WO2007090493A1 - Indazol-heteroaryl-derivate - Google Patents

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treatment
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Markus Klein
Rolf Gericke
Werner Mederski
Norbert Beier
Florian Lang
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    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Definitions

  • the present invention relates to compounds and to the use of compounds in which the inhibition, regulation and / or modulation of the signal transduction of kinases, in particular the tyrosine kinases and / or serine / threonine kinases, also pharmaceutical compositions containing these compounds, and the use of the compounds to treat kinase-related diseases.
  • the present invention relates to compounds in which the inhibition
  • CHK1 and CHK2 - kinase as well as the cell volume-regulated human kinase h-sgk (human serum and glucocorticoid dependent kinase or SGK) plays a role, also pharmaceutical compositions containing these compounds, as well as the use of the compounds for the treatment of CHK1-, CHK2- and SGK-related diseases.
  • Cell cycle control points are regulatory pathways that control the order and timing of cell cycle transitions. They ensure that important events, such as DNA replication and chromosomal segregation, are completed with high reliability. The control of this
  • CHK1 Ser / Thr kinase checkpoint kinase 1
  • CHK2 Another essential checkpoint kinase that plays a critical role in p53-dependent apoptosis is CHK2. Inhibition of CHK2 can protect normal sensitive tissue against chemotherapeutic agents (B.B.S. Zhou et al., Progress in Cell Cycle Research, Vol. 5, 413-421, 2003).
  • the compounds of the invention can be shown to inhibit checkpoint kinase activity.
  • Checkpoint kinase inhibitors can be shown to allow cells to inappropriately advance to the metaphase of mitosis, resulting in apoptosis of affected cells, and therefore possess antiproliferative effects.
  • the compounds of the invention can be used for the treatment of neoplastic disease.
  • the compounds of the present invention and their salts can be used against neoplastic diseases such as carcinoma of the brain, breast, ovary, lung, colon, prostate, skin or other tissues as well as leukemias and lymphomas, tumors of the central and peripheral nervous system and others Tumor types, like
  • Compounds may also be used in combination with a wide variety of DNA damaging agents, but may also be used as a single substance.
  • the present invention therefore relates to the use of the compounds according to the invention for the treatment of diseases or conditions in which an inhibition of the CHK1 and / or CHK2 activity is advantageous.
  • SGK belongs to the serine / threonine kinases.
  • the present invention further relates to the use of the compounds according to the invention, wherein the inhibition, regulation and / or modulation of the signal transduction of the cell volume-regulated human kinase h-sgk (human serum and glucocorticoid dependent kinase or SGK) plays a role in the treatment of SGK-related diseases.
  • human kinase h-sgk human serum and glucocorticoid dependent kinase or SGK
  • the SGK with the isoforms SGK-1, SGK-2 and SGK-3 are one
  • the compounds according to the invention are inhibitors of SGK-1. Further, they may be inhibitors of SGK-2 and / or SGK-3.
  • the present invention thus relates to the use of the compounds according to the invention which inhibit, regulate and / or modulate the signal transduction of SGK, compositions containing these compounds and methods for their use for the treatment of SGK-related diseases and conditions such as diabetes (eg diabetes mellitus, diabetic nephropathy, diabetic neuropathy, diabetic angiopathy and microangiopathy), obesity, metabolic syndrome (dyslipidemia), systemic and pulmonary diseases and conditions such as diabetes (eg diabetes mellitus, diabetic nephropathy, diabetic neuropathy, diabetic angiopathy and microangiopathy), obesity, metabolic syndrome (dyslipidemia), systemic and pulmonary diseases and conditions such as diabetes (eg diabetes mellitus, diabetic nephropathy, diabetic neuropathy, diabetic angiopathy and microangiopathy), obesity, metabolic syndrome (dyslipidemia), systemic and pulmonary diseases and conditions such as diabetes (eg diabetes mellitus, diabetic nephropathy, diabetic neuropathy, diabetic
  • cardiovascular diseases e.g., cardiac fibrosis
  • the compounds according to the invention can also inhibit the growth of tumor cells and tumor metastases and are therefore suitable for tumor therapy.
  • the compounds according to the invention are furthermore used for the treatment of coagulopathies, such as, for example, dysfibrinogenemia, hypoproducinemia, hemophilia B 1 Stuart-Prower defect, prothrombin
  • the compounds of the invention may also be used therapeutically in the treatment of glaucoma or cataract.
  • the compounds of the invention are also used in the
  • the compounds of the invention may also be used therapeutically to increase learning and attention.
  • the compounds of the invention counteract cell aging and stress and thus increase life expectancy and fitness in old age.
  • the compounds according to the invention are also used in the treatment of tinitus.
  • the present invention therefore relates to compounds according to the invention as medicaments and / or active pharmaceutical ingredients in the treatment and / or prophylaxis of said diseases and the use of compounds according to the invention for the preparation of a pharmaceutical for the treatment and / or prophylaxis of said diseases as well as a method of treatment said diseases comprising administering one or more of the compounds of the invention to a patient in need of such administration.
  • the host or patient may be of any mammalian species, e.g. A primate species, especially humans; Including rodents
  • mice Mice, rats and hamsters; Rabbits; Horses, cattle, dogs, 5
  • Animal models are of interest for experimental studies, providing a model for the treatment of human disease.
  • Compounds may also serve as reagents for testing kinase-dependent
  • HTR-FRET fluorescence polarization
  • FP fluorescence polarization
  • Phospho-AK phospho-antibodies
  • the phospho-AK binds only the phosphorylated substrate. This binding is detectable by chemiluminescence with a second peroxidase-conjugated anti-sheep antibody 5 (Ross et al., Biochem. J., 2002, 366, 977-981).
  • indazole derivatives are described as protein kinase inhibitors in WO 03/064397.
  • indazole derivatives are as kinase inhibitors in WO 2003097610 5. , , described.
  • indazole derivatives are disclosed as GSK-3 inhibitors in WO2003051847.
  • the invention relates to compounds selected from the group
  • the invention also relates to the optically active forms (stereoisomers), the enantiomers, the racemates, the diastereomers and the hydrates and solvates of these compounds.
  • Solvates of the compounds are understood to mean additions of inert solvent molecules to the compounds which form due to their mutual attraction. Solvates are e.g. Mono or dihydrate or alcoholates.
  • Salts of the compounds of the invention as well as so-called prodrug compounds are salts of the compounds of the invention as well as so-called prodrug compounds.
  • the term "effective amount” means the amount of a drug or pharmaceutical agent which elicits a biological or medical response in a tissue, system, animal or human, e.g. sought or desired by a researcher or physician.
  • terapéuticaally effective amount means an amount that, compared to a corresponding subject, this
  • Quantity has not received has the following: improved curative treatment, cure, prevention or elimination of a disease, a clinical picture, a disease state, a condition, a disorder or side effects or even a reduction in the progression of a disease, a condition or a disorder.
  • terapéuticaally effective amount also includes the amounts effective to increase normal physiological function.
  • the invention also provides the use of mixtures of the compounds of formula I, e.g. Mixtures of two diastereomers, e.g. in the ratio 1: 1, 1: 2, 1: 3, 1: 4, 1: 5, 1:10, 1: 100 or 1: 1000.
  • a c These are particularly preferably mixtures of stereoisomeric compounds.
  • the starting materials can, if desired, also be formed in situ, O0 so that they are not isolated from the reaction mixture, but immediately reacted further to give the compounds of formula I.
  • the compounds according to the invention can preferably be obtained by reacting compounds of the formula II
  • L preferably denotes F, Cl, Br, I or a freely modified or reactively modified OH group, for example an activated ester, an imidazolide or alkylsulfonyloxy having 1-6 C atoms (preferably methylsulfonyloxy or trifluoromethylsulfonyloxy) or Arylsulfonyloxy having 6-10 C atoms (preferably phenyl or p-Tolylsulfonyl- oxy).
  • L is preferably F.
  • the reaction is usually carried out in an inert solvent.
  • the reaction time is between a few minutes and 14 days, depending on the conditions used, the reaction temperature between about 0 ° and 150 °, usually between 15 ° and 120 °, more preferably between 50 and 100 0 C.
  • Suitable inert solvents are e.g. Hydrocarbons such as hexane, petroleum ether, benzene, toluene or xylene; chlorinated hydrocarbons such as trichlorethylene, 1, 2-dichloroethane, carbon tetrachloride, chloroform or dichloromethane; Alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol or tert-butanol; Ethers, such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran (THF) or dioxane; Glycol ethers, such as ethylene glycol monomethyl or monoethyl ether (methyl glycol or ethyl glycol),
  • Ethylene glycol dimethyl ether diglyme
  • Ketones such as acetone or butanone
  • Amides such as acetamide, dimethylacetamide or dimethylformamide (DMF); Nitriles such as acetonitrile
  • Sulfoxides such as dimethylsulfoxide (DMSO); Carbon disulphide
  • Carboxylic acids such as formic acid or acetic acid
  • Nitro compounds such as nitromethane or nitrobenzene
  • Esters such as ethyl acetate or
  • A is alkyl having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 C atoms
  • R is methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, phenyl, benzyl, furyl, thienyl, pyridyl, o-, m- or p-methoxyphenyl, o-, m- or p -Chlorophenyl, o-, m- or p-hydroxyphenyl, o-, m- or p-bromophenyl, o-, m- or p-fluorophenyl, o-, m- or p-methylphenyl, o-, m- or p -Ethylphenyl, o-, m- or p-trifluoromethylphenyl, o-, m- or p- (2-dimethylamino-e
  • L is preferably F, Cl 1 Br, I or a free or reactively modified OH group such as an activated ester, an imidazolide or alkylsulfonyloxy having 1-6 C atoms
  • L is preferably Cl.
  • the reaction is usually carried out in an inert solvent.
  • Reaction time is between a few minutes and 14 days depending on the conditions used, the reaction temperature between about 0 ° and 150 °, normally between 15 ° and 120 °, particularly preferably between 20 and 100 0 C. 5 Suitable solvents are those mentioned above, preferred is DMF.
  • the reaction is optionally carried out in the presence of an acid-binding agent, preferably an alkali metal or alkaline earth metal hydroxide, carbonate or bicarbonate or another salt of a weak acid of the alkali or alkaline earth metals, preferably of potassium, sodium, calcium or cesium.
  • an organic base such as triethylamine, dimethylaniline, pyridine or quinoline or an excess of the amine component of the formula IV may also be favorable.
  • the reaction time varies depending on the applied
  • reaction temperature between about 0 ° and 150 °, usually between 20 ° and
  • Suitable inert solvents are those mentioned above.
  • ester cleavage is carried out under standard conditions as the
  • the abovementioned compounds according to the invention can be used in their final non-salt form.
  • the present invention also encompasses the use of these compounds in the form of their pharmaceutically acceptable salts, which can be derived from various organic and inorganic acids and bases according to procedures known in the art.
  • Pharmaceutically acceptable salt forms of the compounds of the invention are mostly prepared conventionally. If the compound according to the invention contains a carboxylic acid group, one of its suitable salts can be formed by reacting the compound with a suitable base to give the corresponding base addition salt.
  • Such bases include, for example, alkali metal hydroxides, including potassium hydroxide, sodium hydroxide and lithium hydroxide; Alkaline earth metal hydroxides such as barium hydroxide and calcium hydroxide; Alkali metal alcoholates, e.g. Potassium ethanolate and sodium propanolate; and various organic bases such as piperidine, diethanolamine and N-methylglutamine.
  • alkali metal hydroxides including potassium hydroxide, sodium hydroxide and lithium hydroxide
  • Alkaline earth metal hydroxides such as barium hydroxide and calcium hydroxide
  • Alkali metal alcoholates e.g. Potassium ethanolate and sodium propanolate
  • various organic bases such as piperidine, diethanolamine and N-methylglutamine.
  • acid addition salts can be formed by reacting these compounds with pharmaceutically acceptable organic and inorganic acids, e.g.
  • Hydrogen halides such as hydrogen chloride, hydrogen bromide or hydrogen iodide, other mineral acids and their corresponding salts such as sulfate, nitrate or phosphate and the like, and alkyl and monoarylsulfonates such as ethanesulfonate, toluenesulfonate and
  • Benzenesulfonate as well as other organic acids and their treating salts such as acetate, trifluoroacetate, tartrate, maleate, succinate, citrate, benzoate, salicylate, ascorbate and the like.
  • pharmaceutically acceptable acid addition salts of the compounds according to the invention include the following: acetate,
  • Methyl benzoate monohydrogen phosphate, 2-naphthalene sulfonate, nicotinate, nitrate, oxalate, oleate, pamoate, pectinate, persulfate, phenyl acetate, 3-phenylpropionate, phosphate, phosphonate, phthalate, but this is none
  • the base salts of the compounds according to the invention include aluminum, ammonium, calcium, copper, iron (III), iron (II), lithium, magnesium, manganese (III), manganese (II), potassium , Sodium and zinc salts, but this should not be limiting.
  • Preferred among the above salts are ammonium; the alkali metal salts sodium and potassium, and the alkaline earth metal salts calcium and magnesium.
  • Salts of the compounds of this invention derived from pharmaceutically acceptable organic non-toxic bases include salts of primary, secondary and tertiary amines, substituted amines, including naturally occurring substituted amines, cyclic amines, and basic ion exchange resins, e.g. Arginine, betaine, caffeine, chloroprocaine, choline,
  • Triethylamine trimethylamine, tripropylamine and tris (hydroxymethyl) - methylamine (tromethamine), but this is not intended to be limiting.
  • Compounds of the present invention containing basic nitrogen-containing groups can be prepared with agents such as (C 1 -C 4 ) alkyl halides, eg, methyl, ethyl, isopropyl, and tert-butyl chloride, bromide, and iodide; Di (C 1 -C 4 ) alkyl sulfates, eg dimethyl, diethyl and diamylsulfate; (C 10 -
  • alkyl halides such as decyl, dodecyl, lauryl, myristyl and
  • the above-mentioned pharmaceutical salts which are preferable include acetate, trifluoroacetate, besylate, citrate, fumarate, gluconate, hemisuccinate, hippurate, hydrochloride, hydrobromide, isethionate, mandelate, 25 meglumine, nitrate, oleate, phosphonate, pivalate, sodium phosphate, stearate , Sulfate, sulfosalicylate, tartrate, thiomalate, tosylate and tromethamine, but this is not intended to be limiting.
  • the acid addition salts of basic compounds are prepared by bringing the free base form with a sufficient amount of the desired acid, causing the formation of the salt in a conventional manner.
  • the free base can be brought by contacting the
  • Salt form with a base and isolate the free base in the usual way
  • the pharmaceutically acceptable base addition salts of the compounds of the invention are formed with metals or amines such as alkali metals and alkaline earth metals or organic amines.
  • metals are sodium, potassium, magnesium and calcium.
  • Preferred organic amines are N, N'-dibenzylethylenediamine, chloroprocaine, choline, diethanolamine, ethylenediamine, N-methyl-D-glucamine and procaine.
  • the base addition salts of acidic compounds of the present invention ⁇ J C are prepared by contacting the free acid form with a sufficient amount of the desired base to form the salt in a conventional manner.
  • the free acid can be obtained by contacting the salt form with an acid and isolating the free
  • salts differ from their corresponding salt forms in terms of certain physical properties such as solubility in polar solvents; However, in the context of the invention, the salts otherwise correspond to their respective free acid forms.
  • a compound according to the invention contains more than one group which can form such pharmaceutically acceptable salts, the invention also encompasses multiple salts. To typical multiple salt forms
  • OQ include, for example, bitartrate, diacetate, difumarate, dimeglumine,
  • an active ingredient is to be understood that a compound of the invention in the form of one of its salts, in particular when that salt form imparts to the active ingredient improved pharmacokinetic properties as compared to the free form of the active ingredient or any other salt form of the active ingredient which has previously been used.
  • the pharmaceutically acceptable salt form of the active ingredient can also be this
  • the active ingredient first conferred a desired pharmacokinetic property that it did not previously possess, and may even positively affect the pharmacodynamics of that agent in terms of its therapeutic efficacy in the body.
  • the invention further relates to medicaments containing at least one compound according to the invention and / or their pharmaceutically usable derivatives, solvates and stereoisomers, including mixtures thereof in all ratios, and optionally excipients and / or adjuvants.
  • compositions may take the form of dosage units containing
  • Such a unit may contain, for example, 0.5 mg to 1 g, preferably 1 mg to 700 mg, more preferably 5 mg to 100 mg of a compound according to the invention, depending on the treatment
  • 30 unit formulations are those containing a daily dose or sub-dose, as indicated above, or a corresponding fraction thereof of an active ingredient.
  • pharmaceutical formulations can be prepared by any of the methods well known in the pharmaceutical art.
  • Pharmaceutical formulations may be administered by any suitable route, for example, oral (including buccal or sublingual), rectal, nasal, topical (including buccal, sublingual or transdermal), vaginal or parenteral (including subcutaneous, intramuscular, intravenous or intradermal) Ways, adapt.
  • Such formulations can be prepared by any method known in the pharmaceutical art, for example, by bringing the drug together with the carrier (s) or excipient (s).
  • An oral administration adapted pharmaceutical formulations - j 5 can be used as separate units, such as capsules or tablets; Powder or granules; Solutions or suspensions in aqueous or non-aqueous liquids; edible foams or foam foods; or oil-in-water liquid emulsions or water-in-oil liquid emulsions. 20
  • the active ingredient component in the form of a tablet or capsule, can be mixed with an oral, non-toxic and pharmaceutically acceptable inert carrier, such as
  • Powders are prepared by comminuting the compound to a suitable fine size and mixing it with a similarly comminuted pharmaceutical excipient, e.g. an edible carbohydrate such as
  • O0 starch or mannitol is mixed.
  • a flavor, preservative, dispersant and dye may also be present.
  • Capsules are made by preparing a powder mix as described above and filling shaped gelatin casings therewith.
  • Lubricants such as e.g. fumed silica, talc,
  • Magnesium stearate, calcium stearate or polyethylene glycol in solid form can be added to the powder mixture before the filling process.
  • a disintegrants or solubilizers such as agar-agar, calcium carbonate or sodium carbonate may also be added to improve the availability of the drug after ingestion of the capsule.
  • suitable binding, lubricating and disintegrants as well as dyes can also be incorporated into the mixture.
  • suitable binders include starch, gelatin, natural sugars, e.g. Glucose or beta-lactose, corn sweeteners, natural and synthetic gums, e.g. Acacia, tragacanth or sodium alginate, carboxymethyl cellulose, polyethylene glycol, waxes, and the like.
  • the lubricating agents used in these dosage forms include sodium oleate, sodium stearate, magnesium stearate, sodium benzoate, sodium acetate, sodium chloride and the like.
  • the disintegrating agents include, but are not limited to, starch, methyl cellulose, agar, bentonite, xanthan gum and the like.
  • the tablets are formulated by, for example, preparing a powder mixture, granulating or dry-pressing, adding a lubricant and a disintegrating agent and pressing the whole into tablets.
  • a powder mixture is prepared by dissolving the appropriately comminuted compound with a diluent or a base as described above, and optionally with a binder, e.g. Carboxymethylcellulose, an alginate, gelatin or polyvinylpyrrolidone, a dissolution reducer, such as e.g.
  • Paraffin Paraffin, a resorption accelerator, such as a quaternary salt and / or an absorbent, e.g. Bentonite, kaolin or dicalcium phosphate is mixed.
  • the powder mixture can be granulated by mixing it with a binder, e.g. Syrup, starch paste, Acadia slime or solutions of cellulosic or polymer materials is wetted and pressed through a sieve.
  • a binder e.g. Syrup, starch paste, Acadia slime or solutions of cellulosic or polymer materials is wetted and pressed through a sieve.
  • Granulation can be run through the powder mixture through a tabletting machine, resulting in irregularly shaped lumps in
  • Granules are broken up.
  • the granules can be added by adding of stearic acid, a stearate salt, talc or mineral oil to prevent sticking to the tablet molds.
  • the greased mixture is then compressed into tablets.
  • the compounds according to the invention can also be combined with a free-flowing inert carrier and then pressed directly into tablets without carrying out the granulation or dry-pressing steps.
  • a transparent or opaque protective layer consisting of a shellac sealant, a layer of sugar or polymeric material and a glossy layer of wax may be present. Dyes can be added to these coatings in order to differentiate between different dosage units.
  • Oral fluids such as solution, syrups and elixirs may be prepared in unit dosage form such that a given quantity contains a predetermined amount of the compound.
