WO2006019020A1 - Substituted ureas - Google Patents

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WO2006019020A1
WO2006019020A1 PCT/JP2005/014633 JP2005014633W WO2006019020A1 WO 2006019020 A1 WO2006019020 A1 WO 2006019020A1 JP 2005014633 W JP2005014633 W JP 2005014633W WO 2006019020 A1 WO2006019020 A1 WO 2006019020A1
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methyl
phenyl
compound
urea
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PCT/JP2005/014633
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French (fr)
Japanese (ja)
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Ichiro Hayakawa
Masao Yoshida
Yuichi Sugano
Hitoshi Kurata
Tatsuo Tanimoto
Hiroshi Karasawa
Takafumi Kohama
Yoshikazu Uto
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Sankyo Company, Limited
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    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • the present invention relates to a specific chemical structure having an excellent inhibitory action on asilcoenzyme A: diacylglycerol acyltransferase (hereinafter also referred to as DGAT). And a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • DGAT diacylglycerol acyltransferase
  • Obesity is caused by accumulation of neutral fat (triacinoleglycerol or triglyceride, hereinafter referred to as TG) in fat cells due to the persistence of excessive intake energy compared to energy consumption.
  • the weight is significantly increased compared to the standard weight (Non-patent Document 1).
  • Obesity includes hyperlipidemia, hyper-TGemia, diabetes, hypertension, arteriosclerosis and other lifestyle-related diseases, cerebrovascular disorders, coronary artery disease, respiratory abnormalities, low back pain, knee osteoarthritis, gout, cholelithiasis, etc.
  • Obesity that has these complications or that may cause these complications in the future is defined as obesity and is treated as a disease.
  • Non-patent Document 2 a non-patent Document 2
  • fatty acids and TNF-spleen factors such as fatty acids and TNF-spleen, which cause insulin resistance in skeletal muscle, liver and adipose tissue, and synthesis of neutral fat in the liver.
  • TNF-spleen factors such as fatty acids and TNF-spleen, which cause insulin resistance in skeletal muscle, liver and adipose tissue, and synthesis of neutral fat in the liver.
  • hyperlipidemia In addition, elevated blood insulin levels caused by insulin resistance cause impaired glucose tolerance and diabetes, and peripheral vascular resistance through increased Na ion reabsorption and sympathetic activation in the kidney. Increases and causes hypertension.
  • hyperlipidemia, diabetes and hypertension caused by obesity are thought to cause vascular disorders such as cerebrovascular disorders and coronary artery diseases based on arteriosclerosis, resulting in serious life-threatening medical conditions. Yes.
  • Non-patent Document 3 central appetite suppressants
  • sibutramine Non-patent Document 4
  • knee lipase inhibitors such as orlistat. Harmful agents are known.
  • central appetite suppressants side effects such as roar, constipation, stomach discomfort, and sometimes hallucinations and hallucinations, and orlistat (Non-patent Document 5)
  • side effects in the gastrointestinal tract such as diarrhea, incontinence, fatty stool, and feces.
  • the development of effective drugs with fewer side effects is desired.
  • TG ingested by meals is broken down into free fatty acids and monoacylglycerol by the action of bile acids and sputum lipase in the small intestinal lumen.
  • Micelles consisting of free fatty acids, monoacinoleglycerol, and bile acids are absorbed into small intestinal epithelial cells, and in the endoplasmic reticulum, they are asilcoenzyme A synthase (hereinafter referred to as ACS), asilcoenzyme A: monoacyl.
  • ACS asilcoenzyme A synthase
  • TG is newly synthesized by the action of glycerol acyltransferase and DGAT.
  • TG combined with phospholipids, cholesterol and apolipoprotein, is secreted into the gastrointestinal lymphatic vessels as kilomicrons. In addition, TG is secreted into the blood via the lymphatic duct and transported to the periphery for use.
  • TG is synthesized from glycerol 3-phosphate and free fatty acids by the action of ACS, glycerol 3-phosphate acidoletransferase, lysophosphatidic acid acyltransferase, and DGAT (Non-patent Document 6). . This excessive intake of TG accumulates in adipose tissue, resulting in obesity.
  • DGAT is an enzyme present in the endoplasmic reticulum in the cell.
  • DGAT1 is highly expressed in the small intestine and adipose tissue
  • DGAT2 is highly expressed in the liver and adipose tissue
  • DGAT1 is mainly used for fat absorption and fat accumulation in adipose tissue
  • DGAT2 is used for TG synthesis in the liver. It is also thought to be involved in VLDL (very low density lipoproteins) secretion and fat accumulation in adipose tissue.
  • VLDL very low density lipoproteins
  • DGAT is a key enzyme for TG synthesis in gastrointestinal epithelial cells and adipose tissue
  • a drug that inhibits DGAT suppresses TG synthesis, thereby suppressing fat absorption in the gastrointestinal tract and fat accumulation in adipose tissue, obesity, obesity, hyperlipidemia, hyperTGemia, lipid Metabolic disorders, insulin resistance syndrome, diabetes, or hyperlipidemia caused by obesity, hyperTGemia, dyslipidemia, insulin resistance syndrome, diabetes, hypertension, arteriosclerosis, cerebrovascular disorder, Alternatively, it is expected to be useful as a therapeutic or prophylactic agent for coronary artery disease (Non-patent Documents 13 to 16).
  • Patent Document 1 Japanese Patent Laid-Open No. 2002-306199
  • Patent Document 2 International Publication No. 03/045926 Pamphlet
  • Non-Patent Document 1 Eiji Itagaki, “STEP Metabolism 'Endocrine”, Kaiba Shobo, 1st Edition, 1998, p.105
  • Non-Patent Document 2 Zimmet, P. et al., Nature, 2001, 414, p.782- 787
  • Non-Patent Document 3 Engstrom, R. G. et al "Arch. Intern. Pharmacodyn., 1975, 214, .308-321
  • Non-Patent Document 4 Bray, G.A. et al., Obes. Res., 1996, IV, p.263-270
  • Non-Patent Document 5 Davidson, M. H. et al., The Journal of the American Medical Association, 1999, 281, p.235-242
  • Non-Patent Document 6 Coleman, R "Bell, R., J. Biol. Chem., 1976, No. 251, .4537-4543
  • Non-Patent Document 7 Coleman, R., Methods in Enzymology, 1992, No. 209, .98-104
  • Non-Patent Document 8 Lehner, R., Kuksis, A "Prog. Lipid Res., 1996, 35th, p.169-201
  • Non-Patent Document 9 R. Bell., Ann Rev. Biochem., 1980, 49th, .459-487
  • Non-Patent Document 10 Cases, S. et al, Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 1998, 95th, p.13
  • Non-Patent Document 11 Cases, S. et al, J. Biol. Chem., 2001, 276, .38870-38876
  • Non-Patent Document 12 Coleman, RA, Lee, DP, Progress in Lipid Research, 2004 , No. 43, p.134-176
  • Non-Patent Document 13 Smith, S. J. et al., Nat. Genet., 2000, 25th, .87-90
  • Non-Patent Document 14 Chen, HC, J. Clin. Invest., 2002, 109, p.1049-1055
  • Non-Patent Document 15 Buhman, KK, J. Biol. Chem., 2002, 277 , p.25474-25479
  • Non-patent document 16 Gaziano, J., et al "Circulation, 1997, Vol. 96, p.2520-2525
  • Non-patent document 17 Tomoda, H. et al" J. Antibiot. Tokyo), 1995, No. 48, p. 937-941
  • Non-patent literature 18 Yang, DJ et al., J. Antibiot. (Tokyo), 1996, No. 49, p.
  • Non-patent literature 19 Tomoda, H. et al "J. Antibiot. (Tokyo), 1999, 52nd pp. 689-694
  • Non-patent literature 20 Tabata, N. et al., Phytochemistry, 1997, 46th , P.683-687 Disclosure of the Invention
  • urea compounds having a specific chemical structure have an excellent DGAT inhibitory action, particularly a high inhibitory action on DGAT1. It was found to have, the present inventors have found that this urea compound is obesity, obesity, hyperlipidemia, hyperTGemia, dyslipidemia, insulin resistance syndrome, impaired glucose tolerance, diabetes, diabetic complications (diabetes mellitus).
  • the present invention provides (1) a general formula
  • R 1 represents one group selected from substituent group a and / or one or more groups independently selected from one to four groups independently selected from substituent group b. Select from
  • R 2 is a CC aryl group which may be substituted with one group selected from the substituent group a and / or 1 to 4 groups independently selected from the substituent group b, or a substituent.
  • Group a is a CC aryl group which may be substituted with one group selected from the substituent group a and / or 1 to 4 groups independently selected from the substituent group b, or a substituent.
  • R 3 represents a hydrogen atom, a C 1 -C alkyl group or a halogen atom
  • R 4 represents a hydrogen atom or a C 1 -C alkyl group
  • A is a methylene group, vinylene group, oxygen atom, sulfur atom, sulfinyl group, sulfonyl group, or one of the main chain methylene groups is replaced by a vinylene group, oxygen atom, sulfur atom, sulfinyl group or sulfonyl group.
  • Q represents a group represented by the formula —N (Me) — or a sulfur atom
  • the substituent group a is a C—C aryl group which may be substituted with 1 to 3 groups independently selected from the substituent group c, and 1 to 3 groups independently selected from the substituent group c. Substituted with group
  • a substituted group a group of nitrogen-containing heterocyclic groups
  • Substituent group b is a halogen atom, C C alkyl group, C C halogenated alkyl group
  • Substituent group c is a halogen atom, a C—C alkyl group, or a C—C halogenated alkyl group.
  • R 1 is a halogen atom, C —C alkyl group, C —C halogenated alkyl group, CC termination
  • R 1 is fluorine atom, chlorine atom, C-C alkyl group, trifluoromethyl group, C — C
  • 1 4 1 4 Substituted by 1 or 2 groups independently selected from the group consisting of a alkoxy group, a trifluoromethoxy group, and a methylcarbonyl group; may be substituted, substituted, phenyl, or naphthyl groups; 5-membered aromatic heterocycles optionally substituted with 1 or 2 CC alkyl groups
  • a cyclic group or a fused bicyclic heterocyclic group a C C alkyl group; a C C aralkyl group; or
  • a urea derivative which is a C C cycloalkyl group optionally substituted by one phenyl group
  • R 1 is a phenyl group; a phenyl group substituted by one group selected from the group consisting of a fluorine atom, a chlorine atom, a methinore group, a trifluoromethyl group and a methoxy group; a fluorine atom, a chlorine atom, A phenyl group substituted with two groups independently selected from the group consisting of a methyl group and a methoxy group; a phenyl group; a C 1 -C alkyl group; a C 1 -C aralkyl group; or 1 Urea derivatives which are c-c cycloalkyl groups optionally substituted by 1 phenyl group
  • R 1 is a phenyl group, 2_fluorophenyl group, 3_fluorophenyl group, 2_triphenylolone methylphenyl group, 2,4 difluorophenyl group, 5 fluoro-2-methylphenyl group, 5_chloro_2 _ 2 methoxyphenyl group, 2 methoxy_ group
  • a urea derivative which is 5_methylphenyl group, n-hexyl group, 1_phenylethyl group or 2_phenylcyclopropyl group, or a pharmacologically acceptable salt thereof,
  • R 2 is a halogen atom, C—C alkyl group, C—C halogenated alkyl group, C—C
  • alkylaminocarbonyl group a cyano group, a strong rubamoyl group, a 5 (1H-tetrazolyl) group, and a heterocyclic group optionally substituted with one or two groups independently selected from the group consisting of an oxo group A urea derivative which is a cyclic group or a pharmacologically acceptable salt thereof,
  • R 2 is a halogen atom, c-C alkyl group, C-C halogenated alkyl group, C-C
  • 1 6 1 2 1 6 1 or 2 independently selected from the group consisting of a alkoxy group, a carboxyl group, a methoxycarbonyl group, a methylaminocarbonyl group, a cyano group, a strong rubamoyl group and a 5_ (1H-tetrazolyl) group Or substituted with 1 or 2 groups independently selected from the group consisting of a halogen atom and an oxo group.
  • R 2 is a fluorine atom, a chlorine atom, a methyl group, a trifluoromethyl group, a methoxy group, a carboxyl group A group independently selected from the group consisting of a sil group, a methoxycarbonyl group, a methylaminocarbonyl group, a force rubamoyl group and a 5_ (1H-tetrazolyl) group; Phenyl groups substituted at the 2- and 4-positions; fluorine atom, chlorine atom, methyl group, trifluoromethyl group, methoxy group, carboxyl group, methoxycarbonyl group, methinoaminocanorepoinore group, force A phenyl group substituted at the 2-position with a group selected from the group consisting of a ruberamoyl group and a 5_ (1H-tetrazolyl) group; a fluorine atom, a chlorine atom, a methyl group, a trifluor
  • R 2 is 2, 6 dichlorophenyl group, 2 carboxy 1-6 chlorophenyl group, 2 chloro 6-methoxycarbonylphenyl group, 2 force rubamoyl-6 chlorophenyl group or 2 chloro-6- [5 (1H-tetrazolyl ]
  • a urea derivative which is a phenyl group or a pharmacologically acceptable salt thereof,
  • a urea derivative in which A is a vinylene group, an ethylene group, a methyleneoxy group or a methylenethio group, or a pharmacologically acceptable salt thereof, (15) In any one item selected from (1) to (12),
  • a urea derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof, wherein U is a group represented by the formula CH_,
  • a urea derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof, wherein V is a group represented by the formula CH
  • the general formula (I) is the general formula (la), and R 1 is one group selected from the substituent group a and / or 1 to 4 groups independently selected from the substituent group b. C -C optionally substituted
  • C—C aralkyl group optionally substituted with 1 to 4 groups independently selected from 1 group selected from substituent group a and / or independently selected from substituent group b, or 1 C —C
  • R 7 16 6 10 is an optionally substituted C—C cycloalkyl group, and R 2 is selected from the substituent group a.
  • Z or a heterocyclic group which may be substituted with one or two groups independently selected from substituent group b is a hydrogen atom, a C_C alkyl group or a halogen atom, and R
  • A is a hydrogen atom or C 1 -C alkyl group
  • A is a methylene group, vinylene group, oxygen atom
  • substituent group a is substituted with 1 to 3 groups independently selected from substituent group c
  • substituent group c is substituted with 1 to 3 groups independently selected from the CC aryl group and substituent group c.
  • R 1 is fluorine atom, chlorine atom, c-c alkyl group, trifluoromethyl group, C—Ca
  • 1 4 1 4 Substituted by 1 or 2 groups independently selected from the group consisting of a alkoxy group, a trifluoromethoxy group, and a methylcarbonyl group; may be substituted, substituted, phenyl, or naphthyl groups; 5-membered aromatic heterocycle optionally substituted by 1 or 2 C-C alkyl groups
  • a cyclic group or a fused bicyclic heterocyclic group a c-c alkyl group; a c-c aralkyl group; or
  • 1 6 1 2 1 6 independently selected from the group consisting of a group, a carboxyl group, a methoxycarbonyl group, a methylaminocarbonyl group, a cyano group, a force rubamoyl group and a 5_ (1H-tetrazolyl) group 1 or 2 Substituted with 1 group, or may be substituted with 1 or 2 groups independently selected from the group consisting of a halogen group and an oxo group;
  • the general formula (I) is the general formula (la), and R 1 is substituted with one group selected from the group consisting of a phenyl group; a fluorine atom, a chlorine atom, a methyl group, a trifluoromethyl group, and a methoxy group
  • R 1 is substituted with one group selected from the group consisting of a phenyl group; a fluorine atom, a chlorine atom, a methyl group, a trifluoromethyl group, and a methoxy group
  • R 2 is a fluorine atom, a chlorine atom, a methyl group, a trifluoromethyl group, a methoxy group, a carboxyl group, a methoxycarbonyl group, a methylaminocarbonyl group, a strong rubermoyl group, and a 5- (1H-tetrazolyl) group independently selected from the group consisting of 2 and 6 position, 2 and 5 position, or 2 and 4 position substituted phenyl group; fluorine atom, chlorine 2-position selected from the group consisting of an atom, a methyl group, a trifluoromethyl group, a methoxy group, a carboxyl group, a methoxycarbonyl group, a methylaminocarbonyl group, a force rubamoyl group and a 5- (1H-tetrazolyl) group Is substituted with a phenyl group; a fluorine atom, a chlorine atom, a methyl group,
  • the general formula (I) is the general formula (la), and R 1 is substituted with one group selected from the group consisting of a phenyl group; a fluorine atom, a chlorine atom, a methyl group, a trifluoromethyl group, and a methoxy group
  • R 1 is substituted with one group selected from the group consisting of a phenyl group; a fluorine atom, a chlorine atom, a methyl group, a trifluoromethyl group, and a methoxy group
  • R 2 is 2,6-dichlorophenyl group, 2-carboxy 1-chlorophenyl group, 2_black port _6-methoxycarbophenyl group, 2_force rubamoinole 6_black port A phenyl group or a 2_black opening—6_ [5_ (1H-tetrazolyl)] phenyl group, R 3 is a hydrogen atom, R 4 is a hydrogen atom, and A is a vinylene group or an ethylene group.
  • R 1 is phenyl group, 2-fluorophenyl group, 3-fluorophenyl group, 2-trifluoromethylphenyl group, 2, 4-difluorophenyl group, 5-Fenoreolo 2-Methylenophenyl group, 5-Chlorodi-2-methoxyphenyl group, 2-Methoxy-5-methylphenyl group, n-hexyl group, 1-phenylethyl group or 2-phenylcyclopropyl group Yes, R 2 is 2, 6-dichlorophenyl group, 2-carboxy-6-chlorophenyl group, 2-chloro 6-methoxycarbonyl phenyl group, 2-force rubamoyl 6-chlorophenyl group or 2-chloro group 6 — [5— (1H-tetrazolyl)] phenyl group, is a hydrogen atom, R 4 is a hydrogen atom, A is a vinylene group or ethylene
  • a urea derivative represented by or a pharmacologically acceptable salt thereof
  • a urea derivative represented by or a pharmacologically acceptable salt thereof
  • a urea derivative represented by or a pharmacologically acceptable salt thereof
  • a urea derivative represented by or a pharmacologically acceptable salt thereof
  • Asilcoenzyme A diacylglycerol containing the urea derivative or pharmacologically acceptable salt thereof described in any one of (1) to (27) as an active ingredient A syltransferase inhibitor,
  • the pharmaceutical composition is obesity, obesity, hyperlipidemia, hyperTGemia, dyslipidemia, insulin resistance syndrome, impaired glucose tolerance, diabetes, diabetic complications (diabetic peripheral neuropathy , Diabetic nephropathy, diabetic retinopathy, diabetic macroangiopathy), cataract, pregnancy diabetes, polycystic ovary syndrome, arteriosclerosis (arteriosclerosis caused by the diseases mentioned above and below)
  • arteriosclerosis arteriosclerosis caused by the diseases mentioned above and below
  • Cataract gestational diabetes mellitus, polycystic ovary syndrome, arteriosclerosis (including arteriosclerosis caused by the diseases shown above and below), atherosclerosis, diabetic arteriosclerosis, hypertension, cerebrovascular disorder ,
  • arteriosclerosis including arteriosclerosis caused by the diseases shown above and below
  • atherosclerosis including arteriosclerosis caused by the diseases shown above and below
  • diabetic arteriosclerosis hypertension
  • cerebrovascular disorder The pharmaceutical composition according to (30) for the treatment and / or prevention of coronary artery disease, fatty liver, respiratory abnormalities, low back pain, knee osteoarthritis, gout or cholelithiasis,
  • the pharmaceutical composition is (30) for the treatment and Z or prevention of obesity, obesity, or hyperlipidemia, hyperTG, diabetes, hypertension or arteriosclerosis caused by obesity.
  • composition is a composition for inhibiting asilcoenzyme A: diacylglycerolsacyltransferase;
  • the pharmaceutical composition is obesity, obesity, hyperlipidemia, hyperTGemia, dyslipidemia, Nunsulin resistance syndrome, glucose intolerance, diabetes, diabetic complications (including diabetic peripheral neuropathy, diabetic nephropathy, diabetic retinopathy, diabetic macroangiopathy), cataracts, gestational glucoseuria, polycyst It is a composition for the treatment and Z or prevention of ovarian syndrome, arteriosclerosis (including arteriosclerosis caused by the diseases described above and below), atherosclerosis or diabetic arteriosclerosis (36 )
  • the pharmaceutical composition is a composition for the treatment and / or prevention of obesity, obesity or hyperlipidemia caused by obesity, hyper-TGemia, diabetes, hypertension or arteriosclerosis (3 6) Use as described in
  • (45) Diseases are obesity, obesity, hyperlipidemia, hyperTGemia, dyslipidemia, insulin resistance syndrome, impaired glucose tolerance, diabetes, diabetic complications (diabetic peripheral neuropathy, sugar Urinary nephropathy, diabetic retinopathy, diabetic macroangiopathy), cataract, gestational diabetes, polycystic ovary syndrome, arteriosclerosis (including arteriosclerosis caused by the diseases mentioned above and below), The method according to (44), which is atherosclerosis or diabetic arteriosclerosis,
  • the following diseases caused by obesity hyperlipidemia, hyperTGemia, dyslipidemia, insulin resistance syndrome, impaired glucose tolerance, diabetes, diabetic complications (diabetic peripheral neuropathy, Diabetic nephropathy, diabetic retinopathy, diabetic macroangiopathy), cataract, gestational diabetes mellitus, polycystic ovary syndrome, arteriosclerosis (including arteriosclerosis caused by the diseases mentioned above and below), atheroma Atherosclerosis, diabetic arteriosclerosis, hypertension, cerebrovascular disorder, coronary artery disease, fatty liver, respiratory abnormalities, low back pain, knee osteoarthritis, gout or cholelithiasis (44),
  • C_C aryl group means, for example, phenyl, indur or naphthyl.
  • heterocyclic group refers to a 5- to 7-membered heterocyclic group containing 1 to 3 sulfur atoms, oxygen atoms and / or nitrogen atoms, and examples thereof include furyl, chenyl, pyrrolyl, and azepi.
  • “5-membered aromatic heterocyclic group” such as binoyl, pyrazolyl, imidazolinole, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, 1,2,3_oxadiazolyl, triazolyl or thiadiazolyl group, biranyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimigel or birazinyl group of Such as ⁇ 6-membered aromatic heterocyclic group '', tetrahydrobiranyl, tetrahydrochenyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, pyrrolidinyl, pyrrolinyl, imidazolidinyl, pyrazolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, oxazolidinyl, isoxazolidinyl, thiazolidinyl, pyrazolidinyl , A “partially or fully reduced
  • C C alkyl group means, for example, methinole, ethyl, propyl, i
  • a hexyl group, and in substituent group b more preferably a straight-chain or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms (C 1 -C alkyl group), and even more preferably methyl.
  • C-C aralkyl group means that one "C-C aralkyl group” is A group bonded to the “C 1 -C alkyl group”, for example, benzyl,
  • Til ⁇ -naphthylmethyl, indenylmethyl, 1_phenylethyl, 2-phenylethyl, 1_naphthylethyl, 2_naphthylethyl, 1_phenylpropyl, 2_phenylpropenore, 3-phenethylpropinore, 1_naphthinole Propinole, 2_Naphthinorepropinole, 3-Naphthylpropyl, 1_Phenylbutyl, 2-Phenylbutyl, 3_Phenylbutyl, 4-Fuenino lebutinore, 1-Naftino lebutinore, 2-Naphtino lebutinore, 3-— Naphthinorebutinore, 4_Naphtylbutyl, 1_Phenylpentyl, 2_Phenylpentyl, 3_
  • 6 10 aryl group is a group (C C aralkyl group) bonded to the above “C C alkyl group”.
  • a benzyl, 1 phenylethyl, 2-phenylethyl or 1 phenylpropyl group and even more preferably a benzyl, 1 phenylethyl or 2-phenylethyl group (C 1 -C aralkyl group), Particularly preferably, 1 phenyl group
  • C 1 -C cycloalkyl group means cyclopropyl, cyclobutyl, silane
  • It is a clopentyl or cyclohexyl group, and is preferably a cyclohexyl group.
  • the “6 10 3 6 alkyl group” may be substituted with one “c -c aryl group”.
  • C cycloalkyl group '' for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl
  • Cyclohexyl 2_phenylcyclopropyl, 2_phenylcyclobutyl, 2_phenylcyclopentyl, 2_phenylcyclohexyl, 4_phenylcyclohexyl or 2_naphthylcyclopropyl, preferably It is cyclohexyl or 2_phenylcyclopropyl group, more preferably 2-phenylcyclopropyl group.
  • CC alkyl group means, for example, methyl, ethyl, propyl, iso Propyl, butyl, isobutyl, s-butyl, t-butyl, pentyl, isopentyl, 2_methylbutyl, neopentyl, 1_ethylpropyl, hexyl, isohexyl, 4 methylenopentyl, 3 methylpentyl, 2 methylpentyl, 1-methylpentyl 3,3_dimethylbutyl, 2,2_dimethylbutyl, 1,1_dimethylbutyl, 1,2_dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl, 1_ethylbutyl or 2-ethylbutyl
  • a straight-chain or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms such as a group, preferably a straight-chain or branched
  • it is a methyl group or an ethyl group (C 1 -C alkyl group), and even more preferably
  • the “halogen atom” is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom, preferably a fluorine atom, a chlorine atom or a bromine atom, and more preferably a fluorine atom.
  • C C alkylene group is, for example, an ethylene group, a propylene group, 1
  • 2-Divalent groups formed by the loss of two hydrogen atoms from two different carbon atoms of an aliphatic hydrocarbon having 2 to 4 carbon atoms such as a dimethylethylene group, an ethylethylene group, a trimethylene group or a tetramethylene group
  • a divalent group formed by losing two hydrogen atoms from two different carbon atoms of an aliphatic hydrocarbon having 2 or 3 carbon atoms (“CC alkyl”).
  • the “main chain” of the “methylene group of the main chain” represents the triazole ring of the general formula (I) and R
  • this is a carbon chain excluding the side chain.
  • a C 1 -C alkylene group in which one of the methylene groups in the main chain may be replaced by a vinylene group, an oxygen atom, a sulfur atom, a sulfinyl group or a sulfonyl group”
  • Preferred is an ethylene group, a methyleneoxy group or a methylenethio group
  • An ethylene group or a methylenethio group is an ethylene group or a methylenethio group.
  • the “vinylene group” is a force S including both Z_ conformation and E_ conformation, preferably E_ conformation.
  • the “C—C aryloxy group” means that the “C_C aryl group” is an acid.
  • a group bonded to an elementary atom for example, an aryloxy group having 6 to 10 carbon atoms such as a phenyloxy, induloxy or naphthyloxy group, preferably a phenyl or naphthyloxy group, more preferably , A phenyloxy group.
  • the “nitrogen-containing heterocyclic group” refers to a 4- to 7-membered heterocyclic group containing 1 to 4 nitrogen atoms, such as a tetrazolyl, azetidyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, virazolidinyl or piperazinyl group.
  • aromatic heterocyclic group or “partially or fully reduced saturated heterocyclic group”, preferably a tetrazolyl or pyrrolidinyl group, and more preferably a 5 (1H-tetrazolyl) group. Or 1 pyrrolidinyl group.
  • halogen atom represents a group bonded to the “C 1 -c alkyl group”.
  • the “C 1 -C hydroxyalkyl group” has one hydroxyl group as the above “C 1 -C 4 C”.
  • 1 6 1 6 alkyl group represents, for example, hydroxymethyl, hydroxyethyl or hydroxypropyl group, and preferably a single hydroxyl group is a straight chain having 1 to 3 carbon atoms or A group bonded to a branched alkyl group (C 1 -C hydroxyalkyl group), more preferably
  • Hydroxymethyl 2 hydroxyethyl or 3 hydroxypropyl groups, and even more Preferably, it is a hydroxymethyl group.
  • ⁇ 1 6 2 1 6 alkyl group '' represents a group in which two oxygen atoms are bonded to a phosphoryl group, preferably phosphonic acid jetyl ester or phosphonic acid dimethyl ester, more preferably phosphonic acid It is a chill ester.
  • the “C 1 -C alkoxy group” means that the “C 1 -C alkyl group” is oxygen
  • An alkoxy group (C-C alkoxy group), and even more preferably a methoxy group or an ethoxy group.
  • halogen atom represents a group bonded to the “c-c alkoxy group”, for example,
  • the same or different 1 to 5 “halogen atoms” are the above “C”.
  • Preferred is a trifluoromethoxy group.
  • hydroxyethoxy, hydroxypropoxy, dihydroxypropoxy, hydroxybutoxy or dihydroxybutoxy group Preferably, 1 or 2 hydroxyl group is a linear or branched alkoxy group having 2 to 4 carbon atoms.
  • ⁇ 3 6 1 6 Si group '' means that one ⁇ c-c cycloalkyl group '' is bonded to the ⁇ C-c alkoxy group ''.
  • cyclopropylmethyloxy, cyclobutylmethyloxy, cyclopentylmethyloxy, cyclohexylmethyloxy, 2-cyclopropylethoxy, 2-cyclobutylethoxy, 1-cyclopropyl Ethoxy, 1-cyclobutylethoxy, 3-cyclopropylpropoxy or 3-cyclobutylpropoxy group preferably one of said “C-C cycloalkyl group” is bonded to said “C-C alkoxy group”
  • one said “C—C cycloalkyl group” is the above “C—C alkoxy”.
  • C—C alkenyloxy group means the above “C 1 -C alkoxy group”.
  • a group having 2 to 6 carbon atoms and having one double bond such as 1-ethroxy, 2_propenyloxy, 1_propenyloxy, 3-butyroxy, 2 —Butuloxy, 1-buturoxy or 5-hexenyloxy group, preferably C—C alkenyloxy group, more preferably 2_propenyloxy
  • the “C—C alkynyloxy group” means the above —C alkoxy group ”.
  • a group having 2 to 6 carbon atoms and having one triple bond such as 1-ethuroxy, 2_propynyloxy, 1_propynyloxy, 3-buturoxy, 2— A butyroxy, 1-butroxy or 5_hexoxy group, preferably a C 1 -C alkynyloxy group, more preferably 2_propynyloxy group
  • (C_C alkoxy)-(C 1 -C alkyl) group represents one of the above "
  • ⁇ c-c alkoxy group '' represents a group bonded to the ⁇ c-c alkyl group '', for example,
  • C 1 -C alkylthio group means one of the above “C 1 -C alkyl group”.
  • a tilthio group (c-c alkylthio group), and even more preferably a methylthio group.
  • C—C alkylcarbonyl group is the above “C—C alkyl group”.
  • C 1 -C alkoxycarbonyl group means the aforementioned —C alkoxy
  • 2 7 1 6 group '' represents a group bonded to a carbonyl group, for example, methoxycarbonyl, ethoxycananol, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, S butoxycarbonyl, t butoxycarbonyl, pentoxycarbonyl, iso Pentoxycarbonyl, 2-methylbutoxycarbonyl, neopentoxycarbonyl, hexyloxycarbonyl, 4-methylpentoxycarbonyl, 3-methylpentoxycarbonyl, 2-methylpentoxycarbonyl, 3, 3 dimethylbutoxycarbonyl, 2, 2-dimethylbutoxycarbonyl, 1,1-dimethylbutoxycarbonyl, 1,2-dimethylbutoxycarbonyl, 1,3-dimethylbutoxycarbonyl or 2,3-dimethylbutoxycarbonyl group
  • the "C -C alkoxy group" Cal
  • a group bonded to a bonyl group (c-c alkoxycarbonyl group), more preferably meth
  • a xoxycarbonyl or ethoxycarbonyl group (c-c alkoxycarbonyl group)
  • the “mono_C 1 -C alkylcarbonylamino group” represents one of the above “C
  • -c alkyl group '' represents a group in which a carbonyl group bonded to an amino group is bonded, for example,
  • a group in which a bonded carbonyl group is bonded to an amino group (mono-C C alkylcarbonyl group)
  • acetoamide or ethylcarbonylamino group (mono-C).
  • the “mono-C 1 -C alkylsulfonylamino group” represents one of the above “C
  • -C alkyl group '' represents a group in which a sulfonyl group bonded to an amino group is bonded.
  • Tylsulfonylamino ethylsulfonylamino, propylsulfonylamino, isopropylsulfonylamino, butylsulfonylamino, isobutylsulfonylamino, S-butylsulfonylamino, t-butylsulfonylamino, pentylsulfonylamino, Isopentylsulfonylamino, 2-methylbutylsulfonylamino, neopentylsulfonylamino, 1-ethylpropylsulfonylamino, hexylsulfonylamino, isohexylsulfonylamino, 4_methylpentylsulfonylamino, 3_methyl Pentylsulfonylamino, 2_methylpentylsulfonyla
  • a group in which a bonded sulfonyl group is bonded to an amino group (mono-c-c alkylsulfonyl group)
  • Mino group more preferably methylsulfonylamino or ethylsulfonylamino group (mono_c-calkylsulfonylamino group), and even more preferably methylsulfoamino group.
  • the “mono-C 1 -C alkylamino group” means one of the above-mentioned “C 1 -C alkyl groups”.
  • '' Group represents a group bonded to an amino group, for example, methylamino, ethinoreamino, propylamino, isopropylamino, butinoreamino, isobutylamino, s-butylamino, t_butylamino, pentylamino-containing isopentylamino, 2_ Methyl butylamino, neopentylamino, 1_ethylpropylamino, hexylamino, isohexylamino, 4_methylpentylamino, 3-methylpentylamino, 2-methylpentylamino, 1-methylpentylamino, 3,3-Dimethinolevinoreamino, 2,2-Dimethinolevinoreamino
  • “14 alkyl group” is a group bonded to an amino group (mono-C C alkylamino group), more suitable
  • the “zie (C C alkyl) amino group” is the same or different two groups
  • -C alkyl group '' represents a group bonded to an amino group, such as dimethylamino
  • Tyramino dipropylamino, diisopropylamino, dibutylamino, diisobutylamino, dipentylamino, diisopentylamino, dineopentylamino, dihexylamino
  • N-ethyl-N-methylamino N-methylolene N-propylamino, N-isopropyl-N-methylamino, N-butyl-N-methylamino, N-isobutyl-1-N-methylamino, N-methyl-1-N-pentylamino, N-isopentinole-N-methyl Tinoleamino, N-ethyl-1-N-propylamino, N-ethyl-1-N-isopropylamino, N_butyl _N-ethylamino, N_ethyl _N-isobutylamino, N_ethyl _N —pentylamino or N_ethyl _N-isopentyl
  • An amino group preferably a group in which two identical or different “C 1 -C alkyl groups” are bonded to an amino group (di-C—
  • N_ (C 1 -C alkyl) _N_ (C 1 -C hydroxyalkyl) amino
  • Group means one“ c-c alkyl group ”and one“ c-c hydroxyalkyl ”.
  • the "Zee (C 1 -C hydroxyalkyl) amino group” is the same or different.
  • C 1 -C hydroxyalkyl groups represent groups bonded to an amino group, for example,
  • a bonded group (di-C—C hydroxyalkylamino group), more preferably di- (2—
  • “mono-C—C alkylaminocarbonyl group” means one “C-C”.
  • -C alkyl group "represents an amino group bonded to a carbonyl group, for example,
  • a group in which the amino group to which the “14 group” is bonded is bonded to the carbonyl group (mono-c-canolenoquinamino)
  • a carbonyl group more preferably a methylaminocarbonyl or ethylaminocarbonyl group (mono-c-c alkylaminocarbonyl group), and even more preferably a methyl group.
  • the "CC aryl group optionally substituted with 1 to 3 groups independently selected from substituent group c" is 1 to 3 independently selected from substituent group c.
  • C C aryl group which may be substituted with, preferably a fluorine atom
  • the “CC aryloxy group which may be substituted with 1 to 3 groups independently selected from substituent group c” is 1 to 3 independently selected from substituent group c.
  • a phenyloxy group which may be substituted at the 2-position, 3-position or 4-position with a group selected from the group consisting of a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, a methyl group, an ethyl group or a trifluoromethyl group.
  • the "nitrogen-containing heterocyclic group optionally substituted with one group selected from substituent group c" is substituted with one group selected from substituent group c.
  • a CC group which may be substituted with one group selected from the substituent group a and / or 1 to 4 groups independently selected from the substituent group Place 1 group selected from the substituent group a and the above-mentioned “C 1 -C aryl group” which may be substituted with 1 to 4 groups independently selected from Z or the substituent group b;
  • a CC group which may be substituted with one group selected from the substituent group a and / or 1 to 4 groups independently selected from the substituent group Place 1 group selected from the substituent group a and the above-mentioned “C 1 -C aryl group” which may be substituted with 1 to 4 groups independently selected from Z or the substituent group b;
  • halogen atom a C—C alkyl group, a C—c halogenated alkyl group, c ⁇
  • a phenyl group which may be substituted with one or two groups independently selected from the group consisting of groups, more preferably a phenyl group; a fluorine atom, a chlorine atom, a methyl group, trifluoromethyl
  • Particularly preferred are phenyl group, 2 fluorophenyl group, 3 fluorophenyl group, 2 trifluoromethylphenyl group, 2, 4 difunoleorhophenylol group, 5 2-methylolene 2-phenyl group, 5-methoxy 2-phenyl group or 2-methoxy-5-methyl phenyl group.
  • R 2 is preferably a halogen atom, a C-C alkyl group, C -C halogenated
  • 2 7 2 7 C 1 -C 8 may be substituted with 1 to 3 groups independently selected from the group consisting of alkylaminocarbonyl group, cyano group, strong rubermoyl group and 5_ (1H-tetrazolyl) group Re
  • halogen atom More preferably a halogen atom, a C—C alkyl group, a C—C halogenated group.
  • a heterocyclic group more preferably a benzyl group, even more preferably a 2-phenyl group, and R 2 is preferably a halogen atom, a CC alkyl group, a carboxy group.
  • 1 or 2 groups independently selected from the group consisting of a syl group, a methoxycarbonyl group, a methylaminocarbonyl group, a cyano group, a strong rubermoyl group and a 5 (1H-tetrazolyl) group.
  • a 6-membered aromatic heterocyclic group or a group force consisting of a halogen atom and an oxo group is a condensed bicyclic heterocyclic group optionally substituted with 1 or 2 groups independently selected, more preferably 3-position substituted with a group selected from the group consisting of a fluorine atom, a chlorine atom, a methyl group, a carboxyl group, a methoxycarbonyl group, a methylaminocarbonyl group, a force rubamoyl group and a 5_ (1H-tetrazolyl) group 2_Pyridinole group, chlorine atom and oxo group independently selected from the group consisting of 1 or 2 groups 1,3_dihydro-1-1-isobenzazofuranyl group, 1-indolyl group Is a 1-indolinyl group, and even more preferably, 3 1-indolyl group, 7 1-indolyl group, 2 oxo 1-indolinino group
  • 1 group selected from the substituent group a and Z or 1 to 4 groups independently selected from the substituent group b represent the above-mentioned ⁇ C 1 -C aralkyl group '' which may be substituted,
  • a benzyl group or a 1-phenylethyl group which may be substituted with 1 to 3 groups independently selected from the group consisting of a mino group, a cyano group, a nitro group and a phenyl group, and more preferred Is a group independently selected from the group consisting of a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, a methyl group, a trifluoromethyl group, a hydroxymethyl group, a carboxyl group, an amino group or a nitro group, and the 2-position and the 6-position.
  • a substituted benzinole group a benzyl group substituted at the 2-position with a group selected from the group consisting of a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, a methyl group or a trifluoromethyl group; or 1 phenyl group More preferably, 2-fluorophenylmethyl group, 2,6 difluorophenylmethyl or 1 phenylethyl group, and particularly preferably 1 phenylethyl group.
  • a group More preferably, 2-fluorophenylmethyl group, 2,6 difluorophenylmethyl or 1 phenylethyl group, and particularly preferably 1 phenylethyl group.
  • preferred general formula (I) is general formula (la).
  • R 1 is preferably a halogen atom, a C 1 -C alkyl group, or a C 1 -C halogen.
  • An optional heterocyclic group c-c alkyl group; halogen atom, C-C alkyl group, c-
  • R 1 is a fluorine atom, a chlorine atom, C
  • a phenyl or naphthyl group optionally substituted with one or two groups independently selected from the group consisting of a methylcarbonyl group; independently one or two C 1 -C 8 alkyl groups
  • 1 4 may be substituted with a kill group, may be 5-membered aromatic heterocyclic group or condensed bicyclic heterocyclic group; c-c alkyl group; c-c aralkyl group; or substituted with 1 phenyl group And
  • R 1 is a phenyl group; a fluorine atom, A phenyl group substituted by one group selected from the group consisting of a chlorine atom, a methyl group, a trifluoromethyl group and a methoxy group; a fluorine atom, a chlorine atom, a methyl group and a methoxy group independently of the group Substituted with two selected groups; phenyl, cenyl; c-c alkyl; c-c aralkyl; or substituted with one phenyl.
  • C 1 -C cycloalkyl group particularly suitable R 1 is phenyl group, 2_fluoro
  • Eninole group 3 _Fluorophenyl group, 2 _Trifluoromethylphenyl group, 2,4-Difunole orophenoleol group, 5-Funoreo port _2 Metino lefinore group, 5 _Chloro port _ 2 Methoxyphenyl group, 2— Methoxy 5-methylphenyl group, n-hexyl group, 1-phenylethyl group or 2-phenylcyclopropyl group.
  • R 2 is preferably a halogen atom, a CC alkyl group, or a CC halogen.
  • a C 1 -C aryl group optionally substituted with 1 to 3 groups independently selected from the group consisting of one (1H-tetrazolyl) group; or a halogen atom, C—C alkyl group, C —C group
  • a rubonyl group a mono-c-c alkylaminocarbonyl group, a cyano group, a strong rubermoyl group,
  • a 5- (1H-tetrazolyl) group and a heterocyclic group which may be substituted with 1 or 2 groups independently selected from the group consisting of an oxo group, and more preferably R 2 is a halogen atom, C ⁇ C alkyl group, C—C halogenated alkyl group, C—C alkoxy group, carboxynole
  • R 2 is a fluorine atom, a chlorine atom, a methyl group, a trifluoromethyl group, a methoxy group; , 2- and 6-positions, 2- and 5-positions independently selected from the group consisting of a carboxyl group, a methoxycarbonyl group, a methylaminocarbonyl group, a strong rubamoyl group and a 5_ (1H_tetrazolyl) group, Or phenyl group substituted at the 2-position and 4-position; fluorine atom, chlorine atom, methyl group, trifluoro
  • preferred R 3 is a hydrogen atom.
  • R 4 is preferably a hydrogen atom.
  • A is preferably a vinylene group or a C C alkylene group in which one of the methylene groups of the main chain may be replaced with a vinylene group, an oxygen atom or a sulfur atom.
  • More preferred A is a vinylene group, ethylene group, methyleneoxy group or methylenethio group, and even more preferred A is a vinylene group, ethylene group or methylenethio group, and particularly preferred A is a vinylene group or ethylene group. is there.
  • preferred Q is a group represented by the formula 1 N (Me) —.
  • preferred T is a nitrogen atom.
  • the "pharmacologically acceptable salt” means that the urea derivative having the general formula (I) of the present invention is reacted with an acid when it has a basic group such as an amino group.
  • an acidic group such as a carboxyl group, it can be converted into a salt by reacting with a base, so that salt is shown.
  • Examples of the salt based on the basic group include hydrohalides such as hydrofluoride, hydrochloride, hydrobromide, and hydroiodide, nitrates, perchlorates, Sulfate, phosphate, etc.
  • Inorganic acid salts C-C alkyl sulfonates such as methanesulfonate, trifluoromethanesulfonate, ethanesulfonate, benzenesulfonate, p-toluenesulfate
  • Organic acid salts such as aryl sulfonates such as phosphates, acetates, malates, fumarate, succinates, succinates, ascorbates, tartrates, succinates, maleates; And amino acid salts such as glycine salt, lysine salt, arginine salt, ornithine salt, glutamate, and aspartate.
  • aryl sulfonates such as phosphates, acetates, malates, fumarate, succinates, succinates, ascorbates, tartrates, succinates, maleates
  • amino acid salts such as glycine salt, lysine salt, arginine salt, ornithine salt, glutamate, and aspartate.
  • examples of the salt based on an acidic group include alkali metal salts such as sodium salt, potassium salt and lithium salt, alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt, aluminum salt and iron salt.
  • Metal salts such as ammonium salt, toctylamine salt, dibenzylamine salt, morpholine salt, darcosamine salt, phenyldaricin alkyl ester salt, ethylenediamine salt, N-methyldarcamamine salt, guanidine salt, jetylamine salt, Triethylamine salt, dicyclohexylamine salt, N, N'-dibenzylethylenediamine salt, black pro-in salt, pro-in salt, diethanolamine salt, N-benzylphenethylamine salt, piperazine salt, tetramethylammoni Um salt, tris (hydroxymethyl) aminomethane salt
  • Such amine salts such as organic salts; and, glycine salts, lysine salts, arg
  • the urea derivative having the general formula (I) or the pharmacologically acceptable salt thereof of the present invention absorbs moisture by leaving it in the atmosphere or by recrystallization, and is attached with adsorbed water.
  • the hydrate is also included in the salt of the present invention.
  • the urea derivative having the general formula (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof may absorb some other solvent to form a solvate, and such a solvate.
  • a solvate may be also included in the salts of the present invention.
  • i_Pr i—propyl group
  • NMe a group represented by the formula NMe.

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Abstract

Urea derivatives having excellent DGAT inhibiting activity or pharmacologically acceptable salts thereof, namely, urea derivatives represented by the general formula (I) or pharmacologically acceptable salts thereof: (I) wherein R1 is C6-10 aryl which may be substituted with one member selected from group (a) of substituents and/or one to four members independently selected from group (b) of substituents, or the like; R2 is C6-10 aryl which may be substituted with one member selected from group (a) of substituents and/or one to four members independently selected from group (b) of substituents, or the like; R3 and R4 are each independently hydrogen or the like; A is C2-4 alkylene wherein one of the methylene groups constituting the main chain may be replaced by vinylene, oxygen, sulfur, sulfinyl, or sulfonyl, or the like; Q is -N(Me)- or sulfur; T is =CH- or nitrogen; and U and V are each independently =CH- or the like.

Description

明 細 書  Specification
置換されたゥレア化合物  Substituted urea compounds
技術分野  Technical field
[0001] 本発明は、優れたァシルコェンザィム A：ジァシルグリセロールァシルトランスフェラ ーゼ（Acy卜 CoA:diacylglycerol acyltransferase,以下、 DGATともいう）阻害作用を有 する特定の化学構造を有するゥレア誘導体又はその薬理上許容される塩に関する。 背景技術  [0001] The present invention relates to a specific chemical structure having an excellent inhibitory action on asilcoenzyme A: diacylglycerol acyltransferase (hereinafter also referred to as DGAT). And a pharmacologically acceptable salt thereof. Background art
[0002] 肥満は、消費エネルギーに比較して摂取エネルギーが過剰な状態が持続すること により、脂肪細胞において中性脂肪（トリアシノレグリセロールまたはトリグリセリド、以下 、 TGという）が蓄積し、その結果として体重が標準体重に比較して著しく増加した状 態である（非特許文献 1)。肥満は、高脂血症、高 TG血症、糖尿病、高血圧症、動脈 硬化症などの生活習慣病、脳血管障害、冠動脈疾患、呼吸異常、腰痛、変形性膝 関節症、痛風、胆石症などをもたらし、肥満のうちこれらの合併症を有するもの、ある いは将来これらの合併症を生じる可能性があるものは、肥満症と定義され、一つの疾 患として扱われている。  [0002] Obesity is caused by accumulation of neutral fat (triacinoleglycerol or triglyceride, hereinafter referred to as TG) in fat cells due to the persistence of excessive intake energy compared to energy consumption. The weight is significantly increased compared to the standard weight (Non-patent Document 1). Obesity includes hyperlipidemia, hyper-TGemia, diabetes, hypertension, arteriosclerosis and other lifestyle-related diseases, cerebrovascular disorders, coronary artery disease, respiratory abnormalities, low back pain, knee osteoarthritis, gout, cholelithiasis, etc. Obesity that has these complications or that may cause these complications in the future is defined as obesity and is treated as a disease.
[0003] また、近年、肥満は、メタボリックシンドロームと呼ばれる生活習慣病の主要な要因 のひとつであることが明らかにされている（非特許文献 2)。肥満個体では、蓄積され た内臓脂肪から脂肪酸、 TNF-ひなどの因子が放出され、これらが骨格筋、肝臓およ び脂肪組織におけるインスリン抵抗性を惹起するとともに、肝臓における中性脂肪の 合成を促進し、高脂血症をもたらすことが報告されている。さらに、インスリン抵抗性 によって引き起こされる血中インスリン濃度の上昇は、耐糖能異常および糖尿病を引 き起こし、また、腎臓における Naイオンの再吸収亢進および交感神経の活性化を介 して末梢血管抵抗を上昇させ、高血圧症を引き起こす。また、肥満に起因する高脂 血症、糖尿病および高血圧症は、動脈硬化症に基づく脳血管障害、冠動脈疾患な どの血管障害を惹起し、生命に関わる重篤な病態を生じるものと考えられている。  [0003] In recent years, it has been clarified that obesity is one of the main causes of lifestyle-related diseases called metabolic syndrome (Non-patent Document 2). In obese individuals, accumulated visceral fat releases factors such as fatty acids and TNF-spleen, which cause insulin resistance in skeletal muscle, liver and adipose tissue, and synthesis of neutral fat in the liver. It has been reported to promote and result in hyperlipidemia. In addition, elevated blood insulin levels caused by insulin resistance cause impaired glucose tolerance and diabetes, and peripheral vascular resistance through increased Na ion reabsorption and sympathetic activation in the kidney. Increases and causes hypertension. In addition, hyperlipidemia, diabetes and hypertension caused by obesity are thought to cause vascular disorders such as cerebrovascular disorders and coronary artery diseases based on arteriosclerosis, resulting in serious life-threatening medical conditions. Yes.
[0004] 現在、使用されている抗肥満薬として、マジンドール (非特許文献 3)、シブトラミン（ 非特許文献 4)などの中枢性食欲抑制剤、および、オルリスタツトなどの膝リパーゼ阻 害剤が知られている。しかしながら、中枢性食欲抑制剤では、 ロ渴、便秘、胃不快感 、時には幻聴、幻視などの副作用が、オルリスタツト（非特許文献 5)では、下痢、失禁 、脂肪便、放屁などの消化管における副作用が現れることがあり、副作用のより少な レ、有効な薬剤の開発が望まれてレ、る。 [0004] Currently used anti-obesity drugs include central appetite suppressants such as mazindol (Non-patent Document 3) and sibutramine (Non-patent Document 4), and knee lipase inhibitors such as orlistat. Harmful agents are known. However, with central appetite suppressants, side effects such as roar, constipation, stomach discomfort, and sometimes hallucinations and hallucinations, and orlistat (Non-patent Document 5), side effects in the gastrointestinal tract such as diarrhea, incontinence, fatty stool, and feces. The development of effective drugs with fewer side effects is desired.
[0005] 動物および植物は、脂質を不溶性の TGとして蓄え、必要に応じて、 TGを分解して エネルギーを産生する。食事により摂取された TGは、小腸内腔で胆汁酸および陴リ パーゼの作用により、遊離脂肪酸およびモノァシルグリセロールに分解される。遊離 脂肪酸、モノアシノレグリセロールおよび胆汁酸からなるミセルは、小腸上皮細胞に吸 収され、小胞体でァシルコェンザィム A合成酵素（以下、 ACSという）、ァシルコェンザ ィム A：モノァシルグリセロールァシルトランスフェラーゼおよび DGATの作用により、 新たに TGが合成される。 TGは、リン脂質、コレステロールおよびアポリポタンパクと組 み合わされて、キロミクロンとして胃腸のリンパ管に分泌される。さらに、 TGは、リンパ 主管を経て血中に分泌され、末梢に運ばれて利用される。一方、脂肪組織において も、グリセロール 3—リン酸および遊離脂肪酸から ACS、グリセロール 3—リン酸アシノレ トランスフェラーゼ、リゾホスファチジン酸ァシルトランスフェラーゼおよび DGATの作 用により、 TGが合成される（非特許文献 6)。このように過剰に摂取された TGは、脂肪 組織に蓄積され、その結果として肥満が生じる。  [0005] Animals and plants store lipids as insoluble TG and, when necessary, decompose TG to produce energy. TG ingested by meals is broken down into free fatty acids and monoacylglycerol by the action of bile acids and sputum lipase in the small intestinal lumen. Micelles consisting of free fatty acids, monoacinoleglycerol, and bile acids are absorbed into small intestinal epithelial cells, and in the endoplasmic reticulum, they are asilcoenzyme A synthase (hereinafter referred to as ACS), asilcoenzyme A: monoacyl. TG is newly synthesized by the action of glycerol acyltransferase and DGAT. TG, combined with phospholipids, cholesterol and apolipoprotein, is secreted into the gastrointestinal lymphatic vessels as kilomicrons. In addition, TG is secreted into the blood via the lymphatic duct and transported to the periphery for use. On the other hand, in adipose tissue, TG is synthesized from glycerol 3-phosphate and free fatty acids by the action of ACS, glycerol 3-phosphate acidoletransferase, lysophosphatidic acid acyltransferase, and DGAT (Non-patent Document 6). . This excessive intake of TG accumulates in adipose tissue, resulting in obesity.
[0006] DGATは、細胞内の小胞体に存在する酵素であり、 TG合成経路の最も重要な最終 ステップの反応、すなわちァシルコェンザィム Aのァシル基を 1， 2—ジァシルグリセ口 ールの 3位へ転移する反応を触媒する酵素である（非特許文献 7乃至 9)。 DGATに は、 2種類のアイソザィム DGAT1 (非特許文献 10)および DGAT2 (非特許文献 11)が 存在することが報告されている。 DGAT1は小腸および脂肪組織に、 DGAT2は肝臓お よび脂肪組織にそれぞれ高発現していることから、 DGAT1は主として小腸力 の脂 肪吸収および脂肪組織での脂肪蓄積に、 DGAT2は肝臓での TG合成もしくは VLDL ( very low density lipoproteins)分泌、および脂肪組織での脂肪蓄積に関与していると 考えられている。 DGAT1および DGAT2の役割の違いはまだ詳細には明らかにされて いないが、 DGATと肥満、脂質代謝、糖代謝などとの関連性が示唆されている (非特 許文献 12)。 DGATは、消化管上皮細胞および脂肪組織における TG合成の鍵酵素 であり、 DGATを阻害する薬剤は、 TG合成を抑制することにより、消化管における脂 肪吸収および脂肪組織における脂肪蓄積を抑制し、肥満、肥満症、高脂血症、高 T G血症、脂質代謝異常疾患、インスリン抵抗性症候群、糖尿病、または、肥満に起因 する高脂血症、高 TG血症、脂質代謝異常疾患、インスリン抵抗性症候群、糖尿病、 高血圧症、動脈硬化症、脳血管障害、もしくは、冠動脈疾患などの治療剤もしくは予 防剤として有用であると期待される（非特許文献 13乃至 16)。 [0006] DGAT is an enzyme present in the endoplasmic reticulum in the cell. The most important final step reaction in the TG synthesis pathway, ie, the acyl group of asilcoenzyme A is 1,2-diacylglycerol. It is an enzyme that catalyzes the reaction of transferring to the 3 position (Non-Patent Documents 7 to 9). It is reported that there are two types of isozymes DGAT1 (Non-patent Document 10) and DGAT2 (Non-patent Document 11) in DGAT. Since DGAT1 is highly expressed in the small intestine and adipose tissue, and DGAT2 is highly expressed in the liver and adipose tissue, DGAT1 is mainly used for fat absorption and fat accumulation in adipose tissue, and DGAT2 is used for TG synthesis in the liver. It is also thought to be involved in VLDL (very low density lipoproteins) secretion and fat accumulation in adipose tissue. Although the differences in the roles of DGAT1 and DGAT2 have not yet been clarified in detail, the relationship between DGAT and obesity, lipid metabolism, sugar metabolism, etc. has been suggested (Non-Patent Document 12). DGAT is a key enzyme for TG synthesis in gastrointestinal epithelial cells and adipose tissue A drug that inhibits DGAT suppresses TG synthesis, thereby suppressing fat absorption in the gastrointestinal tract and fat accumulation in adipose tissue, obesity, obesity, hyperlipidemia, hyperTGemia, lipid Metabolic disorders, insulin resistance syndrome, diabetes, or hyperlipidemia caused by obesity, hyperTGemia, dyslipidemia, insulin resistance syndrome, diabetes, hypertension, arteriosclerosis, cerebrovascular disorder, Alternatively, it is expected to be useful as a therapeutic or prophylactic agent for coronary artery disease (Non-patent Documents 13 to 16).
[0007] これまで、 DGAT阻害作用を有するレ、くつかの化合物が知られている力 いずれも 本発明の化合物とは構造が異なる（例えば、特許文献 1又は非特許文献 17乃至 20) [0007] Until now, les having a DGAT inhibitory activity and several known compounds are all different in structure from the compound of the present invention (for example, Patent Document 1 or Non-Patent Documents 17 to 20)
[0008] また、本発明の化合物に類似する構造を有する化合物が知られているが、それら 力 ¾GAT阻害作用を示すことは知られていない（例えば、特許文献 2)。 [0008] Although compounds having a structure similar to the compound of the present invention are known, it has not been known that these compounds show GAT inhibitory action (for example, Patent Document 2).
[0009] さらに、 DGATのうち主として DGAT1を阻害することにより小腸からの脂肪吸収を阻 害する作用を有する化合物は従来知られていない。 [0009] Furthermore, a compound having an action of inhibiting fat absorption from the small intestine by mainly inhibiting DGAT1 among DGATs has not been known.
特許文献 1 :特開 2002— 306199号公報  Patent Document 1: Japanese Patent Laid-Open No. 2002-306199
特許文献 2：国際公開第 03/045926号パンフレット  Patent Document 2: International Publication No. 03/045926 Pamphlet
非特許文献 1 :板垣英二、「STEP代謝'内分泌」、海馬書房、第 1版、 1998年、 p.105 非特許文献 2 : Zimmet， P. et al.， Nature, 2001年,第 414卷， p.782- 787  Non-Patent Document 1: Eiji Itagaki, “STEP Metabolism 'Endocrine”, Kaiba Shobo, 1st Edition, 1998, p.105 Non-Patent Document 2: Zimmet, P. et al., Nature, 2001, 414, p.782- 787
非特許文献 3： Engstrom, R. G. et al" Arch. Intern. Pharmacodyn., 1975年，第 214 卷, .308-321  Non-Patent Document 3: Engstrom, R. G. et al "Arch. Intern. Pharmacodyn., 1975, 214, .308-321
非特許文献 4 : Bray, G. A. et al. , Obes. Res. , 1996年，第 4卷， p.263- 270  Non-Patent Document 4: Bray, G.A. et al., Obes. Res., 1996, IV, p.263-270
非特許文献 5 : Davidson, M. H. et al., The Journal of the American Medical Associat ion, 1999年,第 281卷， p.235- 242  Non-Patent Document 5: Davidson, M. H. et al., The Journal of the American Medical Association, 1999, 281, p.235-242
非特許文献 6 : Coleman, R" Bell, R.， J. Biol. Chem., 1976年，第 251卷， .4537-4543 非特許文献 7 : Coleman, R.， Methods in Enzymology, 1992年，第 209卷， .98-104 非特許文献 8： Lehner, R.， Kuksis, A" Prog. Lipid Res., 1996年,第 35卷， p.169- 201 非特許文献 9 : R. Bell., Ann. Rev. Biochem., 1980年，第 49卷， .459-487  Non-Patent Document 6: Coleman, R "Bell, R., J. Biol. Chem., 1976, No. 251, .4537-4543 Non-Patent Document 7: Coleman, R., Methods in Enzymology, 1992, No. 209, .98-104 Non-Patent Document 8: Lehner, R., Kuksis, A "Prog. Lipid Res., 1996, 35th, p.169-201 Non-Patent Document 9: R. Bell., Ann Rev. Biochem., 1980, 49th, .459-487
非特許文献 10 : Cases, S. et al, Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 1998年，第 95卷， p.13 Non-Patent Document 10: Cases, S. et al, Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 1998, 95th, p.13
018-13023 非特許文献 11 : Cases, S. et al, J. Biol. Chem., 2001年，第 276卷， .38870-38876 非特許文献 12 : Coleman, R.A., Lee, D.P., Progress in Lipid Research, 2004年，第 4 3卷， p.134-176 018-13023 Non-Patent Document 11: Cases, S. et al, J. Biol. Chem., 2001, 276, .38870-38876 Non-Patent Document 12: Coleman, RA, Lee, DP, Progress in Lipid Research, 2004 , No. 43, p.134-176
非特許文献 13 : Smith, S. J. et al. , Nat. Genet., 2000年，第 25卷， .87-90 Non-Patent Document 13: Smith, S. J. et al., Nat. Genet., 2000, 25th, .87-90
非特許文献 14 : Chen, H. C.， J. Clin. Invest., 2002年，第 109卷， p.1049-1055 非特許文献 15 : Buhman， K. K.， J. Biol. Chem., 2002年,第 277卷, p.25474-25479 非特許文献 16 : Gaziano， J.， et al" Circulation, 1997年，第 96卷， p.2520-2525 非特許文献 17 : Tomoda, H. et al" J. Antibiot. (Tokyo), 1995年,第 48卷， p.937-941 非特許文献 18 : Yang, D. J. et al., J. Antibiot. (Tokyo), 1996年,第 49卷， p.223- 229 非特許文献 19 : Tomoda, H. et al" J. Antibiot. (Tokyo), 1999年,第 52卷， p.689-694 非特許文献 20 : Tabata， N. et al. , Phytochemistry, 1997年，第 46卷， p.683-687 発明の開示 Non-Patent Document 14: Chen, HC, J. Clin. Invest., 2002, 109, p.1049-1055 Non-Patent Document 15: Buhman, KK, J. Biol. Chem., 2002, 277 , p.25474-25479 Non-patent document 16: Gaziano, J., et al "Circulation, 1997, Vol. 96, p.2520-2525 Non-patent document 17: Tomoda, H. et al" J. Antibiot. Tokyo), 1995, No. 48, p. 937-941 Non-patent literature 18: Yang, DJ et al., J. Antibiot. (Tokyo), 1996, No. 49, p. 223-229 Non-patent literature 19: Tomoda, H. et al "J. Antibiot. (Tokyo), 1999, 52nd pp. 689-694 Non-patent literature 20: Tabata, N. et al., Phytochemistry, 1997, 46th , P.683-687 Disclosure of the Invention
発明が解決しょうとする課題 Problems to be solved by the invention
発明者らは、 DGAT阻害作用を有する化合物について鋭意研究を行った結果、特 定の化学構造を有するゥレア化合物が、優れた DGAT阻害作用を有しており、特に D GAT1に対して高い阻害作用を有することを見出した。また、本発明者らは、このウレ ァ化合物が、肥満、肥満症、高脂血症、高 TG血症、脂質代謝異常疾患、インスリン 抵抗性症候群、耐糖能異常、糖尿病、糖尿病合併症 (糖尿病性末梢神経障害、糖 尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症を含む）、白内障、妊娠糖尿病、 多嚢胞卵巣症候群、動脈硬化症 (上記および下記に示す疾患に起因する動脈硬化 症を含む）、ァテローム性動脈硬化症、及び糖尿病性動脈硬化症からなる群から選 ばれる疾患の予防及び/又は治療のための医薬の有効成分として、又は肥満に起 因する下記の疾患：高脂血症、高 TG血症、脂質代謝異常疾患、インスリン抵抗性症 候群、耐糖能異常、糖尿病、糖尿病合併症 (糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎 症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症を含む）、白内障、妊娠糖尿病、多嚢胞卵 巣症候群、動脈硬化症 (上記および下記に示す疾患に起因する動脈硬化症を含む )、ァテローム性動脈硬化症、糖尿病性動脈硬化症、高血圧症、脳血管障害、冠動 脈疾患、脂肪肝、呼吸異常、腰痛、変形性膝関節症、痛風、及び胆石症からなる群 から選ばれる疾患の治療及び/又は予防のための医薬の有効成分として有用であ ることを見出した。本発明は上記の知見を基にして完成された。 As a result of intensive research on compounds having a DGAT inhibitory effect, the inventors have found that urea compounds having a specific chemical structure have an excellent DGAT inhibitory action, particularly a high inhibitory action on DGAT1. It was found to have In addition, the present inventors have found that this urea compound is obesity, obesity, hyperlipidemia, hyperTGemia, dyslipidemia, insulin resistance syndrome, impaired glucose tolerance, diabetes, diabetic complications (diabetes mellitus). Peripheral neuropathy, glycouric nephropathy, diabetic retinopathy, diabetic macroangiopathy), cataract, gestational diabetes mellitus, polycystic ovary syndrome, arteriosclerosis (arteries caused by the diseases shown above and below) (Including sclerosis), atherosclerosis, and diabetic arteriosclerosis as an active ingredient of a medicament for the prevention and / or treatment of a disease selected from the group consisting of: Hyperlipidemia, hyperTG, dyslipidemia, insulin resistance symptoms, impaired glucose tolerance, diabetes, diabetic complications (diabetic peripheral neuropathy, diabetic nephropathy, diabetic retinopathy, diabetic Macrovascular disease), cataract Gestational diabetes mellitus, polycystic ovary syndrome, arteriosclerosis (including arteriosclerosis caused by the diseases shown above and below), atherosclerosis, diabetic arteriosclerosis, hypertension, cerebrovascular disorder, coronary Group consisting of arterial disease, fatty liver, respiratory abnormalities, low back pain, knee osteoarthritis, gout, and cholelithiasis It was found to be useful as an active ingredient of a medicament for the treatment and / or prevention of a disease selected from. The present invention has been completed based on the above findings.
