged view of the part enclosed with the dotted-line square of FIG. 6 (B). Fluorescence image of inhibitory neuron moths (GABA neurons) in the cerebral cortex expressing GFP.
  • GABA neurons inhibitory neuron moths
  • the fluorescence imaging apparatus 1 includes an optical system 10, a CCD camera 17 as a photodetector that is detachably connected to the optical system 10 and detects return light from the subject 3, and an optical system.
  • An endoscope probe 20 that is detachably connected to the system 10 and that microscopically observes the subject 3, and a light source 30 that is detachably connected to the optical system 10 and irradiates the subject 3 with a fluorescent dye excitation laser.
  • a personal computer 40 detachably connected to the optical system 10.
  • the optical system 10 receives light from the light source 30 and transmits the light toward the subject 3 and transmits light from the endoscope probe 20 toward the CCD camera 17.
  • the subject 3 can be an animal, plant, microorganism; their tissue; and their cells.
  • the expression of fluorescence in the subject 3 is performed by a phosphor such as a fluorescent dye for intracellular imaging administered to the subject 3 by injection or the like, or by a phosphor made by the subject 3 itself, and the light source 30 Can be observed by irradiating a fluorescent dye excitation laser from
  • the personal computer 40 includes a monitor 42 as a display device that displays the generated image of the subject 3.
  • the light source 30 is connected to the optical system 10 by connecting the tip of the optical fiber 32 of the light source 30 to the connector 4 provided in the unit of the optical system 10. Further, by connecting the proximal end portion of the optical fiber 21 of the endoscope probe 20 to a holding member 52 for connecting the image fiber 21 provided in the unit of the optical system 10, the endoscope probe 20 is optically connected. Connected to system 10.
  • the optical system 10 reflects the light from the condenser lens 11 and the light source 30 arranged so as to correspond to the endoscope probe 20, and reflects the excitation light from the mirror 12 and the light source 30 that reflects toward the condenser lens 11. It has a mirror 14 that reflects and reflects part of it towards the mirror 12.
  • the return light from the endoscope probe 20 is received by the CCD camera 17, and the signal A / D converted by the CCD camera 17 is input to the personal computer 40, and the personal computer 40 generates two-dimensional image data.
  • the image data stored in the memory or the like of the personal computer 40 is converted into, for example, a standard video signal by D / A conversion or the like, and is output to the monitor 42 of the personal computer 40.
  • An image of a tissue or cell is displayed as an optical imaging image.
  • the endoscope probe 20 receives light from the light source 30 and light from the light source 30 incident through the condenser lens 11 on the subject 3. And an optical head 22 connected to the distal end side of the image fiber 21, and the optical head 22 returns light from the subject 3. Is provided on the front end surface of the image fiber 21.
  • the number of pixels of the image fiber 21 is not particularly limited, it is usually 5000 to 100,000, for example, about 10,000. Most of the entire length of the image fiber 21 from the base end portion of the image fiber 21 is covered with a flexible material 24, and the base end portion of the optical head 22 (lens 23) is covered with a sheath 25.
  • the sheath 25 can be formed of metal, resin, or a combination thereof.
  • a tube 26 made of metal or the like for holding the endoscope probe 20 may be further provided.
  • the endoscope probe 20 guides the light from the light source 30 incident from the optical system 10 to the subject 3 through the image fiber 21 and the lens 23, and returns the return light from the subject 3 to the lens. 23 and the image fiber 21 are transmitted toward the condensing lens 11.
  • the lens 23 may be disposed near the tip 21a of the image fiber 21 so that incident light from the tip 21a of the image fiber 21 can be transmitted even if it is not necessarily coupled directly to the tip 21a of the image fiber 21. 2, the base end 23b of the lens 23 is coupled to the tip 21a of the image fiber 21, and the tip end of the image fiber 21 and the base end of the lens 23 are arranged in a substantially straight line.
  • the lens 23 may be an arbitrary lens that can collect the light guided from the image fiber 21, and examples of such a lens include a conventional optical system lens and a gradient index lens (GRIN lens). Among them, the GRIN lens is preferable because it has a small diameter and can observe a fine region of the subject 3.
  • the optical head 22 (lens 23) is brought into contact with the surface of the subject 3 or inserted into the subject 3, and the excitation laser emitted from the light source 30 is several tens of ⁇ m to several tens of micrometers from the surface of the subject 3. Focused to a depth of 100 ⁇ m.
  • the length L of the GRIN lens is 2.5 mm
  • the diameter is 350 ⁇ m
  • the distance X from the tip 23a of the lens 23 to the focal plane is about 100 ⁇ m.
  • the fluorescence imaging apparatus 1 is connected to the proximal end 21b of the image fiber 21 via the connector 5 (see FIGS. 4A and 4B), and vibrates the image fiber 21 by applying a voltage.
  • One or a plurality of vibration elements 50 are provided.
  • the vibration element 50 include a linear actuator (linear motor), a piezoelectric element, a magnetostrictive element, a crystal resonator, and an ultrasonic vibration element.
