WO2007034817A1 - 新規アデニン化合物 - Google Patents

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Tomoaki Nakamura
Kei Nakamura
Ayumu Kurimoto
Yoshiaki Isobe
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Abstract

　本発明は医薬として有用な式（１）： ［式中、Ａ1およびＡ2は、独立して、置換もしくは無置換の芳香族炭素環または置換もしくは無置換の芳香族へテロ環を表し、Ｌ1、Ｌ2およびＬ3は、独立して、アルキレンまたは単結合を表し、Ｌ2またはＬ3における任意のメチレン基もしくはメチン基はＬ2およびＬ3に隣接する窒素原子と結合して、４～７員の飽和含窒素へテロ環を形成していてもよく、Ｌ4は、アルキレンまたは単結合を表し、Ｒ1は、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアリール基等を表し、Ｒ2は、水素または置換もしくは無置換のアルキル基を表し、Ｒ3は、置換もしくは無置換のアルキル基等を表し、Ｘは酸素原子等を表す。］で表されるアデニン化合物、またはそれらの薬学上許容される塩。

Description

明 細 書
新規アデニン化合物
技術分野
[0001] 本発明は、アレルギー性疾患、ウィルス性疾患、または癌等の治療剤'予防剤とし て有用な新規なアデニン化合物に関する。
背景技術
[0002] 細菌、ウィルスまたは寄生虫などの異物が生体内に侵入した場合、それらを排除す るために免疫系が存在する。獲得免疫系では、異物が侵入すると榭状細胞（DC)等 の抗原提示細胞による抗原プロセシングが行われ、 DC/Th細胞の相互作用を介して ナイーブ Th細胞は、生体内で免疫応答の中心的役割を担っている Thl細胞あるいは Th2細胞に機能分化する。この過程において Thl細胞あるいは Th2細胞の一方向に 免疫バランスが偏向した場合、免疫疾患が発症すると考えられている。
すなわち、アレルギー疾患患者の生体内では、 Th2細胞が分泌するインターロイキ ンー 4 (IL 4)およびインターロイキン 5 (IL— 5)などのサイト力インが過剰に分泌さ れており、 Th2細胞の免疫応答を抑制する化合物はアレルギー性疾患の治療剤とな ること力 S期待できる。また、 Thl細胞の免疫応答が亢進する化合物は、ウィルス性疾 患や癌等の治療剤または予防剤となることが期待される。
[0003] ところで、 自然免疫系は、最近まで非特異的な貧食作用によるものと考えられてい た力 Toll様受容体（TolHike rec印 tor (TLR) )の存在が明らかとなり、 自然免疫活 性化の主要な部分は TLRを介して行われていることが判明している。また、 TLRはリ ガンドを認識すると、 IL-12, TNFなどの炎症性サイト力インを誘導し、 IL-12は、ナイ ーブ T細胞を Thl細胞へと分化誘導することから、 TLRのリガンドは、 Thl/Th2分化調 節剤として機能を有しており、免疫疾患の治療または予防に有用であると期待できる 。実際に喘息、アトピー性皮膚炎などの患者では Th2細胞が優位であることが知られ ており、 TLR9ァゴニストである微生物由来の DNA (CpG DNA)が喘息をターゲットとし て、臨床試験が行われている。また、 TLR7/8のァゴニストであるイミダゾキノリン誘導 体 (特許文献 1を参照)も Th2サイト力インであるインターロイキン— 4 (IL— 4)およびィ ンターロイキン 5 (IL— 5)の産生抑制活性を示すことが知られており、実際に、動物 モデルでアレルギー性疾患に有効であることが知られている。
一方、ウィルス性疾患やアレルギー性疾患等の免疫病に有効なアデニン骨格を有 する化合物としては、特許文献 2〜4に記載された化合物等が知られている。
特許文献 1：米国特許第 4689338号明細書
特許文献 2：国際公開第 98/01448号パンフレット
特許文献 3：国際公開第 99/28321号パンフレット
特許文献 4：国際公開第 04/029054号パンフレット
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0004] 本発明が解決しょうとする課題は、 TLR活性化剤、さらに詳しくは TLR7活性化剤と して作用する、新規なアデニン化合物、並びにこれを有効成分とする、免疫調節剤、 例えば、喘息、 COPD、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎またはアトピー性皮 膚炎等のアレルギー性疾患、 B型肝炎、 C型肝炎、 HIVまたは HPV等のウィルス性疾 患、細菌感染症、癌または皮膚炎等の治療または予防に用レ、られる薬剤を提供する ことにある。
課題を解決するための手段
[0005] 本発明者らは、優れた TLR活性化作用を有し、アレルギー性疾患、ウィルス性疾患 もしくは癌等の免疫疾患治療剤または予防剤を得るベぐ鋭意検討した結果、本発 明の新規なアデニンィ匕合物を見出した。すなわち、本発明の化合物は、アレルギー 性疾患、ウィルス性疾患、または癌等の治療剤または予防剤として有効である。 本発明は上記の知見をもとに完成するに至ったものである。
[0006] すなわち、本発明は、以下に挙げる発明に関する。
[1] 式 (1) :
[化 1]
Figure imgf000005_0001
[式中、
A1および A2は、独立して、置換もしくは無置換の芳香族炭素環または置換もしくは無 置換の芳香族へテロ環を表し、
L4は、置換もしくは無置換のアルキレンまたは単結合を表し、
R1は、ハロゲン原子、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアル ケニル基、置換もしくは無置換のアルキニル基、置換もしくは無置換のシクロアルキ ル基、置換もしくは無置換の飽和へテロ環基、置換もしくは無置換のァリール基、ま たは置換もしくは無置換のへテロアリール基を表し、
R2は、水素原子、または置換もしくは無置換のアルキル基を表し、
R3は、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、置換 もしくは無置換のアルキニル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、置換もしく は無置換の飽和へテロ環基、置換もしくは無置換のァリール基、または置換もしくは 無置換のへテロアリール基を表し、
Xは、酸素原子、硫黄原子、 NR9 (ただし、 R9は水素原子またはアルキル基を表す。） 、 S〇、 SOまたは単結合を表す（ただし、 R1がハロゲン原子を表す場合には、 Xは単 結合である。）そして
ΐΛ L2、および L3は、独立して、アルキレン、アルケニレン、アルキニレンまたは単結 合を表し、当該アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレンにおける任意のメチレン 基は、酸素原子、硫黄原子、 SO、 SO、カルボニル基、 NR4、 NR4CO、 C〇NR4、 N
R4SO、 SO NR4、 NR4CO、 OCONR4,
Figure imgf000005_0002
NR6C(=NR4)NR5、または C (=NR4)NR5 (ただし、
Figure imgf000006_0001
R5および R6は、独立して、水素原子または置換もしくは無置 換のアルキル基を表す。）に置き換えられていてもよぐまた L2または L3における任意 のメチレン基、メチン基およびイミノ基は L2および L3に隣接する窒素原子上の R3と結 合して、 4〜7員の飽和含窒素へテロ環を形成していてもよぐまた L3におけるメチレ ン基が NR4で置換されている場合、 R4における置換もしくは無置換のアルキル基は L 3中の炭素原子と結合して 4〜7員の飽和含窒素へテロ環を形成していてもよい。 ] で表されるアデニンィ匕合物、またはその薬学上許容される塩。
[2] 式（1)中、 A1および A2における置換芳香族炭素環または置換芳香族へテロ環 が、ハロゲン原子、水酸基、炭素数 1〜6のアルキル基、炭素数 1〜6のアルコキシ基 、炭素数 1〜6のハロアルキル基、炭素数 1〜6のハロアルコキシ基、カルボキシ基、 炭素数 2〜6のアルコキシカルボニル基、ニトロ基および 1もしくは 2の炭素数 1〜6の アルキル基で置換されていてもよいアミノ基から選択される 1または複数の置換基で 置換されており；
R4、 R5および R6における置換アルキル基力 ハロゲン原子、水酸基、炭素数：!〜 6 のアルコキシ基および置換もしくは無置換のァミノ基から独立して選択される 1または 複数の置換基で置換されており；
上記置換アミノ基における置換基力 以下の（a')からなる群から選択される基また は（b')力 なる基であり：
(a')炭素数 1〜6のアルキル基、炭素数 2〜6のアルケニル基、炭素数 2〜6のアルキ ニル基、炭素数 2〜6のアルキルカルボニル基、炭素数 2〜6のアルコキシカルボ二 ノレ基、炭素数 1〜6のアルキルスルホニル基、炭素数 1〜6のアルキルスルフィニル基 、 3〜8員のシクロアルキル基、 3〜8員のシクロアルキルカルボニル基、 3〜8員のシ クロアルコキシカルボニル基、 3〜8員のシクロアルキルスルホニル基、および 3〜8員 のシクロアルキルスルフィエル基（この群の基は、ハロゲン原子、水酸基、炭素数：!〜
6のァノレキノレ基、炭素数 1〜6のアルコキシ基、カルボキシ基または炭素数 2〜6のァ ルコキシカルボニル基で置換されていてもよレ、。 )；
(b') 2個の置換基が一緒になつて、窒素原子とともに、：!〜 3個の窒素原子、 0〜1個 の酸素原子、および 0〜：!個の硫黄原子から選択される:!〜 3個のへテロ原子を有す る 4〜7員の飽和含窒素へテロ環を形成する基 (該飽和含窒素へテロ環は、化学的 に安定であれば任意の炭素原子上もしくは窒素原子上で、ハロゲン原子、水酸基、 カルボキシ基、炭素数 1〜6のアルキル基、炭素数 1〜6のアルコキシ基、炭素数 2〜 6のアルコキシカルボニル基または炭素数 2〜6のアルキルカルボニル基で置換され ていてもよレヽ。 )；
R1, R2および R3における置換アルキル基、並びに R1および R3における置換アルケ ニル基および置換アルキニル基は、以下の (a)〜(c)からなる群から独立して選択され る 1または複数の置換基で置換されており：
(a)ハロゲン原子、水酸基、カルボキシ基、炭素数 1〜6のハロアルコキシ基、および メルカプト基；
(b)炭素数 1〜6のアルコキシ基、炭素数 1〜6のアルキルチオ基、炭素数 2〜6のァ ルキルカルボニル基、炭素数 2〜6のアルキルカルボニルォキシ基、炭素数 1〜6の アルキルスルホニル基、炭素数 1〜6のアルキルスルフィニル基、および炭素数 2〜6 のアルコキシカルボニル基（この群の基は、独立して、ハロゲン原子、水酸基、カルボ キシ基、炭素数 1〜6のアルコキシ基、炭素数 2〜6のアルコキシカルボニル基、同一 もしくは異なる 1または 2の炭素数 1〜6のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基 、同一もしくは異なる 1または 2の炭素数 1〜6のアルキル基で置換されていてもよい 力ルバモイル基、同一もしくは異なる 1または 2の炭素数 1〜6のアルキル基で置換さ れてレ、てもよぃスルファモイル基、および炭素数 1〜 6のアルキルスルホ二ル基カらな る群から選択される 1または複数の基で置換されていてもよい。 )；
(c)置換もしくは無置換のアミノ基、置換もしくは無置換の力ルバモイル基および置換 もしくは無置換のスルファモイル基（この群の基は、以下の (j)、（k)および①からなる群 から選択される 1または 2の置換基で置換されていてもよい。）、置換もしくは無置換 の 3〜8員のシクロアルキル基および置換もしくは無置換の 4〜8員の飽和へテロ環 基（この群の基は、以下の (d)、（e)および (f)からなる群から選択される 1または複数の 置換基で置換されていてもよい。）、および置換もしくは無置換の 6〜： 10員のァリール 基、置換もしくは無置換の 5〜： 10員のへテロアリール基、置換もしくは無置換の 6〜1 0員のァリールォキシ基および置換もしくは無置換の 5〜： 10員のへテロアリールォキ シ基（この群の基は、下に掲げる (g)、（h)および (i)から選択される 1または複数の置換 基で置換されていてもよい。 )；
[0009] R1および R3における 3〜8員の置換シクロアルキル基および 4〜8員の置換飽和へ テロ環基は、以下の (d)〜(f)からなる群から独立して選択される 1または複数の置換基 で置換されており：
(d)ハロゲン原子、水酸基、カルボキシ基、メルカプト基、炭素数 1〜6のハロアルキル 基、および炭素数：!〜 6のハロアルコキシ基；
(e)炭素数 1〜6のアルキル基、炭素数 2〜6のアルケニル基、炭素数 2〜6のアルキ ニル基、炭素数 1〜6のアルコキシ基、炭素数 2〜6のアルキルカルボニル基、炭素 数 2〜6のアルキルカルボニルォキシ基、炭素数 2〜6のアルコキシカルボニル基、 1 〜6の炭素数アルキルチオ基、炭素数：!〜 6のアルキルスルホニル基、および炭素数 ：!〜 6のアルキルスルフィエル基（この群の基は、独立して、ハロゲン原子、水酸基、 カルボキシ基、炭素数 1〜6のアルコキシ基、炭素数 2〜6のアルコキシカルボニル基 、同一もしくは異なる 1または 2の炭素数 1〜6のアルキル基で置換されていてもよい アミノ基、同一もしくは異なる 1または 2の炭素数 1〜6のアルキル基で置換されていて もよい力ルバモイル基、同一もしくは異なる 1または 2の炭素数 1〜6のアルキル基で 置換されていてもよいスルファモイル基、および炭素数 1〜6のアルキルスルホニル 基からなる群から選択される 1または複数の基で置換されていてもよい。 )；
(f)置換もしくは無置換のアミノ基、置換もしくは無置換の力ルバモイル基および置換 もしくは無置換のスルファモイル基（この群の基は、以下の (j)、（k)および①からなる群 力 選択される 1または 2の置換基で置換されていてもよい。）、および置換もしくは無 置換の 6〜： 10員のァリール基および置換もしくは無置換の 5〜： 10員のへテロアリー ル基（この群の基は、以下の (g)、（h)および (i)からなる群から選択される 1または複数 の置換基で置換されていてもよい。 )；
[0010] R1および R3における置換ァリール基および置換へテロアリール基力 以下の (g)〜(i
)からなる群から独立して選択される 1または複数の置換基で置換されており：
(g)ハロゲン原子、水酸基、メルカプト基、シァノ基、ニトロ基、炭素数 1〜6のハロアル キノレ基、および炭素数 1〜6のハロアルコキシ基； (h)炭素数 1〜6のアルキル基、炭素数 2〜6のアルケニル基、炭素数 2〜6のアルキ ニル基、炭素数 1〜6のアルコキシ基、炭素数 2〜6のアルキルカルボニル基、炭素 数 2〜6のアルキルカルボニルォキシ基、炭素数 1〜6のアルキルチオ基、炭素数 1 〜 6のアルキルスルホニル基、炭素数 1〜6のアルキルスルフィニル基、 3〜8員のシ クロアルキル基および 4〜8員の飽和へテロ環基（この群の基は、独立して、ハロゲン 原子、水酸基、炭素数 1〜6のアルキル基、炭素数 1〜6のアルコキシ基、または同一 もしくは異なる 1または 2の炭素数 1〜6のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基 、同一もしくは異なる 1または 2の炭素数 1〜6のアルキル基で置換されていてもょレヽ 力ルバモイル基、同一もしくは異なる 1または 2の炭素数 1〜6のアルキル基で置換さ れてレ、てもよレ、スルファモイル基、および炭素数 1〜6のアルキルスルホ二ル基カら 選択される 1または複数の基で置換されていてもよい。 )；
(i)置換もしくは無置換のアミノ基、置換もしくは無置換の力ルバモイル基、および置換 もしくは無置換のスルファモイル基（この群の基は、以下の (j)、（k)および①からなる群 から選択される 1または 2の置換基で置換されてレ、てもよレ、）；そして
上記 (a)〜(i)における置換アミノ基、置換力ルバモイル基および置換スルファモイル 基力 以下の (j)〜(l)からなる群から独立して選択される 1または 2の置換基で置換さ れている：
(j)炭素数 1〜6のアルキル基、炭素数 2〜6のアルケニル基、炭素数 2〜6のアルキ ニル基、炭素数 2〜6のアルキルカルボニル基、炭素数 2〜6のアルコキシカルボ二 ノレ基、炭素数 1〜6のアルキルスルホニル基、炭素数 1〜6のアルキルスルフィニル基 、 3〜8員のシクロアルキル基、 3〜8員のシクロアルキルカルボニル基、 3〜8員のシ クロアルコキシカルボニル基、 3〜8員のシクロアルキルスルホニル基、および 3〜8員 のシクロアルキルスルフィエル基（この群の基は、独立して、ハロゲン原子、水酸基、 カルボキシ基、炭素数 1〜6のアルキル基、炭素数 1〜6のアルコキシ基、炭素数 2〜 6のアルコキシカルボニル基、同一もしくは異なる 1または 2のアルキル基で置換され てレ、てもよレ、ァミノ基、同一もしくは異なる 1または 2のアルキル基で置換されてレ、ても よい力ルバモイル基、同一もしくは異なる 1または 2のアルキル基で置換されていても よいスルファモイル基またはアルキルスルホニル基からなる群力、ら選択される 1または 複数の基で置換されていてもよい。 )；
(k) 6〜10員のァリール基、 6〜10員のァリールカルボニル基、 6〜10員のァリール ォキシカルボニル基、 6〜10員のァリールスルホニル基、 6〜10員のァリールスルフ ィニノレ基、 5〜10員のへテロアリール基、 5〜10員のへテロアリールカルボニル基、 5 〜10員のへテロアリールォキシカルボニル基、 5〜10員のへテロアリールスルホニ ノレ基、および 5〜10員のへテロアリールスルフィエル基（この群の基は、ハロゲン原子 、水酸基、炭素数 1〜6のアルキル基、炭素数 1〜6のアルコキシ基、同一もしくは異 なる 1または 2の炭素数 1〜6のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基、同一もし くは異なる 1または 2の炭素数 1〜6のアルキル基で置換されていてもよい力ルバモイ ル基、同一もしくは異なる 1または 2の炭素数 1〜6のアルキル基で置換されていても よいスルファモイル基または炭素数 1〜6のアルキルスルホニル基で置換されていて もよい。）；
[0012] (1) 2個の置換基が一緒になつて、窒素原子とともに、：!〜 2個の窒素原子、 0〜：!個の 酸素原子、 0〜1個の硫黄原子から選択される 1〜4個のへテロ原子を有する 4〜7員 の含窒素飽和へテロ環を形成する基 (該含窒素飽和へテロ環は、化学的に安定であ れば任意の炭素原子上もしくは窒素原子上で、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシ 基、炭素数 1〜6のアルキル基、炭素数 1〜6のアルコキシ基、炭素数 2〜6のアルコ キシカルボニル基、炭素数 2〜6のアルキルカルボニル基、同一もしくは異なる 1また は 2の炭素数 1〜6のアルキル基で置換されてレ、てもよレ、ァミノ基、同一もしくは異な る 1または 2の炭素数 1〜6のアルキル基で置換されていてもよい力ルバモイル基、同 一もしくは異なる 1または 2の炭素数 1〜6のアルキル基で置換されていてもよいスル ファモイル基または炭素数 1〜6のアルキルスルホニル基で置換されていてもよレ、。 ) 上記 [1]に記載のアデニン化合物またはその薬学上許容される塩。
[0013] [3] 式（1)において、 A1および A2が独立して、置換もしくは無置換のベンゼン環、ま たは置換もしくは無置換の 5もしくは 6員の 0〜3個の窒素原子、 0〜：!個の酸素原子 および 0〜1個の硫黄原子から選択される 1〜3個のへテロ原子を含む芳香族へテロ 環である、上記 [1]または [2]に記載のアデニン化合物、またはその薬学上許容され る塩。
[4] 式（1)において、 R2が炭素数 1〜4のアルキル基である、上記 [1]〜[3]のいず れかに記載のアデニン化合物、またはその薬学上許容される塩。
[5] 式（1)において、 R2がメチル基である、上記 [4]に記載のアデニン化合物、また はその薬学上許容される塩。
[6] 式（1)において、 L1が炭素数 1〜4アルキレンである、上記 [1]〜[5]のいずれ かに記載のアデニン化合物、またはその薬学上許容される塩。
[7] 式（1)において、 L4が単結合または炭素数 1〜4のアルキレンである、上記 [1]
〜 [6]のレ、ずれかに記載のアデニンィ匕合物、またはその薬学上許容される塩。
[8] 式（1)において、 L4がメチレンである、上記 [7]に記載のアデニン化合物、また はその薬学上許容される塩。
[9] 式（1)において、「― L2_NR3_L3_」が、以下の式（2)〜（7)のいずれかで表 される、上記 [ 1]〜 [8]のレ、ずれかに記載の化合物：
式 (2) :
一 (〇）一（CH ) -NR° - (CH ) 一（〇） 一
p 2 m 2 n
(式中、 R3'は、水素原子；炭素数 1〜6のアルキル基；またはハロゲン原子、置換もし くは無置換のアミノ基、または水酸基で置換された炭素数 2〜6のアルキル基を表し、 pおよび qは独立して 0または 1を表し、 mおよび nは独立して、 1〜4の整数を表す。 ただし、 pが 1のとき mは 2以上であり、 qが 1のとき nは 2以上である。 )；
式 (3) :
Figure imgf000011_0001
(式中、 は水素原子、または炭素数 1〜6のアルキル基を表し、 pおよび qは前記と 同義であり、 rおよび tは独立して 0〜4の整数を表し、 sは 0〜2の整数を表し、 uは 0ま たは 1を表す。ただし、 pが 1のとき rは 2以上の整数であり、 uおよび qが共に 1のとき t は 2以上の整数である。 )； 式 (4)
— (0),(CH2)r— (NR1。) 2ト (o — （
(式中、 R1Q、 pおよび qは前記と同義であり、 rおよび tは独立して 0〜4の整数を表し、 sは 0〜2の整数を表し、 uは 0または 1を表す。ただし、 pおよび uが共に 1のとき rは 2 以上の整数であり、 qが 1のとき tは 2以上の整数である。 )；
式 (5) : (5)
Figure imgf000012_0001
(式中、 pおよび qは前記と同義であり、 rおよび tは独立して 0〜4の整数を表し、 s'は 1 または 2を表す。ただし、 pが 1のとき rは 2以上の整数であり、 qが 1のとき tは 2以上の 整数である。）；
式 (6) :
= (CH2)v-NR3'-(CH2)n-(0)q- (6)
(式中、 R3'、 qおよび nは前記と同義であり、 Vは 0〜3の整数を表す。ただし、 qが 1の とき nは 2以上の整数を表す。 )；
式 (7) :
CO— NR3—（CH ) —（O) —
2 n q
(式中、 R3'、 qおよび nは前記と同義である。ただし、 qが 1のとき nは 2以上の整数を表 す。）。 [10] 式（8) :
[化 2]
Figure imgf000013_0001
(式中、 R1および Xは式（1)と同義であり、 Rは水素原子、ハロゲン原子、炭素数:!〜 6 のアルキル基または炭素数 1〜6のアルコキシ基を表し、 R2'は、水素原子またはメチ ル基を表し、 R3'、 m、 n、 pおよび qは式（2)における定義と同義である。 )
で表される、 [1]に記載のアデニンィ匕合物、またはその薬学上許容される塩。
[11] 以下の化合物群から選択される、上記 [1]に記載のアデニン化合物、または その薬学上許容される塩：
2-ブトキシ -7,8-ジヒドロ- 9-[(3-[{N-メチル -N-[3- (メトキシカルボニルメチル)ベンジル ]}ァミノ]プロポキシ)ベンジル] -8-ォキソアデニン；
2-ブトキシ -7,8-ジヒドロ- 9-[(3-[{N-[3- (カルボキシメチル)ベンジル] -N-メチル }ァミノ] プロポキシ)ベンジル] -8-ォキソアデニン；
2-ブトキシ -7,8-ジヒドロ- 9-([3-{N-[3- (メトキシカルボニルメチル)ベンジル]アミノ}プロ ポキシ]ベンジノレ) -8-才キソアデニン；
2-ブトキシ -7,8-ジヒドロ- 9-([3-{N-[3- (カルボキシメチノレ)ベンジル]アミノ}プロポキシ] ベンジノレ) -8-才キソアデニン；
2-ブトキシ -7，8-ジヒドロ _9_(4-{N-(3 -ヒドロキシプロピル) -N-[3- (メトキシカルボニルメ チル)ベンジル]アミノメチル}ベンジル )_8_ォキソアデニン）；
2-ブトキシ -9-(4-{N_(3_クロ口プロピル) _N_[3- (メトキシカルボニルメチル)ベンジル]ァ ミノメチル }ベンジル) - 7，8-ジヒドロ- 8_ォキソアデニン；
2-ブトキシ -7，8-ジヒドロ _9_(4-{N-[3- (メトキシカルボ二ルメチノレ)ベンジル] -N-(3 -モ ルホリン _4 -ィルプロピル)アミノメチル}ベンジル )_8_ォキソアデニン；
2-ブトキシ -7，8-ジヒドロ _9_(4-{N-[3- (ヒドロキシカルボニルメチル)ベンジル] -N_(3_ モルホリン _4 -ィルプロピル)アミノメチル}ベンジル )_8_ォキソアデニン； 2-ブトキシ -7,8-ジヒドロ- 9-[4-(N-{2-[3- (メトキシカルボニルメチル)フエノキシ]ェチル }-N-メチルアミノメチル)ベンジル] -8-ォキソアデニン；
2-ブトキシ -7,8-ジヒドロ- 9-[4-(N-{2-[3- (ヒドロキシカルボニルメチル)フエノキシ]ェチ ル}-N-メチルアミノメチル)ベンジル] -8-ォキソアデニン；
[0016] 2-ブトキシ -7，8-ジヒドロ _9_[4_(N_{2_[2 -メトキシ -5- (メトキシカルボニルメチル)フエノ キシ]ェチル }-N_メチルアミノメチル)ベンジル] -8-ォキソアデニン；
2-ブトキシ -7，8-ジヒドロ _9_{6-[4_(3 -メトキシカルボニルメチルベンジル)アミノブトキ シ]ピリジン _3 -ィルメチル }_8_ォキソアデニン；
2-ブトキシ -7，8-ジヒドロ _9_(6-{3-[N-メチル _N-(3-メトキシカルボニルメチル)フエ二 ルォキシェチル]ァミノプロポキシ }ピリジン- 3-ィルメチル) -8-ォキソアデニン；
2-ブトキシ -7，8-ジヒドロ _9_(6-{3-[N-メチル _N-(3-ヒドロキシカルボニルメチル)フエ二 ルォキシェチル]ァミノプロポキシ }ピリジン- 3-ィルメチル) -8-ォキソアデニン；
2-ブトキシ -7,8-ジヒドロ- 9-[6-(4-[{N-メチル -N-[3- (メトキシカルボニルメチル)ベンジ ノレ] }ァミノ]ブトキシ)ピリジン -3-ィルメチル] -8-ォキソアデニン；
2-ブトキシ -7,8-ジヒドロ- 9-[6-(4-[{N-[3- (カルボキシメチル)ベンジル -N-メチル] }アミ ノ]ブトキシ)ピリジン- 3-ィルメチル] -8-ォキソアデニン；
2-ブトキシ -7,8-ジヒドロ- 9-(6-[4-{[N-(3-メトキシカルボニルメチルベンジル) -N-(3- モルホリノプロピル)]アミノ}ブトキシ]ピリジン- 3-ィルメチル) -8-ォキソアデニン； 2-ブトキシ -7,8-ジヒドロ- 9-(6-{4-[N-(3-ヒドロキシカルボニルメチルベンジル) -N-(3- モルホリノプロピル)]アミノブトキシ}ピリジン- 3-ィルメチル) -8-ォキソアデニン； 7,8-ジヒドロ- 9-[4-{N-[2-(3-メトキシカルボニルメチルフエニル -1-ィル)ォキシェチル ]_N_メチルアミノ}メチルベンジル ]_2_(2 -メトキシェトキシ) _8_ォキソアデニン；
[0017] 7，8-ジヒドロ _9_[4-{N_[2-(3 -ヒドロキシカルボ二ルメチルフヱニル- 1_ィル)ォキシェチ ル] _N_メチルアミノ}メチルベンジル ]_2_(2 -メトキシェトキシ) _8_ォキソアデニン； 2-ブトキシ -7，8-ジヒドロ _9_(4-{4-[3 -(メトキシカルボニルメチル)フヱノキシメチル]ピぺ リジン- 1 -ィルメチル }ベンジル) -8-ォキソアデニン；
2-ブトキシ -7，8-ジヒドロ _9_(4-{4-[3_ (カルボキシメチル)フエノキシメチノレ]ピペリジン- 1-ィルメチル }ベンジル) -8-ォキソアデニン； 2-ブトキシ -7,8-ジヒドロ- 9-[4-(Ν-{2-[1-メトキシ -5- (メトキシカルボニルメチル)フエノ キシ]ェチル }アミノメチル)ベンジル] -8-ォキソアデニン；
2-ブトキシ -7,8-ジヒドロ- 9-[4-(Ν-{2-[1-メトキシ -5- (カルボキシメチル)フエノキシ]ェ チル }アミノメチル)ベンジル] -8-ォキソアデニン；
7，8-ジヒドロ _9_(4-{4-[3 -(メトキシカルボニルメチル)フヱノキシ]ピぺリジン- 1-ィルニ ルメチノレ }ベンジル )_2_(2 -メトキシェトキシ) -8-ォキソアデニン；
7，8-ジヒドロ _9_(4-{4-[3_ (カルボキシメチノレ)フヱノキシ]ピペリジニルメチル }ベンジル） -2-(2-メトキシエトキシ) -8-ォキソアデニン；
2-ブトキシ -7，8-ジヒドロ _9_(3-メトキシカルボニル -4-{N-[3- (メトキシカルボ二ルメチ ノレ)ベンジル] -N-メチルァミノメチルプロパルギル }ベンジル) -8-ォキソアデニン； 2-ブトキシ -7，8-ジヒドロ- 9_[3_フルォロ _4_{4-[3 -(メトキシカルボニルメチル)フエノキ シメチノレ]ピペリジン- 1 -ィル }メチルベンジル] -8-ォキソアデニン；
2-ブトキシ -7,8-ジヒドロ- 9-[3-フルォ口- 4-{4-[3- (カルボキシメチノレ)フエノキシメチル ]ピペリジン- 1-ィル }メチルベンジル] -8-ォキソアデニン；
[3-(4-{[4-(6-ァミノ-2-ブトキシ-8-ォキソ-7,8-ジヒドロプリン-9-ィルメチノレ)べンジル] ェチルアミノ}ブトキシ)フエニル]酢酸メチルエステル；
[3-(3-{4-[4-(6-ァミノ-2-ブトキシ-8-ォキソ-7,8-ジヒドロプリン-9-ィルメチノレ)べンジ ノレ]ピぺラジン- 1-イノレ}プロポキシ)フエ二ノレ]酢酸メチルエステル；
[3-(2-{4-[5-(6-ァミノ- 2-ブトキシ -8-ォキソ 7,8 ジヒドロプリン 9ーィルメチノレ)ピ リジン— 2 ィル] [1,4]ジァゼパン- 1-ィル }エトキシ)フエニル]酢酸メチルエステル； [3-(2-{4-[4-(6-ァミノ-2-ブトキシ-8-ォキソ-7,8-ジヒドロプリン-9-ィルメチル)-2-ニト 口フエ二ル]- [1，4]ジァゼパン- 1-ィル }ェトキシ)フエニル]酢酸メチルエステル；
[3- (2- {4-[2-ァミノ- 4- (6-ァミノ- 2-ブトキシ -8-ォキソ -7, 8-ジヒドロプリン- 9-ィルメチル )フエニル ]_[1，4]ジァゼパン- 1-ィル }ェトキシ)フエニル]酢酸メチルエステル；
(3-{2-[(1-{4-[(6-ァミノ- 2-ブトキシ -8-ォキソ -7，8-ジヒドロ- 9H-プリン- 9-ィル)メチル] ベンジル }ピペリジン- 4-ィル) (メチル)ァミノ]エトキシ }フヱニル)酢酸メチル；
(3-{2-[{2-[{4- [(6-ァミノ- 2-ブトキシ -8-ォキソ _7,8-ジヒドロ-9^^-プリン-9-ィル)メチノレ] ベンジル }(メチル)ァミノ]ェチル }(メチル)ァミノ]エトキシ }フヱニル)酢酸メチル； (3-{2- [4-{4-[(6-ァミノ- 2-ブトキシ -8-ォキソ -7,8-ジヒドロ- 9H-プリン- 9-ィル)メチル] ベンジル }(メチル)アミノビペリジン- 1-ィル]エトキシ }フエニル)酢酸メチル；
[0019] (3-{2-[{[1-(4-{[6-ァミノ- 2-(2-メトキシェトキシ) -8-ォキソ -7,8-ジヒドロ- 9H-プリン- 9- ィル]メチル }ベンジル) -4-ヒドロキシピペリジン _4_ィル]メチル }(メチル)ァミノ]エトキシ } フエニル)酢酸メチル；
(3-{2-[9-(4-{[6 -ァミノ _2_(2-メトキシェトキシ) _8_ォキソ _7,8_ジヒドロ-9^^-プリン-9-ィ ル]メチル }ベンジル) -1-ォキサ -4，9-ジァザスピロ [5.5]ゥンデ力- 4_ィル]エトキシ }フエ ニル)酢酸メチル；
{3_[({3-[(4- {[6-ァミノ- 2- (2-メトキシェトキシ) -8-ォキソ -7，8-ジヒドロ- 9H-プリン- 9-ィ ル]メチル }ベンジル) (メチル)ァミノ]プロピル }ァミノ)メチル]フヱニル}酢酸メチル； (3-{2-[(3-{[5- (6-ァミノ- 2-ブトキシ -8-ォキソ -7，8-ジヒドロプリン- 9-ィルメチル)ピリジ ン -2-ィル]メチルアミノ}プロピル)メチルァミノ]エトキシ }フヱニル)酢酸メチルエステル； (3-{2-[(3-{[5-(6-ァミノ- 2-ブトキシ -8-ォキソ -7,8-ジヒドロプリン- 9-ィルメチル)ピリジ ン -2-ィル]メチルアミノ}プロピル)メチルァミノ]エトキシ }フエニル)酢酸；
7,8-ジヒドロ- 2-メトキシェチルァミノ- 9-(4-[4-{2-[3- (メトキシカルボ二ルメチノレ)フエノ キシ]ェチル }ピペラジニルメチル]ベンジル) -8-ォキソアデニン；および
7,8-ジヒドロ- 2-(4-ピリジルメチルァミノ) -9-(4-[N-メチル -N-{4-[3- (メトキシカルボ二 ルメチノレ)フエノキシ]ブチノレ }アミノメチル]ベンジル) -8-ォキソアデニン。
[0020] [12] 上記 [1]〜 [1 1]のいずれかに記載のアデニン化合物、またはその薬学上許 容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
[13] 上記 [1]〜[11]のいずれかに記載のアデニン化合物、またはその薬学上許 容される塩を有効成分として含有する、 TLR7機能亢進剤。
[14] 上記 [ 1 ]〜[： 1 1 ]のレ、ずれかに記載のアデニン化合物またはその薬学上許容 される塩を有効成分として含有する免疫調節剤。
[15] 上記 [ 1 ]〜[： 1 1 ]のレ、ずれかに記載のアデニン化合物またはその薬学上許容 される塩を有効成分として含有するアレルギー性疾患、ウィルス性疾患または癌の治 療剤または予防剤。
[16] 上記 [1]〜[： 1 1]のいずれかに記載のアデニン化合物またはその薬学上許容 される塩を有効成分として含有する喘息、 COPD、アレルギー性鼻炎、アレルギー性 結膜炎、アトピー性皮膚炎、癌、 B型肝炎、 C型肝炎、 HIV、 HPV、細菌感染症または 皮膚炎の治療剤または予防剤。
[17] 上記 [ 1 ]〜[： 11 ]のレ、ずれかに記載のアデニン化合物またはその薬学上許容 される塩を有効成分として含有する局所投与用医薬組成物。
に関するものである。
発明の効果
[0021] 本発明により、アレルギー性疾患、ウィルス性疾患、または癌などの治療剤または 予防剤として有用な、新規なアデニンィ匕合物を提供することが可能になった。
発明を実施するための最良の形態
[0022] 以下に、本発明の態様について詳細に説明する。
本明細書において、「ハロゲン原子」としては、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素が 挙げられる。好ましくはフッ素、または塩素が挙げられる。
「アルキル基」としては、炭素数 1〜： 12の直鎖状もしくは分枝状のアルキル基が挙 げられる。具体的には、メチノレ基、ェチル基、プロピル基、 1 _メチルェチル基、ブチ ノレ基、 2-メチルプロピル基、 1-メチルプロピル基、 1 , 1—ジメチルェチル基、ペンチ ル基、 3-メチルブチル基、 2_メチルブチル基、 2， 2_ジメチルプロピル基、 1 _ェチ ノレプロピル基、 1 , 1—ジメチルプロピル基、へキシル基、 4 メチルペンチル基、 3_ メチルペンチル基、 2 メチルペンチル基、 1ーメチルペンチル基、 3, 3 ジメチルブ チノレ基、 2, 2—ジメチノレブチノレ基、 1, 1ージメチノレブチノレ基、 1 , 2—ジメチノレブチノレ 基、ヘプチル基、 1 メチルへキシル基、 1ーェチルペンチル基、ォクチル基、 1ーメ チルヘプチル基、 2-ェチルへキシル基、ノニル基、またはデシノレ基等が挙げられる。 好ましくは、炭素数 1〜6のアルキル基が挙げられ、更に好ましくは、炭素数:!〜 4の アルキル基が挙げられる。
「アルケニル基」としては、炭素数 2〜： 10の直鎖状もしくは分枝状のアルケニル基が 挙げられる。具体的には、ェテニル基、プロぺニル基、 1ーメチルェテニル基、ブテニ ノレ基、 2—メチルプロぺニル基、 1 メチルプロぺニル基、ペンテュル基、 3—メチル ブテュル基、 2—メチルブテュル基、 1 _ェチルプロぺニル基、へキセニル基、 4—メ チルペンテュル基、 3—メチルペンテニル基、 2—メチルペンテニル基、 1ーメチルぺ ンテニル基、 3, 3 ジメチルブテュル基、 1 , 2 ジメチルブテニル基、ヘプテニル基 、 1ーメチルへキセニル基、 1ーェチルペンテニル基、オタテニル基、 1 メチルヘプ テュル基、 2—ェチルへキセニル基、ノネニル基、またはデセニル基等が挙げられる 。好ましくは、炭素数 2〜6のアルケニル基が挙げられ、更に好ましくは、炭素数 2〜4 のアルケニル基が挙げられる。
「アルキニル基」としては、炭素数 1〜： L 0の直鎖状もしくは分枝状のアルキニル基が 挙げられる。具体的には、ェチュル基、プロピニル基、ブチュル基、ペンチュル基、 3 —メチルブチュル基、へキシュル基、 4—メチルペンチュル基、 3_メチルペンチ二 ル基、 3, 3 _ジメチルブチュル基、ヘプチュル基、オタチュル基、 3_メチルへプチ ニル基、 3 _ェチルへキシュル基、ノニル基、またはデシニル基等が挙げられる。好 ましくは、炭素数 2〜6のアルキニル基が挙げられ、更に好ましくは、炭素数 2〜4の アルキニル基が挙げられる。
[0023] 「シクロアルキル基」としては、 3〜8員の単環性のシクロアルキル基が挙げられる。
具体的には、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロへキシノレ 基、シクロへプチル基、またはシクロォクチル基が挙げられる。
「シクロアルコキシ基」としては、 3〜8員の単環性のシクロアルコキシ基が挙げられ る。具体的には、シクロプロピルォキシ基、シクロブチルォキシ基、シクロペンチルォ キシ基、シクロへキシルォキシ基、シクロへプチルォキシ基、またはシクロォクチルォ キシ基が挙げられる。
[0024] 「ァリール基」としては、 6〜： 10員の単環性もしくは二環性のァリール基が挙げられ、 具体的にはフヱニル基、 1 _ナフチル基または 2_ナフチル基が挙げられる。
「ヘテロァリール基」としては、 0〜2個の窒素原子、 0〜：!個の酸素原子および 0〜1 個の硫黄原子から選択される 1〜4個のへテロ原子を含む 5〜： 10員の単環性もしくは 二環性のへテロアリール基が挙げられる。具体的には、フリル基、チェニル基、ピロリ ル基、ピリジノレ基、インドリル基、イソインドリル基、キノリル基、イソキノリル基、ビラゾリ ル基、イミダゾリル基、ピリミジニル基、ピラジュル基、ピリダジニル基、チアゾリル基ま たはォキサゾリル基等が挙げられる。化学的に安定であれば結合位置は特に限定さ れない。
「飽和へテロ環基」としては、 0〜3個の窒素原子、 0〜：!個の酸素原子および 0〜1 個の硫黄原子から選択される 1〜3個のへテロ原子を含む 4〜： 10員の単環性もしくは 2環性の飽和へテロ環基力 S、好ましくは 4〜6員の単環性の飽和へテロ環基が挙げら れる。具体的には、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニノレ 基、チオモルホリニル基、 1—ォキソチオモルホリニル基、 1 , 1—ジォキソチオモルホ リニル基、テトラヒドロフラニル基等が挙げられる。結合位置は特に限定されず、化学 的に安定であれば任意の炭素原子または窒素原子上で結合してよい。
[0025] 「アルキレン」としては、炭素数 1〜： 12の直鎖状もしくは分枝状のアルキレンが挙げ られる。具体的には、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン 、へキサメチレン、ヘプタメチレン、オタタメチレン、ノナメチレン、デカメチレン、 1—メ チルメチレン、 1—ェチルメチレン、 1 _プロピルメチレン、 1 _メチルエチレン、 2—メ チルエチレン、 1ーメチルトリメチレン、 2—メチルトリメチレン、 2—メチルテトラメチレン または 3—メチルペンタメチレン等が挙げられる。好ましくは、炭素数 1〜6のアルキレ ンを挙げることができる。
「ァルケ二レン」としては、炭素数 2〜： 12の直鎖状もしくは分枝状のアルケニレンが 挙げられる。具体的には、ビニレン、プロぺニレン、 1—ブテニレン、 2—ブテニレン、 1—ペンテ二レン、 2—ペンテ二レン、 1—へキセニレン、 1—ヘプテニレン等が挙げら れ、好ましくは、炭素数 2〜6のァルケ二レンを挙げることができる。
「アルキニレン」としては、炭素数 2〜： 12の直鎖状もしくは分枝状のアルキニレンが 挙げられる。具体的には、ェチニレン、プロピニレン、 1 ブチニレン、 2—ブチニレン 、 1 _ペンチ二レン、 2_ペンチ二レン、 1 _へキシュレン、 1 _へプチ二レン等が挙げ られ、好ましくは、炭素数 2〜6のアルキニレンを挙げることができる。
「ハロアルキル基」としては、：!〜 5個の同一または異なるハロゲン原子で置換された 炭素数 1から 6のアルキル基が挙げられる。具体的には、トリフルォロメチル基、 2, 2, 2_トリフルォロェチル基、 2, 2—ジフルォロェチル基、ペンタフルォロェチル基等が 挙げられる。
[0026] 「アルコキシ基」としては、炭素数 1〜： 10の直鎖状もしくは分枝状のアルコキシ基が 挙げられる。具体的には、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、 1 メチルエトキシ 基、ブトキシ基、 2-メチルプロポキシ基、 1-メチルプロポキシ基、 1, 1ージメチルエト キシ基、ペントキシ基、 3-メチルブトキシ基、 2 メチルブトキシ基、 2, 2 ジメチルプ 口ポキシ基、 1 _ェチルプロポキシ基、 1 , 1—ジメチルプロポキシ基、へキシルォキシ 基、 4—メチルペンチルォキシ基、 3—メチルペンチルォキシ基、 2—メチルペンチル ォキシ基、 1—メチルペンチルォキシ基、 3， 3—ジメチルブトキシ基、 2, 2—ジメチル ブトキシ基、 1 , 1—ジメチルブトキシ基、 1 , 2—ジメチルブトキシ基、ヘプチルォキシ 基、 1 _メチルへキシルォキシ基、 1 _ェチルペンチルォキシ基、ォクチルォキシ基、 1 _メチルヘプチルォキシ基、 2-ェチルへキシルォキシ基、ノニルォキシ基、または デシノレォキシ基等が挙げられる。好ましくは、炭素数 1〜6のアルコキシ基が挙げられ 、更に好ましくは、炭素数 1〜4のアルコキシ基が挙げられる。
「ハロアルコキシ基」としては、：!〜 5個の同一または異なるハロゲン原子で置換され た炭素数 1〜6のアルコキシ基が挙げられる。具体的には、トリフルォロメトキシ基、 2 , 2, 2—トリフルォロエトキシ基、 2, 2—ジフルォロエトキシ基、 2—フルォロエトキシま たはペンタフルォロエトキシ基等が挙げられる。