Γ解決するための手段  Means for solving Γ
[0011] 本発明は、（1)一般式  [0011] The present invention provides (1) a general formula
[0012] [化 1] [0012] [Chemical 1]
Figure imgf000006_0001
Figure imgf000006_0001
[0013] [式中、  [0013] [where
R1は、置換基群 aから選択される 1個の基及び/又は置換基群 bから独立に選択さ れる 1乃至 4個の基で置換されていてもよい C C ァリール基、置換基群 aから選択 R 1 represents one group selected from substituent group a and / or one or more groups independently selected from one to four groups independently selected from substituent group b. Select from
6 10  6 10
される 1個の基及び/又は置換基群 bから独立に選択される 1若しくは 2個の基で置 換されていてもよい複素環基、 C C アルキル基、置換基群 aから選択される 1個  Selected from the group 1 and / or the substituent group b independently selected from 1 or 2 heterocyclic groups which may be substituted, CC alkyl group, substituent group a 1 Pieces
1 10  1 10
の基及び/又は置換基群 bから独立に選択される 1乃至 4個の基で置換されていて もよい C —C ァラルキル基、又は、 1個の C—C ァリール基で置換されていてもよ And a C—C aralkyl group which may be substituted with 1 to 4 groups independently selected from the group and / or substituent group b, or may be substituted with one C—C aryl group. Yo
7 16 6 10 7 16 6 10
い C—Cシクロアルキル基を示し、  C—C cycloalkyl group,
3 6  3 6
R2は、置換基群 aから選択される 1個の基及び/又は置換基群 bから独立に選択さ れる 1乃至 4個の基で置換されていてもよい C C ァリール基、又は、置換基群 aか R 2 is a CC aryl group which may be substituted with one group selected from the substituent group a and / or 1 to 4 groups independently selected from the substituent group b, or a substituent. Group a
6 10  6 10
ら選択される 1個の基及び/又は置換基群 bから独立に選択される 1若しくは 2個の 基で置換されてレ、てもよレ、複素環基を示し、  A group selected from 1 and / or a group of substituents b independently selected from 1 or 2 groups and represents a heterocyclic group;
R3は、水素原子、 C -Cアルキル基又はハロゲン原子を示し、 R 3 represents a hydrogen atom, a C 1 -C alkyl group or a halogen atom,
1 6  1 6
R4は、水素原子又は C -Cアルキル基を示し、 R 4 represents a hydrogen atom or a C 1 -C alkyl group,
1 6  1 6
Aは、メチレン基、ビニレン基、酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル 基、又は、主鎖のメチレン基の 1つが、ビニレン基、酸素原子、硫黄原子、スルフィニ ル基若しくはスルホニル基に置き換わっていてもよい C -Cアルキレン基を示し、  A is a methylene group, vinylene group, oxygen atom, sulfur atom, sulfinyl group, sulfonyl group, or one of the main chain methylene groups is replaced by a vinylene group, oxygen atom, sulfur atom, sulfinyl group or sulfonyl group. An optionally substituted C 2 -C alkylene group,
2 4  twenty four
Qは、式— N (Me)—で表わされる基又は硫黄素原子を示し、 Tは、式 = CH_で表わされる基又は窒素原子を示し、 Q represents a group represented by the formula —N (Me) — or a sulfur atom, T represents a group represented by the formula = CH_ or a nitrogen atom,
U及び Vは、同一又は異なって、式 = CH_で表わされる基又は窒素原子を示し（ ただし、 Uと Vが同時に窒素原子を示すことはなレ、）、  U and V are the same or different and represent a group represented by the formula = CH_ or a nitrogen atom (however, U and V cannot represent a nitrogen atom at the same time),
置換基群 aは、置換基群 cから独立に選択される 1乃至 3個の基で置換されていても よい C - C ァリール基、置換基群 cから独立に選択される 1乃至 3個の基で置換さ The substituent group a is a C—C aryl group which may be substituted with 1 to 3 groups independently selected from the substituent group c, and 1 to 3 groups independently selected from the substituent group c. Substituted with group
6 10 6 10
れていてもよい C - C ァリールォキシ基及び置換基群 cから選択される 1個の基で  An optionally selected C-C aryloxy group and a substituent group c;
6 10  6 10
置換されてレ、てもよレ、含窒素複素環基からなる群を示し、  A substituted group, a group of nitrogen-containing heterocyclic groups,
置換基群 bは、ハロゲン原子、 C C アルキル基、 C Cハロゲン化アルキル基  Substituent group b is a halogen atom, C C alkyl group, C C halogenated alkyl group
1 10 1 6  1 10 1 6
、 c -cヒドロキシアルキル基、—P ( =〇） (o-c 1 -cアルキル） で 1置換された , C -c hydroxyalkyl group, 1-substituted with —P (= 〇) (o-c 1 -c alkyl)
1 6 6 2 C1 6 6 2 C
— Cアルキル基、 C — Cシクロアルキル基、 C — C アルコキシ基、 C — Cハロゲ— C alkyl group, C — C cycloalkyl group, C — C alkoxy group, C — C halogene
1 6 3 6 1 10 1 6 ン化アルコキシ基、ヒドロキシ基で 1又は 2個置換されている C - Cアルコキシ基、 C 1 6 3 6 1 10 1 6 N-substituted alkoxy group, C-C alkoxy group substituted with 1 or 2 hydroxy groups, C
1 6 3 1 6 3
-Cシクロアルキル基で 1個置換されている ルコキシ基、 A alkoxy group substituted by one -C cycloalkyl group,
6 c 1 -cア 6 c 1 -c
6 c 2 -cアルケニ  6 c 2 -c Alkeni
6 ルォキシ基、 C—Cアルキニルォキシ基、 (C Cアルコキシ）一（C —Cアルキノレ  6 Ruoxy group, C—C alkynyloxy group, (C C alkoxy) one (C —C alkynole
2 6 1 6 1 6  2 6 1 6 1 6
)基、 C Cアルキルチオ基、カルボキシル基、 C Cアルキルカルボニル基、 C ) Group, C C alkylthio group, carboxyl group, C C alkylcarbonyl group, C
1 6 2 7 21 6 2 7 2
-Cアルコキシカルボニル基、アミノ基、モノー c -cアルキルカルボニルァミノ基、-C alkoxycarbonyl group, amino group, mono-c -c alkylcarbonylamino group,
7 2 7 7 2 7
モノ一 C — Cアルキルスルホニルァミノ基、モノ一 C — Cァノレキルアミノ基、ジ一（C  Mono-C—C alkylsulfonylamino group, Mono-C—C anolalkylamino group, di- (C
1 6 1 6  1 6 1 6
— Cアルキル）アミノ基、 N— (C — Cアルキル） N— (C — Cヒドロキシアルキノレ — C alkyl) amino group, N— (C — C alkyl) N— (C — C hydroxyalkynole
1 6 1 6 1 6 1 6 1 6 1 6
)ァミノ基、ジ一（C — Cヒドロキシアルキル）アミノ基、シァノ基、ニトロ基、力ルバモイ  ) Amino group, Di- (C — C hydroxyalkyl) amino group, Cyano group, Nitro group, Lubamoi
1 6  1 6
ル基、モノ一 C — Cアルキルアミノカルボニル基及びォキソ基からなる群を示し、  A group consisting of a thio group, a mono-C-C alkylaminocarbonyl group and an oxo group,
2 7  2 7
置換基群 cは、ハロゲン原子、 C — Cアルキル基、 C — Cハロゲン化アルキル基  Substituent group c is a halogen atom, a C—C alkyl group, or a C—C halogenated alkyl group.
1 6 1 6  1 6 1 6
及びヒドロキシ基からなる群を示す。 ]  And a group consisting of a hydroxy group. ]
を有するゥレア誘導体又はその薬理上許容される塩に関する。  And a pharmacologically acceptable salt thereof.
[0014] 本発明において、好適には、  [0014] In the present invention, preferably,
(2) (1)において、  (2) In (1)
一般式 (I)が一般式 (la)であるゥレア誘導体又はその薬理上許容される塩、  A urea derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof, wherein general formula (I) is general formula (la),
[0015] [化 2]
Figure imgf000008_0001
[0015] [Chemical 2]
Figure imgf000008_0001
(3) (1)又は（2)において、 (3) In (1) or (2),
R1がハロゲン原子、 C —Cアルキル基、 C —Cハロゲン化アルキル基、 C C了 R 1 is a halogen atom, C —C alkyl group, C —C halogenated alkyl group, CC termination
1 4 1 4 1 4 ルコキシ基、 C Cハロゲン化アルコキシ基及び C Cアルキルカルボニル基から  1 4 1 4 1 4 From a alkoxy group, a C C halogenated alkoxy group and a C C alkylcarbonyl group
1 4 2 5  1 4 2 5
なる群から独立に選択される 1乃至 3個の基で置換されていてもよい C C ァリー C C aryl optionally substituted with 1 to 3 groups independently selected from the group consisting of
6 10 ル基；独立に 1乃至 3個の C — Cアルキル基で置換されていてもよい複素環基； C 6 10 group; independently a heterocyclic group optionally substituted by 1 to 3 C — C alkyl groups; C
1 6 11 6 1
— Cアルキル基；ノ、ロゲン原子、 C — Cアルキル基、 C — Cハロゲン化アルキル基— C alkyl group; no, rogen atom, C — C alkyl group, C — C halogenated alkyl group
6 1 4 1 4 6 1 4 1 4
、 C — Cアルコキシ基、 C — Cハロゲン化アルコキシ基及び C — Cアルキルカル , C — C alkoxy group, C — C halogenated alkoxy group and C — C alkylcal
1 4 1 4 2 5 1 4 1 4 2 5
ボニル基からなる群から独立に選択される 1乃至 3個の基で置換されていてもよい CC optionally substituted by 1 to 3 groups independently selected from the group consisting of bonyl groups
- C ァラルキル基；又は 1個のフエニル基で置換されていてもよい c - cシクロア-C aralkyl group; or c-c cycloaryl optionally substituted by one phenyl group
14 3 6 ルキル基であるウレァ誘導体又はその薬理上許容される塩、 14 3 6 urea derivatives which are alkyl groups or pharmacologically acceptable salts thereof,
(4) (1)又は（2)において、  (4) In (1) or (2),
R1がフッ素原子、塩素原子、 C - Cアルキル基、トリフルォロメチル基、 C — Cァ R 1 is fluorine atom, chlorine atom, C-C alkyl group, trifluoromethyl group, C — C
1 4 1 4 ルコキシ基、トリフルォロメトキシ基及びメチルカルボニル基からなる群から独立に選 択される 1若しくは 2個の基で置換されてレ、てもよレ、フエニル基若しくはナフチル基； 独立に 1若しくは 2個の C Cアルキル基で置換されていてもよい 5員芳香族複素  1 4 1 4 Substituted by 1 or 2 groups independently selected from the group consisting of a alkoxy group, a trifluoromethoxy group, and a methylcarbonyl group; may be substituted, substituted, phenyl, or naphthyl groups; 5-membered aromatic heterocycles optionally substituted with 1 or 2 CC alkyl groups
1 4  14
環基若しくは縮合二環式複素環基； C Cアルキル基； C C ァラルキル基；又は A cyclic group or a fused bicyclic heterocyclic group; a C C alkyl group; a C C aralkyl group; or
2 6 7 14  2 6 7 14
1個のフヱニル基で置換されていてもよい C Cシクロアルキル基であるウレァ誘導  A urea derivative which is a C C cycloalkyl group optionally substituted by one phenyl group
3 6  3 6
体又はその薬理上許容される塩、 Body or a pharmacologically acceptable salt thereof,
(5) (1)又は（2)において、  (5) In (1) or (2),
R1がフエニル基；フッ素原子、塩素原子、メチノレ基、トリフルォロメチル基及びメトキ シ基からなる群から選択される 1個の基で置換されているフエニル基；フッ素原子、塩 素原子、メチル基及びメトキシ基からなる群から独立に選択される 2個の基で置換さ れているフエニル基；チェニル基； C - Cアルキル基； C - Cァラルキル基；又は 1 個のフエニル基で置換されていてもよい c -cシクロアルキル基であるウレァ誘導 R 1 is a phenyl group; a phenyl group substituted by one group selected from the group consisting of a fluorine atom, a chlorine atom, a methinore group, a trifluoromethyl group and a methoxy group; a fluorine atom, a chlorine atom, A phenyl group substituted with two groups independently selected from the group consisting of a methyl group and a methoxy group; a phenyl group; a C 1 -C alkyl group; a C 1 -C aralkyl group; or 1 Urea derivatives which are c-c cycloalkyl groups optionally substituted by 1 phenyl group
3 6  3 6
体又はその薬理上許容される塩、 Body or a pharmacologically acceptable salt thereof,
(6) (1)又は（2)において、  (6) In (1) or (2),
R1がフエニル基、 2_フルオロフェニル基、 3 _フルオロフヱニル基、 2_トリフノレオ口 メチルフエニル基、 2， 4 ジフルオロフェニル基、 5 フルォロ一 2 メチルフエニル 基、 5 _クロ口 _ 2 メトキシフヱニル基、 2 メトキシ _ 5_メチルフエニル基、 n-へキ シル基、 1 _フエニルェチル基又は 2 _フエニルシクロプロピル基であるウレァ誘導体 又はその薬理上許容される塩、 R 1 is a phenyl group, 2_fluorophenyl group, 3_fluorophenyl group, 2_triphenylolone methylphenyl group, 2,4 difluorophenyl group, 5 fluoro-2-methylphenyl group, 5_chloro_2 _ 2 methoxyphenyl group, 2 methoxy_ group A urea derivative which is 5_methylphenyl group, n-hexyl group, 1_phenylethyl group or 2_phenylcyclopropyl group, or a pharmacologically acceptable salt thereof,
(7) (1)乃至（6)から選択されるレ、ずれか一項において、  (7) In one item selected from (1) to (6),
R2がハロゲン原子、 C— Cアルキル基、 C— Cハロゲン化アルキル基、 C— Cァ R 2 is a halogen atom, C—C alkyl group, C—C halogenated alkyl group, C—C
1 6 1 2 1 6 ルコキシ基、カルボキシル基、 C Cアルコキシカルボニル基、モノー C Cアル  1 6 1 2 1 6 Lucoxy group, carboxyl group, C C alkoxycarbonyl group, mono-C C al
2 7 2 7 キルァミノカルボ二ノレ基、シァノ基、力ルバモイル基及び 5 （1H—テトラゾリル）基か らなる群から独立に選択される 1乃至 3個の基で置換されていてもよい C C ァリー  2 7 2 7 C C aryl optionally substituted with 1 to 3 groups independently selected from the group consisting of a kyllaminocarbonole group, a cyano group, a strong rubamoyl group and a 5 (1H-tetrazolyl) group
6 10 ル基；又はハロゲン原子、 C Cアルキル基、 C Cハロゲン化アルキル基、 C  6 10 group; or halogen atom, C C alkyl group, C C halogenated alkyl group, C
1 6 1 2 1 1 6 1 2 1
Cアルコキシ基、カルボキシル基、 C Cアルコキシカルボニル基、モノー C CC alkoxy group, carboxyl group, C C alkoxycarbonyl group, mono-C C
6 2 7 2 7 アルキルアミノカルボニル基、シァノ基、力ルバモイル基、 5 （1H—テトラゾリル）基 及びォキソ基からなる群から独立に選択される 1若しくは 2個の基で置換されていても よい複素環基であるウレァ誘導体又はその薬理上許容される塩、 6 2 7 2 7 An alkylaminocarbonyl group, a cyano group, a strong rubamoyl group, a 5 (1H-tetrazolyl) group, and a heterocyclic group optionally substituted with one or two groups independently selected from the group consisting of an oxo group A urea derivative which is a cyclic group or a pharmacologically acceptable salt thereof,
(8) (1)乃至（6)から選択されるレ、ずれか一項において、  (8) In one item selected from (1) to (6),
R2がハロゲン原子、 c—Cアルキル基、 C—Cハロゲン化アルキル基、 C—Cァ R 2 is a halogen atom, c-C alkyl group, C-C halogenated alkyl group, C-C
1 6 1 2 1 6 ルコキシ基、カルボキシル基、メトキシカルボニル基、メチルァミノカルボニル基、シァ ノ基、力ルバモイル基及び 5_ (1H—テトラゾリル)基からなる群から独立に選択され る 1若しくは 2個の基で置換されてレ、てもよレ、フエニル基若しくはピリジル基；又はハロ ゲン原子及びォキソ基からなる群から独立に選択される 1若しくは 2個の基で置換さ れてレ、てもよレ、縮合二環式複素環基であるウレァ誘導体又はその薬理上許容される 塩、  1 6 1 2 1 6 1 or 2 independently selected from the group consisting of a alkoxy group, a carboxyl group, a methoxycarbonyl group, a methylaminocarbonyl group, a cyano group, a strong rubamoyl group and a 5_ (1H-tetrazolyl) group Or substituted with 1 or 2 groups independently selected from the group consisting of a halogen atom and an oxo group. A urea derivative which is a fused bicyclic heterocyclic group or a pharmacologically acceptable salt thereof,
(9) (1)乃至（6)から選択されるレ、ずれか一項において、  (9) In one item selected from (1) to (6),
R2がフッ素原子、塩素原子、メチル基、トリフルォロメチル基、メトキシ基、カルボキ シル基、メトキシカルボニル基、メチルァミノカルボニル基、力ルバモイル基及び 5 _ ( 1H—テトラゾリル)基からなる群から独立に選択される基で 2位及び 6位、 2位及び 5 位、若しくは、 2位及び 4位が置換されているフヱニル基；フッ素原子、塩素原子、メチ ル基、トリフルォロメチル基、メトキシ基、カルボキシル基、メトキシカルボニル基、メチ ノレァミノカノレポ二ノレ基、力ルバモイル基及び 5 _ (1H—テトラゾリル）基からなる群から 選択される基で 2位が置換されているフエニル基;フッ素原子、塩素原子、メチル基、 トリフルォロメチル基、メトキシ基、カルボキシル基、メトキシカルボニル基、メチノレアミ ノカルボニル基、力ルバモイル基及び 5 （1H—テトラゾリル)基からなる群から選択 される基で 3位が置換されている 2 ピリジル基；又は塩素原子及びォキソ基からなる 群から独立に選択される 1若しくは 2個の基で置換されてレ、る 1，3—ジヒドロ 1 イソ ベンゾフラニル基、 1 インドリル基若しくは 1 インドリニル基であるゥレア誘導体又 はその薬理上許容される塩、 R 2 is a fluorine atom, a chlorine atom, a methyl group, a trifluoromethyl group, a methoxy group, a carboxyl group A group independently selected from the group consisting of a sil group, a methoxycarbonyl group, a methylaminocarbonyl group, a force rubamoyl group and a 5_ (1H-tetrazolyl) group; Phenyl groups substituted at the 2- and 4-positions; fluorine atom, chlorine atom, methyl group, trifluoromethyl group, methoxy group, carboxyl group, methoxycarbonyl group, methinoaminocanorepoinore group, force A phenyl group substituted at the 2-position with a group selected from the group consisting of a ruberamoyl group and a 5_ (1H-tetrazolyl) group; a fluorine atom, a chlorine atom, a methyl group, a trifluoromethyl group, a methoxy group, a carboxyl group The 3-position is substituted with a group selected from the group consisting of a methoxycarbonyl group, a methinoreaminocarbonyl group, a force rubamoyl group and a 5 (1H-tetrazolyl) group 2 A lysyl group; or a 1,3-dihydro 1 isobenzofuranyl group, 1 indolyl group or 1 indolinyl group substituted with 1 or 2 groups independently selected from the group consisting of a chlorine atom and an oxo group Urea derivatives or pharmacologically acceptable salts thereof,
(10) (1)乃至（6)から選択されるいずれか一項において、  (10) In any one item selected from (1) to (6),
R2が 2, 6 ジクロロフェニル基、 2 カルボキシ一 6 クロ口フエ二ル基、 2 クロ口 6—メトキシカルボニルフエニル基、 2 力ルバモイルー 6 クロ口フエニル基又は 2 クロロー 6— [5 （ 1H—テトラゾリル) ]フエニル基であるウレァ誘導体又はその薬理 上許容される塩、 R 2 is 2, 6 dichlorophenyl group, 2 carboxy 1-6 chlorophenyl group, 2 chloro 6-methoxycarbonylphenyl group, 2 force rubamoyl-6 chlorophenyl group or 2 chloro-6- [5 (1H-tetrazolyl ] A urea derivative which is a phenyl group or a pharmacologically acceptable salt thereof,
(11) (1)乃至（10)から選択されるいずれか一項において、  (11) In any one item selected from (1) to (10),
R3が水素原子であるウレァ誘導体又はその薬理上許容される塩、 A urea derivative in which R 3 is a hydrogen atom, or a pharmacologically acceptable salt thereof,
(12) (1)乃至（11)から選択されるいずれか一項において、  (12) In any one item selected from (1) to (11),
R4が水素原子であるウレァ誘導体又はその薬理上許容される塩、 A urea derivative in which R 4 is a hydrogen atom, or a pharmacologically acceptable salt thereof,
(13) (1)乃至（12)から選択されるいずれか一項において、  (13) In any one item selected from (1) to (12),
Aがビニレン基、又は、主鎖のメチレン基の 1つが、ビニレン基、酸素原子若しくは 硫黄原子に置き換わっていてもよい C -C アルキレン基であるウレァ誘導体又はそ  A urea derivative in which A is a vinylene group or a C 1 -C alkylene group in which one of the methylene groups in the main chain may be replaced by a vinylene group, an oxygen atom or a sulfur atom, or
2 4  twenty four
の薬理上許容される塩、 A pharmacologically acceptable salt of
(14) (1)乃至（12)から選択されるいずれか一項において、  (14) In any one item selected from (1) to (12),
Aがビニレン基、エチレン基、メチレンォキシ基又はメチレンチォ基であるウレァ誘 導体又はその薬理上許容される塩、 (15) (1)乃至（12)から選択されるいずれか一項において、 A urea derivative in which A is a vinylene group, an ethylene group, a methyleneoxy group or a methylenethio group, or a pharmacologically acceptable salt thereof, (15) In any one item selected from (1) to (12),
Aがビニレン基、エチレン基又はメチレンチォ基であるウレァ誘導体又はその薬理 上許容される塩、  A urea derivative in which A is a vinylene group, an ethylene group or a methylenethio group, or a pharmacologically acceptable salt thereof,
(16) (1)乃至（12)から選択されるいずれか一項において、  (16) In any one item selected from (1) to (12),
Aがビニレン基又はエチレン基であるウレァ誘導体又はその薬理上許容される塩、 A urea derivative in which A is a vinylene group or an ethylene group or a pharmacologically acceptable salt thereof,
(17) (1)乃至（16)から選択されるいずれか一項において、 (17) In any one item selected from (1) to (16),
Uが式 = CH_で表わされる基であるウレァ誘導体又はその薬理上許容される塩、 A urea derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof, wherein U is a group represented by the formula = CH_,
(18) (1)乃至（17)から選択されるいずれか一項において、 (18) In any one item selected from (1) to (17),
Vが式 =CH で表わされる基であるウレァ誘導体又はその薬理上許容される塩、 A urea derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof, wherein V is a group represented by the formula = CH
(19) (1)において、 (19) In (1),
一般式 (I)が一般式 (la)であり、 R1が置換基群 aから選択される 1個の基及び/又 は置換基群 bから独立に選択される 1乃至 4個の基で置換されていてもよい C -C The general formula (I) is the general formula (la), and R 1 is one group selected from the substituent group a and / or 1 to 4 groups independently selected from the substituent group b. C -C optionally substituted
6 10 ァリール基、置換基群 aから選択される 1個の基及び/又は置換基群 bから独立に選 択される 1若しくは 2個の基で置換されていてもよい複素環基、 C C アルキル基、  6 10 aryl group, one group selected from substituent group a and / or a heterocyclic group optionally substituted with one or two groups independently selected from substituent group b, CC alkyl Group,
1 10  1 10
置換基群 aから選択される 1個の基及び/又は置換基群 bから独立に選択される 1乃 至 4個の基で置換されていてもよい C—C ァラルキル基、又は、 1個の C —C ァリ C—C aralkyl group optionally substituted with 1 to 4 groups independently selected from 1 group selected from substituent group a and / or independently selected from substituent group b, or 1 C —C
7 16 6 10 ール基で置換されていてもよい C— Cシクロアルキル基であり、 R2が置換基群 aから 7 16 6 10 is an optionally substituted C—C cycloalkyl group, and R 2 is selected from the substituent group a.
3 6  3 6
選択される 1個の基及び Z又は置換基群 bから独立に選択される 1乃至 4個の基で 置換されていてもよい C -C ァリール基、又は、置換基群 aから選択される 1個の基 A selected group and a C 1 -C aryl group which may be substituted with 1 to 4 groups independently selected from Z or a substituent group b; or 1 selected from a substituent group a Groups
6 10  6 10
及び Z又は置換基群 bから独立に選択される 1若しくは 2個の基で置換されていても よい複素環基であり、 が水素原子、 C _Cアルキル基又はハロゲン原子であり、 R And Z or a heterocyclic group which may be substituted with one or two groups independently selected from substituent group b, is a hydrogen atom, a C_C alkyl group or a halogen atom, and R
1 6  1 6
4が水素原子又は C -Cアルキル基であり、 Aがメチレン基、ビニレン基、酸素原子、 4 is a hydrogen atom or C 1 -C alkyl group, A is a methylene group, vinylene group, oxygen atom,
1 6  1 6
硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基、又は、主鎖のメチレン基の 1つが、ビニレ ン基、酸素原子、硫黄原子、スルフィエル基若しくはスルホニル基に置き換わってい てもよい C -Cアルキレン基であり、 U及び Vが同一又は異なって、式 =CH—で表 A sulfur atom, a sulfinyl group, a sulfonyl group, or one of the methylene groups in the main chain is a vinylene group, an oxygen atom, a sulfur atom, a sulfiel group, or a sulfonyl group that may be replaced by a C 1 -C alkylene group, and U And V are the same or different and are represented by the formula = CH—
2 4  twenty four
わされる基又は窒素原子であり（ただし、 Uと Vが同時に窒素原子を示すことはない） 、置換基群 aが置換基群 cから独立に選択される 1乃至 3個の基で置換されていても よい C C ァリール基、置換基群 cから独立に選択される 1乃至 3個の基で置換さ れていてもよい C -C ァリールォキシ基及び置換基群 cから選択される 1個の基でOr a nitrogen atom (provided that U and V do not represent a nitrogen atom at the same time), and substituent group a is substituted with 1 to 3 groups independently selected from substituent group c Optionally substituted with 1 to 3 groups independently selected from the CC aryl group and substituent group c. An optionally selected C 1 -C aryloxy group and substituent group c
6 10 6 10
置換されていてもよい含窒素複素環基からなる群であり、置換基群 bがハロゲン原子A group consisting of optionally substituted nitrogen-containing heterocyclic groups, and the substituent group b is a halogen atom
、 C—C アルキル基、 c—Cハロゲン化アルキル基、 c —Cヒドロキシアルキル基, C—C alkyl group, c—C halogenated alkyl group, c —C hydroxyalkyl group
1 10 1 6 1 6 1 10 1 6 1 6
、 _p(=〇）（o_c _cアルキル） で 1置換された c -cアルキル基、 C—Cシ  , C -c alkyl group substituted with _p (= 〇) (o_c _c alkyl), C—C
1 6 2 1 6 3 6 クロアルキル基、 C—C アルコキシ基、 C—Cハロゲン化アルコキシ基、ヒドロキシ  1 6 2 1 6 3 6 Chloalkyl group, C—C alkoxy group, C—C halogenated alkoxy group, hydroxy
1 10 1 6  1 10 1 6
基で 1又は 2個置換されている C -Cアルコキシ基、 C —Cシクロアルキル基で 1個 1 or 2 substituted C 1 -C alkoxy group, 1 C —C cycloalkyl group
1 6 3 6  1 6 3 6
置換されている c -cアルコキシ基、 c -cアルケニルォキシ基、 C—Cアルキニ Substituted c-c alkoxy group, c-c alkenyloxy group, C—C alkini
1 6 2 6 2 6 ルォキシ基、（C—Cアルコキシ）一（C -Cアルキル）基、 C -cアルキルチオ基  1 6 2 6 2 6 Roxy group, (C—C alkoxy) mono (C 1 -C alkyl) group, C 1 -c alkylthio group
1 6 1 6 1 6 1 6 1 6 1 6
、カルボキシル基、 C Cアルキルカルボニル基、 C Cアルコキシカルボニル基 , Carboxyl group, C C alkylcarbonyl group, C C alkoxycarbonyl group
2 7 2 7  2 7 2 7
、アミノ基、モノー C -Cアルキルカルボニルァミノ基、モノー c -cアルキルスル  , Amino group, mono-C 1 -C alkylcarbonylamino group, mono-c -c alkyl group
2 7 1 6  2 7 1 6
ホニルァミノ基、モノ一 C— Cァノレキノレアミノ基、ジ一（C— Cアルキル）アミノ基、 N Honylamino group, mono-C-C anolenoquinamino group, di- (C-C alkyl) amino group, N
1 6 1 6  1 6 1 6
- (C— Cアルキル） N— (C — Cヒドロキシアルキル）アミノ基、ジ一（C— Cヒド -(C—C alkyl) N— (C—C hydroxyalkyl) amino group, di (C—C hydride)
1 6 1 6 1 6 ロキシアルキル）アミノ基、シァノ基、ニトロ基、力ルバモイル基、モノー C—Cアルキ 1 6 1 6 1 6 Roxyalkyl) amino group, cyano group, nitro group, strong rubamoyl group, mono-C-C alkyl
2 7 ルァミノカルボニル基及びォキソ基からなる群であり、置換基群 cがハロゲン原子、 C  27 A group consisting of a ruaminocarbonyl group and an oxo group, wherein the substituent group c is a halogen atom, C
1 Cアルキル基、 C Cハロゲン化アルキル基及びヒドロキシ基からなる群であるゥ 1 C alkyl group, C C halogenated alkyl group and hydroxy group
6 1 6 6 1 6
レア誘導体又はその薬理上許容される塩、 A rare derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof,
(20) (1)において、 (20) In (1),
R1がフッ素原子、塩素原子、 c -cアルキル基、トリフルォロメチル基、 C— Cァ R 1 is fluorine atom, chlorine atom, c-c alkyl group, trifluoromethyl group, C—Ca
1 4 1 4 ルコキシ基、トリフルォロメトキシ基及びメチルカルボニル基からなる群から独立に選 択される 1若しくは 2個の基で置換されてレ、てもよレ、フエニル基若しくはナフチル基； 独立に 1若しくは 2個の C -Cアルキル基で置換されていてもよい 5員芳香族複素  1 4 1 4 Substituted by 1 or 2 groups independently selected from the group consisting of a alkoxy group, a trifluoromethoxy group, and a methylcarbonyl group; may be substituted, substituted, phenyl, or naphthyl groups; 5-membered aromatic heterocycle optionally substituted by 1 or 2 C-C alkyl groups
1 4  14
環基若しくは縮合二環式複素環基； c -cアルキル基； c -c ァラルキル基；又は A cyclic group or a fused bicyclic heterocyclic group; a c-c alkyl group; a c-c aralkyl group; or
2 6 7 14  2 6 7 14
1個のフエニル基で置換されていてもよい C -Cシクロアルキル基であり、 R2がハロ A C 1 -C cycloalkyl group optionally substituted with one phenyl group, wherein R 2 is halo
3 6  3 6
ゲン原子、 c -cアルキル基、 c—Cハロゲン化アルキル基、 c—Cアルコキシ Gen atom, c -c alkyl group, c-C halogenated alkyl group, c-C alkoxy
1 6 1 2 1 6 基、カルボキシル基、メトキシカルボニル基、メチルァミノカルボニル基、シァノ基、力 ルバモイル基及び 5_ (1H—テトラゾリル)基からなる群から独立に選択される 1若し くは 2個の基で置換されてレ、てもよレ、フエニル基若しくはピリジル基；又はハロゲン原 子及びォキソ基からなる群から独立に選択される 1若しくは 2個の基で置換されてい てもよい縮合二環式複素環基であり、 R3が水素原子であり、 R4が水素原子であり、 A がビニレン基、エチレン基、メチレンォキシ基又はメチレンチォ基であり、 Uが式 =C H -で表わされる基であり、 Vが式 = CH -で表わされる基又は窒素原子であるウレ ァ誘導体又はその薬理上許容される塩、 1 6 1 2 1 6 independently selected from the group consisting of a group, a carboxyl group, a methoxycarbonyl group, a methylaminocarbonyl group, a cyano group, a force rubamoyl group and a 5_ (1H-tetrazolyl) group 1 or 2 Substituted with 1 group, or may be substituted with 1 or 2 groups independently selected from the group consisting of a halogen group and an oxo group; A fused bicyclic heterocyclic group, R 3 is a hydrogen atom, R 4 is a hydrogen atom, A is a vinylene group, an ethylene group, a methyleneoxy group or a methylenethio group, and U is a formula = CH A urea derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof, wherein V is a group represented by the formula = CH-or a nitrogen atom,
(21) (1)において、  (21) In (1),
一般式 (I)が一般式 (la)であり、 R1がフエニル基;フッ素原子、塩素原子、メチル基 、トリフルォロメチル基及びメトキシ基からなる群から選択される 1個の基で置換されて いるフエニル基;フッ素原子、塩素原子、メチル基及びメトキシ基からなる群から独立 に選択される 2個の基で置換されているフエ二ル基；チェニル基； C -Cアルキル基 The general formula (I) is the general formula (la), and R 1 is substituted with one group selected from the group consisting of a phenyl group; a fluorine atom, a chlorine atom, a methyl group, a trifluoromethyl group, and a methoxy group A phenyl group substituted by two groups independently selected from the group consisting of a fluorine atom, a chlorine atom, a methyl group, and a methoxy group; a phenyl group; a C 1 -C alkyl group
2 6 2 6
； c -cァラルキル基；又は 1個のフエニル基で置換されていてもよい c -cシクロC-c aralkyl group; or c-c cyclo optionally substituted by one phenyl group;
7 8 3 6 ァノレキノレであり、 R2がフッ素原子、塩素原子、メチル基、トリフルォロメチル基、メトキ シ基、カルボキシル基、メトキシカルボニル基、メチルァミノカルボニル基、力ルバモイ ル基及び 5—（1H—テトラゾリル)基からなる群から独立に選択される基で 2位及び 6 位、 2位及び 5位、若しくは、 2位及び 4位が置換されているフエ二ル基；フッ素原子、 塩素原子、メチル基、トリフルォロメチル基、メトキシ基、カルボキシル基、メトキシカル ボニル基、メチルァミノカルボニル基、力ルバモイル基及び 5—（1H—テトラゾリル）基 からなる群から選択される基で 2位が置換されてレ、るフエニル基；フッ素原子、塩素原 子、メチノレ基、トリフノレオロメチノレ基、メトキシ基、カルボキシル基、メトキシカルボニル 基、メチノレアミノカノレボニノレ基、力ルバモイル基及び 5 _ (1H—テトラゾリル）基からな る群から選択される基で 3位が置換されている 2 _ピリジル基;又は塩素原子及びォ キソ基からなる群から独立に選択される 1若しくは 2個の基で置換されている 1，3 _ジ ヒドロ一 1—イソべンゾフラニル基、 1—インドリル基若しくは 1 _インドリニル基であり、 R3が水素原子であり、 R4が水素原子であり、 Aがビニレン基、エチレン基又はメチレ ンチォ基であり、 Uが式 =CH—で表わされる基であり、 Vが式 =CH—で表わされる 基又は窒素原子であるウレァ誘導体又はその薬理上許容される塩、 7 8 3 6 is an alkenoquinole, and R 2 is a fluorine atom, a chlorine atom, a methyl group, a trifluoromethyl group, a methoxy group, a carboxyl group, a methoxycarbonyl group, a methylaminocarbonyl group, a strong rubermoyl group, and a 5- (1H-tetrazolyl) group independently selected from the group consisting of 2 and 6 position, 2 and 5 position, or 2 and 4 position substituted phenyl group; fluorine atom, chlorine 2-position selected from the group consisting of an atom, a methyl group, a trifluoromethyl group, a methoxy group, a carboxyl group, a methoxycarbonyl group, a methylaminocarbonyl group, a force rubamoyl group and a 5- (1H-tetrazolyl) group Is substituted with a phenyl group; a fluorine atom, a chlorine atom, a methinole group, a trifanololometinole group, a methoxy group, a carboxyl group, a methoxycarbonyl group, a methinore group. 2_pyridyl group substituted at the 3-position with a group selected from the group consisting of aminocanoleboninole group, force ruberamoyl group and 5_ (1H-tetrazolyl) group; or group consisting of chlorine atom and oxo group 1,3_dihydro-1-substituted by 1 or 2 groups independently selected from 1-isobenzofuranyl group, 1-indolyl group or 1_indolinyl group, R 3 is a hydrogen atom , R 4 is a hydrogen atom, A is a vinylene group, ethylene group or methylenthio group, U is a group represented by the formula = CH-, and V is a group represented by the formula = CH- or a nitrogen atom A urea derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof,
(22) (1)において、  (22) In (1),
一般式 (I)が一般式 (la)であり、 R1がフエニル基;フッ素原子、塩素原子、メチル基 、トリフルォロメチル基及びメトキシ基からなる群から選択される 1個の基で置換されて いるフエニル基;フッ素原子、塩素原子、メチル基及びメトキシ基からなる群から独立 に選択される 2個の基で置換されているフエ二ル基；チェニル基； C -Cアルキル基 The general formula (I) is the general formula (la), and R 1 is substituted with one group selected from the group consisting of a phenyl group; a fluorine atom, a chlorine atom, a methyl group, a trifluoromethyl group, and a methoxy group Been A phenyl group substituted by two groups independently selected from the group consisting of a fluorine atom, a chlorine atom, a methyl group and a methoxy group; a phenyl group; a C 1 -C alkyl group
2 6 2 6
； c -cァラルキル基；又は 1個のフエニル基で置換されていてもよい c -cシクロC-c aralkyl group; or c-c cyclo optionally substituted by one phenyl group;
7 8 3 6 アルキルであり、 R2が 2， 6—ジクロロフェニル基、 2—カルボキシ一 6—クロ口フエニル 基、 2_クロ口 _6—メトキシカルボユルフェニル基、 2_力ルバモイノレ一 6 _クロ口フエ ニル基又は 2_クロ口— 6 _ [5_ (1H—テトラゾリル) ]フエニル基であり、 R3が水素原 子であり、 R4が水素原子であり、 Aがビニレン基又はエチレン基であり、 Uが式 =CH 一で表わされる基であり、 Vが式 =CH—で表わされる基又は窒素原子であるウレァ 誘導体又はその薬理上許容される塩、 7 8 3 6 Alkyl, R 2 is 2,6-dichlorophenyl group, 2-carboxy 1-chlorophenyl group, 2_black port _6-methoxycarbophenyl group, 2_force rubamoinole 6_black port A phenyl group or a 2_black opening—6_ [5_ (1H-tetrazolyl)] phenyl group, R 3 is a hydrogen atom, R 4 is a hydrogen atom, and A is a vinylene group or an ethylene group. A urea derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof, wherein U is a group represented by the formula = CH 1 and V is a group represented by the formula = CH- or a nitrogen atom,
(23) (1)において、  (23) In (1),
一般式（I)が一般式（la)であり、 R1がフエニル基、 2—フルオロフェニル基、 3—フ ルオロフェニル基、 2—トリフルォロメチルフエニル基、 2, 4—ジフルオロフェニル基、 5—フノレオロー 2—メチノレフエ二ノレ基、 5—クロ口一 2—メトキシフエ二ノレ基、 2—メトキ シ— 5—メチルフエニル基、 n-へキシル基、 1—フエニルェチル基又は 2—フエニルシ クロプロピル基であり、 R2が 2, 6—ジクロロフェニル基、 2—カルボキシー6—クロロフ ェニノレ基、 2—クロ口一 6—メトキシカルボユルフェニル基、 2—力ルバモイルー 6—ク ロロフエニル基又は 2—クロ口一 6— [5— (1H—テトラゾリル）]フエニル基であり、 が 水素原子であり、 R4が水素原子であり、 Aがビニレン基又はエチレン基であり、 Uが 式 = CH—で表わされる基であり、 Vが式 = CH -で表わされる基又は窒素原子であ るゥレア誘導体又はその薬理上許容される塩、 General formula (I) is general formula (la), R 1 is phenyl group, 2-fluorophenyl group, 3-fluorophenyl group, 2-trifluoromethylphenyl group, 2, 4-difluorophenyl group, 5-Fenoreolo 2-Methylenophenyl group, 5-Chlorodi-2-methoxyphenyl group, 2-Methoxy-5-methylphenyl group, n-hexyl group, 1-phenylethyl group or 2-phenylcyclopropyl group Yes, R 2 is 2, 6-dichlorophenyl group, 2-carboxy-6-chlorophenyl group, 2-chloro 6-methoxycarbonyl phenyl group, 2-force rubamoyl 6-chlorophenyl group or 2-chloro group 6 — [5— (1H-tetrazolyl)] phenyl group, is a hydrogen atom, R 4 is a hydrogen atom, A is a vinylene group or ethylene group, U is a group represented by the formula = CH— And V is the formula = A urea derivative which is a group represented by CH-or a nitrogen atom or a pharmacologically acceptable salt thereof,
(24) (1)において、  (24) In (1),
1- (4- {5- [2- (2,6-ジクロ口-フエニル)ェチル ]-4-メチル -4H- [1,2,4]トリァゾール -3-ィ ノレ }フエニル) -3- (2-メトキシ- 5-メチルフエニル)ゥレア、  1- (4- {5- [2- (2,6-Dichloro-phenyl) ethyl] -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-ynole} phenyl) -3- ( 2-methoxy-5-methylphenyl) urea,
1- (4- {5- [(E)- 2- (2, 6-ジクロロフヱニル)ビュル]- 4-メチル -4H- [1,2,4]トリァゾール -3- ィル }フヱ二ル)- 3- (2-トリフルォロメチルフヱニル)ゥレア、  1- (4- {5- [(E)-2- (2, 6-dichlorophenyl) bulu]-4-methyl-4H- [1,2,4] triazole-3-yl} phenyl) -3- (2-trifluoromethylphenyl) urea,
3-クロ口- 2-[(E)-2-(5-{4- [3_(2-メトキシ- 5-メチルフエニル)ウレイド]フヱニルト 4-メチ ル- 4H_[1，2,4]トリァゾール -3-ィル)ビュル]安息香酸、  3-black mouth 2-[(E) -2- (5- {4- [3_ (2-methoxy-5-methylphenyl) ureido] phenyl 4-methyl-4H_ [1,2,4] triazole -3 -Gil) Bull] Benzoic acid,
3-クロ口- 2-[2-(5-{4-[3-(2-メトキシ -5-メチルフエニル)ウレイド]フエ二ル}-4-メチル -4 H_[l，2,4]トリァゾール- 3-ィル)ェチル]安息香酸メチルエステル、 3-black mouth 2- [2- (5- {4- [3- (2-methoxy-5-methylphenyl) ureido] phenyl} -4-methyl -4 H_ [l, 2,4] triazol-3-yl) ethyl] benzoic acid methyl ester,
3-クロ口- 2-[(E)-2-(5- {4- [3-(2-メトキシ- 5-メチルフヱニル)ウレイド]フヱニルト 4-メチ ル- 4H_[1，2,4]トリァゾール -3-ィル)ビュル]安息香酸メチルエステル、  3-black mouth 2-[(E) -2- (5- {4- [3- (2-methoxy-5-methylphenyl) ureido] phenyl 4-methyl-4H_ [1,2,4] triazole- 3-yl) Bull] Benzoic acid methyl ester,
3_クロ口- 2-[(E)- 2- (5- {4- [3-(2-メトキシ- 5-メチルフヱニル)ウレイド]フエニルト 4-メチ ル— 4H— [1，2,4]トリァゾール- 3 -ィノレ)ビニノレ]ベンズアミド、  3_ Black-mouth 2-[(E)-2- (5- {4- [3- (2-Methoxy-5-methylphenyl) ureido] phenyl 4-methyl— 4H— [1,2,4] triazole -3 -Inole) Vininole] benzamide,
1- (4- {5- [(E)- 2- (2,6-ジクロロフヱニル)ビュル]- 4-メチル -4H- [1,2,4]トリァゾール- 3- イノレ}フエ二ル)- 3-へキシルゥレア、  1- (4- {5- [(E)-2- (2,6-Dichlorophenyl) bulu]-4-methyl-4H- [1,2,4] triazole-3-inole} phenyl) -3 -Hexylurea,
1-[4-(5-{2-[2-クロ口- 6-(1Η-テトラゾール -5-ィル)フエニル]ェチル }-4-メチル - 4H-[1 ,2, 4]トリァゾール- 3-ィル)フエニル] -3-(2-メトキシ- 5-メチルフエニル)ゥレア、  1- [4- (5- {2- [2-Chroguchi-6- (1Η-tetrazol-5-yl) phenyl] ethyl} -4-methyl-4H- [1,2,4] triazole-3 -Yl) phenyl] -3- (2-methoxy-5-methylphenyl) urea,
1-(4-{5-[(Ε)-2-(2，6-ジクロロフヱニル)ビュル] -4-メチル -4H-[1，2,4]トリァゾール -3- イノレ}フエ二ル)- 3- (3，5-ジメチルフエニル)ゥレア、 1- (4- {5-[(Ε) -2- (2,6-dichlorophenyl) bulu] -4-methyl-4H- [1,2,4] triazole-3-inole} phenyl) -3 -(3,5-dimethylphenyl) urea,
1-(4-{5-[(Ε)-2-(2，6-ジクロロフヱニル)ビュル]- 4-メチル -4H-[1，2,4]トリァゾール- 3- イノレ}フエニル) -3-(2 , 4-ジフルオロフェニノレ)ゥレア、  1- (4- {5-[(Ε) -2- (2,6-dichlorophenyl) bulu] -4-methyl-4H- [1,2,4] triazole-3-inole} phenyl) -3- ( 2,4-difluorophenylenourea),
1-(4-{5-[2-(2,6-ジクロロフエニル)ェチル ]-4-メチル -4H-[1，2,4]トリァゾール- 3-ィル } フエ二ノレ) -3-(2-フルオロフェニノレ)ゥレア、  1- (4- {5- [2- (2,6-dichlorophenyl) ethyl] -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl} phenol) -3- (2-Fluorophenol) urea,
1-(4-{5-[(Ε)-2-(2，6-ジクロロフヱニル)ビュル] -4-メチル -4H-[1，2,4]トリァゾール -3- イノレ}フエ二ル)— 3— (2—フルオロフヱ二ノレ)ゥレア、  1- (4- {5-[(Ε) -2- (2,6-dichlorophenyl) bulu] -4-methyl-4H- [1,2,4] triazole-3-inole} phenyl) -3 — (2-Fluorophenol) urea,
1_(4_{5_[(E)_2_(2，6-ジクロロフヱニル)ビュル]- 4-メチル _4H_[1，2,4]トリァゾール - 3_ イノレ}フエ二ノレ)- 3- (2-フエ二ル-シクロプロピル)ゥレア、  1_ (4_ {5 _ [(E) _2_ (2,6-dichlorophenyl) bulu] -4-methyl _4H_ [1,2,4] triazole-3_inole} feninole) -3- (2-phenyl- Cyclopropyl) urea,
1_(4_{5_[(E)_2_(2,6-ジクロロフヱニル)ビュル]- 4-メチル _4H_[1，2,4]トリァゾール -3- イノレ}フエ二ル)- 3-フエニルゥレア、  1_ (4_ {5 _ [(E) _2_ (2,6-dichlorophenyl) bulu] -4-methyl _4H_ [1,2,4] triazole-3-inole} phenyl) -3-phenylurea,
1- (4- {5- [(E)- 2- (2,6-ジクロロフヱニル)ビニル ]-4-メチル -4H- [1 ,2,4]トリァゾール- 3- ィル }フヱ二ル)- 3- ((R) -1-フヱニルェチル)ゥレア、  1- (4- {5- [(E)-2- (2,6-dichlorophenyl) vinyl] -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl} vinyl) -3-((R) -1-Finylethyl) urea,
1_(4_{5_[(E)_2_(2,6-ジクロロフヱニル)ビュル]- 4-メチル _4H_[1，2,4]トリァゾール- 3- ィル }フヱ二ル)- 3- (3-フルオロフヱニル)ゥレア、  1_ (4_ {5 _ [(E) _2_ (2,6-dichlorophenyl) bulu] -4-methyl _4H_ [1,2,4] triazole-3-yl} phenyl) -3- (3-fluorophenyl) ) Urea,
1- (5-クロ口 -2-メトキシフヱニル) -3-(4-{5- [(E)-2- (2，6-ジクロロフヱニル)ビュル] -4-メ チル- 4H- [1,2,4]トリァゾール -3-ィル }フヱニル)ゥレア、  1- (5-Chloro-2-methoxyphenyl) -3- (4- {5-[(E) -2- (2,6-dichlorophenyl) bulu] -4-methyl-4H- [1,2, 4] Triazol-3-yl} Funyl) urea,
N-(4-{5-[(E)-2-(2-トリフルオロフヱ二ノレ)ビュル] -4-メチル -4H-[1,2,4]-トリァゾール- 3-ィル }フエニル) -N，- (2-メトキシ- 5 -メチルフエニル)ゥレア、 N- (4- {5-[(E) -2- (2-trifluorophenylenobutyl) bulu] -4-methyl-4H- [1,2,4] -triazole- 3-yl} phenyl) -N,-(2-methoxy-5-methylphenyl) urea,
N_(4- {5- [(E)- 2- (2-クロロフヱニル)ビュル]- 4-メチル - 4H- [1 ,2，4]-トリァゾール -3 -ィ ノレ }フエ二ル)- N，- (2-メトキシ- 5-メチルフエニル)ゥレア、  N_ (4- {5- [(E)-2- (2-chlorophenyl) butyl]-4-methyl-4H- [1,2,4] -triazole-3-phenol} phenol)-N, -(2-methoxy-5-methylphenyl) urea,
N_(4-{5-[(E)- 2_(2，4-ジフルオロフヱニル)ビュル] _4_メチル - 4H- [1，2，4]-トリァゾール - 3-ィル }フエニル) -N，- (2-メトキシ- 5-メチルフエニル)ゥレア、  N_ (4- {5-[(E) -2_ (2,4-difluorophenyl) bulu] _4_methyl-4H- [1,2,4] -triazol-3-yl} phenyl) -N ,-(2-methoxy-5-methylphenyl) urea,
N_(4-{5- [(E)- 2- (2-メチルフエニル)ビュル]- 4-メチル - 4H- [1 ,2，4]-トリァゾール -3-ィ ノレ }フエ二ル)- N，- (2-メトキシ- 5-メチルフエニル)ゥレア、  N_ (4- {5- [(E)-2- (2-methylphenyl) bulu] -4-methyl-4H- [1,2,4] -triazol-3-ynole} phenyl)-N, -(2-methoxy-5-methylphenyl) urea,
1-(6-{5-[2-(2，6-ジクロロフヱニル)ェチル ]-4-メチル -4H-[1,2，4]トリァゾール- 3-ィル } ピリジン- 3-ィル) -3-(2-メトキシ- 5-メチルフエニル)ゥレア、  1- (6- {5- [2- (2,6-dichlorophenyl) ethyl] -4-methyl-4H- [1,2,4] triazole-3-yl} pyridine-3-yl) -3 -(2-methoxy-5-methylphenyl) urea,
1-(5-{5-[2-(2,6-ジクロロフエニル)ェチル ]-4-メチル -4H-[1,2,4]トリァゾール -3-ィル } ピリジン- 2-ィル) -3-(2-メトキシ -5-メチルフエニル)ゥレア、  1- (5- {5- [2- (2,6-dichlorophenyl) ethyl] -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl} pyridine-2-yl) -3- (2-methoxy-5-methylphenyl) urea,
1-(6-{5-[(Ε)-2-(2,6-ジクロロフヱニル)ビエル] -4-メチル -4H-[1，2，4]トリァゾール -3- ィル }ピリジン- 3-ィル) -3-(2-メトキシ -5-メチルフエニル)ゥレア、  1- (6- {5-[(Ε) -2- (2,6-dichlorophenyl) bier] -4-methyl-4H- [1,2,4] triazole-3-yl} pyridine-3- ) -3- (2-methoxy-5-methylphenyl) urea,
1-{5-[5-(2,6-ジクロロべンズスルファニル) -4-メチル -4H-[1，2，4]トリァゾール -3-ィル] ピリジン- 2-ィルト 3-(2-メトキシ -5-メチルフエニル)ゥレア、 1- {5- [5- (2,6-dichlorobenzsulfanyl) -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl] pyridine-2-yl 3- (2-methoxy -5-methylphenyl) urea,
3-クロ口- 2-(5-{6-[3-(2-メトキシ -5-メチルフエニル)ウレイド] -ピリジン- 3-ィル }-4-メチ ル -4H-[1，2，4]トリァゾール -3-ィルスルファニルメチル)安息香酸、  3-black mouth 2- (5- {6- [3- (2-methoxy-5-methylphenyl) ureido] -pyridine-3-yl} -4-methyl-4H- [1,2,4] Triazol-3-ylsulfanylmethyl) benzoic acid,
3-クロ口- 2-(5- {6- [3-(2-メトキシ- 5-メチルフエニル)ウレイド]ピリジン- 3-ィルト 4-メチ ル- 4H- [1，2，4]トリァゾール- 3-ィルスルファ二ルメチノレ)ベンズアミド、  3-black mouth 2- (5- {6- [3- (2-methoxy-5-methylphenyl) ureido] pyridine-3-yl 4-methyl-4H- [1,2,4] triazole-3- Ilsulfanilmethinore) benzamide,
1_(2 -メトキシ- 5-メチルフヱニル) -3-(6- {4_メチル _5_[2-(3-トリフルォロメチルピリジン 1_ (2-methoxy-5-methylphenyl) -3- (6- {4_methyl _5_ [2- (3-trifluoromethylpyridine
-2-ィル)ェチル ]- 4H- [1，2，4]トリァゾール -3-ィル }ピリジン -3-ィル)ゥレア、 -2-yl) ethyl] -4H- [1,2,4] triazol-3-yl} pyridine-3-yl) urea,
1- (4- {2- [2- (2,6-ジクロロフヱニル)ェチル ]-3-メチル -3H -イミダゾール -4-ィル }フエ二 ノレ)— 3— (2-フルオロフヱ二ノレ)ゥレア、  1- (4- {2- [2- (2,6-dichlorophenyl) ethyl] -3-methyl-3H-imidazol-4-yl} phenol))-3- (2-fluorophenyl) urea,
1- (5-クロ口- 2-メトキシフエ二ノレ)- 3- (4-{2- [2-(2，6-ジクロロフエニル)ェチル ]- 3-メチル -3H-イミダゾール -4-ィル }フエ二ノレ)ゥレア、  1- (5-Chloro-2-2-methoxyphenyl) -3- (4- {2- [2- (2,6-dichlorophenyl) ethyl) -3-methyl-3H-imidazole-4-yl } Hueninore) Urea,
1- (4- {2- [2- (2,6-ジクロロフヱニル)ェチル ]-3-メチル -3H -イミダゾール -4-ィル }フエ二 ル)- 3- (2-メトキシ- 5-メチルフエニル)ゥレア、  1- (4- {2- [2- (2,6-dichlorophenyl) ethyl] -3-methyl-3H-imidazol-4-yl} phenyl) -3- (2-methoxy-5-methylphenyl) Urea,
1-(4-{2-[(Ε)-2-(2,6-ジクロロフヱニル)ビュル] -3-メチル -3H-イミダゾール -4-ィル }フ ェニル )-3- (2-フルオロフヱニル)ゥレア、 1- (4- {2-[(Ε) -2- (2,6-dichlorophenyl) butyl] -3-methyl-3H-imidazole-4-yl} fur Enyl) -3- (2-fluorophenyl) urea,
1- (5-クロ口 -2-メトキシフヱニル) -3-(4-{2- [(E)-2-(2,6-ジクロロフヱニル)ビュル] -3-メ チル- 3H -イミダゾール -4-ィル }フヱニル)ゥレア、  1- (5-Chloro-2-2-methoxyphenyl) -3- (4- {2-[(E) -2- (2,6-dichlorophenyl) bulu] -3-methyl-3H-imidazole-4-y Lu} Huil) Urea,
1_(4_{2_[(E)_2_(2,6-ジクロロフヱニル)ビュル] _3_メチル -3H -イミダゾール -4-ィル }フ ェニル )-3- (2-メトキシ -5-メチルフエニル)ゥレア、  1_ (4_ {2 _ [(E) _2_ (2,6-dichlorophenyl) bulu] _3_methyl-3H-imidazol-4-yl} phenyl) -3- (2-methoxy-5-methylphenyl) urea,
1- (4- {2- [(E)- 2- (2, 6-ジクロロフヱニル)ビュル]チアゾール -5-ィル }フエニル) -3_(2-メト キシ -5-メチルフエニル)ゥレア、又は  1- (4- {2- [(E)-2- (2, 6-dichlorophenyl) butyl] thiazole-5-yl} phenyl) -3_ (2-methoxy-5-methylphenyl) urea, or
1-(4-{5-[(Ε)-2-(2,6-ジクロロフヱニル)ビエル] -[1，3,4]チアジアゾール -2-ィル }フエ二 ル) -3-(2-メトキシ -5-メチルフエニル)ゥレア  1- (4- {5-[(Ε) -2- (2,6-dichlorophenyl) bier]-[1,3,4] thiadiazole-2-yl} phenyl) -3- (2-methoxy -5-Methylphenyl) urea
で表わされるゥレア誘導体又はその薬理上許容される塩、 A urea derivative represented by or a pharmacologically acceptable salt thereof,
(25) (1)において、  (25) In (1),
1-(4-{5-[(Ε)-2-(2,6-ジクロロフヱニル)ビエル] -4-メチル -4H-[1，2,4]トリァゾール -3- イノレ}フエ二ノレ) -3-(2-トリフルォロメチルフエニル)ゥレア、  1- (4- {5-[(Ε) -2- (2,6-dichlorophenyl) bier] -4-methyl-4H- [1,2,4] triazole-3-inole} fenenore) -3 -(2-trifluoromethylphenyl) urea,
3-クロ口- 2-[(E)-2-(5-{4-[3-(2-メトキシ -5-メチルフエニル)ウレイド]フエニルト 4-メチ ル -4H-[1，2,4]トリァゾール -3-ィル)ビニル]安息香酸メチルエステル、  3-black mouth 2-[(E) -2- (5- {4- [3- (2-methoxy-5-methylphenyl) ureido] phenyl 4-methyl-4H- [1,2,4] triazole -3-yl) vinyl] benzoic acid methyl ester,
1-(4-{5-[2-(2,6-ジクロロフヱニル)ェチル ]-4-メチル -4H-[1，2,4]トリァゾール -3-ィル } フエ二ノレ) -3-(2-フルオロフェニノレ)ゥレア、又は 1- (4- {5- [2- (2,6-dichlorophenyl) ethyl] -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl} phenol))-3- (2 -Fluorophenore) urea, or
1- (4- {5- [(E)- 2- (2, 6-ジクロロフヱニル)ビュル]- 4-メチル -4H- [1,2,4]トリァゾール -3- ィル }フエニル) -3- (2-フルオロフヱニル)ゥレア  1- (4- {5- [(E)-2- (2, 6-dichlorophenyl) bulu]-4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl} phenyl) -3- (2-Fluorophenyl) urea
で表わされるゥレア誘導体又はその薬理上許容される塩、 A urea derivative represented by or a pharmacologically acceptable salt thereof,
(26) (1)において、  (26) In (1),
1- (4- {5- [2- (2,6-ジクロ口-フエニル)ェチル ]-4-メチル -4H- [1,2,4]トリァゾール -3-ィ ノレ }フエニル) -3- (2-メトキシ- 5-メチルフエニル)ゥレア、  1- (4- {5- [2- (2,6-Dichloro-phenyl) ethyl] -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-ynole} phenyl) -3- ( 2-methoxy-5-methylphenyl) urea,
1- (4- {5- [(E)- 2- (2, 6-ジクロロフヱニル)ビュル]- 4-メチル -4H- [1,2,4]トリァゾール -3- ィル }フヱ二ル)- 3-0-トリルゥレア、  1- (4- {5- [(E)-2- (2, 6-dichlorophenyl) bulu]-4-methyl-4H- [1,2,4] triazole-3-yl} phenyl) -3-0-Torrurea,
1- (4- {5- [(E)- 2- (2, 6-ジクロロフヱニル)ビュル]- 4-メチル -4H- [1,2,4]トリァゾール -3- ィル }フヱ二ル)- 3- (2-トリフルォロメチルフヱニル)ゥレア、  1- (4- {5- [(E)-2- (2, 6-dichlorophenyl) bulu]-4-methyl-4H- [1,2,4] triazole-3-yl} phenyl) -3- (2-trifluoromethylphenyl) urea,
3-クロ口- 2-[(E)-2-(5-{4-[3-(2-メトキシ -5-メチルフエニル)ウレイド]フエニルト 4-メチ ル- 4H_[1，2,4]トリァゾール -3-ィル)ビュル]安息香酸、 3-black mouth 2-[(E) -2- (5- {4- [3- (2-methoxy-5-methylphenyl) ureido] phenyl 4-methyl Lu-4H_ [1,2,4] triazol-3-yl) bul] benzoic acid,
3-クロ口- 2-((E)- 2- {4-メチル -5- [4- (3-0 -トリル-ウレイド)フヱニル] -4H-[1, 2, 4]トリァゾ ール _3 -ィル }ビニル)安息香酸、  3-black mouth 2-((E)-2- {4-methyl-5- [4- (3-0-tolyl-ureido) phenyl] -4H- [1, 2, 4] triazole _3- * Vinyl) benzoic acid,
3-クロ口- 2-[(E)-2-(4-メチル -5-{4- [3_(2-トリフルォロメチルフヱニル)ウレイド]フエ二 ノレ }-4H- [1,2,4]トリァゾール -3-ィル)ビュル]安息香酸、  3-black mouth 2-[(E) -2- (4-methyl-5- {4- [3_ (2-trifluoromethylphenyl) ureido] phenol} -4H- [1,2 , 4] Triazole-3-yl) bul] benzoic acid,
3-クロ口- 2-[2-(5-{4-[3- (2-メトキシ- 5-メチルフエニル)ウレイド]フエ二ル}_4-メチル -4 3-black mouth 2- [2- (5- {4- [3- (2-methoxy-5-methylphenyl) ureido] phenyl} _4-methyl -4
H_[l，2,4]トリァゾール -3-ィル)ェチル]安息香酸メチルエステル、 H_ [l, 2,4] triazol-3-yl) ethyl] benzoic acid methyl ester,
3-クロ口- 2-[(E)-2-(5-{4-[3-(2-メトキシ -5-メチルフエニル)ウレイド]フエニルト 4-メチ ル -4H-[1，2,4]トリァゾール -3-ィル)ビニル]安息香酸メチルエステル、  3-black mouth 2-[(E) -2- (5- {4- [3- (2-methoxy-5-methylphenyl) ureido] phenyl 4-methyl-4H- [1,2,4] triazole -3-yl) vinyl] benzoic acid methyl ester,
3-クロ口- 2-[(E)-2-(4-メチル -5-{4-[3-(2-トリフルォロメチルフエニル)ウレイド]フエ二 3-black mouth 2-[(E) -2- (4-methyl-5- {4- [3- (2-trifluoromethylphenyl) ureido] phenyl
/W-4H-[1，2,4]トリァゾール -3-ィル)ビニル]安息香酸メチルエステル、 / W-4H- [1,2,4] triazol-3-yl) vinyl] benzoic acid methyl ester,
3-クロ口- 2-[(E)-2-(5-{4-[3-(2-メトキシ -5-メチルフエニル)ウレイド]フエニルト 4-メチ ル -4H-[1，2,4]トリァゾール -3-ィル)ビニル]ベンズアミド、  3-black mouth 2-[(E) -2- (5- {4- [3- (2-methoxy-5-methylphenyl) ureido] phenyl 4-methyl-4H- [1,2,4] triazole -3-yl) vinyl] benzamide,
3-クロ口- 2-((E)-2-{4-メチル -5-[4-(3-o-トリル-ウレイド)フエニル] -4H-[1,2,4]トリァゾ ール -3-イノレ}ビニル)ベンズアミド、  3-black mouth 2-((E) -2- {4-methyl-5- [4- (3-o-tolyl-ureido) phenyl] -4H- [1,2,4] triazole-3 -Inole} Vinyl) benzamide,
1-(4-{5-[(Ε)-2-(2,6-ジクロロフヱニル)ビエル] -4-メチル -4H-[1，2,4]トリァゾール -3- イノレ}フエニル) -3-へキシルゥレア、  1- (4- {5-[(Ε) -2- (2,6-dichlorophenyl) bier] -4-methyl-4H- [1,2,4] triazole-3-inole} phenyl) -3- Kisilurea,
1- [4-(5-{2- [2-クロ口 -6- (1H-テトラゾール- 5-ィル)フエニル]ェチル }- 4-メチル - 4H_[1 ,2, 4]トリァゾール -3-ィル)フエニル] -3_(2-メトキシ -5-メチルフエニル)ゥレア、  1- [4- (5- {2- [2-Croguchi-6- (1H-tetrazol-5-yl) phenyl] ethyl] -4-methyl-4H_ [1,2,4] triazole -3- Yl) phenyl] -3_ (2-methoxy-5-methylphenyl) urea,
1- (4- {5- [(E)- 2- (2, 6-ジクロロフヱニル)ビュル]- 4-メチル -4H- [1,2,4]トリァゾール -3- ィル }フヱ二ル)- 3- (3, 5-ジメチルフヱニル)ゥレア、 1- (4- {5- [(E)-2- (2, 6-dichlorophenyl) bulu]-4-methyl-4H- [1,2,4] triazole-3-yl} phenyl) -3- (3,5-dimethylphenyl) urea,
l_tert_ブチル -3-(4-{5-[(E)-2-(2，6 -ジクロ口フエニル)ビュル] -4-メチル -4H-[1,2，4]ト リアゾール -3-ィル }フヱニル)ゥレア、 l_tert_butyl-3- (4- {5-[(E) -2- (2,6-dichlorophenyl) bulu] -4-methyl-4H- [1,2,4] triazole-3- Lu} Huil) Urea,
1- (4- {5- [(E)- 2- (2, 6-ジクロロフヱニル)ビュル]- 4-メチル -4H- [1,2,4]トリァゾール -3- ィル }フエニル) -3- (2 , 4-ジフルオロフェニル)ゥレア、  1- (4- {5- [(E)-2- (2, 6-dichlorophenyl) bulu]-4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl} phenyl) -3- (2,4-difluorophenyl) urea,
1- (4- {5- [2- (2,6-ジクロロフヱニル)ェチル ]-4-メチル -4H- [1,2,4]トリァゾール -3-ィル } フエ二ル)- 3- (2-フルオロフヱニル)ゥレア、  1- (4- {5- [2- (2,6-dichlorophenyl) ethyl] -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl} phenyl) -3- (2 -Fluorophenyl) urea,
1-(4-{5-[(Ε)-2-(2,6-ジクロロフヱニル)ビエル] -4-メチル -4H-[1，2,4]トリァゾール -3- ィル }フヱ二ル)- 3- (2-フルオロフヱニル)ゥレア、 1- (4- {5-[(Ε) -2- (2,6-dichlorophenyl) bier] -4-methyl-4H- [1,2,4] triazole -3- )}-3- (2-fluorophenyl) urea,
1- (4- {5- [(E)- 2- (2, 6-ジクロロフヱニル)ビュル]- 4-メチル -4H- [1,2,4]トリァゾール -3- ィル }フエニル) -3- (2 -フエ二ル-シクロプロピル)ゥレア、  1- (4- {5- [(E)-2- (2, 6-dichlorophenyl) bulu]-4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl} phenyl) -3- (2-phenyl-cyclopropyl) urea,
