WO2017121700A1 - 1,3-disubstituted 1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine derivatives and use thereof as stimulators of soluble guanylate cyclase - Google Patents

1,3-disubstituted 1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine derivatives and use thereof as stimulators of soluble guanylate cyclase Download PDF

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WO2017121700A1
WO2017121700A1 PCT/EP2017/050326 EP2017050326W WO2017121700A1 WO 2017121700 A1 WO2017121700 A1 WO 2017121700A1 EP 2017050326 W EP2017050326 W EP 2017050326W WO 2017121700 A1 WO2017121700 A1 WO 2017121700A1
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formula
compound
alkyl
group
amino
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Application number
PCT/EP2017/050326
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German (de)
French (fr)
Inventor
Markus Follmann
Johannes-Peter Stasch
Nils Griebenow
Jens Ackerstaff
Niels Lindner
Gorden Redlich
Andreas Knorr
Frank Wunder
Volkhart Min-Jian Li
Original Assignee
Bayer Pharma Aktiengesellschaft
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Publication date
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Definitions

  • the present application relates to novel, substituted 5-Ringheteroaryl derivatives and their use, processes for their preparation, their use alone or in combinations for the treatment and / or prophylaxis of diseases and their use for the preparation of medicaments for the treatment and / or prophylaxis of diseases , in particular for the treatment and / or prophylaxis of cardiovascular diseases.
  • cyclic guanosine monophosphate cGMP
  • NO nitric oxide
  • the guanylate cyclases catalyze the biosynthesis of cGMP from guanosine triphosphate (GTP).
  • GTP guanosine triphosphate
  • the previously known members of this family can be divided into two groups according to both structural features and the nature of the ligands: the particulate guanylate cyclases stimulable by natriuretic peptides and the soluble guanylate cyclases stimulable by NO.
  • the soluble guanylate cyclases consist of two subunits and most likely contain one heme per heterodimer, which is part of the regulatory center. This is central to the activation mechanism. NO can bind to the iron atom of the heme and thus significantly increase the activity of the enzyme. On the other hand, heme-free preparations can not be stimulated by NO. Carbon monoxide (CO) is also able to bind to the central iron atom of the heme, with stimulation by CO being markedly lower than by NO.
  • CO Carbon monoxide
  • guanylate cyclase plays a crucial role in various physiological processes, in particular in the relaxation and proliferation of smooth muscle cells, platelet aggregation and adhesion, neuronal signaling and diseases based on a disturbance of the above operations.
  • the NO / cGMP system may be suppressed, which may, for example, lead to hypertension, platelet activation, increased cell proliferation, endothelial dysfunction, arteriosclerosis, angina pectoris, heart failure, myocardial infarction, thrombosis, stroke and sexual dysfunction.
  • a NO-independent treatment option for such diseases which is aimed at influencing the cGMP pathway in organisms, is a promising approach on account of the expected high efficiency and low side effects.
  • soluble guanylate cyclase only compounds such as organic nitrates have been used, whose action is based on NO. This is formed by bioconversion and activates the soluble guanylate cyclase by attack on the central iron atom of the heme.
  • the development of tolerance is one of the decisive disadvantages of this type of treatment.
  • WO 00/06568 and WO 00/06569 disclose fused pyrazole derivatives and WO 03/095451 discloses carbamate-substituted 3-pyrimidinyl-pyrazolopyridines. 3-Pyrimidinyl-pyrazolopyridines with phenylamide substituents are described in E.M. Becker et al, BMC Pharmacology, 2001, 1 (13).
  • WO 2004/009590 describes pyrazolopyridines with substituted 4-aminopyrimidines for the treatment of CNS diseases.
  • WO 2010/065275 and WO 2011/149921 disclose substituted pyrrolo and dihydropyridopyrimidines as sGC activators.
  • WO 2012/004259 As sGC stimulators, in WO 2012/004259, WO2013 / 131923, WO 2014/131760 and WO 2014/131741 fused aminopyrimidines, in WO 2015/004105 fused triazines and in WO 2012/004258, WO 2012/143510 and WO 2012/152629 Pyrimidines and triazines described.
  • WO 2012/28647 discloses pyrazolopyridines with various azaheterocycles for the treatment of cardiovascular diseases.
  • the object of the present invention is to provide novel substances which act as potent stimulators of soluble guanylate cyclase, are therefore suitable for the treatment and / or prophylaxis of cardiovascular diseases, and have the same or improved physicochemical and / or therapeutic profile.
  • the present invention relates to compounds of the general formula (I)
  • a 1 , A 2 and A 3 are each independently O or S,
  • D 1 , D 2 , D 3 and D 4 are each independently CR 13 or N,
  • R 13 is hydrogen, halogen or (Ci-C i) -alkyl, with the proviso that a maximum of two of the groups D 1 , D 2 , D 3 and D 4 are N, E 1 , E 2 , E 3 and E 4 are each independently CR 14 or N,
  • L is a group * -CR 15A R 15B, - (CR 16A R 16B) P - ** is wherein
  • * represents the point of attachment to the group G
  • ** represents the point of attachment to the triazole ring
  • p stands for a number 0, 1 or 2
  • R 15A is hydrogen, fluorine, (Ci-C alkyl or hydroxy
  • R 15B is hydrogen, fluorine, (Ci-C i) -alkyl or trifluoromethyl, or
  • R 15A and R 15B together with the carbon atom to which they are attached form an oxo group, a 3- to 6-membered carbocycle or a 4- to 6-membered heterocycle,
  • R 16A is hydrogen, fluorine, (Ci-C i) -alkyl or hydroxy
  • R 16B is hydrogen, fluorine, (C 1 -C 4 ) -alkyl or trifluoromethyl,
  • R 3 is (C 1 -C 6) -alkyl, (C 3 -C 4) -cycloalkyl, amino, aminocarbonyl, 4- to 7-membered heterocyclyl, phenyl or pyridyl, wherein (C 1 -C 6) -alkyl has from 1 to 3 substituents independently selected from the group halogen, difluoromethyl, trifluoromethyl, (C3-Cv) -cycloalkyl, di-fluoromethoxy, trifluoromethoxy, (Ci-C4) alkoxy, hydroxycarbonyl, (C1-C4) - alkoxycarbonyl, (Ci-C4) alkoxycarbonylamino , (C 1 -C 4) -alkoxycarbonyl- (C 1 -C 4) -alkylamino, amino, mono- (C 1 -C 4) -alkylamino, di- (C 1 -C 4) -alkylamin
  • R 10 is amino or (C 1 -C 4) -alkoxycarbonylamino
  • R 11 is mono (Ci-C4) alkylamino, aminocarbonyl, or mono- (Ci-C4) alkylamino carbonyl group,
  • R 12 is (C 1 -C 4 ) -alkyl, in which (C 1 -C 4 ) -alkyl having 1 to 3 substituents independently of one another selected from the group consisting of halogen, difluoromethyl, trifluoromethyl, (C 3 -C 4) -cycloalkyl, di-fluoromethoxy, Trifluoromethoxy, (C 1 -C 4) -alkoxy, hydroxycarbonyl, (C 1 -C 4) -alkoxycarbonyl, (C 1 -C 4) -alkoxycarbonylamino, (C 1 -C 4) -alkoxycarbonyl- (C 1 -C 4) -alkylamino, amino, mono (Ci -C4) -alkylamino, di (Ci-C4) -alkylamino, aminocarbonyl, mono- (Ci-C4) -alkylaminocarbonyl, di- (Ci-C4)
  • R 1 is hydrogen or fluorine
  • R 2 is (C 1 -C 6 ) -alkyl or benzyl, where (C 1 -C 6 ) -alkyl is substituted by one substituent trifluoromethyl, where (C 1 -C 6 ) -alkyl may be substituted by 1 to 3 substituents of fluorine, and wherein benzyl is substituted by 1 to 3 substituents fluorine, and their N-oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of N-oxides and salts.
  • Compounds according to the invention are the compounds of the formula (I) and their salts, solvates and solvates of the salts comprising the compounds of the formulas below and their salts, solvates and solvates of the salts and of the formula (I) encompassed by formula (I), hereinafter referred to as exemplary compounds and their salts, solvates and solvates of the salts, as far as the compounds of formula (I), the compounds mentioned below are not already salts, solvates and solvates of the salts.
  • Salts used in the context of the present invention are physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention. Also included are salts which are themselves unsuitable for pharmaceutical applications but can be used, for example, for the isolation or purification of the compounds of the invention.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds of the invention include acid addition salts of mineral acids, carboxylic acids and sulfonic acids, e.g. Salts of hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, phosphoric, methanesulfonic, ethanesulfonic, toluenesulfonic, benzenesulfonic, naphthalenedisulfonic, formic, acetic, trifluoroacetic, propionic, lactic, tartaric, malic, citric, fumaric, maleic and benzoic acids.
  • Salts of hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, phosphoric, methanesulfonic, ethanesulfonic, toluenesulfonic, benzenesulfonic, naphthalenedisulfonic formic, acetic, trifluoroacetic, propionic, lactic, tartaric, malic, citric, fumaric, maleic and benzoic
  • Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention also include salts of customary bases, such as, by way of example and by way of preference, alkali metal salts (for example sodium and potassium salts), alkaline earth salts (for example calcium and magnesium salts) and ammonium salts derived from ammonia or organic amines having 1 to 16 carbon atoms, such as, by way of example and by way of illustration, ethylamine, diethylamine, triethylamine, ethyldiisopropylamine, monoethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, dimethylaminoethanol, procaine, dibenzylamine, N-methylmorpholine, arginine, lysine, ethylenediamine and N-methylpiperidine.
  • customary bases such as, by way of example and by way of preference, alkali metal salts (for example sodium and potassium salts), alkaline earth salts (for example calcium and magnesium salts
  • Solvates in the context of the invention are those forms of the compounds according to the invention which form a complex in the solid or liquid state by coordination with solvent molecules. Hydrates are a special form of solvates that coordinate with water. As solvates, hydrates are preferred in the context of the present invention.
  • the compounds according to the invention may exist in different stereoisomeric forms, ie in the form of configurational isomers or optionally also as conformational isomers (enantiomers and / or diastereomers, including those in the case of atropisomers). The present invention therefore encompasses the enantiomers and diastereoisomers and their respective mixtures.
  • the stereoisomerically uniform components can be isolated in a known manner; Preferably, chromatographic methods are used for this, in particular HPLC chromatography on achiral or chiral phase.
  • the present invention encompasses all tautomeric forms.
  • the present invention also includes all suitable isotopic variants of the compounds of the invention.
  • An isotopic variant of a compound according to the invention is understood to mean a compound in which at least one atom within the compound according to the invention is exchanged for another atom of the same atomic number but with a different atomic mass than the atomic mass that usually or predominantly occurs in nature.
  • isotopes which can be incorporated into a compound of the invention are those of hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorus, sulfur, fluorine, chlorine, bromine and iodine, such as 2 H (deuterium), 3 H (tritium), 13 C, 14 C, 15 N, 17 0, 18 0, 32 P, 33 P, 33 S, 34 S, 35 S, 36 S, 18 F, 36 Cl, 82 Br, 123 I, 124 I, 129 I and 131 I.
  • isotopic variants of a compound of the invention such as, in particular, those in which one or more radioactive isotopes are incorporated, may be useful, for example, for the study of the mechanism of action or drug distribution in the body; Due to the comparatively easy production and detectability, compounds labeled with 3 H or 14 C isotopes are particularly suitable for this purpose.
  • isotopes such as deuterium may result in certain therapeutic benefits as a result of greater metabolic stability of the compound, such as prolonging the body's half-life or reducing the required effective dose;
  • Such modifications of the compounds of the invention may therefore optionally also constitute a preferred embodiment of the present invention.
  • Isotopic variants of the compounds according to the invention can be prepared by the processes known to the person skilled in the art, for example by the methods described below and the rules given in the exemplary embodiments, by using appropriate isotopic modifications of the respective reagents and / or starting compounds.
  • the present invention also includes prodrugs of the compounds of the invention.
  • prodrugs refers to compounds which are themselves biologically active or may be inactive, but during their residence time in the body to be converted into compounds of the invention (for example, metabolically or hydrolytically).
  • R 4 is hydrogen
  • R 5 is hydrogen
  • R 6 may also be in the respective tautomeric forms (see Scheme 1 below); the tautomeric forms are expressly encompassed by the present invention.
  • alkyl is a linear or branched alkyl radical having in each case the number of carbon atoms specified.
  • alkyl is a linear or branched alkyl radical having in each case the number of carbon atoms specified.
  • alkyl is a linear or branched alkyl radical having in each case the number of carbon atoms specified.
  • Cycloalkyl or carbocycle in the context of the invention is a monocyclic, saturated alkyl radical having 3 to 7 or 3 to 6 carbon atoms. Examples which may be mentioned by way of example include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and cycloheptyl.
  • Alkoxy in the context of the invention is a linear or branched alkoxy radical having 1 to 4 carbon atoms. Examples which may be mentioned by way of example include: methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, 1-methylpropoxy, n-butoxy, isobutoxy and tert. Butoxy.
  • Alkoxycarbonyl in the context of the invention are a linear or branched alkoxy radical having 1 to 4 carbon atoms and an oxygen-bonded carbonyl group.
  • alkoxycarbonyl in the context of the invention are a linear or branched alkoxy radical having 1 to 4 carbon atoms and an oxygen-bonded carbonyl group.
  • Alkoxycarbonylamino in the context of the invention represents an amino group having a linear or branched alkoxycarbonyl substituent which has 1 to 4 carbon atoms in the alkyl chain and is linked via the carbonyl group to the nitrogen atom.
  • alkoxycarbonylamino represents an amino group having a linear or branched alkoxycarbonyl substituent which has 1 to 4 carbon atoms in the alkyl chain and is linked via the carbonyl group to the nitrogen atom.
  • Mono-alkylamino in the context of the invention represents an amino group having a linear or branched alkyl substituent which has 1 to 4 carbon atoms. Examples which may be mentioned are: methylamino, ethylamino, n-propylamino, isopropylamino and tert-butylamino.
  • Di-alkylamino in the context of the invention represents an amino group having two identical or different linear or branched alkyl substituents, each having 1 to 4 carbon atoms.
  • Mono-alkylaminocarbonyl in the context of the invention represents an amino group which is linked via a carbonyl group and which has a linear or branched alkyl substituent having 1 to 4 carbon atoms.
  • methylamino carbonyl methylamino carbonyl, ethylaminocarbonyl, n-propylaminocarbonyl, isopropylaminocarbonyl, n-butylaminocarbonyl and ferric butylaminocarbonyl.
  • Di-alkylaminocarbonyl is in the context of the invention an amino group which is linked via a carbonyl group and which has two identical or different linear or branched alkyl substituents each having 1 to 4 carbon atoms. Examples which may be mentioned are: N, N-dimethylaminocarbonyl, N, N-diethylaminocarbonyl, N-ethyl-N-methylaminocarbonyl, N-methyl-N-n-propylaminocarbonyl, N-n-butyl-N-methylaminocarbonyl and N-tert. - butyl-N-methylaminocarbonyl.
  • Alkylsulfonyl in the context of the invention is a linear or branched alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms, which is bonded via a sulfonyl group.
  • a sulfonyl group By way of example and preferably its name: methylsulfonyl, ethylsulfonyl, n-propylsulfonyl, iso-propylsulfonyl, n-butylsulfonyl and tert. -Butylsulfonyl.
  • Alkylsulfonylamino in the context of the invention is an amino group having a linear or branched alkylsulfonyl substituent which has 1 to 6 carbon atoms and is linked via the sulfonyl group to the N-atom.
  • Mono-alkylaminosulfonyl in the context of the invention represents an amino group which is linked via a sulfonyl group and which has a linear or branched alkyl substituent having 1 to 4 carbon atoms.
  • the following may be mentioned by way of example and by way of preference: methylamino-sulfonyl, ethylaminosulfonyl, n-propylaminosulfonyl, isopropylaminosulfonyl, n-butylaminosulfonyl and tert-butylaminosulfonyl.
  • Di-alkylaminosulfonyl in the context of the invention is an amino group which is linked via a sulfonyl group and which has two identical or different linear or branched alkyl substituents each having 1 to 4 carbon atoms. Examples which may be mentioned are: N, N-dimethylaminosulfonyl, N, N-diethylaminosulfonyl, N-ethyl-N-methylaminosulfonyl, N-methyl-N-n-propylaminosulfonyl, N-n-butyl-N-methylaminosulfonyl and N-tert. - butyl-N-methylaminosulfonyl.
  • Heterocycle or heterocyclyl in the context of the invention is a saturated heterocycle having a total of 4 to 7 ring atoms which contains one or two ring heteroatoms from the series N, O and / or S and via a ring carbon atom or optionally a ring nitrogen - atom is linked.
  • Examples include: azetidinyl, pyrrolidinyl, pyrazolidinyl, tetrahydrofuranyl, piperidinyl, piperazinyl, tetrahydropyranyl, morpholinyl and Thiomorpholinyl.
  • Preferred are azetidinyl, pyrrolidinyl, tetrahydrofuranyl, piperidinyl, piperazinyl, tetrahydropyranyl and morpholinyl.
  • An oxo group in the context of the invention is an oxygen atom which is bonded via a double bond to a carbon atom.
  • Halogen is in the context of the invention for fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • radicals are substituted in the compounds according to the invention, the radicals can, unless otherwise specified, be monosubstituted or polysubstituted. In the context of the present invention, the meaning is independent of each other for all radicals which occur repeatedly. Substitution with one, two or three identical or different substituents is preferred. In the context of the present invention, preference is given to compounds of the formula (I) in which Q is a group of the formula
  • a 2 is O
  • a 3 stands for S
  • D 1 is CR 13 or N
  • R 13 is hydrogen
  • D 2 , D 3 and D 4 are each independently CH, E 1 , E 3 and E 4 are each independently CH, E 2 is CR 14 ,
  • L is a group * -CR 15A R 15B - (CR 16A R 16B ) P - **, where * is the point of attachment to the group G,
  • ** represents the point of attachment to the triazole ring
  • p stands for a number 0 or 1
  • R 15A is hydrogen or methyl
  • R 15B is hydrogen or methyl
  • R 16A is hydrogen
  • R 16B is hydrogen
  • R 3 is (Ci-C i) -alkyl, cyclopropyl, cyclobutyl, amino, aminocarbonyl, phenyl or pyridyl, wherein (Ci-C i) -alkyl having 1 or 2 substituents independently selected from the group fluorine, trifluoromethyl, cyclopropyl , Cyclobutyl,
  • Trifluoromethoxy, (Ci-C i) alkoxy and pyrrolidin-2-one-l -yl may be substituted, and wherein phenyl and pyridyl may be substituted with 1 or 2 substituents independently selected from the group fluorine, methyl, amino and hydroxymethyl .
  • R 4 is hydrogen, (Ci-C 4 ) -alkyl or benzyl, wherein (Ci-C i) -alkyl having 1 or 2 substituents independently selected from the group fluorine, trifluoromethyl, cyclopropyl, cyclobutyl, trifluoromethoxy, methoxy, ethoxy , Methoxycarbonyl and ethoxycarbonyl, and wherein benzyl may be substituted with 1 or 2 substituents independently selected from the group of fluorine and methyl,
  • R 5 is hydrogen, methyl or ethyl, in which methyl and ethyl may be substituted by 1 substituent selected from among fluorine, trifluoromethyl, cyclopropyl, cyclobutyl, trifluoromethoxy, methoxy, ethoxy, hydroxycarbonyl, methoxycarbonyl and ethoxycarbonyl,
  • R 6 represents hydrogen, methyl or ethyl, in which methyl and ethyl may be substituted by 1 substituent selected from among fluorine, trifluoromethyl, cyclopropyl, cyclobutyl, trifluoromethoxy, methoxy, ethoxy, hydroxycarbonyl, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl and piperidin-1-yl,
  • R 7 is amino, methoxycarbonylammo or methoxycarbonyl-N-methylamino
  • R 8 is methyl or ethyl
  • R 9 is (C 1 -C 12) -alkyl, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, aminocarbonyl, methylaminocarbonyl or ethylaminocarbonyl,
  • R 10 is amino, Methoxycarbonylammo or ethoxycarbonylamino
  • R 11 is methylamino, ethylamino or aminocarbonyl
  • R 12 is (C 1 -C 4 ) -alkyl, in which (C 1 -C 4 ) -alkyl having 1 substituent selected from the group consisting of fluorine, trifluoromethyl, cyclopropyl, cyclobutyl, trifluoromethoxy, methoxy, ethoxy, hydroxycarbonyl, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, amino, Methylamino, ethylamino, methylaminocarbonyl and ethylaminocarbonyl, in which methylaminocarbonyl and ethylaminocarbonyl in turn may be substituted with 1 substituent trifluoromethyl,
  • R 1 is hydrogen or fluorine
  • R 2 is 2-fluorobenzyl, and their salts, solvates and solvates of the salts.
  • Q is a group of the formula
  • D 1 is CR 13 or N
  • R 13 is hydrogen
  • D 2 , D 3 and D 4 are each independently CH,
  • E 1 , E 3 and E 4 are each independently CH,
  • E 2 is CR 14 ,
  • R 14 is chlorine
  • p is a number 0 or 1
  • R 15A is hydrogen or methyl
  • R 15B is hydrogen or methyl
  • R 16A is hydrogen
  • R 16B is hydrogen, R 1 is hydrogen or fluorine, R 2 is 2-fluorobenzyl, and their salts, solvates and solvates of the salts.
  • # is the point of attachment to the pyrazolopyridine, A 2 is O, A 3 is S,
  • R 3 is methyl, cyclopropyl, cyclobutyl or amino
  • R 4 is hydrogen, methyl or ethyl, in which methyl and ethyl may be substituted by 1 or 2 substituents independently of one another selected from the group trifluoromethyl, methoxy, methoxycarbonyl and ethoxycarbonyl, is hydrogen, amino, methoxycarbonylamino or methoxycarbonyl-methylamino is methyl,
  • R io stands for amino
  • R 11 is methylamino
  • R 1 is hydrogen
  • R 2 is 2-fluorobenzyl, and their salts, solvates and solvates of the salts.
  • D 1 , D 2 , D 3 and D 4 are each independently CR 13 or N, wherein
  • R 13 is hydrogen, fluorine, chlorine or methyl, with the proviso that at most one of the groups D 1 , D 2 , D 3 and D 4 is N, E 1 , E 2 , E 3 and E 4 are each independently are CR 14 or N, in which
  • L represents a group * -CR 15A R 15B - (CR 16A R 16B ) P - ** wherein
  • * represents the point of attachment to the group G
  • ** represents the point of attachment to the triazole ring
  • p stands for a number 0 or 1
  • R 15A is hydrogen, fluorine, methyl or hydroxy
  • R 15B is hydrogen, methyl or trifluoromethyl
  • R 15A and R 15B together with the carbon atom to which they are attached form an oxo group, a cyclopropyl, cyclobutyl or cyclopentyl ring or an azetidinyl or oxetanyl ring,
  • R 16A is hydrogen
  • R 16B is hydrogen
  • their salts, solvates and solvates of the salts are hydrogen
  • R 7 is amino, methoxycarbonylamino or methoxycarbonyl-N-methylamino
  • R 8 is methyl or ethyl, and their salts, solvates and solvates of the salts.
  • # is the point of attachment to the pyrazolopyridine, is (Ci-C i) -alkyl, cyclopropyl, cyclobutyl, amino, aminocarbonyl, phenyl or pyridyl, wherein (Ci-C i) -alkyl having 1 or 2 substituents independently selected from the group fluorine, trifluoromethyl, cyclopropyl, cyclobutyl, trifluoromethoxy, (Ci-C i) -alkoxy and pyrrolidin-2-one-l -yl may be substituted, and wherein phenyl and pyridyl having 1 or 2 substituents independently selected from the group Fluorine, methyl, amino and hydroxymethyl, is hydrogen, (Ci-C i) -alkyl or benzyl, wherein (Ci-C i) -alkyl having 1 or 2 substituents independently selected from the group fluorine, trifluoromethyl, Cy
  • R 3 is methyl, cyclopropyl, cyclobutyl or amino, and their salts, solvates and solvates of the salts.
  • R 4 is hydrogen, methyl or ethyl, wherein methyl and ethyl may be substituted with 1 or 2 substituents independently selected from the group trifluoromethyl, methoxy, methoxycarbonyl and ethoxycarbonyl, and their salts, solvates and solvates of the salts.
  • R 7 is amino, methoxycarbonylammo or methoxycarbonyl-N-methylamino
  • R 8 is methyl or ethyl
  • # is the point of attachment to the pyrazolopyridine, A 2 is O, A 3 is S,
  • R 3 is methyl, amino or aminocarbonyl
  • R 4 is hydrogen or methyl, wherein methyl may be substituted with 1 substituent trifluoromethyl
  • R 5 is 2,2,2-trifluoroethyl
  • R 6 is hydrogen or 2,2,2 Trifluoroethyl
  • R 7 is amino, methoxycarbonylamino or methoxycarbonyl-N-methylamino
  • R 8 is methyl
  • R 10 is amino or methoxycarbonylamino
  • R 11 is methylamino
  • their salts, solvates and solvates of the salts
  • # is the point of attachment to the pyrazolopyridine
  • R 5 is 2,2,2-trifluoroethyl
  • R 6 is hydrogen or 2,2,2-trifluoroethyl
  • # is the point of attachment to the pyrazolopyridine, A 2 is O, A 3 is S,
  • R 10 is amino or methoxycarbonylamino
  • R 11 is methylamino
  • their salts, solvates and solvates of the salts are also replaced by residue definitions of other combinations, regardless of the particular combinations of the residues indicated.
  • the invention further provides a process for the preparation of the compounds of the formula (I) according to the invention which comprises reacting a compound of the formula (II)
  • R 3A is (Ci-C 6 ) -alkyl, (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl, 4- to 7-membered heterocyclyl, phenyl or pyridyl, wherein (Ci-Ce) alkyl having 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of halogen, difluoromethyl, trifluoromethyl, (C 3 -C 4) -cycloalkyl, di-fluoromethoxy, trifluoromethoxy, (C 1 -C 4) -alkoxy, hydroxycarbonyl, (C 1 -C 4) -alkoxycarbonyl, (C 1 -C 4) -alkoxycarbonylamino , (C 1 -C 4) -alkoxycarbonyl- (C 1 -C 4) -alkylamino, amino, mono- (C 1 -C 4) -alkylamino, di- (C 1 -C 4)
  • R 1 , R 2 and R 3A each have the meanings given above, or
  • T 1 is hydrogen or (C 1 -C 4 ) -alkyl, in an inert solvent with hydrazine carbothioamide to form a compound of formula (IC)
  • R is amino, or a compound of formula (V) in an inert solvent hydrazmcarboximidamide to a compound of formula (I-Dl)
  • R is (C 1 -C 4 ) -alkyl or benzyl, wherein (Ci-C i) alkyl having 1 to 3 substituents independently selected from the group halogen, difluoromethyl, trifluoromethyl, (C3-Cv) -cycloalkyl, di-fluoromethoxy, trifluoromethoxy, (Ci-C i) alkoxy, hydroxycarbonyl , (C 1 -C 4) -alkoxycarbonyl, (C 1 -C 4) -alkoxycarbonylamino, (C 1 -C 4) -alkoxycarbonyl- (C 1 -C 4) -alkylamino, amino, mono- (C 1 -C 4) -alkylamino, di- (C 1 -C 4) -alkylamino, C 4) -alkylamino, amino-carbonyl, mono- (C 1 -C 4) -alkylamino,
  • halogen in particular chlorine or bromine, mesylate or tosylate,
  • R 1 , R 2 , R 3D and R 4D in each case have the meanings given above, or
  • R 7E is amino, cyclized, or [F] a compound of the formula (V) in an inert solvent in the presence of a suitable coupling reagent with a compound of the formula (IX)
  • R, R, D, D, D and D are each as defined above, cyclized, or a compound of the formula (X) in an inert solvent in the presence of a suitable base and hydroxylammonium chloride with a compound of the formula (XII)
  • T 2 is (C 1 -C 4 ) -alkyl, to give a compound of the formula (XIII)
  • R, R 2 and T 2 in each case have the meanings indicated above, and then these in an inert solvent with ammonia compound of the formula (IH)
  • R 1 and R each have the meanings given above, or
  • R 1, R 2 and R 6 are each as defined above, cyclized, or
  • T 3 is hydrogen or (C 1 -C 4 ) -alkyl, in an inert solvent in the presence of a suitable base with or without coupling reagent in a compound of formula (IJ)
  • T 4 is (C 4 -C 9 ) -alkyl, to give a compound of the formula (XX)
  • E 1 , E 2 , E 3 , E 4 , R 1 and R 2 in each case have the meanings given above, and these in the following in an inert solvent in the presence of a suitable acid with sodium nitrite in a compound of formula (IK )
  • E 1 , E 2 , E 3 , E 4 , R 1 and R 2 in each case have the meanings given above, and optionally cleaving protective groups present according to methods known to the person skilled in the art, and / or optionally the resulting compounds of the formula ( IA), (IB), (IC), (I-D1), (I-D2), (IE) (IF), (IG), (IH), (II), (IJ) and (IK) optionally with the appropriate (i) solvents and / or (ii) acids or bases in their solvates, salts and / or solvates of the salts.
  • the compounds of the formula (IA), (IB), (IC), (I-D1), (I-D2), (IE) (IF), (IG), (IH), (II), (IJ) and (IK) belong to the group of the compound of the formula (I) according to the invention.
  • Inert solvents for the reaction (II) + (III) - > (IA) are, for example, alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol or tert-butanol, ethers such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, Glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, hydrocarbon Substances such as benzene, xylene, toluene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or other solvents such as dimethylformamide (DMF), dimethyl sulfoxide (DMSO), NN'-dimethylpropyleneurea (DMPU), dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone (NMP), pyridine, acetonitrile or sulfolane. It is likewise possible to use mixtures of the solvents mentioned. Preferred is DMSO
  • Suitable bases for process step (II) + (III) -> (I-A) are the customary inorganic or organic bases. These include preferably alkali metal hydroxides such as lithium, sodium or potassium hydroxide, alkali metal or alkaline earth metal carbonates such as lithium, sodium, potassium, calcium or cesium carbonate, alkali alcoholates such as sodium or potassium, sodium or potassium or sodium or Potassium tert-butoxide, alkali metal hydrides such as sodium or potassium hydride or amides such as sodium amide, lithium or potassium bis (trimethylsilyl) amide or lithium diisopropylamide. Cesium carbonate is preferably used.
  • alkali metal hydroxides such as lithium, sodium or potassium hydroxide
  • alkali metal or alkaline earth metal carbonates such as lithium, sodium, potassium, calcium or cesium carbonate
  • alkali alcoholates such as sodium or potassium, sodium or potassium or sodium or Potassium tert-butoxide
  • alkali metal hydrides such as sodium
  • Suitable copper (I) species for the process step (II) + (III) -> ⁇ (IA) are inorganic copper (I) salts such as copper (I) bromide or copper (I) iodide , see also Nagasawa, H. et al, J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 15080-15081.
  • the reaction (II) + (III) -> (IA) is generally carried out in a temperature range from + 80 ° C to + 180 ° C, preferably at + 100 ° C to + 150 ° C, optionally in a microwave.
  • the reaction can be carried out at normal, elevated or at reduced pressure (for example from 0.5 to 5 bar). Generally, one works at normal pressure.
  • Inert solvents for process step (II) + (IV) -> ⁇ (IB) are for example ethers such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, hydrocarbons such as benzene, xylene, toluene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or other solvents such as Dimethylformamide (DMF), dimethyl sulfoxide (DMSO), NN'-dimethyl propyleneurea (DMPU), dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone ( ⁇ ), pyridine, acetonitrile or sulfolane. It is likewise possible to use mixtures of the solvents mentioned. Preferred is DMF.
  • Suitable bases for the reaction (II) + (IV) -> ⁇ (IB) are the usual inorganic or organic bases. These include preferably alkali metal hydroxides such as, for example, lithium, sodium or potassium hydroxide, alkali metal or alkaline earth metal carbonates such as lithium, sodium, potassium, calcium or cesium carbonate, alkali metal alcoholates such as sodium or potassium methoxide, sodium or potassium ethoxide or sodium or potassium hydroxide.
  • alkali metal hydroxides such as, for example, lithium, sodium or potassium hydroxide
  • alkali metal or alkaline earth metal carbonates such as lithium, sodium, potassium, calcium or cesium carbonate
  • alkali metal alcoholates such as sodium or potassium methoxide, sodium or potassium ethoxide or sodium or potassium hydroxide.
  • alkali metal hydrides such as sodium or potassium hydride
  • amides such as sodium amide, lithium, sodium or potassium bis (trimethylsilyl) amide or lithium diisopropylamide
  • organic amines such as triethylamine, N-methylmorpholine, N- Methylpiperidine, N, N-diisopropylethylamine, pyridine, l, 5-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene (DBN), 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU) or l, 4- diazabicyclo [2.2.2] octane (DABCO ®).
  • DBN non-5-ene
  • DBU 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene
  • DBU 4- diazabicyclo [2.2.2] octane
  • reaction (II) + (IV) -> (IB) may optionally be carried out in the presence of a dialkyl azodicarboxylate such as azodiethylodicarboxylate (DEAD), diisopropyl azodicarboxylate (DIAD), di-tert-butyl azodicarboxylate, NNN'N'- Tetramethylazodicarboxamide (TMAD), 1 '- (azodicarbonyl) -dipiperidine (ADDP) or 4,7-dimethyl-3,5,7-hexahydro-l, 2,4,7-tetrazocine-3,8-dione (DHTD ).
  • a dialkyl azodicarboxylate such as azodiethylodicarboxylate (DEAD), diisopropyl azodicarboxylate (DIAD), di-tert-butyl azodicarboxylate, NNN'N'- Tetramethylazodicarboxamide (TMAD), 1
  • the reaction (II) + (IV) -> (I-B) is generally carried out in a temperature range of -20 ° C to + 80 ° C, preferably at + 10 ° C to + 40 ° C, optionally in a microwave.
  • the reaction may be carried out at normal, elevated or reduced pressure (e.g., from 0.5 to 5 bar). Generally, one works at normal pressure.
  • Inert solvents for the reactions (V) - » ⁇ (IC) and (V) -» ⁇ (I-Dl) are alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol or tert-butanol, ethers such as Diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, hydrocarbons such as benzene, xylene, toluene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or other solvents such as dimethylformamide (DMF), dimethyl sulfoxide (DMSO), N, N'-dimethylpropyleneurea (DMPU), dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone ( ⁇ ), pyridine, acetonitrile or sulfolane. It is likewise possible to use mixtures of the solvents mentioned. Preference
  • Suitable bases are alkali metal hydroxides such as lithium, sodium or potassium hydroxide, alkali metal or alkaline earth metal carbonates such as lithium, sodium, potassium, calcium or cesium carbonate, alkali metal alcoholates such as sodium or potassium, sodium or potassium or sodium or Potassium tert-butylate, alkali metal hydrides such as sodium or potassium hydride, amides such as sodium amide, lithium, sodium or potassium bis (trimethylsilyl) amide or lithium diisopropylamide, or organic amines such as triethylamine, N-methylmorpholine, N-methylpiperidine, NN Diisopropylethylamine, pyridine, 1,5-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene (DBN), l, 8-diazabicyclo [5.4.0] undec
  • alkali metal hydroxides such as lithium, sodium or potassium hydroxide
  • alkali metal or alkaline earth metal carbonates such as lithium, sodium, potassium, calcium
  • Suitable coupling reagents are, for example, carbodiimides such as N, N'-diethyl, NN'-dipropyl, N, N'-diisopropyl, N, N'-dicyclo- hexylcarbodiimide (DCC) or N- (3-dimethylaminopropyl) -N'-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDC), phosgene derivatives such as NN'-carbonyldiimidazole (CDI), 1,2-oxazolium compounds such as 2-ethyl-5-phenyl-1 , 2-oxazolium-3-sulphate or 2-ferric-butyl-5-methylisoxazolium perchlorate, acylamin
  • the reactions (V) -> (IC) and (V) -> (I-Dl) are generally in a temperature range from 0 ° C to + 120 ° C, preferably at + 10 ° C to + 80 ° C, optionally in a microwave, performed.
  • the reaction can be carried out at normal, elevated or at reduced pressure (for example from 0.5 to 5 bar). Generally, one works at normal pressure
  • Inert solvents for the reactions (V) - > (VII) and (I-Dl) + (VI) - > ⁇ (I-D2) are ethers such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, hydrocarbons such as benzene, xylene , Toluene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or other solvents such as dimethylformamide (DMF), dimethyl sulfoxide (DMSO), NN'-dimethyl propyleneurea (DMPU), dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone (NMP), pyridine, acetonitrile, or sulfolane. It is likewise possible to use mixtures of the solvents mentioned. Preference is given to tetrahydrofuran or DMF.
  • Suitable bases for the reactions (V) - > (VII) and (I-Dl) + (VI) - > ⁇ (I-D2) are the usual inorganic or organic bases. These include preferably alkali metal hydroxides such as lithium, sodium or potassium hydroxide, alkali metal or alkaline earth metal carbonates such as lithium, sodium, potassium, calcium or cesium carbonate, alkali alcoholates such as sodium or potassium, sodium or potassium or sodium or Potassium tert-butoxide, alkali metal hydrides such as sodium or potassium hydride, amides such as sodium amide, lithium, sodium or potassium bis (trimethylsilyl) amide or lithium diisopropylamide, or organic amines such as triethylamine, N-methylmorpholine, N-methylpiperidine, NN Diisopropylethylamine, pyridine, 1,5- Diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene (DBN), l, 8-diazabicyclo [5.4.0
  • the reactions (V) -> (VII) and (I-Dl) + (VI) -> (I-D2) are generally carried out in a temperature range of -78 ° C to + 100 ° C.
  • the reaction (V) -> (VII) is preferably carried out generally in a temperature range of -78 ° C to + 20 ° C.
  • the reaction (I-Dl) + (VI) -> (TD2) is generally carried out in a temperature range of + 50 ° C to + 80 ° C.
  • the reactions may be at normal, elevated or reduced pressure (e.g., from 0.5 to 5 bar). Generally, one works at normal pressure.
  • Inert solvents for the cyclization (VII) + (VIII) - > ⁇ (IE) are alcohols, such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, tert-butanol or n-pentanol, ethers, such as diethyl ether, Dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, hydrocarbons such as benzene, xylene, toluene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or other solvents such as dimethylformamide (DMF), dimethylsulfoxide (DMSO), NN'-dimethylpropyleneurea (DMPU), dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone ( ⁇ ), pyridine, acetonitrile or sulfolane.
  • alcohols such as methanol, ethanol, n
  • reaction (VII) + (VIII) -> (IE) is generally carried out in a temperature range of + 50 ° C to + 160 ° C, preferably carried out in a temperature range of + 100 ° C to + 150 ° C.
  • the reaction can be carried out at normal, elevated or at reduced pressure (for example from 0.5 to 5 bar). Generally, one works at normal pressure.
  • Suitable Kupplungsreagezien for implementation (V) + (IX) - » ⁇ (IF) include carbonyl diimides such as N, N'-diethyl, N, N'-dipropyl, N, N'-diisopropyl, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide (DCC ) or N- (3-dimethylaminoisopropyl) -N'-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDC), phosgene derivatives such as NN'-carbonyldiimidazole (CDI), 1, 2-oxazolium compounds such as 2-ethyl-5-phenyl-1, 2 oxazolium-3-sulphate or 2-tert.-butyl-5-methylisoxazolium perchlorate, acylamino compounds such as 2-ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydroquinoline, or isobutyl chloroformate, propane
  • Suitable bases for the reaction (V) + (IX) -> ⁇ (IF) are the usual inorganic or organic bases. These include preferably alkali metal hydroxides such as, for example, lithium, sodium or potassium hydroxide, alkali metal or alkaline earth metal carbonates such as lithium, sodium, potassium, calcium or cesium carbonate, alkali alcoholates such as sodium or potassium methoxide, sodium or potassium ethanolate or sodium or potassium hydroxide.
  • alkali metal hydroxides such as, for example, lithium, sodium or potassium hydroxide
  • alkali metal or alkaline earth metal carbonates such as lithium, sodium, potassium, calcium or cesium carbonate
  • alkali alcoholates such as sodium or potassium methoxide, sodium or potassium ethanolate or sodium or potassium hydroxide.
  • alkali metal hydrides such as sodium or potassium hydride
  • amides such as sodium amide, lithium, sodium or potassium bis (trimethylsilyl) amide or lithium diisopropylamide
  • organic amines such as triethylamine, N-methylmorpholine, N-methylpiperidine, N, N-diisopropylethylamine, Pyridine, l, 5-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene (DBN), 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU) or l, 4-diazabicyclo [2.2.2] octane (DABCO ®).
  • DBN non-5-ene
  • DBU 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene
  • DBU 4-diazabicyclo [2.2.2] octane
  • Benzotriazol-1-yloxy-tris (pyrrolidino) phosphonium hexafluorophosphate (PyBOP) is preferably used in combination with N, N-diisopropylethylamine.
  • the reaction (V) + (IX) -> (I-F) is generally carried out in a temperature range of 0 ° C to + 140 ° C, preferably carried out in a temperature range of + 20 ° C to + 120 ° C.
  • the reaction may be carried out at normal, elevated or reduced pressure (e.g., from 0.5 to 5 bar). Generally, one works at normal pressure.
  • Inert solvents are alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, tert-butanol or 1, 2-ethanediol, ethers such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, carbon tetrachloride, Trichlorethylene, chlorobenzene or 1, 2-dichlorobenzene, hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or other solvents such as acetone, methyl ethyl ketone, ethyl acetate,
  • reaction (X) + (XI) -> (IG) is generally carried out in a temperature range from + 50 ° C to + 200 ° C, preferably from + 100 ° C to + 160 ° C.
  • the reaction can be carried out at normal or elevated pressure (for example in the range from 0.5 to 5 bar). Generally one works at elevated pressure or normal pressure.
  • the reaction (X) + (XI) -> (IG) takes place in the presence of a suitable copper species such as, for example, copper (I) chloride, copper (I) bromide, copper (I) iodide, copper ( II) bromide, copper (II) iodide or copper (II) acetate, with the addition of 3,4,7,8-tetramethyl-l, 10-phenanthroline and zinc (II) iodide, see also Nagasawa, H. et al, J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 15080-15081.
  • a suitable copper species such as, for example, copper (I) chloride, copper (I) bromide, copper (I) iodide, copper ( II) bromide, copper (II) iodide or copper (II) acetate, with the addition of 3,4,7,8-tetramethyl-l, 10-phenanthroline and zinc (II) iodide,
  • reaction (X) + (XII) -> (XIII) proceeds in a one-pot variant initially with the formation of the hydroxyimidamide, followed by reaction with the compound (XII) to give the 1,2,4-oxadiazole.
  • the formation of the Hydroxyimidamids takes place in an inert solvent such as alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, tert-butanol or 1,2-ethanediol, ethers such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, or other solvents such as acetone, methyl ethyl ketone, ethyl acetate, acetonitrile, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, N, N-dimethylpropyleneurea (DMPU), N-methylpyrrolidone (II), sulfolane or pyridine, preferably in ethanol.
  • alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol,
  • Suitable bases for the formation of the Hydroxyimidamids are the usual inorganic or organic bases. These include preferably alkali metal or alkaline earth metal carbonates, such as lithium, sodium, potassium, calcium or cesium carbonate, alkali metal alcoholates, such as sodium or potassium methoxide, sodium or potassium ethoxide or sodium or potassium tert-butoxide. Preference is given to potassium carbonate.
  • alkali metal or alkaline earth metal carbonates such as lithium, sodium, potassium, calcium or cesium carbonate
  • alkali metal alcoholates such as sodium or potassium methoxide, sodium or potassium ethoxide or sodium or potassium tert-butoxide. Preference is given to potassium carbonate.
  • Hydroxyimidamids generally takes place at a temperature of + 50 ° C to + 120 ° C.
  • the conversion of the carboxylic acid ester (XIII) into the amide (IH) is carried out under the conditions known to the person skilled in the art, for example with ammonia in ethanol at a temperature of + 40 ° C. to + 80 ° C., optionally in a microwave.
  • the reaction (XIV) - > (XV) takes place in a solvent which is inert under the reaction conditions.
  • Inert solvents are alcohols, such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, tert-butanol or 1,2-ethanediol, ethers, such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, halohydrocarbons, such as dichloromethane, trichloromethane, Tetrachloromethane, trichlorethylene, chlorobenzene or 1, 2-dichlorobenzene, hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or other solvents such as acetone, methyl ethyl ketone, ethyl acetate, acetonitrile, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, N,
  • Suitable bases for this reaction are the usual inorganic or organic bases. These include preferably alkali metal hydroxides such as lithium, sodium or potassium hydroxide, Alkalioder Erdalkalicarbonate such as lithium, sodium, potassium, calcium or cesium carbonate, alkali alcoholates such as sodium or potassium, sodium or potassium or sodium or potassium tert.
  • alkali metal hydroxides such as lithium, sodium or potassium hydroxide
  • Alkalioder Erdalkalicarbonate such as lithium, sodium, potassium, calcium or cesium carbonate
  • alkali alcoholates such as sodium or potassium, sodium or potassium or sodium or potassium tert.
  • alkali metal hydrides such as sodium or potassium hydride
  • amides such as sodium amide, lithium, sodium or potassium bis (trimethylsilyl) amide or lithium diisopropylamide
  • organic amines such as triethylamine, N-methylmorpholine, N-methylpiperidine, N, N-diisopropylethylamine, Pyridine, l, 5-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene (DBN), 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU) or l, 4-diazabicyclo [2.2.2] octane (DABCO ®).
  • triethylamine is used.
  • the process step (XIV) -> (XV) is carried out in the presence of a suitable palladium and / or copper catalyst.
  • a suitable palladium catalyst for example, palladium on activated carbon, palladium (II) acetate, tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), bis (triphenylphosphine) palladium (II) chloride, bis (acetonitrile) palladium (II ) chloride and [ ⁇ , - bis (diphenylphosphino) ferrocene] dichloropalladium (II) -dichloromethane complex, optionally in combination with additional phosphine ligands such as (2-biphenyl) di-tert.
  • Suitable copper catalysts are, for example, copper bronze, copper (I) iodide or copper (I) bromide.
  • reaction (XIV) -> (XV) is generally carried out in a temperature range from + 20 ° C to + 180 ° C, preferably at + 50 ° C to + 120 ° C, optionally in a microwave.
  • the reaction can be carried out at normal, elevated or at reduced pressure (for example from 0.5 to 5 bar). Generally, one works at normal pressure.
  • the process step (XV) -> (XVI) takes place in a solvent which is inert under the reaction conditions.
  • Inert solvents are alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, tert-butanol or 1, 2-ethanediol, ethers such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, carbon tetrachloride, Trichlorethylene, chlorobenzene or 1, 2-dichlorobenzene, hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or other solvents such as acetone, methyl ethyl ketone, ethyl acetate, acetonitrile, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, N, N-d
  • the reaction (XV) -> (XVI) takes place in the presence of a suitable base.
  • Suitable bases for this reaction are the usual inorganic or organic bases. These include preferably alkali metal hydroxides such as, for example, lithium, sodium or potassium hydroxide, alkalis or alkaline earth metal carbonates such as lithium, sodium, potassium, calcium or cesium carbonate, alkali alcoholates such as sodium or potassium methoxide, sodium or potassium ethoxide or sodium or potassium hydroxide.
  • alkali metal hydrides such as sodium or potassium hydride
  • amides such as sodium amide, lithium, sodium or potassium bis (trimethylsilyl) amide or lithium diisopropylamide
  • organic amines such as triethylamine, N-methylmorpholine, N-methylpiperidine, NN- Diisopropylethylamine, pyridine, 1,5-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene (DBN), 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU) or 1,4-diazabicyclo [2.2. 2] octane (DABCO ®).
  • potassium carbonate is used.
  • the reaction (XV) -> (XVI) is generally carried out in a temperature range from + 0 ° C to + 80 ° C, preferably at + 20 ° C to + 50 ° C, optionally in a microwave.
  • the reaction can be carried out at normal, elevated or at reduced pressure (for example from 0.5 to 5 bar). Generally, one works at normal pressure.
  • the cyclization (XVI) - > (II) takes place in a solvent which is inert under the reaction conditions.
  • Inert solvents are alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, tert-butanol or 1, 2-ethanediol, ethers such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, carbon tetrachloride, Trichlorethylene, chlorine benzene or 1, 2-dichlorobenzene, hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or other solvents such as acetone, methyl ethyl ketone, ethyl acetate, acetonitrile, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, N, N-d
  • the cyclization (XVI) - » ⁇ (II) is carried out under copper-catalyzed conditions, preferably using copper (II) sulfate pentahydrate and sodium ascorbate [see. eg Sharpless B. et al., Angew. Chem. Int. Ed. 2002, Vol. 41, 14, 2596-2599].
  • the reaction (XVI) -> (II) is generally carried out in a temperature range of + 0 ° C to + 80 ° C, preferably at + 20 ° C to + 50 ° C, optionally in a microwave.
  • the reaction can be carried out at normal, elevated or at reduced pressure (for example from 0.5 to 5 bar). Generally, one works at normal pressure.
  • Inert solvents for the reaction (I-D2-1) -> (IJ) are alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol or tert-butanol, ethers such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, hydrocarbons such as benzene, xylene, toluene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or other solvents such as dimethylformamide (DMF), dimethyl sulfoxide (DMSO), N, N'-dimethylpropyleneurea (DMPU), dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone (II), Pyridine, acetonitrile or sulfolane. It is likewise possible to use mixtures of the solvents mentioned. Preferred is DMSO or DMF.
  • Suitable bases are alkali metal hydroxides such as, for example, lithium, sodium or potassium hydroxide, alkali metal or alkaline earth metal carbonates such as lithium, sodium, potassium, calcium or cesium carbonate, alkali alcoholates such as sodium or potassium methoxide, sodium or potassium ethanolate or sodium or potassium hydroxide.
  • alkali metal hydrides such as sodium or potassium hydride
  • amides such as sodium amide, lithium, sodium or potassium bis (trimethylsilyl) amide or lithium diisopropylamide
  • organic amines such as triethylamine, N-methylmorpholine, N-methylpiperidine, N, N-diisopropylethylamine, Pyridine, l, 5-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene (DBN), 1, 8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU) or l, 4-diazabicyclo [2.2.2] octane (DABCO ®).
  • DBU 1-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene
  • DBU 1, 8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene
  • l 4-diazabicyclo [2.2.2] octane
  • DBU 4-diazabicyclo [2.2.2]
  • Suitable coupling reagents are, for example, carbodiimides such as NN'-diethyl, NN'-dipropyl, NN-diisopropyl, NN'-dicyclohexylcarbodiimide (DCC) or N- (3-dimethylaminopropyl) -N'-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDC), phosgene derivatives such as NN'-carbonyldiimidazole (CDI), 1,2-oxazolium compounds such as 2-ethyl-5-phenyl-1, 2-oxazolium-3-sulphate or 2-ferric-butyl-5-methylisoxazolium perchlorate, acylamino compounds such as 2-ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydroquinoline
  • the reaction (I-D2-1) -> (I-J) are generally carried out in a temperature range from + 50 ° C to + 180 ° C, preferably at + 100 ° C to + 150 ° C, optionally in a microwave.
  • the reaction may be carried out at normal, elevated or reduced pressure (e.g., from 0.5 to 5 bar). Generally, one works at normal pressure
  • Inert solvents are alcohols, such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, tert-butanol or 1,2-ethanediol, ethers, such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, halohydrocarbons, such as dichloromethane, trichloromethane, Tetrachloromethane, trichlorethylene, chlorobenzene or 1, 2-dichlorobenzene, hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or other solvents such as acetone, methyl ethyl, ethers, such as ethersulfate, n-propanol, isopropanol, n-butanol, tert
  • Suitable Lewis acids for process step (XVII) + (XVIII) + (XIX) -> (XX) are boron trifluoride-diethyl ether complex, cerium (IV) ammonium nitrate (CAN), tin (II) chloride, lithium Perchlorate, zinc (II) chloride, indium (III) chloride, indium (III) bromide or Scaniumtrifluormethan- sulfonate.
  • scium trifluoromethanesulfonate is used.
  • the reaction (XVII) + (XVIII) + (XIX) -> (XX) is generally in a temperature range from 0 ° C to + 80 ° C, preferably at + 20 ° C to + 50 ° C, optionally in a microwave , carried out.
  • the reaction may be carried out at normal, elevated or reduced pressure (e.g., from 0.5 to 5 bar). Generally, one works at normal pressure
  • the cleavage of the group T 4 in process step (XX) -> (XXI) is carried out by the methods known in the art, for example using trifluoroacetic acid in dichloromethane at a temperature of 0 ° C to + 40 ° C.
  • Suitable acids for the reaction (XXI) - » ⁇ (IK) are, for example, inorganic acids such as hydrochloric acid / hydrochloric acid, sulfuric acid or phosphoric acid and organic acids such as methanesulfonic acid, toluenesulfonic acid or trifluoroacetic acid.
  • Inert solvents for the reaction (XXI) - » ⁇ (IK) are, for example, water or alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol or z o-propanol, or mixtures of solvents.
  • reaction (XXI) -> (I-K) is preferably carried out in a temperature range from 0 ° C to + 40 ° C.
  • the compound of the formula (XXII) is known from the literature [cf. e.g. Winn M., J. Med. Chem. 1993, 36, 2676-7688; EP 634 413-A1; CN 1613849-A; EP 1626045-A1; WO 2009/018415] or can be prepared analogously to processes known from the literature.
  • the compound of the formula (XVII) can be prepared by methods known to those skilled in the art starting from compounds of the formula (V) (see also Examples 17A and 18A of the present experimental part).
  • the compounds of the invention act as potent stimulators of soluble guanylate cyclase, have valuable pharmacological properties, and are therefore suitable for the treatment and / or prophylaxis of diseases in humans and animals.
  • the compounds according to the invention have the same or improved physicochemical and / or therapeutic profile.
  • the compounds according to the invention have valuable pharmacological properties and can be used for the prevention and treatment of diseases in humans and animals.
  • the compounds according to the invention open up a further treatment alternative and thus represent an enrichment of pharmacy.
  • the compounds of the invention cause vasorelaxation and inhibition of platelet aggregation and lead to a reduction in blood pressure and to an increase in coronary blood flow. These effects are mediated by direct stimulation of soluble guanylate cyclase and intracellular cGMP increase.
  • the compounds of the invention potentiate the action of cGMP level enhancing substances such as endothelium-derived relaxing factor (EDRF), NO donors, protoporphyrin IX, arachidonic acid or phenylhydrazine derivatives.
  • the compounds according to the invention are suitable for the treatment and / or prophylaxis of cardiovascular, pulmonary, thromboembolic and fibrotic disorders.
  • the compounds according to the invention can therefore be used in medicaments for the treatment and / or prophylaxis of cardiovascular diseases such as hypertension, resistant hypertension, acute and chronic heart failure, coronary heart disease, stable and unstable angina pectoris, peripheral and cardiac vascular diseases, arrhythmias, atrial arrhythmias and ventricular dysfunctions such as atrial-ventricular blockades grade I-III (AB blockill), supraventricular tachyarrhythmia, atrial fibrillation, atrial flutter, ventricular fibrillation, ventricular tachyarrhythmia, torsade de pointes tachycardia, atrial and ventricular extrasystoles, AV -junctional extrasystoles, sick sinus syndrome, syncope, AV nodal reentry tachycardia, Wolff-Parkinson-White syndrome, acute coronary syndrome (ACS), autoimmune heart disease (pericarditis, endocarditis, valvolitis, aortitis, cardiomyopathy), shock
  • cardiac failure includes both acute and chronic manifestations of cardiac insufficiency, as well as more specific or related forms of disease such as acute decompensated heart failure, right heart failure, left heart failure, global insufficiency, ischemic cardiomyopathy, dilated cardiomyopathy, hypertrophic cardiomyopathy, idiopathic cardiomyopathy, congenital heart defects.
  • heart failure heart valve defects mitral valve stenosis, mitral valve insufficiency, aortic valve stenosis, aortic regurgitation, tricuspid stenosis, tricuspid insufficiency, pulmonary valve stenosis, pulmonary valve, combined heart valve defects, heart muscle inflammation (myocarditis), chronic myocarditis, acute myocarditis, viral myocarditis, diabetic cardiac insufficiency, alcohol-toxic cardiomyopathy, cardiac storage diseases, diastolic cardiac insufficiency and systolic Heart failure and acute phases of Worsening of an existing chronic heart failure.
  • myocarditis myocarditis
  • chronic myocarditis chronic myocarditis
  • acute myocarditis viral myocarditis
  • diabetic cardiac insufficiency diabetic cardiac insufficiency
  • alcohol-toxic cardiomyopathy cardiac storage diseases
  • the compounds according to the invention may also be used for the treatment and / or prophylaxis of arteriosclerosis, lipid metabolism disorders, hypolipoproteinemias, dyslipidaemias, hypertriglyceridemias, hyperlipidemias, hypercholesterolemias, abetelipoproteinemia, sitosterolemia, xanthomatosis, Tangier's disease, obesity (obesity) and obesity combined hyperlipidaemias and the metabolic syndrome.
  • the compounds of the invention may be used for the treatment and / or prophylaxis of primary and secondary Raynaud's phenomenon, microcirculatory disorders, claudication, peripheral and autonomic neuropathies, diabetic microangiopathies, diabetic retinopathy, diabetic ulcers on the extremities, gangrenous, CREST syndrome, erythematosis, onychomycosis , rheumatic diseases and to promote wound healing.
  • the compounds according to the invention are suitable for the treatment of urological diseases such as benign prostatic syndrome (BPS), benign prostatic hyperplasia (BPH), benign prostate enlargement (BPE), bladder emptying disorder (BOO), lower urinary tract syndromes (LUTS, including Feiine's urological syndrome ( FUS)), diseases urogenital system including neurogenic overactive bladder (OAB) and (IC), incontinence (UI) such as mixed, urgency, stress, or overflow incontinence (MUI, UUI, SUI, OUI), pelvic pain, benign and malignant Diseases of the organs of the male and female urogenital system.
  • BPS benign prostatic syndrome
  • BPH benign prostatic hyperplasia
  • BPE benign prostate enlargement
  • BOO bladder emptying disorder
  • LUTS lower urinary tract syndromes
  • FUS Feiine's urological syndrome
  • UI incontinence
  • MUI UUI, SUI, OUI
  • pelvic pain benign and malignant Diseases of the organ
  • kidney diseases in particular of acute and chronic renal insufficiency, as well as of acute and chronic renal failure.
  • renal insufficiency includes both acute and chronic manifestations of renal insufficiency, as well as underlying or related renal diseases such as renal hypoperfusion, intradialytic hypotension, obstructive uropathy, glomerulopathies, glomerulonephritis, acute glomerulonephritis, glomerulosclerosis, tubulointerstitial disorders, nephropathic disorders such as primary and congenital kidney disease, nephritis, immunological kidney diseases such as renal transplant rejection, immune complex-induced kidney disease, nephropathy induced by toxic substances, contrast agent-induced nephropathy, diabetic and nondiabetic nephropathy, pyelonephritis, renal cysts, nephrosclerosis, hypertensive
  • the present invention also encompasses the use of the compounds of the invention for the treatment and / or prophylaxis of sequelae of renal insufficiency, such as pulmonary edema, heart failure, uremia, anemia, electrolyte imbalances (eg, hyperkalemia, hyponatremia) and disorders in bone and carbohydrate metabolism.
  • sequelae of renal insufficiency such as pulmonary edema, heart failure, uremia, anemia, electrolyte imbalances (eg, hyperkalemia, hyponatremia) and disorders in bone and carbohydrate metabolism.
  • the compounds according to the invention are also suitable for the treatment and / or prophylaxis of asthmatic diseases, pulmonary arterial hypertension (PAH) and other forms of pulmonary hypertension (PH), including left heart disease, HIV, sickle cell anemia, thromboembolism (CTEPH), sarcoidosis, COPD or Pulmonary fibrosis-associated pulmonary hypertension, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), acute respiratory tract syndrome (ARDS), acute lung injury (ALI), alpha-1-antitrypsin deficiency (AATD), pulmonary fibrosis, pulmonary emphysema (eg, cigarette smoke-induced Pulmonary emphysema) and cystic fibrosis (CF).
  • PAH pulmonary arterial hypertension
  • PH pulmonary hypertension
  • COPD chronic obstructive pulmonary disease
  • ARDS acute respiratory tract syndrome
  • ALI acute lung injury
  • AATD alpha-1-antitrypsin deficiency
  • CF
  • the compounds described in the present invention are also agents for controlling diseases in the central nervous system, which are characterized by disorders of the NO / cGMP system.
  • they are suitable for improving the perception, concentration performance, learning performance or memory performance after cognitive disorders such as occur in situations / diseases / syndromes such as mild cognitive impairment, age-associated learning and memory disorders, age-associated memory loss, vascular dementia, cranial brain -Trauma, stroke, post-stroke dementia, post-traumatic traumatic brain injury, general attention deficit disorder, impaired concentration in children with learning and memory problems, Alzheimer's disease, dementia with Lewy Corpuscles, dementia with degeneration of the frontal lobes including Pick's syndrome, Parkinson's disease, progressive nuclear palsy, dementia with corticobasal degeneration, amyolateral sclerosis (ALS), Huntington's disease, demyelinization, multiple sclerosis, thalamic degeneration, Creutzfeld-Jacob's disease demen z, HIV dementia, schizophrenia with dementia or Korsakoff's psychosis
  • the compounds according to the invention are also suitable for regulating cerebral blood flow and are effective agents for combating migraine. They are also suitable for the prophylaxis and control of the consequences of cerebral infarct events (Apoplexia cerebri) such as stroke, cerebral ischaemias and craniocerebral trauma , Likewise, the compounds of the invention can be used to combat pain and tinnitus.
  • the compounds of the invention have anti-inflammatory action and can therefore be used as anti-inflammatory agents for the treatment and / or prophylaxis of sepsis (SIRS), multiple organ failure (MODS, MOF), inflammatory diseases of the kidney, chronic inflammatory bowel disease (IBD, Crohn's Disease, UC), pancreatitis , Peritonitis, rheumatoid diseases, inflammatory skin diseases as well as inflammatory eye diseases.
  • SIRS sepsis
  • MODS multiple organ failure
  • IBD chronic inflammatory bowel disease
  • UC chronic inflammatory bowel disease
  • pancreatitis atitis
  • Peritonitis rheumatoid diseases
  • inflammatory skin diseases as well as inflammatory eye diseases.
  • the compounds of the invention can also be used for the treatment and / or prophylaxis of autoimmune diseases.
  • fibrotic disorders encompasses in particular the following terms: liver fibrosis, cirrhosis of the liver, pulmonary fibrosis, endomyocardial fibrosis, nephropathy, glomerulonephritis, interstitial renal fibrosis, fibrotic damage as a result of diabetes, bone marrow fibrosis and similar fibrotic disorders, scleroderma, morphea, keloids, hypertrophic scarring (also after surgical procedures), nevi, diabetic retinopathy, proliferative vitroretinopathy and connective tissue disorders (eg sarcoidosis).
  • the compounds of the invention are useful for controlling postoperative scarring, e.g. as a result of glaucoma surgery.
  • the compounds according to the invention can likewise be used cosmetically for aging and keratinizing skin.
  • the compounds according to the invention are suitable for the treatment and / or prophylaxis of hepatitis, neoplasm, osteoporosis, glaucoma and gastroparesis.
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases.
  • the present invention further relates to the use of the compounds according to the invention for the treatment and / or prophylaxis of cardiac insufficiency, angina pectoris, hypertension, pulmonary hypertension, ischaemias, vascular disorders, renal insufficiency, thromboembolic disorders, fibrotic disorders and atherosclerosis.
  • the present invention furthermore relates to the compounds according to the invention for use in a method for the treatment and / or prophylaxis of cardiac insufficiency, angina pectoris, hypertension, pulmonary hypertension, ischaemias, vascular disorders, renal insufficiency, thromboembolic disorders, fibrotic disorders and atherosclerosis.
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases.
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of heart failure, angina pectoris, hypertension, pulmonary hypertension, ischemia, vascular diseases, Renal insufficiency, thromboembolic disorders, fibrotic diseases and arteriosclerosis.
  • Another object of the present invention is a method for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases, using an effective amount of at least one of the compounds of the invention.
  • the present invention further provides a method for the treatment and / or prophylaxis of cardiac insufficiency, angina pectoris, hypertension, pulmonary hypertension, ischaemias, vascular diseases, renal insufficiency, thromboembolic disorders, fibrotic diseases and atherosclerosis, using an effective amount of at least one of the compounds according to the invention ,
  • the compounds of the invention may be used alone or as needed in combination with other agents.
  • Another object of the present invention are pharmaceutical compositions containing at least one of the compounds of the invention and one or more other active ingredients, in particular for the treatment and / or prophylaxis of the aforementioned diseases.
  • suitable combination active ingredients may be mentioned by way of example and preferably:
  • organic nitrates and NO donors such as sodium nitroprusside, nitroglycerin, isosorbide mononitrate, isosorbide dinitrate, molsidomine or SIN-1, and inhaled NO; and or
  • cGMP cyclic guanosine monophosphate
  • PDE phosphodiesterases
  • sildenafil, vardenafil and tadalafil Compounds which inhibit the degradation of cyclic guanosine monophosphate (cGMP), such as inhibitors of phosphodiesterases (PDE) 1, 2 and / or 5, in particular PDE 5 inhibitors such as sildenafil, vardenafil and tadalafil; and or
  • Antithrombotic agents by way of example and preferably from the group of platelet aggregation inhibitors, anticoagulants or profibrinolytic substances; and or
  • Antihypertensive agents by way of example and preferably from the group of calcium antagonists, angiotensin AII antagonists, ACE inhibitors, endothelin antagonists, renin inhibitors, alpha-receptor blockers, beta-receptor blockers, mineralocorticid Receptor antagonists, neutral endopeptidase (NEP) inhibitors and combinations of these groups and diuretics; and or
  • lipid metabolism-altering agents by way of example and preferably from the group of thyroid receptor agonists, cholesterol synthesis inhibitors, by way of example and by preference HMG-CoA reductase or squalene synthesis inhibitors, ACAT inhibitors, CETP inhibitors, MTP inhibitors, PPAR-alpha, PPAR-gamma and / or PPAR-delta agonists, cholesterol absorption inhibitors, lipase inhibitors , polymeric bile acid adsorber, bile acid reabsorption inhibitor and lipoprotein (a) antagonist; and / or antifibrotic agents, by way of example and preferably from the group of kinase inhibitors or TGF-beta or TNF-alpha modulators
  • Antithrombotic agents are preferably understood as meaning compounds from the group of platelet aggregation inhibitors, anticoagulants or profibrinolytic substances.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a platelet aggregation inhibitor, such as, by way of example and by way of preference, aspirin, clopidogrel, ticlopidine or dipyridamole.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a thrombin inhibitor, such as, by way of example and by way of preference, ximelagatran, dabigatran, melagatran, bivalirudin or Clexane.
  • a thrombin inhibitor such as, by way of example and by way of preference, ximelagatran, dabigatran, melagatran, bivalirudin or Clexane.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a GPIIb / IIIa antagonist, such as, by way of example and by way of preference, tirofiban or abciximab.
  • a GPIIb / IIIa antagonist such as, by way of example and by way of preference, tirofiban or abciximab.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a factor Xa inhibitor, such as by way of example and preferably rivaroxaban (BAY 59-7939), edoxaban (DU-176b), apixaban, otamixaban, fidexaban, razaxaban, Fondaparinux, Idraparinux, PMD-3112, YM-150, KFA-1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 or SSR-128428.