「アルキルチオ基」としては、炭素数 1〜： 10の直鎖状もしくは分枝状のアルキルチオ 基が挙げられる。具体的には、メチルチオ基、ェチルチオ基、プロピルチオ基、 1ーメ チルェチルチオ基、ブチルチオ基、 2-メチルプロピルチオ基、 1-メチルプロピルチオ 基、 1 , 1 ジメチルェチルチオ基、ペンチルチオ基、 3-メチルブチルチオ基、 2—メ チルブチルチオ基、 2, 2—ジメチルプロピルチオ基、 1 ェチルプロピルチオ基、 1 , 1ージメチルプロピルチオ基、へキシルチオ基、 4 メチルペンチルチオ基、 3—メチ ルペンチルチオ基、 2 _メチルペンチルチオ基、 1 _メチルペンチルチオ基、 3, 3 _ ジメチルブチルチオ基、 2, 2—ジメチルブチルチオ基、 1 , 1一ジメチルブチルチオ 基、 1 , 2—ジメチルブチルチオ基、へプチルチオ基、 1一メチルへキシルチオ基、 1 一ェチルペンチルチオ基、ォクチルチオ基、 1一メチルへプチルチオ基、 2 -ェチノレ へキシルチオ基、ノニルチオ基、またはデシルチオ基等が挙げられる。好ましくは、 炭素数 1〜6のアルキルチオ基が挙げられ、更に好ましくは、炭素数 1〜4のアルキル チォ基が挙げられる。 [0027] 「アルキルカルボニル基」、「アルキルカルボニルォキシ基」、「アルキルスルホニル 基」もしくは「アルキルスルフィエル基」にける「アルキル」としては、前記アルキル基と 同じものが挙げられる。
「アルキルカルボニル基」として具体的には、ァセチル基、プロパノィル基、ブタノィ ル基、 2-メチルプロパノィル基、ペンタノィル基、 3-メチルブタノィル基、 2—メチルブ タノィル基、 2, 2—ジメチルプロパノィル（ビバロイル）基、へキサノィル基、 4—メチノレ ペンタノィル基、 3—メチルペンタノィル基、 2—メチルペンタノィル基、 3, 3 _ジメチ ルブタノィル基、 2， 2 _ジメチルブタノィル基、ヘプタノィル基、オタタノィル基、 2-ェ チルへキサノィル基、ノナノィル基、またはデカノィル基等が挙げられる。好ましくは、 炭素数 2〜6のアルキルカルボニル基が挙げられ、更に好ましくは、炭素数 2〜5の直 鎖状もしくは分枝状アルキルカルボニル基が挙げられる。
「アルキルカルボニルォキシ基」として具体的には、ァセトキシ基、プロパノィルォキ シ基、ブタノィルォキシ基、 2-メチルプロパノィルォキシ基、ペンタノィルォキシ基、 3 -メチルブタノィルォキシ基、 2—メチルブタノィルォキシ基、 2, 2—ジメチルプロパノ ィルォキシ（ビバロイルォキシ）基、へキサノィルォキシ基、 4ーメチルペンタノィルォ キシ基、 3—メチルペンタノィルォキシ基、 2—メチルペンタノィルォキシ基、 3, 3—ジ メチルブタノィルォキシ基、 2, 2—ジメチルブタノィルォキシ基、ヘプタノィルォキシ 基、オタタノィルォキシ基、 2-ェチルへキサノィルォキシ基、ノナノィルォキシ基、また はデカノィルォキシ基等が挙げられる。好ましくは、炭素数 2〜6のアルキルカルボ二 ルォキシ基が挙げられ、更に好ましくは、炭素数 2〜5の直鎖状もしくは分枝状アル キルカルボニルォキシ基が挙げられる。
[0028] 「アルキルスルホニル基」として具体的には、メタンスルホニル基、エタンスルホニル 基、プロピルスルホニル基、 1—メチルェチルスルホニル基、ブチルスルホニル基、 2 -メチルプロピルスルホニル基、 1_メチルプロピルスルホニル基、 1， 1 _ジメチルェチ ノレスルホニル基、ペンチルスルホニル基、 3-メチルブチルスルホニル基、 2—メチノレ ブチルスルホニル基、 2, 2—ジメチルプロピルスルホニル基、 1 _ェチルプロピルス ノレホニル基、 1， 1—ジメチルプロピルスルホニル基、へキシルスルホニル基、 4—メチ ノレペンチルスルホニル基、 3 _メチルペンチルスルホニル基、 2 _メチルペンチルス ノレホニル基、 1 メチルペンチルスルホニル基、 3, 3—ジメチルブチルスルホニル基 、 2, 2—ジメチルブチルスルホニル基、 1, 1 ジメチルブチルスルホニル基、 1 , 2— ジメチルブチルスルホニル基、へプチルスルホニル基、 1 メチルへキシルスルホニ ノレ基、 1 _ェチルペンチルスルホニル基、ォクチルスルホニル基、 1 _メチルへプチ ノレスルホニル基、 2_ェチルへキシルスルホニル基、ノニルスルホニル基、またはデシ ルスルホニル基等が挙げられる。好ましくは、炭素数 1〜6のアルキルスルホニル基 が挙げられ、更に好ましくは、炭素数 1〜4の直鎖状もしくは分枝状アルキルスルホ二 ル基が挙げられる。
「アルキルスルフィエル基」として具体的には、メチルスルフィエル基、ェチルスルフ ィニノレ基、プロピルスルフィエル基、 1—メチルェチルスルフィエル基、ブチルスルフィ 二ノレ基、 2-メチルプロピルスルフィエル基、 1-メチルプロピルスルフィエル基、 1 , 1 _ ジメチルェチルスルフィエル基、ペンチルスルフィニル基、 3-メチルブチルスルフィ二 ノレ基、 2—メチルブチルスルフィニル基、 2, 2—ジメチルプロピルスルフィニル基、 1 ェチルプロピルスルフィエル基、 1 , 1ージメチルプロピルスルフィエル基、へキシル スルフィエル基、 4 メチルペンチルスルフィニル基、 3—メチルペンチルスルフィ二 ノレ基、 2 メチルペンチルスルフィニル基、 1 メチルペンチルスルフィエル基、 3, 3 チルブチルスルフィニル基、 1 , 2—ジメチルブチルスルフィニル基、へプチルスルフ ィニル基、 1—メチノレへキシノレスノレフィニノレ基、 1—ェチノレペンチノレスノレフイエノレ基、 ォクチルスルフィニル基、 1 メチルへプチルスルフィエル基、 2-ェチルへキシルスル フィエル基、ノニルスルフィニル基、またはデシルスルフィニル基等が挙げられる。好 ましくは、炭素数 1〜6のアルキルスルフィエル基が挙げられ、更に好ましくは、炭素 数 1〜4の直鎖状もしくは分枝状アルキルスルフィニル基が挙げられる。
「アルコキシカルボニル基」における「アルコキシ」としては、前記アルコキシ基と同じ ものが挙げられる。具体的には、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロ ポキシカルボニル基、 1 _メチルエトキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、 2-メ チルプロポキシカルボニル基、 1_メチルプロポキシカルボニル基、 1， 1—ジメチルェ トキシカルボニル基、ペントキシカルボニル基、 3-メチルブトキシカルボニル基、 2_ メチルブトキシカルボニル基、 2, 2—ジメチルプロポキシカルボニル基、 1ーェチルプ 口ポキシカルボニル基、 1 , 1ージメチルプロポキシカルボニル基、へキシルォキシ力 ルボニル基、 4ーメチルペンチルォキシカルボニル基、 3—メチルペンチルォキシカ ルボニル基、 2 _メチルペンチルォキシカルボニル基、 1 _メチルペンチルォキシカ ルボニル基、 3， 3—ジメチルブトキシカルボニル基、 2， 2—ジメチルブトキシカルボ ニル基、 1， 1—ジメチルブトキシカルボニル基、 1， 2—ジメチルブトキシカルボニル 基、ヘプチルォキシカルボニル基、 1 _メチルへキシルォキシカルボニル基、 1—ェ チルペンチルォキシカルボニル基、ォクチルォキシカルボニル基、 1 _メチルへプチ ルォキシカルボニル基、 2-ェチルへキシルォキシカルボニル基、ノニルォキシカルボ ニル基、またはデシルォキシカルボニル基等が挙げられる。好ましくは、炭素数 2〜6 のアルコキシカルボニル基が挙げられ、更に好ましくは、炭素数 2〜4の直鎖状もしく は分枝状のアルコキシカルボニル基が挙げられる。
「アルケニルォキシ基」、「アルケニルカルボニル基」、「アルケニルカルボ二ルォキ シ基」、「ァルケニルスルホニル基」、「ァルケニルスルフィエル基」および「アルケニル ォキシカルボニル基」における「ァルケニル」としては、前記アルケニル基と同じもの が挙げられる。
「アルケニルォキシ基」として、具体的にはェテニルォキシ基、プロぺニルォキシ基 、 1ーメチルェテニルォキシ基、ブテュルォキシ基、 2—メチルプロぺニルォキシ基、 1 メチルプロぺニルォキシ基、ペンテュルォキシ基、 3—メチルブテニルォキシ基、 2—メチルブテニルォキシ基、 1 ェチルプロぺニルォキシ基、へキセニルォキシ基 、 4ーメチルペンテュルォキシ基、 3—メチルペンテュルォキシ基、 2 メチルペンテ ニルォキシ基、 1—メチルペンテュルォキシ基、 3， 3—ジメチルブテュルォキシ基、 1 , 2—ジメチルブテュルォキシ基、ヘプテュルォキシ基、 1—メチルへキセニルォキシ 基、 1—ェチルペンテュルォキシ基、オタテュルォキシ基、 1 _メチルヘプテュルォキ シ基、 2—ェチルへキセニルォキシ基、ノネニルォキシ基、またはデセニルォキシ基 等が挙げられる。好ましくは、炭素数 2〜6、更に好ましくは炭素数 2〜5のアルケニル ォキシ基が挙げられる。
「アルケニルカルボニル基」として具体的には、エテュルカルボニル基、プロぺニノレ カルボニル基、 1ーメチルェテュルカルボニル基、ブテニルカルボニル基、 2—メチノレ プロぺニノレカノレボニノレ基、 1—メチノレプロぺニノレカノレボニノレ基、ペンテ二ノレカノレボニ ノレ基、 3—メチルブテュルカルボニル基、 2—メチルブテニルカルボニル基、 1ーェチ ノレプロぺニノレカノレボニノレ基、へキセニノレカルボ二ノレ基、 4—メチノレペンテ二ノレカノレボ 二ノレ基、 3 _メチルペンテ二ルカルボニル基、 2 _メチルペンテ二ルカルボニル基、 1 —メチルペンテュルカルボニル基、 3, 3 _ジメチルブテ二ルカルボニル基、 1 , 2—ジ メチルブテニルカルボニル基、ヘプテュルカルボニル基、 1—メチルへキセニルカル ボニル基、 1—ェチルペンテュルカルボニル基、オタテュルカルボニル基、 1—メチ ノレヘプテュルカルボニル基、 2—ェチルへキセニルカルボニル基、ノネニルカルボ二 ル基、またはデセニルカルボニル基等が挙げられる。好ましくは、炭素数 3〜6、更に 好ましくは炭素数 3〜5のアルケニルカルボニル基が挙げられる。
「アルケニルカルボニルォキシ基」として具体的には、上記「アルケニルカルボニル 基」のカルボニル基に酸素原子が結合したものが挙げられる。好ましくは、炭素数 3 〜6、更に好ましくは炭素数 3〜5のアルケニルカルボニルォキシ基が挙げられる。 「ァルケニルスルホニル基」として具体的には、ェテニルスルホニル基、プロぺニル スルホニル基、 1ーメチルェテニルスルホニル基、ブテニルスルホニル基、 2—メチル プロぺニノレスノレホニノレ基、 1—メチノレプロぺニノレスノレホニノレ基、ペンテニノレスノレホニ ノレ基、 3—メチルブテニルスルホニル基、 2—メチルブテニルスルホニル基、 1ーェチ ノレプロぺニノレスノレホニノレ基、へキセニノレスノレホニノレ基、 4ーメチノレペンテニノレスノレホ ニル基、 3 メチルペンテニルスルホニル基、 2 メチルペンテニルスルホニル基、 1 メチルペンテニルスルホニル基、 3, 3 ジメチルブテニルスルホニル基、 1, 2 ジ メチルブテニルスルホニル基、ヘプテュルスルホニル基、 1 _メチルへキセニルスル ホニル基、 1 _ェチルペンテニルスルホニル基、ォクテニルスルホニル基、 1—メチノレ ヘプテニノレスノレホニノレ基、 2—ェチノレへキセニノレスノレホニノレ基、ノネニノレスノレホニノレ 基、またはデセニルスルホニル基等が挙げられる。好ましくは、炭素数 2〜6、更に好 ましくは炭素数 2〜5のァルケニルスルホニル基が挙げられる。
「ァルケニルスルフィエル基」として具体的には、エテュルスルフィエル基、プロぺニ ノレスルフィエル基、 1 _メチルエテュルスルフィニル基、ブテニルスルフィニル基、 2— メチノレプロぺニノレスノレフィニノレ基、 1—メチノレプロぺニノレスノレフィニノレ基、ペンテ二ノレ スルフィエル基、 3—メチルブテニルスルフィエル基、 2—メチルブテニルスルフィエル 基、 1 ェチルプロぺニルスルフィ二ノレ基、へキセニノレスノレフイエノレ基、 4ーメチノレぺ ンテニルスルフィニル基、 3 _メチルペンテニルスルフィニル基、 2 _メチルペンテ二 ノレスルフィエル基、 1 _メチルペンテニルスルフィエル基、 3, 3 _ジメチルブテニルス ノレフィエル基、 1 , 2 _ジメチルブテニルスルフィエル基、ヘプテニルスルフィエル基、 1 _メチルへキセニルスルフィエル基、 1 _ェチルペンテニルスルフィニル基、ォクテ ニルスルフィニル基、 1 _メチルヘプテュルスルフィニル基、 2_ェチルへキセニルス ルフィエル基、ノネニルスルフィニル基、またはデセニルスルフィニル基等が挙げられ る。好ましくは、炭素数 2〜6、更に好ましくは炭素数 2〜5のァルケニルスルフィニル 基が挙げられる。
[0032] 「アルケニルォキシカルボニル基」として具体的には、ェテュルォキシカルボニル基 、プロぺニノレオキシカルボ二ノレ基、 1ーメチノレエテニノレオキシカノレボニル基、ブテニ ノレォキシカルボニル基、 2—メチルプロぺニルォキシカルボニル基、 1 メチルプロぺ ニルォキシカルボニル基、ペンテュルォキシカルボニル基、 3—メチルブテュルォキ シカルボニル基、 2—メチルブテニルォキシカルボニル基、 1 ェチルプロぺニルォ キシカルボニル基、へキセニルォキシカルボニル基、 4ーメチルペンテュルォキシ力 ノレボニル基、 3—メチルペンテニルォキシカルボニル基、 2—メチルペンテュルォキ シカルボニル基、 1ーメチルペンテニルォキシカルボニル基、 3, 3—ジメチルブテ二 ノレォキシカルボニル基、 1 , 2—ジメチルブテュルォキシカルボニル基、ヘプテュルォ キシカルボニル基、 1ーメチルへキセニルォキシカルボニル基、 1 ェチルペンテ二 ノレォキシカルボニル基、オタテュルォキシカルボニル基、 1 _メチルヘプテュルォキ シカルボニル基、 2—ェチルへキセニルォキシカルボニル基、ノネニルォキシカルボ ニル基、またはデセニルォキシカルボニル基等が挙げられる。好ましくは、炭素数 3 〜6、更に好ましくは炭素数 3〜5のアルケニルォキシカルボニル基が挙げられる。
[0033] 「アルキニルォキシ基」、「アルキニルカルボニル基」、「アルキニルカルボ二ルォキ シ基」、「アルキニルスルホニル基」、「アルキニルスルフィニル基」および「アルキニル ォキシカルボニル基」における「アルキニル」としては、前記アルキニル基と同じもの が挙げられる。
「アルキニルォキシ基」として具体的には、ェチニルォキシ基、プロピニルォキシ基
、ブチュルォキシ基、ペンチニルォキシ基、 3—メチルブチュルォキシ基、へキシニ ルォキシ基、 4—メチルペンチュルォキシ基、 3—メチルペンチュルォキシ基、 3， 3 —ジメチルブチュルォキシ基、ヘプチュルォキシ基、オタチュルォキシ基、 3 _メチ ルヘプチュルォキシ基、 3 _ェチルへキシュルォキシ基、ノニルォキシ基、またはデ シニルォキシ基等が挙げられる。好ましくは、炭素数 2〜6、更に好ましくは炭素数 2 〜 5のアルキニルォキシ基が挙げられる。
「アルキニルカルボニル基」として具体的には、ェチュルカルボニル基、プロピニル カルボニル基、ブチュルカルボニル基、ペンチュルカルボニル基、 3 _メチルブチニ ルカルボニル基、へキシュルカルボニル基、 4—メチルペンチュルカルボニル基、 3 —メチルペンチュルカルボニル基、 3， 3 _ジメチルブチ二ルカルボニル基、へプチ 二ノレカルボ二ノレ基、ォクチ二ノレ力ノレボニル基、 3—メチノレへプチ二ノレカルボ二ノレ基、 3—ェチルへキシュルカルボニル基、ノニルカルボニル基、またはデシニルカルボ二 ル基等が挙げられる。好ましくは、炭素数 3〜6、更に好ましくは炭素数 3〜5のアル キニルカルボニル基が挙げられる。
「アルキニルカルボニルォキシ基」として具体的には、上記「アルキニルカルボニル 基」のカルボニル基に酸素原子が結合したものが挙げられる。好ましくは、炭素数 3 〜6、更に好ましくは炭素数 3〜5のアルキニルカルボニルォキシ基が挙げられる。
「アルキニルスルホニル基」として具体的には、ェチニルスルホニル基、プロピニル スルホニル基、ブチニルスルホニル基、ペンチニルスルホニル基、 3—メチルブチニ ルスルホニル基、へキシュルスルホニル基、 4 _メチルペンチニルスルホニル基、 3_ メチルペンチニルスルホニル基、 3， 3 _ジメチルブチニルスルホニル基、ヘプチュル スルホニル基、ォクチニルスルホニル基、 3 _メチルへプチニルスルホニル基、 3—ェ チルへキシュルスルホニル基、ノニルスルホニル基、またはデシニルスルホニル基等 が挙げられる。好ましくは、炭素数 2〜6、更に好ましくは炭素数 2〜5のアルキニルス ルホニル基が挙げられる。
「アルキニルスルフィニル基」として具体的には、ェチニルスルフィエル基、プロピニ ノレスルフィエル基、ブチニルスルフィエル基、ペンチニルスルフィエル基、 3—メチノレ ブチニノレスノレフイエノレ基、へキシニノレスノレフイエノレ基、 4—メチノレペンチニノレスノレフィ ニル基、 3—メチルペンチニルスルフィニル基、 3, 3—ジメチルブチニルスルフィエル 基、へプチニルスルフィエル基、ォクチニルスルフィエル基、 3 _メチルへプチニルス ノレフィエル基、 3 _ェチルへキシュノレスルフィエル基、ノニルスルフィエル基、または デシニルスルフィニル基等が挙げられる。好ましくは、炭素数 2〜6、更に好ましくは 炭素数 2〜5のアルキニルスルフィニル基が挙げられる。
[0035] 「アルキニルォキシカルボニル基」として具体的には、ェチュルォキシカルボニル基 、プロピニルォキシカルボニル基、ブチュルォキシカルボニル基、ペンチュルォキシ カルボニル基、 3 _メチルブチュルォキシカルボニル基、へキシュルォキシカルボ二 ノレ基、 4—メチルペンチュルォキシカルボニル基、 3—メチルペンチュルォキシカル ボニル基、 3， 3—ジメチルブチュルォキシカルボニル基、ヘプチュルォキシカルボ ニル基、ォクチニルォキシカルボニル基、 3—メチルヘプチニルォキシカルボニル基 、 3—ェチルへキシニルォキシカルボニル基、ノエルォキシカルボニル基、またはデ シニルォキシカルボニル基等が挙げられる。好ましくは、炭素数 3〜6、更に好ましく は炭素数 3〜5のアルキニルォキシカルボニル基が挙げられる。
[0036] 「シクロアルキルカルボニル基」、「シクロアルキルカルボニルォキシ基」、「シクロア ノレキルスルホニル基」および「シクロアルキルスルフィニル基」における「シクロアルキ ノレ」としては、前記シクロアルキル基と同じものが挙げられる。
「シクロアルキルカルボニル基」として具体的には、シクロプロピルカルボニル基、シ クロブチルカルボニル基、シクロペンチルカルボニル基、シクロへキシルカルボニル 基、シクロへプチルカルボニル基、またはシクロォクチルカルボニル基が挙げられる。 「シクロアルキルカルボニルォキシ基」として具体的には、上記「シクロアルキルカル ボニル基」のカルボニル基に酸素原子が結合したものが挙げられる。具体的には、シ クロプロピルカルボニルォキシ基、シクロブチルカルボニルォキシ基、シクロペンチル カルボニルォキシ基、シクロへキシルカルボニルォキシ基、シクロへプチルカルボ二 ルォキシ基、またはシクロォクチルカルボニルォキシ基が挙げられる。
「シクロアルキルスルホニル基」として具体的には、シクロプロピルスルホニル基、シ クロブチルスルホニル基、シクロペンチルスルホニル基、シクロへキシルスルホニル基 、シクロへプチルスルホニル基、またはシクロォクチルスルホニル基が挙げられる。
「シクロアルキルスルフィニル基」として具体的には、シクロプロピルスルフィエル基、 シクロプチルスルフィエル基、シクロペンチルスルフィエル基、シクロへキシルスルフィ ニル基、シクロへプチルスルフィニル基、またはシクロォクチルスルフィエル基が挙げ られる。
「シクロアルコキシカルボニル基」における「シクロアルコキシ」としては、前記シクロ アルコキシ基と同じものが挙げられる。具体的には、シクロプロピルォキシカルボニル 基、シクロブチルォキシカルボニル基、シクロペンチルォキシカルボニル基、シクロへ キシルォキシカルボニル基、シクロへプチルォキシカルボニル基、またはシクロオタ チルォキシカルボニル基が挙げられる。
[0037] 「ァリールォキシ基」、「ァリールカルボニル基」、「ァリールォキシカルボニル基」、「 ァリールカルボニルォキシ基」、「ァリールスルホニル基」および「ァリールスルフィ二 ル基」におけるァリールとしては前記ァリール基と同じものが挙げられる。具体的な「 ァリールォキシ基」としては、フエノキシ基、 1—ナフトキシ基または 2—ナフトキシ基が 挙げられる。具体的な「ァリールカルボニル基」としては、ベンゾィル基、 1—ナフタ口 ィル基または 2—ナフタロイル基が挙げられる。具体的な「ァリールォキシカルボニル 基」としては、フエノキシカルボニル基、 1 ナフトキシカルボニル基または 2—ナフト キシカルボニル基が挙げられる。具体的な「ァリールカルボニルォキシ基」としては、 ベンゾィルォキシ基、 1 ナフトイルォキシ基または 2—ナフトイルォキシ基が挙げら れる。具体的な「ァリールスルホニル基」としてはフエニルスルホニル基、 1-ナフチル スルホニル基、 2_ナフチルスルホニル基が挙げられる。具体的な「ァリールスルフィ ニル基」としては、フエニルスルフィエル基、 1 _ナフチルスルフィエル基、 2_ナフチル スルフィエル基が挙げられる。
[0038] 「ヘテロァリールォキシ基」、「ヘテロァリールカルボニル基」、「ヘテロァリールォキ シカルボニル基」、「ヘテロァリールカルボニルォキシ基」、「ヘテロァリールスルホニ ル基」および「ヘテロァリールスルフィニル基」におけるヘテロァリールとしては前記へ テロアリール基と同じものが挙げられる。具体的な「ヘテロァリールォキシ基」としては 、ピロリルォキシ基、ピリジルォキシ基、ピラジュルォキシ基、ピリミジニルォキシ基、ピ リダジニルォキシ基、フリルォキシ基、チェニルォキシ基が挙げられる。具体的な「へ テロアリールカルボニル基」としては、ピロリルカルボニル基、ピリジルカルボニル基、 ピラジュルカルボニル基、ピリミジニルカルボニル基、ピリダジニルカルボニル基、フリ ルカルボニル基、チェ二ルカルボニル基等が挙げられる。具体的な「ヘテロァリール ォキシカルボニル基」としては、ピロリルォキシカルボニル基、ピリジルォキシカルボ二 ル基、ピラジュルォキシカルボニル基、ピリミジニルォキシカルボニル基、ピリダジニ ノレォキシカルボニル基、フリルォキシカルボニル基、チェニルォキシカルボニル基が 挙げられる。具体的な「ヘテロァリールカルボニルォキシ基」としては、ピロリルカルボ ニルォキシ基、ピリジルカルボニルォキシ基、ピラジュルカルボニルォキシ基、ピリミ ジニルカルボニルォキシ基、ピリダジニルカルボニルォキシ基、フリルカルボニルォ キシ基、チェニルカルボニルォキシ基が挙げられる。具体的な「ヘテロァリールスル ホニル基」としては、ピロリルスルホニル基、ピリジルスルホニル基、ピラジニルスルホ ニル基、ピリミジニノレスノレホニノレ基、ピリダジニルスルホニル基、フリルスルホニル基、 チェニルスルホニル基が挙げられる。具体的な「ヘテロァリールスルフィエル基」とし ては、ピロリルスルフィニル基、ピリジルスルフィニル基、ピラジニルスルフィニル基、ピ リミジニルスルフィニル基、ピリダジニルスルフィエル基、フリルスルフィエル基、チェ ニルスルフィニル基が挙げられる。
[0039] A1および A2における芳香族炭素環としては、ベンゼン環またはナフタレン環が挙げ られ、結合位置は特に限定されない。
A1および A2における芳香族へテロ環としては 0〜3個の窒素原子、 0〜：!個の酸素 原子、および 0〜：!個の硫黄原子から選択される:!〜 3個のへテロ原子を含有する 5 〜10員の単環性もしくは二環性の芳香族へテロ環が挙げられ、結合位置は、化学的 に安定であれば特に限定されない。前記芳香族へテロ環として、具体的には、フラン 、チォフェン、ピロール、ピリジン、インドール、イソインドール、キノリン、イソキノリン、 ピラゾール、イミダゾール、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、チアゾール、またはォキ サゾール等が挙げられる。
[0040] 本明細書において、「4〜7員の飽和含窒素へテロ環」としては、：!〜 3の窒素原子、 0〜：!の酸素原子および 0〜：!の硫黄原子から選択される:!〜 3のへテロ原子を含む 4 〜7員の飽和含窒素へテロ環が挙げられ、結合位置としては化学的に安定であれば 、特に限定は無い。また環上の硫黄原子は 1もしくは 2のォキソ基で置換されていても よレ、。具体的には、ァゼチジン、ピロリジン、ピぺリジン、ピぺラジン、モノレホリン、チォ モノレホリン、チオモルホリン- 1-ォキシド、チオモルホリン- 1，1-ジォキシド、パーヒドロ ァゼピン、イミダゾリジン、ォキサゾリジン等が挙げられる。
[0041] 本明細書において、アルキル基、アルケニル基、およびアルキニル基が置換されて レ、る場合の「置換基」としては、以下の (a)〜(c)からなる群から選択される：
(a)ハロゲン原子、水酸基、カルボキシ基、ハロアルコキシ基、およびメルカプト基；
(b)アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルカルボニル基、アルキルカルボニルォ キシ基、アルキルスルホニル基、アルキルスルフィエル基、アルコキシカルボニル基、 アルケニルォキシ基、アルケニルカルボニル基、アルケニルカルボニルォキシ基、ァ ノレケニルスルホニル基、ァルケニルスルフィニル基、アルケニルォキシカルボニル基 、アルキニルォキシ基、アルキニルカルボニル基、アルキニルカルボニルォキシ基、 アルキニルォキシカルボニル基、アルキニルスルホニル基、およびアルキニルスルフ ィニル基（この群の基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシ基、アルコキシ基、アル コキシカルボニル基、同一もしくは異なる 1または 2のアルキル基で置換されていても ょレヽァミノ基、同一もしくは異なる 1または 2のアルキル基で置換されてレ、てもよレ、カル バモイル基、同一もしくは異なる 1または 2のアルキル基で置換されてレ、てもよレ、スル ファモイル基、およびアルキルスルホニル基で置換されていてもよい。 )；
[0042] (c)置換もしくは無置換のアミノ基、置換もしくは無置換の力ルバモイル基、および置 換もしくは無置換のスルファモイル基（この群の基は以下の (j)、（k)および (1)からなる群 力 選択される 1または 2の置換基で置換されていてもよい。）、置換もしくは無置換 のァリール基、置換もしくは無置換のァリールォキシ基、置換もしくは無置換のァリー ルカルボニル基、置換もしくは無置換のァリールカルボニルォキシ基、置換もしくは 無置換のァリールスルホニル基、置換もしくは無置換のァリールスルフィニル基、置 換もしくは無置換のァリールォキシカルボニル基、置換もしくは無置換のへテロアリー ル基、置換もしくは無置換のへテロアリールォキシ基、置換もしくは無置換のへテロ ァリールカルボニル基、置換もしくは無置換のへテロアリールカルボニルォキシ基、 置換もしくは無置換のへテロアリールスルホニル基、置換もしくは無置換のへテロァリ 一ルスルフィエル基、および置換もしくは無置換のへテロアリールォキシカルボニル 基（この群の基は以下の (g)、（h)および (i)からなる群から選択される 1または複数の置 換基で置換されていてもよい。）、および、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、 置換もしくは無置換のシクロアルコキシ基、置換もしくは無置換のシクロアルキルカル ボニル基、置換もしくは無置換のシクロアルキルカルボニルォキシ基、置換もしくは無 置換のシクロアルキルスルホニル基、置換もしくは無置換のシクロアルキルスルフィニ ル基、置換もしくは無置換のシクロアルコキシカルボニル基、および置換もしくは無置 換の飽和へテロ環基 (この群の基は以下の (d)、（e)および (f)からなる群から選択される 1または複数の置換基で置換されていてもよい。 )；
そして該基は同一もしくは異なる置換基力 S1または複数、好ましくは:!〜 5個、更に 好ましくは 1〜3個置換することができる。
本明細書において、シクロアルキル基、シクロアルコキシ基、シクロアルキルカルボ ニル基、シクロアルキルスルホニル基、シクロアルキルスルフィエル基、シクロアルキ ルカルボニルォキシ基、シクロアルコキシカルボニル基または飽和へテロ環基が置換 されている場合の「置換基」としては、以下の (d)〜(f)からなる群から選択される：
(d)ハロゲン原子、水酸基、カルボキシ基、メルカプト基、ハロアルキル基、およびハ 口アルコキシ基；
(e)アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルカルボニル基 、アルキルカルボニルォキシ基、アルコキシカルボニル基、アルキルチオ基、アルキ ルスルホニル基、およびアルキルスルフィニル基（この群の基は、ハロゲン原子、水酸 基、カルボキシ基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、同一もしくは異なる 1ま たは 2のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基、同一もしくは異なる 1または 2の アルキル基で置換されていてもよい力ルバモイル基、同一もしくは異なる 1または 2の アルキル基で置換されてレ、てもよレ、スルファモイル基またはアルキルスルホニル基で 置換されていてもよい。 )；
(f)置換もしくは無置換のァリール基および置換もしくは無置換のへテロアリール基（ この群の基は以下の (g)、（h)および (i)からなる群から選択される 1または複数の置換 基で置換されていてもよい。）、および、置換もしくは無置換のアミノ基、置換もしくは 無置換の力ルバモイル基および置換もしくは無置換のスルファモイル基（この群の基 は以下の (j)、（k)および①力 なる群から選択される 1または 2の置換基で置換されて レヽてちよレヽ。 )；
そして該基は同一もしくは異なる置換基力 S1または複数、好ましくは:!〜 5個、更に 好ましくは 1〜3個置換することができる。
[0044] 本明細書においてァリール基、ヘテロァリール基、芳香族炭素環または芳香族へ テロ環が置換されている場合の「置換基」としては、以下の (g)〜(i)からなる群から選 択される：
(g)ハロゲン原子、水酸基、カルボキシ基、メルカプト基、シァノ基、ニトロ基、ハロア ノレキノレ基、およびハロアルコキシ基；
(h)アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルカルボニル基 、アルキルカルボニルォキシ基、アルキルチオ基、アルコキシカルボニル基、アルキ ルスルホニル基、アルキルスルフィニル基、シクロアルキル基、および飽和へテロ環 基（この群の基は、ハロゲン原子、水酸基、アルキル基、アルコキシ基、カルボキシ基 、アルコキシカルボニル基、同一もしくは異なる 1または 2のアルキル基で置換されて いてもよいアミノ基、同一もしくは異なる 1または 2のアルキル基で置換されていてもよ レ、力ルバモイル基、同一もしくは異なる 1または 2のアルキル基で置換されていてもよ ぃスルファモイル基、またはアルキルスルホニル基で置換されていてもよい。 )；
(0置換もしくは無置換のアミノ基、置換もしくは無置換の力ルバモイル基および置換 もしくは無置換のスルファモイル基（この群の基は以下の (j)、（k)および (1)からなる群か ら選択される 1または 2の置換基で置換されていてもよい。 )；
そして該基には同一もしくは異なる置換基力 ^または複数、好ましくは:!〜 5個、更 に好ましくは 1〜3個置換することができる。
[0045] 置換もしくは無置換の「ァミノ基」、置換もしくは無置換の「力ルバモイル基」および 置換もしくは無置換の「スルファモイル基」における「置換基」としては、
以下の (j)、（k)および (1)力 なる群から選択される： (j)アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルキルカルボニル基、アルコキシ力 ノレボニル基、アルキルスルホニル基、アルキルスルフィエル基、アルケニルカルボ二 ノレ基、アルケニルォキシカルボニル基、ァルケニルスルホニル基、ァルケニルスルフ ィニノレ基、アルキニルカルボニル基、アルキニルォキシカルボニル基、アルキニルス ノレホニル基、アルキニルスルフィエル基、シクロアルキル基、シクロアルキルカルボ二 ノレ基、シクロアルコキシカルボニル基、シクロアルキルスルホニル基、シクロアルキル スルフィエル基、および飽和へテロ環基（この群基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボ キシ基、アルキル基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、同一もしくは異なる 1 または 2のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基、同一もしくは異なる 1または 2 のアルキル基で置換されてレ、てもよレ、力ルバモイル基、同一もしくは異なる 1または 2 のアルキル基で置換されてレ、てもよレ、スルファモイル基またはアルキルスルホニル基 で置換されていてもよい。 )；
(k)ァリーノレ基、ァリールカルボニル基、ァリールォキシカルボニル基、ァリールスル ホニル基、ァリールスルフィニル基、ヘテロァリール基、ヘテロァリールカルボニル基 、ヘテロァリールォキシカルボニル基、ヘテロァリールスルホニル基、およびへテロア リールスルフィニル基（この群の基は、ハロゲン原子、水酸基、アルキル基、アルコキ シ基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、同一もしくは異なる 1または 2のアル キル基で置換されてレ、てもよレ、ァミノ基、同一もしくは異なる 1または 2のアルキル基 で置換されていてもよい力ルバモイル基、同一もしくは異なる 1または 2のアルキル基 で置換されてレ、てもよレ、スルファモイル基、またはアルキルスルホニル基で置換され ていてもよレヽ。 )；
(1)アミノ基、力ルバモイル基およびスルファモイル基の 2個の置換基が一緒になつて 、窒素原子とともに、：!〜 2個の窒素原子、 0〜：!個の酸素原子、および 0〜：!個の硫 黄原子から選択される:!〜 4個のへテロ原子を有する 4〜7員の飽和含窒素へテロ環 を形成する基 (該飽和含窒素へテロ環は、化学的に安定であれば任意の炭素原子 上もしくは窒素原子上で、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシ基、アルキル基、アルコ キシ基、アルコキシカルボニル基、アルキルカルボニル基、同一もしくは異なる 1また は 2のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基、同一もしくは異なる 1または 2のァ ルキル基で置換されてレ、てもよレ、力ルバモイル基、同一もしくは異なる 1または 2のァ ルキル基で置換されてレ、てもよレ、スルファモイル基、またはアルキルスルホニル基で 置換されていてもよい。 )；
そして該基は化学的に安定であれば 1または 2個の置換で置換されていてもよい。
[0047] 式（1)において、 R2は好ましくは、炭素数 1〜4のアルキル基、炭素数 3〜8のアル キルカルボニルォキシアルキル基、 6〜10員のァリールカルボニルォキシアルキル 基、 5〜： 10員のへテロアリールカルボニルォキシアルキル基または置換もしくは無置 換のァミノ基で置換されたアルキル基を表す。ここで置換もしくは無置換のァミノ基で 置換されたアルキル基として好ましくは、ジァノレキノレアミノアノレキノレ、モノレホリノ基、 1 —ピペリジニル基、ピペラジノ基もしくは 1 _ピロリジニル基で置換されたアルキル基 が挙げられる。具体的には、 4ージメチノレアミノブチノレ基、 4_モルホリノブチル基等 が挙げられる。前記アルキルカルボニルォキシアルキル基として、具体的には、ァセ トキシメチル基、 1ーァセトキシェチル基等が挙げられる。前記ァリールカルボニルォ キシアルキル基として、具体的にはベンゾィルォキシメチル基等が挙げられる。更に 好ましくは、 R2はメチル基を表す。
[0048] 式（1)において、 L4における置換もしくは無置換のアルキレンが置換されている場 合の置換基としては、ハロゲン原子またはアルコキシ基等が挙げられる。
[0049] 式（1)において、 A2は好ましくは、ベンゼン環、または 5もしくは 6員の 0〜2の窒素 原子、 0〜1の酸素原子および 0〜1の硫黄原子から選択される少なくとも 1個のへテ 口原子を有する芳香族へテロ環を表し、化学的に安定であれば置換位置は特に限 定されない。更に好ましくはベンゼン、ピリジンまたはフランが挙げられる。
式（1)において L4は、好ましくは単結合、または炭素数 1〜4、好ましくは炭素数 1 〜3の直鎖状もしくは分枝状のアルキレンを表す。更に好ましくは、単結合、メチレン 、エチレン、 1 -メチルメチレン、 1 , 1—ジメチルメチレンが挙げられる。
[0050] 式（1)において、「一 A2_L4_C〇 R2」の好ましい態様として、以下の式（9)〜（20
2
) ··
[化 3]
Figure imgf000035_0001
Figure imgf000035_0002
Figure imgf000035_0003
Figure imgf000035_0004
(式中、 R2は前記と同義であり、 R7および R8は独立して、水素原子または炭素数 1〜 4のアルキル基を表し、 Rは水素原子、ハロゲン原子、ハロアルキル基、アルキル基、 アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基またはジアルキルァミノ 基を表し、 nは、 0〜2の整数を表し、 nが 2を表す場合、 Rは同一もしくは異なってい てもよレ、。また、化学的に安定であれば置換位置は特に限定されない。 ) から選択される基が挙げられる。さらに好ましくは前記式（9)〜（： 14)における R7およ び R8は水素原子である。
式（1)において、 L1は好ましくは、メチレンを表す。
式（1)において、 L2は好ましくは、炭素数 1〜6のアルキレンを表し、当該アルキレン の窒素原子と隣接していない任意のメチレンは酸素原子に置き換えられていてもよ レ、。
式（1)において、 L3は好ましくは、炭素数 1〜6のアルキレンを表し、当該アルキレン の窒素原子と隣接していない任意のメチレンは酸素原子に置き換えられていてもよ レ、。
式（1)において、 R3は好ましくは、水素原子、炭素数 1〜6のアルキル基、ハロゲン 原子、水酸基、置換もしくは無置換のアミノ基、置換もしくは無置換のァリール基また は置換もしくは無置換のへテロアリール基で置換された炭素数 1〜6のアルキル基を 表し、前記「置換もしくは無置換のアミノ基」が置換されてレ、る場合の置換アミノ基とし ては、モノレホリノ基、ジメチノレアミノ基、ジェチルァミノ基、ピロリジニル基、ピペリジノ 基等が挙げられる。前記「ァリール基」としてはフヱニル基を、前記「ヘテロァリール基 」としてはイミダゾリル基、イミダゾリル基、ピリジル基等を例示することができ、前記ァリ ール基およびへテロアリール基は、ハロゲン原子、水酸基、アルキル基、アルコキシ 基、ハロアルキル基およびハロアルコキシ基から選択される 1または複数の置換基で 置換されていてもよい。
式（1)において、 Xが NR5で表される場合、 R5は好ましくは、水素原子、または炭素 数 1〜 3のアルキル基を表し、更に好ましくは水素原子またはメチル基を表す。 Xは好 ましくは、酸素原子、または単結合を表す。
また、式（1)において、「一 L2— NR3— L3—」で表される 2価基として、好ましくは以 下の式（2)〜（7)が挙げられる。すなわち、
式（2) : — (〇）一（CH ) — NR3'—（CH ) —（〇） 一
p 2 m 2 n q
(式中、 R3'は、水素原子：炭素数 1〜6のアルキル基；またはハロゲン原子、置換もし くは無置換のアミノ基、置換もしくは無置換の 6〜： 10員のァリール基、置換もしくは無 置換の 5〜： 10員のへテロアリール基または水酸基で置換された炭素数 2〜6のアル キル基を表し、 pおよび qは独立して 0または 1を表し、 mおよび nは独立して、：!〜 4の 整数を表す。ただし、 pが 1を表すとき、 mは 2以上であり、 qが 1を表すとき、 nは 2以上 である。 )；
式 (3) : _(0)p/-(CH2)r^N ^r(NRi (CH2)t-(0)q- (
(式中、 R1Qは水素原子、または炭素数 1〜6のアルキル基を表し、 pおよび qは前記と 同義であり、 rおよび tは独立して 0〜4の整数を表し、 sは 0〜2の整数を表し、 uは 0ま たは 1を表す。ただし、 pが 1のとき rは 2以上の整数であり、 uおよび qが共に 1のとき t は 2以上の整数である。 )；
式 (4) :
— (0),(CH2)r— (NR1。) CH2)t、(0)q— (4)
(式中、 R1Q、 pおよび qは前記と同義であり、 rおよび tは独立して 0〜4の整数を表し、 sは 0〜2の整数を表し、 uは 0または 1を表す。ただし、 pおよび uが共に 1のとき rは 2 以上の整数であり、 qが 1のとき tは 2以上の整数である。 )；
式 (5) : ）
Figure imgf000037_0001
(式中、 pおよび qは前記と同義であり、 rおよび tは独立して 0〜4の整数を表し、 s'は 1 または 2を表す。ただし、 pが 1のとき rは 2以上の整数であり、 qが 1のとき tは 2以上の 整数である。）；
式 (6) : ^^(CH2)v-NR3'-(CH2)n-(0)q- (6)
(式中、 R3'、 qおよび nは前記と同義であり、 Vは 0〜3の整数を表す。ただし、 qが 1の とき nは 2以上の整数を表す。 )；
式 (7) :
-CO-NR3 - (CH ) - (O) -
2 n q
(式中、 、 qおよび nは前記と同義である。ただし、 qが 1のとき nは 2以上の整数を表 す。）；
が挙げられる。
ここで式（2)におレ、て、置換もしくは無置換のァミノ基が置換されてレ、る場合の「置 換基」としては前記 (j)、（k)および (1)からなる群から選ばれる基が挙げられ、置換もしく は無置換のァリール基および置換もしくは無置換のへテロアリール基が置換されて レ、る場合の「置換基」としては前記 (g)、（h)および (i)力もなる群から選ばれる基が挙げ られる。
また、 L3におけるメチレンが NR4で置換されている場合、該 R4における置換もしくは 無置換のアルキル基が L3中の炭素原子と結合して 4〜7員の飽和含窒素へテロ環を 形成し、かつ該炭素原子が L3に隣接する窒素原子上の R3における置換もしくは無置 換のアルキル基と結合して 4〜7員の飽和含窒素へテロ環を形成していてもよい。す なわち、「L2_NR3_L3」は以下の式（21)：
Figure imgf000038_0001
(式中、 L2および qは前記と同義であり、 wは 0〜6の整数を表し、 qが 1のとき wは 2以 上の整数である。 )
で表されるスピロ環を形成してレ、てもよレ、。
[0055] 式（1)において、 R1は好ましくは、置換もしくは無置換の炭素数 1〜6の直鎖状もし くは分枝状のアルキル基を表す。具体的には、それぞれ置換もしくは無置換の、メチ ル基、ェチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、 1一メチルェチル基、 1ーメチ ルプロピル基、 2 _メチルブチル基等が挙げられる。更に好ましくは、直鎖状の炭素 数 1〜4のアルキル基を表す。
R1が置換アルキル基を表す場合の「置換基」としては上記のアルキル基の置換基 が挙げられるが、該アルキル基の「置換基」として好ましくは、フッ素原子、水酸基、炭 素数 1〜4の直鎖状もしくは分枝状のアルコキシ基、または炭素数 1〜4の直鎖状もし くは分枝状のアルキルチオ基等が挙げられる。更に好ましくは、当該置換基としては 水酸基、または炭素数 1〜3の直鎖状もしくは分枝状のアルコキシ基が挙げられ、 1 〜3個の置換基で置換されていてもよい。
[0056] 本発明のアデニン化合物は、置換基の種類によっては、全ての互変異性体、幾何 異性体、立体異性体を含む概念であり、それらの混合物であってもよい。
すなわち、式 (1)の化合物にぉレ、て不斉炭素原子がひとつ以上存在する場合には 、ジァステレオマーや光学異性体が存在する力 S、これらジァステレオマーや光学異性 体の混合物や単離されたものも本発明に含まれる。
また、式（1)で示されるアデニンィ匕合物とその互変異性体は化学的に等価であり、 本発明のアデニン化合物はその互変異性体も含む。該互変異性体は具体的には、 式 (1，） :
