WO2015115221A1 - 計測装置及び計測方法 - Google Patents

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昌宏 戸井田
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    • G02F1/39—Non-linear optics for parametric generation or amplification of light, infrared or ultraviolet waves
    • G02F1/392—Parametric amplification

Definitions

  • the present invention relates to a measuring apparatus and a measuring method for measuring molecular information of a subject.
  • the material is irradiated with pump light and Stokes light (idler light) from an optical parametric oscillator (OPO) using the second harmonic of the pump light as excitation light, and the anti-Stokes light from the material and the OPO
  • OPO optical parametric oscillator
  • the emission positions and emission of the signal light and the idler light are rotated. Since the direction changes, each time the wavelength is changed (change of the molecule to be measured), the interference optical system of the signal light and idler light must be readjusted.
  • the present invention has been made in view of the above problems, and the object of the present invention is to provide a measurement apparatus and a measurement method that can eliminate the need for adjustment of the interference optical system accompanying the change of the measurement target molecule. Is to provide.
  • a measuring device includes: A light source that generates pump light, and an optical parametric oscillator that uses the second harmonic of the pump light as excitation light, and a light source unit that generates idler light from the optical parametric oscillator as Stokes light, A light irradiation unit that irradiates the subject with the pump light and the Stokes light; A light modulating unit that modulates the wavelength of a part of the signal light from the optical parametric oscillator; A first light detection unit that detects interference light between the wavelength-modulated signal light and the anti-Stokes light from the subject; A second light detection unit that detects interference light between a part of the signal light from the optical parametric oscillator and the wavelength-modulated signal light; A signal detection unit that detects a component having a phase difference of 90 ° from the signal from the first light detection unit as a reference signal using the signal from the second light detection unit,
  • the optical parametric oscillator is: It has two nonlinear optical crystals rotating so as to be inclined at the same
  • the measurement method includes: A procedure for generating pump light; A procedure for generating idler light as Stokes light from an optical parametric oscillator using the second harmonic of the pump light as excitation light, Irradiating the subject with the pump light and the Stokes light; Modulating the wavelength of a portion of the signal light from the optical parametric oscillator; A first light detection procedure for detecting interference light between the signal light wavelength-modulated by the first light detection unit and the anti-Stokes light from the subject; A second light detection procedure for detecting interference light between part of the signal light from the optical parametric oscillator and the wavelength-modulated signal light by a second light detection unit; A step of detecting a component having a phase difference of 90 ° with respect to the reference signal from the signal from the first light detection unit by using the signal from the second light detection unit as a reference signal by the signal detection unit;
  • the optical parametric oscillator is: It has two nonlinear optical crystals rotating so as to be inclined at the same angle in opposite directions with respect to
  • an optical parametric oscillator is constituted by two nonlinear optical crystals rotating so as to be inclined at the same angle in opposite directions with respect to the optical path, so that the signal light and the idler light can be transmitted even if the nonlinear optical crystal is rotated. Since the emission position and the emission direction can be fixed, adjustment of the interference optical system for the signal light and idler light accompanying the change of the molecule to be measured can be made unnecessary. Further, according to the present invention, the first light detection unit detects the interference light between the wavelength-modulated signal light and the anti-Stokes light from the subject, and the second light detection unit detects the interference light from the optical parametric oscillator.
  • the interference light between the signal light of the first part and the wavelength-modulated signal light is detected, the signal from the second light detection part is used as a reference signal, and the phase difference between the signal from the first light detection part and the reference signal is 90 °
  • the signal of anti-Stokes light can be detected with high sensitivity.
  • a light amplifying unit for amplifying the anti-Stokes light from the subject includes: Interference light between the wavelength-modulated signal light and the amplified anti-Stokes light may be detected.
  • the anti-Stokes light is highly sensitive by amplifying the anti-Stokes light from the subject and causing the amplified anti-Stokes light to interfere with the wavelength-modulated signal light. Can be detected.
  • the wavelengths of the pump light and the Stokes light may be 0.7 ⁇ m to 1.5 ⁇ m.
  • Highly accurate living body measurement can be performed by using near-infrared light having high permeability to the living body as pump light and Stokes light.
  • You may further include the signal processing part which performs the process which converts the signal from the said signal detection part into a blood glucose level.
  • You may further include the procedure which performs the process which converts the signal from the said signal detection part into a blood glucose level.
  • blood glucose can be measured with high accuracy.
  • the light irradiation unit in the light irradiation procedure
  • the pump light and the Stokes light may be scanned on the subject.
  • FIG. 1 is a diagram showing the energy relationship between photons and molecular vibrations in CARS.
  • FIG. 2 is a diagram illustrating a wavelength relationship between each wavelength of the light source unit and CARS.
  • FIG. 3 is a diagram showing the difference frequency characteristics of the excitation light having the third-order nonlinear susceptibility ⁇ (3) .
  • FIG. 4 is a diagram illustrating the configuration of the measurement apparatus according to the first embodiment.
  • FIG. 5 is a diagram showing the configuration of the optical parametric oscillator.
  • FIG. 6 is a diagram showing the gain characteristics of the interference signal and the state of the interference signal when an optical amplifier is inserted on the signal light side from the subject and the excitation injection current to the optical amplifier is changed.
  • FIG. 7 is a diagram illustrating a configuration of a measurement apparatus according to the second embodiment.
  • the measurement apparatus and measurement method according to the present embodiment realize noninvasive measurement of a blood glucose level (blood glucose concentration).
  • Non-invasive measurement of blood glucose level Various methods have been studied so far due to their high needs, but they have not yet been put into practical use.
  • light in the near infrared region having high permeability to a living body is preferred, but the original absorption wavelength of the glucose molecule is in the infrared region corresponding to the glucose molecule vibration level.
  • the near-infrared region high-order harmonic absorption of glucose is observed, and the amount of light absorption is smaller as it approaches the optical measurement limit, and in the near-infrared region, absorption changes accompanying water temperature changes overlap. Therefore, accurate measurement becomes difficult. That is, the non-invasive measurement of blood glucose level using light has a problem that there is a large mismatch between the optical characteristics of the measurement target and the measurement probe wavelength.
  • FIG. 1 shows the energy relationship between photons and molecular vibrations in CARS.
  • a pump light (frequency ⁇ p ) pulse having a frequency difference ⁇ corresponding to a vibration absorption band of a molecule and a Stokes light (frequency ⁇ s ) pulse are irradiated simultaneously in space and time, the molecule is basified by the pump light pulse.
  • ⁇ s and ⁇ p can be set in advance, if ⁇ s and ⁇ p are set in the near infrared region, pump light and Stokes light having a wavelength in the near infrared region (0.7 to 1.5 ⁇ m) are used.
