WO2008015763A1 - Formulation médicamenteuse contenant un médicament fibrate et procédé pour la produire - Google Patents

Formulation médicamenteuse contenant un médicament fibrate et procédé pour la produire Download PDF

Info

Publication number
WO2008015763A1
WO2008015763A1 PCT/JP2006/315534 JP2006315534W WO2008015763A1 WO 2008015763 A1 WO2008015763 A1 WO 2008015763A1 JP 2006315534 W JP2006315534 W JP 2006315534W WO 2008015763 A1 WO2008015763 A1 WO 2008015763A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
statin
preparation
drug
fibrate
group
Prior art date
Application number
PCT/JP2006/315534
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Hashime Kanazawa
Masaya Morimoto
Naoto Tanimori
Original Assignee
Aska Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aska Pharmaceutical Co., Ltd. filed Critical Aska Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority to CA002657394A priority Critical patent/CA2657394A1/en
Priority to AU2006346853A priority patent/AU2006346853A1/en
Priority to EP06782392A priority patent/EP2047851A4/en
Priority to BRPI0621942-0A priority patent/BRPI0621942A2/pt
Priority to CN200680055434A priority patent/CN101534825A/zh
Priority to PCT/JP2006/315534 priority patent/WO2008015763A1/ja
Priority to US12/309,822 priority patent/US20090318496A1/en
Publication of WO2008015763A1 publication Critical patent/WO2008015763A1/ja

