WO2008044688A1 - Urea derivative - Google Patents

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WO2008044688A1
WO2008044688A1 PCT/JP2007/069714 JP2007069714W WO2008044688A1 WO 2008044688 A1 WO2008044688 A1 WO 2008044688A1 JP 2007069714 W JP2007069714 W JP 2007069714W WO 2008044688 A1 WO2008044688 A1 WO 2008044688A1
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WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
methyl
group
compound
urea
dihydroquinazoline
Prior art date
Application number
PCT/JP2007/069714
Other languages
French (fr)
Japanese (ja)
Inventor
Kunio Wada
Mitsuru Ito
Kosaku Fujiwara
Shiho Iwasaki
Original Assignee
Daiichi Sankyo Company, Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Daiichi Sankyo Company, Limited filed Critical Daiichi Sankyo Company, Limited
Publication of WO2008044688A1 publication Critical patent/WO2008044688A1/en

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/88—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • the present invention relates to a compound having a BRAF kinase inhibitory action, a pharmacologically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition containing them as an active ingredient.
  • Ras / RAF / MEK / ERK pathway plays an important role in cell proliferation, differentiation, survival, immortalization, metastasis, angiogenesis, apoptosis, etc. Increased ERK phosphorylation has been reported in some cancer cell lines and human clinical tumors (see Non-Patent Document 1). When cells are stimulated by growth factors such as EGF and PDGF, Ras is activated and RAF protein recruited to the cell membrane is phosphorylated.
  • the activated RAF phosphorylates and activates downstream MEK1 / 2 (MAP protein kinase 1/2), and activated MEK1 / 2 is further down-streamed ERK1 / 2 (extracellular signal-regulated Phosphorylates kinase 1/2) and activates it.
  • Phosphorylated ERK moves into the nucleus and promotes transcription of Elk-1, c-Myc, CREB, etc., thereby suppressing apoptosis and cell proliferation.
  • RAF is a Ser / Thr kinase discovered as a retroviral oncogene, and three types of ARAF, BRAF, and CRAF (also referred to as RAF-1) have been identified in mammals.
  • ARAF ARAF
  • BRAF BRAF
  • CRAF CRAF
  • 60 to 70% of human malignant melanomas have mutations in the BRAF gene (see Non-Patent Document 2).
  • Similar mutations are also found in clinical cancers such as papillary thyroid cancer (35-70%), bile duct cancer (22%), colon cancer (approximately 10%), ovarian cancer (14%), etc. (See Non-Patent Documents 3 and 4).
  • BRAF mutations have been reported in cancer cell lines such as glioma, lung cancer, sarcoma, breast cancer, and liver cancer. About 90% of the mutations are V600E active mutations in which the amino acid residue at the 600th amino acid is replaced with glutamic acid. When this mutant BRAF is forcibly expressed in the mouse fibroblast cell line NIH3T3, transformation is observed.
  • Non-patent document 2 it has been reported that when forced expression is carried out in normal melanocytes, cells are transformed and show tumorigenicity in nude mice (see non-patent document 5)! BRAF mutant malignant black It has also been reported that cell proliferation is suppressed when the expression level of mutant BRAF is reduced by RNA interference treatment for melanoma strains (see Non-Patent Document 6).
  • Patent Document 1 Pamphlet of International Patent Publication No. 00/42012
  • Patent Document 2 Pamphlet of International Patent Publication No. 2005/009961
  • Patent Document 3 International Patent Publication No. 2006/043090 Pamphlet
  • Non-Patent Document 1 Oncogene, 1999, Vol. 18, p. 813-822 (Hoshino et al.
  • Non-Patent Document 2 Neecha, 2002, 417, p. 949-954 (Davies et al., Nature, vol. 417, 949—954, 2002)
  • Non-Patent Document 3 Cancer Senor, 2003, Vol. 4, p. 95-98 (Tuveson et al., Cancer Cell vol. 4, 95—98, 2003)
  • Non-Patent Document 4 Gut, 2003, Vol. 52, p. 706-712 (Tannapfel et al., Gut vol. 52, 706-712, 2003)
  • Non-Patent Document 5 Cancer Research, 2004, Vol. 64, p. 2338-2342 (Wellbroc k et al., Cancer Res., Vol. 64, 2338— 2342, 2004)
  • Non-Patent Document 6 Oncogene, 2004, Vol. 23, p. 6031-6039 (Sumimoto et al., Oncogene, vol. 23, 6031-6039, 2004)
  • an object of the present invention is to provide a compound having an excellent BRAF kinase inhibitory action, or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • Another object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition, particularly a BRAF kinase mutant tumor pharmaceutical composition, containing the above compound or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient. It is.
  • the present invention provides:
  • R 6 represents a C 1 -C anorequinole or C 1 -C cycloalkyl group
  • n and m each independently represent 0 or 1
  • Y represents a group represented by the formula —CR— (R represents a halogen atom or a trihalomethyl group), a group represented by the formula —CH 2, a group represented by the formula C (one CH 3), or a nitrogen atom Indicate
  • w represents an oxygen atom or a sulfur atom
  • Z represents a group represented by the formula CH 3 or a nitrogen atom.
  • the bonding position of the ureido group to ring S is the 3-position or 4-position of ring S,
  • the bonding position of the partial structure containing W to the fused ring T is the 6th or 7th position of the ring T.
  • a pharmacologically acceptable salt thereof
  • R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are each independently a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, a methyl group, a trifluoromethyl group, a methoxy group, a trifluoromethoxy group, A compound selected from the group consisting of a nitro group and a methylsulfonyl group, or a pharmacologically acceptable salt thereof according to (1) above,
  • R 4 and R 5 each independently represents a group selected from the group consisting of a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, a methyl group and a trifluoromethyl group, or a compound or pharmacology thereof according to (1) above Top acceptable salt,
  • R 4 and R 5 represent a hydrogen atom
  • R 2 is a trifluoromethyl group
  • R 3 is a chlorine atom or a methyl group, or a pharmacologically acceptable compound thereof according to (1) above Salt
  • the medicament according to (14), wherein the BRAF kinase mutant tumor is malignant melanoma, colon cancer, ovarian cancer, thyroid cancer, bile duct cancer, glioma, lung cancer, sarcoma, breast cancer and / or liver cancer. It is a composition.
  • the present invention provides any force selected from the above (1) to (12), the compound described in item 1 or a pharmacologically acceptable salt thereof, from the above (13) to (15)
  • the present invention provides a method for preventing or treating BRAF kinase mutant tumors, which comprises administering the selected pharmaceutical composition according to any one of 1 to 2 to a warm-blooded animal (preferably a human).
  • “Norogen atom” in the definition of R 4 and R 5 is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom.
  • they are a fluorine atom or a chlorine atom.
  • ⁇ Alkyl group '' means, for example, me
  • a straight or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms such as chinole, ethyl, propinole, isopropyl, butyl, isobutyl, sec butyl and tert butyl group, preferably a methyl group.
  • C-C cycloalkyl group in the definition of R 6 is a cycloalkyl having 3 or 4 carbon atoms
  • One or more hydrogen atoms of the ⁇ C alkyl group '' are replaced by the above ⁇ halogen atom ''.
  • An alkyl group '' and an oxygen atom such as methoxy, ethoxy, A xy or isopropoxy group, preferably a methoxy group.
  • alkoxy group means the above “c”
  • One or two or more hydrogen atoms of the “C alkoxy group” are substituted with the above “halogen atom”.
  • fluoromethoxy for example, fluoromethoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, 2 fluoroethoxy, 3 fluoropropoxy, chloromethoxy, 2-chloropropoxy, 3-chloropropoxy, and preferably It is a trifluoromethoxy group.
  • alkylsulfonyl group refers to the above “
  • Nore group ethinolesnorehoninole group, propinolesnorehoninole group, butinolesnorehoninole group, isobutynolesulfonyl group, preferably methylsulfonyl group.
  • R 4 and R 5 are more preferably R 1 is a hydrogen atom or a fluorine atom, R 2 is a hydrogen atom or a trifluoromethyl group, and R 3 is a methyl group, a fluorine atom, a chlorine atom or A trifluoromethyl group, R 4 is a hydrogen atom or a fluorine atom, and R 5 is a hydrogen atom or a fluorine atom.
  • R 4 and R 5 are particularly preferably a combination in which R 4 and R 5 represent a hydrogen atom, represents a trifluoromethyl group, and R 3 represents a chlorine atom, or R 4 and R 5 represent a hydrogen atom, R 2 represents a trifluoromethyl group, and represents a methyl group.
  • R 6 represents a C-C anolenoquinole group or a C-C cycloalkyl group.
  • n and m are each independently a force S indicating 0 or 1, and preferably either n or m is 0. Or n and m are both 0. Particularly preferably, n and m are both 0.
  • Y represents a group represented by the formula -CR- (R represents a halogen atom or a trihalomethyl group), a formula
  • a group represented by CH 2 a group represented by formula C (one CH), or a nitrogen atom,
  • Preferred is a group represented by the formula C (1CH 3) —.
  • the “norogen atom” in the definition of R is the same as the above halogen atom.
  • W represents an oxygen atom or a sulfur atom, and is preferably an oxygen atom.
  • Z represents a group represented by the formula CH 3 or a nitrogen atom, and is preferably a group represented by the formula CH 3.
  • the bonding position of the ureido group to the ring S is the force S at the 3-position or 4-position of the ring S, preferably the 4-position.
  • the bonding position of the partial structure containing W to ring T is a force that is at the 6- or 7-position of ring T.
  • the partial structure containing W is a structure represented by (Chemical Formula 2).
  • the “pharmacologically acceptable salt thereof” means a compound having the general formula (I) of the present invention, wherein Y is a nitrogen atom, that is, ring S is a pyridine ring. Certain compounds can be converted into salts according to conventional methods, if desired, and thus indicate such salts.
  • salts include salts of inorganic acids such as hydrochloride, hydrobromide, sulfate, nitrate, phosphate; acetate, fumarate, maleate, and oxalate Carboxylic acid salts such as malonate, succinate, citrate and malate; sulfonic acid salts such as methanesulfonate, ethanesulfonate, benzenesulfonate and toluenesulfonate; Examples thereof include salts of amino acids such as glutamate and aspartate.
  • inorganic acids such as hydrochloride, hydrobromide, sulfate, nitrate, phosphate; acetate, fumarate, maleate, and oxalate
  • Carboxylic acid salts such as malonate, succinate, citrate and malate
  • sulfonic acid salts such as methanesulfonate, ethanesulfonate, benzenesul
  • the compound having the general formula (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof absorbs moisture by adsorbing water by leaving it in the atmosphere or by recrystallization. Or such a hydrate is also included in the present invention.
  • the compound having the general formula (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof may be converted into a solvate by being left in a solvent or recrystallized. Such solvates are also encompassed by the present invention.
  • Me is a methyl group
  • Et is an ethyl group
  • Pr n is an n-propyl group
  • Pr ' is an isopropyl group
  • Pr e is a cyclopropyl group
  • Bt is an isobutyl group
  • Bu is a sec-butyl group
  • compounds suitable as the compound (I) of the present invention are exemplified compound numbers 7 11, 51, 55 95, 99, 135, 136, 139, 140, 143, 144, 145, 146, 149, 150 , 153, 154, 157, 158, 161, 162, 165, 166, 169, 170, 173, 174, 181, 18 4, 187, 190, 193, 194, 195, 196, 199 and 202 I can do it.
  • Exemplified Compound No. 11 1— (4—Black mouth— 3—Trifluoromethyl) —3— [4— (3—Methyl—4 oxo 3, 4—Dihydroquinazoline-6-yloxy) phenol] urea
  • Exemplified Compound No. 51 1— [3-Methyl-4-mono (3-methyl-4-oxo-3,4-dihydroquinazoline-1-6-hydroxy) phenyl] —3 -— (4-Methyl-3-trifluoromethylphenyl) urea,
  • Illustrative compound number 145 1— [3— (3 Methyl-4-oxo-3,4 dihydroquinazoline-6-yloxymethinole) phenyl] 3— (4 Methyl-3-trifluoromethylphenyl) urea,
  • the compound having the general formula (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof exhibits a strong BRAF kinase inhibitory activity and also has an excellent antitumor effect even in vivo. Therefore, these compounds, pharmacologically acceptable salts thereof, or pharmaceutical compositions containing these compounds or pharmacologically acceptable salts thereof as active ingredients are tumors, particularly tumors having BRAF mutations, such as It is useful as a therapeutic agent for malignant melanoma, colon cancer, ovarian cancer, thyroid cancer, bile duct cancer, glioma, lung cancer, sarcoma, breast cancer or liver cancer.
  • Method A is a method for producing compounds (la), (lb) and (Ic).
  • R, R, R, R, R, W, Y, Z, n and m are as defined above.
  • X represents a halogen atom or a methanesulfoxyloxy group.
  • Step Ala is a step for producing a nitro compound having the general formula (IV), in the presence of a base in a solvent, and a compound having the general formula (Ila) and an organic halide having the general formula (III). It is performed by reacting.
  • the solvent used in the above reaction is not particularly limited as long as it does not inhibit this reaction.
  • aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, lignin, petroleum ether; jetyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, diethylene glyconoresin methinoleateol Etherenoles such as: aromatic hydrocarbons such as toluene, benzene and xylene; Halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, dichloroethane, chloroform benzene and dichlorobenzene; Lower alkyl nitriles such as propionitryl; formamide, N, N dimethylformamide, N, N dimethylacetamide, N methyl-2-pyrrolidinone, amides such as hexamethylphosphate triamide; methanol
  • the base used in the above reaction is not particularly limited.
  • alkali metal carbonates such as lithium carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, and cesium carbonate
  • Alkali metal bicarbonates such as potassium
  • alkali metal hydrides such as lithium hydride, sodium hydride, potassium hydride
  • Metal alkoxides triethylamine, tributylamine, diisopropylethylamine, N methylmorpholine, pyridine, 2, 6 lutidine, 4- (N, N dimethylamino) pyridine, N, N dimethylaniline, N, N jetylaniline, 1, 5—Diazabicyclo
  • DBU Undecene
  • organometallic bases such as butyl lithium, lithium diisopropylamide (LDA), lithium bis (trimethylsilyl) amide, or combinations of the above bases, and alkali metal carbonates are preferred. Particularly preferred is potassium carbonate or cesium carbonate.
  • the reaction temperature varies depending on the raw material compound, the type of the solvent, etc., but is usually 78 ° C to 150 ° C, preferably 20 ° C to 120 ° C, more preferably Is 20 ° C or 80 ° C.
  • the reaction time varies depending on the reaction temperature, the raw material compound, the reaction reagent or the type of solvent used, but is usually 30 minutes to 48 hours, and preferably 1 hour to 24 hours.
  • Step Alb is a step for producing a compound having the general formula (Vb), and reacting a compound having the general formula (lib) with a compound having the general formula (VII) in the presence of a base in a solvent. It is fi.
  • the solvent used in the above reaction is not particularly limited as long as it does not inhibit this reaction.
  • aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, lignin, and petroleum ether.
  • Ether ethers such as jetyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, diethylene glycolenoresimethinole etherenole; aromatic hydrocarbons such as toluene, benzene, xylene; methylene chloride, chlorine Halogenated hydrocarbons such as mouth form, carbon tetrachloride, dichloroethane, black mouth benzene, dichlorobenzene; lower alkyl nitriles such as acetonitrile, propionitrile; formamide, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methyl-2-pyrrolidinone Amides such as hex
  • the base used in the above reaction is not particularly limited.
  • alkali metal carbonates such as lithium carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate; lithium hydrogen carbonate, sodium hydrogen carbonate, hydrogen carbonate.
  • Alkali metal bicarbonates such as potassium; alkali metal hydrides such as lithium hydride, sodium hydride, potassium hydride; lithium methoxide, sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium t-butoxide
  • Metal alkoxides such as: triethylamine, tributylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, pyridine, 2,6-lutidine, 4- (N, N-dimethylamino) pyridine, N, N-dimethylaniline, N, N—Jetylaniline, 1,5-Diazabicyclo
  • Organic metal bases such as butyl lithium, lithium diisopropylamide (LDA), lithium bis (trimethylsilyl) amide, or combinations of the above bases.
  • reaction temperature varies depending on the raw material compound, the type of the solvent, and the like, it is usually carried out at 0 ° C to 200 ° C, and preferably 50 ° C to 150 ° C.
  • the reaction time varies depending on the reaction temperature, the raw material compound, the reaction reagent or the type of the solvent used, but is usually 1 hour to 48 hours, preferably 3 hours to 12 hours. .
  • Step Ale is a step of producing a compound having the general formula (Vc), and reacting a bromide having the general formula (lie) with a compound having the general formula (VII) in the presence of a base in a solvent. It is fi.
  • the solvent used in the above reaction is not particularly limited as long as it does not inhibit this reaction.
  • aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, lignin, and petroleum ether.
  • Ether ethers such as jetyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, diethylene glycolenoresimethinole etherenole; aromatic hydrocarbons such as toluene, benzene, xylene; methylene chloride, chlorine Halogenated hydrocarbons such as mouth form, carbon tetrachloride, dichloroethane, black mouth benzene, dichlorobenzene; lower alkyl nitriles such as acetonitrile, propionitrile; formamide, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methyl-2-pyrrolidinone Amides such as hex
  • the base used in the above reaction is not particularly limited.
  • alkali metal carbonates such as lithium carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate
  • Alkali metal bicarbonates such as potassium
  • alkali metal hydrides such as lithium hydride, sodium hydride, potassium hydride
  • Metal alkoxides such as: triethylamine, tributylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, pyridine, 2,6-lutidine, 4- (N, N-dimethylamino) pyridine, N, N-dimethylaniline, N, N—Jetylaniline, 1,5-Diazabicyclo [4.
  • DBU Undecene
  • organic metal bases such as butyl lithium, lithium diisopropylamide (LDA), lithium bis (trimethylsilyl) amide, or combinations of the above bases can be mentioned, preferably alkali metal hydrides. Particularly preferred is sodium hydride.
  • the reaction temperature varies depending on the raw material compound, the type of the solvent, etc., but is usually 78 ° C to 100 ° C, preferably 20 ° C to 50 ° C, and more preferably Is 20 ° C.
  • the reaction time varies depending on the reaction temperature, the raw material compound, the reaction reagent or the type of solvent used, but is usually 30 minutes to 48 hours, and preferably 1 hour to 24 hours.
  • Step A2 is a step for producing a compound having the general formula (Va), preferably by catalytic reduction or metal reduction by reducing the nitro compound having the general formula (IV) in a solvent. Is done.
  • the solvent used in the above reaction is not particularly limited as long as it does not inhibit this reaction.
  • aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, lignin, and petroleum ether.
  • Aromatic hydrocarbons such as toluene, benzene and xylene; halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chlorophenol, carbon tetrachloride, dichloroethane, black benzene and dichlorobenzene; methyl acetate, ethyl acetate, propyl acetate; Esters such as butyl acetate and decyl carbonate; ethers such as cetyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dixane, dimethoxyethane, diethyleneglyconoresimethylenoatenore; methanol, ethanol, n-propanol, Isopropanol, n-butano
  • the catalyst used for the catalytic reduction is usually used for the reaction of reducing the nitro group.
  • the hydrogen pressure is not particularly limited, but is usually 1 to 10 atm, and preferably 1 atm.
  • the metal used for the metal reduction is not particularly limited as long as it is usually used in a reaction for reducing a nitro group, but is preferably iron or zinc, and more preferably. , Iron.
  • the reaction temperature varies depending on the raw material compound, catalyst or metal, type of solvent, etc., but is usually -20 ° C to 200 ° C, preferably 20 ° C or 80 ° C.
  • reaction time varies depending on the raw material compound, catalyst or metal, solvent, reaction temperature and the like, but is usually 30 minutes to 72 hours, and preferably 1 hour to 24 hours.
  • Step A3 is a step of producing a compound having the general formulas (la) to (Ic).
  • the compound having the general formulas (Va) to (Vc) is used in a solvent in the presence or absence of a base. This is done by reacting with an isocyanate having the formula (VI).
  • the solvent used in the above reaction is not particularly limited as long as it does not inhibit this reaction.
  • aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, lignin, and petroleum ether.
  • Ether ethers such as jetyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, diethylene glycolenoresimethinole etherenole; aromatic hydrocarbons such as toluene, benzene, xylene; methylene chloride, chlorine Halogenated hydrocarbons such as mouth form, carbon tetrachloride, dichloroethane, black mouth benzene, dichlorobenzene; lower alkyl nitriles such as acetonitrile, propionitrile; formamide, N, N dimethylformamide, N, N Of dimethylacetamide, hexamethylphosphoric triamide Such amides; lower alkyl alcohols
  • the base used in the above reaction is not particularly limited.
  • alkali metal carbonates such as lithium carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, and cesium carbonate
  • Alkali metal bicarbonates such as potassium
  • metal alkoxides such as lithium methoxide, sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium tert-butoxide
  • DBU Undecene
  • organic metal bases such as butyl lithium, lithium diisopropylamide (LDA), lithium bis (trimethylsilyl) amide, or combinations of the above bases can be mentioned, and organic amines are preferred, and most preferred Is triethylamine.
  • the reaction temperature varies depending on the raw material compound, the type of the solvent, and the like, but is usually 20 ° C to 150 ° C, preferably 0 ° C to 50 ° C.
  • the reaction time varies depending on the reaction temperature, the raw material compound, the reaction reagent or the type of the solvent used, but is usually 1 hour to 72 hours, and preferably 3 hours to 24 hours. .
  • Method B is a method for producing compounds (IIa), (lib) and (lie) which are intermediates of compound (I) of the present invention.
  • Compounds (Ila) and (lie) include compounds (Ila-1) and (lie 1) in which Z is a group represented by the formula CH 3, and compounds (Ila-2) in which Z is a nitrogen atom And (lie 2) and explain each.
  • Step Bla is a step for producing compounds (Ila-1) and (lib).
  • compounds (Villa) to (Vlllb) and formic acid or orthoformate are used. It is carried out by reacting with ester (preferably orthoformate).
  • the solvent used in the above reaction is not particularly limited as long as it does not inhibit this reaction.
  • jetyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dixanthane, dimethoxyethane, diethylene glycol Etherenoles such as Noresimechinoleetenore
  • Aromatic hydrocarbons such as toluene, benzene, xylene
  • Halogens such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, dichloroethane, chloroform, dichlorobenzene Hydrocarbons
  • lower alkyl nitriles such as acetonitrile and propionitrile
  • Amides such as formamide, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, hexamethylphosphoric triamide
  • lower alkyl alcohols such as methanol, ethanol, propanol and butanol can be mentioned and are preferred. Is a lower al
  • the reaction temperature varies depending on the type of solvent and the like. Usually, the reaction temperature is 0 ° C to 200 ° C.
  • the temperature is preferably 50 ° C to 150 ° C.
  • the reaction time varies depending on the solvent, the reaction temperature, and the like, but is usually 1 hour to 72 hours, and preferably 3 hours to 24 hours.
  • the second Bib step is a step for producing the compounds (Ila-2) and (Xc-2) in the presence of an acid.
  • the acid used in the above reaction may be added as a catalyst.
  • examples thereof include inorganic acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid; organic acids such as acetic acid.
  • inorganic acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid
  • organic acids such as acetic acid.
  • Preferred are inorganic acids.
  • Most preferred is hydrochloric acid.
  • the reaction temperature varies depending on the type of acid, etc. Usually, it is carried out at -20 ° C to 50 ° C.
  • the temperature is preferably -10 ° C to 20 ° C.
  • the reaction time varies depending on the type of acid, reaction temperature, and the like. Usually, the reaction time is 15 minutes to 24 hours, and preferably 30 minutes to 12 hours.
  • Step Blc is a step for producing compound (Xc-1).
  • a solvent in the presence of an acid, compound (VIIIc-1), an amine having the general formula (IX) and orthoformate are combined. This is done by reacting.
  • the solvent used in the above reaction is not particularly limited as long as it does not inhibit this reaction.
  • jetyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dixanthane, dimethoxyethane, diethylene glycol Ethereum such as Noresmechinoleetenore
  • Aromatic hydrocarbons such as toluene, benzene, xylene
  • Halo such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, dichloroethane, chloroform, dichlorobenzene Genated hydrocarbons
  • lower alkyl nitriles such as acetonitrile and propionitrile
  • amides such as formamide, N, N dimethylformamide, N, N dimethylacetamide, hexamethylphosphoric triamide
  • methanol, ethanol And lower alkyl alcohols such as propanol and butanol are preferred, lower alkyl alcohols are preferred, and methanol is most preferred
  • the acid used in the above reaction may be added as a catalyst.
  • examples thereof include inorganic acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid; organic acids such as acetic acid and p-toluenesulfonic acid. Are organic acids, most preferably p-toluenesulfonic acid.
  • the reaction temperature varies depending on the raw material compound, the solvent, the type of acid and the like. Usually, the reaction is carried out at 0 ° C to 150 ° C, preferably 50 ° C to 100 ° C.
  • reaction time varies depending on the raw material compound, solvent, acid, reaction temperature and the like, but is usually 1 hour to 72 hours, preferably 3 hours to 24 hours.
  • Step B2 is a step for producing compounds (lie 1) and (lie 2).
  • compound (Xc-1) To (Xc 2) is reacted with a brominating agent.
  • the solvent used in the above reaction is not particularly limited as long as it does not inhibit this reaction.
  • aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, lignin, and petroleum ether.
  • Aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; Dichloromethane, chlorophenol, carbon tetrachloride, dichloroethane, cyclobenzene, dichlorobenzene such as dichlorobenzene; or mixed solvents of the above solvents;
  • halogenated hydrocarbons and particularly preferred is carbon tetrachloride.
  • the brominating agent used in the above reaction is not particularly limited, and examples thereof include an odorizing agent described in "Comprehensive Organic Transformation” (Larlock, VCH, p316_317). Preferred is N-prosuccinimide.
  • the radical initiator used in the above reaction is not particularly limited.
  • ⁇ ⁇
  • reaction temperature varies depending on the raw material compound, the reaction reagent, the type of the solvent used, and the like, but is usually 20 ° C to 150 ° C, and preferably 60 ° C to 100 ° C.
  • the reaction time varies depending on the reaction temperature, the raw material compound, the reaction reagent, and the type of solvent used, but is usually 30 minutes to 48 hours, and preferably 2 hours to 12 hours.
  • Method C is a method for producing compounds (Villa) and (Vlllb).
  • Step C1 is a step for producing compound (Villa), and is performed by reacting compound (XI) with an amine having the general formula (IX) in a solvent.
  • the solvent used in the above reaction is not particularly limited as long as it does not inhibit this reaction, and examples thereof include jetyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dixanthane, dimethoxyethane, diethylene glycololene.
  • examples include ethers such as dimethylenoatenole; lower alkyl alcohols such as methanol, ethanol, propanol, and butanol; water; or a mixed solvent of the above solvent and water, preferably lower alkyl alcohols. Most preferred is methanol.
  • the reaction temperature varies depending on the type of solvent and the like. Usually, the reaction temperature is -20 ° C to 100 ° C, and preferably 0 ° C to 50 ° C.
  • the reaction time mainly varies depending on the reaction temperature and the type of solvent used, but is usually 1 hour to 72 hours, preferably 3 hours to 24 hours.
  • Step C2 is a step for producing compound (XIII), in which carboxylic acid (XII) is dissolved in a solvent. It is carried out by reacting a reactive derivative (acid halides, active esters or mixed acid anhydrides) with an amine having the general formula (IX).
  • a reactive derivative acid halides, active esters or mixed acid anhydrides
  • compound (XII) is halogenated in a solvent (for example, thionyl chloride, tinonyl bromide, oxalic acid chloride, oxalic acid dichloride, phosphorus oxychloride, phosphorus trichloride, phosphorus pentachloride, etc.) )
  • a solvent for example, thionyl chloride, tinonyl bromide, oxalic acid chloride, oxalic acid dichloride, phosphorus oxychloride, phosphorus trichloride, phosphorus pentachloride, etc.
  • the solvent used in the above reaction is not particularly limited as long as it does not inhibit this reaction.
  • aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, lignin or petroleum ether; benzene Aromatic hydrocarbons such as toluene, xylene; Halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, Kuroguchi Honolem, 1,2-dichloroethane, carbon tetrachloride; Jetyl ether, Diisopropyl ether, Tetrahydrofuran, Dioxane, Dimethoxyethane Ethers such as diethylene glycol dimethyl ether; ketones such as Phaeton; formamide, N, N dimethylformamide, N, N dimethylacetamide, N methyl 2-pyrrolidinone, amides such as hexamethylphosphoric triamide; dimethyl Sulfoxides such as sulfoxides Sulfolane; a and, preferably, halogen
  • the reaction temperature varies depending on the type of reagent, solvent, etc.
  • the reaction between the carboxylic acid (X) and the halogenating agent and the reaction between the acid halide and the amine are usually from -20 ° C to 150 ° C.
  • the reaction between the carboxylic acid (X) and the halogenating agent is 0 ° C to 100 ° C
  • the reaction between the acid group, the amide and amines is 20 ° C to 80 ° C. It is.
  • the reaction time mainly varies depending on the reaction temperature and the type of solvent used.
  • reaction of (X) with a halogenating agent and the reaction of acid halides with amines are usually 15 minutes to 48 hours, preferably 30 minutes to 24 hours.
  • carboxylic acid (XII) and an active esterifying agent are reacted in a solvent to produce active esters, and then in the solvent in the presence or absence of a base (preferably present). Below), it is carried out by reacting with amines (IX).
  • the solvent used in the above reaction is not particularly limited as long as it does not inhibit this reaction.
  • aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, lignin or petroleum ether; benzene Aromatic hydrocarbons such as toluene, xylene; Halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, Kuroguchi Honolem, 1,2-dichloroethane, carbon tetrachloride; Jetyl ether, Diisopropyl ether, Tetrahydrofuran, Dioxane, Dimethoxyethane , Ethers such as diethylene glycol dimethyl ether; ketones such as Phaeton; amides such as formamide, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methyl-2-pyrrolidinone, hexamethylphosphoric triamide
  • a sulfoxide such as dimethyl sulfoxide Earth; sulfolane
  • the active esterifying agent used in the above reaction is, for example, N-hydroxysuccinic acid such as N-hydroxysuccinimide, 1-hydroxybenzotriazole, N-hydroxy-5-norbornene-1,3-dicarboximide. It is preferably carried out in the presence of a condensing agent such as a compound; a disulfide compound such as dipyridyldisulfide; a carpositimide such as dicyclohexyl carpositimide; a carbonyldiimidazole; a triphenylphosphine;
  • a condensing agent such as a compound; a disulfide compound such as dipyridyldisulfide; a carpositimide such as dicyclohexyl carpositimide; a carbonyldiimidazole; a triphenylphosphine;
  • Examples of the base used in the above reaction include those used in the acid halide method. Cite the same base as S.
  • the reaction temperature varies depending on the type of reagent, solvent, and the like, but is usually 70 ° C to 150 ° C in the active esterification reaction, and preferably 20 ° C to 100 ° C. In the reaction of active esters with amines, the reaction temperature is usually 20 ° C to 100 ° C, preferably 0 ° C to 50 ° C.
  • reaction time mainly varies depending on the reaction temperature and the type of solvent used, but both the active esterification reaction and the reaction of the active ester with amines are usually 30 minutes to 72 hours, which is preferable. 1 to 48 hours.
  • carboxylic acid (XII) is reacted with a mixed acid anhydride agent in a solvent in the presence or absence of a base (preferably in the presence) to form a mixed acid anhydride.
  • a base preferably in the presence
  • the reaction is carried out by reacting mixed acid anhydrides with amines (IX) in a solvent.
  • the solvent used in the production of the mixed acid anhydride is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting mixture to some extent.
  • Examples of the base used in the above reaction include alkali metal carbonates such as lithium carbonate, sodium carbonate, and potassium carbonate; alkali metal bicarbonates such as lithium hydrogen carbonate, sodium hydrogen carbonate, and hydrogen hydrogen carbonate. ; Alkali metal hydroxides such as lithium hydride, sodium hydride, and hydrogen hydride; alkali metal alkoxides such as lithium methoxide, sodium methoxide, sodium methoxide, potassium t butoxide; triethylamine, tributyla Min, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, pyridine , 4- (N, N-dimethylamino) pyridine, N, N-dimethylaniline, N, N-jetylaniline, 1,5-diazabicyclo [4.3.0] noner 5-en, 1,4-diazabicyclo [ Organic amines such as 2 ⁇ 2] octane (DABCO), 1,8-diazabicy
  • the mixed acid anhydride agent used in the above reaction includes, for example, halogenated formates such as ketyl ethyl formate and isobutyl chloroformate; alkanoyl halides such as pivaloyl chloride; Dialkyl cyanophosphoric acid; dialyl cyanophosphoric acid such as diphenyl cyanophosphonate, preferably halogenated formate ester, particularly preferably ethyl chloroformate.
  • halogenated formates such as ketyl ethyl formate and isobutyl chloroformate
  • alkanoyl halides such as pivaloyl chloride
  • Dialkyl cyanophosphoric acid dialyl cyanophosphoric acid
  • diphenyl cyanophosphonate preferably halogenated formate ester, particularly preferably ethyl chloroformate.
  • the reaction temperature in the reaction for producing the mixed acid anhydride varies depending on the type of reagent, solvent, etc., but is usually -50 ° C to 100 ° C, preferably 0 ° C. ⁇ 60 ° C.
  • the reaction time in the reaction for producing the mixed acid anhydride mainly varies depending on the reaction temperature and the type of solvent used. Usually, it is 30 minutes to 72 hours, and preferably 1 hour to 24 hours. It is.
  • the reaction between the mixed acid anhydride and the amine is carried out in a solvent in the presence or absence (preferably in the presence) of a base, and the solvent and base used are mixed as described above. It is the same as that used in the reaction for producing acid anhydrides.
  • reaction temperature in the reaction between the mixed acid anhydride and the amine varies depending on the type of reagent, solvent, etc. Usually, -20 ° C to 100 ° C (preferably 0 ° C to 80 ° C).
  • the reaction time in the reaction between the mixed acid anhydride and the amine is mainly 15 minutes to 48 hours depending on the reaction temperature and the kind of the solvent used. Minutes to 24 hours.
  • Step C3 is a step for producing compound (Vlllb), which is carried out by reducing compound (XIII) in a solvent, preferably by metal reduction or catalytic reduction.
  • the reduction of the nitro group is performed in the same manner as the reduction of the nitro group in Step A2 described above.
  • the solvent used in the above reaction is not particularly limited as long as it does not inhibit this reaction.
  • those similar to those used in Step A2 above usually alcohols or water, preferably hydrous ethanol or catalytic reduction in the case of metal reduction. In the case of methanol.
  • the metal used for the metal reduction in the above reaction is not particularly limited as long as it is usually used for the reduction reaction of a nitro group, but is preferably iron or zinc. More preferably, it is iron.
  • the reaction temperature in metal reduction varies depending on the type of metal, solvent, etc. Usually, it is 0 ° C to 200 ° C, and preferably 20 ° C or 100 ° C.
  • the reaction time in the metal reduction varies depending on the metal, the solvent, the reaction temperature, and the like. Usually, the reaction time is 30 minutes to 72 hours, and preferably 1 hour to 24 hours.
  • the catalyst used for the catalytic reduction in the above reaction is not particularly limited as long as it is usually used for the catalytic reduction reaction.
  • noradium carbon, noradium black, palladium hydroxide, noh examples include palladium such as radium-barium sulfate, platinum oxide, platinum such as platinum black, rhodium aluminum oxide, rhodium such as rhodium triphenylphosphine monochloride, and nickel such as Raney nickel. .
  • the hydrogen pressure is not particularly limited, but is usually 1 to 10 atm, preferably 1 atm.
  • the reaction temperature in the catalytic reduction varies depending on the type of the catalyst, the solvent, and the like, but is usually 0 ° C to 200 ° C, and preferably 20 ° C to 100 ° C.
  • reaction time in catalytic reduction varies depending on the catalyst, solvent, reaction temperature, etc.
  • Method D is a method for producing compound (III).
  • Step Dla is a step for producing a compound having the general formula (Ilia), and in the presence or absence of a solvent, a compound having the general formula (XIV) and a halogenating agent (for example, thionyl chloride, bromide). Thionyl, oxalic acid chloride, oxalic acid dichloride, phosphorus oxychloride, phosphorus trichloride, phosphorus pentachloride, etc.) are reacted with each other.
  • a halogenating agent for example, thionyl chloride, bromide.
  • the solvent used in the above reaction is not particularly limited as long as it does not inhibit this reaction.
  • aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, lignin, and petroleum ether.
  • Aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; Dichloromethane, chlorophenol, carbon tetrachloride, dichloroethane, cyclobenzene, dichlorobenzene such as dichlorobenzene; or mixed solvents of the above solvents;
  • halogenated hydrocarbons and particularly preferred is dichloromethane.
  • the reaction temperature varies depending on the raw material compound, reagent, type of solvent and the like, but is usually 20 ° C to 150 ° C, and preferably 10 ° C to 100 ° C.
  • the reaction time varies depending on the reaction temperature, the raw material compound, the reaction reagent or the type of solvent used, but is usually 15 minutes to 48 hours, preferably 30 minutes to 24 hours.
  • Step Dlb is a step for producing a compound having the general formula (Illb), and reacting a compound having the general formula (XIV) with methanesulfonyl chloride in a solvent in the presence or absence of a base group. Is done.
  • the solvent used in the above reaction is not particularly limited as long as it does not inhibit this reaction.
  • aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, lignin or petroleum ether; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene; dichloromethane, black mouth form, 1, 2— Halogenated hydrocarbons such as dichloroethane and carbon tetrachloride; ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, and diethylene glycol dimethyl ether; ketones such as pheton; formamide, N, N dimethylformamide, N, N dimethylacetamide, N-methyl-2-pyrrolidinone, amides such as hexamethylphosphoric acid triamide; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; sulfolane; preferably halogen
  • the reaction temperature varies depending on the raw material compound, the reagent, the type of the solvent, and the like, but is usually 20 ° C to 100 ° C, and preferably 10 ° C to 50 ° C.
  • the reaction time varies depending on the reaction temperature, the raw material compound, the reaction reagent or the type of solvent used, but is usually 15 minutes to 24 hours, preferably 30 minutes to 12 hours.
  • the starting compound (XIV) is a known or known method or a similar method.
  • Method E is a method for producing compound (VI).
  • R, R, R, R, R, Y, ⁇ and ⁇ have the same meaning as described above.
  • Step E la is a step for producing a compound having the general formula (VI), in which a amine having the general formula (XV) and a phosgene are subjected to a condensation reaction in a solvent in the presence or absence of a base. It is fi.
  • the solvent used in the above reaction is not particularly limited as long as it does not inhibit this reaction.
  • aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, lignin, and petroleum ether.
  • Ether ethers such as jetyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, diethylene glycolenoresimethinole etherol
  • aromatic hydrocarbons such as toluene, benzene, xylene
  • methylene chloride chlorine Halogenated hydrocarbons such as mouth form, carbon tetrachloride, dichloroethane, black benzene, dichlorobenzene
  • esters such as methyl acetate, ethyl acetate, propyl acetate, butyl acetate, and jetyl carbonate are preferred,
  • Are halogenated hydrocarbons or aromatic hydrocarbons especially The suitable, methylene chloride
  • the base used in the above reaction is not particularly limited.
  • alkali metal carbonates such as lithium carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate
  • Alkali metal bicarbonates such as potassium
  • noner 5—en 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane (DABCO), 1, 8 diazabicyclo [5. 4. 0] —7 organics such as undecene (DBU) Examples include amines, preferably organic amines, and most preferably pyridine.
  • Phosgenes used in the above reaction include, for example, phosgene, diphosgene, and triphosgene.
  • the reaction temperature varies depending on the kinds of raw material compounds, reagents, solvents and the like, but is usually 78 ° C to 150 ° C, preferably 20 ° C to 100 ° C.
  • the reaction time varies depending on the reaction temperature, the raw material compound, the reaction reagent or the type of solvent used, but is usually 15 minutes to 48 hours, preferably 30 minutes to 24 hours.
  • Step Elb is a step for producing a compound having the general formula (VI), which is produced by reacting a carboxylic acid having the general formula (XVI) with diphenylphosphoryl azide in the presence of a base in a solvent. This is done by pyrolyzing the acyl azide (Curtius rearrangement).
  • the solvent used in the above reaction is not particularly limited as long as it does not inhibit this reaction.
  • aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, lignin, and petroleum ether.
  • Ether ethers such as jetyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, diethylene glycolenoresimethinole etherenole; aromatic hydrocarbons such as toluene, benzene, xylene; methylene chloride, chlorine Halogenated hydrocarbons such as oral form, carbon tetrachloride, dichloroethane, black benzene, dichlorobenzene; esters such as methyl acetate, ethyl acetate, propyl acetate, butyl acetate, and jetyl carbonate; formamide, N, N dimethyl Formamide, N, N dimethylacetamide, N methyl 2—
  • the base used in the above reaction is not particularly limited.
  • lithium carbonate Alkali metal carbonates such as sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate
  • alkali metal bicarbonates such as lithium hydrogen carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate
  • Organic amines such as 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane (DABCO), 1,8 diazabicyclo [5.4.0] —7 undecene (DBU) can be mentioned.
  • Amines, and most preferred is triethylamine.
  • the reaction temperature varies depending on the raw material compound, the type of the solvent, and the like, but is usually 20 ° C to 150 ° C, preferably 20 ° C to 100 ° C.
  • the reaction time varies depending on the reaction temperature, the raw material compound, and the type of the solvent used, but is usually 15 minutes to 48 hours, and preferably 30 minutes to 24 hours.
  • Method F is a method for producing compound (Ic).
  • the Fl step is a step for producing a compound having the general formula (XVIII) by reacting a compound having the general formula (VII) with a fluoride (XVII) in a solvent in the presence of a base group. Done.
  • the solvent used in the above reaction is not particularly limited as long as it does not inhibit this reaction.
  • aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, lignin, and petroleum ether.
  • Ether ethers such as jetyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, diethylene glycolenoresimethinole etherenole; aromatic hydrocarbons such as toluene, benzene, xylene; methylene chloride, chlorine Halogenated hydrocarbons such as mouth form, carbon tetrachloride, dichloroethane, black mouth benzene, dichlorobenzene; lower alkyl nitriles such as acetonitrile, propionitrile; formamide, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methyl-2- Amides such as pyrrolidinone and
  • the base used in the above reaction is not particularly limited.
  • alkali metal carbonates such as lithium carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate
  • Alkali metal bicarbonates such as potassium
  • alkali metal hydrides such as lithium hydride, sodium hydride, potassium hydride
  • Metal alkoxides triethylamine, tributylamine, diisopropylethylamine, N methylmorpholine, pyridine, 2, 6 lutidine, 4- (N, N dimethylamino) pyridine, N, N dimethylaniline, N, N jetylaniline, 1, 5—Diazabicyclo
  • DBU Undecene
  • organic metal bases such as butyl lithium, lithium diisopropylamide (LDA), lithium bis (trimethylsilyl) amide, or combinations of the above bases can be mentioned, preferably alkali metal hydrides. Particularly preferred is sodium hydride.
  • the reaction temperature varies depending on the raw material compound, the type of the solvent, etc., but is usually 78 ° C to 120 ° C, but is preferably 20 ° C to 60 ° C, more preferably. Is 20 ° C.
  • the reaction time varies depending on the reaction temperature, the raw material compound, the reaction reagent or the type of the solvent used, but is usually 30 minutes to 48 hours, and preferably 1 hour to 24 hours.
  • Step F2 is a process for producing a compound having the general formula (XIX).
  • the solvent in the presence or absence of a base, the compound having the general formula (XVIII) and the isocyanate having the general formula (VI) are used. It is carried out by reacting with acids.
  • the solvent used in the above reaction is not particularly limited as long as it does not inhibit this reaction.
  • aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, lignin, and petroleum ether.
  • Amides lower alkyl alcohols such as methanol, ethanol, propanol, butanol; water can be mentioned, preferably halogenated hydrocarbons or amides, more preferably methylene chloride or N, N Neat with dimethylformamide. .
  • the base used in the above reaction is not particularly limited.
  • alkali metal carbonates such as lithium carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate
  • Alkali metal bicarbonates such as potassium; metal alkoxides such as lithium methoxide, sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium tert-butoxide; triethylamine, tributylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, Pyridine, 2, 6 lutidine, 4— (N, N dimethylamino) Pyridine, N, N dimethylaniline, N, N Jethylaniline, 1,5-Diazabicyclo
  • DBU Undecene
  • organic metal bases such as butyl lithium, lithium diisopropylamide (LDA), lithium bis (trimethylsilyl) amide, or combinations of the above bases can be mentioned, and organic amines are preferred, and most preferred Is triethylamine.
  • reaction temperature varies depending on the raw material compound, the type of the solvent and the like, it is usually 20 ° C to 150 ° C, preferably 0 ° C to 50 ° C.
  • the reaction time varies depending on the reaction temperature, the raw material compound, the reaction reagent or the type of solvent used, but is usually 1 to 72 hours, preferably 3 to 24 hours. .
  • Step F3 is a step for producing a compound having the general formula (XX), and is performed by reducing the compound having the general formula (XIX) in a solvent. This is done by tactile reduction.
  • the reduction of the nitro group is performed in the same manner as the reduction of the nitro group in Step A2 described above.
  • the solvent used in the above reaction is not particularly limited as long as it does not inhibit this reaction.
  • the same solvents as those used in the above step A2 can be mentioned.
  • water-containing ethanol is preferable, and in the case of catalytic reduction, methanol is preferable.
  • the metal used for the metal reduction in the above reaction is not particularly limited as long as it is usually used for the reduction reaction of a nitro group, but is preferably iron or zinc. More preferably, it is iron.
  • the reaction temperature in metal reduction varies depending on the type of metal, solvent, etc., and is usually 0 ° C to 200 ° C, preferably 20 ° C or 100 ° C.
  • the reaction time in the metal reduction varies depending on the metal, the solvent, the reaction temperature, and the like. Usually, the reaction time is 30 minutes to 72 hours, and preferably 1 hour to 24 hours.
  • the catalyst used for the catalytic reduction in the above reaction is not particularly limited as long as it is usually used for the catalytic reduction reaction.
  • noradium carbon, noradium black, palladium hydroxide, noh examples include palladium such as radium-barium sulfate, platinum oxide, platinum such as platinum black, rhodium aluminum oxide, rhodium such as rhodium triphenylphosphine monochloride, and nickel such as Raney nickel. .
  • the hydrogen pressure is not particularly limited, but is usually 1 to 10 atm, preferably 1 atm.
  • the reaction temperature in the catalytic reduction varies depending on the type of the catalyst and the solvent, but is usually 0 ° C to 200 ° C, preferably 20 ° C to 100 ° C.
  • reaction time in catalytic reduction varies depending on the catalyst, solvent, reaction temperature, etc.
  • Step F4 is a step of producing a compound having the general formula (XXI), and is performed by hydrolyzing the compound having the general formula (XX) in the presence of a base in a solvent.
  • the starting material is dissolved to some extent without inhibiting the reaction.
  • ethers such as jetyl ether, diisopropinole etherol, tetrahydrofuran, dixanthane, dimethoxyethane, diethyleneglycolinoresethyl ether; methanol, ethanol, n propanol , Isopropanol, n-butanol, isobutanol, t-butanol, isoamyl alcohol, diethylene glycolol, glycerin, octanol, cyclohexanol, methinoreserosonol; alcohols such as formamide, N, N dimethylformamide, N, N amides such as dimethylacetamide and hexamethylphosphoric triamide; water; or a mixed solvent of the above solvents; or a mixed solvent of the above solvents and water, preferably alcohols and water. of Mixed solvent
  • the base used in the above reaction is not particularly limited as long as it is usually a base used for hydrolysis.
  • an anallylic metal carbonate such as lithium carbonate, sodium carbonate, or potassium carbonate.
  • Alkali metal bicarbonates such as lithium hydrogen carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate
  • alkali metal hydrides such as lithium hydride, sodium hydride
  • Alkali metal hydroxides such as, lithium methoxide, sodium methoxide, sodium ethoxide, alkali metal alkoxides such as potassium tertoxide; or triethylamine, tributylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine Pyridine, 4-one (N, N dimethylolamino) pyridine N, N dimethylaniline, N, N jetylaniline, 1,5-diazabicyclo [4.3.0] noner 5, 1,4-diazabicyclo [
  • the reaction temperature varies depending on the raw material compound, the solvent, the type of base and the like. Usually, it is 78 ° C to 150 ° C, preferably 50 ° C to 100 ° C, and most preferably 20 ° C. C.
  • reaction time varies depending on the raw material compound, solvent, base, reaction temperature and the like, but is usually 30 minutes to 48 hours, and preferably 24 hours.
  • Step F5 is a step for producing a compound having the general formula (Ic).
  • the compound having the general formula (XXI), the ammine having the general formula (IX), and orthoformate are used. This is done by reacting with tellurium.
  • the solvent used in the above reaction is not particularly limited as long as it does not inhibit this reaction, and examples thereof include jetyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, divalent xylene, dimethoxyethane, and diethylene glycol.
  • Etherenoles such as Noresimechinoleetenore; Aromatic hydrocarbons such as toluene, benzene, xylene; Halogens such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, dichloroethane, chloroform, dichlorobenzene Hydrocarbons; lower alkyl nitriles such as acetonitrile and propionitryl; amides such as formamide, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, hexamethylphosphoric triamide; methanol, Like ethanol, propanol, butanol It can be exemplified lower alkyl alcohols, preferably a lower Arukirua alcohol ethers, and most preferably, methanol.
  • the acid used in the above reaction may be added as a catalyst.
  • examples thereof include inorganic acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid; organic acids such as acetic acid and p-toluenesulfonic acid. Are organic acids, most preferably p-toluenesulfonic acid.
  • the reaction temperature varies depending on the raw material compound, the solvent, the type of acid and the like. Usually, the reaction is carried out at 0 ° C to 150 ° C, preferably 50 ° C to 100 ° C.
  • the reaction time varies depending on the raw material compound, solvent, acid, reaction temperature and the like, but is usually 1 hour to 72 hours, and preferably 3 hours to 24 hours.
  • the target compound of each step is collected from the reaction mixture according to a method commonly practiced in this field. For example, neutralize the reaction mixture as appropriate, and if insolubles are present, remove them by filtration, add water and an immiscible organic solvent such as ethyl acetate, wash with water, etc., and contain the target compound
  • the organic layer is separated, dried over anhydrous magnesium sulfate, anhydrous sodium sulfate, etc., and then the solvent is distilled off.
  • the obtained target compound can be obtained by a conventional method such as recrystallization, reprecipitation, or a method usually used for separation and purification of organic compounds, such as silica gel, alumina, magnesium monosilica gel-based florisil.
  • Adsorption column chromatography using a carrier Cefadex LH-20 (manufactured by Falumasia), Amberlite XAD-11 (manufactured by Rohm and Haas), Diaion HP-20 (manufactured by Mitsubishi Chemical)
  • the compound having the general formula (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof has excellent BRA F kinase inhibitory activity
  • the compound of the present invention, a pharmacologically acceptable salt thereof, or The pharmaceutical composition containing the compound of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient is particularly effective as a therapeutic agent for tumors in which a BRAF mutation is observed.
  • tumors in which such BRAF mutation is observed include malignant melanoma, colon cancer, ovarian cancer, thyroid cancer, bile duct cancer, glioma, lung cancer, sarcoma, breast cancer, liver cancer and the like.
  • the compound of the present invention since the compound of the present invention has BRAF kinase inhibitory activity, it may be a therapeutic agent for CFC syndrome.
  • the compound having the general formula (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof is used as the above-mentioned therapeutic agent or prophylactic agent, itself or an appropriate pharmacologically acceptable salt. It can be mixed with excipients, diluents and the like and administered orally, for example, orally by tablets, capsules, granules, powders or syrups, or parenterally by injections or suppositories.
  • These preparations may contain excipients (eg sugar derivatives such as lactose, sucrose, sucrose, mannitol, sorbitol; starch derivatives such as corn starch, potato starch, alpha starch, dextrin; Cellulose derivatives; gum arabic; dextran; organic excipients such as pullulan: and silicate derivatives such as light anhydrous silicic acid, synthetic aluminum silicate, calcium silicate, magnesium magnesium magnesium silicate; hydrogen phosphate Phosphates such as calcium; carbonates such as calcium carbonate; inorganic excipients such as sulfates such as calcium sulfate.), Lubricants (for example, stearic acid, calcium stearate, stearin Metal stearates such as magnesium oxide; talc; colloidal silica; Waxes such as mussels and gays; boric acid; adipic acid; sulfates such as sodium sulfate; glycols; fumaric acid
  • Disintegrants eg, cellulose derivatives such as low-substituted hydroxypropylcellulose, carboxymethyloselenolose, canolepoxymethylenoresolerose canoleum, internally cross-linked canoleboxymethylenocellulose cellulose sodium; carboxymethyl starch, carboxy Chemically modified denpenes such as sodium dimethyl starch, cross-linked polybutyrrolidone, and celluloses), stabilizers (paraoxybenzoates such as methylparaben and propylparaben; chlorobutanol, benzyl alcohol) And alcohols such as phenylethyl alcohol; benzalkonium chloride; phenols such as phenol and cresol; thimerosal; dehydroacetic acid; and sorbic acid.
  • Flavoring agents e.g., normally used sweeteners, acidulants, can be force
  • the dose of the compound synthesized according to the present invention varies greatly depending on various conditions such as drug activity, symptoms of patients (warm-blooded animals, particularly humans), age, and body weight.
  • the oral dose of each BRAF kinase inhibitor was 0.01 mg / kg body weight as the lower limit, 5000 mg / kg body weight as the upper limit, and once in the case of intravenous administration. Therefore, it is desirable to administer 0.1 mg / kg body weight as the lower limit and 5000 mg / kg body weight as the upper limit, once or several times per symptom depending on the symptoms.
  • a preferred dosage is 0.1 mg / kg body weight to 100 mg / kg body weight per day.
  • Example 16 As described in Example 1, starting from 6- (5 aminoviridine-2-yloxy) -3-methyl-3H quinazoline-4-one and isocyanic acid 4 chloro-3- (trifluoromethinole) phenyl obtained in Reference Example 16. According to the method, the title compound was obtained (yield 8 7%) o
  • Example 1 using 6- (3-aminobenzyloxy) -3-methyl-3H-quinazolin-4-one and isocyanic acid 3- (trifluoromethyl) -4 methylphenyl obtained in Reference Example 17 as starting materials
  • the title compound was obtained according to the method described in (yield 66%).
  • Example 1 using 6- (3-aminobenzyloxy) -3-methyl-3H-quinazolin-4-one and isocyanate 4 chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl obtained in Reference Example 17 as starting materials
  • the title compound was obtained according to the method described in (Yield 50%).
  • Example 6- (5 amino-2 bromobenzyloxy) -3 methyl-3 H quinazoline-4-one and isocyanate 3- (trifluoromethyl) -4-methylphenyl obtained in Reference Example 21 as starting materials, Example 1 The title compound was obtained according to the method described (yield 42%).
  • the reaction mixture was concentrated, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate and dried over anhydrous sodium sulfate. After evaporating the solvent from the extract, methylene chloride, diisopropyl ether and n-hexane were added, and the precipitated crystals were collected by filtration, washed with n-hexane and air-dried to give the title compound 39 mg (yield 25%) Got.

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Abstract

Disclosed is a compound having an activity of inhibiting a BRAF kinase or a pharmacologically acceptable salt thereof. Specifically disclosed is a compound represented by the general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof. (I) wherein R1, R2, R3, R4 and R5 independently represent a hydrogen atom, a halogen atom, a C1-C4 alkyl group, a halogeno-C1-C4 alkyl group, a C1-C4 alkoxy group, a halogeno-C1-C4 alkoxy group, a nitro group, or a C1-C4 alkylsulfonyl group; R6 represents a C1-C4 alkyl group or a C3-C4 cycloalkyl group; n and m independently represent a number of 0 or 1; Y represents a group represented by the formula -CR- (wherein R represents a halogen atom or a trihalomethyl group), a group represented by the formula -CH-, a group represented by the formula -C(-CH3)-, or a nitrogen atom; W represents an oxygen atom or a sulfur atom; Z represents a group represented by the formula -CH- or a nitrogen atom; the binding position of an ureido group to the ring S is position-3 or position-4 in the ring S; and the binding position of a partial structure containing W to the fused ring T is position-6 or position-7 in the ring T.

Description

明 細 書  Specification
ゥレア誘導体  Urea derivatives
技術分野  Technical field
[0001] 本発明は、 BRAFキナーゼ阻害作用を有する化合物、その薬理上許容される塩、 又はそれらを有効成分として含有する医薬組成物に関する。  [0001] The present invention relates to a compound having a BRAF kinase inhibitory action, a pharmacologically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition containing them as an active ingredient.
背景技術  Background art
[0002] 古典的 MAPK (mitogen— activated protein kinase)経路である Ras/RAF /MEK/ERK経路は、細胞の増殖、分化、生存、不死化、転移、血管新生、アポト 一シスなどにおいて重要な働きをしており、一部の癌細胞株およびヒト臨床腫瘍で E RKリン酸化の亢進が報告されて!/、る（非特許文献 1参照）。細胞が EGFや PDGFな どの成長因子により刺激されると Rasが活性化され、細胞膜にリクルートされた RAF 蛋白質がリン酸化される。これにより活性型となった RAFは、下流の MEK1/2 (MA P protein kinase 1/2)をリン酸化して活性化し、活性型 MEK1/2は更に下 流の ERK1/2 (extracellular signal-regulated kinase 1/2)をリン酸化して 活性化する。リン酸化 ERKは核内に移行し、 Elk- 1 , c -Myc, CREBなどの転写 を促進することで、アポトーシスの抑制や細胞増殖を促進する。  [0002] The classic MAPK (mitogen-activated protein kinase) pathway Ras / RAF / MEK / ERK pathway plays an important role in cell proliferation, differentiation, survival, immortalization, metastasis, angiogenesis, apoptosis, etc. Increased ERK phosphorylation has been reported in some cancer cell lines and human clinical tumors (see Non-Patent Document 1). When cells are stimulated by growth factors such as EGF and PDGF, Ras is activated and RAF protein recruited to the cell membrane is phosphorylated. As a result, the activated RAF phosphorylates and activates downstream MEK1 / 2 (MAP protein kinase 1/2), and activated MEK1 / 2 is further down-streamed ERK1 / 2 (extracellular signal-regulated Phosphorylates kinase 1/2) and activates it. Phosphorylated ERK moves into the nucleus and promotes transcription of Elk-1, c-Myc, CREB, etc., thereby suppressing apoptosis and cell proliferation.
[0003] RAFはレトロウイルス癌遺伝子として発見された Ser/Thrキナーゼであり、哺乳類 では ARAF, BRAF, CRAF (RAF— 1とも言う）の 3種が同定されている。近年、ヒト 悪性黒色腫の 60〜70%で BRAF遺伝子に変異が認められることが報告された（非 特許文献 2参照）。同様の変異はこの他にも、乳頭状甲状腺癌（35〜70%)、胆管癌 (22%)、大腸癌（約 10%)、卵巣癌（14%)などの臨床癌おいても認められる（非特 許文献 3、 4参照）。これ以外に、神経膠腫、肺癌、肉腫、乳癌、肝癌などの癌細胞株 においても BRAF変異が報告されている。変異の約 90%は 600番目のアミノ酸残基 ノ リンがグルタミン酸に置換される V600E活性型変異であり、この変異型 BRAFをマ ウス線維芽細胞株 NIH3T3に強制発現させると形質転換が認められること（非特許 文献 2)、正常メラノサイトに強制発現させると細胞は形質転換しヌードマウスへの造 腫瘍性を示すこと（非特許文献 5参照）が報告されて!/、る。また BRAF変異型悪性黒 色腫株に対し、 RNA干渉処理により変異型 BRAFの発現量を低下させると細胞増 殖が抑制される（非特許文献 6参照）との報告もある。 [0003] RAF is a Ser / Thr kinase discovered as a retroviral oncogene, and three types of ARAF, BRAF, and CRAF (also referred to as RAF-1) have been identified in mammals. In recent years, it has been reported that 60 to 70% of human malignant melanomas have mutations in the BRAF gene (see Non-Patent Document 2). Similar mutations are also found in clinical cancers such as papillary thyroid cancer (35-70%), bile duct cancer (22%), colon cancer (approximately 10%), ovarian cancer (14%), etc. (See Non-Patent Documents 3 and 4). In addition, BRAF mutations have been reported in cancer cell lines such as glioma, lung cancer, sarcoma, breast cancer, and liver cancer. About 90% of the mutations are V600E active mutations in which the amino acid residue at the 600th amino acid is replaced with glutamic acid. When this mutant BRAF is forcibly expressed in the mouse fibroblast cell line NIH3T3, transformation is observed. (Non-patent document 2), it has been reported that when forced expression is carried out in normal melanocytes, cells are transformed and show tumorigenicity in nude mice (see non-patent document 5)! BRAF mutant malignant black It has also been reported that cell proliferation is suppressed when the expression level of mutant BRAF is reduced by RNA interference treatment for melanoma strains (see Non-Patent Document 6).