  • a commercially available vibration element can be used as the vibration element 50.
  • FIG. 4A and 4B show the arrangement of the vibration element 50.
  • FIG. A base end 21 b of the image fiber 21 is connected to the connector 5, and the connector 5 is attached to a holding member 52 for holding the connector 5.
  • the holding member 52 is fixed to the optical system 10.
  • the vibration element 50 is disposed between the proximal end 21 b of the image fiber 21 and the condenser lens 11.
  • the vibration element 50 is attached to the surface of the holding member 52 opposite to the surface to which the proximal end 21b of the image fiber 21 is connected.
  • the vibration speed of the vibration element 50 that cancels the lattice pattern of the fiber strand is preferably faster than the image acquisition rate of the CCD camera 17.
  • the magnitude of the vibration of the vibrating element 50 that cancels the lattice pattern of the fiber strand is changed by changing the magnitude of the applied voltage and maintaining the voltage constant in a state where the lattice pattern is canceled on the monitor 42. It can be easily set for a trader. Although not wishing to be bound by theory, if the magnitude of the vibration is set so that the distance moved by the vibration of the vibration element 50 is at least half the distance between the centers of adjacent fiber strands, It is considered that the effect of canceling the lattice pattern of the fiber strand becomes more remarkable.
  • the vibration of the vibration element 50 can be performed in real time at any time point during observation of the subject 3 such as during acquisition, generation, or display of an image of the subject 3, the subject displayed on the monitor 42 In the image 3, an image corrected by vibration is displayed, and a time lag for correcting the image does not occur.
  • “Canceling the lattice pattern of the fiber strand” means that the lattice pattern is reduced compared to the image without the vibration element 50, and the lattice pattern is reduced to the extent that the observer cannot see it. Including being done.
  • the optical system 10 is not limited to the configuration of the first embodiment, and may be any optical system configuration understood by those skilled in the art.
  • the optical system 10 may omit some of the components of the first embodiment, or may further include one or more lenses, filters, and mirrors.
  • the CCD camera 17 may be another imaging device such as a CMOS camera or a photodiode array.
  • the lens 23 may be omitted.
  • the sheath 25 may be formed of any other material such as resin or ceramic in addition to the metal, and the sheath 25 may be omitted.
  • the light source 30 may be a light source for transmitted light observation instead of a light source for fluorescence observation.
  • the light source 30 may be a light source such as a xenon lamp, a mercury lamp, or a halogen lamp. That is, the present invention may be embodied in an optical imaging apparatus provided with a light source for irradiating a subject with light.
  • the light source 30 may be directly coupled to the optical system 10 without using the optical fiber 32.
  • Other image processing devices may be used instead of the personal computer 40.
  • one vibration element 50 is attached at the same height in the horizontal direction with respect to the base end 21 b of the image fiber 21, but the position of the vibration element 50 is relative to the base end 21 b of the image fiber 21.
  • the number of vibration elements 50 is not limited to one, and may be two, three, or four or more.
  • the vibration element 50 is connected to the base end 21 b of the image fiber 21 via the holding member 52, but the connector 5 or the image fiber 21 is light of the condenser lens 11 by the vibration element 50. Since the effect of canceling the lattice pattern of the fiber strands of the image fiber 21 in the image of the subject 3 can be obtained if it vibrates with respect to the axis, the vibration element 50 has the position of the holding member 52 other than the first embodiment, Alternatively, the condenser lens 11 or the CCD camera 17 may be attached.
  • the vibration element 50 When attaching the vibration element 50 to the image fiber 21, for example, the vibration element 50 may be attached to the position of the image fiber 21 in the range of 0 to 5 cm from the base end 21 b of the base end portion of the image fiber 21. Further, when the vibration element 50 is connected to the image fiber 21, the condensing lens 11, or the CCD camera 17, it includes not only a direct connection but also an indirect connection via another member. . The vibration element 50 may be connected directly or indirectly to the image fiber 21, the condenser lens 11, or the CCD camera 17, and the image fiber image may vibrate with respect to the optical axis of the CCD camera 17. In the first embodiment, the optical system is described as the optical system 10 of the epi-illumination fluorescence microscope.
  • the optical system in the fluorescence imaging apparatus of the present invention may be an optical system of a confocal laser microscope. As long as the lattice pattern is reduced even if the magnitude of the vibration is such that the distance moved by the vibration of the vibration element 50 is less than half the distance between adjacent fiber strands, the present invention It is included in the range.
  • An endoscope probe 20 having an image fiber 21 made of a bundle of a plurality of fibers guided to the lens, a lens 22 disposed on the distal end side of the image fiber 21, and a photodetector for detecting return light from the subject 3 17 is a method of processing an image of a subject using an optical imaging apparatus including the image fiber 21 or the vibration element 50 connected to the condensing lens 11 and the fiber of the image fiber 21 in the image of the subject 3. Also included is a method that includes oscillating so as to cancel the lattice pattern of the strands.