[化 4]
Figure imgf000039_0001
(式中、
Figure imgf000040_0001
R2、 R3、 A1, A2、 X、 ΐΛ L2、 L3、および L4は前記と同義である。 ) で表されるヒドロキシ体である。
[0057] 薬学上許容される塩としては、酸付加塩および塩基付加塩が挙げられる。例えば、 酸付加塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、リン 酸塩等の無機酸塩、クェン酸塩、シユウ酸塩、酢酸塩、ギ酸塩、プロピオン酸塩、安 息香酸塩、トリフルォロ酢酸塩、フマール酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩 、乳酸塩、ピルビン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、パラトルエンス ルホン酸塩等の有機酸塩が挙げられ、塩基付加塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩 、カルシウム塩、マグネシウム塩、アンモニゥム塩等の無機塩基塩、トリェチルアンモ ニゥム塩、トリエタノールアンモニゥム塩、ピリジニゥム塩、ジイソプロピルアンモニゥム 塩等の有機塩基塩等が挙げられ、さらにはアルギニン、ァスパラギン酸、グルタミン酸 などの塩基性あるいは酸性アミノ酸といったアミノ酸塩が挙げられる。また、式（1)で 表される化合物は、水和物、またはエタノール和物等の溶媒和物であってもよい。
[0058] 一般式（1)で表される化合物は、以下の方法で製造することができる。なお、以下 に記載のない出発原料化合物は、以下の方法に準じ、あるいは公知の方法またはそ れに準じた方法に従い製造することができる。
製造方法 1
[化 5]
Figure imgf000041_0001
[式中、 Lおよび L'は同一または異なっていてもよい脱離基を表し、 A1, A2、 R1, R2、 R3、 X、 ΐ L2、 L3、および L4は前記と同義である。また、
「一 Y—」は以下の式で表される基である：
[化 6]
Figure imgf000042_0001
[式中、 Zは酸素原子、硫黄原子または NR4 (ただし、 R4は前記と同義である。）を表 す。 ] また、 L5は Zと一緒になつて L2を表す二価基である。 L6はメチレン基と一緒に なって L3を表す二価基である。 ]
ここで「脱離基」としては、アルキル化反応もしくはアシノレ化反応におけるハロゲン 原子、 p-トルエンスルホニル基もしくはメタンスルホニル基等のスルホニル基等を挙 げること力 Sできる。
本発明の化合物、またはその中間体がアミノ基、カルボキシ基、水酸基、またはォ キソ基等の官能基を有している場合、必要に応じて保護、脱保護の技術を用いること ができる。好適な保護基、保護する方法、および脱保護する方法としては、「Protecti ve Groups in Organic ynthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc. ; 1990)」等 ίこ sギ 細に記載されている。
[0059] 〔工程 1〕
化合物 (HI)は、化合物 (I-I)と化合物 (i_vm)とを塩基存在下、反応させることにより 得ること力 sできる。塩基としては、例えば、炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウム等のアル カリ金属炭酸塩、炭酸カルシウム等のアルカリ土類金属炭酸塩、水酸化ナトリウムもし くは水酸化カリウム等の金属水酸化物、水素化ナトリウム等の金属水素化物、または t -ブトキシカリウム等の金属アルコキシド等を用いることができる。溶媒としては例えば 、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドもしくはァセトニトリル等の非プロトン性 溶媒等、四塩化炭素、クロ口ホルムもしくは塩化メチレン等のハロゲンィ匕炭化水素系 溶媒、ジェチルエーテル、テトラヒドロフランもしくは 1 , 4 ジォキサン等のエーテル 系溶媒等を用いることができる。反応温度は例えば、約 o°cから溶媒の沸点付近まで の範囲から選択される。
[0060] 〔工程 2〕
化合物 α-m)は、化合物 (HI)を酸性条件下で処理することにより得ることができる。 酸処理に用いる酸としては例えば、塩酸、臭化水素酸もしくは硫酸等の無機酸、ま たはトリフルォロ酢酸等の有機酸等を用いることができる。溶媒としては例えば、水、 または、水と有機溶媒との混合溶媒を用いることができる。前記有機溶媒としては、ジ ェチルエーテルもしくはテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、ジメチルホルムアミド もしくはァセトニトリル等の非プロトン性溶媒、またはメタノールもしくはエタノール等の アルコール系溶媒等が挙げられる。反応温度は例えば、室温力 溶媒の沸点付近ま での範囲から選択される。また、酸処理によるアデニン環 8位のメトキシ基をォキソ基 へ変換する反応は、最終段階に限らず、どの工程で行ってもよい。
〔工程 3〕
また、工程 1における原料である化合物 (i-vm)は以下に示す製造方法で製造する こと力 sできる。
[化 7]
Figure imgf000043_0001
(式中、 Lおよび L'は同一または異なっていてもよい脱離基を表し、 A1, A2、 R2、 R3、 ΐΛ L2、 L3、 L4および L6は前記と同義である。 )
化合物 α-vm)は、化合物 α-ιχ)を上記と同様の方法で化合物 α-χ)と反応させて得 ること力 Sできる。また、化合物 (Ι-ΙΧ)を、上記と同様の方法で化合物 (Ι-ΧΙ)と反応させて 化合物（i-xvm)へと変換し、さらに上記工程 1と同様の方法で化合物 α-χιι)と反応さ せて化合物 α-vm)を得ることもできる。また、化合物（ト XVIII)をメタノール等の溶媒 中、水素化ホウ素ナトリウム（NaBH )等の還元剤を用いて化合物（Ι-ΧΙΠ)のアルデヒ
4
ド化合物と反応させることにより、化合物（ト VIII)を得ることができる。
なお、化合物 (I-I)から化合物 (ι-π)を製造する工程 1において、化合物 (I-I)を、上記 工程 1と同様の方法で化合物 (HX)と反応させて化合物（HV)へと変換し、さらに上 記工程 1と同様の方法で化合物 (I-X)と反応させて化合物 (HI)を得ることもできる。
[0062] また、化合物 (HV)から化合物 (HI)を製造する工程にぉレ、て、化合物 (HV)を、上 記工程 1と同様の方法で化合物 (I-XI)と反応させて化合物（I-V)へと変換し、さらに 上記工程 1と同様の方法で化合物 (ト ΧΠΙ)と反応させて化合物 (ト Π)を得ることもできる 。また、化合物（I-V)を、上記工程 3に記載された還元アミノ化反応によって化合物（I -XII)と縮合し、化合物 (I-II)を得ることもできる。
さらに、化合物 (i-i)から化合物 (ι-ιν)を製造する工程において、化合物 (I-I)を、上記 工程 1と同様の方法で化合物 (ト XIV)と反応させて化合物（ト VI)へと変換し、さらに上 記工程 1と同様の方法で化合物 (ト XV)と反応させて化合物 (ト Π)を得ることもできる。 また、化合物 (I-I)を、上記工程 1と同様の方法で化合物 (i-xvi)と反応させて化合物（ I-VII)へと変換し、さらに上記工程 1と同様の方法で化合物 (ι-χνπ)と反応させて化 合物 (ι-ιν)を得ることもできる。
なお、各工程において、各製造中間体の構造によっては、当業者に周知の合成方 法 (例えば、アルキル化反応、カルボン酸およびアミン化合物の脱水縮合反応、また はァミン化合物の還元アルキルィヒ反応等）を適宜選択して、製造することもできる。
[0063] 〔工程 4〕
また、 α-ι)は以下に示す製造方法で製造することができる。
[化 8]
N -,
(l-XVIII)
Figure imgf000045_0001
(l-XXV) (l-XXV)
R, J 、>
(l-XXIII)
Figure imgf000045_0002
Figure imgf000045_0003
(l-l)
(式中、 R1および Xは前記と同義である。 )
化合物 (I-XIX)は、化合物 (I-XVIII)とアンモニアを水溶液中、有機溶媒中、あるいは 水と有機溶媒の混合溶媒中反応させることにより得ることができる。
有機溶媒としては例えば、メタノーノレ、エタノール、プロパノール、ブタノール等のァ ルコール系溶媒、テトラヒドロフラン、 1， 4_ジォキサン、ジグライム等のエーテル系 溶媒、ァセトニトリル等の非プロトン性溶媒等が挙げられる。反応温度は例えば、約室 温から 200°Cまでの範囲から選択される。反応には、適宜オートクレープ等の反応容 器を用いてもよい。
化合物 (I-XX)は、化合物 (I-XIX)のブロモ化により得ることができる。ブロモ化剤とし ては例えば、臭素、臭化水素酸ペルプロミド、または N-プロモサクシミド等を用いるこ とができ、反応において例えば、酢酸ナトリウム等の反応助剤をカ卩えてもよい。溶媒と しては例えば、四塩化炭素、塩化メチレンもしくはジクロロエタン等のハロゲン化炭化 水素系溶媒、ジェチルエーテル等のエーテル系溶媒、酢酸、または二硫化炭素等を 用いることができる。反応温度は例えば、約 0°Cから溶媒の沸点付近までの範囲から 選択される。 [0064] 化合物 α-ΧΧΙ)は、化合物 (ト XX)とナトリウムメトキシドを反応させることにより得ること ができる。
有機溶媒としては例えば、ジェチルエーテル、テトラヒドロフランもしくは 1, 4ージォ キサン等のエーテル系溶媒、ジメチルホルムアミド等の非プロトン性溶媒、またはメタ ノール等のアルコール系溶媒等を用いることができる。反応温度は例えば、室温から 溶媒の沸点付近までの範囲から選択される。
また、化合物 (Ι-ΧΧΙ)は、化合物 (Ι-ΧΧ)を、メタノールを含むアルカリ水溶液中で処 理することによつても得ること力 Sできる。
アルカリ水溶液としては、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム等のアルカリ金属 水酸化物等の水溶液を用いることができる。反応温度は例えば、室温から溶媒の沸 点付近までの範囲から選択される。
化合物 (Ι-ΧΧΙΙ)は、化合物 (Ι-ΧΧΙ)と化合物 (I-XXV)とを反応させることにより得ること ができる。
[0065] Xが NR9 (ただし、 R9は前述と同義である。 )の場合、塩基存在下または非存在下に 反応させる。塩基としては例えば、炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウム等のアルカリ金 属炭酸塩、炭酸カルシウム等のアルカリ土類金属炭酸塩、水酸化ナトリウムもしくは 水酸化カリウム等の金属水酸化物、またはトリェチルァミン、ジイソプロピルェチルアミ ンもしくは 4-ジメチルァミノピリジン等の有機塩基等を用いることができる。溶媒として は例えば、テトラヒドロフラン、 1, 4ージォキサンもしくはジグライム等のエーテル系溶 媒、プロパノールもしくはブタノールなどのアルコール系溶媒、またはジメチルホルム アミド等の非プロトン性溶媒等を用いることができ、あるいは無溶媒で行ってもよい。 反応温度は例えば、約 50°Cから 200°Cまでの範囲から選択される。
Xが酸素原子または硫黄原子の場合は、塩基存在下に反応させる。塩基としては 例えば、ナトリウムもしくはカリウム等のアルカリ金属、または水素化ナトリウム等のァ ルカリ金属水素化物等を用いることができる。溶媒としては例えば、テトラヒドロフラン 、 1 , 4_ジォキサンもしくはジグライム等のエーテル系溶媒、またはジメチルホルムァ ミドもしくはジメチルスルホキシド等の非プロトン性溶媒等を用いることができ、あるい は無溶媒で行ってもよレ、。反応温度は例えば、約 50°Cから 200°Cまでの範囲から選 択される。
なお、化合物 α-χιχ)から化合物 α-χχπ)を製造する工程において、上記と同様の 方法で、まず化合物 (ι-χχν)と反応させて化合物 (i-xxm)を合成した後に、ブロモ化 により化合物 (I-XXIV)へと変換した後、 8位をメトキシィ匕して化合物 (Ι-ΧΧΙΙ)を得ること あでさる。
[0066] 化合物（Ι-Ι)は、化合物（Ι-ΧΧΙΙ)をメタノール等の有機溶媒中トリフルォロ酢酸で処 理することによって得ること力 Sできる。
酸としては例えば、塩酸、臭化水素酸もしくは硫酸等の無機酸、またはトリフルォロ 酢酸等の有機酸等を用いることができる。溶媒としては例えば、水、または、水と有機 溶媒との混合溶媒を用いることができる。前記有機溶媒としては、ジェチルエーテル もしくはテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、ジメチルホルムアミドもしくはァセトニ トリル等の非プロトン性溶媒、またはメタノールもしくはエタノール等のアルコール系溶 媒等が挙げられる。反応温度は例えば、室温力 溶媒の沸点付近までの範囲から選 択される。
一般式（1)で表される化合物は、（ιι-ι)を出発原料として、以下の方法でも製造する こと力 Sできる。なお、出発原料化合物である (ΙΗ)は、国際公開パンフレット第 02/85 905号、および国際公開パンフレット第 2004/29054号に詳細に記載されており、 適宜これらの文献を参照して合成することができる。また、以下に記載のない出発原 料化合物は、本明細書に記載の方法に準じ、あるいは公知の方法またはそれに準じ た方法に従レ、製造することができる。
[0067] 製造方法 2
[化 9]
Figure imgf000048_0001
Figure imgf000048_0002
(式中、 Lおよび L'は同一または異なっていてもよい脱離基を表し、 A1, A2、 R1, R2、 R3、 ΐλ L2、 L3、 L4、 L5、 L6、 Xおよび Yは前記と同義である。 )
〔工程 5〕
化合物 (Π-Π)は、化合物 (IH)と化合物 (HX)とを塩基存在下、反応させることにより 得ること力 Sできる。塩基としては、例えば、炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウム等のアル カリ金属炭酸塩、炭酸カルシウム等のアルカリ土類金属炭酸塩、水酸化ナトリウムもし くは水酸化カリウム等の金属水酸化物、水素化ナトリウム等の金属水素化物、または t -ブトキシカリウム等の金属アルコキシド等を用いることができる。溶媒としては例えば 、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドもしくはァセトニトリル等の非プロトン性 溶媒等、四塩化炭素、クロ口ホルムもしくは塩化メチレン等のハロゲンィ匕炭化水素系 溶媒、ジェチルエーテル、テトラヒドロフランもしくは 1 , 4 ジォキサン等のエーテル 系溶媒等を用いることができる。反応温度は例えば、約 o°cから溶媒の沸点付近まで の範囲から選択される。
また、化合物 (IH)から化合物 (Π-Π)を製造する工程において、上記工程 5と同様に して化合物 (π-ιν)または化合物 (π-ν)を経て、化合物 (ΙΙ-Π)を得ることもできる。
[0069] 〔工程 6〕
化合物 (Π-ΠΙ)は、化合物 (ΙΙ-ΙΙ)のブロモ化により得ることができる。ブロモ化剤として は例えば、臭素、臭化水素酸ペルブロミド、または Ν-プロモサクシミド等を用いること ができ、反応において例えば、酢酸ナトリウム等の反応助剤をカ卩えてもよい。溶媒とし ては例えば、四塩化炭素、塩化メチレンもしくはジクロロエタン等のハロゲン化炭化水 素系溶媒、ジェチルエーテル等のエーテル系溶媒、酢酸、または二硫化炭素等を用 レ、ることができる。反応温度は例えば、約 0°Cから溶媒の沸点付近までの範囲から選 択される。
[0070] 〔工程 7〕
化合物 (i-iv)は、化合物 (ii-m)とナトリウムメトキシド等の金属アルコキシド等を反応 させることにより得ることができる。
金属アルコキシドを反応させる際、溶媒としては例えば、ジェチルエーテル、テトラ ヒドロフランもしくは 1 , 4—ジォキサン等のエーテル系溶媒、ジメチルホルムアミド等 の非プロトン性溶媒、または用いられる金属アルコキシドに対応するメタノール等のァ ルコール系溶媒等を用いることができる。反応温度は例えば、室温から溶媒の沸点 付近までの範囲から選択される。
また、化合物 (HV)は、上記工程 6と同様にして化合物 (IHV)のブロモ化により化合 物（II-VI)とした後、上記工程 5と同様にして化合物 (Π-ΠΙ)または化合物 (I-VI)を経て 得ることちでさる。
化合物 (ΗΠ)は、化合物 (HV)を用レ、、製造方法 1に準じて合成することができる。 尚、式（1)の化合物中の ΐλ L2または L3におけるメチレン基が酸素原子等に置き換 えられている場合にも、適宜上述の製造方法 1または 2に記載された方法や、当業者 に周知の方法に準じて製造することができる。例えば、ァミン化合物とカルボン酸化 合物をジシクロへキシノレカルポジイミドを用いて縮合し、アミド化合物を製造する方法 、ァミン化合物と塩ィ匕スルホニル化合物を塩基の存在下に縮合し、スルホンアミドィ匕 合物を製造する方法、チォエーテル化合物を m—クロ口過安息香酸や過酸化水素 水を用いて酸化することによりスルホキシド化合物ゃスルホン化合物を製造する方法 等を例示することができる。
[0071] 本発明のアデニン化合物、その中間体、またはその原料化合物が官能基を有して いる場合、必要に応じて、適当な工程、すなわち製造方法 1または 2で示された各製 造方法の途中の段階等で、当業者の常法に従い、増炭反応、置換基導入反応、ま たは官能基変換反応等を行うことができる。これらにっレ、ては「実験化学講座（日本 化学会編、丸善)」、または「コンプリへンシブ 'オーガニック 'トランスフォーメーション、 R. C.ラロック著、 (VCH パブリツシヤーズ， Inc、 1989)」等に記載された方法等を 用いることができる。増炭反応としては、例えば、エステル基を水素化リチウムアルミ ニゥム等の還元剤を用いてヒドロキシメチル基とした後、脱離基を導入し、シァノ基を 導入する方法等が挙げられる。官能基変換反応としては、例えば、酸ハライド、スル ホニルハライド等を用いてァシル化またはスルホ二ル化を行う反応、ハロゲン化アル キル等のアルキルィ匕剤を反応させる反応、加水分解反応、 Friede卜 Crafts反応や Wit tig反応等の炭素-炭素結合形成反応、酸化もしくは還元反応等が挙げられる。
また、本発明の化合物、またはその中間体がアミノ基、カルボキシ基、水酸基、また はォキソ基等の官能基を有している場合、必要に応じて保護、脱保護の技術を用い ること力 Sできる。好適な保護基、保護する方法、および脱保護する方法としては、 ΓΡΓΟ tective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc. ; 1990)」等 に詳細に記載されている。
[0072] 本発明の式 (1)の化合物、またはそれを製造するための中間体は当業者に公知の 方法で精製することができる。例えば、カラムクロマトグラフィー（例えば、シリカゲル力 ラムクロマトグラフィー、もしくはイオン交換カラムクロマトグラフィー）、または再結晶等 で精製することができる。例えば、再結晶溶媒としては、メタノーノレ、エタノールもしく は 2 _プロパノール等のアルコール系溶媒、ジェチルエーテル等のエーテル系溶媒 、酢酸ェチル等のエステル系溶媒、ベンゼンもしくはトルエン等の芳香族炭化水素系 溶媒、アセトン等のケトン系溶媒、へキサン等の炭化水素系溶媒、ジメチルホルムアミ ドもしくはァセトニトリル等の非プロトン系溶媒、水、またはこれらの混合溶媒等を用い ること力 Sできる。その他精製方法としては、実験化学講座 (日本化学会編、丸善) 1卷 等に記載された方法等を用いることができる。
[0073] 本発明の式（1)の化合物において、 1つ以上の不斉点がある場合、通常の方法に 従って、その不斉点を有する原料を用いるか、または途中の段階で不斉を導入する ことにより製造することができる。例えば、光学異性体の場合、光学活性な原料を用 いるか、製造工程の適当な段階で光学分割などを行うことで得ることができる。光学 分割法として例えば、式（1)の化合物もしくはその中間体を不活性溶媒中（例えばメ タノ一ノレ、エタノール、もしくは 2 _プロパノール等のアルコール系溶媒、ジェチルェ 一テル等のエーテル系溶媒、酢酸ェチル等のエステル系溶媒、トルエン等の炭化水 素系溶媒、またはァセトニトリル等の非プロトン系溶媒、およびこれらの混合溶媒）、 光学活性な酸 (例えば、マンデル酸、 N_ベンジルォキシァラニン、もしくは乳酸等の モノカルボン酸、酒石酸、 o—ジイソプロピリデン酒石酸もしくはリンゴ酸等のジカルボ ン酸、またはカンファースルフォン酸もしくはブロモカンファースルフォン酸等のスル ホン酸）と塩を形成させるジァステレオマー法により行うことができる。
式（1)の化合物もしくはその中間体がカルボキシ基等の酸性官能基を有する場合 は、光学活性なァミン（例えば α—フエネチルァミン、キニン、キニジン、シンコニジン 、シンコニン、ストリキニーネ等の有機ァミン）と塩を形成させることにより行うこともでき る。
[0074] 塩を形成させる温度としては、室温から溶媒の沸点までの範囲から選択される。光 学純度を向上させるためには、一旦、溶媒の沸点付近まで温度を上げることが望まし レ、。析出した塩を濾取する際、必要に応じて冷却し収率を向上させることができる。 光学活性な酸、またはァミンの使用量は、基質に対し約 0. 5〜約 2. 0当量の範囲、 好ましくは 1当量前後の範囲が適当である。必要に応じ結晶を不活性溶媒中（例え ばメタノール、エタノール、 2 _プロパノール等のアルコール系溶媒、ジェチルエーテ ル等のエーテル系溶媒、酢酸ェチル等のエステル系溶媒、トルエン等の炭化水素系 溶媒、ァセトニトリル等の非プロトン系溶媒およびこれらの混合溶媒)で再結晶し、高 純度の光学活性な塩を得ることもできる。また、必要に応じて光学分割した塩を通常 の方法で酸または塩基で処理しフリー体として得ることもできる。
[0075] 本発明のアデニン化合物、またはその薬学上許容される塩は、 Toll様受容体 (Tol卜 like receptor: TLR)、詳しくは TLR7を活性化し、免疫調節剤として有用であり、免疫 応答の異常を伴う疾患 (例えば自己免疫疾患やアレルギー性疾患）や、免疫応答を 賦活することが求められる各種感染症や癌等の疾患の治療剤または予防剤として有 用である。例えば、本発明のアデニンィ匕合物またはその薬学上許容される塩は、以 下のひ)〜 (8)に挙げられる疾患の治療剤または予防剤として有用である：
(1)呼吸器系疾患として、間欠性または持続性のあらゆる重症度の喘息 (例えば、気 管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息、運動誘発性喘息、薬物（ 例えばアスピリンやインドメタシンなどの NSAID)誘発性喘息、粉塵誘発性喘息、およ びその他の原因による気道過敏症;慢性閉塞性肺疾患（COPD) ;気管支炎（例えば 感染性気管支炎、好酸球増加性の気管支炎）；気腫;気管支拡張症;のう胞性線維 症；サルコイドーシス;農夫肺および関連疾患;過敏性肺炎;肺線維症 (例えば原因 不明性線維化肺胞炎、特発性の間質性肺炎、抗新生物療法および結核菌、ァスぺ ルギルスもしくは他の真菌感染症を含む慢性感染症に起因する線維症等）；肺移植 による合併症；血管性および血栓性の肺脈管の疾患および肺高血圧症；気道の炎症 や分泌物による慢性の咳および医原性の咳の治療を含む鎮咳；薬物性鼻炎もしくは 血管運動性鼻炎を含む、急性または慢性の鼻炎;神経性の鼻炎（花粉症)を含む通 年性もしくは季節性のアレルギー性鼻炎；鼻のポリープ;感冒症や呼吸器系のシンシ チウムウィルス、インフルエンザ、コロナウィルス（SARSを含む）およびアデノウイルス による感染症を含む急性のウィルス感染；
[0076] (2)皮膚疾患として、乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎やその他湿疹性皮膚 炎、および遅発性過敏反応;植物性および光学性の皮膚炎;脂漏性皮膚炎、ヘルべ ス性皮膚炎;扁平苔癬、硬化性苔癬、硬化性萎縮性苔癬、壊疽性膿皮症、皮膚の類 肉腫、円板状エリテマトーデス、天疱瘡、類天疱瘡、表皮水疱症、蓴麻疹、血管性浮 腫、血管炎、中毒性紅斑、皮膚性の好酸球増加症、円形脱毛症、男性型脱毛、スゥ ィーッ症候群、ゥエーバ一-クリスチャン症候群、多形性紅斑;感染性もしくは非感染 性の蜂巣炎；皮下脂肪組織炎；皮膚リンパ腫、非メラノーマ性の皮膚癌もしくは他の 形成異常の病変；固定の薬疹を含む薬物誘導性の疾患；
(3)眼疾患として、眼瞼炎；通年性および季節性のアレルギー性結膜炎を含む結膜 炎;虹彩炎;前後部ブドウ膜炎;脈絡膜炎；自己免疫、変性もしくは炎症を伴う網膜の 疾患；交感性眼炎を含む眼炎；類肉腫症；ウィルス性、真菌性もしくは細菌性の感染 症；
(4)尿生殖器の疾患として、間質性および糸球体腎炎を含む腎炎;ネフローゼ症候 群；急性および慢性（間質性)の膀胱炎およびハンナ一潰瘍を含む膀胱炎；急性お よび慢性の尿道炎、前立腺炎、精巣上体炎、卵巣炎および卵管炎;外陰膣炎;ベー ロニ病；勃起障害 (男性および女性）；
(5)同種移植の拒絶反応として、例えば腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚もしくは角 膜等の移植後の、輸血後の急性および慢性の拒絶反応；慢性の移植片対ホストの疾 患；
(6) 自己免疫疾患として、慢性関節リウマチ、潰瘍性大腸炎、全身性エリテマトーデス 、多発性硬化症、橋本病、グレーヴス病、アジソン病、糖尿病、特発性血小板減少性 紫斑病、好酸球性筋膜炎、高 IgE症候群、または抗リン脂質抗体症候群等の自己免 疫疾患症候群等の他の自己免疫疾患およびアレルギー性疾患；
(7)癌疾患として、前立腺癌、乳癌、肺癌、子宮癌、勝臓癌、肝臓癌、大腸 ·結腸癌、 胃癌、皮膚癌'脳の腫瘍、およびホジキンリンパ腫'非ホジキンリンパ腫等の（白血病 を含む)悪性骨髄腫およびリンパ球増殖系の腫瘍等の、一般的な癌の治療、並びに 、転移、腫瘍再発および腫瘍随伴症候群の治療および予防；
(8)感染症として、生殖器疣、尋常性疣贅、足底疣贅、 B型肝炎、 C型肝炎、単純へ ルぺスウィルス疾患、伝染性軟属腫、痘瘡、後天性免疫不全症候群（HIV)、ヒトパピ ローマウィルス（HPV)、サイトメガロウィルス（CMV)、水痘帯状疱疹ウィルス (VZV)、 リノウイノレス、アデノウイルス、コロナウィルス、インフルエンザウイルスもしくはパライン フルェンザウィルスによる感染症等のウィルス性感染症；結核、マイコバクテリゥムァ ピウム、ハンセン病等の細菌性の疾患；各種真菌、カンジダ、クラミジァもしくはァスぺ ルギルスによる感染症、タリプトコッカス髄膜炎、カリニ肺炎、クリプトスポリジゥム症、ヒ ストプラズマ症、トキソプラズマ症、トリパノソ一マによる感染症、リーシュマニア症等の その他感染症。
あるいは、本発明のアデニンィ匕合物またはその薬学上許容される塩は、ワクチンァ ジュバントとしても有用である。
[0078] 本発明のアデニン化合物、またはその薬学上許容される塩は、 TLR活性化作用、 詳しくは TLR7活性化作用を有する。また、本発明のアデニン化合物、またはその薬 学上許容される塩は、インターフェロン一ひおよびインターフェロン一 γ誘導活性、 および IL_4'IL_ 5産生抑制活性を示し、タイプ 1ヘルパー T細胞（Thl細胞）/タイ プ 2ヘルパー T細胞 (Th2細胞)選択的な免疫調節作用を有する薬剤として作用する 。すなわち、好ましくは、 Th2細胞選択的な免疫抑制作用を有するため Th2細胞を起 因とする喘息、 C〇PD、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎もしくはアトピー性皮 膚炎等のアレルギー性疾患の治療剤もしくは予防剤として有用である。一方で、免疫 賦活化作用を有するため、癌、 B型肝炎、 C型肝炎、後天性免疫不全症候群 (HIV)、 ヒトパピローマウィルス疾患（HPV)等の感染によるウィルス性疾患、細菌感染症、乾 癬等の皮膚疾患等の疾患の治療剤もしくは予防剤として有用である。
[0079] 本発明のアデニン化合物、またはその薬学上許容される塩は、喘息もしくは COPD 等の気道閉塞性の疾患 ·症状の治療またはリスク軽減に有用である。
[0080] 本発明のアデニン化合物、またはその薬学上許容される塩は、投与形態について は特に限定は無ぐ経口または非経口的に投与される。経口投与用の製剤としては 、例えば、カプセル剤、散剤、錠剤、顆粒剤、細粒剤、シロップ剤、液剤、懸濁剤等を 挙げること力 Sでき、非経口投与用の製剤としては、例えば、注射剤、点滴剤、点眼剤 、直腸内投与剤、吸入剤、噴霧剤 (スプレー剤、エアゾル剤、ドライパウダー製剤また は吸入器もしくは通気器用カートリッジ噴霧用の水剤 Z懸濁剤等）、ローション剤、ゲ ノレ剤、軟膏剤、クリーム剤、経皮吸収剤、経粘膜吸収剤、点鼻剤、点耳剤、テープ剤 、経皮パッチ製剤、湿布剤、外用散剤等を挙げることができる。これらの製剤は、従 来公知の技術を用いて調製され、許容される通常の担体、賦形剤、結合剤、滑沢剤 、安定剤、崩壊剤、緩衝剤、溶解補助剤、等張剤、界面活性剤、防腐剤、香料等の 担体を含有することができ、 2種以上の製剤用添加物を適宜用いることができる。 本発明のアデニン化合物、またはその薬学上許容される塩は、当業者に周知の方 法で、薬学上許容される担体を配合し、それぞれの投与形態に適した医薬組成物と して用いることができる。例えば、本発明のアデニン化合物、またはその薬学上許容 される塩を有効成分として 0.05〜99重量％、好ましくは 0.05〜80重量％、更に好ましく は 0.1〜70%重量％、更に好ましくは 0.1〜50重量％含有する医薬組成物とすることが できる。
[0081] 経口投与用製剤のうち、乳剤およびシロップ剤等の液体製剤は、水；ショ糖、ソルビ ット、果糖等の糖類；エタノール；ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ダリ セロールなどのダリコール類；ごま油、ォリーブ油、大豆油等の油類； p—ヒドロキシ安 息香酸エステル類等の防腐剤；サッカリン等の甘味料;カルボキシメチルセルロース 等の増粘斉 lj ;ストロベリーフレーバー、ペパーミントフレーバー等のフレーバー類や着 色料等の製剤用添加物を適宜用いて製造することができる。
カプセル剤、錠剤、散剤および顆粒剤等の固形製剤は、以下の担体を適宜配合し て製造すること力できる。すなわち、乳糖、ブドウ糖、ショ糖、ソルビトール、マンニトー ノレ (マンニット）、セルロース誘導体等の賦形剤；デンプン (馬鈴薯デンプン、コーンス ターチ、アミロぺクチン等）、アルギン酸ソーダ等の崩壊剤；ステアリン酸マグネシウム 、ステアリン酸カルシウム、ポリエチレングリコール、ワックス、パラフィン、タルク等の滑 沢剤；ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ゼ ラチンなどの結合剤;脂肪酸エステル等の界面活性剤；グリセリンなどの可塑剤等を 用いて製造することができる。糖衣錠の場合には、上記の担体を用いて調製される錠 剤のコアに濃縮糖液 (例えばアラビアゴム、ゼラチン、タルク、二酸化チタンを含有し ていてもよい）をコートすることができる。あるいは、容易に留去できる有機溶媒に溶 力、した適切なポリマーでフィルムコートされた錠剤を調製することもできる。
ソフトゼラチンカプセル剤の場合には、本発明の化合物を例えば植物油もしくはポ リエチレングリコールと配合することができる。ハードゼラチンカプセルは、上記の担 体のいずれ力、を適宜配合して調製される本発明の化合物の顆粒を用いて製造する こと力 Sできる。
[0082] 非経口投与用製剤のうち、注射剤、点滴剤、点眼剤、点耳剤等の形態の液体製剤 は、好ましくは滅菌された等張の液体製剤として調製できる。例えば、注射剤は塩溶 液、ブドウ糖溶液、または塩水とブドウ糖溶液との混合物からなる水性媒体を用いて 調製すること力 Sできる。直腸内投与剤は例えばカカオ脂等の担体を用いて、通常は 坐剤の形態として調製することができる。
軟膏、クリーム剤およびゲル剤には通常 0.01〜10w/w%の本発明の化合物が含まれ
、水性または油性基剤に好適な増粘剤および Zまたはゲルィヒ剤および Zまたは溶 媒を添加してもよい。例えば、該基剤としては、水および/または液体パラフィンなど の油または落花生油もしくはヒマシ油などの植物油、またはポリエチレングリコールな どの溶媒が挙げられる。増粘剤およびゲル化剤としては、軟パラフィン、ステアリン酸 ァノレミニゥム、セトステアリルアルコール、ポリエチレングリコール、羊毛脂、蜜蠟、力 ルポキシポリメチレンおよびセルロース誘導体および zまたはモノステアリン酸グリセ リルおよび Zまたは非イオン性乳化剤が挙げられる。
ローション剤には通常 0.01〜10w/w%の本発明の化合物が含まれ、水性または油性 基剤で処方してもよぐ一般に乳化剤、安定剤、分散剤、沈殿防止剤、または増粘剤 を含んでいてもよい。
外用散剤には通常 0.01〜10w/w%の本発明の化合物が含まれ、好適な粉末基剤、 例えば、タルク、乳糖、またはデンプンによって形成してもよい。
点滴薬は水性または非水性基剤で処方してもよぐ分散剤、可溶化剤、沈殿防止 剤または防腐剤を含んでいてもよい。
噴霧剤 (スプレー剤、エアゾル剤、ドライパウダー製剤等）は、例えば好適な液化噴 射剤を使用して、水溶液もしくは懸濁液として、または計量用量吸入器のような加圧 パックから送達されるエアゾルとして処方してもよい。また、ドライパウダー製剤を用い ることちでさる。
吸入に適したエアゾル剤は、懸濁液または溶液のいずれかであってよぐ一般に本 発明の化合物およびフルォロカーボンもしくは水素含有クロ口フルォロカーボンまた はそれらの混合物などの適切な噴射剤を含む。具体的には、特にヒドロフルォロアル カン、特に 1, 1，1，2-テトラフルォロェタン、 1，1，1,2,3，3，3-へプタフルォロ_ 11 _プロパ ン等のヘプタフルォロアルカン（HFA)またはそれらの混合物を含む。エアゾル剤は 所望により界面活性剤、例えばォレイン酸またはレシチンおよび共溶媒、例えばエタ ノールなどの当技術分野で十分公知のさらなる調剤賦形剤を含んでもょレ、。具体的 には、例えば「Turbuhaler」（登録商標）として知られている吸入器を挙げることができ る。
[0084] 吸入器もしくは通気器で用いられる、例えばゼラチンのカプセルまたはカートリッジ は、本発明で用いられる化合物を吸入するための粉末混合物および乳糖またはデン プンなどの好適な粉末基剤を含有して処方してもよレ、。それぞれのカプセルまたは力 ートリッジには通常 20 μ g〜10mgの本発明の化合物が含まれる。または別法として、 本発明で用レ、られる化合物は乳糖などの賦形剤を伴わずに提供してもよい。
加圧 HFAエアゾルおよびドライパウダー製剤等として、経口的もしくは経鼻的に吸 入される場合には、本発明のアデニン化合物またはその薬学上許容される塩を 10 μ m以下に微粉砕し、炭素数 8〜20の脂肪酸もしくはその塩 (例えばォレイン酸）、胆 汁酸塩、リン脂質、アルキルサッカライド、全フッ素化もしくはポリエトキシ化された界 面活性剤または他の薬学的に許容される分散剤中に縣濁することができる。
[0085] 本発明のアデニンィ匕合物は、局所投与用製剤として非経口で投与することが好ま しい。すなわち、好適な製剤例としては、軟膏、ローション剤（溶液または縣濁液）、ク リーム剤、ゲル剤、テープ剤、経皮パッチ製剤、湿布剤、スプレー剤、エアゾル剤、ド ライパウダー製剤または吸入器もしくは通気器用カートリッジ噴霧用の水剤/懸濁剤
、点眼剤、点耳剤、点鼻剤、経皮剤、経肺吸収剤、気道吸収剤または外用散剤等が 挙げられる。
発明の局所投与用薬剤中、本発明に用いられる有効化合物の割合は、製造される 製剤の形態にもよる力 一般に 0.001〜10重量％であり、好ましくは 0.005〜1%である 。また、吸入または通気用散剤において用いられる割合は、 0.1〜5重量％の範囲内 である。
エアゾル剤は好ましくは、それぞれの計量用量またはエアゾルの「ひと吹きの量」に は、本発明で用いられる化合物が 20 x g〜2000 x g、好ましくは約20 ^〜500 ^含 まれる。投与は 1日に 1回または 1日に数回、例えば 2、 3、 4または 8回でよぐ例えば 各回 1、 2または 3用量を与える。
該薬理学的活性は、当業者に公知の任意の評価試験で測定することができ、好ま しくは、 in vitro評価試験で測定することができる。具体的な測定方法としては、本明 細書実施例に記載されている方法等が挙げられる。
[0086] 本発明は更に、式（1 )で表される化合物もしくはその薬学上許容される塩、または 式（1 )で表される化合物もしくはその薬学上許容される塩を含む医薬組成物を、本 明細書に記載された疾患の治療のために、逐次もしくは同時に、 1または複数の以 下の他の薬剤と組み合わせて投与する併用療法を包含する。
特に、炎症性疾患、 COPD、喘息およびアレルギー性鼻炎の治療には、抗 TNFモノ クローナル抗体 (例えばレミケード、 CDP-870およびァダリムマブ)や TNF受容体ィムノ グロブリン分子 (例えばェンブレル)等の TNF_ a阻害剤；局所もしくは全身に投与さ れる非選択的シクロォキシゲナーゼ： COX-1ZCOX-2阻害剤（例えばピロキシカム、 ジクロフエナック、ナプロキセン、フルルビプロフェン、フエノプロフェン、ケトプロフェン およびイブプロフェン等のプロピオン酸類、メフヱナム酸等のフヱナメイト、インドメタシ ン、スリンダック、ァザプロパゾン、フエニルブタゾン等のピラゾロン、アスピリン等のサ リチル酸塩）、 COX-2阻害斉 IJ (例えばメロキシカム、セレコキシブ、口フエコキシブ、ノく ノレデコキシブ、ルマロコキシブ、パレコキシブおよびエトリコキシブ）；ダルココルチコィ ド（局所、経口、筋肉内、静脈内あるいは関節内投与される）；メトトレキセート、レフル ノミド；ヒドロキシクロ口キン、 d—ぺニシラミン、ァウラノフインまたは他の非経口もしくは 経口の金製剤等が挙げられる。
[0087] 本発明はまた、本発明の化合物と、ロイコトリェン生合成阻害剤、 5—リポキシゲナ ーゼ（5— LO)阻害剤または 5—リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（FLAP)アンタゴ 二ストとの併用を包含する。例えば、ジロイトン; ABT-761 ;フェンロイトン；テポキサリン ； Abbott-79175 ; Abbott- 85761 ; N- (5-置換) -チォフェン- 2-アルキルスルフォンアミド ； 2，6-ジ -tert-ブチルフエノールヒドラゾン；ゼネカ ZD-2138などのメトキシテトラヒドロピ ラン； SB-210661； L-739010等のピリジニル -置換- 2_シァノナフタレン化合物； L-7465 30等の 2 _シァノキノリン化合物； MK-591、 MK-886および BAY-X-1005等が挙げら れる。
本発明はまた、本発明の化合物と、以下の群から選択される、ロイコトリェン (LT) B4 、 LTC4、 LTD4、 LTE4の受容体アンタゴニストとの併用療法を包含する： L-651392等のフエノチアジン化合物； CGS-25019c等のアミジノ化合物；オンタゾラス ト等のベンゾキサラミン； BIIL284/260等のベンゼンカルボキシイミダミド；およびザフィ ノレカスト、アブルカスト、モンテルカスト、プランルカスト、バールカスト（Verlukast;MK_ 679)、 RG- 12525、 Ro_245913、イラルカスト（CGP45715A)および BAY-X-7195等の 化合物。
[0088] 本発明はまた、本発明の化合物およびテオフィリンやアミノフィリンを含むメチルキ サンタニン等のホスホジエステラーゼ（PDE)阻害剤； PDE4阻害剤を含む選択的な Ρ DEアイソェンザィム、ァイソフォーム PDE4D阻害剤または PDE5阻害剤との併用療法 を包含する。
[0089] 本発明はまた、経口または局所で投与される、本発明の化合物と、例えば、セチリ ジン、口ラタジン、デス口ラタジン、フエキソフエナジン、アタリヴァスチン、テルフエナジ ン、ァステミゾール、ァゼラスチン、レボカバスチン、クロ口フエ二ラミン、プロメタジン、 シクリジン、およびミゾラスチン等のヒスタミン HI受容体アンタゴニストとの併用療法を 包含する。
[0090] 本発明はまた、本発明の化合物と、胃腸を保護するヒスタミンタイプ 2受容体アンタ ゴニストとの併用療法を包含する。
[0091] 本発明はまた、本発明の化合物と、ヒスタミンタイプ 4受容体アンタゴニストとの併用 療法を包含する。
[0092] 本発明はまた、本発明の化合物と、プロピルへキセドリン、フエニルェフリン、フエ二 ルプロパノールァミン、エフェドリン、シユードエフェドリン、ナファゾリン塩酸塩、ォキシ メタゾリン塩酸塩、テトラヒドロゾリン塩酸塩、キシロメタゾリン塩酸塩、トラマゾリン塩酸 塩、およびェチルノルェピネフリン塩酸塩等の、 ひ 1/ひ 2アドレナリン受容体ァゴニ スト、血管を収縮させる交感神経刺激剤との併用療法を包含する。
[0093] 本発明は又、本発明の化合物と、アト口ピン、ヒォシン、グリコピロレート、ィプラト口 ピウムブロミド；チォトロピウムブロミド；ォキシトロピウムブロミド；ピレンゼピン；およびテ レンゼピン等のムスカリン受容体（Ml、 M2および M3)アンタゴニストを含む抗コリン剤 との併用療法を包含する。
本発明はまた、本発明の化合物と、イソプレナリン、サルブタモール、フオルモテロ ール、サルメテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、ビトールテロールメシレート およびピルブテロール等の、 β アドレナリン受容体ァゴニス H j3受容体サブタイプ 1 4を含む)剤との併用療法を包含する。
本発明はまた、本発明の化合物と、ソディウムクロモグリケ一トゃネドク口ミルソディウ ム等の、クロモンとの併用療法を包含する。
[0094] 本発明はまた、本発明の化合物と、インスリン様成長因子タイプ 1 (IGF-1)ミミックと の併用療法を包含する。
本発明はまた、本発明の化合物と、フノレニソリド、トリアムシノロン ァセトニド、ベクロ メタゾン ジプロピオネート、ブデソニド、フルチカゾンプロピオネート、シクレソニドお よびモメタゾンフ口エート等の吸入ダルココルチコイド等との併用療法を包含する。
[0095] 本発明はまた、本発明の化合物と、マトリックスメタ口プロテアーゼ阻害剤、すなわち 、ストロメリシン、コラゲナーゼ、ゼラチナーゼ、ァグリカナーゼ、特にコラゲナーゼ一 1 (MMP-1)、コラゲナーゼ 2 (MMP-8)、コラゲナーゼ 3 (MMP-13)、ストロメリシン — 1 (ΜΜΡ-3)、ストロメリシン一 2 (MMP-10)およびストロメリシン一 3 (MMP-11)、 MM P-9および MMP— 12の阻害剤等との併用療法を包含する。
[0096] 本発明はまた、本発明の化合物と、 CCR1、 CCR2、 CCR2A、 CCR2B、 CCR3、 CCR 4、 CCR5、 CCR6、 CCR7、 CCR8、 CCR9、 CCR10および CCR11 (CCファミリー;)； CXC Rl、 CXCR2、 CXCR3、 CXCR4および CXCR5 (C-X-Cファミリー）、； CX3CR1等の C_ X3-Cファミリーのアンタゴニスト等の、ケモカイン受容体の調節剤との併用療法を包 含する。
[0097] 本発明はまた、本発明の化合物と、サイト力インもしくはサイト力インシグナル伝達経 路上で作用する薬剤を含むサイト力イン機能制御剤、例えばひ—、 β—および γ - インターフェロン、 IL1〜15を含むインターロイキン（IL)、およびインターロイキンアンタ ゴニストまたは阻害剤との併用療法を包含する。
[0098] 本発明はまた、本発明の化合物と、ィムノグロブリン (Ig)、ィムノグロブリン製剤、抗 I gE抗体 (ォマリズマブ)などの Ig機能を調節する抗体やアンタゴニストとの併用療法 を包含する。