  • Syrups can be made by dissolving the compound in an appropriate taste aqueous solution while using elixirs
  • Suspensions can be formulated by dispersing the compound in a non-toxic vehicle.
  • Solubilizers and emulsifiers e.g. ethoxylated isostearyl alcohols and polyoxyethylene sorbitol ethers, preservatives, flavoring additives, e.g. Peppermint oil or natural sweeteners or saccharin or other artificial sweeteners, i.a. can also be added.
  • the dosage unit formulations for oral administration may optionally be encapsulated in microcapsules.
  • the formulation can also be prepared so that the release is prolonged or retarded, such as by coating or embedding particulate material in polymers, wax, etc. 35
  • the compounds according to the invention as well as salts, solvates and physiologically functional derivatives thereof can also be administered in the form of liposome delivery systems, such as, for example, small unilamellar vesicles, large unilamellar vesicles and multilamellar vesicles.
  • Liposomes can be formed from various phospholipids such as cholesterol, stearylamine or phosphatidylcholines.
  • the compounds can also be coupled with soluble polymers as targeted drug carriers.
  • soluble polymers may include polyvinylpyrrolidone, pyran copolymer, polyhydroxypropylmethacrylamidephenol, polyhydroxyethylaspartamidephenol or polyethyleneoxidepolylysine substituted with palmitoyl radicals.
  • Biodegradable polymers suitable for the controlled release of a drug e.g. Polylactic acid, polyepsilon-caprolactone, polyhydroxybutyric acid, polyorthoesters, polyacetals, polydihydroxypyrans, polycyano-acrylates, and cross-linked or amphipathic block copolymers of hydrogels.
  • compositions adapted for transdermal administration may be presented as discrete patches for prolonged, intimate contact with the epidermis of the recipient.
  • the drug may be delivered from the patch by iontophoresis as generally described in Pharmaceutical Research, 3 (6), 318 (1986).
  • Pharmaceutical compounds adapted for topical administration may be formulated as ointments, creams, suspensions, lotions, powders, solutions, pastes, gels, sprays, aerosols or oils.
  • the formulations are preferably applied as a topical ointment or cream.
  • the active ingredient may be used with either a paraffinic or a water-miscible cream base. Alternatively, the active ingredient can become a
  • Cream can be formulated with an oil-in-water cream base or a water-in-oil base.
  • the pharmaceutical formulations adapted for topical application to the eye include eye drops, wherein the active ingredient is dissolved or suspended in a suitable carrier, in particular an aqueous solvent.
  • Formulations include lozenges, lozenges and mouthwashes.
  • compositions adapted for rectal administration may be presented in the form of suppositories or enemas.
  • Adapted for nasal administration of pharmaceutical formulations in which the carrier substance is a solid comprise a coarse powder having a particle size O Q, for example in the range 20-500
  • Microns administered in the manner in which snuff is received i. by rapid inhalation via the nasal passages from a container held close to the nose with the powder.
  • compositions adapted for administration by inhalation include fine particulate dusts or nebulas containing various types of pressurized dosing dispensers
  • Aerosols, nebulizers or insufflators can be generated.
  • compositions adapted for vaginal administration may be presented as pessaries, tampons, creams, gels, pastes, foams or spray formulations.
  • compositions adapted for parenteral administration include aqueous and non-aqueous sterile injection solutions containing anti-oxidants, buffers, bacteriostats and solutes which render the formulation isotonic with the blood of the recipient to be treated; and aqueous and non-aqueous sterile suspensions which may contain suspending agents and thickeners.
  • the formulations may be administered in single or multiple dose containers, e.g. sealed vials and vials, and stored in the freeze-dried (lyophilized) state so that only the addition of the sterile carrier liquid, e.g. Water for injections, needed immediately before use.
  • Injection solutions and suspensions prepared by formulation can be prepared from sterile powders, granules and tablets.
  • formulations may include other means conventional in the art with respect to the particular type of formulation; for example, formulations suitable for oral administration may contain flavorings.
  • a therapeutically effective amount of a compound of the invention will depend on a number of factors including, for example, age and age Weight of the animal, the exact disease state that requires treatment, and its severity, the nature of the formulation and the route of administration, and is ultimately determined by the attending physician or veterinarian.
  • an effective amount of a compound of the invention for the treatment of neoplastic growth, eg, colon or breast carcinoma is generally in the range of 0.1 to 100 mg / kg body weight of the recipient (mammal) per day, and more typically in the range of 1 to 10 mg / kg body weight per day.
  • the actual amount per day would usually be between 70 and 700 mg, this amount as a single dose per day or more commonly in a number of divided doses (such as two, three, four, five or six) per Day can be given so that the total daily dose is the same.
  • An effective amount of a salt or solvate or a physiologically functional derivative thereof can be determined as a proportion of the effective amount of the compound of the invention per se. It can be assumed that similar dosages are suitable for the treatment of the other, above-mentioned disease states.
  • the invention furthermore relates to medicaments comprising at least one compound according to the invention and / or pharmaceutically usable derivatives, solvates and stereoisomers thereof, including mixtures thereof in all ratios, and at least one further active pharmaceutical ingredient.
  • the invention also relates to a kit consisting of separate packings of (a) an effective amount of a compound of the invention and / or its pharmaceutically usable derivatives, solvates and
  • the kit contains suitable containers, such as boxes or boxes, individual bottles, bags or ampoules.
  • suitable containers such as boxes or boxes, individual bottles, bags or ampoules.
  • the set may e.g. separate
  • Ampoules contain, in each of which an effective amount of a compound of the invention and / or its pharmaceutically acceptable derivatives, solvates and stereoisomers, including mixtures thereof in all proportions, and an effective amount of another drug or dissolved in lyophilized form.
  • CHK1-mediated disorder includes any disorder, disease or condition caused or characterized by an increase in CHK1 expression or activity or which requires CHK1 activity.
  • CHK1-mediated disorder further includes any disorder, disease or condition in which inhibition of CHK1 activity is beneficial.
  • CHK1 inhibition can be used to achieve a beneficial therapeutic or prophylactic effect, for example in patients with a proliferative disorder.
  • proliferative disorders include chronic inflammatory proliferative disorders, eg, psoriasis and rheumatoid arthritis, proliferative eye disorders, eg, diabetic retinopathy, benign proliferative disorders, eg, hemangiomas, as well as cancer.
  • cancer refers to a cellular disorder caused by an uncontrolled or incorrect regulated cell proliferation, decreased cell differentiation, the inappropriate ability to invade surrounding tissue, and / or the ability to establish new growth at ectopic sites.
  • cancer includes, but is not limited to, solid tumors and blood-borne tumors.
  • cancer includes disorders of the skin, tissues, organs, bones, cartilage, blood and vessels.
  • cancer further includes primary and metastatic cancers.
  • Non-limiting examples of solid tumors that can be treated with the disclosed CHK1 inhibitors include i.a. Pancreatic cancer, bladder cancer, colorectal cancer, breast cancer, including metastatic breast cancer, prostate cancer, including androgen-dependent and androgen-independent prostate cancer, kidney cancer, including e.g. metastatic renal cell carcinoma, hepatocellular carcinoma, lung cancer, including e.g. non-small cell lung cancer (NSCLC),
  • NSCLC non-small cell lung cancer
  • BAC Bronchioloalveolar carcinoma
  • adenocarcinoma of the lung
  • Ovarian cancer including e.g. progressive epithelial or primary
  • Peritoneal, cervical, gastric, esophageal, head and neck including e.g. Head and neck squamous cell carcinoma, melanoma, neuroendocrine cancer, including metastatic neuroendocrine tumors, brain tumors, including e.g. Glioma, anaplastic oligodendroglioma, glioblastoma multiforme in adults and anaplastic astrocytoma in adults, bone cancer and soft tissue sarcoma.
  • Non-limiting examples of hematological malignancies that may be treated with the disclosed CHK1 inhibitors include: acute myeloid leukemia (AML), chronic myeologenic leukemia
  • CML CML blast phase
  • BP acute lymphoblastic leukemia
  • ALL chronic lymphocytic
  • CLL Leukemia
  • HD Hodgkin's Disease
  • NHL Non-Hodgkin's Lymphoma
  • MM multiple myeloma
  • MDS myelodysplastic syndromes
  • RARS blast excess refractory anemia
  • RAEB blast excess refractory anemia
  • the disclosed compounds of the invention are particularly useful in the treatment of cancers or cell types in which CHK1 protein or activity is upregulated, including, without limitation, rapidly proliferating cells and drug-resistant cells (Shyjan et al., U.S. Patent No. 6,723,498 (2004 ) as well as retinoblastomas, such as Rb-negative or inactivated cells (Gottifredi et al., Mol. Cell Biol., 21: 1066 (2001)), or in which the ARF p14 / p19 locus is inactivated or misregulated.
  • the disclosed CHK1 inhibitors are also particularly useful in the treatment of cancers or cell types in which another
  • Control point pathway is mutated or abolished, including, without limitation, cancers or cell types in which p53 or the p53 pathway is inactivated or abolished.
  • anticancer agent refers to any agent that is administered to a patient with cancer for the purpose of treating the cancer.
  • the anticancer treatment as defined herein may be used as a sole therapy or may include conventional surgery or radiation therapy or chemotherapy in addition to the compound of the present invention.
  • Such chemotherapy may include one or more of the following categories of anti-tumor agents: (i) antiproliferative / antineoplastic / DNA damaging agents and combinations thereof as used in medical oncology, such as alkylating agents (for example cisplatin, carboplatin, cyclophosphamide,
  • Antimetabolites e.g., antifolates, such as fluoropyrimidines, such as
  • Antitumor antibiotics e.g., anthracycline such as adriamycin, bleomycin, doxorubicin, daunomycin, epirubicin,
  • idarubicin for example, mitomycin C, dactinomycin and mithramycin
  • antimitotic agents for example, vinca alkaloids such as vincristine, vinblastine, vindesine and vinorelbine, and taxoids such as taxol and taxotere
  • Topoisomerase inhibitors for example epipodophyllotoxins such as etoposide and
  • cytostatic agents such as anti-estrogens (e.g., tamoxifen,
  • LHRH antagonists or LHRH agonists for example, goserelin, leuprorelin and buserelin
  • progesterone for example, megestrol acetate
  • inhibitors for example anastrozole, letrozole, vorazole and exemestane
  • inhibitors of 5 ⁇ -reductase such as finasteride
  • agents that inhibit the invasion of cancer cells for example, metalloproteinase inhibitors such as marimastat and inhibitors of the
  • inhibitors of growth factor function include growth factor antibody, growth factor receptor antibody (for example, the anti-erbb2 antibody trastuzumab
  • farnesyltransferase inhibitors for example, epidermal growth factor family inhibitors (for example, EGFR family tyrosine kinase inhibitors, such as N- (3-chloro-4-fluorophenyl) -7-methoxy-6- (3-morpholinopropoxy) quinazoline).
  • epidermal growth factor family inhibitors for example, EGFR family tyrosine kinase inhibitors, such as N- (3-chloro-4-fluorophenyl) -7-methoxy-6- (3-morpholinopropoxy) quinazoline.
  • antiangiogenic agents such as those which inhibit the effects of vascular endothelial growth factor (for example, the vascular endothelial cell growth factor bevacizumab antibody [Avastin TM], compounds such as those disclosed in published international patent applications WO 97/22596, WO 97 No. 30035, WO 97/32856 and WO 98/13354) and compounds which act by other mechanisms (for example, linomide, integrin ⁇ v ⁇ 3 inhibitors and angiostatin);
  • vascular endothelial growth factor for example, the vascular endothelial cell growth factor bevacizumab antibody [Avastin TM]
  • compounds which act by other mechanisms for example, linomide, integrin ⁇ v ⁇ 3 inhibitors and angiostatin
  • vascular damaging agents such as combretastatin A4 and compounds disclosed in International Patent Applications WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 and WO 02/08213;
  • antisense therapies for example those directed against the targets listed above, such as ISIS 2503, an anti-Ras
  • gene therapy approaches including, for example, approaches to replace altered genes, such as altered p53 or altered BRCA1 or BRCA2, GDEPT (gene-directed enzyme pro-drug therapy) approaches, those that include cytosine deaminase, thymidine kinase or a bacterial nitroreductase Use enzyme as well as approaches to increase patient tolerance to chemotherapy or radiation therapy, such as multi-drug resistance gene therapy; and
  • immunotherapy approaches including, for example, ex vivo and in vivo approaches to increase the immunogenicity of patient tumor cells such as transfection with cytokines such as interleukin 2, interleukin 4 or granulocyte-macrophage colony stimulating factor, approaches to reduction T cell anergy, batches using transfected immune cells such as cytokine-transfected dendritic cells, batches using cytokine-transfected tumor cell lines, and anti-idiotypic antibody approaches.
  • cytokines such as interleukin 2, interleukin 4 or granul
  • the medicaments of Table 1 below are combined with the compounds according to the invention.
  • Vinorelbine IDN 5109 (Bayer) Vindesin A 105972 (Abbott)
  • Rhizoxin (Fujisawa) LU 223651 (BASF)
  • Epothilone B Novartis
  • ZD 6126 AstraZeneca
  • Auristatin PE (Teikoku NeuroPharma)
  • Taxoprexin (Protarga) CA-4 (OXiGENE)
  • Thymidylate pemetrexed (EIi Lilly) Nolatrexed (Eximias) synthase ZD-9331 (BTG) CoFactor TM (BioKeys)
  • TNF-alpha-virulizine (Lorus Revimid (Celgene)
  • CapCell TM CYP450-N-acetylcysteine
  • Antagonist kappaB inhibitor, Encore
  • Efaproxiral oxygenator, receptor agonist, Leo
  • PI-88 heparanase antagonist
  • histamine H2 osteoclast inhibitor
  • SRL-172 T-cell doranidazole (apoptosis
  • PT-100 growth factor (differentiator, NIH)
  • Point MX6 apoptosis promoter
  • CDA-II apoptosis-Ro-31-7453 (apoptosis
  • SDX-101 apoptosis-brostallicin (apoptosis)
  • Mitoxantrone diflomotecan (Beaufourrinotecan (CPT-11) Ipsen)
  • Rhizoxin (Fujisawa) LU 223651 (BASF)
  • Epothilone B Novartis
  • ZD 6126 AstraZeneca
  • Auristatin PE (Teikoku NeuroPharma)
  • Taxoprexin (Protarga) CA-4 (OXiGENE)
  • TNF-alpha-virulizine (Lorus Revimid (Celgene)
  • RNA cyclic stimulant, Alfacell
  • AMP AMP agonist
  • ribapharm galarubicin
  • CapCell TM CYP450-R flurbiprofen (NF-1)
  • GCS-IOO gal3 inhibitor, Active Biotech
  • SR-31747 (IL-1 PG2 (hematopoietic)
  • SRL-172 T-cell (differentiator, NIH)
  • TLK-286 (glutathione-S-MAXIA)
  • PLC-brostallicin apoptosis
  • Such joint treatment can be achieved by simultaneously, sequentially or separately dosing the individual components of the treatment.
  • Such combination products employ the compounds of the invention.
  • the present compounds according to the invention are furthermore suitable as pharmaceutical active ingredients for mammals, in particular for humans, in the treatment of SGK-related diseases.
  • the invention thus relates to the use of compounds according to claim 1, as well as their pharmaceutically usable derivatives, solvates and stereoisomers, including mixtures thereof in all proportions, for the preparation of a medicament for the treatment of diseases in which the inhibition, regulation and / or modulation of Signal transduction of kinases plays a role.
  • Preferred is the use of compounds according to claim 1, as well as their pharmaceutically usable derivatives, solvates and stereoisomers, including mixtures thereof in all ratios, for the preparation of a medicament for the treatment of diseases which are affected by inhibition of SGK by the compounds of claim 1 ,
  • the present invention encompasses the use of the compounds of invention 10 according to claim 1 and / or physiologically acceptable salts and solvates thereof for the manufacture of a medicament for the treatment or prevention of diabetes (such as diabetes mellitus, diabetic nephropathy, diabetic neuropathy, diabetic angiopathy ⁇ c pathophysiology and microangiopathy), obesity, metabolic syndrome (dyslipidemia), systemic and pulmonary hypertension, cardiovascular diseases (eg cardiac fibrosis after myocardial infarction, cardiac hypertrophy and heart failure, arteriosclerosis) and kidney diseases (eg glomerulosclerosis, nephrosclerosis, nephritis,
  • diabetes such as diabetes mellitus, diabetic nephropathy, diabetic neuropathy, diabetic angiopathy ⁇ c pathophysiology and microangiopathy
  • obesity metabolic syndrome (dyslipidemia), systemic and pulmonary hypertension
  • cardiovascular diseases eg cardiac fibrosis after myocardial infarction, cardiac hypertrophy
  • fibrosis and inflammatory processes e.g., cirrhosis, pulmonary fibrosis, fibrosing pancreatitis, rheumatism and arthrosis, Crohn's disease, chronic bronchitis, radiation fibrosis, sclerodermatitis,
  • the compounds according to the invention can also inhibit the growth of cancer, tumor cells and tumor metastases and are therefore suitable for tumor therapy.
  • the compounds of the invention are furthermore used for the treatment of coagulopathies, such as dysfibrinogenemia, Hypopro- konvertinämie, hemophilia B, Stuart Prower defect, prothrombin complex deficiency, coagulation, fibrinolysis, immuno coagulopathy or complex coagulopathies, and also with neuronal coagulopathies, such as dysfibrinogenemia, Hypopro- konvertinämie, hemophilia B, Stuart Prower defect, prothrombin complex deficiency, coagulation, fibrinolysis, immuno coagulopathy or complex coagulopathies, and also with neuronal coagulopathies, such as dysfibrinogenemia, Hypopro- konvertinämie, hemophilia B, Stuart Prower defect, prothrombin complex deficiency, coagulation, fibrinolysis, immuno coagulopathy or complex coagulopathies, and also with neuronal coagulopathies, such as dysfibrinogenemia, Hypopro- konvertinämie, hemophilia
  • Excitability eg epilepsy.
  • the compounds of the invention can also be used therapeutically in the treatment of glaucoma or cataract.
  • the compounds of the invention are also used in the
  • the compounds of the invention may also be used therapeutically to increase learning and attention.
  • Diabetes is preferably diabetes mellitus, diabetic nephropathy, diabetic neuropathy, diabetic angiopathy and microangiopathy.
  • Cardiovascular diseases are preferably cardiac fibrosis after myocardial infarction, cardiac hypertrophy, cardiac insufficiency and arteriosclerosis.
  • Kidney disease is preferably glomerulo-sclerosis, nephrosclerosis, nephritis, nephropathy, and electrolyte clearance disorder.
  • Fibrosis and inflammatory processes are preferably liver cirrhosis, pulmonary fibrosis, fibrosing pancreatitis, rheumatism and arthrosis, Crohn's disease, chronic bronchitis, radiation fibrosis, sclerodermitis, cystic fibrosis, scarring, Alzheimer's disease.
  • the compounds of the invention described in the Examples can be tested for kinase inhibitory activity in the assays described below.
  • Other assays are known in the literature and can be readily performed by those skilled in the art (see, eg, Dhanabal et al., Cancer Res. 59: 189-197; Xin et al., J. Biol. Chem. 274: 9116-9121; Sheu et Biol. 38: 237-248; Gimbrone et al., J. Natl. Cancer Inst. 52: 413-427; Nicosia et al., In Vitro 18: 538-549).
  • CHK1 kinase is expressed as a fusion protein with glutathione S-transferase in a baculovirus expression vector for the purpose of protein production in insect cells (Sf21, S. frugiperda) and subsequent affinity chromatographic purification.
  • insect cells Sf21, S. frugiperda
  • affinity chromatographic purification The culture, infection and disruption of the cells, as well as the column chromatographic purification of the fusion protein are carried out according to manufacturer-oriented generic work instructions.
  • Phospho-AK Phospho-antibodies
  • the phospho-antibody binds only the phosphorylated substrate. This binding is detectable by chemiluminescence with a second peroxidase-conjugated antibody (Ross et al., 2002, Biochem. J.).
  • test plates are 384-well streptavidin-coated flashplates
  • n 30 minutes before the test ul with 75 of assay buffer per well equilibrated.
  • the buffer is aspirated before starting the experiment and the components of the kinase reaction described below are pipetted onto the plate.