1- (4- {5- [(E)- 2- (2, 6-ジクロロフヱニル)ビュル]- 4-メチル -4H- [1,2,4]トリァゾール -3- イノレ}フエ二ル)- 3-ェチルゥレア、  1- (4- {5- [(E)-2- (2, 6-dichlorophenyl) bulu]-4-methyl-4H- [1,2,4] triazole-3-inole} phenyl) -3 -Ectilurea
1- (4- {5- [(E)- 2- (2, 6-ジクロロフヱニル)ビュル]- 4-メチル -4H- [1,2,4]トリァゾール -3- ィル }フヱ二ル)- 3- (4-メトキシフヱニル)ゥレア、  1- (4- {5- [(E)-2- (2, 6-dichlorophenyl) bulu]-4-methyl-4H- [1,2,4] triazole-3-yl} phenyl) -3- (4-methoxyphenyl) urea,
1-(4-{5-[(Ε)-2-(2,6-ジクロロフヱニル)ビエル] -4-メチル -4H-[1，2,4]トリァゾール -3- イノレ}フエニル) -3-フエニルゥレア、  1- (4- {5-[(Ε) -2- (2,6-dichlorophenyl) bier] -4-methyl-4H- [1,2,4] triazole-3-inole} phenyl) -3-phenylurea ,
1-ブチル -3-(4-{5-[(E)-2-(2，6-ジクロロフエニル)ビニル ]-4-メチル -4H-[1,2，4]トリア ゾール -3-イノレ}フエ二ノレ)ゥレア、  1-Butyl-3- (4- {5-[(E) -2- (2,6-dichlorophenyl) vinyl] -4-methyl-4H- [1,2,4] triazole-3-inole } Hueninore) Urea,
1-(4-{5-[(Ε)-2-(2,6-ジクロロフヱニル)ビエル] -4-メチル -4H-[1，2,4]トリァゾール -3- イノレ}フエ二ノレ) -3-(2-メトキシフエ二ノレ)ゥレア、  1- (4- {5-[(Ε) -2- (2,6-dichlorophenyl) bier] -4-methyl-4H- [1,2,4] triazole-3-inole} fenenore) -3 -(2-Methoxyphenol) urea,
1-(4-{5-[(Ε)-2-(2,6-ジクロロフヱニル)ビエル] -4-メチル -4H-[1，2,4]トリァゾール -3- イノレ}フエニル) -3-((R) -1-フエニルェチル)ゥレア、  1- (4- {5-[(Ε) -2- (2,6-dichlorophenyl) bier] -4-methyl-4H- [1,2,4] triazole-3-inole} phenyl) -3- ( (R) -1-phenylethyl) urea,
1-(4-{5-[(Ε)-2-(2,6-ジクロロフヱニル)ビエル] -4-メチル -4H-[1，2,4]トリァゾール -3- イノレ}フエニル) -3-イソプロピルゥレア、  1- (4- {5-[(Ε) -2- (2,6-dichlorophenyl) bier] -4-methyl-4H- [1,2,4] triazole-3-inole} phenyl) -3-isopropyl Urea,
1 -シクロへキシル _3_(4_{5_[(E)_2_(2，6-ジクロロフヱニル)ビュル] _4_メチル _4H_[1，2, 4]トリァゾール -3-ィル }フヱニル)ゥレア、  1-cyclohexyl _3_ (4_ {5 _ [(E) _2_ (2,6-dichlorophenyl) bulu] _4_methyl _4H_ [1,2,4] triazol-3-yl} phenyl) urea,
1- (4- {5- [(E)- 2- (2, 6-ジクロロフヱニル)ビュル]- 4-メチル -4H- [1,2,4]トリァゾール -3- ィル }フヱ二ル)- 3- (3-フルオロフヱニル)ゥレア、  1- (4- {5- [(E)-2- (2, 6-dichlorophenyl) bulu]-4-methyl-4H- [1,2,4] triazole-3-yl} phenyl) -3- (3-fluorophenyl) urea,
1- (5-クロ口 -2-メトキシフヱニル) -3-(4-{5- [(E)-2-(2,6-ジクロロフヱニル)ビュル] -4-メ チル- 4H- [1,2,4]トリァゾール -3-ィル }フヱニル)ゥレア、  1- (5-Chloro-2-methoxyphenyl) -3- (4- {5-[(E) -2- (2,6-dichlorophenyl) bulu] -4-methyl-4H- [1,2, 4] Triazol-3-yl} Funyl) urea,
1- (4- {5- [(E)- 2- (2, 6-ジクロロフヱニル)ビュル]- 4-メチル -4H- [1,2,4]トリァゾール -3- ィル }フエ二ル)- 3-チォフェン- 2-ィルゥレア、  1- (4- {5- [(E)-2- (2, 6-dichlorophenyl) bulu]-4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl} phenyl)- 3-thiophene-2-ylurea,
1- (2-クロロフヱ二ル)- 3- (4- {5- [(E)- 2- (2，6-ジクロロフヱニル)ビュル]- 4-メチル - 4H_[1 ,2, 4]トリァゾール -3-ィル }フヱニル)ゥレア、  1- (2-Chlorophenyl) -3- (4- {5- [(E)-2- (2,6-dichlorophenyl) butyl]-4-methyl-4H_ [1,2,4] triazole -3 -Yil} Funil) Urea,
1-(5-{5-[2-(2,6-ジクロロフエニル)ェチル ]-4-メチル -4H-[1，2,4]トリァゾール -3-ィル } ピリジン- 2-ィル) -3- (2-メトキシ -5-メチルフエニル)ゥレア、 1- (5- {5- [2- (2,6-dichlorophenyl) ethyl] -4-methyl-4H- [1,2,4] triazole-3-yl} Pyridine-2-yl) -3- (2-methoxy-5-methylphenyl) urea,
1_{5_[5-(2,6 -ジクロ口べンズスルファニル) -4-メチル -4H-[1,2，4]トリァゾール- 3_ィル] ピリジン- 2-ィルト 3-(2-メトキシ -5-メチルフエニル)ゥレア、  1_ {5_ [5- (2,6-Diclonal Benessulfanyl) -4-methyl-4H- [1,2,4] triazole-3_yl] pyridine-2-yl 3- (2-methoxy- 5-methylphenyl) urea,
3-クロ口- 2-(5- {6- [3-(2-メトキシ -5-メチルフエニル)ウレイド]-ピリジン- 3-ィルト 4-メチ ル- 4H_[1，2,4]トリァゾール -3-ィルスルファニルメチル)安息香酸、又は  3-black mouth 2- (5- {6- [3- (2-methoxy-5-methylphenyl) ureido] -pyridine-3-yl 4-methyl-4H_ [1,2,4] triazole -3- Ylsulfanylmethyl) benzoic acid, or
3-クロ口- 2-(5- {6- [3-(2-メトキシ -5-メチルフエニル)ウレイド]ピリジン- 3-ィルト 4-メチ ル- 4H_[ 1， 2 ,4]トリァゾール -3-ィルスルファニルメチル)ベンズアミド  3-black mouth 2- (5- {6- [3- (2-methoxy-5-methylphenyl) ureido] pyridine-3-yl 4-methyl-4H_ [1,2,4] triazole-3- Rusulfanylmethyl) benzamide
で表わされるゥレア誘導体又はその薬理上許容される塩、 A urea derivative represented by or a pharmacologically acceptable salt thereof,
(27) (1)において、  (27) In (1),
1-(4-{5-[2-(2,6-ジク口口-フエニル)ェチル ]-4-メチル -4H-[1，2,4]トリァゾール -3-ィ ル}フエニル) -3-(2-メトキシ -5-メチルフエ二ノレ)ゥレア、  1- (4- {5- [2- (2,6-Dioctyl-phenyl) ethyl] -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl} phenyl) -3- (2-methoxy-5-methylphenol) urea,
1-(4-{5-[(Ε)-2-(2,6-ジクロロフヱニル)ビエル] -4-メチル -4H-[1，2,4]トリァゾール -3- イノレ}フエ二ノレ) -3-(2-トリフルォロメチルフエニル)ゥレア、  1- (4- {5-[(Ε) -2- (2,6-dichlorophenyl) bier] -4-methyl-4H- [1,2,4] triazole-3-inole} fenenore) -3 -(2-trifluoromethylphenyl) urea,
3-クロ口- 2-[(E)-2-(5-{4-[3-(2-メトキシ -5-メチルフエニル)ウレイド]フエニルト 4-メチ ル -4H-[1，2,4]トリァゾール -3-ィル)ビニル]安息香酸、  3-black mouth 2-[(E) -2- (5- {4- [3- (2-methoxy-5-methylphenyl) ureido] phenyl 4-methyl-4H- [1,2,4] triazole -3-yl) vinyl] benzoic acid,
3-クロ口- 2-[2-(5-{4-[3-(2-メトキシ -5-メチルフエニル)ウレイド]フエ二ル}-4-メチル -4 3-black mouth 2- [2- (5- {4- [3- (2-methoxy-5-methylphenyl) ureido] phenyl} -4-methyl -4
H-[l，2,4]トリァゾール -3-ィル)ェチル]安息香酸メチルエステル、 H- [l, 2,4] triazol-3-yl) ethyl] benzoic acid methyl ester,
3-クロ口- 2-[(E)-2-(5-{4- [3_(2-メトキシ- 5-メチルフエニル)ウレイド]フヱニルト 4-メチ ル- 4H_[1，2,4]トリァゾール -3-ィル)ビュル]安息香酸メチルエステル、  3-black mouth 2-[(E) -2- (5- {4- [3_ (2-methoxy-5-methylphenyl) ureido] phenyl 4-methyl-4H_ [1,2,4] triazole -3 -Gil) Bull] Benzoic acid methyl ester,
3-クロ口- 2-[(E)-2-(5-{4- [3_(2-メトキシ- 5-メチルフエニル)ウレイド]フヱニルト 4-メチ ル- 4H- [1,2,4]トリァゾール -3-ィル)ビュル]ベンズアミド、  3-black mouth 2-[(E) -2- (5- {4- [3_ (2-methoxy-5-methylphenyl) ureido] phenyl 4-methyl-4H- [1,2,4] triazole- 3-yl) Bull] Benzamide,
1- (4- {5- [(E)- 2- (2, 6-ジクロロフヱニル)ビュル]- 4-メチル -4H- [1,2,4]トリァゾール -3- イノレ}フエニル) -3-へキシルゥレア、  1- (4- {5- [(E)-2- (2, 6-dichlorophenyl) bulu]-4-methyl-4H- [1,2,4] triazole-3-inole} phenyl) -3- Kisilurea,
1- [4-(5-{2- [2-クロ口 -6- (1H-テトラゾール- 5-ィル)フエニル]ェチル }- 4-メチル - 4H_[1 ,2, 4]トリァゾール -3-ィル)フエニル] -3_(2-メトキシ -5-メチルフエニル)ゥレア、  1- [4- (5- {2- [2-Croguchi-6- (1H-tetrazol-5-yl) phenyl] ethyl] -4-methyl-4H_ [1,2,4] triazole -3- Yl) phenyl] -3_ (2-methoxy-5-methylphenyl) urea,
1- (4- {5- [(E)- 2- (2, 6-ジクロロフヱニル)ビュル]- 4-メチル -4H- [1,2,4]トリァゾール -3- ィル }フヱ二ル)- 3- (3, 5-ジメチルフヱニル)ゥレア、 1- (4- {5- [(E)-2- (2, 6-dichlorophenyl) bulu]-4-methyl-4H- [1,2,4] triazole-3-yl} phenyl) -3- (3,5-dimethylphenyl) urea,
1-(4-{5-[(Ε)-2-(2,6-ジクロロフヱニル)ビエル] -4-メチル -4H-[1，2,4]トリァゾール -3- ィル }フエニル) -3- (2 , 4-ジフルオロフェニル)ゥレア、 1- (4- {5-[(Ε) -2- (2,6-dichlorophenyl) bier] -4-methyl-4H- [1,2,4] triazole -3- Yl} phenyl) -3- (2,4-difluorophenyl) urea,
1- (4- {5- [2- (2,6-ジクロロフヱニル)ェチル ]-4-メチル -4H- [1,2,4]トリァゾール -3-ィル } フエ二ル)- 3- (2-フルオロフヱニル)ゥレア、  1- (4- {5- [2- (2,6-dichlorophenyl) ethyl] -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl} phenyl) -3- (2 -Fluorophenyl) urea,
1- (4- {5- [(E)- 2- (2, 6-ジクロロフヱニル)ビュル]- 4-メチル -4H- [1,2,4]トリァゾール -3- ィル }フヱ二ル)- 3- (2-フルオロフヱニル)ゥレア、  1- (4- {5- [(E)-2- (2, 6-dichlorophenyl) bulu]-4-methyl-4H- [1,2,4] triazole-3-yl} phenyl) -3- (2-fluorophenyl) urea,
1- (4- {5- [(E)- 2- (2, 6-ジクロロフヱニル)ビュル]- 4-メチル -4H- [1,2,4]トリァゾール -3- ィル }フエニル) -3- (2 -フエ二ル-シクロプロピル)ゥレア、  1- (4- {5- [(E)-2- (2, 6-dichlorophenyl) bulu]-4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl} phenyl) -3- (2-phenyl-cyclopropyl) urea,
1-(4-{5-[(Ε)-2-(2,6-ジクロロフヱニル)ビエル] -4-メチル -4H-[1，2,4]トリァゾール -3- イノレ}フエニル) -3-フエニルゥレア、  1- (4- {5-[(Ε) -2- (2,6-dichlorophenyl) bier] -4-methyl-4H- [1,2,4] triazole-3-inole} phenyl) -3-phenylurea ,
1-(4-{5-[(Ε)-2-(2,6-ジクロロフヱニル)ビエル] -4-メチル -4H-[1，2,4]トリァゾール -3- イノレ}フエニル) -3-((R) -1-フエニルェチル)ゥレア、  1- (4- {5-[(Ε) -2- (2,6-dichlorophenyl) bier] -4-methyl-4H- [1,2,4] triazole-3-inole} phenyl) -3- ( (R) -1-phenylethyl) urea,
1-(4-{5-[(Ε)-2-(2,6-ジクロロフヱニル)ビエル] -4-メチル -4H-[1，2,4]トリァゾール -3- イノレ}フエ二ノレ) -3-(3-フルオロフヱ二ノレ)ゥレア、  1- (4- {5-[(Ε) -2- (2,6-dichlorophenyl) bier] -4-methyl-4H- [1,2,4] triazole-3-inole} fenenore) -3 -(3-Fluorophenyl) urea,
1-(5-クロ口- 2-メトキシフヱニル) -3-(4-{5-[(E)-2-(2,6-ジクロロフエニル)ビニル ]-4-メ チル -4H-[1, 2,4]トリァゾール -3-ィル }フエニル)ゥレア、  1- (5-chloro-2-2-methoxyphenyl) -3- (4- {5-[(E) -2- (2,6-dichlorophenyl) vinyl] -4-methyl-4H- [1, 2,4] Triazol-3-yl} phenyl) urea,
1-(5-{5-[2-(2,6-ジクロロフエニル)ェチル ]-4-メチル -4H-[1，2,4]トリァゾール -3-ィル } ピリジン- 2-ィル) -3-(2-メトキシ -5-メチルフエニル)ゥレア、  1- (5- {5- [2- (2,6-dichlorophenyl) ethyl] -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl} pyridine-2-yl) -3- (2-methoxy-5-methylphenyl) urea,
1_{5_[5-(2,6 -ジクロ口べンズスルファニル) -4-メチル -4H-[1,2，4]トリァゾール- 3_ィル] ピリジン- 2-ィルト 3-(2-メトキシ -5-メチルフエニル)ゥレア、  1_ {5_ [5- (2,6-Diclonal Benessulfanyl) -4-methyl-4H- [1,2,4] triazole-3_yl] pyridine-2-yl 3- (2-methoxy- 5-methylphenyl) urea,
3-クロ口- 2-(5- {6- [3-(2-メトキシ -5-メチルフエニル)ウレイド]-ピリジン- 3-ィルト 4-メチ ル- 4H_[1，2,4]トリァゾール -3-ィルスルファニルメチル)安息香酸、又は  3-black mouth 2- (5- {6- [3- (2-methoxy-5-methylphenyl) ureido] -pyridine-3-yl 4-methyl-4H_ [1,2,4] triazole -3- Ylsulfanylmethyl) benzoic acid, or
3-クロ口- 2-(5- {6- [3-(2-メトキシ -5-メチルフエニル)ウレイド]ピリジン- 3-ィルト 4-メチ ル- 4H_[ 1， 2 ,4]トリァゾール -3-ィルスルファニルメチル)ベンズアミド  3-black mouth 2- (5- {6- [3- (2-methoxy-5-methylphenyl) ureido] pyridine-3-yl 4-methyl-4H_ [1,2,4] triazole-3- Rusulfanylmethyl) benzamide
で表わされるゥレア誘導体又はその薬理上許容される塩、 A urea derivative represented by or a pharmacologically acceptable salt thereof,
(28) (1)乃至（27)から選択されるいずれか一項に記載されたゥレア誘導体又はそ の薬理上許容される塩を有効成分として含有するァシルコェンザィム A：ジァシルグリ セロールァシルトランスフェラーゼ阻害剤、  (28) Asilcoenzyme A: diacylglycerol containing the urea derivative or pharmacologically acceptable salt thereof described in any one of (1) to (27) as an active ingredient A syltransferase inhibitor,
(29) (1)乃至（27)から選択されるいずれか一項に記載されたゥレア誘導体又はそ の薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物、 (29) The urea derivative or the derivative thereof described in any one of (1) to (27) A pharmaceutical composition comprising a pharmacologically acceptable salt of
(30) 医薬組成物が、ァシルコェンザィム A：ジァシルグリセロールァシルトランスフ エラーゼ阻害作用を有する（29)に記載の医薬組成物、  (30) The pharmaceutical composition according to (29), wherein the pharmaceutical composition has an inhibitory action against asilcoenzyme A: diacylglycerolsacyltransferase;
(31) 医薬組成物が、肥満、肥満症、高脂血症、高 TG血症、脂質代謝異常疾患、ィ ンスリン抵抗性症候群、耐糖能異常、糖尿病、糖尿病合併症 (糖尿病性末梢神経障 害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症を含む）、白内障、妊娠糖 尿病、多嚢胞卵巣症候群、動脈硬化症（上記および下記に示す疾患に起因する動 脈硬化症を含む）、ァテローム性動脈硬化症又は糖尿病性動脈硬化症の治療及び /又は予防のための（30)に記載の医薬組成物、  (31) If the pharmaceutical composition is obesity, obesity, hyperlipidemia, hyperTGemia, dyslipidemia, insulin resistance syndrome, impaired glucose tolerance, diabetes, diabetic complications (diabetic peripheral neuropathy , Diabetic nephropathy, diabetic retinopathy, diabetic macroangiopathy), cataract, pregnancy diabetes, polycystic ovary syndrome, arteriosclerosis (arteriosclerosis caused by the diseases mentioned above and below) A pharmaceutical composition according to (30) for the treatment and / or prevention of atherosclerosis or diabetic arteriosclerosis,
(32) 医薬組成物が、肥満に起因する下記の疾患：高脂血症、高 TG血症、脂質代 謝異常疾患、インスリン抵抗性症候群、耐糖能異常、糖尿病、糖尿病合併症 (糖尿 病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症を含む） (32) When the pharmaceutical composition is caused by obesity, the following diseases: hyperlipidemia, hyperTGemia, dyslipidemia, insulin resistance syndrome, impaired glucose tolerance, diabetes, diabetic complications (diabetic Peripheral neuropathy, diabetic nephropathy, diabetic retinopathy, diabetic macroangiopathy)
、白内障、妊娠糖尿病、多嚢胞卵巣症候群、動脈硬化症（上記および下記に示す疾 患に起因する動脈硬化症を含む）、ァテローム性動脈硬化症、糖尿病性動脈硬化症 、高血圧症、脳血管障害、冠動脈疾患、脂肪肝、呼吸異常、腰痛、変形性膝関節症 、痛風又は胆石症の治療及び/又は予防のための（30)に記載の医薬組成物、Cataract, gestational diabetes mellitus, polycystic ovary syndrome, arteriosclerosis (including arteriosclerosis caused by the diseases shown above and below), atherosclerosis, diabetic arteriosclerosis, hypertension, cerebrovascular disorder , The pharmaceutical composition according to (30) for the treatment and / or prevention of coronary artery disease, fatty liver, respiratory abnormalities, low back pain, knee osteoarthritis, gout or cholelithiasis,
(33) 医薬組成物が、肥満、肥満症又は肥満に起因する高脂血症、高 TG血症、糖 尿病、高血圧症若しくは動脈硬化症の治療及び Z又は予防のための（30)に記載の 医薬組成物、 (33) The pharmaceutical composition is (30) for the treatment and Z or prevention of obesity, obesity, or hyperlipidemia, hyperTG, diabetes, hypertension or arteriosclerosis caused by obesity. A pharmaceutical composition according to the description,
(34) 医薬組成物が、肥満又は肥満症の治療及び/又は予防のための（30)に記 載の医薬組成物、  (34) The pharmaceutical composition according to (30) for treating and / or preventing obesity or obesity,
(35) 医薬組成物が、小腸からの脂肪吸収を抑制するための（30)に記載の医薬組 成物、  (35) The pharmaceutical composition according to (30), wherein the pharmaceutical composition suppresses fat absorption from the small intestine,
(36) 医薬組成物を製造するための、（1)乃至（27)から選択されるいずれか一項に 記載のゥレア誘導体又はその薬理上許容される塩の使用、  (36) Use of the urea derivative according to any one of (1) to (27) or a pharmacologically acceptable salt thereof for producing a pharmaceutical composition,
(37) 医薬組成物がァシルコェンザィム A：ジァシルグリセロールァシルトランスフエ ラーゼを阻害するための組成物である（36)に記載の使用、  (37) The use according to (36), wherein the pharmaceutical composition is a composition for inhibiting asilcoenzyme A: diacylglycerolsacyltransferase;
(38) 医薬組成物が肥満、肥満症、高脂血症、高 TG血症、脂質代謝異常疾患、ィ ンスリン抵抗性症候群、耐糖能異常、糖尿病、糖尿病合併症 (糖尿病性末梢神経障 害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症を含む）、白内障、妊娠糖 尿病、多嚢胞卵巣症候群、動脈硬化症（上記および下記に示す疾患に起因する動 脈硬化症を含む）、ァテローム性動脈硬化症又は糖尿病性動脈硬化症の治療及び Z又は予防のための組成物である（36)に記載の使用、 (38) If the pharmaceutical composition is obesity, obesity, hyperlipidemia, hyperTGemia, dyslipidemia, Nunsulin resistance syndrome, glucose intolerance, diabetes, diabetic complications (including diabetic peripheral neuropathy, diabetic nephropathy, diabetic retinopathy, diabetic macroangiopathy), cataracts, gestational glucoseuria, polycyst It is a composition for the treatment and Z or prevention of ovarian syndrome, arteriosclerosis (including arteriosclerosis caused by the diseases described above and below), atherosclerosis or diabetic arteriosclerosis (36 )
(39) 医薬組成物が肥満に起因する下記の疾患：高脂血症、高 TG血症、脂質代謝 異常疾患、インスリン抵抗性症候群、耐糖能異常、糖尿病、糖尿病合併症 (糖尿病 性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症を含む）、 白内障、妊娠糖尿病、多嚢胞卵巣症候群、動脈硬化症（上記および下記に示す疾 患に起因する動脈硬化症を含む）、ァテローム性動脈硬化症、糖尿病性動脈硬化症 、高血圧症、脳血管障害、冠動脈疾患、脂肪肝、呼吸異常、腰痛、変形性膝関節症 、痛風又は胆石症の治療及び/又は予防のための組成物である（36)に記載の使 用、  (39) The following diseases caused by obesity in the pharmaceutical composition: hyperlipidemia, hyperTGemia, abnormal lipid metabolism, insulin resistance syndrome, impaired glucose tolerance, diabetes, diabetic complications (diabetic peripheral neuropathy , Including diabetic nephropathy, diabetic retinopathy, diabetic macroangiopathy), cataract, gestational diabetes, polycystic ovary syndrome, arteriosclerosis (including arteriosclerosis caused by the diseases shown above and below) For the treatment and / or prevention of atherosclerosis, diabetic arteriosclerosis, hypertension, cerebrovascular disorder, coronary artery disease, fatty liver, respiratory abnormalities, low back pain, knee osteoarthritis, gout or cholelithiasis Use according to (36) which is a composition,
(40) 医薬組成物が肥満、肥満症又は肥満に起因する高脂血症、高 TG血症、糖尿 病、高血圧症若しくは動脈硬化症の治療及び/又は予防のための組成物である（3 6)に記載の使用、  (40) The pharmaceutical composition is a composition for the treatment and / or prevention of obesity, obesity or hyperlipidemia caused by obesity, hyper-TGemia, diabetes, hypertension or arteriosclerosis (3 6) Use as described in
(41) 医薬組成物が肥満又は肥満症の治療及び/又は予防のための組成物であ る（36)に記載の使用、  (41) The use according to (36), wherein the pharmaceutical composition is a composition for the treatment and / or prevention of obesity or obesity,
(42) 医薬組成物が小腸からの脂肪吸収を抑制するのための組成物である（36)に 記載の使用、  (42) The use according to (36), wherein the pharmaceutical composition is a composition for suppressing fat absorption from the small intestine,
(43) (1)乃至（27)から選択されるいずれか一項に記載のゥレア誘導体又はその 薬理上許容される塩の薬理的な有効量を温血動物に投与するァシルコェンザィム A ：ジァシルグリセロールァシルトランスフェラーゼ阻害方法、  (43) Acilcoenzyme for administering to a warm-blooded animal a pharmacologically effective amount of the urea derivative according to any one of (1) to (27) or a pharmaceutically acceptable salt thereof. A: Diacylglycerol acyltransferase inhibition method,
(44) (1)乃至（27)から選択されるいずれか一項に記載のゥレア誘導体又はその 薬理上許容される塩の薬理的な有効量を温血動物に投与する疾病の治療及び Z又 は予防方法、  (44) Treatment of a disease in which a pharmacologically effective amount of the urea derivative according to any one of (1) to (27) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered to a warm-blooded animal, and Z or Is a preventive method,
(45) 疾病が肥満、肥満症、高脂血症、高 TG血症、脂質代謝異常疾患、インスリン 抵抗性症候群、耐糖能異常、糖尿病、糖尿病合併症 (糖尿病性末梢神経障害、糖 尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症を含む）、白内障、妊娠糖尿病、 多嚢胞卵巣症候群、動脈硬化症 (上記および下記に示す疾患に起因する動脈硬化 症を含む）、ァテローム性動脈硬化症又は糖尿病性動脈硬化症である（44)に記載 の方法、 (45) Diseases are obesity, obesity, hyperlipidemia, hyperTGemia, dyslipidemia, insulin resistance syndrome, impaired glucose tolerance, diabetes, diabetic complications (diabetic peripheral neuropathy, sugar Urinary nephropathy, diabetic retinopathy, diabetic macroangiopathy), cataract, gestational diabetes, polycystic ovary syndrome, arteriosclerosis (including arteriosclerosis caused by the diseases mentioned above and below), The method according to (44), which is atherosclerosis or diabetic arteriosclerosis,
(46) 疾病が肥満に起因する下記の疾患：高脂血症、高 TG血症、脂質代謝異常疾 患、インスリン抵抗性症候群、耐糖能異常、糖尿病、糖尿病合併症 (糖尿病性末梢 神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症を含む）、白内障、 妊娠糖尿病、多嚢胞卵巣症候群、動脈硬化症（上記および下記に示す疾患に起因 する動脈硬化症を含む）、ァテローム性動脈硬化症、糖尿病性動脈硬化症、高血圧 症、脳血管障害、冠動脈疾患、脂肪肝、呼吸異常、腰痛、変形性膝関節症、痛風又 は胆石症である（44)に記載の方法、  (46) The following diseases caused by obesity: hyperlipidemia, hyperTGemia, dyslipidemia, insulin resistance syndrome, impaired glucose tolerance, diabetes, diabetic complications (diabetic peripheral neuropathy, Diabetic nephropathy, diabetic retinopathy, diabetic macroangiopathy), cataract, gestational diabetes mellitus, polycystic ovary syndrome, arteriosclerosis (including arteriosclerosis caused by the diseases mentioned above and below), atheroma Atherosclerosis, diabetic arteriosclerosis, hypertension, cerebrovascular disorder, coronary artery disease, fatty liver, respiratory abnormalities, low back pain, knee osteoarthritis, gout or cholelithiasis (44),
(47) 疾病が肥満、肥満症又は肥満に起因する高脂血症、高 TG血症、糖尿病、高 血圧症若しくは動脈硬化症である（44)に記載の方法、  (47) The method according to (44), wherein the disease is obesity, obesity or hyperlipidemia resulting from obesity, hyperTGemia, diabetes, hypertension or arteriosclerosis,
(48) 疾病が肥満又は肥満症である（44)に記載の方法、  (48) The method according to (44), wherein the disease is obesity or obesity,
(49) (1)乃至（27)から選択されるいずれか一項に記載のゥレア誘導体又はその 薬理上許容される塩の薬理的な有効量を温血動物に投与する小腸からの脂肪吸収 を抑制する方法、  (49) Absorption of fat from the small intestine, wherein a pharmacologically effective amount of the urea derivative according to any one of (1) to (27) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered to a warm-blooded animal. How to suppress,
(50) 温血動物がヒトである（43)乃至（49)から選択されるレ、ずれか一項に記載の 方法  (50) The method according to any one of the above, wherein the warm-blooded animal is a human being (43) to (49)
を挙げることができる。  Can be mentioned.
[0017] 本発明において、「C _C ァリール基」は、例えば、フエニル、インデュル又はナフ  In the present invention, “C_C aryl group” means, for example, phenyl, indur or naphthyl.
6 10  6 10
チル基のような炭素数 6乃至 10個の芳香族炭化水素基であり、好適には、フエ二ノレ 又はナフチル基であり、より好適には、フエニル基である。  It is an aromatic hydrocarbon group having 6 to 10 carbon atoms such as a til group, preferably a phenol or naphthyl group, more preferably a phenyl group.
[0018] 本発明において、「複素環基」は、硫黄原子、酸素原子及び/又は窒素原子を 1乃 至 3個含む 5乃至 7員複素環基を示し、例えば、フリル、チェニル、ピロリル、ァゼピ二 ノレ、ピラゾリル、イミダゾリノレ、ォキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル 、 1， 2, 3_ォキサジァゾリル、トリァゾリル若しくはチアジアゾリル基のような「5員芳香 族複素環基」、ビラニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジェル若しくはビラジニル基の ような「6員芳香族複素環基」、テトラヒドロビラニル、テトラヒドロチェニル、モルホリニ ノレ、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピ ベリジニル、ピペラジニル、ォキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピ ラゾリジニル、ジォキソラニル若しくはジォキサニル基のような「部分若しくは完全還元 型の飽和複素環基」であり、上記複素環基は、ベンゼン環のような他の環式基と縮環 していてもよく（「縮合二環式複素環基」）、例えば、ベンゾチェニル、ベンゾチアゾリ ノレ、ベンゾォキサゾリル、イソベンゾフラニル、 1,3—ジヒドロイソベンゾフラニル、キノリ ル、 1,3—ベンゾジォキソラニル、 1 , 4一べンゾジォキサニル、インドリル、イソインドリ ル若しくはインドリニル基であり、 R1においては、好適には、 5員芳香族複素環基又 は縮合二環式複素環基であり、より好適には、チェニル基であり、更により好適には 、 2 チェニル基であり、 R2においては、好適には、 6員芳香族複素環基又は縮合二 環式複素環基であり、より好適にはピリジル、 1,3—ジヒドロイソべンゾフラエル、インド リル若しくはインドリニル基であり、更により好適には 2 ピリジノレ基、 1,3 ジヒドロー 1—イソべンゾフラニル基、 1—インドリル基又は 1—インドリニル基である。 In the present invention, the “heterocyclic group” refers to a 5- to 7-membered heterocyclic group containing 1 to 3 sulfur atoms, oxygen atoms and / or nitrogen atoms, and examples thereof include furyl, chenyl, pyrrolyl, and azepi. “5-membered aromatic heterocyclic group” such as binoyl, pyrazolyl, imidazolinole, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, 1,2,3_oxadiazolyl, triazolyl or thiadiazolyl group, biranyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimigel or birazinyl group of Such as `` 6-membered aromatic heterocyclic group '', tetrahydrobiranyl, tetrahydrochenyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, pyrrolidinyl, pyrrolinyl, imidazolidinyl, pyrazolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, oxazolidinyl, isoxazolidinyl, thiazolidinyl, pyrazolidinyl , A “partially or fully reduced saturated heterocyclic group” such as dixolanyl or dioxanyl group, and the heterocyclic group may be condensed with another cyclic group such as a benzene ring (“fused” Bicyclic heterocyclic groups ") such as benzocenyl, benzothiazolinol, benzoxazolyl, isobenzofuranyl, 1,3-dihydroisobenzofuranyl, quinolyl, 1,3-benzodioxolanyl, 1, 4 Benzodioxanyl, indolyl, isoindryl An indolinyl group, in R 1 is preferably, 5-membered heteroaromatic TamakiHajimemata a fused bicyclic heterocyclic group, more preferably a thienyl group, even more preferably more, 2 R 2 is preferably a 6-membered aromatic heterocyclic group or a condensed bicyclic heterocyclic group, and more preferably pyridyl, 1,3-dihydroisobenzozofurer, indolyl or indolinyl. More preferably a 2-pyridinole group, a 1,3-dihydro-1-isobenzazofuranyl group, a 1-indolyl group or a 1-indolinyl group.
[0019] 本発明において、「C C アルキル基」は、例えば、メチノレ、ェチル、プロピル、ィ In the present invention, the “C C alkyl group” means, for example, methinole, ethyl, propyl, i
1 10  1 10
ソプロピル、ブチル、イソブチル、 s ブチル、 tーブチル、ペンチル、イソペンチル、 2 ーメチルブチル、ネオペンチル、 1 ェチルプロピル、へキシル、イソへキシル、 4ーメ チルペンチル、 3 メチルペンチル、 2 メチルペンチル、 1—メチルペンチル、 3, 3 —ジメチルブチル、 2, 2—ジメチルブチル、 1 , 1—ジメチルブチル、 1 , 2—ジメチル ブチノレ、 1 , 3 ジメチノレブチノレ、 2, 3 ジメチノレブチノレ、 1ーェチノレブチノレ、 2 ェ チルブチル、ヘプチル、ォクチル、ノニル又はデシル基のような炭素数 1乃至 10個の 直鎖又は分枝鎖アルキル基であり、好適には、炭素数 1乃至 6個の直鎖又は分枝鎖 アルキル基（C -Cアルキル基）であり、 R1においては、より好適には、炭素数 2乃至 Sopropyl, butyl, isobutyl, s-butyl, t-butyl, pentyl, isopentyl, 2-methylbutyl, neopentyl, 1-ethylpropyl, hexyl, isohexyl, 4-methylpentyl, 3 methylpentyl, 2 methylpentyl, 1-methylpentyl, 3 , 3 -Dimethylbutyl, 2,2-Dimethylbutyl, 1,1-Dimethylbutyl, 1,2-Dimethylbutinole, 1,3 Dimethinolevbutinore, 2,3 Dimethinolevbutinore, 1-etinolevbutenore , 2 straight-chain or branched alkyl groups having 1 to 10 carbon atoms, such as ethylbutyl, heptyl, octyl, nonyl or decyl groups, and preferably straight-chain or branched chains having 1 to 6 carbon atoms A chain alkyl group (C 1 -C alkyl group), and in R 1 , more preferably, a carbon number of 2 to
1 6  1 6
6個の直鎖又は分枝鎖アルキル基（C -Cアルキル基）であり、更により好適には、  6 linear or branched alkyl groups (C 1 -C alkyl groups), and even more preferably,
2 6  2 6
へキシル基であり、置換基群 bにおいては、より好適には、炭素数 1乃至 4個の直鎖 又は分枝鎖アルキル基（C -Cアルキル基）であり、更により好適には、メチル基又  A hexyl group, and in substituent group b, more preferably a straight-chain or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms (C 1 -C alkyl group), and even more preferably methyl. Base
1 4  14
はェチル基（c - cアルキル基）であり、特に好適には、メチル基である。  Is an ethyl group (c-c alkyl group), particularly preferably a methyl group.
1 2  1 2
[0020] 本発明において、「C—C ァラルキル基」は、 1個の前記「C—C ァリール基」が 前記「C -Cアルキル基」に結合した基を示し、例えば、ベンジル、 ひ—ナフチルメ[0020] In the present invention, "C-C aralkyl group" means that one "C-C aralkyl group" is A group bonded to the “C 1 -C alkyl group”, for example, benzyl,
1 6 1 6
チル、 β—ナフチルメチル、インデニルメチル、 1 _フエニルェチル、 2—フエニルェ チル、 1 _ナフチルェチル、 2 _ナフチルェチル、 1 _フエニルプロピル、 2_フエ二 ノレプロピノレ、 3—フエ二ノレプロピノレ、 1 _ナフチノレプロピノレ、 2_ナフチノレプロピノレ、 3 —ナフチルプロピル、 1 _フエニルブチル、 2—フエニルブチル、 3 _フエニルブチル 、 4一フエニノレブチノレ、 1一ナフチノレブチノレ、 2—ナフチノレブチノレ、 3—ナフチノレブチ ノレ、 4_ナフチルブチル、 1 _フエ二ルペンチル、 2_フエ二ルペンチル、 3_フエ二 ノレペンチノレ、 4—フエ二ノレペンチノレ、 5—フエ二ルペンチル、 1 ナフチノレペンチノレ、 2 ナフチルペンチル、 3 ナフチルペンチル、 4 ナフチルペンチル、 5 ナフチル ペンチル、 1 フエ二ルへキシル、 2—フエ二ルへキシル、 3—フエ二ルへキシル、 4 フエ二ノレへキシノレ、 5—フエ二ノレへキシノレ、 6—フエ二ノレへキシノレ、 1 ナフチノレへキ シル、 2 ナフチルへキシル、 3 ナフチルへキシル、 4 ナフチルへキシル、 5 ナ フチルへキシル又は 6—ナフチルへキシル基であり、好適には、 1個の前記「C C  Til, β-naphthylmethyl, indenylmethyl, 1_phenylethyl, 2-phenylethyl, 1_naphthylethyl, 2_naphthylethyl, 1_phenylpropyl, 2_phenylpropenore, 3-phenethylpropinore, 1_naphthinole Propinole, 2_Naphthinorepropinole, 3-Naphthylpropyl, 1_Phenylbutyl, 2-Phenylbutyl, 3_Phenylbutyl, 4-Fuenino lebutinore, 1-Naftino lebutinore, 2-Naphtino lebutinore, 3-— Naphthinorebutinore, 4_Naphtylbutyl, 1_Phenylpentyl, 2_Phenylpentyl, 3_Phenolenopentenole, 4-Phenenorepentinole, 5-Phenolpentyl, 1 Naphthinorepentinole, 2 Naphthylpentyl, 3 Naphthylpentyl Pentyl, 4 naphthyl pentyl, 5 naphthyl pentyl, 1 phenylhexyl 2-phenylhexyl, 3-phenylhexyl, 4-phenolhexenole, 5-fenenohexenole, 6-phenolenohexinole, 1 naphthinohexyl, 2 naphthylhexyl, 3 naphthyl hexyl, 4 naphthyl hexyl, 5 naphthyl hexyl or 6-naphthyl hexyl group,
6 10 ァリール基」が前記「C Cアルキル基」に結合した基（C C ァラルキル基）であ  “6 10 aryl group” is a group (C C aralkyl group) bonded to the above “C C alkyl group”.
1 4 7 14  1 4 7 14
り、より好適には、ベンジル、 1 フエニルェチル、 2—フエニルェチル又は 1 フエ二 ルプロピル基であり、更により好適には、ベンジル、 1 フエニルェチル又は 2—フエ ニルェチル基（C -Cァラルキル基）であり、特に好適には、 1 フエニルェチル基  More preferably a benzyl, 1 phenylethyl, 2-phenylethyl or 1 phenylpropyl group, and even more preferably a benzyl, 1 phenylethyl or 2-phenylethyl group (C 1 -C aralkyl group), Particularly preferably, 1 phenyl group
7 8  7 8
である。  It is.
[0021] 本発明において、 「C -Cシクロアルキル基」は、シクロプロピル、シクロブチル、シ  In the present invention, “C 1 -C cycloalkyl group” means cyclopropyl, cyclobutyl, silane
3 6  3 6
クロペンチル又はシクロへキシル基であり、好適には、シクロへキシル基である。  It is a clopentyl or cyclohexyl group, and is preferably a cyclohexyl group.
[0022] 本発明において、 「1個の C -C ァリール基で置換されていてもよい C -Cシクロ  In the present invention, “C 1 -C cyclohexane optionally substituted by one C 1 -C aryl group”
6 10 3 6 アルキル基」は、 1個の前記「c -c ァリール基」で置換されていてもよい前記「c - The “6 10 3 6 alkyl group” may be substituted with one “c -c aryl group”.
6 10 36 10 3
Cシクロアルキル基」を示し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルC cycloalkyl group '', for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl
6 6
、シクロへキシル、 2 _フエニルシクロプロピル、 2 _フエ二ルシクロブチル、 2_フエ二 ノレシクロペンチル、 2_フエニルシクロへキシル、 4 _フエニルシクロへキシル又は 2 _ ナフチルシクロプロピル基であり、好適には、シクロへキシル又は 2_フエニルシクロ プロピル基であり、より好適には、 2—フエニルシクロプロピル基である。  , Cyclohexyl, 2_phenylcyclopropyl, 2_phenylcyclobutyl, 2_phenylcyclopentyl, 2_phenylcyclohexyl, 4_phenylcyclohexyl or 2_naphthylcyclopropyl, preferably It is cyclohexyl or 2_phenylcyclopropyl group, more preferably 2-phenylcyclopropyl group.
[0023] 本発明において、 「C Cアルキル基」は、例えば、メチル、ェチル、プロピル、イソ プロピル、ブチル、イソブチル、 s—ブチル、 t—ブチル、ペンチル、イソペンチル、 2_ メチルブチル、ネオペンチル、 1 _ェチルプロピル、へキシル、イソへキシル、 4 メチ ノレペンチル、 3 メチルペンチル、 2 メチルペンチル、 1—メチルペンチル、 3， 3_ ジメチルブチル、 2, 2_ジメチルブチル、 1 , 1 _ジメチルブチル、 1 , 2_ジメチルブ チル、 1 , 3—ジメチルブチル、 2, 3—ジメチルブチル、 1 _ェチルブチル又は 2—ェ チルブチル基のような炭素数 1乃至 6個の直鎖又は分枝鎖アルキル基であり、好適 には、炭素数 1乃至 4個の直鎖又は分枝鎖アルキル基（C -Cアルキル基）であり、 In the present invention, “CC alkyl group” means, for example, methyl, ethyl, propyl, iso Propyl, butyl, isobutyl, s-butyl, t-butyl, pentyl, isopentyl, 2_methylbutyl, neopentyl, 1_ethylpropyl, hexyl, isohexyl, 4 methylenopentyl, 3 methylpentyl, 2 methylpentyl, 1-methylpentyl 3,3_dimethylbutyl, 2,2_dimethylbutyl, 1,1_dimethylbutyl, 1,2_dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl, 1_ethylbutyl or 2-ethylbutyl A straight-chain or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms such as a group, preferably a straight-chain or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms (C 1 -C alkyl group). ,
1 4  14
より好適には、メチル基又はェチル基（C -Cアルキル基）であり、更により好適には  More preferably, it is a methyl group or an ethyl group (C 1 -C alkyl group), and even more preferably
1 2  1 2
、メチル基である。  , A methyl group.
[0024] 本発明において、「ハロゲン原子」は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又は沃素 原子であり、好適には、フッ素原子、塩素原子又は臭素原子であり、より好適には、フ ッ素原子又は塩素原子である。  In the present invention, the “halogen atom” is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom, preferably a fluorine atom, a chlorine atom or a bromine atom, and more preferably a fluorine atom. An atom or a chlorine atom.
[0025] 本発明において、「C C アルキレン基」は、例えば、エチレン基、プロピレン基、 1  In the present invention, the “C C alkylene group” is, for example, an ethylene group, a propylene group, 1
2 4  twenty four
, 2—ジメチルエチレン基、ェチルエチレン基、トリメチレン基又はテトラメチレン基の ような炭素数 2乃至 4個の脂肪族炭化水素の異なる炭素原子 2個から水素原子 2個 が失われて生ずる 2価の基であり、好適には、炭素数 2又は 3個の脂肪族炭化水素 の異なる炭素原子 2個から水素原子 2個が失われて生ずる 2価の基（「C C アルキ  , 2-Divalent groups formed by the loss of two hydrogen atoms from two different carbon atoms of an aliphatic hydrocarbon having 2 to 4 carbon atoms such as a dimethylethylene group, an ethylethylene group, a trimethylene group or a tetramethylene group Preferably, a divalent group formed by losing two hydrogen atoms from two different carbon atoms of an aliphatic hydrocarbon having 2 or 3 carbon atoms (“CC alkyl”).
2 3 レン基」）であり、より好適には、エチレン基である。  2 3 len groups ”), more preferably ethylene groups.
[0026] 本発明において、「主鎖のメチレン基」の「主鎖」は、一般式 (I)のトリアゾール環と R In the present invention, the “main chain” of the “methylene group of the main chain” represents the triazole ring of the general formula (I) and R
2を結合する構造のうち、側鎖を除いた炭素鎖である。 Among the structures that bind 2 , this is a carbon chain excluding the side chain.
[0027] 本発明において、「主鎖のメチレン基の 1つが、ビニレン基、酸素原子、硫黄原子、 スルフィニル基若しくはスルホニル基に置き換わっていてもよい C -Cアルキレン基 In the present invention, “a C 1 -C alkylene group in which one of the methylene groups in the main chain may be replaced by a vinylene group, an oxygen atom, a sulfur atom, a sulfinyl group or a sulfonyl group”
2 4  twenty four
」は、前記「主鎖のメチレン基」の 1つが、ビニレン基、酸素原子、硫黄原子、スルフィ ニル基又はスルホニル基に置き換わっていてもよい前記「c -cアルキレン基」であ  Is a “c-c alkylene group” in which one of the “main chain methylene groups” may be replaced by a vinylene group, an oxygen atom, a sulfur atom, a sulfinyl group or a sulfonyl group.
2 4  twenty four
り、例えば、エチレン基、プロぺニレン基、メチレンォキシ基、メチレンチォ基、メチレ ンスルフィエル基、メチレンスルホニル基、トリメチレン基、ブテニレン基、エチレンォ キシ基、エチレンチォ基、エチレンスルフィエル基又はエチレンスルホニル基であり、 好適には、エチレン基、メチレンォキシ基又はメチレンチォ基であり、より好適には、 エチレン基又はメチレンチォ基である。 For example, an ethylene group, a propenylene group, a methyleneoxy group, a methylenethio group, a methylenesulfuryl group, a methylenesulfonyl group, a trimethylene group, a butenylene group, an ethyleneoxy group, an ethylenethio group, an ethylenesulfuryl group, or an ethylenesulfonyl group, Preferred is an ethylene group, a methyleneoxy group or a methylenethio group, and more preferred is An ethylene group or a methylenethio group.
[0028] 本発明において、「ビニレン基」は、 Z_配座と E_配座の両方を含む力 S、好適には 、 E_配座である。 In the present invention, the “vinylene group” is a force S including both Z_ conformation and E_ conformation, preferably E_ conformation.
[0029] 本発明において、「C—C ァリールォキシ基」は、前記「C _C ァリール基」が酸  In the present invention, the “C—C aryloxy group” means that the “C_C aryl group” is an acid.
6 10 6 10  6 10 6 10
素原子に結合した基を示し、例えば、フエニルォキシ、インデュルォキシ又はナフチ ルォキシ基のような炭素数 6乃至 10個のァリールォキシ基であり、好適には、フエ二 ルォキシ又はナフチルォキシ基であり、より好適には、フエニルォキシ基である。  A group bonded to an elementary atom, for example, an aryloxy group having 6 to 10 carbon atoms such as a phenyloxy, induloxy or naphthyloxy group, preferably a phenyl or naphthyloxy group, more preferably , A phenyloxy group.
[0030] 本発明において、「含窒素複素環基」は、窒素原子を 1乃至 4個含む 4乃至 7員複 素環基を示し、例えば、テトラゾリル、ァゼチジュル、ピロリジニル、ピベリジニル、ビラ ゾリジニル又はピペラジニル基のような「芳香族複素環基」又は「部分若しくは完全還 元型の飽和複素環基」であり、好適には、テトラゾリル又はピロリジニル基であり、より 好適には、 5 （1H—テトラゾリル)基又は 1 ピロリジニル基である。  In the present invention, the “nitrogen-containing heterocyclic group” refers to a 4- to 7-membered heterocyclic group containing 1 to 4 nitrogen atoms, such as a tetrazolyl, azetidyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, virazolidinyl or piperazinyl group. Such as “aromatic heterocyclic group” or “partially or fully reduced saturated heterocyclic group”, preferably a tetrazolyl or pyrrolidinyl group, and more preferably a 5 (1H-tetrazolyl) group. Or 1 pyrrolidinyl group.
[0031] 本発明において、「C Cハロゲン化アルキル基」は、同一又は異なる 1乃至 5個  In the present invention, 1 to 5 “C C halogenated alkyl groups” are the same or different.
1 6  1 6
の前記「ハロゲン原子」が前記「C -c アルキル基」に結合した基を示し、例えばトリ  In the above, the “halogen atom” represents a group bonded to the “C 1 -c alkyl group”.
1 6  1 6
フルォロメチル、トリクロロメチル、ジフルォロメチル、ジクロロメチル、ジブロモメチル、 フルォロメチル、 2，2，2-トリフルォロェチル、 2,2, 2-トリクロロェチル、 2-ブロモェチル、 2-クロロェチル、 2-フノレォロェチル、 2-ョードエチル、ペンタフノレォロェチル、 3-クロ 口プロピノレ、 4_フルォロブチル、 6_ョードへキシル又は 2，2-ジブロモェチル基であり、 好適には、同一又は異なる 1乃至 5個の前記「ハロゲン原子」が前記「C -Cアルキ  Fluoromethyl, trichloromethyl, difluoromethyl, dichloromethyl, dibromomethyl, fluormethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, 2,2,2-trichloroethyl, 2-bromoethyl, 2-chloroethyl, 2-fluoroethyl, 2- A chloroethyl group, a pentachloroalkylene group, a 3-chloropropynole group, a 4_fluorobutyl group, a 6_podohexyl group or a 2,2-dibromoethyl group, preferably the same or different 1 to 5 “halogen atoms”. Is the "C-C Archi
1 4 ル基」に結合した基（c -cハロゲン化アルキル基）であり、より好適には、同一又は  14 group "(c-c halogenated alkyl group), more preferably the same or
1 4  14
異なる 1乃至 5個の前記「ハロゲン原子」が前記「C -Cアルキル基」に結合した基（  A group in which 1 to 5 different “halogen atoms” are bonded to the “C 1 -C alkyl group” (
1 2  1 2
C— Cハロゲン化アルキル基）であり、更により好適には、トリフルォロメチル基であ C—C halogenated alkyl group), and even more preferably, a trifluoromethyl group.
1 2 1 2
る。  The
[0032] 本発明において、「C _Cヒドロキシアルキル基」は、 1個の水酸基が前記「C -C  In the present invention, the “C 1 -C hydroxyalkyl group” has one hydroxyl group as the above “C 1 -C 4 C”.
1 6 1 6 アルキル基」に結合した基を示し、例えば、ヒドロキシメチル、ヒドロキシェチル又はヒ ドロキシプロピル基であり、好適には、 1個の水酸基が炭素数 1乃至 3個の直鎖又は 分枝鎖アルキル基に結合した基（C -Cヒドロキシアルキル基）であり、より好適には  1 6 1 6 alkyl group ”represents, for example, hydroxymethyl, hydroxyethyl or hydroxypropyl group, and preferably a single hydroxyl group is a straight chain having 1 to 3 carbon atoms or A group bonded to a branched alkyl group (C 1 -C hydroxyalkyl group), more preferably
1 3  13
、ヒドロキシメチル、 2 ヒドロキシェチル又は 3 ヒドロキシプロピル基であり、更により 好適には、ヒドロキシメチル基である。 , Hydroxymethyl, 2 hydroxyethyl or 3 hydroxypropyl groups, and even more Preferably, it is a hydroxymethyl group.
[0033] 本発明において、「― P ( = 0) (〇_ C - Cアルキル） 」は、 1個の前記「C —C了 [0033] In the present invention, "-P (= 0) (〇_C-C alkyl)" is one of the above-mentioned "C-C end.
1 6 2 1 6 ルキル基」が結合した酸素原子 2個がホスホリル基に結合した基を示し、好適には、 ホスホン酸ジェチルエステル又はホスホン酸ジメチルエステルであり、より好適には、 ホスホン酸ジェチルエステルである。  `` 1 6 2 1 6 alkyl group '' represents a group in which two oxygen atoms are bonded to a phosphoryl group, preferably phosphonic acid jetyl ester or phosphonic acid dimethyl ester, more preferably phosphonic acid It is a chill ester.
[0034] 本発明において、「― P ( = 0) (〇_ C - Cアルキル） で 1置換された C - Cアル [0034] In the present invention, the C 1 -C alkyl substituted with “—P (= 0) (〇_C 1 -C alkyl)”
1 6 2 1 6 キル基」は、 1個の前記「― p ( =〇） (o - c - cアルキル） 」が前記「c - cアルキ  “1 6 2 1 6 kill group” means that one “—p (= 〇) (o-c-calkyl)” is the same as “c-c alkyl”.
1 6 2 1 6 ル基」に結合した基を示し、好適には、ホスホン酸ジェチルエステルメチル又はホス ホン酸ジェチルエステルェチルであり、より好適には、ホスホン酸ジェチルエステルメ チノレである。  1 6 2 1 6 group ”, preferably phosphonic acid methyl ester or phosphonic acid ethyl ester, more preferably phosphonic acid ethyl ester methylol. is there.
[0035] 本発明において、「C —C アルコキシ基」は、前記「C —C アルキル基」が酸素  In the present invention, the “C 1 -C alkoxy group” means that the “C 1 -C alkyl group” is oxygen
1 10 1 10  1 10 1 10
原子に結合した基を示し、例えば、メトキシ、エトキシ、プロボキシ、イソプロボキシ、ブ トキシ、イソブトキシ、 s ブトキシ、 t ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、 2—メチ ルブトキシ、 1ーェチノレプロポキシ、 2—ェチノレプロポキシ、ネオペントキシ、へキシノレ ォキシ、 4ーメチルペントキシ、 3—メチルペントキシ、 2—メチルペントキシ、 3, 3 ジ メチルブトキシ、 2, 2—ジメチルブトキシ、 1 , 1ージメチルブトキシ、 1 , 2—ジメチルブ トキシ、 1 , 3 ジメチルブトキシ、 2, 3 ジメチルブトキシ、ヘプチルォキシ、ォクチル ォキシ、ノニルォキシ又はデシルォキシ基のような炭素数 1乃至 10個の直鎖又は分 枝鎖アルコキシ基であり、好適には、炭素数 1乃至 6個の直鎖又は分枝鎖アルコキシ 基（C - Cアルコキシ基）であり、より好適には、炭素数 1乃至 4個の直鎖又は分枝鎖 Indicates a group bonded to an atom, for example, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sbutoxy, tbutoxy, pentoxy, isopentoxy, 2-methylbutoxy, 1-ethinorepropoxy, 2-ethynole Propoxy, neopentoxy, hexenolexoxy, 4-methylpentoxy, 3-methylpentoxy, 2-methylpentoxy, 3,3 dimethylbutoxy, 2,2-dimethylbutoxy, 1,1-dimethylbutoxy, 1, 2 A straight or branched alkoxy group having 1 to 10 carbon atoms such as dimethylbutoxy, 1,3 dimethylbutoxy, 2,3 dimethylbutoxy, heptyloxy, octyloxy, nonyloxy or decyloxy group, A straight or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms (C-C alkoxy group), More preferably, it is a straight chain or branched chain having 1 to 4 carbon atoms.
1 6 1 6
アルコキシ基（C ― Cアルコキシ基）であり、更により好適には、メトキシ基又はエトキ  An alkoxy group (C-C alkoxy group), and even more preferably a methoxy group or an ethoxy group.
1 4  14
シ基（c - cアルコキシ基）であり、特に好適には、メトキシ基である。  Si group (c-c alkoxy group), particularly preferably a methoxy group.
1 2  1 2
[0036] 本発明において、「C ― Cハロゲン化アルコキシ基」は、同一又は異なる 1乃至 5個  In the present invention, 1 to 5 “C—C halogenated alkoxy groups” are the same or different.
1 6  1 6
の前記「ハロゲン原子」が前記「c - cアルコキシ基」に結合した基を示し、例えば、  Wherein the “halogen atom” represents a group bonded to the “c-c alkoxy group”, for example,
1 6  1 6
トリフルォロメトキシ、トリクロロメトキシ、ジフルォロメトキシ、ジクロロメトキシ、ジブロモ メトキシ、フルォロメトキシ、 2, 2, 2-トリフルォロエトキシ、 2,2,2-トリクロ口エトキシ、 2-ブ ロモエトキシ、 2-クロ口エトキシ、 2_フルォロエトキシ、 2-ョードエトキシ、ペンタフルォ 口エトキシ、 3-クロ口プロポキシ、 4-フルォロブトキシ、 6-ョードヘプチルォキシ又は 2， 2_ジブロモエトキシ基であり、好適には、同一又は異なる 1乃至 5個の前記「ハロゲン 原子」が前記「C - Cアルコキシ基」に結合した基（C - Cハロゲン化アルコキシ基） Trifluoromethoxy, Trichloromethoxy, Difluoromethoxy, Dichloromethoxy, Dibromomethoxy, Fluoromethoxy, 2, 2, 2-Trifluoroethoxy, 2,2,2-Trichloro ethoxy, 2-Bromoethoxy, 2-Chloro Oral ethoxy, 2_fluoroethoxy, 2-iodoethoxy, pentafluoroorthoethoxy, 3-chloropropoxy, 4-fluorobutoxy, 6-iodoheptyloxy or 2, 2_dibromoethoxy group, preferably a group wherein 1 to 5 of the same or different “halogen atoms” are bonded to the “C—C alkoxy group” (C—C halogenated alkoxy group)
1 4 1 4  1 4 1 4
であり、より好適には、同一又は異なる 1乃至 5個の前記「ハロゲン原子」が前記「C  More preferably, the same or different 1 to 5 “halogen atoms” are the above “C”.
1 1
- cアルコキシ基」に結合した基（c - cハロゲン化アルコキシ基）であり、更により-c alkoxy group "(c-c halogenated alkoxy group), and more
2 1 2 2 1 2
好適には、トリフルォロメトキシ基である。  Preferred is a trifluoromethoxy group.
[0037] 本発明において、「ヒドロキシ基で 1又は 2個置換されている C - Cアルコキシ基」 [0037] In the present invention, "C-C alkoxy group substituted with one or two hydroxy groups"
1 6  1 6
は、 1又は 2個のヒドロキシ基が前記「C - Cアルコキシ基」に結合した基を示し、例  Represents a group in which one or two hydroxy groups are bonded to the “C-C alkoxy group”,
1 6  1 6
えば、ヒドロキシエトキシ、ヒドロキシプロボキシ、ジヒドロキシプロポキシ、ヒドロキシブト キシ又はジヒドロキシブトキシ基であり、好適には、 1又は 2個の水酸基が炭素数 2乃 至 4個の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基に結合した基 (ヒドロキシ基で 1又は 2個置換さ れている C - Cヒドロキシアルコキシ基）であり、より好適には、 2—ヒドロキシエトキシ  For example, hydroxyethoxy, hydroxypropoxy, dihydroxypropoxy, hydroxybutoxy or dihydroxybutoxy group. Preferably, 1 or 2 hydroxyl group is a linear or branched alkoxy group having 2 to 4 carbon atoms. A bonded group (C-C hydroxyalkoxy group substituted with one or two hydroxy groups), more preferably 2-hydroxyethoxy
2 4  twenty four
又は 2, 3—ジヒドロキシプロポキシ基である。  Or 2,3-dihydroxypropoxy group.
[0038] 本発明において、「C —Cシクロアルキル基で 1個置換されている C - Cアルコキ [0038] In the present invention, "C-C alkoxy substituted with one C -C cycloalkyl group"
3 6 1 6 シ基」は、 1個の前記「c - cシクロアルキル基」が前記「C - cアルコキシ基」に結  `` 3 6 1 6 Si group '' means that one `` c-c cycloalkyl group '' is bonded to the `` C-c alkoxy group ''.
3 6 1 6  3 6 1 6
合した基を示し、例えば、シクロプロピルメチルォキシ、シクロブチルメチルォキシ、シ クロペンチルメチルォキシ、シクロへキシルメチルォキシ、 2—シクロプロピルエトキシ 、 2—シクロブチルエトキシ、 1ーシクロプロピルエトキシ、 1ーシクロブチルエトキシ、 3 —シクロプロピルプロポキシ又は 3—シクロブチルプロポキシ基であり、好適には、 1 個の前記「C - Cシクロアルキル基」が前記「C - Cアルコキシ基」に結合した基で  For example, cyclopropylmethyloxy, cyclobutylmethyloxy, cyclopentylmethyloxy, cyclohexylmethyloxy, 2-cyclopropylethoxy, 2-cyclobutylethoxy, 1-cyclopropyl Ethoxy, 1-cyclobutylethoxy, 3-cyclopropylpropoxy or 3-cyclobutylpropoxy group, preferably one of said “C-C cycloalkyl group” is bonded to said “C-C alkoxy group” On the basis
3 6 1 4  3 6 1 4
あり、より好適には、 1個の前記「C — Cシクロアルキル基」が前記「C — Cアルコキ  More preferably, one said “C—C cycloalkyl group” is the above “C—C alkoxy”.
3 6 1 2 シ基」に結合した基であり、更により好適には、シクロプロピルメチルォキシ基である。  A group bonded to a “3 6 1 2 group”, and more preferably a cyclopropylmethyloxy group.
[0039] 本発明において、「C—Cアルケニルォキシ基」は、前記「C - Cアルコキシ基」の In the present invention, the “C—C alkenyloxy group” means the above “C 1 -C alkoxy group”.
2 6 1 6  2 6 1 6
うち、炭素数 2乃至 6個のものであって、 1個の二重結合を有する基を示し、例えば、 1—エテュルォキシ、 2 _プロぺニルォキシ、 1 _プロぺニルォキシ、 3—ブテュルォ キシ、 2—ブテュルォキシ、 1—ブテュルォキシ又は 5—へキセニルォキシ基であり、 好適には、 C - Cアルケニルォキシ基であり、より好適には、 2 _プロぺニルォキシ  Of these, a group having 2 to 6 carbon atoms and having one double bond, such as 1-ethroxy, 2_propenyloxy, 1_propenyloxy, 3-butyroxy, 2 —Butuloxy, 1-buturoxy or 5-hexenyloxy group, preferably C—C alkenyloxy group, more preferably 2_propenyloxy
2 4  twenty four
基である。  It is a group.
[0040] 本発明において、「C— Cアルキニルォキシ基」は、前記 — Cアルコキシ基」の うち、炭素数 2乃至 6個のものであって、 1個の三重結合を有する基を示し、例えば、 1—ェチュルォキシ、 2_プロピニルォキシ、 1 _プロピニルォキシ、 3—ブチュルォ キシ、 2—ブチュルォキシ、 1—ブチュルォキシ又は 5 _へキシュルォキシ基であり、 好適には、 C -Cアルキニルォキシ基であり、より好適には、 2_プロピニルォキシ In the present invention, the “C—C alkynyloxy group” means the above —C alkoxy group ”. Of these, a group having 2 to 6 carbon atoms and having one triple bond, such as 1-ethuroxy, 2_propynyloxy, 1_propynyloxy, 3-buturoxy, 2— A butyroxy, 1-butroxy or 5_hexoxy group, preferably a C 1 -C alkynyloxy group, more preferably 2_propynyloxy group
2 4  twenty four
基である。  It is a group.
[0041] 本発明において、「（C _Cアルコキシ）—（C -Cアルキル）基」は、 1個の前記「  [0041] In the present invention, "(C_C alkoxy)-(C 1 -C alkyl) group" represents one of the above "
1 6 1 6  1 6 1 6
c -cアルコキシ基」が前記「c -cアルキル基」に結合した基を示し、例えば、メト `` c-c alkoxy group '' represents a group bonded to the `` c-c alkyl group '', for example,
1 6 1 6 1 6 1 6
キシメチル、エトキシメチル、プロポキシメチル、イソプロポキシメチル、ブトキシメチル Xoxymethyl, ethoxymethyl, propoxymethyl, isopropoxymethyl, butoxymethyl
、イソブトキシメチル、 s ブトキシメチル、 t ブトキシメチル、 2—メトキシェチル、 2— エトキシェチ /レ、 2—プロポキシェチノレ、 2—イソプロポキシェチノレ、 2—ブトキシェチ ル、 2—イソブトキシェチル、 2—(s—ブトキシ）ェチル、 2—(t—ブトキシ）ェチル、 1 ーメトキシェチノレ、 1ーェトキシェチノレ、 1 プロポキシェチノレ、 1 イソプロポキシェ チル、 1一ブトキシェチル、 1一イソブトキシェチル、 1一（s ブトキシ）ェチル、 l - (t ブトキシ）ェチル又は 3—イソプロポキシプロピル基であり、好適には、 1個の前記「 c -cアルコキシ基」が前記「c -cアルキル基」に結合した基（（C -Cアルコキ, Isobutoxymethyl, s-butoxymethyl, t-butoxymethyl, 2-methoxyethyl, 2-ethoxyethyl / le, 2-propoxychettinore, 2-isopropoxychechinole, 2-butoxychetil, 2-isobutoxychetil, 2- (s-butoxy) ethyl, 2- (t-butoxy) ethyl, 1-methoxyethynole, 1-etoxychechinole, 1 propoxychechinole, 1 isopropoxychetil, 1 An isobutoxychetyl, 1- (s-butoxy) ethyl, l- (t-butoxy) ethyl or 3-isopropoxypropyl group. Preferably, one of said "c-c alkoxy groups" is the above-mentioned "c-- a group ((C 1 -C alkoxy
1 4 1 4 1 4 シ）一（C— Cアルキル）基）であり、より好適には、 1個の前記「C— Cアルコキシ基 1 4 1 4 1 4 c) one (C—C alkyl) group), and more preferably, one of the “C—C alkoxy groups”
1 4 1 2  1 4 1 2
」が前記「C -cアルキル基」に結合した基（（C -Cアルコキシ）一（C—Cアルキ  ”Is a group ((C 1 -C alkoxy) one (C—C alkyl) bonded to the“ C 1 -c alkyl group ”.