[0099] 本発明はまた、本発明の化合物と、サリドマイドおよびその誘導体、レチノイド、ジト ラノールおよびカルシポトリオール等の全身もしくは局所に投与される抗炎症剤との 併用療法を包含する。
[0100] 本発明はまた、本発明の化合物と、ペニシリン誘導体、テトラサイクリン、マクロライド
、 β—ラタタム、フルォロキノロン、メトロニダゾールおよび吸入アミノグリコシド等の抗 菌剤；および、ァシクロビル、ファムシクロビル、バラシクロビル、ガンシクロビル、シド フォビル、ァマンタジン、リマンタジン、リバビリン；ザナマビル、ォセルタマビル；インジ ナビル、ネルフィナビル、リトナビルおよびサクイナヴィルなどの酵素阻害剤；ディダノ シン、ラミブジン、スタブジン、ザルシタビン、ジドブジン等の核酸逆転写酵素阻害剤； ネビラピンやエフアビレン等の非核酸逆転写酵素阻害剤等の抗ウィルス剤との併用 療法を包含する。
[0101] 本発明はまた、本発明の化合物と、ガン治療用の薬剤として知られているものとの 併用療法を包含する。好ましレ、薬剤としては以下のものが挙げられる：
(D抗増殖性薬剤/抗腫瘍剤およびその組み合わせであって、腫瘍の治療剤として 使われているもの。例えば、アルキル化斉 ij (例えばシスプラチン、カルボプラチン、シ クロホスフアミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン
、およびニトロソゥレア）；抗代謝剤（例えば 5—フルォロウラシノレやテガフールのような フノレオ口ピリミジン、ラルタイトレキセド、メトトレキセート、シトシンァラビノシド、ヒドロキ シゥレア、ゲムシタビンおよびパクリタキセル等のアンチフォレート）；抗腫瘍性抗生物 質（例えばアドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、ェピル ビシン、イダルビシン、マイトマイシン c、ダクチノマイシン、およびミスラマイシン等 のアンスラサイクリン）；抗有糸分裂剤（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビン デシンおよびビノレルビン等のビン力アルカロイド、タキソールやタキソトーレ等のタキ ソイド）；およびトポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エトポシド、テニポシド、アムサクリン、 トポテカンおよびカンプトテシン等のェピポドフイロトキシン）、
(ii)抗エストロゲン剤（例えばタモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシ フェンおよびョードキシフェンなど）、エストロゲン受容体ダウンレギュレーター（例えば フルべストラント）、抗アンドロゲン剤（例えばビカルタミド、フルタミド、二ノレタミド、およ びシプロテロンアセテート）、 LHRHアンタゴニストもしくは LHRHァゴニスト 列えば アセテート）、ァロマターゼ阻害斉 lj (例えばアナストロゾール、レトロゾール、ボラゾー ルおよびェキセメスタン）および 5 aーレダクターゼ阻害剤（例えばフィナステリド）等 の細胞増殖抑制剤、
(iii)がん細胞の浸潤を阻害する薬剤（例えばマリマスタット等のメタ口プロテアーゼ阻 害剤ゃゥロキナーゼプラスミノーゲン活性化受容体の機能の阻害剤）、
(iv)成長因子の機能阻害剤、例えば成長因子抗体、成長因子受容体抗体 (例えば 抗 erbb2抗体トラスッズマブおよび抗 erbbl抗体セツキシマブ [C225])、フアルネシルト ランスフェラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、およびセリン/スレオリンキナー ゼ機能阻害剤；例えば、上皮細胞増殖因子の阻害剤（例えば N—（3—クロロー 4一 フルオロフェニル） _ 7—メトキシ _ 6 _ ( 3 _モルフォリノプロボキシ）キナゾリン一 4_ ァミン（Gefitinib、 AZD1839)、 N- (3—ェチュルフエニル） _6， 7_ビス（2—メトキシェ トキシ）キナゾリン一 4—ァミン（erlotinib、 OSト 774)および 6—アクリルアミド一 N— (3 —クロ口一 4—フノレオロフェニノレ） 7— (3—モノレフオリノプロボキシ）キナゾリンー 4 - ァミン（CI1033)等の EGFRファミリーチロシンキナーゼ阻害剤）；例えば血小板由来 増殖因子ファミリーの阻害剤；および肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤、
(v)血管新生阻害剤、例えば血管内皮細胞増殖因子の効果を阻害するもの（例えば 、抗血管内皮細胞増殖因子抗体べバシズマブ、国際公開パンフレット: W097/22596 、 WO97/30035, W097/32856,および W098/13354に開示された化合物）、および 他のメカニズムで作用する化合物（例えば、リノミド、インテグリン a V i3 3機能阻害剤 またはアンジォスタチン）、
(vi)コンブレタスタチン A4や国際公開パンフレット： WO99/02166号、 WO00/40529号 、 WO00/41669号、 WO01/92224号、 WO02/04434号および WO02/08213号に開示 された化合物等の血管損傷剤（vascular damaging agents)、
(vii)アンチセンス療法、例えば ISIS2503などの、上記のターゲットに対するアンチセン ス、抗一 ras アンチセンス、
(viii)遺伝子療法、例えば、異常 p53や異常 BRCA1もしくは BRCA2等の異常遺伝子 を交換するアプローチ、シトシンデァミナーゼ、チミジンキナーゼまたは細菌ニトロリダ クターゼ酵素を用いるなどの GDEPT (Gene-directed enzyme pro-drug therapy)のァ ブローチ、多剤耐性遺伝子療法等の、化学療法や放射線療法に対する患者のトレラ ンスを増強させるアプローチ、および
(ix)免疫療法のアプローチ、例えば、インターロイキン 2、インターロイキン 4または Gr anulocyte-Macrophage Colony Stimulating Factor(GM- CSF)等のサイト力インを暴 露する ex_vivo、 in_vivoでの患者の癌細胞への免疫を増強するためのアプローチ、 T 細胞アナ一ジーを減少させるアプローチ、サイト力インを暴露した樹状細胞などの免 疫細胞を移植するアプローチ、サイト力インを暴露した腫瘍細胞株を用いるアブロー チ、および抗ィディォティピック抗体を用いるアプローチなど。
実施例
[0103] 以下の実施例において本発明を具体的に記載するが、もとより本発明はこれに限 定されるものではない。
実施例 1
2-ブトキシ -7,8-ジヒドロ- 9-[(3-[{N-メチル -N-[3- (メトキシカルボニルメチル)ベンジル ]}ァミノ]プロポキシ)ベンジル] -8-ォキソアデニン（2-Butoxy-7,8-dihydro-9-[(3-[{N- methyl-N-[3-i,methoxycarbonylmethyl)benzyl]}ammo]propoxy)benzyl]-8-oxoadenine )の合成
[化 10]
Figure imgf000063_0001
[0104] 工程
9-(4-ベンジルォキシベンジル) -2-ブトキシアデニン（9-(4-Benzyloxybenzyl)-2-buto xyadenine)
[化 11]
Figure imgf000063_0002
2-ブトキシアデニン (2-Butoxyadenine) 7.2g(34.8mmol)を DMF 150mlに懸濁させ、 炭酸カリウム 4.8g(34.8mmol)を加え 60°Cで 2時間攪拌した。室温に冷却後、 4_ベンジ ルォキシベンジルクロリド（4-Benzyloxybenzyl chloride) 9.7g(41.8mmol)を加え 20時 間攪拌した。溶媒を留去後、水を加えクロ口ホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マ
Figure imgf000064_0001
によって精製し、淡黄色固体として副題化合物 10.9gを得た。収率 78%
'Η NMR (CDCl ) δ 7.58 (1Η, s)， 7.43—7.32 (5H， m)， 7.25 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.94 (
3
2H, d, J = 8.6 Hz), 5.93 (2H, brs), 5.20 (2H, s)， 5.05 (2H, s), 4.35 (2H, t, J = 6.6 H z)， 1.79 (2H， tt, J = 7.6 Hz, 6.6 Hz), 1.50 (2H, tq, J = 7.6 Hz, 7.4 Hz), 0.97 (3H, t, J = 7.4 Hz).
[0105] 工程 (ii)
9_(4-ベンジルォキシベンジル) -8-ブロモ _2-ブトキシアデニン（9- (4- Benzyloxybenz yl)_8_Dromo_2_butoxyademne)
[化 12]
Figure imgf000064_0002
工程 (i)で得られた化合物 10.9g(27.0mmol)をクロ口ホルム 250mlに溶解させ、酢酸ナ トリウム 4.0g(48.6mmol)を加え 0°Cに冷却した。そこに臭素 6.47g(40.5mmol)を滴下し 、室温で 1時間攪拌した。 0°Cに冷却後、飽和重曹水、飽和チォ硫酸ナトリウム水溶 液をカ卩ぇクロ口ホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減 圧下濃縮し、淡黄色固体として副題化合物 13.0gを得た。収率 100%
¾ NMR (CDCl ) δ 7.42-7.31 (7Η, m), 6.91 (2Η, d, J = 8.7 Hz), 6.08 (2H, brs), 5.2
3
3 (2H, s), 5.03 (2H, s)， 4.35 (2H， t, J = 6.7 Hz), 1.79 (2H, tt, J = 7.5 Hz, 6.7 Hz), 1 • 51 (2H, tq, J = 7.5 Hz, 7.3 Hz), 0.97 (3H, t, J = 7.3 Hz).
[0106] 工程 (iii)
9_(4-ベンジルォキシベンジル) -2-ブトキシ _8 -メトキシァデニン（9_(4_Benzyloxybenz yl)-2_り utoxy- 8- methoxvademne) [化 13]
Figure imgf000065_0001
工程 (ii)で得られた化合物 13.0g(27.0mmol)をメタノール 400mlに懸濁させ、そこに 28 %ナトリウムメトキシド /メタノール溶液 100mlをカ卩ぇ加熱還流下、 3時間攪拌した。 0°C に冷却後、酢酸で中和、溶媒を留去し、水をカ卩ぇ析出した固体を濾取した。乾燥した 後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、白色固体として副題化合物 9. 05gを得た。収率 77%
'Η NMR (CDCl ) δ 7.42-7.28 (7Η, m), 6.91 (2Η, d， J = 8.6 Hz), 5.29 (2H, brs), 5.0
3
3 (2H, s), 4.32 (2H， t, J = 6.7 Hz), 4.10 (3H， s), 1.78 (2H, tt， J = 7.5 Hz, 6.7 Hz), 1 • 50 (2H, tq, J = 7.5 Hz, 7.4 Hz), 0.97 (3H, t, J = 7.4 Hz).
[0107] 工程 (iv)
2-ブトキシ -9_(4-ヒドロキシベンジル) -8-メトキシアデニン（2- Butoxy- 9- (4- hydroxybe nzyl)- 8- methoxyademne)
[化 14]
Figure imgf000065_0002
工程 (iii)で得られた化合物 9.04g(20.9mmol)を THF 150mlに溶解し、 20%Pd(OH) /C
2
2.0gをカ卩え、水素雰囲気下 9時間攪拌した。セライト濾過した後、濾液を濃縮し、析出 した固体をへキサンで洗浄することにより白色固体として副題化合物 7.18gを得た。収 率 100%
JH NMR (DMSO-d ) δ 9.44 (1Η， s), 7.09 (2Η, d, J = 8.5 Hz), 6.83 (2H, brs), 6.69 (
2H， d, J = 8.5 Hz), 4.89 (2H， s)， 4.17 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.03 (3H, s)， 1.65 (2H， tt J = 7.5 Hz, 6.6 Hz), 1.40 (2H, tq, J = 7.5 Hz, 7.3 Hz), 0.92 (3H, t, J = 7.3 Hz).
[0108] 工程 (v)
9-[4_(3_ブロモプロポキシ)ベンジル] -2-ブトキシ _8 -メトキシァデニン（9_[4-(3-Brom opropoxy)benzyl]- 2- butoxy- 8- methoxyadenine)
[化 15]
Figure imgf000066_0001
工程 (iv)で得られた化合物 1.50g(4.37mmol)を DMF 50mlに溶解させ、そこに 1，3_ジ ブロモプロパン 4.4ml(43.7mmol)、炭酸カリウム 0.60g(4.37mmol)を加え 70。Cで 6時間 攪拌した。溶媒を留去後、水を加えクロ口ホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに よって精製し、白色固体として副題化合物 0.48gを得た。収率 24%
'Η NMR (CDCl ) δ 7.29 (2Η, d， J = 8.6 Hz), 6.81 (2H, d， J = 8.6 Hz), 5.26 (2H, brs
3
)， 5.03 (2H, s), 4.31 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.09 (3H， s), 4.07 (2H, t, J = 5.8 Hz), 3.58 (2H, t， J = 6.4 Hz), 2.29 (2H, tt， J = 6.4 Hz, 5.8 Hz), 1.78 (2H, tt, J = 7.5 Hz, 6.6 Hz), 1.50 (2H, tq, J = 7.5 Hz, 7.4 Hz), 0.97 (3H， t， J = 7.4 Hz).
工程 ）
2-ブトキシ -8-メトキシ -9-[4-(3-メチルァミノプロポキシ)ベンジル]アデニン（2-Butoxy _8_methoxy_9_[4_ _methylaminopropoxy)benzyJadenme)
[化 16]
Figure imgf000066_0002
工程 (v)で得られた化合物 0.15g(0.32mmol)を THF 3mlに溶解させ、 30%メチルァミン /メタノール溶液 3mlをカ卩え、室温で 9時間攪拌した。溶媒を留去後、残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィーによって精製し、白色固体として副題化合物 0.13gを得た。 収率 100%
'Η NMR (CDCl ) δ 7.26 (2Η, d， J = 8.6 Hz), 6.78 (2H, d， J = 8.6 Hz), 5.51 (2H, brs
3
)， 5.00 (2H, s), 4.28 (2H, t, J = 6.8 Hz), 4.09 (3H， s), 4.03 (2H, t, J = 5.8 Hz), 3.20 (2H, t， J = 7.4 Hz), 2.72 (3H, s)， 2.37 (2H, tt, J = 7.4 Hz, 5.8 Hz), 1.76 (2H, tt, J = 7.6 Hz, 6.8 Hz), 1.47 (2H， tq, J = 7.6 Hz, 7.4 Hz), 0.96 (3H， t, J = 7.4 Hz).
[0110] 工程 (vii)
2-ブトキシ -9-[(3-[{N-メチル -N-[3- (メトキシカルボニルメチル)ベンジル] }ァミノ]プロ ポキシ)ベンジル] -8-メトキシアデニン（2- Butoxy- 9- [(3-[{N-methy卜 N- [3-(methoxyc arbonylmethyl)benzyl]}ammo]propoxy)Denzyl]-8-methoxyadenme)
[化 17]
Figure imgf000067_0001
工程 (vi)で得られた化合物 126mg(0.30mmol)をァセトニトリル 15mlに溶解させ、メチ ノレ 3- (ブロモメチノレ)フヱニル酢酸（Methyl 3-(bromomethyl)phenylacetate) 89mg(0.3 6mmol)、炭酸カリウム 62mg(0.45mg)をカ卩ぇ室温で 3時間攪拌した。溶媒を留去後、残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、無色油状物として副題化合 物 79mgを得た。収率 45%
'Η NMR (CDCl ) δ 7.29-7.19 (6Η， m), 6.79 (2Η, d， J = 8.7 Hz), 5.13 (2H, brs), 5.0
2 (2H, s), 4.31 (2H， t, J = 6.7 Hz), 4.09 (3H， s), 3.98 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.67 (3H， s)， 3.57 (2H, s)， 3.48 (2H, s), 2.52 (2H, t, J = 7.0 Hz), 2.20 (3H， s), 1.95 (2H, tt, J = 7.0 Hz, 6.4 Hz), 1.82-1.72 (2H, m)， 1.58—1.46 (2H, m)， 0.97 (3H， t, J = 7.4 Hz).
[0111] 工程 (viii)
2-ブトキシ -7,8-ジヒドロ- 9-[(3-[{N-メチル -N-[3- (メトキシカルボニルメチル)ベンジル ]}ァミノ]プロポキシ)ベンジル] -8-ォキソアデニン（2-Butoxy-7,8-dihydro-9-[(3-[{N- methyl-N-[3-(methoxycarbonylmethyl)Denzyl]}ammo]propoxy benzyl]-8-oxoadenine )
[化 18]
Figure imgf000067_0002
工程 (vii)で得られた化合物 79mg(0.14mmol)に 4M塩酸/メタノール溶液 10mlを加え 室温で 12時間攪拌した。濃縮後、飽和重曹水を加え中和し、析出した固体を濾取、 水洗し、 47mgの白色固体として標題化合物を得た。収率 61%
¾ NMR (DMSO-d ) δ 9.98 (1Η， brs), 7.24-7.07 (6Η， m), 6.83 (2Η, d, J
6.45 (2H, brs), 4.77 (2H, s), 4.14 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.95 (2H， t, J = 6.3 Hz), 3.59 (2H, s), 3.57 (3H, s)， 3.43 (2H, s)， 2.43 (2H, t, J = 6.9 Hz), 2.11 (3H， s)， 1.86 (2H, tt, J = 6.9 Hz, 6.3 Hz), 1.70—1.59 (2H, m)， 1.42—1.33 (2H, m)， 0.91 (3H， t， J = 7.4 Hz).
[0112] 実施例 2
2-ブトキシ -7，8-ジヒドロ _9_[(3_[{N_[3- (カルボキシメチル)ベンジル] _N_メチル }ァミノ] プロポキシ)ベンジル] -8-ォキソアデニン（2- Butoxy-7，8- dihydro- 9- [(3- [{N- [3_(carb oxymethvl)benzyl]-N-methyl}aminojpropoxv^benzyl]-8-oxoaaenine)
[化 19]
Figure imgf000068_0001
実施例 1で得られた化合物 29mg(0.053mmol)に 2M水酸化ナトリウム水溶液 2.5ml を加え、加熱還流下 10分攪拌した。 0°Cに冷却後、濃塩酸で中和し、析出した固体を 濾取、水洗し、 18mgの白色固体として標題化合物を得た。収率 63%
JH NMR (DMSO-d ) δ 10.66 (1Η， brs), 7.21 (2Η, d, J = 8.6 Hz), 7.18-7.12 (4H， m)
6
， 6.83 (2H， d, J = 8.6 Hz), 6.64 (2H， brs), 4.76 (2H, s)， 4.14 (2H， t, J = 6.6 Hz), 3.9 5 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.40 (2H， s)， 3.39 (2H， s), 2.43 (2H, t, J = 7.0 Hz), 2.09 (3H， s), 1.85 (2H， tt, J = 7.0 Hz, 6.3 Hz), 1.62 (2H, tt, J = 7.5 Hz, 6.6 Hz), 1.36 (2H， tq ， J = 7.5 Hz, 7.4 Hz), 0.90 (3H， t, J = 7.4 Hz).
[0113] 実施
2-ブトキシ -7,8-ジヒドロ- 9-([3-{N-[3- (メトキシカルボニルメチル)ベンジル]アミノ}プロ ポキシ]ベンジル) -8-ォキソアデニン（2-Butoxy_7,8-dihydro-9-([3-{N-[3-(methoxyc arbonylmethyl)benzvl]ammo}propoxv」benzvl)- 8- oxoadenme)の合成
[化 20]
Figure imgf000069_0001
[0114] 工程
2-ブトキシ -8-メトキシ -9-[4-(3-フタルイミドプロポキシ)ベンジル]アデニン（2-Butoxy _8_methoxy_9_[4_ _phthalimidopropoxy)Denzyl]aaemne)
[化 21]
Figure imgf000069_0002
実施例 1工程 (iv)で得られた化合物 0.35g(1.03mmol)を DMF 10mlに溶解させ、そこ に N-(3-ブロモプロピノレ)フタルイミド (N_(3-Bromopropyl)phthalimide) 0.55g(2.05mmol )、炭酸カリウム 0.14g(1.03mmol)、ヨウ化カリウム 0.33g(2.00mmol)を加え 50。Cで 10時 間攪拌した。溶媒を留去後、水を加えクロ口ホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マ グネシゥムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー によって精製し、白色固体として副題化合物 0.50gを得た。収率 92%
'Η NMR (CDCl ) δ 7.84-7.80 (2Η， m), 7.73-7.68 (2Η， m), 7.24 (2Η, d， J = 8.4 Hz),
6.73 (2H， d， J = 8.4 Hz), 5.23 (2H, brs), 5.01 (2H, s), 4.31 (2H， t, J = 6.7 Hz), 4.0 9 (3H, s), 3.99 (2H， t, J = 6.0 Hz), 3.89 (2H, t， J = 6.9 Hz), 2.16 (2H, tt， J = 6.9 Hz ， 6.0 Hz), 1.78 (2H, tt， J = 7.5 Hz, 6.7 Hz), 1.53 (2H, tq, J = 7.5 Hz, 7.4 Hz), 0.97 (3H， t, J = 7.4 Hz).
[0115] 工程 (ii)
9-[4-(3-ァミノプロボキシ)ベンジル] -2-ブトキシ -8-メトキシアデニン（9-[4-(3-Amino propoxy)benzyl]-2-butoxy-8-methoxyadenme)
[化 22]
Figure imgf000069_0003
工程 (i)で得られた化合物 0.50g(0.94 mmol)をエタノール 30mlに懸濁させ、加熱還流 下 20分攪拌し完溶させた。そこにヒドラジン一水和物 1mlを加え 1時間攪拌した。室 温に冷却後、濾過し析出固体を除去、濾液を濃縮後、重曹水を加えクロ口ホルム/ェ タノール (3/1)で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃 縮し、白色固体として副題化合物 0.34gを得た。収率 91%
'Η NMR (DMSO-d ) δ 7.18 (2Η, d, J = 8.6 Hz), 6.86 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.82 (2H， brs), 4.95 (2H, brs), 4.17 (2H, t， J = 6.6 Hz), 4.03 (3H, s)， 3.97 (2H, t， J = 6.4 Hz) 2.65 (2H, t， J = 6.7 Hz), 1.74 (2H, tt， J = 6.7 Hz, 6.4 Hz), 1.65 (2H, tt, J = 7.5 Hz 6.6 Hz), 1.40 (2H, tq, J = 7.5 Hz, 7.4 Hz), 0.92 (3H, t, J = 7.4 Hz).
[0116] 工程 (iii)
3- (メトキシカノレポニノレメチノレ)ベンズァノレデヒド（3- (Methoxycarbonylmethyl)benzalde hyae)
[化 23]
Figure imgf000070_0001
メチル 3- (ブロモメチノレ)フエニル酢酸（Methyl 3- (bromomethyl)phenyl
acetate) 5.0g(20.7mmol)を DMSO 15mlに溶解させた。そこに N_メチルモルホリン- N_ ォキシド (N-Methylmo卬 holin-N-oxide) 3.63g(31mmol)を少しずつ加え、室温で 1.5時 間攪拌した後、水を加え酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で 2回洗浄し た後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィ一によつて精製し、無色油状物として副題化合物 1.74gを得た。収率 47% JH NMR (CDC1 ) δ 10.00 (1Η, s)， 7.82-7.79 (2H， m)， 7.58-7.49 (2H， m)， 3.72 (2H， s), 3.72 (3H， s).
[0117] 工程 )
2-ブトキシ -9-([3-{N-[3- (メトキシカルボ二ルメチノレ)ベンジル]アミノ}プロポキシ]ベン ジル) -8-メトキシアデニン（2-Butoxy-9-([3-{N-[3_(methoxycarbonylmethyl)benzyl]a mmo}propoxy]benzyl)-8-methoxyadenine)
[化 24]
Figure imgf000071_0001
工程 (ii)で得られた化合物 0.20g(0.51mmol)と工程 (iii)で得られた化合物 0.14g(0.76 mmol)をメタノーノレ 10mlに溶解させ室温で 1時間攪拌した。そこに水素化シァノホウ 素ナトリウム (Sodium cianoborohydride) 0.13g(2.5mmol)を加え 15時間攪拌した。酢酸 0.85ml(15mmol)を加え 10分攪拌した後、溶媒を留去、重曹水を加えクロ口ホルム/ェ タノール (3/1)で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃 縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、無色油状物として副 題化合物 0.17gを得た。収率 58%
JH NMR (CDC1 ) δ 7.30-7.15 (6Η， m), 6.80 (2Η, d, J = 8.7 Hz), 5.23 (2H, brs), 5.0
3
2 (2H, s), 4.30 (2H, t, J = 6.7 Hz), 4.08 (3H， s), 4.00 (2H, t, J = 6.1 Hz), 3.79 (2H， s), 3.67 (3H， s)， 3.60 (2H, s), 2.81 (2H, t, J = 6.9 Hz), 2.00 (1H， brs), 1.97 (2H, tt, J = 6.9 Hz, 6.1 Hz), 1.77 (2H, tt, J = 7.5 Hz, 6.7 Hz), 1.51 (2H， tq, J = 7.5 Hz, 7.4 Hz), 0.97 (3H， t, J = 7.4 Hz).
工程 (v)
2-ブトキシ -7,8-ジヒドロ- 9-([3-{N-[3- (メトキシカルボニルメチル)ベンジル]アミノ}プロ ポキシ]ベンジル) -8-ォキソアデニン（2-Butoxy_7,8-dihydro-9-([3-{N-[3-(methoxyc arbonylmethyl)benzvl]ammo}propoxv」benzvl)- 8- oxoadenme)
[化 25]
Figure imgf000071_0002
工程 (iv)で得られた化合物 0.17g(0.30mmol)にメタノール 10mlと濃硫酸 0.2mlを加え 、加熱還流下 6時間攪拌した。 0°Cに冷却後、重曹水を加え、析出した固体を濾取、 水洗し、 0.15gの白色固体として標題化合物を得た。収率 90%
'Η NMR (DMSO-d ) δ 9.97 (1Η， brs), 7.25—7.19 (5Η， m), 7.12-7.07 (1Η， m), 6.84 (
6
2Η, d, J = 8.8 Hz), 6.44 (2H, brs), 4.76 (2H, s)， 4.14 (2H, t， J = 6.6 Hz), 3.98 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.65 (2H, s), 3.62 (2H, s), 3.58 (3H, s)， 2.60 (2H, t, J = 6.8 Hz), 1.8 3 (2H, tt, J = 6.8 Hz, 6.4 Hz), 1.63 (2H， tt, J = 7.4 Hz, 6.6 Hz), 1.38 (2H, tq, J = 7.
4 Hz, 7.4 Hz), 0.91 (3H, t, J = 7.4 Hz).
実施例 4
2-ブトキシ -7，8-ジヒドロ _9_([3_{N-[3_ (カルボキシメチノレ)ベンジル]アミノ}プロポキシ] ベンジル) -8-ォキソアデニン（2-Butoxy_7,8-dihydro-9-([3-{N-[3-(carboxymethyl)b enzyl]amino propoxy]benzyl)-8-oxoadenme)の合成
[化 26]
Figure imgf000072_0001
実施例 3で得られた化合物 30mg(0.054mmol)を用い、比較例 1と同様にして 22mgの 白色固体として標題化合物を得た。収率 76%
JH NMR (DMSO-d ) δ 10.07 (1Η， brs), 7.24-7.17 (5Η， m), 7.11-7.09 (1Η， m), 6.85
6
(2Η, d, J = 8.5 Hz), 6.47 (2H, brs), 4.76 (2H， s), 4.14 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.98 (2H , t, J = 6.4 Hz), 3.69 (2H, s), 3.49 (2H, s)， 2.64 (2H， t, J = 6.6 Hz), 1.85 (2H, tt, J = 6.6 Hz, 6.4 Hz), 1.63 (2H， tt, J = 7.4 Hz, 6.6 Hz), 1.38 (2H, tq, J = 7.4 Hz, 7.4 H z), 0.90 (3H， t, J = 7.4 Hz).
[0120] 実施例 5
2-ブトキシ -7,8-ジヒドロ- 9-(4-{N-(3-ヒドロキシプロピル) -N-[3- (メトキシカルボニルメ チル)ベンジル]アミノメチル}ベンジル) -8-ォキソアデニン）（2- Butoxy- 7,8- dihydro-9 -(4-{N-(3-hydroxypropyl)-N-[3-(methoxylcarbonylmethyi)benzyl]ammomethyl}benz yl)-8-oxoadenine)の合成
[化 27]
Figure imgf000072_0002
[0121] 工程 2-ブトキシ -9-[4- (ヒドロキシメチル)ベンジル] -8-メトキシアデニン （2-Butoxy-9-[4-( hydroxymethyl)benzyl]-8-methoxyadenme)
[化 28]
Figure imgf000073_0001
2-ブトキシ -8-メトキシアデニン'トリフルォロ酢酸塩（2-Butoxy-8_methoxyadenine t rifluoroacetic acid salt) lOg (42.1mmol)の DMF溶液（90ml)に、炭酸カリウム 17.5g (1 26.4mmol)、（4—ヒドロキシメチノレ)ベンジノレクロライド ((4— hydroxymethyl)benzyl chlorid e) 7.3g (46.4mmol)をカ卩え、室温で 18時間攪拌した。系中の炭酸塩をろ過して除去し 、ろ液を濃縮した。水を加え、 5%メタノール-クロ口ホルム（800ml)で抽出した。有機層 を水、飽和食塩水の順に洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。残渣にクロ口ホルム 12 5ml、メタノーノレ 25ml、ジェチルエーテル 125mlをカロえ、不溶性の固体を濾過にて除 去した。ろ液を減圧濃縮した後に、ジェチルエーテル 150mlを加え、白色固体をろ取 、乾燥させることにより白色固体として副題化合物 7.2g (20.1mmol)を得た。収率 71% 'Η NMR (DMSO-d ) δ 7.26 (2Η, d, J = 8.2 Hz), 7.19 (2H, d, J = 8.2 Hz), 6.47 (2H， brs), 5.15 (1H, t, J = 5.6 Hz), 5.01 (2H, s)， 4.44 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.17 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.03 (3H, s)， 1.68—1.59 (2H, m)， 1.44-1.34 (2H, m)， 0.91 (3H， t， J = 7.4 Hz).
工程 (ii)
2-ブトキシ -7,8-ジヒドロ- 9-[4- (クロロメチル)ベンジル] -8-ォキソアデ
7，8_dihydro_9_[4_(chloromethyl)benzyl]_8_oxoadenine)
[化 29]
Figure imgf000073_0002
工程 (i)で得られた化合物 7. lg (19.6mmol)にジクロロメタン 140mlを加えて懸濁液と し、塩化チォニル 4.3mlを加え 50°Cで 2時間撹拌した。トルエン 30mlを加えて、溶媒を 留去後、さらにトルエン 100mlを加え、溶媒を留去した。続いて、減圧乾燥することに より黄白色個体として副題化合物 7.2g (19.6mmol)を得た。収率 99%
¾ NMR (DMSO-d ) δ 7.39 (2Η， d, J = 8.2 Hz), 7.30 (2H， d, J = 8.2 Hz), 4.88 (2H s)， 4.73 (2H, s), 4.21 (2H, t, J
90 (3H, t, J = 7.4 Hz).
[0123] 工程 (iii)
2-ブトキシ -7，8-ジヒドロ _9_{4-[N_(3-ヒドロキシプロピル)アミノメチル]ベンジル }-8-ォ キソ,ァニン (2-Butoxy-7,8-dihydro-9-{4-[N-(3-hydroxypropyl)aminomethyl]benz yl}— 8— oxoademne )
[化 30]
Figure imgf000074_0001
工程 (ii)で得られた化合物 7.2g (19.6mmol)に DMF 140mlを加えて溶液とし、アミノプ ロパノール 15g (199mmol)を加え室温で 15時間撹拌した。水 320mlをカロえ、析出し た固体をろ取、乾燥することにより黄白色個体として副題化合物 7.8g (19.6mmol)を得 た。収率 99%
JH NMR (DMSO-d ) δ 7.25 (2Η, bs) (2Η， d， J = 8.2 Hz), 7.22 (2H, d， J = 8.2 Hz), 6
.57 (2H, brs), 4.81 (2H, s), 4.13 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.61 (2H， s), 3.45 (2H, t, J = 6. 3 Hz), 1.66-1.58 (2H, m)， 1.58-1.51 (2H, m)， 2.52-2.48 (2H, m)， 1.42-1.32 (2H, m) ， 0.90 (3H， t, J = 7.4 Hz).
[0124] 工程 (iv)
2-ブトキシ -7,8-ジヒドロ- 9-(4-{N-(3-ヒドロキシプロピル) -N-[3- (メトキシカルボニルメ チル)ベンジル]アミノメチル}ベンジル) -8-ォキソアデニン （2-Butoxy-7,8-dihydro-9- (4-{N-(3-hydroxypropyl)-N-[3-^methoxycarbonylmethyl)benzyl]ammomethyl}benzyl) -8-oxoademne)
[化 31]
Figure imgf000075_0001
工程 (iii)で得られた化合物 300mg (0.70mmol)に DMF 7mlを加えて溶液とし、炭酸力 リウム 116mg、 3— (メトキシカノレボニノレメチノレ)ベンジノレブロマイド (3— (methoxycarbonylm ethyDbenzyl bromide)187mg (0.77mmol)を加え室温で 3時間撹拌した。系中の炭酸 塩をろ過して除去し、ろ液を濃縮した。水を加え、 5%メタノール-クロ口ホルム（200ml) で抽出した。有機層を水、飽和食塩水の順に洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。濃 縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製を行い、減圧乾燥することにより 黄色液体として標題化合物 223mg (0.38mmol)を得た。収率 54%
JH NMR (DMSO-d ) δ 9.96 (1Η， brs), 7.30-7.19 (7Η， m), 7.11 (1Η， d, J = 7.2 Hz),
6.45 (2H, brs), 4.83 (2H, s), 4.31 (1H, ,brs), 4.13 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.65 (2H， s), 3.58 (2H, s)， 3.48 (2H， s), 3.46 (2H, s), 3.39—3.33 (2H， m), 2.42—2.36 (2H， m), 1.65 -1.57 (4H, m), 1.41-1.31 (2H, m), 0.89 (3H, t, J = 7.4 Hz).
実施
2-ブトキシ -9-(4-{N-(3-クロ口プロピル) -N-[3- (メトキシカルボニルメチル)ベンジル]ァ ミノメチル }ベンジル) - 7，8-ジヒドロ -8-ォキソアデニン （2-Butoxy-9-(4-{N-(3- chlorop ropyl)-N-[3-(methoxycarbonylmethyl)benzyl]ammomethyl}benzyl)-7,8-dihydro-8-ox oa enine)の合成
[化 32]
Figure imgf000075_0002
実施例 5で得られた化合物 1.42g (2.52mmol)にジクロロメタン 30mlを加えて懸濁液 とし、塩化チォニル 552 /i 1を加え 50°Cで 2時間撹拌した。トルエン 15mlを加えて、溶媒 を留去後、さらにトルエン 30mlを加え、溶媒を留去した。続いて、減圧乾燥することに より黄白色個体として標題化合物 1.46g (2.52mmol)を得た。収率 99%
実施例 7
2-ブトキシ -7,8-ジヒドロ- 9-(4-{N-[3- (メトキシカルボ二ルメチノレ)ベンジル] -N-(3-モ ルホリン _4 -ィルプロピル)アミノメチル}ベンジル )_8_ォキソアデニン （2-Butoxy_7,8-d inydro-9-(4-{N-[3-(methoxycarbonylmethyl)benzyl]-N-(3-morpnolin-4-ylpropyl)ami nomethyl}benzyl)— 8— oxoademneノ
[化 33]
Figure imgf000076_0001
実施例 6で得られた化合物 1.46g (2.52mmol)に DMF 25mlを加えて溶液とし、モルホ リン 2.211111 (25.211111101)、ョゥ化カリゥム41911¾ (2.5211111101)を加ぇ75でで2時間半撹拌 した。ろ液を濃縮し、水を加え、 5%メタノール -クロ口ホルム（200ml)で抽出した。有機 層を水、飽和食塩水の順に洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮後、シリカゲル カラムクロマトグラフィーにより精製を行レ、、減圧乾燥することにより白色固体として標 題化合物 1.2g (1.90mmol)を得た。収率 75%
'Η NMR (DMSO-d ) δ 9.93 (1Η， brs), 7.29—7.20 (7Η， m), 7.11 (1Η， d， J = 7.2 Hz),
6
6.43 (2H, brs), 4.82 (2H, brs), 4.13 (2H, t， J = 6.6 Hz), 3.65 (2H, s)， 3.58 (3H， s)， 3 .49 (2H, s)， 3.46 (2H, s), 3.42 (4H, t, J = 4.5 Hz), 2.34 (2H， t, J = 6.9 Hz), 2.21-2. 14 (6H, m), 1.65-1.52 (4H, m), 1.41—1.31 (2H, m), 0.89 (3H, t， J = 7.4 Hz).
実施例 8
2-ブトキシ -7，8-ジヒドロ _9_(4-{N-[3- (ヒドロキシカルボニルメチル)ベンジル] -N_(3_ モルホリン _4 -ィルプロピル)アミノメチル}ベンジル )_8_ォキソアデニン （2-Butoxy_7，8 -dihydro-9-(4-{N-[3-(hydroxycarbonylmetnyl)benzyl]-N-(3-morpholm-4-ylpropyl)a minomethyl}benzyl)-8-oxoademne の合成
[化 34]
Figure imgf000077_0001
実施例 2と同様の方法で、白色固体として標題化合物を得た。収率 57% 'Η NMR (DMSO-d ) δ 9.94 (1Η， brs), 7.29—7.19 (7Η， m), 7.11 (1Η， d， J = 7.2 Hz),
6
6.43 (2H, brs), 4.82 (2H, brs), 4.13 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.54 (2H, s)， 3.49 (2H, s)， 3 .45 (2H, s)， 3.45-3.41 (4H, m)， 2.34 (2H, t， J = 6.9 Hz), 2.26-2.15 (6H, m), 1.65-1. 55 (4H, m)， 1.41-1.32 (2H, m)， 0.89 (3H， t, J = 7.4 Hz).