  • the information of ⁇ of infrared vibration absorption can be measured by anti-Stokes light.
  • optical heterodyne detection is employed in order to realize quantitative measurement under scattering.
  • a light source including a laser light source that generates a near-infrared CARS pump light pulse and an optical parametric oscillator (OPO) that uses the second harmonic of the pump light as excitation light.
  • OPO optical parametric oscillator
  • the frequency of the pump light is ⁇ p
  • the frequency of the second harmonic light is 2 ⁇ p
  • the anti-Stokes light from the specimen and the OPO signal light are correlated and coherent. Therefore, optical heterodyne detection can be performed using the OPO signal light as local light of anti-Stokes light.
  • There are two types based on a non-resonant process that is relaxation to the ground level V 0 due to generation of anti-Stokes light (via a virtual level).
  • the resonance signal / non-resonance signal ratio is substantially limited. For this reason, although a picosecond pulse is used as a pulse width that can provide a resonance signal / non-resonance signal ratio, further improvement of the resonance signal / non-resonance signal ratio becomes a problem. In particular, in blood glucose measurement, it is important to ensure accuracy in the low blood glucose level range.
  • CARS is a kind of third-order nonlinear optical effect.
  • the optical electric field of CARS light is proportional to the third-order nonlinear susceptibility ⁇ (3)
  • the CARS signal intensity is proportional to the square of the absolute value of ⁇ (3) .
  • FIG. 3 shows the difference frequency characteristics of the pump light of ⁇ (3) .
  • ⁇ (3) the imaginary part of (Im ⁇ R (3)) is the real part of the relative be present only at the resonance frequency ⁇ R, ⁇ (3) ( Re ⁇ R (3)) non It can be seen that it also exists at the resonance frequency. If only the imaginary part of ⁇ (3) can be detected, no non-resonant signal will be generated.
  • optical heterodyne detection is performed using the OPO signal light as local light of anti-Stokes light, so that another optical heterodyne detection system that maintains the phase of the OPO signal light that is local light emission is secured.
  • another optical heterodyne detection system that maintains the phase of the OPO signal light that is local light emission is secured.
  • the resonance signal can be detected.
  • the anti-Stokes light before the interference is optically amplified, and the optically amplified anti-Stokes light and the OPO signal light are detected by optical heterodyne, thereby realizing high-sensitivity detection of the anti-Stokes light.
  • FIG. 4 is a diagram illustrating the configuration of the measurement apparatus according to the first embodiment.
  • the measurement apparatus 1 shown in FIG. 4 includes a light source unit 10 that generates pump light and Stokes light, a light irradiation unit 20 that irradiates the subject S with pump light and Stokes light, and a light modulation unit that modulates the wavelength of signal light. 30, an optical amplification unit 40 that amplifies the anti-Stokes light, a first light detection unit 50, a second light detection unit 52, a signal detection unit 60, a signal processing unit 70, and a display unit 72.
  • the function of the optical modulation unit 30 can be realized by, for example, an acousto-optic device (AOM), and the function of the optical amplification unit 40 can be realized by, for example, a semiconductor amplifier or an optical fiber amplifier.
  • the functions of the detection unit 50 and the second light detection unit 52 can be realized by, for example, a photodiode.
  • the light source unit 10 generates pump light and Stokes light, a laser light source 11 that generates a fundamental wave and a second harmonic of a picosecond pulse, and an optical parametric oscillator 12 that uses the second harmonic as excitation light.
  • a laser light source 11 that generates a fundamental wave and a second harmonic of a picosecond pulse
  • an optical parametric oscillator 12 that uses the second harmonic as excitation light.
  • an Nd: YAG-SHG laser crystal that generates a fundamental wave with a wavelength of 1064 nm and a second harmonic with a wavelength of 532 nm is used as the laser light source 11.
  • the fundamental wave from the laser light source 11 is extracted as a pump light pulse.
  • the optical parametric oscillator 12 emits idler light and signal light.
  • the idler light from the optical parametric oscillator 12 is extracted as a Stokes light pulse.
  • FIG. 5 is a diagram showing the configuration of the optical parametric oscillator 12.
  • the optical parametric oscillator 12 includes a first mirror 13, a second mirror 14, and a third mirror 15 that constitute an optical resonator, and a first nonlinear optical crystal 16 and a second nonlinear optical crystal 18 that are disposed in the optical resonator.
  • the first mirror 13 (dichroic mirror) is disposed with an inclination of 45 ° with respect to the optical path OP, and has a characteristic of transmitting the second harmonic of the pump light and reflecting the signal light and idler light.
  • the second mirror 14 (half mirror) has a characteristic of transmitting the second harmonic of the pump light, the signal light, and the idler light with a reflectance of 50%, and the third mirror 15 transmits these three lights. It has the characteristic of being totally reflected (reflected at a high reflectance).
  • the first nonlinear optical crystal 16 and the second nonlinear optical crystal 18 have the same shape (for example, rectangular parallelepiped), size, and material (here, KTP crystal), and are mutually relative to the optical path OP (optical axis of the incident beam). It arrange
  • the first nonlinear optical crystal 16 and the second nonlinear optical crystal 18 are placed on the first rotary table 17 and the second rotary table 19, respectively, and the first rotary table 17 and the second rotary table 19 are interlocked (synchronized). Thus, they are configured to rotate at the same angle in opposite directions.
  • the second harmonic of the pump light incident on the first mirror 13 from the left direction in the figure is converted into signal light and idler light by the first nonlinear optical crystal 16 and the second nonlinear optical crystal 18, and the second mirror 14.
  • the first nonlinear optical crystal 16 rotates around the position P 1 to the second harmonic of the pump light is incident, a second nonlinear optical crystal 18, around the position P 2 where the signal light and the idler light emitted Rotate to.
  • the second harmonic of the pump light is converted into signal light and idler light that match the phase matching angle with the first nonlinear optical crystal 16 and the second nonlinear optical crystal 18. That is, the wavelengths of the signal light and idler light vary depending on the angles of the first nonlinear optical crystal 16 and the second nonlinear optical crystal 18 with respect to the optical path OP.
  • the position of the light beam is changed by the change in the angle of the first nonlinear optical crystal 16, but the position of the light beam is compensated by the second nonlinear optical crystal 18 that rotates at the same angle (symmetric rotation) in the opposite direction to the first nonlinear optical crystal 16.
  • the pump light PP from the light source unit 10 is reflected by the mirror 80, then delayed (adjusting the optical path length) by the optical delay unit including the two mirrors 81 and 82, and irradiated with light. Incident on the part 20.
  • Stokes light ST (idler light ID) from the light source unit 10 is reflected by the dichroic mirror 83 and enters the light irradiation unit 20.