  • Example 1 Production Example of Fluorescence Imaging Device 1.1 Production of Optical System of Fluorescence Imaging Device A prototype of a unit of optical system 10 having the configuration shown in FIG. 1 was produced using a known optical system. The size of this prototype is within 30 cm square, and is smaller and more portable than a stationary microscope device.
  • FIG. 3 is a photograph of the prototype.
  • the vibration element 50 is attached at the base end of the image fiber 21 and adjacent to the objective lens (the condenser lens 11). .
  • a linear vibration actuator was used for the vibration element 50.
  • one image fiber 21 was prepared.
  • the performance of the fluorescence imaging apparatus of the present invention was compared with that of a conventional endoscope fluorescence imaging apparatus in which the fiber pattern of the fiber strand is processed by software (Table 1).
  • the fluorescence imaging apparatus of the present invention is superior to the conventional fluorescence imaging apparatus in that the wavelength of the light source can be selected, the optical system can be expanded, and the cost is low.
  • Example 2 Fluorescence observation using 4 ⁇ m fluorescent beads and effect as a lattice pattern canceller of a fiber strand of a vibrating element
  • a fluorescent bead (TetraSpeck, Invitrogen, symbol 28 in FIG. 8) having a diameter of 4 ⁇ m was mixed with a 1% agarose solution. And gelled at room temperature. An endoscope probe was inserted into this agarose gel, irradiated with excitation light having a wavelength of 473 nm, and fluorescence was observed using the fluorescence imaging apparatus of Example 1 (FIG. 5).
  • the FWHM of the fluorescence intensity profile when observing fluorescent beads having a diameter of 4 ⁇ m was about 5 ⁇ m before vibration by the vibration element 50 and about 8 ⁇ m after vibration. Since this difference is about 3 ⁇ m, it has been found that the resolution in the xy direction is sufficient to see the cells even after vibration.
  • Example 3 Observation of cerebral cortical GABA neurons (GAD67-KI mouse) Using the fluorescence imaging apparatus of Example 1, endoscopy on cerebral cortical GABA neurons (GAD67-KI mouse) expressing green fluorescent protein (GFP) Even when the probe was inserted and observed, single cells could be sufficiently visualized, but in the raw image, a lattice pattern of fiber strands was observed (FIG. 7).
  • the lattice pattern of the fiber strand can be canceled by the piezoelectric element 50.
  • the present invention can also employ the following configurations.
  • a light source for irradiating a subject with light a condenser lens for receiving light from the light source, and a plurality of fibers for guiding light from the light source incident through the condenser lens to the subject.
  • An endoscopic probe including an image fiber formed of a bundle, and a lens disposed on the distal end side of the image fiber, a photodetector for detecting return light from the subject, the image fiber, and the light collection
  • An optical imaging apparatus comprising: a vibration element that is connected to a lens or a photodetector and vibrates the image fiber, the condenser lens, or the photodetector.
  • the optical imaging apparatus further including a display device that displays an image of the subject generated from the return light detected by the photodetector.
  • the vibration element operates so as to cancel a lattice pattern of fiber strands of the image fiber in the image of the subject obtained from the photodetector.
  • the lens disposed on the distal end side of the image fiber is a GRIN lens coupled to the distal end of the image fiber.
  • the light source is a light source for fluorescence observation.
  • the optical imaging apparatus of the present invention is low-cost and can be applied to a conventional optical imaging apparatus, it can be widely used in fields such as medical care and analysis that require fluorescence observation of a subject.
  • the optical imaging apparatus of the present invention can be used in a deep biological imaging fluorescence endoscope system for basic research, a clinical ultra-low invasive endoscope system, and a microscopic endoscope system for nondestructive examination.