  • a factor Xa inhibitor such as by way of example and preferably rivaroxaban (BAY 59-7939), edoxaban (DU-176b), apixaban, otamixaban, fidexaban, razaxaban, Fondaparinux, Idraparinux, PMD-3112, YM-150, KFA-1982, EMD
  • the compounds according to the invention are administered in combination with heparin or a low molecular weight (LMW) heparin derivative.
  • LMW low molecular weight
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a vitamin K antagonist, such as by way of example and preferably coumarin.
  • antihypertensive agents are preferably compounds from the group of calcium antagonists, angiotensin AII antagonists, ACE inhibitors, endothelin antagonists, Renin inhibitors, alpha-receptor B-relaxer, beta-receptor blockers, mineralocorticoid receptor antagonists, neutral endopeptidase (NEP) inhibitors and diuretics understood.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a calcium antagonist, such as by way of example and preferably nifedipine, amlodipine, verapamil or diltiazem.
  • a calcium antagonist such as by way of example and preferably nifedipine, amlodipine, verapamil or diltiazem.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an alpha-1-receptor blocker, such as by way of example and preferably prazosin.
  • the compounds according to the invention are used in combination with a beta-receptor blocker such as, by way of example and by way of preference, propranolol, atenolol, timolol, pindolol, alprenolol, oxprenolol, penbutolol, bupranolol, metipropanol, nadolol, mepindolol, Caroteneol, sotalol, metoprolol, betaxolol, celiprolol, bisoprolol, carteolol, esmolol, labetalol, carvedilol, adaprolol, landiolol, nebivolol, epanolol or bucinolol.
  • a beta-receptor blocker such as, by way of example and by way of preference, propranolol, atenolol,
  • the compounds according to the invention are used in combination with an angiotensin AII antagonist, such as by way of example and preferably losartan, candesartan, valsartan, telmisartan or embursatan or a dual angiotensin AII antagonist / NEP inhibitor, for example and preferably LCZ696 ( Valsartan / S acubitril).
  • angiotensin AII antagonist such as by way of example and preferably losartan, candesartan, valsartan, telmisartan or embursatan
  • a dual angiotensin AII antagonist / NEP inhibitor for example and preferably LCZ696 ( Valsartan / S acubitril).
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an ACE inhibitor such as, by way of example and by way of preference, enalapril, captopril, lisinopril, ramipril, delapril, fosinopril, quinopril, perindopril or trandopril.
  • an ACE inhibitor such as, by way of example and by way of preference, enalapril, captopril, lisinopril, ramipril, delapril, fosinopril, quinopril, perindopril or trandopril.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an endothelin antagonist, such as, by way of example and by way of preference, bosentan, darusentan, ambrisentan or sitaxsentan.
  • an endothelin antagonist such as, by way of example and by way of preference, bosentan, darusentan, ambrisentan or sitaxsentan.
  • the compounds of the invention are administered in combination with a renin inhibitor, such as by way of example and preferably aliskiren, SPP-600 or SPP-800.
  • a renin inhibitor such as by way of example and preferably aliskiren, SPP-600 or SPP-800.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a mineralocorticoid receptor antagonist, such as by way of example and preferably spironolactone or eplerenone.
  • the compounds of the present invention are used in combination with a loop diuretic such as furosemide, torasemide, bumetanide and piretanide with potassium sparing diuretics such as amiloride and triamterene with aldosterone antagonists such as spironolactone, potassium canrenoate and eplerenone and thiazide diuretics such as Hydrochlorothiazide, chlorthalidone, xipamide, and indapamide.
  • a loop diuretic such as furosemide, torasemide, bumetanide and piretanide
  • potassium sparing diuretics such as amiloride and triamterene with aldosterone antagonists such as spironolactone, potassium canrenoate and eplerenone and thiazide diuretics
  • Hydrochlorothiazide chlorthalidone
  • xipamide xipamide
  • indapamide indapamide
  • lipid metabolizing agents are preferably compounds from the group of CETP inhibitors, thyroid receptor agonists, cholesterol synthesis inhibitors such as HMG-CoA reductase or squalene synthesis inhibitors, the ACAT inhibitors, MTP inhibitors, PPAR alpha- , PPAR gamma and / or PPAR delta agonists, cholesterol absorption inhibitors, polymeric bile acid adsorbers, bile acid reabsorption inhibitors, lipase inhibitors and lipoprotein (a) antagonists.
  • CETP inhibitors such as HMG-CoA reductase or squalene synthesis inhibitors
  • ACAT inhibitors such as HMG-CoA reductase or squalene synthesis inhibitors
  • MTP inhibitors MTP inhibitors
  • PPAR alpha- , PPAR gamma and / or PPAR delta agonists cholesterol absorption inhibitors
  • polymeric bile acid adsorbers bile acid reabsorption
  • the compounds of the invention are administered in combination with a CETP inhibitor such as, by way of example and by way of preference, dalcetrapib, BAY 60-5521, anacetrapib or CETP vaccine (CETi-1).
  • a CETP inhibitor such as, by way of example and by way of preference, dalcetrapib, BAY 60-5521, anacetrapib or CETP vaccine (CETi-1).
  • the compounds of the invention are administered in combination with a thyroid receptor agonist such as, by way of example and by way of preference, D-thyroxine, 3,5,3'-triiodothyronine (T3), CGS 23425 or axitirome (CGS 26214).
  • a thyroid receptor agonist such as, by way of example and by way of preference, D-thyroxine, 3,5,3'-triiodothyronine (T3), CGS 23425 or axitirome (CGS 26214).
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an HMG-CoA reductase inhibitor from the class of statins, such as, for example and preferably, lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin, rosuvastatin or pitavastatin.
  • statins such as, for example and preferably, lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin, rosuvastatin or pitavastatin.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a squalene synthesis inhibitor, such as by way of example and preferably BMS-188494 or TAK-475.
  • a squalene synthesis inhibitor such as by way of example and preferably BMS-188494 or TAK-475.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an ACAT inhibitor, such as by way of example and preferably avasimibe, melinamide, pactimibe, eflucimibe or SMP-797.
  • an ACAT inhibitor such as by way of example and preferably avasimibe, melinamide, pactimibe, eflucimibe or SMP-797.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an MTP inhibitor such as, for example and preferably, implitapide, BMS-201038, R-103757 or JTT-130.
  • an MTP inhibitor such as, for example and preferably, implitapide, BMS-201038, R-103757 or JTT-130.
  • the compounds of the invention are administered in combination with a PPAR-gamma agonist such as, by way of example and by way of preference, pioglitazone or rosiglitazone.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a PPAR delta agonist, such as by way of example and preferably GW 501516 or BAY 68-5042.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a cholesterol absorption inhibitor, such as by way of example and preferably ezetimibe, tiqueside or pamaqueside.
  • a lipase inhibitor such as by way of example and preferably orlistat.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a polymeric bile acid adsorbent such as, by way of example and by way of preference, cholestyramine, colestipol, colesolvam, cholesta gel or colestimide.
  • a polymeric bile acid adsorbent such as, by way of example and by way of preference, cholestyramine, colestipol, colesolvam, cholesta gel or colestimide.
  • ASBT IBAT
  • the compounds of the invention are administered in combination with a lipoprotein (a) antagonist such as, by way of example and by way of preference, gemcabene calcium (CI-1027) or nicotinic acid.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a kinase inhibitor, such as by way of example and preferably nintedanib.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a TGF-beta or TNF-alpha modulator, such as by way of example and preferably pirfenidone.
  • a TGF-beta or TNF-alpha modulator such as by way of example and preferably pirfenidone.
  • the compounds according to the invention can act systemically and / or locally.
  • they may be applied in a suitable manner, e.g. oral, parenteral, pulmonary, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otic or as an implant or stent.
  • the compounds according to the invention can be administered in suitable administration forms.
  • the inventive compounds rapidly and / or modified donating application forms containing the compounds of the invention in crystalline and / or amorphized and / or dissolved form, such.
  • Tablets uncoated or coated tablets, for example with enteric or delayed-release or insoluble coatings which control the release of the compound of the invention
  • Parenteral administration can be accomplished by bypassing a resorption step (e.g., intravenous, intraarterial, intracardiac, intraspinal, or intralumbar) or by resorting to absorption (e.g., intramuscular, subcutaneous, intracutaneous, percutaneous, or intraperitoneal).
  • a resorption step e.g., intravenous, intraarterial, intracardiac, intraspinal, or intralumbar
  • absorption e.g., intramuscular, subcutaneous, intracutaneous, percutaneous, or intraperitoneal.
  • parenteral administration are suitable as application forms u.a. Injection and infusion preparations in the form of solutions, suspensions, emulsions, lyophilisates or sterile powders.
  • Inhalation medicaments including powder inhalers, nebulizers
  • nasal drops solutions or sprays
  • lingual, sublingual or buccal tablets films / wafers or capsules
  • suppositories ear or eye preparations
  • vaginal capsules aqueous suspensions (lotions, shake mixtures)
  • lipophilic suspensions ointments
  • creams transdermal therapeutic systems (eg plasters)
  • milk pastes, foams, powdered powders, implants or stents.
  • the compounds according to the invention can be converted into the stated administration forms. This can be done in a conventional manner by mixing with inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients.
  • excipients include carriers (For example, microcrystalline cellulose, lactose, mannitol), solvents (eg, liquid polyethylene glycols), emulsifiers and dispersing or wetting agents (for example, sodium dodecyl sulfate, Polyoxysorbitanoleat), binders (for example, polyvinylpyrrolidone), synthetic and natural polymers (for example, albumin), stabilizers (For example, antioxidants such as ascorbic acid), dyes (eg, inorganic pigments such as iron oxides) and flavor and / or odoriferous.
  • carriers For example, microcrystalline cellulose, lactose, mannitol
  • solvents eg, liquid polyethylene glycols
  • emulsifiers and dispersing or wetting agents for example, sodium dode
  • the dosage is about 0.01 to 100 mg / kg, preferably about 0.01 to 20 mg / kg and most preferably 0.1 to 10 mg / kg of body weight.
  • Instrament Waters ACQUITY SQD UPLC System; Column: Waters Acquity UPLC HSS T3 1,8 ⁇ 50 x 1mm; Eluent A: 1 l of water + 0.25 ml of 99% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.25 ml of 99% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A -> 1.2 min 5% A -> 2.0 min 5% A; Oven: 50 ° C; Flow: 0.40 ml / min; UV detection: 210 - 400 nm.
  • Instrument MS Waters
  • instrument HPLC Waters (column Waters X-Bridge C18, 18 mm x 50 mm, 5 ⁇
  • eluent A water + 0.05% triethylamine
  • eluent B acetonitrile (ULC) + 0.05% triethylamine
  • UV detection DAD, 210 - 400 nm).
  • Example 5A (2-fluorobenzyl) -3-iodo-1H-pyrazolo [3,4-b] pyridine
  • Example 5A 10.00 g (28.317 mmol) of Example 5A, 5.563 g (56.635 mmol) of trimethylsilylacetylene, 808 mg (4.248 mmol) of copper (I) iodide and 1.988 g (2.832 mmol) of bis (triphenylphosphine) palladium (II) chloride were added in Tetrahydrofuran / triethylamine (25 mL, 1: 1 (v / v)) and heated to reflux overnight. Subsequently, the reaction mixture was concentrated. The residue was taken up in dichloromethane and purified by chromatography on silica gel (mobile phase: dichloromethane-cyclohexane, gradient). There was obtained 12.49 g of the title compound in 70% purity (95% of theory).
  • Example 6A 12.49 g (about 28,317 mmol) of Example 6A and 391 mg (2,832 mmol) of potassium carbonate were stirred in methanol (150 ml) for 30 minutes at room temperature. It was then filtered from a precipitate, washed with methanol, concentrated and dried under high vacuum. 7.18 g of the target compound (100% of theory) were obtained.
  • Example 1A 5.00 g (16.705 mmol) of Example 1A were initially charged in methanol (25 ml) and tetrahydrofuran (12.5 ml) and admixed with 16.254 ml (334.105 mmol) of hydrazine hydrate and then heated to 65 ° C. for 2.5 hours. It was then concentrated and dried under high vacuum. 4.83 g of the target compound (100% of theory) were obtained.
  • Example IIA Ethyl 3- [1- (2-fluorobenzyl) -1H-pyrazolo [3,4-b] pyridin-3-yl] -1,4,4-oxadiazole-5-carboxylate
  • Example 9A 3.05 g (7,934 mmol) of Example 9A were heated to 200 ° C. in the pointed flask under argon for 1.5 hours. The raw material was used without further purification in the next step. 2.49 g of the target compound were obtained (42.5% of theory, about 50% purity).
  • Example 12A 200 mg (about 0.273 mmol) of Example 12A and 45 mg (0.328 mmol) of potassium carbonate were initially charged in dimethylformamide (3 ml) and combined with 17 .mu.l (0.273 mmol) of iodomethane. It was then stirred for 1.5 hours at room temperature.
  • the crude batch was prepared by preparative HPLC purified (acetonitrile: water (+0.05% formic acid) gradient). 80 mg of the target compound were obtained (77% of theory).
  • the diazonium salt thus prepared was added in portions to a 0 ° C cold solution of 12.81 g (85.45 mmol) of sodium iodide in acetone (329 ml) and the mixture stirred for 30 min at RT.
  • the reaction mixture was added to ice water (1.8 L) and extracted twice with ethyl acetate (487 mL each).
  • the collected organic phases were washed with saturated aqueous sodium chloride solution (244 ml), dried, filtered and concentrated. This gave 12.1 g (86% purity, 60% of theory) of the desired compound as a brown solid.
  • the crude product was reacted without further purification.
  • the aqueous phase was separated and extracted twice more with ethyl acetate (200 ml each time).
  • the combined organic phases were washed twice with 10% aqueous sodium chloride solution (100 ml each), dried and concentrated in vacuo.
  • the crude product was reacted without further purification.
  • Example 2A 500 mg (1.843 mmol) of Example 2A, 201.6 mg (2.212 mmol) of hydrazolecarbothioamide and 1.06 g (5.530 mmol) of 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride were taken up in dimethylformamide (7 ml) and stirred at room temperature overnight , Thereafter, 84 mg (0.922 mmol) of hydrazine carbothioamide was added and heated to 50 ° C overnight. It was then added to water and cooled. The resulting precipitate was filtered off, washed with water and then dried under high vacuum. 259 mg of the target compound were obtained (45% of theory).
  • Example 2 207 mg (0.669 mmol) of Example 2 were initially charged in pyridine / dichloromethane (6 ml, 1: 1 v: v), mixed with 54 .mu.l (0.702 mmol) of methyl chloroformate and stirred overnight at room temperature. Thereafter, the reaction mixture was concentrated and slurried in a mixture of acetonitrile, dimethylformamide and water. After filtering off a precipitate, the filtrate was purified by preparative HPLC (acetonitrile-water (+0.05% formic acid) gradient).
  • Example 3A 724 mg (2.460 mmol) of Example 3A were initially charged in n-pentanol (7 ml) and treated with 183 ⁇ (3.444 mmol) of methylhydrazine and heated to reflux overnight. It was then poured into ice-water and filtered with suction, a precipitate which was washed with water and ethyl acetate. The precipitate was discarded and the phases of the filtrate were separated. The aqueous phase was extracted twice with ethyl acetate. The combined organic phases were washed with saturated aqueous sodium chloride solution, dried with sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by preparative HPLC (acetonitrile-water (+0.05% formic acid) gradient).
  • Example 4 124 mg (0.385 mmol) of Example 4 were initially charged in pyridine (3 ml) and treated with 29 .mu.l (0.385 mmol) of methyl chloroformate and stirred overnight at room temperature. Subsequently, another 9 .mu.l (0.115 mmol) of methyl chloroformate were added and after 4 hours a further 9 .mu.l (0.115 mmol) of methyl chloroformate. It was stirred for another night at room temperature. The mixture was then treated with water and dichloromethane. The phases were separated and the aqueous phase was extracted twice with dichloromethane. The combined organic phases were dried with sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by preparative HPLC (acetonitrile-water (+0.05% formic acid) gradient).
  • Example 1 420 mg (1.358 mmol) of Example 1 and 225 mg (1.629 mmol) of potassium carbonate were initially charged in dimethylformamide (5 ml) and admixed with 148 ⁇ l (1.358 mmol) of methyl 3-bromopropionate. It was then stirred overnight at room temperature. The crude batch was purified by preparative HPLC (acetonitrile: water (+0.05% formic acid) gradient). 406 mg of the target compound were obtained (75% of theory).
  • Example 5 40 mg (0.105 mmol) of Example 5 were initially charged in tetrahydrofuran (3 ml) and admixed at 0 ° C. with 116 ⁇ l (0.116 mmol) of an IM solution of bis (trimethylsilyl) sodium amide in tetrahydrofuran and stirred at 0 ° C. for 30 min. Subsequently, 13 .mu.l (0.210 mmol) of iodomethane was added and stirred at room temperature for 3 days.
  • Example 4A 400 mg (1.485 mmol) of Example 4A were initially charged in dimethylformamide (3 ml) and treated with 101 ⁇ (1.485 mmol) of methyl isothiocyanate and 284 ⁇ (1.634 mmol) of ⁇ , ⁇ -diisopropylethylamine and stirred overnight at room temperature. Subsequently, 101 ⁇ (1.485 mmol) of methyl isothiocyanate was added again and stirred overnight at room temperature. Finally, 101 ⁇ (1.485 mmol) of methyl isothiocyanate were again added and stirred at room temperature for 3 h.
  • Example 1 200 mg (0.647 mmol) of Example 1 and 107 mg (0.647 mmol) of potassium carbonate were initially charged in dimethylformamide (5 ml) and admixed with 120 mg (0.647 mmol) of 2-bromoethylmethylsulfone. After 1.5 hours at room temperature, the reaction mixture was heated to 60 ° C. After 12 hours at 60 ° C, the reaction mixture was purified by preparative HPLC (acetonitrile-water (+0.05% formic acid) gradient). 122 mg of the target compound were obtained (41% of theory).
  • Example 1 200 mg (0.647 mmol) of Example 1 and 107 mg (0.647 mmol) of potassium carbonate were initially charged in dimethylformamide (5 ml), and 60 ⁇ l (0.647 mmol) of 2-bromoethylmethyl ether were added. After 1.5 hours at room temperature, the reaction mixture was heated to 60 ° C. After 12 hours at 60 ° C, the reaction mixture was purified by preparative HPLC (acetonitrile-water (+0.05% formic acid) gradient). 24 mg of the target compound were obtained (10% of t.l.).
  • Example 1 200 mg (0.647 mmol) of Example 1 and 107 mg (0.647 mmol) of potassium carbonate were initially charged in dimethylformamide (5 ml) and admixed with 122 mg (0.647 mmol) of 2-fluorobenzyl bromide. After 1.5 hours at room temperature, the reaction mixture was heated to 60 ° C. After 12 hours at 60 ° C, the reaction mixture was purified by preparative HPLC (acetonitrile-water (+0.05% formic acid) gradient). 65 mg of the target compound were obtained (24% of t.l.).
  • Example 1 200 mg (0.647 mmol) of Example 1 and 107 mg (0.647 mmol) of potassium carbonate were initially charged in dimethylformamide (5 ml) and treated with 122 mg (0.647 mmol) of 3-fluorobenzyl bromide. After 1.5 hours at room temperature, the reaction mixture was heated to 60 ° C. After 12 hours at 60 ° C, the reaction mixture was purified by preparative HPLC (acetonitrile-water (+0.05% formic acid) gradient). 43 mg of the target compound were obtained (16% of theory).
  • Example 1 200 mg (0.647 mmol) of Example 1 and 107 mg (0.647 mmol) of potassium carbonate were initially charged in dimethylformamide (5 ml) and 122 mg (0.647 mmol) of 4-fluorobenzyl bromide were added. After 1.5 hours at room temperature, the reaction mixture was heated to 60 ° C. After 12 hours at 60 ° C, the reaction mixture was purified by preparative HPLC (acetonitrile-water (+0.05% formic acid) gradient). 9 mg of the target compound were obtained (3% of t.l.).
  • Example 7A 100 mg (0.398 mmol) of Example 7A, 61.3 mg (0.398 mmol) of 2-piperidineethyl azide, 7.8 mg (0.04 mmol) of sodium ascorbate and 0.9 mg (0.004 mmol) of copper (II) sulfate pentahydrate were dissolved in water (2 ml ) and ethanol (1ml) and heated to 50 ° C overnight with stirring.
  • the reaction mixture was purified by preparative HPLC (acetonitrile-water (+0.05% formic acid) gradient). 149 mg of the target compound were obtained (92% of theory).
  • Example 7A 1.00 g (3.980 mmol) of Example 7A, 523 ⁇ (3.980 mmol) of azidotrimethylsilane, 157 mg (0.796 mmol) of sodium ascorbate and 69 mg (0.279 mmol) of copper (II) sulfate pentahydrate were dissolved in water (20 ml) and ethanol ( 10ml) and heated to 50 ° C overnight with stirring. The next day, 157 mg (0.796 mmol) of sodium ascorbate and 69 mg (0.279 mmol) of copper (II) sulfate pentahydrate were added again and the mixture was refluxed overnight (bath temperature 85 ° C.).
  • Example 18 30 mg (0.102 mmol) of Example 18 and 16.9 mg (0.122 mmol) of potassium carbonate were initially charged in dimethylformamide (2 ml) and admixed with 16.7 ⁇ l (0.102 mmol) of 2,2,2-trifluoroethyltrichloromethanesulfonate. After 24 hours at room temperature, the mixture was purified by preparative HPLC (acetonitrile-water (+0.05% formic acid)). Gradient).
  • Example 17 The title compound was obtained in the synthesis of Example 19 as another isomer. There were obtained 16 mg of the target compound (39% of Th) and 13 mg (34% of theory) of 1- (2-fluorobenzyl) -3- [1- (2,2,2-trifluoroethyl) -H -l, 2,3-triazol-4-yl] -1H-pyrazolo [3,4-b] pyridine (Example 17).
  • Example I IA 100 mg (0.272 mmol) of Example I IA were presented in 5 ml of ammonia (2.0 M in ethanol) and then treated for 20 minutes at 70 ° C in the microwave. After cooling, a precipitate was filtered off, washed with ethanol and dried under high vacuum. 92 mg of the target compound were obtained (79% of theory).
  • Example 7A 1.00 g (3.980 mmol) of Example 7A, 4.78 ml (7.960 mmol) of ethyl azidoacetate (25% in ethanol), 157 mg (0.796 mmol) of sodium ascorbate and 69 mg (0.279 mmol) of copper (II) sulfate pentahydrate were dissolved in water ( 20 ml) and ethanol (10 ml) and stirred overnight at room temperature. Thereafter, the ethanol was removed by means of a rotary evaporator and the precipitate formed was filtered off with suction and washed with ethanol. 1.24 g of the target compound were obtained (81% of theory).
  • Example 10A 100 mg (0.396 mmol) of Example 10A, 41 mg (0.436 mmol) of 2-aminopyridine, 72 mg (0.396 mmol) of copper (II) acetate, 4.6 mg (0.020 mmol) of 3,4,7,8-tetramethyl-1 , 10-phenanthroline and 12.6 mg (0.040 mmol) of zinc iodide were taken up in 1,2-dichlorobenzene (3 ml) and stirred at 130 ° C overnight. The reaction mixture was filtered and purified by preparative HPLC (acetonitrile-water (+0.05% formic acid) gradient). There were obtained 65 mg of the target compound (48% of t.l.).
  • Example 12A 100 mg (0.253 mmol) of Example 12A and 45 ⁇ (0.303 mmol) of l, 8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene were taken up in DMSO (3 ml) and stirred for 2 hours at 100 ° C. Then the reaction mixture was purified by preparative HPLC (acetonitrile: water (+0.05% formic acid) gradient). 82 mg of the target compound were obtained (89% of theory).
  • Example 4A 100 mg (0.327 mmol) of Example 4A, 1.00 ml (12.45 mmol) of cyanocyclobutane, 213 mg (0.654 mmol) of cesium carbonate and 2.3 mg (0.016 mmol) of copper (I) bromide were dissolved in DMSO (3 ml). taken up and stirred overnight at 120 ° C. It was then filtered and purified by preparative HPLC (acetonitrile: water (+0.05% formic acid) gradient). 75 mg of the target compound were obtained (66% of theory).
  • Example 13A 69 mg (0.181 mmol) of Example 13A were initially charged in 2.5 ml of ammonia (2.0 M in ethanol) and then treated in the microwave at 70 ° C. for 20 minutes. Subsequently, another 1 ml of ammonia (2.0 M in ethanol) was added and heated for 20 minutes at 70 ° C in the microwave. Subsequently, 1 ml of ammonia (2.0 M in ethanol) was added again and heated to 70 ° C for 1 hour under microwave irradiation. After cooling, a precipitate was filtered off, washed with ethanol and dried under high vacuum. 18 mg of the target compound were obtained (29% of theory).
  • Example 4A 100 mg (0.327 mmol) of Example 4A, 1.00 ml (24.602 mmol) of acetonitrile, 213 mg (0.654 mmol) of cesium carbonate and 2.3 mg (0.016 mmol) of copper (I) bromide were taken up in DMSO (3 ml) and overnight Stirred at 120 ° C. It was then filtered and purified by preparative HPLC (acetonitrile: water (+0.05% formic acid) gradient). 29 mg of the target compound were obtained (29% of theory).
  • Example 10A 100 mg (0.396 mmol) of Example 10A, 41 mg (0.436 mmol) of 2-aminopyrimidine, 72 mg (0.396 mmol) of copper (II) acetate, 4.6 mg (0.020 mmol) of 3,4,7,8-tetramethyl-1 , 10-phenanthroline and 12.6 mg (0.040 mmol) of zinc iodide were taken up in 1,2-dichlorobenzene (3 ml) and at 130 ° C for 5 days touched. It was then filtered and purified by preparative HPLC (acetonitrile: water (+0.05% formic acid) gradient). 8 mg of the target compound were obtained (6% of theory).
  • Instrument MS Waters
  • Instrument HPLC Waters (column Phenomenex Luna 5 ⁇ C18 (2) 100A, AXIA Tech 50 x 21.2 mm
  • eluent A water + 0.05% formic acid
  • eluent B acetonitrile (ULC) + 0.05% formic acid
  • gradient 0.0 min 95% A - 0.15 min 95% A - 8.0 min 5% A - 9.0 min 5% A
  • flow 40 ml / min
  • UV detection DAD, 210 - 400 nm).
  • the product-containing fractions were concentrated by means of a centrifugal dryer in vacuo.
  • the residue of the individual fractions was dissolved in 0.6 ml of DMSO and combined. Subsequently, the solvent was completely evaporated in a centrifugal dryer. 7.4 mg (20% of theory) of target product were obtained.
  • Example 27A 38 mg (0.407 mmol) 2-aminopyridine, 67 mg (0.370 mmol) copper (II) acetate, 4.3 mg (0.019 mmol) 3,4,7,8-tetramethyl-1 , 10-phenanthroline and 11.8 mg (0.037 mmol) of zinc iodide were taken up in 1,2-dichlorobenzene (2.8 ml) and stirred at 130 ° C overnight. The reaction mixture was filtered and purified by preparative HPLC (acetonitrile-water (+0.05% formic acid) gradient). There was obtained 40 mg of the target compound in 91% purity (30% of theory).
  • the force of contraction is detected with Statham UC2 cells, amplified and digitized via A / D converters (DAS-1802 HC, Keithley Instruments Munich) and registered in parallel on chart recorders.
  • DAS-1802 HC A / D converters
  • phenylephrine is added cumulatively to the bath in increasing concentration.
  • the substance to be examined is added in each subsequent course in increasing dosages and the height of the contraction is compared with the height of the contraction achieved in the last predistortion. This is used to calculate the concentration required to reduce the level of the control value by 50% (IC50 value).
  • the standard application volume is 5 ⁇ , the DMSO content in the bath solution corresponds to 0.1%.
  • the cellular activity of the compounds of this invention is measured on a recombinant guanylate cyclase reporter cell line as described in F. Wunder et al., Anal. Biochem. 339. 104-112 (2005).
  • a commercially available telemetry system from DATA SCIENCES INTERNATIONAL DSI, USA is used for the blood pressure measurement on awake rats described below.
  • the system consists of 3 main components: Implantable Transmitters (Physiotel® Telemetry Transmitter)
  • Data acquisition computer are connected.
  • the telemetry system allows a continuous recording of blood pressure heart rate and body movement on awake animals in their habitual habitat.
  • the experimental animals are kept individually in macroion cages type 3 after transmitter implantation. You have free access to standard food and water.
  • the day - night rhythm in the experimental laboratory is changed by room lighting at 6:00 in the morning and at 19:00 in the evening.
  • the TAH PA - C40 telemetry transmitters are surgically implanted into the experimental animals under aseptic conditions at least 14 days before the first trial.
  • the animals so instrumented are repeatedly used after healing of the wound and ingrowth of the implant.
  • the fasting animals are anesthetized with pentobabital (Nembutal, Sanofi: 50 mg / kg i.p.) and shaved and disinfected on the ventral side.
  • pentobabital Nembutal, Sanofi: 50 mg / kg i.p.
  • tissue adhesive VetBonD TM, 3M.
  • the transmitter housing is fixed intraperitoneally to the abdominal wall musculature and the wound is closed in layers.
  • an antibiotic is administered for infection prevention (Tardomyocel COMP Bayer 1ml / kg s.c.)
  • the existing telemetry measuring device is configured for 24 animals. Each trial is registered under a trial number (VYear month day).
  • the instrumented rats living in the plant each have their own receiving antenna (1010 receivers, DSI).
  • the implanted transmitters can be activated externally via a built-in magnetic switch. They will be put on the air during the trial run.
  • the emitted signals can be recorded online by a data acquisition system (Dataquest TM A.R.T. for Windows, DSI) and processed accordingly. The storage of the data takes place in each case in a folder opened for this purpose which carries the test number.
  • SBP Systolic blood pressure
  • DBP Diastolic blood pressure
  • MAP Mean arterial pressure
  • the measured value acquisition is repeated computer-controlled in 5-minute intervals.
  • the absolute value of the source data is corrected in the diagram with the currently measured barometric pressure (Ambient Pressure Reference Monitor, APR-1) and stored in individual data. Further technical details can be found in the extensive documentation of the manufacturer (DSI).
  • test substances will take place at 9 o'clock on the day of the experiment. Following the application, the parameters described above are measured for 24 hours.
  • the collected individual data are sorted with the analysis software (DATAQUEST TM ART TM ANALYSIS).
  • the blank will be here 2 hours before application assuming that the selected record comprises the period from 7:00 on the trial day to 9:00 on the following day.
  • the data is smoothed over a presettable time by averaging (15 minutes average) and transferred as a text file to a disk.
  • the presorted and compressed measured values are transferred to Excel templates and displayed in tabular form.
  • the filing of the collected data takes place per experiment day in a separate folder that bears the test number. Results and test reports are sorted in folders and sorted by paper.
  • the compounds according to the invention can be converted into pharmaceutical preparations as follows:
  • composition
  • the mixture of compound of the invention, lactose and starch is granulated with a 5% solution (m / m) of the PVP in water.
  • the granules are mixed after drying with the magnesium stearate for 5 minutes.
  • This mixture is compressed with a conventional tablet press (for the tablet format see above).
  • a pressing force of 15 kN is used as a guideline for the compression.
  • the rhodigel is suspended in ethanol, the compound according to the invention is added to the suspension. While stirring, the addition of water. Until the completion of the swelling of Rhodigels is stirred for about 6 h.
  • the compound of the invention is suspended in the mixture of polyethylene glycol and polysorbate with stirring. The stirring is continued until complete dissolution of the compound according to the invention.
  • iv Solution The compound of the present invention is dissolved in a concentration below the saturation solubility in a physiologically acceptable solvent (e.g., isotonic saline, glucose solution 5% and / or PEG 400 solution 30%). The solution is sterile filtered and filled into sterile and pyrogen-free injection containers.
  • a physiologically acceptable solvent e.g., isotonic saline, glucose solution 5% and / or PEG 400 solution 30%.

Abstract

The invention relates to compounds of formula (I) in which Q represents a group of formula (A) or (B), R1 represents hydrogen or fluorine, and R2 represents (C1-C6)-alkyl or benzyl (wherein (C1-C6)-alkyl is substituted by a trifluoromethyl substituent and can be substituted by 1 to 3 fluorine substituents, and benzyl is substituted by 1 to 3 fluorine substituents), and the use thereof for the production of pharmaceuticals for the treatment and/or prevention of diseases, in particular for the treatment and/or prevention of cardiovascular diseases.

Description

1 ,3-DISUBSTITUIERTE 1 H-PYRAZOLO[3,4-B]PYRIDIN- DERIVATE UND IHRE VERWENDUNG ALS STIMU LATO REN DER LÖSLICHEN GUANYLATCYCLASE  1, 3-DISUBSTITUTED 1 H-PYRAZOLO [3,4-B] PYRIDINE DERIVATIVES AND THEIR USE AS STIMU LATOES OF THE SOLUBLE GUANYLATE CYCLASE
Die vorliegende Anmeldung betrifft neue, substituierte 5-Ringheteroaryl-Derivate und ihre Verwendung, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung allein oder in Kombinationen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herz-Kreislauf-Erkrankungen. The present application relates to novel, substituted 5-Ringheteroaryl derivatives and their use, processes for their preparation, their use alone or in combinations for the treatment and / or prophylaxis of diseases and their use for the preparation of medicaments for the treatment and / or prophylaxis of diseases , in particular for the treatment and / or prophylaxis of cardiovascular diseases.
Eines der wichtigsten zellulären Übertragungssysteme in Säugerzellen ist das cyclische Guanosin- monophosphat (cGMP). Zusammen mit Stickstoffmonoxid (NO), das aus dem Endothel freigesetzt wird und hormonelle und mechanische Signale überträgt, bildet es das NO/cGMP-System. Die Guanylatcyclasen katalysieren die Biosynthese von cGMP aus Guanosintriphosphat (GTP). Die bisher bekannten Vertreter dieser Familie lassen sich sowohl nach strukturellen Merkmalen als auch nach der Art der Liganden in zwei Gruppen aufteilen: Die partikulären, durch natriuretische Peptide stimulierbaren Guanylatcyclasen und die löslichen, durch NO stimulierbaren Guanylatcyclasen. Die löslichen Guanylatcyclasen bestehen aus zwei Untereinheiten und enthalten höchst- wahrscheinlich ein Häm pro Heterodimer, das ein Teil des regulatorischen Zentrums ist. Dieses hat eine zentrale Bedeutung für den Aktivierungsmechanismus. NO kann an das Eisenatom des Häms binden und so die Aktivität des Enzyms deutlich erhöhen. Hämfreie Präparationen lassen sich hingegen nicht durch NO stimulieren. Auch Kohlenmonoxid (CO) ist in der Lage, an das Eisen- Zentralatom des Häms zu binden, wobei die Stimulierung durch CO deutlich geringer ist als die durch NO. One of the most important cellular transmission systems in mammalian cells is cyclic guanosine monophosphate (cGMP). Together with nitric oxide (NO), which is released from the endothelium and transmits hormonal and mechanical signals, it forms the NO / cGMP system. The guanylate cyclases catalyze the biosynthesis of cGMP from guanosine triphosphate (GTP). The previously known members of this family can be divided into two groups according to both structural features and the nature of the ligands: the particulate guanylate cyclases stimulable by natriuretic peptides and the soluble guanylate cyclases stimulable by NO. The soluble guanylate cyclases consist of two subunits and most likely contain one heme per heterodimer, which is part of the regulatory center. This is central to the activation mechanism. NO can bind to the iron atom of the heme and thus significantly increase the activity of the enzyme. On the other hand, heme-free preparations can not be stimulated by NO. Carbon monoxide (CO) is also able to bind to the central iron atom of the heme, with stimulation by CO being markedly lower than by NO.
Durch die Bildung von cGMP und der daraus resultierenden Regulation von Phosphodiesterasen, Ionenkanälen und Proteinkinasen spielt die Guanylatcyclase eine entscheidende Rolle bei unterschiedlichen physiologischen Prozessen, insbesondere bei der Relaxation und Proliferation glatter Muskelzellen, der Plättchenaggregation und -adhäsion, der neuronalen Signalübertragung sowie bei Erkrankungen, welche auf einer Störung der vorstehend genannten Vorgänge beruhen. Unter pathophysiologischen Bedingungen kann das NO/cGMP-System supprimiert sein, was zum Beispiel zu Bluthochdruck, einer Plättchenaktivierung, einer vermehrten Zellproliferation, endothelialer Dysfunktion, Arteriosklerose, Angina pectoris, Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt, Thrombosen, Schlaganfall und sexueller Dysfunktion führen kann. Eine auf die Beeinflussung des cGMP-Signalweges in Organismen abzielende NO-unabhängige Behandlungsmöglichkeit für derartige Erkrankungen ist aufgrund der zu erwartenden hohen Effizienz und geringen Nebenwirkungen ein vielversprechender Ansatz. Zur therapeutischen Stimulation der löslichen Guanylatcyclase wurden bisher ausschließlich Verbindungen wie organische Nitrate verwendet, deren Wirkung auf NO beruht. Dieses wird durch Biokonversion gebildet und aktiviert die lösliche Guanylatcyclase durch Angriff am Eisen-Zentralatom des Häms. Neben den Nebenwirkungen gehört die Toleranzentwicklung zu den entscheiden- den Nachteilen dieser Behandlungsweise. Through the formation of cGMP and the resulting regulation of phosphodiesterases, ion channels and protein kinases, guanylate cyclase plays a crucial role in various physiological processes, in particular in the relaxation and proliferation of smooth muscle cells, platelet aggregation and adhesion, neuronal signaling and diseases based on a disturbance of the above operations. Under pathophysiological conditions, the NO / cGMP system may be suppressed, which may, for example, lead to hypertension, platelet activation, increased cell proliferation, endothelial dysfunction, arteriosclerosis, angina pectoris, heart failure, myocardial infarction, thrombosis, stroke and sexual dysfunction. A NO-independent treatment option for such diseases, which is aimed at influencing the cGMP pathway in organisms, is a promising approach on account of the expected high efficiency and low side effects. For therapeutic stimulation of soluble guanylate cyclase, only compounds such as organic nitrates have been used, whose action is based on NO. This is formed by bioconversion and activates the soluble guanylate cyclase by attack on the central iron atom of the heme. In addition to the side effects, the development of tolerance is one of the decisive disadvantages of this type of treatment.
In den letzten Jahren wurden einige Substanzen beschrieben, die die lösliche Guanylatcyclase direkt, d.h. ohne vorherige Freisetzung von NO stimulieren, wie beispielsweise 3-(5'-Hydroxy- methyl-2'-furyl)-l-benzylindazol [YC-1 ; Wu et al., Blood 84 (1994), 4226; Mülsch et al., Brit. J. Pharmacol. 120 (1997), 681], Fettsäuren [Goldberg et al., J. Biol. Chem. 252 (1977), 1279], Diphenyliodonium-hexafluorophosphat [Pettibone et al., Eur. J. Pharmacol. 116 (1985), 307], Iso- liquiritigenin [Yu et al., Brit. J. Pharmacol. 114 (1995), 1587] sowie verschiedene substituierte Pyrazol-Derivate (WO 98/16223). In recent years, some substances have been described which directly release the soluble guanylate cyclase, i. without stimulating NO, such as 3- (5'-hydroxy-methyl-2'-furyl) -l-benzylindazole [YC-1; Wu et al., Blood 84 (1994), 4226; Mülsch et al., Brit. J. Pharmacol. 120 (1997), 681], fatty acids [Goldberg et al., J. Biol. Chem. 252 (1977), 1279], diphenyliodonium hexafluorophosphate [Pettibone et al., Eur. J. Pharmacol. 116 (1985), 307], iso-liquiritigenin [Yu et al., Brit. J. Pharmacol. 114 (1995), 1587] and various substituted pyrazole derivatives (WO 98/16223).
Zudem werden in WO 00/06568 und WO 00/06569 annellierte Pyrazol-Derivate und in WO 03/095451 Carbamat-substitutierte 3-Pyrimidinyl-Pyrazolopyridine offenbart. 3-Pyrimidinyl- Pyrazolopyridine mit Phenylamid-Substituenten werden in E. M. Becker et al, BMC Pharmacology, 2001, 1 (13), beschrieben. WO 2004/009590 beschreibt Pyrazolopyridine mit substituierten 4-Aminopyrimidinen zur Behandlung von ZNS-Erkrankungen. WO 2010/065275 und WO 2011/149921 offenbaren substituierte Pyrrolo- und Dihydropyridopyrimidine als sGC Aktivatoren. Als sGC Stimulatoren werden in WO 2012/004259, WO2013/131923, WO 2014/131760 und WO 2014/131741 annellierte Aminopyrimidine, in WO 2015/004105 annelierte Triazine und in WO 2012/004258, WO 2012/143510 und WO 2012/152629 annellierte Pyrimidine und Triazine beschrieben. WO 2012/28647 offenbart Pyrazolopyridine mit verschiedenen Azaheterocyclen zur Behandlung kardiovaskulärer Erkrankungen. In addition, WO 00/06568 and WO 00/06569 disclose fused pyrazole derivatives and WO 03/095451 discloses carbamate-substituted 3-pyrimidinyl-pyrazolopyridines. 3-Pyrimidinyl-pyrazolopyridines with phenylamide substituents are described in E.M. Becker et al, BMC Pharmacology, 2001, 1 (13). WO 2004/009590 describes pyrazolopyridines with substituted 4-aminopyrimidines for the treatment of CNS diseases. WO 2010/065275 and WO 2011/149921 disclose substituted pyrrolo and dihydropyridopyrimidines as sGC activators. As sGC stimulators, in WO 2012/004259, WO2013 / 131923, WO 2014/131760 and WO 2014/131741 fused aminopyrimidines, in WO 2015/004105 fused triazines and in WO 2012/004258, WO 2012/143510 and WO 2012/152629 Pyrimidines and triazines described. WO 2012/28647 discloses pyrazolopyridines with various azaheterocycles for the treatment of cardiovascular diseases.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung neuer Substanzen, die als potente Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase wirken, sich daher zur Behandlung und/oder Prophylaxe von kardiovaskulären Erkrankungen eignen, und ein gleiches oder verbessertes physikochemisches und/ oder therapeutisches Profil aufweisen. The object of the present invention is to provide novel substances which act as potent stimulators of soluble guanylate cyclase, are therefore suitable for the treatment and / or prophylaxis of cardiovascular diseases, and have the same or improved physicochemical and / or therapeutic profile.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I) The present invention relates to compounds of the general formula (I)
Figure imgf000004_0001
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(I), in welcher (I) in which
Q für eine Gruppe der Formel  Q for a group of the formula
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Figure imgf000005_0002
steht, wobei
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stands, where
# für die Anknüpfstelle an das Pyrazolopyridin steht,  # represents the point of attachment to the pyrazolopyridine,
A1, A2 und A3 unabhängig voneinander jeweils für O oder S stehen, A 1 , A 2 and A 3 are each independently O or S,
D1, D2, D3 und D4 unabhängig voneinander jeweils für CR13 oder N stehen, D 1 , D 2 , D 3 and D 4 are each independently CR 13 or N,
worin  wherein
R13 für Wasserstoff, Halogen oder (Ci-C i)-Alkyl steht, mit der Maßgabe, dass maximal zwei der Gruppen D1, D2, D3 und D4 für N stehen, E1, E2, E3 und E4 unabhängig voneinander jeweils für CR14 oder N stehen, R 13 is hydrogen, halogen or (Ci-C i) -alkyl, with the proviso that a maximum of two of the groups D 1 , D 2 , D 3 and D 4 are N, E 1 , E 2 , E 3 and E 4 are each independently CR 14 or N,
worin  wherein
R14 für Wasserstoff, Halogen oder (Ci-C4)-Alkyl steht, mit der Maßgabe, dass maximal zwei der Gruppen E1, E2, E3 und E4 für N stehen, G für C=0 oder S02 steht, R 14 is hydrogen, halogen or (C 1 -C 4 ) -alkyl, with the proviso that at most two of the groups E 1 , E 2 , E 3 and E 4 are N, G is C = 0 or S0 2 ,
L für eine Gruppe *-CR15AR15B-(CR16AR16B)P-** steht, worin L is a group * -CR 15A R 15B, - (CR 16A R 16B) P - ** is wherein
* für die Anknüpfstelle an die Gruppe G steht, ** für die Anknüpfstelle an den Triazolring steht, p für eine Zahl 0, 1 oder 2 steht, * represents the point of attachment to the group G, ** represents the point of attachment to the triazole ring, p stands for a number 0, 1 or 2,
R15A für Wasserstoff, Fluor, (Ci-C -Alkyl oder Hydroxy steht, R15B für Wasserstoff, Fluor, (Ci-C i)-Aikyl oder Trifluormethyl steht, oder R 15A is hydrogen, fluorine, (Ci-C alkyl or hydroxy, R 15B is hydrogen, fluorine, (Ci-C i) -alkyl or trifluoromethyl, or
R15A und R15B zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Oxo-Gruppe, einen 3- bis 6-gliedrigen Carbocyclus oder einen 4- bis 6-gliedrigen Heterocyclus bilden, R 15A and R 15B together with the carbon atom to which they are attached form an oxo group, a 3- to 6-membered carbocycle or a 4- to 6-membered heterocycle,
R16A für Wasserstoff, Fluor, (Ci-C i)-Aikyl oder Hydroxy steht, R 16A is hydrogen, fluorine, (Ci-C i) -alkyl or hydroxy,
R16B für Wasserstoff, Fluor, (Ci-C4)-Alkyl oder Trifluormethyl steht, R 16B is hydrogen, fluorine, (C 1 -C 4 ) -alkyl or trifluoromethyl,
R3 für (Ci-C6)-Alkyl, (C3-Cv)-Cycloalkyl, Amino, Aminocarbonyl, 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl, Phenyl oder Pyridyl steht, worin (Ci-C6)-Alkyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Difluormethyl, Trifluormethyl, (C3-Cv)-Cycloalkyl, Di- fluormethoxy, Trifluormethoxy, (Ci-C4)-Alkoxy, Hydroxycarbonyl, (C1-C4)- Alkoxycarbonyl, (Ci-C4)-Alkoxycarbonylamino, (Ci-C4)-Alkoxycarbonyl-(Ci-C4)- alkylamino, Amino, Mono-(Ci-C4)-alkylamino, Di-(Ci-C4)-alkylamino, Aminocarbonyl, Mono-(C 1 -C4)-alkylaminocarbonyl, Di-(C 1 -C4)-alkylaminocarbonyl, (Ci-C4)-Alkylsulfonyl, (Ci-C4)-Alkylsulfonylamino, Aminosulfonyl, Mono- (Ci-C4)-alkylaminosulfonyl, Di-(Ci-C4)-alkylaminosulfonyl und 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl substituiert sein kann, worin 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl seinerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Difluormethyl, Trifluormethyl, Hydroxy, Oxo, Difluormethoxy, Trifluor- methoxy, (Ci-C i)-Alkoxy, Hydroxycarbonyl und (Ci-C i)-Alkoxycarbonyl substituiert sein kann, worin 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Difluormethyl, Trifluormethyl, Hydroxy, Oxo, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, (Ci-C i)-Alkoxy, (Ci-C4)-Alkyl- carbonyl, Hydroxycarbonyl und (Ci-C4)-Alkoxycarbonyl substituiert sein kann, und worin Phenyl und Pyridyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, (Ci-C6)-Alkyl, Amino und Hydroxymethyl substituiert sein können, für Wasserstoff, (Ci-C4)-Alkyl oder Benzyl steht, worin (Ci-C4)-Alkyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Difluormethyl, Trifluormethyl, (C3-Cv)-Cycloalkyl, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, (Ci-C4)-Alkoxy, Hydroxycarbonyl, (C1-C4)- Alkoxycarbonyl, (Ci-C4)-Alkoxycarbonylamino, (Ci-C4)-Alkoxycarbonyl-(Ci-C4)- alkylamino, Amino, Mono-(Ci-C4)-alkylamino, Di-(Ci-C4)-alkylamino, Amino- carbonyl, Mono-(C 1 -C4)-alkylaminocarbonyl, Di-(C 1 -C4)-alkylaminocarbonyl, (Ci-C4)-Alkylsulfonyl, (Ci-C4)-Alkylsulfonylamino, Aminosulfonyl, Mono- (Ci-C4)-alkylaminosulfonyl, Di-(Ci-C4)-alkylaminosulfonyl und 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl substituiert sein kann, worin 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl seinerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Difluormethyl, Trifluormethyl, Hydroxy, Oxo, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, (Ci-C4)-Alkoxy, Hydroxycarbonyl und (Ci-C4)-Alkoxycarbonyl substituiert sein kann, und worin Benzyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen und (Ci-C6)-Alkyl substituiert sein kann, für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht, worin (Ci-C4)-Alkyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Difluormethyl, Trifluormethyl, (C3-Cv)-Cycloalkyl, Di- fluormethoxy, Trifluormethoxy, (Ci-C4)-Alkoxy, Hydroxycarbonyl, (C1-C4)- Alkoxycarbonyl, (Ci-C4)-Alkoxycarbonylamino, (Ci-C4)-Alkoxycarbonyl-(Ci-C4)- alkylamino, Amino, Mono-(Ci-C4)-alkylamino, Di-(Ci-C4)-alkylamino, Amino- carbonyl, Mono-(C 1 -C4)-alkylaminocarbonyl, Di-(C 1 -C4)-alkylaminocarbonyl, (Ci-C4)-Alkylsulfonyl, (Ci-C4)-Alkylsulfonylamino, Aminosulfonyl, Mono- (Ci-C4)-alkylaminosulfonyl, Di-(Ci-C4)-alkylaminosulfonyl und 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl substituiert sein kann, für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht, worin (Ci-C4)-Alkyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Difluormethyl, Trifluormethyl, (C3-Cv)-Cycloalkyl, Di- fluormethoxy, Trifluormethoxy, (Ci-C4)-Alkoxy, Hydroxycarbonyl, (C1-C4)- Alkoxycarbonyl, (Ci-C4)-Alkoxycarbonylamino, (Ci-C4)-Alkoxycarbonyl-(Ci-C4)- alkylamino, Amino, Mono-(Ci-C4)-alkylamino, Di-(Ci-C4)-alkylamino, Amino- carbonyl, Mono-(C 1 -C4)-alkylaminocarbonyl, Di-(C 1 -C4)-alkylaminocarbonyl, (Ci-C4)-Alkylsulfonyl, (Ci-C4)-Alkylsulfonylamino, Aminosulfonyl, Mono- (Ci-C4)-alkylaminosulfonyl, Di-(Ci-C4)-alkylaminosulfonyl und 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl substituiert sein kann, für Amino, (Ci-C4)-Alkoxycarbonylamino oder (Ci-C4)-Alkoxycarbonyl-(Ci-C4)- alkylamino steht, für (Ci-C4)-Alkyl steht, worin (Ci-C4)-Alkyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Difluormethyl, Trifluormethyl, (C3-Cv)-Cycloalkyl, Di- fluormethoxy, Trifluormethoxy, (Ci-C4)-Alkoxy, Hydroxycarbonyl, (C1-C4)- Alkoxycarbonyl, (Ci-C4)-Alkoxycarbonylamino, (Ci-C4)-Alkoxycarbonyl-(Ci-C4)- alkylamino, Amino, Mono-(Ci-C4)-alkylamino, Di-(Ci-C4)-alkylamino, Amino- carbonyl, Mono-(C 1 -C4)-alkylaminocarbonyl, Di-(C 1 -C4)-alkylaminocarbonyl, (Ci-C4)-Alkylsulfonyl, (Ci-C4)-Alkylsulfonylamino, Aminosulfonyl, Mono- (Ci-C4)-alkylaminosulfonyl, Di-(Ci-C4)-alkylaminosulfonyl und 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl substituiert sein kann, R9 für (Ci-C4)-Alkyl, (Ci-C4)-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl oder Mono-(Ci-C4)- alkylaminocarbonyl steht, worin (Ci-C4)-Alkyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Difluormethyl, Trifluormethyl, (C3-Cv)-Cycloalkyl, Di- fluormethoxy, Trifluormethoxy, (Ci-C4)-Alkoxy, Hydroxycarbonyl, (C1-C4)- Alkoxycarbonyl, (Ci-C4)-Alkoxycarbonylamino, (Ci-C4)-Alkoxycarbonyl-(Ci-C4)- alkylamino, Amino, Mono-(Ci-C4)-alkylamino, Di-(Ci-C4)-alkylamino, Aminocarbonyl, Mono-(C 1 -C4)-alkylaminocarbonyl, Di-(C 1 -C4)-alkylaminocarbonyl, (Ci-C4)-Alkylsulfonyl, (Ci-C4)-Alkylsulfonylamino, Aminosulfonyl, Mono- (Ci-C4)-alkylaminosulfonyl, Di-(Ci-C4)-alkylaminosulfonyl und 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl substituiert sein kann, R 3 is (C 1 -C 6) -alkyl, (C 3 -C 4) -cycloalkyl, amino, aminocarbonyl, 4- to 7-membered heterocyclyl, phenyl or pyridyl, wherein (C 1 -C 6) -alkyl has from 1 to 3 substituents independently selected from the group halogen, difluoromethyl, trifluoromethyl, (C3-Cv) -cycloalkyl, di-fluoromethoxy, trifluoromethoxy, (Ci-C4) alkoxy, hydroxycarbonyl, (C1-C4) - alkoxycarbonyl, (Ci-C4) alkoxycarbonylamino , (C 1 -C 4) -alkoxycarbonyl- (C 1 -C 4) -alkylamino, amino, mono- (C 1 -C 4) -alkylamino, di- (C 1 -C 4) -alkylamino, aminocarbonyl, mono- (C 1 -C 4) - alkylaminocarbonyl, di- (C 1 -C 4) -alkylaminocarbonyl, (C 1 -C 4) -alkylsulfonyl, (C 1 -C 4) -alkylsulfonylamino, aminosulfonyl, mono- (C 1 -C 4) -alkylaminosulfonyl, di- (C 1 -C 4) -alkylaminosulfonyl and 4- to 7-membered heterocyclyl may be substituted, in which 4- to 7-membered heterocyclyl in turn with 1 or 2 substituents independently of one another selected from the group fluorine, difluoromethyl, trifluoromethyl, hydroxy, oxo, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, (Ci-C i) alkoxy, hydroxycarbonyl and (C C i) -alkoxycarbonyl may be substituted, wherein 4- to 7-membered heterocyclyl having 1 or 2 substituents independently selected from the group fluorine, difluoromethyl, trifluoromethyl, hydroxy, oxo, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, (Ci-C i) alkoxy , (C 1 -C 4) -alkylcarbonyl, hydroxycarbonyl and (C 1 -C 4) -alkoxycarbonyl, and in which phenyl and pyridyl having 1 to 3 substituents independently of one another are selected from the group consisting of fluoro, (C 1 -C 6) -alkyl, Amino and hydroxymethyl can be substituted, is hydrogen, (Ci-C4) alkyl or benzyl, wherein (Ci-C4) alkyl having 1 to 3 substituents independently selected from the group halogen, difluoromethyl, trifluoromethyl, (C3-Cv ) -Cycloalkyl, D ifluoromethoxy, trifluoromethoxy, (C 1 -C 4) -alkoxy, hydroxycarbonyl, (C 1 -C 4) -alkoxycarbonyl, (C 1 -C 4) -alkoxycarbonylamino, (C 1 -C 4) -alkoxycarbonyl- (C 1 -C 4) -alkylamino, amino, mono- (C 1 -C 4) -alkylamino, di- (C 1 -C 4) -alkylamino, amino carbonyl, mono- (C 1 -C 4) -alkylaminocarbonyl, di- (C 1 -C 4) -alkylaminocarbonyl, (C 1 -C 4) - Alkylsulfonyl, (C 1 -C 4) -alkylsulfonylamino, aminosulfonyl, mono- (C 1 -C 4) -alkylaminosulfonyl, di- (C 1 -C 4) -alkylaminosulfonyl, and 4- to 7-membered heterocyclyl may be substituted, wherein 4- to 7-membered Heterocyclyl in turn may be substituted with 1 or 2 substituents independently selected from the group fluorine, difluoromethyl, trifluoromethyl, hydroxy, oxo, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, (Ci-C4) alkoxy, hydroxycarbonyl and (Ci-C4) alkoxycarbonyl, and wherein Benzyl having 1 to 3 substituents independently of one another can be substituted by the group halogen and (C 1 -C 6) -alkyl, is hydrogen or (C 1 -C 4) -alkyl, in which (C 1 -C 4) -alkyl having 1 to 3 substituents independently of one another is selected from the group halogen, difluoromethyl, trifluoromethyl, (C 3 -C 4) -cycloalkyl, di-fluoromethoxy, trifluoromethoxy , (C 1 -C 4) -alkoxy, hydroxycarbonyl, (C 1 -C 4) -alkoxycarbonyl, (C 1 -C 4) -alkoxycarbonylamino, (C 1 -C 4) -alkoxycarbonyl- (C 1 -C 4) -alkylamino, amino, mono (C 1 -C 4) -alkoxy C 4) -alkylamino, di- (C 1 -C 4) -alkylamino, amino-carbonyl, mono- (C 1 -C 4) -alkylaminocarbonyl, di- (C 1 -C 4) -alkylaminocarbonyl, (C 1 -C 4) -alkylsulfonyl, ( Ci-C4) -alkylsulfonylamino, aminosulfonyl, mono- (Ci-C4) -alkylaminosulfonyl, di- (Ci-C4) -alkylaminosulfonyl and 4- to 7-membered heterocyclyl may be substituted for hydrogen or (Ci-C4) alkyl in which (C 1 -C 4) -alkyl having 1 to 3 substituents independently of one another is selected from the group consisting of halogen, difluoromethyl, trifluoromethyl, (C 3 -C 4) -cycloalkyl, di-fluoromethoxy, trifluoromethoxy, (C 1 -C 4) -alkoxy, hydroxycarbonyl , (C 1 -C 4) -alkoxycarbonyl, (C 1 -C 4) -al carboxycarbonylamino, (C 1 -C 4) -alkoxycarbonyl- (C 1 -C 4) -alkylamino, amino, mono- (C 1 -C 4) -alkylamino, di- (C 1 -C 4) -alkylamino, aminocarbonyl, mono- (C 1 - C 4) -alkylaminocarbonyl, di- (C 1 -C 4) -alkylaminocarbonyl, (C 1 -C 4) -alkylsulfonyl, (C 1 -C 4) -alkylsulfonylamino, aminosulfonyl, mono- (C 1 -C 4) -alkylaminosulfonyl, di- (C 1 -C 4) -alkylaminocarbonyl; ) -alkylaminosulfonyl and 4- to 7-membered heterocyclyl may be substituted, for amino, (Ci-C4) -alkoxycarbonylamino or (Ci-C4) -alkoxycarbonyl- (Ci-C4) - alkylamino, for (Ci-C 4 ) -Alkyl, wherein (Ci-C4) alkyl having 1 to 3 substituents independently selected from the group halogen, difluoromethyl, trifluoromethyl, (C3-Cv) -cycloalkyl, di-fluoromethoxy, trifluoromethoxy, (Ci-C4) alkoxy , Hydroxycarbonyl, (C 1 -C 4) -alkoxycarbonyl, (C 1 -C 4) -alkoxycarbonylamino, (C 1 -C 4) -alkoxycarbonyl- (C 1 -C 4) -alkylamino, amino, mono- (C 1 -C 4) -alkylamino, di- ( C 1 -C 4) -alkylamino, amino-carbonyl, mono- (C 1 -C 4) -alkylaminocarbonyl, di- (C 1 -C 4) -alkylaminocarbonyl, (C 1 -C 4) -alkylsulfony l, (Ci-C4) -alkylsulfonylamino, aminosulfonyl, mono- (Ci-C4) -alkylaminosulfonyl, di- (Ci-C4) -alkylaminosulfonyl and 4- to 7-membered heterocyclyl may be substituted, R 9 is (C 1 -C 4) -alkyl, (C 1 -C 4) -alkoxycarbonyl, aminocarbonyl or mono- (C 1 -C 4) -alkylaminocarbonyl, wherein (C 1 -C 4) -alkyl having 1 to 3 substituents independently of one another is selected from Halogen, difluoromethyl, trifluoromethyl, (C 3 -C 4) -cycloalkyl, di-fluoromethoxy, trifluoromethoxy, (C 1 -C 4) -alkoxy, hydroxycarbonyl, (C 1 -C 4) -alkoxycarbonyl, (C 1 -C 4) -alkoxycarbonylamino, C4) -alkoxycarbonyl- (C 1 -C 4) -alkylamino, amino, mono- (C 1 -C 4) -alkylamino, di (C 1 -C 4) -alkylamino, aminocarbonyl, mono- (C 1 -C 4) -alkylaminocarbonyl, di- (C 1 -C 4) -alkylaminocarbonyl, (C 1 -C 4) -alkylsulfonyl, (C 1 -C 4) -alkylsulfonylamino, aminosulfonyl, mono- (C 1 -C 4) -alkylaminosulfonyl, di (C 1 -C 4) -alkylaminosulfonyl and 4 to 7-membered heterocyclyl may be substituted,
R10 für Amino oder (Ci-C4)-Alkoxycarbonylamino steht, R 10 is amino or (C 1 -C 4) -alkoxycarbonylamino,
R11 für Mono-(Ci-C4)-alkylamino, Aminocarbonyl oder Mono-(Ci-C4)-alkylamino- carbonyl steht, R 11 is mono (Ci-C4) alkylamino, aminocarbonyl, or mono- (Ci-C4) alkylamino carbonyl group,
R12 für (Ci-C4)-Alkyl steht, worin (Ci-C4)-Alkyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Difluormethyl, Trifluormethyl, (C3-Cv)-Cycloalkyl, Di- fluormethoxy, Trifluormethoxy, (Ci-C4)-Alkoxy, Hydroxycarbonyl, (C1-C4)- Alkoxycarbonyl, (Ci-C4)-Alkoxycarbonylamino, (Ci-C4)-Alkoxycarbonyl-(Ci-C4)- alkylamino, Amino, Mono-(Ci-C4)-alkylamino, Di-(Ci-C4)-alkylamino, Aminocarbonyl, Mono-(Ci-C4)-alkylaminocarbonyl, Di-(Ci-C4)-alkylaminocarbonyl, (Ci-C4)-Alkylsulfonyl, (Ci-C4)-Alkylsulfonylamino, Aminosulfonyl, Mono- (Ci-C4)-alkylaminosulfonyl, Di-(Ci-C4)-alkylaminosulfonyl und 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl substituiert sein kann, worin Mono-(Ci-C4)-alkylaminocarbonyl seinerseits mit 1 Substituenten Trifluormethyl substituiert sein kann, R 12 is (C 1 -C 4 ) -alkyl, in which (C 1 -C 4 ) -alkyl having 1 to 3 substituents independently of one another selected from the group consisting of halogen, difluoromethyl, trifluoromethyl, (C 3 -C 4) -cycloalkyl, di-fluoromethoxy, Trifluoromethoxy, (C 1 -C 4) -alkoxy, hydroxycarbonyl, (C 1 -C 4) -alkoxycarbonyl, (C 1 -C 4) -alkoxycarbonylamino, (C 1 -C 4) -alkoxycarbonyl- (C 1 -C 4) -alkylamino, amino, mono (Ci -C4) -alkylamino, di (Ci-C4) -alkylamino, aminocarbonyl, mono- (Ci-C4) -alkylaminocarbonyl, di- (Ci-C4) -alkylaminocarbonyl, (Ci-C4) -alkylsulfonyl, (Ci-C4 ) Alkylsulfonylamino, aminosulfonyl, mono- (Ci-C4) -alkylaminosulfonyl, di- (Ci-C4) -alkylaminosulfonyl and 4- to 7-membered heterocyclyl may be substituted, wherein mono- (Ci-C4) -alkylaminocarbonyl in turn with 1 Substituents trifluoromethyl may be substituted,
R1 für Wasserstoff oder Fluor steht, R 1 is hydrogen or fluorine,
R2 für (Ci-C6)-Alkyl oder Benzyl steht, wobei (Ci-C6)-Alkyl mit einem Substituenten Trifluormethyl substituiert ist, wobei (Ci-C6)-Alkyl mit 1 bis 3 Substituenten Fluor substituiert sein kann, und wobei Benzyl mit 1 bis 3 Substituenten Fluor substituiert ist, sowie ihre N-Oxide, Salze, Solvate, Salze der N-Oxide und Solvate der N-Oxide und Salze. R 2 is (C 1 -C 6 ) -alkyl or benzyl, where (C 1 -C 6 ) -alkyl is substituted by one substituent trifluoromethyl, where (C 1 -C 6 ) -alkyl may be substituted by 1 to 3 substituents of fluorine, and wherein benzyl is substituted by 1 to 3 substituents fluorine, and their N-oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of N-oxides and salts.
Erfindungsgemäße Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I) und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, die von Formel (I) umfassten Verbindungen der nachfolgend genannten Formeln und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze sowie die von Formel (I) umfassten, nachfolgend als Ausführungsbeispiele genannten Verbindungen und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, soweit es sich bei den von Formel (I) umfassten, nachfolgend genannten Verbindungen nicht bereits um Salze, Solvate und Solvate der Salze handelt. Als Salze sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt. Umfasst sind auch Salze, die für pharmazeutische Anwendungen selbst nicht geeignet sind, jedoch beispielsweise für die Isolierung oder Reinigung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können. Compounds according to the invention are the compounds of the formula (I) and their salts, solvates and solvates of the salts comprising the compounds of the formulas below and their salts, solvates and solvates of the salts and of the formula (I) encompassed by formula (I), hereinafter referred to as exemplary compounds and their salts, solvates and solvates of the salts, as far as the compounds of formula (I), the compounds mentioned below are not already salts, solvates and solvates of the salts. Salts used in the context of the present invention are physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention. Also included are salts which are themselves unsuitable for pharmaceutical applications but can be used, for example, for the isolation or purification of the compounds of the invention.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen Säure - additionssalze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z.B. Salze der Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethan- sulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Benzoesäure. Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen auch Salze üblicher Basen, wie beispielhaft und vorzugsweise Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- und Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z.B. Calcium- und Magnesiumsalze) und Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen mit 1 bis 16 C-Atomen, wie beispielhaft und vorzugsweise Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Prokain, Dibenzylamin, N-Methyl- morpholin, Arginin, Lysin, Ethylendiamin und N-Methylpiperidin. Physiologically acceptable salts of the compounds of the invention include acid addition salts of mineral acids, carboxylic acids and sulfonic acids, e.g. Salts of hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, phosphoric, methanesulfonic, ethanesulfonic, toluenesulfonic, benzenesulfonic, naphthalenedisulfonic, formic, acetic, trifluoroacetic, propionic, lactic, tartaric, malic, citric, fumaric, maleic and benzoic acids. Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention also include salts of customary bases, such as, by way of example and by way of preference, alkali metal salts (for example sodium and potassium salts), alkaline earth salts (for example calcium and magnesium salts) and ammonium salts derived from ammonia or organic amines having 1 to 16 carbon atoms, such as, by way of example and by way of illustration, ethylamine, diethylamine, triethylamine, ethyldiisopropylamine, monoethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, dimethylaminoethanol, procaine, dibenzylamine, N-methylmorpholine, arginine, lysine, ethylenediamine and N-methylpiperidine.
Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungsmittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt. Als Solvate sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Hydrate bevorzugt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in unterschiedlichen stereoisomeren Formen existieren, d.h. in Gestalt von Konfigurationsisomeren oder gegebenenfalls auch als Konformationsisomere (Enantiomere und/oder Diastereomere, einschließlich solcher bei Atropisomeren). Die vorliegende Erfindung umfasst deshalb die Enantiomere und Dia- stereomere und ihre jeweiligen Mischungen. Aus solchen Mischungen von Enantiomeren und/ oder Diastereomeren lassen sich die stereoisomer einheitlichen Bestandteile in bekannter Weise isolieren; vorzugsweise werden hierfür chromatographische Verfahren verwendet, insbesondere die HPLC-Chromatographie an achiraler bzw. chiraler Phase. Solvates in the context of the invention are those forms of the compounds according to the invention which form a complex in the solid or liquid state by coordination with solvent molecules. Hydrates are a special form of solvates that coordinate with water. As solvates, hydrates are preferred in the context of the present invention. Depending on their structure, the compounds according to the invention may exist in different stereoisomeric forms, ie in the form of configurational isomers or optionally also as conformational isomers (enantiomers and / or diastereomers, including those in the case of atropisomers). The present invention therefore encompasses the enantiomers and diastereoisomers and their respective mixtures. From such mixtures of enantiomers and / or diastereomers, the stereoisomerically uniform components can be isolated in a known manner; Preferably, chromatographic methods are used for this, in particular HPLC chromatography on achiral or chiral phase.
Sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen in tautomeren Formen vorkommen können, umfasst die vorliegende Erfindung sämtliche tautomere Formen. If the compounds according to the invention can occur in tautomeric forms, the present invention encompasses all tautomeric forms.
Die vorliegende Erfindung umfasst auch alle geeigneten isotopischen Varianten der erfindungsgemäßen Verbindungen. Unter einer isotopischen Variante einer erfindungsgemäßen Verbindung wird hierbei eine Verbindung verstanden, in welcher mindestens ein Atom innerhalb der erfindungsgemäßen Verbindung gegen ein anderes Atom der gleichen Ordnungszahl, jedoch mit einer anderen Atommasse als der gewöhnlich oder überwiegend in der Natur vorkommenden Atommasse ausgetauscht ist. Beispiele für Isotope, die in eine erfindungsgemäße Verbindung inkorporiert werden können, sind solche von Wasserstoff, Kohlenstoff, Stickstoff, Sauerstoff, Phosphor, Schwefel, Fluor, Chlor, Brom und Iod, wie 2H (Deuterium), 3H (Tritium), 13C, 14C, 15N, 170, 180, 32P, 33P, 33S, 34S, 35S, 36S, 18F, 36C1, 82Br, 123I, 124I, 129I und 131I. Bestimmte isotopische Varianten einer erfindungsgemäßen Verbindung, wie insbesondere solche, bei denen ein oder mehrere radioaktive Isotope inkorporiert sind, können von Nutzen sein beispielsweise für die Untersuchung des Wirkmechanismus oder der Wirkstoff-Verteilung im Körper; aufgrund der vergleichsweise leichten Herstell- und Detektierbarkeit sind hierfür insbesondere mit 3H- oder 14C- Isotopen markierte Verbindungen geeignet. Darüber hinaus kann der Einbau von Isotopen, wie bei- spielsweise von Deuterium, zu bestimmten therapeutischen Vorteilen als Folge einer größeren metabolischen Stabilität der Verbindung führen, wie beispielsweise eine Verlängerung der Halbwertszeit im Körper oder eine Reduktion der erforderlichen Wirkdosis; solche Modifikationen der erfindungsgemäßen Verbindungen können daher gegebenenfalls auch eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung darstellen. Isotopische Varianten der erfindungsgemäßen Verbindungen können nach den dem Fachmann bekannten Verfahren hergestellt werden, so beispielsweise nach den weiter unten beschriebenen Methoden und den bei den Ausführungsbeispielen wiedergegebenen Vorschriften, indem entsprechende isotopische Modifikationen der jeweiligen Reagentien und/oder Ausgangsverbindungen eingesetzt werden. The present invention also includes all suitable isotopic variants of the compounds of the invention. An isotopic variant of a compound according to the invention is understood to mean a compound in which at least one atom within the compound according to the invention is exchanged for another atom of the same atomic number but with a different atomic mass than the atomic mass that usually or predominantly occurs in nature. Examples of isotopes which can be incorporated into a compound of the invention are those of hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorus, sulfur, fluorine, chlorine, bromine and iodine, such as 2 H (deuterium), 3 H (tritium), 13 C, 14 C, 15 N, 17 0, 18 0, 32 P, 33 P, 33 S, 34 S, 35 S, 36 S, 18 F, 36 Cl, 82 Br, 123 I, 124 I, 129 I and 131 I. Certain isotopic variants of a compound of the invention, such as, in particular, those in which one or more radioactive isotopes are incorporated, may be useful, for example, for the study of the mechanism of action or drug distribution in the body; Due to the comparatively easy production and detectability, compounds labeled with 3 H or 14 C isotopes are particularly suitable for this purpose. In addition, the incorporation of isotopes such as deuterium may result in certain therapeutic benefits as a result of greater metabolic stability of the compound, such as prolonging the body's half-life or reducing the required effective dose; Such modifications of the compounds of the invention may therefore optionally also constitute a preferred embodiment of the present invention. Isotopic variants of the compounds according to the invention can be prepared by the processes known to the person skilled in the art, for example by the methods described below and the rules given in the exemplary embodiments, by using appropriate isotopic modifications of the respective reagents and / or starting compounds.
Außerdem umfasst die vorliegende Erfindung auch Prodrugs der erfindungsgemäßen Verbindungen. Der Begriff "Prodrugs" bezeichnet hierbei Verbindungen, welche selbst biologisch aktiv oder inaktiv sein können, jedoch während ihrer Verweilzeit im Körper zu erfindungsgemäßen Verbindungen umgesetzt werden (beispielsweise metabolisch oder hydrolytisch). In addition, the present invention also includes prodrugs of the compounds of the invention. The term "prodrugs" refers to compounds which are themselves biologically active or may be inactive, but during their residence time in the body to be converted into compounds of the invention (for example, metabolically or hydrolytically).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I), in welcher The compounds of the formula (I) according to the invention, in which
Q für eine Gruppe der Formel Q for a group of the formula
Figure imgf000012_0001
steht, wobei
Figure imgf000012_0001
stands, where
R4 für Wasserstoff steht, R 4 is hydrogen,
R5 für Wasserstoff steht, R 5 is hydrogen,
R6 für Wasserstoff steht, können auch in den jeweiligen tautomeren Formen vorliegen (siehe nachfolgendes Schema 1); die tautomeren Formen werden von der vorliegenden Erfindung ausdrücklich umfasst. R 6 may also be in the respective tautomeric forms (see Scheme 1 below); the tautomeric forms are expressly encompassed by the present invention.
Schema 1 Scheme 1
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Figure imgf000012_0003
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Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten, soweit nicht anders spezifiziert, die folgende Bedeutung: Alkyl steht im Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit der jeweils angegebenen Anzahl an Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, iso-Butyl, 1 -Methylpropyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, iso-Pentyl, 1- Ethylpropyl, 1 -Methylbutyl, 2-Methylbutyl, 3-Methylbutyl, n-Hexyl, 1 -Methylpentyl, 2- Methylpentyl, 3 -Methylpentyl, 4-Methylpentyl, 3,3-Dimethylbutyl, 1-Ethylbutyl und 2-Ethylbutyl. Unless otherwise specified, in the context of the present invention, the substituents have the following meaning: In the context of the invention, alkyl is a linear or branched alkyl radical having in each case the number of carbon atoms specified. By way of example and preferably mention may be made of: methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, 1-methylpropyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, 1-ethylpropyl, 1-methylbutyl, 2 Methylbutyl, 3-methylbutyl, n -hexyl, 1-methylpentyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 4-methylpentyl, 3,3-dimethylbutyl, 1-ethylbutyl and 2-ethylbutyl.
Cycloalkyl bzw. Carbocyclus steht in Rahmen der Erfindung für einen monocyclischen, gesättigten Alkylrest mit 3 bis 7 bzw. 3 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl. Cycloalkyl or carbocycle in the context of the invention is a monocyclic, saturated alkyl radical having 3 to 7 or 3 to 6 carbon atoms. Examples which may be mentioned by way of example include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and cycloheptyl.
Alkoxy steht im Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, 1 -Methylpropoxy, n-Butoxy, iso-Butoxy und tert. -Butoxy. Alkoxy in the context of the invention is a linear or branched alkoxy radical having 1 to 4 carbon atoms. Examples which may be mentioned by way of example include: methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, 1-methylpropoxy, n-butoxy, isobutoxy and tert. Butoxy.
Alkoxycarbonyl stehen im Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und einer am Sauerstoff angebundenen Carbonylgruppe. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxy- carbonyl, Isopropoxycarbonyl und tert. -Butoxycarbonyl. Alkoxycarbonyl in the context of the invention are a linear or branched alkoxy radical having 1 to 4 carbon atoms and an oxygen-bonded carbonyl group. By way of example and preferably mention may be made of: methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl and tert. Butoxycarbonyl.
Alkoxycarbonylamino steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit einem linearen oder verzweigten Alkoxycarbonyl-Substituenten, der 1 bis 4 Kohlenstoffatome in der Alkylkette aufweist und über die Carbonylgruppe mit dem N-Atom verknüpft ist. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methoxycarbonylamino, Ethoxycarbonylamino, Propoxycarbonylamino, n-Butoxycarbonylamino, iso-Butoxycarbonylamino und tert.-Butoxycarbonylamino. Alkoxycarbonylamino in the context of the invention represents an amino group having a linear or branched alkoxycarbonyl substituent which has 1 to 4 carbon atoms in the alkyl chain and is linked via the carbonyl group to the nitrogen atom. By way of example and preferably mention may be made of: methoxycarbonylamino, ethoxycarbonylamino, propoxycarbonylamino, n-butoxycarbonylamino, isobutoxycarbonylamino and tert-butoxycarbonylamino.
Mono-alkylamino steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit einem linearen oder verzweigten Alkylsubstituenten, der 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methylamino, Ethylamino, n-Propylamino, Isopropylamino und tert.- Butylamino. Di-alkylamino steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit zwei gleichen oder verschiedenen linearen oder verzweigten Alkylsubstituenten, die jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: NN-Dimethylamino, NN-Diethylamino, N-Ethyl-N-methylamino, N-Methyl-N-n-propylamino, N-Isopropyl-N-n-propylamino und N-tert. - Butyl-N-methylamino . Mono-alkylaminocarbonyl steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe, die über eine Carbonylgruppe verknüpft ist und die einen linearen oder verzweigten Alkylsubstituenten mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen aufweist. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methylamino- carbonyl, Ethylaminocarbonyl, n-Propylaminocarbonyl, Isopropylaminocarbonyl, n-Butylamino- carbonyl und feri.-Butylaminocarbonyl. Mono-alkylamino in the context of the invention represents an amino group having a linear or branched alkyl substituent which has 1 to 4 carbon atoms. Examples which may be mentioned are: methylamino, ethylamino, n-propylamino, isopropylamino and tert-butylamino. Di-alkylamino in the context of the invention represents an amino group having two identical or different linear or branched alkyl substituents, each having 1 to 4 carbon atoms. Examples which may be mentioned are: N, N-dimethylamino, N, N-diethylamino, N-ethyl-N-methylamino, N-methyl-Nn-propylamino, N-isopropyl-Nn-propylamino and N-tert. - butyl-N-methylamino. Mono-alkylaminocarbonyl in the context of the invention represents an amino group which is linked via a carbonyl group and which has a linear or branched alkyl substituent having 1 to 4 carbon atoms. By way of example and preferably, mention may be made of: methylamino carbonyl, ethylaminocarbonyl, n-propylaminocarbonyl, isopropylaminocarbonyl, n-butylaminocarbonyl and ferric butylaminocarbonyl.
Di-alkylaminocarbonyl steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe, die über eine Carbonylgruppe verknüpft ist und die zwei gleiche oder verschiedene lineare oder verzweigte Alkylsubstituenten mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen aufweist. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: NN-Dimethylaminocarbonyl, NN-Diethylaminocarbonyl, N-Ethyl-N-methylamino- carbonyl, N-Methyl-N-n-propylaminocarbonyl, N-n-Butyl-N-methylaminocarbonyl und N-tert. - Butyl-N-methylaminocarbonyl. Di-alkylaminocarbonyl is in the context of the invention an amino group which is linked via a carbonyl group and which has two identical or different linear or branched alkyl substituents each having 1 to 4 carbon atoms. Examples which may be mentioned are: N, N-dimethylaminocarbonyl, N, N-diethylaminocarbonyl, N-ethyl-N-methylaminocarbonyl, N-methyl-N-n-propylaminocarbonyl, N-n-butyl-N-methylaminocarbonyl and N-tert. - butyl-N-methylaminocarbonyl.
Alkylsulfonyl steht in Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, der über eine Sulfonylgruppe gebunden ist. Beispielhaft und vorzugsweise seinen genannt: Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, n-Propylsulfonyl, iso-Propylsulfonyl, n-Butylsulfonyl und tert. -Butylsulfonyl. Alkylsulfonyl in the context of the invention is a linear or branched alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms, which is bonded via a sulfonyl group. By way of example and preferably its name: methylsulfonyl, ethylsulfonyl, n-propylsulfonyl, iso-propylsulfonyl, n-butylsulfonyl and tert. -Butylsulfonyl.
Alkylsulfonylamino steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit einem linearen oder verzweigten Alkylsulfonyl-Substituenten, der 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist und über die Sulfonylgruppe mit dem N-Atom verknüpft ist. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methylsulfonylamino, Ethylsulfonylamino, n-Propylsulfonylamino, Isopropylsulfonylamino, n- Butylsulfonylamino, fert.-Butylsulfonylamino, n-Pentylsulfonylamino und n-Hexylsulfonylamino. Alkylsulfonylamino in the context of the invention is an amino group having a linear or branched alkylsulfonyl substituent which has 1 to 6 carbon atoms and is linked via the sulfonyl group to the N-atom. By way of example and by way of preference: methylsulfonylamino, ethylsulfonylamino, n-propylsulfonylamino, isopropylsulfonylamino, n-butylsulfonylamino, tert-butylsulfonylamino, n-pentylsulfonylamino and n-hexylsulfonylamino.
Mono-alkylaminosulfonyl steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe, die über eine Sulfonylgruppe verknüpft ist und die einen linearen oder verzweigten Alkylsubstituenten mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen aufweist. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methylamino- sulfonyl, Ethylaminosulfonyl, n-Propylaminosulfonyl, Isopropylaminosulfonyl, n-Butylaminosul- fonyl und teri.-Butylaminosulfonyl. Mono-alkylaminosulfonyl in the context of the invention represents an amino group which is linked via a sulfonyl group and which has a linear or branched alkyl substituent having 1 to 4 carbon atoms. The following may be mentioned by way of example and by way of preference: methylamino-sulfonyl, ethylaminosulfonyl, n-propylaminosulfonyl, isopropylaminosulfonyl, n-butylaminosulfonyl and tert-butylaminosulfonyl.
Di-alkylaminosulfonyl steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe, die über eine Sulfonylgruppe verknüpft ist und die zwei gleiche oder verschiedene lineare oder verzweigte Alkylsubstituenten mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen aufweist. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: NN-Dimethylaminosulfonyl, NN-Diethylaminosulfonyl, N-Ethyl-N-methylamino- sulfonyl, N-Methyl-N-n-propylaminosulfonyl, N-n-Butyl-N-methylaminosulfonyl und N-tert. - Butyl-N-methylaminosulfonyl. Di-alkylaminosulfonyl in the context of the invention is an amino group which is linked via a sulfonyl group and which has two identical or different linear or branched alkyl substituents each having 1 to 4 carbon atoms. Examples which may be mentioned are: N, N-dimethylaminosulfonyl, N, N-diethylaminosulfonyl, N-ethyl-N-methylaminosulfonyl, N-methyl-N-n-propylaminosulfonyl, N-n-butyl-N-methylaminosulfonyl and N-tert. - butyl-N-methylaminosulfonyl.
Heterocyclus bzw. Heterocyclyl steht im Rahmen der Erfindung für einen gesättigten Heterocyclus mit insgesamt 4 bis 7 Ringatomen, der ein oder zwei Ring-Heteroatome aus der Reihe N, O und/oder S enthält und über ein Ring-Kohlenstoffatom oder gegebenenfalls ein Ring-Stickstoff- atom verknüpft ist. Beispielhaft seien genannt: Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Pyrazolidinyl, Tetrahydrofuranyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Tetrahydropyranyl, Morpholinyl und Thiomorpholinyl. Bevorzugt sind Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Tetrahydrofuranyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Tetrahydropyranyl und Morpholinyl. Heterocycle or heterocyclyl in the context of the invention is a saturated heterocycle having a total of 4 to 7 ring atoms which contains one or two ring heteroatoms from the series N, O and / or S and via a ring carbon atom or optionally a ring nitrogen - atom is linked. Examples include: azetidinyl, pyrrolidinyl, pyrazolidinyl, tetrahydrofuranyl, piperidinyl, piperazinyl, tetrahydropyranyl, morpholinyl and Thiomorpholinyl. Preferred are azetidinyl, pyrrolidinyl, tetrahydrofuranyl, piperidinyl, piperazinyl, tetrahydropyranyl and morpholinyl.
Eine Oxo-Gruppe steht im Rahmen der Erfindung für ein Sauerstoffatom, das über eine Doppelbindung an ein Kohlenstoffatom gebunden ist. Halogen steht im Rahmen der Erfindung für Fluor, Chlor, Brom und Iod. An oxo group in the context of the invention is an oxygen atom which is bonded via a double bond to a carbon atom. Halogen is in the context of the invention for fluorine, chlorine, bromine and iodine.
In der Formel der Gruppe, für die Q bzw. L stehen kann, steht der Endpunkt der Linie, an dem das Zeichen # bzw. * und ** steht, nicht für ein Kohlenstoffatom beziehungsweise eine CFh-Gruppe, sondern ist Bestandteil der Bindung zu dem jeweils bezeichneten Atom, an das Q bzw. L gebunden ist. Wenn Reste in den erfindungsgemäßen Verbindungen substituiert sind, können die Reste, soweit nicht anders spezifiziert, ein- oder mehrfach substituiert sein. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung gilt, dass für alle Reste, die mehrfach auftreten, deren Bedeutung unabhängig voneinander ist. Eine Substitution mit ein, zwei oder drei gleichen oder verschiedenen Substituenten ist bevorzugt. Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Verbindungen der Formel (I), in welcher Q für eine Gruppe der Formel In the formula of the group which may be Q or L, the end point of the line where the sign # or * and ** stands, is not a carbon atom or a CFh group, but is part of the bond to the respectively designated atom to which Q or L is bound. If radicals are substituted in the compounds according to the invention, the radicals can, unless otherwise specified, be monosubstituted or polysubstituted. In the context of the present invention, the meaning is independent of each other for all radicals which occur repeatedly. Substitution with one, two or three identical or different substituents is preferred. In the context of the present invention, preference is given to compounds of the formula (I) in which Q is a group of the formula
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steht, wobei
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stands, where
# für die Anknüpfstelle an das Pyrazolopyridin steht, A1 für O steht, # is the point of attachment to the pyrazolopyridine, A 1 is O,
A2 für O steht, A 2 is O,
A3 für S steht, A 3 stands for S,
D1 für CR13 oder N steht, D 1 is CR 13 or N,
worin  wherein
R13 für Wasserstoff steht, R 13 is hydrogen,
D2, D3 und D4 unabhängig voneinander jeweils für CH stehen, E1, E3 und E4 unabhängig voneinander jeweils für CH stehen, E2 für CR14 steht, D 2 , D 3 and D 4 are each independently CH, E 1 , E 3 and E 4 are each independently CH, E 2 is CR 14 ,
worin R14 für Chlor steht, G für C=0 steht, wherein R 14 is chlorine, G is C = 0,
L für eine Gruppe *-CR15AR15B-(CR16AR16B)P-** steht, worin * für die Anknüpfstelle an die Gruppe G steht, L is a group * -CR 15A R 15B - (CR 16A R 16B ) P - **, where * is the point of attachment to the group G,
** für die Anknüpfstelle an den Triazolring steht, p für eine Zahl 0 oder 1 steht, ** represents the point of attachment to the triazole ring, p stands for a number 0 or 1,
R15A für Wasserstoff oder Methyl steht, R 15A is hydrogen or methyl,
R15B für Wasserstoff oder Methyl steht, R16A für Wasserstoff steht, R 15B is hydrogen or methyl, R 16A is hydrogen,
R16B für Wasserstoff steht, R 16B is hydrogen,
R3 für (Ci-C i)-Alkyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Amino, Aminocarbonyl, Phenyl oder Pyridyl steht, worin (Ci-C i)-Alkyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl,R 3 is (Ci-C i) -alkyl, cyclopropyl, cyclobutyl, amino, aminocarbonyl, phenyl or pyridyl, wherein (Ci-C i) -alkyl having 1 or 2 substituents independently selected from the group fluorine, trifluoromethyl, cyclopropyl , Cyclobutyl,
Trifluormethoxy, (Ci-C i)-Alkoxy und Pyrrolidin-2-on-l -yl substituiert sein kann, und worin Phenyl und Pyridyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Methyl, Amino und Hydroxymethyl substituiert sein können, Trifluoromethoxy, (Ci-C i) alkoxy and pyrrolidin-2-one-l -yl may be substituted, and wherein phenyl and pyridyl may be substituted with 1 or 2 substituents independently selected from the group fluorine, methyl, amino and hydroxymethyl .
R4 für Wasserstoff, (Ci-C4)-Alkyl oder Benzyl steht, worin (Ci-C i)-Alkyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Trifluormethoxy, Methoxy, Ethoxy, Methoxycarbonyl und Ethoxycarbonyl substituiert sein kann, und worin Benzyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor und Methyl substituiert sein kann, R 4 is hydrogen, (Ci-C 4 ) -alkyl or benzyl, wherein (Ci-C i) -alkyl having 1 or 2 substituents independently selected from the group fluorine, trifluoromethyl, cyclopropyl, cyclobutyl, trifluoromethoxy, methoxy, ethoxy , Methoxycarbonyl and ethoxycarbonyl, and wherein benzyl may be substituted with 1 or 2 substituents independently selected from the group of fluorine and methyl,
R5 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht, worin Methyl und Ethyl mit 1 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Trifluormethoxy, Methoxy, Ethoxy, Hydroxycarbonyl, Methoxycarbonyl und Ethoxycarbonyl substituiert sein kann, R 5 is hydrogen, methyl or ethyl, in which methyl and ethyl may be substituted by 1 substituent selected from among fluorine, trifluoromethyl, cyclopropyl, cyclobutyl, trifluoromethoxy, methoxy, ethoxy, hydroxycarbonyl, methoxycarbonyl and ethoxycarbonyl,
R6 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht, worin Methyl und Ethyl mit 1 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Trifluormethoxy, Methoxy, Ethoxy, Hydroxycarbonyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl und Piperidin-l -yl substituiert sein kann, R 6 represents hydrogen, methyl or ethyl, in which methyl and ethyl may be substituted by 1 substituent selected from among fluorine, trifluoromethyl, cyclopropyl, cyclobutyl, trifluoromethoxy, methoxy, ethoxy, hydroxycarbonyl, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl and piperidin-1-yl,
R7 für Amino, Methoxycarbonylammo oder Methoxycarbonyl-N-methylamino steht, R8 für Methyl oder Ethyl steht, R 7 is amino, methoxycarbonylammo or methoxycarbonyl-N-methylamino, R 8 is methyl or ethyl,
R9 für (Ci-C i)-Alkyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Methylaminocarbonyl oder Ethylaminocarbonyl steht, R 9 is (C 1 -C 12) -alkyl, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, aminocarbonyl, methylaminocarbonyl or ethylaminocarbonyl,
R10 für Amino, Methoxycarbonylammo oder Ethoxycarbonylamino steht, R 10 is amino, Methoxycarbonylammo or ethoxycarbonylamino,
R11 für Methylamino, Ethylamino oder Aminocarbonyl steht, R 11 is methylamino, ethylamino or aminocarbonyl,
R12 für (Ci-C4)-Alkyl steht, worin (Ci-C4)-Alkyl mit 1 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Trifluormethoxy, Methoxy, Ethoxy, Hydroxycarbonyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Amino, Methylamino, Ethylamino, Methylaminocarbonyl und Ethylaminocarbonyl sein kann, worin Methylaminocarbonyl und Ethylaminocarbonyl ihrerseits mit 1 Substituenten Trifluormethyl substituiert sein können, R 12 is (C 1 -C 4 ) -alkyl, in which (C 1 -C 4 ) -alkyl having 1 substituent selected from the group consisting of fluorine, trifluoromethyl, cyclopropyl, cyclobutyl, trifluoromethoxy, methoxy, ethoxy, hydroxycarbonyl, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, amino, Methylamino, ethylamino, methylaminocarbonyl and ethylaminocarbonyl, in which methylaminocarbonyl and ethylaminocarbonyl in turn may be substituted with 1 substituent trifluoromethyl,
R1 für Wasserstoff oder Fluor steht, R 1 is hydrogen or fluorine,
R2 für 2-Fluorbenzyl steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze. Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Verbindungen der Formel (I), in welcher Q für eine Gruppe der Formel R 2 is 2-fluorobenzyl, and their salts, solvates and solvates of the salts. In the context of the present invention, preference is given to compounds of the formula (I) in which Q is a group of the formula
Figure imgf000019_0001
steht, wobei
Figure imgf000019_0001
stands, where
# für die Anknüpfstelle an das Pyrazolopyridin steht,  # represents the point of attachment to the pyrazolopyridine,
D1 für CR13 oder N steht, D 1 is CR 13 or N,
worin  wherein
R13 für Wasserstoff steht, R 13 is hydrogen,
D2, D3 und D4 unabhängig voneinander jeweils für CH stehen, D 2 , D 3 and D 4 are each independently CH,
E1, E3 und E4 unabhängig voneinander jeweils für CH stehen, E 1 , E 3 and E 4 are each independently CH,
E2 für CR14 steht, E 2 is CR 14 ,
worin  wherein
R14 für Chlor steht, R 14 is chlorine,
G für C=0 steht,  G stands for C = 0,
L für eine Gruppe *-CR15AR15B-(CR16AR16B)P-** steht, L stands for a group * -CR 15A R 15B - (CR 16A R 16B ) P - **,
worin  wherein
* für die Anknüpfstelle an die Gruppe G steht,  * stands for the link to the group G,
** für die Anknüpfstelle an den Triazolring steht,  ** stands for the point of attachment to the triazole ring,
p für eine Zahl 0 oder 1 steht,  p is a number 0 or 1,
R15A für Wasserstoff oder Methyl steht, R15B für Wasserstoff oder Methyl steht, R 15A is hydrogen or methyl, R 15B is hydrogen or methyl,
R16A für Wasserstoff steht, R 16A is hydrogen,
R16B für Wasserstoff steht, R1 für Wasserstoff oder Fluor steht, R2 für 2-Fluorbenzyl steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze. R 16B is hydrogen, R 1 is hydrogen or fluorine, R 2 is 2-fluorobenzyl, and their salts, solvates and solvates of the salts.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Verbindungen der Formel (I), in welcher Q für eine Gruppe der Formel In the context of the present invention, preference is given to compounds of the formula (I) in which Q is a group of the formula
Figure imgf000020_0001
Figure imgf000020_0001
Figure imgf000020_0002
steht, wobei
Figure imgf000020_0002
stands, where
# für die Anknüpfstelle an das Pyrazolopyridin steht, A2 für O steht, A3 für S steht, # is the point of attachment to the pyrazolopyridine, A 2 is O, A 3 is S,
R3 für Methyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl oder Amino steht, R4 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht, worin Methyl und Ethyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Trifiuormethyl, Methoxy, Methoxycarbonyl und Ethoxycarbonyl substituiert sein kann, für Wasserstoff steht, für Amino, Methoxycarbonylamino oder Methoxycarbonyl-methylamino für Methyl steht, R 3 is methyl, cyclopropyl, cyclobutyl or amino, R 4 is hydrogen, methyl or ethyl, in which methyl and ethyl may be substituted by 1 or 2 substituents independently of one another selected from the group trifluoromethyl, methoxy, methoxycarbonyl and ethoxycarbonyl, is hydrogen, amino, methoxycarbonylamino or methoxycarbonyl-methylamino is methyl,
Rio für Amino steht, R io stands for amino,
R 11 für Methylamino steht, R 11 is methylamino,
R1 für Wasserstoff steht, R 1 is hydrogen,
R2 für 2-Fluorbenzyl steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze. R 2 is 2-fluorobenzyl, and their salts, solvates and solvates of the salts.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R1 für Fluor steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze. In the context of the present invention also provides compounds of formula (I) in which R 1 is fluorine, and the salts, solvates and solvates of salts are preferred.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R1 für Wasserstoff steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze. Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R2 für 2-Fluorbenzyl steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze. In the context of the present invention, preference is also given to compounds of the formula (I) in which R 1 is hydrogen, and also to their salts, solvates and solvates of the salts. In the context of the present invention, preference is also given to compounds of the formula (I) in which R 2 is 2-fluorobenzyl, and also to their salts, solvates and solvates of the salts.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher Q für eine Gruppe der Formel In the context of the present invention, preference is also given to compounds of the formula (I) in which Q is a group of the formula
Figure imgf000021_0001
steht, wobei
Figure imgf000021_0001
stands, where
# für die Anknüpfstelle an das Pyrazolopyridin steht, D1, D2, D3 und D4 unabhängig voneinander jeweils für CR13 oder N stehen, worin # represents the point of attachment to the pyrazolopyridine, D 1 , D 2 , D 3 and D 4 are each independently CR 13 or N, wherein
R13 für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl steht, mit der Maßgabe, dass maximal eine der Gruppen D1, D2, D3 und D4 für N steht, E1, E2, E3 und E4 unabhängig voneinander jeweils für CR14 oder N stehen, worin R 13 is hydrogen, fluorine, chlorine or methyl, with the proviso that at most one of the groups D 1 , D 2 , D 3 and D 4 is N, E 1 , E 2 , E 3 and E 4 are each independently are CR 14 or N, in which
R14 für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl steht, mit der Maßgabe, dass maximal eine der Gruppen E1, E2, E3 und E4 für N steht, G für C=0 oder S02 steht, R 14 is hydrogen, fluorine, chlorine or methyl, with the proviso that at most one of the groups E 1 , E 2 , E 3 and E 4 is N, G is C = 0 or S0 2 ,
L für eine Gruppe *-CR15AR15B-(CR16AR16B)P-** steht, worin L represents a group * -CR 15A R 15B - (CR 16A R 16B ) P - ** wherein
* für die Anknüpfstelle an die Gruppe G steht, ** für die Anknüpfstelle an den Triazolring steht, p für eine Zahl 0 oder 1 steht, * represents the point of attachment to the group G, ** represents the point of attachment to the triazole ring, p stands for a number 0 or 1,
R15A für Wasserstoff, Fluor, Methyl oder Hydroxy steht, R15B für Wasserstoff, Methyl oder Trifluormethyl steht, oder R 15A is hydrogen, fluorine, methyl or hydroxy, R 15B is hydrogen, methyl or trifluoromethyl, or
R15A und R15B zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Oxo-Gruppe, einen Cyclopropyl-, Cyclobutyl- oder Cyclopentyl-Ring oder einen Azetidinyl- oder Oxetanyl-Ring bilden, R 15A and R 15B together with the carbon atom to which they are attached form an oxo group, a cyclopropyl, cyclobutyl or cyclopentyl ring or an azetidinyl or oxetanyl ring,
R16A für Wasserstoff steht, R16B für Wasserstoff steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze. R 16A is hydrogen, R 16B is hydrogen, and their salts, solvates and solvates of the salts.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher In the context of the present invention, compounds of the formula (I) in which
Q für eine Gruppe der Formel Q for a group of the formula
Figure imgf000023_0001
Figure imgf000023_0001
für die Anknüpfstelle an das Pyrazolopyridin steht, für (Ci-C i)-Alkyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Amino, Aminocarbonyl, Phenyl oder Pyridyl steht, worin (Ci-C i)-Alkyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Trifluormethoxy, (Ci-C i)-Alkoxy und Pyrrolidin-2-on-l -yl substituiert sein kann, und worin Phenyl und Pyridyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Methyl, Amino und Hydroxymethyl substituiert sein können, für Wasserstoff, (Ci-C i)-Alkyl oder Benzyl steht, worin (Ci-C i)-Alkyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Trifluormethoxy, Methoxy, Ethoxy, Methoxycarbonyl und Ethoxycarbonyl substituiert sein kann, und worin Benzyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor und Methyl substituiert sein kann, is the point of attachment to the pyrazolopyridine, is (Ci-C i) -alkyl, cyclopropyl, cyclobutyl, amino, aminocarbonyl, phenyl or pyridyl, wherein (Ci-C i) -alkyl having 1 or 2 substituents independently selected from Fluorine, trifluoromethyl, cyclopropyl, cyclobutyl, trifluoromethoxy, (Ci-C i) alkoxy and pyrrolidin-2-one-l-yl may be substituted, and wherein phenyl and pyridyl having 1 or 2 substituents independently selected from the group fluorine , Methyl, amino and hydroxymethyl can be substituted, is hydrogen, (Ci-C i) -alkyl or benzyl, wherein (Ci-C i) -alkyl having 1 or 2 substituents independently selected from the group fluorine, trifluoromethyl, cyclopropyl , Cyclobutyl, trifluoromethoxy, methoxy, ethoxy, methoxycarbonyl and ethoxycarbonyl, and wherein benzyl may be substituted with 1 or 2 substituents independently selected from the group of fluorine and methyl,
R7 für Amino, Methoxycarbonylamino oder Methoxycarbonyl-N-methylamino steht, R 7 is amino, methoxycarbonylamino or methoxycarbonyl-N-methylamino,
R8 für Methyl oder Ethyl steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze. R 8 is methyl or ethyl, and their salts, solvates and solvates of the salts.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher In the context of the present invention, compounds of the formula (I) in which
Q für eine Gruppe der Formel Q for a group of the formula
Figure imgf000024_0001
steht, wobei
Figure imgf000024_0001
stands, where
# für die Anknüpfstelle an das Pyrazolopyridin steht, für (Ci-C i)-Alkyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Amino, Aminocarbonyl, Phenyl oder Pyridyl steht, worin (Ci-C i)-Alkyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Trifluormethoxy, (Ci-C i)-Alkoxy und Pyrrolidin-2-on-l -yl substituiert sein kann, und worin Phenyl und Pyridyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Methyl, Amino und Hydroxymethyl substituiert sein können, für Wasserstoff, (Ci-C i)-Alkyl oder Benzyl steht, worin (Ci-C i)-Alkyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Trifluormethoxy, Methoxy, Ethoxy, Methoxycarbonyl und Ethoxycarbonyl substituiert sein kann, und worin Benzyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor und Methyl substituiert sein kann, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze. # is the point of attachment to the pyrazolopyridine, is (Ci-C i) -alkyl, cyclopropyl, cyclobutyl, amino, aminocarbonyl, phenyl or pyridyl, wherein (Ci-C i) -alkyl having 1 or 2 substituents independently selected from the group fluorine, trifluoromethyl, cyclopropyl, cyclobutyl, trifluoromethoxy, (Ci-C i) -alkoxy and pyrrolidin-2-one-l -yl may be substituted, and wherein phenyl and pyridyl having 1 or 2 substituents independently selected from the group Fluorine, methyl, amino and hydroxymethyl, is hydrogen, (Ci-C i) -alkyl or benzyl, wherein (Ci-C i) -alkyl having 1 or 2 substituents independently selected from the group fluorine, trifluoromethyl, Cyclopropyl, cyclobutyl, Trifluoromethoxy, methoxy, ethoxy, methoxycarbonyl and ethoxycarbonyl may be substituted, and wherein benzyl may be substituted with 1 or 2 substituents independently selected from the group of fluorine and methyl, and their salts, solvates and solvates of the salts.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher In the context of the present invention, compounds of the formula (I) in which
Q für eine Gruppe der Formel Q for a group of the formula
Figure imgf000025_0001
steht, wobei
Figure imgf000025_0001
stands, where
# für die Anknüpfstelle an das Pyrazolopyridin steht, R3 für Methyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl oder Amino steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze. # is the point of attachment to the pyrazolopyridine, R 3 is methyl, cyclopropyl, cyclobutyl or amino, and their salts, solvates and solvates of the salts.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher In the context of the present invention, compounds of the formula (I) in which
Q für eine Gruppe der Formel Q for a group of the formula
Figure imgf000025_0002
steht, wobei
Figure imgf000025_0002
stands, where
# für die Anknüpfstelle an das Pyrazolopyridin steht, R4 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht, worin Methyl und Ethyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Trifluormethyl, Methoxy, Methoxycarbonyl und Ethoxycarbonyl substituiert sein kann, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze. # represents the point of attachment to the pyrazolopyridine, R 4 is hydrogen, methyl or ethyl, wherein methyl and ethyl may be substituted with 1 or 2 substituents independently selected from the group trifluoromethyl, methoxy, methoxycarbonyl and ethoxycarbonyl, and their salts, solvates and solvates of the salts.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher In the context of the present invention, compounds of the formula (I) in which
Q für eine Gruppe der Formel Q for a group of the formula
Figure imgf000026_0001
steht, wobei
Figure imgf000026_0001
stands, where
# für die Anknüpfstelle an das Pyrazolopyridin steht, # represents the point of attachment to the pyrazolopyridine,
R7 für Amino, Methoxycarbonylammo oder Methoxycarbonyl-N-methylamino steht, R8 für Methyl oder Ethyl steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze. R 7 is amino, methoxycarbonylammo or methoxycarbonyl-N-methylamino, R 8 is methyl or ethyl, and their salts, solvates and solvates of the salts.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher In the context of the present invention, compounds of the formula (I) in which
Q für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000027_0001
steht, wobei Q for a group of the formula
Figure imgf000027_0001
stands, where
# für die Anknüpfstelle an das Pyrazolopyridin steht, A2 für O steht, A3 für S steht, # is the point of attachment to the pyrazolopyridine, A 2 is O, A 3 is S,
R3 für Methyl, Amino oder Aminocarbonyl steht, R4 für Wasserstoff oder Methyl steht, worin Methyl mit 1 Substituenten Trifluomiethyl substituiert sein kann, R5 für 2,2,2-Trifluorethyl steht, R6 für Wasserstoff oder 2,2,2-Trifluorethyl steht, R 3 is methyl, amino or aminocarbonyl, R 4 is hydrogen or methyl, wherein methyl may be substituted with 1 substituent trifluoromethyl, R 5 is 2,2,2-trifluoroethyl, R 6 is hydrogen or 2,2,2 Trifluoroethyl,
R7 für Amino, Methoxycarbonylamino oder Methoxycarbonyl-N-methylamino steht, R8 für Methyl steht, R 7 is amino, methoxycarbonylamino or methoxycarbonyl-N-methylamino, R 8 is methyl,
R10 für Amino oder Methoxycarbonylamino steht, R11 für Methylamino steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze. R 10 is amino or methoxycarbonylamino, R 11 is methylamino, and their salts, solvates and solvates of the salts.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher Q für eine Gruppe der Formel In the context of the present invention, compounds of the formula (I) in which Q for a group of the formula
Figure imgf000028_0001
steht, wobei
Figure imgf000028_0001
stands, where
# für die Anknüpfstelle an das Pyrazolopyridin steht, R5 für 2,2,2-Trifluorethyl steht, R6 für Wasserstoff oder 2,2,2-Trifluorethyl steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze. # is the point of attachment to the pyrazolopyridine, R 5 is 2,2,2-trifluoroethyl, R 6 is hydrogen or 2,2,2-trifluoroethyl, and their salts, solvates and solvates of the salts.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), welcher In the context of the present invention, compounds of the formula (I) which are preferred are also preferred
Q für eine Gruppe der Formel Q for a group of the formula
Figure imgf000028_0002
steht, wobei
Figure imgf000028_0002
stands, where
# für die Anknüpfstelle an das Pyrazolopyridin steht, A2 für O steht, A3 für S steht, # is the point of attachment to the pyrazolopyridine, A 2 is O, A 3 is S,
R10 für Amino oder Methoxycarbonylamino steht, R11 für Methylamino steht, ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze. Die in den jeweiligen Kombinationen bzw. bevorzugten Kombinationen von Resten im Einzelnen angegebenen Reste -Definitionen werden unabhängig von den jeweiligen angegebenen Kombinationen der Reste beliebig auch durch Reste -Definitionen anderer Kombinationen ersetzt. R 10 is amino or methoxycarbonylamino, R 11 is methylamino, their salts, solvates and solvates of the salts. The residue definitions given in detail in the respective combinations or preferred combinations of residues are also replaced by residue definitions of other combinations, regardless of the particular combinations of the residues indicated.
Besonders bevorzugt sind Kombinationen von zwei oder mehreren der oben genannten Vorzugsbereiche. Particularly preferred are combinations of two or more of the preferred ranges mentioned above.
Weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (II) The invention further provides a process for the preparation of the compounds of the formula (I) according to the invention which comprises reacting a compound of the formula (II)
Figure imgf000029_0001
in welcher R1 und R2 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Base und katalytischen Mengen einer Kupfer-(I)-spezies mit einer Verbindung der Formel (III) r3A— CN (III), in welcher
Figure imgf000029_0001
in which R 1 and R 2 each have the meanings given above, in an inert solvent in the presence of a suitable base and catalytic amounts of a copper (I) species with a compound of the formula (III) r 3A - CN (III) in which
R3A für (Ci-C6)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl, Phenyl oder Pyridyl steht, worin (Ci-Ce)-Alkyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Difluormethyl, Trifluormethyl, (C3-Cv)-Cycloalkyl, Di- fluormethoxy, Trifluormethoxy, (Ci-C i)-Alkoxy, Hydroxycarbonyl, (C1-C4)- Alkoxycarbonyl, (Ci-C4)-Alkoxycarbonylamino, (Ci-C4)-Alkoxycarbonyl-(Ci-C i)- alkylamino, Amino, Mono-(Ci-C4)-alkylamino, Di-(Ci-C4)-alkylamino, Amino- carbonyl, Mono-(C 1 -C4)-alkylaminocarbonyl, Di-(C 1 -C4)-alkylaminocarbonyl, (Ci-C4)-Alkylsulfonyl, (Ci-C4)-Alkylsulfonylamino, Aminosulfonyl, Mono- (Ci-C4)-alkylaminosulfonyl, Di-(Ci-C4)-alkylaminosulfonyl und 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl substituiert sein kann, worin 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl seinerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Difluormethyl, Trifluormethyl, Hydroxy, Oxo, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, (Ci-C i)-Alkoxy, Hydroxycarbonyl und (C1-C4)- Alkoxycarbonyl substituiert sein kann, worin 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Difluormethyl, Trifluormethyl, Hydroxy, Oxo, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, (Ci-C i)-Alkoxy, (C1-C4)- Alkylcarbonyl, Hydroxycarbonyl und (Ci-C4)-Alkoxycarbonyl substituiert sein kann, und worin Phenyl und Pyridyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, (Ci-C6)-Alkyl, Amino und Hydroxymethyl substituiert sein können, zu einer Verbindung der Formel (I-A) R 3A is (Ci-C 6 ) -alkyl, (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl, 4- to 7-membered heterocyclyl, phenyl or pyridyl, wherein (Ci-Ce) alkyl having 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of halogen, difluoromethyl, trifluoromethyl, (C 3 -C 4) -cycloalkyl, di-fluoromethoxy, trifluoromethoxy, (C 1 -C 4) -alkoxy, hydroxycarbonyl, (C 1 -C 4) -alkoxycarbonyl, (C 1 -C 4) -alkoxycarbonylamino , (C 1 -C 4) -alkoxycarbonyl- (C 1 -C 4) -alkylamino, amino, mono- (C 1 -C 4) -alkylamino, di- (C 1 -C 4) -alkylamino, amino carbonyl, mono- (C 1 - C 4) -alkylaminocarbonyl, di- (C 1 -C 4) -alkylaminocarbonyl, (C 1 -C 4) -alkylsulfonyl, (C 1 -C 4) -alkylsulfonylamino, aminosulfonyl, mono- (C 1 -C 4) -alkylaminosulfonyl, di- (C 1 -C 4) -alkylaminocarbonyl; ) -alkylaminosulfonyl and 4- to 7-membered heterocyclyl may be substituted, in which 4- to 7-membered heterocyclyl in turn having 1 or 2 substituents selected independently of one another from the group fluorine, difluoromethyl, trifluoromethyl, hydroxy, oxo, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, (Ci-C i) alkoxy, hydroxycarbonyl and (C1-C4) - Alkoxycarbonyl may be substituted, wherein 4- to 7-membered heterocyclyl having 1 or 2 substituents independently selected from the group fluorine, difluoromethyl, trifluoromethyl, hydroxy, oxo, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, (Ci-C i) alkoxy, (C1 -C4) - alkylcarbonyl, hydroxycarbonyl and (Ci-C4) alkoxycarbonyl may be substituted, and wherein phenyl and pyridyl having 1 to 3 substituents independently selected from the group fluorine, (Ci-C6) alkyl, amino and hydroxymethyl substituted can be converted to a compound of the formula (IA)
Figure imgf000030_0001
in welcher R1, R2 und R3A jeweils die zuvor angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, oder
Figure imgf000030_0001
in which R 1 , R 2 and R 3A each have the meanings given above, or
[B] eine Verbindung der Formel (II) in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Base mit einer Verbindung dr Formel (IV)
Figure imgf000030_0002
[B] a compound of the formula (II) in an inert solvent in the presence of a suitable base with a compound of the formula (IV)
Figure imgf000030_0002
In welcher A3 die oben angegebene Bedeutung hat und für Mono-(Ci-C4)-alkylamino steht, zu einer Verbindung der Formel (I-B) In which A 3 has the meaning given above and is mono- (C 1 -C 4) -alkylamino, to give a compound of the formula (IB)
Figure imgf000031_0001
in welcher A , R , R und R jeweils die zuvor angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, oder eine Verbindung der Formel (V)
Figure imgf000031_0001
in which A, R, R and R are each as defined above, or a compound of the formula (V)
Figure imgf000031_0002
in welcher R und R jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben und
Figure imgf000031_0002
in which R and R each have the meanings given above, and
T1 für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht, in einem inerten Lösungsmittel mit Hydrazmcarbothioamid zu einer Verbindung Formel (I-C) T 1 is hydrogen or (C 1 -C 4 ) -alkyl, in an inert solvent with hydrazine carbothioamide to form a compound of formula (IC)
Figure imgf000032_0001
in welcher R und R jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben und
Figure imgf000032_0001
in which R and R each have the meanings given above, and
R für Amino steht, umsetzt, oder eine Verbindung der Formel (V) in einem inerten Lösungsmittel Hydrazmcarboximidamid zu einer Verbindung der Formel (I-Dl) R is amino, or a compound of formula (V) in an inert solvent hydrazmcarboximidamide to a compound of formula (I-Dl)
Figure imgf000032_0002
in welcher R1 und R jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben und R3D für Amino steht, umsetzt, und diese anschliessend in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Base mit einer Verbindung der Formel (VI)
Figure imgf000032_0002
in which R 1 and R in each case have the abovementioned meanings and R 3D represents amino, and then reacting these in an inert solvent in the presence of a suitable base with a compound of the formula (VI)
R4D— X1 R 4D - X 1
(VI), in welcher  (VI), in which
R für (Ci-C4)-Alkyl oder Benzyl steht, worin (Ci-C i)-Alkyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Difluormethyl, Trifluormethyl, (C3-Cv)-Cycloalkyl, Di- fluormethoxy, Trifluormethoxy, (Ci-C i)-Alkoxy, Hydroxycarbonyl, (C1-C4)- Alkoxycarbonyl, (Ci-C4)-Alkoxycarbonylamino, (Ci-C4)-Alkoxycarbonyl-(Ci-C4)- alkylamino, Amino, Mono-(Ci-C4)-alkylamino, Di-(Ci-C4)-alkylamino, Amino- carbonyl, Mono-(Ci-C4)-alkylaminocarbonyl, Di-(Ci-C4)-alkylaminocarbonyl, (Ci-C4)-Alkylsulfonyl, (Ci-C4)-Alkylsulfonylamino, Aminosulfonyl, Mono- (Ci-C4)-alkylaminosulfonyl, Di-(Ci-C4)-alkylaminosulfonyl und 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl substituiert sein kann, worin 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl seinerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Difluormethyl, Trifluormethyl, Hydroxy, Oxo, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, (Ci-C4)-Alkoxy, Hydroxycarbonyl und (C1-C4)- Alkoxycarbonyl substituiert sein kann, und worin Benzyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen oder (Ci-C6)-Alkyl substituiert sein kann, R is (C 1 -C 4 ) -alkyl or benzyl, wherein (Ci-C i) alkyl having 1 to 3 substituents independently selected from the group halogen, difluoromethyl, trifluoromethyl, (C3-Cv) -cycloalkyl, di-fluoromethoxy, trifluoromethoxy, (Ci-C i) alkoxy, hydroxycarbonyl , (C 1 -C 4) -alkoxycarbonyl, (C 1 -C 4) -alkoxycarbonylamino, (C 1 -C 4) -alkoxycarbonyl- (C 1 -C 4) -alkylamino, amino, mono- (C 1 -C 4) -alkylamino, di- (C 1 -C 4) -alkylamino, C 4) -alkylamino, amino-carbonyl, mono- (C 1 -C 4) -alkylaminocarbonyl, di- (C 1 -C 4) -alkylaminocarbonyl, (C 1 -C 4) -alkylsulfonyl, (C 1 -C 4) -alkylsulfonylamino, aminosulfonyl, and mono- (C 1 -C 4) -alkylaminocarbonyl Ci-C4) -alkylaminosulfonyl, di- (Ci-C4) -alkylaminosulfonyl and 4- to 7-membered heterocyclyl may be substituted, wherein 4- to 7-membered heterocyclyl in turn with 1 or 2 substituents independently selected from the group fluorine, Difluoromethyl, trifluoromethyl, hydroxy, oxo, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, (C 1 -C 4) alkoxy, hydroxycarbonyl and (C 1 -C 4) alkoxycarbonyl, and wherein benzyl having 1 to 3 substituents is independent ngig selected from the group halogen or (Ci-C6) -alkyl may be substituted,
für eine geeignete Abgangsgruppe, wie beispielsweise Halogen, insbesondere Chlor oder Brom, Mesylat oder Tosylat steht, is a suitable leaving group such as, for example, halogen, in particular chlorine or bromine, mesylate or tosylate,
Verbindung der Formel (I-D2) Compound of the formula (I-D2)
Figure imgf000033_0001
in welcher R1, R2, R3D und R4D jeweils die zuvor angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, oder
Figure imgf000033_0001
in which R 1 , R 2 , R 3D and R 4D in each case have the meanings given above, or
[E] eine Verbindung der Formel (V) in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Base mit Acetonitril zu einer Verbindung der Formel (VII) [E] a compound of the formula (V) in an inert solvent in the presence of a suitable base with acetonitrile to give a compound of the formula (VII)
Figure imgf000034_0001
in welcher R und R jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, diese anschliessend in einen inerten Lösungsmittel mit einer Verbindung der Formel (VIII)
Figure imgf000034_0001
in which R and R each have the meanings given above, then converting these into an inert solvent with a compound of the formula (VIII)
R— N— NH, R-N-NH,
H (VIII), in welcher R8 die oben angegebene Bedeutung hat, zu einer Verbindung der Formel (I-E) H (VIII) in which R 8 has the meaning indicated above, to a compound of formula (IE)
Figure imgf000034_0002
in welcher R , R und R jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben und
Figure imgf000034_0002
in which R, R and R each have the meanings given above, and
R7E für Amino steht, cyclisiert, oder [F] eine Verbindung der Formel (V) in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines geeigneten Kupplungsreagenzes mit einer Verbindung der Formel (IX) R 7E is amino, cyclized, or [F] a compound of the formula (V) in an inert solvent in the presence of a suitable coupling reagent with a compound of the formula (IX)
Figure imgf000035_0001
in welcher R9 die oben angegebene Bedeutung hat, zu einer Verbindung der Formel (I-F)
Figure imgf000035_0001
in which R 9 has the abovementioned meaning, to give a compound of the formula (IF)
Figure imgf000035_0002
in welcher R , R2 und R jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, cyclisiert, oder eine Verbindung der Formel (X)
Figure imgf000035_0002
in which R, R 2 and R each have the abovementioned meanings, cyclization, or a compound of the formula (X)
Figure imgf000035_0003
in welcher R1 und R2 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Kupferspezies mit einer Verbindung der Formel (XI)
Figure imgf000036_0001
in welcher D , D , D3 und D4 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, zu einer Verbindung der Formel (I-G)
Figure imgf000035_0003
in which R 1 and R 2 each have the meanings given above, in an inert solvent in the presence of a suitable copper species with a compound of the formula (XI)
Figure imgf000036_0001
in which D, D, D 3 and D 4 each have the meanings given above, to give a compound of the formula (IG)
Figure imgf000036_0002
in welcher R , R , D , D , D und D jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, cyclisiert, oder eine Verbindung der Formel (X) in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Base und Hydroxylammoniumchlorid mit einer Verbindung der Formel (XII)
Figure imgf000036_0002
in which R, R, D, D, D and D are each as defined above, cyclized, or a compound of the formula (X) in an inert solvent in the presence of a suitable base and hydroxylammonium chloride with a compound of the formula (XII)
Figure imgf000036_0003
in welcher
Figure imgf000036_0003
in which
T2 für (Ci-C4)-Alkyl steht, zu einer Verbindung der Formel (XIII) T 2 is (C 1 -C 4 ) -alkyl, to give a compound of the formula (XIII)
Figure imgf000037_0001
in welcher R , R2 und T2 jeweils die zuvor angegebenen Bedeutungen haben, cyclisiert, und diese anschliessend in einem inerten Lösungsmittel mit Ammoniak Verbindung der Formel (I-H)
Figure imgf000037_0001
in which R, R 2 and T 2 in each case have the meanings indicated above, and then these in an inert solvent with ammonia compound of the formula (IH)
Figure imgf000037_0002
in welcher R1 und R jeweils die zuvor angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, oder
Figure imgf000037_0002
in which R 1 and R each have the meanings given above, or
[I] eine Verbindung der Formel (XIV) [I] a compound of the formula (XIV)
Figure imgf000037_0003
in welcher R1 und R jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines geeigneten Übergangmetallkatalysators mit Trimethylsilylacetylen zu einer Verbindung der Formel (XV)
Figure imgf000037_0003
in which R 1 and R each have the meanings given above, in an inert solvent in the presence of a suitable transition metal catalyst with trimethylsilylacetylene to give a compound of the formula (XV)
Figure imgf000038_0001
CH,
Figure imgf000038_0001
CH,
(xv), in welcher R1 und R2 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, diese anschliessend in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Base in eine Verbindung der Formel (XVI) (xv) in which R 1 and R 2 each have the meanings given above, then reacting these in an inert solvent in the presence of a suitable base in a compound of the formula (XVI)
Figure imgf000038_0002
in welcher R und R jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, überführt, und diese dann in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Base mit einer geeigneten Azid-Komponente zu einer Verbindung der Formel (I-I)
Figure imgf000038_0002
in which R and R in each case have the abovementioned meanings, and then convert them in an inert solvent in the presence of a suitable base with a suitable azide component to give a compound of the formula (II)
Figure imgf000038_0003
in welcher R1, R2 und R6 jeweils die zuvor angegebenen Bedeutungen haben, cyclisiert, oder
Figure imgf000038_0003
in which R 1, R 2 and R 6 are each as defined above, cyclized, or
[J] eine Verbindung der Formel (I-D2-1) [J] a compound of the formula (I-D2-1)
Figure imgf000039_0001
in welcher L, R1 und R2 jeweils die zuvor angegebenen Bedeutungen haben und
Figure imgf000039_0001
in which L, R 1 and R 2 each have the meanings given above, and
T3 für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht, in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Base mit oder ohne Kupplungsreagenz in eine Verbindung der Formel (I-J) T 3 is hydrogen or (C 1 -C 4 ) -alkyl, in an inert solvent in the presence of a suitable base with or without coupling reagent in a compound of formula (IJ)
Figure imgf000039_0002
in welcher L, R1 und R2 jeweils die zuvor angegebenen Bedeutungen haben, überführt, oder
Figure imgf000039_0002
in which L, R 1 and R 2 each have the meanings given above, transferred, or
[ ] eine Verbindung der Formel (XVII)
Figure imgf000040_0001
in welcher R1 und R jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Lewis-Säure mit einer Verbindung der Formel (XVIII) und einer Verbindung der Formel (XIX) [] a compound of formula (XVII)
Figure imgf000040_0001
in which R 1 and R each have the meanings given above, in an inert solvent in the presence of a suitable Lewis acid with a compound of the formula (XVIII) and a compound of the formula (XIX)
Figure imgf000040_0002
Figure imgf000040_0002
(XVIII) (XIX) in welchen E , E , E und E jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben und (XVIII) (XIX) in which E, E, E and E each have the meanings given above, and
T4 für (C4-C9)-Alkyl steht, zu einer Verbindung der Formel (XX) T 4 is (C 4 -C 9 ) -alkyl, to give a compound of the formula (XX)
Figure imgf000040_0003
in welcher E , E , E ,E , R , R2 und T4 jeweils die zuvor angegebenen Bedeutungen haben, cyclisiert, und diese anschliessend zu einer Verbindung der Formel (XXI)
Figure imgf000040_0003
in which E, E, E, E, R, R 2 and T 4 in each case have the meanings given above, and these are subsequently cyclized to give a compound of the formula (XXI)
Figure imgf000041_0001
in welcher E1, E2, E3,E4, R1 und R2 jeweils die zuvor angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, und diese im Folgenden in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Säure mit Natriumnitrit in eine Verbindung der Formel (I-K)
Figure imgf000041_0001
in which E 1 , E 2 , E 3 , E 4 , R 1 and R 2 in each case have the meanings given above, and these in the following in an inert solvent in the presence of a suitable acid with sodium nitrite in a compound of formula (IK )
Figure imgf000041_0002
in welcher E1, E2, E3,E4, R1 und R2 jeweils die zuvor angegebenen Bedeutungen haben, überführt, und gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen nach den dem Fachmann bekannten Methoden abspaltet, und/ oder gegebenenfalls die resultierenden Verbindungen der Formel (I-A), (I-B), (I-C), (I-Dl), (I-D2), (I-E) (I-F), (I-G), (I-H), (I-I), (I-J) und (I-K) gegebenenfalls mit den entsprechenden (i) Lösungsmitteln und/oder (ii) Säuren oder Basen in ihre Solvate, Salze und/oder Solvate der Salze überführt.
Figure imgf000041_0002
in which E 1 , E 2 , E 3 , E 4 , R 1 and R 2 in each case have the meanings given above, and optionally cleaving protective groups present according to methods known to the person skilled in the art, and / or optionally the resulting compounds of the formula ( IA), (IB), (IC), (I-D1), (I-D2), (IE) (IF), (IG), (IH), (II), (IJ) and (IK) optionally with the appropriate (i) solvents and / or (ii) acids or bases in their solvates, salts and / or solvates of the salts.
Die Verbindungen der Formel (I-A), (I-B), (I-C), (I-Dl), (I-D2), (I-E) (I-F), (I-G), (I-H), (I-I), (I-J) und (I-K) gehören zur Gruppe der erfindungsgemäßen Verbindung der Formel (I). Inerte Lösungsmittel, für die Umsetzung (II) + (III)— »■ (I-A) sind beispielsweise Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol oder tert.-Butanol, Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasser- Stoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid (DMF), Dimethylsulfoxid (DMSO), NN'-Dimethylpropylen- harnstoff (DMPU), Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon (NMP), Pyridin, Acetonitril oder Sulfolan. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt ist DMSO. The compounds of the formula (IA), (IB), (IC), (I-D1), (I-D2), (IE) (IF), (IG), (IH), (II), (IJ) and (IK) belong to the group of the compound of the formula (I) according to the invention. Inert solvents, for the reaction (II) + (III) - > (IA) are, for example, alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol or tert-butanol, ethers such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, Glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, hydrocarbon Substances such as benzene, xylene, toluene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or other solvents such as dimethylformamide (DMF), dimethyl sulfoxide (DMSO), NN'-dimethylpropyleneurea (DMPU), dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone (NMP), pyridine, acetonitrile or sulfolane. It is likewise possible to use mixtures of the solvents mentioned. Preferred is DMSO.
Als Basen für den Verfahrensschritt (II) + (III)—> (I-A) eignen sich die üblichen anorganischen oder organischen Basen. Hierzu gehören bevorzugt Alkalihydroxide wie beispielsweise Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxid, Alkali- oder Erdalkalicarbonate wie Lithium-, Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Cäsiumcarbonat, Alkali-Alkoholate wie Natrium- oder Kaliummethanolat, Natrium- oder Kaliumethanolat oder Natrium- oder Kalium-tert.-butylat, Alkalihydride wie Natrium- oder Kaliumhydrid oder Amide wie Natriumamid, Lithium- oder Kalium-bis(trimethylsilyl)amid oder Lithiumdiisopropylamid. Bevorzugt wird Cäsiumcarbonat verwendet. Suitable bases for process step (II) + (III) -> (I-A) are the customary inorganic or organic bases. These include preferably alkali metal hydroxides such as lithium, sodium or potassium hydroxide, alkali metal or alkaline earth metal carbonates such as lithium, sodium, potassium, calcium or cesium carbonate, alkali alcoholates such as sodium or potassium, sodium or potassium or sodium or Potassium tert-butoxide, alkali metal hydrides such as sodium or potassium hydride or amides such as sodium amide, lithium or potassium bis (trimethylsilyl) amide or lithium diisopropylamide. Cesium carbonate is preferably used.
Geeignete Kupfer-(I)-spezies für den Verfahrensschritt (II) + (III) — »■ (I-A) sind anorganische Kupfer-(I)-salze wie beispielsweise Kupfer-(I)-bromid oder Kupfer-(I)-iodid, siehe auch Nagasawa, H. et at, J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 15080-15081. Suitable copper (I) species for the process step (II) + (III) -> ■ (IA) are inorganic copper (I) salts such as copper (I) bromide or copper (I) iodide , see also Nagasawa, H. et al, J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 15080-15081.
Die Reaktion (II) + (III)—> (I-A) wird im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von +80°C bis +180°C, bevorzugt bei +100°C bis +150°C, gegebenenfalls in einer Mikrowelle, durchgeführt. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck erfolgen (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck. Inerte Lösungsmittel für den Verfahrensschritt (II) + (IV)— »■ (I-B) sind beispielsweise Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid (DMF), Dimethylsulfoxid (DMSO), NN'-Dimethyl- propylenharnstoff (DMPU), Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon (ΝΜΡ), Pyridin, Acetonitril oder Sulfolan. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt ist DMF. The reaction (II) + (III) -> (IA) is generally carried out in a temperature range from + 80 ° C to + 180 ° C, preferably at + 100 ° C to + 150 ° C, optionally in a microwave. The reaction can be carried out at normal, elevated or at reduced pressure (for example from 0.5 to 5 bar). Generally, one works at normal pressure. Inert solvents for process step (II) + (IV) -> ■ (IB) are for example ethers such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, hydrocarbons such as benzene, xylene, toluene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or other solvents such as Dimethylformamide (DMF), dimethyl sulfoxide (DMSO), NN'-dimethyl propyleneurea (DMPU), dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone (ΝΜΡ), pyridine, acetonitrile or sulfolane. It is likewise possible to use mixtures of the solvents mentioned. Preferred is DMF.
Geeignete Base für die Umsetzung (II) + (IV)— »■ (I-B) sind die üblichen anorganischen oder organischen Basen. Hierzu gehören bevorzugt Alkalihydroxide wie beispielsweise Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxid, Alkali- oder Erdalkalicarbonate wie Lithium-, Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Cäsiumcarbonat, Alkali-Alkoholate wie Natrium- oder Kaliummethanolat, Natriumoder Kaliumethanolat oder Natrium- oder Kalium-tert.-butylat, Alkalihydride wie Natrium- oder Kaliumhydrid, Amide wie Natriumamid, Lithium-, Natrium- oder Kalium-bis(trimethylsilyl)amid oder Lithiumdiisopropylamid, oder organische Amine wie Triethylamin, N-Methylmorpholin, N- Methylpiperidin, NN-Diisopropylethylamin, Pyridin, l,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en (DBN), 1,8- Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU) oder l,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan (DABCO®). Bevorzugt wird Diisopropylethylamin verwendet. Suitable bases for the reaction (II) + (IV) -> ■ (IB) are the usual inorganic or organic bases. These include preferably alkali metal hydroxides such as, for example, lithium, sodium or potassium hydroxide, alkali metal or alkaline earth metal carbonates such as lithium, sodium, potassium, calcium or cesium carbonate, alkali metal alcoholates such as sodium or potassium methoxide, sodium or potassium ethoxide or sodium or potassium hydroxide. tert.-butylate, alkali metal hydrides such as sodium or potassium hydride, amides such as sodium amide, lithium, sodium or potassium bis (trimethylsilyl) amide or lithium diisopropylamide, or organic amines such as triethylamine, N-methylmorpholine, N- Methylpiperidine, N, N-diisopropylethylamine, pyridine, l, 5-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene (DBN), 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU) or l, 4- diazabicyclo [2.2.2] octane (DABCO ®). Preference is given to using diisopropylethylamine.
Gegebenenfalls kann die Umsetzung (II) + (IV)—> (I-B) kann gegebenenfalls in Gegenwart eines Dialkylazodicarboxylats, wie beispielsweise Azodiethylodicarboxylat (DEAD), Diisopropyl- azodicarboxylat (DIAD), Di-tert-butyl-azodicarboxylat, NNN'N'-Tetramethylazodicarboxamid (TMAD), l,l '-(Azodicarbonyl)-dipiperidin (ADDP) oder 4,7-Dimethyl-3,5,7-hexahydro-l, 2,4,7- tetrazocin-3,8-dion (DHTD). Bevorzugt ist Diisopropylazodicarboxylat. Optionally, the reaction (II) + (IV) -> (IB) may optionally be carried out in the presence of a dialkyl azodicarboxylate such as azodiethylodicarboxylate (DEAD), diisopropyl azodicarboxylate (DIAD), di-tert-butyl azodicarboxylate, NNN'N'- Tetramethylazodicarboxamide (TMAD), 1 '- (azodicarbonyl) -dipiperidine (ADDP) or 4,7-dimethyl-3,5,7-hexahydro-l, 2,4,7-tetrazocine-3,8-dione (DHTD ). Preference is given to diisopropyl azodicarboxylate.
Die Reaktion (II) + (IV)—> (I-B) wird im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von -20°C bis +80°C, bevorzugt bei +10°C bis +40°C, gegebenenfalls in einer Mikrowelle, durchgeführt. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck erfolgen (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck. The reaction (II) + (IV) -> (I-B) is generally carried out in a temperature range of -20 ° C to + 80 ° C, preferably at + 10 ° C to + 40 ° C, optionally in a microwave. The reaction may be carried out at normal, elevated or reduced pressure (e.g., from 0.5 to 5 bar). Generally, one works at normal pressure.
Inerte Lösungsmittel für die Umsetzungen (V) -»■ (I-C) und (V) -»■ (I-Dl) sind Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol oder tert.-Butanol, Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid (DMF), Dimethylsulfoxid (DMSO), NN'-Dimethylpropylen- harnstoff (DMPU), Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon (ΝΜΡ), Pyridin, Acetonitril oder Sulfolan. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt ist Methanol oder DMF. Inert solvents for the reactions (V) - » ■ (IC) and (V) -» ■ (I-Dl) are alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol or tert-butanol, ethers such as Diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, hydrocarbons such as benzene, xylene, toluene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or other solvents such as dimethylformamide (DMF), dimethyl sulfoxide (DMSO), N, N'-dimethylpropyleneurea (DMPU), dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone (ΝΜΡ), pyridine, acetonitrile or sulfolane. It is likewise possible to use mixtures of the solvents mentioned. Preference is given to methanol or DMF.
