WO2008062740A1 - Nitrogenated fused ring compound and use thereof - Google Patents

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WO2008062740A1
WO2008062740A1 PCT/JP2007/072344 JP2007072344W WO2008062740A1 WO 2008062740 A1 WO2008062740 A1 WO 2008062740A1 JP 2007072344 W JP2007072344 W JP 2007072344W WO 2008062740 A1 WO2008062740 A1 WO 2008062740A1
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PCT/JP2007/072344
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Kazuyuki Hirata
Hidekazu Ozeki
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Japan Tobacco Inc.
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    • C07D279/14—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D279/16—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring

Definitions

  • the present invention relates to a nitrogen-containing fused ring compound and its use.
  • Uric acid is a substance with a molecular weight of 168 and a dissociation constant (pKa value) of 5.75. In body fluids, uric acid or its conjugate base depends on pH! It exists as (urate). In humans, uric acid is the final metabolite of purines because of the lack of function due to mutations in liver urate oxidase (uricase).
  • the dietary and endogenously produced purines are converted to xanthines via inosine and hypoxanthine, or from guanosine to xanthine via guanosine, and this xanthine is oxidized by xanthine oxidase or xanthine dehydrogenase. It becomes uric acid. Uric acid is mainly excreted by the kidneys.
  • gout nodules When hyperuricemia develops and the blood level of uric acid exceeds the upper limit of solubility, sodium urate crystals form in cartilage tissue and joints, a precipitate called gout nodules (tophi) Make. This gout nodule causes acute gouty arthritis, which progresses to chronic gouty arthritis.
  • renal dysfunction gouty kidney
  • urinary calculi are also apparently associated with hyperuricemia due to sodium urate crystal deposition, and hyperuricemia itself causes renal dysfunction.
  • Hyperuricemia patients have many complications such as hyperlipidemia, diabetes, hypertension and obesity. Each of these complications alone is a risk factor for coronary artery disease and mortality, but patients with hyperuricemia have a significantly higher complication rate for coronary artery disease than patients with normal blood uric acid levels. It has been known for some time and its short survival time. Fang et al., 1971 Power, et al. 19 In 22 years of 1992, mortality from coronary artery disease was extensively investigated in 5926 aged 25 to 74 years who were able to measure blood uric acid levels. The risk of ischemic heart disease was revealed (see Fang J., Alderman MH. JAM A 283 (18) 2404-2410 (2000)).
  • reducing blood uric acid can also treat the diseases listed above. Or obtaining eyes and also that effective for the treatment or prevention of these above-mentioned diseases in combination with a therapeutic agent or prophylactic agent of these above-mentioned diseases the drugs that lower blood uric acid Nag only effective in preventing.
  • Uric acid is mainly excreted from the kidney S, and blood uric acid is almost completely filtered from the glomeruli once and then reabsorbed most of the uric acid in the proximal tubules. Unusual uric acid, not excreted.
  • This reabsorption of uric acid in the proximal tubule has been shown by experiments using membrane vesicles prepared from the renal cortex (Sica DA and Schoolwerth AC. The Kidney). , 6th edition, pp. 680—700, Saunders, Philadelphia (2000)), its substrate selectivity and its inhibitors have been clarified (Roch— Ramel F., We rner D., and Guisan B. Am. J. Physiol. 266, F797— F805 (1 994), and Roch— Ramel F., Guisan B., and Diezi JJ Pharma col. Exp. Ther. 280, 839— 845 (1997)).
  • uric acid uptake via URAT1 increased in a time-dependent manner, and that uric acid uptake was characterized by carrier transport saturating at high uric acid concentrations. Furthermore, the uptake is performed by exchanging with organic anions such as lactic acid, pyrazinecarboxylic acid and nicotinic acid, and the uptake is promoted excretion of uric acid such as probenecid and benzbromarone. It was also revealed that URAT1 is a transporter that has been revealed by experiments using the above-mentioned membrane vesicles (Naoko Anzai et al. Biochemistry 76 (2) 101-110 (2004)). In other words, URAT1 was found to be a central transporter responsible for uric acid reabsorption in the kidney.
  • drugs such as nucleic acid antimetabolites, antihypertensive diuretics, antituberculosis drugs, anti-inflammatory analgesics, hyperlipidemia drugs, asthma drugs, immunosuppressive drugs, and the like include drugs that increase blood uric acid levels, The progression or worsening of the disease caused by an increase in blood uric acid level is a problem.
  • a substance having an inhibitory action on URAT1 is a pathological condition involving uric acid, for example, a pathological condition involving high blood uric acid, specifically, hyperuricemia, gout nodules, gout Therapeutic or preventive agent for arthritis, gout kidney, urinary calculus, renal dysfunction, etc., and also by reducing blood uric acid level, hyperlipidemia, diabetes, obesity or cardiovascular disease such as hypertension, It can be said that it is also useful as a therapeutic or prophylactic agent for coronary artery disease, vascular endothelial disorder or ischemic heart disease. Furthermore, it can be said that the combined use of these other therapeutic agents or preventive agents with substances having an inhibitory action on URAT1 activity is more effective for the treatment or prevention of these diseases.
  • substances having URAT1 activity inhibitory activity include, for example, blood such as nucleic acid metabolism antagonists, antihypertensive diuretics, antituberculosis drugs, anti-inflammatory analgesics, hyperlipidemia drugs, asthma drugs, and immunosuppressants. It can be said that it is useful in that it can prevent an increase in blood uric acid level by using it together with a drug that increases the level of uric acid.
  • WO2006 / 057460 discloses a compound represented by the following general formula:
  • An object of the present invention is to provide a novel therapeutic or preventive agent for hyperuricemia, that is, a UR ATI activity inhibitor and the like.
  • the present inventors have conducted extensive research to develop a new therapeutic or preventive agent for hyperuricemia in place of the conventional therapeutic or preventive agent for hyperuricemia. As a result, the present inventors have demonstrated excellent URAT1 activity. A nitrogen-containing fused ring compound having an inhibitory action was found and the present invention was completed.
  • the present invention is as follows.
  • R dish, R i ° 2 and R i ° 3 are the same or different
  • R i ° i and R i ° 2 together with the carbon atom to which they are bonded are saturated with 3 to 14 carbon atoms.
  • r1 . 2 and Rl . 3 is a saturated or unsaturated carbocycle having 3 to 14 carbon atoms together with the carbon atom to which they are bonded (the carbocycle is one or more substituents selected from group A below or the same or different). May be substituted).
  • R 1Q3 and R 1M together with the carbon atom to which they are bonded, a saturated or unsaturated carbocyclic ring having 3 to 14 carbon atoms (the carbocyclic ring is the same or different selected from group A below) Or may be substituted with one or more substituents.
  • (b) may be substituted by one or more substituents selected from the following group B Good c alkyl group,
  • C alkoxy group (the C alkoxy group is selected from the following (i) and (ii)
  • (e) may be substituted with one or more same or different substituents selected from the following group A! / ⁇ cycloalkylalkoxy groups,
  • R 1Q9 and R u ° together may form an oxo group.
  • n 0, 1 or 2;
  • n Rb's are the same or different
  • R 113 is defined in group A below.
  • C alkoxy group (the C alkoxy group is selected from the following (i) and (ii)
  • a saturated or unsaturated carbocyclic group having 3 to 14 carbon atoms (the carbocyclic group may be substituted with one or more substituents selected from the following (i) and (ii)).
  • cycloalkylalkoxy group (the cycloalkylalkoxy group may be substituted with one or more substituents selected from the following (i) and (ii)).
  • Aralkyl group (The aralkyl group may be substituted with one or more substituents selected from the following ⁇ and ( ⁇ ).
  • (ii) may be substituted with one or more of the same or different substituents selected from group B below! /, C alkyl group. ), Or
  • an aralkoxy group (the aralkoxy group may be substituted with one or more substituents selected from the following (i) and (ii)).
  • (ii) may be substituted with one or more of the same or different substituents selected from group B below! /, C alkyl group. ). ).
  • Aralkyl group (The aralkyl group may be substituted with one or more substituents selected from the following ⁇ and (b).
  • Aralkoxy group (The aralkoxy group may be substituted with one or more substituents selected from the following ⁇ and (b).
  • (ii) may be substituted with one or more substituents selected from the following group B! /, C alkyl group. ) May form! / ),
  • a saturated or unsaturated heterocyclic group having at least one heteroatom selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom (the heterocyclic group is the same or different selected from the following ⁇ and (b): It may be substituted with one or more substituents.
  • aryloxy group (the aryloxy group may be substituted with one or more substituents selected from the following ⁇ and (b).
  • R 118 and R 119 may be combined with the nitrogen atom to which they are bonded to form a nitrogen-containing saturated heterocyclic ring consisting of a single ring.
  • R 118 ′ and R 119 ′ may be combined with the nitrogen atom to which they are attached to form a monocyclic nitrogen-containing saturated heterocycle.
  • the nitrogen-containing saturated heterocycle consisting of a single ring in the above 4), 5) and 8) is further substituted with a C alkyl group and
  • n 0 1 or 2;
  • k Ras are the same or different
  • a C alkyl group (the C alkyl group may be the same or different and may be one or more halogen atoms).
  • n Rb's are the same or different and each represents a C alkyl group
  • n Rc's are the same or different
  • n Rc is a hydroxyl group.
  • R 1 to R 4 are the same or different, 1) hydrogen atom,
  • C alkyl group (the C alkyl group may be the same or different and may be one or more halogen atoms).
  • R 5 and R 6 are the same or different
  • R 7 to R u are the same or different
  • C alkyl group (the C alkyl group may be the same or different and may be one or more halogen atoms).
  • R 7 to R 11 is a hydroxyl group.
  • R 2 is 1) a hydrogen atom, or
  • C alkyl group (the C alkyl group may be the same or different and may be one or more halogen atoms).
  • R 7 and R 11 are the same or different
  • R 1Q force is the same or different
  • C alkyl group (the C alkyl group may be the same or different and may be one or more halogen atoms).
  • R 7 to R 11 is a hydroxyl group
  • R 2 and R 4 force S both are hydrogen atoms
  • a C alkyl group (the C alkyl group may be the same or different and may be one or more halogen atoms).
  • R 5 and R 6 are both hydrogen atoms
  • R 7 and R 11 forces are both hydrogen atoms
  • R 1Q force is the same or different and each is a halogen atom; and R 9 is a hydroxyl group,
  • Prodrug force At least one hydroxyl force S in the compound represented by the general formula [1 '],
  • a pharmaceutical composition comprising a prodrug or a salt thereof, or a solvate thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • a URAT1 activity inhibitor comprising a prodrug or a salt thereof, or a solvate thereof.
  • a blood uric acid level-lowering agent comprising a prodrug or a salt thereof, or a solvate thereof.
  • a therapeutic or prophylactic agent for a disease state involving uric acid including a prodrug or a salt thereof, or a solvate thereof.
  • the pathological condition involving uric acid is hyperuricemia, gouty nodule, acute gouty arthritis, chronic gouty arthritis, gouty kidney, urolithiasis, renal dysfunction, coronary artery disease or ischemic heart disease.
  • the therapeutic or prophylactic agent according to 1.
  • a method for reducing blood uric acid in a mammal comprising administering the prodrug or a salt thereof, or a solvate thereof to the mammal.
  • a method for treating or preventing a disease state involving uric acid in the mammal comprising administering a prodrug or a salt thereof, or a solvate thereof to the mammal.
  • the pathological condition involving uric acid is hyperuricemia, gouty nodule, acute gouty arthritis, chronic gouty arthritis, gouty kidney, urolithiasis, renal dysfunction, coronary artery disease or ischemic heart disease.
  • the pathological condition involving uric acid is hyperuricemia, gouty nodule, acute gouty arthritis, chronic gouty arthritis, gouty kidney, urolithiasis, renal dysfunction, coronary artery disease or ischemic heart disease Use as described in.
  • the present invention is also as follows.
  • X is an oxygen atom
  • n 0, 1, or 2;
  • k Ras are the same or different
  • n Rb's are the same or different and each represents a C alkyl group
  • n Rc's are the same or different
  • a C alkyl group (the C alkyl group may be the same or different and may be one or more halogen atoms).
  • n Rc is a hydroxyl group.
  • a compound of the above formula 31> represented by the following general formula [2] or a salt thereof, or a solvate thereof.
  • X is an oxygen atom
  • R 1 to R 4 are the same or different, 1) hydrogen atom,
  • C alkyl group (the C alkyl group may be the same or different and may be one or more halogen atoms).
  • R 5 and R 6 are the same or different
  • R 7 to R 11 are the same or different
  • C alkyl group (the C alkyl group may be the same or different and may be one or more halogen atoms).
  • R 7 to R 11 is a hydroxyl group.
  • a pharmaceutical composition comprising the compound according to ⁇ 31> or a salt thereof, or a solvate thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • a URAT1 activity inhibitor comprising the compound according to ⁇ 31> or a salt thereof, or a solvate thereof.
  • a blood uric acid level-lowering agent comprising the compound according to ⁇ 31> or a salt thereof, or a solvate thereof.
  • a therapeutic or prophylactic agent for a pathological condition associated with uric acid comprising the compound according to ⁇ 31> or a salt thereof, or a solvate thereof.
  • the pathological condition involving uric acid is hyperuricemia, gouty nodule, acute gouty arthritis, chronic gouty arthritis, gouty kidney, urolithiasis, renal dysfunction, coronary artery disease or ischemic heart disease.
  • the therapeutic agent or preventive agent as described.
  • a method for inhibiting URAT1 activity comprising administering a pharmaceutically effective amount of the compound according to ⁇ 31> or a salt thereof, or a solvate thereof to a mammal.
  • a pharmaceutically effective amount of the compound of the above ⁇ 31> or a salt thereof, or a solvate thereof A method for lowering blood uric acid levels, comprising administering to a mammal.
  • a method for treating or preventing a pathological condition involving uric acid comprising administering to a mammal a pharmaceutically effective amount of the compound according to the above item ⁇ 31>, or a salt thereof, or a solvate thereof.
  • the pathological condition involving uric acid is hyperuricemia, gouty nodule, acute gouty arthritis, chronic gouty arthritis, gouty kidney, urolithiasis, renal dysfunction, coronary artery disease or ischemic heart disease.
  • the pathological condition involving uric acid is hyperuricemia, gouty nodule, acute gouty arthritis, chronic gouty arthritis, gouty kidney, urolithiasis, renal dysfunction, coronary artery disease or ischemic heart disease Use as described in.
  • the nitrogen-containing fused ring compound of the present invention effectively inhibits the activity of URAT1, hyperuricemia, gouty nodule, acute gouty arthritis, chronic gouty arthritis, gouty kidney, urolithiasis, It is effective as a therapeutic or prophylactic agent for pathological conditions involving uric acid such as renal dysfunction, coronary artery disease, and ischemic heart disease.
  • C alkyl group is a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • a C alkyl group which is a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.
  • Ra is preferably a C alkyl group, and more preferably.
  • R 1 through R 4 Preferred is a C alkyl group, and more preferred is a methyl group.
  • the “C alkyl group” in the formula is preferably a C alkyl group, more preferably
  • R 12 are preferably a C alkyl group, and more preferably a methyl group.
  • the “C alkyl group” in the formula is preferably a C alkyl group, more preferably
  • C alkoxy group means that the alkyl moiety is a “C alkyl group” as defined above.
  • Alkoxy groups such as methoxy, ethoxy, propoxy, isopropyloxy, butoxy, isobutyloxy, sec butoxy, tert butyloxy, pentyloxy, hexyloxy and the like.
  • the alkyl moiety is a C alkoxy group which is a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms. More preferred
  • the “C alkoxy group” in Ra is preferably a C alkoxy group, more preferably
  • the “C alkoxy group” in Rc is preferably a C alkoxy group.
  • the “C alkoxy group” in 1 is preferably a C alkoxy group, more preferably
  • Halogen atom includes a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom. Preferably, they are a fluorine atom, a chlorine atom, and a bromine atom.
  • the “halogen atom” in Ra is preferably a fluorine atom or a chlorine atom.
  • the “halogen atom” in Rc is preferably a chlorine atom or a bromine atom.
  • the “halogen atom” in R 1 to R 4 is preferably a fluorine atom or a chlorine atom.
  • the “halogen atom” in R 7 to R 11 is preferably a chlorine atom or a bromine atom.
  • “optionally substituted with one or more halogen atoms” means the force that is unsubstituted, or that is substituted with at least one to the maximum allowable number of halogen atoms! / Yo! /, Means that.
  • a methyl group it may be substituted with 1 to 3 halogen atoms
  • ethyl group it may be substituted with 1 to 5 halogen atoms! /, Means that.
  • the halogen atoms may be the same or different, and the position of the halogen atom is arbitrary and is not particularly limited.
  • C Al which may be the same or different and may be substituted with one or more halogen atoms
  • the “1-6 kill group” is preferably a C-alkyl group which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms, more preferably C which may be substituted with 3 halogen atoms.
  • Ra 6 1 is an alkyl group, more preferably a methyl group or a trifluoromethyl group.
  • the “1-6 alkyl group” is preferably a C alkyl group optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms, and more preferably C 6 1 optionally substituted with 3 halogen atoms.
  • the “1-6 alkyl group” is preferably a C alkyl group which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms, more preferably C which may be substituted with 3 halogen atoms.
  • a 6 1 -6 alkyl group more preferably a methyl group or a trifluoromethyl group.
  • R 1 to R 4 which may be the same or different and may be substituted with one or more halogen atoms! /, Or may be C alkyl group, is preferably substituted with 1 to 3 halogen atoms. May 6
  • C alkyl group, more preferably 3 halogen atoms may be substituted C is an alkyl group, more preferably a methyl group or a trifluoromethyl group.
  • R 11 which may be the same or different and may be substituted with one or more halogen atoms, and is preferably substituted with 1 to 3 halogen atoms.
  • An optionally substituted C alkyl group more preferably substituted with 3 halogen atoms.
  • a C alkyl group more preferably a methyl group or a trifluoromethyl group.
  • the "saturated or unsaturated carbocyclic group having 3 to 14 carbon atoms” is a saturated or unsaturated cyclic hydrocarbon group having 3 to 14 carbon atoms, and specifically includes aryl groups, cycloalkyl groups, and the like. Or a group derived from a condensed carbon ring in which two or more of the rings constituting them are condensed.
  • the "aryl group” is a monocyclic or polycyclic hydrocarbon ring group composed of an aromatic hydrocarbon ring having 6 to 14 carbon atoms, and includes, for example, phenyl, naphthyl, anthryl, azuleninore. , Phenanthryl, pentalenyl group and the like. Preferably, it is a phenyl group.
  • the “aryl group” in R a is preferably a phenyl group.
  • the “aryl group” in R 1 to R 4 is preferably a phenyl group.
  • Cycloalkyl group is a cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms, such as cyclopropyl group, cyclobutyl group, cyclopentyl group, cyclohexyl group, cycloheptyl group, cyclooctyl group.
  • Etc. Preferred is a cycloalkynole group having 3 to 6 carbon atoms, specifically, a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, or a cyclohexyl group. Particularly preferred are a cyclopropyl group and a cyclohexyl group.
  • the “cycloalkenyl group” is a cycloalkenyl group having 3 to 8 carbon atoms and contains at least one, preferably 1 or 2 double bonds.
  • a cycloalkenyl group having 3 to 6 carbon atoms is preferable, and a cyclohexenole group is particularly preferable.
  • Examples of the group derived from a condensed carbocycle in which two or more of the rings constituting the "aryl group”, “cycloalkyl group”, and “cycloalkenyl group” are condensed include, for example, an indul group, an indanyl group, and a fluorenyl group.
  • 1,4-dihydronaphthyl group 1,2,3,4 tetrahydronaphthyl group (1,2,3,4 tetrahydro-2-naphthinore group, 5,6,7,8 tetrahydro-2-naphthinole group, etc.), perhydronaphthyl group Etc.
  • the "saturated or unsaturated carbocyclic ring having 3 to 14 carbon atoms” is a ring constituting the "saturated or unsaturated carbocyclic group having 3 to 14 carbon atoms" defined above.
  • aralkyl group is an arylalkyl group in which the aryl moiety is an “aryl group” as defined above and the alkyl moiety is a “C alkyl group” as defined above.
  • Examples thereof include a benzyl group, a phenethyl group, a 3-phenylpropyl group, a 4-phenylbutyl group, and a 6-phenylhexyl group.
  • An aralkyl group having 7 to 14 carbon atoms is preferred. Particularly preferred is a benzyl group.
  • the "aralkoxy group” is an allyl alkoxy group in which the allylic site is the “aryl group” defined above and the alkoxy site is the "c alkoxy group” defined above.
  • Examples thereof include a benzyloxy group, a 3-phenylpropyloxy group, a 4-phenylbutyloxy group, a 6-phenylhexoxy group, and the like.
  • An aralkoxy group having 7 to 14 carbon atoms is preferred. Particularly preferred is a benzyloxy group.
  • cycloalkylalkoxy group is a "cycloalkyl group” as defined above and the alkoxy moiety is a "C alkoxy group” as defined above.
  • a cycloalkylalkoxy group for example, a cyclopropylmethoxy group, a cyclopentinole methoxy group, a cyclopentylmethoxy group, a cyclohexylmethoxy group, and the like.
  • it is a cycloalkyl alkoxy group having 4 to 8 carbon atoms.
  • Particularly preferred are a cyclopropylmethoxy group and a cyclohexylmethoxy group.
  • aryloxy group is an aryloxy group whose aryl moiety is the above-defined “aryl group”, and examples thereof include a phenoxy group, a naphthyloxy group, and a biphenyloxy group. Preferably, it is a phenoxy group.
  • Saturated or unsaturated heterocyclic group having at least one heteroatom selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom means a nitrogen atom, an oxygen atom in addition to a carbon atom
  • a saturated or unsaturated (including partially unsaturated and fully unsaturated) monocycle having at least one selected from sulfur atoms, preferably 1 to 4 heteroatoms, or 5-membered or Means a 6-membered heterocyclic group, or a condensed ring group in which two or more of the heterocycles are condensed, or a condensed ring group in which these heterocycles and a carbocyclic ring selected from benzene, cyclopentane, and cyclohexane are condensed.
  • Examples of the "saturated monocyclic 5-membered or 6-membered heterocyclic group” include, for example, a pyrrolidinyl group, a tetrahydrofuryl group, a tetrahydrocenyl group, an imidazolidinyl group, a virazolidinyl group, a 1,3-dioxorael group, 1,3-oxathiolanyl group, oxazolidinyl group, thiazolidinyl group, piperidinyl group, piperazinyl group, tetrahydrobiranyl group, tetrahydrothiobiranyl group, dioxanyl group, morpholinyl group, thiomorpholinyl group, 2-oxopyrrolidinyl group, 2oxopiperidinyl Group, 4-oxopiperidinyl group, 2,6 dioxopiperidinyl group and the like.
  • the "unsaturated monocyclic 5-membered or 6-membered heterocyclic group” includes, for example, a pyrrolyl group, a furyl group, a chenyl group, an imidazolyl group, a 1,2-dihydro-2-oxoimidazolyl group, Pyrazolyl group, oxazolyl group, isoxazolyl group, thiazolyl group, isothiazolyl group, triazolyl group (for example, 1, 2, 4 triazolyl group, 1, 2, 3 triazolyl group, etc.), tetrazolyl group, 1, 3, 4— Oxadiazolyl group, 1, 2, 4-Oxadiazolyl group, 1, 3, 4-Thiadiazolyl group, 1, 2, 4 Thiadiazolyl group, Frazanyl group, Pyridyl group, Pyrimidinyl group, 3, 4-Dihydro-4 1-year-old xisopyrimigeno Group, pyridazinyl group,
  • heterocyclic group that is a condensed ring examples include, for example, an indolyl group (for example, 4 indolyl group, 7 indolyl group, etc.), isoindolyl group, 1,3-dihydro-1,3-dioxoisoindolinol.
  • benzofuranyl group for example, 4-benzofuranyl group, 7-benzofuranyl group, etc.
  • indazolyl group isobenzofuranyl group, benzothiophenyl group (for example, 4-benzobenzoyl group) Offyl group, 7-benzothiophenyl group, etc.)
  • benzoxazolyl group eg, 4-benzoxazolyl group, 7-benzoxazolyl group, etc.
  • benzimidazolyl group eg, 4-monobenzimidazolyl group, 7-base
  • Benzimidazolyl group eg, 4-benzothiazolyl group, 7-benzothiazolyl group, etc.
  • indolizinyl group quinolyl group, isoquinolyl group, 1,2-dihydro-2-oxoquinolyl group, quinazolinyl group, quinoxalinyl group , Cinnolinyl group, phthaladyl group,
  • Neitrogen-containing saturated heterocycle consisting of a single ring formed together with adjacent nitrogen atoms is, for example, at least one nitrogen such as piperidine, monoreforin, piperazine, pyrrolidine, etc. This means a saturated 5-membered or 6-membered monocycle having an atom.
  • substituents which are the same or different means that they are unsubstituted or substituted with at least one to the maximum number of substituents allowed. Means. For example, in the case of a methyl group, it means that it may be substituted with 1 to 3 substituents, and in the case of an ethyl group, it means that it may be substituted with 1 to 5 substituents. In the case of substitution with two or more substituents, the substituents may be the same or different, and the position of the substituent is arbitrary and is not particularly limited. Preferred is “may be substituted with 1 to 3 substituents which are the same or different”.
  • X is preferably
  • it is an oxygen atom.
  • Y is preferably CO 2.
  • k is preferably 0, 1 or 4, and more preferably 0 or 1.
  • m is preferably 0 or 1, more preferably 0.
  • n is preferably 1, 2 or 3, more preferably 2 or 3, and still more preferably 3.
  • the k Ras are preferably the same or different and each is a halogen atom, a hydroxyl group, or a C-alkyl group (the C alkyl group may be the same or different.
  • they are the same or different and are each a halogen atom, a hydroxyl group, a methyl group, a trifluoromethyl group, a methoxy group, a nitro group, or a phenyl group, and more preferably the same or different, a halogen atom, a methyl group, Trifluoromethyl group or methoxy group
  • the m Rb's are preferably C alkyl groups, and more preferably methyl groups.
  • Rc's are preferably the same or different and each is a halogen atom, a hydroxyl group, or a C-alkyl group (the C alkyl group may be the same or different).
  • Each is the same or different and is a halogen atom, a hydroxyl group, a methyl group, a trifluoromethyl group, a methoxy group or a nitro group, and more preferably the same or different, a halogen atom or a hydroxyl group.
  • X is preferably
  • it is an oxygen atom.
  • Y is preferably CO 2.
  • R 1 to R 4 are preferably the same or different and each is a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, or a C alkyl group (the C alkyl groups may be the same or different. May be substituted with a halogen atom! /, ), C alkoxy group, nitro group or phenyl group
  • they are the same or different and are each a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a methyl group, a trifluoromethyl group, a methoxy group, a nitro group, or a phenyl group, and more preferably the same. Or, differently, they are a hydrogen atom, a halogen atom, a methyl group, a trifluoromethyl group or a methoxy group.
  • R 1 is preferably a hydrogen atom or a halogen atom, more preferably a hydrogen atom or a chlorine atom, and still more preferably a hydrogen atom.
  • R 2 is preferably a hydrogen atom or a C alkyl group, more preferably water.
  • R 3 is preferably a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a C alkyl group
  • C alkyl groups may be substituted with one or more halogen atoms which may be the same or different.
  • R 4 is preferably a hydrogen atom or a C alkyl group, more preferably water.
  • R 5 and R 6 are preferably the same or different, and each represents a hydrogen atom or C 3 alkyl.
  • R 5 is preferably a hydrogen atom or a C alkyl group, more preferably water.
  • R 6 is preferably a hydrogen atom or a C alkyl group, more preferably water.
  • R 7 to R 11 are preferably the same or different and each is a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, or a C alkyl group (the C alkyl groups may be the same or different.
  • each is the same or different and is a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a methyl group, A trifluoromethyl group, a methoxy group or a nitro group, more preferably the same or different, each being a hydrogen atom, a halogen atom or a hydroxyl group.
  • R 7 and R 11 are preferably the same or different and each is a hydrogen atom, a hydroxyl group, a C alkyl group or a C alkoxy group, and more preferably the same or different.
  • R 8 and R 1 () are preferably the same or different and are each a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a C alkyl group (the C alkyl groups may be the same or different 1
  • halogen atoms may be substituted. ), C alkoxy group or nitro group,
  • they are the same or different and are each a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a methyl group, a trifluoromethyl group, a methoxy group or a nitro group, and more preferably a halogen atom.
  • R 9 is preferably a hydrogen atom or a hydroxyl group, more preferably a hydroxyl group.
  • n 0 or 1
  • n 1, 2 or 3;
  • k Ras are the same or different and each represents a halogen atom, a hydroxyl group, or a C alkyl group.
  • the C alkyl group is substituted with one or more halogen atoms which may be the same or different.
  • n Rb's are the same or different and each is a C alkyl group
  • n Rc's are the same or different and each is a halogen atom, hydroxyl group, C alkyl group
  • the C alkyl group is substituted with one or more halogen atoms which may be the same or different.
  • n Rc is a hydroxyl group
  • R 1 to R 4 are the same or different and each is a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, an alkyl group (the C alkyl group may be the same or different;
  • R 5 and R 6 force S, which are the same or different, each being a hydrogen atom or a C alkyl group
  • R 7 to R 11 are the same or different and are each a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a C alkyl group (the C alkyl group may be the same or different; one or more halogen atoms 4 1 -4
  • R 7 to R 11 is a hydroxyl group.
  • R 1 to R 4 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a methyl group, a trifluoromethyl group, a methoxy group, a nitro group, or a phenyl group;
  • R 5 and R 6 forces S are the same or different and each is a hydrogen atom or a methyl group
  • R 7 to R 11 are the same or different and each is a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a methyl group, a trifluoromethyl group, a methoxy group or a nitro group;
  • R 7 to R 11 is a hydroxyl group.
  • R 1 to R 4 forces S, which are the same or different, each being a hydrogen atom, a halogen atom, a methyl group, a trifluoromethyl group or a methoxy group;
  • R 5 and R 6 are hydrogen atoms
  • R 7 to R 11 are the same or different and each is a hydrogen atom, a halogen atom or a hydroxyl group;
  • R 7 to R 11 is a hydroxyl group.
  • R 1 is a hydrogen atom or a halogen atom
  • R 2 is a hydrogen atom or a C alkyl group
  • R 3 is a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a C alkyl group (the C alkyl group
  • 1 -4 is a alkoxy group, a nitro group or a phenyl group
  • R 4 is a hydrogen atom or a C alkyl group
  • R 5 is a hydrogen atom or a C alkyl group
  • R 6 is a hydrogen atom
  • R 7 and R 11 forces are the same or different and each represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, or a C alkyl group.
  • R 8 and R 1 may be the same or different and each may be a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, or a C alkyl group (the C alkyl group may be the same or different; one or more halogen atoms 4 1 -4
  • R 9 is a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • R 7 to R 11 is a hydroxyl group.
  • R 1 is a hydrogen atom or a chlorine atom
  • R 2 is a hydrogen atom or a methyl group
  • R 3 is a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a methyl group, a trifluoromethyl group, a methoxy group, a nitro group or a phenyl group;
  • R 4 is a hydrogen atom or a methyl group
  • R 5 is a hydrogen atom or a methyl group
  • R 6 is a hydrogen atom
  • R 7 and R 11 forces is the same or different and is a hydrogen atom, a hydroxyl group, a methyl group or a methoxy group;
  • R 8 and R 1 () are the same or different and each is a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a methyl group, a trifluoromethyl group, a methoxy group or a nitro group;
  • R 9 is a hydroxyl group
  • R 2 and R 4 forces are hydrogen atoms
  • R 3 is a hydrogen atom, a halogen atom, a methyl group, a trifluoromethyl group or a methoxy group;
  • R 5 and R 6 are hydrogen atoms
  • R 7 and R 11 forces are hydrogen atoms
  • R 8 and R 1 () forces are the same or different and are halogen atoms
  • R 9 is a hydroxyl group
  • Y is preferably CO 2.
  • k is preferably 0, 1 or 4, more preferably 0 or 1.
  • m is preferably 0 or 1, more preferably 0.
  • n is preferably 1, 2 or 3, more preferably 3.
  • the k Ras are preferably the same or different and are each a fluorine atom, a chlorine atom, a hydroxyl group, a methyl group, a trifluoromethyl group, or a methoxy group.
  • m Rb's are preferably methyl groups.
  • n Rc's are preferably the same or different and each is a chlorine atom, bromine atom, hydroxyl group, methyl group, trifluoromethyl group or methoxy group, and at least one of the n Rc groups is a hydroxyl group. It is.
  • Y is preferably CO 2.
  • R 1 to R 4 are preferably the same or different and each represents a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, a hydroxyl group, a methyl group, a trifluoromethyl group, or a methoxy group.
  • R 5 and R 6 are preferably the same or different and each represents a hydrogen atom or a methyl group.
  • R 7 to R 11 are preferably the same or different and each is a hydrogen atom, a chlorine atom, a smell atom, a hydroxyl group, a methyl group, triflate Ruo Russia methyl group or a methoxy group, and the R 7 to R 1 1 At least one is a hydroxyl group.
  • Y is preferably CO 2.
  • R 1 is preferably a hydrogen atom or a chlorine atom, and more preferably a hydrogen atom.
  • R 2 is preferably a hydrogen atom or a methyl group, and more preferably a hydrogen atom.
  • R 3 is preferably a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, a hydroxyl group, a methyl group, a trifluoromethyl group, or a methoxy group, more preferably a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, a methyl group, or a trifluoromethyl group.
  • Group or methoxy group more preferably a hydrogen atom or a fluorine atom.
  • R 4 is preferably a hydrogen atom or a methyl group, and more preferably a hydrogen atom.
  • R 5 is preferably a hydrogen atom or a methyl group, and more preferably a hydrogen atom.
  • R 6 is preferably a hydrogen atom.
  • R 7 and R 11 are preferably the same or different and each is a hydrogen atom or a methyl group, and more preferably a hydrogen atom.
  • R 8 and R 1 () are preferably the same or different and each is a hydrogen atom, a chlorine atom, an bromo atom, a hydroxyl group, a methyl group, a trifluoromethyl group, or a methoxy group, more preferably the same. Or, differently, a chlorine atom or a bromine atom.
  • R 9 is preferably a hydrogen atom or a hydroxyl group, more preferably a hydroxyl group.
  • At least one of R 7 to R 11 is a hydroxyl group.
  • a pharmaceutically acceptable salt is preferable, for example, a salt with an inorganic base, a salt with an organic base, a salt with an inorganic acid, a salt with an organic acid, a base And salts with acidic or acidic amino acids.
  • salts with inorganic bases include sodium salts and potassium salts. Lucari metal salt; alkaline earth metal salt such as calcium salt and magnesium salt; aluminum salt; ammonium salt and the like.
  • salts with an organic base for example, a salt with trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, N, N-dibenzylethylenediamine, etc. Is mentioned.
  • salts with inorganic acids include salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid and the like.
  • salts with organic acids include formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, phthalic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, succinic acid, succinic acid, malic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p- Examples thereof include salts with toluenesulfonic acid and the like.
  • salts with basic amino acids include salts with arginine, lysine, ornithine and the like.
  • salts with acidic amino acids include salts with aspartic acid, glutamic acid and the like. According to a method known per se, the compound of the present invention is reacted with an inorganic base, an organic base, an inorganic acid, an organic acid, or a basic or acidic amino acid to obtain each salt.
  • solvates eg, hemihydrate, monohydrate, dihydrate, etc.
  • the solvate can be obtained according to a method known per se.
  • the compound of the present invention may have various isomers, for example, optical isomers, stereoisomers, several isomers, tautomers and the like.
  • the scope of the present invention includes all these isomers and mixtures thereof.
  • the compound of the present invention may be labeled with an isotope (eg, 3 H, 14 C, 35 S, etc.).
  • an isotope eg, 3 H, 14 C, 35 S, etc.
  • the compound of the present invention or a salt thereof, or a solvate thereof is preferably a substantially purified compound of the present invention or a salt thereof, or a solvate thereof.
  • substantially purified means that the compound of the present invention or a salt thereof, or a solvate thereof is purified to a purity of 80% by weight or more, preferably 90% by weight or more, more preferably 95% by weight or more. It means that
  • prodrugs may exist in the compound of the present invention.
  • the “prodrug” of the compound of the present invention refers to the present invention by reaction with an enzyme, gastric acid or the like under physiological conditions in vivo.
  • a compound that is converted into a compound that is, a compound that is enzymatically oxidized, reduced, hydrolyzed, etc. to be converted into the compound of the present invention, a compound that is hydrolyzed by gastric acid, etc., and is converted into the compound of the present invention.
  • the prodrug may be in the form of a salt or solvate. Examples of these “salts” and “solvates” are the same as the “salts” and “solvates” of the compounds of the present invention.
  • Examples of the prodrug of the compound of the present invention include alkyl derivatives and ester derivatives of the compound of the present invention. Specifically, at least one hydroxyl group acylated, alkylated, succinylated or phosphorylated compound in the compound represented by the general formula [1 '] or the general formula [2'] (eg, hydroxyl group is acetylated) , Palmitoylation, propanoylation, bivalylation, succinylation, phthalylation, alanylation, dimethylaminomethylcarbonylation, succinic oxidation, phosphorylation, benzylated derivatives, etc.). These prodrugs can be produced from the compound of the present invention according to a method known per se.
  • the compound represented by the general formula [] or the general formula [2 '] is a compound in which at least one hydroxyl group is acylated, alkylated, benzylated, succinylated or phosphorylated. Yes, especially
  • Such a compound in which the hydroxyl group is modified is a hydroxyl group in the production process of the compound of the present invention. It may also be useful as an intermediate used to protect groups.
  • the "pharmaceutical composition” containing the compound of the present invention or a salt thereof or a solvate thereof includes oral preparations such as tablets, capsules, granules, powders, troches, syrups, emulsions and suspensions.
  • oral preparations such as tablets, capsules, granules, powders, troches, syrups, emulsions and suspensions.
  • parenteral preparations such as external preparations, suppositories, injections, eye drops, nasal preparations, pulmonary preparations and the like can be mentioned.
  • the pharmaceutical composition is prepared in the technical field of pharmaceutical preparations! / According to a method known per se, and the compound of the present invention or a salt thereof, or a solvate thereof is at least one pharmaceutically acceptable. It is manufactured by mixing an appropriate amount with the carrier etc. suitably.
  • the content of the compound of the present invention or a salt thereof in the pharmaceutical composition varies depending on the dosage form, the dose of the compound of the present invention or its salt, etc., for example, 0.1 to 100% by weight of the whole composition.
  • “pharmaceutically acceptable carrier” examples include various organic or inorganic carrier substances that are conventionally used as pharmaceutical materials.
  • excipients for example, excipients, disintegrants, binders, fluidizers, lubricants in solid preparations. Or solvents in liquid preparations, solubilizers, suspending agents, tonicity agents, buffering agents, soothing agents and the like.
  • additives such as preservatives, antioxidants, colorants, sweeteners and the like are used as necessary.
  • excipient examples include lactose, sucrose, D-mannitol, D-sorbitol, corn starch, dextrin, microcrystalline cenorelose, crystalline cenorelose, canolemellose, carmellose calcium, sodium carboxymethyl starch, low substituted hydroxy
  • examples include dry pill cellulose and gum arabic.
  • disintegrant examples include carmellose, carmellose calcium, carmellose sodium, canolepoxy methino lestarch sodium, cros force noromerose sodium, crospoby crystalline cellulose and the like.
  • binder examples include hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, povidone, crystalline cellulose, sucrose, dextrin, starch, gelatin, strong nomellose sodium, gum arabic and the like.
  • fluidizing agent examples include light caustic anhydride, magnesium stearate and the like.
  • lubricant examples include magnesium stearate, calcium stearate, and torque.
  • solvent examples include purified water, ethanol, propylene glycol, macrogol, sesame oil, corn oil, olive oil and the like.
  • Examples of the “solubilizing agent” include propylene glycol, D-mannitol, benzyl benzoate, ethanol, triethanolamine, sodium carbonate, sodium citrate and the like.
  • suspending agent examples include benzalkonium chloride, carmellose, hydroxypropenoresenololose, propylene glycolenole, povidone, methinoresenorelose, glyceryl monostearate and the like.
  • isotonic agent examples include glucose, D-sorbitol, sodium chloride, D-mannitol and the like.
  • buffering agent examples include sodium hydrogen phosphate, sodium acetate, sodium carbonate, sodium citrate and the like.
  • Examples of the “soothing agent” include benzyl alcohol and the like.
  • Examples of the "preservative” include ethyl parabenzoate, chlorobutanol, benzyl alcohol, sodium dehydroacetate, sorbic acid and the like.
  • antioxidant examples include sodium sulfite, ascorbic acid and the like.
  • Examples of the “colorant” include edible pigments (eg, edible red No. 2 or 3, edible yellow No. 4 or 5, etc.), and / 3-brown ten.
  • sweetening agent examples include saccharin sodium, dipotassium glycyrrhizinate, and aspartame.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be used not only for humans but also for mammals other than humans (eg, mice, rats, mice, guinea pigs, usagis, cats, dogs, pigs, mice, horses, hidges) , Monkeys, etc.) can also be administered orally or parenterally (eg, topical, rectal, intravenous administration, etc.).
  • the dose varies depending on the subject of administration, disease, symptoms, dosage form, administration route, etc.
  • the dose for oral administration to an adult hyperuricemia patient is the active ingredient.
  • it is usually in the range of about 1 mg to 1 lg per day. these The dose can be administered once to several times.
  • the compound of the present invention or a salt thereof, or a solvate thereof inhibits URAT1 activity, it can be used as an active ingredient of a therapeutic or prophylactic agent for hyperuricemia.
  • the compound of the present invention or a salt thereof, or a solvate thereof inhibits URAT1 activity, it can be used, for example, as a therapeutic or prophylactic agent for a pathological condition involving uric acid.
  • Inhibiting URAT1 activity means specifically inhibiting the function of URAT1 as a uric acid transporter to eliminate or attenuate its activity.
  • the conditions of Test Example 1 described below are used. Based on the above, it means to specifically inhibit the function of URAT1.
  • URAT1 activity inhibitors do not include URAT1 in vivo substrates such as uric acid.
  • the “inhibiting URAT1 activity” is preferably “inhibiting human URAT1 activity”.
  • the “URAT1 activity inhibitor” is preferably a “human URAT1 activity inhibitor”.
  • Reducing blood uric acid level means lowering uric acid (including uric acid salt) in blood (including serum or plasma), and preferably increasing blood uric acid level. It means that the serum uric acid level is reduced to less than 8 mg / dL (preferably less than 7 mg / dl, more preferably less than 6 mg / dL as the serum uric acid level).
  • Pathologies caused by high blood (including serum or plasma) uric acid or urinary uric acid such as hyperuricemia, gouty nodules, acute gouty arthritis, chronic gouty arthritis, gouty kidneys, urolithiasis, Examples include renal dysfunction, coronary artery disease, and ischemic heart disease.
  • the pathological condition involving uric acid is preferably hyperuricemia, gouty nodule, acute gouty arthritis, chronic gouty arthritis, gouty kidney, and more preferably hyperuricemia.
  • high blood uric acid level means that the serum uric acid level is 6 mg / dL or higher, preferably 7 mg / dL or higher, more preferably 8 mg / dL or higher.
  • a pathological condition caused by a high blood uric acid level is a pathological condition caused by or contributed by a high blood uric acid level. For example, according to the “Guideline for Treatment of Hyperuricemia / Gout (1st Edition)” (Gout and Nucleic Acid Metabolism, Vol. 26, Appendix 1, 2002.
  • the upper limit of normal uric acid solubility in plasma 7 mg / dL, is defined as hyperuricemia, and hyperuricemia is defined as hyperuricemia 'treatment of gout, gout arthritis It is recommended that the serum uric acid level be controlled to 6 mg / dL or less for the prevention of onset.
  • the compound of the present invention or a salt thereof, or a solvate thereof is combined with one or a plurality of other drugs (hereinafter also referred to as concomitant drugs) by a general method performed in the pharmaceutical field. It can be used (hereinafter also referred to as combined use).
  • concomitant drugs drugs
  • the dose of the concomitant drug can be appropriately selected according to the administration subject, disease, symptom, dosage form, administration route, administration time, combination, etc. according to the clinically used dose.
  • the administration form of the concomitant drug is not particularly limited as long as the compound of the present invention or a salt thereof, or a solvate thereof and the concomitant drug are combined.
  • Examples of "therapeutic and / or prophylactic agent for hyperuricemia” include uric acid production inhibitors such as URAT1 activity inhibitors and xanthine oxidase inhibitors, uric acid excretion promoters, etc. Examples include gallopurinol, probenecid, bucolome, febuxostat, benzbromarone, and oxypurinol.
  • NSAIDs such as indomethacin, nabroxene, fenbufen, pranoprofen, oxaprozin, colchicine, corticosteroids and the like.
  • Examples of "therapeutic and / or prophylactic agent for gout kidney” include uric acid production inhibitors such as xanthine oxidase inhibitors, uric acid excretion promoting agents, uric acid preparations, urine alkalizing agents such as sodium bicarbonate, and the like. Specific examples include alopurinol, probenecid, bucolome, febuxostat, benzbromarone, oxypurinol and the like.
  • Examples of "therapeutic and / or prophylactic agent for urinary calculus” include urinary alkalizing agents such as citrate preparation and sodium bicarbonate.
  • Examples of "therapeutic and / or prophylactic agent for hypertension or hypertensive complications” include, for example, loop diuretics, angiotensin converting enzyme inhibitors, angiotensin ⁇ receptor antagonists, Ca antagonists, / 3 blocker, / 3 blocker, alpha blocker, etc., more specifically, for example, furosemide sustained release agent, captopril, captopril sustained release agent, enalapril maleate, alacepril, delapril hydrochloride, cilazapril , Lisinopril, benazepril hydrochloride, imidapril hydrochloride, temocapril hydrochloride, quinapril hydrochloride, trandolapril, perindopril elpmine, oral sultan potassium, candesartan cilexetil, dicardipine hydrochloride, dual-drug ludipine hydrochloride, dirubadip
  • Examples of "therapeutic and / or prophylactic agent for hyperlipidemia or hyperlipidemic complications” include, for example, statins, anion exchange resins, probucol, nicotinic acid preparations, fibrates, Eicocypentaenoic acid preparations and the like. More specifically, for example, oral pastatin, simpastatin, pravastatin, flupastatin, atorvastatin, seribastine, colestimide, cholestyramine, niceritronole, nicomorere, fenofibrate , Bezafibrate, clinofibrate, clofibrate, icosapentate ethyl and the like.
  • Examples of "therapeutic and / or prophylactic agent for diabetes or diabetic complications” include, for example, insulin preparations, sulfonylurea drugs, insulin secretagogues, sulfonamide drugs, biguanide drugs, ⁇ -darcosidase inhibitors, insulin resistance Ameliorating agents, angiotensin converting enzyme inhibitors, aldose reductase inhibitors, antiarrhythmic agents, etc., and more specifically, insulin, chronolepronamide, darivenclamide, glipizide, tonolev, tamid , Glycloviramide, acetohexamide, glimepiride, tolazamide, daliclazide, nateglinide, glybzole, metformin hydrochloride, buformin hydrochloride, voglibose, carbolose, piodaritazone hydrochloride, mexiletine.
  • Examples of "therapeutic and / or preventive agent for obesity or obesity complications” include mazindol, carbose, voglibose, orlistat and the like.
  • Examples of "therapeutic agent and / or prophylactic agent for the primary disease causing secondary uric acid excretion type secondary hyperuricemia” include chronic kidney disease, polycystic kidney disease, pregnancy toxemia, lead nephropathy And therapeutic or preventive agents such as hyperlactic acidemia, Down's syndrome, sarcoidosis, glycogenosis type I (via hyperlactic acidemia), dehydration and the like.
  • a therapeutic agent for renal failure, cardiovascular disorder, cerebrovascular disorder caused by hyperuricemia and / or Examples of the preventive agent include loop diuretics (eg furosemide), taenoic acid preparations, sodium bicarbonate, cation exchange resin, aluminum hydroxide, alphacalcidol, / 3 blocking agents (eg propranolol hydrochloride) ACE inhibitors (eg captopril), cardiotonic agents (eg digoxin), angina treatment agents (eg isosorbide nitrate), Ca antagonists (eg diltiazem hydrochloride), uric acid production inhibitors (eg allopurinol), Amino acid preparations, hyperammonemia-improving agents, antiarrhythmic agents (eg, mexiletine), anemia agents (eg, mepitiostan, erythropoietin), other "therapeutic and / or preventive agents for hypertension or hypertensive complications", " Treatment and / or
  • nucleic acid metabolism antagonists include azathioprine, mizoribine, mycophenolic acid and the like.
  • the compound of the present invention, the pharmaceutical composition of the present invention, the URAT1 activity inhibitor, the blood uric acid level lowering agent, or the therapeutic or prophylactic agent for a disease state involving uric acid is a drug that increases blood uric acid. It can also be used in combination to suppress an increase in blood uric acid level.
  • Examples of "drugs that increase blood uric acid levels” include, for example, nucleic acid metabolism antagonists, antihypertensive diuretics, antituberculosis drugs, anti-inflammatory drugs, hyperlipidemia drugs, asthma drugs, immunosuppressants, salicylic acid , Virazinamide, etampitol, nicotinic acid, ethanol, cyclosporine and the like.
  • the production method of the compound of the present invention will be specifically described. However, of course, the present invention is not limited to these production methods!
  • the order of the reaction can be appropriately changed.
  • the reaction may be performed from a process or substitution site that seems to be rational.
  • the compound represented by the general formula [1 ′ ′] can be produced according to the method for producing the compound represented by the general formula [1 ′] shown below.
  • a substituent conversion (substituent conversion or further modification) step may be appropriately inserted between the steps.
  • protection and deprotection may be appropriately performed.
  • a reagent other than the exemplified reagents can be appropriately used.
  • raw material compounds whose production methods are not described are commercially available or can be easily prepared by combining known synthetic reactions.
  • the compound obtained in each step is capable of being isolated and purified by a conventional method such as crystallization, recrystallization, column chromatography, preparative HPLC, etc. Without being able to proceed to the next step.
  • room temperature means
  • a compound represented by the general formula [1 ′], wherein Y is CO 2 and m is 0, can be produced by the following steps.
  • X in the above figure represents a nitrogen atom, and is obtained by C alkyl carbonylation of compound 3 or 4 by a method known per se.
  • a compound represented by the general formula [1 ′] can be produced.
  • the compound 2 By reacting Compound 1 with an acid halide A in the presence of a base in a solvent in the presence of a base, the compound 2 can be obtained.
  • Examples of the solvent used in the reaction include ether solvents such as jetyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, and diglyme; hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, hexane, and xylene.
  • ether solvents such as jetyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, and diglyme
  • hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, hexane, and xylene.
  • Halogenated hydrocarbon solvents such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane; ester solvents such as ethyl acetate, methyl acetate, butyl acetate; acetone, N, N dimethylformamide, dimethylsulfo Examples include polar solvents such as xoxide and water, and these can be used alone or in admixture of two or more.
  • a preferred solvent in this reaction is methylene chloride, black mouth form, toluene, ethyl acetate, water or tetrahydrofuran.
  • Examples of the base used in the reaction include organic bases such as triethylamine, pyridine, 4-dimethylaminopyridine and N-methylmorpholine; alkali hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide and potassium hydroxide; sodium hydride; And alkali metal hydrides such as potassium hydride; alkali metal carbonates such as sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate and the like, preferably triethylamine, pyridine, sodium hydroxide or sodium hydrogen carbonate It is.
  • organic bases such as triethylamine, pyridine, 4-dimethylaminopyridine and N-methylmorpholine
  • alkali hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide and potassium hydroxide
  • sodium hydride alkali metal hydrides
  • alkali metal carbonates such as sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate and the like, preferably triethylamine, pyridine, sodium hydro
  • the reaction temperature is about 0 ° C to 80 ° C, preferably about 0 ° C to room temperature.
  • the reaction time is about 10 minutes to 7 days, preferably about 30 minutes to 5 days.
  • Compound 3 can be obtained by reacting Compound 2 with Compound B in a solvent in the presence of a base and adding a catalytic amount of sodium iodide, potassium iodide or the like as necessary.
  • Examples of the solvent used in the reaction include jetyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, and the like.
  • Ether solvents such as sun, 1,2-dimethoxyethane, diglyme; hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, hexane, xylene; methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, etc.
  • Halogenated hydrocarbon solvents such as ethyl acetate, methyl acetate, butyl acetate
  • polar solvents such as acetone, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, etc. Can be used as a mixture.
  • a preferred solvent in this reaction is acetone or N, N-dimethylformamide.
  • Examples of the base used in the reaction include organic bases such as triethylamine, pyridine, 4-dimethylaminopyridine and N-methylmorpholine; alkali hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide and potassium hydroxide; sodium carbonate Potassium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate and other alkali carbonates; sodium acetate, potassium acetate and other strong metal borohydrides; sodium hydride, potassium hydride and other alkali metal hydrides; sodium ethoxide, Alkali metal alkoxides such as sodium methoxide and potassium t-butoxide; Alkyllithium such as n-butyllithium and s-butyllithium; Amides such as lithium diisopropylamide and sodiumamide; Alkaline gold such as lithium bistrimethylsilylazide The genus azide etc. are mentioned, Preferably it is potassium carbonate.
  • alkali hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide
  • the reaction temperature is about 0 ° C to 150 ° C, preferably about room temperature to 100 ° C.
  • the reaction time is about 10 minutes to 12 days, preferably about 3 hours to 10 days.
  • compound 4 By reacting compound 3 in a solvent in the presence of an acid, compound 4 can be obtained.
  • solvent used in the reaction examples include ether solvents such as jetyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, and diglyme; hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, hexane, and xylene.
  • ether solvents such as jetyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, and diglyme
  • hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, hexane, and xylene.
  • Halogenated hydrocarbon solvents such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane; ester solvents such as ethyl acetate, methyl acetate, butyl acetate; acetone, N, N-dimethylformamide, dimethyl
  • polar solvents such as sulfoxide, and these can be used alone or in admixture of two or more.
  • a preferred solvent in this reaction is benzene or toluene.
  • Examples of the acid used in the reaction include formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, p-toluenesulfuric acid.
  • Phosphonic acid monohydrate, organic acids such as PPTS (p-toluenesulfonic acid pyridinium); hydrochloric acid, hydrofluoric acid and the like can be mentioned, and p-toluenesulfonic acid monohydrate or trifluoroacetic acid is preferred.
  • the reaction temperature is about 0 ° C to 150 ° C, preferably about room temperature to 110 ° C.
  • the reaction time is about 10 minutes to 5 days, preferably about 3 hours to 3 days.
  • a compound in which Y is CO 2 and m is 0 can also be produced by the following steps.
  • Examples of the solvent used in the reaction include ether solvents such as jetyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, and diglyme; hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, hexane, and xylene.
  • ether solvents such as jetyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, and diglyme
  • hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, hexane, and xylene.
  • Halogenated hydrocarbon solvents such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane; ester solvents such as ethyl acetate, methyl acetate, butyl acetate; acetone, N, N-dimethylformamide, dimethyl
  • polar solvents such as sulfoxides, and these can be used alone or in admixture of two or more.
  • a preferred solvent in this reaction is acetone, dimethyl sulfoxide or N, N-dimethylformamide.
  • Examples of the base used in the reaction include organic bases such as triethylamine, pyridine, 4-dimethylaminopyridine and N-methylmorpholine; alkali hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide and potassium hydroxide; sodium carbonate Potassium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate and other alkali carbonates; sodium acetate, potassium acetate and other strong metal borohydrides; sodium hydride, potassium hydride and other alkali metal hydrides; sodium ethoxide, Alkali metal alkoxides such as sodium methoxide and potassium t-butoxide; Alkyllithium such as n-butyllithium and s-butyllithium; Amides such as lithium diisopropylamide and sodiumamide; Alkaline gold such as lithium bistrimethylsilylazide The genus azide etc. are mentioned, Preferably it is potassium carbonate.
  • alkali hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide
  • the reaction temperature is about 0 ° C to 150 ° C, preferably about room temperature to 100 ° C.
  • the reaction time is about 10 minutes to 4 days, preferably about 3 hours to 3 days.
  • Compound 7 can be obtained by reducing compound 6 in a solvent.
  • Examples of the solvent used in the reaction include ether solvents such as jetyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, and diglyme; hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, hexane, and xylene. ; Alcohol solvents such as methanol, ethanol, isopropyl alcohol, tert-butanol; ester solvents such as ethyl acetate, methyl acetate, butynole; acetone, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide Polar solvents such as these can be used, and these can be used alone or in admixture of two or more.
  • a preferred solvent in this reaction is tetrahydrofuran, ethyl acetate or ethanol.
  • Examples of the reduction reaction include a hydrogenation reaction with a noble metal catalyst (for example, noradium carbon, palladium nolium sulfate, noradium black, platinum carbon, platinum oxide, rhodium carbon, Raney nickel, etc.), tin dichloride, Reduction reaction with iron, sodium hydrosulfite and the like, preferably hydrogenation reaction with noble metal catalyst (palladium carbon).
  • a noble metal catalyst for example, noradium carbon, palladium nolium sulfate, noradium black, platinum carbon, platinum oxide, rhodium carbon, Raney nickel, etc.
  • tin dichloride Reduction reaction with iron, sodium hydrosulfite and the like, preferably hydrogenation reaction with noble metal catalyst (palladium carbon).
  • the reaction temperature is about 0 ° C to 150 ° C, preferably about room temperature to 100 ° C.
  • the reaction time is about 10 minutes to 48 hours, preferably about 30 minutes to 24 hours.
  • Carboxylic acid compound D or a reactive derivative thereof (for example, acid halide, mixed acid anhydrous, acid azide, active amide, active ester, etc.) is reacted with compound 7 to give compound 8 You can get the power S.
  • a reactive derivative thereof for example, acid halide, mixed acid anhydrous, acid azide, active amide, active ester, etc.
  • the reactive derivative is an acid halide
  • the carboxylic acid compound D is used in the absence of a solvent or in a solvent, in the form of a halogenated oxalyl (eg, oxalyl chloride) or a halogenated thionyl (eg, thionyl chloride).
  • Etc. can be obtained by reacting with compound 7 in a solvent in the absence of a base or in the presence of a base, to obtain compound 8.
  • an acid chloride is preferred.
  • Examples of the solvent used in the reaction for obtaining the acid halide include ether solvents such as jetyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, diglyme; benzene, toluene, hexane, xylene. Hydrocarbon solvents such as methylene chloride, chlorophenol, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane and other halogenated hydrocarbon solvents; Ethyl acetate, methyl acetate, butyl acetate and other ester solvents; Acetonitrile, etc. nitrile These solvents can be used, and these can be used alone or in admixture of two or more.
  • ether solvents such as jetyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, diglyme
  • Hydrocarbon solvents such as methylene chloride, chlorophenol, carbon tetrach
  • thionyl chloride is also possible to use thionyl chloride as a solvent.
  • Preferred solvents for this reaction are 1,2-dimethoxyethane, ethyl acetate, or methylene chloride containing a catalytic amount of N, N-dimethylformamide, chloroform, toluene, 1,2-dimethoxyethane, ethyl acetate.
  • the reaction temperature is about -20 ° C to 120 ° C, preferably about 0 ° C to 80 ° C.
  • the reaction time is about 10 minutes to 48 hours, preferably about 30 minutes to 24 hours.
  • Examples of the solvent used in the amidation reaction include ether solvents such as jetyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, and diglyme; hydrocarbons such as benzene, toluene, hexane, and xylene.
  • Solvents Halogenated hydrocarbon solvents such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane; ester solvents such as ethyl acetate, methyl acetate, butyl acetate; acetone, N, N dimethylformamide
  • polar solvents such as dimethyl sulfoxide.
  • a preferred solvent in this reaction is methylene chloride, chloroform, toluene, ethyl acetate, N, N dimethylformamide or tetrahydrofuran.
  • Examples of the base used in the amidation reaction include organic bases such as triethylamine, pyridine, 4-dimethylaminopyridine and N-methylmorpholine; alkali metal hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide and potassium hydroxide; Examples include alkali metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride; alkali metal carbonates such as sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydrogen carbonate and potassium hydrogen carbonate. Preferred is triethylamine, pyridine, sodium hydroxide, sodium hydride or sodium hydrogen carbonate.
  • the reaction temperature is about 0 ° C to 120 ° C, preferably about 0 ° C to 95 ° C.
  • the reaction time is about 10 minutes to 5 days, preferably about 30 minutes to 4 days.
  • compound 7 and carboxylic acid compound D may be converted into, for example, water-soluble carpositimide (WSC 'HC 1: 1-ethyl-3- (3'-dimethylaminopropyl) carpositimide hydrochloride), dicyclohexyl carposimide (DCC ), Diphenylphosphoryl azide (DPPA), carbodiimidazole (CDI), 1-hydroxy 1H-benzotriazole (HOBt), 4-dimethylaminoviridine (DMAP), etc. it can.
  • WSC 'HC 1 1-ethyl-3- (3'-dimethylaminopropyl) carpositimide hydrochloride
  • DCC dicyclohexyl carposimide
  • DPPA Diphenylphosphoryl azide
  • CDI carbodiimidazole
  • HOBt 1-hydroxy 1H-benzotriazole
  • DMAP 4-dimethylaminoviridine
  • compound 8 can be obtained by introducing carboxylic acid compound D to
  • compound 9 By reacting compound 8 in a solvent in the presence of an acid, compound 9 can be obtained.
  • Examples of the solvent used in the reaction include jetyl ether, tetrahydrofuran, dioxane.
  • Ether solvents such as sun, 1,2-dimethoxyethane, diglyme
  • hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, hexane, xylene
  • Halogenated hydrocarbon solvents such as ethyl acetate, methyl acetate, butyl acetate
  • polar solvents such as acetone, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, etc. Can be used as a mixture.
  • a preferred solvent in this reaction is benzene or toluene.
  • Examples of the acid used in the reaction include organic acids such as formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, p-toluenesulfonic acid monohydrate, PPTS (pyridinium p-toluenesulfonate); hydrochloric acid, hydrofluoric acid Preferably, p-toluenesulfonic acid monohydrate or trifluoroacetic acid is used.
  • organic acids such as formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, p-toluenesulfonic acid monohydrate, PPTS (pyridinium p-toluenesulfonate); hydrochloric acid, hydrofluoric acid
  • p-toluenesulfonic acid monohydrate or trifluoroacetic acid is used.
  • the reaction temperature is about 0 ° C to 150 ° C, preferably about room temperature to 110 ° C.
  • the reaction time is about 10 minutes to 5 days, preferably about 3 hours to 3 days.
  • Compound 10 can be obtained by reacting Compound 2 with Compound E in a solvent in the presence of a base and adding a catalytic amount of sodium iodide, potassium iodide or the like as necessary.
  • Examples of the solvent used in the reaction include ether solvents such as jetyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, and diglyme; hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, hexane, and xylene.
  • ether solvents such as jetyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, and diglyme
  • hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, hexane, and xylene.
  • Halogenated hydrocarbon solvents such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane; ester solvents such as ethyl acetate, methyl acetate, butyl acetate; acetone, N, N dimethylformamide, dimethylsulfo Examples include polar solvents such as xoxide, and these can be used alone or in admixture of two or more. A preferred solvent in this reaction is acetone or N, N dimethylformamide.
  • Examples of the base used in the reaction include organic bases such as triethylamine, pyridine, 4-dimethylaminopyridine and N-methylmorpholine; alkali hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide and potassium hydroxide; sodium carbonate Potassium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate and other alkali carbonates; sodium acetate, potassium acetate and other strong metal borohydrides; sodium hydride, potassium hydride and other alkali metal hydrides; sodium ethoxide, Alkali metal alkoxides such as sodium methoxide and potassium t-butoxide; Alkyllithium such as n-butyllithium and s-butyllithium; Amides such as lithium diisopropylamide and sodiumamide; Alkaline gold such as lithium bistrimethylsilylazide The genus azide etc. are mentioned, Preferably it is potassium carbonate.
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  • the reaction temperature is about 0 ° C to 150 ° C, preferably about room temperature to 100 ° C.
  • the reaction time is about 10 minutes to 5 days, preferably about 3 hours to 3 days.

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Abstract

Disclosed is a compound which has an inhibitory effect on URAT1 activity and is effective for the treatment or prevention of a disease associated with a high serum uric acid level such as hyperuricemia, gouty tophus, acute gouty arthritis, chronic gouty arthritis, urinary calculus, renal dysfunction, coronary artery disease and ischemic heart disease. Specifically disclosed is a nitrogenated fused ring compound represented by the general formula [1''], a salt thereof, or a solvate of the compound or the salt. [1''] wherein each symbol is as defied in the description.

Description

明 細 書  Specification
窒素含有縮合環化合物及びその用途  Nitrogen-containing fused ring compounds and uses thereof
技術分野  Technical field
[0001] 本発明は、窒素含有縮合環化合物及びその用途に関する。  The present invention relates to a nitrogen-containing fused ring compound and its use.
背景技術  Background art
[0002] 尿酸（uric acid)は分子量 168、解離定数（pKa値） 5. 75の物質であり、体液中 にお!/、ては、 pHに依存して尿酸あるいはその共役塩基である尿酸塩 (urate)として 存在する。ヒトでは、肝臓の尿酸酸化酵素（ゥリカーゼ）の変異により機能が欠失して いるため、尿酸はプリン体の最終代謝産物となる。すなわち、食事性及び内因性に 産生されたプリン体は、アデノシン力もイノシン、ヒポキサンチンを経てキサンチンとな り、又はグアノシンからグァニンを経てキサンチンとなり、このキサンチンがキサンチン ォキシダーゼ又はキサンチンデヒドロゲナーゼによる酸化を受けて尿酸となる。尿酸 は主として腎臓力 排泄される。  [0002] Uric acid (uric acid) is a substance with a molecular weight of 168 and a dissociation constant (pKa value) of 5.75. In body fluids, uric acid or its conjugate base depends on pH! It exists as (urate). In humans, uric acid is the final metabolite of purines because of the lack of function due to mutations in liver urate oxidase (uricase). That is, the dietary and endogenously produced purines are converted to xanthines via inosine and hypoxanthine, or from guanosine to xanthine via guanosine, and this xanthine is oxidized by xanthine oxidase or xanthine dehydrogenase. It becomes uric acid. Uric acid is mainly excreted by the kidneys.
[0003] 高尿酸血症が高度になり、そして尿酸の血中レベルが溶解度の上限を超えると、尿 酸ナトリウムの結晶が軟骨組織や関節で形成され、痛風結節 (tophi)とよばれる沈殿 物をつくる。この痛風結節は、急性痛風性関節炎を引き起こし、これが進行すると慢 性痛風性関節炎となる。このほか、高尿酸血症による尿酸ナトリウムの結晶沈着によ る合併症として腎障害 (痛風腎)や尿路結石を伴うことも明らかであり、また、高尿酸 血症そのものが腎機能障害を惹起することも知られている (Johnson RJ, Kiviligh n csD, ±vim YG et al. Reappraisal of the pathogenesis and conce quences of hyperuricemia in hypertension, cardiovascular disease, and renal disease. Am. J. kidney Dis. 33, 225— 234 (1999)参照）  [0003] When hyperuricemia develops and the blood level of uric acid exceeds the upper limit of solubility, sodium urate crystals form in cartilage tissue and joints, a precipitate called gout nodules (tophi) Make. This gout nodule causes acute gouty arthritis, which progresses to chronic gouty arthritis. In addition, renal dysfunction (gouty kidney) and urinary calculi are also apparently associated with hyperuricemia due to sodium urate crystal deposition, and hyperuricemia itself causes renal dysfunction. (Johnson RJ, Kiviligh n csD, ± vim YG et al. Reappraisal of the pathogenesis and conce quences of hyperuricemia in hypertension, cardiovascular disease, and renal disease. Am. J. kidney Dis. 33, 225 — See 234 (1999))
[0004] 高尿酸血症患者には高脂血症、糖尿病、高血圧、肥満等の合併症が多レ、。これら の合併症はそれぞれ単独でも冠動脈疾患や死亡率の危険因子であるが、高尿酸血 症患者は血中尿酸値が正常の患者群と比較して、冠動脈疾患の合併率が有意に高 いこと及び生存期間が短いことは以前より知られていた。 Fangらは、 1971年力、ら 19 92年の 22年間に、血中尿酸値を測定することができた 25から 74歳の 5926例につ いて、冠動脈疾患による死亡率を大規模に調査し、血中尿酸値の上昇は単独で虚 血性心疾患のリスクとなることを明らかにした（Fang J. , Alderman MH. JAM A 283 (18) 2404— 2410 (2000)参照）。また、合併症の治療とともに、血中尿酸 値そのものを低下させる治療が冠動脈疾患の発症予防と死亡率低下に有用であり、 無症候性高尿酸血症においても血中尿酸値を低下させる治療が積極的に行われる べきであることも報告されている（中村徹 高尿酸血症と痛風 9 (1) 61 - 65 (2001 )参照）。最近では高血圧に合併する高尿酸血症が心血管疾患の独立した危険因子 であることが確定的となっている（久留一郎、 日経メデイカノレ、 2004年 1月号、 100 - 101参照）。また、高尿酸血症 ·痛風の治療ガイドライン (第 1版）（痛風と核酸代謝、 第 26巻、補冊 1、 2002年 日本痛風 ·核酸代謝学会）によれば、 1 )痛風、高尿酸血 症には尿酸ナトリウムの結晶沈着による合併症である腎障害 (痛風腎ともいう）、尿路 結石が高頻度に合併すること、 2)脳'心血管事故再発予防の面からも血中尿酸値の コントロールが重要であること、 3)高尿酸血症'痛風患者では高脂血症の合併が多 いこと、 4)高尿酸血症の成因又は増悪因子として肥満は無視できないこと、 5)尿酸 排泄低下型高尿酸血症に対しては、原則として尿酸排泄促進剤を用いること、 6)高 血圧に伴う高尿酸血症は心血管事故の独立した危険因子である可能性が高いこと、 等が記載されていることからも、血中尿酸 を低下させることが上記に挙げた疾患の 治療又は予防に有効であるだけでなぐ血中尿酸 を低下させる薬剤をこれら上記 疾患の治療剤又は予防剤と併用することもこれら上記疾患の治療又は予防に有効で ると目える。 [0004] Hyperuricemia patients have many complications such as hyperlipidemia, diabetes, hypertension and obesity. Each of these complications alone is a risk factor for coronary artery disease and mortality, but patients with hyperuricemia have a significantly higher complication rate for coronary artery disease than patients with normal blood uric acid levels. It has been known for some time and its short survival time. Fang et al., 1971 Power, et al. 19 In 22 years of 1992, mortality from coronary artery disease was extensively investigated in 5926 aged 25 to 74 years who were able to measure blood uric acid levels. The risk of ischemic heart disease was revealed (see Fang J., Alderman MH. JAM A 283 (18) 2404-2410 (2000)). In addition to the treatment of complications, treatments that lower blood uric acid levels themselves are useful in preventing the onset of coronary artery disease and reducing mortality, and treatments that lower blood uric acid levels even in asymptomatic hyperuricemia. It has also been reported that this should be done actively (see Toru Nakamura hyperuricemia and gout 9 (1) 61-65 (2001)). Recently, hyperuricemia associated with hypertension has been confirmed to be an independent risk factor for cardiovascular disease (see Ichiro Kurume, Nikkei Medicainore, January 2004, 100-101). In addition, according to guidelines for treatment of hyperuricemia and gout (1st edition) (Gout and Nucleic Acid Metabolism, Vol. 26, Supplement 1, 2002 Japanese Society of Gout and Nucleic Acid Metabolism) 1) Gout and hyperuricemia Complications due to sodium urate crystal deposits (also known as gout kidney) and urinary calculi, 2) blood uric acid levels from the viewpoint of preventing recurrence of brain and cardiovascular accidents 3) Hyperuricemia is often associated with hyperlipidemia in patients with gout, 4) Obesity cannot be ignored as a cause or exacerbation factor of hyperuricemia, 5) Uric acid In principle, uric acid excretion promoters should be used for reduced excretion-type hyperuricemia. 6) Hyperuricemia associated with hypertension is likely to be an independent risk factor for cardiovascular accidents, etc. Therefore, reducing blood uric acid can also treat the diseases listed above. Or obtaining eyes and also that effective for the treatment or prevention of these above-mentioned diseases in combination with a therapeutic agent or prophylactic agent of these above-mentioned diseases the drugs that lower blood uric acid Nag only effective in preventing.