  • the CHK1 kinase, a biotinylated substrate peptide eg CHKtide:
  • KKKVSRSGLYRSPSMPENLNRPR is incubated with radiolabeled ATP in the presence and absence of test substances at 30 ° Celsius and a total volume of 50 ⁇ l. The reaction is stopped with 25 ⁇ l of a 0.2 M EDTA solution. After incubation for 30 min at room temperature.
  • bovine serum albumin (final concentration 0.1%) takes place shortly before use.
  • CHKtide solution biotinylated peptide substrate (Biotrend) stored as stock solution (concentration 0.15 mg / ml).
  • reaction buffer 8 mM MOPS pH7, 0.2 mM EDTA, 10 mM
  • the inhibition of SGK1 protein kinase can be achieved in the filter binding procedure
  • “usual work-up” means: add water if necessary, and, if necessary, adjust to pH values between 2 and 10, depending on the constitution of the final product, extracted with Ethyl acetate or dichloromethane, separates, the organic phase is dried over sodium sulfate, evaporated and purified by chromatography on silica gel and / or by crystallization. Rf values on silica gel; Eluent: ethyl acetate / methanol 9: 1. Mass spectrometry (MS): El (electron impact ionization) M +
  • APCI-MS atmospheric pressure chemical ionization - mass spectrometry (M + H) + .
  • Hewlett Packard HP 1100 series system with the following features: Ion source: electrospray (positive mode); Scan: 100-1000 m / z; Fragmentation voltage: 60 V; Gas temperature: 300 ° C, DAD: 220 nm. Flow rate: 2.4 ml / min. The splitter used after DAD reduces the flow rate for the MS to 0.75 ml / min.
  • Solvent LiChrosolv grade from Merck KGaA Solvent A: H 2 O (0.01% TFA)
  • Tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), 300 ml of ethylene glycol dimethyl ether and 200 ml of water are degassed several times and rendered inert with nitrogen.
  • O5 receives 2.9 g of 5- (3-amino-1H-indazol-5-yl) -furan-2-carboxylic acid tert-butyl ester ("A2a") as a colorless solid (74%).
  • A2a 5- (3-cyano-4-fluoro-phenyl) -furan-2-carboxylic acid isopropyl ester gives the compound 5- (3-amino-1H-indazol-5-yl) -furan-2-carboxylic acid isopropyl ester ( "A7").
  • 2-carboxylic acid tert-butyl ester are dissolved in 1 ml of trifluoroacetic acid and 3 ml of dichloromethane and stirred for 24 hours at room temperature.
  • Example A Injection glasses
  • a solution of 100 g of an active ingredient according to the invention and 5 g of disodium hydrogen phosphate is adjusted to pH 6.5 in 3 l of bidistilled water with 2N hydrochloric acid, filtered sterile, filled into injection jars, lyophilized under sterile conditions and sealed sterile. Each injection jar contains 5 mg of active ingredient.
  • a mixture of 20 g of an active ingredient according to the invention is melted with 100 g of soya lecithin and 1400 g of cocoa butter, poured into molds and allowed to cool. Each suppository contains 20 mg of active ingredient.
  • a solution of 1 g of an active ingredient is prepared according to the invention, 9.38 g of NaH 2 PO 4 • 2H 2 O, 28.48 g Na 2 HPO 4 • 12 H 2 O and 0.1 g of benzalkonium chloride in 940 ml of double-distilled water , Adjust to pH 6.8, make up to 1 liter and sterilize by irradiation.
  • This solution can be used in the form of eye drops.
  • Example D Ointment 500 mg of an active ingredient according to the invention are mixed with 99.5 g of Vaseline under aseptic conditions.
  • a mixture of 1 kg of active ingredient according to the invention, 4 kg of lactose, 1, 2 kg of potato starch, 0.2 kg of talc and 0.1 kg of magnesium stearate is compressed in the usual way into tablets, such that each tablet contains 10 mg of active ingredient.
  • Tablets are pressed analogously to Example E, which are then coated in the usual way with a coating of sucrose, potato starch, talc, tragacanth and dye.
  • a solution of 1 kg of the active compound according to the invention in 60 l of bidistilled water is sterile filtered, filled into ampoules, lyophilized under sterile conditions and closed under sterile conditions. Each vial contains 10 mg of active ingredient.

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Abstract

Neue Indazolderivate nach Anspruch 1 sind Inhibitoren der CHK1- CHK2- und SGK - Kinasen und können u.a. zur Behandlung von Krebs eingesetzt werden.

Description

Indazol-heteroaryl-derivate
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen und die Verwendung von Verbindungen, bei denen die Hemmung, Regulierung und/oder Modulation der Signaltransduktion von Kinasen, insbesondere der Tyrosinkinasen und/oder Serin/Threonin-Kinasen eine Rolle spielt, ferner pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten, sowie die Verwendung der Verbindungen zur Behandlung kinasebedingter Krankheiten.
Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen, bei denen die Hemmung,
Regulierung und/oder Modulation insbesondere der CHK1- und CHK2 - Kinase, sowie der zellvolumenregulierten humanen Kinase h-sgk (human serum and glucocorticoid dependent kinase oder SGK) eine Rolle spielt, ferner pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten, sowie die Verwendung der Verbindungen zur Behandlung CHK1-, CHK2- und SGK-bedingter Krankheiten.
Zellzyklus-Kontrollpunkte sind Regulationswege, die die Reihenfolge und den Zeitpunkt von Zellzyklusübergängen steuern. Sie gewährleisten, daß wichtige Ereignisse, wie DNA-Replikation und Chromosomensegregation, mit hoher Zuverlässigkeit abgeschlossen werden. Die Steuerung dieser
Zellzyklus-Kontrollpunkte ist eine wichtige Determinante der Art und
Weise, wie Tumorzellen auf viele Chemotherapien und Bestrahlung antworten. Viele effiziente Krebstherapien wirken, indem sie eine DNA- Schädigung hervorrufen; Resistenz gegen diese Mittel bleibt jedoch eine erhebliche Einschränkung bei der Behandlung von Krebs. Es gibt ver- schiedene Mechanismen der Arzneistoffresistenz; einen wichtigen führt man auf die Verhinderung der Zellzyklus-Progression aufgrund der Steuerung der kritischen Aktivierung eines Kontrollpunkt-Weges zurück, der den Zellzyklus arretiert, um Zeit für die Reparatur bereitzustellen, und die Transkription von Genen induziert, so daß die Reparatur erleichtert und sofortiger Zelltod verhindert wird.
Im Zellzyklus gibt es zwei dieser Kontrollpunkte - den G1/S-Kontrollpunkt, der durch p53 gesteuert wird, und den G2/M-Kontrollpunkt, der durch die
Ser/Thr-Kinase Checkpoint-Kinase 1 (CHK1) überwacht wird.
Gelänge es, Kontrollpunkt-Arretierungen, beispielsweise am G2-Kontroll- punkt, aufzuheben, ließe sich möglicherweise synergistisch der durch
DNA-Schädigung induzierte Tumorzelltod verbessern und die Resistenz umgehen. (Shyjan et al., U.S.-Patent 6,723,498 (2004)). Humane CHK1 spielt eine Rolle bei der Steuerung der Zellzyklus-Arretierung, indem sie die Phosphatase cdc25 an Serin 216 phosphoryliert, was möglicherweise dazu beiträgt, die Aktivierung von cdc2/Cyclin B zu verhindern und die Mitose einzuleiten. (Sanchez et al., Science, 277:1497 (1997)). Daher sollte die Hemmung von CHK1 die Wirkung DNA-schädigender Substanzen verstärken, indem die Mitose eingeleitet wird, bevor die DNA-
Reparatur abgeschlossen ist, und dadurch den Tumorzelltod hervorrufen.
Ein Ansatz für das Design von Chemosensibilisatoren, die den G2/M- Kontrollpunkt aufheben, besteht darin, Inhibitoren der regulatorischen Schlüssel-G2/M-Kinase CHK1 zu entwickeln. In einer Reihe von Konzept- Überprüfungsstudien wurde gezeigt, daß dieser Ansatz funktioniert
(Koniaras et al., Oncogene, 2001 , 20:7453; Luo et al., Neoplasia, 2001 , 3:411 ; Busby et al., Cancer Res., 2000, 60:2108; Jackson et al., Cancer Res., 2000, 60:566).
Eine weitere essentielle Checkpoint Kinase, die eine kritische Rolle bei der p53-abhängigen Apoptosis spielt, ist CHK2 zu nennen. Die Inhibierung von CHK2 kann normales empfindliches Gewebe gegen chemotherapeutische Agenzien schützen (B.-B S. Zhou et al., Progress in Cell Cycle Research, Vol. 5, 413-421 , 2003). Für die erfindungsgemäßen Verbindungen kann gezeigt werden, daß sie die Checkpoint-Kinase-Aktivität hemmen. Für Inhibitoren der Checkpoint- Kinase kann gezeigt werden, daß sie es den Zellen ermöglichen, unangebracht zur Metaphase der Mitose voranzuschreiten, was zur Apoptose betroffener Zellen führt, und deshalb antiproliferative Wirkungen besitzen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zur Behandlung von neoplastischer Erkrankung verwendet werden können. Die erfindungsgemäßen Verbindungen und ihre Salze können gegen neoplastische Erkrankungen, wie Karzinom des Hirns, der Brust, der Eierstöcke, der Lunge, des Dickdarms, der Prostata, der Haut oder anderer Gewebe sowie gegen Leukämien und Lymphome, Tumoren des zentralen und peripheren Nervensystems und andere Tumortypen, wie
Melanom, Sarkom, Fibrosarkom und Osteosarkom verwendet werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind auch zur Behandlung anderer proliferativer Erkrankungen geeignet. Die erfindungsgemäßen
Verbindungen können auch in Kombination mit einem breiten Spektrum von DNA-schädigenden Mitteln verwendet werden, können aber auch als einzelne Substanz verwendet werden.
Die vorliegende Erfindung betrifft daher die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von Krankheiten oder Zuständen, bei denen eine Hemmung der CHK1- und/oder CHK2 - Aktivität vorteilhaft ist.
Wie CHK1 und CHK2 gehört SGK zu den Serin/Threonin-Kinasen.
Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen, wobei die Hemmung, Regulierung und/oder Modulation der Signaltransduktion der zellvolumenregulierten humanen Kinase h-sgk (human serum and glucocorticoid dependent kinase oder SGK) eine Rolle spielt, zur Behandlung SGK-bedingter Krankheiten.
Die SGK mit den Isoformen SGK-1 , SGK-2 und SGK-3 sind eine
Serin/Threonin-Proteinkinase Familie (WO 02/17893).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind Inhibitoren der SGK-1. Ferner können sie Inhibitoren der SGK-2 und/oder SGK-3 sein.
Die vorliegende Erfindung betrifft somit die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen, die die Signaltransduktion der SGK hemmen, regulieren und/oder modulieren, Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten, sowie Verfahren zu ihrer Verwendung zur Behandlung von SGK-bedingten Krankheiten und Leiden wie Diabetes (z.B. Diabetes mellitus, diabetische Nephropathie, diabetische Neuropathie, diabetische Angiopathie und Mikroangiopathie), Fettsucht, metabolisches Syndrom (Dyslipidämie), systemische und pulmonale
Hypertonie, Herzkreislauferkrankungen (z.B. kardiale Fibrosen nach
Myokardinfarkt, Herzhypertrophie und Herzinsuffizienz, Arteriosklerose) und Nierenerkrankungen (z.B. Glomerulosklerose, Nephrosklerose, Nephritis, Nephropathie, Störung der Elektrolytausscheidung), allgemein bei jeglicher Art von Fibrosen und entzündlichen Prozessen (z.B. Leberzirrhose, Lungenfibrose, fibrosierende Pankreatitis, Rheumatismus und Arthrosen, Morbus Crohn, chronische Bronchitis, Strahlenfibrose, Sklerodermitis, zystische Fibrose, Narbenbildung, Morbus Alzheimer). Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch das Wachstum von Tumorzellen und Tumormetastasen hemmen und sind deshalb für die Tumortherapie geeignet.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen finden weiterhin Verwendung zur Behandlung von Koagulopathien, wie z.B. Dysfibrinogenämie, Hypopro- konvertinämie, Hämophilie B1 Stuart-Prower-Defekt, Prothrombin-
Komplex-Mangel, Verbrauchskoagulopathie, Hyperfibrinolyse, Immuno- koagulopathie oder komplexer Koagulopathien, wie auch bei neuronaler Erregbarkeit, z.B. Epilepsie. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch bei der Behandlung eines Glaukoms oder Katarakt therapeutisch eingesetzt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen finden ferner Verwendung bei der
Behandlung bakterieller Infektionen sowie in einer antiinfektiösen Therapie. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch zur Steigerung der Lernfähigkeit und Aufmerksamkeit therapeutisch eingesetzt werden. Darüberhinaus wirken die erfindungsgemäßen Verbindungen der ZeII- alterung und Stress entgegen und steigern somit die Lebenserwartung und die Fitness im Alter.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen finden ferner Verwendung bei der Behandlung von Tinitus.
Die Identifikation von kleinen Verbindungen, die die Signaltransduktion der
SGK hemmen, regulieren und/oder modulieren, ist daher wünschenswert und ein Ziel der vorliegenden Erfindung.
Es wurde gefunden, daß die erfind ungsgemäßen Verbindungen und ihre
Salze bei guter Verträglichkeit sehr wertvolle pharmakologische
Eigenschaften besitzen.
So zeigen sie auch inhibierende Eigenschaften der SGK.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind deshalb erfindungsgemäße Verbindungen als Arzneimittel und/oder Arzneimittelwirkstoffe bei der Behandlung und/oder Prophylaxe der genannten Erkrankungen und die Verwendung von erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Pharmazeutikums für die Behandlung und/oder Prophylaxe der genannten Erkrankungen wie auch ein Verfahren zur Behandlung der genannten Erkrankungen umfassend die Verabreichung eines oder mehrerer erfindungsgemäßer Verbindungen an einen Patienten mit Bedarf an einer derartigen Verabreichung. Der Wirt oder Patient kann jeglicher Säugerspezies angehören, z. B. einer Primatenspezies, besonders Menschen; Nagetieren, einschließlich
Mäusen, Ratten und Hamstern; Kaninchen; Pferden, Rindern, Hunden, 5
Katzen usw. Tiermodelle sind für experimentelle Untersuchungen von Interesse, wobei sie ein Modell zur Behandlung einer Krankheit des Menschen zur Verfügung stellen.
10 Zur Identifizierung eines Signalübertragungswegs und zum Nachweis von Wechselwirkungen zwischen verschiedenen Signalübertragungswegen wurden von verschiedenen Wissenschaftlern geeignete Modelle oder Modellsysteme entwickelt, z.B. Zellkulturmodelle (z.B. Khwaja et al.,
^ 5 EMBO, 1997, 16, 2783-93) und Modelle transgener Tiere (z.B. White et al., Oncogene, 2001 , 20, 7064-7072). Zur Bestimmung bestimmter Stufen in der Signalübertragungskaskade können wechselwirkende Verbindungen genutzt werden, um das Signal zu modulieren (z.B. Stephens et al.,
Biochemical J., 2000, 351 , 95-105). Die erfindungsgemäßen
20
Verbindungen können auch als Reagenzien zur Testung kinaseabhängiger
Signalübertragungswege in Tieren und/oder Zellkulturmodellen oder in den in dieser Anmeldung genannten klinischen Erkrankungen verwendet werden.
25
Die Messung der Kinaseaktivität ist eine dem Fachmann wohlbekannte Technik. Generische Testsysteme zur Bestimmung der Kinaseaktivität mit Substraten, z.B. Histon (z.B. Alessi et al., FEBS Lett. 1996, 399, 3, Seiten
OQ 333-338) oder dem basischen Myelinprotein sind in der Literatur beschrieben (z.B. Campos-Gonzälez, R. und Glenney, Jr., J. R. 1992, J. Biol. Chem. 267, Seite 14535).
Zur Identifikation von Kinase-Inhibitoren stehen verschiedene Assay-
OD
Systeme zur Verfügung. Beim Scintillation-Proximity-Assay (Sorg et al., J. of. Biomolecular Screening, 2002, 7, 11-19) und dem FlashPlate-Assay wird die radioaktive Phosphorylierung eines Proteins oder Peptids als Substrat mit γATP gemessen. Bei Vorliegen einer inhibitorischen Verbindung ist kein oder ein vermindertes radioaktives Signal nachweisbar.
Ferner sind die Homogeneous Time-resolved Fluorescence Resonance
Energy Transfer- (HTR-FRET-) und Fluoreszenzpolarisations- (FP-) Technologien als Assay- Verfahren nützlich (SiIIs et al., J. of Biomolecular Screening, 2002, 191-214).
Andere nicht radioaktive ELISA-Assay-Verfahren verwenden spezifische Phospho-Antikörper (Phospho-AK). Der Phospho-AK bindet nur das phosphorylierte Substrat. Diese Bindung ist mit einem zweiten Peroxidase- konjugierten Anti-Schaf-Antikörper durch Chemolumineszenz nachweisbar 5 (Ross et al., Biochem. J., 2002, 366, 977-981 ).
STAND DER TECHNIK
Q Andere Indazolderivate sind als Proteinkinase-Inhibitoren in der WO 03/064397 beschrieben.
In Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 13 (2003) 3059-3062 beschreibt J. Witherington et al. die Herstellung anderer indazolderivate.
Andere Indazolderivate sind als Kinaseinhibitoren in WO 2003097610 5 . . . . beschrieben.
Andere Indazolderivate sind als GSK-3-lnhibitoren in WO 2003051847 offenbart.
Die Herstellung von Indazolverbindungen, die als Rho-Kinase-Inhibitoren 0 wirken, kennt man aus WO 2005035506.
Die Herstellung von Aminoindazolen, die als Protein Tau Phosphoryl- ierungs-lnhibitoren wirken, ist in WO 2004062662, FR 2848554, WO 2004022544 und FR 2844267 offenbart. 5 In der WO 00/62781 ist die Verwendung von Arzneimitteln enthaltend Hemmstoffe der zellvolumenregulierten humanen Kinase H-SGK beschrieben.
Die Verwendung von Kinase-Inhibitoren in der antiinfektiösen Therapie ist von C.Doerig in Cell. Mol. Biol. Lett. Vol.8, No. 2A, 2003, 524-525 beschrieben.
Die Verwendung von Kinase-Inhibitoren bei Fettsucht ist von N.Perrotti in J. Biol. Chem. 2001 , März 23; 276(12):9406-9412 beschrieben.
In nachstehenden Literaturstellen wird die Verwendung von SGK- Hemmern bei der Behandlung von Krankheiten nahegelegt und/oder beschrieben:
1 : Chung EJ, Sung YK, Farooq M1 Kim Y, Im S, Tak WY, Hwang YJ1 Kim Yl, Han HS1 Kim JC1 Kim MK. Gene expression profile analysis in human hepatocellular Carcinoma by cDNA microarray. Mol CeIIs. 2002;14:382-7.
2: Brickley DR1 Mikosz CA1 Hagan CR1 Conzen SD. Ubiquitin modification of serum and glucocorticoid-induced protein kinase-1(SGK-1). J Biol Chem. 2002;277:43064-70.
3: Fillon S, Klingel K, Wamtges S1 Sauter M1 Gabrysch S, Pestel S1 Tanneur V, Waldegger S1 Zipfel A1 Viebahn R1 Haussinger D, Broer S1 Kandolf R1 Lang F. Expression of the serine/threonine kinase hSGK1 in chronic viral hepatitis. Cell Physiol Biochem. 2002; 12:47-54.
4: Brunet A, Park J, Tran H, Hu LS1 Hemmings BA1 Greenberg ME. Protein kinase SGK mediates survival Signals by phosphorylating the forkhead transcription factor FKHRL1 (FOXO3a). Mol Cell Biol 2001 ;21 :952-65 5: Mikosz CA1 Brickley DR, Sharkey MS, Moran TW, Conzen SD. Glucocorticoid receptor-mediated protection from apoptosis is associated with induction of the serine/threonine survival kinase gene, sgk-1. J Biol
Chem. 2001 ;276: 16649-54.
6: Zuo Z, Urban G, Scammell JG, Dean NM, McLean TK, Aragon I, Honkanen RE. Ser/Thr protein Phosphatase type 5 (PP5) is a negative regulator of glucocorticoid receptor-mediated growth arrest. Biochemistry. 1999;38:8849-57.