Abstract

蛍光イメージング装置は、蛍光色素励起用レーザを被検体に照射するための光源と、光源からの光を受け取る集光レンズと、イメージファイバとイメージファイバの先端側に配置されたレンズとを備えた内視鏡プローブと、被検体からの戻り光を検出する光検出器と、イメージファイバ又は集光レンズに接続され、電圧の引加によりイメージファイバ又は集光レンズを振動させる振動素子とを備えている。この構成により、振動素子を振動させ、被検体の画像に現れるファイバ素線の格子模様をリアルタイムで補正することができる。

Description

光学イメージング装置
　本発明は、光学イメージング装置に関する。
　光学イメージング装置の画像伝送部である内視鏡プローブには、光ファイバ束からなるイメージファイバが用いられている。細胞レベルの観察が可能な細径の内視鏡では、少ない画素数のイメージファイバを用いる必要があるため、ファイバ素線の格子模様が視認性に影響を与える。
　ファイバ素線の格子模様を低減させるために、特許文献１では、蛍光イメージング装置において、取得した画像を、ソフトウェア的に画像処理することにより画像を平滑化し、この格子模様を見えにくくし、対象物の像を見えやすくしている。
　特許文献２の内視鏡用観察・撮像装置では、内視鏡内部においてレンズとイメージガイドの間で枠体に収容された透明板に対し、透明板の上下及び左右周縁における４か所で当接する圧電振動子を該枠体に固着して設け、圧電振動子を振動させることにより、ファイバの配設模様を除去している。
　特許文献３は、イメージガイドの入射端の外周に形成された圧電素子でイメージガイドの入射端を揺動させ、対物光学系で結像された像に対して前記イメージガイドの入射端を周期的にシフト動作させるシフト機構を備えた内視鏡システムについて開示している。
日本国特表２００５－５３２８８４号公報 日本国特開昭６０－５３９１９号公報 日本国特開２０１０－２８４３６９号公報
　しかしながら、特許文献１に記載のソフトウェアによる平滑化処理では、平滑化により補正された画像をリアルタイムに得ることができない。また、ソフトウェアによる処理では、専用のソフトウェアを搭載した蛍光イメージング装置しか用いることができず、汎用性に乏しく、かつ高価である。
　特許文献２に記載の装置は、圧電振動子がレンズとイメージガイドとの間で光路内に固着されているため構造が複雑であると共に、イメージガイドを形成するファイバに入射する光が歪み、検出側のファイバ端でのファイバ模様の除去効果に乏しいという問題が存在する。
　特許文献３では、ＣＣＤのフレームレートに合わせて圧電素子を用いたシフト機構をシフトさせ、シフトの一周期で複数回撮像し、得られた複数フレームの画像を合成して一つの合成画像を生成するため、リアルタイムで画像を取得することができない。また、シフト機構が、イメージガイドの検体側の先端に位置するため、ＣＣＤで観察されるイメージガイドの格子模様の除去効果に乏しいという問題が存在する。
　本発明の目的は、被検体の画像に現れるファイバ素線の格子模様をリアルタイムで補正することができる光学イメージング装置を提供することにある。
　本発明者らは、上記の目的を達成すべく、内視鏡プローブに振動素子を取り付けてファイバを高速振動させることにより、簡素な機械的構成でリアルタイムに画像を平滑化できることを見出し、本発明を完成するに至った。
　本発明の第一の態様によれば、光を被検体に照射するための光源と、前記光源からの光を受け取る集光レンズと、前記集光レンズを介して入射した前記光源からの光を被検体に導く光ファイバを複数束ねたイメージファイバと、前記イメージファイバの先端側に配置されたレンズとを備えた内視鏡プローブと、前記被検体からの戻り光を検出する光検出器と、前記イメージファイバ、前記集光レンズ、又は光検出器に接続され、前記イメージファイバ、前記集光レンズ又は光検出器を振動させる振動素子と、を備えた光学イメージング装置が提供される。
　一実施形態において、光学イメージング装置は、前記光検出器にて検出された戻り光から生成された被検体の画像を表示する表示装置をさらに備える。
　別の実施形態において、振動素子は、前記光検出器から得られた被検体の画像における前記イメージファイバのファイバ素線の格子模様を打ち消すように作動する。
　別の実施形態において、イメージファイバの先端側に配置されたレンズは、前記イメージファイバの先端に結合されたＧＲＩＮレンズである。
　本発明の第二の態様によれば、光を被検体に照射するための光源と、前記光源からの光を受け取る集光レンズと、前記集光レンズを介して入射した前記光源からの光を被検体に導く複数のファイバの束からなるイメージファイバと、前記イメージファイバの先端側に配置されたレンズとを備えた内視鏡プローブと、前記被検体からの戻り光を検出する光検出器と、を備えた光学イメージング装置を用いた被検体の画像の処理方法であって、前記イメージファイバ又は前記集光レンズに接続された振動素子を、前記被検体の画像における前記イメージファイバのファイバ素線の格子模様を打ち消すように振動させることを含む、方法が提供される。