尿酸は主として腎臓から排泄される力 S、血中の尿酸は腎糸球体からいったんほぼ 完全に濾過され、その後、近位尿細管で大半の尿酸を再吸収しているため、尿中に はわずかな尿酸し力、排泄されない。この近位尿細管における尿酸の再吸収は、トラン スポーターを介する輸送であることが、腎皮質より調製した膜小胞 (vesicle)を用いた 実験によって明らかにされ（Sica DA and Schoolwerth AC. The Kidney, 6th edition, pp. 680— 700, Saunders, Philadelphia (2000)参照） 、その基質選択性、その阻害剤等も明らかにされてきた (Roch— Ramel F. , We rner D. , and Guisan B. Am. J. Physiol. 266, F797— F805 (1 994)、および Roch— Ramel F. , Guisan B. , and Diezi J. J. Pharma col. Exp. Ther. 280, 839— 845 (1997)参照）。 Uric acid is mainly excreted from the kidney S, and blood uric acid is almost completely filtered from the glomeruli once and then reabsorbed most of the uric acid in the proximal tubules. Unusual uric acid, not excreted. This reabsorption of uric acid in the proximal tubule has been shown by experiments using membrane vesicles prepared from the renal cortex (Sica DA and Schoolwerth AC. The Kidney). , 6th edition, pp. 680—700, Saunders, Philadelphia (2000)), its substrate selectivity and its inhibitors have been clarified (Roch— Ramel F., We rner D., and Guisan B. Am. J. Physiol. 266, F797— F805 (1 994), and Roch— Ramel F., Guisan B., and Diezi JJ Pharma col. Exp. Ther. 280, 839— 845 (1997)).
[0006] 近年、ヒト腎臓尿酸トランスポーターをコードする遺伝子（SLC22A12)が同定され た（Enomoto A. et al. , Nature 417, 447— 452 (2002)参照）。本遺 伝子によりコードされるトランスポーター（urate transporter 1 , URAT1)は有 機ァニオントランスポーター（OAT)ファミリーに属する 12回膜貫通型の分子で、その cDNA全長をプローブとして用いたノーザンブロット法においては、成人及び胎児腎 臓に特異的に発現していることが明らかとなった。また、その C末端ペプチドに対する 特異的ポリクローナル抗体を用いて行われたヒト腎組織切片における免疫染色では 、その局在は皮質の近位尿細管管腔側であることが確認された。 Xenopus laevis 卵母細胞発現系を用いた実験により、 URAT1を介する尿酸の取り込みは時間依存 的に増加し、また、その尿酸取り込みは高い尿酸濃度で飽和を示す担体輸送の特徴 を示した。さらに、その取り込みは乳酸、ピラジンカルボン酸、ニコチン酸等の有機ァ 二オンとの交換によって行われること、及びその取り込みはプロべネシド（probeneci d)、ベンズブロマロン（benzbromarone)等の尿酸排泄促進薬により阻害されること 等も明らかとなり、 URAT1が上記膜小胞 (vesicle)を用いた実験によって明らかにさ れてきたトランスポーターであることが示された (安西尚彦等 生化学 76 (2) 101 - 110 (2004)参照）。すなわち、 URAT1は腎臓において尿酸再吸収を担う中心 的輸送体であることが明らかとなった。  [0006] Recently, a gene (SLC22A12) encoding a human renal urate transporter has been identified (see Enomoto A. et al., Nature 417, 447-452 (2002)). The transporter encoded by this gene (urate transporter 1, URAT1) is a 12-transmembrane molecule belonging to the organic anion transporter (OAT) family. Northern blotting using the entire cDNA as a probe. , It was revealed that it is specifically expressed in adults and fetal kidneys. In addition, immunostaining in a human kidney tissue section performed using a specific polyclonal antibody against the C-terminal peptide confirmed that its localization was on the proximal tubular lumen of the cortex. Experiments using the Xenopus laevis oocyte expression system showed that uric acid uptake via URAT1 increased in a time-dependent manner, and that uric acid uptake was characterized by carrier transport saturating at high uric acid concentrations. Furthermore, the uptake is performed by exchanging with organic anions such as lactic acid, pyrazinecarboxylic acid and nicotinic acid, and the uptake is promoted excretion of uric acid such as probenecid and benzbromarone. It was also revealed that URAT1 is a transporter that has been revealed by experiments using the above-mentioned membrane vesicles (Naoko Anzai et al. Biochemistry 76 (2) 101-110 (2004)). In other words, URAT1 was found to be a central transporter responsible for uric acid reabsorption in the kidney.
[0007] さらに、特発性腎性低尿酸血症患者の遺伝子解析により、 URAT1の遺伝子変異 が同定され、これらの変異体 URAT1を Xenopus laevis卵母細胞に発現させると 尿酸輸送活性が失われていることが判明した。この事実からも、 URAT1が血中尿酸 値の調節に関与していることが明ら力、となっている（Enomoto A. et al. , Nat ure 417, 447— 452 (2002)参照）。  [0007] Furthermore, genetic analysis of patients with idiopathic renal hypouricemia identified URAT1 gene mutations. When these mutants URAT1 were expressed in Xenopus laevis oocytes, uric acid transport activity was lost. It has been found. This fact also indicates that URAT1 is involved in the regulation of blood uric acid levels (see Enomoto A. et al., Nature 417, 447-452 (2002)).
[0008] また、 URAT1と疾患の関係についても、 URAT1の尿酸輸送活性を阻害するプロ ベネシド（probenecid)又はべンズブロマロン（benzbromarone)力 高尿酸血症の 治療剤であること、及び高い血中尿酸値が関与する病態、例えば、高尿酸血症、痛 風結節、痛風関節炎、痛風腎、尿路結石、腎機能障害の治療剤又は予防剤として有 用であることが既に多く報告されている（山中寿 診断と治療 92巻、 1号、 125— 128 (2004)参照）。 [0008] In addition, regarding the relationship between URAT1 and diseases, probenecid or benzbromarone ability to inhibit URAT1 uric acid transport activity is a therapeutic agent for hyperuricemia and high blood uric acid level. Pathologies involving, for example, hyperuricemia, pain It has already been reported to be useful as a therapeutic or prophylactic agent for wind nodules, gout arthritis, gouty kidneys, urinary calculi, and renal dysfunction. (2004).
また、例えば、核酸代謝拮抗剤、降圧利尿剤、抗結核薬、消炎鎮痛薬、高脂血症 薬、喘息治療薬、免疫抑制薬等の薬剤には血中尿酸値が上昇する薬剤があり、上 記血中尿酸値上昇に起因する病態への進行又は悪化が問題となっている。  In addition, for example, drugs such as nucleic acid antimetabolites, antihypertensive diuretics, antituberculosis drugs, anti-inflammatory analgesics, hyperlipidemia drugs, asthma drugs, immunosuppressive drugs, and the like include drugs that increase blood uric acid levels, The progression or worsening of the disease caused by an increase in blood uric acid level is a problem.
[0009] してみれば、 URAT1活性阻害作用を有する物質は、尿酸が関与する病態、例え ば、高い血中尿酸 が関与する病態、具体的には、高尿酸血症、痛風結節、痛風関 節炎、痛風腎、尿路結石、腎機能障害等の治療剤又は予防剤、更には、血中尿酸 値を低下させることにより、高脂血症、糖尿病、肥満又は心血管疾患、例えば高血圧 、冠動脈疾患、血管内皮障害若しくは虚血性心疾患等の治療剤又は予防剤としても 有用であるといえよう。さらに他のこれら治療剤又は予防剤と URAT1活性阻害作用 を有する物質とを併用することは、より効果的にこれら疾患の治療又は予防に有用で あるといえよつ。 [0009] Thus, a substance having an inhibitory action on URAT1 is a pathological condition involving uric acid, for example, a pathological condition involving high blood uric acid, specifically, hyperuricemia, gout nodules, gout Therapeutic or preventive agent for arthritis, gout kidney, urinary calculus, renal dysfunction, etc., and also by reducing blood uric acid level, hyperlipidemia, diabetes, obesity or cardiovascular disease such as hypertension, It can be said that it is also useful as a therapeutic or prophylactic agent for coronary artery disease, vascular endothelial disorder or ischemic heart disease. Furthermore, it can be said that the combined use of these other therapeutic agents or preventive agents with substances having an inhibitory action on URAT1 activity is more effective for the treatment or prevention of these diseases.
[0010] また、 URAT1活性阻害作用を有する物質は、例えば、核酸代謝拮抗剤、降圧利 尿剤、抗結核薬、消炎鎮痛薬、高脂血症薬、喘息治療薬、免疫抑制薬等の血中尿 酸値を上昇させる薬剤と併用することにより、血中尿酸値の上昇を防止することがで きるという点で有用であるといえよう。  [0010] In addition, substances having URAT1 activity inhibitory activity include, for example, blood such as nucleic acid metabolism antagonists, antihypertensive diuretics, antituberculosis drugs, anti-inflammatory analgesics, hyperlipidemia drugs, asthma drugs, and immunosuppressants. It can be said that it is useful in that it can prevent an increase in blood uric acid level by using it together with a drug that increases the level of uric acid.
[0011] ところで、 Bartsch H. et al. , Heterocycles 22 (12) 2789— 2797 (1984 )には以下の化合物が開示されている。  [0011] By the way, the following compounds are disclosed in Bartsch H. et al., Heterocycles 22 (12) 2789—2797 (1984).
[0012] [化 1]  [0012] [Chemical 1]
Figure imgf000005_0001
Figure imgf000005_0001
[0013] また、 WO2006/057460には、下記一般式で表される化合物が開示されている  [0013] WO2006 / 057460 discloses a compound represented by the following general formula:
[0014] [化 2]
Figure imgf000006_0001
[0014] [Chemical 2]
Figure imgf000006_0001
発明の開示  Disclosure of the invention
発明が解決しょうとする課題  Problems to be solved by the invention
[0015] 現在、より URAT1活性阻害作用が強い高尿酸血症の治療剤又は予防剤の開発 が強く望まれている。本発明は、新たな高尿酸血症の治療剤又は予防剤、即ち UR ATI活性阻害剤等を提供することを課題とする。 [0015] Currently, there is a strong demand for the development of a therapeutic or preventive agent for hyperuricemia, which has a stronger inhibitory effect on URAT1 activity. An object of the present invention is to provide a novel therapeutic or preventive agent for hyperuricemia, that is, a UR ATI activity inhibitor and the like.
課題を解決するための手段  Means for solving the problem
[0016] 本発明者らは、従来の高尿酸血症の治療剤又は予防剤に代わる新たな高尿酸血 症の治療剤又は予防剤を開発すべく鋭意研究を重ねた結果、優れた URAT1活性 阻害作用を有する窒素含有縮合環化合物を見出し、本発明を完成させた。  [0016] The present inventors have conducted extensive research to develop a new therapeutic or preventive agent for hyperuricemia in place of the conventional therapeutic or preventive agent for hyperuricemia. As a result, the present inventors have demonstrated excellent URAT1 activity. A nitrogen-containing fused ring compound having an inhibitory action was found and the present invention was completed.
[0017] すなわち、本発明は、以下の通りである。  That is, the present invention is as follows.
[0018] < 1 >  [0018] <1>
下記一般式 [1 ' ' ]で表される化合物若しくはその塩、又はその溶媒和物。  A compound represented by the following general formula [1 ′ ′] or a salt thereof, or a solvate thereof.
[0019] [化 3] [0019] [Chemical 3]
Figure imgf000006_0002
Figure imgf000006_0002
[0020] [式中、  [0020] [where
R皿、 Ri°2及び Ri°3は、それぞれ同一又は異なって、 R dish, R i ° 2 and R i ° 3 are the same or different,
1)水素原子、又は 1) a hydrogen atom, or
2)下記グループ Aより選ばれる基である力、、或いは  2) Power that is a group selected from the following group A, or
3) Ri°iと Ri°2が、それらが結合する炭素原子と一緒になつて炭素数 3乃至 14の飽 和若しくは不飽和の炭素環（当該炭素環は、下記グループ Aより選ばれる同一又は 異なった 1以上の置換基で置換されてもよい。）を形成するか、又は 3) R i ° i and R i ° 2 together with the carbon atom to which they are bonded are saturated with 3 to 14 carbon atoms. Form a sum or an unsaturated carbocycle (the carbocycle may be substituted with one or more substituents selected from the same or different group A below), or
4) r1。2と Rl。3が、それらが結合する炭素原子と一緒になつて炭素数 3乃至 14の飽 和若しくは不飽和の炭素環（当該炭素環は、下記グループ Aより選ばれる同一又は 異なった 1以上の置換基で置換されてもよい。）を形成してもよく； 4 ) r1 . 2 and Rl . 3 is a saturated or unsaturated carbocycle having 3 to 14 carbon atoms together with the carbon atom to which they are bonded (the carbocycle is one or more substituents selected from group A below or the same or different). May be substituted).
Y1は、 Y 1 is
1) CO—、  1) CO—
2)— CS—、又は  2) —CS—or
3)— S ( =〇） 一  3) — S (= 〇)
2  2
であり； Is;
X1は、 X 1 is
1)窒素原子、或いは  1) Nitrogen atom or
2) CR1M (式中、 R1Mは、 2) CR 1M (where R 1M is
(a)水素原子、若しくは  (a) a hydrogen atom, or
(b)下記グノレープ Aより選ばれる基である力、、又は  (b) a force that is a group selected from the following gnoleop A, or
(c) R1Q3と R1Mが、それらが結合する炭素原子と一緒になつて炭素数 3乃至 14の飽 和若しくは不飽和の炭素環（当該炭素環は、下記グループ Aより選ばれる同一又は 異なった 1以上の置換基で置換されてもよい。）を形成してもよい。 ) (c) R 1Q3 and R 1M together with the carbon atom to which they are bonded, a saturated or unsaturated carbocyclic ring having 3 to 14 carbon atoms (the carbocyclic ring is the same or different selected from group A below) Or may be substituted with one or more substituents. )
であり； Is;
X2は、 X 2 is
1)酸素原子、  1) oxygen atom,
2)— N (R105) (式中、 R105は、 2) — N (R 105 ) (where R 105 is
(a)水素原子、又は  (a) a hydrogen atom, or
(b)下記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されても よ!/、C アルキル基である。 )、  (b) It may be substituted with one or more substituents selected from the following group B! /, C alkyl group. ),
1 - 6  1-6
3)— N (COR106) - (式中、 R106は、 3) — N (COR 106 )-(where R 106 is
(a)水酸基、  (a) a hydroxyl group,
(b)下記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されても よい c アルキル基、 (b) may be substituted by one or more substituents selected from the following group B Good c alkyl group,
1 - 6  1-6
(c) C アルコキシ基（当該 C アルコキシ基は、下記（i)及び (ii)より選ばれる同 (c) C alkoxy group (the C alkoxy group is selected from the following (i) and (ii)
1 - 6 1 -6 1-6 1 -6
一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよい。 It may be substituted with one or more different substituents.
(i)下記グループ Bより選ばれる置換基、  (i) a substituent selected from the following group B,
(ii)下記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換され てもよい C アルキル基。）、  (ii) a C alkyl group which may be substituted with one or more substituents selected from group B below or the same or different. ),
1 - 6  1-6
(d)下記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されても よい炭素数 3乃至 14の飽和若しくは不飽和の炭素環基、  (d) a saturated or unsaturated carbocyclic group having 3 to 14 carbon atoms that may be substituted with one or more substituents selected from the same or different groups selected from the following group A;
(e)下記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されても よ!/ヽシクロアルキルアルコキシ基、  (e) may be substituted with one or more same or different substituents selected from the following group A! / ヽ cycloalkylalkoxy groups,
(f)下記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されても よいァラルキル基、又は  (f) an aralkyl group optionally substituted with one or more substituents selected from the following group A, or
(g)下記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されても よいァラルコキシ基である。）、  (g) An aralkoxy group which may be substituted with one or more substituents selected from the following group A. ),
4) -N (S ( = 0) R106)― (式中、 R1Q6は、前記と同義である。 )、 4) -N (S (= 0) R 106 )-(wherein R 1Q6 has the same meaning as above),
2  2
5) -N (CONR107R108) （式中、 R107及び R108は、それぞれ同一若しくは異なつ て、 5) -N (CONR 107 R 108 ) (where R 107 and R 108 are the same or different,
(a)水素原子、若しくは  (a) a hydrogen atom, or
(b)下記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されても よい C アルキル基である力、、又は  (b) a force that is a C alkyl group that may be substituted with one or more substituents selected from the following or selected from Group B, or
1 - 6  1-6
(c) R1()7と R1()8が、それらが結合する窒素原子と一緒になつて単環からなる窒素含 有飽和複素環（当該複素環は、下記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以 上の置換基で置換されてもよい。）を形成してもよい。）、 (c) a nitrogen-containing saturated heterocyclic ring in which R 1 () 7 and R 1 () 8 are combined with the nitrogen atom to which they are bonded to form a single ring (the heterocyclic ring is the same selected from group A below) Or may be substituted with one or more different substituents.). ),
6)硫黄原子、  6) sulfur atom,
7)— S ( =〇）一、  7) — S (= 〇)
8)— S ( =〇） 一、或いは  8) — S (= 〇) One or
2  2
9) -CR109RU0- (式中、 R1()9及び Ru°は、それぞれ同一若しくは異なって、 (a)水素原子、若しくは (b)下記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されても よい C アルキル基である力、、又は 9) -CR 109 R U0- (wherein R 1 () 9 and R u ° are the same or different from each other, and (a) a hydrogen atom, or (b) a force that is a C alkyl group that may be substituted with one or more substituents selected from the following or selected from Group B, or
1 - 6  1-6
(c) R1Q9と Ru°が一緒になつてォキソ基を形成してもよレ、。 ) (c) R 1Q9 and R u ° together may form an oxo group. )
であり； Is;
mは、 0、 1又は 2であり； m is 0, 1 or 2;
m個の Rb'は、それぞれ同一又は異なって、 m Rb's are the same or different,
1)炭素数 3乃至 14の飽和若しくは不飽和の炭素環基、又は  1) a saturated or unsaturated carbocyclic group having 3 to 14 carbon atoms, or
2)炭素数 3乃至 14の飽和若しくは不飽和の炭素環基及び下記グループ Bより選ば れる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよい C アルキル基  2) a C 3 to C 14 saturated or unsaturated carbocyclic group and a C alkyl group which may be substituted with one or more substituents selected from the same or different groups selected from the following group B:
1 -6  1 -6
であり；かつ And; and
環 Aは、 Ring A is
1)炭素数 3乃至 14の飽和若しくは不飽和の炭素環基（当該炭素環基は、下記ダル ープ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されている。）、又は 1) a saturated or unsaturated carbocyclic group having 3 to 14 carbon atoms (the carbocyclic group is substituted with one or more substituents selected from the following dulpe A), or
2)窒素原子、酸素原子及び硫黄原子より選ばれる少なくとも 1つのへテロ原子を有 する飽和若しくは不飽和の複素環基（当該複素環基は、下記グループ Aより選ばれ る同一又は異なった 1以上の置換基で置換されている。 ) 2) a saturated or unsaturated heterocyclic group having at least one heteroatom selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom (the heterocyclic group is the same or different one or more selected from group A below) Substituted with a substituent of
であり、当該環 Aは少なくとも 1つの— OR113 (R113は、下記グループ Aで定義する。 ) で置換されている。 And ring A is substituted with at least one —OR 113 (R 113 is defined in group A below).
[グループ A] [Group A]
1)ハロゲン原子、  1) a halogen atom,
2)— OR113 (式中、 R113は、 2) — OR 113 (where R 113 is
(a)水素原子、  (a) a hydrogen atom,
(b)下記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されても よい C アルキル基、又は  (b) a C alkyl group which may be substituted with one or more same or different substituents selected from the following group B, or
1 - 6  1-6
(。）ーじ01^114 (式中、1^114は、 (.)-Ji 01 ^ 114 (where 1 ^ 114 is
a)水素原子、  a) a hydrogen atom,
b)水酸基、  b) a hydroxyl group,
c)下記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されて もよい c アルキル基、 c) substituted with one or more substituents selected from group B below or the same or different C alkyl group,
1 - 6  1-6
d) C アルコキシ基（当該 C アルコキシ基は、下記（i)及び (ii)より選ばれる d) C alkoxy group (the C alkoxy group is selected from the following (i) and (ii)
1 -6 1 -6 1 -6 1 -6
同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよい。 It may be substituted with one or more substituents which are the same or different.
(i)下記グループ Bより選ばれる置換基、  (i) a substituent selected from the following group B,
(ii)下記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換され てもよい C アルキル基。）、  (ii) a C alkyl group which may be substituted with one or more substituents selected from group B below or the same or different. ),
1 - 6  1-6
e)炭素数 3乃至 14の飽和若しくは不飽和の炭素環基（当該炭素環基は、下記 ( i)及び (ii)より選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよい。  e) A saturated or unsaturated carbocyclic group having 3 to 14 carbon atoms (the carbocyclic group may be substituted with one or more substituents selected from the following (i) and (ii)).
(i)下記グループ Bより選ばれる置換基、  (i) a substituent selected from the following group B,
(ii)下記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換され てもよい C アルキル基。）、  (ii) a C alkyl group which may be substituted with one or more substituents selected from group B below or the same or different. ),
1 - 6  1-6
f )シクロアルキルアルコキシ基（当該シクロアルキルアルコキシ基は、下記 (i)及 び (ii)より選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよい。  f) a cycloalkylalkoxy group (the cycloalkylalkoxy group may be substituted with one or more substituents selected from the following (i) and (ii)).
(i)下記グループ Bより選ばれる置換基、  (i) a substituent selected from the following group B,
(ii)下記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換され てもよい C アルキル基。）、  (ii) a C alkyl group which may be substituted with one or more substituents selected from group B below or the same or different. ),
1 - 6  1-6
g)ァラルキル基（当該ァラルキル基は、下記 ω及び (ϋ)より選ばれる同一又は 異なった 1以上の置換基で置換されてもよい。  g) Aralkyl group (The aralkyl group may be substituted with one or more substituents selected from the following ω and (ϋ).
(i)下記グループ Bより選ばれる置換基、  (i) a substituent selected from the following group B,
(ii)下記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換され てもよ!/、C アルキル基。）、又は  (ii) may be substituted with one or more of the same or different substituents selected from group B below! /, C alkyl group. ), Or
1 - 6  1-6
h)ァラルコキシ基（当該ァラルコキシ基は、下記 (i)及び (ii)より選ばれる同一又 は異なった 1以上の置換基で置換されてもよい。  h) an aralkoxy group (the aralkoxy group may be substituted with one or more substituents selected from the following (i) and (ii)).
(i)下記グループ Bより選ばれる置換基、  (i) a substituent selected from the following group B,
(ii)下記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換され てもよ!/、C アルキル基。）である。 )である。 )、  (ii) may be substituted with one or more of the same or different substituents selected from group B below! /, C alkyl group. ). ). ),
1 - 6  1-6
3)下記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよ いじ アルキル基、 4)シクロアルキルアルコキシ基（当該シクロアルキルアルコキシ基は、下記 ω及び（ b)より選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよい。 3) an alkyl group that may be substituted with one or more substituents selected from the same or different groups selected from the following group B; 4) A cycloalkylalkoxy group (the cycloalkylalkoxy group may be substituted by one or more substituents selected from the following ω and (b).
(a)下記グループ Bより選ばれる置換基、  (a) a substituent selected from the following group B,
(b)下記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されても よい C アルキル基。）、  (b) a C alkyl group that may be substituted with one or more substituents selected from the following group B. ),
1 - 6  1-6
5)ァラルキル基（当該ァラルキル基は、下記 ω及び (b)より選ばれる同一又は異な つた 1以上の置換基で置換されてもよい。  5) Aralkyl group (The aralkyl group may be substituted with one or more substituents selected from the following ω and (b).
(a)下記グループ Bより選ばれる置換基、  (a) a substituent selected from the following group B,
(b)下記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されても よい C アルキル基。）、  (b) a C alkyl group which may be substituted with one or more substituents selected from group B below or the same or different. ),
1 - 6  1-6
6)ァラルコキシ基（当該ァラルコキシ基は、下記 ω及び (b)より選ばれる同一又は異 なった 1以上の置換基で置換されてもよい。  6) Aralkoxy group (The aralkoxy group may be substituted with one or more substituents selected from the following ω and (b).
(a)下記グループ Bより選ばれる置換基、  (a) a substituent selected from the following group B,
(b)下記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されても よい C アルキル基。）、  (b) a C alkyl group which may be substituted with one or more substituents selected from group B below or the same or different. ),
1 - 6  1-6
7)— COR114 (式中、 R114は、前記と同義である。）、 7) — COR 114 (wherein R 114 is as defined above),
8)— NRU5R116 (式中、 R115及び R116は、それぞれ同一若しくは異なって、 8) — NR U5 R 116 (wherein R 115 and R 116 are the same or different,
(a)水素原子、若しくは  (a) a hydrogen atom, or
(b)下記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されても よい C アルキル基である力、、又は  (b) a force that is a C alkyl group optionally substituted with one or more substituents selected from the following group B, or
1 - 6  1-6
(c) R115と R116が、それらが結合する窒素原子と一緒になつて単環からなる窒素含 有飽和複素環（当該複素環は、下記 G)及び (ii)より選ばれる同一又は異なった 1以 上の置換基で置換されてもよ!/、。 (c) Nitrogen-containing saturated heterocycle consisting of a single ring with R 115 and R 116 together with the nitrogen atom to which they are bonded (the heterocycle is the same or different selected from the following G) and (ii) It may be substituted with one or more substituents! /.
(i)下記グループ Bより選ばれる置換基、  (i) a substituent selected from the following group B,
(ii)下記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換され てもよ!/、C アルキル基。）を形成してもよ!/、。 )、  (ii) may be substituted with one or more substituents selected from the following group B! /, C alkyl group. ) May form! / ),
1 - 6  1-6
9)— CONRU5R116 (式中、 R115及び R116は、前記と同義である。）、 9) —CONR U5 R 116 (wherein R 115 and R 116 are as defined above),
10)— NRU7COR114 (式中、 R114は、前記と同義であり、 R117は、 (a)水素原子、又は 10) — NR U7 COR 114 (wherein R 114 is as defined above, R 117 is (a) a hydrogen atom, or
(b)下記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されても よ!/、C アルキル基である。 )、  (b) It may be substituted with one or more substituents selected from the following group B! /, C alkyl group. ),
1 - 6  1-6
11) -NR117S ( = 0) R114 (式中、 R114及び R117は、前記と同義である。）、 11) -NR 117 S (= 0) R 114 (wherein R 114 and R 117 are as defined above),
2  2
12)— NRU7CONR115R116 (式中、 RU5、R116及び R117は、前記と同義である。）、12) — NR U7 CONR 115 R 116 (wherein R U5 , R 116 and R 117 are as defined above),
13)— SR113 (式中、 R113は、前記と同義である。）、 13) —SR 113 (wherein R 113 is as defined above),
14)— S ( = 0) R114 (式中、 R114は、前記と同義である。）、 14) — S (= 0) R 114 (wherein R 114 has the same meaning as above),
15) - S ( = 0) R114 (式中、 R114は、前記と同義である。）、 15)-S (= 0) R 114 (wherein R 114 is as defined above),
2  2
16) - S ( = 0) NRU5R116 (式中、 R115及び R116は、前記と同義である。）、 16)-S (= 0) NR U5 R 116 (wherein R 115 and R 116 are as defined above),
2  2
17)炭素数 3乃至 14の飽和若しくは不飽和の炭素環基（当該炭素環基は、下記 (a) 及び (b)より選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよい。  17) a saturated or unsaturated carbocyclic group having 3 to 14 carbon atoms (the carbocyclic group may be substituted with one or more substituents selected from the following (a) and (b)).
(a)下記グループ Bより選ばれる置換基、  (a) a substituent selected from the following group B,
(b)下記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されても よい C アルキル基。）、  (b) a C alkyl group which may be substituted with one or more substituents selected from group B below or the same or different. ),
1 - 6  1-6
18)窒素原子、酸素原子及び硫黄原子より選ばれる少なくとも 1つのへテロ原子を有 する飽和若しくは不飽和の複素環基（当該複素環基は、下記 ω及び (b)より選ばれ る同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよい。  18) a saturated or unsaturated heterocyclic group having at least one heteroatom selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom (the heterocyclic group is the same or different selected from the following ω and (b): It may be substituted with one or more substituents.
(a)下記グループ Bより選ばれる置換基、  (a) a substituent selected from the following group B,
(b)下記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されても よい C アルキル基。）、  (b) a C alkyl group which may be substituted with one or more substituents selected from group B below or the same or different. ),
1 - 6  1-6
19)ァリールォキシ基（当該ァリールォキシ基は、下記 ω及び (b)より選ばれる同一 又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよい。  19) aryloxy group (the aryloxy group may be substituted with one or more substituents selected from the following ω and (b).
(a)下記グループ Bより選ばれる置換基、  (a) a substituent selected from the following group B,
(b)下記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されても よい C アルキル基。）、  (b) a C alkyl group which may be substituted with one or more substituents selected from group B below or the same or different. ),
1 - 6  1-6
20)シァノ基、及び  20) Cyan group, and
21)ニトロ基  21) Nitro group
[グループ 1)ハロゲン原子、 [group 1) a halogen atom,
2)水酸基、  2) hydroxyl group,
3) C アルコキシ基、  3) C alkoxy group,
1-6  1-6
4)— NRU8R119 (式中、 R118及び R119は、それぞれ同一又は異なって、 4) — NR U8 R 119 (wherein R 118 and R 119 are the same or different,
(a)水素原子、若しくは  (a) a hydrogen atom, or
(b) C アルキル基である力、、又は  (b) a force that is a C alkyl group, or
1-6  1-6
(c) R118と R119が、それらが結合する窒素原子と一緒になつて単環からなる窒素含 有飽和複素環を形成してもよい。）、 (c) R 118 and R 119 may be combined with the nitrogen atom to which they are bonded to form a nitrogen-containing saturated heterocyclic ring consisting of a single ring. ),
5)— CONRU8R119 (式中、 R118及び R119は、前記と同義である。）、 5) —CONR U8 R 119 (wherein R 118 and R 119 are as defined above),
6) - COR120 (式中、 R120は、 6)-COR 120 (where R 120 is
(a)水素原子、  (a) a hydrogen atom,
(b)水酸基、  (b) a hydroxyl group,
(c) C アルキル基、又は  (c) a C alkyl group, or
1-6  1-6
(d) C アルコキシ基である。 )、  (d) C alkoxy group. ),
1-6  1-6
7)— NR121COR12° (式中、 R12°は、前記と同義であり、 R121は、 7) — NR 121 COR 12 ° (where R 12 ° is as defined above, R 121 is
(a)水素原子、又は  (a) a hydrogen atom, or
(b) C アルキル基である。 )、  (b) C alkyl group. ),
1-6  1-6
8)— NR121CONRU8R119 (式中、 RU8、R119及び R121は、前記と同義である。）、8) — NR 121 CONR U8 R 119 (wherein R U8 , R 119 and R 121 are as defined above),
9) -NR121S( = 0) R122 (式中、 R121は、前記と同義であり、 R122は、 C アルキル 9) -NR 121 S (= 0) R 122 (where R 121 is as defined above, R 122 is C alkyl)
2 1-6 基である。 )、及び  2 1-6 groups. ),as well as
10) -S( = 0) R122 (式中、 R122は、前記と同義である。 ) 10) -S (= 0) R 122 (wherein R 122 is as defined above.)
2  2
であり、ここで、上記 3)乃至 10)における C アルキル基及び C アルコキシ基は、 Here, the C alkyl group and C alkoxy group in the above 3) to 10) are
1-6 1-6  1-6 1-6
更に More
1')ハロゲン原子、  1 ') a halogen atom,
2')水酸基、  2 ') a hydroxyl group,
3')C アルコキシ基、  3 ') C alkoxy group,
1-6  1-6
4')-NRU8'R119' (式中、 R118'及び R119'は、それぞれ同一又は異なって、 4 ')-NR U8 ' R 119 '(wherein R 118 ' and R 119 'are the same or different,
(a)水素原子、若しくは (b) C アルキル基である力、、又は (a) a hydrogen atom, or (b) a force that is a C alkyl group, or
1-6  1-6
(c) R118'と R119'が、それらが結合する窒素原子と一緒になつて単環からなる窒素 含有飽和複素環を形成してもよい。）、 (c) R 118 ′ and R 119 ′ may be combined with the nitrogen atom to which they are attached to form a monocyclic nitrogen-containing saturated heterocycle. ),
5，）一CONRU8，R119，（式中、 R118，及び R119，は、前記と同義である。）、 5,) One CONR U8 , R 119 , wherein R 118 and R 119 are as defined above.
6，）一 COR120' (式中、 R120，は、 6,) One COR 120 '(where R 120 is
(a)水素原子、  (a) a hydrogen atom,
(b)水酸基、  (b) a hydroxyl group,
(c) C アルキル基、又は  (c) a C alkyl group, or
1-6  1-6
(d) C アルコキシ基である。 )、  (d) C alkoxy group. ),
1-6  1-6
7，） -NR121'COR120' (式中、 R12°，は、前記と同義であり、 R121'は、 7,) -NR 121 'COR 120 ' (where R 12 ° is as defined above, R 121 'is
(a)水素原子、又は  (a) a hydrogen atom, or
(b) C アルキル基である。 )、  (b) C alkyl group. ),
1-6  1-6
8，）一 NR121， CONRU8，R119，（式中、 RU8，、 R119，及び R121，は、前記と同義である 。）、 8,) i NR 121 , CONR U8 , R 119 , wherein R U8 , R 119 , and R 121 are as defined above.
9，） -NR121'S( = 0) R122' (式中、 R121'は、前記と同義であり、 R122'は、 C アル 9,) -NR 121 'S (= 0) R 122 ' (where R 121 'is as defined above, R 122 ' is C
2 1-6 キル基である。 )、及び  2 1-6 Kill group. ),as well as
10')-S( = O) R122' (式中、 R122，は、前記と同義である。 ) 10 ′)-S (═O) R 122 ′ (wherein R 122 is as defined above.)
2  2
より選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよぐまた、上記 4)、 5 )及び 8)における単環からなる窒素含有飽和複素環は、更に C アルキル基及び  The nitrogen-containing saturated heterocycle consisting of a single ring in the above 4), 5) and 8) is further substituted with a C alkyl group and
1-6  1-6
上記 1， )乃至 10' )より選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されていて あよい。 ]  It may be substituted with one or more substituents selected from the above 1,) to 10 ′). ]
[0021] <2>  [0021] <2>
下記一般式 [1']で表される化合物若しくはその塩、又はその溶媒和物。  A compound represented by the following general formula [1 ′] or a salt thereof, or a solvate thereof.
[0022] [化 4] [0022] [Chemical 4]
Figure imgf000014_0001
[式中、
Figure imgf000014_0001
[Where
Xは、  X is
1)酸素原子、  1) oxygen atom,
2)硫黄原子、  2) sulfur atom,
3)— S ( =  3) — S (=
4) S ( = 又は  4) S (= or
2  2
5) -N (COR12) - (式中、 R12は、 C アルキル基である。 ) 5) -N (COR 12 )-(wherein R 12 is a C alkyl group.)
1 -6  1 -6
であり； Is;
Yは、  Y is
1)—CO—、又は  1) —CO— or
2)— CS—  2) — CS—
であり； Is;
kiま、 0 1 2 3又 (ま 4であり；  ki ma, 0 1 2 3 mata (ma 4 is;
mは、 0 1又は 2であり；  m is 0 1 or 2;
ηίま、 1 2 3 4又 (ま 5であり；  ηί, 1 2 3 4 or 5
k個の Raは、それぞれ同一又は異なって、  k Ras are the same or different,
1)ハロゲン原子、  1) a halogen atom,
2)水酸基、  2) hydroxyl group,
3) C アルキル基（該 C アルキル基は、同一又は異なってもよい 1以上のハロゲ 3) a C alkyl group (the C alkyl group may be the same or different and may be one or more halogen atoms).
1 -6 1 -6 1 -6 1 -6
ン原子で置換されてもよい。）、 May be substituted with a hydrogen atom. ),
4) C アルコキシ基、  4) C alkoxy group,
1 -6  1 -6
5)ニトロ基、又は  5) Nitro group, or
6)ァリール基  6) Allele group
であり； Is;
m個の Rbは、それぞれ同一又は異なって、 C アルキル基であり；  m Rb's are the same or different and each represents a C alkyl group;
1 -6  1 -6
n個の Rcは、それぞれ同一又は異なって、  n Rc's are the same or different,
1)ハロゲン原子、  1) a halogen atom,
2)水酸基、 3) C アルキル基（該 C アルキル基は、同一又は異なってもよい 1以上のハロゲ2) hydroxyl group, 3) a C alkyl group (the C alkyl group may be the same or different and may be one or more halogen atoms).
1-6 1-6 1-6 1-6
ン原子で置換されてもよい。）、  May be substituted with a hydrogen atom. ),
4) C アルコキシ基、又は  4) C alkoxy group, or
1-6  1-6
5)ニトロ基  5) Nitro group
であり、かつ n個の Rcの少なくとも 1つが水酸基である。 ]  And at least one of the n Rc is a hydroxyl group. ]
[0024] <3>  [0024] <3>
下記一般式 [2' ]で表される上記 <2〉に記載の化合物若しくはその塩、又はその 溶媒和物。  The compound or a salt thereof, or a solvate thereof according to the above <2> represented by the following general formula [2 ′].
[0025] [化 5]  [0025] [Chemical 5]
Figure imgf000016_0001
Figure imgf000016_0001
[0026] [式中、  [0026] [wherein
Xは、  X is
1)酸素原子、  1) oxygen atom,
2)硫黄原子、  2) sulfur atom,
3)— S( =  3) — S (=
4) S( = 又は  4) S (= or
2  2
5) -N(COR12) - (式中、 R12は、 C アルキル基である。 ) 5) -N (COR 12 )-(wherein R 12 is a C alkyl group.)
1-6  1-6
であり；  Is;
Yは、  Y is
1)—CO—、又は  1) —CO— or
2)— CS—  2) — CS—
であり；  Is;
R1乃至 R4は、それぞれ同一又は異なって、 1)水素原子、 R 1 to R 4 are the same or different, 1) hydrogen atom,
2)ハロゲン原子、  2) a halogen atom,
3)水酸基、  3) hydroxyl group,
4) C アルキル基（該 C アルキル基は、同一又は異なってもよい 1以上のハロゲ 4) C alkyl group (the C alkyl group may be the same or different and may be one or more halogen atoms).
1-6 1-6 1-6 1-6
ン原子で置換されてもよい。）、 May be substituted with a hydrogen atom. ),
5) C アルコキシ基、  5) C alkoxy group,
1-6  1-6
6)ニトロ基、又は  6) Nitro group, or
7)ァリール基  7) Allele group
であり； Is;
R5及び R6は、それぞれ同一又は異なって、 R 5 and R 6 are the same or different,
1)水素原子、又は  1) a hydrogen atom, or
2) C アルキル基  2) C alkyl group
1-6  1-6
であり； Is;
R7乃至 Ruは、それぞれ同一又は異なって、 R 7 to R u are the same or different,
1)水素原子、  1) hydrogen atom,
2)ハロゲン原子、  2) a halogen atom,
3)水酸基、  3) hydroxyl group,
4) C アルキル基（該 C アルキル基は、同一又は異なってもよい 1以上のハロゲ 4) C alkyl group (the C alkyl group may be the same or different and may be one or more halogen atoms).
1-6 1-6 1-6 1-6
ン原子で置換されてもよい。 )、 May be substituted with a hydrogen atom. ),
5) C アルコキシ基、又は  5) C alkoxy group, or
1-6  1-6
6)ニトロ基  6) Nitro group
であり、かつ R7乃至 R11の少なくとも 1つが水酸基である。 ] And at least one of R 7 to R 11 is a hydroxyl group. ]
<4> <4>
R1が、 R 1 is
1)水素原子、又は  1) a hydrogen atom, or
2)ハロゲン原子  2) Halogen atom
であり； Is;
R2が、 1)水素原子、又は R 2 is 1) a hydrogen atom, or
2) C アルキル基  2) C alkyl group
1 -6  1 -6
であり； Is;
R3が、 R 3 is
1)水素原子、  1) hydrogen atom,
2)ハロゲン原子、  2) a halogen atom,
3)水酸基、  3) hydroxyl group,
4) C アルキル基（該 C アルキル基は、同一又は異なってもよい 1以上のハロゲ 4) C alkyl group (the C alkyl group may be the same or different and may be one or more halogen atoms).
1 -6 1 -6 1 -6 1 -6
ン原子で置換されてもよい。）、 May be substituted with a hydrogen atom. ),
5) C アルコキシ基、  5) C alkoxy group,
1 -6  1 -6
6)ニトロ基、又は  6) Nitro group, or
7)ァリール基  7) Allele group
であり； Is;
R4が、 R 4 is
1)水素原子、又は  1) a hydrogen atom, or
2) C アルキノレ基  2) C alkynole group
1 -6  1 -6
であり； Is;
R5が、 R 5 is
1)水素原子、又は  1) a hydrogen atom, or
2) C アルキル基  2) C alkyl group
1 -6  1 -6
であり； Is;
R6が、 R 6 is
1)水素原子 1) Hydrogen atom
であり； Is;
R7及び R11が、それぞれ同一又は異なって、 R 7 and R 11 are the same or different,
1)水素原子、  1) hydrogen atom,
2)水酸基、  2) hydroxyl group,
3) C アルキル基、又は 4)C アルコキシ基 3) C alkyl group, or 4) C alkoxy group
1-6  1-6
であり；  Is;
及び R1Q力 それぞれ同一又は異なって、 And R 1Q force is the same or different,
1)水素原子、  1) hydrogen atom,
2)ハロゲン原子、  2) a halogen atom,
3)水酸基、  3) hydroxyl group,
4) C アルキル基（該 C アルキル基は、同一又は異なってもよい 1以上のハロゲ 4) C alkyl group (the C alkyl group may be the same or different and may be one or more halogen atoms).
1-6 1-6 1-6 1-6
ン原子で置換されてもよい。）、  May be substituted with a hydrogen atom. ),
5) C アルコキシ基、又は  5) C alkoxy group, or
1-6  1-6
6)ニトロ基  6) Nitro group
であり；  Is;
R9が、 R 9 is
1)水素原子、又は  1) a hydrogen atom, or
2)水酸基  2) Hydroxyl group
であり；  Is;
かつ R7乃至 R11の少なくとも 1つが水酸基である、 And at least one of R 7 to R 11 is a hydroxyl group,
上記 < 3〉に記載の化合物若しくはその塩、又はその溶媒和物。  The compound according to <3> or a salt thereof, or a solvate thereof.
[0028] <5> [0028] <5>
R7及び R11力 共に水素原子であり、かつ R8乃至 R1()の少なくとも 1つが水酸基であ る、上記 <3〉又は <4〉に記載の化合物若しくはその塩、又はその溶媒和物。 The compound according to the above <3> or <4>, or a salt thereof, or a solvate thereof, wherein both R 7 and R 11 are hydrogen atoms and at least one of R 8 to R 1 () is a hydroxyl group. .
[0029] <6> [0029] <6>
R2及び R4力 S、いずれも水素原子であり、 R 2 and R 4 force S, both are hydrogen atoms,
R3が、 R 3 is
1)水素原子、  1) hydrogen atom,
2)ハロゲン原子、  2) a halogen atom,
3) C アルキル基（該 C アルキル基は、同一又は異なってもよい 1以上のハロゲ 3) a C alkyl group (the C alkyl group may be the same or different and may be one or more halogen atoms).
1-6 1-6 1-6 1-6
ン原子で置換されてもよい。）、又は  May be substituted with a hydrogen atom. ), Or
4) C アルコキシ基 であり； 4) C alkoxy group Is;
R5及び R6が、共に水素原子であり； R 5 and R 6 are both hydrogen atoms;
R7及び R11力 共に水素原子であり； R 7 and R 11 forces are both hydrogen atoms;
及び R 1Q力 それぞれ同一又は異なって、ハロゲン原子であり；かつ R9が、水酸基である、 And R 1Q force is the same or different and each is a halogen atom; and R 9 is a hydroxyl group,
上記 < 3〉乃至 < 5〉の!/、ずれかに記載の化合物若しくはその塩、又はその溶媒和 物。  <3> to <5> above, or any of the compounds or salts thereof, or solvates thereof.
[0030] <7>  [0030] <7>
Yが CO である、上記く 2〉乃至く 6〉の!/、ずれかに記載の化合物若しくはそ の塩、又はその溶媒和物。  The above 2) to 6>! /, A compound or a salt thereof, or a solvate thereof according to any one of 2) to 6>, wherein Y is CO.
[0031] <8> [0031] <8>
Xが、  X is
1)酸素原子、  1) oxygen atom,
2)硫黄原子、  2) sulfur atom,
3)— S( =〇） 一、又は  3) — S (= 〇) One or
2  2
4) -N(COR12) - (式中、 R12は、 C アルキル基である。 ) 4) -N (COR 12 )-(wherein R 12 is a C alkyl group.)
1-6  1-6
である、  Is,
上記 < 2〉乃至 < 7〉の!/、ずれかに記載の化合物若しくはその塩、又はその溶媒和 物。  <2> to <7> above,! /, Any of the compounds or salts thereof, or solvates thereof.
[0032] <9>  [0032] <9>
Xが酸素原子であり、かつ Yがー CO である、上記 < 2〉乃至 < 6〉のいずれか に記載の化合物若しくはその塩、又はその溶媒和物。  The compound or a salt thereof, or a solvate thereof according to any one of <2> to <6>, wherein X is an oxygen atom and Y is —CO 2.
[0033] <10> [0033] <10>
下記群より選ばれる、上記 < 2〉に記載の化合物若しくはその塩、又はその溶媒和 物。  The compound according to the above <2> or a salt thereof, or a solvate thereof selected from the following group.
(1) (3, 5—ジクロロー 4ーヒドロキシフエニル）一（6—メチルベンゾ [1, 4]ォキサジ ン一 4—ィノレ）一メタノン、  (1) (3,5-dichloro-4-hydroxyphenyl) mono (6-methylbenzo [1,4] oxazin-1-4-inole) monomethanone,
(2) (3, 5 ジクロロー 4ーヒドロキシフエニル）一（7 メチルベンゾ [1, 4]ォキサジ ン一 4—ィノレ）一メタノン、 (2) (3,5 dichloro-4-hydroxyphenyl) mono (7 methylbenzo [1,4] oxadi 1—4) and one methanone,
(3) ベンゾ [1 , 4]ォキサ: -4—イノレー（3, 5—ジクロロ一 4—ヒドロキシフエニル )—メタノン、  (3) Benzo [1,4] oxa: -4-inoleyl (3,5-dichloro-4-hydroxyphenyl) -methanone,
(4) (3, 5—ジクロロー 4_ -ヒドロキシフエニル）一（3—メチルベンゾ [1 , 4]ォキサジ ン一 4—ィノレ）一メタノン、  (4) (3,5-Dichloro-4_-hydroxyphenyl) mono (3-methylbenzo [1,4] oxazin-4-enol) monomethanone,
(5) (6—クロ口べンゾ [1 , 4]ォキサジン一 4—ィル）一（3, 5—ジクロロ一 4—ヒドロ キシフエ二ノレ） メタノン、  (5) (6-Black mouth Benzo [1,4] oxazine 1-yl) (3,5-Dichloro-1-hydroxyphenyl) methanone,
(6) ベンゾ [1 , 4]ォキサ: -4—ィノレ一（3, 5—ジブロモ一 4—ヒドロキシフエニル )—メタノン、  (6) Benzo [1,4] oxa: -4-ynole (3,5-dibromo-4-hydroxyphenyl) -methanone,
(7) ベンゾ [1 , 4]ォキサ: -4—イノレー（4—ヒドロキシ一 3, 5—ジメチルフエニル )—メタノン、  (7) Benzo [1,4] oxa: -4-inole (4-hydroxy-1,3,5-dimethylphenyl) -methanone,
(8) (6—クロ口べンゾ [1 , 4]ォキサジンー4一ィル）一（3, 5—ジブ口モー 4ーヒドロ キシフエ二ノレ） メタノン、  (8) (6—Black mouth Benzo [1,4] oxazine-4-yl) One (3,5-Dib mouth moe 4-hydroxyphenenole) Methanone,
(9) (3, 5—ジクロロー 4_ -ヒドロキシフエニル）一（6—メトキシベンゾ [1 , 4]ォキサ ジンー4ーィノレ） メタノン、  (9) (3,5-Dichloro-4_-hydroxyphenyl) mono (6-methoxybenzo [1,4] oxazine-4-ynole) methanone,
(10) ベンゾ [1 , 4]ォキサ、: -4 イノレー（4ーヒドロキシー 3, 5—ジメトキシフエ二 ル）一メタノン、 (10) Benzo [1,4] oxa, -4 inole (4-hydroxy-3,5-dimethoxyphenyl) monomethanone,
(12) (3, 5 ジブ口モー 4 七ドロキシフエニル）一（6—メチルベンゾ [1 , 4]ォキサ ジンー4ーィノレ） メタノン、  (12) (3,5 Jib mouth mo 4 7droxyphenyl) one (6-methylbenzo [1,4] oxazine-4-ynole) Methanone,
(13) ベンゾ [1 , 4]ォキサ、: -4 イノレー（4ーヒドロキシー3—トリフルォロメチル フエ二ノレ） メタノン、  (13) Benzo [1,4] oxa,:-4 inole (4-hydroxy-3-trifluoromethylphenol) methanone,
(14) ベンゾ [1 , 4]ォキサ、: -4 イノレー（4ーヒドロキシー 3, 5—ジメトキシフエ二 ノレ） メタンチオン、  (14) Benzo [1,4] oxa, -4 Inole (4-hydroxy-3,5-dimethoxyphenol) Methanethione,
(15) (3, 5 ジブ口モー 4 ヒドロキシフエニル）一（6—トリフルォロメチルベンゾ [1 , 4]ォキサジンー4 ィル） メタノン、  (15) (3,5 Dive-mouthed 4-hydroxyphenyl) mono (6-trifluoromethylbenzo [1,4] oxazine-4-yl) methanone,
(17) (3, 5—ジクロロー 4ーヒドロキシフエニル）一（6—ヒドロキシベンゾ [1 , 4]ォキ サジン 4ーィノレ） メタノン、  (17) (3,5-Dichloro-4-hydroxyphenyl) mono (6-hydroxybenzo [1,4] oxazine 4-inole) Methanone,
(18) (3, 5 ジブ口モー 4ーヒドロキシフエニル）一（6 フルォロベンゾ [1 , 4]ォキ サジン 4ーィノレ） メタノン、 (18) (3, 5 Jib mouth mo 4-hydroxyphenyl) 1 (6 fluorobenzo [1, 4] oxy Sajin 4-inole) Methanon,
(20) (6, 8 ジクロロー 5, 7 ジメチルベンゾ [1, 4]ォキサジンー4ーィル）一（3 5—ジクロロ一 4—ヒドロキシフエニル）一メタノン、  (20) (6,8 dichloro-5,7 dimethylbenzo [1,4] oxazine-4-yl) mono (35-dichloro-4-hydroxyphenyl) monomethanone,
(21) ベンゾ [1, 4]ォキサジン 4ーィルー（4- 'ェニル）一メタノン、 (21) Benzo [1, 4] oxazine 4-yl (methanone),
(22) ベンゾ [1, 4]ォキサジン 4ーィルー（3- -ヒドロキシ一 2—メチルフエ二ノレ) メタノン、 (22) Benzo [1,4] oxazine 4-il (3-hydroxy-1-methylphenenole) methanone,
(24) 1 [4 （3, 5 ジクロロー 4ーヒドロキシ -4H—キノキサリン- —ィル]—プロパン— 1—オン、  (24) 1 [4 (3, 5 Dichloro-4-hydroxy-4H-quinoxaline- —yl] -propan-1-one,
(26) ベンゾ [1, 4]チアジンー4ーィルー（3, 5 ジクロロー 4ーヒドロキシフエ二ノレ) メタノン、  (26) Benzo [1,4] thiazin-4-yl (3,5 dichloro-4-hydroxyphenol) methanone,
(28) ベンゾ [1, 4]ォキサジン 4ーィルー（2 - 'ェニル）一メタノン (28) Benzo [1,4] oxazine 4-ruyl (2-'enyl) monomethanone
(29) (3, 5 ジクロロー 4ーヒドロキシフエ二ノレ） -フエニルベンゾ [1, 4]ォキ サジン 4ーィノレ） メタノン、 (29) (3,5 dichloro-4-hydroxyphenol) -phenylbenzo [1,4] oxazine 4-vinyl)) Methanone,
(32) (3, 5 ジクロロー 4ーヒドロキシフエ二ノレ） 1—ジォキソ一 1H— 1λ6— ベンゾ [1, 4]チアジンー4 ィル） メタノン、 (32) (3,5 dichloro-4-hydroxyphenol) 1-Dioxo 1H— 1λ 6 — Benzo [1, 4] thiazine-4-yl) Methanone,
(35) (3, 5—ジクロロー 4ーヒドロキシフエ二ノレ）一（1 ォキソ 1H— 1 λ 4 ベン ゾ [1, 4]チアジン一 4—ィル）一メタノン、 (35) (3,5-dichloro-4-hydroxyphenol) one (1 oxo 1H— 1 λ 4 benzo [1, 4] thiazine 4-yl) methanone,
(37) ベンゾ [1, 4]ォキサジンー4ーィルー（4ーヒドロキシー3—二トロフエニル） メタノン、及び  (37) Benzo [1,4] oxazine-4-yl (4-hydroxy-3-nitrotropenyl) methanone, and
(38) (4 ヒドロキシ一 3 ニトロフエ二ル）一（6 ニトロべンゾ [1, 4]ォキサジン一 4—ィル）一メタノン。  (38) (4 Hydroxy-3-nitrophenyl) -one (6-nitrobenzo [1,4] oxazine-4-yl) -methanone.
[0034]  [0034]
上記 < 2〉乃至 < 10〉の!/、ずれかに記載の化合物のプロドラッグ若しくはその塩、 又はその溶媒和物。  <2> to <10> above, a prodrug or a salt thereof, or a solvate thereof according to any one of the above.
[0035]  [0035]
プロドラッグ力 一般式 [1']で表される化合物における少なくとも 1つの水酸基力 S、 Prodrug force At least one hydroxyl force S in the compound represented by the general formula [1 '],
1) c アルキル基、 1) c alkyl group,
1-6  1-6
2) -CO-C ァノレキノレ基、又は  2) -CO-C anolenoquinole group, or
1-6 3)ベンジル基 1-6 3) Benzyl group
で修飾された化合物である、上記く 11〉に記載のプロドラッグ若しくはその塩、又は その溶媒和物。 A prodrug or a salt thereof, or a solvate thereof according to 11) above, which is a compound modified with
<13> <13>
下記群より選ばれる、上記く 11〉に記載のプロドラッグ若しくはその塩、又はその 溶媒和物。  A prodrug or a salt thereof, or a solvate thereof according to <11>, selected from the following group.
(9) (3, 5—ジクロロー 4ーヒドロキシフエニル）一（6—メトキシベンゾ [1, 4]ォキサ ジンー4ーィノレ） メタノン、  (9) (3,5-dichloro-4-hydroxyphenyl) mono (6-methoxybenzo [1,4] oxazine-4-inole) methanone,
(10) ベンゾ [1, 4]ォキサジンー4ーィルー（4ーヒドロキシ 3, 5—ジメトキシフエ二 ノレ） メタノン、  (10) Benzo [1,4] oxazine-4-yl (4-hydroxy 3,5-dimethoxyphenol) Methanone,
(11) 酢酸 4 （ベンゾ [1, 4]ォキサジンー4 カルボニル） 2, 6—ジメトキシフ ェニノレエステノレ、  (11) Acetic acid 4 (benzo [1,4] oxazine-4-carbonyl) 2,6-dimethoxyphenenoleestenole,
(14) ベンゾ [1, 4]ォキサジンー4ーィルー（4ーヒドロキシ 3, 5 ジメトキシフエ二 ノレ） メタンチオン、  (14) Benzo [1,4] oxazine-4-yl (4-hydroxy 3,5 dimethoxyphenol) Methanethione,
(16) (3, 5 ジブ口モー 4ーメトキシフエニル）一（6 トリフルォロメチルベンゾ [1, 4]ォキサジンー4 ィル） メタノン、  (16) (3,5 Jib-mouthed 4-methoxyphenyl) mono (6 trifluoromethylbenzo [1,4] oxazine-4-yl) methanone,
(19) ベンゾ [1, 4]ォキサジンー4ーィルー（4一べンジルォキシフエニル）ーメタノ ン、  (19) Benzo [1,4] oxazine-4-yl (4-monoxoxyphenyl) -methanone,
(25) 酢酸 4 （ベンゾ [1, 4]チアジンー4 カルボニル） 2, 6—ジクロ口フエ二 ノレエステノレ、  (25) Acetic acid 4 (benzo [1, 4] thiazine-4-carbonyl) 2, 6-dichroic mouth
(27) ベンゾ [1, 4]ォキサジンー4ーィルー（2 メトキシフエニル） メタノン、 (27) Benzo [1,4] oxazine-4-yl (2 methoxyphenyl) methanone,
(30) 酢酸 2, 6 ジクロロー 4ー（1 ォキソ 1Η—1λ4—べンゾ [1, 4]チアジン —4—カノレポニノレ）一フエニノレエステノレ、 (30) acetic acid 2, 6-dichloro 4-(1 Okiso 1 [Eta]-1 [lambda 4 - base down zone [1, 4] thiazin-4-Kanoreponinore) Single Hue Nino les Este Honoré,
(31) 酢酸 2, 6 ジクロロー 4ー（1, 1ージォキソ 1Η—1 λ6 べンゾ [1, 4]チ アジンー 4一力ノレボニノレ） フエニノレエステノレ、 (31) Acetic acid 2, 6 dichloro 4- (1, 1-dioxo 1Η—1 λ 6 benzo [1, 4] thiazine 4)
(33) ベンゾ [1, 4]チアジンー4ーィルー（3, 5—ジクロロー 4ーメトキシフエニル） メタノン、  (33) Benzo [1,4] thiazine-4-yl (3,5-dichloro-4-methoxyphenyl) methanone,
(34) (3, 5—ジクロロ一 4—メトキシフエ二ル）一（1—ォキソ 1H— 1λ4—ベンゾ[ 1 , 4]チアジンー4 ィル） メタノン、 (34) (3, 5-dichloro-one 4- Metokishifue sulfonyl) Single (1 Okiso 1H-1 [lambda 4 - benzo [ 1, 4] thiazine-4) Methanone,
(36) ベンゾ [1 , 4]ォキサジンー4ーィルー（4ーメトキシー3 二トロフエニル）ーメ タノン、及び  (36) Benzo [1,4] oxazine-4-yl (4-methoxy-3 ditropenyl) -methanone, and
(39) (4—メトキシ一 3—ニトロフエ二ル）一（6—ニトロべンゾ [1 , 4]ォキサジン一 4 ーィノレ） メタノン。  (39) (4-Methoxy-1-3-nitrophenyl) -1- (6-nitrobenzo [1,4] oxazine-1-4-inole) methanone.
[0037] < 14 > [0037] <14>
上記 < 1〉乃至 < 10〉の!/、ずれかに記載の化合物若しくはその塩、又はその溶 媒和物、或レ、は上記 < 11〉乃至 < 13〉の!/、ずれかに記載のプロドラッグ若しくはそ の塩、又はその溶媒和物と、医薬上許容される担体とを含む、医薬組成物。  <1> to <10> above, or any of the compounds or salts thereof, or their solvates, or les, or any of the above <11> to <13>! A pharmaceutical composition comprising a prodrug or a salt thereof, or a solvate thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier.
< 15 >  <15>
上記 < 1〉乃至 < 10〉の!/、ずれかに記載の化合物若しくはその塩、又はその溶 媒和物、或レ、は上記 < 11〉乃至 < 13〉の!/、ずれかに記載のプロドラッグ若しくはそ の塩、又はその溶媒和物を含む、 URAT1活性阻害剤。  <1> to <10> above, or any of the compounds or salts thereof, or their solvates, or les, or any of the above <11> to <13>! A URAT1 activity inhibitor comprising a prodrug or a salt thereof, or a solvate thereof.
< 16 >  <16>
上記 < 1〉乃至 < 10〉の!/、ずれかに記載の化合物若しくはその塩、又はその溶 媒和物、或レ、は上記 < 11〉乃至 < 13〉の!/、ずれかに記載のプロドラッグ若しくはそ の塩、又はその溶媒和物を含む、血中尿酸値低下剤。  <1> to <10> above, or any of the compounds or salts thereof, or their solvates, or les, or any of the above <11> to <13>! A blood uric acid level-lowering agent comprising a prodrug or a salt thereof, or a solvate thereof.
< 17 >  <17>
上記 < 1〉乃至 < 10〉の!/、ずれかに記載の化合物若しくはその塩、又はその溶 媒和物、或レ、は上記 < 11〉乃至 < 13〉の!/、ずれかに記載のプロドラッグ若しくはそ の塩、又はその溶媒和物を含む、尿酸が関与する病態の治療剤又は予防剤。  <1> to <10> above, or any of the compounds or salts thereof, or their solvates, or les, or any of the above <11> to <13>! A therapeutic or prophylactic agent for a disease state involving uric acid, including a prodrug or a salt thereof, or a solvate thereof.
< 18 >  <18>
尿酸が関与する病態が、高尿酸血症、痛風結節、急性痛風性関節炎、慢性痛風 性関節炎、痛風腎、尿路結石、腎機能障害、冠動脈疾患又は虚血性心疾患である、 上記ぐ 17〉に記載の治療剤又は予防剤。  The pathological condition involving uric acid is hyperuricemia, gouty nodule, acute gouty arthritis, chronic gouty arthritis, gouty kidney, urolithiasis, renal dysfunction, coronary artery disease or ischemic heart disease. The therapeutic or prophylactic agent according to 1.
[0038] < 19 > [0038] <19>
医薬上有効量の、上記 < 1〉乃至 < 10〉の!/、ずれかに記載の化合物若しくはそ の塩、又はその溶媒和物、或いは上記 < 11〉乃至く 13〉のいずれかに記載のプ ロドラッグ若しくはその塩、又はその溶媒和物を哺乳動物に投与することを含む、当 該哺乳動物における URAT1活性阻害方法。 A pharmaceutically effective amount of the above <1> to <10>! /, A compound or salt thereof, or a solvate thereof, or any of <11> to <13> above. The A method of inhibiting URAT1 activity in a mammal, comprising administering a rodrug or a salt thereof, or a solvate thereof to the mammal.
< 20 >  <20>
医薬上有効量の、上記 < 1〉乃至 < 10〉の!/、ずれかに記載の化合物若しくはそ の塩、又はその溶媒和物、或いは上記 < 11〉乃至く 13〉のいずれかに記載のプ ロドラッグ若しくはその塩、又はその溶媒和物を哺乳動物に投与することを含む、当 該哺乳動物における血中尿酸 の低下方法。  A pharmaceutically effective amount of the above <1> to <10>! /, A compound or salt thereof, or a solvate thereof, or any of <11> to <13> above. A method for reducing blood uric acid in a mammal, comprising administering the prodrug or a salt thereof, or a solvate thereof to the mammal.
< 21 > <21>
医薬上有効量の、上記 < 1〉乃至 < 10〉の!/、ずれかに記載の化合物若しくはそ の塩、又はその溶媒和物、或いは上記 < 11〉乃至く 13〉のいずれかに記載のプ ロドラッグ若しくはその塩、又はその溶媒和物を哺乳動物に投与することを含む、当 該哺乳動物における尿酸が関与する病態の治療方法又は予防方法。  A pharmaceutically effective amount of! / Of <1> to <10> above, a compound or salt thereof, or a solvate thereof, or any of <11> to <13> above. A method for treating or preventing a disease state involving uric acid in the mammal, comprising administering a prodrug or a salt thereof, or a solvate thereof to the mammal.
< 22 > <22>
尿酸が関与する病態が、高尿酸血症、痛風結節、急性痛風性関節炎、慢性痛風 性関節炎、痛風腎、尿路結石、腎機能障害、冠動脈疾患又は虚血性心疾患である、 上記ぐ 21〉に記載の治療方法又は予防方法。  The pathological condition involving uric acid is hyperuricemia, gouty nodule, acute gouty arthritis, chronic gouty arthritis, gouty kidney, urolithiasis, renal dysfunction, coronary artery disease or ischemic heart disease. The method for treatment or prevention according to 1.
< 23 > <23>
URAT1活性阻害剤を製造するための、上記 < 1〉乃至 < 10〉のいずれかに記 載の化合物若しくはその塩、又はその溶媒和物、或いは上記く 11〉乃至く 13〉の いずれかに記載のプロドラッグ若しくはその塩、又はその溶媒和物の使用。  The compound according to any one of the above <1> to <10> or a salt thereof, or the solvate thereof, or any one of the above 11> to 13> for producing a URAT1 activity inhibitor. Or a salt thereof, or a solvate thereof.
< 24 > <24>
血中尿酸値低下剤を製造するための、上記 < 1〉乃至 < 10〉のいずれかに記載 の化合物若しくはその塩、又はその溶媒和物、或いは上記く 11〉乃至く 13〉のい ずれかに記載のプロドラッグ若しくはその塩、又はその溶媒和物の使用。  Any one of the above compounds <1> to <10> or a salt thereof, or a solvate thereof, or any of the above <11> to <13> for producing a blood uric acid level-lowering agent. Or a salt thereof, or a solvate thereof.
< 25 > <25>
尿酸が関与する病態の治療剤又は予防剤を製造するための、上記ぐ 1〉乃至ぐ 1 0〉のいずれかに記載の化合物若しくはその塩、又はその溶媒和物、或いは上記 < 11〉乃至く 13〉の!/、ずれかに記載のプロドラッグ若しくはその塩、又はその溶媒和 物の使用。 The compound or salt thereof, or the solvate thereof, or <11> to <10> above for producing a therapeutic or prophylactic agent for a disease state involving uric acid. 13>! /, A prodrug or salt thereof, or a solvate thereof Use of things.
< 26 >  <26>
尿酸が関与する病態が、高尿酸血症、痛風結節、急性痛風性関節炎、慢性痛風 性関節炎、痛風腎、尿路結石、腎機能障害、冠動脈疾患又は虚血性心疾患である、 上記 < 25〉に記載の使用。  <25> Above, the pathological condition involving uric acid is hyperuricemia, gouty nodule, acute gouty arthritis, chronic gouty arthritis, gouty kidney, urolithiasis, renal dysfunction, coronary artery disease or ischemic heart disease Use as described in.
また、本発明は、以下の通りでもある。  The present invention is also as follows.
< 31 >  <31>
下記一般式 [1]で表される窒素含有縮合環化合物若しくはその塩、又はその溶媒 和物。  A nitrogen-containing condensed ring compound represented by the following general formula [1] or a salt thereof, or a solvate thereof.
[0040] [化 6]  [0040] [Chemical 6]
Figure imgf000026_0001
Figure imgf000026_0001
[0041] [式中、  [0041] [where
Xは、酸素原子であり；  X is an oxygen atom;
Yは、  Y is
1)—CO—、又は  1) —CO— or
2)— CS—  2) — CS—
であり；  Is;
kiま、 0、 1、 2、 3又 (ま 4であり；  ki, 0, 1, 2, 3 or 4 (or 4;
mは、 0、 1、又は 2であり；  m is 0, 1, or 2;
ηίま、 1、 2、 3、 4又 (ま 5であり；  ηί, 1, 2, 3, 4 or 5 (or 5;
k個の Raは、それぞれ同一又は異なって、  k Ras are the same or different,
1)ハロゲン原子、  1) a halogen atom,
2)水酸基、  2) hydroxyl group,
3) C アルキル基（該 C アルキル基は、同一又は異なってもよい 1以上のハロゲ ン原子で置換されてもよい。）、又は 3) a C alkyl group (the C alkyl group may be the same or different and may be one or more halogen atoms). May be substituted with a hydrogen atom. ), Or
4)C アルコキシ基  4) C alkoxy group
1-6  1-6
であり；  Is;
m個の Rbは、それぞれ同一又は異なって、 C アルキル基であり；  m Rb's are the same or different and each represents a C alkyl group;
1-6  1-6
n個の Rcは、それぞれ同一又は異なって、  n Rc's are the same or different,
1)ハロゲン原子、  1) a halogen atom,
2)水酸基、  2) hydroxyl group,
3) C アルキル基（該 C アルキル基は、同一又は異なってもよい 1以上のハロゲ 3) a C alkyl group (the C alkyl group may be the same or different and may be one or more halogen atoms).
1-6 1-6 1-6 1-6
ン原子で置換されてもよい。）、又は  May be substituted with a hydrogen atom. ), Or
4) C アルコキシ基  4) C alkoxy group
1-6  1-6
であり、かつ n個の Rcの少なくとも 1つが水酸基である。 ]  And at least one of the n Rc is a hydroxyl group. ]
[0042] <32>  [0042] <32>
下記一般式 [2]で表される上記く 31〉記載の化合物若しくはその塩、又はその溶 媒和物。  A compound of the above formula 31> represented by the following general formula [2] or a salt thereof, or a solvate thereof.
[0043] [化 7]  [0043] [Chemical 7]
Figure imgf000027_0001
Figure imgf000027_0001
[0044] [式中、  [0044] [where
Xは、酸素原子であり；  X is an oxygen atom;
Yは、  Y is
1)—CO—、又は  1) —CO— or
2)— CS—  2) — CS—
であり；  Is;
R1乃至 R4は、それぞれ同一又は異なって、 1)水素原子、 R 1 to R 4 are the same or different, 1) hydrogen atom,
2)ハロゲン原子、  2) a halogen atom,
3)水酸基、  3) hydroxyl group,
4) C アルキル基（該 C アルキル基は、同一又は異なってもよい 1以上のハロゲ 4) C alkyl group (the C alkyl group may be the same or different and may be one or more halogen atoms).