Im Fall von T1 = Wasserstoff erfolgen die Umsetzungen (V) -»■ (I-C) und (V) -»■ (I-Dl) in Gegenwart einer geeigneten Base. Geeignete Basen sind Alkalihydroxide wie beispielsweise Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxid, Alkali- oder Erdalkalicarbonate wie Lithium-, Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Cäsiumcarbonat, Alkali-Alkoholate wie Natrium- oder Kaliummethanolat, Natrium- oder Kaliumethanolat oder Natrium- oder Kalium-tert.-butylat, Alkalihydride wie Natrium- oder Kaliumhydrid, Amide wie Natriumamid, Lithium-, Natrium- oder Kalium- bis(trimethylsilyl)amid oder Lithiumdiisopropylamid, oder organische Amine wie Triethylamin, N-Methylmorpholin, N-Methylpiperidin, NN-Diisopropylethylamin, Pyridin, 1,5- Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en (DBN), l,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU) oder 1,4- Diazabicyclo[2.2.2]octan (DABCO®). Bevorzugt wird Natriummethanolat in Methanol verwendet. In the case of T 1 = hydrogen, the reactions (V) -> (IC) and (V) -> (I-Dl) are carried out in the presence of a suitable base. Suitable bases are alkali metal hydroxides such as lithium, sodium or potassium hydroxide, alkali metal or alkaline earth metal carbonates such as lithium, sodium, potassium, calcium or cesium carbonate, alkali metal alcoholates such as sodium or potassium, sodium or potassium or sodium or Potassium tert-butylate, alkali metal hydrides such as sodium or potassium hydride, amides such as sodium amide, lithium, sodium or potassium bis (trimethylsilyl) amide or lithium diisopropylamide, or organic amines such as triethylamine, N-methylmorpholine, N-methylpiperidine, NN Diisopropylethylamine, pyridine, 1,5-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene (DBN), l, 8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU) or 1,4-diazabicyclo [2.2. 2] octane (DABCO ®). Preferably, sodium methoxide is used in methanol.
Im Fall von T1 = (G-C4)-Alkyl erfolgen die Umsetzungen (V) -> (I-C) und (V) -> (I-Dl) in Gegenwart eines geeigneten Kupplungsreagenzes. Geeignete Kupplungsreagenzien sind beispielsweise Carbodiimide wie NN'-Diethyl-, NN'-Dipropyl-, N,N'-Diisopropyl-, N,N'-Dicyclo- hexylcarbodiimid (DCC) oder N-(3-Dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (EDC), Phosgen-Derivate wie NN'-Carbonyldiimidazol (CDI), 1 ,2-Oxazoliumverbindungen wie 2- Ethyl-5-phenyl-l,2-oxazolium-3-sulfat oder 2-feri.-Butyl-5-methylisoxazolium-perchlorat, Acyl- amino Verbindungen wie 2-Ethoxy-l-ethoxycarbonyl-l,2-dihydrochinolin, oder Isobutylchlorfor- miat, Propanphosphonsäureanhydrid, Cyanophosphonsäurediethylester, Bis-(2-oxo-3-oxazoli- dinyl)-phosphorylchlorid, Benzotriazol- 1 -yloxy-tris(dimethylamino)phosphonium-hexafluorophos- phat, Benzotriazol-l-yloxy-tris(pyrrolidino)phosphonium-hexafluorophosphat (PyBOP), O- (Benzotriazol-1 -yl)-N,NN',N'-tetramethyluronium-tetrafluoroborat (TBTU), 0-(Benzotriazol-l -yl)- NNN'.N'-tetramethyluronium-hexafluorophosphat (HBTU), 2-(2-Oxo-l -(2H)-pyridyl)-l , 1 ,3,3- tetramethyluronium-tetrafluoroborat (TPTU), 0-(7-Azabenzotriazol- 1 -yl)-N,NN',N'-tetramethyl- uronium-hexafluorophosphat (HATU) oder 0-(lH-6-Chlorbenzotriazol-l-yl)-l,l,3,3-tetramethyl- uronium-tetrafluoroborat (TCTU), gegebenenfalls in Kombination mit weiteren Hilfsstoffen wie 1- Hydroxybenzotriazol (HOBt) oder N-Hydroxysuccinimid (HOSu). Bevorzugt wird N-(3- Dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid eingesetzt. Die Reaktionen (V)—> (I-C) und (V)—> (I-Dl) werden im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis +120°C, bevorzugt bei +10°C bis +80°C, gegebenenfalls in einer Mikrowelle, durchgeführt. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck erfolgen (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck In the case of T 1 = (GC 4 ) -alkyl, the reactions (V) -> (IC) and (V) -> (I-Dl) are carried out in the presence of a suitable coupling reagent. Suitable coupling reagents are, for example, carbodiimides such as N, N'-diethyl, NN'-dipropyl, N, N'-diisopropyl, N, N'-dicyclo- hexylcarbodiimide (DCC) or N- (3-dimethylaminopropyl) -N'-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDC), phosgene derivatives such as NN'-carbonyldiimidazole (CDI), 1,2-oxazolium compounds such as 2-ethyl-5-phenyl-1 , 2-oxazolium-3-sulphate or 2-ferric-butyl-5-methylisoxazolium perchlorate, acylamino compounds such as 2-ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydroquinoline, or isobutylchloroformate, propanephosphonic anhydride, diethyl cyanophosphonate, Bis- (2-oxo-3-oxazolidinyl) -phosphoryl chloride, benzotriazole-1-ynyloxy-tris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate, benzotriazol-1-yloxy-tris (pyrrolidino) phosphonium hexafluorophosphate (PyBOP), O - (benzotriazole-1-yl) -N, NN ', N'-tetramethyluronium tetrafluoroborate (TBTU), 0- (benzotriazol-1-yl) - N, N'-N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate (HBTU), 2- ( 2-oxo-l - (2H) -pyridyl) -1,3,3-tetramethyluronium tetrafluoroborate (TPTU), 0- (7-azabenzotriazol-1-yl) -N, NN ', N'-tetramethyl- uronium hexafluorophosphate (HATU) or 0- (1H-6-chlorobenzotriazol-1-yl) -1, l , 3,3-tetramethyl-uronium tetrafluoroborate (TCTU), optionally in combination with other excipients such as 1-hydroxybenzotriazole (HOBt) or N-hydroxysuccinimide (HOSu). Preference is given to using N- (3-dimethylaminopropyl) -N'-ethylcarbodiimide hydrochloride. The reactions (V) -> (IC) and (V) -> (I-Dl) are generally in a temperature range from 0 ° C to + 120 ° C, preferably at + 10 ° C to + 80 ° C, optionally in a microwave, performed. The reaction can be carried out at normal, elevated or at reduced pressure (for example from 0.5 to 5 bar). Generally, one works at normal pressure
Inerte Lösungsmittel für die Umsetzungen (V)— »■ (VII) und (I-Dl) + (VI)— »■ (I-D2) sind Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid (DMF), Dimethylsulfoxid (DMSO), NN'-Dimethyl- propylenharnstoff (DMPU), Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon (NMP), Pyridin, Acetonitril, oder Sulfolan. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt ist Tetrahydrofuran oder DMF. Inert solvents for the reactions (V) - > (VII) and (I-Dl) + (VI) - > ■ (I-D2) are ethers such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, hydrocarbons such as benzene, xylene , Toluene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or other solvents such as dimethylformamide (DMF), dimethyl sulfoxide (DMSO), NN'-dimethyl propyleneurea (DMPU), dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone (NMP), pyridine, acetonitrile, or sulfolane. It is likewise possible to use mixtures of the solvents mentioned. Preference is given to tetrahydrofuran or DMF.
Geeignete Basen für die Umsetzungen (V)— »■ (VII) und (I-Dl) + (VI)— »■ (I-D2) sind die üblichen anorganischen oder organischen Basen. Hierzu gehören bevorzugt Alkalihydroxide wie beispielsweise Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxid, Alkali- oder Erdalkalicarbonate wie Lithium-, Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Cäsiumcarbonat, Alkali-Alkoholate wie Natrium- oder Kaliummethanolat, Natrium- oder Kaliumethanolat oder Natrium- oder Kalium-tert.-butylat, Alkalihydride wie Natrium- oder Kaliumhydrid, Amide wie Natriumamid, Lithium-, Natrium- oder Kalium-bis(trimethylsilyl)amid oder Lithiumdiisopropylamid, oder organische Amine wie Triethylamin, N-Methylmorpholin, N-Methylpiperidin, NN-Diisopropylethylamin, Pyridin, 1,5- Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en (DBN), l,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU) oder 1,4- Diazabicyclo[2.2.2]octan (DABCO®). Suitable bases for the reactions (V) - > (VII) and (I-Dl) + (VI) - > ■ (I-D2) are the usual inorganic or organic bases. These include preferably alkali metal hydroxides such as lithium, sodium or potassium hydroxide, alkali metal or alkaline earth metal carbonates such as lithium, sodium, potassium, calcium or cesium carbonate, alkali alcoholates such as sodium or potassium, sodium or potassium or sodium or Potassium tert-butoxide, alkali metal hydrides such as sodium or potassium hydride, amides such as sodium amide, lithium, sodium or potassium bis (trimethylsilyl) amide or lithium diisopropylamide, or organic amines such as triethylamine, N-methylmorpholine, N-methylpiperidine, NN Diisopropylethylamine, pyridine, 1,5- Diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene (DBN), l, 8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU) or 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane (DABCO ®).
Für die Umsetzung (V)— »■ (VII) wird bevorzugt n-Butyllithium verwendet. For the reaction (V) -> (VII), preference is given to using n-butyllithium.
Für die Umsetzung (I-Dl) + (VI)— »■ (I-D2) wird bevorzugt Cäsiumcarbonat verwendet. Die Reaktionen (V)—> (VII) und (I-Dl) + (VI)—> (I-D2) werden im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von -78°C bis +100°C durchgeführt. Die Reaktion (V)—> (VII) wird bevorzugt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von -78°C bis +20°C durchgeführt. Die Reaktion (I-Dl) + (VI) —> (TD2) wird im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von +50°C bis +80°C durchgeführt. Die Umsetzungen können bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck erfolgen (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck. For the reaction (I-Dl) + (VI) -> (I-D2) cesium carbonate is preferably used. The reactions (V) -> (VII) and (I-Dl) + (VI) -> (I-D2) are generally carried out in a temperature range of -78 ° C to + 100 ° C. The reaction (V) -> (VII) is preferably carried out generally in a temperature range of -78 ° C to + 20 ° C. The reaction (I-Dl) + (VI) -> (TD2) is generally carried out in a temperature range of + 50 ° C to + 80 ° C. The reactions may be at normal, elevated or reduced pressure (e.g., from 0.5 to 5 bar). Generally, one works at normal pressure.
Inerte Lösungsmittel für die Cyclisierung (VII) + (VIII)— »■ (I-E) sind Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol, tert.-Butanol oder n-Pentanol, Ether wie Diethyl- ether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlen- Wasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid (DMF), Dimethylsulfoxid (DMSO), NN'-Dimethyl- propylenharnstoff (DMPU), Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon (ΝΜΡ), Pyridin, Acetonitril oder Sulfolan. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt ist n-Pentanol. Die Reaktion (VII) + (VIII)—> (I-E) wird im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von +50°C bis +160°C durchgeführt, bevorzugt in einem Temperaturbereich von +100°C bis +150°C durchgeführt. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck erfolgen (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck. Inert solvents for the cyclization (VII) + (VIII) - > ■ (IE) are alcohols, such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, tert-butanol or n-pentanol, ethers, such as diethyl ether, Dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, hydrocarbons such as benzene, xylene, toluene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or other solvents such as dimethylformamide (DMF), dimethylsulfoxide (DMSO), NN'-dimethylpropyleneurea (DMPU), dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone (ΝΜΡ), pyridine, acetonitrile or sulfolane. It is likewise possible to use mixtures of the solvents mentioned. Preference is given to n-pentanol. The reaction (VII) + (VIII) -> (IE) is generally carried out in a temperature range of + 50 ° C to + 160 ° C, preferably carried out in a temperature range of + 100 ° C to + 150 ° C. The reaction can be carried out at normal, elevated or at reduced pressure (for example from 0.5 to 5 bar). Generally, one works at normal pressure.
Geeignete Kupplungsreagezien für die Umsetzung (V) + (IX)— »■ (I-F) sind beispielsweise Carbo- diimide wie NN'-Diethyl-, NN'-Dipropyl-, N,N'-Diisopropyl-, NN'-Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) oder N-(3-Dimethylaminoisopropyl)-N'-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (EDC), Phosgen- Derivate wie NN'-Carbonyldiimidazol (CDI), 1 ,2-Oxazoliumverbindungen wie 2-Ethyl-5-phenyl- 1 ,2-oxazolium-3 -sulfat oder 2-tert.-Butyl-5-methylisoxazolium-perchlorat, Acylamino- verbindungen wie 2-Ethoxy-l-ethoxycarbonyl-l,2-dihydrochinolin, oder Isobutylchlorformiat, Propanphosphonsäureanhydrid, Cyanophosphonsäurediethylester, Bis-(2-oxo-3-oxazolidinyl)- phosphorylchlorid, Benzotriazol- 1 -yloxy-tris(dimethylamino)phosphonium-hexafluorophosphat, Benzotriazol-1 -yloxy-tris(pyrrolidino)phosphonium-hexafluorophosphat (PyBOP), 0-(Benzo- triazol-1 -yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium-tetrafluoroborat (TBTU), 0-(Benzotriazol-l -yl)- NNN'.N'-tetramethyluronium-hexafluorophosphat (HBTU), 2-(2-Oxo-l -(2H)-pyridyl)-l , 1 ,3,3- tetramethyluronium-tetrafluoroborat (TPTU), 0-(7-Azabenzotriazol-l -yl)-N,NN',N'-tetramethyl- uronium-hexafluorophosphat (HATU) oder 0-(lH-6-Chlorbenzotriazol-l-yl)-l,l,3,3-tetramethyl- uronium-tetrafluoroborat (TCTU), gegebenenfalls in Kombination mit weiteren Hilfsstoffen wie 1 - Hydroxybenzotriazol (HOBt) oder N-Hydroxysuccinimid (HOSu). Suitable Kupplungsreagezien for implementation (V) + (IX) - »■ (IF) include carbonyl diimides such as N, N'-diethyl, N, N'-dipropyl, N, N'-diisopropyl, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide (DCC ) or N- (3-dimethylaminoisopropyl) -N'-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDC), phosgene derivatives such as NN'-carbonyldiimidazole (CDI), 1, 2-oxazolium compounds such as 2-ethyl-5-phenyl-1, 2 oxazolium-3-sulphate or 2-tert.-butyl-5-methylisoxazolium perchlorate, acylamino compounds such as 2-ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydroquinoline, or isobutyl chloroformate, propanephosphonic anhydride, diethyl cyanophosphonate, bis (2-oxo 3-oxazolidinyl) -phosphoryl chloride, benzotriazole-1-ynyloxy-tris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate, benzotriazole-1-ynyloxy-tris (pyrrolidino) phosphonium hexafluorophosphate (PyBOP), 0- (benzo- triazol-1-yl) -N, N, N ', N'-tetramethyluronium tetrafluoroborate (TBTU), 0- (benzotriazol-1-yl) -NNN'.N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate (HBTU), 2- 2-oxo-l - (2H) -pyridyl) -1,3,3-tetramethyluronium tetrafluoroborate (TPTU), 0- (7-azabenzotriazol-1-yl) -N, NN ', N'-tetramethyl- uronium hexafluorophosphate (HATU) or O- (1H-6-chlorobenzotriazol-1-yl) -1,1,3,3-tetramethyl-uronium tetrafluoroborate (TCTU), optionally in combination with further auxiliaries such as 1-hydroxybenzotriazole (HOBt ) or N-hydroxysuccinimide (HOSu).
Geeignete Basen für die Umsetzung (V) + (IX)— »■ (I-F) sind die üblichen anorganischen oder organischen Basen. Hierzu gehören bevorzugt Alkalihydroxide wie beispielsweise Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxid, Alkali- oder Erdalkalicarbonate wie Lithium-, Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Cäsiumcarbonat, Alkali- Alkoholate wie Natrium- oder Kaliummethanolat, Natriumoder Kaliumethanolat oder Natrium- oder Kalium-tert.-butylat, Alkalihydride wie Natrium- oder Kaliumhydrid, Amide wie Natriumamid, Lithium-, Natrium- oder Kalium-bis(trimethylsilyl)amid oder Lithiumdiisopropylamid, oder organische Amine wie Triethylamin, N-Methylmorpholin, N- Methylpiperidin, NN-Diisopropylethylamin, Pyridin, l,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en (DBN), 1,8- Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU) oder l,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan (DABCO®). Suitable bases for the reaction (V) + (IX) -> ■ (IF) are the usual inorganic or organic bases. These include preferably alkali metal hydroxides such as, for example, lithium, sodium or potassium hydroxide, alkali metal or alkaline earth metal carbonates such as lithium, sodium, potassium, calcium or cesium carbonate, alkali alcoholates such as sodium or potassium methoxide, sodium or potassium ethanolate or sodium or potassium hydroxide. tert.-butylate, alkali metal hydrides such as sodium or potassium hydride, amides such as sodium amide, lithium, sodium or potassium bis (trimethylsilyl) amide or lithium diisopropylamide, or organic amines such as triethylamine, N-methylmorpholine, N-methylpiperidine, N, N-diisopropylethylamine, Pyridine, l, 5-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene (DBN), 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU) or l, 4-diazabicyclo [2.2.2] octane (DABCO ®).
Bevorzugt wird Benzotriazol-l-yloxy-tris(pyrrolidino)phosphonium-hexafluorophosphat (PyBOP) in Kombination mit NN-Diisopropylethylamin eingesetzt. Benzotriazol-1-yloxy-tris (pyrrolidino) phosphonium hexafluorophosphate (PyBOP) is preferably used in combination with N, N-diisopropylethylamine.
Die Reaktion (V) + (IX)—> (I-F) wird im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis +140°C durchgeführt, bevorzugt in einem Temperaturbereich von +20°C bis +120°C durchgeführt. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck erfolgen (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck. The reaction (V) + (IX) -> (I-F) is generally carried out in a temperature range of 0 ° C to + 140 ° C, preferably carried out in a temperature range of + 20 ° C to + 120 ° C. The reaction may be carried out at normal, elevated or reduced pressure (e.g., from 0.5 to 5 bar). Generally, one works at normal pressure.
Die Umsetzung (X) + (XI) — »■ (I-G) erfolgt in einem Lösungsmittel, welches unter den Reaktionsbedingungen inert ist. Inerte Lösungsmittel sind Alkohole wie Methanol, Ethanol, n- Propanol, Isopropanol, n-Butanol, tert.-Butanol oder 1 ,2-Ethandiol, Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Trichlorethylen, Chlorbenzol oder 1 ,2-Dichlorbenzol, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Aceton, Methylethylketon, Essigsäureethylester, Acetonitril, NN-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, NN- Dimethylpropylenharnstoff (DMPU), N-Methylpyrrolidon (ΝΜΡ), Sulfolan oder Pyridin. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt ist 1,2-Dichlor- benzol. Die Umsetzung (X) + (XI)—> (I-G) erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von +50°C bis +200°C, bevorzugt von +100°C bis +160°C. Die Umsetzung kann bei normalem oder erhöhtem Druck durchgeführt werden (z.B. im Bereich von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei erhöhten Druck oder Normaldruck. Die Umsetzung (X) + (XI)— »■ (I-G) erfolgt in Gegenwart einer geeigneten Kupferspezies wie beispielsweise Kupfer-(I)-chlorid, Kupfer-(I)-bromid, Kupfer-(I)-iodid, Kupfer-(II)-bromid, Kupfer-(II)-iodid oder Kupfer-(II)-acetat, unter Zusatz von 3,4,7,8-Tetramethyl-l,10-Phenanthrolin und Zink-(II)-iodid, siehe auch Nagasawa, H. et al, J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 15080-15081. The reaction (X) + (XI) -> (IG) takes place in a solvent which is inert under the reaction conditions. Inert solvents are alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, tert-butanol or 1, 2-ethanediol, ethers such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, carbon tetrachloride, Trichlorethylene, chlorobenzene or 1, 2-dichlorobenzene, hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or other solvents such as acetone, methyl ethyl ketone, ethyl acetate, acetonitrile, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, N, N-dimethylpropyleneurea (DMPU), N -Methylpyrrolidone (ΝΜΡ), sulfolane or pyridine. It is likewise possible to use mixtures of the solvents mentioned. Preference is given to 1,2-dichlorobenzene. The reaction (X) + (XI) -> (IG) is generally carried out in a temperature range from + 50 ° C to + 200 ° C, preferably from + 100 ° C to + 160 ° C. The reaction can be carried out at normal or elevated pressure (for example in the range from 0.5 to 5 bar). Generally one works at elevated pressure or normal pressure. The reaction (X) + (XI) -> (IG) takes place in the presence of a suitable copper species such as, for example, copper (I) chloride, copper (I) bromide, copper (I) iodide, copper ( II) bromide, copper (II) iodide or copper (II) acetate, with the addition of 3,4,7,8-tetramethyl-l, 10-phenanthroline and zinc (II) iodide, see also Nagasawa, H. et al, J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 15080-15081.
Die Umsetzung (X) + (XII)—> (XIII) verläuft in einer Eintopfvariante zunächst unter Bildung des Hydroxyimidamids, und anschliessender Umsetzung mit der Verbindung (XII) zum 1,2,4- Oxadiazol. The reaction (X) + (XII) -> (XIII) proceeds in a one-pot variant initially with the formation of the hydroxyimidamide, followed by reaction with the compound (XII) to give the 1,2,4-oxadiazole.
Die Bildung des Hydroxyimidamids erfolgt in einem inerten Lösungsmittel wie beispielsweise Alkoholen wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol, tert.-Butanol oder 1,2- Ethandiol, Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylen- glykoldimethylether, oder andere Lösungsmittel wie Aceton, Methylethylketon, Essigsäureethylester, Acetonitril, NN-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, NN- Dimethylpropylenharnstoff (DMPU), N-Methylpyrrolidon (ΝΜΡ), Sulfolan oder Pyridin, vorzugsweise in Ethanol. The formation of the Hydroxyimidamids takes place in an inert solvent such as alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, tert-butanol or 1,2-ethanediol, ethers such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, or other solvents such as acetone, methyl ethyl ketone, ethyl acetate, acetonitrile, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, N, N-dimethylpropyleneurea (DMPU), N-methylpyrrolidone (II), sulfolane or pyridine, preferably in ethanol.
Geeignete Basen für die Bildung des Hydroxyimidamids sind die üblichen anorganischen oder organischen Basen. Hierzu gehören bevorzugt Alkali- oder Erdalkalicarbonate wie Lithium-, Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Cäsiumcarbonat, Alkali-Alkoholate wie Natrium- oder Kaliummethanolat, Natrium- oder Kaliumethanolat oder Natrium- oder Kalium-tert.-butylat. Bevorzugt sind Kaliumcarbonat. Suitable bases for the formation of the Hydroxyimidamids are the usual inorganic or organic bases. These include preferably alkali metal or alkaline earth metal carbonates, such as lithium, sodium, potassium, calcium or cesium carbonate, alkali metal alcoholates, such as sodium or potassium methoxide, sodium or potassium ethoxide or sodium or potassium tert-butoxide. Preference is given to potassium carbonate.
Die Bildung des Hydroxyimidamids erfolgt im Allgemeinen bei einer Temperatur von +50°C bis +120°C. The formation of the Hydroxyimidamids generally takes place at a temperature of + 50 ° C to + 120 ° C.
Die anschliessende Cyclisierung zum 1,2,4-Oxadiazol erfolgt in Pyridin bei einer Temperatur von 0°C bis +60°C. The subsequent cyclization to 1,2,4-oxadiazole takes place in pyridine at a temperature of 0 ° C to + 60 ° C.
Die Überführung des Carbonsäureesters (XIII) in das Amid (I-H) erfolgt unter den dem Fachmann bekannten Bedingungen, wie beispielsweise mit Ammoniak in Ethanol bei einer Temperatur von +40°C bis +80°C, gegebenenfalls in einer Mikrowelle. Die Umsetzung (XIV) — »■ (XV) erfolgt in einem Lösungsmittel, welches unter den Reaktionsbedingungen inert ist. Inerte Lösungsmittel sind Alkohole wie Methanol, Ethanol, n- Propanol, Isopropanol, n-Butanol, tert.-Butanol oder 1 ,2-Ethandiol, Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Halogenkoh- lenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Trichlorethylen, Chlorbenzol oder 1 ,2-Dichlorbenzol, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Aceton, Methylethylketon, Essigsäureethylester, Acetonitril, NN-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, NN- Dimethylpropylenharnstoff (DMPU), N-Methylpyrrolidon (ΝΜΡ), Sulfolan oder Pyridin. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt ist Tetrahydrofuran. The conversion of the carboxylic acid ester (XIII) into the amide (IH) is carried out under the conditions known to the person skilled in the art, for example with ammonia in ethanol at a temperature of + 40 ° C. to + 80 ° C., optionally in a microwave. The reaction (XIV) - > (XV) takes place in a solvent which is inert under the reaction conditions. Inert solvents are alcohols, such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, tert-butanol or 1,2-ethanediol, ethers, such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, halohydrocarbons, such as dichloromethane, trichloromethane, Tetrachloromethane, trichlorethylene, chlorobenzene or 1, 2-dichlorobenzene, hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or other solvents such as acetone, methyl ethyl ketone, ethyl acetate, acetonitrile, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, N, N-dimethylpropyleneurea (DMPU) , N-methylpyrrolidone (ΝΜΡ), sulfolane or pyridine. It is likewise possible to use mixtures of the solvents mentioned. Preference is given to tetrahydrofuran.
Die Umsetzung (XIV)— »■ (XV) erfolgt in Gegenwart einer geeigneten Base. Geeignete Basen für diese Umsetzung sind die üblichen anorganischen oder organischen Basen. Hierzu gehören bevorzugt Alkalihydroxide wie beispielsweise Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxid, Alkalioder Erdalkalicarbonate wie Lithium-, Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Cäsiumcarbonat, Alkali- Alkoholate wie Natrium- oder Kaliummethanolat, Natrium- oder Kaliumethanolat oder Natriumoder Kalium-tert.-butylat, Alkalihydride wie Natrium- oder Kaliumhydrid, Amide wie Natriumamid, Lithium-, Natrium- oder Kalium-bis(trimethylsilyl)amid oder Lithiumdiiso- propylamid, oder organische Amine wie Triethylamin, N-Methylmorpholin, N-Methylpiperidin, NN-Diisopropylethylamin, Pyridin, l,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en (DBN), 1,8- Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU) oder l,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan (DABCO®). Bevorzugt wird Triethylamin verwendet. The reaction (XIV) -> (XV) takes place in the presence of a suitable base. Suitable bases for this reaction are the usual inorganic or organic bases. These include preferably alkali metal hydroxides such as lithium, sodium or potassium hydroxide, Alkalioder Erdalkalicarbonate such as lithium, sodium, potassium, calcium or cesium carbonate, alkali alcoholates such as sodium or potassium, sodium or potassium or sodium or potassium tert. butoxide, alkali metal hydrides such as sodium or potassium hydride, amides such as sodium amide, lithium, sodium or potassium bis (trimethylsilyl) amide or lithium diisopropylamide, or organic amines such as triethylamine, N-methylmorpholine, N-methylpiperidine, N, N-diisopropylethylamine, Pyridine, l, 5-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene (DBN), 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU) or l, 4-diazabicyclo [2.2.2] octane (DABCO ®). Preferably, triethylamine is used.
Der Verfahrensschritt (XIV)—> (XV) erfolgt in Gegenwart eines geeigneten Palladium- und/ oder Kupferkatalysators erfolgen. Als Palladium-Katalysator ist beispielsweise Palladium auf Aktivkohle, Palladium(II)-acetat, Tetrakis-(triphenylphosphin)-palladium(0), Bis- (triphenylphosphin)-palladium(II)-chlorid, Bis-(acetonitril)-palladium(II)-chlorid und [Ι, - Bis(diphenylphosphino)ferrocen]dichlorpalladium(II)-Dichlormethan-Komplex, gegebenenfalls in Verbindung mit zusätzlichen Phosphanliganden wie beispielsweise (2-Biphenyl)di-tert. - butylphosphin, Dicyclohexyl[2',4',6'-tris(l-methylethyl)biphenyl-2-yl]phosphan (XPHOS), Bis(2- phenylphosphinophenyl)ether (DPEphos) or 4,5-Bis(diphenylphosphino)-9,9-dimethylxanthen (Xantphos) [vgl. z.B. Hassan J. et al., Chem. Rev. 102, 1359-1469 (2002)] geeignet. Als Kupfer- Katalysatoren eignen sich beispielsweise Kupferbronze, Kupfer-(I)-iodid oder Kupfer-(I)-bromid. Bevorzugt wird ein Gemisch aus Bis-(triphenylphosphin)-palladium(II)-chlorid und Kupfer-(I)- iodid. Die Reaktion (XIV)—> (XV) wird im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von +20°C bis +180°C, bevorzugt bei +50°C bis +120°C, gegebenenfalls in einer Mikrowelle, durchgeführt. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck erfolgen (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck. Der Verfahrenschritt (XV) —> (XVI) erfolgt in einem Lösungsmittel, welches unter den Reaktionsbedingungen inert ist. Inerte Lösungsmittel sind Alkohole wie Methanol, Ethanol, n- Propanol, Isopropanol, n-Butanol, tert.-Butanol oder 1 ,2-Ethandiol, Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Trichlorethylen, Chlor- benzol oder 1 ,2-Dichlorbenzol, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Aceton, Methylethylketon, Essigsäureethylester, Acetonitril, NN-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, NN- Dimethylpropylenharnstoff (DMPU), N-Methylpyrrolidon (ΝΜΡ), Sulfolan oder Pyridin. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt ist Methanol. Die Umsetzung (XV)— »■ (XVI) erfolgt in Gegenwart einer geeigneten Base. Geeignete Basen für diese Umsetzung sind die üblichen anorganischen oder organischen Basen. Hierzu gehören bevorzugt Alkalihydroxide wie beispielsweise Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxid, Alkalioder Erdalkalicarbonate wie Lithium-, Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Cäsiumcarbonat, Alkali- Alkoholate wie Natrium- oder Kaliummethanolat, Natrium- oder Kaliumethanolat oder Natrium- oder Kalium-tert.-butylat, Alkalihydride wie Natrium- oder Kaliumhydrid, Amide wie Natriumamid, Lithium-, Natrium- oder Kalium-bis(trimethylsilyl)amid oder Lithiumdiiso- propylamid, oder organische Amine wie Triethylamin, N-Methylmorpholin, N-Methylpiperidin, NN-Diisopropylethylamin, Pyridin, l,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en (DBN), 1,8- Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU) oder l,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan (DABCO®). Bevorzugt wird Kaliumcarbonat verwendet. The process step (XIV) -> (XV) is carried out in the presence of a suitable palladium and / or copper catalyst. As the palladium catalyst, for example, palladium on activated carbon, palladium (II) acetate, tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), bis (triphenylphosphine) palladium (II) chloride, bis (acetonitrile) palladium (II ) chloride and [Ι, - bis (diphenylphosphino) ferrocene] dichloropalladium (II) -dichloromethane complex, optionally in combination with additional phosphine ligands such as (2-biphenyl) di-tert. butylphosphine, dicyclohexyl [2 ', 4', 6'-tris (1-methylethyl) biphenyl-2-yl] phosphine (XPHOS), bis (2-phenylphosphinophenyl) ether (DPEphos) or 4,5-bis (diphenylphosphino) 9,9-dimethylxanthene (xanthphos) [cf. eg Hassan J. et al., Chem. Rev. 102, 1359-1469 (2002)]. Suitable copper catalysts are, for example, copper bronze, copper (I) iodide or copper (I) bromide. Preference is given to a mixture of bis (triphenylphosphine) palladium (II) chloride and copper (I) iodide. The reaction (XIV) -> (XV) is generally carried out in a temperature range from + 20 ° C to + 180 ° C, preferably at + 50 ° C to + 120 ° C, optionally in a microwave. The reaction can be carried out at normal, elevated or at reduced pressure (for example from 0.5 to 5 bar). Generally, one works at normal pressure. The process step (XV) -> (XVI) takes place in a solvent which is inert under the reaction conditions. Inert solvents are alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, tert-butanol or 1, 2-ethanediol, ethers such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, carbon tetrachloride, Trichlorethylene, chlorobenzene or 1, 2-dichlorobenzene, hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or other solvents such as acetone, methyl ethyl ketone, ethyl acetate, acetonitrile, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, N, N-dimethylpropyleneurea (DMPU) , N-methylpyrrolidone (ΝΜΡ), sulfolane or pyridine. It is likewise possible to use mixtures of the solvents mentioned. Preference is given to methanol. The reaction (XV) -> (XVI) takes place in the presence of a suitable base. Suitable bases for this reaction are the usual inorganic or organic bases. These include preferably alkali metal hydroxides such as, for example, lithium, sodium or potassium hydroxide, alkalis or alkaline earth metal carbonates such as lithium, sodium, potassium, calcium or cesium carbonate, alkali alcoholates such as sodium or potassium methoxide, sodium or potassium ethoxide or sodium or potassium hydroxide. tert.-butylate, alkali metal hydrides such as sodium or potassium hydride, amides such as sodium amide, lithium, sodium or potassium bis (trimethylsilyl) amide or lithium diisopropylamide, or organic amines such as triethylamine, N-methylmorpholine, N-methylpiperidine, NN- Diisopropylethylamine, pyridine, 1,5-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene (DBN), 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU) or 1,4-diazabicyclo [2.2. 2] octane (DABCO ®). Preferably, potassium carbonate is used.
Die Reaktion (XV)—> (XVI) wird im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von +0°C bis +80°C, bevorzugt bei +20°C bis +50°C, gegebenenfalls in einer Mikrowelle, durchgeführt. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck erfolgen (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck. Die Cyclisierung (XVI) — »■ (I-I) erfolgt in einem Lösungsmittel, welches unter den Reaktionsbedingungen inert ist. Inerte Lösungsmittel sind Alkohole wie Methanol, Ethanol, n- Propanol, Isopropanol, n-Butanol, tert.-Butanol oder 1 ,2-Ethandiol, Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Trichlorethylen, Chlor- benzol oder 1 ,2-Dichlorbenzol, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Aceton, Methylethylketon, Essigsäureethylester, Acetonitril, NN-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, NN- Dimethylpropylenharnstoff (DMPU), N-Methylpyrrolidon (ΝΜΡ), Sulfolan, Pyridin oder Wasser. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt ist ein Gemisch aus Ethanol und Wasser. The reaction (XV) -> (XVI) is generally carried out in a temperature range from + 0 ° C to + 80 ° C, preferably at + 20 ° C to + 50 ° C, optionally in a microwave. The reaction can be carried out at normal, elevated or at reduced pressure (for example from 0.5 to 5 bar). Generally, one works at normal pressure. The cyclization (XVI) - > (II) takes place in a solvent which is inert under the reaction conditions. Inert solvents are alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, tert-butanol or 1, 2-ethanediol, ethers such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, carbon tetrachloride, Trichlorethylene, chlorine benzene or 1, 2-dichlorobenzene, hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or other solvents such as acetone, methyl ethyl ketone, ethyl acetate, acetonitrile, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, N, N-dimethylpropyleneurea (DMPU), N-methylpyrrolidone (ΝΜΡ), sulfolane, pyridine or water. It is likewise possible to use mixtures of the solvents mentioned. Preference is given to a mixture of ethanol and water.
Die Cyclisierung (XVI)— »■ (I-I) erfolgt unter kupfer-katalysierten Bedingungen, bevorzugt unter Verwendung von Kupfer-(II)-sulfat-Pentahydrat und Natriumascorbat [vgl. z.B. Sharpless B. et al., Angew. Chem. Int. Ed. 2002, Vol. 41 , 14, 2596-2599]. Die Reaktion (XVI) —> (I-I) wird im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von +0°C bis +80°C, bevorzugt bei +20°C bis +50°C, gegebenenfalls in einer Mikrowelle, durchgeführt. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck erfolgen (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck. The cyclization (XVI) - »■ (II) is carried out under copper-catalyzed conditions, preferably using copper (II) sulfate pentahydrate and sodium ascorbate [see. eg Sharpless B. et al., Angew. Chem. Int. Ed. 2002, Vol. 41, 14, 2596-2599]. The reaction (XVI) -> (II) is generally carried out in a temperature range of + 0 ° C to + 80 ° C, preferably at + 20 ° C to + 50 ° C, optionally in a microwave. The reaction can be carried out at normal, elevated or at reduced pressure (for example from 0.5 to 5 bar). Generally, one works at normal pressure.
Inerte Lösungsmittel für die Umsetzung (I-D2-1)—> (I-J) sind Alkohole wie Methanol, Ethanol, n- Propanol, Isopropanol, n-Butanol oder tert.-Butanol, Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydro- furan, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Dimethyl- formamid (DMF), Dimethylsulfoxid (DMSO), NN'-Dimethylpropylenhamstoff (DMPU), Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon (ΝΜΡ), Pyridin, Acetonitril oder Sulfolan. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt ist DMSO oder DMF. Inert solvents for the reaction (I-D2-1) -> (IJ) are alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol or tert-butanol, ethers such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, hydrocarbons such as benzene, xylene, toluene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or other solvents such as dimethylformamide (DMF), dimethyl sulfoxide (DMSO), N, N'-dimethylpropyleneurea (DMPU), dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone (II), Pyridine, acetonitrile or sulfolane. It is likewise possible to use mixtures of the solvents mentioned. Preferred is DMSO or DMF.
Im Fall von T3 = (Ci-C i)-Alkyl erfolgt die Umsetzung (I-D2-1) —> (I-J) in Gegenwart einer geeigneten Base. Geeignete Basen sind Alkalihydroxide wie beispielsweise Lithium-, Natriumoder Kaliumhydroxid, Alkali- oder Erdalkalicarbonate wie Lithium-, Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Cäsiumcarbonat, Alkali-Alkoholate wie Natrium- oder Kaliummethanolat, Natrium- oder Kaliumethanolat oder Natrium- oder Kalium-tert.-butylat, Alkalihydride wie Natrium- oder Kaliumhydrid, Amide wie Natriumamid, Lithium-, Natrium- oder Kalium-bis(trimethylsilyl)amid oder Lithiumdiisopropylamid, oder organische Amine wie Triethylamin, N-Methylmorpholin, N- Methylpiperidin, NN-Diisopropylethylamin, Pyridin, l ,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en (DBN), 1 ,8- Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU) oder l ,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan (DABCO®). Bevorzugt wird l ,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU) verwendet. In the case of T 3 = (Ci-C i) -alkyl, the reaction takes place (I-D2-1) -> (IJ) in the presence of a suitable base. Suitable bases are alkali metal hydroxides such as, for example, lithium, sodium or potassium hydroxide, alkali metal or alkaline earth metal carbonates such as lithium, sodium, potassium, calcium or cesium carbonate, alkali alcoholates such as sodium or potassium methoxide, sodium or potassium ethanolate or sodium or potassium hydroxide. tert.-butylate, alkali metal hydrides such as sodium or potassium hydride, amides such as sodium amide, lithium, sodium or potassium bis (trimethylsilyl) amide or lithium diisopropylamide, or organic amines such as triethylamine, N-methylmorpholine, N-methylpiperidine, N, N-diisopropylethylamine, Pyridine, l, 5-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene (DBN), 1, 8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU) or l, 4-diazabicyclo [2.2.2] octane (DABCO ®). Preferably, l, 8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU) is used.
Im Fall von T3 = Wasserstoff erfolgt die Umsetzung (I-D2-1) —> (I-J) in Gegenwart eines geeigneten Kupplungsreagenzes. Geeignete Kupplungsreagenzien sind beispielsweise Carbo- diimide wie NN'-Diethyl-, NN'-Dipropyl-, NN-Diisopropyl-, NN'-Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) oder N-(3-Dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (EDC), Phosgen- Derivate wie NN'-Carbonyldiimidazol (CDI), 1 ,2-Oxazoliumverbindungen wie 2-Ethyl-5-phenyl- 1 ,2-oxazolium-3 -sulfat oder 2-feri.-Butyl-5-methylisoxazolium-perchlorat, Acylamino- verbindungen wie 2-Ethoxy-l-ethoxycarbonyl-l,2-dihydrochinolin, oder Isobutylchlorformiat, Propanphosphonsäureanhydrid, Cyanophosphonsäurediethylester, Bis-(2-oxo-3-oxazolidinyl)- phosphorylchlorid, Benzotriazol- 1 -yloxy-tris(dimethylamino)phosphonium-hexafluorophosphat, Benzotriazol- 1 -yloxy-tris(pyrrolidino)phosphonium-hexafluorophosphat (PyBOP), 0-(Benzo- triazol-l-yl)-N,NN',N'-tetramethyluronium-tetrafluoroborat (TBTU), O-(Benzotriazol-l-yl)- NNN'.N'-tetramethyluronium-hexafluorophosphat (HBTU), 2-(2-Oxo-l-(2H)-pyridyl)-l, 1,3,3- tetramethyluronium-tetrafluoroborat (TPTU), 0-(7-Azabenzotriazol- 1 -yl)-NNN',N'-tetramethyl- uronium-hexafluorophosphat (HATU) oder 0-(lH-6-Chlorbenzotriazol-l-yl)-l,l,3,3-tetramethyl- uronium-tetrafluoroborat (TCTU), gegebenenfalls in Kombination mit weiteren Hilfsstoffen wie 1- Hydroxybenzotriazol (HOBt) oder N-Hydroxysuccinimid (HOSu) oder 3,3,3-Triethyl-l- (methoxycarbonyl)diazathian-3-ium-l-id-2,2-dioxid (Burgess Reagenz). Bevorzugt wird 3,3,3-Triethyl-l-(methoxycarbonyl)diazathian-3-ium-l-id-2,2-dioxid (Burgess Reagenz) eingesetzt. In the case of T 3 = hydrogen, the reaction takes place (I-D2-1) -> (IJ) in the presence of a suitable coupling reagent. Suitable coupling reagents are, for example, carbodiimides such as NN'-diethyl, NN'-dipropyl, NN-diisopropyl, NN'-dicyclohexylcarbodiimide (DCC) or N- (3-dimethylaminopropyl) -N'-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDC), phosgene derivatives such as NN'-carbonyldiimidazole (CDI), 1,2-oxazolium compounds such as 2-ethyl-5-phenyl-1, 2-oxazolium-3-sulphate or 2-ferric-butyl-5-methylisoxazolium perchlorate, acylamino compounds such as 2-ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydroquinoline, or isobutyl chloroformate, propanephosphonic anhydride, diethyl cyanophosphonate, bis (2 oxo-3-oxazolidinyl) -phosphoryl chloride, benzotriazole-1-ylxy-tris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate, benzotriazole-1-ylxy-tris (pyrrolidino) phosphonium hexafluorophosphate (PyBOP), 0- (benzotriazole-1) yl) -N, NN ', N'-tetramethyluronium tetrafluoroborate (TBTU), O- (benzotriazol-1-yl) -NNN'.N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate (HBTU), 2- (2-oxo-l-) (2H) -pyridyl) -1,3,3,3-tetramethyluronium tetrafluoroborate (TPTU), 0- (7-azabenzotriazol-1-yl) -NNN ', N'-tetramethyl-uronium hexafluorophosphate (HATU) or 0 - (1H-6-chlorobenzotriazol-1-yl) -1,3,3-tetramethyluron tetrafluoroborate (TCTU) optionally in combination with other excipients such as 1-hydroxybenzotriazole (HOBt) or N-hydroxysuccinimide (HOSu) or 3,3,3-triethyl-1- (methoxycarbonyl) -diazathian-3-ium-1-id 2,2-dioxide (Burgess reagent). Preference is given to using 3,3,3-triethyl-1- (methoxycarbonyl) -diazathian-3-ium-1-id-2,2-dioxide (Burgess reagent).
Die Umsetzung (I-D2-1)—> (I-J) werden im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von +50°C bis +180°C, bevorzugt bei +100°C bis +150°C, gegebenenfalls in einer Mikrowelle, durchgeführt. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck erfolgen (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck The reaction (I-D2-1) -> (I-J) are generally carried out in a temperature range from + 50 ° C to + 180 ° C, preferably at + 100 ° C to + 150 ° C, optionally in a microwave. The reaction may be carried out at normal, elevated or reduced pressure (e.g., from 0.5 to 5 bar). Generally, one works at normal pressure
Die Reaktion (XVII) + (XVIII) + (XIX) ->■ (XX) erfolgt in einem Lösungsmittel, welches unter den Reaktionsbedingungen inert ist. Inerte Lösungsmittel sind Alkohole wie Methanol, Ethanol, n- Propanol, Isopropanol, n-Butanol, tert.-Butanol oder 1 ,2-Ethandiol, Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Halogenkoh- lenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Trichlorethylen, Chlorbenzol oder 1 ,2-Dichlorbenzol, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Aceton, Methylethylketon, Essigsäureethylester, Acetonitril, NN-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, NN'-Dimethyl- propylenharnstoff (DMPU), N-Methylpyrrolidon (ΝΜΡ), Sulfolan, Pyridin oder Wasser. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt ist ein Gemisch aus Dichlormethan und Methanol. The reaction (XVII) + (XVIII) + (XIX) -> ■ (XX) takes place in a solvent which is inert under the reaction conditions. Inert solvents are alcohols, such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, tert-butanol or 1,2-ethanediol, ethers, such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, halohydrocarbons, such as dichloromethane, trichloromethane, Tetrachloromethane, trichlorethylene, chlorobenzene or 1, 2-dichlorobenzene, hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or other solvents such as acetone, methyl ethyl ketone, ethyl acetate, acetonitrile, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, N, N'-dimethyl propyleneurea (DMPU), N-methylpyrrolidone (ΝΜΡ), sulfolane, pyridine or water. It is likewise possible to use mixtures of the solvents mentioned. Preference is given to a mixture of dichloromethane and methanol.
Als Lewis-Säuren für den Verfahrensschritt (XVII) + (XVIII) + (XIX) -> (XX) eignen sich Bortrifluorid-Diethylether-Komplex, Cer(IV)ammoniumnitrat (CAN), Zinn(II)chlorid, Lithium- Perchlorat, Zink(II)chlorid, Indium(III)chlorid, Indium(III)bromid oder Scaniumtrifluormethan- sulfonat. Bevorzugt wird Scaniumtrifluormethansulfonat verwendet. Suitable Lewis acids for process step (XVII) + (XVIII) + (XIX) -> (XX) are boron trifluoride-diethyl ether complex, cerium (IV) ammonium nitrate (CAN), tin (II) chloride, lithium Perchlorate, zinc (II) chloride, indium (III) chloride, indium (III) bromide or Scaniumtrifluormethan- sulfonate. Preferably, scium trifluoromethanesulfonate is used.
Die Umsetzung (XVII) + (XVIII) + (XIX)—> (XX) wird im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis +80°C, bevorzugt bei +20°C bis +50°C, gegebenenfalls in einer Mikrowelle, durchgeführt. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck erfolgen (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck The reaction (XVII) + (XVIII) + (XIX) -> (XX) is generally in a temperature range from 0 ° C to + 80 ° C, preferably at + 20 ° C to + 50 ° C, optionally in a microwave , carried out. The reaction may be carried out at normal, elevated or reduced pressure (e.g., from 0.5 to 5 bar). Generally, one works at normal pressure
Die Abspaltung der Gruppe T4 im Verfahrensschritt (XX) —> (XXI) erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Methoden, beispielsweise unter Verwendung von Trifluoressigsäure in Dichlormethan bei einer Temperatur von 0°C bis +40°C. The cleavage of the group T 4 in process step (XX) -> (XXI) is carried out by the methods known in the art, for example using trifluoroacetic acid in dichloromethane at a temperature of 0 ° C to + 40 ° C.
Geeignete Säuren für die Umsetzung (XXI)— »■ (I-K) sind beispielsweise anorganische Säuren wie Chlorwasserstoff/ Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure und organische Säuren wie beispielsweise Methansulfonsäure, Toluolsulfonsäure oder Trifluoressigsäure. Suitable acids for the reaction (XXI) - » ■ (IK) are, for example, inorganic acids such as hydrochloric acid / hydrochloric acid, sulfuric acid or phosphoric acid and organic acids such as methanesulfonic acid, toluenesulfonic acid or trifluoroacetic acid.
Inerte Lösungsmittel für die Umsetzung (XXI)— »■ (I-K) sind beispielsweise Wasser oder Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol oder z o-Propanol, oder Gemische von Lösungsmitteln. Inert solvents for the reaction (XXI) - » ■ (IK) are, for example, water or alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol or z o-propanol, or mixtures of solvents.
Die Umsetzung (XXI)—> (I-K) erfolgt bevorzugt in einem Temperaturbereich von 0°C bis +40°C. The reaction (XXI) -> (I-K) is preferably carried out in a temperature range from 0 ° C to + 40 ° C.
Die zuvor beschriebenen Herstellverfahren werden anhand der nachfolgenden Syntheseschemata (Schema 2 bis 10) beispielhaft erläutert: The preparation processes described above are explained by way of example with reference to the following synthesis schemes (Schemes 2 to 10):
Schema 2 Scheme 2
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[a): Cäsiumcarbonat, Kupfer-(II)-bromid, DMSO, 120°C; b]: Diisopropylethylamm, Azodicarbon- säurediisopropylester, DMF]. Schema 3  [a): cesium carbonate, copper (II) bromide, DMSO, 120 ° C; b]: diisopropylethylamine, diisopropyl azodicarbonate, DMF]. Scheme 3
Figure imgf000053_0002
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[a): n-Butyllithium, Acetonitril, Tetrahydrofuran; b): Methylhydrazm, n-Pentanol, Rückfluss]. Schema 4 [a): n-butyllithium, acetonitrile, tetrahydrofuran; b): methylhydrazine, n-pentanol, reflux]. Scheme 4
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[a): Natriummethanolat, Methanol, Rückfluss; b): l-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid- Hydrochlorid, Dimethylformamid, 50°C;]. Schema 5  [a): sodium methoxide, methanol, reflux; b): 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride, dimethylformamide, 50 ° C;]. Scheme 5
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[a): Ν,Ν-Diisopropylethylamin, (Benzotriazol-1 -yloxy)-tripyrrolidinophosphonium-hexafluoro- phosphat, DMF, 120°C]. Schema 6 [a): Ν, Ν-diisopropylethylamine, (benzotriazole-1-ynyloxy) -tripyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate, DMF, 120 ° C]. Scheme 6
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[a): Kupfer-(II)-acetat, 3,4,7,8-Tetramethyl-l,10-phenanthrolin, Zinkiodid, 1 ,2-Dichlorbenzol, 130°C]. Schema 7  [a): copper (II) acetate, 3,4,7,8-tetramethyl-l, 10-phenanthroline, zinc iodide, 1,2-dichlorobenzene, 130 ° C]. Scheme 7
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[a): 1. Hydroxylammoniumchlorid, Kaliumcarbonat, Ethanol, 2. Oxalsäureethylesterchlorid, Pyridin, Rückfluss; b): Ammoniak in Ethanol, Mikrowelle, 70°C]. [a): 1. Hydroxylammonium chloride, potassium carbonate, ethanol, 2. oxalic acid ethyl ester chloride, pyridine, reflux; b): ammonia in ethanol, microwave, 70 ° C].
Schema 8 Scheme 8
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[a): Kupfer-(I)-iodid, Bis(triphenylphosphin)palladium-(II)-chlorid, THF, Triethylamin; c): Kaliumcarbonat, Methanol; d): Natriumascorbat, Kupfer-(II)-sulfat-pentahydrat, Wasser, Ethanol]. Schema 9  [a): copper (I) iodide, bis (triphenylphosphine) palladium (II) chloride, THF, triethylamine; c): potassium carbonate, methanol; d): sodium ascorbate, copper (II) sulfate pentahydrate, water, ethanol]. Scheme 9
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[a): l,8-Diazabicyclo(5.4.0)undec-7-en, DMSO, 100°C]. Schema 10
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[a): 1,8-diazabicyclo (5.4.0) undec-7-ene, DMSO, 100 ° C]. Scheme 10
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[a): Dichlormethan/Methanol (v/v = 3: 1), Scandiumtriflat; b): Dichlormethan/Trifluoressigsäure (v/v = 1 : 1); c): Ethanol, Essigsäure, wässrige Natriumnitrit-Lösung, Natriumhydrogensulfit].  [a): dichloromethane / methanol (v / v = 3: 1), scandium triflate; b): dichloromethane / trifluoroacetic acid (v / v = 1: 1); c): ethanol, acetic acid, aqueous sodium nitrite solution, sodium hydrogen sulfite].
Weitere erfindungsgemäße Verbindungen können gegebenenfalls auch hergestellt werden durch Umwandlungen von funktionellen Gruppen einzelner Substituenten, insbesondere den unter Q aufgeführten, ausgehend von den nach obigen Verfahren erhaltenen Verbindungen der Formel (I). Diese Umwandlungen werden wie im vorliegenden experimentellen Teil beschrieben, nach üblichen, dem Fachmann bekannten Methoden durchgeführt, und umfassen beispielsweise Reaktionen wie nukleophile und elektrophile Substitutionen, Oxidationen, Reduktionen, Hydrierungen, Übergangsmetall-katalysierte Kupplungsreaktionen, Eliminierungen, Alkylierung, Aminierung, Veresterung, Esterspaltung, Veretherung, Etherspaltung, Bildung von Carbonamiden, sowie Einführung und Entfernung temporärer Schutzgruppen. Die nachfolgenden Syntheseschemata (Schemata 11 bis 15) zeigen beispielhaft diese Umwandlungen: Schema 11 If appropriate, other compounds according to the invention can also be prepared by conversions of functional groups of individual substituents, in particular those listed under Q, starting from the compounds of the formula (I) obtained by the above processes. These transformations are carried out as described in the present experimental part, according to customary methods known to the person skilled in the art, and include, for example, reactions such as nucleophilic and electrophilic substitutions, oxidations, reductions, hydrogenations, transition metal-catalyzed coupling reactions, eliminations, alkylation, amination, esterification, ester cleavage, Etherification, ether cleavage, formation of carbonamides, and introduction and removal of temporary protecting groups. The following synthesis schemes (Schemes 11 to 15) exemplify these transformations: Scheme 11
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[a): Kaliumcarbonat, DMF].  [a): potassium carbonate, DMF].
Schema 12 Scheme 12
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[a): Pyridin, RT; b): Bis(trimethylsilyl)natriumamid, THF]. [a): pyridine, RT; b): bis (trimethylsilyl) sodium amide, THF].
Schema 13 Scheme 13
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[a): Methanol, 70°C]. Schema 14 [a): methanol, 70 ° C]. Scheme 14
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[a): 1. Natriumhydrid, Dimethylformamid, Ethyl-4-brombutanoat, 80°C; 2. Dioxan/Wasser (v/v = 4: 1), IN Natronlauge b): Dimethylformamid/Pyridin (v/v = 2: 1), HATU, 2,2,2-Trifluorethanamin]. Schema 15 [a): 1. Sodium hydride, dimethylformamide, ethyl 4-bromobutanoate, 80 ° C .; 2. dioxane / water (v / v = 4: 1), IN sodium hydroxide solution b): dimethylformamide / pyridine (v / v = 2: 1), HATU, 2,2,2-trifluoroethane-amine]. Scheme 15
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[a): Hydrazinhydrat, Methanol, 65°C; b): 2-Ethoxy-l-(methylsulfanyl)-2-oxoethaniminiumtetra- fluoroborat, Triethylamin, Dichlormethan, Rückfluss; c): 200°C; d): Kaliumcarbonat, Methyl- iodid, Dimethylformamid; e): Ammoniak, Ethanol, Mikrowelle, 70°C]. Die Verbindungen der Formeln (III), (V), (VI), (VIII), (IX), (XI), (XII), (XVIII) und (XIX) sind kommerziell erhältlich, literaturbekannt oder können in Analogie zu literaturbekannten Verfahren hergestellt werden. [a): hydrazine hydrate, methanol, 65 ° C; b): 2-ethoxy-1- (methylsulfanyl) -2-oxoethaniminium tetrafluoroborate, triethylamine, dichloromethane, reflux; c): 200 ° C; d): potassium carbonate, methyl iodide, dimethylformamide; e): ammonia, ethanol, microwave, 70 ° C]. The compounds of the formulas (III), (V), (VI), (VIII), (IX), (XI), (XII), (XVIII) and (XIX) are commercially available, known from the literature or can be prepared analogously to those known from the literature Process are produced.
Die Herstellung der Verbindungen der Formeln (II), (V) und (X) ist literaturbekannt [siehe z.B.WO 03/095451 (Beispiel 6A, 21A und 23A) und WO 2007/124854 (Beispiel 29A Stufe a))], oder erfolgt in Analogie zu literaturbekannten Verfahren. Die nachfolgenden Syntheseschemata (Schema 16 bis 18) zeigen beispielhaft die Herstellung: The preparation of the compounds of the formulas (II), (V) and (X) is known from the literature [see, for example, WO 03/095451 (Example 6A, 21A and 23A) and WO 2007/124854 (Example 29A step a))], or takes place in analogy to literature methods. The following synthesis schemes (Schemes 16 to 18) show by way of example the preparation:
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[a): TFA, Dioxan; b) NH3; c) Trifluoressigsäureanhydrid]. [a): TFA, dioxane; b) NH3; c) trifluoroacetic anhydride].
Schema 17 Scheme 17
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[a): Hydrazinhydrat, 1 ,2-Ethandiol; b): iso-Pentylnitrit, Nal, THF; c): 2-Fluorbenzylbromid, Cs2C03, DMF; d): CuCN, DMSO] [a): hydrazine hydrate, 1, 2-ethanediol; b): iso-pentyl nitrite, Nal, THF; c): 2-fluorobenzyl bromide, Cs 2 C0 3 , DMF; d): CuCN, DMSO]
Schema 18 Scheme 18
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X CHgCOOH X CH g COOH
[a): 1. NaOMe, MeOH, 2. NH4C1, CH3COOH]. [a): 1. NaOMe, MeOH, 2. NH 4 Cl, CH 3 COOH].
Die Verbindung der Formel (XXII) ist literaturbekannt [vgl. z.B. Winn M., J. Med. Chem. 1993, 36, 2676-7688; EP 634 413-Al ; CN 1613849-A; EP 1626045-Al ; WO 2009/018415] oder kann in Analogie zu literaturbekannten Verfahren hergestellt werden. The compound of the formula (XXII) is known from the literature [cf. e.g. Winn M., J. Med. Chem. 1993, 36, 2676-7688; EP 634 413-A1; CN 1613849-A; EP 1626045-A1; WO 2009/018415] or can be prepared analogously to processes known from the literature.
Die Verbindung der Formel (XVII) kann nach den dem Fachmann bekannten Methoden ausgehend von Verbindungen der Formel (V) hergestellt werden (siehe auch Beispiele 17A und 18A des vorliegenden experimentellen Teils). The compound of the formula (XVII) can be prepared by methods known to those skilled in the art starting from compounds of the formula (V) (see also Examples 17A and 18A of the present experimental part).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wirken als potente Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase, besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, und eignen sich daher zur Behandlung und/ oder Prophylaxe von Erkrankungen bei Menschen und Tieren. Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen ein gleiches oder verbessertes physikochemisches und/ oder therapeutisches Profil auf. The compounds of the invention act as potent stimulators of soluble guanylate cyclase, have valuable pharmacological properties, and are therefore suitable for the treatment and / or prophylaxis of diseases in humans and animals. The compounds according to the invention have the same or improved physicochemical and / or therapeutic profile.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften und können zur Vorbeugung und Behandlung von Erkrankungen bei Menschen und Tieren verwendet werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen eröffnen eine weitere Behandlungsalternative und stellen somit eine Bereicherung der Pharmazie dar. The compounds according to the invention have valuable pharmacological properties and can be used for the prevention and treatment of diseases in humans and animals. The compounds according to the invention open up a further treatment alternative and thus represent an enrichment of pharmacy.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen bewirken eine Gefäßrelaxation und eine Hemmung der Thrombozytenaggregation und führen zu einer Blutdrucksenkung sowie zu einer Steigerung des koronaren Blutflusses. Diese Wirkungen sind über eine direkte Stimulation der löslichen Guanylat- cyclase und einen intrazellulären cGMP-Anstieg vermittelt. Außerdem verstärken die erfindungsgemäßen Verbindungen die Wirkung von Substanzen, die den cGMP-Spiegel steigern, wie beispielsweise EDRF (endothelium-derived relaxing factor), NO-Donatoren, Protoporphyrin IX, Arachidonsäure oder Phenylhydrazin-Derivate. The compounds of the invention cause vasorelaxation and inhibition of platelet aggregation and lead to a reduction in blood pressure and to an increase in coronary blood flow. These effects are mediated by direct stimulation of soluble guanylate cyclase and intracellular cGMP increase. In addition, the compounds of the invention potentiate the action of cGMP level enhancing substances such as endothelium-derived relaxing factor (EDRF), NO donors, protoporphyrin IX, arachidonic acid or phenylhydrazine derivatives.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich zur Behandlung und/oder Prophylaxe von kardiovaskulären, pulmonalen, thromboembolischen und fibrotischen Erkrankungen. The compounds according to the invention are suitable for the treatment and / or prophylaxis of cardiovascular, pulmonary, thromboembolic and fibrotic disorders.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können daher in Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von kardiovaskulären Erkrankungen wie beispielsweise Bluthochdruck (Hypertonie), resistente Hypertonie, akute und chronische Herzinsuffizienz, koronare Herzerkrankung, stabile und instabile Angina pectoris, periphere und kardiale Gefäßerkrankungen, Arrhythmien, Rhythmusstörungen der Vorhöfe und der Kammern sowie Überleitungsstörungen wie beispielsweise atrio-ventrikuläre Blockaden Grad I-III (AB-Block Till), supraventrikuläre Tachyarrhythmie, Vorhofflimmern, Vorhoffflattern, Kammerflimmern, Kammerflattern, ventrikuläre Tachyarrhytmie, Torsade de pointes-Tachykardie, Extrasystolen des Vorhoffs und des Ventrikels, AV-junktionale Extrasystolen, Sick-Sinus Syndrom, Synkopen, AV-Knoten- Reentrytachykardie, Wolff-Parkinson-White-Syndrom, von akutem Koronarsyndrom (ACS), autoimmune Herzerkrankungen (Perikarditis, Endokarditis, Valvolitis, Aortitis, Kardiomyopathien), Schock wie kardiogenem Schock, septischem Schock und anaphylaktischem Schock, Aneurysmen, Boxerkardiomyopathie (premature ventricular contraction (PVC)), zur Behandlung und/oder Prophylaxe von thromboembolischen Erkrankungen und Ischämien wie myokardiale Ischämie, Myokardinfarkt, Hirnschlag, Herzhypertrophie, transistorischen und ischämischen Attacken, Präeklampsie, entzündliche kardiovaskuläre Erkrankungen, Spasmen der Koronararterien und peripherer Arterien, Ödembildung wie beispielsweise pulmonales Ödem, Hirnödem, renales Ödem oder Herzinsuffizienz-bedingtes Ödem, peripheren Durchblutungsstörungen, Reperfusionsschäden, arterielle und venöse Thrombosen, Mikroalbuminurie, Herzmuskelschwäche, endotheliale Dysfunktion, zur Verhinderung von Restenosen wie nach Thrombolysetherapien, percutan-transluminalen Angioplastien (PTA), transluminalen Koronarangioplastien (PTCA), Herztransplantationen und Bypass-Operationen, sowie mikro- und makrovaskuläre Schädigungen (Vasculitis), erhöhte Spiegel von Fibrinogen und von LDL geringer Dichte sowie erhöhte Konzentrationen von Plasminogenaktivator-Inhibitor 1 (PAI-1), sowie zur Behandlung und/oder Prophylaxe von erektiler Dysfunktion und weiblicher sexueller Dysfunktion eingesetzt werden. The compounds according to the invention can therefore be used in medicaments for the treatment and / or prophylaxis of cardiovascular diseases such as hypertension, resistant hypertension, acute and chronic heart failure, coronary heart disease, stable and unstable angina pectoris, peripheral and cardiac vascular diseases, arrhythmias, atrial arrhythmias and ventricular dysfunctions such as atrial-ventricular blockades grade I-III (AB blockill), supraventricular tachyarrhythmia, atrial fibrillation, atrial flutter, ventricular fibrillation, ventricular tachyarrhythmia, torsade de pointes tachycardia, atrial and ventricular extrasystoles, AV -junctional extrasystoles, sick sinus syndrome, syncope, AV nodal reentry tachycardia, Wolff-Parkinson-White syndrome, acute coronary syndrome (ACS), autoimmune heart disease (pericarditis, endocarditis, valvolitis, aortitis, cardiomyopathy), shock such as kar Diogenic shock, septic shock and anaphylactic shock, aneurysms, premature ventricular contraction (PVC), for the treatment and / or prophylaxis of thromboembolic disorders and ischaemias such as myocardial ischemia, myocardial infarction, stroke, cardiac hypertrophy, transitory and ischemic attacks, preeclampsia, inflammatory cardiovascular disease, coronary and peripheral arterial spasm, edema formation such as pulmonary edema, cerebral edema, renal edema or congestive heart failure, peripheral circulatory disorders, reperfusion injury, arterial and venous thrombosis, microalbuminuria, Cardiac insufficiency, endothelial dysfunction, for prevention of restenosis such as after thrombolytic therapy, percutaneous transluminal angioplasty (PTA), transluminal coronary angioplasty (PTCA), heart transplantation and bypass surgery, as well as microvascular and macrovascular damage (vasculitis), increased levels of fibrinogen and LDL low density and elevated levels of plasminogen activator inhibitor 1 (PAI-1), as well as for the treatment and / or prophylaxis of erectile dysfunction and female sexual dysfunction.