　一実施形態において、前記振動素子の振動は、前記画像の表示中にリアルタイムで行われる。
　本発明によれば、補正された明瞭な画像をリアルタイムに取得することができる。また、画像の補正を低コストで行うことができる。さらには、本発明の光学イメージング装置は、公知の光学系や公知の光学イメージング装置に応用でき、汎用性も広い。
本発明の第１実施形態の蛍光イメージング装置の略図。 （Ａ）図１の内視鏡プローブを示す部分拡大図、（Ｂ）図２（Ａ）の先端部分の拡大図。 内視鏡プローブの試作品。 （Ａ）振動素子の取り付け状態を示す部分拡大側面図、（Ｂ）端面図。 試作品の内視鏡プローブを４μｍ蛍光ビーズを入れたシャーレに適用した状態を示す模式図。 （Ａ）振動素子の作動前の直径４μｍ蛍光ビーズの画像、（Ｂ）振動素子の作動中の図６（Ａ）の蛍光ビーズの画像、（Ｃ）図６（Ａ）の点線の四角で囲った部分の拡大図、（Ｄ）図６（Ｂ）の点線の四角で囲った部分の拡大図。 ＧＦＰを発現している大脳皮質の抑制性ニューロン (ＧＡＢＡニューロン)の蛍光画像。
　以下、本発明を蛍光イメージング装置に具現化した第１実施形態を図面を参照しながら説明する。
　本発明の第１実施形態の蛍光イメージング装置１は、光学系１０と、光学系１０に着脱可能に接続され、被検体３からの戻り光を検出する光検出器としてのＣＣＤカメラ１７と、光学系１０に着脱可能に接続され、被検体３を顕微鏡観察する内視鏡プローブ２０と、光学系１０に着脱可能に接続され、蛍光色素励起用レーザを被検体３に照射するための光源３０と、光学系１０に着脱可能に接続されたパーソナルコンピュータ４０とを備えている。光学系１０は、光源３０からの光を受け取り、被検体３に向けて伝達し、かつ内視鏡プローブ２０からの光をＣＣＤカメラ１７に向けて伝達する。被検体３は動物、植物、微生物；それらの組織；及びそれらの細胞であり得る。被検体３における蛍光の発現は、被検体３に注射等により投与した細胞内イメージング用の蛍光色素等の蛍光体によって行われるか、被検体３自身によって作られた蛍光体によって行われ、光源３０からの蛍光色素励起用レーザを照射することで観察することができる。パーソナルコンピュータ４０は、生成された被検体３の画像を表示する表示装置としてのモニタ４２を備えている。
　光源３０の光ファイバ３２の先端部を、光学系１０のユニットに設けたコネクタ４に接続することにより、光源３０が光学系１０と接続される。また、内視鏡プローブ２０の光ファイバ２１の基端部を、光学系１０のユニットに設けた、イメージファイバ２１を接続するための保持部材５２に接続することにより、内視鏡プローブ２０が光学系１０と接続される。
　光学系１０は、内視鏡プローブ２０に対応するよう配置された集光レンズ１１、光源３０からの光を反射し、集光レンズ１１に向けて反射するミラー１２、光源３０からの励起光を反射し、及びその一部をミラー１２に向けて反射するミラー１４を有する。
　内視鏡プローブ２０からの戻り光はＣＣＤカメラ１７で受け取られ、ＣＣＤカメラ１７によりＡ／Ｄ変換された信号はパーソナルコンピュータ４０に入力され、パーソナルコンピュータ４０は２次元の画像データを生成する。
　パーソナルコンピュータ４０のメモリ等に格納された画像データは、Ｄ／Ａ変換等して、例えば標準的な映像信号に変換し、パーソナルコンピュータ４０のモニタ４２に出力し、モニタ４２は、被検体３の組織又は細胞の像を光学イメージング画像として表示する。
　次に、内視鏡プローブ２０についてより詳しく説明する。図１、図２（Ａ）、及び図２（Ｂ）を参照すると、内視鏡プローブ２０は、集光レンズ１１を介して入射した光源３０からの光及び光源３０からの光を被検体３に導く複数のファイバの束（ファイバ素線とも言う）からなるイメージファイバ２１と、イメージファイバ２１の先端側に接続された光ヘッド２２とを備え、光ヘッド２２は、被検体３からの戻り光をイメージファイバ２１の先端面に結像するレンズ２３を備えている。イメージファイバ２１の画素数は特に限定されないが、通常５０００から１０００００、例えば１００００程度である。イメージファイバ２１の基端部からイメージファイバ２１の全長の大部分は可撓性材料２４で覆われ、光ヘッド２２（レンズ２３）の基端部はシース２５により覆われている。シース２５は、金属、樹脂、又はそれらの組み合わせ等から形成され得る。シース２５の上には内視鏡プローブ２０保持のための金属製等の管２６（図３参照）がさらに設けられていてもよい。
　このような構成により、内視鏡プローブ２０は、光学系１０から入射した光源３０からの光をイメージファイバ２１及びレンズ２３を介して被検体３に導くと共に、被検体３からの戻り光をレンズ２３及びイメージファイバ２１を介して集光レンズ１１に向かって伝達する。
　レンズ２３は、イメージファイバ２１の先端２１ａと必ずしも直接結合していなくても、イメージファイバ２１の先端２１ａからの入射光を伝達できるよう、イメージファイバ２１の先端２１ａ付近に配置されていればよいが、図２ではレンズ２３の基端２３ｂがイメージファイバ２１の先端２１ａと結合され、イメージファイバ２１の先端部とレンズ２３の基端部が略一直線に並ぶ構成となっている。