1 2 1 2 1 2 ル)基）であり、更により好適には、メトキシメチル基である。  1 2 1 2 1 2 group), and even more preferably a methoxymethyl group.
[0042] 本発明において、「C _Cアルキルチオ基」は、 1個の前記「C -Cアルキル基」 In the present invention, “C 1 -C alkylthio group” means one of the above “C 1 -C alkyl group”.
1 6 1 6  1 6 1 6
が硫黄原子に結合した基を示し、例えば、メチルチオ、ェチルチオ、プロピルチオ、 イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、 S—ブチルチオ、 tーブチルチオ、ぺ ンチルチオ、イソペンチルチオ、 2_メチルブチルチオ、ネオペンチルチオ、 1 _ェチ ノレプロピルチオ、へキシルチオ、イソへキシルチオ、 4 _メチルペンチルチオ、 3 _メ チルペンチルチオ、 2—メチルペンチルチオ、 1一メチルペンチルチオ、 3, 3—ジメ チノレブチノレチォ、 2, 2—ジメチノレブチノレチォ、 1 , 1ージメチノレブチノレチォ、 1 , 2 - ジメチノレブチノレチォ、 1, 3—ジメチノレブチノレチォ、 2, 3—ジメチノレブチノレチォ、 1 - ェチルブチルチオ又は 2—ェチルブチルチオ基のような炭素数 1乃至 6個の直鎖又 は分枝鎖アルキルチオ基であり、好適には、炭素数 1乃至 4個の直鎖又は分枝鎖ァ ルキルチオ基（c -cアルキルチオ基）であり、より好適には、メチルチオ基又はェ Represents a group bonded to a sulfur atom, for example, methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, isobutylthio, S-butylthio, t-butylthio, pentylthio, isopentylthio, 2_methylbutylthio, neopentylthio, 1_ethyl propylthio, hexylthio, isohexylthio, 4_methylpentylthio, 3_methylpentylthio, 2-methylpentylthio, 1-methylpentylthio, 3,3-dimethylenobutynorethio 2, 2-Dimethino levino reio, 1, 1-Di methino levino reio, 1, 2-Dimethino levino reio, 1, 3-Dimethino levino reio, 2, 3-Dimethino levino reio , A straight-chain or branched alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms such as 1-ethylbutylthio or 2-ethylbutylthio group, preferably Carbon atoms 1 to 4 straight-chain or branched Kusaria Alkylthio group (c-c alkylthio group), more preferably methylthio group or
1 4  14
チルチオ基（c -cアルキルチオ基）であり、更により好適には、メチルチオ基である  A tilthio group (c-c alkylthio group), and even more preferably a methylthio group.
1 2  1 2
[0043] 本発明において、「C— Cアルキルカルボニル基」は、前記「C — Cアルキル基」 In the present invention, the “C—C alkylcarbonyl group” is the above “C—C alkyl group”.
2 7 1 6  2 7 1 6
がカルボニル基に結合した基を示し、例えば、ァセチル、プロピオニル、ブチリル、ィ ソブチリル、ペンタノィル、ビバロイル、バレリル又はイソバレリル基であり、好適には、 前記「c -cアルキル基」がカルボニル基に結合した基（c -cアルキルカルボ二 Represents a group bonded to a carbonyl group, for example, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, pentanoyl, bivaloyl, valeryl or isovaleryl group, preferably the above-mentioned `` c-c alkyl group '' is bonded to the carbonyl group Group (c-c alkylcarbodi)
1 4 2 5 ル基）であり、より好適には、ァセチル又はプロピオニル基（C -Cアルキルカルボ二 1 4 2 5 group), more preferably a acetyl group or a propionyl group (C 1 -C alkyl carbonyl group).
2 3  twenty three
ル基）であり、更により好適には、ァセチル基である。  And more preferably a acetyl group.
[0044] 本発明において、「C -Cアルコキシカルボニル基」は、前記 -Cアルコキシ  In the present invention, the “C 1 -C alkoxycarbonyl group” means the aforementioned —C alkoxy
2 7 1 6 基」がカルボニル基に結合した基を示し、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカノレ ボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソ ブトキシカルボニル、 S ブトキシカルボニル、 t ブトキシカルボニル、ペントキシカル ボニル、イソペントキシカルボニル、 2—メチルブトキシカルボニル、ネオペントキシカ ルボニル、へキシルォキシカルボニル、 4ーメチルペントキシカルボニル、 3—メチル ペントキシカルボニル、 2—メチルペントキシカルボニル、 3, 3 ジメチルブトキシカ ルボニル、 2, 2—ジメチルブトキシカルボニル、 1 , 1ージメチルブトキシカルボニル、 1， 2—ジメチルブトキシカルボニル、 1， 3—ジメチルブトキシカルボニル又は 2, 3- ジメチルブトキシカルボニル基であり、好適には、前記「C -Cアルコキシ基」がカル  2 7 1 6 group '' represents a group bonded to a carbonyl group, for example, methoxycarbonyl, ethoxycananol, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, S butoxycarbonyl, t butoxycarbonyl, pentoxycarbonyl, iso Pentoxycarbonyl, 2-methylbutoxycarbonyl, neopentoxycarbonyl, hexyloxycarbonyl, 4-methylpentoxycarbonyl, 3-methylpentoxycarbonyl, 2-methylpentoxycarbonyl, 3, 3 dimethylbutoxycarbonyl, 2, 2-dimethylbutoxycarbonyl, 1,1-dimethylbutoxycarbonyl, 1,2-dimethylbutoxycarbonyl, 1,3-dimethylbutoxycarbonyl or 2,3-dimethylbutoxycarbonyl group Preferably, the "C -C alkoxy group" Cal
1 4  14
ボニル基に結合した基（c -cアルコキシカルボニル基）であり、より好適には、メト  A group bonded to a bonyl group (c-c alkoxycarbonyl group), more preferably meth
2 5  twenty five
キシカルボニル又はエトキシカルボニル基（c -cアルコキシカルボニル基）であり、  A xoxycarbonyl or ethoxycarbonyl group (c-c alkoxycarbonyl group),
2 3  twenty three
更により好適には、メトキシカルボニル基である。  Even more preferred is a methoxycarbonyl group.
[0045] 本発明において、「モノ _C -Cアルキルカルボニルァミノ基」は、 1個の前記「C  In the present invention, the “mono_C 1 -C alkylcarbonylamino group” represents one of the above “C
2 7 1 2 7 1
-cアルキル基」が結合したカルボニル基がアミノ基に結合した基を示し、例えば、-c alkyl group '' represents a group in which a carbonyl group bonded to an amino group is bonded, for example,
6 6
ァセトアミド、ェチルカルボニルァミノ、プロピルカルボニルァミノ、イソプロピルカルボ ニノレアミノ、ブチルカルボニルァミノ、イソブチルカルボニルァミノ、 S _ブチルカルボ ニルァミノ、 t _ブチルカルボニルァミノ、ペンチルカルボニルアミ入イソペンチルカ ルボニルァミノ、 2—メチルブチルカルボニルァミノ、ネオペンチルカルボニルァミノ、 1一ェチルプロピルカルボニルァミノ、へキシルカルボニルァミノ、イソへキシルカル ボニルァミノ、 4_メチルペンチルカルボニルアミ入 3 _メチルペンチルカルボニルァ ミノ、 2—メチルペンチルカルボニルァミノ、 1—メチルペンチルカルボニルァミノ、 3, 3 _ジメチルブチルカルボニルァミノ、 2, 2 _ジメチルブチルカルボニルァミノ、 1 , 1 —ジメチルブチルカルボニルァミノ、 1， 2—ジメチルブチルカルボニルァミノ、 1 , 3_ ジメチルブチルカルボニルァミノ、 2, 3—ジメチルブチルカルボニルァミノ又は 2—ェ チルブチルカルボニルァミノ基であり、好適には、 1個の前記「C -Cアルキル基」が Acetamide, ethylcarbonylamino, propylcarbonylamino, isopropylcarbonylaminoamino, butylcarbonylamino, isobutylcarbonylamino, S_butylcarbonylamino, t_butylcarbonylamino, pentylcarbonylamidoisopentylcarbonylamino, 2-methylbutyl Carbonylamino, neopentylcarbonylamino, 1-ethylpropylcarbonylamino, hexylcarbonylamino, isohexylcarbonylamino, 4_methylpentylcarbonylamido 3_methylpentylcarbonylamino, 2-methylpentylcarbonylamino, 1-methylpentylcarbonylamino 3, 3_dimethylbutylcarbonylamino, 2,2_dimethylbutylcarbonylamino, 1,1-dimethylbutylcarbonylamino, 1,2-dimethylbutylcarbonylamino, 1,3_dimethylbutylcarbonylamino, 2, 3-dimethylbutylcarbonylamino or 2-ethylbutylcarbonylamino group, and preferably one of the aforementioned “C 1 -C alkyl group” is
1 4  14
結合したカルボニル基がアミノ基に結合した基（モノー C Cアルキルカルボニルァ  A group in which a bonded carbonyl group is bonded to an amino group (mono-C C alkylcarbonyl group)
2 5  twenty five
ミノ基）であり、より好適には、ァセトアミド又はェチルカルボニルァミノ基（モノー C  And more preferably a acetoamide or ethylcarbonylamino group (mono-C).
2 2
Cアルキルカルボニルァミノ基）であり、更により好適には、ァセトアミド基である。 C alkylcarbonylamino group), and more preferably a acetamido group.
3  Three
[0046] 本発明において、 「モノー C -Cアルキルスルホニルァミノ基」は、 1個の前記「C  In the present invention, the “mono-C 1 -C alkylsulfonylamino group” represents one of the above “C
1 6 1 1 6 1
-Cアルキル基」が結合したスルホニル基がアミノ基に結合した基を示し、例えば、メ-C alkyl group '' represents a group in which a sulfonyl group bonded to an amino group is bonded.
6 6
チルスルホニルァミノ、ェチルスルホニルァミノ、プロピルスルホニルァミノ、イソプロピ ルスルホニルァミノ、ブチルスルホニルァミノ、イソブチルスルホニルァミノ、 S ブチル スルホニルァミノ、 tーブチルスルホニルァミノ、ペンチルスルホニルァミノ、イソペンチ ルスルホニルァミノ、 2—メチルブチルスルホニルァミノ、ネオペンチルスルホニルアミ ノ、 1 ェチルプロピルスルホニルァミノ、へキシルスルホニルァミノ、イソへキシルス ノレホニルァミノ、 4_メチルペンチルスルホニルァミノ、 3 _メチルペンチルスルホニル ァミノ、 2 _メチルペンチルスルホニルァミノ、 1 _メチルペンチルスルホニルァミノ、 3 ， 3 _ジメチルブチルスルホニルァミノ、 2, 2 _ジメチルブチルスルホニルァミノ、 1， 1 —ジメチルブチルスルホニルァミノ、 1， 2 _ジメチルブチルスルホニルァミノ、 1 , 3— ジメチルブチルスルホニルァミノ、 2, 3_ジメチルブチルスルホニルァミノ又は 2—ェ チルブチルスルホニルァミノ基であり、好適には、 1個の前記「C -Cアルキル基」が  Tylsulfonylamino, ethylsulfonylamino, propylsulfonylamino, isopropylsulfonylamino, butylsulfonylamino, isobutylsulfonylamino, S-butylsulfonylamino, t-butylsulfonylamino, pentylsulfonylamino, Isopentylsulfonylamino, 2-methylbutylsulfonylamino, neopentylsulfonylamino, 1-ethylpropylsulfonylamino, hexylsulfonylamino, isohexylsulfonylamino, 4_methylpentylsulfonylamino, 3_methyl Pentylsulfonylamino, 2_methylpentylsulfonylamino, 1_methylpentylsulfonylamino, 3,3_dimethylbutylsulfonylamino, 2,2_dimethylbutylsulfonylamino, 1,1-dimethylbutylsulfonyl Amino, 1,2-dimethylbutylsulfonylamino, 1,3-dimethylbutylsulfonylamino, 2,3-dimethylbutylsulfonylamino or 2-ethylbutylsulfonylamino group, preferably one The “C 1 -C alkyl group” of
1 4  14
結合したスルホニル基がアミノ基に結合した基（モノ— c -cアルキルスルホニルァ  A group in which a bonded sulfonyl group is bonded to an amino group (mono-c-c alkylsulfonyl group)
1 4  14
ミノ基）であり、より好適には、メチルスルホニルァミノ又はェチルスルホニルァミノ基（ モノ _c -cアルキルスルホニルァミノ基）であり、更により好適には、メチルスルホ Mino group), more preferably methylsulfonylamino or ethylsulfonylamino group (mono_c-calkylsulfonylamino group), and even more preferably methylsulfoamino group.
1 2 1 2
ニルァミノ基である。  A nilamino group;
[0047] 本発明において、 「モノー C -Cアルキルアミノ基」は、 1個の前記「C -Cアルキ ル基」がァミノ基に結合した基を示し、例えば、メチルァミノ、ェチノレアミノ、プロピルァ ミノ、イソプロピルァミノ、ブチノレァミノ、イソブチルァミノ、 s—ブチルァミノ、 t_ブチル ァミノ、ペンチルアミ入イソペンチルァミノ、 2 _メチルブチルァミノ、ネオペンチルアミ ノ、 1 _ェチルプロピルァミノ、へキシルァミノ、イソへキシルァミノ、 4_メチルペンチ ノレァミノ、 3—メチルペンチルアミ入 2—メチルペンチルァミノ、 1—メチルペンチルァ ミノ、 3, 3—ジメチノレブチノレアミノ、 2, 2—ジメチノレブチノレアミノ、 1 , 1ージメチノレブチ ノレ： Γミノ、 1， 2—ジメチノレブチノレ Γミノ、 1， 3—ジメチノレブチノレアミノ、 2， 3—ジメチノレ ブチルァミノ又は 2—ェチルブチルァミノ基であり、好適には、 1個の前記「C Cァ In the present invention, the “mono-C 1 -C alkylamino group” means one of the above-mentioned “C 1 -C alkyl groups”. '' Group represents a group bonded to an amino group, for example, methylamino, ethinoreamino, propylamino, isopropylamino, butinoreamino, isobutylamino, s-butylamino, t_butylamino, pentylamino-containing isopentylamino, 2_ Methyl butylamino, neopentylamino, 1_ethylpropylamino, hexylamino, isohexylamino, 4_methylpentylamino, 3-methylpentylamino, 2-methylpentylamino, 1-methylpentylamino, 3,3-Dimethinolevinoreamino, 2,2-Dimethinolevinoreamino, 1,1-Dimethinolevinore: Γmino, 1,2-Dimethinolevinore Γmino, 1,3-Dimethinolevinoreamino, 2,3-dimethylenobutylamino or 2-ethylbutylamino group, preferably one of the above-mentioned “ CC
1 4 ルキル基」がァミノ基に結合した基 (モノー C Cアルキルアミノ基）であり、より好適  “14 alkyl group” is a group bonded to an amino group (mono-C C alkylamino group), more suitable
1 4  14
には、メチルァミノ基又はェチルァミノ基（モノ一 C— Cアルキルアミノ基）であり、更  Is a methylamino group or ethylamino group (mono-C-C alkylamino group);
1 2  1 2
により好適には、メチルァミノ基である。  More preferably, it is a methylamino group.
[0048] 本発明において、「ジー（C Cアルキル）アミノ基」は、同一又は異なる 2個の前 In the present invention, the “zie (C C alkyl) amino group” is the same or different two groups
1 6  1 6
記 - cアルキル基」がァミノ基に結合した基を示し、例えば、ジメチルァミノ、ジェ -C alkyl group '' represents a group bonded to an amino group, such as dimethylamino,
1 6 1 6
チルァミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジブチルァミノ、ジイソブチルアミ ノ、ジペンチルァミノ、ジイソペンチルァミノ、ジネオペンチルァミノ、ジへキシルァミノ Tyramino, dipropylamino, diisopropylamino, dibutylamino, diisobutylamino, dipentylamino, diisopentylamino, dineopentylamino, dihexylamino
、ジイソへキシルァミノ、 N ェチルー N メチルァミノ、 N メチノレー N—プロピルァ ミノ、 N イソプロピル N メチルァミノ、 N ブチルー N メチルァミノ、 N イソブ チル一N—メチルァミノ、 N—メチル一N—ペンチルァミノ、 N—イソペンチノレ一N—メ チノレアミノ、 N—ェチル一N—プロピルァミノ、 N—ェチル一N—イソプロピルァミノ、 N_ブチル _N—ェチルァミノ、 N_ェチル _N—イソブチルァミノ、 N_ェチル _N —ペンチルァミノ又は N_ェチル _N—イソペンチルァミノ基であり、好適には、同一 又は異なる 2個の前記「C -Cアルキル基」がァミノ基に結合した基（ジ— C—Cァ , Diisohexylamino, N-ethyl-N-methylamino, N-methylolene N-propylamino, N-isopropyl-N-methylamino, N-butyl-N-methylamino, N-isobutyl-1-N-methylamino, N-methyl-1-N-pentylamino, N-isopentinole-N-methyl Tinoleamino, N-ethyl-1-N-propylamino, N-ethyl-1-N-isopropylamino, N_butyl _N-ethylamino, N_ethyl _N-isobutylamino, N_ethyl _N —pentylamino or N_ethyl _N-isopentyl An amino group, preferably a group in which two identical or different “C 1 -C alkyl groups” are bonded to an amino group (di-C—C
1 4 1 4 ノレキノレアミノ基）であり、より好適には、ジメチルァミノ基、ジェチルァミノ基又は N—ェ チル—N—メチルァミノ基（ジ— C -Cアルキルアミノ基）であり、更により好適には、  1 4 1 4 norequinoleamino group), more preferably a dimethylamino group, a jetylamino group or an N-ethyl-N-methylamino group (di-C 1 -C alkylamino group), and even more preferably,
1 2  1 2
ジメチルァミノ基である。  A dimethylamino group.
[0049] 本発明において、「N_ (C -Cアルキル） _N_ (C -Cヒドロキシアルキル）アミ  In the present invention, “N_ (C 1 -C alkyl) _N_ (C 1 -C hydroxyalkyl) amino”
1 6 1 6  1 6 1 6
ノ基」は、 1個の前記「c - cアルキル基」及び 1個の前記「c - cヒドロキシアルキ  Group ”means one“ c-c alkyl group ”and one“ c-c hydroxyalkyl ”.
1 6 1 6  1 6 1 6
ル基」がァミノ基にそれぞれ結合した基を示し、例えば、 N- (2—ヒドロキシェチル） _ N—メチルァミノ、 N - (3—ヒドロキシプロピル）一N—メチルァミノ、 N—ェチル一 N— (2—ヒドロキシェチル）アミ入 N—ェチル _ N _ (3—ヒドロキシプロピル）ァミノ、 N— (2—ヒドロキシェチル）一N—プロピルアミノ又は N— (3—ヒドロキシプロピル）一 N—プロピルアミノ基であり、好適には、 1個の前記「C - Cアルキル基」及び 1個の ”Represents a group bonded to an amino group, for example, N- (2-hydroxyethyl) _ N-Methylamino, N-(3-Hydroxypropyl) 1 N-Methylamino, N-Ethyl 1 N— (2-Hydroxyethyl) amino N-Ethyl _ N _ (3-Hydroxypropyl) amino, N— ( 2-hydroxyethyl) one N-propylamino or N- (3-hydroxypropyl) one N-propylamino group, preferably one said “C-C alkyl group” and one
1 4  14
前記「C - Cヒドロキシアルキル基」がァミノ基にそれぞれ結合した基（N _ (C - C A group in which the “C-C hydroxyalkyl group” is bonded to an amino group (N_ (C-C
1 3 1 4 アルキル） _ N _ (C - Cヒドロキシアルキル）アミノ基）であり、より好適には、 N— (2 1 3 1 4 alkyl) _N_ (C-C hydroxyalkyl) amino group), and more preferably N— (2
1 3  13
—ヒドロキシェチル）一N—メチルァミノ又は N— (3—ヒドロキシプロピル）一N—メチ ルァミノ基である。  -Hydroxyethyl) 1N-methylamino or N- (3-hydroxypropyl) 1N-methylamino group.
[0050] 本発明において、「ジー（C —Cヒドロキシアルキル）アミノ基」は、同一又は異なる  [0050] In the present invention, the "Zee (C 1 -C hydroxyalkyl) amino group" is the same or different.
1 6  1 6
2個の前記「C - Cヒドロキシアルキル基」がァミノ基に結合した基を示し、例えば、  Two of the above “C 1 -C hydroxyalkyl groups” represent groups bonded to an amino group, for example,
1 6  1 6
ジー（2 ヒドロキシェチル）アミ入ジー（3 ヒドロキシプロピル）アミ入ジー（2 ヒド ロキシプロピル）アミ入ジー（4ーヒドロキシブチル）ァミノ、ジー（5—ヒドロキシペンチ ル）アミ入ジー（6 ヒドロキシへキシル）ァミノ、 N - (2 ヒドロキシェチル） - N - (3 ーヒドロキシプロピル）アミ入 N— (2—ヒドロキシェチル） N— (2—ヒドロキシプロピ ル）ァミノ又は N— (4 ヒドロキシブチル） - N - (2 ヒドロキシェチル）アミノ基であり 、好適には、同一又は異なる 2個の前記「C - Cヒドロキシアルキル基」がァミノ基に  Gee (2 Hydroxyethyl) Ami Gy (3 Hydroxypropyl) Ami Gee (2 Hydroxypropyl) Ami Gee (4-Hydroxybutyl) Amino, Gee (5-Hydroxypentyl) Ami Gee (6 Hydroxy) Xyl) amino, N- (2hydroxyethyl) -N- (3-hydroxypropyl) ami-in N— (2-hydroxyethyl) N— (2-hydroxypropyl) amino or N— (4 hydroxybutyl) -N- (2 hydroxyethyl) amino group, and preferably two identical or different “C-C hydroxyalkyl groups” are the amino groups.
1 3  13
結合した基 (ジ— C — Cヒドロキシアルキルアミノ基）であり、より好適には、ジ—（2—  A bonded group (di-C—C hydroxyalkylamino group), more preferably di- (2—
1 3  13
ヒドロキシェチル）アミノ基である。  Hydroxyethyl) amino group.
[0051] 本発明において、「モノ— C — Cアルキルアミノカルボニル基」は、 1個の前記「C  In the present invention, “mono-C—C alkylaminocarbonyl group” means one “C-C”.
2 7 1 2 7 1
- Cアルキル基」が結合したァミノ基がカルボニル基に結合した基を示し、例えば、-C alkyl group "represents an amino group bonded to a carbonyl group, for example,
6 6
メチルァミノカルボニル、ェチルァミノカルボニル、プロピルアミノカルボニル、イソプロ ピルアミノカルボニル、ブチルァミノカルボニル、イソブチルァミノカルボニル、 S—ブ チルァミノカルボニル、 t—ブチルァミノカルボニル、ペンチルァミノカルボニル、イソ ペンチルァミノカルボニル、 2—メチルブチルァミノカルボニル、ネオペンチルァミノ力 ノレボニル、 1 _ェチルプロピルアミノカルボニル、へキシルァミノカルボニル、イソへキ シルァミノカルボニル、 4 _メチルペンチルァミノカルボニル、 3 _メチルペンチルアミ ノカルボニル、 2 _メチルペンチルァミノカルボニル、 1 _メチルペンチルァミノカルボ ニル、 3, 3 ジメチルブチルァミノカルボニル、 2, 2 ジメチルブチルァミノカルボ二 ノレ、 1， 1—ジメチルブチルァミノカルボニル、 1 , 2—ジメチルブチルァミノカルボニル 、 1， 3—ジメチルブチルァミノカルボニル、 2, 3—ジメチルブチルァミノカルボニル又 は 2—ェチルブチルァミノカルボニル基であり、好適には、 1個の前記「C -Cアルキ Methylaminocarbonyl, ethylaminocarbonyl, propylaminocarbonyl, isopropylaminocarbonyl, butylaminocarbonyl, isobutylaminocarbonyl, S-butylaminocarbonyl, t-butylaminocarbonyl, pentylaminocarbonyl, Isopentylaminocarbonyl, 2-methylbutylaminocarbonyl, neopentylamino force noreblonyl, 1_ethylpropylaminocarbonyl, hexylaminocarbonyl, isohexylaminocarbonyl, 4_methylpentylaminocarbonyl 3_methylpentylaminocarbonyl, 2_methylpentylaminocarbonyl, 1_methylpentylaminocarbonyl, 3,3 dimethylbutylaminocarbonyl, 2,2 dimethylbutylaminocarbonyl Nore, 1,1-dimethylbutylaminocarbonyl, 1,2-dimethylbutylaminocarbonyl, 1,3-dimethylbutylaminocarbonyl, 2,3-dimethylbutylaminocarbonyl or 2-ethylbutylamino A carbonyl group, preferably one of the above-mentioned “C 1 -C 4 alkyl”.
1 4 ル基」が結合したァミノ基がカルボニル基に結合した基（モノ _ c - cァノレキノレアミノ  A group in which the amino group to which the “14 group” is bonded is bonded to the carbonyl group (mono-c-canolenoquinamino)
1 4  14
カルボニル基）であり、より好適には、メチルァミノカルボニル又はェチルァミノカルボ ニル基（モノ _ c - cアルキルアミノカルボニル基）であり、更により好適には、メチ  A carbonyl group), more preferably a methylaminocarbonyl or ethylaminocarbonyl group (mono-c-c alkylaminocarbonyl group), and even more preferably a methyl group.
1 2  1 2
ルァミノカルボニル基である。  A ruaminocarbonyl group;
[0052] 本発明において、「置換基群 cから独立に選択される 1乃至 3個の基で置換されて いてもよい C C ァリール基」は、置換基群 cから独立に選択される 1乃至 3個の基  [0052] In the present invention, the "CC aryl group optionally substituted with 1 to 3 groups independently selected from substituent group c" is 1 to 3 independently selected from substituent group c. Groups
6 10  6 10
で置換されていてもよい前記「C C ァリール基」を示し、好適には、フッ素原子、  The above-mentioned “C C aryl group” which may be substituted with, preferably a fluorine atom,
6 10  6 10
塩素原子、臭素原子、メチル基、ェチル基又はトリフルォロメチル基でからなる群から 選択される基で 2位、 3位又は 4位が置換されていてもよいフエニル基である。  It is a phenyl group which may be substituted at the 2-position, 3-position or 4-position with a group selected from the group consisting of a chlorine atom, a bromine atom, a methyl group, an ethyl group or a trifluoromethyl group.
[0053] 本発明において、「置換基群 cから独立に選択される 1乃至 3個の基で置換されて いてもよい C C ァリールォキシ基」は、置換基群 cから独立に選択される 1乃至 3 In the present invention, the “CC aryloxy group which may be substituted with 1 to 3 groups independently selected from substituent group c” is 1 to 3 independently selected from substituent group c.
6 10  6 10
個の基で置換されていてもよい前記「c - c ァリールォキシ基」を示し、好適には、  The above-mentioned `` c-c aryloxy group '' which may be substituted with one group, preferably
6 10  6 10
フッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチル基、ェチル基又はトリフルォロメチル基から なる群から選択される基で 2位、 3位又は 4位が置換されていてもよいフエニルォキシ 基である。  A phenyloxy group which may be substituted at the 2-position, 3-position or 4-position with a group selected from the group consisting of a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, a methyl group, an ethyl group or a trifluoromethyl group.
[0054] 本発明において、「置換基群 cから選択される 1個の基で置換されていてもよい含窒 素複素環基」は、置換基群 cから選択される 1個の基で置換されていてもよい前記「含 窒素複素環基」を示し、例えば、 3—ヒドロキシ _ 1—ァゼチジュル、 3_フルオロー 1 —ピロリジニル、 3_メチル_ 1 _ピロリジニル、 3 _トリフルォロメチル _ 1 _ピロリジニ ノレ、 3—ヒドロキシ一 1 _ピロリジニル、 4—ヒドロキシ _ 1—ピペリジニル、 4—ヒドロキ シ一 1—ビラゾリジニル、 3—ヒドロキシ _ 1—ピペラジニル又は 5_ (1H—テトラゾリル )基であり、好適には、 3—ヒドロキシ— 1 _ピロリジニル基又は 5 _ (1H—テトラゾリノレ )基である。  [0054] In the present invention, the "nitrogen-containing heterocyclic group optionally substituted with one group selected from substituent group c" is substituted with one group selected from substituent group c. The above-mentioned “nitrogen-containing heterocyclic group”, which may be, for example, 3-hydroxy_1-azetidyl, 3_fluoro-1-pyrrolidinyl, 3_methyl_1_pyrrolidinyl, 3_trifluoromethyl_1_ Pyrrolidinyl, 3-hydroxy-1-pyrrolidinyl, 4-hydroxy_1-piperidinyl, 4-hydroxy-1-bisazolidinyl, 3-hydroxy_1-piperazinyl or 5_ (1H-tetrazolyl), preferably 3-hydroxy-1_pyrrolidinyl group or 5_ (1H-tetrazolinol) group.
[0055] 本発明において、「置換基群 aから選択される 1個の基及び/又は置換基群 から 独立に選択される 1乃至 4個の基で置換されていてもよい C C ァリール基」は、置 換基群 aから選択される 1個の基及び Z又は置換基群 bから独立に選択される 1乃至 4個の基で置換されていてもよい前記「C - C ァリール基」を示し、 R1においては、 [0055] In the present invention, "a CC group which may be substituted with one group selected from the substituent group a and / or 1 to 4 groups independently selected from the substituent group" , Place 1 group selected from the substituent group a and the above-mentioned “C 1 -C aryl group” which may be substituted with 1 to 4 groups independently selected from Z or the substituent group b; In 1 ,
6 10  6 10
好適には、ハロゲン原子、 C— Cアルキル基、 C— cハロゲン化アルキル基、 c -Preferably, a halogen atom, a C—C alkyl group, a C—c halogenated alkyl group, c −
1 4 1 4 11 4 1 4 1
Cアルコキシ基、 C — Cハロゲン化アルコキシ基及び C — CアルキルカルボニルC alkoxy group, C — C halogenated alkoxy group and C — C alkylcarbonyl
4 1 4 2 5 4 1 4 2 5
基からなる群から独立に選択される 1乃至 3個の基で置換されていてもよい C - C C-C optionally substituted by 1 to 3 groups independently selected from the group consisting of groups
6 10 ァリール基であり、より好適には、フッ素原子、塩素原子、 c -cアルキル基、トリフ  6 10 aryl group, more preferably fluorine atom, chlorine atom, c-c alkyl group, trif
1 4  14
ルォロメチル基、 c— Cアルコキシ基、トリフルォロメトキシ基及びメチルカルボニル Fluoromethyl group, c-C alkoxy group, trifluoromethoxy group and methylcarbonyl
1 4  14
基からなる群から独立に選択される 1又は 2個の基で置換されていてもよいフエニル 基であり、更により好適には、フエ二ル基;フッ素原子、塩素原子、メチル基、トリフル ォロメチル基及びメトキシ基からなる群から選択される 1個の基で置換されているフエ ニル基；又は、フッ素原子、塩素原子、メチル基及びメトキシ基からなる群から独立に 選択される 2個の基で置換されているフエニル基であり、特に好適には、フエ二ル基、 2 フルオロフェニル基、 3 フルオロフェニル基、 2 トリフルォロメチルフエニル基、 2, 4 ジフノレオロフェニノレ基、 5 フノレオロー 2—メチノレフエ二ノレ基、 5 クロ口一 2— メトキシフエニル基又は 2—メトキシー 5 メチルフエニル基であり、 R2においては、好 適には、ハロゲン原子、 C - Cアルキル基、 C - Cハロゲン化アルキル基、 C - C A phenyl group which may be substituted with one or two groups independently selected from the group consisting of groups, more preferably a phenyl group; a fluorine atom, a chlorine atom, a methyl group, trifluoromethyl A phenyl group substituted by one group selected from the group consisting of a group and a methoxy group; or two groups independently selected from the group consisting of a fluorine atom, a chlorine atom, a methyl group and a methoxy group Particularly preferred are phenyl group, 2 fluorophenyl group, 3 fluorophenyl group, 2 trifluoromethylphenyl group, 2, 4 difunoleorhophenylol group, 5 2-methylolene 2-phenyl group, 5-methoxy 2-phenyl group or 2-methoxy-5-methyl phenyl group. R 2 is preferably a halogen atom, a C-C alkyl group, C -C halogenated alkyl group, C-C
1 6 1 2 1 6 アルコキシ基、カルボキシル基、 C Cアルコキシカルボニル基、モノー C Cァ  1 6 1 2 1 6 Alkoxy, carboxyl, C C alkoxycarbonyl, mono-C C
2 7 2 7 ルキルアミノカルボニル基、シァノ基、力ルバモイル基及び 5 _ (1H—テトラゾリル）基 からなる群から独立に選択される 1乃至 3個の基で置換されていてもよい C - C ァリ  2 7 2 7 C 1 -C 8 may be substituted with 1 to 3 groups independently selected from the group consisting of alkylaminocarbonyl group, cyano group, strong rubermoyl group and 5_ (1H-tetrazolyl) group Re
6 10 ール基であり、より好適には、ハロゲン原子、 C — Cアルキル基、 C — Cハロゲン化  More preferably a halogen atom, a C—C alkyl group, a C—C halogenated group.
1 6 1 2 アルキル基、 C — Cアルコキシ基、カルボキシル基、メトキシカルボニル基、メチルァ  1 6 1 2 Alkyl group, C — C alkoxy group, carboxyl group, methoxycarbonyl group, methyl group
1 6  1 6
ミノカノレボニノレ基、シァノ基、力ルバモイル基及び 5 _ (1H—テトラゾリル）基からなる 群から独立に選択される 1又は 2個の基で置換されていてもよいフエニル基であり、更 により好適には、フッ素原子、塩素原子、メチル基、トリフルォロメチル基、メトキシ基、 カルボキシル基、メトキシカルボニル基、メチルァミノカルボニル基、力ルバモイル基 及び 5 _ (1H_テトラゾリル)基からなる群から独立に選択される基で 2位及び 6位、 2 位及び 5位、若しくは、 2位及び 4位が置換されているフヱニル基；又は、フッ素原子、 塩素原子、メチル基、トリフルォロメチル基、メトキシ基、カルボキシル基、メトキシカル ボニル基、メチルァミノカルボニル基、力ルバモイル基及び 5 _ (1H—テトラゾリル）基 力 なる群から選択される基で 2位が置換されているフエニル基であり、特に好適に は、 2, 6—ジクロ口フエ二ノレ基、 2 _力ノレボキシ _6 _クロ口フエ二ノレ基、 2_クロ口 _6 —メトキシカルボユルフェニル基、 2 _力ルバモイル一 6—クロロフヱ二ノレ基又は 2—ク ロロ _ 6 _ [5 _ (1H—テトラゾリル) ]フエニル基である。 A phenyl group which may be substituted with 1 or 2 groups independently selected from the group consisting of a minocanoleboninole group, a cyano group, a strong rubermoyl group and a 5_ (1H-tetrazolyl) group; Preferably, a group consisting of a fluorine atom, a chlorine atom, a methyl group, a trifluoromethyl group, a methoxy group, a carboxyl group, a methoxycarbonyl group, a methylaminocarbonyl group, a force rubamoyl group and a 5_ (1H_tetrazolyl) group A phenyl group substituted at the 2-position and 6-position, 2-position and 5-position, or 2-position and 4-position with a group independently selected from: fluorine atom, chlorine atom, methyl group, trifluoromethyl Group, methoxy group, carboxyl group, methoxycal A phenyl group substituted at the 2-position with a group selected from the group consisting of a bonyl group, a methylaminocarbonyl group, a strong rubamoyl group and a 5_ (1H-tetrazolyl) group, and particularly preferably 2, 6 —Diclonal phenyl group, 2 _force noreboxy _6 _Chronoguchi fenenole group, 2_Black _6 —Methoxycarboylphenyl group, 2 _Force rubamoyl mono 6-chlorophenol group or 2-chloro _ 6_ [5_ (1H-tetrazolyl)] phenyl group.
[0056] 本発明において、「置換基群 aから選択される 1個の基及び/又は置換基群 から 独立に選択される 1若しくは 2個の基で置換されていてもよい複素環基」は、置換基 群 aから選択される 1個の基及び/又は置換基群 bから独立に選択される 1又は 2個 の基で置換されていてもよい前記「複素環基」を示し、 R1においては、好適には、独 立に 1又は 2個の C Cアルキル基で置換されていてもよい 5員複素環基又は二環 [0056] In the present invention, "one group selected from substituent group a and / or a heterocyclic group optionally substituted with one or two groups independently selected from substituent group" , The above-mentioned “heterocyclic group” which may be substituted with one group selected from the substituent group a and / or one or two groups independently selected from the substituent group b; R 1 Are preferably a 5-membered heterocyclic group or bicyclic ring which may be independently substituted with 1 or 2 CC alkyl groups.
1 4  14
式複素環基であり、より好適には、チェニル基であり、更により好適には、 2—チェ二 ル基であり、 R2においては、好適には、ハロゲン原子、 C Cアルキル基、カルボキ A heterocyclic group, more preferably a benzyl group, even more preferably a 2-phenyl group, and R 2 is preferably a halogen atom, a CC alkyl group, a carboxy group.
1 6  1 6
シル基、メトキシカルボニル基、メチルァミノカルボニル基、シァノ基、力ルバモイル基 及び 5 （1H—テトラゾリル)基からなる群から独立に選択される 1又は 2個の基で置 換されていてもよい 6員芳香族複素環基又はハロゲン原子及びォキソ基からなる群 力 独立に選択される 1又は 2個の基で置換されていてもよい縮合二環式複素環基 であり、より好適には、フッ素原子、塩素原子、メチル基、カルボキシル基、メトキシカ ルボニル基、メチルァミノカルボニル基、力ルバモイル基及び 5 _ (1H—テトラゾリル） 基からなる群から選択される基で 3位が置換されている 2 _ピリジノレ基、塩素原子及 びォキソ基からなる群から独立に選択される 1又は 2個の基で置換されている 1，3 _ ジヒドロ一 1—イソべンゾフラニル基、 1—インドリル基若しくは 1—インドリニル基であり 、更により好適には、 3 クロ口一 2 ピリジル基、 7 クロ口一 1—インドリル基、 2 ォ キソ一 1 _インドリニノレ基、又は 7_クロ口一 3_ォキソ _ 1，3—ジヒドロ _ 1 _イソベン ゾフラニル基である。  It may be substituted with 1 or 2 groups independently selected from the group consisting of a syl group, a methoxycarbonyl group, a methylaminocarbonyl group, a cyano group, a strong rubermoyl group and a 5 (1H-tetrazolyl) group. A 6-membered aromatic heterocyclic group or a group force consisting of a halogen atom and an oxo group is a condensed bicyclic heterocyclic group optionally substituted with 1 or 2 groups independently selected, more preferably 3-position substituted with a group selected from the group consisting of a fluorine atom, a chlorine atom, a methyl group, a carboxyl group, a methoxycarbonyl group, a methylaminocarbonyl group, a force rubamoyl group and a 5_ (1H-tetrazolyl) group 2_Pyridinole group, chlorine atom and oxo group independently selected from the group consisting of 1 or 2 groups 1,3_dihydro-1-1-isobenzazofuranyl group, 1-indolyl group Is a 1-indolinyl group, and even more preferably, 3 1-indolyl group, 7 1-indolyl group, 2 oxo 1-indolinino group, or 7 _ 1-indolinyl group 1,3-Dihydro_ 1_isobenzazofuranyl group.
[0057] 本発明において、「置換基群 aから選択される 1個の基及び/又は置換基群 から 独立に選択される 1乃至 4個の基で置換されていてもよい C -C ァラルキル基」は、  In the present invention, “a C 1 -C aralkyl group optionally substituted with one group selected from the substituent group a and / or one to four groups independently selected from the substituent group” "
7 16  7 16
置換基群 aから選択される 1個の基及び Z又は置換基群 bから独立に選択される 1乃 至 4個の基で置換されていてもよい前記「C -C ァラルキル基」を示し、好適には、 ハロゲン原子、 c - cアルキル基、 c _ cハロゲン化アルキル基、 c—Cヒドロキ 1 group selected from the substituent group a and Z or 1 to 4 groups independently selected from the substituent group b represent the above-mentioned `` C 1 -C aralkyl group '' which may be substituted, Preferably, Halogen atom, c-c alkyl group, c_c halogenated alkyl group, c-C hydroxyl group
1 6 1 2 1 3 シアルキル基、 C—Cアルコキシ基、 c - cハロゲン化アルコキシ基、カルボキシ  1 6 1 2 1 3 Sialkyl group, C—C alkoxy group, c-c halogenated alkoxy group, carboxy
1 6 1 2  1 6 1 2
ル基、アミノ基、モノ _ c - cアルキルカルボニルァミノ基、ジ— c - cアルキルァ  Group, amino group, mono-c-c alkylcarbonylamino group, di-c-c alkyl group
2 3 1 2 ミノ基、シァノ基、ニトロ基及びフエニルォキシ基からなる群から独立に選択される 1乃 至 3個の基で置換されていてもよいベンジル基又は 1—フエニルェチル基であり、より 好適には、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチル基、トリフルォロメチル基、ヒドロ キシメチル基、カルボキシル基、アミノ基若しくはニトロ基からなる群から独立に選択 される基で 2位及び 6位が置換されているベンジノレ基；フッ素原子、塩素原子、臭素 原子、メチル基若しくはトリフルォロメチル基からなる群から選択される基で 2位が置 換されているべンジル基；又は 1 フエニルェチル基であり、更により好適には、 2— フルオロフェニルメチル基、 2, 6 ジフルオロフェニルメチル又は 1 フエニルェチル 基であり、特に好適には、 1 フエニルェチル基である。  2 3 1 2 A benzyl group or a 1-phenylethyl group which may be substituted with 1 to 3 groups independently selected from the group consisting of a mino group, a cyano group, a nitro group and a phenyl group, and more preferred Is a group independently selected from the group consisting of a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, a methyl group, a trifluoromethyl group, a hydroxymethyl group, a carboxyl group, an amino group or a nitro group, and the 2-position and the 6-position. A substituted benzinole group; a benzyl group substituted at the 2-position with a group selected from the group consisting of a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, a methyl group or a trifluoromethyl group; or 1 phenyl group More preferably, 2-fluorophenylmethyl group, 2,6 difluorophenylmethyl or 1 phenylethyl group, and particularly preferably 1 phenylethyl group. A group.
[0058] 本発明において、好適な一般式 (I)は一般式 (la)である。 In the present invention, preferred general formula (I) is general formula (la).
[0059] 本発明において、好適な R1はハロゲン原子、 C -Cアルキル基、 C -Cハロゲン In the present invention, R 1 is preferably a halogen atom, a C 1 -C alkyl group, or a C 1 -C halogen.
1 4 1 4 化アルキル基、 C—Cアルコキシ基、 c - cハロゲン化アルコキシ基及び C -C  1 4 1 4 alkyl group, C—C alkoxy group, c-c halogenated alkoxy group and C 1 -C
1 4 1 4 2 5 アルキルカルボニル基からなる群から独立に選択される 1乃至 3個の基で置換されて いてもよい C C ァリール基；独立に 1乃至 3個の C Cアルキル基で置換されて  1 4 1 4 2 5 C C aryl group optionally substituted with 1 to 3 groups independently selected from the group consisting of alkylcarbonyl groups; independently substituted with 1 to 3 C C alkyl groups
6 10 1 6  6 10 1 6
いてもよい複素環基； c - cアルキル基；ハロゲン原子、 C—Cアルキル基、 c - An optional heterocyclic group; c-c alkyl group; halogen atom, C-C alkyl group, c-
1 6 1 4 11 6 1 4 1
Cハロゲン化アルキル基、 C—Cアルコキシ基、 c - cハロゲン化アルコキシ基及C halogenated alkyl group, C—C alkoxy group, c-c halogenated alkoxy group and
4 1 4 1 4 4 1 4 1 4
び C -Cアルキルカルボニル基力 なる群力 独立に選択される 1乃至 3個の基で And C 1 -C alkylcarbonyl group power group power of 1 to 3 independently selected groups
2 5 twenty five
置換されていてもよい c - c ァラルキル基；又は 1個のフヱニル基で置換されてい  Optionally substituted c-c aralkyl group; or substituted with one phenyl group
7 14  7 14
てもよい C -Cシクロアルキル基であり、より好適な R1はフッ素原子、塩素原子、 C More preferably R 1 is a fluorine atom, a chlorine atom, C
3 6 1 3 6 1
— Cアルキル基、トリフルォロメチル基、 C— Cアルコキシ基、トリフルォロメトキシ基— C alkyl group, trifluoromethyl group, C— C alkoxy group, trifluoromethoxy group
4 1 4 4 1 4
及びメチルカルボニル基からなる群から独立に選択される 1若しくは 2個の基で置換 されていてもよいフエニル基若しくはナフチル基；独立に 1若しくは 2個の C -Cアル  And a phenyl or naphthyl group optionally substituted with one or two groups independently selected from the group consisting of a methylcarbonyl group; independently one or two C 1 -C 8 alkyl groups
1 4 キル基で置換されてレ、てもよい 5員芳香族複素環基若しくは縮合二環式複素環基； c - cアルキル基； c - c ァラルキル基；又は 1個のフエニル基で置換されていて 1 4 may be substituted with a kill group, may be 5-membered aromatic heterocyclic group or condensed bicyclic heterocyclic group; c-c alkyl group; c-c aralkyl group; or substituted with 1 phenyl group And
2 6 7 14 2 6 7 14
もよい C -Cシクロアルキル基であり、更により好適な R1はフエニル基；フッ素原子、 塩素原子、メチル基、トリフルォロメチル基及びメトキシ基からなる群から選択される 1 個の基で置換されているフヱニル基；フッ素原子、塩素原子、メチル基及びメトキシ基 力 なる群から独立に選択される 2個の基で置換されてレ、るフヱニル基；チェニル基； c - cアルキル基； c - cァラルキル基；又は 1個のフエニル基で置換されていてOr a C 1 -C cycloalkyl group, and even more preferred R 1 is a phenyl group; a fluorine atom, A phenyl group substituted by one group selected from the group consisting of a chlorine atom, a methyl group, a trifluoromethyl group and a methoxy group; a fluorine atom, a chlorine atom, a methyl group and a methoxy group independently of the group Substituted with two selected groups; phenyl, cenyl; c-c alkyl; c-c aralkyl; or substituted with one phenyl.
2 6 7 8 2 6 7 8
もよレ、 C -Cシクロアルキル基であり、特に好適な R1はフエニル基、 2_フルオロフMoly, C 1 -C cycloalkyl group, particularly suitable R 1 is phenyl group, 2_fluoro
3 6 3 6
ェニノレ基、 3 _フルオロフヱニル基、 2 _トリフルォロメチルフエニル基、 2， 4—ジフノレ オロフェニノレ基、 5—フノレオ口 _ 2 メチノレフエ二ノレ基、 5 _クロ口 _ 2 メトキシフエ二 ル基、 2—メトキシ 5—メチルフエニル基、 n-へキシル基、 1 フエ二ルェチル基又 は 2—フエニルシクロプロピル基である。 Eninole group, 3 _Fluorophenyl group, 2 _Trifluoromethylphenyl group, 2,4-Difunole orophenoleol group, 5-Funoreo port _2 Metino lefinore group, 5 _Chloro port _ 2 Methoxyphenyl group, 2— Methoxy 5-methylphenyl group, n-hexyl group, 1-phenylethyl group or 2-phenylcyclopropyl group.
本発明において、好適な R2はハロゲン原子、 C Cアルキル基、 C Cハロゲン In the present invention, R 2 is preferably a halogen atom, a CC alkyl group, or a CC halogen.
1 6 1 2 ィ匕ァノレキノレ基、 C—Cアルコキシ基、カルボキシル基、 C -Cアルコキシカルボ二  1 6 1 2 Dianolequinole group, C—C alkoxy group, carboxyl group, C 1 -C alkoxycarbonyl
1 6 2 7  1 6 2 7
ル基、モノー C Cアルキルアミノカルボニル基、シァノ基、力ルバモイル基及び 5 Group, mono-C C alkylaminocarbonyl group, cyano group, strong rubamoyl group and 5
2 7  2 7
一（1H—テトラゾリル)基からなる群から独立に選択される 1乃至 3個の基で置換され ていてもよい C -C ァリール基；又はハロゲン原子、 C—Cアルキル基、 C —Cハ A C 1 -C aryl group optionally substituted with 1 to 3 groups independently selected from the group consisting of one (1H-tetrazolyl) group; or a halogen atom, C—C alkyl group, C —C group
6 10 1 6 1 2 ロゲン化アルキル基、 C—Cアルコキシ基、カルボキシル基、 C -Cアルコキシ力  6 10 1 6 1 2 Rogenated alkyl group, C—C alkoxy group, carboxyl group, C 1 -C alkoxy force
1 6 2 7  1 6 2 7
ルボニル基、モノー c - cアルキルアミノカルボニル基、シァノ基、力ルバモイル基、 A rubonyl group, a mono-c-c alkylaminocarbonyl group, a cyano group, a strong rubermoyl group,
2 7  2 7
5—（1H—テトラゾリル)基及びォキソ基からなる群から独立に選択される 1若しくは 2 個の基で置換されていてもよい複素環基であり、より好適な R2はハロゲン原子、 C - Cアルキル基、 C—Cハロゲン化アルキル基、 C—Cアルコキシ基、カルボキシノレA 5- (1H-tetrazolyl) group and a heterocyclic group which may be substituted with 1 or 2 groups independently selected from the group consisting of an oxo group, and more preferably R 2 is a halogen atom, C − C alkyl group, C—C halogenated alkyl group, C—C alkoxy group, carboxynole
6 1 2 1 6 6 1 2 1 6
基、メトキシカルボニル基、メチルァミノカルボニル基、シァノ基、力ルバモイル基及びA group, a methoxycarbonyl group, a methylaminocarbonyl group, a cyano group, a force rumoyl group and
5 _ (1H—テトラゾリル)基からなる群から独立に選択される 1若しくは 2個の基で置換 されてレ、てもよレ、フエニル基若しくはピリジノレ基；又はハロゲン原子及びォキソ基から なる群から独立に選択される 1若しくは 2個の基で置換されていてもよい縮合二環式 複素環基であり、更により好適な R2はフッ素原子、塩素原子、メチル基、トリフルォロ メチル基、メトキシ基、カルボキシル基、メトキシカルボニル基、メチルァミノカルボ二 ル基、力ルバモイル基及び 5_ (1H_テトラゾリル)基からなる群から独立に選択され る基で 2位及び 6位、 2位及び 5位、若しくは、 2位及び 4位が置換されているフヱニル 基；フッ素原子、塩素原子、メチル基、トリフルォロメチル基、メトキシ基、カルボキシ ル基、メトキシカルボニル基、メチルァミノカルボニル基、力ルバモイル基及び 5 _ (1 H—テトラゾリル)基からなる群から選択される基で 2位が置換されているフヱニル基； フッ素原子、塩素原子、メチノレ基、トリフルォロメチル基、メトキシ基、カルボキシル基 、メトキシカルボニル基、メチルァミノカルボニル基、力ルバモイル基及び 5_ (1H- テトラゾリル)基からなる群から選択される基で 3位が置換されている 2 _ピリジノレ基； 又は塩素原子及びォキソ基からなる群から独立に選択される 1若しくは 2個の基で置 換されてレ、る 1 , 3—ジヒドロ一 1—イソべンゾフラニル基、 1—インドリル基若しくは 1— インドリニル基であり、特に好適な R2は 2, 6 ジクロロフェニル基、 2 カルボキシ— 6 クロ口フエ二ル基、 2 クロ口一 6 メトキシカルボユルフェニル基、 2 力ルバモイ ルー 6 クロ口フエニル基又は 2 クロ口一 6— [5— (1H—テトラゾリル）]フエニル基で ある。 5 — (1H-tetrazolyl) group selected from the group consisting of 1 or 2 groups independently selected from the group consisting of 1 or 2 groups, substituted or unsubstituted, phenyl or pyridinole groups; or a group consisting of halogen atoms and oxo groups A fused bicyclic heterocyclic group optionally substituted with one or two independently selected groups, and even more preferred R 2 is a fluorine atom, a chlorine atom, a methyl group, a trifluoromethyl group, a methoxy group; , 2- and 6-positions, 2- and 5-positions independently selected from the group consisting of a carboxyl group, a methoxycarbonyl group, a methylaminocarbonyl group, a strong rubamoyl group and a 5_ (1H_tetrazolyl) group, Or phenyl group substituted at the 2-position and 4-position; fluorine atom, chlorine atom, methyl group, trifluoromethyl group, methoxy group, carboxy group A phenyl group substituted at the 2-position with a group selected from the group consisting of a ru group, a methoxycarbonyl group, a methylaminocarbonyl group, a force rubamoyl group and a 5_ (1H-tetrazolyl) group; a fluorine atom, a chlorine atom , A 3-position substituted with a group selected from the group consisting of a methinole group, a trifluoromethyl group, a methoxy group, a carboxyl group, a methoxycarbonyl group, a methylaminocarbonyl group, a strong rubamoyl group and a 5_ (1H-tetrazolyl) group Or a 1,3-dihydro-1-1-benzobenzofuranyl group substituted with 1 or 2 groups independently selected from the group consisting of a chlorine atom and an oxo group; a 1-indolyl group or a 1-indolinyl group, particularly preferred R 2 is 2, 6-dichlorophenyl group, 2-carboxy - 6 black port Hue group, 2 black opening one 6 Metokishika Boyurufeniru group, 2 force Rubamoi Lou 6 black port phenyl group or a black hole one 6- [5- (1H--tetrazolyl) is a phenyl group.
[0061] 本発明において、好適な R3は水素原子である。 In the present invention, preferred R 3 is a hydrogen atom.
[0062] 本発明において、好適な R4は水素原子である。 [0062] In the present invention, R 4 is preferably a hydrogen atom.
[0063] 本発明において、好適な Aはビニレン基、又は、主鎖のメチレン基の 1つが、ビニレ ン基、酸素原子若しくは硫黄原子に置き換わっていてもよい C Cアルキレン基で  [0063] In the present invention, A is preferably a vinylene group or a C C alkylene group in which one of the methylene groups of the main chain may be replaced with a vinylene group, an oxygen atom or a sulfur atom.
2 4  twenty four
あり、より好適な Aはビニレン基、エチレン基、メチレンォキシ基又はメチレンチォ基で あり、更により好適な Aはビニレン基、エチレン基又はメチレンチォ基であり、特に好 適な Aはビニレン基又はエチレン基である。  More preferred A is a vinylene group, ethylene group, methyleneoxy group or methylenethio group, and even more preferred A is a vinylene group, ethylene group or methylenethio group, and particularly preferred A is a vinylene group or ethylene group. is there.
[0064] 本発明において、好適な Qは式一 N (Me)—で表わされる基である。 In the present invention, preferred Q is a group represented by the formula 1 N (Me) —.
[0065] 本発明において、好適な Tは窒素原子である。 [0065] In the present invention, preferred T is a nitrogen atom.
[0066] 本発明において、好適な Uは式 =CH—で表わされる基である。 [0066] In the present invention, preferred U is a group represented by the formula = CH-.
[0067] 本発明において、好適な Vは式 =CH_で表わされる基である。 In the present invention, preferred V is a group represented by the formula = CH_.
[0068] 「その薬理上許容される塩」とは、本発明の一般式 (I)を有するゥレア誘導体は、了 ミノ基のような塩基性の基を有する場合には酸と反応させることにより、又、カルボキ シル基のような酸性基を有する場合には塩基と反応させることにより、塩にすることが できるので、その塩を示す。 [0068] The "pharmacologically acceptable salt" means that the urea derivative having the general formula (I) of the present invention is reacted with an acid when it has a basic group such as an amino group. In addition, when it has an acidic group such as a carboxyl group, it can be converted into a salt by reacting with a base, so that salt is shown.
[0069] 塩基性基に基づく塩としては、例えば、弗化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、沃 化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等 の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルォロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸 塩のような C -Cアルキルスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、 p—トルエンスルホ [0069] Examples of the salt based on the basic group include hydrohalides such as hydrofluoride, hydrochloride, hydrobromide, and hydroiodide, nitrates, perchlorates, Sulfate, phosphate, etc. Inorganic acid salts; C-C alkyl sulfonates such as methanesulfonate, trifluoromethanesulfonate, ethanesulfonate, benzenesulfonate, p-toluenesulfate
1 6  1 6
ン酸塩のようなァリ—ルスルホン酸塩、酢酸塩、りんご酸塩、フマール酸塩、コハク酸 塩、クェン酸塩、ァスコルビン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩； 及び、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オル二チン塩、グルタミン酸塩、ァスパラ ギン酸塩のようなアミノ酸塩を挙げることができる。  Organic acid salts such as aryl sulfonates such as phosphates, acetates, malates, fumarate, succinates, succinates, ascorbates, tartrates, succinates, maleates; And amino acid salts such as glycine salt, lysine salt, arginine salt, ornithine salt, glutamate, and aspartate.
[0070] 一方、酸性基に基づく塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩のよ うなアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、ァ ルミニゥム塩、鉄塩等の金属塩；アンモニゥム塩のような無機塩、 tーォクチルァミン塩 、ジベンジルァミン塩、モルホリン塩、ダルコサミン塩、フエニルダリシンアルキルエス テル塩、エチレンジァミン塩、 N—メチルダルカミン塩、グァニジン塩、ジェチルァミン 塩、トリェチルァミン塩、ジシクロへキシルァミン塩、 N, N'—ジベンジルエチレンジァ ミン塩、クロ口プロ力イン塩、プロ力イン塩、ジエタノールアミン塩、 N—ベンジルフエネ チルァミン塩、ピぺラジン塩、テトラメチルアンモニゥム塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミ ノメタン塩のような有機塩等のアミン塩；及び、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、ォ ルニチン塩、グルタミン酸塩、ァスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩を挙げることができ る。  [0070] On the other hand, examples of the salt based on an acidic group include alkali metal salts such as sodium salt, potassium salt and lithium salt, alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt, aluminum salt and iron salt. Metal salts such as ammonium salt, toctylamine salt, dibenzylamine salt, morpholine salt, darcosamine salt, phenyldaricin alkyl ester salt, ethylenediamine salt, N-methyldarcamamine salt, guanidine salt, jetylamine salt, Triethylamine salt, dicyclohexylamine salt, N, N'-dibenzylethylenediamine salt, black pro-in salt, pro-in salt, diethanolamine salt, N-benzylphenethylamine salt, piperazine salt, tetramethylammoni Um salt, tris (hydroxymethyl) aminomethane salt Such amine salts such as organic salts; and, glycine salts, lysine salts, arginine salts, O carnitine salts, glutamic acid salts, Ru can be mentioned amino acid salts such as Asuparagin acid salt.
[0071] 本発明の一般式 (I)を有するゥレア誘導体又はその薬理上許容される塩は、大気 中に放置したり、又は、再結晶をすることにより、水分を吸収し、吸着水が付いたり、 水和物となる場合があり、そのような水和物も本発明の塩に包含される。  [0071] The urea derivative having the general formula (I) or the pharmacologically acceptable salt thereof of the present invention absorbs moisture by leaving it in the atmosphere or by recrystallization, and is attached with adsorbed water. The hydrate is also included in the salt of the present invention.
[0072] 本発明の一般式 (I)を有するゥレア誘導体又はその薬理上許容される塩は、他の ある種の溶媒を吸収し、溶媒和物となる場合があり、そのような溶媒和物も本発明の 塩に包含される。  [0072] The urea derivative having the general formula (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof may absorb some other solvent to form a solvate, and such a solvate. Are also included in the salts of the present invention.
[0073] 本発明の一般式 (I)を有する化合物の具体例としては、例えば、下記表 1、表 2及 び表 3に示す化合物を挙げることができるが、本発明はこれらの基に限定されるもの ではない。  [0073] Specific examples of the compound having the general formula (I) of the present invention include the compounds shown in Table 1, Table 2 and Table 3 below, but the present invention is limited to these groups. It is not done.
下記表 1乃至表 3における、略号の意味は以下のとおりである。  In Tables 1 to 3 below, the meanings of the abbreviations are as follows.
-CH - :メチレン基 - CH -CH -：エチレン基 -CH-: Methylene group -CH -CH-: Ethylene group
(E)-CH=CH-： (E)-ビニレン基  (E) -CH = CH-: (E) -Vinylene group
-CH -S-:メチレンチォ基 -CH -S-: Methylenethio group
Me:メチル基  Me: methyl group
Et：ェチル基  Et: Ethyl group
i_Pr:i—プロピル基 i_Pr: i—propyl group
n- Bu:n-ブチノレ基 n-Bu: n-Butinole group
t_Bu:t-ブチル基 t_Bu: t-butyl group
n-Hex： n—へキシノレ ¾ n-Hex: n—Hexinore ¾
CycHex：シクロへキシル基  CycHex: cyclohexyl group
2-Ph-CycPr: 2—フエニルシクロプロピル基 2-Ph-CycPr: 2-phenylcyclopropyl group
Ph：フエエル基 Ph: Fuel group
1-Naph:l—ナフチノレ基  1-Naph: l—Naphthinore group
Bn：ベンジル基  Bn: benzyl group
1- Ph-Et： 1一フエニルェチル基  1- Ph-Et: 1 phenyl group
2- F- Ph:2—フルオロフェニル基  2- F- Ph: 2-Fluorophenyl group
3- F-Ph:3—フルオロフェニル基  3- F-Ph: 3-Fluorophenyl group
2-Cl-Ph： 2—クロロフエニル基 2-Cl-Ph: 2-Chlorophenyl group
2- Me-Ph:o-トルィル基 2-Me-Ph: o-tolyl group
2- i- Pr - Ph: 2— (i—プロピノレ)フエニル基  2- i- Pr-Ph: 2— (i-propinole) phenyl group
4- n-Bu-Ph： 4 _ (n _ブチノレ)フエニル基  4- n-Bu-Ph: 4 _ (n _ butinole) phenyl group
2- CF-Ph :2—トリフルォロメチルフエニル基 2- CF-Ph: 2-trifluoromethylphenyl group
2- OMe-Ph:2—メトキシフエニル基2- OMe-Ph: 2-methoxyphenyl group
-On-Bu-Ph： 4一 (n—ブトキシ)フヱニル基 -On-Bu-Ph: 4- (n-butoxy) phenyl group
-OCF -Ph: 4—トリフルォロメトキシフエニル基 - COMe-Ph： 4一ァセチルフエニル基 -OCF -Ph: 4-Trifluoromethoxyphenyl group-COMe-Ph: 4-Acetylphenyl group
,4-di-F-Ph:2, 4—ジフルオロフェニル基 , 4-di-F-Ph: 2, 4-Difluorophenyl group
- F- 2- Me-Ph： 5 -フルォロ一 2—メチルフエニル基 2,6-di-Cl-Ph : 2, 6—ジクロ口フエニル基 -F- 2- Me-Ph: 5-Fluoro-2-methylphenyl group 2,6-di-Cl-Ph: 2,6-Dichlorophenyl group
2-COOH-6-Cl-Ph： 2 -力ノレボキシ _ 6—クロ口フエ二ノレ基  2-COOH-6-Cl-Ph: 2-force noreboxy _ 6-black phenenoyl group
2-Cl-6-(5-tetra)-Ph： 2 _クロ口 _ 6 _ [5 _ ( 1 H—テトラゾリル） ]フエニル基 2,6-di-Me-Ph : 2, 6 _ジメチルフヱニル基  2-Cl-6- (5-tetra) -Ph: 2 _black mouth _ 6 _ [5 _ (1 H-tetrazolyl)] phenyl group 2,6-di-Me-Ph: 2, 6 _dimethylphenyl group
2-OMe-5-Me-Ph： 2—メトキシ一 5—メチルフエニル基  2-OMe-5-Me-Ph: 2-Methoxy-1-5-methylphenyl group
2- Pyr: 2_ピリミジニル基  2- Pyr: 2_pyrimidinyl group
3- CF -2- Py: 3-トリフルォロメチル -2-ピリジル基  3-CF-2-Py: 3-trifluoromethyl-2-pyridyl group
3,5-di-Me-4-Isoxa： 3,5-ジメチル _4_イソキサゾリル基  3,5-di-Me-4-Isoxa: 3,5-dimethyl_4_isoxazolyl group
2-Thi:2-チェニル基  2-Thi: 2-Chenyl group
5-Dioxo： 5-ベンゾ [1,3]ジォキソリル基  5-Dioxo: 5-benzo [1,3] dioxolyl group
7-C卜 l-Indoly:7-クロ口- 1-インドリル基  7-C 卜 l-Indoly: 7-Black-indolyl group
2-oxo-l-Indolin: 2_ォキソ _1_インドリニル基  2-oxo-l-Indolin: 2_oxo_1_indolinyl group
7-Cl-3-oxo-l-Isoben: 7_クロ口- 3_ォキソ _1，3_ジヒドロ- 1_イソベンゾフラニル基 N :窒素原子  7-Cl-3-oxo-l-Isoben: 7_black-mouth-3_oxo_1,3_dihydro-1_isobenzofuranyl group N: nitrogen atom
S :硫黄原子  S: Sulfur atom
CH :式 =CH で表わされる基  CH: group represented by formula = CH
NMe :式 NMe で表わされる基。  NMe: a group represented by the formula NMe.
(表 1)  (table 1)
[0074] [化 3] [0074] [Chemical 3]
Figure imgf000044_0001
Figure imgf000044_0001
(II)  (II)
[0075]  [0075]
化合物 R2 A R1 Compound R 2 AR 1
.  .