[0128] 実施
2-ブトキシ -7,8-ジヒドロ- 9-[4-(N-{2-[3- (メトキシカルボニルメチル)フエノキシ]ェチル }-N-メチルアミノメチル)ベンジル] -8-ォキソアデニン（2-Butoxy-7,8-dihydro-9-[4-( N-{2-[3-(methoxycarbonylmethyl)phenoxy]etnyl}-N-methyl
aminometnyl)benzyl]-8-oxoademne)の合成
[化 35]
Figure imgf000077_0002
実施例 5工程 (iii)と同様の方法で白色固体として標題化合物を得た。収率 33% H NMR (DMSO-d ) δ 10.0 (1H， brs), 7.27-7.22 (4H, m), 7.19 (1H， t, J = 7.8 Hz)
6.82-6.79 (3H， m), 6.46 (2H, brs), 4.83 (2H, s), 4.13 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.05 (2H， t, J = 5.8 Hz), 3.62 (2H， s), 3.60 (3H, s), 3.52 (2H, s)， 2.70 (2H， t, J = 5.8 Hz), 2.2 0 (3H, s), 1.65-1.58 (2H， m), 1.39-1.33 (2H， m), 0.89 (3H， t, J = 7.4 Hz).
[0129] 実施例 10
2-ブトキシ -7，8-ジヒドロ _9_[4_(N_{2-[3 -(ヒドロキシカルボニルメチル)フヱノキシ]ェチ ル N-メチルアミノメチル)ベンジル] -8-ォキソアデニン（2- Butoxy- 7,8- dihydro- 9- [4 -(N— {2— [3-(nydroxycarbonylmethyl)phenoxy」ethyl}— N— methylammomethyl)benzyl]-8 -oxoadenine)の合成
[化 36]
Figure imgf000078_0001
実施例 2と同様の方法で白色固体として標題化合物を得た。収率 50%
JH NMR (DMSO-d ) δ 11.4 (1Η， brs), 9.98 (IH, brs), 7.36-7.27 (3H, m), 7.21 (IH,
6
t, J = 7.8 Hz), 6.85-6.81 (3H， m)， 6.47 (2H， brs), 4.86 (2H, s)， 4.19-4.15 (2H, m)， 4.12 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.00-3.82 (2H， m)， 3.52 (3H， brs), 3.45—3.19 (2H， m), 3.19 -2.91 (2H, m), 1.65—1.58 (2H, m), 1.39-1.34 (2H, m), 0.89 (3H, t, J = 7.4 Hz).
[0130] 実施例 11
2-ブトキシ -7，8-ジヒドロ _9_[4_(N_{2-[2 -メトキシ -5- (メトキシカルボニルメチル)フヱノ キシ]ェチル }-N_メチルアミノメチル)ベンジル] -8-ォキソアデニン（2_Butoxy_7,8_dih ydro-9-[4-(N-{2-[2-methoxy-5-i,methoxycarbonylmethyl)phenoxy]ethyl}-N-methyla mmomethyl)benzyi]- 8- oxoadenine)の 、成
[化 37]
Figure imgf000078_0002
実施例 5工程 (m)と同様の方法で白色固体として標題化合物を得た。収率 38% 'Η NMR (DMSO-d ) δ 10.02 (1Η， brs), 9.76 (IH, brs), 7.74-7.49 (2H, m), 7.40-7.3
6
6 (2H, m), 6.96-6.90 (IH, m), 6.90—6.85 (IH, m),6.48 (2H, brs), 4.89 (2H， s)， 4.55— 4.42 (IH, m), 4.38-4.21 (3H, m), 3.73 (3H, s), 3.60 (3H， s)， 3.58 (2H, s), 3.52-3.38
(2H, m), 2.81 (3H， brs), 1.65—1.58 (2H, m)， 1.39—1.34 (2H, m)， 0.90 (3H， t， J = 7.4
Hz).
[0131] 実施例 12
2-ブトキシ -7,8-ジヒドロ- 9-{6-[4-(3-メトキシカルボニルメチルベンジル)アミノブトキ シ]ピリジン- 3-ィルメチル }-8-ォキソアデニン （2-Butoxy-7,8-dihydro-9-{6-[4-(3-m ethoxycarbonylmethylbenzyl)aminobutoxy]pyridin-3-ylmethyl}-8-oxoadenine)の合 成
[化 38]
Figure imgf000079_0001
[0132] 工程
2-ブトキシ -9-(6-クロ口ピリジン- 3-ィルメチル)アデニン （2-Butoxy-9-(6-chloropyridi n-3-ylmethyl)adenine)
[化 39]
Figure imgf000079_0002
2-ブトキシアデニン（2-Butoxyadenine) 2.55g (12.3mmol)の DMF溶液（50ml)に、炭 酸カリウム 5.11g (37.0mmol)、 2_クロ口— 5_クロロメチルピリジン 2.0g (12.3mmol)を加え 室温で 14時間撹拌した。溶媒を留去後、水 80mlを加え、 5%メタノール-クロ口ホルム（1 00ml)で抽出した。有機層を水、飽和食塩水の順に洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥 した。減圧下濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製を行い、淡褐色 固体として副題化合物 2.95gを得た。収率 72%。
'Η NMR (CDCl ) δ 8.46 (1Η， d， J= 2.3 Hz), 7.69 (1H, s)， 7.64 (1H， dd, J= 8.6 Hz,
3
2.3 Hz), 7.32 (1H, d, J= 8.6 Hz), 6.14 (2H, brs), 5.29 (2H， s)， 4.35 (2H, t， J= 6.8 H z)， 1.81-1.74 (2H, m)， 1.54-1.45 (2H, m)， 0.97 (3H， t, J= 7.4 Hz).
[0133] 工程 (ii)
2-ブトキシ -9-[6_(4-ヒドロキシブトキシ)ピリジン- 3_ィル]メチルアデニン（2-Butoxy_9
-[6-(4-hydroxybutoxy)pyridin-3-yl]metyladenine)
[化 40]
Figure imgf000080_0001
ナトリウム 350mg (15. Ommol)を 1,4-ブタンジオール (10ml)に溶解しアルコキシドを調 整し、工程 (i)で得られた化合物 l.Og (3.00mmol)を加えて 130°Cで 3時間加熱還流した 0°Cで水 50mlを加え、 1N塩酸水溶液で pH9にし、 30%メタノール -クロ口ホルム (100m 1)で抽出した。有機層を水、飽和食塩水の順に洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した 。減圧下濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製を行い、白色固体と して副題化合物 892mgを得た。収率 83%
'Η NMR (CDCl ) δ 8.18 (1Η d J= 2.2 Hz), 7.59 (1H, s)， 7.56 (1H dd, J= 8.6 Hz,
2.2 Hz), 6.69 (1H, d, J= 8.6 Hz), 5.60 (2H, brs), 5.19 (2H s)， 4.34-4.29 (4H, m)， 3. 72 (2H, q, 6.0 Hz), 1.91-1.70 (6H m), 1.54-1.49 (2H m), 0.98 (3H, t, J= 7.4 Hz). 工程 (iii)
2-ブトキシ -8-ブロモ _9_[6-(4 -ヒドロキシブトキシ)ピリジン- 3-ィル]アデニン （2-Butox y_8_bromo - 9 - [り - (4 - hydroxyDutoxyノ pyndm_3_yl]aaemne)
[化 41]
Figure imgf000080_0002
工程 (ii)で得られた化合物 892mg (2.49mmol)と酢酸ナトリウム 613mg (7.47mmol)のク ロロホルム溶液 (30ml)にブロミン 476mgをカ卩ぇ 1時間攪拌した。チォ硫酸ナトリウム水 溶液 (10ml)を加え、炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、クロ口ホルム (100ml)で抽出 した。有機層を水、食塩水で順に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去 し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製を行い、白色固体として副題化合 物 919mgを得た。収率 84%
JH NMR (CDCl ) δ 8.26 (1Η d, J= 2.3 Hz), 7.66 (1H, dd, J= 8.5 Hz, 2.3 Hz), 6.67
(1H, d, J= 8.5 Hz), 5.66 (2H brs), 5.22 (2H, s)， 4.36-4.28 (4H, m)， 3.72 (2H t, 5. 5Hz)， 1.87-1.70 (6H， m)， 1.54-1.50 (2H， m)， 0.98 (3H， t, J= 7.4 Hz).
[0135] 工程 (iv)
2-ブトキシ -9-[6-(4-ヒドロキシブトキシ)ピリジン- 3-ィル] -8-メトキシアデニン （2-Buto xy-9-[D-(4-hydroxybutoxy)pyndin-3-yl]-8-methoxyaaenme)
[化 42]
Figure imgf000081_0001
工程 (iii)で得られた化合物 919mg (2.10mmol)のメタノール (20 ml)溶液に 5規定水酸 化ナトリウム水溶液 (20 ml)を加え、 100°Cで 4時間加熱還流した。塩酸で中和し、 20% メタノール-クロ口ホルム (100ml)で抽出し、有機層を食塩水で洗浄した。硫酸マグネシ ゥムで乾燥し、減圧下濃縮し、白色固体として副題化合物 815mgを得た。収率 99% 'Η NMR (CDCl ) δ 8.19 (1Η， d， J= 2.4 Hz), 7.64 (1H, dd， J= 8.6 Hz, 2.4 Hz), 6.66
(1H, d， J= 8.6 Hz), 5.21 (2H, brs), 5.01 (2H， s)， 4.32-4.29 (4H, m), 4.10 (3H， s), 3 .71 (2H, t, 6.3 Hz), 1.87-1.70 (6H, m), 1.54-1.50 (2H, m), 0.98 (3H, t, J= 7.4 Hz).
[0136] 工程 (v)
3-ブロモフエ二ノレ酢酸メチノレ (Methyト 3— bromophenylacetate)
[化 43]
Figure imgf000081_0002
3-ブロモフエニル酢酸 lO.Og (46.5mmol)にメタノール 150ml、硫酸 5mlを加え 3時間 加熱還流をした。アンモニア水で中和し、溶媒を留去した後、水をカ卩え、酢酸ェチル で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、残渣をカラムクロマト グラフィー（SiO 200g、溶出溶媒： Hexane/EtOAc=6/l)で精製し、無色油状物とし て副題化合物 10.65gを得た。定量的。
'Η NMR (CDCl ) δ 7.44 (1Η， s)， 7.41 (1Η， m)， 7.21 (2Η, m)， 3.71 (3Η， s)， 3.60 (2
Η， s).
[0137] 工程 (vi) 3—シァノフエニル酢酸メチノレ (Methy卜 3— cyanophenylacetate)
[化 44]
Figure imgf000082_0001
工程 (V)で得られた化合物 10.65g (46.5mmol)、シアン化亜鉛 3.44g (29.3mmol)の D MF120ml溶液を窒素雰囲気下、室温で 30分間攪拌した。テトラキストリフヱニルホスフ インパラジウム 2.15g (1.86mmol)をカ卩え、窒素雰囲気下 90°Cで 3時間加熱還流した。 降温し、セライトろ過し、ろ液を濃縮した。残渣を酢酸ェチルで抽出、 2Nアンモニア 水（50ml)で洗浄、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後 濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（SiO 200g、溶出溶媒： Hexane/EtOAc=9/l
2
)で精製し、淡黄色油状物として副題化合物 4.28gを得た。収率 53%
JH NMR (CDCl ) δ 7.52 (4Η， m), 3.72 (3Η, s)， 3.67 (2Η， s).
3
工程 (Vii)
3- (アミノメチル）フエニル酢酸メチル 塩酸塩 (Methyl-3-(aminomethyl)phenylacetat e hydrochloride)
[化 45]
Figure imgf000082_0002
工程 (vi)で得られた化合物 5.82g (33.2mmol)のメタノール 60ml、 4M塩酸 -ジォキサ ン 10ml溶液に 10%パラジウム-炭素 5g (4.72mmol)を加え、水素圧を 3.4気圧で室温 で 3時間攪拌した。セライトろ過し、ろ液を濃縮した後、析出した結晶を酢酸ェチルで ろ取し、白色固体として副題化合物 6.89g (28.3mmol)を得た。収率 85%
JH NMR (CD OD) δ 7.42 (4H, m), 4.13 (2H, s), 3.73 (3H， s)， 3.71 (2H， s).
3
工程 (Viii)
2-ブトキシ -8-メトキシ -9-{6-[4-(3-メトキシカルボニルメチルベンジル)アミノブトキシ] ピリジン- 3-ィルメチル }ァデニン （2-Butoxy-8-methoxy-9-{6-[4-(3-methoxycarbony lmethylbenzyl)aminobutoxy]pyndin- s-ylmethyl}adenine)
[化 46]
Figure imgf000083_0001
工程 (iv)で得られた化合物 200mg (0.48mmol)のテトラヒドロフラン (10ml)溶液にトリエ チノレアミン (200 μ 1)、 4-ジメチルァミノピリジン (12mg)を加え室温で 10分間攪拌した。 0 °Cに冷やしてメタンスホユルクロリド (56 μ ΐ)を加え、室温で 30分間攪拌した。水 (50ml) をカ卩ぇクロ口ホルム (50 ml)で抽出、有機層を食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウム で乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣のジメチルホルムアミド (10ml)溶液に工程（ vii)で得られた化合物 155mg (0.72mmol)、炭酸カリウム 66mg (0.96mmol)、ヨウ化ナトリ ゥム 216mg (1.44mmol)を加え 60°Cで 48時間加熱した。減圧下溶媒を留去し、水 (30ml )をカロえ、 30%メタノール-クロ口ホルム (50ml)で抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで 乾燥した。減圧下濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、無色油状物と して副題化合物 79mgを得た。収率 28%
'Η NMR (CDCl ) δ 8.18 (1Η， d， J= 2.4 Hz), 7.62 (1H, dd， J= 8.6 Hz, 2.4 Hz), 7.32
-7.00 (4H, m), 6.64 (1H, d， J= 8.6 Hz), 5.12 (2H, brs), 5.00 (2H, s)， 4.32-4.25 (4H, m), 4.10 (3H, s)， 3.78 (2H, s)， 3.70 (2H, s), 3.68 (3H, s)， 2.69 (2H, t, 7.2Hz), 1.80 -1.76 (4H, m), 1.67-1.50 (4H, m), 0.97 (3H, t, J= 7.4 Hz).
工程 ）
2-ブトキシ -7，8-ジヒドロ _9_{6-[4_(3 -メトキシカルボニルメチルベンジル)アミノブトキ シ]ピリジン -3-ィルメチル }- 8-ォキソアデニン （2- Butoxy- 7,8- dihydro-9-{6_[4- (3- m ethoxycarbonylmethylbenzyl)ammobutoxy」pyridin— <3— yimethyl}— 8— oxoademne)
[化 47]
Figure imgf000083_0002
工程 (viii)で得られた化合物 79mg (0.14mmol)のメタノール (5ml)溶液に濃硫酸 (0.5ml )を加え、 60°Cで 1時間加熱還流した。 28%アンモニア水で中和し、減圧下溶媒を留 去し、水 3mlを加え pH8で析出した沈殿物を濾取、乾燥し、白色固体として標題化合 物 7mgを得た。収率 11%
¾ NMR (DMSO-d ) δ 9.95 (1Η， brs), 8.13 (1Η, s)， 7.64 (1H， d, J= 8.5 Hz), 7.25-7
6
• 09 (4H, m), 6.74 (1H, d， J= 8.5 Hz), 6.47 (2H, brs), 4.80 (2H, s)， 4.20 (2H, t, J= 6. 5 Hz), 4.16 (2H, t, J= 6.5 Hz), 3.66 (2H, s), 3.63 (2H， s)， 3.60 (3H， s), 3.37 (2H, t, J= 6.5 Hz), 1.73-1.60 (4H, m)， 1.54-1.50 (2H, m)， 1.41-1.35 (2H, m)， 0.91 (3H， t, J = 7.3 Hz).
[0141] 実施例 13
2-ブトキシ -7，8-ジヒドロ _9_(6-{3-[N-メチル _N-(3-メトキシカルボニルメチル)フエ二 ルォキシェチル]ァミノプロポキシ }ピリジン- 3-ィルメチル) -8-ォキソアデニン （2-Buto xy-7,8-dihydro-9-(6-{3-[N-methyl-N-(3-methoxycarbonylmethyl)phenyloxyethyl]a mmopropoxy}pyn m-3-ylmethyl)-8-oxoadenme;の合成
[化 48]
Figure imgf000084_0001
[0142] 工程の
2-ブトキシ -9-[6- (3-ヒドロキシプロボキシ)ピリジン -3-ィル]メチルアデニン （2-Butoxy
-9-[D-(3-hydroxypropoxy)pyn m-3-yl]metyiadenme)
[化 49]
Figure imgf000084_0002
実施例 12工程 (i)で得られた化合物 1.5g (4.51mmol)と 1,3-プロパンジオール (10ml) を用いて、実施例 12工程 (ii)と同様にし白色固体として副題化合物 1.22gを得た。収 率 73%
JH NMR (CDC1 ) δ 8.17 (1Η， d, J= 2.4 Hz), 7.63 (1H, s)， 7.58 (1H， dd, J= 8.6 Hz 2.4 Hz), 6.72 (1H, d, J= 8.6 Hz), 5.95 (2H， brs), 5.20 (2H, s)， 4.49 (2H， t, J= 5.9 H z)， 4.33 (2H, t, J= 6.7 Hz), 3.71 (2H， t, 5.9 Hz), 2.92 (1H， brs), 2.01-1.95 (2H, m), 1.82-1.75 (2H, m), 1.54-1.48 (2H, m), 0.98 (3H, t, J= 7.4 Hz).
[0143] 工程 (ii)
2-ブトキシ -8-ブロモ _9_[6-(3 -ヒドロキシプロポキシ)ピリジン- 3-ィル]アデニン （2-Bu toxy-8-bromo-9-[6-(3-hydroxypropoxy)pyndin-3-yl]adenme)
[化 50]
Figure imgf000085_0001
工程 (i)で得られた化合物 1.22g (2.95mmol)を用いて、実施例 12工程 (iii)と同様にし 、白色固体として副題化合物 1.33gを得た。収率 90%
'Η NMR (CDCl ) δ 8.24 (1Η， d， J= 2.3 Hz), 7.66 (1H, dd， J= 8.6 Hz, 2.3 Hz), 6.71
(1H, d， J= 8.6 Hz), 6.01 (2H, brs), 5.23 (2H， s)， 4.49 (2H, t， J= 5.9 Hz), 4.41 (2H, t, J= 6.7 Hz), 3.70 (2H， t, 5.8Hz), 1.99—1.94 (2H, m), 1.83-1.76 (2H, m), 1.54-1.48 (2H, m), 0.98 (3H， t， J= 7.4 Hz).
[0144] 工程 (iii)
2-ブトキシ -9-[6_(3-ヒドロキシプロボキシ)ピリジン- 3_ィル] -8-メトキシアデニン （2-B utoxy-9-[6-(3-hydroxypropoxy)pyndin-j-yl]-8-methoxyadenme
[化 51]
Figure imgf000085_0002
工程 (ii)で得られた化合物 1.33g (2.95mmol)を用いて、実施例 12工程 (iv)と同様に し、白色固体として副題化合物 1.18gを得た。収率 99%
JH NMR (CDCl ) δ 8.17 (1Η， d， J= 2.2 Hz), 7.67 (1H, dd， J= 8.6 Hz, 2.4 Hz), 6.68
(1H, d， J= 8.6Hz)， 5.14 (2H, brs), 5.01 (2H, s)， 4.49 (2H, m, J= 5.8 Hz), 4.31 (2H, t, J= 6.7 Hz), 4.11 (3H， s)， 3.68 (2H， q, 5.4 Hz), 1.99-1.93 (2H, m), 1.82-1.75 (2H m), 1.54-1.48 (2H, m), 0.98 (3H, t, J= 7.4 Hz).
[0145] 工程 (iv)
2-ブトキシ -8-メトキシ- 9_(6-{3-[N_メチル _N-(3-メトキシカルボ二ルメチノレ)フエニル ォキシェチル]ァミノプロポキシ }ピリジン- 3-ィルメチル)アデニン （2_Butoxy-8-metho xy-9-(6-{3-[N-methyi-N-(3-methoxycarbonylmethyl)phenyloxyethyl]ammopropoxy} pyndin-j-ylmethyl)adenme j
[化 52]
Figure imgf000086_0001
工程 (iii)で得られた化合物 170mg (0.42mmol)を用いて、実施例 12工程 (viii)と同様に し、無色油状物として副題化合物 116mgを得た。収率 45%
'Η NMR (CDCl ) δ 7.56 (1Η， d， J= 2.3 Hz), 7.47 (1H, dd， J= 9.4 Hz, 2.3 Hz), 7.24
(1H, t, J= 7.8 Hz), 6.93 (1H, d， J= 7.8 Hz), 6.83-6.78 (2H, m), 6.49 (1H, d， J= 9.4 Hz), 5.35 (2H, brs), 4.82 (2H, s)， 4.48 (2H, brs), 4.31 (2H， t, J= 6.6 Hz), 4.14 (3H， s)， 4.10 (2H, brs), 3.70 (3H, s)， 3.60 (2H, s), 3.12 (2H, brs), 2.91 (3H， s), 2.44-2.4 1 (2H, m), 1.80-1.76 (2H, m), 1.59—1.47 (4H, m), 0.97 (3H, t， J= 7.4 Hz).
[0146] 工程 (v)
2-ブトキシ -7，8-ジヒドロ _9_(6-{3-[N-メチル _N-(3-メトキシカルボニルメチル)フエ二 ルォキシェチル]ァミノプロポキシ }ピリジン- 3-ィルメチル) -8-ォキソアデニン （2-Buto xy— ，8_dihydro_9_(6_{3— [N_methy卜 N— — metnoxycarDonylmethyl)phenyloxyethyl]a mmopropoxv}pyndin- s-vlmethvl)-8-oxoadenme)
[化 53]
Figure imgf000086_0002
工程 (iv)で得られた化合物 116mg (0.19mmol)を用いて、実施例 12工程 (ix)と同様に し、白色固体として標題化合物 86mgを得た。収率 75%
¾ NMR (DMSO-d ) δ 10.01 (1Η， brs), 7.69 (1Η, d, J= 2.3 Hz), 7.39 (1H, dd， J= 9.
3 Hz, 2.3 Hz), 7.21 (1H, t, J= 7.8 Hz), 6.84—6.81 (3H， m)， 6.45 (2H, brs), 6.34 (2H, d， J= 9.3 Hz), 4.59 (2H, s), 4.15 (2H， t, J= 6.5 Hz), 4.02 (2H, t， J= 5.8 Hz), 3.86 (2 H， t， J= 6.5 Hz), 3.63 (2H, s), 3.60 (3H, s)， 2.69 (2H, t， J= 5.7 Hz), 2.36 (2H, t， J= 6.2 Hz), 2.21 (3H, s), 1.77-1.72 (2H, m), 1.65-1.61 (2H, m), 1.39-1.36 (2H, m), 0. 90 (3H, t, J= 7.4 Hz).
[0147] 実施例 14
2-ブトキシ -7，8-ジヒドロ _9_(6-{3-[N-メチル _N-(3-ヒドロキシカルボニルメチル)フエ二 ルォキシェチル]ァミノプロポキシ }ピリジン- 3-ィルメチル) -8-ォキソアデニン （2-Buto xy-9-(6-{3-[methyl-7,8-dihydro-(3-hydroxycarbonylmethyl)phenyloxyethyl]ammopr opoxy}pyndin- ylmethyl)- 8- oxoademne)の合成
[化 54]
Figure imgf000087_0001
実施例 13で得られた化合物 40mg (0.067 mmol)のメタノール (2ml)溶液に 5N水酸化 ナトリウム水溶液 lmlをカ卩ぇ室温で 3時間攪拌した。 1N塩酸で中和し、減圧下溶媒を 留去し、水 3 mlをカ卩ぇ pH7で析出した沈殿物を濾取、乾燥し、白色固体として標題化 合 1.3mgを得た。収率 3%
JH NMR (DMSO-d ) δ 12.29 (1Η， brs), 9.97 (1Η, s)， 7.70 (1H， d, J= 2.3 Hz), 7.40 (
6
1H， dd, J= 9.4 Hz, 2.3 Hz), 7.21 (1H， t, J= 7.8 Hz), 6.83—6.80 (3H, m), 6.46 (2H, s) ， 6.34 (1H， d, J= 9.4 Hz), 4.60 (2H, s)， 4.15 (2H， t, J= 6.6 Hz), 4.03 (2H, m)， 3.87 ( 2H， t, J= 6.9 Hz), 3.52 (2H, s), 2.71 (2H, brs), 2.39 (2H, brs), 2.24 (3H， brs), 1.77 ( 2H， brs), 1.67-1.60 (2H， m), 1.43-1.34 (2H， m), 0.91 (3H， t, J= 7.4 Hz).
[0148] 実施例 15
2-ブトキシ -7,8-ジヒドロ- 9-[6-(4-[{N-メチル -N-[3- (メトキシカルボニルメチル)ベンジ ル] }ァミノ]ブトキシ)ピリジン _3-ィルメチル] -8-ォキソアデニン（2-Butoxy-7，8-dihydro _9_[6_(4_[{N_methy卜 N_i_<3_ methoxycarbonyimethyl)benzyl]}amino]butoxy)pyridine_ 3_ylmethyl]_8_oxoademne)の 、成
[化 55]
Figure imgf000088_0001
工程の
2-ブトキシ -9-[6_(4-[{N_メチル _N-[3 -(メトキシカルボニルメチル)ベンジル] }ァミノ]ブ トキシ)ピリジン- 3-ィルメチル] -8-メトキシアデニン（2- Butoxy-9_[6- (4-[{N_methy卜 N -[3- (methoxycarbonylmethyl)benzyi]}amino」butoxyノ pyridine- ylmethyl]- 8- methoxy aaenme)
[化 56]
Figure imgf000088_0002
実施例 12工程 (iv)で得られた化合物 0.21g(0.50mmol)のテトラヒドロフラン (15 ml)溶 液に 0°Cで塩化メシル 0.058ml(0.75mmol)、トリェチルァミン 0.11ml(0.75mmol)、 4-ジ メチルアミノビリジン (10mg)をカ卩えた。室温まで昇温し 30分攪拌後、水を加えクロロホ ルムで抽出、有機層を食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃 縮した。残渣に THF 3mlと 30%メチルァミン/メタノール溶液 3mlを加え、室温で 30時間 攪拌した。溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した 。次いで実施例 3工程 (iv)と同様にして無色油状物として副題化合物 0.13gを得た。収 率 43%
JH NMR (CDCl ) δ 8.19 (1Η, d, J = 2.2 Hz), 7.62 (1H, dd， J = 8.5 Hz, 2.2 Hz), 7.2
3
7-7.21 (3H, m), 7.18—7.15 (1H, m), 6.64 (1H, d, J = 8.5 Hz), 5.15 (2H, brs), 5.01 (2 H, s), 4.31 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.26 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.10 (3H, s), 3.73 (3H, s)， 3.63 (2H, s)， 3.60-3.46 (2H， m)， 2.51-2.41 (2H， m)， 2.21 (3H， brs), 1.83-1.65 (6H， m), 1.50 (2H, tq, J = 7.5 Hz, 7.4 Hz), 0.97 (3H, t, J = 7.4 Hz). 工程 ）
2-ブトキシ -7,8-ジヒドロ- 9-[6-(4-[{N-メチル -N-[3- (メトキシカルボニルメチル)ベンジ ル] }ァミノ]ブトキシ)ピリジン -3-ィルメチル] -8-ォキソアデニン（2-Butoxy-7，8-dihydro -9-[6-(4-[{N-methyl-N-LJ- methoxycarbonyimethyl)benzyl]}amino]butoxy)pyndine-
3- ylmethyl]-8-oxoadenine)
[化 57]
Figure imgf000089_0001
工程 (i)で得られた化合物 126mg(0.21mmol)を用レ、、実施例 3工程 (v)と同様にして 白色固体として標題化合物 86mgを得た。収率 70%
JH NMR (DMSO-d ) δ 10.03 (1Η， brs), 8.13 (1Η, d， J = 2.2 Hz), 7.63 (1H, dd， J =
6
8.5 Hz, 2.2 Hz), 7.22 (1H， dd, J = 7.5 Hz, 7.4 Hz), 7.16 (1H, s), 7.14 (1H, d， J = 7. 4 Hz), 7.09 (1H， d, J = 7.5 Hz), 6.73 (1H， d, J = 8.5 Hz), 6.47 (2H， brs), 4.79 (2H, s)， 4.19 (2H， t, J = 6.5 Hz), 4.15 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.63 (2H, s)， 3.58 (3H， s), 3.3 8 (2H, s), 2.32 (2H, t, J = 7.1 Hz), 2.07 (3H， s), 1.69-1.54 (6H， m), 1.35 (2H, tq, J = 7.5 Hz, 7.4 Hz), 0.91 (3H， t, J = 7.4 Hz).
実施例 16
2-ブトキシ -7,8-ジヒドロ- 9-[6-(4-[{N-[3- (カルボキシメチル)ベンジル -N-メチル] }アミ ノ]ブトキシ)ピリジン- 3-ィルメチル] -8-ォキソアデニン（2-Butoxy-7,8-dihydro-9-[6-( 4_[{N_L<3_、carboxymethyl)benzyl]_N_methyl}amino」butoxy)pyridine - ylmethyl]_8_o xoademneノの合成
[化 58]
Figure imgf000089_0002
実施例 15で得られた化合物 36mg(0.063mmol)を用い、実施例 2と同様にして 23mgの 白色固体として標題化合物を得た。収率 64%
JH NMR (DMSO-d ) δ 10.07 (1Η， brs), 8.13 (1Η, d, J = 2.2 Hz), 7.64 (1H, dd, J = 8.6 Hz, 2.2 Hz), 7.66—7.18 (4H, m)， 6.74 (1H， d, J = 8.6 Hz), 6.51 (2H, brs), 4.80 ( 2H， s), 4.20 (2H, t, J = 5.8 Hz), 4.15 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.56 (2H, s), 3.40—3.25 (2 H, m), 2.80-2.60 (2H， m)， 2.50-2.20 (3H， m)， 1.70-1.58 (6H， m)， 1.35 (2H， tq, J = 7.5 Hz, 7.4 Hz), 0.91 (3H， t， J = 7.4 Hz).
[0152] 実施例 17
2-ブトキシ -7，8-ジヒドロ _9_(6-[4_{[N_(3 -メトキシカルボニルメチルベンジル) -N-(3_ モルホリノプロピル)]アミノ}ブトキシ]ピリジン- 3_ィルメチル) _8_ォキソアデニン （2_But oxy-7，8— dihydro— 9— (り— [4— {[N-(3— methoxycarbonylmethyibenzyl)— N— (3-morpholinop ropyl)]ammo}butoxy]pyndin-j-ylmethyl)-8-oxoadenine)の合成
[化 59]
Figure imgf000090_0001
[0153] 工程の
2-ブトキシ -8-メトキシ- 9- (6-クロ口ピリジン -3-ィルメチル)アデニン （2- Butoxy_8- met noxy-9-(6-chloropyndin-3-ylmetyl)aaenme)
[化 60]
Figure imgf000090_0002
2-ブトキシ -8-メトキシアデニン（2-butoxy-8-methoxyadenine) 1.5 g (6.33 mmol)の DMF溶液（50ml)に、炭酸カリウム 2.62g (19.0mmol)、 2-クロ口- 5_クロロメチルピリジン 1.13g (6.96mmol)を加え室温で 14時間撹拌した。溶媒を留去後、水 80mlを加え、 5%メ タノール-クロ口ホルム（100ml)で抽出した。有機層を水、飽和食塩水の順に洗浄後、 硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによ つて精製を行い、得られた個体を酢酸ェチル（30ml)でリパルプ洗浄し淡褐色固体と して副題化合物 1.20gを得た。収率 52%。
¾ NMR (CDCl ) δ 8.45 (1Η， d, J= 2.3 Hz), 7.67 (1H, dd， J= 8.2 Hz, 2.3 Hz), 7.28
(1H, d, J= 8.2 Hz), 5.15 (2H， brs), 5.08 (2H, s)， 4.31 (2H， t, J= 7.0 Hz), 4.10 (3H, s)， 1.81-1.74 (2H, m)， 1.53-1.46 (2H, m)， 0.97 (3H， t, J= 7.4 Hz).
工程 (ii)
2-ブトキシ -7，8-ジヒドロ _9_[6_(4 -ヒドロキシブトキシ)ピリジン- 3_ィルメチル] _8_ォキソ アデニン (2-Butoxy-7,8-dihydro-9-[6-(4-hydroxybutoxy)pyridin-3-ylmethyl]-8-ox oadenme)
[化 61]
Figure imgf000091_0001
工程 (i)で得られた化合物 l.Og (2.87mmol)を用いて、実施例 12工程 (Π)と同様の反応 を行い、白色固体として副題化合物 458mgを得た。収率 40%
'Η NMR (DMSO-d ) δ 9.95 (1Η， brs), 8.14 (1Η， d, J= 2.3 Hz), 7.64 (1H, dd， J= 8.
6 Hz, 2.3 Hz), 6.75 (1H, d， J= 8.6 Hz), 6.45 (2H, brs), 4.99 (2H, s), 4.43 (1H, t, J= 5.2 Hz), 4.21 (2H, t, J= 6.6 Hz), 4.16 (2H, t, J= 6.6 Hz), 3.43 (2H， t， J= 5.9 Hz), 1. 72-1.62 (4H, m), 1.53-1.49 (2H, m), 1.41-1.38 (2H, m), 0.92 (3H, t, J= 7.4 Hz). 工程 (iii)
2-ブトキシ -7，8-ジヒドロ _9_{6-[4_(3 -ヒドロキシプロピルァミノ)ブトキシ]ピリジン _3 -ィ ノレメチル }- 8-ォキソアデニン （2-Butoxy-7，8-dihydro-9-{6-[4-(3_hydroxypropylamin o)butoxy」pyndm_3_yimethyl}_8_oxoadenine)
[化 62]
Figure imgf000091_0002
工程 (ii)で得られた化合物 229mg (0.55mmol)の塩化メチレン 7ml溶液に、塩化チォ ニル 136mg (l. lOmmol)を加え 2時間 60度で加熱還流した。溶媒を濃縮し、乾燥した残 渣をジメチルホルムアミド 5mlに溶解し、ァミノプロパノール 41 lmg (5.46mmol)、ヨウ化 ナトリウム 98mg (0.66mmol)を加え 65度で 24時間加熱した。溶媒を濃縮し、残渣に水 1 Omlを加え、 pH7で析出した固体を濾取し、白色固体として副題化合物 251mgを得た 定量的収率。
'Η NMR (DMSO-d ) δ 10.04 (1Η， brs), 8.15 (1Η， d, J= 2.3 Hz), 7.66 (1H, dd,J= 8.
6 Hz, 2.3 Hz), 6.77 (1H, d， J= 8.6 Hz), 6.50 (2H, brs), 4.81 (2H, s), 4.24 (2H, t, J= 6.6 Hz), 4.16 (2H, t, J= 6.6 Hz), 3.46 (2H, t, 6.0 Hz), 3.41 (2H, brs), 2.94 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.56 (1H, brs), 1.73-1.38 (10H, m), 0.92 (3H, t， J= 7.4 Hz).
工程 (iv)
2-ブトキシ -7，8-ジヒドロ _9_{6-[4_(3_t-ブチルジメチルシロキシプロピル)アミノブトキ シ]ピリジン -3-ィルメチル }- 8-ォキソアデニン（2- Butoxy- 7,8- dihydro-9-{6_[4- (3- 1- butyldimethv mmosuoxvproDvl)ammobutoxy]pynain_3_ylmethyl}_8_oxoademneノ
[化 63]
Figure imgf000092_0001
水素化ナトリウム 95mg (2.18mmol)のテトラヒドロフラン溶液 (20ml)に、 0。Cで工程 (iii) で得られた化合物 244mg (0.53mmol)を加え、室温で 30分間攪拌した。 0°Cで t_ブチ ルジメチルクロロシラン 384mg(2.55mmol)を加え、室温で 2時間攪拌した。 0度で水を 加え反応を停止し、溶媒を減圧下濃縮した。残渣を 20%メタノール-クロ口ホルム (100 ml)で抽出し、有機層を水、食塩水で順に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶 媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製を行い、白色固体として 副題化合物 116mgを得た。収率 38 %
JH NMR (DMSO-d ) δ 9.82 (1Η， brs), 8.13 (1Η， d, J= 2.3 Hz), 7.64 (1H, dd， J= 8.
6 Hz, 2.3 Hz), 6.74 (1H, d, J= 8.6 Hz), 6.44 (2H, brs), 4.79 (2H， s), 4.20 (2H, t, J= 6.6 Hz), 4.15 (2H, t, J= 6.6 Hz), 3.61 (2H, t, 6.2 Hz), 2.54 (4H, brs), 2.45 (1H， brs) ， 1.65-1.37 (10H, m)， 0.91 (3H， t, J= 7.4 Hz), 0.83 (9H, s), 0.01 (6H, s). [0157] 工程 (v)
Figure imgf000093_0001
メトキシカルボニルメチルベンジル)]アミノ}ブトキシ]ピリジン- 3-ィルメチル) -8-ォキソ アデニン （2-Butoxy-7，8_dihydro- 9- (6- [4-{[N-(3- t-butyldimethylsiloxypropyl)-N- ( 3-methoxycarbonylmethylbenzyl)]aminoibutoxy]pyndin-j-ylmethyl)-8-oxoadenine) [化 64]
Figure imgf000093_0002
工程 (iv)で得られた化合物 115mg (0.20mmol)と実施例 3工程 (iii)で得られた化合物 46mg (0.26mmol)のメタノール溶液 (20ml)にシァノ水素化ホウ素ナトリウム 80mg (1.3m mol)をカ卩ぇ室温で 7日間攪拌した。溶媒を減圧化濃縮し、 20。/oクロ口ホルム-メタノー ル (80ml)で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を濃縮し、シリカゲルカラムク 口マトグラフィ一によつて精製を行レ、、白色固体として副題化合物 69mgを得た。収率 4 6%
'Η NMR (DMSO-d ) δ 10.18 (1Η， brs), 8.12 (1Η, d， J= 2.4 Hz), 7.63 (1H, dd， J= 8.
6 Hz, 2.4 Hz), 7.22-7.14 (3H， m), 7.08 (1H, d， J= 7.4 Hz), 6.71 (1H, d， J= 8.6 Hz), 6.49 (2H, brs), 4.79 (2H, s), 4.16-4.13 (4H, m), 3.60 (2H, s)， 3.58 (3H， s), 3.56 (2H ， t, J= 6.2 Hz), 3.45 (2H, s), 2.41 (2H, t, J= 7.0 Hz), 2.36 (2H， t, J= 7.0 Hz), 1.66- 1.48 (8H, m), 1.40-1.35 (2H, m), 0.91 (3H, t, J= 7.4 Hz), 0.78 (9H, s), -0.05 (6H， s ).
[0158] 工程 )
2-ブトキシ -7,8-ジヒドロ- 9-(6-[4-{[N-(3-ヒドロキシプロピル) -N-(3-メトキシカルボ二 ルメチルベンジル)]アミノ}ブトキシ]ピリジン- 3-ィルメチル) -8-ォキソアデニン （2-But oxy— ，8— dihydro— 9— (6— [4— {[N— (3— nydroxypropyl)— N— — methoxycarbonylmethy enz yl)]amino}butoxy]pynain-3-ylmethyl)-8-oxoadenine
[化 65]
Figure imgf000094_0001
工程 (ii)で得られた化合物 68mg (0.092mmol)のエタノール溶液 (5ml)に IN塩酸 2mlを 加え、室温で 2時間攪拌した。炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、溶媒を濃縮した。 水 2mlを加え析出した白色固体を濾取し、白色固体として副題化合物 53mgを得た。 収率 84%
JH NMR (DMSO-d ) δ 10.19 (1Η， brs), 8.12 (1Η， d, J= 2.3 Hz), 7.64 (1H, dd， J= 8
.6 Hz, 2.3 Hz), 7.23-7.15 (3H， m)， 7.08 (1H， d, J= 7.4 Hz), 6.73 (1H, d, J= 8.6 Hz), 6.52 (2H, brs), 4.79 (2H, s)， 4.36 (1H， brs), 4.17-4.14 (4H， m), 3.62 (2H, s)， 3.59 (
3H， s), 3.48 (2H, s), 3.39 (2H, t, J= 6.2 Hz), 2.43-2.36 (4H, m)， 1.67-1.51 (8H， m)， 1.41-1.35 (2H, m), 0.93 (3H， t， J= 7.4 Hz).
工程 (vii)
2-ブトキシ -7，8-ジヒドロ _9_(6-[4_{[N_(3 -メトキシカルボニルメチルベンジル) -N-(3_ モルホリノプロピル)]アミノ}ブトキシ]ピリジン- 3_ィルメチル) _8_ォキソアデニン （2_But oxy- c，8— dihydro— 9— (6— [4— {[N- 一 methoxycarbonylmethylり enzyl)— N— 一 morpholinop ropyl)]ammo}butoxy]Dvndin-3-ylmethyl)-8-oxoadenine
[化 66]
Figure imgf000094_0002
工程 (vi)で得られた化合物 53mg (0.085mmol)のテトラヒドロフラン溶液 (3ml)にトリエ チノレアミン 20 μ 1、メタンスルホユルクロリド (10 μ 1)を加え 30分間室温で攪拌した。クロ 口ホルム (30 ml)で抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶 媒を留去した。得られた残渣のジメチルホルムアミド 5 ml溶液にモルホリン 74mg (0.85 mmol)を加え、 70°Cで 4時間加熱した。溶媒を留去し、 20%メタノール-クロ口ホルムで 抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧化濃 縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製を行い、白色固体として標題 化合物 44mgを得た。収率 74%
'Η NMR (DMSO-d ) δ 10.06 (1Η， brs), 8.13 (1Η, d， J= 2.3 Hz), 7.64 (1H, dd， J= 8.
6
6 Hz, 2.3 Hz), 7.23-7.15 (3H， m), 7.08 (1H, d， J= 7.3 Hz), 6.73 (1H, d， J= 8.6 Hz), 6.48 (2H, brs), 4.80 (2H, s), 4.19-4.14 (4H, m), 3.61 (2H, s)， 3.59 (3H， s), 3.48 (6H ， brs), 2.40-2.35 (4H, m), 2.23-2.18 (6H， m), 1.67-1.60 (4H, m), 1.56-1.50 (4H, m) ， 1.43-1.33 (2H, m)， 0.91 (3H， t， J= 7.4 Hz).
[0160] 実施例 18
2-ブトキシ -7，8-ジヒドロ _9_(6-{4-[N-(3-ヒドロキシカルボニルメチルベンジル) _N_(3- モルホリノプロピル)]アミノブトキシ}ピリジン- 3-ィルメチル) -8-ォキソアデニン （2-But oxy-7,8-dihydro-9-(D-{4-[N- _hydroxycarbonylbenzyl)-N-(3-morphiinopropyl)]am mobutoxy}pyndine- s-ylmethyl)-8-oxoadenme)の合成
[化 67]
Figure imgf000095_0001
実施例 17で得られた化合物 12mg (0.017mmol)を用いて実施例 2と同様の反応を行 レ、、白色固体として標題化合物 8mgを得た。収率 71 %
JH NMR (DMSO-d ) δ 12.03 (1Η， brs), 8.09 (1Η, d， J= 2.3 Hz), 7.64 (1H, dd， J= 8.
6
5 Hz, 2.3 Hz), 7.05-6.96 (6H， m), 6.71 (1H, d， J= 8.5 Hz), 4.76 (2H, s), 4.28 (2H， t ， J= 6.3 Hz), 4.15 (2H, t, J= 6.6 Hz), 3.47 (4H, t, J= 4.4 Hz), 3.39 (2H, s)， 3.16 (2H ， s)， 2.34 (2H, t, J= 8.1 Hz), 2.25 (2H, t, J= 7.1 Hz), 2.20 (4H， brs), 2.11 (2H, t, J= 7.0 Hz), 1.67-1.60 (4H, m), 1.45-1.34 (6H, m), 0.92 (3H, t, J= 7.4 Hz).