Im Sinne der vorliegenden Erfindung umfasst der Begriff Herzinsuffizienz sowohl akute als auch chronische Erscheinungsformen der Herzinsuffizienz, wie auch spezifischere oder verwandte Krankheitsformen wie akut dekompensierte Herzinsuffizienz, Rechtsherzinsuffizienz, Linksherzinsuffizienz, Globalinsuffizienz, ischämische Kardiomyopathie, dilatative Kardiomyopathie, hypertrophe Kardiomyopathie, idiopathische Kardiomyopathie, angeborene Herzfehler, Herzinsuffizienz bei Herzklappenfehlern, Mitralklappenstenose, Mitralklappeninsuffizienz, Aortenklappenstenose, Aortenklappeninsuffizienz, Trikuspidalstenose, Trikuspidalinsuffizienz, Pulmonalklappenstenose, Pulmonalklappeninsuffizienz, kombinierte Herzklappenfehler, Herzmuskelentzündung (Myokarditis), chronische Myokarditis, akute Myokarditis, virale Myokarditis, diabetische Herzinsuffizienz, alkoholtoxische Kardiomyopathie, kardiale Speichererkrankungen, diastolische Herzinsuffizienz sowie systolische Herzinsuffizienz und akute Phasen der Verschlechterung einer bestehenden chronischen Herzinsuffizienz (worsening heart failure). Darüber hinaus können die erfindungsgemäßen Verbindungen auch zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Arteriosklerose, Lipidstoffwechselstörungen, Hypolipoproteinämien, Dyslipi- dämien, Hypertriglyceridämien, Hyperlipidämien, Hypercholesterolämien, Abetelipoproteinämie, Sitosterolämie, Xanthomatose, Tangier Krankheit, Fettsucht (Adipositas), Fettleibigkeit (Obesitas) und von kombinierten Hyperlipidämien sowie des Metabolischen Syndroms eingesetzt werden. Außerdem können die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von primärem und sekundärem Raynaud-Phänomen, von Mikrozirkulationsstörungen, Claudicatio, peripheren und autonomen Neuropathien, diabetischen Mikroangiopathien, diabetischer Retinopathie, diabetischen Geschwüren an den Extremitäten, Gangren, CREST-Syndrom, Erythematose, Onychomykose, rheumatischen Erkrankungen sowie zur Förderung der Wundheilung verwendet werden. For the purposes of the present invention, the term cardiac failure includes both acute and chronic manifestations of cardiac insufficiency, as well as more specific or related forms of disease such as acute decompensated heart failure, right heart failure, left heart failure, global insufficiency, ischemic cardiomyopathy, dilated cardiomyopathy, hypertrophic cardiomyopathy, idiopathic cardiomyopathy, congenital heart defects. heart failure heart valve defects, mitral valve stenosis, mitral valve insufficiency, aortic valve stenosis, aortic regurgitation, tricuspid stenosis, tricuspid insufficiency, pulmonary valve stenosis, pulmonary valve, combined heart valve defects, heart muscle inflammation (myocarditis), chronic myocarditis, acute myocarditis, viral myocarditis, diabetic cardiac insufficiency, alcohol-toxic cardiomyopathy, cardiac storage diseases, diastolic cardiac insufficiency and systolic Heart failure and acute phases of Worsening of an existing chronic heart failure. In addition, the compounds according to the invention may also be used for the treatment and / or prophylaxis of arteriosclerosis, lipid metabolism disorders, hypolipoproteinemias, dyslipidaemias, hypertriglyceridemias, hyperlipidemias, hypercholesterolemias, abetelipoproteinemia, sitosterolemia, xanthomatosis, Tangier's disease, obesity (obesity) and obesity combined hyperlipidaemias and the metabolic syndrome. In addition, the compounds of the invention may be used for the treatment and / or prophylaxis of primary and secondary Raynaud's phenomenon, microcirculatory disorders, claudication, peripheral and autonomic neuropathies, diabetic microangiopathies, diabetic retinopathy, diabetic ulcers on the extremities, gangrenous, CREST syndrome, erythematosis, onychomycosis , rheumatic diseases and to promote wound healing.
Weiterhin eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung urologischer Erkrankungen wie beispielsweise benignes Prostata-Syndrom (BPS), benigne Prostata-Hyperplasie (BPH), benigne Prostata Vergrösserung (BPE), Blasenentleerungsstörung (BOO), untere Harnwegssyndrome (LUTS, einschließlich Feiines Urologisches Syndrom (FUS)), Erkrankungen des Urogenital-Systems einschliesslich neurogene überaktive Blase (OAB) und (IC), Inkontinenz (UI) wie beispielsweise Misch-, Drang-, Stress-, oder Überlauf-Inkontinenz (MUI, UUI, SUI, OUI), Beckenschmerzen, benigne und maligne Erkrankungen der Organe des männlichen und weiblichen Urogenital-Systems. Weiterhin eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Nierenerkrankungen, insbesondere von aktuer und chronischer Niereninsuffizienz, sowie von akutem und chronischem Nierenversagen. Im Sinne der vorliegenden Erfindung umfasst der Begriff Niereninsuffizienz sowohl akute als auch chronische Erscheinungsformen der Niereninsuffizienz, wie auch zugrundeliegende oder verwandte Nierenerkrankungen wie renale Hypoper- fusion, intradialytische Hypotonie, obstruktive Uropathie, Glomerulopathien, Glomerulonephritis, akute Glomerulonephritis, Glomerulosklerose, tubulointerstitielle Erkrankungen, nephropathische Erkrankungen wie primäre und angeborene Nierenerkrankung, Nierenentzündung, immunologische Nierenerkrankungen wie Nierentransplantatabstoßung, Immunkomplex-induzierte Nierenerkrankungen, durch toxische Substanzen induzierte Nephropathie, Kontrastmittel- induzierte Nephropathie, diabetische und nicht-diabetische Nephropathie, Pyelonephritis, Nierenzysten, Nephrosklerose, hypertensive Nephrosklerose und nephrotisches Syndrom, welche diagnostisch beispielsweise durch abnorm verminderte Kreatinin- und/oder Wasser- Ausscheidung, abnorm erhöhte Blutkonzentrationen von Harnstoff, Stickstoff, Kalium und/oder Kreatinin, veränderte Aktivität von Nierenenzymen wie z.B. Glutamylsynthetase, veränderte Urinosmolarität oder Urinmenge, erhöhte Mikroalbuminurie, Makroalbuminurie, Läsionen an Glomerula und Arteriolen, tubuläre Dilatation, Hyperphosphatämie und/oder die Notwendigkeit zur Dialyse charakterisiert werden können. Die vorliegende Erfindung umfasst auch die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Folgeerscheinungen einer Niereninsuffizienz, wie beispielsweise Lungenödem, Herzinsuffizienz, Urämie, Anämie, Elektrolytstörungen (z.B. Hyperkalämie, Hyponaträmie) und Störungen im Knochen- und Kohlenhydrat-Metabolismus. Furthermore, the compounds according to the invention are suitable for the treatment of urological diseases such as benign prostatic syndrome (BPS), benign prostatic hyperplasia (BPH), benign prostate enlargement (BPE), bladder emptying disorder (BOO), lower urinary tract syndromes (LUTS, including Feiine's urological syndrome ( FUS)), diseases urogenital system including neurogenic overactive bladder (OAB) and (IC), incontinence (UI) such as mixed, urgency, stress, or overflow incontinence (MUI, UUI, SUI, OUI), pelvic pain, benign and malignant Diseases of the organs of the male and female urogenital system. Furthermore, the compounds according to the invention are suitable for the treatment and / or prophylaxis of kidney diseases, in particular of acute and chronic renal insufficiency, as well as of acute and chronic renal failure. For the purposes of the present invention, the term renal insufficiency includes both acute and chronic manifestations of renal insufficiency, as well as underlying or related renal diseases such as renal hypoperfusion, intradialytic hypotension, obstructive uropathy, glomerulopathies, glomerulonephritis, acute glomerulonephritis, glomerulosclerosis, tubulointerstitial disorders, nephropathic disorders such as primary and congenital kidney disease, nephritis, immunological kidney diseases such as renal transplant rejection, immune complex-induced kidney disease, nephropathy induced by toxic substances, contrast agent-induced nephropathy, diabetic and nondiabetic nephropathy, pyelonephritis, renal cysts, nephrosclerosis, hypertensive nephrosclerosis and nephrotic syndrome which are diagnostic for example, abnormally decreased creatinine and / or water excretion, abnormally elevated blood levels of Har substance, nitrogen, potassium and / or creatinine, altered activity of renal enzymes such as glutamylsynthetase, altered urinosmolarity or urine level, increased microalbuminuria, macroalbuminuria, glomerular and arteriolar lesions, tubular dilatation, hyperphosphatemia and / or the need for dialysis. The present invention also encompasses the use of the compounds of the invention for the treatment and / or prophylaxis of sequelae of renal insufficiency, such as pulmonary edema, heart failure, uremia, anemia, electrolyte imbalances (eg, hyperkalemia, hyponatremia) and disorders in bone and carbohydrate metabolism.
Weiterhin eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen auch zur Behandlung und/oder Prophylaxe von asthmatischen Erkrankungen, pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH) und anderen Formen der pulmonalen Hypertonie (PH), umfassend mit Linksherzerkrankung, HIV, Sichelzellanämie, Thromboembolien (CTEPH), Sarkoidose, COPD oder Lungenfibrose assoziierte pulmonale Hypertonie, der chronisch-obstruktive Lungenerkrankung (COPD), des akuten Atemwegssyndrom (ARDS), der akuten Lungenschädigung (ALI), der alpha- 1 -Antitrypsin- Defizienz (AATD), der Lungenfibrose, des Lungenemphysem (z.B. durch Zigarettenrauch induziertes Lungenemphysem) und der zystischen Fibrose (CF). Die in der vorliegenden Erfindung beschriebenen Verbindungen stellen auch Wirkstoffe zur Bekämpfung von Krankheiten im Zentralnervensystem dar, die durch Störungen des NO/cGMP- Systems gekennzeichnet sind. Insbesondere sind sie geeignet zur Verbesserung der Wahrnehmung, Konzentrationsleistung, Lernleistung oder Gedächtnisleistung nach kognitiven Störungen, wie sie insbesondere bei Situationen/Krankheiten/Syndromen auftreten wie "Mild cognitive impairment", altersassoziierten Lern- und Gedächtnisstörungen, altersassoziierten Gedächtnisverlusten, vaskulärer Demenz, Schädel-Hirn-Trauma, Schlaganfall, Demenz, die nach Schlaganfällen auftritt ("post stroke dementia"), post-traumatischem Schädel-Hirn-Trauma, allgemeinen Konzentrationsstörungen, Konzentrationsstörungen bei Kindern mit Lern- und Gedächtnisproblemen, Alzhei- mer'scher Krankheit, Demenz mit Lewy-Körperchen, Demenz mit Degeneration der Frontallappen einschliesslich des Pick's-Syndroms, Parkinson'scher Krankheit, progressiver nuclear palsy, Demenz mit corticobasaler Degeneration, Amyolateralsklerose (ALS), Huntington'scher Krankheit, Demyelinisation, Multipler Sklerose, Thalamischer Degeneration, Creutzfeld- Jacob-Demenz, HIV-Demenz, Schizophrenie mit Demenz oder Korsakoff-Psychose. Sie eignen sich auch zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen des Zentralnervensystems wie Angst-, Spannungs- und Depressionszuständen, zentral-nervös bedingten Sexualdysfunktionen und Schlafstörungen sowie zur Regulierung krankhafter Störungen der Nahrungs-, Genuss- und Suchtmittelaufnahme. Furthermore, the compounds according to the invention are also suitable for the treatment and / or prophylaxis of asthmatic diseases, pulmonary arterial hypertension (PAH) and other forms of pulmonary hypertension (PH), including left heart disease, HIV, sickle cell anemia, thromboembolism (CTEPH), sarcoidosis, COPD or Pulmonary fibrosis-associated pulmonary hypertension, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), acute respiratory tract syndrome (ARDS), acute lung injury (ALI), alpha-1-antitrypsin deficiency (AATD), pulmonary fibrosis, pulmonary emphysema (eg, cigarette smoke-induced Pulmonary emphysema) and cystic fibrosis (CF). The compounds described in the present invention are also agents for controlling diseases in the central nervous system, which are characterized by disorders of the NO / cGMP system. In particular, they are suitable for improving the perception, concentration performance, learning performance or memory performance after cognitive disorders such as occur in situations / diseases / syndromes such as mild cognitive impairment, age-associated learning and memory disorders, age-associated memory loss, vascular dementia, cranial brain -Trauma, stroke, post-stroke dementia, post-traumatic traumatic brain injury, general attention deficit disorder, impaired concentration in children with learning and memory problems, Alzheimer's disease, dementia with Lewy Corpuscles, dementia with degeneration of the frontal lobes including Pick's syndrome, Parkinson's disease, progressive nuclear palsy, dementia with corticobasal degeneration, amyolateral sclerosis (ALS), Huntington's disease, demyelinization, multiple sclerosis, thalamic degeneration, Creutzfeld-Jacob's disease demen z, HIV dementia, schizophrenia with dementia or Korsakoff's psychosis. They are also suitable for the treatment and / or prophylaxis of diseases of the central nervous system such as states of anxiety, tension and depression, central nervous conditional sexual dysfunctions and sleep disorders as well as for the regulation of pathological disorders of food, consumption and addiction.
Weiterhin eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen auch zur Regulation der cerebralen Durchblutung und stellen wirkungsvolle Mittel zur Bekämpfung von Migräne dar. Auch eignen sie sich zur Prophylaxe und Bekämpfung der Folgen cerebraler Infarktgeschehen (Apoplexia cerebri) wie Schlaganfall, cerebraler Ischämien und des Schädel-Hirn-Traumas. Ebenso können die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Bekämpfung von Schmerzzuständen und Tinnitus eingesetzt werden. Zudem besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen antiinflammatorische Wirkung und können daher als entzündungshemmende Mittel zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Sepsis (SIRS), multiplem Organversagen (MODS, MOF), entzündlichen Erkrankungen der Niere, chronischen Darmentzündungen (IBD, Crohn's Disease, UC), Pankreatitis, Peritonitis, rheumatoiden Erkrankungen, entzündlichen Hauterkrankungen sowie entzündlichen Augenerkrankungen eingesetzt werden. Furthermore, the compounds according to the invention are also suitable for regulating cerebral blood flow and are effective agents for combating migraine. They are also suitable for the prophylaxis and control of the consequences of cerebral infarct events (Apoplexia cerebri) such as stroke, cerebral ischaemias and craniocerebral trauma , Likewise, the compounds of the invention can be used to combat pain and tinnitus. In addition, the compounds of the invention have anti-inflammatory action and can therefore be used as anti-inflammatory agents for the treatment and / or prophylaxis of sepsis (SIRS), multiple organ failure (MODS, MOF), inflammatory diseases of the kidney, chronic inflammatory bowel disease (IBD, Crohn's Disease, UC), pancreatitis , Peritonitis, rheumatoid diseases, inflammatory skin diseases as well as inflammatory eye diseases.
Des weiteren können die erfindungsgemäßen Verbindungen ebenfalls zur Behandlung und/ oder Prophylaxe von Autoimmunerkrankungen eingesetzt werden. Furthermore, the compounds of the invention can also be used for the treatment and / or prophylaxis of autoimmune diseases.
Weiterhin sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe fibrotischer Erkrankungen der inneren Organe, wie beispielsweise der Lunge, des Herzens, der Niere, des Knochenmarks und insbesondere der Leber, sowie dermatologischer Fibrosen und fibrotischer Erkrankungen des Auges, geeignet. Im Sinne der vorliegenden Erfindungen umfasst der Begriff fibrotischer Erkrankungen insbesondere die folgenden Begriffe Leberfibrose, Leberzirrhose, Lungenfibrose, Endomyocardfibrose, Nephropathie, Glomerulonephritis, inter- stitielle Nierenfibrose, fibrotische Schäden in Folge von Diabetes, Knochenmarksfibrose und ähnliche fibrotische Erkrankungen, Sklerodermie, Morphaea, Keloide, hypertrophe Narbenbildung (auch nach chirurgischen Eingriffen), Naevi, diabetische Retinopathie, proliferative Vitroretinopathie und Erkrankungen des Bindegewebes (z.B. Sarkoidose). Furthermore, the compounds of the invention for the treatment and / or prophylaxis of fibrotic diseases of the internal organs, such as the lung, the heart, the Kidney, bone marrow and especially the liver, as well as dermatological fibroses and fibrotic diseases of the eye suitable. For the purposes of the present invention, the term fibrotic disorders encompasses in particular the following terms: liver fibrosis, cirrhosis of the liver, pulmonary fibrosis, endomyocardial fibrosis, nephropathy, glomerulonephritis, interstitial renal fibrosis, fibrotic damage as a result of diabetes, bone marrow fibrosis and similar fibrotic disorders, scleroderma, morphea, keloids, hypertrophic scarring (also after surgical procedures), nevi, diabetic retinopathy, proliferative vitroretinopathy and connective tissue disorders (eg sarcoidosis).
Weiterhin eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Bekämpfung postoperativer Narbenbildung, z.B. in Folge von Glaukom-Operationen. Furthermore, the compounds of the invention are useful for controlling postoperative scarring, e.g. as a result of glaucoma surgery.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können ebenfalls kosmetisch bei alternder und verhornender Haut eingesetzt werden. The compounds according to the invention can likewise be used cosmetically for aging and keratinizing skin.
Außerdem sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/ oder Prophylaxe von Hepatitis, Neoplasma, Osteoporose, Glaukom und Gastroparese geeignet. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen. In addition, the compounds according to the invention are suitable for the treatment and / or prophylaxis of hepatitis, neoplasm, osteoporosis, glaucoma and gastroparesis. Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herzinsuffizienz, Angina pectoris, Hypertonie, pulmonaler Hypertonie, Ischämien, Gefäßerkrankungen, Niereninsuffizienz, thrombo- embolischen Erkrankungen, fibrotischen Erkrankungen und Arteriosklerose. The present invention further relates to the use of the compounds according to the invention for the treatment and / or prophylaxis of cardiac insufficiency, angina pectoris, hypertension, pulmonary hypertension, ischaemias, vascular disorders, renal insufficiency, thromboembolic disorders, fibrotic disorders and atherosclerosis.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung und/ oder Prophylaxe von Herzinsuffizienz, Angina pectoris, Hypertonie, pulmonaler Hypertonie, Ischämien, Gefäßerkrankungen, Niereninsuffizienz, thromboembolischen Erkrankungen, fibrotischen Erkrankungen und Arteriosklerose. The present invention furthermore relates to the compounds according to the invention for use in a method for the treatment and / or prophylaxis of cardiac insufficiency, angina pectoris, hypertension, pulmonary hypertension, ischaemias, vascular disorders, renal insufficiency, thromboembolic disorders, fibrotic disorders and atherosclerosis.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herzinsuffizienz, Angina pectoris, Hypertonie, pulmonaler Hypertonie, Ischämien, Gefäßerkrankungen, Niereninsuffizienz, thromboembolischen Erkrankungen, fibrotischen Erkrankungen und Arteriosklerose. Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases. Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of heart failure, angina pectoris, hypertension, pulmonary hypertension, ischemia, vascular diseases, Renal insufficiency, thromboembolic disorders, fibrotic diseases and arteriosclerosis.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen, unter Verwendung einer wirksamen Menge von mindestens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen. Another object of the present invention is a method for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases, using an effective amount of at least one of the compounds of the invention.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herzinsuffizienz, Angina pectoris, Hypertonie, pulmonaler Hypertonie, Ischämien, Gefäßerkrankungen, Niereninsuffizienz, thromboembolischen Erkrankungen, fibrotischen Erkrankungen und Arteriosklerose, unter Verwendung einer wirksamen Menge von mindestens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen. The present invention further provides a method for the treatment and / or prophylaxis of cardiac insufficiency, angina pectoris, hypertension, pulmonary hypertension, ischaemias, vascular diseases, renal insufficiency, thromboembolic disorders, fibrotic diseases and atherosclerosis, using an effective amount of at least one of the compounds according to the invention ,
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können allein oder bei Bedarf in Kombination mit anderen Wirkstoffen eingesetzt werden. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, enthaltend mindestens eine der erfindungsgemäßen Verbindungen und einen oder mehrere weitere Wirkstoffe, insbesondere zur Behandlung und/oder Prophylaxe der zuvor genannten Erkrankungen. Als geeignete Kombinationswirkstoffe seien beispielhaft und vorzugsweise genannt: The compounds of the invention may be used alone or as needed in combination with other agents. Another object of the present invention are pharmaceutical compositions containing at least one of the compounds of the invention and one or more other active ingredients, in particular for the treatment and / or prophylaxis of the aforementioned diseases. As suitable combination active ingredients may be mentioned by way of example and preferably:
• organische Nitrate und NO-Donatoren, wie beispielsweise Natriumnitroprussid, Nitroglycerin, Isosorbidmononitrat, Isosorbiddinitrat, Molsidomin oder SIN-1, sowie inhalatives NO; und/oder • organic nitrates and NO donors, such as sodium nitroprusside, nitroglycerin, isosorbide mononitrate, isosorbide dinitrate, molsidomine or SIN-1, and inhaled NO; and or
• Verbindungen, die den Abbau von cyclischem Guanosinmonophosphat (cGMP) inhibieren, wie beispielsweise Inhibitoren der Phosphodiesterasen (PDE) 1, 2 und/oder 5, insbesondere PDE 5- Inhibitoren wie Sildenafil, Vardenafil und Tadalafil; und/oder Compounds which inhibit the degradation of cyclic guanosine monophosphate (cGMP), such as inhibitors of phosphodiesterases (PDE) 1, 2 and / or 5, in particular PDE 5 inhibitors such as sildenafil, vardenafil and tadalafil; and or
• antithrombotisch wirkende Mittel, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Thrombozytenaggregationshemmer, der Antikoagulantien oder der profibrinolytischen Substanzen; und/oder Antithrombotic agents, by way of example and preferably from the group of platelet aggregation inhibitors, anticoagulants or profibrinolytic substances; and or
• den Blutdruck senkende Wirkstoffe, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Calcium-Antagonisten, Angiotensin AII-Antagonisten, ACE-Hemmer, Endothelin-Antagonisten, Renin-Inhibitoren, alpha-Rezeptoren-Blocker, beta-Rezeptoren-Blocker, Mineralocorti- coid-Rezeptor-Antagonisten, neutrale Endopeptidase (NEP) Hemmer und Kombinationen aus diesen Gruppen sowie der Diuretika; und/oder Antihypertensive agents, by way of example and preferably from the group of calcium antagonists, angiotensin AII antagonists, ACE inhibitors, endothelin antagonists, renin inhibitors, alpha-receptor blockers, beta-receptor blockers, mineralocorticid Receptor antagonists, neutral endopeptidase (NEP) inhibitors and combinations of these groups and diuretics; and or
• den Fettstoffwechsel verändernde Wirkstoffe, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Thyroidrezeptor-Agonisten, Cholesterinsynthese-Inhibitoren wie beispielhaft und Vorzugs- weise HMG-CoA-Reduktase- oder Squalensynthese-Inhibitoren, der ACAT-Inhibitoren, CETP- Inhibitoren, MTP -Inhibitoren, PPAR-alpha-, PPAR-gamma- und/oder PPAR-delta-Agonisten, Cholesterin-Absorptionshemmer, Lipase-Inhibitoren, polymeren Gallensäureadsorber, Gallensäure -Reabsorptionshemmer und Lipoprotein(a)-Antagonisten; und/oder · antifibrotisch wirkende Mittel, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Kinase- Inhibitoren oder TGF-beta- bzw. TNF-alpha-Modulatoren • lipid metabolism-altering agents, by way of example and preferably from the group of thyroid receptor agonists, cholesterol synthesis inhibitors, by way of example and by preference HMG-CoA reductase or squalene synthesis inhibitors, ACAT inhibitors, CETP inhibitors, MTP inhibitors, PPAR-alpha, PPAR-gamma and / or PPAR-delta agonists, cholesterol absorption inhibitors, lipase inhibitors , polymeric bile acid adsorber, bile acid reabsorption inhibitor and lipoprotein (a) antagonist; and / or antifibrotic agents, by way of example and preferably from the group of kinase inhibitors or TGF-beta or TNF-alpha modulators
Unter antithrombotisch wirkenden Mittel werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der Thrombozytenaggregationshemmer, der Antikoagulantien oder der profibrinolytischen Substanzen verstanden. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Thrombozytenaggregationshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Aspirin, Clopidogrel, Ticlopidin oder Dipyridamol, verabreicht. Antithrombotic agents are preferably understood as meaning compounds from the group of platelet aggregation inhibitors, anticoagulants or profibrinolytic substances. In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with a platelet aggregation inhibitor, such as, by way of example and by way of preference, aspirin, clopidogrel, ticlopidine or dipyridamole.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Thrombin-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Ximela- gatran, Dabigatran, Melagatran, Bivalirudin oder Clexane, verabreicht. In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with a thrombin inhibitor, such as, by way of example and by way of preference, ximelagatran, dabigatran, melagatran, bivalirudin or Clexane.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem GPIIb/IIIa-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Tirofiban oder Abciximab, verabreicht. In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with a GPIIb / IIIa antagonist, such as, by way of example and by way of preference, tirofiban or abciximab.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem Faktor Xa-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Riva- roxaban (BAY 59-7939), Edoxaban (DU-176b), Apixaban, Otamixaban, Fidexaban, Razaxaban, Fondaparinux, Idraparinux, PMD-3112, YM-150, KFA-1982, EMD-503982, MCM-17, MLN- 1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 oder SSR-128428, verabreicht. In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with a factor Xa inhibitor, such as by way of example and preferably rivaroxaban (BAY 59-7939), edoxaban (DU-176b), apixaban, otamixaban, fidexaban, razaxaban, Fondaparinux, Idraparinux, PMD-3112, YM-150, KFA-1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 or SSR-128428.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit Heparin oder einem low molecular weight (LMW)-Heparin-Derivat verabreicht. In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with heparin or a low molecular weight (LMW) heparin derivative.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Vitamin K-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Coumarin, verabreicht. In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with a vitamin K antagonist, such as by way of example and preferably coumarin.
Unter den Blutdruck senkenden Mitteln werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der Calcium-Antagonisten, Angiotensin AII-Antagonisten, ACE-Hemmer, Endothelin-Antagonisten, Renin-Inhibitoren, alpha-Rezeptoren-B locker, beta-Rezeptoren-Blocker, Mineralocorticoid-Rezep- tor-Antagonisten, neutrale Endopeptidase (NEP) Hemmer sowie der Diuretika verstanden. Among the antihypertensive agents are preferably compounds from the group of calcium antagonists, angiotensin AII antagonists, ACE inhibitors, endothelin antagonists, Renin inhibitors, alpha-receptor B-relaxer, beta-receptor blockers, mineralocorticoid receptor antagonists, neutral endopeptidase (NEP) inhibitors and diuretics understood.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Calcium-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Nife- dipin, Amlodipin, Verapamil oder Diltiazem, verabreicht. In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with a calcium antagonist, such as by way of example and preferably nifedipine, amlodipine, verapamil or diltiazem.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem alpha- 1 -Rezeptoren-Blocker, wie beispielhaft und vorzugsweise Prazosin, verabreicht. In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with an alpha-1-receptor blocker, such as by way of example and preferably prazosin.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem beta-Rezeptoren-Blocker, wie beispielhaft und vorzugsweise Propranolol, Atenolol, Timolol, Pindolol, Alprenolol, Oxprenolol, Penbutolol, Bupranolol, Meti- pranolol, Nadolol, Mepindolol, Carazalol, Sotalol, Metoprolol, Betaxolol, Celiprolol, Bisoprolol, Carteolol, Esmolol, Labetalol, Carvedilol, Adaprolol, Landiolol, Nebivolol, Epanolol oder Bucin- dolol, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Angiotensin AII-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Losartan, Candesartan, Valsartan, Telmisartan oder Embursatan oder einem dualen Angiotensin AII-Antagonisten/NEP -Inhibitor, wie beispielsweise und vorzugsweise LCZ696 (Valsartan/ S acubitril) , verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem ACE-Hemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Enalapril, Captopril, Lisinopril, Ramipril, Delapril, Fosinopril, Quinopril, Perindopril oder Trandopril, verabreicht. In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are used in combination with a beta-receptor blocker such as, by way of example and by way of preference, propranolol, atenolol, timolol, pindolol, alprenolol, oxprenolol, penbutolol, bupranolol, metipropanol, nadolol, mepindolol, Caroteneol, sotalol, metoprolol, betaxolol, celiprolol, bisoprolol, carteolol, esmolol, labetalol, carvedilol, adaprolol, landiolol, nebivolol, epanolol or bucinolol. In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are used in combination with an angiotensin AII antagonist, such as by way of example and preferably losartan, candesartan, valsartan, telmisartan or embursatan or a dual angiotensin AII antagonist / NEP inhibitor, for example and preferably LCZ696 ( Valsartan / S acubitril). In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with an ACE inhibitor such as, by way of example and by way of preference, enalapril, captopril, lisinopril, ramipril, delapril, fosinopril, quinopril, perindopril or trandopril.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem Endothelin-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Bosentan, Darusentan, Ambrisentan oder Sitaxsentan, verabreicht. In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with an endothelin antagonist, such as, by way of example and by way of preference, bosentan, darusentan, ambrisentan or sitaxsentan.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Renin-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Aliskiren, SPP-600 oder SPP-800, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Mineralocorticoid-Rezeptor-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Spironolacton oder Eplerenon, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Schleifendiuretikum, wie beispielsweise Furosemid, Torasemid, Bumetanid und Piretanid, mit kaliumsparenden Diuretika wie beispielsweise Amilorid und Triamteren, mit Aldosteronantagonisten, wie beispielsweise Spironolacton, Kaliumcanrenoat und Eplerenon sowie Thiaziddiuretika, wie beispielsweise Hydrochlorothiazid, Chlorthalidon, Xipamid, und Indapamid, verabreicht. In a preferred embodiment of the invention, the compounds of the invention are administered in combination with a renin inhibitor, such as by way of example and preferably aliskiren, SPP-600 or SPP-800. In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with a mineralocorticoid receptor antagonist, such as by way of example and preferably spironolactone or eplerenone. In a preferred embodiment of the invention, the compounds of the present invention are used in combination with a loop diuretic such as furosemide, torasemide, bumetanide and piretanide with potassium sparing diuretics such as amiloride and triamterene with aldosterone antagonists such as spironolactone, potassium canrenoate and eplerenone and thiazide diuretics such as Hydrochlorothiazide, chlorthalidone, xipamide, and indapamide.
Unter den Fettstoffwechsel verändernden Mitteln werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der CETP-Inhibitoren, Thyroidrezeptor-Agonisten, Cholesterinsynthese-Inhibitoren wie HMG-CoA-Reduktase- oder Squalensynthese-Inhibitoren, der ACAT-Inhibitoren, MTP-Inhibi- toren, PPAR-alpha-, PPAR-gamma- und/oder PPAR-delta-Agonisten, Cholesterin- Absorptionshemmer, polymeren Gallensäureadsorber, Gallensäure -Reabsorptionshemmer, Lipase-lnhibitoren sowie der Lipoprotein(a)-Antagonisten verstanden. Among the lipid metabolizing agents are preferably compounds from the group of CETP inhibitors, thyroid receptor agonists, cholesterol synthesis inhibitors such as HMG-CoA reductase or squalene synthesis inhibitors, the ACAT inhibitors, MTP inhibitors, PPAR alpha- , PPAR gamma and / or PPAR delta agonists, cholesterol absorption inhibitors, polymeric bile acid adsorbers, bile acid reabsorption inhibitors, lipase inhibitors and lipoprotein (a) antagonists.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem CETP -Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Dalcetrapib, BAY 60-5521, Anacetrapib oder CETP -Vaccine (CETi-1), verabreicht. In a preferred embodiment of the invention, the compounds of the invention are administered in combination with a CETP inhibitor such as, by way of example and by way of preference, dalcetrapib, BAY 60-5521, anacetrapib or CETP vaccine (CETi-1).
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Thyroidrezeptor-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise D-Thyroxin, 3,5,3'-Triiodothyronin (T3), CGS 23425 oder Axitirome (CGS 26214), verabreicht. In a preferred embodiment of the invention, the compounds of the invention are administered in combination with a thyroid receptor agonist such as, by way of example and by way of preference, D-thyroxine, 3,5,3'-triiodothyronine (T3), CGS 23425 or axitirome (CGS 26214).
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor aus der Klasse der Statine, wie beispielhaft und vorzugsweise Lovastatin, Simvastatin, Pravastatin, Fluvastatin, Atorvastatin, Rosuvastatin oder Pitavastatin, verabreicht. In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with an HMG-CoA reductase inhibitor from the class of statins, such as, for example and preferably, lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin, rosuvastatin or pitavastatin.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Squalensynthese-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise BMS-188494 oder TAK-475, verabreicht. In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with a squalene synthesis inhibitor, such as by way of example and preferably BMS-188494 or TAK-475.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem ACAT-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Avasimibe, Melinamide, Pactimibe, Eflucimibe oder SMP-797, verabreicht. In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with an ACAT inhibitor, such as by way of example and preferably avasimibe, melinamide, pactimibe, eflucimibe or SMP-797.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem MTP-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Implitapide, BMS-201038, R-103757 oder JTT-130, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem PPAR-gamma-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Pioglitazone oder Rosiglitazone, verabreicht. In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with an MTP inhibitor such as, for example and preferably, implitapide, BMS-201038, R-103757 or JTT-130. In a preferred embodiment of the invention, the compounds of the invention are administered in combination with a PPAR-gamma agonist such as, by way of example and by way of preference, pioglitazone or rosiglitazone.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem PPAR-delta-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise GW 501516 oder BAY 68-5042, verabreicht. In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with a PPAR delta agonist, such as by way of example and preferably GW 501516 or BAY 68-5042.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Cholesterin-Absorptionshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Ezetimibe, Tiqueside oder Pamaqueside, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Lipase-lnhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Orlistat, verabreicht. In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with a cholesterol absorption inhibitor, such as by way of example and preferably ezetimibe, tiqueside or pamaqueside. In a preferred embodiment of the invention, the compounds of the invention are administered in combination with a lipase inhibitor, such as by way of example and preferably orlistat.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem polymeren Gallensäureadsorber, wie beispielhaft und vorzugs- weise Cholestyramin, Colestipol, Colesolvam, CholestaGel oder Colestimid, verabreicht. In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with a polymeric bile acid adsorbent such as, by way of example and by way of preference, cholestyramine, colestipol, colesolvam, cholesta gel or colestimide.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Gallensäure-Reabsorptionshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise ASBT (= IBAT)-Inhibitoren wie z.B. AZD-7806, S-8921, AK-105, BARI-1741, SC-435 oder SC-635, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Lipoprotein(a)-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Gemcabene calcium (CI-1027) oder Nicotinsäure, verabreicht. In a preferred embodiment of the invention, the compounds of the invention are used in combination with a bile acid reabsorption inhibitor such as, by way of example and preferably, ASBT (= IBAT) inhibitors such as e.g. AZD-7806, S-8921, AK-105, BARI-1741, SC-435 or SC-635. In a preferred embodiment of the invention, the compounds of the invention are administered in combination with a lipoprotein (a) antagonist such as, by way of example and by way of preference, gemcabene calcium (CI-1027) or nicotinic acid.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Kinase-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Nintedanib, verabreicht. In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with a kinase inhibitor, such as by way of example and preferably nintedanib.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem TGF-beta- bzw. TNF-alpha-Modulator, wie beispielhaft und vorzugsweise Pirfenidon, verabreicht. In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with a TGF-beta or TNF-alpha modulator, such as by way of example and preferably pirfenidone.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die mindestens eine erfin dungsgemäße Verbindung, üblicherweise zusammen mit einem oder mehreren inerten, nicht toxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen enthalten, sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken. Another object of the present invention are pharmaceutical compositions containing at least one inven tion proper compound, usually together with one or more inert, not contain toxic, pharmaceutically suitable excipients, and their use for the purposes mentioned above.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck können sie auf geeignete Weise appliziert werden, wie z.B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otisch oder als Implantat bzw. Stent. The compounds according to the invention can act systemically and / or locally. For this purpose, they may be applied in a suitable manner, e.g. oral, parenteral, pulmonary, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otic or as an implant or stent.
Für diese Applikationswege können die erfindungsgemäßen Verbindungen in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden. For these administration routes, the compounds according to the invention can be administered in suitable administration forms.
Für die orale Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende, die erfin- dungsgemäßen Verbindungen schnell und/oder modifiziert abgebende Applikationsformen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen in kristalliner und/oder amorphisierter und/oder gelöster Form enthalten, wie z.B. Tabletten (nicht-überzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten oder sich verzögert auflösenden oder unlöslichen Überzügen, die die Freisetzung der erfindungsgemäßen Verbindung kontrollieren), in der Mundhöhle schnell zerfallende Tabletten oder Filme/Oblaten, Filme/Lyophylisate, Kapseln (beispielsweise Hart- oder Weichgelatinekapseln), Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Aerosole oder Lösungen. For the oral administration are according to the prior art functioning, the inventive compounds rapidly and / or modified donating application forms containing the compounds of the invention in crystalline and / or amorphized and / or dissolved form, such. Tablets (uncoated or coated tablets, for example with enteric or delayed-release or insoluble coatings which control the release of the compound of the invention), orally disintegrating tablets or films / wafers, films / lyophilisates, capsules (e.g. Soft gelatin capsules), dragees, granules, pellets, powders, emulsions, suspensions, aerosols or solutions.
Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (z.B. intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (z.B. intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u.a. Injektions- und Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten oder sterilen Pulvern. Parenteral administration can be accomplished by bypassing a resorption step (e.g., intravenous, intraarterial, intracardiac, intraspinal, or intralumbar) or by resorting to absorption (e.g., intramuscular, subcutaneous, intracutaneous, percutaneous, or intraperitoneal). For parenteral administration are suitable as application forms u.a. Injection and infusion preparations in the form of solutions, suspensions, emulsions, lyophilisates or sterile powders.
Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z.B. Inhalationsarzneiformen (u.a. Pulverinhalatoren, Nebulizer), Nasentropfen, -lösungen oder -sprays, lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten, Filme/Oblaten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- oder Augen- präparationen, Vaginalkapseln, wäßrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, transdermale therapeutische Systeme (z.B. Pflaster), Milch, Pasten, Schäume, Streupuder, Implantate oder Stents. For the other routes of administration are suitable, for example Inhalation medicaments (including powder inhalers, nebulizers), nasal drops, solutions or sprays, lingual, sublingual or buccal tablets, films / wafers or capsules, suppositories, ear or eye preparations, vaginal capsules, aqueous suspensions (lotions, shake mixtures), lipophilic suspensions, ointments, creams, transdermal therapeutic systems (eg plasters), milk, pastes, foams, powdered powders, implants or stents.
Bevorzugt sind die orale oder parenterale Applikation, insbesondere die orale Applikation. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in die angeführten Applikationsformen überführt werden. Dies kann in an sich bekannter Weise durch Mischen mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen geschehen. Zu diesen Hilfsstoffen zählen u.a. Trägerstoffe (beispielsweise mikrokristalline Cellulose, Lactose, Mannitol), Lösungsmittel (z.B. flüssige Poly- ethylenglycole), Emulgatoren und Dispergier- oder Netzmittel (beispielsweise Natriumdodecyl- sulfat, Polyoxysorbitanoleat), Bindemittel (beispielsweise Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Polymere (beispielsweise Albumin), Stabilisatoren (z.B. Antioxidantien wie beispiels- weise Ascorbinsäure), Farbstoffe (z.B. anorganische Pigmente wie beispielsweise Eisenoxide) und Geschmacks- und/oder Geruchskorrigentien. Preference is given to oral or parenteral administration, in particular oral administration. The compounds according to the invention can be converted into the stated administration forms. This can be done in a conventional manner by mixing with inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients. Among these excipients include carriers (For example, microcrystalline cellulose, lactose, mannitol), solvents (eg, liquid polyethylene glycols), emulsifiers and dispersing or wetting agents (for example, sodium dodecyl sulfate, Polyoxysorbitanoleat), binders (for example, polyvinylpyrrolidone), synthetic and natural polymers (for example, albumin), stabilizers (For example, antioxidants such as ascorbic acid), dyes (eg, inorganic pigments such as iron oxides) and flavor and / or odoriferous.
Im Allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei parenteraler Applikation Mengen von etwa 0.001 bis 1 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.01 bis 0.5 mg/kg Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0.01 bis 100 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.01 bis 20 mg/kg und ganz besonders bevorzugt 0.1 bis 10 mg/kg Körpergewicht. In general, it has proven to be advantageous, when administered parenterally, to administer amounts of about 0.001 to 1 mg / kg, preferably about 0.01 to 0.5 mg / kg of body weight, in order to achieve effective results. When administered orally, the dosage is about 0.01 to 100 mg / kg, preferably about 0.01 to 20 mg / kg and most preferably 0.1 to 10 mg / kg of body weight.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen. Nevertheless, it may be necessary to deviate from the stated amounts, depending on body weight, route of administration, individual behavior towards the active ingredient, type of preparation and time or interval at which the application is carried out. Thus, in some cases it may be sufficient to manage with less than the aforementioned minimum amount, while in other cases, the said upper limit must be exceeded. In the case of the application of larger quantities, it may be advisable to distribute these in several single doses throughout the day.
Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele erläutern die Erfindung. Die Erfindung ist nicht auf die Beispiele beschränkt. The following embodiments illustrate the invention. The invention is not limited to the examples.
Die Prozentangaben in den folgenden Tests und Beispielen sind, sofern nicht anders angegeben, Gewichtsprozente; Teile sind Gewichtsteile. Lösungsmittelverhältnisse, Verdünnungsverhältnisse und Konzentrationsangaben von flüssig/flüssig-Lösungen beziehen sich jeweils auf das Volumen. The percentages in the following tests and examples are by weight unless otherwise indicated; Parts are parts by weight. Solvent ratios, dilution ratios and concentration data of liquid / liquid solutions are based on volume.
A. Beispiele A. Examples
Abkürzungen und Akronyme: aq. wässrige Lösung Abbreviations and acronyms: aq. Aqueous solution
ber. berechnet calculated
DCI direkte chemische Ionisation (bei MS)  DCI direct chemical ionization (in MS)
DMF Dimethylformamid  DMF dimethylformamide
DMSO Dimethylsulfoxid  DMSO dimethyl sulfoxide
d. Th. der Theorie (bei Ausbeute) d. Th. Of theory (at yield)
eq. Äquivalent(e) eq. Equivalent (s)
ESI Elektrospray-Ionisation (bei MS)  ESI electrospray ionization (in MS)
Et Ethyl  Et ethyl
gef. Gefunden gef. Found
h Stunde(n) h hour (s)
HATU 0-(7-Azabenzotriazol- 1 -yl)-NNN',N'-tetramethyluronium-hexafluorophosphat HATU 0- (7-azabenzotriazole-1-yl) -NNN ', N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate
HPLC Hochdruck-, Hochleistungsflüssigchromatographie HPLC high pressure, high performance liquid chromatography
HRMS hochaufgelöste Massenspektrometrie  HRMS high-resolution mass spectrometry
konz. konzentriert conc. concentrated
LC/MS Flüssigchromatographie-gekoppelte Massenspektrometrie  LC / MS liquid chromatography-coupled mass spectrometry
LiHMDS Lithiumhexamethyldisilazid  LiHMDS lithium hexamethyldisilazide
Me Methyl  Me methyl
min Minute(n) min minute (s)
MS Massenspektrometrie  MS mass spectrometry
NMR eraresonanzspektrometrie  NMR resonance spectrometry
Pd/C Palladium auf Aktivkohle (10%-ig)  Pd / C palladium on charcoal (10%)
Ph Phenyl  Ph phenyl
RT Raumtemperatur  RT room temperature
Rt Retentionszeit (bei HPLC) R t retention time (by HPLC)
THF Tetrahydrofuran  THF tetrahydrofuran
UV Ultraviolett-Spektrometrie  UV ultraviolet spectrometry
v/v Volumen zu Volumen- Verhältnis (einer Lösung) LC/MS-Methoden: v / v volume to volume ratio (of a solution) LC / MS methods:
Methode 1 (LC-MS): Method 1 (LC-MS):
Instrament: Waters ACQUITY SQD UPLC System; Säule: Waters Acquity UPLC HSS T3 1,8μ 50 x 1mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure , Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A -> 1.2 min 5% A -> 2.0 min 5% A; Ofen: 50°C; Fluss: 0.40 ml/min; UV-Detektion: 210 - 400 nm. Instrament: Waters ACQUITY SQD UPLC System; Column: Waters Acquity UPLC HSS T3 1,8μ 50 x 1mm; Eluent A: 1 l of water + 0.25 ml of 99% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.25 ml of 99% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A -> 1.2 min 5% A -> 2.0 min 5% A; Oven: 50 ° C; Flow: 0.40 ml / min; UV detection: 210 - 400 nm.
Methode 2 (LC-MS): Method 2 (LC-MS):
Instrument: Micromass QuattroPremier mit Waters UPLC Acquity; Säule: Thermo Hypersil GOLD 1.9μ 50 mm x 1 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%>-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%>-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A -> 0.1 min 90% A -> 1.5 min 10% A -> 2.2 min 10% A; Fluss: 0.33 ml/min; Ofen: 50°C; UV-Detektion: 210 nm. Instrument: Micromass QuattroPremier with Waters UPLC Acquity; Column: Thermo Hypersil GOLD 1.9μ 50mm x 1mm; Eluent A: 1 l of water + 0.5 ml of 50% strength formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% strength formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A -> 0.1 min 90% A -> 1.5 min 10% A -> 2.2 min 10% A; Flow: 0.33 ml / min; Oven: 50 ° C; UV detection: 210 nm.
Methode 3 (LC-MS): Method 3 (LC-MS):
Instrument MS: Waters SQD; Instrument HPLC: Waters UPLC; Säule: Zorbax SB-Aq (Agilent), 50 mm x 2.1 mm, 1.8 μιη; Eluent A: Wasser + 0.025%> Ameisensäure, Eluent B: Acetonitril (ULC) + 0.025% Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 98%A - 0.9 min 25%A - 1.0 min 5%A - 1.4 min 5%A - 1.41 min 98%A - 1.5 min 98%A; Ofen: 40°C; Fluss: 0.600 ml/min; UV-Detektion: DAD; 210 Instrument MS: Waters SQD; Instrument HPLC: Waters UPLC; Column: Zorbax SB-Aq (Agilent), 50 mm x 2.1 mm, 1.8 μιη; Eluent A: water + 0.025%> formic acid, eluent B: acetonitrile (ULC) + 0.025% formic acid; Gradient: 0.0 min 98% A - 0.9 min 25% A - 1.0 min 5% A - 1.4 min 5% A - 1.41 min 98% A - 1.5 min 98% A; Oven: 40 ° C; Flow: 0.600 ml / min; UV detection: DAD; 210
Methode 4 (LC-MS): Method 4 (LC-MS):
Instrument MS: Waters, Instrument HPLC: Waters (Säule Waters X-Bridge C18, 18 mm x 50 mm, 5 μιη, Eluent A: Wasser + 0.05% Triethylamin, Eluent B: Acetonitril (ULC) + 0.05% Triethylamin, Gradient: 0.0 min 95%A - 0.15 min 95%A - 8.0 min 5%A - 9.0 min 5%A; Fluss: 40 ml/min; UV-Detektion: DAD; 210 - 400 nm). Instrument MS: Waters, instrument HPLC: Waters (column Waters X-Bridge C18, 18 mm x 50 mm, 5 μιη, eluent A: water + 0.05% triethylamine, eluent B: acetonitrile (ULC) + 0.05% triethylamine, gradient: 0.0 min 95% A - 0.15 min 95% A - 8.0 min 5% A - 9.0 min 5% A, flow: 40 ml / min, UV detection: DAD, 210 - 400 nm).
Methode 5 (LC-MS): Method 5 (LC-MS):
Instrument MS: Waters, Instrument HPLC: Waters (Säule Phenomenex Luna 5μ C18(2) 100A, AXIA Tech. 50 x 21.2 mm, Eluent A: Wasser + 0.05% Ameisensäure, Eluent B: Acetonitril (ULC) + 0.05% Ameisensäure, Gradient: 0.0 min 95%A - 0.15 min 95%A - 8.0 min 5%A - 9.0 min 5%A; Fluss: 40 ml/min; UV-Detektion: DAD; 210 - 400 nm). Ausgangsverbindungen und Intermediate: Instrument MS: Waters, Instrument HPLC: Waters (column Phenomenex Luna 5μ C18 (2) 100A, AXIA Tech 50 x 21.2 mm, eluent A: water + 0.05% formic acid, eluent B: acetonitrile (ULC) + 0.05% formic acid, gradient : 0.0 min 95% A - 0.15 min 95% A - 8.0 min 5% A - 9.0 min 5% A, flow: 40 ml / min, UV detection: DAD, 210 - 400 nm). Starting compounds and intermediates:
Beispiel 1A Example 1A
Ethyl- 1 -(2-fluorbenzyl)- 1 H-pyrazolo [3 ,4-b]pyridin-3 -carboxylat  Ethyl 1 - (2-fluorobenzyl) -1 H -pyrazolo [3,4-b] pyridine-3-carboxylate
Figure imgf000077_0001
Figure imgf000077_0001
Die Synthese dieser Verbindung ist beschrieben in WO 00/06569 Beispiel 21A.  The synthesis of this compound is described in WO 00/06569 Example 21A.
Beispiel 2A Example 2A
l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carbonsäure l- (2-fluorobenzyl) -lH-pyrazolo [3,4-b] pyridine-3-carboxylic acid
Figure imgf000077_0002
Figure imgf000077_0002
Die Synthese dieser Verbindung ist beschrieben in WO 2007/124854 Beispiel 29A Stufe a).  The synthesis of this compound is described in WO 2007/124854 Example 29A step a).
Beispiel 3A Example 3A
3-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-3-oxopropanonitril
Figure imgf000078_0001
3- [l- (2-fluorobenzyl) -lH-pyrazolo [3,4-b] pyridin-3-yl] -3-oxopropanonitrile
Figure imgf000078_0001
3.517 ml (66.821 mmol) Acetonitril in Tetrahydrofuran (100 ml) wurden auf -78°C gekühlt und anschliessend mit 20.882 ml (33.410 mmol) n-Butyllithium (1.6 M Lösung in Hexan) versetzt. Nach lh bei dieser Temperatur wurden 5.00 g (16.705 mmol) Beispiel 1A in Tetrahydrofuran (50 ml) gelöst zugetropft und die Mischung wurde langsam auf Raumtemperatur erwärmt. Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wurde auf Wasser gegeben und zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde über Nacht am Hochvakuum getrocknet und anschliessend mittels Filtration an Kieselgel (Laufmittel: Dichlormethan) gereinigt. Es wurden 1.62 g der Zielverbindung erhalten (32 % d. Th.). 3,517 ml (66,821 mmol) of acetonitrile in tetrahydrofuran (100 ml) were cooled to -78 ° C. and then admixed with 20,882 ml (33,410 mmol) of n-butyllithium (1.6 M solution in hexane). After 1 h at this temperature, 5.00 g (16.705 mmol) of Example 1A dissolved in tetrahydrofuran (50 ml) were added dropwise and the mixture was slowly warmed to room temperature. After stirring overnight at room temperature, it was added to water and extracted twice with ethyl acetate. The combined organic phases were washed with saturated aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was dried overnight in a high vacuum and then purified by filtration on silica gel (eluent: dichloromethane). 1.62 g of the target compound were obtained (32% of theory).
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.04 min; MS (ESIpos): m/z = 295 (M+H)+ LC-MS (Method 1): R t = 1.04 min; MS (ESIpos): m / z = 295 (M + H) +
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 4.67 (s, 2H), 5.88 (s, 2H), 7.15 (t, 1H), 7.22 - 7.28 (m, 2H), 7.36-7.40 (m, 1H), 7.52 (dd, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.74 (d, 1H). Beispiel 4A Ή NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 4.67 (s, 2H), 5.88 (s, 2H), 7.15 (t, 1H), 7.22 - 7.28 (m, 2H), 7.36-7.40 (m , 1H), 7.52 (dd, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.74 (d, 1H). Example 4A
1 -(2-Fluorbenzyl)- 1 H-pyrazolo [3 ,4-b]pyridin-3 -carboximidamid-Hydrochlorid 1 - (2-fluorobenzyl) -1 H -pyrazolo [3,4-b] pyridine-3-carboximidamide hydrochloride
Figure imgf000078_0002
Figure imgf000078_0002
Die Synthese dieser Verbindung ist beschrieben in WO 03/095451 Beispiel 6A. Beispiel 5A l-(2-Fluorbenzyl)-3-iod-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin The synthesis of this compound is described in WO 03/095451 Example 6A. Example 5A 1- (2-fluorobenzyl) -3-iodo-1H-pyrazolo [3,4-b] pyridine
Figure imgf000079_0001
Figure imgf000079_0001
In Dimethylformamid (250 ml) wurden 25.00 g (102.031 mmol) 3-Iod-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin (Synthese beschrieben in WO 2006/130673, Beispiel 4 Stufe 1) vorgelegt und mit 36.569 g (112.234 mmol) Cäsiumcarbonat versetzt. Anschliessend wurden 21.21 g (112.234 mmol) 2- Fluorbenzylbromid gelöst in Dimethylformamid (30 ml) zugegeben und die Mischung wurde zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde die Reaktionsmischung auf Wasser (600 ml) gegeben und der Niederschlag abfiltriert. Es wurde mit Wasser nachgewaschen und der Feststoff wurde anschliessend 2 Tage am Hochvakuum getrocknet. Es wurden 34.49 g der Zielverbindung erhalten (95 % d. Th.). In dimethylformamide (250 ml), 25.00 g (102.031 mmol) of 3-iodo-lH-pyrazolo [3,4-b] pyridine (synthesis described in WO 2006/130673, Example 4 step 1) were initially charged with 36,569 g (112,234 mmol ) Cesium carbonate added. Subsequently, 21.21 g (112,234 mmol) of 2-fluorobenzyl bromide dissolved in dimethylformamide (30 ml) were added and the mixture was stirred at room temperature for two hours. Subsequently, the reaction mixture was added to water (600 ml) and the precipitate was filtered off. It was washed with water and the solid was then dried for 2 days in a high vacuum. There were obtained 34.49 g of the target compound (95% of theory).
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.16 min; MS (ESIpos): m/z = 354 (M+H)+ LC-MS (Method 1): R t = 1.16 min; MS (ESIpos): m / z = 354 (M + H) +
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 5.74 (s, 2H), 7.13-7.24 (m, 3H), 7.32 - 7.37 (m, 2H), 7.97 (dd, 1H), 8.65 (dd, 1H). Beispiel 6A l-(2-Fluorbenzyl)-3-[(trimethylsilyl)ethinyl]-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin 'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 5.74 (s, 2H), 7.13-7.24 (m, 3H), 7.32-7.37 (m, 2H), 7.97 (dd, 1H), 8.65 (dd , 1H). Example 6A 1- (2-Fluorobenzyl) -3 - [(trimethylsilyl) ethynyl] -1H-pyrazolo [3,4-b] pyridine
Figure imgf000079_0002
10.00 g (28.317 mmol) Beispiel 5A, 5.563 g (56.635 mmol) Trimethylsilylacetylen, 808 mg (4.248 mmol) Kupfer-(I)-iodid und 1.988 g (2.832 mmol) Bis(triphenylphosphin)palladium-(II)-chlorid wurden in Tetrahydrofuran/Triethylamin (25 ml, 1 : 1 (v/v)) aufgenommen und über Nacht zum Rückfluss erhitzt. Anschließend wurde die Reaktionsmischung eingeengt. Der Rückstand wurde in Dichlormethan aufgenommen und mittels Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Dichlor- methan-Cyclohexan, Gradient) gereinigt. Es wurden 12.49 g der Zielverbindung in 70%-iger Reinheit erhalten (95 % d. TL).
Figure imgf000079_0002
10.00 g (28.317 mmol) of Example 5A, 5.563 g (56.635 mmol) of trimethylsilylacetylene, 808 mg (4.248 mmol) of copper (I) iodide and 1.988 g (2.832 mmol) of bis (triphenylphosphine) palladium (II) chloride were added in Tetrahydrofuran / triethylamine (25 mL, 1: 1 (v / v)) and heated to reflux overnight. Subsequently, the reaction mixture was concentrated. The residue was taken up in dichloromethane and purified by chromatography on silica gel (mobile phase: dichloromethane-cyclohexane, gradient). There was obtained 12.49 g of the title compound in 70% purity (95% of theory).
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.41 min; MS (ESIpos): m/z = 324 (M+H)+ Beispiel 7A 3-Ethinyl-l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin LC-MS (Method 1): R t = 1.41 min; MS (ESIpos): m / z = 324 (M + H) + Example 7A 3-Ethynyl-1- (2-fluorobenzyl) -1H-pyrazolo [3,4-b] pyridine
Figure imgf000080_0001
Figure imgf000080_0001
12.49 g (ca. 28.317 mmol) Beispiel 6A und 391 mg (2.832 mmol) Kaliumcarbonat wurden in Methanol (150 ml) 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde von einem Niederschlag filtriert, mit Methanol nachgewaschen, eingeengt und am Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 7.18 g der Zielverbindung (100 % d. TL). 12.49 g (about 28,317 mmol) of Example 6A and 391 mg (2,832 mmol) of potassium carbonate were stirred in methanol (150 ml) for 30 minutes at room temperature. It was then filtered from a precipitate, washed with methanol, concentrated and dried under high vacuum. 7.18 g of the target compound (100% of theory) were obtained.
LC-MS (Methode 2): Rt = 1.21 min; MS (ESIpos): m/z = 252 (M+H)+ LC-MS (method 2): R t = 1.21 min; MS (ESIpos): m / z = 252 (M + H) +
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 4.66 (s, 1H), 5.76 (s, 2H), 7.13-7.24 (m, 3H), 7.36-7.40 (m, 2H), 8.26 (dd, 1H), 8.67 (dd, 1H). Ή NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 4.66 (s, 1H), 5.76 (s, 2H), 7.13-7.24 (m, 3H), 7.36-7.40 (m, 2H), 8.26 (d , 1H), 8.67 (dd, 1H).
Beispiel 8A Example 8A
1 -(2-Fluorbenzyl)- 1 H-pyrazolo [3 ,4-b]pyridin-3 -carbohydrazid 1 - (2-fluorobenzyl) -1 H -pyrazolo [3,4-b] pyridine-3-carbohydrazide
Figure imgf000081_0001
Figure imgf000081_0001
5.00 g (16.705 mmol) Beispiel 1A wurden in Methanol (25 ml) und Tetrahydrofuran (12.5 ml) vorgelegt und mit 16.254 ml (334.105 mmol) Hydrazinhydrat versetzt und anschliessend für 2.5 Stunden auf 65°C erhitzt. Danach wurde eingeengt und am Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 4.83 g der Zielverbindung (100 % d. TL). 5.00 g (16.705 mmol) of Example 1A were initially charged in methanol (25 ml) and tetrahydrofuran (12.5 ml) and admixed with 16.254 ml (334.105 mmol) of hydrazine hydrate and then heated to 65 ° C. for 2.5 hours. It was then concentrated and dried under high vacuum. 4.83 g of the target compound (100% of theory) were obtained.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.77 min; MS (ESIpos): m/z = 286 (M+H)+ LC-MS (Method 1): R t = 0.77 min; MS (ESIpos): m / z = 286 (M + H) +
Beispiel 9A Example 9A
,-amino(2-{[l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]carbonyl}-hydrazinyliden) , Amino (2 - {[l- (2-fluorobenzyl) -lH-pyrazolo [3,4-b] pyridin-3-yl] carbonyl} -hydrazinyliden)
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2.00 g (15.018 mmol) Thiooxamidsäureethylester wurden in Dichlormethan (80 ml) vorgelegt und auf -5°C abgekühlt und anschliessend mit 3.259 g (22.032 mmol) Trimethyloxoniumtetrafluorborat behandelt. Nach 7 Stunden bei -5°C wurde eingeengt und der Rückstand über Nacht im Hochvakuum getrocknet. 3.52 g (15.00 mmol) des so erhaltenen 2-Ethoxy-l-(methylsulfanyl)-2- oxoethaniminiumtetrafluoroborats wurden in 50 ml Dichlormethan gelöst und zu 2.425 g (8.499 mmol) Beispiel 8A und 2.464 ml (17.677 ml) Triethylamin in Dichlormethan (110 ml) gegeben und für 3 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Anschliessend wurde dreimal mit Wasser extrahiert und die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mit Diethylether verrührt, der Niederschlag abgesaugt und abschliessend noch mal mit Diethylether gewaschen und danach im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 3.04 g der Zielverbindung (93 % d. TL). 2.00 g (15.018 mmol) of thiooxamic acid ethyl ester were initially charged in dichloromethane (80 ml) and cooled to -5 ° C. and subsequently treated with 3.259 g (22.032 mmol) of trimethyloxonium tetrafluoroborate. After 7 hours at -5 ° C was concentrated and the residue dried overnight under high vacuum. 3.52 g (15.00 mmol) of the 2-ethoxy-1- (methylsulfanyl) -2-oxoethaniminium tetrafluoroborate thus obtained were dissolved in 50 ml of dichloromethane and added to 2,425 g (8,499 mmol) of Example 8A and 2,464 ml (17,677 ml) of triethylamine in dichloromethane (110 ml) and heated to reflux for 3 hours. The mixture was then extracted three times with water and the organic phase dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was stirred with diethyl ether, the precipitate was filtered off with suction and finally washed once more with diethyl ether and then dried under high vacuum. 3.04 g of the target compound (93% of theory) were obtained.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.89 min; MS (ESIpos): m/z = 385 (M+H)+ LC-MS (Method 1): R t = 0.89 min; MS (ESIpos): m / z = 385 (M + H) +
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 1.29 (t, 3H), 4.26 (q, 2H), 5.86 (s, 2H), 6.91 (s br, 2H), 7.12- 7.14 (m, 2H), 7.24 (t, 1H), 7.35-7.38 (m, 1H), 7.43 (dd, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.68 (d, 1H), 10.41 (s br, 1H). Beispiel 10A l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carbonitril Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 1.29 (t, 3H), 4.26 (q, 2H), 5.86 (s, 2H), 6.91 (s br, 2H), 7.12- 7.14 (m, 2H ), 7.24 (t, 1H), 7.35-7.38 (m, 1H), 7.43 (dd, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.68 (d, 1H), 10.41 (s br, 1H). Example 10A 1- (2-fluorobenzyl) -1H-pyrazolo [3,4-b] pyridine-3-carbonitrile
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Die Synthese dieser Verbindung ist beschrieben in WO 03/095451 Beispiel 4A. Beispiel IIA Ethyl-3-[l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-l,2,4-oxadiazol-5-carboxylat The synthesis of this compound is described in WO 03/095451 Example 4A. Example IIA Ethyl 3- [1- (2-fluorobenzyl) -1H-pyrazolo [3,4-b] pyridin-3-yl] -1,4,4-oxadiazole-5-carboxylate
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10.00 g (39.643 mmol) Beispiel 10A, 8.264 g (118.928 mmol) Hydroxylammoniumchlorid und 16.436 g (118.928 mmol) Kaliumcarbonat wurden in Ethanol (150 ml) vorgelegt und für 3.5 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Danach wurde der Ansatz abgekühlt und bis zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde in Pyridin (40 ml) aufgenommen, auf 0°C abgekühlt und mit 4.872 ml (43.607 mmol) Oxalsäureethylesterchlond versetzt. Nach Erwärmen auf Raumtemperatur wurde anschliessend über Nacht auf 40°C erhitzt. Danach wurden 8.859 ml (79.285 mmol) Oxalsäureethylesterchlorid zugegeben und es wurde für weitere 7 Stunden auf 40°C erhitzt. Nach Abkühlen wurde der Ansatz auf Wasser gegeben und anschliessend viermal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Cyclohexan- Dichlormethan, Gradient) gereinigt. Man erhielt 4.58 g der Zielverbindung (31 % d. Th.).  10.00 g (39.643 mmol) of Example 10A, 8.264 g (118.928 mmol) of hydroxylammonium chloride and 16.436 g (118.928 mmol) of potassium carbonate were initially charged in ethanol (150 ml) and heated to reflux for 3.5 hours. Thereafter, the approach was cooled and concentrated to dryness. The residue was taken up in pyridine (40 ml), cooled to 0 ° C. and admixed with 4,872 ml (43.607 mmol) of oxalic acid ethyl ester chloride. After warming to room temperature, the mixture was then heated at 40 ° C. overnight. Thereafter, 8,859 ml (79,285 mmol) of ethyl oxalate chloride were added and it was heated at 40 ° C for an additional 7 hours. After cooling, the batch was added to water and then extracted four times with ethyl acetate. The combined organic phases were washed with saturated aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by chromatography on silica gel (mobile phase: cyclohexane-dichloromethane, gradient). 4.58 g of the target compound (31% of theory) were obtained.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.18 min; MS (ESIpos): m/z = 368 (M+H)+ 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.39 (t, 3H), 4.47 (q, 2H), 5.90 (s, 2H), 7.15-7.26 (m, 2H), 7.29-7.33 (m, 1H), 7.36-7.41 (m, 1H), 7.52 (dd, 1H), 8.58 (dd, 1H), 8.77 (dd, 1H). LC-MS (Method 1): R t = 1.18 min; MS (ESIpos): m / z = 368 (M + H) + H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 1.39 (t, 3H), 4.47 (q, 2H), 5.90 (s, 2H), 7.15-7.26 (m, 2H), 7.29-7.33 (m, 1H), 7.36-7.41 (m, 1H), 7.52 (dd, 1H), 8.58 (dd, 1H), 8.77 (dd, 1H) ,
Beispiel 12A Example 12A
Ethyl-3-[l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-lH-l,2,4-triazol-5-carboxylat
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Ethyl-3- [l- (2-fluorobenzyl) -lH-pyrazolo [3,4-b] pyridin-3-yl] -lH-l, 2,4-triazole-5-carboxylate
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3.05 g (7.934 mmol) Beispiel 9A wurden im Spitzkolben unter Argon für 1.5 Stunden auf 200°C erhitzt. Das Rohmaterial wurde ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe eingesezt. Es wurden 2.49 g der Zielverbindung erhalten (42.5 % d. Th., ca. 50%-ige Reinheit). 3.05 g (7,934 mmol) of Example 9A were heated to 200 ° C. in the pointed flask under argon for 1.5 hours. The raw material was used without further purification in the next step. 2.49 g of the target compound were obtained (42.5% of theory, about 50% purity).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.99 min; MS (ESIpos): m/z = 367 (M+H)+ LC-MS (Method 1): R t = 0.99 min; MS (ESIpos): m / z = 367 (M + H) +
Beispiel 13A Example 13A
Ethyl-3 - [ 1 -(2-fluorbenzyl)- 1 H-pyrazolo [3 ,4-b]pyridin-3 -yl] - 1 -methyl- 1 H- 1 ,2,4-triazol-5-carboxylat Ethyl 3 - [1- (2-fluorobenzyl) -1 H -pyrazolo [3,4-b] pyridin-3-yl] -1-methyl-1H-1,2,4-triazole-5-carboxylate
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200 mg ( ca. 0.273 mmol) Beispiel 12A und 45 mg (0.328 mmol) Kaliumcarbonat wurden in Dimethylformamid (3 ml) vorgelegt und mit 17 μΐ (0.273 mmol) lodmethan versetzt. Es wurde anschliessend 1.5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Rohansatz wurde mittels präparativer HPLC gereinigt (Acetonitril:Wasser (+0.05 % Ameisensäure) - Gradient). Es wurden 80 mg der Zielverbindung erhalten (77 % d. Th.). 200 mg (about 0.273 mmol) of Example 12A and 45 mg (0.328 mmol) of potassium carbonate were initially charged in dimethylformamide (3 ml) and combined with 17 .mu.l (0.273 mmol) of iodomethane. It was then stirred for 1.5 hours at room temperature. The crude batch was prepared by preparative HPLC purified (acetonitrile: water (+0.05% formic acid) gradient). 80 mg of the target compound were obtained (77% of theory).
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.13 min; MS (ESIpos): m/z = 381 (M+H)+ Beispiel 14A [l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]methanol LC-MS (Method 1): R t = 1.13 min; MS (ESIpos): m / z = 381 (M + H) + Example 14A [1- (2-fluorobenzyl) -1H-pyrazolo [3,4- b] pyridin-3-yl] methanol
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Unter einer Argonatmosphäre wurden 12.261 g (40.965 mmol) der Verbindung aus Beispiel 1A in 230 ml Tetrahydrofuran gelöst, mit 6.629 g (122.894 mmol) Kaliumborhydrid sowie 5.210 g (122.894 mmol) Lithiumchlorid versetzt und über Nacht unter Rückfluß gekocht. Es wurde in der Hitze vorsichtig Wasser addiert und anschließend gesättigte wässrige Ammoniumchlorid-Lösung hinzugegeben. Nach erfolgter Hydrolyse wurde die organische Phase abgetrennt, mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Es wurde am Rotationsverdampfer eingeengt und der Rückstand mittels päparativer HPLC gereinigt (Eluent: Wasser/Methanol, Gradient 80:20— »■ 10:90). Es wurden 3.97 g der Zeilverbindung erhalten (36% d. TL). 12.261 g (40.965 mmol) of the compound from Example 1A were dissolved in 230 ml of tetrahydrofuran under an argon atmosphere, treated with 6.629 g (122.894 mmol) of potassium borohydride and 5.210 g (122.894 mmol) of lithium chloride and refluxed overnight. Water was carefully added in the heat and then saturated aqueous ammonium chloride solution added. After hydrolysis, the organic phase was separated, washed with saturated aqueous sodium chloride solution and dried over sodium sulfate. It was concentrated on a rotary evaporator and the residue was purified by preparative HPLC (eluent: water / methanol, gradient 80: 20-> ■ 10:90). 3.97 g of the cell compound were obtained (36% of theory).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.81 min; MS (ESIpos): m/z = 258 (M+H)+ LC-MS (Method 1): R t = 0.81 min; MS (ESIpos): m / z = 258 (M + H) +
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 4.77 (d, 2H), 5.42 (t, 1H), 5.68 (s, 2H), 7.10-7.18 (m, 2H), 7.19-7.26 (m, 2H), 7.31-7.37 (m, 1H), 8.34 (dd, 1H), 8.58 (dd, 1H). Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 4.77 (d, 2H), 5.42 (t, 1H), 5.68 (s, 2H), 7.10-7.18 (m, 2H), 7.19-7.26 (m , 2H), 7.31-7.37 (m, 1H), 8.34 (dd, 1H), 8.58 (dd, 1H).