1-1 2,6-di-Cl-Ph -CH -CH - 2— OMe— 5— Me— Ph -2 2, ,6-di-Cl-Ph -CH -CH - 2- Me-Ph 1-1 2,6-di-Cl-Ph -CH -CH-2— OMe— 5— Me— Ph -2 2,, 6-di-Cl-Ph -CH -CH-2- Me-Ph
-3 2, ,6-di-Cl-Ph -CH -CH - 2-CF -Ph -3 2,, 6-di-Cl-Ph -CH -CH-2-CF -Ph
-4 2, ,6-di-Cl-Ph (E)-CH=CH- 2-OMe-5-Me-Ph-4 2,, 6-di-Cl-Ph (E) -CH = CH- 2-OMe-5-Me-Ph
-5 2, ,6-di-Cl-Ph (E)-CH=CH- 2-Me-Ph-5 2,, 6-di-Cl-Ph (E) -CH = CH- 2-Me-Ph
-6 2, ,6-di-Cl-Ph (E)-CH=CH- 2-CF -Ph-6 2,, 6-di-Cl-Ph (E) -CH = CH- 2-CF -Ph
-7 2, ,6-di-Cl-Ph -CH -S- 2- OMe- 5- Me-Ph-7 2,, 6-di-Cl-Ph -CH -S- 2- OMe- 5- Me-Ph
-8 2, ,6-di-Cl-Ph -CH -S- 2-Me-Ph -8 2,, 6-di-Cl-Ph -CH -S- 2-Me-Ph
-9 2; ,6-di-Cl-Ph -CH— S- 2-CF -Ph-9 2 ;, 6-di-Cl-Ph -CH— S- 2-CF -Ph
- 10 2- -COOH-6-C1- - Ph -CH -CH - 2- OMe- 5- Me- Ph- 11 2- -COOH-6-C1- - Ph -CH -CH - 2-Me-Ph-10 2- -COOH-6-C1--Ph -CH -CH-2- OMe- 5- Me- Ph- 11 2- -COOH-6-C1--Ph -CH -CH-2-Me-Ph
- ■12 2- -COOH-6-C1- - Ph -CH -CH - 2-CF -Ph- 13 2- -COOH-6-C1- - Ph (E)-CH=CH- ― 2-OMe-5-Me-Ph- ■14 2- -COOH-6-C1- - Ph (E)-CH=CH- - 2-Me-Ph- 15 2- -COOH-6-C1- - Ph (E)-CH=CH- - 2-CF -Ph- 16 2- -COOH-6-C1- - Ph -CH— S- 2-OMe-5-Me-Ph- ■17 2- -COOH-6-C1- - Ph -CH— S- 2-Me-Ph-■ 12 2- -COOH-6-C1--Ph -CH -CH-2-CF -Ph- 13 2- -COOH-6-C1--Ph (E) -CH = CH- ― 2-OMe- 5-Me-Ph- ∎ 14 2- -COOH-6-C1--Ph (E) -CH = CH--2-Me-Ph- 15 2- -COOH-6-C1--Ph (E)- CH = CH--2-CF -Ph- 16 2- -COOH-6-C1--Ph -CH— S- 2-OMe-5-Me-Ph- ■ 17 2- -COOH-6-C1-- Ph -CH— S- 2-Me-Ph
- 18 2- -COOH-6-C1- - Ph -CH— S- 2-CF -Ph-18 2- -COOH-6-C1--Ph -CH— S- 2-CF -Ph
- .19 2- -C1-6-CO Me- -Ph -CH -CH - 2-OMe-5-Me-Ph- .20 2- -C1-6-CO Me- -Ph -CH -CH - 2-Me-Ph-.19 2- -C1-6-CO Me- -Ph -CH -CH-2-OMe-5-Me-Ph- .20 2- -C1-6-CO Me- -Ph -CH -CH-2 -Me-Ph
- .21 2- -C1-6-CO Me- -Ph -CH -CH - 2-CF -Ph- .22 2- -C1-6-CO Me- -Ph (E)-CH=CH- 2-OMe-5-Me-Ph- .23 2- -C1-6-CO Me- -Ph (E)-CH=CH- 2-Me-Ph-.21 2- -C1-6-CO Me- -Ph -CH -CH -2-CF -Ph- .22 2- -C1-6-CO Me- -Ph (E) -CH = CH- 2- OMe-5-Me-Ph- .23 2- -C1-6-CO Me- -Ph (E) -CH = CH- 2-Me-Ph
- ■24 2- -C1-6-CO Me- -Ph (E)-CH=CH- 2-CF -Ph- .25 2- -C1-6-CO Me- -Ph -CH -S- 2-OMe-5-Me-Ph- .26 2- -C1-6-CO Me- -Ph -CH -S- 2-Me-Ph-■ 24 2- -C1-6-CO Me- -Ph (E) -CH = CH- 2-CF -Ph- .25 2- -C1-6-CO Me- -Ph -CH -S- 2- OMe-5-Me-Ph- .26 2- -C1-6-CO Me- -Ph -CH -S- 2-Me-Ph
- ■27 2- -C1-6-CO Me- -Ph -CH -S- 2-CF -Ph-27 2- -C1-6-CO Me- -Ph -CH -S- 2-CF -Ph
- .28 2- -CONH—6— CI. -Ph -CH -CH - 2-OMe-5-Me-Ph- ■29 2- -CONH -6-C1- - Ph -CH -CH - 2-Me-Ph - -30 2-CONH -6-Cl-Ph -CH -CH - 2-CF -Ph- -31 2-CONH -6-Cl-Ph (E)-CH=CH- 2- OMe- 5- Me-Ph- -32 2-CONH -6-Cl-Ph (E)-CH=CH- 2-Me-Ph- -33 2-CONH -6-Cl-Ph (E)-CH=CH- 2-CF -Ph- -34 2-CONH -6-Cl-Ph -CH -S- 2-OMe-5-Me- Ph- -35 2-CONH -6-Cl-Ph -CH -S- 2-Me-Ph-.28 2- -CONH—6— CI. -Ph -CH -CH-2-OMe-5-Me-Ph- ■ 29 2- -CONH -6-C1--Ph -CH -CH -2-Me -Ph --30 2-CONH -6-Cl-Ph -CH -CH-2-CF -Ph- -31 2-CONH -6-Cl-Ph (E) -CH = CH- 2- OMe- 5- Me- Ph- -32 2-CONH -6-Cl-Ph (E) -CH = CH- 2-Me-Ph- -33 2-CONH -6-Cl-Ph (E) -CH = CH- 2-CF- Ph- -34 2-CONH -6-Cl-Ph -CH -S- 2-OMe-5-Me- Ph- -35 2-CONH -6-Cl-Ph -CH -S- 2-Me-Ph
- -36 2-CONH -6-Cl-Ph -CH -S- 2-CF -Ph- -37 2,6-di-Cl-Ph -CH -CH - n-Hex--36 2-CONH -6-Cl-Ph -CH -S- 2-CF -Ph- -37 2,6-di-Cl-Ph -CH -CH-n-Hex
- -38 2,6-di-Cl-Ph (E)-CH=CH- n~Hex--38 2,6-di-Cl-Ph (E) -CH = CH- n ~ Hex
- -39 2,6-di-Cl-Ph -CH - S- n-Hex--39 2,6-di-Cl-Ph -CH-S- n-Hex
- -40 2- COOH-6- Cト Ph -CH -CH - n-Hex- -41 2- COOH-6- Cト Ph (E)-CH=CH- n-Hex- -42 2- COOH-6- Cト Ph -CH— S- n-Hex--40 2- COOH-6- C to Ph -CH -CH-n-Hex- -41 2- COOH-6- C to Ph (E) -CH = CH- n-Hex- -42 2- COOH- 6- C to Ph -CH— S- n-Hex
- -43 2-C1-6-CO Me-Ph -CH -CH - n-Hex--43 2-C1-6-CO Me-Ph -CH -CH-n-Hex
- -44 2-C1-6-CO Me-Ph (E)-CH=CH- n-Hex- -45 2-C1-6-CO Me-Ph -CH— S- n-Hex--44 2-C1-6-CO Me-Ph (E) -CH = CH- n-Hex- -45 2-C1-6-CO Me-Ph -CH— S- n-Hex
- -46 2-CONH -6-Cl-Ph -CH -CH - n-Hex--46 2-CONH -6-Cl-Ph -CH -CH-n-Hex
- -47 2-CONH -6-Cl-Ph (E)-CH=CH- n-Hex- -48 2-CONH -6-Cl-Ph -CH -S- n-Hex--47 2-CONH -6-Cl-Ph (E) -CH = CH- n-Hex- -48 2-CONH -6-Cl-Ph -CH -S- n-Hex
- -49 2- C卜 6- CN-Ph -CH -CH - 2-OMe-5-Me- -Ph- -50 2- C卜 6- CN-Ph -CH -CH - 2-Me-Ph--49 2- C 卜 6- CN-Ph -CH -CH-2-OMe-5-Me- -Ph- -50 2- C 卜 6- CN-Ph -CH -CH-2-Me-Ph
- -51 2- C卜 6- CN-Ph -CH -CH - 2-CF -Ph- -52 2- C卜 6- CN-Ph (E)-CH=CH- 2-OMe-5-Me- -Ph- -53 2- C卜 6- CN-Ph (E)-CH=CH- 2-Me-Ph--51 2- C 卜 6- CN-Ph -CH -CH-2-CF -Ph- -52 2-C 卜 6- CN-Ph (E) -CH = CH- 2-OMe-5-Me- -Ph- -53 2- C 卜 6- CN-Ph (E) -CH = CH- 2-Me-Ph
- -54 2- C卜 6- CN-Ph (E)-CH=CH- 2-CF -Ph- -55 2-Cl-6-(5-tetra)-Ph 一 CH -CH - 2-OMe-5-Me -Ph- -56 2-Cl-6-(5-tetra)-Ph -CH -CH - 2-Me-Ph--54 2- C 卜 6- CN-Ph (E) -CH = CH- 2-CF -Ph- -55 2-Cl-6- (5-tetra) -Ph One CH -CH-2-OMe- 5-Me -Ph- -56 2-Cl-6- (5-tetra) -Ph -CH -CH-2-Me-Ph
- -57 2-Cl-6-(5-tetra)-Ph -CH -CH - 2-CF -Ph 寸 --57 2-Cl-6- (5-tetra) -Ph -CH -CH-2-CF -Ph Size
∞g∞g
9 9
9  9
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oo σι o >— 寸 oo σι o> — Dimension
<x> <x> <x> cn cn cn cn cn t~ t~ <x><x><x> cn cn cn cn cn t ~ t ~
//:/ O ¾9OsooaTI>d 026Ϊ0900AV //: / O ¾9OsooaTI> d 026Ϊ0900AV
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ϋ/:/ O εε92τ1£ 0is900iAV ϋ /: / O εε92τ1 £ 0is900iAV
Figure imgf000049_0001
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-■142 2- -COOH- -6- -ci- -Ph -CH -CH - 2,5-di-OMe-Ph -■ 142 2- -COOH- -6- -ci- -Ph -CH -CH-2,5-di-OMe-Ph
2 2 twenty two
- ■143 2- -COOH- -6- -ci- -Ph (E)-CH=CH- 2,5-di-OMe-Ph- ■144 2- -COOH- -6- -ci- -Ph 一 CH -CH - 5- F_2- Me-Ph -■ 143 2- -COOH- -6- -ci- -Ph (E) -CH = CH- 2,5-di-OMe-Ph- ■ 144 2- -COOH- -6- -ci- -Ph CH -CH-5- F_2- Me-Ph
2 2 twenty two
- ■145 2- -COOH- -6- -ci- -Ph (E)-CH=CH- 5- F_2- Me-Ph- ■146 2- -COOH- -6- -ci- -Ph 一 CH -CH - t-Bu -■ 145 2- -COOH- -6- -ci- -Ph (E) -CH = CH- 5- F_2- Me-Ph- ■ 146 2- -COOH- -6- -ci- -Ph One CH- CH-t-Bu
2 2 twenty two
- ■147 2- -COOH- -6- -ci- -Ph (E)-CH=CH- t-Bu- ■148 2- -COOH- -6- -ci- -Ph 一 CH -CH - 4-OCF -Ph -■ 147 2- -COOH- -6- -ci- -Ph (E) -CH = CH- t-Bu- ■ 148 2- -COOH- -6- -ci- -Ph CH -CH-4- OCF -Ph
2 2 3 2 2 3
- -149 2- -COOH- -6- -ci- -Ph (E)-CH=CH- 4-OCF -Ph --149 2- -COOH- -6- -ci- -Ph (E) -CH = CH- 4-OCF -Ph
3 Three
- 150 2- -COOH- -6- -ci- -Ph - CH -CH - 4-CF -Ph -150 2- -COOH- -6- -ci- -Ph-CH -CH-4-CF -Ph
2 2 3 2 2 3
- -151 2- -COOH- -6- -ci- -Ph (E)-CH=CH- 4-CF -Ph --151 2- -COOH- -6- -ci- -Ph (E) -CH = CH- 4-CF -Ph
3 Three
- -152 2- -COOH- -6- -ci- -Ph - CH -CH - 2,4-di-F-Ph --152 2- -COOH- -6- -ci- -Ph-CH -CH-2,4-di-F-Ph
2 2 twenty two
- 153 2- -COOH- -6- -ci- -Ph (E)-CH=CH- 2,4-di-F-Ph- -154 2- -COOH- -6- -ci- -Ph - CH -CH - 4-i-Pr-Ph -153 2- -COOH- -6- -ci- -Ph (E) -CH = CH- 2,4-di-F-Ph- -154 2- -COOH- -6- -ci- -Ph-CH -CH-4-i-Pr-Ph
2 2 twenty two
- -155 2- -COOH- -6- -ci- -Ph (E)-CH=CH- 4-i-Pr-Ph- 156 2- -COOH- -6- -ci- -Ph - CH -CH - 2-F-Ph --155 2- -COOH- -6- -ci- -Ph (E) -CH = CH- 4-i-Pr-Ph- 156 2- -COOH- -6- -ci- -Ph-CH -CH -2-F-Ph
2 2 twenty two
- -157 2- -COOH- -6- -ci- -Ph (E)-CH=CH- 2-F-Ph- -158 2- -COOH- -6- -ci- -Ph - CH -CH - 2-Ph-CycPr --157 2- -COOH- -6- -ci- -Ph (E) -CH = CH- 2-F-Ph- -158 2- -COOH- -6- -ci- -Ph-CH -CH- 2-Ph-CycPr
2 2 twenty two
- ■159 2- -COOH- -6- -ci- -Ph (E)-CH=CH- 2-Ph-CycPr- ■160 2- -COOH- -6- -ci- -Ph 一 CH -CH - Et -■ 159 2- -COOH- -6- -ci- -Ph (E) -CH = CH- 2-Ph-CycPr- ■ 160 2- -COOH- -6- -ci- -Ph One CH -CH- Et
2 2 twenty two
- ■161 2- -COOH- -6- -ci- -Ph (E)-CH=CH- Et-■ 161 2- -COOH- -6- -ci- -Ph (E) -CH = CH- Et
- ■162 2- -COOH- -6- -ci- -Ph 一 CH -CH - 4-OMe-Ph -■ 162 2- -COOH- -6- -ci- -Ph One CH -CH-4-OMe-Ph
2 2 twenty two
- ■163 2- -COOH- -6- -ci- -Ph (E)-CH=CH- 4-OMe-Ph- ■164 2- -COOH- -6- -ci- -Ph 一 CH -CH - Ph -■ 163 2- -COOH- -6- -ci- -Ph (E) -CH = CH- 4-OMe-Ph- ■ 164 2- -COOH- -6- -ci- -Ph One CH -CH- Ph
2 2 twenty two
- ■165 2- -COOH- -6- -ci- -Ph (E)-CH=CH- Ph-165 2- -COOH- -6- -ci- -Ph (E) -CH = CH- Ph
- ■166 2- -COOH- -6- -ci- -Ph 一 CH -CH - n-Bu -166 2- -COOH- -6- -ci- -Ph One CH -CH-n-Bu
2 2 twenty two
- ■167 2- -COOH- -6- -ci- -Ph (E)-CH=CH- n-Bu- ■168 2- -COOH- -6- -ci- -Ph 一 CH -CH - 2-OMe-Ph -■ 167 2- -COOH- -6- -ci- -Ph (E) -CH = CH- n-Bu- ■ 168 2- -COOH- -6- -ci- -Ph One CH -CH-2- OMe-Ph
2 2 twenty two
- 169 2- -COOH- -6- -ci- -Ph (E)-CH=CH- 2-OMe-Ph -■170 2- -COOH- -6- -ci- -Ph -CH -CH - 1-Ph-Et -169 2- -COOH- -6- -ci- -Ph (E) -CH = CH- 2-OMe-Ph -■ 170 2- -COOH- -6- -ci- -Ph -CH -CH-1-Ph-Et
2 2 twenty two
- ■171 2- -COOH- -6- -ci- -Ph (E)-CH=CH- 1-Ph-Et- ■172 2- -COOH- -6- -ci- -Ph 一 CH -CH - i-Pr -■ 171 2- -COOH- -6- -ci- -Ph (E) -CH = CH- 1-Ph-Et- ■ 172 2- -COOH- -6- -ci- -Ph One CH -CH- i-Pr
2 2 twenty two
- ■173 2- -COOH- -6- -ci- -Ph (E)-CH=CH- i-Pr-■ 173 2- -COOH- -6- -ci- -Ph (E) -CH = CH- i-Pr
- ■174 2- -COOH- -6- -ci- -Ph 一 CH -CH - 2,6-di-Me-Ph -174 2- -COOH- -6- -ci- -Ph One CH -CH-2,6-di-Me-Ph
2 2 twenty two
- ■175 2- -COOH- -6- -ci- -Ph (E)-CH=CH- 2,6-di-Me-Ph- ■176 2- -COOH- -6- -ci- -Ph 一 CH -CH --■ 175 2- -COOH- -6- -ci- -Ph (E) -CH = CH- 2,6-di-Me-Ph- ■ 176 2- -COOH- -6- -ci- -Ph CH -CH-
2 2 CycHex- -177 2- -COOH- -6- -ci- -Ph (E)-CH=CH- CycHex- -178 2- -COOH- -6- -ci- -Ph - CH -CH - Bn 2 2 CycHex- -177 2- -COOH- -6- -ci- -Ph (E) -CH = CH- CycHex- -178 2- -COOH- -6- -ci- -Ph-CH -CH-Bn
2 2 twenty two
- 179 2- -COOH- -6- -ci- -Ph (E)-CH=CH- Bn-179 2- -COOH- -6- -ci- -Ph (E) -CH = CH- Bn
- 180 2- -COOH- -6- -ci- -Ph - CH 2 -CH 2 - 3-F-Ph- -181 2- -COOH- -6- -ci- -Ph (E)-CH=CH- 3-F-Ph- -182 2- -COOH- -6- -ci- -Ph - CH 2 -CH 2 - 2,3- di- CI- Ph- 183 2- -COOH- -6- -ci- -Ph (E)-CH=CH- 2,3-di-Cl-Ph- -184 2- -COOH- -6- -ci- -Ph - CH 2 -CH 2 - 5-Cl-2-OMe-Ph- -185 2- -COOH- -6- -ci- -Ph (E)-CH=CH- 5-Cl-2-OMe-Ph- 186 2- -COOH- -6- -ci- -Ph - CH 2 -CH 2 - 1-Naph- ■187 2- -COOH- -6- -ci- -Ph (E)-CH=CH- 1-Naph- ■188 2- -COOH- -6- -ci- -Ph 一 CH -CH - 3-Cl-Ph -180 2- -COOH- -6- -ci- -Ph-CH 2 -CH 2 -3-F-Ph- -181 2- -COOH- -6- -ci- -Ph (E) -CH = CH -3-F-Ph- -182 2- -COOH- -6- -ci- -Ph-CH 2 -CH 2-2,3- di- CI- Ph- 183 2- -COOH- -6- -ci --Ph (E) -CH = CH-2,3-di-Cl-Ph- -184 2- -COOH- -6- -ci- -Ph-CH 2 -CH 2 -5-Cl-2-OMe -Ph- -185 2- -COOH- -6- -ci- -Ph (E) -CH = CH- 5-Cl-2-OMe-Ph- 186 2- -COOH- -6- -ci- -Ph -CH 2 -CH 2-1-Naph- ■ 187 2- -COOH- -6- -ci- -Ph (E) -CH = CH- 1-Naph- ■ 188 2- -COOH- -6- -ci --Ph One CH -CH-3-Cl-Ph
2 2 twenty two
- ■189 2- -COOH- -6- -ci- -Ph (E)-CH=CH- 3-Cl-Ph- ■190 2- -COOH- -6- -ci- -Ph 一 CH -CH - 2-Et-Ph -■ 189 2- -COOH- -6- -ci- -Ph (E) -CH = CH- 3-Cl-Ph- ■ 190 2- -COOH- -6- -ci- -Ph One CH -CH- 2-Et-Ph
2 2 twenty two
- ■191 2- -COOH- -6- -ci- -Ph (E)-CH=CH- 2-Et-Ph- ■192 2- -COOH- -6- -ci- -Ph 一 CH -CH - 3-OMe-Ph -■ 191 2- -COOH- -6- -ci- -Ph (E) -CH = CH- 2-Et-Ph- ■ 192 2- -COOH- -6- -ci- -Ph One CH -CH- 3-OMe-Ph
2 2 twenty two
- ■193 2- -COOH- -6- -ci- -Ph (E)-CH=CH- 3-OMe-Ph- ■194 2- -COOH- -6- -ci- -Ph 一 CH -CH - 2-i-Pr-Ph -■ 193 2- -COOH- -6- -ci- -Ph (E) -CH = CH- 3-OMe-Ph- ■ 194 2- -COOH- -6- -ci- -Ph One CH -CH- 2-i-Pr-Ph
2 2 twenty two
- ■195 2- -COOH- -6- -ci- -Ph (E)-CH=CH- 2-i-Pr-Ph- ■196 2- -COOH- -6- -ci- -Ph 一 CH -CH --■ 195 2- -COOH- -6- -ci- -Ph (E) -CH = CH- 2-i-Pr-Ph- ■ 196 2- -COOH- -6- -ci- -Ph CH- CH-
2 2 5-Dioxo- 197 2- -COOH- -6- -ci- -Ph (E)-CH=CH- 5-Dioxo - -198 2- -COOH-6-C1- -Ph -CH -CH - 3,5-di-Me-4-Isoxa- -199 2- -COOH-6-C1- -Ph (E)-CH=CH- 3,5-di-Me-4-Isoxa- -200 2- -COOH-6-C1- -Ph 一 CH -CH - 2-Thi2 2 5-Dioxo- 197 2- -COOH- -6- -ci- -Ph (E) -CH = CH-5-Dioxo --198 2- -COOH-6-C1- -Ph -CH -CH-3,5-di-Me-4-Isoxa- -199 2- -COOH-6-C1- -Ph (E) -CH = CH- 3,5-di-Me-4-Isoxa- -200 2- -COOH-6-C1- -Ph CH -CH-2-Thi
- -201 2- -COOH-6-C1- -Ph (E)-CH=CH- 2-Thi--201 2- -COOH-6-C1- -Ph (E) -CH = CH- 2-Thi
- -202 2- -COOH-6-C1- -Ph 一 CH -CH - 3-Me-Ph- -203 2- -COOH-6-C1- -Ph (E)-CH=CH- 3-Me-Ph- -204 2- -COOH-6-C1- -Ph 一 CH -CH - 3-CF -Ph- -205 2- -COOH-6-C1- -Ph (E)-CH=CH- 3-CF -Ph- -206 2- -COOH-6-C1- -Ph - CH -CH - 2-Cl-Ph- -207 2- -COOH-6-C1- -Ph (E)-CH=CH- 2-Cl-Ph- -208 2- -COOH-6-C1- -Ph - CH -CH - 2,6- di- CI- Ph- -209 2- -COOH-6-C1- -Ph (E)-CH=CH- 2,6-di-Cl-Ph- -210 2- -COOH-6-C1- -Ph - CH -CH - 4-COMe-Ph- -211 2- -COOH-6-C1- -Ph (E)-CH=CH- 4-COMe-Ph- -212 2- -COOH-6-C1- -Ph - CH -CH - 4-On-Bu-Ph- -213 2- -COOH-6-C1- -Ph (E)-CH=CH- 4-On-Bu-Ph- -214 2- -COOH-6-C1- -Ph - CH -CH - 4-n-Bu-Ph- -215 2- -COOH-6-C1- -Ph (E)-CH=CH- 4-n-Bu-Ph- -216 2- -C1-6-CO Me- -Ph 一 CH -CH - 2-C1-5-CF -Ph- -217 2- -C1-6-CO Me- -Ph (E)-CH=CH- 2-C1-5-CF -Ph- -218 2- -C1-6-CO Me- -Ph 一 CH -CH - 2,5-di-OMe-Ph- -219 2- -C1-6-CO Me- -Ph (E)-CH=CH- 2,5-di-OMe-Ph- -220 2- -C1-6-CO Me- -Ph 一 CH -CH - 5- F_2- Me-Ph- -221 2- -C1-6-CO Me- -Ph (E)-CH=CH- 5-F-2-Me-Ph- -222 2- -C1-6-CO Me- -Ph 一 CH -CH - t-Bu--202 2- -COOH-6-C1- -Ph One CH -CH-3-Me-Ph- -203 2- -COOH-6-C1- -Ph (E) -CH = CH- 3-Me- Ph- -204 2- -COOH-6-C1- -Ph One CH -CH -3-CF -Ph- -205 2- -COOH-6-C1- -Ph (E) -CH = CH- 3-CF -Ph- -206 2- -COOH-6-C1- -Ph-CH -CH-2-Cl-Ph- -207 2- -COOH-6-C1- -Ph (E) -CH = CH- 2- Cl-Ph- -208 2- -COOH-6-C1- -Ph-CH -CH-2,6- di- CI- Ph- -209 2- -COOH-6-C1- -Ph (E) -CH = CH- 2,6-di-Cl-Ph- -210 2- -COOH-6-C1- -Ph-CH -CH-4-COMe-Ph- -211 2- -COOH-6-C1- -Ph (E) -CH = CH- 4-COMe-Ph- -212 2- -COOH-6-C1- -Ph-CH -CH-4-On-Bu-Ph- -213 2- -COOH-6-C1 --Ph (E) -CH = CH- 4-On-Bu-Ph- -214 2- -COOH-6-C1- -Ph-CH -CH-4-n-Bu-Ph- -215 2-- COOH-6-C1- -Ph (E) -CH = CH- 4-n-Bu-Ph- -216 2- -C1-6-CO Me- -Ph One CH -CH-2-C1-5-CF -Ph- -217 2- -C1-6-CO Me- -Ph (E) -CH = CH- 2-C1-5-CF -Ph- -218 2- -C1-6-CO Me- -Ph CH -CH-2,5-di-OMe-Ph- -219 2- -C1-6-CO Me- -Ph (E) -CH = CH- 2,5-di-OMe-Ph- -220 2- -C1-6-CO Me- -Ph One CH -CH-5- F_2- Me-Ph- -221 2- -C1-6-CO Me- -Ph (E) -CH = CH- 5-F-2 -Me-Ph- -222 2- -C1-6-CO Me- -Ph CH -CH-t -Bu
- -223 2- -C1-6-CO Me- -Ph (E)-CH=CH- t-Bu--223 2- -C1-6-CO Me- -Ph (E) -CH = CH- t-Bu
- -224 2- -C1-6-CO Me- -Ph 一 CH -CH - 4-OCF -Ph- -225 2- -C1-6-CO Me- - Ph (E)-CH=CH- 4-OCF -Ph - -226 2- -ci- -6- -CO Me- -Ph -CH -CH - 4-CF -Ph--224 2- -C1-6-CO Me- -Ph One CH -CH-4-OCF -Ph- -225 2- -C1-6-CO Me--Ph (E) -CH = CH- 4- OCF -Ph --226 2- -ci- -6- -CO Me- -Ph -CH -CH-4-CF -Ph
2 2 2 32 2 2 3
- -227 2- -ci- -6- -CO Me- -Ph (E)-CH=CH- 4-CF -Ph --227 2- -ci- -6- -CO Me- -Ph (E) -CH = CH- 4-CF -Ph
2 3 twenty three
- -228 2- -ci- -6- -CO Me- -Ph 一 CH -CH - 2,4-di-F-Ph --228 2- -ci- -6- -CO Me- -Ph CH -CH-2,4-di-F-Ph
2 2 2 2 2 2
- -229 2- -ci- -6- -CO Me- -Ph (E)-CH=CH- 2,4-di-F-Ph --229 2- -ci- -6- -CO Me- -Ph (E) -CH = CH- 2,4-di-F-Ph
2 2
- -230 2- -ci- -6- -CO Me- -Ph 一 CH -CH - 4-i-Pr-Ph --230 2- -ci- -6- -CO Me- -Ph CH -CH-4-i-Pr-Ph
2 2 2 2 2 2
- -231 2- -ci- -6- -CO Me- -Ph (E)-CH=CH- 4-i-Pr-Ph --231 2- -ci- -6- -CO Me- -Ph (E) -CH = CH- 4-i-Pr-Ph
2 2
- -232 2- -ci- -6- -CO Me- -Ph 一 CH -CH - 2-F-Ph -232 2- -ci- -6- -CO Me- -Ph One CH -CH-2-F-Ph
2 2 2 2 2 2
- -233 2- -ci- -6- -CO Me- - Ph (E)-CH=CH- 2-F-Ph --233 2- -ci- -6- -CO Me--Ph (E) -CH = CH- 2-F-Ph
2 2
- -234 2- -ci- -6- -CO Me- - Ph - CH -CH - 2-Ph-CycPr --234 2- -ci- -6- -CO Me--Ph-CH -CH-2-Ph-CycPr
2 2 2 2 2 2
- -235 2- -ci- -6- -CO Me- - Ph (E)-CH=CH- 2-Ph-CycPr --235 2- -ci- -6- -CO Me--Ph (E) -CH = CH- 2-Ph-CycPr
2 2
- -236 2- -ci- -6- -CO Me- - Ph - CH -CH - Et --236 2- -ci- -6- -CO Me--Ph-CH -CH-Et
2 2 2 2 2 2
- -237 2- -ci- -6- -CO Me- - Ph (E)-CH=CH- Et --237 2- -ci- -6- -CO Me--Ph (E) -CH = CH- Et
2 2
- -238 2- -ci- -6- -CO Me- - Ph - CH -CH - 4-OMe-Ph --238 2- -ci- -6- -CO Me--Ph-CH -CH-4-OMe-Ph
2 2 2 2 2 2
- -239 2- -ci- -6- -CO Me- - Ph (E)-CH=CH- 4-OMe-Ph --239 2- -ci- -6- -CO Me--Ph (E) -CH = CH- 4-OMe-Ph
2 2
- -240 2- -ci- -6- -CO Me- - Ph - CH -CH - Ph --240 2- -ci- -6- -CO Me--Ph-CH -CH-Ph
2 2 2 2 2 2
- -241 2- -ci- -6- -CO Me- - Ph (E)-CH=CH- Ph --241 2- -ci- -6- -CO Me--Ph (E) -CH = CH- Ph
2 2
- -242 2- -ci- -6- -CO Me- - Ph - CH -CH - n-Bu --242 2- -ci- -6- -CO Me--Ph-CH -CH-n-Bu
2 2 2 2 2 2
- -243 2- -ci- -6- -CO Me- -Ph (E)-CH=CH- n-Bu --243 2- -ci- -6- -CO Me- -Ph (E) -CH = CH- n-Bu
2 2
- -244 2- -ci- -6- -CO Me- -Ph 一 CH -CH - 2-OMe-Ph --244 2- -ci- -6- -CO Me- -Ph One CH -CH-2-OMe-Ph
2 2 2 2 2 2
- -245 2- -ci- -6- -CO Me- -Ph (E)-CH=CH- 2-OMe-Ph --245 2- -ci- -6- -CO Me- -Ph (E) -CH = CH- 2-OMe-Ph
2 2
- -246 2- -ci- -6- -CO Me- -Ph 一 CH -CH - 1-Ph-Et --246 2- -ci- -6- -CO Me- -Ph CH -CH-1-Ph-Et
2 2 2 2 2 2
- -247 2- -ci- -6- -CO Me- -Ph (E)-CH=CH- 1- Ph- Et --247 2- -ci- -6- -CO Me- -Ph (E) -CH = CH- 1- Ph- Et
2 2
- -248 2- -ci- -6- -CO Me- -Ph 一 CH -CH - i-Pr --248 2- -ci- -6- -CO Me- -Ph CH -CH-i-Pr
2 2 2 2 2 2
- -249 2- -ci- -6- -CO Me- -Ph (E)-CH=CH- i-Pr --249 2- -ci- -6- -CO Me- -Ph (E) -CH = CH- i-Pr
2 2
- -250 2- -ci- -6- -CO Me- -Ph 一 CH -CH - 2,6-di-Me-Ph --250 2- -ci- -6- -CO Me- -Ph One CH -CH-2,6-di-Me-Ph
2 2 2 2 2 2
- -251 2- -ci- -6- -CO Me- -Ph (E)-CH=CH- 2,6-di-Me-Ph --251 2- -ci- -6- -CO Me- -Ph (E) -CH = CH- 2,6-di-Me-Ph
2 2
- -252 2- -ci- -6- -CO Me- -Ph 一 CH -CH - CycHex --252 2- -ci- -6- -CO Me- -Ph CH -CH-CycHex
2 2 2 2 2 2
- -253 2- -ci- -6- -CO Me- - Ph (E)-CH=CH- CycHex - -254 2- -ci- -6- -CO Me- -Ph -CH -CH - Bn --253 2- -ci- -6- -CO Me--Ph (E) -CH = CH- CycHex --254 2- -ci- -6- -CO Me- -Ph -CH -CH-Bn
2 2 2 2 2 2
- -255 2- -ci- -6- -CO Me- -Ph (E)-CH=CH- Bn --255 2- -ci- -6- -CO Me- -Ph (E) -CH = CH- Bn
2 2
- -256 2- -ci- -6- -CO Me- -Ph 一 CH -CH - 3-F-Ph --256 2- -ci- -6- -CO Me- -Ph CH -CH-3-F-Ph
2 2 2 2 2 2
- -257 2- -ci- -6- -CO Me- -Ph (E)-CH=CH- 3-F-Ph --257 2- -ci- -6- -CO Me- -Ph (E) -CH = CH- 3-F-Ph
2 2
- -258 2- -ci- -6- -CO Me- -Ph 一 CH -CH - 2,3-di-Cl-Ph --258 2- -ci- -6- -CO Me- -Ph CH -CH-2,3-di-Cl-Ph
2 2 2 2 2 2
- -259 2- -ci- -6- -CO Me- -Ph (E)-CH=CH- 2,3-di-Cl-Ph --259 2- -ci- -6- -CO Me- -Ph (E) -CH = CH- 2,3-di-Cl-Ph
2 2
- -260 2- -ci- -6- -CO Me- -Ph 一 CH -CH - 5-Cl-2-OMe- -Ph --260 2- -ci- -6- -CO Me- -Ph CH -CH -5-Cl-2-OMe- -Ph
2 2 2 2 2 2
- -261 2- -ci- -6- -CO Me- - Ph (E)-CH=CH- 5-Cl-2-OMe- - Ph --261 2- -ci- -6- -CO Me--Ph (E) -CH = CH- 5-Cl-2-OMe--Ph
2 2
- -262 2- -ci- -6- -CO Me- - Ph - CH -CH - 1-Naph --262 2- -ci- -6- -CO Me--Ph-CH -CH-1-Naph
2 2 2 2 2 2
- -263 2- -ci- -6- -CO Me- - Ph (E)-CH=CH- 1-Naph --263 2- -ci- -6- -CO Me--Ph (E) -CH = CH- 1-Naph
2 2
- -264 2- -ci- -6- -CO Me- - Ph - CH -CH - 3-Cl-Ph --264 2- -ci- -6- -CO Me--Ph-CH -CH-3-Cl-Ph
2 2 2 2 2 2
- -265 2- -ci- -6- -CO Me- - Ph (E)-CH=CH- 3-Cl-Ph --265 2- -ci- -6- -CO Me--Ph (E) -CH = CH- 3-Cl-Ph
2 2
- -266 2- -ci- -6- -CO Me- - Ph - CH -CH - 2-Et-Ph --266 2- -ci- -6- -CO Me--Ph-CH -CH-2-Et-Ph
2 2 2 2 2 2
- -267 2- -ci- -6- -CO Me- - Ph (E)-CH=CH- 2-Et-Ph --267 2- -ci- -6- -CO Me--Ph (E) -CH = CH- 2-Et-Ph
2 2
- -268 2- -ci- -6- -CO Me- - Ph - CH -CH - 3-OMe-Ph --268 2- -ci- -6- -CO Me--Ph-CH -CH-3-OMe-Ph
2 2 2 2 2 2
- -269 2- -ci- -6- -CO Me- - Ph (E)-CH=CH- 3-OMe-Ph --269 2- -ci- -6- -CO Me--Ph (E) -CH = CH- 3-OMe-Ph
2 2
- -270 2- -ci- -6- -CO Me- - Ph - CH -CH - 2-i-Pr-Ph --270 2- -ci- -6- -CO Me--Ph-CH -CH-2-i-Pr-Ph
2 2 2 2 2 2
- -271 2- -ci- -6- -CO Me- -Ph (E)-CH=CH- 2-i-Pr-Ph --271 2- -ci- -6- -CO Me- -Ph (E) -CH = CH- 2-i-Pr-Ph
2 2
- -272 2- -ci- -6- -CO Me- -Ph 一 CH -CH - 5-Dioxo --272 2- -ci- -6- -CO Me- -Ph CH -CH -5-Dioxo
2 2 2 2 2 2
- -273 2- -ci- -6- -CO Me- -Ph (E)-CH=CH- 5-Dioxo --273 2- -ci- -6- -CO Me- -Ph (E) -CH = CH- 5-Dioxo
2 2
- -274 2- -ci- -6- -CO Me- -Ph 一 CH -CH - 3,5-di-Me-4-Isoxa --274 2- -ci- -6- -CO Me- -Ph CH -CH-3,5-di-Me-4-Isoxa
2 2 2 2 2 2
- -275 2- -ci- -6- -CO Me- -Ph (E)-CH=CH- 3,5-di-Me-4-Isoxa --275 2- -ci- -6- -CO Me- -Ph (E) -CH = CH- 3,5-di-Me-4-Isoxa
2 2
- -276 2- -ci- -6- -CO Me- -Ph 一 CH -CH - 2-Thi --276 2- -ci- -6- -CO Me- -Ph CH -CH-2-Thi
2 2 2 2 2 2
- -277 2- -ci- -6- -CO Me- -Ph (E)-CH=CH- 2-Thi --277 2- -ci- -6- -CO Me- -Ph (E) -CH = CH- 2-Thi
2 2
- -278 2- -ci- -6- -CO Me- -Ph 一 CH -CH - 3-Me-Ph --278 2- -ci- -6- -CO Me- -Ph CH -CH-3-Me-Ph
2 2 2 2 2 2
- -279 2- -ci- -6- -CO Me- -Ph (E)-CH=CH- 3-Me-Ph --279 2- -ci- -6- -CO Me- -Ph (E) -CH = CH- 3-Me-Ph
2 2
- -280 2- -ci- -6- -CO Me- -Ph 一 CH -CH - 3-CF -Ph --280 2- -ci- -6- -CO Me- -Ph CH -CH -3-CF -Ph
2 2 2 3 2 2 2 3
- -281 2- -ci- -6- -CO Me- - Ph (E)-CH=CH- 3-CF -Ph - -282 2-C1-6-CO Me-Ph -CH -CH - 2-Cl-Ph- -283 2-C1-6-CO Me-Ph (E)-CH=CH- - 2-Cl-Ph- -284 2-C1-6-CO Me-Ph 一 CH -CH - 2,6-di-Cl-Ph- -285 2-C1-6-CO Me-Ph (E)-CH=CH- - 2,6-di-Cl-Ph- -286 2-C1-6-CO Me-Ph 一 CH -CH - 4-CO e-Ph- -287 2-C1-6-CO Me-Ph (E)-CH=CH- - 4-COMe-Ph- -288 2-C1-6-CO Me-Ph 一 CH -CH - 4-On-Bu-Ph- -289 2-C1-6-CO Me-Ph (E)-CH=CH- - 4-On-Bu-Ph- -290 2-C1-6-CO Me-Ph - CH -CH - 4-n-Bu-Ph- -291 2-C1-6-CO Me-Ph (E)-CH=CH- - 4-n-Bu-Ph- -292 7-Cl-l-Indoly - -CH - 2-OMe-5- e-Ph- -293 7-Cl-l-Indoly - -CH - 2-Me-Ph--281 2- -ci- -6- -CO Me--Ph (E) -CH = CH- 3-CF -Ph --282 2-C1-6-CO Me-Ph -CH -CH-2-Cl-Ph- -283 2-C1-6-CO Me-Ph (E) -CH = CH--2-Cl-Ph --284 2-C1-6-CO Me-Ph One CH -CH-2,6-di-Cl-Ph- -285 2-C1-6-CO Me-Ph (E) -CH = CH--2 , 6-di-Cl-Ph- -286 2-C1-6-CO Me-Ph One CH -CH-4-CO e-Ph- -287 2-C1-6-CO Me-Ph (E) -CH = CH--4-COMe-Ph- -288 2-C1-6-CO Me-Ph One CH -CH-4-On-Bu-Ph- -289 2-C1-6-CO Me-Ph (E) -CH = CH--4-On-Bu-Ph- -290 2-C1-6-CO Me-Ph-CH -CH-4-n-Bu-Ph- -291 2-C1-6-CO Me- Ph (E) -CH = CH--4-n-Bu-Ph- -292 7-Cl-l-Indoly--CH-2-OMe-5- e-Ph- -293 7-Cl-l-Indoly --CH-2-Me-Ph
- -294 7-Cl-l-Indoly - -CH - 2-CF -Ph- -295 7-Cl-l-Indoly - -CH - 2-F-Ph--294 7-Cl-l-Indoly--CH-2-CF -Ph- -295 7-Cl-l-Indoly--CH-2-F-Ph
- -296 7-Cl-l-Indoly - -CH - n-Hex--296 7-Cl-l-Indoly--CH-n-Hex
- -297 7-Cl-l-Indoly - -CH - i-Pr--297 7-Cl-l-Indoly--CH-i-Pr
- -298 2 - oxo - 1 - Indolin -CH - 2- OMe- 5- Me- Ph- -299 2-oxo-l -Indolin - -CH - 2-Me-Ph- -300 2-oxo-l-Indolin - -CH - 2-CF -Ph- -301 2-oxo-l-Indolin - -CH - 2-F-Ph--298 2-oxo-1-Indolin -CH-2- OMe- 5- Me- Ph- -299 2-oxo-l -Indolin--CH-2-Me-Ph- -300 2-oxo-l- Indolin--CH-2-CF -Ph- -301 2-oxo-l-Indolin--CH-2-F-Ph
- -302 2-oxo- 1-Indolin - -CH - n-Hex--302 2-oxo- 1-Indolin--CH-n-Hex
- -303 2-oxo- 1-Indolin - -CH - i-Pr--303 2-oxo- 1-Indolin--CH-i-Pr
- -304 7 - Cト 3_oxo - 1- Isoben -CH - 2-O e-5-Me-l- -305 7 - Cト 3_oxo - 1- Isoben -CH - 2-Me-Ph- -306 7 - Cト 3 - oxo -ト Isoben -CH - 2-CF -Ph- -307 7 - Cト 3 - 0X0 -ト Isoben -CH - 2-F-Ph- -308 7 - Cト 3_oxo - 1— IsoDen -CH - n-Hex- -309 7—Q 0X0— 1— Isoben -CH - i-Pr - -310 2-CF -Ph -CH -CH - 2-OMe-5-Me-Ph- -311 2-CF -Ph (E)-CH=CH- 2- OMe- 5- Me-Ph- -312 2-Cl-Ph 一 CH -CH - 2-OMe- 5- Me-Ph- -313 2-Cl-Ph (E)-CH=CH- 2- OMe- 5- Me-Ph- -314 2,4-di-Cl-Ph 一 CH -CH - 2-OMe-5-Me-Ph- -315 2,4-di-Cl-Ph (E)-CH=CH- 2-OMe- 5- Me-Ph- -316 2,4-di-F-Ph 一 CH -CH - 2-OMe-5-Me-Ph- -317 2,4- dト F- Ph (E)-CH=CH- 2- OMe- 5- Me- Ph- -318 2,4-di-OMe- Ph -CH -CH - 2- OMe- 5- Me- Ph- -319 2,4-di-OMe- Ph (E)-CH=CH- 2- OMe- 5- Me- Ph- -320 2,5-di-OMe- Ph -CH -CH - 2- OMe- 5- Me- Ph- -321 2,5-di-OMe- Ph (E)-CH=CH- 2- OMe- 5- Me- Ph- -322 2-OMe-Ph 一 CH -CH - 2- OMe- 5- Me- Ph- -323 2-OMe-Ph (E)-CH=CH- 2- OMe- 5- Me- Ph- -324 2- Me- Ph 一 CH -CH - 2- OMe- 5- Me- Ph- -325 2- Me- Ph (E)-CH=CH- 2- OMe- 5- Me- Ph- -326 2-F-6-CF -Ph -CH -CH - 2- OMe- 5- Me- Ph- -327 2-F-6-CF -Ph (E)-CH=CH- 2- OMe- 5- Me-Ph- -328 4-OMe-2-Me- - Ph -CH -CH - 2-OMe-5-Me-Ph- -329 4-OMe-2-Me- -Ph (E)-CH=CH- - 2- OMe- 5- Me-Ph- -330 2-F-Ph 一 CH -CH - 2-OMe- 5- Me-Ph- -331 2-F-Ph (E)-CH=CH- 2- OMe- 5- Me-Ph- -332 2-CF -Ph 一 CH -CH - 2-F-Ph--304 7-C to 3_oxo-1- Isoben -CH-2-O e-5-Me-l- -305 7-C to 3_oxo-1- Isoben -CH-2-Me-Ph- -306 7- C-3-oxo-G Isoben -CH-2-CF -Ph- -307 7-C G 3-0X0-G Isoben -CH-2-F-Ph- -308 7-C G 3_oxo-1— IsoDen- CH-n-Hex- -309 7—Q 0X0— 1— Isoben -CH-i-Pr --310 2-CF -Ph -CH -CH-2-OMe-5-Me-Ph- -311 2-CF -Ph (E) -CH = CH- 2- OMe- 5- Me-Ph- -312 2-Cl-Ph One CH -CH-2-OMe- 5- Me-Ph- -313 2-Cl-Ph (E) -CH = CH- 2- OMe- 5- Me-Ph- -314 2,4 -di-Cl-Ph One CH -CH-2-OMe-5-Me-Ph- -315 2,4-di-Cl-Ph (E) -CH = CH- 2-OMe- 5- Me-Ph- -316 2,4-di-F-Ph 1 CH -CH-2-OMe-5-Me-Ph- -317 2,4-d F- Ph (E) -CH = CH- 2- OMe-5 -Me- Ph- -318 2,4-di-OMe- Ph -CH -CH-2- OMe- 5- Me- Ph- -319 2,4-di-OMe- Ph (E) -CH = CH- 2- OMe- 5- Me- Ph- -320 2,5-di-OMe- Ph -CH -CH-2- OMe- 5- Me- Ph- -321 2,5-di-OMe- Ph (E) -CH = CH- 2- OMe- 5- Me- Ph- -322 2-OMe-Ph One CH -CH-2- OMe- 5- Me- Ph- -323 2-OMe-Ph (E) -CH = CH- 2- OMe- 5- Me- Ph- -324 2- Me- Ph 1 CH -CH-2- OMe- 5- Me- Ph- -325 2- Me- Ph (E) -CH = CH- 2 -OMe- 5- Me- Ph- -326 2-F-6-CF -Ph -CH -CH-2- OMe- 5- Me- Ph- -327 2-F-6-CF -Ph (E)- CH = CH- 2- OMe- 5- Me-Ph- -328 4-OMe-2-Me--Ph -CH -CH-2-OMe-5-Me-Ph- -329 4-OMe-2-Me --Ph (E) -CH = CH--2- OMe- 5- Me-Ph- -330 2-F-Ph One CH -CH-2-OMe- 5- Me-Ph- -331 2-F- Ph (E) -CH = CH- 2- OM e- 5- Me-Ph- -332 2-CF -Ph One CH -CH-2-F-Ph
- -333 2-CF -Ph (E)-CH=CH- 2-F-Ph--333 2-CF -Ph (E) -CH = CH- 2-F-Ph
- -334 2-Cl-Ph 一 CH -CH - 2-F-Ph--334 2-Cl-Ph One CH -CH-2-F-Ph
- -335 2-Cl-Ph (E)-CH=CH- 2-F-Ph--335 2-Cl-Ph (E) -CH = CH- 2-F-Ph
- -336 2,4-di-Cl-Ph 一 CH -CH - 2-F-Ph--336 2,4-di-Cl-Ph One CH -CH-2-F-Ph
- -337 2,4-di-Cl-Ph (E)-CH=CH- 2-F-Ph - -338 2,4-di-F-Ph -CH _CH - 2-F-Ph--337 2,4-di-Cl-Ph (E) -CH = CH- 2-F-Ph --338 2,4-di-F-Ph -CH _CH-2-F-Ph
- -339 2,4-di-F-Ph (E)- CH=CH- 2-F-Ph--339 2,4-di-F-Ph (E)-CH = CH- 2-F-Ph
- -340 2,4-di-OMe-Ph -CH -CH - 2-F-Ph- -341 2,4-di-OMe-Ph (E)-CH=CH- 2-F-Ph- -342 2,5-di-OMe-Ph -CH -CH - 2-F-Ph- -343 2,5-di-OMe-Ph (E)-CH=CH- 2-F-Ph- -344 2-OMe-Ph -CH -CH - 2-F-Ph- -345 2-OMe-Ph (E)-CH=CH- 2-F-Ph- -346 2- Me— Ph -CH -CH - 2-F-Ph--340 2,4-di-OMe-Ph -CH -CH-2-F-Ph- -341 2,4-di-OMe-Ph (E) -CH = CH- 2-F-Ph- -342 2,5-di-OMe-Ph -CH -CH-2-F-Ph- -343 2,5-di-OMe-Ph (E) -CH = CH- 2-F-Ph- -344 2-OMe -Ph -CH -CH-2-F-Ph- -345 2-OMe-Ph (E) -CH = CH- 2-F-Ph- -346 2- Me— Ph -CH -CH-2-F- Ph
- -347 2- Me- Ph (E)-CH=CH- 2-F-Ph--347 2- Me- Ph (E) -CH = CH- 2-F-Ph
- -348 2-F-6-CF -Ph -CH -CH - 2-F-Ph- -349 2-F-6-CF -Ph (E)-CH=CH- 2-F-Ph- -350 4-OMe-2-Me-Ph -CH -CH - - 2-F-Ph- -351 4-OMe-2-Me-Ph (E)- CH=CH - 2-F-Ph- -352 2-F-Ph -CH -CH - 2-F-Ph--348 2-F-6-CF -Ph -CH -CH-2-F-Ph- -349 2-F-6-CF -Ph (E) -CH = CH- 2-F-Ph- -350 4-OMe-2-Me-Ph -CH -CH--2-F-Ph- -351 4-OMe-2-Me-Ph (E)-CH = CH-2-F-Ph- -352 2- F-Ph -CH -CH-2-F-Ph
- -353 2-F-Ph (E)-CH=CH- 2-F-Ph--353 2-F-Ph (E) -CH = CH- 2-F-Ph
- -354 2-CF -Ph -CH -CH - 5-Cl-2-OMe-Ph- -355 2-CF -Ph (E)-CH=CH- 5-Cl-2-OMe-Ph- -356 2-Cl-Ph -CH -CH - 5-Cl-2-OMe-Ph- -357 2-Cl-Ph (E)-CH=CH- 5-Cl-2-OMe-Ph- -358 2,4-di-Cl-Ph -CH -CH - 5-Cl-2-OMe-Ph- -359 2,4-di-Cl-Ph (E)- CH=CH- 5-Cl-2-OMe-Ph- -360 2,4-di-F-Ph -CH -CH - 5-Cl-2-OMe-Ph- -361 2,4-di-F-Ph (E)- CH=CH- 5-Cl-2-OMe-Ph- -362 2,4-di-OMe-Ph -CH -CH - 5- C卜 2- OMe-Ph- -363 2,4-di-OMe-Ph (E)-CH=CH- 5-Cl-2-OMe-Ph- -364 2,5-di-OMe-Ph -CH -CH - 5- C卜 2- OMe-Ph- -365 2,5-di-OMe-Ph (E)- CH=CH_ 5-Cl-2-OMe-Ph fc9//:OsooI£/ O 0S6S9001AV --354 2-CF -Ph -CH -CH-5-Cl-2-OMe-Ph- -355 2-CF -Ph (E) -CH = CH- 5-Cl-2-OMe-Ph- -356 2-Cl-Ph -CH -CH-5-Cl-2-OMe-Ph- -357 2-Cl-Ph (E) -CH = CH- 5-Cl-2-OMe-Ph- -358 2,4 -di-Cl-Ph -CH -CH-5-Cl-2-OMe-Ph- -359 2,4-di-Cl-Ph (E)-CH = CH- 5-Cl-2-OMe-Ph- -360 2,4-di-F-Ph -CH -CH-5-Cl-2-OMe-Ph- -361 2,4-di-F-Ph (E)-CH = CH- 5-Cl-2 -OMe-Ph- -362 2,4-di-OMe-Ph -CH -CH-5- C 卜 2- OMe-Ph- -363 2,4-di-OMe-Ph (E) -CH = CH- 5-Cl-2-OMe-Ph- -364 2,5-di-OMe-Ph -CH -CH-5- C 卜 2- OMe-Ph- -365 2,5-di-OMe-Ph (E) -CH = CH_ 5-Cl-2-OMe-Ph fc9 //: OsooI £ / O 0S6S9001AV
H3 ¾ H3T〇s 99Sa----
Figure imgf000058_0001
H3 ¾ H3T〇s 99Sa ----
Figure imgf000058_0001
化合物 R2 A U V R3b R3a R4 R' 番号 Compound R 2 AUVR 3b R 3a R 4 R 'Number
2-1 2, 6 -d i-CI-Ph - C - CH - N CH H H H 2 - Ph 2-1 2, 6 -d i-CI-Ph-C-CH-N CH H H H 2-Ph
2-2 2, 6 - d i - CI- Ph - CH? - CH2 - CH N H H H 2 -0Me-5-Me -Ph2-2 2, 6-di-CI- Ph-CH?-CH 2 -CH NHHH 2 -0Me-5-Me -Ph
2-3 2, 6 -d i-CI-Ph - CH - CH 2 - CH CH Me H H 2 -0He-5-Me -Ph2-3 2, 6 -d i-CI-Ph-CH-CH 2-CH CH Me H H 2 -0He-5-Me -Ph
2-4 2, 6 -d i-CI-Ph - CH一 CH 2一 CH CH F H H 2 -0Me-5-Me -Ph2-4 2, 6 -d i-CI-Ph-CH 1 CH 2 1 CH CH F H H 2 -0Me-5-Me -Ph
2-5 2, 6 -d i-CI-Ph - CH厂 CH厂 CH CH H Me H 2 -0 e-5-Me -Ph2-5 2, 6 -d i-CI-Ph-CH 厂 CH 厂 CH CH H Me H 2 -0 e-5-Me -Ph
2-6 2, 6 -d i-CI-Ph - CH?一 CH 2 - CH CH H F H 2 -0He-5-Me -Ph2-6 2, 6 -d i-CI-Ph -CH? CH 2-CH CH H F H 2 -0He-5-Me -Ph
Z-7 2, 6 -d i-CI-Ph - CH,- CH厂 CH CH H H Me 2 -0Me-5-Me -PhZ-7 2, 6 -d i-CI-Ph-CH,-CH 厂 CH CH H H Me 2 -0Me-5-Me -Ph
2-8 2, 6 -d i-CI-Ph - CH - CH - N CH H H H 2 - Me - Ph2-8 2, 6 -d i-CI-Ph-CH-CH-N CH H H H 2-Me-Ph
2-9 2, 6 -d i-CI-Ph -CH CH CH N H H H 2-Me-Ph2-9 2, 6 -d i-CI-Ph -CH CH CH N H H H 2-Me-Ph
2-10 2, 6 -d i-CI-Ph - CH^ - CH - CH CH Me H H 2-Me-Ph2-10 2, 6 -d i-CI-Ph-CH ^-CH-CH CH Me H H 2-Me-Ph
2-11 2, 6 -d i-CI-Ph -CH?-CH2 - CH CH F H H 2- Me- Ph2-11 2, 6 -d i-CI-Ph -CH ? -CH 2 -CH CH FHH 2- Me- Ph
2-12 2, 6 -d i-CI-Ph - CH - CH^ - CH CH H Me H 2-Me-Ph2-12 2, 6 -d i-CI-Ph-CH-CH ^-CH CH H Me H 2-Me-Ph
2-13 2, 6 -d i-CI-Ph - CH「CHZ- CH CH H F H 2-Me-Ph2-13 2, 6 -d i-CI-Ph-CH `` CH Z -CH CH HFH 2-Me-Ph
2-14 2, 6 -d i-CI-Ph -CH「 CH!- CH CH H H Me •2-Me-Ph2-14 2, 6 -d i-CI-Ph -CH 「CH!-CH CH H H Me • 2-Me-Ph
2-15 2, 6 -d i-CI-Ph (E)-CH=CH- N CH H H H 2- -OMe-S-Me- ■Ph2-15 2, 6 -d i-CI-Ph (E) -CH = CH- N CH H H H 2- -OMe-S-Me-
2-16 2, 6 -d i-CI-Ph (E)-CH=CH- CH N H H H I- -OMe-S-Me- -Ph2-16 2, 6 -d i-CI-Ph (E) -CH = CH- CH N H H H I- -OMe-S-Me- -Ph
2-17 2, 6 -d i-CI-Ph <E)-CH=CH- CH CH Me H H 2- -0Me-5-Me- ■Ph2-17 2, 6 -d i-CI-Ph <E) -CH = CH- CH CH Me H H 2- -0Me-5-Me-
Z-18 2, 6 -d i-CI-Ph (E)-CH=CH- CH CH F H H I -0Me-5-Me- ■PhZ-18 2, 6 -d i-CI-Ph (E) -CH = CH- CH CH F H H I -0Me-5-Me-
2-19 2, 6 -d i-CI-Ph (E)_CH=CH - CH CH H Me H 2 -0Me-5-Me- ■Ph2-19 2, 6 -d i-CI-Ph (E) _CH = CH-CH CH H Me H 2 -0Me-5-Me-
2-20 2, 6 -d i-CI-Ph (E)-CH=CH- CH CH H F H I -OMe-S-Me- ■Ph2-20 2, 6 -d i-CI-Ph (E) -CH = CH- CH CH H F H I -OMe-S-Me-
2-25 2, 6 -d i-CI-Ph (E)_CH=CH- CH CH H H Me 2 -OMe-5-Me- ■Ph2-25 2, 6 -d i-CI-Ph (E) _CH = CH- CH CH H H Me 2 -OMe-5-Me-
2-22 2, 6 -d i-CI-Ph (E)-CH=CH- N CH H H H Z-Me-Ph2-22 2, 6 -d i-CI-Ph (E) -CH = CH- N CH H H H Z-Me-Ph
2-23 2, 6 -d i-CI-Ph (E)-CH=CH- CH N H H H 2-Me-Ph2-23 2, 6 -d i-CI-Ph (E) -CH = CH- CH N H H H 2-Me-Ph
Z-24 2, 6 -d i-CI-Ph (E)_CH=CH- CH CH Me H H 2-Me-PhZ-24 2, 6 -d i-CI-Ph (E) _CH = CH- CH CH Me H H 2-Me-Ph
2-25 2, 6 -d i-CI-Ph (E)-CH=CH- CH CH F H H 2-Me-Ph2-25 2, 6 -d i-CI-Ph (E) -CH = CH- CH CH F H H 2-Me-Ph
2-26 2, 6 -d i-CI-Ph (E)-CH=CH- CH CH H Me H 2-Me-Ph2-26 2, 6 -d i-CI-Ph (E) -CH = CH- CH CH H Me H 2-Me-Ph
2-27 ϋ, 6 -d i-CI-Ph (E)-CH=CH- CH CH H F H 2-Me-Ph2-27 ϋ, 6 -d i-CI-Ph (E) -CH = CH- CH CH H F H 2-Me-Ph
2-28 Z，6 -d i-CI-Ph (E)_CH=CH- CH CH H H Me 2-Me-Ph2-28 Z, 6 -d i-CI-Ph (E) _CH = CH- CH CH H H Me 2-Me-Ph
2-29 2- CI -6 ~C02Me-Ph - CHg - C - N CH H H H 2 -OMe-5-Me- Ph2-29 2- CI -6 ~ C0 2 Me-Ph-CHg-C-N CH HHH 2 -OMe-5-Me- Ph
2-30 2- CI - 6 -CO?Me-Ph - CH? - CH - CH N H H H 2 -0Me-5-Me- Ph2-30 2- CI-6 -CO ? Me-Ph-CH?-CH-CH NHHH 2 -0Me-5-Me- Ph
2-31 2- CI -6 -CO?Me-Ph - CH? - C - CH CH Me H H 2 -OMe-5-Me- Ph2-31 2- CI -6 -CO ? Me-Ph-CH?-C-CH CH Me HH 2 -OMe-5-Me- Ph
2-32 2- CI -6 -C02Me-P - C - C Hg- CH CH F H H 2 -0 e-5-Me- Ph2-32 2- CI -6 -C0 2 Me-P-C-C Hg- CH CH FHH 2 -0 e-5-Me- Ph
2-33 2 CI -6 -COjMe-Ph - CH? - C H 2 - CH CH H Me H 2- -0Me-5-Me- Ph2-33 2 CI -6 -COjMe-Ph-CH?-C H 2-CH CH H Me H 2- -0Me-5-Me- Ph
2-34 2- CI -6 -C02Me-Ph - C - C H z - CH CH H F H 2- -0Me-5-Me- Ph2-34 2- CI -6 -C0 2 Me-Ph-C-CH z-CH CH HFH 2- -0Me-5-Me- Ph
2-35 2-CI -6 -COzMe-Ph - C - C H2- CH CH H H Me 2- -0Me-5-Me- Ph2-35 2-CI -6 -CO z Me-Ph-C-CH 2 -CH CH HH Me 2- -0Me-5-Me- Ph
2 - 36 2-CI -6 -C02Me-P - CHg - C - N CH H H H 2 - Me - Ph2-36 2-CI -6 -C0 2 Me-P-CHg-C-N CH HHH 2-Me-Ph
2-37 2-CI -6 -C02Me-P - C - C - CH N H H H 2-Me-Ph2-37 2-CI -6 -C0 2 Me-P-C-C-CH NHHH 2-Me-Ph
2-38 2-CI -6 -C02 e-P - C H2 - C - CH CH Me H H 2-Me-Ph2-38 2-CI -6 -C0 2 eP-C H2-C-CH CH Me HH 2-Me-Ph
2-39 2-CI -6 -C02Me-Ph - C H2 - C H CH CH F H H 2-Me-Ph2-39 2-CI -6 -C0 2 Me-Ph-CH 2 -CH CH CH FHH 2-Me-Ph
2-40 2-CI -6 -COzMe-Ph - C Hy- CHy— CH CH H Me H 2-Me-Ph2-40 2-CI -6 -CO z Me-Ph-C Hy- CHy — CH CH H Me H 2-Me-Ph
2-41 2-CI -6 -C02Me-Ph - CH? - CH? - CH CH H F H 2-Me-Ph2-41 2-CI -6 -C0 2 Me-Ph-CH?-CH ? -CH CH HFH 2-Me-Ph
2-42 2-CI -6 -C02Me-Ph - CH2 - CH? - CH CH H H Me 2-Me-Ph2-42 2-CI -6 -C0 2 Me-Ph-CH 2 -CH ? -CH CH HH Me 2-Me-Ph
2-43 2-CI -6 -C02Me-Ph (E)-CH=CH- N CH H H H 2- 0Me-5- e- Ph2-43 2-CI -6 -C0 2 Me-Ph (E) -CH = CH- N CH HHH 2- 0Me-5- e- Ph
2-44 2-CI -6 -C02Me-Ph (E)-CH=CH- CH H H H H 2- 0Me-5-Me- Ph2-44 2-CI -6 -C0 2 Me-Ph (E) -CH = CH- CH HHHH 2- 0Me-5-Me- Ph
2-45 2-CI -6 -C02Me-Ph (E)-CH=CH- CH CH Me H H 2- OMe-5-Me- Ph2-45 2-CI -6 -C0 2 Me-Ph (E) -CH = CH- CH CH Me HH 2- OMe-5-Me- Ph
2-46 2-C I -6 CO'Me- Ph (E)-CH=CH- CH CH F H H 2- 0Me-5-Me- Ph2-46 2-C I -6 CO'Me- Ph (E) -CH = CH- CH CH F H H 2-0Me-5-Me- Ph
2-47 2-CI -6 -COzMe-Ph (E)-CH=CH- CH CH H Me H 2- 0 e-5-Me- Ph 2-48 2-CI-6-C02Me-Ph (E)-CH=CH- CH CH H F H 2-■0Me-5-Me-■P2-47 2-CI -6 -CO z Me-Ph (E) -CH = CH- CH CH H Me H 2- 0 e-5-Me- Ph 2-48 2-CI-6-C0 2 Me-Ph (E) -CH = CH- CH CH HFH 2- ■ 0Me-5-Me- ■ P
2-49 2-CI-6-C02Me-Ph (E)-CH=CH- CH CH H H Me 2- OHe-5-Me- ■Ph2-49 2-CI-6-C0 2 Me-Ph (E) -CH = CH- CH CH HH Me 2- OHe-5-Me-
2-50 2-Ci-6-C0zMe-Ph (E) - CH=CH- N CH H H H 2-Me-Ph2-50 2-Ci-6-C0 z Me-Ph (E)-CH = CH- N CH HHH 2-Me-Ph
2-51 2-CI-6-C02Me-Ph (E)-CH=CH- CH N H H H 2-Me-Ph2-51 2-CI-6-C0 2 Me-Ph (E) -CH = CH- CH NHHH 2-Me-Ph
2-52 2-CI-6-C02Me-Ph (E)-CH=CH- CH CH Me H H 2 - Me- Ph2-52 2-CI-6-C0 2 Me-Ph (E) -CH = CH- CH CH Me HH 2-Me- Ph
2-53 2-CI-6-C02Me-Ph (E)-CH=CH- CH CH F H H 2-Me-Ph2-53 2-CI-6-C0 2 Me-Ph (E) -CH = CH- CH CH FHH 2-Me-Ph
2-54 2-CI-6-C02Me-Ph (E)-CH=CH- CH CH H Me H 2-Me-Ph2-54 2-CI-6-C0 2 Me-Ph (E) -CH = CH- CH CH H Me H 2-Me-Ph
Z-55 2-CI-6-C02Me-Ph (E)-CH-CH- CH CH H F H 2-He-PhZ-55 2-CI-6-C0 2 Me-Ph (E) -CH-CH- CH CH HFH 2-He-Ph
2-56 Z-CI-6-C0?Me-Ph (E)-CH=CH- CH CH H H Me 2-Me-Ph2-56 Z-CI-6-C0 ? Me-Ph (E) -CH = CH- CH CH HH Me 2-Me-Ph
2-57 2,6-di-Cl-Ph -CH2-S- CH CH H H Me Ph2-57 2,6-di-Cl-Ph -CH 2 -S- CH CH HH Me Ph
2-58 2,6-di-Cl-Ph -CHZ-S- CH N H H H 2- •OMe-5-Me- Ph2-58 2,6-di-Cl-Ph -CH Z -S- CH NHHH 2- • OMe-5-Me- Ph
2-59 Z-CI-6-C0?Me-Ph -CH「 S- CH N H H H 2 -0He-5-Me -Ph2-59 Z-CI-6-C0 ? Me-Ph -CH 「S- CH NHHH 2 -0He-5-Me -Ph
2-60 2-C00H-6-CI-Ph -CH2-S - CH N H H H 2- 0Me-5-Me- Ph2-60 2-C00H-6-CI-Ph -CH 2 -S-CH NHHH 2-0Me-5-Me- Ph
2-61 2-CI-6-C0NHMe-Ph -CH2-S- CH N H H H 2- 0Me-5-Me- Ph2-61 2-CI-6-C0NHMe-Ph -CH 2 -S- CH NHHH 2- 0Me-5-Me- Ph
2-62 2-CONHz-6-CI-Ph -CH2-S- CH N H H H 2 -0 e-5-Me -Ph2-62 2-CONH z -6-CI-Ph -CH 2 -S- CH NHHH 2 -0 e-5-Me -Ph
2-63 Z-Pyr -CH2-S- CH N H H H 1- ■0Me-5-Me- Ph2-63 Z-Pyr -CH 2 -S- CH NHHH 1- ■ 0Me-5-Me- Ph
2 - 64 3-CF3-2-Py - CH^ - CH? - N CH H H H 2- -OMe-5-He- ■Ph 2-64 3-CF 3 -2-Py-CH ^-CH?-N CH HHH 2- -OMe-5-He-
(表 3) (Table 3)
[0077] [化 5] [0077] [Chemical 5]
Figure imgf000060_0001
Figure imgf000060_0001
(XLIX)  (XLIX)
[0078]  [0078]
化合物 IT A Q T R1 Compound IT AQTR 1
番号  Number
3-1 2; ,6- -di-Cl-Ph -CH -CH - NMe CH 2-F-Ph 3-1 2 ;, 6- -di-Cl-Ph -CH -CH-NMe CH 2-F-Ph
3-2 2; ,6- -di-Cl-Ph -CH -CH一 NMe CH 5- F- 2- Me- Ph3-2 2 ;, 6- -di-Cl-Ph -CH -CH 1 NMe CH 5- F- 2- Me- Ph
3-3 2; ,6- -di-Cl-Ph -CH -CH - NMe CH 5-Cl-2-OMe-Ph3-3 2 ;, 6- -di-Cl-Ph -CH -CH-NMe CH 5-Cl-2-OMe-Ph
3-4 2; ,6- -di-Cl-Ph -CH -CH - NMe CH 2- OMe- 5 - Me- Ph3-4 2 ;, 6- -di-Cl-Ph -CH -CH-NMe CH 2- OMe- 5-Me- Ph
3-5 2; ,6- -di-Cl-Ph (E)-CH=CH- NMe CH 2-F-Ph 3-5 2 ;, 6- -di-Cl-Ph (E) -CH = CH- NMe CH 2-F-Ph
3-6 2: ,6- -di-Cl-Ph (E)-CH=CH- NMe CH 5- F- 2- Me- Ph 3-6 2:, 6- -di-Cl -Ph (E) -CH = CH- NMe CH 5- F- 2- Me- Ph
3-7 2: ,6- -di-Cl-Ph (E)-CH=CH- NMe CH 5-Cl-2-OMe-Ph -8 2,6-di-Cl-Ph (E)-CH=CH- NMe CH 2-OMe-5-Me-Ph 3-7 2:, 6- -di-Cl -Ph (E) -CH = CH- NMe CH 5-Cl-2-OMe-Ph -8 2,6-di-Cl-Ph (E) -CH = CH- NMe CH 2-OMe-5-Me-Ph
-9 2,6-di-Cl- Ph -CH -CH - S CH 2-F-Ph -9 2,6-di-Cl- Ph -CH -CH-S CH 2-F-Ph
2 2 twenty two
- -10 2,6-di-Cl- -Ph -CH -CH - S CH 5-F- 2- Me- Ph --10 2,6-di-Cl- -Ph -CH -CH-S CH 5-F- 2- Me- Ph
2 2 twenty two
- -11 2,6-di-Cl- -Ph -CH -CH - S CH 5-Cl-2-OMe-Ph --11 2,6-di-Cl- -Ph -CH -CH-S CH 5-Cl-2-OMe-Ph
2 2 twenty two
- -12 2,6-di-Cl- -Ph -CH -CH - S CH 2-OMe- 5- Me- Ph --12 2,6-di-Cl- -Ph -CH -CH-S CH 2-OMe- 5- Me- Ph
2 2 twenty two
- -13 2,6-di-Cl- -Ph (E)-CH=CH- S CH 2-F-Ph--13 2,6-di-Cl- -Ph (E) -CH = CH- S CH 2-F-Ph
- -14 2,6-di-Cl- -Ph (E)-CH=CH- S CH 5- F_2- Me-Ph--14 2,6-di-Cl- -Ph (E) -CH = CH- S CH 5- F_2- Me-Ph
- -15 2,6-di-Cl- - Ph (E)-CH=CH- S CH 5-Cl-2-OMe-Ph- -16 2,6-di-Cl- - Ph (E)-CH=CH- S CH 2- OMe- 5- Me- Ph- -17 2,6-di-Cl- - Ph 一 CH -CH - S N 2-F-Ph --15 2,6-di-Cl--Ph (E) -CH = CH- S CH 5-Cl-2-OMe-Ph- -16 2,6-di-Cl--Ph (E) -CH = CH- S CH 2- OMe- 5- Me- Ph- -17 2,6-di-Cl--Ph 1 CH -CH-SN 2-F-Ph
2 2 twenty two
- -18 2,6-di-Cl- - Ph -CH -CH - S N 5- F- 2- Me- Ph --18 2,6-di-Cl--Ph -CH -CH-S N 5- F- 2- Me- Ph
2 2 twenty two
- -19 2,6-di-Cl- - Ph -CH -CH - S N 5-Cl-2-OMe-Ph --19 2,6-di-Cl--Ph -CH -CH-S N 5-Cl-2-OMe-Ph
2 2 twenty two
- -20 2,6-di-Cl- - Ph -CH -CH - S N 2- OMe- 5- Me- Ph --20 2,6-di-Cl--Ph -CH -CH-S N 2- OMe- 5- Me- Ph
2 2 twenty two
- -21 2,6-di-Cl- - Ph (E)-CH=CH- S N 2-F-Ph--21 2,6-di-Cl--Ph (E) -CH = CH- S N 2-F-Ph
- -22 2,6-di-Cl- - Ph (E)-CH=CH- S N 5- F- 2- Me- Ph- -23 2,6-di-Cl- - Ph (E)-CH=CH- S N 5-Cl-2-OMe-Ph- -24 2,6-di-Cl- - Ph (E)-CH=CH- S N 2- OMe- 5- Me- Ph- -25 2 -COOH-6- -ci- -Ph -CH -CH - NMe CH 2-F-Ph --22 2,6-di-Cl--Ph (E) -CH = CH- SN 5- F- 2- Me- Ph- -23 2,6-di-Cl--Ph (E) -CH = CH- SN 5-Cl-2-OMe-Ph- -24 2,6-di-Cl--Ph (E) -CH = CH- SN 2- OMe- 5- Me- Ph- -25 2 -COOH- 6- -ci- -Ph -CH -CH-NMe CH 2-F-Ph
2 2 twenty two
- -26 2 -COOH-6- -ci- -Ph -CH -CH - NMe CH 5-F-2-Me-Ph --26 2 -COOH-6- -ci- -Ph -CH -CH-NMe CH 5-F-2-Me-Ph
2 2 twenty two
- -27 2 -COOH-6- -ci- -Ph -CH -CH - NMe CH 5-Cl-2-OMe-Ph --27 2 -COOH-6- -ci- -Ph -CH -CH-NMe CH 5-Cl-2-OMe-Ph
2 2 twenty two
- -28 2 -COOH-6- -ci- -Ph -CH -CH - NMe CH 2-OMe-5-Me-Ph --28 2 -COOH-6- -ci- -Ph -CH -CH-NMe CH 2-OMe-5-Me-Ph
2 2 twenty two
- -29 2 -COOH-6- -ci- -Ph (E)-CH=CH NMe CH 2-F-Ph--29 2 -COOH-6- -ci- -Ph (E) -CH = CH NMe CH 2-F-Ph