[0004] 以上から、腫瘍にお!/、て BRAFが重要な働きをして!/、ること、および活性変異型 B[0004] From the above, BRAF plays an important role in tumors! /, And active mutant B
RAFを抑制することで腫瘍増殖が抑制されることが示唆された。したがって、 BRAF のキナーゼ活性を阻害する化合物は、 BRAF変異を有する腫瘍に対して有効な治 療薬になると期待される。 It was suggested that tumor growth is suppressed by suppressing RAF. Therefore, compounds that inhibit the kinase activity of BRAF are expected to be effective therapeutics for tumors with BRAF mutations.
[0005] 現在、抗腫瘍剤としての効果が期待される RAFキナーゼファミリー阻害活性を有す る化合物として、例えば、ジフエニルゥレア系化合物（特許文献 1〜3参照）等が報告 されている。 [0005] Currently, for example, diphenylurea compounds (see Patent Documents 1 to 3) and the like have been reported as compounds having RAF kinase family inhibitory activity expected to be effective as antitumor agents.
[0006] しかし、薬効、体内動態及び安全性において、更に優れた化合物の開発が望まれ ている。  [0006] However, there is a demand for the development of compounds that are further superior in drug efficacy, pharmacokinetics, and safety.
特許文献 1：国際特許公報第 00/42012号パンフレット  Patent Document 1: Pamphlet of International Patent Publication No. 00/42012
特許文献 2：国際特許公報第 2005/009961号パンフレット  Patent Document 2: Pamphlet of International Patent Publication No. 2005/009961
特許文献 3：国際特許公報第 2006/043090号パンフレット  Patent Document 3: International Patent Publication No. 2006/043090 Pamphlet
非特許文献 1 :オンコジーン， 1999年，第 18巻， p. 813 - 822 (Hoshino et al. Non-Patent Document 1: Oncogene, 1999, Vol. 18, p. 813-822 (Hoshino et al.
, Oncogene, vol. 18, 813— 822, 1999) , Oncogene, vol. 18, 813—822, 1999)
非特許文献 2 :ネィチェア， 2002年，第 417巻， p. 949 - 954 (Davies et al. , Nature, vol. 417, 949— 954, 2002)  Non-Patent Document 2: Neecha, 2002, 417, p. 949-954 (Davies et al., Nature, vol. 417, 949—954, 2002)
非特許文献 3 :キャンサーセノレ， 2003年，第 4巻， p. 95 - 98 (Tuveson et al. , Cancer Cell vol. 4, 95— 98, 2003)  Non-Patent Document 3: Cancer Senor, 2003, Vol. 4, p. 95-98 (Tuveson et al., Cancer Cell vol. 4, 95—98, 2003)
非特許文献 4 :ガット， 2003年，第 52巻， p. 706— 712 (Tannapfel et al. , Gu t vol. 52, 706 - 712, 2003)  Non-Patent Document 4: Gut, 2003, Vol. 52, p. 706-712 (Tannapfel et al., Gut vol. 52, 706-712, 2003)
非特許文献 5 :キャンサーリサーチ， 2004年，第 64巻， p. 2338 - 2342 (Wellbroc k et al. , Cancer Res. , vol. 64, 2338— 2342, 2004)  Non-Patent Document 5: Cancer Research, 2004, Vol. 64, p. 2338-2342 (Wellbroc k et al., Cancer Res., Vol. 64, 2338— 2342, 2004)
非特許文献 6 :オンコジーン， 2004年，第 23巻， p. 6031 - 6039 (Sumimoto et al. , Oncogene, vol. 23, 6031 - 6039, 2004)  Non-Patent Document 6: Oncogene, 2004, Vol. 23, p. 6031-6039 (Sumimoto et al., Oncogene, vol. 23, 6031-6039, 2004)
発明の開示  Disclosure of the invention
発明が解決しょうとする課題 [0007] 本発明者らは、 BRAFキナーゼ阻害活性を有する誘導体について鋭意研究を行つ た結果、本発明の化合物（I)が、 BRAFのキナーゼ活性を強力に阻害することを見 出し、本発明を完成した。 Problems to be solved by the invention [0007] As a result of intensive studies on derivatives having BRAF kinase inhibitory activity, the present inventors have found that the compound (I) of the present invention strongly inhibits the kinase activity of BRAF. Was completed.
[0008] したがって、本発明の目的は、優れた BRAFキナーゼ阻害作用を有する化合物、 又は、その薬理上許容される塩を提供することである。 [0008] Accordingly, an object of the present invention is to provide a compound having an excellent BRAF kinase inhibitory action, or a pharmacologically acceptable salt thereof.
[0009] 本発明の他の目的は、上記化合物、又は、その薬理上許容される塩を有効成分と して含有する医薬組成物、特に BRAFキナーゼ変異型腫瘍用医薬組成物を提供す ることである。 [0009] Another object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition, particularly a BRAF kinase mutant tumor pharmaceutical composition, containing the above compound or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient. It is.
[0010]  [0010]
課題を解決するための手段  Means for solving the problem
[0011] すなわち、本発明は、  [0011] That is, the present invention provides:
(1) 下記一般式 (I) :  (1) The following general formula (I):
[0012] [化 1] [0012] [Chemical 1]
Figure imgf000004_0001
Figure imgf000004_0001
(I)  (I)
[式中、  [Where
アルキル
Figure imgf000004_0002
Alkyl
Figure imgf000004_0002
基、ハロゲノ C— Cァノレキノレ基、 C— Cアルコキシ基、ハロゲノ C— Cアルコキシ  Group, halogeno C—C anorequinole group, C—C alkoxy group, halogeno C—C alkoxy
1 4 1 4 1 4  1 4 1 4 1 4
基、ニトロ基、又は c -cアルキルスルホ二ル基を示し、  A group, a nitro group, or a c-c alkylsulfonyl group,
1 4  14
R6は、 C -Cァノレキノレ基、又は、 C —Cシクロアルキル基を示し、 R 6 represents a C 1 -C anorequinole or C 1 -C cycloalkyl group,
1 4 3 4  1 4 3 4
n及び mは、各々独立に 0又は 1を示し、  n and m each independently represent 0 or 1,
Yは、式—CR—で表される基 (Rはハロゲン原子又はトリハロメチル基を示す）、式— CH で表される基、式 C (一 CH )一で表される基、又は窒素原子を示し、  Y represents a group represented by the formula —CR— (R represents a halogen atom or a trihalomethyl group), a group represented by the formula —CH 2, a group represented by the formula C (one CH 3), or a nitrogen atom Indicate
3  Three
wは、酸素原子、又は硫黄原子を示し、  w represents an oxygen atom or a sulfur atom,
Zは、式 CH で表される基、又は、窒素原子を示す。 環 Sへのウレイド基の結合位置は、環 Sの 3位又は 4位であり、 Z represents a group represented by the formula CH 3 or a nitrogen atom. The bonding position of the ureido group to ring S is the 3-position or 4-position of ring S,
縮合環 Tへの Wを含む部分構造の結合位置は、環 Tの 6位又は 7位である。 ] で表される化合物又はその薬理上許容される塩、 The bonding position of the partial structure containing W to the fused ring T is the 6th or 7th position of the ring T. Or a pharmacologically acceptable salt thereof,
(2) R2、 R3、 R4及び R5が、各々独立に、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素 原子、メチル基、トリフルォロメチル基、メトキシ基、トリフルォロメトキシ基、ニトロ基、 及びメチルスルホニル基からなる群より選択される基を示す上記（1)に記載の化合物 又はその薬理上許容される塩、 (2) R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are each independently a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, a methyl group, a trifluoromethyl group, a methoxy group, a trifluoromethoxy group, A compound selected from the group consisting of a nitro group and a methylsulfonyl group, or a pharmacologically acceptable salt thereof according to (1) above,
(3)
Figure imgf000005_0001
R4及び R5が、各々独立に、水素原子、フッ素原子、塩素原子、メチ ル基及びトリフルォロメチル基からなる群より選択される基を示す上記（1)に記載の 化合物又はその薬理上許容される塩、 (3)
Figure imgf000005_0001
R 4 and R 5 each independently represents a group selected from the group consisting of a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, a methyl group and a trifluoromethyl group, or a compound or pharmacology thereof according to (1) above Top acceptable salt,
(4) R4及び R5が水素原子を示し、 R2がトリフルォロメチル基であり、 R3が塩素原 子又はメチル基である、上記（1)に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、(4) R 4 and R 5 represent a hydrogen atom, R 2 is a trifluoromethyl group, R 3 is a chlorine atom or a methyl group, or a pharmacologically acceptable compound thereof according to (1) above Salt,
(5) R6が、メチル基、ェチル基、イソプロピル基、又は、シクロプロピル基を示す上記（ 1)乃至（4)のいずれか一項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、 (5) The compound or a pharmacologically acceptable salt thereof according to any one of (1) to (4), wherein R 6 represents a methyl group, an ethyl group, an isopropyl group, or a cyclopropyl group,
(6) R6が、メチル基を示す上記（1)乃至（4)の!/、ずれか 1に記載の化合物又はその 薬理上許容される塩、 (6) The compound according to (1) or (4) above, wherein R 6 represents a methyl group, or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
(7) n及び mが、 0を示す上記（1)乃至（6)の!/、ずれか 1に記載の化合物又はその薬 理上許容される塩  (7) The compounds according to (1) to (6) above, wherein n and m are 0, or any one of them, or a pharmaceutically acceptable salt thereof
(8) Yが、式 C(_CH ) で表される基を示す上記（1)乃至（7)のいずれ力、 1に記載  (8) The power of any one of (1) to (7) above, wherein Y represents a group represented by the formula C (_CH 3)
3  Three
の化合物又はその薬理上許容される塩。 Or a pharmacologically acceptable salt thereof.
(9) Zが、式 CH で表される基を示す上記（1)乃至（8)の!/、ずれか 1に記載の化 合物又はその薬理上許容される塩、  (9) The compounds according to (1) to (8) above, wherein Z represents a group represented by the formula CH 3, or a pharmacologically acceptable salt thereof,
(10)環 Sへのウレイド基の結合位置力 環 Sの 4位である上記（1)乃至（9)のいずれ 力、 1に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、  (10) Bonding force of ureido group to ring S Any one of the above-mentioned (1) to (9), which is the 4-position of ring S, the compound according to 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
(11 )環 Tへの Wを含む部分構造の結合位置が、環 Tの 6位である上記（1)乃至（10 )のレ、ずれか 1に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、  (11) The compound or pharmacologically acceptable salt thereof according to any one of (1) to (10) above, wherein the binding position of the partial structure containing W to ring T is the 6-position of ring T ,
(12)上記（1)において、下記より選択されるいずれ力、 1つの化合物又はその薬理上 許容される塩： 1— (4—クロ口一 3—トリフルォロメチル） 3— [4— (3—メチル 4—ォキソ 3, 4 ージヒドロキナゾリン 6—ィルォキシ）フエニル]ゥレア、 (12) In the above (1), any force selected from the following, one compound or a pharmacologically acceptable salt thereof: 1— (4—Black mouth 3—Trifluoromethyl) 3— [4— (3-Methyl 4-oxo3, 4-dihydroquinazoline 6-yloxy) phenyl] urea,
1 [3—メチルー 4 （3—メチルー 4 ォキソ 3, 4—ジヒドロキナゾリンー6—ィル ォキシ）フエニル ] 3—（4ーメチルー 3—トリフルォロメチルフエ二ノレ）ゥレア、  1 [3-Methyl-4 (3-Methyl-4-oxo3, 4-dihydroquinazoline-6-yloxy) phenyl] 3- (4-Methyl-3-trifluoromethylphenol) urea,
1— (4—クロ口一 3—トリフルォロメチルフエニル） 3— [3—メチノレ一 4— (3—メチル 1— (4—Black mouth 3—Trifluoromethylphenyl) 3— [3—Methylol 4— (3—Methyl
—4—ォキソ 3, 4—ジヒドロキナゾリン一 6—ィルォキシ）フエ二ノレ]ゥレア、 —4—oxo3, 4-dihydroquinazoline 1-6-yloxy) phenore] urea,
1— (4—クロ口一 3—トリフノレオロメチノレフェニノレ） - 3- [6 - (3—メチノレ一 4—ォキソ 1— (4—Black mouth 3—Trifnoroleolomethinorefeninore)-3- [6-(3-Methinore 4—Oxo
— 3 , 4—ジヒドロキナゾリン一 6—ィルォキシ）ピリジン一 3—ィル]ゥレア、 — 3, 4-dihydroquinazoline 1-yloxy) pyridine 3-yl] urea,
1— (4—クロ口一 3—トリフノレオロメチノレフェニノレ） 3— [4— (3—メチノレ一 4—ォキソ 1— (4—Black mouth 3—Trifnoroleolomethinorefeninore) 3— [4— (3—Methinore 4—Oxo
- 3, 4ージヒドロべンゾ [d][l , 2, 3]トリアジンー 6 ィルォキシ）フエニル]ゥレア、-3,4-dihydrobenzo [d] [l, 2, 3] triazine-6-iloxy) phenyl] urea,
1 [3— (3—メチルー 4 ォキソ 3, 4—ジヒドロキナゾリンー6—ィルォキシメチル1 [3— (3-Methyl-4-oxo3, 4-dihydroquinazoline-6-yloxymethyl
)フェニノレ]— 3— (4—メチル 3—トリフルォロメチルフエ二ノレ）ゥレア、 ) Pheninole] — 3— (4-Methyl 3-trifluoromethylphenol) urea
1— (4—クロ口一 3—トリフノレオロメチノレフェニノレ） 3— [3— (3—メチノレ一 4—ォキソ 1— (4—Black mouth 3—Trifnoroleolomethinorefeninore) 3— [3— (3—Methinore 4—Oxo
- 3, 4ージヒドロキナゾリンー6—ィルォキシメチノレ）フエ二ノレ]ゥレア -3, 4-dihydroquinazoline-6-iloxymethinole)
1 [4ーメチルー 3—（3—メチルー 4 ォキソ 3, 4—ジヒドロキナゾリンー7—ィル ォキシ）フエニル ] 3—（4ーメチルー 3—トリフルォロメチルフエ二ノレ）ゥレア、  1 [4-methyl-3- (3-methyl-4-oxo3, 4-dihydroquinazoline-7-yloxy) phenyl] 3- (4-methyl-3-trifluoromethylphenol) urea,
1— (4—クロ口一 3—トリフルォロメチルフエニル） 3— [4—メチノレ一 3— (3—メチル 1— (4—Black mouthpiece 3—Trifluoromethylphenyl) 3— [4—Methylolone 3— (3—Methyl
—4—ォキソ 3, 4—ジヒドロキナゾリン一 7 ィルォキシ）フエ二ノレ]ゥレア、 1— [4— メチルー 3—（3—メチルー 4 ォキソ 3, 4—ジヒドロキナゾリンー6—ィルォキシメ チノレ）フエニル] 3—（4ーメチルー 3—トリフルォロメチルフエ二ノレ）ゥレア、 —4-Oxo 3, 4-dihydroquinazoline 1-7-hydroxy) phenole] urea, 1- [4-Methyl-3-(3-methyl-4-oxo-3, 4-dihydroquinazoline-6-yloxymethinole) phenyl] 3— (4-Methyl-3-Trifluoromethylphenol) urea,
1— [4—フルォロ 3— (3—メチル 4—ォキソ 3, 4—ジヒドロキナゾリン一 6—ィル ォキシメチノレ）フエニル ] 3—（4ーメチルー 3—トリフルォロメチルフエ二ノレ）ゥレア、 1— [4-Fluoro 3— (3-methyl 4-oxo 3,4-dihydroquinazoline 1-yloxymethinole) phenyl] 3— (4-methyl-3-trifluoromethylphenol) urea,
1 [4 クロロー 3—（3—メチノレー 4 ォキソ 3, 4—ジヒドロキナゾリンー6—ィノレ ォキシメチノレ）フエニル ] 3—（4ーメチルー 3—トリフルォロメチルフエ二ノレ）ゥレア、 及び 1 [4 chloro-3- (3-methinole 4 oxo3, 4-dihydroquinazoline-6-inoreoxymethinole) phenyl] 3— (4-methyl-3-trifluoromethylphenenole) urea, and
1 [4ーブロモー 3—（3—メチルー 4 ォキソ 3, 4—ジヒドロキナゾリンー6—ィル ォキシメチノレ）フエニル ] 3—（4ーメチルー 3—トリフルォロメチルフエ二ノレ）ゥレア、 (13)上記（1)乃至（12)より選択される!/、ずれか 1に記載された化合物又はその薬 理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物、 1 [4-bromo-3- (3-methyl-4-oxo3, 4-dihydroquinazoline-6-yloxymethinole) phenyl] 3- (4-methyl-3-trifluoromethylphenol) urea, (13) above (1 ) To (12)! /, Any one of the compounds described in 1 or a drug thereof A pharmaceutical composition comprising a theoretically acceptable salt as an active ingredient,
(14) BRAFキナーゼ変異型腫瘍の治療剤として用いるための上記（13)に記載され た医薬組成物及び  (14) The pharmaceutical composition described in (13) above for use as a therapeutic agent for a BRAF kinase mutant tumor and
(15) BRAFキナーゼ変異型腫瘍が、悪性黒色腫、大腸癌、卵巣癌、甲状腺癌、胆 管癌、神経膠腫、肺癌、肉腫、乳癌及び/又は肝癌である上記（14)に記載の医薬 組成物である。  (15) The medicament according to (14), wherein the BRAF kinase mutant tumor is malignant melanoma, colon cancer, ovarian cancer, thyroid cancer, bile duct cancer, glioma, lung cancer, sarcoma, breast cancer and / or liver cancer. It is a composition.
[0014] また、本発明は、上記（1)乃至（12)から選択されるいずれ力、 1項に記載された化合 物又はその薬理上許容される塩、上記（13)乃至（15)から選択される!/、ずれか 1項 に記載された医薬組成物を温血動物（好ましくはヒト）に投与することからなる BRAF キナーゼ変異型腫瘍の予防若しくは治療方法を提供する。  [0014] Further, the present invention provides any force selected from the above (1) to (12), the compound described in item 1 or a pharmacologically acceptable salt thereof, from the above (13) to (15) The present invention provides a method for preventing or treating BRAF kinase mutant tumors, which comprises administering the selected pharmaceutical composition according to any one of 1 to 2 to a warm-blooded animal (preferably a human).
[0015] 上記一般式 (I)において、
Figure imgf000007_0001
R4、及び R5の定義における「ノヽロゲン原子」 とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子であ [0015] In the general formula (I),
Figure imgf000007_0001
“Norogen atom” in the definition of R 4 and R 5 is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom.
り、好適には、フッ素原子又は塩素原子である。  Preferably, they are a fluorine atom or a chlorine atom.
[0016]  [0016]
アルキル基」とは、例えば、メ
Figure imgf000007_0002
`` Alkyl group '' means, for example, me
Figure imgf000007_0002
チノレ、ェチル、プロピノレ、イソプロピル、ブチル、イソブチル、 sec ブチル、 tert ブ チル基のような炭素数 1乃至 4個の直鎖若しくは分岐鎖アルキル基であり、好適には 、メチル基である。  A straight or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms such as chinole, ethyl, propinole, isopropyl, butyl, isobutyl, sec butyl and tert butyl group, preferably a methyl group.
[0017] R6の定義における「C—Cシクロアルキル基」とは、炭素数 3又は 4個のシクロアル [0017] "C-C cycloalkyl group" in the definition of R 6 is a cycloalkyl having 3 or 4 carbon atoms
3 4  3 4
キル基を示し、具体的には、シクロプロピル基、シクロブチル基を示し、好適には、シ クロプロピル基である。  Represents a kill group, specifically a cyclopropyl group or a cyclobutyl group, and preferably a cyclopropyl group.
[0018] アルキル基」とは、上記「c [0018] The "alkyl group" refers to the above "c
Figure imgf000007_0003
Figure imgf000007_0003
Cアルキル基」の 1個又は 2個以上の水素原子が上記「ハロゲン原子」で置換さ One or more hydrogen atoms of the `` C alkyl group '' are replaced by the above `` halogen atom ''.
1 4 14
れた基であり、例えば、フルォロメチル、ジフルォロメチル、トリフノレオロメチノレ、 2—フ ノレォロェチノレ、 3 フノレオ口プロピノレ、クロロメチノレ、 2 クロロェチノレ、 3 クロ口プロ ピル基であり、好適には、トリフルォロメチル基である。  For example, fluoromethyl, difluoromethyl, trifnoreolomethinole, 2-funoleoretinore, 3 funoreoor propinole, chloromethinore, 2 chloroechinole, and 3 cloporopropyl, preferably trifluoromethyl It is a group.
[0019][0019]
Figure imgf000007_0004
Figure imgf000007_0004
アルキル基」と酸素原子とから形成される基であり、例えば、メトキシ、エトキシ、プロボ キシ又はイソプロポキシ基であり、好適には、メトキシ基である。 An alkyl group '' and an oxygen atom, such as methoxy, ethoxy, A xy or isopropoxy group, preferably a methoxy group.
アルコキシ基」とは、上記「c
Figure imgf000008_0001
The term “alkoxy group” means the above “c”
Figure imgf000008_0001
Cアルコキシ基」の 1個又は 2個以上の水素原子が上記「ハロゲン原子」で置換さ One or two or more hydrogen atoms of the “C alkoxy group” are substituted with the above “halogen atom”.
1 4 14
れた基であり、例えば、フルォロメトキシ、ジフルォロメトキシ、トリフルォロメトキシ、 2 フルォロエトキシ、 3 フルォロプロポキシ、クロロメトキシ、 2 クロ口エトキシ、 3— クロ口プロポキシ基であり、好適には、トリフルォロメトキシ基である。  For example, fluoromethoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, 2 fluoroethoxy, 3 fluoropropoxy, chloromethoxy, 2-chloropropoxy, 3-chloropropoxy, and preferably It is a trifluoromethoxy group.
アルキルスルホニル基」とは、上記「
Figure imgf000008_0002
The term “alkylsulfonyl group” refers to the above “
Figure imgf000008_0002
C C アルキル基」とスルホニル基とで形成される基であり、例えば、メチルスルホニ C C alkyl group '' and a sulfonyl group formed by, for example, methylsulfonyl
1 4 14
ノレ基、ェチノレスノレホニノレ基、プロピノレスノレホニノレ基、ブチノレスノレホニノレ基、イソブチ ノレスルホニル基であり、好適にはメチルスルホニル基である。  Nore group, ethinolesnorehoninole group, propinolesnorehoninole group, butinolesnorehoninole group, isobutynolesulfonyl group, preferably methylsulfonyl group.
[0020] アルキ
Figure imgf000008_0003
[0020] Archi
Figure imgf000008_0003
ル基、ハロゲノ C — C ァノレキノレ基、 C — C アルコキシ基、ハロゲノ C — C アルコキ  Group, halogeno C — C alkenoquinole group, C — C alkoxy group, halogeno C — C alkoxy
1 4 1 4 1 4 シ基、ニトロ基、又は C Cアルキルスルホ二ル基を示す力 好適には、水素原子、  1 4 1 4 1 4 A force indicating a silyl group, a nitro group, or a C C alkylsulfonyl group, preferably a hydrogen atom,
1 4  14
フッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチル基、トリフルォロメチル基及びメトキシ基か らなる群より選択される基であり、更に好適には、水素原子、フッ素原子、塩素原子、 メチル基及びトリフルォロメチル基からなる群より選択される基である。  A group selected from the group consisting of a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, a methyl group, a trifluoromethyl group and a methoxy group, and more preferably a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, a methyl group and a trifluoro group. It is a group selected from the group consisting of chloromethyl groups.
[0021]
Figure imgf000008_0004
R4及び R5は、より好適には、 R1が水素原子又はフッ素原子であり、 R2 力 ッ素原子又はトリフルォロメチル基であり、 R3がメチル基、フッ素原子、塩素原子 又はトリフルォロメチル基であり、 R4が水素原子又はフッ素原子であり、 R5が水素原 子又はフッ素原子である。 [0021]
Figure imgf000008_0004
R 4 and R 5 are more preferably R 1 is a hydrogen atom or a fluorine atom, R 2 is a hydrogen atom or a trifluoromethyl group, and R 3 is a methyl group, a fluorine atom, a chlorine atom or A trifluoromethyl group, R 4 is a hydrogen atom or a fluorine atom, and R 5 is a hydrogen atom or a fluorine atom.
[0022]
Figure imgf000008_0005
R4及び R5は、特に好適には、 R4及び R5が水素原子を示し、 が トリフルォロメチル基を示し、且つ、 R3が塩素原子を示す組み合わせ、又は、
Figure imgf000008_0006
R4 及び R5が水素原子を示し、 R2がトリフルォロメチル基を示し、且つ、 がメチル基を 示す組み合わせである。 [0022]
Figure imgf000008_0005
R 4 and R 5 are particularly preferably a combination in which R 4 and R 5 represent a hydrogen atom, represents a trifluoromethyl group, and R 3 represents a chlorine atom, or
Figure imgf000008_0006
R 4 and R 5 represent a hydrogen atom, R 2 represents a trifluoromethyl group, and represents a methyl group.
[0023] R6は、 C - Cァノレキノレ基、又は、 C - Cシクロアルキル基を示すが、好適には、メ [0023] R 6 represents a C-C anolenoquinole group or a C-C cycloalkyl group.
1 4 3 4  1 4 3 4
チノレ基、ェチル基、イソプロピル基、又はシクロプロピル基であり、より好適には、メチ ル基である。  It is a chinole group, an ethyl group, an isopropyl group, or a cyclopropyl group, and more preferably a methyl group.
[0024] n及び mは、各々独立に 0又は 1を示す力 S、好適には、 n又は mのいずれかが 0であ る力、、又は n及び mがともに 0である。特に好適には n及び mがともに 0である。 [0024] n and m are each independently a force S indicating 0 or 1, and preferably either n or m is 0. Or n and m are both 0. Particularly preferably, n and m are both 0.
[0025] Yは、式—CR—で表される基（Rはハロゲン原子又はトリハロメチル基を示す）、式 [0025] Y represents a group represented by the formula -CR- (R represents a halogen atom or a trihalomethyl group), a formula
CH で表される基、式 C (一 CH )一で表される基、又は窒素原子を示すが、  A group represented by CH 2, a group represented by formula C (one CH), or a nitrogen atom,
3  Three
好適には、式 C (一 CH )—で表される基である。  Preferred is a group represented by the formula C (1CH 3) —.
3  Three
[0026] Rの定義における「ノヽロゲン原子」とは、上記のハロゲン原子と同一である。  The “norogen atom” in the definition of R is the same as the above halogen atom.
[0027] Rの定義における「トリノ、ロメチル基」とは、メチル基を構成する 3つの水素原子が上 記のハロゲン原子でそれぞれ置換された基を示す力 S、好適にはトリフルォロメチル基 である。 [0027] In the definition of R, "torino, romethyl group" means a force S indicating a group in which three hydrogen atoms constituting a methyl group are each substituted with the above halogen atom, preferably a trifluoromethyl group It is.
[0028] Wは、酸素原子又は硫黄原子を示すが、好適には、酸素原子である。  [0028] W represents an oxygen atom or a sulfur atom, and is preferably an oxygen atom.
[0029] Zは、式 CH で表される基、又は窒素原子を示すが、好適には、式 CH で 表される基である。 [0029] Z represents a group represented by the formula CH 3 or a nitrogen atom, and is preferably a group represented by the formula CH 3.
[0030] 環 Sへのウレイド基の結合位置は、環 Sの 3位又は 4位である力 S、好適には、 4位で ある。  [0030] The bonding position of the ureido group to the ring S is the force S at the 3-position or 4-position of the ring S, preferably the 4-position.
[0031] 環 Tへの Wを含む部分構造の結合位置は、環 Tの 6位又は 7位である力 好適には [0031] The bonding position of the partial structure containing W to ring T is a force that is at the 6- or 7-position of ring T.
、 6位である。 Wを含む部分構造とは、（化 2)で示される構造である。 6th place. The partial structure containing W is a structure represented by (Chemical Formula 2).
[0032] [化 2] [0032] [Chemical 2]
Figure imgf000009_0001
Figure imgf000009_0001
[0033] 本発明において「その薬理上許容される塩」とは、本発明の一般式 (I)を有する化 合物の中で、 Yが窒素原子である化合物、すなわち環 Sがピリジン環である化合物は 、所望に応じて、常法に従い、塩にすることができるので、その塩を示す。  In the present invention, the “pharmacologically acceptable salt thereof” means a compound having the general formula (I) of the present invention, wherein Y is a nitrogen atom, that is, ring S is a pyridine ring. Certain compounds can be converted into salts according to conventional methods, if desired, and thus indicate such salts.
[0034] そのような塩としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩 などの無機酸の塩；酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、シユウ酸塩、マロン酸塩、コ ハク酸塩、クェン酸塩、リンゴ酸塩などのカルボン酸の塩；メタンスルホン酸塩、ェタン スルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩などのスルホン酸の塩； グルタミン酸塩、ァスパラギン酸塩などのアミノ酸の塩等を挙げることができる。 [0035] 本発明の一般式 (I)を有する化合物又はその薬理上許容される塩は、大気中に放 置したり、又は、再結晶をすることにより、水分を吸収し、吸着水が付いたり、水和物と なる場合があり、そのような水和物も本発明に包含される。 [0034] Examples of such salts include salts of inorganic acids such as hydrochloride, hydrobromide, sulfate, nitrate, phosphate; acetate, fumarate, maleate, and oxalate Carboxylic acid salts such as malonate, succinate, citrate and malate; sulfonic acid salts such as methanesulfonate, ethanesulfonate, benzenesulfonate and toluenesulfonate; Examples thereof include salts of amino acids such as glutamate and aspartate. [0035] The compound having the general formula (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof absorbs moisture by adsorbing water by leaving it in the atmosphere or by recrystallization. Or such a hydrate is also included in the present invention.
[0036] 本発明の一般式 (I)を有する化合物又はその薬理上許容される塩は、溶媒中に放 置されたり、又は、再結晶されたりすることにより、溶媒和物になる場合があり、そのよ うな溶媒和物も本発明に包含される。 [0036] The compound having the general formula (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof may be converted into a solvate by being left in a solvent or recrystallized. Such solvates are also encompassed by the present invention.
[0037] 本発明の一般式 (I)を有する化合物の具体例としては、例えば、下記表 1に記載の 化合物を挙げることができる力 S、本発明は、これらの化合物に限定されるものではな い。 [0037] Specific examples of the compound having the general formula (I) of the present invention include, for example, compounds S listed in Table 1 below, and the present invention is not limited to these compounds. Absent.
[0038] 表中の Meはメチル基、 Etはェチル基、 Prnは n—プロピル基、 Pr'はイソプロピル基 、 Preはシクロプロピル基、 Bt はイソブチル基、 Buは sec—ブチル基、 Bt は tert— ブチル基を意味する。 [0038] In the table, Me is a methyl group, Et is an ethyl group, Pr n is an n-propyl group, Pr 'is an isopropyl group, Pr e is a cyclopropyl group, Bt is an isobutyl group, Bu is a sec-butyl group, Bt Means tert-butyl group.
(表 1) (table 1)
n n
0 0 H 0 H 0 0 9 H H E J O J 0 0 0 H 0 H 0 0 9 HH E JOJ 0
0 o 9 s ε 0 o 9 s ε
0 0 0 0 9 H ε n H 9 t- H H H 0 0 0 0 9 H ε n H 9 t- H H H
0  0
Π 9 Π 9
ε ε  ε ε
H H H 0 H z ε H H H 0 H z ε
0 0 no HO 0 9 d d H τ ε 0 0 no HO 0 9 d d H τ ε
ο ε n o  ο ε n o
d t: d S ζ d t: d S ζ
0 0  0 0
0 o 9 9  0 o 9 9
0 ά Ζ n II H a H H 0 H ζ  0 ά Ζ n II H a H H 0 H ζ
0 0 H 0 H o 9 I H H " d 0 H ε  0 0 H 0 H o 9 I H H "d 0 H ε
0 0 H H 0 o 9 ά H (- ύ H ζ ζ 0 0 HH 0 o 9 ά H ( -ύ H ζ ζ
0 0 H 0 9 H H " ή H τ ζ  0 0 H 0 9 H H "ή H τ ζ
no H 0 Λ H ο ζ no H 0 Λ H ο ζ
H H o N H H H G n a H H o N H H H G n a
0 0 HO HO 0 9 I H d υ H Ζ Τ n 0 d  0 0 HO HO 0 9 I H d υ H Ζ Τ n 0 d
0 0 H D H 3 o 9 H NO H H S n H HO o f H 0 H 0 H ι  0 0 H D H 3 o 9 H NO H H S n H HO o f H 0 H 0 H ι
H 0 H n H H ε τ  H 0 H n H H ε τ
0 a K d ζ ι 0 a K d ζ ι
9  9
0 o H H ι n HO o wo c . 0 o HH ι n HO o wo c .
0 no HO 0 9 0  0 no HO 0 9 0
0 n ι  0 n ι
H H H H j a  H H H H j a
HO HO 0 9 II H H " J 0 HO HO 0 9 II H H "J 0
H H H H H E J 0 ε I\r H II ε H H HHHHH E J 0 ε I \ r H II ε HH
0 0 H H 0 9 ε H H M " d 0 H τ  0 0 H H 0 9 ε H H M "d 0 H τ
s τ ¾ 690/L 0Zdt/13d 01 8891^^08003 OAV 星 s τ ¾ 690 / L 0Zdt / 13d 01 8891 ^^ 08003 OAV Star
S ≤ Ξ Ξ  S ≤ Ξ Ξ
X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X
o u υ υ υ a Ό c u υ (J  o u υ υ υ a Ό c u υ (J
<υ  <υ
X  X
s S S  s S S
u o o u o υ u u O υ u Ο ο o O o o Ο O o o c o O o C o c Ο Ο o o  u o o u o υ u u O υ u Ο o o o o Ο O o o c o O o C o c Ο Ο o o
X - X X X X X X X cc X X X X-X X X X X X X cc X X X
X X X X X X X , n X  X X X X X X X, n X
S υ o I X X X I X φ  S υ o I X X X I X φ
X X  X X
O o X = X X X X X X  O o X = X X X X X X
o υ ο υ o t¾ fa l - X X o υ u u o o o u a o u o c υ ο u  o υ ο υ o t¾ fa l-X X o υ u u o o o u a o u o c υ ο u
X X
iS υ X X X X - X X X iS υ XXXX-XXX
n 0 0 Η 0 Ν 0 9 V H " Λ Ο Λ i ε I n 0 0 Η 0 Ν 0 9 V H "Λ Ο Λ i ε I
0 0 Η > Ν Ο θ V H ε Λ Λ H o ε τ 0 0 Η> Ν Ο θ VH ε Λ Λ H o ε τ
W 0 0 Η 0 Ν 0 9 H ή ε A D d H 6 Z I W 0 0 Η 0 Ν 0 9 H ή ε AD d H 6 ZI
0 0 Η Ν 0 9 H H Δ 8 l  0 0 Η Ν 0 9 H H Δ 8 l
0 0 Η 0 9 j a H " a H II l Z J  0 0 Η 0 9 j a H "a H II l Z J
0 0 110 Ν 0 9 1 0 H J 0 H H 9 Z ΐ  0 0 110 Ν 0 9 1 0 H J 0 H H 9 Z ΐ
W 0 0 Η 0 Ν Ο 9 V Δ H " Λ II H ¾ Z T  W 0 0 Η 0 Ν Ο 9 V Δ H "Λ II H ¾ Z T
^ N 0 0 110 Ν ο 9 a ϋ H r d D H H z \ n 0 0 Η Ν 0 9 V H G d 0 H H £ z τ ^ N 0 0 110 Ν ο 9 a ϋ H r d DHH z \ n 0 0 Η Ν 0 9 VH G d 0 HH £ z τ
0 0 Η 0 Ν 0 9 H " H 0 H Π Z Z I  0 0 Η 0 Ν 0 9 H "H 0 H Π Z Z I
0 0 ΗΟ Κ 0 9 H H " d O ΐ H τ z ΐ n 0 0 Η Κ 0 9 H H ε H 0 H 0 Z I 0 0 ΗΟ Κ 0 9 HH "d O ΐ H τ z ΐ n 0 0 Η Κ 0 9 HH ε H 0 H 0 ZI
W 0 0 Η 0 Ν ο 9 d d E ,1 H 6 τ T W 0 0 Η 0 Ν ο 9 dd E , 1 H 6 τ T
ϋ 0 Η Ν 0 9 Λ H A 'J 8 L I  ϋ 0 Η Ν 0 9 Λ H A 'J 8 L I
3 Π 0 0 Η D Ν 0 9 H Λ ε d ^ ή L I t 3 Π 0 0 Η D Ν 0 9 H Λ ε d ^ ή LI t
n 0 0 Η Ν 0 9 Λ 1 D H d H 9 I T  n 0 0 Η Ν 0 9 Λ 1 D H d H 9 I T
0 0 Η 0 ■ Ν 0 9 ι- d H i " d 3 H S I T  0 0 Η 0 ■ Ν 0 9 ι- d H i "d 3 H S I T
N 0 0 Η 0 Ν 0 9 H Λ Λ " Λ Ο H \ I  N 0 0 Η 0 Ν 0 9 H Λ Λ "Λ Ο H \ I
K 0 0 Η 3 Ν ο 9 d H H t: i O Λ ε I T K 0 0 Η 3 Ν ο 9 d HH t: i O Λ ε IT
K 0 0 Η 0 Ν 9 a H H c d 'J H I T K 0 0 Η 0 Ν 9 a HH c d 'JHIT
0 0 Η 0 Ν 0 9 V 1 J H H κ ή H T I ΐ i 0 0 Η 0 Ν 0 9 Λ H H ' Λ Ο H 0 T ΐ 0 0 Η 0 Ν 0 9 V 1 JHH κ ή HTI ΐ i 0 0 Η 0 Ν 0 9 Λ HH 'Λ Ο H 0 T ΐ
a n 0 ϋ Η 3 Ν 0 9 o WO H H E d 3 H G 0 T an 0 ϋ Η 3 Ν 0 9 o WO HH E d 3 HG 0 T
0 0 Η 0 0 9 J O H H E ή 'J H 8 0 T n 0 D ΗΟ Ν 0 9 H H ε 3 H I 0 ΐ 0 0 Η 0 0 9 JOHH E ή 'JH 8 0 T n 0 D ΗΟ Ν 0 9 HH ε 3 HI 0 ΐ
a n 0 0 Η 0 Ν 0 9 H J 3 H r' Λ 3 H 9 0 T an 0 0 Η 0 Ν 0 9 HJ 3 H r 'Λ 3 H 9 0 T
0 0 Η 0 Ν 0 9 Ρ H 1 0 H II e o i a n 0 0 Η Ν 0 9 H d H H I- 0 I  0 0 Η 0 Ν 0 9 Ρ H 1 0 H II e o i a n 0 0 Η Ν 0 9 H d H H I- 0 I
0 0 Η 0 Ν 0 9 H H s Λ 0 H ε o ΐ ϋ 0 Η D Ν ο 9 H H p- 0 H Z 0 I 0 0 Η 0 Ν 0 9 HH s Λ 0 H ε o ΐ ϋ 0 Η D Ν ο 9 HH p -0 HZ 0 I
0 0 Η 0 Ν ο 9 V H Π H L' Λ 0 H T 0 I 0 0 Η 0 Ν ο 9 VH Π H L 'Λ 0 HT 0 I
0 0 Η 0 ο 9 H ir -i a E ή 0 H 0 0 T n 0 0 Η Ν 9 II H I II 6 G 0 0 Η 0 ο 9 H ir -ia E ή 0 H 0 0 T n 0 0 Η Ν 9 II HI II 6 G
0 0 Η 3 Ν 9 f- H H d " Λ 0 H S β  0 0 Η 3 Ν 9 f- H H d "Λ 0 H S β
0 0 Η 0 Ν 0 9 t' H H " Λ H I 6  0 0 Η 0 Ν 0 9 t 'H H "Λ H I 6
^ w 0 0 Η 0 Ν ο 9 H H ε i 0 ε .·¾ α H 96 ^ w 0 0 Η 0 ο ο 9 HH ε i 0 ε . · ¾ α H 96
N 0 0 Η 0 Ν 0 9 H H n £ d 0 II 9 6 N 0 0 Η 0 Ν 0 9 HH n £ d 0 II 9 6
ϋ 0 Η 0 0 9 H H H ' d 0 j a 6  ϋ 0 Η 0 0 9 H H H 'd 0 j a 6
W 0 0 Η 0 0 9 H H H κ Λ 1 0 ε 6 n 0 0 Η 3 Ν 0 9 H H H c d Z 6 W 0 0 Η 0 0 9 HHH κ Λ 1 0 ε 6 n 0 0 Η 3 Ν 0 9 HHH c d Z 6
π 0 ΗΟ Ν 0 9 H H H τ 6  π 0 ΗΟ Ν 0 9 H H H τ 6
0 0 Η 0 Ν υ 9 11 H 1 D ε 0 H 0 6 0 0 Η 0 Ν υ 9 11 H 1 D ε 0 H 0 6
0 ϋ Η Ν 0 9 H H n ε d H 6 8 0 ϋ Η Ν 0 9 HH n ε d H 6 8
0 0 11 D ^ NO ϋ 9 V d p J D i Λ 8 8 0 0 11 D ^ NO ϋ 9 V d p JD i Λ 8 8
0 0 Η 0 a W 0 0 9 P H L' d D Δ ά I 8 690/L00Zd£/13d OAV
Figure imgf000014_0001
L690/L00Zdr/13d ει. 889W0/800Z OAV
Figure imgf000015_0001
0 0 Η 0 a W 0 0 9 PH L 'd D Δ ά I 8 690 / L00Zd £ / 13d OAV
Figure imgf000014_0001
L690 / L00Zdr / 13d ει. 889W0 / 800Z OAV
Figure imgf000015_0001
請 ZdfAlOd 8891"t-0/800Z OAV ZdfAlOd 8891 "t-0 / 800Z OAV
Figure imgf000016_0001
lL690/L00ZdT/13d 91- 889W0/800Z OAV
Figure imgf000017_0001
Figure imgf000016_0001
lL690 / L00ZdT / 13d 91-889W0 / 800Z OAV
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L690/L00Zd£/13d 61- 889 800Z OAV
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[6 00] lL690/L00ZdT/13d 889W0/800Z OAV [6 00] lL690 / L00ZdT / 13d 889W0 / 800Z OAV
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lL690/L00ZdT/13d 83 889W0/800Z OAV lL690 / L00ZdT / 13d 83 889W0 / 800Z OAV
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lL690 / L00Zd £ / ∑Jd Z 889W0 / 800Z ΟΛ \
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上記表 1において、本発明の化合物（I)として好適な化合物は、例示化合物番号 7 11 , 51 , 55 95, 99, 135, 136, 139, 140, 143, 144, 145, 146, 149, 150 , 153, 154, 157, 158, 161 , 162, 165, 166, 169, 170, 173, 174、 181 , 18 4, 187, 190, 193, 194, 195, 196, 199及び 202を挙げ、ることカできる。 In Table 1 above, compounds suitable as the compound (I) of the present invention are exemplified compound numbers 7 11, 51, 55 95, 99, 135, 136, 139, 140, 143, 144, 145, 146, 149, 150 , 153, 154, 157, 158, 161, 162, 165, 166, 169, 170, 173, 174, 181, 18 4, 187, 190, 193, 194, 195, 196, 199 and 202 I can do it.
上記表 1において、特に好適な化合物は、  In Table 1 above, particularly suitable compounds are
例示化合物番号 11： 1— (4—クロ口— 3—トリフロロメチル）—3— [4— (3—メチル— 4 ォキソ 3, 4—ジヒドロキナゾリンー6—ィルォキシ）フエ二ノレ]ゥレア、 例示化合物番号 51 : 1— [3—メチルー 4一（3—メチルー 4 ォキソ 3, 4—ジヒドロ キナゾリン一 6—ィルォキシ）フエニル]— 3— (4—メチル 3—トリフロロメチルフェニ ノレ）ゥレア、 Exemplified Compound No. 11: 1— (4—Black mouth— 3—Trifluoromethyl) —3— [4— (3—Methyl—4 oxo 3, 4—Dihydroquinazoline-6-yloxy) phenol] urea, Exemplified Compound No. 51: 1— [3-Methyl-4-mono (3-methyl-4-oxo-3,4-dihydroquinazoline-1-6-hydroxy) phenyl] —3 -— (4-Methyl-3-trifluoromethylphenyl) urea,
例示化合物番号 55 : 1— (4—クロ口— 3—トリフロロメチルフエ二ル）— 3— [3—メチ ノレ一 4— (3—メチノレ一 4—ォキソ 3, 4—ジヒドロキナゾリン一 6—ィルォキシ）フエ二 ノレ]ゥレア、 Exemplified Compound No. 55: 1— (4—Black Mouth— 3-Trifluoromethyl Phenyl) — 3— [3—Methylol 4— (3—Methylol 4—Oxo 3, 4—Dihydroquinazoline 1— Iloxi) Hue Nore] Urea,
例示化合物番号 99 : 1— (4—クロ口— 3—トリフロロメチルフエニル）—3— [6— (3— メチル 4 ォキソ 3, 4—ジヒドロキナゾリン 6—ィルォキシ）ピリジン 3—ィル] ゥレア、 Exemplified compound number 99: 1— (4—Black mouth— 3-Trifluoromethylphenyl) —3— [6— (3—Methyl 4-oxo3, 4-dihydroquinazoline 6-yloxy) pyridine 3-yl] urea ,
例示化合物番号 136 : 1—（4 クロロー 3 トリフロロメチルフエニル）ー3— [4— (3 —メチル一 4—ォキソ 3, 4 ジヒドロべンゾ [d][l , 2, 3]トリァジン一 6—ィルォキシ )フエ二ノレ]ゥレア、 Exemplified Compound No. 136: 1— (4 Chloro-3 trifluoromethylphenyl) -3— [4— (3 —Methyl 1 4-oxo 3, 4 Dihydrobenzo [d] [l, 2, 3] triazine 1 6—Iloxy) Hueninore] Urea,
例示化合物番号 145 : 1— [3— (3 メチルー 4 ォキソ—3, 4 ジヒドロキナゾリン - 6 -ィルォキシメチノレ）フエニル] 3—（4 メチル 3—トリフロロメチルフエニル） ゥレア、 Illustrative compound number 145: 1— [3— (3 Methyl-4-oxo-3,4 dihydroquinazoline-6-yloxymethinole) phenyl] 3— (4 Methyl-3-trifluoromethylphenyl) urea,
例示化合物番号 146 : 1—（4 クロロー 3 トリフロロメチルフエニル）ー3— [3— (3 ーメチルー 4 ォキソ 3, 4—ジヒドロキナゾリンー6—ィルォキシメチノレ）フエニル] ゥレア Exemplified Compound No. 146: 1— (4 Chloro-3 trifluoromethylphenyl) -3— [3— (3-Methyl-4-oxo3, 4-dihydroquinazoline-6-yloxymethinole) phenyl] urea
例示化合物番号：149 : 1 [4ーメチルー 3—（3 メチルー 4 ォキソ 3, 4 ジヒド 口キナゾリン 6—ィルォキシメチノレ）フエニル] 3—（4ーメチルー 3—トリフロロメチ ノレフエ二ノレ）ゥレア Exemplified compound number: 149: 1 [4-Methyl-3— (3 Methyl-4 oxo3, 4 Dihydr quinazoline 6-Iloxymethinole) phenyl] 3— (4-Methyl-3-trifluoromethinorefeninore) urea
例示化合物番号 173 : 1— [4 メチルー 3—（3 メチルー 4 ォキソ—3, 4 ジヒド 口キナゾリンー7—ィルォキシ）フエニル ]ー3—（4ーメチルー 3—トリフロロメチルフエ ニル）ゥレア、及び、 Exemplified Compound No. 173: 1— [4 Methyl-3- (3 Methyl-4-oxo-3, 4 dihydr quinazoline-7-Iloxy) phenyl] -3- (4-Methyl-3-trifluoromethylphenol Nil) urea and
例示化合物番号 174： 1 （4 クロロー 3—トリフロロメチルフエニル） 3— [3—メチ ノレ一 4— (3—メチノレ一 4—ォキソ 3, 4—ジヒドロキナゾリン一 6—ィルォキシ）フエ二 ノレ]ゥレア、  Exemplified Compound No. 174: 1 (4 Chloro-3-trifluoromethylphenyl) 3— [3-Methanol 4- (3-Methylol 4--oxo3, 4-dihydroquinazoline 6-yloxy) phenol] Urea,
例示化合物番号： 193 : 1— [4 フロロ 3—（3—メチルー 4 ォキソ 3, 4 ジヒド 口キナゾリン 6—ィルォキシメチノレ）フエニル] 3—（4ーメチルー 3—トリフロロメチ ノレフエ二ノレ）ゥレア、  Illustrative compound number: 193: 1— [4 fluoro 3— (3-methyl-4-oxo 3,4 dihydr quinazoline 6-yloxymethinole) phenyl] 3— (4-methyl-3-trifluoromethyl norefenore) urea,
例示化合物番号： 194 : 1 [4 クロロー 3—（3 メチルー 4 ォキソ 3, 4 ジヒド 口キナゾリン 6—ィルォキシメチノレ）フエニル] 3—（4ーメチルー 3—トリフロロメチ ノレフエ二ノレ）ゥレア、及び、  Exemplified compound number: 194: 1 [4 Chloro-3- (3 methyl-4-oxo3, 4 dihydr quinazoline 6-yloxymethinole) phenyl] 3- (4-methyl-3-trifluoromethylenorefenore) urea, and
例示化合物番号： 195 : 1— [4 ブロモー 3—（3 メチルー 4 ォキソ—3, 4 ジヒ ドロキナゾリン 6—ィルォキシメチノレ）フエニル] 3—（4 メチル 3—トリフロロメ チルフエ二ノレ）ゥレア  Illustrative compound number: 195: 1— [4 Bromo-3- (3 methyl-4-oxo-3,4 dihydroquinazoline 6-yloxymethinole) phenyl] 3— (4 Methyl-3-trifluoromethyl tylphinenole) urea
を挙げること力 Sでさる。  Raise your power with S.
発明の効果  The invention's effect
[0056] 本発明の一般式 (I)を有する化合物又はその薬理上許容される塩は、強い BRAF キナーゼ阻害活性を示し、さらに in vivoにおいても優れた抗腫瘍効果を有する。よ つて、これらの化合物、その薬理上許容される塩、又は、これらの化合物若しくはその 薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物は、腫瘍、特に BRAF変 異を有する腫瘍、例えば、悪性黒色腫、大腸癌、卵巣癌、甲状腺癌、胆管癌、神経 膠腫、肺癌、肉腫、乳癌又は肝癌に対する治療薬として有用である。  [0056] The compound having the general formula (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof exhibits a strong BRAF kinase inhibitory activity and also has an excellent antitumor effect even in vivo. Therefore, these compounds, pharmacologically acceptable salts thereof, or pharmaceutical compositions containing these compounds or pharmacologically acceptable salts thereof as active ingredients are tumors, particularly tumors having BRAF mutations, such as It is useful as a therapeutic agent for malignant melanoma, colon cancer, ovarian cancer, thyroid cancer, bile duct cancer, glioma, lung cancer, sarcoma, breast cancer or liver cancer.
発明を実施するための最良の形態  BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
[0057] 本発明の一般式 (I)を有する化合物は、以下に記載する方法に従って容易に製造 すること力 Sでさる。 [0057] The compound having the general formula (I) of the present invention can be easily produced according to the method described below with the force S.
[0058] A法は、化合物（la)、 (lb)及び (Ic)を製造する方法である。  [0058] Method A is a method for producing compounds (la), (lb) and (Ic).
[0059] [化 3]
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[0059] [Chemical 3]
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(厘  (厘
[0060] 上記式中、 R、 R、 R、 R、 R、 R、 W、 Y、 Z、 n及び mは、前述したものと同義で  [0060] In the above formula, R, R, R, R, R, R, W, Y, Z, n and m are as defined above.
1 2 3 4 5 6  1 2 3 4 5 6
あり、 Xは、ハロゲン原子又はメタンスルホ二ルォキシ基を示す。  Yes, X represents a halogen atom or a methanesulfoxyloxy group.
[0061] 第 Ala工程 [0061] Step Ala
第 Ala工程は、一般式 (IV)を有するニトロ化合物を製造する工程であり、溶媒中、 塩基の存在下、一般式 (Ila)を有する化合物と一般式 (III)を有する有機ハロゲン化 物とを反応させることにより行われる。  Step Ala is a step for producing a nitro compound having the general formula (IV), in the presence of a base in a solvent, and a compound having the general formula (Ila) and an organic halide having the general formula (III). It is performed by reacting.
[0062] 上記反応に使用される溶媒としては、本反応を阻害しないものであれば特に限定さ れないが、例えば、へキサン、ヘプタン、リグ口イン、石油エーテルのような脂肪族炭 化水素類；ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサ ン、ジメトキシェタン、ジエチレングリコーノレジメチノレエーテノレのようなエーテノレ類；ト ノレェン、ベンゼン、キシレンのような芳香族炭化水素類；メチレンクロリド、クロ口ホルム 、四塩化炭素、ジクロロェタン、クロ口ベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化 炭化水素類；ァセトニトリル、プロピオ二トリルのような低級アルキル二トリル類；ホルム アミド、 N, N ジメチルホルムアミド、 N, N ジメチルァセトアミド、 N メチルー 2— ピロリジノン、へキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類；メタノール、エタノール、プ ロパノール、ブタノールのような低級アルキルアルコール類；水を挙げることができ、 好適には、アミド類であり、最も好適には、 N, N ジメチルホルムアミドである。 [0062] The solvent used in the above reaction is not particularly limited as long as it does not inhibit this reaction. But, for example, aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, lignin, petroleum ether; jetyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, diethylene glyconoresin methinoleateol Etherenoles such as: aromatic hydrocarbons such as toluene, benzene and xylene; Halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, dichloroethane, chloroform benzene and dichlorobenzene; Lower alkyl nitriles such as propionitryl; formamide, N, N dimethylformamide, N, N dimethylacetamide, N methyl-2-pyrrolidinone, amides such as hexamethylphosphate triamide; methanol, ethanol, Propanol And lower alkyl alcohols such as butanol; water can be mentioned, and amides are preferable, and N, N dimethylformamide is most preferable.
[0063] 上記反応に使用される塩基としては、特に限定はないが、例えば、炭酸リチウム、 炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムのようなアルカリ金属炭酸塩類;炭酸水素 リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムのようなアルカリ金属重炭酸塩類;水 素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物類；リ チウムメトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムェトキシド、カリウム一 t ブトキシドの ような金属アルコキシド類；トリェチルァミン、トリブチルァミン、ジイソプロピルェチルァ ミン、 N メチルモルホリン、ピリジン、 2, 6 ルチジン、 4— (N, N ジメチルァミノ） ピリジン、 N, N ジメチルァニリン、 N, N ジェチルァニリン、 1 , 5—ジァザビシクロ  [0063] The base used in the above reaction is not particularly limited. For example, alkali metal carbonates such as lithium carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, and cesium carbonate; lithium hydrogen carbonate, sodium hydrogen carbonate, hydrogen carbonate Alkali metal bicarbonates such as potassium; alkali metal hydrides such as lithium hydride, sodium hydride, potassium hydride; lithium methoxide, sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium t-butoxide, etc. Metal alkoxides; triethylamine, tributylamine, diisopropylethylamine, N methylmorpholine, pyridine, 2, 6 lutidine, 4- (N, N dimethylamino) pyridine, N, N dimethylaniline, N, N jetylaniline, 1, 5—Diazabicyclo
[4. 3. 0]ノナ一 5 ェン、 1 , 4 ジァザビシクロ [2. 2. 2]オクタン（DABCO)、 1 , 8— ジァザビシクロ [5. 4. 0]— 7 ゥンデセン（DBU)のような有機アミン類；ブチルリチウ ム、リチウム ジイソプロピルアミド（LDA)、リチウム ビス（トリメチルシリル）アミドのよう な有機金属塩基類または上記塩基の組み合わせを挙げることができ、好適には、ァ ルカリ金属炭酸塩類であり、特に好適には、炭酸カリウム又は炭酸セシウムである。  [4. 3. 0] Nona 5 1, 1, 4 diazabicyclo [2.2.2] Octane (DABCO), 1, 8— diazabicyclo [5. 4. 0] — 7 Undecene (DBU) Organic amines; organometallic bases such as butyl lithium, lithium diisopropylamide (LDA), lithium bis (trimethylsilyl) amide, or combinations of the above bases, and alkali metal carbonates are preferred. Particularly preferred is potassium carbonate or cesium carbonate.
[0064] 反応温度は、原料化合物、溶媒の種類等によって異なるが、通常、 78°C乃至 15 0°Cで行われるが、好適には、 20°C乃至 120°Cであり、より好適には、 20°C又は 8 0°Cである。  [0064] The reaction temperature varies depending on the raw material compound, the type of the solvent, etc., but is usually 78 ° C to 150 ° C, preferably 20 ° C to 120 ° C, more preferably Is 20 ° C or 80 ° C.
[0065] 反応時間は、反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用される溶媒の種類によつ て異なるが、通常、 30分間乃至 48時間であり、好適には、 1時間乃至 24時間である [0066] 第 Alb工程 [0065] The reaction time varies depending on the reaction temperature, the raw material compound, the reaction reagent or the type of solvent used, but is usually 30 minutes to 48 hours, and preferably 1 hour to 24 hours. [0066] First Alb process
第 Alb工程は、一般式 (Vb)を有する化合物を製造する工程であり、溶媒中、塩基 の存在下、一般式 (lib)を有する化合物と一般式 (VII)を有する化合物とを反応させ ることにより fiわれる。  Step Alb is a step for producing a compound having the general formula (Vb), and reacting a compound having the general formula (lib) with a compound having the general formula (VII) in the presence of a base in a solvent. It is fi.
[0067] 上記反応に使用される溶媒としては、本反応を阻害しないものであれば特に限定さ れないが、例えば、へキサン、ヘプタン、リグ口イン、石油エーテルのような脂肪族炭 化水素類；ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサ ン、ジメトキシェタン、ジエチレングリコーノレジメチノレエーテノレのようなエーテノレ類；ト ノレェン、ベンゼン、キシレンのような芳香族炭化水素類；メチレンクロリド、クロ口ホルム 、四塩化炭素、ジクロロェタン、クロ口ベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化 炭化水素類；ァセトニトリル、プロピオ二トリルのような低級アルキル二トリル類；ホルム アミド、 N, N—ジメチルホルムアミド、 N, N—ジメチルァセトアミド、 N—メチルー 2— ピロリジノン、へキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類；メタノール、エタノール、プ ロパノール、ブタノールのような低級アルキルアルコール類；水を挙げることができ、 好適には、アミド類であり、最も好適には、 N—メチルー 2—ピロリジノンである。  [0067] The solvent used in the above reaction is not particularly limited as long as it does not inhibit this reaction. For example, aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, lignin, and petroleum ether. Ether ethers such as jetyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, diethylene glycolenoresimethinole etherenole; aromatic hydrocarbons such as toluene, benzene, xylene; methylene chloride, chlorine Halogenated hydrocarbons such as mouth form, carbon tetrachloride, dichloroethane, black mouth benzene, dichlorobenzene; lower alkyl nitriles such as acetonitrile, propionitrile; formamide, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methyl-2-pyrrolidinone Amides such as hexamethylphosphoric triamide; lower alkyl alcohols such as methanol, ethanol, propanol, and butanol; water may be mentioned, preferably amides, and most preferably N-methyl- 2-Pyrrolidinone.