  • the pump light PP and Stokes light ST are adjusted to beam positions at equal intervals in parallel with the central axis of the objective lens 24 by the dichroic mirrors 21 and 22, and on the subject S (here, in the subcutaneous blood vessel) by the objective lens 24. It is focused on. At the focusing position in the subject S, the pump light PP and the Stokes light ST overlap, and anti-Stokes light (CARS) is generated by the interaction with the measurement target molecule (here, blood glucose molecule) in the subject S at that position. Light).
  • the anti-Stokes light AS generated in the subject S is focused by the objective lens 24, separated from the pump light PP and the Stokes light ST by the dichroic mirror 22, reflected by the mirror 84, and then amplified by the light amplification unit 40.
  • the signal light SG from the light source unit 10 is transmitted through the dichroic mirror 83, delayed (adjusted by the optical path length) by the optical delay unit including the two mirrors 85 and 86, and divided by the half mirror 87. .
  • One signal light SG transmitted through the half mirror 87 is wavelength-modulated by the light modulation unit 30 and divided by the half mirror 88.
  • One signal light that has been wavelength-modulated and transmitted through the half mirror 88 is superimposed on the same axis in the anti-Stokes light AS amplified by the optical amplifying unit 40 and the half mirror 89, and enters the first light detecting unit 50 as interference light. To do.
  • the first light detection unit 50 outputs a detection signal of interference light between the wavelength-modulated signal light and the anti-Stokes light AS to the signal detection unit 60.
  • the other signal light SG reflected by the half mirror 87 is reflected by the mirror 90, and then is wavelength-modulated and superimposed on the other signal light SG reflected by the half mirror 88 on the same axis as the half mirror 91. 2 enters the light detection unit 52.
  • the second light detection unit 52 outputs a detection signal of interference light between the signal light SG (signal light not wavelength-modulated) and the wavelength-modulated signal light to the signal detection unit 60.
  • the signal detection unit 60 (lock-in amplifier) detects the phase 90 ° component of the detection signal from the first light detection unit 50 using the detection signal from the second light detection unit 52 as a reference signal. That is, the signal detection unit 60 detects a component having a phase difference of 90 ° from the reference signal from the detection signal from the first light detection unit 50, and uses the detection signal as an anti-Stokes signal (CARS resonance signal). Output to 70.
  • CARS resonance signal anti-Stokes signal
  • the signal processing unit 70 is a computer including a processing unit (CPU), a storage unit (memory), and the like, and generates quantitative molecular information of the subject S based on the anti-Stokes signal from the signal detection unit 60.
  • the signal processing unit 70 refers to the table data storing the glucose concentration corresponding to each value of the anti-Stokes signal, and receives the anti-Stokes from the signal detection unit 60.
  • the anti-Stokes signal from the signal detection unit 60 is converted into a blood glucose level (blood glucose concentration).
  • the anti-Stokes signal from the signal detection unit 60 may be input to a function for converting the anti-Stokes signal into a blood glucose level.
  • the molecular information generated by the signal processing unit 70 is displayed on the display unit 72 (display).
  • the present embodiment it is possible to detect only the CARS resonance signal by detecting the component whose phase difference from the phase of the local light of the heterodyne detection is 90 °, and the S / N ratio of CARS detection. (Resonance signal / non-resonance signal ratio) can be improved.
  • a weak CARS signal can be detected by optically amplifying the anti-Stokes light AS from the subject S and performing heterodyne detection.
  • measurement accuracy in a low blood glucose region is dramatically improved.
  • the anti-Stokes light AS from the subject S is amplified by the optical amplifying unit 40, noise light other than the anti-Stokes light AS is similarly amplified, but the signal light SG interferes with only the correlated anti-Stokes light AS.
  • the signal light SG is wavelength-modulated, the first light detection unit 50 detects it as an AC signal having a frequency difference between the anti-Stokes light AS and the signal light SG.
  • FIG. 6 shows the gain characteristics of the interference signal and the interference signal when an optical amplifier (here, PDFA) is inserted on the signal light side from the subject and the excitation injection current to the optical amplifier is changed.
  • I S is an injection current of the signal light source
  • I S is smaller, a larger gain is obtained, and a gain improvement effect as large as 20 dB (100 times signal amplification effect) is obtained. If such a large signal amplification can be realized, high-precision measurement can be performed even in applications where the NA value (numerical aperture) of the detection optical system is limited (for example, application in the ophthalmic region).
  • the nonlinear optical crystal is rotated by configuring the optical parametric oscillator 12 with the two nonlinear optical crystals (16, 18) that rotate so as to be inclined at the same angle in opposite directions with respect to the optical path.
  • the output position and direction of the signal light SG and idler light (Stokes light ST) can be fixed even if the signal light SG and the idler light (Stokes light ST) are fixed. Can be made unnecessary, and the practicality as a measuring apparatus can be improved.
  • FIG. 7 shows an example of the configuration of the measurement apparatus according to the second embodiment.
  • the same components as those in FIG. 4 are denoted by the same reference numerals, and the description thereof is omitted as appropriate.
  • the 7 further includes an XY direction scanning unit 26 and a Z direction scanning unit 29 that scan the subject S with the pump light PP and the Stokes light ST.
  • the pump light PP and Stokes light ST adjusted to parallel beams by the dichroic mirrors 21 and 22 are optically scanned in the XY plane on the subject S by the scanning mirrors 27 and 28 of the XY direction scanning unit 26.
  • the objective lens 24 is moved in the Z-axis direction by the Z-direction scanning unit 29, thereby performing optical scanning of the subject S in the Z-axis direction (depth direction, depth direction).
  • the signal processing unit 70 supplies scanning signals to the XY direction scanning unit 26 and the Z direction scanning unit 29, and performs processing for controlling driving of the scanning mirrors 27 and 28 and driving of the objective lens 24. In addition, the signal processing unit 70 performs processing for converting the anti-Stokes signal from the signal detection unit 60 into an image (CARS image) synchronized with the scanning signal. Since the scanning with the pump light PP and the Stokes light ST is performed on the XY plane and in the Z-axis direction, the two-dimensional image of the subject S on the XY plane and the XZ plane or Y- A tomographic image in the Z plane can be generated. The CARS image generated by the signal processing unit 70 is displayed on the display unit 72 (display).