[0161] 実施例 19
7,8-ジヒドロ- 9-[4-{N-[2-(3-メトキシカルボニルメチルフエニル -1-ィル)ォキシェチル ]-N-メチルアミノ}メチルベンジル] -2-(2-メトキシェトキシ) -8-ォキソアデニン （7,8-dih ydro-9-[4-{N-[2-(3-Methoxycarbonylmethylphenyl-l-yl)oxyethyl]-N-methylamino} methylbenzyl]_2_(2_methoxyethoxy)_8_oxoadenine)の合成
[化 68]
Figure imgf000096_0001
工程
9-[4- (ヒドロキシメチル)ベンジル] -2- (メトキシエトキシ) -8-メトキシアデニン （9-[4-(Hy droxymethyl)benzyl]-2-(2-methoxyethoxy)-8-metnoxyadenine)
[化 69]
Figure imgf000096_0002
実施例 5工程 (i)と同様の方法で、白色固体として副題化合物を得た。収率 84% ¾ NMR (DMSO-d ) δ 7.26 (2Η， d, J = 8.1 Hz), 7.19 (2H， d, J = 8.1 Hz), 6.87 (2H,
6
brs), 5.15 (1H, t, J = 5.7 Hz), 5.01 (2H, s)， 4.44 (2H, d, J = 5.7 Hz), 4.29 (2H, dd, J = 4.7, 4.8 Hz), 4.03 (3H, s)， 3.60 (2H, d, J = 4.7, 4.8 Hz), 3.16 (3H, s).
工程 (ii)
7，8-ジヒドロ _2_(2-メトキシェトキシ)- 9_[4- (クロロメチル)ベンジル] -8-ォキソアデニン (7,8-dihydro-9-[4-(Chloromethyl)benzyl]-2-(2-methoxyethoxy)-8-oxoadenine) [化 70]
Figure imgf000096_0003
実施例 5工程 (ii)と同様の方法で、白色固体として副題化合物を得た。収率 83% H NMR (DMSO-d ) δ 7.39 (2Η, d, J = 8.1 Hz), 7.31 (2H, d, J = 8.1 Hz), 4.88 (2H，
6
s)， 4.73 (2H, s), 4.34 (2H, dd, J = 4.7, 4.8 Hz), 3.60 (2H, dd, J = 4.7, 4.8 Hz), 3.27 (3H, s).
[0164] 工程 (iii)
7,8-ジヒドロ- 9-[4-{N-[2-(3-メトキシカルボニルメチルフエニル -1-ィル)ォキシェチル ]_N_メチルアミノ}メチルベンジル ]_2_(2 -メトキシェトキシ) _8_ォキソアデニン（7,8-dih ydro-9-[4- {N_[2- (3- MetnoxycarDonylmethylpheny卜丄 -yl)oxyethyl]-N-methylammo} methylbenzyl]-2-(2-methoxyethoxy)-8-oxoadenme)
[化 71]
Figure imgf000097_0001
工程 (ii)で得られた化合物 223mg (0.614mmol)に、 {3_[2_(N-メチルァミノ)エトキシ]フ ェニル }酢酸メチル塩酸塩 158mg (0.614mmol)、ジイソプロピルェチルァミン 320 μ 1 (1. 86mmol)を室温で加え、 60°Cで 14.5時間攪拌した。溶媒を留去後、飽和食塩水 5 ml をカロえ、 33%エタノール-クロ口ホルム (30ml)で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥した後、減圧下濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製 を行い、さらにアセトンを加え析出してきた固体を濾取した。白色固体として標題化合 物 186mgを得た。収率 55%
JH NMR (DMSO-d ) δ 9.95 (1Η， brs), 7.28—7.24 (4Η, m), 7.21—7.16 (1Η， m), 6.83-
6
6.78 (3Η, m), 6.47 (2H, brs), 4.83 (2H， s), 4.26 (2H, t, J= 4.6 Hz), 4.05 (2H, t, J= 5 .9 Hz), 3.62 (2H, s), 3.61 (3H, s)， 3.60—3.57 (2H, m)， 3.56 (2H， s), 3.26 (3H, s)， 2.7 0 (2H, t, J= 5.9 Hz), 2.20 (3H, s).
[0165] 実施例 20
7,8-ジヒドロ- 9-[4-{N-[2-(3-ヒドロキシカルボニルメチルフエニル -1-ィル)ォキシェチ ル] -N-メチルアミノ}メチルベンジル] -2-(2-メトキシェトキシ) -8-ォキソアデニン（7,8- aihydro-9-[4-{N-[2-(3-hydroxycarbonylmethylphenyl-l-yl)oxyethyl]-N-methylamm o}methylDenzyl]_2_(2_methoxyetnoxy)_8_oxoadenme)の合成
[化 72]
Figure imgf000098_0001
実施例 19で得られた化合物 65.4mg (0.119mmol)を用い、実施例 2と同様にして白色 固体として標題化合物 50.5mgを得た。収率 79%
JH NMR (DMSO-d ) δ 7.31-7.11 (4H, m)， 6.83-6.70 (4H, m)， 4.83 (2H， s), 4.25 (2
H, t, J= 4.6 Hz), 4.01 (2H, t, J= 5.8 Hz), 3.58 (2H, t, J= 4.6 Hz), 3.52 (2H, s)， 2.68 (2H, t, J= 5.8 Hz), 2.21 (3H, s).
[0166] 実施例 21
2-ブトキシ -7，8-ジヒドロ _9_(4-{4-[3 -(メトキシカルボニルメチル)フヱノキシメチル]ピぺ リジン- 1-ィルメチル }ベンジル) -8-ォキソアデニン（2- Butoxy-7，8- dihydro- 9- (4-{4-[
3- (methoxycarbonylmethyl)phenoxymethyl]pipendm-l-ylmethyl}benzyl)-8-oxoadeni ne)の合成
[化 73]
Figure imgf000098_0002
実施例 5工程 (m)と同様の方法で白色固体として標題化合物を得た。収率 49% JH NMR (DMSO-d ) δ 9.99 (1Η， s), 7.21 (5Η, m), 6.80 (3Η， m)， 6.46 (2Η, s), 4.83 (
6
2H， s), 4.14 (2H, t, J=6.6 Hz), 3.78 (2H, d, J=5.8 Hz), 3.62 (2H， s)， 3.60 (3H, s), 3. 40 (2H, s), 2.80 (2H, d, J=11.2 Hz), 1.91 (2H, t, J=10.8 Hz), 1.65 (5H, m)， 1.33 (4 H, m), 0.90 (3H， t, J=7.2 Hz).
[0167] 実施例 22
2-ブトキシ -7,8-ジヒドロ- 9-(4-{4-[3- (カルボキシメチル)フエノキシメチノレ]ピぺリジン- 1-ィルメチル }ベンジル) -8-ォキソアデニン（2-Butoxy-7,8-dihydro-9-(4-{4-[3-(carb oxylmethyl)phenoxymethyl]pipendin-l-ylmethyl}benzyi)-8-oxoadenine)の合成
[化 74]
Figure imgf000099_0001
実施例 2と同様の方法で白色固体として標題化合物を得た。定量的
¾ NMR (DMSO-d ) δ 12.29, (1H， s), 10.19 (IH, s)， 7.47 (4H, m), 7.21 (1H， m), 6.
6
81 (3H, s), 6.58 (2H， s)， 4.88 (2H, s), 4.24 (2H, m), 4.14 (2H, t, J=6.6 Hz), 3.81 (2 H， s), 3.52 (2H, s), 2.95 (2H， m), 1.91 (4H, m), 1.61 (3H, m), 1.37 (3H， m)， 0.91 (3 H， t， J=7.2 Hz)
実施例 23
ヒト TLR7レポーターアツセィ
ヒト TLR7またはラット TLR7のプラスミドおよびレポータープラスミド（NF_kB- SEAP)が 安定導入された HEK293細胞を DMEM培地（10%FBS、 1%NEAA、 10ug/mL blastocidi n S HC1、 lOOug/mL Zeocin)に懸濁し、 96 well plateに 90 μ 1/wellで播種した (hTLR7/ seap-293： 20000個/ well、 rTLR7/seap-293： 25000個/ well)。
被験化合物 (DMSO stock液 2 μ 1を培地 200 μ 1で 100倍希釈したもの)を 96well plate に播種した細胞中に 10 μ 1/wellで添加した（終濃度； InM - 10 μ M、公比 3)。プレート の横を軽く叩いて撹拌させた後、 COインキュベーター内にて 20時間培養した。被験
2
化合物で刺激した細胞にレポーターアツセィ用基質（SEAP用基質、 pNPP)を、 50 ^ 1 /wellずつ添カ卩した。基質添加 10分後に、反応停止液 (4N NaOH)を 50 /i 1/wellずつ 添加し、酵素反応を停止した。プレート上にトップシール Aを貼付し、マイクロプレート リーダーにて吸光度を測定した (405nm)。
表 1に各化合物のヒト TLR7結合活性 (EC )を示す。
50
[表 1] 化合物 EC60 (n )
実施例 1 26. 0
実施例 3 20. 4
実施例 5 40. 8
実施例 7 24. 1
実施例 8 253. 1
実施例 9 28. 3
実施例 11 21. 0
実施例 12 9. 1
実施例 15 9. 4
実施例 16 29. 6
実施例 17 20. 7
実施例 19 51. 5
[0169] 実施例 24
2-ブトキシ -7，8-ジヒドロ _9_[4_(N_{2-[1 -メトキシ -5- (メトキシカルボニルメチル)フヱノ キシ]ェチル }アミノメチル)ベンジル] -8-ォキソアデニン (2_Butoxy-7，8- dihydro- 9- [4-( N-{2-[l-methoxy-5-(methoxycarbonylmethyl)phenoxy]ethyl}ammomethyl)benzyl]-8 -oxoademne)の合成
Figure imgf000100_0001
実施例 5工程 (m)と同様の方法で白色固体として標題化合物を得た。収率 19% JH NMR (DMSO-d ) δ 9.96 (1Η， brs), 7.31—7.23 (4Η, m), 6.88—6.85 (2Η, m), 6.76 (
6
1H， dd, J= 1.8, 8.2 Hz), 6.44 (2H, brs), 4.83 (2H， s), 4.14 (2H, t, J= 6.6 Hz), 3.97 ( 2H， t, J= 5.7 Hz), 3.73 (2H, s), 3.71 (3H, s Hz), 3.59 (3H， s)， 3.56 (2H, s), 2.80 (2 H, t, J= 5.7 Hz), 1.65-1.58 (2H, m)， 1.41-1.32 (2H, m)， 0.89 (3H, t, J= 7.4 Hz).
[0170] 実施例 25
2-ブトキシ -7,8-ジヒドロ- 9-[4-(N-{2-[l-メトキシ -5- (カルボキシメチル)フエノキシ]ェ チル }アミノメチル)ベンジル] -8-ォキソアデニン (2-Butoxy-7，8-dihydro-9-[4-(N-{2-[ l-methoxy-5-(carboxymethyl)phenoxy]ethyl}aminomethyl)benzyl]-8-oxoadenine)の 合成
Figure imgf000101_0001
実施例 24で得られた化合物 60mg (O. l lmmol)を用い、実施例 2と同様にして白色固 体として標題化合物 42mgを得た。収率 72%
¾ NMR (DMSO-d ) δ 10.10 (1Η， brs), 7.31-7.23 (4Η, m), 6.87-6.85 (2Η， m), 6.76
(1Η, dd， J= 1.8， 8.2 Hz), 6.49 (2H, brs), 4.82 (2H, s), 4.14 (2H， t, J= 6.6 Hz), 3.96 (2H, t, J= 5.7 Hz), 3.72 (2H, s)， 3.70 (3H， s), 3.47 (2H, s), 2.80 (2H， t, J= 5.7 Hz), 1.64-1.58 (2H, m), 1.40—1.34 (2H, m), 0.90 (3H， t， J= 7.4 Hz).
[0171] 実施例 26
7，8-ジヒドロ _9_(4-{4-[3 -(メトキシカルボニルメチル)フヱノキシ]ピぺリジン- 1-ィルニ ルメチノレ }ベンジル )_2_(2 -メトキシェトキシ) -8-ォキソアデニン（7，8-Dihydro_9_(4-{4- [3-(methoxycarbonylmethyl)phenoxy]pipendin-l-yimethyl}Denzyl)-2-(2-methoxyeth oxy)-8-oxoadenme)の合成
Figure imgf000101_0002
実施例 19工程 (m)と同様の方法で白色固体として標題化合物を得た。収率 46% JH NMR (DMSO-d ) δ 10.04 (1Η， brs), 7.25 (4Η, s)， 7.18 (1Η， t， J= 7.9 Hz), 6.83 (
6
2H， s), 6.81-6.77 (2H, m), 6.49 (2H, brs), 4.83 (2H， s), 4.5-4.32 (1H, m), 4.26 (2H, dd， J= 4.6, 5.1 Hz), 3.61 (2H， s), 3.60 (3H, s), 3.60-3.57 (2H， m), 3.44 (2H, s)， 3.2 6 (3H, s), 2.65-2.62 (2H， m), 2.22-2.17 (2H， m), 1.71-1.88 (2H， m), 1.62-1.54 (2H , m).
[0172] 実施例 27
7,8-ジヒドロ- 9-(4-{4-[3- (カルボキシメチノレ)フエノキシ]ピペリジニルメチル }ベンジル） -2-(2-メトキシェトキシ) -8-ォキソアデニン（7,8-Dihydro-9-(4-{4-[3-(carboxymethyl) phenoxv」pipenainylmethyl}benzyl)— 2— (2— methoxyethoxy)_8_oxoadenme)の合成
Figure imgf000102_0001
実施例 26で得られた化合物 80mg (0.14mmol)を用い、実施例 2と同様にして白色固 体として標題化合物 40mgを得た。収率 52%
¾ NMR (DMSO-d ) δ 12.28 (1Η， brs), 10.08 (1Η, brs), 7.41—7.29 (4H, m), 7.22 (1
6
H, t, J= 7.9 Hz), 6.88-6.80 (3H, m)， 6.59 (2H, brs), 4.86 (2H， s), 4.48-4.44 (1H, m) ， 4.27 (2H， dd, J= 4.6, 5.1 Hz), 3.58 (2H, dd, J= 4.6, 5.1 Hz), 3.51 (2H, s)， 3.31 (2 H， s), 3.26 (3H, s), 2.65—2.62 (2H, m), 2.22-2.17 (2H, m), 1.71—1.88 (2H, m), 1.62 -1.54 (2H, m).
[0173] 実施例 28
2-ブトキシ -7，8-ジヒドロ _9_(3-メトキシカルボニル -4-{N-[3- (メトキシカルボ二ルメチ ノレ)ベンジル] -N-メチルァミノメチルプロパルギル }ベンジル) -8-ォキソアデニン（2_Bu toxy— 7,8-dihydro-9- — metnoxycarり ony卜 4-{N-[3— unethoxycarbonylmethy)り enzyl]— N-methylaminnomethylpropargyl}benzyl)— 8— oxoademne)の合成
Figure imgf000102_0002
[0174] 工程
4—ョード—3—メトキシカノレボニノレトノレェン (4— iodo— 3— methoxycarbonyltoluene)
[化 75]
Figure imgf000102_0003
4 -アミノ- 3 -メ卜キシカノレホニノレトルエン (4 - Amino_3_methoxycarbonyltol腿 e) 1.36g (8.2mmol)の THF溶液（20ml)にヨウ化銅 1.56g (8.2mmol)、ジョードメタン 3.32ml (41. 2mmol)、 isoamyl nitrite 3.32ml (41.2mmol)を加え、 70°Cで 1.5時間攪拌した。反応液 をろ過、濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、黄色油状体と して表記化合物 1.7g (6.2mmol)を得た。収率 75%
¾ NMR (CDCl ) δ 7.86 (1Η, d, J = 8.2 Hz), 7.63 (1H, s)， 6.99 (1H， d, J = 8.2 Hz)
3.94 (3H, s)， 2.34 (3H， s).
[0175] 工程 (ii)
2-ブトキシ -9-(4-ョード _3-メトキシカルボニルベンジル) -8-メトキシアデニン（2-butox y-9-(4-iodo-J-metnoxycarDonylbenzyi)-8-methoxvademne^
Figure imgf000103_0001
工程 (i)で得られた 4-ョード -3-メトキシカルボニルトルエン (4-iodo-3_methoxycarbon yltoluene)1.7 g (6.2 mmol)の四塩化炭素溶液（30ml)に NBS 1.2g(6.8mmol)、過安息 香酸 lOOmgを加え、 90°Cで 6.5時間過熱攪拌した。ろ過、濃縮後、水をカ卩え、クロ口 ホルムで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、乾燥 (Na SO )し、濃縮した 後、減圧乾燥した。残渣に DMFを加えて溶液とし（30ml)、 2-ブトキシ -8-メトキシアデ ニン 'TFAiaG—り utoxy_8_methoxyademne， trifluoroacetic acid) 1.73g (4.9mmol)、灰 酸カリウム 1.7g (12.3mmol)を加え、室温 13時間攪拌した。反応液をろ過し、そのろ液 を濃縮して水をカ卩え、クロ口ホルム-メタノールで抽出した。有機層を水、飽和食塩水 で洗浄し、乾燥 (Na SO )後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに より精製することで、赤褐色油状体として表記化合物を 620mg (1.2mmol)得た。収率 2
5。/0。
'Η NMR (DMSO-d ) δ 7.97 (1Η， d, J = 8.2 Hz), 7.64 (1H， brs), 7.10 (1H, d， J = 8.2
Hz), 6.87 (2H, brs), 5.04 (2H, s)， 4.15 (2H, t， J = 6.6 Hz), 4.05 (3H, s)， 3.83 (3H s)， 1.65-1.61 (2H, m)， 1.40-4.35 (2H, m)， 0.92 (3H， t, J = 7.4 Hz).
[0176] 工程 (iii)
2-ブトキシ -8-メトキシ -9-{3-メトキシカルボニル -4-[3-(N-メチルァミノ) -1-プロピン- 1 -ィノレ]ベンジル }ァデニン (2-butoxy-8-methoxy-9-{3-methoxycarbonyl-4-[3-(N-me thylamino)- 1 -propyn- 1 -yl]benzyl}adenine)
Figure imgf000104_0001
工程 (ii)で得られた 2_ブトキシ- 9_(4_ョード -3-メトキシカルボニルベンジル )_8 -メトキ シァデニン (2_butoxy-9-(4_iodo_3_methoxycarbonylbenzyl)_8_methoxyadenine) 620 mg (1.2mmol)の THF溶液（5ml)にトリエチノレアミン 204 μ 1 (2.4mmol)、 tetrakistripheny lphosphine paradium 150mg (O. lmmol)を加えた。さらに、ヨウィ匕銅 23mg (O. lmmol)と N -methyl-N-propargylamineの THF溶液を加えた。 70°Cで 3.5時間攪拌した後、濃縮 した。残渣に水を加え、クロ口ホルム-メタノールで抽出した後、水、飽和食塩水で洗 浄した。乾燥後（Na SO )、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで橙
2 4
色固体状の表記化合物 180mg (0.4mmol)を得た。収率 33%
JH NMR (DMSO-d ) δ 7.75 (1Η， s), 7.51 (1Η, d, J = 8.2 Hz), 7.37 (1H, d, J = 8.2 H z)， 6.89 (2H, brs), 5.09 (2H, s)， 4.16 (2H， t, J = 6.6 Hz), 4.03 (3H, s), 3.82 (3H， s)， 3.47 (2H, s)， 2.35 (3H， s), 1.64-1.61 (2H, m), 1.40-1.35 (2H, m), 0.90 (3H, t, J = 7. 4 Hz).
工程 )
2-ブトキシ -7，8-ジヒドロ _9_(3-メトキシカルボニル -4-{N-[3- (メトキシカルボ二ルメチ ノレ)ベンジル] -N-メチルァミノメチルプロパルギル }ベンジル) -8-ォキソアデニン（2_bu toxy-7,8-dinydro-9-(3-methoxycarbonyl-4-{N-[3-(methoxycarbonylmethy)benzyl]- N-methylammnomethylpropargyl}benzyl)-8-oxoademne
Figure imgf000104_0002
工程 (iii)で得られた 2-ブトキシ -8-メトキシ -9-[3-メトキシカルボニル -4-(N-メチルァ ミノメチノレプロノくルギル)ベンジノレ]アデニン (2-butoxy-8-methoxy-9-[3_methoxycarb onyl-4-(N-methylaminomethylpropargyl)benzyl]adenine) 180mg (0.40mmol)の DMF 溶液 (5ml)に炭酸カリウム 66mg (0.48mmol)、 3-(methoxycarbonyl)benzyl bromide 10 6mg (0.44mmol)をカ卩え、室温で 4.5時間攪拌した。濃縮後、減圧乾燥した残渣にメタ ノール (18ml)、濃硫酸 200 μ ΐをカ卩え、 85°Cで 3時間加熱攪拌した。アンモニア水で中 和後、濃縮した残渣に水を加え、クロ口ホルム-メタノールで抽出した。有機層を飽和 食塩水で洗浄した後、乾燥 (Na SO )させ、濃縮した残渣をカラムクロマトグラフィーで
2 4
精製することで、白色固体として標題化合物を 80mg (0.10mmol)得た。収率 33%
'Η NMR (DMSO-d ) δ 10.00 (1Η， brs), 7.81 (1Η, s)， 7.57 (1H， d, J = 8.2 Hz), 7.48
6
(1H， d, J = 8.2 Hz), 7.29 (1H， t， J = 7.5 Hz), 7.25-7.19 (2H， m), 7.15 (1H, t, J = 7. 4 Hz), 6.48 (2H, brs), 4.91 (2H, s)， 4.13 (2H, t， J = 6.6 Hz), 3.83 (3H, s)， 3.67 (2H, s)， 3.59 (3H， s), 3.58 (2H, s)， 3.52 (2H， s)， 2.27 (3H， s), 1.63-1.59 (2H， m), 1.39-1 .33 (2H, m), 0.89 (3H, t, J = 7.4 Hz).
[0178] 実施例 29
2-ブトキシ -7,8-ジヒドロ- 9-[3-フルォ口- 4-{4-[3- (メトキシカルボニルメチル)フエノキ シメチノレ]ピぺリジン- 1-ィル }メチルベンジル] -8-ォキソアデニン（2-Butoxy-7,8-dihy dro-9-[3-iluoro-4-{4-[3-(methoxycarbonylmethyl)phenoxymethyl]pipendin-l-yl}me thylbenzyl]_8_oxoadenme)の合成
Figure imgf000105_0001
[0179] 工程
Figure imgf000105_0002
（4-bromo-l
(tert-butyldimethvlsiloxymethyl)-2-fluorobenzene
Figure imgf000105_0003
4-ブロモ -2-フルォ口- 1- (メトキシカルボニル)ベンゼン (4-bromo-2-fluoro-l-(metho xycarbonyl)benzene) 3.0g (12.9mmol)を THF (50ml)に溶解させ、氷冷下で水素化ァ ルミユウムリチウム 732mg (19.3 mmol)を徐々に加えた。 1.5時間後、 1N水酸化ナトリ ゥム水溶液でタエンチし、セライトろ過を行った。ろ液を濃縮して水を加え、酢酸ェチ ルで抽出を行った。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、乾燥 (Na SO )させ、濃
2 4 縮、減圧乾燥を行った。残渣に DMF (30ml)を加えて溶液とし、イミダゾール 871mg (1 2.8mmol)、 TBSC1 1.93g (12.8mmol)をカロえ、室温で 10時間攪拌した。反応液を濃縮 後、水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、乾燥 (Na SO )、濃縮した後にカラムクロマトグラフィーにより精製することによって無色透明油
2 4
状体として表記化合物を 2.7 g (8.5mmol)を得た。収率 69%
'Η NMR (DMSO-d ) δ 7.35 (1Η， dd, J = 7.7 , 7.7 Hz), 7.27 (1Η, dd， J = 1.8, 8.3 Hz
)， 7.16 (1H， dd, J = 1.8， 9.6 Hz), 4.72 (2H, s)， 0.92 (9H， s), 0.10 (6H, s).
工程 (ii)
4-ブロモ -l-(tert-ブチルジメチルシロキシメチル) -2-ヒドロキシメチルベンゼン（4_br omo-l-(tert-butyldimethylsiioxymetnyl)-2-hydroxymetnylbenzene i
Figure imgf000106_0001
工程 (i)で得られた 4-ブロモ -l-(tert-ブチルジメチルシロキシメチル) -2-フルォ口べ ンセン (4— bromo_l_(tert_butyldimethylsiioxymethyl)— 2— fluorobenzeneノ 1.5g (4.7mmo 1)を THF (30ml)に溶解させ、 n-BuLiへキサン溶液（5.2mmol)を- 78°Cで加えた。 5分後 に DMF 687mg (9.4mmol)を加え、温度を氷冷下まで上げて 1.5時間攪拌した。水でク ェンチした後、濃縮し、残渣に水を加えて酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、飽和 食塩水で洗浄し、乾燥 (Na SO )、濃縮した。残渣に MeOH (30ml)を加えて溶液とし
2 4
た後、氷冷下で水素化ホウ素ナトリウムを加えて 30分間攪拌した。飽和塩化アンモニ ゥム水溶液でタエンチし、さらに濃縮した後、水を加えて酢酸ェチルで抽出を行った 。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、乾燥 (Na SO )、濃縮後、シリカゲルカラムクロ
2 4
マトグラフィ一により精製を行うことにより無色透明油状体として表記化合物 330mg (1 .2mmol)を得た。収率 26%
'Η NMR (CDC1 ) δ 7.35 (1Η, dd, J = 7.7, 7.7 Hz), 7.01 (1H， dd, J = 1.8， 8.3 Hz), 6. 93 (1H, dd， J = 1.8， 9.6 Hz), 4.68 (2H， s)， 4.57 (2H, s), 0.83 (9H, s)， 0.00 (6H， s). 工程 (m)
2-ブトキシ -9-[4-(tert-ブチルジメチルシロキシメチル) -3-フルォロベンジル] -8-メト キシアデニン (2-butoxy_9_[4-(tert_butyldimethylsiloxymehtyl)— 3_fluorobenzyl]— 8_ methoxvadenine)
Figure imgf000107_0001
工程 (ii)で得られた 4_ブロモ -l-(tert-ブチルジメチルシロキシメチル )_2 -ヒドロキシメ チノレ \ンセン (4—bromo— 1— (j:ert-り utyiaimethylsiloxymethyl)-2-hydroxymethylbenzen e) 254 mg (0.94mmol)を THF (5ml)に溶解させトリエチノレアミン 154 μ 1 (1.13mmol)、 D MAP l lmg (0.09mmol)を加え、メタンスルホユルク口ライド 87 μ 1を滴下して加えた。 室温で 5分攪拌した後、濃縮し、水を加え酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、飽和 食塩水で洗浄し、乾燥 (Na SO )、濃縮した。残渣に DMF 5mlを加えて溶液とし、 2-
2 4
ブトキシ- 8-メトキシ/ァニン 'TFA塩 (2- butoxy- 8- methoxyadenme, trifluoroacetic ac id) 300mg (0.84mmol)、炭酸カリウム 350mg (2.54mmol)を加えて 45°Cで 3時間攪拌し た。溶液を濃縮後、水を加え、クロ口ホルム-メタノールで抽出した。有機層を飽和食 塩水で洗浄し、乾燥 (Na SO )、濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精
2 4
製を行うことにより白色固体として表記化合物 250mg (0.5mmol)を得た。収率 60% ¾ NMR (DMSO-d ) δ 7.39 (1Η， dd, J = 7.7, 7.7 Hz), 7.05-7.03 (2H, m), 6.87 (2H,
6
brs), 5.04 (2H, s), 4.67 (2H, s)， 4.16 (2H， t, J = 6.6 Hz), 4.03 (3H, s)， 1.66-1.59 (2 H, m), 1.41-1.35 (2H， m)， 0.92 (3H， t, J = 7.4 Hz), 0.88 (9H, s), 0.07 (6H, dd, s). 工程 (iv)
2-ブトキシ -7，8-ジヒドロ- 9_[3_フルォロ _4_{4-[3 -(メトキシカルボニルメチル)フエノキ シメチノレ]ピペリジン- 1 -ィル }メチルベンジル] -8-ォキソアデニン（2_butoxy_7,8_dihyd ro-9-[3-fluoro-4-{4-[3- methoxycarbonylmethyl)phenoxymethyl]pipendin-l-yl}met hylbenzvl]- 8- oxoademne) 工程 (iii)で得ら HN Nれ! た 2-ブトキシ -9-[4-(tert-ブチルジメチルシロキシメチル) -3-フル ォ口べンジノレ] -8-メトキシァデニン (2-butoxy-9-[4-(tert-butyldimethylsiloxymehtyl)_ 3-fluorobenzyl]-8-methoxyadenine) 250mg (0.51mmol)の THF溶液（5ml)に TBAF (1. 53mmol)をカ卩えた。室温で 20分攪拌した後、濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製し た。残渣をジクロロメタン（5 ml)に溶解させ、塩化チォニル 93 μ 1 (1.28 mmol)を加え た。 40°Cで 2時間攪拌した後、濃縮した。残渣を DMF (5ml)に溶解させ、 4_[3_ (メトキ シカルボニルメチル)ベンジロキシメチル]ピぺリジン塩酸塩（4-[3-(methoxycarbonylm ethyl)benzyloxymethyl]pipendine
hydrochloride) 207 mg (0.69mmol)、ジイソプロピルェチルァミン 275 μ 1 (1.60mmol)を 加え、 55°Cで 4時間攪拌した。反応溶液にメタノール、濃硫酸 500 μ 1を加え、 80°Cで 1時間攪拌した。アンモニゥム水溶液で中和した後、反応液を濃縮し、 7 を加えてクロ 口ホルム-メタノールで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、乾燥 (Na SO )
2 4
、濃縮後にシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製を行った。得られた個体にメ タノール 3ml、クロ口ホルム 0.5mlを加え、析出した固体をろ過することにより白色固体 として標題化合物を 177mg (0.29mmol)を得た。
JH NMR (DMSO-d ) δ 10.04 (1Η， brs), 7.34 (1Η, dd， J = 7.7, 7.7 Hz), 7.21-7.17(1
H, m), 7.08-7.06 (2H， m)， 6.81-6.78 (3H， m)， 6.49 (2H， brs), 4.85 (2H, s)， 4.13 (2H , t, J = 6.6 Hz), 3.76 (2H, d, J = 5.8 Hz), 3.62 (2H, s), 3.60 (3H, s)， 3.45 (1H， s), 2. 82-2.79 (2H, m), 1.69-1.61 (2H, m), 1.61—1.58 (2H, m), 1.39-1.33 (2H, m), 1.33-1. 25 (2H, m)， 0.89 (3H， t, J = 7.4 Hz).
実施例 30
2-ブトキシ -7，8-ジヒドロ- 9_[3_フルォロ _4_{4-[3_ (カルボキシメチノレ)フエノキシメチル ]ピペリジン -1-ィル }メチルベンジル] -8-ォキソアデニン（2- butoxy- 7,8- dihydro- 9- [3 -fluoro-4_ -[3— (carり oxymethyl)phenoxymethyl]pipendin— 1— vl}methyl。enzyl]— 8— oxo adenine)の合成
Figure imgf000109_0001
実施例 29で得られた 2-ブトキシ -7,8-ジヒドロ- 9-[3-フルォ口- 4-{4-[3- (メトキシカル ボニルメチル)ベンジロキシメチル]ピぺリジン- 1-ィル }ベンジル ]_8_ォキソアデニン (2- butoxy-7,8-dihydro-9-[3-fluoro-4-{4-[3-(methoxycarbonylmethyl)benzyloxymethyl] piperidin-l-yl}benzyl]-8-oxoadenine) 64mg (O. l lmmol)を用いて実施例 2と同様の方 法で白色固体の標題化合物 45mg (0.08mmol)を得た。収率 72%
'Η NMR (DMSO-d ) δ 12.28 (1Η， brs), 10.14 (1Η, brs), 7.44-7.40 (1H, m), 7.19 (1
6
H， dd, J = 7.7, 7.7 Hz), 7.16-7.10 (2H, m), 6.82-6.77 (2H, m), 6.55 (2H, brs), 4.87 (2H, s), 4.13 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.79—3.77 (2H, m)， 3.51 (2H, s), 3.51 (lH,s), 3.35 (2H, s), 2.92-2.80 (2H， m), 2.10-1.89 (2H， m), 1.81-1.71 (2H， m), 1.63-1.58 (2H， m), 1.39-1.32 (2H, m), 0.89 (3H, t, J = 7.4 Hz).
実施例 31
[3-(4-{[4-(6-ァミノ- 2-ブトキシ -8-ォキソ -7, 8-ジヒドロプリン- 9-ィルメチノレ)ベンジル] ェチルアミノ}ブトキシ)フエニル]酢酸メチルエステル（[3-(4-{[4-(6-Amino-2-butoxy-
Figure imgf000109_0002
thyl ester)の合成
Figure imgf000109_0003
実施例 5工程 (iii)と同様の方法で白色固体として標題化合物を得た。収率 20% JH NMR (DMSO-d ) δ 10.03 (1Η， brs), 7.18-7.26 (5Η， m), 6.76-6.81 (3Η， m), 6.47
6
(2Η, brs), 4.82 (2Η， s), 4.14 (2Η, t, J = 6.6 Hz), 3.90 (2H， t, J = 6.4 Hz), 3.63 (2H, s), 3.60 (3H， s), 3.47 (2H, s)， 2.38-2.42 (4H, m)， 1.54-1.69 (6H， m)， 1.37 (2H， m), 0.88-0.96 (6H， m). [0185] 実施例 32
[3-(3-{4-[4-(6-ァミノ-2-ブトキシ-8-ォキソ-7,8-ジヒドロプリン-9-ィルメチノレ)べンジ ノレ]ピぺラジン- 1-ィル }プロボキシ)フエニル]酢酸メチルエステル（[3-(3-{4-[4-(6-Ami no-2-butoxy-8-oxo-7,8-dihydropurm-9-ylmethyl)benzyl]piperazin-l-yl}propoxy ph enyl]acetic acid metnyl ester)の合成
Figure imgf000110_0001
実施例 5工程 (iii)と同様の方法で白色固体として標題化合物を得た。収率 33% JH NMR (DMSO-d ) δ 9.96 (1Η， brs), 7.18-7.29 (5Η， m), 6.80-6.86 (3Η， m), 6.46 (
6
2Η， brs), 4.83 (2Η, s)， 4.14 (2Η， t, J = 6.6 Hz), 3.95 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.63 (2H， s)， 3.60 (3H， s)， 3.40 (2H, s), 2.34-2.42 (8H， m), 1.81-1.84 (2H， m), 1.58-1.65 (2H ， m), 1.34-1.40 (2H, m), 0.90 (3H, t, J = 7.4 Hz).
[0186] 実施例 33
[3- (2- {4-[5- (6-ァミノ- 2-ブトキシ _8-ォキソ _ 7,8—ジヒドロプリン一 9—ィルメチノレ)ピ リジン— 2—ィル ]— [1,4]ジァゼパン- 1 -ィル }ェトキシ)フエニル]酢酸メチルエステル（[ 3 - (2 - {4 - [5 - (6 - Ammo_2_butoxy - 8 - oxo_7,8_dihydropurm_9_ylmethyl)pyndm - 2 - yl]_ [l,4]diazepan-l-yl}ethoxy)phenyl]acetic acid methyl esterの合成
Figure imgf000110_0002
実施例 12と同様の方法で白色固体として標題化合物を得た。収率 47%
'Η NMR (DMSO-d ) δ 9.95 (1Η， brs), 8.07 (1Η, d， J = 3.2 Hz), 7.47 (1H, dd，J = 8.
6
8， 2.4 Hz), 7.20 (1H, t, J = 7.6 Hz), 6.79—6.82 (3H, m), 6.56 (1H， d, J = 8.8 Hz), 6. 44 (2H, brs), 4.69 (2H, s), 4.17 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.00 (2H, t， J = 6.0 Hz), 3.56-3 • 68 (9H, m), 2.77-2.84 (4H, m), 2.63 (2H, m), 1.83 (2H, m)， 1.63—1.67 (2H, m)， 1.3 9-1.40 (2H, m), 0.92 (3H, t, J = 7.4 Hz). [0187] 実施例 34
[3-(2-{4-[4-(6-ァミノ-2-ブトキシ-8-ォキソ-7,8-ジヒドロプリン-9-ィルメチル)-2-ニト 口フエニル] -[1，4]ジァゼパン- 1-ィル }ェトキシ)フエニル]酢酸メチルエステル（[3-(2-{4 -[4— (り— Ammo-2-butoxy-8-oxo— 8— dihydropunn-9-ylmethyl)— 2— nitrophenyl]— [1,4] iazeDan-l-yl}ethoxy)phenyl]acetic acid methyl ester)の合成
Figure imgf000111_0001
実施例 12と同様の方法で白色固体として標題化合物を得た。収率 61 %
'Η NMR (DMSO-d ) δ 10.01 (1Η， brs), 7.73 (1Η, s)， 7.43 (1H， ddj = 8.8, 2.2 Hz),
7.16-7.21 (2H， m), 6.79-6.87 (3H， m), 6.48 (2H, brs), 4.79 (2H, s), 4.16 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.00 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.63 (2H, s), 3.60 (3H, s), 3.25 (9H, m), 2.85 (2 H， m), 2.79 (2H， t， J = 5.6 Hz), 2.68 (2H, m)， 1.83 (2H, m)， 1.61—1.66 (2H, m)， 1.3 7-1.41 (2H, m), 0.91 (3H, t, J = 7.4 Hz).
[0188] 実施例 35
[3-(2-{4-[2-ァミノ-4-(6-ァミノ-2-ブトキシ-8-ォキソ-7,8-ジヒドロプリン-9-ィルメチル )フエエル] -[1，4]ジァゼパン- 1-ィル }ェトキシ)フエニル]酢酸メチルエステル（[3-(2-{4- [2_Ammo_4_(6_amino_2_butoxy_8_oxo_7，8_dinydropurm_9_ylmethyl)phenyl]_[l，4] aiazepan-l-yl}ethoxy)phenyl]acetic acid methyl ester)の合成
Figure imgf000111_0002
実施例 34で得た化合物 0.35gを THF 20mlに溶解させ、 10% Pd(OH)2/C O. lgを水 素気流下で 5時間攪拌した。触媒を濾別した後、溶媒を留去した。残渣へメタノール を加え、淡黄色固体として題記化合物を得た。収率 32%
'Η NMR (CDC1 ) δ 9.97 (1Η， s)， 7.25—7.29 (1Η, m), 6.86—6.93 (4H, m), 6.61(1H， s
)， 6.48-6.54 (3H, m), 4.82 (2H, brs), 4.72 (2H, s), 4.20 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.10 (2 H, t, J = 6.0 Hz), 3.70 (2H, s)， 3.65 (3H， s)， 2.90-3.30 (8H, m)， 1.87 (2H， m)， 1.66-
I.71 (2H, m), 1.41-1.47 (2H, m), 0.97 (3H, t, J = 7.4 Hz).
[0189] 実施例 36
(3-{2-[(l-{4-[(6-ァミノ- 2-ブトキシ -8-ォキソ -7，8-ジヒドロ- 9H_プリン- 9-ィル)メチル] ベンジル }ピペリジン- 4-ィル) (メチル)ァミノ]エトキシ }フヱニル)酢酸メチル（methyl (3_{ 2-[(l-{4-[(6-amino-2-butoxy-8-oxo-7,8- ihydro-9H-punn-9-yl)methyl]benzyl}pip endin-4-ylXmethvi)amino]ethoxy}phenvi)acetate)の合成
Figure imgf000112_0001
[0190] 工程の
tert-ブチル 4- [{2- [3_(2-メトキシ- 2-ォキソェチノレ)フヱノキシ]ェチル }(メチノレ)ァミノ]ピ ぺジジン _1_カノレボキシレー卜 (tert-butyl 4-[{2-[3-(2-methoxy-2-oxoethyl)phenoxy] ethyl}(methyl)amino」piperidine— 1— carboxylateノ
Figure imgf000112_0002
tert-ブチル 4-ォキソピペリジン _1-カルボキシレート (399mg， 2mmol)、 {3_[2_ (メチル ァミノ)エトキシ]フヱニル}酢酸メチル (447mg, 2mmol)、クロ口ホルム (8ml)に酢酸を適量 加え、室温で 1時間攪拌した。ここに、ナトリウムトリァセトキシボロヒドリド (424mg， 2mm ol)を加え室温でー晚反応させた。反応液を冷却し、飽和重曹水をカ卩ぇクロ口ホルム で抽出した。有機層は飽和食塩水で洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒留去 後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、無色油状物として副題 化合物 545mgを得た。収率 67%
JH NMR (CDCl ) δ 7.22 (1Η, t, J = 7.8 Hz), 6.89-6.75 (3H, m)， 4.20-4.10 (1H, br),
3
4.03 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.69 (3H， s), 3.59 (2H, s)， 2.86 (2H， t, J = 6.0 Hz), 2.66- 2.51 (3H, m), 2.37 (3H, s), 1.84-1.64 (4H, m), 1.46 (9H， s).
[0191] 工程 (ii) (3_{2- [メチル (ピペリジン- 4-ィル)ァミノ]エトキシ }フエニル)酢酸メチル二塩酸塩（meth yl (3_{2_[methyl、pipendin_4_yl)amino」ethoxy}phenyl)acetate)
Figure imgf000113_0001
(3_{2 -[メチル (ピペリジン- 4-ィル)ァミノ]エトキシ }フエニル)酢酸メチル (545mg, 1.3m mol)に 4N塩酸—ジォキサン (6ml)を加え、室温で 2時間反応させた。反応液を濃縮後 、メタノールで 3回共沸を行い、残渣を飽和重曹水で中和しクロ口ホルム抽出した。有 機層は飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒留去、減圧乾燥し、橙色 油状物として副題化合物 325mgを得た。収率 79%
JH NMR (CDCl ) δ 7.22 (1Η, t, J = 7.8 Hz), 6.90-6.75 (3H, m)， 4.03 (2H， t, J = 6.1
3
Hz), 3.64 (3H， s), 3.58 (2H, s)， 3.20—3.09 (2H， m)， 2.87 (2H， t, J = 6.1 Hz), 2.65-2 .45 (3H, m), 2.38 (3H, s), 1.85-1.60 (3H， m), 1.51-1.33 (2H， m).
工程 (iii)
(3-{2-[(l-{4-[(6-ァミノ- 2-ブトキシ -8-メトキシ -9H-プリン- 9-ィル)メチル]ベンジル }ピ ペリジン -4-ィル) (メチノレ)ァミノ]エトキシ }フヱニル)酢酸メチル（methyl (3- {2- [(1- {4- [(6 -amino-2-り utoxy- 8- methoxy-9H_purin- 9- yl)methyl]benzyl}piperidin-4-ylXmethyi)a mino]ethoxy}pnenyl)acetate^
Figure imgf000113_0002
窒素雰囲気下、 {4- [(6-ァミノ- 2-ブトキシ -8-メトキシ- 9H-プリン -9_ィル)メチル]フエ 二ル}メタノール (715mg, 2mmol)をテトラヒドロフラン（20ml)に溶力し、トリェチルァミン (0.34ml, 2.4mmol)を加え、氷冷下メタンスルホユルクロリド（0.159ml, 2.05mmol)を少 しずつ滴下し、氷冷下で 1時間反応させた。反応液を冷却した 10%クェン酸水でタエ ンチし、酢酸ェチルで抽出した。有機層は 10%クェン酸水、水、飽和重曹水、飽和食 塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒留去後、黄色油状物としてを得た 4 -[(6-ァミノ- 2-ブトキシ -8-メトキシ -9H-プリン- 9-ィル)メチル]ベンジルメタンスルフォ ナート (131mg， 0.3mmol)をジメチルホルムアミド (3ml)に溶かし、事前に調整した (3_{2_ [メチル (ピペリジン- 4-ィル)ァミノ]エトキシ }フエニル)酢酸メチル二塩酸塩 (1 18mg， 0.3 2mmol)、炭酸カリウム（69 mg， 0.5mmol)、ジメチルホルムアミド（2ml)の懸濁液中に加 え、 80°Cで 2時間反応させた。反応液を濃縮し、水-クロ口ホルムを力卩ぇ分液し、有機 層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒留去後、残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、微黄色油状物として副題化合物 98mg を得た。収率 50%
'Η NMR (CDCl ) δ 7.35-7. 14 (5Η， m), 6.89-6.73 (3Η， m), 5. 15 (2Η, s)， 5.07 (2Η, s
)， 4.30 (2H, t， J = 6.6 Hz), 4.09 (3H, s)， 4.02 (2H, t， J = 6. 1 Hz), 3.68 (3H, s)， 3.58 (2H, s), 3.44 (2H, s)， 2.95—2.87 (2H, m)， 2.85 (2H, t， J = 6. 1 Hz), 2.46-2.38 (1H, m )， 1.93 (3H， s), 1.98- 1.87 (2H， m), 1.80- 1.65 (4H, m), 1.60- 1.45 (4H, m), 0.96 (3H, t, J = 7.3 Hz).