1 -6 1 -6 1 -6 1 -6
ン原子で置換されてもよい。）、又は May be substituted with a hydrogen atom. ), Or
5) C アルコキシ基  5) C alkoxy group
1 -6  1 -6
であり； Is;
R5及び R6は、それぞれ同一又は異なって、 R 5 and R 6 are the same or different,
1)水素原子、又は  1) a hydrogen atom, or
2) C アルキル基  2) C alkyl group
1 -6  1 -6
であり； Is;
R7乃至 R11は、それぞれ同一又は異なって、 R 7 to R 11 are the same or different,
1)水素原子、  1) hydrogen atom,
2)ハロゲン原子、  2) a halogen atom,
3)水酸基、  3) hydroxyl group,
4) C アルキル基（該 C アルキル基は、同一又は異なってもよい 1以上のハロゲ 4) C alkyl group (the C alkyl group may be the same or different and may be one or more halogen atoms).
1 -6 1 -6 1 -6 1 -6
ン原子で置換されてもよい。）、又は May be substituted with a hydrogen atom. ), Or
5) C アルコキシ基  5) C alkoxy group
1 -6  1 -6
であり、かつ R7乃至 R11の少なくとも 1つが水酸基である。 ] And at least one of R 7 to R 11 is a hydroxyl group. ]
< 33 > <33>
下記群より選ばれる、上記 < 31〉記載の化合物若しくはその塩、又はその溶媒和 物。  The compound according to the above <31> or a salt thereof, or a solvate thereof selected from the following group.
(1) (3, 5—ジクロロー 4ーヒドロキシフエニル）一（6—メチルベンゾ [1 , 4]ォキサジ ン一 4—ィノレ）一メタノン、  (1) (3,5-dichloro-4-hydroxyphenyl) mono (6-methylbenzo [1,4] oxazin-1-4-inole) monomethanone,
(2) (3, 5—ジクロロー 4ーヒドロキシフエニル）一（7—メチルベンゾ [1 , 4]ォキサジ ン一 4—ィノレ）一メタノン、  (2) (3,5-dichloro-4-hydroxyphenyl) mono (7-methylbenzo [1,4] oxazin-1-4-inole) monomethanone,
(3) ベンゾ [1 , 4]ォキサジンー4ーィルー（3, 5—ジクロロー 4ーヒドロキシフエニル )—メタノン、 (4) (3, 5—ジクロロー 4ーヒドロキシフエニル）一（3—メチルベンゾ [1 , 4]ォキサジ ン一 4—ィノレ）一メタノン、 (3) Benzo [1,4] oxazine-4-yl (3,5-dichloro-4-hydroxyphenyl) -methanone, (4) (3,5-dichloro-4-hydroxyphenyl) mono (3-methylbenzo [1,4] oxazin-1-4-inole) monomethanone,
(5) (6—クロ口べンゾ [1 , 4]ォキサジンー4ーィル）一（3, 5—ジクロロー 4ーヒドロ キシフエ二ノレ） メタノン、  (5) (6—Black mouth Benzo [1,4] oxazine-4-yl) -one (3,5-dichloro-4-hydroxyphenenole) methanone,
(6) ベンゾ [1 , 4]ォキサジンー4ーィルー（3, 5—ジブ口モー 4ーヒドロキシフエニル )—メタノン、  (6) Benzo [1,4] oxazine-4-yl (3,5-dibu-moe 4-hydroxyphenyl) -methanone,
(7) ベンゾ [1 , 4]ォキサジンー4ーィルー（4ーヒドロキシ 3, 5—ジメチルフエニル )—メタノン、  (7) Benzo [1,4] oxazine-4-yl (4-hydroxy 3,5-dimethylphenyl) -methanone,
(8) (6—クロ口べンゾ [1 , 4]ォキサジンー4ーィル）一（3, 5—ジブ口モー 4ーヒドロ キシフエ二ノレ） メタノン、  (8) (6—Black mouth Benzo [1,4] oxazine-4-yl) One (3,5-Dib mouth mo 4-hydroxyphenenole) Methanone,
(9) (3, 5—ジクロロー 4ーヒドロキシフエニル）一（6—メトキシベンゾ [1 , 4]ォキサ ジンー4ーィノレ） メタノン、  (9) (3,5-Dichloro-4-hydroxyphenyl) mono (6-methoxybenzo [1,4] oxazine-4-ynole) Methanone,
(10) ベンゾ [1 , 4]ォキサジンー4ーィルー（4ーヒドロキシ 3, 5—ジメトキシフエ二 ル）一メタノン、  (10) Benzo [1,4] oxazine-4-yl (4-hydroxy 3,5-dimethoxyphenyl) monomethanone,
(12) (3, 5 ジブ口モー 4ーヒドロキシフエニル）一（6 メチルベンゾ [1 , 4]ォキサ ジンー4ーィノレ） メタノン、  (12) (3,5 Jib-mouthed 4-hydroxyphenyl) one (6 methylbenzo [1,4] oxazine-4-ynole) Methanone,
(13) ベンゾ [1 , 4]ォキサジンー4ーィルー（4ーヒドロキシー3 トリフルォロメチル フエ二ノレ） メタノン、  (13) Benzo [1,4] oxazine-4-yl (4-hydroxy-3 trifluoromethyl phenol) methanone,
(14) ベンゾ [1 , 4]ォキサジンー4ーィルー（4ーヒドロキシ 3, 5 ジメトキシフエ二 ノレ） メタンチオン、  (14) Benzo [1,4] oxazine-4-yl (4-hydroxy 3,5 dimethoxyphenol) Methanethione,
(15) (3, 5 ジブ口モー 4ーヒドロキシフエニル）一（6 トリフルォロメチルベンゾ [1 , 4]ォキサジンー4 ィル） メタノン、  (15) (3,5 Dive-mouthed 4-hydroxyphenyl) mono (6 trifluoromethylbenzo [1,4] oxazine-4-yl) methanone,
(17) (3, 5—ジクロロー 4ーヒドロキシフエニル）一（6—ヒドロキシベンゾ [1 , 4]ォキ サジン 4ーィノレ） メタノン、  (17) (3,5-Dichloro-4-hydroxyphenyl) mono (6-hydroxybenzo [1,4] oxazine 4-inole) Methanone,
(18) (3, 5 ジブ口モー 4ーヒドロキシフエニル）一（6 フルォロベンゾ [1 , 4]ォキ サジン 4ーィノレ） メタノン、  (18) (3,5 Jib mouth Mo 4-hydroxyphenyl) One (6 Fluorobenzo [1,4] oxazine 4-ynole) Methanone,
(20) (6, 8 ジクロロー 5, 7 ジメチルベンゾ [1 , 4]ォキサジンー4ーィル）一（3, 5—ジクロロ一 4—ヒドロキシフエニル）一メタノン、 (21) ベンゾ [1, 4]ォキサジンー4ーィルー（4ーヒドロキシフエニル） メタノン、及 び (20) (6,8 dichloro-5,7 dimethylbenzo [1,4] oxazine-4-yl) mono (3,5-dichloro-1-hydroxyphenyl) monomethanone, (21) Benzo [1,4] oxazine-4-yl (4-hydroxyphenyl) methanone, and
(22) ベンゾ [1, 4]ォキサジンー4ーィルー（3—ヒドロキシー2—メチルフエニル） メタノン。  (22) Benzo [1,4] oxazine-4-yl (3-hydroxy-2-methylphenyl) methanone.
< 34〉 <34>
上記く 31〉乃至く 33〉の!/、ずれかに記載の化合物のプロドラッグ若しくはその塩 、又はその溶媒和物。  A prodrug or a salt thereof, or a solvate thereof according to any one of the above 31> to 33>! /.
<35> <35>
上記 < 31〉記載の化合物若しくはその塩、又はその溶媒和物と医薬上許容される 担体を含む、医薬組成物。  A pharmaceutical composition comprising the compound according to <31> or a salt thereof, or a solvate thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier.
<36> <36>
上記 < 31〉記載の化合物若しくはその塩、又はその溶媒和物を含む、 URAT1活 性阻害剤。  A URAT1 activity inhibitor comprising the compound according to <31> or a salt thereof, or a solvate thereof.
<37> <37>
上記 < 31〉記載の化合物若しくはその塩、又はその溶媒和物を含む、血中尿酸 値低下剤。  A blood uric acid level-lowering agent comprising the compound according to <31> or a salt thereof, or a solvate thereof.
<38> <38>
上記 < 31〉記載の化合物若しくはその塩、又はその溶媒和物を含む、尿酸が関 与する病態の治療剤又は予防剤。  A therapeutic or prophylactic agent for a pathological condition associated with uric acid, comprising the compound according to <31> or a salt thereof, or a solvate thereof.
<39> <39>
尿酸が関与する病態が、高尿酸血症、痛風結節、急性痛風性関節炎、慢性痛風 性関節炎、痛風腎、尿路結石、腎機能障害、冠動脈疾患又は虚血性心疾患である、 上記ぐ 38〉記載の治療剤又は予防剤。  The pathological condition involving uric acid is hyperuricemia, gouty nodule, acute gouty arthritis, chronic gouty arthritis, gouty kidney, urolithiasis, renal dysfunction, coronary artery disease or ischemic heart disease. The therapeutic agent or preventive agent as described.
<40> <40>
医薬上有効量の、上記 < 31〉記載の化合物若しくはその塩、又はその溶媒和物 を哺乳動物に投与することを含む、 URAT1活性阻害方法。  A method for inhibiting URAT1 activity, comprising administering a pharmaceutically effective amount of the compound according to <31> or a salt thereof, or a solvate thereof to a mammal.
<41> <41>
医薬上有効量の、上記 < 31〉記載の化合物若しくはその塩、又はその溶媒和物 を哺乳動物に投与することを含む、血中尿酸値の低下方法。 A pharmaceutically effective amount of the compound of the above <31> or a salt thereof, or a solvate thereof A method for lowering blood uric acid levels, comprising administering to a mammal.
< 42 >  <42>
医薬上有効量の、上記 < 31〉記載の化合物若しくはその塩、又はその溶媒和物 を哺乳動物に投与することを含む、尿酸が関与する病態の治療方法又は予防方法。 < 43 >  A method for treating or preventing a pathological condition involving uric acid, comprising administering to a mammal a pharmaceutically effective amount of the compound according to the above item <31>, or a salt thereof, or a solvate thereof. <43>
尿酸が関与する病態が、高尿酸血症、痛風結節、急性痛風性関節炎、慢性痛風 性関節炎、痛風腎、尿路結石、腎機能障害、冠動脈疾患又は虚血性心疾患である、 上記ぐ 42 >に記載の治療方法又は予防方法。  The pathological condition involving uric acid is hyperuricemia, gouty nodule, acute gouty arthritis, chronic gouty arthritis, gouty kidney, urolithiasis, renal dysfunction, coronary artery disease or ischemic heart disease. The method for treatment or prevention according to 1.
< 44 >  <44>
URAT1活性阻害剤を製造するための上記 < 31〉記載の化合物若しくはその塩、 又はその溶媒和物の使用。  Use of the compound of the above <31> or a salt thereof, or a solvate thereof for producing a URAT1 activity inhibitor.
< 45 >  <45>
血中尿酸値低下剤を製造するための上記 < 31〉記載の化合物若しくはその塩、 又はその溶媒和物の使用。  Use of the compound according to <31> or a salt thereof, or a solvate thereof for producing a blood uric acid level-lowering agent.
< 46 >  <46>
尿酸が関与する病態の治療剤又は予防剤を製造するための上記 < 31〉記載の 化合物若しくはその塩、又はその溶媒和物の使用。  Use of the compound of <31> above or a salt thereof, or a solvate thereof for the manufacture of a therapeutic or prophylactic agent for a pathological condition involving uric acid.
く 47〉  <47>
尿酸が関与する病態が、高尿酸血症、痛風結節、急性痛風性関節炎、慢性痛風 性関節炎、痛風腎、尿路結石、腎機能障害、冠動脈疾患又は虚血性心疾患である、 上記 < 46〉に記載の使用。  <46> above, the pathological condition involving uric acid is hyperuricemia, gouty nodule, acute gouty arthritis, chronic gouty arthritis, gouty kidney, urolithiasis, renal dysfunction, coronary artery disease or ischemic heart disease Use as described in.
発明の効果  The invention's effect
[0047] 本発明の窒素含有縮合環化合物は、 URAT1の活性を効果的に阻害するので、 高尿酸血症、痛風結節、急性痛風性関節炎、慢性痛風性関節炎、痛風腎、尿路結 石、腎機能障害、冠動脈疾患、虚血性心疾患等の尿酸が関与する病態の治療剤又 は予防剤として有効である。  [0047] Since the nitrogen-containing fused ring compound of the present invention effectively inhibits the activity of URAT1, hyperuricemia, gouty nodule, acute gouty arthritis, chronic gouty arthritis, gouty kidney, urolithiasis, It is effective as a therapeutic or prophylactic agent for pathological conditions involving uric acid such as renal dysfunction, coronary artery disease, and ischemic heart disease.
発明を実施するための最良の形態  BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
[0048] 本発明にお!/、て使用する置換基の定義は以下のとおりである。 [0049] 「C アルキル基」とは、炭素数 1乃至 6の直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基であ[0048] Definitions of substituents used in the present invention are as follows. [0049] The "C alkyl group" is a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
1-6 1-6
り、例えば、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、 sec ブチ ノレ、 tert ブチノレ、ペンチノレ、イソペンチノレ、ネオペンチノレ、 tert ペンチノレ、 1, 2 ジメチループ口ピル、へキシル、 1, 3—ジメチルーブチル基等が挙げられる。好ま しくは、炭素数 1乃至 4の直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基である C アルキル基  For example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec butynole, tert butynole, pentinole, isopentinole, neopentinole, tert pentinole, 1,2 dimethyl group pill, hexyl, 1,3-dimethyl-butyl group Etc. Preferably, a C alkyl group which is a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.
1-4  1-4
である。より好ましくは、メチル基、ェチル基である。さらに好ましくは、メチル基である 。Raにおける「C アルキル基」として、好ましくは、 C アルキル基であり、より好ま  It is. More preferably, they are a methyl group and an ethyl group. More preferably, it is a methyl group. The “C alkyl group” in Ra is preferably a C alkyl group, and more preferably.
1-6 1-4  1-6 1-4
しくは、メチル基である。 Rbにおける「C アルキル基」として、好ましくは、 C アル  Or a methyl group. As the “C alkyl group” for Rb,
1-6 1-4 キル基であり、より好ましくは、メチル基である。 Rcにおける「C アルキル基」として、  1-6 1-4 kill group, more preferably methyl group. As "C alkyl group" in Rc,
1-6  1-6
好ましくは、 C アルキル基であり、より好ましくは、メチル基である。 R1乃至 R4にお Preferred is a C alkyl group, and more preferred is a methyl group. R 1 through R 4
1-4  1-4
ける「C アルキル基」として、好ましくは、 C アルキル基であり、より好ましくは、メ The “C alkyl group” in the formula is preferably a C alkyl group, more preferably
1-6 1-4 1-6 1-4
チル基である。 R5及び R6における「C アルキル基」として、好ましくは、 C アルキ A til group. As the “C alkyl group” in R 5 and R 6 ,
1-6 1-4 ル基であり、より好ましくは、メチル基である。 R7乃至 R11における「C アルキル基」 1-6 1-4 group, more preferably a methyl group. “C alkyl group” in R 7 to R 11
1-6  1-6
として、好ましくは、 C アルキル基であり、より好ましくは、メチル基である。 R12にお Are preferably a C alkyl group, and more preferably a methyl group. R 12
1-4  1-4
ける「C アルキル基」として、好ましくは、 C アルキル基であり、より好ましくは、ェ The “C alkyl group” in the formula is preferably a C alkyl group, more preferably
1-6 1-4 1-6 1-4
チル基である。  A til group.
[0050] 「C アルコキシ基」とは、そのアルキル部分が上記定義の「C アルキル基」であ  [0050] "C alkoxy group" means that the alkyl moiety is a "C alkyl group" as defined above.
1-6 1-6  1-6 1-6
るアルコキシ基であり、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロピルォキシ、 ブトキシ、イソブチルォキシ、 sec ブチルォキシ、 tert ブチルォキシ、ペンチルォ キシ、へキシルォキシ基等が挙げられる。好ましくは、そのアルキル部分が炭素数 1 乃至 4の直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基である C アルコキシ基である。より好ま  Alkoxy groups such as methoxy, ethoxy, propoxy, isopropyloxy, butoxy, isobutyloxy, sec butoxy, tert butyloxy, pentyloxy, hexyloxy and the like. Preferably, the alkyl moiety is a C alkoxy group which is a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms. More preferred
1-4  1-4
しくは、メトキシ基、エトキシ基である。さらに好ましくは、メトキシ基である。 Raにおける 「C アルコキシ基」として、好ましくは、 C アルコキシ基であり、より好ましくは、メト Or a methoxy group or an ethoxy group. More preferably, it is a methoxy group. The “C alkoxy group” in Ra is preferably a C alkoxy group, more preferably
1-6 1-4 1-6 1-4
キシ基である。 Rcにおける「C アルコキシ基」として、好ましくは、 C アルコキシ基  It is a xy group. The “C alkoxy group” in Rc is preferably a C alkoxy group.
1-6 1-4  1-6 1-4
であり、より好ましくは、メトキシ基である。 R1乃至 R4における「C アルコキシ基」とし More preferably, it is a methoxy group. “C alkoxy group” in R 1 to R 4
1-6  1-6
て、好ましくは、 C アルコキシ基であり、より好ましくは、メトキシ基である。 R7乃至 R1 Of these, a C alkoxy group is preferred, and a methoxy group is more preferred. R 7 to R 1
1-4  1-4
1における「C アルコキシ基」として、好ましくは、 C アルコキシ基であり、より好ま The “C alkoxy group” in 1 is preferably a C alkoxy group, more preferably
1-6 1-4  1-6 1-4
しくは、メトキシ基である。 [0051] 「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子が挙げ られる。好ましくは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子である。 Raにおける「ハロゲン 原子」として、好ましくは、フッ素原子、塩素原子である。 Rcにおける「ハロゲン原子」 として、好ましくは、塩素原子、臭素原子である。 R1乃至 R4における「ハロゲン原子」と して、好ましくは、フッ素原子、塩素原子である。 R7乃至 R11における「ハロゲン原子」 として、好ましくは、塩素原子、臭素原子である。 Or a methoxy group. [0051] "Halogen atom" includes a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom. Preferably, they are a fluorine atom, a chlorine atom, and a bromine atom. The “halogen atom” in Ra is preferably a fluorine atom or a chlorine atom. The “halogen atom” in Rc is preferably a chlorine atom or a bromine atom. The “halogen atom” in R 1 to R 4 is preferably a fluorine atom or a chlorine atom. The “halogen atom” in R 7 to R 11 is preferably a chlorine atom or a bromine atom.
[0052] 「1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい」とは、無置換である力、、又は最低 1 つから許容されうる最大数までのハロゲン原子で置換されて!/、てもよ!/、ことを意味す る。例えば、メチル基の場合は、 1乃至 3個のハロゲン原子で置換されていてもよいこ とを意味し、ェチル基の場合は 1乃至 5個のハロゲン原子で置換されて!/、てもよ!/、こと を意味する。 2個以上のハロゲン原子で置換されて!/、る場合のハロゲン原子はそれ ぞれ同一でも異なってもよぐまた、ハロゲン原子の位置は任意であって、特に制限 されるものではない。  [0052] “optionally substituted with one or more halogen atoms” means the force that is unsubstituted, or that is substituted with at least one to the maximum allowable number of halogen atoms! / Yo! /, Means that. For example, in the case of a methyl group, it may be substituted with 1 to 3 halogen atoms, and in the case of an ethyl group, it may be substituted with 1 to 5 halogen atoms! /, Means that. When two or more halogen atoms are substituted! /, The halogen atoms may be the same or different, and the position of the halogen atom is arbitrary and is not particularly limited.
[0053] 「同一又は異なってもよい 1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい C アル  [0053] "C Al which may be the same or different and may be substituted with one or more halogen atoms"
1 -6 キル基」としては、好ましくは、 1乃至 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C― アルキル基であり、さらに好ましくは、 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C The “1-6 kill group” is preferably a C-alkyl group which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms, more preferably C which may be substituted with 3 halogen atoms.
6 1 アルキル基であり、さらに好ましくは、メチル基、トリフルォロメチル基である。 Raに 6 6 1 is an alkyl group, more preferably a methyl group or a trifluoromethyl group. Ra 6
おける「同一又は異なってもよい 1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい C  "May be the same or different and may be substituted with one or more halogen atoms"
1 -6 アルキル基」として、好ましくは、 1乃至 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C アルキル基であり、より好ましくは、 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C 6 1— アルキル基であり、さらに好ましくは、メチル基、トリフルォロメチル基である。 Rcにお The “1-6 alkyl group” is preferably a C alkyl group optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms, and more preferably C 6 1 optionally substituted with 3 halogen atoms. — An alkyl group, more preferably a methyl group or a trifluoromethyl group. Rc
6 6
ける「同一又は異なってもよい 1以上のハロゲン原子で置換されて!/、てもよ!/、C ァ  `` May be the same or different, substituted with one or more halogen atoms! /, May! /, C
1 -6 ルキル基」として、好ましくは、 1乃至 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C アルキル基であり、より好ましくは、 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C The “1-6 alkyl group” is preferably a C alkyl group which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms, more preferably C which may be substituted with 3 halogen atoms.
6 1 -6 アルキル基であり、さらに好ましくは、メチル基、トリフルォロメチル基である。 R1乃至 R 4における「同一又は異なってもよい 1以上のハロゲン原子で置換されて!/、てもよレ、C アルキル基」として、好ましくは、 1乃至 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい 6 A 6 1 -6 alkyl group, more preferably a methyl group or a trifluoromethyl group. As R 1 to R 4, which may be the same or different and may be substituted with one or more halogen atoms! /, Or may be C alkyl group, is preferably substituted with 1 to 3 halogen atoms. May 6
C アルキル基であり、より好ましくは、 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C アルキル基であり、さらに好ましくは、メチル基、トリフルォロメチル基である。 R7 C alkyl group, more preferably 3 halogen atoms may be substituted C is an alkyl group, more preferably a methyl group or a trifluoromethyl group. R 7
1 -6 1 -6
乃至 R11における「同一又は異なってもよい 1以上のハロゲン原子で置換されていて もよい C アルキル基」として、好ましくは、 1乃至 3個のハロゲン原子で置換されてTo R 11 , which may be the same or different and may be substituted with one or more halogen atoms, and is preferably substituted with 1 to 3 halogen atoms.
1 - 6 1-6
いてもよい C アルキル基であり、より好ましくは、 3個のハロゲン原子で置換されて  An optionally substituted C alkyl group, more preferably substituted with 3 halogen atoms.
1 -6  1 -6
いてもよい C アルキル基であり、さらに好ましくは、メチル基、トリフルォロメチル基  A C alkyl group, more preferably a methyl group or a trifluoromethyl group.
1 -6  1 -6
である。  It is.
[0054] 「炭素数 3乃至 14の飽和若しくは不飽和の炭素環基」とは、炭素数 3乃至 14の飽 和若しくは不飽和の環状炭化水素基であり、具体的には、ァリール基、シクロアルキ ル基、シクロアルケニル基、或いはそれらを構成する環の 2つ以上が縮合した縮合炭 素環由来の基等を意味する。  [0054] The "saturated or unsaturated carbocyclic group having 3 to 14 carbon atoms" is a saturated or unsaturated cyclic hydrocarbon group having 3 to 14 carbon atoms, and specifically includes aryl groups, cycloalkyl groups, and the like. Or a group derived from a condensed carbon ring in which two or more of the rings constituting them are condensed.
[0055] 「ァリール基」とは、炭素数 6乃至 14の芳香族炭化水素環から構成される、単環式 又は多環式炭化水素環基であり、例えば、フエニル、ナフチル、アントリル、ァズレニ ノレ、フエナントリル、ペンタレニル基等が挙げられる。好ましくは、フエニル基である。 R aにおける「ァリール基」として、好ましくは、フエニル基である。 R1乃至 R4における「ァ リール基」として、好ましくは、フエニル基である。 [0055] The "aryl group" is a monocyclic or polycyclic hydrocarbon ring group composed of an aromatic hydrocarbon ring having 6 to 14 carbon atoms, and includes, for example, phenyl, naphthyl, anthryl, azuleninore. , Phenanthryl, pentalenyl group and the like. Preferably, it is a phenyl group. The “aryl group” in R a is preferably a phenyl group. The “aryl group” in R 1 to R 4 is preferably a phenyl group.
[0056] 「シクロアルキル基」とは、炭素数 3乃至 8個のシクロアルキル基であり、例えば、シク 口プロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基、シクロへプチ ル基、シクロォクチル基等が挙げられる。好ましくは、炭素数 3乃至 6個のシクロアル キノレ基であり、具体的には、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、 シクロへキシル基である。特に好ましくは、シクロプロピル基、シクロへキシル基である  [0056] "Cycloalkyl group" is a cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms, such as cyclopropyl group, cyclobutyl group, cyclopentyl group, cyclohexyl group, cycloheptyl group, cyclooctyl group. Etc. Preferred is a cycloalkynole group having 3 to 6 carbon atoms, specifically, a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, or a cyclohexyl group. Particularly preferred are a cyclopropyl group and a cyclohexyl group.
[0057] 「シクロアルケニル基」とは、炭素数 3乃至 8個のシクロアルケニル基であり、少なくと も 1個、好ましくは 1又は 2個の二重結合を含む。例えば、シクロプロぺニル基、シクロ ブテュル基、シクロペンテュル基、シクロペンタジェニル基、シクロへキセニル基、シ クロへキサジェニル基（2, 4 シクロへキサジェン 1ーィル基、 2, 5 シクロへキサ ジェン 1 ィル基等）、シクロヘプテュル基、シクロオタテュル基等が挙げられる。 好ましくは、炭素数 3乃至 6個のシクロアルケニル基であり、特に好ましくは、シクロへ キセニノレ基である。 [0058] これら「ァリール基」、「シクロアルキル基」、「シクロアルケニル基」を構成する環の 2 つ以上が縮合した縮合炭素環由来の基としては、例えば、インデュル基、インダニル 基、フルォレニル基、 1 , 4ージヒドロナフチル基、 1 , 2, 3, 4 テトラヒドロナフチル基 (1 , 2, 3, 4 テトラヒドロー 2 ナフチノレ基、 5, 6, 7, 8 テトラヒドロー 2 ナフチノレ 基等）、ペルヒドロナフチル基等が挙げられる。 The “cycloalkenyl group” is a cycloalkenyl group having 3 to 8 carbon atoms and contains at least one, preferably 1 or 2 double bonds. For example, a cyclopropenyl group, a cyclobutyr group, a cyclopentur group, a cyclopentagenyl group, a cyclohexenyl group, a cyclohexadenyl group (2, 4 cyclohexagen 1-yl group, 2, 5 cyclohexagen group) 1-yl group, etc.), cycloheptyl group, cyclootatur group and the like. A cycloalkenyl group having 3 to 6 carbon atoms is preferable, and a cyclohexenole group is particularly preferable. [0058] Examples of the group derived from a condensed carbocycle in which two or more of the rings constituting the "aryl group", "cycloalkyl group", and "cycloalkenyl group" are condensed include, for example, an indul group, an indanyl group, and a fluorenyl group. 1,4-dihydronaphthyl group, 1,2,3,4 tetrahydronaphthyl group (1,2,3,4 tetrahydro-2-naphthinore group, 5,6,7,8 tetrahydro-2-naphthinole group, etc.), perhydronaphthyl group Etc.
[0059] なお、「炭素数 3乃至 14の飽和若しくは不飽和の炭素環」とは上記定義の「炭素数 3乃至 14の飽和若しくは不飽和の炭素環基」を構成する環である。  [0059] The "saturated or unsaturated carbocyclic ring having 3 to 14 carbon atoms" is a ring constituting the "saturated or unsaturated carbocyclic group having 3 to 14 carbon atoms" defined above.
[0060] 「ァラルキル基」とは、そのァリール部位が上記定義の「ァリール基」で、かつそのァ ルキル部位が上記定義の「C アルキル基」であるァリールアルキル基であり、例え  An “aralkyl group” is an arylalkyl group in which the aryl moiety is an “aryl group” as defined above and the alkyl moiety is a “C alkyl group” as defined above.
1 -6  1 -6
ば、ベンジル基、フエネチル基、 3—フエニルプロピル基、 4 フエニルブチル基、 6— フエ二ルへキシル基等が挙げられる。好ましくは、炭素数 7乃至 14個のァラルキル基 である。特に好ましくは、ベンジル基である。  Examples thereof include a benzyl group, a phenethyl group, a 3-phenylpropyl group, a 4-phenylbutyl group, and a 6-phenylhexyl group. An aralkyl group having 7 to 14 carbon atoms is preferred. Particularly preferred is a benzyl group.
[0061] 「ァラルコキシ基」とは、そのァリール部位が上記定義の「ァリール基」で、かつその アルコキシ部位が上記定義の「c アルコキシ基」であるァリールアルコキシ基であり [0061] The "aralkoxy group" is an allyl alkoxy group in which the allylic site is the "aryl group" defined above and the alkoxy site is the "c alkoxy group" defined above.
1 -6  1 -6
、例えば、ベンジルォキシ基、 3—フエニルプロピルォキシ基、 4 フエニルブチルォ キシ基、 6 フエ二ルへキシルォキシ基等が挙げられる。好ましくは、炭素数 7乃至 1 4個のァラルコキシ基である。特に好ましくは、ベンジルォキシ基である。  Examples thereof include a benzyloxy group, a 3-phenylpropyloxy group, a 4-phenylbutyloxy group, a 6-phenylhexoxy group, and the like. An aralkoxy group having 7 to 14 carbon atoms is preferred. Particularly preferred is a benzyloxy group.
[0062] 「シクロアルキルアルコキシ基」とは、そのシクロアルキル部位が上記定義の「シクロ アルキル基」で、かつそのアルコキシ部位が上記定義の「C アルコキシ基」である [0062] The "cycloalkylalkoxy group" is a "cycloalkyl group" as defined above and the alkoxy moiety is a "C alkoxy group" as defined above.
1 -6  1 -6
シクロアルキルアルコキシ基であり、例えば、シクロプロピルメトキシ基、シクロプチノレ メトキシ基、シクロペンチルメトキシ基、シクロへキシルメトキシ基等が挙げられる。好ま しくは、炭素数 4乃至 8個のシクロアルキルアルコキシ基である。特に好ましくは、シク 口プロピルメトキシ基、シクロへキシルメトキシ基である。  A cycloalkylalkoxy group, for example, a cyclopropylmethoxy group, a cyclopentinole methoxy group, a cyclopentylmethoxy group, a cyclohexylmethoxy group, and the like. Preferably, it is a cycloalkyl alkoxy group having 4 to 8 carbon atoms. Particularly preferred are a cyclopropylmethoxy group and a cyclohexylmethoxy group.
[0063] 「ァリールォキシ基」とは、そのァリール部位が上記定義の「ァリール基」であるァリ ールォキシ基であり、例えば、フエノキシ基、ナフチルォキシ基、ビフエニルォキシ基 等が挙げられる。好ましくは、フエノキシ基である。 The “aryloxy group” is an aryloxy group whose aryl moiety is the above-defined “aryl group”, and examples thereof include a phenoxy group, a naphthyloxy group, and a biphenyloxy group. Preferably, it is a phenoxy group.
[0064] 「窒素原子、酸素原子及び硫黄原子より選ばれる少なくとも 1つのへテロ原子を有 する飽和若しくは不飽和の複素環基」とは、炭素原子の他に、窒素原子、酸素原子 及び硫黄原子より選ばれる少なくとも一つ、好ましくは 1乃至 4個のへテロ原子を有す る飽和若しくは不飽和（部分的不飽和及び完全不飽和を含む）の単環である 5員若 しくは 6員の複素環基、或いはそれらの複素環同士の 2つ以上が縮合した縮合環基 又はそれらの複素環とベンゼン、シクロペンタン及びシクロへキサンより選ばれる炭素 環が縮合した縮合環基を意味する。 [0064] "Saturated or unsaturated heterocyclic group having at least one heteroatom selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom" means a nitrogen atom, an oxygen atom in addition to a carbon atom And a saturated or unsaturated (including partially unsaturated and fully unsaturated) monocycle having at least one selected from sulfur atoms, preferably 1 to 4 heteroatoms, or 5-membered or Means a 6-membered heterocyclic group, or a condensed ring group in which two or more of the heterocycles are condensed, or a condensed ring group in which these heterocycles and a carbocyclic ring selected from benzene, cyclopentane, and cyclohexane are condensed. To do.
[0065] 「飽和の単環である 5員若しくは 6員の複素環基」としては、例えば、ピロリジニル基 、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロチェニル基、イミダゾリジニル基、ビラゾリジニル基、 1 , 3—ジォキソラエル基、 1 , 3—ォキサチオラニル基、ォキサゾリジニル基、チアゾリ ジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、テトラヒドロビラニル基、テトラヒドロチォ ビラニル基、ジォキサニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、 2—ォキソピロリ ジニル基、 2 ォキソピペリジニル基、 4ーォキソピペリジニル基、 2, 6 ジォキソピぺ リジニル基等が挙げられる。  [0065] Examples of the "saturated monocyclic 5-membered or 6-membered heterocyclic group" include, for example, a pyrrolidinyl group, a tetrahydrofuryl group, a tetrahydrocenyl group, an imidazolidinyl group, a virazolidinyl group, a 1,3-dioxorael group, 1,3-oxathiolanyl group, oxazolidinyl group, thiazolidinyl group, piperidinyl group, piperazinyl group, tetrahydrobiranyl group, tetrahydrothiobiranyl group, dioxanyl group, morpholinyl group, thiomorpholinyl group, 2-oxopyrrolidinyl group, 2oxopiperidinyl Group, 4-oxopiperidinyl group, 2,6 dioxopiperidinyl group and the like.
[0066] 「不飽和の単環である 5員若しくは 6員の複素環基」としては、例えば、ピロリル基、 フリル基、チェニル基、イミダゾリル基、 1 , 2—ジヒドロー 2—ォキソイミダゾリル基、ピ ラゾリル基、ォキサゾリル基、イソォキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、トリ ァゾリル基（例えば、 1 , 2, 4 トリアゾリル基、 1 , 2, 3 トリァゾリル基等）、テトラゾリ ル基、 1 , 3, 4—ォキサジァゾリル基、 1 , 2, 4—ォキサジァゾリル基、 1 , 3, 4—チア ジァゾリル基、 1 , 2, 4 チアジアゾリル基、フラザニル基、ピリジル基、ピリミジニル基 、 3, 4—ジヒドロー 4一才キソピリミジェノレ基、ピリダジニノレ基、ピラジュノレ基、 1 , 3, 5 トリアジニル基、イミダゾリニル基、ビラゾリニル基、ォキサゾリニル基（例えば、 2— ォキサゾリニル基、 3—ォキサゾリニル基、 4 ォキサゾリニル基等）、イソォキサゾリ二 ル基、チアゾリニル基、イソチアゾリニル基、ビラニル基、 2—ォキソビラニル基、 2— ォキソ 2, 5 ジヒドロフラニノレ基、 1 , 1—ジォキソ一 1H—イソチアゾリル基等が挙 げられる。  [0066] The "unsaturated monocyclic 5-membered or 6-membered heterocyclic group" includes, for example, a pyrrolyl group, a furyl group, a chenyl group, an imidazolyl group, a 1,2-dihydro-2-oxoimidazolyl group, Pyrazolyl group, oxazolyl group, isoxazolyl group, thiazolyl group, isothiazolyl group, triazolyl group (for example, 1, 2, 4 triazolyl group, 1, 2, 3 triazolyl group, etc.), tetrazolyl group, 1, 3, 4— Oxadiazolyl group, 1, 2, 4-Oxadiazolyl group, 1, 3, 4-Thiadiazolyl group, 1, 2, 4 Thiadiazolyl group, Frazanyl group, Pyridyl group, Pyrimidinyl group, 3, 4-Dihydro-4 1-year-old xisopyrimigeno Group, pyridazinyl group, pyrajonole group, 1, 3, 5 triazinyl group, imidazolinyl group, virazolinyl group, oxazolinyl group (for example, 2-oxazolinyl group, 3-oxazolinyl group, 4-oxazolinyl group, etc.), isoxazolinyl group, thiazolinyl group, isothiazolinyl group, biranyl group, 2-oxobilanyl group, 2-oxo2,5-dihydrofuraninole group, 1,1-dioxo1H-isothiazolyl The group is listed.
[0067] 「縮合環である複素環基」としては、例えば、インドリル基 (例えば、 4 インドリル基 、 7 インドリル基等）、イソインドリル基、 1 , 3—ジヒドロー 1 , 3—ジォキソイソインドリ ノレ基、ベンゾフラニル基（例えば、 4一べンゾフラニル基、 7—ベンゾフラニル基等）、 インダゾリル基、イソべンゾフラニル基、ベンゾチオフヱニル基（例えば、 4一べンゾチ オフヱニル基、 7—べンゾチオフヱニル基等）、ベンズォキサゾリル基（例えば、 4一べ ンズォキサゾリル基、 7—べンズォキサゾリル基等）、ベンズイミダゾリル基（例えば、 4 一べンズイミダゾリル基、 7—べンズイミダゾリル基等）、ベンゾチアゾリル基（例えば、 4一べンゾチアゾリル基、 7—べンゾチアゾリル基等）、インドリジニル基、キノリル基、 イソキノリル基、 1 , 2—ジヒドロー 2—ォキソキノリル基、キナゾリニル基、キノキサリニ ル基、シンノリニル基、フタラジュル基、キノリジニル基、プリニル基、プテリジニル基、 インドリニノレ基、イソインドリニノレ基、 5, 6, 7, 8 テトラヒドロキノリノレ基、 1 , 2, 3, 4— テトラヒドロキノリル基、 2 ォキソ 1 , 2, 3, 4 テトラヒドロキノリル基、ベンゾ [1 , 3] ジォキソリル基、 3, 4—メチレンジォキシピリジル基、 4, 5—エチレンジォキシピリミジ ニル基、クロメニル基、クロマニル基、イソクロマニル基等が挙げられる。 Examples of the “heterocyclic group that is a condensed ring” include, for example, an indolyl group (for example, 4 indolyl group, 7 indolyl group, etc.), isoindolyl group, 1,3-dihydro-1,3-dioxoisoindolinol. Group, benzofuranyl group (for example, 4-benzofuranyl group, 7-benzofuranyl group, etc.), indazolyl group, isobenzofuranyl group, benzothiophenyl group (for example, 4-benzobenzoyl group) Offyl group, 7-benzothiophenyl group, etc.), benzoxazolyl group (eg, 4-benzoxazolyl group, 7-benzoxazolyl group, etc.), benzimidazolyl group (eg, 4-monobenzimidazolyl group, 7-base) Benzimidazolyl group (eg, 4-benzothiazolyl group, 7-benzothiazolyl group, etc.), indolizinyl group, quinolyl group, isoquinolyl group, 1,2-dihydro-2-oxoquinolyl group, quinazolinyl group, quinoxalinyl group , Cinnolinyl group, phthaladyl group, quinolizinyl group, purinyl group, pteridinyl group, indolinolinole group, isoindolinolinole group, 5, 6, 7, 8 tetrahydroquinolinole group, 1, 2, 3, 4-tetrahydroquinolyl group, 2 oxo 1, 2, 3, 4 tetrahydroquinolyl, benzo [1,3] dioxolyl, 3 , 4-methylenedioxypyridyl group, 4,5-ethylenedioxypyrimidinyl group, chromenyl group, chromanyl group, isochromanyl group and the like.
[0068] 隣接する窒素原子と一緒になつて形成される「単環からなる窒素含有飽和複素環」 とは、例えば、ピぺリジン、モノレホリン、ピぺラジン、ピロリジン等の少なくとも 1個の窒 素原子を有する飽和の 5員若しくは 6員の単環からなる複素環を意味する。  [0068] "Nitrogen-containing saturated heterocycle consisting of a single ring" formed together with adjacent nitrogen atoms is, for example, at least one nitrogen such as piperidine, monoreforin, piperazine, pyrrolidine, etc. This means a saturated 5-membered or 6-membered monocycle having an atom.
[0069] 「同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよい」とは、無置換である力、、又 は最低 1つから許容されうる最大数までの置換基で置換されることを意味する。例え ば、メチル基の場合は、 1乃至 3個の置換基で置換されてもよいことを意味し、ェチル 基の場合は 1乃至 5個の置換基で置換されてもよいことを意味する。 2個以上の置換 基で置換されている場合の置換基はそれぞれ同一でも異なってもよぐまた、置換基 の位置は任意であって、特に制限されるものではない。好ましくは「同一又は異なつ た 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい」である。  [0069] "It may be substituted with one or more substituents which are the same or different" means that they are unsubstituted or substituted with at least one to the maximum number of substituents allowed. Means. For example, in the case of a methyl group, it means that it may be substituted with 1 to 3 substituents, and in the case of an ethyl group, it means that it may be substituted with 1 to 5 substituents. In the case of substitution with two or more substituents, the substituents may be the same or different, and the position of the substituent is arbitrary and is not particularly limited. Preferred is “may be substituted with 1 to 3 substituents which are the same or different”.
[0070] 一般式 [1 ' ]で表される化合物において、各基についての好適な基は以下の通りで ある。  [0070] In the compound represented by the general formula [1 '], suitable groups for each group are as follows.
Xは、好ましくは、  X is preferably
1)酸素原子、  1) oxygen atom,
2)硫黄原子、又は  2) sulfur atom, or
3) -N (COR12) - (式中、 R12は、 C アルキル基である。）であり、 3) -N (COR 12 )-(wherein R 12 is a C alkyl group),
1 -6  1 -6
より好ましくは、酸素原子である。  More preferably, it is an oxygen atom.
[0071] Yは、好ましくは、 CO である。 [0072] kは、好ましくは、 0、 1又は 4であり、さらに好ましくは、 0又は 1である。 mは、好ましくは、 0又は 1であり、さらに好ましくは、 0である。 [0071] Y is preferably CO 2. [0072] k is preferably 0, 1 or 4, and more preferably 0 or 1. m is preferably 0 or 1, more preferably 0.
nは、好ましくは、 1、 2又は 3であり、より好ましくは、 2又は 3であり、さらに好ましくは 、 3である。  n is preferably 1, 2 or 3, more preferably 2 or 3, and still more preferably 3.
[0073] k個の Raは、好ましくは、それぞれ同一又は異なって、ハロゲン原子、水酸基、 C― アルキル基（当該 C アルキル基は、同一又は異なってもよい 1以上のハロゲン原 [0073] The k Ras are preferably the same or different and each is a halogen atom, a hydroxyl group, or a C-alkyl group (the C alkyl group may be the same or different.
4 1 -4 4 1 -4
子で置換されてもよい。 )、 C アルコキシ基、ニトロ基又はフエニル基であり、より好  It may be replaced with a child. ), C alkoxy group, nitro group or phenyl group, more preferably
1 -4  14
ましくは、それぞれ同一又は異なって、ハロゲン原子、水酸基、メチル基、トリフルォロ メチル基、メトキシ基、ニトロ基又はフエニル基であり、さらに好ましくは、それぞれ同 一又は異なって、ハロゲン原子、メチル基、トリフルォロメチル基又はメトキシ基である Preferably, they are the same or different and are each a halogen atom, a hydroxyl group, a methyl group, a trifluoromethyl group, a methoxy group, a nitro group, or a phenyl group, and more preferably the same or different, a halogen atom, a methyl group, Trifluoromethyl group or methoxy group
〇 Yes
[0074] m個の Rbは、好ましくは、 C アルキル基であり、より好ましくは、メチル基である。  [0074] The m Rb's are preferably C alkyl groups, and more preferably methyl groups.
1 -4  14
[0075] n個の Rcは、好ましくは、それぞれ同一又は異なって、ハロゲン原子、水酸基、 C― アルキル基（当該 C アルキル基は、同一又は異なってもよい 1以上のハロゲン原 [0075] The n Rc's are preferably the same or different and each is a halogen atom, a hydroxyl group, or a C-alkyl group (the C alkyl group may be the same or different).
4 1 -4 4 1 -4
子で置換されてもよい。）、 C アルコキシ基又はニトロ基であり、より好ましくは、そ  It may be replaced with a child. ), C alkoxy group or nitro group, more preferably
1 -4  14
れぞれ同一又は異なって、ハロゲン原子、水酸基、メチル基、トリフルォロメチル基、 メトキシ基又はニトロ基であり、さらに好ましくは、それぞれ同一又は異なって、ハロゲ ン原子又は水酸基である。  Each is the same or different and is a halogen atom, a hydroxyl group, a methyl group, a trifluoromethyl group, a methoxy group or a nitro group, and more preferably the same or different, a halogen atom or a hydroxyl group.
[0076] 一般式 [2' ]で表される化合物において、各基についての好適な基は以下の通りで ある。 [0076] In the compound represented by the general formula [2 '], suitable groups for each group are as follows.
Xは、好ましくは、  X is preferably
1)酸素原子、  1) oxygen atom,
2)硫黄原子、又は  2) sulfur atom, or
3) -N (COR12) - (式中、 R12は、 C アルキル基である。）であり、 3) -N (COR 12 )-(wherein R 12 is a C alkyl group),
1 -6  1 -6
より好ましくは、酸素原子である。  More preferably, it is an oxygen atom.
[0077] Yは、好ましくは、 CO である。 [0077] Y is preferably CO 2.
[0078] R1乃至 R4は、好ましくは、それぞれ同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、 水酸基、 C アルキル基（当該 C アルキル基は、同一又は異なってもよい 1以上 のハロゲン原子で置換されてもよ!/、。）、 C アルコキシ基、ニトロ基又はフエニル基 [0078] R 1 to R 4 are preferably the same or different and each is a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, or a C alkyl group (the C alkyl groups may be the same or different. May be substituted with a halogen atom! /, ), C alkoxy group, nitro group or phenyl group
1 -4  14
であり、より好ましくは、それぞれ同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、水酸 基、メチル基、トリフルォロメチル基、メトキシ基、ニトロ基又はフエニル基であり、さら に好ましくは、それぞれ同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、メチル基、トリ フルォロメチル基又はメトキシ基である。  More preferably, they are the same or different and are each a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a methyl group, a trifluoromethyl group, a methoxy group, a nitro group, or a phenyl group, and more preferably the same. Or, differently, they are a hydrogen atom, a halogen atom, a methyl group, a trifluoromethyl group or a methoxy group.
特に、 R1は、好ましくは、水素原子又はハロゲン原子であり、より好ましくは、水素原 子又は塩素原子であり、さらに好ましくは、水素原子である。 In particular, R 1 is preferably a hydrogen atom or a halogen atom, more preferably a hydrogen atom or a chlorine atom, and still more preferably a hydrogen atom.
特に、 R2は、好ましくは、水素原子又は C アルキル基であり、より好ましくは、水 In particular, R 2 is preferably a hydrogen atom or a C alkyl group, more preferably water.
1 -4  14
素原子又はメチル基であり、さらに好ましくは、水素原子である。  It is an elementary atom or a methyl group, and more preferably a hydrogen atom.
特に、 R3は、好ましくは、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、 C アルキル基（当該 In particular, R 3 is preferably a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a C alkyl group
1 -4  14
C アルキル基は、同一又は異なってもよい 1以上のハロゲン原子で置換されてもよ C alkyl groups may be substituted with one or more halogen atoms which may be the same or different.
1 -4 14
い。）、 C アルコキシ基、ニトロ基又はフエニル基であり、より好ましくは、水素原子、 Yes. ), C alkoxy group, nitro group or phenyl group, more preferably a hydrogen atom,
1 -4 14
ハロゲン原子、水酸基、メチル基、トリフルォロメチル基、メトキシ基、ニトロ基又はフエ ニル基であり、さらに好ましくは、水素原子、ハロゲン原子、メチル基、トリフルォロメチ ル基又はメトキシ基である。  A halogen atom, a hydroxyl group, a methyl group, a trifluoromethyl group, a methoxy group, a nitro group, or a phenyl group, and more preferably a hydrogen atom, a halogen atom, a methyl group, a trifluoromethyl group, or a methoxy group.
特に、 R4は、好ましくは、水素原子又は C アルキル基であり、より好ましくは、水 In particular, R 4 is preferably a hydrogen atom or a C alkyl group, more preferably water.
1 -4  14
素原子又はメチル基であり、さらに好ましくは、水素原子である。  It is an elementary atom or a methyl group, and more preferably a hydrogen atom.
[0079] R5及び R6は、好ましくは、それぞれ同一又は異なって、水素原子又は C アルキ [0079] R 5 and R 6 are preferably the same or different, and each represents a hydrogen atom or C 3 alkyl.
1 -4 ル基であり、より好ましくは、それぞれ同一又は異なって、水素原子又はメチル基であ り、さらに好ましくは、水素原子である。  1-4 group, more preferably the same or different, each being a hydrogen atom or a methyl group, and more preferably a hydrogen atom.
特に、 R5は、好ましくは、水素原子又は C アルキル基であり、より好ましくは、水 In particular, R 5 is preferably a hydrogen atom or a C alkyl group, more preferably water.
1 -4  14
素原子又はメチル基であり、さらに好ましくは、水素原子である。  It is an elementary atom or a methyl group, and more preferably a hydrogen atom.
特に、 R6は、好ましくは、水素原子又は C アルキル基であり、より好ましくは、水 In particular, R 6 is preferably a hydrogen atom or a C alkyl group, more preferably water.
1 -4  14
素原子又はメチル基であり、さらに好ましくは、水素原子である。  It is an elementary atom or a methyl group, and more preferably a hydrogen atom.
[0080] R7乃至 R11は、好ましくは、それぞれ同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、 水酸基、 C アルキル基（当該 C アルキル基は、同一又は異なってもよい 1以上 [0080] R 7 to R 11 are preferably the same or different and each is a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, or a C alkyl group (the C alkyl groups may be the same or different.
1 -4 1 -4  1 -4 1 -4
のハロゲン原子で置換されてもよい。 )、 C アルコキシ基又はニトロ基であり、より好  May be substituted with a halogen atom. ), C alkoxy group or nitro group, more preferred
1 -4  14
ましくは、それぞれ同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、メチル基、 トリフルォロメチル基、メトキシ基又はニトロ基であり、さらに好ましくは、それぞれ同一 又は異なって、水素原子、ハロゲン原子又は水酸基である。 Preferably, each is the same or different and is a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a methyl group, A trifluoromethyl group, a methoxy group or a nitro group, more preferably the same or different, each being a hydrogen atom, a halogen atom or a hydroxyl group.
特に、 R7及び R11は、好ましくは、それぞれ同一又は異なって、水素原子、水酸基、 C アルキル基又は C アルコキシ基であり、より好ましくは、それぞれ同一又は異In particular, R 7 and R 11 are preferably the same or different and each is a hydrogen atom, a hydroxyl group, a C alkyl group or a C alkoxy group, and more preferably the same or different.
1 -4 1 -4 1 -4 1 -4
なって、水素原子、水酸基、メチル基又はメトキシ基であり、さらに好ましくは、水素原 子である。  A hydrogen atom, a hydroxyl group, a methyl group or a methoxy group, and more preferably a hydrogen atom.
特に、 R8及び R1()は、好ましくは、それぞれ同一又は異なって、水素原子、ハロゲン 原子、水酸基、 C アルキル基（当該 C アルキル基は、同一又は異なってもよい 1 In particular, R 8 and R 1 () are preferably the same or different and are each a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a C alkyl group (the C alkyl groups may be the same or different 1
1 -4 1 -4  1 -4 1 -4
以上のハロゲン原子で置換されてもよい。）、 c アルコキシ基又はニトロ基であり、  The above halogen atoms may be substituted. ), C alkoxy group or nitro group,
1 -4  14
より好ましくは、それぞれ同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、メチ ル基、トリフルォロメチル基、メトキシ基又はニトロ基であり、さらに好ましくは、ハロゲ ン原子である。  More preferably, they are the same or different and are each a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a methyl group, a trifluoromethyl group, a methoxy group or a nitro group, and more preferably a halogen atom.
特に、 R9は、好ましくは、水素原子又は水酸基であり、より好ましくは、水酸基であるIn particular, R 9 is preferably a hydrogen atom or a hydroxyl group, more preferably a hydroxyl group.
〇 Yes
[0081] 一般式 [1 ' ]で表される化合物において、  [0081] In the compound represented by the general formula [1 '],
k力 0、 1、 2、 3又 (ま 4であり；  k force 0, 1, 2, 3 or (or 4;
mが、 0又は 1であり；  m is 0 or 1;
nが、 1、 2又は 3であり；  n is 1, 2 or 3;
k個の Raが、それぞれ同一又は異なって、ハロゲン原子、水酸基、 C アルキル基  k Ras are the same or different and each represents a halogen atom, a hydroxyl group, or a C alkyl group.
1 -4  14
(当該 C アルキル基は、同一又は異なってもよい 1以上のハロゲン原子で置換され (The C alkyl group is substituted with one or more halogen atoms which may be the same or different.
1 -4 14
てもよい。）、 c アルコキシ基、ニトロ基又はフエニル基であり；  May be. C) an alkoxy group, a nitro group or a phenyl group;
1 -4  14
m個の Rbが、それぞれ同一又は異なって C アルキル基であり；  m Rb's are the same or different and each is a C alkyl group;
1 -4  14
n個の Rcが、それぞれ同一又は異なって、ハロゲン原子、水酸基、 C アルキル基  n Rc's are the same or different and each is a halogen atom, hydroxyl group, C alkyl group
1 -4  14
(当該 C アルキル基は、同一又は異なってもよい 1以上のハロゲン原子で置換され (The C alkyl group is substituted with one or more halogen atoms which may be the same or different.
1 -4 14
てもよ!/、。）、 C アルコキシ基又はニトロ基であり；  Anyway! ), C alkoxy group or nitro group;
1 -4  14
かつ n個の Rcの少なくとも 1つが水酸基である  And at least one of n Rc is a hydroxyl group
化合物が好ましい。  Compounds are preferred.
[0082] 一般式 [2' ]で表される化合物において、 R1乃至 R4が、それぞれ同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、 アルキル基（当該 C アルキル基は、同一又は異なってもよい 1以上のハロゲン原[0082] In the compound represented by the general formula [2 '], R 1 to R 4 are the same or different and each is a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, an alkyl group (the C alkyl group may be the same or different;
4 1 -4 4 1 -4
子で置換されてもよ!/、。）、 C アルコキシ基、ニトロ基又はフエニル基であり；  May be replaced with a child! /. ), C alkoxy group, nitro group or phenyl group;
1 -4  14
R5及び R6力 S、それぞれ同一又は異なって、水素原子又は C アルキル基であり； R 5 and R 6 force S, which are the same or different, each being a hydrogen atom or a C alkyl group;
1 -4  14
R7乃至 R11が、それぞれ同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、 C アルキル基（当該 C アルキル基は、同一又は異なってもよい 1以上のハロゲン原 4 1 -4 R 7 to R 11 are the same or different and are each a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a C alkyl group (the C alkyl group may be the same or different; one or more halogen atoms 4 1 -4
子で置換されてもよ!/、。）、 C アルコキシ基又はニトロ基であり；  May be replaced with a child! /. ), C alkoxy group or nitro group;
1 -4  14
かつ R7乃至 R11の少なくとも 1つが水酸基である And at least one of R 7 to R 11 is a hydroxyl group.
化合物が好ましい。  Compounds are preferred.
[0083] 一般式 [2' ]で表される化合物において、 [0083] In the compound represented by the general formula [2 '],
R1乃至 R4が、それぞれ同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、メチ ル基、トリフルォロメチル基、メトキシ基、ニトロ基又はフエニル基であり； R 1 to R 4 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a methyl group, a trifluoromethyl group, a methoxy group, a nitro group, or a phenyl group;
R5及び R6力 S、それぞれ同一又は異なって、水素原子又はメチル基であり；R 5 and R 6 forces S are the same or different and each is a hydrogen atom or a methyl group;
R7乃至 R11が、それぞれ同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、メ チル基、トリフルォロメチル基、メトキシ基又はニトロ基であり； R 7 to R 11 are the same or different and each is a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a methyl group, a trifluoromethyl group, a methoxy group or a nitro group;
かつ R7乃至 R11の少なくとも 1つが水酸基である And at least one of R 7 to R 11 is a hydroxyl group.
化合物がより好ましい。  Compounds are more preferred.
[0084] 一般式 [2' ]で表される化合物において、 [0084] In the compound represented by the general formula [2 '],
R1乃至 R4力 S、それぞれ同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、メチル基、トリ フルォロメチル基又はメトキシ基であり； R 1 to R 4 forces S, which are the same or different, each being a hydrogen atom, a halogen atom, a methyl group, a trifluoromethyl group or a methoxy group;
R5及び R6が、水素原子であり； R 5 and R 6 are hydrogen atoms;
R7乃至 R11が、それぞれ同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子又は水酸基 であり； R 7 to R 11 are the same or different and each is a hydrogen atom, a halogen atom or a hydroxyl group;
かつ R7乃至 R11の少なくとも 1つが水酸基である And at least one of R 7 to R 11 is a hydroxyl group.
化合物がさらに好ましい。  More preferred are compounds.
[0085] 一般式 [2' ]で表される化合物において、 [0085] In the compound represented by the general formula [2 '],
R1が、水素原子又はハロゲン原子であり； R 1 is a hydrogen atom or a halogen atom;
R2が、水素原子又は C アルキル基であり； R3が、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、 C アルキル基（当該 C アルキル基 R 2 is a hydrogen atom or a C alkyl group; R 3 is a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a C alkyl group (the C alkyl group
1 -4 1 -4  1 -4 1 -4
は、同一又は異なってもよい 1以上のハロゲン原子で置換されてもよい。）、 C アル May be substituted with one or more halogen atoms, which may be the same or different. ), C Al
1 -4 コキシ基、ニトロ基又はフエニル基であり；  1 -4 is a alkoxy group, a nitro group or a phenyl group;
R4が、水素原子又は C アルキル基であり； R 4 is a hydrogen atom or a C alkyl group;
1 -4  14
R5が、水素原子又は C アルキル基であり； R 5 is a hydrogen atom or a C alkyl group;
1 -4  14
R6が、水素原子であり； R 6 is a hydrogen atom;
R7及び R11力 それぞれ同一又は異なって、水素原子、水酸基、 C アルキル基 R 7 and R 11 forces are the same or different and each represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, or a C alkyl group.
1 -4  14
又は C アルコキシ基であり； Or a C alkoxy group;
1 -4  14
R8及び R1()が、それぞれ同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、 C アルキル基（当該 C アルキル基は、同一又は異なってもよい 1以上のハロゲン原 4 1 -4 R 8 and R 1 () may be the same or different and each may be a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, or a C alkyl group (the C alkyl group may be the same or different; one or more halogen atoms 4 1 -4
子で置換されてもよ!/、。）、 C アルコキシ基又はニトロ基であり； May be replaced with a child! /. ), C alkoxy group or nitro group;
1 -4  14
R9が、水素原子又は水酸基であり； R 9 is a hydrogen atom or a hydroxyl group;
かつ R7乃至 R11の少なくとも 1つが水酸基である And at least one of R 7 to R 11 is a hydroxyl group.
化合物がさらにより好ましい。 Even more preferred are compounds.
一般式 [2 ' ]で表される化合物において、  In the compound represented by the general formula [2 ′],
R1が、水素原子又は塩素原子であり； R 1 is a hydrogen atom or a chlorine atom;
R2が、水素原子又はメチル基であり； R 2 is a hydrogen atom or a methyl group;
R3が、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、メチル基、トリフルォロメチル基、メトキシ 基、ニトロ基又はフエニル基であり； R 3 is a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a methyl group, a trifluoromethyl group, a methoxy group, a nitro group or a phenyl group;
R4が、水素原子又はメチル基であり； R 4 is a hydrogen atom or a methyl group;
R5が、水素原子又はメチル基であり； R 5 is a hydrogen atom or a methyl group;
R6が、水素原子であり； R 6 is a hydrogen atom;
R7及び R11力 それぞれ同一又は異なって、水素原子、水酸基、メチル基又はメト キシ基であり； Each of R 7 and R 11 forces is the same or different and is a hydrogen atom, a hydroxyl group, a methyl group or a methoxy group;
R8及び R1()が、それぞれ同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、メ チル基、トリフルォロメチル基、メトキシ基又はニトロ基であり； R 8 and R 1 () are the same or different and each is a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a methyl group, a trifluoromethyl group, a methoxy group or a nitro group;
R9が、水酸基である R 9 is a hydroxyl group
化合物が特に好ましい。 [0087] 一般式 [2 ' ]で表される化合物において、 Compounds are particularly preferred. [0087] In the compound represented by the general formula [2 '],
R2及び R4力 水素原子であり； R 2 and R 4 forces are hydrogen atoms;
R3が、水素原子、ハロゲン原子、メチル基、トリフルォロメチル基又はメトキシ基であ り； R 3 is a hydrogen atom, a halogen atom, a methyl group, a trifluoromethyl group or a methoxy group;
R5及び R6が、水素原子であり； R 5 and R 6 are hydrogen atoms;
R7及び R11力 水素原子であり； R 7 and R 11 forces are hydrogen atoms;
R8及び R1()力 それぞれ同一又は異なって、ハロゲン原子であり； R 8 and R 1 () forces are the same or different and are halogen atoms;
R9が、水酸基である R 9 is a hydroxyl group
化合物が最も好ましい。  Compounds are most preferred.
[0088] 一般式 [1]で表される化合物において、各基についての好適な基は以下の通りで ある。 [0088] In the compound represented by the general formula [1], suitable groups for each group are as follows.
Yは、好ましくは、 CO である。  Y is preferably CO 2.
kは、好ましくは、 0、 1又は 4であり、さらに好ましくは、 0又は 1である。  k is preferably 0, 1 or 4, more preferably 0 or 1.
mは、好ましくは、 0又は 1であり、さらに好ましくは、 0である。  m is preferably 0 or 1, more preferably 0.
nは、好ましくは、 1、 2又は 3であり、さらに好ましくは、 3である。  n is preferably 1, 2 or 3, more preferably 3.
k個の Raは、好ましくは、それぞれ同一又は異なって、フッ素原子、塩素原子、水 酸基、メチル基、トリフルォロメチル基又はメトキシ基である。  The k Ras are preferably the same or different and are each a fluorine atom, a chlorine atom, a hydroxyl group, a methyl group, a trifluoromethyl group, or a methoxy group.
m個の Rbは、好ましくは、メチル基である。  m Rb's are preferably methyl groups.
n個の Rcは、好ましくは、それぞれ同一又は異なって、塩素原子、臭素原子、水酸 基、メチル基、トリフルォロメチル基又はメトキシ基であり、かつ n個の Rcの少なくとも 1 つは水酸基である。  n Rc's are preferably the same or different and each is a chlorine atom, bromine atom, hydroxyl group, methyl group, trifluoromethyl group or methoxy group, and at least one of the n Rc groups is a hydroxyl group. It is.
[0089] 一般式 [2]で表される化合物において、各基についての好適な基は以下の通りで ある。  In the compound represented by the general formula [2], suitable groups for each group are as follows.
Yは、好ましくは、 CO である。  Y is preferably CO 2.
R1乃至 R4は、好ましくは、それぞれ同一又は異なって、水素原子、フッ素原子、塩 素原子、水酸基、メチル基、トリフルォロメチル基又はメトキシ基である。 R 1 to R 4 are preferably the same or different and each represents a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, a hydroxyl group, a methyl group, a trifluoromethyl group, or a methoxy group.
R5及び R6は、好ましくは、それぞれ同一又は異なって、水素原子又はメチル基であ R7乃至 R11は、好ましくは、それぞれ同一又は異なって、水素原子、塩素原子、臭 素原子、水酸基、メチル基、トリフルォロメチル基又はメトキシ基であり、かつ R7乃至 R 11の少なくとも 1つは水酸基である。 R 5 and R 6 are preferably the same or different and each represents a hydrogen atom or a methyl group. R 7 to R 11 are preferably the same or different and each is a hydrogen atom, a chlorine atom, a smell atom, a hydroxyl group, a methyl group, triflate Ruo Russia methyl group or a methoxy group, and the R 7 to R 1 1 At least one is a hydroxyl group.
[0090] 一般式 [2]で表される化合物において、各基についてのより好適な基は以下の通り である。 [0090] In the compound represented by the general formula [2], more preferable groups for each group are as follows.
Yは、好ましくは、 CO である。  Y is preferably CO 2.
R1は、好ましくは、水素原子又は塩素原子であり、より好ましくは、水素原子である。 R2は、好ましくは、水素原子又はメチル基であり、より好ましくは、水素原子である。 R3は、好ましくは、水素原子、フッ素原子、塩素原子、水酸基、メチル基、トリフルォ ロメチル基又はメトキシ基であり、より好ましくは、水素原子、フッ素原子、塩素原子、 メチル基、トリフルォロメチル基又はメトキシ基であり、さらに好ましくは、水素原子又 はフッ素原子である。 R 1 is preferably a hydrogen atom or a chlorine atom, and more preferably a hydrogen atom. R 2 is preferably a hydrogen atom or a methyl group, and more preferably a hydrogen atom. R 3 is preferably a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, a hydroxyl group, a methyl group, a trifluoromethyl group, or a methoxy group, more preferably a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, a methyl group, or a trifluoromethyl group. Group or methoxy group, more preferably a hydrogen atom or a fluorine atom.
R4は、好ましくは、水素原子又はメチル基であり、より好ましくは、水素原子である。 R5は、好ましくは、水素原子又はメチル基であり、より好ましくは、水素原子である。 R6は、好ましくは、水素原子である。 R 4 is preferably a hydrogen atom or a methyl group, and more preferably a hydrogen atom. R 5 is preferably a hydrogen atom or a methyl group, and more preferably a hydrogen atom. R 6 is preferably a hydrogen atom.
R7及び R11は、好ましくは、それぞれ同一又は異なって、水素原子又はメチル基で あり、より好ましくは、水素原子である。 R 7 and R 11 are preferably the same or different and each is a hydrogen atom or a methyl group, and more preferably a hydrogen atom.
R8及び R1()は、好ましくは、それぞれ同一又は異なって、水素原子、塩素原子、臭 素原子、水酸基、メチル基、トリフルォロメチル基又はメトキシ基であり、より好ましくは 、それぞれ同一又は異なって、塩素原子又は臭素原子である。 R 8 and R 1 () are preferably the same or different and each is a hydrogen atom, a chlorine atom, an bromo atom, a hydroxyl group, a methyl group, a trifluoromethyl group, or a methoxy group, more preferably the same. Or, differently, a chlorine atom or a bromine atom.
R9は、好ましくは、水素原子又は水酸基であり、より好ましくは、水酸基である。R 9 is preferably a hydrogen atom or a hydroxyl group, more preferably a hydroxyl group.
R7乃至 R11の少なくとも 1つは水酸基である。 At least one of R 7 to R 11 is a hydroxyl group.
[0091] 本発明化合物としては、表 11中、「+ +」又は「+ + +」で評価される化合物及びそ の塩、並びにその溶媒和物が好ましぐ「+ + +」で評価される化合物及びその塩、 並びにその溶媒和物が特に好まし!/、。 [0091] As the compounds of the present invention, in Table 11, the compounds evaluated with "++" or "++" and their salts, and solvates thereof are preferably evaluated with "++". And their salts and solvates are particularly preferred! /.
[0092] 本発明化合物の「塩」としては、医薬上許容される塩が好ましぐ例えば、無機塩基 との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性又は酸性アミノ酸と の塩等が挙げられる。無機塩基との塩として、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のァ ルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アルミニウム 塩；アンモニゥム塩等が挙げられる。有機塩基との塩として、例えば、トリメチルァミン 、トリエチルァミン、ピリジン、ピコリン、エタノールァミン、ジエタノールァミン、トリエタノ ールァミン、ジシクロへキシルァミン、 N, N—ジベンジルエチレンジァミン等との塩が 挙げられる。無機酸との塩として、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等 との塩が挙げられる。有機酸との塩として、例えば、ギ酸、酢酸、トリフルォロ酢酸、フ タル酸、フマル酸、シユウ酸、酒石酸、マレイン酸、クェン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタ ンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。 塩基性アミノ酸との塩として、例えば、アルギニン、リジン、オル二チン等との塩が挙げ られる。酸性アミノ酸との塩として、例えば、ァスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が 挙げられる。 自体公知の方法に従って、本発明化合物を無機塩基、有機塩基、無機 酸、有機酸、或いは塩基性又は酸性アミノ酸と反応させることにより、各々の塩を得る こと力 Sでさる。 [0092] As the "salt" of the compound of the present invention, a pharmaceutically acceptable salt is preferable, for example, a salt with an inorganic base, a salt with an organic base, a salt with an inorganic acid, a salt with an organic acid, a base And salts with acidic or acidic amino acids. Examples of salts with inorganic bases include sodium salts and potassium salts. Lucari metal salt; alkaline earth metal salt such as calcium salt and magnesium salt; aluminum salt; ammonium salt and the like. As a salt with an organic base, for example, a salt with trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, N, N-dibenzylethylenediamine, etc. Is mentioned. Examples of salts with inorganic acids include salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid and the like. Examples of salts with organic acids include formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, phthalic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, succinic acid, succinic acid, malic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p- Examples thereof include salts with toluenesulfonic acid and the like. Examples of salts with basic amino acids include salts with arginine, lysine, ornithine and the like. Examples of salts with acidic amino acids include salts with aspartic acid, glutamic acid and the like. According to a method known per se, the compound of the present invention is reacted with an inorganic base, an organic base, an inorganic acid, an organic acid, or a basic or acidic amino acid to obtain each salt.
[0093] また、本発明化合物又はその塩には、種々の溶媒和物（例：半水和物、一水和物、 二水和物等）が存在し得る。 自体公知の方法に従って、その溶媒和物を得ることがで きる。  [0093] Various solvates (eg, hemihydrate, monohydrate, dihydrate, etc.) may exist in the compound of the present invention or a salt thereof. The solvate can be obtained according to a method known per se.
[0094] また、本発明化合物には、種々の異性体、例えば、光学異性体、立体異性体、幾 何異性体、互変異性体等が存在し得る。本発明の範囲にはこれら全ての異性体及 びそれらの混合物が包含される。  [0094] The compound of the present invention may have various isomers, for example, optical isomers, stereoisomers, several isomers, tautomers and the like. The scope of the present invention includes all these isomers and mixtures thereof.
[0095] また、本発明化合物は、同位元素（例えば、 3H、 14C、 35S等）で標識されていてもよ い。 [0095] The compound of the present invention may be labeled with an isotope (eg, 3 H, 14 C, 35 S, etc.).
[0096] 本発明化合物若しくはその塩、又はその溶媒和物としては、実質的に精製された、 本発明化合物若しくはその塩、又はその溶媒和物が好ましい。ここで「実質的に精製 された」とは、本発明化合物若しくはその塩、又はその溶媒和物を 80重量％以上、 好ましくは 90重量％以上、さらに好ましくは 95重量％以上の純度に精製されている ことを意味する。  The compound of the present invention or a salt thereof, or a solvate thereof is preferably a substantially purified compound of the present invention or a salt thereof, or a solvate thereof. Here, “substantially purified” means that the compound of the present invention or a salt thereof, or a solvate thereof is purified to a purity of 80% by weight or more, preferably 90% by weight or more, more preferably 95% by weight or more. It means that
また、本発明化合物には、種々のプロドラッグが存在し得る。本発明化合物の「プロ ドラッグ」とは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により本発明 化合物に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして本 発明化合物に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして本発明化合物 に変化する化合物である。当該プロドラッグは、塩の形態でも溶媒和物の形態でもよ い。これらの「塩」や「溶媒和物」としては、本発明化合物の「塩」や「溶媒和物」と同様 のものが例示される。 In addition, various prodrugs may exist in the compound of the present invention. The “prodrug” of the compound of the present invention refers to the present invention by reaction with an enzyme, gastric acid or the like under physiological conditions in vivo. A compound that is converted into a compound, that is, a compound that is enzymatically oxidized, reduced, hydrolyzed, etc. to be converted into the compound of the present invention, a compound that is hydrolyzed by gastric acid, etc., and is converted into the compound of the present invention. The prodrug may be in the form of a salt or solvate. Examples of these “salts” and “solvates” are the same as the “salts” and “solvates” of the compounds of the present invention.