  • SYMBOLS 1 Measuring apparatus 10 Light source part, 11 Laser light source (light source), 12 Optical parametric oscillator, 13 1st mirror, 14 2nd mirror, 15 3rd mirror, 16 1st nonlinear optical crystal, 17 1st rotary table, 18th 2 nonlinear optical crystal, 19 second rotary table, 20 light irradiation unit, 21, 22 dichroic mirror, 24 objective lens, 26 XY direction scanning unit, 27, 28 scanning mirror, 29 Z direction scanning unit, 30 light modulation unit, 40 Optical amplification part, 50 1st light detection part, 52 2nd light detection part, 60 signal detection part, 70 signal processing part, 72 display part, 80, 81, 82, mirror, 83 dichroic mirror, 84, 85, 86 mirror 87, 88, 89 half mirror, 90 mirror, 91 half mirror

Abstract

　計測対象分子の変更に伴う干渉光学系の調整を不要とすることが可能な計測装置を提供すること。　計測装置１は、ポンプ光ＰＰとストークス光ＳＴとシグナル光ＳＧを発生する光源部１０と、ポンプ光ＰＰ及びストークス光ＳＴを被検体Ｓへ照射する光照射部２０と、シグナル光ＳＧの波長を変調する光変調部３０と、波長変調されたシグナル光ＳＧと被検体Ｓからのアンチストークス光ＡＳとの干渉光を検出する第１光検出部５０と、シグナル光ＳＧと波長変調されたシグナル光ＳＧとの干渉光を検出する第２光検出部５２と、第１光検出部５０からの信号から第２光検出部５２からの信号との位相差が９０°の成分を検出する信号検出部６０を含み、光源部１０の光パラメトリック発振器１２は、光路に対して互いに逆方向に同一角度傾くように回転する２つの非線形光学結晶を有する。

Description

計測装置及び計測方法
　本発明は、被検体の分子情報を計測する計測装置及び計測方法に関する。
　従来から、ポンプ光と、ポンプ光の第二高調波を励起光とした光パラメトリック発振器（ＯＰＯ）からのストークス光（アイドラー光）とを材料に照射し、材料からのアンチストークス光と、ＯＰＯからのシグナル光とを干渉させて、ヘテロダイン検波する光学的装置が知られている。
特表２０１０－５２６３４５号公報
　しかしながら、上記従来の光学装置では、計測対象分子の変更に伴ってシグナル光とアイドラー光の波長を変化させるために、ＯＰＯ内の非線形光学結晶を回転すると、シグナル光とアイドラー光の出射位置及び出射方向が変化してしまうため、波長変更（計測対象分子の変更）を行うたびに、シグナル光とアイドラー光の干渉光学系を再調整しなければならない。
　本発明は、以上のような課題に鑑みてなされたものであり、その目的とするところは、計測対象分子の変更に伴う干渉光学系の調整を不要とすることが可能な計測装置及び計測方法を提供することにある。
　（１）本発明に係る計測装置は、
　ポンプ光を発生する光源と、前記ポンプ光の第二高調波を励起光とする光パラメトリック発振器とを有し、前記光パラメトリック発振器からのアイドラー光をストークス光として発生する光源部と、
　前記ポンプ光及び前記ストークス光を被検体へ照射する光照射部と、
　前記光パラメトリック発振器からの一部のシグナル光の波長を変調する光変調部と、
　波長変調された前記シグナル光と、前記被検体からのアンチストークス光との干渉光を検出する第１光検出部と、
　前記光パラメトリック発振器からの一部のシグナル光と、波長変調された前記シグナル光との干渉光を検出する第２光検出部と、
　前記第２光検出部からの信号を参照信号として、前記第１光検出部からの信号から前記参照信号との位相差が９０°の成分を検出する信号検出部とを含み、
　前記光パラメトリック発振器は、
　光路に対して互いに逆方向に同一角度傾くように回転する２つの非線形光学結晶を有することを特徴とする。
　また本発明に係る計測方法は、
　ポンプ光を発生する手順と、
　前記ポンプ光の第二高調波を励起光とする光パラメトリック発振器からのアイドラー光をストークス光として発生する手順と、
　前記ポンプ光及び前記ストークス光を被検体へ照射する手順と、
　前記光パラメトリック発振器からの一部のシグナル光の波長を変調する手順と、
　第１光検出部によって、波長変調された前記シグナル光と、前記被検体からのアンチストークス光との干渉光を検出する第１光検出手順と、
　第２光検出部によって、前記光パラメトリック発振器からの一部のシグナル光と、波長変調された前記シグナル光との干渉光を検出する第２光検出手順と、
　信号検出部によって、前記第２光検出部からの信号を参照信号として、前記第１光検出部からの信号から前記参照信号との位相差が９０°の成分を検出する手順とを含み、
　前記光パラメトリック発振器は、
　光路に対して互いに逆方向に同一角度傾くように回転する２つの非線形光学結晶を有することを特徴とする。
　本発明によれば、光路に対して互いに逆方向に同一角度傾くように回転する２つの非線形光学結晶により光パラメトリック発振器を構成することで、非線形光学結晶を回転させてもシグナル光とアイドラー光の出射位置及び出射方向を固定することができるため、計測対象分子の変更に伴うシグナル光とアイドラー光の干渉光学系の調整を不要とすることができる。また、本発明によれば、第１光検出部によって、波長変調されたシグナル光と被検体からのアンチストークス光との干渉光を検出し、第２光検出部によって、光パラメトリック発振器からの一部のシグナル光と波長変調されたシグナル光との干渉光を検出し、第２光検出部からの信号を参照信号として、第１光検出部からの信号から参照信号との位相差が９０°の成分を検出することで、アンチストークス光（ＣＡＲＳ光）の信号を高感度に検出することができる。
　（２）また本発明に係る計測装置では、
　前記被検体からのアンチストークス光を増幅する光増幅部を更に含み、
　前記第１光検出部は、
　波長変調された前記シグナル光と、増幅された前記アンチストークス光との干渉光を検出してもよい。
　また本発明に係る計測方法では、
　前記被検体からのアンチストークス光を増幅する手順を更に含み、
　前記第１光検出手順では、
　波長変調された前記シグナル光と、増幅された前記アンチストークス光との干渉光を検出してもよい。