7: Buse P, Tran SH, Luther E, Phu PT, Aponte GW, Firestone GL. Cell cycle and hormonal control of nuclear-cytoplasmic localization of the serum- and glucocorticoid-inducible protein kinase, Sgk, in mammary tumor cells. A novel convergence point of anti-proliferative and proliferative cell signalling pathways. J Biol Chem. 1999;274:7253-63.
8: M. Hertweck, C. Göbel, R. Baumeister: C.elegans SGK-1 is the critical component in the Akt/PKB Kinase complex to control stress response and life span. Developmental Cell, Vol. 6, 577-588, April, 2004.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die Erfindung betrifft Verbindungen ausgewählt aus der Gruppe
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sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen
Verhältnissen.
Gegenstand der Erfindung sind auch die optisch aktiven Formen (Stereoisomeren), die Enantiomeren, die Racemate, die Diastereomeren sowie die Hydrate und Solvate dieser Verbindungen. Unter Solvate der Verbindungen werden Anlagerungen von inerten Lösungsmittelmolekülen an die Verbindungen verstanden, die sich aufgrund ihrer gegenseitigen Anziehungskraft ausbilden. Solvate sind z.B. Mono- oder Dihydrate oder Alkoholate.
Unter pharmazeutisch verwendbaren Derivaten versteht man z.B. die
Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen als auch sogenannte Prodrug-Verbindungen.
Unter Prodrug-Derivaten versteht man mit z. B. Alkyl- oder Acylgruppen,
Zuckern oder Oligopeptiden abgewandelte Verbindungen der Formel I, die im Organismus rasch zu den wirksamen erfindungsgemäßen Verbindungen gespalten werden.
Hierzu gehören auch bioabbaubare Polymerderivate der erfindungs- gemäßen Verbindungen, wie dies z. B. in Int. J. Pharm. H5, 61-67 (1995) beschrieben ist.
Der Ausdruck "wirksame Menge" bedeutet die Menge eines Arzneimittels oder eines pharmazeutischen Wirkstoffes, die eine biologische oder medizinische Antwort in einem Gewebe, System, Tier oder Menschen hervorruft, die z.B. von einem Forscher oder Mediziner gesucht oder erstrebt wird.
Darüberhinaus bedeutet der Ausdruck "therapeutisch wirksame Menge" eine Menge, die, verglichen zu einem entsprechenden Subjekt, das diese
Menge nicht erhalten hat, folgendes zur Folge hat: verbesserte Heilbehandlung, Heilung, Prävention oder Beseitigung einer Krankheit, eines Krankheitsbildes, eines Krankheitszustandes, eines Leidens, einer Störung oder von Nebenwirkungen oder auch die Verminderung des Fortschreitens einer Krankheit, eines Leidens oder einer Störung.
Die Bezeichnung "therapeutisch wirksame Menge" umfaßt auch die Mengen, die wirkungsvoll sind, die normale physiologische Funktion zu erhöhen.
10
Gegenstand der Erfindung ist auch die Verwendung von Mischungen der Verbindungen der Formel I, z.B. Gemische zweier Diastereomerer z.B. im Verhältnis 1 :1 , 1 :2, 1 :3, 1 :4, 1 :5, 1 :10, 1 :100 oder 1 :1000.
A c Besonders bevorzugt handelt es sich dabei um Mischungen stereoisomerer Verbindungen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen und auch die Ausgangsstoffe zu ihrer Herstellung werden im übrigen nach an sich bekannten Methoden
20 hergestellt, wie sie in der Literatur (z.B. in den Standardwerken wie
Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) beschrieben sind, und zwar unter Reaktionsbedingungen, die für die genannten Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Dabei kann man 25 auch von an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten Varianten Gebrauch machen.
Die Ausgangsstoffe können, falls erwünscht, auch in situ gebildet werden, O0 so daß man sie aus dem Reaktionsgemisch nicht isoliert, sondern sofort weiter zu den Verbindungen der Formel I umsetzt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können vorzugsweise erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel Il 35
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mit Hydrazin umsetzt, und anschließend gegebenenfalls verestert (z.B. analog Syntheseschema 1 ).
Syntheseschema 1 :
Suzuki-Kupplung
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Hydrazin, Butanol
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Veresterung
Figure imgf000021_0005
In den Verbindungen der Formel Il bedeutet L vorzugsweise F, Cl, Br, I oder eine freie oder eine reaktionsfähig abgewandelte OH-Gruppe wie z.B. ein aktivierter Ester, ein Imidazolid oder Alkylsulfonyloxy mit 1-6 C-Atomen (bevorzugt Methylsulfonyloxy oder Trifluormethylsulfonyloxy) oder Aryl- sulfonyloxy mit 6-10 C-Atomen (bevorzugt Phenyl- oder p-Tolylsulfonyl- oxy). In den Verbindungen der Formel Il bedeutet L vorzugsweise F. Die Umsetzung erfolgt in der Regel in einem inerten Lösungsmittel. Die Reaktionszeit liegt je nach den angewendeten Bedingungen zwischen einigen Minuten und 14 Tagen, die Reaktionstemperatur zwischen etwa 0° und 150°, normalerweise zwischen 15° und 120°, besonders bevorzugt zwischen 50 und 1000C.
Als inerte Lösungsmittel eignen sich z.B. Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Petrolether, Benzol, Toluol oder XyIoI; chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Trichlorethylen, 1 ,2-Dichlorethan,Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform oder Dichlormethan; Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol; Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran (THF) oder Dioxan; Glykolether wie Ethylenglykol- monomethyl- oder -monoethylether (Methylglykol oder Ethylglykol),
Ethylenglykoldimethylether (Diglyme); Ketone wie Aceton oder Butanon; Amide wie Acetamid, Dimethylacetamid oder Dimethylformamid (DMF); Nitrile wie Acetonitril; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid (DMSO); Schwefelkohlenstoff; Carbonsäuren wie Ameisensäure oder Essigsäure; Nitrover- bindungen wie Nitromethan oder Nitrobenzol; Ester wie Ethylacetat oder
Gemische der genannten Lösungsmittel, besonders bevorzugt ist Butanol.
Verbindungen der Formel I können weiterhin erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel III
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worin A Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen bedeutet,
mit Verbindungen der Formel IV R-CO-L IV1
worin vorzugsweise R Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, Benzyl, Furyl, Thienyl, Pyridyl, o-, m- oder p-Methoxyphenyl, o-, m- oder p-Chlorphenyl, o-, m- oder p-Hydroxyphenyl, o-, m- oder p-Bromphenyl, o-, m- oder p- Fluorphenyl, o-, m- oder p-Methylphenyl, o-, m- oder p-Ethylphenyl, o-, m- oder p-Trifluormethylphenyl, o-, m- oder p-(2-Dimethylamino-ethoxy)- phenyl bedeutet,
umsetzt,
und anschließend den Ester spaltet (z.B. analog Syntheseschema 2).
Syntheseschema 2:
Suzuki-Kupplung
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Hydrazin
Figure imgf000023_0003
Figure imgf000023_0002
HCI/Dioxan
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Figure imgf000023_0005
In den Verbindungen der Forme! IV bedeutet L vorzugsweise F, Cl1 Br, I oder eine freie oder eine reaktionsfähig abgewandelte OH-Gruppe wie z.B. ein aktivierter Ester, ein Imidazolid oder Alkylsulfonyloxy mit 1-6 C-Atomen
(bevorzugt Methylsulfonyloxy oder Trifluormethylsulfonyloxy) oder Aryl- sulfonyloxy mit 6-10 C-Atomen (bevorzugt Phenyl- oder p-Tolylsulfonyl- oxy). In den Verbindungen der Formel IV bedeutet L vorzugsweise Cl.
Derartige Reste zur Aktivierung der Carboxygruppe in typischen
Acylierungsreaktionen sind in der Literatur (z.B. in den Standardwerken wie Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme- Verlag, Stuttgart;) beschrieben. 5 Aktivierte Ester werden zweckmäßig in situ gebildet, z. B. durch Zusatz von HOBt, N-Hydroxysuccinimid oder DAPECI (Λ/-(3-Dimethylaminpropyl)- /V-ethylcarbodiimidhydrochlorid).
Die Umsetzung erfolgt in der Regel in einem inerten Lösungsmittel. Die 0
Reaktionszeit liegt je nach den angewendeten Bedingungen zwischen einigen Minuten und 14 Tagen, die Reaktionstemperatur zwischen etwa 0° und 150°, normalerweise zwischen 15° und 120°, besonders bevorzugt zwischen 20 und 1000C. 5 Als Lösungsmittel eignen sich die oben genannten, bevorzugt ist DMF.
Die Umsetzung erfolgt gegebenenfalls in Gegenwart eines säurebindenden Mittels vorzugsweise eines Alkali- oder Erdalkalimetall- Q hydroxids, -carbonats oder -bicarbonats oder eines anderen Salzes einer schwachen Säure der Alkali- oder Erdalkalimetalle, vorzugsweise des Kaliums, Natriums, Calciums oder Cäsiums. Auch der Zusatz einer organischen Base wie Triethylamin, Dimethylanilin, Pyridin oder Chinolin oder eines Überschusses der Aminkomponente der Formel IV kann 5 günstig sein. Die Reaktionszeit liegt je nach den angewendeten
Bedingungen zwischen einigen Minuten und 14 Tagen, die Reaktions- temperatur zwischen etwa 0° und 150°, normalerweise zwischen 20° und
130°.
Als inerte Lösungsmittel eignen sich die oben erwähnten.
Die Esterspaltung erfolgt unter Standardbedingungen wie sie dem
Fachmann bekannt sind.
Pharmazeutische Salze und andere Formen
Die genannten erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich in ihrer endgültigen Nichtsalzform verwenden. Andererseits umfaßt die vorliegende Erfindung auch die Verwendung dieser Verbindungen in Form ihrer pharmazeutisch unbedenklichen Salze, die von verschiedenen organischen und anorganischen Säuren und Basen nach fachbekannten Vorgehensweisen abgeleitet werden können. Pharmazeutisch unbedenkliche Salzformen der erfindungsgemäßen Verbindungen werden größtenteils konventionell hergestellt. Sofern die erfindungsgemäße Verbindung eine Carbonsäuregruppe enthält, läßt sich eines ihrer geeigneten Salze dadurch bilden, daß man die Verbindung mit einer geeigneten Base zum entsprechenden Basenadditionssalz umsetzt.
Solche Basen sind zum Beispiel Alkalimetallhydroxide, darunter Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid und Lithiumhydroxid; Erdalkalimetallhydroxide wie Bariumhydroxid und Calciumhydroxid; Alkalimetall- alkoholate, z.B. Kaliumethanolat und Natriumpropanolat; sowie verschiedene organische Basen wie Piperidin, Diethanolamin und N-Methylglutamin. Die Aluminiumsalze der erfindungsgemäßen Verbindungen zählen ebenfalls dazu. Bei bestimmten erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich Säureadditionssalze dadurch bilden, daß man diese Verbindungen mit pharmazeutisch unbedenklichen organischen und anorganischen Säuren, z.B. Halogenwasserstoffen wie Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff oder Jodwasserstoff, anderen Mineralsäuren und ihren entsprechenden Salzen wie Sulfat, Nitrat oder Phosphat und dergleichen sowie Alkyl- und Monoarylsulfonaten wie Ethansulfonat, Toluolsulfonat und
Benzolsulfonat, sowie anderen organischen Säuren und ihren ent- sprechenden Salzen wie Acetat, Trifluoracetat, Tartrat, Maleat, Succinat, Citrat, Benzoat, Salicylat, Ascorbat und dergleichen behandelt. Dementsprechend zählen zu pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalzen der erfindungsgemäßen Verbindungen die folgenden: Acetat,
Adipat, Alginat, Arginat, Aspartat, Benzoat, Benzolsulfonat (Besylat),
Bisulfat, Bisulfit, Bromid, Butyrat, Kampferat, Kampfersulfonat, Caprylat, Chlorid, Chlorbenzoat, Citrat, Cyclopentanpropionat, Digluconat, Dihydrogenphosphat, Dinitrobenzoat, Dodecylsulfat, Ethansulfonat, Fumarat, Galacterat (aus Schleimsäure), Galacturonat, Glucoheptanoat, Gluconat, Glutamat, Glycerophosphat, Hemisuccinat, Hemisulfat, Heptanoat, Hexanoat, Hippurat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, 2- Hydroxyethansulfonat, lodid, Isethionat, Isobutyrat, Lactat, Lactobionat, Malat, Maleat, Malonat, Mandelat, Metaphosphat, Methansulfonat,
Methylbenzoat, Monohydrogenphosphat, 2-Naphthalinsulfonat, Nicotinat, Nitrat, Oxalat, Oleat, Pamoat, Pectinat, Persulfat, Phenylacetat, 3- Phenylpropionat, Phosphat, Phosphonat, Phthalat, was jedoch keine
Einschränkung darstellt.
Weiterhin zählen zu den Basensalzen der erfindungsgemäßen Verbindungen Aluminium-, Ammonium-, Calcium-, Kupfer-, Eisen(lll)-, Eisen(ll)-, Lithium-, Magnesium-, Mangan(lll)-, Mangan(ll), Kalium-, Natrium- und Zinksalze, was jedoch keine Einschränkung darstellen soll. Bevorzugt unter den oben genannten Salzen sind Ammonium; die Alkalimetallsalze Natrium und Kalium.sowie die Erdalkalimetalsalze Calcium und Magnesium. Zu Salzen der erfindungsgemäßen Verbindungen, die sich von pharmazeutisch unbedenklichen organischen nicht-toxischen Basen ableiten, zählen Salze primärer, sekundärer und tertiärer Amine, substituierter Amine, darunter auch natürlich vorkommender substituierter Amine, cyclischer Amine sowie basischer lonenaustauscherharze, z.B. Arginin, Betain, Koffein, Chlorprocain, Cholin,
N.N'-Dibenzylethylendiamin (Benzathin), Dicyclohexylamin, Diethanolamin,
Diethylamin, 2-Diethylaminoethanol, 2-Dimethylaminoethanol, Ethanolamin, Ethylendiamin, N-Ethylmorpholin, N-Ethylpiperidin, Glucamin, Glucosamin, Histidin, Hydrabamin, Iso-propylamin, Lidocain, Lysin, Meglumin, N-Methyl-D-glucamin, Morpholin, Piperazin, Piperidin,
Polyaminharze, Procain, Purine, Theobromin, Triethanolamin, 5
Triethylamin, Trimethylamin, Tripropylamin sowie Tris-(hydroxymethyl)- methylamin (Tromethamin), was jedoch keine Einschränkung darstellen soll.
10 Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die basische stickstoffhaltige Gruppen enthalten, lassen sich mit Mitteln wie (CrC4) Alkylhalogeniden, z.B. Methyl-, Ethyl-, Isopropyl- und tert.-Butylchlorid, -bromid und -iodid; Di(CrC4)Alkylsulfaten, z.B. Dimethyl-, Diethyl- und Diamylsulfat; (C10-
-j 5 Ci8)Alkylhalogeniden, z.B. Decyl-, Dodecyl-, Lauryl-, Myristyl- und
Stearylchlorid, -bromid und -iodid; sowie Aryl-(Ci-C4)Alkylhalogeniden, z.B. Benzylchlorid und Phenethylbromid, quartemisieren. Mit solchen Salzen können sowohl wasser- als auch öllösliche erfindungsgemäße
Verbindungen hergestellt werden. 20
Zu den oben genannten pharmazeutischen Salzen, die bevorzugt sind, zählen Acetat, Trifluoracetat, Besylat, Citrat, Fumarat, Gluconat, Hemisuccinat, Hippurat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Isethionat, Mandelat, 25 Meglumin, Nitrat, Oleat, Phosphonat, Pivalat, Natriumphosphat, Stearat, Sulfat, Sulfosalicylat, Tartrat, Thiomalat, Tosylat und Tromethamin, was jedoch keine Einschränkung darstellen soll.
O0 Die Säureadditionssalze basischer Verbindungen werden dadurch hergestellt, daß man die freie Basenform mit einer ausreichenden Menge der gewünschten Säure in Kontakt bringt, wodurch man auf übliche Weise das Salz darstellt. Die freie Base läßt sich durch In-Kontakt-Bringen der
Salzform mit einer Base und Isolieren der freien Base auf übliche Weise
35 regenerieren. Die freien Basenformen unterscheiden sich in gewissem
Sinn von ihren entsprechenden Salzformen in bezug auf bestimmte physikalische Eigenschaften wie Löslichkeit in polaren Lösungsmitteln; im Rahmen der Erfindung entsprechen die Salze jedoch sonst ihren jeweiligen freien Basenformen.
Wie erwähnt werden die pharmazeutisch unbedenklichen Basenadditionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen mit Metallen oder Aminen wie Alkalimetallen und Erdalkalimetallen oder organischen Aminen gebildet. Bevorzugte Metalle sind Natrium, Kalium, Magnesium und Calcium. Bevor- 10 zugte organische Amine sind N.N'-Dibenzylethylendiamin, Chlorprocain, Cholin, Diethanolamin, Ethylendiamin, N-Methyl-D-glucamin und Procain.
Die Basenadditionssalze von erfindungsgemäßen sauren Verbindungen <J C werden dadurch hergestellt, daß man die freie Säureform mit einer ausreichenden Menge der gewünschten Base in Kontakt bringt, wodurch man das Salz auf übliche Weise darstellt. Die freie Säure läßt sich durch In-Kontakt-Bringen der Salzform mit einer Säure und Isolieren der freien
Säure auf übliche Weise regenerieren. Die freien Säureformen unter-
20 scheiden sich in gewissem Sinn von ihren entsprechenden Salzformen in bezug auf bestimmte physikalische Eigenschaften wie Löslichkeit in polaren Lösungsmitteln; im Rahmen der Erfindung entsprechen die Salze jedoch sonst ihren jeweiligen freien Säureformen.
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Enthält eine erfindungsgemäße Verbindung mehr als eine Gruppe, die solche pharmazeutisch unbedenklichen Salze bilden kann, so umfaßt die Erfindung auch mehrfache Salze. Zu typischen mehrfachen Salzformen
OQ zählen zum Beispiel Bitartrat, Diacetat, Difumarat, Dimeglumin,
Diphosphat, Dinatrium und Trihydrochlorid, was jedoch keine Einschränkung darstellen soll.
Im Hinblick auf das oben Gesagte sieht man, daß unter dem Ausdruck
35
"pharmazeutisch unbedenkliches Salz" im vorliegenden Zusammenhang ein Wirkstoff zu verstehen ist, der eine erfindungsgemäße Verbindung in der Form eines ihrer Salze enthält, insbesondere dann, wenn diese Salzform dem Wirkstoff im Vergleich zu der freien Form des Wirkstoffs oder irgendeiner anderen Salzform des Wirkstoffs, die früher verwendet wurde, verbesserte pharmakokinetische Eigenschaften verleiht. Die 5 pharmazeutisch unbedenkliche Salzform des Wirkstoffs kann auch diesem
Wirkstoff erst eine gewünschte pharmakokinetische Eigenschaft verleihen, über die er früher nicht verfügt hat, und kann sogar die Pharmakodynamik dieses Wirkstoffs in bezug auf seine therapeutische Wirksamkeit im 10 Körper positiv beeinflussen.
Gegenstand der Erfindung sind ferner Arzneimittel, enthaltend mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung und/oder ihre pharmazeutisch ^ c verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, sowie gegebenenfalls Träger- und/oder Hilfsstoffe.
Pharmazeutische Formulierungen können in Form von Dosiseinheiten, die
20 eine vorbestimmte Menge an Wirkstoff pro Dosiseinheit enthalten, dargereicht werden. Eine solche Einheit kann beispielsweise 0,5 mg bis 1 g, vorzugsweise 1 mg bis 700 mg, besonders bevorzugt 5 mg bis 100 mg einer erfindungsgemäßen Verbindung enthalten, je nach dem behandelten
25 Krankheitszustand, dem Verabreichungsweg und dem Alter, Gewicht und Zustand des Patienten, oder pharmazeutische Formulierungen können in Form von Dosiseinheiten, die eine vorbestimmte Menge an Wirkstoff pro Dosiseinheit enthalten, dargereicht werden. Bevorzugte Dosierungs-
30 einheitsformulierungen sind solche, die eine Tagesdosis oder Teildosis, wie oben angegeben, oder einen entsprechenden Bruchteil davon eines Wirkstoffs enthalten. Weiterhin lassen sich solche pharmazeutischen Formulierungen mit einem der im pharmazeutischen Fachgebiet allgemein bekannten Verfahren herstellen. 35 Pharmazeutische Formulierungen lassen sich zur Verabreichung über einen beliebigen geeigneten Weg, beispielsweise auf oralem (einschließlich buccalem bzw. sublingualem), rektalem, nasalem, topischem (einschließlich buccalem, sublingualem oder transdermalem), vaginalem oder parenteralem (einschließlich subkutanem, intramuskulärem, intravenösem oder intradermalem) Wege, anpassen. Solche Formulierungen können mit allen im pharmazeutischen Fachgebiet bekannten Verfahren hergestellt werden, indem beispielsweise der 10 Wirkstoff mit dem bzw. den Trägerstoff(en) oder Hilfsstoff(en) zusammengebracht wird.