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors

Definitions

  • the present invention relates to a preparation containing a statin drug and a fibrate drug and useful as a preventive or therapeutic agent for metabolic syndrome, type II diabetes, type II diabetes complications, and the like, and a method for producing the same.
  • Statins have the effect of inhibiting cholesterol synthesis by inhibiting hydroxymethyldaltal CoA (HMG CoA) reductase, which is the rate-limiting enzyme in the cholesterol biosynthesis pathway. It is widely used as a prophylactic / therapeutic agent.
  • HMG CoA hydroxymethyldaltal CoA
  • pravastatin simpastatin
  • flupastatin flupastatin
  • atorpastatin oral pastatin
  • cerivastatin rospastatin and the like
  • statins are relatively effective in reducing total blood cholesterol and low density lipoprotein-binding (LDL) cholesterol levels.
  • LDL low density lipoprotein-binding
  • HDL high density lipoprotein binding
  • fibrates have the activity of reducing LDL cholesterol and triglycerides and increasing HDL cholesterol by inhibiting the synthesis and secretion of triglyceride in the liver. It is known as a prophylactic / therapeutic agent for blood pressure. However, fibrates do not have a significant total cholesterol-reducing activity.
  • statins and fibrates are used alone or in combination with various drugs.
  • a non-insulin-dependent sugar that is a combination of fenofibrate and bezafibrate and metformin, known as a therapeutic agent for diabetes.
  • Pharmaceutical composition for alleviating hyperglycemia due to urinary disease see, for example, Patent Document 1), (2) High fat combining fenofibrate, bezafibrate, clinofibrate etc. with cholesteryl ester transfer protein inhibitor compound
  • septicemia for example, atherosclerosis or hypercholesterolemia
  • Patent Document 2 for example, see Patent Document 2
  • Hyperlipidemia, atherosclerosis or hypercholesterolemia treatment see, for example, Patent Document 3
  • Atherosclerosis combining oral pastatin, cerivastatin, etc. with ⁇ -blocker Prevention and treatment of hypercholesterolemia and hyperlipoproteinemia (see, for example, Patent Document 4)
  • pravastatin TNF- ⁇ inhibitors useful as prophylactic / therapeutic agents for inflammatory diseases by combining cerivastatin, etc.
  • Bravastatin A therapeutic agent for complications of angina pectoris, atherosclerosis or hypertension and hyperlipidemia, which is a combination of cinnostatin, etc. and amlodipine, a hypertension treatment agent (for example, see Patent Document 6), (7) Blood triglyceride lowering action in combination with fenofibrate (for example, see Patent Document 7), (8) Blood triglyceride lowering action in combination with atorvastatin and funofibrate (for example, see Non-Patent Document 1) It has been.
  • WO02Z67901 substantially improves the bioavailability of fibrate, and the amount of active species of the drug absorbed in fasting patients and the active species of drugs in fed patients.
  • a dosage form containing a combination of a statin and phenofibrate microparticles stabilized by a phospholipid surface active agent, with the aim of substantially reducing the difference in amount, Provide a therapeutically effective dose of a statin and a therapeutically effective amount of a fenofibrate active species to a patient in need of treatment with Fenofibrate, and feed the patient at fasting to the patient.
  • a dosage form is disclosed wherein the amount of nofibrate active species is at least 80% of the amount of fienofibrate active species provided by the amount to the patient at the time of eating a fat-containing diet.
  • WO03Z26573 discloses a method for appropriately selecting statin and non-statin drugs for simultaneous administration to a patient in need of simultaneous administration drug treatment.
  • W02 No. 005Z034908 describes a granular material containing fibrates and statins or pharmacologically active salts thereof as active substances, and at least 80 wZw% strength hydrophobicity of the total amount of active substances.
  • a material that dissolves in a vehicle selected from the group consisting of hydrophilic and water-miscible vehicles and is described as being able to improve the bioavailability of fibrates and Z or statins.
  • a vehicle selected from the group consisting of hydrophilic and water-miscible vehicles and is described as being able to improve the bioavailability of fibrates and Z or statins.
  • “Treatment and New Drug”, No. 40, No. 9 (September 2003), pages 779-785 Non-patent Document 2
  • Pitabastatin 4 mgl once daily for 6 days and fenofibrate 160 mgl day Comparison of pharmacokinetic parameters after administration of 1 dose or gemfibrozil 600 mgl twice daily for 7 days, and the presence or absence of drug interaction, resulted in excessive increase in blood concentration of unchanged pitapastatin It is described that the possibility of doing is low and the degree of drug interaction is low.
  • these references include formulations (pharmaceutical formulations, etc.) that combine statin compounds (such as pitapastatin) with a benzopyridine skeleton as HMG-CoA reductase inhibitors and fibrate drugs. ) Is specifically disclosed.
  • Non-patent Document 3 “Therapeutics”, 39, 6 (2005), pp. 59-62 (Non-Patent Document 3) and “A diposcience”, Vol. 3, No. 1 (2006), 64- On page 70 (Non-patent Document 4), the association between metabolic syndrome and an increase in free fatty acids in blood is reported. According to this report, an excessive increase in free fatty acids supplied from visceral fat causes abnormal lipid metabolism. That is, free fatty acids continuously supplied from visceral fat or free fatty acids staying in the blood cause hyperfree fatty acidemia, and free fatty acids that are used are non-adipose tissues such as 8 cells.
  • insulin action inhibition of insulin-dependent sugar uptake (lipotoxicity)
  • free fatty acids are secreted even without obesity, resulting in impaired insulin action.
  • excess free fat Visceral obesity that causes fatty acid is a major risk factor of metabolic syndrome, and free fatty acids are considered to be linked to abnormal metabolism of glycolipids, particularly as lipotoxicity.
  • Patent Document 11 discloses a preparation comprising a combination of pitapastatin and fenofibrate as a therapeutic agent for hypercholesterolemia and Z or hypertriglyceridemia.
  • this document does not describe the blending ratio of pitapastatin and fenofibrate, and in the examples, the combined effect of both drugs is not sufficient, and risk factors independent of the reduction of cholesterol or tridallylide There is no description or suggestion of the lowering effect of free fatty acids and fibrinogen.
  • Patent Document 1 WO99Z40904 Publication
  • Patent Document 2 WO00Z38724
  • Patent Document 3 WO00Z38727
  • Patent Document 4 WO0lZ74394
  • Patent Document 5 US2003Z60488
  • Patent Document 6 WO03Z26573
  • Patent Document 7 US6511985 Publication
  • Patent Document 8 WO02Z67901 (Claim 1)
  • Patent Document 9 WO03Z26573 (Claim 1)
  • Patent Document 10 WO2005Z034908 Publication (Claim 1)
  • Patent Document ll WO2006Z011495 (Claim 1, Paragraph No. [0026], Example 1)
  • Non-Patent Document 1 “Diabetes Care” No. 25 (2002), pages 1198 to 1202)
  • Non-Patent Document 2 “ ⁇ Medical care and new drugs '' No. 40, No. 9 (September 2003) pp. 779-785
  • Non-patent literature 3 “Therapeutics” No. 39, No. 6 (2005) pp. 59-62
  • Non-Patent Document 4 “Adiposcience” Vol. 3, No. 1 (2006) pp. 64-70 Disclosure of the Invention
  • an object of the present invention is to provide a preparation capable of greatly reducing the blood concentration of free fatty acids.
  • Another object of the present invention is to prevent or treat diabetes-related diseases such as type II diabetes and metabolic syndrome by significantly reducing the blood concentration of fibrinogen and suppressing thrombus formation. It is to provide an effective formulation.
  • Still another object of the present invention is to provide a preparation capable of effectively increasing the blood concentration of HDL-cholesterol and a method for producing the same.
  • Another object of the present invention is to provide a preparation capable of effectively expressing the activity even when the dose is small, and a method for producing the same.
  • Still another object of the present invention is to provide a highly safe combination pharmaceutical preparation and a method for producing the same.
  • the present inventors have administered a combination of a statin compound having at least a benzopyridine skeleton (such as pitapastatin) and a fibrate drug among statin drugs.
  • a statin compound having at least a benzopyridine skeleton such as pitapastatin
  • a fibrate drug among statin drugs such as statin drugs.
  • the blood concentration of free fatty acid and Z or fibrinogen can be effectively reduced, the blood concentration of GO free fatty acid and Z or fibrinogen can be effectively reduced, and the blood concentration of HDL-cholesterol
  • the inventors have found that the effect can be increased effectively and completed the present invention.
  • the preparation (or pharmaceutical composition) of the present invention is a preparation for reducing blood concentrations of free fatty acids and Z or fibrinogen, and is at least a statin compound having a benzopyridine skeleton. Contains composed statin drugs and fibrate drugs. This product has high free fatty acidemia, metabolic syndrome, type II diabetes, type II diabetes complications, lipotoxicity, dyslipidemia, impaired glucose tolerance, insulin secretion disorder, fatty liver, low H DL blood disease or thrombosis
  • the preparation may be a preparation for preventing or treating, in particular, a preparation for preventing or treating a disease caused by visceral fat or excessive free fatty acid in blood.
  • the fibrate is a bezafibrate, clinofibrate, clofibrate, crofibrate aluminum, fenofibrate, symfibrate, fenofibric acid, gemfibrozil or a salt power thereof. It may be.
  • the statin compound has a C alkyl group, C cycle on the benzopyridine skeleton.
  • Such a statin compound has the above-mentioned substituent on the benzopyridine skeleton, and may be substituted with a benzopyridylethyl group or a benzopyridyl vinyl group or the like. It may be. Examples of this derivative include the salt of 3,5-dihydroxypentanoic acid or a rataton (such as 3-hydroxy-1-delta-valerolataton).
  • the statin drug may be composed of at least pitapastatin.
  • the content of the statin compound having a benzopyridine skeleton (such as pitapastatin) may be about 10 to about LOO% by weight.
  • the weight ratio between the statin drug (such as pitapastatin) and the fibrate drug (such as fienofibrate) is, for example, 1 to 500 parts by weight (for example, 3 to 300 parts by weight) of the latter with respect to 1 part by weight of the former. It may be a degree.
  • the preparation may be a liquid preparation, but is usually a solid preparation containing a physiologically acceptable carrier.
  • a statin drug comprising at least a statin compound having a benzopyridine skeleton and 1 to 500 parts by weight, preferably 3 to 1 part by weight with respect to 1 part by weight of the statin drug. Also included is a blood free fatty acid reducing agent or fibrinogen reducing agent which contains a combination with 300 parts by weight of a fibrate as an active ingredient.
  • the amount of free fatty acid in the blood can be effectively reduced, but hyperfree fatty acidemia is an increase in free fatty acid continuously supplied from visceral fat and free fatty acid staying in the blood.
  • hyper free fatty acidemia develops, free fatty acids flow into non-adipose tissues such as liver, muscle, and spleen j8 cells and are taken up excessively, resulting in metabolic syndrome, type 2 diabetes, type II diabetes complications, It induces diseases such as lipotoxicity, dyslipidemia, impaired glucose tolerance, impaired insulin secretion, fatty liver and hypo-HDLemia.
  • pharmaceutical includes pharmaceuticals, quasi drugs and the like. Used in. Furthermore, the formulation in the present invention is a concept including a pharmaceutical composition.
  • the blood levels of free fatty acid and Z or fibrinogen can be significantly reduced.
  • excess free fatty acids in the blood can be reduced, hyperfree fatty acidemia, metabolic syndrome, type II diabetes, and type 2 diabetes complications resulting from (or associated with) an excessive increase in blood free fatty acids
  • the blood concentration of fibrinogen can be reduced and it has a high antithrombotic action, it is useful for the prevention or treatment of thrombosis caused by abnormalities in platelets, coagulation and fibrinolytic systems, and the like.
  • the blood concentration of fibrinogen can be reduced, thereby preventing thrombus formation and preventing diseases related to diabetes such as type II diabetes, type II diabetes complications, and metabolic syndrome. Or it is useful for treatment.
  • the blood concentration of free fatty acid and Z or fibrinogen can be reduced, and the blood concentration of HDL cholesterol can be effectively increased.
  • it is particularly useful as a blood free fatty acid reducing agent, for example, diseases caused by (or associated with) visceral fat or excessive free fatty acid in blood, or excessive free fatty acid in blood.
  • metabolic syndrome whose risk factor is abnormal lipid metabolism.
  • the above-described activity can be effectively expressed even with a small dose. Furthermore, safety is high.
  • the preparation (or pharmaceutical composition) of the present invention is a combination of a statin drug and a fibrate drug.
  • the statin drug may be any component or drug that inhibits HMG-CoA reductase and lowers lipid-improving action, particularly blood cholesterol.
  • the statin drug is composed at least of a statin compound having a benzopyridine skeleton (hereinafter sometimes simply referred to as a statin compound).
  • the aforementioned statin compound may have a substituent on the benzopyridine skeleton.
  • the benzopyridine skeleton is used to include a quinoline skeleton and an isoquinoline skeleton.
  • Examples of the statin compound include a benzopyridine skeleton, a benzopyridyl C alkyl group such as a quinolylethyl group, and a benzopyridyl C alkke such as a quinolylbuyl group.
  • 6-dihydroxypentanoic acid having a 1-6-6 group or the like, or a derivative thereof.
  • This derivative includes a C 5 alkyl ester of 3,5-dihydroxypentanoic acid.
  • Examples include a taton body (that is, a rataton body in which the 3,5-dihydroxypentanoic acid is closed, such as 3-hydroxy-1- ⁇ -valerolataton).
  • a taton body that is, a rataton body in which the 3,5-dihydroxypentanoic acid is closed, such as 3-hydroxy-1- ⁇ -valerolataton.
  • salts for example, salts with alkali metals such as sodium and potassium, alkali earth metals such as calcium and magnesium, and salts with inorganic bases such as aluminum
  • ratatones are preferred.
  • Examples of the substituent that the statin compound has in the benzopyridine skeleton include, for example, a C alkyl group such as a methyl group; a C cycloalkyl group such as a cyclopropyl group and a cyclobutyl group.
  • C-aryl group such as a phenol group
  • the statin compound has at least a C cycloalkyl group among the above substituents.
  • the benzopyridine skeleton may have the substituent V, 3, 5 dihydroxypentanoic acid substituted with a benzopyridylethyl group or a benzopyridyl beryl group (ie, 7-benzopyridyl 3,5-dihydroxyheptanoic acid or 7 monobenzopyridyl 3,5-dihydroxy-6-heptenoic acid), in particular, 3,5-dihydroxypentanoic acid substituted with a quinolylethyl or quinolylbuyl group (ie 7- Quinolyl-3,5-dihydroxyheptanoic acid or 7-quinolyl 3,5-dihydroxy-6-heptenoic acid) or derivatives thereof (salts with inorganic bases, latatones, etc.) are preferred.
  • the statin compound preferably has the above-mentioned substituents (cyclopropyl group and fluorophenyl group such as ⁇ or
  • statin compounds include (3R, 5S, 6 ⁇ ) -7- [2 cyclopentyl 4- (4-fluorophenol) 3-quinolyl] -3, 5-dihydroxy 1-6—Hep 5— ⁇ 2— [2 Cyclopropyl mono (4-fluorophenol) 3 quinolyl] bur ⁇ 3, 3, 5-dihydroxypentanoic acid or its salts (alkali metal salts, alkaline earth metals) Salts [calcium salts such as pitapastatin (or pitapastatin calcium) etc.] or the like, and ratatones thereof.
  • the statin compound in particular, the statin drug is composed of at least pitapastatin.
  • the statin drug is not particularly limited as long as it is composed of at least the specific statin compound, and other statin (statin active ingredient) such as bravastatin, sympastatin, funolepastatin, Atorvastatin, oral pastatin, serinostatin, rospastatin, or a salt thereof (pravastatin sodium, flupastatin sodium, atorvastatin calcium hydrate, etc.) may be contained.
  • statin active ingredient such as bravastatin, sympastatin, funolepastatin, Atorvastatin, oral pastatin, serinostatin, rospastatin, or a salt thereof (pravastatin sodium, flupastatin sodium, atorvastatin calcium hydrate, etc.) may be contained.
  • statin active ingredient such as bravastatin, sympastatin, funolepastatin, Atorvastatin, oral pastatin, serinostatin, rospastatin, or a salt thereof (pravastatin sodium, flupastati
  • the ratio (content) of the statin compound having a benzopyridine skeleton (such as pitapastatin) in the statin drug is 10 to: LOO wt% (for example, 20 to 95 wt%), preferably 25 to 100 wt% (e.g., 30 to 90 wt%), (for example, 60 to 80 weight 0/0) more preferably from 50 to 100% by weight may be about.
  • the fibrate drug may be a lipid-improving component, particularly a triglyceride in blood and a component or drug that lowers Z or blood cholesterol, for example, synthesis of tridalylide in the liver.
  • it may be a compound that exhibits a lipid improving action by inhibiting secretion and activating lipoprotein lipase.
  • the fibrates include bezafibrate, clinofibrate, clofibrate, clofibrate aluminum, fenofibrate, symfibrate, fenofibric acid, gemfibrozil or a salt thereof. These fibrates can be used alone or in combination of two or more.
  • the fibrate (or fibrate active ingredient) is fenofibrate, bezafibrate, and salts thereof (such as physiologically or pharmaceutically acceptable salts), particularly fenofibrate. .