[0097] 本発明化合物のプロドラッグとしては、例えば、本発明化合物のアルキル誘導体、 エステル誘導体等が挙げられる。具体的には、一般式 [1 ' ]又は一般式 [2' ]で表さ れる化合物における少なくとも 1つの水酸基力 ァシル化、アルキル化、コハク酸化 又はリン酸化された化合物（例：水酸基がァセチル化、パルミトイル化、プロパノィル 化、ビバロイル化、スクシ二ル化、フタリル化、ァラニル化、ジメチルァミノメチルカルボ ニル化、コハク酸化、リン酸化、ベンシル化された誘導体等）等が挙げられる。これら プロドラッグは、自体公知の方法に従って、本発明化合物から製造し得る。  [0097] Examples of the prodrug of the compound of the present invention include alkyl derivatives and ester derivatives of the compound of the present invention. Specifically, at least one hydroxyl group acylated, alkylated, succinylated or phosphorylated compound in the compound represented by the general formula [1 '] or the general formula [2'] (eg, hydroxyl group is acetylated) , Palmitoylation, propanoylation, bivalylation, succinylation, phthalylation, alanylation, dimethylaminomethylcarbonylation, succinic oxidation, phosphorylation, benzylated derivatives, etc.). These prodrugs can be produced from the compound of the present invention according to a method known per se.
[0098] 好ましくは、一般式 [ ]又は一般式 [2' ]で表される化合物における少なくとも 1つ の水酸基が、ァシル化、アルキル化、ベンジル化、コハク酸化又はリン酸化された化 合物であり、特に、  [0098] Preferably, the compound represented by the general formula [] or the general formula [2 '] is a compound in which at least one hydroxyl group is acylated, alkylated, benzylated, succinylated or phosphorylated. Yes, especially
(1) C アルキル基、  (1) C alkyl group,
1 -6  1 -6
(2) -CO-C ァノレキノレ基、又は  (2) -CO-C alcoholoquinole group, or
1 -6  1 -6
(3)ベンジル基  (3) benzyl group
で修飾された化合物である。  It is a compound modified with
[0099] より好ましくは、一般式 [1 ' ]で表される化合物における n個の Rcの少なくとも 1つの 水酸基、又は一般式 [2' ]で表される化合物における R7乃至 R11の少なくとも 1つの水 酸基が、ァシル化、アルキル化、ベンジル化、コハク酸化又はリン酸化された化合物 であり、特に、 [0099] More preferably, at least 1 of R 7 to R 11 in the general formula [1 '] at least one hydroxyl group of n Rc in compounds represented by, or the general formula [2' compound represented by] Compounds in which two hydroxyl groups are acylated, alkylated, benzylated, succinylated or phosphorylated,
(1) C アルキル基、  (1) C alkyl group,
1 -6  1 -6
(2) -CO-C ァノレキノレ基、又は  (2) -CO-C alcoholoquinole group, or
1 -6  1 -6
(3)ベンジル基  (3) benzyl group
で修飾された化合物である。  It is a compound modified with
[0100] 水酸基が修飾されたこのような化合物は、本発明化合物の製造工程において水酸 基を保護する目的で使用される中間体としても有用であろう。 [0100] Such a compound in which the hydroxyl group is modified is a hydroxyl group in the production process of the compound of the present invention. It may also be useful as an intermediate used to protect groups.
[0101] 本発明化合物若しくはその塩、又はその溶媒和物を含む「医薬組成物」としては、 錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、トローチ剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤等の経口 剤、或いは外用剤、坐剤、注射剤、点眼剤、経鼻剤、経肺剤等の非経口剤が挙げら れる。 [0101] The "pharmaceutical composition" containing the compound of the present invention or a salt thereof or a solvate thereof includes oral preparations such as tablets, capsules, granules, powders, troches, syrups, emulsions and suspensions. Alternatively, parenteral preparations such as external preparations, suppositories, injections, eye drops, nasal preparations, pulmonary preparations and the like can be mentioned.
[0102] 該医薬組成物は、医薬製剤の技術分野にお!/、て自体公知の方法に従って、本発 明化合物若しくはその塩、又はその溶媒和物を、少なくとも 1種以上の医薬上許容さ れる担体等と、適宜、適量混合等することによって、製造される。該医薬組成物中の 本発明化合物又はその塩の含量は、剤形、本発明化合物又はその塩の投与量等に より異なる力 例えば、組成物全体の 0. 1乃至 100重量％である。  [0102] The pharmaceutical composition is prepared in the technical field of pharmaceutical preparations! / According to a method known per se, and the compound of the present invention or a salt thereof, or a solvate thereof is at least one pharmaceutically acceptable. It is manufactured by mixing an appropriate amount with the carrier etc. suitably. The content of the compound of the present invention or a salt thereof in the pharmaceutical composition varies depending on the dosage form, the dose of the compound of the present invention or its salt, etc., for example, 0.1 to 100% by weight of the whole composition.
該「医薬上許容される担体」としては、製剤素材として慣用の各種有機又は無機担 体物質が挙げられ、例えば、固形製剤における賦形剤、崩壊剤、結合剤、流動化剤 、滑沢剤等、或いは液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩 衝剤、無痛化剤等が挙げられる。更に必要に応じて、保存剤、抗酸化剤、着色剤、 甘味剤等の添加物が用いられる。  Examples of the “pharmaceutically acceptable carrier” include various organic or inorganic carrier substances that are conventionally used as pharmaceutical materials. For example, excipients, disintegrants, binders, fluidizers, lubricants in solid preparations. Or solvents in liquid preparations, solubilizers, suspending agents, tonicity agents, buffering agents, soothing agents and the like. Furthermore, additives such as preservatives, antioxidants, colorants, sweeteners and the like are used as necessary.
「賦形剤」としては、例えば、乳糖、白糖、 D—マンニトール、 D—ソルビトール、トウ モロコシデンプン、デキストリン、微結晶セノレロース、結晶セノレロース、カノレメロース、 カルメロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、低置換度ヒドロキシプ 口ピルセルロース、アラビアゴム等が挙げられる。  Examples of the “excipient” include lactose, sucrose, D-mannitol, D-sorbitol, corn starch, dextrin, microcrystalline cenorelose, crystalline cenorelose, canolemellose, carmellose calcium, sodium carboxymethyl starch, low substituted hydroxy Examples include dry pill cellulose and gum arabic.
「崩壊剤」としては、例えば、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナ トリウム、カノレポキシメチノレスターチナトリウム、クロス力ノレメロースナトリウム、クロスポビ 結晶セルロース等が挙げられる。  Examples of the “disintegrant” include carmellose, carmellose calcium, carmellose sodium, canolepoxy methino lestarch sodium, cros force noromerose sodium, crospoby crystalline cellulose and the like.
「結合剤」としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチ ルセルロース、ポビドン、結晶セルロース、白糖、デキストリン、デンプン、ゼラチン、力 ノレメロースナトリウム、アラビアゴム等が挙げられる。  Examples of the “binder” include hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, povidone, crystalline cellulose, sucrose, dextrin, starch, gelatin, strong nomellose sodium, gum arabic and the like.
「流動化剤」としては、例えば、軽質無水ケィ酸、ステアリン酸マグネシウム等が挙げ られる。 「滑沢剤」としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タ ルク等が挙げられる。 Examples of the “fluidizing agent” include light caustic anhydride, magnesium stearate and the like. Examples of the “lubricant” include magnesium stearate, calcium stearate, and torque.
[0103] 「溶剤」としては、例えば、精製水、エタノール、プロピレングリコール、マクロゴール 、ゴマ油、トウモロコシ油、ォリーブ油等が挙げられる。  [0103] Examples of the "solvent" include purified water, ethanol, propylene glycol, macrogol, sesame oil, corn oil, olive oil and the like.
「溶解補助剤」としては、例えば、プロピレングリコール、 D—マンニトール、安息香 酸ベンジル、エタノール、トリエタノールァミン、炭酸ナトリウム、クェン酸ナトリウム等が 挙げられる。  Examples of the “solubilizing agent” include propylene glycol, D-mannitol, benzyl benzoate, ethanol, triethanolamine, sodium carbonate, sodium citrate and the like.
「懸濁化剤」としては、例えば、塩化ベンザルコニゥム、カルメロース、ヒドロキシプロ ピノレセノレロース、プロピレングリコーノレ、ポビドン、メチノレセノレロース、モノステアリン酸 グリセリン等が挙げられる。  Examples of the “suspending agent” include benzalkonium chloride, carmellose, hydroxypropenoresenololose, propylene glycolenole, povidone, methinoresenorelose, glyceryl monostearate and the like.
「等張化剤」としては、例えば、ブドウ糖、 D—ソルビトール、塩化ナトリウム、 D—マ ンニトール等が挙げられる。  Examples of the “isotonic agent” include glucose, D-sorbitol, sodium chloride, D-mannitol and the like.
「緩衝剤」としては、例えば、リン酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、ク ェン酸ナトリウム等が挙げられる。  Examples of the “buffering agent” include sodium hydrogen phosphate, sodium acetate, sodium carbonate, sodium citrate and the like.
「無痛化剤」としては、例えば、ベンジルアルコール等が挙げられる。  Examples of the “soothing agent” include benzyl alcohol and the like.
[0104] 「保存剤」としては、例えば、パラォキシ安息香酸ェチル、クロロブタノール、ベンジ ルアルコール、デヒドロ酢酸ナトリウム、ソルビン酸等が挙げられる。 [0104] Examples of the "preservative" include ethyl parabenzoate, chlorobutanol, benzyl alcohol, sodium dehydroacetate, sorbic acid and the like.
「抗酸化剤」としては、例えば、亜硫酸ナトリウム、ァスコルビン酸等が挙げられる。 Examples of the “antioxidant” include sodium sulfite, ascorbic acid and the like.
「着色剤」としては、例えば、食用色素（例:食用赤色 2号若しくは 3号、食用黄色 4 号若しくは 5号等）、 /3—力口テン等が挙げられる。 Examples of the “colorant” include edible pigments (eg, edible red No. 2 or 3, edible yellow No. 4 or 5, etc.), and / 3-brown ten.
「甘味剤」としては、例えば、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、ァス パルテーム等が挙げられる。  Examples of the “sweetening agent” include saccharin sodium, dipotassium glycyrrhizinate, and aspartame.
[0105] 本発明医薬組成物は、ヒトはもちろんのこと、ヒト以外の哺乳動物（例：マウス、ラット 、ノ、ムスター、モルモット、ゥサギ、ネコ、ィヌ、ブタ、ゥシ、ゥマ、ヒッジ、サル等）に対し ても、経口的又は非経口的 (例：局所、直腸、静脈投与等）に投与することができる。 投与量は、投与対象、疾患、症状、剤形、投与ルート等により異なるが、例えば、成 人の高尿酸血症患者（体重：約 60kg)に経口投与する場合の投与量は、有効成分 である本発明化合物として、 1日あたり、通常約 lmg乃至 lgの範囲である。これらの 量を 1回乃至数回に分けて投与することができる。 [0105] The pharmaceutical composition of the present invention can be used not only for humans but also for mammals other than humans (eg, mice, rats, mice, guinea pigs, usagis, cats, dogs, pigs, mice, horses, hidges) , Monkeys, etc.) can also be administered orally or parenterally (eg, topical, rectal, intravenous administration, etc.). The dose varies depending on the subject of administration, disease, symptoms, dosage form, administration route, etc. For example, the dose for oral administration to an adult hyperuricemia patient (body weight: about 60 kg) is the active ingredient. As a compound of the present invention, it is usually in the range of about 1 mg to 1 lg per day. these The dose can be administered once to several times.
[0106] 本発明化合物若しくはその塩、又はその溶媒和物は、 URAT1活性を阻害するの で、高尿酸血症の治療剤又は予防剤の有効成分として、用いること力 Sできる。 [0106] Since the compound of the present invention or a salt thereof, or a solvate thereof inhibits URAT1 activity, it can be used as an active ingredient of a therapeutic or prophylactic agent for hyperuricemia.
また、本発明化合物若しくはその塩、又はその溶媒和物は、 URAT1活性を阻害 するので、例えば、尿酸が関与する病態の治療剤又は予防剤としても用いることがで きる。  In addition, since the compound of the present invention or a salt thereof, or a solvate thereof inhibits URAT1 activity, it can be used, for example, as a therapeutic or prophylactic agent for a pathological condition involving uric acid.
[0107] 「URAT1活性を阻害する」とは、 URAT1の尿酸トランスポーターとしての機能を 特異的に阻害してその活性を消失若しくは減弱させることを意味し、例えば、後述す る試験例 1の条件に基づいて、 URAT1の機能を特異的に阻害することを意味する。  [0107] "Inhibiting URAT1 activity" means specifically inhibiting the function of URAT1 as a uric acid transporter to eliminate or attenuate its activity. For example, the conditions of Test Example 1 described below are used. Based on the above, it means to specifically inhibit the function of URAT1.
URAT1活性阻害剤としては、 URAT1の生体内基質、例えば尿酸等は含まない。 「 URAT1活性を阻害する」として、好ましくは、「ヒト URAT1活性を阻害する」である。 「URAT1活性阻害剤」として、好ましくは、「ヒト URAT1活性阻害剤」である。  URAT1 activity inhibitors do not include URAT1 in vivo substrates such as uric acid. The “inhibiting URAT1 activity” is preferably “inhibiting human URAT1 activity”. The “URAT1 activity inhibitor” is preferably a “human URAT1 activity inhibitor”.
[0108] 「血中尿酸値を低下させる」とは、血中（血清中又は血漿中を含む）の尿酸 (尿酸塩 を含む）を低下させることを意味し、好ましくは高い血中尿酸値を低下させること、更 に好ましくは、血清尿酸値を 8mg/dL未満（血清尿酸値として好ましくは 7mg/dl 未満、更に好ましくは 6mg/dL未満）に低下させることを意味する。  [0108] "Reducing blood uric acid level" means lowering uric acid (including uric acid salt) in blood (including serum or plasma), and preferably increasing blood uric acid level. It means that the serum uric acid level is reduced to less than 8 mg / dL (preferably less than 7 mg / dl, more preferably less than 6 mg / dL as the serum uric acid level).
[0109] 「尿酸が関与する病態」とは、血中（血清中又は血漿中を含む）又は尿中等の体内 における尿酸 (尿酸塩を含む）が関与する病態を意味し、具体的には、高い血中（血 清中又は血漿中を含む）尿酸 又は尿中尿酸 に起因する病態、例えば、高尿酸 血症、痛風結節、急性痛風性関節炎、慢性痛風性関節炎、痛風腎、尿路結石、腎 機能障害、冠動脈疾患、虚血性心疾患等が挙げられる。尿酸が関与する病態として 、好ましくは、高尿酸血症、痛風結節、急性痛風性関節炎、慢性痛風性関節炎、痛 風腎であり、さらに好ましくは高尿酸血症である。  [0109] "Pathology involving uric acid" means a pathological condition involving uric acid (including urate) in the body such as blood (including serum or plasma) or urine. Specifically, Pathologies caused by high blood (including serum or plasma) uric acid or urinary uric acid such as hyperuricemia, gouty nodules, acute gouty arthritis, chronic gouty arthritis, gouty kidneys, urolithiasis, Examples include renal dysfunction, coronary artery disease, and ischemic heart disease. The pathological condition involving uric acid is preferably hyperuricemia, gouty nodule, acute gouty arthritis, chronic gouty arthritis, gouty kidney, and more preferably hyperuricemia.
[0110] 例えば、「高い血中尿酸値」とは、血清尿酸値が 6mg/dL以上、好ましくは 7mg/ dL以上、より好ましくは 8mg/dL以上であることを意味する。また、「高い血中尿酸 値に起因する病態」とは、高い血中尿酸値を原因とする又は高い血中尿酸値が寄与 している病態である。例えば、「高尿酸血症 ·痛風の治療ガイドライン (第 1版）」（痛風 と核酸代謝、第 26巻、補冊 1、 2002年。 日本痛風 ·核酸代謝学会）によれば、性 '年 齢を問わず、血漿中の尿酸溶解濃度である 7mg/dLを正常上限とし、これを超える ものを高尿酸血症と定義しており、また、高尿酸血症 '痛風の治療、痛風関節炎の発 症の予防には、血清尿酸値を 6mg/dL以下にコントロールすることが望ましいと言 及している。 [0110] For example, "high blood uric acid level" means that the serum uric acid level is 6 mg / dL or higher, preferably 7 mg / dL or higher, more preferably 8 mg / dL or higher. In addition, “a pathological condition caused by a high blood uric acid level” is a pathological condition caused by or contributed by a high blood uric acid level. For example, according to the “Guideline for Treatment of Hyperuricemia / Gout (1st Edition)” (Gout and Nucleic Acid Metabolism, Vol. 26, Appendix 1, 2002. Japanese Society of Gout and Nucleic Acid Metabolism) Regardless of age, the upper limit of normal uric acid solubility in plasma, 7 mg / dL, is defined as hyperuricemia, and hyperuricemia is defined as hyperuricemia 'treatment of gout, gout arthritis It is recommended that the serum uric acid level be controlled to 6 mg / dL or less for the prevention of onset.
[0111] 本発明化合物若しくはその塩、又はその溶媒和物を、医薬分野で行われている一 般的な方法で、 1剤又は複数の他の薬剤（以下、併用薬剤ともいう）と組み合わせて 使用（以下、併用ともいう）することができる。本発明化合物若しくはその塩、又はその 溶媒和物、及び併用薬剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、配合 剤として投与してもよレ、し、両製剤を同時に又は一定の間隔をお!/、て投与してもよレヽ 。また、本発明の医薬組成物及び併用薬剤とからなるキットであることを特徴とする医 薬として用いてもよい。併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ず ればよぐ投与対象、疾患、症状、剤形、投与ルート、投与時間、組み合わせ等により 適宜選択することができる。併用薬剤の投与形態は、特に限定されず、本発明化合 物若しくはその塩、又はその溶媒和物と併用薬剤とが組み合わされていればよい。  [0111] The compound of the present invention or a salt thereof, or a solvate thereof is combined with one or a plurality of other drugs (hereinafter also referred to as concomitant drugs) by a general method performed in the pharmaceutical field. It can be used (hereinafter also referred to as combined use). There is no limitation on the timing of administration of the compound of the present invention or a salt thereof, or a solvate thereof, and a concomitant drug. You can administer at intervals! Further, it may be used as a medicine characterized by being a kit comprising the pharmaceutical composition of the present invention and a concomitant drug. The dose of the concomitant drug can be appropriately selected according to the administration subject, disease, symptom, dosage form, administration route, administration time, combination, etc. according to the clinically used dose. The administration form of the concomitant drug is not particularly limited as long as the compound of the present invention or a salt thereof, or a solvate thereof and the concomitant drug are combined.
[0112] 併用薬剤としては、例えば、  [0112] As a concomitant drug, for example,
(1)高尿酸血症の治療剤及び/又は予防剤  (1) Hyperuricemia treatment and / or prevention agent
(2)痛風関節炎の治療剤及び/又は予防剤  (2) Gout arthritis treatment and / or prevention agent
(3)痛風腎の治療剤及び/又は予防剤  (3) Treatment and / or prevention agent for gout kidney
(4)尿路結石の治療剤及び/又は予防剤  (4) Therapeutic and / or preventive agent for urinary calculi
(5)高血圧又は高血圧合併症の治療剤及び/又は予防剤  (5) Therapeutic and / or preventive agent for hypertension or hypertensive complications
(6)高脂血症又は高脂血症合併症の治療剤及び/又は予防剤  (6) Therapeutic and / or prophylactic agent for hyperlipidemia or hyperlipidemia complications
(7)糖尿病又は糖尿病合併症の治療剤及び/又は予防剤  (7) Agents for treating and / or preventing diabetes or diabetic complications
(8)肥満症又は肥満症合併症の治療剤及び/又は予防剤  (8) Agents for the treatment and / or prevention of obesity or obesity complications
(9)尿酸排泄低下型二次性高尿酸血症を引き起こす原疾患の治療剤及び/又は予 防剤  (9) Therapeutic and / or preventive agent for the primary disease causing secondary uric acid excretion type secondary hyperuricemia
(10)高尿酸血症が引き起こす腎不全、心血管障害、脳血管障害の治療剤及び/ 又は予防剤  (10) Therapeutic and / or preventive agent for renal failure, cardiovascular disorder, and cerebrovascular disorder caused by hyperuricemia
(11)核酸代謝拮抗剤 等が挙げられ、これら 1乃至 3剤と本発明化合物若しくはその塩、又はその溶媒和物 とを組み合わせて用いることができる。 (11) Nucleic acid antimetabolite These 1 to 3 agents and the compound of the present invention or a salt thereof, or a solvate thereof can be used in combination.
[0113] 「高尿酸血症の治療剤及び/又は予防剤」としては、例えば、 URAT1活性阻害剤 、キサンチンォキシダーゼ阻害剤等の尿酸生成抑制薬、尿酸排泄促進薬等が挙げ られ、具体的にはァロプリノール、プロベネシド、ブコローム、フエブキソスタツト、ベン ズブロマロン、ォキシプリノール等が挙げられる。  [0113] Examples of "therapeutic and / or prophylactic agent for hyperuricemia" include uric acid production inhibitors such as URAT1 activity inhibitors and xanthine oxidase inhibitors, uric acid excretion promoters, etc. Examples include gallopurinol, probenecid, bucolome, febuxostat, benzbromarone, and oxypurinol.
[0114] 「痛風関節炎の治療剤及び/又は予防剤」としては、例えば、インドメタシン、ナブ ロキセン、フェンブフェン、プラノプロフェン、ォキサプロジン等の NSAIDs、コルヒチ ン、副腎皮質ステロイド等が挙げられる。  [0114] Examples of "therapeutic and / or prophylactic agent for gout arthritis" include NSAIDs such as indomethacin, nabroxene, fenbufen, pranoprofen, oxaprozin, colchicine, corticosteroids and the like.
[0115] 「痛風腎の治療剤及び/又は予防剤」としては、例えば、キサンチンォキシダーゼ 阻害剤等の尿酸生成抑制薬、尿酸排泄促進薬、クェン酸製剤、重曹等の尿アルカリ 化剤等が挙げられ、具体的にはァロプリノール、プロベネシド、ブコローム、フエブキ ソスタツト、ベンズブロマロン、ォキシプリノール等が挙げられる。  [0115] Examples of "therapeutic and / or prophylactic agent for gout kidney" include uric acid production inhibitors such as xanthine oxidase inhibitors, uric acid excretion promoting agents, uric acid preparations, urine alkalizing agents such as sodium bicarbonate, and the like. Specific examples include alopurinol, probenecid, bucolome, febuxostat, benzbromarone, oxypurinol and the like.
[0116] 「尿路結石の治療剤及び/又は予防剤」としては、例えば、クェン酸製剤、重曹等 の尿アルカリ化剤等が挙げられる。  [0116] Examples of "therapeutic and / or prophylactic agent for urinary calculus" include urinary alkalizing agents such as citrate preparation and sodium bicarbonate.
[0117] 「高血圧又は高血圧合併症の治療剤及び/又は予防剤」としては、例えば、ルー プ利尿薬、アンジォテンシン変換酵素阻害薬、アンジォテンシン Π受容体拮抗薬、 C a拮抗薬、 /3遮断薬、 /3遮断薬、 α遮断薬等が挙げられ、より具体的には、例え ば、フロセミド徐放剤、カプトプリル、カプトプリル徐放剤、マレイン酸ェナラプリル、ァ ラセプリル、塩酸デラプリル、シラザプリル、リシノプリル、塩酸べナゼプリル、塩酸イミ ダプリル、塩酸テモカプリル、塩酸キナプリル、トランドラプリル、ぺリンドプリルエルプ ミン、口サルタンカリウム、カンデサルタンシレキセチル、塩酸二カルジピン、塩酸二力 ルジピン徐放剤、二ルバジピン、二フエジピン、二フエジピン徐放剤、塩酸べニジピン 、塩酸ジルチアゼム、塩酸ジルチアゼム徐放剤、二ソルジピン、ニトレンジピン、塩酸 マニジピン、塩酸バルニジピン、塩酸エホニジピン、ベシル酸アムロジピン、フエロジ ピン、シルニジピン、ァラニジピン、塩酸プロプラノロール、塩酸プロプラノロール徐放 剤、ピンドロール、ピンドロール徐放剤、塩酸インデノロール、塩酸カルテオロール、 塩酸カルテオロール徐放剤、塩酸ブニトロロール、塩酸ブニトロロール徐放剤、ァテノ ロール、塩酸ァセブトロール、酒石酸メトプロロール、酒石酸メトプロロール徐放剤、 二プラジロール、硫酸ペンブトロール、塩酸チリソロール、カルベジロール、フマル酸 ビソプロロール、塩酸べタキソロール、塩酸セリプロロール、マロン酸ボピンドローノレ、 塩酸べバントロール、塩酸ラベタロール、塩酸ァロチノロール、塩酸ァモスラロール、 塩酸プラゾシン、塩酸テラゾシン、メシル酸ドキサゾシン、塩酸ブナゾシン、塩酸ブナ ゾシン徐放剤、ゥラピジル、メシル酸フェントラミン等が挙げられる。 [0117] Examples of "therapeutic and / or prophylactic agent for hypertension or hypertensive complications" include, for example, loop diuretics, angiotensin converting enzyme inhibitors, angiotensin Π receptor antagonists, Ca antagonists, / 3 blocker, / 3 blocker, alpha blocker, etc., more specifically, for example, furosemide sustained release agent, captopril, captopril sustained release agent, enalapril maleate, alacepril, delapril hydrochloride, cilazapril , Lisinopril, benazepril hydrochloride, imidapril hydrochloride, temocapril hydrochloride, quinapril hydrochloride, trandolapril, perindopril elpmine, oral sultan potassium, candesartan cilexetil, dicardipine hydrochloride, dual-drug ludipine hydrochloride, dirubadipine hydrochloride , Difedipine, difedipine sustained release agent, benidipine hydrochloride, diltiazem hydrochloride, diltiazem hydrochloride Sustained release agent, disoldipine, nitrendipine, manidipine hydrochloride, varnidipine hydrochloride, efonidipine hydrochloride, amlodipine besylate, ferrodipine, cilnidipine, aranidipine, propranolol hydrochloride, propranolol hydrochloride sustained release agent, pindolol, pindolol sustained release agent, indenolol hydrochloride, medical chart Orol, Carteolol hydrochloride sustained release agent, Bunitrolol hydrochloride, Bunitrolol hydrochloride sustained release agent, Fateno Roll, acebutol hydrochloride, metoprolol tartrate, metoprolol tartrate sustained release agent, dipradilol, penbutol sulfate sulfate, chirisolol hydrochloride, carvedilol, bisoprolol fumarate, betaxolol hydrochloride, seriprolol hydrochloride, bopindronolate malonate, bevantolol hydrochloride, labetalol hydrochloride Examples include alotinolol hydrochloride, amosulalol hydrochloride, prazosin hydrochloride, terazosin hydrochloride, doxazosin mesylate, bunazosin hydrochloride, bunazosin hydrochloride sustained release agent, urapidil, phentolamine mesylate and the like.
[0118] 「高脂血症又は高脂血症合併症の治療剤及び/又は予防剤」としては、例えば、ス タチン系の薬剤、陰イオン交換樹脂、プロブコール、ニコチン酸製剤、フイブラート系 薬剤、エイコサイペンタエン酸製剤等が挙げられ、より具体的には、例えば、口パスタ チン、シンパスタチン、プラバスタチン、フルパスタチン、アトルバスタチン、セリバスタ チン、コレスチミド、コレスチラミン、ニセリトローノレ、ニコモーノレ、フエノフイブラート、ベ ザフイブラート、クリノフイブラート、クロフイブラート、ィコサペント酸ェチル等が挙げら れる。 [0118] Examples of "therapeutic and / or prophylactic agent for hyperlipidemia or hyperlipidemic complications" include, for example, statins, anion exchange resins, probucol, nicotinic acid preparations, fibrates, Eicocypentaenoic acid preparations and the like. More specifically, for example, oral pastatin, simpastatin, pravastatin, flupastatin, atorvastatin, seribastine, colestimide, cholestyramine, niceritronole, nicomorere, fenofibrate , Bezafibrate, clinofibrate, clofibrate, icosapentate ethyl and the like.
[0119] 「糖尿病又は糖尿病合併症の治療剤及び/又は予防剤」としては、例えば、インス リン製剤、スルホニル尿素薬、インスリン分泌促進薬、スルホンアミド薬、ビグアナイド 薬、 αダルコシターゼ阻害薬、インスリン抵抗性改善薬、アンジォテンシン変換酵素 阻害薬、アルドース還元酵素阻害薬、抗不整脈薬等が挙げられ、より具体的には、 ί列えば、、インスリン、クロノレプロノ ミド、ダリベンクラミド、グリピジド、トノレフ、、タミド、グリク ロビラミド、ァセトへキサミド、グリメピリド、トラザミド、ダリクラジド、ナテグリニド、グリブ ゾール、塩酸メトホルミン、塩酸ブホルミン、ボグリボース、ァカルボース、塩酸ピオダリ タゾン、メキシレチン等が挙げられる。  [0119] Examples of "therapeutic and / or prophylactic agent for diabetes or diabetic complications" include, for example, insulin preparations, sulfonylurea drugs, insulin secretagogues, sulfonamide drugs, biguanide drugs, α-darcosidase inhibitors, insulin resistance Ameliorating agents, angiotensin converting enzyme inhibitors, aldose reductase inhibitors, antiarrhythmic agents, etc., and more specifically, insulin, chronolepronamide, darivenclamide, glipizide, tonolev, tamid , Glycloviramide, acetohexamide, glimepiride, tolazamide, daliclazide, nateglinide, glybzole, metformin hydrochloride, buformin hydrochloride, voglibose, carbolose, piodaritazone hydrochloride, mexiletine.
[0120] 「肥満症又は肥満症合併症の治療剤及び/又は予防剤」としては、例えば、マジン ドール、ァカルボース、ボグリボース、オルリスタツト等が挙げられる。  [0120] Examples of "therapeutic and / or preventive agent for obesity or obesity complications" include mazindol, carbose, voglibose, orlistat and the like.
[0121] 「尿酸排泄低下型二次性高尿酸血症を引き起こす原疾患の治療剤及び/又は予 防剤」としては、例えば、慢性腎疾患、多発性嚢胞腎、妊娠中毒症、鉛腎症、高乳酸 血症、ダウン症候群、サルコイドーシス、糖原病 I型（高乳酸血症を介する）、脱水等 の治療剤又は予防剤等が挙げられる。  [0121] Examples of "therapeutic agent and / or prophylactic agent for the primary disease causing secondary uric acid excretion type secondary hyperuricemia" include chronic kidney disease, polycystic kidney disease, pregnancy toxemia, lead nephropathy And therapeutic or preventive agents such as hyperlactic acidemia, Down's syndrome, sarcoidosis, glycogenosis type I (via hyperlactic acidemia), dehydration and the like.
[0122] 「高尿酸血症が引き起こす腎不全、心血管障害、脳血管障害の治療剤及び/又は 予防剤」としては、例えば、ループ利尿剤（例えば、フロセミド）、タエン酸製剤、重炭 酸ナトリウム、陽イオン交換樹脂、水酸化アルミニウム、アルファカルシドール、 /3遮 断剤（例えば、塩酸プロプラノロール）、 ACE阻害剤（例えば、カプトプリル）、強心剤 (例えば、ジゴキシン）、狭心症治療剤（例えば、硝酸イソソルビド）、 Ca拮抗剤（例え ば、塩酸ジルチアゼム）、尿酸生成抑制薬 (例えば、ァロプリノール）、アミノ酸製剤、 高アンモニア血症改善剤、抗不整脈治療剤（例えば、メキシレチン）、貧血治療剤（ 例えば、メピチォスタン、エリスロポエチン）、その他、「高血圧又は高血圧合併症の 治療剤及び/又は予防剤」、「高脂血症又は高脂血症合併症の治療剤及び/又は 予防剤」、「糖尿病又は糖尿病合併症の治療剤及び/又は予防剤」、「肥満症又は 肥満症合併症の治療剤及び/又は予防剤」等が挙げられる。 [0122] "A therapeutic agent for renal failure, cardiovascular disorder, cerebrovascular disorder caused by hyperuricemia and / or Examples of the preventive agent include loop diuretics (eg furosemide), taenoic acid preparations, sodium bicarbonate, cation exchange resin, aluminum hydroxide, alphacalcidol, / 3 blocking agents (eg propranolol hydrochloride) ACE inhibitors (eg captopril), cardiotonic agents (eg digoxin), angina treatment agents (eg isosorbide nitrate), Ca antagonists (eg diltiazem hydrochloride), uric acid production inhibitors (eg allopurinol), Amino acid preparations, hyperammonemia-improving agents, antiarrhythmic agents (eg, mexiletine), anemia agents (eg, mepitiostan, erythropoietin), other "therapeutic and / or preventive agents for hypertension or hypertensive complications", " Treatment and / or prevention agent for hyperlipidemia or hyperlipidemia complications ”,“ therapeutic agent for diabetes or diabetic complications ” Beauty / or prophylactic agent "," therapeutic agent and / or preventive agent for obesity or obesity complications ", and the like.
[0123] 「核酸代謝拮抗剤」としては、例えば、ァザチォプリン、ミゾリビン、マイコフエノリック 酸等が挙げられる。 [0123] Examples of "nucleic acid metabolism antagonists" include azathioprine, mizoribine, mycophenolic acid and the like.
[0124] また、本発明化合物、本発明の医薬組成物、 URAT1活性阻害剤、血中尿酸値低 下剤、或いは尿酸が関与する病態の治療剤又は予防剤は、血中尿酸 が上昇する 薬剤と併用して血中尿酸値の上昇を抑制することもできる。  [0124] Further, the compound of the present invention, the pharmaceutical composition of the present invention, the URAT1 activity inhibitor, the blood uric acid level lowering agent, or the therapeutic or prophylactic agent for a disease state involving uric acid is a drug that increases blood uric acid. It can also be used in combination to suppress an increase in blood uric acid level.
[0125] 「血中尿酸値が上昇する薬剤」としては、例えば、核酸代謝拮抗剤、降圧利尿剤、 抗結核薬、消炎鎮痛剤、高脂血症薬、喘息治療薬、免疫抑制薬、サリチル酸、ビラ ジナミド、エタンプトール、ニコチン酸、エタノール、サイクロスポリン等が挙げられる。  [0125] Examples of "drugs that increase blood uric acid levels" include, for example, nucleic acid metabolism antagonists, antihypertensive diuretics, antituberculosis drugs, anti-inflammatory drugs, hyperlipidemia drugs, asthma drugs, immunosuppressants, salicylic acid , Virazinamide, etampitol, nicotinic acid, ethanol, cyclosporine and the like.
[0126] 次に、本発明化合物の製造方法を具体的に説明する。し力もながら本発明はこれ らの製造方法に限定されるものではな!/、ことは勿論である。本発明化合物を製造す るに際し、反応の順序は適宜変更し得る。合理的と思われる工程乃至置換部位から 反応を行えばよい。一般式 [1 ' ' ]で表される化合物は、下記に示す一般式 [1 ' ]で 表される化合物の製造方法に準じて製造することができる。  [0126] Next, the production method of the compound of the present invention will be specifically described. However, of course, the present invention is not limited to these production methods! In producing the compound of the present invention, the order of the reaction can be appropriately changed. The reaction may be performed from a process or substitution site that seems to be rational. The compound represented by the general formula [1 ′ ′] can be produced according to the method for producing the compound represented by the general formula [1 ′] shown below.
[0127] また、各工程間に適宜置換基変換 (置換基の変換又は更なる修飾）工程が揷入さ れていてもよい。反応性官能基がある場合は、適宜保護、脱保護を行えばよい。また 、反応の進行を促進するために、例示した試薬以外の試薬を適宜用いることができる 。また、製造方法未記載の原料化合物は市販されているか又は既知の合成反応を 組み合わせて容易に調製可能な化合物である。 [0128] 各工程で得られる化合物は、結晶化、再結晶化、カラムクロマトグラフィー、分取 H PLC等の慣用される常法で単離及び精製することができる力 場合によっては、単 離精製せず次の工程に進むことができる。 [0127] Further, a substituent conversion (substituent conversion or further modification) step may be appropriately inserted between the steps. When there is a reactive functional group, protection and deprotection may be appropriately performed. In addition, in order to promote the progress of the reaction, a reagent other than the exemplified reagents can be appropriately used. In addition, raw material compounds whose production methods are not described are commercially available or can be easily prepared by combining known synthetic reactions. [0128] The compound obtained in each step is capable of being isolated and purified by a conventional method such as crystallization, recrystallization, column chromatography, preparative HPLC, etc. Without being able to proceed to the next step.
以下の製造方法において、「室温」とは;!〜 40°Cを意味する。  In the following production method, “room temperature” means;
[0129] 製造方法 1  [0129] Manufacturing Method 1
一般式 [ 1 ' ]で表される化合物にぉレ、て、 Yが CO であり、 mが 0である化合物 は、以下の工程で製造することができる。  A compound represented by the general formula [1 ′], wherein Y is CO 2 and m is 0, can be produced by the following steps.
[0130] [化 8] [0130] [Chemical 8]
Figure imgf000054_0001
Figure imgf000054_0002
Figure imgf000054_0001
Figure imgf000054_0002
第 3工程 3rd process
Figure imgf000054_0003
[0131] (式中、 2つの Rは、それぞれ同一又は異なって C アルキル基であり、 OMsは
Figure imgf000054_0003
[In the formula, two Rs are the same or different and each is a C alkyl group, and OMs are
1 -6  1 -6
OS ( = 0) -CHであり、他の各記号は前記と同義である。但し、一般式 [1 ' ]で表  OS (= 0) -CH, and the other symbols are as defined above. However, the general formula [1 ']
2 3  twenty three
される化合物における Xがー N (COR12)—のときは、上図中の Xは窒素原子を表し、 化合物 3又は 4を自体公知の方法で C アルキル カルボニル化することにより一 When X is —N (COR 12 ) — in the above compound, X in the above figure represents a nitrogen atom, and is obtained by C alkyl carbonylation of compound 3 or 4 by a method known per se.
1 - 6  1-6
般式 [1 ' ]で表される化合物を製造することができる。 )  A compound represented by the general formula [1 ′] can be produced. )
[0132] 第 1工程 [0132] Step 1
化合物 1を溶媒中、塩基存在下で、酸ハロゲン化物 Aとアミド化反応させることによ り、ィ匕合物 2を得ること力 Sできる。  By reacting Compound 1 with an acid halide A in the presence of a base in a solvent in the presence of a base, the compound 2 can be obtained.
[0133] 反応に用いる溶媒としては、例えば、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキ サン、 1 , 2—ジメトキシェタン、ジグリム等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、へ キサン、キシレン等の炭化水素系溶媒;塩化メチレン、クロ口ホルム、四塩化炭素、 1 , 2—ジクロロェタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；酢酸ェチル、酢酸メチル、酢酸 ブチル等のエステル系溶媒；アセトン、 N, N ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホ キシド、水等の極性溶媒等が挙げられ、これらは単独又は 2種以上を混合して使用 すること力 Sできる。本反応における好ましい溶媒は、塩化メチレン、クロ口ホルム、トル ェン、酢酸ェチル、水又はテトラヒドロフランである。  [0133] Examples of the solvent used in the reaction include ether solvents such as jetyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, and diglyme; hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, hexane, and xylene. Halogenated hydrocarbon solvents such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane; ester solvents such as ethyl acetate, methyl acetate, butyl acetate; acetone, N, N dimethylformamide, dimethylsulfo Examples include polar solvents such as xoxide and water, and these can be used alone or in admixture of two or more. A preferred solvent in this reaction is methylene chloride, black mouth form, toluene, ethyl acetate, water or tetrahydrofuran.
[0134] 反応に用いる塩基としては、例えば、トリェチルァミン、ピリジン、 4—ジメチルァミノ ピリジン、 N メチルモルホリン等の有機塩基；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水 酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属；水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化 アルカリ金属；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等 の炭酸アルカリ金属等が挙げられ、好ましくはトリエチルァミン、ピリジン、水酸化ナト リウム又は炭酸水素ナトリウムである。  [0134] Examples of the base used in the reaction include organic bases such as triethylamine, pyridine, 4-dimethylaminopyridine and N-methylmorpholine; alkali hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide and potassium hydroxide; sodium hydride; And alkali metal hydrides such as potassium hydride; alkali metal carbonates such as sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate and the like, preferably triethylamine, pyridine, sodium hydroxide or sodium hydrogen carbonate It is.
[0135] 反応温度は、約 0°C乃至 80°Cで、好ましくは約 0°C乃至室温である。  [0135] The reaction temperature is about 0 ° C to 80 ° C, preferably about 0 ° C to room temperature.
反応時間は、約 10分乃至 7日間で、好ましくは約 30分乃至 5日間である。  The reaction time is about 10 minutes to 7 days, preferably about 30 minutes to 5 days.
[0136] 第 2工程  [0136] Second step
化合物 2を溶媒中、塩基存在下で、必要に応じて触媒量のヨウ化ナトリウム、ヨウ化 カリウム等を加えて化合物 Bと反応させることにより、化合物 3を得ることができる。  Compound 3 can be obtained by reacting Compound 2 with Compound B in a solvent in the presence of a base and adding a catalytic amount of sodium iodide, potassium iodide or the like as necessary.
[0137] 反応に用いる溶媒としては、例えば、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキ サン、 1 , 2—ジメトキシェタン、ジグリム等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、へ キサン、キシレン等の炭化水素系溶媒;塩化メチレン、クロ口ホルム、四塩化炭素、 1 , 2—ジクロロェタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；酢酸ェチル、酢酸メチル、酢酸 ブチル等のエステル系溶媒；アセトン、 N, N—ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホ キシド等の極性溶媒等が挙げられ、これらは単独又は 2種以上を混合して使用するこ とができる。本反応における好ましい溶媒は、アセトン又は N, N—ジメチルホルムァ ミドである。 [0137] Examples of the solvent used in the reaction include jetyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, and the like. Ether solvents such as sun, 1,2-dimethoxyethane, diglyme; hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, hexane, xylene; methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, etc. Halogenated hydrocarbon solvents; ester solvents such as ethyl acetate, methyl acetate, butyl acetate; polar solvents such as acetone, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, etc. Can be used as a mixture. A preferred solvent in this reaction is acetone or N, N-dimethylformamide.
[0138] 反応に用いる塩基としては、例えば、トリェチルァミン、ピリジン、 4—ジメチルァミノ ピリジン、 N—メチルモルホリン等の有機塩基；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水 酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリ ゥム、炭酸水素カリウム等の炭酸アルカリ金属；酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等の力ノレ ボン酸アルカリ金属；水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属；ナト リウムェトキシド、ナトリウムメトキシド、カリウム t—ブトキシド等のアルカリ金属アルコキ シド； n—ブチルリチウム、 s—ブチルリチウム等のアルキルリチウム；リチウムジイソプロ ピルアミド、ナトリウムアミド等のアミド；リチウムビストリメチルシリルアジド等のアルカリ 金属アジド等が挙げられ、好ましくは炭酸カリウムである。  [0138] Examples of the base used in the reaction include organic bases such as triethylamine, pyridine, 4-dimethylaminopyridine and N-methylmorpholine; alkali hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide and potassium hydroxide; sodium carbonate Potassium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate and other alkali carbonates; sodium acetate, potassium acetate and other strong metal borohydrides; sodium hydride, potassium hydride and other alkali metal hydrides; sodium ethoxide, Alkali metal alkoxides such as sodium methoxide and potassium t-butoxide; Alkyllithium such as n-butyllithium and s-butyllithium; Amides such as lithium diisopropylamide and sodiumamide; Alkaline gold such as lithium bistrimethylsilylazide The genus azide etc. are mentioned, Preferably it is potassium carbonate.
[0139] 反応温度は、約 0°C乃至 150°Cで、好ましくは約室温乃至 100°Cである。  [0139] The reaction temperature is about 0 ° C to 150 ° C, preferably about room temperature to 100 ° C.
反応時間は、約 10分乃至 12日間で、好ましくは約 3時間乃至 10日間である。  The reaction time is about 10 minutes to 12 days, preferably about 3 hours to 10 days.
[0140] 第 3工程 [0140] Step 3
化合物 3を溶媒中、酸存在下で反応させることにより、化合物 4を得ること力 Sできる。  By reacting compound 3 in a solvent in the presence of an acid, compound 4 can be obtained.
[0141] 反応に用いる溶媒としては、例えば、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキ サン、 1 , 2—ジメトキシェタン、ジグリム等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、へ キサン、キシレン等の炭化水素系溶媒;塩化メチレン、クロ口ホルム、四塩化炭素、 1 , 2—ジクロロェタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；酢酸ェチル、酢酸メチル、酢酸 ブチル等のエステル系溶媒；アセトン、 N, N—ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホ キシド等の極性溶媒等が挙げられ、これらは単独又は 2種以上を混合して使用するこ とができる。本反応における好ましい溶媒は、ベンゼン又はトルエンである。 [0141] Examples of the solvent used in the reaction include ether solvents such as jetyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, and diglyme; hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, hexane, and xylene. Halogenated hydrocarbon solvents such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane; ester solvents such as ethyl acetate, methyl acetate, butyl acetate; acetone, N, N-dimethylformamide, dimethyl Examples thereof include polar solvents such as sulfoxide, and these can be used alone or in admixture of two or more. A preferred solvent in this reaction is benzene or toluene.
[0142] 反応に用いる酸としては、例えば、ギ酸、酢酸、トリフルォロ酢酸、 p—トルエンスル ホン酸一水和物、 PPTS (p トルエンスルホン酸ピリジニゥム）等の有機酸；塩酸、臭 化水素酸等が挙げられ、好ましくは p トルエンスルホン酸一水和物又はトリフルォロ 酢酸である。 [0142] Examples of the acid used in the reaction include formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, p-toluenesulfuric acid. Phosphonic acid monohydrate, organic acids such as PPTS (p-toluenesulfonic acid pyridinium); hydrochloric acid, hydrofluoric acid and the like can be mentioned, and p-toluenesulfonic acid monohydrate or trifluoroacetic acid is preferred.
[0143] 反応温度は、約 0°C乃至 150°Cで、好ましくは約室温乃至 110°Cである。  [0143] The reaction temperature is about 0 ° C to 150 ° C, preferably about room temperature to 110 ° C.
反応時間は、約 10分乃至 5日間で、好ましくは約 3時間乃至 3日間である。  The reaction time is about 10 minutes to 5 days, preferably about 3 hours to 3 days.
[0144] 製造方法 2 [0144] Manufacturing method 2
一般式 [ 1 ' ]で表される化合物にぉレ、て、 Yが CO であり、 mが 0である化合物 は、以下の工程で製造することもできる。  In addition to the compound represented by the general formula [1 ′], a compound in which Y is CO 2 and m is 0 can also be produced by the following steps.
[0145] [化 9] [0145] [Chemical 9]
Figure imgf000058_0001
OR'
Figure imgf000058_0001
OR '
第 4工程 HX'丫 ' C  4th process HX '丫' C
OR' OR' OR 'OR'
Figure imgf000058_0002
'
Figure imgf000058_0002
'
第 5工程  5th process
Figure imgf000058_0003
第 7工程
Figure imgf000058_0003
Step 7
Figure imgf000058_0004
Figure imgf000058_0004
[0146] (式中、 2つの R'は、それぞれ同一又は異なって C アルキル基であり、他の各記号  [Wherein, two R's are the same or different and each represents a C alkyl group, and each other symbol]
1-6  1-6
は前記と同義である。但し、一般式 [1']で表される化合物における Xがー N(COR12 )一のときは、上図中の Xは窒素原子を表し、化合物 8又は 9を自体公知の方法で C アルキル カルボニル化することにより一般式 [ 1 ' ]で表される化合物を製造する 6 Is as defined above. However, when X in the compound represented by the general formula [1 ′] is —N (COR 12 ), X in the above figure represents a nitrogen atom, and the compound 8 or 9 is converted to C alkyl by a method known per se. A compound represented by the general formula [1 '] is produced by carbonylation. 6
ことができる。 )  be able to. )
[0147] 籃4ェ¾ 化合物 5を溶媒中、塩基存在下で化合物 Cと反応させることにより、化合物 6を得る こと力 Sでさる。 [0147] 籃 4 By reacting compound 5 with compound C in the presence of a base in a solvent, compound 6 is obtained with force S.
[0148] 反応に用いる溶媒としては、例えば、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキ サン、 1 , 2—ジメトキシェタン、ジグリム等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、へ キサン、キシレン等の炭化水素系溶媒;塩化メチレン、クロ口ホルム、四塩化炭素、 1 , 2—ジクロロェタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；酢酸ェチル、酢酸メチル、酢酸 ブチル等のエステル系溶媒；アセトン、 N, N—ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホ キシド等の極性溶媒等が挙げられ、これらは単独又は 2種以上を混合して使用するこ とができる。本反応における好ましい溶媒は、アセトン、ジメチルスルホキシド又は N, N—ジメチルホルムアミドである。  [0148] Examples of the solvent used in the reaction include ether solvents such as jetyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, and diglyme; hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, hexane, and xylene. Halogenated hydrocarbon solvents such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane; ester solvents such as ethyl acetate, methyl acetate, butyl acetate; acetone, N, N-dimethylformamide, dimethyl Examples include polar solvents such as sulfoxides, and these can be used alone or in admixture of two or more. A preferred solvent in this reaction is acetone, dimethyl sulfoxide or N, N-dimethylformamide.
[0149] 反応に用いる塩基としては、例えば、トリェチルァミン、ピリジン、 4—ジメチルァミノ ピリジン、 N—メチルモルホリン等の有機塩基；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水 酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリ ゥム、炭酸水素カリウム等の炭酸アルカリ金属；酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等の力ノレ ボン酸アルカリ金属；水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属；ナト リウムェトキシド、ナトリウムメトキシド、カリウム t—ブトキシド等のアルカリ金属アルコキ シド； n—ブチルリチウム、 s—ブチルリチウム等のアルキルリチウム；リチウムジイソプロ ピルアミド、ナトリウムアミド等のアミド；リチウムビストリメチルシリルアジド等のアルカリ 金属アジド等が挙げられ、好ましくは炭酸カリウムである。  [0149] Examples of the base used in the reaction include organic bases such as triethylamine, pyridine, 4-dimethylaminopyridine and N-methylmorpholine; alkali hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide and potassium hydroxide; sodium carbonate Potassium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate and other alkali carbonates; sodium acetate, potassium acetate and other strong metal borohydrides; sodium hydride, potassium hydride and other alkali metal hydrides; sodium ethoxide, Alkali metal alkoxides such as sodium methoxide and potassium t-butoxide; Alkyllithium such as n-butyllithium and s-butyllithium; Amides such as lithium diisopropylamide and sodiumamide; Alkaline gold such as lithium bistrimethylsilylazide The genus azide etc. are mentioned, Preferably it is potassium carbonate.
[0150] 反応温度は、約 0°C乃至 150°Cで、好ましくは約室温乃至 100°Cである。  [0150] The reaction temperature is about 0 ° C to 150 ° C, preferably about room temperature to 100 ° C.
反応時間は、約 10分乃至 4日間で、好ましくは約 3時間乃至 3日間である。  The reaction time is about 10 minutes to 4 days, preferably about 3 hours to 3 days.
[0151] 第 5工程 [0151] Step 5
化合物 6を溶媒中での還元反応により、化合物 7を得ることができる。  Compound 7 can be obtained by reducing compound 6 in a solvent.
[0152] 反応に用いる溶媒としては、例えば、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキ サン、 1 , 2—ジメトキシェタン、ジグリム等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、へ キサン、キシレン等の炭化水素系溶媒;メタノール、エタノール、イソプロピルアルコー ノレ、 tert—ブタノール等のアルコール系溶媒；酢酸ェチル、酢酸メチル、酢酸ブチノレ 等のエステル系溶媒；アセトン、 N, N—ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド 等の極性溶媒等が挙げられ、これらは単独又は 2種以上を混合して使用することが できる。本反応における好ましい溶媒は、テトラヒドロフラン、酢酸ェチル又はエタノー ルである。 [0152] Examples of the solvent used in the reaction include ether solvents such as jetyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, and diglyme; hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, hexane, and xylene. ; Alcohol solvents such as methanol, ethanol, isopropyl alcohol, tert-butanol; ester solvents such as ethyl acetate, methyl acetate, butynole; acetone, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide Polar solvents such as these can be used, and these can be used alone or in admixture of two or more. A preferred solvent in this reaction is tetrahydrofuran, ethyl acetate or ethanol.
[0153] 還元反応としては、例えば、貴金属触媒 (例えば、ノ ラジウム炭素、パラジウム硫酸 ノ リウム、ノ ラジウムブラック、白金炭素、酸化白金、ロジウム炭素、ラネーニッケル等 )による水素化反応や、二塩化すず、鉄、ハイドロサルファイトナトリウム等による還元 反応等が挙げられ、好ましくは、貴金属触媒 (パラジウム炭素）による水素化反応であ  [0153] Examples of the reduction reaction include a hydrogenation reaction with a noble metal catalyst (for example, noradium carbon, palladium nolium sulfate, noradium black, platinum carbon, platinum oxide, rhodium carbon, Raney nickel, etc.), tin dichloride, Reduction reaction with iron, sodium hydrosulfite and the like, preferably hydrogenation reaction with noble metal catalyst (palladium carbon).
[0154] 反応温度は、約 0°C乃至 150°Cで、好ましくは約室温乃至 100°Cである。 [0154] The reaction temperature is about 0 ° C to 150 ° C, preferably about room temperature to 100 ° C.
反応時間は、約 10分乃至 48時間で、好ましくは約 30分乃至 24時間である。  The reaction time is about 10 minutes to 48 hours, preferably about 30 minutes to 24 hours.
[0155] 第 6工程 [0155] Step 6
カルボン酸化合物 D又はその反応性誘導体（例えば、酸ハロゲン化物、混合酸無 水物、酸アジド、活性アミド、活性エステル等）を化合物 7とアミド化反応させることによ り、ィ匕合物 8を得ること力 Sできる。  Carboxylic acid compound D or a reactive derivative thereof (for example, acid halide, mixed acid anhydrous, acid azide, active amide, active ester, etc.) is reacted with compound 7 to give compound 8 You can get the power S.
[0156] 反応性誘導体が酸ハロゲン化物の場合、例えば、カルボン酸化合物 Dを無溶媒又 は溶媒中で、ハロゲン化ォキサリル（例えば、ォキサリルクロリド等）又はハロゲン化チ ォニル (例えば、塩化チォニル等）等と反応させることにより酸ハロゲン化物とした後、 溶媒中、塩基非存在下又は塩基存在下で、化合物 7とアミド化反応させることにより、 化合物 8を得ること力 Sできる。酸ハロゲン化物としては、酸塩化物が好ましい。  [0156] When the reactive derivative is an acid halide, for example, the carboxylic acid compound D is used in the absence of a solvent or in a solvent, in the form of a halogenated oxalyl (eg, oxalyl chloride) or a halogenated thionyl (eg, thionyl chloride). Etc.) can be obtained by reacting with compound 7 in a solvent in the absence of a base or in the presence of a base, to obtain compound 8. As the acid halide, an acid chloride is preferred.
[0157] 酸ハロゲン化物を得る反応に用いる溶媒としては、例えば、ジェチルエーテル、テト ラヒドロフラン、ジォキサン、 1 , 2—ジメトキシェタン、ジグリム等のエーテル系溶媒；ベ ンゼン、トルエン、へキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒;塩化メチレン、クロロホノレ ム、四塩化炭素、 1 , 2—ジクロロェタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒;酢酸ェチル 、酢酸メチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒；ァセトニトリル等の二トリル系溶媒等 が挙げられ、これらは単独又は 2種以上を混合して使用することができる。また、塩化 チォニルを溶媒として使用することも可能である。本反応における好ましい溶媒は、 1 , 2—ジメトキシェタン、酢酸ェチル又は触媒量の N, N—ジメチルホルムアミドを含む 塩化メチレン、クロ口ホルム、トルエン、 1 , 2—ジメトキシェタン、酢酸ェチルである。 [0158] 反応温度は、約— 20°C乃至 120°Cで、好ましくは約 0°C乃至 80°Cである。 [0157] Examples of the solvent used in the reaction for obtaining the acid halide include ether solvents such as jetyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, diglyme; benzene, toluene, hexane, xylene. Hydrocarbon solvents such as methylene chloride, chlorophenol, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane and other halogenated hydrocarbon solvents; Ethyl acetate, methyl acetate, butyl acetate and other ester solvents; Acetonitrile, etc. nitrile These solvents can be used, and these can be used alone or in admixture of two or more. It is also possible to use thionyl chloride as a solvent. Preferred solvents for this reaction are 1,2-dimethoxyethane, ethyl acetate, or methylene chloride containing a catalytic amount of N, N-dimethylformamide, chloroform, toluene, 1,2-dimethoxyethane, ethyl acetate. . [0158] The reaction temperature is about -20 ° C to 120 ° C, preferably about 0 ° C to 80 ° C.
反応時間は、約 10分乃至 48時間で、好ましくは約 30分乃至 24時間である。  The reaction time is about 10 minutes to 48 hours, preferably about 30 minutes to 24 hours.
[0159] アミド化反応に用いる溶媒としては、例えば、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 1 , 2—ジメトキシェタン、ジグリム等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルェ ン、へキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒;塩化メチレン、クロ口ホルム、四塩化炭 素、 1 , 2—ジクロロェタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；酢酸ェチル、酢酸メチル 、酢酸ブチル等のエステル系溶媒；アセトン、 N, N ジメチルホルムアミド、ジメチル スルホキシド等の極性溶媒等が挙げられ、これらは単独又は 2種以上を混合して使 用すること力 Sできる。本反応における好ましい溶媒は、塩化メチレン、クロ口ホルム、ト ルェン、酢酸ェチル、 N, N ジメチルホルムアミド又はテトラヒドロフランである。  [0159] Examples of the solvent used in the amidation reaction include ether solvents such as jetyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, and diglyme; hydrocarbons such as benzene, toluene, hexane, and xylene. Solvents: Halogenated hydrocarbon solvents such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane; ester solvents such as ethyl acetate, methyl acetate, butyl acetate; acetone, N, N dimethylformamide And polar solvents such as dimethyl sulfoxide. These can be used alone or in admixture of two or more. A preferred solvent in this reaction is methylene chloride, chloroform, toluene, ethyl acetate, N, N dimethylformamide or tetrahydrofuran.
[0160] アミド化反応に用いる塩基としては、トリェチルァミン、ピリジン、 4—ジメチルアミノビ リジン、 N メチルモルホリン等の有機塩基；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸 化カリウム等の水酸化アルカリ金属；水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化ァ ルカリ金属；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の 炭酸アルカリ金属等が挙げられる。好ましくは、トリェチルァミン、ピリジン、水酸化ナト リウム、水素化ナトリウム又は炭酸水素ナトリウムである。  [0160] Examples of the base used in the amidation reaction include organic bases such as triethylamine, pyridine, 4-dimethylaminopyridine and N-methylmorpholine; alkali metal hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide and potassium hydroxide; Examples include alkali metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride; alkali metal carbonates such as sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydrogen carbonate and potassium hydrogen carbonate. Preferred is triethylamine, pyridine, sodium hydroxide, sodium hydride or sodium hydrogen carbonate.
[0161] 反応温度は、約 0°C乃至 120°Cで、好ましくは約 0°C乃至 95°Cである。  [0161] The reaction temperature is about 0 ° C to 120 ° C, preferably about 0 ° C to 95 ° C.
反応時間は、約 10分乃至 5日間で、好ましくは約 30分乃至 4日間である。  The reaction time is about 10 minutes to 5 days, preferably about 30 minutes to 4 days.
[0162] また、化合物 7とカルボン酸化合物 Dを、例えば、水溶性カルポジイミド (WSC 'HC 1 : 1ーェチルー 3— (3'ージメチルァミノプロピル）カルポジイミド塩酸塩）、ジシクロへ キシルカルポジイミド（DCC)、ジフエニルホスホリルアジド（DPPA)、カルボエルジイ ミダゾール（CDI)、 1ーヒドロキシ 1H—べンゾトリアゾール（HOBt)、 4ージメチル アミノビリジン (DMAP)等の縮合剤を用いる縮合反応により化合物 8を得ることもでき る。或いは、カルボン酸化合物 Dを混合酸無水物に導いて化合物 7と塩基の存在下 で反応させることにより、化合物 8を得ることもできる。  [0162] In addition, compound 7 and carboxylic acid compound D may be converted into, for example, water-soluble carpositimide (WSC 'HC 1: 1-ethyl-3- (3'-dimethylaminopropyl) carpositimide hydrochloride), dicyclohexyl carposimide (DCC ), Diphenylphosphoryl azide (DPPA), carbodiimidazole (CDI), 1-hydroxy 1H-benzotriazole (HOBt), 4-dimethylaminoviridine (DMAP), etc. it can. Alternatively, compound 8 can be obtained by introducing carboxylic acid compound D to a mixed acid anhydride and reacting compound 7 with a base in the presence of a base.
[0163] 第 7工程  [0163] Step 7
化合物 8を溶媒中、酸存在下で反応させることにより、化合物 9を得ること力 Sできる。  By reacting compound 8 in a solvent in the presence of an acid, compound 9 can be obtained.
[0164] 反応に用いる溶媒としては、例えば、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキ サン、 1 , 2—ジメトキシェタン、ジグリム等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、へ キサン、キシレン等の炭化水素系溶媒;塩化メチレン、クロ口ホルム、四塩化炭素、 1 , 2—ジクロロェタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；酢酸ェチル、酢酸メチル、酢酸 ブチル等のエステル系溶媒；アセトン、 N, N—ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホ キシド等の極性溶媒等が挙げられ、これらは単独又は 2種以上を混合して使用するこ とができる。本反応における好ましい溶媒は、ベンゼン又はトルエンである。 [0164] Examples of the solvent used in the reaction include jetyl ether, tetrahydrofuran, dioxane. Ether solvents such as sun, 1,2-dimethoxyethane, diglyme; hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, hexane, xylene; methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, etc. Halogenated hydrocarbon solvents; ester solvents such as ethyl acetate, methyl acetate, butyl acetate; polar solvents such as acetone, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, etc. Can be used as a mixture. A preferred solvent in this reaction is benzene or toluene.
[0165] 反応に用いる酸としては、例えば、ギ酸、酢酸、トリフルォロ酢酸、 p—トルエンスル ホン酸一水和物、 PPTS (p—トルエンスルホン酸ピリジニゥム）等の有機酸；塩酸、臭 化水素酸等が挙げられ、好ましくは p—トルエンスルホン酸一水和物又はトリフルォロ 酢酸である。 [0165] Examples of the acid used in the reaction include organic acids such as formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, p-toluenesulfonic acid monohydrate, PPTS (pyridinium p-toluenesulfonate); hydrochloric acid, hydrofluoric acid Preferably, p-toluenesulfonic acid monohydrate or trifluoroacetic acid is used.
[0166] 反応温度は、約 0°C乃至 150°Cで、好ましくは約室温乃至 110°Cである。  [0166] The reaction temperature is about 0 ° C to 150 ° C, preferably about room temperature to 110 ° C.
反応時間は、約 10分乃至 5日間で、好ましくは約 3時間乃至 3日間である。  The reaction time is about 10 minutes to 5 days, preferably about 3 hours to 3 days.
[0167] 製造方法 3 [0167] Manufacturing method 3
一般式 [1 ' ]で表される化合物において、 Yがー CO—であり、 mが 1である化合物 は、以下の工程で製造することができる。  In the compound represented by the general formula [1 ′], a compound in which Y is —CO— and m is 1 can be produced by the following steps.
[0168] [化 10] [0168] [Chemical 10]
Figure imgf000063_0001
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Figure imgf000063_0002
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Figure imgf000063_0003
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[0169] (式中、各記号は前記と同義である。但し、一般式 [1 ' ]で表される化合物における X が— N (COR12)—のときは、上図中の Xは窒素原子を表し、化合物 10又は 11を自 体公知の方法で C アルキル カルボニル化することにより一般式 [1 ' ]で表される [0169] (In the formula, each symbol is as defined above. However, when X in the compound represented by the general formula [1 ′] is —N (COR 12 ) —, X in the above figure represents nitrogen. Represents an atom and is represented by the general formula [1 '] by subjecting compound 10 or 11 to C alkyl carbonylation by a method known per se.
1 -6  1 -6
化合物を製造することができる。 )  Compounds can be produced. )
[0170] 第 8工程 [0170] Step 8
化合物 2を溶媒中、塩基存在下で、必要に応じて触媒量のヨウ化ナトリウム、ヨウ化 カリウム等を加えて化合物 Eと反応させることにより、化合物 10を得ることができる。  Compound 10 can be obtained by reacting Compound 2 with Compound E in a solvent in the presence of a base and adding a catalytic amount of sodium iodide, potassium iodide or the like as necessary.
[0171] 反応に用いる溶媒としては、例えば、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキ サン、 1 , 2—ジメトキシェタン、ジグリム等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、へ キサン、キシレン等の炭化水素系溶媒;塩化メチレン、クロ口ホルム、四塩化炭素、 1 , 2—ジクロロェタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；酢酸ェチル、酢酸メチル、酢酸 ブチル等のエステル系溶媒；アセトン、 N, N ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホ キシド等の極性溶媒等が挙げられ、これらは単独又は 2種以上を混合して使用するこ とができる。本反応における好ましい溶媒は、アセトン又は N, N ジメチルホルムァ ミドである。 [0172] 反応に用いる塩基としては、例えば、トリェチルァミン、ピリジン、 4—ジメチルァミノ ピリジン、 N—メチルモルホリン等の有機塩基；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水 酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリ ゥム、炭酸水素カリウム等の炭酸アルカリ金属；酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等の力ノレ ボン酸アルカリ金属；水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属；ナト リウムェトキシド、ナトリウムメトキシド、カリウム t—ブトキシド等のアルカリ金属アルコキ シド； n—ブチルリチウム、 s—ブチルリチウム等のアルキルリチウム；リチウムジイソプロ ピルアミド、ナトリウムアミド等のアミド；リチウムビストリメチルシリルアジド等のアルカリ 金属アジド等が挙げられ、好ましくは炭酸カリウムである。 [0171] Examples of the solvent used in the reaction include ether solvents such as jetyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, and diglyme; hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, hexane, and xylene. Halogenated hydrocarbon solvents such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane; ester solvents such as ethyl acetate, methyl acetate, butyl acetate; acetone, N, N dimethylformamide, dimethylsulfo Examples include polar solvents such as xoxide, and these can be used alone or in admixture of two or more. A preferred solvent in this reaction is acetone or N, N dimethylformamide. [0172] Examples of the base used in the reaction include organic bases such as triethylamine, pyridine, 4-dimethylaminopyridine and N-methylmorpholine; alkali hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide and potassium hydroxide; sodium carbonate Potassium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate and other alkali carbonates; sodium acetate, potassium acetate and other strong metal borohydrides; sodium hydride, potassium hydride and other alkali metal hydrides; sodium ethoxide, Alkali metal alkoxides such as sodium methoxide and potassium t-butoxide; Alkyllithium such as n-butyllithium and s-butyllithium; Amides such as lithium diisopropylamide and sodiumamide; Alkaline gold such as lithium bistrimethylsilylazide The genus azide etc. are mentioned, Preferably it is potassium carbonate.
[0173] 反応温度は、約 0°C乃至 150°Cで、好ましくは約室温乃至 100°Cである。  [0173] The reaction temperature is about 0 ° C to 150 ° C, preferably about room temperature to 100 ° C.
反応時間は、約 10分乃至 5日間で、好ましくは約 3時間乃至 3日間である。  The reaction time is about 10 minutes to 5 days, preferably about 3 hours to 3 days.
[0174] 第 9工程 [0174] Step 9
化合物 10を溶媒中、酸存在下で反応させることにより、化合物 11を得ることができ  Compound 11 can be obtained by reacting Compound 10 in a solvent in the presence of an acid.
[0175] 反応に用いる溶媒としては、例えば、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキ サン、 1 , 2—ジメトキシェタン、ジグリム等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、へ キサン、キシレン等の炭化水素系溶媒;塩化メチレン、クロ口ホルム、四塩化炭素、 1 , 2—ジクロロェタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；酢酸ェチル、酢酸メチル、酢酸 ブチル等のエステル系溶媒；アセトン、 N, N—ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホ キシド等の極性溶媒等が挙げられ、これらは単独又は 2種以上を混合して使用するこ とができる。本反応における好ましい溶媒は、ベンゼン又はトルエンである。 [0175] Examples of the solvent used in the reaction include ether solvents such as jetyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, and diglyme; hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, hexane, and xylene. Halogenated hydrocarbon solvents such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane; ester solvents such as ethyl acetate, methyl acetate, butyl acetate; acetone, N, N-dimethylformamide, dimethyl Examples thereof include polar solvents such as sulfoxide, and these can be used alone or in admixture of two or more. A preferred solvent in this reaction is benzene or toluene.
[0176] 反応に用いる酸としては、例えば、ギ酸、酢酸、トリフルォロ酢酸、 p—トルエンスル ホン酸一水和物、 PPTS (p—トルエンスルホン酸ピリジニゥム）等の有機酸；塩酸、臭 化水素酸等が挙げられ、好ましくは p—トルエンスルホン酸一水和物又はトリフルォロ 酢酸である。  [0176] Examples of the acid used in the reaction include organic acids such as formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, p-toluenesulfonic acid monohydrate, PPTS (pyridinium p-toluenesulfonate); hydrochloric acid, hydrofluoric acid Preferably, p-toluenesulfonic acid monohydrate or trifluoroacetic acid is used.
[0177] 反応温度は、約 0°C乃至 150°Cで、好ましくは約室温乃至 110°Cである。  [0177] The reaction temperature is about 0 ° C to 150 ° C, preferably about room temperature to 110 ° C.
反応時間は、約 10分乃至 5日間で、好ましくは約 3時間乃至 3日間である。  The reaction time is about 10 minutes to 5 days, preferably about 3 hours to 3 days.
[0178] 製造方法 4 一般式 [1 ' ]で表される化合物において、 Yがー cs である化合物は、以下のェ 程で製造すること力 Sできる。 [0178] Manufacturing method 4 In the compound represented by the general formula [1 ′], a compound in which Y is −cs can be produced by the following process.