An die orale Verabreichung angepaßte pharmazeutische Formulierungen -j 5 können als separate Einheiten, wie z.B. Kapseln oder Tabletten; Pulver oder Granulate; Lösungen oder Suspensionen in wäßrigen oder nichtwäßrigen Flüssigkeiten; eßbare Schäume oder Schaumspeisen; oder ÖI-in-Wasser-Flüssigemulsionen oder Wasser-in-ÖI-Flüssigemulsionen dargereicht werden. 20
So läßt sich beispielsweise bei der oralen Verabreichung in Form einer Tablette oder Kapsel die Wirkstoffkomponente mit einem oralen, nichttoxischen und pharmazeutisch unbedenklichen inerten Trägerstoff, wie
25 z.B. Ethanol, Glyzerin, Wasser u.a. kombinieren. Pulver werden hergestellt, indem die Verbindung auf eine geeignete feine Größe zerkleinert und mit einem in ähnlicher Weise zerkleinerten pharmazeutischen Trägerstoff, wie z.B. einem eßbaren Kohlenhydrat wie beispielsweise
O0 Stärke oder Mannit vermischt wird. Ein Geschmacksstoff, Konservierungsmittel, Dispersionsmittel und Farbstoff können ebenfalls vorhanden sein.
Kapseln werden hergestellt, indem ein Pulvergemisch wie oben beschrieben hergestellt und geformte Gelatinehüllen damit gefüllt werden.
35
Gleit- und Schmiermittel wie z.B. hochdisperse Kieselsäure, Talkum,
Magnesiumstearat, Kalziumstearat oder Polyethylenglykol in Festform können dem Pulvergemisch vor dem Füllvorgang zugesetzt werden. Ein Sprengmittel oder Lösungsvermittler, wie z.B. Agar-Agar, Kalziumcarbonat oder Natriumcarbonat, kann ebenfalls zugesetzt werden, um die Verfügbarkeit des Medikaments nach Einnahme der Kapsel zu verbessern.
Außerdem können, falls gewünscht oder notwendig, geeignete Bindungs-, Schmier- und Sprengmittel sowie Farbstoffe ebenfalls in das Gemisch eingearbeitet werden. Zu den geeigneten Bindemitteln gehören Stärke, Gelatine, natürliche Zucker, wie z.B. Glukose oder Beta-Lactose, Süßstoffe aus Mais, natürliche und synthetische Gummi, wie z.B. Akazia, Traganth oder Natriumalginat, Carboxymethylzellulose, Polyethylenglykol, Wachse, u.a. Zu den in diesen Dosierungsformen verwendeten Schmier- mittein gehören Natriumoleat, Natriumstearat, Magnesiumstearat, Natrium- benzoat, Natriumacetat, Natriumchlorid u.a. Zu den Sprengmitteln gehören, ohne darauf beschränkt zu sein, Stärke, Methylzellulose, Agar, Bentonit, Xanthangummi u.a. Die Tabletten werden formuliert, indem beispielsweise ein Pulvergemisch hergestellt, granuliert oder trocken- verpreßt wird, ein Schmiermittel und ein Sprengmittel zugegeben werden und das Ganze zu Tabletten verpreßt wird. Ein Pulvergemisch wird hergestellt, indem die in geeigneter Weise zerkleinerte Verbindung mit einem Verdünnungsmittel oder einer Base, wie oben beschrieben, und gegebenenfalls mit einem Bindemittel, wie z.B. Carboxymethylzellulose, einem Alginat, Gelatine oder Polyvinylpyrrolidon, einem Lösungsverlang- samer, wie z.B. Paraffin, einem Resorptionsbeschleuniger, wie z.B. einem quaternären Salz und/oder einem Absorptionsmittel, wie z.B. Bentonit, Kaolin oder Dikalziumphosphat, vermischt wird. Das Pulvergemisch läßt sich granulieren, indem es mit einem Bindemittel, wie z.B. Sirup, Stärkepaste, Acadia-Schleim oder Lösungen aus Zellulose- oder Polymer- materialen benetzt und durch ein Sieb gepreßt wird. Als Alternative zur
Granulierung kann man das Pulvergemisch durch eine Tablettiermaschine laufen lassen, wobei ungleichmäßig geformte Klumpen entstehen, die in
Granulate aufgebrochen werden. Die Granulate können mittels Zugabe von Stearinsäure, einem Stearatsalz, Talkum oder Mineralöl gefettet werden, um ein Kleben an den Tablettengußformen zu verhindern. Das gefettete Gemisch wird dann zu Tabletten verpreßt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch mit einem freifließenden inerten Trägerstoff kombiniert und dann ohne Durchführung der Granulierungs- oder Trockenverpressungsschritte direkt zu Tabletten verpreßt werden. Eine durchsichtige oder undurchsichtige Schutzschicht, bestehend aus einer Versiegelung aus Schellack, einer Schicht aus Zucker oder Polymer- 10 material und einer Glanzschicht aus Wachs, kann vorhanden sein. Diesen Beschichtungen können Farbstoffe zugesetzt werden, um zwischen unterschiedlichen Dosierungseinheiten unterscheiden zu können.
<. c Orale Flüssigkeiten, wie z.B. Lösung, Sirupe und Elixiere, können in Form von Dosierungseinheiten hergestellt werden, so daß eine gegebene Quantität eine vorgegebene Menge der Verbindung enthält. Sirupe lassen sich herstellen, indem die Verbindung in einer wäßrigen Lösung mit geeignetem Geschmack gelöst wird, während Elixiere unter Verwendung
20 eines nichttoxischen alkoholischen Vehikels hergestellt werden.
Suspensionen können durch Dispersion der Verbindung in einem nichttoxischen Vehikel formuliert werden. Lösungsvermittler und Emulgiermittel, wie z.B. ethoxylierte Isostearylalkohole und Polyoxyethylensorbitolether, 25 Konservierungsmittel, Geschmackszusätze, wie z.B. Pfefferminzöl oder natürliche Süßstoffe oder Saccharin oder andere künstliche Süßstoffe, u.a. können ebenfalls zugegeben werden.
O0 Die Dosierungseinheitsformulierungen für die orale Verabreichung können gegebenenfalls in Mikrokapseln eingeschlossen werden. Die Formulierung läßt sich auch so herstellen, daß die Freisetzung verlängert oder retardiert wird, wie beispielsweise durch Beschichtung oder Einbettung von partikulärem Material in Polymere, Wachs u.a. 35 Die erfindungsgemäßen Verbindungen sowie Salze, Solvate und physiologisch funktionelle Derivate davon lassen sich auch in Form von Liposomenzuführsystemen, wie z.B. kleinen unilamellaren Vesikeln, großen unilamellaren Vesikeln und multilamellaren Vesikeln, verabreichen. Liposomen können aus verschiedenen Phospholipiden, wie z.B. Cholesterin, Stearylamin oder Phosphatidylcholinen, gebildet werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sowie die Salze, Solvate und physiologisch funktionellen Derivate davon können auch unter
Verwendung monoklonaler Antikörper als individuelle Träger, an die die Verbindungsmoleküle gekoppelt werden, zugeführt werden. Die Verbindungen können auch mit löslichen Polymeren als zielgerichtete Arzneistoffträger gekoppelt werden. Solche Polymere können Polyvinyl- pyrrolidon, Pyran-Copolymer, Polyhydroxypropylmethacrylamidphenol, Polyhydroxyethylaspartamidphenol oder Polyethylenoxidpolylysin, substituiert mit Palmitoylresten, umfassen. Weiterhin können die
Verbindungen an eine Klasse von biologisch abbaubaren Polymeren, die zur Erzielung einer kontrollierten Freisetzung eines Arzneistoffs geeignet sind, z.B. Polymilchsäure, Polyepsilon-Caprolacton, Polyhydroxybutter- säure, Polyorthoester, Polyacetale, Polydihydroxypyrane, Polycyano- acrylate und quervernetzte oder amphipatische Blockcopolymere von Hydrogelen, gekoppelt sein.
An die transdermale Verabreichung angepaßte pharmazeutische Formulierungen können als eigenständige Pflaster für längeren, engen Kontakt mit der Epidermis des Empfängers dargereicht werden. So kann beispielsweise der Wirkstoff aus dem Pflaster mittels lontophorese zugeführt werden, wie in Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986) allgemein beschrieben. An die topische Verabreichung angepaßte pharmazeutische Verbindungen können als Salben, Cremes, Suspensionen, Lotionen, Pulver, Lösungen, Pasten, Gele, Sprays, Aerosole oder Öle formuliert sein.
5
Für Behandlungen des Auges oder anderer äußerer Gewebe, z.B. Mund und Haut, werden die Formulierungen vorzugsweise als topische Salbe oder Creme appliziert. Bei Formulierung zu einer Salbe kann der Wirkstoff entweder mit einer paraffinischen oder einer mit Wasser mischbaren 10 Cremebasis eingesetzt werden. Alternativ kann der Wirkstoff zu einer
Creme mit einer Öl-in-Wasser-Cremebasis oder einer Wasser-in-ÖI-Basis formuliert werden.
M c Zu den an die topische Applikation am Auge angepaßten pharmazeutischen Formulierungen gehören Augentropfen, wobei der Wirkstoff in einem geeigneten Träger, insbesondere einem wäßrigen Lösungsmittel, gelöst oder suspendiert ist.
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An die topische Applikation im Mund angepaßte pharmazeutische
Formulierungen umfassen Lutschtabletten, Pastillen und Mundspülmittel.
An die rektale Verabreichung angepaßte pharmazeutische Formulierungen 25 können in Form von Zäpfchen oder Einlaufen dargereicht werden.
An die nasale Verabreichung angepaßte pharmazeutische Formulierungen, in denen die Trägersubstanz ein Feststoff ist, enthalten ein grobes OQ Pulver mit einer Teilchengröße beispielsweise im Bereich von 20-500
Mikrometern, das in der Art und Weise, wie Schnupftabak aufgenommen wird, verabreicht wird, d.h. durch Schnellinhalation über die Nasenwege aus einem dicht an die Nase gehaltenen Behälter mit dem Pulver.
Geeignete Formulierungen zur Verabreichung als Nasenspray oder
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Nasentropfen mit einer Flüssigkeit als Trägersubstanz umfassen
Wirkstofflösungen in Wasser oder Öl. An die Verabreichung durch Inhalation angepaßte pharmazeutische Formulierungen umfassen feinpartikuläre Stäube oder Nebel, die mittels verschiedener Arten von unter Druck stehenden Dosierspendern mit
Aerosolen, Verneblern oder Insufflatoren erzeugt werden können.
An die vaginale Verabreichung angepaßte pharmazeutische Formulierungen können als Pessare, Tampons, Cremes, Gele, Pasten, Schäume oder Sprayformulierungen dargereicht werden.
Zu den an die parenterale Verabreichung angepaßten pharmazeutischen Formulierungen gehören wäßrige und nichtwäßrige sterile Injektions- lösungen, die Antioxidantien, Puffer, Bakteriostatika und Solute, durch die die Formulierung isotonisch mit dem Blut des zu behandelnden Empfängers gemacht wird, enthalten; sowie wäßrige und nichtwäßrige sterile Suspensionen, die Suspensionsmittel und Verdicker enthalten können. Die Formulierungen können in Einzeldosis- oder Mehrfach- dosisbehältem, z.B. versiegelten Ampullen und Fläschchen, dargereicht und in gefriergetrocknetem (lyophilisiertem) Zustand gelagert werden, so daß nur die Zugabe der sterilen Trägerflüssigkeit, z.B. Wasser für Injektionszwecke, unmittelbar vor Gebrauch erforderlich ist. Rezepturmäßig hergestellte Injektionslösungen und Suspensionen können aus sterilen Pulvern, Granulaten und Tabletten hergestellt werden.
Es versteht sich, daß die Formulierungen neben den obigen besonders erwähnten Bestandteilen andere im Fachgebiet übliche Mittel mit Bezug auf die jeweilige Art der Formulierung enthalten können; so können beispielsweise für die orale Verabreichung geeignete Formulierungen Geschmacksstoffe enthalten.
Eine therapeutisch wirksame Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung hängt von einer Reihe von Faktoren ab, einschließlich z.B. dem Alter und Gewicht des Tiers, dem exakten Krankheitszustand, der der Behandlung bedarf, sowie seines Schweregrads, der Beschaffenheit der Formulierung sowie dem Verabreichungsweg, und wird letztendlich von dem behandelnden Arzt bzw. Tierarzt festgelegt. Jedoch liegt eine wirksame Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung für die Behandlung von neoplastischem Wachstum, z.B. Dickdarm- oder Brustkarzinom, im allgemeinen im Bereich von 0,1 bis 100 mg/kg Körpergewicht des Empfängers (Säugers) pro Tag und besonders typisch im Bereich von 1 bis 10 mg/kg Körpergewicht pro Tag. Somit läge für einen 70 kg schweren erwachsenen Säuger die tatsächliche Menge pro Tag für gewöhnlich zwischen 70 und 700 mg, wobei diese Menge als Einzeldosis pro Tag oder üblicher in einer Reihe von Teildosen (wie z.B. zwei, drei, vier, fünf oder sechs) pro Tag gegeben werden kann, so daß die Gesamttagesdosis die gleiche ist. Eine wirksame Menge eines Salzes oder Solvats oder eines physiologisch funktionellen Derivats davon kann als Anteil der wirksamen Menge der erfindungsgemäßen Verbindung per se bestimmt werden. Es läßt sich annehmen, daß ähnliche Dosierungen für die Behandlung der anderen, obener- wähnten Krankheitszustände geeignet sind.
Gegenstand der Erfindung sind ferner Arzneimittel enthaltend mindestens eine erfindungsgemäßen Verbindung und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und mindestens einen weiteren Arzneimittelwirkstoff.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Set (Kit), bestehend aus getrennten Packungen von (a) einer wirksamen Menge an einer erfindungsgemäßen Verbindung und/oder ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und
Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen
Verhältnissen, und (b) einer wirksamen Menge eines weiteren Arzneimittelwirkstoffs.
Das Set enthält geeignete Behälter, wie Schachteln oder Kartons, individuelle Flaschen, Beutel oder Ampullen. Das Set kann z.B. separate
Ampullen enthalten, in denen jeweils eine wirksame Menge an einer erfindungsgemäßen Verbindung und/oder ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und einer wirksamen Menge eines weiteren Arzneimittelwirkstoffs gelöst oder in lyophilisierter Form vorliegt.
VERWENDUNG
1. Die offenbarten erfindungsgemäßen Verbindungen sind besonders bei therapeutischen Anwendungen in Verbindung mit einer durch CHK1 vermittelten Störung geeignet. Wie hier verwendet, umfasst der Begriff "durch CHK1 vermittelte Störung" jede Störung, jede Erkrankung oder jeden Zustand, die/der durch einen Anstieg der CHK1 -Expression oder - Aktivität verursacht wird oder gekennzeichnet ist oder der CHK1 -Aktivität erfordert. Der Begriff "durch CHK1 vermittelte Störung" umfasst ferner jede Störung, jede Erkrankung oder jeden Zustand, bei der/dem eine Hemmung der CHK1 -Aktivität vorteilhaft ist.
CHK1 -Hemmung kann dazu verwendet werden, eine günstige therapeutische oder prophylaktische Wirkung, beispielsweise bei Patienten mit einer proliferativen Störung, zu erzielen. Nichtbeschränkende Beispiele für proliferative Störungen sind u.a. chronische entzündliche proliferative Störungen, z.B. Psoriasis und rheumatoide Arthritis, proliferative Augenstörungen, z.B. diabetische Retinopathie, gutartige proliferative Störungen, z.B. Hämangiome, sowie Krebs. Wie hier verwendet, betrifft der Begriff "Krebs" eine zelluläre Störung, die durch eine unkontrollierte oder falsch regulierte Zeilproliferation, verringerte Zelldifferenzierung, die unangemessene Fähigkeit, in umgebendes Gewebe einzudringen, und/oder die Fähigkeit, neues Wachstum an ektopischen Stellen zu etablieren, gekennzeichnet ist. Der Begriff "Krebs" umfasst, ist aber nicht beschränkt auf, solide Tumoren und im Blut entstehende Tumoren. Der Begriff "Krebs" umfasst Erkrankungen von Haut, Geweben, Organen, Knochen, Knorpel, Blut und Gefäßen. Der Begriff "Krebs" umfasst ferner primäre und metastasierende Krebserkrankungen.
Nichtbeschränkende Beispiele für solide Tumoren, die mit den offenbarten CHK1 -Inhibitoren behandelt werden können, sind u.a. Pankreaskrebs, Blasenkrebs, Kolorektalkrebs, Brustkrebs, einschließlich metastasieren- dem Brustkrebs, Prostatakrebs, einschließlich androgenabhängigem und androgenunabhängigem Prostatakrebs, Nierenkrebs, einschließlich z.B. metastasierendem Nierenzellkarzinom, Leberzellkrebs, Lungenkrebs, einschließlich z.B. nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC),
Bronchioloalveolarkarzinom (BAC) und Adenokarzinom der Lunge,
Ovarkrebs, einschließlich z.B. progressivem epithelialem oder primären
Peritonealkrebs, Gebärmutterhalskrebs, Magenkrebs, Speiseröhrenkrebs, Kopf- und Halskrebs, einschließlich z.B. Schuppenzellkarzinom des Kopfes und des Halses, Melanom, neuroendokriner Krebs, einschließlich metastasierender neuroendokriner Tumoren, Hirntumoren, einschließlich z.B. Gliom, anaplastischem Oligodendrogliom, Glioblastoma multiforme bei Erwachsenen und anaplastischem Astrozytom bei Erwachsenen, Knochenkrebs und Weichgewebesarkom.
Nichtbeschränkende Beispiele für hämatologische Malignitäten, die mit den offenbarten CHK1 -Inhibitoren behandelt werden können, sind u.a. akute myeloische Leukämie (AML), chronische myeologene Leukämie
(CML), einschließlich beschleunigter CML und CML-Blastenphase (CML-
BP), akute lymphoblastische Leukämie (ALL), chronische lymphozytische
Leukämie (CLL), Hodgkin-Erkrankung (HD), Non-Hodgkin-Lymphom (NHL), einschließlich follikulärem Lymphom und Mantelzelllymphom, B- Zell-Lymphom, T-Zell-Lymphom, multiples Myelom (MM), Waldenström- Makroglobulinämie, myelodysplastische Syndrome (MDS)1 einschließlich refraktärer Anämie (RA), refraktärer Anämie mit Ringsideroblasten
(RARS), refraktärer Anämie mit Blastenüberschuss (RAEB) und RAEB in
Transformation (RAEB-T), sowie myeloproliferative Syndrome.
Die offenbarten erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich besonders zur Behandlung von Krebsarten oder Zelltypen, bei denen CHK1 -Protein oder -Aktivität hochreguliert ist, einschließlich, ohne Beschränkung, schnell proliferierender Zellen und arzneistoffresistenter Zellen (Shyjan et al., U.S.-Patent Nr. 6,723,498 (2004)) sowie Retinoblastomen, wie Rb- negative oder inaktivierte Zellen (Gottifredi et al., Mol. Cell Biol., 21:1066 (2001 )), oder bei denen der ARFp14/p19-Locus inaktiviert oder falsch reguliert ist. Die offenbarten CHK1 -Inhibitoren eignen sich auch besonders zur Behandlung von Krebsarten oder Zelltypen, bei denen ein anderer
Kontrollpunkt-Weg mutiert oder aufgehoben ist, einschließlich, ohne Be- schränkung, Krebsarten oder Zelltypen, bei denen p53 oder der p53-Weg inaktiviert oder aufgehoben ist.