  • Salts of the above fibrates and statins are not limited to those exemplified above, but include, for example, an inorganic or organic base. Salts, salts with inorganic or organic acids, salts with neutral, basic or acidic amino acids, and the like.
  • the inorganic base include alkali metals such as sodium and potassium, alkaline earth metals such as calcium and magnesium, aluminum, and ammonium.
  • Organic bases include, for example, alkylamines such as trimethylamine and triethylamine; heterocyclic amines such as pyridine and picoline; alkanolamines such as ethanolamine, diethanolamine and triethanolamine; cyclohexane such as dicyclohexylamine. Alkylamines; and alkylenediamine derivatives such as N, N-dibenzylethylenediamine.
  • the inorganic acid include hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid and the like.
  • organic acids include monocarboxylic acids such as formic acid, acetic acid and trifluoroacetic acid; polyvalent carboxylic acids such as fumaric acid, maleic acid and oxalic acid; oxycarboxylic acids such as tartaric acid, succinic acid, succinic acid and malic acid; methane Examples thereof include sulfonic acids such as sulfonic acid, benzenesulfonic acid, and p-toluenesulfonic acid.
  • the neutral amino acid include glycine, phosphorous, and leucine.
  • Examples of the basic amino acid include algin, lysine, and orthotin.
  • the acidic amino acid include asparagine. Examples include acid and glutamic acid.
  • the statins and fibrates include derivatives (esters, hydrates, hydrates, etc.) and prodrugs of the respective active compounds.
  • the statin drug or fibrate drug may be an optically active substance or a racemate.
  • statin drug or the statin compound (such as pitapastatin)
  • fibrate drug such as fienofibrate
  • a preparation containing a statin drug and a formulation containing a fibrate drug can be selected from about 1 to 500 parts by weight of a fibrate based on 1 part by weight of the statin (or statin compound (such as pitapastatin)).
  • Parts preferably 5 to 250 parts by weight (e.g. 10 to 250 parts by weight), more preferably about 15 to 200 parts by weight (for example, 20 to 150 parts by weight).
  • 3 to 120 parts by weight preferably 5 to: LOO parts by weight
  • the proportion of 1 part by weight of fenofibrate is usually excluded from 1 part by weight of pitapastatin.
  • the preparation of the present invention comprises other antihyperlipidemic drugs (for example, nicomol, -colic acid such as -seritolol and derivatives thereof; ion-exchange drugs; probucol, etc.), antianginal drugs,
  • antihyperlipidemic drugs for example, nicomol, -colic acid such as -seritolol and derivatives thereof; ion-exchange drugs; probucol, etc.
  • antianginal drugs for example, nicomol, -colic acid such as -seritolol and derivatives thereof; ion-exchange drugs; probucol, etc.
  • antianginal drugs for example, nicomol, -colic acid such as -seritolol and derivatives thereof; ion-exchange drugs; probucol,
  • Transsuppressant autonomic ganglion blocker, alpha blocker, sympathetic suppressor such as blocker; vasodilator; Ca antagonist; ACE inhibitor; angiotensin II receptor antagonist), pressor , Diabetes drugs, anti-inflammatory agents, vitamins (such as vitamin A, vitamin B, vitamin C, vitamin D, vitamin E), amino acids (such as cysteine).
  • vitamins such as vitamin A, vitamin B, vitamin C, vitamin D, vitamin E
  • amino acids such as cysteine
  • the form of the preparation of the present invention is not particularly limited, and is a solid preparation (powder, granule, pill, pill, tablet, capsule, suppository, etc.), semi-solid preparation (cream, ointment, gel) Etc.), liquids (solutions, suspensions, emulsions, gummi, syrups, elixirs, lotions, injections, etc.).
  • the capsule may be a liquid-filled capsule or a capsule filled with a solid agent such as a granule.
  • the preparation may be a lyophilized preparation.
  • the preparation of the present invention may be a preparation with controlled drug release rate (sustained release preparation, immediate release preparation).
  • the preparation may be an oral administration preparation or a parenteral administration preparation.
  • the preparation may be a topical preparation (solution, suspension, knopp, etc.).
  • the preparation of the present invention is often a solid preparation (especially an orally administered preparation).
  • the preparation usually contains a physiologically acceptable carrier, and this carrier depends on the dosage form, administration form, use, etc., for example, the Japanese Pharmacopoeia and “Pharmaceutical Additives Dictionary 2000” (Pharmaceutical Affairs). Nikkansha, published on March 25, 2002, second edition) can also select the component strength.
  • a carrier for a solid preparation an additive such as lipid, which is often used in the case of using at least one carrier selected from an excipient, a binder and a disintegrant, may be used.
  • excipient examples include lactose, sucrose, glucose, sucrose, mannitol and sorbitol.
  • sugars or sugar alcohols examples include starches such as corn starch; polysaccharides such as crystalline cellulose (including microcrystalline cellulose); acid silicates or key salts such as light anhydrous key acid and synthetic aluminum key it can.
  • Binders include soluble starches such as pregelatinized starch and partially pregelatinized starch; polysaccharides such as agar, gum arabic, dextrin, sodium alginate, tragacanth gum, xanthan gum, hyaluronic acid, sodium chondroitin sulfate; Synthetic polymers such as polybulal alcohol, carboxyl polymer, polyacrylic acid polymer, polylactic acid, polyethylene glycol; methyl cellulose, ethyl cellulose, carboxymethyl cellulose, strength carboxymethyl cellulose sodium, hydroxyethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, Examples thereof include cellulose ethers such as hydroxypropylmethylcellulose.
  • Disintegrants include calcium carbonate, carboxymethylcellulose or salts thereof (carmellose, carmellose sodium, carmellose calcium, etc.), polyburpi-lipidone (polybulurpyrrolidone, cross-linked polybulurpyrrolidone (crospopidone), etc.), low-substituted hydroxypropyl A cellulose etc. can be illustrated. These carriers can be used alone or in combination of two or more.
  • oily carriers include animal and vegetable oils (vegetable oils such as jojoba oil, olive oil, coconut oil and cottonseed oil; animal oils such as squalane) and mineral oils (fluid nophine). And silicone oil).
  • vegetable oils vegetable oils such as jojoba oil, olive oil, coconut oil and cottonseed oil; animal oils such as squalane) and mineral oils (fluid nophine).
  • silicone oil examples include water (purified or sterile water, distilled water for injection, etc.), physiological saline, Ringer's solution, dextrose solution, water-soluble organic solvents [lower aliphatic alcohols such as ethanol and isopropanol; (poly) alkylene glycols (Ethylene glycol, diethylene glycol, polyethylene glycol, etc.
  • the carrier of the semi-solid preparation may be selected from the carrier of the solid preparation and the carrier of Z or solution.
  • the carrier of the semisolid agent may contain a lipid.
  • lipids examples include waxes (honey wax, carnapa wax, lanolin, norafine, petrolatum, etc.), long chain fatty acid esters (saturated or unsaturated fatty acid alkyl esters, fatty acids and polyhydric alcohols (poly C alkylene glycol, glycerin). Or polyglycerin etc.)
  • glyceride (Such as glyceride), hardened oil, higher alcohol (such as stearyl alcohol) Unsaturated fatty alcohols such as Japanese fatty alcohols and oleyl alcohols), higher fatty acids (stearic acid, oleic acid, etc.), metal succinic acids (eg, coconut oil fatty acid sodium, fatty acid metal salts such as calcium stearate) Etc.).
  • higher alcohol such as stearyl alcohol
  • Unsaturated fatty alcohols such as Japanese fatty alcohols and oleyl alcohols
  • higher fatty acids stearic acid, oleic acid, etc.
  • metal succinic acids eg, coconut oil fatty acid sodium, fatty acid metal salts such as calcium stearate
  • additives include lubricants (eg, talc, magnesium stearate, polyethylene glycol 6000), disintegration aids, antioxidants or antioxidants, and emulsifiers (eg, nonionic interfaces).
  • lubricants eg, talc, magnesium stearate, polyethylene glycol 6000
  • disintegration aids e.g., antioxidants or antioxidants
  • emulsifiers e.g, nonionic interfaces
  • surfactants such as active agents
  • dispersing agents e.g, dispersing agents, suspending agents, solubilizing aids, thickeners (water-soluble polymers such as carboxyvinyl polymer, polybulal alcohol, carrageenan, gelatin); carboxymethyl cellulose, etc.
  • Cellulose ethers may include pH adjusters or buffers (taenoic acid-sodium citrate buffer, etc.), preservatives or preservatives (parabens such as methylparaben and butylparaben), fungicides or antibacterial agents (Benzoic acids such as sodium benzoate), antistatic agents, flavoring or masking agents (e.g. sweeteners), coloring agents (e.g. Bengala) Dyes and pigments), flavoring agents or fragrances (such as fragrances), cooling agents, antifoaming agents, tonicity agents, soothing agents and the like.
  • preservatives or preservatives parabens such as methylparaben and butylparaben
  • fungicides or antibacterial agents Benzoic acids such as sodium benzoate
  • antistatic agents e.g. sweeteners
  • coloring agents e.g. Bengala
  • flavoring agents or fragrances such as fragrances
  • cooling agents e.g. Bengala
  • antifoaming agents
  • the preparation of the present invention combines a specific statin drug and a fibrate drug, compared with the case where the specific statin drug and the fibrate drug are each used alone, synergistically free fatty acids.
  • the blood concentration of can be reduced.
  • the concentration of fibrinogen in the blood can be reduced, and thrombus formation associated with fibrin clotting and Z or platelet aggregation can be suppressed.
  • platelet adhesion and coagulation ability are increased due to abnormalities in platelets, coagulation and fibrinolysis, etc. Easy to form.
  • the blood concentration of fibrinogen can be reduced by the above combination, so that a high antithrombotic action is obtained and effective for the prevention or treatment of diseases related to diabetes. It is.
  • the above combination can effectively increase the blood concentration of HDL cholesterol.
  • the preparation (or pharmaceutical composition) of the present invention is highly safe.
  • the incidence of adverse events with other statin drugs in clinical trials is about 9%
  • the statin compounds such as pitapastatin
  • fibrate drugs such as fienofibrate
  • the ratio of statin drugs and fibrate drugs in the preparation can be selected according to the application or administration subject, age and weight, symptoms, frequency of administration, administration method and the like.
  • the content of the specific statin compound (or statin drug) and the fibrate drug mainly depends on the dose, for example, 0.01 to 99% by weight in terms of solid content with respect to the whole preparation.
  • statin compound or statin drug
  • fibrate drug in the preparation is usually about 5 to 70% by weight, preferably about 10 to 50% by weight.
  • the present invention also includes a kit in which a preparation containing a statin drug and a preparation containing a fibrate drug are combined.
  • the preparation of the present invention can be produced by a conventional production method using the statin drug, fibrate drug and carrier (such as a physiologically acceptable carrier).
  • the solid preparation contains an active ingredient (pitapa It can be prepared using a carrier together with a specific statin compound (or statin drug) and a fibrate drug) such as statins.
  • a granule can be prepared by granulating an active ingredient and a carrier component by extrusion granulation, spray granulation, etc., and adjusting the size if necessary. Tablets can be produced by mixing the granulated product with carriers and / or additives as necessary, and compression molding.
  • granules and tablets may be coated by a method known per se, if necessary, in order to impart taste masking, gastric solubility, entericity and durability.
  • Capsules can be prepared by filling capsules with granules or liquids.
  • the liquid preparation includes an active ingredient, a liquid carrier (aqueous carrier such as purified water, oily carrier, etc.), and, if necessary, a carrier of solid or semi-solid preparation, additive (emulsifier, dispersant, suspending agent, etc.) It can be prepared by mixing (for example, dissolving, suspending, emulsifying, etc.) with a tonicity agent, a solubilizing agent, a preservative, a corrigent, a pH adjusting agent, a buffering agent, etc.
  • a liquid carrier aqueous carrier such as purified water, oily carrier, etc.
  • additive emulsifier, dispersant, suspending agent, etc.
  • a semi-solid preparation can be prepared by mixing or kneading an active ingredient, a carrier for a semi-solid preparation, and, if necessary, an additive with heating as necessary.
  • the dosage and administration schedule of the preparation of the present invention are selected according to the administration route, the severity of the patient's disease, the patient's age, sex, body weight, and the like.
  • the pharmacological activity can be effectively expressed.
  • the dosage of a specific statin compound (or statin drug) such as pitapastatin is 0.1 to LOmg, preferably 0.5 to 7 mg, more preferably 0.5 to 7 mg per adult per day.
  • the dosage of fibrates that may be about 1 to 5 mg is 1 to 500 mg, preferably 5 to 300 mg (e.g., 10 to 250 mg), more preferably 30 to It may be about 200 mg (for example, 50 to 150 mg).
  • the mode of administration is not particularly limited.
  • a preparation containing a statin compound and a preparation containing a fibrate may be administered together (simultaneously) or separately. May be.
  • the other formulation may be administered to the same subject with a time lag.
  • the other preparation is often administered while the effect of the active ingredient of one preparation is maintained.
  • a statin compound and a fibrate drug are administered separately, it is preferable to administer both at the same time, or after administering a preparation containing one, and immediately administering a preparation containing the other.
  • a preparation containing a statin compound and a preparation containing a fibrate are mixed (e.g., mixed with a diluent if necessary) prior to administration (e.g., immediately before administration) and administered as a mixture. Also good.
  • the preparation of the present invention can reduce free fatty acids in the blood, hyperfree fatty acidemia, metabolic syndrome, type II glycouria caused by (or accompanied by) excessive increase in blood free fatty acids It is useful as a preventive or therapeutic agent for type 2 diabetes complications, lipotoxicity, lipid metabolism disorder, impaired glucose tolerance, insulin secretion disorder or fatty liver. Moreover, since the blood concentration of fibrinogen can be reduced, it is useful as an antithrombotic agent by suppressing thrombus formation. Furthermore, it reduces blood levels of free fatty acids and is useful as a preventive or therapeutic agent for hypoHDLemia.
  • Example 1 (test example) Pitapastatin (PIT) was mixed with food and given to a normal scorpion rabbit at a dose of 0.5 mgZkgZday for 4 weeks (PIT administration group).
  • PIT administration group fenofibrate
  • FEN administration group fenofibrate
  • PIT and FEN were mixed with the diet and given to the greased blood rabbit for 4 weeks (combination group).
  • the dose of PIT was 0.5 mg / kg / day
  • the dose of FEN was 30 mgZkgZday.
  • TC and TG were significantly reduced in the combined administration group administered with both PIT and FEN compared to the PIT administration group and FEN administration group administered with PIT and FEN alone, respectively.
  • the TC and TG values were lower than the TC and TG reduction rates expected from the PIT administration group and the FEN administration group.
  • Example 2 (Test example)
  • PIT Pitapastatin
  • FEN fenofibrate
  • FEN fenofibrate
  • PIT and FEN were orally administered to normolipidemic guinea pigs for 2 weeks (combination administration group).
  • the dose of PIT was lmgZkgZday and the dose of FEN was 30 mgZkgZday.
  • Innu (11 male and female beagle males and 2 females, aged 27-73 months) was tested. Innu is the bracket cage in the Inu breeding room set at room temperature 23 ⁇ 3 ° C, humidity 50 ⁇ 10%, light period 8:00 to 20:00 and long period 20:00 to 8:00. One of them was reared. In addition, as a bait, 300 g of CD-5M (manufactured by Nippon Claire Co., Ltd.) was ingested once a day. Tap water was given freely.
  • FEN fenofibrate
  • PIT pitapastatin
  • Blood was collected from the forearm radial vein 4 hours (DayO—4hr) and 24 hours (DayO—24hr) after feeding on the day before the start of administration, and serum and sodium citrate (3.8 wt% sodium taenate) were collected. Aqueous plasma was collected. Next, with regard to serum, total cholesterol (TC), tridallylide (TG), phospholipid (PL), and free fatty acid (NEFA) levels were obtained with a Toshiba automated analyzer (TBA-120FR, manufactured by Toshiba Medical Systems Co., Ltd.). Was quantified. In addition, for sodium citrate-containing plasma, the amount of fibrinogen was quantified according to the thrombin time method.
  • the quantification results were expressed as mean standard error.
  • Statistical analysis calculates the difference in values at each blood collection point after administration for the DayO-4hr value for each individual, and calculates the difference in the mean value of the combination group for the FEN group or PIT group.
  • Student's t test one-sided test
  • Wilcoxon's rank sum test one-sided test
  • Table 2 shows the results for Day7-4hr.
  • Table 2 shows the relative indices of blood concentrations of each component calculated for the single administration group and the combination group, and the product of the relative index of the FEN group and the relative index of the PIT group. Indicated. The relative index was calculated based on (average blood concentration after administration) Z (average blood concentration before administration) for each component.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