[0179] [化 11]
Figure imgf000065_0001
[0179] [Chemical 11]
Figure imgf000065_0001
第 1 0工程 Step 10
Figure imgf000065_0002
Figure imgf000065_0002
[0180] (式中、各記号は前記と同義である。但し、一般式 [1 ' ]で表される化合物における X が— N (COR12)—のときは、上図中の Xは窒素原子を表し、化合物 13を自体公知の 方法で C アルキル カルボニル化することにより一般式 [ 1 ' ]で表される化合物を [In the formula, each symbol is as defined above. However, when X in the compound represented by the general formula [1 ′] is —N (COR 12 ) —, X in the above figure represents nitrogen. A compound represented by the general formula [1 '] is obtained by C alkyl carbonylation of compound 13 by a method known per se.
1 -6  1 -6
製造すること力 sできる。 )  You can power s manufacture. )
[0181] 第 10工程 [0181] Step 10
化合物 12を溶媒中で、ローソン（Lawesson)試薬又は五硫化二リンと反応させるこ とにより、化合物 13を得ることができる。  Compound 13 can be obtained by reacting Compound 12 with a Lawesson reagent or diphosphorus pentasulfide in a solvent.
[0182] 反応に用いる溶媒としては、例えば、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキ サン、 1 , 2—ジメトキシェタン、ジグリム等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、へ キサン、キシレン等の炭化水素系溶媒;塩化メチレン、クロ口ホルム、四塩化炭素、 1 , 2—ジクロロェタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒;メタノール、エタノール、イソプロ ピルァノレコール、 tーブタノール等のアルコール系溶媒；酢酸ェチル、酢酸メチル、酢 酸ブチル等のエステル系溶媒；アセトン、 N, N ジメチルホルムアミド、ジメチルスル ホキシド等の極性溶媒等が挙げられ、これらは単独又は 2種以上を混合して使用す ること力 Sできる。本反応における好ましい溶媒は、テトラヒドロフラン又はトルエンであ [0183] 反応温度は、約 0°C乃至 150°Cで、好ましくは約室温乃至 120°Cである。 [0182] Examples of the solvent used in the reaction include ether solvents such as jetyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, and diglyme; hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, hexane, and xylene. ; Halogenated hydrocarbon solvents such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane; Alcohol solvents such as methanol, ethanol, isopropylanol and t-butanol; Ethyl acetate, methyl acetate, butyl acetate Ester solvents such as acetone; polar solvents such as acetone, N, N dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, etc., which can be used alone or in admixture of two or more. A preferred solvent in this reaction is tetrahydrofuran or toluene. [0183] The reaction temperature is about 0 ° C to 150 ° C, preferably about room temperature to 120 ° C.
反応時間は、約 10分乃至 24時間で、好ましくは約 30分乃至 12時間である。  The reaction time is about 10 minutes to 24 hours, preferably about 30 minutes to 12 hours.
[0184] 製造方法 5 [0184] Manufacturing method 5
一般式 [ 1 ' ]で表される化合物にぉレ、て、 Yが CO であり、 mが 0である化合物 は、以下の工程で製造することもできる。  In addition to the compound represented by the general formula [1 ′], a compound in which Y is CO 2 and m is 0 can also be produced by the following steps.
[0185] [化 12] [0185] [Chemical 12]
(Ra) k - 1 (Ra) k-1
ΧΗ  ΧΗ
'OR' 'OR'
第 1 1工程 (Br, C I , I , OMs)  First step (Br, C I, I, OMs)
OR'  OR '
NH NH
( a) k- (a) k-
1 5 1 5
.OR'  .OR '
OR' 第 1 2工程 G OR '1st 2nd stage G
Figure imgf000066_0001
Figure imgf000066_0001
Figure imgf000066_0002
第 1 3工程
Figure imgf000066_0002
Step 1 3
Figure imgf000066_0003
Figure imgf000066_0003
[0186] (式中、 2つの R' 'は，それぞれ同一又は異なって C アルキル基であり、他の各記 号は前記と同義である。但し、一般式 [1 ' ]で表される化合物における Xがー N (CO R12)—のときは、上図中の Xは窒素原子を表し、化合物 16又は 17を自体公知の方 法で C アルキル カルボニル化することにより一般式 [ 1 ' ]で表される化合物を製[In the formula, two R ′ ′ are the same or different and each represents a C alkyl group, The number is as defined above. However, when X in the compound represented by the general formula [1 ′] is —N (CO R 12 ) —, X in the above figure represents a nitrogen atom, and Compound 16 or 17 is obtained by a method known per se. C alkyl A compound represented by the general formula [1 '] is produced by carbonylation.
1 -6 1 -6
造すること力 sでさる。 )  Build with power s. )
[0187] 第 11工程 [0187] Step 11
化合物 1を溶媒中、塩基存在下で、必要に応じて触媒量のヨウ化ナトリウム、ヨウ化 カリウム等を加えて化合物 Fと反応させることにより、化合物 15を得ることができる。  Compound 15 can be obtained by reacting Compound 1 with Compound F in the presence of a base in a solvent and adding a catalytic amount of sodium iodide, potassium iodide or the like as necessary.
[0188] 反応に用いる溶媒としては、例えば、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキ サン、 1 , 2—ジメトキシェタン、ジグリム等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、へ キサン、キシレン等の炭化水素系溶媒;塩化メチレン、クロ口ホルム、四塩化炭素、 1 , 2—ジクロロェタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；酢酸ェチル、酢酸メチル、酢酸 ブチル等のエステル系溶媒；アセトン、 N, N ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホ キシド等の極性溶媒等が挙げられ、これらは単独又は 2種以上を混合して使用するこ とができる。本反応における好ましい溶媒は、アセトン又は N, N ジメチルホルムァ ミドである。 [0188] Examples of the solvent used in the reaction include ether solvents such as jetyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, and diglyme; hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, hexane, and xylene. Halogenated hydrocarbon solvents such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane; ester solvents such as ethyl acetate, methyl acetate, butyl acetate; acetone, N, N dimethylformamide, dimethylsulfo Examples include polar solvents such as xoxide, and these can be used alone or in admixture of two or more. A preferred solvent in this reaction is acetone or N, N dimethylformamide.
[0189] 反応に用いる塩基としては、例えば、トリェチルァミン、ピリジン、 4 ジメチルァミノ ピリジン、 N メチルモルホリン等の有機塩基；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水 酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリ ゥム、炭酸水素カリウム等の炭酸アルカリ金属；酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等の力ノレ ボン酸アルカリ金属；水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属；ナト リウムェトキシド、ナトリウムメトキシド、カリウム t—ブトキシド等のアルカリ金属アルコキ シド； n ブチルリチウム、 s ブチルリチウム等のアルカリリチウム；リチウムジイソプロ ピルアミド、ナトリウムアミド等のアミド；リチウムビストリメチルシリルアジド等のアルカリ 金属アジド等が挙げられ、好ましくは炭酸カリウムである。  [0189] Examples of the base used in the reaction include organic bases such as triethylamine, pyridine, 4-dimethylaminopyridine, and N-methylmorpholine; alkali metal hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide, and potassium hydroxide; sodium carbonate, carbonate Alkali metal carbonates such as potassium, sodium hydrogen carbonate and potassium hydrogen carbonate; alkaline metal sulfonates such as sodium acetate and potassium acetate; alkali metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride; sodium ethoxide and sodium methoxy Alkali metal alkoxides such as lithium and potassium t-butoxide; alkali lithium such as n butyl lithium and s butyl lithium; amides such as lithium diisopropylamide and sodium amide; alkali metal alkoxides such as lithium bistrimethylsilyl azide De, and the like, preferably potassium carbonate.
[0190] 反応温度は、約— 20°C乃至 150°Cで、好ましくは約氷冷乃至 100°Cである。  [0190] The reaction temperature is about -20 ° C to 150 ° C, preferably about ice cooling to 100 ° C.
反応時間は、約 10分乃至 7日間で、好ましくは約 3時間乃至 5日間である。  The reaction time is about 10 minutes to 7 days, preferably about 3 hours to 5 days.
[0191] 第 12工程 [0191] Step 12
カルボン酸化合物 G又はその反応性誘導体（例えば、酸ハロゲン化物、混合酸無 水物、酸アジド、活性アミド、活性エステル等）を化合物 15とアミド化反応させることに より、化合物 16を得ることができる。 Carboxylic acid compound G or a reactive derivative thereof (for example, acid halide, mixed acid free Compound 16 can be obtained by subjecting compound 15 to amidation reaction of water, acid azide, active amide, active ester, etc.).
[0192] 反応性誘導体が酸ハロゲン化物の場合、例えば、カルボン酸化合物 Gを無溶媒又 は溶媒中で、ハロゲン化ォキサリル（例えば、ォキサリルクロリド等）又はハロゲン化チ ォニル (例えば、塩化チォニル等）等と反応させることにより酸ハロゲン化物とした後、 溶媒中、塩基非存在下又は塩基存在下で、化合物 15とアミド化反応させることにより 、化合物 16を得ることができる。酸ハロゲン化物としては、酸塩化物が好ましい。  [0192] When the reactive derivative is an acid halide, for example, the carboxylic acid compound G is used in the absence of a solvent or in a solvent in the presence of oxalyl halide (for example, oxalyl chloride, etc.) or halide (for example, thionyl chloride). The compound 16 can be obtained by reacting with a compound 15 in a solvent in the absence of a base or in the presence of a base, followed by an amidation reaction in a solvent. As the acid halide, an acid chloride is preferred.
[0193] 酸ハロゲン化物を得る反応に用いる溶媒としては、例えば、ジェチルエーテル、テト ラヒドロフラン、ジォキサン、 1 , 2—ジメトキシェタン、ジグリム等のエーテル系溶媒；ベ ンゼン、トルエン、へキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒;塩化メチレン、クロロホノレ ム、四塩化炭素、 1 , 2—ジクロロェタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒;酢酸ェチル 、酢酸メチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒；ァセトニトリル等の二トリル系溶媒等 が挙げられ、これらは単独又は 2種以上を混合して使用することができる。また、塩化 チォニルを溶媒として使用することも可能である。本反応における好ましい溶媒は、 1 , 2—ジメトキシェタン、酢酸ェチル又は触媒量の N, N—ジメチルホルムアミドを含む 塩化メチレン、クロ口ホルム、トルエン、 1 , 2—ジメトキシェタン、酢酸ェチルである。  [0193] Examples of the solvent used in the reaction for obtaining the acid halide include ether solvents such as jetyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, diglyme; benzene, toluene, hexane, xylene. Hydrocarbon solvents such as methylene chloride, chlorophenol, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane and other halogenated hydrocarbon solvents; Ethyl acetate, methyl acetate, butyl acetate and other ester solvents; Acetonitrile, etc. nitrile These solvents can be used, and these can be used alone or in admixture of two or more. It is also possible to use thionyl chloride as a solvent. Preferred solvents for this reaction are 1,2-dimethoxyethane, ethyl acetate, or methylene chloride containing a catalytic amount of N, N-dimethylformamide, chloroform, toluene, 1,2-dimethoxyethane, ethyl acetate. .
[0194] 反応温度は、約— 20°C乃至 120°Cで、好ましくは約 0°C乃至 80°Cである。  [0194] The reaction temperature is about -20 ° C to 120 ° C, preferably about 0 ° C to 80 ° C.
反応時間は、約 10分乃至 48時間で、好ましくは約 30分乃至 24時間である。  The reaction time is about 10 minutes to 48 hours, preferably about 30 minutes to 24 hours.
[0195] アミド化反応に用いる溶媒としては、例えば、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 1 , 2—ジメトキシェタン、ジグリム等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルェ ン、へキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒;塩化メチレン、クロ口ホルム、四塩化炭 素、 1 , 2—ジクロロェタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；酢酸ェチル、酢酸メチル 、酢酸ブチル等のエステル系溶媒；アセトン、 N, N—ジメチルホルムアミド、ジメチル スルホキシド等の極性溶媒等が挙げられ、これらは単独又は 2種以上を混合して使 用すること力 Sできる。本反応における好ましい溶媒は、塩化メチレン、クロ口ホルム、ト ルェン、酢酸ェチル、 N, N—ジメチルホルムアミド又はテトラヒドロフランである。  [0195] Examples of the solvent used in the amidation reaction include ether solvents such as jetyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, and diglyme; hydrocarbons such as benzene, toluene, hexane, and xylene. Solvents: Halogenated hydrocarbon solvents such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane; ester solvents such as ethyl acetate, methyl acetate, butyl acetate; acetone, N, N-dimethyl Examples include polar solvents such as formamide and dimethyl sulfoxide, and these can be used alone or in admixture of two or more. A preferable solvent in this reaction is methylene chloride, chloroform, toluene, ethyl acetate, N, N-dimethylformamide or tetrahydrofuran.
[0196] アミド化反応に用いる塩基としては、トリェチルァミン、ピリジン、 4—ジメチルアミノビ リジン、 N—メチルモルホリン等の有機塩基；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸 化カリウム等の水酸化アルカリ金属；水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化ァ ルカリ金属；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の 炭酸アルカリ金属等が挙げられる。好ましくは、トリェチルァミン、ピリジン、水酸化ナト リウム、水素化ナトリウム又は炭酸水素ナトリウム存在下である。 [0196] Bases used in the amidation reaction include organic bases such as triethylamine, pyridine, 4-dimethylaminopyridine, N-methylmorpholine; lithium hydroxide, sodium hydroxide, hydroxide Alkali metal hydroxides such as potassium hydride; Alkali metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride; Alkali metal carbonates such as sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydrogen carbonate and potassium hydrogen carbonate. Preferably, it is in the presence of triethylamine, pyridine, sodium hydroxide, sodium hydride or sodium hydrogen carbonate.
[0197] 反応温度は、約 0°C乃至 120°Cで、好ましくは約 0°C乃至 95°Cである。  [0197] The reaction temperature is about 0 ° C to 120 ° C, preferably about 0 ° C to 95 ° C.
反応時間は、約 10分乃至 5日間で、好ましくは約 30分乃至 4日間である。  The reaction time is about 10 minutes to 5 days, preferably about 30 minutes to 4 days.
[0198] また、化合物 15とカルボン酸化合物 Gを、例えば、水溶性カルポジイミド (WSC 'H CI : 1ーェチルー 3— (3'ージメチルァミノプロピル）カルポジイミド塩酸塩）、ジシクロ へキシルカルポジイミド（DCC)、ジフエニルホスホリルアジド（DPPA)、カルボニルジ イミダゾール（CDI)、 1ーヒドロキシ 1H—べンゾトリアゾール（HOBt)、 4 ジメチ ルァミノピリジン (DMAP)等の縮合剤を用いる縮合反応により化合物 16を得ることも できる。或いは、カルボン酸化合物 Gを混合酸無水物に導いて化合物 15と塩基の存 在下で反応させることにより、化合物 16を得ることもできる。  [0198] In addition, compound 15 and carboxylic acid compound G can be converted into, for example, water-soluble carpositimide (WSC'HCI: 1-ethyl-3- (3'-dimethylaminopropyl) carposimide hydrochloride), dicyclohexyl carpositimide (DCC). ), Diphenylphosphoryl azide (DPPA), carbonyldiimidazole (CDI), 1-hydroxy 1H-benzotriazole (HOBt), 4 dimethylaminopyridine (DMAP), and so on. it can. Alternatively, compound 16 can be obtained by introducing carboxylic acid compound G to a mixed acid anhydride and reacting compound 15 with a base in the presence of a base.
[0199] 第 13工程  [0199] Step 13
化合物 16を溶媒中、酸存在下で反応させることにより、化合物 17を得ることができ  Compound 17 can be obtained by reacting Compound 16 in a solvent in the presence of an acid.
[0200] 反応に用いる溶媒としては、例えば、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキ サン、 1 , 2—ジメトキシェタン、ジグリム等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、へ キサン、キシレン等の炭化水素系溶媒;塩化メチレン、クロ口ホルム、四塩化炭素、 1 , 2—ジクロロェタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；酢酸ェチル、酢酸メチル、酢酸 ブチル等のエステル系溶媒；アセトン、 N, N ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホ キシド等の極性溶媒等が挙げられ、これらは単独又は 2種以上を混合して使用するこ とができる。本反応における好ましい溶媒は、ベンゼン又はトルエンである。 [0200] Examples of the solvent used in the reaction include ether solvents such as jetyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, and diglyme; hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, hexane, and xylene. Halogenated hydrocarbon solvents such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane; ester solvents such as ethyl acetate, methyl acetate, butyl acetate; acetone, N, N dimethylformamide, dimethylsulfo Examples include polar solvents such as xoxide, and these can be used alone or in admixture of two or more. A preferred solvent in this reaction is benzene or toluene.
[0201] 反応に用いる酸としては、例えば、ギ酸、酢酸、トリフルォロ酢酸、 p—トルエンスル ホン酸一水和物、 PPTS (p トルエンスルホン酸ピリジニゥム）等の有機酸；塩酸、臭 化水素酸等が挙げられ、好ましくは p トルエンスルホン酸一水和物又はトリフルォロ 酢酸である。  [0201] Examples of the acid used in the reaction include organic acids such as formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, p-toluenesulfonic acid monohydrate, PPTS (pyridinium p-toluenesulfonate); hydrochloric acid, hydrofluoric acid, etc. Preferably, p is toluenesulfonic acid monohydrate or trifluoroacetic acid.
[0202] 反応温度は、約 0°C乃至 150°Cで、好ましくは約室温乃至 110°Cである。 反応時間は、約 10分乃至 5日間で、好ましくは約 3時間乃至 3日間である。 一般式 [ 1 ' ]で表される化合物にお!/、て、 Xがー S ( = O) 又は S ( = O) —であ [0202] The reaction temperature is about 0 ° C to 150 ° C, preferably about room temperature to 110 ° C. The reaction time is about 10 minutes to 5 days, preferably about 3 hours to 3 days. In the compound represented by the general formula [1 '], X is S (= O) or S (= O)-.
2 る化合物は、以下の工程で製造することができる。  2 can be produced by the following steps.
[0203] [化 13]  [0203] [Chemical 13]
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[0204] (式中、各記号は前記と同義である。 )  [0204] (In the formula, each symbol is as defined above.)
[0205] ^14ェ禾呈 [0205] ^ 14
化合物 18を溶媒中、酸化剤を用いて酸化反応させることにより、化合物 19を得るこ と力 Sできる。  By subjecting compound 18 to an oxidation reaction in a solvent using an oxidizing agent, compound 19 can be obtained.
[0206] 反応に用いる溶媒としては、例えば、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキ サン、 1 , 2—ジメトキシェタン、ジグリム等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、へ キサン、キシレン等の炭化水素系溶媒;塩化メチレン、クロ口ホルム、四塩化炭素、 1 , 2—ジクロロェタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒;メタノール、エタノール、イソプロ ピルァノレコール、 tーブタノール等のアルコール系溶媒；酢酸ェチル、酢酸メチル、酢 酸ブチル等のエステル系溶媒；アセトン、 N, N ジメチルホルムアミド、ジメチルスル ホキシド、水、酢酸等の極性溶媒等が挙げられ、これらは単独又は 2種以上を混合し て使用すること力できる。本反応における好ましい溶媒は、塩化メチレン又はクロロホ ノレムである。  [0206] Examples of the solvent used in the reaction include ether solvents such as jetyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, and diglyme; hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, hexane, and xylene. ; Halogenated hydrocarbon solvents such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane; Alcohol solvents such as methanol, ethanol, isopropylanol and t-butanol; Ethyl acetate, methyl acetate, butyl acetate Ester solvents such as acetone; polar solvents such as acetone, N, N dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, water, acetic acid, and the like. These can be used alone or in admixture of two or more. A preferred solvent in this reaction is methylene chloride or chlorophenol.
[0207] 反応に用いる酸化剤としては、例えば、 3—クロ口過安息香酸、過酸化水素、過ヨウ 素酸ナトリウム、 t—プチルヒドロペルォキシド等が挙げられ、好ましくは 3—クロ口過安 息香酸である。 [0207] Examples of the oxidizing agent used in the reaction include 3-chloroperbenzoic acid, hydrogen peroxide, and periodate. Sodium oxalate, t-butyl hydroperoxide and the like can be mentioned, and 3-chloroperbenzoic acid is preferred.
[0208] 反応温度は、約 0°C乃至 80°Cで、好ましくは約 0°C乃至室温である。  [0208] The reaction temperature is about 0 ° C to 80 ° C, preferably about 0 ° C to room temperature.
反応時間は、約 10分乃至 48時間で、好ましくは約 2時間乃至 24時間である。 実施例  The reaction time is about 10 minutes to 48 hours, preferably about 2 hours to 24 hours. Example
[0209] 次に、本発明化合物の製造を実施例によって具体的に説明する。しかしながら、本 発明はこれら実施例によって限定されるものではない。  [0209] Next, production of the compound of the present invention will be specifically described with reference to Examples. However, the present invention is not limited to these examples.
なお、実施例中の室温は;!〜 40°Cを意味する。 In addition, the room temperature in an Example means;!-40 degreeC.
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(3, 5—ジクロロー 4ーヒドロキシフエニル）一（6—メチルベンゾ [1 , 4]ォキサジンー4 ィル） メタノンの製造  (3,5-Dichloro-4-hydroxyphenyl) mono (6-methylbenzo [1,4] oxazine-4-yl) Preparation of Methanone
[0211] 工程 1 [0211] Step 1
4 ベンジルォキシー 3, 5—ジクロ口安息香酸ェチルの製造  4 Preparation of benzyloxy 3,5-dichlorodiethyl benzoate
3, 5 ジクロロー 4ーヒドロキシ安息香酸ェチル（55· 64g)を N, N ジメチルホル ムアミド（280mUに溶解し、炭酸カリウム（42. 56g)を加えた。氷冷下、反応液にベ ンジルプロミド（36mUを滴下し、 70°Cで終夜加熱攪拌した。溶媒を濃縮した後、反 応液を水 酢酸ェチル間で分液した。酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄後、無水 硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮した。得られた残渣を n へキサンより再結晶して、表題 化合物（32. 45g)を得た。さらに、濾液を濃縮して、表題化合物 (42. 19g)を得た。  Ethyl 3,5-dichloro-4-hydroxybenzoate (55 · 64 g) was dissolved in N, N dimethylformamide (280 mU, and potassium carbonate (42. 56 g) was added. Under ice cooling, benzylpromide (36 mU was added dropwise). The mixture was heated and stirred overnight at 70 ° C. After concentrating the solvent, the reaction solution was partitioned between water and ethyl acetate, and the ethyl acetate layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated. The obtained residue was recrystallized from n-hexane to obtain the title compound (32.45 g), and the filtrate was concentrated to obtain the title compound (42. 19 g).
[0212] 工程 2  [0212] Process 2
4 ベンジルォキシー 3, 5—ジクロ口安息香酸の製造  4 Preparation of benzyloxy 3,5-dichlorodibenzoate
4一べンジルォキシ—3, 5 ジクロ口安息香酸ェチル（42· 19g)をメタノーノレ（70 mL)とテトラヒドロフラン（140mL)の混合溶媒に溶解した。氷冷下、反応液に 2N水 酸化リチウム水溶液（130mUを滴下し、室温で終夜攪拌した。少量の不溶物を濾 過して除き、濾液を濃縮した後、水を加え、氷冷下で 1N塩酸を滴下して酸性にした 。析出した固体を濾取して、表題化合物（34. 83g)を得た。  4 1-Benzyloxy-3,5 Dichlorodiethyl benzoate (42 · 19 g) was dissolved in a mixed solvent of methanol (70 mL) and tetrahydrofuran (140 mL). Under ice-cooling, 2N aqueous lithium oxide solution (130 mU was added dropwise to the reaction mixture and stirred overnight at room temperature. A small amount of insoluble matter was removed by filtration, the filtrate was concentrated, water was added, and 1N was added under ice-cooling. Hydrochloric acid was added dropwise to acidify, and the precipitated solid was collected by filtration to give the title compound (34.83 g).
[0213] 工程 3  [0213] Step 3
4 ベンジルォキシー 3, 5—ジクロ口べンゾイルク口リドの製造 4 ベンジルォキシ一 3, 5 ジクロロ安息香酸（34· 83g)にクロロホノレム（175mL )を加え、氷冷下でォキサリルクロリド（15. 3mUと N, N ジメチルホルムアミド（2滴 )を加えた。室温で 4時間攪拌した後、不溶物を濾過して除き、濾液を濃縮し、トルェ ンで共沸して、表題化合物（37. 371g)を淡黄色固体として得た。 4 Benzyloxy 3, 5—Manufacture of dichroic benzoyl chloride 4 Chlorophorome (175 mL) was added to benzyloxy-1,3,5 dichlorobenzoic acid (34 · 83 g), and oxalyl chloride (15.3 mU and N, N dimethylformamide (2 drops) was added under ice cooling. After stirring for 4 hours, the insoluble material was removed by filtration, and the filtrate was concentrated and azeotroped with toluene to obtain the title compound (37.371 g) as a pale yellow solid.
[0214] 工程 4 [0214] Process 4
4一べンジルォキシ 3, 5 ジクロロー N— (2 ヒドロキシー5 メチルフエニル） ベンズアミドの製造  4 Preparation of monobenzyloxy 3, 5 dichloro-N— (2 hydroxy-5 methylphenyl) benzamide
2 アミノー 4 メチルフエノール（ 195mg)に、酢酸ェチル（5mL)とテトラヒドロフラ ン（5mUと水（2. 5mUを加え溶解した後、室温で炭酸水素ナトリウム（173mg)と 工程 3で得られた 4一べンジルォキシ 3, 5 ジクロ口べンゾイルクロリド（500mg)を 加えた。室温で 2日間攪拌した後、反応液を酢酸ェチルとテトラヒドロフランで抽出し た。得られた有機層を水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した 。溶媒を留去した後、得られた残渣を酢酸ェチル（8. 5mUより再結晶し、表題化合 物（351. 2mg)を白色固体として得た。更にその濾液をシリカゲルクロマトグラフィー (n へキサン 酢酸ェチル = 4 : 1 )で精製して、表題化合物（185. 2mg)を白色固 体として得た。  2 Amino-4 methylphenol (195 mg) was dissolved in ethyl acetate (5 mL) and tetrahydrofuran (5 mU and water (2.5 mU) and dissolved in sodium bicarbonate (173 mg) at room temperature. Benzyl chloride (500 mg) was added, and after stirring at room temperature for 2 days, the reaction mixture was extracted with ethyl acetate and tetrahydrofuran, and the resulting organic layer was washed successively with water and saturated brine. After washing and drying over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off, and the resulting residue was recrystallized from ethyl acetate (8.5 mU) to give the title compound (351.2 mg) as a white solid. The filtrate was purified by silica gel chromatography (n-hexane acetate = 4: 1) to obtain the title compound (185.2 mg) as a white solid.
[0215] 工程 5 [0215] Step 5
4一べンジルォキシ 3, 5 ジクロロー N— [2— (2, 2 ジエトキシエトキシ） 5 メ チルフエニル]一べンズアミドの製造  4 Preparation of monobenzyloxy 3,5 dichloro-N— [2— (2, 2 diethoxyethoxy) 5 methylphenyl] monobenzamide
4一べンジルォキシ 3, 5 ジクロロー N— (2 ヒドロキシー5 メチルフエニル） —ベンズアミド（530mg)を N, N ジメチルホルムアミド（10mUに溶解し、炭酸カリ ゥム（221mg)と 2 ブロモー 1 , 1ージエトキシェタン（0· 40mL)をカロえた。 80°Cで 終夜加熱攪拌した後、反応液を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。得られた酢酸ェ チル層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮した。得ら れた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（n へキサン 酢酸ェチル = 9： 1)で精製し て、表題化合物（179. 4mg)を白色固体として得た。  4-Benzyloxy 3,5 dichloro-N— (2 hydroxy-5 methylphenyl) —benzamide (530 mg) dissolved in N, N dimethylformamide (10 mU, potassium carbonate (221 mg) and 2 bromo-1,1,1-diethoxy After heating and stirring at 80 ° C overnight, the reaction solution was poured into water and extracted with ethyl acetate, and the resulting ethyl acetate layer was washed successively with water and saturated brine. The residue was purified by silica gel chromatography (n-hexane acetate: 9: 1) to give the title compound (179.4 mg) as a white solid.
[0216] 工程 6 [0216] Step 6
3, 5 ジクロロー N— [2— (2, 2 ジエトキシエトキシ） 5 メチルフエニル ]ー4 ヒドロキシベンズアミドの製造 3, 5 Dichloro-N— [2— (2, 2 Diethoxyethoxy) 5 Methylphenyl] -4 Production of hydroxybenzamide
4一べンジルォキシ 3, 5 ジクロロー N— [2— (2, 2 ジエトキシエトキシ） 5— メチルフエニル]一べンズアミド（177mg)をテトラヒドロフラン（12mUに溶解した。こ の溶液に 7. 5 (w/w) %パラジウム 炭素（18mg)を加え、水素雰囲気下とした後、 室温にて 0. 5時間攪拌した。反応混合物をセライト濾過した後、残渣をテトラヒドロフ ランで洗浄し、濾液と洗液を合わせて減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロ マトグラフィー（n へキサン 酢酸ェチル = 7 : 2)で精製して、表題化合物（141. 7 mg)を白色固体として得た。  4 monobenzyloxy 3,5 dichloro-N— [2- (2,2 diethoxyethoxy) 5-methylphenyl] monobenzamide (177 mg) was dissolved in tetrahydrofuran (12 mU). 7.5 (w / w )% Palladium on carbon (18 mg) was added, and the mixture was placed in a hydrogen atmosphere and stirred at room temperature for 0.5 hr.The reaction mixture was filtered through celite, the residue was washed with tetrahydrofuran, and the filtrate and washings were combined. The obtained residue was purified by silica gel chromatography (n-hexane acetate: 7: 2) to give the title compound (141. 7 mg) as a white solid.
[0217] 工程 7 [0217] Step 7
(3, 5—ジクロロー 4ーヒドロキシフエニル）一（6—メチルベンゾ [1 , 4]ォキサジンー4 ィル） メタノンの製造  (3,5-Dichloro-4-hydroxyphenyl) mono (6-methylbenzo [1,4] oxazine-4-yl) Preparation of Methanone
3, 5 ジクロロー N— [2— (2, 2 ジエトキシエトキシ） 5 メチルフエニル ]ー4 —ヒドロキシベンズアミド（140mg)にトノレェン（12mUと P トルエンスルホン酸一水 和物（13mg)を加えた。 100°Cで終夜加熱攪拌した後、反応液をシリカゲルクロマト グラフィー（n へキサン 酢酸ェチル = 4 : 1)で精製して、表題化合物（64. 9mg) を淡クリーム色結晶として得た。 3,5 Dichloro-N— [2— (2,2 Diethoxyethoxy) 5 methylphenyl] -4 —Hydroxybenzamide (140 mg) was added tonoylene (12 mU and P-toluenesulfonic acid monohydrate (13 mg). After stirring with C overnight, the reaction mixture was purified by silica gel chromatography (n hexane acetate = 4: 1) to give the title compound (64.9 mg) as pale cream crystals.
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(3, 5—ジクロロー 4ーヒドロキシフエニル）一（7 メチルベンゾ [1 , 4]ォキサジンー4 ィル） メタノンの製造  (3,5-Dichloro-4-hydroxyphenyl) mono (7 methylbenzo [1,4] oxazine-4-yl) Preparation of Methanone
[0219] 工程 1 [0219] Step 1
4一べンジルォキシ 3, 5 ジクロロー N— (2 ヒドロキシー4 メチルフエニル） ベンズアミドの製造  4 Monobenzyloxy 3, 5 Dichloro-N— (2 Hydroxy-4 methylphenyl) Preparation of benzamide
2—アミノー 5—メチルフエノール（ 195mg)に、酢酸ェチル（5mL)とテトラヒドロフラ ン（5mUと水（2. 5mUを加え溶解した後、室温で炭酸水素ナトリウム（173mg)と 実施例 1の工程 3で得られた 4 ベンジルォキシ 3, 5—ジクロロべンゾイルクロリド（ 500mg)を加えた。室温で 3日間攪拌した後、反応液を酢酸ェチルとテトラヒドロフラ ンで抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム で乾燥した。溶媒を留去した後、得られた残渣を酢酸ェチル（8mL)より再結晶し、表 題化合物（444. 3mg)を白色固体として得た。更にその濾液をシリカゲルクロマトグ ラフィー（n へキサン 酢酸ェチル = 3 : 1)で精製して、表題化合物（66. 5mg)を 白色固体として得た。 In 2-amino-5-methylphenol (195 mg), ethyl acetate (5 mL) and tetrahydrofuran (5 mU and water (2.5 mU) were added and dissolved, and then sodium bicarbonate (173 mg) was added at room temperature with Step 3 of Example 1. The obtained 4 benzyloxy 3,5-dichlorobenzoyl chloride (500 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 days, and the reaction mixture was extracted with ethyl acetate and tetrahydrofuran. After washing with brine and drying over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off, and the resulting residue was recrystallized from ethyl acetate (8 mL). The title compound (444.3 mg) was obtained as a white solid. The filtrate was further purified by silica gel chromatography (n-hexane acetate = 3: 1) to obtain the title compound (66.5 mg) as a white solid.
[0220] 工程 2 [0220] Process 2
4一べンジルォキシ 3, 5 ジクロロー N— [2— (2, 2 ジエトキシエトキシ）ー4ーメ チルフエニル]一べンズアミドの製造  4 Preparation of 1-Benzyloxy 3, 5 Dichloro-N— [2— (2, 2 Diethoxyethoxy) -4-methylphenyl] monobenzamide
4一べンジルォキシ 3, 5 ジクロロー N— (2 ヒドロキシー4 メチルフエニル） —ベンズアミド（507mg)を N, N ジメチルホルムアミド（10mUに溶解し、炭酸カリ ゥム（209mg)と 2 ブロモー 1 , 1ージエトキシェタン（0· 38mL)をカロえた。 80°Cで 終夜加熱攪拌し、更に室温で 1日間攪拌した後、反応液を水に注ぎ、酢酸ェチルで 抽出した。得られた酢酸ェチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（n へキサン 酢酸ェチル = 9 : 1)で精製して、表題化合物（181. 9mg)を淡黄色固体として得た。  4-Benzyloxy 3,5 dichloro-N— (2 hydroxy-4-methylphenyl) —benzamide (507 mg) dissolved in N, N dimethylformamide (10 mU, potassium carbonate (209 mg) and 2 bromo-1,1,1-diethoxy After stirring with heating at 80 ° C overnight and further stirring at room temperature for 1 day, the reaction solution was poured into water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed successively with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated, and the obtained residue was purified by silica gel chromatography (n-hexane acetate = 9: 1) to give the title compound (181.9 mg) Was obtained as a pale yellow solid.
[0221] 工程 3 [0221] Step 3
3, 5 ジクロロー N— [2— (2, 2 ジエトキシエトキシ）ー4 メチルフエニル ]ー4 ヒドロキシベンズアミドの製造  3, 5 Dichloro-N— [2— (2, 2 Diethoxyethoxy) -4 Methylphenyl] -4 Preparation of hydroxybenzamide
4一べンジルォキシ 3, 5 ジクロロー N— [2— (2, 2 ジエトキシエトキシ）ー4 メチルフエニル]一べンズアミド（180mg)をテトラヒドロフラン（12mUに溶解した。こ の溶液に 7. 5 (w/w) %パラジウム 炭素（18mg)を加え、水素雰囲気下とした後、 室温にて 0. 5時間攪拌した。反応混合物をセライト濾過した後、残渣をテトラヒドロフ ランで洗浄し、濾液と洗液を合わせて減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロ マトグラフィー（n へキサン 酢酸ェチル = 7 : 2)で精製して、表題化合物（145. 6 mg)を白色固体として得た。  4 monobenzyloxy 3,5 dichloro-N— [2— (2, 2 diethoxyethoxy) -4 methylphenyl] monobenzamide (180 mg) was dissolved in tetrahydrofuran (12 mU). 7.5 (w / w )% Palladium on carbon (18 mg) was added, and the mixture was placed in a hydrogen atmosphere and stirred at room temperature for 0.5 hr.The reaction mixture was filtered through celite, the residue was washed with tetrahydrofuran, and the filtrate and washings were combined. The obtained residue was purified by silica gel chromatography (n hexane ethyl acetate = 7: 2) to give the title compound (145.6 mg) as a white solid.
[0222] 工程 4 [0222] Step 4
(3, 5—ジクロロー 4ーヒドロキシフエニル）一（7—メチルベンゾ [1 , 4]ォキサジンー4 ィル） メタノンの製造  (3,5-Dichloro-4-hydroxyphenyl) mono (7-methylbenzo [1,4] oxazine-4-yl) Preparation of Methanone
3, 5 ジクロロー N— [2— (2, 2 ジエトキシエトキシ）ー4 メチルフエニル ]ー4 —ヒドロキシベンズアミド（143mg)にトノレェン（12mUと P トルエンスルホン酸一水 和物（13mg)を加えた。 100°Cで終夜加熱攪拌した後、反応液をシリカゲルクロマト グラフィー（n へキサン 酢酸ェチル = 4 : 1)で精製して、表題化合物（60. 4mg) を黄色結晶として得た。 3, 5 Dichloro-N— [2— (2, 2 Diethoxyethoxy) -4 Methylphenyl] -4 — Hydroxybenzamide (143 mg) to Tolenene (12 mU and P Toluenesulfonic acid monohydrate The Japanese product (13 mg) was added. After stirring overnight at 100 ° C, the reaction mixture was purified by silica gel chromatography (n-hexane acetate: 4: 1) to give the title compound (60.4 mg) as yellow crystals.
[0223] 実施例 3 [0223] Example 3
ベンゾ [1 , 4]ォキサジンー4ーィルー（3, 5—ジクロロー 4ーヒドロキシフエニル）ーメ タノンの製造  Preparation of benzo [1,4] oxazine-4-yl (3,5-dichloro-4-hydroxyphenyl) -methanone
[0224] 工程 1 [0224] Step 1
4 ベンジルォキシ一 3, 5 ジクロロ一 N— (2 ヒドロキシフエニル）一ベンズアミド の製造  4 Preparation of benzyloxy-1,3 dichloro-1-N— (2 hydroxyphenyl) monobenzamide
2 ァミノフエノール（1. 73g)に、酢酸ェチル（50mUとテトラヒドロフラン（50mU と水（25mL)を加え溶解した後、室温で炭酸水素ナトリウム（1. 73g)と実施例 1のェ 程 3で得られた 4 ベンジルォキシ 3, 5—ジクロロべンゾイルクロリド（ 5g)を加えた 。室温で終夜攪拌した後、反応液を酢酸ェチルとテトラヒドロフランで抽出した。不溶 物を取り除いた後、得られた有機層を水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥した。溶媒を留去した後、得られた残渣を酢酸ェチル（85mUに溶解し、 不溶物を除いた後、再結晶し、表題化合物（4. 0220g)を得た。更にその濾液をシリ 力ゲルクロマトグラフィー（n—へキサン 酢酸ェチル = 4 : 1)で精製して、表題化合 物（1. 3164g)をやまぶき色固体として得た。 2 Ethanol acetate (50mU and tetrahydrofuran (50mU and water (25mL)) was dissolved in aminophenol (1.73g) and dissolved in sodium hydrogencarbonate (1.73g) at room temperature in Step 3 of Example 1. The resulting 4 benzyloxy 3,5-dichlorobenzoyl chloride (5 g) was added, and the mixture was stirred overnight at room temperature, and then the reaction solution was extracted with ethyl acetate and tetrahydrofuran. The solution was washed successively with water and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. After the solvent was distilled off, the resulting residue was dissolved in ethyl acetate (dissolved in 85 mU to remove insolubles, and then recrystallized. The title compound (4.002 g) was obtained, and the filtrate was further purified by silica gel chromatography ( n— hexane ethyl acetate = 4: 1) to give the title compound (1.3164 g) as a bright yellow solid. Got as.
[0225] 工程 2 [0225] Step 2
4一べンジルォキシ 3, 5 ジクロロー N— [2— (2, 2 ジエトキシエトキシ）フエ二 ノレ]一べンズアミドの製造  4 Preparation of monobenzyloxy 3,5 dichloro-N— [2— (2, 2 diethoxyethoxy) phenol] monobenzamide
4 ベンジルォキシ一 3, 5 ジクロロ一 N— (2 ヒドロキシフエニル）一ベンズアミド (lOOmg)を N, N ジメチルホルムアミド（2· 5mUに溶解し、炭酸カリウム（43mg) と 2 ブロモー 1 , 1ージエトキシェタン（0. 078mL)を加えた。 80°Cで終夜加熱攪拌 した後、反応液を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。得られた酢酸ェチル層を水と 飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮した。得られた残渣をシ リカゲルクロマトグラフィー（n へキサン一酢酸ェチル = 8： 1)で精製して、表題化合 物（57. 7mg)を淡黄色固体として得た。 [0226] 工程 3 4 Benzyloxy-1,5 dichloro-N— (2 hydroxyphenyl) monobenzamide (lOOmg) is dissolved in N, N dimethylformamide (2.5 mU, potassium carbonate (43 mg) and 2 bromo-1,1,1-diethoxy After stirring and heating at 80 ° C. overnight, the reaction solution was poured into water and extracted with ethyl acetate, and the resulting ethyl acetate layer was washed successively with water and saturated brine, The resulting residue was purified by silica gel chromatography (n-hexane monoethyl acetate = 8: 1) to give the title compound (57.7 mg) as a pale yellow solid. . [0226] Step 3
3, 5 ジクロロー N— [2— (2, 2 ジエトキシエトキシ）フエニル ]ー4ーヒドロキシべ ンズアミドの製造  3, 5 Dichloro-N— [2— (2, 2 Diethoxyethoxy) phenyl] -4-Hydroxybenzamide
4一べンジルォキシ 3, 5 ジクロロー N— [2— (2, 2 ジエトキシエトキシ）フエ二 ノレ]—ベンズアミド（57mg)をテトラヒドロフラン (4mUに溶解した。この溶液に 7· 5 ( w/w) %パラジウム 炭素（6mg)を加え、水素雰囲気下とした後、室温にて 0. 5時 間攪拌した。反応混合物をセライト濾過した後、残渣をテトラヒドロフランで洗浄し、濾 液と洗液を合わせて減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（n— へキサン 酢酸ェチル = 3： 1)で精製して、表題化合物（43. 6mg)を白色固体とし て得た。  4 Monobenzyloxy 3,5 dichloro-N— [2— (2,2 diethoxyethoxy) phenol] -benzamide (57 mg) was dissolved in tetrahydrofuran (4 mU. In this solution, 7.5% (w / w)% Palladium on carbon (6 mg) was added, and the mixture was brought to a hydrogen atmosphere and stirred at room temperature for 0.5 hr After the reaction mixture was filtered through Celite, the residue was washed with tetrahydrofuran, and the filtrate and washings were combined under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel chromatography (n-hexane ethyl acetate = 3: 1) to obtain the title compound (43.6 mg) as a white solid.
[0227] 工程 4 [0227] Step 4
ベンゾ [1 , 4]ォキサジンー4ーィルー（3, 5—ジクロロー 4ーヒドロキシフエニル）ーメ タノンの製造  Preparation of benzo [1,4] oxazine-4-yl (3,5-dichloro-4-hydroxyphenyl) -methanone
3, 5 ジクロロー N— [2— (2, 2 ジエトキシエトキシ）フエニル ]ー4ーヒドロキシべ ンズアミド（41mg)にトノレェン（5mUと P トルエンスルホン酸一水和物（4mg)を加 えた。 100°Cで終夜加熱攪拌した後、反応液をシリカゲルクロマトグラフィー（n へ キサン 酢酸ェチル = 3 : 1)で精製して、表題化合物（17. 2mg)を黄色結晶として 得た。 3,5-dichloro-N— [2- (2,2diethoxyethoxy) phenyl] -4-hydroxybenzamide (41 mg) was added with tonorene (5 mU and P-toluenesulfonic acid monohydrate (4 mg). 100 ° C. The reaction mixture was purified by silica gel chromatography (n-hexane acetate: 3: 1) to give the title compound (17.2 mg) as yellow crystals.
Figure imgf000076_0001
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(3, 5—ジクロロー 4ーヒドロキシフエニル）一（3—メチルベンゾ [1 , 4]ォキサジンー4 ィル） メタノンの製造  (3,5-Dichloro-4-hydroxyphenyl) mono (3-methylbenzo [1,4] oxazine-4-yl) Preparation of Methanone
[0229] 工程 1 [0229] Process 1
4 -ベンジルォキシ 3, 5 ジクロロ一 N— [2— (2 ォキソプロポキシ）フエニル]― ベンズアミドの製造  4-Benzyloxy 3,5 dichloro-I N— [2— (2oxopropoxy) phenyl]-Preparation of benzamide
実施例 3の工程 1で得られた 4一べンジルォキシ—3, 5 ジクロロー N— (2 ヒドロ キシフエニル）一ベンズアミド（200mg)を N, N ジメチルホルムアミド（5mL)に溶解 し、炭酸カリウム（86mg)とブロモアセトン（0. 052mUを加えた。室温で 2日間攪拌 した後、反応液を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。得られた酢酸ェチル層を水と 飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮した。得られた残渣をシ リカゲルクロマトグラフィー（n へキサン一酢酸ェチル = 3： 1)で精製して、表題化合 物（205. lmg)を白色固体として得た。 4 Monobenzyloxy-3,5 dichloro-N- (2 hydroxyphenyl) monobenzamide (200 mg) obtained in Step 1 of Example 3 was dissolved in N, N dimethylformamide (5 mL), and potassium carbonate (86 mg) was dissolved. Bromoacetone (0.052 mU was added. After stirring at room temperature for 2 days, the reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The resulting ethyl acetate layer was mixed with water. The extract was washed successively with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated. The obtained residue was purified by silica gel chromatography (n-hexane monoethyl acetate = 3: 1) to obtain the title compound (205. lmg) as a white solid.
[0230] 工程 2 [0230] Step 2
(4一べンジルォキシ 3, 5—ジクロロフェニル）一（3—メチルベンゾ [1 , 4]ォキサジ ン一 4—ィル）一メタノンの製造  Production of (4-benzoyloxy 3,5-dichlorophenyl) mono (3-methylbenzo [1,4] oxazin-4-yl) monomethanone
4一べンジルォキシ 3, 5 ジクロロー N— [2—（2 ォキソプロポキシ）フエニル] ベンズアミド（ 131. 6mg)にトルエン（ 1 lmUと p トルエンスルホン酸一水和物（ 1 lmg)を加えた。 135°Cで 7時間加熱攪拌した後、反応液をシリカゲルクロマトダラ フィー（n へキサン 酢酸ェチル = 15 : 1)で精製して、表題化合物（62. 6mg)を 黄土色固体として得た。  Toluene (1 lmU and p-toluenesulfonic acid monohydrate (1 lmg) was added to 4 monobenzyloxy 3,5 dichloro-N— [2- (2oxopropoxy) phenyl] benzamide (131.6 mg). After stirring with heating at ° C for 7 hours, the reaction mixture was purified by silica gel chromatography (n-hexane acetate: 15: 1) to obtain the title compound (62.6 mg) as an ocher solid.
[0231] 工程 3 [0231] Step 3
(3, 5—ジクロロー 4ーヒドロキシフエニル）一（3—メチルベンゾ [1 , 4]ォキサジンー4 ィル） メタノンの製造  (3,5-Dichloro-4-hydroxyphenyl) mono (3-methylbenzo [1,4] oxazine-4-yl) Preparation of Methanone
(4一べンジルォキシ 3, 5—ジクロロフェニル）一（3—メチルベンゾ [1 , 4]ォキサ ジンー4 ィル） メタノン（30mg)をテトラヒドロフラン（3mUに溶解した。この溶液 に 7. 5 (w/w) %パラジウム—炭素（3mg)を加え、水素雰囲気下とした後、室温に て 20分間攪拌した。反応混合物をセライト濾過した後、残渣をテトラヒドロフランで洗 浄し、濾液と洗液を合わせて減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフ ィー（n へキサン 酢酸ェチル = 3 : 1)で精製して、表題化合物（6. 5mg)を黄色 固体として得た。  (4-Benzyloxy 3,5-dichlorophenyl)-(3-methylbenzo [1,4] oxazine-4-yl) Methanone (30 mg) was dissolved in tetrahydrofuran (3 mU. In this solution, 7.5 (w / w) % Palladium-carbon (3 mg) was added, and the mixture was brought to a hydrogen atmosphere and stirred at room temperature for 20 min. The obtained residue was purified by silica gel chromatography (n-hexane ethyl acetate = 3: 1) to obtain the title compound (6.5 mg) as a yellow solid.
[0232] 実施例 5 [0232] Example 5
(6—クロ口べンゾ [1 , 4]ォキサジンー4ーィル）一（3, 5—ジクロロー 4ーヒドロキシフ ェニル） メタノンの製造  (6—Black mouth Benzo [1,4] oxazine-4-yl) Manufacture of (3,5-dichloro-4-hydroxyphenyl) methanone
[0233] 工程 1 [0233] Step 1
4一べンジノレォキシ 3, 5 ジクロロー N—（5 クロロー 2 ヒドロキシフエ二ノレ） ベンズアミドの製造  4Benzenoreoxy 3,5 Dichloro-N— (5 Chloro-2-hydroxyphenol) Preparation of benzamide
2 アミノー 4—クロ口フエノール（227mg)に、酢酸ェチル（5mUとテトラヒドロフラ ン（5mUと水（2. 5mUを加え溶解した後、室温で炭酸水素ナトリウム（173mg)と 実施例 1の工程 3で得られた 4 ベンジルォキシ 3, 5—ジクロロべンゾイルクロリド（ 500mg)を加えた。室温で終夜攪拌した後、反応液を酢酸ェチルとテトラヒドロフラン で抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで 乾燥した。溶媒を留去した後、得られた残渣を酢酸ェチルより再結晶し、表題化合物 (451. 6mg)を白色固体として得た。更にその濾液をシリカゲルクロマトグラフィー（n 一へキサン 酢酸ェチル = 4 : 1)で精製して、表題化合物（121. lmg)を白色固体 として得た。 2 Amino-4-chlorophenol (227 mg) was added to ethyl acetate (5 mU and tetrahydrofuran). (5mU and water (2.5mU were added and dissolved, and then sodium bicarbonate (173mg) and 4benzyloxy 3,5-dichlorobenzoyl chloride (500mg) obtained in Step 3 of Example 1 were added at room temperature) After stirring overnight at room temperature, the reaction mixture was extracted with ethyl acetate and tetrahydrofuran, and the resulting organic layer was washed successively with water and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. The obtained residue was recrystallized from ethyl acetate to give the title compound (451. 6 mg) as a white solid, and the filtrate was purified by silica gel chromatography (n-hexane ethyl acetate = 4: 1) The title compound (121. lmg) was obtained as a white solid.
[0234] 工程 2 [0234] Step 2
4一べンジルォキシ 3, 5 ジクロロー N— [5 クロロー 2—（2, 2 ジエトキシエト キシ）フエニル]一べンズアミドの製造  4 Preparation of monobenzyloxy 3,5 dichloro-N— [5 chloro-2- (2,2 diethoxyethoxy) phenyl] monobenzamide
4一べンジノレォキシ 3, 5 ジクロロー N—（5 クロロー 2 ヒドロキシフエ二ノレ） ベンズアミド（569mg)を N, N ジメチルホルムアミド（10mUに溶解し、炭酸力リウ ム（224mg)と 2 ブロモー 1 , 1ージエトキシェタン（0· 41mL)を加えた。 80°Cで終 夜加熱攪拌した後、反応液を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。得られた酢酸ェチ ル層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮した。得られ た残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（n へキサン 酢酸ェチル = 9： 1)で精製して 、表題化合物（295. 9mg)を白色固体として得た。  4Benzenoyloxy 3,5 Dichloro-N— (5 Chloro-2-hydroxyphenol) Benzamide (569 mg) is dissolved in N, N dimethylformamide (10 mU, carbonated lithium (224 mg) and 2 bromo-1,1, di Ethoxyethane (0 · 41 mL) was added After stirring overnight at 80 ° C., the reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate, and the resulting ethyl acetate layer was mixed with water and saturated brine. The resulting residue was purified by silica gel chromatography (n hexane acetate = 9: 1) to give the title compound (295.9 mg) as a white solid. It was.
[0235] 工程 3 [0235] Step 3
3, 5 ジクロロー N— [5 クロロー 2—（2, 2 ジエトキシエトキシ）フエ二ノレ] 4ーヒ ドロキシベンズアミドの製造  3, 5 Dichloro-N— [5 Chloro-2- (2, 2 Diethoxyethoxy) phenol] 4-Hydroxybenzamide
4一べンジルォキシ 3, 5 ジクロロー N— [5 クロロー 2—（2, 2 ジエトキシエト キシ）フエニル]一べンズアミド（293mg)をテトラヒドロフラン（12mUに溶解した。こ の溶液に 7. 5 (w/w) %パラジウム 炭素（30mg)を加え、水素雰囲気下とした後、 室温にて 0. 5時間攪拌した。反応混合物をセライト濾過した後、残渣をテトラヒドロフ ランで洗浄し、濾液と洗液を合わせて減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロ マトグラフィー（n へキサン 酢酸ェチル = 3 : 1)で精製して、表題化合物（240. 7 mg)をクリーム色固体として得た。 [0236] 工程 4 4-Benzyloxy 3,5 dichloro-N— [5 Chloro-2- (2,2 diethoxyethoxy) phenyl] monobenzamide (293 mg) was dissolved in tetrahydrofuran (12 mU). 7.5 (w / w) was added to this solution. % Palladium on carbon (30 mg) was added, and the mixture was brought to a hydrogen atmosphere and stirred at room temperature for 0.5 hr After the reaction mixture was filtered through Celite, the residue was washed with tetrahydrofuran, and the filtrate and washings were combined. The residue obtained was purified by silica gel chromatography (n-hexane ethyl acetate = 3: 1) to obtain the title compound (240.7 mg) as a cream solid. [0236] Step 4
(6—クロ口べンゾ [1 , 4]ォキサジンー4ーィル）一（3, 5—ジクロロー 4ーヒドロキシフ ェニル） メタノンの製造  (6—Black mouth Benzo [1,4] oxazine-4-yl) Manufacture of (3,5-dichloro-4-hydroxyphenyl) methanone
3, 5 ジクロロー N— [5 クロロー 2—（2, 2 ジエトキシエトキシ）フエ二ノレ ]ー4 ヒドロキシベンズアミド（238mg)にトルエン（2 lmL)と p—トルエンスルホン酸一水和 物（19mg)を加えた。 100°Cで終夜加熱攪拌した後、反応液をシリカゲルクロマトグ ラフィー（n へキサン 酢酸ェチル = 4 : 1)で精製して、表題化合物（126. 7mg)を クリーム色結晶として得た。  3, 5 Dichloro-N— [5 Chloro-2- (2,2 diethoxyethoxy) phenol] -4 Hydroxybenzamide (238 mg) with toluene (2 lmL) and p-toluenesulfonic acid monohydrate (19 mg) added. After stirring overnight at 100 ° C., the reaction mixture was purified by silica gel chromatography (n hexane acetate: 4: 1) to give the title compound (126.7 mg) as cream crystals.
[0237] 実施例 6 [0237] Example 6
ベンゾ [1 , 4]ォキサジンー4ーィルー（3, 5—ジブ口モー 4ーヒドロキシフエニル）ーメ タノンの製造  Preparation of benzo [1,4] oxazine-4-yl (3,5-dib-mouthed 4-hydroxyphenyl) -methanone
[0238] 工程 1 [0238] Process 1
4一べンジルォキシ 3, 5—ジブロモ安息香酸メチルの製造  4 Production of methyl monobenzyloxy 3,5-dibromobenzoate
3, 5 ジブ口モー 4ーヒドロキシ安息香酸メチルー水和物（15g)を N, N ジメチル ホルムアミド（55mUに溶解し、炭酸カリウム（9· 48g)とペンジノレブロミド（7. lmL) を加えた。 80°Cで終夜加熱攪拌し、更に 1日間室温で攪拌した後、反応液を水に注 ぎ、トルエンで抽出した。得られたトルエン層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水 硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮した。得られた残渣を n へキサン 酢酸ェチルより再結 晶して、表題化合物（12. 1116g)を淡ベージュ色固体として得た。更にその濾液を 酢酸ェチルより再結晶して、表題化合物（1. 3841g)を淡クリーム色固体として得た  3,5 Jib mouth moe 4-hydroxybenzoic acid methyl hydrate (15 g) was dissolved in N, N dimethylformamide (55 mU, potassium carbonate (9.48 g) and pendinolebromide (7 lmL) were added. After stirring at room temperature overnight and further stirring at room temperature for 1 day, the reaction solution was poured into water and extracted with toluene, and the resulting toluene layer was washed successively with water and saturated brine, and then over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained was recrystallized from n-hexane ethyl acetate to give the title compound (12. 1116 g) as a pale beige solid, and the filtrate was recrystallized from ethyl acetate. The title compound (1. 3841 g) was obtained as a pale cream solid.
[0239] 工程 2 [0239] Step 2
4 ベンジルォキシー 3, 5—ジブロモ安息香酸の製造  4 Preparation of benzyloxy 3,5-dibromobenzoic acid
4 ベンジルォキシー 3, 5—ジブロモ安息香酸メチル（4g)をメタノール（5mUとテ トラヒドロフラン (40mL)の混合溶媒に溶解した。 4N水酸化リチウム水溶液（5mL)を 滴下し、水（8mL)を加えた後、室温で 2日間攪拌した。反応液を濃縮した後、水をカロ え、ジェチルエーテルで洗浄した。得られた水層に、氷冷下で 6N塩酸を滴下して酸 性にした。析出した固体を濾取して、表題化合物（3. 7890g)を白色固体として得た 〇 4 Methyl benzyloxy-3,5-dibromobenzoate (4 g) was dissolved in methanol (5 mU and tetrahydrofuran (40 mL) mixed solvent. 4N lithium hydroxide aqueous solution (5 mL) was added dropwise, and water (8 mL) was added. After concentrating the reaction solution for 2 days, the reaction solution was concentrated, water was removed, washed with jetyl ether, and the resulting aqueous layer was made acidic by dropwise addition of 6N hydrochloric acid under ice-cooling. The precipitated solid was collected by filtration to give the title compound (3.7890 g) as a white solid. Yes
[0240] 工程 3  [0240] Step 3
4 ベンジルォキシ 3, 5 ジブロモベンゾイルク口リドの製造  4 Benzyloxy 3, 5 Production of dibromobenzoyl chloride
4一べンジルォキシ 3, 5—ジブロモ安息香酸（lg)にクロ口ホルム（10mUを加え 、氷冷下でォキサリルクロリド（0· 34mL)と N, N ジメチルホルムアミド（1滴）を加え た。室温で終夜攪拌した後、濃縮し、トルエンで共沸して、表題化合物（1. 0536g) をやまぶき色固体として得た。  (4) Monoclooxyform 3,5-dibromobenzoic acid (lg) was added with black mouth form (10 mU), and oxalyl chloride (0.34 mL) and N, N dimethylformamide (one drop) were added under ice cooling. After stirring overnight at room temperature, the mixture was concentrated and azeotroped with toluene to give the title compound (1.0536 g) as a bright yellow solid.
[0241] 工程 4 [0241] Process 4
4一べンジルォキシ 3, 5 ジブ口モー N— (2 ヒドロキシフエニル）一べンズアミド の製造  4 Production of monobenzyloxy 3, 5 Jib mouth mo N— (2 hydroxyphenyl) monobenzamide
2 -ァミノフエノーノレ（172mg)に、酢酸ェチノレ（5mL)とテトラヒドロフラン（5mUと 水（2. 5mL)を加え溶解した後、室温で炭酸水素ナトリウム（173mg)と工程 3で得ら れた 4 ベンジルォキシー 3, 5 ジブロモベンゾイルクロリド（639mg)を加えた。室 温で 3日間攪拌した後、反応液を酢酸ェチルで抽出した。得られた酢酸ェチル層を 水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、表 題化合物（747. 5mg)をやまぶき色固体として得た。  Ethanolate acetate (5 mL) and tetrahydrofuran (5 mL and water (2.5 mL) were dissolved in 2-aminophenol (172 mg) and dissolved in sodium bicarbonate (173 mg) at room temperature. Benzyloxy 3,5 dibromobenzoyl chloride (639 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 days, and then the reaction mixture was extracted with ethyl acetate, and the resulting ethyl acetate layer was washed successively with water and saturated brine, After drying with sodium sulfate, the solvent was distilled off to obtain the title compound (747. 5 mg) as a bright yellow solid.
[0242] 工程 5 [0242] Process 5
4一べンジルォキシ—3, 5 ジブ口モー N— [2— (2, 2 ジエトキシエトキシ）フエ二 ノレ]一べンズアミドの製造  4 1-Benzyloxy-3, 5 Jib Mouth Mo N— [2— (2, 2 Diethoxyethoxy) phenol] Production of 1-benzamide
4 ベンジルォキシ一 3, 5 ジブ口モー N— (2 ヒドロキシフエニル）一ベンズアミ ド（743mg)を N, N ジメチルホルムアミド（10mUに溶解し、炭酸カリウム（259mg )と 2 ブロモー 1 , 1ージエトキシェタン（0. 47mUを加えた。 80°Cで終夜加熱攪拌 した後、反応液を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。得られた酢酸ェチル層を水と 飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮した。得られた残渣をシ リカゲルクロマトグラフィー（n へキサン一酢酸ェチル = 9： 1)で精製して、表題化合 物（295. 2mg)を黄色油状物として得た。  4 Benzyloxy 3,5 dibu-mouthed N— (2 hydroxyphenyl) monobenzamide (743 mg) dissolved in N, N dimethylformamide (10 mU, potassium carbonate (259 mg) and 2 bromo-1,1,1-diethoxy Tan (0.47 mU was added. After stirring overnight at 80 ° C., the reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The resulting ethyl acetate layer was washed successively with water and saturated brine, and then anhydrous. The resulting residue was purified by silica gel chromatography (n-hexane ethyl acetate = 9: 1) to give the title compound (295.2 mg) as a yellow oil.
[0243] 工程 6 [0243] Step 6
3, 5 ジブ口モー N— [2— (2, 2 ジエトキシエトキシ）フエニル ]ー4ーヒドロキシべ ンズアミドの製造 3, 5 Jib mouth mode N— [2— (2, 2 Diethoxyethoxy) phenyl] -4-hydroxybase Manufacturing of nsamide
4一べンジルォキシ—3, 5 ジブ口モー N— [2— (2, 2 ジエトキシエトキシ）フエ ニル]—ベンズアミド（292mg)をテトラヒドロフラン（12mUに溶解した。この溶液に 7 . 5 (w/w) %パラジウム 炭素（30mg)を加え、水素雰囲気下とした後、室温にて 0 . 5時間攪拌した。反応混合物をセライト濾過した後、残渣をテトラヒドロフランで洗浄 し、濾液と洗液を合わせて減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィ 一（n へキサン 酢酸ェチル = 7 : 2)で精製して、表題化合物（242. 6mg)を黄色 固体と油状物の混合物として得た。  4 1-Benzyloxy-3,5 Dive-mouthed Mo N— [2- (2,2 Diethoxyethoxy) phenyl] -benzamide (292 mg) was dissolved in tetrahydrofuran (12 mU. In this solution, 7.5 (w / w )% Palladium on carbon (30 mg) was added, and the mixture was brought to a hydrogen atmosphere and stirred at room temperature for 0.5 hr.The reaction mixture was filtered through celite, and the residue was washed with tetrahydrofuran. The obtained residue was purified by silica gel chromatography (n hexane acetate = 7: 2) to give the title compound (242.6 mg) as a mixture of yellow solid and oil.
[0244] 工程 7 [0244] Step 7
ベンゾ [1 , 4]ォキサジンー4ーィルー（3, 5—ジブ口モー 4ーヒドロキシフエニル）ーメ タノンの製造  Preparation of benzo [1,4] oxazine-4-yl (3,5-dib-mouthed 4-hydroxyphenyl) -methanone
3, 5 ジブ口モー N— [2— (2, 2 ジエトキシエトキシ）フエニル ]ー4ーヒドロキシ ベンズアミド（240mg)にトルエン（ 19mL)と p トルエンスルホン酸一水和物（ 17mg )を加えた。 100°Cで終夜加熱攪拌した後、反応液をシリカゲルクロマトグラフィー（n 一へキサン 酢酸ェチル = 4 : 1)で精製して、表題化合物（135. 3mg)を黄色結晶 として得た。  Toluene (19 mL) and p-toluenesulfonic acid monohydrate (17 mg) were added to 3,5 Jib mouth moe N— [2- (2,2 diethoxyethoxy) phenyl] -4-hydroxybenzamide (240 mg). After stirring overnight at 100 ° C., the reaction mixture was purified by silica gel chromatography (n-hexane acetyl acetate = 4: 1) to obtain the title compound (135.3 mg) as yellow crystals.
[0245] 実施例 7 [0245] Example 7
ベンゾ [1 , 4]ォキサジンー4ーィルー（4ーヒドロキシ 3, 5—ジメチルフエニル）ーメ タノンの製造  Preparation of benzo [1,4] oxazine-4-yl (4-hydroxy 3,5-dimethylphenyl) -methanone
[0246] 工程 1 [0246] Step 1
4 ベンジルォキシ 3, 5 ジメチルベンゾイルク口リドの製造  4 Benzyloxy 3, 5 Production of dimethylbenzoyl chloride
4一べンジルォキシ 3, 5 ジメチル安息香酸（513. 5mg)にクロ口ホルム（10m L)を加え、氷冷下でォキサリルクロリド（0· 26mL)と Ν, N ジメチルホルムアミド（1 滴）を加えた。室温で終夜攪拌した後、濃縮し、トルエンで共沸して、表題化合物（55 2. Omg)を黄色固体として得た。  4 Add benzoylform (10 mL) to benzyloxy 3,5 dimethylbenzoic acid (513.5 mg) and add oxalyl chloride (0 · 26 mL) and Ν, N dimethylformamide (1 drop) under ice-cooling. added. After stirring at room temperature overnight, it was concentrated and azeotroped with toluene to give the title compound (55 2. Omg) as a yellow solid.
[0247] 工程 2 [0247] Process 2
4 ベンジルォキシ一 N— (2 ヒドロキシフエニル） 3, 5 ジメチルベンズアミドの 製造 2 -ァミノフエノーノレ（172mg)に、酢酸ェチノレ（5mL)とテトラヒドロフラン（5mUと 水（2. 5mL)を加え溶解した後、室温で炭酸水素ナトリウム（173mg)と工程 1で得ら れた 4 ベンジルォキシー 3, 5—ジメチルベンゾイルクロリド（434mg)を加えた。室 温で 3日間攪拌した後、反応液を酢酸ェチルで抽出した。得られた酢酸ェチル層を 水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、表 題化合物（554. 4mg)をやまぶき色固体として得た。 4 Benzyloxy N— (2 hydroxyphenyl) 3, 5 Preparation of dimethylbenzamide 2-aminophenol (172 mg) was dissolved in ethynole acetate (5 mL) and tetrahydrofuran (5 mU and water (2.5 mL) and dissolved in sodium hydrogen carbonate (173 mg) at room temperature. Benzyloxy 3,5-dimethylbenzoyl chloride (434 mg) was added, and after stirring at room temperature for 3 days, the reaction mixture was extracted with ethyl acetate, and the resulting ethyl acetate layer was washed successively with water and saturated brine, After drying over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off to obtain the title compound (554. 4 mg) as a bright yellow solid.
[0248] 工程 3 [0248] Step 3
4一べンジルォキシ N— [2— (2, 2 ジエトキシエトキシ）フエニル ]—3, 5 ジメ チルベンズアミドの製造  4 Monobenzyloxy N— [2- (2, 2 Diethoxyethoxy) phenyl] —3,5 Preparation of dimethylbenzamide
4 ベンジルォキシー N— (2 ヒドロキシフエニル） 3, 5 ジメチルベンズアミド（ 552mg)を N, N ジメチルホルムアミド（10mUに溶解し、炭酸カリウム（263mg)と 2 ブロモー 1 , 1ージエトキシェタン（0. 48mUを加えた。 80°Cで 2日間加熱攪拌 した後、反応液を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。得られた酢酸ェチル層を水と 飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮した。得られた残渣をシ リカゲルクロマトグラフィー（n へキサン一酢酸ェチル = 9： 1〜4： 1)で精製して、表 題化合物（535. 4mg)を黄色油状物として得た。  4 Benzyloxy N— (2 hydroxyphenyl) 3, 5 dimethylbenzamide (552 mg) dissolved in N, N dimethylformamide (10 mU, potassium carbonate (263 mg) and 2 bromo-1,1-diethoxyethane (0.48 mU) After stirring with heating at 80 ° C. for 2 days, the reaction solution was poured into water and extracted with ethyl acetate, and the resulting ethyl acetate layer was washed successively with water and saturated brine, and then dried over anhydrous sodium sulfate. The obtained residue was purified by silica gel chromatography (n-hexane monoethyl acetate = 9: 1 to 4: 1) to give the title compound (535.4 mg) as a yellow oil.
[0249] 工程 4 [0249] Step 4
N- [2 - (2, 2 ジエトキシエトキシ）フエニル ]ー4ーヒドロキシ 3, 5 ジメチルべ ンズアミドの製造  Production of N- [2- (2,2diethoxyethoxy) phenyl] -4-hydroxy 3,5 dimethylbenzamide
4一べンジルォキシ N— [2— (2, 2 ジエトキシエトキシ）フエニル ]—3, 5 ジメ チルベンズアミド（532mg)をテトラヒドロフラン（20mL)に溶解した。この溶液に 7· 5 (w/w) %パラジウム 炭素（53mg)を加え、水素雰囲気下とした後、室温にて 5時 間攪拌した。反応混合物をセライト濾過した後、残渣をテトラヒドロフランで洗浄し、濾 液と洗液を合わせて減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（n— へキサン 酢酸ェチル = 3 : 1)で精製して、表題化合物（419. 9mg)を淡黄色固体 として得た。  4 1-Benzyloxy N- [2- (2,2 diethoxyethoxy) phenyl] -3,5 dimethylbenzamide (532 mg) was dissolved in tetrahydrofuran (20 mL). To this solution was added 7.5% (w / w)% palladium on carbon (53 mg), and the mixture was placed in a hydrogen atmosphere and stirred at room temperature for 5 hours. The reaction mixture was filtered through celite, the residue was washed with tetrahydrofuran, and the filtrate and washings were combined and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel chromatography (n-hexane ethyl acetate = 3: 1) to obtain the title compound (419. 9 mg) as a pale yellow solid.
[0250] 工程 5 [0250] Step 5
ベンゾ [1 , 4]ォキサジンー4ーィルー（4ーヒドロキシ 3, 5—ジメチルフエニル）ーメ タノンの製造 Benzo [1,4] oxazine-4-yl (4-hydroxy 3,5-dimethylphenyl) -methyl Manufacture of Thanon
N- [2 - (2, 2 ジエトキシエトキシ）フエニル ]ー4ーヒドロキシ 3, 5 ジメチノレ ベンズアミド（418mg)にトルエン（20mUと P—トルエンスルホン酸一水和物（39mg )を加えた。 100°Cで終夜加熱攪拌した後、反応液をシリカゲルクロマトグラフィー（n 一へキサン 酢酸ェチル = 4 : 1)で精製して、表題化合物（66. 8mg)を黄色結晶と して得た。  Toluene (20 mU and P-toluenesulfonic acid monohydrate (39 mg) was added to N- [2- (2,2 diethoxyethoxy) phenyl] -4-hydroxy 3,5 dimethylolene benzamide (418 mg) at 100 ° C. The reaction mixture was purified by silica gel chromatography (n-hexane acetate = 4: 1) to give the title compound (66.8 mg) as yellow crystals.