[0068] 上記反応に使用される塩基としては、特に限定はないが、例えば、炭酸リチウム、 炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムのようなアルカリ金属炭酸塩類;炭酸水素 リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムのようなアルカリ金属重炭酸塩類;水 素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物類；リ チウムメトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムェトキシド、カリウム一 t—ブトキシドの ような金属アルコキシド類；トリェチルァミン、トリブチルァミン、ジイソプロピルェチルァ ミン、 N—メチルモルホリン、ピリジン、 2, 6—ルチジン、 4— (N, N—ジメチルァミノ） ピリジン、 N, N—ジメチルァニリン、 N, N—ジェチルァニリン、 1 , 5—ジァザビシクロ  [0068] The base used in the above reaction is not particularly limited. For example, alkali metal carbonates such as lithium carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate; lithium hydrogen carbonate, sodium hydrogen carbonate, hydrogen carbonate. Alkali metal bicarbonates such as potassium; alkali metal hydrides such as lithium hydride, sodium hydride, potassium hydride; lithium methoxide, sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium t-butoxide Metal alkoxides such as: triethylamine, tributylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, pyridine, 2,6-lutidine, 4- (N, N-dimethylamino) pyridine, N, N-dimethylaniline, N, N—Jetylaniline, 1,5-Diazabicyclo
[4. 3. 0]ノナ一 5—ェン、 1 , 4—ジァザビシクロ [2. 2. 2]オクタン（DABCO)、 1 , 8— ジァザビシクロ [5. 4. 0]— 7—ゥンデセン（DBU)のような有機アミン類；ブチルリチウ ム、リチウム ジイソプロピルアミド（LDA)、リチウム ビス（トリメチルシリル）アミドのよう な有機金属塩基類または上記塩基の組み合わせを挙げることができ、好適には、ァ ルカリ金属水素化物類であり、最も好適には、水素化ナトリウムである。 [4. 3. 0] Nona 1-5-ene, 1, 4—Diazabicyclo [2.2.2] Octane (DABCO), 1, 8—Diazabicyclo [5. 4. 0] —7—Undecene (DBU) Organic metal bases such as butyl lithium, lithium diisopropylamide (LDA), lithium bis (trimethylsilyl) amide, or combinations of the above bases. Lucari metal hydrides, most preferably sodium hydride.
[0069] 反応温度は、原料化合物、溶媒の種類等によって異なるが、通常、 0°C乃至 200°C で行われるが、好適には、 50°C乃至 150°Cである。 [0069] Although the reaction temperature varies depending on the raw material compound, the type of the solvent, and the like, it is usually carried out at 0 ° C to 200 ° C, and preferably 50 ° C to 150 ° C.
[0070] 反応時間は、反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用される溶媒の種類によつ て異なるが、通常、 1時間乃至 48時間であり、好適には、 3時間乃至 12時間である。 [0070] The reaction time varies depending on the reaction temperature, the raw material compound, the reaction reagent or the type of the solvent used, but is usually 1 hour to 48 hours, preferably 3 hours to 12 hours. .
[0071] 第 Ale工程 [0071] Step Ale
第 Ale工程は、一般式 (Vc)を有する化合物を製造する工程であり、溶媒中、塩基 の存在下、一般式 (lie)を有する臭化物と一般式 (VII)を有する化合物とを反応させ ることにより fiわれる。  Step Ale is a step of producing a compound having the general formula (Vc), and reacting a bromide having the general formula (lie) with a compound having the general formula (VII) in the presence of a base in a solvent. It is fi.
[0072] 上記反応に使用される溶媒としては、本反応を阻害しないものであれば特に限定さ れないが、例えば、へキサン、ヘプタン、リグ口イン、石油エーテルのような脂肪族炭 化水素類；ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサ ン、ジメトキシェタン、ジエチレングリコーノレジメチノレエーテノレのようなエーテノレ類；ト ノレェン、ベンゼン、キシレンのような芳香族炭化水素類；メチレンクロリド、クロ口ホルム 、四塩化炭素、ジクロロェタン、クロ口ベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化 炭化水素類；ァセトニトリル、プロピオ二トリルのような低級アルキル二トリル類；ホルム アミド、 N, N—ジメチルホルムアミド、 N, N—ジメチルァセトアミド、 N—メチルー 2— ピロリジノン、へキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類；メタノール、エタノール、プ ロパノール、ブタノールのような低級アルキルアルコール類；水を挙げることができ、 好適には、アミド類であり、最も好適には、 N, N—ジメチルホルムアミドである。  [0072] The solvent used in the above reaction is not particularly limited as long as it does not inhibit this reaction. For example, aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, lignin, and petroleum ether. Ether ethers such as jetyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, diethylene glycolenoresimethinole etherenole; aromatic hydrocarbons such as toluene, benzene, xylene; methylene chloride, chlorine Halogenated hydrocarbons such as mouth form, carbon tetrachloride, dichloroethane, black mouth benzene, dichlorobenzene; lower alkyl nitriles such as acetonitrile, propionitrile; formamide, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methyl-2-pyrrolidinone Amides such as hexamethylphosphoric triamide; lower alkyl alcohols such as methanol, ethanol, propanol, and butanol; can include water, preferably amides, most preferably N, N -Dimethylformamide.
[0073] 上記反応に使用される塩基としては、特に限定はないが、例えば、炭酸リチウム、 炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムのようなアルカリ金属炭酸塩類;炭酸水素 リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムのようなアルカリ金属重炭酸塩類;水 素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物類；リ チウムメトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムェトキシド、カリウム一 t—ブトキシドの ような金属アルコキシド類；トリェチルァミン、トリブチルァミン、ジイソプロピルェチルァ ミン、 N—メチルモルホリン、ピリジン、 2, 6—ルチジン、 4— (N, N—ジメチルァミノ） ピリジン、 N, N—ジメチルァニリン、 N, N—ジェチルァニリン、 1 , 5—ジァザビシクロ [4. 3. 0]ノナ一 5 ェン、 1 , 4 ジァザビシクロ [2. 2. 2]オクタン（DABCO)、 1 , 8— ジァザビシクロ [5. 4. 0]— 7 ゥンデセン（DBU)のような有機アミン類；ブチルリチウ ム、リチウム ジイソプロピルアミド（LDA)、リチウム ビス（トリメチルシリル）アミドのよう な有機金属塩基類または上記塩基の組み合わせを挙げることができ、好適には、ァ ルカリ金属水素化物類であり、特に好適には、水素化ナトリウムである。 [0073] The base used in the above reaction is not particularly limited. For example, alkali metal carbonates such as lithium carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate; lithium hydrogen carbonate, sodium hydrogen carbonate, hydrogen carbonate Alkali metal bicarbonates such as potassium; alkali metal hydrides such as lithium hydride, sodium hydride, potassium hydride; lithium methoxide, sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium t-butoxide Metal alkoxides such as: triethylamine, tributylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, pyridine, 2,6-lutidine, 4- (N, N-dimethylamino) pyridine, N, N-dimethylaniline, N, N—Jetylaniline, 1,5-Diazabicyclo [4. 3. 0] Nona 5 1, 1, 4 diazabicyclo [2.2.2] Octane (DABCO), 1, 8— diazabicyclo [5. 4. 0] — 7 Undecene (DBU) Organic amines; organic metal bases such as butyl lithium, lithium diisopropylamide (LDA), lithium bis (trimethylsilyl) amide, or combinations of the above bases can be mentioned, preferably alkali metal hydrides. Particularly preferred is sodium hydride.
[0074] 反応温度は、原料化合物、溶媒の種類等によって異なるが、通常、 78°C乃至 10 0°Cで行われるが、好適には、 20°C乃至 50°Cであり、より好適には、 20°Cである。  [0074] The reaction temperature varies depending on the raw material compound, the type of the solvent, etc., but is usually 78 ° C to 100 ° C, preferably 20 ° C to 50 ° C, and more preferably Is 20 ° C.
[0075] 反応時間は、反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用される溶媒の種類によつ て異なるが、通常、 30分間乃至 48時間であり、好適には、 1時間乃至 24時間である [0075] The reaction time varies depending on the reaction temperature, the raw material compound, the reaction reagent or the type of solvent used, but is usually 30 minutes to 48 hours, and preferably 1 hour to 24 hours.
〇 Yes
[0076] 第 A2工程  [0076] Step A2
第 A2工程は、一般式 (Va)を有する化合物を製造する工程であり、溶媒中、一般 式 (IV)を有するニトロ化合物を還元することにより、好適には、接触還元又は金属還 元することにより行われる。  Step A2 is a step for producing a compound having the general formula (Va), preferably by catalytic reduction or metal reduction by reducing the nitro compound having the general formula (IV) in a solvent. Is done.
[0077] 上記反応に使用される溶媒としては、本反応を阻害しないものであれば特に限定 はないが、例えば、へキサン、ヘプタン、リグ口イン、石油エーテルのような脂肪族炭 化水素類；トルエン、ベンゼン、キシレンのような芳香族炭化水素類;メチレンクロリド、 クロロホノレム、四塩化炭素、ジクロロェタン、クロ口ベンゼン、ジクロロベンゼンのような ハロゲン化炭化水素類；酢酸メチル、酢酸ェチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、炭酸 ジェチルのようなエステル類；ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒド 口フラン、ジ才キサン、ジメトキシェタン、ジエチレングリコーノレジメチノレエーテノレのよう なエーテル類；メタノール、エタノール、 n プロパノール、イソプロパノール、 n ブタ ノーノレ、イソブタノール、 tーブタノール、イソアミルアルコール、ジエチレングリコーノレ 、グリセリン、ォクタノーノレ、シクロへキサノーノレ、メチノレセロソノレブのようなァノレコ一ノレ 類；酢酸のような有機酸類；塩酸;水；又は上記溶媒と水との混合溶媒を挙げることが でき、好適には、アルコール類であり、より好適には、メタノール又は含水エタノール である。  [0077] The solvent used in the above reaction is not particularly limited as long as it does not inhibit this reaction. For example, aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, lignin, and petroleum ether. Aromatic hydrocarbons such as toluene, benzene and xylene; halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chlorophenol, carbon tetrachloride, dichloroethane, black benzene and dichlorobenzene; methyl acetate, ethyl acetate, propyl acetate; Esters such as butyl acetate and decyl carbonate; ethers such as cetyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dixane, dimethoxyethane, diethyleneglyconoresimethylenoatenore; methanol, ethanol, n-propanol, Isopropanol, n-butanol, isobutano Alcohol, tert-butanol, isoamyl alcohol, diethylene glycolol, glycerin, octanol, cyclohexanol, methenoreserosonoleb, organic acids such as acetic acid; hydrochloric acid; water; or the above solvent and water The solvent is preferably an alcohol, and more preferably methanol or hydrous ethanol.
[0078] 接触還元に使用される触媒としては、通常、ニトロ基を還元する反応に使用される ものであれば特に限定はないが、好適には、パラジウム 炭酸カルシウム、パラジゥ ム—酸化アルミユウム、ノ ラジウム—炭素、ノ ラジウム—硫酸バリウムのようなパラジゥ ム類又はロジウム一酸化アルミニウムのようなロジウム類であり、より好適には、パラジ ゥムー炭素である。 [0078] The catalyst used for the catalytic reduction is usually used for the reaction of reducing the nitro group. There is no particular limitation as long as it is, but palladium, calcium carbonate, palladium-aluminum oxide, palladium-aluminum such as noradium-carbon, noradium-barium sulfate, or a rhodium such as rhodium aluminum monoxide is preferable. More preferred is para-dioxide carbon.
[0079] 水素圧は特に限定はないが、通常、 1乃至 10気圧で行われ、好適には、 1気圧で ある。  [0079] The hydrogen pressure is not particularly limited, but is usually 1 to 10 atm, and preferably 1 atm.
[0080] 金属還元に使用される金属としては、通常、ニトロ基を還元する反応に使用される ものであれば、特に限定はないが、好適には、鉄又は亜鉛であり、より好適には、鉄 である。  [0080] The metal used for the metal reduction is not particularly limited as long as it is usually used in a reaction for reducing a nitro group, but is preferably iron or zinc, and more preferably. , Iron.
[0081] 反応温度は、原料化合物、触媒又は金属、溶媒の種類等によって異なるが、通常 、— 20°C乃至 200°Cであり、好適には、 20°C又は 80°Cである。  [0081] The reaction temperature varies depending on the raw material compound, catalyst or metal, type of solvent, etc., but is usually -20 ° C to 200 ° C, preferably 20 ° C or 80 ° C.
[0082] 反応時間は、原料化合物、触媒又は金属、溶媒、反応温度等により異なるが、通常 、 30分間乃至 72時間であり、好適には、 1時間乃至 24時間である。  [0082] The reaction time varies depending on the raw material compound, catalyst or metal, solvent, reaction temperature and the like, but is usually 30 minutes to 72 hours, and preferably 1 hour to 24 hours.
[0083] 第 A3工程  [0083] Step A3
第 A3工程は、一般式 (la)乃至 (Ic)を有する化合物を製造する工程であり、溶媒中 、塩基の存在下又は非存在下、一般式 (Va)乃至 (Vc)を有する化合物と一般式 (VI )を有するイソシアン酸類とを反応させることにより行われる。  Step A3 is a step of producing a compound having the general formulas (la) to (Ic). In general, the compound having the general formulas (Va) to (Vc) is used in a solvent in the presence or absence of a base. This is done by reacting with an isocyanate having the formula (VI).
[0084] 上記反応に使用される溶媒としては、本反応を阻害しないものであれば特に限定さ れないが、例えば、へキサン、ヘプタン、リグ口イン、石油エーテルのような脂肪族炭 化水素類；ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサ ン、ジメトキシェタン、ジエチレングリコーノレジメチノレエーテノレのようなエーテノレ類；ト ノレェン、ベンゼン、キシレンのような芳香族炭化水素類；メチレンクロリド、クロ口ホルム 、四塩化炭素、ジクロロェタン、クロ口ベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化 炭化水素類；ァセトニトリル、プロピオ二トリルのような低級アルキル二トリル類；ホルム アミド、 N, N ジメチルホルムアミド、 N, N ジメチルァセトアミド、へキサメチルリン 酸トリアミドのようなアミド類；メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールのような 低級アルキルアルコール類；水を挙げることができ、好適には、ハロゲン化炭化水素 類又はアミド類であり、より好適には、メチレンクロリド又は N, N ジメチルホルムアミ ドである。 [0084] The solvent used in the above reaction is not particularly limited as long as it does not inhibit this reaction. For example, aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, lignin, and petroleum ether. Ether ethers such as jetyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, diethylene glycolenoresimethinole etherenole; aromatic hydrocarbons such as toluene, benzene, xylene; methylene chloride, chlorine Halogenated hydrocarbons such as mouth form, carbon tetrachloride, dichloroethane, black mouth benzene, dichlorobenzene; lower alkyl nitriles such as acetonitrile, propionitrile; formamide, N, N dimethylformamide, N, N Of dimethylacetamide, hexamethylphosphoric triamide Such amides; lower alkyl alcohols such as methanol, ethanol, propanol and butanol; water can be mentioned, preferably halogenated hydrocarbons or amides, and more preferably methylene chloride or N , N Dimethylformami It is.
[0085] 上記反応に使用される塩基としては、特に限定はないが、例えば、炭酸リチウム、 炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムのようなアルカリ金属炭酸塩類;炭酸水素 リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムのようなアルカリ金属重炭酸塩類；リ チウムメトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムェトキシド、カリウム一 t ブトキシドの ような金属アルコキシド類；トリェチルァミン、トリブチルァミン、ジイソプロピルェチルァ ミン、 N メチルモルホリン、ピリジン、 2, 6 ルチジン、 4— (N, N ジメチルァミノ） ピリジン、 N, N ジメチルァニリン、 N, N ジェチルァニリン、 1 , 5—ジァザビシクロ  [0085] The base used in the above reaction is not particularly limited. For example, alkali metal carbonates such as lithium carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, and cesium carbonate; lithium hydrogen carbonate, sodium hydrogen carbonate, hydrogen carbonate Alkali metal bicarbonates such as potassium; metal alkoxides such as lithium methoxide, sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium tert-butoxide; triethylamine, tributylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, Pyridine, 2, 6 lutidine, 4— (N, N dimethylamino) Pyridine, N, N dimethylaniline, N, N Jethylaniline, 1,5-Diazabicyclo
[4. 3. 0]ノナ一 5 ェン、 1 , 4 ジァザビシクロ [2. 2. 2]オクタン（DABCO)、 1 , 8— ジァザビシクロ [5. 4. 0]— 7 ゥンデセン（DBU)のような有機アミン類；ブチルリチウ ム、リチウム ジイソプロピルアミド（LDA)、リチウム ビス（トリメチルシリル）アミドのよう な有機金属塩基類又は上記塩基の組み合わせを挙げることができ、好適には、有機 アミン類であり、最も好適には、トリェチルァミンである。  [4. 3. 0] Nona 5 1, 1, 4 diazabicyclo [2.2.2] Octane (DABCO), 1, 8— diazabicyclo [5. 4. 0] — 7 Undecene (DBU) Organic amines; organic metal bases such as butyl lithium, lithium diisopropylamide (LDA), lithium bis (trimethylsilyl) amide, or combinations of the above bases can be mentioned, and organic amines are preferred, and most preferred Is triethylamine.
[0086] 反応温度は、原料化合物、溶媒の種類等によって異なるが、通常、 20°C乃至 15 0°Cで行われるが、好適には、 0°C乃至 50°Cである。  [0086] The reaction temperature varies depending on the raw material compound, the type of the solvent, and the like, but is usually 20 ° C to 150 ° C, preferably 0 ° C to 50 ° C.
[0087] 反応時間は、反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用される溶媒の種類によつ て異なるが、通常、 1時間乃至 72時間であり、好適には、 3時間乃至 24時間である。  [0087] The reaction time varies depending on the reaction temperature, the raw material compound, the reaction reagent or the type of the solvent used, but is usually 1 hour to 72 hours, and preferably 3 hours to 24 hours. .
[0088] B法は、本発明の化合物（I)の中間体である化合物（IIa)、（lib)及び (lie)を製造 する方法である。  [0088] Method B is a method for producing compounds (IIa), (lib) and (lie) which are intermediates of compound (I) of the present invention.
[0089] [化 4] [0089] [Chemical 4]
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(VBc-2) (Xc-2 ) ( n c-2 )  (VBc-2) (Xc-2) (n c-2)
[0090] 化合物（Ila)及び（lie)は、 Zが式 CH で表される基である化合物（Ila— 1)及 び (lie 1)と、 Zが窒素原子である化合物（Ila— 2)及び (lie 2)とにわけて、それ ぞれ説明する。  [0090] Compounds (Ila) and (lie) include compounds (Ila-1) and (lie 1) in which Z is a group represented by the formula CH 3, and compounds (Ila-2) in which Z is a nitrogen atom And (lie 2) and explain each.
[0091] 第 Bla工程  [0091] Step Bla
第 Bla工程は、化合物（Ila— 1)及び (lib)を製造する工程であり、溶媒の存在又は 非存在下 (好適には存在下）、化合物 (Villa)乃至 (Vlllb)とギ酸又はオルトギ酸ェ ステル (好適にはオルトギ酸エステル）とを反応させることにより行なわれる。  Step Bla is a step for producing compounds (Ila-1) and (lib). In the presence or absence (preferably in the presence of a solvent), compounds (Villa) to (Vlllb) and formic acid or orthoformate are used. It is carried out by reacting with ester (preferably orthoformate).
[0092] 上記反応に使用される溶媒としては、本反応を阻害しないものであれば特に限定さ れないが、例えば、ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、 ジ才キサン、ジメトキシェタン、ジエチレングリコーノレジメチノレエーテノレのようなエーテ ノレ類；トルエン、ベンゼン、キシレンのような芳香族炭化水素類;メチレンクロリド、クロ 口ホルム、四塩化炭素、ジクロロェタン、クロ口ベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロ ゲン化炭化水素類；ァセトニトリル、プロピオ二トリルのような低級アルキル二トリル類； ホルムアミド、 N, N—ジメチルホルムアミド、 N, N—ジメチルァセトアミド、へキサメチ ルリン酸トリアミドのようなアミド類；メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール のような低級アルキルアルコール類を挙げることができ、好適には、低級アルキルァ ルコール類であり、より好適には、エタノールである。 [0092] The solvent used in the above reaction is not particularly limited as long as it does not inhibit this reaction. For example, jetyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dixanthane, dimethoxyethane, diethylene glycol Etherenoles such as Noresimechinoleetenore; Aromatic hydrocarbons such as toluene, benzene, xylene; Halogens such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, dichloroethane, chloroform, dichlorobenzene Hydrocarbons; lower alkyl nitriles such as acetonitrile and propionitrile; Amides such as formamide, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, hexamethylphosphoric triamide; lower alkyl alcohols such as methanol, ethanol, propanol and butanol can be mentioned and are preferred. Is a lower alkyl alcohol, and more preferably ethanol.
[0093] 反応温度は、溶媒の種類等によって異なる力 通常、 0°C乃至 200°Cで行われるが[0093] The reaction temperature varies depending on the type of solvent and the like. Usually, the reaction temperature is 0 ° C to 200 ° C.
、好適には、 50°C乃至 150°Cである。 The temperature is preferably 50 ° C to 150 ° C.
[0094] 反応時間は、溶媒、反応温度等により異なるが、通常、 1時間乃至 72時間であり、 好適には、 3時間乃至 24時間である。 [0094] The reaction time varies depending on the solvent, the reaction temperature, and the like, but is usually 1 hour to 72 hours, and preferably 3 hours to 24 hours.
[0095] 第 Bib工程 [0095] Bib process
第 Bib工程は、化合物（Ila— 2)及び (Xc— 2)を製造する工程であり、酸の存在下 The second Bib step is a step for producing the compounds (Ila-2) and (Xc-2) in the presence of an acid.
、化合物 (Villa)又は (VIIIc - 2)と亜硝酸ナトリウムとを反応させることにより行なわ れる。 The compound (Villa) or (VIIIc-2) is reacted with sodium nitrite.
[0096] 上記反応において使用される酸は、触媒として添加すればよぐ例えば、塩酸、硫 酸のような無機酸類；酢酸のような有機酸類を挙げることができ、好適には、無機酸 類であり、最も好適には塩酸である。  [0096] The acid used in the above reaction may be added as a catalyst. Examples thereof include inorganic acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid; organic acids such as acetic acid. Preferred are inorganic acids. Most preferred is hydrochloric acid.
[0097] 反応温度は、酸の種類等によって異なる力 通常、— 20°C乃至 50°Cで行われるが[0097] The reaction temperature varies depending on the type of acid, etc. Usually, it is carried out at -20 ° C to 50 ° C.
、好適には— 10°C乃至 20°Cである。 The temperature is preferably -10 ° C to 20 ° C.
[0098] 反応時間は、酸の種類、反応温度等により異なる力 通常、 15分間乃至 24時間 であり、好適には、 30分間乃至 12時間である。 [0098] The reaction time varies depending on the type of acid, reaction temperature, and the like. Usually, the reaction time is 15 minutes to 24 hours, and preferably 30 minutes to 12 hours.
[0099] 第 Blc工程 [0099] Step Blc
第 Blc工程は、化合物 (Xc— 1)を製造する工程であり、溶媒中、酸の存在下、化 合物 (VIIIc - 1 )と一般式 (IX)を有するァミン類とオルトギ酸エステルとを反応させる ことにより行なわれる。  Step Blc is a step for producing compound (Xc-1). In a solvent, in the presence of an acid, compound (VIIIc-1), an amine having the general formula (IX) and orthoformate are combined. This is done by reacting.
[0100] 上記反応に使用される溶媒としては、本反応を阻害しないものであれば特に限定さ れないが、例えば、ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、 ジ才キサン、ジメトキシェタン、ジエチレングリコーノレジメチノレエーテノレのようなエーテ ノレ類；トルエン、ベンゼン、キシレンのような芳香族炭化水素類;メチレンクロリド、クロ 口ホルム、四塩化炭素、ジクロロェタン、クロ口ベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロ ゲン化炭化水素類；ァセトニトリル、プロピオ二トリルのような低級アルキル二トリル類； ホルムアミド、 N, N ジメチルホルムアミド、 N, N ジメチルァセトアミド、へキサメチ ルリン酸トリアミドのようなアミド類；メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール のような低級アルキルアルコール類を挙げることができ、好適には、低級アルキルァ ルコール類であり、最も好適には、メタノールである。 [0100] The solvent used in the above reaction is not particularly limited as long as it does not inhibit this reaction. For example, jetyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dixanthane, dimethoxyethane, diethylene glycol Ethereum such as Noresmechinoleetenore; Aromatic hydrocarbons such as toluene, benzene, xylene; Halo such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, dichloroethane, chloroform, dichlorobenzene Genated hydrocarbons; lower alkyl nitriles such as acetonitrile and propionitrile; amides such as formamide, N, N dimethylformamide, N, N dimethylacetamide, hexamethylphosphoric triamide; methanol, ethanol And lower alkyl alcohols such as propanol and butanol are preferred, lower alkyl alcohols are preferred, and methanol is most preferred.
[0101] 上記反応において使用される酸は、触媒として添加すればよぐ例えば、塩酸、硫 酸のような無機酸類；酢酸、 p トルエンスルホン酸のような有機酸類を挙げることが でき、好適には、有機酸類であり、最も好適には、 p トルエンスルホン酸である。  [0101] The acid used in the above reaction may be added as a catalyst. Examples thereof include inorganic acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid; organic acids such as acetic acid and p-toluenesulfonic acid. Are organic acids, most preferably p-toluenesulfonic acid.
[0102] 反応温度は、原料化合物、溶媒、酸の種類等によって異なる力 通常、 0°C乃至 15 0°Cで行われるが、好適には 50°C乃至 100°Cである。  [0102] The reaction temperature varies depending on the raw material compound, the solvent, the type of acid and the like. Usually, the reaction is carried out at 0 ° C to 150 ° C, preferably 50 ° C to 100 ° C.
[0103] 反応時間は、原料化合物、溶媒、酸、反応温度等により異なるが、通常、 1時間乃 至 72時間であり、好適には、 3時間乃至 24時間である。  [0103] The reaction time varies depending on the raw material compound, solvent, acid, reaction temperature and the like, but is usually 1 hour to 72 hours, preferably 3 hours to 24 hours.
[0104] 第 B2工程  [0104] Step B2
第 B2工程は、化合物（lie 1)及び (lie 2)を製造する工程であり、溶媒中、ラジ カル開始剤の存在下又は非存在下 (好適には存在下）、化合物 (Xc— 1)乃至 (Xc 2)と臭素化剤とを反応させることにより行われる。  Step B2 is a step for producing compounds (lie 1) and (lie 2). In a solvent, in the presence or absence (preferably in the presence of a radical initiator), compound (Xc-1) To (Xc 2) is reacted with a brominating agent.
[0105] 上記反応に使用される溶媒としては、本反応を阻害しないものであれば特に限定 はないが、例えば、へキサン、ヘプタン、リグ口イン、石油エーテルのような脂肪族炭 化水素類;ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類;ジクロロメタン、 クロロホノレム、四塩化炭素、ジクロロェタン、クロ口ベンゼン、ジクロロベンゼンのような ノ、ロゲン化炭化水素類;又は上記溶媒の混合溶媒;であり、好適には、ハロゲン化炭 化水素類であり、特に好適には、四塩化炭素である。  [0105] The solvent used in the above reaction is not particularly limited as long as it does not inhibit this reaction. For example, aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, lignin, and petroleum ether. Aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; Dichloromethane, chlorophenol, carbon tetrachloride, dichloroethane, cyclobenzene, dichlorobenzene such as dichlorobenzene; or mixed solvents of the above solvents; And preferred are halogenated hydrocarbons, and particularly preferred is carbon tetrachloride.
[0106] 上記反応に使用される臭素化剤としては、特に限定はないが、例えば、 "Comprehe nsiveOrganic Transformation" (Larlock , VCH、 p316_317)に記載されているような臭 素化剤を挙げることができ、好適には、 N—プロモコハク酸イミドである。  [0106] The brominating agent used in the above reaction is not particularly limited, and examples thereof include an odorizing agent described in "Comprehensive Organic Transformation" (Larlock, VCH, p316_317). Preferred is N-prosuccinimide.
[0107] 上記反応に使用されるラジカル開始剤としては、特に限定はないが、例えば、 α、  [0107] The radical initiator used in the above reaction is not particularly limited. For example, α,
α '—ァゾビスイソブチロニトリル（ΑΙΒΝ)、過酸化べンゾィル、トリェチルボラン、光を 挙げることができ、好適には、 α、 α '—ァゾビスイソブチロニトリル (ΑΙΒΝ)である。 [0108] 反応温度は、原料化合物、反応試薬、使用される溶媒の種類等によって異なるが、 通常、 20°C乃至 150°Cであり、好適には、 60°C乃至 100°Cである。 Examples include α′-azobisisobutyronitrile (ΑΙΒΝ), benzoyl peroxide, triethylborane, and light, and α, α′-azobisisobutyronitrile (ΑΙΒΝ) is preferable. [0108] The reaction temperature varies depending on the raw material compound, the reaction reagent, the type of the solvent used, and the like, but is usually 20 ° C to 150 ° C, and preferably 60 ° C to 100 ° C.
[0109] 反応時間は、反応温度、原料化合物、反応試薬、使用される溶媒の種類によって 異なるが、通常、 30分間乃至 48時間であり、好適には、 2時間乃至 12時間である。  [0109] The reaction time varies depending on the reaction temperature, the raw material compound, the reaction reagent, and the type of solvent used, but is usually 30 minutes to 48 hours, and preferably 2 hours to 12 hours.
[0110] C法は、化合物 (Villa)及び (Vlllb)を製造する方法である。  [0110] Method C is a method for producing compounds (Villa) and (Vlllb).
[0111] [化 5]  [0111] [Chemical 5]
Figure imgf000039_0001
Figure imgf000039_0001
( I )  (I)
(Χ Π) (X ) (V b)  (Χ Π) (X) (V b)
[0112] 第 C1工程  [0112] Process C1
第 C1工程は、化合物 (Villa)を製造する工程であり、溶媒中、化合物 (XI)と一般 式 (IX)を有するァミン類とを反応させることにより行われる。  Step C1 is a step for producing compound (Villa), and is performed by reacting compound (XI) with an amine having the general formula (IX) in a solvent.
[0113] 上記反応に使用される溶媒としては、本反応を阻害しないものであれば特に限定 はないが、例えば、ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、 ジ才キサン、ジメトキシェタン、ジエチレングリコーノレジメチノレエーテノレのようなエーテ ノレ類；メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールのような低級アルキルアルコ ール類;水；又は上記溶媒と水との混合溶媒が挙げられ、好適には、低級アルキルァ ルコール類であり、最も好適には、メタノールである。  [0113] The solvent used in the above reaction is not particularly limited as long as it does not inhibit this reaction, and examples thereof include jetyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dixanthane, dimethoxyethane, diethylene glycololene. Examples include ethers such as dimethylenoatenole; lower alkyl alcohols such as methanol, ethanol, propanol, and butanol; water; or a mixed solvent of the above solvent and water, preferably lower alkyl alcohols. Most preferred is methanol.
[0114] 反応温度は、溶媒の種類等によって異なる力 通常、— 20°C乃至 100°Cで行われ 、好適には、 0°C乃至 50°Cである。  [0114] The reaction temperature varies depending on the type of solvent and the like. Usually, the reaction temperature is -20 ° C to 100 ° C, and preferably 0 ° C to 50 ° C.
[0115] 反応時間は、主に反応温度、使用される溶媒の種類によって異なるが、通常、 1時 間乃至 72時間であり、好適には、 3時間乃至 24時間である。  [0115] The reaction time mainly varies depending on the reaction temperature and the type of solvent used, but is usually 1 hour to 72 hours, preferably 3 hours to 24 hours.
[0116] 第 C2工程  [0116] Process C2
第 C2工程は、化合物 (XIII)を製造する工程であり、溶媒中、カルボン酸 (XII)の 反応性誘導体 (酸ハライド類、活性エステル類又は混合酸無水物類）と一般式 (IX) を有するァミン類とを反応させることにより行われる。 Step C2 is a step for producing compound (XIII), in which carboxylic acid (XII) is dissolved in a solvent. It is carried out by reacting a reactive derivative (acid halides, active esters or mixed acid anhydrides) with an amine having the general formula (IX).
[0117] 酸ハライド法は、溶媒中、化合物 (XII)をハロゲン化剤（例えば、塩化チォニル、臭 化チノニル、シユウ酸クロリド、シユウ酸ジクロリド、ォキシ塩化リン、三塩化リン、五塩 化リン等）と反応させ、酸ハライド類を製造し、その酸ハライド類とアミン類 (IX)とを、 溶媒中、塩基の存在下又は非存在下 (好適には存在下）、反応させることにより行わ れる。  [0117] In the acid halide method, compound (XII) is halogenated in a solvent (for example, thionyl chloride, tinonyl bromide, oxalic acid chloride, oxalic acid dichloride, phosphorus oxychloride, phosphorus trichloride, phosphorus pentachloride, etc.) ) To produce acid halides, and the acid halides and amines (IX) are reacted in a solvent in the presence or absence (preferably in the presence) of a base. .
[0118] 上記反応に使用される溶媒は、本反応を阻害しないものであれば特に限定はない 力 例えば、へキサン、ヘプタン、リグ口イン又は石油エーテルのような脂肪族炭化水 素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、クロ口 ホノレム、 1 , 2—ジクロロェタン、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類；ジェチル エーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタン、 ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；ァェトンのようなケトン類 ；ホルムアミド、 N, N ジメチルホルムアミド、 N, N ジメチルァセトアミド、 N メチ ルー 2—ピロリジノン、へキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキ シドのようなスルホキシド類;スルホラン;であり、好適には、ハロゲン化炭化水素類、 エーテル類又はアミド類であり、特に好適には、ジクロロメタン、クロ口ホルム、テトラヒ ドロフラン又は N, N ジメチルホルムアミドである。  [0118] The solvent used in the above reaction is not particularly limited as long as it does not inhibit this reaction. For example, aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, lignin or petroleum ether; benzene Aromatic hydrocarbons such as toluene, xylene; Halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, Kuroguchi Honolem, 1,2-dichloroethane, carbon tetrachloride; Jetyl ether, Diisopropyl ether, Tetrahydrofuran, Dioxane, Dimethoxyethane Ethers such as diethylene glycol dimethyl ether; ketones such as Phaeton; formamide, N, N dimethylformamide, N, N dimethylacetamide, N methyl 2-pyrrolidinone, amides such as hexamethylphosphoric triamide; dimethyl Sulfoxides such as sulfoxides Sulfolane; a and, preferably, halogenated hydrocarbons, an ether or an amide, particularly preferably, dichloromethane, black hole Holm, as tetrahydrofuran or N, N-dimethylformamide.
[0119] 上記反応に使用される塩基は、例えば、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム のようなアルカリ金属炭酸塩類;炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素力 リウムのようなアルカリ金属重炭酸塩類;水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化力 リウムのようなアルカリ金属水酸化物類；リチウムメトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリ ゥムェトキシド、カリウム t ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド類；トリェチル ァミン、トリブチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、 N メチルモルホリン、ピリジン 、 4— (N, N ジメチルァミノ）ピリジン、 N, N ジメチルァニリン、 N, N ジェチル ァニリン、 1 , 5 ジァザビシクロ [4. 3. 0]ノナー5 ェン、 1 , 4ージァザビシクロ [2· 2. 2]オクタン（DABCO)、 1 , 8 ジァザビシクロ [5· 4. 0]— 7 ゥンデセン（DBU) のような有機アミン類であり、好適には、有機アミン類であり、特に好適には、トリェチ ノレアミンである。 [0119] Examples of the base used in the above reaction include alkali metal carbonates such as lithium carbonate, sodium carbonate, and potassium carbonate; alkali metal bicarbonates such as lithium hydrogen carbonate, sodium hydrogen carbonate, and hydrogen hydrogen carbonate. ; Alkali metal hydroxides such as lithium hydride, sodium hydride, and hydrogen hydride; alkali metal alkoxides such as lithium methoxide, sodium methoxide, sodium methoxide, potassium t butoxide; triethylamine, tributyla Min, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, pyridine, 4- (N, N-dimethylamino) pyridine, N, N-dimethylaniline, N, N-deethylaniline, 1,5 diazabicyclo [4.3.0] noner , 1, 4-diazabicyclo [2.2.2] octane (DABCO), 1,8 diaza Cyclo [5-4.0] - 7 are organic amines such as Undesen (DBU), preferably an organic amine, particularly preferably, Toryechi Noreamine.
[0120] 反応温度は、試薬、溶媒の種類等によって異なるが、カルボン酸 (X)とハロゲン化 剤の反応及び酸ハライド類とアミン類の反応とも、通常、— 20°C乃至 150°Cであり、 好適には、カルボン酸 (X)とハロゲン化剤との反応は 0°C乃至 100°Cであり、酸ノ、ラ イド類とアミン類との反応は一 20°C乃至 80°Cである。  [0120] Although the reaction temperature varies depending on the type of reagent, solvent, etc., the reaction between the carboxylic acid (X) and the halogenating agent and the reaction between the acid halide and the amine are usually from -20 ° C to 150 ° C. Preferably, the reaction between the carboxylic acid (X) and the halogenating agent is 0 ° C to 100 ° C, and the reaction between the acid group, the amide and amines is 20 ° C to 80 ° C. It is.
[0121] 反応時間は、主に反応温度、使用される溶媒の種類によって異なるが、カルボン酸  [0121] The reaction time mainly varies depending on the reaction temperature and the type of solvent used.
(X)とハロゲン化剤の反応及び酸ハライド類とアミン類の反応とも、通常、 15分間乃 至 48時間であり、好適には、 30分間乃至 24時間である。  The reaction of (X) with a halogenating agent and the reaction of acid halides with amines are usually 15 minutes to 48 hours, preferably 30 minutes to 24 hours.
[0122] 活性エステル法は、溶媒中、カルボン酸 (XII)と活性エステル化剤を反応させ、活 性エステル類を製造した後、溶媒中、塩基の存在下又は非存在下 (好適には存在下 )、アミン類（IX)とを反応させることによって行われる。  [0122] In the active ester method, carboxylic acid (XII) and an active esterifying agent are reacted in a solvent to produce active esters, and then in the solvent in the presence or absence of a base (preferably present). Below), it is carried out by reacting with amines (IX).
[0123] 上記反応に使用される溶媒は、本反応を阻害しないものであれば特に限定はない 力 例えば、へキサン、ヘプタン、リグ口イン又は石油エーテルのような脂肪族炭化水 素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、クロ口 ホノレム、 1 , 2—ジクロロェタン、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類；ジェチル エーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタン、 ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；ァェトンのようなケトン類 ；ホルムアミド、 N, N—ジメチルホルムアミド、 N, N—ジメチルァセトアミド、 N—メチ ルー 2—ピロリジノン、へキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキ シドのようなスルホキシド類;スルホラン；であり、好適には、エーテル類又はアミド類 であり、特に好適には、ジォキサン、テトラヒドロフラン又は N, N—ジメチルホルムアミ ドでめ。。  [0123] The solvent used in the above reaction is not particularly limited as long as it does not inhibit this reaction. For example, aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, lignin or petroleum ether; benzene Aromatic hydrocarbons such as toluene, xylene; Halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, Kuroguchi Honolem, 1,2-dichloroethane, carbon tetrachloride; Jetyl ether, Diisopropyl ether, Tetrahydrofuran, Dioxane, Dimethoxyethane , Ethers such as diethylene glycol dimethyl ether; ketones such as Phaeton; amides such as formamide, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methyl-2-pyrrolidinone, hexamethylphosphoric triamide A sulfoxide such as dimethyl sulfoxide Earth; sulfolane; a, preferably an ether or an amide, particularly preferably Jiokisan, tetrahydrofuran or N, N-dimethyl-formamidine Dodeme. .
[0124] 上記反応に使用される活性エステル化剤は、例えば、 N—ヒドロキシサクシンイミド 、 1—ヒドロキシベンゾトリァゾール、 N—ヒドロキシ一 5—ノルボルネン一 2, 3—ジカル ボキシイミドのような N—ヒドロキシ化合物；ジピリジルジスルフイドのようなジスルフイド 化合物；ジシクロへキシルカルポジイミドのようなカルポジイミド；カルボニルジイミダゾ ール；トリフエニルホスフィン；のような縮合剤の存在下に好適に行われる。  [0124] The active esterifying agent used in the above reaction is, for example, N-hydroxysuccinic acid such as N-hydroxysuccinimide, 1-hydroxybenzotriazole, N-hydroxy-5-norbornene-1,3-dicarboximide. It is preferably carried out in the presence of a condensing agent such as a compound; a disulfide compound such as dipyridyldisulfide; a carpositimide such as dicyclohexyl carpositimide; a carbonyldiimidazole; a triphenylphosphine;
[0125] 上記反応に使用される塩基は、例えば、前記酸ハライド法において使用されるもの と同様の塩基を挙げること力 Sでさる。 [0125] Examples of the base used in the above reaction include those used in the acid halide method. Cite the same base as S.
[0126] 反応温度は、試薬、溶媒の種類等によって異なるが、通常、活性エステル化反応で は、 70°C乃至 150°Cであり、好適には、 20°C乃至 100°Cである。活性エステル 類とアミン類との反応では、通常、 20°C乃至 100°Cであり、好適には、 0°C乃至 50 Cである。 [0126] The reaction temperature varies depending on the type of reagent, solvent, and the like, but is usually 70 ° C to 150 ° C in the active esterification reaction, and preferably 20 ° C to 100 ° C. In the reaction of active esters with amines, the reaction temperature is usually 20 ° C to 100 ° C, preferably 0 ° C to 50 ° C.
[0127] 反応時間は、主に反応温度、使用される溶媒の種類によって異なるが、活性エステ ル化反応及び活性エステル類とアミン類の反応とも、通常、 30分間乃至 72時間であ り、好適には、 1時間乃至 48時間である。  [0127] The reaction time mainly varies depending on the reaction temperature and the type of solvent used, but both the active esterification reaction and the reaction of the active ester with amines are usually 30 minutes to 72 hours, which is preferable. 1 to 48 hours.
[0128] 混合酸無水物法は、溶媒中、塩基存在下又は非存在下 (好適には存在下）、カル ボン酸 (XII)と混合酸無水物化剤を反応させ、混合酸無水物類を製造した後、溶媒 中、混合酸無水物類とアミン類 (IX)とを反応させることにより行われる。  [0128] In the mixed acid anhydride method, carboxylic acid (XII) is reacted with a mixed acid anhydride agent in a solvent in the presence or absence of a base (preferably in the presence) to form a mixed acid anhydride. After the production, the reaction is carried out by reacting mixed acid anhydrides with amines (IX) in a solvent.
[0129] 混合酸無水物類を製造する際に使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発混合物 をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、例えば、へキサン、ヘプタン、 リグ口イン又は石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレ ンのような芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、クロ口ホルム、 1, 2—ジクロロェタン、四 塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類;ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテ ル、テトラヒドロフラン、ジ才キサン、ジメトキシェタン、ジエチレングリコールジメチルェ 一テルのようなエーテル類；ァェトンのようなケトン類；ホルムアミド、 N, N ジメチル ホルムアミド、 N, N ジメチルァセトアミド、 N メチル 2—ピロリジノン、へキサメチ ルリン酸トリアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類;スル ホラン;であり、好適には、エーテル類又はアミド類であり、特に好適には、テトラヒドロ フラン又は N, N ジメチルホルムアミドである。  [0129] The solvent used in the production of the mixed acid anhydride is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting mixture to some extent. For example, hexane, heptane, rig mouth Aliphatic hydrocarbons such as in or petroleum ether; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene; halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, carbon tetrachloride Ethers such as jetyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dixane, dimethoxyethane, diethylene glycol dimethyl ether; ketones such as pheton; formamide, N, N dimethyl formamide, N, N dimethyl Amides such as acetateamide, N-methyl 2-pyrrolidinone, hexamethylphosphoric triamide; Sulfoxides such as methyl sulfoxide; Sul Horan; is, preferably an ether or an amide, particularly preferably, tetrahydro furan or N, N-dimethylformamide.
[0130] 上記反応に使用される塩基は、例えば、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム のようなアルカリ金属炭酸塩類;炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素力 リウムのようなアルカリ金属重炭酸塩類;水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化力 リウムのようなアルカリ金属水酸化物類；リチウムメトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリ ゥムェトキシド、カリウム t ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド類；トリェチル ァミン、トリブチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、 N メチルモルホリン、ピリジン 、 4— (N, N—ジメチルァミノ）ピリジン、 N, N—ジメチルァニリン、 N, N—ジェチル ァニリン、 1 , 5—ジァザビシクロ [4. 3. 0]ノナー5—ェン、 1 , 4ージァザビシクロ [2· 2. 2]オクタン（DABCO)、 1 , 8—ジァザビシクロ [5· 4. 0]— 7—ゥンデセン（DBU) のような有機アミン類であり、好適には、有機アミン類であり、特に好適には、トリェチ ノレアミンである。 [0130] Examples of the base used in the above reaction include alkali metal carbonates such as lithium carbonate, sodium carbonate, and potassium carbonate; alkali metal bicarbonates such as lithium hydrogen carbonate, sodium hydrogen carbonate, and hydrogen hydrogen carbonate. ; Alkali metal hydroxides such as lithium hydride, sodium hydride, and hydrogen hydride; alkali metal alkoxides such as lithium methoxide, sodium methoxide, sodium methoxide, potassium t butoxide; triethylamine, tributyla Min, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, pyridine , 4- (N, N-dimethylamino) pyridine, N, N-dimethylaniline, N, N-jetylaniline, 1,5-diazabicyclo [4.3.0] noner 5-en, 1,4-diazabicyclo [ Organic amines such as 2 · 2] octane (DABCO), 1,8-diazabicyclo [5 · 4.0] -7-undecene (DBU), preferably organic amines, Preferred is triethylenamine.
[0131] 上記反応に使用される混合酸無水物化剤は、例えば、クロ口ギ酸ェチル、クロロギ 酸イソブチルのようなハロゲン化ギ酸エステル類；ピバロイルクロリドのようなアルカノィ ルハライド；シァノホスホン酸ジェチルのようなジアルキルシアノリン酸；シァノホスホン 酸ジフエニルのようなジァリールシアノリン酸であり、好適には、ハロゲン化ギ酸エステ ノレ類であり、特に好適には、クロロギ酸ェチルである。  [0131] The mixed acid anhydride agent used in the above reaction includes, for example, halogenated formates such as ketyl ethyl formate and isobutyl chloroformate; alkanoyl halides such as pivaloyl chloride; Dialkyl cyanophosphoric acid; dialyl cyanophosphoric acid such as diphenyl cyanophosphonate, preferably halogenated formate ester, particularly preferably ethyl chloroformate.
[0132] 混合酸無水物類を製造する反応における反応温度は、試薬、溶媒の種類等によつ て異なるが、通常、— 50°C乃至 100°Cであり、好適には、 0°C乃至 60°Cである。  [0132] The reaction temperature in the reaction for producing the mixed acid anhydride varies depending on the type of reagent, solvent, etc., but is usually -50 ° C to 100 ° C, preferably 0 ° C. ~ 60 ° C.
[0133] 混合酸無水物類を製造する反応における反応時間は、主に反応温度、使用される 溶媒の種類によって異なる力 通常、 30分間乃至 72時間であり、好適には、 1時間 乃至 24時間である。  [0133] The reaction time in the reaction for producing the mixed acid anhydride mainly varies depending on the reaction temperature and the type of solvent used. Usually, it is 30 minutes to 72 hours, and preferably 1 hour to 24 hours. It is.
[0134] 混合酸無水物類とァミン類との反応は、溶媒中、塩基の存在下又は非存在下 (好 適には存在下）で行われ、使用される溶媒及び塩基は、前述した混合酸無水物類を 製造する反応において使用されるものと同様である。  [0134] The reaction between the mixed acid anhydride and the amine is carried out in a solvent in the presence or absence (preferably in the presence) of a base, and the solvent and base used are mixed as described above. It is the same as that used in the reaction for producing acid anhydrides.
[0135] 混合酸無水物類とアミン類との反応に於ける反応温度は、試薬、溶媒の種類等に よって異なる力 通常、— 20°C乃至 100°C (好適には、 0°C乃至 80°C)である。 [0135] The reaction temperature in the reaction between the mixed acid anhydride and the amine varies depending on the type of reagent, solvent, etc. Usually, -20 ° C to 100 ° C (preferably 0 ° C to 80 ° C).
[0136] 混合酸無水物類とァミン類との反応に於ける反応時間は、主に反応温度、使用さ れる溶媒の種類によって異なる力 通常、 15分間乃至 48時間であり、好適には、 30 分間乃至 24時間である。 [0136] The reaction time in the reaction between the mixed acid anhydride and the amine is mainly 15 minutes to 48 hours depending on the reaction temperature and the kind of the solvent used. Minutes to 24 hours.
[0137] 第 C3工程 [0137] Process C3
第 C3工程は、化合物 (Vlllb)を製造する工程であり、溶媒中、化合物 (XIII)を還 元することにより行われ、好適には、金属還元又は接触還元することにより行われる。 ニトロ基の還元は、前述した第 A2工程におけるニトロ基の還元と同様に行われる。  Step C3 is a step for producing compound (Vlllb), which is carried out by reducing compound (XIII) in a solvent, preferably by metal reduction or catalytic reduction. The reduction of the nitro group is performed in the same manner as the reduction of the nitro group in Step A2 described above.
[0138] 上記反応に使用される溶媒としては、本反応を阻害しないものであれば特に限定 はないが、例えば、上記第 A2工程において使用されるものと同様のものを挙げること ができ、通常、アルコール類又は水であり、好適には、金属還元の場合は含水エタノ ール、接触還元の場合はメタノールである。 [0138] The solvent used in the above reaction is not particularly limited as long as it does not inhibit this reaction. However, there can be mentioned, for example, those similar to those used in Step A2 above, usually alcohols or water, preferably hydrous ethanol or catalytic reduction in the case of metal reduction. In the case of methanol.
[0139] 上記反応における金属還元に使用される金属としては、通常、ニトロ基の還元反応 に使用されるものであれば、特に限定はないが、好適には、鉄、又は、亜鉛であり、よ り好適には、鉄である。 [0139] The metal used for the metal reduction in the above reaction is not particularly limited as long as it is usually used for the reduction reaction of a nitro group, but is preferably iron or zinc. More preferably, it is iron.
[0140] 金属還元における反応温度は、金属、溶媒の種類等によって異なる力 通常、 0°C 乃至 200°Cであり、好適には、 20°C又は 100°Cである。  [0140] The reaction temperature in metal reduction varies depending on the type of metal, solvent, etc. Usually, it is 0 ° C to 200 ° C, and preferably 20 ° C or 100 ° C.
[0141] 金属還元における反応時間は、金属、溶媒、反応温度等により異なる力 通常、 30 分間乃至 72時間であり、好適には、 1時間乃至 24時間である。  [0141] The reaction time in the metal reduction varies depending on the metal, the solvent, the reaction temperature, and the like. Usually, the reaction time is 30 minutes to 72 hours, and preferably 1 hour to 24 hours.
[0142] 上記反応における接触還元に使用される触媒としては、通常、接触還元反応に使 用されるものであれば、特に限定はなぐ例えば、ノ ラジウム 炭素、ノ ラジウム黒、 水酸化パラジウム、ノ ラジウム—硫酸バリウムのようなパラジウム類、酸化白金、白金 黒のような白金類、ロジウム一酸化アルミニウム、トリフエニルホスフィン一塩化ロジゥ ムのようなロジウム類、ラネーニッケルのようなニッケル類を挙げることができる。  [0142] The catalyst used for the catalytic reduction in the above reaction is not particularly limited as long as it is usually used for the catalytic reduction reaction. For example, noradium carbon, noradium black, palladium hydroxide, noh Examples include palladium such as radium-barium sulfate, platinum oxide, platinum such as platinum black, rhodium aluminum oxide, rhodium such as rhodium triphenylphosphine monochloride, and nickel such as Raney nickel. .
[0143] 水素圧は特に限定はないが、通常 1乃至 10気圧で行われ、好適には 1気圧である  [0143] The hydrogen pressure is not particularly limited, but is usually 1 to 10 atm, preferably 1 atm.
[0144] 接触還元における反応温度は、触媒、溶媒の種類等によって異なるが、通常、 0°C 乃至 200°Cであり、好適には、 20°C乃至 100°Cである。 [0144] The reaction temperature in the catalytic reduction varies depending on the type of the catalyst, the solvent, and the like, but is usually 0 ° C to 200 ° C, and preferably 20 ° C to 100 ° C.
[0145] 接触還元における反応時間は、触媒、溶媒、反応温度等によって異なるが、通常、 [0145] The reaction time in catalytic reduction varies depending on the catalyst, solvent, reaction temperature, etc.
30分間乃至 96時間であり、好適には、 1時間乃至 72時間である。  30 minutes to 96 hours, preferably 1 hour to 72 hours.
[0146] D法は、化合物（III)を製造する方法である。 [0146] Method D is a method for producing compound (III).
[0147] [化 6] D法 [0147] [Chemical 6] Method D
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(M b )  (M b)
[0148] 上記式中、 Y、及び ηは、前述したものと同意義を示す。  In the above formula, Y and η have the same meaning as described above.
[0149] 第 D la工程  [0149] Step D la
第 Dla工程は、一般式 (Ilia)を有する化合物を製造する工程であり、溶媒の存在 下又は非存在下、一般式 (XIV)を有する化合物とハロゲン化剤（例えば、塩化チォ ニル、臭化チォニル、蓚酸クロリド、蓚酸ジクロリド、ォキシ塩化リン、三塩化リン、五塩 化リン等）とを反応させることにより fiわれる。  Step Dla is a step for producing a compound having the general formula (Ilia), and in the presence or absence of a solvent, a compound having the general formula (XIV) and a halogenating agent (for example, thionyl chloride, bromide). Thionyl, oxalic acid chloride, oxalic acid dichloride, phosphorus oxychloride, phosphorus trichloride, phosphorus pentachloride, etc.) are reacted with each other.
[0150] 上記反応に使用される溶媒としては、本反応を阻害しないものであれば特に限定 はないが、例えば、へキサン、ヘプタン、リグ口イン、石油エーテルのような脂肪族炭 化水素類;ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類;ジクロロメタン、 クロロホノレム、四塩化炭素、ジクロロェタン、クロ口ベンゼン、ジクロロベンゼンのような ノ、ロゲン化炭化水素類;又は上記溶媒の混合溶媒;であり、好適には、ハロゲン化炭 化水素類であり、特に好適には、ジクロロメタンである。  [0150] The solvent used in the above reaction is not particularly limited as long as it does not inhibit this reaction. For example, aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, lignin, and petroleum ether. Aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; Dichloromethane, chlorophenol, carbon tetrachloride, dichloroethane, cyclobenzene, dichlorobenzene such as dichlorobenzene; or mixed solvents of the above solvents; And preferred are halogenated hydrocarbons, and particularly preferred is dichloromethane.
[0151] 反応温度は、原料化合物、試薬、溶媒の種類等によって異なるが、通常、 20°C 乃至 150°Cであり、好適には、 10°C乃至 100°Cである。 [0151] The reaction temperature varies depending on the raw material compound, reagent, type of solvent and the like, but is usually 20 ° C to 150 ° C, and preferably 10 ° C to 100 ° C.
[0152] 反応時間は、反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用される溶媒の種類によつ て異なるが、通常、 15分間乃至 48時間であり、好適には、 30分間乃至 24時間であ [0152] The reaction time varies depending on the reaction temperature, the raw material compound, the reaction reagent or the type of solvent used, but is usually 15 minutes to 48 hours, preferably 30 minutes to 24 hours.
[0153] 第 Dlb工程 [0153] Dlb process
第 Dlb工程は、一般式 (Illb)を有する化合物を製造する工程であり、溶媒中、塩 基の存在下又は非存在下、一般式 (XIV)を有する化合物と塩化メタンスルホニルと を反応させることにより行われる。  Step Dlb is a step for producing a compound having the general formula (Illb), and reacting a compound having the general formula (XIV) with methanesulfonyl chloride in a solvent in the presence or absence of a base group. Is done.
[0154] 上記反応に使用される溶媒としては、本反応を阻害しないものであれば特に限定 はないが、例えば、へキサン、ヘプタン、リグ口イン又は石油エーテルのような脂肪族 炭化水素類;ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類;ジクロロメタン 、クロ口ホルム、 1 , 2—ジクロロェタン、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類；ジ ェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシ ェタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；ァェトンのような ケトン類；ホルムアミド、 N, N ジメチルホルムアミド、 N, N ジメチルァセトアミド、 N ーメチルー 2—ピロリジノン、へキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類；ジメチルス ルホキシドのようなスルホキシド類；スルホラン；であり、好適には、ハロゲン化炭化水 素類であり、特に好適には、ジクロロメタンである。 [0154] The solvent used in the above reaction is not particularly limited as long as it does not inhibit this reaction. For example, aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, lignin or petroleum ether; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene; dichloromethane, black mouth form, 1, 2— Halogenated hydrocarbons such as dichloroethane and carbon tetrachloride; ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, and diethylene glycol dimethyl ether; ketones such as pheton; formamide, N, N dimethylformamide, N, N dimethylacetamide, N-methyl-2-pyrrolidinone, amides such as hexamethylphosphoric acid triamide; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; sulfolane; preferably halogenated hydrocarbons; Especially suitable , Dichloromethane.
[0155] 上記反応に使用される塩基は、例えば、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム のようなアルカリ金属炭酸塩類;炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素力 リウムのようなアルカリ金属重炭酸塩類;水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化力 リウムのようなアルカリ金属水酸化物類；リチウムメトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリ ゥムェトキシド、カリウム t ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド類；トリェチル ァミン、トリブチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、 N メチルモルホリン、ピリジン 、 4— (N, N ジメチルァミノ）ピリジン、 N, N ジメチルァニリン、 N, N ジェチル ァニリン、 1 , 5 ジァザビシクロ [4. 3. 0]ノナー5 ェン、 1 , 4ージァザビシクロ [2· 2. 2]オクタン（DABCO)、 1 , 8 ジァザビシクロ [5· 4. 0]— 7 ゥンデセン（DBU) のような有機アミン類であり、好適には、有機アミン類であり、特に好適には、トリェチ ノレアミンである。 [0155] Examples of the base used in the above reaction include alkali metal carbonates such as lithium carbonate, sodium carbonate, and potassium carbonate; alkali metal bicarbonates such as lithium hydrogen carbonate, sodium hydrogen carbonate, and hydrogen hydrogen carbonate. ; Alkali metal hydroxides such as lithium hydride, sodium hydride, and hydrogen hydride; alkali metal alkoxides such as lithium methoxide, sodium methoxide, sodium methoxide, potassium t butoxide; triethylamine, tributyla Min, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, pyridine, 4- (N, N-dimethylamino) pyridine, N, N-dimethylaniline, N, N-deethylaniline, 1,5 diazabicyclo [4.3.0] noner , 1, 4-diazabicyclo [2.2.2] octane (DABCO), 1,8 diaza Cyclo [5-4.0] - 7 are organic amines such as Undesen (DBU), preferably an organic amine, particularly preferably a Toryechi Noreamin.
[0156] 反応温度は、原料化合物、試薬、溶媒の種類等によって異なるが、通常、 20°C 乃至 100°Cであり、好適には、 10°C乃至 50°Cである。  [0156] The reaction temperature varies depending on the raw material compound, the reagent, the type of the solvent, and the like, but is usually 20 ° C to 100 ° C, and preferably 10 ° C to 50 ° C.
[0157] 反応時間は、反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用される溶媒の種類によつ て異なるが、通常、 15分間乃至 24時間であり、好適には、 30分間乃至 12時間であ [0157] The reaction time varies depending on the reaction temperature, the raw material compound, the reaction reagent or the type of solvent used, but is usually 15 minutes to 24 hours, preferably 30 minutes to 12 hours.