明 細 書
フイブラート系薬剤を含有する製剤及びその製造方法
技術分野
[0001] 本発明は、スタチン系薬剤とフイブラート系薬剤とを含み、メタボリックシンドローム、 II型糖尿病、 II型糖尿病合併症などの予防又は治療剤として有用な製剤およびその 製造方法に関する。
背景技術
[0002] スタチン系薬剤は、コレステロール生合成経路の律速酵素であるヒドロキシメチルダ ルタリル CoA (HMG CoA)還元酵素を阻害することにより、コレステロールの合成 を抑制する作用を有しており、高脂血症の予防 ·治療剤として広く用いられている。 代表的なスタチン系薬剤として、プラバスタチン、シンパスタチン、フルパスタチン、ァ トルパスタチン、口パスタチン、セリバスタチン、ロスパスタチンなどが知られている。こ れらのスタチン系薬剤は血中の総コレステロール、低密度リポタンパク結合性 (LDL) コレステロール濃度を低減する効果が比較的高い。しかし、血中のトリダリセライド濃 度を低減する効果、血中の遊離脂肪酸濃度を低減する効果及び高密度リポタンパク 結合性 (HDL)コレステロールを増大させる効果はさほど大きくな!/、。
[0003] そのため、総コレステロール、 LDL コレステロール、トリダリセライド及び遊離脂肪 酸濃度を低減でき、しカゝも HDL コレステロール濃度を上昇できる製剤 (又は薬剤） が求められている。特に、少ない投与量で上記薬理活性を示す安全性の高い製剤（ 医薬組成物）が求められている。
[0004] 一方、フイブラート系薬剤は、肝臓でのトリグセリド合成な 、し分泌を抑制することに より、 LDLコレステロール及びトリグリセライドを低下させるとともに HDLコレステロ一 ルを上昇させる活性を有しており、高脂血症の予防 ·治療剤として知られている。しか し、フイブラート系薬剤は血中の総コレステロール低減活性はさほど大きくない。
[0005] なお、スタチン系薬剤及びフイブラート系薬剤は、単独で用いるほか、様々な薬剤と 組み合わせることが知られている。例えば、（1)フエノフイブラート及びべザフイブラー トと糖尿病治療剤として知られるメトホルミンとを組み合わせたインスリン非依存性糖 尿病による高血糖症を緩和するための医薬組成物（例えば、特許文献 1参照）、 (2) フエノフイブラート、ベザフイブラート、クリノフイブラート等とコレステリルエステル転送 タンパク質阻害化合物とを組み合わせた高脂血症、ァテローム性動脈硬化症又は高 コレステロール血症治療剤（例えば、特許文献 2参照）、（3)フエノフイブラート、ベザ フイブラート、クリノフイブラート等と回腸胆汁酸輸送阻害化合物とを組み合わせた高 脂血症、ァテローム性動脈硬化症又は高コレステロール血症治療剤（例えば、特許 文献 3参照）、（4)口パスタチン、セリバスタチン等と β遮断薬とを組み合わせたァテロ ーム性動脈硬化症、高コレステロール血症及び高リポタンパク質血症の予防'治療 剤（例えば、特許文献 4参照）、（5)プラバスタチン、セリバスタチン等とインスリン抵抗 性改善薬として知られているピオグリタゾン等とを組み合わせることによる炎症性疾患 の予防 ·治療剤として有用な TNF— α抑制剤 (例えば、特許文献 5参照）、（6)ブラバ スタチン、シンノスタチン等と高血圧治療剤であるアムロジピンとを組み合わせた狭 心症、ァテローム硬化症又は高血圧と高脂血症の合併症の治療剤（例えば、特許文 献 6参照）、（7)セリバスタチンとフエノフイブラートとを組み合わせた血中トリグリセライ ド低下作用（例えば、特許文献 7参照）、（8)アトルバスタチンとフ ノフイブラートとを 組み合わせた血中トリグリセライド低下作用（例えば、非特許文献 1参照）が知られて いる。
また、 WO02Z67901号公報 (特許文献 8)には、フイブラートのバイオアベイラピリ ティを実質的に向上させ、絶食患者で吸収される薬物の活性種の量と、摂食患者で の薬物の活性種の量との差異を実質的に低減することを目的とし、スタチンと、リン脂 質表面活性物質により安定ィ匕されているフエノフイブラート微粒子との組み合わせを 含有する剤形であって、スタチンとフエノフイブラートによる処置を必要としている患者 に、治療的に有効な用量のスタチンと、治療的に有効な分量のフエノフイブラート活 性種とを提供し、絶食時の前記患者へのフ ノフイブラート活性種の該分量が、脂肪 含有食を摂食時の前記患者への前記量により提供されるフエノフイブラート活性種の 分量の少なくとも 80%である剤形が開示されている。 WO03Z26573号公報 (特許 文献 9)には、同時投与薬物処置を必要としている患者に対する同時投与のために スタチン及び非スタチン薬物を適切に選択するための方法が開示されている。 W02 005Z034908号公報（特許文献 10)には、活性物質としてのフイブラート及びスタ チン又はその薬理学的に活性な塩を含む粒状材料であって、活性物質の全量の少 なくとも 80wZw%力 疎水性、親水性及び水混和性べヒクルからなる群より選択さ れたべヒクルに溶解して ヽる材料が開示されており、この材料がフイブラート及び Z 又はスタチンのバイオアベイラビリティを向上できると記載されている。また、「診療と 新薬」第 40卷、第 9号 (2003年 9月）第 779〜785頁 (非特許文献 2)には、ピタバス タチン 4mgl日 1回 6日間投与とフエノフイブラート 160mgl日 1回又はゲムフイブロジ ル 600mgl日 2回 7日間併用投与した時の薬物動態パラメータを比較し、薬物相互 作用の有無を検討した結果、併用してもピタパスタチン未変化体の血中濃度が過度 に上昇する可能性は低ぐ薬物相互作用の程度が低いことが記載されている。
[0007] し力し、これらの文献には、 HMG— CoA還元酵素阻害薬としてのベンゾピリジン骨 格を有するスタチン系化合物 (ピタパスタチンなど）とフイブラート系薬剤とを組み合わ せた製剤（医薬製剤など)は具体的に開示されて 、な!、。
[0008] さらに、近年、肥満や糖尿病と関連し、内臓脂肪の蓄積（内臓肥満）に起因するメタ ボリックシンドロームが注目されている。このようなメタボリックシンドロームは、肥満、 耐糖能異常、高血圧、脂質代謝異常などの構成因子 (動脈硬化危険因子)を同時に 複数有する疾患群であり、このような構成因子が発現するメカニズムは不明な点が多 かったが、肥満、特に、内臓肥満がその発症と深く関わることが知られつつある。
[0009] 例えば、「治療学」第 39卷、第 6号 (2005年)第 59〜62頁 (非特許文献 3)及び「A diposcience」第 3巻、第 1号（2006年)第 64〜70頁 (非特許文献 4)には、メタボリッ クシンドロームと、血中の遊離脂肪酸の増加との関連について報告されている。この 報告によると、内臓脂肪から供給される遊離脂肪酸の過剰な増加が脂質代謝異常を 引き起こす。すなわち、内臓脂肪から持続的に供給される遊離脂肪酸あるいは血中 に滞留した遊離脂肪酸は、高遊離脂肪酸血症を引き起こし、力かる遊離脂肪酸は、 肝臓、筋肉、脾臓 )8細胞などの非脂肪組織に流入し、過剰に取り込まれることにより 、インスリン作用の阻害 (インスリン依存性の糖取り込みの阻害 (脂肪毒性) )などの様 々な細胞の機能障害を引き起こす。なお、 II型糖尿病においては、肥満を伴わなくて も遊離脂肪酸が分泌され、インスリン作用の障害が生じる。このように、過剰な遊離脂 肪酸の原因となる内臓肥満は、メタボリックシンドロームの主要な危険因子であるとと もに、遊離脂肪酸は、特に、脂肪毒性として糖脂質の異常代謝などに結びつくと考え られる。
[0010] 一方、 WO2006Z011495号公報（特許文献 11)には、高コレステロール血症及 び Z又は高トリグリセライド血症治療剤として、ピタパスタチンとフエノフイブラートとを 組み合わせた製剤が開示されている。しかし、この文献には、ピタパスタチンとフエノ フイブラートとの配合割合は記載されておらず、実施例においても、両薬剤を併用し た効果は充分ではなぐコレステロール又はトリダリセライドの低減とは独立した危険 因子である遊離脂肪酸及びフイブリノ一ゲンの低下作用につ 、て記載も示唆もされ ていない。
[0011] さらに、前記特許文献においても、メタボリックシンドローム又はこれに由来する疾 患、特に、このような疾患と遊離脂肪酸との関連については何ら言及されていない。 さらに、このような内臓肥満に基づくメタボリックシンドロームは、動脈硬化危険因子で もあり、血栓の形成とも密接な関連を有している。
特許文献 1： WO99Z40904号公報
特許文献 2： WO00Z38724号公報
特許文献 3： WO00Z38727号公報
特許文献 4:WO0lZ74394号公報
特許文献 5 :US2003Z60488 公報
特許文献 6:WO03Z26573号公報
特許文献 7: US6511985号公報
特許文献 8:WO02Z67901号公報 (請求項 1)
特許文献 9:WO03Z26573号公報 (請求項 1)
特許文献 10:WO2005Z034908号公報（請求項 1)
特許文献 ll :WO2006Z011495号公報 (請求項 1、段落番号 [0026]、実施例 1) 非特許文献 1：「Diabetes Care」第 25卷（2002年）第 1198〜1202頁） 非特許文献 2 :「診療と新薬」第 40卷、第 9号 (2003年 9月）第 779〜785頁 非特許文献 3 :「治療学」第 39卷、第 6号 (2005年)第 59〜62頁 非特許文献 4 :「Adiposcience」第 3巻、第 1号（2006年）第 64〜70頁 発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0012] 従って、本発明の目的は、遊離脂肪酸の血中濃度を大幅に低減可能な製剤を提 供することにある。
[0013] 本発明の他の目的は、フイブリノ一ゲンの血中濃度を顕著に低減することができ、 血栓の形成を抑制して、 II型糖尿病、メタボリックシンドロームなどの糖尿病関連疾患 の予防又は治療に有効な製剤を提供することにある。
[0014] 本発明のさらに他の目的は、 HDL—コレステロールの血中濃度を有効に上昇可能 な製剤及びその製造方法を提供することにある。
[0015] 本発明の別の目的は、投与量が少なくても前記活性を有効に発現できる製剤及び その製造方法を提供することにある。
[0016] 本発明のさらに別の目的は、安全性の高い併用医薬製剤及びその製造方法を提 供することにある。
課題を解決するための手段
[0017] 本発明者らは、前記課題を達成するため鋭意検討した結果、スタチン系薬剤のうち 少なくともベンゾピリジン骨格を有するスタチン系化合物（ピタパスタチンなど）とフイブ ラート系薬剤とを組み合わせて投与すると、（0遊離脂肪酸及び Z又はフイブリノーゲ ンの血中濃度を有効に低減できること、 GO遊離脂肪酸及び Z又はフイブリノ一ゲンの 血中濃度を有効に低減できるとともに、さらに HDL—コレステロールの血中濃度を有 効に上昇できることを見いだし、本発明を完成した。
[0018] すなわち、本発明の製剤 (又は医薬組成物）は、遊離脂肪酸及び Z又はフイブリノ 一ゲンの血中濃度を低減するための製剤であって、ベンゾピリジン骨格を有するスタ チン系化合物で少なくとも構成されたスタチン系薬剤と、フイブラート系薬剤とを含む 。この製剤は、高遊離脂肪酸血症、メタボリックシンドローム、 II型糖尿病、 II型糖尿病 合併症、脂肪毒性、脂質代謝異常、耐糖能障害、インスリン分泌障害、脂肪肝、低 H DL血症又は血栓症を予防又は治療するための製剤、特に、内臓脂肪又は血中の 過剰な遊離脂肪酸に起因する疾患を予防又は治療するための製剤であってもよい。 [0019] 前記フイブラート系薬剤は、ベザフイブラート、クリノフイブラート、クロフイブラート、ク ロフイブラートアルミニウム、フエノフイブラート、シンフイブラート、フエノフイブリン酸、 ゲムフイブロジル又はそれらの塩力 選択された少なくとも一種であってもよい。
[0020] 前記スタチン系化合物は、前記べンゾピリジン骨格に、 C アルキル基、 C シク
1-6 3-6 口アルキル基、 C ァリール基、及びノヽロゲンィ匕 C ァリール基力 選択された少
6-10 6- 10
なくとも一種の置換基を有していてもよい。このようなスタチン系化合物には、ベンゾ ピリジン骨格に前記置換基を有して 、てもよ 、ベンゾピリジルェチル基又はべンゾピ リジルビニル基などで置換された 3, 5 ジヒドロキシペンタン酸又はその誘導体など であってもよい。この誘導体としては、前記 3, 5—ジヒドロキシペンタン酸の塩又はラ タトン体（3—ヒドロキシ一 δ—バレロラタトンなど）などが挙げられる。前記製剤におい て、スタチン系薬剤は、少なくともピタパスタチンで構成してもよい。スタチン系薬剤中 、前記べンゾピリジン骨格を有するスタチン系化合物（ピタパスタチンなど）の含有量 は 10〜： LOO重量％程度であってもよい。前記スタチン系薬剤（ピタパスタチンなど）と フイブラート系薬剤 (フエノフイブラートなど）との重量割合は、例えば、前者 1重量部 に対して後者 1〜500重量部（例えば、 3〜300重量部)程度であってもよい。なお、 製剤は、液剤などであってもよいが、通常、生理学的に許容可能な担体を含む固形 製剤である場合が多い。
[0021] また、本発明には、ベンゾピリジン骨格を有するスタチン系化合物で少なくとも構成 されたスタチン系薬剤と、前記スタチン系薬剤 1重量部に対して 1〜500重量部、好 ましくは 3〜300重量部のフイブラート系薬剤との組み合わせを有効成分とする血中 の遊離脂肪酸低減剤又はフイブリノ一ゲン低減剤も含まれる。
[0022] 本発明では、血中での遊離脂肪酸量を有効に低減できるが、高遊離脂肪酸血症と は、内臓脂肪から持続的に供給される遊離脂肪酸や血中に滞留した遊離脂肪酸が 増加する疾患である。高遊離脂肪酸血症になると、遊離脂肪酸が、肝臓、筋肉、脾 臓 j8細胞などの非脂肪組織に流入し、過剰に取り込まれるため、メタボリックシンドロ ーム、 Π型糖尿病、 II型糖尿病合併症、脂肪毒性、脂質代謝異常、耐糖能障害、イン スリン分泌障害、脂肪肝、低 HDL血症などの疾患を誘引する。
[0023] なお、本明細書中、医薬 (又は医薬製剤）は、医薬品、医薬部外品なども含む意味 で用いる。さらに、本発明における製剤は、医薬組成物を含む概念である。
発明の効果
[0024] 本発明では、特定のスタチン系薬剤とフイブラート系薬剤とを組み合わせているた め、遊離脂肪酸及び Z又はフイブリノ一ゲンの血中濃度を顕著に低減することができ る。特に、血中での過剰な遊離脂肪酸を低減できるため、血中の遊離脂肪酸の過剰 な増加に起因する（又は伴う）高遊離脂肪酸血症、メタボリックシンドローム、 II型糖尿 病、 Π型糖尿病合併症、脂肪毒性、脂質代謝異常、耐糖能障害、インスリン分泌障害 又は脂肪肝などの予防又は治療に有用である。さらに、フイブリノ一ゲンの血中濃度 を低減でき、高い抗血栓作用を有しているため、血小板、凝固線溶系の異常等によ り生じる血栓症の予防又は治療に有用である。特に、フイブリノ一ゲンの血中濃度を 低減できるため、血栓の形成を抑制して、血栓症が起こりやすい II型糖尿病、 II型糖 尿病合併症、メタボリックシンドロームなどの糖尿病に関連する疾病の予防又は治療 に有用である。また、本発明では、遊離脂肪酸及び Z又はフイブリノ一ゲンの血中濃 度を低減できるとともに、 HDL コレステロールの血中濃度を有効に上昇可能であ る。なかでも、特に、血中の遊離脂肪酸低減剤として有用であり、例えば、内臓脂肪 又は血中の過剰な遊離脂肪酸に起因する（又は伴う）疾患や、血中の過剰な遊離脂 肪酸に起因する (又は伴う)脂質代謝異常を危険因子とするメタボリックシンドローム の予防又は治療に有用である。し力も、投与量が少なくても前記活性を有効に発現 できる。さらに、安全性も高い。