Die offenbarten erfindungsgemäßen Verbindungen können in Verbindung mit anderen Therapeutika, einschließlich Antikrebsmitteln, verabreicht werden. Wie hier verwendet, betrifft der Begriff "Antikrebsmittel" jedes Mittel, das einem Patienten mit Krebs zum Zweck der Behandlung des Krebses verabreicht wird.
Die hier definierte Antikrebsbehandlung kann als alleinige Therapie angewendet werden oder zusätzlich zu der erfindungsgemäßen Verbindung herkömmliche Operation oder Strahlungstherapie oder Chemotherapie umfassen. Eine derartige Chemotherapie kann eine oder mehrere der folgenden Kategorien von Antitumormitteln umfassen: (i) antiproliferative/antineoplastische/DNA schädigende Mittel und Kombinationen davon, wie in der medizinischen Onkologie verwendet, wie Alkylierungsmittel (zum Beispiel Cisplatin, Carboplatin, Cyclophosphamid,
Nitrogen Mustard, Melphalan, Chlorambucil, Busulphan und Nitroso- 5 harnstoffe); Antimetaboliten (z.B. Antifolate, wie Fluorpyrimidine, wie 5-
Fluoruracil und Tegafur, Raltitrexed, Methotrexat, Cytosinarabinosid, Hydroxyhamstoff und Gemcitabin); Antitumor-Antibiotika (z.B. Anthra- cycline, wie Adriamycin, Bleomycin, Doxorubicin, Daunomycin, Epirubicin,
10 Idarubicin, Mitomycin-C, Dactinomycin und Mithramycin); antimitotische Mittel (zum Beispiel Vinca-Alkaloide, wie Vincristin, Vinblastin, Vindesin und Vinorelbin, und Taxoide, wie Taxol und Taxoter); Topoisomerase- Inhibitoren (zum Beispiel Epipodophyllotoxine, wie Etoposid und
^g Teniposid, Amsacrin, Topotecan, Irinotecan und Camptothecin) und zeildifferenzierende Mittel (zum Beispiel all-trans-Retinsäure, 13-cis- Retinsäure und Fenretinid); (ii) zytostatische Mittel, wie Anti-Östrogene (z.B. Tamoxifen,
Toremifen, Raloxifen, Droloxifen und lodoxyfen), den Östrogenrezeptor
20 nach unten regulierende Mittel (zum Beispiel Fulvestrant), Anti-Androgene
(z.B. Bicalutamid, Flutamid, Nilutamid und Cyproteronacetat), LHRH- Antagonisten oder LHRH-Agonisten (zum Beispiel Goserelin, Leuprorelin und Buserelin), Progesterone (zum Beispiel Megestrolacetat), Aromatase-
25 Inhibitoren (zum Beispiel Anastrozol, Letrozol, Vorazol und Exemestan) und Inhibitoren der 5α-Reduktase, wie Finasterid; (iii) Mittel, die die Invasion von Krebszellen hemmen (zum Beispiel Metalloproteinase-Inhibitoren, wie Marimastat und Inhibitoren der
3Q Urokinase-Plasminogenaktivator-Rezeptor-Funktion);
(iv) Inhibitoren der Wachstumsfaktor-Funktion, zum Beispiel umfassen solche Inhibitoren Wachstumsfaktor-Antikörper, Wachstumsfaktor- Rezeptor-Antikörper (zum Beispiel den Anti-erbb2-Antikörper Trastuzumab
[Herceptin™] und den Anti-erbb1 -Antikörper Cetuximab [C225]), Farnesyl- 35 transferase-lnhibitoren, Tyrosinkinase-Inhibitoren und Serin / Threonin- Kinase-Inhibitoren, zum Beispiel Inhibitoren der epidermalen Wachstumsfaktor-Familie (zum Beispiel Inhibitoren der Tyrosinkinasen der EGFR- Familie, wie N-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-7-methoxy-6-(3-morpholinopropoxy)- chinazolin-4-amin (Gefitinib, AZD1839), N-(3-Ethinylphenyl)-6,7-bis(2- methoxyethoxy)chinazolin-4-amin (Erlotinib, OSI-774) und 6-Acrylamido-N-
(3-chlor-4-fluorphenyl)-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin-4-amin (Cl 1033)), zum Beispiel Inhibitoren der von Plättchen abstammenden Wachstumsfaktor-Familie und zum Beispiel Inhibitoren der Hepatozytenwachs- tumsfaktor-Familie;
(v) antiangiogene Mittel, wie solche, die die Wirkungen des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors hemmen (zum Beispiel der Antikörper gegen den vaskulären Endothelzell-Wachstumsfaktor Bevacizumab [Avastin™], Verbindungen, wie die in den veröffentlichten internationalen Patentanmeldungen WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 und WO 98/13354 offenbarten) und Verbindungen, die durch andere Mechanismen wirken (zum Beispiel Linomid, Inhibitoren der lntegrin-αvß3-Funktion und Angiostatin);
(vi) gefäßschädigende Mittel, wie Combretastatin A4 und in den internationalen Patentanmeldungen WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 und WO 02/08213 offenbarte Verbindungen; (vü) Antisense-Therapien, zum Beispiel diejenigen, die gegen die vorstehend aufgelisteten Ziele gerichtet sind, wie ISIS 2503, ein anti-Ras-
Antisense;
(viii) Genetherapieansätze, einschließlich beispielsweise Ansätze zum Ersetzen von veränderten Genen, wie verändertem p53 oder verändertem BRCA1 oder BRCA2, GDEPT- (gene-directed enzyme pro-drug-Therapie-) Ansätze, die diejenigen, die Cytosindesaminase, Thymidinkinase oder ein bakterielles Nitroreduktase-Enzym verwenden, sowie Ansätze zur Erhöhung der Patiententoleranz gegenüber Chemotherapie oder Strahlungstherapie, wie Multi-Drug-Resistence-Gen-Therapie; und (ix) Immuntherapieansätze, einschließlich beispielsweise Ex-vivo- und In-vivo-Ansätzen zur Erhöhung der Immunogenität von Patiententumor- zellen, wie Transfektion mit Cytokinen, wie Interleukin 2, Interleukin 4 oder Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierendem Faktor, Ansätze zur Verringerung der T-Zell-Anergie, Ansätze unter Verwendung transfizierter Immunzellen, wie mit Cytokin transfizierter dendritischer Zellen, Ansätze unter Verwendung mit Cytokin transfizierter Tumorzelllinien und Ansätze unter Verwendung anti-idiotypischer Antikörper.
Bevorzugt aber nicht ausschliesslich werden die Arzneimittel der nachstehenden Tabelle 1 mit den erfindungsgemäßen Verbindungen kombiniert.
Tabelle 1.
Alkylierungsmittel Cyclophosphamid Lomustin
Busulfan Procarbazin
Ifosfamid Altretamin
Melphalan Estramustinphosphat
Hexamethylmelamin Mechlorethamin
Thiotepa Streptozocin
Chlorambucil Temozolomid
Dacarbazin Semustin
Carmustin
Platinmittel Cisplatin Carboplatin
Oxaliplatin ZD-0473 (AnorMED)
Spiroplatin Lobaplatin (Aetema)
Carboxyphthalatoplatinum Satraplatin (Johnson
Tetraplatin Matthey)
Ormiplatin BBR-3464 (Hoffmann-La
Iproplatin Roche)
SM-11355 (Sumitomo)
AP-5280 (Access)
Antimetabolite Azacytidin Tomudex
Gemcitabin Trimetrexate
Capecitabin Deoxycoformycin
5-Fluoruracil Fludarabin
Floxuridin Pentostatin
2-Chlordesoxyadenosin Raltitrexed 6-Mercaptopurin Hydroxyharnstoff
6-Thioguanin Decitabin (SuperGen)
Cytarabin Clofarabin (Bioenvision)
2-Fluordesoxycytidin Irofulven (MGI Pharma)
Methotrexat DMDC (Hoffmann-La
Idatrexate Roche)
Ethinylcytidin (Taiho )
Topoisomerase- Amsacrin Rubitecan (SuperGen)
Inhibitoren Epirubicin Exatecanmesylat (Daiichi)
Etoposid Quinamed (ChemGenex)
Teniposid oder Gimatecan (Sigma- Tau)
Mitoxantron Diflomotecan (Beaufour-
Irinotecan (CPT-11 ) Ipsen)
7-Ethyl-10- TAS-103 (Taiho) hydroxycamptothecin Elsamitrucin (Spectrum)
Topotecan J-107088 (Merck & Co)
Dexrazoxanet BNP-1350 (BioNumerik)
(TopoTarget) CKD-602 (Chong Kun
Pixantron (Novuspharrna) Dang)
Rebeccamycin-Analogon KW-2170 (Kyowa Hakko)
(Exelixis)
BBR-3576 (Novuspharrna)
Antitumor- Dactinomycin (Actinomycin Amonafid
Antibiotika D) Azonafid
Doxorubicin (Adriamycin) Anthrapyrazol
Deoxyrubicin Oxantrazol
Valrubicin Losoxantron
Daunorubicin Bleomycinsulfat
(Daunomycin) (Blenoxan)
Epirubicin Bleomycinsäure
Therarubicin Bleomycin A
Idarubicin Bleomycin B
Rubidazon Mitomycin C
Plicamycinp MEN-10755 (Menarini)
Porfiromycin GPX-100 (Gem
Cyanomorpholino- Pharmaceuticals) doxorubicin
Mitoxantron (Novantron)
Antimitotische Paclitaxel SB 408075
Mittel Docetaxel (GlaxoSmithKline)
Colchicin E7010 (Abbott)
Vinblastin PG-TXL (Cell
Vincristin Therapeutics)
Vinorelbin IDN 5109 (Bayer) Vindesin A 105972 (Abbott)
Dolastatin 10 (NCI) A 204197 (Abbott)
Rhizoxin (Fujisawa) LU 223651 (BASF)
Mivobulin (Warner- D 24851 (ASTA Medica)
Lambert) ER-86526 (Eisai)
Cemadotin (BASF) Combretastatin A4 (BMS)
RPR 109881A (Aventis) Isohomohalichondrin-B
TXD 258 (Aventis) (PharmaMar)
Epothilon B (Novartis) ZD 6126 (AstraZeneca)
T 900607 (Tularik) PEG-Paclitaxel (Enzon)
T 138067 (Tularik) AZ10992 (Asahi)
Cryptophycin 52 (EIi Lilly) !DN-5109 (lndena)
Vinflunin (Fabre) AVLB (Prescient
Auristatin PE (Teikoku NeuroPharma)
Hormone) Azaepothilon B (BMS)
BMS 247550 (BMS) BNP- 7787 (BioNumerik)
BMS 184476 (BMS) CA-4-Prodrug (OXiGENE)
BMS 188797 (BMS) Dolastatin-10 (NrH)
Taxoprexin (Protarga) CA-4 (OXiGENE)
Aromatase- Aminoglutethimid Exemestan
Inhibitoren Letrozol Atamestan (BioMedicines)
Anastrazol YM-511 (Yamanouchi)
Formestan
Thymidylat- Pemetrexed (EIi Lilly) Nolatrexed (Eximias) synthase- ZD-9331 (BTG) CoFactor™ (BioKeys)
Inhibitoren
DNA- Trabectedin (PharmaMar) Mafosfamid (Baxter
Antagonisten Glufosfamid (Baxter International)
International) Apaziquon (Spectrum
Albumin + 32P (Isotope Pharmaceuticals)
Solutions) O6-Benzylguanin
Thymectacin (NewBiotics) (Paligent)
Edotreotid (Novartis)
Farnesyltrans- Arglabin (NuOncology Tipifarnib (Johnson & ferase-lnhibitoren Labs) Johnson) lonafarnib (Schering- Perillylalkohol (DOR
Plough) BioPharma)
BAY-43-9006 (Bayer)
Pumpen- CBT-1 (CBA Pharma) Zosuquidar-Trihydrochlorid
Inhibitoren Tariquidar (Xenova) (EIi Lilly)
MS-209 (Schering AG) Biricodar-Dicitrat (Vertex) Histonacetyltrans- Tacedinalin (Pfizer) Pivaloyloxymethylbutyrat ferase-lnhibitoren SAHA (Aton Pharma) (Titan)
MS-275 (Schering AG) Depsipeptid (Fujisawa)
Metalloproteinase- Neovastat (Aeterna CMT -3 (CollaGenex)
Inhibitoren Laboratories) BMS-275291 (Celltech)
Ribonucleosidred Marimastat (British Tezacitabin (Aventis) uktase- Biotech) Didox (Molecules for
Inhibitoren Galliummaltolat (Titan) Health)
Triapin (Vion)
TNF-alpha- Virulizin (Lorus Revimid (Celgene)
Agonisten / AntaTherapeutics) gonisten CDC-394 (Celgene)
Endothelin-A- Atrasentan (Abbot) YM-598 (Yamanouchi)
Rezeptor- ZD-4054 (AstraZeneca)
Antagonisten
Retinsäure- Fenretinid (Johnson & Alitretinoin (Ligand) rezeptor- Johnson)
Agonisten LGD-1550 (Ligand)
ImmunInterferon Dexosom-Therapie modulatoren Oncophage (Antigenics) (Anosys)
GMK (Progenics) Pentrix (Australien Cancer
Adenokarzinom-Impfstoff Technology)
(Biomira) JSF-154 (Tragen)
CTP-37 (AVI BioPharma) Krebsimpfstoff (Intercell)
JRX-2 (Immuno-Rx) Norelin (Biostar)
PEP-005 (Peplin Biotech) BLP-25 (Biomira)
Synchrovax-Impf Stoffe MGV (Progenics)
(CTL Immuno) !3-Alethin (Dovetail)
Melanom-Impfstoff (CTL CLL-Thera (Vasogen)
Immuno) p21-RAS-lmpfstoff
(GemVax)
Hormonelle und Östrogene Prednison antihormonelle konjugierte Östrogene Methylprednisolon
Mittel Ethinylöstradiol Prednisolon
Chlortrianisen Aminoglutethimid
Idenestrol Leuprolid
Hydroxyprogesteron- Goserelin caproat Leuporelin
Medroxyprogesteron Bicalutamid
Testosteron Flutamid Testosteronpropionat Octreotid
Fluoxymesteron Nilutamid
Methyltestosteron Mitotan
Diethylstilbestrol P-04 (Novogen)
Megestrol 2-Methoxyöstradiol
Tamoxifen (EntreMed)
Toremofin Arzoxifen (EIi Lilly)
Dexamethason
Photodynamische Talaporfin (Light Sciences i Pd-Bacteriopheophorbid
Mittel Theralux (Yeda)
(Theratechnologies) Lutetium-Texaphyrin
Motexafin-Gadolinium (Pharmacyclics)
(Pharmacyclics) Hypericin
Tyrosinkinase- Imatinib (Novartis) Kahalid F (PharmaMar)
Inhibitoren Leflunomid CEP- 701 (Cephalon)
(Sugen/Pharmacia) CEP-751 (Cephalon)
ZDI839 (AstraZeneca) MLN518 (Millenium)
Erlotinib (Oncogene PKC412 (Novartis)
Science) Phenoxodiol O
Canertjnib (Pfizer) Trastuzumab (Genentech)
Squalamin (Genaera) C225 (ImCIone)
SU5416 (Pharmacia) rhu-Mab (Genentech)
SU6668 (Pharmacia) MDX-H210 (Medarex)
ZD4190 (AstraZeneca) 2C4 (Genentech)
ZD6474 (AstraZeneca) MDX-447 (Medarex)
Vatalanib (Novartis) ABX-EGF (Abgenix)
PK1166 (Novartis) IMC-1C11 (ImCIone)
GW2016
(GlaxoSmithKline)
EKB-509 (Wyeth)
EKB-569 (Wyeth)
Verschiedene SR-27897 (CCK-A- BCX-1777 (PNP-lnhibitor,
Mittel Inhibitor, Sanofi- BioCryst)
Synthelabo) Ranpimase
Tocladesin (cyclisches- (Ribonuclease-Stimulans,
AMP-Agonist, Ribapharm) Alfacell)
Alvocidib (CDK-Inhibitor, Galarubicin (RNA-
Aventis) Synthese-Inhibitor, Dong-
CV-247 (COX-2-lnhibitor, A)
Ivy Medical) Tirapazamin
P54 (COX-2-lnhibitor, (Reduktionsmittel, SRI
Phytopharm) International)
CapCell™ (CYP450- N-Acetylcystein
Stimulans, Bavarian (Reduktionsmittel,
Nordic) Zambon) GCS-IOO (gal3- R-Flurbiprofen (NF-
Antagonist, kappaB-lnhibitor, Encore)
GlycoGenesys) 3CPA (NF-kappaB-
G17DT-Immunogen Inhibitor, Active Biotech)
(Gastrin-Inhibitor, Aphton) Seocalcitol (Vitamin-D-
Efaproxiral (Oxygenator, Rezeptor-Agonist, Leo)
Allos Therapeutics) 131-I-TM-601 (DNA-
PI-88 (Heparanase- Antagonist,
Inhibitor, Progen) TransMolecular)
Tesmilifen (Histamin- Eflornithin (ODC-Inhibitor,
Antagonist, YM ILEX Oncology)
BioSciences) Minodronsäure
10 Histamin (Histamin-H2- (Osteoclasten-Inhibitor,
Rezeptor- Agonist, Maxim) Yamanouchi)
Tiazofurin (I MPDH- Indisulam (p53-Stimulans,
Inhibitor, Ribapharm) Eisai)
Cilengitid (Integrin- Aplidin (PPT-Inhibitor,
Antagonist, Merck KGaA) PharmaMar)
SR-31747 (IL-1- Rituximab (CD20-
15
Antagonist, Sanofi- Antikörper, Genentech)
Synthelabo) Gemtuzumab (CD33-
CCI-779 (mTOR-Kinase- Antikörper, Wyeth Ayerst)
Inhibitor, Wyeth) PG2 (Hämatopoese-
Exisulind (PDE-V-Inhibitor, Verstärker,
Cell Pathways) Pharmagenesis)
20 CP-461 (PDE-V-Inhibitor, Immunol™ (Triclosan-
Cell Pathways) Oralspülung, Endo)
AG-2037 (GART-Inhibitor, Triacetyluridin (Uridin-
Pfizer) Prodrug, Wellstat)
WX-UK1 SN-4071 (Sarkom-Mittel,
(Plasminogenaktivator- Signature BioScience)
Inhibitor, Wilex) TransMID-107™
25
PBI-1402 (PMN-Stimulans, (Immunotoxin, KS
ProMetic LifeSciences) Biomedix)
Bortezomib (Proteasom- PCK-3145 (Apoptose-
Inhibitor, Millennium) Förderer, Procyon)
SRL-172 (T-ZeII- Doranidazol (Apoptose-
Stimulans, SR Pharma) Förderer, PoIa)
30 TLK-286 (Glutathion-S- CHS-828 (cytotoxisches
Transferase-Inhibitor, Mittel, Leo)
Telik) trans-Retinsäure
PT-100 (Wachstumsfaktor- (Differentiator, NIH)
Agonist, Point MX6 (Apoptose-Förderer,
Therapeutics) MAXIA)
Midostaurin (PKC-Inhibitor, Apomin (Apoptose-
35 Novartis) Förderer, ILEX Oncology)
Bryostatin-1 (PKC- Urocidin (Apoptose- Stimulans, GPC Biotech) Förderer, Bioniche)
CDA-II (Apoptose- Ro-31-7453 (Apoptose-
Förderer, Everlife) Förderer, La Roche)
SDX-101 (Apoptose- Brostallicin (Apoptose-
Förderer, Salmedix) Förderer, Pharmacia)
Ceflatonin (Apoptose-
Förderer, ChemGenex)
Alkylierungsmittel Cyclophosphamid Lomustin
Busulfan Procarbazin
Ifosfamid Altretamin
Melphalan Estramustinphosphat
Hexamethylmelamin Mechlorethamin
Thiotepa Streptozocin
Chlorambucil Temozolomid
Dacarbazin Semustin
Carmustin
Platinmittel Cisplatin Carboplatin
Oxaliplatin ZD-0473 (AnorMED)
Spiroplatin Lobaplatin (Aetema)
Carboxyphthalatoplatinum Satraplatin (Johnson
Tetraplatin Matthey)
Ormiplatin BBR-3464 (Hoffrnann-La
Iproplatin Roche)
SM-11355 (Sumitomo)