- -30 2 -COOH-6- -ci- -Ph (E)-CH=CH NMe CH 5- F_2- Me-Ph- -31 2 -COOH-6- -ci- -Ph (E)-CH=CH NMe CH 5-Cl-2-OMe-Ph- -32 2 -COOH-6- -ci- -Ph (E)-CH=CH NMe CH 2- OMe- 5- Me-Ph- -33 2 -COOH-6- -ci- -Ph -CH -CH - S CH 2-F-Ph --30 2 -COOH-6- -ci- -Ph (E) -CH = CH NMe CH 5- F_2- Me-Ph- -31 2 -COOH-6- -ci- -Ph (E) -CH = CH NMe CH 5-Cl-2-OMe-Ph- -32 2 -COOH-6- -ci- -Ph (E) -CH = CH NMe CH 2- OMe- 5- Me-Ph- -33 2 -COOH -6- -ci- -Ph -CH -CH-S CH 2-F-Ph
2 2 twenty two
- -34 2 -COOH-6- -ci- -Ph -CH -CH - S CH 5- F_2- Me-Ph --34 2 -COOH-6- -ci- -Ph -CH -CH-S CH 5- F_2- Me-Ph
2 2 twenty two
- -35 2 -COOH-6- -ci- - Ph -CH -CH - S CH 5— Cト 2— OMe— Ph - -36 2- -COOH-6-C1- -Ph -CH -CH - S CH 2- OMe- 5- Me-Ph--35 2 -COOH-6- -ci--Ph -CH -CH-S CH 5— C to 2— OMe— Ph --36 2- -COOH-6-C1- -Ph -CH -CH-S CH 2- OMe- 5- Me-Ph
2 2twenty two
- -37 2- -COOH-6-C1- -Ph (E)-CH=CH- S CH 2-F-Ph--37 2- -COOH-6-C1- -Ph (E) -CH = CH- S CH 2-F-Ph
- -38 2- -COOH-6-C1- -Ph (E)-CH=CH- S CH 5- F_2- Me-Ph- -39 2- -COOH-6-C1- -Ph (E)-CH=CH- S CH 5-Cl-2-OMe-Ph- -40 2- -COOH-6-C1- -Ph (E)-CH=CH- s CH 2- OMe- 5- Me-Ph- -41 2- -COOH-6-C1- -Ph 一 CH -CH - s N 2-F-Ph --38 2- -COOH-6-C1- -Ph (E) -CH = CH- S CH 5- F_2- Me-Ph- -39 2- -COOH-6-C1- -Ph (E) -CH = CH- S CH 5-Cl-2-OMe-Ph- -40 2- -COOH-6-C1- -Ph (E) -CH = CH- s CH 2- OMe- 5- Me-Ph- -41 2- -COOH-6-C1- -Ph CH -CH-s N 2-F-Ph
2 2 twenty two
- -42 2- -COOH-6-C1- -Ph -CH -CH - s N 5-F-2-Me-Ph --42 2- -COOH-6-C1- -Ph -CH -CH-s N 5-F-2-Me-Ph
2 2 twenty two
- -43 2- -COOH-6-C1- - Ph -CH -CH - s N 5-Cl-2-OMe-Ph --43 2- -COOH-6-C1--Ph -CH -CH-s N 5-Cl-2-OMe-Ph
2 2 twenty two
- -44 2- -COOH-6-C1- - Ph -CH -CH - s N 2- OMe- 5- Me- Ph --44 2- -COOH-6-C1--Ph -CH -CH-s N 2- OMe- 5- Me- Ph
2 2 twenty two
- -45 2- -COOH-6-C1- - Ph (E)-CH=CH- s N 2-F-Ph--45 2- -COOH-6-C1--Ph (E) -CH = CH- s N 2-F-Ph
- -46 2- -COOH-6-C1- - Ph (E)-CH=CH- s N 5- F- 2- Me- Ph- -47 2- -COOH-6-C1- - Ph (E)-CH=CH- s N 5-Cl-2-OMe-Ph- -48 2- -COOH-6-C1- - Ph (E)-CH=CH- s N 2- OMe- 5- Me- Ph- -49 2- -C1-6-CO Me- - Ph 一 CH -CH - NMe CH 2-F-Ph --46 2- -COOH-6-C1--Ph (E) -CH = CH- s N 5- F- 2- Me- Ph- -47 2- -COOH-6-C1--Ph (E) -CH = CH- s N 5-Cl-2-OMe-Ph- -48 2- -COOH-6-C1--Ph (E) -CH = CH- s N 2- OMe- 5- Me- Ph- -49 2- -C1-6-CO Me--Ph i CH -CH-NMe CH 2-F-Ph
2 2 2 2 2 2
- -50 2- -C1-6-CO Me- - Ph -CH -CH - NMe CH 5- F-2- Me- Ph --50 2- -C1-6-CO Me--Ph -CH -CH-NMe CH 5- F-2- Me- Ph
2 2 2 2 2 2
- -51 2- -C1-6-CO Me- - Ph -CH -CH - NMe CH 5-Cl-2-OMe-Ph --51 2- -C1-6-CO Me--Ph -CH -CH-NMe CH 5-Cl-2-OMe-Ph
2 2 2 2 2 2
- -52 2- -C1-6-CO Me- - Ph -CH -CH - NMe CH 2- OMe- 5- Me- Ph --52 2- -C1-6-CO Me--Ph -CH -CH-NMe CH 2- OMe- 5- Me- Ph
2 2 2 2 2 2
- -53 2- -C1-6-CO Me- -Ph (E)-CH=CH- NMe CH 2-F-Ph --53 2- -C1-6-CO Me- -Ph (E) -CH = CH- NMe CH 2-F-Ph
2 2
- -54 2- -C1-6-CO Me- -Ph (E)-CH=CH- NMe CH 5-F-2-Me-Ph --54 2- -C1-6-CO Me- -Ph (E) -CH = CH- NMe CH 5-F-2-Me-Ph
2 2
- -55 2- -C1-6-CO Me- -Ph (E)-CH=CH- NMe CH 5- C卜 2- OMe-Ph --55 2- -C1-6-CO Me- -Ph (E) -CH = CH- NMe CH 5- C 卜 2- OMe-Ph
2 2
- -56 2- -C1-6-CO Me- -Ph (E)-CH=CH- NMe CH 2-OMe-5-Me-Ph --56 2- -C1-6-CO Me- -Ph (E) -CH = CH- NMe CH 2-OMe-5-Me-Ph
2 2
- -57 2- -C1-6-CO Me- -Ph -CH -CH - S CH 2-F-Ph --57 2- -C1-6-CO Me- -Ph -CH -CH-S CH 2-F-Ph
2 2 2 2 2 2
- -58 2- -C1-6-CO Me- -Ph -CH -CH - S CH 5-F-2-Me-Ph --58 2- -C1-6-CO Me- -Ph -CH -CH-S CH 5-F-2-Me-Ph
2 2 2 2 2 2
- -59 2- -C1-6-CO Me- -Ph -CH -CH - S CH 5-Cl-2-OMe-Ph --59 2- -C1-6-CO Me- -Ph -CH -CH-S CH 5-Cl-2-OMe-Ph
2 2 2 2 2 2
- -60 2- -C1-6-CO Me- -Ph -CH -CH - S CH 2-OMe-5-Me-Ph --60 2- -C1-6-CO Me- -Ph -CH -CH-S CH 2-OMe-5-Me-Ph
2 2 2 2 2 2
- -61 2- -C1-6-CO Me- -Ph (E)-CH=CH- S CH 2-F-Ph --61 2- -C1-6-CO Me- -Ph (E) -CH = CH- S CH 2-F-Ph
2 2
- -62 2- -C1-6-CO Me- -Ph (E)-CH=CH- S CH 5-F-2-Me-Ph --62 2- -C1-6-CO Me- -Ph (E) -CH = CH- S CH 5-F-2-Me-Ph
2 2
- -63 2- -C1-6-CO Me- - Ph (E)-CH=CH- S CH 5-Cl-2-OMe-Ph 3- -64 2- -ci- -6- -CO Me- -Ph (E)-CH=CH- S CH 2-OMe-5-Me-Ph--63 2- -C1-6-CO Me--Ph (E) -CH = CH- S CH 5-Cl-2-OMe-Ph 3- -64 2- -ci- -6- -CO Me- -Ph (E) -CH = CH- S CH 2-OMe-5-Me-Ph
2 2
3- -65 2- -ci- -6- -CO Me- -Ph -CH -CH - S N 2-F-Ph  3- -65 2- -ci- -6- -CO Me- -Ph -CH -CH-S N 2-F-Ph
2 2 2  2 2 2
3- -66 2- -ci- -6- -CO Me- -Ph -CH -CH - S N 5- F_2- Me-Ph  3- -66 2- -ci- -6- -CO Me- -Ph -CH -CH-S N 5- F_2- Me-Ph
2 2 2  2 2 2
3- -67 2- -ci- -6- -CO Me- -Ph -CH -CH - 3- -67 2- -ci- -6- -CO Me- -Ph -CH -CH-
2 2 2 S N 5-Cl-2-OMe-Ph 2 2 2 S N 5-Cl-2-OMe-Ph
3- -68 2- -ci- -6- -CO Me- -Ph -CH -CH - S N  3- -68 2- -ci- -6- -CO Me- -Ph -CH -CH-S N
2 2 2 2- OMe- 5- Me-Ph  2 2 2 2- OMe-5-Me-Ph
3- -69 2- -ci- -6- -CO Me- -Ph (E)-CH=CH- S N 2-F-Ph  3- -69 2- -ci- -6- -CO Me- -Ph (E) -CH = CH- S N 2-F-Ph
2  2
3- -70 2- -ci- -6- -CO Me- -Ph (E)-CH=CH- S N 5-F-2-Me-Ph  3- -70 2- -ci- -6- -CO Me- -Ph (E) -CH = CH- S N 5-F-2-Me-Ph
2  2
3- -71 2- - CI- -6- -CO Me- -Ph (E)-CH=CH- S N 5-Cl-2-OMe-Ph  3- -71 2--CI- -6- -CO Me- -Ph (E) -CH = CH- S N 5-Cl-2-OMe-Ph
2  2
3- -72 2- - CI- -6- -CO Me- -Ph (E)-CH=CH- S N 2— OMe— 5— Me— Ph 表 1乃至表 3において、好適な化合物は化合物番号 1-1 1-5 1_6 1-13, 1-14, 1 -15 1-19 1-22 1-23 24 31 32 33 37 38 49 55 65 1 -67 1-69 1-71 1-73 75 77 79 80 81 83 85 87 89 1 -91 1-93 1-95 1-96 97 99 101 1-103 1-105 1-107 1-109 111 1-113 1-115 1-117 1—119 1—121 1—123 1—125 1—127 1—129 1—131 1—133 1-135 1-137 1-139 1-295 1-311 313 317 325 2-1 2-2 2-15, 2-58 2-60 2-62 2-64 3-1 3-3 3-4 3-5 3-7 3-8 3-16、又は 3-24であり、 より好適な化合物は、化合物番号 1-1 1-5 1-6、ト 13、ト 14、ト 15、ト 19、ト 22 1 -24 1-31 1-32 1-38 55 1-69 1-71 77 80 81 1-83 1-85 1-87 1 -89 1-91 1-93 1-95 97 1-101 1-105 109 125 131 1-311 1-313 1-317 1-325 2-1 2-2、 2-15 2-58 2-60, 2-62, 2-64, 3-1 3-3 3-4 3-5 3-7 3-8 3-16、又は 3-24であり、  3- -72 2--CI- -6- -CO Me- -Ph (E) -CH = CH- SN 2— OMe— 5— Me— Ph In Tables 1 to 3, the preferred compound is Compound No. 1. -1 1-5 1_6 1-13, 1-14, 1 -15 1-19 1-22 1-23 24 31 32 33 37 38 49 55 65 1 -67 1-69 1-71 1-73 75 77 79 80 81 83 85 87 89 1 -91 1-93 1-95 1-96 97 99 101 1-103 1-105 1-107 1-109 111 1-113 1-115 1-117 1—119 1—121 1 —123 1—125 1—127 1—129 1—131 1—133 1-135 1-137 1-139 1-295 1-311 313 317 325 2-1 2-2 2-15, 2-58 2- 60 2-62 2-64 3-1 3-3 3-4 3-5 3-7 3-8 3-16 or 3-24, more suitable compound is compound number 1-1 1-5 1-6, G 13, G 14, G 15, G 19, G 22 1 -24 1-31 1-32 1-38 55 1-69 1-71 77 80 81 1-83 1-85 1-87 1 -89 1-91 1-93 1-95 97 1-101 1-105 109 125 131 1-311 1-313 1-317 1-325 2-1 2-2, 2-15 2-58 2-60, 2-62, 2-64, 3-1 3-3 3-4 3-5 3-7 3-8 3-16 or 3-24
更により好適な化合物は、  Even more preferred compounds are
1- (4- {5- [2- (2,6-ジクロ口-フエニル)ェチル ]-4-メチル -4H- [1,2,4]トリァゾール -3-ィ フヱ二ル)- 3- (2-メトキシ- 5-メチルフヱニル)ゥレア（化合物番号 1-1) 1- (4- {5- [2- (2,6-Dichloro-phenyl) ethyl] -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-ylphenyl) -3- (2-Methoxy-5-methylphenyl) urea (Compound No. 1-1)
1_(4_{5_[(E)_2_(2,6-ジクロロフヱニル)ビュル] _4_メチル _4H_[1 2,4]トリァゾール -3- ィル }フヱニル) _3_(2_トリフルォロメチルフヱニル)ゥレア（化合物番号 1-6) 1_ (4_ {5 _ [(E) _2_ (2,6-dichlorophenyl) bulu] _4_methyl _4H_ [1 2,4] triazole-3-yl} phenyl) _3_ (2_trifluoromethylphenyl) Urea (Compound No. 1-6)
3-クロ口- 2-[(E)-2-(5-{4-[3-(2-メトキシ -5-メチルフエニル)ウレイド]フエニルト 4-メチ ル- 4H_[1，2,4]トリァゾール -3-ィル)ビニル]安息香酸（ィ匕合物番号 1-13)、 3-black mouth 2-[(E) -2- (5- {4- [3- (2-methoxy-5-methylphenyl) ureido] phenyl 4-methyl 4H_ [1,2,4] triazol-3-yl) vinyl] benzoic acid (Compound No. 1-13),
3-クロ口- 2-[2-(5-{4-[3- (2-メトキシ- 5-メチルフエニル)ウレイド]フエ二ル}_4-メチル -4 3-black mouth 2- [2- (5- {4- [3- (2-methoxy-5-methylphenyl) ureido] phenyl} _4-methyl -4
H_[l，2,4]トリァゾール -3-ィル)ェチル]安息香酸メチルエステル（ィ匕合物番号 1-19)、H_ [l, 2,4] triazol-3-yl) ethyl] benzoic acid methyl ester (compound number 1-19),
3-クロ口- 2-[(E)-2-(5-{4- [3_(2-メトキシ- 5-メチルフエニル)ウレイド]フヱニルト 4-メチ ル- 4H_[1，2,4]トリァゾール -3-ィル)ビュル]安息香酸メチルエステル（化合物番号 1_3-black mouth 2-[(E) -2- (5- {4- [3_ (2-methoxy-5-methylphenyl) ureido] phenyl 4-methyl-4H_ [1,2,4] triazole -3 -Byl] Buyl] benzoic acid methyl ester (Compound No. 1_
22)、 twenty two),
3-クロ口- 2-[(E)-2-(5-{4- [3_(2-メトキシ- 5-メチルフエニル)ウレイド]フヱニルト 4-メチ ル -4H-[1，2,4]トリァゾール -3-ィル)ビニル]ベンズアミド（化合物番号 1-31)、  3-black mouth 2-[(E) -2- (5- {4- [3_ (2-methoxy-5-methylphenyl) ureido] phenyl 4-methyl-4H- [1,2,4] triazole- 3-yl) vinyl] benzamide (Compound No. 1-31),
1-(4-{5-[(Ε)-2-(2,6-ジクロロフヱニル)ビエル] -4-メチル -4H-[1，2,4]トリァゾール -3- ィル }フヱニル) -3-へキシルゥレア（化合物番号 1-38)、 1- (4- {5-[(Ε) -2- (2,6-dichlorophenyl) bier] -4-methyl-4H- [1,2,4] triazole-3-yl} phenyl) -3- Hexurea (compound number 1-38),
1-[4-(5-{2-[2-クロ口- 6-(1Η-テトラゾール -5-ィル)フエニル]ェチル }-4-メチル -4H-[1 ,2, 4]トリァゾール -3-ィル)フエニル] -3-(2-メトキシ -5-メチルフエニル)ゥレア（ィ匕合物 番号 1-55)、  1- [4- (5- {2- [2-Chroguchi-6- (1Η-tetrazol-5-yl) phenyl] ethyl} -4-methyl-4H- [1,2,4] triazole-3 -Yl) phenyl] -3- (2-methoxy-5-methylphenyl) urea (compound number 1-55),
1-(4-{5-[(Ε)-2-(2,6-ジクロロフヱニル)ビエル] -4-メチル -4H-[1，2,4]トリァゾール -3- ィル }フヱニル) -3-(3,5-ジメチルフヱニル)ゥレア（化合物番号 1-69)、  1- (4- {5-[(Ε) -2- (2,6-dichlorophenyl) bier] -4-methyl-4H- [1,2,4] triazole-3-yl} phenyl) -3- (3,5-dimethylphenyl) urea (compound number 1-69),
1-(4-{5-[(Ε)-2-(2,6-ジクロロフヱニル)ビエル] -4-メチル -4H-[1，2,4]トリァゾール -3- ィル }フヱニル) -3-(2,4-ジフルオロフヱニル)ゥレア（化合物番号 1-77)、 1- (4- {5-[(Ε) -2- (2,6-dichlorophenyl) bier] -4-methyl-4H- [1,2,4] triazole-3-yl} phenyl) -3- (2,4-difluorophenyl) urea (compound number 1-77),
1- (4- {5- [2- (2,6-ジクロロフヱニル)ェチル ]-4-メチル -4H- [1,2,4]トリァゾール -3-ィル } フエ二ル)- 3- (2-フルオロフヱニル)ゥレア（化合物番号 1-80)、 1- (4- {5- [2- (2,6-dichlorophenyl) ethyl] -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl} phenyl) -3- (2 -Fluorophenyl) urea (compound number 1-80),
1- (4- {5- [(E)- 2- (2, 6-ジクロロフヱニル)ビュル]- 4-メチル -4H- [1,2,4]トリァゾール -3- ィル }フヱ二ル)- 3- (2-フルオロフヱニル)ゥレア（化合物番号 1-81)、  1- (4- {5- [(E)-2- (2, 6-dichlorophenyl) bulu]-4-methyl-4H- [1,2,4] triazole-3-yl} phenyl) -3- (2-fluorophenyl) urea (compound number 1-81),
1- (4- {5- [(E)- 2- (2, 6-ジクロロフヱニル)ビュル]- 4-メチル -4H- [1,2,4]トリァゾール -3- ィル }フエニル )_3_(2 -フエ二ル-シクロプロピル)ゥレア（化合物番号 1-83)、  1- (4- {5- [(E)-2- (2, 6-dichlorophenyl) bulu]-4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl} phenyl) _3_ (2 -Phenyl-cyclopropyl) urea (compound number 1-83),
1- (4- {5- [(E)- 2- (2, 6-ジクロロフヱニル)ビュル]- 4-メチル -4H- [1,2,4]トリァゾール -3- ィル }フエニル )_3_フエニルゥレア（化合物番号 1-89)、  1- (4- {5- [(E)-2- (2, 6-dichlorophenyl) bulu]-4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl} phenyl) _3_phenylurea (Compound No. 1-89),
1- (4- {5- [(E)- 2- (2, 6-ジクロロフヱニル)ビュル]- 4-メチル -4H- [1,2,4]トリァゾール -3- ィル }フヱ二ル)- 3_((R) -1-フヱニルェチル)ゥレア（ィ匕合物番号 1-95)、  1- (4- {5- [(E)-2- (2, 6-dichlorophenyl) bulu]-4-methyl-4H- [1,2,4] triazole-3-yl} phenyl) -3 _ ((R) -1-phenylethyl) urea (compound number 1-95),
1-(4-{5-[(Ε)-2-(2,6-ジクロロフヱニル)ビエル] -4-メチル -4H-[1，2,4]トリァゾール -3- ィル }フヱニル) _3_(3_フルオロフヱニル)ゥレア（化合物番号 1-105)、 1- (4- {5-[(Ε) -2- (2,6-dichlorophenyl) bier] -4-methyl-4H- [1,2,4] triazole -3- Yl} phenyl) _3_ (3_fluorophenyl) urea (compound number 1-105),
1- (5-クロ口 -2-メトキシフヱニル) -3-(4-{5- [(E)-2-(2,6-ジクロロフヱニル)ビュル] -4-メ チル _4H_[1,2,4]トリァゾール _3 -ィル }フエニル)ゥレア（化合物番号 1-109)、 1- (5-chloro-2-methoxyphenyl) -3- (4- {5- [(E) -2- (2,6-dichlorophenyl) butyl] -4-methyl _4H_ [1,2,4] Triazole _3-yl} phenyl) urea (compound number 1-109),
N- (4-{5-[(E)- 2- (2-トリフルオロフヱニル)ビュル] -4-メチル -4H-[1,2，4]-トリァゾール- 3 -ィル }フヱ二ル)- N' _(2-メトキシ- 5 -メチルフヱニル)ゥレア（ィ匕合物番号 1-311)、 N_(4-{5-[(E)- 2- (2-クロロフヱニル)ビュル]- 4-メチル - 4H- [1，2,4]-トリァゾール -3-ィ ノレ }フヱ二ル)- N' _(2-メトキシ- 5 -メチルフヱニル)ゥレア（化合物番号 1-313)、 N- (4- {5-[(E)-2- (2-trifluorophenyl) butyl] -4-methyl-4H- [1,2,4] -triazol-3-yl} phenyl )-N '_ (2-methoxy-5-methylphenyl) urea (Compound No. 1-311), N_ (4- {5-[(E)-2- (2-chlorophenyl) butyl] -4 -Methyl-4H- [1,2,4] -triazol-3-ylol} phenyl) -N '_ (2-methoxy-5-methylphenyl) urea (Compound No. 1-313),
N-(4-{5-[(E)-2-(2，4-ジフルオロフヱニル)ビエル] -4-メチル -4H-[1，2，4]_トリァゾール -3-ィル }フエニル) -N' -(2-メトキシ -5-メチルフエニル)ゥレア（化合物番号 1-317)、 N-(4-{5-[(E)-2-(2-メチルフエニル)ビュル] -4-メチル -4H-[1，2,4]_トリァゾール -3-ィ ル}フヱニル) -N' -(2-メトキシ -5-メチルフエニル)ゥレア（化合物番号 1-325)、 N- (4- {5-[(E) -2- (2,4-difluorophenyl) bier] -4-methyl-4H- [1,2,4] _triazol-3-yl} phenyl ) -N '-(2-methoxy-5-methylphenyl) urea (Compound No. 1-317), N- (4- {5-[(E) -2- (2-methylphenyl) bulu] -4-methyl- 4H- [1,2,4] _Triazol-3-yl} phenyl) -N ′-(2-methoxy-5-methylphenyl) urea (Compound No. 1-325),
1-(6-{5-[2-(2,6-ジクロロフヱニル)ェチル ]-4-メチル -4H-[1，2,4]トリァゾール -3-ィル } ピリジン- 3-ィル) -3-(2-メトキシ -5-メチルフエニル)ゥレア（化合物番号 2-1)、 1- (6- {5- [2- (2,6-dichlorophenyl) ethyl] -4-methyl-4H- [1,2,4] triazole-3-yl} pyridine-3-yl) -3 -(2-methoxy-5-methylphenyl) urea (compound number 2-1),
1-(5-{5-[2-(2,6-ジクロロフエニル)ェチル ]-4-メチル -4H-[1，2,4]トリァゾール -3-ィル } ピリジン- 2-ィル) -3-(2-メトキシ -5-メチルフエニル)ゥレア（化合物番号 2-2)、 1- (5- {5- [2- (2,6-dichlorophenyl) ethyl] -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl} pyridine-2-yl) -3- (2-methoxy-5-methylphenyl) urea (compound number 2-2),
1-(6-{5-[(Ε)-2-(2,6-ジクロロフヱニル)ビエル] -4-メチル -4H-[1，2,4]トリァゾール -3- ィル }ピリジン- 3-ィル) -3-(2-メトキシ -5-メチルフエニル)ゥレア（化合物番号 2-15)、 1_{5_[5-(2,6 -ジクロ口べンズスルファニル) -4-メチル -4H-[1,2，4]トリァゾール- 3_ィル] ピリジン- 2-ィルト 3-(2 -メトキシ -5-メチルフエニル)ゥレア（化合物番号 2-58)、 3-クロ口- 2-(5- {6- [3-(2-メトキシ -5-メチルフエニル)ウレイド]-ピリジン- 3-ィルト 4-メチ ル- 4H_[1，2,4]トリァゾール -3-ィルスルファニルメチル)安息香酸（ィヒ合物番号 2-60) 1- (6- {5-[(Ε) -2- (2,6-dichlorophenyl) bier] -4-methyl-4H- [1,2,4] triazole-3-yl} pyridine-3-y ) -3- (2-Methoxy-5-methylphenyl) urea (Compound No. 2-15), 1_ {5_ [5- (2,6-dichlorocyclobenssulfanyl) -4-methyl-4H- [1, 2,4] Triazol-3-yl] pyridine-2-yl 3- (2-methoxy-5-methylphenyl) urea (Compound No. 2-58), 3-chloro-2- (5- {6- [6- [ 3- (2-Methoxy-5-methylphenyl) ureido] -pyridine-3-yl 4-methyl-4H_ [1,2,4] triazol-3-ylsulfanylmethyl) benzoic acid (Ihe compound number 2 -60)
3-クロ口- 2-(5- {6- [3-(2-メトキシ -5-メチルフエニル)ウレイド]ピリジン- 3-ィルト 4-メチ ル- 4H_[1，2,4]トリァゾール -3-ィルスルファニルメチル)ベンズアミド（ィ匕合物番号 2-62 )、 3-black mouth 2- (5- {6- [3- (2-methoxy-5-methylphenyl) ureido] pyridine-3-yl 4-methyl-4H_ [1,2,4] triazol-3- Rusulfanylmethyl) benzamide (Compound No. 2-62),
1_(2 -メトキシ -5-メチルフエニル) -3-(6_{4_メチル _5_[2-(3-トリフルォロメチルピリジン _2_ィル)ェチル ]_4H_[1，2，4]トリァゾール -3-ィル }ピリジン -3-ィル)ゥレア（ィ匕合物番 1- (4- {2- [2- (2,6-ジクロロフヱニル)ェチル ]-3-メチル -3H -イミダゾール -4-ィル }フエ二 ル)- 3- (2-フルオロフェニル)ゥレア（化合物番号 3-1)、 1_ (2-methoxy-5-methylphenyl) -3- (6_ {4_methyl _5_ [2- (3-trifluoromethylpyridine _2_yl) ethyl] _4H_ [1,2,4] triazole -3- Yil} pyridine-3-yl) urea 1- (4- {2- [2- (2,6-Dichlorophenyl) ethyl] -3-methyl-3H-imidazol-4-yl} phenyl) -3- (2-fluorophenyl) urea (compound Number 3-1),
1- (5-クロ口 -2-メトキシフヱニル) -3-(4-{2- [2-(2，6-ジクロロフヱニル)ェチル ]-3-メチル -3H -イミダゾール -4-ィル }フヱニル)ゥレア（化合物番号 3-3)、  1- (5-chloro-2-methoxyphenyl) -3- (4- {2- [2- (2,6-dichlorophenyl) ethyl] -3-methyl-3H-imidazol-4-yl} phenyl) urea (Compound No. 3-3),
1- (4- {2- [2- (2,6-ジクロロフヱニル)ェチル ]-3-メチル -3H -イミダゾール -4-ィル }フエ二 ル)- 3_(2-メトキシ _5_メチルフエニル)ゥレア（化合物番号 3-4)、  1- (4- {2- [2- (2,6-Dichlorophenyl) ethyl] -3-methyl-3H-imidazol-4-yl} phenyl) -3_ (2-methoxy_5_methylphenyl) urea ( Compound number 3-4),
1_(4_{2_[(E)_2_(2,6-ジクロロフヱニル)ビュル] _3_メチル -3H -イミダゾール -4-ィル }フ ヱニル) -3-(2_フルオロフヱニル)ゥレア（化合物番号 3-5)、 1_ (4_ {2 _ [(E) _2_ (2,6-dichlorophenyl) bulu] _3_methyl-3H-imidazol-4-yl} phenyl) -3- (2_fluorophenyl) urea (Compound No. 3-5 ),
1-(5-クロ口- 2-メトキシフヱニル) -3-(4-{2-[(E)-2-(2,6-ジクロロフエニル)ビニル ]-3-メ チル -3H-イミダゾール -4-ィル }フヱニル)ゥレア（化合物番号 3-7)、  1- (5-Chloro-2-2-methoxyphenyl) -3- (4- {2-[(E) -2- (2,6-dichlorophenyl) vinyl] -3-methyl-3H-imidazole-4 -Il} vinyl) urea (compound number 3-7),
1-(4-{2-[(Ε)-2-(2,6-ジクロロフヱニル)ビュル] -3-メチル -3H-イミダゾール -4-ィル }フ ェニル )-3-(2-メトキシ -5-メチルフエニル)ゥレア（化合物番号 3-8)、 1- (4- {2-[(Ε) -2- (2,6-dichlorophenyl) butyl] -3-methyl-3H-imidazole-4-yl} phenyl) -3- (2-methoxy-5 -Methylphenyl) urea (compound number 3-8),
1-(4-{2-[(Ε)-2-(2,6-ジクロロフヱニル)ビエル]チアゾール -5-ィル }フエニル) -3-(2-メト キシ -5-メチルフエニル)ゥレア化合物番号 3-16)、又は 1- (4- {2-[(Ε) -2- (2,6-dichlorophenyl) biyl] thiazol-5-yl} phenyl) -3- (2-methoxy-5-methylphenyl) urea compound number 3 -16), or
1-(4-{5-[(Ε)-2-(2,6-ジクロロフヱニル)ビエル] -[1，3,4]チアジアゾール -2-ィル }フエ二 ル) -3-(2-メトキシ -5-メチルフエニル)ゥレア（ィ匕合物番号 3-24)  1- (4- {5-[(Ε) -2- (2,6-dichlorophenyl) bier]-[1,3,4] thiadiazole-2-yl} phenyl) -3- (2-methoxy -5-methylphenyl) urea (compound number 3-24)
であり、 And
特に好適な化合物は、  Particularly suitable compounds are
1- (4- {5- [(E)- 2- (2, 6-ジクロロフヱニル)ビュル]- 4-メチル -4H- [1,2,4]トリァゾール -3- ィル }フヱニル) _3_(2_トリフルォロメチルフヱニル)ゥレア（化合物番号 1-6)、 1- (4- {5- [(E)-2- (2, 6-dichlorophenyl) bulu]-4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl} phenyl) _3_ (2 _Trifluoromethylphenyl) urea (compound number 1-6),
3-クロ口- 2-[(E)-2-(5-{4- [3_(2-メトキシ- 5-メチルフエニル)ウレイド]フヱニルト 4-メチ ル- 4H_[1，2,4]トリァゾール -3-ィル)ビュル]安息香酸メチルエステル（化合物番号 1_ 22)、 3-black mouth 2-[(E) -2- (5- {4- [3_ (2-methoxy-5-methylphenyl) ureido] phenyl 4-methyl-4H_ [1,2,4] triazole -3 -Bill] Buyl] benzoic acid methyl ester (compound number 1_22),
1- (4- {5- [2- (2,6-ジクロロフヱニル)ェチル ]-4-メチル -4H- [1,2,4]トリァゾール -3-ィル } フエニル) _3_(2_フルオロフヱニル)ゥレア（ィ匕合物番号 1-80)、又は  1- (4- {5- [2- (2,6-Dichlorophenyl) ethyl] -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl} phenyl) _3_ (2_fluorophenyl) urea (I compound number 1-80), or
1- (4- {5- [(E)- 2- (2, 6-ジクロロフヱニル)ビュル]- 4-メチル -4H- [1,2,4]トリァゾール -3- ィル }フヱ二ル)- 3- (2-フルオロフヱニル)ゥレア（ィ匕合物番号 1-81)  1- (4- {5- [(E)-2- (2, 6-dichlorophenyl) bulu]-4-methyl-4H- [1,2,4] triazole-3-yl} phenyl) -3- (2-Fluorophenyl) urea (Compound No. 1-81)
である。 発明の効果 It is. The invention's effect
[0080] 本発明の一般式 (I)で表わされる化合物またはその薬理上許容される塩は、優れた DGAT阻害作用を有しており、温血動物 (好ましくは哺乳類動物であり、ヒトを含む）に おける下記の疾患：肥満、肥満症、高脂血症、高 TG血症、脂質代謝異常疾患、イン スリン抵抗性症候群、耐糖能異常、糖尿病、糖尿病合併症 (糖尿病性末梢神経障害 、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症を含む）、白内障、妊娠糖尿 病、多嚢胞卵巣症候群、動脈硬化症（上記および下記に示す疾患に起因する動脈 硬化症を含む）、ァテローム性動脈硬化症、及び糖尿病性動脈硬化症からなる群か ら選ばれる疾患、又は肥満に起因する下記の疾患：高脂血症、高 TG血症、脂質代 謝異常疾患、インスリン抵抗性症候群、耐糖能異常、糖尿病、糖尿病合併症 (糖尿 病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症を含む） 、白内障、妊娠糖尿病、多嚢胞卵巣症候群、動脈硬化症 (上記および下記に示す疾 患に起因する動脈硬化症を含む）、ァテローム性動脈硬化症、糖尿病性動脈硬化症 、高血圧症、脳血管障害、冠動脈疾患、脂肪肝、呼吸異常、腰痛、変形性膝関節症 、痛風、及び胆石症からなる群から選ばれる疾患の予防及び Z又は治療のための医 薬として有用である。また、本発明により提供される一般式 (I)で表わされる新規な化 合物またはその薬理上許容される塩は、優れた DGAT阻害作用を有しており、温血 動物（好ましくは哺乳類動物であり、ヒトを含む）における上記の疾患の予防及び/ 又は治療のための医薬の有効成分として有用である。好ましい疾患としては、肥満、 肥満症、高脂血症、高 TG血症、脂質代謝異常疾患、糖尿病、及び動脈硬化症から なる群から選ばれる疾患、又は肥満に起因する下記の疾患：高脂血症、高 TG血症、 脂質代謝異常疾患、糖尿病、動脈硬化症、高血圧症、脳血管障害、及び冠動脈疾 患からなる群から選ばれる疾患であり、より好適には、肥満、肥満症、又は肥満に起 因する下記の疾患：高脂血症、高 TG血症、糖尿病、又は動脈硬化症であり、さらに 好適には、肥満または肥満症である。好適には、上記の疾患の治療のための医薬と して用いることができる。  [0080] The compound represented by the general formula (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof has an excellent DGAT inhibitory action, and is a warm-blooded animal (preferably a mammal, including humans). ) The following diseases: obesity, obesity, hyperlipidemia, hyperTGemia, dyslipidemia, insulin resistance syndrome, impaired glucose tolerance, diabetes, diabetic complications (diabetic peripheral neuropathy, diabetes Nephropathy, diabetic retinopathy, diabetic macroangiopathy), cataract, gestational diabetes mellitus, polycystic ovary syndrome, arteriosclerosis (including arteriosclerosis caused by the diseases mentioned above and below), atheroma Diseases selected from the group consisting of atherosclerosis and diabetic arteriosclerosis, or the following diseases caused by obesity: hyperlipidemia, hyperTGemia, dyslipidemia, insulin resistance syndrome, Impaired glucose tolerance, diabetes, diabetic complications (Including diabetic peripheral neuropathy, diabetic nephropathy, diabetic retinopathy, diabetic macroangiopathy), cataract, gestational diabetes, polycystic ovary syndrome, arteriosclerosis (caused by the diseases shown above and below) From arteriosclerosis), atherosclerosis, diabetic arteriosclerosis, hypertension, cerebrovascular disorder, coronary artery disease, fatty liver, respiratory abnormalities, low back pain, knee osteoarthritis, gout, and cholelithiasis It is useful as a medicine for the prevention and Z or treatment of diseases selected from the group consisting of Further, the novel compound represented by the general formula (I) provided by the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof has an excellent DGAT inhibitory action, and is a warm-blooded animal (preferably a mammalian animal). And is useful as an active ingredient of a medicament for the prevention and / or treatment of the aforementioned diseases (including humans). Preferred diseases include those selected from the group consisting of obesity, obesity, hyperlipidemia, hyperTGemia, dyslipidemia, diabetes, and arteriosclerosis, or the following diseases caused by obesity: high fat Is a disease selected from the group consisting of diabetes, hyperTG disease, dyslipidemia, diabetes, arteriosclerosis, hypertension, cerebrovascular disorder, and coronary artery disease, more preferably obesity, obesity, Or the following diseases caused by obesity: hyperlipidemia, hyperTGemia, diabetes, or arteriosclerosis, and more preferably obesity or obesity. Preferably, it can be used as a medicament for the treatment of the above-mentioned diseases.
発明を実施するための最良の形態  BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
[0081] 本発明の一般式 (I)を有する化合物は、以下に記載する方法に従って製造すること ができる。 [0081] The compound having the general formula (I) of the present invention is produced according to the method described below. Can do.
[0082] A法は、一般式 (I一 A)を有する化合物を製造する方法である c  [0082] Method A is a method for producing a compound having the general formula (I 1 A) c
[0083] [化 6] [0083] [Chemical 6]
A法  Method A
Figure imgf000068_0001
Figure imgf000068_0001
[0084] 本発明において、
Figure imgf000068_0002
U及び Vは、前述したものと同意義を示し、 Rla 及び R2aは、 R1及び R2の基に置換基として含まれるアミノ基、ヒドロキシ基及び/又は カルボキシル基力 S、保護されてもよいアミノ基、ヒドロキシ基及び/又はカルボキシル 基である他、 R1及び R2の基の定義における基と同様の基を示し、 R5は、 C - Cアル [0084] In the present invention,
Figure imgf000068_0002
U and V have the same meaning as described above, and R la and R 2a are amino groups, hydroxy groups and / or carboxyl groups S included as substituents in the groups R 1 and R 2 , protected. Other than an amino group, a hydroxy group and / or a carboxyl group, and the same groups as defined in the definitions of R 1 and R 2 , R 5 represents a C-C al
1 6 キル基（好適には、メチル基又はェチル基である。）を示し、 A1は、メチレン基、ビニレ ン基、酸素原子、硫黄原子、又は、主鎖のメチレン基の 1つが、ビニレン基、酸素原 子若しくは硫黄原子に置き換わっていてもよい c -cアルキレン基を示し、 Xは、ノヽ 1 6 represents a kill group (preferably a methyl group or an ethyl group), and A 1 represents a methylene group, vinyle An alkylene group, an oxygen atom, a sulfur atom, or a c-c alkylene group in which one of the methylene groups in the main chain may be replaced by a vinylene group, an oxygen atom or a sulfur atom, and X is
2 4  twenty four
ロゲン原子（好適には、塩素原子である。）を示す。  Rogen atom (preferably a chlorine atom) is shown.
[0085] 第 A1工程  [0085] Step A1
本工程は、一般式 (V)を有する化合物を製造する工程である。  This step is a step of producing a compound having the general formula (V).
[0086] 本工程は、不活性溶媒中、一般式 (IV)を有する化合物をヒドラジン水和物と反応さ せことにより行なわれる。  [0086] This step is performed by reacting a compound having the general formula (IV) with hydrazine hydrate in an inert solvent.
[0087] 本工程において使用される不活性溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度 溶解するものであれば特に限定はないが、例えば、メタノーノレ、エタノール、 n—プロ パノール、イソプロパノール、 n—ブタノール、イソブタノール、 tーブタノール、イソアミ ルァノレコール、ジエチレングリコール、グリセリン、ォクタノール、シクロへキサノール、 メチルセ口ソルブのようなアルコール類であり、好適には、エタノールである。  [0087] The inert solvent used in this step is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent. For example, methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n- Alcohols such as butanol, isobutanol, t-butanol, isoamylanolol, diethylene glycol, glycerin, octanol, cyclohexanol, and methyl solvate are preferable, and ethanol is preferable.
[0088] 本工程における反応温度は、原料化合物、使用される不活性溶媒等により異なる 力 通常、室温乃至 150°Cであり、好適には、溶媒の還流温度である。  [0088] The reaction temperature in this step varies depending on the raw material compound, the inert solvent used and the like. Usually, the reaction temperature is room temperature to 150 ° C, preferably the reflux temperature of the solvent.
[0089] 本工程における反応時間は、原料化合物、使用される不活性溶媒、反応温度等に より異なる力 通常、 30分間乃至 48時間であり、好適には、 1時間乃至 24時間であ る。  [0089] The reaction time in this step varies depending on the raw material compound, the inert solvent used, the reaction temperature, and the like. Usually, the reaction time is 30 minutes to 48 hours, and preferably 1 hour to 24 hours.
[0090] 第 A2工程  [0090] Step A2
本工程は、第 A1工程とは別途に一般式 (V)を有する化合物を製造する工程であ る。  This step is a step for producing a compound having the general formula (V) separately from the step A1.
[0091] 本工程は、不活性溶媒中、縮合剤の存在下、一般式 (VI)を有する化合物を、ヒド ラジン水和物と反応させることにより行なわれる。  [0091] This step is performed by reacting a compound having the general formula (VI) with hydrazine hydrate in an inert solvent in the presence of a condensing agent.
[0092] 本工程において使用される不活性溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度 溶解するものであれば特に限定はなレ、が、例えば、ジクロロメタン、クロロホノレム、四 塩化炭素、ジクロロェタン、クロ口ベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化 水素類であり、好適には、ジクロロメタンである。 [0092] The inert solvent used in this step is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent. For example, dichloromethane, chlorophenol, carbon tetrachloride, dichloroethane, chloroform, Halogenated hydrocarbons such as oral benzene and dichlorobenzene, preferably dichloromethane.
[0093] 本工程において使用される縮合剤は、例えば、 [0093] The condensing agent used in this step is, for example,
(1)ジェチルホスホリルシアニド、ジフエニルホスホリルアジドのようなリン酸エステノレ 類と下記塩基の組み合わせ； (1) Estenophosphates such as jetyl phosphoryl cyanide and diphenyl phosphoryl azide And combinations of the following bases:
(2) 1,3—ジシクロへキシルカルボジイミド、 1，3—ジイソプロピルカルボジイミド、 1 - ェチル _ 3 - (3—ジメチルァミノプロピル）カルボジイミド（塩酸塩を含む）のような力 ノレポジイミド類；上記カルポジイミド類と下記塩基の組み合わせ；上記カルポジイミド 類と N—ヒドロキシスクシンイミド、 1—ヒドロキシベンゾトリァゾール、 1—ヒドロキシ一 7 -ァザべンゾトリァゾール、 N—ヒドロキシ一 5 -ノルボルネン一 2，3—ジカルボキシィ ミドのような N—ヒドロキシ類の組み合わせ；  (2) Forces such as 1,3-dicyclohexylcarbodiimide, 1,3-diisopropylcarbodiimide, 1-ethyl _ 3-(3-dimethylaminopropyl) carbodiimide (including hydrochloride); A combination of the above and the following bases; such as carpositimides and N-hydroxysuccinimide, 1-hydroxybenzotriazole, 1-hydroxy-1,7-azabenzotriazole, N-hydroxy-1,5-norbornene 1,2,3-dicarboximide A combination of N-hydroxys;
(3) 2,2'—ジピリジル ジスルフイド、 2,2，ージベンゾチアゾリノレ ジスルフイドのような ジスルフイド類とトリフエニルホスフィン、トリブチルホスフィンのようなホスフィン類の組 み合わせ；  (3) Combinations of disulfides such as 2,2'-dipyridyl disulfide, 2,2, -dibenzothiazolinole disulfide and phosphines such as triphenylphosphine and tributylphosphine;
(4) N，N，一ジスクシンイミジノレ カーボネート、ジェチルピロカーボネート、ジー2— ピリジノレ カーボネート、 S,S，一ビス（1—フエニル一 1H—テトラゾール一 5—ィル）ジ チォカーボネートのようなカーボネート類；  (4) N, N, monodisuccinimidole carbonate, jetyl pyrocarbonate, di-2-pyridinole carbonate, S, S, monobis (1-phenyl-1- 1H-tetrazol-1-yl) dithiocarbonate Carbonates;
(5) Ν,Ν'—ビス（2 ォキソ 3 ォキサゾリジニル）ホスフォニッククロリドのようなホ スフォニッククロリド類；  (5) Phosphonic chlorides such as Ν, Ν'-bis (2 oxo 3 oxazolidinyl) phosphonic chloride;
(6) Ν，Ν，一ジスクシンィミジルォキザレート、 Ν,Ν'—ジフタルイミジルォキザレート、 Ν，Ν，一ビス（5—ノルボルネン一 2,3 ジカルボキシィミジル）ォキザレート、 1, 1，一 ビス（ベンゾトリァゾリル）ォキザレート、 1 , 1 ' _ビス（6—クロ口べンゾトリァゾリル）ォキ ザレート、 1， 1，_ビス（6—トリフルォロメチルベンゾトリァゾリル）ォキザレートのような ォキザレート類；  (6) Ν, Ν, monodisuccinimidyl oxalate, Ν, Ν'-diphthalimidyl oxalate, Ν, Ν, monobis (5-norbornene-1,3-dicarboxymidyl) oxalate 1, 1, 1 Bis (benzotriazolyl) oxalate, 1, 1 'bis (6-Benbenzotriazolyl) oxalate, 1, 1, _bis (6-trifluoromethylbenzotriazolyl) ) Oxalates such as oxalates;
(7)上記ホスフィン類と、ァゾジカルボン酸ジェチルのようなァゾジカルボン酸エステ ノレ類、もしくは、 1 , 1 '—(ァゾジカルボニル）ジピペリジンのようなァゾジカルボキシァ ミド類、の組み合わせ；上記ホスフィン類と下記塩基の組み合わせ；  (7) A combination of the above phosphines and an azodicarboxylic acid ester such as jetyl diazolate or an azodicarboxyamide such as 1,1 ′-(azodicarbonyl) dipiperidine; A combination of
(8) Ν—ェチル一 5—フエ二ルイソォキサゾリゥム一 3 ' -スルホネートのような Ν -低 級アルキル _ 5 _ァリールイソォキサゾリゥム— 3， -スルホネート類；  (8) ェ -ethyl-5-phenylisoxazolium-3'-sulphonate-like 低 -lower alkyl _5 _arylisoxazolium-3, -sulfonates;
( 9 )ジ _ 2 _ピリジル ジセレニドのようなジへテロアリ一ルジセレニド類；  (9) Diheteroaryl diselenides such as di_2-pyridyl diselenide;
(10) ρ—ニトロベンゼンスルホニルトリアゾリドのようなァリールスルホニルトリアゾリド 類； (11) 2—クロ口一 1 _メチルピリジニゥム ョージド、 2_ブロモ _ 1 _ェチルピリジニゥ ム クロリドのような 2—ハロゲノ一 1 _低級アルキルピリジニゥム ハライド類； (10) Arylsulfonyl triazolides such as ρ-nitrobenzenesulfonyl triazolide; (11) 2-halogenated 1_methylpyridinium chloride, 2-halogenated 1_lower alkylpyridinium halides such as 2_bromo_1_ethylpyridinum chloride;
(12) 1， 1 ' _ォキザリルジイミダゾ—ル、 Ν，Ν'—カルボニルジイミダゾ—ルのようなィ ミダゾール類；  (12) 1, 1 '_ oxalyl diimidazole, imidazoles such as Ν, Ν'-carbonyldiimidazole;
(13) 3—ェチル _ 2_クロ口一ベンゾチアゾリゥム フルォロボレートのような 3_低級 アルキル _ 2_ハロゲノーベンゾチアゾリゥム フルォロボレート類；  (13) 3_ethyl _ 2_ 3-lower alkyl such as benzothiazolium fluoroborate _ 2_ halogenobenzothiazolium fluoroborate;
(14) 3 -メチル一ベンゾチアゾール一 2—セロンのような 3—低級アルキル一ベンゾ チアゾールー 2—セロン類；  (14) 3-Lower alkyl monobenzothiazole-2-cerones, such as 3-methylmonobenzothiazole-2-cerone;
(15)フエニルジクロ口ホスフェート、ポリホスフェートエステルのようなホスフェート類； (15) Phosphate such as phenyl diclonal phosphate and polyphosphate ester;
(16)クロロスルホニル イソシァネートのようなハロゲノスルホニルイソシァネート類； (16) halogenosulfonyl isocyanates such as chlorosulfonyl isocyanate;
( 18 )メタンスルホユルクロリドのような低級アル力ンスルホニルハライドと下記塩基の 組み合わせ；又は、 (18) A combination of a lower alkylsulfonyl halide such as methanesulfuryl chloride and the following base; or
(19) Ν，Ν，Ν，，Ν，ーテトラメチルクロ口ホルマミジゥムクロリドのような Ν,Ν,Ν' ,Ν'—テ トラ低級アルキルハロゲノホルマミジゥムクロリド類であり、  (19) Ν, Ν, Ν, Ν, テ ト ラ, Ν, Ν ', Ν'-tetra lower alkylhalogenoformamide chloride, such as tetramethyl chloroformate formamide chloride,
好適には、カルボエルジイミダゾール（CDI)である。  Preferred is carbodidiimidazole (CDI).
[0094] 上記縮合剤との組み合わせで使用される塩基は、例えば、炭酸リチウム、炭酸ナト リウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩;炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリ ゥム、炭酸水素カリウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩;または、 Ν—メチルモルホリ ン、トリェチルァミン、トリブチノレァミン、ジイソプロピルェチルァミン、ジシクロへキシノレ ァミン、 Ν—メチルビペリジン、ピリジン、 4_ピロリジノピリジン、ピコリン、 4- (Ν，Ν_ ジメチルァミノ）ピリジン、 2,6 _ジ(^ _ブチル） _4_メチルピリジン、キノリン、 Ν，Ν —ジメチルァ二リン、 Ν，Ν_ジェチルァニリンのような有機塩基類であり、好適には、 有機塩基類であり、より好適には、トリェチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン又は ピリジンである。 [0094] The base used in combination with the condensing agent is, for example, an alkali metal carbonate such as lithium carbonate, sodium carbonate, or potassium carbonate; lithium hydrogen carbonate, sodium hydrogen carbonate, or potassium hydrogen carbonate. Or alkali metal hydrogen carbonates; or , Ν_ dimethylamino) pyridine, 2,6 _di (^ _butyl) _4_methylpyridine, quinoline, Ν, ジ メ チ ル — Dimethylaniline, Ν, Ν_Jetylaniline, preferably organic Bases, more preferably triethylamine, diisopropylethylamine or pyridine.
[0095] 本工程における反応温度は、原料化合物、使用される不活性溶媒等により異なる 、通常、 _ 20°C乃至 60°Cであり、好ましくは室温である。  [0095] The reaction temperature in this step varies depending on the raw material compound, the inert solvent used and the like, but is usually -20 ° C to 60 ° C, preferably room temperature.
[0096] 本工程における反応時間は、原料化合物、使用される不活性溶媒、反応温度等に より異なる力 通常、 30分間乃至 20時間であり、好適には、 1時間乃至 10時間であ る。 [0096] The reaction time in this step depends on the raw material compound, the inert solvent used, the reaction temperature, etc. More different power Usually 30 minutes to 20 hours, preferably 1 hour to 10 hours.
[0097] 第 A3工程  [0097] Step A3
本工程は、一般式 (VIII)を有する化合物を製造する工程である。  This step is a step of producing a compound having the general formula (VIII).
[0098] 本工程は、不活性溶媒中、塩基の存在下又は非存在下 (好適には、存在下）、公 知化合物又は公知化合物を出発原料に公知の方法と同様にして容易に得られる一 般式 (VII)を有する化合物をメチルァミンと反応させることにより行なわれる。  [0098] This step can be easily obtained in the same manner as in a known method using a known compound or a known compound as a starting material in an inert solvent in the presence or absence (preferably in the presence) of a base. It is carried out by reacting a compound having the general formula (VII) with methylamine.
[0099] 本工程において使用される不活性溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度 溶解するものであれば特に限定はないが、例えば、へキサン、ヘプタンのような脂肪 族炭化水素類;ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；ジクロロメタ ン、クロ口ホルム、四塩化炭素、ジクロロェタン、クロ口ベンゼン、ジクロロベンゼンのよ うなハロゲン化炭化水素類；蟻酸ェチル、酢酸ェチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、 炭酸ジェチルのようなエステル類；アセトン、メチルェチルケトン、ジェチルケトンのよ うなケトン類；ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキ サン、ジメトキシェタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類； ァセトニトリル、イソブチロニトリルのような二トリル類；ホルムアミド、 Ν,Ν ジメチルホ ルムアミド、 Ν，Ν ジメチルァセトアミド、 Ν メチル 2—ピロリドン、 Ν メチルピロリ ジノン、へキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシド、スルホ ランのようなスルホキシド類;又は、これらの混合溶媒であり、好適には、アミド類、ス ルホキシド類又はこれらの混合溶媒であり、より好適には、 Ν,Ν—ジメチルホルムアミ ド又は Ν，Ν—ジメチルァセトアミドである。  [0099] The inert solvent used in this step is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent. For example, aliphatic hydrocarbons such as hexane and heptane; Aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; Halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, dichloroethane, black benzene, dichlorobenzene; ethyl formate, ethyl acetate, propyl acetate , Esters such as butyl acetate and jetyl carbonate; ketones such as acetone, methyl ethyl ketone, and jetyl ketone; ethers such as jetyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, and diethylene glycol dimethyl ether; Acetonitrile, isobutyronitrile Nitryls such as formaldehyde; formamide, Ν, Ν dimethylformamide, Ν, Ν dimethylacetamide, メ チ ル methyl 2-pyrrolidone, ア ミ ド amides such as methylpyrrolidinone, hexamethylphosphorotriamide; dimethyl sulfoxide, sulfo Sulfoxides such as orchid; or a mixed solvent thereof, preferably amides, sulfoxides or mixed solvents thereof, and more preferably Ν, Ν-dimethylformamide or Ν, Ν-dimethylacetamide.
[0100] 本工程において使用される塩基は、例えば、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸力 リウムのようなアルカリ金属炭酸塩;炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素 カリウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩;又は、 Ν メチルモルホリン、トリェチルアミ ン、トリブチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、ジシクロへキシルァミン、 Ν メチ ノレピぺリジン、ピリジン、 4—ピロリジノピリジン、ピコリン、 4- (Ν，Ν ジメチルァミノ） ピリジン、 2,6 _ジ(^ _ブチル） _4_メチルピリジン、キノリン、 Ν，Ν_ジメチルァニ リン、 Ν，Ν ジェチルァニリンのような有機塩基類であり、好適には、有機塩基類であ り、より好適には、ピリジン又は N，N_ジメチルァニリンである。 [0100] Examples of the base used in this step include alkali metal carbonates such as lithium carbonate, sodium carbonate, and potassium carbonate; alkali metal bicarbonates such as lithium hydrogen carbonate, sodium hydrogen carbonate, and potassium hydrogen carbonate. Or Ν methylmorpholine, triethylamine, tributylamine, diisopropylethylamine, dicyclohexylamine, Ν methylolepiperidine, pyridine, 4-pyrrolidinopyridine, picoline, 4- (Ν, Ν dimethylamino) pyridine, 2,6 _Di (^ _butyl) _4_ Organic bases such as methylpyridine, quinoline, Ν, Ν_dimethylaniline, Ν, ジ ェ Jetylaniline, preferably organic bases More preferred is pyridine or N, N_dimethylaniline.
[0101] 本工程においては、不活性溶媒を用いずに、有機塩基類を溶媒として用いて反応 を行ってもよレ、。 [0101] In this step, the reaction may be carried out using an organic base as a solvent without using an inert solvent.
[0102] 本工程における反応温度は、原料化合物、使用される不活性溶媒等により異なる 、通常、 _ 20°C乃至 100°Cであり、好適には、 0°C乃至 50°Cである。  [0102] The reaction temperature in this step varies depending on the raw material compound, the inert solvent used and the like, and is usually -20 ° C to 100 ° C, and preferably 0 ° C to 50 ° C.
[0103] 本工程における反応時間は、原料化合物、使用される不活性溶媒、反応温度等に より異なる力 通常、 30分間乃至 48時間であり、好適には、 1時間乃至 24時間であ る。  [0103] The reaction time in this step varies depending on the raw material compound, the inert solvent used, the reaction temperature and the like. Usually, the reaction time is 30 minutes to 48 hours, and preferably 1 hour to 24 hours.
[0104] 第 A4工程  [0104] Step A4
本工程は、一般式 (IX)を有する化合物を製造する工程である。  This step is a step of producing a compound having the general formula (IX).
[0105] 本工程は、不活性溶媒中または不活性溶媒を使用しないで、一般式 (VIII)を有す る化合物を、チォニルクロリドと反応させる、 Journal; Mills, John E.; Cosgrove, Robin[0105] In this step, a compound having the general formula (VIII) is reacted with thionyl chloride in an inert solvent or without using an inert solvent. Journal; Mills, John E .; Cosgrove, Robin
M.; Shah, Rekha D.; Maryanoff, Cynthia A.; Paragamian, Vasken; JOCEAH; J. Org.M .; Shah, Rekha D .; Maryanoff, Cynthia A .; Paragamian, Vasken; JOCEAH; J. Org.
Chem.; EN; 49; 3; 1984; 546-547.の方法に準じて行われる。 Chem .; EN; 49; 3; 1984; 546-547.
[0106] 第 A5工程 [0106] Process A5
本工程は、一般式 (X)を有する化合物を製造する工程である。  This step is a step of producing a compound having the general formula (X).
[0107] 本工程は、不活性溶媒中、一般式 (IX)を有する化合物を、塩基の存在下、上記第[0107] In this step, the compound having the general formula (IX) is added in the presence of a base in an inert solvent.
A1工程又は第 A2工程で得られた一般式 (V)を有する化合物と反応させることにより 行なわれる。 The reaction is carried out by reacting with the compound having the general formula (V) obtained in step A1 or step A2.
[0108] 本工程において使用される不活性溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度 溶解するものであれば特に限定はなレ、が、例えば、ベンゼン、トルエンのような芳香 族炭化水素類であり、好適には、トルエンである。  [0108] The inert solvent used in this step is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent, but for example, aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene. Preferably, it is toluene.
[0109] 本工程において使用される塩基は、例えば、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸力 リウムのようなアルカリ金属炭酸塩;炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素 カリウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩;又は、 N メチルモルホリン、トリェチルアミ ン、トリブチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、ジシクロへキシルァミン、 N メチ ノレピぺリジン、ピリジン、 4—ピロリジノピリジン、ピコリン、 4- (N，N ジメチルァミノ） ピリジン、 2,6 ジ（tert ブチル） 4—メチルピリジン、キノリン、 N，N ジメチルァニ リン、 N，N_ジェチルァニリンのような有機塩基類であり、好適には、有機塩基類であ り、より好適には、トリェチルァミンである。 [0109] Examples of the base used in this step include alkali metal carbonates such as lithium carbonate, sodium carbonate, and potassium carbonate; alkali metal bicarbonates such as lithium hydrogen carbonate, sodium hydrogen carbonate, and potassium hydrogen carbonate. Or N-methylmorpholine, triethylamine, tributylamine, diisopropylethylamine, dicyclohexylamine, N-methyolepiperidine, pyridine, 4-pyrrolidinopyridine, picoline, 4- (N, N dimethylamino) pyridine, 2,6 Di (tert-butyl) 4-methylpyridine, quinoline, N, N dimethylani Organic bases such as phosphorus and N, N_jetylaniline, preferably organic bases, and more preferably triethylamine.