　レンズ２３は、イメージファイバ２１から導かれた光を集光可能な任意のレンズであってよく、そのようなレンズとして従来の光学系のレンズ及び屈折率分布型レンズ（ＧＲＩＮレンズ）が挙げられるが、中でも、ＧＲＩＮレンズは径が細く被検体３の微細領域を観察できるため、好ましい。光ヘッド２２（レンズ２３）は被検体３の表面に接触させられるか、被検体３の内部に刺入れされ、光源３０から発せられた励起用レーザが被検体３の表面から数十μｍ～数百μｍの深さの位置に集束される。
　図２（Ｂ）のＧＲＩＮレンズの例を参照すると、ＧＲＩＮレンズの長さＬは２．５ｍｍ、直径は３５０μｍであり、レンズ２３の先端２３ａから焦点面までの距離Ｘは１００μｍ程度である。
　本実施形態において、蛍光イメージング装置１は、イメージファイバ２１の基端２１ｂにコネクタ５（図４（Ａ），（Ｂ）参照）を介して接続され、電圧の引加によりイメージファイバ２１を振動させる１又は複数の振動素子５０を備えている。振動素子５０としては、リニアアクチュエータ（リニアモータ）、圧電素子、磁歪素子、水晶振動子、超音波振動素子等が挙げられる。振動素子５０は、市販の振動素子を利用可能である。
　図４（Ａ）及び（Ｂ）に振動素子５０の配置を示す。イメージファイバ２１の基端２１ｂがコネクタ５に接続され、コネクタ５はコネクタ５を保持するための保持部材５２に取り付けられる。保持部材５２は光学系１０に固定されている。この例では振動素子５０がイメージファイバ２１の基端２１ｂと集光レンズ１１の間に配置されている。具体的には、保持部材５２におけるイメージファイバ２１の基端２１ｂが接続された面とは反対側の面に振動素子５０が取り付けられている。
　図１に戻り、蛍光観察中に振動素子５０に電圧を印加し、イメージファイバ２１を振動させるように振動させると、ＣＣＤカメラ１７から得られた信号から得た、モニタ４２に表示される被検体３の画像における、イメージファイバ２１のファイバ素線の格子模様が打ち消される。
　ファイバ素線の格子模様を打ち消す振動素子５０の振動の速度は、ＣＣＤカメラ１７の画像取得レートよりも速いことが好ましい。また、ファイバ素線の格子模様を打ち消す振動素子５０の振動の大きさは、加える電圧の大きさを変更し、モニタ４２上で格子模様が打ち消される状態で電圧を一定に維持することで、当業者には容易に設定することができる。理論に束縛されることを望まないが、振動素子５０の振動により移動する距離が、隣り合うファイバ素線の中心間の距離の２分の１以上になるよう振動の大きさを設定すれば、ファイバ素線の格子模様を打ち消しの効果がより顕著になると考えられる。振動素子５０の振動は、被検体３の画像の取得中、生成中、表示中等、被検体３の観察中の任意の時点で、リアルタイムで行うことができるため、モニタ４２に表示される被検体３の画像は、振動により補正された画像が映し出され、画像の補正のためのタイムラグが生じない。本実施形態によれば、パーソナルコンピュータ４０にて生成した画像をGaussianフィルタ等の画像平滑化フィルタでソフトウェア的に後処理する必要がなく、簡素な機械的構成でリアルタイムに画像を平滑化することができる。なお、「ファイバ素線の格子模様を打ち消す」とは、振動素子５０を用いない場合の画像に比べて、格子模様が低減されていることを指し、観察者に視認できない程度に格子模様が低減されることを含む。
　ここまで、本発明を第１実施形態を例にとって説明してきたが、本発明はこれに限られず、以下のような種々の変形が可能である。
・光学系１０は、第１実施形態の構成に限らず、当業者に理解される任意の光学系の構成であってよい。例えば光学系１０は、第１実施形態の構成要素の一部が省略されてもよいし、１又は複数のレンズ、フィルタ、及びミラーをさらに備えてもよい。
・ＣＣＤカメラ１７は、ＣＭＯＳカメラ、フォトダイオードアレイなど、他の撮像素子であってもよい。
・レンズ２３は省略されてもよい。
・シース２５は、金属製以外に、樹脂、セラミックなど任意の他の材料から形成されてもよいし、シース２５が省略されてもよい。
・光源３０は蛍光観察用の光源の代わりに、透過光観察用の光源であってもよい。光源３０は、レーザ光源の他、キセノンランプ、水銀ランプ、ハロゲンランプ等の光源であってもよい。つまり、本発明を、光を被検体に照射するための光源を備えた光学イメージング装置に具現化してもよい。
・光源３０は光ファイバ３２を介さず、光学系１０に直接結合してもよい。
・パーソナルコンピュータ４０の代わりに、他の画像処理装置であってもよい。
・図４では一つの振動素子５０をイメージファイバ２１の基端２１ｂに対して水平方向に同じ高さの位置に取り付けているが、振動素子５０の位置はイメージファイバ２１の基端２１ｂに対して上側又は下側の位置であってもよい。また、振動素子５０の数も１個に限られず、２個、３個、又は４個以上であってもよい。