　本発明によれば、被検体からのアンチストークス光を増幅して、増幅されたアンチストークス光を、波長変調されたシグナル光と干渉させることで、アンチストークス光（ＣＡＲＳ光）の信号を高感度に検出することができる。
　（３）また本発明に係る計測装置及び計測方法では、
　前記ポンプ光及び前記ストークス光の波長は、０．７μｍ～１．５μｍであってもよい。
　ポンプ光及びストークス光として生体に対して高い透過性を持つ近赤外光を用いることで、精度の高い生体計測を行うことができる。
　（４）また本発明に係る計測装置では、
　前記信号検出部からの信号を血糖値に換算する処理を行う信号処理部を更に含んでもよい。
　また本発明に係る計測方法では、
　前記信号検出部からの信号を血糖値に換算する処理を行う手順を更に含んでもよい。
　本発明によれば、精度の高い血糖計測を行うことができる。
　（５）また本発明に係る計測装置及び計測方法では、
　前記光照射部は（前記光照射手順では）、
　前記ポンプ光及び前記ストークス光を前記被検体上で走査させてもよい。
図１は、ＣＡＲＳにおける、光子と分子振動のエネルギー関係を示す図である。 図２は、光源部の各波長とＣＡＲＳの波長関係を示す図である。 図３は、３次非線形感受率χ（３）の励起光の差周波数特性を示す図である。 図４は、第１の実施の形態に係る計測装置の構成を示す図である。 図５は、光パラメトリック発振器の構成を示す図である。 図６は、被検体からの信号光側に光増幅器を挿入し、光増幅器への励起注入電流を変化させた時の干渉信号の利得特性と干渉信号の様子を示す図である。 図７は、第２の実施の形態に係る計測装置の構成を示す図である。
　以下、本実施形態について説明する。なお、以下に説明する本実施形態は、特許請求の範囲に記載された本発明の内容を不当に限定するものではない。また本実施形態で説明される構成の全てが、本発明の必須構成要件であるとは限らない。
　まず、本実施形態に係る計測装置及び計測方法における計測原理について説明する。本実施形態に係る計測装置及び計測方法は、血糖値（血中グルコース濃度）の非侵襲計測を実現するものである。
　血糖値の非侵襲計測は、そのニーズの高さからこれまで様々な手法が検討されてきたが、いまだ実用に至っていない。光を用いた非侵襲計測では、生体に対して高い透過性を持つ近赤外域の光が選好されるが、グルコース分子の原吸収波長はグルコース分子振動準位に対応した赤外域にある。このため近赤外域の光では、グルコースの高次倍音吸収を観測することとなり、その光吸収量は光計測限界に近いほど小さく、また近赤外域では水の温度変化に伴う吸収変化が重なるため、精度の良い計測は困難となる。すなわち、光を用いた血糖値の非侵襲計測には、測定対象の光特性と計測プローブ波長とに大きなミスマッチがあるという課題が存在する。
　また、生体組織は光散乱体であるため、通常の直接検出法では光散乱の影響によって、生体内物質の定量計測は困難である。血糖計測では高い精度を確保することが要求されるため、散乱問題の克服も大きな課題である。
　更に、指などの透過計測や腕などの反射計測では、光の伝搬経路中になる皮下の血液や組織間質液などの大まかな領域内のグルコースの情報を計測することとなり、適格に血中グルコースの信号のみを計測できていないことが、血中グルコースの濃度変化に対する追随性の悪さとして計測精度の劣化につながっている。
　本実施形態では、第１の課題（生体の光特性とプローブ波長の不整合）を解決するために、プローブ光として近赤外光を用いた近赤外ＣＡＲＳ（Coherent Anti-Stokes Raman Scattering）を採用する。図１に、ＣＡＲＳにおける、光子と分子振動のエネルギー関係を示す。ＣＡＲＳでは、分子の振動吸収バンドに対応した周波数差Δωのあるポンプ光（周波数ωｐ）パルスとストークス光（周波数ωｓ）パルスを時空間的に同時に照射すると、分子は、ポンプ光パルスにより基底準位Ｖ＝０から上準位へ上がるとともに、ストークス光パルスにより励起準位Ｖ＝１に誘導される。更に、分子は、ポンプ光パルスにより上準位へ上がった後、基底準位Ｖ＝０に緩和する過程でアンチストークス光（周波数ωａｓ）を生じる。ストークス光とアンチストークス光のそれぞれの周波数ωｓ、ωａｓは、ポンプ光の周波数ωｐを中心にΔω折り返された周波数であり、ωｓ＝ωｐ－Δω、ωａｓ＝２ωｐ－ωｓとなる。ωｓとωｐは、予め設定可能なため、近赤外域でωｓとωｐを設定すれば、近赤外域の波長（０．７～１．５μｍ）のポンプ光、ストークス光を用いて、赤外振動吸収のΔωの情報をアンチストークス光により計測することができる。
　また、本実施形態では、散乱下での定量計測を実現するために、光ヘテロダイン検出を採用する。ＣＡＲＳにおいて光ヘテロダイン検出を実現するためには、被検体からのアンチストークス光と相関ある局発光が必要となる。そこで、本実施形態では、近赤外のＣＡＲＳポンプ光パルスを発生するレーザー光源と、当該ポンプ光の第二高調波を励起光とする光パラメトリック発振器（ＯＰＯ：Optical Parametric Oscillator）とを備えた光源部を用いる。図２に、光源部の各波長とＣＡＲＳの波長関係を示す。例えば、ポンプ光の周波数をωｐとすると、その第二高調波光の周波数は２ωｐとなり、この２ωｐはＯＰＯにより、２ωｐ＝ωｓｉｇｎａｌ＋ωｉｄｌｅｒに周波数変換される。ＯＰＯは周波数可変であるから、ωｉｄｌｅｒ－ωｓｉｇｎａｌ＝Δωとなるように調整し、ＯＰＯのアイドラー光（周波数ωｉｄｌｅｒ）をＣＡＲＳのストークス光として用いると、ωａｓ＝ωｓｉｇｎａｌとなるので、被検体からのアンチストークス光とＯＰＯのシグナル光は相関があり可干渉である。従って、ＯＰＯのシグナル光をアンチストークス光の局発光として光ヘテロダイン検出することができる。
　ＣＡＲＳ信号には、分子振動の励起準位Ｖ＝１を介したアンチストークス光生成による基底準位Ｖ＝０への緩和である共鳴過程（図１参照）と、励起準位Ｖ＝１を介さない（仮想準位を介した）アンチストークス光生成による基底準位Ｖ＝０への緩和である非共鳴過程に基づく２種類がある。ＣＡＲＳのＳ／Ｎ比は、実質的に共鳴信号／非共鳴信号比が律速している。このため共鳴信号／非共鳴信号比がとれるパルス幅としてピコ秒パルスが用いられるものの、共鳴信号／非共鳴信号比の更なる向上が課題となる。特に、血糖計測においては、低血糖値範囲において精度を確保することが重要である。
　ＣＡＲＳは３次の非線形光学効果の一種であり、ＣＡＲＳ光の光電界は３次非線形感受率χ（３）に比例し、ＣＡＲＳ信号強度はχ（３）の絶対値の二乗に比例する。図３に、χ（３）の励起光の差周波数特性を示す。図３を見ると、χ（３）の虚部（ＩｍχＲ （３））は共鳴周波数ωＲのみにおいて存在するのに対して、χ（３）の実部（ＲｅχＲ （３））は非共鳴周波数においても存在することがわかる。仮にχ（３）の虚部だけを検出できれば非共鳴信号は生じないが、ＣＡＲＳは光強度を検出するため、χ（３）の実部も検出されてしまい、これが共鳴信号／非共鳴信号比を低下させる原因となる。ＣＡＲＳ信号を光ヘテロダイン検出する場合、検出されるＣＡＲＳ信号Ｓは、