[0158] 原料化合物 (XIV)は、公知か、公知の方法又はそれに類似した方法 [Y=— C(_C H )—、 n= l、 3 二トロの場合、 J. Med. Chem., 39， 3343 (1996) ;Y = C1、 n= l、 3[0158] The starting compound (XIV) is a known or known method or a similar method. [Y = —C (_C H) —, n = l, 3 In the case of Nitro, J. Med. Chem., 39 , 3343 (1996); Y = C1, n = l, 3
3 Three
—ニトロの場合、 J. Med. Chem., 48， 414 (2005) ;Y = Br、 n= l、 3 二トロの場合、 Bi oorg. Med. Chem. Lett., 15， 4985 (2005)]に従って容易に製造される。 —In the case of nitro, J. Med. Chem., 48, 414 (2005); Y = Br, n = l, 3 oorg. Med. Chem. Lett., 15, 4985 (2005)].
[0159] E法は、化合物 (VI)を製造する方法である。  [0159] Method E is a method for producing compound (VI).
[0160] [化 7] [0160] [Chemical 7]
E法  Method E
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[0161] 上記式中、 R、 R、 R、 R、 R、 Y、 Ζ及び ηは、前述したものと同意義を示す。 [0161] In the above formula, R, R, R, R, R, Y, Ζ and η have the same meaning as described above.
1 2 3 4 5  1 2 3 4 5
[0162] 第 E la工程 [0162] Step E la
第 E la工程は、一般式 (VI)を有する化合物を製造する工程であり、溶媒中、塩基 の存在下又は非存在下、一般式 (XV)を有するァミンとホスゲン類とを縮合反応させ ることにより fiわれる。  Step E la is a step for producing a compound having the general formula (VI), in which a amine having the general formula (XV) and a phosgene are subjected to a condensation reaction in a solvent in the presence or absence of a base. It is fi.
[0163] 上記反応に使用される溶媒としては、本反応を阻害しないものであれば特に限定さ れないが、例えば、へキサン、ヘプタン、リグ口イン、石油エーテルのような脂肪族炭 化水素類；ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサ ン、ジメトキシェタン、ジエチレングリコーノレジメチノレエーテノレのようなエーテノレ類；ト ルェン、ベンゼン、キシレンのような芳香族炭化水素類；メチレンクロリド、クロ口ホルム 、四塩化炭素、ジクロロェタン、クロ口ベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化 炭化水素類；酢酸メチル、酢酸ェチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、炭酸ジェチルの ようなエステル類を挙げることができ、好適には、ハロゲン化炭化水素類又は芳香族 炭化水素類であり、特に好適には、メチレンクロリド又はトルエンである。  [0163] The solvent used in the above reaction is not particularly limited as long as it does not inhibit this reaction. For example, aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, lignin, and petroleum ether. Ether ethers such as jetyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, diethylene glycolenoresimethinole etherol; aromatic hydrocarbons such as toluene, benzene, xylene; methylene chloride, chlorine Halogenated hydrocarbons such as mouth form, carbon tetrachloride, dichloroethane, black benzene, dichlorobenzene; esters such as methyl acetate, ethyl acetate, propyl acetate, butyl acetate, and jetyl carbonate are preferred, Are halogenated hydrocarbons or aromatic hydrocarbons, especially The suitable, methylene chloride or toluene.
[0164] 上記反応に使用される塩基としては、特に限定はないが、例えば、炭酸リチウム、 炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムのようなアルカリ金属炭酸塩類;炭酸水素 リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムのようなアルカリ金属重炭酸塩類；トリ ェチルァミン、トリブチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、 N メチルモルホリン、 ピリジン、 2, 6 ルチジン、 4— (N, N ジメチルァミノ）ピリジン、 N, N ジメチルァ 二リン、 N, N ジェチルァニリン、 1 , 5—ジァザビシクロ [4. 3. 0]ノナー5—ェン、 1 , 4ージァザビシクロ [2. 2. 2]オクタン（DABCO)、 1 , 8 ジァザビシクロ [5. 4. 0]— 7 ゥンデセン (DBU)のような有機アミン類を挙げることができ、好適には、有機アミン 類であり、最も好適には、ピリジンである。 [0164] The base used in the above reaction is not particularly limited. For example, alkali metal carbonates such as lithium carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate; lithium hydrogen carbonate, sodium hydrogen carbonate, hydrogen carbonate Alkali metal bicarbonates such as potassium; Ethylamine, Tributylamine, Diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, Pyridine, 2, 6-Lutidine, 4 -— (N, N-dimethylamino) pyridine, N, N-dimethylaminolin, N, N-detylaniline, 1,5-Diazabicyclo [4. 3. 0] noner 5—en, 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane (DABCO), 1, 8 diazabicyclo [5. 4. 0] —7 organics such as undecene (DBU) Examples include amines, preferably organic amines, and most preferably pyridine.
[0165] 上記反応に使用されるホスゲン類は、例えば、ホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲンで ある。 [0165] Phosgenes used in the above reaction include, for example, phosgene, diphosgene, and triphosgene.
[0166] 反応温度は、原料化合物、試薬、溶媒の種類等によって異なるが、通常、 78°C 乃至 150°Cであり、好適には、 20°C乃至 100°Cである。  [0166] The reaction temperature varies depending on the kinds of raw material compounds, reagents, solvents and the like, but is usually 78 ° C to 150 ° C, preferably 20 ° C to 100 ° C.
[0167] 反応時間は、反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用される溶媒の種類によつ て異なるが、通常、 15分間乃至 48時間であり、好適には、 30分間乃至 24時間であ [0167] The reaction time varies depending on the reaction temperature, the raw material compound, the reaction reagent or the type of solvent used, but is usually 15 minutes to 48 hours, preferably 30 minutes to 24 hours.
[0168] 第 Elb工程 [0168] Elb process
第 Elb工程は、一般式 (VI)を有する化合物を製造する工程であり、溶媒中、塩基 の存在下、一般式 (XVI)を有するカルボン酸とジフエ二ルホスホリルアジドを反応さ せ、生成するァシルアジドを熱分解（Curtius転位）させることにより行われる。  Step Elb is a step for producing a compound having the general formula (VI), which is produced by reacting a carboxylic acid having the general formula (XVI) with diphenylphosphoryl azide in the presence of a base in a solvent. This is done by pyrolyzing the acyl azide (Curtius rearrangement).
[0169] 上記反応に使用される溶媒としては、本反応を阻害しないものであれば特に限定さ れないが、例えば、へキサン、ヘプタン、リグ口イン、石油エーテルのような脂肪族炭 化水素類；ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサ ン、ジメトキシェタン、ジエチレングリコーノレジメチノレエーテノレのようなエーテノレ類；ト ノレェン、ベンゼン、キシレンのような芳香族炭化水素類；メチレンクロリド、クロ口ホルム 、四塩化炭素、ジクロロェタン、クロ口ベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化 炭化水素類；酢酸メチル、酢酸ェチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、炭酸ジェチルの ようなエステル類；ホルムアミド、 N, N ジメチルホルムアミド、 N, N ジメチルァセト アミド、 N メチル 2—ピロリジノン、へキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類を挙 げることができ、好適には芳香族炭化水素類 (最も好適にはトルエン)である。  [0169] The solvent used in the above reaction is not particularly limited as long as it does not inhibit this reaction. For example, aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, lignin, and petroleum ether. Ether ethers such as jetyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, diethylene glycolenoresimethinole etherenole; aromatic hydrocarbons such as toluene, benzene, xylene; methylene chloride, chlorine Halogenated hydrocarbons such as oral form, carbon tetrachloride, dichloroethane, black benzene, dichlorobenzene; esters such as methyl acetate, ethyl acetate, propyl acetate, butyl acetate, and jetyl carbonate; formamide, N, N dimethyl Formamide, N, N dimethylacetamide, N methyl 2— Rorijinon, amides such as Kisamechirurin triamide can elevation gel to, preferably an aromatic hydrocarbon (most preferably toluene).
[0170] 上記反応に使用される塩基としては、特に限定はないが、例えば、炭酸リチウム、 炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムのようなアルカリ金属炭酸塩類;炭酸水素 リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムのようなアルカリ金属重炭酸塩類；トリ ェチルァミン、トリブチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、 N メチルモルホリン、 ピリジン、 2, 6 ルチジン、 4— (N, N ジメチルァミノ）ピリジン、 N, N ジメチルァ 二リン、 N, N ジェチルァニリン、 1 , 5—ジァザビシクロ [4. 3. 0]ノナー5—ェン、 1 , 4ージァザビシクロ [2. 2. 2]オクタン（DABCO)、 1 , 8 ジァザビシクロ [5. 4. 0]— 7 ゥンデセン (DBU)のような有機アミン類を挙げることができ、好適には、有機アミン 類であり、最も好適には、トリェチルァミンである。 [0170] The base used in the above reaction is not particularly limited. For example, lithium carbonate, Alkali metal carbonates such as sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate; alkali metal bicarbonates such as lithium hydrogen carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate; tritylamine, tributylamine, diisopropylethylamine, N Methylmorpholine, pyridine, 2, 6 lutidine, 4— (N, N dimethylamino) pyridine, N, N dimethylaniline, N, N jetylaniline, 1, 5—diazabicyclo [4.3.0] noner 5—ene, Organic amines such as 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane (DABCO), 1,8 diazabicyclo [5.4.0] —7 undecene (DBU) can be mentioned. Amines, and most preferred is triethylamine.
[0171] 反応温度は、原料化合物、溶媒の種類等によって異なるが、通常、 20°C乃至 15 0°Cで行われるが、好適には、 20°C乃至 100°Cである。  [0171] The reaction temperature varies depending on the raw material compound, the type of the solvent, and the like, but is usually 20 ° C to 150 ° C, preferably 20 ° C to 100 ° C.
[0172] 反応時間は、反応温度、原料化合物、使用される溶媒の種類によって異なるが、通 常、 15分間乃至 48時間であり、好適には、 30分間乃至 24時間である。  [0172] The reaction time varies depending on the reaction temperature, the raw material compound, and the type of the solvent used, but is usually 15 minutes to 48 hours, and preferably 30 minutes to 24 hours.
[0173] F法は、化合物（Ic)を製造する方法である。  [0173] Method F is a method for producing compound (Ic).
[0174] [化 8] [0174] [Chemical 8]
「法 "Law
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[0175] 第 Fl工程  [0175] Fl process
第 Fl工程は、一般式 (XVIII)を有する化合物を製造する工程であり、溶媒中、塩 基の存在下、一般式 (VII)を有する化合物とフッ化物 (XVII)とを反応させることによ り行われる。  The Fl step is a step for producing a compound having the general formula (XVIII) by reacting a compound having the general formula (VII) with a fluoride (XVII) in a solvent in the presence of a base group. Done.
[0176] 上記反応に使用される溶媒としては、本反応を阻害しないものであれば特に限定さ れないが、例えば、へキサン、ヘプタン、リグ口イン、石油エーテルのような脂肪族炭 化水素類；ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサ ン、ジメトキシェタン、ジエチレングリコーノレジメチノレエーテノレのようなエーテノレ類；ト ノレェン、ベンゼン、キシレンのような芳香族炭化水素類；メチレンクロリド、クロ口ホルム 、四塩化炭素、ジクロロェタン、クロ口ベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化 炭化水素類；ァセトニトリル、プロピオ二トリルのような低級アルキル二トリル類；ホルム アミド、 N, N—ジメチルホルムアミド、 N, N—ジメチルァセトアミド、 N—メチルー 2— ピロリジノン、へキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類；メタノール、エタノール、プ ロパノール、ブタノールのような低級アルキルアルコール類；水を挙げることができ、 好適には、アミド類であり、最も好適には、 N, N ジメチルホルムアミドである。 [0176] The solvent used in the above reaction is not particularly limited as long as it does not inhibit this reaction. For example, aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, lignin, and petroleum ether. Ether ethers such as jetyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, diethylene glycolenoresimethinole etherenole; aromatic hydrocarbons such as toluene, benzene, xylene; methylene chloride, chlorine Halogenated hydrocarbons such as mouth form, carbon tetrachloride, dichloroethane, black mouth benzene, dichlorobenzene; lower alkyl nitriles such as acetonitrile, propionitrile; formamide, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methyl-2- Amides such as pyrrolidinone and hexamethylphosphoric triamide; lower alkyl alcohols such as methanol, ethanol, propanol, and butanol; and water. Preferred are amides, and most preferred is N. , N Dimethylformamide.
[0177] 上記反応に使用される塩基としては、特に限定はないが、例えば、炭酸リチウム、 炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムのようなアルカリ金属炭酸塩類;炭酸水素 リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムのようなアルカリ金属重炭酸塩類;水 素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物類；リ チウムメトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムェトキシド、カリウム一 t ブトキシドの ような金属アルコキシド類；トリェチルァミン、トリブチルァミン、ジイソプロピルェチルァ ミン、 N メチルモルホリン、ピリジン、 2, 6 ルチジン、 4— (N, N ジメチルァミノ） ピリジン、 N, N ジメチルァニリン、 N, N ジェチルァニリン、 1 , 5—ジァザビシクロ  [0177] The base used in the above reaction is not particularly limited. For example, alkali metal carbonates such as lithium carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate; lithium hydrogen carbonate, sodium hydrogen carbonate, hydrogen carbonate Alkali metal bicarbonates such as potassium; alkali metal hydrides such as lithium hydride, sodium hydride, potassium hydride; lithium methoxide, sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium t-butoxide, etc. Metal alkoxides; triethylamine, tributylamine, diisopropylethylamine, N methylmorpholine, pyridine, 2, 6 lutidine, 4- (N, N dimethylamino) pyridine, N, N dimethylaniline, N, N jetylaniline, 1, 5—Diazabicyclo
[4. 3. 0]ノナ一 5 ェン、 1 , 4 ジァザビシクロ [2. 2. 2]オクタン（DABCO)、 1 , 8— ジァザビシクロ [5. 4. 0]— 7 ゥンデセン（DBU)のような有機アミン類；ブチルリチウ ム、リチウム ジイソプロピルアミド（LDA)、リチウム ビス（トリメチルシリル）アミドのよう な有機金属塩基類または上記塩基の組み合わせを挙げることができ、好適には、ァ ルカリ金属水素化物類であり、特に好適には、水素化ナトリウムである。  [4. 3. 0] Nona 5 1, 1, 4 diazabicyclo [2.2.2] Octane (DABCO), 1, 8— diazabicyclo [5. 4. 0] — 7 Undecene (DBU) Organic amines; organic metal bases such as butyl lithium, lithium diisopropylamide (LDA), lithium bis (trimethylsilyl) amide, or combinations of the above bases can be mentioned, preferably alkali metal hydrides. Particularly preferred is sodium hydride.
[0178] 反応温度は、原料化合物、溶媒の種類等によって異なるが、通常、 78°C乃至 12 0°Cで行われるが、好適には、 20°C乃至 60°Cであり、より好適には、 20°Cである。  [0178] The reaction temperature varies depending on the raw material compound, the type of the solvent, etc., but is usually 78 ° C to 120 ° C, but is preferably 20 ° C to 60 ° C, more preferably. Is 20 ° C.
[0179] 反応時間は、反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用される溶媒の種類によつ て異なるが、通常、 30分間乃至 48時間であり、好適には、 1時間乃至 24時間である [0179] The reaction time varies depending on the reaction temperature, the raw material compound, the reaction reagent or the type of the solvent used, but is usually 30 minutes to 48 hours, and preferably 1 hour to 24 hours.
〇 Yes
[0180] 第 F2工程  [0180] Step F2
第 F2工程は、一般式 (XIX)を有する化合物を製造する工程であり、溶媒中、塩基 の存在下又は非存在下、一般式 (XVIII)を有する化合物と一般式 (VI)を有するイソ シアン酸類とを反応させることにより行われる。  Step F2 is a process for producing a compound having the general formula (XIX). In the solvent, in the presence or absence of a base, the compound having the general formula (XVIII) and the isocyanate having the general formula (VI) are used. It is carried out by reacting with acids.
[0181] 上記反応に使用される溶媒としては、本反応を阻害しないものであれば特に限定さ れないが、例えば、へキサン、ヘプタン、リグ口イン、石油エーテルのような脂肪族炭 化水素類；ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサ ン、ジメトキシェタン、ジエチレングリコーノレジメチノレエーテノレのようなエーテノレ類；ト ノレェン、ベンゼン、キシレンのような芳香族炭化水素類；メチレンクロリド、クロ口ホルム 、四塩化炭素、ジクロロェタン、クロ口ベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化 炭化水素類；ァセトニトリル、プロピオ二トリルのような低級アルキル二トリル類；ホルム アミド、 N, N ジメチルホルムアミド、 N, N ジメチルァセトアミド、へキサメチルリン 酸トリアミドのようなアミド類；メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールのような 低級アルキルアルコール類；水を挙げることができ、好適には、ハロゲン化炭化水素 類又はアミド類であり、より好適には、メチレンクロリド又は N, N ジメチルホルムアミ ドでめ。。 [0181] The solvent used in the above reaction is not particularly limited as long as it does not inhibit this reaction. For example, aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, lignin, and petroleum ether. Class: Jetyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxa Etherols such as ethylene, dimethoxyethane, diethyleneglycolinomethinoleethenole; aromatic hydrocarbons such as toluene, benzene, xylene; methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, dichloroethane, chloroform , Halogenated hydrocarbons such as dichlorobenzene; lower alkyl nitriles such as acetonitrile and propionitryl; formamide, N, N dimethylformamide, N, N dimethylacetamide, hexamethyl phosphate triamide, etc. Amides; lower alkyl alcohols such as methanol, ethanol, propanol, butanol; water can be mentioned, preferably halogenated hydrocarbons or amides, more preferably methylene chloride or N, N Neat with dimethylformamide. .
[0182] 上記反応に使用される塩基としては、特に限定はないが、例えば、炭酸リチウム、 炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムのようなアルカリ金属炭酸塩類;炭酸水素 リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムのようなアルカリ金属重炭酸塩類；リ チウムメトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムェトキシド、カリウム一 t ブトキシドの ような金属アルコキシド類；トリェチルァミン、トリブチルァミン、ジイソプロピルェチルァ ミン、 N メチルモルホリン、ピリジン、 2, 6 ルチジン、 4— (N, N ジメチルァミノ） ピリジン、 N, N ジメチルァニリン、 N, N ジェチルァニリン、 1 , 5—ジァザビシクロ  [0182] The base used in the above reaction is not particularly limited. For example, alkali metal carbonates such as lithium carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate; lithium hydrogen carbonate, sodium hydrogen carbonate, hydrogen carbonate. Alkali metal bicarbonates such as potassium; metal alkoxides such as lithium methoxide, sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium tert-butoxide; triethylamine, tributylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, Pyridine, 2, 6 lutidine, 4— (N, N dimethylamino) Pyridine, N, N dimethylaniline, N, N Jethylaniline, 1,5-Diazabicyclo
[4. 3. 0]ノナ一 5 ェン、 1 , 4 ジァザビシクロ [2. 2. 2]オクタン（DABCO)、 1 , 8— ジァザビシクロ [5. 4. 0]— 7 ゥンデセン（DBU)のような有機アミン類；ブチルリチウ ム、リチウム ジイソプロピルアミド（LDA)、リチウム ビス（トリメチルシリル）アミドのよう な有機金属塩基類又は上記塩基の組み合わせを挙げることができ、好適には、有機 アミン類であり、最も好適には、トリェチルァミンである。  [4. 3. 0] Nona 5 1, 1, 4 diazabicyclo [2.2.2] Octane (DABCO), 1, 8— diazabicyclo [5. 4. 0] — 7 Undecene (DBU) Organic amines; organic metal bases such as butyl lithium, lithium diisopropylamide (LDA), lithium bis (trimethylsilyl) amide, or combinations of the above bases can be mentioned, and organic amines are preferred, and most preferred Is triethylamine.
[0183] 反応温度は、原料化合物、溶媒の種類等によって異なるが、通常、 20°C乃至 15 0°Cで行われるが、好適には、 0°C乃至 50°Cである。  [0183] While the reaction temperature varies depending on the raw material compound, the type of the solvent and the like, it is usually 20 ° C to 150 ° C, preferably 0 ° C to 50 ° C.
[0184] 反応時間は、反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用される溶媒の種類によつ て異なるが、通常、 1時間乃至 72時間であり、好適には、 3時間乃至 24時間である。  [0184] The reaction time varies depending on the reaction temperature, the raw material compound, the reaction reagent or the type of solvent used, but is usually 1 to 72 hours, preferably 3 to 24 hours. .
[0185] 第 F3工程  [0185] Step F3
第 F3工程は、一般式 (XX)を有する化合物を製造する工程であり、溶媒中、一般 式 (XIX)を有する化合物を還元することにより行われ、好適には、金属還元又は接 触還元することにより行われる。ニトロ基の還元は、前述した第 A2工程におけるニトロ 基の還元と同様に行われる。 Step F3 is a step for producing a compound having the general formula (XX), and is performed by reducing the compound having the general formula (XIX) in a solvent. This is done by tactile reduction. The reduction of the nitro group is performed in the same manner as the reduction of the nitro group in Step A2 described above.
[0186] 上記反応に使用される溶媒としては、本反応を阻害しないものであれば特に限定 はないが、例えば、上記第 A2工程において使用されるものと同様のものを挙げること ができ、通常、アルコール類又は水であり、好適には、金属還元の場合は含水エタノ ール、接触還元の場合はメタノールである。 [0186] The solvent used in the above reaction is not particularly limited as long as it does not inhibit this reaction. For example, the same solvents as those used in the above step A2 can be mentioned. In the case of metal reduction, water-containing ethanol is preferable, and in the case of catalytic reduction, methanol is preferable.
[0187] 上記反応における金属還元に使用される金属としては、通常、ニトロ基の還元反応 に使用されるものであれば、特に限定はないが、好適には、鉄、又は、亜鉛であり、よ り好適には、鉄である。 [0187] The metal used for the metal reduction in the above reaction is not particularly limited as long as it is usually used for the reduction reaction of a nitro group, but is preferably iron or zinc. More preferably, it is iron.
[0188] 金属還元における反応温度は、金属、溶媒の種類等によって異なる力 通常、 0°C 乃至 200°Cであり、好適には、 20°C又は 100°Cである。  [0188] The reaction temperature in metal reduction varies depending on the type of metal, solvent, etc., and is usually 0 ° C to 200 ° C, preferably 20 ° C or 100 ° C.
[0189] 金属還元における反応時間は、金属、溶媒、反応温度等により異なる力 通常、 30 分間乃至 72時間であり、好適には、 1時間乃至 24時間である。  [0189] The reaction time in the metal reduction varies depending on the metal, the solvent, the reaction temperature, and the like. Usually, the reaction time is 30 minutes to 72 hours, and preferably 1 hour to 24 hours.
[0190] 上記反応における接触還元に使用される触媒としては、通常、接触還元反応に使 用されるものであれば、特に限定はなぐ例えば、ノ ラジウム 炭素、ノ ラジウム黒、 水酸化パラジウム、ノ ラジウム—硫酸バリウムのようなパラジウム類、酸化白金、白金 黒のような白金類、ロジウム一酸化アルミニウム、トリフエニルホスフィン一塩化ロジゥ ムのようなロジウム類、ラネーニッケルのようなニッケル類を挙げることができる。  [0190] The catalyst used for the catalytic reduction in the above reaction is not particularly limited as long as it is usually used for the catalytic reduction reaction. For example, noradium carbon, noradium black, palladium hydroxide, noh Examples include palladium such as radium-barium sulfate, platinum oxide, platinum such as platinum black, rhodium aluminum oxide, rhodium such as rhodium triphenylphosphine monochloride, and nickel such as Raney nickel. .
[0191] 水素圧は特に限定はないが、通常 1乃至 10気圧で行われ、好適には 1気圧である  [0191] The hydrogen pressure is not particularly limited, but is usually 1 to 10 atm, preferably 1 atm.
[0192] 接触還元における反応温度は、触媒、溶媒の種類等によって異なるが、通常、 0°C 乃至 200°Cであり、好適には、 20°C乃至 100°Cである。 [0192] The reaction temperature in the catalytic reduction varies depending on the type of the catalyst and the solvent, but is usually 0 ° C to 200 ° C, preferably 20 ° C to 100 ° C.
[0193] 接触還元における反応時間は、触媒、溶媒、反応温度等によって異なるが、通常、 [0193] The reaction time in catalytic reduction varies depending on the catalyst, solvent, reaction temperature, etc.
30分間乃至 96時間であり、好適には、 1時間乃至 72時間である。  30 minutes to 96 hours, preferably 1 hour to 72 hours.
[0194] 第 F4工程 [0194] Step F4
第 F4工程は、一般式 (XXI)を有する化合物を製造する工程であり、溶媒中、塩基 の存在下、一般式 (XX)を有する化合物を加水分解することにより行われる。  Step F4 is a step of producing a compound having the general formula (XXI), and is performed by hydrolyzing the compound having the general formula (XX) in the presence of a base in a solvent.
[0195] 上記反応に使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発原料をある程度溶解 するものであれば、特に限定はされず、例えば、ジェチルエーテル、ジイソプロピノレ エーテノレ、テトラヒドロフラン、ジ才キサン、ジメトキシェタン、ジエチレングリコーノレジメ チルエーテルのようなエーテル類；メタノール、エタノール、 n プロパノール、イソプ ロパノール、 n ブタノール、イソブタノール、 tーブタノール、イソアミルアルコール、 ジエチレングリコーノレ、グリセリン、ォクタノーノレ、シクロへキサノーノレ、メチノレセロソノレ ブのようなアルコール類；ホルムアミド、 N, N ジメチルホルムアミド、 N, N ジメチ ルァセトアミド、へキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類；水；又は上記溶媒の混 合溶媒;あるいは上記溶媒と水との混合溶媒を挙げることができ、好適には、アルコ ール類と水との混合溶媒、最も好適には、メタノールと水との混合溶媒である。 [0195] As the solvent used in the above reaction, the starting material is dissolved to some extent without inhibiting the reaction. And ethers such as jetyl ether, diisopropinole etherol, tetrahydrofuran, dixanthane, dimethoxyethane, diethyleneglycolinoresethyl ether; methanol, ethanol, n propanol , Isopropanol, n-butanol, isobutanol, t-butanol, isoamyl alcohol, diethylene glycolol, glycerin, octanol, cyclohexanol, methinoreserosonol; alcohols such as formamide, N, N dimethylformamide, N, N amides such as dimethylacetamide and hexamethylphosphoric triamide; water; or a mixed solvent of the above solvents; or a mixed solvent of the above solvents and water, preferably alcohols and water. of Mixed solvent, most preferably a mixed solvent of methanol and water.
[0196] 上記反応に使用される塩基としては、通常、加水分解に使用される塩基であれば、 特に限定はないが、例えば、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなァノレ カリ金属炭酸塩類;炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムのような アルカリ金属重炭酸塩類;水素化リチウム、水素化ナトリウムのようなアルカリ金属水 素化物類；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水 酸化物類、リチウムメトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムェトキシド、カリウム tーブ トキシドのようなアルカリ金属アルコキシド類；又はトリェチルァミン、トリブチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミン、 N メチルモルホリン、ピリジン、 4一（N, N ジメチノレ ァミノ）ピリジン、 N, N ジメチルァニリン、 N, N ジェチルァニリン、 1 , 5—ジァザビ シクロ [4. 3. 0]ノナー5 ェン、 1 , 4ージァザビシクロ [2· 2. 2]オクタン（DABCO) 、 1 , 8 ジァザビシクロ [5· 4. 0]— 7 ゥンデセン（DBU)のような有機アミン類；で あり、好適には、アルカリ金属水酸化物類、最も好適には、水酸化ナトリウムである。  [0196] The base used in the above reaction is not particularly limited as long as it is usually a base used for hydrolysis. For example, an anallylic metal carbonate such as lithium carbonate, sodium carbonate, or potassium carbonate. ; Alkali metal bicarbonates such as lithium hydrogen carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate; alkali metal hydrides such as lithium hydride, sodium hydride; lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide Alkali metal hydroxides such as, lithium methoxide, sodium methoxide, sodium ethoxide, alkali metal alkoxides such as potassium tertoxide; or triethylamine, tributylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine Pyridine, 4-one (N, N dimethylolamino) pyridine N, N dimethylaniline, N, N jetylaniline, 1,5-diazabicyclo [4.3.0] noner 5, 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane (DABCO), 1,8 diazabicyclo [5 · 4.0] —7 Organic amines such as undecene (DBU), preferably alkali metal hydroxides, most preferably sodium hydroxide.
[0197] 反応温度は、原料化合物、溶媒、塩基の種類等によって異なる力 通常、 78°C 乃至 150°Cであり、好適には、 50°C乃至 100°C、最も好適には、 20°Cである。  [0197] The reaction temperature varies depending on the raw material compound, the solvent, the type of base and the like. Usually, it is 78 ° C to 150 ° C, preferably 50 ° C to 100 ° C, and most preferably 20 ° C. C.
[0198] 反応時間は、原料化合物、溶媒、塩基、反応温度等により異なるが、通常、 30分乃 至 48時間であり、好適には、 24時間である。  [0198] The reaction time varies depending on the raw material compound, solvent, base, reaction temperature and the like, but is usually 30 minutes to 48 hours, and preferably 24 hours.
[0199] 第 F5工程  [0199] Step F5
第 F5工程は、一般式 (Ic)を有する化合物を製造する工程であり、溶媒中、酸の存 在下、一般式 (XXI)を有する化合物と一般式 (IX)を有するァミン類とオルトギ酸エス テルとを反応させることにより行なわれる。 Step F5 is a step for producing a compound having the general formula (Ic). In the presence of an acid in a solvent, the compound having the general formula (XXI), the ammine having the general formula (IX), and orthoformate are used. This is done by reacting with tellurium.
[0200] 上記反応に使用される溶媒としては、本反応を阻害しないものであれば特に限定さ れないが、例えば、ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、 ジ才キサン、ジメトキシェタン、ジエチレングリコーノレジメチノレエーテノレのようなエーテ ノレ類；トルエン、ベンゼン、キシレンのような芳香族炭化水素類;メチレンクロリド、クロ 口ホルム、四塩化炭素、ジクロロェタン、クロ口ベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロ ゲン化炭化水素類；ァセトニトリル、プロピオ二トリルのような低級アルキル二トリル類； ホルムアミド、 N, N—ジメチルホルムアミド、 N, N—ジメチルァセトアミド、へキサメチ ルリン酸トリアミドのようなアミド類；メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール のような低級アルキルアルコール類を挙げることができ、好適には、低級アルキルァ ルコール類であり、最も好適には、メタノールである。 [0200] The solvent used in the above reaction is not particularly limited as long as it does not inhibit this reaction, and examples thereof include jetyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, divalent xylene, dimethoxyethane, and diethylene glycol. Etherenoles such as Noresimechinoleetenore; Aromatic hydrocarbons such as toluene, benzene, xylene; Halogens such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, dichloroethane, chloroform, dichlorobenzene Hydrocarbons; lower alkyl nitriles such as acetonitrile and propionitryl; amides such as formamide, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, hexamethylphosphoric triamide; methanol, Like ethanol, propanol, butanol It can be exemplified lower alkyl alcohols, preferably a lower Arukirua alcohol ethers, and most preferably, methanol.
[0201] 上記反応において使用される酸は、触媒として添加すればよぐ例えば、塩酸、硫 酸のような無機酸類；酢酸、 p—トルエンスルホン酸のような有機酸類を挙げることが でき、好適には、有機酸類であり、最も好適には、 p—トルエンスルホン酸である。  [0201] The acid used in the above reaction may be added as a catalyst. Examples thereof include inorganic acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid; organic acids such as acetic acid and p-toluenesulfonic acid. Are organic acids, most preferably p-toluenesulfonic acid.
[0202] 反応温度は、原料化合物、溶媒、酸の種類等によって異なる力 通常、 0°C乃至 15 0°Cで行われるが、好適には 50°C乃至 100°Cである。  [0202] The reaction temperature varies depending on the raw material compound, the solvent, the type of acid and the like. Usually, the reaction is carried out at 0 ° C to 150 ° C, preferably 50 ° C to 100 ° C.
[0203] 反応時間は、原料化合物、溶媒、酸、反応温度等により異なるが、通常、 1時間乃 至 72時間であり、好適には、 3時間乃至 24時間である。  [0203] The reaction time varies depending on the raw material compound, solvent, acid, reaction temperature and the like, but is usually 1 hour to 72 hours, and preferably 3 hours to 24 hours.
[0204] 反応終了後、各工程の目的化合物は、この分野で通常実施される方法に従って、 反応混合物から採取される。例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在 する場合には濾過により除去した後、水と酢酸ェチルのような混和しない有機溶媒を 加え、水等で洗浄後、 目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム、 無水硫酸ナトリウム等で乾燥後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的 化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿又は通常、有機化合物の分離 精製に慣用されている方法、例えば、シリカゲル、アルミナ、マグネシウム一シリカゲ ル系のフロリジルのような担体を用いた吸着カラムクロマトグラフィー法；セフアデック ス LH— 20 (フアルマシア社製）、アンバーライト XAD— 11 (ローム ·アンド'ハース社 製）、ダイヤイオン HP— 20 (三菱化学社製）ような担体を用いた分配カラムクロマトグ ラフィ一等の合成吸着剤を使用する方法、イオン交換クロマトを使用する方法、又は 、シリカゲル若しくはアルキル化シリカゲルによる順相 ·逆相カラムクロマトグラフィー 法 (好適には高速液体クロマトグラフィー）を適宜組合せ、適切な溶離剤で溶出する ことによって分離、精製することカできる。 [0204] After completion of the reaction, the target compound of each step is collected from the reaction mixture according to a method commonly practiced in this field. For example, neutralize the reaction mixture as appropriate, and if insolubles are present, remove them by filtration, add water and an immiscible organic solvent such as ethyl acetate, wash with water, etc., and contain the target compound The organic layer is separated, dried over anhydrous magnesium sulfate, anhydrous sodium sulfate, etc., and then the solvent is distilled off. If necessary, the obtained target compound can be obtained by a conventional method such as recrystallization, reprecipitation, or a method usually used for separation and purification of organic compounds, such as silica gel, alumina, magnesium monosilica gel-based florisil. Adsorption column chromatography using a carrier; Cefadex LH-20 (manufactured by Falumasia), Amberlite XAD-11 (manufactured by Rohm and Haas), Diaion HP-20 (manufactured by Mitsubishi Chemical) Column chromatography using A combination of a method using a synthetic adsorbent such as Raffy, a method using ion exchange chromatography, or a normal phase / reverse phase column chromatography method (preferably high performance liquid chromatography) using silica gel or alkylated silica gel, Separation and purification can be achieved by eluting with an appropriate eluent.
[0205] 本発明の一般式 (I)を有する化合物又はその薬理上許容される塩は、優れた BRA Fキナーゼ阻害活性を有するので、本発明の化合物、その薬理上許容される塩、又 は、本発明の化合物若しくはその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医 薬組成物は、特に、 BRAF変異が認められる腫瘍の治療薬として有効である。そのよ うな BRAF変異が認められる腫瘍としては、例えば、悪性黒色腫、大腸癌、卵巣癌、 甲状腺癌、胆管癌、神経膠腫、肺癌、肉腫、乳癌、肝癌等が挙げられる。  [0205] Since the compound having the general formula (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof has excellent BRA F kinase inhibitory activity, the compound of the present invention, a pharmacologically acceptable salt thereof, or The pharmaceutical composition containing the compound of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient is particularly effective as a therapeutic agent for tumors in which a BRAF mutation is observed. Examples of tumors in which such BRAF mutation is observed include malignant melanoma, colon cancer, ovarian cancer, thyroid cancer, bile duct cancer, glioma, lung cancer, sarcoma, breast cancer, liver cancer and the like.
[0206] また、本発明の化合物は、 BRAFキナーゼ阻害活性を有するので、 CFC症候群に 対する治療薬となる可能性も考えられる。  [0206] In addition, since the compound of the present invention has BRAF kinase inhibitory activity, it may be a therapeutic agent for CFC syndrome.
[0207] 本発明の一般式 (I)を有する化合物又はその薬理上許容される塩を、上記治療剤 又は予防剤として使用する場合には、それ自体或は適宜の薬理学的に許容される、 賦形剤、希釈剤等と混合し、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若しくはシロッ プ剤等による経口的又は注射剤若しくは坐剤等による非経口的に投与することがで きる。  [0207] When the compound having the general formula (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof is used as the above-mentioned therapeutic agent or prophylactic agent, itself or an appropriate pharmacologically acceptable salt. It can be mixed with excipients, diluents and the like and administered orally, for example, orally by tablets, capsules, granules, powders or syrups, or parenterally by injections or suppositories.
[0208] これらの製剤は、賦形剤 (例えば、乳糖、白糖、葡萄糖、マンニトール、ソルビトール のような糖誘導体；トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、アルファ澱粉、デキスト リンのような澱粉誘導体；結晶セルロースのようなセルロース誘導体；アラビアゴム；デ キストラン;プルランのような有機系賦形剤：及び、軽質無水珪酸、合成珪酸アルミ二 ゥム、珪酸カルシウム、メタ珪酸アルミン酸マグネシウムのような珪酸塩誘導体；燐酸 水素カルシウムのような燐酸塩；炭酸カルシウムのような炭酸塩;硫酸カルシウムのよ うな硫酸塩等の無機系賦形剤を挙げることができる。）、滑沢剤 (例えば、ステアリン酸 、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸金属塩；タル ク；コロイドシリカ；ビーガム、ゲイ蠟のようなワックス類；硼酸；アジピン酸；硫酸ナトリウ ムのような硫酸塩；グリコール;フマル酸；安息香酸ナトリウム； DLロイシン；脂肪酸ナト リウム塩;ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウムのようなラウリル硫酸塩;無 水珪酸、珪酸水和物のような珪酸類;及び、上記澱粉誘導体を挙げることができる。 ) [0208] These preparations may contain excipients (eg sugar derivatives such as lactose, sucrose, sucrose, mannitol, sorbitol; starch derivatives such as corn starch, potato starch, alpha starch, dextrin; Cellulose derivatives; gum arabic; dextran; organic excipients such as pullulan: and silicate derivatives such as light anhydrous silicic acid, synthetic aluminum silicate, calcium silicate, magnesium magnesium magnesium silicate; hydrogen phosphate Phosphates such as calcium; carbonates such as calcium carbonate; inorganic excipients such as sulfates such as calcium sulfate.), Lubricants (for example, stearic acid, calcium stearate, stearin Metal stearates such as magnesium oxide; talc; colloidal silica; Waxes such as mussels and gays; boric acid; adipic acid; sulfates such as sodium sulfate; glycols; fumaric acid; sodium benzoate; DL leucine; fatty acid sodium salts; sodium lauryl sulfate; Lauryl sulfate; none Examples thereof include silicic acids such as hydrosilicic acid and silicic acid hydrate; and the above starch derivatives. )
、ポリビュルピロリドン、マクロゴール、及び、前記賦形剤と同様の化合物を挙げること ができる。）、崩壊剤 (例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチ ノレセノレロース、カノレポキシメチノレセノレロースカノレシゥム、内部架橋カノレボキシメチノレ セルロースナトリウムのようなセルロース誘導体；カルボキシメチルスターチ、カルボキ シメチルスターチナトリウム、架橋ポリビュルピロリドンのような化学修飾されたデンプ ン.セルロース類を挙げることができる。）、安定剤 (メチルパラベン、プロピルパラベン のようなパラォキシ安息香酸エステル類；クロロブタノール、ベンジルアルコール、フエ ニルエチルアルコールのようなアルコール類；塩化ベンザルコニゥム；フエノール、ク レゾールのようなフエノール類；チメロサール；デヒドロ酢酸；及び、ソルビン酸を挙げ ること力 Sできる。）、矯味矯臭剤 (例えば、通常使用される、甘味料、酸味料、香料等を 挙げること力 Sできる。）、希釈剤等の添加剤を用いて周知の方法で製造される。 , Polybulurpyrrolidone, macrogol, and the same compounds as the above-mentioned excipients. ), Disintegrants (eg, cellulose derivatives such as low-substituted hydroxypropylcellulose, carboxymethyloselenolose, canolepoxymethylenoresolerose canoleum, internally cross-linked canoleboxymethylenocellulose cellulose sodium; carboxymethyl starch, carboxy Chemically modified denpenes such as sodium dimethyl starch, cross-linked polybutyrrolidone, and celluloses), stabilizers (paraoxybenzoates such as methylparaben and propylparaben; chlorobutanol, benzyl alcohol) And alcohols such as phenylethyl alcohol; benzalkonium chloride; phenols such as phenol and cresol; thimerosal; dehydroacetic acid; and sorbic acid. Flavoring agents (e.g., normally used sweeteners, acidulants, can be force S include perfumes.), It is prepared in a known manner by using additives such as diluents.
[0209] 本発明にお!/、て合成される化合物の投与量は、薬剤の活性、患者（温血動物、特 に人間）の症状、年齢、体重等の種々の条件によって大幅に変化し得る力 一般的 に BRAFキナーゼ阻害剤のそれぞれ一回あたりの経口投与量は、下限として 0. 01 mg/kg体重、上限として 5000 mg/kg体重を、静脈内投与の場合には一回当た り、下限として 0. lmg/kg体重、上限として 5000mg/kg体重を、 1曰当たり 1ないし 数回症状に応じて投与することが望ましい。好ましい投与量は、 1日当り 0. lmg/kg 体重〜 100mg/kg体重である。 [0209] The dose of the compound synthesized according to the present invention varies greatly depending on various conditions such as drug activity, symptoms of patients (warm-blooded animals, particularly humans), age, and body weight. In general, the oral dose of each BRAF kinase inhibitor was 0.01 mg / kg body weight as the lower limit, 5000 mg / kg body weight as the upper limit, and once in the case of intravenous administration. Therefore, it is desirable to administer 0.1 mg / kg body weight as the lower limit and 5000 mg / kg body weight as the upper limit, once or several times per symptom depending on the symptoms. A preferred dosage is 0.1 mg / kg body weight to 100 mg / kg body weight per day.
実施例  Example
[0210] 以下に、実施例および試験例を示し、本発明を更に詳細に説明するが、本発明の 範囲はこれらに限定されるものではない。  [0210] Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to Examples and Test Examples, but the scope of the present invention is not limited thereto.
[0211] (実施例 1) [0211] (Example 1)
1— (4—クロ口一 3—トリフルォロメチル） 3— [4— (3—メチル 4—ォキソ 3, 4 ジヒドロキナゾリン 6—ィルォキシ）フエニル]ゥレア (例示化合物番号：11) 参考例 13で得られた 6—（4 アミノフエノキシ）ー3—メチルー 3H キナゾリンー4 1— (4—Black Mouth 3-Trifluoromethyl) 3— [4— (3-Methyl 4-oxo3, 4 dihydroquinazoline 6-yloxy) phenyl] urea (Exemplary Compound Number: 11) In Reference Example 13 The resulting 6- (4 aminophenoxy) -3-methyl-3H quinazoline-4
—オン（98mg、 0. 37mmol)を無水 N, N ジメチルホルムアミド（2ml)に溶解し、ィ ソシアン酸 4 クロ口一 3— (トリフルォロメチノレ）フエニル（102mg、 0. 46mmol)をカロ え、窒素雰囲気下、室温で 67時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、水を加え、析出 した結晶をろ取し、水およびジイソプロピルエーテルで洗浄し、減圧下乾燥して、標 記化合物 159mg (収率 88 %)を得た。 — Dissolve ONE (98 mg, 0.37 mmol) in anhydrous N, N dimethylformamide (2 ml) Sodium cyanate 4- (trifluoromethinole) phenyl (102 mg, 0.46 mmol) was removed and stirred at room temperature for 67 hours under a nitrogen atmosphere. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, water was added, and the precipitated crystals were collected by filtration, washed with water and diisopropyl ether, and dried under reduced pressure to give the title compound (159 mg, yield 88%).
一 NMRスぺクトノレ（DMSOd6, 400ΜΗζ) δ ： 9.24 (s， 1H)， 8.98 (s， 1H)， 8.31 (s， 1H )， 8.12 (d， 1H， J = 3.2 Hz), 7.72 (d， 1H， J = 8.9Hz), 7.68-7.57 (m， 2H)， 7.54 (d， 2H， J = 9.0Hz), 7.54 (dd， 1H， J = 8.9Hz, 2.9Hz)， 7.42 (d， 1H， J = 2.9Hz)， 7.10 (d， 2H， J = 9.0Hz), 3.47 (s， 3H)。  1 NMR spectrum (DMSOd6, 400ΜΗζ) δ: 9.24 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.12 (d, 1H, J = 3.2 Hz), 7.72 (d, 1H , J = 8.9Hz), 7.68-7.57 (m, 2H), 7.54 (d, 2H, J = 9.0Hz), 7.54 (dd, 1H, J = 8.9Hz, 2.9Hz), 7.42 (d, 1H, J = 2.9Hz), 7.10 (d, 2H, J = 9.0Hz), 3.47 (s, 3H).
IRスペクトル， v cm—1 ( Br)： 3304， 1682， 1636， 1607， 1556， 1506， 1483， 1418， 1 max IR spectrum, v cm— 1 (Br): 3304, 1682, 1636, 1607, 1556, 1506, 1483, 1418, 1 max
326， 1257， 1228， 1207， 1174， 835。  326, 1257, 1228, 1207, 1174, 835.
マススぺクトノレ（FAB+) , m/z : 489((M+H)+)。 Mass spectrum (FAB +), m / z: 489 ((M + H) + ).
[0212] (実施例 2) [0212] (Example 2)
1 [3—メチルー 4 （3—メチルー 4 ォキソ 3, 4—ジヒドロキナゾリンー6—ィル ォキシ）フエニル ] 3—（4ーメチルー 3—トリフルォロメチルフエ二ノレ）ゥレア (例示化 合物番号: 51)  1 [3-Methyl-4 (3-Methyl-4-oxo3, 4-dihydroquinazoline-6-yloxy) phenyl] 3- (4-Methyl-3-trifluoromethylphenol) urea (exemplified compound number: 51)
参考例 15で得られた 6—（4 アミノー 2 メチルフエノキシ）ー3 メチルー 3H キ ナゾリンー4 オンおよびイソシアン酸 3—（トリフルォロメチル）ー4 メチルフエ二ノレ を出発原料として、実施例 1に記載の方法に準じて、標記化合物を得た (収率 75%) Starting from 6- (4 amino-2-methylphenoxy) -3 methyl-3H quinazoline-4-one and 3- (trifluoromethyl) -4 methylphenol obtained in Reference Example 15 as starting materials According to the method, the title compound was obtained (yield 75%)
〇 Yes
一 NMRスぺクトノレ（DMSOd6, 400ΜΗζ) δ ： 8.97 (s， 1H)， 8.79 (s， 1H)， 8.28 (s， 1H )， 7.95 (d， 1H， J = 2.2 Hz), 7.71 (d， 1H， J = 8.8Hz), 7.53 (d， 1H， J = 3.0Hz), 7.50 (d ， 1H， J = 3.0Hz), 7.49 (s， 1H)， 7.37 (d， 1H， J = 2.2Hz), 7.35 (s， 1H)， 7.25 (d， 1H， J = 3.0Hz), 7.01 (d， 1H， J = 8.8Hz), 3.46 (s， 3H)， 2.38, 2.37 (s，s， 3H)， 2.11 (s， 3H)。 IRスペクトル， v cm—1 (KBr)： 3303， 1670， 1643， 1606， 1561， 1499， 1482， 1329， 1 max 1 NMR spectrum (DMSOd6, 400ΜΗζ) δ: 8.97 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.95 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 7.71 (d, 1H , J = 8.8Hz), 7.53 (d, 1H, J = 3.0Hz), 7.50 (d, 1H, J = 3.0Hz), 7.49 (s, 1H), 7.37 (d, 1H, J = 2.2Hz), 7.35 (s, 1H), 7.25 (d, 1H, J = 3.0Hz), 7.01 (d, 1H, J = 8.8Hz), 3.46 (s, 3H), 2.38, 2.37 (s, s, 3H), 2.11 (s, 3H). IR spectrum, v cm— 1 (KBr): 3303, 1670, 1643, 1606, 1561, 1499, 1482, 1329, 1 max
229， 1205， 1118， 1054， 837。  229, 1205, 1118, 1054, 837.
マススぺクトノレ（FAB+) , m/z : 483((M+H)+)。 Mass spectrum (FAB +), m / z: 483 ((M + H) + ).
[0213] (実施例 3) [0213] (Example 3)
1— (4—クロ口一 3—トリフノレオロメチノレフェニノレ） 3— [3—メチノレ一 4— (3—メチノレ 4 ォキソ 3 , 4—ジヒドロキナゾリン 6—ィルォキシ）フエニル]ゥレア (例示化合 物番号： 55) 1— (4—Black mouth 3—Trifnoroleolomethinorefeninore) 3— [3—Methinore 4— (3—Metinore 4oxo3,4-dihydroquinazoline 6-yloxy) phenyl] urea (example compound number: 55)
参考例 15で得られた 6—（4 アミノー 2 メチルフエノキシ）ー3 メチルー 3H キ ナゾリンー4 オンおよびイソシアン酸 4 クロロー 3—（トリフルォロメチノレ）フエニル を出発原料として、実施例 1に記載の方法に準じて、標記化合物を得た (収率 73%) The method described in Example 1 starting from 6- (4 amino-2 methylphenoxy) -3 methyl-3H quinazoline-4-one and isocyanic acid 4 chloro-3- (trifluoromethinole) phenyl obtained in Reference Example 15 The title compound was obtained according to (Yield 73%)
〇 Yes
一 NMRスぺクトノレ（DMSOd6, 400ΜΗζ) δ ： 9.22 (s， 1H)， 8.89 (s， 1H)， 8.28 (s， IH )， 8.13 (d， 1H， J = 2.3Hz), 7.71 (d， 1H， J = 8.7Hz), 7.63 (d， 1H， J = 2.3Hz), 7.62 (s， 1H)， 7.53 (d， 1H， J = 2.9Hz), 7.50 (d， 1H， J = 2.3Hz), 7.36 (dd， 1H， J = 8.8Hz, 2.3 Hz), 7.25 (d， 1H， J = 2.9Hz), 7.02 (d， 1H， J = 8.7Hz), 3.46 (s， 3H)， 2.12 (s， 3H)。 IRスペクトル， v cm—1 ( Br)： 3302， 1670， 1644， 1607， 1556， 1482， 1330， 1228， 1 max 1 NMR spectrum (DMSOd6, 400ΜΗζ) δ: 9.22 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.28 (s, IH), 8.13 (d, 1H, J = 2.3Hz), 7.71 (d, 1H , J = 8.7Hz), 7.63 (d, 1H, J = 2.3Hz), 7.62 (s, 1H), 7.53 (d, 1H, J = 2.9Hz), 7.50 (d, 1H, J = 2.3Hz), 7.36 (dd, 1H, J = 8.8Hz, 2.3 Hz), 7.25 (d, 1H, J = 2.9Hz), 7.02 (d, 1H, J = 8.7Hz), 3.46 (s, 3H), 2.12 (s, 3H). IR spectrum, v cm— 1 (Br): 3302, 1670, 1644, 1607, 1556, 1482, 1330, 1228, 1 max
205， 1180， 1143， 836。  205, 1180, 1143, 836.
マススぺクトノレ（FAB+) , m/z : 503((M+H)+)。 Mass spectrum (FAB +), m / z: 503 ((M + H) + ).
[0214] (実施例 4) [0214] (Example 4)
1— (4—クロ口一 3—トリフノレオロメチノレフェニノレ） - 3 - [6 - (3—メチノレ一 4—ォキソ 3, 4—ジヒドロキナゾリン 6—ィルォキシ）ピリジン 3—ィル]ゥレア (例示化合物 番号： 99)  1— (4—Black Mouth 3—Trifnoroleolomethinorefeninore)-3-[6-(3-Methinore 4-Oxo 3, 4-dihydroquinazoline 6-yloxy) pyridine 3-yl] urea ( Exemplified compound number: 99)
参考例 16で得られた 6—（5 アミノビリジンー2 ィルォキシ）ー3—メチルー 3H キナゾリンー4 オンおよびイソシアン酸 4 クロロー 3—（トリフルォロメチノレ）フエ ニルを出発原料として、実施例 1に記載の方法に準じて、標記化合物を得た (収率 8 7% ) o  As described in Example 1, starting from 6- (5 aminoviridine-2-yloxy) -3-methyl-3H quinazoline-4-one and isocyanic acid 4 chloro-3- (trifluoromethinole) phenyl obtained in Reference Example 16. According to the method, the title compound was obtained (yield 8 7%) o
一 NMRスぺクトノレ（DMSOd6, 400ΜΗζ) δ ： 9.31 (s， 1H)， 9.01 (s， 1H)， 8.35 (s， IH )， 8.23 (dd， 1H， J = 2.8Hz, 0.6Hz), 8.09 (d， 1H， J = 2.6Hz), 8.06 (dd， 1H， J = 8.8Hz ， 2.8Hz), 7.75-7.58 (m， 5H)， 7. 14 (dd， 1H， J = 8.8Hz, 0.6Hz), 3.50 (s， 3H)。  1 NMR spectrum (DMSOd6, 400ΜΗζ) δ: 9.31 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.35 (s, IH), 8.23 (dd, 1H, J = 2.8Hz, 0.6Hz), 8.09 ( d, 1H, J = 2.6Hz), 8.06 (dd, 1H, J = 8.8Hz, 2.8Hz), 7.75-7.58 (m, 5H), 7.14 (dd, 1H, J = 8.8Hz, 0.6Hz) , 3.50 (s, 3H).
IRスペクトル， v cm—1 (KBr)： 3313， 1674， 1657， 1607， 1548， 1474， 1329， 1259， 1 max IR spectrum, v cm— 1 (KBr): 3313, 1674, 1657, 1607, 1548, 1474, 1329, 1259, 1 max
230， 1176， 1140， 1129。  230, 1176, 1140, 1129.
マススぺクトノレ（FAB+) , m/z : 490((M+H)+)。 Mass spectrum (FAB +), m / z: 490 ((M + H) + ).
[0215] (実施例 5) 1— (4—クロ口一 3—トリフノレオロメチノレフェニノレ） 3— [4— (3—メチノレ一 4—ォキソ —3, 4 ジヒドロべンゾ [d][l , 2, 3]トリァジン一 6 ィルォキシ）フエニル]ゥレア (例 示化合物番号： 136) [0215] (Example 5) 1— (4—Black Mouth 3—Trifunoleolomethinolefeninore) 3— [4— (3-Methinore 1—Oxo —3, 4 Dihydrobenzo [d] [l, 2, 3] Triazine 1 6-yloxy) phenyl] urea (example compound number: 136)
参考例 14で得られた 6—（4 アミノフエノキシ）ー3 メチルー 3H べンゾ [d][l , 2, 3]トリアジンー4 オンおよびイソシアン酸 4 クロロー 3 （トリフルォロメチル）フ ェニルを出発原料として、実施例 1に記載の方法に準じて、標記化合物を得た (収率 61 %)。  Starting material: 6- (4 aminophenoxy) -3 methyl-3H benzo [d] [l, 2, 3] triazine-4-one and isocyanate 4 chloro-3 (trifluoromethyl) phenyl obtained in Reference Example 14 As a result, the title compound was obtained according to the method described in Example 1 (yield 61%).
一 NMRスぺクトノレ（DMSOd6, 400ΜΗζ) δ ： 9.26 (s， 1H)， 9.03 (s， 1H)， 8.24 (d， 1 H， J = 8.9Hz), 8.12 (d， 1H， J = 2.5Hz), 7.75 (dd， 1H， J = 8.9Hz, 3.0Hz), 7.68—7.59 (m， 4H)， 7.37 (d， 1H， J = 2.5Hz), 7.19 (d， 2H， J = 9.1Hz), 3.89 (s， 3H)。  1 NMR spectrum (DMSOd6, 400ΜΗζ) δ: 9.26 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.24 (d, 1 H, J = 8.9Hz), 8.12 (d, 1H, J = 2.5Hz) , 7.75 (dd, 1H, J = 8.9Hz, 3.0Hz), 7.68—7.59 (m, 4H), 7.37 (d, 1H, J = 2.5Hz), 7.19 (d, 2H, J = 9.1Hz), 3.89 (s, 3H).
IRスペクトル， v cm—1 ( Br)： 3299， 1672， 1604， 1556， 1506， 1475， 1326， 1305， 1 max IR spectrum, v cm— 1 (Br): 3299, 1672, 1604, 1556, 1506, 1475, 1326, 1305, 1 max
270， 1220， 1176， 1139， 839。  270, 1220, 1176, 1139, 839.
マススぺクトノレ（FAB+) , m/z : 490((M+H)+)。 Mass spectrum (FAB +), m / z: 490 ((M + H) + ).
[0216] (実施例 6) [0216] (Example 6)
1 [3— (3—メチルー 4 ォキソ 3, 4—ジヒドロキナゾリンー6—ィルォキシメチル )フエニル]— 3— (4—メチル— 3 -トリフルォロメチルフエニル）ゥレア (例示化合物番 号：145)  1 [3— (3-Methyl-4-oxo3, 4-dihydroquinazoline-6-yloxymethyl) phenyl] — 3— (4-Methyl-3-trifluoromethylphenyl) urea (Exemplary Compound Number: 145)
参考例 17で得られた 6—（3—ァミノベンジルォキシ）ー3—メチルー 3H—キナゾリ ンー4 オンおよびイソシアン酸 3—（トリフルォロメチル）ー4 メチルフエニルを出発 原料として、実施例 1に記載の方法に準じて、標記化合物を得た (収率 66%)。  Example 1 using 6- (3-aminobenzyloxy) -3-methyl-3H-quinazolin-4-one and isocyanic acid 3- (trifluoromethyl) -4 methylphenyl obtained in Reference Example 17 as starting materials The title compound was obtained according to the method described in (yield 66%).
一 NMRスぺクトノレ（DMSOd6, 400ΜΗζ) δ ： 8.95 (s， 1H)， 8.84 (s， 1H)， 8.26 (s， 1H )， 7.93 (d， 1H， J = 2.2Hz), 7.65-7.59 (m， 3H)， 7.51-7.42 (m， 2H)， 7.41 (ddd, 1H， J = 8.2Hz, 2.0Hz, 0.9Hz)， 7.34-7.29 (m， 2H)， 7.10 (d， 1H， J = 7.6Hz)， 5.22 (s， 2H)， 3 .49 (s， 3H), 2.37, 2.36 (s，s， 3H)0 1 NMR spectrum (DMSOd6, 400ΜΗζ) δ: 8.95 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.93 (d, 1H, J = 2.2Hz), 7.65-7.59 (m , 3H), 7.51-7.42 (m, 2H), 7.41 (ddd, 1H, J = 8.2Hz, 2.0Hz, 0.9Hz), 7.34-7.29 (m, 2H), 7.10 (d, 1H, J = 7.6Hz ), 5.22 (s, 2H), 3.49 (s, 3H), 2.37, 2.36 (s, s, 3H) 0
IRスペクトル， v cm—1 (KBr)： 3308， 1669， 1659， 1647， 1607， 1555， 1490， 1328， 1 max IR spectrum, v cm— 1 (KBr): 3308, 1669, 1659, 1647, 1607, 1555, 1490, 1328, 1 max
119。  119.
マススペクトル（EI+) , m/z : 482(M+), 376， 357， 307， 281， 201(base)， 175， 132, 106。 Mass spectrum (EI +), m / z: 482 (M + ), 376, 357, 307, 281, 201 (base), 175, 132, 106.
[0217] (実施例 7) 1— (4—クロ口一 3—トリフノレオロメチノレフェニノレ） 3— [3— (3—メチノレ一 4—ォキソ 3, 4—ジヒドロキナゾリン 6—ィルォキシメチル）フエニル]ゥレア (例示化合物番 号： 146) [Example 7] 1— (4—Black Mouth 3—Trifnoroleolomethinorefeninore) 3— [3— (3-Methinore 1 4-oxo3, 4-dihydroquinazoline 6-yloxymethyl) phenyl] urea (Exemplary Compound No .: 146)
参考例 17で得られた 6—（3—ァミノベンジルォキシ）ー3—メチルー 3H—キナゾリ ンー4 オンおよびイソシアン酸 4 クロロー 3—（トリフルォロメチル）フエニルを出発 原料として、実施例 1に記載の方法に準じて、標記化合物を得た (収率 50% )。  Example 1 using 6- (3-aminobenzyloxy) -3-methyl-3H-quinazolin-4-one and isocyanate 4 chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl obtained in Reference Example 17 as starting materials The title compound was obtained according to the method described in (Yield 50%).