発明の詳細な説明
[0025] 本発明の製剤 (又は医薬組成物）は、スタチン系薬剤とフイブラート系薬剤とを組み 合わせている。
[0026] スタチン系薬剤は、 HMG— CoA還元酵素を阻害し、脂質改善作用、特に血中コ レステロール類を低下させる成分又は薬剤であればよい。
[0027] 特に、本発明では、前記スタチン系薬剤を、ベンゾピリジン骨格を有するスタチン系 化合物 (以下、単にスタチン系化合物と称する場合がある)で少なくとも構成する。前 記スタチン系化合物は、ベンゾピリジン骨格に置換基を有していてもよい。なお、ベン ゾピリジン骨格とは、キノリン骨格及びイソキノリン骨格を含む意味で用いる。 [0028] 前記スタチン系化合物としては、ベンゾピリジン骨格として、キノリルェチル基などの ベンゾピリジル C アルキル基、キノリルビュル基などのべンゾピリジル C ァルケ-
1 -6 2-6 ル基などを有する 3, 5—ジヒドロキシペンタン酸又はその誘導体などが挙げられる。 なお、この誘導体としては、前記 3, 5—ジヒドロキシペンタン酸の C アルキルエステ
1 -6
ル (メチルエステルなど）、 C アルキルアミン (メチルァミンなど）とのアミド、塩又はラ
1 -6
タトン体 (すなわち、前記 3, 5—ジヒドロキシペンタン酸が閉環したラタトン体、例えば 、 3—ヒドロキシ一 δ—バレロラタトンなど）などが挙げられる。これらの誘導体のうち、 塩（例えば、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属、カルシウム、マグネシウムなどのァ ルカリ土類金属、アルミニウムなどの無機塩基との塩など）又はラタトンが好ましい。
[0029] スタチン系化合物がベンゾピリジン骨格に有する置換基としては、例えば、メチル基 などの C アルキル基；シクロプロピル、シクロブチル基などの C シクロアルキル基
1 -6 3-6
；フエ-ル基などの C ァリール基；フルオロフェ -ル、クロ口フエ-ル、ブロモフエ-
6- 10
ル基などのハロゲンィ匕 C ァリール基などが挙げられる。スタチン系化合物は、これ
6- 10
らの置換基を 1つ有していてもよぐ同種又は異種の置換基を複数個有していてもよ い。スタチン系化合物は、上記置換基のうち、特に、少なくとも C シクロアルキル基
3-5
及び Ζ又はフルォロ c ァリール基を有するのが好ましい。
6- 10
[0030] 前記スタチン系化合物のうち、ベンゾピリジン骨格に前記置換基を有していてもよ V、ベンゾピリジルェチル基又はべンゾピリジルビ-ル基で置換された 3, 5 ジヒドロ キシペンタン酸（すなわち、 7—べンゾピリジルー 3, 5—ジヒドロキシヘプタン酸又は 7 一べンゾピリジルー 3, 5—ジヒドロキシー6—ヘプテン酸）、特に、キノリルェチル又は キノリルビュル基で置換された 3, 5—ジヒドロキシペンタン酸（すなわち、 7—キノリル —3, 5—ジヒドロキシヘプタン酸又は 7—キノリル 3, 5—ジヒドロキシ 6—へプテ ン酸)、又はこれらの誘導体 (無機塩基などとの塩、ラタトン体など）が好ましい。前記 スタチン系化合物は、特に、ベンゾピリジン骨格に前記置換基 (シクロプロピル基及 び Ζ又は 4 フルオロフヱ-ル基などのフルオロフヱ-ル基など）を有するのが好まし い。
[0031] このようなスタチン系化合物の具体例としては、（3R, 5S, 6Ε)—7—[2 シクロプ 口ピル一 4— (4—フルオロフェ -ル） 3—キノリル]— 3, 5—ジヒドロキシ一 6—ヘプ テン酸などの 5— {2— [2 シクロプロピル一 4— (p フルオロフェ -ル） 3 キノリ ル]ビュル }— 3, 5—ジヒドロキシペンタン酸、あるいはその塩（アルカリ金属塩、アル カリ土類金属塩 [ピタパスタチン（又はピタパスタチンカルシウム）などのカルシウム塩 など)など]又はそのラタトン体などが挙げられる。本発明では、スタチン系化合物、特 に、スタチン系薬剤を少なくともピタパスタチンで構成するのが好ま 、。
[0032] 本発明において、スタチン系薬剤は、少なくとも前記特定のスタチン系化合物で構 成する限り特に制限されず、他のスタチン類 (スタチン系活性成分)、例えば、ブラバ スタチン、シンパスタチン、フノレパスタチン、アトルバスタチン、口パスタチン、セリノくス タチン、ロスパスタチン、又はそれらの塩（プラバスタチンナトリウム、フルパスタチンナ トリウム、アトルバスタチンカルシウム水和物など）などを含有してもよい。これらの他の スタチン類は、単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。
[0033] スタチン系薬剤中、ベンゾピリジン骨格を有するスタチン系化合物（ピタパスタチン など）の割合 (含有量）は、 10〜： LOO重量％(例えば、 20〜95重量％)、好ましくは 2 5〜100重量％(例えば、 30〜90重量％)、さらに好ましくは 50〜100重量％ (例え ば、 60〜80重量0 /0)程度であってもよい。
[0034] フイブラート系薬剤 (又はフイブラート系活性成分)は、脂質改善作用成分、特に血 中トリグリセライド及び Z又は血中コレステロールなどを低下させる成分又は薬剤であ ればよぐ例えば、肝臓でのトリダリセライド合成ないし分泌を抑制し、リポタンパク質リ パーゼを活性ィ匕することなどにより、脂質改善作用を示すィ匕合物であってもよい。フィ ブラート系薬剤としては、例えば、ベザフイブラート、クリノフイブラート、クロフイブラー ト、クロフイブラートアルミニウム、フエノフイブラート、シンフイブラート、フエノフイブリン 酸、ゲムフイブロジル又はそれらの塩などが例示できる。これらのフイブラート系薬剤 は単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。
[0035] 好ま 、フイブラート系薬剤（又はフイブラート系活性成分）は、フエノフイブラート、 ベザフイブラート、及びこれらの塩 (生理学的又は薬学的に許容可能な塩など）、特 にフエノフイブラートである。
[0036] 上記フイブラート系薬剤の塩及びスタチン系薬剤の塩 (生理学的又は薬学的に許 容可能な塩など)としては、前記例示の塩に限らず、例えば、無機又は有機塩基との 塩、無機又は有機酸との塩、中性、塩基性又は酸性アミノ酸との塩などが挙げられる 。無機塩基としては、例えば、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属、カルシウム、マグ ネシゥムなどのアルカリ土類金属、アルミニウム、アンモ-ゥムなどが挙げられる。有 機塩基としては、例えば、トリメチルァミン、トリェチルァミンなどのアルキルァミン;ピリ ジン、ピコリンなどの複素環式ァミン；エタノールァミン、ジエタノールァミン、トリエタノ ールァミンなどのアルカノールァミン；ジシクロへキシルァミンなどのシクロアルキルァ ミン； N, N—ジベンジルエチレンジァミンなどのアルキレンジァミン誘導体などが挙げ られる。無機酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などが挙げ られる。有機酸としては、例えば、ギ酸、酢酸、トリフルォロ酢酸などのモノカルボン酸 ；フマル酸、マレイン酸、シユウ酸などの多価カルボン酸；酒石酸、クェン酸、コハク酸 、リンゴ酸などのォキシカルボン酸；メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、 p—トル エンスルホン酸などのスルホン酸などが挙げられる。中性アミノ酸としては、例えば、 グリシン、ノ《リン、ロイシンなどが挙げられ、塩基性アミノ酸としては、例えば、アルギ- ン、リジン、オル-チンなどが挙げられ、酸性アミノ酸としては、例えば、ァスパラギン 酸、グルタミン酸などが挙げられる。
[0037] なお、前記スタチン系薬剤及びフイブラート系薬剤には、それぞれの活性化合物の 誘導体 (エステル、含水塩、水和物など)やプロドラッグも含まれる。前記スタチン系 薬剤ゃフイブラート系薬剤は、光学活性体であってもよくラセミ体であってもよ 、。
[0038] 前記特定のスタチン系薬剤（ピタパスタチンなど）とフイブラート系薬剤（フエノフイブ ラートなど）との製剤中における重量割合は、前者 Z後者 =0. 01/99. 99〜99Z 1 (例えば、 0. 1/99. 9〜90ZlO)程度の範囲力も選択できる。両者の割合は、前 者 Ζ後者 =0. 2/99. 8〜50Ζ50、好ましくは 0. 3/99. 7〜30,70、さらに好ま しくは 0. 5/99. 5〜： LOZ90程度であってもよい。
[0039] さらに、スタチン系薬剤を含む製剤とフイブラート系薬剤を含む製剤との間における 前記スタチン系薬剤 (又は前記スタチン系化合物 (ピタパスタチンなど) )とフイブラー ト系薬剤 (フエノフイブラートなど）との割合は、通常、前記スタチン系薬剤 (又はスタチ ン系化合物（ピタパスタチンなど)） 1重量部に対して、フイブラート系薬剤 1〜500重 量部程度から選択でき、例えば、 3〜300重量部、好ましくは 5〜250重量部（例えば 、 10〜250重量部）、さらに好ましくは 15〜200重量部（例えば、 20〜150重量部） 程度であってもよぐまた、例えば、 3〜120重量部、好ましくは 5〜： LOO重量部、さら に好ましくは 7〜80重量部程度であってもよい。但し、ピタパスタチンとフエノフィブラ ートとの組み合わせにおいては、通常、ピタパスタチン 1重量部に対してフエノフイブ ラート 1重量部の割合は除かれる。
[0040] 本発明の製剤は、他の高脂血症用薬 (例えば、ニコモール、 -セリトロールなどの- コチン酸及びその誘導体;イオン交換薬;プロブコールなど）、抗狭心症薬、 |8遮断 薬、 Ca拮抗薬、抗不整脈薬、利尿薬、降圧薬（中枢性 α ァゴニスト、末梢性交感神
2
経抑制薬、自律神経節遮断薬、 α遮断薬、前記 遮断薬などの交感神経抑制薬； 血管拡張薬；前記 Ca拮抗薬； ACE阻害薬；アンジォテンシン II受容体拮抗薬など)、 昇圧薬、糖尿病薬、抗炎症剤、ビタミン類 (ビタミン A、ビタミン B、ビタミン C、ビタミン D、ビタミン Eなど）、アミノ酸 (システィンなど)などを含んでいてもよい。
[0041] 本発明の製剤の形態は特に制限されず、固形製剤 (粉剤、粒剤、丸剤、ピル、錠剤 、カプセル剤、座剤など)、半固形製剤 (クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤など)、液剤 (溶 液剤、懸濁剤、乳剤、グミ剤、シロップ剤、エリキシル剤、ローション剤、注射剤など） などであってもよい。なお、カプセル剤は、液体充填カプセルであってもよぐ顆粒剤 などの固形剤を充填したカプセルであってもよい。また、製剤は凍結乾燥製剤であつ てもよい。さらに、本発明の製剤は、薬剤の放出速度が制御された製剤 (徐放性製剤 、速放性製剤)であってもよい。
[0042] さらに、製剤は経口投与製剤であってもよく非経口投与製剤であってもよい。さらに 、製剤は局所投与製剤 (溶液剤、懸濁剤、ノップ剤など)であってもよい。本発明の 製剤は固形製剤 (特に経口投与製剤)である場合が多 ヽ。
[0043] 製剤は、通常、生理学的に許容可能な担体を含んでおり、この担体は、剤形、投与 形態、用途などに応じて、例えば、局方及び「医薬品添加物辞典 2000」（薬事日報 社、 2002年 3月 25日第 2刷発行）に収載されている成分力も選択できる。例えば、固 形製剤の担体としては、賦形剤、結合剤および崩壊剤から選択された少なくとも一種 の担体を使用する場合が多ぐ脂質などの添加剤を用いてもよい。
[0044] 前記賦形剤としては、乳糖、白糖、ブドウ糖、ショ糖、マン-トール、ソルビトールな どの糖類又は糖アルコール類；トウモロコシデンプンなどのデンプン；結晶セルロース (微結晶セルロースも含む)などの多糖類;軽質無水ケィ酸、合成ケィ酸アルミニウム などの酸ィ匕ケィ素又はケィ酸塩などが例示できる。結合剤としては、アルファ化デン プン、部分アルファ化デンプンなどの可溶性デンプン;寒天、アラビアゴム、デキストリ ン、アルギン酸ナトリウム、トラガントガム、キサンタンガム、ヒアルロン酸、コンドロイチ ン硫酸ナトリウムなどの多糖類；ポリビュルピロリドン、ポリビュルアルコール、カルボキ シビュルポリマー、ポリアクリル酸系ポリマー、ポリ乳酸、ポリエチレングリコールなどの 合成高分子；メチルセルロース、ェチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、力 ルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシェチルセルロース、ヒドロキシプロピル セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのセルロースエーテル類などが 例示できる。崩壊剤としては、炭酸カルシウム、カルボキシメチルセルロース又はその 塩（カルメロース、カルメロースナトリウム、カルメロースカルシウムなど）、ポリビュルピ 口リドン (ポリビュルピロリドン、架橋ポリビュルピロリドン (クロスポピドン)など）、低置換 度ヒドロキシプロピルセルロースなどが例示できる。これらの担体は、単独で又は二種 以上組み合わせて使用できる。
[0045] 液剤の担体のうち油性担体としては、動植物系油剤（ホホバ油、ォリーブ油、やし油 、綿実油などの植物系油剤;スクァランなどの動物系油剤など）、鉱物系油剤（流動 ノ フィン、シリコーンオイルなど)などが例示できる。水性担体としては、水（精製又 は無菌水、注射用蒸留水など）、生理食塩水、リンゲル液、ブドウ糖液、水溶性有機 溶媒 [エタノール、イソプロパノールなどの低級脂肪族アルコール；（ポリ）アルキレン グリコール類（エチレングリコール、ジエチレングリコール、ポリエチレングリコールなど
)；グリセリンなど]、ジメチルイソソルビド、ジメチルァセトアミドなどが挙げられる。また 、半固形剤の担体は、前記固形製剤の担体及び Z又は液剤の担体から選択しても よい。また、半固形剤の担体は、脂質を含んでいてもよい。
[0046] 脂質としては、ワックス類 (蜜ろう、カルナパろう、ラノリン、ノラフィン、ワセリンなど）、 長鎖脂肪酸エステル (飽和又は不飽和脂肪酸アルキルエステル、脂肪酸と多価アル コール（ポリ C アルキレングリコール、グリセリン又はポリグリセリンなど）とのエステ
2-4
ル (グリセライドなど）など）、硬化油、高級アルコール (ステアリルアルコールなどの飽 和脂肪族アルコール、ォレイルアルコールなどの不飽和脂肪族アルコールなど）、高 級脂肪酸 (ステアリン酸、ォレイン酸など）、金属石酸類 (例えば、ヤシ油脂肪酸ナトリ ゥム、ステアリン酸カルシウムなどの脂肪酸金属塩など）などが例示できる。