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000001
 となる。ここで、ＥＥＸ＝Ｅｐ ２ＥＳであり、φはアンチストークス光と局発光との位相差である。
　すなわち、本実施形態では、ＯＰＯのシグナル光をアンチストークス光の局発光として光ヘテロダイン検出しているので、局発光であるＯＰＯのシグナル光の位相を保ったもう一つの光ヘテロダイン検出系を確保して、この２つの光ヘテロダイン信号の位相差９０°の成分を検出することで、共鳴信号のみを検出できることになる。更に、本実施形態では、干渉前のアンチストークス光を光増幅して、光増幅したアンチストークス光とＯＰＯのシグナル光を光ヘテロダイン検出することで、アンチストークス光の高感度検出を実現する。
　また、本実施形態では、ポンプ光とストークス光を被検体に照射する際に、ポンプ光束とストークス光束が皮下血管内で交差するように調整することで、血中グルコースのみからの情報の取得を実現する。
　（第１の実施の形態）
　図４は、第１の実施の形態に係る計測装置の構成を示す図である。図４に示す計測装置１は、ポンプ光及びストークス光を発生する光源部１０と、ポンプ光及びストークス光を被検体Ｓへ照射する光照射部２０と、シグナル光の波長を変調する光変調部３０と、アンチストークス光を増幅する光増幅部４０と、第１光検出部５０と、第２光検出部５２と、信号検出部６０と、信号処理部７０と、表示部７２とを含む。光変調部３０（波長シフター）の機能は、例えば音響光学素子（ＡＯＭ）により実現することができ、光増幅部４０の機能は、例えば半導体増幅器や光ファイバー増幅器により実現することができ、第１光検出部５０及び第２光検出部５２の機能は、例えばフォトダイオードにより実現することができる。
　光源部１０は、ポンプ光とストークス光を発生するものであり、ピコ秒パルスの基本波と第二高調波を発生するレーザー光源１１と、該第二高調波を励起光とする光パラメトリック発振器１２とを備える。ここでは、レーザー光源１１として、波長１０６４ｎｍの基本波と、波長５３２ｎｍの第二高調波を発生するＮｄ：ＹＡＧ－ＳＨＧレーザー結晶を用いている。レーザー光源１１からの基本波が、ポンプ光パルスとして取り出される。
　光パラメトリック発振器１２は、アイドラー光とシグナル光を出射する。光パラメトリック発振器１２からのアイドラー光が、ストークス光パルスとして取り出される。光パラメトリック発振器１２は、基本波（ポンプ光）の角周波数ωｐと、アイドラー光（ストークス光）の角周波数ωｓの差が、計測対象分子の振動数ωγと等しくなるように（すなわち、ωγ＝ωｐ－ωｓとなるように）、その結晶軸の角度が調整される。ここでは、グルコース分子を計測対象分子とするため、グルコースの骨格振動バンドである５１２ｃｍ－１に合わせて、アイドラー光の波長は１．１２５μｍ（9398.5cm- 1－512cm-1＝8886.5cm-1）に、シグナル光の波長は１．００９μｍ（9398.5cm-1＋512cm-1＝9910.5cm-1）に調整される。
　図５は、光パラメトリック発振器１２の構成を示す図である。光パラメトリック発振器１２は、光共振器を構成する第１ミラー１３、第２ミラー１４及び第３ミラー１５と、光共振器内に配置された第１非線形光学結晶１６及び第２非線形光学結晶１８を含む。第１ミラー１３（ダイクロイックミラー）は、光路ＯＰに対して４５°傾いて配置され、ポンプ光の第二高調波を透過し、シグナル光とアイドラー光を反射する特性を有する。また、第２ミラー１４（ハーフミラー）は、ポンプ光の第二高調波、シグナル光、アイドラー光を５０％の反射率で透過する特性を有し、第３ミラー１５は、これら３つの光を全反射（高反射率で反射）する特性を有する。
　第１非線形光学結晶１６及び第２非線形光学結晶１８は、形状（例えば、直方体）、寸法、材質（ここでは、ＫＴＰ結晶）が同一であり、光路ＯＰ（入射ビームの光軸）に対して互いに逆方向に同一角度傾くように配置される。第１非線形光学結晶１６及び第２非線形光学結晶１８は、それぞれ第１回転テーブル１７及び第２回転テーブル１９に載置され、第１回転テーブル１７及び第２回転テーブル１９は、連動（同期）して互いに逆方向に同一角度回転するように構成されている。図中左方向から第１ミラー１３に入射するポンプ光の第二高調波は、第１非線形光学結晶１６及び第２非線形光学結晶１８によって、シグナル光とアイドラー光に変換されて、第２ミラー１４から出射する。なお、第１非線形光学結晶１６は、ポンプ光の第二高調波が入射する位置Ｐ１を中心に回転し、第２非線形光学結晶１８は、シグナル光とアイドラー光が出射する位置Ｐ２を中心に回転する。
　ポンプ光の第二高調波は、第１非線形光学結晶１６及び第２非線形光学結晶１８との位相整合角度に合致したシグナル光とアイドラー光に変換される。すなわち、シグナル光とアイドラー光の波長は、光路ＯＰに対する第１非線形光学結晶１６及び第２非線形光学結晶１８の角度によって変化する。第１非線形光学結晶１６の角度変化によって光ビームの位置は変化するが、第１非線形光学結晶１６と逆方向に同一角度回転（対称回転）する第２非線形光学結晶１８によって光ビームの位置は補償されるため、結果として、非線形光学結晶を回転（シグナル光とアイドラー光の波長を変更）しても、光パラメトリック発振器１２から出射するシグナル光とアイドラー光の出射位置と出射方向を不変となる。
　図４の説明に戻ると、光源部１０からのポンプ光ＰＰは、ミラー８０で反射した後、２つのミラー８１、８２を備えた光遅延部によって遅延（光路長を調整）させられ、光照射部２０に入射する。一方、光源部１０からのストークス光ＳＴ（アイドラー光ＩＤ）は、ダイクロイックミラー８３で反射して光照射部２０に入射する。
　ポンプ光ＰＰとストークス光ＳＴは、ダイクロイックミラー２１、２２により、対物レンズ２４の中心軸と平行に等間隔のビーム位置に調整され、対物レンズ２４によって被検体Ｓ上（ここでは、皮下血管内）に集光される。被検体Ｓ内の集束位置では、ポンプ光ＰＰとストークス光ＳＴが重なり合い、その位置の被検体Ｓ内の計測対象分子（ここでは、血中グルコース分子）との相互作用により、アンチストークス光（ＣＡＲＳ光）が発生する。被検体Ｓで発生したアンチストークス光ＡＳは、対物レンズ２４で集束され、ダイクロイックミラー２２によりポンプ光ＰＰ及びストークス光ＳＴと分離され、ミラー８４で反射した後、光増幅部４０で増幅される。