一 NMRスぺクトノレ（DMSOd6, 400ΜΗζ) δ ： 9.22 (s， 1H)， 8.98 (s， 1H)， 8.26 (s， IH )， 8.11 (d， 1H， J = 2.2Hz), 7.65-7.57 (m， 5H)， 7.50 (dd， 1H， J = 8.8Hz, 3.0Hz), 7.42 (d， 1H， J = 7.4Hz), 7.32 (t， 1H， J = 8.0Hz), 7.12 (d， 1H， J = 7.4Hz), 5.23 (s， 2H)， 3 .49 (s， 3H)。  1 NMR spectrum (DMSOd6, 400ΜΗζ) δ: 9.22 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.26 (s, IH), 8.11 (d, 1H, J = 2.2Hz), 7.65-7.57 (m , 5H), 7.50 (dd, 1H, J = 8.8Hz, 3.0Hz), 7.42 (d, 1H, J = 7.4Hz), 7.32 (t, 1H, J = 8.0Hz), 7.12 (d, 1H, J = 7.4Hz), 5.23 (s, 2H), 3.49 (s, 3H).
IRスペクトル， v cm—1 ( Br)： 3377， 3354， 1713， 1645， 1605， 1558， 1547， 1490， 1 max IR spectrum, v cm— 1 (Br): 3377, 3354, 1713, 1645, 1605, 1558, 1547, 1490, 1 max
417， 1328， 1282， 1255， 1235， 1204， 1175， 1133， 1030， 836， 692。  417, 1328, 1282, 1255, 1235, 1204, 1175, 1133, 1030, 836, 692.
マススぺクトノレ（FAB+) , m/z : 503((M+H)+)。 Mass spectrum (FAB +), m / z: 503 ((M + H) + ).
(実施例 8)  (Example 8)
1 [4ーメチルー 3—（3—メチルー 4 ォキソ 3, 4—ジヒドロキナゾリンー7—ィル ォキシ）フエニル ] 3—（4ーメチルー 3—トリフルォロメチルフエ二ノレ）ゥレア (例示化 合物番号： 173)  1 [4-Methyl-3- (3-Methyl-4-oxo3, 4-dihydroquinazoline-7-yloxy) phenyl] 3- (4-Methyl-3-trifluoromethylphenol) urea (exemplified compound number: 173)
参考例 24で得られた 7—（5 アミノー 2 メチルフエノキシ）ー3 メチルー 3H キ ナゾリンー4 オンおよびイソシアン酸 3—（トリフルォロメチル）ー4 メチルフエ二ノレ を出発原料として、実施例 1に記載の方法に準じて、標記化合物を得た (収率 20%) 7- (5 amino-2 methylphenoxy) -3 methyl-3H quinazoline-4-one and isocyanic acid 3- (trifluoromethyl) -4 methylphenol obtained in Reference Example 24 were used as starting materials. According to the method, the title compound was obtained (yield 20%)
〇 Yes
一 NMRスぺクトノレ（DMSOd6, 400ΜΗζ) δ ： 8.91 (s， 1H)， 8.85 (s， 1H)， 8.33 (s， IH )， 8.15 (d， 1H， J = 8.9 Hz), 7.87 (d， 1H， J = 2.2Hz), 7.46 (dd， 1H， J = 8.2Hz, 2.0Hz) ， 7.39 (d， 1H， J = 2.0Hz), 7.31 (d， 1H， J = 8.2Hz), 7.29 (dd， 1H， J = 8.2Hz), 7.19 (d d， 1H， J = 8.2Hz, 2.2Hz), 7.16 (d， 1H， J = 8.9Hz), 6.84 (s， 1H)， 3.47 (s， 3H)， 2.36, 2.35 (s，s， 3H)， 2.08 (s， 3H)。  1 NMR spectrum (DMSOd6, 400ΜΗζ) δ: 8.91 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.33 (s, IH), 8.15 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 7.87 (d, 1H , J = 2.2Hz), 7.46 (dd, 1H, J = 8.2Hz, 2.0Hz), 7.39 (d, 1H, J = 2.0Hz), 7.31 (d, 1H, J = 8.2Hz), 7.29 (dd, 1H, J = 8.2Hz), 7.19 (dd, 1H, J = 8.2Hz, 2.2Hz), 7.16 (d, 1H, J = 8.9Hz), 6.84 (s, 1H), 3.47 (s, 3H), 2.36 , 2.35 (s, s, 3H), 2.08 (s, 3H).
IRスペクトル， v cm—1 (KBr)： 3360， 1649， 1610， 1547， 1504， 1474， 1338， 1236。 IR spectrum, v cm- 1 (KBr): 3360, 1649, 1610, 1547, 1504, 1474, 1338, 1236.
max  max
マススぺクトノレ（FAB+) , m/z : 483((M+H)+)。 [0219] (実施例 9) Mass spectrum (FAB +), m / z: 483 ((M + H) + ). [0219] (Example 9)
1— (4—クロ口一 3—トリフノレオロメチノレフェニノレ） 3— [3—メチノレ一 4— (3—メチノレ 4 ォキソ 3 , 4—ジヒドロキナゾリン 6—ィルォキシ）フエニル]ゥレア (例示化合 物番号： 1 74)  1— (4—Black mouth 3—Trifnoroleolomethinorefeninore) 3— [3—Methinore 1—— (3-Methinore 4 oxo3, 4-dihydroquinazoline 6-yloxy) phenyl] urea (Exemplified compound) Number: 1 74)
参考例 24で得られた 7—（5 アミノー 2 メチルフエノキシ）ー3 メチルー 3H キ ナゾリンー4 オンおよびイソシアン酸 4 クロロー 3—（トリフルォロメチノレ）フエニル を出発原料として、実施例 1に記載の方法に準じて、標記化合物を得た (収率 73 % ) The method described in Example 1 starting from 7- (5 amino-2 methylphenoxy) -3 methyl-3H quinazoline-4-one and isocyanic acid 4 chloro-3- (trifluoromethinole) phenyl obtained in Reference Example 24 To give the title compound (yield 73%)
〇 Yes
一 NMRスぺクトノレ（DMSOd6 , 400ΜΗζ) δ 9. 18 (s， 1H)， 8.98 (s， 1H)， 8.33 (s， 1H )， 8. 15 (d， 1H， J = 8.8Hz), 8.05 (d， 1H， J = 2.2Hz), 7.63-7.57 (m， 2H)， 7.38 (d， 1H， J = 2.0Hz), 7.30 (d， 1H， J = 8.6Hz)， 7.21 (dd， 1H， J = 8.2Hz, 2.0Hz), 7. 16 (dd， 1H， J = 8.8Hz, 2.4Hz), 6.84 (d， 1H， J = 2.4Hz), 3.47 (s， 3H)， 2.08 (s， 3H)。  1 NMR spectrum (DMSOd6, 400ΜΗζ) δ 9.18 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.15 (d, 1H, J = 8.8Hz), 8.05 ( d, 1H, J = 2.2Hz), 7.63-7.57 (m, 2H), 7.38 (d, 1H, J = 2.0Hz), 7.30 (d, 1H, J = 8.6Hz), 7.21 (dd, 1H, J = 8.2Hz, 2.0Hz), 7.16 (dd, 1H, J = 8.8Hz, 2.4Hz), 6.84 (d, 1H, J = 2.4Hz), 3.47 (s, 3H), 2.08 (s, 3H) .
IRスペクトル， v cm—1 ( Br)： 3333， 1648， 161 1， 1549， 1479， 1417， 1338， 1265， 1 max IR spectrum, v cm— 1 (Br): 3333, 1648, 161 1, 1549, 1479, 1417, 1338, 1265, 1 max
238， 1 175， 1 143， 1 133。  238, 1 175, 1 143, 1 133.
マススぺクトノレ（FAB+) , m/z : 503((M+H)+)。 Mass spectrum (FAB +), m / z: 503 ((M + H) + ).
[0220] (実施例 10) [0220] (Example 10)
1 [4ーメチルー 3—（3—メチルー 4 ォキソ 3 , 4—ジヒドロキナゾリンー6—ィル ォキシメチノレ）フエニル ] 3—（4ーメチルー 3—トリフルォロメチルフエ二ノレ）ウレァ（ 例示化合物番号： 149)  1 [4-Methyl-3- (3-methyl-4-oxo-3, 4-dihydroquinazoline-6-yloxymethinole) phenyl] 3- (4-Methyl-3-trifluoromethylphenol) urea (Exemplary Compound Number: 149)
参考例 18で得られた 6—（5 アミノー 2 メチルベンジルォキシ）ー3—メチルー 3 H キナゾリンー4 オンおよびイソシアン酸 3—（トリフルォロメチル）ー4ーメチルフ ェニルを出発原料として、実施例 1に記載の方法に準じて、標記化合物を得た (収率 70 % ) 0 Example 1 using 6- (5 amino-2methylbenzyloxy) -3-methyl-3H quinazoline-4-one and 3- (trifluoromethyl) -4-methylphenyl isocyanate obtained in Reference Example 18 as starting materials The title compound was obtained according to the method described in (Yield 70%) 0
— NMRスぺクトノレ（DMSOd6 , 400ΜΗζ) δ ： 8.92, 8.90 (s，s， 1H)， 8.75, 8.73 (s，s， 1 H)， 8.27 (s， 1H)， 7.92 (d， 1H， J = 2.2Hz), 7.65 (d， 1H， J = 8.8Hz), 7.64 (d， 1H， J = 2.2Hz), 7.51 (d， 1H， J = 3.0Hz), 7.49 (d， 1H， J = 3.0Hz), 7.48 (d， 1H， J = 2.2Hz), 7. 46 (d， 1H， J = 2.2Hz), 7.39 (d， 1H， J = 8.8Hz), 7.32 (d， 1H， J = 8.4Hz), 7. 15 (d， 1H， J = 8.4Hz), 5. 19 (s， 2H)， 3.49 (s， 3H)， 2.37, 2.36 (s，s， 3H)， 2.28 (s， 3H)。 IRスペクトル， v cm ( Br)： 3333， 1665， 1609， 1549， 1503， 1489， 1326， 1315， 1 max — NMR spectrum (DMSOd6, 400ΜΗζ) δ: 8.92, 8.90 (s, s, 1H), 8.75, 8.73 (s, s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.92 (d, 1H, J = 2.2Hz), 7.65 (d, 1H, J = 8.8Hz), 7.64 (d, 1H, J = 2.2Hz), 7.51 (d, 1H, J = 3.0Hz), 7.49 (d, 1H, J = 3.0Hz) ), 7.48 (d, 1H, J = 2.2Hz), 7.46 (d, 1H, J = 2.2Hz), 7.39 (d, 1H, J = 8.8Hz), 7.32 (d, 1H, J = 8.4Hz) ), 7.15 (d, 1H, J = 8.4Hz), 5.19 (s, 2H), 3.49 (s, 3H), 2.37, 2.36 (s, s, 3H), 2.28 (s, 3H). IR spectrum, v cm (Br): 3333, 1665, 1609, 1549, 1503, 1489, 1326, 1315, 1 max
280， 1235， 1205， 1167， 1136， 1119， 1052， 833。  280, 1235, 1205, 1167, 1136, 1119, 1052, 833.
マススペクトル（EI+) , m/z : 496(M+), 376， 357， 321， 295， 201， 175(base)， 120， 106。 Mass spectrum (EI +), m / z: 496 (M + ), 376, 357, 321, 295, 201, 175 (base), 120, 106.
[0221] (実施例 1 1 ) [0221] (Example 1 1)
1— [4 フルオロー 3— (3—メチノレー 4 ォキソ 3, 4—ジヒドロキナゾリンー6—ィ ノレォキシメチノレ）フエニル ] 3—（4ーメチルー 3—トリフルォロメチルフエ二ノレ）ゥレア (例示化合物番号： 193)  1— [4 Fluoro 3— (3-Methanole 4 oxo 3, 4-Dihydroquinazoline-6-i-Noroxymethinole) phenyl] 3 -— (4-Methyl-3-trifluoromethylphenol) urea (Exemplary compound) Number: 193)
参考例 19で得られた 6—（5 アミノー 2 フルォロベンジルォキシ）ー3—メチルー 3H—キナゾリンー4 オンおよびイソシアン酸 3—（トリフルォロメチル）ー4ーメチノレ フエニルを出発原料として、実施例 1に記載の方法に準じて、標記化合物を得た (収 率 44 % )。  Using 6- (5 amino-2 fluorobenzyloxy) -3-methyl-3H-quinazolin-4-one and 3-isocyanate 3- (trifluoromethyl) -4-methinolephenyl obtained in Reference Example 19 as starting materials The title compound was obtained according to the method described in Example 1 (yield 44%).
一 NMRスぺクトノレ（DMSOd6, 400ΜΗζ) δ ： 8.96 (s， 1H)， 8.88 (s， 1H)， 8.27 (s， 1H )， 7.91 (d， 1H， J = 2.2Hz), 7.66—7.62 (m， 3H)， 7.51-7.45 (m， 3H)， 7.32 (d， 1H， J = 8 • 4Hz)， 7.19 (t， 1H， J = 9.3), 5.25 (s， 2H)， 3.49 (s， 3H)， 2.37, 2.36 (s，s， 3H)。  1 NMR spectrum (DMSOd6, 400ΜΗζ) δ: 8.96 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.91 (d, 1H, J = 2.2Hz), 7.66—7.62 (m , 3H), 7.51-7.45 (m, 3H), 7.32 (d, 1H, J = 8 • 4Hz), 7.19 (t, 1H, J = 9.3), 5.25 (s, 2H), 3.49 (s, 3H) , 2.37, 2.36 (s, s, 3H).
IRスペクトル， v cm—1 (KBr)： 3377， 3352， 1712， 1643， 1603， 1555， 1498， 1422， 1 max IR spectrum, v cm— 1 (KBr): 3377, 3352, 1712, 1643, 1603, 1555, 1498, 1422, 1 max
203， 1116， 1050。  203, 1116, 1050.
マススぺクトノレ（FAB+) , m/z : 501((M+H)+)。 Mass spectrum (FAB +), m / z: 501 ((M + H) + ).
[0222] (実施例 12) [Example 12]
1 [4 クロロー 3—（3—メチノレー 4 ォキソ 3, 4—ジヒドロキナゾリンー6—ィノレ ォキシメチノレ）フエニル ] 3—（4ーメチルー 3—トリフルォロメチルフエ二ノレ）ウレァ（ 例示化合物番号： 194)  1 [4 Chloro-3- (3-methinole 4 oxo3, 4-dihydroquinazoline-6-inoreoxymethinole) phenyl] 3- (4-methyl-3-trifluoromethylphenenole) urea (Exemplary compound number: 194)
参考例 20で得られた 6—（5 アミノー 2 クロ口ベンジルォキシ）ー3 メチルー 3 H キナゾリンー4 オンおよびイソシアン酸 3—（トリフルォロメチル）ー4ーメチルフ ェニルを出発原料として、実施例 1に記載の方法に準じて、標記化合物を得た (収率 28 % )。  As described in Example 1, starting from 6- (5 amino-2 chlorobenzyloxy) -3 methyl-3 H quinazolin-4-one and 3- (trifluoromethyl) -4-methylphenyl isocyanate obtained in Reference Example 20 The title compound was obtained according to the above method (yield 28%).
一 NMRスぺクトノレ（DMSOd6, 400ΜΗζ) δ δ ： 8.99 (s， 1H)， 8.98 (s， 1H)， 8.27 (s， 1H)， 7.90 (d， 1H， J = 2.2Hz), 7.68 (d， 1H， J = 2.6Hz), 7.65 (s， 1H)， 7.62 (d， 1H， J = 3.0Hz), 7.55-7.47 (m， 3H)， 7.43 (d， 1H， J = 8.4Hz), 7.33 (d， 1H， J = 8.4Hz), 5.26 ( s， 2H)， 3.49 (s, 3H)， 2.37, 2.36 (s，s， 3H)。 1 NMR spectrum (DMSOd6, 400ΜΗζ) δ δ: 8.99 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.90 (d, 1H, J = 2.2Hz), 7.68 (d, 1H, J = 2.6Hz), 7.65 (s, 1H), 7.62 (d, 1H, J = 3.0Hz), 7.55-7.47 (m, 3H), 7.43 (d, 1H, J = 8.4Hz), 7.33 ( d, 1H, J = 8.4Hz), 5.26 ( s, 2H), 3.49 (s, 3H), 2.37, 2.36 (s, s, 3H).
IRスペクトル， v cm—1 ( Br)： 3303， 1667， 1609， 1550， 1489， 1326， 1313， 1280， 1 max IR spectrum, v cm— 1 (Br): 3303, 1667, 1609, 1550, 1489, 1326, 1313, 1280, 1 max
234， 1136， 1119， 1053， 830。  234, 1136, 1119, 1053, 830.
マススぺクトノレ（FAB+) , m/z : 517((M+H)+)。 Mass spectrum (FAB +), m / z: 517 ((M + H) + ).
[0223] (実施例 13) [Example 13]
1 [4ーブロモー 3—（3—メチルー 4 ォキソ 3, 4—ジヒドロキナゾリンー6—ィル ォキシメチノレ）フエニル ] 3—（4ーメチルー 3—トリフルォロメチルフエ二ノレ）ウレァ（ 例示化合物番号： 195)  1 [4-bromo-3- (3-methyl-4-oxo-3, 4-dihydroquinazoline-6-yloxymethinole) phenyl] 3- (4-methyl-3-trifluoromethylphenole) urea (Exemplary compound number: 195)
参考例 21で得られた 6—（5 アミノー 2 ブロモベンジルォキシ）ー3 メチルー 3 H キナゾリンー4 オンおよびイソシアン酸 3—（トリフルォロメチル）ー4ーメチルフ ェニルを出発原料として、実施例 1に記載の方法に準じて、標記化合物を得た (収率 42%)。  Using Example 6- (5 amino-2 bromobenzyloxy) -3 methyl-3 H quinazoline-4-one and isocyanate 3- (trifluoromethyl) -4-methylphenyl obtained in Reference Example 21 as starting materials, Example 1 The title compound was obtained according to the method described (yield 42%).
一 NMRスぺクトノレ（DMSOd6, 400ΜΗζ) δ ： 9.02 (s， 1H)， 9.00 (s， 1H)， 8.27 (s， 1H )， 7.90 (d， 1H， J = 2.2Hz), 7.67 (d， 1H， J = 3.0Hz), 7.61 (d， 1H， J = 3.0Hz), 7.59-7· 46 (m， 5H)， 7.33 (d， 1H， J = 8.4Hz), 5.22 (s， 2H)， 3.49 (s， 3H)， 2.37, 2.36 (s，s， 3H) 1 NMR spectrum (DMSOd6, 400ΜΗζ) δ: 9.02 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.90 (d, 1H, J = 2.2Hz), 7.67 (d, 1H , J = 3.0Hz), 7.61 (d, 1H, J = 3.0Hz), 7.59-7 · 46 (m, 5H), 7.33 (d, 1H, J = 8.4Hz), 5.22 (s, 2H), 3.49 (s, 3H), 2.37, 2.36 (s, s, 3H)
〇 Yes
IRスペクトル， v cm—1 (KBr)： 3303， 1656， 1608， 1547， 1489， 1327， 1281， 1235， 1 max IR spectrum, v cm— 1 (KBr): 3303, 1656, 1608, 1547, 1489, 1327, 1281, 1235, 1 max
119， 1052， 829。  119, 1052, 829.
マススぺクトノレ（FAB+) , m/z : 561((M+H)+)。 Mass spectrum (FAB +), m / z: 561 ((M + H) + ).
[0224] (実施例 14) [Example 14]
1— (4—メトキシ一 3—トリフルォロメチルフエニル） 3— [3—メチル 4— (3—メチ ルー 4 ォキソ 3 , 4—ジヒドロキナゾリン 6—ィルォキシ）フエニル]ゥレア (例示化 合物番号: 53)  1— (4-Methoxy-1-3-trifluoromethylphenyl) 3— [3-Methyl 4 -— (3-Methyl-4-oxo-3,4-dihydroquinazoline 6-yloxy) phenyl] urea (Exemplified Compound No. : 53)
4ーメトキシ 3 トリフルォロメチルァ二リン（57mg、 0. 30mmol)およびピリジン（ 63 1)を無水塩化メチレン（2ml)に溶解し、トリホスゲン（33mg、 0. l lmmol)をカロ え、室温で 1時間撹拌した。反応液から溶媒を留去し、得られた残渣を無水 N , N— ジメチノレホノレム ミド（2ml) ίこ溶角早し、トリュチノレ ミン（61mg、 0. 60mmol)お び 参考例 15で得られた 6—（4 アミノー 2 メチルフエノキシ）ー3 メチルー 3H キ ナゾリン 4 オン（50mg、 0. 18mmol)を加え、室温でー晚撹拌した。反応液を減 圧濃縮後、水を加え、酢酸ェチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後 、減圧下溶媒を留去し、ジェチルエーテルを加え、析出した結晶をろ取し、風乾して 、標記化合物 47mg (収率 53%)を得た。 4-Methoxy 3 trifluoromethylaniline (57 mg, 0.30 mmol) and pyridine (63 1) are dissolved in anhydrous methylene chloride (2 ml), and triphosgene (33 mg, 0.1 l mmol) is added to the solution. Stir for hours. The solvent was distilled off from the reaction mixture, and the resulting residue was obtained in anhydrous N, N-dimethinolehonolemide (2 ml), dissolved in truchinoremine (61 mg, 0.60 mmol) and Reference Example 15. 6— (4 amino-2 methylphenoxy) -3 methyl-3H Nazoline 4one (50 mg, 0.18 mmol) was added and stirred at room temperature. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, water was added, the mixture was extracted with ethyl acetate, and dried over anhydrous sodium sulfate. After filtration, the solvent was distilled off under reduced pressure, jetyl ether was added, and the precipitated crystals were collected by filtration and air-dried to obtain 47 mg (yield 53%) of the title compound.
一 NMRスぺクトノレ（DMSOd6, 400ΜΗζ) δ ： 8.83 (s， 1H)， 8.75 (s， 1H)， 8.28 (s， 1H )， 7.86 (d， 1H， J = 2.8 Hz), 7.71 (d， 1H， J = 8.9Hz), 7.58 (dd， 1H， J = 8.9Hz, 2.8Hz) ， 7.52 (dd， 1H， J = 8.9Hz, 2.8Hz)， 7.49 (d， 1H， J = 2.2Hz), 7.35 (dd， 1H， J = 8.8Hz, 2.6Hz)， 7.24 (d， 1H， J = 2.6Hz)， 7.21 (d， 1H， J = 8.9Hz)， 7.01 (d， 1H， J = 8.8Hz)， 3 .85 (s， 3H)， 3.46 (s， 3H)， 2.11 (s， 3H)。  1 NMR spectrum (DMSOd6, 400ΜΗζ) δ: 8.83 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.86 (d, 1H, J = 2.8 Hz), 7.71 (d, 1H , J = 8.9Hz), 7.58 (dd, 1H, J = 8.9Hz, 2.8Hz), 7.52 (dd, 1H, J = 8.9Hz, 2.8Hz), 7.49 (d, 1H, J = 2.2Hz), 7.35 (dd, 1H, J = 8.8Hz, 2.6Hz), 7.24 (d, 1H, J = 2.6Hz), 7.21 (d, 1H, J = 8.9Hz), 7.01 (d, 1H, J = 8.8Hz), 3.85 (s, 3H), 3.46 (s, 3H), 2.11 (s, 3H).
IRスペクトル， v cm—1 ( Br)： 3300， 1670， 1644， 1607， 1562， 1502， 1482， 1326， 1 max IR spectrum, v cm— 1 (Br): 3300, 1670, 1644, 1607, 1562, 1502, 1482, 1326, 1 max
278， 1258， 1226， 1205， 1141， 1125， 1055， 837。  278, 1258, 1226, 1205, 1141, 1125, 1055, 837.
マススぺクトノレ（FAB+) , m/z : 499((M+H)+)。 Mass spectrum (FAB +), m / z: 499 ((M + H) + ).
[0225] (実施例 15) [Example 15]
1 （2 メトキシー5 トリフルォロメチルフエニル）ー3— [3 メチルー 4一（3 メチ ルー 4 ォキソ 3 , 4—ジヒドロキナゾリン 6—ィルォキシ）フエニル]ゥレア (例示化 合物番号： 65)  1 (2 Methoxy-5 trifluoromethylphenyl) -3— [3 Methyl-4-one (3 methyl 4-oxo-3,4-dihydroquinazoline 6-yloxy) phenyl] urea (Exemplified compound number: 65)
2 メトキシ 5 トリフルォロメチルァ二リンおよび参考例 1 5で得られた 6—（4ーァ ミノー 2 メチルフエノキシ）ー3 メチルー 3H キナゾリンー4 オンを出発原料とし て、実施例 14に記載の方法に準じて、標記化合物を得た (収率 73%)。  2 Methoxy-5 trifluoromethylaniline and 6- (4-amino-2-methylphenoxy) -3 methyl-3H quinazoline-4-one obtained in Reference Example 15 were used as starting materials and the method described in Example 14 was used. The title compound was obtained accordingly (yield 73%).
一 NMRスぺクトノレ（DMSOd6, 400ΜΗζ) δ ： 9.48 (s， 1H)， 8.57 (d， 1H， J = 2.2Hz), 8.53 (s， 1H)， 8.29 (s， 1H)， 7.71 (d， 1H， J = 8.8Hz), 7.53 (d， 1H， J = 3.0Hz), 7.51 (d， 1H， J = 3.0Hz), 7.34 (dd， 1H， J = 8.8Hz, 2.6Hz)， 7.31 (dd， 1H， J = 2.2Hz, 0.8Hz)， 7.25 (d， 1H， J = 2.6Hz), 7.21 (d， 1H， J = 8.8Hz), 7.02 (d， 1H， J = 8.8Hz), 3.98 (s， 3 H)， 3.46 (s， 3H)， 2.12 (s， 3H)。  1 NMR spectrum (DMSOd6, 400ΜΗζ) δ: 9.48 (s, 1H), 8.57 (d, 1H, J = 2.2Hz), 8.53 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.71 (d, 1H , J = 8.8Hz), 7.53 (d, 1H, J = 3.0Hz), 7.51 (d, 1H, J = 3.0Hz), 7.34 (dd, 1H, J = 8.8Hz, 2.6Hz), 7.31 (dd, 1H, J = 2.2Hz, 0.8Hz), 7.25 (d, 1H, J = 2.6Hz), 7.21 (d, 1H, J = 8.8Hz), 7.02 (d, 1H, J = 8.8Hz), 3.98 (s , 3 H), 3.46 (s, 3H), 2.12 (s, 3H).
IRスペクトル， v cm—1 (KBr)： 3342， 1655， 1609， 1546， 1483， 1448， 1436， 1345， 1 max IR spectrum, v cm— 1 (KBr): 3342, 1655, 1609, 1546, 1483, 1448, 1436, 1345, 1 max
324， 1269， 1204， 1133， 1116， 836。  324, 1269, 1204, 1133, 1116, 836.
マススぺクトノレ（FAB+) , m/z : 499((M+H)+)。 Mass spectrum (FAB +), m / z: 499 ((M + H) + ).
[0226] (実施例 16) 1— (2 クロ口一 5 トリフルォロメチルフエニル） 3— [3 メチノレ一 4— (3 メチル 4 ォキソ 3 , 4—ジヒドロキナゾリン 6—ィルォキシ）フエニル]ゥレア (例示化合 物番号： 67) [Example 16] 1— (2 Chloromethyl 5 trifluoromethylphenyl) 3— [3 Methylanol 4 — (3 Methyl 4 oxo 3, 4, 4-dihydroquinazoline 6-yloxy) phenyl] urea (exemplified compound number: 67)
参考例 15で得られた 6—（4 アミノー 2 メチルフエノキシ）ー3 メチルー 3H キ ナゾリンー4 オンおよびイソシアン酸 2 クロロー 5 トリフルォロメチルフエニルを 出発原料として、実施例 1に記載の方法に準じて、標記化合物を得た (収率 70%)。 一 NMRスぺクトノレ（DMSOd6, 400ΜΗζ) δ ： 9.63 (s， 1H)， 8.65 (s， 1H)， 8.29 (s， IH )， 7.73 (d， 1H， J = 8.9Hz), 7.72 (d， 1H， J = 8.9Hz), 7.53 (dd， 1H， J = 8.9Hz, 1.9Hz), 7.52 (d， 1H， J = 8.9Hz), 7.38 (dd， 1H， J = 8.9Hz, 2.2Hz), 7.35 (d， 1H， J = 2.5Hz), 7.26 (d， 1H， J = 2.5Hz), 7.04 (d， 1H， J = 8.9Hz), 3.46 (s， 3H)， 2. 13 (s， 3H)。  In accordance with the method described in Example 1, using 6- (4 amino-2-methylphenoxy) -3 methyl-3H quinazoline-4-one and isocyanate 2 chloro-5 trifluoromethylphenyl obtained in Reference Example 15 as starting materials. The title compound was obtained (yield 70%). One NMR spectrum (DMSOd6, 400ΜΗζ) δ: 9.63 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.29 (s, IH), 7.73 (d, 1H, J = 8.9Hz), 7.72 (d, 1H , J = 8.9Hz), 7.53 (dd, 1H, J = 8.9Hz, 1.9Hz), 7.52 (d, 1H, J = 8.9Hz), 7.38 (dd, 1H, J = 8.9Hz, 2.2Hz), 7.35 (d, 1H, J = 2.5Hz), 7.26 (d, 1H, J = 2.5Hz), 7.04 (d, 1H, J = 8.9Hz), 3.46 (s, 3H), 2.13 (s, 3H) .
IRスぺクトノレ， v cm—1 ( Br)： 3305， 1671， 1607， 1558， 1482， 1431， 1334， 1227， 1 max IR spectrum, v cm— 1 (Br): 3305, 1671, 1607, 1558, 1482, 1431, 1334, 1227, 1 max
205， 1125， 1081， 835。  205, 1125, 1081, 835.
マススペクトル（EI+) , m/z : 502(M+), 416， 381， 307， 281(base)， 221， 195。 Mass spectrum (EI +), m / z: 502 (M + ), 416, 381, 307, 281 (base), 221, 195.
[0227] (実施例 17) [Example 17]
1— (4—クロ口一 3—トリフノレオロメチノレフェニノレ） 3— [4—メチノレ一 3— (3—メチノレ 4 ォキソ 3 , 4—ジヒドロキナゾリン 6—ィルォキシメチル）フエニル]ゥレア (例 示化合物番号： 150)  1— (4—Black mouth 3—Trifonoleolomethinorefeninore) 3— [4-Methinore 3— (3-Methinore 4 oxo3, 4-dihydroquinazoline 6-yloxymethyl) phenyl] urea (Example) Number: 150)
参考例 18で得られた 6—（5 アミノー 2 メチルベンジルォキシ）ー3—メチルー 3 H キナゾリン一 4—オンおよびイソシアン酸 4—クロ口一 3— (トリフルォロメチノレ）フ ェニルを出発原料として、実施例 1に記載の方法に準じて、標記化合物を得た (収率 72 %) 0 Starting with 6- (5 amino-2-methylbenzyloxy) -3-methyl-3H quinazoline-4-one and 4-isocyanate 4- (trifluoromethinole) phenyl obtained in Reference Example 18. as raw materials, according to the method described in example 1, the title compound was obtained (yield: 72%) 0
一 NMRスぺクトノレ（DMSOd6, 400ΜΗζ) δ 9.16 (s， 1H)， 8.85 (s， 1H)， 8.28 (s， IH )， 8.10 (d， 1H， J = 2.0Hz), 7.66-7.58 (m， 4H)， 7.52-7.49 (m， 2H)， 7.40 (dd， 1H， J = 8. 1Hz, 2.3Hz), 7. 16 (d， 1H， J = 8.4Hz), 5.20 (s， 2H)， 3.50 (s， 3H)， 2.29 (s， 3H)。 IRスペクトル， v cm—1 (KBr)： 3345， 1673， 1610， 1546， 1487， 1418， 1326， 1262， 1 max 1 NMR spectrum (DMSOd6, 400ΜΗζ) δ 9.16 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.28 (s, IH), 8.10 (d, 1H, J = 2.0Hz), 7.66-7.58 (m, 4H), 7.52-7.49 (m, 2H), 7.40 (dd, 1H, J = 8.1 Hz, 2.3 Hz), 7.16 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 5.20 (s, 2H), 3.50 (s, 3H), 2.29 (s, 3H). IR spectrum, v cm— 1 (KBr): 3345, 1673, 1610, 1546, 1487, 1418, 1326, 1262, 1 max
176， 1135， 1032， 830。  176, 1135, 1032, 830.
マススぺクトノレ（FAB+) , m/z : 517((M+H)+)。 Mass spectrum (FAB +), m / z: 517 ((M + H) + ).
[0228] (実施例 18) 1 [3—メチルー 4 （3—メチルー 4 ォキソ 3, 4—ジヒドロキナゾリンー6—ィル ォキシ）フエニル] 3— m トリルゥレア (例示化合物番号： 233) [Example 18] 1 [3-Methyl-4 (3-Methyl-4-oxo3, 4-dihydroquinazoline-6-yloxy) phenyl] 3— m Tolylurea (Exemplary Compound Number: 233)
参考例 15で得られた 6—（4 アミノー 2 メチルフエノキシ）ー3 メチルー 3H キ ナゾリン— 4—オンおよびイソシアン酸 m トリルを出発原料として、実施例 1に記載 の方法に準じて、標記化合物を得た (収率 69%)。  The title compound was obtained according to the method described in Example 1 using 6- (4 amino-2-methylphenoxy) -3 methyl-3H quinazolin-4-one and mtolyl isocyanate obtained in Reference Example 15 as starting materials. (Yield 69%).
一 NMRスぺクトノレ（DMSOd6, 400ΜΗζ) δ ： 8.72 (br s， 1H)， 8.66 (br s， 1H)， 8.29 (s， 1H)， 7.71 (d， 1H， J = 8.8Hz), 7.53 (d， 1H， J = 3.0Hz), 7.50 (dd， 1H， J = 7.8Hz, 2 • 6Hz)， 7.35 (dd， 1H， J = 8.8Hz, 2.6Hz)， 7.32 (s， 1H)， 7.25-7.22 (m， 2H)， 7. 15 (t， 1 H， J = 7.8Hz), 7.01 (d， 1H， J = 8.8Hz), 6.79 (d， 1H， J = 7.3Hz), 3.46 (s， 3H)， 2.28 ( s， 3H), 2.11(s, 3H)。  1 NMR spectrum (DMSOd6, 400ΜΗζ) δ: 8.72 (br s, 1H), 8.66 (br s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.71 (d, 1H, J = 8.8Hz), 7.53 (d , 1H, J = 3.0Hz), 7.50 (dd, 1H, J = 7.8Hz, 2 • 6Hz), 7.35 (dd, 1H, J = 8.8Hz, 2.6Hz), 7.32 (s, 1H), 7.25-7.22 (m, 2H), 7.15 (t, 1 H, J = 7.8Hz), 7.01 (d, 1H, J = 8.8Hz), 6.79 (d, 1H, J = 7.3Hz), 3.46 (s, 3H ), 2.28 (s, 3H), 2.11 (s, 3H).
IRスペクトル， v cm—1 ( Br)： 3298， 1670， 1608， 1559， 1482， 1345， 1227， 1205， 8 max IR spectrum, v cm— 1 (Br): 3298, 1670, 1608, 1559, 1482, 1345, 1227, 1205, 8 max
37。  37.
マススペクトル（EI+) , m/z : 414(M+), 307， 281(base)， 240， 222。 Mass spectrum (EI +), m / z: 414 (M + ), 307, 281 (base), 240, 222.
[0229] (実施例 19) [Example 19]
1— (3— t ブチルフエニル） 3— [3—メチノレ一 4— (3—メチル 4—ォキソ 3, 4 ージヒドロキナゾリン 6 ィルォキシ）フエニル]ゥレア (例示化合物番号： 236)  1— (3-T-butylphenyl) 3 -— [3-Methylenoyl 4-(3-Methyl 4-oxo-3,4-dihydroquinazoline 6-yloxy) phenyl] urea (Exemplary Compound Number: 236)
3—t ブチルァニリンおよび参考例 15で得られた 6—（4 アミノー 2 メチルフエ ノキシ） 3 メチル 3H キナゾリン一 4 オンを出発原料として、実施例 14に記 載の方法に準じて、標記化合物を得た (収率 83%)。  The title compound was obtained according to the method described in Example 14 using 3-t-butylaniline and 6- (4 amino-2-methylphenoxy) 3 methyl 3H quinazoline mono 4-one obtained in Reference Example 15 as starting materials. (Yield 83%).
— NMRスぺクトノレ（DMSOd6, 400ΜΗζ) δ ： 8.76, 8.74 (s，s， 1H)， 8.73, 8.72 (s，s， 1 H)， 8.29 (s， 1H)， 7.71 (d， 1H， J = 8.8Hz), 7.53 (d， 1H， J = 3.0Hz), 7.51 (d， 1H， J = 2.7Hz), 7.48 (d， 1H， J = 2.0Hz), 7.36 (dd， 1H， J = 8.8Hz, 2.7Hz), 7.29 (dd， 1H， J = 8.0Hz, 2.0Hz), 7.25 (d， 1H， J = 3.0Hz), 7.20 (t， 1H， J = 8.0Hz), 7.02 (s， 1H)， 7.00 ( s， 1H)， 3.46 (s, 3H)， 2.11 (s, 3H)， 1.28 (s, 9H)。  — NMR spectrum (DMSOd6, 400ΜΗζ) δ: 8.76, 8.74 (s, s, 1H), 8.73, 8.72 (s, s, 1 H), 8.29 (s, 1H), 7.71 (d, 1H, J = 8.8Hz), 7.53 (d, 1H, J = 3.0Hz), 7.51 (d, 1H, J = 2.7Hz), 7.48 (d, 1H, J = 2.0Hz), 7.36 (dd, 1H, J = 8.8Hz , 2.7Hz), 7.29 (dd, 1H, J = 8.0Hz, 2.0Hz), 7.25 (d, 1H, J = 3.0Hz), 7.20 (t, 1H, J = 8.0Hz), 7.02 (s, 1H) , 7.00 (s, 1H), 3.46 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.28 (s, 9H).
IRスペクトル， v cm—1 (KBr)： 3323， 2962， 1670， 1608， 1557， 1482， 1342， 1228， 1 max IR spectrum, v cm— 1 (KBr): 3323, 2962, 1670, 1608, 1557, 1482, 1342, 1228, 1 max
204， 839， 788， 703。  204, 839, 788, 703.
マススペクトル（EI+) , m/z : 456(M+), 307， 281， 264， 249， 222， 175， 160(base)， 134。 Mass spectrum (EI +), m / z: 456 (M + ), 307, 281, 264, 249, 222, 175, 160 (base), 134.
[0230] (実施例 20) 1 [3—メチルー 4 （3—メチルー 4 ォキソ 3, 4—ジヒドロキナゾリンー6—ィル ォキシ）フエニル] 3—（3 トリフルォロメチルフヱニル）ゥレア (例示化合物番号： 2 39) [Example 20] 1 [3-Methyl-4 (3-Methyl-4-oxo3, 4-dihydroquinazoline-6-yloxy) phenyl] 3- (3 Trifluoromethylphenyl) urea (Exemplary Compound Number: 2 39)
参考例 15で得られた 6—（4 アミノー 2 メチルフエノキシ）ー3 メチルー 3H キ ナゾリンー4 オンおよびイソシアン酸 3—トリフルォロメチルフエニルを出発原料とし て、実施例 1に記載の方法に準じて、標記化合物を得た (収率 80%)。  In accordance with the method described in Example 1, using 6- (4 amino-2-methylphenoxy) -3 methyl-3H quinazoline-4-one and 3-trifluoromethylphenyl isocyanate obtained in Reference Example 15 as starting materials. The title compound was obtained (yield 80%).
一 NMRスぺクトノレ（DMSOd6, 400ΜΗζ) δ 9.14 (s， 1H)， 8.89 (s， 1H)， 8.29 (s， IH )， 8.04 (s， 1H)， 7.71 (d， 1H， J = 8.8Hz), 7.58 (d， 1H， J = 8.5Hz), 7.54-7.49 (m， 3H)， 7.37 (dd， 1H， J = 8.5Hz, 2.6Hz), 7.31 (dd， 1H， J = 7.6Hz, 0.7Hz), 7.25 (d， 1H， J = 2.6Hz), 7.02 (d， 1H， J = 8.8Hz), 3.46 (s， 3H)， 2.12(s, 3H)。  1 NMR spectrum (DMSOd6, 400ΜΗζ) δ 9.14 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.29 (s, IH), 8.04 (s, 1H), 7.71 (d, 1H, J = 8.8Hz) , 7.58 (d, 1H, J = 8.5Hz), 7.54-7.49 (m, 3H), 7.37 (dd, 1H, J = 8.5Hz, 2.6Hz), 7.31 (dd, 1H, J = 7.6Hz, 0.7Hz ), 7.25 (d, 1H, J = 2.6Hz), 7.02 (d, 1H, J = 8.8Hz), 3.46 (s, 3H), 2.12 (s, 3H).
IRスペクトル， v cm—1 ( Br)： 3311， 1670， 1608， 1562， 1483， 1338， 1227， 1205， 1 max IR spectrum, v cm— 1 (Br): 3311, 1670, 1608, 1562, 1483, 1338, 1227, 1205, 1 max
123， 836， 699。  123, 836, 699.
マススぺクトノレ（FAB+) , m/z : 469((M+H)+)。 Mass spectrum (FAB +), m / z: 469 ((M + H) + ).
[0231] (実施例 21 ) [Example 23]
1 [3—メチルー 4 （3—メチルー 4 ォキソ 3, 4—ジヒドロキナゾリンー6—ィル ォキシ）フエニル] 3—（3 トリフルォロメトキシフヱニル）ゥレア (例示化合物番号： 2 42)  1 [3-Methyl-4 (3-Methyl-4-oxo3, 4-dihydroquinazoline-6-yloxy) phenyl] 3- (3 Trifluoromethoxyphenyl) urea (Exemplary compound number: 2 42)
3 -トリフルォロメトキシァニリンおよび参考例 1 5で得られた 6— (4 アミノー 2 メ チルフエノキシ） 3—メチルー 3H—キナゾリン 4 オンを出発原料として、実施例 14に記載の方法に準じて、標記化合物を得た (収率 18 %)。  According to the method described in Example 14, using 3-trifluoromethoxyaniline and 6- (4 amino-2methylphenoxy) 3-methyl-3H-quinazoline 4one obtained in Reference Example 15 as starting materials, The title compound was obtained (yield 18%).
一 NMRスぺクトノレ（DMSOd6, 400ΜΗζ) δ ： 9.07 (s， 1H)， 8.83 (s， 1H)， 8.29 (s， IH )， 7.72 (s， 1H)， 7.70 (s， 1H)， 7.53-7.29 (m， 5H)， 7.25 (d， 1H， J = 2.8Hz), 7.02 (d， 1 H， J = 8.8Hz)， 6.94 (ddd, 1H， J = 8.2Hz, 2.0Hz, 1.1Hz), 3.46 (s， 3H)， 2.12 (s， 3H)。 IRスペクトル， v cm—1 (KBr)： 3310， 1674， 1650， 1605， 1482， 1258， 1227， 1207， 1 max 1 NMR spectrum (DMSOd6, 400ΜΗζ) δ: 9.07 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.29 (s, IH), 7.72 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.53-7.29 (m, 5H), 7.25 (d, 1H, J = 2.8Hz), 7.02 (d, 1H, J = 8.8Hz), 6.94 (ddd, 1H, J = 8.2Hz, 2.0Hz, 1.1Hz), 3.46 (s, 3H), 2.12 (s, 3H). IR spectrum, v cm— 1 (KBr): 3310, 1674, 1650, 1605, 1482, 1258, 1227, 1207, 1 max
162， 837， 638。  162, 837, 638.
マススペクトル（EI+) , m/z : 484(M+), 380， 307， 281， 203(base)， 177， 160， 122， 106。 Mass spectrum (EI +), m / z: 484 (M + ), 380, 307, 281, 203 (base), 177, 160, 122, 106.
[0232] (実施例 22) [Example 22]
1 [3—メチルー 4— (3—メチルー 4 ォキソ 3, 4—ジヒドロキナゾリンー6—ィル ォキシ）フエニル] 3—（3 二トロフエニル）ゥレア (例示化合物番号： 245) 参考例 15で得られた 6—（4 アミノー 2 メチルフエノキシ）ー3 メチルー 3H キ ナゾリンー4 オンおよびイソシアン酸 3—二トロフエニルを出発原料として、実施例 1 に記載の方法に準じて、標記化合物を得た (収率 66 %)。 1 [3-Methyl-4- (3-Methyl-4-oxo3, 4-Dihydroquinazoline-6-yl Oxy) phenyl] 3- (3 nitrophenyl) urea (Exemplary compound number: 245) 6- (4 amino-2-methylphenoxy) -3 methyl-3H quinazoline-4-one obtained in Reference Example 15 and 3-ditrophenyl isocyanate The title compound was obtained as a starting material according to the method described in Example 1 (yield 66%).
一 NMRスぺクトノレ（DMS0d6, 400ΜΗζ) δ ： 9.33 (s， 1H)， 8.95 (s， 1H)， 8.59 (s， IH )， 8.29 (s， 1H)， 7.83 (ddd, 1H， J = 8.9Hz, 2.2Hz, 0.8Hz), 7.74-7.70 (m， 2H)， 7.59—7 .51 (m， 3H)， 7.39 (dd， 1H， J = 8.8Hz, 2.7Hz), 7.25 (d， 1H， J = 2.7Hz), 7.03 (d， 1H， J = 8.8Hz), 3.46 (s， 3H)， 2.12(s, 3H)。  One NMR spectrum (DMS0d6, 400ΜΗζ) δ: 9.33 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.59 (s, IH), 8.29 (s, 1H), 7.83 (ddd, 1H, J = 8.9Hz , 2.2Hz, 0.8Hz), 7.74-7.70 (m, 2H), 7.59-7.51 (m, 3H), 7.39 (dd, 1H, J = 8.8Hz, 2.7Hz), 7.25 (d, 1H, J = 2.7Hz), 7.03 (d, 1H, J = 8.8Hz), 3.46 (s, 3H), 2.12 (s, 3H).
IRスペクトル， v cm—1 ( Br)： 3360， 1644， 1608， 1526， 1482， 1349， 1226， 1202， 8 max IR spectrum, v cm— 1 (Br): 3360, 1644, 1608, 1526, 1482, 1349, 1226, 1202, 8 max
27， 737。  27, 737.
マススぺクトノレ（FAB+) , m/z : 446((M+H)+)。 Mass spectrum (FAB +), m / z: 446 ((M + H) + ).
[0233] (実施例 23) [0233] (Example 23)
1— (3—メチルスルホユルフェニル） 3— [3—メチル 4— (3—メチル 4—ォキソ 3, 4 ジヒドロキナゾリン 6 ィルォキシ）フエニル]ゥレア (例示化合物番号： 24 8)  1— (3-Methylsulfuruylphenyl) 3— [3-Methyl 4-— (3-Methyl 4-oxo3, 4 dihydroquinazoline 6-yloxy) phenyl] urea (Exemplary compound number: 24 8)
3 メチルスルホニルァニリン塩酸塩および参考例 15で得られた 6—（4 アミノー 2 ーメチルフエノキシ）ー3—メチルー 3H—キナゾリンー4 オンを出発原料として、実 施例 14に記載の方法に準じて、標記化合物を得た (収率 67%)。  3 Using the methylsulfonylaniline hydrochloride and 6- (4 amino-2-methylphenoxy) -3-methyl-3H-quinazoline-4-one obtained in Reference Example 15 as the starting materials, the method described in Example 14 was used. The title compound was obtained accordingly (yield 67%).
一 NMRスぺクトノレ（DMSOd6, 400ΜΗζ) δ ： 9.21 (s， 1H)， 8.88 (s， 1H)， 8.29 (s， IH )， 8.19 (t， 1H， J = 2.1Hz), 7.71 (d， 1H， J = 8.8Hz), 7.67 (ddd, 1H， J = 8.0Hz, 2.1Hz, 1.3Hz), 7.50-7.50 (m， 4H)， 7.38 (dd， 1H， J = 8.8Hz, 2.8Hz)， 7.25 (d， 1H， J = 2.8H z)， 7.03 (d， 1H， J = 8.8Hz), 3.46 (s， 3H)， 3.20 (s， 3H)， 2.12 (s， 3H)。  1 NMR spectrum (DMSOd6, 400ΜΗζ) δ: 9.21 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.29 (s, IH), 8.19 (t, 1H, J = 2.1Hz), 7.71 (d, 1H , J = 8.8Hz), 7.67 (ddd, 1H, J = 8.0Hz, 2.1Hz, 1.3Hz), 7.50-7.50 (m, 4H), 7.38 (dd, 1H, J = 8.8Hz, 2.8Hz), 7.25 (d, 1H, J = 2.8Hz), 7.03 (d, 1H, J = 8.8Hz), 3.46 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 2.12 (s, 3H).
IRスペクトル， v cm—1 (KBr)： 3345， 1671， 1608， 1548， 1482， 1301， 1204， 1143， 5 max IR spectrum, v cm— 1 (KBr): 3345, 1671, 1608, 1548, 1482, 1301, 1204, 1143, 5 max
34。  34.
マススぺクトノレ（FAB+) , m/z : 479((M+H)+)。 Mass spectrum (FAB +), m / z: 479 ((M + H) + ).
[0234] (実施例 24) [0234] (Example 24)
1— (2 メトキシ一 5 メチルフエニル） 3— [3 メチル 4— (3 メチル 4 ォ キソー 3, 4—ジヒドロキナゾリン 6—ィルォキシ）フエニル]ゥレア (例示化合物番号： 251) 1— (2 Methoxy-5-methylphenyl) 3— [3 Methyl 4 -— (3 Methyl 4-oxo 3,4-dihydroquinazoline 6-yloxy) phenyl] urea (Exemplary compound number: 251)
参考例 15で得られた 6—（4 アミノー 2 メチルフエノキシ）ー3 メチルー 3H キ ナゾリンー4 オンおよびイソシアン酸 2 メトキシー5 メチルフエニルを出発原料と して、実施例 1に記載の方法に準じて、標記化合物を得た (収率 54%)。  In accordance with the method described in Example 1, using 6- (4 amino-2 methylphenoxy) -3 methyl-3H quinazoline-4-one and isocyanic acid 2 methoxy-5 methylphenyl obtained in Reference Example 15 as starting materials. (Yield 54%).
一 NMRスぺクトノレ（DMSOd6, 400ΜΗζ) δ ： 9.36 (s， 1H)， 8.28 (s， 1H)， 8.18 (s， 1H )， 8.00 (s， 1H)， 7.71 (d， 1H， J = 8.8Hz), 7.53-7.50 (m， 2H)， 7.33 (dd， 1H， J = 8.8Hz ， 2.9Hz), 7.25 (d， 1H， J = 2.9Hz), 7.01 (d， 1H， J = 8.6Hz), 6.89 (d， 1H， J = 8.3Hz), 6.74 (ddd, 1H， J= 8.3Hz, 2.1Hz, 0.6Hz), 3.85 (s， 3H)， 3.46 (s， 3H)， 2.23 (s， 3H)， 2. l l(s， 3H)。  One NMR spectrum (DMSOd6, 400ΜΗζ) δ: 9.36 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.71 (d, 1H, J = 8.8Hz ), 7.53-7.50 (m, 2H), 7.33 (dd, 1H, J = 8.8Hz, 2.9Hz), 7.25 (d, 1H, J = 2.9Hz), 7.01 (d, 1H, J = 8.6Hz), 6.89 (d, 1H, J = 8.3Hz), 6.74 (ddd, 1H, J = 8.3Hz, 2.1Hz, 0.6Hz), 3.85 (s, 3H), 3.46 (s, 3H), 2.23 (s, 3H) , 2. ll (s, 3H).
IRスペクトル， v cm—1 ( Br)： 3323， 1669， 1646， 1608， 1557， 1482， 1232， 1205， 8 max IR spectrum, v cm— 1 (Br): 3323, 1669, 1646, 1608, 1557, 1482, 1232, 1205, 8 max
39。  39.
マススペクトル（EI+) , m/z : 444(M+), 307， 281(base)， 266， 249， 238， 222， 160， 122。 Mass spectrum (EI +), m / z: 444 (M + ), 307, 281 (base), 266, 249, 238, 222, 160, 122.
[0235] (実施例 25) [0235] (Example 25)
1— (2 メトキシ一 5 ニトロフエニル） 3— [3 メチノレ一 4— (3 メチル 4 ォキ ソー 3, 4 ジヒドロキナゾリン 6 ィルォキシ）フエニル]ゥレア (例示化合物番号： 2 54)  1— (2 Methoxy-5-nitrophenyl) 3— [3 Methylenol 4-— (3 Methyl 4 oxo 3, 4 Dihydroquinazoline 6 yloxy) phenyl] urea (Exemplary compound number: 2 54)
参考例 15で得られた 6—（4 アミノー 2 メチルフエノキシ）ー3 メチルー 3H キ ナゾリンー4 オンおよびイソシアン酸 2 メトキシー 5 二トロフエニルを出発原料と して、実施例 1に記載の方法に準じて、標記化合物を得た (収率 61 %)。  According to the method described in Example 1, using 6- (4 amino-2 methylphenoxy) -3 methyl-3H quinazoline-4-one and 2 methoxy isocyanate 2 methoxyphenyl obtained in Reference Example 15 as starting materials. The compound was obtained (yield 61%).
一 NMRスぺクトノレ（DMSOd6, 400ΜΗζ) δ ： 9.52, 9.51 (s，s， 1H)， 9.14 (d， 1H， J = 2.8Hz), 8.64, 8.63 (s，s， 1H)， 8.29 (s， 1H)， 7.93 (dd， 1H， J = 8.9Hz, 2.8Hz), 7.71 (d， 1H， J = 8.9Hz)， 7.54-7.51 (m， 2H)， 7.36 (dd， 1H， J = 8.8Hz, 2.2Hz), 7.27-7.24 (m， 2H)， 7.04 (d， 1H， J = 8.8Hz), 4.05 (s， 3H)， 3.46 (s， 3H)， 2.13(s, 3H)。  1 NMR spectrum (DMSOd6, 400ΜΗζ) δ: 9.52, 9.51 (s, s, 1H), 9.14 (d, 1H, J = 2.8Hz), 8.64, 8.63 (s, s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.93 (dd, 1H, J = 8.9Hz, 2.8Hz), 7.71 (d, 1H, J = 8.9Hz), 7.54-7.51 (m, 2H), 7.36 (dd, 1H, J = 8.8Hz, 2.2Hz), 7.27-7.24 (m, 2H), 7.04 (d, 1H, J = 8.8Hz), 4.05 (s, 3H), 3.46 (s, 3H), 2.13 (s, 3H).
IRスペクトル， v cm—1 (KBr)： 3386， 1670， 1648， 1607， 1538， 1500， 1482， 1339， 1 max IR spectrum, v cm— 1 (KBr): 3386, 1670, 1648, 1607, 1538, 1500, 1482, 1339, 1 max
268， 1202， 825， 747。  268, 1202, 825, 747.
マススぺクトノレ（EI+) , m/z : 475(M+), 307， 281(base)， 264， 249， 194， 168， 122。 Mass spectrum (EI +), m / z: 475 (M + ), 307, 281 (base), 264, 249, 194, 168, 122.
[0236] (実施例 26) [0236] (Example 26)
1— (4—クロ口一 3—トリフノレオロメチノレフェニノレ） 3— [3— (3—メチノレ一 4—ォキソ 3, 4—ジヒドロキナゾリン 7—ィルスルファニル）フエニル]ゥレア (例示化合物番 号： 263) 1— (4—Black mouth 3—Trifnoroleolomethinorefeninore) 3— [3— (3—Methinore 4—Oxo 3, 4-Dihydroquinazoline 7-ylsulfanyl) phenyl] urea (Exemplary Compound Number: 263)
参考例 25で得られた 7— (3 ァミノフエニルスルファニル） 3 メチル 3H キ ナゾリン 4 オン ·塩酸塩およびイソシアン酸 4 クロロー 3—（トリフルォロメチル） フエニルを出発原料として、実施例 1に記載の方法に準じて、標記化合物を得た (収 率 62%)。  7- (3aminophenylsulfanyl) 3 methyl 3H quinazoline 4one hydrochloride obtained in Reference Example 25 and 4-isocyanate 4 chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl as starting materials are described in Example 1. The title compound was obtained according to the above method (yield 62%).
— NMRスぺクトノレ（DMSOd6, 400ΜΗζ) δ 9.23 (s， 1H)， 9.09 (s， 1H)， 8.33 (s， 1H )， 8.08 (d， 1H， J = 0.4Hz), 8.06 (d， 1H， J = 0.4Hz), 7.78 (t， 1H， J = 1.9Hz), 7.64-7· 59 (m， 2H)， 7.54 (dd， 1H， J = 2.1Hz, 1.1Hz), 7.52 (dd， 1H， J = 2.1Hz, 1.1Hz), 7.33 (dd， 1H， J = 8.4Hz, 1.9Hz)， 7.25 (d， 1H， J = 1.7Hz), 7.20 (ddd, 1H， J = 7.6Hz, 1.9H z， 1.1Hz), 3.46 (s， 3H)。  — NMR spectrum (DMSOd6, 400ΜΗζ) δ 9.23 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.08 (d, 1H, J = 0.4Hz), 8.06 (d, 1H, J = 0.4Hz), 7.78 (t, 1H, J = 1.9Hz), 7.64-7 · 59 (m, 2H), 7.54 (dd, 1H, J = 2.1Hz, 1.1Hz), 7.52 (dd, 1H, J = 2.1Hz, 1.1Hz), 7.33 (dd, 1H, J = 8.4Hz, 1.9Hz), 7.25 (d, 1H, J = 1.7Hz), 7.20 (ddd, 1H, J = 7.6Hz, 1.9Hz) , 1.1Hz), 3.46 (s, 3H).
IRスぺクトノレ， v cm—1 ( Br)： 3370， 1650， 1588， 1549， 1478， 1418， 1178， 1132， 7 max IR spectrum, v cm— 1 (Br): 3370, 1650, 1588, 1549, 1478, 1418, 1178, 1132, 7 max
84， 689。  84, 689.
マススぺクトノレ（FAB+) , m/z : 505((M+H)+)。 Mass spectrum (FAB +), m / z: 505 ((M + H) + ).
(実施例 27)  (Example 27)
1— (4—クロ口一 3—トリフノレオロメチノレフェニノレ） 3— [4— (3—メチノレ一 4—ォキソ 3, 4—ジヒドロキナゾリン 6—ィルスルファニル）フエニル]ゥレア (例示化合物番 号： 296)  1— (4—Black Mouth 3—Trifnoroleolomethinorefeninore) 3— [4— (3-Methinore 4-Oxo 3, 4-dihydroquinazoline 6-ylsulfanyl) phenyl] urea (Exemplary Compound No. Issue: 296)
参考例 29で得られた 2 ァミノ一 5— {4— [3— (4 クロ口一 3 トリフルォロメチル フエニル）ウレイド]フエニルスルファ二ル}安息香酸（149mg、 0. 31mmol)を脱水メ タノ一ノレ（5ml)に溶角早し、才ノレトギ酸トリェチノレ（92mg、 0. 62mmol)、 400/0メチノレ ァミン/メタノール溶液（63 1、 0. 62mmol)および ρ—トルエンスルホン酸 '一水和 物（3. Omg、 16 11101)を加え、 6時間加熱還流した。反応液を濃縮後、水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。抽出液より溶媒を留去後、塩 化メチレン、ジイソプロピルエーテルおよび n へキサンを加え、析出した結晶をろ取 し、 n へキサンで洗浄し、風乾して、標記化合物 39mg (収率 25%)を得た。 2-amino 4- (3- (4-trifluoromethylphenyl) ureido] phenylsulfanyl} benzoic acid (149 mg, 0.31 mmol) obtained in Reference Example 29 was dehydrated with methanol. Honoré (5ml) to溶角Hayashi, old Noretogi acid Toryechinore (92mg, 0. 62mmol), 40 0/0 Mechinore Amin / methanol solution (63 1, 0. 62mmol) and ρ- toluenesulfonic acid 'monohydrate thereof (3. Omg, 16 11101) was added and heated to reflux for 6 hours. The reaction mixture was concentrated, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate and dried over anhydrous sodium sulfate. After evaporating the solvent from the extract, methylene chloride, diisopropyl ether and n-hexane were added, and the precipitated crystals were collected by filtration, washed with n-hexane and air-dried to give the title compound 39 mg (yield 25%) Got.