[0047] 添加剤としては、例えば、滑沢剤（例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ポリ エチレングリコール 6000など）、崩壊助剤、抗酸化剤又は酸化防止剤、乳化剤（例え ば、非イオン性界面活性剤などの各種界面活性剤など)、分散剤、懸濁剤、溶解補 助剤、増粘剤（カルボキシビ-ルポリマー、ポリビュルアルコール、カラギーナン、ゼラ チンなどの水溶性高分子；カルボキシメチルセルロースなどのセルロースエーテル類 など）、 pH調整剤又は緩衝剤 (タエン酸—クェン酸ナトリウム緩衝剤など）、防腐剤又 は保存剤 (メチルパラベン、ブチルパラベンなどのパラベン類など）、殺菌剤又は抗 菌剤 (安息香酸ナトリウムなどの安息香酸類など)、帯電防止剤、矯味剤又はマスキ ング剤 (例えば、甘味剤など)、着色剤 (ベンガラなどの染顔料など)、矯臭剤又は香 料 (芳香剤など)、清涼化剤、消泡剤、等張化剤、無痛化剤などが挙げられる。これら の添加剤は単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。
[0048] 本発明の製剤は、特定のスタチン系薬剤とフイブラート系薬剤とを組み合わせてい るため、前記特定のスタチン系薬剤及びフイブラート系薬剤をそれぞれ単独で用い た場合に比べ、相乗的に遊離脂肪酸の血中濃度を低減することができる。さらに、上 記組み合わせを用いると、血中のフイブリノ一ゲン濃度を低減することが可能であり、 フイブリン凝固及び Z又は血小板凝集に伴う血栓の形成を抑制することができる。特 に、糖尿病に関連する疾患 (Π型糖尿病、 II型糖尿病合併症、メタボリックシンドローム など)では、血小板、凝固線溶系等の異常により、血小板の粘着能、凝集能などが亢 進し、血栓が形成し易い。しかし、血栓の形成し易い状態であっても、上記組み合わ せにより、フイブリノ一ゲンの血中濃度を低減できるため、高い抗血栓作用が得られ、 当該糖尿病に関連する疾患の予防又は治療に有効である。また、上記組み合わせ により、 HDL コレステロールの血中濃度を有効に上昇させることができる。
[0049] さらに、本発明の製剤 (又は医薬組成物）は安全性が高い。例えば、臨床試験での 他のスタチン系薬剤での有害事象の発現率が 9%程度であるのに対して、前記スタ チン系化合物（ピタパスタチンなど)及びフイブラート系薬剤（フエノフイブラートなど） の安全性が高ぐ有害事象の発現率を 5〜6%程度に低減できる可能性がある。製 剤中のスタチン系薬剤及びフイブラート系薬剤の割合は、適用又は投与対象、年齢 及び体重、症状、投与回数、投与方法などに応じて選択できる。前記特定のスタチン 系化合物 (又はスタチン系薬剤)及びフイブラート系薬剤の含有量は主に投与量に 依存し、例えば、製剤全体に対して、固形分換算で、例えば、 0. 01〜99重量％、好 ましくは 0. 1〜95重量％、さらに好ましくは 1〜80重量％ (例えば、 5〜50重量％) 程度であってもよい。製剤中の前記特定のスタチン系化合物 (又はスタチン系薬剤） 及びフイブラート系薬剤の含有量は、通常、 5〜70重量％、好ましくは 10〜50重量 %程度である。
[0050] なお、本発明には、スタチン系薬剤を含む製剤とフイブラート系薬剤を含む製剤と を組み合わせたキットも含まれる。
[0051] 本発明の製剤は、前記スタチン系薬剤、フイブラート系薬剤及び担体 (生理学的に 許容可能な担体など)を用いて慣用の製造方法により製造でき、例えば、固形剤は、 有効成分 (ピタパスタチンなどの特定のスタチン系化合物（又はスタチン系薬剤)及 びフイブラート系薬剤）とともに、担体を用いて調製できる。例えば、顆粒剤は、押出 造粒、噴霧造粒などにより有効成分と担体成分とを造粒し、必要により整粒すること により調製できる。錠剤は、前記造粒物を必要により担体及び/又は添加剤と混合し 、圧縮成形することにより製造できる。また、粒剤や錠剤は、必要により、味のマスキ ング、胃溶性、腸溶性や持続性を付与するため自体公知の方法でコーティングして もよい。カプセル剤は、カプセルに顆粒剤や液剤を充填することにより調製できる。
[0052] 液剤は、有効成分と、液状担体 (精製水などの水性担体、油性担体など)と、必要 により、固形又は半固形製剤の担体、添加剤 (乳化剤、分散剤、懸濁剤、等張化剤、 溶解補助剤、保存剤、矯味剤、 PH調整剤や緩衝剤など)とを混合 (例えば、溶解、懸 濁、乳化など)することにより調製でき、必要により滅菌処理される。
[0053] 半固形剤は、有効成分と、半固形剤の担体と、必要により添加剤とを、必要により加 熱下、混合又は練合することにより調製できる。
[0054] 本発明の製剤の投与量及び投与スケジュールは、投与経路、患者の疾患の程度、 患者の年齢、性別や体重などに応じて選択され、通常、少ない投与量であっても上 記薬理活性を有効に発現できる。例えば、ピタパスタチンなどの特定のスタチン系化 合物（又はスタチン系薬剤）の投与量は、 1日当たり、成人に対して 0. 1〜： LOmg、好 ましくは 0. 5〜7mg、さらに好ましくは l〜5mg程度であってもよぐフイブラート系薬 剤の投与量は、 1日当たり、成人に対して l〜500mg、好ましくは 5〜300mg (例え ば、 10〜250mg)、さらに好ましくは 30〜200mg (例えば、 50〜150mg)程度であ つてもよい。
[0055] なお、前記キットでは、投与形態は特に制限されず、例えば、スタチン系化合物を 含む製剤とフイブラート系薬剤を含む製剤とを一緒に（同時に)投与してもよぐ別々 に投与に供してもよい。別々に投与する場合、両製剤のうち一方の製剤を投与した 後、時間差をおいて他方の製剤を同一対象に投与してもよい。通常、予め投与した 一方の製剤の活性成分の効果が持続している間に、他方の製剤を投与する場合が 多い。スタチン系化合物とフイブラート系薬剤とを別々に投与する場合、両者を同時 に投与したり、一方を含む製剤を投与した後、速やかに他方を含む製剤を投与する のが好ましい。また、スタチン系化合物を含む製剤とフイブラート系薬剤を含む製剤と を、投与に先立って (例えば、投与直前に)、混合 (必要により希釈剤などを用いて混 合)し、混合物として投与してもよい。
産業上の利用可能性
[0056] 本発明の製剤は、血中での遊離脂肪酸を低減できるため、血中遊離脂肪酸の過 剰な増加に起因する（又は伴う）高遊離脂肪酸血症、メタボリックシンドローム、 II型糖 尿病、 Π型糖尿病合併症、脂肪毒性、脂質代謝異常、耐糖能障害、インスリン分泌障 害又は脂肪肝などの予防又は治療剤として有用である。また、フイブリノ一ゲンの血 中濃度を低減できるため、血栓の形成を抑制して、抗血栓剤として有用である。さら に、遊離脂肪酸の血中濃度を低減し、低 HDL血症の予防又は治療剤として有用で ある。
実施例
[0057] 以下に、実施例に基づいて本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらの実 施例によって限定されるものではない。
[0058] 実施例 1 (試験例） ピタパスタチン（PIT)を餌に混ぜ、 0. 5mgZkgZdayの投与量で、正脂血ゥサギ に 4週間与えた (PIT投与群)。また、フエノフイブラート (FEN)を餌に混ぜ、 30mg/ kgZdayの投与量で、正脂血ゥサギに 4週間与えた (FEN投与群)。さらに、 PIT及 び FENを餌に混ぜ、正脂血ゥサギに 4週間与えた (併用投与群)。なお、併用投与 群では、 PITの投与量は 0. 5mg/kg/day, FENの投与量は 30mgZkgZdayと した。
[0059] 薬剤の最終投与後、 1日絶食させ、耳介静脈から採血し、エチレンジァミン四酢酸 ( EDTA)処理を行って、血中を調製した。酵素法用アツセィキット (和光純薬工業 (株 )製)を用いて、酵素法により、血中の総コレステロール (TC)及びトリダリセライド (TG )濃度を測定した。また、血漿の一部を超遠心処理して、低密度リポタンパク (LDL) 、超低密度リポタンパク (VLDL)及び中間密度リポタンパク (IDL)のリポタンパク画 分に分離し、各リポタンパク中のコレステロールと TGとを測定した。採血後は、屠殺し て、肝臓を摘出し、ホモジナイズして、酵素法により肝臓中のコレステロール含量を測 し 7こ。
[0060] その結果、 PIT及び FENをそれぞれ単独で投与した PIT投与群及び FEN投与群 に比べ、 PIT及び FENの双方を投与した併用投与群では、 TC及び TGが顕著に低 下していた。また、併用投与群では、 PIT投与群及び FEN投与群から予想される TC 及び TGの低下率よりも、さらに低 、TC及び TG値を示した。
[0061] 実施例 2 (試験例）
正脂血モルモットに、ピタパスタチン（PIT)を lmgZkgZdayの投与量で、 2週間 経口投与した（PIT投与群)。また、正脂血モルモットに、フエノフイブラート (FEN)を 30mgZkgZdayの投与量で、 2週間経口投与した (FEN投与群)。さらに、 PIT及 び FENを、正脂血モルモットに 2週間経口投与した (併用投与群)。なお、併用投与 群では、 PITの投与量は lmgZkgZday, FENの投与量は 30mgZkgZdayとした
[0062] 薬剤の最終投与後、 1日絶食させ、腹部大動脈から採血した血液を用いて、実施 例 1と同様に、血漿を調製し、 TC及び TG値を測定するとともに、肝臓中のコレステロ ール含量も測定した。 [0063] その結果、 PIT及び FENをそれぞれ単独で投与した PIT投与群及び FEN投与群 に比べ、 PIT及び FENの双方を投与した併用投与群では、 TC及び TGが顕著に低 下していた。また、併用投与群では、 PIT投与群及び FEN投与群から予想される TC 及び TGの低下率よりも、さらに低 、TC及び TG値を示した。
[0064] 実施例 3 (試験例）
ィヌにおけるフエノフイブラート（FEN)とピタパスタチン（PIT)との併用による血中 脂質等の低下作用につ 、ての検討
(1)被験体
ィヌ (雌雄薬研ビーグル雄 11頭及び雌 2頭，月齢 27〜73力月）を用いて試験を行 つた。なお、ィヌは、室温 23± 3°C、湿度 50± 10%、明期8 : 00〜20 : 00及び喑期2 0 : 00〜8 : 00に設定したィヌ飼育室内で、ブラケットケージに 1頭ずつ飼育した。また 、餌として、 CD— 5M ( (株）日本クレア製） 300gを 1日 1回摂取させた。なお、水道水 は自由摂取させた。
[0065] (2)被験物質および比較対照物質
被験物質として、フエノフイブラート（FEN) 20mgZkg、ピタパスタチン（PIT) 2mg Zkgを用いた。
[0066] (3)試験
投与開始前日の給餌から 4時間後（DayO— 4hr)及び 24時間後（DayO— 24hr) に、前腕橈骨静脈より採血して、血清及びクェン酸ナトリウム（3. 8重量％濃度のタエ ン酸ナトリム水溶液)加血漿を分取した。次いで、血清については、東芝自動分析装 置（東芝メディカルシステムズ (株）製， TBA— 120FR)にて、総コレステロール (TC) 、トリダリセライド (TG)、リン脂質 (PL)及び遊離脂肪酸 (NEFA)量を定量した。また 、クェン酸ナトリウム加血漿については、トロンビン時間法に従って、フイブリノ一ゲン 量を定量した。
[0067] 上記の定量結果に基づいて、 DayO— 4hr及び DayO— 24hrの血清脂質類の値が 比較的安定した値を示した 12頭を選別し、 TC値を指標として、 1群当たり 4頭ずつ 3 群に群分けした。群分け後、各群のィヌに 1日 1回、 FEN単独を 20mgZkg (FEN群 ；)、 PIT単独を 2mgZkg (PIT群）、又は FEN20mgZkg及び PIT2mgZkg (併用群 )を 7日間連続して経口投与した。なお、給餌は、投薬直後に行った。
[0068] 採血は、 7回目投与の 4時間後（Day7— 4hr)に行い、 DayO— 4hrと同様に、血清 及びクェン酸ナトリウム加血漿を分取し、各検査を実施した。表 1に各群の構成を示 す。
[0069] [表 1]
表 1
Figure imgf000019_0001
(4)定量結果の統計処理
定量結果は、平均値士標準誤差で表した。統計解析は、個体毎に DayO— 4hrの 値に対して、投与後の各採血ポイントでの値の差を算出するとともに、 FEN群又は PI T群に対して、併用群の平均値の差を、それぞれ F検定にて、等分散性を認めた場 合には Studentの t検定 (片側検定）、等分散性が否定された場合には Wilcoxonの順 位和検定 (片側検定)を用いて検定した。なお、いずれの検定においても 5%未満を 有意差ありと判断した。
[0070] (5)結果
表 2に Day7— 4hrの結果を示した。また、表 2には、単独投与群及び併用群のそ れぞれについて算出した各成分の血中濃度の相対指数を示すと共に、 FEN群の相 対指数と PIT群の相対指数との積を示した。なお、相対指数は、各成分について、 ( 投与後の血中濃度の平均値) Z (投与前の血中濃度の平均値)に基づいて算出した
[0071] [表 2]
Figure imgf000020_0001
表 2から明らかなように、 FEN群と比較して、併用群では、 ATC、 A NEFA及び Δ フイブリノ一ゲンが有意に低値を示した。なお、 ATC及び A NEFAの有意差はいず れも P< 0. 05であった。また、 PIT群と比較して、併用群では、厶1^及び厶丁0は有 意に低値を示した。 PIT群と比較した ATC及び ATGの有意差は、それぞれ P< 0. 05及び P< 0. 01であった。併用群における脂質類の低下は、 FEN及び PITの相加 効果と考えられる力 A NEFA及び Δフイブリノ一ゲンの低下は、両剤の相乗効果で あると考えられた。なお、血中の TGが低下すると、動物の種類に関係なぐ HDL- コレステロールが上昇することが知られている（Progress in Medicine Vol.17 No.2 199 7.2 291〜296頁、及び Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology Vol 15, N o 11 November 1995 1819〜1828頁）。すなわち、上記試験例における TGの有意な 低下は、 HDL—コレステロールの血中濃度の有意な増加を示している。
[0072] また、バルジの式（高木敬次郎他：薬物学、 1987、南山堂）に基づいて、 FEN群の 相対指数と PIT群の相対指数との積を、併用群の相対指数と比較したところ、表 2か ら明らかなように、 TC、 TG、 PL及び NEFAのいずれについても、併用群の相対指 数に比べ、単独投与群の相対指数の積の値の方が大きくなつており、相乗効果であ ることが明らカゝである。
[0073] なお、 WO2006Z011495号明細書の実施例では、ピタパスタチン lOmgZkg及 び Z又はフエノフイブラート lOmgZkgを用いたとき、 TGについて、単独投与群の相 対指数の積は、 0. 650であるのに対し、併用群の相対指数は 0. 627であり、両者の 差は小さい。これに対し、上記表 2の結果では、 TGについて、併用群の相対指数は 0. 185であり、単独投与群の相対指数の積は 0. 244である。これらの比較から、特 定のスタチン系薬剤の量を少なくすると、 TGの血中濃度の低下に顕著な効果が得ら れることが明らかである。