Beispiel 15A l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carbaldehyd Example 15A 1- (2-fluorobenzyl) -1H-pyrazolo [3,4-b] pyridine-3-carbaldehyde
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1.000 g der Verbindung aus Beispiel 14A wurden in 30 ml Dichlormethan gelöst, mit 1.757 g (4.142 mmol) 3,3,3-Triacetoxy-3-iodophthalid (Dess-Martin-Reagenz) versetzt und für 45 Min. bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurden 16.000 g (64.469 mmol) Natriumthiosulfat Pentahydrat gelöst in 60 ml gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung addiert und 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase drei mal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten oranischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 1.03 g der Zielverbindung erhalten (96% d. Th., 89%-ige Reinheit (LC/MS)). Das Rohprodukt wurde ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt. 1000 g of the compound from Example 14A were dissolved in 30 ml of dichloromethane, treated with 1.757 g (4.142 mmol) of 3,3,3-triacetoxy-3-iodophthalide (Dess-Martin reagent) and stirred for 45 min. At room temperature. Subsequently, 16,000 g (64,469 mmol) of sodium thiosulfate pentahydrate were dissolved in 60 ml of saturated aqueous sodium bicarbonate solution and stirred for 1 h at room temperature. The organic phase was separated and the aqueous phase extracted three times with dichloromethane. The combined organic phases were washed with saturated aqueous sodium bicarbonate solution and saturated aqueous sodium chloride solution and dried over sodium sulfate. The solvent was removed on a rotary evaporator and the residue was dried under high vacuum. 1.03 g of the target compound was obtained (96% of theory, 89% purity (LC / MS)). The crude product was reacted further without further purification.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.02 min; MS (ESIpos): m/z = 256 (M+H)+ Beispiel 16A 6-Chlor-2-[l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-N-(2,4,4-trimethylpentan-2- yl)imidazo [ 1 ,2-a]pyridin-3 -amin LC-MS (Method 1): R t = 1.02 min; MS (ESIpos): m / z = 256 (M + H) + Example 16A 6-Chloro-2- [1- (2-fluorobenzyl) -1H-pyrazolo [3,4-b] pyridin-3-yl] - N- (2,4,4-trimethylpentan-2-yl) imidazo [1,2-a] pyridine-3-amine
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200 mg (0.695 mmol, Reinheit 89%) der Verbindung aus Beispiel 15A wurden in 5 ml Dichlormethan/Methanol (v/v = 3: 1) gelöst, mit 29 mg (0.058 mmol) Scandiumtrifluormethansulfonat sowie 76 mg (0.579 mmol) 5-Chlorpyridin-2-amin versetzt und für 30 Min. bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurden 97 mg (122 μΐ, 0.695 mmol) 2,4,4- Trimethylpentan-2-ylisocyanid addiert und 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen und die organische Phase am Rotationsverdampfer eingengt. Es wurden 292 mg der Zielverbindung erhalten (79% d. Th.). Das Rohprodukt wurde ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt.
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200 mg (0.695 mmol, purity 89%) of the compound from Example 15A were dissolved in 5 ml dichloromethane / methanol (v / v = 3: 1), with 29 mg (0.058 mmol) scandium trifluoromethanesulfonate and 76 mg (0.579 mmol) 5 Chloropyridin-2-amine added and stirred for 30 min. At room temperature. Subsequently, 97 mg (122 μΐ, 0.695 mmol) of 2,4,4-trimethylpentan-2-yl is added and stirred for 16 h at room temperature. The reaction solution was washed with saturated aqueous sodium bicarbonate solution and the organic phase was concentrated on a rotary evaporator. 292 mg of the target compound were obtained (79% of theory). The crude product was reacted further without further purification.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.68 min; MS (ESIpos): m/z = 505 (M+H)+ Beispiel 17A LC-MS (Method 1): R t = 1.68 min; MS (ESIpos): m / z = 505 (M + H) + Example 17A
6-Chlor-2-[l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]imidazo[l,2-a]pyridin-3-amin 6-chloro-2- [l- (2-fluorobenzyl) -lH-pyrazolo [3,4-b] pyridin-3-yl] imidazo [l, 2-a] pyridin-3-amine
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292 mg (0.550 mmol, Reinheit 95%) der Verbindung aus Beispiel 16A wurden in 4 ml Dichlormethan/Trifluoressigsäure (v/v = 1 : 1) gelöst und 40 Min. bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird am Rotationsverdampfer eingeengt und der Rückstand mit 3 ml Dichlormethan verrührt. Der erhaltene Feststoff wurde in Dichlormethan gelöst und mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer entfernt. Der Rückstand wurde im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 169 mg der Zielverbindung erhalten (78% d. Th.). 292 mg (0.550 mmol, purity 95%) of the compound from Example 16A were dissolved in 4 ml of dichloromethane / trifluoroacetic acid (v / v = 1: 1) and stirred at room temperature for 40 min. The mixture is then concentrated on a rotary evaporator and the residue is stirred with 3 ml of dichloromethane. The resulting solid was dissolved in dichloromethane and washed with saturated aqueous sodium bicarbonate solution. The organic phase was dried over sodium sulfate and removed on a rotary evaporator. The residue was dried under high vacuum. 169 mg of the target compound were obtained (78% of theory).
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.10 min; MS (ESIpos): m/z = 393 (M+H)+ LC-MS (Method 1): R t = 1.10 min; MS (ESIpos): m / z = 393 (M + H) +
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 5.81 (s, 2H), 6.04 (s br, 2H), 7.08-7.16 (m, 2H), 7.21-7.27 (: 2H), 7.32-7.38 (m, 2H), 7.54 (d, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.64 (d, 1H), 8.84 (d, 1H). Beispiel 18A l-(2-Fluorbenzyl)-3-(2H-tetrazol-5-yl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin 'H NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 5.81 (s, 2H), 6.04 (s br, 2H), 7.08-7.16 (m, 2H), 7.21-7.27 (: 2H), 7.32-7.38 (m, 2H), 7.54 (d, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.64 (d, 1H), 8.84 (d, 1H). Example 18A 1- (2-fluorobenzyl) -3- (2H-tetrazol-5-yl) -1H-pyrazolo [3,4-b] pyridine
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Die Herstellung der Verbindung ist beschrieben in Bioorg. Med. Chem. Lett., 11(6), 781-784; 2001. The preparation of the compound is described in Bioorg. Med. Chem. Lett., 11 (6), 781-784; 2,001th
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.89 min; MS (ESIpos): m/z = 296 (M+H)+ Beispiel 19A LC-MS (Method 1): R t = 0.89 min; MS (ESIpos): m / z = 296 (M + H) + Example 19A
Ethyl-4- {5-[l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-2H-tetrazol-2-yl}butanoat und Ethyl-4- {5-[l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-lH-tetrazol-l-yl}butanoat Ethyl 4- {5- [1- (2-fluorobenzyl) -1H-pyrazolo [3,4-b] pyridin-3-yl] -2H-tetrazol-2-yl} butanoate and ethyl 4- {5- [l- (2-fluorobenzyl) -lH-pyrazolo [3,4-b] pyridin-3-yl] -lH-tetrazol-l-yl} butanoate
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1000 mg (3.387 mmol) der Verbindung aus Beispiel 18A wurden 8 ml N,N-Dimethylformamid gelöst und mit 142 mg (3.556 mmol) Natriumhydrid (60%-ige Suspension in Mineralöl) versetzt. Es wurde 30 Min. bei Raumtemperatur gerührt und anschließend 660 mg (3.387 mmol) Ethyl-4- brombutanoat addiert und für 1.5 h bei 80°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde Wasser addiert und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde in Essigsäureethylester aufgenommen und über Kieselgel filtriert. Das Filtrat wurde eingengt und der Rückstand im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 1228 mg (86% d. Th.) eines Isomerengemisches der beiden Alkylierungsprodukte in 1 - und 2-Position am Tetrazolring erhalten (nach NMR im Verhältnis von ca. 1 : 1). Die Isomere wiesen in der LC/MS-Analytik identische Retentionszeiten auf, und wurden daher ohne weitere Trennung weiter umgesetzt.
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1000 mg (3.387 mmol) of the compound from Example 18A were dissolved in 8 ml of N, N-dimethylformamide and admixed with 142 mg (3.556 mmol) of sodium hydride (60% suspension in mineral oil). It was stirred for 30 min. At room temperature and then added 660 mg (3.387 mmol) of ethyl-4-bromobutanoate and stirred for 1.5 h at 80 ° C. After cooling, water was added and extracted with ethyl acetate. The combined organic phases were dried over sodium sulfate and concentrated on a rotary evaporator. The residue was taken up in ethyl acetate and filtered through silica gel. The filtrate was concentrated and the residue was dried under high vacuum. 1228 mg (86% of theory) of an isomer mixture of the two alkylation products in positions 1 and 2 were obtained on the tetrazole ring (according to NMR in the ratio of about 1: 1). The isomers had identical retention times in the LC / MS analysis, and were therefore further reacted without further separation.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.15 min; MS (ESIpos): m/z = 410 (M+H)+ LC-MS (Method 1): R t = 1.15 min; MS (ESIpos): m / z = 410 (M + H) +
Beispiel 20A Example 20A
4- {5-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-2H-tetrazol-2-yl}butansäure 4- {5- [1- (2-Fluorobenzyl) -1H-pyrazolo [3,4-b] pyridin-3-yl] -2H-tetrazol-2-yl} butanoic acid
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Figure imgf000089_0001
1228 mg (2.909 mmol) des Isomerengemisches aus Beispiel 19A wurden in 17.0 ml Dioxan/Wasser gelöst (v/v= 4: 1) und mit 5.8 ml (5.819 mmol) IN Natronlauge versetzt und bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Es wurden 20.0 ml IN Salzsäure sowie 100 ml Wasser addiert, 30 Min. bei Raumtemperatur gerührt und vom Niederschlag ab filtriert. Das Filtrat wird am Rotationsverdampfer eingeengt und der Rückstand mittels präparativer HPLC gereinigt (Eluent: z-yo-Hexan/Ethanol mit 0.2 % Trifluoressigsäure, Verhältnis 60:40). Es wurden 219 mg (17% d. Th.) der Zielverbindung erhalten. LC-MS (Methode 1): Rt = 0.97 min; MS (ESIpos): m/z = 382 (M+H)+ 1228 mg (2.909 mmol) of the isomer mixture from Example 19A were dissolved in 17.0 ml dioxane / water (v / v = 4: 1) and treated with 5.8 ml (5.819 mmol) IN sodium hydroxide solution and stirred at room temperature overnight. There were added 20.0 ml of 1N hydrochloric acid and 100 ml of water, stirred for 30 min. At room temperature and filtered from the precipitate. The filtrate is concentrated on a rotary evaporator and the residue is purified by preparative HPLC (eluent: z-yo-hexane / ethanol with 0.2% trifluoroacetic acid, ratio 60:40). 219 mg (17% of theory) of the target compound were obtained. LC-MS (Method 1): R t = 0.97 min; MS (ESIpos): m / z = 382 (M + H) +
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.22 (quint, 2H), 2.36 (t, 2H), 4.84 (t, 2H), 5.88 (s, 2H), 7.16 (dd, 1H), 7.21-7.29 (m, 2H), 7.35-7.40 (m, 1H), 7.48 (dd, 1H), 8.66 (dd, 1H), 8.74 (dd, 1H), ein Proton nicht beobachtet. Beispiel 21A Ή NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 2.22 (quint, 2H), 2.36 (t, 2H), 4.84 (t, 2H), 5.88 (s, 2H), 7.16 (dd, 1H), 7.21-7.29 (m, 2H), 7.35-7.40 (m, 1H), 7.48 (dd, 1H), 8.66 (dd, 1H), 8.74 (dd, 1H), one proton was not observed. Example 21A
2,6-Dichlor-5-fluornicotinamid 2,6-dichloro-5-fluoronicotinamide
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Eine Suspension aus 25 g (130.90 mmol) 2,6-Dichlor-5-fluor-3-cyanopyridin in konz. Schwefelsäure (125 ml) wurde 1 h bei 60-65°C gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde der Kolbeninhalt auf Eiswasser gegossen und dreimal mit Essigsäureethylester (je 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser (100 ml) und anschliessend mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung (100 ml) gewaschen, getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Das erhaltene Material wurde am Hochvakuum getrocknet.  A suspension of 25 g (130.90 mmol) of 2,6-dichloro-5-fluoro-3-cyanopyridine in conc. Sulfuric acid (125 ml) was stirred at 60-65 ° C for 1 h. After cooling to RT, the contents of the flask were poured into ice-water and extracted three times with ethyl acetate (100 ml each time). The combined organic phases were washed with water (100 ml) and then with saturated aqueous sodium bicarbonate solution (100 ml), dried and concentrated on a rotary evaporator. The resulting material was dried under high vacuum.
Ausbeute: 24.5 g (90 % d. Theorie) Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.95 (br s, 1H), 8.11 (br s, 1H), 8.24 (d, 1H). Yield: 24.5 g (90% of theory) Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 7.95 (br s, 1H), 8.11 (br s, 1H), 8.24 (d, 1H).
Beispiel 22A Example 22A
2-Chlor-5-fluornicotinamid 2-chloro-5-fluoronicotinamide
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Figure imgf000090_0002
Einer Suspension von 21.9 g (335.35 mmol) Zink in Methanol (207 ml) wurden bei RT 44 g (210.58 mmol) 2,6-Dichlor-5-fluornicotinamid zugegeben. Danach wurde mit Essigsäure (18.5 ml) versetzt und unter Rühren für 24 h zum Rückfluss erhitzt. Danach wurde der Kolbeninhalt vom Zink dekantiert und Essigsäureethylester (414 ml) sowie gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonat-Lösung (414 ml) zugegeben und intensiv ausgerührt. Anschliessend wurde über Kieselgur abgesaugt und dreimal mit Essigsäureethylester (je 517 ml) nachgewaschen. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase mit Essigsäureethylester (258 ml) gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen wurden einmal mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung (414 ml) gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Die so erhaltenen Kristalle wurden mit Dichlormethan (388 ml) versetzt und 20 min ausgerührt. Es wurde erneut abgesaugt und mit Diethylether nachgewaschen und trockengesaugt. Ausbeute: 20.2 g (53 % d. Theorie) To a suspension of 21.9 g (335.35 mmol) of zinc in methanol (207 ml) was added at RT 44 g (210.58 mmol) of 2,6-dichloro-5-fluoronicotinamide. Acetic acid (18.5 ml) was then added and the mixture was heated to reflux with stirring for 24 h. The contents of the flask were then decanted from the zinc and ethyl acetate (414 ml) and saturated aqueous sodium bicarbonate solution (414 ml) were added and the mixture was stirred thoroughly. The mixture was then filtered off with suction through kieselguhr and washed three times with ethyl acetate (517 ml each time). The organic phase was separated and the aqueous phase was washed with ethyl acetate (258 ml). washed. The combined organic phases were washed once with saturated aqueous sodium bicarbonate solution (414 ml), dried and concentrated in vacuo. The resulting crystals were added with dichloromethane (388 ml) and stirred for 20 minutes. It was again filtered off with suction and washed with diethyl ether and sucked dry. Yield: 20.2 g (53% of theory)
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.87 (br s, 1H), 7.99 (dd, 1H), 8.10 (br s, 1H), 8.52 (d, 1H). Beispiel 23A Ή NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 7.87 (brs, 1H), 7.99 (dd, 1H), 8.10 (brs, 1H), 8.52 (d, 1H). Example 23A
2-Chlor-5-fluornicotinonitril 2-chloro-5-fluornicotinonitril
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Eine Suspension von 46.2 g (264.66 mmol) 2-Chlor-5-fluornicotinamid in Dichlormethan (783 ml) wurde mit 81.2 ml (582.25 mmol) Triethylamin versetzt und auf 0°C gekühlt. Unter Rühren wurden dann 41.12 ml (291.13 mmol) Trifluoressigsäureanhydrid langsam zugetropft und 1.5 h bei 0°C nachgerührt. Die Reaktionslösung wurde danach zweimal mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung (je 391 ml) gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Ausbeute: 42.1 g (90 % d. Theorie). A suspension of 46.2 g (264.66 mmol) of 2-chloro-5-fluoronicotinamide in dichloromethane (783 ml) was admixed with 81.2 ml (582.25 mmol) of triethylamine and cooled to 0 ° C. 41.12 ml (291.13 mmol) of trifluoroacetic anhydride were then slowly added dropwise with stirring and stirred at 0 ° C. for 1.5 h. The reaction solution was then washed twice with saturated aqueous sodium bicarbonate solution (each 391 ml), dried and concentrated in vacuo. Yield: 42.1 g (90% of theory).
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 8.66 (dd, 1H), 8.82 (d, 1H). Ή NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 8.66 (dd, 1H), 8.82 (d, 1H).
Beispiel 24A Example 24A
5-Fluor-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-amin 5-fluoro-lH-pyrazolo [3,4-b] pyridin-3-amine
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Eine Suspension aus 38.5 g (245.93 mmol) 2-Chlor-5-fluornicotinonitril wurde in 1 ,2-Ethandiol (380 ml) vorgelegt und danach mit Hydrazinhydrat (119.6 ml, 2.459 mol) versetzt. Es wurde unter Rühren für 4 h zum Rückfluss erhitzt. Beim Abkühlen fiel das Produkt aus. Die gelben Kristalle wurden mit Wasser (380 ml) versetzt und 10 min. bei RT ausgerührt. Anschliessend wurde die Suspension über eine Fritte abgesaugt, mit Wasser (200 ml) und mit -10°C-kaltem THF (200 ml) nachgewaschen. Der Rückstand wurde im Hochvakuum über Phosphorpentoxid getrocknet. A suspension of 38.5 g (245.93 mmol) of 2-chloro-5-fluoronicotinonitrile was initially charged in 1,2-ethanediol (380 ml), followed by addition of hydrazine hydrate (119.6 ml, 2.459 mol). It was heated to reflux with stirring for 4 h. Upon cooling, the product precipitated. The yellow crystals were added with water (380 ml) and stirred for 10 min. stirred at RT. Subsequently, the Suction over a frit, washed with water (200 ml) and with -10 ° C-cold THF (200 ml). The residue was dried under high vacuum over phosphorus pentoxide.
Ausbeute: 22.8 g (61 % d. Theorie) Yield: 22.8 g (61% of theory)
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 5.54 (s, 2H), 7.96 (dd, 1H), 8.38 (m, 1H), 12.07(m, 1H). Beispiel 25A Ή NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 5.54 (s, 2H), 7.96 (dd, 1H), 8.38 (m, 1H), 12.07 (m, 1H). Example 25A
5-Fluor-3 -iod- 1 H-pyrazolo [3 ,4-b]pyridin 5-fluoro-3-iodo-1H-pyrazolo [3,4-b] pyridine
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In THF (329 ml) wurden 10 g (65.75 mmol) 5-Fluor-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-amin vorgelegt und auf 0°C abgekühlt. Anschliessend wurden 16.65 ml (131.46 mmol) Bortrifluorid-Diethylether- Komplex langsam zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde weiter auf -10°C abgekühlt. Danach wurde eine Lösung von 10.01 g (85.45 mmol) Isopentylnitrit in THF (24.39 ml) langsam zugefügt und weitere 30 min nachgerührt. Die Mischung wurde mit kaltem Diethylether (329 ml) verdünnt und der entstandene Feststoff abfiltriert. Das so hergestellte Diazoniumsalz wurde portionsweise in eine 0°C kalte Lösung von 12.81 g (85.45 mmol) Natriumiodid in Aceton (329 ml) gegeben und die Mischung 30 min bei RT nachgerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf Eiswasser (1.8 1) gegeben und zweimal mit Essigsäureethylester (je 487 ml) extrahiert. Die gesammelten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchorid-Lösung (244 ml) gewaschen, getrocknet, filtriert und eingeengt. Man erhielt 12.1 g (86%-ige Reinheit, 60 % d. Th.) der gewünschten Verbindung als braunen Feststoff. Das Rohprodukt wurde ohne weitere Reinigung umgesetzt. 10 g (65.75 mmol) of 5-fluoro-1H-pyrazolo [3,4-b] pyridin-3-amine were initially charged in THF (329 ml) and cooled to 0 ° C. Subsequently, 16.65 ml (131.46 mmol) of boron trifluoride-diethyl ether complex were slowly added. The reaction mixture was further cooled to -10 ° C. Thereafter, a solution of 10.01 g (85.45 mmol) of isopentyl nitrite in THF (24.39 ml) was slowly added and stirred for a further 30 min. The mixture was diluted with cold diethyl ether (329 ml) and the resulting solid filtered off. The diazonium salt thus prepared was added in portions to a 0 ° C cold solution of 12.81 g (85.45 mmol) of sodium iodide in acetone (329 ml) and the mixture stirred for 30 min at RT. The reaction mixture was added to ice water (1.8 L) and extracted twice with ethyl acetate (487 mL each). The collected organic phases were washed with saturated aqueous sodium chloride solution (244 ml), dried, filtered and concentrated. This gave 12.1 g (86% purity, 60% of theory) of the desired compound as a brown solid. The crude product was reacted without further purification.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.68 min; MS (ESIpos): m/z = 264 (M+H)+ LC-MS (Method 1): R t = 1.68 min; MS (ESIpos): m / z = 264 (M + H) +
Beispiel 26A Example 26A
5-Fluor-l-(2-fluorbenzyl)-3-iod-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin
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5-fluoro-l- (2-fluorobenzyl) -3-iodo-lH-pyrazolo [3,4-b] pyridine
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In DMF (2538 ml) wurden 141 g (462.11 mmol) der Verbindung aus Beispiel 25A vorgelegt und anschließend 96.09 g (508.32 mmol) 2-Fluorbenzylbromid sowie 165.62 g (508.32 mmol) Cäsiumcarbonat zugefügt. Die Mischung wurde zwei Stunden bei RT gerührt. Anschließend wurde die Reaktionsmischung auf gesättigte wässrige Natriumchlorid-Lösung (13670 ml) gegeben und zweimal mit Essigester (5858 ml) extrahiert. Die gesammelten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung (3905 ml) gewaschen, getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde an Kieselgel (Laufmittel: Petrolether/Essigsäureethylester 97:3) chromatographiert und die Produktfraktionen eingeengt. Der erhaltene Feststoff wurde in Dichlormethan gelöst und einmal mit gesättigter wässriger Natriumthiosulfatlösung (500 ml) und anschliessend mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung (500 ml) gewaschen. Es wurde zur Trockene eingeengt und der Rückstand mit Diethylether aufgeschlämmt, abgesaugt und am Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 106.6 g (62 % d. Th.) der gewünschten Verbindung. 141 g (462.11 mmol) of the compound from Example 25A were initially charged in DMF (2538 ml) and then 96.09 g (508.32 mmol) of 2-fluorobenzyl bromide and 165.62 g (508.32 mmol) of cesium carbonate were added. The mixture was stirred at RT for two hours. Subsequently, the reaction mixture was added to saturated aqueous sodium chloride solution (13670 ml) and extracted twice with ethyl acetate (5858 ml). The collected organic phases were washed with saturated aqueous sodium chloride solution (3905 ml), dried, filtered and concentrated. The residue was chromatographed on silica gel (eluent: petroleum ether / ethyl acetate 97: 3) and the product fractions were concentrated. The resulting solid was dissolved in dichloromethane and washed once with saturated aqueous sodium thiosulfate solution (500 ml) and then with saturated aqueous sodium chloride solution (500 ml). It was concentrated to dryness and the residue was slurried with diethyl ether, filtered off with suction and dried under high vacuum. 106.6 g (62% of theory) of the desired compound were obtained.
LC-MS (Methode 1): Rt = 2.57 min MS (ESIpos): m/z = 372 (M+H)+ LC-MS (method 1): R t = 2:57 min MS (ESIpos): m / z = 372 (M + H) +
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 5.73 (s, 2H), 7.13 - 7.26 (m, 3H), 7.33 - 7.41 (m, 1H), 7.94 (dd, 1H), 8.69 - 8.73 (m, 1H). 'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 5.73 (s, 2H), 7.13-2.26 (m, 3H), 7.33-7.41 (m, 1H), 7.94 (dd, 1H), 8.69-8.73 (m, 1H).
Beispiel 27A Example 27A
5-Fluor-l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carbonitril 5-fluoro-l- (2-fluorobenzyl) -lH-pyrazolo [3,4-b] pyridine-3-carbonitrile
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Variante A:
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Option A:
Eine Suspension aus 16.03 g (43.19 mmol) 5-Fluor-l-(2-fluorbenzyl)-3-iod-lH-pyrazolo[3,4- b]pyridin (Beispiel 25A) und 4.25 g (47.51 mmol) Kupfercyanid wurden in DMSO (120 ml) vorgelegt und 2 h bei 150°C gerührt. Nach Abkühlen wurde der Kolbeninhalt auf ca. 40°C abgekühlt, auf eine Lösung aus konz. Ammoniakwasser (90 ml) und Wasser (500 ml) gegossen, mit Essigsäureethylester (200 ml) versetzt und kurz ausgerührt. Die wässrige Phase wurde abgetrennt und noch zweimal mit Essigsäureethylester (je 200 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden zweimal mit 10%-iger wässriger Natriumchlorid-Lösung (je 100 ml) gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde ohne weitere Reinigung umgesetzt. A suspension of 16.03 g (43.19 mmol) of 5-fluoro-1- (2-fluorobenzyl) -3-iodo-1H-pyrazolo [3,4-b] pyridine (Example 25A) and 4.25 g (47.51 mmol) of copper cyanide were added DMSO (120 ml) and stirred at 150 ° C for 2 h. After cooling, the flask contents were cooled to about 40 ° C, to a solution of conc. Ammonia water (90 ml) and water (500 ml) were poured, mixed with ethyl acetate (200 ml) and stirred briefly. The aqueous phase was separated and extracted twice more with ethyl acetate (200 ml each time). The combined organic phases were washed twice with 10% aqueous sodium chloride solution (100 ml each), dried and concentrated in vacuo. The crude product was reacted without further purification.
Ausbeute: 11.1 g (91 % d. Theorie) Yield: 11.1 g (91% of theory)
Variante B: Variant B:
900 mg (3.122 mmol) der unter Beispiel 29A erhaltenen Verbindung wurden in THF (14 ml) gelöst und mit 0.646 ml (7.993 mmol) Pyridin versetzt. Danach wurden unter Rühren 1.129 ml (7.993 mmol) Trifluoressigsäureanhydrid langsam zugetropft und anschliessend über Nacht bei RT gerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch auf Wasser gegossen und dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und IN Salzsäure extrahiert und danach mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Man erhielt 850 mg (99 % d. Th.) der Titelverbindung. 900 mg (3.122 mmol) of the compound obtained in Example 29A were dissolved in THF (14 ml) and treated with 0.646 ml (7.993 mmol) of pyridine. Then, with stirring, 1.129 ml (7.993 mmol) of trifluoroacetic anhydride were slowly added dropwise and then stirred at RT overnight. Thereafter, the reaction mixture was poured into water and extracted three times with ethyl acetate. The combined organic phases were extracted with saturated aqueous sodium bicarbonate solution and 1N hydrochloric acid and then washed with saturated aqueous sodium chloride solution. The organic phase was dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. 850 mg (99% of theory) of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.06 min MS (ESIpos): m/z = 271 (M+H)+ LC-MS (Method 1): R t = 1.06 min MS (ESIpos): m / z = 271 (M + H) +
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 5.87 (s, 2H), 7.17 - 7.42 (m, 4H), 8.52 (dd, 1H), 8.87 (dd, 1H). Ή NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 5.87 (s, 2H), 7.17-7.42 (m, 4H), 8.52 (dd, 1H), 8.87 (dd, 1H).
Beispiel 28A Example 28A
Ethyl-5-fluor- 1 -(2-fluorbenzyl)- 1 H-pyrazolo [3 ,4-b]pyridin-3 -carboxylat Ethyl 5-fluoro-1 - (2-fluorobenzyl) -1 H -pyrazolo [3,4-b] pyridine-3-carboxylate
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13.487 g (51.228 mmol) Ethyl-5-amino-l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazol-3-carboxylat (Darstellung beschrieben für Beispiel 20A in WO 00/06569) wurden in 300 ml Dioxan vorgelegt und bei RT mit 6 g (51.228 mmol) 3-(Dimethylamino)-2-fluoracrylaldehyd (Darstellung beschrieben in Justus Liebigs Annalen der Chemie 1970; 99 - 107) versetzt. Anschliessend wurden 4.736 ml (61.473 mmol) Trifluoressigsäure zugegeben und der Ansatz wurde für 3 Tage unter Rühren zum Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand mit Wasser und Essigsäureethylester versetzt. Die Phasen wurden getrennt und die organische Phase wurde zweimal mit Wasser gewaschen. Die vereinigten wässrigen Phasen wurden anschliessend zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand (22 g) wurde anschliessend durch Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Dichlormethan) gereinigt. Man erhielt 5.67 g (35 % d. Th.) der Titelverbindung. 13487 g (51.228 mmol) of ethyl 5-amino-1- (2-fluorobenzyl) -1H-pyrazole-3-carboxylate (preparation described in Example 20A in WO 00/06569) were initially charged in 300 ml of dioxane and at room temperature with 6 g (51,228 mmol) of 3- (dimethylamino) -2-fluoroacrylaldehyde (described in Justus Liebigs Annalen der Chemie 1970, 99-107). Subsequently, 4,736 ml (61,473 mmol) of trifluoroacetic acid were added and the mixture was heated to reflux for 3 days with stirring. After cooling, the mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was combined with water and ethyl acetate. The phases were separated and the organic phase was washed twice with water. The combined aqueous phases were then extracted twice with ethyl acetate. The combined organic phases were dried over sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. The residue (22 g) was then purified by chromatography on silica gel (eluent: dichloromethane). 5.67 g (35% of theory) of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.17 min MS (ESIpos): m/z = 318 (M+H)+ LC-MS (Method 1): R t = 1.17 min MS (ESIpos): m / z = 318 (M + H) +
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 1.37 (t, 3H), 4.40 (q, 2H), 5.86 (s, 2H), 7.15 - 7.27 (m, 3H), 7.36 - 7.41 (m, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.78 (s br., 1H). 'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 1.37 (t, 3H), 4.40 (q, 2H), 5.86 (s, 2H), 7.15 - 7.27 (m, 3H), 7.36 - 7.41 (m , 1H), 8.25 (d, 1H), 8.78 (s br., 1H).
Beispiel 29A Example 29A
5-Fluor-l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carboxamid 5-fluoro-l- (2-fluorobenzyl) -lH-pyrazolo [3,4-b] pyridine-3-carboxamide
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1.00 g (3.152 mmol) der unter Beispiel 28A erhaltenen Verbindung wurden in 10 ml einer 7N Lösung von Ammoniak in Methanol bei RT für drei Tage gerührt. Anschliessend wurde im Vakuum eingeengt. Man erhielt 908 mg (99 % d. Th.) der Titelverbindung. LC-MS (Methode 1): Rt = 0.85 min 1.00 g (3.152 mmol) of the compound obtained in Example 28A were stirred in 10 ml of a 7N solution of ammonia in methanol at RT for three days. It was then concentrated in vacuo. 908 mg (99% of theory) of the title compound were obtained. LC-MS (Method 1): R t = 0.85 min
MS (ESIpos): m/z = 289 (M+H) MS (ESIpos): m / z = 289 (M + H)
!H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 5.87 (s, 2H), 7.12 - 7.26 (m, 3H), 7.34 - 7.40 (m, IH), 7.60 (s br., IH), 7.87 (s br., IH), 8.28 (dd, IH), 8.72 (dd, IH). ! H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 5.87 (s, 2H), 7.12- 7.26 (m, 3H), 7.34-7.40 (m, IH), 7.60 (s br., IH), 7.87 ( sbr., IH), 8.28 (dd, IH), 8.72 (dd, IH).
Ausführungsbeispiele: EXAMPLES
Beispiel 1 example 1
3-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-lH-l,2,4-triazol-5-amin 3- [l- (2-fluorobenzyl) -lH-pyrazolo [3,4-b] pyridin-3-yl] -lH-l, 2,4-triazol-5-amine
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3.072 g (133.642 mmol) Natrium wurden in Methanol (120 ml) umgesetzt und anschliessend wurde das Reaktionsgemisch auf 0°C gekühlt. Danach wurden 16.455 g (66.821 mmol) Hydrazincarboximidamidsulfat zugegeben. Nach 10 min. bei 0°C wurden 10.00 g (33.410 mmol) Beispiel 1A suspendiert in Methanol (40 ml) zugetropft. Anschliessend wurde über Nacht zum Rückfluss erhitzt. Danach wurde der Ansatz im Eisbad gekühlt und der entstandene Niederschlag wurde ab filtriert. Das Filtrat wurde auf mit 3M Salzsäure auf pH=3 eingestellt. Der neu entstandene Niederschlag wurde abgesaugt und danach mit Wasser und Diethylether gewaschen und anschliessend getrocknet. Es wurden 5.47 g der Zielverbindung erhalten (53 % d. Th.).
Figure imgf000097_0001
3,072 g (133,642 mmol) of sodium were reacted in methanol (120 ml), and then the reaction mixture was cooled to 0 ° C. Thereafter, 16.455 g (66.821 mmol) of hydrazinecarboximidamide sulphate were added. After 10 min. at 0 ° C, 10.00 g (33.410 mmol) of Example 1A suspended in methanol (40 ml) were added dropwise. It was then heated to reflux overnight. Thereafter, the batch was cooled in an ice bath and the resulting precipitate was filtered off. The filtrate was adjusted to pH = 3 with 3M hydrochloric acid. The newly formed precipitate was filtered off with suction and then washed with water and diethyl ether and then dried. 5.47 g of the target compound were obtained (53% of theory).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.75 min; MS (ESIpos): m/z = 310 (M+H)+ LC-MS (Method 1): R t = 0.75 min; MS (ESIpos): m / z = 310 (M + H) +
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 5.77 (s, 2H), 6.19 (s br, 2H), 7.12-7.25 (m, 3H), 7.33 - 7.37 (m, 2H), 8.58 (dd, 1H), 8.63 (dd, 1H), 12.36 (s br, 1H). 'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 5.77 (s, 2H), 6.19 (s br, 2H), 7.12-7.25 (m, 3H), 7.33-7.37 (m, 2H), 8.58 ( dd, 1H), 8.63 (dd, 1H), 12.36 (s br, 1H).
Beispiel 2 Example 2
5-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-l,3,4-oxadiazol-2-amin
Figure imgf000098_0001
5- [l- (2-fluorobenzyl) -lH-pyrazolo [3,4-b] pyridin-3-yl] -l, 3,4-oxadiazol-2-amine
Figure imgf000098_0001
500 mg (1.843 mmol) Beispiel 2A, 201.6 mg (2.212 mmol) Hydrazmcarbothioamid und 1.06 g (5.530 mmol) l-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid wurden in Dimethylformamid (7 ml) aufgenommen und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde 84 mg (0.922 mmol) Hydrazmcarbothioamid zugegeben und über Nacht auf 50°C erwärmt. Anschliessend wurde auf Wasser gegeben und gekühlt. Der entstandene Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und anschliessend im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 259 mg der Zielverbindung erhalten (45 % d. Th.). 500 mg (1.843 mmol) of Example 2A, 201.6 mg (2.212 mmol) of hydrazolecarbothioamide and 1.06 g (5.530 mmol) of 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride were taken up in dimethylformamide (7 ml) and stirred at room temperature overnight , Thereafter, 84 mg (0.922 mmol) of hydrazine carbothioamide was added and heated to 50 ° C overnight. It was then added to water and cooled. The resulting precipitate was filtered off, washed with water and then dried under high vacuum. 259 mg of the target compound were obtained (45% of theory).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.85 min; MS (ESIpos): m/z = 311 (M+H)+ LC-MS (Method 1): R t = 0.85 min; MS (ESIpos): m / z = 311 (M + H) +
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 5.82 (s, 2H), 7.15-7.31 (m, 3H), 7.35 - 7.48 (m, 4H), 8.53 (d, 1H), 8.73 (d, 1H). 'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 5.82 (s, 2H), 7.15-7.31 (m, 3H), 7.35-7.48 (m, 4H), 8.53 (d, 1H), 8.73 (i.e. , 1H).
Beispiel 3 Example 3
Methyl- {5-[l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-l,3,4-oxadiazol-2-yl}carbamat Methyl {5- [1- (2-fluorobenzyl) -1H-pyrazolo [3,4- b] pyridin-3-yl] -1,4,4-oxadiazol-2-yl} carbamate
Figure imgf000098_0002
207 mg (0.669 mmol) Beispiel 2 wurden in Pyridin/Dichlormethan (6 ml, 1 : 1 v:v) vorgelegt, mit 54 μΐ (0.702 mmol) Chlorameisensäuremethylester versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch eingeengt und in einem Gemisch von Acetonitril, Dimethylformamid und Wasser aufgeschlämmt. Nachdem ein Niederschlag abfiltriert wurde, wurde das Filtrat mittels präparativer HPLC gereinigt (AcetonitrikWasser (+0.05 % Ameisensäure) - Gradient).
Figure imgf000098_0002
207 mg (0.669 mmol) of Example 2 were initially charged in pyridine / dichloromethane (6 ml, 1: 1 v: v), mixed with 54 .mu.l (0.702 mmol) of methyl chloroformate and stirred overnight at room temperature. Thereafter, the reaction mixture was concentrated and slurried in a mixture of acetonitrile, dimethylformamide and water. After filtering off a precipitate, the filtrate was purified by preparative HPLC (acetonitrile-water (+0.05% formic acid) gradient).
Es wurden 22 mg der Zielverbindung erhalten (8 % d. Th.). 22 mg of the target compound were obtained (8% of theory).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.92 min; MS (ESIpos): m/z = 369 (M+H)+ LC-MS (Method 1): R t = 0.92 min; MS (ESIpos): m / z = 369 (M + H) +
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 3.76 (s, 3H), 5.86 (s, 2H), 7.17 (t, 1H), 7.21-7.31 (m, 2H), 7.35 - 7.41 (m, 1H),7.51 (dd, 1H), 8.58 (dd, 1H), 8.77 (dd, 1H), 11.79 (s br, 1H). Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 3.76 (s, 3H), 5.86 (s, 2H), 7.17 (t, 1H), 7.21-7.31 (m, 2H), 7.35 - 7.41 (m, 1H), 7.51 (dd, 1H), 8.58 (dd, 1H), 8.77 (dd, 1H), 11.79 (s br, 1H).
Beispiel 4 Example 4
3- [ 1 -(2-Fluorbenzyl)- 1 H-pyrazolo [3 ,4-b]pyridin-3 -yl] - 1 -methyl- 1 H-pyrazol-5-amin 3- [1- (2-fluorobenzyl) -1 H -pyrazolo [3,4-b] pyridin-3-yl] -1-methyl-1H-pyrazol-5-amine
Figure imgf000099_0001
Figure imgf000099_0001
724 mg (2.460 mmol) Beispiel 3A wurden in n-Pentanol (7 ml) vorgelegt und mit 183 μΐ (3.444 mmol) Methylhydrazin versetzt und über Nacht zum Rückfluss erhitzt. Danach wurde auf Eiswasser gegeben und ein Niederschlag abgesaugt, welcher mit Wasser und Essigsäureethylester gewaschen wurde. Der Niederschlag wurde verworfen und die Phasen des Filtrats wurden separiert. Die wässrige Phase wurde zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC gereinigt (AcetonitrikWasser (+0.05 % Ameisensäure) - Gradient). 724 mg (2.460 mmol) of Example 3A were initially charged in n-pentanol (7 ml) and treated with 183 μΐ (3.444 mmol) of methylhydrazine and heated to reflux overnight. It was then poured into ice-water and filtered with suction, a precipitate which was washed with water and ethyl acetate. The precipitate was discarded and the phases of the filtrate were separated. The aqueous phase was extracted twice with ethyl acetate. The combined organic phases were washed with saturated aqueous sodium chloride solution, dried with sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by preparative HPLC (acetonitrile-water (+0.05% formic acid) gradient).
Es wurden 271 mg der Zielverbindung erhalten (34 % d. Th.). LC-MS (Methode 1): Rt = 0.87 min; MS (ESIpos): m/z = 323 (M+H)+ 271 mg of the target compound were obtained (34% of theory). LC-MS (Method 1): R t = 0.87 min; MS (ESIpos): m / z = 323 (M + H) +
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 3.63 (s, 3H), 5.35 (s br, 2H), 5.73 (s, 2H), 5.74 (s, 1H), 7.07- 7.14 (m, 2H), 7.20-7.37 (m, 3H), 8.57-8.60 (m, 2H). Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 3.63 (s, 3H), 5.35 (s br, 2H), 5.73 (s, 2H), 5.74 (s, 1H), 7.07-7.14 (m, 2H ), 7.20-7.37 (m, 3H), 8.57-8.60 (m, 2H).
Beispiel 5 Methyl- {3-[l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-l-methyl-lH-pyrazol-5-yl}carbamat Example 5 Methyl {3- [1- (2-fluorobenzyl) -1H-pyrazolo [3,4-b] pyridin-3-yl] -1-methyl-1H-pyrazol-5-yl} carbamate
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Figure imgf000100_0001
124 mg (0.385 mmol) Beispiel 4 wurden in Pyridin (3 ml) vorgelegt und mit 29 μΐ (0.385 mmol) Chlorameisensäuremethylester versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Anschliessend wurde nochmals 9 μΐ (0.115 mmol) Chlorameisensäuremethylester zugegeben und nach 4 Stunden weitere 9 μΐ (0.115 mmol) Chlorameisensäuremethylester. Es wurde eine weitere Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wurde danach mit Wasser und Dichlormethan versetzt. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase wurde zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC gereinigt (AcetonitrikWasser (+0.05 % Ameisensäure) - Gradient). 124 mg (0.385 mmol) of Example 4 were initially charged in pyridine (3 ml) and treated with 29 .mu.l (0.385 mmol) of methyl chloroformate and stirred overnight at room temperature. Subsequently, another 9 .mu.l (0.115 mmol) of methyl chloroformate were added and after 4 hours a further 9 .mu.l (0.115 mmol) of methyl chloroformate. It was stirred for another night at room temperature. The mixture was then treated with water and dichloromethane. The phases were separated and the aqueous phase was extracted twice with dichloromethane. The combined organic phases were dried with sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by preparative HPLC (acetonitrile-water (+0.05% formic acid) gradient).
Es wurden 86 mg der Zielverbindung erhalten (58 % d. Th.). There were obtained 86 mg of the target compound (58% of theory).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.97 min; MS (ESIpos): m/z = 381 (M+H) LC-MS (Method 1): R t = 0.97 min; MS (ESIpos): m / z = 381 (M + H)
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 3.71 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 5.76 (s, 2H), 6.58 (s, 1H), 7.12- 7.15 (m, 2H), 7.22 (t, 1H), 7.31 - 7.37 (m, 2H), 8.62 (d br, 2H), 9.82 (s br, 1H). Beispiel 6 Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 3.71 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 5.76 (s, 2H), 6.58 (s, 1H), 7.12-7.15 (m, 2H) , 7.22 (t, 1H), 7.31-7.37 (m, 2H), 8.62 (dbr, 2H), 9.82 (s br, 1H). Example 6
3- [ 1 -(2-Fluorbenzyl)- 1 H-pyrazolo [3 ,4-b]pyridin-3 -yl] - 1 -methyl- 1 H- 1 ,2,4-triazol-5-amin 3- [1- (2-fluorobenzyl) -1 H -pyrazolo [3,4-b] pyridin-3-yl] -1-methyl-1H-1,2,4-triazol-5-amine
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Figure imgf000101_0001
300 mg (0.970 mmol) Beispiel 1 und 160 mg (1.164 mmol) Kaliumcarbonat wurden in Dimethylformamid (8 ml) vorgelegt und mit 60 μΐ (0.970 mmol) lodmethan versetzt. Nach 1 Stunde bei Raumtemperatur wurde der Ansatz auf 60°C erhitzt. Nach 12 Stunden bei 60°C wurde in 2 Portionen jeweils 30 μΐ (0.485 mmol) lodmethan zugegeben und eine weitere Nacht bei 60°C gerührt. Der Rohansatz wurde mittels präparativer HPLC gereinigt (Acetonitril:Wasser (+0.05 % Ameisensäure) - Gradient). Es wurden 108 mg der Zielverbindung erhalten (34 % d. Th.). LC-MS (Methode 1): Rt = 0.82 min; MS (ESIpos): m/z = 324 (M+H)+ 300 mg (0.970 mmol) of Example 1 and 160 mg (1.164 mmol) of potassium carbonate were initially charged in dimethylformamide (8 ml) and admixed with 60 .mu.l (0.970 mmol) of iodomethane. After 1 hour at room temperature, the batch was heated to 60 ° C. After 12 hours at 60 ° C., in each case 30 μl (0.485 mmol) of iodomethane was added in 2 portions and the mixture was stirred at 60 ° C. for a further night. The crude batch was purified by preparative HPLC (acetonitrile: water (+0.05% formic acid) gradient). 108 mg of the target compound were obtained (34% of theory). LC-MS (method 1): R t = 0.82 min; MS (ESIpos): m / z = 324 (M + H) +
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 3.62 (s, 3H), 5.75 (s, 2H), 6.33 (s, 2H), 7.12-7.24 (m, 3H), 7.32 - 7.37 (m, 2H), 8.57 (dd, 1H), 8.62 (dd, 1H). 'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 3.62 (s, 3H), 5.75 (s, 2H), 6.33 (s, 2H), 7.12-7.24 (m, 3H), 7.32-7.37 (m , 2H), 8.57 (dd, 1H), 8.62 (dd, 1H).
Beispiel 7 Example 7
Methyl-3-{5-amino-3-[l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-lH-l,2,4-triazol-l- yljpropanoat N Methyl 3- {5-amino-3- [1- (2-fluorobenzyl) -1H-pyrazolo [3,4-b] pyridin-3-yl] -1H-1,2,4-triazol-1-yl-propanoate N
H2N H 2 N
CH3 CH 3
O  O
420 mg (1.358 mmol) Beispiel 1 und 225 mg (1.629 mmol) Kaliumcarbonat wurden in Dimethylformamid (5 ml) vorgelegt und mit 148 μΐ (1.358 mmol) 3-Brompropionsäuremethylester versetzt. Es wurde anschliessend über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der Rohansatz wurde mittels präparativer HPLC gereinigt (Acetonitril:Wasser (+0.05 % Ameisensäure) - Gradient). Es wurden 406 mg der Zielverbindung erhalten (75 % d. Th.). 420 mg (1.358 mmol) of Example 1 and 225 mg (1.629 mmol) of potassium carbonate were initially charged in dimethylformamide (5 ml) and admixed with 148 μl (1.358 mmol) of methyl 3-bromopropionate. It was then stirred overnight at room temperature. The crude batch was purified by preparative HPLC (acetonitrile: water (+0.05% formic acid) gradient). 406 mg of the target compound were obtained (75% of theory).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.88 min; MS (ESIpos): m/z = 396 (M+H)+ LC-MS (Method 1): R t = 0.88 min; MS (ESIpos): m / z = 396 (M + H) +
Beispiel 8 Example 8
{5-Amino-3-[l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-lH-l,2,4-triazol-l-yl}essigsäure {5-Amino-3- [l- (2-fluorobenzyl) -lH-pyrazolo [3,4-b] pyridin-3-yl] -lH-l, 2,4-triazol-l-yl} acetic acid
Figure imgf000102_0001
Figure imgf000102_0001
7.410 g (19.430 mmol) der Verbindung aus Beispiel 15A wurden in 200 ml Ethanol/Wasser (v/v = 1 : 1) suspendiert und mit 0.512 g (21.373 mmol) Lithiumhydroxid versetzt. Es wurde 1.5 h bei Raumtemperatur gerührt, das Reaktionsgemisch am Rotationsverdampfer eingeengt und der Rückstand mit Wasser versetzt. Es wurde mit IN Salzsäure angesäuert (pH=4) und 15 Min. bei Raumtemperatur gerührt. Der entstandene Niederschlag wurde abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 6.950 g der Zielverbindung erhalten (97 % d. Th.). 7,410 g (19,430 mmol) of the compound from Example 15A were suspended in 200 ml of ethanol / water (v / v = 1: 1) and admixed with 0.512 g (21,373 mmol) of lithium hydroxide. The mixture was stirred at room temperature for 1.5 h, the reaction mixture was concentrated on a rotary evaporator and the residue was treated with water. It was acidified with IN hydrochloric acid (pH = 4) and 15 min. At Room temperature stirred. The resulting precipitate was filtered off, washed with water and dried under high vacuum. 6,950 g of the target compound were obtained (97% of theory).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.69 min; MS (ESIpos): m/z = 368 (M+H)+ LC-MS (Method 1): R t = 0.69 min; MS (ESIpos): m / z = 368 (M + H) +
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 4.82 (s, 2H), 5.77 (s, 2H), 6.51 (s, 2H), 7.12-7.25 (m, 3H), 7.33-7.38 (m, 2H), 8.58 (d, 1H), 8.63 (d, 1H), 13.14 s br, 1H). Ή NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 4.82 (s, 2H), 5.77 (s, 2H), 6.51 (s, 2H), 7.12-7.25 (m, 3H), 7.33-7.38 (m, 2H), 8.58 (d, 1H), 8.63 (d, 1H), 13.14 s br, 1H).
Beispiel 9 Example 9
Methyl- {3 -[ 1 -(2-fluorbenzyl)- 1 H-pyrazolo [3 ,4-b]pyridin-3 -yl] - 1 -methyl- 1 H-pyrazol-5- yljmethylcarbamat Methyl {3 - [1 - (2-fluorobenzyl) -1 H -pyrazolo [3,4-b] pyridin-3-yl] -1-methyl-1H-pyrazol-5-yl-methyl carbamate
Figure imgf000103_0001
40 mg (0.105 mmol) Beispiel 5 wurden in Tetrahydrofuran (3 ml) vorgelegt und bei 0°C mit 116 μΐ (0.116 mmol) einer IM Lösung von Bis(trimethylsilyl)natriumamid in Tetrahydrofuran versetzt und 30 min bei 0°C gerührt. Anschliessend wurde 13 μΐ (0.210 mmol) lodmethan zugegeben und 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Nach dieser Zeit wurde nochmal 13 μΐ (0.210 mmol) lodmethan zugegeben, eine weitere Nacht gerührt und danach ein weiteres Mal 13 μΐ (0.210 mmol) lodmethan zugegeben und über Nacht gerührt. Der Ansatz wurde danach mit Wasser und Essigsäureethylester versetzt. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase wurde zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, danach mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC gereinigt (AcetonitrikWasser (+0.05 % Ameisensäure) - Gradient).
Figure imgf000103_0001
40 mg (0.105 mmol) of Example 5 were initially charged in tetrahydrofuran (3 ml) and admixed at 0 ° C. with 116 μl (0.116 mmol) of an IM solution of bis (trimethylsilyl) sodium amide in tetrahydrofuran and stirred at 0 ° C. for 30 min. Subsequently, 13 .mu.l (0.210 mmol) of iodomethane was added and stirred at room temperature for 3 days. After this time, 13 μΐ (0.210 mmol) of iodomethane was added again, stirred for a further night and then a further 13 μΐ (0.210 mmol) of iodomethane was added and stirred overnight. The mixture was then treated with water and ethyl acetate. The phases were separated and the aqueous phase was extracted twice with ethyl acetate. The combined organic phases were washed with saturated aqueous sodium chloride solution, then dried with sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by preparative HPLC (acetonitrile-water (+0.05% formic acid) gradient).
Es wurden 30 mg der Zielverbindung erhalten (72 % d. Th.). Thirty mg of the target compound was obtained (72% of theory).
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.07 min; MS (ESIpos): m/z = 395 (M+H) Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 3.20 (s, 3H), 3.66 (s br, 3H), 3.73 (s, 3H), 5.77 (s, 2H), 6.70 (s, 1H), 7.09-7.12 (m, 2H), 7.20-7.25 (m, 1H), 7.31-7.36 (m, 2H), 8.62-8.66 (m, 2H). LC-MS (Method 1): R t = 1.07 min; MS (ESIpos): m / z = 395 (M + H) Ή NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 3.20 (s, 3H), 3.66 (s br, 3H), 3.73 (s, 3H), 5.77 (s, 2H), 6.70 (s, 1H), 7.09-7.12 (m, 2H), 7.20-7.25 (m, 1H), 7.31-7.36 (m, 2H), 8.62-8.66 (m, 2H).
Beispiel 10 Example 10
3- [ 1 -(2-Fluorbenzyl)- 1 H-pyrazolo [3 ,4-b]pyridin-3 -yl] -N-methyl- 1 ,2,4-thiadiazol-5-amin 3- [1- (2-fluorobenzyl) -1 H -pyrazolo [3,4-b] pyridin-3-yl] -N-methyl-1,2,4-thiadiazol-5-amine
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Figure imgf000104_0001
400 mg (1.485 mmol) Beispiel 4A wurden in Dimethylformamid (3 ml) vorgelegt und mit 101 μΐ (1.485 mmol) Methylisothiocyanat und 284 μΐ (1.634 mmol) Ν,Ν-Diisopropylethylamin versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Anschliessend wurde nochmals 101 μΐ (1.485 mmol) Methylisothiocyanat zugegeben und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Schliesslich wurden abermals 101 μΐ (1.485 mmol) Methylisothiocyanat zugegeben und 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurden 330 mg (1.634 mmol) Azodicarbonsäurediisopropylester zugegeben und es wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wurde danach mit Wasser versetzt und es wurde ein Niederschlag abfiltriert, welcher mit Wasser nachgewaschen und anschliessend im Hochvakuum getrocknet wurde. Es wurden 442 mg der Zielverbindung erhalten (87 % d. Th.). 400 mg (1.485 mmol) of Example 4A were initially charged in dimethylformamide (3 ml) and treated with 101 μΐ (1.485 mmol) of methyl isothiocyanate and 284 μΐ (1.634 mmol) of Ν, Ν-diisopropylethylamine and stirred overnight at room temperature. Subsequently, 101 μΐ (1.485 mmol) of methyl isothiocyanate was added again and stirred overnight at room temperature. Finally, 101 μΐ (1.485 mmol) of methyl isothiocyanate were again added and stirred at room temperature for 3 h. Thereafter, 330 mg (1.634 mmol) of diisopropyl azodicarboxylate were added and it was stirred at room temperature overnight. The mixture was then treated with water and a precipitate was filtered off, which was washed with water and then dried under high vacuum. 442 mg of the target compound were obtained (87% of theory).
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.04 min; MS (ESIpos): m/z = 341 (M+H)+ LC-MS (Method 1): R t = 1.04 min; MS (ESIpos): m / z = 341 (M + H) +
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.00 (d, 3H), 5.83 (s, 2H), 7.12-7.26 (m, 3H), 7.33-7.42 (m, 2H), 8.54 (s br, 1H), 8.66 (dd, 1H, 8.72 (dd, 1H). Ή NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 3.00 (d, 3H), 5.83 (s, 2H), 7.12-7.26 (m, 3H), 7.33-7.42 (m, 2H), 8.54 (s br, 1H), 8.66 (dd, 1H, 8.72 (dd, 1H).
Beispiel 11 Example 11
3-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-l-(2,2,2-trifluorethyl)-lH-l,2,4-triazol-5- amin 3- [l- (2-fluorobenzyl) -lH-pyrazolo [3,4-b] pyridin-3-yl] -l- (2,2,2-trifluoroethyl) -lH-l, 2,4-triazol- 5- amine
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170 mg (0.550 mmol) Beispiel 1 und 91 mg (0.660 mmol) Kaliumcarbonat wurden in Dimethylformamid (5 ml) vorgelegt und mit 90 μΐ (0.550 mmol) 2,2,2-Trifluorethyl- trichlormethansulfonat versetzt. Nach 1.5 Stunden bei Raumtemperatur wurde das Reaktions- gemisch auf 60°C erhitzt. Nach 12 Stunden bei 60°C wurde das Reaktionsgemisch mittels präparativer HPLC gereinigt (AcetonitrikWasser (+0.05 % Ameisensäure) - Gradient). Es wurden 88 mg der Zielverbindung erhalten (41 % d. Th.). 170 mg (0.550 mmol) of Example 1 and 91 mg (0.660 mmol) of potassium carbonate were initially charged in dimethylformamide (5 ml), and 90 μl (0.550 mmol) of 2,2,2-trifluoroethyl trichloromethanesulfonate were added. After 1.5 hours at room temperature, the reaction mixture was heated to 60 ° C. After 12 hours at 60 ° C, the reaction mixture was purified by preparative HPLC (acetonitrile-water (+0.05% formic acid) gradient). There were obtained 88 mg of the target compound (41% of theory).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.97 min; MS (ESIpos): m/z = 392 (M+H)+ LC-MS (Method 1): R t = 0.97 min; MS (ESIpos): m / z = 392 (M + H) +
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 4.99 (q, 2H), 5.78 (s, 2H), 6.79 (s, 2H), 7.12-7.24 (m, 3H), 7.32 - 7.38 (m, 2H), 8.55 (dd, 1H), 8.64 (dd, 1H). Ή NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 4.99 (q, 2H), 5.78 (s, 2H), 6.79 (s, 2H), 7.12-7.24 (m, 3H), 7.32-7.38 (m, 2H), 8.55 (dd, 1H), 8.64 (dd, 1H).
Beispiel 12 Example 12
3-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-l-[2-(methylsulfonyl)ethyl]-lH-l,2,4- triazol-5-amin 3- [1- (2-Fluorobenzyl) -1H-pyrazolo [3,4- b] pyridin-3-yl] -1- [2- (methylsulfonyl) ethyl] -1H-1,4-triazole-5 amine
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200 mg (0.647 mmol) Beispiel 1 und 107 mg (0.647 mmol) Kaliumcarbonat wurden in Dimethylformamid (5 ml) vorgelegt und mit 120 mg (0.647 mmol) 2-Bromethylmethylsulfon versetzt. Nach 1.5 Stunden bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch auf 60°C erhitzt. Nach 12 Stunden bei 60°C wurde das Reaktionsgemisch mittels präparativer HPLC gereinigt (AcetonitrikWasser (+0.05 % Ameisensäure) - Gradient). Es wurden 122 mg der Zielverbindung erhalten (41 % d. TL). 200 mg (0.647 mmol) of Example 1 and 107 mg (0.647 mmol) of potassium carbonate were initially charged in dimethylformamide (5 ml) and admixed with 120 mg (0.647 mmol) of 2-bromoethylmethylsulfone. After 1.5 hours at room temperature, the reaction mixture was heated to 60 ° C. After 12 hours at 60 ° C, the reaction mixture was purified by preparative HPLC (acetonitrile-water (+0.05% formic acid) gradient). 122 mg of the target compound were obtained (41% of theory).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.81 min; MS (ESIpos): m/z = 416 (M+H)+ LC-MS (Method 1): R t = 0.81 min; MS (ESIpos): m / z = 416 (M + H) +
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 3.04 (s, 3H), 3.69 (t, 2H), 4.40 (t, 2H), 5.76 (s, 2H), 6.52 (s br, 2H), 7.12-7.24 (m, 3H), 7.33 - 7.38 (m, 2H), 8.62-8.64 (m, 2H). 'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 3.04 (s, 3H), 3.69 (t, 2H), 4.40 (t, 2H), 5.76 (s, 2H), 6.52 (s br, 2H) , 7.12-7.24 (m, 3H), 7.33-7.38 (m, 2H), 8.62-8.64 (m, 2H).
Beispiel 13 Example 13
3-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-l-(2-methoxyethyl)-lH-l,2,4-triazol-5-amin 3- [l- (2-fluorobenzyl) -lH-pyrazolo [3,4-b] pyridin-3-yl] -l- (2-methoxyethyl) -lH-l, 2,4-triazol-5-amine
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200 mg (0.647 mmol) Beispiel 1 und 107 mg (0.647 mmol) Kaliumcarbonat wurden in Dimethylformamid (5 ml) vorgelegt und mit 60 μΐ (0.647 mmol) 2-Bromethylmethylether versetzt. Nach 1.5 Stunden bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch auf 60°C erhitzt. Nach 12 Stunden bei 60°C wurde das Reaktionsgemisch mittels präparativer HPLC gereinigt (AcetonitrikWasser (+0.05 % Ameisensäure) - Gradient). Es wurden 24 mg der Zielverbindung erhalten (10 % d. TL). 200 mg (0.647 mmol) of Example 1 and 107 mg (0.647 mmol) of potassium carbonate were initially charged in dimethylformamide (5 ml), and 60 μl (0.647 mmol) of 2-bromoethylmethyl ether were added. After 1.5 hours at room temperature, the reaction mixture was heated to 60 ° C. After 12 hours at 60 ° C, the reaction mixture was purified by preparative HPLC (acetonitrile-water (+0.05% formic acid) gradient). 24 mg of the target compound were obtained (10% of t.l.).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.87 min; MS (ESIpos): m/z = 368 (M+H)+ LC-MS (Method 1): R t = 0.87 min; MS (ESIpos): m / z = 368 (M + H) +
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 3.26 (s, 3H), 3.69 (t, 2H), 4.13 (t, 2H), 5.76 (s, 2H), 6.33 (s br, 2H), 7.11-7.24 (m, 3H), 7.32 - 7.36 (m, 2H), 8.58 (dd, IH), 8.62 (dd, IH). 'H NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 3.26 (s, 3H), 3.69 (t, 2H), 4.13 (t, 2H), 5.76 (s, 2H), 6.33 (s br, 2H) , 7.11-7.24 (m, 3H), 7.32-7.36 (m, 2H), 8.58 (dd, IH), 8.62 (dd, IH).
Beispiel 14 l-(2-Fluorbenzyl)-3-[l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-lH-l,2,4-triazol-5-amin Example 14 1- (2-Fluorobenzyl) -3- [1- (2-fluorobenzyl) -1H-pyrazolo [3,4- b] pyridin-3-yl] -1H-l, 2,4-triazole-5 amine
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200 mg (0.647 mmol) Beispiel 1 und 107 mg (0.647 mmol) Kaliumcarbonat wurden in Dimethylformamid (5 ml) vorgelegt und mit 122 mg (0.647 mmol) 2-Fluorbenzylbromid versetzt. Nach 1.5 Stunden bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch auf 60°C erhitzt. Nach 12 Stunden bei 60°C wurde das Reaktionsgemisch mittels präparativer HPLC gereinigt (AcetonitrikWasser (+0.05 % Ameisensäure) - Gradient). Es wurden 65 mg der Zielverbindung erhalten (24 % d. TL). 200 mg (0.647 mmol) of Example 1 and 107 mg (0.647 mmol) of potassium carbonate were initially charged in dimethylformamide (5 ml) and admixed with 122 mg (0.647 mmol) of 2-fluorobenzyl bromide. After 1.5 hours at room temperature, the reaction mixture was heated to 60 ° C. After 12 hours at 60 ° C, the reaction mixture was purified by preparative HPLC (acetonitrile-water (+0.05% formic acid) gradient). 65 mg of the target compound were obtained (24% of t.l.).
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.06 min; MS (ESIpos): m/z = 418 (M+H)+ LC-MS (Method 1): R t = 1.06 min; MS (ESIpos): m / z = 418 (M + H) +
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 5.30 (s, 2H), 5.75 (s, 2H), 6.60 (s, 2H), 7.10-7.26 (m, 6H), 7.31-7.37 (m, 3H), 8.52 (dd, IH), 8.61 (dd, IH). Ή NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 5.30 (s, 2H), 5.75 (s, 2H), 6.60 (s, 2H), 7.10-7.26 (m, 6H), 7.31-7.37 (m, 3H), 8.52 (dd, IH), 8.61 (dd, IH).
Beispiel 15 l-(3-Fluorbenzyl)-3-[l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-lH-l,2,4-triazol-5-amin Example 15 1- (3-Fluorobenzyl) -3- [1- (2-fluorobenzyl) -1H-pyrazolo [3,4-b] pyridin-3-yl] -1H-l, 2,4-triazole-5 amine
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200 mg (0.647 mmol) Beispiel 1 und 107 mg (0.647 mmol) Kaliumcarbonat wurden in Dimethylformamid (5 ml) vorgelegt und mit 122 mg (0.647 mmol) 3-Fluorbenzylbromid versetzt. Nach 1.5 Stunden bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch auf 60°C erhitzt. Nach 12 Stunden bei 60°C wurde das Reaktionsgemisch mittels präparativer HPLC gereinigt (AcetonitrikWasser (+0.05 % Ameisensäure) - Gradient). Es wurden 43 mg der Zielverbindung erhalten (16 % d. TL). 200 mg (0.647 mmol) of Example 1 and 107 mg (0.647 mmol) of potassium carbonate were initially charged in dimethylformamide (5 ml) and treated with 122 mg (0.647 mmol) of 3-fluorobenzyl bromide. After 1.5 hours at room temperature, the reaction mixture was heated to 60 ° C. After 12 hours at 60 ° C, the reaction mixture was purified by preparative HPLC (acetonitrile-water (+0.05% formic acid) gradient). 43 mg of the target compound were obtained (16% of theory).
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.07 min; MS (ESIpos): m/z = 418 (M+H)+ LC-MS (Method 1): R t = 1.07 min; MS (ESIpos): m / z = 418 (M + H) +
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 5.26 (s, 2H), 5.76 (s, 2H), 6.61 (s, 2H), 7.08-7.21 (m, 6H), 7.32-7.44 (m, 3H), 8.56 (dd, IH), 8.62 (dd, IH). Ή NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 5.26 (s, 2H), 5.76 (s, 2H), 6.61 (s, 2H), 7.08-7.21 (m, 6H), 7.32-7.44 (m, 3H), 8.56 (dd, IH), 8.62 (dd, IH).
Beispiel 16 l-(4-Fluorbenzyl)-3-[l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-lH-l,2,4-triazol-5-amin Example 16 1- (4-Fluorobenzyl) -3- [1- (2-fluorobenzyl) -1H-pyrazolo [3,4-b] pyridin-3-yl] -1H-l, 2,4-triazole-5 amine
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200 mg (0.647 mmol) Beispiel 1 und 107 mg (0.647 mmol) Kaliumcarbonat wurden in Dimethylformamid (5 ml) vorgelegt und mit 122 mg (0.647 mmol) 4-Fluorbenzylbromid versetzt. Nach 1.5 Stunden bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch auf 60°C erhitzt. Nach 12 Stunden bei 60°C wurde das Reaktionsgemisch mittels präparativer HPLC gereinigt (AcetonitrikWasser (+0.05 % Ameisensäure) - Gradient). Es wurden 9 mg der Zielverbindung erhalten (3 % d. TL). 200 mg (0.647 mmol) of Example 1 and 107 mg (0.647 mmol) of potassium carbonate were initially charged in dimethylformamide (5 ml) and 122 mg (0.647 mmol) of 4-fluorobenzyl bromide were added. After 1.5 hours at room temperature, the reaction mixture was heated to 60 ° C. After 12 hours at 60 ° C, the reaction mixture was purified by preparative HPLC (acetonitrile-water (+0.05% formic acid) gradient). 9 mg of the target compound were obtained (3% of t.l.).