[0251] 実施例 8 [0251] Example 8
(6—クロ口べンゾ [1 , 4]ォキサジンー4ーィル）一（3, 5—ジブ口モー 4ーヒドロキシフ ェニル） メタノンの製造  (6—Black mouth Benzo [1,4] Oxazine-4-yl) One (3,5-Dib mouth moe 4-hydroxyphenyl) Production of Methanone
[0252] 工程 1 [0252] Process 1
4 ベンジルォキシー 3, 5 ジブ口モー N—（5 クロロー 2 ヒドロキシフエニル） ベンズアミドの製造  4 Benzyloxy 3, 5 Jib mouth moe N— (5 Chloro-2-hydroxyphenyl) Preparation of benzamide
2 アミノー 4 クロ口フエノール（143mg)に、酢酸ェチル（7mUとテトラヒドロフラ ン（5mUと水（2. 5mUを加え溶解した後、室温で炭酸水素ナトリウム（109mg)と 実施例 6の工程 3で得られた 4 ベンジルォキシ 3 , 5—ジブロモベンゾイルクロリド (409mg)を加えた。室温で 3日間攪拌した後、反応液を酢酸ェチルで抽出した。得 られた酢酸ェチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した 。溶媒を留去して、表題化合物（510. Omg)をクリーム色固体として得た。  2 Amino-4 Black mouth phenol (143 mg) was dissolved in ethyl acetate (7 mU and tetrahydrofuran (5 mU and water (2.5 mU)) and dissolved in sodium bicarbonate (109 mg) at room temperature in Step 3 of Example 6. 4 Benzyloxy 3,5-dibromobenzoyl chloride (409 mg) was added, and after stirring at room temperature for 3 days, the reaction solution was extracted with ethyl acetate, and the resulting ethyl acetate layer was washed successively with water and saturated brine. The solvent was distilled off to obtain the title compound (510. Omg) as a cream solid.
[0253] 工程 2 [0253] Step 2
4一べンジルォキシ—3, 5 ジブ口モー N— [5 クロロー 2—（2, 2 ジエトキシエト キシ）フエニル]一べンズアミドの製造  4 1-Benzyloxy-3,5 Jib Mouth Mo N— [5 Chloro-2- (2,2 diethoxyethoxy) phenyl] monobenzamide
4 ベンジルォキシー 3, 5 ジブ口モー N—（5 クロロー 2 ヒドロキシフエニル） —ベンズアミド（505mg)を N, N ジメチルホルムアミド（7mUに溶解し、炭酸力リウ ム（166mg)と 2 ブロモー 1 , 1ージエトキシェタン（0. 3mUを加えた。 80°Cで終夜 加熱攪拌した後、反応液を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。得られた酢酸ェチル 層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮した。得られた 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（n へキサン 酢酸ェチル = 9： 1)で精製して、 表題化合物（210. 5mg)を黄色固体と黄色油状物の混合物として得た。 [0254] 工程 3 4 Benzyloxy 3, 5 Dive mouth Mo N— (5 Chloro-2-hydroxyphenyl) —Benzamide (505 mg) is dissolved in N, N dimethylformamide (7 mU, carbonated rhodium (166 mg) and 2 bromo-1,1, di Ethoxyethane (0.3 mU was added. After heating and stirring at 80 ° C overnight, the reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The resulting ethyl acetate layer was washed successively with water and saturated brine. The resulting residue was purified by silica gel chromatography (n-hexane: ethyl acetate = 9: 1) to give the title compound (210.5 mg) as a mixture of a yellow solid and a yellow oil. Got as. [0254] Step 3
3, 5 ジブ口モー N— [5 クロロー 2—（2, 2 ジエトキシエトキシ）フエニル] 4 ヒドロキシベンズアミドの製造  3, 5 Jib mouth moe N— [5 Chloro-2- (2,2 diethoxyethoxy) phenyl] 4 Preparation of hydroxybenzamide
4一べンジルォキシ—3, 5 ジブ口モー N— [5 クロロー 2—（2, 2 ジエトキシェ トキシ）フエニル]—ベンズアミド（208mg)をテトラヒドロフラン（12mUに溶解した。こ の溶液に 7. 5 (w/w) %パラジウム 炭素（21mg)を加え、水素雰囲気下とした後、 室温にて 0. 5時間攪拌した。反応混合物をセライト濾過した後、残渣をテトラヒドロフ ランで洗浄し、濾液と洗液を合わせて減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロ マトグラフィー（n へキサン 酢酸ェチル = 3 : 1)で精製して、表題化合物（159. 5 mg)を白色固体として得た。  4 1-Benzyloxy-3,5 Dive-mouthed Mo N— [5 Chloro-2- (2,2 diethoxyethoxy) phenyl] -benzamide (208 mg) was dissolved in tetrahydrofuran (12 mU). w)% palladium on carbon (21 mg) was added, and the mixture was placed in a hydrogen atmosphere, and stirred at room temperature for 0.5 hr. The resulting residue was purified by silica gel chromatography (n-hexane ethyl acetate = 3: 1) to give the title compound (159.5 mg) as a white solid.
[0255] 工程 4 [0255] Step 4
(6—クロ口べンゾ [1 , 4]ォキサジンー4ーィル）一（3, 5—ジブ口モー 4ーヒドロキシフ ェニル） メタノンの製造  (6—Black mouth Benzo [1,4] Oxazine-4-yl) One (3,5-Dib mouth moe 4-hydroxyphenyl) Production of Methanone
3, 5 ジブ口モー N— [5 クロロー 2—（2, 2 ジエトキシエトキシ）フエニル] 4 —ヒドロキシベンズアミド（158mg)にトノレェン（12mUと P トルエンスルホン酸一水 和物（10mg)を加えた。 100°Cで終夜加熱攪拌した後、反応液をシリカゲルクロマト グラフィー（n へキサン 酢酸ェチル = 4 : 1)で精製して、表題化合物（92· 2mg) を淡クリーム色結晶として得た。  3,5 Jib mouth moe N— [5 Chloro-2- (2,2 diethoxyethoxy) phenyl] 4-hydroxybenzamide (158 mg) was added tonoylene (12 mU and P toluenesulfonic acid monohydrate (10 mg)). After stirring overnight at 100 ° C., the reaction mixture was purified by silica gel chromatography (n-hexane ethyl acetate = 4: 1) to obtain the title compound (92 · 2 mg) as pale cream crystals.
[0256] 実施例 9 [0256] Example 9
(3, 5—ジクロロー 4ーヒドロキシフエニル）一（6—メトキシベンゾ [1 , 4]ォキサジン 4 ィル） メタノンの製造  (3,5-Dichloro-4-hydroxyphenyl) mono (6-methoxybenzo [1,4] oxazine 4-yl) Preparation of Methanone
[0257] 工程 1 [0257] Step 1
2 アミノー 4 メトキシフエノーノレ 塩酸塩の製造  Production of 2-amino-4-methoxyphenol hydrochloride
4 メトキシ一 2 ニトロフエノール（3· 38g)をテトラヒドロフラン（lOOmUに溶解し た。この溶液に 7. 5 (w/w) %パラジウム—炭素（0. 34g)を加え、水素雰囲気下と した後、室温にて 2. 5時間攪拌した。反応混合物をセライト濾過した後、残渣をテトラ ヒドロフランで洗浄し、濾液と洗液を合わせて減圧濃縮した。得られた残渣に酢酸ェ チル（150mUを加えた後、氷冷下で 4N塩化水素（酢酸ェチル溶液）（20mL)を加 えた。析出した固体を濾取して、表題化合物（3. 4490g)をベージュ色固体として得 た。 4 Methoxy-2-nitrophenol (3.38 g) was dissolved in tetrahydrofuran (lOOmU. To this solution was added 7.5 (w / w)% palladium-carbon (0.34 g), and the mixture was brought to a hydrogen atmosphere. After stirring the reaction mixture for 2.5 hours at room temperature, the reaction mixture was filtered through Celite, and the residue was washed with tetrahydrofuran, and the filtrate and the washing solution were combined and concentrated under reduced pressure, and ethyl acetate (150 mU was added to the obtained residue). Then, add 4N hydrogen chloride (ethyl acetate solution) (20 mL) under ice-cooling. Yeah. The precipitated solid was collected by filtration to give the title compound (3.4490 g) as a beige solid.
[0258] 工程 2  [0258] Step 2
4一べンジルォキシ 3, 5 ジクロロー N— (2 ヒドロキシー5 メトキシフエニル） ベンズアミドの製造  4 Preparation of monobenzyloxy 3, 5 dichloro-N— (2 hydroxy-5 methoxyphenyl) benzamide
2 アミノー 4 メトキシフエノー 塩酸塩（557mg)に、酢酸ェチル（10mUとテト ラヒドロフラン（lOmL)と水（5mL)を加え溶解した後、室温で炭酸水素ナトリウム（69 2mg)と実施例 1の工程 3で得られた 4 ンジルォキシ—3, 5 ジクロ口ベンゾィル クロリド（lg)を加えた。室温で 2日間攪拌した後、反応液を酢酸ェチルで抽出した。 得られた酢酸ェチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥 した。溶媒を留去して、表題化合物（1. 2638g)を黄土色固体として得た。  2 Amino-4 methoxyphenol hydrochloride (557 mg) was dissolved in ethyl acetate (10 mU, tetrahydrofuran (10 mL) and water (5 mL) and dissolved in sodium bicarbonate (69 2 mg) at room temperature. 4-Niloxy-3,5-dichlorobenzoyl chloride (lg) obtained in 1) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 days, and then the reaction solution was extracted with ethyl acetate. The solution was washed successively with anhydrous sodium sulfate and dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off to obtain the title compound (1.2638 g) as an ocherous solid.
[0259] 工程 3 [0259] Step 3
4 ンジルォキシ 3, 5 ジクロ N— [2— (2, 2 ジエトキシエトキシ） 5 メ トキシフエニル] ンズアミドの製造  4 Ndoxy 3,5 Dichloro N— [2— (2, 2 Diethoxyethoxy) 5 methoxyphenyl]
4 ベンジルォキシ一 3, 5 ジクロロ一 N— (2 ヒドロキシ一 5 メトキシフエニル） —ベンズアミド（1. 26g)を N, N ジメチルホルムアミド（20mUに溶解し、炭酸カリ ゥム（0. 498g)と 2 ブロモー 1 , 1ージエトキシェタン（0· 9mL)を加えた。 80°Cで 終夜加熱攪拌した後、反応液を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。得られた酢酸ェ チル層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮した。得ら れた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（n へキサン 酢酸ェチル = 9： 1)で精製し て、表題化合物（178. Omg)を淡オレンジ色固体として得た。  4 Benzyloxy-1,5 dichloro-1 N— (2 hydroxy-5 methoxyphenyl) —benzamide (1.26 g) dissolved in N, N dimethylformamide (20 mU, potassium carbonate (0.498 g) and 2 bromo 1,1-diethoxyethane (0 · 9 mL) was added, and the mixture was stirred with heating at 80 ° C. overnight, and the reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed successively with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated, and the obtained residue was purified by silica gel chromatography (n hexane acetate = 9: 1) to give the title compound (178. Omg). Obtained as a pale orange solid.
[0260] 工程 4 [0260] Step 4
3, 5 ジクロロ一 N— [2— (2, 2 ジエトキシェトキシ）一 5 メトキシフエ二ル]— 4— ヒドロキシベンズアミドの製造  3, 5 Dichloro 1 N— [2— (2, 2 Diethoxyethoxy) 1 5 methoxyphenyl] — 4— Preparation of hydroxybenzamide
4 ンジルォキシ 3, 5 ジクロ N— [2— (2, 2 ジエトキシエトキシ） 5— メトキシフエニル]—ベンズアミド（175mg)をテトラヒドロフラン（10mUに溶解した。こ の溶液に 7. 5 (w/w) %パラジウム 炭素（18mg)を加え、水素雰囲気下とした後、 室温にて 0. 5時間攪拌した。反応混合物をセライト濾過した後、残渣をテトラヒドロフ ランで洗浄し、濾液と洗液を合わせて減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロ マトグラフィー（n へキサン 酢酸ェチル = 3 : 1)で精製して、表題化合物（131 · 3 mg)を白色固体として得た。 4-N-dioxy 3,5 dichloro N— [2- (2,2 diethoxyethoxy) 5-methoxyphenyl] -benzamide (175 mg) was dissolved in tetrahydrofuran (10 mU. In this solution, 7.5 (w / w) % Palladium on carbon (18 mg) was added, and the mixture was brought to a hydrogen atmosphere and stirred at room temperature for 0.5 hr. It was washed with a run, and the filtrate and the washings were combined and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel chromatography (n hexane acetate = 3: 1) to obtain the title compound (131 · 3 mg) as a white solid.
[0261] 工程 5 [0261] Process 5
(3, 5—ジクロロー 4ーヒドロキシフエニル）一（6—メトキシベンゾ [1 , 4]ォキサジン 4 ィル） メタノンの製造  (3,5-Dichloro-4-hydroxyphenyl) mono (6-methoxybenzo [1,4] oxazine 4-yl) Preparation of Methanone
3, 5 ジクロロー N— [2— (2, 2 ジエトキシエトキシ） 5 メトキシフエニル]ー4 —ヒドロキシベンズアミド（130mg)にトルエン（12mUと P トルエンスルホン酸一水 和物（10mg)を加えた。 100°Cで終夜加熱攪拌した後、反応液をシリカゲルクロマト グラフィー（n へキサン 酢酸ェチル = 4 : 1)で精製して、表題化合物（63. 7mg) を黄色結晶として得た。  Toluene (12 mU and P-toluenesulfonic acid monohydrate (10 mg) was added to 3,5 dichloro-N— [2- (2,2 diethoxyethoxy) 5 methoxyphenyl] -4-hydroxybenzamide (130 mg). After stirring at 100 ° C overnight, the reaction mixture was purified by silica gel chromatography (n-hexane acetate: 4: 1) to give the title compound (63.7 mg) as yellow crystals.
[0262] 実施例 10 [0262] Example 10
ベンゾ [1 , 4]ォキサジンー4ーィルー（4ーヒドロキシ 3, 5—ジメトキシフエニル） メタノンの製造  Benzo [1,4] oxazine-4-yl (4-hydroxy 3,5-dimethoxyphenyl) Preparation of methanone
[0263] 工程 1 [0263] Process 1
4 ベンジルォキシー 3, 5—ジメトキシ安息香酸ベンジルエステルの製造  4 Preparation of benzyloxy 3,5-dimethoxybenzoic acid benzyl ester
シリンガ酸（5g)を N, N ジメチルホルムアミド（25mUに溶解し、炭酸カリウム（10 . 45g)とペンジノレブロミド（6. 6mUを加えた。 80°Cで終夜加熱攪拌し、更に 2日間 室温で攪拌した後、反応液を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。得られた酢酸ェチ ル層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮した。得られ た残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（n へキサン 酢酸ェチル = 8： 1)で精製して 、表題化合物（4. 2060g)を油状物として得た。  Syringic acid (5 g) was dissolved in N, N dimethylformamide (25 mU, potassium carbonate (10.45 g) and pendinolebromide (6.6 mU were added. The mixture was stirred with heating at 80 ° C overnight, and further for 2 days at room temperature. After stirring, the reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate, and the resulting ethyl acetate layer was washed successively with water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated. Purification by silica gel chromatography (n-hexane acetate: 8: 1) gave the title compound (4.2060 g) as an oil.
[0264] 工程 2 [0264] Step 2
4一べンジルォキシ 3, 5—ジメトキシ安息香酸の製造  4 Production of monobenzyloxy 3,5-dimethoxybenzoic acid
4一べンジルォキシ 3, 5 ジメトキシ安息香酸ベンジルエステル（4· 2g)をメタノ ール（25mL)とテトラヒドロフラン（25mL)の混合溶媒に溶解した。 4N水酸化リチウ ム水溶液（8. 5mUを滴下し、水（15mUを加えた後、室温で 3日間攪拌した。反応 液を濃縮した後、ジェチルエーテルで洗浄した。得られた水層に、氷冷下で 6N塩酸 を滴下して酸性にした。析出した固体を濾取して、表題化合物（3. 1767g)を白色固 体として得た。 4-Benzyloxy 3,5 dimethoxybenzoic acid benzyl ester (4.2 g) was dissolved in a mixed solvent of methanol (25 mL) and tetrahydrofuran (25 mL). 4N aqueous lithium hydroxide solution (8.5 mU was added dropwise and water (15 mU was added, followed by stirring at room temperature for 3 days. The reaction mixture was concentrated and washed with jetyl ether. 6N hydrochloric acid under ice-cooling To make it acidic. The precipitated solid was collected by filtration to give the title compound (3.1767 g) as a white solid.
[0265] 工程 3 [0265] Process 3
4 ベンジルォキシ 3, 5 ジメトキシベンゾイルク口リドの製造  4 Preparation of benzyloxy 3, 5 dimethoxybenzoyl chloride
4一べンジルォキシ 3, 5—ジメトキシ安息香酸（lg)にクロ口ホルム（14mUを加 え、氷冷下でォキサリルクロリド（0· 45mL)と N, N ジメチルホルムアミド（1滴）を加 えた。室温で終夜攪拌した後、濃縮し、トルエンで共沸して、表題化合物（1. 0689g )を黄色油状物として得た。  4 Monobenzyloxy 3,5-dimethoxybenzoic acid (lg) was added with black mouth form (14mU), and oxalyl chloride (0 · 45mL) and N, N dimethylformamide (1 drop) were added under ice cooling. After stirring overnight at room temperature, the mixture was concentrated and azeotroped with toluene to give the title compound (1.0689 g) as a yellow oil.
[0266] 工程 4 [0266] Process 4
4 ベンジルォキシ一 N— (2 ヒドロキシフエニル） 3, 5 ジメトキシベンズアミドの 製造  4 Benzyloxy N— (2 hydroxyphenyl) 3, 5 Preparation of dimethoxybenzamide
2 ァミノフエノーノレ（378mg)に、酢酸ェチル（1 lmUとテトラヒドロフラン（1 lmU と水（5. 5mUを加え溶解した後、室温で炭酸水素ナトリウム（379mg)と工程 3で得 られた 4一べンジルォキシ 3, 5 ジメトキシベンゾイルクロリド（1. 0689g)をカロえた 。室温で 3日間攪拌した後、反応液を酢酸ェチルで抽出した。得られた酢酸ェチル 層を水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して 、表題化合物（1. 3035g)を黄土色アモルファスとして得た。  2 Aminophenol (378 mg) was dissolved in ethyl acetate (1 lmU and tetrahydrofuran (1 lmU and water (5.5 mU)) and dissolved in sodium bicarbonate (379 mg) at room temperature. After stirring for 3 days at room temperature, the reaction mixture was extracted with ethyl acetate, and the resulting ethyl acetate layer was washed successively with water and saturated brine, After drying over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off to obtain the title compound (1.3030 g) as an ocherous amorphous.
[0267] 工程 5 [0267] Process 5
4一べンジルォキシ N— [2— (2, 2 ジエトキシエトキシ）フエニル ]—3, 5 ジメト キシベンズアミドの製造  4 Monobenzyloxy N— [2- (2, 2 Diethoxyethoxy) phenyl] —3,5 Preparation of dimethoxybenzamide
4 ベンジルォキシー N— (2 ヒドロキシフエニル） 3, 5 ジメトキシベンズアミド (1. 3g)を N, N ジメチルホルムアミド（15mUに溶解し、炭酸カリウム（567mg)と 2 ブロモー 1 , 1ージエトキシェタン（1. 02mL)を加えた。 80°Cで終夜加熱攪拌し た後、反応液を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。得られた酢酸ェチル層を水と飽 和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮した。得られた残渣をシリ 力ゲルクロマトグラフィー（n—へキサン一酢酸ェチル = 6 :；!〜 4 :；!〜 2 : 1)で精製し て、表題化合物（913. 3mg)を黄色油状物として得た。 4 Benzyloxy N— (2 hydroxyphenyl) 3,5 Dimethoxybenzamide (1.3 g) dissolved in N, N dimethylformamide (15 mU, potassium carbonate (567 mg) and 2 bromo-1,1-diethoxyethane (1 After stirring overnight at 80 ° C, the reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate, and the resulting ethyl acetate layer was washed successively with water and saturated Japanese brine, and then anhydrous sulfuric acid. The resulting residue was purified by silica gel chromatography ( n— hexane ethyl acetate = 6:;!-4:;!-2: 1) to give the title compound (913. 3 mg) was obtained as a yellow oil.
[0268] ェ呈 6 N— [2—（2, 2 ジエトキシエトキシ）フエニル] 4ーヒドロキシー 3, 5 ジメトキシべ ンズアミドの製造 [0268] D Presentation 6 N— [2- (2,2 Diethoxyethoxy) phenyl] 4-hydroxy-3,5 Production of dimethoxybenzamide
4一べンジルォキシ N— [2— (2, 2 ジエトキシエトキシ）フエニル ]—3, 5 ジメ トキシベンズアミド（910mg)をテトラヒドロフラン（50mUに溶解した。この溶液に 7. 5 (w/w) %パラジウム 炭素（91mg)を加え、水素雰囲気下とした後、室温にて 2 時間攪拌した。反応混合物をセライト濾過した後、残渣をテトラヒドロフランで洗浄し、 濾液と洗液を合わせて減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (n 一へキサン 酢酸ェチル = 3 : 2)で精製して、表題化合物（744. 8mg)を黄色油状 物として得た。  4 Monobenzyloxy N— [2- (2,2 Diethoxyethoxy) phenyl] —3,5 Dimethoxybenzamide (910 mg) was dissolved in tetrahydrofuran (50 mU. To this solution was added 7.5 (w / w)% palladium. Carbon (91 mg) was added, and the mixture was brought to a hydrogen atmosphere and stirred at room temperature for 2 hr.The reaction mixture was filtered through celite, the residue was washed with tetrahydrofuran, and the filtrate and washings were combined and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (n-hexane ethyl acetate = 3: 2) to give the title compound (744.8 mg) as a yellow oil.
[0269] 工程 7 [0269] Step 7
ベンゾ [1 , 4]ォキサジンー4ーィルー（4ーヒドロキシ 3, 5—ジメトキシフエニル） メタノンの製造  Benzo [1,4] oxazine-4-yl (4-hydroxy 3,5-dimethoxyphenyl) Preparation of methanone
N— [2—（2, 2 ジエトキシエトキシ）フエニル] 4ーヒドロキシー 3, 5 ジメトキシ ベンズアミド（742mg)にトノレェン（25mUと P—トルエンスルホン酸一水和物（60mg )を加えた。 100°Cで終夜加熱攪拌した後、反応液をシリカゲルクロマトグラフィー（n 一へキサン 酢酸ェチル = 2 : 1)で精製して、表題化合物（169. lmg)を淡べージ ュ色固体として得た。  Tonolene (25mU and P-toluenesulfonic acid monohydrate (60mg) was added to N- [2- (2,2diethoxyethoxy) phenyl] 4-hydroxy-3,5 dimethoxybenzamide (742mg) at 100 ° C. After stirring overnight with heating, the reaction mixture was purified by silica gel chromatography (n hexane acetyl acetate = 2: 1) to give the title compound (169. lmg) as a pale vegetal solid.
[0270] mrnii  [0270] mrnii
酢酸 4 （ベンゾ [1 , 4]ォキサジンー4 カルボニル） 2, 6 ジメトキシフエ二ノレ エステルの製造  Preparation of acetic acid 4 (benzo [1,4] oxazine-4-carbonyl) 2,6 dimethoxyphenol ester
実施例 10の工程 7で得られたベンゾ [1 , 4]ォキサジン 4ーィルー（4ーヒドロキシ 3, 5 ジメトキシフエニル） メタノン（60mg)にクロ口ホルム（5mUを加え溶解し た後、氷冷下でトリェチルァミン（0· 032mL)とァセチノレクロリド（0. 02mL)を加えた 。室温で終夜攪拌した後、反応液をシリカゲルクロマトグラフィー (n へキサン 酢 酸ェチル =4： 1)で精製して、表題化合物（57. 9mg)を黄色結晶として得た。  The benzo [1,4] oxazine obtained in Step 7 of Example 10 4-yl (4-hydroxy 3,5 dimethoxyphenyl) methanone (60 mg) was dissolved in black mouth form (5 mU) and then cooled on ice. Triethylamine (0 · 032 mL) and acetylenochloride (0.02 mL) were added, and the mixture was stirred at room temperature overnight, and the reaction mixture was purified by silica gel chromatography (n-hexane ethyl acetate = 4: 1). The title compound (57.9 mg) was obtained as yellow crystals.
[0271] 実施例 12 [0271] Example 12
(3, 5—ジブ口モー 4ーヒドロキシフエニル）一（6—メチルベンゾ [1 , 4]ォキサジン 4 ィル） メタノンの製造 [0272] 工程 1 (3,5-Dibu-Mole 4-hydroxyphenyl) mono (6-methylbenzo [1,4] oxazine 4-yl) Preparation of Methanone [0272] Step 1
4一べンジルォキシ 3, 5 ジブ口モー N— (2 ヒドロキシー5 メチルフエニル） ベンズアミドの製造  4 Benzyloxy 3, 5 Jib Mouth Mo N— (2 Hydroxy-5 methylphenyl) Preparation of benzamide
2 アミノー 4 メチルフエノール（152mg)に、酢酸ェチル（5mUとテトラヒドロフラ ン（5mUと水（2. 5mUを加え溶解した後、室温で炭酸水素ナトリウム（135mg)と 実施例 6の工程 3で得られた 4 ベンジルォキシ 3 , 5—ジブロモベンゾイルクロリド (500mg)を加えた。室温で 3日間攪拌した後、反応液を酢酸ェチルで抽出した。得 られた酢酸ェチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した 。溶媒を留去して、表題化合物（595. lmg)をクリーム色固体として得た。  2 Amino-4 methylphenol (152 mg) was dissolved in ethyl acetate (5 mU and tetrahydrofuran (5 mU and water (2.5 mU)) and dissolved in sodium bicarbonate (135 mg) at room temperature. 4 Benzyloxy 3,5-dibromobenzoyl chloride (500 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 days, and the reaction mixture was extracted with ethyl acetate, and the resulting ethyl acetate layer was washed successively with water and saturated brine, After drying over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off to obtain the title compound (595. lmg) as a cream solid.
[0273] 工程 2 [0273] Step 2
4一べンジルォキシ—3, 5 ジブ口モー N— [2— (2, 2 ジエトキシエトキシ） 5— メチルフエニル]一べンズアミドの製造  4 1-Benzyloxy-3,5 Jib Mouth N— [2— (2, 2 Diethoxyethoxy) 5-methylphenyl] Monobenzamide
4一べンジルォキシ 3, 5 ジブ口モー N— (2 ヒドロキシー5 メチルフエニル） —ベンズアミド（593mg)を N, N ジメチルホルムアミド（5mUに溶解し、炭酸力リウ ム（199mg)と 2 ブロモ 1 , 1—ジエトキシェタン（0· 36mL)をカロえた。 80°Cで終 夜加熱攪拌した後、反応液を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。得られた酢酸ェチ ル層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮した。得られ た残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（n へキサン 酢酸ェチル = 9： 1)で精製して 、表題化合物（228. 4mg)を淡クリーム色固体として得た。  4 1-Benzyloxy 3, 5 Jib-mouthed Mo N— (2 Hydroxy-5 methylphenyl) —Benzamide (593 mg) dissolved in N, N dimethylformamide (5 mU, carbonated rhodium (199 mg) and 2 bromo 1,1-diethoxyethane After stirring overnight at 80 ° C, the reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate, and the resulting ethyl acetate layer was washed successively with water and saturated brine. The residue was purified by silica gel chromatography (n-hexane: ethyl acetate = 9: 1) to give the title compound (228.4 mg) as a pale cream solid. .
[0274] 工程 3 [0274] Step 3
3, 5 ジブ口モー N— [2— (2, 2 ジエトキシエトキシ） 5 メチルフエニル ]ー4 ヒドロキシベンズアミドの製造  3, 5 Jib mouth moe N— [2— (2, 2 Diethoxyethoxy) 5 methylphenyl] -4 Production of hydroxybenzamide
4一べンジルォキシ—3, 5 ジブ口モー N— [2— (2, 2 ジエトキシエトキシ） 5 メチルフエニル]一べンズアミド（227mg)をテトラヒドロフラン（12mUに溶解した。 この溶液に 7. 5 (w/w) %パラジウム 炭素（23mg)を加え、水素雰囲気下とした後 、室温にて 0. 5時間攪拌した。反応混合物をセライト濾過した後、残渣をテトラヒドロ フランで洗浄し、濾液と洗液を合わせて減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロ マトグラフィー（n へキサン 酢酸ェチル = 7 : 2)で精製して、表題化合物（185. 5 mg)を白色固体として得た。 4 1-Benzyloxy-3,5 Dive-mouthed Mo N— [2— (2,2 Diethoxyethoxy) 5 Methylphenyl] monobenzamide (227 mg) was dissolved in tetrahydrofuran (12 mU). w)% palladium on carbon (23 mg) was added, and the mixture was placed in a hydrogen atmosphere and stirred at room temperature for 0.5 hr After the reaction mixture was filtered through Celite, the residue was washed with tetrahydrofuran, and the filtrate and washings were combined. The residue obtained was purified by silica gel chromatography (n hexane ethyl acetate = 7: 2) to give the title compound (185. 5). mg) was obtained as a white solid.
[0275] 工程 4 [0275] Process 4
(3, 5—ジブ口モー 4ーヒドロキシフエニル）一（6—メチルベンゾ [1 , 4]ォキサジン 4 ィル） メタノンの製造  (3,5-Dibu-Mole 4-hydroxyphenyl) mono (6-methylbenzo [1,4] oxazine 4-yl) Preparation of Methanone
3, 5 ジブ口モー N— [2— (2, 2 ジエトキシエトキシ） 5 メチルフエニル ]ー4 —ヒドロキシベンズアミド（184mg)にトノレェン（15mUと P トルエンスルホン酸一水 和物（12mg)を加えた。 100°Cで終夜加熱攪拌した後、反応液をシリカゲルクロマト グラフィー（n へキサン 酢酸ェチル = 4 : 1)で精製して、表題化合物（106. 2mg )を黄色結晶として得た。  3,5 Jib mouth moisture N— [2— (2,2 diethoxyethoxy) 5 methylphenyl] -4-hydroxybenzamide (184 mg) was added tonoylene (15 mU and P toluenesulfonic acid monohydrate (12 mg)). After stirring at 100 ° C overnight, the reaction mixture was purified by silica gel chromatography (n-hexane acetate: 4: 1) to give the title compound (106.2 mg) as yellow crystals.
[0276] 実施例 13 [0276] Example 13
ベンゾ [1 , 4]ォキサジンー4ーィルー（4ーヒドロキシー3—トリフルォロメチルフエ二 ノレ） メタノンの製造  Benzo [1,4] oxazine-4-yl (4-hydroxy-3-trifluoromethylphenol) Production of methanone
[0277] 工程 1 [0277] Process 1
4 ベンジルォキシ 3—トリフルォロメチル安息香酸ベンジルエステルの製造  4 Preparation of benzyloxy 3-trifluoromethylbenzoic acid benzyl ester
4—ヒドロキシ一 3—トリフルォロメチル安息香酸（ 5g)を N, N ジメチルホルムアミ ド（30mUに溶解し、炭酸カリウム（10· 08g)とペンジノレブロミド（6. 36mUを加え た。 80°Cで終夜加熱攪拌した後、反応液を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。得ら れた酢酸ェチル層を飽和炭酸水素ナトリウム水、水及び飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（n 一へキサン 酢酸ェチル = 7： 1)で精製して、表題化合物（9. 903g)を白色固体と して得た。  4-Hydroxyl-3-trifluoromethylbenzoic acid (5 g) was dissolved in N, N dimethylformamide (30 mU, potassium carbonate (10 · 08 g) and pendinolevromide (6.36 mU were added. 80 ° After stirring overnight with C, the reaction solution was poured into water and extracted with ethyl acetate, and the resulting ethyl acetate layer was washed successively with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, water and saturated brine, and then dried over anhydrous sodium sulfate. The obtained residue was purified by silica gel chromatography (n-hexane acetyl acetate = 7: 1) to obtain the title compound (9.903 g) as a white solid.
[0278] 工程 2 [0278] Process 2
4 ベンジルォキシ 3—トリフルォロメチル安息香酸の製造  4 Preparation of benzyloxy 3-trifluoromethylbenzoic acid
4 ベンジルォキシー 3—トリフルォロメチル安息香酸ベンジルエステル（4. l lg) をメタノール（25mL)とテトラヒドロフラン（25mL)に溶解した。 4N水酸化リチウム水 溶液（8mUを滴下した後、室温で 3日間攪拌した。反応液を濃縮した後、ジェチル エーテルで洗浄した。得られた水層に、氷冷下で 6N塩酸を滴下して酸性にした。析 出した固体を濾取して、表題化合物（2. 9334g)を白色固体として得た。 [0279] 工程 3 4 Benzyloxy 3-trifluoromethylbenzoic acid benzyl ester (4. l lg) was dissolved in methanol (25 mL) and tetrahydrofuran (25 mL). 4N aqueous lithium hydroxide solution (8mU was added dropwise and then stirred at room temperature for 3 days. The reaction mixture was concentrated and washed with jetyl ether. 6N hydrochloric acid was added dropwise to the resulting aqueous layer under ice-cooling. The precipitated solid was collected by filtration to give the title compound (2. 9334 g) as a white solid. [0279] Step 3
4 ベンジルォキシー 3—トリフルォロメチルベンゾイルク口リドの製造  4 Preparation of benzyloxy 3-trifluoromethylbenzoyl chloride
4 -ベンジルォキシ— 3—トリフルォロメチル安息香酸（ 1 g)にクロ口ホルム（ 15mU を加え、氷冷下でォキサリルクロリド（0· 44mL)と Ν, N ジメチルホルムアミド（1滴） を加えた。室温で終夜攪拌した後、濃縮し、トルエンで共沸して、表題化合物（1. 05 Olg)を白色固体として得た。  To 4-benzyloxy-3-trifluoromethylbenzoic acid (1 g), add cloucylform (15mU), add oxalyl chloride (0.44mL) and Ν, N-dimethylformamide (1 drop) under ice-cooling. After stirring at room temperature overnight, the mixture was concentrated and azeotroped with toluene to give the title compound (1.05 Olg) as a white solid.
[0280] 工程 4 [0280] Process 4
4 ベンジルォキシ一 N— (2 ヒドロキシフエニル） 3 トリフルォロメチルベンズァ ミドの製造  4 Benzyloxy N— (2 hydroxyphenyl) 3 Preparation of trifluoromethylbenzamide
2 -ァミノフエノーノレ（173mg)に、酢酸ェチノレ（5mL)とテトラヒドロフラン（5mUと 水（2. 5mL)を加え溶解した後、室温で炭酸水素ナトリウム（174mg)と工程 3で得ら れた 4一べンジルォキシー3 トリフルォロメチルベンゾイルクロリド（500mg)を加え た。室温で終夜攪拌した後、反応液を酢酸ェチルで抽出した。得られた酢酸ェチル 層を水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して 、表題化合物（620. 5mg)をクリーム色固体として得た。  Ethanolate acetate (5 mL) and tetrahydrofuran (5 mL and water (2.5 mL) were added to 2-aminophenol (173 mg) and dissolved, and then sodium bicarbonate (174 mg) and Step 3 obtained at Step 3 were obtained. 1-Benzyloxy-3 trifluoromethylbenzoyl chloride (500 mg) was added, and after stirring at room temperature overnight, the reaction solution was extracted with ethyl acetate, and the resulting ethyl acetate layer was washed successively with water and saturated brine, After drying over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off to obtain the title compound (620. 5 mg) as a cream solid.
[0281] 工程 5 [0281] Step 5
4 ベンジルォキシ N—[2—(2, 2 ジエトキシエトキシ）フエニル] 3 トリフル ォロメチルベンズアミドの製造  4 Benzyloxy N— [2— (2,2 diethoxyethoxy) phenyl] 3 Preparation of trifluoromethylbenzamide
4 ベンジルォキシー N— (2 ヒドロキシフエニル） 3 トリフルォロメチルベンズ アミド（618mg)を N, N ジメチルホルムアミド（7mUに溶解し、炭酸カリウム（265 mg)と 2 ブロモー 1 , 1ージエトキシェタン（0· 48mL)をカロえた。 80°Cで終夜加熱 攪拌し、更に 3日間室温で攪拌した後、反応液を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。 得られた酢酸ェチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥 、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（n へキサン 酢酸ェチル = 5：；!〜 2： 1)で精製して、表題化合物（463. Omg)を黄色固体として得た。  4 Benzyloxy N— (2 hydroxyphenyl) 3 trifluoromethylbenzamide (618 mg) dissolved in N, N dimethylformamide (7 mU, potassium carbonate (265 mg) and 2 bromo-1,1-diethoxyethane ( After stirring at 80 ° C overnight and stirring at room temperature for 3 days, the reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated, and the resulting residue was purified by silica gel chromatography (n hexane acetate = 5:;! ~ 2: 1) to give the title compound (463. Omg ) Was obtained as a yellow solid.
[0282] 工程 6 [0282] Step 6
N— [ 2—（ 2 , 2 ジエトキシエトキシ）フェニノレ 4ーヒドロキシー 3 トリフルォロメ チルベンズアミドの製造 4 ベンジルォキシ N—[2—(2, 2 ジエトキシエトキシ）フエニル] 3 トリフノレ ォロメチルベンズアミド（460mg)をテトラヒドロフラン（15mUに溶解した。この溶液 に 7. 5 (w/w) %パラジウム 炭素（46mg)を加え、水素雰囲気下とした後、室温に て 2時間攪拌した。反応混合物をセライト濾過した後、残渣をテトラヒドロフランで洗浄 し、濾液と洗液を合わせて減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィ 一（n へキサン 酢酸ェチル = 5 : 2)で精製して、表題化合物（382. 5mg)を淡黄 色油状物として得た。 N— [2— (2, 2 Diethoxyethoxy) phenolole 4-hydroxy-3 trifluoromethyl benzamide 4 Benzyloxy N— [2- (2,2 diethoxyethoxy) phenyl] 3 Trifanololmethylbenzamide (460 mg) was dissolved in tetrahydrofuran (15 mU. To this solution was added 7.5 (w / w)% palladium on carbon (46 mg). The reaction mixture was filtered through Celite, the residue was washed with tetrahydrofuran, and the filtrate and washings were combined and concentrated under reduced pressure. Purification by silica gel chromatography (n hexane ethyl acetate = 5: 2) gave the title compound (382.5 mg) as a pale yellow oil.
[0283] 工程 7 [0283] Step 7
ベンゾ [1 , 4]ォキサジンー4ーィルー（4ーヒドロキシー3—トリフルォロメチルフエ二 ノレ） メタノンの製造  Benzo [1,4] oxazine-4-yl (4-hydroxy-3-trifluoromethylphenol) Production of methanone
N- [2 - (2, 2 ジエトキシエトキシ）フエニル ]ー4ーヒドロキシー3 トリフルォロメ チルベンズアミド（380mg)にトルエン（25mL)と p トルエンスルホン酸一水和物（3 2mg)を加えた。 100°Cで終夜加熱攪拌した後、反応液をシリカゲルクロマトグラフィ 一（n へキサン 酢酸ェチル = 3 : 1 )で精製して、表題化合物（58. 3mg)を黄色ァ モルファスとして得た。  Toluene (25 mL) and p-toluenesulfonic acid monohydrate (32 mg) were added to N- [2- (2,2 diethoxyethoxy) phenyl] -4-hydroxy-3 trifluoromethylbenzamide (380 mg). After stirring overnight at 100 ° C., the reaction mixture was purified by silica gel chromatography (n hexane acetate = 3: 1) to give the title compound (58.3 mg) as a yellow amorphous.
[0284] 実施例 14 [0284] Example 14
ベンゾ [1 , 4]ォキサジンー4ーィルー（4ーヒドロキシ 3, 5—ジメトキシフエニル） メタンチオンの製造  Benzo [1,4] oxazine-4-yl (4-hydroxy 3,5-dimethoxyphenyl) Preparation of methanethione
実施例 10の工程 7で得られたベンゾ [1 , 4]ォキサジン 4ーィルー（4ーヒドロキシ —3, 5 ジメトキシフエニル）一メタノン（92mg)にテトラヒドロフラン（1. 5mUとロー ソン試薬（73mg)を加えた。 95°Cで 3時間加熱攪拌した後、反応液をシリカゲルクロ マトグラフィー（n へキサン 酢酸ェチル = 5 : 2)で精製して、表題化合物（14. 9m g)をオレンジ色アモルファスとして得た。  Tetrahydrofuran (1.5 mU and Lawesson's reagent (73 mg) was added to the benzo [1,4] oxazine 4-yl (4-hydroxy-3,5 dimethoxyphenyl) monomethanone (92 mg) obtained in Step 7 of Example 10. After stirring with heating at 95 ° C for 3 hours, the reaction mixture was purified by silica gel chromatography (n-hexane, ethyl acetate = 5: 2) to give the title compound (14.9 mg) as an orange amorphous substance. It was.
[0285] 実施例 15 [0285] Example 15
(3, 5—ジブ口モー 4ーヒドロキシフエニル）一（6—トリフルォロメチルベンゾ [1 , 4]ォ キサジン 4ーィノレ） メタノンの製造  (3,5-Dibu-Mole 4-hydroxyphenyl) mono (6-trifluoromethylbenzo [1,4] oxazine 4-inole) Production of Methanone
[0286] 工程 1 [0286] Step 1
2 アミノー 4 トリフルォロメチルフエノールの製造 2—ニトロ一 4—トリフルォロメチルフエノール（2g)をテトラヒドロフラン（12mUに溶 解した。この溶液に 7. 5 (w/w) %パラジウム—炭素（0. 2g)を加え、水素雰囲気下 とした後、室温にて 6時間攪拌した。反応混合物をセライト濾過した後、残渣をテトラヒ ドロフランで洗浄し、濾液と洗液を合わせて減圧濃縮して、表題化合物（1. 7897g) を淡ベージュ色固体として得た。 2 Production of amino-4 trifluoromethylphenol 2-Nitro-4-trifluoromethylphenol (2 g) was dissolved in tetrahydrofuran (12 mU. To this solution was added 7.5 (w / w)% palladium-carbon (0.2 g), and a hydrogen atmosphere was added. The reaction mixture was filtered through celite, and the residue was washed with tetrahydrofuran, and the filtrate and washings were combined and concentrated under reduced pressure to give the title compound (1.77897 g) as a pale beige color. Obtained as a solid.
[0287] 工程 2 [0287] Step 2
4 ベンジルォキシー 3, 5 ジブ口モー N—（2 ヒドロキシー 5 トリフルォロメチル フエニル）一べンズアミドの製造  4 Benzyloxy 3, 5 Jib-mouthed Mo N— (2 Hydroxy-5 trifluoromethyl phenyl) monobenzamide
2 アミノー 4 トリフルォロメチルフエノール（219mg)に、酢酸ェチル（5mL)とテト ラヒドロフラン（5mL)と水（2. 5mL)を加え溶解した後、室温で炭酸水素ナトリウム（1 35mg)と実施例 6の工程 3で得られた 4一べンジルォキシ—3, 5—ジブロモベンゾィ ルクロリド（500mg)を加えた。室温で 4日間攪拌した後、反応液を酢酸ェチルで抽 出した。得られた酢酸ェチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム で乾燥した。溶媒を留去して、表題化合物 ½58. 6mg)を淡クリーム色固体として得 た。  2 Amino-4 trifluoromethylphenol (219 mg) was dissolved in ethyl acetate (5 mL), tetrahydrofuran (5 mL) and water (2.5 mL), and then sodium bicarbonate (1 35 mg) and Example 6 at room temperature. 41-Benzyloxy-3,5-dibromobenzoyl chloride (500 mg) obtained in Step 3 was added. After stirring at room temperature for 4 days, the reaction solution was extracted with ethyl acetate. The obtained ethyl acetate layer was washed successively with water and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off to give the title compound (½58.6 mg) as a pale cream solid.
[0288] 工程 3  [0288] Process 3
4一べンジルォキシ—3, 5 ジブ口モー N— [2— (2, 2 ジエトキシエトキシ） 5— トリフルォロメチルフエニル]一べンズアミドの製造  4 Monobenzyloxy—3,5 Jib Mouth N— [2— (2,2 Diethoxyethoxy) 5—Trifluoromethylphenyl] monobenzamide
4一べンジルォキシ 3, 5 ジブ口モー N— (2 ヒドロキシー5 トリフルォロメチ ノレフエ二ノレ）一ベンズアミド（656mg)を N, N ジメチルホルムアミド（6mL)に溶解し 、炭酸カリウム（199mg)と 2 ブロモー 1 , 1ージエトキシェタン（0· 36mUを加えた 。 80°Cで終夜加熱攪拌した後、反応液を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。得られ た酢酸ェチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮 した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（n へキサン 酢酸ェチル = 9 : 1 )で精製して、表題化合物（286. 2mg)を淡黄色固体として得た。  4 Benzyloxy 3, 5 Jib mouth moe N— (2 Hydroxy-5 trifluorometholene fenore) monobenzamide (656 mg) is dissolved in N, N dimethylformamide (6 mL), potassium carbonate (199 mg) and 2 bromo-1,1 Diethoxyethane (0 · 36 mU was added. After stirring overnight at 80 ° C, the reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The resulting ethyl acetate layer was washed successively with water and saturated brine. After washing, drying over anhydrous sodium sulfate and concentration, the resulting residue was purified by silica gel chromatography (n-hexane acetate: 9: 1) to give the title compound (286.2 mg) as a pale yellow solid. .
[0289] 工程 4 [0289] Step 4
3, 5 ジブ口モー N— [2— (2, 2 ジエトキシエトキシ）ー5 トリフルォロメチルフエ ニル]ー4ーヒドロキシベンズアミドの製造 4一べンジルォキシ—3, 5 ジブ口モー N— [2— (2, 2 ジエトキシエトキシ） 5 —トリフルォロメチルフエニル]—ベンズアミド（283mg)をテトラヒドロフラン（12mL) に溶解した。この溶液に 7. 5 (w/w) %パラジウム—炭素（28mg)を加え、水素雰囲 気下とした後、室温にて 0. 5時間攪拌した。反応混合物をセライト濾過した後、残渣 をテトラヒドロフランで洗浄し、濾液と洗液を合わせて減圧濃縮した。得られた残渣を シリカゲルクロマトグラフィー（n へキサン 酢酸ェチル = 7： 2)で精製して、表題化 合物（228. 4mg)を白色固体として得た。 3, 5 Jib-mouthed Mo N— [2— (2, 2 Diethoxyethoxy) -5 trifluoromethylphenyl] -4-hydroxybenzamide 4 1-Benzyloxy-3,5 Jib-mouthed N— [2- (2,2 diethoxyethoxy) 5 -trifluoromethylphenyl] -benzamide (283 mg) was dissolved in tetrahydrofuran (12 mL). 7.5 (w / w)% palladium-carbon (28 mg) was added to this solution, and the mixture was brought to a hydrogen atmosphere and then stirred at room temperature for 0.5 hour. The reaction mixture was filtered through celite, the residue was washed with tetrahydrofuran, and the filtrate and washings were combined and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel chromatography (n-hexane ethyl acetate = 7: 2) to give the title compound (228.4 mg) as a white solid.
[0290] 工程 5 [0290] Step 5
(3, 5—ジブ口モー 4ーヒドロキシフエニル）一（6—トリフルォロメチルベンゾ [1 , 4]ォ キサジン 4ーィノレ） メタノンの製造  (3,5-Dibu-Mole 4-hydroxyphenyl) mono (6-trifluoromethylbenzo [1,4] oxazine 4-inole) Production of Methanone
3, 5 ジブロモ— N— [2— (2, 2 ジエトキシェトキシ）— 5 トリフルォロメチルフ ェニル ]— 4 ヒドロキシベンズアミド（226mg)にトノレェン（17mUと P トルエンスル ホン酸一水和物（13mg)を加えた。 100°Cで終夜加熱攪拌した後、反応液をシリカ ゲルクロマトグラフィー（n一へキサン 酢酸ェチル = 7： 2)で精製して、表題化合物（ 122. 2mg)を淡クリーム色結晶として得た。 3, 5 Dibromo- N— [2— (2, 2 Diethoxyethoxy) — 5 trifluoromethylphenyl] — 4 Hydroxamide (226 mg) to Tolenene (17 mU and P Toluenesulfonic acid monohydrate ( After stirring overnight at 100 ° C., the reaction mixture was purified by silica gel chromatography ( n- hexane acetate: 7: 2) to give the title compound (122.2 mg) as a pale cream Obtained as colored crystals.
[0291] 実施例 16 [0291] Example 16
(3, 5—ジブ口モー 4ーメトキシフエニル）一（6—トリフルォロメチルベンゾ [1 , 4]ォキ サジン一 4 ィル） メタノンの製造  (3,5-Dibu-Mole 4-methoxyphenyl) mono (6-trifluoromethylbenzo [1,4] oxazine 4-yl) Production of Methanone
実施例 15の工程 5で得られた（3, 5 ジブ口モー 4ーヒドロキシフエニル）一（6 ト リフルォロメチルベンゾ [1 , 4]ォキサジンー4 ィル） メタノン（22mg)にアセトン（3 mUと炭酸カリウム（7mg)とヨウ化メチル（0. 014mUを加えた。 45°Cで終夜加熱 攪拌した後、反応液をシリカゲルクロマトグラフィー（n へキサン 酢酸ェチル = 9 : 1)で精製して、表題化合物（19. Omg)を淡ベージュ色固体として得た。  (3,5 dib-mapped 4-hydroxyphenyl) mono (6 trifluoromethylbenzo [1,4] oxazine-4-yl) obtained in Step 5 of Example 15 Methanone (22 mg) with acetone (3 mU, potassium carbonate (7 mg) and methyl iodide (0.014 mU were added. After heating and stirring at 45 ° C overnight, the reaction mixture was purified by silica gel chromatography (n hexane acetate ethyl = 9: 1). The title compound (19. Omg) was obtained as a light beige solid.
[0292] 実施例 17 [0292] Example 17
(3, 5—ジクロロー 4ーヒドロキシフエニル）一（6—ヒドロキシベンゾ [1 , 4]ォキサジン —4—ィル）一メタノンの製造  Preparation of (3,5-dichloro-4-hydroxyphenyl) mono (6-hydroxybenzo [1,4] oxazine-4-yl) monomethanone
実施例 9の工程 5で得られた（3, 5—ジクロロー 4ーヒドロキシフエニル）一（6—メトキ シベンゾ [1 , 4]ォキサジンー4 ィル） メタノン（51 · 7mg)に塩化メチレン（2mU を加えた。 78°Cに冷却し、三臭化ホウ素（1. OM塩化メチレン溶液、 0. 294mL) を滴下した後、室温で終夜攪拌した。氷冷下で反応液に水を注ぎ、析出した固体を 濾取した。得られた固体をシリカゲルクロマトグラフィー（クロ口ホルム メタノール = 2 0 : 1)で精製して、表題化合物（14. 7mg)を淡オレンジ色結晶として得た。 (3,5-Dichloro-4-hydroxyphenyl) mono (6-methoxybenzo [1,4] oxazine-4-yl) obtained in Step 5 of Example 9 Methanone (51 · 7 mg) to methylene chloride (2 mU) Was added. After cooling to 78 ° C., boron tribromide (1.OM methylene chloride solution, 0.294 mL) was added dropwise, and the mixture was stirred overnight at room temperature. Water was poured into the reaction solution under ice cooling, and the precipitated solid was collected by filtration. The obtained solid was purified by silica gel chromatography (black mouth methanol = 20: 1) to obtain the title compound (14.7 mg) as pale orange crystals.
[0293] 実施例 18 [0293] Example 18
(3, 5—ジブ口モー 4ーヒドロキシフエニル）一（6—フルォロベンゾ [1 , 4]ォキサジン —4—ィル）一メタノンの製造  Manufacture of (3,5-dib-mouthed 4-hydroxyphenyl) mono (6-fluorobenzo [1,4] oxazine-4-yl) monomethanone
[0294] 工程 1 [0294] Process 1
4 ベンジルォキシ一 3, 5 ジブ口モー N— (5 フルオロー 2 ヒドロキシフエニル） 一べンズアミドの製造  4 Benzyloxy 1,5 Jib mouth moe N— (5 Fluoro-2-hydroxyphenyl) Preparation of monobenzamide
2 アミノー 4 フルオロフェノール（157mg)に、酢酸ェチル（5mUとテトラヒドロフ ラン（5mUと水（2. 5mUを加え溶解した後、室温で炭酸水素ナトリウム（135mg)と 実施例 6の工程 3で得られた 4 ベンジルォキシ 3 , 5—ジブロモベンゾイルクロリド (500mg)を加えた。室温で終夜攪拌した後、反応液を酢酸ェチルで抽出した。得ら れた酢酸ェチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去して、表題化合物（603. 8mg)をベージュ色固体として得た。  2 Amino-4 fluorophenol (157 mg) was dissolved in ethyl acetate (5 mU and tetrahydrofuran (5 mU and water (2.5 mU) and dissolved in sodium bicarbonate (135 mg) at room temperature. 4 Benzyloxy 3,5-dibromobenzoyl chloride (500 mg) was added, and the mixture was stirred overnight at room temperature, and the reaction mixture was extracted with ethyl acetate, and the resulting ethyl acetate layer was washed successively with water and saturated brine. The solvent was distilled off to obtain the title compound (603. 8 mg) as a beige solid.
[0295] 工程 2 [0295] Process 2
4一べンジルォキシ—3, 5 ジブ口モー N— [2— (2, 2 ジエトキシエトキシ） 5— フルオロフェニル]—ベンズアミドの製造  4 Benzyloxy-3,5 Dib-Mouth Mo N— [2— (2,2 Diethoxyethoxy) 5-Fluorophenyl] -benzamide
4一べンジルォキシ—3, 5 ジブ口モー N— (5 フルオロー 2 ヒドロキシフエニル )—ベンズアミド（602mg)を N, N ジメチルホルムアミド（6mUに溶解し、炭酸カリ ゥム（199mg)と 2 ブロモー 1 , 1ージエトキシェタン（0· 36mL)をカロえた。 80°Cで 終夜加熱攪拌した後、反応液を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。得られた酢酸ェ チル層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮した。得ら れた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（n へキサン 酢酸ェチル = 9： 1)で精製し て、表題化合物（179. 6mg)を黄色固体として得た。  4 1-Benzyloxy-3,5 Dive-mouthed Mo N— (5 Fluoro-2-hydroxyphenyl) -benzamide (602 mg) dissolved in N, N dimethylformamide (6 mU, potassium carbonate (199 mg) and 2 bromo-1,2 After 1-diethoxyethane (0 · 36 mL) was heated and stirred overnight at 80 ° C, the reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. After washing sequentially with water, drying over anhydrous sodium sulfate and concentrating, the resulting residue was purified by silica gel chromatography (n hexane acetate = 9: 1) to give the title compound (179.6 mg) as a yellow solid Got as.
[0296] 工程 3 [0296] Step 3
3, 5 ジブ口モー N— [2— (2, 2 ジエトキシエトキシ） 5 フルオロフェニル ]ー4 ーヒドロキシベンズアミドの製造 3, 5 Jib mouth moe N— [2— (2, 2 diethoxyethoxy) 5 fluorophenyl] -4 -Production of hydroxybenzamide
4一べンジルォキシ—3, 5 ジブ口モー N— [2— (2, 2 ジエトキシエトキシ） 5 —フノレオロフェニノレ]―ベンズアミド（ 178mg)をテトラヒドロフラン（ 12mL)に溶解し た。この溶液に 7. 5 (w/w) %パラジウム 炭素（18mg)を加え、水素雰囲気下とし た後、室温にて 0. 5時間攪拌した。反応混合物をセライト濾過した後、残渣をテトラヒ ドロフランで洗浄し、濾液と洗液を合わせて減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲル クロマトグラフィー（n一へキサン 酢酸ェチル = 7： 2)で精製して、表題化合物（131 . 2mg)を白色固体として得た。 4 1-Benzyloxy-3,5 Jib port Mo N— [2- (2,2 diethoxyethoxy) 5 -funoleolopheninole] -benzamide (178 mg) was dissolved in tetrahydrofuran (12 mL). 7.5 (w / w)% palladium on carbon (18 mg) was added to this solution, and the mixture was brought to a hydrogen atmosphere, and then stirred at room temperature for 0.5 hr. The reaction mixture was filtered through celite, and the residue was washed with tetrahydrofuran. The filtrate and the washing solution were combined and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel chromatography ( n- hexane ethyl acetate = 7: 2) to give the title compound (131.2 mg) as a white solid.
[0297] 工程 4 [0297] Step 4
(3, 5—ジブ口モー 4ーヒドロキシフエニル）一（6—フルォロベンゾ [1 , 4]ォキサジン —4—ィル）一メタノンの製造  Manufacture of (3,5-dib-mouthed 4-hydroxyphenyl) mono (6-fluorobenzo [1,4] oxazine-4-yl) monomethanone
3, 5 ジブ口モー N— [2— (2, 2 ジエトキシエトキシ） 5 フルオロフェニル] 4ーヒドロキシベンズアミド（130mg)にトノレェン（l lmUと P トルエンスルホン酸一 水和物（8mg)を加えた。 100°Cで終夜加熱攪拌した後、反応液をシリカゲルクロマト グラフィー（n へキサン 酢酸ェチル = 7 : 2)で精製して、表題化合物（76. 3mg) を黄色結晶として得た。  3, 5 Jib mouth moe N— [2— (2, 2 diethoxyethoxy) 5 fluorophenyl] 4-hydroxybenzamide (130 mg) was added tonoylene (l lmU and P toluenesulfonic acid monohydrate (8 mg)) After stirring with heating at 100 ° C. overnight, the reaction mixture was purified by silica gel chromatography (n-hexane acetate: 7: 2) to give the title compound (76.3 mg) as yellow crystals.
[0298] 実施例 19 [0298] Example 19
ベンゾ [1 , 4]ォキサジンー4ーィルー（4一べンジルォキシフエニル） メタノンの製 造  Benzo [1,4] oxazine-4-yl (4 monobenzyloxyphenyl) Methanone production
[0299] 工程 1  [0299] Process 1
4 ベンジルォキシベンゾイルク口リドの製造  4 Preparation of benzyloxybenzoyl chloride
4一べンジルォキシ安息香酸（1. 5g)にクロ口ホルム（25mUを加え、氷冷下でォ キサリノレクロリド（0. 86mL)と N, N ジメチルホルムアミド（1滴）を加えた。室温で終 夜攪拌した後、濃縮し、トルエンで共沸して、表題化合物（1. 6448g)を淡黄色固体 として得た。  4 To benzoyloxybenzoic acid (1.5 g), black mouth form (25 mU) was added, and oxalinorechloride (0.86 mL) and N, N dimethylformamide (1 drop) were added under ice cooling. After stirring overnight, the mixture was concentrated and azeotroped with toluene to give the title compound (1.6448 g) as a pale yellow solid.
[0300] 工程 2 [0300] Process 2
4 ベンジルォキシ一 N— (2 ヒドロキシフエニル）一ベンズアミドの製造  4 Preparation of benzyloxy-1-N— (2-hydroxyphenyl) monobenzamide
2 ァミノフエノール（442mg)に、酢酸ェチル（24mUと水（6mUを加え溶解した 後、室温で炭酸水素ナトリウム（443mg)と工程 1で得られた 4一べンジルォキシベン ゾイルクロリド（lg)とテトラヒドロフラン（10mUを加えた。室温で終夜攪拌した後、反 応液を酢酸ェチルで抽出した。得られた酢酸ェチル層を水と飽和食塩水で順次洗 浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、表題化合物（1. 2867g)を黄 土色固体として得た。 2 Ethyl acetate (24mU and water (6mU) were added to aminophenol (442mg) and dissolved. Thereafter, sodium hydrogen carbonate (443 mg) at room temperature, and 41-benzyloxybenzoyl chloride (lg) obtained in Step 1 and tetrahydrofuran (10 mU) were added. After stirring overnight at room temperature, the reaction solution was extracted with ethyl acetate. The obtained ethyl acetate layer was washed successively with water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated to give the title compound (1.2867 g) as an ocher solid.
[0301] 工程 3 [0301] Step 3
4 ベンジルォキシー N— [2—（2, 2 ジエトキシエトキシ）フエニル]一べンズアミド の製造  4 Preparation of benzyloxy N— [2- (2,2diethoxyethoxy) phenyl] monobenzamide
4 ベンジルォキシ一 N— (2 ヒドロキシフエニル）一ベンズアミド（1. 285g)を N, N ジメチルホルムアミド（18mUに溶解し、炭酸カリウム（667mg)と 2 ブロモ 1 , 1—ジエトキシェタン（1. 2mL)を加えた。 80°Cで終夜加熱攪拌した後、反応液を 水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。得られた酢酸ェチル層を水と飽和食塩水で順次 洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトダラ フィー（n へキサン 酢酸ェチル = 6 : 1)で精製して、表題化合物（1 · 0370g)を黄 色固体として得た。  4 Benzyloxy N- (2 hydroxyphenyl) monobenzamide (1.285 g) dissolved in N, N dimethylformamide (18 mU, potassium carbonate (667 mg) and 2 bromo 1,1-diethoxyethane (1.2 mL) were added. After stirring overnight at 80 ° C., the reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate, and the resulting ethyl acetate layer was washed successively with water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated. The obtained residue was purified by silica gel chromatography (n hexane acetate = 6: 1) to obtain the title compound (1 · 0370 g) as a yellow solid.
[0302] 工程 4 [0302] Process 4
ベンゾ [1 , 4]ォキサジンー4ーィルー（4一べンジルォキシフエニル） メタノンの製 造  Benzo [1,4] oxazine-4-yl (4 monobenzyloxyphenyl) Methanone production
4 ベンジルォキシー N— [2—（2, 2 ジエトキシエトキシ）フエニル]一べンズアミ ド（200mg)にトルエン（20mL)と p トルエンスルホン酸一水和物（15mg)を加えた 。 100°Cで終夜加熱攪拌した後、反応液をシリカゲルクロマトグラフィー (n へキサ ンー酢酸ェチル = 8 : 1)で精製して、表題化合物（80. 6mg)を淡黄色固体として得 た。  4 Toluene (20 mL) and p-toluenesulfonic acid monohydrate (15 mg) were added to benzyloxy N— [2- (2,2 diethoxyethoxy) phenyl] monobenzamide (200 mg). After stirring at 100 ° C. overnight, the reaction mixture was purified by silica gel chromatography (n-hexane-ethyl acetate = 8: 1) to obtain the title compound (80.6 mg) as a pale yellow solid.
[0303] 実施例 20  [0303] Example 20
(6, 8—ジクロロー 5, 7—ジメチルベンゾ [1 , 4]ォキサジンー4ーィル）一（3, 5—ジ クロ口一 4—ヒドロキシフエニル）一メタノンの製造  Preparation of (6,8-dichloro-5,7-dimethylbenzo [1,4] oxazine-4-yl) mono (3,5-dichlorobenzo-4-hydroxyphenyl) monomethanone
[0304] 工程 1 [0304] Process 1
2 アミノー 4, 6 ジクロロ一 3, 5 ジメチルフエノール 塩酸塩の製造 2, 4ージクロロー 3, 5 ジメチルー 6 二トロフエノール（500mg)をエタノール（5 mL)に溶解した。この溶液に酸化白金（10mg)を加え、水素雰囲気下とした後、室 温にて 6. 5時間攪拌した。反応混合物をセライト濾過した後、残渣をエタノールで洗 浄し、濾液と洗液を合わせた。得られたエタノール溶液に、氷冷下で 4N塩化水素（ 酢酸ェチル溶液）（4mL)を加えた。室温で 5分間攪拌した後、減圧濃縮した。得られ た残渣に n へキサンを加え、 10分間室温で攪拌した。析出した固体を濾取して、 表題化合物（470. Omg)を白色固体として得た。 2 Production of amino-4,6 dichloro-1,3,5 dimethylphenol hydrochloride 2,4-Dichloro-3,5 dimethyl-6 ditrophenol (500 mg) was dissolved in ethanol (5 mL). Platinum oxide (10 mg) was added to this solution, and the mixture was brought to a hydrogen atmosphere, and then stirred at room temperature for 6.5 hours. After the reaction mixture was filtered through Celite, the residue was washed with ethanol, and the filtrate and the washings were combined. To the obtained ethanol solution, 4N hydrogen chloride (ethyl acetate solution) (4 mL) was added under ice cooling. The mixture was stirred at room temperature for 5 minutes and concentrated under reduced pressure. N-hexane was added to the obtained residue, and the mixture was stirred at room temperature for 10 minutes. The precipitated solid was collected by filtration to give the title compound (470. Omg) as a white solid.
[0305] 工程 2 [0305] Step 2
4一べンジノレォキシ 3, 5 ジクロロー N— (3, 5 ジクロロー 2 ヒドロキシ 4, 6 ージメチルフエニル）一べンズアミドの製造  4 Production of monobenzoxy 3,5 dichloro-N— (3,5 dichloro-2 hydroxy 4,6-dimethylphenyl) monobenzamide
2 アミノー 4, 6 ジクロロ一 3, 5 ジメチルフエノール 塩酸塩（383mg)に、酢酸 ェチル（5mL)とテトラヒドロフラン（5mL)と水（2. 5mL)を加え溶解した後、室温で 炭酸水素ナトリウム（345mg)と実施例 1の工程 3で得られた 4一べンジルォキシー3 , 5 ジクロ口べンゾイルクロリド（500mg)を加えた。室温で 3日間攪拌した後、反応 液を酢酸ェチルで抽出した。得られた酢酸ェチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄し 、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、表題化合物 ½95. 5mg)を黄色 固体として得た。  2 Amino-4,6 dichloro-1,3,5 Dimethylphenol Hydrochloride (383 mg) was dissolved in ethyl acetate (5 mL), tetrahydrofuran (5 mL) and water (2.5 mL), and then dissolved in sodium bicarbonate (345 mg) at room temperature. And 4 benzyloxy-3,5 dichroic benzoyl chloride (500 mg) obtained in Step 3 of Example 1 was added. After stirring at room temperature for 3 days, the reaction mixture was extracted with ethyl acetate. The obtained ethyl acetate layer was washed successively with water and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off to give the title compound (½95.5 mg) as a yellow solid.
[0306] 工程 3 [0306] Step 3
4一べンジルォキシ 3, 5 ジクロロー N— [3, 5 ジクロロー 2—（2, 2 ジエトキシ エトキシ） 4, 6—ジメチルフエニル]一べンズアミドの製造  4 Preparation of monobenzyloxy 3,5 dichloro-N— [3,5 dichloro-2- (2,2 diethoxyethoxy) 4,6-dimethylphenyl] monobenzamide
4一べンジノレォキシ 3, 5 ジクロロー N— (3, 5 ジクロロー 2 ヒドロキシ 4, 6 ージメチルフエニル）一べンズアミド（690mg)を N, N ジメチルホルムアミド（7mL) に溶解し、炭酸カリウム（236mg)と 2 ブロモ— 1 , 1—ジエトキシェタン（0· 43mL) を加えた。 80°Cで終夜加熱攪拌した後、反応液を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した 。得られた酢酸ェチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾 燥、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（n へキサン 酢酸ェチ ル = 10： 1)で精製して、表題化合物（262. 2mg)をクリーム色固体として得た。  4 Monobenzyloxy 3,5 dichloro-N— (3,5 dichloro-2 hydroxy 4,6-dimethylphenyl) monobenzamide (690 mg) dissolved in N, N dimethylformamide (7 mL) and potassium carbonate (236 mg) 2 Bromo-1, 1-diethoxyethane (0 · 43 mL) was added. After stirring at 80 ° C overnight, the reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The obtained ethyl acetate layer was washed successively with water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated. The obtained residue was purified by silica gel chromatography (n-hexane acetate = 10: 1) to obtain the title compound (262.2 mg) as a cream solid.
[0307] 工程 4 3, 5 ジクロロー N— [3, 5 ジクロロー 2—（2, 2 ジエトキシエトキシ） 4, 6 ジ メチルフエニル]ー4ーヒドロキシベンズアミドの製造 [0307] Step 4 3,5 Dichloro-N— [3,5 Dichloro-2- (2,2 Diethoxyethoxy) 4,6 Dimethylphenyl] -4-Hydroxybenzamide
4一べンジルォキシ 3, 5 ジクロロー N— [3, 5 ジクロロー 2—（2, 2 ジェトキ シエトキシ） 4, 6 ジメチルフエニル]—ベンズアミド（260mg)をテトラヒドロフラン（ 12mL)に溶解した。この溶液に 7. 5 (w/w) %パラジウム一炭素（26mg)を加え、 水素雰囲気下とした後、室温にて 0. 5時間攪拌した。反応混合物をセライト濾過した 後、残渣をテトラヒドロフランで洗浄し、濾液と洗液を合わせて減圧濃縮した。得られ た残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（n へキサン 酢酸ェチル =4： 1)で精製して 、表題化合物（223. 8mg)を白色アモルファスとして得た。  4-Benzyloxy 3,5 dichloro-N— [3,5 dichloro-2- (2,2 ethoxyethoxy) 4,6 dimethylphenyl] -benzamide (260 mg) was dissolved in tetrahydrofuran (12 mL). 7.5 (w / w)% palladium on carbon (26 mg) was added to this solution, and the mixture was placed in a hydrogen atmosphere, and then stirred at room temperature for 0.5 hr. The reaction mixture was filtered through celite, the residue was washed with tetrahydrofuran, and the filtrate and washings were combined and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel chromatography (n hexane acetate = 4: 1) to obtain the title compound (223.8 mg) as a white amorphous.
[0308] 工程 5 [0308] Step 5
(6, 8—ジクロロー 5, 7—ジメチルベンゾ [1 , 4]ォキサジンー4ーィル）一（3, 5—ジ クロ口一 4—ヒドロキシフエニル）一メタノンの製造  Preparation of (6,8-dichloro-5,7-dimethylbenzo [1,4] oxazine-4-yl) mono (3,5-dichlorobenzo-4-hydroxyphenyl) monomethanone
3, 5 ジクロロー N— [3, 5 ジクロロー 2—（2, 2 ジエトキシエトキシ） 4, 6— ジメチルフエニル ]ー4ーヒドロキシベンズアミド（222mg)にトノレェン（20mL)と p ト ルエンスルホン酸一水和物（14mg)を加えた。 100°Cで 2日間加熱攪拌した後、反 応液をシリカゲルクロマトグラフィー（n へキサン一酢酸ェチル = 7： 2)で精製して、 表題化合物（64. 9mg)を淡ベージュ色固体として得た。  3,5 Dichloro-N— [3,5 Dichloro-2- (2,2 Diethoxyethoxy) 4,6-Dimethylphenyl] -4-hydroxybenzamide (222 mg) with Tonorene (20 mL) and p Toluenesulfonic acid monohydrate The Japanese product (14 mg) was added. After stirring with heating at 100 ° C for 2 days, the reaction solution was purified by silica gel chromatography (n-hexane monoethyl acetate = 7: 2) to give the title compound (64.9 mg) as a light beige solid. .