— NMRスぺクトノレ（DMSOd6， 400ΜΗζ) ) δ 9.29, 9.28 (s，s， 1H)， 9.16, 9.15 (s，s， — NMR spectrum (DMSOd6, 400ΜΗζ)) δ 9.29, 9.28 (s, s, 1H), 9.16, 9.15 (s, s,
1H)， 8.33 (s， 1H)， 8.12 (d， 1H， J = 2.4Hz), 7.77 (t， 1H， J = 0.8Hz), 7.67-7.58 (m， 6 H)， 7.47 (d， 2H， J = 8.8Hz), 3.46 (s， 3H)。 1H), 8.33 (s, 1H), 8.12 (d, 1H, J = 2.4Hz), 7.77 (t, 1H, J = 0.8Hz), 7.67-7.58 (m, 6 H), 7.47 (d, 2H, J = 8.8Hz), 3.46 (s, 3H).
IRスペクトル， v cm—1 ( Br)： 3362， 3291， 1655， 1606， 1589， 1549， 1524， 1484， 1 max IR spectrum, v cm— 1 (Br): 3362, 3291, 1655, 1606, 1589, 1549, 1524, 1484, 1 max
530， 1309， 1178， 1141， 830。  530, 1309, 1178, 1141, 830.
マススぺクトノレ（FAB+) , m/z : 505((M+H)+), 504(Μ+ ·)。 Mass spectrum (FAB +), m / z: 505 ((M + H) + ), 504 (Μ + ·).
[0238] (実施例 28) [0238] (Example 28)
1 [3—クロロー 4 （3—メチノレー 4 ォキソ 3, 4—ジヒドロキナゾリンー6—ィノレ ォキシ）フエニル] 3—（4 クロロー 3—トリフルォロメチルフエ二ノレ）ゥレア (例示化 合物番号： 185)  1 [3-Chloro-4 (3-Methinole 4 oxo3, 4-dihydroquinazoline-6-inoreoxy) phenyl] 3- (4 Chloro-3-trifluoromethylphenol) urea (exemplified compound number: 185 )
参考例 31で得られた 6— (4 アミノー 2 クロロフエノキシ） 3—メチル 3Η キ ナゾリンー4 オンおよびイソシアン酸 4 クロロー 3—（トリフルォロメチノレ）フエニル を出発原料として、実施例 1に記載の方法に準じて、標記化合物を得た (収率 71 %) As described in Example 1, starting from 6- (4 amino-2 chlorophenoxy) 3-methyl 3Ηquinazoline-4-one and isocyanic acid 4 chloro-3- (trifluoromethinole) phenyl obtained in Reference Example 31 The title compound was obtained according to the method (yield 71%).
〇 Yes
一 NMRスぺクトノレ（DMSOd6, 400MHz) ) δ ： 9.32 (s， 1H)， 9.16 (s， 1H)， 8.31 (s， 1 H)， 8.12 (d， 1H， J = 2.6Hz), 7.89 (dd， 1H， J = 2.6Hz, 0.8Hz), 7.73 (d， 1H， J = 8.9H z)， 7.69-7.62 (m， 2H)， 7.56 (dd， 1H， J = 8.9Hz, 3.0Hz), 7.44 (dd， 1H， J = 8.9Hz, 2. 6Hz), 7.29 (d， 1H， J = 8.9Hz), 7.28 (d， 1H， J = 2.6Hz), 3.47 (s， 3H)。  1 NMR spectrum (DMSOd6, 400MHz)) δ: 9.32 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.12 (d, 1H, J = 2.6Hz), 7.89 (dd , 1H, J = 2.6Hz, 0.8Hz), 7.73 (d, 1H, J = 8.9Hz), 7.69-7.62 (m, 2H), 7.56 (dd, 1H, J = 8.9Hz, 3.0Hz), 7.44 (dd, 1H, J = 8.9Hz, 2.6 Hz), 7.29 (d, 1H, J = 8.9Hz), 7.28 (d, 1H, J = 2.6Hz), 3.47 (s, 3H).
IRスペクトル， v cm—1 (KBr)： 3346， 1663， 1608， 1546， 1481， 1331， 1261， 1207， 1 max IR spectrum, v cm— 1 (KBr): 3346, 1663, 1608, 1546, 1481, 1331, 1261, 1207, 1 max
176， 1140， 837。  176, 1140, 837.
マススぺクトノレ（FAB+) , m/z : 523((M+H)+)。 Mass spectrum (FAB +), m / z: 523 ((M + H) + ).
[0239] (実施例 29) [0239] (Example 29)
1一 [3—ブロモー 4一（3—メチルー 4一ォキソ一3, 4—ジヒドロキナゾリンー6—ィル ォキシ）フエニル] 3—（4 クロロー 3—トリフルォロメチルフエ二ノレ）ゥレア (例示化 合物番号： 186)  1 1 [3-Bromo-4 1 (3-Methyl-4 1-oxo-3, 4-dihydroquinazoline-6-yloxy) phenyl] 3— (4 Chloro-3-trifluoromethylphenol) urea Compound number: 186)
参考例 33で得られた 6— (4 アミノー 2 ブロモフエノキシ） 3—メチル 3H— キナゾリンー4 オンおよびイソシアン酸 4 クロロー 3—（トリフルォロメチノレ）フエ二 ルを出発原料として、実施例 1に記載の方法に準じて、標記化合物を得た (収率 72 6- (4 amino-2 bromophenoxy) 3-methyl 3H-quinazolin-4-one and isocyanate 4 chloro-3- (trifluoromethinole) phenol obtained in Reference Example 33 are used as starting materials. The title compound was obtained according to the method (yield 72
% )。 %).
一 NMRスぺクトノレ（DMSOd6, 400ΜΗζ) δ ： 9.31 (s， 1H)， 9.14 (s， 1H)， 8.31 (s， 1H )， 8.12 (d， 1H， J = 2.4Hz), 8.03 (d， 1H， J = 2.6Hz), 7.73 (d， 1H， J = 8.9Hz), 7.69-7· 62 (m， 2H)， 7.55 (dd， 1H， J = 8.9Hz, 3.0Hz), 7.48 (dd， 1H， J = 8.8Hz, 2.6Hz)， 7.27 (d， 1H， J = 8.8Hz), 7.27 (d， 1H， J = 3.0Hz), 3.47 (s， 3H)。 One NMR spectrum (DMSOd6, 400ΜΗζ) δ: 9.31 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.31 (s, 1H ), 8.12 (d, 1H, J = 2.4Hz), 8.03 (d, 1H, J = 2.6Hz), 7.73 (d, 1H, J = 8.9Hz), 7.69-7 · 62 (m, 2H), 7.55 (dd, 1H, J = 8.9Hz, 3.0Hz), 7.48 (dd, 1H, J = 8.8Hz, 2.6Hz), 7.27 (d, 1H, J = 8.8Hz), 7.27 (d, 1H, J = 3.0 Hz), 3.47 (s, 3H).
IRスペクトル， v cm—1 ( Br)： 3346， 1661， 1608， 1544， 1480， 1331， 1261， 1207， 1 max IR spectrum, v cm— 1 (Br): 3346, 1661, 1608, 1544, 1480, 1331, 1261, 1207, 1 max
176， 1140， 837。  176, 1140, 837.
マススぺクトノレ（FAB+) , m/z : 567((M+H)+)。 Mass spectrum (FAB +), m / z: 567 ((M + H) + ).
[0240] (実施例 30) [0240] (Example 30)
1— (4—クロ口一 3—トリフノレオロメチノレフェニノレ） 3— [4— (3—メチノレ一 4—ォキソ - 3, 4ージヒドロキナゾリンー6—ィルォキシ） 3—トリフルォロメチルフエ二ノレ]ウレ ァ (例示化合物番号: 326)  1— (4—Black Mouth 3—Trifunoleololo Methinorefeninore) 3— [4— (3—Metinore 1—Oxo-3, 4-Dihydroquinazoline-6-Iloxy) 3—Trifluoromethyl Fe Ninore] Urea (Exemplary Compound Number: 326)
参考例 35で得られた 6— (4 アミノー 2 トリフルォロメチルフエノキシ） 3—メチ ルー 3H—キナゾリンー4 オン ·塩酸塩およびイソシアン酸 4 クロロー 3—（トリフル ォロメチル)フエニルを出発原料として、実施例 1に記載の方法に準じて、標記化合 物を得た (収率 52%)。  Using 6- (4 amino-2 trifluoromethylphenoxy) 3-methyl 3H-quinazolin-4-one hydrochloride and isocyanate 4 chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl obtained in Reference Example 35 as starting materials, The title compound was obtained according to the method described in Example 1 (yield 52%).
一 NMRスぺクトノレ（DMSOd6, 400ΜΗζ) δ ： 9.33 (s， 1H)， 9.27 (s， 1H)， 8.33 (s， 1H )， 8.11 (d， 1H， J = 2.6Hz), 8.08 (d， 1H， J = 2.6Hz), 7.75 (d， 1H， J = 8.9Hz), 7.70-7· 57 (m， 4H)， 7.42 (d， 1H， J = 2.6Hz), 7.24 (d， 1H， J = 8.9Hz), 3.48 (s， 3H)。  1 NMR spectrum (DMSOd6, 400ΜΗζ) δ: 9.33 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.11 (d, 1H, J = 2.6Hz), 8.08 (d, 1H , J = 2.6Hz), 7.75 (d, 1H, J = 8.9Hz), 7.70-7 · 57 (m, 4H), 7.42 (d, 1H, J = 2.6Hz), 7.24 (d, 1H, J = 8.9Hz), 3.48 (s, 3H).
IRスペクトル， v cm—1 (KBr)： 1744， 1675， 1609， 1484， 1434， 1395， 1320， 1261， 1 max IR spectrum, v cm— 1 (KBr): 1744, 1675, 1609, 1484, 1434, 1395, 1320, 1261, 1 max
205， 1131， 1056。  205, 1131, 1056.
マススぺクトノレ（FAB+) , m/z : 611((M+H)+)。 Mass spectrum (FAB +), m / z: 611 ((M + H) + ).
[0241] (実施例 31 ) [0241] (Example 31)
1— (2 フルオロー 5 トリフルォロメチルフエニル） 3— [3 メチノレ一 4— (3 メ チル一 4—ォキソ 3, 4—ジヒドロキナゾリン一 6—ィルォキシ）フエニル]ゥレア (例示 化合物番号： 66)  1— (2 Fluoro-5 trifluoromethylphenyl) 3— [3 Methylolene 4-— (3 Methyl-4-oxo3, 4-dihydroquinazoline-6-yloxy) phenyl] urea (Exemplary compound number: 66)
2 -フルォロ 5 トリフルォロメチルァユリンおよび参考例 15で得られた 6— (4— アミノー 2 メチルフエノキシ）ー3 メチルー 3H キナゾリンー4 オンを出発原料と して、実施例 14に記載の方法に準じて、標記化合物を得た (収率 54%)。  In accordance with the method described in Example 14, using 2-fluoro-5-trifluoromethylaline and 6- (4-amino-2-methylphenoxy) -3 methyl-3H quinazoline-4-one obtained in Reference Example 15 as starting materials. To give the title compound (yield 54%).
一 NMRスぺクトノレ（DMSOd6, 400ΜΗζ) δ ： 9.23 (s， 1H)， 8.94 (s， 1H)， 8.65 (dd， 1 H， J = 7.2Hz, 2.0Hz), 8.29 (s， 1H)， 7.71 (d， 1H， J = 8.8Hz), 7.54-7.48 (m， 3H)， 7.4 1-7.34 (m， 2H)， 7.25 (d， 1H， J = 3.0Hz), 7.04 (d， 1H， J = 8.8Hz), 3.46 (s， 3H)， 2.13 (s， 3H)。 One NMR spectrum (DMSOd6, 400ΜΗζ) δ: 9.23 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.65 (dd, 1 H, J = 7.2Hz, 2.0Hz), 8.29 (s, 1H), 7.71 (d, 1H, J = 8.8Hz), 7.54-7.48 (m, 3H), 7.4 1-7.34 (m, 2H), 7.25 (d, 1H, J = 3.0Hz), 7.04 (d, 1H, J = 8.8Hz), 3.46 (s, 3H), 2.13 (s, 3H).
IRスペクトル， v cm—1 ( Br)： 3313， 3266， 2960， 2930， 1740， 1671， 1651， 1607， 1 max IR spectrum, v cm— 1 (Br): 3313, 3266, 2960, 2930, 1740, 1671, 1651, 1607, 1 max
567， 1483， 1339， 1228， 1172， 1129， 836。  567, 1483, 1339, 1228, 1172, 1129, 836.
マススぺクトノレ（FAB+) , m/z : 487((M+H)+)。 Mass spectrum (FAB +), m / z: 487 ((M + H) + ).
[0242] (実施例 32) [0242] (Example 32)
1 [4ーメチルー 3—（3—メチルー 4 ォキソ 3, 4—ジヒドロキナゾリンー6—ィル メトキシ）フエニル ] 3—（4ーメチルー 3—トリフルォロメチルフエニル）ゥレア (例示化 合物番号： 335)  1 [4-Methyl-3- (3-Methyl-4-oxo3, 4-dihydroquinazoline-6-ylmethoxy) phenyl] 3- (4-Methyl-3-trifluoromethylphenyl) urea (Exemplified compound number: 335 )
参考例 38で得られた 6—（5 アミノー 2—メチルフエノキシメチル）ー3—メチルー 3 H キナゾリンー4 オンおよびイソシアン酸 3—（トリフルォロメチル）ー4ーメチルフ ェニルを出発原料として、実施例 1に記載の方法に準じて、標記化合物を得た (収率 87%)。  Using 6- (5 amino-2-methylphenoxymethyl) -3-methyl-3H quinazoline-4-one and 3- (trifluoromethyl) -4-methylphenyl isocyanate obtained in Reference Example 38 as starting materials The title compound was obtained according to the method described in Example 1 (yield 87%).
一 NMRスぺクトノレ（DMSOd6, 400ΜΗζ) δ ： 8.89 (s， 1H)， 8.67 (s， 1H)， 8.38 (s， 1H )， 8.26 (d， 1H， J = 2.1Hz), 7.91—7.89 (m 2H)， 7.71 (d， 1H， J = 8.4Hz), 7.48 (dd， 1H， J = 8.4Hz, 2.1Hz), 7.32 (d， 1H， J = 8.4Hz), 7.25 (d， 1H， J = 1.9Hz), 7.06 (d， 1H， J = 8.0Hz), 6.91 (dd， 1H， J = 8.0Hz, 1.9Hz), 5.25 (s， 2H)， 3.50 (s， 3H)， 2.37, 2.36 (s， s， 3H)， 2.17 (s, 3H)。  1 NMR spectrum (DMSOd6, 400ΜΗζ) δ: 8.89 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.26 (d, 1H, J = 2.1Hz), 7.91—7.89 (m 2H), 7.71 (d, 1H, J = 8.4Hz), 7.48 (dd, 1H, J = 8.4Hz, 2.1Hz), 7.32 (d, 1H, J = 8.4Hz), 7.25 (d, 1H, J = 1.9Hz), 7.06 (d, 1H, J = 8.0Hz), 6.91 (dd, 1H, J = 8.0Hz, 1.9Hz), 5.25 (s, 2H), 3.50 (s, 3H), 2.37, 2.36 (s , S, 3H), 2.17 (s, 3H).
IRスぺクトノレ， v cm—1 (KBr)： 3311， 1670， 1609， 1556， 1506， 1329， 1134， 1054， 8 max IR spectrum, v cm— 1 (KBr): 3311, 1670, 1609, 1556, 1506, 1329, 1134, 1054, 8 max
32。  32.
マススぺクトノレ（FAB+) , m/z : 497((M+H)+)。 Mass spectrum (FAB +), m / z: 497 ((M + H) + ).
[0243] (実施例 33) [0243] (Example 33)
1— (4—クロ口一 3—トリフルォロメチルフエニル） 3— [4—メチノレ一 3— (3—メチル 4 ォキソ 3 , 4—ジヒドロキナゾリン 6—ィルメトキシ）フエニル]ゥレア (例示化 合物番号： 336)  1- (4-Chromatic 3 -Trifluoromethylphenyl) 3-[4-Metinole 1-(3-Methyl 4-oxo 3, 4-dihydroquinazoline 6-ylmethoxy) phenyl] urea (exemplified compounds Number: 336)
参考例 38で得られた 6—（5 アミノー 2—メチルフエノキシメチル）ー3—メチルー 3 H キナゾリン一 4—オンおよびイソシアン酸 4—クロ口一 3— (トリフルォロメチノレ）フ ェニルを出発原料として、実施例 1に記載の方法に準じて、標記化合物を得た (収率 89 % )。 6- (5 Amino-2-methylphenoxymethyl) -3-methyl-3 H quinazoline-1-4-one and isocyanic acid 4--trichloromethyl 3-phenol obtained in Reference Example 38 The title compound was obtained according to the method described in Example 1 using phenyl as a starting material (yield 89%).
一 NMRスぺクトノレ（DMSOd6, 400ΜΗζ) δ 9.11 (s, 1H)， 8.76 (s， 1H)， 8.38 (s， 1H )， 8.25 (d， 1H， J = 1.7Hz)， 8.09 (d， 1H， J = 2.2Hz), 7.90 (dd， 1H， J = 8.4Hz, 2.1Hz), 7.71 (d， 1H， J = 8.4Hz), 7.64-7.58 (m， 2H)， 7.24 (d， 1H， J = 2.1Hz), 7.07 (d， 1H， J = 8.0Hz), 6.92 (dd， 1H， J = 8.0Hz, 1.9Hz), 5.26 (s， 2H)， 3.50 (s， 3H)， 2.17 (s， 3H) 1 NMR spectrum (DMSOd6, 400ΜΗζ) δ 9.11 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.25 (d, 1H, J = 1.7Hz), 8.09 (d, 1H, J = 2.2Hz), 7.90 (dd, 1H, J = 8.4Hz, 2.1Hz), 7.71 (d, 1H, J = 8.4Hz), 7.64-7.58 (m, 2H), 7.24 (d, 1H, J = 2.1Hz), 7.07 (d, 1H, J = 8.0Hz), 6.92 (dd, 1H, J = 8.0Hz, 1.9Hz), 5.26 (s, 2H), 3.50 (s, 3H), 2.17 (s, 3H )
〇 Yes
IRスペクトル， v cm—1 ( Br)： 3354， 1696， 1610， 1546， 1511， 1484， 1419， 1328， 1 max IR spectrum, v cm— 1 (Br): 3354, 1696, 1610, 1546, 1511, 1484, 1419, 1328, 1 max
285， 1207， 1175， 1129， 1030。  285, 1207, 1175, 1129, 1030.
マススぺクトノレ（FAB+) , m/z : 517((M+H)+)。 Mass spectrum (FAB +), m / z: 517 ((M + H) + ).
[0244] (実施例 34) [Example 34]
1 [4ーメチルー 3—（3—メチルー 4 ォキソ 3, 4—ジヒドロべンゾ [d][l , 2, 3]トリ アジンー 6—ィルメトキシ）フエニル] 3—（4ーメチルー 3—トリフルォロメチルフエ二 ル)ゥレア (例示化合物番号： 339)  1 [4-Methyl-3- (3-Methyl-4-oxo3, 4-dihydrobenzo [d] [l, 2, 3] triazine-6-ylmethoxy) phenyl] 3- (4-Methyl-3-trifluoromethylphenol (Ii) Urea (Exemplary Compound Number: 339)
参考例 43で得られた 6—（5 アミノー 2—メチルフエノキシメチル）ー3—メチルー 3 H べンゾ [d][l , 2, 3]トリアジンー 4 オンおよびイソシアン酸 3 （トリフルォロメチ ノレ）—4—メチルフエニルを出発原料として、実施例 1に記載の方法に準じて、標記 化合物を得た (収率 78 % )。  6- (5 amino-2-methylphenoxymethyl) -3-methyl-3 H benzo [d] [l, 2, 3] triazine-4-one and isocyanic acid 3 (trifluoromethylol) obtained in Reference Example 43 The title compound was obtained according to the method described in Example 1 using —4-methylphenyl as a starting material (yield 78%).
一 NMRスぺクトノレ（DMSOd6, 400ΜΗζ) δ ： 8.88 (s， 1H)， 8.67 (s， 1H)， 8.34 (d， 1 H, J = 1.6Hz)， 8.24 (d， 1H， J = 8.4Hz), 8.16 (dd， 1H， J = 8.4Hz, 1.6Hz)， 7.91 (d， 1 H， J = 2.2Hz), 7.47 (dd， 1H， J = 8.2Hz, 2.2Hz), 7.32 (d， 1H， J = 8.2Hz), 7.27 (d， 1 H， J = 1.9Hz), 7.08 (d， 1H， J = 8.0Hz), 6.90 (dd， 1H， J = 8.0Hz, 1.9Hz), 5.37 (s， 2H )， 3.94 (s， 3H)， 2,37,2,36 (s，s， 3H)， 2.20 (s， 3H)。  1 NMR spectrum (DMSOd6, 400ΜΗζ) δ: 8.88 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.34 (d, 1 H, J = 1.6Hz), 8.24 (d, 1H, J = 8.4Hz) , 8.16 (dd, 1H, J = 8.4Hz, 1.6Hz), 7.91 (d, 1H, J = 2.2Hz), 7.47 (dd, 1H, J = 8.2Hz, 2.2Hz), 7.32 (d, 1H, J = 8.2Hz), 7.27 (d, 1 H, J = 1.9Hz), 7.08 (d, 1H, J = 8.0Hz), 6.90 (dd, 1H, J = 8.0Hz, 1.9Hz), 5.37 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 2,37,2,36 (s, s, 3H), 2.20 (s, 3H).
IRスペクトル， v cm—1 (KBr)： 3287， 1692， 1672， 1638， 1601， 1552， 1506， 1326， 1 max IR spectrum, v cm— 1 (KBr): 3287, 1692, 1672, 1638, 1601, 1552, 1506, 1326, 1 max
291， 1239， 1206， 1171， 1130， 1054。  291, 1239, 1206, 1171, 1130, 1054.
マススぺクトノレ（FAB+) , m/z : 498((M+H)+)。 Mass spectrum (FAB +), m / z: 498 ((M + H) + ).
[0245] (実施例 35) [0245] (Example 35)
1— (4—クロ口一 3—トリフノレオロメチノレフェニノレ） 3— [4—メチノレ一 3— (3—メチノレ 4ーォキソ 3, 4 ジヒドロべンゾ [d][l , 2, 3]トリアジンー 6 ィルメトキシ）フエ二 ル]ゥレア (例示化合物番号： 340) 1— (4—Black mouth 3—Trifnoroleolomethinorefeninore) 3— [4-Methinore 3— (3—Metinore 4-oxo3, 4 dihydrobenzo [d] [l, 2, 3] triazine-6-ylmethoxy) phenyl] urea (Exemplary compound number: 340)
参考例 43で得られた 6—（5 アミノー 2—メチルフエノキシメチル）ー3—メチルー 3 H べンゾ [d][l , 2, 3]トリアジンー 4 オンおよびイソシアン酸 4 クロロー 3 （トリ フルォロメチル)フエニルを出発原料として、実施例 1に記載の方法に準じて、標記化 合物を得た (収率 72% )。  6- (5 amino-2-methylphenoxymethyl) -3-methyl-3 H benzo [d] [l, 2, 3] triazine-4-one and isocyanate 4 chloro-3 (tri) obtained in Reference Example 43 The title compound was obtained according to the method described in Example 1 using (fluoromethyl) phenyl as a starting material (yield 72%).
一 NMRスぺクトノレ（DMSOd6, 400ΜΗζ) δ 9.12 (s， 1H)， 8.77 (s， 1H)， 8.34 (d， 1 H， J = 1.3Hz), 8.24 (d， 1H， J = 8.4Hz), 8.15 (dd， 1H， J = 8.4Hz, 2. 1Hz), 8.08 (d， 1 H， J = 2.1Hz), 7.63-7.58 (m， 2H)， 7.26 (d， 1H， J = 1.9Hz), 7.09 (d， 1H， J = 8.0Hz), 6.91 (dd， 1H， J = 8.0Hz, 1.9Hz), 5.37 (s， 2H)， 3.94 (s， 3H)， 2.20 (s， 3H)。  1 NMR spectrum (DMSOd6, 400ΜΗζ) δ 9.12 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.34 (d, 1 H, J = 1.3Hz), 8.24 (d, 1H, J = 8.4Hz), 8.15 (dd, 1H, J = 8.4Hz, 2.1 Hz), 8.08 (d, 1 H, J = 2.1Hz), 7.63-7.58 (m, 2H), 7.26 (d, 1H, J = 1.9Hz), 7.09 (d, 1H, J = 8.0Hz), 6.91 (dd, 1H, J = 8.0Hz, 1.9Hz), 5.37 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 2.20 (s, 3H).
IRスペクトル， v cm—1 ( Br)： 3336， 1688， 1672， 1550， 1484， 1418， 1292， 1178， 1 max IR spectrum, v cm— 1 (Br): 3336, 1688, 1672, 1550, 1484, 1418, 1292, 1178, 1 max
132， 1032， 831。  132, 1032, 831.
マススぺクトノレ（FAB+) , m/z : 518((M+H)+)0 Mass spectrum (FAB +), m / z: 518 ((M + H) + ) 0
(実施例 36)  (Example 36)
1 [4— (3—シクロプロピル 4—ォキソ 3, 4—ジヒドロキナゾリン一 6—ィルォキ シ） 3—メチルフエニル] 3—（4ーメチルー 3—トリフルォロメチルフエ二ノレ）ウレァ( 例示化合物番号： 515)  1 [4- (3-Cyclopropyl 4-oxo 3,4-dihydroquinazoline 1-yloxy) 3-methylphenyl] 3- (4-methyl-3-trifluoromethylphenol) urea (Exemplary Compound Number: 515 )
参考例 46で得られた 6— (4 アミノー 2 メチルフエノキシ） 3 シクロプロピル一 3H—キナゾリンー4 オンおよびイソシアン酸 3—（トリフルォロメチル）ー4ーメチノレ フエニルを出発原料として、実施例 1に記載の方法に準じて、標記化合物を得た (収 率 92% )。  As described in Example 1, starting from 6- (4 amino-2-methylphenoxy) 3 cyclopropyl 1 3H-quinazoline-4-one and 3- (trifluoromethyl) -4-methinolephenyl isocyanate obtained in Reference Example 46 The title compound was obtained according to the method (yield 92%).
一 NMRスぺクトノレ（DMSOd6, 400ΜΗζ) δ ： 9.03 (s， 1H)， 8.85 (s， 1H)， 8.19 (s， 1H )， 7.96 (d， 1H， J = 2.2Hz), 7.69 (d， 1H， J = 8.9Hz), 7.52-7.50 (m， 3H)， 7.38-7.33 ( m， 2H)， 7.24 (d， 1H， J = 2.6Hz)， 7.01 (d， 1H， J = 8.6Hz)， 3.28-3. 17 (m， 1H)， 2.38,2 .37 (s，s， 3H)， 2.11 (s, 3H)， 1.04—0.89 (m， 4H)。  1 NMR spectrum (DMSOd6, 400ΜΗζ) δ: 9.03 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.96 (d, 1H, J = 2.2Hz), 7.69 (d, 1H , J = 8.9Hz), 7.52-7.50 (m, 3H), 7.38-7.33 (m, 2H), 7.24 (d, 1H, J = 2.6Hz), 7.01 (d, 1H, J = 8.6Hz), 3.28 -3. 17 (m, 1H), 2.38, 2.37 (s, s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.04-0.89 (m, 4H).
IRスペクトル， v cm—1 (KBr)： 3335， 1681， 1605， 1552， 1499， 1481， 1310， 1227， 1 max IR spectrum, v cm— 1 (KBr): 3335, 1681, 1605, 1552, 1499, 1481, 1310, 1227, 1 max
208， 1120。  208, 1120.
マススペクトル（EI+) , m/z : 508(M+), 490， 376， 333， 307(base)， 290， 223， 201， 175， 122。 Mass spectrum (EI +), m / z: 508 (M + ), 490, 376, 333, 307 (base), 290, 223, 201, 175, 122.
[0247] (実施例 37)  [0247] (Example 37)
1— [3— (3—シクロプロピル 4—ォキソ 3 , 4—ジヒドロキナゾリン一 6—ィルォキ シメチル）フエニル] 3—（4ーメチルー 3—トリフルォロメチルフエ二ノレ）ゥレア (例示 化合物番号： 527)  1— [3— (3-Cyclopropyl 4-oxo-3,4-dihydroquinazoline-1-6-methyl) phenyl] 3- (4-methyl-3-trifluoromethylphenol) urea (exemplified compound number: 527)
参考例 48で得られた 6—（3 ァミノベンジルォキシ）ー3 シクロプロピル 3H— キナゾリンー4 オンおよびイソシアン酸 3—（トリフルォロメチル）ー4 メチルフエ二 ルを出発原料として、実施例 1に記載の方法に準じて、標記化合物を得た (収率 69 Example 1 using 6- (3aminobenzyloxy) -3 cyclopropyl 3H-quinazolin-4-one and isocyanic acid 3- (trifluoromethyl) -4 methylphenol obtained in Reference Example 48 as starting materials The title compound was obtained according to the method described in (Yield 69
% )。 %).
一 NMRスぺクトノレ（DMSOd6, 400ΜΗζ) δ ： 8.99 (s， 1H)， 8.89 (s， 1H)， 8.16 (s， 1H )， 7.94 (d， 1H， J = 2.2Hz), 7.63—7.60 (m， 3H)， 7.50 (d， 1H， J = 3.0Hz), 7.48 (d， 1H， J = 3.0Hz), 7.41 (ddd, 1H， J = 8.2Hz, 2.2Hz, 1.1Hz), 7.34—7.29 (m， 2H)， 7.10 (d， 1 H， J = 7.4Hz), 5.23 (s， 2H)， 3.28-3.20 (m， 1H)， 2.37,2.36 (s，s， 3H)， 1.06-0.91 (m， 4 1 NMR spectrum (DMSOd6, 400ΜΗζ) δ: 8.99 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.94 (d, 1H, J = 2.2Hz), 7.63—7.60 (m , 3H), 7.50 (d, 1H, J = 3.0Hz), 7.48 (d, 1H, J = 3.0Hz), 7.41 (ddd, 1H, J = 8.2Hz, 2.2Hz, 1.1Hz), 7.34—7.29 ( m, 2H), 7.10 (d, 1 H, J = 7.4Hz), 5.23 (s, 2H), 3.28-3.20 (m, 1H), 2.37, 2.36 (s, s, 3H), 1.06-0.91 (m , Four
H)。 H).
IRスペクトル， v cm—1 ( Br)： 3336， 1673， 1604， 1552， 1490， 1308， 1281， 1235， 1 max IR spectrum, v cm— 1 (Br): 3336, 1673, 1604, 1552, 1490, 1308, 1281, 1235, 1 max
169， 1121。  169, 1121.
マススぺクトノレ（EI+) , m/z : 508(M+), 376, 333, 307, 292, 252, 201 , 175, 132, 106(ba se)， 77。 Mass spectrum (EI +), m / z: 508 (M + ), 376, 333, 307, 292, 252, 201, 175, 132, 106 (base), 77.
[0248] (実施例 38) [0248] (Example 38)
1— (4—クロ口一 3—トリフノレオロメチノレフェニノレ） 3— [4—メチノレ一 3— (3—メチノレ 4 ォキソ 3 , 4—ジヒドロキナゾリン 6—ィルォキシ）フエニル]ゥレア (例示化合 物番号： 46)  1— (4—Black mouth 3—Trifnoroleolomethinorefeninore) 3— [4-Methinole 1— (3-Methinore 4 oxo3, 4-dihydroquinazoline 6-yloxy) phenyl] urea (Exemplified compound) Number: 46)
参考例 52で得られた 2 ァミノ一 5— { 5— [3— (4 クロ口一 3 トリフルォロメチル フエニル)ウレイド]— 2 メチルフエノキシ }安息香酸を出発原料として、実施例 27に 記載の方法に準じて、標記化合物を得た (収率 47% )。  2-amino-5- {5- (3- (4-chloromethyl phenyl) ureido] -2-methylphenoxy} benzoic acid obtained in Reference Example 52 as a starting material and the method described in Example 27 The title compound was obtained according to the above (yield 47%).
一 NMRスぺクトノレ（DMSOd6， 400ΜΗζ) , δ ： 9.14 (s， 1H)， 8.95 (s， 1H)， 8.31 (s， 1 H)， 8.04 (d， 1H， J = 1.9Hz), 7.73 (d， 1H， J = 8.9Hz), 7.62-7.54 (m， 3H)， 7.33-7.28 (m， 3H)， 7.19 (dd， 1H， J = 8.2Hz, 2.2Hz), 3.46 (s， 3H)， 2. 10 (s， 3H)。 IRスペクトル， v cm ( Br)： 3313， 3071， 1667， 1611， 1544， 1483， 1415， 1333， 1 max 1 NMR spectrum (DMSOd6, 400ΜΗζ), δ: 9.14 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.04 (d, 1H, J = 1.9Hz), 7.73 (d , 1H, J = 8.9Hz), 7.62-7.54 (m, 3H), 7.33-7.28 (m, 3H), 7.19 (dd, 1H, J = 8.2Hz, 2.2Hz), 3.46 (s, 3H), 2 10 (s, 3H). IR spectrum, v cm (Br): 3313, 3071, 1667, 1611, 1544, 1483, 1415, 1333, 1 max
271， 1219， 1178， 1145， 827。  271, 1219, 1178, 1145, 827.
マススぺクトノレ（FAB+) , m/z : 503((M+H)+)。 Mass spectrum (FAB +), m / z: 503 ((M + H) + ).
[0249] (参考例 1 ) [0249] (Reference Example 1)
2 アミノー 5 ヒドロキシー N メチルベンズアミド  2 Amino-5-hydroxy-N-methylbenzamide
5 ヒドロキシイサト酸無水物（0· 90g、 5mmol)を 40 %メチルァミン/メタノール溶 液（5ml)に溶解し、室温で 16時間撹拌した。反応液を濃縮後、水を加え、酢酸ェチ ルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下溶媒を留去し、残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:酢酸ェチル)により精製して、標記化合 物 0· 30g (収率 36 %)を得た。  5 Hydroxyisatoic anhydride (0 · 90 g, 5 mmol) was dissolved in a 40% methylamine / methanol solution (5 ml) and stirred at room temperature for 16 hours. The reaction mixture was concentrated, water was added, the mixture was extracted with ethyl acetate, and dried over anhydrous sodium sulfate. After filtration, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: ethyl acetate) to obtain 0-30 g (yield 36%) of the title compound.
一 NMRスぺクトノレ（DMSOd6， 400ΜΗζ) δ ： 8.53 (s， 1H)， 8.06 (br d， 1H， J = 4.5H z)， 6.83 (d， 1H， J = 2.7 Hz), 6.66 (dd， 1H， J = 8.6Hz, 2.7Hz), 6.53 (d， 1H， J = 8.6H z)， 5.65 (s， 2H)， 2.69 (d， 1H， J = 4.5Hz)0 1 NMR spectrum (DMSOd6, 400ΜΗζ) δ: 8.53 (s, 1H), 8.06 (br d, 1H, J = 4.5Hz), 6.83 (d, 1H, J = 2.7 Hz), 6.66 (dd, 1H , J = 8.6Hz, 2.7Hz), 6.53 (d, 1H, J = 8.6H z), 5.65 (s, 2H), 2.69 (d, 1H, J = 4.5Hz) 0
IRスペクトル， v cm—1 (KBr)： 3309， 1603， 1555， 1444， 1298， 1240。 IR spectrum, v cm— 1 (KBr): 3309, 1603, 1555, 1444, 1298, 1240.
max  max
マススペクトル（EI+) , m/z : 166(M+, base), 147， 135， 107， 80。 Mass spectrum (EI +), m / z: 166 (M + , base), 147, 135, 107, 80.
[0250] (参考例 2) [0250] (Reference Example 2)
6—ヒドロキシ一 3—メチル 3H—キナゾリン一 4—オン  6-Hydroxy-1 3-methyl 3H-quinazoline 1 4-one
参考例 1で得られた 2 アミノー 5 ヒドロキシ一 N メチルベンズアミド（0 · 33g、 2 • Ommol)を脱水ユタノーノレ（30ml) ίこ溶角早し、才ノレトギ酸トリュチノレ（1 · 78g、 12m mol)を加え、 4時間加熱還流した。反応液を濃縮後、水を加え、析出した結晶をろ 取し、水およびジイソプロピルエーテルで洗浄し、減圧下乾燥して、標記化合物 0. 2 Og (収率 60%)を得た。  2 Amino-5-hydroxy 1-N methylbenzamide (0 · 33 g, 2 • Ommol) obtained in Reference Example 1 was dehydrated utanol (30 ml). In addition, the mixture was heated to reflux for 4 hours. The reaction mixture was concentrated, water was added, and the precipitated crystals were collected by filtration, washed with water and diisopropyl ether, and dried under reduced pressure to give the title compound (0.2 Og, yield 60%).
一 NMRスぺクトノレ（DMSOd6， 400ΜΗζ) δ ： 10.09 (s， 1H)， 8.17 (s， 1H)， 7.53 (d， 1H， J = 8.8 Hz), 7.43 (d， 1H， J = 3.0Hz), 7.25 (dd， 1H， J = 8.8Hz, 3.0Hz), 3.47 (s， 1 NMR spectrum (DMSOd6, 400ΜΗζ) δ: 10.09 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.53 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.43 (d, 1H, J = 3.0 Hz), 7.25 (dd, 1H, J = 8.8Hz, 3.0Hz), 3.47 (s,
3H)。 3H).
IRスペクトル， v cm—1 (KBr)： 1672， 1617， 1500， 1494， 1470， 1349， 1330， 841。 IR spectrum, v cm- 1 (KBr): 1672, 1617, 1500, 1494, 1470, 1349, 1330, 841.
max  max
マススペクトル（EI+) , m/z : 176(M+, base), 148， 135， 107， 88。 Mass spectrum (EI +), m / z: 176 (M + , base), 148, 135, 107, 88.
[0251] (参考例 3) 6 ヒドロキシー3—メチルー 3H べンゾ [d][l , 2, 3]トリアジンー 4 オン 参考例 1で得られた 2 アミノー 5 ヒドロキシ一 N メチルベンズアミド（0· 33g、 2 . Ommol)を 4規定塩酸（30ml)に溶解し、氷冷下、亜硝酸ナトリウム（0. 15g、 2. 2 mmol)水溶液（3ml)を少しずつ加え、同温で 30分間攪拌した。反応液を重曹で中 和後、酢酸ェチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下溶媒を 留去し、酢酸ェチルおよび n へキサンを加え、析出した結晶をろ取し、風乾して、 標記化合物 0. 21g (収率 60%)を得た。 [0251] (Reference Example 3) 6 Hydroxy-3-methyl-3H benzo [d] [l, 2, 3] triazine-4-one 2 amino-5-hydroxy 1-N methylbenzamide (0.33 g, 2. Ommol) obtained in Reference Example 1 was converted to 4N hydrochloric acid. Dissolved in (30 ml), sodium nitrite (0.15 g, 2.2 mmol) aqueous solution (3 ml) was added little by little under ice cooling, and the mixture was stirred at the same temperature for 30 min. The reaction mixture was neutralized with sodium bicarbonate, extracted with ethyl acetate, and dried over anhydrous sodium sulfate. After filtration, the solvent was distilled off under reduced pressure, ethyl acetate and n-hexane were added, and the precipitated crystals were collected by filtration and air-dried to obtain 0.21 g (yield 60%) of the title compound.
一 NMRスぺクトノレ（DMSOd6， 400ΜΗζ) δ 11.11 (br s, 1H)， 8.06 (dd， 1H， J = 8. 1 NMR spectrum (DMSOd6, 400ΜΗζ) δ 11.11 (br s, 1H), 8.06 (dd, 1H, J = 8.
2Hz, 1.0Hz), 7.45 (d， 1H， J = 8.2Hz), 7.44 (d， 1H， J = 1.0Hz), 3.88 (s， 3H)。 2Hz, 1.0Hz), 7.45 (d, 1H, J = 8.2Hz), 7.44 (d, 1H, J = 1.0Hz), 3.88 (s, 3H).
IRスペクトル， v cm—1 ( Br)： 3357， 1674， 1605， 1480， 1439， 1395， 1360， 1262， 1 max IR spectrum, v cm— 1 (Br): 3357, 1674, 1605, 1480, 1439, 1395, 1360, 1262, 1 max
107， 996， 745。  107, 996, 745.
マススぺクトノレ（EI+) , m/z : 177(M+, base), 149， 120， 106， 92， 80。 Mass spectrum (EI + ), m / z: 177 (M + , base), 149, 120, 106, 92, 80.
[0252] (参考例 4) [0252] (Reference Example 4)
3—メチル 6— (4—ニトロフエノキシ） 3H—キナゾリン一 4—オン  3—Methyl 6— (4-Nitrophenoxy) 3H—Quinazoline mono 4-one
参考例 2で得られた 6 ヒドロキシー3 メチルー 3H キナゾリンー4 オン（210 mg、 1. 19mmol)を無水 N, N ジメチルホルムアミド（10ml)に溶解し、 4 フルォ ロニトロベンゼン（202mg、 1. 43mmol)および炭酸カリウム（0. 82g、 5. 95mmol) を加え、窒素雰囲気下、 80°Cで 4時間攪拌した。反応液を濃縮後、水を加え、析出し た結晶をろ取し、水およびジイソプロピルエーテルで洗浄し、減圧下乾燥して、標記 化合物 336mg (収率 95%)を得た。  6 Hydroxy-3 methyl-3H quinazoline-4-one (210 mg, 1.19 mmol) obtained in Reference Example 2 was dissolved in anhydrous N, N dimethylformamide (10 ml), and 4 fluoronitrobenzene (202 mg, 1.43 mmol) and carbonic acid were dissolved. Potassium (0.82 g, 5.95 mmol) was added, and the mixture was stirred at 80 ° C. for 4 hours under a nitrogen atmosphere. The reaction mixture was concentrated, water was added, and the precipitated crystals were collected by filtration, washed with water and diisopropyl ether, and dried under reduced pressure to give the title compound (336 mg, yield 95%).
一 NMRスぺクトノレ（DMSOd6， 400ΜΗζ) δ ： 8.40 (s， 1H)， 8.29 (d， 2H， J = 9.4Hz), 7.81 (dd， 1H， J = 8.8Hz, 0.4Hz), 7.76 (dd， 1H， J = 2.7Hz, 0.4Hz), 7.68 (dd， 1H， 8. 8Hz, 2.7Hz), 7.24 (d， 2H， J = 9.4Hz), 3.50 (s， 3H)。  1 NMR spectrum (DMSOd6, 400ΜΗζ) δ: 8.40 (s, 1H), 8.29 (d, 2H, J = 9.4Hz), 7.81 (dd, 1H, J = 8.8Hz, 0.4Hz), 7.76 (dd, 1H, J = 2.7Hz, 0.4Hz), 7.68 (dd, 1H, 8.8Hz, 2.7Hz), 7.24 (d, 2H, J = 9.4Hz), 3.50 (s, 3H).
IRスペクトル， v cm—1 (KBr)： 1677， 1605， 1588， 1503， 1484， 1345， 1332， 1262， 1 max IR spectrum, v cm— 1 (KBr): 1677, 1605, 1588, 1503, 1484, 1345, 1332, 1262, 1 max
253， 1112， 853。  253, 1112, 853.
マススぺクトノレ（EI+) , m/z : 297(M+, base), 250， 223， 208， 194， 167， 153， 139。 Mass spectrum (EI + ), m / z: 297 (M + , base), 250, 223, 208, 194, 167, 153, 139.
[0253] (参考例 5) [0253] (Reference Example 5)
3 メチル 6— (4 ニトロフエノキシ）一 3H ベンゾ [d] [l , 2, 3]トリアジン一 4— オン 3 Methyl 6— (4 Nitrophenoxy) 1 3H Benzo [d] [l, 2, 3] Triazine 1 4 — on
参考例 3で得られた 6 ヒドロキシー3—メチルー 3H べンゾ [d] [l , 2, 3]トリアジ ンー 4 オンおよび 4 フルォロニトロベンゼンを出発原料として、参考例 4に記載の 方法に準じて、標記化合物 (収率 80%)を得た。  6 Hydroxy-3-methyl-3H benzo [d] [l, 2, 3] triazine-4-one and 4-fluoronitrobenzene obtained in Reference Example 3 were used as starting materials, following the method described in Reference Example 4. To give the title compound (yield 80%).
一 NMRスぺクトノレ（DMSOd6， 400ΜΗζ) δ ： 8.34 (d， 2H， J = 9·3Ηζ)， 8.33 (dd， 1H ， J = 8.9Hz, 0.4Hz), 7.89 (dd， 1H， J = 8.9Hz, 2.8Hz)， 7.73 (dd， 1H， 2.8Hz, 0.4Hz), 7.39 (d， 2H， J = 9.3Hz), 3.93 (s， 3H)。  1 NMR spectrum (DMSOd6, 400ΜΗζ) δ: 8.34 (d, 2H, J = 9.3Ηζ), 8.33 (dd, 1H, J = 8.9Hz, 0.4Hz), 7.89 (dd, 1H, J = 8.9Hz , 2.8Hz), 7.73 (dd, 1H, 2.8Hz, 0.4Hz), 7.39 (d, 2H, J = 9.3Hz), 3.93 (s, 3H).
IRスぺクトノレ， v cm—1 ( Br)： 1672， 1512， 1472， 1348， 1262， 1231。 IR spectrum, v cm— 1 (Br): 1672, 1512, 1472, 1348, 1262, 1231.
max  max
マススぺクトノレ（FAB+) , m/z : 299((M+H)+)。 Mass spectrum (FAB +), m / z: 299 ((M + H) + ).
[0254] (参考例 6) [0254] (Reference Example 6)
3 メチル 6— (2 メチル 4 ニトロフエノキシ） 3H キナゾリン一 4 オン 参考例 2で得られた 6 ヒドロキシ 3 メチル 3H キナゾリン 4 オンおよ び 2 フルォロ 5 二トロトルエンを出発原料として、参考例 4に記載の方法に準じて 、標記化合物 (収率 49%)を得た。  3 Methyl 6- (2 Methyl 4 Nitrophenoxy) 3H Quinazoline mono 4-one 6 Hydroxy 3-methyl 3H quinazoline 4-one and 2 Fluoro 5 Nitrotoluene obtained in Reference Example 2 were used as starting materials. The title compound (yield 49%) was obtained according to the method.
一 NMRスぺクトノレ（DMSOd6， 400ΜΗζ) δ ： 8.37 (s， 1H)， 8.29 (d， 1H， J = 2.8Hz)， 8.09 (dd， 1H， J = 9.1Hz, 2.8Hz)， 7.79 (d， 1H， 8.4Hz), 7.64 (dd， 1H， J = 8.4Hz, 3.0 Hz), 7.62 (d， 1H， J = 3.0Hz), 7.01 (d， 1H， J = 9.1Hz), 3.49 (s， 3H)， 2.38 (s， 3H)。 IRスペクトル， v cm—1 (KBr)： 1677， 1605， 1587， 1509， 1479， 1346， 1331， 1272， 1 max 1 NMR spectrum (DMSOd6, 400ΜΗζ) δ: 8.37 (s, 1H), 8.29 (d, 1H, J = 2.8Hz), 8.09 (dd, 1H, J = 9.1Hz, 2.8Hz), 7.79 (d, 1H, 8.4Hz), 7.64 (dd, 1H, J = 8.4Hz, 3.0 Hz), 7.62 (d, 1H, J = 3.0Hz), 7.01 (d, 1H, J = 9.1Hz), 3.49 (s, 3H ), 2.38 (s, 3H). IR spectrum, v cm— 1 (KBr): 1677, 1605, 1587, 1509, 1479, 1346, 1331, 1272, 1 max
251。  251.
マススぺクトノレ（EI+) , m/z : 311(M+, base), 294， 264， 250， 237， 181。 Mass spectrum (EI + ), m / z: 311 (M + , base), 294, 264, 250, 237, 181.
[0255] (参考例 7) [0255] (Reference Example 7)
3 メチル 6— (5 ニトロピリジン一 2 ィルォキシ） 3H キナゾリン一 4 オン 参考例 2で得られた 6 ヒドロキシー3 メチルー 3H キナゾリンー4 オン（246 mg、 1. 4mmol)を無水 N, N ジメチルホルムアミド（5ml)に溶解し、 2 クロ口一 5 一二トロピリジン（222mg、 1. 4mmol)およびカリウム t ブトキシド（157mg、 1. 4m mol)を加え、窒素雰囲気下、室温で 1時間攪拌した。反応液を濃縮後、水を加え、 析出した結晶をろ取し、水およびジイソプロピルエーテルで洗浄し、減圧下乾燥して 、標記化合物 266mg (収率 64%)を得た。 H— NMRスぺクトノレ（DMSOd6， 400ΜΗζ) δ ： 9.03 (dd， 1H， J = 2.8Hz, 0.6Hz)， 8.6 7 (dd， 1H， J = 9. 1Hz, 2.8Hz), 8.40 (s， 1H)， 7.91 (d， 1H， J = 2.8Hz), 7.79 (d， 1H， 8. 8Hz), 7.71 (dd， 1H， J = 8.8Hz, 2.8Hz), 7.37 (dd， 1H， J = 9.1Hz, 0.6Hz), 3.51 (s， 3H3 Methyl 6- (5 Nitropyridine-2-yloxy) 3H Quinazoline mono- 4-one 6 Hydroxy-3 methyl- 3H quinazolin-4-one (246 mg, 1.4 mmol) obtained in Reference Example 2 was added to anhydrous N, N dimethylformamide (5 ml) Then, 2 chloropyridine, 5 and 12 tropyridine (222 mg, 1.4 mmol) and potassium t-butoxide (157 mg, 1.4 mmol) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour under a nitrogen atmosphere. The reaction mixture was concentrated, water was added, and the precipitated crystals were collected by filtration, washed with water and diisopropyl ether, and dried under reduced pressure to give the title compound (266 mg, yield 64%). H—NMR spectrum (DMSOd6, 400ΜΗζ) δ: 9.03 (dd, 1H, J = 2.8Hz, 0.6Hz), 8.6 7 (dd, 1H, J = 9.1Hz, 2.8Hz), 8.40 (s, 1H ), 7.91 (d, 1H, J = 2.8Hz), 7.79 (d, 1H, 8.8Hz), 7.71 (dd, 1H, J = 8.8Hz, 2.8Hz), 7.37 (dd, 1H, J = 9.1Hz) , 0.6Hz), 3.51 (s, 3H
)。 ).
IRスペクトル， v cm—1 ( Br)： 1683， 1608， 1595， 1579， 1488， 1471， 1392， 1350， 1 max IR spectrum, v cm— 1 (Br): 1683, 1608, 1595, 1579, 1488, 1471, 1392, 1350, 1 max
310， 1293， 1278， 1120。  310, 1293, 1278, 1120.
マススぺクトノレ（EI+) , m/z : 298(M+, base), 283， 251， 237， 224， 212， 186， 159。 Mass spectrum (EI + ), m / z: 298 (M + , base), 283, 251, 237, 224, 212, 186, 159.
[0256] (参考例 8) [0256] (Reference Example 8)
3—メチルー 6—（3—二トロベンジルォキシ） 3H—キナゾリンー4 オン  3-methyl-6- (3-nitrobenzyloxy) 3H-quinazoline-4-one
参考例 2で得られた 6 ヒドロキシー3 メチルー 3H キナゾリンー4 オン（0. 22 g、 1. 25mmol)を無水 N, N ジメチルホルムアミド（2ml)に溶解し、 3 ニトロベン ジノレブ口ミド（0. 30g、 1. 38mmol)および炭酸セシウム（0. 45g、 1. 38mmol)をカロ え、窒素雰囲気下、室温で一晩攪拌した。反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出し 、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下濃縮乾固し て、標記化合物 0. 37g (収率 95%)を得た。  6 Hydroxy-3 methyl-3H quinazoline-4-one (0.22 g, 1.25 mmol) obtained in Reference Example 2 was dissolved in anhydrous N, N dimethylformamide (2 ml), and 3 nitrobenzinolev amide (0.30 g, 1 38 mmol) and cesium carbonate (0.45 g, 1.38 mmol) were stirred and stirred overnight at room temperature under a nitrogen atmosphere. Water was added to the reaction solution, extracted with ethyl acetate, washed with saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. After filtration, the filtrate was concentrated to dryness under reduced pressure to obtain 0.37 g (yield 95%) of the title compound.
— NMRスぺクトノレ（CDC1， 400MHz) δ ： 8.37 (t， 1H， J = 1 ·8Ηζ)， 8.21 (dd， 1H， J  — NMR spectrum (CDC1, 400MHz) δ: 8.37 (t, 1H, J = 1 · 8Ηζ), 8.21 (dd, 1H, J
3  Three
= 8.4Hz, 2.2Hz), 8.15 (br s， 1H)， 7.80 (dd， 1H， J = 7.8Hz, 1.8Hz), 7.77—7.75 (m， 2 H)， 7.60 (t， 1H， J = 7.8Hz), 7.48 (dd， 1H， J = 8.4Hz, 3.4Hz), 5.29 (s， 2H)， 3.64 (s， 3H)。  = 8.4Hz, 2.2Hz), 8.15 (br s, 1H), 7.80 (dd, 1H, J = 7.8Hz, 1.8Hz), 7.77—7.75 (m, 2H), 7.60 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.48 (dd, 1H, J = 8.4Hz, 3.4Hz), 5.29 (s, 2H), 3.64 (s, 3H).
IRスペクトル， v cm—1 (KBr)： 3434， 1663， 1611， 1525， 1497， 1351， 1324， 827， 72 max IR spectrum, v cm— 1 (KBr): 3434, 1663, 1611, 1525, 1497, 1351, 1324, 827, 72 max
90 9 0
マススぺクトノレ（EI+) , m/z : 311(M+, base), 294， 283， 264， 252， 235， 219， 175， 147， 136， 119， 106。 Mass spectrum (EI +), m / z: 311 (M + , base), 294, 283, 264, 252, 235, 219, 175, 147, 136, 119, 106.
[0257] (参考例 9) [0257] (Reference Example 9)
3 メチルー 6—（2 メチルー 5 二トロベンジルォキシ） 3H キナゾリンー4ーォ ン  3 Methyl-6— (2 Methyl-5 Nitrobenzyloxy) 3H Quinazoline-4-one
(2 メチルー 5 二トロフエニル）メタノール（0· 34g、 2. 03mmol)を無水塩化メチ レン（3ml)に溶解し、氷冷下、トリェチルァミン（0. 31ml, 2. 23mmol)および塩化メ タンスルホン酸 0. 16ml (2. 13mmol)を加え、窒素雰囲気下、室温で 2時間撹拌し た。反応液に水を加え、飽和食塩水で洗浄後、酢酸ェチルで抽出し、無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥した。ろ過後、減圧下溶媒を留去し、得られた油状物質を無水 N, N ージメチルホルムアミド（4ml)に溶解し、参考例 2で得られた 6 ヒドロキシー3 メチ ルー 3H キナゾリン一 4 オン（0. 34g、 1. 93mmol)および炭酸カリウム（0. 40g 、 3. 05mmol)を加え、窒素雰囲気下、室温でー晚攪拌した。反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ 過後、減圧下濃縮乾固し、エーテルで洗浄して、標記化合物 0. 54g (収率 86 %)を 得た。 (2 Methyl-5-nitrophenyl) methanol (0.34 g, 2.03 mmol) was dissolved in anhydrous methylene chloride (3 ml), and with ice cooling, triethylamine (0.31 ml, 2.23 mmol) and methyl chloride were dissolved. 0.116 ml (2.13 mmol) of tansulfonic acid was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours under a nitrogen atmosphere. Water was added to the reaction mixture, washed with saturated brine, extracted with ethyl acetate, and dried over anhydrous magnesium sulfate. After filtration, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting oily substance was dissolved in anhydrous N, N-dimethylformamide (4 ml), and the 6 hydroxy-3 methyl 3H quinazoline 1 4 on (0) obtained in Reference Example 2 was obtained. 34 g, 1.93 mmol) and potassium carbonate (0.40 g, 3.05 mmol) were added and stirred at room temperature under a nitrogen atmosphere. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate, washed with saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. After filtration, the filtrate was concentrated to dryness under reduced pressure and washed with ether to obtain 0.54 g (yield 86%) of the title compound.
一 NMRスぺクトノレ（DMSOd6， 400ΜΗζ) δ ： 8.35 (d， 1H， J = 2·5Ηζ)， 8.28 (s， 1H)， 8.14 (dd， 1H， J = 8.7Hz, 2.5Hz), 7.71 (d， 1H， J = 2.8Hz), 7.67 (d， 1H， J = 8.7Hz), 7.58 -7.54 (m， 2H)， 5.37 (s， 2H)， 3.50 (s， 3H)。  1 NMR spectrum (DMSOd6, 400ΜΗζ) δ: 8.35 (d, 1H, J = 2.5 · ζ), 8.28 (s, 1H), 8.14 (dd, 1H, J = 8.7Hz, 2.5Hz), 7.71 (d , 1H, J = 2.8Hz), 7.67 (d, 1H, J = 8.7Hz), 7.58-7.54 (m, 2H), 5.37 (s, 2H), 3.50 (s, 3H).
IRスペクトル， v cm—1 ( Br)： 1663， 1609， 1514， 1492， 1343， 1239， 831， 742。 IR spectrum, v cm— 1 (Br): 1663, 1609, 1514, 1492, 1343, 1239, 831, 742.
max  max
マススペクトル（EI+) , m/z : 325(M+), 308， 175(base)， 150， 119。 Mass spectrum (EI +), m / z: 325 (M + ), 308, 175 (base), 150, 119.
[0258] (参考例 10) [0258] (Reference Example 10)
6 - (2 フルォロ 5 二トロベンジルォキシ）ー3 メチルー 3H キナゾリンー4ーォ ン  6-(2 Fluoro 5 Nitrobenzyloxy) -3 Methyl-3H Quinazoline-4
(2 フルォロ 5 二トロフエニル）メタノールおよび参考例 2で得られた 6 ヒドロキ シー3—メチルー 3H—キナゾリンー4 オンを出発原料として、参考例 9に記載の方 法に準じて、標記化合物 (収率 76 %)を得た。  Starting from (2 fluoro-5-nitrophenyl) methanol and 6hydroxy 3-methyl-3H-quinazoline-4-one obtained in Reference Example 2, the title compound (yield 76) was prepared according to the method described in Reference Example 9. %).
一 NMRスぺクトノレ（DMSOd6， 400ΜΗζ) δ ： 8.53 (dd， 1H， J = 6·3Ηζ， 3.0Hz), 8.3 5 (ddd, 1H， J = 8.9Hz, 4.3Hz, 3.0Hz), 8.29 (s， 1H)， 7.69-7.53 (m， 4H)， 5.40 (s， 2H) ， 3.50 (s， 3H)。  1 NMR spectrum (DMSOd6, 400ΜΗζ) δ: 8.53 (dd, 1H, J = 6 · 3Ηζ, 3.0Hz), 8.3 5 (ddd, 1H, J = 8.9Hz, 4.3Hz, 3.0Hz), 8.29 (s , 1H), 7.69-7.53 (m, 4H), 5.40 (s, 2H), 3.50 (s, 3H).
IRスペクトル， v cm—1 (KBr)： 1665， 1605， 1521， 1490， 1344， 1252， 1235， 834。 IR spectrum, v cm — 1 (KBr): 1665, 1605, 1521, 1490, 1344, 1252, 1235, 834.
max  max
マススペクトル（EI+) , m/z : 329(M+), 313， 312， 175(base)， 147。 Mass spectrum (EI +), m / z: 329 (M + ), 313, 312, 175 (base), 147.