[0110] 本工程における反応温度は、原料化合物、使用される不活性溶媒等により異なる 力 通常、 _ 20°C乃至 150°Cであり、好ましくは溶媒の還流温度である。 [0110] The reaction temperature in this step varies depending on the raw material compound, the inert solvent used and the like. Usually, the reaction temperature is -20 ° C to 150 ° C, preferably the reflux temperature of the solvent.
[0111] 本工程における反応時間は、原料化合物、使用される不活性溶媒、反応温度等に より異なる力 通常、 1時間乃至 40時間であり、好適には、 10時間乃至 30時間であ る。 [0111] The reaction time in this step varies depending on the raw material compound, the inert solvent used, the reaction temperature and the like. Usually, the reaction time is 1 hour to 40 hours, preferably 10 hours to 30 hours.
[0112] 第 A6工程  [0112] Step A6
本工程は、一般式 (XI)を有する化合物を製造する工程である。  This step is a step of producing a compound having the general formula (XI).
[0113] 本工程は、不活性溶媒中、一般式 (X)を有する化合物を、酸の存在下、還元剤と 反応させることにより行なわれる。 [0113] This step is performed by reacting the compound having the general formula (X) with a reducing agent in the presence of an acid in an inert solvent.
[0114] 本工程において使用される不活性溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度 溶解するものであれば特に限定はないが、例えば、メタノーノレ、エタノール、 n—プロ パノール、イソプロパノール、 n—ブタノール、イソブタノール、 tーブタノール、イソアミ ルアルコールのようなアルコール類であり、好適には、メタノールである。 [0114] The inert solvent used in this step is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent. For example, methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n- Alcohols such as butanol, isobutanol, t-butanol and isoamyl alcohol are used, and methanol is preferred.
[0115] 本工程において使用される還元剤は、例えば、亜鉛、錫又は鉄のような金属であり[0115] The reducing agent used in this step is, for example, a metal such as zinc, tin, or iron.
、好適には、亜鉛である。 Zinc is preferred.
[0116] 本工程において使用される酸は、例えば、塩酸のような鉱酸類又は酢酸のような有 機酸類であり、好適には、酢酸である。 [0116] The acid used in this step is, for example, a mineral acid such as hydrochloric acid or an organic acid such as acetic acid, and is preferably acetic acid.
[0117] 本工程における反応温度は、原料化合物、使用される不活性溶媒等により異なる 力 通常、 _ 20°C乃至 100°Cであり、好ましくは溶媒の還流温度である。 [0117] The reaction temperature in this step varies depending on the raw material compound, the inert solvent used and the like. Usually, the reaction temperature is -20 ° C to 100 ° C, preferably the reflux temperature of the solvent.
[0118] 本工程における反応時間は、原料化合物、使用される不活性溶媒、反応温度等に より異なる力 通常、 30分間乃至 10時間であり、好適には、 1時間乃至 2時間である [0118] The reaction time in this step varies depending on the raw material compound, the inert solvent used, the reaction temperature, etc. Usually, it is 30 minutes to 10 hours, preferably 1 hour to 2 hours.
[0119] 本工程における反応は、パラジウム一炭素のようなパラジウム類、または、酸化白金 [0119] The reaction in this step is performed using palladium such as palladium-carbon or platinum oxide.
(IV)等の触媒存在下、水素雰囲気下で行うこともできる。  It can also be carried out in a hydrogen atmosphere in the presence of a catalyst such as (IV).
[0120] 第 A7工程 [0120] Process A7
本工程は、一般式 (I—A)を有する化合物を製造する工程である。 [0121] 本工程は、不活性溶媒中、塩基の存在下、一般式 (XI)を有する化合物を、公知化 合物又は公知化合物を出発原料に公知の方法と同様にして容易に得られる一般式 (XII)を有する化合物と反応させた後、所望により Rla及び R2aにおけるアミノ基、ヒドロ キシ基及び/又はカルボキシル基の保護基を除去することにより行なわれる。 This step is a step of producing a compound having the general formula (IA). [0121] In this step, a compound having the general formula (XI) can be easily obtained in the same manner as in a known method using a known compound or a known compound as a starting material in the presence of a base in an inert solvent. After reacting with the compound having the formula (XII), the amino group, hydroxy group and / or carboxyl group-protecting group in R la and R 2a is optionally removed.
[0122] 本工程において使用される不活性溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度 溶解するものであれば特に限定はなレ、が、例えば、へキサン、ヘプタンのような脂肪 族炭化水素類;ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；ジクロロメタ ン、クロ口ホルム、四塩化炭素、ジクロロェタン、クロ口ベンゼン、ジクロロベンゼンのよ うなハロゲン化炭化水素類；蟻酸ェチル、酢酸ェチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、 炭酸ジェチルのようなエステル類；アセトン、メチルェチルケトン、ジェチルケトンのよ うなケトン類；ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキ サン、ジメトキシェタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類； ァセトニトリル、イソブチロニトリルのような二トリル類；ホルムアミド、 Ν,Ν ジメチルホ ルムアミド、 Ν，Ν ジメチルァセトアミド、 Ν メチル 2—ピロリドン、 Ν メチルピロリ ジノン、へキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシド、スルホ ランのようなスルホキシド類；又は、これらの混合溶媒であり、好適には、アミド類、ス ルホキシド類又はこれらの混合溶媒であり、より好適には、 Ν,Ν ジメチルホルムアミ ド又は Ν，Ν—ジメチルァセトアミドである。  [0122] The inert solvent used in this step is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent, but for example, an aliphatic hydrocarbon such as hexane or heptane. Aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene; halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, dichloroethane, black benzene, dichlorobenzene; ethyl formate, ethyl acetate, Esters such as propyl acetate, butyl acetate, and jetyl carbonate; ketones such as acetone, methyl ethyl ketone, and jetyl ketone; ethers such as jetyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, and diethylene glycol dimethyl ether Class: Acetonitrile, Isobutyronitrite Nitryls such as ril; formamide, Ν, Ν dimethylformamide, Ν, Ν dimethylacetamide, メ チ ル methyl 2-pyrrolidone, ア ミ ド amides such as methylpyrrolidinone, hexamethylphosphorotriamide; dimethyl sulfoxide, sulfo Sulfoxides such as orchid; or mixed solvents thereof, preferably amides, sulfoxides or mixed solvents thereof, and more preferably 好 適, Ν dimethylformamide or Ν, Ν -Dimethylacetamide.
[0123] 本工程において使用される塩基は、例えば、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸力 リウムのようなアルカリ金属炭酸塩;炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素 カリウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩;又は、 Ν メチルモルホリン、トリェチルアミ ン、トリブチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、ジシクロへキシルァミン、 Ν メチ ノレピぺリジン、ピリジン、 4—ピロリジノピリジン、ピコリン、 4- (Ν，Ν ジメチルァミノ） ピリジン、 2,6 _ジ(^ _ブチル） _4_メチルピリジン、キノリン、 Ν，Ν_ジメチルァニ リン、 Ν，Ν_ジェチルァニリンのような有機塩基類であり、好適には、有機塩基類であ り、より好適には、ピリジン又は Ν，Ν_ジメチルァニリンである。  [0123] Examples of the base used in this step include alkali metal carbonates such as lithium carbonate, sodium carbonate, and potassium carbonate; alkali metal bicarbonates such as lithium hydrogen carbonate, sodium hydrogen carbonate, and potassium hydrogen carbonate. Or Ν methylmorpholine, triethylamine, tributylamine, diisopropylethylamine, dicyclohexylamine, Ν methylolepiperidine, pyridine, 4-pyrrolidinopyridine, picoline, 4- (Ν, Ν dimethylamino) pyridine, 2,6 _Di (^ _ butyl) _4_ Organic bases such as methylpyridine, quinoline, Ν, Ν_dimethylaniline, Ν, Ν_jetylaniline, preferably organic bases, more Preferred is pyridine or Ν, Ν_dimethylaniline.
[0124] 本工程においては、不活性溶媒を用いずに、有機塩基類を溶媒として用いて反応 を行ってもよレ、。 [0125] 本工程における反応温度は、原料化合物、使用される不活性溶媒等により異なる 、通常、 _ 20°C乃至 120°Cであり、好適には、室温乃至 100°Cである。 [0124] In this step, the reaction may be carried out using an organic base as a solvent without using an inert solvent. [0125] The reaction temperature in this step varies depending on the raw material compound, the inert solvent used and the like, and is usually -20 ° C to 120 ° C, and preferably room temperature to 100 ° C.
[0126] 本工程における反応時間は、原料化合物、使用される不活性溶媒、反応温度等に より異なる力 通常、 1時間乃至 30時間であり、好適には、 10時間乃至 20時間であ る。  [0126] The reaction time in this step varies depending on the raw material compound, the inert solvent used, the reaction temperature, and the like. Usually, the reaction time is 1 hour to 30 hours, and preferably 10 hours to 20 hours.
[0127] B法は、一般式 (I一 B)を有する化合物を製造する方法である。  [0127] Method B is a method for producing a compound having the general formula (I 1 B).
[0128] [化 7]  [0128] [Chemical 7]
B法
Figure imgf000076_0001
R a— CO Method B
Figure imgf000076_0001
R a — CO
(XI) ( ) (l-B)  (XI) () (l-B)
[0129] 本発明において、
Figure imgf000076_0002
U及び Vは、前述したものと同意義を 示す。 [0129] In the present invention,
Figure imgf000076_0002
U and V have the same meaning as described above.
[0130] 第 B1工程 [0130] Process B1
本工程は、一般式 (I一 B)を有する化合物を製造する工程である。  This step is a step of producing a compound having the general formula (I 1 B).
[0131] 本工程は、不活性溶媒中、塩基の存在下、上記 A法第 A6工程で得られた一般式 ( XI)を有する化合物を、公知化合物又は公知化合物を出発原料に公知の方法と同 様にして容易に得られる一般式 (XIII)を有する化合物と反応させた後、所望により R la及び R2aにおけるアミノ基、ヒドロキシ基及び/又はカルボキシル基の保護基を除去 することにより行なわれる。 [0131] In this step, in the presence of a base in an inert solvent, the compound having the general formula (XI) obtained in the above-mentioned Method A, Step A6 is converted to a known compound or a known method using a known compound as a starting material. after reacting with a compound having the general formula (XIII) which is easily obtained in the same way, carried out by removing the desired amino group in R l a and R 2a, a protecting group for a hydroxy group and / or carboxyl group It is.
[0132] 本工程において使用される不活性溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度 溶解するものであれば特に限定はないが、例えば、へキサン、ヘプタンのような脂肪 族炭化水素類;ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；ジクロロメタ ン、クロ口ホルム、四塩化炭素、ジクロロェタン、クロ口ベンゼン、ジクロロベンゼンのよ うなハロゲン化炭化水素類；蟻酸ェチル、酢酸ェチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、 炭酸ジェチルのようなエステル類；アセトン、メチルェチルケトン、ジェチルケトンのよ うなケトン類；ジェチルェ一テル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキ サン、ジメトキシェタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類； ァセトニトリル、イソブチロニトリルのような二トリル類；ホルムアミド、 Ν,Ν—ジメチルホ ルムアミド、 Ν，Ν_ジメチルァセトアミド、 Ν—メチル _ 2_ピロリドン、 Ν—メチルピロリ ジノン、へキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシド、スルホ ランのようなスルホキシド類;又は、これらの混合溶媒であり、好適には、アミド類、ス ルホキシド類又はこれらの混合溶媒であり、より好適には、 Ν,Ν—ジメチルホルムアミ ド又は Ν，Ν—ジメチルァセトアミドである。 [0132] The inert solvent used in this step is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent. For example, aliphatic hydrocarbons such as hexane and heptane; Aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; Halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, dichloroethane, black benzene, dichlorobenzene; ethyl formate, ethyl acetate, propyl acetate , Esters such as butyl acetate and jetyl carbonate; ketones such as acetone, methyl ethyl ketone, and jetyl ketone; ethers such as jetyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, and diethylene glycol dimethyl ether; Nitriles such as acetonitrile and isobutyronitrile; formamide, Ν, Ν-dimethylformamide, Ν, Ν_dimethylacetamide, Ν-methyl_2_pyrrolidone, Ν-methylpyrrolidinone, hexamethylphosphorotriamide Amides such as: Sulfoxides such as dimethyl sulfoxide and sulfolane; or a mixed solvent thereof, preferably amides, sulfoxides, or a mixed solvent thereof, and more preferably , Ν-Dimethylformamide or Ν, Ν-Dimethylacetamide.
[0133] 本工程において使用される塩基は、例えば、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸力 リウムのようなアルカリ金属炭酸塩;炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素 カリウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩；又は、 Ν メチルモルホリン、トリェチルアミ ン、トリブチノレアミン、ジイソプロピルェチルァミン、ジシクロへキシルァミン、 Ν メチ ルビペリジン、ピリジン、 4—ピロリジノピリジン、ピコリン、 4— (Ν，Ν ジメチルァミノ） ピリジン、 2,6 ジ（tert ブチル） 4—メチルピリジン、キノリン、 N，N ジメチルァニ リン、 N，N ジェチルァニリンのような有機塩基類であり、好適には、有機塩基類であ り、より好適には、ピリジン又は N，N ジメチルァニリンである。  [0133] Examples of the base used in this step include alkali metal carbonates such as lithium carbonate, sodium carbonate, and potassium carbonate; alkali metal bicarbonates such as lithium hydrogen carbonate, sodium hydrogen carbonate, and potassium hydrogen carbonate. Or Ν methylmorpholine, triethylamine, tributynoleamine, diisopropylethylamine, dicyclohexylamine, Ν methylbiperidine, pyridine, 4-pyrrolidinopyridine, picoline, 4- (、, — dimethylamino) pyridine, 2 , 6 Di (tert-butyl) 4-methylpyridine, quinoline, N, N dimethylaniline, N, N organic bases such as cetylaniline, preferably organic bases, more preferably pyridine Or N, N dimethylaniline.
[0134] 本工程においては、不活性溶媒を用いずに、有機塩基類を溶媒として用いて反応 を行ってもよレ、。  In this step, the reaction may be carried out using an organic base as a solvent without using an inert solvent.
[0135] 本工程における反応温度は、原料化合物、使用される不活性溶媒等により異なる 、通常、 _ 20°C乃至 100°Cであり、好適には、室温である。  [0135] The reaction temperature in this step varies depending on the raw material compound, the inert solvent used and the like, but is usually -20 ° C to 100 ° C, and preferably room temperature.
[0136] 本工程における反応時間は、原料化合物、使用される不活性溶媒、反応温度等に より異なる力 通常、 1時間乃至 30時間であり、好適には、 10時間乃至 20時間であ る。 [0136] The reaction time in this step varies depending on the raw material compound, the inert solvent used, the reaction temperature, and the like. Usually, the reaction time is 1 hour to 30 hours, and preferably 10 hours to 20 hours.
[0137] C法は、 A法及び B法とは別途に、一般式 (I一 A)及び (I一 B)を有する化合物のう ち、 A1が A2を示す一般式 (I— C)を有する化合物を製造する方法である。 [0137] In addition to Method A and Method B, Method C is a compound represented by the general formula (I-C) wherein A 1 represents A 2 among compounds having general formulas (I 1 A) and (I 1 B). ).
[0138] [化 8] C法 [0138] [Chemical 8] Method C
R \ , P 第 c i工程 R つ 第 C 2工程 つ 第 C 3工程 R \, P step ci step R step C step 2 step C step 3
OR3 OH CI MeNH2 OR 3 OH CI MeNH 2
(XLVI I) (XLVI I I) (xiv) (XLVI I) (XLVI I I) (xiv)
,2a
Figure imgf000078_0001
, 2a
Figure imgf000078_0001
(XVI)  (XVI)
(XV)  (XV)
O O O O
R'  R '
R50 第 C 5工程 R50' O 第 C 6工程 R 5 0 Process C 5 R 5 0 'O Process C 6
R H2NNH2-H20 RH 2 NNH 2 -H 2 0
V "NH2 U N' V "NH 2 U N '
4  Four
(XVI I) (XVII I) R  (XVI I) (XVII I) R
Figure imgf000078_0002
Figure imgf000078_0002
[0139] 本発明において、
Figure imgf000078_0003
R2、 R3、 R4、 R5、 Rla、 R2a、 U及び Vは、前述したものと同意 義を示し、 A2は、メチレン基、ビニレン基、又は、主鎖のメチレン基の 1つが、ビニレン 基、酸素原子若しくは硫黄原子に置き換わっていてもよい C Cアルキレン基を示 [0139] In the present invention,
Figure imgf000078_0003
R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R la , R 2a , U and V are as defined above, and A 2 is a methylene group, vinylene group or main chain methylene group. 1 represents a CC alkylene group which may be substituted with a vinylene group, an oxygen atom or a sulfur atom.
2 4  twenty four
す。  The
[0140] 第 C1工程  [0140] Process C1
本工程は、一般式 (XLVIII)を有する化合物を製造する工程である。  This step is a step of producing a compound having the general formula (XLVIII).
[0141] 本工程は、不活性溶媒中、一般式 (XLVII)を有する化合物を塩基と反応させるこ とにより行なわれる。 [0141] This step is performed by reacting a compound having the general formula (XLVII) with a base in an inert solvent.
[0142] 本工程において使用される不活性溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度 溶解するものであれば特に限定はなレ、が、例えば、ジェチルェ—テル、ジイソプロピ ノレエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタン、ジエチレングリコール ジメチルエーテルのようなエーテル類；メタノ一ノレ、ェタノ一ノレ、 n—プロパノ一ノレ、ィ ソプロパノ一ノレ、 n—ブタノ一ノレ、イソブタノ一ノレ、 t—ブタノ一ル、イソアミノレアルコ一 ノレ、ジエチレングリコール、グリセリン、ォクタノール、シクロへキサノール、メチルセ口 ソルブのようなアルコール類；又は、これらの混合溶媒であり、好適には、メタノーノレ、 テトラヒドロフラン又はこれらの混合溶媒であり、より好適には、メタノーノレとテトラヒドロ フランの混合溶媒である。必要に応じて、水との混合溶媒 (混合比は 1 : 100〜： 100 : 1であり、好適には、 80 : 20である。）とすることができる。 [0142] The inert solvent used in this step is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction but dissolves the starting material to some extent. For example, jetyl ether, diisopropylene ether, tetrahydrofuran, dioxane, Ethers such as dimethoxyethane, diethylene glycol dimethyl ether; methanolol, ethanolanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, t-butanol, isoaminoreal Conole, diethylene glycol, glycerin, octanol, cyclohexanol, methyl ester Alcohols such as Solve; or a mixed solvent thereof, preferably methanol, tetrahydrofuran or a mixed solvent thereof, more preferably a mixed solvent of methanol and tetrahydrofuran. If necessary, it can be a mixed solvent with water (mixing ratio is 1: 100 to: 100: 1, preferably 80:20).
[0143] 本工程においては、不活性溶媒を用いずに、水のみを溶媒として用いて反応を行 つてもよい。 [0143] In this step, the reaction may be carried out using only water as a solvent, without using an inert solvent.
[0144] 本工程において使用される塩基は、例えば、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム のようなアルカリ金属水酸化物の水溶液であり、好適には、水酸化ナトリウムの水溶 液である。  [0144] The base used in this step is, for example, an aqueous solution of an alkali metal hydroxide such as sodium hydroxide or potassium hydroxide, and preferably an aqueous solution of sodium hydroxide.
[0145] 本工程における反応温度は、原料化合物、使用される不活性溶媒等により異なる 力 通常、 20°C乃至 100°Cであり、好適には、 40°C乃至 80°Cである。  [0145] The reaction temperature in this step varies depending on the raw material compound, the inert solvent used, and the like. Usually, the reaction temperature is 20 ° C to 100 ° C, and preferably 40 ° C to 80 ° C.
[0146] 本工程における反応時間は、原料化合物、使用される不活性溶媒、反応温度等に より異なる力 通常、 1時間乃至 48時間であり、好適には、 10時間乃至 24時間であ る。  [0146] The reaction time in this step varies depending on the raw material compound, the inert solvent used, the reaction temperature and the like. Usually, the reaction time is 1 hour to 48 hours, and preferably 10 hours to 24 hours.
[0147] 第 C2工程  [0147] Step C2
本工程は、一般式 (XIV)を有する化合物を製造する工程である。  This step is a step of producing a compound having the general formula (XIV).
[0148] 本工程は、不活性溶媒中、一般式 (XLVIII)を有する化合物を、 N, N ジメチノレ ホルムアミドの存在下又は非存在下 (好適には、存在下）、塩素化剤と反応させること により行なわれる。 [0148] In this step, the compound having the general formula (XLVIII) is reacted with a chlorinating agent in the presence or absence (preferably in the presence) of N, N dimethylenoformamide in an inert solvent. It is done by.
[0149] 本工程において使用される不活性溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度 溶解するものであれば特に限定はなレ、が、例えば、ホノレムアミド、 N， N—ジメチルホ ルムアミド、 N, N—ジメチルァセトアミド、 N-メチル -2-ピロリドン、 N -メチノレピロリジノ ン、へキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類；ジェチルエーテル、ジイソプロピノレ エーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタン、ジエチレングリコールジメ チルエーテルのようなエーテル類；ジメチルスルホキシド、スルホランのようなスルホキ シド類；ァセトニトリルのような二トリル類；蟻酸ェチル、酢酸ェチル、酢酸プロピル、酢 酸ブチル、炭酸ジェチルのようなエステル類；ジクロロメタン、 1， 2—ジクロロェタン、 ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；又は、ベンゼン、トルエン、キシレン のような芳香族炭化水素類であり、好適には、ハロゲン化炭化水素類であり、より好 適には、ジクロロメタンである。 [0149] The inert solvent used in this step is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent. For example, honolemamide, N, N-dimethylformamide, N, Amides such as N-dimethylacetamide, N-methyl-2-pyrrolidone, N-methinolepyrrolidinone, hexamethylphosphoric triamide; jetyl ether, diisopropylinole ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, Ethers such as diethylene glycol dimethyl ether; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide and sulfolane; nitriles such as acetonitrile; esters such as ethyl formate, ethyl acetate, propyl acetate, butyl acetate, and jetyl carbonate; dichloromethane 1,2-dichloroethane, dichloroben Halogenated hydrocarbons such as emissions; or benzene, toluene, xylene Aromatic hydrocarbons such as the above, preferably halogenated hydrocarbons, and more preferably dichloromethane.
[0150] 本工程において使用される塩素化剤は、例えば、塩酸のような無機酸;塩素のよう なハロゲン分子類；三塩化リン、五塩化リン、ォキシ塩化リンのようなリン試薬類;塩化 ォキサリルのような塩化物；塩化チォニル、トルエンスルホン酸クロリドのようなスルフィ ン酸試薬類；又は、塩化スルホニルのようなスルホン酸試薬類であり、好適には、塩 化物であり、より好適には、塩化ォキサリルである。 [0150] The chlorinating agent used in this step includes, for example, inorganic acids such as hydrochloric acid; halogen molecules such as chlorine; phosphorus reagents such as phosphorus trichloride, phosphorus pentachloride and phosphorus oxychloride; A chloride such as oxalyl; a sulfinic acid reagent such as thionyl chloride, toluene sulfonic acid chloride; or a sulfonic acid reagent such as sulfonyl chloride, preferably a chloride, more preferably Oxalyl chloride.
[0151] 本工程における反応温度は、原料化合物、使用される不活性溶媒等により異なる 力 通常、 0°C乃至 130°Cであり、好適には、 10°C乃至 80°Cである。 [0151] The reaction temperature in this step varies depending on the raw material compound, the inert solvent used, and the like. Usually, the reaction temperature is 0 ° C to 130 ° C, and preferably 10 ° C to 80 ° C.
[0152] 本工程における反応時間は、原料化合物、使用される不活性溶媒、反応温度等に より異なる力 通常、 10分間乃至 24時間であり、好適には、 30分間乃至 5時間であ る。 [0152] The reaction time in this step varies depending on the raw material compound, the inert solvent used, the reaction temperature, and the like. Usually, the reaction time is 10 minutes to 24 hours, and preferably 30 minutes to 5 hours.
[0153] 第 C3工程  [0153] Step C3
本工程は、一般式 (XV)を有する化合物を製造する工程である。  This step is a step of producing a compound having the general formula (XV).
[0154] 本工程は、不活性溶媒中、塩基の存在下又は非存在下 (好適には、存在下）、一 般式 (XIV)を有する化合物をメチルァミンと反応させることにより前記 A法の第 A3ェ 程と同様に行われる。 [0154] This step comprises reacting a compound having the general formula (XIV) with methylamine in an inert solvent in the presence or absence (preferably in the presence) of a base. The same as A3.
[0155] 第 C4工程 [0155] Process C4
本工程は、一般式 (XVI)を有する化合物を製造する工程である。  This step is a step of producing a compound having the general formula (XVI).
[0156] 本工程は、窒素圧下、不活性溶媒中、一般式 (XV)を有する化合物を、塩素化剤 と反応させることにより行われる。 [0156] This step is performed by reacting a compound having the general formula (XV) with a chlorinating agent in an inert solvent under nitrogen pressure.
[0157] 本工程において使用される不活性溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度 溶解するものであれば特に限定はなレ、が、例えば、ジクロロメタン、クロロホノレム、四 塩化炭素、ジクロロェタン、クロ口ベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化 水素類であり、好適には、クロ口ホルムである。 [0157] The inert solvent used in this step is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent. For example, dichloromethane, chlorophenol, carbon tetrachloride, dichloroethane, chloroform, Halogenated hydrocarbons such as oral benzene and dichlorobenzene, and preferably closed mouth form.
[0158] 本工程において使用される塩素化剤は、例えば、三塩化リン、五塩化リン、ォキシ 塩化リンのようなリン試薬類であり、好適には、五塩化リンである。 [0158] The chlorinating agent used in this step is, for example, phosphorus reagents such as phosphorus trichloride, phosphorus pentachloride, phosphorus oxychloride, and preferably phosphorus pentachloride.
[0159] 本工程における反応温度は、原料化合物、使用される不活性溶媒等により異なる 、通常、 30°C乃至 160°Cであり、好適には、 50°C乃至 120°Cである。 [0159] The reaction temperature in this step varies depending on the raw material compound, the inert solvent used and the like. The temperature is usually 30 ° C to 160 ° C, and preferably 50 ° C to 120 ° C.
[0160] 本工程における反応時間は、原料化合物、使用される不活性溶媒、反応温度等に より異なる力 通常、 10分間乃至 24時間であり、好適には、 30分間乃至 5時間であ る。 [0160] The reaction time in this step varies depending on the raw material compound, the inert solvent used, the reaction temperature and the like. Usually, the reaction time is 10 minutes to 24 hours, and preferably 30 minutes to 5 hours.
[0161] 第 C5工程  [0161] Process C5
本工程は、一般式 (XVIII)を有する化合物を製造する工程である。  This step is a step for producing a compound having the general formula (XVIII).
[0162] 本工程は、不活性溶媒中、一般式 (XVII)を有する化合物を前記 A法の第 A7工程 又は前記 B法の第 B1工程と同様に反応させることにより行われる。  [0162] This step is performed by reacting a compound having the general formula (XVII) in an inert solvent in the same manner as in Step A7 of Method A or Step B1 of Method B.
[0163] 第 C6工程  [0163] Process C6
本工程は、一般式 (XIX)を有する化合物を製造する工程である。  This step is a step for producing a compound having the general formula (XIX).
[0164] 本工程は、不活性溶媒中、一般式 (XVIII)を有する化合物をヒドラジン水和物と反 応させることにより前記 A法の第 A1工程と同様に行われる。  [0164] This step is performed in the same manner as in Step A1 of Method A above by reacting a compound having the general formula (XVIII) with hydrazine hydrate in an inert solvent.
[0165] 第 C7工程  [0165] Process C7
本工程は、一般式 (I C)を有する化合物を製造する工程である。  This step is a step of producing a compound having the general formula (I C).
[0166] 本工程は、不活性溶媒中、塩基の存在下、一般式 (XIX)を有する化合物を、上記 C法第 C4工程で得られた一般式 (XVI)を有する化合物と反応させた後、所望により Rla及び R2aにおけるアミノ基、ヒドロキシ基及び/又はカルボキシル基の保護基を除 去することにより行なわれる。 [0166] In this step, the compound having the general formula (XIX) is reacted with the compound having the general formula (XVI) obtained in the above-mentioned Method C, Step C4 in the presence of a base in an inert solvent. If desired, the amino group, hydroxy group and / or carboxyl group-protecting group in R la and R 2a is removed.
[0167] 本工程において使用される不活性溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度 溶解するものであれば特に限定はなレ、が、例えば、へキサン、ヘプタンのような脂肪 族炭化水素類;ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；ジクロロメタ ン、クロロホノレム、四塩化炭素、ジクロロェタン、クロ口ベンゼン、ジクロロベンゼンのよ うなハロゲン化炭化水素類；蟮酸ェチル、酢酸ェチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、 炭酸ジェチルのようなエステル類；アセトン、メチルェチルケトン、ジェチルケトンのよ うなケトン類；ジェチルェ一テル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキ サン、ジメトキシェタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類； ァセトニトリル、イソブチロニトリルのような二トリル類；ホルムアミド、 Ν,Ν—ジメチルホ ルムアミド、 Ν，Ν ジメチルァセトアミド、 Ν メチル 2—ピロリドン、 Ν メチルピロリ ジノン、へキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシド、スルホ ランのようなスルホキシド類;又は、これらの混合溶媒であり、好適には、ハロゲン化炭 化水素類であり、より好適には、クロ口ホルムである。 [0167] The inert solvent used in this step is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent, but for example, an aliphatic hydrocarbon such as hexane or heptane. Aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene; Halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, dichloroethane, black benzene, dichlorobenzene; ethyl oxalate, ethyl acetate, acetic acid Esters such as propyl, butyl acetate and jetyl carbonate; ketones such as acetone, methyl ethyl ketone and jetyl ketone; ethers such as jetyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, and diethylene glycol dimethyl ether ; Acetonitrile, isobutyroni Nitriles such as tolyl; formamide, Ν, Ν-dimethylformamide, Ν, Ν dimethylacetamide, Ν methyl 2-pyrrolidone, Ν methylpyrrolyl Amides such as dinone and hexamethylphosphorotriamide; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide and sulfolane; or a mixed solvent thereof, preferably halogenated hydrocarbons, more preferably Is the black mouth form.
[0168] 本工程において使用される塩基は、例えば、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸力 リウムのようなアルカリ金属炭酸塩;炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素 カリウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩;又は、 N—メチルモルホリン、トリェチルアミ ン、トリブチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、ジシクロへキシルァミン、 N メチ ルビペリジン、ピリジン、 4—ピロリジノピリジン、ピコリン、 4— (N，N ジメチルァミノ） ピリジン、 2,6 ジ（tert ブチル） 4—メチルピリジン、キノリン、 N，N ジメチルァニ リン、 N，N ジェチルァニリンのような有機塩基類であり、好適には、有機塩基類であ り、より好適には、トリェチルァミンである。  [0168] The base used in this step is, for example, an alkali metal carbonate such as lithium carbonate, sodium carbonate, or potassium carbonate; an alkali metal bicarbonate such as lithium hydrogen carbonate, sodium hydrogen carbonate, or potassium hydrogen carbonate. Or N-methylmorpholine, triethylamine, tributylamine, diisopropylethylamine, dicyclohexylamine, N-methylbiperidine, pyridine, 4-pyrrolidinopyridine, picoline, 4- (N, N dimethylamino) pyridine, 2 , 6 Organic bases such as 4-methylpyridine, quinoline, N, N dimethylaniline, N, N jetylaniline, preferably organic bases, more preferably triethylamine. It is.
[0169] 本工程における反応温度は、原料化合物、使用される不活性溶媒等により異なる 力 通常、— 20°C乃至 100°Cであり、好適には、溶媒の還流温度である。  [0169] The reaction temperature in this step varies depending on the raw material compound, the inert solvent used and the like. Usually, the reaction temperature is -20 ° C to 100 ° C, preferably the reflux temperature of the solvent.
[0170] 本工程における反応時間は、原料化合物、使用される不活性溶媒、反応温度等に より異なる力 通常、 30分間乃至 40時間であり、好適には、 10時間乃至 20時間であ る。  [0170] The reaction time in this step varies depending on the raw material compound, the inert solvent used, the reaction temperature, and the like. Usually, the reaction time is 30 minutes to 40 hours, and preferably 10 hours to 20 hours.
[0171] D法は、前記 A法の原料化合物である一般式 (IV)を有する化合物及び C法の原 料ィ匕合物である一般式 (XLVII)を有する化合物のうち、 A1及び A2が、ビニレン基、 又は、主鎖のメチレン基の 1つが、ビニレン基に置き換わっている C -Cアルキレン [0171] Method D includes A 1 and A among the compounds having the general formula (IV) that are the starting compounds of the method A and the compounds having the general formula (XLVII) that are the raw materials and compounds of the method C. 2 is a vinylene group or a C 1 -C alkylene in which one of the methylene groups of the main chain is replaced with a vinylene group
2 4 基を示す一般式 (XXII)を有する化合物を製造する方法である。  This is a method for producing a compound having the general formula (XXII) representing 2 4 groups.
[0172] [化 9] 2- C02R!
Figure imgf000082_0001
[0172] [Chemical 9] 2- C0 2 R !
Figure imgf000082_0001
[0173] 本発明において、 R5及び R2aは、前述したものと同意義を示し、 G1及び G2は、同時 に単結合を示すか又は式— G1— CH = CH— G2—で表わされる基として、主鎖のメ チレン基の 1つがビニレン基に置き換わっている C -Cアルキレン基を示す。 In the present invention, R 5 and R 2a have the same meaning as described above, and G 1 and G 2 represent a single bond at the same time, or have the formula —G 1 —CH═CH—G 2 — As the group represented by the formula (1), a C 1 -C alkylene group in which one of the main chain methylene groups is replaced with a vinylene group is shown.
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[0174] 第 D1工程 本工程は、一般式 (XXII)を有する化合物を製造する工程である。 [0174] Process D1 This step is a step of producing a compound having the general formula (XXII).
[0175] 本工程は、不活性溶媒中、塩基の存在下、公知化合物又は公知化合物を出発原 料に公知の方法と同様にして容易に得られる一般式 (XX)を有する化合物を、公知 化合物又は公知化合物を出発原料に公知の方法と同様にして容易に得られる一般 式 (XXI)を有する化合物と反応させることにより行なわれる。  [0175] In this step, in the presence of a base in an inert solvent, a known compound or a compound having the general formula (XX) that can be easily obtained in the same manner as a known method using a known compound as a starting material Alternatively, it is carried out by reacting a known compound as a starting material with a compound having the general formula (XXI) which can be easily obtained in the same manner as the known method.
[0176] 本工程において使用される不活性溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度 溶解するものであれば特に限定はなレ、が、例えば、ジェチルェ—テル、ジイソプロピ ルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタン、ジエチレングリコール ジメチルエーテルのようなエーテル類；メタノール、エタノール、 n—プロパノール、ィ ソプロパノール、 n—ブタノール、イソブタノール、 tーブタノール、イソアミルアルコー ル、ジエチレングリコール、グリセリン、ォクタノール、シクロへキサノール、メチルセ口 ソルブのようなアルコール類；又は、これらの混合溶媒であり、好適には、テトラヒドロ フラン又はエタノールである。  [0176] The inert solvent used in this step is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent. For example, jetyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, Ethers such as dimethoxyethane, diethylene glycol dimethyl ether; methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, t-butanol, isoamyl alcohol, diethylene glycol, glycerin, octanol, cyclohexanol, methyl Alcohols such as sorb; or a mixed solvent thereof, preferably tetrahydrofuran or ethanol.
[0177] 本工程において使用される活性メチレン化合物は、通常、 α , β 不飽和カルボン 酸化合物の合成に用いられるものであれば特に限定はないが、例えば、一般式 (XX I)を有する活性メチレン化合物である。  [0177] The active methylene compound used in this step is not particularly limited as long as it is usually used for the synthesis of an α, β unsaturated carboxylic acid compound. For example, an active methylene compound having the general formula (XX I) It is a methylene compound.
[0178] 本工程において使用される塩基は、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リ チウムのようなアルカリ金属炭酸塩類;水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリ ゥムのようなアルカリ金属水素化物類であり、好適には、炭酸カリウム又は水素化ナト リウムである。  [0178] Examples of the base used in this step include alkali metal carbonates such as sodium carbonate, potassium carbonate, and lithium carbonate; alkali metal hydrogen such as lithium hydride, sodium hydride, and potassium hydride. And preferably potassium carbonate or sodium hydride.
[0179] 本工程における反応温度は、原料化合物、使用される不活性溶媒等により異なる 、通常、 _ 78°C乃至 50°Cであり、好ましくは、 _ 20°C乃至 20°Cである。  [0179] The reaction temperature in this step varies depending on the raw material compound, the inert solvent used and the like, and is usually _78 ° C to 50 ° C, preferably _20 ° C to 20 ° C.
[0180] 本工程における反応時間は、原料化合物、使用される不活性溶媒、反応温度等に より異なる力 通常、 10分間乃至 5時間であり、好適には、 30分間乃至 1時間である  [0180] The reaction time in this step varies depending on the raw material compound, the inert solvent used, the reaction temperature and the like. Usually, it is 10 minutes to 5 hours, preferably 30 minutes to 1 hour.
[0181] E法は、前記 A法の原料化合物である一般式 (IV)を有する化合物及び C法の原料 化合物である一般式 (XL VII)を有する化合物のうち、 A1及び A2が、酸素原子、又は 、主鎖のメチレン基の 1つが、酸素原子に置き換わっている C -Cアルキレン基を示 す一般式 (XXV)を有する化合物を製造する方法である。 [0181] In the method E, among the compound having the general formula (IV) that is the starting compound of the method A and the compound having the general formula (XL VII) that is the starting compound of the method C, A 1 and A 2 are An oxygen atom or a C 1 -C alkylene group in which one of the methylene groups in the main chain is replaced with an oxygen atom This is a method for producing a compound having the general formula (XXV).
[0182] [化 10]  [0182] [Chemical 10]
E法  Method E
R R
Figure imgf000084_0001
Figure imgf000084_0001
II) (XXIV) - C〇2R5 II) (XXIV)-C〇 2 R 5
(XXV)  (XXV)
2a  2a
R 第 E 2工程 ,2a  R 2nd step E, 2a
R  R
G3-Y + HO— G4— COつ R5 G 3 -Y + HO— G 4 — CO R 5
、G3 -〇 , G 3 -〇
(XXVI) (XXVII) G4 - C〇2R5 (XXVI) (XXVII) G 4 -C〇 2 R 5
(XXV)  (XXV)
[0183] 本発明において、 R5及び R2aは、前述したものと同意義を示し、 G3及び G4は、同時 に単結合を示すか又は式— G3—〇— G4—で表わされる基として、主鎖のメチレン基 の 1つが酸素原子に置き換わっている C -Cアルキレン基を示し、 Yは、ハロゲン原 [0183] In the present invention, R 5 and R 2a have the same meaning as described above, and G 3 and G 4 simultaneously represent a single bond or represented by the formula —G 3 —〇—G 4 —. Represents a C 1 -C alkylene group in which one of the methylene groups of the main chain is replaced by an oxygen atom, and Y is a halogen atom
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子（好適には、塩素原子又は臭素原子である。）、ァリールスルホネート基 (例えば、 C -Cアルキル基及びハロゲン原子から選択される基で独立に 1若しくは 2個置換 Child (preferably a chlorine atom or a bromine atom), an arylsulfonate group (for example, 1 or 2 substituents independently with a group selected from a C 1 -C alkyl group and a halogen atom)
1 6 1 6
されていてもよいフヱニルスルホネート基であり、好適には、トシル基である。）又は C  An optionally substituted phenyl sulfonate group, preferably a tosyl group. ) Or C
1 1
— Cアルキルスルホネート基（好適には、メシル基である。）を示す。 — Represents a C alkyl sulfonate group (preferably a mesyl group).
6  6
[0184] 第 E1工程  [0184] Process E1
本工程は、一般式 (XXV)を有する化合物を製造する工程である。  This step is a step of producing a compound having the general formula (XXV).
[0185] 本工程は、不活性溶媒中、塩基の存在下、公知化合物又は公知化合物を出発原 料に公知の方法と同様にして容易に得られる一般式 (XXIII)を有する化合物を、公 知化合物又は公知化合物を出発原料に公知の方法と同様にして容易に得られる一 般式 (XXIV)を有する化合物と反応させることにより行なわれる。  [0185] In this step, in the presence of a base in an inert solvent, a known compound or a compound having the general formula (XXIII) that is easily obtained in the same manner as a known method using a known compound as a starting material is publicly known. The reaction is carried out by reacting a compound or a known compound with a compound having the general formula (XXIV) which can be easily obtained in the same manner as a known method using a starting material.
[0186] 本工程において使用される不活性溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度 溶解するものであれば特に限定はないが、例えば、ホノレムアミド、 N，N-ジメチルホル ムアミド、 N，N-ジメチルァセトアミド、 N-メチル -2-ピロリドン、 N-メチルピロリジノン、へ キサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類；ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテ ル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタン、ジエチレングリコールジメチルェ 一テルのようなエーテル類；又は、ジメチルスルホキシド、スルホランのようなスルホキ シド類；又は、これらの混合溶媒であり、好適には、アミド類又はエーテル類であり、よ り好適には、 Ν,Ν-ジメチルホルムアミド又はテトラヒドロフランである。 [0186] The inert solvent used in this step is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent. For example, honolemamide, N, N-dimethylformamide, N, N- Amides such as dimethylacetamide, N-methyl-2-pyrrolidone, N-methylpyrrolidinone, hexamethylphosphoric triamide; jetyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, diethylene glycol dimethyl ether Such ethers; or sulfoxides such as dimethyl sulfoxide and sulfolane; or a mixed solvent thereof, preferably amides or ethers. More preferably, Ν, Ν-dimethylformamide or tetrahydrofuran.
[0187] 本工程において使用される塩基は、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リ チウムのようなアルカリ金属炭酸塩類;炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸 水素リチウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩類;水素化リチウム、水素化ナトリウム、 水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物類；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、 水酸化バリウム、水酸化リチウムのようなアルカリ金属水酸化物類；弗化ナトリウム、弗 化カリウムのようなアルカリ金属弗化物類等の無機塩基類;ナトリウムメトキシド、ナトリ ゥムェトキシド、ナトリウム—tーブトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリ ゥムー tーブトキシド、リチウムメトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド類；メチルメ 類； N—メチルモルホリン、トリェチルァミン、トリプロピノレアミン、トリブチルァミン、ジィ ソプロピルェチルァミン、ジシクロへキシルァミン、 N—メチルビペリジン、ピリジン、 4 —ピロリジノピリジン、ピコリン、 4— (N, N—ジメチルァミノ）ピリジン、 2, 6—ジ（t—ブ チル）—4—メチルピリジン、キノリン、 N, N—ジメチルァニリン、 N, N—ジェチルァ 二リン、 1, 5—ジァザビシクロ [4. 3. 0]ノナ一 5—ェン（DBN)、 1, 4—ジァザビシク 口 [2· 2. 2]オクタン（DABC〇）、 1, 8—ジァザビシクロ [5· 4. 0]ゥンデカー 7—ェ ン (DBU)のような有機塩基類；又は、ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、 リチウム ビス（トリメチルシリル)アミドのような有機金属塩基類であり、好適には、アル カリ金属水素化物類又はアルカリ金属アルコキシド類であり、より好適には、水素化 ナトリウムである。 [0187] The base used in this step is, for example, an alkali metal carbonate such as sodium carbonate, potassium carbonate, or lithium carbonate; an alkali metal bicarbonate such as sodium bicarbonate, potassium bicarbonate, or lithium bicarbonate. Alkali metal hydrides such as lithium hydride, sodium hydride and potassium hydride; alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, barium hydroxide and lithium hydroxide; sodium fluoride, Inorganic bases such as alkali metal fluorides such as potassium fluoride; alkali metals such as sodium methoxide, sodium methoxide, sodium tert-butoxide, potassium methoxide, potassium ethoxide, potassium mutoxide, lithium methoxide Alkoxides; methyl esters; N-methyl Ruphorin, triethylamine, tripropynoleamine, tributylamine, dipropylethylamine, dicyclohexylamine, N-methylbiperidine, pyridine, 4-pyrrolidinopyridine, picoline, 4- (N, N-dimethylamino) pyridine, 2,6-Di (t-butyl) -4-methylpyridine, quinoline, N, N-dimethylaniline, N, N-jetylaline, 1,5-diazabicyclo [4.3.0] nona 1 Organics such as —Yen (DBN), 1, 4—Jazabiciku Mouth [2 · 2. 2] Octane (DABC〇), 1,8—Jazabicyclo [5 · 4.0] Wundeker 7—En (DBU) Bases; or organometallic bases such as butyl lithium, lithium diisopropylamide, lithium bis (trimethylsilyl) amide, preferably alkali metal hydrides or alkali metal alkoxides. Ri, more preferably sodium hydride.
[0188] 本工程における反応温度は、原料化合物、使用される不活性溶媒、塩基の種類等 により異なるが、通常、 0°C乃至 130°Cであり、好適には、 10°C乃至 50°Cである。  [0188] The reaction temperature in this step varies depending on the raw material compound, the inert solvent used, the type of base and the like, but is usually 0 ° C to 130 ° C, preferably 10 ° C to 50 °. C.
[0189] 本工程における反応時間は、原料化合物、使用される不活性溶媒、塩基の種類、 反応温度等により異なるが、通常、 30分間乃至 48時間であり、好適には、 1時間乃 至 24時間である。  [0189] The reaction time in this step varies depending on the raw material compound, the inert solvent used, the type of base, the reaction temperature, etc., but is usually from 30 minutes to 48 hours, preferably from 1 hour to 24 hours. It's time.
[0190] 第 E2工程  [0190] Process E2
本工程は、第 E1工程とは別途に一般式 (XXV)を有する化合物を製造する工程で ある。 [0191] 本工程は、不活性溶媒中、塩基の存在下、公知化合物又は公知化合物を出発原 料に公知の方法と同様にして容易に得られる一般式 (XXVI)を有する化合物を、公 知化合物又は公知化合物を出発原料に公知の方法と同様にして容易に得られる一 般式 (XXVII)を有する化合物と前記第 E1工程と同様に反応させることにより行なわ れる。 This step is a step for producing a compound having the general formula (XXV) separately from the step E1. [0191] In this step, in the presence of a base in an inert solvent, a known compound or a compound having the general formula (XXVI) that can be easily obtained in the same manner as a known method using a known compound as a starting material is publicly known. The reaction is carried out by reacting the compound or a known compound as a starting material with a compound having the general formula (XXVII), which can be easily obtained in the same manner as in the known method, in the same manner as in Step E1.
[0192] F法は、前記 A法の原料化合物である一般式 (IV)を有する化合物及び C法の原料 化合物である一般式 (XLVII)を有する化合物のうち、 A1及び A2が、硫黄原子、又は 、主鎖のメチレン基の 1つが、硫黄原子に置き換わっている C -Cアルキレン基を示 [0192] In Method F, among the compound having the general formula (IV) that is the starting compound of Method A and the compound having the general formula (XLVII) that is the starting compound of Method C, A 1 and A 2 are sulfur An atom or a C 1 -C alkylene group in which one of the methylene groups of the main chain is replaced by a sulfur atom
2 4  twenty four
す一般式 (XXX)を有する化合物を製造する方法である。  This is a method for producing a compound having the general formula (XXX).
[0193] [化 11]  [0193] [Chemical 11]
F法
Figure imgf000086_0001
(XXVII I) (XXIX) 6-co2R5 F method
Figure imgf000086_0001
(XXVII I) (XXIX) 6 -co 2 R 5
(XXX)
Figure imgf000086_0002
(XXXI) 6 - C〇2R5 (XXX)
Figure imgf000086_0002
(XXXI) 6 -C〇 2 R 5
(XXX)  (XXX)
[0194] 本発明において、 R5 R2a及び Yは、前述したものと同意義を示し、 G5及び G6は、 同時に単結合を示すか又は式— G5— S— G6—で表わされる基として、主鎖のメチレ ン基の 1つが硫黄原子に置き換わっている C -Cアルキレン基を示す。 In the present invention, R 5 R 2a and Y are as defined above, and G 5 and G 6 simultaneously represent a single bond or represented by the formula —G 5 —S—G 6 —. A C 1 -C alkylene group in which one of the methylene groups in the main chain is replaced by a sulfur atom.
2 4  twenty four
[0195] 第 F1工程  [0195] Step F1
本工程は、一般式 (XXX)を有する化合物を製造する工程である。  This step is a step of producing a compound having the general formula (XXX).
[0196] 本工程は、不活性溶媒中、塩基の存在下、公知化合物又は公知化合物を出発原 料に公知の方法と同様にして容易に得られる一般式 (XXVIII)を有する化合物を、 公知化合物又は公知化合物を出発原料に公知の方法と同様にして容易に得られる 一般式 (XXIX)を有する化合物と前記 E法の第 E1工程と同様に反応させることにより 行なわれる。  [0196] In this step, in the presence of a base in an inert solvent, a known compound or a compound having the general formula (XXVIII) that can be easily obtained in the same manner as a known method using a known compound as a starting material Alternatively, the reaction is carried out by reacting a known compound as a starting material with a compound having the general formula (XXIX) which can be easily obtained in the same manner as in the known method, in the same manner as in Step E1 of the aforementioned Method E.
[0197] 第 F2工程  [0197] Step F2
本工程は、第 F1工程とは別途に一般式 (XXX)を有する化合物を製造する工程で ある。 This step is a step for producing a compound having the general formula (XXX) separately from Step F1. is there.
[0198] 本工程は、不活性溶媒中、塩基の存在下、公知化合物又は公知化合物を出発原 料に公知の方法と同様にして容易に得られる一般式 (XXXI)を有する化合物を、公 知化合物又は公知化合物を出発原料に公知の方法と同様にして容易に得られる一 般式 (XXXII)を有する化合物と前記 E法の第 E1工程と同様に反応させることにより 行なわれる。  [0198] In this step, in the presence of a base in an inert solvent, a known compound or a compound having the general formula (XXXI) easily obtained in the same manner as a known method using a known compound as a starting material is publicly known. The reaction is carried out by reacting a compound or a known compound as a starting material with a compound having the general formula (XXXII) that can be easily obtained in the same manner as in the known method, in the same manner as in Step E1 of the aforementioned Method E.
[0199] G法は、前記 A法及び前記 B法の一般式 (XI)を有する化合物のうち、 A1が A3_ S を示す一般式 (XXXV)を有する化合物を別途に製造する方法である。 [0199] Method G is a method for separately producing a compound having the general formula (XXXV) in which A 1 represents A 3 _ S among the compounds having the general formula (XI) of the above Method A and B. is there.
[0200] [化 12]  [0200] [Chemical 12]
G法  Method G
Figure imgf000087_0001
、
Figure imgf000087_0001
,
[0201] 本発明において、 R、 R 、 U、 V及び Yは、前述したものと同意義を示し、 Adは、メ チレン基又は C -Cアルキレン基を示す。 [0201] In the present invention, R, R, U, V and Y have the same meanings as described above, A d represents a main styrene group or a C -C alkylene group.
2 3  twenty three
[0202] 第 G1工程  [0202] Process G1
本工程は、一般式 (XXXV)を有する化合物を製造する工程である。  This step is a step of producing a compound having the general formula (XXXV).
[0203] 本工程は、不活性溶媒中、塩基の存在下、公知化合物（例えば、 Bioorg. Med. Ch em. Lett., 11 (2001) 1703-1707)又は公知化合物を出発原料に公知の方法と同様 にして容易に得られる一般式 (XXXIII)を有する化合物を、公知化合物又は公知化 合物を出発原料に公知の方法と同様にして容易に得られる一般式 (XXXIV)を有す る化合物と反応させることにより行なわれる。  [0203] In this step, a known compound (eg, Bioorg. Med. Chem. Lett., 11 (2001) 1703-1707) or a known method using a known compound as a starting material in an inert solvent in the presence of a base. A compound having the general formula (XXXIII) which can be easily obtained in the same manner as described above, and a compound having the general formula (XXXIV) which can be easily obtained in the same manner as in the known method using known compounds or known compounds as starting materials. By reacting with.
[0204] 本工程において使用される不活性溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度 溶解するものであれば特に限定はないが、例えば、ジェチルエーテル、ジイソプロピ ルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタン、ジエチレングリコール ジメチルエーテルのようなエーテル類；メタノール、エタノール、 n—プロパノール、ィ ソプロパノール、 n—ブタノール、イソブタノール、 tーブタノール、イソアミルアルコー ノレ、ジエチレングリコール、グリセリン、ォクタノール、シクロへキサノール、メチルセ口 ソルブのようなアルコール類；又は、これらの混合溶媒であり、好適には、エタノール、 テトラヒドロフラン又はこれらの混合溶媒であり、より好適には、ェタノ一ノレとテトラヒドロ フランの混合溶媒である。 [0204] The inert solvent used in this step is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent. For example, jetyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxy ester Ethane, ethers such as diethylene glycol dimethyl ether; methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, t-butanol, isoamyl alcohol Alcohols such as Nole, diethylene glycol, glycerin, octanol, cyclohexanol, and methyl caffeosolve; or a mixed solvent thereof, preferably ethanol, tetrahydrofuran, or a mixed solvent thereof, more preferably It is a mixed solvent of ethanol and tetrahydrofuran.
[0205] 本工程において使用される塩基は、例えば、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム のようなアルカリ金属水酸化物又はアルカリ金属水酸化物の水溶液であり、好適には 、水酸化カリウム又は水酸化ナトリウムの水溶液であり、より好適には、水酸化ナトリウ ムの水溶液である。 [0205] The base used in this step is, for example, an alkali metal hydroxide or an aqueous solution of an alkali metal hydroxide such as sodium hydroxide or potassium hydroxide, preferably potassium hydroxide or hydroxide. An aqueous solution of sodium, more preferably an aqueous solution of sodium hydroxide.
[0206] 本工程における反応温度は、原料化合物、使用される不活性溶媒等により異なる 力 通常、 20°C乃至 100°Cであり、好適には、 0°C乃至 50°Cであり、より好適には 、室温である。  [0206] The reaction temperature in this step varies depending on the raw material compound, the inert solvent used and the like. Usually, the reaction temperature is 20 ° C to 100 ° C, and preferably 0 ° C to 50 ° C. Preferably, it is room temperature.
[0207] 本工程における反応時間は、原料化合物、使用される不活性溶媒、反応温度等に より異なる力 通常、 30分間乃至 18時間であり、好適には、 1時間乃至 10時間であ る。  [0207] The reaction time in this step varies depending on the raw material compound, the inert solvent used, the reaction temperature, and the like. Usually, the reaction time is 30 minutes to 18 hours, and preferably 1 hour to 10 hours.
[0208] H法は、 A法、 B法及び C法とは別途に一般式 (I A)、（I B)及び (I C)を有す る化合物のうち、 A1及び A2が A3— Sを示す一般式 (I— H)を有する化合物を製造す る方法である。 [0208] Method H is a compound of the general formulas (IA), (IB) and (IC) separately from Method A, Method B and Method C. A 1 and A 2 are A 3 — S In which a compound having the general formula (I—H) is produced.
[0209] [化 13] [0209] [Chemical 13]
H法 Method H
Figure imgf000089_0001
Figure imgf000089_0001
[0210] 本発明において、
Figure imgf000089_0002
A3、 U、 V及び Yは、前述したもの と同意義を示す。 [0210] In the present invention,
Figure imgf000089_0002
A 3 , U, V and Y have the same meaning as described above.
[0211] 第 HI工程 [0211] Stage HI
本工程は、一般式 (XXXVII)を有する化合物を製造する工程である。  This step is a step of producing a compound having the general formula (XXXVII).
[0212] 本工程は、不活性溶媒中、一般式 (XXXVI)を有する化合物を前記 A法の第 A7ェ 程又は前記 B法の第 B1工程と同様に反応させることにより行われる。 [0212] This step is performed by reacting a compound having the general formula (XXXVI) in an inert solvent in the same manner as in Step A7 of Method A or Step B1 of Method B.
[0213] 第 H2工程 [0213] Step H2
本工程は、一般式 (XXXVIII)を有する化合物を製造する工程である。  This step is a step of producing a compound having the general formula (XXXVIII).
[0214] 本工程は、不活性溶媒中、一般式 (XXXVII)を有する化合物をヒドラジン水和物と 反応させことにより前記 A法の第 A1工程と同様に行なわれる。 [0214] This step is performed in the same manner as in Step A1 of Method A above by reacting a compound having the general formula (XXXVII) with hydrazine hydrate in an inert solvent.
[0215] 第 H3工程 [0215] Step H3
本工程は、一般式 (XXXIX)を有する化合物を製造する工程である。  This step is a step of producing a compound having the general formula (XXXIX).
[0216] 本工程は、不活性溶媒中、一般式 (XXXVIII)を有する化合物をメチルイソチオシ ァネートと反応させることにより行われる。 [0216] In this step, a compound having the general formula (XXXVIII) is converted into methylisothiosocyanate in an inert solvent. This is done by reacting with a phanate.
[0217] 本工程において使用される不活性溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度 溶解するものであれば特に限定はなレ、が、例えば、ジェチルェ—テル、ジイソプロピ ノレエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタン、ジエチレングリコール ジメチルエーテルのようなェ一テル類であり、好適には、テトラヒドロフランである。 [0217] The inert solvent used in this step is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent. For example, jetyl ether, diisopropylene ether, tetrahydrofuran, dioxane, Ethers such as dimethoxyethane and diethylene glycol dimethyl ether, and tetrahydrofuran is preferred.
[0218] 本工程における反応温度は、原料化合物、使用される不活性溶媒等により異なる 力 通常、 10°C乃至 100°Cであり、好適には、 25°C乃至 70°C程度である。 [0218] The reaction temperature in this step varies depending on the raw material compound, the inert solvent used and the like. Usually, the reaction temperature is 10 ° C to 100 ° C, and preferably about 25 ° C to 70 ° C.
[0219] 本工程における反応時間は、原料化合物、使用される不活性溶媒、反応温度等に より異なる力 通常、 30分間乃至 48時間であり、好適には、 1時間乃至 24時間であ る。 [0219] The reaction time in this step varies depending on the raw material compound, the inert solvent used, the reaction temperature, and the like. Usually, the reaction time is 30 minutes to 48 hours, and preferably 1 hour to 24 hours.
[0220] 第 H4工程  [0220] Step H4
本工程は、一般式 (XL)を有する化合物を製造する工程である。  This step is a step of producing a compound having the general formula (XL).
[0221] 本工程は、不活性溶媒中、一般式 (XXXIX)を有する化合物をヒドラジン水和物と 反応させことにより行なわれる。 [0221] This step is performed by reacting a compound having the general formula (XXXIX) with hydrazine hydrate in an inert solvent.
[0222] 本工程において使用される不活性溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度 溶解するものであれば特に限定はないが、例えば、ホノレムアミド、 Ν,Ν ジメチルホ ルムアミド、 Ν，Ν ジメチルァセトアミド、 Ν メチル 2—ピロリドン、 Ν メチルピロリ ジノン、へキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類であり、好適には、 Ν,Ν—ジメ チルァセトアミドである。 [0222] The inert solvent used in this step is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent. For example, honolemamide, Ν, ジ メ チ ル dimethylformamide, Ν, Ν dimethyla Amides such as cetamide, メ チ ル methyl 2-pyrrolidone, Νmethylpyrrolidinone, hexamethylphosphorotriamide, and preferably Ν, Ν-dimethylacetamide.
[0223] 本工程における反応温度は、原料化合物、使用される不活性溶媒等により異なる 、通常、室温乃至 100°Cであり、好適には、 60°C乃至 80°Cである。 [0223] The reaction temperature in this step varies depending on the raw material compound, the inert solvent used and the like, but is usually room temperature to 100 ° C, preferably 60 ° C to 80 ° C.
[0224] 本工程における反応時間は、原料化合物、使用される不活性溶媒、反応温度等に より異なる力 通常、 30分間乃至 48時間であり、好適には、 1時間乃至 24時間であ る。 [0224] The reaction time in this step varies depending on the raw material compound, the inert solvent used, the reaction temperature and the like. Usually, the reaction time is 30 minutes to 48 hours, and preferably 1 hour to 24 hours.
[0225] 第 H5工程  [0225] Process H5
本工程は、一般式 (I— H)を有する化合物を製造する工程である。  This step is a step of producing a compound having the general formula (I—H).
[0226] 本工程は、不活性溶媒中、塩基の存在下、一般式 (XL)を有する化合物を、公知 化合物又は公知化合物を出発原料に公知の方法と同様にして容易に得られる一般 式 (XXXIV)を有する化合物と前記 G法の第 Gl工程と同様に反応させた後、所望に より Rla及び R2aにおけるアミノ基、ヒドロキシ基及び/又はカルボキシノレ基の保護基 を除去することにより行なわれる。 [0226] In this step, a compound having the general formula (XL) can be easily obtained in the same manner as in a known method using a known compound or a known compound as a starting material in the presence of a base in an inert solvent. After reacting with the compound having the formula (XXXIV) in the same manner as in Step Gl of the above-mentioned Method G, the amino, hydroxy and / or carboxynole protecting groups in R la and R 2a are optionally removed. It is done by.
[0227] I法は、一般式 (I一 I)を有する化合物を製造する方法である。  [0227] Method I is a method for producing a compound having the general formula (I 1 I).
[0228] [化 14]  [0228] [Chemical 14]
I法  Method I
Figure imgf000091_0001
Figure imgf000091_0001
[0229] 本発明において、
Figure imgf000091_0002
R2、 R3、 R4、 U及び Vは、前述したものと同意義を示し、 A4は 、硫黄原子、又は、主鎖のメチレン基の 1つが、硫黄原子に置き換わっている C C [0229] In the present invention,
Figure imgf000091_0002
R 2 , R 3 , R 4 , U and V are as defined above, and A 4 is a sulfur atom or one of the methylene groups in the main chain is replaced with a sulfur atom.
2 4 アルキレン基を示し、 A5は、スルフィニル基、スルホニル基、又は、主鎖のメチレン基 の 1つ力 スルフィニル基若しくはスルホニル基に置き換わっている C -Cアルキレ 2 4 represents an alkylene group, and A 5 represents a sulfinyl group, a sulfonyl group, or one of the main chain methylene groups.
2 4 ン基を示す。  2 4 groups are shown.
[0230] 第 II工程  [0230] Step II
本工程は、一般式 (I一 I)を有する化合物を製造する工程である。  This step is a step of producing a compound having the general formula (I 1 I).
[0231] 本工程は、不活性溶媒中、一般式 (I一 S)を有する化合物を酸化剤と反応させるこ とにより行なわれる。 [0231] This step is carried out by reacting a compound having the general formula (I 1 S) with an oxidizing agent in an inert solvent.
[0232] 本工程において使用される一般式 (I一 S)を有する化合物は、前記一般式 (I一 A) 、（I— B)及び (I— C)を有する化合物のうち、 A1及び A2が硫黄原子、又は、主鎖のメ チレン基の 1つ力 S、硫黄原子に置き換わっている C -Cアルキレン基を示す化合物 [0232] The compound having the general formula (I 1 S) used in this step is selected from the compounds having the general formulas (I 1 A), (I-B) and (I-C) among A 1 and A compound in which A 2 is a sulfur atom or one of the main chain methylene groups S, and a C 2 -C alkylene group is replaced by a sulfur atom
2 4  twenty four
、並びに一般式 (I H)を有する化合物である。  And a compound having the general formula (I H).
[0233] 本工程において使用される不活性溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度 溶解するものであれば特に限定はないが、例えば、ホノレムアミド、 N, N ジメチルホ ルムアミド、 N, N ジメチルァセトアミド、 N-メチル -2-ピロリドン、 N-メチルピロリジノ ン、へキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類；ジェチルエーテル、ジイソプロピル エーテノレ、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタン、ジエチレングリコー/レジメ チルエーテルのようなエーテル類；メタノール、エタノール、 n-プロパノール、 i-プロパ ノーノレ、 n-ブタノール、 t-ブタノール、イソアミノレアルコール、ジエチレングリコール グリセリン、ォクタノール、シクロへキサノール
Figure imgf000092_0001
[0233] The inert solvent used in this step is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent. For example, honolemamide, N, N dimethylformamide, N, N dimethyla Amides such as cetamide, N-methyl-2-pyrrolidone, N-methylpyrrolidinone, hexamethylphosphoric triamide; jetyl ether, diisopropyl etherol, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, diethylene glycol / resimethyl ether Ethers: methanol, ethanol, n-propanol, i-propa Nonole, n-butanol, t-butanol, isoaminole alcohol, diethylene glycol glycerin, octanol, cyclohexanol
Figure imgf000092_0001
；ジメチルスルホキシド、スルホランのようなスルホキシド類；ァセトニトリルのような二トリ ル類；蟻酸ェチル、酢酸ェチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、炭酸ジェチルのような エステル類；ジクロロメタン、 1 , 2—ジクロロェタン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン 化炭化水素類;又は、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類であり 、好適には、ハロゲンィ匕炭化水素類であり、より好適には、ジクロロメタンである。  Sulfoxides such as dimethyl sulfoxide and sulfolane; nitriles such as acetonitrile; esters such as ethyl formate, ethyl acetate, propyl acetate, butyl acetate, and jetyl carbonate; dichloromethane, 1,2-dichloroethane, dichlorobenzene Or an aromatic hydrocarbon such as benzene, toluene and xylene, preferably a halogenated hydrocarbon, and more preferably dichloromethane.
[0234] 本工程において使用される酸化剤は、例えば、 m クロ口過安息香酸、過酸化水 素水又はォキソンのような無機酸化剤であり、好適には、 m クロ口過安息香酸であ る。 [0234] The oxidizing agent used in this step is, for example, an inorganic oxidizing agent such as m-chloroperbenzoic acid, hydrogen peroxide or oxone, and preferably m-peroxyperbenzoic acid. The
[0235] 本工程における反応温度は、原料化合物、使用される不活性溶媒等により異なる 力 通常、 30°C乃至 130°Cであり、好適には、 0°C乃至 70°Cである。  [0235] The reaction temperature in this step varies depending on the raw material compound, the inert solvent used, and the like. Usually, the reaction temperature is 30 ° C to 130 ° C, and preferably 0 ° C to 70 ° C.