[0309] 実施例 21 [0309] Example 21
ベンゾ [1 , 4]ォキサジンー4ーィルー（4ーヒドロキシフエニル） メタノンの製造  Production of benzo [1,4] oxazine-4-yl (4-hydroxyphenyl) methanone
[0310] 工程 1 [0310] Process 1
N- [2 - (2, 2 ジエトキシエトキシ）フエニル ]ー4ーヒドロキシベンズアミドの製造 実施例 19の工程 3で得られた 4一べンジルォキシ—N— [2—（2, 2 ジエトキシェ トキシ）フエニル]—ベンズアミド（229· 8mg)をテトラヒドロフラン（12mUに溶解した 。この溶液に 7. 5 (w/w) %パラジウム 炭素（23mg)を加え、水素雰囲気下とした 後、室温にて終夜攪拌した。反応混合物をセライト濾過した後、残渣をテトラヒドロフ ランで洗浄し、濾液と洗液を合わせて減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロ マトグラフィー（n へキサン 酢酸ェチル = 2 : 1)で精製して、表題化合物（176. 3 mg)を白色固体として得た。 [0311] 工程 2 Preparation of N- [2- (2,2 diethoxyethoxy) phenyl] -4-hydroxybenzamide 4 Monobenzyloxy-N— [2- (2,2 diethoxyethoxy) phenyl obtained in Step 3 of Example 19 ] -Benzamide (229 · 8 mg) was dissolved in tetrahydrofuran (12 mU). To this solution was added 7.5 (w / w)% palladium on carbon (23 mg), and the mixture was placed in a hydrogen atmosphere and stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was filtered through celite, and the residue was washed with tetrahydrofuran, and the filtrate and washings were combined and concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel chromatography (n-hexane, ethyl acetate = 2: 1). The title compound (176.3 mg) was obtained as a white solid. [0311] Step 2
ベンゾ [1 , 4]ォキサジンー4ーィルー（4ーヒドロキシフエニル） メタノンの製造  Production of benzo [1,4] oxazine-4-yl (4-hydroxyphenyl) methanone
N— [ 2— ( 2 , 2 ジエトキシエトキシ）フエニル] 4 ヒドロキシベンズアミド（ 174m g)にトルエン（20mUと P—トルエンスルホン酸一水和物（16mg)を加えた。 100°C で終夜加熱攪拌した後、反応液をシリカゲルクロマトグラフィー（n へキサン 酢酸 ェチル = 2 : 1)で精製して、表題化合物（24. 8mg)を淡オレンジ色固体として得た。  Toluene (20mU and P-toluenesulfonic acid monohydrate (16mg) was added to N- [2- (2,2, diethoxyethoxy) phenyl] 4hydroxybenzamide (174mg) and stirred at 100 ° C overnight. After that, the reaction solution was purified by silica gel chromatography (n hexane acetate = 2: 1) to obtain the title compound (24.8 mg) as a pale orange solid.
[0312] 実施例 22 [0312] Example 22
ベンゾ [1 , 4]ォキサジンー4ーィルー（3 ヒドロキシー2 メチルフエニル） メタノン の製造  Production of benzo [1,4] oxazine-4-yl (3 hydroxy-2 methylphenyl) methanone
[0313] 工程 1 [0313] Process 1
3 ベンジルォキシー 2 メチル安息香酸ベンジルエステルの製造  3 Preparation of benzyloxy-2-methylbenzoic acid benzyl ester
3 ヒドロキシー2 メチル安息香酸（2g)を N, N ジメチルホルムアミド（15mU に溶解し、炭酸カリウム（5· 43g)とペンジノレブロミド（3. 9mUを加えた。室温で 4日 間攪拌した後、反応液を 10 (w/w) %クェン酸水溶液に注ぎ、酢酸ェチルで抽出し た。得られた酢酸ェチル層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水、水及び飽和食塩水で 順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、表題化合物（4. 514 4g)を淡黄色固体として得た。  3 Hydroxy-2-methylbenzoic acid (2 g) was dissolved in N, N dimethylformamide (15 mU, potassium carbonate (5.43 g) and pendinolebromide (3.9 mU were added. After stirring at room temperature for 4 days, the reaction The solution was poured into a 10 (w / w)% aqueous citrate solution and extracted with ethyl acetate, and the resulting ethyl acetate layer was washed successively with water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, water and saturated brine, and then anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off to give the title compound (4.514 4g) as a pale yellow solid.
[0314] 工程 2 [0314] Step 2
3 ベンジルォキシー 2 メチル安息香酸の製造  3 Benzyloxy 2 Production of methylbenzoic acid
3 ベンジルォキシー 2—メチル安息香酸ベンジルエステル（ 1 · 5g)をメタノール（ 10mUとテトラヒドロフラン（10mUに溶解した。 4N水酸化リチウム水溶液（2· 5mL )を滴下した後、テトラヒドロフラン（10mUと水（2· 5mUを加え、室温で 6日間攪拌 した。反応液を濃縮した後、ジェチルエーテルで洗浄した。得られた水層に、氷冷下 で 6N塩酸を滴下して酸性にした。析出した固体を濾取して、表題化合物（1. 0308g )を白色固体として得た。  3 Benzyloxy 2-methylbenzoic acid benzyl ester (1 · 5 g) was dissolved in methanol (10 mU and tetrahydrofuran (10 mU). 4N lithium hydroxide aqueous solution (2.5 mL) was added dropwise, and then tetrahydrofuran (10 mU and water (2.5 mU) were added. The reaction mixture was concentrated and washed with jetyl ether, and the resulting aqueous layer was acidified by dropwise addition of 6N hydrochloric acid under ice-cooling. Taken to give the title compound (1.0308 g) as a white solid.
[0315] 工程 3 [0315] Step 3
3 ベンジルォキシー 2 メチルベンゾイルク口リドの製造  3 Preparation of benzyloxy-2-methylbenzoyl chloride
3 べンジルォキシー2 メチル安息香酸（237mg)にクロ口ホルム（5mL)を加え、 氷冷下でォキサリルクロリド（0· 14mL)と Ν, N ジメチルホルムアミド（1滴）を加え た。室温で終夜攪拌した後、濃縮し、トルエンで共沸して、表題化合物（255. lmg) を黄色油状物として得た。 3 Benzyloxy-2 Methylbenzoic acid (237 mg) was added with black mouth form (5 mL), Oxalyl chloride (0.14 mL) and Ν, N-dimethylformamide (1 drop) were added under ice cooling. After stirring overnight at room temperature, the mixture was concentrated and azeotroped with toluene to give the title compound (255. lmg) as a yellow oil.
[0316] 工程 4 [0316] Step 4
1 - (2, 2—ジエトキシエトキシ）—2—ニトロベンゼンの製造  1-(2, 2-Diethoxyethoxy) -2-nitrobenzene production
2, 2—ジエトキシエタノール（2· 68g)を N, N ジメチルホルムアミド（20mUに溶 解し、炭酸カリウム（3· 04g)と 1—フルォロ 2 ニトロベンゼン（2. 10mUを加えた 。 80°Cで 2日間加熱攪拌した後、反応液を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。得ら れた酢酸ェチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濃 縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（n へキサン一酢酸ェチル = 9 : 1)で精製して、表題化合物（2. 8419g)を黄色油状物として得た。  2,2-Diethoxyethanol (2.68 g) was dissolved in N, N dimethylformamide (20 mU, potassium carbonate (3.04 g) and 1-fluoro 2 nitrobenzene (2. 10 mU were added at 80 ° C. After stirring with heating for 2 days, the reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate, and the resulting ethyl acetate layer was washed successively with water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated. The residue was purified by silica gel chromatography (n-hexane monoethyl acetate = 9: 1) to give the title compound (2.8419 g) as a yellow oil.
[0317] 工程 5  [0317] Step 5
2—（2, 2—ジエトキシエトキシ） フエニノレアミンの製造  2- (2, 2-Diethoxyethoxy) Phenylolamine Production
1 - (2, 2—ジエトキシエトキシ）ー2—二トロベンゼン（lg)をテトラヒドロフラン（12m Uに溶解した。この溶液に 7. 5 (w/w) %パラジウム—炭素（lOOmg)を加え、水素 雰囲気下とした後、室温にて 4時間攪拌した。反応混合物をセライト濾過した後、残 渣をテトラヒドロフランで洗浄した。濾液と洗液を合わせて減圧濃縮して、得られた残 渣をシリ力ゲルク口マトグラフィ一（n へキサン 酢酸ェチル = 8 : 1)で精製して、表 題化合物（876. 4mg)を黄色油状物として得た。  1- (2,2-diethoxyethoxy) -2-nitrobenzene (lg) was dissolved in tetrahydrofuran (12 m U. To this solution was added 7.5 (w / w)% palladium-carbon (lOOmg), The mixture was stirred at room temperature for 4 hours under a hydrogen atmosphere, the reaction mixture was filtered through celite, and the residue was washed with tetrahydrofuran, and the filtrate and washing solution were combined and concentrated under reduced pressure. Purification by force gel chromatography (n hexane acetate = 8: 1) gave the title compound (876.4 mg) as a yellow oil.
[0318] 工程 6  [0318] Step 6
3 -ベンジルォキシ N— [2— (2, 2 -ジエトキシエトキシ）フエニル] 2 メチルべ ンズアミドの製造  3-Benzyloxy N— [2— (2, 2-diethoxyethoxy) phenyl] 2 Preparation of methylbenzamide
工程 5で得られた 2—（2, 2 ジエトキシエトキシ） フエニルァミン（235mg)に、ク ロロホルム（5mUを加え溶解した後、氷冷下でトリェチルァミン（0. 22mUを加えた 。更に、工程 3で得られた 3 べンジルォキシー2 メチルベンゾイルクロリド（253mg )をクロ口ホルム（10mUに溶解して氷冷下で加えた。室温で終夜攪拌した後、反応 液をシリカゲルクロマトグラフィー（n へキサン 酢酸ェチル = 6 : 1)で精製して、表 題化合物（456. lmg)を淡黄色油状物として得た。 [0319] 工程 7 To 2- (2,2diethoxyethoxy) phenylamine (235 mg) obtained in Step 5, chloroform (5 mU was added and dissolved, and then triethylamine (0.22 mU was added under ice cooling. Further, in Step 3). The obtained 3-benzyloxy-2-methylbenzoyl chloride (253 mg) was dissolved in black mouth form (10 mU and added under ice-cooling. After stirring overnight at room temperature, the reaction mixture was purified by silica gel chromatography (n-hexane ethyl acetate = Purification by 6: 1) gave the title compound (456. lmg) as a pale yellow oil. [0319] Step 7
N— [ 2—（ 2 , 2 ジエトキシエトキシ）フェニノレ 3 ヒドロキシー 2 メチルベンズァ ミドの製造  N— [2— (2, 2 Diethoxyethoxy) phenolole 3 Preparation of hydroxy-2-methylbenzamide
3 ベンジルォキシ Ν—[2—(2, 2 ジエトキシエトキシ）フエニル] 2 メチノレ ベンズアミド（454mg)をテトラヒドロフラン（20mUに溶解した。この溶液に 7. 5 (w/ w) %パラジウム 炭素（46mg)を加え、水素雰囲気下とした後、室温にて終夜攪拌 した。反応混合物をセライト濾過した後、残渣をテトラヒドロフランで洗浄し、濾液と洗 液を合わせて減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（n へキ サン 酢酸ェチル = 5 : 2)で精製して、表題化合物（357. lmg)を無色油状物とし て得た。  3 Benzyloxy Ν— [2- (2,2 diethoxyethoxy) phenyl] 2 Methinolebenzamide (454 mg) was dissolved in tetrahydrofuran (20 mU. To this solution was added 7.5 (w / w)% palladium on carbon (46 mg). The reaction mixture was filtered through Celite, and the residue was washed with tetrahydrofuran, and the filtrate and the washing solution were combined and concentrated under reduced pressure. Purification by n-hexane acetate: 5: 2) gave the title compound (357. lmg) as a colorless oil.
[0320] 工程 8 [0320] Process 8
ベンゾ [1 , 4]ォキサジンー4ーィルー（3 ヒドロキシー2 メチルフエニル） メタノン の製造  Production of benzo [1,4] oxazine-4-yl (3 hydroxy-2 methylphenyl) methanone
N- [2 - (2, 2 ジエトキシエトキシ）フエニル ]ー3 ヒドロキシー2 メチルベンズ アミド（353mg)にトルエン（33mL)と p—トルエンスルホン酸一水和物（32mg)を加 えた。 100°Cで終夜加熱攪拌した後、反応液をシリカゲルクロマトグラフィー（n へ キサン 酢酸ェチル = 3 : 1)で精製して、表題化合物（168. 8mg)を淡黄色固体と して得た。  Toluene (33 mL) and p-toluenesulfonic acid monohydrate (32 mg) were added to N- [2- (2,2 diethoxyethoxy) phenyl] -3 hydroxy-2 methylbenzamide (353 mg). After stirring overnight at 100 ° C., the reaction mixture was purified by silica gel chromatography (n-hexane acetate: 3: 1) to obtain the title compound (168. 8 mg) as a pale yellow solid.
[0321] 実施例 23  [0321] Example 23
4 ベンゾィノレ -4H- 1 , 4 -ベンゾ才キサジンの製造  4 Preparation of benzoinole-4H- 1, 4 -benzoxexazine
[0322] 工程 1  [0322] Step 1
N— (2—ヒドロキシフエニル）一ベンズアミドの製造  Production of N— (2-hydroxyphenyl) monobenzamide
2 ァミノフエノーノレ（218mg)に、酢酸ェチル（10mUと水（3mUを加え溶解した 後、室温で炭酸水素ナトリウム（218mg)と塩化ベンゾィル（0. 23mUを加えた。室 温で終夜攪拌した後、反応液を酢酸ェチルで抽出した。得られた酢酸ェチル層を水 と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、表題 化合物（443. 2mg)を黄土色固体として得た。  2 Ethanol acetate (10mU and water (3mU) was dissolved in aminophenol (218mg), and then sodium bicarbonate (218mg) and benzoyl chloride (0.23mU were added at room temperature. After stirring overnight at room temperature. The reaction solution was extracted with ethyl acetate, and the resulting ethyl acetate layer was washed successively with water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off to give the title compound (443.2 mg) as ocher. Obtained as a colored solid.
[0323] 工程 2 N- [2—（2, 2—ジエトキシエトキシ）フエニル]一べンズアミドの製造[0323] Process 2 Production of N- [2- (2,2-diethoxyethoxy) phenyl] monobenzamide
N— (2 ヒドロキシフエニル）一ベンズアミド（441mg)を N, N ジメチルホルムアミ ド（10mUに溶解し、炭酸カリウム（332mg)と 2 ブロモー 1 , 1ージエトキシェタン（ 0. 60mL)を加えた。 80°Cで終夜加熱攪拌し、更に 2日間室温で攪拌した後、反応 液を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。得られた酢酸ェチル層を水と飽和食塩水で 順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマ トグラフィー（n へキサン 酢酸ェチル = 6 : 1 )で精製して、表題化合物（407. 3m g)を黄色油状物として得た。 N— (2 Hydroxyphenyl) monobenzamide (441 mg) is dissolved in N, N dimethylformamide (10 mU, potassium carbonate (332 mg) and 2 bromo-1,1-diethoxyethane (0.60 mL) are added. After stirring overnight at 80 ° C. and further stirring at room temperature for 2 days, the reaction solution was poured into water and extracted with ethyl acetate, and the resulting ethyl acetate layer was washed successively with water and saturated brine, The resulting residue was purified by silica gel chromatography (n-hexane acetate: 6: 1) to give the title compound (407.3 mg) as a yellow oil.
[0324] 工程 3  [0324] Step 3
4 ベンゾィノレ -4H- 1 , 4 -ベンゾ才キサジンの製造  4 Preparation of benzoinole-4H- 1, 4 -benzoxexazine
N- [2- (2, 2 ジエトキシエトキシ）フエニル]一べンズアミド（405mg)にトノレェン (40mL)と p トルエンスルホン酸一水和物（39mg)を加えた。 100°Cで終夜加熱攪 拌した後、反応液をシリカゲルクロマトグラフィー（n へキサン 酢酸ェチル =4 : 1 ) で精製して、表題化合物（183. lmg)を淡黄色固体として得た。  Tonolene (40 mL) and p-toluenesulfonic acid monohydrate (39 mg) were added to N- [2- (2,2 diethoxyethoxy) phenyl] monobenzamide (405 mg). After stirring overnight at 100 ° C., the reaction mixture was purified by silica gel chromatography (n-hexane acetate: 4: 1) to obtain the title compound (183. lmg) as a pale yellow solid.
[0325] 実施例 24  [0325] Example 24
1 - [4 - (3, 5—ジクロロ一 4—ヒドロキシベンゾィル） 4H—キノキサリン一 1—ィノレ プロパン 1 オンの製造  1-[4-(3,5-Dichloro-4-hydroxybenzoyl) 4H-Quinoxaline 1-Inole Propane 1
[0326] 工程 1 [0326] Step 1
(2, 2—ジエトキシェチル）一（2—二トロフエニル）ーァミンの製造  Manufacture of (2,2-diethoxyethyl) -1- (2-trophenyl) amine
2, 2 ジエトキシェチルァミン（2· 66g)を N, N ジメチルホルムアミド（25mUに 溶解し、炭酸カリウム（3· 04g)と 1—フルォロ 2 ニトロベンゼン（2. 10mUを加え た。 80°Cで終夜加熱攪拌した後、反応液を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。得ら れた酢酸ェチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濃 縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（n へキサン一酢酸ェチル = 1 0 : 1)で精製して、表題化合物（5. 0709g)をオレンジ色油状物として得た。  2,2 Diethoxyethylamine (2.66 g) was dissolved in N, N dimethylformamide (25 mU, and potassium carbonate (3.04 g) and 1-fluoro-2-nitrobenzene (2. 10 mU were added. 80 ° C. The reaction solution was poured into water and extracted with ethyl acetate, and the resulting ethyl acetate layer was washed successively with water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated. The residue was purified by silica gel chromatography (n-hexaneethyl acetate = 10.0: 1) to give the title compound (5.0709 g) as an orange oil.
[0327] 工程 2 [0327] Step 2
N- (2, 2—ジエトキシェチル） ベンゼン 1 , 2—ジァミンの製造  N- (2, 2-Diethoxyethyl) Preparation of benzene 1, 2-diamine
(2, 2 ジエトキシェチル）一（2 二トロフエニル）ーァミン（407mg)をテトラヒドロフ ラン（15mUに溶解した。この溶液に 7. 5 (w/w) %パラジウム一炭素（40mg)を加 え、水素雰囲気下とした後、室温にて 5時間攪拌した。反応混合物をセライト濾過し た後、残渣をテトラヒドロフランで洗浄した。濾液と洗液を合わせて減圧濃縮して、表 題化合物（448. 9mg)を淡黄色油状物として得た。 (2, 2 Diethoxyethyl) mono (2 ditrophenyl) -amine (407 mg) Run (dissolved in 15 mU. To this solution was added 7.5 (w / w)% palladium on carbon (40 mg), and the mixture was placed in a hydrogen atmosphere and stirred at room temperature for 5 hr. The reaction mixture was filtered through Celite. The residue was washed with tetrahydrofuran, and the filtrate and washings were combined and concentrated under reduced pressure to give the title compound (448.9 mg) as a pale yellow oil.
[0328] 工程 3 [0328] Step 3
4一べンジルォキシ 3, 5 ジクロロー N— [2— (2, 2 ジエトキシェチルァミノ）フ ェニル]一べンズアミドの製造  4 Preparation of monobenzyloxy 3,5 dichloro-N— [2— (2, 2 diethoxyethylamino) phenyl] monobenzamide
工程 2で得られた N— (2, 2—ジエトキシェチル） ベンゼン 1 , 2—ジァミンに、ク ロロホルム（15mUを加え溶解した後、氷冷下でトリェチルァミン（0. 33mUと実施 例 1の工程 3で得られた 4 ベンジルォキシ 3, 5—ジクロロべンゾイルクロリド（505 mg)を加えた。室温で終夜攪拌した後、反応液をシリカゲルクロマトグラフィー (n— へキサン 酢酸ェチル = 5 : 1)で精製して、表題化合物（333. 5mg)を淡クリーム色 固体として得た。  In N- (2,2-diethoxyethyl) benzene 1,2-diamine obtained in Step 2, chloroform (15 mU was added and dissolved, and then triethylamine (0.33 mU and Step 3 of Example 1 was used under ice-cooling). The resulting 4 benzyloxy 3,5-dichlorobenzoyl chloride (505 mg) was added, and after stirring overnight at room temperature, the reaction mixture was purified by silica gel chromatography (n-hexane ethyl acetate = 5: 1). To give the title compound (333.5 mg) as a pale cream solid.
[0329] 工程 4 [0329] Step 4
4 ンジルォキシ 3, 5 ジクロローN—{ 2—[ (2, 2 ジエトキシェチル） プロ ピオニルァミノ]—フエ二 }—ベンズアミドの製造  4-Ndoxy 3,5 dichloro-N— {2— [(2, 2 diethoxyethyl) propionylamino] -phen} -benzamide
4 ンジルォキシ 3, 5 ジクロ N— [2— (2, 2 ジエトキシェチルァミノ）フ ェニル] ンズアミド（160mg)に、クロ口ホルム（10mUを加え溶解した後、氷冷 下でトリェチルァミン（0· 067mL)と塩化プロピオニル（0· 033mL)を加えた。室温 で終夜攪拌した後、室温でトリェチルァミン（0· 067mUと塩化プロピオニル（0· 03 3mL)を加えた。室温で 4. 5時間攪拌した後、反応液をシリカゲルクロマトグラフィー (n へキサン 酢酸ェチル = 9 : 2)で精製して、表題化合物（177. Omg)を無色油 状物として得た。  4 Indoxy 3,5 Dichloro N— [2- (2,2 Diethoxyethylamino) phenyl] Chloroform form (10 mU) was added to Zunsamide (160 mg), and then dissolved in triethylamine (0 · 067 mL) and propionyl chloride (0 · 033 mL) were added, and after stirring at room temperature overnight, triethylamine (0 · 067 mU and propionyl chloride (0 · 03 3 mL) were added at room temperature. After stirring at room temperature for 4.5 hours. The reaction solution was purified by silica gel chromatography (n-hexane acetate = 9: 2) to give the title compound (177. Omg) as a colorless oil.
[0330] 工程 5 [0330] Step 5
3, 5 ジクロロ一 N— { 2— [ (2, 2 ジエトキシェチル）一プロピオニルァミノ]—フエ 二ル}ー4ーヒドロキシベンズアミドの製造  3, 5 Dichloro 1-N— {2— [(2, 2 Diethoxyethyl) 1-propionylamino] -phenyl} -4-hydroxybenzamide
4一べンジルォキシ 3, 5 ジクロロー N—{ 2—[ (2, 2 ジエトキシェチル）ープ 口ピオニルァミノ]—フエ二ル}—ベンズアミド（175mg)をテトラヒドロフラン（12mUに 溶解した。この溶液に 7. 5 (w/w) %パラジウム 炭素（18mg)を加え、水素雰囲気 下とした後、室温にて 0. 5時間攪拌した。反応混合物をセライト濾過した後、残渣を テトラヒドロフランで洗浄し、濾液と洗液を合わせて減圧濃縮した。得られた残渣をシ リカゲルクロマトグラフィー（n へキサン一酢酸ェチル = 2： 1)で精製して、表題化合 物（140. 4mg)を無色油状物として得た。 4-Benzyloxy 3,5 dichloro-N— {2— [(2, 2 diethoxyethyl) -propyl pionylamino] -phenyl} -benzamide (175 mg) in tetrahydrofuran (12 mU) Dissolved. 7.5 (w / w)% palladium on carbon (18 mg) was added to this solution, and the mixture was placed in a hydrogen atmosphere, and then stirred at room temperature for 0.5 hr. The reaction mixture was filtered through celite, and the residue was washed with tetrahydrofuran. The filtrate and the washing solution were combined and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel chromatography (n-hexane monoethyl acetate = 2: 1) to obtain the title compound (140.4 mg) as a colorless oil.
[0331] 工程 6 [0331] Step 6
1 - [4 - (3, 5—ジクロロ一 4—ヒドロキシベンゾィル） 4H—キノキサリン一 1—ィノレ プロパン 1 オンの製造  1-[4-(3,5-Dichloro-4-hydroxybenzoyl) 4H-Quinoxaline 1-Inole Propane 1
3, 5 ジクロロ一 N— { 2— [ (2, 2 ジエトキシェチル）一プロピオニルァミノ]—フ ェニル }— 4—ヒドロキシベンズアミド（139mg)にトノレェン（15mUと P トルエンスル ホン酸一水和物（10mg)を加えた。 100°Cで終夜加熱攪拌した後、反応液をシリカ ゲルクロマトグラフィー（n—へキサン 酢酸ェチル = 2： 1)で精製して、表題化合物（ 4. 5mg)を淡黄色固体として得た。 3, 5 Dichloromono N— {2— [(2, 2 Diethoxyethyl) monopropionylamino] -phenyl} — 4-hydroxybenzamide (139 mg) to tolenene (15 mU and P-toluenesulfonic acid monohydrate (10 mg After stirring overnight at 100 ° C, the reaction mixture was purified by silica gel chromatography ( n— hexane ethyl acetate = 2: 1) to give the title compound (4.5 mg) as a pale yellow solid. Got as.
[0332] 実施例 25 [0332] Example 25
酢酸 4 （ベンゾ [1 , 4]チアジンー4 カルボニル） 2, 6 ジクロロフェニルエス テルの製造  Acetic acid 4 (benzo [1,4] thiazine-4-carbonyl) 2,6 Preparation of dichlorophenyl ester
[0333] 工程 1 [0333] Step 1
4ーァセトキシー 3, 5—ジクロ口安息香酸の製造  4-acetoxy 3,5-diclonal benzoic acid production
3, 5 ジクロロー 4ーヒドロキシ安息香酸（5g)に、酢酸（15mUと無水酢酸（4. 56 mL)と濃硫酸（0. 025mL)を加えた。 80°Cで 5時間加熱攪拌した後、氷水に注いだ Acetic acid (15 mU, acetic anhydride (4.56 mL) and concentrated sulfuric acid (0.025 mL) were added to 3, 5 dichloro-4-hydroxybenzoic acid (5 g), and the mixture was heated and stirred at 80 ° C for 5 hours. Poured
。析出した固体を濾取して、表題化合物（6. 0890g)を白色固体として得た。 . The precipitated solid was collected by filtration to give the title compound (6.0890 g) as a white solid.
[0334] 工程 2 [0334] Step 2
4ーァセトキシ 3, 5—ジクロ口べンゾイルク口リドの製造  4-acetoxy 3, 5—Manufacture of dichroic benzoyl chloride
4ーァセトキシ—3, 5 ジクロ口安息香酸（249mg)にクロ口ホルム（5mUを加え、 氷冷下でォキサリルクロリド（0· 13mUと N, N ジメチルホルムアミド（1滴）を加え た。室温で終夜攪拌した後、濃縮し、トルエンで共沸して、表題化合物（270. 4mg) を無色油状物として得た。  4-acetoxy-3,5 Diclomouth benzoic acid (249 mg) was added with black mouthform (5 mU), and oxalyl chloride (0.13 mU and N, N dimethylformamide (1 drop) was added under ice cooling. At room temperature. After stirring overnight, the mixture was concentrated and azeotroped with toluene to give the title compound (270.4 mg) as a colorless oil.
[0335] ェ呈 3 2— (2, 2—ジェトキシェチルスルファニル）一フエニルァミンの製造 [0335] D 3 2- (2, 2-Jetoxetylsulfanyl) monophenylamine production
2—ァミノベンゼンチオール（2mL)を N, N ジメチルホルムアミド（20mL)に溶解 し、炭酸カリウム（5. 17g)と 2 ブロモー 1 , 1ージエトキシェタン（3· lmUを加えた 。氷冷下で 1時間攪拌した後、室温で終夜攪拌した。氷冷下で 2—プロモー 1 , 1ージ エトキシェタン（2mL)を加えた後、氷冷下で 1時間攪拌し、さらに室温で 5時間攪拌 した。反応液を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。得られた酢酸ェチル層を水と飽 和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮した。得られた残渣をシリ 力ゲルクロマトグラフィー（n へキサン—酢酸ェチル = 6 : 1)で精製して、表題化合 物（3. 8201g)を黄色油状物として得た。  2-Aminobenzenethiol (2 mL) was dissolved in N, N dimethylformamide (20 mL), and potassium carbonate (5.17 g) and 2 bromo-1,1-diethoxyethane (3 · lmU were added. Ice-cooled. The mixture was stirred for 1 hour at room temperature, then stirred overnight at room temperature, and 2-promo 1,1-diethoxyethane (2 mL) was added under ice cooling, followed by stirring for 1 hour under ice cooling and further stirring at room temperature for 5 hours. The reaction solution was poured into water and extracted with ethyl acetate, and the resulting ethyl acetate layer was washed successively with water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated. Purification by chromatography (n-hexane-ethyl acetate = 6: 1) gave the title compound (3.8201 g) as a yellow oil.
[0336] 工程 4 [0336] Step 4
酢酸 2, 6 ジクロロー 4 [2—（2, 2 ジェトキシェチルスルファニル） フエニル 力ルバモイル] フエニルエステルの製造  Acetic acid 2, 6 Dichloro-4 [2- (2, 2 Jetoxetylsulfanyl) phenyl Force rubermoyl] Preparation of phenyl ester
2 - (2, 2 ジェトキシェチルスルファニル）一フエニルァミン（241mg)に、クロロホ ルム（5mUを加え溶解した後、氷冷下でトリェチルァミン（0. 21mUと工程 2で得ら れた 4ーァセトキシ—3, 5 ジクロ口べンゾイルクロリド（269mg)の酢酸ェチル（9mL )溶液を加えた。室温で終夜攪拌した後、反応液をシリカゲルクロマトグラフィー (n— へキサン 酢酸ェチル = 7 : 1)で精製して、表題化合物（475. lmg)をクリーム色固 体として得た。  2-(2, 2 Jetoxetylsulfanyl) monophenylamine (241 mg) was dissolved in chloroform (5 mU) and then dissolved in triethylamine (0.21 mU and 4-acetoxyl-3-3 obtained in Step 2) under ice-cooling. , 5 A solution of dichlorobenzoicyl chloride (269 mg) in ethyl acetate (9 mL) was stirred at room temperature overnight, and the reaction mixture was purified by silica gel chromatography (n-hexane ethyl acetate = 7: 1). To give the title compound (475. lmg) as a cream solid.
[0337] 工程 5 [0337] Step 5
酢酸 4 （ベンゾ [1 , 4]チアジンー4 カルボニル） 2, 6 ジクロロフェニルエス テルの製造  Acetic acid 4 (benzo [1,4] thiazine-4-carbonyl) 2,6 Preparation of dichlorophenyl ester
酢酸 2, 6 ジクロロー 4 [2— (2, 2 ジェトキシェチルスルファニル） フエ二 ノレ力ルバモイル]—フエニルエステノレ（235mg)にトルエン（ 17mUと p トルエンス ルホン酸一水和物（16mg)を加えた。 100°Cで終夜加熱攪拌した後、反応液をシリ 力ゲルクロマトグラフィー（n へキサン—酢酸ェチル = 8 : 1)で精製して、表題化合 物（132. 2mg)を黄色アモルファスとして得た。  Acetic acid 2, 6 dichloro-4 [2— (2, 2 methoxetylsulfanyl) phenylolene rubermoyl] -phenylesterol (235 mg) with toluene (17 mU and p-toluenesulfonic acid monohydrate (16 mg) After stirring overnight at 100 ° C, the reaction mixture was purified by silica gel chromatography (n-hexane-ethyl acetate = 8: 1) to give the title compound (132.2 mg) as a yellow amorphous product. Obtained.
[0338] 実施例 26 [0338] Example 26
ベンゾ [1 , 4]チアジン一 4—ィル一（3, 5—ジクロロ一 4—ヒドロキシフエニル）一メタ ノンの製造 Benzo [1,4] thiazine-4-yl (3,5-dichloro-1-hydroxyphenyl) monometa Non-manufacturing
実施例 25の工程 5で得られた酢酸 4 （ベンゾ [1 , 4]チアジン 4 カルボニル） —2, 6—ジクロロフェニルエステル（l lOmg)をメタノール（lmUとテトラヒドロフラン（ lmL)に溶解した。 4N水酸化リチウム水溶液（0. 15mL)を滴下した後、室温で 2時 間攪拌した。反応液を濃縮した後、氷冷下で 6N塩酸を滴下して酸性にした。析出し た固体を濾取して、その固体をシリカゲルクロマトグラフィー（n へキサン 酢酸ェ チル = 4 : 1)で精製して、表題化合物（57. 9mg)を茶色アモルファスとして得た。  Acetic acid 4 (benzo [1,4] thiazine 4 carbonyl) -2,6-dichlorophenyl ester (l lOmg) obtained in Step 5 of Example 25 was dissolved in methanol (lmU and tetrahydrofuran (lmL). Aqueous lithium solution (0.15 mL) was added dropwise, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hr.The reaction mixture was concentrated, acidified with 6N hydrochloric acid dropwise under ice cooling, and the precipitated solid was collected by filtration. The solid was purified by silica gel chromatography (n-hexane acetate = 4: 1) to give the title compound (57.9 mg) as a brown amorphous product.
[0339] 実施例 27 [0339] Example 27
ベンゾ [1 , 4]ォキサジンー4ーィルー（2 メトキシフエニル） メタノンの製造  Preparation of benzo [1,4] oxazine-4-yl (2 methoxyphenyl) methanone
[0340] 工程 1 [0340] Step 1
N- [2 - (2, 2—ジエトキシエトキシ）フエニル ]ー2—メトキシベンズアミドの製造 実施例 22の工程 5で得られた 2—（2, 2 ジエトキシエトキシ） フエニルァミン（22 5mg)に、クロ口ホルム（7mUを加え溶解した後、氷冷下でトリェチルァミン（0. 21m L)と 2 メトキシベンゾィノレクロリド（0. 15mL)を加えた。室温で終夜攪拌した後、反 応液をシリカゲルクロマトグラフィー（n へキサン 酢酸ェチル = 5： 1)で精製して、 表題化合物（379. 6mg)を白色油状物として得た。  Preparation of N- [2- (2,2-diethoxyethoxy) phenyl] -2-methoxybenzamide To 2- (2,2 diethoxyethoxy) phenylamine (22 5 mg) obtained in Step 5 of Example 22, Chloroform form (7mU was added and dissolved, then triethylamine (0.21mL) and 2methoxybenzoinochloride (0.15mL) were added under ice-cooling. After stirring overnight at room temperature, the reaction solution was mixed with silica gel. Purification by chromatography (n hexane acetate = 5: 1) gave the title compound (379. 6 mg) as a white oil.
[0341] 工程 2 [0341] Step 2
ベンゾ [1 , 4]ォキサジンー4ーィルー（2 メトキシフエニル） メタノンの製造  Preparation of benzo [1,4] oxazine-4-yl (2 methoxyphenyl) methanone
N- [2 - (2, 2 ジエトキシエトキシ）フエニル ]ー2 メトキシベンズアミド（377mg )にトルエン（34mL)と p トルエンスルホン酸一水和物（32mg)を加えた。 100°Cで 終夜加熱攪拌した後、反応液をシリカゲルクロマトグラフィー（n へキサン 酢酸ェ チル = 4 : 1)で精製して、表題化合物（171. 7mg)を淡黄色油状物として得た。  Toluene (34 mL) and p-toluenesulfonic acid monohydrate (32 mg) were added to N- [2- (2,2 diethoxyethoxy) phenyl] -2 methoxybenzamide (377 mg). After stirring overnight at 100 ° C., the reaction mixture was purified by silica gel chromatography (n-hexane acetate = 4: 1) to obtain the title compound (171. 7 mg) as a pale yellow oil.
[0342] 実施例 28 [0342] Example 28
ベンゾ [1 , 4]ォキサジンー4ーィルー（2 ヒドロキシフエニル） メタノンの製造 実施例 27の工程 2で得られたベンゾ [1 , 4]ォキサジンー4ーィルー（2 メトキシフ ェニル） メタノン（170mg)に塩化メチレン（10mUを加えた。 78°Cに冷却し、三 臭化ホウ素（1. 0M塩化メチレン溶液、 1. 28mUを滴下した後、室温で終夜攪拌し た。氷冷下で反応液に水を注ぎ、クロ口ホルムで抽出した後、無水硫酸ナトリウムで 乾燥、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（n へキサン 酢酸ェ チル = 5 : 1)で精製して、表題化合物（119. 5mg)を白色結晶として得た。 Production of benzo [1,4] oxazine-4-yl (2 hydroxyphenyl) methanone After cooling to 78 ° C, boron tribromide (1.0 M methylene chloride solution, 1.28 mU was added dropwise and stirred overnight at room temperature. Water was poured into the reaction solution under ice-cooling, After extraction with black mouth form, anhydrous sodium sulfate Dry and concentrate. The obtained residue was purified by silica gel chromatography (n-hexane acetate = 5: 1) to give the title compound (119.5 mg) as white crystals.
[0343] 実施例 29 [0343] Example 29
(3, 5—ジクロロー 4ーヒドロキシフエ二ノレ）一（6—フエ二ノレべンゾ [1 , 4]ォキサジン —4—ィル）一メタノンの製造  Manufacture of (3,5-dichloro-4-hydroxyphenenole) mono (6-phenenolebenzo [1,4] oxazine-4-yl) monomethanone
[0344] 工程 1 [0344] Step 1
4一べンジルォキシ 3, 5—ジクロロー N— (4—ヒドロキシビフエ二ルー 3—ィル） ベンズアミドの製造  4-Benzyloxy 3, 5-dichloro-N- (4-hydroxybiphenyl 3-yl) Preparation of benzamide
2 アミノー 4 フエユルフェノール（293mg)に、酢酸ェチル（6mUとテトラヒドロフ ラン（6mUと水（3mL)を加え溶解した後、氷冷下で炭酸水素ナトリウム（173mg)と 実施例 1の工程 3で得られた 4 ベンジルォキシ 3, 5—ジクロロべンゾイルクロリド（ 500mg)を加えた。室温で終夜攪拌した後、反応液を酢酸ェチルで抽出した。得ら れた酢酸ェチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去して、表題化合物（687. 4mg)を黄色固体として得た。  2 In amino-4 phenol phenol (293 mg), ethyl acetate (6 mU and tetrahydrofuran (6 mU and water (3 mL)) was added and dissolved, and then with sodium bicarbonate (173 mg) under ice-cooling, step 3 of Example 1 The resulting 4 benzyloxy 3,5-dichlorobenzoyl chloride (500 mg) was added, and the mixture was stirred overnight at room temperature, and then the reaction mixture was extracted with ethyl acetate, and the resulting ethyl acetate layer was mixed with water and saturated brine. The solution was washed successively with anhydrous sodium sulfate and dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off to obtain the title compound (687.4 mg) as a yellow solid.
[0345] 工程 2 [0345] Step 2
4一べンジルォキシ 3, 5 ジクロロー N— [4— (2, 2 ジエトキシエトキシ）ビフエ 二ルー 3—ィノレ]一べンズアミドの製造  4-Benzyloxy 3,5 dichloro-N— [4— (2, 2 Diethoxyethoxy) biphenyl 2-lu 3-Inole] Preparation of monobenzamide
4—ベンジルォキシ一 3, 5—ジクロロ一 N— (4—ヒドロキシビフエ二ノレ一 3—ィル） —ベンズアミド（685mg)を N, N ジメチルホルムアミド（7mUに溶解し、炭酸力リウ ム（245mg)と 2 ブロモ 1 , 1—ジエトキシェタン（0· 44mL)をカロえた。 80°Cで終 夜加熱攪拌した後、反応液を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。得られた酢酸ェチ ル層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮した。得られ た残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（n へキサン 酢酸ェチル = 6： 1)で精製して 、表題化合物（334. Omg)をクリーム色固体として得た。  4-Benzyloxy-1,5-5-dichloro-1-N— (4-hydroxybiphenyl-1-yl) —benzamide (685 mg) dissolved in N, N dimethylformamide (7 mU, carbonated rhodium (245 mg) And 2 Bromo 1,1-diethoxyethane (0 · 44 mL) was heated and stirred overnight at 80 ° C., then the reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed successively with water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated, and the obtained residue was purified by silica gel chromatography (n hexane acetate = 6: 1) to give the title compound (334. Omg) Was obtained as a cream solid.
[0346] 工程 3 [0346] Step 3
3, 5 ジクロロ一 N— [4— (2, 2 ジェトキシエトキシ）ビフエニル一 3 ィル]—4— ヒドロキシベンズアミドの製造  3, 5 Dichloro 1 N— [4— (2, 2 Jetoxyethoxy) biphenyl 1 3 yl] —4— Preparation of hydroxybenzamide
4一べンジルォキシ 3, 5 ジクロロー N— [4— (2, 2 ジエトキシエトキシ）ビフエ 二ルー 3—ィル]—ベンズアミド（332mg)をテトラヒドロフラン（12mUに溶解した。こ の溶液に 7. 5 (w/w) %パラジウム 炭素（33mg)を加え、水素雰囲気下とした後、 室温にて 0. 5時間攪拌した。反応混合物をセライト濾過した後、残渣をテトラヒドロフ ランで洗浄し、濾液と洗液を合わせて減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロ マトグラフィー（n へキサン 酢酸ェチル = 3 : 1)で精製して、表題化合物（276. 7 mg)を白色アモルファスとして得た。 4 Benzyloxy 3, 5 dichloro-N— [4— (2, 2 diethoxyethoxy) biphenol Two-ru 3-yl] -benzamide (332 mg) was dissolved in tetrahydrofuran (12 mU. To this solution was added 7.5 (w / w)% palladium on carbon (33 mg), and the mixture was brought to a hydrogen atmosphere and then brought to room temperature. The reaction mixture was filtered through celite, the residue was washed with tetrahydrofuran, the filtrate and the washing were combined and concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel chromatography (n-hexane acetic acid). The title compound (276. 7 mg) was obtained as a white amorphous product by purification with ethyl acetate = 3: 1).
[0347] 工程 4 [0347] Step 4
(3, 5—ジクロロー 4ーヒドロキシフエ二ノレ）一（6—フエ二ノレべンゾ [1 , 4]ォキサジン —4—ィル）一メタノンの製造  Manufacture of (3,5-dichloro-4-hydroxyphenenole) mono (6-phenenolebenzo [1,4] oxazine-4-yl) monomethanone
3, 5 ジクロロー N— [4— (2, 2 ジエトキシエトキシ）ビフエ二ルー 3 ィル ]ー4 ーヒドロキシベンズアミド（275mg)にトルエン（19mL)と p—トルエンスルホン酸一水 和物（18mg)を加えた。 100°Cで終夜加熱攪拌した後、反応液をシリカゲルクロマト グラフィー（n へキサン 酢酸ェチル = 7 : 2)で精製して、表題化合物（139. 6mg )を淡クリーム色結晶として得た。  3,5 Dichloro-N— [4- (2,2 Diethoxyethoxy) biphenyl 3-yl] -4-hydroxybenzamide (275 mg) with toluene (19 mL) and p-toluenesulfonic acid monohydrate (18 mg) Was added. After stirring overnight at 100 ° C, the reaction mixture was purified by silica gel chromatography (n hexane acetate = 7: 2) to give the title compound (139.6 mg) as pale cream crystals.
[0348] 実施例 30 [0348] Example 30
酢酸 2, 6 ジクロロ一 4— (1—ォキソ 1H— 1 λ 4—ベンゾ [1 , 4]チアジン一 4— カルボニル） フエニルエステルの製造 Acetic acid 2, 6 Dichloro 1 4- (1-Oxo 1H— 1 λ 4 —Benzo [1,4] thiazine 4-carbonyl) Preparation of phenyl ester
実施例 25と同様の方法により得られた酢酸 4 （ベンゾ [1 , 4]チアジン 4一力 ノレボニル） 2, 6 ジクロロフェニルエステル（80mg)をクロ口ホルム（4mUに溶解 し、氷冷下で 3 クロ口過安息香酸（36mg)を加えた後、室温で終夜攪拌した。氷冷 下で 3 クロ口過安息香酸（18mg)を追加した後、室温で更に 5時間攪拌した。反応 液に氷冷下で飽和炭酸水素ナトリウム水を加え、クロ口ホルムで抽出した後、無水硫 酸ナトリウムで乾燥、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（n へキ サン 酢酸ェチル = 1： 1)で精製して、表題化合物（53. 6mg)を淡クリーム色ァモ ルファスとして得た。  Acetic acid 4 (benzo [1,4] thiazine 4 norebonyl) 2,6 dichlorophenyl ester (80 mg) obtained by the same method as in Example 25 was dissolved in black mouth form (4 mU, 3 Methyl perbenzoic acid (36 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature overnight, 3 ml of perbenzoic acid (18 mg) was added under ice-cooling, and the mixture was further stirred at room temperature for 5 hr. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added, extracted with black mouth form, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated, and the resulting residue was purified by silica gel chromatography (n-hexane acetate = 1: 1). The title compound (53.6 mg) was obtained as a light cream amorphous.
[0349] 実施例 31 [0349] Example 31
酢酸 2, 6 ジクロロ一 4— (1 , 1—ジォキソ一 1H— 1 λ 6 ベンゾ [1 , 4]チアジン 4 カルボニル） フエニルエステルの製造 実施例 30をシリカゲルクロマトグラフィー（n へキサン 酢酸ェチル = 1： 1)で精 製した際、表題化合物（13. lmg)を淡クリーム色固体として得た。 Acid 2, 6-dichloro-one 4- (1, 1-Jiokiso one 1H-1 lambda 6-benzo [1, 4] thiazine 4-carbonyl) Production of phenylalanine ester When Example 30 was purified by silica gel chromatography (n-hexane ethyl acetate = 1: 1), the title compound (13. lmg) was obtained as a pale cream solid.
[0350] 実施例 32 [0350] Example 32
(3, 5—ジクロロ一 4—ヒドロキシフエ二ノレ）一（1 , 1—ジォキソ一 1H— 1 λ 6 ベンゾ[ 1 , 4]チアジン一 4—ィル）一メタノンの製造 Production of (3,5-dichloro-4-hydroxyphenol) 1 (1,1-dioxo 1H— 1 λ 6 benzo [1,4] thiazine-4-yl) methanone
[0351] 工程 1 [0351] Process 1
酢酸 2, 6 ジクロロ一 4— (1 , 1—ジォキソ一 1H— 1 λ 6 ベンゾ [1 , 4]チアジン 4 カルボニル） フエニルエステルの製造 Acid 2, 6-dichloro-one 4- (1, 1-Jiokiso one 1H-1 lambda 6-benzo [1, 4] thiazine 4-carbonyl) Production of phenylalanine ester
実施例 25と同様の方法により得られた酢酸 4 （ベンゾ [1 , 4]チアジン 4一力 ノレボニル） 2, 6—ジクロロフェニルエステル（76mg)をクロ口ホルム（4mUに溶解 し、氷冷下で 3 クロ口過安息香酸（104mg)を加えた後、室温で 2時間攪拌した。反 応液に氷冷下で飽和炭酸水素ナトリウム水を加え、クロ口ホルムで抽出した後、無水 硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（n へ キサン 酢酸ェチル = 3： 1)で精製して、表題化合物（67. 9mg)を白色固体として 得た。  Acetic acid 4 (benzo [1,4] thiazine4strength norebonyl) 2,6-dichlorophenyl ester (76 mg) obtained by the same method as in Example 25 was dissolved in black mouth form (4 mU, 3 After adding black mouth perbenzoic acid (104 mg), the mixture was stirred for 2 hours at room temperature. The obtained residue was purified by silica gel chromatography (n-hexane ethyl acetate = 3: 1) to give the title compound (67.9 mg) as a white solid.
[0352] 工程 2 [0352] Process 2
(3, 5—ジクロロ一 4—ヒドロキシフエ二ノレ）一（1 , 1—ジォキソ一 1H— 1 λ 6 ベンゾ[ 1 , 4]チアジン一 4—ィル）一メタノンの製造 Production of (3,5-dichloro-4-hydroxyphenol) 1 (1,1-dioxo 1H— 1 λ 6 benzo [1,4] thiazine-4-yl) methanone
酢酸 2, 6—ジクロロ一 4— (1 , 1—ジォキソ一 1H— 1 λ 6 ベンゾ [1 , 4]チアジン —4—カルボニル）一フエニルエステル（66mg)をテトラヒドロフラン（4mUに溶解し、 ブチルァミン（0. 019mL)を加えた後、室温で終夜攪拌した。ブチルァミン（0. 019 mL)を追加した後、室温で更に 5時間攪拌した。反応液をシリカゲルクロマトグラフィ 一（酢酸ェチル)で精製して、表題化合物（59. 4mg)を淡黄色アモルファスとして得 た。 Acetic acid 2,6-dichloro-4- (1,1, -dioxone 1H— 1 λ 6 benzo [1,4] thiazine-4-carbonyl) monophenyl ester (66 mg) was dissolved in tetrahydrofuran (4 mU) and butylamine ( 0.019 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature overnight, butyramine (0.019 mL) was added, and the mixture was further stirred at room temperature for 5 hours.The reaction solution was purified by silica gel chromatography (ethyl acetate), The title compound (59.4 mg) was obtained as a pale yellow amorphous.
[0353] 実施例 33  [0353] Example 33
ベンゾ [1 , 4]チアジン一 4—ィル一（3, 5—ジクロロ一 4—メトキシフエ二ル）一メタノ ンの製造  Production of benzo [1,4] thiazine-4-yl (3-, 5-dichloro-4-methoxyphenyl) methanone
[0354] ェ呈 1 3, 5—ジクロロー 4ーメトキシ安息香酸メチルの製造 [0354] D 1 Production of methyl 3,5-dichloro-4-methoxybenzoate
3, 5 ジクロロ一 4 ヒドロキシ安息香酸（3g)を N, N ジメチルホルムアミド（20m Uに溶解し、炭酸カリウム（6g)を加えた。ヨウ化メチノレ（3. 6mL)を加えた後、室温 で終夜攪拌した。反応液を 10 (w/w) %クェン酸水溶液に注ぎ、酢酸ェチルで抽出 した。得られた酢酸ェチル層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水、水及び飽和食塩水で 順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、表題化合物（3. 416 8g)を淡クリーム色固体として得た。  3,5 Dichlorotetrahydroxybenzoic acid (3 g) was dissolved in N, N dimethylformamide (20 m U, and potassium carbonate (6 g) was added. After adding methyl iodide (3.6 mL), overnight at room temperature. The reaction solution was poured into a 10 (w / w)% aqueous citrate solution and extracted with ethyl acetate, and the resulting ethyl acetate layer was washed successively with water, saturated aqueous sodium bicarbonate, water and saturated brine, After drying over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off to obtain the title compound (3.416 8 g) as a pale cream solid.
[0355] 工程 2  [0355] Step 2
3, 5—ジクロロー 4ーメトキシ安息香酸の製造  Production of 3,5-dichloro-4-methoxybenzoic acid
3, 5 ジクロロー 4ーメトキシ安息香酸メチル（3. 41g)をメタノール（20mUとテトラ ヒドロフラン（20mUに溶解した。 4N水酸化リチウム水（7. 5mUを滴下し、室温で 終夜攪拌した。反応液を濃縮した後、得られた残渣をジェチルエーテルで洗浄した。 得られた水層に、氷冷下で 6N塩酸を滴下して酸性にした。析出した固体を濾取して 、表題化合物（3. 1742g)を白色固体として得た。  Methyl 3,5 dichloro-4-methoxybenzoate (3.41 g) was dissolved in methanol (20 mU and tetrahydrofuran (20 mU). 4N lithium hydroxide solution (7.5 mU was added dropwise and stirred overnight at room temperature. The reaction solution was concentrated. The obtained residue was washed with jetyl ether, and the resulting aqueous layer was acidified by dropwise addition of 6N hydrochloric acid under ice cooling, and the precipitated solid was collected by filtration to give the title compound (3. 1742 g) was obtained as a white solid.
[0356] 工程 3  [0356] Step 3
3, 5—ジクロロー 4ーメトキシベンゾイルク口リドの製造  Production of 3,5-dichloro-4-methoxybenzoyl chloride
3, 5 ジクロロー 4ーメトキシ安息香酸（442mg)にクロ口ホルム（10mUを加え、氷 冷下でォキサリルクロリド（0· 26mL)と N, N ジメチルホルムアミド（1滴）を加えた。 室温で終夜攪拌した後、濃縮し、トルエンで共沸して、表題化合物 (478. 5mg)を白 色固体として得た。  3,5-Dichloro-4-methoxybenzoic acid (442 mg) was added with black mouth form (10 mU), and oxalyl chloride (0 · 26 mL) and N, N dimethylformamide (1 drop) were added under ice cooling overnight at room temperature. After stirring, the mixture was concentrated and azeotroped with toluene to give the title compound (478.5 mg) as a white solid.
[0357] 工程 4  [0357] Process 4
3, 5 ジクロロー N— [2—（2, 2 ジェトキシェチルスルファニル） フエニル] 4 ーメトキシベンズアミドの製造  3,5 Dichloro-N— [2- (2,2 Jetoxetylsulfanyl) phenyl] 4-Methoxybenzamide
実施例 25の工程 3で得られた 2—（2, 2 ジェトキシェチルスルファニル） フエ二 ノレアミン（481mg)に、クロ口ホルム（12mUを加え溶解した後、氷冷下でトリェチル ァミン（0. 42mUと工程 3で得られた 3, 5 ジクロロー 4ーメトキシベンゾイルクロリド (477mg)の酢酸ェチル（8mL)溶液を加えた。室温で終夜攪拌した後、反応液をシ リカゲルクロマトグラフィー（n へキサン一酢酸ェチル = 7： 1)で精製して、表題化合 物（818. Omg)を黄色油状物として得た。 To 2- (2,2 methoxetylsulfanyl) phenolamine (481 mg) obtained in Step 3 of Example 25, black mouthform (12 mU was added and dissolved, and triethylamine (0. To 42 mU, a solution of 3,5 dichloro-4-methoxybenzoyl chloride (477 mg) obtained in Step 3 in ethyl acetate (8 mL) was added, and the mixture was stirred overnight at room temperature. Purify with Ethyl acetate = 7: 1) (818. Omg) was obtained as a yellow oil.
[0358] 工程 5 [0358] Step 5
ベンゾ [1 , 4]チアジン一 4—ィル一（3, 5—ジクロロ一 4—メトキシフエ二ル）一メタノ ンの製造  Production of benzo [1,4] thiazine-4-yl (3-, 5-dichloro-4-methoxyphenyl) methanone
3, 5 ジクロロー N— [2—（2, 2 ジェトキシェチルスルファニル） フエニル] 4 ーメトキシベンズアミド（816mg)にトルエン（6 lmL)と p トルエンスルホン酸一水和 物（58mg)を加えた。 100°Cで終夜加熱攪拌した後、反応液をシリカゲルクロマトグ ラフィー（n へキサン 酢酸ェチル = 8 : 1)で精製して、表題化合物（446. 3mg)を やまぶき色結晶として得た。  Toluene (6 lmL) and p-toluenesulfonic acid monohydrate (58 mg) were added to 3,5 dichloro-N- [2- (2,2 methoxetylsulfanyl) phenyl] 4-methoxybenzamide (816 mg). After stirring overnight at 100 ° C., the reaction mixture was purified by silica gel chromatography (n hexane ethyl acetate = 8: 1) to obtain the title compound (446.3 mg) as bright yellow crystals.
[0359] 実施例 34 [0359] Example 34
(3, 5—ジクロロ一 4—メトキシフエ二ル）一（1—ォキソ 1H— 1 λ 4—ベンゾ [1 , 4] チアジンー4 ィル） メタノンの製造 (3,5-Dichloro-4-methoxyphenyl) mono (1-oxo 1H— 1 λ 4 —benzo [1,4] thiazine-4-yl) Preparation of Methanone
実施例 33の工程 5で得られたベンゾ [1 , 4]チアジン 4ーィルー（3, 5—ジクロ口 —4—メトキシフエニル）一メタノン（lOOmg)をクロ口ホルム（5mUに溶解し、氷冷下 で 3 クロ口過安息香酸（58mg)を加えた後、室温で終夜攪拌した。氷冷下で 3 ク ロロ過安息香酸（10mg)を追加した後、室温で更に 3時間攪拌した。反応液に氷冷 下で飽和炭酸水素ナトリウム水を加え、クロ口ホルムで抽出した後、無水硫酸ナトリウ ムで乾燥、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（n へキサン 酢 酸ェチル = 2 : 3)で精製して、表題化合物（100. Omg)を白色アモルファスとして得 た。  The benzo [1,4] thiazine 4-ruo (3,5-dichloro-t-4-methoxyphenyl) monomethanone (lOOmg) obtained in Step 5 of Example 33 was dissolved in black mouth form (5 mU, ice-cooled). The mixture was stirred at room temperature overnight, added with 3 chloroform perbenzoic acid (10 mg) under ice cooling, and further stirred at room temperature for 3 hours. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the mixture under ice cooling, followed by extraction with black mouth form, followed by drying and concentration with anhydrous sodium sulfate, and the residue was chromatographed on silica gel (n-hexane ethyl acetate = 2: 3). ) To give the title compound (100. Omg) as a white amorphous.
[0360] 実施例 35  [0360] Example 35
(3, 5—ジクロロ一 4—ヒドロキシフエ二ル）一（1—ォキソ IH—Ι λ 4 ベンゾ [1 , 4 ]チアジン一 4—ィル）一メタノンの製造 Preparation of (3,5-dichloro-4-hydroxyphenyl) mono (1-oxo IH—Ι λ 4 benzo [1,4] thiazine-4-yl) monomethanone
[0361] 工程 1 [0361] Process 1
酢酸 2, 6 ジクロロ一 4— (1—ォキソ 1H— 1 λ 4—ベンゾ [1 , 4]チアジン一 4— カルボニル） フエニルエステルの製造 Acetic acid 2, 6 Dichloro 1 4- (1-Oxo 1H— 1 λ 4 —Benzo [1,4] thiazine 4-carbonyl) Preparation of phenyl ester
実施例 25と同様の方法により得られた酢酸 4 （ベンゾ [1 , 4]チアジン 4一力 ノレボニル） 2, 6—ジクロロフェニルエステル（lOOmg)をクロ口ホルム（5mUに溶解 し、氷冷下で 3—クロ口過安息香酸（54mg)を加えた後、室温で終夜攪拌した。 3— クロ口過安息香酸 (4mg)を追加した後、室温で更に 1. 5時間攪拌した。反応液に氷 冷下で飽和炭酸水素ナトリウム水を加え、クロ口ホルムで抽出した後、無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（n へキサン 酢酸ェチル = 2 : 3)で精製して、表題化合物（88. 6mg)を淡クリーム色アモルファス として得た。 Acetic acid 4 (benzo [1,4] thiazine-4strength norebonyl) 2,6-dichlorophenyl ester (lOOmg) obtained by the same method as in Example 25 was dissolved in black mouth form (5 mU) Then, 3-chloroperbenzoic acid (54 mg) was added under ice-cooling, and the mixture was stirred at room temperature overnight. After adding 3-cloclobenzoic acid (4 mg), the mixture was further stirred at room temperature for 1.5 hours. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added to the reaction solution under ice-cooling, the mixture was extracted with black mouth form, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated. The obtained residue was purified by silica gel chromatography (n hexane acetate == 2: 3) to give the title compound (88.6 mg) as a pale cream amorphous.
[0362] 工程 2 [0362] Process 2
(3, 5—ジクロロ一 4—ヒドロキシフエ二ノレ）一（1—ォキソ 1H—1 λ，一ベンゾ [1 , 4 ]チアジン一 4—ィル）一メタノンの製造  Preparation of (3,5-dichloro-4-hydroxyphenol) mono (1-oxo 1H-1 λ, monobenzo [1,4] thiazine-4-yl) monomethanone
酢酸 2, 6—ジクロロ一 4— (1—ォキソ 1H— 1 λ 4—ベンゾ [1 , 4]チアジン一 4 —カルボニル）一フエニルエステル（87mg)をテトラヒドロフラン（4mUに溶解し、ブ チルァミン (0. 043mL)を加えた後、室温で終夜攪拌した。析出した固体を濾取した 後、その固体に酢酸ェチルを加えた。 1N塩酸、水、飽和食塩水で順次洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、表題化合物（54. 5mg)を白色固 体として得た。 Acetic acid 2, 6-dichloro-4- (1-oxo 1H— 1 λ 4 —benzo [1,4] thiazine-4-carbonyl) monophenyl ester (87 mg) is dissolved in tetrahydrofuran (4 mU) to give butyramine (0 043 mL) was added, and the mixture was stirred overnight at room temperature, and the precipitated solid was collected by filtration, and then ethyl acetate was added to the solid, washed sequentially with 1N hydrochloric acid, water, and saturated brine, and then over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off to give the title compound (54.5 mg) as a white solid.
[0363] 実施例 36 [0363] Example 36
ベンゾ [1 , 4]ォキサジンー4ーィルー（4ーメトキシー 3—二トロフエニル） メタノンの 製造  Preparation of benzo [1,4] oxazine-4-yl (4-methoxy-3-nitrophenyl) methanone
[0364] 工程 1 [0364] Process 1
4ーメトキシー3—二トロべンゾイルク口リドの製造  4-Methoxy-3-ditrobenzoyl mouthlid production
4ーメトキシー3—二トロ安息香酸（394mg)にクロ口ホルム（10mUを加え、氷冷下 でォキサリルクロリド（0· 26mL)と N, N ジメチルホルムアミド（1滴）を加えた。室温 で終夜攪拌した後、濃縮し、トルエンで共沸して、表題化合物 (443. 6mg)を淡黄色 固体として得た。  To 4-methoxy-3-nitrobenzoic acid (394 mg) was added black mouthform (10 mU), and oxalyl chloride (0 · 26 mL) and N, N dimethylformamide (1 drop) were added under ice cooling. After stirring, the mixture was concentrated and azeotroped with toluene to give the title compound (443. 6 mg) as a pale yellow solid.
[0365] 工程 2 [0365] Process 2
N- [2 - (2, 2 ジエトキシエトキシ）フエニル ]ー4ーメトキシー3 二トロべンズアミ ドの製造  N- [2- (2,2 Diethoxyethoxy) phenyl] -4-methoxy-3 Preparation of nitrobenesamide
実施例 22の工程 5と同様の方法で得られた 2—（2, 2 ジエトキシエトキシ） フエ ニルァミン（338mg)に、クロ口ホルム（10mUを加え溶解した後、氷冷下でトリェチ ルァミン（0. 31mUと 4 メトキシ一 3 ニトロべンゾイルクロリド（323mg)を加えた。 室温で終夜攪拌した後、反応液をシリカゲルクロマトグラフィー (n へキサン 酢酸 ェチル = 5 : 2〜3： 2)で精製して、表題化合物（607. 7mg)を白色固体と油状物の 混合物として得た。 2- (2,2diethoxyethoxy) phenol obtained in the same manner as in Step 5 of Example 22. To Nylamine (338 mg), black mouth form (10 mU was added and dissolved, and then triethylamine (0.31 mU and 4 methoxy-3-nitrobenzoyl chloride (323 mg) was added under ice cooling. After stirring overnight at room temperature. The reaction solution was purified by silica gel chromatography (n-hexane acetate = 5: 2-3: 2) to give the title compound (607.7 mg) as a mixture of white solid and oil.
[0366] 工程 3 [0366] Step 3
ベンゾ [1 , 4]ォキサジンー4ーィルー（4ーメトキシー 3—二トロフエニル） メタノンの 製造  Preparation of benzo [1,4] oxazine-4-yl (4-methoxy-3-nitrophenyl) methanone
N- [2 - (2, 2 ジエトキシエトキシ）フエニル ]ー4ーメトキシー3 二トロべンズアミ ド（605mg)にトルエン（50mL)と p トルエンスルホン酸一水和物（48mg)を加えた 。 100°Cで終夜加熱攪拌した後、反応液をシリカゲルクロマトグラフィー (n へキサ ンー酢酸ェチル = 5 : 2)で精製して、表題化合物（263. lmg)を黄色結晶として得 た。  Toluene (50 mL) and p-toluenesulfonic acid monohydrate (48 mg) were added to N- [2- (2,2 diethoxyethoxy) phenyl] -4-methoxy-3 ditrobensamide (605 mg). After stirring at 100 ° C overnight, the reaction mixture was purified by silica gel chromatography (n-hexane-ethyl acetate = 5: 2) to give the title compound (263. lmg) as yellow crystals.
[0367] 実施例 37  [0367] Example 37
ベンゾ [1 , 4]ォキサジンー4ーィルー（4ーヒドロキシー3—二トロフエニル） メタノン の製造  Production of benzo [1,4] oxazine-4-yl (4-hydroxy-3-nitrophenyl) methanone
実施例 36の工程 3で得られたベンゾ [1 , 4]ォキサジン 4ーィルー（4ーメトキシー 3—ニトロフエニル）一メタノン（139· 8mg)に塩化メチレン（10mUを加えた。 78 °Cに冷却し、三臭化ホウ素（1. 0M塩化メチレン溶液、 0. 896mL)を滴下した後、室 温で終夜攪拌した。氷冷下で反応液に水を注ぎ、クロ口ホルムで抽出した後、無水硫 酸ナトリウムで乾燥、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（n へキ サン 酢酸ェチル = 3 : 1)で精製して、表題化合物 ½5. 8mg)を黄色固体として得 た。  Methylene chloride (10 mU) was added to the benzo [1,4] oxazine 4-yl (4-methoxy-3-nitrophenyl) monomethanone (139 · 8 mg) obtained in Step 3 of Example 36. Cooled to 78 ° C. Boron bromide (1.0 M methylene chloride solution, 0.896 mL) was added dropwise, and the mixture was stirred overnight at room temperature, poured into water under ice-cooling, extracted with black mouth form, and then anhydrous sodium sulfate. The resulting residue was purified by silica gel chromatography (n-hexane acetate: 3: 1) to give the title compound (½5.8 mg) as a yellow solid.
[0368] 実施例 38  [0368] Example 38
(4—ヒドロキシ一 3—ニトロフエニル）一（6—ニトロべンゾ [1 , 4]ォキサジン一 4—ィル )一メタノンの製造  (4-Hydroxy-1-3-nitrophenyl) mono (6-nitrobenzo [1,4] oxazine-4-yl) monomethanone
[0369] 工程 1 [0369] Step 1
N— (2 ヒドロキシ一 5 ニトロフエニル） 4 メトキシ一 3 ニトロべンズアミドの製 造 N— (2 hydroxy-1 5 nitrophenyl) 4 methoxy-1 3 nitrobenzamide Construction
2—アミノー 4一二トロフエノーノレ（308mg)に、酢酸ェチル（2mUとテトラヒドロフラ ン（lOmL)と水（5mL)を加え溶解した後、氷冷下で炭酸水素ナトリウム（218mg)と 実施例 36の工程 1と同様の方法で得られた 4ーメトキシー 3 二トロべンゾイルクロリド (446. 2mg)を加えた。室温で 3日間攪拌した後、反応液を酢酸ェチルとテトラヒドロ フランで抽出した。得られた有機層を水、 1N塩酸、水及び飽和食塩水で順次洗浄し 、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、表題化合物 ½37. 2mg)を黄色 固体として得た。  In 2-amino-4122 trophenole (308 mg), ethyl acetate (2 mU, tetrahydrofuran (10 mL) and water (5 mL) were added and dissolved, and then sodium hydrogen carbonate (218 mg) was added with ice-cooling in Step 1 of Example 36. 4-methoxy-3 ditrobenzoyl chloride (446. 2 mg) obtained in the same manner as above was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 days, and the reaction mixture was extracted with ethyl acetate and tetrahydrofuran. The layer was washed successively with water, 1N hydrochloric acid, water and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated to give the title compound (½7.2 mg) as a yellow solid.
[0370] 工程 2 [0370] Step 2
N— [2— (2, 2 ジエトキシェトキシ）一 5 ニトロフエ二ル]— 4 メトキシ一 3 ニトロ ベンズアミドの製造  N— [2— (2, 2 Diethoxyethoxy) -15 nitrophenyl] — 4 Preparation of methoxy-3-nitrobenzamide
N— (2 ヒドロキシ一 5 ニトロフエニル） 4 メトキシ一 3 ニトロべンズアミド（63 5mg)を N, N ジメチルホルムアミド（8mUに溶解し、炭酸カリウム（315mg)と 2— ブロモー 1 , 1ージエトキシェタン（0. 57mUを加えた。 80°Cで 2日間加熱攪拌した 後、室温で 7日間放置した。反応液を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。得られた酢 酸ェチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（n へキサン 酢酸ェチル = 2： 3)で精 製して、表題化合物（134. 2mg)をクリーム色固体として得た。  N— (2 Hydroxy-5 nitrophenyl) 4 Methoxy-3-nitrobenzamide (63 5 mg) dissolved in N, N dimethylformamide (8 mU, potassium carbonate (315 mg) and 2-bromo-1,1-diethoxyethane ( 0. 57 mU was added, and the mixture was heated and stirred at 80 ° C for 2 days, and then allowed to stand at room temperature for 7 days.The reaction solution was poured into water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated, and the obtained residue was purified by silica gel chromatography (n-hexane acetate = 2: 3) to give the title compound (134.2 mg) as cream Obtained as a solid.
[0371] 工程 3 [0371] Step 3
(4ーメトキシー3—二トロフエニル）一（6—二トロべンゾ [1 , 4]ォキサジンー4 ィル） メタノンの製造  (4-Methoxy-3-ditropenyl) mono (6-ditrobenzo [1,4] oxazine-4-yl) Preparation of Methanone
N— [2 - (2, 2 ジエトキシェトキシ）一 5 ニトロフエニル]—4 メトキシ一 3 ニト 口べンズアミド（132mg)にトノレェン（10mUと P—トルエンスルホン酸一水和物（9mg )を加えた。 100°Cで終夜加熱攪拌した後、反応液をシリカゲルクロマトグラフィー（n 一へキサン 酢酸ェチル = 1 : 1)で精製して、表題化合物を含む混合物（56. 6mg) を黄色固体として得た。  N— [2-(2, 2 Diethoxyethoxy) -15 nitrophenyl] -4 methoxy-3-nitrate Tonorene (10 mU and P-toluenesulfonic acid monohydrate (9 mg) was added to oral benzamide (132 mg) After heating and stirring at 100 ° C. overnight, the reaction mixture was purified by silica gel chromatography (n-hexane ethyl acetate = 1: 1) to obtain a mixture (56.6 mg) containing the title compound as a yellow solid. .