工程 (iv)
(3-{2-[(l-{4-[(6-ァミノ- 2-ブトキシ -8-ォキソ -7,8-ジヒドロ- 9H-プリン- 9-ィル)メチル] ベンジル }ピペリジン- 4-ィル) (メチル)ァミノ]エトキシ }フエニル)酢酸メチル（methyl (3_{ 2_[(1_{4_ [(り _ammo_2_Dutoxy_8_oxo_7,8_dihydro_9H_purm_9_yl)methyl]benzyl}pip endin_4_ylXmethyi)amino]etnoxy}phenyi)acetate)
Figure imgf000114_0001
(3-{2-[(1-{4-[(6-ァミノ- 2-ブトキシ -8-メトキシ -9H-プリン- 9-ィル)メチル]ベンジル } ピぺリジン _4_ィル) (メチノレ)ァミノ]エトキシ }フヱニル)酢酸メチル (53mg, 0.082mmol)に 4 M塩酸/メタノール溶液 (2 ml)をカ卩ぇ室温で 5時間攪拌した。反応液を濃縮しメタノー ルで 3回共沸させた。残渣に飽和重曹水を加え中和し、析出した固体を濾取、水洗し 、白色固体として標題化合物 43mgを得た。収率 85%
'Η NMR (DMSO-d ) δ 9.96 (1Η， s), 7.28-7. 15 (5Η, m), 6.85-6.76 (3Η, m), 6.44 (2
H， s), 4.83 (2H, s), 4. 14 (2H， t, J = 6.6 Hz), 3.97 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.62 (2H, s)， 3.60 (3H, s)， 3.38 (2H, s), 2.84-2.73 (4H, m), 2.43-2.38 (1H, m), 2.25 (3H, s), 1.95 -1.83 (2H, m), 1.65—1.60 (4H, m), 1.43-1.33 (4H, m), 0.90 (3H, t, J = 7.3 Hz).
[0194] 実施例 37
(3-{2-[{2-[{4-[(6-ァミノ- 2-ブトキシ -8-ォキソ -7,8-ジヒドロ-9^^-プリン-9-ィル)メチノレ] ベンジル }(メチル)ァミノ]ェチル }(メチル)ァミノ]エトキシ }フヱニル)酢酸メチル（Methyl ( 3 - {2 - [{2_[{4_[(6 - amino - 2 - butoxy - 8 - OXO - 7，8_dihydro_9H_purin - 9 - yl)methyl]benzyl} metnyl)amino]ethyl}(methyl)amino]ethoxy}phenyl)acetateノの合成
Figure imgf000115_0001
[0195] 工程の
(3-{2-[{2-[(tert_ブトキシカルボニル) (メチル)ァミノ]ェチル }(メチル)ァミノ]エトキシ }フヱ 二ノレ)酢酸メチノレ (methyl (3-{2-[{2-[(tert-butoxycarbonyl)(methyl)amino]ethyl}(meth yi)ammo]etnoxy}phenyi)acetate)
Figure imgf000115_0002
Ν,Ν'-ジメチルェタン- 1,2-ジァミン (882mg, 10mmol)、炭酸カリウム (415mg, 3mmol) をジメチルホルムアミド (6ml)に懸濁させ、室温で [3-(2_ブロモエトキシ)フエニル]酢酸 メチル (546mg， 2mmol)を少しずつ加え、室温で 2時間攪拌した。ここにジ -tert-ブチル ジカルボネート (6.55g, 30mmol)を発泡に注意しながら少しずつ加えー晚攪拌した。 反応液を濃縮し、水 酢酸ェチルを加え分液し、有機層は 10%クェン酸水、水、飽 和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒留去後、残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、橙色油状物として副題化合物 630 mgを得た。収率 82%
'Η NMR (CDCl ) δ 7.22 (1Η, t, J = 7.8 Hz), 6.88—6.77 (3H, m)， 4.04 (2H, t, J = 5.8
Hz), 3.69 (3H， s), 3.59 (2H, s)， 3.40—3.30 (2H, br), 2.87 (3H， s), 2.84 (2H, t, J = 5. 8 Hz), 2.65-2.55 (2H, br), 2.38 (3H, s), 1.45 (9H, s).
[0196] 工程 (ii)
[3_(2_{メチル [2 -(メチルァミノ)ェチル]アミノ}エトキシ)フヱニル]酢酸メチル（methyl [3 (2-{methyl[2-(methylamino)ethyl]amino}ethoxy)phenyl]acetate)
Figure imgf000116_0001
(3_{2_[{2-[(tert-ブトキシカルボニル) (メチル)ァミノ]ェチル }(メチル)ァミノ]エトキシ }フ ェニル)酢酸メチル (630mg, 1 · 65mmol)に 4N塩酸―ジォキサン (6ml)とメタノール (1.5ml) を加え、室温で 2時間反応させた。反応液を濃縮後、飽和重曹水をカ卩ぇ中和し、クロ 口ホルムで抽出した。有機層は飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。 溶媒留去後、橙色油状物として副題化合物 413mgを得た。収率 89%
JH NMR (CDCl ) δ 7.22 (1Η, t, J = 7.8 Hz), 6.88-6.77 (3H, m)， 4.04 (2H， t, J = 5.8
Hz), 3.74 (3H， s), 3.64 (2H, s)， 2.80 (2H， s)， 2.70-2.64 (2H, m)， 2.63-2.55 (2H, m) ， 2.34 (3H， s), 1.75 (1H, br).
[0197] 工程 (iii)
(3-{2-[{2-[{4-[(6-ァミノ- 2-ブトキシ -8-ォキソ -7,8-ジヒドロ-9^^-プリン-9-ィル)メチノレ] ベンジル }(メチル)ァミノ]ェチル }(メチル)ァミノ]エトキシ }フエニル)酢酸メチル（methyl ( 3_{2_[{2_[{4_ [(り _ammo_2_butoxy_8_oxo_7，8_dihydro_9H_purin_9_yl)methyl]benzyl} (methyl)amino」ethyl}(methyl)amino]ethoxv}phenyl)acetate)
Figure imgf000116_0002
実施例 36と同様の方法で、白色固体として標題化合物 73mgを得た。収率 57% 'Η NMR (DMSO-d ) δ 9.94 (1Η， s), 7.28-7.13 (5Η, m), 6.83-6.74 (3Η, m), 6.41 (2
H， s), 4.82 (2H, s), 4.14 (2H， t, J = 6.6 Hz), 3.98 (2H, t， J = 5.8 Hz), 3.59 (5H, s)， 3.37 (2H, s)， 2.66 (2H, t， J = 5.8 Hz), 2.39 (2H, t, J = 7.0 Hz), 2.32 (2H, t， J = 7.0 Hz), 2.21 (3H， s), 2.05 (3H, s), 1.67-1.55 (2H, m), 1.42-1.32 (2H, m), 0.90 (3H, t, J = 7.3 Hz).
[0198] 実施例 38
(3-{2- [4-{4-[(6-ァミノ- 2-ブトキシ -8-ォキソ -7,8-ジヒドロ- 9H-プリン- 9-ィル)メチル] ベンジル }(メチル)アミノビペリジン- 1-ィル]エトキシ }フエニル)酢酸メチル（Methyl (3_{ 2— [4_{4_[(6_amino_2_butoxy— 8— oxo_7,8_dihydro— 9H— purin_9_yl)methyl]benzyl}(met hyOamino piperidin- 1- yl]ethoxy}phenyl)acetate)の合成
Figure imgf000117_0001
[0199] 工程 (i)
[3-(2-{4-[(tert-ブトキシカルボニル) (メチル)ァミノ]ピぺリジン- 1-ィル }ェトキシ)フエ二 ノレ]酉乍酸メチノレ (methyl [3-(2-{4-[(tert-butoxycarbonyl)(methyl)amino]piperidin-l-yl} ethoxy)phenyl]acetate)
Figure imgf000117_0002
tert-ブチルメチル (ピペリジン- 4-ィル)力ルバメート (331mg, 1.54mmol)、炭酸力リウ ム (276mg， 2mmol)をジメチルホルムアミド (6ml)に懸濁させ、室温で [3_(2_ブロモェトキ シ)フエニル]酢酸メチル (382mg, 1.4mmol)を少しずつ加え、室温でー晚攪拌した。反 応液を濃縮し、水一酢酸ェチルを加え分液し、有機層は、水、飽和食塩水で洗浄し 、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一によつて精製し、無色油状物として副題化合物 562 mgを得た。収率 89%。
JH NMR (CDCl ) δ 7.22 (1Η, t, J = 7.8 Hz), 6.89-6.75 (3H, m)， 4.08 (2H， t, J = 5.8
Hz), 3.69 (3H， s), 3.59 (2H, s)， 3.09-23.02 (2H， m)， 2.79 (2H， t, J = 5.8 Hz), 2.73 (3H， s), 2.23-2.13 (2H, m), 1.79-1.59 (5H， m), 1.46 (9H, s).
[0200] 工程 (ii)
(3-{2-[4- (メチルァミノ)ピぺリジン- 1-ィル]エトキシ }フエニル)酢酸メチル（methyl (3_{2 _[4_(methylammo)pipendm_丄一 vl]etnoxy}phenyi)acetate)
Figure imgf000117_0003
[3_(2-{4-[(tert-ブトキシカルボニル) (メチル)ァミノ]ピぺリジン- 1-ィル }エトキシ)フエ ニル]酢酸メチル (562mg， 1.38mmol)に 4N塩酸一ジォキサン (6ml)とメタノール (1.5ml)を 加え、室温で 2時間反応させた。反応液を濃縮後、飽和重曹水を加え中和し、クロ口 ホルムで抽出した。有機層は飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶 媒留去後、橙色油状物として副題化合物 370mgを得た。収率 87%
¾ NMR (CDCl ) δ 7.22 (IH, t, J = 7.8 Hz), 6.88—6.78 (3H, m)， 4.09 (2H， t, J = 6.0
3
Hz), 3.69 (3H， s), 3.59 (2H, s)， 3.00—2.92 (2H, m)， 2.79 (2H, t， J = 6.0 Hz), 2.43 ( 3H， s), 2.40-2.34 (IH, m), 2.22-2.12 (2H, m), 1.93-1.85 (2H, m), 1.60—1.50 (IH, b r), 1.43-1.35 (2H, m).
工程 (iii)
3-{2- [4-{4-[(6-ァミノ- 2-ブトキシ -8-ォキソ -7，8-ジヒドロ- 9H_プリン- 9-ィル)メチル] ベンジル }(メチル)アミノビペリジン- 1_ィル]エトキシ }フヱニル)酢酸メチル（methyl (3_{2 -[4— {4— [(6— amino— 2— butoxy-8-οχο— 7,8— dihydro-9H-purm— 9— yl)methyl]benzyl}、meth yi)ammo pipendin-l-yl]ethoxy}phenyl)acetate^
Figure imgf000118_0001
実施例 36と同様の方法で、白色固体として標題化合物 76mgを得た。収率 55% JH NMR (DMSO-d ) δ 9.97 (1Η， s), 7.31-7.17 (5Η, m), 6.85—6.78 (3Η, m), 6.43 (2
6
H, s), 4.84 (2H, s), 4.14 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.04 (2H， brs), 3.62 (2H， s)， 3.61 (3H, s), 3.59-3.48 (2H， m)， 3.08-2.98 (2H， br), 2.80-2.65 (2H, br), 2.20-2.03 (5H, br),
I.85-1.55 (7H, m), 1.43-1.33 (2H, m), 0.91 (3H, t, J = 7.3 Hz).
実施例 39
(3-{2-[{[l-(4-{[6-ァミノ- 2-(2-メトキシェトキシ) -8-ォキソ -7,8-ジヒドロ- 9H-プリン- 9- ィル]メチル }ベンジル) -4-ヒドロキシピペリジン- 4-ィル]メチル }(メチル)ァミノ]エトキシ } フエニル)酢酸メチル（Methyl (3_{2- [{[1- (4_{[6- amino- 2- (2- methoxyethoxy)- 8- oxo— 7,8-dinydro-9H-punn-9-yl]methyl}benzyl)-4-hydroxypipen in-4-yl]methyl}(methyl) amino]ethoxy}phenyl)acetateノの 、成
Figure imgf000118_0002
[0203] 工程
9-[4- (クロロメチル)ベンジル] -8-メトキシ -2-(2-メトキシェトキシ) -9H-プリン- 6-ァミン (9_[4_(chloromethyl)benzyl]_8_methoxy_2_(2_methoxyethoxy)_9H_purin_6_amine)
Figure imgf000119_0001
8-メトキシ- 2_(2-メトキシェトキシ)- 9H_プリン- 6 -ァミン (7.18g, 30mmol)、炭酸力リウ ム (6.22g， 45mmol)をジメチルホルムアミド (150ml)に懸濁させ、室温で 1,4-ビス (クロロメ チル)ベンゼン (25g， 142mmol)を加え、室温でー晚攪拌した。反応液に冷水を加え攪 拌し、析出した結晶を濾取、水洗、通気乾燥させた。濾紙上の結晶をクロ口ホルムに 溶解させ硫酸ナトリウムを加え乾燥後、濾液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによ つて精製し、得られた白色結晶をさらに酢酸ェチルにて洗浄し、濾取、冷却した酢酸 ェチルにて洗浄、減圧乾燥し、白色結晶として副題化合物 4.19gを得た。収率 37%。 JH NMR (CDCl ) δ 7.38-7.29 (4Η， m), 5.61 (2Η, brs), 5.08 (2Η, s), 4.55 (2H, s)， 4.
3
81 (2H, t, J = 5.0 Hz), 4.11 (3H， s)， 3.75 (2H， t, J = 5.0 Hz), 3.40 (3H, s).
[0204] 工程 (ii)
tert-ブチル 4-ヒドロキシ -4-{[{2-[3-(2-メトキシ -2-ォキソェチノレ)フエノキシ]ェチル }( メチノレ)ァミノ]メチル }ピペリジン- 1-カルボキシレート（tert-butyl 4-hydroxy-4-{[{2-[3 _(2_methoxy_2_oxoethyl)phenoxy」ethyl}(methyl)ammo」
methvl}piperidine-l-carboxviate)
Figure imgf000119_0002
{3_[2- (メチルァミノ)エトキシ]フエ二ル}酢酸メチル (1.21g, 5.4mmol)をメタノール (10ml )に溶解させ、 tert -ブチノレ 1-ォキサ -6-ァザスピロ [2.5]オクタン- 6-カルボキシレート（ 1.15g, 5.4mmol)をカ卩え、 3時間加熱還流した。反応液を冷却後濃縮し、残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、無色油状物として副題化合物 2.09gを 得た。収率 88%
JH NMR (CDCl ) δ 7.24 (1Η, t, J = 7.8 Hz), 6.88 (1H， t， J = 7.4 Hz), 6.85-6.78 (2H ， m), 4.23-3.78 (4H, br), 3.69 (3H， s)， 3.60 (2H, s), 3.22-2.90 (5H， br), 2.75-2.35 ( 5H， br), 1.90-1.60 (2H， br), 1.45 (9H， s), 1.44-1.35 (2H, m).
工程 (iii)
(3-{2-[{[l- (4- {[6-ァミノ- 2- (2-メトキシェトキシ) -8-ォキソ -7，8-ジヒドロ- 9H-プリン - 9_ ィル]メチル }ベンジル) -4-ヒドロキシピペリジン _4_ィル]メチル }(メチル)ァミノ]エトキシ } フヱニル)酢酸メチル（methyl (3-{2-[{[l-(4-{[6-amino-2-(2-methoxyethoxy)-8-oxo- 7,8-dihydro-9H-punn-9-yl]methyi}benzyl)-4-hydroxypipendin-4-yl]methyl} methyl) ammo]ethoxv}phenvl)acetate)
Figure imgf000120_0001
tert-ブチル 4-ヒドロキシ -4-{[{2-[3-(2-メトキシ -2-ォキソェチル)フエノキシ]ェチル } (メチル)ァミノ]メチル }ピペリジン- 1-カルボキシレート (2.09g， 4.78mmol)をクロ口ホルム (24ml)に溶解させ、窒素雰囲気下反応液を氷冷し、トリメチルシリルトリフルォロメタン スルホナート (1.93ml, lOmmol)少しずつ滴下し、氷冷下で 1時間反応させた。氷冷下 、反応液に飽和重曹水をカ卩ぇ暫く攪拌後塩析し、クロ口ホルム抽出をした。有機層は 硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒留去後、主生成物が (3_{2 -[メチル ({4- [(トリメチルシリ ノレ)ォキシ]ピぺリジン- 4-ィル }メチル)ァミノ]エトキシ }フヱニル)酢酸メチルで一部 (3_{2 -[[(4 -ヒドロキシピペリジン- 4-ィル)メチル] (メチル)ァミノ]エトキシ }フヱニル)酢酸メチル を含有する橙色油状物を 2.10g得た。ここで得られた油状物の一部 (336mg,約 lmmol) を事前に調整した 6-ァミノ- 9-[4_ (クロロメチル)ベンジル ]_2_(2-メトキシェトキシ)- 7,9- ジヒドロ -8H -プリン _8_オン (200mg, 0.55mmol)とジメチルホルムアミド (3ml)中、塩基と して炭酸カリウムを用い、室温で一晩反応させた。反応液に水を加え暫く攪拌後、水 層を除去し残渣をメタノールで共沸し、氷冷下 10%塩酸メタノールで 2時間処理し、濃 縮後メタノールで 3回共沸した。残渣に飽和重曹水をカ卩ぇ中和し析出した固体を濾取 、水洗、減圧乾燥し、薄茶色固体として副題化合物 228mgを得た。収率 62%
JH NMR (DMSO-d ) δ 9.96 (1Η， s), 7.30-7.15 (5Η, m), 6.83-6.77 (3Η, m), 6.45 (2
6
H, s), 4.83 (2H, s), 4.26 (2H, t, J = 4.7 Hz), 4.00 (2H， t, J = 5.8 Hz), 3.85 (1H, brs) ， 3.63-3.55 (7H， m)， 3.49-3.35 (2H， br), 3.27 (3H， s), 2.80 (2H, t, J = 5.8 Hz), 2.40 -2.32 (7H, m), 2.31-2.23 (2H, m), 1.56-1.47 (2H, m), 1.44-1.37 (2H, m).
[0206] 実施例 40
(3-{2-[9-(4-{[6-ァミノ- 2- (2-メトキシェトキシ)- 8-ォキソ -7,8-ジヒドロ- 9H-プリン- 9-ィ ル]メチル }ベンジル) -1-ォキサ -4，9-ジァザスピロ [5.5]ゥンデ力- 4_ィル]エトキシ }フエ 二ノレ)酢酸メチル（Methyl (3— {2— [9-(4-{[6-amino-2-(2-methoxyethoxy)-8_oxo— 7,8— d inydro-9H-punn-9-yl]methyl}benzyl)-l-oxa-4,9-diazaspiro[o.ojundec-4-yl]ethoxy} phenyl)acetate)の合成
Figure imgf000121_0001
[0207] 工程
tert-ブチル 4-{2-[3-(2-メトキシ -2-ォキソェチル)フエノキシ]ェチル }-l-ォキサ -4,9- ジァザスピロ [5.5]ゥンデカン _9_カルボキシレート（tert-butyl 4-{2-[3-(2-methoxy-2- oxoethyl)phenoxy] ethyl}- l-oxa-4,9-diazaspiro [5.5]undecane-9-carboxylate)
Figure imgf000121_0002
tert-ブチル 1-ォキサ -4，9-ジァザスピロ [5.5]ゥンデカン _9_カルボキシレート (769m g, 3mmol)と炭酸カリウム (622mg， 4.5mmol)をジメチルホルムアミド (15ml)に懸濁させ、 室温で [3_(2_ブロモエトキシ)フエニル]酢酸メチル (1.09g, 4mmol)を加え、 85°Cで 15時 間加熱攪拌した。反応液を冷却後、水を加え酢酸ェチルで抽出した。有機層は、水 、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒留去後、残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィーによって精製し、無色油状物として副題化合物 565mgを得 た。収率 42%
JH NMR (CDCl ) δ 7.27-7.23 (1Η， m), 6.93—6.78 (3Η， m), 4.13—4.06 (2Η， m), 3.90
3
-3.65 (4Η, br), 3.71 (3Η, s)， 3.61 (2H， s), 3.22-3.15 (2H, br), 2.73 (2H, br), 2.54 (2 H, brs), 2.37 (2H, brs), 2.00-1.91 (2H, br), 1.51-1.41 (2H， br), 1.46 (9H， s). 工程 ）
{3-[2-(1-ォキサ -4,9-ジァザスピロ [5.5]ゥンデ力- 4-ィル)エトキシ]フエ二ル}酢酸メチ ノレ (methyl {3_[2_(l_oxa_4,9_diazaspiro[5.5]undec_4_yl)ethoxy]phenyl}acetate)
Figure imgf000122_0001
tert-ブチル 4-{2-[3-(2-メトキシ -2-ォキソェチル)フエノキシ]ェチル }-l-ォキサ -4,9 -ジァザスピロ [5.5]ゥンデカン- 9-カルボキシレート (565mg， 1.26mmol)に 4N塩酸ージ ォキサン (5ml)とメタノール (lml)を加え、室温で 2時間反応させた。反応液を濃縮後、 メタノールで 3回共沸し、残渣に飽和重曹水を加え中和し、クロ口ホルムで抽出した。 有機層は飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒留去後、無色油 状物として副題化合物 474mgを得た。
¾ NMR (CDCl ) δ 7.26-7.19 (1Η， m), 6.92-6.72 (3Η， m), 4.06 (2Η, t, J = 5.7 Hz),
3
3.74-3.70 (2H， m), 3.69 (3H, s)， 3.59 (2H, s), 3.52-3.40 (1H, br), 3.02-2.93 (2H， m )， 2.91-2.85 (2H, br), 2.71 (2H, t, J = 5.7 Hz), 2.55—2.50 (2H, m)， 2.37 (2H, s), 2.0 0-1.92 (2H, m), 1.65-1.52 (2H, m).
工程 (iii)
(3-{2-[9-(4-{[6 -ァミノ _2_(2-メトキシェトキシ) _8_ォキソ -7,8 -ジヒドロ- 9H-プリン- 9-ィ ル]メチル }ベンジル) -1-ォキサ -4，9-ジァザスピロ [5.5]ゥンデ力- 4_ィル]エトキシ }フエ 二ノレ)酢酸メチル（methyl (3-{2-[9-(4-{[6-amino-2-(2-methoxyethoxy)-8-oxo-7,8-d ihydro-9H-punn-9-yl]methyl}benzyl)-l-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undec-4-yl]ethoxy} phenyl)acetate^
Figure imgf000122_0002
{3-[2-(1-ォキサ -4,9-ジァザスピロ [5.5]ゥンデ力- 4-ィル)エトキシ]フエ二ル}酢酸メ チル (348mg， lmmol)と炭酸カリウム (138mg, lmmol)をジメチルホルムアミド (3ml)に懸 濁させ、 6-ァミノ- 9-[4- (クロロメチル)ベンジル] -2-(2-メトキシェトキシ) -7,9-ジヒドロ- 8 H-プリン- 8-オン (200mg， 0.55mmol)を加え、室温でー晚反応させた。反応液に水を 加え暫く攪拌後、析出した固体を濾取、水洗、減圧乾燥し、シリカゲルカラムクロマト グラフィ一によつて精製し、無色固体として標題化合物 154mgを得た。収率 41% 'Η NMR (DMSO-d ) δ 9.92 (1Η， s), 7.32-7.16 (5Η, m), 6.84-6.78 (3Η, m), 6.41 (2
6
H， s), 4.82 (2H, s), 4.26 (2H， t, J = 4.8 Hz), 4.04 (2H, t， J = 5.7 Hz), 3.63-3.52 (9H ， m), 3.42-3.36 (2H, m), 3.27 (3H, s)， 2.61 (2H, t， J = 5.7 Hz), 2.48-2.15 (8H， m), 1.84-1.72 (2H， m), 1.54-1.40 (2H， m).
[0210] 実施例 41
{3-[({3-[(4_{[6 -ァミノ _2_(2 -メトキシェトキシ) -8-ォキソ -7，8 -ジヒドロ- 9H-プリン- 9 -ィ ル]メチル }ベンジル) (メチル)ァミノ]プロピル }ァミノ)メチル]フエ二ル}酢酸メチル（Methy 1 {3-[({3-[(4-{[6-amino-2-(2-methoxyethoxy)-8-oxo-7,8-dihydro-9H-purin-9-yl]m ethyl}benzylXmethvl)ammo]proDyl}amino)methyl]phenyl}acetate)の合成
Figure imgf000123_0001
[0211] 工程
(3-{[(tert-ブトキシカルボニル) (3-ヒドロキシプロピル)ァミノ]メチル }フエ二ル)酢酸（(3_ {[ tert-butoxycarbonyl)(3-nydroxypropyl)amino]methyl}phenyl)acetic acid)
Figure imgf000123_0002
3-ァミノプロパン- 1-オール (3.76 g, 10 mmol)をジメチルホルムアミド (100 ml)に加え 室温で攪拌し、 [3- (ブロモメチル)フエニル]酢酸メチル (2.43g， lOmmol)のジメチルホ ルムアミド (20ml)溶液を少しずつ滴下し、室温で 4時間攪拌した。氷冷下、反応液に 炭酸カリウム (1.66g, 12mmol)とジ -tert-ブチルジカルボネート (13.10g, 60mmol)を加え 室温にて一晩反応させた。反応液に水を加え、酢酸ェチルーへキサン (3 ： 1)混合溶 媒で抽出し、有機層は水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒留去 、減圧乾燥した。残渣をテトラヒドロフラン (80ml)—メタノール (20ml)に溶解し、氷冷下 、 1N水酸化ナトリウム溶液を少しずつ滴下した。室温で 2時間反応させた後、反応液 を留去し、残渣に水 (200ml)を加え、へキサン エーテル (1 ： l)(150ml)で 8回洗浄した 。洗浄後の水層を 10%硫酸水素カリウム水溶液で pH=4前後の酸性とし、酢酸ェチル で抽出した。有機層は飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒留去し、 無色油状物として副題化合物 2.41gを得た。収率 74%
[0212] 工程 (ii)
(3-{[(tert-ブトキシカルボニル) (3-ヒドロキシプロピル)ァミノ]メチル }フヱニル)酢酸メチ ノレ (methyl (3-{[(tert-butoxycarbonvl) ~hvdroxypropyl)amino]methyl}phenyl)acetate
Figure imgf000124_0001
(3_{[(tert-ブトキシカルボニル) (3-ヒドロキシプロピル)ァミノ]メチル }フヱニル)酢酸 (2. 10g, 6.5mmol)をトルエン (45.5ml)—メタノール (13ml)に溶解させ、トリメチルシリルジァ ゾメタン (2Mへキサン溶液， 4.3ml, 8.45mmol)を室温で少しずつ滴下した。 3時間攪拌 後反応液を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、無色 油状物として副題化合物 1.12gを得た。収率 51%
JH NMR (CDCl ) δ 7.33-7.27 (1Η， m), 7.21-7.12 (3Η， m), 4.38 (2Η, s)， 3.69 (3Η， s
)， 3.62 (2Η, s), 3.55 (2H, t, J = 5.6 Hz), 3.41-3.27 (2H, br), 2.98 (2H, brs), 1.66-1. 59 (2H, m)， 1.47 (9H， s).
[0213] 工程 (iii)
8-メトキシ -2-(2-メトキシエトキシ) -9-{4- [(メチルァミノ)メチル]ベンジル }-9H-プリン- 6 -ァミン (8_methoxy_2_(2_methoxyethoxy)_9_{4_[(methylamino)methyl]benzyl}- 9H_p urm_o_amm6)
Figure imgf000124_0002
9-[4- (クロロメチル)ベンジル] -8-メトキシ -2-(2-メトキシェトキシ) -9H-プリン- 6-アミ ン (1.13g， 3mmol)を 30%メチルァミン メタノール溶液 (20ml)—メタノール (10ml)の混合 溶液に加え、室温で 3時間反応させた。反応液を留去しメタノールで 3回共沸後、析 出した結晶をメタノール洗浄し、濾取、減圧乾燥し、白色結晶として副題化合物 724m gを得た。収率 59%
¾ NMR (CDCl ) δ 7.30-7.26 (4Η， m), 5.39 (2Η, s)， 5.06 (2Η， s), 4.45 (2Η, t, J = 4
3
• 9 Hz), 4.08 (3H, s), 3.77-3.71 (4H, m), 3.41 (3H, s)， 2.98-2.72 (1H, br), 2.44 (3H, s).
工程 (iv)
(3-{[{3-[(4- {[6-ァミノ- 8-メトキシ -2-(2-メトキシェトキシ)- 9H-プリン- 9-ィル]メチル }ベ ンジル Xメチル)ァミノ]プロピル Ktert-ブトキシカルボニル)ァミノ]メチル }フヱニル)酢酸 メチノレ （methyl (3-{[{3-[(4-{[6-amino-8-methoxy-2-(2-methoxyethoxy)-9H-purin-9 -yl]methyl}benzyl)(methyl)amino」propyl}(j:ert— butoxycarbonyl)amino]methyl}phenyl)a cetate)
Figure imgf000125_0001
(3_{[(tert-ブトキシカルボニル) (3-ヒドロキシプロピル)ァミノ]メチル }フヱニル)酢酸メ チル (l.Olg, 3mmol)をテトラヒドロフラン (15 ml)に溶力、し、トリェチルァミン（0.63ml， 4.5 mmol)を加え、氷冷下メタンスルホユルクロリド（0.26ml, 3.3mmol)を少しずつ滴下し、 氷冷下で 1時間反応させた。反応液を冷水で希釈し、酢酸ェチルで抽出した。有機 層は 10%クェン酸水、水、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥 させた。溶媒留去後、残渣をジメチルホルムアミド (10ml)で希釈し、炭酸カリウム (691m g, 5mmol)、 8_メトキシ -2_(2_メトキシェトキシ) -9_{4_ [(メチルァミノ)メチル]ベンジル }_9 H-プリン- 6-ァミン (724mg， 1.94mmol)を加え、 60°Cで 2時間加熱攪拌した。反応液を 冷却後、水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫 酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに よって精製し、さらに、 PTLCにより再度精製を行い、無色油状物として副題化合物 14 5mgを得た。収率 10%
¾ NMR (CDCl ) δ 7.64-7.22 (5Η， br), 7.21-7.05 (3Η， br), 5.14 (2Η， s), 5.07 (2Η,
3
s)， 4.45 (2Η, t, J = 4.9 Hz), 4.39 (2H, br), 4.09 (3H, s), 3.75 (2H, t, J = 4.9 Hz), 3. 68 (3H, s), 3.61 (2H, s)， 3.42 (3H， s), 3.39-3.13 (3H, br), 3.11-2.88 (1H， br), 2.59- 1.92 (4H, br), 1.88-1.62 (3H， br), 1.43 (9H， s).
[0215] 工程 (V)
{3-[({3-[(4_{[6 -ァミノ _2_(2 -メトキシェトキシ) -8-ォキソ -7，8 -ジヒドロ- 9H-プリン- 9 -ィ ル]メチル }ベンジル) (メチル)ァミノ]プロピル }ァミノ)メチル]フエ二ル}酢酸メチル（methy 1 {3-[({3-[(4-{[6-amino-2-(2-methoxyethoxy)-8-oxo-7,8-dihydro-9H-purin-9-yl]m ethyl}benzyl)(methvl)ammo]proDyl}amino)methyl]phenyl}acetate)
Figure imgf000126_0001
(3-{[{3-[(4-{[6-ァミノ- 8-メトキシ -2-(2-メトキシェトキシ) -9H -プリン- 9_ィル]メチル } ベンジル) (メチル)ァミノ]プロピル Ktert-ブトキシカルボニル)ァミノ]メチル }フエニル)酢 酸メチル (145mg， 0.2mmol)に 4N塩酸 ジォキサン (8ml)とメタノール (2ml)を加え、室 温で 4時間反応させた。反応液を濃縮後、メタノールで 3回共沸し、飽和重曹水をカロ え中和し、析出した固体を濾取、水洗、減圧乾燥し、白色固体として標題化合物 33m gを得た。収率 27%
'Η NMR (DMSO-d ) δ 7.28-7.14 (7Η， m)， 7.08 (1Η， d, J = 7.2 Hz), 6.46 (2H, s)， 4.
6
82 (2H, s), 4.26 (2H， t, J = 4.7 Hz), 3.65—3.51 (9H, m), 3.27 (3H， s), 2.33 (2H, t, J = 6.8 Hz), 2.05 (3H, s)， 1.65—1.54 (2H, m).
[0216] 実施例 42
(3-{2-[(3-{[5- (6-ァミノ- 2-ブトキシ -8-ォキソ -7，8-ジヒドロプリン- 9-ィルメチル)ピリジ ン -2-ィル]メチルアミノ}プロピル)メチルァミノ]エトキシ }フヱニル)酢酸メチルエステル（ (3-{2-[(3-{[5-(6-Amino-2-butoxy-8-oxo-7,8-dihydropurin-9-ylmethyl)pyn in-2-yl ]methylamino}proDvl)methylammo]ethoxyiphenvl)acetic acia methyl ester)の合成
Figure imgf000126_0002
実施例 17工程 (i)で得られた化合物 500mg (1.38mmol)を Ν,Ν' -dimethylpropanedia mime(2ml)に懸濁させ、 140°Cで 48時間撹拌した。室温まで降温した後、 0°Cに冷却し 1N-塩酸水溶液を滴下して中和し、 pH7.5での析出物を濾取、乾燥した (塩含み 697 mg)。そのうちの 150 mgを精製せずに用いて、 DMF(15ml)に溶かした後、ジイソプロピ ノレェチルァミン 140mg(l. lmmol)、 3_(2-ブロモエトキシ)フエニル酢酸メチルエステル 1 19mg(0.43mmol)を加えて 80°Cで 24時間撹拌した。溶媒を濃縮し、水 3 mlを加え、 pH 7での析出物を濾取、乾燥した。濾取物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 10 g、ク ロロホルム：メタノール =25： 1→クロ口ホルム：メタノール： 28%アンモニア水 = 100： 4： 1)で精製し、白色固体として標題化合物 41mgを得た。収率 19%
'Η NMR (CDCl ) δ 10.1 (1Η， brs), 8.07 (1Η, d， J= 2.4 Hz), 7.46 (1H, dd, J= 8.8 H z, 2.4 Hz), 7.20 (1H, t, J= 7.8 Hz), 6.83-6.80 (3H， m), 6.55 (1H, d， J= 8.8 Hz), 6.4 7 (2H, brs), 4.69 (2H, s), 4.16 (2H, t, J= 6.6 Hz), 4.16 (2H， t, J= 5.8 Hz), 3.62 (2H, s)， 3.60 (3H， s), 3.47 (2H, t, J= 7.3 Hz), 2.94 (3H, s)， 2.68 (2H, t， J= 5.8 Hz), 3.38 (2H, t, J= 6.9 Hz), 2.22 (3H, s)， 1.66-1.62 (4H, m)， 1.41-1.36 (2H， m)， 0.92 (3H， t ， J= 7.4 Hz).
実施例 43
(3-{2-[(3-{[5-(6-ァミノ- 2-ブトキシ -8-ォキソ -7,8-ジヒドロプリン- 9-ィルメチル)ピリジ ン- 2-ィル]メチルアミノ}プロピル)メチルァミノ]エトキシ }フエニル)酢酸（(3-{2-[(3-{[5-( り _Amino_2_butoxy_8_oxo_7,8_dihydropurin_9_ylmethyl)pyridm_2_yl]methylamino}p ropyi)methylamino]ethoxy}phenvl)acetic acid)の合成
Figure imgf000127_0001
実施例 42で得られた化合物 10mg (0.016mmol)を用レ、、実施例 2と同様の方法で白 色固体として標題化合物 7mgを得た。収率 71 %
JH NMR (DMSO-d ) δ 11.7 (1Η， brs), 8.05 (1Η， d, J= 2.2 Hz), 7.44 (1H, dd, J= 8.
7 Hz, 2.2 Hz), 7.12 (1H, t, J= 7.8 Hz), 6.87 (2H, brs), 6.80-6.76 (2H， m), 6.71 (1H; d, J= 8.1 Hz), 6.55 (1H, d, J= 8.7 Hz), 4.69 (2H， s), 4.15 (2H, t, J= 6.6 Hz), 3.93 ( 2H， t, J= 5.8 Hz), 3.48 (2H, t, J= 7.1 Hz), 3.40 (2H, s), 2.93 (3H, s)， 2.61 (2H， t, J= 5.8 Hz), 2.31 (2H, t, J= 6.9 Hz), 2.20 (3H， s)， 1.66-1.60 (4H, m)， 1.42-1.37 (2H, m), 0.92 (3H, t, J= 7.4 Hz).
実施例 44
7，8-ジヒドロ _2 -メトキシェチルァミノ _9_(4_[4-{2-[3- (メトキシカルボ二ルメチノレ)フエノ キシ]ェチル }ピペラジニルメチル]ベンジル) -8-ォキソアデニン（7,8-Dihydro_2_meth oxyethylammo-9-(4-[4-{2-LJ- methoxycarbonylmethyi)phenoxy]ethyl}piperazinylmet hyl]benzvl)- 8- oxoademne)の合成
Figure imgf000128_0001
工程
2-メトキシェチルァミノ- 9- (テトラヒドロフラン- 2-ィル)アデニン（2-Methoxyethylamino -9-(tetrahydropyran-2-yl)adenme)
Figure imgf000128_0002
2-し hloro— 9— (tetrahydropyran— 2— yl)ademne (2.5g, lOmmol)の l-buthanol(100mL， 0.1M)溶液に iPr2EtN(646mg， 5.0eq), methoxyethylamine(8.73mL, lO.Oeq.)を加え、 オートクレーブ中 150°C加熱下 13時間攪拌し、 TLC analysis (10% methanol-chlorofor m)で原料の消失を確認した後に、室温に戻し、水（500mL)と 5% methanol-chlorofor m (500mL x 2)を加えて分液抽出した。有機層を合わせて Brine (500mL)洗浄、溶媒 留去し、生じた黄色油状の残查を ethyl acetate (10mL)に溶解後、 0°C下 hexane (30m L)をカ卩ぇ 1時間攪拌して結晶化した。生じた結晶をろ別、 hexane (200mL)洗浄した 後、真空乾燥して白色結晶として表題化合物を 2.60g得た。収率 89%
JH NMR (CDCl ) δ 7.70 (1Η， s)， 5.53 (1Η， t), 5.39 (2Η, bs), 4.13 (1Η， m), 3.74 (1
3
Η, m), 3.60- 3·64(2Η， m), 3.55-3.58 (2Η, m), 3.38 (3H, s)， 2.01-2.05 (3H， m)， 1.63 -1.76 (3H, m). [0220] 工程 (ii)
8-ブロモ -2-メトキシェチルァミノ- 9- (テトラヒドロピラン- 2-ィル)アデニン（8-Bromo-2 -methoxyethylamino-9-(tetrahydropyran-2-yl)adenine
Figure imgf000129_0001
工程 (i)で得られた化合物 (2.92 g, lO.Ommol)の chloroform(100mL， 0.1M)溶液に br omine (0.54mL, 1.68g， 10.5mmol, 1.05eq.)の chloroform (105mL, 0.1M)を 0。C下 30 分間かけて滴下した後、 0°C下 30分間攪拌、 LCMSにて原料の消失を確認し、飽和重 曹水 (lOOmL)と飽和チォ硫酸ナトリウム水溶液（lOOmL)を加えて反応をタエンチした 。この反応溶液を水 (lOOmL)と 5% methanol-chloroform(250ml x 2)で分液抽出、有機 層を brine (200mL)洗浄、溶媒留去した。生じた緑色油状物を ethyl
acetate (5mL)に溶解し、超音波を当てることにより結晶化した。この結晶にさらに ethy 1 acetate (10mL)を加えてリパルプ洗浄後、 hexane (30mL)を加え室温で 1時間攪拌し て完全に結晶化した後、ろ別、 hexane (lOOmL)洗浄、真空乾燥して淡緑色結晶とし て表題化合物 2.95gを得た。収率 79%
'Η NMR (CDCl ) δ 5.51 (1Η， dd), 5·39(1Η, bs), 5.30 (2Η, bs)， 4.15—4.19 (1Η， m)，
3.66-3.72 (1Η， m), 3.55-3.61 (4Η, m), 3.38 (3H, s)， 3.04—3.20 (1H， m)， 2.04-2.11 ( 1H， m), 1.58-1.82 (4H, m).
[0221] 工程 (iii)
8-メトキシ- 2 -メトキシェチルァミノ- 9- (テトラヒドロピラン- 2-ィル)アデニン （8_Methox y- 2- methoxyethylammo- 9- (tetrahydropyran- 2- yl)ademne)
Figure imgf000129_0002
工程 (ii)で得られた化合物 (2.95g, 7.94mmol)の methanol (79mL, 0.1M)溶液に sodiu m hydroxide (IN水溶液 79mL， 100%v/v)を加え、 90°C下 16時間加熱環流し、 LCMS で原料の消失を確認した後に、室温に戻し、 acetic acid (4.52mL, 79mmol)を加えて 反応をタエンチ（中禾口）した。 Sat.NaHC03 aq.(10 mL)を加え反応系を弱塩基性にし た後、溶媒留去し、残查を水 (500mL)と 5% methanol-chloroform (500mL x 2)を加え て分液抽出し、有機層を brine (500mL)洗浄、次いで溶媒留去し白色アモルファス状 物として副題化合物を得た。
'Η NMR (CDCl ) δ 5.51(2Η, bs)， 5.41 (1Η， dd)， 4.09—4.14 (1Η， m)， 4.09 (3Η， s),
3
3.63 (IH, t), 3.55-3.57 (4H, m)， 3.37 (3H， s)， 2.76—2.82 (IH, m), 2.02—2.07 (IH, m) ， 1.54-1.76 (4H, m).
[0222] 工程 (iv)
8-メトキシ- 2-メトキシェチルアミノアデニントリフルォロ酢酸塩（8_methoxy_2- metho xyethylammoademne trifluoroacetic acetate)
Figure imgf000130_0001
工程 (iii)で得られた化合物 (7.94mmol)の methanol (79mL, 0.1M)溶液に trifluoroace tic acid (39mL, 50%v/v)を 0°C下 30分間かけてゆっくり滴下した後、室温で 14時間攪 拌した。 TLC (10% methanol-chloroform)で原料の消失を確認した後に、 MeOHと TF Aを留去し、 Hexane(10 mL)-EtOAc(2mL)溶媒系で結晶化した。 0°C下 1時間攪拌し て生成した白沈を完全に結晶化した後、ろ別、 hexane (100 mL)洗浄、真空乾燥 (40 °C)して白色結晶として副題化合物 1.96gを得た収率 71%
JH NMR (DMSO-d ) δ 4.05 (3Η， s), 3.48 (4Η, bs)， 3.28 (3Η， s).