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.07 min; MS (ESIpos): m/z = 418 (M+H)+ LC-MS (Method 1): R t = 1.07 min; MS (ESIpos): m / z = 418 (M + H) +
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 5.22 (s, 2H), 5.75 (s, 2H), 6.58 (s, 2H), 7.11-7.24 (m, 5H), 7.32-7.37 (m, 4H), 8.55 (dd, IH), 8.61 (dd, IH). Ή NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 5.22 (s, 2H), 5.75 (s, 2H), 6.58 (s, 2H), 7.11-7.24 (m, 5H), 7.32-7.37 (m, 4H), 8.55 (dd, IH), 8.61 (dd, IH).
Beispiel 17 l-(2-Fluorbenzyl)-3-{l-[2-(piperidin-l-yl)ethyl]-lH-l,2,3-triazol-4-yl}-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin Example 17 1- (2-Fluorobenzyl) -3- {1- [2- (piperidin-1-yl) ethyl] -1H-1,2,3-triazol-4-yl} -1H-pyrazolo [3,4 -b] pyridine
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100 mg (0.398 mmol) Beispiel 7A, 61.3 mg (0.398 mmol) 2-Piperidin-ethylazid, 7.8 mg (0.04 mmol) Natriumascorbat und 0.9 mg (0.004 mmol) Kupfer-(II)-sulfat-Pentahydrat wurden in Wasser (2 ml) und Ethanol (1ml) aufgenommen und über Nacht unter Rühren auf 50°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mittels präparativer HPLC gereinigt (AcetonitrikWasser (+0.05 % Ameisensäure) - Gradient). Es wurden 149 mg der Zielverbindung erhalten (92 % d. Th.). 100 mg (0.398 mmol) of Example 7A, 61.3 mg (0.398 mmol) of 2-piperidineethyl azide, 7.8 mg (0.04 mmol) of sodium ascorbate and 0.9 mg (0.004 mmol) of copper (II) sulfate pentahydrate were dissolved in water (2 ml ) and ethanol (1ml) and heated to 50 ° C overnight with stirring. The reaction mixture was purified by preparative HPLC (acetonitrile-water (+0.05% formic acid) gradient). 149 mg of the target compound were obtained (92% of theory).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.75 min; MS (ESIpos): m/z = 406 (M+H)+ LC-MS (Method 1): R t = 0.75 min; MS (ESIpos): m / z = 406 (M + H) +
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 1.30-1.49 (m, 6H), 2.43 (m, 4H), 2.81 (t, 2H), 4.56 (t, 2H), 5.80 (s, 2H), 7.11-7.25 (m, 3H), 7.31-7.40 (m, 2H), 8.66 (m, 2H), 8.70 (dd, 1H). Beispiel 18 l-(2-Fluorbenzyl)-3-(lH-l,2,3-triazol-4-yl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin 'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 1.30-1.49 (m, 6H), 2.43 (m, 4H), 2.81 (t, 2H), 4.56 (t, 2H), 5.80 (s, 2H ), 7.11-7.25 (m, 3H), 7.31-7.40 (m, 2H), 8.66 (m, 2H), 8.70 (dd, 1H). Example 18 1- (2-Fluorobenzyl) -3- (1H-1,2,3-triazol-4-yl) -1H-pyrazolo [3,4-b] pyridine
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1.00 g (3.980 mmol) Beispiel 7A, 523 μΐ (3.980 mmol) Azidotrimethylsilan, 157 mg (0.796 mmol) Natriumascorbat und 69 mg (0.279 mmol) Kupfer-(II)-sulfat-Pentahydrat wurden in Wasser (20 ml) und Ethanol (10ml) aufgenommen und über Nacht unter Rühren auf 50°C erhitzt. Am nächsten Tag wurde abermals mit 157 mg (0.796 mmol) Natriumascorbat und 69 mg (0.279 mmol) Kupfer- (Il)-sulfat-Pentahydrat versetzt und über Nacht zum Rückfluss (Badtemperatur 85°C) erhitzt. Am nächsten Tag wurde abermals mit 157 mg (0.796 mmol) Natriumascorbat und 69 mg (0.279 mmol) Kupfer-(II)-sulfat-Pentahydrat veretzt und für einen weiteren Tag zum Rückfluss erhitzt. Danach wurde vom Ethanol mittels Rotationsverdampfer entfernt und der sich bildende Niederschlag abgesaugt und mit viel Essigsäureethylester gewaschen. Das Filtrat wurde noch zweimal mit Wasser und einmal mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels präparativer HPLC gereinigt (Acetonitril: Wasser (+0.05 % Ameisensäure) - Gradient). Es wurden 151 mg der Zielverbindung erhalten (12 % d. Th.).
Figure imgf000111_0002
1.00 g (3.980 mmol) of Example 7A, 523 μΐ (3.980 mmol) of azidotrimethylsilane, 157 mg (0.796 mmol) of sodium ascorbate and 69 mg (0.279 mmol) of copper (II) sulfate pentahydrate were dissolved in water (20 ml) and ethanol ( 10ml) and heated to 50 ° C overnight with stirring. The next day, 157 mg (0.796 mmol) of sodium ascorbate and 69 mg (0.279 mmol) of copper (II) sulfate pentahydrate were added again and the mixture was refluxed overnight (bath temperature 85 ° C.). The next day, 157 mg (0.796 mmol) of sodium ascorbate and 69 mg (0.279 mmol) of copper (II) sulfate pentahydrate were used again and heated to reflux for a further day. Thereafter, it was removed from the ethanol by means of a rotary evaporator and the precipitate formed was filtered off with suction and washed with plenty of ethyl acetate. The filtrate was washed twice more with water and once with saturated aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The crude product was purified by preparative HPLC (acetonitrile: water (+0.05% formic acid) gradient). 151 mg of the target compound were obtained (12% of theory).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.90 min; MS (ESIpos): m/z = 295 (M+H)+ Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 5.82 (s, 2H), 7.11-7.25 (m, 3H), 7.32-7.41 (m, 2H), 8.28 (2, 1H), 8.62-8.68 (m, 2H), 15.27 (s br, 1H). LC-MS (Method 1): R t = 0.90 min; MS (ESIpos): m / z = 295 (M + H) + Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 5.82 (s, 2H), 7.11-7.25 (m, 3H), 7.32-7.41 (m, 2H), 8.28 (2, 1H), 8.62-8.68 (m, 2H), 15.27 (s br, 1H).
Beispiel 19 l-(2-Fluorbenzyl)-3-[l-(2,2,2-trifluorethyl)-lH-l,2,3-triazol-4-yl]-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin Example 19 1- (2-Fluorobenzyl) -3- [1- (2,2,2-trifluoroethyl) -1H-1,2,3-triazol-4-yl] -1H-pyrazolo [3,4-b] pyridine
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30 mg (0.102 mmol) Beispiel 18 und 16.9 mg (0.122 mmol) Kaliumcarbonat wurden in Dimethylformamid (2 ml) vorgelegt und mit 16.7 μΐ (0.102 mmol) 2,2,2- Trifluorethyltrichlormethansulfonat versetzt. Nach 24 Stunden bei Raumtemperatur wurde der Ansatz mittels präparativer HPLC gereinigt (AcetonitrikWasser (+0.05 % Ameisensäure) - Gradient). Es wurden 13 mg der Zielverbindung (34 % d. Th.) und 16 mg (39 % d. Th) von l-(2- Fluorbenzyl)-3-[2-(2,2,2 rifluorethyl)-2H-l,2,3-triazol-4-yl]-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin (Beispiel 18) erhalten.
Figure imgf000112_0001
30 mg (0.102 mmol) of Example 18 and 16.9 mg (0.122 mmol) of potassium carbonate were initially charged in dimethylformamide (2 ml) and admixed with 16.7 μl (0.102 mmol) of 2,2,2-trifluoroethyltrichloromethanesulfonate. After 24 hours at room temperature, the mixture was purified by preparative HPLC (acetonitrile-water (+0.05% formic acid)). Gradient). There were 13 mg of the target compound (34% of theory) and 16 mg (39% of theory) of 1- (2-fluorobenzyl) -3- [2- (2,2,2-trifluoroethyl) -2H-1 , 2,3-triazol-4-yl] -1H-pyrazolo [3,4-b] pyridine (Example 18).
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.09 min; MS (ESIpos): m/z = 377 (M+H)+ Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 5.60 (q, 2H), 5.81 (s, 2H), 7.12-7.25 (m, 3H), 7.33-7.42 (m, 2H), 8.68-8.73 (m, 2H), 8.82 (s, 1H). LC-MS (Method 1): R t = 1.09 min; MS (ESIpos): m / z = 377 (M + H) + Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 5.60 (q, 2H), 5.81 (s, 2H), 7.12-7.25 (m , 3H), 7.33-7.42 (m, 2H), 8.68-8.73 (m, 2H), 8.82 (s, 1H).
Beispiel 20 l-(2-Fluorbenzyl)-3-[2-(2,2,2-trifluorethyl)-2H-l,2,3-triazol-4-yl]-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin Example 20 1- (2-Fluorobenzyl) -3- [2- (2,2,2-trifluoroethyl) -2H-1,2,3-triazol-4-yl] -1H-pyrazolo [3,4-b] pyridine
Figure imgf000113_0001
Die Titelverbindung wurde bei der Synthese von Beispiel 19 als weiteres Isomer erhalten. Es wurden 16 mg der Zielverbindung erhalten (39 % d. Th) sowie 13 mg (34 % d. Th.) von l-(2- Fluorbenzyl)-3-[l-(2,2,2-trifluorethyl)-lH-l,2,3-triazol-4-yl]-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin (Beispiel 17).
Figure imgf000113_0001
The title compound was obtained in the synthesis of Example 19 as another isomer. There were obtained 16 mg of the target compound (39% of Th) and 13 mg (34% of theory) of 1- (2-fluorobenzyl) -3- [1- (2,2,2-trifluoroethyl) -H -l, 2,3-triazol-4-yl] -1H-pyrazolo [3,4-b] pyridine (Example 17).
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.20 min; MS (ESIpos): m/z = 377 (M+H)+ Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 5.68 (q, 2H), 5.83 (s, 2H), 7.11-7.21 (m, 3H), 7.33-7.35 (m, 1H), 7.43 (dd, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.58 (dd, 1H), 8.70 (dd, 1H). LC-MS (Method 1): R t = 1.20 min; MS (ESIpos): m / z = 377 (M + H) + Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 5.68 (q, 2H), 5.83 (s, 2H), 7.11-7.21 (m , 3H), 7.33-7.35 (m, 1H), 7.43 (dd, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.58 (dd, 1H), 8.70 (dd, 1H).
Beispiel 21 Example 21
Methyl- {5-amino-3-[l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-lH-l,2,4-triazol-l- yljacetat Methyl {5-amino-3- [1- (2-fluorobenzyl) -1H-pyrazolo [3,4-b] pyridin-3-yl] -LH-1, 2,4-triazol-1-yl-acetate
Figure imgf000114_0001
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500 mg (1.617 mmol) Beispiel 1 und 268 mg (1.940 mmol) Kaliumcarbonat wurden in Dimethylformamid (6 ml) vorgelegt und mit 247 mg (1.617 mmol) Bromessigsäuremethylester versetzt. Nach 1.5 Stunden bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch filtriert und mittels präparativer HPLC gereinigt (AcetonitrikWasser (+0.05 % Ameisensäure) - Gradient). Es wurden 321 mg der Zielverbindung erhalten (52 % d. Th.). 500 mg (1.617 mmol) of Example 1 and 268 mg (1940 mmol) of potassium carbonate were initially charged in dimethylformamide (6 ml) and treated with 247 mg (1.617 mmol) of methyl bromoacetate. After 1.5 hours at room temperature, the reaction mixture was filtered and purified by preparative HPLC (acetonitrile-water (+0.05% formic acid) gradient). There were obtained 321 mg of the target compound (52% of theory).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.86 min; MS (ESIpos): m/z = 382 (M+H)+ LC-MS (Method 1): R t = 0.86 min; MS (ESIpos): m / z = 382 (M + H) +
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 3.71 (s, 3H), 4.94 (s, 2H), 5.76 (s, 2H), 6.54 (s, 2H), 7.12- 7.24 (m, 3H), 7.33-7.37 (m, 2H), 8.56 (dd, IH), 8.62 (dd, IH). Beispiel 22 'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 3.71 (s, 3H), 4.94 (s, 2H), 5.76 (s, 2H), 6.54 (s, 2H), 7.12- 7.24 (m, 3H ), 7.33-7.37 (m, 2H), 8.56 (dd, IH), 8.62 (dd, IH). Example 22
3-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-l,2,4-oxadiazol-5-carboxamid 3- [l- (2-fluorobenzyl) -lH-pyrazolo [3,4-b] pyridin-3-yl] -l, 2,4-oxadiazol-5-carboxamide
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100 mg (0.272 mmol) Beispiel I IA wurden in 5 ml Ammoniak (2.0 M in Ethanol) vorgelegt und anschliessend 20 Minuten bei 70°C in der Mikrowelle behandelt. Nach Abkühlen wurde ein Niederschlag abgesaugt, mit Ethanol nachgewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 92 mg der Zielverbindung erhalten (79 % d. Th.). LC-MS (Methode 1): Rt = 0.91 min; MS (ESIpos): m/z = 339 (M+H)+
Figure imgf000114_0002
100 mg (0.272 mmol) of Example I IA were presented in 5 ml of ammonia (2.0 M in ethanol) and then treated for 20 minutes at 70 ° C in the microwave. After cooling, a precipitate was filtered off, washed with ethanol and dried under high vacuum. 92 mg of the target compound were obtained (79% of theory). LC-MS (Method 1): R t = 0.91 min; MS (ESIpos): m / z = 339 (M + H) +
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 5.90 (s, 2H), 7.15-7.31 (m, 3H), 7.37 (m, 1H), 7.51 (dd, 1H), 8.47 (s br, 1H), 8.69 (dd, 1H), 8.77 (dd, 1H), 8.92 (s br, 1H). Ή NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 5.90 (s, 2H), 7.15-7.31 (m, 3H), 7.37 (m, 1H), 7.51 (dd, 1H), 8.47 (s br, 1H), 8.69 (dd, 1H), 8.77 (dd, 1H), 8.92 (s br, 1H).
Beispiel 23 Example 23
Ethyl- {4- [ 1 -(2-fluorbenzyl)- 1 H-pyrazolo [3 ,4-b]pyridin-3 -yl] - 1 H- 1 ,2,3 -triazol- 1 -yl} acetat Ethyl {4- [1- (2-fluorobenzyl) -1 H -pyrazolo [3,4-b] pyridin-3-yl] -1 H -1,3,3-triazol-1-yl} acetate
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Figure imgf000115_0001
1.00 g (3.980 mmol) Beispiel 7A, 4.78 ml (7.960 mmol) Azidoessigsäureethylester (25 % in Ethanol), 157 mg (0.796 mmol) Natriumascorbat und 69 mg (0.279 mmol) Kupfer-(II)-sulfat- Pentahydrat wurden in Wasser (20 ml) und Ethanol (10 ml) aufgenommen und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde vom Ethanol mittels Rotationsverdampfer entfernt und der sich bildende Niederschlag abgesaugt und mit Ethanol gewaschen. Es wurden 1.24 g der Zielverbindung erhalten (81 % d. Th.). 1.00 g (3.980 mmol) of Example 7A, 4.78 ml (7.960 mmol) of ethyl azidoacetate (25% in ethanol), 157 mg (0.796 mmol) of sodium ascorbate and 69 mg (0.279 mmol) of copper (II) sulfate pentahydrate were dissolved in water ( 20 ml) and ethanol (10 ml) and stirred overnight at room temperature. Thereafter, the ethanol was removed by means of a rotary evaporator and the precipitate formed was filtered off with suction and washed with ethanol. 1.24 g of the target compound were obtained (81% of theory).
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.03 min; MS (ESIpos): m/z = 381 (M+H)+ LC-MS (Method 1): R t = 1.03 min; MS (ESIpos): m / z = 381 (M + H) +
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.24 (t, 3H), 4.20 (q, 2H), 5.49 (s, 2H), 5.80 (s, 2H), 7.11- 7.23 (m, 3H), 7.34-7.41 (m, 2H), 8.67-8.72 (m, 3H). Beispiel 24 l-(2-Fluorbenzyl)-3-([l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-yl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 1.24 (t, 3H), 4.20 (q, 2H), 5.49 (s, 2H), 5.80 (s, 2H), 7.11- 7.23 (m, 3H ), 7.34-7.41 (m, 2H), 8.67-8.72 (m, 3H). Example 24 1- (2-Fluorobenzyl) -3- ([l, 2,4] triazolo [l, 5-a] pyridin-2-yl) -1H-pyrazolo [3,4-b] pyridine
Figure imgf000116_0001
Figure imgf000116_0001
100 mg (0.396 mmol) Beispiel 10A, 41 mg (0.436 mmol) 2-Aminopyridin, 72 mg (0.396 mmol) Kupfer-(II)-acetat, 4.6 mg (0.020 mmol) 3,4,7,8-Tetramethyl-l,10-phenanthrolin und 12.6 mg (0.040 mmol) Zinkiodid wurden in 1 ,2-Dichlorbenzol (3 ml) aufgenommen und über Nacht bei 130°C gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch filtriert und mittels präparativer HPLC gereinigt (AcetonitrikWasser (+0.05 % Ameisensäure) - Gradient). Es wurden 65 mg der Zielverbindung erhalten (48 % d. TL). 100 mg (0.396 mmol) of Example 10A, 41 mg (0.436 mmol) of 2-aminopyridine, 72 mg (0.396 mmol) of copper (II) acetate, 4.6 mg (0.020 mmol) of 3,4,7,8-tetramethyl-1 , 10-phenanthroline and 12.6 mg (0.040 mmol) of zinc iodide were taken up in 1,2-dichlorobenzene (3 ml) and stirred at 130 ° C overnight. The reaction mixture was filtered and purified by preparative HPLC (acetonitrile-water (+0.05% formic acid) gradient). There were obtained 65 mg of the target compound (48% of t.l.).
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.02 min; MS (ESIpos): m/z = 345 (M+H)+ LC-MS (Method 1): R t = 1.02 min; MS (ESIpos): m / z = 345 (M + H) +
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 5.87 (s, 2H), 7.17 (m, IH), 7.22-7.32 (m, 3H), 7.35-7.41 (: IH), 7.46 (dd, IH), 7.72-7.76 (m, IH), 7.92 (d, IH), 8.72 (dd, IH), 8.81 (dd, IH), 9.04 (d, IH). Ή NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 5.87 (s, 2H), 7.17 (m, IH), 7.22-7.32 (m, 3H), 7.35-7.41 (: IH), 7.46 (dd, IH), 7.72-7.76 (m, IH), 7.92 (d, IH), 8.72 (dd, IH), 8.81 (dd, IH), 9.04 (d, IH).
Beispiel 25 Example 25
2-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-6,7-dihydro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyrimidin- 5(4H)-on
Figure imgf000117_0001
2- [l- (2-fluorobenzyl) -lH-pyrazolo [3,4-b] pyridin-3-yl] -6,7-dihydro [l, 2,4] triazolo [l, 5-a] pyrimidine 5 (4H) -one
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100 mg (0.253 mmol) Beispiel 12A und 45 μΐ (0.303 mmol) l,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en wurden in DMSO (3 ml) aufgenommen und für 2 Stunden bei 100°C gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch mittels präparativer HPLC gereinigt (Acetonitril:Wasser (+0.05 % Ameisensäure) - Gradient). Es wurden 82 mg der Zielverbindung erhalten (89 % d. Th.). 100 mg (0.253 mmol) of Example 12A and 45 μΐ (0.303 mmol) of l, 8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene were taken up in DMSO (3 ml) and stirred for 2 hours at 100 ° C. Then the reaction mixture was purified by preparative HPLC (acetonitrile: water (+0.05% formic acid) gradient). 82 mg of the target compound were obtained (89% of theory).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.84 min; MS (ESIpos): m/z = 364 (M+H)+ LC-MS (Method 1): R t = 0.84 min; MS (ESIpos): m / z = 364 (M + H) +
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 2.94 (t, 2H), 4.36 (t, 2H), 5.79 (s, 2H), 7.15 (t, 1H), 7.20-7.25 (m, 2H), 7.33-7.40 (m, 2H), 8.57 (dd, 1H), 8.66 (dd, 1H), 11.55 (s, 1H). 'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 2.94 (t, 2H), 4.36 (t, 2H), 5.79 (s, 2H), 7.15 (t, 1H), 7.20-7.25 (m, 2H ), 7.33-7.40 (m, 2H), 8.57 (dd, 1H), 8.66 (dd, 1H), 11.55 (s, 1H).
Beispiel 26 3-(5-Cyclobutyl-lH-l,2,4-triazol-3-yl)-l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin Example 26 3- (5-Cyclobutyl-lH-l, 2,4-triazol-3-yl) -1- (2-fluorobenzyl) -1H-pyrazolo [3,4-b] pyridine
Figure imgf000117_0002
Figure imgf000117_0002
100 mg (0.327 mmol) Beispiel 4A, 1.00 ml (12.45 mmol) Cyanocyclobutan, 213 mg (0.654 mmol) Cäsiumcarbonat und 2.3 mg (0.016 mmol) Kupfer-(I)-bromid wurden in DMSO (3 ml) aufgenommen und über Nacht bei 120°C gerührt. Dann wurde filtriert und mittels präparativer HPLC gereinigt (Acetonitril:Wasser (+0.05 % Ameisensäure) - Gradient). Es wurden 75 mg der Zielverbindung erhalten (66 % d. Th.). 100 mg (0.327 mmol) of Example 4A, 1.00 ml (12.45 mmol) of cyanocyclobutane, 213 mg (0.654 mmol) of cesium carbonate and 2.3 mg (0.016 mmol) of copper (I) bromide were dissolved in DMSO (3 ml). taken up and stirred overnight at 120 ° C. It was then filtered and purified by preparative HPLC (acetonitrile: water (+0.05% formic acid) gradient). 75 mg of the target compound were obtained (66% of theory).
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.00 min; MS (ESIpos): m/z = 349 (M+H)+ Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.92-2.09 (m, 2H), 2.33-2.39 (m, 4H), 3.70 (m, 1H), 5.82 (s, 2H), 7.12-7.26 (m, 3H), 7.33-7.40 (m, 2H), 8.66-8.68 (m, 2H), 13.97 (s br, 1H). LC-MS (Method 1): R t = 1.00 min; MS (ESIpos): m / z = 349 (M + H) + Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 1.92-2.09 (m, 2H), 2.33-2.39 (m, 4H), 3.70 (m, 1H), 5.82 (s, 2H), 7.12-7.26 (m, 3H), 7.33-7.40 (m, 2H), 8.66-8.68 (m, 2H), 13.97 (s br, 1H).
Beispiel 27 Example 27
3-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-l-methyl-lH-l,2,4-triazol-5-carboxamid 3- [l- (2-fluorobenzyl) -lH-pyrazolo [3,4-b] pyridin-3-yl] -l-methyl-lH-l, 2,4-triazol-5-carboxamide
Figure imgf000118_0001
69 mg (0.181 mmol) Beispiel 13A wurden in 2.5 ml Ammoniak (2.0 M in Ethanol) vorgelegt und anschliessend 20 Minuten bei 70°C in der Mikrowelle behandelt. Anschliessend wurde nochmals 1 ml Ammoniak (2.0 M in Ethanol) zugegeben und 20 Minuten bei 70°C in der Mikrowelle erhitzt. Im Anschluss daran wurde noch mal 1 ml Ammoniak (2.0 M in Ethanol) zugegeben und für 1 Stunde unter Mikrowellenbestrahlung auf 70°C erhitzt. Nach Abkühlen wurde ein Niederschlag abgesaugt, mit Ethanol nachgewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 18 mg der Zielverbindung erhalten (29 % d. Th.).
Figure imgf000118_0001
69 mg (0.181 mmol) of Example 13A were initially charged in 2.5 ml of ammonia (2.0 M in ethanol) and then treated in the microwave at 70 ° C. for 20 minutes. Subsequently, another 1 ml of ammonia (2.0 M in ethanol) was added and heated for 20 minutes at 70 ° C in the microwave. Subsequently, 1 ml of ammonia (2.0 M in ethanol) was added again and heated to 70 ° C for 1 hour under microwave irradiation. After cooling, a precipitate was filtered off, washed with ethanol and dried under high vacuum. 18 mg of the target compound were obtained (29% of theory).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.92 min; MS (ESIpos): m/z = 352 (M+H)+ LC-MS (Method 1): R t = 0.92 min; MS (ESIpos): m / z = 352 (M + H) +
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 4.24 (s, 3H), 5.82 (s, 2H), 7.13-7.26 (m, 3H), 7.34-7.43 (m, 2H), 8.03 (s br, 1H), 8.42 (s br, 1H), 8.68 (dd, 1H), 8.85 (dd, 1H). Beispiel 28 l-(2-Fluorbenzyl)-3-(5-methyl-lH-l,2,4-triazol-3-yl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 4.24 (s, 3H), 5.82 (s, 2H), 7.13-7.26 (m, 3H), 7.34-7.43 (m, 2H), 8.03 (s br, 1H), 8.42 (s br, 1H), 8.68 (dd, 1H), 8.85 (dd, 1H). Example 28 1- (2-Fluorobenzyl) -3- (5-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl) -1H-pyrazolo [3,4-b] pyridine
Figure imgf000119_0001
Figure imgf000119_0001
100 mg (0.327 mmol) Beispiel 4A, 1.00 ml (24.602 mmol) Acetonitril, 213 mg (0.654 mmol) Cäsiumcarbonat und 2.3 mg (0.016 mmol) Kupfer-(I)-bromid wurden in DMSO (3 ml) aufgenommen und über Nacht bei 120°C gerührt. Dann wurde filtriert und mittels präparativer HPLC gereinigt (Acetonitril:Wasser (+0.05 % Ameisensäure) - Gradient). Es wurden 29 mg der Zielverbindung erhalten (29 % d. Th.). 100 mg (0.327 mmol) of Example 4A, 1.00 ml (24.602 mmol) of acetonitrile, 213 mg (0.654 mmol) of cesium carbonate and 2.3 mg (0.016 mmol) of copper (I) bromide were taken up in DMSO (3 ml) and overnight Stirred at 120 ° C. It was then filtered and purified by preparative HPLC (acetonitrile: water (+0.05% formic acid) gradient). 29 mg of the target compound were obtained (29% of theory).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.84 min; MS (ESIpos): m/z = 309 (M+H)+ LC-MS (Method 1): R t = 0.84 min; MS (ESIpos): m / z = 309 (M + H) +
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 2.44 (s, 3H), 5.81 (s, 2H), 7.12-7.25 (m, 3H), 7.34-7.39 (m, 2H), 8.64-8.66 (m, 2H), 13.98 (s br, 1H). Beispiel 29 'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 2.44 (s, 3H), 5.81 (s, 2H), 7.12-7.25 (m, 3H), 7.34-7.39 (m, 2H), 8.64-8.66 (m, 2H), 13.98 (s br, 1H). Example 29
2-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl] [l,2,4]triazolo[l,5-a]pyrimidin 2- [1- (2-fluorobenzyl) -1H-pyrazolo [3,4- b] pyridin-3-yl] [l, 2,4] triazolo [l, 5-a] pyrimidine
Figure imgf000119_0002
Figure imgf000119_0002
100 mg (0.396 mmol) Beispiel 10A, 41 mg (0.436 mmol) 2-Aminopyrimidin, 72 mg (0.396 mmol) Kupfer-(II)-acetat, 4.6 mg (0.020 mmol) 3,4,7,8-Tetramethyl-l,10-phenanthrolin und 12.6 mg (0.040 mmol) Zinkiodid wurden in 1 ,2-Dichlorbenzol (3 ml) aufgenommen und 5 Tage bei 130°C gerührt. Dann wurde filtriert und mittels präparativer HPLC gereinigt (Acetonitril:Wasser (+0.05 % Ameisensäure) - Gradient). Es wurden 8 mg der Zielverbindung erhalten (6 % d. Th.). 100 mg (0.396 mmol) of Example 10A, 41 mg (0.436 mmol) of 2-aminopyrimidine, 72 mg (0.396 mmol) of copper (II) acetate, 4.6 mg (0.020 mmol) of 3,4,7,8-tetramethyl-1 , 10-phenanthroline and 12.6 mg (0.040 mmol) of zinc iodide were taken up in 1,2-dichlorobenzene (3 ml) and at 130 ° C for 5 days touched. It was then filtered and purified by preparative HPLC (acetonitrile: water (+0.05% formic acid) gradient). 8 mg of the target compound were obtained (6% of theory).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.93 min; MS (ESIpos): m/z = 346 (M+H)+ LC-MS (Method 1): Rt = 0.93 min; MS (ESIpos): m / z = 346 (M + H) +
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 5.89 (s, 2H), 7.17 (m, 1H), 7.22-7.32 (m, 2H), 7.35-7.45 (m, 2H), 7.49 (dd, 1H), 8.73 (dd, 1H), 8.82 (dd, 1H), 8.94 (dd, 1H), 9.47 (dd, 1H). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 5.89 (s, 2H), 7.17 (m, 1H), 7.22-7.32 (m, 2H), 7.35-7.45 (m, 2H), 7.49 (dd, 1H), 8.73 (dd, 1H), 8.82 (dd, 1H), 8.94 (dd, 1H), 9.47 (dd, 1H).
Beispiel 30 Example 30
Ethyl-5-[l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-l,2,4-oxadiazol-3-carboxylat Ethyl-5- [l- (2-fluorobenzyl) -lH-pyrazolo [3,4-b] pyridin-3-yl] -l, 2,4-oxadiazole-3-carboxylate
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In DMF (25 mL) wurden 1.00 g (3.69 mmol) der Verbindung aus Beispiel 2A vorgelegt, anschließend 2.30 g (4.42 mmol) (Benzotriazol-l-yloxy)-tripyrrolidinophosphonium-hexafluoro- phosphat, 1.41 mL (8.11 mmol) Ν,Ν-Diisopropylethylamin sowie 536 mg (4.06 mmol) Ethyl-(2Z)- amino(hydroxyimino)acetat zugefügt und die Reaktionsmischung über Nacht bei RT gerührt. Anschließend wurde für 2h bei 120°C nachgerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf Wasser gegeben, der erhaltene Feststoff abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 1.00 g (72 % d. Th.) der gewünschten Verbindung als Feststoff. 1.00 g (3.69 mmol) of the compound from Example 2A were initially charged in DMF (25 mL), followed by 2.30 g (4.42 mmol) of (benzotriazol-1-yloxy) -tripyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate, 1.41 mL (8.11 mmol) Ν, Ν -Diisopropylethylamine and 536 mg (4.06 mmol) of ethyl (2Z) -amino (hydroxyimino) acetate were added and the reaction mixture was stirred at RT overnight. The mixture was then stirred for 2 h at 120 ° C. The reaction mixture was added to water, the solid obtained filtered off, washed with water and dried under high vacuum. This gave 1.00 g (72% of theory) of the desired compound as a solid.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.17 min LC-MS (Method 1): R t = 1.17 min
MS (ESIpos): m/z = 368 (M+H)+ MS (ESIpos): m / z = 368 (M + H) +
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.38 (t, 3H), 4.47 (q, 2H), 5.95 (s, 2H), 7.15 - 7.28 (m, 2H), 7.34 - 7.44 (m, 2H), 7.58 - 7.62 (m, 1H), 8.61 - 8.65 (m, 1H), 8.81 - 8.84 (m, 1H). Beispiel 31 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.38 (t, 3H), 4.47 (q, 2H), 5.95 (s, 2H), 7.15 - 7.28 (m, 2H), 7.34 - 7.44 (m, 2H), 7.58-7.62 (m, 1H), 8.61-8.65 (m, 1H), 8.81-8.84 (m, 1H). Example 31
5-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-l,2,4-oxadiazol-3-carboxamid
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5- [l- (2-fluorobenzyl) -lH-pyrazolo [3,4-b] pyridin-3-yl] -l, 2,4-oxadiazol-3-carboxamide
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Eine Mischung von 200 mg (0.54 mmol) der Verbindung aus Beispiel 30 in 2.0M ethanolischer Ammoniaklösung (5.0 mL) wurde für 30 min bei 70°C gerührt. Der entstandene Feststoff wurde ab filtriert, mit Ethanol gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 161 mg (85 % d. Th.) der gewünschten Verbindung als Feststoff. A mixture of 200 mg (0.54 mmol) of the compound from Example 30 in 2.0 M ethanolic ammonia solution (5.0 mL) was stirred for 30 min at 70 ° C. The resulting solid was filtered off, washed with ethanol and dried under high vacuum. 161 mg (85% of theory) of the desired compound were obtained as a solid.
LC-MS (Methode 2): Rt = 1.02 min LC-MS (Method 2): R t = 1.02 min
MS (ESIpos): m/z = 339 (M+H)+ MS (ESIpos): m / z = 339 (M + H) +
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 5.94 (s, 2H), 7.15 - 7.28 (m, 2H), 7.32 - 7.43 (m, 2H), 7.56 - 7.62 (m, 1H), 8.22 - 8.26 (m, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.77 - 8.84 (m, 2H). Beispiel 32 'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 5.94 (s, 2H), 7.15 - 7.28 (m, 2H), 7.32 - 7.43 (m, 2H), 7.56 - 7.62 (m, 1H), 8.22 - 8.26 (m, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.77 - 8.84 (m, 2H). Example 32
N-Ethyl-5-[l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-l,2,4-oxadiazol-3-carboxamid N-Ethyl-5- [l- (2-fluorobenzyl) -lH-pyrazolo [3,4-b] pyridin-3-yl] -l, 2,4-oxadiazol-3-carboxamide
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Eine Mischung von 200 mg (0.54 mmol) der Verbindung aus Beispiel 30 in 2.0M methanolischer Ethylaminlösung (5.0 mL) wurde für 30 min bei 70°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde eingeengt, der entstandene Feststoff abfiltriert, mit Ethanol gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 70 mg der gewünschten Verbindung als beigefarbenen Feststoff. Das Filtrat wurde ebenfalls eingeengt, der Rückstand in Ethanol gelöst und anschließend mit Wasser versetzt. Dabei fiel ein Feststoff aus, der abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Hochvakuum getrocknet wurde. Man erhielt weitere 79 mg der Titelverbindung. Gesamtausbeute: 149 mg (74 % d. TL).
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A mixture of 200 mg (0.54 mmol) of the compound from Example 30 in 2.0M methanolic ethylamine solution (5.0 mL) was stirred for 30 min at 70 ° C. The reaction mixture was concentrated, the resulting solid was filtered off, washed with ethanol and dried under high vacuum. 70 mg of the desired compound were obtained as a beige solid. The filtrate was also concentrated, the residue dissolved in ethanol and then treated with water. This precipitated a solid, which was filtered off, washed with water and dried under high vacuum. Another 79 mg of the title compound were obtained. Total yield: 149 mg (74% of theory).
LC-MS (Methode 2): Rt = 1.14 min MS (ESIpos): m/z = 367 (M+H)+ LC-MS (Method 2): R t = 1.14 min MS (ESIpos): m / z = 367 (M + H) +
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.16 (t, 3H), 3.29 - 3.38 (m, 2H), 5.94 (s, 2H), 7.16 - 7.28 (m, 2H), 7.33 - 7.44 (m, 2H), 7.58 - 7.63 (m, 1H), 8.76 - 8.84 (m, 2H), 9.16 - 9.22 (m, 1H). Ή NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 1.16 (t, 3H), 3.29-3.338 (m, 2H), 5.94 (s, 2H), 7.16-2.28 (m, 2H), 7.33-7.44 (m, 2H), 7.58-7.63 (m, 1H), 8.76-8.84 (m, 2H), 9.16-9.22 (m, 1H).
Beispiel 33 l-(2-Fluorbenzyl)-3-(3-isopropyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin Example 33 1- (2-Fluorobenzyl) -3- (3-isopropyl-l, 2,4-oxadiazol-5-yl) -1H-pyrazolo [3,4-b] pyridine
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In DMF (5.0 mL) wurden 200 mg (0.74 mmol) der Verbindung aus Beispiel 2A vorgelegt, anschließend 460 mg (0.89 mmol) (Benzotriazol-l-yloxy)-tripyrrolidinophosphonium-hexafluoro- phosphat, 0.28 mL (1.62 mmol) Ν,Ν-Diisopropylethylamin sowie 83 mg (0.8 mmol) (lZ)-N'- Hydroxy-2-methylpropanimidamid (Synthese beschrieben in WO 2005/121121) zugefügt und die Reaktionsmischung über Nacht bei RT gerührt. Anschließend wurde für 2h bei 120°C nachgerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf Wasser gegeben, der erhaltene Feststoff abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 218 mg (88 % d. Th.) der gewünschten Verbindung als Feststoff. LC-MS (Methode 2): Rt = 1.41 min 200 mg (0.74 mmol) of the compound from Example 2A were initially taken in DMF (5.0 mL), followed by 460 mg (0.89 mmol) of (benzotriazol-1-yloxy) -tripyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate, 0.28 mL (1.62 mmol) Ν, Ν -Diisopropylethylamine and 83 mg (0.8 mmol) of (lZ) -N'-hydroxy-2-methylpropanimidamid (synthesis described in WO 2005/121121) was added and the reaction mixture was stirred overnight at RT. The mixture was then stirred for 2 h at 120 ° C. The reaction mixture was added to water, the solid obtained filtered off, washed with water and dried under high vacuum. This gave 218 mg (88% of theory) of the desired compound as a solid. LC-MS (Method 2): R t = 1.41 min
MS (ESIpos): m/z = 338 (M+H)+ MS (ESIpos): m / z = 338 (M + H) +
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 1.35 (s, 3H), 1.37 (s, 3H), 3.16 - 3.25 (m, 1H), 5.92 (s, 2H), 7.14 - 7.20 (m, 1H), 7.21 - 7.33 (m, 2H), 7.36 - 7.42 (m, 1H), 7.54 - 7.58 (m, 1H), 8.61 - 8.65 (m, 1H), 8.78 - 8.81 (m, 1H). Ή NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 1.35 (s, 3H), 1.37 (s, 3H), 3.16-3.25 (m, 1H), 5.92 (s, 2H), 7.14-7.20 (m, 1H), 7.21-7.33 (m, 2H), 7.36-7.42 (m, 1H), 7.54-7.58 (m, 1H), 8.61-8.65 (m, 1H), 8.78-8.81 (m, 1H).
Beispiel 34 Example 34
2-[l -(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-4H-imidazo[l ,2-b] [l ,2,4]triazol-5(6H)-on 2- [1- (2-fluorobenzyl) -1H-pyrazolo [3,4-b] pyridin-3-yl] -4 H -imidazo [1,2-b] [1,2,4] triazole-5 (6H ) -one
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2.000 g (5.444 mmol) der Verbindung aus Beispiel 16A wurden in 100 ml DMF gelöst und mit 5.190 g (21.778 mmol) 3,3,3-Triethyl-l -(methoxycarbonyl)diazathian-3-ium-l -id-2,2-dioxid (Burgess-Reagenz) versetzt und 20 Min. bei 150 °C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionslösung am Rotationsverdampfer einengt und mittels päparativer HPLC gereinigt (Eluent: Methanol/Wasser, Gradient 30:70— »■ 90: 10). Es wurden 244 mg des Rohproduktes erhalten. Diese wurde erneut mittels präparativer HPLC gereiningt (Eluent: Wasser/Acetonitril/Wasser mit 1% Diethylamin, Gradient 90:5:5 — »■ 0:95:5). Es wurden 10 mg (0.5 % d. Th.) der Zielverbindung erhalten. 2,000 g (5,444 mmol) of the compound from Example 16A were dissolved in 100 ml of DMF and treated with 5,190 g (21,778 mmol) of 3,3,3-triethyl-1- (methoxycarbonyl) -diazathian-3-ium-1-id-2, 2-dioxide (Burgess reagent) and stirred at 150 ° C for 20 min. After cooling, the reaction solution was concentrated on a rotary evaporator and purified by päparativer HPLC (eluent: methanol / water, gradient 30: 70- »■ 90: 10). There were obtained 244 mg of the crude product. This was again purified by preparative HPLC (eluent: water / acetonitrile / water with 1% diethylamine, gradient 90: 5: 5 - > ■ 0: 95: 5). 10 mg (0.5% of theory) of the target compound were obtained.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.79 min; MS (ESIpos): m/z = 350 (M+H)+ !H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 4.83 (s, 2H), 5.81 (s, 2H), 7.12-7.25 (m, 3H), 7.33-7.40 (m, 2H), 8.61 (dd, 1H), 8.66 (dd, 1H), 12.06 (s br, 1H). Beispiel 35 LC-MS (Method 1): R t = 0.79 min; MS (ESIpos): m / z = 350 (M + H) + ! H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 4.83 (s, 2H), 5.81 (s, 2H), 7.12-7.25 (m, 3H), 7.33-7.40 (m, 2H), 8.61 (dd, 1H), 8.66 (dd, 1H), 12.06 (s br, 1H). Example 35
3-(6-Chlorimidazo[l ,2-a]pyridin-2-yl)-l -(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin 3- (6-Chloroimidazo [l, 2-a] pyridin-2-yl) -1- (2-fluorobenzyl) -1H-pyrazolo [3,4-b] pyridine
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50 mg (0.127 mmol) der Verbindung aus Beispiel 17A wurden in 5.00 ml Ethanol und 0.75 ml Essigsäure gelöst, tropfenweise mit einer Lösung aus 88 mg (1.273 mmol) Natriumnitrit in 1.50 ml Wasser versetzt und bei Raumtemperatur 1 h gerührt. Anschließend wurden 132 mg (1.273 mmol) Natriumhydrogensulfit gelöst in 2.00 ml Wasser addiert und 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach beendeter Reaktion wurde mit Dichlormethan extrahiert, die organische Phase mit Wasser gewaschen. Der Rückstand wurde in Essigsäureethylester aufgenommen und über Kieselgel filtriert. Das Filtrat wurde eingeengt und mittels präparativer HPLC gereinigt (Eluent: Methanol/Wasser, Gradient 30:70— »■ 90: 10). Es wurden 7.2 mg (14 % d. Th.) der Zielverbindung erhalten. 50 mg (0.127 mmol) of the compound from Example 17A were dissolved in 5.00 ml of ethanol and 0.75 ml of acetic acid, treated dropwise with a solution of 88 mg (1.273 mmol) of sodium nitrite in 1.50 ml of water and stirred at room temperature for 1 h. Subsequently, 132 mg (1.273 mmol) of sodium hydrogen sulfite dissolved in 2.00 ml of water were added and stirred for 2 h at room temperature. After the reaction was extracted with dichloromethane, the organic phase was washed with water. The residue was taken up in ethyl acetate and filtered through silica gel. The filtrate was concentrated and purified by preparative HPLC (eluent: methanol / water, gradient 30: 70-> 90:10). 7.2 mg (14% of theory) of the target compound were obtained.
LC-MS (Methode 2): Rt = 1.23 min; MS (ESIpos): m/z = 378 (M+H)+ LC-MS (Method 2): R t = 1.23 min; MS (ESIpos): m / z = 378 (M + H) +
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 5.81 (s, 2H), 7.12-7.16 (m, 1H), 7.19-7.26 (m, 2H), 7.33- 7.41 (m, 3H), 7.72 (d, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.65-8.67 (m, 1H), 8.82-8.85 (m, 2H). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 5.81 (s, 2H), 7.12-7.16 (m, 1H), 7.19-7.26 (m, 2H), 7.33-7.41 (m, 3H), 7.72 ( d, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.65-8.67 (m, 1H), 8.82-8.85 (m, 2H).
Beispiel 36 Example 36
4- {5-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-2H-tetrazol-2-yl}butansäure 4- {5- [1- (2-Fluorobenzyl) -1H-pyrazolo [3,4-b] pyridin-3-yl] -2H-tetrazol-2-yl} butanoic acid
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Figure imgf000125_0001
820 mg (2.150 mmol) der Verbindung aus Beispiel 20A werden in 15 ml N,N- Dimethylformamid/Pyridin gelöst (v/v= 2: 1) und mit 981 mg (2.580 mmol) N- [(Dimethylamino)(3H-[l,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-3-yloxy)methyliden]-N- methylmethanaminium-Hexafluorophosphat (HATU) sowie 213 mg (2.150 mmol) 2,2,2- Trifluorethanamin versetzt und 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde am Rotationsverdampfer eingeengt, der Rückstand in Essigsäureethylester aufgenommen und über Kieselgel filtriert. Da Filtart wurde am Rotationsverdampfer eingeengt und der der Rückstand mittels präparativer HPLC gereinigt (Eluent: Acetonitril/teri.-Butylmethylether, Verhältnis 50:50). Das so erhaltene Rohprodukt wurde in Essigsäureethylester/Cyclohexan (v/v = 1 : 1) gelöst und über Kieselgel filtriert. Es wurde mit Essigsäureethylester/Cyclohexan (v/v = 1 : 1) nachgewaschen, am Rotationsverdampfer eingeengt und der Rückstand mit Methanol verrührt. Es wurden 27 mg (3% d. Th.) der Zielverbindung erhalten. 820 mg (2,150 mmol) of the compound from Example 20A are dissolved in 15 ml of N, N-dimethylformamide / pyridine (v / v = 2: 1) and with 981 mg (2.580 mmol) of N- [(dimethylamino) (3H- l, 2,3] triazolo [4,5-b] pyridin-3-yloxy) methylidene] -N-methylmethanaminium hexafluorophosphate (HATU) and 213 mg (2,150 mmol) of 2,2,2-trifluoroethane added and for 2 h at Room temperature stirred. It was concentrated on a rotary evaporator, the residue taken up in ethyl acetate and filtered through silica gel. The Filtart was concentrated on a rotary evaporator and the residue was purified by preparative HPLC (eluent: acetonitrile / tert-butyl methyl ether, ratio 50:50). The crude product thus obtained was dissolved in ethyl acetate / cyclohexane (v / v = 1: 1) and filtered through silica gel. It was washed with ethyl acetate / cyclohexane (v / v = 1: 1), concentrated on a rotary evaporator and the residue was stirred with methanol. 27 mg (3% of theory) of the target compound were obtained.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.05 min; MS (ESIpos): m/z = 463 (M+H)+ Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.22-2.31 (m, 4H), 3.83-3.92 (m, 2H), 4.82 (t, 2H), 7.16 (t, 1H), 7.21-7.29 (m, 2H), 7.35-7.41 (m, 1H), 7.48 (dd, 1H), 8.54 (t, 1H), 8.66 (dd, 1H), 8.74 (dd, 1H). LC-MS (Method 1): R t = 1.05 min; MS (ESIpos): m / z = 463 (M + H) + Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 2.22-2.31 (m, 4H), 3.83-3.92 (m, 2H), 4.82 (t, 2H), 7.16 (t, 1H), 7.21-7.29 (m, 2H), 7.35-7.41 (m, 1H), 7.48 (dd, 1H), 8.54 (t, 1H), 8.66 (dd, 1H ), 8.74 (dd, 1H).
Beispiel 37 l-(2-Fluorbenzyl)-3-{5-[2-(propan-2-yloxy)ethyl]-lH-l,2,4-triazol-3-yl}-lH-pyrazolo[3,4- b]pyridin Example 37 1- (2-Fluorobenzyl) -3- {5- [2- (propan-2-yloxy) ethyl] -1H-1,2,4-triazol-3-yl} -1H-pyrazolo [3,4 - b] pyridine
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34 mg (0.3 mmol) 3-(Propan-2-yloxy)propan-3-carbonitril wurden in einem Vial eines 96er Zinsser Reaction-Blocks vorgelegt und mit einer Lösung von 30.6 mg (0.1 mmol) l-(2-Fluorbenzyl)-lH- pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carboximidamid-Hydrochlorid (Beispiel 4A) in 0.6 ml DMSO versetzt. Zu diesem Gemisch wurden 65 mg (0.2 mmol) Cäsiumcarbonat und 0.7 mg (0.005 mmol) Kupfer(I)iodid gegeben. Der Reaktionsblock wurde abgedeckt und bei 100 °C 24 h geschüttelt. Dann wurde abfiltriert und das Filtrat direkt via präparativer LC-MS nach foldgender Methode gereinigt: 34 mg (0.3 mmol) of 3- (propan-2-yloxy) propane-3-carbonitrile were placed in a vial of a 96er Zinsser reaction block and washed with a solution of 30.6 mg (0.1 mmol) of 1- (2-fluorobenzyl) -. lH-pyrazolo [3,4-b] pyridine-3-carboximidamide hydrochloride (Example 4A) in 0.6 ml of DMSO. To this mixture was added 65 mg (0.2 mmol) of cesium carbonate and 0.7 mg (0.005 mmol) of copper (I) iodide. The reaction block was covered and shaken at 100 ° C for 24 h. It was then filtered off and the filtrate was purified directly via preparative LC-MS according to the following method:
Instrument MS: Waters, Instrument HPLC: Waters (Säule Phenomenex Luna 5μ C18(2) 100A, AXIA Tech. 50 x 21.2 mm, Eluent A: Wasser + 0.05% Ameisensäure, Eluent B: Acetonitril (ULC) + 0.05% Ameisensäure, Gradient: 0.0 min 95%A - 0.15 min 95%A - 8.0 min 5%A - 9.0 min 5%A; Fluss: 40 ml/min; UV-Detektion: DAD; 210 - 400 nm). Instrument MS: Waters, Instrument HPLC: Waters (column Phenomenex Luna 5μ C18 (2) 100A, AXIA Tech 50 x 21.2 mm, eluent A: water + 0.05% formic acid, eluent B: acetonitrile (ULC) + 0.05% formic acid, gradient : 0.0 min 95% A - 0.15 min 95% A - 8.0 min 5% A - 9.0 min 5% A, flow: 40 ml / min, UV detection: DAD, 210 - 400 nm).
Die produkthaltigen Fraktionen wurden mittels Zentrifugaltrockner im Vakuum eingeengt. Der Rückstand der einzelnen Fraktionen wurde in je 0.6 ml DMSO gelöst und vereint. Anschließend wurde im Zentrifugaltrockner das Lösemittel vollständig abgedampft. Es wurden 7.4 mg (20% d. Th.) Zielprodukt erhalten. The product-containing fractions were concentrated by means of a centrifugal dryer in vacuo. The residue of the individual fractions was dissolved in 0.6 ml of DMSO and combined. Subsequently, the solvent was completely evaporated in a centrifugal dryer. 7.4 mg (20% of theory) of target product were obtained.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.18 min; MS (ESIpos): m/z = 381 (M+H)+, LC-MS (Method 3): R t = 1.18 min; MS (ESIpos): m / z = 381 (M + H) + ,
Beispiel 38 Example 38
5- {3-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-lH-l,2,4-triazol-5-yl}pyridin-2-amin 5- {3- [1- (2-fluorobenzyl) -1H-pyrazolo [3,4-b] pyridin-3-yl] -1H-1,2,4-triazol-5-yl} pyridin-2-amine
Figure imgf000127_0001
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60 mg (0.5 mmol) 6-Aminopyridin-3-carbonitril wurden in einem Vial eines 96er Zinsser Reaction-Blocks vorgelegt und mit einer Lösung von 30.6 mg (0.1 mmol) l-(2-Fluorbenzyl)-lH- pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carboximidamid-Hydrochlorid (Beispiel 4A) in 0.6 ml DMSO versetzt. Zu diesem Gemisch wurden 65 mg (0.2 mmol) Cäsiumcarbonat und 0.7 mg (0.005 mmol) Kupfer(I)bromid gegeben. Der Reaktionsblock wurde abgedeckt und bei 120 °C 2 Tage geschüttelt. Dann wurde abfiltriert und das Filtrat direkt via präparativer LC-MS nach Methode 4 oder Methode 5 gereinigt. Die produkthaltigen Fraktionen wurden mittels Zentrifugaltrockner im Vakuum eingeengt. Der Rückstand der einzelnen Fraktionen wurde in je 0.6 ml DMSO gelöst und vereint. Anschließend wurde im Zentrifugaltrockner das Lösemittel vollständig abgedampft. Es wurden 1.5 mg (4% d. Th.) Zielprodukt erhalten. 60 mg (0.5 mmol) of 6-aminopyridine-3-carbonitrile were placed in a vial of a 96er Zinsser reaction block and washed with a solution of 30.6 mg (0.1 mmol) of 1- (2-fluorobenzyl) -1-pyrazolo [3,4 -b] pyridine-3-carboximidamide hydrochloride (Example 4A) in 0.6 ml of DMSO. To this mixture was added 65 mg (0.2 mmol) of cesium carbonate and 0.7 mg (0.005 mmol) of copper (I) bromide. The reaction block was covered and shaken at 120 ° C for 2 days. It was then filtered off and the filtrate was purified directly via preparative LC-MS according to Method 4 or Method 5. The product-containing fractions were concentrated by means of a centrifugal dryer in vacuo. The residue of the individual fractions was dissolved in 0.6 ml of DMSO and combined. Subsequently, the solvent was completely evaporated in a centrifugal dryer. 1.5 mg (4% of theory) of target product were obtained.
LC-MS (Methode 3): Rt = 0.80 min; MS (ESIpos): m/z = 387 (M+H)+, LC-MS (Method 3): R t = 0.80 min; MS (ESIpos): m / z = 387 (M + H) + ,
Analog zu Beispiel 38 wurden die in Tabelle 1 aufgeführten Verbindungen hergestellt. Analogously to Example 38, the compounds listed in Table 1 were prepared.
Tabelle 1: Table 1:
Figure imgf000128_0001
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Figure imgf000130_0001
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Beispiel 47 Example 47
2-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-6,6-dimethyl-4H-imidazo[l,2- b][l,2,4]triazol-5(6H)-on
Figure imgf000131_0001
2- [1- (2-fluorobenzyl) -1H-pyrazolo [3,4-b] pyridin-3-yl] -6,6-dimethyl-4H-imidazo [1,2b] [l, 2,4 ] triazol-5 (6H) -one
Figure imgf000131_0001
639 mg (15.97 mmol) Natriumhydrid (60% Suspension in Mineralöl) wurden in 5 ml Dimethylformamid vorgelegt und mit 7.540 g (ca. 15.36 mmol, Reinheit 63%) der Verbindung aus Beispiel 1 gelöst in 100 ml Dimethylformamid bei 0°C tropfenweise innerhalb von 1 h versetzt. Es wurde 30 min bei 0°C gerührt und bei dieser Temperatur 2.780 g (15.36 mmol) Methyl-2-brom-2- methylpropanoat addiert. Es wurde 2 h bei 0°C und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde 3 h bei 50°C gerührt, 1.399 g (7.73 mmol) Methyl-2-brom-2-methylpropanoat zugegeben und weitere 2 h bei 50°C gerührt. Es wurden 300 mg (7.50 mmol) Natriumhydrid (60%> Suspension in Mineralöl) addiert und für 2 h bei 50°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser verrührt und zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die wässrige Phase wurde mit IN Salzsäure angesäuert, wobei sich ein Niederschlag bildete. Der Niederschlag wurde abgesaugt und mit Diethylether gewaschen. Der Rückstand wurde in Methanol und IN Natronlauge gelöst und mittels präparativer HPLC gereinigt (Eluent: Methanol/Wasser, Gradient 30:70 ->· 90: 10). Es wurden 1.17 g (20 % d. Th.) der Zielverbindung erhalten. 639 mg (15.97 mmol) of sodium hydride (60% suspension in mineral oil) were placed in 5 ml of dimethylformamide and 7.540 g (about 15.36 mmol, purity 63%) of the compound of Example 1 dissolved in 100 ml of dimethylformamide at 0 ° C dropwise within of 1 h. It was stirred for 30 min at 0 ° C and added at this temperature 2,780 g (15.36 mmol) of methyl 2-bromo-2-methylpropanoate. The mixture was stirred at 0 ° C. for 2 h and at room temperature overnight. The mixture was then stirred at 50 ° C for 3 h, added 1.399 g (7.73 mmol) of methyl 2-bromo-2-methylpropanoate and stirred at 50 ° C for a further 2 h. 300 mg (7.50 mmol) of sodium hydride (60% suspension in mineral oil) were added and the mixture was stirred at 50 ° C. for 2 h. After cooling, the reaction mixture was stirred with water and extracted twice with ethyl acetate. The aqueous phase was acidified with 1N hydrochloric acid, forming a precipitate. The precipitate was filtered off with suction and washed with diethyl ether. The residue was dissolved in methanol and in sodium hydroxide solution and purified by preparative HPLC (eluent: methanol / water, gradient 30:70 → 90:10). 1.17 g (20% of theory) of the target compound were obtained.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.97 min; MS (ESIpos): m/z = 378 (M+H)+ !H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 1.29 (s, 6H), 5.77 (s, 2H), 7.11-7.17 (m, 2H), 7.21-7.25 (m, 1H), 7.30-7.38 (m, 2H), 8.60 (dd, 1H), 8.68 (dd, 1H). LC-MS (Method 1): R t = 0.97 min; MS (ESIpos): m / z = 378 (M + H) + ! H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 1.29 (s, 6H), 5.77 (s, 2H), 7.11-7.17 (m, 2H), 7.21-7.25 (m, 1H), 7.30-7.38 ( m, 2H), 8.60 (dd, 1H), 8.68 (dd, 1H).
Beispiel 48 5-Fluor-l-(2-fluorbenzyl)-3-([l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-yl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin
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Example 48 5-Fluoro-1- (2-fluorobenzyl) -3 - [[l, 2,4] triazolo [l, 5-a] pyridin-2-yl) -1H-pyrazolo [3,4-b] pyridine
Figure imgf000132_0001
100 mg (0.370 mmol) Beispiel 27A, 38 mg (0.407 mmol) 2-Aminopyridin, 67 mg (0.370 mmol) Kupfer-(II)-acetat, 4.3 mg (0.019 mmol) 3,4,7,8-Tetramethyl-l,10-phenanthrolin und 11.8 mg (0.037 mmol) Zinkiodid wurden in 1 ,2-Dichlorbenzol (2.8 ml) aufgenommen und über Nacht bei 130°C gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch filtriert und mittels präparativer HPLC gereinigt (AcetonitrikWasser (+0.05 % Ameisensäure) - Gradient). Es wurden 40 mg der Zielverbindung in 91%-iger Reinheit erhalten (30 % d. TL). 100 mg (0.370 mmol) Example 27A, 38 mg (0.407 mmol) 2-aminopyridine, 67 mg (0.370 mmol) copper (II) acetate, 4.3 mg (0.019 mmol) 3,4,7,8-tetramethyl-1 , 10-phenanthroline and 11.8 mg (0.037 mmol) of zinc iodide were taken up in 1,2-dichlorobenzene (2.8 ml) and stirred at 130 ° C overnight. The reaction mixture was filtered and purified by preparative HPLC (acetonitrile-water (+0.05% formic acid) gradient). There was obtained 40 mg of the target compound in 91% purity (30% of theory).
LC-MS (Methode 1): R* = 1.07 min; MS (ESIpos): m/z = 363 (M+H)+ LC-MS (Method 1): R * = 1.07 min; MS (ESIpos): m / z = 363 (M + H) +
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 5.86 (s, 2H), 7.17-7.42 (m, 5H), 7.73-7.77 (m, 1H), 7.91 (d, 1H), 8.51 (dd, 1H), 8.79 (m, 1H), 9.03 (d, 1H). Ή NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 5.86 (s, 2H), 7.17-7.42 (m, 5H), 7.73-7.77 (m, 1H), 7.91 (d, 1H), 8.51 (dd, 1H), 8.79 (m, 1H), 9.03 (d, 1H).
B. Bewertung der pharmakologischen Wirksamkeit B. Evaluation of Pharmacological Activity
Die pharmakologische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann in folgenden Assays gezeigt werden: The pharmacological activity of the compounds according to the invention can be demonstrated in the following assays:
B-l . Gefäßrelaxierende Wirkung in vitro Kaninchen werden durch Nackenschlag betäubt und entblutet. Die Aorta wird entnommen, von anhaftendem Gewebe befreit, in 1.5 mm breite Ringe geteilt und einzeln unter einer Vorspannung in 5 ml-Organbäder mit 37°C warmer, Carbogen-begaster Krebs-Henseleit-Lösung folgender Zusammensetzung gebracht (jeweils mM): Natriumchlorid: 119; Kaliumchlorid: 4.8; Calciumchlorid- Dihydrat: 1 ; Magnesiumsulfat-Heptahydrat: 1.4; Kaliumdihydrogenphosphat: 1.2; Natriumhydrogencarbonat: 25; Glucose: 10. Die Kontraktionskraft wird mit Statham UC2-Zellen erfasst, verstärkt und über A/D-Wandler (DAS-1802 HC, Keithley Instruments München) digitalisiert sowie parallel auf Linienschreiber registriert. Zur Erzeugung einer Kontraktion wird Phenylephrin dem Bad kumulativ in ansteigender Konzentration zugesetzt. Nach mehreren Kontrollzyklen wird die zu untersuchende Substanz in jedem weiteren Durchgang in jeweils steigender Dosierung zugesetzt und die Höhe der Kontraktion mit der Höhe der im letzten Vordurchgang erreichten Kontraktion verglichen. Daraus wird die Konzentration errechnet, die erforderlich ist, um die Höhe des Kontrollwertes um 50% zu reduzieren (ICso-Wert). Das Standardapplikationsvolumen beträgt 5 μΐ, der DMSO-Anteil in der Badlösung entspricht 0.1%. B-l. Vessel-relaxing effect in vitro Rabbits are anesthetized by the stroke of the neck and bled to death. The aorta is harvested, detached from adherent tissue, divided into 1.5 mm wide rings and placed individually under bias in 5 ml organ baths with 37 ° C warm, carbogen-fumed Krebs-Henseleit solution of the following composition (in each case mM): Sodium chloride: 119; Potassium chloride: 4.8; Calcium chloride dihydrate: 1; Magnesium sulfate heptahydrate: 1.4; Potassium dihydrogen phosphate: 1.2; Sodium hydrogencarbonate: 25; Glucose: 10. The force of contraction is detected with Statham UC2 cells, amplified and digitized via A / D converters (DAS-1802 HC, Keithley Instruments Munich) and registered in parallel on chart recorders. To create a contraction, phenylephrine is added cumulatively to the bath in increasing concentration. After several control cycles, the substance to be examined is added in each subsequent course in increasing dosages and the height of the contraction is compared with the height of the contraction achieved in the last predistortion. This is used to calculate the concentration required to reduce the level of the control value by 50% (IC50 value). The standard application volume is 5 μΐ, the DMSO content in the bath solution corresponds to 0.1%.
Repräsentative ICso-Werte für die erfindungsgemäßen Verbindungen sind in der nachstehenden Tabelle (Tabelle 2) wiedergegeben: Representative IC 50 values for the compounds according to the invention are given in the table below (Table 2):
Tabelle 2 Table 2
Beispiel Nr. IC50 [nM] Example No. IC 50 [nM]
2 252 2 252
3 940 3 940
4 91 4 91
9 445 9,445
10 160 Beispiel Nr. IC50 [nM] 10 160 Example No. IC 50 [nM]
14 678 14,678
18 309 18 309
20 629 20 629
24 167 24 167
28 321 28 321
31 1190 31 1190
47 239 47 239
B-2. Wirkung an rekombinanter Guanylatcyclase-Reporterzelllinie B-2. Effect on recombinant guanylate cyclase reporter cell line
Die zelluläre Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird an einer rekombinanten Guanylatcyclase-Reporterzelllinie, wie in F. Wunder et al., Anal. Biochem. 339. 104-112 (2005) beschrieben, bestimmt. The cellular activity of the compounds of this invention is measured on a recombinant guanylate cyclase reporter cell line as described in F. Wunder et al., Anal. Biochem. 339. 104-112 (2005).
Repräsentative Werte (MEC = minimal effektive Konzentration) für die erfindungsgemäßen Verbindungen sind in der nachstehenden Tabelle (Tabelle 3) wiedergegeben: Representative values (MEC = minimum effective concentration) for the compounds according to the invention are given in the table below (Table 3):
Tabelle 3 Table 3
Beispiel Nr. MEC [μΜ] Beispiel Nr. MEC [μΜ]Example No. MEC [μΜ] Example No. MEC [μΜ]
1 0.1 18 0.31 0.1 18 0.3
2 0.3 19 0.32 0.3 19 0.3
3 0.3 20 0.33 0.3 20 0.3
4 0.03 21 0.34 0.03 21 0.3
5 0.1 22 1.05 0.1 22 1.0
6 0.03 23 1.06 0.03 23 1.0
9 0.1 24 0.39 0.1 24 0.3
10 0.1 25 0.110 0.1 25 0.1
11 0.1 26 0.111 0.1 26 0.1
12 3.0 27 0.312 3.0 27 0.3
13 1.0 28 0.313 1.0 28 0.3
14 0.3 29 1.014 0.3 29 1.0
15 0.3 30 3.015 0.3 30 3.0
16 0.1 31 1.016 0.1 31 1.0
17 3.0 32 1.0 Beispiel Nr. MEC [μΜ] Beispiel Nr. MEC [μΜ] 17 3.0 32 1.0 Example No. MEC [μΜ] Example No. MEC [μΜ]
33 1.0 1 33 1.0 1
41  41
34 1.0 1 34 1.0 1
42  42
35 0.1 1 35 0.1 1
43  43
36 1.0 1 36 1.0 1
44  44
1 1 1 1
37 45  37 45
1 1 1 1
38 46  38 46
1 47 0.3 1 47 0.3
39  39
1 48 0.3 1 48 0.3
40  40
B-3. Radiotelemetrische Blutdruckmessung an wachen, spontan hypertensiven Ratten B-3. Radiotelemetric blood pressure measurement on awake, spontaneously hypertensive rats
Für die im Folgenden beschriebene Blutdruckmessung an wachen Ratten wird ein im Handel erhältliches Telemetriesystem der Firma DATA SCIENCES INTERNATIONAL DSI, USA eingesetzt. A commercially available telemetry system from DATA SCIENCES INTERNATIONAL DSI, USA is used for the blood pressure measurement on awake rats described below.
Das System besteht aus 3 Hauptkomponenten: Implantierbare Sender (Physiotel® Telemetrietransmitter) The system consists of 3 main components: Implantable Transmitters (Physiotel® Telemetry Transmitter)
Empfänger (Physiotel® Receiver), die über einen Multiplexer (DSI Data Exchange Matrix ) mit einem Receiver (Physiotel® Receiver), which is connected via a multiplexer (DSI Data Exchange Matrix) with a
Datenakquisitionscomputer verbunden sind. Die Telemetrieanlage ermöglicht eine kontinuierliche Erfassung von Blutdruck Herzfrequenz und Körperbewegung an wachen Tieren in ihrem gewohnten Lebensraum. Data acquisition computer are connected. The telemetry system allows a continuous recording of blood pressure heart rate and body movement on awake animals in their habitual habitat.
Tiermaterial animal material
Die Untersuchungen werden an ausgewachsenen weiblichen spontan hypertensiven Ratten (SHR Okamoto) mit einem Körpergewicht von >200 g durchgeführt. SHR/NCrl von Okamoto Kyoto School of Medicine, 1963 wurden aus männlichen Wistar Kyoto Ratten mit stark erhöhtem Blutdruck und weiblichen mit leicht erhöhtem Blutdruck gekreuzt und in der Fl 3 an die U.S. National Institutes of Health abgegeben. The investigations are carried out on adult female spontaneously hypertensive rats (SHR Okamoto) with a body weight of> 200 g. SHR / NCrl from Okamoto Kyoto School of Medicine, 1963 were crossed out of male Wistar Kyoto rats with high blood pressure and female with slightly elevated blood pressure, and in Fl 3 with U.S. Patent No. 4,806,014. National Institutes of Health.