　一方、光源部１０からのシグナル光ＳＧは、ダイクロイックミラー８３を透過した後、２つのミラー８５、８６を備えた光遅延部によって遅延（光路長を調整）させられ、ハーフミラー８７で分割される。ハーフミラー８７を透過した一方のシグナル光ＳＧは、光変調部３０で波長変調され、ハーフミラー８８で分割される。波長変調されハーフミラー８８を透過した一方のシグナル光は、光増幅部４０で増幅されたアンチストークス光ＡＳとハーフミラー８９において同軸上に重畳されて、干渉光として第１光検出部５０に入射する。第１光検出部５０は、波長変調されたシグナル光とアンチストークス光ＡＳとの干渉光の検出信号を信号検出部６０に出力する。ハーフミラー８７で反射した他方のシグナル光ＳＧは、ミラー９０で反射した後、波長変調されハーフミラー８８で反射した他方のシグナル光ＳＧとハーフミラー９１において同軸上に重畳されて、干渉光として第２光検出部５２に入射する。第２光検出部５２は、シグナル光ＳＧ（波長変調されていないシグナル光）と波長変調されたシグナル光との干渉光の検出信号を信号検出部６０に出力する。
　信号検出部６０（ロックインアンプ）は、第２光検出部５２からの検出信号を参照信号として、第１光検出部５０からの検出信号の位相９０°成分を検出する。すなわち、信号検出部６０は、第１光検出部５０からの検出信号から、参照信号との位相差が９０°の成分を検出し、検出信号をアンチストークス信号（ＣＡＲＳ共鳴信号）として信号処理部７０に出力する。
　信号処理部７０は、処理部（ＣＰＵ）、記憶部（メモリ）等を備えたコンピュータであり、信号検出部６０からのアンチストークス信号に基づいて、被検体Ｓの定量的な分子情報を生成する処理を行う。例えば、計測対象分子が血中グルコースである場合には、信号処理部７０は、アンチストークス信号の各値に対応するグルコース濃度を格納したテーブルデータを参照して、信号検出部６０からのアンチストークス信号に対応するグルコース濃度を取得することで、信号検出部６０からのアンチストークス信号を血糖値（血中グルコース濃度）に換算する処理を行う。また、アンチストークス信号を血糖値に換算する関数に、信号検出部６０からのアンチストークス信号を入力してもよい。信号処理部７０で生成された分子情報は、表示部７２（ディスプレイ）に表示される。
　このように本実施形態によれば、ヘテロダイン検出の局発光の位相との位相差が９０°の成分を検出することで、ＣＡＲＳ共鳴信号のみを検出することができ、ＣＡＲＳ検出のＳ／Ｎ比（共鳴信号／非共鳴信号比）を向上させることができる。
　また、本実施形態では、被検体Ｓからのアンチストークス光ＡＳを光増幅してヘテロダイン検出することで、微弱なＣＡＲＳ信号の検出が可能となる。特に、血糖計測において低血糖域での測定精度が飛躍的に向上する。被検体Ｓからのアンチストークス光ＡＳが光増幅部４０で増幅されるとき、アンチストークス光ＡＳ以外の雑音光も同様に増幅されるが、シグナル光ＳＧは相関のあるアンチストークス光ＡＳのみと干渉する。ここで、シグナル光ＳＧは波長変調されているから、第１光検出部５０では、アンチストークス光ＡＳとシグナル光ＳＧの周波数差の交流信号として検出される。一方、雑音光はシグナル光ＳＧとは干渉せずに直流信号として検出される。そこで、交流信号のみを計測することで、アンチストークス光の増幅検出が実現する。図６は、被検体からの信号光側に光増幅器（ここでは、ＰＤＦＡ：Praseodymium doped fiber amplifier）を挿入し、光増幅器への励起注入電流を変化させた時の干渉信号の利得特性と干渉信号の様子を示す図である。図６において、ＩＳは、信号光光源の注入電流であり、ＩＳが小さいほど大きな利得が得られ、２０ｄＢもの大きな利得改善効果（１００倍の信号増幅効果）が得られている。このような大きな信号増幅が実現できると、検出光学系のＮＡ値（開口数）が制限される用途（例えば、眼科領域での応用）においても、高精度な計測を行うことができる。
　また、本実施形態によれば、光路に対して互いに逆方向に同一角度傾くように回転する２つの非線形光学結晶（１６、１８）により光パラメトリック発振器１２を構成することで、非線形光学結晶を回転させてもシグナル光ＳＧとアイドラー光（ストークス光ＳＴ）の出射位置及び出射方向を固定することができるため、計測対象分子の変更（波長変更）に伴うシグナル光とアイドラー光の干渉光学系の調整を不要とすることができ、計測装置としての実用性を高めることができる。
　（第２の実施の形態）
　図７に、第２の実施の形態に係る計測装置の構成の一例を示す。なお、図７において、図４の構成と同様の構成については同一の符号を付し、その説明を適宜省略する。
　図７に示す計測装置１の光照射部２０は、ポンプ光ＰＰ及びストークス光ＳＴを被検体Ｓ上で走査させるＸＹ方向走査部２６及びＺ方向走査部２９を更に含む。ダイクロイックミラー２１、２２により平行ビームに調整されたポンプ光ＰＰとストークス光ＳＴは、ＸＹ方向走査部２６の走査ミラー２７、２８によって、被検体Ｓ上のＸＹ平面内で光走査される。また、対物レンズ２４は、Ｚ方向走査部２９によってＺ軸方向に移動し、これにより被検体ＳにおけるＺ軸方向（深さ方向、奥行き方向）の光走査を行う。
　信号処理部７０は、走査信号をＸＹ方向走査部２６及びＺ方向走査部２９に供給して、走査ミラー２７、２８の駆動と対物レンズ２４の駆動を制御する処理を行う。また、信号処理部７０は、信号検出部６０からのアンチストークス信号を、走査信号と同期された画像（ＣＡＲＳ画像）とする処理を行う。ポンプ光ＰＰ及びストークス光ＳＴの走査は、Ｘ－Ｙ平面上とＺ軸方向において行われるため、被検体ＳのＸ－Ｙ平面における２次元画像と、被検体ＳのＸ－Ｚ平面或いはＹ－Ｚ平面における断層画像とを生成することができる。信号処理部７０で生成されたＣＡＲＳ画像は、表示部７２（ディスプレイ）に表示される。
　なお、本発明の適用は上述した実施例に限定されず、種々の変形が可能である。
１　計測装置、１０　光源部、１１　レーザー光源（光源）、１２　光パラメトリック発振器、１３　第１ミラー、１４　第２ミラー、１５　第３ミラー、１６　第１非線形光学結晶、１７　第１回転テーブル、１８　第２非線形光学結晶、１９　第２回転テーブル、２０　光照射部、２１，２２　ダイクロイックミラー、２４　対物レンズ、２６　ＸＹ方向走査部、２７，２８　走査ミラー、２９　Ｚ方向走査部、３０　光変調部、４０　光増幅部、５０　第１光検出部、５２　第２光検出部、６０　信号検出部、７０　信号処理部、７２　表示部、８０，８１，８２，　ミラー、８３　ダイクロイックミラー、８４，８５，８６　ミラー、８７，８８，８９　ハーフミラー、９０　ミラー、９１　ハーフミラー

Claims (6)

  1. 　ポンプ光を発生する光源と、前記ポンプ光の第二高調波を励起光とする光パラメトリック発振器とを有し、前記光パラメトリック発振器からのアイドラー光をストークス光として発生する光源部と、
    　前記ポンプ光及び前記ストークス光を被検体へ照射する光照射部と、
    　前記光パラメトリック発振器からの一部のシグナル光の波長を変調する光変調部と、
    　波長変調された前記シグナル光と、前記被検体からのアンチストークス光との干渉光を検出する第１光検出部と、
    　前記光パラメトリック発振器からの一部のシグナル光と、波長変調された前記シグナル光との干渉光を検出する第２光検出部と、