・上記の第１実施形態では、振動素子５０をイメージファイバ２１の基端２１ｂに保持部材５２を介して接続しているが、振動素子５０によりコネクタ５又はイメージファイバ２１が集光レンズ １１の光軸に対して振動すれば被検体３の画像におけるイメージファイバ２１のファイバ素線の格子模様の打ち消し効果は得られるため、振動素子５０は第１実施形態以外の保持部材５２の位置、イメージファイバ２１、集光レンズ１１、又はＣＣＤカメラ１７に取り付けてもよい。振動素子５０をイメージファイバ２１に取り付ける場合は、例えばイメージファイバ２１の基端部の基端２１ｂから０～５ｃｍ範囲のイメージファイバ２１の位置に取り付けてもよい。また、振動素子５０がイメージファイバ２１、前記集光レンズ１１、又はＣＣＤカメラ１７に接続される場合、直接接続される場合のみならず、他の部材を介して間接的に接続される場合も含む。振動素子５０が、イメージファイバ２１、前記集光レンズ１１、又はＣＣＤカメラ１７に直接的に又は間接的に接続され、イメージファイバ像がＣＣＤカメラ１７の光軸を基準として振動すればよい。
・上記の第１実施形態では、光学系を落射型蛍光顕微鏡の光学系１０として説明したが、本発明の蛍光イメージング装置における光学系は共焦点レーザ顕微鏡の光学系としてもよい。
・振動の大きさが、振動素子５０の振動により移動する距離が、隣り合うファイバ素線の距離の２分の１未満である大きさであっても、格子模様が低減される限り、本発明の範囲に包含される。
・本発明は、光を被検体３に照射するための光源３０と、光源３０からの光を受け取る集光レンズ１１と、集光レンズ１１を介して入射した光源３０からの光を被検体３に導く複数のファイバの束からなるイメージファイバ２１と、イメージファイバ２１の先端側に配置されたレンズ２２とを備えた内視鏡プローブ２０と、被検体３からの戻り光を検出する光検出器１７とを備えた光学イメージング装置を用いた被検体の画像の処理方法であって、イメージファイバ２１又は集光レンズ１１に接続された振動素子５０を、被検体３の画像におけるイメージファイバ２１のファイバ素線の格子模様を打ち消すように振動させることを含む方法も包含する。
　以下に実施例を挙げて本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されない。
実施例１　蛍光イメージング装置の製造例
　１．１　蛍光イメージング装置の光学系の製造
　公知の光学系を用いて、図１に示した構成の光学系１０のユニットの試作品を製造した。この試作品の大きさは３０ｃｍ四方以内であり、据え置き型の顕微鏡装置と比較して、小型で可搬性に富んでいる。
　１．２　内視鏡プローブの製造
　Osanai et al., Neuroscience research 75: 46-52, 2013の記載に従って、画素数１０，０００のイメージファイバと直径３５０μｍのＧＲＩＮレンズとを結合させて、図２に示したのと同じ構成の内視鏡プローブ２０の試作品を製造した。図３は試作品の写真である。
　１．３　振動素子の設置
　図４（Ａ），（Ｂ）に示したように、イメージファイバ２１の基端であって、対物レンズ（集光レンズ１１）に隣接して振動素子５０を取り付けた。振動素子５０にはリニア振動アクチュエータを用いた。内視鏡プローブ２０で被検体３の１箇所を観察するため、イメージファイバ２１は１本準備した。
　１．４　本発明の蛍光イメージング装置と従来技術の蛍光イメージング装置の比較
　上記の１．１で説明した光学系１０のユニットに、さらに蛍光色素励起用レーザを被検体３に照射するための光源３０と、ＣＣＤカメラ１７と、モニタ４２とを接続し、本発明の蛍光イメージング装置を完成させた。
　本発明の蛍光イメージング装置の性能を、ファイバ素線の格子模様をソフトウェアで処理している従来技術の内視鏡蛍光イメージング装置のそれと比較した（表１）。本発明の蛍光イメージング装置は、光源の波長を選択でき、光学系の拡張ができ、低コストである点で、従来の蛍光イメージング装置よりも優れている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
実施例２　４μｍ蛍光ビーズを用いた蛍光観察と振動素子のファイバ素線の格子模様のキャンセラーとしての効果
　１％アガロース溶液に直径４μｍの蛍光ビーズ(TetraSpeck, Invitrogen、図８の符号２８) を混和し、室温にてゲル化させた。このアガロースゲルに内視鏡プローブを刺入し、波長４７３ｎｍの励起光を照射し、実施例１の蛍光イメージング装置 を用いて蛍光を観察した（図５）。
　振動素子の作動前は、図６（Ａ）及び（Ｃ）に示すように、ビーズの周りにファイバ素線の格子模様が観察されるが、実施例１の蛍光イメージング装置を用いて振動素子に電圧を印加してイメージファイバを振動させたところ、一定電圧に達すると、ファイバ素線の格子模様の打ち消しがモニタ４２にて目視観察され（図６（Ｂ）及び（Ｄ））、リアルタイムでビーズのより明瞭な画像が得られた。
　直径４μｍの蛍光ビーズを観察した際の蛍光強度プロファイルの FWHM は、振動素子５０による振動前が５μｍ程度、振動後が８μｍ程度であった。この差は３μｍ程度であるため、ｘ－ｙ方向の分解能は振動後でも細胞を見るのに十分な空間分解能であることが判明した。
実施例３　大脳皮質ＧＡＢＡニューロン(GAD67-KI mouse)の観察