[0259] (参考例 1 1 ) [0259] (Reference Example 1 1)
6 - (2 クロロー 5 二トロベンジルォキシ）ー3 メチルー 3H キナゾリンー4ーォ ン (2 クロロー 5 二トロフエニル）メタノールおよび参考例 2で得られた 5 ヒドロキシ 3—メチルー 3H—キナゾリンー4 オンを出発原料として、参考例 9に記載の方法 に準じて、標記化合物 (収率 84%)を得た。 6-(2 Chloro-5 Nitrobenzyloxy) -3 Methyl-3H Quinazoline-4-one (2 Chloro-5-nitrophenyl) methanol and 5 hydroxy 3-methyl-3H-quinazolin-4-one obtained in Reference Example 2 were used as starting materials according to the method described in Reference Example 9 and the title compound (yield 84%) Got.
一 NMRスぺクトノレ（DMSOd6， 400ΜΗζ) δ ： 8.50 (d， 1H， J = 2·8Ηζ)， 8.30 (s， 1H)， 8.26 (dd， 1H， J = 8.8Hz, 2.8Hz), 7.87 (d， 1H， J = 8.8Hz), 7.69—7.66 (m， 2H)， 7.58 ( ddd, 1H， J = 8.9Hz, 3.0Hz, 0.7Hz), 5.42 (s， 2H)， 3.50 (s， 3H)。  1 NMR spectrum (DMSOd6, 400ΜΗζ) δ: 8.50 (d, 1H, J = 2 · 8Ηζ), 8.30 (s, 1H), 8.26 (dd, 1H, J = 8.8Hz, 2.8Hz), 7.87 (d , 1H, J = 8.8Hz), 7.69—7.66 (m, 2H), 7.58 (ddd, 1H, J = 8.9Hz, 3.0Hz, 0.7Hz), 5.42 (s, 2H), 3.50 (s, 3H).
IRスペクトル， v cm—1 ( Br)： 1665， 1609， 1520， 1489， 1343。 IR spectrum, v cm— 1 (Br): 1665, 1609, 1520, 1489, 1343.
max  max
マススペクトル（EI+) , m/z : 345(M+), 329， 328， 175(base)， 147。 Mass spectrum (EI +), m / z: 345 (M + ), 329, 328, 175 (base), 147.
[0260] (参考例 12) [0260] (Reference Example 12)
6 - (2 ブロモー 5 二トロベンジルォキシ）ー3 メチルー 3H キナゾリンー4ーォ ン  6-(2 Bromo-5 Nitrobenzyloxy) -3 Methyl-3H Quinazoline-4-one
(2 ブロモー 5 二トロフエニル）メタノールおよび参考例 2で得られた 6 ヒドロキ シー3—メチルー 3H—キナゾリンー4 オンを出発原料として、参考例 9に記載の方 法に準じて、標記化合物 (収率 80%)を得た。  Starting from (2 bromo-5-nitrophenyl) methanol and 6 hydroxy 3-methyl-3H-quinazoline-4-one obtained in Reference Example 2, the title compound (yield 80) was prepared according to the method described in Reference Example 9. %).
一 NMRスぺクトノレ（DMSOd6， 400ΜΗζ) δ ： 8.46 (d， 1H， J = 2·8Ηζ)， 8.30 (s， 1H)， 8.16 (dd， 1H， J = 8.8Hz, 3.0Hz), 8.03 (d， 1H， J = 8.8Hz), 7.69—7.66 (m， 2H)， 7.58 ( dd， 1H， J = 8.7Hz, 3. 1Hz), 5.38 (s， 2H)， 3.50 (s， 3H)。  1 NMR spectrum (DMSOd6, 400ΜΗζ) δ: 8.46 (d, 1H, J = 2 · 8Ηζ), 8.30 (s, 1H), 8.16 (dd, 1H, J = 8.8Hz, 3.0Hz), 8.03 (d , 1H, J = 8.8Hz), 7.69—7.66 (m, 2H), 7.58 (dd, 1H, J = 8.7Hz, 3.1 Hz), 5.38 (s, 2H), 3.50 (s, 3H).
IRスペクトル， v cm—1 (KBr)： 1660， 1609， 1519， 1489， 1340， 1237， 826。 IR spectrum, v cm- 1 (KBr): 1660, 1609, 1519, 1489, 1340, 1237, 826.
max  max
マススペクトル（EI+) , m/z : 389(M+), 374， 175(base)， 147。 Mass spectrum (EI +), m / z: 389 (M + ), 374, 175 (base), 147.
[0261] (参考例 13) [0261] (Reference Example 13)
6 - (4—アミノフエノキシ） 3—メチル 3H—キナゾリン一 4—オン  6-(4-Aminophenoxy) 3-methyl 3H-quinazoline 4-one
参考例 4で得られた 3—メチルー 6—（4一二トロフエノキシ） 3H—キナゾリンー4 —オン（326mg、 1. lmmol)をメタノール（10ml)、 1 , 4 ジォキサン（10ml)およ び酢酸（10ml)の混合液に溶解し、 10%パラジウム 炭素（77mg)を加え、水素雰 囲気下、室温で 2時間攪拌した。反応液よりパラジウム 炭素をろ去した後、減圧下 溶媒を留去し、水を加え、酢酸ェチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ 過後、減圧下溶媒を濃縮し、 n へキサンを加え、析出した結晶をろ取し、風乾して、 標記化合物 21 Omg (収率 71 %)を得た。 H— NMRスぺクトノレ（DMSOd6， 400ΜΗζ) δ ： 8.26 (s， 1H)， 7.66 (d， 1H， J = 8.9Hz)， 7.46 (dd， 1H， J = 8.9Hz, 2.9Hz)， 7.32 (d， 1H， 2.9Hz)， 6.84 (d， 2H， J = 8.9Hz)， 6.63 (d， 2H， J = 8.9Hz), 5.07 (s， 2H)， 3.46 (s， 3H)。 3-Methyl-6- (4-12 tropenoxy) 3H-quinazolin-4-one (326 mg, 1. lmmol) obtained in Reference Example 4 was added to methanol (10 ml), 1,4 dioxane (10 ml) and acetic acid (10 ml). ), 10% palladium carbon (77 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours in a hydrogen atmosphere. After removing palladium on carbon from the reaction solution, the solvent was distilled off under reduced pressure, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate and dried over anhydrous sodium sulfate. After filtration, the solvent was concentrated under reduced pressure, n-hexane was added, and the precipitated crystals were collected by filtration and air-dried to obtain 21 mg of the title compound (yield 71%). H—NMR spectrum (DMSOd6, 400ΜΗζ) δ: 8.26 (s, 1H), 7.66 (d, 1H, J = 8.9Hz), 7.46 (dd, 1H, J = 8.9Hz, 2.9Hz), 7.32 (d , 1H, 2.9Hz), 6.84 (d, 2H, J = 8.9Hz), 6.63 (d, 2H, J = 8.9Hz), 5.07 (s, 2H), 3.46 (s, 3H).
IRスペクトル， v cm—1 ( Br)： 3461， 3377， 1660， 1618， 1510， 1483， 1345， 1334， 1 max IR spectrum, v cm— 1 (Br): 3461, 3377, 1660, 1618, 1510, 1483, 1345, 1334, 1 max
258， 1233， 1207， 837。  258, 1233, 1207, 837.
マススぺクトノレ（EI+) , m/z : 267(M+, base), 250， 226， 209， 198， 182， 160。 Mass spectrum (EI + ), m / z: 267 (M + , base), 250, 226, 209, 198, 182, 160.
[0262] (参考例 14) [0262] (Reference Example 14)
6— (4 アミノフエノキシ） 3 メチル 3H ベンゾ [d][l , 2, 3]トリァジン一 4 ォ ン  6— (4 aminophenoxy) 3 methyl 3H benzo [d] [l, 2, 3] triazine 4-ion
参考例 5で得られた 3 メチルー 6—（4一二トロフエノキシ） 3H べンゾ [d][l , 2 , 3]トリアジンー 4 オンを出発原料として、参考例 13に記載の方法に準じて、標記 化合物 (収率 73%)を得た。  In accordance with the method described in Reference Example 13, using 3 methyl-6- (4-12 tropenoxy) 3H benzo [d] [l, 2, 3] triazine-4-one obtained in Reference Example 5 as a starting material, The title compound (yield 73%) was obtained.
一 NMRスぺクトノレ（DMSOd6， 400ΜΗζ) δ 8.19 (d， 1H， J = 9.0Hz), 7.68 (dd， 1H ， J = 9.0Hz, 2.7Hz), 7.28 (d， 1H， J = 2.7Hz), 6.89 (d， 2H， J = 8.9Hz), 6.67 (d， 2H， J = 8.9Hz), 5. 19 (s， 2H)， 3.88 (s， 3H)。  1 NMR spectrum (DMSOd6, 400ΜΗζ) δ 8.19 (d, 1H, J = 9.0Hz), 7.68 (dd, 1H, J = 9.0Hz, 2.7Hz), 7.28 (d, 1H, J = 2.7Hz), 6.89 (d, 2H, J = 8.9Hz), 6.67 (d, 2H, J = 8.9Hz), 5.19 (s, 2H), 3.88 (s, 3H).
IRスペクトル， v cm—1 (KBr)： 3482， 3393， 1668， 1616， 1509， 1473， 1367， 1270， 1 max IR spectrum, v cm— 1 (KBr): 3482, 3393, 1668, 1616, 1509, 1473, 1367, 1270, 1 max
216， 845。  216, 845.
マススぺクトノレ（FAB+) , m/z : 269((Μ+Η)+), 268(Μ+·)。 Mass spectrum (FAB +), m / z: 269 ((Μ + Η) + ), 268 (Μ + ·).
[0263] (参考例 15) [0263] (Reference Example 15)
6 - (4 ァミノ一 2 メチルフエノキシ） 3 メチル 3Η キナゾリン一 4 オン 参考例 6で得られた 3—メチルー 6—（2—メチルー 4一二トロフエノキシ） 3Η キ ナゾリンー4 オン（0· 46g、 1. 48mmol)をエタノール（25ml)および水（5ml)の混 合液に溶解し、鉄（0· 50g、 8. 88mmol)および塩化アンモニゥム（47mg、 0. 88m mol)を加え、 7時間加熱還流した。冷却後、セライトろ過によって不溶物を除去し、 濃縮し、水を加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下溶媒を濃縮し、 n へキサンを加え、析出した結晶をろ取し、風乾して、標記 化合物 0. 32g (収率 76%)を得た。  6-(4 amino-2-methylphenoxy) 3 methyl 3Η quinazoline 1 4-one 3-methyl-6- (2-methyl-4-12 tropenoxy) 3 で quinazoline-4-one (0 · 46 g, 1. 48 mmol obtained in Reference Example 6 ) Was dissolved in a mixture of ethanol (25 ml) and water (5 ml), iron (0.50 g, 8.88 mmol) and ammonium chloride (47 mg, 0.88 mmol) were added, and the mixture was heated to reflux for 7 hours. After cooling, the insoluble material was removed by Celite filtration, the filtrate was concentrated, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was concentrated under reduced pressure, n-hexane was added, and the precipitated crystals were collected by filtration and air-dried to obtain 0.32 g (yield 76%) of the title compound.
一 NMRスぺクトノレ（DMSOd6， 400ΜΗζ) δ ： 8.25 (s， 1H)， 7.66 (d， 1H， J = 8.8Hz)， 7.45 (dd， 1H， J = 8.8Hz, 3.0Hz), 7.19 (d， 1H， 3.0Hz), 6.76 (d， 1H， J = 8.5Hz), 6.53 (d， 1H， J = 2.7Hz), 6.48 (dd， 1H， J = 8.5Hz, 2.7Hz), 5.01 (s， 2H)， 3.45 (s， 3H)， 1.9 6 (s， 3H)。 1 NMR spectrum (DMSOd6, 400ΜΗζ) δ: 8.25 (s, 1H), 7.66 (d, 1H, J = 8.8Hz), 7.45 (dd, 1H, J = 8.8Hz, 3.0Hz), 7.19 (d, 1H, 3.0Hz), 6.76 (d, 1H, J = 8.5Hz), 6.53 (d, 1H, J = 2.7Hz), 6.48 (dd, 1H, J = 8.5Hz, 2.7Hz), 5.01 (s, 2H), 3.45 (s, 3H), 1.9 6 (s, 3H).
IRスペクトル， v cm—1 ( Br)： 3457， 3333， 3215， 1669， 1610， 1501， 1481， 1342， 1 max IR spectrum, v cm— 1 (Br): 3457, 3333, 3215, 1669, 1610, 1501, 1481, 1342, 1 max
226， 1204， 827。  226, 1204, 827.
マススぺクトノレ（EI+) , m/z : 281(M+, base), 266， 238， 223， 209， 196， 182。 Mass spectrum (EI + ), m / z: 281 (M + , base), 266, 238, 223, 209, 196, 182.
[0264] (参考例 16) [0264] (Reference Example 16)
6 - (5 アミノビリジン一 2 ィルォキシ） 3 メチル 3H キナゾリン一 4 オン 参考例 7で得られた 3 メチルー 6—（5 二トロピリジンー2 ィルォキシ）—3H— キナゾリン 4 オンを出発原料として、参考例 15に記載の方法に準じて、標記化合 物 (収率 70%)を得た。  6-(5 Aminoviridine-2-yloxy) 3 Methyl 3H Quinazoline 1- 4 ON 3 Methyl-6- (5 2-tropyridine-2-yloxy) -3H-Quinazoline 4-one obtained in Reference Example 7 was used as a starting material in Reference Example 15. The title compound (yield 70%) was obtained according to the method described.
一 NMRスぺクトノレ（DMSOd6， 400ΜΗζ) δ ： 8.30 (s， 1H)， 7.68 (d， 1H， J = 8.6Hz)， 7.58 (d， 1H， J = 2.9Hz), 7.50 (s， 1H)， 7.49 (d， 1H， J = 8.6Hz), 7.13 (dd， 1H， J = 8. 6Hz, 2.9Hz), 6.87 (d， 1H， J = 8.6Hz), 5.21 (s， 2H)， 3.48 (s， 3H)。  1 NMR spectrum (DMSOd6, 400ΜΗζ) δ: 8.30 (s, 1H), 7.68 (d, 1H, J = 8.6Hz), 7.58 (d, 1H, J = 2.9Hz), 7.50 (s, 1H), 7.49 (d, 1H, J = 8.6Hz), 7.13 (dd, 1H, J = 8.6Hz, 2.9Hz), 6.87 (d, 1H, J = 8.6Hz), 5.21 (s, 2H), 3.48 (s , 3H).
IRスペクトル， v cm—1 (KBr)： 3441， 3334， 3213， 1677， 1608， 1474， 1417， 1342， 1 max IR spectrum, v cm— 1 (KBr): 3441, 3334, 3213, 1677, 1608, 1474, 1417, 1342, 1 max
230， 1276， 1239， 1138， 849。  230, 1276, 1239, 1138, 849.
マススぺクトノレ（EI+) , m/z : 268(M+, base), 240， 212， 186， 160， 131， 119。 Mass spectrum (EI + ), m / z: 268 (M + , base), 240, 212, 186, 160, 131, 119.
[0265] (参考例 17) [0265] (Reference Example 17)
6 - (3—ァミノベンジルォキシ）ー3—メチルー 3H—キナゾリンー4 オン  6-(3-Aminobenzyloxy) -3-methyl-3H-quinazoline-4-one
参考例 8で得られた 3—メチルー 6—（3—二トロベンジルォキシ）—3H—キナゾリン 4 オンを出発原料として、参考例 15に記載の方法に準じて、標記化合物 (収率 6 1 %)を得た。  Using the 3-methyl-6- (3-nitrobenzyloxy) -3H-quinazolin 4one obtained in Reference Example 8 as a starting material, the title compound (yield 6 1) was prepared according to the method described in Reference Example 15. %).
— NMRスぺクトノレ（CDC1， 400MHz) δ ： 8.28 (s， 1H)， 7.63 (d， 1H， J = 8.9Hz)， 7.  — NMR spectrum (CDC1, 400MHz) δ: 8.28 (s, 1H), 7.63 (d, 1H, J = 8.9Hz), 7.
3  Three
59 (d， 1H， J = 2.8Hz), 7.47 (dd， 1H， J = 8.9Hz, 2.9Hz), 7.17 (t， 1H， J = 7.6Hz), 6.8 8 (s， 1H)， 6.86 (d， 1H， J = 8.0Hz), 6.75 (d， 1H， J = 8.0Hz), 5.15 (s， 2H)， 3.49 (s， 3H 59 (d, 1H, J = 2.8Hz), 7.47 (dd, 1H, J = 8.9Hz, 2.9Hz), 7.17 (t, 1H, J = 7.6Hz), 6.8 8 (s, 1H), 6.86 (d , 1H, J = 8.0Hz), 6.75 (d, 1H, J = 8.0Hz), 5.15 (s, 2H), 3.49 (s, 3H
)。 ).
IRスペクトル， v cm—1 (KBr)： 3419， 3336， 1663， 1609， 1489， 1348， 1234。 IR spectrum, v cm— 1 (KBr): 3419, 3336, 1663, 1609, 1489, 1348, 1234.
max  max
マススぺクトノレ（EI+) , m/z : 281(M+, base), 266， 196， 176， 147， 119， 106。 [0266] (参考例 18) Mass spectrum (EI + ), m / z: 281 (M + , base), 266, 196, 176, 147, 119, 106. [0266] (Reference Example 18)
6 - (5 アミノー 2 メチルベンジルォキシ） 3 メチルー 3H キナゾリン 4ーォ ン  6-(5 amino-2 methylbenzyloxy) 3 methyl-3H quinazoline 4-one
参考例 9で得られた 3—メチルー 6—（2—メチルー 5 二トロベンジルォキシ） 3H キナゾリン 4 オンを出発原料として、参考例 15に記載の方法に準じて、標記化 合物 (収率 92%)を得た。  Using the 3-methyl-6- (2-methyl-5-nitrobenzyloxy) 3H quinazoline 4one obtained in Reference Example 9 as a starting material, the title compound (yield) was prepared according to the method described in Reference Example 15. 92%).
一 NMRスぺクトノレ（DMSOd6， 400ΜΗζ) δ ： 8.27 (s， 1H)， 7.64 (d， 1H， J = 8.9Hz)， 7.61 (d， 1H， J = 2.9Hz), 7.47 (dd， 1H， J = 8.9Hz, 2.9Hz), 6.87 (d， 1H， J = 8.0Hz), 1 NMR spectrum (DMSOd6, 400ΜΗζ) δ: 8.27 (s, 1H), 7.64 (d, 1H, J = 8.9Hz), 7.61 (d, 1H, J = 2.9Hz), 7.47 (dd, 1H, J = 8.9Hz, 2.9Hz), 6.87 (d, 1H, J = 8.0Hz),
6.65 (d， 1H， J = 2.4Hz), 6.45 (dd， 1H， J = 8.0Hz, 2.4Hz), 5.06 (s， 2H)， 3.49 (s， 3H)， 2.16 (s， 3H)。 6.65 (d, 1H, J = 2.4Hz), 6.45 (dd, 1H, J = 8.0Hz, 2.4Hz), 5.06 (s, 2H), 3.49 (s, 3H), 2.16 (s, 3H).
IRスペクトル， v cm—1 ( Br)： 3433， 3347， 1656， 1611， 1489， 1349， 1230， 839。 IR spectrum, v cm- 1 (Br): 3433, 3347, 1656, 1611, 1489, 1349, 1230, 839.
max  max
マススペクトル（EI+) , m/z : 295(M+), 278， 176， 120(base)， 84。 Mass spectrum (EI +), m / z: 295 (M + ), 278, 176, 120 (base), 84.
[0267] (参考例 19) [0267] (Reference Example 19)
6 - (5 アミノー 2 フルォロベンジルォキシ） 3 メチルー 3H キナゾリン 4 オン  6-(5 Amino-2 fluorobenzyloxy) 3 Methyl-3H Quinazoline 4 ON
参考例 10で得られた 6—（2 フルォロ 5 二トロベンジルォキシ）ー3 メチルー 3 H キナゾリン 4 オンを出発原料として、参考例 15に記載の方法に準じて、標記 化合物 (収率 85%)を得た。  According to the method described in Reference Example 15 using 6- (2 fluoro-5 ditrobenzyloxy) -3 methyl-3 H quinazoline 4one obtained in Reference Example 10 as a starting material, the title compound (yield 85% )
一 NMRスぺクトノレ（DMSOd6， 400ΜΗζ) δ ： 8.27 (s， 1H)， 7.64 (d， 1H， J = 8.9Hz)， 7.61 (d， 1H， J = 3.0Hz), 7.47 (dd， 1H， J = 8.9Hz, 3.0Hz), 6.90 (dd， 1H， J = 10.0H z， 8.9Hz)， 6.68 (dd， 1H， J = 6.2Hz, 3.0Hz), 6.53 (ddd, 1H， J = 8.9Hz, 4.3Hz, 3.0Hz )， 5.13 (s, 2H)， 3.49 (s, 3H)。  1 NMR spectrum (DMSOd6, 400ΜΗζ) δ: 8.27 (s, 1H), 7.64 (d, 1H, J = 8.9Hz), 7.61 (d, 1H, J = 3.0Hz), 7.47 (dd, 1H, J = 8.9Hz, 3.0Hz), 6.90 (dd, 1H, J = 10.0Hz, 8.9Hz), 6.68 (dd, 1H, J = 6.2Hz, 3.0Hz), 6.53 (ddd, 1H, J = 8.9Hz, 4.3Hz, 3.0Hz), 5.13 (s, 2H), 3.49 (s, 3H).
IRスペクトル， v cm—1 (KBr)： 3337， 1666， 1610， 1503， 1489， 1348， 1233， 1210， 8 max IR spectrum, v cm— 1 (KBr): 3337, 1666, 1610, 1503, 1489, 1348, 1233, 1210, 8 max
34。  34.
マススペクトル（EI+) , m/z : 299(M+), 175， 124(base)， 97。 Mass spectrum (EI +), m / z: 299 (M + ), 175, 124 (base), 97.
[0268] (参考例 20) [0268] (Reference Example 20)
6 - (5 アミノー 2 クロ口ベンジルォキシ）ー3 メチルー 3H キナゾリンー4ーォ ン 参考例 1 1で得られた 6—（2 クロ 5 二トロベンジルォキシ）ー3 メチルー 3 H キナゾリン 4 オンを出発原料として、参考例 15に記載の方法に準じて、標記 化合物 (収率 93%)を得た。 6-(5 amino-2 chlorobenzyloxy) -3 methyl-3H quinazoline-4-one Reference Example 11 According to the method described in Reference Example 15 using 6- (2chloro-5-nitrobenzyloxy) -3 methyl-3H quinazoline 4one obtained in 1 as a starting material, the title compound (yield 93 %).
一 NMRスぺクトノレ（DMSOd6 400ΜΗζ) δ ： 8.27 (s 1H)， 7.65 (d 1H J = 8.9Hz)， 7.58 (d 1H J = 2.9Hz), 7.48 (dd 1H J = 8.9Hz, 2.9Hz), 7. 10 (d 1H J = 8.6Hz), 1 NMR spectrum (DMSOd6 400ΜΗζ) δ: 8.27 (s 1H), 7.65 (d 1H J = 8.9Hz), 7.58 (d 1H J = 2.9Hz), 7.48 (dd 1H J = 8.9Hz, 2.9Hz), 7. 10 (d 1H J = 8.6Hz),
6.76 (d 1H J = 2.7Hz), 6.54 (dd 1H J = 8.6Hz, 2.7Hz), 5.31 (s 2H)， 3.49 (s 3H) 6.76 (d 1H J = 2.7Hz), 6.54 (dd 1H J = 8.6Hz, 2.7Hz), 5.31 (s 2H), 3.49 (s 3H)
IRスペクトル， v cm—1 ( Br)： 3454 3350 1656 1611 1489 1349 1236 838 max IR spectrum, v cm— 1 (Br): 3454 3350 1656 1611 1489 1349 1236 838 max
マススペクトル（EI+) , m/z : 315(M+), 298 176 140(base)， 113 Mass spectrum (EI +), m / z: 315 (M + ), 298 176 140 (base), 113
[0269] (参考例 21 ) [0269] (Reference Example 21)
6 - (5 アミノー 2 ブロモベンジルォキシ）ー3 メチルー 3H キナゾリンー4ーォ ン  6-(5 amino-2 bromobenzyloxy) -3 methyl-3H quinazoline-4-one
参考例 12で得られた 6—（2 ブロモー 5 二トロベンジルォキシ）ー3 メチルー 3 H キナゾリン 4 オンを出発原料として、参考例 15に記載の方法に準じて、標記 化合物 (収率 85%)を得た。  Using 6- (2 bromo-5 ditrobenzyloxy) -3 methyl-3 H quinazolin 4one obtained in Reference Example 12 as a starting material, the title compound (yield 85%) was prepared according to the method described in Reference Example 15. )
一 NMRスぺクトノレ（DMSOd6 400ΜΗζ) δ ： 8.27 (s 1H)， 7.65 (d 1H J = 8.9Hz)， 7.57 (d 1H J = 3.0Hz), 7.48 (dd 1H J = 8.9Hz, 3.0Hz), 7.24 (d 1H J = 8.6Hz), 1 NMR spectrum (DMSOd6 400ΜΗζ) δ: 8.27 (s 1H), 7.65 (d 1H J = 8.9Hz), 7.57 (d 1H J = 3.0Hz), 7.48 (dd 1H J = 8.9Hz, 3.0Hz), 7.24 (d 1H J = 8.6Hz),
6.77 (d 1H J = 2.9Hz), 6.49 (dd 1H J = 8.6Hz, 2.9Hz), 5.35 (s 2H)， 3.49 (s 3H) 6.77 (d 1H J = 2.9Hz), 6.49 (dd 1H J = 8.6Hz, 2.9Hz), 5.35 (s 2H), 3.49 (s 3H)
IRスペクトル， v cm—1 (KBr)： 3446 3350 1667 1608 1488 1348 1274 1233 1 max IR spectrum, v cm— 1 (KBr): 3446 3350 1667 1608 1488 1348 1274 1233 1 max
153 1019 826  153 1019 826
マススペクトル（EI+) , m/z : 359(M+), 280 184(base)， 105 Mass spectrum (EI +), m / z: 359 (M + ), 280 184 (base), 105
[0270] (参考例 22) [0270] (Reference Example 22)
4 フルオロー N メチルー 2 二トロべンズアミド  4 Fluoro-N-Methyl-2 Nitrobensamide
4 フルオロー 2 二トロ安息香酸（4. 17g 22. 5mmol)を無水テトラヒドロフラン（ 30ml)に溶解し、クロロギ酸ェチル（3· 67g 33. 8mmol)およびトリェチルァミン（3 . 41g 33. 8mmol)を加え、室温下撹拌した。 1時間後、 2. 0Mメチルァミン/テト ラヒドロフラン溶液（30ml)を加え、更に室温で 2時間撹拌した。反応液を濃縮後、水 を加え、酢酸ェチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下溶媒 を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:酢酸ェチル /n へ キサン = 3/2)により精製して、標記化合物 1. 00g (収率 22%)を得た。 4 Fluoro-2 ditrobenzoic acid (4.17 g 22.5 mmol) was dissolved in anhydrous tetrahydrofuran (30 ml), ethyl chloroformate (3.67 g 33.8 mmol) and triethylamine (3.41 g 33.8 mmol) were added, and room temperature was added. Stirring under. After 1 hour, 2.0 M methylamine / tetrahydrofuran solution (30 ml) was added, and the mixture was further stirred at room temperature for 2 hours. After concentrating the reaction solution, And extracted with ethyl acetate and dried over anhydrous sodium sulfate. After filtration, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: ethyl acetate / n hexane = 3/2) to obtain 1.00 g (yield 22%) of the title compound. It was.
一 NMRスぺクトノレ（DMS0d6， 400ΜΗζ) δ ： 8.62 (br s， 1H)， 7.99 (d， 1H， J = 8.8H z)， 7.70 (s， 1H)， 7.68 (d， 1H， J = 8.8Hz), 3.32 (s， 3H)。  1 NMR spectrum (DMS0d6, 400ΜΗζ) δ: 8.62 (br s, 1H), 7.99 (d, 1H, J = 8.8H z), 7.70 (s, 1H), 7.68 (d, 1H, J = 8.8Hz ), 3.32 (s, 3H).
IRスペクトル， v cm—1 ( Br)： 3283， 3103， 1657， 1568， 1539， 1361， 806。 IR spectrum, v cm— 1 (Br): 3283, 3103, 1657, 1568, 1539, 1361, 806.
max  max
マススぺクトノレ（EI+) , m/z : 198(M+), 182， 168(base)， 152， 139， 122， 111 , 94， 76。 Mass spectrum (EI +), m / z: 198 (M + ), 182, 168 (base), 152, 139, 122, 111, 94, 76.
[0271] (参考例 23) [0271] (Reference Example 23)
7—フルォロ一 3—メチル 3H—キナゾリン一 4—オン  7-Fluoro 1-Methyl 3H-Quinazoline 1-On
参考例 22で得られた 4 フルオロー N メチルー 2 二トロべンズアミド 0 · 97g (4. 9mmol)を出発原料として、参考例 15に記載の方法に準じて、 2 ァミノ一 4 フノレ オロー N メチルベンズアミドを製造し、引き続き、参考例 2に記載の方法に準じて、 標記化合物 0. 49g (収率 56 %)を得た。  In accordance with the method described in Reference Example 15, using 4 fluoro-N-methyl-2-nitrobenzeneamide 0 · 97 g (4.9 mmol) obtained in Reference Example 22 as a starting material, 2 amino-4-phenolo N methylbenzamide was added. Then, according to the method described in Reference Example 2, 0.49 g (yield 56%) of the title compound was obtained.
一 NMRスぺクトノレ（DMSOd6， 400ΜΗζ) δ ： 8.42 (s， 1H)， 7.53 (dd， 1H， J = 8.8 H z， 6.3Hz), 7.46 (dd， 1H， J = 10.1Hz, 2.5Hz), 7.41 (dt， 1H， J = 8.8Hz, 2.5Hz), 3.49 ( s， 3H)。  1 NMR spectrum (DMSOd6, 400ΜΗζ) δ: 8.42 (s, 1H), 7.53 (dd, 1H, J = 8.8 Hz, 6.3Hz), 7.46 (dd, 1H, J = 10.1Hz, 2.5Hz), 7.41 (dt, 1H, J = 8.8Hz, 2.5Hz), 3.49 (s, 3H).
IRスペクトル， v cm—1 (KBr)： 1680， 1609， 1468， 1339， 836， 781。 IR spectrum, v cm— 1 (KBr): 1680, 1609, 1468, 1339, 836, 781.
max  max
マススぺクトノレ（EI+) , m/z : 178(M+, base), 150， 137， 122， 108， 94。 Mass spectrum (EI + ), m / z: 178 (M + , base), 150, 137, 122, 108, 94.
[0272] (参考例 24) [0272] (Reference Example 24)
7 - (5 ァミノ一 2 メチルフエノキシ） 3 メチル 3H キナゾリン一 4 オン 7-(5 amino 2-methylphenoxy) 3 methyl 3H quinazoline 4-one
55%水素化ナトリウム（0. 17g、3. 9mmol)を含む無水 N メチルー 2 ピロリジノ ン（20ml)懸濁液中に 5 アミノー 2 メチルフエノール（0· 32g、 2. 6mmol)を加え 、室温で 10分間撹拌した。次いで、参考例 23で得られた 7 フルォロ 3 メチル — 3H キナゾリンー4 オン（0. 46g、 2. 6mmol)を加え、 120°Cで 3時間撹拌した 。反応液を濃縮後、水を加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウム で乾燥後、減圧下溶媒を濃縮し、ジイソプロピルエーテルを加え、析出した結晶をろ 取し、風乾して、標記化合物 0. 32g (収率 44%)を得た。 To a suspension of anhydrous N-methyl-2-pyrrolidinone (20 ml) containing 55% sodium hydride (0.17 g, 3.9 mmol) was added 5 amino-2-methylphenol (0.32 g, 2.6 mmol), and 10% at room temperature. Stir for minutes. Subsequently, 7-fluoro-3methyl-3Hquinazolin-4-one (0.46 g, 2.6 mmol) obtained in Reference Example 23 was added, and the mixture was stirred at 120 ° C. for 3 hours. The reaction mixture was concentrated, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was concentrated under reduced pressure, diisopropyl ether was added, and the precipitated crystals were collected by filtration and air-dried to obtain 0.32 g (yield 44%) of the title compound.
一 NMRスぺクトノレ（DMSOd6， 400ΜΗζ) δ ： 8.32 (s， 1H)， 8.12 (d， 1H， J = 8.8Hz)， 7.12 (dd， 1H， J = 8.8Hz, 2.4Hz), 6.99 (d， 1H， 8.0Hz), 6.81 (d， 1H， J = 2.4Hz), 6.44 (dd， 1H， J = 8.0Hz, 2.2Hz), 6.27 (d， 1H， J = 2.2Hz), 5.11 (s， 2H)， 3.46 (s， 3H)， 1.9 3 (s， 3H)。 1 NMR spectrum (DMSOd6, 400ΜΗζ) δ: 8.32 (s, 1H), 8.12 (d, 1H, J = 8.8Hz), 7.12 (dd, 1H, J = 8.8Hz, 2.4Hz), 6.99 (d, 1H, 8.0Hz), 6.81 (d, 1H, J = 2.4Hz), 6.44 (dd, 1H, J = 8.0Hz, 2.2Hz) ), 6.27 (d, 1H, J = 2.2Hz), 5.11 (s, 2H), 3.46 (s, 3H), 1.9 3 (s, 3H).
IRスペクトル， v cm—1 ( Br)： 3449， 3358， 1662， 1608， 1509， 1476， 1338， 1238， 1 max IR spectrum, v cm— 1 (Br): 3449, 3358, 1662, 1608, 1509, 1476, 1338, 1238, 1 max
162， 1106， 843， 785。  162, 1106, 843, 785.
マススぺクトノレ（EI+) , m/z : 281(M+, base), 264， 252， 238， 223， 211， 196， 173， 160。 Mass spectrum (EI + ), m / z: 281 (M + , base), 264, 252, 238, 223, 211, 196, 173, 160.
[0273] (参考例 25) [0273] (Reference Example 25)
7 - (3—ァミノフエニルスルファニル） 3—メチル 3H—キナゾリン一 4—オン'塩 酸塩  7-(3-Aminophenylsulfanyl) 3-methyl 3H-quinazoline mono 4-one 'hydrochloride
3 アミノチォフエノールおよび参考例 23で得られた 7—フルオロー 3—メチルー 3H —キナゾリン— 4 オンを出発原料として、参考例 24に記載の方法に準じて反応お よび後処理を行い、引き続き、 4N塩酸/酢酸ェチルで塩酸塩とし、標記化合物 (収 率 87 %)を得た。  3 Using aminothiophenol and 7-fluoro-3-methyl-3H-quinazoline-4-one obtained in Reference Example 23 as starting materials, the reaction and post-treatment were carried out according to the method described in Reference Example 24. The hydrochloride was converted to hydrochloride with hydrochloric acid / ethyl acetate to obtain the title compound (yield 87%).
一 NMRスぺクトノレ（DMSOd6， 400ΜΗζ) δ ： 8.49 (s， 1H)， 8.10 (dd， 1H， J = 8.4Hz One NMR spectrum (DMSOd6, 400ΜΗζ) δ: 8.49 (s, 1H), 8.10 (dd, 1H, J = 8.4Hz
， 0.6Hz), 7.53 (t， 1H， J = 7.8Hz), 7.41-7.32 (m， 5H)， 3.48 (s， 3H)。 , 0.6Hz), 7.53 (t, 1H, J = 7.8Hz), 7.41-7.32 (m, 5H), 3.48 (s, 3H).
IRスペクトル， v cm—1 (KBr)： 3319， 2789， 2600， 1718， 1662， 1568， 1475， 1376， 1 max IR spectrum, v cm— 1 (KBr): 3319, 2789, 2600, 1718, 1662, 1568, 1475, 1376, 1 max
285， 1054， 769， 772， 684， 494。  285, 1054, 769, 772, 684, 494.
マススぺクトノレ（EI+) , m/z : 283(M+, base), 267， 255， 241， 225， 213， 198， 186。 Mass spectrum (EI + ), m / z: 283 (M + , base), 267, 255, 241, 225, 213, 198, 186.
[0274] (参考例 26) [0274] (Reference Example 26)
5—（4 アミノフヱニルスルファニル） 2 二トロ安息香酸メチルエステル '塩酸塩 5— (4 aminophenylsulfanyl) 2 ditrobenzoic acid methyl ester 'hydrochloride
4 アミノチォフエノールおよび 5 フルォロ 2 二トロ安息香酸メチルエステルを出 発原料として、参考例 4に記載の方法に準じて反応および後処理を行い、引き続き、 4N塩酸/酢酸ェチルで塩酸塩とし、標記化合物 (収率 38 %)を得た。 4 Aminothiophenol and 5 Fluoro 2 Nitrobenzoic acid methyl ester were used as starting materials and reacted and worked up according to the method described in Reference Example 4, followed by 4N hydrochloric acid / ethyl acetate and converted to the hydrochloride. A compound (yield 38%) was obtained.
一 NMRスぺクトノレ（DMSOd6， 400ΜΗζ) δ ： 8.02 (d， 1H， J = 8·6Ηζ)， 7.41 (d， 2H， J = 8.6Hz), 7.36 (d， 1H， J = 2.1Hz), 7.31 (dd， 1H， J = 8.6Hz, 2.1Hz), 7.00 (d， 2H， J = 8.6Hz), 3.81 (s， 3H)。  1 NMR spectrum (DMSOd6, 400ΜΗζ) δ: 8.02 (d, 1H, J = 8 · 6Ηζ), 7.41 (d, 2H, J = 8.6Hz), 7.36 (d, 1H, J = 2.1Hz), 7.31 (dd, 1H, J = 8.6Hz, 2.1Hz), 7.00 (d, 2H, J = 8.6Hz), 3.81 (s, 3H).
IRスペクトル， v cm—1 (KBr)： 3571， 3427， 2843， 2590， 1725， 1567， 1514， 1341， 1 max IR spectrum, v cm— 1 (KBr): 3571, 3427, 2843, 2590, 1725, 1567, 1514, 1341, 1 max
289， 1134， 830， 509。 マススペクトル（FAB+) , m/z : 304(Μ+·)。 289, 1134, 830, 509. Mass spectrum (FAB + ), m / z: 304 (Μ + ·).
[0275] (参考例 27) [0275] (Reference Example 27)
5— { 4— [3— (4—クロ口一 3—トリフノレオロメチノレフェニノレ）ウレイド]フエニノレスノレファ 二ル} 2—二トロ安息香酸メチルエステル  5— {4— [3— (4 — Black-and-white 3-Trifnoroleolomethinorefeninore) Ureido] Fuenores norefa dil} 2-Nitrobenzoic acid methyl ester
参考例 26で得られた 5—（4 アミノフヱニルスルファニル） 2 二トロ安息香酸メ チルエステル .塩酸塩およびイソシアン酸 4 クロロー 3—（トリフルォロメチル）フエ二 ルを出発原料として、実施例 1に記載の方法に準じて、標記化合物を得た (収率 61 %)。  5- (4 Aminophenylsulfanyl) 2 dibenzoic acid methyl ester obtained in Reference Example 26. Examples using hydrochloride and isocyanate 4 chloro-3- (trifluoromethyl) phenol as starting materials The title compound was obtained according to the method described in 1 (yield 61%).
一 NMRスぺクトノレ（DMSOd6, 400MHz) ) δ ： 9.30 (s， 1H)， 9.23 (s， 1H)， 8.12 (d， 1 H， J = 2.2Hz), 8.03 (d， 1H， J = 8.8Hz), 7.68—7.64 (m， 3H)， 7.56 (d， 2H， J = 8.8Hz), 7.39 (d， 1H， J = 2.2Hz), 7.31 (dd， 1H， J = 8.8Hz, 2.2Hz), 7.24 (d， 1H， J = 8.6Hz), 3 .81 (s， 3H)。  1 NMR spectrum (DMSOd6, 400MHz)) δ: 9.30 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.12 (d, 1H, J = 2.2Hz), 8.03 (d, 1H, J = 8.8Hz ), 7.68—7.64 (m, 3H), 7.56 (d, 2H, J = 8.8Hz), 7.39 (d, 1H, J = 2.2Hz), 7.31 (dd, 1H, J = 8.8Hz, 2.2Hz), 7.24 (d, 1H, J = 8.6Hz), 3.81 (s, 3H).
IRスペクトル， v cm—1 ( Br)： 3388， 1706， 1590， 1529， 1482， 1419， 1338， 1311， 1 max IR spectrum, v cm— 1 (Br): 3388, 1706, 1590, 1529, 1482, 1419, 1338, 1311, 1 max
284， 1176， 1138， 835。  284, 1176, 1138, 835.
マススペクトル（FAB+) , m/z : 525(M+ ')0 Mass spectrum (FAB + ), m / z: 525 (M + ') 0
[0276] (参考例 28) [0276] (Reference Example 28)
2 ァミノ一 5— { 4— [3— (4 クロ口一 3 トリフノレオロメチノレフェニノレ）ウレイド]フエ ニルスルファ二ル}安息香酸メチルエステル  2 Amino 1— 5 — {4— [3 — (4 Black 3 3 Trifunoleorometinolephenore) Ureido] phenylsulfanyl} benzoic acid methyl ester
参考例 27で得られた 5— { 4 [3— (4 クロロー 3 トリフルォロメチルフエニル）ゥ レイド]フエニルスルファ二ル} 2—二トロ安息香酸メチルエステルを出発原料として 、参考例 15に記載の方法に準じて、標記化合物 (収率 48 %)を得た。  5— {4 [3- (4 Chloro-3 trifluoromethylphenyl) ureido] phenylsulfanyl} 2-nitrobenzoic acid methyl ester obtained in Reference Example 27 was used as a starting material and described in Reference Example 15 The title compound (yield 48%) was obtained according to the above method.
一 NMRスぺクトノレ（DMSOd6， 400ΜΗζ) δ 9.16 (s， 1H)， 8.90 (s， 1H)， 8.08 (d， 1 H， J = 2.2Hz), 7.82 (d， 1H， J = 2.4Hz), 7.64-7.58 (m， 2H)， 7.40 (d， 2H， J = 8.8Hz)， 7.33 (dd， 1H， J = 8.8Hz, 2.2Hz), 7.10 (d， 2H， J = 8.8Hz), 6.93 (s， 2H)， 6.83 (d， 1H， J = 8.8Hz), 3.78 (s， 3H)。  1 NMR spectrum (DMSOd6, 400ΜΗζ) δ 9.16 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.08 (d, 1 H, J = 2.2Hz), 7.82 (d, 1H, J = 2.4Hz), 7.64-7.58 (m, 2H), 7.40 (d, 2H, J = 8.8Hz), 7.33 (dd, 1H, J = 8.8Hz, 2.2Hz), 7.10 (d, 2H, J = 8.8Hz), 6.93 ( s, 2H), 6.83 (d, 1H, J = 8.8Hz), 3.78 (s, 3H).
IRスペクトル， v cm—1 (KBr)： 3462， 3347， 3304， 1705， 1614， 1550， 1483， 1307， 1 max IR spectrum, v cm— 1 (KBr): 3462, 3347, 3304, 1705, 1614, 1550, 1483, 1307, 1 max
246， 1179， 1128， 824。  246, 1179, 1128, 824.
マススペクトル（FAB+) , m/z : 495(M+ ')0 (参考例 29) Mass spectrum (FAB + ), m / z: 495 (M + ') 0 (Reference Example 29)
2 ァミノ一 5— { 4— [3— (4 クロ口一 3 トリフノレオロメチノレフェニノレ）ウレイド]フエ ニルスルファ二ル}安息香酸  2 Amino 1 5— {4— [3— (4 Black 3 1 Trifnoleolomethinolefeninore) Ureido] phenylsulfanyl} benzoic acid
参考例 28で得られた 2 ァミノ一 5— { 4— [3— (4 クロ口一 3 トリフルォロメチル フエニル）ウレイド]フエニルスルファ二ル}安息香酸メチルエステル（196mg、 0. 40 mmol)をメタノール（15ml)に溶解し、 1N水酸化ナトリウム水溶液（5ml)を加え、室 温で 44時間撹拌した。反応液を濃縮し、水を加え、酢酸で中和した後、酢酸ェチル で抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を濃縮し、 n へキ サンを加え、析出した結晶をろ取し、風乾して、標記化合物 166mg (収率 86 %)を得 た。  2-Amino 1-5— {4— [3— (4 Fluoromethyl phenyl) ureido] phenylsulfanyl} benzoic acid methyl ester (196 mg, 0.40 mmol) obtained in Reference Example 28 was methanol (15 ml), 1N aqueous sodium hydroxide solution (5 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 44 hours. The reaction mixture was concentrated, water was added, neutralized with acetic acid, and extracted with ethyl acetate. The extract was dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was concentrated under reduced pressure, n-hexane was added, and the precipitated crystals were collected by filtration and air-dried to obtain 166 mg (yield 86%) of the title compound.
— NMRスぺクトノレ（DMSOd6, 400ΜΗζ) δ 9.31 (s， 1H)， 9.04 (s， 1H)， 8.09 (d， 1 H， J = 2.4Hz), 7.82 (d， 1H， J = 2.2Hz), 7.65-7.58 (m， 2H)， 7.41 (d， 2H， J = 8.6Hz)， 7.33 (dd， 1H， J = 8.7Hz, 2.2Hz), 7.10 (d， 2H， J = 8.6Hz), 6.93 (s， 2H)， 6.83 (d， 1H， J = 8.7Hz)。  — NMR spectrum (DMSOd6, 400ΜΗζ) δ 9.31 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.09 (d, 1 H, J = 2.4Hz), 7.82 (d, 1H, J = 2.2Hz), 7.65-7.58 (m, 2H), 7.41 (d, 2H, J = 8.6Hz), 7.33 (dd, 1H, J = 8.7Hz, 2.2Hz), 7.10 (d, 2H, J = 8.6Hz), 6.93 ( s, 2H), 6.83 (d, 1H, J = 8.7Hz).
IRスペクトル， v cm—1 ( Br)： 3305， 1676， 1613， 1589， 1549， 1483， 1308， 1232， 1IR spectrum, v cm— 1 (Br): 3305, 1676, 1613, 1589, 1549, 1483, 1308, 1232, 1
1 1131， 824。1 1131, 824.
Figure imgf000091_0001
Figure imgf000091_0001
[0278] (参考例 30)  [0278] (Reference Example 30)
6 - (2 クロ口一 4 ニトロフエノキシ） 3 メチノレ一 3H キナゾリン一 4 オン 参考例 2で得られた 6 ヒドロキシー3 メチルー 3H キナゾリンー4 オンおよび 3, 4—ジクロロニトロベンゼンを出発原料として、参考例 4に記載の方法に準じて、標 記化合物 (収率 54%)を得た。  6-(2 Black mouth 4 Nitrophenoxy) 3 Methinole 1 3H Quinazoline 1 4 on 6 Hydroxy-3 Methyl 3H quinazolin 4 on and 3, 4-dichloronitrobenzene obtained in Reference Example 2 are used as starting materials and described in Reference Example 4 According to the above method, the title compound (yield 54%) was obtained.
一 NMRスぺクトノレ（DMSOd6， 400ΜΗζ) δ ： 8.52 (d， 1H， J = 2·7Ηζ)， 8.40 (s， 1H)， 8.21 (dd， 1H， J = 9.1Hz, 2.7Hz)， 7.81 (d， 1H， 9.3Hz), 7.72—7.69 (m， 2H)， 7.24 (d， 1H， J = 9.1Hz), 3.50 (s， 3H)。  1 NMR spectrum (DMSOd6, 400ΜΗζ) δ: 8.52 (d, 1H, J = 2 · 7Ηζ), 8.40 (s, 1H), 8.21 (dd, 1H, J = 9.1Hz, 2.7Hz), 7.81 (d , 1H, 9.3Hz), 7.72—7.69 (m, 2H), 7.24 (d, 1H, J = 9.1Hz), 3.50 (s, 3H).
IRスペ ル， v cm—1 (KBr)： 1675， 1605， 1581， 1509， 1510， 1476， 1347， 1270。
Figure imgf000091_0002
IR spell, v cm— 1 (KBr): 1675, 1605, 1581, 1509, 1510, 1476, 1347, 1270.
Figure imgf000091_0002
[0279] (参考例 31 ) 6 - (4 アミノー 2 クロロフエノキシ） 3 メチノレ一 3H キナゾリン一 4 オン 参考例 30で得られた 6— (2 クロ口一 4 ニトロフエノキシ） 3—メチル 3H キ ナゾリン 4 オンを出発原料として、参考例 15に記載の方法に準じて、標記化合 物 (収率 51 %)を得た。 [0279] (Reference Example 31) 6-(4 Amino-2 chlorophenoxy) 3 Methinole 3H Quinazoline 1 4 ON Reference example 6— (2 Chlorophenyl 4 Nitrophenoxy) 3-Methyl 3H Quinazoline 4 ON obtained in Reference Example The title compound (yield 51%) was obtained according to the method described in 15.
一 NMRスぺクトノレ（DMSOd6， 400ΜΗζ) δ ： 8.28 (s， 1H)， 7.67 (d， 1H， J = 0.4Hz), 7.49 (dd， 1H， J = 8.9Hz, 3.0Hz), 7.20 (dd， 1H， J = 3.0Hz, 0.4Hz), 7.01 (d， 1H， J = 1 NMR spectrum (DMSOd6, 400ΜΗζ) δ: 8.28 (s, 1H), 7.67 (d, 1H, J = 0.4Hz), 7.49 (dd, 1H, J = 8.9Hz, 3.0Hz), 7.20 (dd, 1H, J = 3.0Hz, 0.4Hz), 7.01 (d, 1H, J =
8.8Hz), 6.76 (d， 1H， J = 2.6Hz), 6.61 (dd， 1H， J = 8.8Hz, 2.6Hz), 5.43 (s， 2H)， 3.46 (s， 3H)。 8.8Hz), 6.76 (d, 1H, J = 2.6Hz), 6.61 (dd, 1H, J = 8.8Hz, 2.6Hz), 5.43 (s, 2H), 3.46 (s, 3H).
IRスペクトル， v cm—1 ( Br)： 3463， 3372， 3230， 1662， 1615， 1498， 1481， 1345， 1IR spectrum, v cm— 1 (Br): 3463, 3372, 3230, 1662, 1615, 1498, 1481, 1345, 1
2 1， 1230， 121 1， 834。2 1, 1230, 121 1, 834.
Figure imgf000092_0001
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(参考例 32)  (Reference Example 32)
6 - (2 ブロモ 4 ニトロフエノキシ） 3 メチル 3H キナゾリン一 4 オン 参考例 2で得られた 6 ヒドロキシー3 メチルー 3H キナゾリンー4 オンおよび 3—プロモー 4 クロロニトロベンゼンを出発原料として、参考例 4に記載の方法に準 じて、標記化合物 (収率 63%)を得た。  6-(2 Bromo 4 Nitrophenoxy) 3 Methyl 3H Quinazoline mono 4-one 6 Hydroxy-3 Methyl 3H quinazolin 4 on and 3-Promo 4 chloronitrobenzene obtained in Reference Example 2 were used as the starting materials. As a result, the title compound (yield 63%) was obtained.
一 NMRスぺクトノレ（DMSOd6， 400ΜΗζ) δ ： 8.61 (d， 1H， J = 2·8Ηζ)， 8.40 (s， 1H): 8.25 (dd， 1H， J = 9. 1Hz, 2.8Hz)， 7.81 (d， 1H， 0.9Hz)， 7.69—7.68 (m， 2H)， 7.20 (d， 1H， J = 9. 1Hz), 3.50 (s， 3H)。  One NMR spectrum (DMSOd6, 400ΜΗζ) δ: 8.61 (d, 1H, J = 2 · 8Ηζ), 8.40 (s, 1H): 8.25 (dd, 1H, J = 9.1Hz, 2.8Hz), 7.81 ( d, 1H, 0.9Hz), 7.69—7.68 (m, 2H), 7.20 (d, 1H, J = 9.1Hz), 3.50 (s, 3H).
IRスペ ル， v cm—1 (KBr)： 1677， 1604， 1579， 1507， 1471， 1344， 1327， 1267。
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IR spell, v cm— 1 (KBr): 1677, 1604, 1579, 1507, 1471, 1344, 1327, 1267.
Figure imgf000092_0002
(参考例 33)  (Reference Example 33)
6 - (4 ァミノ一 2 ブロモフエノキシ） 3 メチル 3H キナゾリン一 4 オン 参考例 32で得られた 6— (2 ブロモ 4 ニトロフエノキシ） 3—メチル 3H— キナゾリン 4 オンを出発原料として、参考例 15に記載の方法に準じて、標記化合 物 (収率 63%)を得た。  6-(4 amino-2-bromophenoxy) 3 methyl 3H quinazoline 1 4-one 6- (2 bromo-4-nitrophenoxy) 3-methyl 3H-quinazoline 4-one obtained in Reference Example 32 was used as the starting material. According to the method, the title compound (yield 63%) was obtained.
— NMRスぺクトノレ（DMSOd6， 400ΜΗζ) δ 8.28 (s， 1H)， 7.69 (d， 1H， J = 8.8Hz), 7.49 (d， 1H， J = 3.0Hz), 7. 19 (dd， 1H， J = 3.0Hz, 0.4Hz), 7.00 (d， 1H， J = 8.6Hz), 6.92 (d， 1H， J = 2.6Hz)， 6.64 (ddd, 1H， J = 8.8Hz, 2.6Hz, 0.4Hz), 5.42 (s， 2H)， 3.4 6 (s， 3H)。 — NMR spectrum (DMSOd6, 400ΜΗζ) δ 8.28 (s, 1H), 7.69 (d, 1H, J = 8.8Hz), 7.49 (d, 1H, J = 3.0Hz), 7.19 (dd, 1H, J = 3.0Hz, 0.4Hz), 7.00 (d, 1H, J = 8.6Hz), 6.92 (d, 1H, J = 2.6Hz), 6.64 (ddd, 1H, J = 8.8Hz, 2.6Hz, 0.4Hz), 5.42 (s, 2H), 3.4 6 (s, 3H).
IRスペクトル， v cm—1 ( Br)： 3453， 3331， 3219， 1667， 1607， 1480， 1343， 1228， 1 max IR spectrum, v cm— 1 (Br): 3453, 3331, 3219, 1667, 1607, 1480, 1343, 1228, 1 max
212， 829。  212, 829.
マススぺクトノレ（EI+) , m/z : 345(M+, base), 266， 238， 209， 186， 182， 160。 Mass spectrum (EI +), m / z: 345 (M + , base), 266, 238, 209, 186, 182, 160.
[0281] (参考例 34) [0281] (Reference Example 34)
3 メチル 6— (4 ニトロ一 2 トリフルォロメチルフエノキシ） 3H キナゾリン一 参考例 2で得られた 6 ヒドロキシー3 メチルー 3H キナゾリンー4 オンおよび 2 クロ口一 5 ニトロべンゾトリフルオリドを出発原料として、参考例 4に記載の方法 に準じて、標記化合物 (収率 25%)を得た。  3 Methyl 6— (4 Nitro-2-trifluoromethylphenoxy) 3H Quinazoline 1 6 Hydroxy-3 Methyl-3H Quinazoline-4 obtained in Reference Example 2 and 2 Black mouth 5 Nitrobenzotrifluoride starting material According to the method described in Reference Example 4, the title compound (yield 25%) was obtained.
一 NMRスぺクトノレ（DMSOd6， 400ΜΗζ) δ ： 8.55 (d， 1H， J = 2·8Ηζ)， 8.48 (dd， 1H ， J = 9.1Hz, 3.0Hz), 8.42 (s， 1H)， 7.85—7.79 (m， 2H)， 7.73 (dd， 1H， J = 8.9Hz, 2.8H z)， 3.51 (s， 3H)。  1 NMR spectrum (DMSOd6, 400ΜΗζ) δ: 8.55 (d, 1H, J = 2 · 8Ηζ), 8.48 (dd, 1H, J = 9.1Hz, 3.0Hz), 8.42 (s, 1H), 7.85—7.79 (m, 2H), 7.73 (dd, 1H, J = 8.9Hz, 2.8Hz), 3.51 (s, 3H).
IRスぺクトノレ， v cm—1 (KBr)： 1681， 1611， 1595， 1527， 1476， 1329， 1292， 1251， 1 max IR spectrum, v cm— 1 (KBr): 1681, 1611, 1595, 1527, 1476, 1329, 1292, 1251, 1 max
127， 1052， 846。  127, 1052, 846.
マススぺクトノレ（EI+) , m/z : 365(M+, base), 349， 335， 318， 299， 262， 250， 235， 207， 175， 159， 147， 131， 119。 Mass spectrum (EI + ), m / z: 365 (M + , base), 349, 335, 318, 299, 262, 250, 235, 207, 175, 159, 147, 131, 119.
[0282] (参考例 35) [0282] (Reference Example 35)
6 - (4 ァミノ一 2 トリフルォロメチルフエノキシ） 3 メチル 3H キナゾリン一 4—オン'塩酸塩  6-(4 amino 1 trifluoromethylphenoxy) 3 methyl 3H quinazoline 1 4-one 'hydrochloride
参考例 34で得られた 3 メチルー 6—（4一二トロー 2 トリフルォロメチルフエノキシ )一 3H キナゾリン 4 オンを出発原料として、参考例 13に記載の方法に準じて 反応および後処理を行い、引き続き、 4N塩酸/酢酸ェチルで塩酸塩とし、標記化合 物 (収率 97%)を得た。  3 Methyl-6- (4 12 tallow 2 trifluoromethyl phenoxy) 1 3H quinazolin 4one obtained in Reference Example 34 was used as a starting material for the reaction and workup according to the method described in Reference Example 13. Subsequently, the hydrochloride was made into hydrochloride with 4N hydrochloric acid / ethyl acetate to obtain the title compound (yield 97%).
一 NMRスぺクトノレ（DMSOd6， 400ΜΗζ) δ ： 8.50 (s， 1H)， 7.78 (d， 1H， J = 8.9Hz)， 7.61 (dd， 1H， J = 8.9Hz, 2.9Hz)， 7.54 (d， 1H， J = 2.4Hz), 7.45 (d， 1H， J = 2.9Hz)， 7.39 (dd， 1H， J = 8.9Hz, 2.4Hz), 7.20 (d， 1H， J = 8.9Hz), 3.49 (s， 3H)。 IRスペクトル， v cm ( Br)： 2815， 2576， 1714， 1663， 1486， 1326， 1278， 1149， 1 max 1 NMR spectrum (DMSOd6, 400ΜΗζ) δ: 8.50 (s, 1H), 7.78 (d, 1H, J = 8.9Hz), 7.61 (dd, 1H, J = 8.9Hz, 2.9Hz), 7.54 (d, 1H, J = 2.4Hz), 7.45 (d, 1H, J = 2.9Hz), 7.39 (dd, 1H, J = 8.9Hz, 2.4Hz), 7.20 (d, 1H, J = 8.9Hz), 3.49 (s , 3H). IR spectrum, v cm (Br): 2815, 2576, 1714, 1663, 1486, 1326, 1278, 1149, 1 max
126， 1054， 915。  126, 1054, 915.
[0283] (参考例 36) [0283] (Reference Example 36)
3, 6—ジメチノレー 3H—キナゾリン 4 オン  3, 6—Dimethinole 3H—Quinazoline 4 ON
2 アミノー 5 メチル安息香酸を出発原料として、実施例 27に記載の方法に準じ て、標記化合物 (収率 48 %)を得た。  The title compound (yield 48%) was obtained according to the method described in Example 27 using 2 amino-5-methylbenzoic acid as a starting material.