AP-5280 (Access)
Antimetabolite Azacytidin Tomudex
Gemcitabin Trimetrexate
Capecitabin Deoxycoformycin
5-Fluoruracil Fludarabin
Floxuridin Pentostatin
2-Chlordesoxyadenosin Raltitrexed
6-Mercaptopurin Hydroxyharnstoff
6-Thioguanin Decitabin (SuperGen)
Cytarabin Clofarabin (Bioenvision)
2-Fluordesoxycytidin Irofulven (MGI Pharma)
Methotrexat DMDC (Hoffmann-La
Idatrexate Roche)
Ethinylcytidin (Taiho ) Topoisomerase- Amsacrin Rubitecan (SuperGen)
Inhibitoren Epirubicin Exatecanmesylat (Daiichi)
Etoposid Quinamed (ChemGenex)
Teniposid oder Gimatecan (Sigma- Tau)
Mitoxantron Diflomotecan (Beaufour- lrinotecan (CPT-11) Ipsen)
7-Ethyl-10- TAS-103 (Taiho) hydroxycamptothecin Elsamitrucin (Spectrum)
Topotecan J-107088 (Merck & Co)
Dexrazoxanet BNP-1350 (BioNumerik)
(TopoTarget) CKD-602 (Chong Kun
Pixantron (Novuspharma) Dang)
Rebeccamycin-Analogon KW-2170 (Kyowa Hakko)
(Exelixis)
BBR-3576 (Novuspharma)
Antitumor- Dactinomycin (Actinomycin Amonafid
Antibiotika D) Azonafid
Doxorubicin (Adriamycin) Anthrapyrazol
Deoxyrubicin Oxantrazol
Valrubicin Losoxantron
Daunorubicin Bleomycinsulfat
(Daunomycin) (Blenoxan)
Epirubicin Bleomycinsäure
Therarubicin Bleomycin A
Idarubicin Bleomycin B
Rubidazon Mitomycin C
Plicamycinp MEN-10755 (Menarini)
Porfiromycin GPX-100 (Gem
Cyanomorpholinodoxorubi Pharmaceuticals) ein
Mitoxantron (Novantron)
Antimitotische Paclitaxel SB 408075
Mittel Docetaxel (GlaxoSmithKline)
Colchicin E7010 (Abbott)
Vinblastin PG-TXL (Cell
Vincristin Therapeutics)
Vinorelbin IDN 5109 (Bayer)
Vindesin A 105972 (Abbott)
Dolastatin 10 (NCI) A 204197 (Abbott)
Rhizoxin (Fujisawa) LU 223651 (BASF)
Mivobulin (Warner- D 24851 (ASTA Medica)
Lambert) ER-86526 (Eisai)
Cemadotin (BASF) Combretastatin A4 (BMS)
RPR 109881A (Aventis) Isohomohalichondrin-B
TXD 258 (Aventis) (PharmaMar)
Epothilon B (Novartis) ZD 6126 (AstraZeneca)
T 900607 (Tularik) PEG-Paclitaxel (Enzon)
T 138067 (Tularik) AZ10992 (Asahi)
Cryptophycin 52 (EIi Lilly) !DN-5109 (lndena)
Vinflunin (Fabre) AVLB (Prescient
Auristatin PE (Teikoku NeuroPharma)
Hormone) Azaepothilon B (BMS)
BMS 247550 (BMS) BNP- 7787 (BioNumerik)
BMS 184476 (BMS) CA-4-Prodrug (OXiGENE)
BMS 188797 (BMS) Dolastatin-10 (NrH)
Taxoprexin (Protarga) CA-4 (OXiGENE)
Aromatase- Aminoglutethimid Exemestan
Inhibitoren Letrozol Atamestan (BioMedicines)
Anastrazol YM-511 (Yamanouchi)
Formestan
Thymidylatsyntha Pemetrexed (EIi Lilly) Nolatrexed (Eximias) se-lnhibitoren ZD-9331 (BTG) CoFactor™ (BioKeys)
DNA- Trabectedin (PharmaMar) Mafosfamid (Baxter
Antagonisten Glufosfamid (Baxter International)
International) Apaziquon (Spectrum
Albumin + 32P (Isotope Pharmaceuticals)
Solutions) O6-Benzylguanin
Thymectacin (NewBiotics) (Paligent)
Edotreotid (Novartis)
Farnesyltransfera Arglabin (NuOncology Tipifarnib (Johnson & se-lnhibitoren Labs) Johnson) lonafamib (Schering- Perillylalkohol (DOR
Plough) BioPharma)
BAY-43-9006 (Bayer) Pumpen- CBT-1 (CBA Pharma) Zosuquidar-Trihydrochlorid
Inhibitoren Tariquidar (Xenova) (EIi Lilly)
MS-209 (Schering AG) Biricodar-Dicitrat (Vertex)
Histonacetyltransf Tacedinalin (Pfizer) Pivaloyloxymethylbutyrat erase- SAHA (Aton Pharma) (Titan)
Inhibitoren MS-275 (Schering AG) Depsipeptid (Fujisawa)
Metalloproteinase- Neovastat (Aeterna CMT -3 (CollaGenex)
Inhibitoren Laboratories) BMS-275291 (Celltech)
Ribonucleosidred Marimastat (British Tezacitabin (Aventis) uktase- Biotech) Didox (Molecules for
Inhibitoren Galliummaltolat (Titan) Health)
Triapin (Vion)
TNF-alpha- Virulizin (Lorus Revimid (Celgene)
Agonisten/Antago Therapeutics) nisten CDC-394 (Celgene)
Endothelin-A- Atrasentan (Abbot) YM-598 (Yamanouchi)
Rezeptor- ZD-4054 (AstraZeneca)
Antagonisten
Retinsäurerezepto Fenretinid (Johnson & Alitretinoin (Ligand) r-Agonisten Johnson)
LGD-1550 (Ligand)
ImmunInterferon Dexosom-Therapie modulatoren Oncophage (Antigenics) (Anosys)
GMK (Progenics) Pentrix (Australian Cancer
Adenokarzinom-Impfstoff Technology)
(Biomira) JSF-154 (Tragen)
CTP-37 (AVI BioPharma) Krebsimpfstoff (Intercell)
JRX-2 (Immuno-Rx) Norelin (Biostar)
PEP-005 (Peplin Biotech) BLP-25 (Biomira)
Synchrovax-Impfstoffe MGV (Progenics)
(CTL Immuno) !3-Alethin (Dovetail)
Melanom-Impfstoff (CTL CLL-Thera (Vasogen)
Immuno) p21-RAS-lmpfstoff
(GemVax) Hormonelle und Östrogene Prednison antihormonelle konjugierte Östrogene Methylprednisolon
Mittel Ethinylöstradiol Prednisolon
Chlortrianisen Aminoglutethimid
Idenestrol Leuprolid
Hydroxyprogesteroncaproa Goserelin t Leuporelin
Medroxyprogesteron Bicalutamid
Testosteron Flutamid
Testosteronpropionat Octreotid
Fluoxymesteron Nilutamid
Methyltestosteron Mitotan
Diethylstilbestrol P-04 (Novogen)
Megestrol 2-Methoxyöstradiol
Tamoxifen (EntreMed)
Toremofin Arzoxifen (EIi Lilly)
Dexamethason
Photodynamische Talaporfin (Light Sciences) Pd-Bacteriopheophorbid
Mittel Theralux (Yeda)
(Theratechnologies) Luteti u m-Texaphyri n
Motexafin-Gadolinium (Pharmacyclics)
(Pharmacyclics) Hypericin
Tyrosinkinase- Imatinib (Novartis) Kahalid F (PharmaMar)
Inhibitoren Leflunomid CEP- 701 (Cephalon)
(Sugen/Pharmacia) CEP-751 (Cephalon)
ZDI839 (AstraZeneca) MLN518 (Millenium)
Erlotinib (Oncogene PKC412 (Novartis)
Science) Phenoxodiol O
Canertjnib (Pfizer) Trastuzumab (Genentech)
Squalamin (Genaera) C225 (ImCIone)
SU5416 (Pharmacia) rhu-Mab (Genentech)
SU6668 (Pharmacia) MDX-H210 (Medarex)
ZD4190 (AstraZeneca) 2C4 (Genentech)
ZD6474 (AstraZeneca) MDX-447 (Medarex)
Vatalanib (Novartis) ABX-EGF (Abgenix)
PK1166 (Novartis) IMC-1C11 (ImCIone)
GW2016
(GlaxoSmithKline)
EKB-509 (Wyeth)
EKB-569 (Wyeth)
Verschiedene SR-27897 (CCK-A- BCX-1777 (PNP-lnhibitor,
Mittel Inhibitor, Sanofi- BioCryst)
Synthelabo) Ranpirnase (Ribonuclease-
Tocladesin (cyclisches- Stimulans, Alfacell) AMP-Agonist, Ribapharm) Galarubicin (RNA-
Alvocidib (CDK-Inhibitor, Synthese-Inhibitor, Dong-A)
Aventis) Tirapazamin
CV-247 (COX-2-lnhibitor, (Reduktionsmittel, SRI
Ivy Medical) International)
P54 (COX-2-lnhibitor, N-Acetylcystein
Phytopharm) (Reduktionsmittel, Zambon)
CapCell™ (CYP450- R-Flurbiprofen (NF-
Stimulans, Bavarian kappaB-lnhibitor, Encore)
Nordic) 3CPA (NF-kappaB-
GCS-IOO (gal3- Inhibitor, Active Biotech)
Antagonist, Seocalcitol (Vitamin-D-
10 GlycoGenesys) Rezeptor-Agonist, Leo)
G17DT-lmmunogen 131-I-TM-601 (DNA-
(Gastrin-Inhibitor, Aphton) Antagonist,
Efaproxiral (Oxygenator, TransMolecular)
Allos Therapeutics) Eflornithin (ODC-Inhibitor,
PI-88 (Heparanase- ILEX Oncology)
15 Inhibitor, Progen) Minodronsäure
Tesmilifen (Histamin- (Osteoclasten-Inhibitor,
Antagonist, YM Yamanouchi)
BioSciences) Indisulam (p53-Stimulans,
Histamin (Histamin-H2- Eisai)
Rezeptor- Agonist, Aplidin (PPT-Inhibitor,
Maxim) PharmaMar)
20 Tiazofurin (IMPDH- Rituximab (CD20-
Inhibitor, Ribapharm) Antikörper, Genentech)
Cilengitid (Integrin- Gemtuzumab (CD33-
Antagonist, Merck KGaA) Antikörper, Wyeth Ayerst)
SR-31747 (IL-1- PG2 (Hämatopoese-
Antagonist, Sanofi- Verstärker,
Synthelabo) Pharmagenesis)
25
CCI-779 (mTOR-Kinase- Immunol™ (Triclosan-
Inhibitor, Wyeth) Oralspülung, Endo)
Exisulind (PDE-V- Triacetyluridin (Uridin-
Inhibitor, Cell Pathways) Prodrug, Wellstat)
CP-461 (PDE-V-Inhibitor, SN-4071 (Sarkom-Mittel,
Cell Pathways) Signature BioScience)
30 AG-2037 (GART-Inhibitor, TransMID-107™
Pfizer) (Immunotoxin, KS
WX-UK1 Biomedix)
(Plasminogenaktivator- PCK-3145 (Apoptose-
Inhibitor, Wilex) Förderer, Procyon)
PBI-1402 (PMN- Doranidazol (Apoptose-
Stimulans, ProMetic Förderer, PoIa)
35 LifeSciences) CHS-828 (cytotoxisches
Bortezomib (Proteasom- Mittel, Leo) Inhibitor, Millennium) trans-Retinsäure
SRL-172 (T-ZeII- (Differentiator, NIH)
Stimulans, SR Pharma) MX6 (Apoptose-Förderer,
TLK-286 (Glutathion-S- MAXIA)
Transferase-Inhibitor, Apomin (Apoptose-
Telik) Förderer, ILEX Oncology)
PT-100 Urocidin (Apoptose-
(Wachstumsfaktor- Förderer, Bioniche)
Agonist, Point Ro-31-7453 (Apoptose-
Therapeutics) Förderer, La Roche)
Midostaurin (PKC- Brostallicin (Apoptose-
Inhibitor, Novartis) Förderer, Pharmacia)
Bryostatin-1 (PKC-
Stimulans, GPC Biotech)
CDA-II (Apoptose-
Förderer, Everlife)
SDX-101 (Apoptose-
Förderer, Salmedix)
Ceflatonin (Apoptose-
Förderer, ChemGenex)
Eine derartige gemeinsame Behandlung kann mithilfe gleichzeitiger, aufeinander folgender oder getrennter Dosierung der einzelnen Komponenten der Behandlung erzielt werden. Solche Kombinationsprodukte setzen die erfindungsgemäßen Verbindungen ein.
2. Die vorliegenden erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich weiterhin als pharmazeutische Wirkstoffe für Säugetiere, insbesondere für den Menschen, bei der Behandlung von SGK-bedingten Krankheiten.
Gegenstand der Erfindung ist somit die Verwendung von Verbindungen nach Anspruch 1 , sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krankheiten, bei denen die Hemmung, Regulierung und/oder Modulation der Signaltransduktion von Kinasen eine Rolle spielt. Bevorzugt ist die Verwendung von Verbindungen gemäß Anspruch 1 , sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krankheiten, die 5 durch Inhibierung der SGK durch die Verbindungen nach Anspruch 1 beeinflußt werden.
Die vorliegende Erfindung umfasst die Verwendung der erfindungs- 10 gemäßen Verbindungen nach Anspruch 1 und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Vorbeugung von Diabetes (z.B. Diabetes mellitus, diabetische Nephropathie, diabetische Neuropathie, diabetische Angio- ^ c pathie und Mikroangiopathie), Fettsucht, metabolisches Syndrom (Dyslipidämie), systemische und pulmonale Hypertonie, Herzkreislauferkrankungen (z.B. kardiale Fibrosen nach Myokardinfarkt, Herzhypertrophie und Herzinsuffizienz, Arteriosklerose) und Nierenerkrankungen (z.B. Glomerulosklerose, Nephrosklerose, Nephritis,
20
Nephropathie, Störung der Elektrolytausscheidung), allgemein bei jeglicher
Art von Fibrosen und entzündlichen Prozessen (z.B. Leberzirrhose, Lungenfibrose, fibrosierende Pankreatitis, Rheumatismus und Arthrosen, Morbus Crohn, chronische Bronchitis, Strahlenfibrose, Sklerodermitis,
25 zystische Fibrose, Narbenbildung, Morbus Alzheimer).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch das Wachstum von Krebs, Tumorzellen und Tumormetastasen hemmen und sind deshalb für die Tumortherapie geeignet.
OQ Die erfindungsgemäßen Verbindungen finden weiterhin Verwendung zur Behandlung von Koagulopathien, wie z.B. Dysfibrinogenämie, Hypopro- konvertinämie, Hämophilie B, Stuart-Prower-Defekt, Prothrombin- Komplex-Mangel, Verbrauchskoagulopathie, Hyperfibrinolyse, Immuno- koagulopathie oder komplexer Koagulopathien, wie auch bei neuronaler
35
Erregbarkeit, z.B. Epilepsie. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch bei der Behandlung eines Glaukoms oder Katarakt therapeutisch eingesetzt werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen finden ferner Verwendung bei der
Behandlung bakterieller Infektionen sowie in einer antiinfektiösen
Therapie. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch zur Steigerung der Lernfähigkeit und Aufmerksamkeit therapeutisch eingesetzt werden.
Bevorzugt ist die Verwendung von Verbindungen gemäß Anspruch 1 , sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Vorbeugung von Diabetes, Fettsucht, metabolischem Syndrom (Dyslipidämie), systemischer und pulmonaler Hypertonie, Herzkreislauferkrankungen und Nierenerkrankungen, allgemein bei jeglicher Art von Fibrosen und entzündlichen Prozessen, Krebs, Tumorzellen, Tumormetastasen, Koagulopathien, neuronaler Erregbarkeit, Glaukom, Katarakt, bakteriellen Infektionen sowie in einer antiinfektiösen Therapie, zur Steigerung der Lernfähigkeit und
Aufmerksamkeit, sowie zur Behandlung und Prophylaxe von Zellalterung und Stress.
Bei Diabetes handelt es sich vorzugsweise um Diabetes mellitus, diabetische Nephropathie, diabetische Neuropathie, diabetische Angiopathie und Mikroangiopathie.
Bei Herzkreislauferkrankungen handelt es sich vorzugsweise um kardiale Fibrosen nach Myokardinfarkt, Herzhypertrophie, Herzinsuffizienz und Arteriosklerose.
Bei Nierenerkrankungen handelt es sich vorzugsweise um Glomerulo- Sklerose, Nephrosklerose, Nephritis, Nephropathie und Störung der Elektrolytausscheidung. Bei Fibrosen und entzündlichen Prozessen handelt es sich vorzugsweise um Leberzirrhose, Lungenfibrose, fibrosierende Pankreatitis, Rheumatismus und Arthrosen, Morbus Crohn, chronische Bronchitis, Strahlenfibrose, Sklerodermitis, zystische Fibrose, Narbenbildung, Morbus Alzheimer.
ASSAYS
Die in den Beispielen beschriebenen erfindungsgemäßen Verbindungen können in den unten beschriebenen Assays auf eine kinasehemmende Wirkung geprüft werden. Weitere Assays sind aus der Literatur bekannt und können vom Fachmann leicht durchgeführt werden (siehe z.B. Dhanabal et al., Cancer Res. 59:189-197; Xin et al., J. Biol. Chem. 274:9116-9121 ; Sheu et al., Anticancer Res. 18:4435-4441 ; Ausprunk et al., Dev. Biol. 38:237-248; Gimbrone et al., J. Natl. Cancer Inst. 52:413- 427; Nicosia et al., In Vitro 18:538- 549).
Messung der CHK1 Kinaseaktivität
Die CHK1 Kinase wird zum Zweck der Proteinproduktion in Insektenzellen (Sf21 ; S. frugiperda) und der anschließenden affinitätschromato- graphischen Aufreinigung als Fusionsprotein mit Glutathion S-Transferase in einem Baculovirus-Expressionsvektor exprimiert. Die Kultivierung, Infektion und der Aufschluss der Zellen, sowie die säulenchromato- graphische Aufreinigung des Fusionsproteins erfolgen entsprechend Hersteller-orientierter generischer Arbeitsanweisungen.
Zur Messung der Kinase-Aktivität wird auf verschiedene zur Verfügung stehender Meßsysteme zurückgegriffen. Beim Scintillation-Proximity- (Sorg et al., J. of. Biomolecular Screening, 2002, 7, 11-19), dem FlashPlate- Verfahren oder dem Filterbindungstest wird die radioaktive Phosphor- ylierung eines Proteins oder Peptids als Substrat mit radioaktiv markiertem ATP (32P-ATP1 (33P-ATP) gemessen. Bei Vorliegen einer inhibitorischen Verbindung ist kein oder ein vermindertes radioaktives Signal nachweisbar. Ferner sind die Homogeneous Time-resolved Fluorescence Resonance Energy Transfer- (HTR-FRET-) und Fluoreszenzpolarisations- (FP-) Technologien als Assay-Verfahren nützlich (SiIIs et al., J. of Biomolecular Screening, 2002, 191-214).
Andere nicht radioaktive ELISA-Assay-Verfahren verwenden spezifische
10 Phospho-Antikörper (Phospho-AK). Der Phospho-Antikörper bindet nur das phosphorylierte Substrat. Diese Bindung ist mit einem zweiten Peroxidase-konjugierten Antikörper durch Chemilumineszenz nachweisbar (Ross et al., 2002, Biochem. J.).