　実施例１の蛍光イメージング装置を用いて緑色蛍光タンパク質（ＧＦＰ）を発現している大脳皮質ＧＡＢＡニューロン(GAD67-KI mouse)に内視鏡プローブを刺入して観察した場合も、単一細胞を十分に可視化できたが、生画像ではファイバ素線の格子模様が観察される（図７）。
　本発明の蛍光イメージング装置を用いると、圧電素子５０によりファイバ素線の格子模様を打ち消すことができる。
　以上、本発明の実施形態及び実施例について具体的に説明したが、本発明は、上述の実施形態に限定されるものではなく、本発明の技術的思想に基づく各種の変形が可能である。
　また、本発明は以下の構成を採用することもできる。
（１）光を被検体に照射するための光源と、前記光源からの光を受け取る集光レンズと、前記集光レンズを介して入射した前記光源からの光を被検体に導く複数のファイバの束からなるイメージファイバと、前記イメージファイバの先端側に配置されたレンズとを備えた内視鏡プローブと、前記被検体からの戻り光を検出する光検出器と、前記イメージファイバ、前記集光レンズ、又は光検出器に接続され、前記イメージファイバ、前記集光レンズ又は光検出器を振動させる振動素子と、を備えた光学イメージング装置。
（２）前記光検出器にて検出された戻り光から生成された被検体の画像を表示する表示装置をさらに備える（１）に記載の光学イメージング装置。
（３）前記振動素子は、前記光検出器から得られた被検体の画像における前記イメージファイバのファイバ素線の格子模様を打ち消すように作動する（２）に記載の光学イメージング装置。
（４）前記イメージファイバの先端側に配置されたレンズは、前記イメージファイバの先端に結合されたＧＲＩＮレンズである（１）に記載の光学イメージング装置。
（５）前記光源が蛍光観察用の光源である（１）～（４）のいずれか一項に記載の光学イメージング装置。
（６）前記振動素子はイメージファイバの基端部に直接的又は間接的に接続される（１）～（５）のいずれか一項に記載の光学イメージング装置。
（７）光を被検体に照射するための光源と、前記光源からの光を受け取る集光レンズと、前記集光レンズを介して入射した前記光源からの光を被検体に導く複数のファイバの束からなるイメージファイバと、前記イメージファイバの先端側に配置されたレンズとを備えた内視鏡プローブと、前記被検体からの戻り光を検出する光検出器と、を備えた光学イメージング装置を用いた被検体の画像の処理方法であって、前記イメージファイバ又は前記集光レンズに接続された振動素子を、前記被検体の画像における前記イメージファイバのファイバ素線の格子模様を打ち消すように振動させることを含む、方法。
（８）前記振動素子の振動は、前記画像の表示中にリアルタイムで行われる（７）に記載の方法。
　本発明の光学イメージング装置は、低コストで、従来の光学イメージング装置にも適用できるため、被検体の蛍光観察を必要とする医療、分析等の分野で幅広く使用することができる。例えば、本発明の光学イメージング装置は、基礎研究用生体深部イメージング蛍光内視鏡システム、臨床用超低侵襲内視鏡システム、非破壊検査用極微細内視鏡システムに使用することができる。

Claims (6)

  1. 　光を被検体に照射するための光源と、
    　前記光源からの光を受け取る集光レンズと、
    　前記集光レンズを介して入射した前記光源からの光を被検体に導く複数のファイバの束からなるイメージファイバと、前記イメージファイバの先端側に配置されたレンズとを備えた内視鏡プローブと、
    　前記被検体からの戻り光を検出する光検出器と、
    　前記イメージファイバ、前記集光レンズ、又は光検出器に接続され、前記イメージファイバ、前記集光レンズ又は光検出器を振動させる振動素子と、
    を備えた光学イメージング装置。
  2. 　前記光検出器にて検出された戻り光から生成された被検体の画像を表示する表示装置をさらに備える請求項１に記載の光学イメージング装置。
  3. 　前記振動素子は、前記光検出器から得られた被検体の画像における前記イメージファイバのファイバ素線の格子模様を打ち消すように作動する請求項２に記載の光学イメージング装置。
  4. 　前記イメージファイバの先端側に配置されたレンズは、前記イメージファイバの先端に結合されたＧＲＩＮレンズである請求項１に記載の光学イメージング装置。
  5. 　光を被検体に照射するための光源と、
    　前記光源からの光を受け取る集光レンズと、
    　前記集光レンズを介して入射した前記光源からの光を被検体に導く複数のファイバの束からなるイメージファイバと、前記イメージファイバの先端側に配置されたレンズとを備えた内視鏡プローブと、
    　前記被検体からの戻り光を検出する光検出器と、
    を備えた光学イメージング装置を用いた被検体の画像の処理方法であって、
    　前記イメージファイバ又は前記集光レンズに接続された振動素子を、前記被検体の画像における前記イメージファイバのファイバ素線の格子模様を打ち消すように振動させることを含む、方法。
  6. 　前記振動素子の振動は、前記画像の表示中にリアルタイムで行われる請求項５に記載の方法。
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