Die Versuchstiere werden nach Senderimplantation einzeln in Makroion - Käfigen Typ 3 gehalten. Sie haben freien Zugang zu Standardfutter und Wasser. The experimental animals are kept individually in macroion cages type 3 after transmitter implantation. You have free access to standard food and water.
Der Tag - Nacht - Rhythmus im Versuchslabor wird per Raumbeleuchtung um 6:00 Uhr morgens und um 19:00 Uhr abends gewechselt. The day - night rhythm in the experimental laboratory is changed by room lighting at 6:00 in the morning and at 19:00 in the evening.
Senderimplantation transmitter implantation
Die eingesetzten Telemetriesender TAH PA - C40 werden den Versuchstieren mindestens 14 Tage vor dem ersten Versuchseinsatz unter aseptischen Bedingungen chirurgisch implantiert. Die so instrumentierten Tiere sind nach Abheilen der Wunde und Einwachsen des Implantats wiederholt einsetzbar. The TAH PA - C40 telemetry transmitters are surgically implanted into the experimental animals under aseptic conditions at least 14 days before the first trial. The animals so instrumented are repeatedly used after healing of the wound and ingrowth of the implant.
Zur Implantation werden die nüchternen Tiere mit Pentobabital (Nembutal, Sanofi: 50mg/kg i.p. ) narkotisiert und an der Bauchseite weiträumig rasiert und desinfiziert. Nach Eröffnung des Bauchraumes entlang der Linea alba wird der flüssigkeitsgefüllte Meßkatheter des Systems oberhalb der Bifurcation nach cranial in die Aorta descendens eingesetzt und mit Gewebekleber (VetBonD TM, 3M) befestigt. Das Sendergehäuse wird intraperitoneal an der Bauchwandmuskulatur fixiert und die Wunde wird schichtweise verschlossen. For implantation, the fasting animals are anesthetized with pentobabital (Nembutal, Sanofi: 50 mg / kg i.p.) and shaved and disinfected on the ventral side. After opening the abdominal cavity along the alba line, the system's fluid-filled measuring catheter above the bifurcation is inserted cranially into the descending aorta and secured with tissue adhesive (VetBonD ™, 3M). The transmitter housing is fixed intraperitoneally to the abdominal wall musculature and the wound is closed in layers.
Postoperativ wird zur Infektionsprophylaxe ein Antibiotikum verabreicht (Tardomyocel COMP Bayer 1ml/kg s.c.) Postoperatively, an antibiotic is administered for infection prevention (Tardomyocel COMP Bayer 1ml / kg s.c.)
Substanzen und Lösungen Substances and solutions
Wenn nicht anders beschrieben werden die zu untersuchenden Substanzen jeweils einer Gruppe von Tieren (n = 6 ) per Schlundsonde oral verabreicht. Entsprechend einem Applikationsvolumen von 5 ml/kg Körpergewicht werden die Testsubstanzen in geeigneten Lösungsmittelgemischen gelöst oder in 0.5 %-iger Tylose suspendiert. Eine Lösungsmittel- behandelte Gruppe von Tieren wird als Kontrolle eingesetzt. Versuchsablauf Unless otherwise described, the substances to be tested are each administered orally to a group of animals (n = 6) by gavage. According to an application volume of 5 ml / kg body weight, the test substances are dissolved in suitable solvent mixtures or suspended in 0.5% Tylose. A solvent-treated group of animals is used as a control. experimental procedure
Die vorhandene Telemetrie - Meßeinrichtung ist für 24 Tiere konfiguriert. Jeder Versuch wird unter einer Versuchsnummer registiert (VJahr Monat Tag). Den in der Anlage lebenden instrumentierten Ratten ist jeweils eine eigene Empfangsantenne zugeordnet (1010 Receiver, DSI ). The existing telemetry measuring device is configured for 24 animals. Each trial is registered under a trial number (VYear month day). The instrumented rats living in the plant each have their own receiving antenna (1010 receivers, DSI).
Die implantierten Sender sind über einen eingebauten Magnetschalter von außen aktivierbar. Sie werden bei Versuchsvorlauf auf Sendung geschaltet. Die ausgestrahlten Signale können durch ein Datenakquisitionssystem (Dataquest TM A.R.T. for WINDOWS, DSI ) online erfasst und entsprechend aufgearbeitet werden. Die Ablage der Daten erfolgt jeweils in einem hierfür eröffneten Ordner der die Versuchsnummer trägt. The implanted transmitters can be activated externally via a built-in magnetic switch. They will be put on the air during the trial run. The emitted signals can be recorded online by a data acquisition system (Dataquest ™ A.R.T. for Windows, DSI) and processed accordingly. The storage of the data takes place in each case in a folder opened for this purpose which carries the test number.
Im Standardablauf werden über je 10 Sekunden Dauer gemessen: In the standard procedure, duration is measured over 10 seconds:
Systolischer Blutdruck (SBP) Systolic blood pressure (SBP)
Diastolischer Blutdruck (DBP) Arterieller Mitteldruck (MAP) Diastolic blood pressure (DBP) Mean arterial pressure (MAP)
Herzfrequenz (HR) Heart rate (HR)
Aktivität (ACT). Activity (ACT).
Die Messwerterfassung wird rechnergesteuert in 5 Minuten Abständen wiederholt. Die als Absolutwert erhobenen Quelldaten werden im Diagramm mit dem aktuell gemessenen Barometerdruck (Ambient Pressure Reference Monitor; APR-1) korrigiert und in Einzeldaten abgelegt. Weitere technische Details sind der umfangreichen Dokumentation der Herstellerfirma (DSI) zu entnehmen. The measured value acquisition is repeated computer-controlled in 5-minute intervals. The absolute value of the source data is corrected in the diagram with the currently measured barometric pressure (Ambient Pressure Reference Monitor, APR-1) and stored in individual data. Further technical details can be found in the extensive documentation of the manufacturer (DSI).
Wenn nicht anders beschrieben erfolgt die Verabreichung der Prüfsubstanzen am Versuchstag um 9.00 Uhr. Im Anschluss an die Applikation werden die oben beschriebenen Parameter 24 Stunden gemessen. Unless otherwise stated, the administration of the test substances will take place at 9 o'clock on the day of the experiment. Following the application, the parameters described above are measured for 24 hours.
Auswertung evaluation
Nach Versuchsende werden die erhobenen Einzeldaten mit der Analysis-Software (DATAQUEST TM A. R.T. TM ANALYSIS) sortiert. Als Leerwert werden hier 2 Stunden vor Applikation angenommen, so dass der selektierte Datensatz den Zeitraum von 7:00 Uhr am Versuchstag bis 9:00 Uhr am Folgetag umfasst. After the end of the test, the collected individual data are sorted with the analysis software (DATAQUEST TM ART TM ANALYSIS). The blank will be here 2 hours before application assuming that the selected record comprises the period from 7:00 on the trial day to 9:00 on the following day.
Die Daten werden über eine voreinstellbare Zeit durch Mittelwertbestimmung geglättet (15 Minuten Average) und als Textdatei auf einen Datenträger übertragen. Die so vorsortierten und komprimierten Messwerte werden in Excel- Vorlagen übertragen und tabellarisch dargestellt. Die Ablage der erhobenen Daten erfolgt pro Versuchstag in einem eigenen Ordner, der die Versuchsnummer trägt. Ergebnisse und Versuchsprotokolle werden in Papierform nach Nummern sortiert in Ordnern abgelegt. The data is smoothed over a presettable time by averaging (15 minutes average) and transferred as a text file to a disk. The presorted and compressed measured values are transferred to Excel templates and displayed in tabular form. The filing of the collected data takes place per experiment day in a separate folder that bears the test number. Results and test reports are sorted in folders and sorted by paper.
Literatur Klaus Witte, Kai Hu, Johanna Swiatek, Claudia Müssig, Georg Ertl and Björn Lemmer: Experimental heart failure in rats: effects on cardiovascular circadian rhythms and on myocardial ß-adrenergic signaling. Cardiovasc Res 47 (2): 203-405, 2000; Kozo Okamoto: Spontaneous hypertension in rats. Int Rev Exp Pathol 7: 227- 270, 1969; Maarten van den Buuse: Circadian Rhythms of Blood Pressure, Heart Rate, and Locomotor Activity in Spontaneously Hypertensive Rats as Measured With Radio-Telemetry. Physiology & Behavior 55(4): 783-787, 1994 Klaus Witte, Kai Hu, Johanna Swiatek, Claudia Muessig, Georg Ertl and Björn Lemmer: Experimental heart failure in rats: effects on cardiovascular circadian rhythms and on myocardial beta-adrenergic signaling. Cardiovasc Res 47 (2): 203-405, 2000; Kozo Okamoto: Spontaneous hypertension in rats. Int Rev. Exp Pathol 7: 227-270, 1969; Maarten van den Buuse: Circadian Rhythms of Blood Pressure, Heart Rate, and Locomotor Activity in Spontaneously Hypertensive Rats as Measured with Radio Telemetry. Physiology & Behavior 55 (4): 783-787, 1994
C. Ausführungsbeispiele für pharmazeutische Zusammensetzungen C. Embodiments of Pharmaceutical Compositions
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können folgendermaßen in pharmazeutische Zubereitungen überführt werden: The compounds according to the invention can be converted into pharmaceutical preparations as follows:
Tablette: Zusammensetzung: Tablet: composition:
100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 50 mg Lactose (Monohydrat), 50 mg Maisstärke (nativ), 10 mg Polyvinylpyrrolidon (PVP 25) (Fa. BASF, Ludwigshafen, Deutschland) und 2 mg Magnesiumstearat. 100 mg of the compound according to the invention, 50 mg of lactose (monohydrate), 50 mg of corn starch (native), 10 mg of polyvinylpyrrolidone (PVP 25) (BASF, Ludwigshafen, Germany) and 2 mg of magnesium stearate.
Tablettengewicht 212 mg. Durchmesser 8 mm, Wölbungsradius 12 mm. Herstellung: Tablet weight 212 mg. Diameter 8 mm, radius of curvature 12 mm. production:
Die Mischung aus erfindungsgemäßer Verbindung, Lactose und Stärke wird mit einer 5%-igen Lösung (m/m) des PVPs in Wasser granuliert. Das Granulat wird nach dem Trocknen mit dem Magnesiumstearat 5 Minuten gemischt. Diese Mischung wird mit einer üblichen Tablettenpresse verpresst (Format der Tablette siehe oben). Als Richtwert für die Verpressung wird eine Presskraft von 15 kN verwendet. The mixture of compound of the invention, lactose and starch is granulated with a 5% solution (m / m) of the PVP in water. The granules are mixed after drying with the magnesium stearate for 5 minutes. This mixture is compressed with a conventional tablet press (for the tablet format see above). As a guideline for the compression, a pressing force of 15 kN is used.
Oral applizierbare Suspension: Orally administrable suspension:
Zusammensetzung: Composition:
1000 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 1000 mg Ethanol (96%), 400 mg Rhodigel® (Xanthan gum der Firma FMC, Pennsylvania, USA) und 99 g Wasser. Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 10 ml orale Suspension. 1000 mg of the compound of the invention, 1000 mg of ethanol (96%), 400 mg of Rhodigel ® (xanthan gum of the firm FMC, Pennsylvania, USA) and 99 g of water. A single dose of 100 mg of the compound of the invention corresponds to 10 ml of oral suspension.
Herstellung: production:
Das Rhodigel wird in Ethanol suspendiert, die erfindungsgemäße Verbindung wird der Suspension zugefügt. Unter Rühren erfolgt die Zugabe des Wassers. Bis zum Abschluß der Quellung des Rhodigels wird ca. 6 h gerührt. Oral applizierbare Lösung: The rhodigel is suspended in ethanol, the compound according to the invention is added to the suspension. While stirring, the addition of water. Until the completion of the swelling of Rhodigels is stirred for about 6 h. Orally administrable solution:
Zusammensetzung: Composition:
500 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 2.5 g Polysorbat und 97 g Polyethylenglycol 400. Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 20 g orale Lösung. Herstellung: 500 mg of the compound according to the invention, 2.5 g of polysorbate and 97 g of polyethylene glycol 400. A single dose of 100 mg of the compound according to the invention correspond to 20 g of oral solution. production:
Die erfindungsgemäße Verbindung wird in der Mischung aus Polyethylenglycol und Polysorbat unter Rühren suspendiert. Der Rührvorgang wird bis zur vollständigen Auflösung der erfindungsgemäßen Verbindung fortgesetzt. i.v. -Lösung: Die erfindungsgemäße Verbindung wird in einer Konzentration unterhalb der Sättigungslöslichkeit in einem physiologisch verträglichen Lösungsmittel (z.B. isotonische Kochsalzlösung, Glucose- lösung 5% und/oder PEG 400-Lösung 30%) gelöst. Die Lösung wird steril filtriert und in sterile und pyrogenfreie Injektionsbehältnisse abgefüllt. The compound of the invention is suspended in the mixture of polyethylene glycol and polysorbate with stirring. The stirring is continued until complete dissolution of the compound according to the invention. iv Solution: The compound of the present invention is dissolved in a concentration below the saturation solubility in a physiologically acceptable solvent (e.g., isotonic saline, glucose solution 5% and / or PEG 400 solution 30%). The solution is sterile filtered and filled into sterile and pyrogen-free injection containers.

Claims

Patentansprüche claims
1. Verbindung der Formel (I)  1. Compound of formula (I)
Figure imgf000142_0001
Figure imgf000142_0001
in welcher  in which
für eine Gruppe der Formel  for a group of the formula
Figure imgf000142_0002
Figure imgf000142_0002
Figure imgf000142_0003
steht, wobei
Figure imgf000142_0003
stands, where
# für die Anknüpfstelle an das Pyrazolopyridin steht, # represents the point of attachment to the pyrazolopyridine,
A1, A2 und A3 unabhängig voneinander jeweils für O oder S stehen,A 1 , A 2 and A 3 are each independently O or S,
D1, D2, D3 und D4 unabhängig voneinander jeweils für CR13 oder N stehen, worin D 1 , D 2 , D 3 and D 4 are each independently CR 13 or N, wherein
R13 für Wasserstoff, Halogen oder (Ci-C i)-Alkyl steht, mit der Maßgabe, dass maximal zwei der Gruppen D1, D2, D3 und D4 für N stehen, E1, E2, E3 und E4 unabhängig voneinander jeweils für CR14 oder N stehen, worin R 13 is hydrogen, halogen or (Ci-C i) -alkyl, with the proviso that a maximum of two of the groups D 1 , D 2 , D 3 and D 4 are N, E 1 , E 2 , E 3 and E 4 are each independently CR 14 or N wherein
R14 für Wasserstoff, Halogen oder (Ci-C4)-Alkyl steht, mit der Maßgabe, dass maximal zwei der Gruppen E1, E2, E3 und E4 für N stehen, G für C=0 oder S02 steht, R 14 is hydrogen, halogen or (C 1 -C 4 ) -alkyl, with the proviso that a maximum of two of the groups E 1 , E 2 , E 3 and E 4 is N, G is C = 0 or S0 2 .
L für eine Gruppe *-CR15AR15B-(CR16AR16B)P-** steht, worin L is a group * -CR 15A R 15B, - (CR 16A R 16B) P - ** is wherein
* für die Anknüpfstelle an die Gruppe G steht, ** für die Anknüpfstelle an den Triazolring steht, p für eine Zahl 0, 1 oder 2 steht, * represents the point of attachment to the group G, ** represents the point of attachment to the triazole ring, p stands for a number 0, 1 or 2,
R15A für Wasserstoff, Fluor, (Ci-C i)-Alkyl oder Hydroxy steht, R15B für Wasserstoff, Fluor, (Ci-C i)-Alkyl oder Trifluormethyl steht, oder R 15A is hydrogen, fluorine, (Ci-C i) -alkyl or hydroxy, R 15B is hydrogen, fluorine, (Ci-C i) -alkyl or trifluoromethyl, or
R15A und R15B zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Oxo-Gruppe, einen 3- bis 6-gliedrigen Carbocyclus oder einen 4- bis 6-gliedrigen Heterocyclus bilden, R 15A and R 15B together with the carbon atom to which they are attached form an oxo group, a 3- to 6-membered carbocycle or a 4- to 6-membered heterocycle,
R16A für Wasserstoff, Fluor, (Ci-C i)-Alkyl oder Hydroxy steht, R 16A is hydrogen, fluorine, (Ci-C i) -alkyl or hydroxy,
R16B für Wasserstoff, Fluor, (Ci-C4)-Alkyl oder Trifluormethyl steht, R 16B is hydrogen, fluorine, (C 1 -C 4 ) -alkyl or trifluoromethyl,
R3 für (Ci-C6)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, Amino, Aminocarbonyl, 4- bis 7- gliedriges Heterocyclyl, Phenyl oder Pyridyl steht, worin (Ci-C6)-Alkyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Difluormethyl, Trifluormethyl, (C3- C7)-Cycloalkyl, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, (Ci-C4)-Alkoxy, Hydroxycarbonyl, (Ci-C4)-Alkoxycarbonyl, (Ci-C4)-Alkoxycarbonyl- amino, (Ci-C4)-Alkoxycarbonyl-(Ci-C4)-alkylamino, Amino, Mono- (Ci-C4)-alkylamino, Di-(Ci-C4)-alkylamino, Aminocarbonyl, Mono-(Ci- C4)-alkylaminocarbonyl, Di-(Ci-C4)-alkylaminocarbonyl, (C1-C4)- Alkylsulfonyl, (Ci-C4)-Alkylsulfonylamino, Aminosulfonyl, Mono- (Ci-C4)-alkylaminosulfonyl, Di-(Ci-C4)-alkylaminosulfonyl und 4- bis 7- gliedriges Heterocyclyl substituiert sein kann, worin 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl seinerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Difluormethyl, Trifluormethyl, Hydroxy, Oxo, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, (Ci-C4)-Alkoxy, Hydroxycarbonyl und (Ci-C4)-Alkoxycarbonyl substituiert sein kann, worin 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Difluormethyl, Trifluormethyl, Hydroxy, Oxo, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, (C1-C4)- Alkoxy, (Ci-C4)-Alkylcarbonyl, Hydroxycarbonyl und (C1-C4)- Alkoxycarbonyl substituiert sein kann, und worin Phenyl und Pyridyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, (Ci-C6)-Alkyl, Amino und Hydroxymethyl substituiert sein können, für Wasserstoff, (Ci-C4)-Alkyl oder Benzyl steht, worin (Ci-C4)-Alkyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Difluormethyl, Trifluormethyl, (C3- Cv)-Cycloalkyl, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, (Ci-C4)-Alkoxy, Hydroxycarbonyl, (C 1 -C4)-Alkoxycarbonyl, (C 1 -C4)-Alkoxycarbonyl- amino, (Ci-C4)-Alkoxycarbonyl-(Ci-C4)-alkylamino, Amino, Mono- (Ci-C4)-alkylamino, Di-(Ci-C4)-alkylamino, Aminocarbonyl, Mono-(Ci- C4)-alkylaminocarbonyl, Di-(Ci-C4)-alkylaminocarbonyl, (Ci-C4)-Alkyl- sulfonyl, (Ci-C4)-Alkylsulfonylamino, Aminosulfonyl, Mono-(Ci-C4)- alkylaminosulfonyl, Di-(Ci-C4)-alkylaminosulfonyl und 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl substituiert sein kann, worin 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl seinerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Difluormethyl, Trifluormethyl, Hydroxy, Oxo, Difluormethoxy, Trifluor- methoxy, (Ci-C4)-Alkoxy, Hydroxycarbonyl und (Ci-C4)-Alkoxycarbonyl substituiert sein kann, und worin Benzyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen und (Ci-C6)-Alkyl substituiert sein kann, für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht, worin (Ci-C4)-Alkyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Difluormethyl, Trifluormethyl, (C3- Cv)-Cycloalkyl, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, (Ci-C4)-Alkoxy, Hydroxycarbonyl, (C 1 -C4)-Alkoxycarbonyl, (C 1 -C4)-Alkoxycarbonyl- amino, (Ci-C4)-Alkoxycarbonyl-(Ci-C4)-alkylamino, Amino, Mono- (Ci-C4)-alkylamino, Di-(Ci-C4)-alkylamino, Aminocarbonyl, Mono-(Ci- C4)-alkylaminocarbonyl, Di-(Ci-C4)-alkylaminocarbonyl, (C1-C4)- Alkylsulfonyl, (Ci-C4)-Alkylsulfonylamino, Aminosulfonyl, Mono- (Ci-C4)-alkylaminosulfonyl, Di-(Ci-C4)-alkylaminosulfonyl und 4- bis 7- gliedriges Heterocyclyl substituiert sein kann, für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht, worin (Ci-C4)-Alkyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Difluormethyl, Trifluormethyl, (C3- Cv)-Cycloalkyl, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, (Ci-C4)-Alkoxy, Hydroxycarbonyl, (C 1 -C4)-Alkoxycarbonyl, (C 1 -C4)-Alkoxycarbonyl- amino, (Ci-C4)-Alkoxycarbonyl-(Ci-C4)-alkylamino, Amino, Mono- (Ci-C4)-alkylamino, Di-(Ci-C4)-alkylamino, Aminocarbonyl, Mono-(Ci- C4)-alkylaminocarbonyl, Di-(Ci-C4)-alkylaminocarbonyl, (C1-C4)- Alkylsulfonyl, (Ci-C4)-Alkylsulfonylamino, Aminosulfonyl, Mono- (Ci-C4)-alkylaminosulfonyl, Di-(Ci-C4)-alkylaminosulfonyl und 4- bis 7- gliedriges Heterocyclyl substituiert sein kann, für Amino, (Ci-C4)-Alkoxycarbonylamino oder (Ci-C4)-Alkoxycarbonyl- (Ci-C4)-alkylamino steht, für (Ci-C4)-Alkyl steht, worin (Ci-C4)-Alkyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Difluormethyl, Trifluormethyl, (C3- Cv)-Cycloalkyl, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, (Ci-C4)-Alkoxy, Hydroxycarbonyl, (C 1 -C4)-Alkoxycarbonyl, (C 1 -C4)-Alkoxycarbonyl- amino, (Ci-C4)-Alkoxycarbonyl-(Ci-C4)-alkylamino, Amino, Mono- (Ci-C4)-alkylamino, Di-(Ci-C4)-alkylamino, Aminocarbonyl, Mono-(Ci- C4)-alkylaminocarbonyl, Di-(Ci-C4)-alkylaminocarbonyl, (C1-C4)- Alkylsulfonyl, (Ci-C4)-Alkylsulfonylamino, Aminosulfonyl, Mono- (Ci-C4)-alkylaminosulfonyl, Di-(Ci-C4)-alkylaminosulfonyl und 4- bis 7- gliedriges Heterocyclyl substituiert sein kann, für (Ci-C4)-Alkyl, (Ci-C4)-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl oder Mono- (Ci-C4)-alkylaminocarbonyl steht, worin (Ci-C4)-Alkyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Difluormethyl, Trifluormethyl, (C3- Cv)-Cycloalkyl, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, (Ci-C4)-Alkoxy, Hydroxycarbonyl, (C 1 -C4)-Alkoxycarbonyl, (C 1 -C4)-Alkoxycarbonyl- amino, (Ci-C4)-Alkoxycarbonyl-(Ci-C4)-alkylamino, Amino, Mono- (Ci-C4)-alkylamino, Di-(Ci-C4)-alkylamino, Aminocarbonyl, Mono-(Ci- C4)-alkylaminocarbonyl, Di-(Ci-C4)-alkylaminocarbonyl, (C1-C4)- Alkylsulfonyl, (Ci-C4)-Alkylsulfonylamino, Aminosulfonyl, Mono- (Ci-C4)-alkylaminosulfonyl, Di-(Ci-C4)-alkylaminosulfonyl und 4- bis 7- gliedriges Heterocyclyl substituiert sein kann, für Amino oder (Ci-C4)-Alkoxycarbonylamino steht, für Mono-(Ci-C4)-alkylamino, Aminocarbonyl oder Mono-(Ci-C4)-alkyl- aminocarbonyl steht, für (Ci-C4)-Alkyl steht, worin (Ci-C i)-Alkyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Difluormethyl, Trifluormethyl, (C3- Cv)-Cycloalkyl, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, (Ci-C4)-Alkoxy, Hydroxycarbonyl, (Ci-C4)-Alkoxycarbonyl, (Ci-C4)-Alkoxycarbonyl- amino, (Ci-C4)-Alkoxycarbonyl-(Ci-C4)-alkylamino, Amino, Mono- (Ci-C4)-alkylamino, Di-(Ci-C4)-alkylamino, Aminocarbonyl, Mono-(Ci- C4)-alkylaminocarbonyl, Di-(Ci-C4)-alkylaminocarbonyl, (C1-C4)- Alkylsulfonyl, (Ci-C4)-Alkylsulfonylamino, Aminosulfonyl, Mono- (Ci-C4)-alkylaminosulfonyl, Di-(Ci-C4)-alkylaminosulfonyl und 4- bis 7- gliedriges Heterocyclyl substituiert sein kann, worin Mono-(Ci-C4)-alkylaminocarbonyl seinerseits mit 1 Substituenten Trifluormethyl substituiert sein kann, R 3 is (C 1 -C 6) -alkyl, (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl, amino, aminocarbonyl, 4- to 7-membered heterocyclyl, phenyl or pyridyl, in which (C 1 -C 6) -alkyl having 1 to 3 substituents independently of the group halogen, difluoromethyl, trifluoromethyl, (C 3 -C 7) -cycloalkyl, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, (C 1 -C 4) -alkoxy, hydroxycarbonyl, (C 1 -C 4) -alkoxy, C4) -alkoxycarbonyl, (C 1 -C 4) -alkoxycarbonyl-amino, (C 1 -C 4) -alkoxycarbonyl- (C 1 -C 4) -alkylamino, amino, mono- (C 1 -C 4) -alkylamino, di- (C 1 -C 4) alkylamino, aminocarbonyl, mono- (C 1 -C 4) -alkylaminocarbonyl, di- (C 1 -C 4) -alkylaminocarbonyl, (C 1 -C 4) -alkylsulfonyl, (C 1 -C 4) -alkylsulfonylamino, aminosulfonyl, mono- (C 1 -C 4) in which 4- to 7-membered heterocyclyl in turn with 1 or 2 substituents independently selected from the group fluorine, difluoromethyl, trifluoromethyl, Hydroxy, oxo, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, (Ci-C4) alkoxy, hydroxycarbonyl and (Ci-C4) alkoxycarbonyl may be substituted, wherein 4- to 7-membered heterocyclyl with 1 or 2 Substituents independently of one another can be substituted from the group fluorine, difluoromethyl, trifluoromethyl, hydroxy, oxo, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, (C 1 -C 4) -alkoxy, (C 1 -C 4) -alkylcarbonyl, hydroxycarbonyl and (C 1 -C 4) -alkoxycarbonyl, and wherein phenyl and pyridyl having 1 to 3 substituents independently of one another selected from the group of fluorine, (Ci-C6) alkyl, amino and hydroxymethyl substituted, is hydrogen, (Ci-C4) alkyl or benzyl, wherein (Ci -C 4) -alkyl having 1 to 3 substituents independently of one another selected from the group consisting of halogen, difluoromethyl, trifluoromethyl, (C 3 -C 4) -cycloalkyl, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, (C 1 -C 4) -alkoxy, hydroxycarbonyl, (C 1 -C 4) Alkoxycarbonyl, (C 1 -C 4) -alkoxycarbonyl-amino, (C 1 -C 4) -alkoxycarbonyl- (C 1 -C 4) -alkylamino, amino, mono- (C 1 -C 4) -alkylamino, di- (C 1 -C 4) - alkylamino, aminocarbonyl, mono- (C 1 -C 4) -alkylaminocarbonyl, di- (C 1 -C 4) -alkylaminocarbonyl, (C 1 -C 4) -alkylsulfonyl, (C 1 -C 4) -alkylsulfonylamine o, aminosulfonyl, mono (Ci-C4) - alkylaminosulfonyl, di (Ci-C4) -alkylaminosulfonyl and 4- to 7-membered heterocyclyl may be substituted, wherein 4- to 7-membered heterocyclyl in turn with 1 or 2 substituents independently selected from the group fluorine, difluoromethyl, trifluoromethyl, hydroxy , Oxo, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, (Ci-C4) alkoxy, hydroxycarbonyl and (Ci-C4) alkoxycarbonyl, and wherein benzyl having 1 to 3 substituents independently selected from the group halogen and (Ci-C6 ) Alkyl, is hydrogen or (C 1 -C 4) -alkyl, in which (C 1 -C 4) -alkyl having 1 to 3 substituents independently of one another selected from the group halogen, difluoromethyl, trifluoromethyl, (C 3 -C 4) - Cycloalkyl, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, (C 1 -C 4) -alkoxy, hydroxycarbonyl, (C 1 -C 4) -alkoxycarbonyl, (C 1 -C 4) -alkoxycarbonyl-amino, (C 1 -C 4) -alkoxycarbonyl- (C 1 -C 4) - alkylamino, amino, mono- (C 1 -C 4) -alkylamino, di- (C 1 -C 4) -alkylamino, aminocarbonyl, mono- ( C 1 -C 4) -alkylaminocarbonyl, di- (C 1 -C 4) -alkylaminocarbonyl, (C 1 -C 4) -alkylsulfonyl, (C 1 -C 4) -alkylsulfonylamino, aminosulfonyl, mono- (C 1 -C 4) -alkylaminosulfonyl, di- (C 1 -C 4) -alkylaminocarbonyl, C4) -alkylaminosulfonyl and 4- to 7-membered heterocyclyl, is hydrogen or (Ci-C4) alkyl, wherein (Ci-C4) alkyl having 1 to 3 substituents independently selected from the group halogen, difluoromethyl , Trifluoromethyl, (C 3 -C 4) -cycloalkyl, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, (C 1 -C 4) -alkoxy, hydroxycarbonyl, (C 1 -C 4) -alkoxycarbonyl, (C 1 -C 4) -alkoxycarbonyl-amino, (C 1 -C 4) Alkoxycarbonyl- (C 1 -C 4) -alkylamino, amino, mono- (C 1 -C 4) -alkylamino, di- (C 1 -C 4) -alkylamino, aminocarbonyl, mono- (C 1 -C 4) -alkylaminocarbonyl, di (C 1 -C 4) -alkylamino, C 4) -alkylaminocarbonyl, (C 1 -C 4) -alkylsulfonyl, (C 1 -C 4) -alkylsulfonylamino, aminosulfonyl, mono- (Ci-C4) -alkylaminosulfonyl, di- (Ci-C4) -alkylaminosulfonyl and 4- to 7-membered heterocyclyl may be substituted for amino, (Ci-C4) alkoxycarbonylamino or (Ci-C4) alkoxycarbonyl (Ci -C4) -alkylamino, is (Ci-C 4 ) -alkyl, wherein (Ci-C4) alkyl having 1 to 3 substituents independently selected from the group halogen, difluoromethyl, trifluoromethyl, (C3-Cv) -cycloalkyl , Difluoromethoxy, trifluoromethoxy, (C 1 -C 4) -alkoxy, hydroxycarbonyl, (C 1 -C 4) -alkoxycarbonyl, (C 1 -C 4) -alkoxycarbonyl-amino, (C 1 -C 4) -alkoxycarbonyl- (C 1 -C 4) -alkylamino , Amino, mono- (C 1 -C 4) -alkylamino, di- (C 1 -C 4) -alkylamino, aminocarbonyl, mono- (C 1 -C 4) -alkylaminocarbonyl, di- (C 1 -C 4) -alkylaminocarbonyl, (C 1 -C 4) Alkylsulfonyl, (C 1 -C 4) -alkylsulfonylamino, aminosulfonyl, mono- (C 1 -C 4) -alkylaminosulphonyl, di- (C 1 -C 4) -alkylaminosulphonyl and 4 to 7-membered heterocyclyl may be substituted for (C 1 -C 4) Alkyl, (C 1 -C 4) -alkoxycarbonyl, aminocarbonyl or mono- (C 1 -C 4) -alkylaminocarbonyl, wherein (C 1 -C 4) -alkyl having 1 to 3 substituents independently of one another are selected from the group consisting of halogen, difluoromethyl, trifluoromethyl, (C 3 -C 4) -cycloalkyl, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, (C 1 -C 4) -alkoxy, hydroxycarbonyl, (C 1 -C4) alkoxycarbonyl, (C 1 -C 4) -alkoxycarbonyl-amino, (C 1 -C 4) -alkoxycarbonyl- (C 1 -C 4) -alkylamino, amino, mono- (C 1 -C 4) -alkylamino, di- (C 1 -C 4) -alkylamino, C 4) -alkylamino, aminocarbonyl, mono- (C 1 -C 4) -alkylaminocarbonyl, di- (C 1 -C 4) -alkylaminocarbonyl, (C 1 -C 4) -alkylsulfonyl, (C 1 -C 4) -alkylsulfonylamino, aminosulfonyl, mono- (C 1 -C 4) -alkylaminocarbonyl, C4) -alkylaminosulfonyl, di- (Ci-C4) -alkylaminosulfonyl and 4- to 7-membered heterocyclyl substituted, is amino or (Ci-C4) alkoxycarbonylamino, for mono- (Ci-C4) -alkylamino, aminocarbonyl or mono- (C 1 -C 4 ) -alkylaminocarbonyl, represents (C 1 -C 4 ) -alkyl, wherein (Ci-C i) alkyl having 1 to 3 substituents independently selected from the group halogen, difluoromethyl, trifluoromethyl, (C3-Cv) -cycloalkyl, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, (Ci-C4) alkoxy, hydroxycarbonyl, (Ci -C4) alkoxycarbonyl, (C 1 -C 4) -alkoxycarbonyl-amino, (C 1 -C 4) -alkoxycarbonyl- (C 1 -C 4) -alkylamino, amino, mono- (C 1 -C 4) -alkylamino, di- (C 1 -C 4) -alkoxycarbonyl; ) -alkylamino, aminocarbonyl, mono- (C 1 -C 4) -alkylaminocarbonyl, di- (C 1 -C 4) -alkylaminocarbonyl, (C 1 -C 4) -alkylsulfonyl, (C 1 -C 4) -alkylsulfonylamino, aminosulfonyl, mono- (C 1 -C 4 -alkyl) ) -alkylaminosulfonyl, di (Ci-C4) -alkylaminosulfonyl and 4- to 7-membered heterocyclyl may be substituted, wherein mono- (Ci-C4) -alkylaminocarbonyl in turn may be substituted with 1 substituent trifluoromethyl,
R1 für Wasserstoff oder Fluor steht, R 1 is hydrogen or fluorine,
R2 für (Ci-C6)-Alkyl oder Benzyl steht, wobei (Ci-C6)-Alkyl mit einem Substituenten Trifluormethyl substituiert ist, wobei (Ci-C6)-Alkyl mit 1 bis 3 Substituenten Fluor substituiert sein kann, und wobei Benzyl mit 1 bis 3 Substituenten Fluor substituiert ist, sowie ihre N-Oxide, Salze, Solvate, Salze der N-Oxide und Solvate der N-Oxide und Salze. R 2 is (C 1 -C 6 ) -alkyl or benzyl, wherein (C 1 -C 6 ) -alkyl is substituted by one substituent trifluoromethyl, where (C 1 -C 6 ) -alkyl may be substituted by 1 to 3 substituents of fluorine, and Benzyl is substituted by 1 to 3 substituents fluorine, and their N-oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of N-oxides and salts.
2. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, in welcher 2. A compound of formula (I) according to claim 1, in which
Q für eine Gruppe der Formel Q for a group of the formula
Figure imgf000148_0001
steht, wobei
Figure imgf000148_0001
stands, where
# für die Anknüpfstelle an das Pyrazolopyridin steht, A1 für O steht, # is the point of attachment to the pyrazolopyridine, A 1 is O,
A2 für O steht, A 2 is O,
A3 für S steht, A 3 stands for S,
D1 für CR13 oder N steht, D 1 is CR 13 or N,
worin  wherein
R1 für Wasserstoff steht, R 1 is hydrogen,
D2, D3 und D4 unabhängig voneinander jeweils für CH stehen,D 2 , D 3 and D 4 are each independently CH,
E1, E3 und E4 unabhängig voneinander jeweils für CH stehen, E2 für CR14 steht, E 1 , E 3 and E 4 are each independently CH, E 2 is CR 14 ,
worin 14 für Chlor steht, wherein 14 is chlorine,
G für C=0 steht, G stands for C = 0,
L für eine Gruppe *-CR15AR15B-(CR16AR16B)P-** steht, worin für die Anknüpfstelle an die Gruppe G steht, für die Anknüpfstelle an den Triazolring steht, L represents a group * -CR 15A R 15B - (CR 16A R 16B ) P - **, in which the attachment site is the group G which is attached to the triazole ring,
P für eine Zahl 0 oder 1 steht, P stands for a number 0 or 1,
RL"A für Wasserstoff oder Methyl steht, R L " A is hydrogen or methyl,
R15B für Wasserstoff oder Methyl steht, R 15B is hydrogen or methyl,
R16A für Wasserstoff steht, R 16A is hydrogen,
R16B für Wasserstoff steht, R 16B is hydrogen,
R3 für (Ci-C -Alkyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Amino, Aminocarbonyl, Phenyl oder Pyridyl steht, worin (Ci-C i)-Alkyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Trifluormethoxy, (Ci-C i)-Alkoxy und Pyrrolidin-2-on-l-yl substituiert sein kann, und worin Phenyl und Pyridyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Methyl, Amino und Hydroxymethyl substituiert sein können, für Wasserstoff, (Ci-C4)-Alkyl oder Benzyl steht, worin (Ci-C4)-Alkyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Trifluormethoxy, Methoxy, Ethoxy, Methoxycarbonyl und Ethoxycarbonyl substituiert sein kann, und worin Benzyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor und Methyl substituiert sein kann, für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht, worin Methyl und Ethyl mit 1 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Trifluormethoxy, Methoxy, Ethoxy, Hydroxycarbonyl, Methoxycarbonyl undR 3 is (Ci-C alkyl, cyclopropyl, cyclobutyl, amino, aminocarbonyl, phenyl or pyridyl, wherein (Ci-C i) alkyl having 1 or 2 substituents independently selected from the group fluorine, trifluoromethyl, cyclopropyl, cyclobutyl , Trifluoromethoxy, (Ci-C i) -alkoxy and pyrrolidin-2-one-l-yl may be substituted, and wherein phenyl and pyridyl with 1 or 2 substituents independently selected from the group fluorine, methyl, amino and hydroxymethyl be substituted may be hydrogen, (Ci-C 4 ) -alkyl or benzyl, wherein (Ci-C 4 ) -alkyl having 1 or 2 substituents independently selected from the group fluorine, trifluoromethyl, cyclopropyl, cyclobutyl, trifluoromethoxy, methoxy, ethoxy , Methoxycarbonyl and ethoxycarbonyl may be substituted, and in which benzyl with 1 or 2 substituents independently of one another selected from the group of fluorine and methyl may be substituted, is hydrogen, methyl or ethyl, in which methyl and ethyl with 1 substituent selected from the group fluorine, trifluoromethyl, cyclopropyl, cyclobutyl, trifluoromethoxy, Methoxy, ethoxy, hydroxycarbonyl, methoxycarbonyl and
Ethoxycarbonyl substituiert sein kann, für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht, worin Methyl und Ethyl mit 1 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Trifluormethoxy, Methoxy, Ethoxy, Hydroxycarbonyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl und Piperidin-l -yl substituiert sein kann, für Amino, Methoxycarbonylammo oder Methoxycarbonyl-N- methylamino steht, für Methyl oder Ethyl steht, für (Ci-C i)-Alkyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Methylaminocarbonyl oder Ethylaminocarbonyl steht, für Amino, Methoxycarbonylammo oder Ethoxycarbonylamino steht, für Methylamino, Ethylamino oder Aminocarbonyl steht, für (Ci-C4)-Alkyl steht, worin (Ci-C4)-Alkyl mit 1 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Trifluormethoxy, Methoxy, Ethoxy, Hydroxycarbonyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Amino, Methylamino, Ethylamino, Methylaminocarbonyl und Ethylaminocarbonyl sein kann, worin Methylaminocarbonyl und Ethylaminocarbonyl ihrerseits mit 1 Substituenten Trifluormethyl substituiert sein können, R1 für Wasserstoff oder Fluor steht, Ethoxycarbonyl can be substituted, is hydrogen, methyl or ethyl, wherein methyl and ethyl substituted with 1 substituent selected from the group fluorine, trifluoromethyl, cyclopropyl, cyclobutyl, trifluoromethoxy, methoxy, ethoxy, hydroxycarbonyl, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl and piperidine-l -yl is amino, methoxycarbonylammo or methoxycarbonyl-N-methylamino, is methyl or ethyl, represents (Ci-C i) -alkyl, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, aminocarbonyl, methylaminocarbonyl or ethylaminocarbonyl, is amino, methoxycarbonylammo or ethoxycarbonylamino, is methylamino, ethylamino or aminocarbonyl, is (C 1 -C 4 ) -alkyl, in which (C 1 -C 4 ) -alkyl having 1 substituent selected from among fluorine, trifluoromethyl, cyclopropyl, cyclobutyl, trifluoromethoxy, methoxy, ethoxy, hydroxycarbonyl, Methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, amino, methylamino, ethylamino, methylaminocarbonyl and ethylaminocarbonyl, wherein methylamine ocarbonyl and ethylaminocarbonyl may in turn be substituted by 1 substituent trifluoromethyl, R 1 is hydrogen or fluorine,
R2 für 2-Fluorbenzyl steht, R 2 is 2-fluorobenzyl,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.  and their salts, solvates and solvates of the salts.
3. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 oder 2, in welcher 3. A compound of the formula (I) according to claim 1 or 2, in which
Q für eine Gruppe der Formel  Q for a group of the formula
Figure imgf000151_0001
steht, wobei
Figure imgf000151_0001
stands, where
# für die Anknüpfstelle an das Pyrazolopyridin steht, D1 für CR13 oder N steht, # is the point of attachment to the pyrazolopyridine, D 1 is CR 13 or N,
worin  wherein
R13 für Wasserstoff steht, R 13 is hydrogen,
D2, D3 und D4 unabhängig voneinander jeweils für CH stehen, E1, E3 und E4 unabhängig voneinander jeweils für CH stehen, E2 für CR14 steht, D 2 , D 3 and D 4 are each independently CH, E 1 , E 3 and E 4 are each independently CH, E 2 is CR 14 ,
worin  wherein
R14 für Chlor steht, R 14 is chlorine,
G für C=0 steht,  G stands for C = 0,
L für eine Gruppe *-CR15AR15B-(CR16AR16B)P-** steht, worin L is a group * -CR 15A R 15B, - (CR 16A R 16B) P - ** is wherein
* für die Anknüpfstelle an die Gruppe G steht, ** für die Anknüpfstelle an den Triazolring steht, p für eine Zahl 0 oder 1 steht, * stands for the link to the group G, ** represents the point of attachment to the triazole ring, p stands for a number 0 or 1,
RisA Qr Wasserstoff oder Methyl steht, R i s A Qr hydrogen or methyl,
Riss fur Wasserstoff oder Methyl steht, R i ss f is hydrogen or methyl,
RisA für Wasserstoff steht, R i s A is hydrogen,
Riss fur Wasserstoff steht, R i ss f represents hydrogen,
R1 für Wasserstoff oder Fluor steht, R 1 is hydrogen or fluorine,
R2 für 2-Fluorbenzyl steht, R 2 is 2-fluorobenzyl,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.  and their salts, solvates and solvates of the salts.
4. Verbindung der Formel (I), nach Anspruch 1 oder 2, in welcher 4. A compound of the formula (I) according to claim 1 or 2, in which
Q für eine Gruppe der Formel  Q for a group of the formula
Figure imgf000152_0001
Figure imgf000152_0002
Figure imgf000152_0001
Figure imgf000152_0002
steht, wobei  stands, where
# für die Anknüpfstelle an das Pyrazolopyridin steht, A2 für O steht, # is the point of attachment to the pyrazolopyridine, A 2 is O,
A3 für S steht, A 3 stands for S,
R3 für Methyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl oder Amino steht, R4 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht, worin Methyl und Ethyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Trifluormethyl, Methoxy, Methoxycarbonyl und Ethoxycarbonyl substituiert sein kann, R 3 is methyl, cyclopropyl, cyclobutyl or amino, R 4 is hydrogen, methyl or ethyl, in which methyl and ethyl may be substituted by 1 or 2 substituents independently of one another selected from the group consisting of trifluoromethyl, methoxy, methoxycarbonyl and ethoxycarbonyl,
R6 für Wasserstoff steht, R 6 is hydrogen,
R7 für Amino, Methoxycarbonylamino oder Methoxycarbonyl-methylamino steht, R 7 is amino, methoxycarbonylamino or methoxycarbonyl-methylamino,
R8 für Methyl steht, R 8 is methyl,
R10 für Amino steht, R 10 is amino,
R11 für Methylamino steht, R1 für Wasserstoff steht, R2 für 2-Fluorbenzyl steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze. R 11 is methylamino, R 1 is hydrogen, R 2 is 2-fluorobenzyl, and their salts, solvates and solvates of the salts.
5. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), wie in den Ansprüchen 1 bis 4 definiert, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (II) 5. A process for the preparation of compounds of the formula (I) as defined in claims 1 to 4, which comprises reacting a compound of the formula (II)
Figure imgf000153_0001
in welcher R1 und R2 jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 4 angegebenen Bedeutungen haben, in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Base und katalytischen Mengen einer Kupfer-(I)-spezies mit einer Verbindung der Formel (III)
Figure imgf000153_0001
in which R 1 and R 2 each have the meanings given in claims 1 to 4, in an inert solvent in the presence of a suitable base and catalytic amounts of a copper (I) species with a compound of formula (III)
R — CN (III), in welcher R - CN (III) in which
R3A für (Ci-C6)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl, Phenyl oder Pyridyl steht, worin (Ci-C6)-Alkyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Difluormethyl, Trifluormethyl, (C3-Cv)-Cycloalkyl, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, (Ci-C4)-Alkoxy, Hydroxycarbonyl, (C i -C4)-Alkoxycarbonyl, (C i -C4)-Alkoxycarbonyl- amino, (Ci-C4)-Alkoxycarbonyl-(Ci-C4)-alkylamino, Amino, Mono- (Ci-C4)-alkylamino, Di-(Ci-C4)-alkylamino, Aminocarbonyl, Mono- (Ci-C4)-alkylaminocarbonyl, Di-(Ci-C4)-alkylaminocarbonyl, (C1-C4)- Alkylsulfonyl, (Ci-C4)-Alkylsulfonylamino, Aminosulfonyl, Mono- (Ci-C4)-alkylaminosulfonyl, Di-(Ci-C4)-alkylaminosulfonyl und 4- bis 7- gliedriges Heterocyclyl substituiert sein kann, worin 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl seinerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Difluormethyl, Trifluormethyl, Hydroxy, Oxo, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, (Ci-C4)-Alkoxy, Hydroxycarbonyl und (Ci-C4)-Alkoxycarbonyl substituiert sein kann, worin 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Difluormethyl, Trifluormethyl, Hydroxy, Oxo, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, (C1-C4)- Alkoxy, (Ci-C4)-Alkylcarbonyl, Hydroxycarbonyl und (Ci-C4)-Alkoxy- carbonyl substituiert sein kann, und worin Phenyl und Pyridyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, (Ci-C6)-Alkyl, Amino und Hydroxymethyl substituiert sein können, zu einer Verbindung der Formel (I-A) R 3A is (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl, 4- to 7-membered heterocyclyl, phenyl or pyridyl, wherein (C 1 -C 6 ) -alkyl having 1 to 3 substituents independently selected from the group halogen, difluoromethyl, trifluoromethyl, (C 3 -C 4) -cycloalkyl, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, (C 1 -C 4) -alkoxy, hydroxycarbonyl, (C 1 -C 4) -alkoxycarbonyl, (C 1 -C 4) -alkoxycarbonyl- amino, (C 1 -C 4) -alkoxycarbonyl- (C 1 -C 4) -alkylamino, amino, mono- (C 1 -C 4) -alkylamino, di- (C 1 -C 4) -alkylamino, aminocarbonyl, mono- (C 1 -C 4) - alkylaminocarbonyl, di- (C 1 -C 4) -alkylaminocarbonyl, (C 1 -C 4) -alkylsulfonyl, (C 1 -C 4) -alkylsulfonylamino, aminosulfonyl, mono- (C 1 -C 4) -alkylaminosulfonyl, di- (C 1 -C 4) -alkylaminosulfonyl and 4- to 7-membered heterocyclyl may be substituted, wherein 4- to 7-membered heterocyclyl in turn having 1 or 2 substituents independently selected from the group fluorine, difluoromethyl, trifluoromethyl, hydroxy, oxo, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, (Ci-C4 ) -Alkoxy, Hy in which 4- to 7-membered heterocyclyl having 1 or 2 substituents independently selected from the group of fluorine, difluoromethyl, trifluoromethyl, hydroxy, oxo, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, (C 1 -C 4 ) - alkoxy, (Ci-C4) -alkylcarbonyl, hydroxycarbonyl and (Ci-C4) alkoxycarbonyl may be substituted, and wherein phenyl and pyridyl having 1 to 3 substituents independently selected from the group fluorine, (Ci-C6) Alkyl, amino and hydroxymethyl may be substituted, to a compound of the formula (IA)
Figure imgf000155_0001
in welcher R , R und R jeweils die zuvor angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, oder
Figure imgf000155_0001
in which R, R and R in each case have the meanings given above, or
[B] eine Verbindung der Formel (II) in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Base mit einer Verbindung dr Formel (IV) [B] a compound of the formula (II) in an inert solvent in the presence of a suitable base with a compound of the formula (IV)
, 1 1 E , 1 1 E
(IV), in welcher A3 die in den Ansprüchen 1 bis 4 angegebene Bedeutung hat und für Mono-(Ci-C4)-alkylamino steht, zu einer Verbindung der Formel (I-B) (IV) in which A 3 has the meaning given in claims 1 to 4 and is mono- (C 1 -C 4) -alkylamino, to give a compound of formula (IB)
Figure imgf000155_0002
in welcher A , R , R2 und R jeweils die zuvor angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, oder eine Verbindung der Formel (V)
Figure imgf000155_0002
in which A, R, R 2 and R each have the meanings given above, or a compound of the formula (V)
Figure imgf000156_0001
in welcher R1 und R2 jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 4 angegebenen Bedeutungen haben und T1 für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht, in einem inerten Lösungsmittel mit Hydrazmcarbothioamid zu einer Verbindung der Formel (I-C)
Figure imgf000156_0001
in which R 1 and R 2 each have the meanings given in claims 1 to 4 and T 1 is hydrogen or (C 1 -C 4 ) -alkyl, in an inert solvent with hydrazine carbothioamide to give a compound of formula (IC)
Figure imgf000156_0002
in welcher R1 und R2 jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 4 angegebenen Bedeutungen haben und
Figure imgf000156_0002
in which R 1 and R 2 each have the meanings given in claims 1 to 4 and
Ruc für Amino steht, umsetzt, R uc represents amino, reacts ,
[D] eine Verbindung der Formel (V) in einem inerten Lösungsmittel mit Hydrazmcarboximidamid zu einer Verbindung der Formel (I-Dl) [D] a compound of the formula (V) in an inert solvent with hydrazmcarboximidamide to give a compound of the formula (I-Dl)
Figure imgf000157_0001
in welcher R1 und R2 jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 4 angegebenen Bedeutungen haben und
Figure imgf000157_0001
in which R 1 and R 2 each have the meanings given in claims 1 to 4 and
R3D für Amino steht, umsetzt, und diese anschliessend in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Base mit einer Verbindung der Formel (VI) R 3D represents amino, and then reacting these in an inert solvent in the presence of a suitable base with a compound of the formula (VI)
R4— X1 R 4 - X 1
R X (VI), in welcher RX (VI), in which
R4D für (Ci-C4)-Alkyl oder Benzyl steht, worin (Ci-C i)-Alkyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Difluormethyl, Trifluormethyl, (C3-Cv)-Cycloalkyl, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, (Ci-C i)-Alkoxy, Hydroxycarbonyl, (C i -C i)-Alkoxycarbonyl, (C i -C4)-Alkoxycarbonyl- amino, (Ci-C4)-Alkoxycarbonyl-(Ci-C4)-alkylamino, Amino, Mono- (Ci-C4)-alkylamino, Di-(Ci-C4)-alkylamino, Aminocarbonyl, Mono-(Ci- C4)-alkylaminocarbonyl, Di-(Ci-C4)-alkylaminocarbonyl, (C1-C4)- Alkylsulfonyl, (Ci-C4)-Alkylsulfonylamino, Aminosulfonyl, Mono- (Ci-C4)-alkylaminosulfonyl, Di-(Ci-C4)-alkylaminosulfonyl und 4- bis 7- gliedriges Heterocyclyl substituiert sein kann, worin 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl seinerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Difluormethyl, Trifluormethyl, Hydroxy, Oxo, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, (Ci-C4)-Alkoxy, Hydroxycarbonyl und (Ci-C4)-Alkoxycarbonyl substituiert sein kann, und worin Benzyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen oder (Ci-C6)-Alkyl substituiert sein kann, und R 4D is (C 1 -C 4 ) -alkyl or benzyl wherein (C 1 -C 4) -alkyl having 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of halogen, difluoromethyl, trifluoromethyl, (C 3 -C 4) -cycloalkyl, difluoromethoxy , Trifluoromethoxy, (Ci-C i) alkoxy, hydroxycarbonyl, (Ci-C i) alkoxycarbonyl, (Ci-C4) alkoxycarbonylamino, (Ci-C4) alkoxycarbonyl (Ci-C4) -alkylamino , Amino, mono- (C 1 -C 4) -alkylamino, di- (C 1 -C 4) -alkylamino, aminocarbonyl, mono- (C 1 -C 4) -alkylaminocarbonyl, di- (C 1 -C 4) -alkylaminocarbonyl, (C 1 -C 4) Alkylsulfonyl, (C 1 -C 4) -alkylsulfonylamino, aminosulfonyl, mono- (C 1 -C 4) -alkylaminosulfonyl, di- (C 1 -C 4) -alkylaminosulfonyl and 4 to 7-membered heterocyclyl, in which 4 to 7 may in turn be substituted by 1 or 2 substituents independently of one another selected from the group of fluorine, difluoromethyl, trifluoromethyl, hydroxy, oxo, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, (C 1 -C 4) -alkoxy, hydroxycarbonyl and (C 1 -C 4) -alkoxycarbonyl, and wherein benzyl may be substituted with 1 to 3 substituents independently selected from the group halogen or (Ci-C6) alkyl, and
X1 für eine geeignete Abgangsgruppe, wie beispielsweise Halogen, insbesondere Chlor oder Brom, Mesylat oder Tosylat steht, zu einer Verbindung der Formel (I-D2) X 1 is a suitable leaving group such as, for example, halogen, in particular chlorine or bromine, mesylate or tosylate, to give a compound of the formula (I-D2)
Figure imgf000158_0001
in welcher R , R , R und R jeweils die zuvor angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, oder
Figure imgf000158_0001
in which R, R, R and R each have the meanings given above, or
[E] eine Verbindung der Formel (V) in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Base mit Acetonitril zu einer Verbindung der Formel (VII) [E] a compound of the formula (V) in an inert solvent in the presence of a suitable base with acetonitrile to give a compound of the formula (VII)
Figure imgf000158_0002
in welcher R1 und R2 jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 4 angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, diese anschliessend in einen inerten Lösungsmittel mit einer Verbindung der Formel (VIII)
Figure imgf000158_0002
in which R 1 and R 2 each have the meanings given in claims 1 to 4, this then in an inert solvent with a compound of formula (VIII)
R— N— NH, R-N-NH,
H (VIII), in welcher R8 die in den Ansprüchen 1 bis 4 angegebene Bedeutung hat, zu einer Verbindung der Formel (I-E) H (VIII) in which R 8 has the meaning given in claims 1 to 4, to give a compound of formula (IE)
Figure imgf000159_0001
in welcher R1, R2 und R8 jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 4 angegebenen Bedeutungen haben und
Figure imgf000159_0001
in which R 1 , R 2 and R 8 each have the meanings given in claims 1 to 4 and
R7E für Amino steht, cyclisiert, oder eine Verbindung der Formel (V) in einem inerten Lösungsmittel in Geg eines geeigneten Kupplungsreagenzes mit einer Verbindung der Formel (IX) R 7E is amino, cyclized, or a compound of the formula (V) in an inert solvent in the presence of a suitable coupling reagent with a compound of the formula (IX)
Figure imgf000159_0002
Figure imgf000159_0002
(ix), in welcher R9 die in den Ansprüchen 1 bis 4 angegebene Bedeutung hat, zu einer Verbindung der Formel (I-F) (ix) in which R 9 has the meaning given in claims 1 to 4, to give a compound of formula (IF)
Figure imgf000160_0001
in welcher R1, R2 und R9 jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 4 angegebenen Bedeutungen haben, cyclisiert, oder eine Verbindung der Formel (X)
Figure imgf000160_0001
in which R 1 , R 2 and R 9 each have the meanings given in claims 1 to 4, or a compound of the formula (X)
Figure imgf000160_0002
in welcher R1 und R2 jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 4 angegebenen Bedeutungen haben, in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Kupferspezies mit einer Verbindung der Formel (XI)
Figure imgf000160_0002
in which R 1 and R 2 each have the meanings given in claims 1 to 4, in an inert solvent in the presence of a suitable copper species with a compound of the formula (XI)
Figure imgf000160_0003
in welcher D1, D2, D3 und D4 jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 4 angegebenen Bedeutungen haben, zu einer Verbindung der Formel (I-G)
Figure imgf000161_0001
in welcher R1, R2, D1, D2, D3 und D jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 4 angegebenen Bedeutungen haben, cyclisiert, oder
Figure imgf000160_0003
in which D 1 , D 2 , D 3 and D 4 each have the meanings given in claims 1 to 4, to give a compound of the formula (IG)
Figure imgf000161_0001
in which R 1 , R 2 , D 1 , D 2 , D 3 and D each have the meanings given in claims 1 to 4, cyclized, or
[H] eine Verbindung der Formel (X) in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Base und Hydroxylammoniumchlorid mit einer Verbindung der Formel (XII) [H] a compound of the formula (X) in an inert solvent in the presence of a suitable base and hydroxylammonium chloride with a compound of the formula (XII)
Figure imgf000161_0002
in welcher
Figure imgf000161_0002
in which
T2 für (Ci-C4)-Alkyl steht, zu einer Verbindung der Formel (XIII) T 2 is (C 1 -C 4 ) -alkyl, to give a compound of the formula (XIII)
Figure imgf000162_0001
in welcher R , R2 und T2 jeweils die zuvor angegebenen Bedeutungen haben, cyclisiert, und diese anschliessend in einem inerten Lösungsmittel mit Ammoniak zu einer Verbindung der Formel (I-H)
Figure imgf000162_0001
in which R, R 2 and T 2 in each case have the meanings indicated above, and these are subsequently cyclized in an inert solvent with ammonia to give a compound of the formula (III)
Figure imgf000162_0002
in welcher R1 und R2 jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 4 angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, oder
Figure imgf000162_0002
in which R 1 and R 2 each have the meanings given in claims 1 to 4, or
[I] eine Verbindung der Formel (XIV) [I] a compound of the formula (XIV)
Figure imgf000162_0003
(XIV), in welcher R1 und R2 jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 4 angegebenen Bedeutungen haben, in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines geeigneten Übergangmetallkatalysators mit Trimethylsilylacetylen zu einer Verbindung der Formel (XV)
Figure imgf000162_0003
(XIV) in which R 1 and R 2 each have the meanings given in claims 1 to 4, in an inert solvent in the presence of a suitable transition metal catalyst with trimethylsilylacetylene to give a compound of the formula (XV)
\^CH,\ ^ CH,
Figure imgf000163_0001
CHQ '
Figure imgf000163_0001
CH Q '
(xv), in welcher R1 und R2 jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 4 angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, diese anschliessend in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Base in eine Verbindung der Formel (XVI) (xv) in which R 1 and R 2 each have the meanings given in claims 1 to 4, then reacting these in an inert solvent in the presence of a suitable base in a compound of the formula (XVI)
Figure imgf000163_0002
in welcher R1 und R2 jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 4 angegebenen Bedeutungen haben, überführt, und diese dann in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Base mit einer geeigneten Azid-Komponente zu einer Verbindung der Formel (I-I)
Figure imgf000164_0001
in welcher R1, R2 und R6 jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 4 angegebenen Bedeutungen haben, cyclisiert, oder
Figure imgf000163_0002
in which R 1 and R 2 each have the meanings given in claims 1 to 4, and then these in an inert solvent in the presence of a suitable base with a suitable azide component to give a compound of formula (II)
Figure imgf000164_0001
in which R 1 , R 2 and R 6 each have the meanings given in claims 1 to 4, cyclized, or
[J] eine Verbindung der Formel (I-D2-1) [J] a compound of the formula (I-D2-1)
Figure imgf000164_0002
in welcher L, R1 und R2 jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 4 angegebenen Bedeutungen haben und
Figure imgf000164_0002
in which L, R 1 and R 2 each have the meanings given in claims 1 to 4 and
T3 für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht, in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Base mit oder ohne Kupplungsreagenz in eine Verbindung der Formel (I-J) T 3 is hydrogen or (C 1 -C 4 ) -alkyl, in an inert solvent in the presence of a suitable base with or without coupling reagent in a compound of formula (IJ)
Figure imgf000165_0001
in welcher L, R1 und R2 jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 4 angegebenen Bedeutungen haben, überfuhrt, oder
Figure imgf000165_0001
in which L, R 1 and R 2 each have the meanings given in claims 1 to 4 überfuhrt, or
[K] eine Verbindung der Formel (XVII) [K] a compound of the formula (XVII)
Figure imgf000165_0002
in welcher R1 und R2 jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 4 angegebenen Bedeutungen haben, in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Lewis-Säure mit einer Verbindung der Formel (XVIII) und einer Verbindung der Formel (XIX)
Figure imgf000165_0002
in which R 1 and R 2 each have the meanings given in claims 1 to 4, in an inert solvent in the presence of a suitable Lewis acid with a compound of formula (XVIII) and a compound of formula (XIX)
Figure imgf000165_0003
Figure imgf000165_0003
(XVIII) (XIX) in welchen E1, E2, E3 und E4 jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 4 angegebenen Bedeutungen haben und T4 für (C4-C9)-Alkyl steht, zu einer Verbindung der Formel (XX) (XVIII) (XIX) in which E 1 , E 2 , E 3 and E 4 each have the meanings given in claims 1 to 4 and T 4 is (C 4 -C 9 ) -alkyl, to give a compound of the formula (XX)
Figure imgf000166_0001
in welcher E1, E2, E3,E4, R1, R2 und T4 jeweils die zuvor angegebenen Bedeutungen haben, cyclisiert, und diese anschliessend zu einer Verbindung der Formel (XXI)
Figure imgf000166_0001
in which E 1 , E 2 , E 3 , E 4 , R 1 , R 2 and T 4 in each case have the meanings indicated above, and then these are cyclized to give a compound of the formula (XXI)
Figure imgf000166_0002
in welcher E1, E2, E3,E4, R1 und R2 jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 4 angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, und diese im Folgenden in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Säure mit Natriumnitrit in eine Verbindung der Formel (I-K)
Figure imgf000166_0002
in which E 1 , E 2 , E 3 , E 4 , R 1 and R 2 each have the meanings given in claims 1 to 4, and these in the following in an inert solvent in the presence of a suitable acid with sodium nitrite in a Compound of the formula (IK)
Figure imgf000167_0001
in welcher E1, E2, E3,E4, R1 und R2 jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 4 angegebenen Bedeutungen haben, überführt, und gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen nach den dem Fachmann bekannten Methoden abspaltet, und/ oder gegebenenfalls die resultierenden Verbindungen der Formel (I-A), (I-B), (I-C), (I-Dl), (I-D2), (I-E) (I-F), (I-G), (I-H), (I-I), (I-J) und (I-K) gegebenenfalls mit den entsprechenden (i) Lösungsmitteln und/oder (ii) Säuren oder Basen in ihre Solvate, Salze und/oder Solvate der Salze überführt.
Figure imgf000167_0001
in which E 1 , E 2 , E 3 , E 4 , R 1 and R 2 in each case have the meanings given in claims 1 to 4 transferred, and any protecting groups present by the methods known in the art, and / or optionally the (I) and (IK) optionally with the appropriate (i) solvents and / or (ii) acids or bases in their solvates, salts and / or solvates of the salts.
6. Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 definiert, zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten. 6. A compound of the formula (I) as defined in any one of claims 1 to 4, for the treatment and / or prophylaxis of diseases.
7. Verwendung einer Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 definiert, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herzinsuffizienz, Angina pectoris, Hypertonie, pulmonaler Hypertonie, Ischämien, Gefäßerkrankungen, Niereninsuffizienz, thromboembolischen Erkrankungen, fibrotischen Erkrankungen und Arteriosklerose. 7. Use of a compound of formula (I) as defined in any one of claims 1 to 4 for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of cardiac insufficiency, angina pectoris, hypertension, pulmonary hypertension, ischaemias, vascular diseases, renal insufficiency, thromboembolic disorders , fibrotic diseases and arteriosclerosis.
8. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 definiert, in Kombination mit einem inerten, nicht-toxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoff. 8. A pharmaceutical composition comprising a compound of the formula (I) as defined in any one of claims 1 to 4, in combination with an inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipient.
9. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 definiert, in Kombination mit einem weiteren Wirkstoff ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus organischen Nitraten, NO-Donatoren, cGMP-PDE-Inhibitoren, antithrombotisch wirkenden Mitteln, den Blutdruck senkenden Mitteln sowie den Fettstoffwechsel verändernden Mitteln. 9. A medicament comprising a compound of formula (I) as defined in any one of claims 1 to 4, in combination with another active ingredient selected from the group consisting of organic nitrates, NO donors, cGMP-PDE inhibitors, antithrombotic agents , antihypertensives and lipid metabolising agents.
10. Arzneimittel nach Anspruch 8 oder 9 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herzinsuffizienz, Angina pectoris, Hypertonie, pulmonaler Hypertonie, Ischämien, Gefäßerkrankungen, Niereninsuffizienz, thromboembolischen Erkrankungen, fibrotischen Erkrankungen und Arteriosklerose. 10. Medicament according to claim 8 or 9 for the treatment and / or prophylaxis of cardiac insufficiency, angina pectoris, hypertension, pulmonary hypertension, ischaemias, vascular diseases, renal insufficiency, thromboembolic diseases, fibrotic diseases and arteriosclerosis.
11. Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herzinsuffizienz, Angina pectoris, Hypertonie, pulmonaler Hypertonie, Ischämien, Gefäßerkrankungen, Niereninsuffizienz, thromboembolischen Erkrankungen, fibrotischen Erkrankungen und Arteriosklerose bei Menschen und Tieren unter Verwendung einer wirksamen Menge mindestens einer Verbindung der Formel (I), wie in den Ansprüchen 1 bis 4 definiert, oder eines Arznei- mittels, wie in einem der Ansprüche 8 bis 10 definiert. 11. A method for the treatment and / or prophylaxis of heart failure, angina pectoris, hypertension, pulmonary hypertension, ischaemias, vascular diseases, renal insufficiency, thromboembolic disorders, fibrotic diseases and arteriosclerosis in humans and animals using an effective amount of at least one compound of formula (I) as defined in claims 1 to 4 or a drug as defined in any one of claims 8 to 10.
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