15
Flashplate-Verfahren (CHKD:
Als Testplatten dienen 384-well Streptavidin-beschichtete Flashplates
PlusR der Firma Perkin Eimer (Cat.No. SMP410A001 PK). Die Assay Platte
?n wird 30 min vor Versuchsbeginn mit je 75 μl Assay-Puffer pro well equilibriert. Der Puffer wird vor Versuchsbeginn abgesaugt und die Komponenten der unten beschriebenen Kinasereaktion werden auf die Platte pipettiert. Die CHK1 Kinase, ein biotinyliertes Substratpeptid (z. Bsp. CHKtide:
OK
KKKVSRSGLYRSPSMPENLNRPR) wird mit radioaktiv markiertem ATP in An- und Abwesenheit von Testsubstanzen bei 30° Celsius und einem Gesamtvolumen von 50 μl inkubiert. Die Reaktion wird mit 25μl einer 0,2 M EDTA-Lösung abgestoppt. Nach Inkubation für 30 min bei Raum-
30 temperatur werden die Überstände abgesaugt und die wells dreimal mit je 100 μl 0,9% NaCI-Lösung gewaschen. Die Messung der gebundenen Radioaktivität erfolgt mittels eines Szintillationsmessgerätes (Topcount NXT, Fa. Perkin-Elmer). oc Als Vollwert wird die Inhibitor-freie Kinasereaktion verwendet. Dieser sollte ca. im Bereich von 3000-4000 cpm liegen. Als pharmakologischer Nullwert wird Staurosporin in einer Endkonzentration von 0,1 μM verwendet. Eine Bestimmung der Hemmwerte (IC50) erfolgt unter Verwendung des Programms RS1_MTS ().
Kinase-Reaktionsbedingungen pro well:
5-20 mU CHK1 Kinase
0,15 μg CHKtide (KKKVSRSGLYRSPSMPENLNRPR) 8 μM ATP, kalt 0,2 μCi 33P-ATP
50 μl Gesamtvolumen (1-fach Assaypuffer-Reaktionsbedingungen)
Verwendete Lösungen: - Assay-Puffer:
50 mM Tris
0,1 mM Titriplex VI (EGTA
10 mM Magnesiumacetat
0,1 % Mercaptoethanol 0,02% Brij35 pH= 7,5 (einzustellen mit Salzsäure)
Die Zugabe von Rinderserumalbumin (Endkonzentration 0,1%) erfolgt erst kurz vor Verwendung.
- Stopp-Lösung:
0,2 M Titriplexlll (EDTA)
- 33P-ATP (Perkin-Elmer)
- CHK1 Kinasepräparationen: spezifische Aktivität > 50 U/mg
- CHKtide-Lösung: biotinyliertes Peptidsubstrat (Firma Biotrend) als Stocklösung (Konzentration 0,15 mg/ml) aufbewahrt. Filterbindunqs-Verfahren (CHK1 ):
5-20 mU CHK1 Kinase (verdünnt in 20 mM MOPS pH7.5, 1 mM EDTA, 0,1% ß-Mercaptoethanol, 0,01% Brij-35, 5% Glyzerin, 1 mg/ml BSA) werden in Gegenwart von 30-200 μM CHKtide in 25,5 μl in 1-fach
5 Reaktionspuffer (8 mM MOPS pH7, 0,2 mM EDTA, 10 mM
Magnesiumacetat, 0,02 mM 33P-ATP [500-1000 cpm/pmol]) für 30 min bei Raumtemperatur inkubiert. Die Reaktion wird mit 5 μl 0,5 M Orthophosphorsäure gestoppt und durch P81 Filterplatten filtriert. Nach
10 mehrmaligem Waschen der Filterplatten erfolgt die Bestimmung der gebundenen Radioaktivität im Szintillationszähler.
Messung der CHK2 Kinaseaktivität
1 5 Filterbindunαs-Verfahren (CHK2):
5-20 mU CHK2 Kinase (verdünnt in 20 mM MOPS pH7.5, 1 mM EDTA, 0,1% ß-Mercaptoethanol, 0,01% Brij-35, 5% Glyzerin, 1 mg/ml BSA) werden in Gegenwart von 30-200 μM CHKtide
20 (KKKVSRSGLYRSPSMPENLNRPR) in 25,5 μl in 1-fach Reaktionspuffer (8 mM MOPS pH7, 0,2 mM EDTA, 10 mM Magnesiumacetat, 0,02 mM 33P-ATP [500-1000 cpm/pmol]) für 30 min bei Raumtemperatur inkubiert. Die Reaktion wird mit 5 μl 0,5 M ortho-Phosphorsäure gestoppt und durch
__ P81 Filterplatten filtriert. Nach mehrmaligem Waschen der Filterplatten erfolgt die Bestimmung der gebundenen Radioaktivität im Szintillationszähler.
Die Hemmung der SGK1 Proteinkinase kann im Filterbindungsverfahren -an
(analog zu CHK1 , CHK2) bestimmt werden.
Vor- und nachstehend sind alle Temperaturen in 0C angegeben. In den nachfolgenden Beispielen bedeutet "übliche Aufarbeitung": Man gibt, falls 35 erforderlich, Wasser hinzu, stellt, falls erforderlich, je nach Konstitution des Endprodukts auf pH-Werte zwischen 2 und 10 ein, extrahiert mit Ethylacetat oder Dichlormethan, trennt ab, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, dampft ein und reinigt durch Chromatographie an Kieselgel und /oder durch Kristallisation. Rf-Werte an Kieselgel; Laufmittel: Ethylacetat/Methanol 9:1. Massenspektrometrie (MS): El (Elektronenstoß-Ionisation) M+
FAB (Fast Atom Bombardment) (M+H)+ ESI (Electrospray lonization) (M+H)+
APCI-MS (atmospheric pressure chemical ionization - mass spectrometry) (M+H)+.
HPLC-Methode A:
Säule: Chromolith Speed ROD RP-18e 50-4,6 mm
Fließmittel:
A: Wasser + 0,1 %TFA B: Acetonitril + 0,1 %TFA
Gradient: 0,0 min 4%B 2,6 min 100%B 3,3 min 100%B
Wellenlänge: 220nm
HPLC-Methode B:
Hewlett Packard System der HP 1100 Serie mit den folgenden Merkmalen: lonenquelle: Elektrospray (positive mode); Scan: 100-1000 m/z; Fragmentierspannung: 60 V; Gastemperatur: 3000C, DAD: 220 nm. Flußrate: 2.4 ml/min. Der verwendete Splitter reduziert nach dem DAD die Flußrate für das MS auf 0.75 ml/min.
Säule:
Chromolith Speed ROD RP-18e 50-4,6 mm
Lösungsmittel: LiChrosolv-Qualität der Fa. Merck KGaA Lösungsmittel A: H2O (0.01 % TFA)
Lösungsmittel B: Acetonitril (0.008% TFA)
Gradient: 20% B → 100% B: 0 min. bis 2.8 min. 100% B: 2.8 min. bis 3.3 min. 100% B → 20% B: 3.3 min. bis 4 min.
Gradient für Bedingung "polar":
5% B → 100% B: 0 min. bis 3 min. 100% B: 3 min. bis 3.5 min. 100% B → 5% B: 3.5 min. bis 3.6 min.
Beispiel 1
1.1 5-(3-Cvan-4-fluor-phenvD-furan-2-carbonsäure
5,2 g 4-Fluor-3-cyanbenzolboronsäure, 6,5 g 5-Brom-furan-2-carbonsäure, 5,6 g Natriumhydrogencarbonat, 0,5 g Tetrakis(triphenyl-phosphin)- palladium(O), 40ml Toluol, 32ml THF und 40ml Wasser werden mehrfach entgast und mit Stickstoff inertisiert. Die Reaktionsmischung wird unter Stickstoff bei 9O0C Badtemperatur 3 Stunden intensiv gerührt. Nach dem Abkühlen wird auf Wasser gegossen und dreimal mit Essigester (EE) extrahiert. Die wässrige Phase wird bei O0C mit konz. Salzsäure angesäuert und mehrfach mit EE extrahiert. Diese organische Phase wird 5 mit Wasser gewaschen, getrocknet und zum Rückstand eingeengt. Man erhält 4,2 g eines beigen Pulvers mit einem Produktgehalt von 75% (nach HPLC-MS).
10 1.2 5-(3-Amino-1H-indazol-5-yl)-furan-2-carbonsäure
4.2 g 5-(3-Cyan-4-fluor-phenyl)-furan-2-carbonsäure und 4,5 g Hydraziumhydroxid werden in 80 ml Butanol über Nacht auf 9O0C erhitzt.
-l 5 Anschließend wird die Reaktionsmischung eingeengt, in 1 N NaOH aufgenommen und mehrfach mit EE extrahiert. Die wässrige Phase wird mit Salzsäure angesäuert und der ausgefallene Feststoff abgesaugt. Dieser wird mit MTBE verrieben, erneut abgesaugt und getrocknet. Man erhält 4,0 g 5-(3-Amino-1H-indazol-5-yl)-furan-2-carbonsäure als
20 bräunlichen Feststoff (91 %).
1.3 5-(3-Amino-1H-indazol-5-yl)-furan-2-carbonsäure-ethylester ("A2")
25 100 mg 5-(3-Amino-1H-indazol-5-yl)-furan-2-carbonsäure und 78 mg p- Toluolsulfonsäure werden in 5 ml Ethanol 3 Tage bei 75°C erhitzt. Der Ansatz wird eingeengt, mit Wasser versetzt und neutralisiert. Man extrahiert dreimal mit EE, wäscht die vereinigten org. Phasen mit Wasser,
3Q trocknet und engt zum Rückstand ein. Reinigung über RP-
Chromatographie ergibt 30 mg 5-(3-Amino-1H-indazol-5-yl)-furan-2- carbonsäure-ethylester, entsprechend einer Ausbeute von 27%.
35 Analog erhält man unter Verwendung von Methanol zur Veresterung die Verbindung 5-(3-Amino-1/-/-indazol-5-yl)-furan-2-carbonsäure-methylester ("AT).
Beispiel 2
2.1 5-(3-Cvan-4-fluor-phenyl)-furan-2-carbonsäure-tert.-butylester
12,9 g 4-Fluor-3-cyanbenzolboronsäure, 14,8 g 5-Brom-furan-2-
10 carbonsäure-tert.-butylester, 30,0 g Natriumhydrogencarbonat, 2,0 g
Tetrakis(triphenyl-phosphin)-palladium(0), 300 ml Ethylenglycol- dimethylether und 200 ml Wasser werden mehrfach entgast und mit Stickstoff inertisiert. Die Reaktionsmischung wird unter Stickstoff bei 900C
15 Badtemperatur 24 Stunden gerührt. Nach dem Abkühlen wird mit Wasser und Essigester behandelt und die Phasen getrennt. Die wässrige Phase wird noch mehrfach mit Essigester extrahiert, die vereinigten organischen Phasen getrocknet und zum Rückstand eingeengt. Dieser wird zuerst mit
2Q PE, anschließend mit wenig EE behandelt und abgesaugt (K1). Die EE- Mutterlauge wird eingedampft und der Rückstand aus wenig EE umkristallisiert (K2). Nach dem Trocknen erhält man durch Vereinigung von K1 und K2 11 ,8g 5-(3-Cyan-4-fluor-phenyl)-furan-2-carbonsäure-tert.- butylester (53%) als fast farbloses Pulver. 25
2.2 5-(3-Amino-1H-indazol-5-yl)-furan-2-carbonsäure-tert.-butylester ("A2a")
30 3,74 g 5-(3-Cyan-4-fluor-phenyl)-furan-2-carbonsäure-tert.-butylester und 4,5 g Hydraziumhydroxid werden in 10 ml Butanol über Nacht auf 9O0C erhitzt. Anschließend wird die Reaktionsmischung eingeengt und durch Chromatographie über eine kurze Kieselgelsäule mit EE gereinigt. Man
O5 erhält 2,9 g 5-(3-Amino-1H-indazol-5-yl)-furan-2-carbonsäure-tert.- butylester ("A2a") als farblosen Feststoff (74%). Analog erhält man über 5-(3-Cyan-4-fluor-phenyl)-furan-2-carbonsäure- isopropylester die Verbindung 5-(3-Amino-1H-indazol-5-yl)-furan-2- carbonsäure-isopropylester ("A7").
Beispiel 3
3.1 δ-O-rfS-Chlor-thiophen^-carbonvD-aminoi-IH-indazol-δ-vD-furan- 2-carbonsäure-tert.-butylester
300 mg 5-(3-Amino-1 H-indazol-5-yl)-furan-2-carbonsäure-tert.-butylester,
199 mg δ-Chlor-thiophen^-carbonsäurechlorid und 8 mg 4-
(Dimethylamino)-pyridin werden in 2 ml Pyridin und 100 μl Dioxan 24
Stunden bei 900C gerührt. Die Reaktionsmischung wird eingeengt und der Rückstand durch Säulenchromatographie gereinigt. Ausbeute: 260 mg (58%) 5-{3-[(5-Chlor-thiophen-2-carbonyl)-amino]-1 H-indazol-5-yl}-furan-2- carbonsäure-tert.-butylester.
3.2 5-(3-r(5-Chlor-thiophen-2-carbonvh-amino1-1/-/-indazol-5-yl)-furan- 2-carbonsäure ("A201")
240 mg 5-{3-[(5-Chlor-thiophen-2-carbonyl)-amino]-1 /7-indazol-5-yl}-furan-
2-carbonsäure-tert.-butylester werden in 1 ml Trifluoressigsäure und 3 ml Dichlormethan gelöst und 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der
Ansatz wird eingeengt, der Rückstand mit Dichlormethan verrührt, abgesaugt und getrocknet. Man erhält 209 mg
5-{3-[(5-Chlor-thiophen-2-carbonyl)-amino]-1H-indazol-5-yl}-furan-2- carbonsäure ("A20") (quant.). Analog erhält man die nachstehenden Verbindungen
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Die nachfolgenden Beispiele betreffen Arzneimittel:
Beispiel A: Injektionsgläser
Eine Lösung von 100 g eines erfindungsgemäßen Wirkstoffes und 5 g Dinatriumhydrogenphosphat wird in 3 I zweifach destilliertem Wasser mit 2 N Salzsäure auf pH 6,5 eingestellt, steril filtriert, in Injektionsgläser abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jedes Injektionsglas enthält 5 mg Wirkstoff.
Beispiel B: Suppositorien
Man schmilzt ein Gemisch von 20 g eines erfindungsgemäßen Wirkstoffes mit 100 g Sojalecithin und 1400 g Kakaobutter, gießt in Formen und läßt erkalten. Jedes Suppositorium enthält 20 mg Wirkstoff.
Beispiel C: Lösung
Man bereitet eine Lösung aus 1 g eines erfindungsgemäßen Wirkstoffes, 9,38 g NaH2PO4 • 2 H2O, 28,48 g Na2HPO4 • 12 H2O und 0,1 g Benzalkoniumchlorid in 940 ml zweifach destilliertem Wasser. Man stellt auf pH 6,8 ein, füllt auf 1 I auf und sterilisiert durch Bestrahlung. Diese Lösung kann in Form von Augentropfen verwendet werden.
Beispiel D: Salbe Man mischt 500 mg eines erfindungsgemäßen Wirkstoffes mit 99,5 g Vaseline unter aseptischen Bedingungen.
Beispiel E: Tabletten
Ein Gemisch von 1 kg erfindungsgemäßen Wirkstoff, 4 kg Lactose, 1 ,2 kg Kartoffelstärke, 0,2 kg Talk und 0,1 kg Magnesiumstearat wird in üblicher Weise zu Tabletten verpreßt, derart, daß jede Tablette 10 mg Wirkstoff enthält.
Beispiel F: Dragees
Analog Beispiel E werden Tabletten gepreßt, die anschließend in üblicher Weise mit einem Überzug aus Saccharose, Kartoffelstärke, Talk, Tragant und Farbstoff überzogen werden.
Beispiel G: Kapseln
2 kg erfindungsgemäßer Wirkstoff werden in üblicher Weise in Hartgelatinekapseln gefüllt, so daß jede Kapsel 20 mg des Wirkstoffs enthält.
Beispiel H: Ampullen
Eine Lösung von 1 kg erfindungsgemäßen Wirkstoff in 60 I zweifach destilliertem Wasser wird steril filtriert, in Ampullen abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jede Ampulle enthält 10 mg Wirkstoff.

Claims

Patentansprüche
1. Verbindungen ausgewählt aus der Gruppe
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sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
2. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung nach Anspruch 1 und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate, Tautomere und Stereoisomeren, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, sowie gegebenenfalls Träger- und/oder Hilfsstoffe.
10
3. Verwendung von Verbindungen nach Anspruch 1 sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate, Tautomeren und Stereoisomeren, einschließlich deren Mischungen in ^ c allen Verhältnissen, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krankheiten, bei denen die Hemmung, Regulierung und/oder Modulation der Signaltransduktion von Kinasen eine Rolle spielt.
20
4. Verwendung nach Anspruch 3, wobei die Kinasen ausgewählt sind aus der Gruppe der Serin- / Threoninkinasen.
5. Verwendung nach Anspruch 4, wobei es sich bei den Serin- / 25 Threoninkinasen um CHK1 und CHK2 handelt.
6. Verwendung nach Anspruch 5 von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate,
OQ Salze, Solvate, Tautomere und Stereoisomeren, einschließlich deren
Mischungen in allen Verhältnissen, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer Krankheit, die durch Inhibierung der CHK1- und/oder der CHK2 - Kinase durch die Verbindungen nach Anspruch 1 beeinflußt wird. 35
7. Verwendung nach Anspruch 6, wobei die zu behandelnde Krankheit eine proliferative Störung ist.
8. Verwendung nach Anspruch 7, wobei die proliferative Störung ein Krebs ist.
9. Verwendung nach Anspruch 8, wobei es sich um einen Krebs handelt, bei dem ein Kontrollpunkt-Weg mutiert oder hochreguliert ist.
10. Verwendung nach Anspruch 9, wobei die Verbindung gemäß Anspruch 1 in Kombination mit einem anderen Therapeutikum verabreicht wird.
11. Verwendung nach Anspruch 10, wobei die Verbindung gemäß
Anspruch 1 und das andere Therapeutikum als Teil der gleichen pharmazeutischen Zusammensetzung verabreicht werden.
12. Verwendung nach Anspruch 11 , wobei die Verbindung gemäß
Anspruch 1 und das andere Therapeutikum als getrennte pharmazeutische Zusammensetzungen verabreicht werden und die Verbindung gemäß Anspruch 1 vor, gleichzeitig mit oder nach der Verabreichung der anderen Substanz verabreicht wird.
13. Verwendung nach Anspruch 12, wobei das andere Therapeutikum ein Antikrebsmittel ist.
14. Verwendung nach Anspruch 3, wobei es sich bei der Kinase um SGK handelt.
15. Verwendung nach Anspruch 14 von Verbindungen gemäß Anspruch 1 , sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und
Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krankheiten, die durch Inhibierung der SGK durch die Verbindungen nach Anspruch 1 beeinflußt werden.
16. Verwendung nach Anspruch 15 von Verbindungen gemäß Anspruch
1 , sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Vorbeugung von Diabetes, Fettsucht, metabolischem Syndrom
(Dyslipidämie), systemischer und pulmonaler Hypertonie, Herzkreislauferkrankungen und Nierenerkrankungen, allgemein bei jeglicher Art von Fibrosen und entzündlichen Prozessen, Krebs, Tumorzellen, Tumormetastasen, Koagulopathien, neuronaler Erregbarkeit, Glaukom, Katarakt, bakteriellen Infektionen sowie in einer antiinfektiösen Therapie, zur Steigerung der Lernfähigkeit und Aufmerksamkeit, sowie zur Behandlung und Prophylaxe von Zellalterung und Stress und zur Behandlung von Tinitus.
17. Verwendung nach Anspruch 16, wobei es sich bei Diabetes um
Diabetes mellitus, diabetische Nephropathie, diabetische Neuropathie, diabetische Angiopathie und Mikroangiopathie handelt.
18. Verwendung nach Anspruch 16, wobei es sich bei Herzkreislauferkrankungen um kardiale Fibrosen nach Myokardinfarkt, Herzhypertrophie, Herzinsuffizienz und Arteriosklerose handelt.
19. Verwendung nach Anspruch 16, wobei es sich bei
Nierenerkrankungen um Glomerulosklerose, Nephrosklerose, Nephritis, Nephropathie und Störung der Elektrolytausscheidung handelt.
20. Verwendung nach Anspruch 16, wobei es sich bei Fibrosen und entzündlichen Prozessen um Leberzirrhose, Lungenfibrose, fibrosierende Pankreatitis, Rheumatismus und Arthrosen, Morbus Crohn, chronische Bronchitis, Strahlenfibrose, Sklerodermitis, zystische Fibrose, Narbenbildung und Morbus Alzheimer handelt.
21. Set (Kit), bestehend aus getrennten Packungen von
(a) einer wirksamen Menge an einer Verbindung gemäß 0 Anspruch 1 und/oder ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate,
Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen
Verhältnissen, und c (b) einer wirksamen Menge eines weiteren
Arzneimittelswirkstoffs.
0
5
0
5
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