Claims

請求の範囲
[1] 遊離脂肪酸及び Z又はフイブリノ一ゲンの血中濃度を低減するための製剤であつ て、ベンゾピリジン骨格を有するスタチン系化合物で少なくとも構成されたスタチン系 薬剤と、フイブラート系薬剤とを含む製剤。
[2] 高遊離脂肪酸血症、メタボリックシンドローム、 II型糖尿病、 II型糖尿病合併症、脂 肪毒性、脂質代謝異常、耐糖能障害、インスリン分泌障害、脂肪肝、低 HDL血症又 は血栓症を予防又は治療するための製剤である請求項 1記載の製剤。
[3] 内臓脂肪又は血中の過剰な遊離脂肪酸に起因する疾患を予防又は治療するため の製剤である請求項 1記載の製剤。
[4] フイブラート系薬剤力 ベザフイブラート、クリノフイブラート、クロフイブラート、クロフ イブラートアルミニウム、フエノフイブラート、シンフイブラート、フエノフイブリン酸、ゲム フイブロジル又はそれらの塩力 選択された少なくとも一種である請求項 1記載の製 剤。
[5] スタチン系化合物力 ベンゾピリジン骨格に置換基を有して 、てもよ 、ベンゾピリジ ルェチル基又はべンゾピリジルビ-ル基で置換された 3, 5 ジヒドロキシペンタン酸 又はその誘導体であり、前記置換基が、 C アルキル基、 C シクロアルキル基、 C
1 -6 3-6
ァリール基、及びハロゲン化 C ァリール基力 選択された少なくとも一種であ
6-10 6-10
り、前記誘導体が前記 3, 5—ジヒドロキシペンタン酸の塩又はラタトン体である請求 項 1記載の製剤。
[6] スタチン系薬剤が少なくともピタパスタチンで構成されており、前記スタチン系薬剤 1重量部に対してフイブラート系薬剤の割合が 1〜500重量部である請求項 1記載の 製剤。
[7] フイブラート系薬剤の割合が、スタチン系薬剤 1重量部に対して 3〜300重量部で ある請求項 1記載の製剤。
[8] 生理学的に許容可能な担体を含む固形製剤である請求項 1記載の製剤。
[9] ベンゾピリジン骨格を有するスタチン系化合物で少なくとも構成されたスタチン系薬 剤と、前記スタチン系薬剤 1重量部に対して 3〜300重量部のフイブラート系薬剤との 組み合わせを有効成分とする血中の遊離脂肪酸低減剤。
[10] ベンゾピリジン骨格を有するスタチン系化合物で少なくとも構成されたスタチン系薬 剤と、前記スタチン系薬剤 1重量部に対して 3〜300重量部のフイブラート系薬剤との 組み合わせを有効成分とする血中のフイブリノ一ゲン低減剤。
[11] 請求項 1記載の製剤を用いて、高遊離脂肪酸血症、メタボリックシンドローム、 II型 糖尿病、 Π型糖尿病合併症、脂肪毒性、脂質代謝異常、耐糖能障害、インスリン分泌 障害、脂肪肝、低 HDL血症又は血栓症を予防又は治療する方法。
[12] 高遊離脂肪酸血症、メタボリックシンドローム、 II型糖尿病、 II型糖尿病合併症、脂 肪毒性、脂質代謝異常、耐糖能障害、インスリン分泌障害、脂肪肝、低 HDL血症又 は血栓症を予防又は治療可能な製剤を調製するための請求項 1記載の製剤の使用
PCT/JP2006/315534 2006-08-04 2006-08-04 Formulation médicamenteuse contenant un médicament fibrate et procédé pour la produire WO2008015763A1 (fr)