[0372] 工程 4 [0372] Step 4
(4—ヒドロキシ一 3—ニトロフエニル）一（6—ニトロべンゾ [1 , 4]ォキサジン一 4—ィル ))一一メメタタノノンンのの製製造造 (4-Hydroxy-1-3-nitrophenyl) -1- (6-nitrobenzo [1,4] oxazine-4-yl )) Manufacturing and manufacturing of methatanonenon
((44——メメトトキキシシ一一 33——ニニトトロロフフエエニニルル））一一（（66——ニニトトロロべべンンゾゾ [[11 ,, 44]]ォォキキササジジンン一一 44——ィィルル ))——メメタタノノンンをを含含むむ混混合合物物（（5555mmgg))にに塩塩化化メメチチレレンン（（1100mmUUをを加加ええたた。。 7788°°CCにに冷冷却却 しし、、三三臭臭化化ホホウウ素素（（11.. O0MM塩塩化化メメチチレレンン溶溶液液、、 00.. 4466mmUUをを滴滴下下ししたた後後、、室室温温でで終終夜夜 攪攪拌拌ししたた。。氷氷冷冷下下でで反反応応液液にに水水をを注注ぎぎ、、ククロロ口口ホホルルムムでで抽抽出出ししたた後後、、無無水水硫硫酸酸ナナトトリリウウ ムムでで乾乾燥燥、、濃濃縮縮ししたた。。得得らられれたた残残渣渣ををシシリリカカゲゲルルククロロママトトググララフフィィーー（（nn へへキキササンン 酢酢 酸酸ェェチチルル == 33 :: 22))でで精精製製ししてて、、表表題題化化合合物物（（22.. 88mmgg))をを黄黄色色固固体体ととししてて得得たた。。  ((44——Memetoxixis 33——Ninitorolov Fenynyl)) 11 ((66——Ninitorotropenbenzozo [[11, 44]] Oxoxasazidin 44——Iluru) ) —— The salted methylethylenelene ((1100 mmUU) was added to the mixed mixture ((5555 mmgg)) containing memetatanonone, which was cooled to 7788 ° CC and cooled to 3 After dripping the tribromobrominated boron ((11 .. O0MM chlorinated methylethyleneethylene solution, 00 .. 4466mmUU), the mixture was stirred at room temperature all night. After pouring water into the reaction reaction solution under ice-cold cooling and extracting with a chloroform-type solution, water is added to anhydrous hydrosulfuric acid. The dried residue was dried with Nanato triumum and concentrated to a reduced concentration. It is refined and refined with Loromatotog Graffiti ((nn Hexoxasan, Acetic acid Ethylylate == 33 :: 22)), and the title compound ((22 .. 88mmgg )) Was obtained as a yellow-yellow solid solid.
[[00337733]] 実実施施例例 3399 [[00337733]] Working Example 3399
((44ーーメメトトキキシシーー33——二二トトロロフフエエニニルル））一一（（66——二二トトロロべべンンゾゾ [[11 ,, 44]]ォォキキササジジンンーー44 ィィルル）） メメタタノノンンのの製製造造  ((44-Metotoxoxy 33——22 Totorolov Fenynyl)) 1 (((66——2 Totoro Benbenzozo [[11 ,, 44]]) )) Manufacturing and manufacturing of Memetatanonon
実実施施例例 3388のの工工程程 44ににおおいいててシシリリカカゲゲルルククロロママトトググララフフィィーー（（nn へへキキササンン 酢酢酸酸ェェチチ ルル == 33 :: 22))でで精精製製ししたた時時、、未未反反応応のの表表題題化化合合物物（（77.. 77mmgg))をを黄黄色色固固体体ととししてて得得たた。。  In the practical process example 3388, it is necessary to carry out the process according to the process step 44 in the Silyrica Kagegerulk Chloromatotog Graffiti ((nn Hexoxasan Ethyl acetate acetate == 33 :: 22)). When purified, an unreacted title compound ((77 .. 77 mmgg)) was obtained as a yellowish yellow solid. .
[[00337744]] 実実施施例例 11乃乃至至 3399のの化化合合物物のの11 HH—— NNMMRRススペペククトトルルデデーータタをを表表 11〜〜表表 1100にに示示すす。。 [[00337744]] Examples of practical implementations 11 HH of the compounds from 11 to 3399—The NNMMRR spectrum data are shown in Tables 11 to 1100. . .
1 1HH—— NNMMRRススペペククトトルルはは CCDDCC11又又はは DDMMSSOO—— dd中中、、テテトトララメメチチルルシシラランンをを内内部部標標準準とと 1 1 HH——The NNMMRR spectrum is the CCDDCC11 or DDMMSSOO——in the dd, the tetetratramethicyllucicylalanine is used as the internal standard.
33 66  33 66
ししてて測測定定しし、、全全 δδ値値をを ppppmmでで示示ししたた。。  The measurements were then determined and all δδ values were shown in ppppmm. .
表表中中のの記記号号はは次次ののよよううなな意意味味ででああるる。。  Symbols in the table have the following meanings. .
ss ：：シシンンググレレッットト ((ssiinngglleett))  ss :: sisching gretret ((ssiinngglleett))
dd：：ダダブブレレッットト（（ddoouubblleett))  dd :: Dadabu Breretto ((ddoouubblleett))
tt ：：トトリリププレレッットト（（ttrriipplleett))  tt ::: Toriplip Prelett ((ttrriipplleett))
qq：：カカノノレレテテツツトト ((qquuaartrteett))
Figure imgf000116_0001
qq :: Kano-no-reretetuto ((qquuaartrteett))
Figure imgf000116_0001
brs :ブロート シングレット (broad singlet) brs: Brood singlet (broad singlet)
Figure imgf000116_0002
Figure imgf000116_0002
J ：カップリンク疋 (coupling constant)  J: Cup link coupling (coupling constant)
[0375] [表 1] [0375] [Table 1]
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, ,
,
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,
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, ,
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本発明の製剤例としては、例えば下記の製剤が挙げられる。し力、しながら、本発明 はこれら製剤例によって限定されるものではない。
Figure imgf000125_0002
Examples of the preparation of the present invention include the following preparations. However, the present invention is not limited by these formulation examples.
[0386] 鍵剤例 1 (カプセルの製造)  [0386] Key agent example 1 (Manufacture of capsules)
1)実施例 1の化合物 30mg  1) 30 mg of the compound of Example 1
2)微結晶セルロース 10mg  2) Microcrystalline cellulose 10mg
3)乳糖 19mg  3) Lactose 19mg
4)ステアリン酸マグネシウム lmg  4) Magnesium stearate lmg
1)、 2)、 3)及び 4)を混合して、ゼラチンカプセルに充填する。  Mix 1), 2), 3) and 4) and fill into gelatin capsules.
[0387] 製剤例 2 (錠剤の製造) [0387] Formulation Example 2 (Manufacture of tablets)
1)実施例 1の化合物 10g  1) Compound 10g of Example 1
2)乳糖 50g  2) Lactose 50g
4)カノレメロースカノレシゥム 44g 4) Canole Melose Canoresum 44g
5)ステアリン酸マグネシウム lg  5) Magnesium stearate lg
1)、 2)、 3)の全量及び 30gの 4)を水で練合し、真空乾燥後、整粒を行う。この整粒 末に 14gの 4)及び lgの 5)を混合し、打錠機により打錠する。このようにして、 1錠あ たり実施例 1の化合物 lOmgを含有する錠剤 1000錠を得る。  The total amount of 1), 2) and 3) and 30 g of 4) are kneaded with water, vacuum dried and then sized. Mix 14g of 4) and lg of 5) into this sized powder, and tablet using a tableting machine. In this way, 1000 tablets containing 1 mg of the compound of Example 1 per tablet are obtained.
[0388] 試,験例 1 ヒト URATH 細朐 用いた尿酸!^关阳窖試験  [0388] Trial, Experimental Example 1 Uric acid using human URATH Hoso!
ヒト URAT1完全長 cDNAを発現ベクター pcDNA3. 1にサブクローユングし、リポ フエクタミン 2000を用いたリボソーム法により、ヒト URAT1遺伝子をヒト胎児腎由来 細胞（HEK293細胞）にトランスフエタトした。同時に、発現ベクター pcDNA3. 1の みをトランスフエタトした HEK293細胞（以下、 mock細胞）も作製した。 geneticin耐 性を指標にヒト URAT1遺伝子を発現する HEK293細胞又は mock細胞を選別した 。下記方法と同様の方法で、 14cで標識された尿酸が細胞内に輸送されることを指標 に、ヒト URAT1遺伝子が機能的に発現していることも確認した。 Human URAT1 full-length cDNA was subcloned into the expression vector pcDNA3.1, and the human URAT1 gene was transferred to human fetal kidney-derived cells (HEK293 cells) by the ribosome method using lipofectamine 2000. At the same time, HEK293 cells (hereinafter, mock cells) in which only the expression vector pcDNA3.1 was transferred were also prepared. HEK293 cells or mock cells expressing the human URAT1 gene were selected using geneticin resistance as an index. By the following method similar to the method, an indicator that the uric acid labeled with 14 c is transported into the cell, it was confirmed that the human URAT1 gene is functionally expressed.
[0389] ヒト URAT1発現 HEK293細胞又は mock細胞を、 10 (v/v) %ゥシ胎児血清、 0.  [0389] Human URAT1-expressing HEK293 cells or mock cells were treated with 10 (v / v)% urine fetal serum, 0.
5mg/ mLの geneticin硫酸塩、 lOOunits/ mLの penicillin及び 100 μ gZ mLの streptomycinを含むダルベッコ改変イーグル MEM培地（高グルコース）で、 37°C 及び 5%炭酸ガスの条件下、インキュベーター内で培養した。 96wellの plate (poly -D -Lysine coated)に 1 X 105cells/wellで細胞を播種し、 24時間後に以下の 尿酸輸送阻害試験を行った。なお、当該試験は室温条件下で実施した。 Dulbecco's modified Eagle's MEM medium (high glucose) containing 5 mg / mL geneticin sulfate, lOOunits / mL penicillin and 100 μgZ mL streptomycin at 37 ° C And it culture | cultivated in the incubator on condition of 5% carbon dioxide gas. Cells were seeded on a 96-well plate (poly-D-Lysine coated) at 1 × 10 5 cells / well, and the following uric acid transport inhibition test was performed 24 hours later. The test was conducted under room temperature conditions.
[0390] 各 weUから培地を吸引除去した後、細胞を Hank' s Balanced Salt Solution ( HBSS)で 1回洗浄し、 HBSS 100 L/well中で 5分間プレインキュベ—シヨンし た。 HBSSを吸引除去した後、種々の濃度の実施例化合物と放射性リガンド（14Cで 標識された尿酸;最終濃度 50 M)を含むアツセィバッファー（上記 HBSS中の NaC 1を Na— gluconateで置換したもの）を 50 μ L/wellで添加し、 5分間取り込み反応 を行った。反応終了後直ちに氷冷した HBSS 15011 L/wellで 2回洗浄し、マイク 口シンチ TM 20 (PerkinElmer)を 50 μ L/wellで添加した。攪拌して細胞を溶解 させた後、液体シンチレーシヨンカウンター（TOP COUNT, Packard)にて各 well の放射活性を測定した。 [0390] After the medium was aspirated and removed from each weU, the cells were washed once with Hank's Balanced Salt Solution (HBSS) and preincubated in HBSS 100 L / well for 5 minutes. After removing HBSS by aspiration, various concentrations of Example Compound and radioactive ligand ( 14 C-labeled uric acid; final concentration 50 M) were substituted with Na-gluconate. Were added at 50 μL / well, and the uptake reaction was carried out for 5 minutes. Immediately after the completion of the reaction, the mixture was washed twice with ice-cooled HBSS 15011 L / well, and Mic Mouth Cinch ™ 20 (PerkinElmer) was added at 50 μL / well. After the cells were lysed by stirring, the radioactivity of each well was measured with a liquid scintillation counter (TOP COUNT, Packard).
[0391] URAT1特異的な尿酸輸送を示す放射活性（実施例化合物無添加（DMSO添カロ )でのヒト URAT1発現 HEK293細胞と mock細胞における放射活性の差）を 100% として、実施例化合物各濃度における尿酸輸送度（％)を算出し、尿酸輸送度が 50 %に阻害された実施例化合物濃度（IC )を求めた。その結果を表 11に示す。表 11  [0391] The radioactivity indicating URAT1-specific uric acid transport (difference in radioactivity between human URAT1-expressing HEK293 cells and mock cells in the absence of example compound (DMSO-added caro)) was defined as 100%. The uric acid transport rate (%) was calculated and the Example compound concentration (IC) at which the uric acid transport rate was inhibited by 50% was determined. The results are shown in Table 11. Table 11
50  50
中、「+ + +」は IC 値が 100nM未満、「+ +」は IC 値が 100nM以上乃至 1000η  Among them, “++” has an IC value of less than 100nM, and “++” has an IC value of 100nM or more to 1000η.
50 50  50 50
M未満、「十」は IC 値が 1000nM以上であることを示す。  Less than M and “10” indicate that the IC value is 1000 nM or more.
50  50
[0392] [表 11] [0392] [Table 11]
hURATl hURAT l hURATl hURAT l
実施例 No . 実施例 No .  Example No. Example No.
( IC50 ) ( ICso ) (IC 50 ) (ICso)
1 + + + 20 +  1 + + + 20 +
2 + + 21 +  2 + + 21 +
3 + + + 22 +  3 + + + 22 +
4 + + 23 +  4 + + 23 +
5 +++ 24 ++  5 +++ 24 ++
6 +++ 25 +  6 +++ 25 +
7 + 26 + +  7 + 26 + +
8 +++ 2フ +  8 +++ 2 +
9 +++ 28 +  9 +++ 28 +
10 + 29 +  10 + 29 +
11 + 30 +  11 + 30 +
12 + + + 31 +  12 + + + 31 +
13 + + 32 +  13 + + 32 +
14 + 33 +  14 + 33 +
15 + + + 34 +  15 + + + 34 +
16 + 35 +  16 + 35 +
17 + + 36 +  17 + + 36 +
18 + + + 37 + +  18 + + + 37 + +
19 + 38 + +  19 + 38 + +
39 +  39 +
[0393] 上記試験例 1 (ヒト URAT1発現細胞を用いた尿酸輸送阻害試験)から明らかなよう に、本発明化合物は、優れた URAT1活性阻害作用を有する。 [0393] As is apparent from Test Example 1 above (uric acid transport inhibition test using human URAT1-expressing cells), the compound of the present invention has an excellent URAT1 activity inhibitory action.
[0394] このようなことから、本発明化合物は、尿酸の再吸収を強く抑制する効果を有して!/、 ることを示している。  [0394] This shows that the compound of the present invention has an effect of strongly suppressing reabsorption of uric acid!
[0395] 従って、本発明化合物は、 URAT1活性を阻害することにより、尿酸の再吸収を阻 害させ、それにより、高尿酸血症、痛風結節、急性痛風性関節炎、慢性痛風性関節 炎、痛風腎、尿路結石、腎機能障害、冠動脈疾患、虚血性心疾患等の尿酸が関与 する病態の治療剤又は予防剤となる。  Therefore, the compound of the present invention inhibits uric acid reabsorption by inhibiting URAT1 activity, thereby causing hyperuricemia, gouty nodules, acute gouty arthritis, chronic gouty arthritis, gout It is a therapeutic or prophylactic agent for pathological conditions involving uric acid such as kidney, urolithiasis, renal dysfunction, coronary artery disease, ischemic heart disease.
[0396] さらには、上記尿酸が関与する病態の原因疾患、合併症又は併発している可能性 の高い疾患として、例えば、痛風関節炎、尿路結石、高血圧又は高血圧合併症、高 脂血症又は高脂血症合併症、糖尿病又は糖尿病合併症、肥満症又は肥満症合併 症、尿酸排泄低下型二次性高尿酸血症等がある。高尿酸血症を含むこれら疾患に 対する治療剤又は予防剤と薬学的に有効量の本発明化合物を併用することは、これ ら疾患の治療又は予防に効果的である。また、血中尿酸値を上昇させる薬剤に医薬 上有効量の本発明化合物を併用することは、血中尿酸値の上昇を抑制するために 効果的である。 [0396] Further, as the causative diseases, complications, or diseases that are likely to be associated with the above-mentioned conditions involving uric acid, for example, gout arthritis, urolithiasis, hypertension or hypertension complications, high Examples include lipemia or hyperlipidemia complications, diabetes or diabetic complications, obesity or complications of obesity, and secondary hyperuricemia with reduced uric acid excretion. Use of a pharmaceutically effective amount of the compound of the present invention in combination with a therapeutic or prophylactic agent for these diseases including hyperuricemia is effective in treating or preventing these diseases. In addition, using a pharmaceutically effective amount of the compound of the present invention in combination with a drug that increases blood uric acid level is effective for suppressing an increase in blood uric acid level.
産業上の利用可能性 Industrial applicability
本発明は、高尿酸血症、痛風結節、急性痛風性関節炎、慢性痛風性関節炎、痛風 腎、尿路結石、腎機能障害、冠動脈疾患、虚血性心疾患等の尿酸が関与する病態 の治療又は予防等に有用である。  The present invention relates to treatment of pathological conditions involving uric acid such as hyperuricemia, gouty nodules, acute gouty arthritis, chronic gouty arthritis, gout kidney, urolithiasis, renal dysfunction, coronary artery disease, ischemic heart disease or the like. Useful for prevention.

Claims

請求の範囲 The scope of the claims
下記一般式 [1 ' ' ]で表される化合物若しくはその塩、又はその溶媒和物。  A compound represented by the following general formula [1 ′ ′] or a salt thereof, or a solvate thereof.
Figure imgf000130_0001
Figure imgf000130_0001
[式中、 [Where
R皿、 RiU及び RiUdは、それぞれ同一又は異なって、 R dish, R iU and R iUd are the same or different,
1)水素原子、又は  1) a hydrogen atom, or
2)下記グループ Aより選ばれる基である力、、或いは  2) Power that is a group selected from the following group A, or
3) Ri°iと Ri°2が、それらが結合する炭素原子と一緒になつて炭素数 3乃至 14の飽 和若しくは不飽和の炭素環（当該炭素環は、下記グループ Aより選ばれる同一又は 異なった 1以上の置換基で置換されてもよい。）を形成するか、又は 3) R i ° i and R i ° 2 together with the carbon atom to which they are bonded, a saturated or unsaturated carbocycle having 3 to 14 carbon atoms (the carbocycle is selected from group A below) May be substituted with one or more substituents, which may be the same or different, or
4) r1。2と Rl。3が、それらが結合する炭素原子と一緒になつて炭素数 3乃至 14の飽 和若しくは不飽和の炭素環（当該炭素環は、下記グループ Aより選ばれる同一又は 異なった 1以上の置換基で置換されてもよい。）を形成してもよく； 4) r1 . 2 and Rl . 3 is a saturated or unsaturated carbocycle having 3 to 14 carbon atoms together with the carbon atom to which they are bonded (the carbocycle is one or more substituents selected from group A below or the same or different). May be substituted).
Y1は、 Y 1 is
1) CO—、  1) CO—
2)— CS—、又は  2) —CS—or
3)— S ( =〇） 一  3) — S (= 〇)
2  2
であり； Is;
X1は、 X 1 is
1)窒素原子、或いは  1) Nitrogen atom or
2) CR1M (式中、 R1Mは、 2) CR 1M (where R 1M is
(a)水素原子、若しくは (b)下記グノレープ Aより選ばれる基である力、、又は (a) a hydrogen atom, or (b) a force that is a group selected from the following gnoleop A, or
(c) R1Q3と R1Mが、それらが結合する炭素原子と一緒になつて炭素数 3乃至 14の飽 和若しくは不飽和の炭素環（当該炭素環は、下記グループ Aより選ばれる同一又は 異なった 1以上の置換基で置換されてもよい。）を形成してもよい。 ) (c) R 1Q3 and R 1M together with the carbon atom to which they are bonded, a saturated or unsaturated carbocyclic ring having 3 to 14 carbon atoms (the carbocyclic ring is the same or different selected from group A below) Or may be substituted with one or more substituents. )
であり； Is;
X2は、 X 2 is
1)酸素原子、  1) oxygen atom,
2)— N (R1Q5)— (式中、 R1Q5は、 2) — N (R 1Q5 ) — (where R 1Q5 is
(a)水素原子、又は  (a) a hydrogen atom, or
(b)下記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されても よ!/、C アルキル基である。 )、  (b) It may be substituted with one or more substituents selected from the following group B! /, C alkyl group. ),
1 - 6  1-6
3)— N (COR106) - (式中、 R106は、 3) — N (COR 106 )-(where R 106 is
(a)水酸基、  (a) a hydroxyl group,
(b)下記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されても よい C アルキル基、  (b) a C alkyl group which may be substituted with one or more substituents selected from the same or different groups selected from the following group B;
1 - 6  1-6
(c) C アルコキシ基（当該 C アルコキシ基は、下記（i)及び (ii)より選ばれる同 (c) C alkoxy group (the C alkoxy group is selected from the following (i) and (ii)
1 - 6 1 -6 1-6 1 -6
一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよい。 It may be substituted with one or more different substituents.
(i)下記グループ Bより選ばれる置換基、  (i) a substituent selected from the following group B,
(ii)下記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換され てもよい C アルキル基。）、  (ii) a C alkyl group which may be substituted with one or more substituents selected from group B below or the same or different. ),
1 - 6  1-6
(d)下記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されても よい炭素数 3乃至 14の飽和若しくは不飽和の炭素環基、  (d) a saturated or unsaturated carbocyclic group having 3 to 14 carbon atoms that may be substituted with one or more substituents selected from the same or different groups selected from the following group A;
(e)下記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されても よ!/ヽシクロアルキルアルコキシ基、  (e) may be substituted with one or more same or different substituents selected from the following group A! / ヽ cycloalkylalkoxy groups,
(f)下記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されても よいァラルキル基、又は  (f) an aralkyl group optionally substituted with one or more substituents selected from the following group A, or
(g)下記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されても よいァラルコキシ基である。）、 4) -N (S ( = 0) R106)― (式中、 R1()6は、前記と同義である。 )、 (g) An aralkoxy group which may be substituted with one or more substituents selected from the following group A. ), 4) -N (S (= 0) R 106 )-(wherein R 1 () 6 has the same meaning as above),
2  2
5) -N (CONR107R108) （式中、 R107及び R108は、それぞれ同一若しくは異なつ て、 5) -N (CONR 107 R 108 ) (where R 107 and R 108 are the same or different,
(a)水素原子、若しくは  (a) a hydrogen atom, or
(b)下記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されても よい C アルキル基である力、、又は  (b) a force that is a C alkyl group optionally substituted with one or more substituents selected from the following group B, or
1 - 6  1-6
(c) R1()7と R1()8が、それらが結合する窒素原子と一緒になつて単環からなる窒素含 有飽和複素環（当該複素環は、下記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以 上の置換基で置換されてもよい。）を形成してもよい。）、 (c) a nitrogen-containing saturated heterocyclic ring in which R 1 () 7 and R 1 () 8 are combined with the nitrogen atom to which they are bonded to form a single ring (the heterocyclic ring is the same selected from group A below) Or may be substituted with one or more different substituents.). ),
6)硫黄原子、  6) sulfur atom,
7)— S ( =〇）一、  7) — S (= 〇)
8)— S ( =〇） 一、或いは  8) — S (= 〇) One or
2  2
9) -CR109RU0- (式中、 R1()9及び Ru°は、それぞれ同一若しくは異なって、9) -CR 109 R U0- (wherein R 1 () 9 and R u ° are the same or different,
(a)水素原子、若しくは (a) a hydrogen atom, or
(b)下記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されても よい C アルキル基である力、、又は  (b) a force that is a C alkyl group optionally substituted with one or more substituents selected from the following group B, or
1 - 6  1-6
(c) R1()9と RU°が一緒になつてォキソ基を形成してもよレ、。 ) (c) R 1 () 9 and R U ° may be joined together to form an oxo group. )
であり； Is;
mは、 0、 1又は 2であり； m is 0, 1 or 2;
m個の Rb'は、それぞれ同一又は異なって、 m Rb's are the same or different,
1)炭素数 3乃至 14の飽和若しくは不飽和の炭素環基、又は  1) a saturated or unsaturated carbocyclic group having 3 to 14 carbon atoms, or
2)炭素数 3乃至 14の飽和若しくは不飽和の炭素環基及び下記グループ Bより選ば れる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよい C アルキル基  2) a C 3 to C 14 saturated or unsaturated carbocyclic group and a C alkyl group which may be substituted with one or more substituents selected from the same or different groups selected from the following group B:
1 -6  1 -6
であり；かつ And; and
環 Aは、 Ring A is
1)炭素数 3乃至 14の飽和若しくは不飽和の炭素環基（当該炭素環基は、下記ダル ープ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されている。）、又は 1) a saturated or unsaturated carbocyclic group having 3 to 14 carbon atoms (the carbocyclic group is substituted with one or more substituents selected from the following dulpe A), or
2)窒素原子、酸素原子及び硫黄原子より選ばれる少なくとも 1つのへテロ原子を有 する飽和若しくは不飽和の複素環基（当該複素環基は、下記グループ Aより選ばれ る同一又は異なった 1以上の置換基で置換されている。 ) 2) having at least one heteroatom selected from nitrogen, oxygen and sulfur atoms A saturated or unsaturated heterocyclic group (the heterocyclic group is substituted with one or more substituents selected from group A below or the same or different).
であり、当該環 Aは少なくとも 1つの— OR113 (R113は、下記グループ Aで定義する。 ) で置換されている。 And ring A is substituted with at least one —OR 113 (R 113 is defined in group A below).
[グループ A] [Group A]
1)ハロゲン原子、  1) a halogen atom,
2)— OR113 (式中、 R113は、 2) — OR 113 (where R 113 is
(a)水素原子、  (a) a hydrogen atom,
(b)下記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されても よい C アルキル基、又は  (b) a C alkyl group which may be substituted with one or more same or different substituents selected from the following group B, or
1 - 6  1-6
(c) COR114 (式中、 R114は、 (c) COR 114 (where R 114 is
a)水素原子、  a) a hydrogen atom,
b)水酸基、  b) a hydroxyl group,
c)下記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されて もよい C アルキル基、  c) a C alkyl group optionally substituted by one or more substituents selected from the following group B,
1 - 6  1-6
d) C アルコキシ基（当該 C アルコキシ基は、下記（i)及び (ii)より選ばれる d) C alkoxy group (the C alkoxy group is selected from the following (i) and (ii)
1 -6 1 -6 1 -6 1 -6
同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよい。 It may be substituted with one or more substituents which are the same or different.
(i)下記グループ Bより選ばれる置換基、  (i) a substituent selected from the following group B,
(ii)下記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換され てもよい C アルキル基。）、  (ii) a C alkyl group which may be substituted with one or more substituents selected from group B below or the same or different. ),
1 - 6  1-6
e)炭素数 3乃至 14の飽和若しくは不飽和の炭素環基（当該炭素環基は、下記 ( i)及び (ii)より選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよい。  e) A saturated or unsaturated carbocyclic group having 3 to 14 carbon atoms (the carbocyclic group may be substituted with one or more substituents selected from the following (i) and (ii)).
(i)下記グループ Bより選ばれる置換基、  (i) a substituent selected from the following group B,
(ii)下記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換され てもよい C アルキル基。）、  (ii) a C alkyl group which may be substituted with one or more substituents selected from group B below or the same or different. ),
1 - 6  1-6
f )シクロアルキルアルコキシ基（当該シクロアルキルアルコキシ基は、下記 (i)及 び (ii)より選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよい。  f) a cycloalkylalkoxy group (the cycloalkylalkoxy group may be substituted with one or more substituents selected from the following (i) and (ii)).
(i)下記グループ Bより選ばれる置換基、 (ii)下記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換され てもよい C アルキル基。）、 (i) a substituent selected from the following group B, (ii) a C alkyl group which may be substituted with one or more substituents selected from group B below or the same or different. ),
1 - 6  1-6
g)ァラルキル基（当該ァラルキル基は、下記 ω及び (ϋ)より選ばれる同一又は 異なった 1以上の置換基で置換されてもよい。  g) Aralkyl group (The aralkyl group may be substituted with one or more substituents selected from the following ω and (ϋ).
(i)下記グループ Bより選ばれる置換基、  (i) a substituent selected from the following group B,
(ii)下記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換され てもよ!/、C アルキル基。）、又は  (ii) may be substituted with one or more substituents selected from the following group B! /, C alkyl group. ), Or
1 - 6  1-6
h)ァラルコキシ基（当該ァラルコキシ基は、下記 (i)及び (ii)より選ばれる同一又 は異なった 1以上の置換基で置換されてもよい。  h) an aralkoxy group (the aralkoxy group may be substituted with one or more substituents selected from the following (i) and (ii)).
(i)下記グループ Bより選ばれる置換基、  (i) a substituent selected from the following group B,
(ii)下記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換され てもよ!/、C アルキル基。）である。 )である。 )、  (ii) may be substituted with one or more substituents selected from the following group B! /, C alkyl group. ). ). ),
1 - 6  1-6
3)下記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよ いじ アルキル基、  3) an alkyl group that may be substituted with one or more substituents selected from the same or different groups selected from the following group B;
1 -6  1 -6
4)シクロアルキルアルコキシ基（当該シクロアルキルアルコキシ基は、下記 ω及び（ b)より選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよい。  4) Cycloalkylalkoxy group (The cycloalkylalkoxy group may be substituted with one or more substituents selected from the following ω and (b).
(a)下記グループ Bより選ばれる置換基、  (a) a substituent selected from the following group B,
(b)下記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されても よい C アルキル基。）、  (b) a C alkyl group which may be substituted with one or more substituents selected from group B below or the same or different. ),
1 - 6  1-6
5)ァラルキル基（当該ァラルキル基は、下記 ω及び (b)より選ばれる同一又は異な つた 1以上の置換基で置換されてもよい。  5) Aralkyl group (The aralkyl group may be substituted with one or more substituents selected from the following ω and (b).
(a)下記グループ Bより選ばれる置換基、  (a) a substituent selected from the following group B,
(b)下記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されても よい C アルキル基。）、  (b) a C alkyl group which may be substituted with one or more substituents selected from group B below or the same or different. ),
1 - 6  1-6
6)ァラルコキシ基（当該ァラルコキシ基は、下記 ω及び (b)より選ばれる同一又は異 なった 1以上の置換基で置換されてもよい。  6) Aralkoxy group (The aralkoxy group may be substituted with one or more substituents selected from the following ω and (b).
(a)下記グループ Bより選ばれる置換基、  (a) a substituent selected from the following group B,
(b)下記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されても よい c アルキル基。）、 (b) may be substituted by one or more substituents selected from the following group B Good c alkyl group. ),
1 - 6  1-6
7)— COR114 (式中、 R114は、前記と同義である。）、 7) — COR 114 (wherein R 114 is as defined above),
8)— NRU5R116 (式中、 R115及び R116は、それぞれ同一若しくは異なって、 8) — NR U5 R 116 (wherein R 115 and R 116 are the same or different,
(a)水素原子、若しくは  (a) a hydrogen atom, or
(b)下記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されても よい C アルキル基である力 \又は  (b) a force that is a C alkyl group that may be substituted with one or more of the same or different substituents selected from group B below, or
1 - 6  1-6
(c) R115と R116が、それらが結合する窒素原子と一緒になつて単環からなる窒素含 有飽和複素環（当該複素環は、下記 G)及び (ii)より選ばれる同一又は異なった 1以 上の置換基で置換されてもよ!/、。 (c) Nitrogen-containing saturated heterocycle consisting of a single ring with R 115 and R 116 together with the nitrogen atom to which they are bonded (the heterocycle is the same or different selected from the following G) and (ii) It may be substituted with one or more substituents! /.
(i)下記グループ Bより選ばれる置換基、  (i) a substituent selected from the following group B,
(ii)下記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換され てもよ!/、C アルキル基。）を形成してもよ!/、。 )、  (ii) may be substituted with one or more substituents selected from the following group B! /, C alkyl group. ) May form! / ),
1 - 6  1-6
9)— CONRU5R116 (式中、 R115及び R116は、前記と同義である。）、 9) —CONR U5 R 116 (wherein R 115 and R 116 are as defined above),
10)— NRU7COR114 (式中、 R114は、前記と同義であり、 R117は、 10) — NR U7 COR 114 (wherein R 114 is as defined above, R 117 is
(a)水素原子、又は  (a) a hydrogen atom, or
(b)下記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されても よい C アルキル基である。）、  (b) a C alkyl group which may be substituted with one or more substituents selected from group B below or the same or different. ),
1 - 6  1-6
11)— NR117S ( =〇） R114 (式中、 R114及び R117は、前記と同義である。）、 11) — NR 117 S (= 〇) R 114 (where R 114 and R 117 are as defined above),
12)— NRU7CONR115R116 (式中、 RU5、R116及び R117は、前記と同義である。）、12) — NR U7 CONR 115 R 116 (wherein R U5 , R 116 and R 117 are as defined above),
13)— SR113 (式中、 R113は、前記と同義である。）、 13) —SR 113 (wherein R 113 is as defined above),
14)— S ( = 0) R114 (式中、 R114は、前記と同義である。）、 14) — S (= 0) R 114 (wherein R 114 has the same meaning as above),
15) - S ( = 0) R114 (式中、 R114は、前記と同義である。）、 15)-S (= 0) R 114 (wherein R 114 is as defined above),
2  2
16)— S ( =〇） NRU5RU6 (式中、 R115及び RU6は、前記と同義である。 )、 16) — S (= O) NR U5 R U6 (wherein R 115 and R U6 are as defined above),
2  2
17)炭素数 3乃至 14の飽和若しくは不飽和の炭素環基（当該炭素環基は、下記（a) 及び (b)より選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよい。  17) A saturated or unsaturated carbocyclic group having 3 to 14 carbon atoms (the carbocyclic group may be substituted with one or more substituents selected from the following (a) and (b)).
(a)下記グループ Bより選ばれる置換基、  (a) a substituent selected from the following group B,
(b)下記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されても よい C アルキル基。）、 18)窒素原子、酸素原子及び硫黄原子より選ばれる少なくとも 1つのへテロ原子を有 する飽和若しくは不飽和の複素環基（当該複素環基は、下記 ω及び (b)より選ばれ る同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよい。 (b) a C alkyl group which may be substituted with one or more substituents selected from group B below or the same or different. ), 18) a saturated or unsaturated heterocyclic group having at least one heteroatom selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom (the heterocyclic group is the same or different selected from the following ω and (b): Further, it may be substituted with one or more substituents.
(a)下記グループ Bより選ばれる置換基、  (a) a substituent selected from the following group B,
(b)下記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されても よい C アルキル基。）、  (b) a C alkyl group which may be substituted with one or more substituents selected from group B below or the same or different. ),
1 - 6  1-6
19)ァリールォキシ基（当該ァリールォキシ基は、下記 ω及び (b)より選ばれる同一 又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよい。  19) aryloxy group (the aryloxy group may be substituted with one or more substituents selected from the following ω and (b).
(a)下記グループ Bより選ばれる置換基、  (a) a substituent selected from the following group B,
(b)下記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されても よい C アルキル基。）、  (b) a C alkyl group which may be substituted with one or more substituents selected from group B below or the same or different. ),
1 - 6  1-6
20)シァノ基、及び  20) Cyan group, and
21)ニトロ基  21) Nitro group
[グループ [Group
1)ハロゲン原子、  1) a halogen atom,
2)水酸基、  2) hydroxyl group,
3) C アルコキシ基、  3) C alkoxy group,
1 -6  1 -6
4)— NRU8R119 (式中、 R118及び R119は、それぞれ同一又は異なって、 4) — NR U8 R 119 (wherein R 118 and R 119 are the same or different,
(a)水素原子、若しくは  (a) a hydrogen atom, or
(b) C アルキル基である力、、又は  (b) a force that is a C alkyl group, or
1 - 6  1-6
(c) R118と R119が、それらが結合する窒素原子と一緒になつて単環からなる窒素含 有飽和複素環を形成してもよい。）、 (c) R 118 and R 119 may be combined with the nitrogen atom to which they are bonded to form a nitrogen-containing saturated heterocyclic ring consisting of a single ring. ),
5)— CONRU8R119 (式中、 R118及び R119は、前記と同義である。）、 5) —CONR U8 R 119 (wherein R 118 and R 119 are as defined above),
6) - COR120 (式中、 R120は、 6)-COR 120 (where R 120 is
(a)水素原子、  (a) a hydrogen atom,
(b)水酸基、  (b) a hydroxyl group,
(c) C アルキル基、又は  (c) a C alkyl group, or
1 - 6  1-6
(d) C アルコキシ基である。 )、 7)— NR121COR12° (式中、 R12°は、前記と同義であり、 R121は、 (d) C alkoxy group. ), 7) — NR 121 COR 12 ° (where R 12 ° is as defined above, R 121 is
(a)水素原子、又は  (a) a hydrogen atom, or
(b) C アルキル基である。 )、  (b) C alkyl group. ),
1-6  1-6
8)— NR121CONRU8R119 (式中、 RU8、R119及び R121は、前記と同義である。）、8) — NR 121 CONR U8 R 119 (wherein R U8 , R 119 and R 121 are as defined above),
9) -NR121S( = 0) R122 (式中、 R121は、前記と同義であり、 R122は、 C アルキル 9) -NR 121 S (= 0) R 122 (where R 121 is as defined above, R 122 is C alkyl)
2 1-6 基である。 )、及び  2 1-6 groups. ),as well as
10) -S( = 0) R122 (式中、 R122は、前記と同義である。 ) 10) -S (= 0) R 122 (wherein R 122 is as defined above.)
2  2
であり、ここで、上記 3)乃至 10)における C アルキル基及び C アルコキシ基は、 Here, the C alkyl group and C alkoxy group in the above 3) to 10) are
1-6 1-6  1-6 1-6
更に More
1')ハロゲン原子、  1 ') a halogen atom,
2')水酸基、  2 ') a hydroxyl group,
3')C アルコキシ基、  3 ') C alkoxy group,
1-6  1-6
4')-NRU8'R119' (式中、 R118'及び R119'は、それぞれ同一又は異なって、 4 ')-NR U8 ' R 119 '(wherein R 118 ' and R 119 'are the same or different,
(a)水素原子、若しくは  (a) a hydrogen atom, or
(b) C アルキル基である力、、又は  (b) a force that is a C alkyl group, or
1-6  1-6
(c) R118'と R119'が、それらが結合する窒素原子と一緒になつて単環からなる窒素 含有飽和複素環を形成してもよい。）、 (c) R 118 ′ and R 119 ′ may be combined with the nitrogen atom to which they are attached to form a monocyclic nitrogen-containing saturated heterocycle. ),
5，）一CONRU8，R119，（式中、 R118，及び R119，は、前記と同義である。）、 5,) One CONR U8 , R 119 , wherein R 118 and R 119 are as defined above.
6，）一 COR120' (式中、 R120，は、 6,) One COR 120 '(where R 120 is
(a)水素原子、  (a) a hydrogen atom,
(b)水酸基、  (b) a hydroxyl group,
(c) C アルキル基、又は  (c) a C alkyl group, or
1-6  1-6
(d) C アルコキシ基である。 )、  (d) C alkoxy group. ),
1-6  1-6
7') -NR121'COR120' (式中、 R12°'は、前記と同義であり、 R121'は、 7 ') -NR 121 ' COR 120 '(where R 12 °' is as defined above, R 121 '
(a)水素原子、又は  (a) a hydrogen atom, or
(b) C アルキル基である。 )、  (b) C alkyl group. ),
1-6  1-6
8，）一 NR121， CONRU8，R119，（式中、 RU8，、 R119，及び R121，は、前記と同義である 丄 9，）—NR"1' S ( = 0) R1 ' (式中、 R"1'は、前記と同義であり、 R"，は、 C アル8,) i NR 121 , CONR U8 , R 119 , wherein R U8 , R 119 , and R 121 are as defined above 丄 9,) — NR " 1 'S (= 0) R 1 ' (where R" 1 'is as defined above, R ", is C
2 1-6 キル基である。 )、及び 2 1-6 Kill group. ),as well as
10')-S( = O) R122' (式中、 R122'は、前記と同義である。 ) 10 ′)-S (═O) R 122 ′ (wherein R 122 ′ is as defined above.)
2  2
より選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよぐまた、上記 4)、 5 )及び 8)における単環からなる窒素含有飽和複素環は、更に C アルキル基及び The nitrogen-containing saturated heterocycle consisting of a single ring in the above 4), 5) and 8) is further substituted with a C alkyl group and
1-6  1-6
上記 1， )乃至 10' )より選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されていて あよい。 ] It may be substituted with one or more substituents selected from the above 1,) to 10 ′). ]
下記一般式 [1']で表される化合物若しくはその塩、又はその溶媒和物。  A compound represented by the following general formula [1 ′] or a salt thereof, or a solvate thereof.
[化 2] [Chemical 2]
Figure imgf000138_0001
Figure imgf000138_0001
[式中、  [Where
Xは、  X is
1)酸素原子、  1) oxygen atom,
2)硫黄原子、  2) sulfur atom,
3)— S( =〇）一、  3) — S (= 〇)
4) S( =〇） 一、又は  4) S (= 〇) One or
2  2
5) -N(COR12) - (式中、 R12は、 C アルキル基である。 ) 5) -N (COR 12 )-(wherein R 12 is a C alkyl group.)
1-6  1-6
であり； Is;
Yは、  Y is
1)—CO—、又は  1) —CO— or
2)— CS—  2) — CS—
であり； Is;
kiま、 0、 1、 2、 3又 (ま 4であり；  ki, 0, 1, 2, 3 or 4 (or 4;
mは、 0、 1又は 2であり； ηίま、 1、 2、 3、 4又 (ま 5であり； m is 0, 1 or 2; ηί, 1, 2, 3, 4 or 5 (or 5;
k個の Raは、それぞれ同一又は異なって、  k Ras are the same or different,
1)ハロゲン原子、  1) a halogen atom,
2)水酸基、  2) hydroxyl group,
3) C アルキル基（該 C アルキル基は、同一又は異なってもよい 1以上のハロゲ 3) a C alkyl group (the C alkyl group may be the same or different and may be one or more halogen atoms).
1 -6 1 -6 1 -6 1 -6
ン原子で置換されてもよい。）、 May be substituted with a hydrogen atom. ),
4) C アルコキシ基、  4) C alkoxy group,
1 -6  1 -6
5)ニトロ基、又は  5) Nitro group, or
6)ァリール基  6) Allele group
であり； Is;
m個の Rbは、それぞれ同一又は異なって、 C アルキル基であり；  m Rb's are the same or different and each represents a C alkyl group;
1 -6  1 -6
n個の Rcは、それぞれ同一又は異なって、  n Rc's are the same or different,
1)ハロゲン原子、  1) a halogen atom,
2)水酸基、  2) hydroxyl group,
3) C アルキル基（該 C アルキル基は、同一又は異なってもよい 1以上のハロゲ 3) a C alkyl group (the C alkyl group may be the same or different and may be one or more halogen atoms).
1 -6 1 -6 1 -6 1 -6
ン原子で置換されてもよい。）、 May be substituted with a hydrogen atom. ),
4) C アルコキシ基、又は  4) C alkoxy group, or
1 -6  1 -6
5)ニトロ基  5) Nitro group
であり、かつ n個の Rcの少なくとも 1つが水酸基である。 ] And at least one of the n Rc is a hydroxyl group. ]
下記一般式 [2' ]で表される請求項 2に記載の化合物若しくはその塩、又はその溶 媒和物。  3. The compound according to claim 2 represented by the following general formula [2 ′], a salt thereof, or a solvate thereof.
[化 3] [Chemical 3]
Figure imgf000139_0001
[式中、
Figure imgf000139_0001
[Where
Xは、  X is
1)酸素原子、  1) oxygen atom,
2)硫黄原子、  2) sulfur atom,
3)— S( =〇）一、  3) — S (= 〇)
4) S( =〇） 一、又は  4) S (= 〇) One or
2  2
5) -N(COR12) - (式中、 R12は、 C アルキル基である。 ) 5) -N (COR 12 )-(wherein R 12 is a C alkyl group.)
1-6  1-6
であり； Is;
Yは、  Y is
1)—CO—、又は  1) —CO— or
2)— CS—  2) — CS—
であり； Is;
R1乃至 R4は、それぞれ同一又は異なって、 R 1 to R 4 are the same or different,
1)水素原子、  1) hydrogen atom,
2)ハロゲン原子、  2) a halogen atom,
3)水酸基、  3) hydroxyl group,
4) C アルキル基（該 C アルキル基は、同一又は異なってもよい 1以上のハロゲ 4) C alkyl group (the C alkyl group may be the same or different and may be one or more halogen atoms).
1-6 1-6 1-6 1-6
ン原子で置換されてもよい。）、 May be substituted with a hydrogen atom. ),
5) C アルコキシ基、  5) C alkoxy group,
1-6  1-6
6)ニトロ基、又は  6) Nitro group, or
7)ァリール基  7) Allele group
であり； Is;
R5及び R6は、それぞれ同一又は異なって、 R 5 and R 6 are the same or different,
1)水素原子、又は  1) a hydrogen atom, or
2) C アルキル基  2) C alkyl group
1-6  1-6
であり； Is;
R7乃至 R11は、それぞれ同一又は異なって、 R 7 to R 11 are the same or different,
1)水素原子、 2)ハロゲン原子、 1) hydrogen atom, 2) a halogen atom,
3)水酸基、  3) hydroxyl group,
4) C アルキル基（該 C アルキル基は、同一又は異なってもよい 1以上のハロゲ 4) C alkyl group (the C alkyl group may be the same or different and may be one or more halogen atoms).
1 -6 1 -6 1 -6 1 -6
ン原子で置換されてもよい。）、  May be substituted with a hydrogen atom. ),
5) C アルコキシ基、又は  5) C alkoxy group, or
1 -6  1 -6
6)ニトロ基  6) Nitro group
であり、かつ R7乃至 R11の少なくとも 1つが水酸基である。 ] And at least one of R 7 to R 11 is a hydroxyl group. ]
[4] R1が、 [4] R 1 is
1)水素原子、又は  1) a hydrogen atom, or
2)ハロゲン原子  2) Halogen atom
であり；  Is;
R2が、 R 2 is
1)水素原子、又は  1) a hydrogen atom, or
2) C アルキル基  2) C alkyl group
1 -6  1 -6
であり；  Is;
R3が、 R 3 is
1)水素原子、  1) hydrogen atom,
2)ハロゲン原子、  2) a halogen atom,
3)水酸基、  3) hydroxyl group,
4) C アルキル基（該 C アルキル基は、同一又は異なってもよい 1以上のハロゲ 4) C alkyl group (the C alkyl group may be the same or different and may be one or more halogen atoms).
1 -6 1 -6 1 -6 1 -6
ン原子で置換されてもよい。）、  May be substituted with a hydrogen atom. ),
5) C アルコキシ基、  5) C alkoxy group,
1 -6  1 -6
6)ニトロ基、又は  6) Nitro group, or
7)ァリール基  7) Allele group
であり；  Is;
R4が、 R 4 is
1)水素原子、又は  1) a hydrogen atom, or
2) C アルキル基 であり； 2) C alkyl group Is;
R5が、 R 5 is
1)水素原子、又は  1) a hydrogen atom, or
2) C アルキル基  2) C alkyl group
1-6  1-6
であり； Is;
R6が、 R 6 is
1)水素原子 1) Hydrogen atom
であり； Is;
R7及び R11が、それぞれ同一又は異なって、 R 7 and R 11 are the same or different,
1)水素原子、  1) hydrogen atom,
2)水酸基、  2) hydroxyl group,
3) C アルキル基、又は  3) C alkyl group, or
1-6  1-6
4) C アルコキシ基  4) C alkoxy group
1-6  1-6
であり； Is;
R8及び R1()力 それぞれ同一又は異なって、 R 8 and R 1 () forces are the same or different,
1)水素原子、  1) hydrogen atom,
2)ハロゲン原子、  2) a halogen atom,
3)水酸基、  3) hydroxyl group,
4) C アルキル基（該 C アルキル基は、同一又は異なってもよい 1以上のハロゲ 4) C alkyl group (the C alkyl group may be the same or different and may be one or more halogen atoms).
1-6 1-6 1-6 1-6
ン原子で置換されてもよい。）、 May be substituted with a hydrogen atom. ),
5) C アルコキシ基、又は  5) C alkoxy group, or
1-6  1-6
6)ニトロ基  6) Nitro group
であり； Is;
R9が、 R 9 is
1)水素原子、又は  1) a hydrogen atom, or
2)水酸基  2) Hydroxyl group
であり； Is;
かつ R7乃至 R11の少なくとも 1つが水酸基である、 請求項 3に記載の化合物若しくはその塩、又はその溶媒和物。 And at least one of R 7 to R 11 is a hydroxyl group, 4. The compound according to claim 3, or a salt thereof, or a solvate thereof.
[5] R7及び R11力 共に水素原子であり、かつ R8乃至 R1()の少なくとも 1つが水酸基であ る、請求項 3又は 4に記載の化合物若しくはその塩、又はその溶媒和物。 [5] a R 7 and R 11 force both hydrogen atoms, and Ru at least one hydroxyl group der of R 8 to R 1 (), A compound according to claim 3 or 4 or a salt thereof, or a solvate thereof .
[6] R2及び R4力 S、いずれも水素原子であり、 [6] R 2 and R 4 force S, both of which are hydrogen atoms,
R3が、 R 3 is
1)水素原子、  1) hydrogen atom,
2)ハロゲン原子、  2) a halogen atom,
3) C アルキル基（該 C アルキル基は、同一又は異なってもよい 1以上のハロゲ  3) a C alkyl group (the C alkyl group may be the same or different and may be one or more halogen atoms).
1 -6 1 -6  1 -6 1 -6
ン原子で置換されてもよい。）、又は  May be substituted with a hydrogen atom. ), Or
4) C アルコキシ基  4) C alkoxy group
1 -6  1 -6
であり；  Is;
R5及び R6が、共に水素原子であり； R 5 and R 6 are both hydrogen atoms;
R7及び R11力 共に水素原子であり； R 7 and R 11 forces are both hydrogen atoms;
R8及び R1()力 それぞれ同一又は異なって、ハロゲン原子であり；かつ R 8 and R 1 () forces are the same or different and are halogen atoms; and
R9が、水酸基である、 R 9 is a hydroxyl group,
請求項 3乃至 5のいずれかに記載の化合物若しくはその塩、又はその溶媒和物。  6. The compound according to claim 3 or a salt thereof, or a solvate thereof.
[7] Yがー CO—である、請求項 2乃至 6のいずれかに記載の化合物若しくはその塩、 又はその溶媒和物。 [7] The compound according to any one of claims 2 to 6, or a salt thereof, or a solvate thereof, wherein Y is —CO—.
[8] Xが、 [8] X is
1)酸素原子、  1) oxygen atom,
2)硫黄原子、  2) sulfur atom,
3)— S ( =〇） 一、又は  3) — S (= 〇) One or
2  2
4) -N (COR12) - (式中、 R12は、 C アルキル基である。 ) 4) -N (COR 12 )-(wherein R 12 is a C alkyl group.)
1 -6  1 -6
である、  Is,
請求項 2乃至 7のいずれかに記載の化合物若しくはその塩、又はその溶媒和物。  The compound according to any one of claims 2 to 7, or a salt thereof, or a solvate thereof.
[9] Xが酸素原子であり、かつ Yがー CO—である、請求項 2乃至 6のいずれかに記載 の化合物若しくはその塩、又はその溶媒和物。 [9] The compound according to any one of claims 2 to 6, or a salt thereof, or a solvate thereof, wherein X is an oxygen atom and Y is —CO—.
[10] 下記群より選ばれる、請求項 2に記載の化合物若しくはその塩、又はその溶媒和物 (1) (3, 5—ジクロロー 4- -ヒドロキシフエニル）一（6—メチルベンゾ [1 , 4]ォキサジ ン一 4—ィノレ）一メタノン、 [10] The compound according to claim 2 or a salt thereof, or a solvate thereof, selected from the following group (1) (3,5-dichloro-4-hydroxyphenyl) mono (6-methylbenzo [1,4] oxazin-1-4-inole) monomethanone,
(2) (3, 5 ジクロロー 4- -ヒドロキシフエニル）一（7 メチルベンゾ [1 , 4]ォキサジ ン一 4—ィノレ）一メタノン、  (2) (3,5 dichloro-4-hydroxyphenyl) mono (7 methylbenzo [1,4] oxazinone 4-ynole) monomethanone,
(3) ベンゾ [1 , 4]ォキサ ンー4 イノレー（3, 5—ジクロロー 4ーヒドロキシフエ二ノレ )—メタノン、  (3) Benzo [1,4] oxan-4-inole (3,5-dichloro-4-hydroxyphenol) -methanone,
(4) (3, 5—ジクロロー 4- -ヒドロキシフエニル）一（3—メチルベンゾ [1 , 4]ォキサジ ン一 4—ィノレ）一メタノン、  (4) (3,5-Dichloro-4-hydroxyphenyl) mono (3-methylbenzo [1,4] oxazin-1-4-inole) monomethanone,
(5) (6—クロ口べンゾ [1 , 4]ォキサジンー4 ィル）一（3, 5—ジクロロー 4ーヒドロ キシフエ二ノレ） メタノン、  (5) (6—Black mouth Benzo [1,4] oxazine-4-yl) one (3,5-dichloro-4-hydroxyphenyl) methanone,
(6) ベンゾ [1 , 4]ォキサ ン一 4—ィノレ一（3, 5—ジブロモ一 4—ヒドロキシフエニル )—メタノン、  (6) Benzo [1,4] oxan-4-ynole (3,5-dibromo-4-hydroxyphenyl) -methanone,
(7) ベンゾ [1 , 4]ォキサ ン一 4—ィノレ一（4—ヒドロキシ一 3, 5—ジメチルフエニル )—メタノン、  (7) Benzo [1,4] oxan-4-ynole (4-hydroxy-1,3,5-dimethylphenyl) -methanone,
(8) (6—クロ口べンゾ [1 , 4]ォキサジンー4 ィル）一（3, 5—ジブ口モー 4ーヒドロ キシフエ二ノレ） メタノン、  (8) (6—Black mouth Benzo [1,4] Oxazine-4-yl) One (3,5-Dib mouth moe 4-Hydroxyphenenole) Methanone,
(9) (3, 5—ジクロロー 4- -ヒドロキシフエニル）一（6—メトキシベンゾ [1 , 4]ォキサ ジン 4ーィノレ：) メタノン、  (9) (3,5-Dichloro-4-hydroxyphenyl) mono (6-methoxybenzo [1,4] oxazine 4-quinole :) methanone,
(10) ベンゾ [1 , 4]ォキサ、 -4 イノレー（4ーヒドロキシー 3, 5—ジメトキシフエ二 ル）一メタノン、 (10) Benzo [1,4] oxa, -4 inole (4-hydroxy-3,5-dimethoxyphenyl) monomethanone,
(12) (3, 5 ジブ口モー 4-七ドロキシフエニル）一（6—メチルベンゾ [1 , 4]ォキサ ジンー4ーィノレ） メタノン、  (12) (3,5 Jib mouth Mo 4-sldroxyphenyl) one (6-methylbenzo [1,4] oxazine-4-ynole) Methanone,
(13) ベンゾ [1 , 4]ォキサ、 -4 イノレー（4ーヒドロキシー3—トリフルォロメチル フエ二ノレ） メタノン、  (13) Benzo [1,4] oxa, -4 inole (4-hydroxy-3-trifluoromethylphenol) methanone,
(14) ベンゾ [1 , 4]ォキサ、 -4 イノレー（4ーヒドロキシー 3, 5—ジメトキシフエ二 ノレ） メタンチオン、  (14) Benzo [1,4] oxa, -4 inole (4-hydroxy-3,5-dimethoxyphenol) methanethione,
(15) (3, 5 ジブ口モー 4-七ドロキシフエニル）一（6—トリフルォロメチルベンゾ [1 ， 4]ォキサジンー4 ィル） メタノン、 (15) (3, 5 Jib mouth mo 4-sldroxyphenyl) 1- (6-trifluoromethylbenzo [1 , 4] oxazine-4) Methanone,
(17) (3, 5—ジクロロー 4ーヒドロキシフエニル）一（6—ヒドロキシベンゾ [1 , 4]ォキ サジン 4ーィノレ） メタノン、  (17) (3,5-Dichloro-4-hydroxyphenyl) mono (6-hydroxybenzo [1,4] oxazine 4-inole) Methanone,
(18) (3, 5 ジブ口モー 4ーヒドロキシフエニル）一（6 フルォロベンゾ [1 , 4]ォキ サジン 4ーィノレ） メタノン、  (18) (3,5 Jib mouth Mo 4-hydroxyphenyl) One (6 Fluorobenzo [1,4] oxazine 4-ynole) Methanone,
(20) (6, 8 ジクロロー 5, 7 ジメチルベンゾ [1 , 4]ォキサジンー4ーィル）一（3, 5—ジクロロ一 4—ヒドロキシフエニル）一メタノン、  (20) (6,8 dichloro-5,7 dimethylbenzo [1,4] oxazine-4-yl) mono (3,5-dichloro-1-hydroxyphenyl) monomethanone,
(21) ベンゾ [1 , 4]ォキサジン 4ーィルー（4- -ヒドロキシフエニル）一メタノン (21) Benzo [1,4] oxazine 4-yl (4-hydroxyphenyl) monomethanone
(22) ベンゾ [1 , 4]ォキサジン 4ーィルー（3- -ヒドロキシ一 2—メチルフエニル） メタノン、 (22) Benzo [1,4] oxazine 4-ruo (3-hydroxy-1-methylphenyl) methanone,
(24) 1 [4 （3, 5 ジクロロー 4ーヒドロキシ -ベンゾィル） 4H—キノキサリンー1 —ィル]—プロパン— 1—オン、  (24) 1 [4 (3,5 dichloro-4-hydroxy-benzoyl) 4H-quinoxaline-1-yl] -propan-1-one,
(26) ベンゾ [1 , 4]チアジン 4ーィルー（3, 5ージクロロー 4ーヒドロキシフエ二ノレ） メタノン、 (26) Benzo [1,4] thiazine 4-ruo (3,5-dichloro-4-hydroxyphenol) Methanone,
(28) ベンゾ [1 , 4]ォキサジン 4ーィルー（2- -ヒドロキシフエニル）一メタノン、 (28) Benzo [1,4] oxazine 4-ruyl (2-hydroxyphenyl) monomethanone,
(29) (3, 5 ジクロロー 4ーヒドロキシフエ二ノレ）一（6—フエニルベンゾ [1 , 4]ォキ サジン 4ーィノレ） メタノン、 (29) (3,5 dichloro-4-hydroxyphenol) one (6-phenylbenzo [1,4] oxazine 4-vinyl) methanone,
(32) (3, 5 ジクロロー 4ーヒドロキシフエ二ノレ）ー（1 , 1ージォキソー 1Η—1 λ 6— ベンゾ [1 , 4]チアジンー4 ィル） メタノン、 (32) (3,5 dichloro-4-hydroxyphenol)-(1,1-dioxone 1Η—1 λ 6 — benzo [1,4] thiazine-4-yl) methanone,
(35) (3, 5—ジクロロー 4ーヒドロキシフエ二ノレ） — (1—ォキソ 1H— 1 λ 4 ベン ゾ [1 , 4]チアジン一 4—ィル）一メタノン、 (35) (3,5-Dichloro-4-hydroxyphenol) — (1-Oxo 1H— 1 λ 4 Benzo [1,4] thiazine- 4 -yl) monomethanone,
(37) ベンゾ [1 , 4]ォキサジンー4ーィルー（4ーヒドロキシー3—二トロフエニル） メタノン、及び  (37) Benzo [1,4] oxazine-4-yl (4-hydroxy-3-nitrophenyl) methanone, and
(38) (4 ヒドロキシ一 3 ニトロフエ二ル）一（6 ニトロべンゾ [1 , 4]ォキサジン一 4—ィル）一メタノン。  (38) (4 Hydroxy-3-nitrophenyl) mono (6-nitrobenzo [1,4] oxazine-4-yl) -methanone.
請求項 2乃至 10のいずれかに記載の化合物のプロドラッグ若しくはその塩、又はそ の溶媒和物。  11. A prodrug of the compound according to claim 2 or a salt thereof, or a solvate thereof.
一般式 [1 ' ]で表される化合物における少なくとも 1つの水酸基が、 2) -CO-C ァノレキノレ基、又は In the compound represented by the general formula [1 ′], at least one hydroxyl group is 2) -CO-C anolenoquinole group, or
1-6  1-6
3)ベンジル基  3) Benzyl group
で修飾された化合物である、請求項 11に記載のプロドラッグ若しくはその塩、又はそ の溶媒和物。 12. The prodrug or a salt thereof, or a solvate thereof according to claim 11, which is a compound modified with
下記群より選ばれる、請求項 11に記載のプロドラッグ若しくはその塩、又はその溶 媒和物。  12. The prodrug or a salt thereof, or a solvate thereof according to claim 11, selected from the following group.
(9) (3, 5—ジクロロー 4ーヒドロキシフエニル）一（6—メトキシベンゾ [1, 4]ォキサ ジンー4ーィノレ） メタノン、  (9) (3,5-dichloro-4-hydroxyphenyl) mono (6-methoxybenzo [1,4] oxazine-4-inole) methanone,
(10) ベンゾ [1, 4]ォキサジンー4ーィルー（4ーヒドロキシ 3, 5—ジメトキシフエ二 ル）一メタノン、  (10) Benzo [1,4] oxazine-4-yl (4-hydroxy 3,5-dimethoxyphenyl) monomethanone,
(11) 酢酸 4 （ベンゾ [1, 4]ォキサジンー4 カルボニル） 2, 6—ジメトキシフ ェニノレエステノレ、  (11) Acetic acid 4 (benzo [1,4] oxazine-4-carbonyl) 2,6-dimethoxyphenenoleestenole,
(14) ベンゾ [1, 4]ォキサジンー4ーィルー（4ーヒドロキシ 3, 5 ジメトキシフエ二 ノレ） メタンチオン、  (14) Benzo [1,4] oxazine-4-yl (4-hydroxy 3,5 dimethoxyphenol) Methanethione,
(16) (3, 5 ジブ口モー 4ーメトキシフエニル）一（6 トリフルォロメチルベンゾ [1, 4]ォキサジンー4 ィル） メタノン、  (16) (3,5 Jib-mouthed 4-methoxyphenyl) mono (6 trifluoromethylbenzo [1,4] oxazine-4-yl) methanone,
(19) ベンゾ [1, 4]ォキサジンー4ーィルー（4一べンジルォキシフエニル）ーメタノ ン、  (19) Benzo [1,4] oxazine-4-yl (4-monoxoxyphenyl) -methanone,
(25) 酢酸 4 （ベンゾ [1, 4]チアジンー4 カルボニル） 2, 6—ジクロ口フエ二 ノレエステノレ、  (25) Acetic acid 4 (benzo [1, 4] thiazine-4-carbonyl) 2, 6-dichroic mouth
(27) ベンゾ [1, 4]ォキサジンー4ーィルー（2 メトキシフエニル） メタノン、 (27) Benzo [1,4] oxazine-4-yl (2 methoxyphenyl) methanone,
(30) 酢酸 2, 6 ジクロロー 4ー（1 ォキソ 1Η—1λ4—べンゾ [1, 4]チアジン —4—カノレポニノレ）一フエニノレエステノレ、 (30) acetic acid 2, 6-dichloro 4-(1 Okiso 1 [Eta]-1 [lambda 4 - base down zone [1, 4] thiazin-4-Kanoreponinore) Single Hue Nino les Este Honoré,
(31) 酢酸 2, 6 ジクロロー 4ー（1, 1ージォキソ 1Η—1 λ6 べンゾ [1, 4]チ アジンー 4一力ノレボニノレ） フエニノレエステノレ、 (31) Acetic acid 2, 6 dichloro 4- (1, 1-dioxo 1Η—1 λ 6 benzo [1, 4] thiazine 4)
(33) ベンゾ [1, 4]チアジンー4ーィルー（3, 5—ジクロロー 4ーメトキシフエニル） メタノン、 (34) (3, 5—ジクロロ一 4—メトキシフエ二ル）一（1—ォキソ 1H— 1 λ 4—ベンゾ[ 1 , 4]チアジンー4 ィル） メタノン、 (33) Benzo [1,4] thiazine-4-yl (3,5-dichloro-4-methoxyphenyl) methanone, (34) (3,5-dichloro-1,4-methoxyphenyl) -one (1-oxo 1H— 1 λ 4 —benzo [1,4] thiazine-4-yl) methanone,
(36) ベンゾ [1 , 4]ォキサジンー4ーィルー（4ーメトキシー3 二トロフエニル）ーメ タノン、及び  (36) Benzo [1,4] oxazine-4-yl (4-methoxy-3 ditropenyl) -methanone, and
(39) (4—メトキシ一 3—ニトロフエ二ル）一（6—ニトロべンゾ [1 , 4]ォキサジン一 4 ーィノレ） メタノン。  (39) (4-Methoxy-1-3-nitrophenyl) -1- (6-nitrobenzo [1,4] oxazine-1-4-inole) methanone.
[14] 請求項 1乃至 10のいずれかに記載の化合物若しくはその塩、又はその溶媒和物、 或いは請求項 11乃至 13のいずれかに記載のプロドラッグ若しくはその塩、又はその 溶媒和物と、医薬上許容される担体とを含む、医薬組成物。  [14] The compound according to any one of claims 1 to 10, or a salt thereof, or a solvate thereof, or the prodrug or salt thereof according to any one of claims 11 to 13, or a solvate thereof, A pharmaceutical composition comprising a pharmaceutically acceptable carrier.
[15] 請求項 1乃至 10のいずれかに記載の化合物若しくはその塩、又はその溶媒和物、 或いは請求項 11乃至 13のいずれかに記載のプロドラッグ若しくはその塩、又はその 溶媒和物を含む、 URAT1活性阻害剤。 [15] The compound according to any one of claims 1 to 10, or a salt thereof, or a solvate thereof, or the prodrug or salt thereof according to any one of claims 11 to 13, or a solvate thereof. URAT1 activity inhibitor.
[16] 請求項 1乃至 10のいずれかに記載の化合物若しくはその塩、又はその溶媒和物、 或いは請求項 11乃至 13のいずれかに記載のプロドラッグ若しくはその塩、又はその 溶媒和物を含む、血中尿酸値低下剤。 [16] The compound according to any one of claims 1 to 10, or a salt thereof, or a solvate thereof, or the prodrug or salt thereof according to any one of claims 11 to 13, or a solvate thereof. , Blood uric acid level lowering agent.
[17] 請求項 1乃至 10のいずれかに記載の化合物若しくはその塩、又はその溶媒和物、 或いは請求項 11乃至 13のいずれかに記載のプロドラッグ若しくはその塩、又はその 溶媒和物を含む、尿酸が関与する病態の治療剤又は予防剤。 [17] Including the compound or salt thereof according to any one of claims 1 to 10, or a solvate thereof, or the prodrug or salt thereof according to any one of claims 11 to 13, or a solvate thereof A therapeutic or prophylactic agent for a disease state involving uric acid.
[18] 尿酸が関与する病態が、高尿酸血症、痛風結節、急性痛風性関節炎、慢性痛風 性関節炎、痛風腎、尿路結石、腎機能障害、冠動脈疾患又は虚血性心疾患である、 請求項 17に記載の治療剤又は予防剤。 [18] The pathological condition involving uric acid is hyperuricemia, gouty nodule, acute gouty arthritis, chronic gouty arthritis, gouty kidney, urolithiasis, renal dysfunction, coronary artery disease or ischemic heart disease. Item 18. The therapeutic or prophylactic agent according to Item 17.
[19] 医薬上有効量の、請求項 1乃至 10のいずれかに記載の化合物若しくはその塩、又 はその溶媒和物、或いは請求項 11乃至 13のいずれかに記載のプロドラッグ若しくは その塩、又はその溶媒和物を哺乳動物に投与することを含む、当該哺乳動物におけ る URAT1活性阻害方法。 [19] A pharmaceutically effective amount of the compound or salt thereof according to any one of claims 1 to 10, or a solvate thereof, or the prodrug or salt thereof according to any one of claims 11 to 13, Or a method for inhibiting URAT1 activity in a mammal, comprising administering the solvate to the mammal.
[20] 医薬上有効量の、請求項 1乃至 10のいずれかに記載の化合物若しくはその塩、又 はその溶媒和物、或いは請求項 11乃至 13のいずれかに記載のプロドラッグ若しくは その塩、又はその溶媒和物を哺乳動物に投与することを含む、当該哺乳動物におけ る血中尿酸 の低下方法。 [20] A pharmaceutically effective amount of the compound or salt thereof according to any one of claims 1 to 10, or the solvate thereof, or the prodrug or salt thereof according to any one of claims 11 to 13, Or a solvate thereof in the mammal, comprising administering to the mammal How to reduce blood uric acid.
[21] 医薬上有効量の、請求項 1乃至 10のいずれかに記載の化合物若しくはその塩、又 はその溶媒和物、或いは請求項 11乃至 13のいずれかに記載のプロドラッグ若しくは その塩、又はその溶媒和物を哺乳動物に投与することを含む、当該哺乳動物におけ る尿酸が関与する病態の治療方法又は予防方法。 [21] A pharmaceutically effective amount of the compound or salt thereof according to any one of claims 1 to 10, or the solvate thereof, or the prodrug or salt thereof according to any one of claims 11 to 13, Or a method for treating or preventing a disease state involving uric acid in a mammal, comprising administering the solvate to the mammal.
[22] 尿酸が関与する病態が、高尿酸血症、痛風結節、急性痛風性関節炎、慢性痛風 性関節炎、痛風腎、尿路結石、腎機能障害、冠動脈疾患又は虚血性心疾患である、 請求項 21に記載の治療方法又は予防方法。 [22] The pathological condition involving uric acid is hyperuricemia, gouty nodule, acute gouty arthritis, chronic gouty arthritis, gout kidney, urolithiasis, renal dysfunction, coronary artery disease or ischemic heart disease. Item 22. The method of treatment or prevention according to Item 21.
[23] URAT1活性阻害剤を製造するための、請求項 1乃至 10のいずれかに記載の化 合物若しくはその塩、又はその溶媒和物、或いは請求項 11乃至 13のいずれかに記 載のプロドラッグ若しくはその塩、又はその溶媒和物の使用。 [23] The compound according to any one of claims 1 to 10 or a salt thereof, or a solvate thereof, or the method according to any one of claims 11 to 13 for producing a URAT1 activity inhibitor. Use of a prodrug or a salt thereof, or a solvate thereof.
[24] 血中尿酸値低下剤を製造するための、請求項 1乃至 10のいずれかに記載の化合 物若しくはその塩、又はその溶媒和物、或いは請求項 11乃至 13のいずれかに記載 のプロドラッグ若しくはその塩、又はその溶媒和物の使用。  [24] The compound according to any one of claims 1 to 10 or a salt thereof, or a solvate thereof, or any one of claims 11 to 13 for producing a blood uric acid level-lowering agent. Use of a prodrug or a salt thereof, or a solvate thereof.
[25] 尿酸が関与する病態の治療剤又は予防剤を製造するための、請求項 1乃至 10の いずれかに記載の化合物若しくはその塩、又はその溶媒和物、或いは請求項 11乃 至 13のいずれかに記載のプロドラッグ若しくはその塩、又はその溶媒和物の使用。  [25] The compound according to any one of claims 1 to 10 or a salt thereof, or a solvate thereof, or claims 11 to 13, for producing a therapeutic or prophylactic agent for a disease state involving uric acid. Use of any of the prodrugs or salts thereof, or solvates thereof.
[26] 尿酸が関与する病態が、高尿酸血症、痛風結節、急性痛風性関節炎、慢性痛風 性関節炎、痛風腎、尿路結石、腎機能障害、冠動脈疾患又は虚血性心疾患である、 請求項 25に記載の使用。  [26] The pathological condition involving uric acid is hyperuricemia, gouty nodule, acute gouty arthritis, chronic gouty arthritis, gout kidney, urolithiasis, renal dysfunction, coronary artery disease or ischemic heart disease. Use according to paragraph 25.
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