    　前記第２光検出部からの信号を参照信号として、前記第１光検出部からの信号から前記参照信号との位相差が９０°の成分を検出する信号検出部とを含み、
    　前記光パラメトリック発振器は、
    　光路に対して互いに逆方向に同一角度傾くように回転する２つの非線形光学結晶を有する、計測装置。
  2. 　請求項１において、
    　前記被検体からのアンチストークス光を増幅する光増幅部を更に含み、
    　前記第１光検出部は、
    　波長変調された前記シグナル光と、増幅された前記アンチストークス光との干渉光を検出する、計測装置。
  3. 　請求項１又は２において、
    　前記ポンプ光及び前記ストークス光の波長は、０．７μｍ～１．５μｍである、計測装置。
  4. 　請求項１乃至３のいずれかにおいて、
    　前記信号検出部からの信号を血糖値に換算する処理を行う信号処理部を更に含む、計測装置。
  5. 　請求項１乃至４のいずれかにおいて、
    　前記光照射部は、
    　前記ポンプ光及び前記ストークス光を前記被検体上で走査させる、計測装置。
  6. 　ポンプ光を発生する手順と、
    　前記ポンプ光の第二高調波を励起光とする光パラメトリック発振器からのアイドラー光をストークス光として発生する手順と、
    　前記ポンプ光及び前記ストークス光を被検体へ照射する手順と、
    　前記光パラメトリック発振器からの一部のシグナル光の波長を変調する手順と、
    　第１光検出部によって、波長変調された前記シグナル光と、前記被検体からのアンチストークス光との干渉光を検出する第１光検出手順と、
    　第２光検出部によって、前記光パラメトリック発振器からの一部のシグナル光と、波長変調された前記シグナル光との干渉光を検出する第２光検出手順と、
    　信号検出部によって、前記第２光検出部からの信号を参照信号として、前記第１光検出部からの信号から前記参照信号との位相差が９０°の成分を検出する手順とを含み、
    　前記光パラメトリック発振器は、
    　光路に対して互いに逆方向に同一角度傾くように回転する２つの非線形光学結晶を有する、計測方法。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2018009871A (ja) * 2016-07-13 2018-01-18 国立大学法人東京農工大学 光検出装置、光検出方法および光検出プログラム

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH04257283A (ja) * 1991-02-12 1992-09-11 Hamamatsu Photonics Kk 光パラメトリック発振装置
JP2008502915A (ja) * 2004-06-09 2008-01-31 プレジデント アンド フェローズ オブ ハーバード カレッジ 位相感応性ヘテロダイン・コヒーレント・アンチ・ストークス・ラマン散乱顕微分光法、ならびに顕微鏡観察システムおよび方法
JP2010099095A (ja) * 2008-05-02 2010-05-06 Olympus Corp 光学的検査装置
WO2013129412A1 (ja) * 2012-02-27 2013-09-06 学校法人埼玉医科大学 計測装置及び計測方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7414729B2 (en) * 2005-10-13 2008-08-19 President And Fellows Of Harvard College System and method for coherent anti-Stokes Raman scattering endoscopy
US8027032B2 (en) * 2008-08-22 2011-09-27 President & Fellows Of Harvard College Microscopy imaging system and method employing stimulated raman spectroscopy as a contrast mechanism
JP6008299B2 (ja) * 2011-09-30 2016-10-19 学校法人東京理科大学 光干渉計、情報取得装置、及び情報取得方法
JP5736325B2 (ja) * 2012-02-21 2015-06-17 株式会社日立製作所 光学装置

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH04257283A (ja) * 1991-02-12 1992-09-11 Hamamatsu Photonics Kk 光パラメトリック発振装置
JP2008502915A (ja) * 2004-06-09 2008-01-31 プレジデント アンド フェローズ オブ ハーバード カレッジ 位相感応性ヘテロダイン・コヒーレント・アンチ・ストークス・ラマン散乱顕微分光法、ならびに顕微鏡観察システムおよび方法
JP2010099095A (ja) * 2008-05-02 2010-05-06 Olympus Corp 光学的検査装置
WO2013129412A1 (ja) * 2012-02-27 2013-09-06 学校法人埼玉医科大学 計測装置及び計測方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
M. JURNA ET AL.: "Background free CARS imaging by phase sensitive heterodyne CARS", OPTICS EXPRESS, vol. 16, no. 20, 29 September 2008 (2008-09-29), pages 15863 - 15869, XP055215547 *
MASAHIRO TOIDA: "Coherent Anti-Stokes Raman Scattering ni yoru Mushinshu Kettochi Monitor no Kenkyu", JOURNAL OF SAITAMA MEDICAL UNIVERSITY, vol. 39, no. 1, August 2012 (2012-08-01), pages 19 - 23, XP008174258 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2018009871A (ja) * 2016-07-13 2018-01-18 国立大学法人東京農工大学 光検出装置、光検出方法および光検出プログラム

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