Priority Applications (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CA002657394A CA2657394A1 (en) 2006-08-04 2006-08-04 Preparation containing fibrate agent and process for producing the same
AU2006346853A AU2006346853A1 (en) 2006-08-04 2006-08-04 Drug formulation containing fibrate medicament and process for producing the same
EP06782392A EP2047851A4 (en) 2006-08-04 2006-08-04 DRUG-FORMULATION WITH A FIBRATE MEDICAMENT AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF
BRPI0621942-0A BRPI0621942A2 (pt) 2006-08-04 2006-08-04 preparação que reduz uma concentração de um ácido graxo livre e/ou fibrinogênio no sangue, agente para redução da quantidade de um ácido graxo livre no sangue, agente para redução da quantidade de fibrinogênio no sangue, método de prevenção ou tratamento de hiper-acidemia de ácido graxo livre, sìndrome metabólica, diabetes tipo ii, complicações causadas por diabetes tipo ii, lipotoxicidade, metabolismo anormal de lipìdeos, intoleráncia à glicose, secreção prejudicada de insulina, gordura hepática, lipoproteinemia de hipo-alta densidade, ou trombose, e uso de uma preparação
CN200680055434A CN101534825A (zh) 2006-08-04 2006-08-04 含有贝特类药物的制剂及其制备方法
PCT/JP2006/315534 WO2008015763A1 (fr) 2006-08-04 2006-08-04 Formulation médicamenteuse contenant un médicament fibrate et procédé pour la produire
US12/309,822 US20090318496A1 (en) 2006-08-04 2006-08-04 Preparation containing fibrate agent and process for producing the same

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/JP2006/315534 WO2008015763A1 (fr) 2006-08-04 2006-08-04 Formulation médicamenteuse contenant un médicament fibrate et procédé pour la produire

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2008015763A1 true WO2008015763A1 (fr) 2008-02-07

Family

ID=38996951

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2006/315534 WO2008015763A1 (fr) 2006-08-04 2006-08-04 Formulation médicamenteuse contenant un médicament fibrate et procédé pour la produire

Country Status (7)

Country Link
US (1) US20090318496A1 (ja)
EP (1) EP2047851A4 (ja)
CN (1) CN101534825A (ja)
AU (1) AU2006346853A1 (ja)
BR (1) BRPI0621942A2 (ja)
CA (1) CA2657394A1 (ja)
WO (1) WO2008015763A1 (ja)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3253382B1 (en) 2015-02-06 2021-11-17 Intercept Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions for combination therapy
CN112426530A (zh) * 2020-12-04 2021-03-02 首都医科大学附属北京朝阳医院 他汀组合物及其在制备抑制肌毒性的降脂药物中的用途

Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999040904A2 (en) 1998-02-12 1999-08-19 Merck Patent Gmbh Pharmaceutical composition comprising a combination of metformin and fibrate, and its use for the treatment of hyperglycemia
WO2000038727A1 (en) 1998-12-23 2000-07-06 G.D. Searle Llc Combinations of ileal bile acid transport inhibitors and fibric acid derivatives for cardiovascular indications
WO2000038724A1 (en) 1998-12-23 2000-07-06 G.D. Searle Llc Combinations of cholesteryl ester transfer protein inhibitors and fibric acid derivatives for cardiovascular indications
WO2001074394A1 (en) 2000-04-03 2001-10-11 Astrazeneca Ab New combination of a betablocker and a cholesterol-lowering agent
WO2002067901A1 (en) 2001-02-22 2002-09-06 Skyepharma Canada Inc. Fibrate-statin combinations with reduced fed-fasted effects
US6511985B1 (en) 1998-12-18 2003-01-28 Bayer Aktiengesellschaft Combination of cerivastatin and fibrates
US20030060488A1 (en) 2000-02-10 2003-03-27 Yasuo Sugiyama Drug comprising combination
WO2003026573A2 (en) 2001-09-24 2003-04-03 Merck & Co., Inc. Screening and selection methods for statin drug combinations
WO2005034908A2 (en) 2003-10-10 2005-04-21 Lifecycle Pharma A/S A solid dosage form comprising a fibrate and a statin
WO2006011495A1 (ja) 2004-07-30 2006-02-02 Kowa Company, Ltd. 高コレステロール血症及び／又は高トリグリセリド血症治療剤

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006037348A1 (en) * 2004-10-01 2006-04-13 Lifecycle Pharma A/S Pharmaceutical compositions comprising fenofibrate and a statin

Patent Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999040904A2 (en) 1998-02-12 1999-08-19 Merck Patent Gmbh Pharmaceutical composition comprising a combination of metformin and fibrate, and its use for the treatment of hyperglycemia
US6511985B1 (en) 1998-12-18 2003-01-28 Bayer Aktiengesellschaft Combination of cerivastatin and fibrates
WO2000038727A1 (en) 1998-12-23 2000-07-06 G.D. Searle Llc Combinations of ileal bile acid transport inhibitors and fibric acid derivatives for cardiovascular indications
WO2000038724A1 (en) 1998-12-23 2000-07-06 G.D. Searle Llc Combinations of cholesteryl ester transfer protein inhibitors and fibric acid derivatives for cardiovascular indications
US20030060488A1 (en) 2000-02-10 2003-03-27 Yasuo Sugiyama Drug comprising combination
WO2001074394A1 (en) 2000-04-03 2001-10-11 Astrazeneca Ab New combination of a betablocker and a cholesterol-lowering agent
WO2002067901A1 (en) 2001-02-22 2002-09-06 Skyepharma Canada Inc. Fibrate-statin combinations with reduced fed-fasted effects
WO2003026573A2 (en) 2001-09-24 2003-04-03 Merck & Co., Inc. Screening and selection methods for statin drug combinations
WO2005034908A2 (en) 2003-10-10 2005-04-21 Lifecycle Pharma A/S A solid dosage form comprising a fibrate and a statin
WO2006011495A1 (ja) 2004-07-30 2006-02-02 Kowa Company, Ltd. 高コレステロール血症及び／又は高トリグリセリド血症治療剤

Non-Patent Citations (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"Japanese Pharmacopoeia and ''Encyclopedia of Pharmaceutical Excipients", 25 March 2002, YAKUJI NIPPO LTD, article "Iyakuhin Tenkabutsu Jiten"
ADIPOSCIENCE, vol. 3, no. 1, 2006, pages 64 - 70
ARTERIOSCLEROSIS, THROMBOSIS, AND VASCULAR BIOLOGY, vol. 15, no. 11, November 1995 (1995-11-01), pages 1819 - 1828
ATHYROS V.G. ET AL.: "Safety and efficacy of long-term statin-fibrate combinations in patients with refractory familial combined hyperlipidemia", THE AMERICAN JOURNAL OF CARDIOLOGY, vol. 80, no. 5, 1997, pages 608 - 613, XP009019891 *
DIABETES CARE, vol. 25, 2002, pages 1198 - 1202
KOH K.K. ET AL.: "Additive beneficial effects of fenofibrate combined with atorvastatin in the treatment of combined hyperlipidemia", J. AM. COLL. CRADIOL., vol. 45, no. 10, 2005, pages 1649 - 1653, XP004889608 *
MATHEW P.: "Pitavastatin (NK-104) no Fibrate-kei Yakuzai (Fenofibrate, Gemfibrozil) Heiyoji ni Okeru Yakubutsu Dotai Shiken", SHINDAN TO SHINYAKU, vol. 40, no. 9, September 2003 (2003-09-01), pages 779 - 785, XP002999374 *
MEDICAL CONSULTATION & NEW REMEDIES, vol. 40, no. 9, September 2003 (2003-09-01), pages 779 - 785
PAPADAKIS J.A. ET AL.: "Statin + fibrate combination therapy Fluvastatin with bezafibrate or ciprofibrate in high risk patients with vascular disease", INT. J. CARDIOL., vol. 69, no. 3, 1999, pages 237 - 244, XP003020902 *
PROGRESS IN MEDICINE, vol. 17, no. 2, 1997, pages 291 - 296
See also references of EP2047851A4
TAKAGI KEIJIRO ET AL.: "Pharmacology", 1987, NANZANDO CO., LTD.
THERAPEUTICS, vol. 39, no. 6, 2005, pages 59 - 62

Also Published As

Publication number Publication date
AU2006346853A1 (en) 2008-02-07
EP2047851A4 (en) 2009-09-23
CN101534825A (zh) 2009-09-16
BRPI0621942A2 (pt) 2011-10-18
EP2047851A1 (en) 2009-04-15
CA2657394A1 (en) 2008-02-07
US20090318496A1 (en) 2009-12-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5474276B2 (ja) 高脂血症治療剤
JP6389190B2 (ja) 固溶体組成物および慢性炎症における使用
KR102011641B1 (ko) 치환된 퀴나졸리논을 위한 경구 즉시 방출 제형
JP4901218B2 (ja) 併用医薬
WO2006104086A1 (ja) 血栓症治療剤
TW200306853A (en) Therapeutic agent for glomerular disease
EA028969B1 (ru) Способ профилактики и/или лечения сердечно-сосудистых заболеваний
WO2008015763A1 (fr) Formulation médicamenteuse contenant un médicament fibrate et procédé pour la produire
JP2003503342A (ja) ＭＴＰ阻害剤とＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤との組み合わせ並びに薬剤におけるその使用
JP6227535B2 (ja) 脂質異常症の予防又は治療薬
WO2006011495A1 (ja) 高コレステロール血症及び／又は高トリグリセリド血症治療剤
JP2007008923A (ja) フィブラート系薬剤を含有する製剤及びその製造方法
US20150164875A1 (en) Compound Preparation of Lercanidipine and Atorvastatin
RU2791025C2 (ru) Способ лечения боли или интерстициального цистита с использованием индольного соединения
EP2658536A1 (en) Gemcabene and derivatives for treating pancreatitis
WO2004096276A9 (ja) 糖取り込み能増強剤
WO2018049989A1 (zh) 一种瑞舒伐他汀钙药物组合物及其制备方法
JPH09227371A (ja) 粥状動脈硬化抑制剤
JPWO2006090756A1 (ja) 脂質代謝異常、肥満および糖尿病の新規な予防または治療剤およびそのための使用
AU2015202580B2 (en) Gemcabene and derivatives for treating pancreatitis
KR20090035643A (ko) 피브레이트계 약제를 함유하는 제제 및 그의 제조 방법
TW202313072A (zh) 檸檬酸鐵之兒科調配物
MX2009001218A (es) Preparacion que contiene un agente de fibrato y un proceso para producir el mismo.
JP2001294526A (ja) ＴＮＦ−α抑制剤
WO2020213010A1 (en) Synergistic lipid controlling compositions

Legal Events

Date Code Title Description
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 200680055434.5

Country of ref document: CN

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 06782392

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 573894

Country of ref document: NZ

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 90/DELNP/2009

Country of ref document: IN

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2006346853

Country of ref document: AU

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2657394

Country of ref document: CA

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2006782392

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 12309822

Country of ref document: US

Ref document number: MX/A/2009/001218

Country of ref document: MX

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 12009500232

Country of ref document: PH

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2006346853

Country of ref document: AU

Date of ref document: 20060804

Kind code of ref document: A

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: DZP2009000124

Country of ref document: DZ

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1020097004513

Country of ref document: KR

Ref document number: KR

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2009107702

Country of ref document: RU

Kind code of ref document: A

ENP Entry into the national phase

Ref document number: PI0621942

Country of ref document: BR

Kind code of ref document: A2

Effective date: 20090126