一 NMRスぺクトノレ（DMSOd6， 400ΜΗζ) δ ： 8.31 (s， 1H)， 8.12 (dt， 1H， J = 2.1Hz, 0.7Hz), 7.63 (ddd, 1H， J = 8. 19Hz, 2.1Hz, 0.7Hz), 7.57 (d， 1H， J = 8.2Hz), 3.49 (s ， 3H)， 2.45 (s， 3H)。  1 NMR spectrum (DMSOd6, 400ΜΗζ) δ: 8.31 (s, 1H), 8.12 (dt, 1H, J = 2.1Hz, 0.7Hz), 7.63 (ddd, 1H, J = 8.19Hz, 2.1Hz, 0.7 Hz), 7.57 (d, 1H, J = 8.2Hz), 3.49 (s, 3H), 2.45 (s, 3H).
IRスペクトル， v cm—1 (KBr)： 3481， 1659， 1609， 1494， 1340， 824， 797， 500。 IR spectrum, v cm— 1 (KBr): 3481, 1659, 1609, 1494, 1340, 824, 797, 500.
max  max
マススぺクトノレ（EI+) , m/z : 174(M+, base), 146， 133， 117， 104， 90， 77， 63， 51。 Mass spectrum (EI + ), m / z: 174 (M + , base), 146, 133, 117, 104, 90, 77, 63, 51.
[0284] (参考例 37) [0284] (Reference Example 37)
6—ブロモメチルー 3—メチルー 3H—キナゾリンー4 オン  6-Bromomethyl-3-methyl-3H-quinazoline-4-one
参考例 36で得られた 3, 6 ジメチルー 3H キナゾリンー4 オン（3· 48g、 20m mol)、 N ブロモこはく酸イミド（3. 56g、20mmol)、 a , α ' ァゾビスイソブチロニ トリノレ（32. 8mg、0. 20mmol)および四塩化炭素（100ml)の混合物を 4時間加熱 還流した。反応液を室温に戻し、不溶物をろ去した後、溶媒を留去した。得られた残 渣に酢酸ェチルおよび n へキサンを加え、析出した結晶をろ取し、風乾して、標記 化合物 3. 17g (収率 63%)を得た。  3, 6 Dimethyl-3H quinazoline-4-one (3.48 g, 20 mmol) obtained in Reference Example 36, N-bromosuccinimide (3.56 g, 20 mmol), a, α 'azobisisobutyroni trinole (32 A mixture of 8 mg, 0.20 mmol) and carbon tetrachloride (100 ml) was heated to reflux for 4 hours. The reaction solution was returned to room temperature, insolubles were removed by filtration, and then the solvent was distilled off. Ethyl acetate and n-hexane were added to the resulting residue, and the precipitated crystals were collected by filtration and air-dried to obtain 3.17 g (yield 63%) of the title compound.
一 NMRスぺクトノレ（DMSOd6， 400ΜΗζ) δ ： 8.39 (s， 1H)， 8.24 (d， 1H， J = 2.2Hz), 7.86 (dd， 1H， J = 8.4Hz, 2.2Hz), 7.67 (d， 1H， J = 8.4Hz), 4.89 (s， 2H)， 3.50 (s， 3H) 1 NMR spectrum (DMSOd6, 400ΜΗζ) δ: 8.39 (s, 1H), 8.24 (d, 1H, J = 2.2Hz), 7.86 (dd, 1H, J = 8.4Hz, 2.2Hz), 7.67 (d, 1H, J = 8.4Hz), 4.89 (s, 2H), 3.50 (s, 3H)
〇 Yes
IRスペクトル， v cm—1 (KBr)： 3439， 3029， 1682， 1603， 1490， 1335， 1225， 1056， 8 max IR spectrum, v cm— 1 (KBr): 3439, 3029, 1682, 1603, 1490, 1335, 1225, 1056, 8 max
44， 801， 652， 631。  44, 801, 652, 631.
マススぺクトノレ（EI+) , m/z : 252(M+), 235， 219， 188， 173(base)， 159， 144， 132， 104。 Masusu Bae Kutonore (EI +), m / z : 252 (M +), 235, 219, 188, 173 (base), 159, 144, 132, 104.
[0285] (参考例 38) [0285] (Reference Example 38)
6 - (5 アミノー 2 メチルフエノキシメチル）ー3 メチルー 3H キナゾリンー4ーォ ン 6-(5 amino-2 methylphenoxymethyl) -3 methyl-3H quinazoline-4-o N
水素化ナトリウム（55重量％) (0. 1 7g、4. Ommol)を含む無水 N, N ジメチルホ ノレムアミド（30ml)の懸獨 ί夜に 5 アミノー 2 メチノレフエノーノレ（0. 49g、 4. Ommol )を加え、窒素雰囲気下、室温で 10分間撹拌した。さらに、参考例 37で得られた 6— ブロモェチルー 3—メチルー 3H—キナゾリンー4 オン（1 . 01 g、4. Ommol)を加え 、引き続き 21時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、水を加え、酢酸ェチルで抽出 した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:酢酸ェチル)により精製して、標記化合物 0. 46 g (収率 39 %)を得た。  Suspension of anhydrous N, N dimethylphenol amide (30 ml) containing sodium hydride (55 wt%) (0.17 g, 4. Ommol) 5 nights at 5 amino-2 methinorefhenol (0.49 g, 4. Ommol) was added and stirred at room temperature for 10 minutes under a nitrogen atmosphere. Further, 6-bromoethyl-3-methyl-3H-quinazolin-4-one (1.01 g, 4. Ommol) obtained in Reference Example 37 was added, and the mixture was further stirred for 21 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: ethyl acetate) to give 0.46 g (39% yield) of the title compound. Got.
— NMRスぺクトノレ（DMS0d6， 400ΜΗζ) δ 8.37 (s， 1H)， 8.21 (d， 1H， J = 2. 1Hz), 7.86 (dd， 1H， J = 8.4Hz, 2. 1Hz), 7.70 (d， 1H， J = 8.4Hz), 6.77 (d， 1H， 7.8Hz), 6.27 (d， 1H， J = 2. 1Hz), 6.08 (dd， 1H， J = 7.8Hz, 2. 1Hz), 5. 16 (s， 2H)， 4.83 (s， 2H)， 3.5 — NMR spectrum (DMS0d6, 400ΜΗζ) δ 8.37 (s, 1H), 8.21 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 7.86 (dd, 1H, J = 8.4 Hz, 2.1 Hz), 7.70 (d , 1H, J = 8.4Hz), 6.77 (d, 1H, 7.8Hz), 6.27 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 6.08 (dd, 1H, J = 7.8Hz, 2.1 Hz), 5. 16 (s, 2H), 4.83 (s, 2H), 3.5
0 (s， 3H)， 2.05 (s， 3H)。 0 (s, 3H), 2.05 (s, 3H).
IRスペクトル， v cm—1 ( Br)： 3424， 3333， 3231， 1681， 1608， 1515， 1343， 1 170， 1 max IR spectrum, v cm— 1 (Br): 3424, 3333, 3231, 1681, 1608, 1515, 1343, 1 170, 1 max
123， 1013， 833。  123, 1013, 833.
マススペクトル（EI+) , m/z : 295(M+), 280， 252， 187， 173(base)， 159， 144， 132。 Mass spectrum (EI +), m / z: 295 (M + ), 280, 252, 187, 173 (base), 159, 144, 132.
[0286] (参考例 39)  [0286] (Reference Example 39)
5 , N ジメチルー 2 二トロべンズアミド  5, N Dimethyl-2 ditrobensamide
2 アミノー 5 メチル安息香酸を出発原料として、参考例 22に記載の方法に準じ て、標記化合物 (収率 64 %)を得た。  2 The title compound (yield 64%) was obtained according to the method described in Reference Example 22 using amino-5-methylbenzoic acid as a starting material.
一 NMRスぺクトノレ（DMSOd6， 400ΜΗζ) δ ： 8. 10,8.09 (s，s， 1H)， 7.26 (d， 1H， J = 1.5Hz), 6.95 (dd， 1H， J = 8.3Hz, 1.5Hz), 6.59 (d， 1H， J = 8.3Hz), 6. 14 (s， 2H)， 3.32 (s， 3H), 2. 15 (s， 3H)0 1 NMR spectrum (DMSOd6, 400ΜΗζ) δ: 8. 10,8.09 (s, s, 1H), 7.26 (d, 1H, J = 1.5Hz), 6.95 (dd, 1H, J = 8.3Hz, 1.5Hz ), 6.59 (d, 1H, J = 8.3Hz), 6.14 (s, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.15 (s, 3H) 0
IRスペクトル， v cm—1 (KBr)： 3420， 3296， 1637， 1589， 1546， 1498， 1403， 1298， 1 max IR spectrum, v cm— 1 (KBr): 3420, 3296, 1637, 1589, 1546, 1498, 1403, 1298, 1 max
158， 823， 694， 559。  158, 823, 694, 559.
マススぺクトノレ（EI+) , m/z : 164(M+ , base), 145， 133， 106， 77。 Mass spectrum (EI + ), m / z: 164 (M + , base), 145, 133, 106, 77.
[0287] (参考例 40)  [0287] (Reference Example 40)
2 アミノー 5 , N ジメチノレベンズアミド 参考例 39で得られた 5, N ジメチルー 2 二トロべンズアミドを出発原料として、参 考例 22に記載の方法に準じて、標記化合物 (収率 73%)を得た。 2 Amino-5, N Dimethinolevenamide The title compound (yield 73%) was obtained according to the method described in Reference Example 22 using 5, N dimethyl-2-bistrobenamide obtained in Reference Example 39 as a starting material.
一 NMRスぺクトノレ（DMSOd6， 400ΜΗζ) δ ： 8.51 ,8.50 (s，s， 1H)， 7.94 (d， 1H， J = 8.4Hz), 7.47 (ddd, 1H， J = 8.4Hz, 2.1Hz), 7.40 (d， 1H， J = 2.1Hz), 3.32 (s， 3H)， 2.5 0 (s， 3H)。  1 NMR spectrum (DMSOd6, 400ΜΗζ) δ: 8.51, 8.50 (s, s, 1H), 7.94 (d, 1H, J = 8.4Hz), 7.47 (ddd, 1H, J = 8.4Hz, 2.1Hz), 7.40 (d, 1H, J = 2.1Hz), 3.32 (s, 3H), 2.5 0 (s, 3H).
IRスペクトル， v cm—1 ( Br)： 3265， 1642， 1566， 1519， 1351， 842。 IR spectrum, v cm— 1 (Br): 3265, 1642, 1566, 1519, 1351, 842.
マススペクトル（EI+) , m/z : 194(M+), 178， 164(base)， 148， 135， 118， 104， 89， 77， 65 Mass spectrum (EI +), m / z: 194 (M + ), 178, 164 (base), 148, 135, 118, 104, 89, 77, 65
[0288] (参考例 41 ) [0288] (Reference Example 41)
3, 6 ジメチノレー 3H べンゾ [d][l , 2, 3]トリアジンー 4 オン  3, 6 Dimethinore 3H Benzo [d] [l, 2, 3] Triazine 4 ON
参考例 40で得られた 2 ァミノ一 5 , N ジメチルベンズアミドを出発原料として、参 考例 3に記載の方法に準じて、標記化合物 (収率 49%)を得た。  The title compound (yield 49%) was obtained according to the method described in Reference Example 3 using 2-amino-1,5 dimethylbenzamide obtained in Reference Example 40 as a starting material.
一 NMRスぺクトノレ（DMSOd6， 400ΜΗζ) δ ： 8.09 (d， 1H， J = 8·2Ηζ)， 8.05 (d， 1H， J = 1.9Hz), 7.90 (dd， 1H， J = 8.2Hz, 1.9Hz), 3.93 (s， 3H)， 2,55 (s， 3H)。  1 NMR spectrum (DMSOd6, 400ΜΗζ) δ: 8.09 (d, 1H, J = 8.2 · ζ), 8.05 (d, 1H, J = 1.9Hz), 7.90 (dd, 1H, J = 8.2Hz, 1.9Hz ), 3.93 (s, 3H), 2,55 (s, 3H).
IRスペクトル， v cm—1 (KBr)： 1682， 1615， 1479， 1347， 1301， 1242， 968， 847。 マススぺクトノレ（EI+) , m/z : 175(M+, 160， 147， 118(base)， 104， 91。 IR spectrum, v cm- 1 (KBr): 1682, 1615, 1479, 1347, 1301, 1242, 968, 847. Mass spectrum (EI + ), m / z: 175 (M + , 160, 147, 118 (base), 104, 91.
(参考例 42)  (Reference Example 42)
6 ブロモメチノレー 3—メチノレー 3H べンゾ [d][l , 2, 3]トリアジンー 4 オン 参考例 41で得られた 3, 6 ジメチルー 3H べンゾ [d][l , 2 , 3]トリアジンー 4ーォ ンを出発原料として、参考例 37に記載の方法に準じて、標記化合物 (収率 74 %)を得 た。  6 Bromomethylenole 3—Methylenole 3H Benzo [d] [l, 2, 3] triazine 4 ON 3,6 Dimethyl-3H benzo [d] [l, 2, 3] triazine 4— obtained in Reference Example 41 The title compound (yield 74%) was obtained according to the method described in Reference Example 37 using as a starting material.
一 NMRスぺクトノレ（DMSOd6， 400ΜΗζ) δ ： 8.34 (dd， 1H， J = 1 ·9Ηζ， 0·4Ηζ)， 8.1 9 (dd， 1Η， J = 8·4Ηζ， 0·4Ηζ)， 8. 11 (dd， 1Η， J = 8·4Ηζ， 1 ·9Ηζ)， 4.96 (s， 2Η)， 3.94 (s ， 3Η)。  1 NMR spectrum (DMSOd6, 400ΜΗζ) δ: 8.34 (dd, 1H, J = 1 · 9Ηζ, 0 · 4Ηζ), 8.1 9 (dd, 1Η, J = 8 · 4Ηζ, 0 · 4Ηζ), 8.11 (dd, 1Η, J = 8.4Ηζ, 1 · 9Ηζ), 4.96 (s, 2Η), 3.94 (s, 3Η).
IRスペ ル， ν cm—1 (KBr)： 1686， 1478， 1347， 1300， 1242， 970， 635。IR spell, ν cm- 1 (KBr): 1686, 1478, 1347, 1300, 1242, 970, 635.
Figure imgf000096_0001
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[0290] (参考例 43)  [0290] (Reference Example 43)
6— (5 ァミノ一 2 メチルフエノキシメチル）一3 メチル 3H ベンゾ [d][l , 2, 3 ]トリアジンー4 オン 6— (5 amino-2-methylphenoxymethyl) -3-methyl 3H benzo [d] [l, 2, 3 ] Triazine 4 On
参考例 42で得られた 6 ブロモメチルー 3 メチルー 3H べンゾ [d][l , 2, 3]トリ アジンー 4 オンおよび 5 アミノー 2 メチルフエノールを出発原料として、参考例 3 8に記載の方法に準じて、標記化合物 (収率 24%)を得た。  6 Bromomethyl-3 methyl-3H benzo [d] [l, 2,3] triazine-4-one and 5 amino-2-methylphenol obtained in Reference Example 42 were used as starting materials in accordance with the method described in Reference Example 38. To give the title compound (yield 24%).
一 NMRスぺクトノレ（DMSOd6， 400ΜΗζ) δ ： 8.29 (d， 1H， J = 1 ·6Ηζ)， 8.23 (d， 1H， J = 8.4Hz), 8.10 (dd， 1H， J = 8.4Hz, 1.6Hz), 6.79 (d， 1H， J = 8.2Hz), 6.25 (d， 1H， J 1 NMR spectrum (DMSOd6, 400ΜΗζ) δ: 8.29 (d, 1H, J = 1 · 6Ηζ), 8.23 (d, 1H, J = 8.4Hz), 8.10 (dd, 1H, J = 8.4Hz, 1.6Hz ), 6.79 (d, 1H, J = 8.2Hz), 6.25 (d, 1H, J
= 2.1Hz), 6.09 (dd， 1H， J = 8.2Hz, 2.1Hz), 5.27 (s， 2H)， 4.83 (s， 2H)， 3.94 (s， 3H)，= 2.1Hz), 6.09 (dd, 1H, J = 8.2Hz, 2.1Hz), 5.27 (s, 2H), 4.83 (s, 2H), 3.94 (s, 3H),
2.09 (s， 3H)。 2.09 (s, 3H).
IRスペクトル， v cm—1 ( Br)： 3456， 3364， 1685， 1622， 1514， 1301， 1281， 1178， 1IR spectrum, v cm— 1 (Br): 3456, 3364, 1685, 1622, 1514, 1301, 1281, 1178, 1
128， 968， 833。 128, 968, 833.
マススペクトル（EI+) , m/z : 296(M+), 268， 252， 239， 211， 174(base)， 146， 122。 Mass spectrum (EI +), m / z: 296 (M + ), 268, 252, 239, 211, 174 (base), 146, 122.
(参考例 44)  (Reference Example 44)
3—シクロプロピル一 6—ヒドロキシ一 3H—キナゾリン一 4—オン  3-cyclopropyl mono 6-hydroxy mono 3H-quinazoline mono 4-one
5—ヒドロキシイサト酸無水物およびシクロプロピルアミンを出発原料として、参考例 1に記載の方法に準じて反応を行い、引き続き、参考例 2に記載の方法に準じて、標 記化合物 (収率 59%)を得た。  Using 5-hydroxyisatoic anhydride and cyclopropylamine as starting materials, the reaction was carried out according to the method described in Reference Example 1, and then the target compound (yield 59) was prepared according to the method described in Reference Example 2. %).
一 NMRスぺクトノレ（DMSOd6， 400ΜΗζ) δ ： 10.09 (s， 1H)， 8.08 (s， 1H)， 7.52 (d， 1H， J = 8.8Hz)， 7.43 (d， 1H， J = 2.8Hz)， 7.25 (dd， 1H， J = 8.8Hz, 2.8Hz)， 3.30-3.18 (m， 1H)， 1.07-0.89 (m， 4H)。  1 NMR spectrum (DMSOd6, 400ΜΗζ) δ: 10.09 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.52 (d, 1H, J = 8.8Hz), 7.43 (d, 1H, J = 2.8Hz), 7.25 (dd, 1H, J = 8.8Hz, 2.8Hz), 3.30-3.18 (m, 1H), 1.07-0.89 (m, 4H).
IRスペ ル， v cm—1 (KBr)： 1683， 1610， 1475， 1336， 1255， 831， 754。IR spell, v cm— 1 (KBr): 1683, 1610, 1475, 1336, 1255, 831, 754.
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(参考例 45)  (Reference Example 45)
3 シクロプロピル一 6— (2 メチル 4 ニトロフエノキシ） 3H キナゾリン一 4— オン  3 Cyclopropyl mono 6— (2 methyl 4-nitrophenoxy) 3H Quinazoline mono 4-—one
参考例 44で得られた 3—シクロプロピル 6—ヒドロキシ一 3H—キナゾリン一 4—ォ ンおよび 2 フルオロー 5 二トロトルエンを出発原料として、参考例 4に記載の方法 に準じて、標記化合物 (収率 93%)を得た。  Using the 3-cyclopropyl 6-hydroxy 1 3H-quinazoline 1-one and 2 fluoro-5 2-trotoluene obtained in Reference Example 44 as starting materials, the title compound (concentration) was prepared according to the method described in Reference Example 4. 93%).
— NMRスぺクトノレ（DMSOd6， 400ΜΗζ) δ ： 8.32 (dd， 1H， J = 2·9Ηζ， 0·6Ηζ)， 8.2 8 (s， 1H)， 8.09 (ddd, 1H， J = 8.9Hz, 2.9Hz, 0.6Hz), 7.78 (dd， 1H， 8.6Hz, 0.6Hz), 7. 66-7.61 (m， 2H)， 7.01 (d， 1H， J = 8.9Hz), 3.29-3.21 (m， 1H)， 2.38 (s， 3H)， 1.08-0.9 2 (m， 4H)。 — NMR spectrum (DMSOd6, 400ΜΗζ) δ: 8.32 (dd, 1H, J = 2 · 9Ηζ, 0 · 6Ηζ), 8.2 8 (s, 1H), 8.09 (ddd, 1H, J = 8.9Hz, 2.9Hz, 0.6Hz), 7.78 (dd, 1H, 8.6Hz, 0.6Hz), 7. 66-7.61 (m, 2H), 7.01 (d, 1H, J = 8.9Hz), 3.29-3.21 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 1.08-0.92 (m, 4H).
IRスぺクトノレ， v cm—1 ( Br)： 1669， 1605， 1588， 1512， 1477， 1339， 1255， 1242， 1 max IR spectrum, v cm— 1 (Br): 1669, 1605, 1588, 1512, 1477, 1339, 1255, 1242, 1 max
093， 797。  093, 797.
[0292] (参考例 46) [0292] (Reference Example 46)
6 - (4 アミノー 2 メチルフエノキシ） 3 シクロプロピル一 3H キナゾリン一 4— オン  6-(4 amino-2-methylphenoxy) 3 cyclopropyl 1 3H quinazoline 1 4-one
参考例 45で得られた 3 シクロプロピルー6—（2 メチルー 4一二トロフエノキシ） — 3H キナゾリン— 4 オンを出発原料として、参考例 15に記載の方法に準じて、 標記化合物 (収率 79%)を得た。  The title compound (yield 79%) was obtained according to the method described in Reference Example 15 using 3 cyclopropyl-6- (2 methyl-4-l-trophenoxy)-3H quinazoline-4-one obtained in Reference Example 45 as a starting material. )
一 NMRスぺクトノレ（DMSOd6， 400ΜΗζ) δ 8.16 (s， 1H)， 7.65 (d， 1H， J = 8.9Hz)， 7.45 (dd， 1H， J = 8.9Hz, 3.0Hz), 7.18 (d， 1H， J = 3.0Hz), 6.76 (d， 1H， J = 8.4Hz), 6.53 (d， 1H， J = 2.6Hz), 6.47 (dd， 1H， J = 8.4Hz, 2.6Hz), 5.02,5.00 (s，s， 2H)， 3.30- 3. 16 (m， 1H)， 1.95 (s， 3H)， 1.03—0.88 (m， 4H)。  1 NMR spectrum (DMSOd6, 400ΜΗζ) δ 8.16 (s, 1H), 7.65 (d, 1H, J = 8.9Hz), 7.45 (dd, 1H, J = 8.9Hz, 3.0Hz), 7.18 (d, 1H , J = 3.0Hz), 6.76 (d, 1H, J = 8.4Hz), 6.53 (d, 1H, J = 2.6Hz), 6.47 (dd, 1H, J = 8.4Hz, 2.6Hz), 5.02,5.00 ( s, s, 2H), 3.30-3.16 (m, 1H), 1.95 (s, 3H), 1.03—0.88 (m, 4H).
IRスペクトル， v cm—1 (KBr)： 3454， 3354， 1670， 1603， 1481， 1345， 1309， 1224， 1 max IR spectrum, v cm— 1 (KBr): 3454, 3354, 1670, 1603, 1481, 1345, 1309, 1224, 1 max
120， 1158， 814。  120, 1158, 814.
[0293] (参考例 47) [0293] (Reference Example 47)
3—シクロプロピルー6—（3—二トロベンジルォキシ）ー3—メチルー 3H—キナゾリン 参考例 44で得られた 3—シクロプロピル 6—ヒドロキシ一 3H—キナゾリン一 4—ォ ンおよび 3—二トロベンジルブ口ミドを出発原料として、参考例 8に記載の方法に準じ て、標記化合物 (収率 90%)を得た。  3-Cyclopropyl-6- (3-nitrobenzyloxy) -3-methyl-3H-quinazoline 3-cyclopropyl 6-hydroxy-1 3H-quinazoline 1-one and 3-two obtained in Reference Example 44 The title compound (yield 90%) was obtained according to the method described in Reference Example 8 using trobenzylbutaimide as a starting material.
一 NMRスぺクトノレ（DMSOd6， 400ΜΗζ) δ ： 8.37 (t， 1H， J = 1 ·7Ηζ)， 8.22 (ddd, 1 H， J = 8.1Hz, 2.4Hz, 1. 1Hz), 8.18 (s， 1H)， 7.97 (dd， 1H， J = 8.9Hz, 1.7Hz)， 7.73 (t， 1H， J = 8.1Hz), 7.65-7.63 (m， 2H)， 7.54 (dd， 1H， J = 8.9Hz, 3.0Hz), 5.42 (s， 2H)， 3.29-3.21 (m， 1H)， 1.07-0.91 (m， 4H)。 1 NMR spectrum (DMSOd6, 400ΜΗζ) δ: 8.37 (t, 1H, J = 1 · 7Ηζ), 8.22 (ddd, 1 H, J = 8.1Hz, 2.4Hz, 1. 1Hz), 8.18 (s, 1H ), 7.97 (dd, 1H, J = 8.9Hz, 1.7Hz), 7.73 (t, 1H, J = 8.1Hz), 7.65-7.63 (m, 2H), 7.54 (dd, 1H, J = 8.9Hz, 3.0) Hz), 5.42 (s, 2H), 3.29-3.21 (m, 1H), 1.07-0.91 (m, 4H).
IRスペクトル， v cm ( Br)： 1672， 1529， 1491， 1348， 1310， 839， 732。  IR spectrum, v cm (Br): 1672, 1529, 1491, 1348, 1310, 839, 732.
[0294] (参考例 48) [0294] (Reference Example 48)
6 - (3—ァミノベンジルォキシ）ー3—シクロプロピル 3H—キナゾリンー4 オン 参考例 47で得られた 3—シクロプロピルー6—（3—二トロベンジルォキシ）ー3—メ チル— 3H キナゾリン— 4 オンを出発原料として、参考例 15に記載の方法に準じ て、標記化合物 (収率 73%)を得た。  6-(3-Aminobenzyloxy) -3-cyclopropyl 3H-quinazoline-4-one 3-cyclopropyl-6- (3-nitrobenzyloxy) -3-methyl- obtained in Reference Example 47 The title compound (yield 73%) was obtained according to the method described in Reference Example 15 using 3H quinazoline-4-one as a starting material.
一 NMRスぺクトノレ（DMSOd6， 400ΜΗζ) δ 8.16 (s， 1H)， 7.61 (d， 1H， J = 8.9Hz)， 7.57 (d， 1H， J = 2.9Hz), 7.45 (dd， 1H， J = 8.9Hz, 2.9Hz), 7.02 (dd， 1H， J = 7.9Hz, 7.5Hz), 6.64 (d， 1H， J = 1.6Hz), 6.58 (d， 1H， J = 7.5Hz), 6.50 (dd， 1H， J = 7.9Hz, 1 • 6Hz)， 5.11 (s， 2H)， 5.08 (s， 2H)， 3.26-3.20 (m， 1H)， 1.06-0.90 (m， 4H)。  1 NMR spectrum (DMSOd6, 400ΜΗζ) δ 8.16 (s, 1H), 7.61 (d, 1H, J = 8.9Hz), 7.57 (d, 1H, J = 2.9Hz), 7.45 (dd, 1H, J = 8.9Hz, 2.9Hz), 7.02 (dd, 1H, J = 7.9Hz, 7.5Hz), 6.64 (d, 1H, J = 1.6Hz), 6.58 (d, 1H, J = 7.5Hz), 6.50 (dd, 1H, J = 7.9Hz, 1 • 6Hz), 5.11 (s, 2H), 5.08 (s, 2H), 3.26-3.20 (m, 1H), 1.06-0.90 (m, 4H).
IRスぺクトノレ， v cm—1 (KBr)： 3399， 3337， 3235， 1677， 1644， 1605， 1490， 1350， 1 1237， 1022， 836， 785。IR spectrum, v cm- 1 (KBr): 3399, 3337, 3235, 1677, 1644, 1605, 1490, 1350, 1 1237, 1022, 836, 785.
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[0295] (参考例 49)  [0295] (Reference Example 49)
5—（5 アミノー 2 メチルフエノキシ）ー2 二トロ安息香酸メチルエステル  5- (5 Amino-2-methylphenoxy) -2 Nitrobenzoic acid methyl ester
5 アミノー 2 メチルフエノールおよび 5 フルォロ 2 二トロ安息香酸メチルェ ステルを出発原料として、参考例 4に記載の方法に準じて、標記化合物 (収率 85%) を得た。  The title compound (yield 85%) was obtained according to the method described in Reference Example 4 using 5 amino-2 methylphenol and 5 fluoro-2 methyl benzoate as starting materials.
丄^^ー NMRスぺクトノレ（DMSOd6， 400ΜΗζ) δ 8.15 (dd， 1H， J = 8·9Ηζ， 0·4Ηζ)， 7.1 5-7. 11 (m， 2Η)， 7.01 (d， 1Η， J = 8· 2Ηζ)， 6.46 (dd， 1Η， J = 8·2Ηζ， 2·3Ηζ)， 6.27 (d， 1 Η， J = 2.3Hz), 5.17 (s， 2Η)， 3.83 (s， 3Η)， 1.92 (s， 3Η)。  丄 ^^-NMR spectrum (DMSOd6, 400ΜΗζ) δ 8.15 (dd, 1H, J = 8 · 9Ηζ, 0 · 4Ηζ), 7.1 5-7.11 (m, 2Η), 7.01 (d, 1Η, J = 8 · 2Ηζ), 6.46 (dd, 1Η, J = 8 · 2Ηζ, 2.3 · ζ), 6.27 (d, 1Η, J = 2.3Hz), 5.17 (s, 2Η), 3.83 (s, 3Η), 1.92 (s, 3Η).
IRスペクトル， ν cm—1 (Liquid film)： 3464， 3380， 1738， 1632， 1575， 1514， 1437， 1IR spectrum, ν cm— 1 (Liquid film): 3464, 3380, 1738, 1632, 1575, 1514, 1437, 1
344 1294， 1228， 1113， 1063， 846。344 1294, 1228, 1113, 1063, 846.
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[0296] (参考例 50)  [0296] (Reference Example 50)
5— { 5— [3— (4 クロ口一 3 トリフノレオロメチノレフェニノレ）ウレイド] - 2 メチノレフエ ノキシ }ー2—二トロ安息香酸メチルエステル 5— {5— [3— (4 Kuroguchiichi 3 Trifnoroleolomethinolefeninore) Ureid]-2 Methinolehue NOXY} -2-Nitrobenzoic acid methyl ester
参考例 49で得られた 5—（5 アミノー 2 メチルフエノキシ）ー2 二トロ安息香酸メ チルエステルおよびイソシアン酸 4 クロロー 3—（トリフルォロメチル）フエニルを出発 原料として、実施例 1に記載の方法に準じて、標記化合物を得た (収率 97% )。  Using the 5- (5 amino-2-methylphenoxy) -2 nitrobenzoic acid methyl ester and isocyanic acid 4 chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl obtained in Reference Example 49 as starting materials, the method described in Example 1 was used. The title compound was obtained accordingly (yield 97%).
一 NMRスぺクトノレ（DMS0d6, 400ΜΗζ) δ ： 9.20 (s， 1H)， 9.00 (s， 1H)， 8.16 (d， 1 H， J = 8.8Hz), 8.07 (d， 1H， J = 2.2Hz), 7.64-7.58 (m， 2H)， 7.38 (d， 1H， J = 2.2Hz), 7.32 (d， 1H， J = 8.8Hz)， 7.27-7.22 (m， 2H)， 7.16 (dd， 1H， J = 9. 1Hz, 2.8Hz)， 3.83 ( s， 3H)， 2.07 (s, 3H)。  One NMR spectrum (DMS0d6, 400ΜΗζ) δ: 9.20 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.16 (d, 1 H, J = 8.8Hz), 8.07 (d, 1H, J = 2.2Hz) , 7.64-7.58 (m, 2H), 7.38 (d, 1H, J = 2.2Hz), 7.32 (d, 1H, J = 8.8Hz), 7.27-7.22 (m, 2H), 7.16 (dd, 1H, J = 9. 1Hz, 2.8Hz), 3.83 (s, 3H), 2.07 (s, 3H).
IRスペクトル， v cm—1 ( Br)： 3357， 1740， 1667， 1586， 1547， 1483， 1439， 1418， 1 1294， 1225， 1176， 1134， 1116， 1063。IR spectrum, v cm— 1 (Br): 3357, 1740, 1667, 1586, 1547, 1483, 1439, 1418, 1 1294, 1225, 1176, 1134, 1116, 1063.
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(参考例 51 )  (Reference Example 51)
2 ァミノ一 5— { 5— [3— (4 クロ口一 3 トリフノレオロメチノレフェニノレ）ウレイド]— 2 メチルフエノキシ }安息香酸メチルエステル.塩酸塩  2 Amino 1— 5 — {5— [3 — (4 Triphnoroleolomethinorepheninole) ureido] — 2 Methylphenoxy} Benzoic acid methyl ester. Hydrochloride
参考例 50で得られた 5— { 5— [3— (4 クロロー 3 トリフルォロメチルフエニル）ゥ レイド ]ー2—メチルフエノキシ } 2—ニトロ安息香酸メチルエステルを出発原料とし て、参考例 15に記載の方法に準じて反応および後処理を行い、引き続き、 4N塩酸 /酢酸ェチルで塩酸塩とし、標記化合物 (収率 50%)を得た。  5— {5— [3— (4 Chloro-3 trifluoromethylphenyl) ureid] -2-methylphenoxy} 2-nitrobenzoic acid methyl ester obtained in Reference Example 50 was used as the starting material. Reference Example 15 The reaction and post-treatment were carried out according to the method described in 4., followed by converting the hydrochloride to 4N hydrochloric acid / ethyl acetate to obtain the title compound (yield 50%).
一 NMRスぺクトノレ（DMSOd6， 400ΜΗζ) δ ： 9.37 (s， 1H)， 9.07 (s， 1H)， 7.99 (d， 1 H， J = 2.2Hz), 7.61-7.56 (m， 2H)， 7.26 (d， 1H， J = 2.8Hz)， 7.17 (dd， 1H， J = 8.8Hz, 0.4Hz), 7.12-7.06 (m， 2H)， 6.93—6.91 (m， 2H)， 3.77 (s， 3H)， 2.15 (s， 3H)。  1 NMR spectrum (DMSOd6, 400ΜΗζ) δ: 9.37 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 7.99 (d, 1 H, J = 2.2Hz), 7.61-7.56 (m, 2H), 7.26 ( d, 1H, J = 2.8Hz), 7.17 (dd, 1H, J = 8.8Hz, 0.4Hz), 7.12-7.06 (m, 2H), 6.93-6.91 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.15 (s, 3H).
IRスペクトル， v cm—1 (KBr)： 3343， 2570， 1715， 1597， 1545， 1499， 1483， 1440， 1IR spectrum, v cm- 1 (KBr): 3343, 2570, 1715, 1597, 1545, 1499, 1483, 1440, 1
420 1314， 1283， 1246， 1233， 1200， 1176， 1128。420 1314, 1283, 1246, 1233, 1200, 1176, 1128.
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(参考例 52)  (Reference Example 52)
2 ァミノ一 5— { 5— [3— (4 クロ口 2 Amino 1 5— {5— [3— (4 Black mouth
メチルフエノキシ }安息香酸  Methylphenoxy} benzoic acid
参考例 51で得られた 2 アミノー 5 フエニル）ウレイド] 2—メチルフエノキシ }安息香酸メチルエステル.塩酸塩 を出発原料として、実施例 29に記載の方法に準じて、標記化合物を得た (収率 34%2 Amino-5 obtained in Reference Example 51 2- (Phenyl) ureido] 2-methylphenoxy} benzoic acid methyl ester. Starting from hydrochloride, the title compound was obtained according to the method described in Example 29 (yield 34%
)。 ).
一 NMRスぺクトノレ（DMSOd6, 400MHz) ) δ 9.17 (s， 1H)， 8.96 (s， 1H)， 8.00 (d， 1 H， J = 2.1Hz), 7.63-7.55 (m， 2H)， 7.24 (d， 1H， J = 3.0Hz), 7.15 (d， 1H， J = 8.3Hz), 7.09 (dd， 1H， J = 8.3Hz, 2.0Hz), 7.03 (dd， 1H， J = 8.9Hz, 3.0Hz), 6.87 (d， 1H， J = 2.0Hz), 6.80 (d， 1H， J = 8.9Hz), 2.17 (s， 3H)。  1 NMR spectrum (DMSOd6, 400MHz)) δ 9.17 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.00 (d, 1 H, J = 2.1Hz), 7.63-7.55 (m, 2H), 7.24 ( d, 1H, J = 3.0Hz), 7.15 (d, 1H, J = 8.3Hz), 7.09 (dd, 1H, J = 8.3Hz, 2.0Hz), 7.03 (dd, 1H, J = 8.9Hz, 3.0Hz) ), 6.87 (d, 1H, J = 2.0Hz), 6.80 (d, 1H, J = 8.9Hz), 2.17 (s, 3H).
IRスペクトル， v cm—1 ( Br)： 3371， 1679， 1589， 1555， 1487， 1270， 1242， 1133， 8
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IR spectrum, v cm— 1 (Br): 3371, 1679, 1589, 1555, 1487, 1270, 1242, 1133, 8
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[0299] [製剤例]  [0299] [Formulation example]
本発明の前記一般式 (I)を有するゥレア誘導体又はその薬理上許容される塩を有 効成分として含有する製剤は、例えば次の方法により製造することができる。  The preparation containing the urea derivative having the general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient of the present invention can be produced, for example, by the following method.
[0300] (製剤例 1 ) 散剤 [0300] (Formulation example 1) Powder
実施例 1の化合物 5g、乳糖 895gおよびトウモロコシデンプン 100gをブレンダ一で 混合すると、散剤が得られる。  A powder is obtained by mixing 5 g of the compound of Example 1, 895 g of lactose and 100 g of corn starch in a blender.
[0301] (製剤例 2) 顆粒剤 [0301] (Formulation example 2) Granules
実施例 2の化合物 5g、乳糖 865gおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロース 10 Ogを混合した後、 10%ヒドロキシプロピルセルロース水溶液 300gを加えて練合する 。これを押し出し造粒機を用いて造粒し、乾燥すると顆粒剤が得られる。  After mixing 5 g of the compound of Example 2, 865 g of lactose and 10 Og of low substituted hydroxypropylcellulose, 300 g of 10% hydroxypropylcellulose aqueous solution is added and kneaded. This is granulated using an extrusion granulator and dried to obtain granules.
[0302] (製剤例 3) カプセル剤 [0302] (Formulation example 3) Capsule
実施例 3の化合物 5g、乳糖 1 15g、トウモロコシデンプン 58gおよびステアリン酸マ グネシゥム 2gを V型混合機を用いて混合した後、 3号カプセルに 180mgずつ充填す るとカプセル剤が得られる。  After 5 g of the compound of Example 3, 15 g of lactose, 58 g of corn starch, and 2 g of magnesium stearate are mixed using a V-type mixer, the capsules are obtained by filling 180 mg into No. 3 capsules.
[0303] (製剤例 4) 錠剤 [0303] (Formulation example 4) Tablet
実施例 4の化合物 5g、乳糖 90g、トウモロコシデンプン 34g、結晶セルロース 20gお よびステアリン酸マグネシウム lgをブレンダ一で混合した後、錠剤機で打錠すると錠 剤が得られる。 (試験例 1 ) BRAFキナーゼ酵素阻害活性（in vitro) When 5 g of the compound of Example 4, 90 g of lactose, 34 g of corn starch, 20 g of crystalline cellulose and lg of magnesium stearate are mixed in a blender, the tablet is obtained by tableting with a tablet machine. (Test Example 1) BRAF kinase enzyme inhibitory activity (in vitro)
BRAFキナーゼ酵素阻害活性は、精製されたヒトのリコンビナント V600E活性変異 型8!^\?キナーゼ（厶1 416、 GST融合）を用いて、 BRAFの基質であるゥサギの リコンビナント不活性型 MEK1 (全長、 GSTおよび His融合、 MEK1 unactive, U pstate, Lake Placid、 NY)のリン酸化レべノレを、 HTRF法（homogeneous time resolved fluorescence法）により検出して評価した。評価方法は、変異型 BRAF 2ng/well、 ATP 100 M、 MEK1 l OOng/well,被験化合物（最終濃度 0. O lnMから 30uM)を、キナーゼ反応バッファー（50mM Tris— HCl、 10mM Mg CI、 2mM EGTA. ImM Na VO 、 0. lmg/mL BSA、 pH 7. 4)内で、合 The BRAF kinase enzyme inhibitory activity was determined by using purified human recombinant V600E activity mutant 8! ^ \? Kinase (厶 1 416, GST fusion) and using the BRAF substrate Usagi's recombinant inactive MEK1 (full length, The phosphorylation level of GST and His fusion, MEK1 unactive, Upstate, Lake Placid, NY) was detected and evaluated by the HTRF method (homogeneous time resolved fluorescence method). Evaluation method is mutant BRAF 2ng / well, ATP 100 M, MEK1 l OOng / well, test compound (final concentration 0. O InM to 30 uM), kinase reaction buffer (50 mM Tris—HCl, 10 mM Mg CI, 2 mM EGTA ImM Na VO, 0.1 mg / mL BSA, pH 7.4)
2 3 4 2 3 4
計反応体積が 50 L/wellになるように混合し、 30°Cで 60分反応させた。その後、 以下を含む PBS溶液を 25 し/ 611添加し、 4°Cでー晚反応させることで、リン酸化 反応の停止および HTRF反応を行った。 PBS溶液組成： 60mM EDTA (最終濃度 20mM)、 1 . 2M KF (最終濃度 400 μ Μ)、 lmg/mL BSA (最終濃度 333 μ g mL)、6d0ng mL anti— rabbit IgG— Cryptate (Cisbio international^ F ranee、最終濃度 210ng/mL)、 S ^ g/mL anti— GST— XL665 (Cisbio inte rnational, France ,最終濃度 1 μ g/mL)、 anti— phospho— MEKl/2 (最終的 ίこ 1/1000希釈） ίこなるよう ίこ pH7. 0の PBS (こ溶角早した。 IC ィ直 (ま、 DMSOのみ The mixture was mixed so that the total reaction volume was 50 L / well and reacted at 30 ° C for 60 minutes. Thereafter, 25/611 of PBS solution containing the following was added, and the phosphorylation reaction was stopped and HTRF reaction was performed by reacting at 4 ° C. PBS solution composition: 60 mM EDTA (final concentration 20 mM), 1.2 M KF (final concentration 400 μΜ), lmg / mL BSA (final concentration 333 μg mL), 6d0 ng mL anti— rabbit IgG— Cryptate (Cisbio international ^ F ranee, final concentration 210 ng / mL), S ^ g / mL anti— GST— XL665 (Cisbio international, France, final concentration 1 μg / mL), anti— phospho— MEKl / 2 (final ί こ 1/1000 Dilution) ί soaked pH 7.0 PBS (Immediate melting angle. IC directly (or DMSO only)
50  50
添加したゥエルの平均値を 100%として各被験化合物添加群の T/C% (T/C = 被検化合物添加群/ DMSOのみ添加群)を算出し、 T/C%が 50%となる濃度を、そ れをはさむ二つの濃度の一次関数からの近似値によって算出した。 Calculate the T / C% (T / C = test compound addition group / DMSO only addition group) of each test compound addition group with the average value of the added well as 100%, and the concentration at which T / C% is 50% Was calculated by an approximation from a linear function of the two concentrations sandwiching it.
測定結果を下記表 2に示す  The measurement results are shown in Table 2 below.
(表 2)
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(試験例 2)細胞傷害活性 (in vitro) (Table 2)
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(Test Example 2) Cytotoxic activity (in vitro)
BRAF変異型癌細胞株を中心に、細胞培養用 96— wellプレートに適当量の細胞 を SC^ L/wellで播種し、 37°C、 5%— CO条件下でー晚、前培養する。被験化合  A suitable amount of cells is seeded in a 96-well plate for cell culture at SC ^ L / well, mainly in BRAF mutant cancer cell lines, and pre-cultured at 37 ° C in 5% CO. Test combination
2  2
物を DMSOに溶解させて希釈系列を作成し、細胞播種の翌日に被験化合物溶液を 培地で希釈後、 SC^ L/wellの容量で細胞に添加する。最終 DMSO濃度は 0. 1 % になるように調製する。 37°C、 5% -CO条件下で 72時間培養後、 CellTiter-Glo Dissolve the product in DMSO to prepare a dilution series. The day after cell seeding, dilute the test compound solution in medium and add to the cells in a volume of SC ^ L / well. Prepare a final DMSO concentration of 0.1%. CellTiter-Glo after incubation for 72 hours at 37 ° C, 5% -CO
2  2
溶液（Promega, Madison, WI)を 100 L/well添加し、 10分後にルミノメーター (Wallac ARVO™ SX)で発光を測り、生細胞数を測定する。 IC 値は、 DMSO Add 100 L / well of the solution (Promega, Madison, WI), and after 10 minutes, measure luminescence with a luminometer (Wallac ARVO ™ SX) and count the number of viable cells. IC value is DMSO
50  50
のみ添加したゥエルの平均値を 100%として各被験化合物添加群の T/C% (T/ C =被検化合物添加群/ DMSOのみ添加群)を算出し、 T/C%が 50%となる濃度 を、それをはさむ二つの濃度の一次関数からの近似値によって算出した。 結果を下 記表 3に示す。 (表 3) The T / C% of each test compound addition group (T / C = test compound addition group / DMSO only addition group) is calculated with the average value of wells added only as 100%, and the T / C% is 50% The concentration was calculated by an approximation from a linear function of the two concentrations sandwiching it. The results are shown in Table 3 below. (Table 3)
Figure imgf000104_0001
Figure imgf000104_0001
[0307] (試験例 3) in vivo抗腫瘍効果 [0307] (Test Example 3) In vivo antitumor effect
主として BRAF遺伝子に活性型変異が認められるヒト腫瘍株を、ヌードマウスの右 腋窩部皮下に移植する。移植方法は、 5mm角程度の腫瘍片を移植針を用いて皮下 に移植するか、あるいは適切な数の腫瘍細胞を生理食塩水（大塚製薬）に懸濁させ 皮下用二段針を装着した注射筒で皮下に移植する。移植した腫瘍が生着したのを 確認後、腫瘍体積を用いて群分けを行い、被験化合物を適当な媒体に溶解ないし 懸濁させてマウスに強制経口投与する。投与期間は腫瘍に応じて 2週間から 4週間と し、土日休薬で連日投与する。経時的に腫瘍の長径 (mm)および短径 (mm)を電子 デジタルノギスで計測し、以下に示す計算式により判定日（原則最終投与から 3日後 )の腫瘍増殖抑制率 (GI%)で評価する。また同時に経時的に体重測定および全身 状態を観察し、著しい体重減少や外見上の異常が認められない投与量での効果を 有効とする。  Human tumor strains with active mutations mainly in the BRAF gene are transplanted subcutaneously into the right axilla of nude mice. Transplantation can be performed by implanting a 5 mm square tumor piece subcutaneously using a transplant needle, or by suspending an appropriate number of tumor cells in physiological saline (Otsuka Pharmaceutical) and attaching a two-stage hypodermic needle. Transplant subcutaneously in a tube. After confirming that the transplanted tumor has engrafted, the tumor volume is used for grouping, and the test compound is dissolved or suspended in an appropriate medium and administered orally to mice. The administration period is 2 to 4 weeks, depending on the tumor. The major axis (mm) and minor axis (mm) of the tumor are measured with electronic digital calipers over time, and evaluated with the tumor growth inhibition rate (GI%) on the judgment day (in principle, 3 days after the last administration) by the following formula To do. At the same time, body weight measurement and general condition are observed over time, and the effect at a dose that does not cause significant weight loss or appearance abnormality is effective.
[0308] GI (%) = (1 -A/B) X 100  [0308] GI (%) = (1 -A / B) X 100
A：化合物投与群の判定日の平均腫瘍体積 (*)  A: Average tumor volume on the day of determination in the compound administration group (*)
B：無処置対照群の判定日の平均腫瘍体積 (*) *：腫瘍体積は、 1/2 X [腫瘍長径] X [腫瘍短径] 2で算出する。 B: Average tumor volume on the day of determination in the untreated control group (*) *: Tumor volume is calculated as 1/2 X [tumor major axis] X [tumor minor axis] 2 .

Claims

Figure imgf000106_0001
Figure imgf000106_0001
(I)  (I)
[式中、  [Where
アルキル
Figure imgf000106_0002
Alkyl
Figure imgf000106_0002
基、ハロゲノ C— Cァノレキノレ基、 C— Cアルコキシ基、ハロゲノ C— Cアルコキシ  Group, halogeno C—C anorequinole group, C—C alkoxy group, halogeno C—C alkoxy
1 4 1 4 1 4 基、ニトロ基、又は c -cアルキルスルホ二ル基を示し、  1 4 1 4 1 4 represents a group, a nitro group, or a c-c alkylsulfonyl group,
1 4  14
R6は、 C -Cァノレキノレ基、又は、 C —Cシクロアルキル基を示し、 R 6 represents a C 1 -C anorequinole or C 1 -C cycloalkyl group,
1 4 3 4  1 4 3 4
n及び mは、各々独立に 0又は 1を示し、  n and m each independently represent 0 or 1,
Yは、式—CR—で表される基 (Rはハロゲン原子又はトリハロメチル基を示す）、式— CH で表される基、式 C (一 CH )一で表される基、又は窒素原子を示し、  Y represents a group represented by the formula —CR— (R represents a halogen atom or a trihalomethyl group), a group represented by the formula —CH 2, a group represented by the formula C (one CH 3), or a nitrogen atom Indicate
3  Three
wは、酸素原子、又は硫黄原子を示し、  w represents an oxygen atom or a sulfur atom,
Zは、式 CH で表される基、又は、窒素原子を示す。  Z represents a group represented by the formula CH 3 or a nitrogen atom.
環 Sへのウレイド基の結合位置は、環 Sの 3位又は 4位であり、  The bonding position of the ureido group to ring S is the 3-position or 4-position of ring S,
縮合環 Tへの Wを含む部分構造の結合位置は、環 Tの 6位又は 7位である。 ] で表される化合物又はその薬理上許容される塩。  The bonding position of the partial structure containing W to the fused ring T is the 6th or 7th position of the ring T. Or a pharmacologically acceptable salt thereof.
[2] R2、 R3、 R4及び R5が、各々独立に、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原 子、メチル基、トリフルォロメチル基、メトキシ基、トリフルォロメトキシ基、ニトロ基、及 びメチルスルホニル基からなる群より選択される基を示す請求項 1に記載の化合物又 はその薬理上許容される塩。 [2] R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are each independently a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, a methyl group, a trifluoromethyl group, a methoxy group, or a trifluoromethoxy group. The compound or a pharmacologically acceptable salt thereof according to claim 1, wherein the compound is a group selected from the group consisting of nitro group and methylsulfonyl group.
[3]
Figure imgf000106_0003
R4及び R5力 各々独立に、水素原子、フッ素原子、塩素原子、メチル 基及びトリフルォロメチル基からなる群より選択される基を示す請求項 1に記載の化 合物又はその薬理上許容される塩。 [3]
Figure imgf000106_0003
The compound according to claim 1, wherein R 4 and R 5 are each independently a group selected from the group consisting of a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, a methyl group, and a trifluoromethyl group, or a pharmacological thereof. Acceptable salt.
[4] R4及び R5が水素原子を示し、 R2がトリフルォロメチル基であり、 R3が塩素原子 又はメチル基である、請求項 1に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。 [4] The compound according to claim 1 or pharmacologically acceptable thereof, wherein R 4 and R 5 represent a hydrogen atom, R 2 is a trifluoromethyl group, and R 3 is a chlorine atom or a methyl group. salt.
[5] R6が、メチル基、ェチル基、イソプロピル基、又は、シクロプロピル基を示す請求項 [5] R 6 is methyl group, Echiru group, an isopropyl group, or claim illustrating a cyclopropyl group
1乃至 4のいずれか一項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。  5. The compound according to any one of 1 to 4 or a pharmacologically acceptable salt thereof.
[6] R6が、メチル基を示す請求項 1乃至 4のいずれ力、 1項に記載の化合物又はその薬 理上許容される塩。 [6] The compound according to any one of claims 1 to 4, wherein R 6 represents a methyl group, or the pharmaceutically acceptable salt thereof.
[7] n及び mが、 0を示す請求項 1乃至 6のいずれ力、 1項に記載の化合物又はその薬理 上許容される塩。  [7] The power of any one of claims 1 to 6, wherein n and m are 0, or the compound or pharmacologically acceptable salt thereof according to 1.
[8] Y力 S、式 C(_CH ) で表される基を示す請求項 1乃至 7のいずれか 1項に記載の  [8] The Y force S, the group represented by the formula C (_CH), according to any one of claims 1 to 7,
3  Three
化合物又はその薬理上許容される塩。  Compound or pharmacologically acceptable salt thereof.
[9] Z力 式 CH で表される基を示す請求項 1乃至 8のいずれか 1項に記載の化合 物又はその薬理上許容される塩。 [9] The compound according to any one of claims 1 to 8, or a pharmacologically acceptable salt thereof, which represents a group represented by Z-strength CH.
[10] 環 Sへのウレイド基の結合位置が、環 Sの 4位である請求項 1乃至 9のいずれか 1項 に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。 [10] The compound according to any one of claims 1 to 9, or a pharmacologically acceptable salt thereof, wherein the ureido group is bonded to ring S at the 4-position of ring S.
[11] 環 Tへの Wを含む部分構造の結合位置が、環 Tの 6位である請求項 1乃至 10のい ずれか 1項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。 [11] The compound according to any one of claims 1 to 10, or a pharmacologically acceptable salt thereof, wherein the bonding position of the partial structure containing W to ring T is the 6-position of ring T.
[12] 請求項 1において、下記より選択されるいずれ力、 1つの化合物又はその薬理上許容 される塩： [12] In claim 1, any force selected from the following, one compound or a pharmacologically acceptable salt thereof:
1— (4—クロ口一 3—トリフルォロメチル） 3— [4— (3—メチル 4—ォキソ 3, 4 ージヒドロキナゾリン 6—ィルォキシ）フエニル]ゥレア、  1— (4—Black mouth 3—Trifluoromethyl) 3— [4— (3-Methyl 4-oxo3, 4-dihydroquinazoline 6-yloxy) phenyl] urea,
1 [3—メチルー 4 （3—メチルー 4 ォキソ 3, 4—ジヒドロキナゾリンー6—ィル ォキシ）フエニル ] 3—（4ーメチルー 3—トリフルォロメチルフエ二ノレ）ゥレア、  1 [3-Methyl-4 (3-Methyl-4-oxo3, 4-dihydroquinazoline-6-yloxy) phenyl] 3- (4-Methyl-3-trifluoromethylphenol) urea,
1— (4—クロ口一 3—トリフルォロメチルフエニル） 3— [3—メチノレ一 4— (3—メチル 1— (4—Black mouth 3—Trifluoromethylphenyl) 3— [3—Methylol 4— (3—Methyl
—4—ォキソ 3, 4—ジヒドロキナゾリン一 6—ィルォキシ）フエ二ノレ]ゥレア、 —4—oxo3, 4-dihydroquinazoline 1-6-yloxy) phenore] urea,
1— (4—クロ口一 3—トリフノレオロメチノレフェニノレ） - 3- [6 - (3—メチノレ一 4—ォキソ 1— (4—Black mouth 3—Trifnoroleolomethinorefeninore)-3- [6-(3-Methinore 4—Oxo
— 3 , 4—ジヒドロキナゾリン一 6—ィルォキシ）ピリジン一 3—ィル]ゥレア、 — 3, 4-dihydroquinazoline 1-yloxy) pyridine 3-yl] urea,
1— (4—クロ口一 3—トリフノレオロメチノレフェニノレ） 3— [4— (3—メチノレ一 4—ォキソ 1— (4—Black mouth 3—Trifnoroleolomethinorefeninore) 3— [4— (3—Methinore 4—Oxo
- 3, 4ージヒドロべンゾ [d][l , 2, 3]トリアジンー 6 ィルォキシ）フエニル]ゥレア、 1 [3— (3—メチルー 4 ォキソ 3, 4—ジヒドロキナゾリンー6—ィルォキシメチル-3,4-dihydrobenzo [d] [l, 2, 3] triazine-6-iloxy) phenyl] urea, 1 [3— (3-Methyl-4-oxo3, 4-dihydroquinazoline-6-yloxymethyl
)フェニノレ]— 3— (4—メチル 3—トリフルォロメチルフエ二ノレ）ゥレア、 ) Pheninole] — 3— (4-Methyl 3-trifluoromethylphenol) urea
1— (4—クロ口一 3—トリフノレオロメチノレフェニノレ） 3— [3— (3—メチノレ一 4—ォキソ 1— (4—Black mouth 3—Trifnoroleolomethinorefeninore) 3— [3— (3—Methinore 4—Oxo
- 3, 4ージヒドロキナゾリンー6—ィルォキシメチノレ）フエ二ノレ]ゥレア -3, 4-dihydroquinazoline-6-iloxymethinole)
1 [4ーメチルー 3—（3—メチルー 4 ォキソ 3, 4—ジヒドロキナゾリンー7—ィル ォキシ）フエニル ] 3—（4ーメチルー 3—トリフルォロメチルフエ二ノレ）ゥレア、  1 [4-methyl-3- (3-methyl-4-oxo3, 4-dihydroquinazoline-7-yloxy) phenyl] 3- (4-methyl-3-trifluoromethylphenol) urea,
1— (4—クロ口一 3—トリフルォロメチルフエニル） 3— [4—メチノレ一 3— (3—メチル 1— (4—Black mouthpiece 3—Trifluoromethylphenyl) 3— [4—Methylolone 3— (3—Methyl
—4—ォキソ 3, 4—ジヒドロキナゾリン一 7 ィルォキシ）フエ二ノレ]ゥレア、 1— [4— メチルー 3—（3—メチルー 4 ォキソ 3, 4—ジヒドロキナゾリンー6—ィルォキシメ チノレ）フエニル] 3—（4ーメチルー 3—トリフルォロメチルフエ二ノレ）ゥレア、 —4-Oxo 3, 4-dihydroquinazoline 1-7-hydroxy) phenole] urea, 1- [4-Methyl-3-(3-methyl-4-oxo-3, 4-dihydroquinazoline-6-yloxymethinole) phenyl] 3— (4-Methyl-3-Trifluoromethylphenol) urea,
1— [4—フルォロ 3— (3—メチル 4—ォキソ 3, 4—ジヒドロキナゾリン一 6—ィル ォキシメチノレ）フエニル ] 3—（4ーメチルー 3—トリフルォロメチルフエ二ノレ）ゥレア、 1— [4-Fluoro 3— (3-methyl 4-oxo 3,4-dihydroquinazoline 1-yloxymethinole) phenyl] 3— (4-methyl-3-trifluoromethylphenol) urea,
1 [4 クロロー 3—（3—メチノレー 4 ォキソ 3, 4—ジヒドロキナゾリンー6—ィノレ ォキシメチノレ）フエニル ] 3—（4ーメチルー 3—トリフルォロメチルフエ二ノレ）ゥレア、 及び 1 [4 chloro-3- (3-methinole 4 oxo3, 4-dihydroquinazoline-6-inoreoxymethinole) phenyl] 3— (4-methyl-3-trifluoromethylphenenole) urea, and
1 [4ーブロモー 3—（3—メチルー 4 ォキソ 3, 4—ジヒドロキナゾリンー6—ィル ォキシメチノレ）フエニル ] 3—（4ーメチルー 3—トリフルォロメチルフエ二ノレ）ゥレア。  1 [4-Bromo-3- (3-methyl-4-oxo-3,4-dihydroquinazoline-6-yloxymethinole) phenyl] 3- (4-methyl-3-trifluoromethylphenol) urea.
[13] 請求項 1乃至 12より選択されるいずれか 1項に記載された化合物又はその薬理上 許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。 [13] A pharmaceutical composition comprising, as an active ingredient, the compound according to any one of claims 1 to 12 or a pharmacologically acceptable salt thereof.
[14] BRAFキナーゼ変異型腫瘍の治療剤として用いるための請求項 13に記載された 医薬組成物。 [14] The pharmaceutical composition according to claim 13, for use as a therapeutic agent for BRAF kinase mutant tumors.
[15] BRAFキナーゼ変異型腫瘍が、悪性黒色腫、大腸癌、卵巣癌、甲状腺癌、胆管癌 、神経膠腫、肺癌、肉腫、乳癌及び/又は肝癌である請求項 14に記載の医薬組成 物。  [15] The pharmaceutical composition according to claim 14, wherein the BRAF kinase mutant tumor is malignant melanoma, colon cancer, ovarian cancer, thyroid cancer, bile duct cancer, glioma, lung cancer, sarcoma, breast cancer and / or liver cancer. .
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