[0223] 工程 (v)
8-メトキシ -2-メトキシェチルァミノ- 9-(4-ヒドロキシメチルベンジル)アデニン（8-meth oxy_2_methoxyethylamino_9_(4_hydroxymethylbenzyl)adenme)
Figure imgf000130_0002
工程 (iv)で得られた化合物 (1.96g， 5.56mmol)の DMF (56mL, 0.1M)溶液に K CO ( 3.8g, 5.0eq.)と 4-chloromethylbenzyl alcohol (915mg， 1.05eq)を加えた後、室温で 24 時間攪拌した。 LCMSで原料の消失を確認した後に、反応混合物に 10% MeOH-CH CI (500mL x 2)-水を加えて抽出、有機層を brine洗浄、溶媒留去した。生じた残查に
3
acetone(ca. lOmL)加えてリパルプ洗浄し、さらに 0°C下 1時間攪拌して白沈を析出させ た後、ろ別、真空乾燥 (40°C)して白色結晶として副題化合物 1.12gを得た。収率 56%
'Η NMR (DMSO-d ) δ 7.25 (2Η, d)， 7.18 (2Η, d,)， 6.37 (2H, bs), 6.03 (1H, t, J =
6
5.6 Hz), 5.16 (1H, t, J = 5.8 Hz), 4.96 (2H， s)， 4.44 (2H, d, J = 5.6 Hz), 3.99 (3H， s )， 3.30-3.44 (4H, m), 3.24 (3H， s).
[0224] 工程 )
7，8-ジヒドロ _2 -メトキシェチルァミノ- 9_(4_クロロメチルベンジル) _8_ォキシアデニン (7,8-dihydro-2-methoxyethylamino-9-(4-chloromethylbenzyl)-8-oxoadenine)
Figure imgf000131_0001
工程 (V)で得られた化合物 (402mg， 1.12mmol)の CHC1 (12mL, 0.1M)懸濁液に SOC
3
1 (1.18g， lO.Oeq.)を加え、室温下 3時間攪拌した。 LCMSで原料の消失を確認した
2
後に、溶媒留去（トルエン共沸 2回）し、淡褐色結晶として副題化合物 460mgを得た。 収率 100%
'Η NMR (DMSO-d ) δ 7.40 (2Η, d)， 7.32 (2Η, d), 4.86 (2H, s)， 4.74 (2H, s)， 3.45 (
6
4H, s), 3.25 (3H, s).
[0225] 工程 (vii)
7，8-ジヒドロ _2 -メトキシェチルァミノ _9_(4_[4-{2-[3- (メトキシカルボ二ルメチノレ)フエノ キシ]ェチル }ピペラジニルメチル]ベンジル) -8-ォキソアデニン（7,8-dihydro-2-metho xyethylammo-9-(4-[4-{2-LJ- methoxycarbonylmethyi)phenoxy]ethyl}piperazinylmeth yl]benzvl)-8-oxoademne)
Figure imgf000132_0001
工程 (vi)で得られた化合物 (447mg， 1.12mmol)の DMF(O. IM)溶液に、 Methyl 3- (2_N -piperazinyletnoxy)benzylcarboxylate (1.23mmol)と 'Pr EtN(lO.Ommol) カロえ、バス
2
温 60°C加熱下攪拌し、 LCMSで原料の消失を確認した後に、室温に戻し、溶媒留去 し、残查をカラムクロマトグラフィーで単離し、白色結晶として標題化合物 220mgを得 た。収率 33%
'Η NMR (DMSO-d ) δ 7.26-7.20 (5Η, m), 6.84 (3Η， m)， 6.13 (2Η, brs), 6.09 (1H，
6
t, J = 5.6 Hz), 4.80 (2H, s), 4.07 (2H, t, J = 5.45 Hz), 3.64 (2H， m), 3.61 (4H, m), 3 .41-3.38 (2H， m), 3.35-3.32 (2H， m), 3.23 (3H, s)， 2.72-2.70 (2H, m)， 1.30—1.20 (6 H， m).
[0226] 実施例 45
7,8-ジヒドロ- 2-(4-ピリジルメチルァミノ) -9-(4-[N-メチル -N-{4-[3- (メトキシカルボ二 ルメチノレ)フエノキシ]ブチノレ }アミノメチル]ベンジル) -8-ォキソアデニン（7，8-Dihydro- 2_(4_pyridylmethyiamino)_9_(4_[N_methy卜 N_{4_L<3_vmethoxycarbonylmethyl)pheno xy]butvl}ammomethyl]benzyl)_8_oxoadenme)の合成
Figure imgf000132_0002
[0227] 工程
2-クロ口- 9-(4_ヒドロキシメチルベンジル)アデニン（2-chloro-9-(4_hydroxymethylben zyi)adenmeノ
Figure imgf000132_0003
2-chloro- 6- aminopurine (1.69g， lOmmol)の DMF(50mL, 0.2M)溶液に K CO (4.15g ， 3.0eq), 4-chloromethylbenzyl alcohol(2.34g, 1.5eq.)を加え、室温下 24時間攪拌し た後、水（1.0L)と 10% MeOH-CHCl (1.0L x 2)を加えて分液抽出した。有機層を合
3
わせて水洗、 brine (500mL)洗浄、溶媒留去し、生じた残渣に ethyl acetate (20 mL)と hexane (200mL)をカ卩えて室温で 1時間攪拌し、完全に結晶化させた。生じた結晶を ろ別、 hexane (200mL)洗浄した後、 40°C下真空乾燥して淡褐色結晶として副題化合 物 2.32gを得た。収率 80%
'Η NMR (DMSO-d ) δ 8.25 (1Η， s), 7.80 (2Η, bs)， 7.29 (2Η, d), 7.23 (2H, d)， 5.31
6
(2H, s), 5.18 (1H， t)， 4.46 (2H, d).
[0228] 工程 (ii)
2-(4-ピリジルメチルァミノ) -9_(4-ヒドロキシメチルベンジル)アデニン（2_(4-pyridylme thylammo -9-(4-hvdroxvmethylbenzyl)adenme)
Figure imgf000133_0001
工程 (i)で得られた化合物 (2.90g, lOmmol)の NMP (20mL, 0.5M)溶液に1 Pr EtN(3.8
2
8g, 3.0eq)， 4-pyridylmethylamine (5.0mL， 25%v/v.)をカ卩え、オートクレーブ中 180。C 加熱下 20時間攪拌し、 LCMSで原料の消失を確認した後に、室温に戻し、水（500mL )と 5% methano卜 chloroform (1L x 2)を加えて分液抽出した。
有機層を合わせて brine (500mL)洗浄、溶媒留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー (Si〇：展開溶媒: CHC1→2% MeOH-CHCl→5% MeOH-CHCl )で単離し、生じた淡
2 3 3 3
褐色アモルファスにアセトン（20mL)を加えてリパルプ洗浄、生じた結晶をろ別、真空 乾燥して白色結晶として副題化合物 900mgを得た。収率 25%
JH NMR (DMSO-d ) δ 8.44 (2Η， dd)， 7.79 (1Η， s)， 7.30 (2Η, dd)， 7.14-7.19 (4Η, m), 6.97 (1H, t), 6.72 (2H, bs), 5.13 (1H， t), 5.09 (2H， s), 4.48 (2H, d)， 4.43 (2H， d ).
[0229] 工程 (iii)
8-ブロモ -2-(4-ピリジルメチルァミノ) -9-(4-ヒドロキシメチルベンジル)アデニン（8-br omo-2-(4-pyndylmethylamino)-9-(4-hydroxymethvlbenzyl)adenme)
Figure imgf000134_0001
工程 (ii)で得られた化合物 (460mg, 1.27mmol)の 10% MeOH-chloroform (46mL)溶 液に bromine (203mg, 1.27mmol, 1.0 eq.)の chloroform (12.7mL, 0.1M)溶液を 0。C下 30分間かけて滴下した後、 LCMSにて原料の消失を確認し、 sat. NaHCO aq.(100mL
)と sat. Na S O aq.(100mL)を加えて反応をタエンチした。この反応溶液を水（lOOmL) と 25% EtOH-chloroform (500ml x 2)で分液抽出、溶媒留去した。生じた淡桃色結晶 を ethyl acetate (5mL)を加え、室温で 1時間攪拌してリパルプ洗浄した後、ろ別、真空 乾燥 (40°C)して淡桃色結晶として副題化合物 548mgを得た。収率 98%。
¾ NMR (DMSO-d ) δ 8.44 (2Η， dd)， 7.29 (2Η， d), 7.16-7.19 (3Η， m), 7.09 (2Η, d
)， 6.97 (2Η, bs), 5.18 (1H, t), 5.09 (2H， s)， 4.47 (2H, d)， 4.43 (2H， d).
[0230] 工程 (iv)
8-メトキシ _2_(4_ピリジルメチルァミノ )_9_(4 -ヒドロキシメチルベンジル)アデニン（8_m ethoxv-2-(4-pyndylmethylamino)-9-(4-hydroxymethylbenzyl)adenine)
Figure imgf000134_0002
工程 (iii)で得られた化合物 (352mg, 0.8mmol)の methanol (200mL)懸濁液に potassiu m methoxide (1.12g， 20eq.)を加え、 オートクレーブ中 120°C下 12時間加熱攪拌した。 LCMSで原料の消失を確認した後に、室温に戻し、水 (300mL)と 25% EtOH-chlorofor m (500mL x 2)を加えて分液抽出、溶媒留去した。残渣に ethyl acetate (5mL)を加え 、超音波を当てて結晶化した後、室温で 1時間攪拌してリパルプ洗浄、ろ別、真空乾 燥 (40°C)して白色結晶として副題化合物 250mgを得た。収率 80%。
¾ NMR (DMSO-d ) δ 8.44 (2Η， dd)， 7.29 (2Η， d), 7.18 (2Η, d)， 7.08 (2Η, d)， 6.87
(1H, t), 6.41 (2H, bs), 5.15 (1H， t)， 4.89 (2H, bs), 4.42-4.45 (4H, m), 3.98 (3H, s).
[0231] 工程 (v) 7,8-ジヒドロ- 2-(4-ピリジルメチルァミノ) -9-(4-クロロメチルベンジル) -8-ォキソアデ二 ン (7 , 8— dihydro— 2— (4— pyridylmethylamino)— 9— (4— chloromethylbenzyl)— 8— oxoadenine)
Figure imgf000135_0001
工程 (iv)で得られた化合物 (200mg， 0.512mmol)の CHC1 (51mL, 0.01M)懸濁液に S
OC1 (1.8mL， 50eq.)を加え、室温下 3時間攪拌した。 LCMSで原料の消失を確認し た後に、溶媒留去し、副題化合物を白色結晶として 205mg得た。収率 100%
'Η NMR (DMSO-d ) δ 11.1 (1Η， bs), 8.80 (2Η, d)， 8.17-8.55 (2Η, bs)， 7.97 (2H， s
)， 7.25 (2H, d)， 7.04 (2H, d), 4.80 (2H, s)， 4.74 (2H, s)， 4.71 (2H, s).
工程 )
7，8-ジヒドロ _2_(4-ピリジルメチル)ァミノ _9_(4_[N_メチル _N_{4_[3 -(メトキシカルボ二 ルメチノレ)フエノキシ]ブチノレ }アミノメチル]ベンジル) -8-ォキソアデニン（7，8- dihydro- 2 -(4-pyndyimethyl)amino-9-(4-[N-methyl-N-{4-LJ- methoxycarbonylmetnyl)phenox y]butyl}aminomethvl]benzyl)-8-oxoadenine
Figure imgf000135_0002
工程 (v)で得られた化合物 (100mg， 0.23mmol)の DMF(O. IM)溶液に、 Methyl 3- [4_( N-methylammo)butoxvjbenzvlcarboxylate (0.28mmol), 'Pr EtN (丄.15mmol)をカロ 、バ ス温 50°C加熱下攪拌し、 LCMSで原料の消失を確認した後に、室温に戻し、溶媒留 去し、残渣をカラムクロマトグラフィーで単離し、白色結晶として標題化合物 28 mgを 得た。収率 20%
JH NMR (MeOH-d ) δ 8.25-8.27 (2Η, m)， 7.24 (2Η， d, J = 6.0 Hz), 7.03-7.07 (5H m), 6.63-6.69 (3H, m), 4.73 (2H, s)， 4.45 (2H， s)， 3.81 (2H, t, J = 5.7 Hz), 3.53 (3 H, s), 3.47 (2H, s), 3.37 (2H, s)， 2.29 (2H， t, J = 7.6 Hz), 2.06 (3H, s)， 1.56-1.64 ( 6H， m).

Claims

請求の範囲
[1] 式 (1) :
[化 1]
Figure imgf000136_0001
[式中、
A1および A2は、独立して、置換もしくは無置換の芳香族炭素環または置換もしくは無 置換の芳香族へテロ環を表し、
L4は、置換もしくは無置換のアルキレンまたは単結合を表し、
R1は、ハロゲン原子、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアル ケニル基、置換もしくは無置換のアルキニル基、置換もしくは無置換のシクロアルキ ル基、置換もしくは無置換の飽和へテロ環基、置換もしくは無置換のァリール基、ま たは置換もしくは無置換のへテロアリール基を表し、
R2は、水素原子、または置換もしくは無置換のアルキル基を表し、
R3は、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、置換 もしくは無置換のアルキニル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、置換もしく は無置換の飽和へテロ環基、置換もしくは無置換のァリール基、または置換もしくは 無置換のへテロアリール基を表し、
Xは、酸素原子、硫黄原子、 NR9 (ただし、 R9は水素原子またはアルキル基を表す。） 、 S〇、 SOまたは単結合を表し (ただし、 R1がハロゲン原子を表す場合には、 Xは単 結合である。 )、そして
ΐ L2、および L3は、独立して、アルキレン、アルケニレン、アルキニレンまたは単結 合を表し、該アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレンにおける任意のメチレン基 は、酸素原子、硫黄原子、 SO、 SO、カルボニル基、 NR4、 NR4CO、 C〇NR4、 NR4
SO、 SO NR4、 NR4CO、 OC〇NR4、 NR5CONR4、 NR6C(=NR4)NR5、または C(=
NR4)NR5 (ただし、 R4、 R5および R6は、独立して、水素原子または置換もしくは無置 換のアルキル基を表す。）に置き換えられていてもよぐまた L2または L3における任意 のメチレン基、メチン基およびイミノ基は L2および L3に隣接する窒素原子上の R3と結 合して、 4〜7員の飽和含窒素へテロ環を形成していてもよぐまた L3におけるメチレ ン基が NR4で置換されている場合、 R4における置換もしくは無置換のアルキル基は L 3中の炭素原子と結合して 4〜7員の飽和含窒素へテロ環を形成していてもよい。 ] で表されるアデニンィ匕合物、またはその薬学上許容される塩。
[2] 式（1)中、 A1および A2における置換芳香族炭素環または置換芳香族へテロ環が、 ハロゲン原子、水酸基、炭素数 1〜6のアルキル基、炭素数 1〜6のアルコキシ基、炭 素数 1〜6のハロアルキル基、炭素数 1〜6のハロアルコキシ基、カルボキシ基、炭素 数 2〜6のアルコキシカルボニル基、ニトロ基および 1もしくは 2の炭素数 1〜6のアル キル基で置換されていてもよいァミノ基からなる群から選択される 1または複数の置換 基で置換されており；
R4、 R5および R6における置換アルキル基力 ハロゲン原子、水酸基、炭素数：!〜 6 のアルコキシ基および置換もしくは無置換のァミノ基からなる群から独立して選択さ れる 1または複数の置換基で置換されており；
上記置換アミノ基における置換基力 以下の（a')からなる群から選択される基また は（b')力 なる基であり：
(a')炭素数 1〜6のアルキル基、炭素数 2〜6のアルケニル基、炭素数 2〜6のアルキ 二ノレ基、炭素数 2〜6のアルキルカルボニル基、炭素数 2〜6のアルコキシカルボ二 ノレ基、炭素数 1〜6のアルキルスルホニル基、炭素数 1〜6のアルキルスルフィニル基 、 3〜8員のシクロアルキル基、 3〜8員のシクロアルキルカルボニル基、 3〜8員のシ クロアルコキシカルボニル基、 3〜8員のシクロアルキルスルホニル基、および 3〜8員 のシクロアルキルスルフィエル基（この群の基は、ハロゲン原子、水酸基、炭素数：!〜 6のァノレキノレ基、炭素数 1〜6のアルコキシ基、カルボキシ基または炭素数 2〜6のァ ルコキシカルボニル基で置換されていてもよレ、。 )；
(b') 2個の置換基が一緒になつて、窒素原子とともに、：!〜 3個の窒素原子、 0〜1個 の酸素原子、 0〜：!個の硫黄原子から選択される:!〜 3個のへテロ原子を有する 4〜7 員の飽和含窒素へテロ環を形成する基 (該飽和含窒素へテロ環は、化学的に安定 であれば任意の炭素原子上もしくは窒素原子上で、ハロゲン原子、水酸基、カルボ キシ基、炭素数 1〜6のアルキル基、炭素数 1〜6のアルコキシ基、炭素数 2〜6のァ ルコキシカルボニル基または炭素数 2〜6のアルキルカルボニル基で置換されていて もよい。）；
R1, R2および R3における置換アルキル基、並びに R1および R3における置換アルケ ニル基および置換アルキニル基は、以下の (a)〜(c)からなる群から独立して選択され る 1または複数の置換基で置換されており：
(a)ハロゲン原子、水酸基、カルボキシ基、炭素数 1〜6のハロアルコキシ基、および メルカプト基；
(b)炭素数 1〜6のアルコキシ基、炭素数 1〜6のアルキルチオ基、炭素数 2〜6のァ ルキルカルボニル基、炭素数 2〜6のアルキルカルボニルォキシ基、炭素数 1〜6の アルキルスルホニル基、炭素数 1〜6のアルキルスルフィニル基、および炭素数 2〜6 のアルコキシカルボニル基（この群の基は、独立して、ハロゲン原子、水酸基、カルボ キシ基、炭素数 1〜6のアルコキシ基、炭素数 2〜6のアルコキシカルボニル基、同一 もしくは異なる 1または 2の炭素数 1〜6のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基 、同一もしくは異なる 1または 2の炭素数 1〜6のアルキル基で置換されていてもよい 力ルバモイル基、同一もしくは異なる 1または 2の炭素数 1〜6のアルキル基で置換さ れてレ、てもよレ、スルファモイル基、および炭素数 1〜6のアルキルスルホ二ル基カ らな る群から選択されるほたは複数の基で置換されていてもよい。 )；
(c)置換もしくは無置換のアミノ基、置換もしくは無置換の力ルバモイル基および置換 もしくは無置換のスルファモイル基（この群の基は、以下の (j)、（k)および①からなる群 から選択される 1または 2の置換基で置換されていてもよい。）、置換もしくは無置換 の 3〜8員のシクロアルキル基および置換もしくは無置換の 4〜8員の飽和へテロ環 基（この群の基は、以下の (d)、（e)および (f)力 なる群から選択される 1または複数の 置換基で置換されていてもよい。）、および置換もしくは無置換の 6〜： 10員のァリール 基、置換もしくは無置換の 5〜： 10員のへテロアリール基、置換もしくは無置換の 6〜1 0員のァリールォキシ基および置換もしくは無置換の 5〜： 10員のへテロアリールォキ シ基（この群の基は、下に掲げる (g)、（h)および (i)から選択される 1または複数の置換 基で置換されていてもよい。 )；
R1および R3における 3〜8員の置換シクロアルキル基および 4〜8員の置換飽和へ テロ環基は、以下の (d)〜(f)からなる群から独立して選択される 1または複数の置換 基で置換されており：
(d)ハロゲン原子、水酸基、カルボキシ基、メルカプト基、炭素数 1〜6のハロアルキル 基、および炭素数：!〜 6のハロアルコキシ基；
(e)炭素数 1〜6のアルキル基、炭素数 2〜6のアルケニル基、炭素数 2〜6のアルキ ニル基、炭素数 1〜6のアルコキシ基、炭素数 2〜6のアルキルカルボニル基、炭素 数 2〜6のアルキルカルボニルォキシ基、炭素数 2〜6のアルコキシカルボニル基、 1 〜6の炭素数アルキルチオ基、炭素数：!〜 6のアルキルスルホニル基、および炭素数 ：!〜 6のアルキルスルフィエル基（この群の基は、独立して、ハロゲン原子、水酸基、 カルボキシ基、炭素数 1〜6のアルコキシ基、炭素数 2〜6のアルコキシカルボニル基 、または同一もしくは異なる 1または 2の炭素数 1〜6のアルキル基で置換されていて もよレ、アミノ基、同一もしくは異なる 1または 2の炭素数 1〜6のアルキル基で置換され ていてもよい力ルバモイル基、同一もしくは異なる 1または 2の炭素数 1〜6のアルキ ル基で置換されていてもよいスルファモイル基、および炭素数 1〜6のアルキルスル ホニル基からなる群から選択される 1または複数の基で置換されていてもよい。 )；
(f)置換もしくは無置換のアミノ基、置換もしくは無置換の力ルバモイル基および置換 もしくは無置換のスルファモイル基（この群の基は、以下の (j)、（k)および①力 なる群 から選択される 1または 2の置換基で置換されていてもよい。）、および置換もしくは無 置換の 6〜： 10員のァリール基および置換もしくは無置換の 5〜： 10員のへテロアリー ル基（この群の基は、以下の (g)、（h)および (i)からなる群から選択される 1または複数 の置換基で置換されていてもよい。 )；
R1および R3における置換ァリール基および置換へテロアリール基力 S、以下の (g)〜(i )からなる群から独立して選択される 1または複数の置換基で置換されており：
(g)ハロゲン原子、水酸基、メルカプト基、シァノ基、ニトロ基、炭素数 1〜6のハロアル キル基、および炭素数 1〜6のハロアルコキシ基；
(h)炭素数 1〜6のアルキル基、炭素数 2〜6のアルケニル基、炭素数 2〜6のアルキ ニル基、炭素数 1〜6のアルコキシ基、炭素数 2〜6のアルキルカルボニル基、炭素 数 2〜6のアルキルカルボニルォキシ基、炭素数 1〜6のアルキルチオ基、炭素数 1 〜 6のアルキルスルホニル基、炭素数 1〜6のアルキルスルフィニル基、 3〜8員のシ クロアルキル基および 4〜8員の飽和へテロ環基（この群の基は、独立して、ハロゲン 原子、水酸基、炭素数 1〜6のアルキル基、炭素数 1〜6のアルコキシ基、または同一 もしくは異なる 1または 2の炭素数 1〜6のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基 、同一もしくは異なる 1または 2の炭素数 1〜6のアルキル基で置換されていてもょレヽ 力ルバモイル基、同一もしくは異なる 1または 2の炭素数 1〜6のアルキル基で置換さ れてレ、てもよレ、スルファモイル基、および炭素数 1〜 6のアルキルスルホ二ル基カら 選択される 1または複数の基で置換されていてもよい。 )；
(i)置換もしくは無置換のアミノ基、置換もしくは無置換の力ルバモイル基、および置換 もしくは無置換のスルファモイル基（この群の基は、以下の (j)、（k)および①からなる群 から選択される 1または 2の置換基で置換されていてもよい。 )；そして
上記 (a)〜(i)における置換アミノ基、置換力ルバモイル基および置換スルファモイノレ 基力 以下の (j)〜(l)力 なる群から独立して選択される 1または 2の置換基で置換さ れている：
(j)炭素数 1〜6のアルキル基、炭素数 2〜6のアルケニル基、炭素数 2〜6のアルキ 二ノレ基、炭素数 2〜6のアルキルカルボニル基、炭素数 2〜6のアルコキシカルボ二 ル基、炭素数 1〜6のアルキルスルホニル基、炭素数 1〜6のアルキルスルフィニル基 、 3〜8員のシクロアルキル基、 3〜8員のシクロアルキルカルボニル基、 3〜8員のシ クロアルコキシカルボニル基、 3〜8員のシクロアルキルスルホニル基、および 3〜8員 のシクロアルキルスルフィエル基（この群の基は、独立して、ハロゲン原子、水酸基、 カルボキシ基、炭素数 1〜6のアルキル基、炭素数 1〜6のアルコキシ基、炭素数 2〜 6のアルコキシカルボニル基、同一もしくは異なる 1または 2のアルキル基で置換され てレ、てもよレヽァミノ基、同一もしくは異なる 1または 2のアルキル基で置換されてレ、ても よい力ルバモイル基、同一もしくは異なる 1または 2のアルキル基で置換されていても よいスルファモイル基およびアルキルスルホニル基力 なる群力 選択される 1または 複数の基で置換されていてもよい。 )；
(k) 6〜10員のァリーノレ基、 6〜10員のァリールカルボニル基、 6〜10員のァリール ォキシカルボニル基、 6〜10員のァリールスルホニル基、 6〜10員のァリールスルフ ィニノレ基、 5〜10員のへテロアリール基、 5〜10員のへテロアリールカルボニル基、 5 〜10員のへテロアリールォキシカルボニル基、 5〜10員のへテロアリールスルホニ ル基、および 5〜10員のへテロアリールスルフィエル基（この群の基は、ハロゲン原子 、水酸基、炭素数 1〜6のアルキル基、炭素数 1〜6のアルコキシ基、同一もしくは異 なる 1または 2の炭素数 1〜6のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基、同一もし くは異なる 1または 2の炭素数 1〜6のアルキル基で置換されていてもよい力ルバモイ ル基、同一もしくは異なる 1または 2の炭素数 1〜6のアルキル基で置換されていても よいスルファモイル基および炭素数 1〜6のアルキルスルホニル基で置換されていて もよい。）；
(1) 2個の置換基が一緒になつて、窒素原子とともに、：!〜 2個の窒素原子、 0〜：!個の 酸素原子、および 0〜：!個の硫黄原子から選択される:!〜 4個のへテロ原子を有する 4〜7員の含窒素飽和へテロ環を形成する基 (該含窒素飽和へテロ環は、化学的に 安定であれば任意の炭素原子上もしくは窒素原子上で、ハロゲン原子、水酸基、力 ルボキシ基、炭素数 1〜6のアルキル基、炭素数 1〜6のアルコキシ基、炭素数 2〜6 のアルコキシカルボニル基、炭素数 2〜6のアルキルカルボニル基、同一もしくは異な る 1または 2の炭素数 1〜6のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基、同一もしく は異なる 1または 2の炭素数 1〜6のアルキル基で置換されていてもよい力ルバモイル 基、同一もしくは異なる 1または 2の炭素数 1〜6のアルキル基で置換されていてもよ ぃスルファモイル基および炭素数 1〜6のアルキルスルホニル基で置換されていても よい。）；
請求項 1に記載のアデニン化合物またはその薬学上許容される塩。
式（1)において、 A1および A2が独立して、置換もしくは無置換のベンゼン環、また は置換もしくは無置換の 5もしくは 6員の 0〜3個の窒素原子、 0〜：!個の酸素原子お よび 0〜1個の硫黄原子から選択される 1〜3個のへテロ原子を含む芳香族へテロ環 である、請求項 1または 2に記載のアデニン化合物、またはその薬学上許容される塩
[4] 式（1)において、 ITが炭素数 1〜4のアルキル基である、請求項 1〜3のいずれかに 記載のアデニンィ匕合物、またはその薬学上許容される塩。
[5] 式（1)において、 R2がメチル基である、請求項 4に記載のアデニン化合物、または その薬学上許容される塩。
[6] 式（1)において、 L1が炭素数 1〜4アルキレンである、請求項:!〜 5のいずれかに記 載のアデニン化合物、またはその薬学上許容される塩。
[7] 式（1)において、 L4が単結合または炭素数 1〜4のアルキレンである、請求項:!〜 6 のレ、ずれかに記載のアデニンィ匕合物、またはその薬学上許容される塩。
[8] 式（1)において、 L4がメチレンである、請求項 7に記載のアデニン化合物、またはそ の薬学上許容される塩。
[9] 式（1)において、「一 L2— NR3— L3—」が、以下の式（2)〜（7)のいずれかで表され る、請求項：!〜 8のいずれかに記載の化合物：
式 (2) :
一 (〇）一（CH ) -NR° - (CH ) 一（〇） 一
p 2 m 2 n
(式中、 R3'は、水素原子；炭素数 1〜6のアルキル基；またはハロゲン原子、置換もし くは無置換のアミノ基、または水酸基で置換された炭素数 2〜6のアルキル基を表し、 pおよび qは独立して 0または 1を表し、 mおよび nは独立して、 1〜4の整数を表す。 ただし、 pが 1のとき mは 2以上であり、 qが 1のとき nは 2以上である。 )；
式 (3) :
Figure imgf000142_0001
(式中、 R1"は水素原子、または炭素数 1〜6のアルキル基を表し、 pおよび qは前記と 同義であり、 rおよび tは独立して 0 4の整数を表し、 sは 0 2の整数を表し、 uは 0ま たは 1を表す。ただし、 pが 1のとき rは 2以上の整数であり、 uおよび qが共に 1のとき t は 2以上の整数である。 )；
式 (4):
— (0),(CH2)r— (NR1。) 2ト (o — （
(式中、 R1Q pおよび qは前記と同義であり、 rおよび tは独立して 0 4の整数を表し、 sは 0 2の整数を表し、 uは 0または 1を表す。ただし、 pおよび uが共に 1のとき rは 2 以上の整数であり、 qが 1のとき tは 2以上の整数である。 )；
式 (5): ）
Figure imgf000143_0001
(式中、 pおよび qは前記と同義であり、 rおよび tは独立して 0 4の整数を表し、 s'は 1 または 2を表す。ただし、 pが 1のとき rは 2以上の整数であり、 qが 1のとき tは 2以上の 整数である。）；
式 (6):
= (CH2)v-NR3'-(CH2)n-(0)q- (6)
(式中、 R3' qおよび nは前記と同義であり、 Vは 0 3の整数を表す。ただし、 qが 1の とき nは 2以上の整数を表す。 )；
式 (7): CO— NR3'—（CH ) — (O)
2 n
(式中、 R3'、 qおよび nは前記と同義である。ただし、 qが 1のとき nは 2以上の整数を表 す)。
式 (8) :
[化 2]
Figure imgf000144_0001
(式中、 R1および Xは式（1)における定義と同義であり、 Rは水素原子、ハロゲン原子 、炭素数 1〜6のアルキル基または炭素数 1〜6のアルコキシ基を表し、 R2'は水素原 子またはメチル基を表し、 R3'、 m、 n、 pおよび qは式（2)における定義と同義である。 ) で表される、請求項 1に記載のアデニンィ匕合物、またはその薬学上許容される塩。 以下の化合物群から選択される、請求項 1に記載のアデニンィ匕合物、またはその薬 学上許容される塩：
2-ブトキシ -7,8-ジヒドロ- 9-[(3-[{N-メチル -N-[3- (メトキシカルボニルメチル)ベンジル ]}ァミノ]プロポキシ)ベンジル] -8-ォキソアデニン；
2-ブトキシ -7,8-ジヒドロ- 9-[(3-[{N-[3- (カルボキシメチル)ベンジル] -N-メチル }ァミノ] プロポキシ)ベンジル] -8-ォキソアデニン；
2-ブトキシ -7，8-ジヒドロ _9_([3_{N-[3 -(メトキシカルボニルメチル)ベンジル]アミノ}プロ ポキシ]ベンジノレ) -8-才キソアデニン；
2-ブトキシ -7，8-ジヒドロ _9_([3_{N-[3_ (カルボキシメチノレ)ベンジル]アミノ}プロポキシ] ベンジノレ) -8-才キソアデニン；
2-ブトキシ -7，8-ジヒドロ _9_(4-{N-(3 -ヒドロキシプロピル) -N-[3- (メトキシカルボニルメ チル)ベンジル]アミノメチル}ベンジル )_8_ォキソアデニン）；
2-ブトキシ -9-(4-{N_(3_クロ口プロピル) _N_[3- (メトキシカルボニルメチル)ベンジル]ァ ミノメチル }ベンジル) - 7，8-ジヒドロ- 8_ォキソアデニン；
2-ブトキシ -7，8-ジヒドロ _9_(4-{N-[3- (メトキシカルボ二ルメチノレ)ベンジル] -N-(3 -モ ルホリン- 4-ィルプロピル)アミノメチル}ベンジル) -8-ォキソアデニン；
2-ブトキシ -7,8-ジヒドロ- 9-(4-{N-[3- (ヒドロキシカルボニルメチル)ベンジル] -N-(3- モルホリン- 4-ィルプロピル)アミノメチル}ベンジル) -8-ォキソアデニン；
2-ブトキシ -7，8-ジヒドロ _9_[4_(N_{2-[3 -(メトキシカルボニルメチル)フヱノキシ]ェチル
}-N-メチルアミノメチル)ベンジル] -8-ォキソアデニン；
2-ブトキシ -7，8-ジヒドロ _9_[4_(N_{2-[3 -(ヒドロキシカルボニルメチル)フヱノキシ]ェチ ル}-N-メチルアミノメチル)ベンジル] -8-ォキソアデニン；
2-ブトキシ -7，8-ジヒドロ _9_[4_(N_{2-[2 -メトキシ -5- (メトキシカルボニルメチル)フヱノ キシ]ェチル }-N_メチルアミノメチル)ベンジル] -8-ォキソアデニン；
2-ブトキシ -7，8-ジヒドロ _9_{6-[4_(3 -メトキシカルボニルメチルベンジル)アミノブトキ シ]ピリジン _3 -ィルメチル }_8_ォキソアデニン；
2-ブトキシ -7，8-ジヒドロ _9_(6-{3-[N-メチル _N-(3-メトキシカルボニルメチル)フエ二 ルォキシェチル]ァミノプロポキシ }ピリジン- 3-ィルメチル) -8-ォキソアデニン；
2-ブトキシ -7,8-ジヒドロ- 9-(6-{3-[N-メチル -N-(3-ヒドロキシカルボニルメチル)フエ二 ルォキシェチル]ァミノプロポキシ }ピリジン- 3-ィルメチル) -8-ォキソアデニン；
2-ブトキシ -7,8-ジヒドロ- 9-[6-(4-[{N-メチル -N-[3- (メトキシカルボニルメチル)ベンジ ル] }ァミノ]ブトキシ)ピリジン- 3-ィルメチル] -8-ォキソアデニン；
2-ブトキシ -7,8-ジヒドロ- 9-[6-(4-[{N-[3- (カルボキシメチル)ベンジル -N-メチル] }アミ ノ]ブトキシ)ピリジン- 3-ィルメチル] -8-ォキソアデニン；
2-ブトキシ -7,8-ジヒドロ- 9-(6-[4-{[N-(3-メトキシカルボニルメチルベンジル) -N-(3- モルホリノプロピル)]アミノ}ブトキシ]ピリジン- 3-ィルメチル) -8-ォキソアデニン；
2-ブトキシ -7，8-ジヒドロ _9_(6-{4-[N-(3-ヒドロキシカルボニルメチルベンジル) _N_(3- モルホリノプロピル)]アミノブトキシ}ピリジン- 3-ィルメチル) -8-ォキソアデニン；
7，8-ジヒドロ _9_[4-{N_[2-(3 -メトキシカルボニルメチルフエニル -1-ィル)ォキシェチル
]_N_メチルアミノ}メチルベンジル ]_2_(2 -メトキシェトキシ) _8_ォキソアデニン；
7，8-ジヒドロ _9_[4-{N_[2-(3 -ヒドロキシカルボ二ルメチルフヱニル- 1_ィル)ォキシェチ ル] _N_メチルアミノ}メチルベンジル ]_2_(2 -メトキシェトキシ) _8_ォキソアデニン；
2-ブトキシ -7，8-ジヒドロ _9_(4-{4-[3 -(メトキシカルボニルメチル)フヱノキシメチル]ピぺ リジン- 1-ィルメチル }ベンジル) -8-ォキソアデニン；
2-ブトキシ -7,8-ジヒドロ- 9-(4-{4-[3- (カルボキシメチル)フエノキシメチノレ]ピぺリジン-
1-ィルメチル }ベンジル) -8-ォキソアデニン；
2-ブトキシ -7，8-ジヒドロ _9_[4_(N_{2-[1 -メトキシ -5- (メトキシカルボニルメチル)フヱノ キシ]ェチル }アミノメチル)ベンジル] -8-ォキソアデニン；
2-ブトキシ -7，8-ジヒドロ _9_[4_(N_{2-[1 -メトキシ -5- (カルボキシメチル)フヱノキシ]ェ チル }アミノメチル)ベンジル] -8-ォキソアデニン；
7，8-ジヒドロ _9_(4-{4-[3 -(メトキシカルボニルメチル)フヱノキシ]ピぺリジン- 1-ィルニ ルメチノレ }ベンジル )_2_(2 -メトキシェトキシ) -8-ォキソアデニン；
7，8-ジヒドロ _9_(4-{4-[3_ (カルボキシメチノレ)フヱノキシ]ピペリジニルメチル }ベンジル） -2-(2-メトキシエトキシ) -8-ォキソアデニン；
2-ブトキシ -7，8-ジヒドロ _9_(3-メトキシカルボニル -4-{N-[3- (メトキシカルボ二ルメチ ノレ)ベンジル] -N-メチルァミノメチルプロパルギル }ベンジル) -8-ォキソアデニン； 2-ブトキシ -7,8-ジヒドロ- 9-[3-フルォ口- 4-{4-[3- (メトキシカルボニルメチル)フエノキ シメチノレ]ピぺリジン- 1-ィル }メチルベンジル] -8-ォキソアデニン；
2-ブトキシ -7,8-ジヒドロ- 9-[3-フルォ口- 4-{4-[3- (カルボキシメチノレ)フエノキシメチル ]ピペリジン- 1-ィル }メチルベンジル] -8-ォキソアデニン；
[3-(4-{[4-(6-ァミノ-2-ブトキシ-8-ォキソ-7,8-ジヒドロプリン-9-ィルメチノレ)べンジル] ェチルアミノ}ブトキシ)フエニル]酢酸メチルエステル；
[3-(3-{4-[4-(6-ァミノ-2-ブトキシ-8-ォキソ-7,8-ジヒドロプリン-9-ィルメチノレ)べンジ ノレ]ピぺラジン- 1-イノレ}プロポキシ)フエ二ノレ]酢酸メチルエステル；
[3_(2- {4-[5- (6-ァミノ- 2-ブトキシ -8-ォキソ _ 7,8—ジヒドロプリン一 9—ィルメチノレ)ピ リジン— 2—ィル ] _ [1,4]ジァゼパン- 1 -ィル }ェトキシ)フエニル]酢酸メチルエステル；
[3_(2-{4-[4-(6-ァミノ_2-ブトキシ_8-ォキソ_7,8-ジヒドロプリン-9-ィルメチル)-2-ニト 口フエ二ル]- [1，4]ジァゼパン- 1-ィル }ェトキシ)フエニル]酢酸メチルエステル；
[3- (2- {4-[2-ァミノ- 4- (6-ァミノ- 2-ブトキシ -8-ォキソ -7, 8-ジヒドロプリン- 9-ィルメチル
)フエ二ル]- [1，4]ジァゼパン- 1-ィル }ェトキシ)フエニル]酢酸メチルエステル；
(3-{2-[(1-{4-[(6-ァミノ- 2-ブトキシ -8-ォキソ -7，8-ジヒドロ- 9H-プリン- 9-ィル)メチル] ベンジル }ピペリジン- 4-ィル) (メチル)ァミノ]エトキシ }フエニル)酢酸メチル；
(3-{2-[{2-[{4-[(6-ァミノ- 2-ブトキシ -8-ォキソ -7,8-ジヒドロ-9^^-プリン-9-ィル)メチノレ] ベンジル }(メチル)ァミノ]ェチル } (メチル)ァミノ]エトキシ }フエニル)酢酸メチル；
(3-{2- [4-{4- [(6-ァミノ- 2-ブトキシ -8-ォキソ -7，8-ジヒドロ- 9H-プリン- 9-ィル)メチル] ベンジル }(メチル)アミノビペリジン- 1_ィル]エトキシ }フヱニル)酢酸メチル；
(3-{2-[{[1- (4- {[6-ァミノ- 2- (2-メトキシェトキシ) -8-ォキソ -7，8-ジヒドロ- 9H-プリン - 9_ ィル]メチル }ベンジル) -4-ヒドロキシピペリジン _4_ィル]メチル }(メチル)ァミノ]エトキシ } フエニル)酢酸メチル；
(3-{2-[9-(4-{[6 -ァミノ _2_(2-メトキシェトキシ) _8_ォキソ _7,8_ジヒドロ-9^^-プリン-9-ィ ル]メチル }ベンジル) -1-ォキサ -4，9-ジァザスピロ [5.5]ゥンデ力- 4_ィル]エトキシ }フエ ニル)酢酸メチル；
{3_[({3-[(4- {[6-ァミノ- 2- (2-メトキシェトキシ) -8-ォキソ -7，8-ジヒドロ- 9H-プリン- 9-ィ ル]メチル }ベンジル) (メチル)ァミノ]プロピル }ァミノ)メチル]フエ二ル}酢酸メチル；
(3-{2-[(3-{[5-(6-ァミノ- 2-ブトキシ -8-ォキソ -7,8-ジヒドロプリン- 9-ィルメチル)ピリジ ン -2-ィル]メチルアミノ}プロピル)メチルァミノ]エトキシ }フエニル)酢酸メチルエステル；
(3-{2-[(3-{[5-(6-ァミノ- 2-ブトキシ -8-ォキソ -7,8-ジヒドロプリン- 9-ィルメチル)ピリジ ン -2-ィル]メチルアミノ}プロピル)メチルァミノ]エトキシ }フエニル)酢酸；
7,8-ジヒドロ- 2-メトキシェチルァミノ- 9-(4-[4-{2-[3- (メトキシカルボ二ルメチノレ)フエノ キシ]ェチル }ピペラジニルメチル]ベンジル) -8-ォキソアデニン；および
7,8-ジヒドロ- 2-(4-ピリジルメチルァミノ) -9-(4-[N-メチル -N-{4-[3- (メトキシカルボ二 ルメチノレ)フエノキシ]ブチノレ }アミノメチル]ベンジル) -8-ォキソアデニン。
[12] 請求項 1〜： 11のいずれかに記載のアデニン化合物、またはその薬学上許容される 塩を有効成分として含有する医薬組成物。
[13] 請求項 1〜： 11のいずれかに記載のアデニン化合物、またはその薬学上許容される 塩を有効成分として含有する、 TLR7機能亢進剤。
[14] 請求項 1〜： 11のいずれかに記載のアデニン化合物またはその薬学上許容される 塩を有効成分として含有する免疫調節剤。
[15] 請求項 1〜： 11のいずれかに記載のアデニン化合物またはその薬学上許容される 塩を有効成分として含有するアレルギー性疾患、ウィルス性疾患または癌の治療剤 または予防剤。
[16] 請求項 1〜： 11のいずれかに記載のアデニン化合物またはその薬学上許容される 塩を有効成分として含有する喘息、 COPD、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎 、アトピー性皮膚炎、癌、 B型肝炎、 C型肝炎、 HIV、 HPV、細菌感染症または皮膚炎 の治療剤または予防剤。
[17] 請求項 1〜： 11のいずれかに記載のアデニン化合物またはその薬学上許容される 塩を有効成分として含有する局所投与用医薬組成物。
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