[0236] 本工程における反応時間は、原料化合物、使用される不活性溶媒、反応温度等に より異なる力 通常、 10分間乃至 24時間であり、好適には、 30分間乃至 3時間であ る。  [0236] The reaction time in this step varies depending on the raw material compound, the inert solvent used, the reaction temperature and the like. Usually, the reaction time is 10 minutes to 24 hours, and preferably 30 minutes to 3 hours.
[0237] J法は、前記 D法の原料化合物である一般式 (XX)を有する化合物を製造する方法 である。  [0237] Method J is a method for producing a compound having the general formula (XX), which is a raw material compound of Method D.
[0238] [化 15] [0238] [Chemical 15]
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[0239] 本発明において、 R2a及び G1は、前述したものと同意義を示す。 In the present invention, R 2a and G 1 have the same meaning as described above.
[0240] 第 J1工程  [0240] Process J1
本工程は、一般式 (XX)を有する化合物を製造する工程である。  This step is a step of producing a compound having the general formula (XX).
[0241] 本工程は、不活性溶媒中、リチウムアミド試薬 (例えば、リチウム 2, 2, 6, 6 テト ラメチルピペリジン）の存在下、公知化合物又は公知化合物を出発原料に公知の方 法と同様にして容易に得られる一般式 (XLI)を有する化合物を、 N ホルミル化合 物（例えば、 1 ホルミルピぺリジン）と反応させる、 Tetrahedron Letters, 38， 1559-15 62 (1997)の方法に準じて行われる。 [0241] This step is the same as a known method using a known compound or a known compound as a starting material in the presence of a lithium amide reagent (eg, lithium 2, 2, 6, 6 tetramethylpiperidine) in an inert solvent. A compound having the general formula (XLI) which can be easily obtained is reacted with an N-formyl compound (for example, 1 formylpiperidine), Tetrahedron Letters, 38, 1559-15 62 (1997).
[0242] 本工程において使用される不活性溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度 溶解するものであれば特に限定はなレ、が、例えば、ジェチルェ—テル、ジイソプロピ ノレエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタン、ジエチレングリコール ジメチルエーテルのようなエーテル類であり、好適には、テトラヒドロフランである。  [0242] The inert solvent used in this step is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent, but examples thereof include jetyl ether, diisopropylene ether, tetrahydrofuran, dioxane, Ethers such as dimethoxyethane and diethylene glycol dimethyl ether are preferred, and tetrahydrofuran is preferred.
[0243] 本工程における反応温度は、原料化合物、使用される不活性溶媒等により異なる 、通常、 _ 78°C乃至 0°Cであり、好適には、 _ 90°C乃至 _ 60°Cである。  [0243] The reaction temperature in this step varies depending on the raw material compound, the inert solvent used and the like, and is usually _78 ° C to 0 ° C, preferably _90 ° C to _60 ° C. is there.
[0244] 本工程における反応時間は、原料化合物、使用される不活性溶媒、反応温度等に より異なる力 通常、 10分間乃至 3時間であり、好適には、 30分間乃至 1時間である  [0244] The reaction time in this step varies depending on the raw material compound, the inert solvent used, the reaction temperature and the like. Usually, it is 10 minutes to 3 hours, preferably 30 minutes to 1 hour.
K法は、 A法とは別途に一般式 (XI)を有する化合物のうち、 A1がビニレン基を示し 、 R2aが 2位にカルボキシノレ基を有するフエ二ル基を示す一般式 (XL VI)を有する化 合物を製造する方法である。 Method K is a compound having the general formula (XI) separately from Method A, wherein A 1 represents a vinylene group, and R 2a represents a phenyl group having a carboxyl group at the 2-position (XL A process for producing a compound having VI).
[0245] [化 16]  [0245] [Chemical 16]
κ法  κ method
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(XLII) (XLII I)  (XLII) (XLII I)
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[0246] 本発明において、 R3、 U及び Vは、前述したものと同意義を示す。 In the present invention, R 3 , U and V have the same meaning as described above.
[0247] 第 K1工程 本工程は、一般式 (XLIII)を有する化合物を製造する工程である。 [0247] Process K1 This step is a step for producing a compound having the general formula (XLIII).
[0248] 本工程は、不活性溶媒中、一般式 (XLII)を有する化合物をシァノ化合物（例えば[0248] In this step, a compound having the general formula (XLII) is converted to a cyano compound (for example,
、シアン化銅（I) )と反応させることにより行われる。 , And reaction with copper (I) cyanide).
[0249] 本工程において使用される一般式 (XLII)を有する化合物は、 A法の一般式 (X)を 有する化合物と同様に合成できる。 [0249] The compound having the general formula (XLII) used in this step can be synthesized in the same manner as the compound having the general formula (X) of Method A.
[0250] 本工程において使用される不活性溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度 溶解するものであれば特に限定はなレ、が、例えば、ホノレムアミド、 Ν,Ν—ジメチルホ ルムアミド、 Ν，Ν ジメチルァセトアミド、 Ν メチル 2—ピロリドン、 Ν メチルピロリ ジノン、へキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類であり、好適には、 Ν,Ν ジメ チルホルムアミドである。 [0250] The inert solvent used in this step is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent. For example, honolemamide, Ν, Ν-dimethylformamide, Ν,ア ミ ド Amides such as dimethylacetamide, メ チ ル methyl 2-pyrrolidone, Ν methyl pyrrolidinone, and hexamethyl phosphorotriamide, preferably Ν, Ν dimethylformamide.
[0251] 本工程における反応温度は、原料化合物、使用される不活性溶媒等により異なる 力 通常、— 20°C乃至 200°Cであり、好適には、溶媒の還流温度である。 [0251] The reaction temperature in this step varies depending on the raw material compound, the inert solvent used and the like. Usually, the reaction temperature is -20 ° C to 200 ° C, preferably the reflux temperature of the solvent.
[0252] 本工程における反応時間は、原料化合物、使用される不活性溶媒、反応温度等に より異なる力 通常、 1時間乃至 40時間であり、好適には、 5時間乃至 30時間である [0252] The reaction time in this step varies depending on the raw material compound, the inert solvent used, the reaction temperature and the like. Usually, it is 1 hour to 40 hours, preferably 5 hours to 30 hours.
[0253] 第 K2工程 [0253] Process K2
本工程は、一般式 (XLIV)を有する化合物を製造する工程である。  This step is a step of producing a compound having the general formula (XLIV).
[0254] 本工程は、一般式 (XLIII)を有する化合物を酸と反応させることにより行われる。 [0254] This step is performed by reacting a compound having the general formula (XLIII) with an acid.
[0255] 本工程において使用される酸は、例えば、硫酸のような鉱酸類、酢酸のような有機 酸類又は、これらの混合物の水溶液であり、好適には、硫酸、酢酸又はこれらの混合 物の水溶液であり、より好適には、水、硫酸及び酢酸の 1： 1： 1混合物である。 [0255] The acid used in this step is, for example, a mineral acid such as sulfuric acid, an organic acid such as acetic acid, or an aqueous solution thereof, and preferably an aqueous solution of sulfuric acid, acetic acid, or a mixture thereof. An aqueous solution, more preferably a 1: 1: 1 mixture of water, sulfuric acid and acetic acid.
[0256] 本工程における反応温度は、原料化合物、使用される酸等により異なるが、通常、 [0256] The reaction temperature in this step varies depending on the raw material compound, the acid used, etc.
_ 20°C乃至 200°Cであり、好適には、 100°C乃至 150°Cである。  _20 ° C to 200 ° C, preferably 100 ° C to 150 ° C.
[0257] 本工程における反応時間は、原料化合物、使用される酸、反応温度等により異なる 力 通常、 10時間乃至 40時間であり、好適には、 20時間乃至 30時間である。 [0257] The reaction time in this step varies depending on the raw material compound, the acid used, the reaction temperature and the like. Usually, the reaction time is 10 to 40 hours, and preferably 20 to 30 hours.
[0258] 第 K3工程 [0258] Process K3
本工程は、一般式 (XLV)を有する化合物を製造する工程である。  This step is a step of producing a compound having the general formula (XLV).
[0259] 本工程は、不活性溶媒中、一般式 (XLIV)を有する化合物を、酸の存在下、還元 剤と前記 A法の第 A6工程と同様に反応させることにより行なわれる。 [0259] This step involves reducing a compound having the general formula (XLIV) in an inert solvent in the presence of an acid. The reaction is carried out in the same manner as in Step A6 of Method A above.
[0260] 第 K4工程 [0260] Process K4
本工程は、一般式 (XLVI)を有する化合物を製造する工程である。  This step is a step of producing a compound having the general formula (XLVI).
[0261] 本工程は、不活性溶媒中、塩基 (例えば、ナトリウムメトキシド、水酸化カリウム水溶 液）の存在下、一般式 (XLV)を有する化合物を反応させことにより行なわれる。 [0261] This step is performed by reacting a compound having the general formula (XLV) in an inert solvent in the presence of a base (for example, sodium methoxide, aqueous potassium hydroxide solution).
[0262] 本工程において使用される不活性溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度 溶解するものであれば特に限定はなレ、が、例えば、メタノーノレ、エタノールのようなァ ルコール類；ジォキサン、エーテルのようなエーテル類；又は、これらの混合溶媒であ り、好適には、メタノール、ジォキサン又はこれらの混合溶媒であり、より好適には、メ タノール及びジォキサンの混合溶媒である。 [0262] The inert solvent used in this step is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent. For example, alcohols such as methanol and ethanol; Ethers such as ether; or a mixed solvent thereof, preferably methanol, dioxane or a mixed solvent thereof, more preferably a mixed solvent of methanol and dioxane.
[0263] 本工程における反応温度は、原料化合物、使用される不活性溶媒等により異なる 力 通常、— 20°C乃至 120°Cであり、好適には、溶媒の還流温度である。 [0263] The reaction temperature in this step varies depending on the raw material compound, the inert solvent used and the like. Usually, the reaction temperature is -20 ° C to 120 ° C, preferably the reflux temperature of the solvent.
[0264] 本工程における反応時間は、原料化合物、使用される不活性溶媒、反応温度等に より異なる力 通常、 30分間乃至 10時間であり、好適には、 1時間乃至 5時間である [0264] The reaction time in this step varies depending on the raw material compound, the inert solvent used, the reaction temperature, etc. Usually, it is 30 minutes to 10 hours, preferably 1 hour to 5 hours.
[0265] 上記の各工程において得られた化合物の R1力 置換基群 aから選択される 1個の 基及び/又は置換基群 bから独立に選択される 1乃至 4個の基で置換されていてもよ いじ -C ァリール基、置換基群 aから選択される 1個の基及び Z又は置換基群 か[0265] R 1 force of the compound obtained in each of the above steps is substituted with 1 group selected from substituent group a and / or 1 to 4 groups independently selected from substituent group b. -C aryl group, one group selected from substituent group a and Z or substituent group
6 10 6 10
ら独立に選択される 1若しくは 2個の基で置換されていてもよい複素環基、若しくは、 置換基群 aから選択される 1個の基及び Z又は置換基群 bから独立に選択される 1乃 至 4個の基で置換されていてもよい C -C ァラルキル基の場合、及び  A heterocyclic group optionally substituted with 1 or 2 groups independently selected from each other, or one group selected from substituent group a and Z or substituent group b independently selected from 1 to 4 C -C aralkyl groups which may be substituted with 4 groups, and
7 16 Z又は、 R2が7 16 Z or R 2 is
、置換基群 aから選択される 1個の基及び Z又は置換基群 bから独立に選択される 1 乃至 4個の基で置換されていてもよい C -C ァリール基、若しくは、置換基群 aから C 1 -C aryl group which may be substituted with one group selected from substituent group a and 1 to 4 groups independently selected from Z or substituent group b, or substituent group from a
6 10  6 10
選択される 1個の基及び Z又は置換基群 bから独立に選択される 1又は 2個の基で置 換されていてもよい複素環基の場合、例えば、以下の各工程（1)〜（8)で置換基を 変換すること力 Sできる。  In the case of a heterocyclic group optionally substituted with one or two groups independently selected from one selected group and Z or substituent group b, for example, the following steps (1) to The power to convert substituents in (8) is S.
[0266] (1)シァノ基を加水分解して、力ルバモイル基に変換する工程 [0266] (1) A step of hydrolyzing a cyano group to convert it into a strong rubamoyl group
加水分解反応は、例えば、水および塩基の存在下で行なうことができる。塩基とし ては、例えば、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物の 水溶液、好ましくは水酸化カリルムの水溶液を用いることができる。反応は溶媒中で 行なうこともでき、例えば、アルコール類及びエーテル類の混合物中で行なうことが 好ましぐエーテル類としては、例えば、ジェチルェ一テル、ジイソプロピルエーテル 、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタン、ジエチレングリコールジメチルエー テルのようなェ一テル類、好ましくはテトラヒドロフランなどを用いることができ、アルコ ール類としては、例えば、メタノーノレ、エタノール、 n—プロパノ一ノレ、イソプロパノ一 ル、 n—ブタノール、イソブタノーノレ、 tーブタノール、イソアミノレアルコール、ジェチレ ングリコール、グリセリン、ォクタノール、シクロへキサノール、メチルセ口ソルブのよう なアルコール類、好ましくはエタノールなどを用いることができる。特に好ましいのは テトラヒドロフランおよびメタノールの 3： 1混合物である。 The hydrolysis reaction can be performed, for example, in the presence of water and a base. As a base For example, an aqueous solution of an alkali metal hydroxide such as sodium hydroxide or potassium hydroxide, preferably an aqueous solution of potassium hydroxide can be used. The reaction can also be carried out in a solvent. For example, ethers preferably used in a mixture of alcohols and ethers include, for example, jetyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, diethylene glycol. Ethers such as dimethyl ether, preferably tetrahydrofuran can be used. Examples of alcohols include methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, Alcohols such as t-butanol, isoaminole alcohol, jetylene glycol, glycerin, octanol, cyclohexanol, and methyl solvate, preferably ethanol can be used. Particularly preferred is a 3: 1 mixture of tetrahydrofuran and methanol.
[0267] 反応は加圧下（例えば 5Bar乃至 30Bar)でマイクロウェーブの照射下に行ってもよ い。 [0267] The reaction may be performed under microwave irradiation under pressure (eg, 5 Bar to 30 Bar).
[0268] 反応温度は、溶媒、出発原料、試薬等により異なるが、通常、 20°C乃至 250°Cであ り、好適には、 100°C乃至 200°Cである。  [0268] While the reaction temperature varies depending on the solvent, starting materials, reagents and the like, it is generally 20 ° C to 250 ° C, preferably 100 ° C to 200 ° C.
[0269] 反応時間は、溶媒、出発原料、試薬、反応温度等により異なるが、通常、 30秒間乃 至 1時間であり、好適には、 1分間乃至 10分間である。  [0269] The reaction time varies depending on the solvent, starting materials, reagents, reaction temperature, and the like, but is usually 30 seconds to 1 hour, and preferably 1 to 10 minutes.
[0270] (2)シァノ基を含窒素試薬で処理して、テトラゾリル基に変換する工程  [0270] (2) Process of converting a cyano group into a tetrazolyl group by treating with a nitrogen-containing reagent
含窒素試薬としては、例えば、アジ化ナトリウム、アジィ匕ナトリウムと塩化アンモニゥ ムのような無機塩素化合物との組み合わせ、アジ化トリメチルスズ、アジ化トリブチル スズのようなアジィ匕スズィ匕合物などを用いることができ、好適には、アジ化ナトリウムと 塩ィ匕アンモニゥムのような無機塩素化合物との組み合わせを用いることができる。  Examples of nitrogen-containing reagents include sodium azide, a combination of sodium azide and an inorganic chlorine compound such as ammonium chloride, and an azizin compound such as trimethyltin azide and tributyltin azide. Preferably, a combination of sodium azide and an inorganic chlorine compound such as ammonium chloride can be used.
[0271] 使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発原料をある程度溶解するものであれば 特に限定はなぐ例えば、へキサン、ヘプタンのような脂肪族炭化水素類;ベンゼン、 トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホノレム、四塩化 炭素、ジクロロェタン、クロ口ベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素 類；蟻酸ェチル、酢酸ェチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、炭酸ジェチルのようなェ ステル類；アセトン、メチルェチルケトン、ジェチルケトンのようなケトン類；ジェチルェ —テル、ジイソプロピルェ一テル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタン、ジ エチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；メタノ一ノレ、 ェタノ一ノレ、 n —プロパノ一ノレ、イソプロパノ一ノレ、 n—ブタノ一ノレ、イソブタノ一ノレ、 t—ブタノ一ル、 イソアミルアルコール、ジエチレングリコール、グリセリン、ォクタノール、シクロへキサ ノール、メチルセ口ソルブのようなアルコール類；ァセトニトリル、イソブチロニトリルのよ うな二トリル類；ホルムアミド、 N，N—ジメチルホルムアミド、 Ν,Ν—ジメチルァセトアミド 、 Ν メチル _ 2_ピロリドン、 Ν メチルピロリジノン、へキサメチルホスホロトリアミド のようなアミド類；ジメチルスルホキシド、スルホランのようなスルホキシド類；水；または 、それらの混合物などを挙げることができ、好適には、アミド類であり、より好適には、 Ν，Ν ジメチルホルムアミドまたは Ν,Ν ジメチルァセトアミドである。 [0271] The solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting materials to some extent, for example, aliphatic hydrocarbons such as hexane and heptane; benzene, toluene and xylene. Aromatic hydrocarbons such as: Halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, dichloroethane, black benzene, dichlorobenzene; such as ethyl formate, ethyl acetate, propyl acetate, butyl acetate, and jetyl carbonate Esters; Ketones such as acetone, methyl ethyl ketone, and jetyl ketone; — Ethers such as tellurium, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, diethylene glycol dimethyl ether; methanol, ethanol, n—propanol, isopropanol, n-butanol, Alcohols such as isobutanol, t-butanol, isoamyl alcohol, diethylene glycol, glycerin, octanol, cyclohexanol, and methyl sorb; nitriles such as acetonitrile and isobutyronitrile; formamide, N, N-dimethylformamide, Ν, Ν-dimethylacetamide, ア ミ ド Methyl _ 2_pyrrolidone, ア ミ ド Methylpyrrolidinone, Amides such as hexamethyl phosphorotriamide; Dimethyl sulfoxide, Sulfoxides such as sulfolane; Water Or there may be mentioned the mixtures thereof and the like, preferably an amide, more preferably, New, New dimethylformamide or New, a New dimethyl § Seto amide.
[0272] 反応温度は、溶媒、出発原料、試薬等により異なるが、通常、 20°C乃至 200°Cであ り、好適には、 50°C乃至 150°Cである。  [0272] The reaction temperature varies depending on the solvent, starting materials, reagents and the like, but is usually 20 ° C to 200 ° C, and preferably 50 ° C to 150 ° C.
[0273] 反応時間は、溶媒、出発原料、試薬、反応温度等により異なるが、通常、 30分間乃 至 48時間であり、好適には、 1時間乃至 24時間である。  [0273] The reaction time varies depending on the solvent, starting materials, reagents, reaction temperature, and the like, but is usually 30 minutes to 48 hours, and preferably 1 to 24 hours.
[0274] (3)シァノ基を酸で処理して、カルボキシル基に変換する工程  [0274] (3) Step of converting a cyano group into an carboxylic group by treating with an acid
前記 K法第 K2工程と同様に反応させることにより行なわれる。  The reaction is carried out in the same manner as in Step K2 of Method K.
[0275] (4)カルボキシル基をエステル化して、 C Cアルコキシカルボニル基に変換する  [0275] (4) Esterification of carboxyl group and conversion to C C alkoxycarbonyl group
2 7  2 7
工程  Process
エステル化は、エステルを形成すべきアルコール類を溶媒として用レ、、チォユルク ロリドなどのハロゲン化剤の存在下で行なうことができる。アルコール類としては、例え ば、メタノ一ノレ、ェタノ一ノレ、 n—プロパノ一ノレ、イソプロパノ一ノレ、 n—ブタノ一ノレ、ィ ソブタノ一ノレ、 t—ブタノ一ル、イソアミルアルコ一ルなどを用いることができ、好ましく はメタノールを用いることができる。  The esterification can be carried out in the presence of a halogenating agent such as alcohol or thiochloride using an alcohol to form an ester as a solvent. For example, methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, t-butanol, isoamyl alcohol, etc. are used as alcohols. Preferably, methanol can be used.
[0276] 反応温度は、溶媒、試薬等により異なるが、通常、 _ 20°C乃至 100°Cであり、好適 には、 40°C乃至 60°Cである。 [0276] The reaction temperature varies depending on the solvent, the reagent and the like, but is usually -20 ° C to 100 ° C, and preferably 40 ° C to 60 ° C.
[0277] 反応時間は、溶媒、試薬、反応温度等により異なるが、通常、 1時間乃至 48時間で あり、好適には、 10時間乃至 24時間である。 [0277] The reaction time varies depending on the solvent, reagent, reaction temperature and the like, but is usually 1 to 48 hours, preferably 10 to 24 hours.
[0278] (5)カルボキシノレ基をァミノ化して、力ルバモイル基に変換する工程 不活性溶媒（例えば、ホノレムアミド、 N，N_ジメチルホルムアミド、 Ν,Ν—ジメチルァ セトアミド、 Ν—メチル _ 2_ピロリドン、 Ν—メチルピロリジノン、へキサメチルホスホロ トリアミドのようなアミド類、好ましくは Ν, Ν—ジメチルホルムアミドなど）中で、 1—ヒド ロキシベンゾトリアゾール（HOBt)の存在下、 WSCおよびアンモニア水を順に加える ことにより行なうことができる。 [0278] (5) A process of amination of a carboxynole group to convert it to a powerful rubermoyl group Inert solvents (eg amides such as honolemamide, N, N_dimethylformamide, Ν, Ν-dimethylacetamide, Ν-methyl_2-pyrrolidone, Ν-methylpyrrolidinone, hexamethylphosphorotriamide, preferably Ν , の -dimethylformamide, etc.) in the presence of 1-hydroxybenzotriazole (HOBt), and then sequentially adding WSC and aqueous ammonia.
[0279] 反応温度は、出発原料、溶媒、試薬等により異なるが、通常、 _ 20°C乃至 100°C である。 [0279] The reaction temperature varies depending on the starting material, solvent, reagent and the like, but is usually -20 ° C to 100 ° C.
[0280] 反応時間は、出発原料、溶媒、試薬、反応温度等により異なるが、通常、 30分間乃 至 48時間であり、好適には、 1時間乃至 24時間である。  [0280] The reaction time varies depending on the starting material, solvent, reagent, reaction temperature and the like, but is usually 30 minutes to 48 hours, and preferably 1 to 24 hours.
[0281] (6)カルボキシル基を一般式 R6— NH— R7で表わされるァミン化合物（式中、 R6及 び R7は、同一又は異なって、水素原子又は C Cアルキル基等を示す。）で処理し (6) An amine compound represented by the general formula R 6 —NH—R 7 in which the carboxyl group is represented by the formula (wherein R 6 and R 7 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a CC alkyl group or the like. )
1 6  1 6
て、置換基を有してもよい力ルバモイル基に変換する工程  The step of converting to a rubamoyl group that may have a substituent
カルボエルジイミダゾール (CDI)などの縮合剤の存在下、不活性溶媒、例えば、ホ ルムアミド、 N，N ジメチルホルムアミド、 Ν,Ν ジメチルァセトアミド、 Ν メチノレー 2 ピロリドン、 Ν メチノレピロリジノン、へキサメチノレホスホロトリアミドのようなアミド類、 好ましくは Ν , Ν ジメチルホルムアミドなどの溶媒中で行なうことができる。  In the presence of a condensing agent such as carbodidiimidazole (CDI), an inert solvent such as formamide, N, N dimethylformamide, Ν, Ν dimethylacetamide, Ν methinolay 2 pyrrolidone, Ν methinorepyrrolidinone, It can be carried out in an amide such as tinole phosphorotriamide, preferably in a solvent such as Ν, ジ メ チ ル dimethylformamide.
[0282] 反応温度は、溶媒等により異なる力 通常、 20°C乃至 150°Cであり、好ましくは 0 °C乃至 100°Cである。 [0282] The reaction temperature varies depending on the solvent and the like, and is usually 20 ° C to 150 ° C, preferably 0 ° C to 100 ° C.
[0283] 反応時間は、溶媒、反応温度等により異なるが、通常、 10分間乃至 24時間であり、 好適には、 30分間乃至 6時間である。  [0283] The reaction time varies depending on the solvent, reaction temperature and the like, but is usually 10 minutes to 24 hours, and preferably 30 minutes to 6 hours.
[0284] (7)臭素原子又は沃素原子を炭素一炭素カップリング反応により、ァリール基また は芳香族へテロシクロ基に変換する工程 [0284] (7) Step of converting bromine atom or iodine atom into aryl or aromatic heterocyclo group by carbon-carbon coupling reaction
テトラキス（トリフエニルホスフィン)パラジウム（0)などの通常、炭素一炭素カップリン グ反応に使用されるパラジウム化合物の存在下に一般式 R¾(OH) (R8はフエニル In the presence of palladium compounds usually used in carbon-carbon coupling reactions such as tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), the general formula R¾ (OH) (R 8 is phenyl
2  2
基などのァリール基またはチェニル基などの芳香族へテロシリル基を示す。）で表わ される化合物などのホウ素化合物を作用させて、沃素原子との置換反応を行なうェ 程である。反応は、塩基の存在下に溶媒中で行なうことができる。塩基としては、例え ば、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、炭酸水素 リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩など を用いることができ、好ましくは炭酸ナトリウムを用いることができる。溶媒としては、例 えば、芳香族炭化水素類およびアルコール類の混合物などを用レ、ることができ、芳 香族炭化水素類としては、例えば、ベンゼン、トルエンのような芳香族炭化水素類を 用いることができ、アルコール類としては、例えば、メタノーノレ、エタノールのようなァ ルコール類を用いることができる。トルエンおよびエタノールの混合物を好ましく用い ること力 Sでき、 2Mの炭酸ナトリウム水溶液、トルエン、およびエタノールの 1： 1： 1の混 合物が特に好ましく用いられる。 An aromatic heterosilyl group such as an aryl group such as a group or a chenyl group; ) Is a process in which a boron compound such as a compound represented by the formula is allowed to act to perform a substitution reaction with an iodine atom. The reaction can be carried out in a solvent in the presence of a base. Examples of the base include alkali metal carbonates such as lithium carbonate, sodium carbonate, and potassium carbonate, and hydrogen carbonate. Alkali metal hydrogen carbonates such as lithium, sodium hydrogen carbonate and potassium hydrogen carbonate can be used, and preferably sodium carbonate can be used. As the solvent, for example, a mixture of aromatic hydrocarbons and alcohols can be used. As the aromatic hydrocarbons, for example, aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene are used. Examples of alcohols that can be used include alcohols such as methanol and ethanol. A mixture of toluene and ethanol is preferably used, and a 1: 1 1: 1 mixture of 2M aqueous sodium carbonate, toluene, and ethanol is particularly preferably used.
[0285] 反応温度は、出発原料、溶媒、試薬等により異なるが、通常、— 20°C乃至 150°C である。 [0285] The reaction temperature varies depending on starting materials, solvents, reagents and the like, but is usually -20 ° C to 150 ° C.
[0286] 反応時間は、出発原料、溶媒、試薬、反応温度等により異なるが、通常、 30分間乃 至 10時間であり、好適には、 1時間乃至 4時間である。  [0286] The reaction time varies depending on the starting material, solvent, reagent, reaction temperature and the like, but is usually 30 minutes to 10 hours, preferably 1 to 4 hours.
[0287] (8)沃素原子を一般式 R6— NH— R7で表わされるァミン化合物（式中、 及び R7 は、前述したものと同意義を示す。）で処理して、置換基を有してもよいアミノ基に変 換する工程 (8) Treating the iodine atom with an amine compound represented by the general formula R 6 —NH—R 7 (wherein and R 7 are as defined above), Step of converting to an amino group which may have
ヨウ化銅（I)のような銅試薬およびリン酸三カリウムなどのリン酸塩の存在下でアミン 化合物を作用させて、沃素原子との置換反応を行なう工程である。反応は不活性溶 媒中で行なうことができ、好ましくは、アルコール類、例えば、メタノーノレ、エタノール、 n_プロパノ一ノレ、イソプロパノ一ノレ、 n—ブタノ一ノレ、イソブタノ一ノレ、 t—ブタノ一ノレ 、イソアミルアルコ一ルなどの溶媒中で行なうことができる。好ましくはエタノールとイソ プロパノールとの混合物（1： 1)などを用いることができる。  In this process, an amine compound is allowed to act in the presence of a copper reagent such as copper (I) iodide and a phosphate such as tripotassium phosphate to perform a substitution reaction with an iodine atom. The reaction can be carried out in an inert solvent, preferably alcohols such as methanol, ethanol, n_propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, t-butanol. Can be carried out in a solvent such as isoamyl alcohol. Preferably, a mixture of ethanol and isopropanol (1: 1) can be used.
[0288] 反応温度は、出発原料、溶媒、試薬等により異なるが、通常、 _ 20°C乃至 150°C である。  [0288] The reaction temperature varies depending on the starting material, solvent, reagent and the like, but is usually -20 ° C to 150 ° C.
[0289] 反応時間は、出発原料、溶媒、試薬、反応温度等により異なるが、通常、 1時間乃 至 40時間であり、好適には、 10時間乃至 30時間である。  [0289] The reaction time varies depending on the starting material, solvent, reagent, reaction temperature and the like, but is usually 1 hour to 40 hours, preferably 10 hours to 30 hours.
[0290] L法は、前記 A法の一般式 (X)を有する化合物を別途に製造する方法である。 [0290] Method L is a method for separately producing a compound having the general formula (X) of Method A.
[0291] [化 17] L法 [0291] [Chemical 17] L method
Figure imgf000100_0001
Figure imgf000100_0001
(V)  (V)
[0292] 本発明において、 R3、 R2a、
Figure imgf000100_0002
U、 V及び Yは、前述したものと同意義を示す。 [0292] In the present invention, R 3 , R 2a ,
Figure imgf000100_0002
U, V and Y have the same meaning as described above.
[0293] 第 L1工程 [0293] Process L1
本工程は、一般式 (Uを有する化合物を製造する工程である。  This step is a step for producing a compound having the general formula (U).
[0294] 本工程は、不活性溶媒中、前記 A法の第 A3工程で得られる一般式 (VIII)を有す る化合物を、硫化剤と反応させることにより行なわれる。 [0294] This step is performed by reacting the compound having the general formula (VIII) obtained in Step A3 of Method A with an sulfurizing agent in an inert solvent.
[0295] 本工程において使用される一般式 (VIII)を有する化合物は、公知化合物（例えば[0295] The compound having the general formula (VIII) used in this step is a known compound (for example,
、 J. Med. Chem., 20 (1977) 483-487)又は公知化合物を出発原料に公知の方法と 同様にしても得られる。 J. Med. Chem., 20 (1977) 483-487) or a known compound as a starting material in the same manner as a known method.
[0296] 本工程において使用される不活性溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度 溶解するものであれば特に限定はなレ、が、例えば、ペンタン、へキサン、オクタン、石 油エーテル、リグ口インのような炭化水素類；ジェチルエーテル、ジイソプロピルエー テル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタン、ジエチレングリコールジメチル エーテルのようなエーテル類；ジメチルスルホキシド、スルホランのようなスルホキシド 類；ァセトニトリル、イソブチロニトリルのような二トリル類；ニトロェタン、ニトロベンゼン のようなニトロ化合物類；ジクロロメタン、 1, 2—ジクロロェタン、ジクロロベンゼン、クロ 口ホルム、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレン のような芳香族炭化水素類;又は、これらの混合溶媒であり、好適には、芳香族炭化 水素類であり、より好適には、トルエンである。  [0296] The inert solvent used in this step is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent. For example, pentane, hexane, octane, petroleum ether, Hydrocarbons such as rigin; ethers such as jetyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, diethylene glycol dimethyl ether; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide and sulfolane; acetonitrile, isobutyro Nitriles such as nitriles; nitro compounds such as nitroethane and nitrobenzene; halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, 1,2-dichloroethane, dichlorobenzene, chloroform and carbon tetrachloride; benzene, toluene and xylene Aromatic charcoal like Hydrogen compound; or a mixed solvent thereof, preferably an aromatic hydrocarbon, more preferably toluene.
[0297] 本工程において使用される硫化剤は、例えば、ローソン試薬又は五硫化二リンであ り、好適には、ローソン試薬である。 [0297] The sulfurizing agent used in this step is, for example, Lawson's reagent or diphosphorus pentasulfide. The Lawson reagent is preferred.
[0298] 本工程における反応温度は、原料化合物、使用される不活性溶媒等により異なる 、通常、 20°C乃至 100°Cであり、好適には 40°C乃至 60°Cである。  [0298] The reaction temperature in this step varies depending on the raw material compound, the inert solvent used and the like, but is usually 20 ° C to 100 ° C, preferably 40 ° C to 60 ° C.
[0299] 本工程における反応時間は、原料化合物、使用される不活性溶媒、反応温度等に より異なる力 通常、 0. 5時間乃至 96時間であり、好適には 6時間乃至 24時間であ る。  [0299] The reaction time in this step varies depending on the raw material compound, the inert solvent used, the reaction temperature and the like. Usually, the reaction time is 0.5 to 96 hours, preferably 6 to 24 hours. .
[0300] 第 L2工程  [0300] Process L2
本工程は、一般式 (LII)を有する化合物を製造する工程である。  This step is a step of producing a compound having the general formula (LII).
[0301] 本工程は、不活性溶媒中、塩基の存在下、一般式 (L)を有する化合物を、公知化 合物又は公知化合物を出発原料に公知の方法と同様にして容易に得られる一般式 (LI)を有する化合物と反応させることにより行なわれる。  [0301] In this step, a compound having the general formula (L) is easily obtained in the same manner as in a known method using a known compound or a known compound as a starting material in the presence of a base in an inert solvent. This is done by reacting with a compound having the formula (LI).
[0302] 本工程において使用される不活性溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度 溶解するものであれば特に限定はないが、例えば、ペンタン、へキサン、オクタン、石 油エーテル、リグ口インのような炭化水素類；ジェチルエーテル、ジイソプロピルエー テル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタン、ジエチレングリコールジメチル エーテルのようなエーテル類；メタノール、エタノール、 n-プロパノール、 i-プロパノー ル、 n-ブタノール、 t-ブタノール、イソアミノレアルコール、ジエチレングリコール、グリセ リン、ォクタノール、シクロへキサノール、メチルセ口ソルブのようなアルコール類；ジメ チルスルホキシド、スルホランのようなスルホキシド類；ァセトニトリル、イソブチロニトリ ルのような二トリル類；蟻酸ェチル、酢酸ェチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、炭酸ジ ェチルのようなエステル類；アセトン、メチルェチルケトン、 4_メチル -2-ペンタノン、メ チルイソブチルケトン、イソホロン、シクロへキサノンのようなケトン類；ニトロェタン、二 トロベンゼンのようなニトロ化合物類；ジクロロメタン、 1 , 2—ジクロロェタン、ジクロロべ ンゼン、クロロホノレム、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルェ ン、キシレンのような芳香族炭化水素類;又は、これらの混合溶媒であり、好適には、 アルコール類であり、より好適には、エタノールである。  [0302] The inert solvent used in this step is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent. For example, pentane, hexane, octane, petroleum ether, rig mouth Hydrocarbons such as in; ethers such as jetyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, diethylene glycol dimethyl ether; methanol, ethanol, n-propanol, i-propanol, n-butanol, Alcohols such as t-butanol, isoaminole alcohol, diethylene glycol, glycerin, octanol, cyclohexanol, and methyl sorb sorb; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide and sulfolane; nitriles such as acetonitrile and isobutyronitrile Esters such as ethyl formate, ethyl acetate, propyl acetate, butyl acetate, diethyl carbonate; such as acetone, methyl ethyl ketone, 4-methyl-2-pentanone, methyl isobutyl ketone, isophorone, cyclohexanone Ketones; nitro compounds such as nitroethane and ditrobenzene; halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, 1,2-dichloroethane, dichlorobenzene, chlorophenol and carbon tetrachloride; such as benzene, toluene and xylene Aromatic hydrocarbons; or a mixed solvent thereof, preferably alcohols, and more preferably ethanol.
[0303] 本工程において使用される塩基は、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リ チウムのようなアルカリ金属炭酸塩類;炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸 水素リチウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩類;水素化リチウム、水素化ナトリウム、 水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物類；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、 水酸化バリウム、水酸化リチウムのようなアルカリ金属水酸化物類；弗化ナトリウム、弗 化カリウムのようなアルカリ金属弗化物類等の無機塩基類;ナトリウムメトキシド、ナトリ ゥムェトキシド、ナトリウム— t—ブトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリ ゥム _t—ブトキシド、リチウムメトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド類；ナトリウム なアル力リ金属トリアルキルシロキシド類；メチルメル力プタンナトリウム、ェチルメル力 プタンナトリウムのようなメルカプタンアルカリ金属類； N メチルモルホリン、トリェチ ルァミン、トリプロピノレアミン、トリブチノレアミン、ジイソプロピルェチルァミン、ジシクロ へキシルァミン、 N メチルビペリジン、ピリジン、 4—ピロリジノピリジン、ピコリン、 4- (N, N ジメチルァミノ）ピリジン、 2, 6 ジ（t ブチル）ー4 メチルピリジン、キノリ ン、 N, N ジメチルァニリン、 N, N ジェチルァニリン、 1 , 5—ジァザビシクロ [4. 3 . 0]ノナ一 5—ェン（DBN)、 1, 4—ジァザビシクロ [2. 2. 2]オクタン（DABCO)、 1 , 8 ジァザビシクロ [5· 4. 0]ゥンデ力— 7 ェン（DBU)のような有機塩基類；又は 、リチウムジイソプロピルアミド、リチウム ビス（トリメチルシリル）アミドのような有機金 属塩基類であり、好適には、アルカリ金属アルコキシド類であり、より好適には、ナトリ ゥムエトキシドである。 [0303] The base used in this step is, for example, alkali metal carbonates such as sodium carbonate, potassium carbonate, lithium carbonate; sodium bicarbonate, potassium bicarbonate, carbonate Alkali metal bicarbonates such as lithium hydrogen; alkali metal hydrides such as lithium hydride, sodium hydride, potassium hydride; alkalis such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, barium hydroxide, lithium hydroxide Metal hydroxides; inorganic bases such as alkali metal fluorides such as sodium fluoride and potassium fluoride; sodium methoxide, sodium methoxide, sodium-t-butoxide, potassium methoxide, potassium ethoxide, potassium _T-Butoxide, alkali metal alkoxides such as lithium methoxide; sodium allylic metal trialkylsiloxides; methyl mercaptan sodium, ethylmerlic mercaptan alkali metals such as butane sodium; N methylmorpholine, trieth Luamin Tripropynoleamine, Tributinoleamine, Diisopropylethylamine, Dicyclohexylamine, N-Methylbiperidine, Pyridine, 4-Pyrrolidinopyridine, Picoline, 4- (N, N-dimethylamino) pyridine, 2, 6-di (t-butyl) ) -4 Methylpyridine, quinoline, N, N dimethylaniline, N, N jetylaniline, 1,5-diazabicyclo [4.3.0] nona-5-en (DBN), 1,4-diazabicyclo [2 2. 2] Octane (DABCO), 1, 8 diazabicyclo [5 · 4.0] Unde force — organic bases such as 7 hen (DBU); or lithium diisopropylamide, lithium bis (trimethylsilyl) amide Such organic metal bases, preferably alkali metal alkoxides, and more preferably sodium ethoxide.
[0304] 本工程における反応温度は、原料化合物、使用される不活性溶媒等により異なる 、通常、 20°C乃至 100°Cであり、好適には 40°C乃至 80°Cである。  [0304] The reaction temperature in this step varies depending on the raw material compound, the inert solvent used and the like, but is usually 20 ° C to 100 ° C, preferably 40 ° C to 80 ° C.
[0305] 本工程における反応時間は、原料化合物、使用される不活性溶媒、反応温度等に より異なる力 通常、 0. 5時間乃至 96時間であり、好適には 2時間乃至 24時間であ る。  [0305] The reaction time in this step varies depending on the raw material compound, the inert solvent used, the reaction temperature, and the like. Usually, the reaction time is 0.5 to 96 hours, and preferably 2 to 24 hours. .
[0306] 第 L3工程  [0306] Step L3
本工程は、一般式 (X)を有する化合物を製造する工程である。  This step is a step of producing a compound having the general formula (X).
[0307] 本工程は、不活性溶媒中、一般式 (LII)を有する化合物を、前記 A法の第 A1工程 又は第 A2工程で得られた一般式 (V)を有する化合物と反応させることにより行なわ れる。 [0308] 本工程において使用される不活性溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度 溶解するものであれば特に限定はなレ、が、例えば、ペンタン、へキサン、オクタン、石 油エーテル、リグ口インのような炭化水素類；ホルムアミド、 N, N—ジメチルホルムアミ ド、 N， N—ジメチルァセトアミド、 N-メチル _2_ピロリドン、 N-メチルピロリジノン、へキ サメチルリン酸トリアミドのようなアミド類；ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル 、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタン、ジエチレングリコールジメチルエー テルのようなエーテル類；メタノール、エタノール、 n-プロパノール、 i -プロパノール、 n -ブタノール、 t-ブタノール、イソアミルアルコール、ジエチレングリコール、グリセリン、 ォクタノール、シクロへキサノール、メチルセ口ソルブのようなアルコール類；ジメチル スルホキシド、スルホランのようなスルホキシド類；ァセトニトリル、イソブチロニトリルの ような二トリル類；蟻酸ェチル、酢酸ェチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、炭酸ジェチ ルのようなエステル類；アセトン、メチルェチルケトン、 4-メチル -2-ペンタノン、メチル イソブチルケトン、イソホロン、シクロへキサノンのようなケトン類；ニトロェタン、ニトロべ ンゼンのようなニトロ化合物類；ジクロロメタン、 1 , 2—ジクロロェタン、ジクロロべンゼ ン、クロ口ホルム、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キ シレンのような芳香族炭化水素類；又は、これらの混合溶媒であり、好適には、アルコ ール類であり、より好適には、 n-ブタノールである。 [0307] In this step, the compound having the general formula (LII) is reacted with the compound having the general formula (V) obtained in the first step A1 or the second step A2 of the method A in an inert solvent. Done. [0308] The inert solvent used in this step is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent. For example, pentane, hexane, octane, petroleum ether, Hydrocarbons such as rigin; such as formamide, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methyl_2_pyrrolidone, N-methylpyrrolidinone, hexamethyl phosphate triamide Amides; ethers such as jetyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, diethylene glycol dimethyl ether; methanol, ethanol, n-propanol, i-propanol, n-butanol, t-butanol, isoamyl alcohol , Diethylene glycol, glycerin, octanol, Alcohols such as clohexanol and methylcetosolve; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide and sulfolane; nitriles such as acetonitrile and isobutyronitrile; ethyl formate, ethyl acetate, propyl acetate, butyl acetate, jet Esters such as acetone; ketones such as acetone, methyl ethyl ketone, 4-methyl-2-pentanone, methyl isobutyl ketone, isophorone, and cyclohexanone; nitro compounds such as nitroethane and nitrobenzene; dichloromethane 1, 2-dichloroethane, dichlorobenzene, chloroform, and halogenated hydrocarbons such as carbon tetrachloride; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; or a mixed solvent thereof Yes, preferably alcohols, more preferably n-Butanol.
[0309] 本工程における反応温度は、原料化合物、使用される不活性溶媒等により異なる 、通常、 60°C乃至 140°Cであり、好適には 80°C乃至 120°Cである。  [0309] The reaction temperature in this step varies depending on the raw material compound, the inert solvent used and the like, but is usually 60 ° C to 140 ° C, preferably 80 ° C to 120 ° C.
[0310] 本工程における反応時間は、原料化合物、使用される不活性溶媒、反応温度等に より異なる力 通常、 0. 5時間乃至 96時間であり、好適には 6時間乃至 24時間であ る。  [0310] The reaction time in this step varies depending on the raw material compound, the inert solvent used, the reaction temperature, etc. Usually 0.5 to 96 hours, preferably 6 to 24 hours. .
[0311] M法は、一般式 (I一 M)を有する化合物を製造する方法である。  [0311] Method M is a method for producing a compound having the general formula (I 1 M).
[0312] [化 18] M法 [0312] [Chemical 18] Method M
(LVD(LVD
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[0313] 本発明において、
Figure imgf000104_0002
R2a、 A2、 U及び Vは、前述したものと同意義を 示す。 [0313] In the present invention,
Figure imgf000104_0002
R 2a , A 2 , U and V have the same meaning as described above.
[0314] 第 Ml工程  [0314] Ml process
本工程は、一般式 (LIV)を有する化合物を製造する工程である。  This step is a step of producing a compound having the general formula (LIV).
[0315] 本工程は、不活性溶媒中、塩基の存在下、公知化合物（例えば、 J. Med. Chem., 2 5 (1982) 1045-1050)又は公知化合物を出発原料に公知の方法と同様にして容易に 得られる一般式 (LIII)を有する化合物を、前記 C法の第 C2工程で得られた一般式（ XIV)を有する化合物と反応させることにより行なわれる。  [0315] This step is the same as a known method using a known compound (for example, J. Med. Chem., 25 (1982) 1045-1050) or a known compound as a starting material in the presence of a base in an inert solvent. Thus, the compound having the general formula (LIII) easily obtained is reacted with the compound having the general formula (XIV) obtained in Step C2 of the above-mentioned Method C.
[0316] 本工程において使用される不活性溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度 溶解するものであれば特に限定はないが、例えば、ペンタン、へキサン、オクタン、石 油エーテル、リグ口インのような炭化水素類；ホルムアミド、 N, N—ジメチルホルムアミ ド、 N, N—ジメチルァセトアミド、 N-メチル -2-ピロリドン、 N-メチルピロリジノン、へキ サメチルリン酸トリアミドのようなアミド類；ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル 、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタン、ジエチレングリコールジメチルエー テルのようなエーテル類；ジメチルスルホキシド、スルホランのようなスルホキシド類；ァ セトニトリル、イソブチロニトリルのような二トリル類；蟻酸ェチル、酢酸ェチル、酢酸プ 口ピル、酢酸ブチル、炭酸ジェチルのようなエステル類；アセトン、メチルェチルケトン 、 4_メチル _2_ペンタノン、メチルイソブチルケトン、イソホロン、シクロへキサノンのよう なケトン類；ニトロェタン、ニトロベンゼンのようなニトロ化合物類；ジクロロメタン、 1 , 2 —ジクロロェタン、ジクロロベンゼン、クロロホノレム、四塩化炭素のようなハロゲン化炭 化水素類;ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；又は、これらの 混合溶媒であり、好適には、エーテル類、ハロゲン化水素類である。 [0316] The inert solvent used in this step is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent. For example, pentane, hexane, octane, petroleum ether, rig mouth Hydrocarbons such as in; amides such as formamide, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methyl-2-pyrrolidone, N-methylpyrrolidinone, hexamethylphosphoric triamide Ethers such as jetyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, diethylene glycol dimethyl ether; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide and sulfolane; nitriles such as acetonitrile and isobutyronitrile ; Ethyl formate, ethyl acetate, pill acetate, butyl acetate Esters such as carbonate Jechiru; acetone, methyl E chill ketone , 4_methyl _2_pentanone, methyl isobutyl ketone, isophorone, cyclohexanone and other ketones; nitro compounds, nitro compounds such as nitrobenzene; dichloromethane, 1, 2-dichloromethane, dichlorobenzene, chlorophenol, carbon tetrachloride Halogenated hydrocarbons such as; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; or a mixed solvent thereof, preferably ethers and hydrogen halides.
[0317] 本工程において使用される塩基は、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リ チウムのようなアルカリ金属炭酸塩類;炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸 水素リチウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩類;水素化リチウム、水素化ナトリウム、 水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物類；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、 水酸化バリウム、水酸化リチウムのようなアルカリ金属水酸化物類；弗化ナトリウム、弗 化カリウムのようなアルカリ金属弗化物類等の無機塩基類；ナトリウムメトキシド、ナトリ ゥムェトキシド、ナトリウム—tーブトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリ ゥム— t—ブトキシド、リチウムメトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド類；ナトリウム なアル力リ金属トリアルキルシロキシド類；メチルメル力プタンナトリウム、ェチルメル力 プタンナトリウムのようなメルカプタンアルカリ金属類； N—メチルモルホリン、トリェチ ルァミン、トリプロピノレアミン、トリブチノレアミン、ジイソプロピルェチルァミン、ジシクロ へキシルァミン、 N—メチルピペリジン、ピリジン、 4_ピロリジノピリジン、ピコリン、 4 - (N, N—ジメチルァミノ）ピリジン、 2, 6—ジ（t_ブチル）_4_メチルピリジン、キノリ ン、 N， N—ジメチルァニリン、 N, N—ジェチルァニリン、 1 , 5—ジァザビシクロ [4. 3 . 0]ノナ _ 5—ェン（DBN)、 1， 4—ジァザビシクロ [2. 2. 2]オクタン（DABCO)、 1 ， 8—ジァザビシクロ [5. 4. 0]ゥンデ力 _ 7—ェン（DBU)のような有機塩基類；又は 、ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウム ビス（トリメチルシリル）アミド のような有機金属塩基類であり、好適には、有機金属塩基類であり、より好適には、ト リエチルァミンである。 [0317] The base used in this step is, for example, an alkali metal carbonate such as sodium carbonate, potassium carbonate, or lithium carbonate; an alkali metal bicarbonate such as sodium bicarbonate, potassium bicarbonate, or lithium bicarbonate. Alkali metal hydrides such as lithium hydride, sodium hydride and potassium hydride; alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, barium hydroxide and lithium hydroxide; sodium fluoride, Inorganic bases such as alkali metal fluorides such as potassium fluoride; such as sodium methoxide, sodium metoxide, sodium tert-butoxide, potassium methoxide, potassium ethoxide, potassium tert-butoxide, lithium methoxide Alkali metal alkoxides; sodium Genus trialkylsiloxides; methyl mercaptan sodium, ethyl mermel mercaptan alkali metals such as sodium butane; N-methylmorpholine, triethylamine, tripropinoreamine, tribubutinoleamine, diisopropylethylamine, dicyclohexyl Xylamine, N-methylpiperidine, pyridine, 4_pyrrolidinopyridine, picoline, 4- (N, N-dimethylamino) pyridine, 2,6-di (t_butyl) _4_methylpyridine, quinolin, N, N— Dimethylaniline, N, N-Jetylaniline, 1,5-Diazabicyclo [4.3.0] Nona_5-Nen (DBN), 1,4-Diazabicyclo [2.2.2] octane (DABCO), 1 , 8-Diazabicyclo [5. 4. 0] Unde force _ 7-Organic bases such as DBU; or butyllithium, lithium diisopropylamide, An organometallic bases such as Um bis (trimethylsilyl) amide, preferably an organic metal bases, more preferably a preparative Riechiruamin.
[0318] 本工程における反応温度は、原料化合物、使用される不活性溶媒等により異なる 、通常、 _ 20°C乃至 60°Cであり、好適には 0°C乃至 30°Cである。  [0318] The reaction temperature in this step varies depending on the raw material compound, the inert solvent used and the like, but is usually -20 ° C to 60 ° C, preferably 0 ° C to 30 ° C.
[0319] 本工程における反応時間は、原料化合物、使用される不活性溶媒、反応温度等に より異なる力 通常、 0. 5時間乃至 72時間であり、好適には 2時間乃至 24時間であ る。 [0319] The reaction time in this step depends on the raw material compound, the inert solvent used, the reaction temperature, etc. More different powers Usually 0.5 hours to 72 hours, preferably 2 hours to 24 hours.
[0320] 第 M2工程  [0320] Process M2
本工程は、一般式 (LV)を有する化合物を製造する工程である。  This step is a step of producing a compound having the general formula (LV).
[0321] 本工程は、不活性溶媒中、一般式 (LIV)を有する化合物を、メチルァミンと反応さ せることにより行なわれる。  [0321] This step is performed by reacting a compound having the general formula (LIV) with methylamine in an inert solvent.
[0322] 本工程において使用される不活性溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度 溶解するものであれば特に限定はないが、例えば、ペンタン、へキサン、オクタン、石 油エーテル、リグ口インのような炭化水素類；ホルムアミド、 N, N—ジメチルホルムアミ ド、 N, N—ジメチルァセトアミド、 N-メチル -2-ピロリドン、 N-メチルピロリジノン、へキ サメチルリン酸トリアミドのようなアミド類；ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル 、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタン、ジエチレングリコールジメチルエー テルのようなエーテル類；ジメチルスルホキシド、スルホランのようなスルホキシド類；ァ セトニトリル、イソブチロニトリルのような二トリル類；蟻酸ェチル、酢酸ェチル、酢酸プ 口ピル、酢酸ブチル、炭酸ジェチルのようなエステル類；ニトロェタン、ニトロベンゼン のようなニトロ化合物類；ジクロロメタン、 1, 2—ジクロロェタン、ジクロロベンゼン、クロ 口ホルム、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレン のような芳香族炭化水素類；酢酸、蟮酸若しくはトリフルォロ酢酸のようなカルボン酸 類又は、これらの混合溶媒であり、好適には、エーテル類、アミド類又はカルボン酸 類であり、より好適には、テトラヒドロフラン、 N， N—ジメチルホルムアミド又は酢酸で ある。  [0322] The inert solvent used in this step is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent. For example, pentane, hexane, octane, petroleum ether, rig mouth Hydrocarbons such as in; amides such as formamide, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methyl-2-pyrrolidone, N-methylpyrrolidinone, hexamethylphosphoric triamide Ethers such as jetyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, diethylene glycol dimethyl ether; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide and sulfolane; nitriles such as acetonitrile and isobutyronitrile ; Ethyl formate, ethyl acetate, pill acetate, butyl acetate Esters such as jetyl carbonate; nitro compounds such as nitroethane and nitrobenzene; halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, 1,2-dichloroethane, dichlorobenzene, chloroform and carbon tetrachloride; benzene, toluene and xylene Aromatic hydrocarbons such as: carboxylic acids such as acetic acid, succinic acid or trifluoroacetic acid, or a mixed solvent thereof, preferably ethers, amides or carboxylic acids, and more preferably Is tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide or acetic acid.
[0323] 本工程における反応温度は、原料化合物、使用される不活性溶媒等により異なる 、通常、 20°C乃至 150°Cであり、好適には 120°C乃至 140°Cである。  [0323] The reaction temperature in this step varies depending on the raw material compound, the inert solvent used and the like, but is usually 20 ° C to 150 ° C, preferably 120 ° C to 140 ° C.
[0324] 本工程における反応時間は、原料化合物、使用される不活性溶媒、反応温度等に より異なる力 通常、 0. 5時間乃至 96時間であり、好適には 6時間乃至 24時間であ る。  [0324] The reaction time in this step varies depending on the raw material compound, the inert solvent used, the reaction temperature, etc. Usually 0.5 to 96 hours, preferably 6 to 24 hours. .
[0325] 第 M3工程  [0325] Process M3
本工程は、一般式 (LVI)を有する化合物を製造する工程である。 [0326] 本工程は、不活性溶媒中、一般式 (LV)を有する化合物を、酸の存在下、還元剤と 前記 A法の第 A6工程と同様に反応させることにより行なわれる。 This step is a step of producing a compound having the general formula (LVI). [0326] This step is performed by reacting a compound having the general formula (LV) in an inert solvent with a reducing agent in the presence of an acid in the same manner as in Step A6 of Method A above.
[0327] 第 M4工程  [0327] Process M4
本工程は、一般式 (I一 M)を有する化合物を製造する工程である。  This step is a step of producing a compound having the general formula (I 1 M).
[0328] 本工程は、不活性溶媒中、一般式 (LVI)を有する化合物を前記 A法の第 A7工程 又は前記 B法の第 B1工程と同様に反応させた後、所望により Rla及び R2aにおけるァ ミノ基、ヒドロキシ基及び/又はカルボキシル基の保護基を除去することにより行なわ れる。 [0328] In this step, after reacting a compound having the general formula (LVI) in an inert solvent in the same manner as in Step A7 of Method A or Step B1 of Method B, R la and R It is carried out by removing the amino group, hydroxy group and / or carboxyl protecting group in 2a .
[0329] N法は、一般式 (I N)を有する化合物を製造する方法である。  [0329] Method N is a method for producing a compound having the general formula (IN).
[0330] [化 19] [0330] [Chemical 19]
N法  N method
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[0331] 本発明において、
Figure imgf000107_0002
U及び Vは、前述したものと同意義を 示す。 [0331] In the present invention,
Figure imgf000107_0002
U and V have the same meaning as described above.
[0332] 第 N1工程 [0332] Process N1
本工程は、一般式 (LVII)を有する化合物を製造する工程である。  This step is a step for producing a compound having the general formula (LVII).
[0333] 本工程は、不活性溶媒中、前記 M法の第 Ml工程で得られた一般式 (LIV)を有す る化合物を、ローソン試薬と反応させることにより行なわれる。 [0333] This step is performed by reacting the compound having the general formula (LIV) obtained in Step Ml of Method M with an Lawson reagent in an inert solvent.
[0334] 本工程において使用される不活性溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度 溶解するものであれば特に限定はなレ、が、例えば、ペンタン、へキサン、オクタン、石 油エーテル、リグ口インのような炭化水素類；ジェチルエーテル、ジイソプロピルエー テル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタン、ジエチレングリコールジメチル エーテルのようなエーテル類；ジメチルスルホキシド、スルホランのようなスルホキシド 類；ァセトニトリル、イソブチロニトリルのような二トリル類；ニトロェタン、ニトロベンゼン のようなニトロ化合物類；ジクロロメタン、 1， 2—ジクロロェタン、ジクロロベンゼン、クロ ロホノレム、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレン のような芳香族炭化水素類；又は、これらの混合溶媒であり、好適には、エーテル類 、芳香族炭化水素類、又は、これらの混合溶媒であり、より好適には、ジォキサンとト ルェンの混合溶媒である。 [0334] The inert solvent used in this step does not inhibit the reaction and does not remove the starting material to some extent. There is no particular limitation as long as it is soluble, but hydrocarbons such as pentane, hexane, octane, petroleum ether, lignin; jetyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxy Ethers such as ethane and diethylene glycol dimethyl ether; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide and sulfolane; nitriles such as acetonitrile and isobutyronitrile; nitro compounds such as nitroethane and nitrobenzene; dichloromethane, 1 and 2 —Halogenated hydrocarbons such as dichloroethane, dichlorobenzene, chloroform, and carbon tetrachloride; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene; or a mixed solvent thereof, preferably ethers , Aromatic carbonization Motorui, or a mixed solvent thereof, more preferably a mixed solvent of Jiokisan and bets Ruen.
[0335] 本工程における反応温度は、原料化合物、使用される不活性溶媒等により異なる 力 通常、 20°C乃至 150°Cであり、好適には 100°C乃至 120°Cである。  [0335] The reaction temperature in this step varies depending on the raw material compound, the inert solvent used and the like. Usually, the reaction temperature is 20 ° C to 150 ° C, preferably 100 ° C to 120 ° C.
[0336] 本工程における反応時間は、原料化合物、使用される不活性溶媒、反応温度等に より異なる力 通常、 0. 5時間乃至 72時間であり、好適には 12時間乃至 24時間であ る。  [0336] The reaction time in this step varies depending on the raw material compound, the inert solvent used, the reaction temperature and the like. Usually, the reaction time is 0.5 to 72 hours, preferably 12 to 24 hours. .
[0337] 第 N2工程  [0337] Process N2
本工程は、一般式 (LVIII)を有する化合物を製造する工程である。  This step is a step of producing a compound having the general formula (LVIII).
[0338] 本工程は、不活性溶媒中、一般式 (LVII)を有する化合物を、酸の存在下、還元剤 と前記 A法の第 A6工程と同様に反応させることにより行なわれる。 [0338] This step is performed by reacting a compound having the general formula (LVII) in an inert solvent in the presence of an acid with the reducing agent in the same manner as in Step A6 of Method A above.
[0339] 第 N3工程 [0339] Process N3
本工程は、一般式 (I一 N)を有する化合物を製造する工程である。  This step is a step of producing a compound having the general formula (I 1 N).
[0340] 本工程は、不活性溶媒中、一般式 (LVIII)を有する化合物を前記 A法の第 A7ェ 程又は前記 B法の第 B1工程と同様に反応させた後、所望により Rla及び R2aにおける アミノ基、ヒドロキシ基及び Z又はカルボキシノレ基の保護基を除去することにより行な われる。 [0340] In this step, a compound having the general formula (LVIII) is reacted in the same manner as in Step A7 of Method A or Step B1 of Method B in an inert solvent, and then R la and This is done by removing the amino, hydroxy and Z or carboxynole protecting groups in R 2a .
[0341] 〇法は、一般式 (1_〇）を有する化合物を製造する方法である。  [0341] Method O is a method for producing a compound having the general formula (1_).
[0342] [化 20] 〇法 [0342] [Chemical 20] ○ Law
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[0343] 本発明において、
Figure imgf000109_0002
U及び Vは、前述したものと同意義を 示す。 [0343] In the present invention,
Figure imgf000109_0002
U and V have the same meaning as described above.
[0344] 第〇1工程  [0344] Step 1
本工程は、一般式 (LIX)を有する化合物を製造する工程である。  This step is a step for producing a compound having the general formula (LIX).
[0345] 本工程は、公知化合物又は公知化合物を出発原料に公知の方法と同様にして容 易に得られる一般式 (VII)を有する化合物を前記 A法の第 A1工程又は第 A2工程 で得られた一般式 (V)を有する化合物と反応させることにより行なわれる。  [0345] In this step, a known compound or a compound having the general formula (VII) that can be easily obtained in the same manner as a known method using a known compound as a starting material is obtained in Step A1 or Step A2 of Method A above. It is carried out by reacting with a compound having the general formula (V).
[0346] 本工程において使用される不活性溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度 溶解するものであれば特に限定はないが、例えば、ペンタン、へキサン、オクタン、石 油エーテル、リグ口インのような炭化水素類；ホルムアミド、 N, N—ジメチルホルムアミ ド、 N, N—ジメチルァセトアミド、 N-メチル -2-ピロリドン、 N-メチルピロリジノン、へキ サメチルリン酸トリアミドのようなアミド類；ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル 、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタン、ジエチレングリコールジメチルエー テルのようなエーテル類；ジメチルスルホキシド、スルホランのようなスルホキシド類；ァ セトニトリル、イソブチロニトリルのような二トリル類；蟻酸ェチル、酢酸ェチル、酢酸プ 口ピル、酢酸ブチル、炭酸ジェチルのようなエステル類；アセトン、メチルェチルケトン 、 4-メチル -2-ペンタノン、メチルイソブチルケトン、イソホロン、シクロへキサノンのよう なケトン類；ニトロェタン、ニトロベンゼンのようなニトロ化合物類；ジクロロメタン、 1 , 2 —ジクロロェタン、ジクロロベンゼン、クロロホノレム、四塩化炭素のようなハロゲン化炭 化水素類;ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；又は、これらの 混合溶媒であり、好適には、アミド類であり、より好適には、 N， N—ジメチルァセトアミ ドである。 [0346] The inert solvent used in this step is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent. For example, pentane, hexane, octane, petroleum ether, rig mouth Hydrocarbons such as in; amides such as formamide, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methyl-2-pyrrolidone, N-methylpyrrolidinone, hexamethylphosphoric triamide Ethers such as jetyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, diethylene glycol dimethyl ether; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide and sulfolane; nitriles such as acetonitrile and isobutyronitrile ; Ethyl formate, ethyl acetate, pill acetate, butyl acetate Esters such as carbonate Jechiru; acetone, methyl E chill ketone, 4-methyl-2-pentanone, methyl isobutyl ketone, isophorone, as cyclohexanone Ketones; nitro compounds such as nitroethane and nitrobenzene; halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, 1, 2 -dichloroethane, dichlorobenzene, chlorophonolem and carbon tetrachloride; aromatics such as benzene, toluene and xylene Hydrocarbons; or a mixed solvent thereof, preferably amides, and more preferably N, N-dimethylacetamide.
[0347] 本工程における反応温度は、原料化合物、使用される不活性溶媒等により異なる 、通常、 0°C乃至 80°Cであり、好適には 20°C乃至 30°Cである。  [0347] The reaction temperature in this step varies depending on the raw material compound, the inert solvent used and the like, but is usually 0 ° C to 80 ° C, preferably 20 ° C to 30 ° C.
[0348] 本工程における反応時間は、原料化合物、使用される不活性溶媒、反応温度等に より異なる力 通常、 0. 5時間乃至 72時間であり、好適には 2時間乃至 24時間であ る。  [0348] The reaction time in this step varies depending on the raw material compound, the inert solvent used, the reaction temperature and the like. Usually, the reaction time is 0.5 to 72 hours, preferably 2 to 24 hours. .
[0349] 第〇2工程  [0349] Step 02
本工程は、一般式 (LX)を有する化合物を製造する工程である。  This step is a step of producing a compound having the general formula (LX).
[0350] 本工程は、不活性溶媒中、一般式 (LIX)を有する化合物を、ローソン試薬と前記 N 法の第 N1工程と同様に反応させることにより行なわれる。 [0350] This step is performed by reacting a compound having the general formula (LIX) in an inert solvent with Lawesson's reagent in the same manner as in Step N1 of Method N.
[0351] 第〇3工程 [0351] Step 03
本工程は、一般式 (LXI)を有する化合物を製造する工程である。  This step is a step of producing a compound having the general formula (LXI).
[0352] 本工程は、不活性溶媒中、一般式 (LX)を有する化合物を、酸の存在下、還元剤と 前記 A法の第 A6工程と同様に反応させることにより行なわれる。 [0352] This step is performed by reacting a compound having the general formula (LX) in an inert solvent in the presence of an acid in the same manner as in Step A6 of Method A above.
[0353] 第〇4工程 [0353] Step 04
本工程は、一般式 (I一 O)を有する化合物を製造する工程である。  This step is a step of producing a compound having the general formula (I 1 O).
[0354] 本工程は、不活性溶媒中、一般式 (LXI)を有する化合物を前記 A法の第 A7工程 又は前記 B法の第 B1工程と同様に反応させた後、所望により Rla及び R2aにおけるァ ミノ基、ヒドロキシ基及び/又はカルボキシル基の保護基を除去することにより行なわ れる。 [0354] In this step, after reacting a compound having the general formula (LXI) in an inert solvent in the same manner as in Step A7 of Method A or Step B1 of Method B, R la and R It is carried out by removing the amino group, hydroxy group and / or carboxyl protecting group in 2a .
[0355] 上記の各工程において、反応終了後、各目的化合物を常法に従って、反応混合 物から単離して精製して次の工程に用いてもよぐあるいは反応後の粗生成物をその まま次の工程に用いてもよい。通常は、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存 在する場合には濾過により除去した後、水および水と混和しない有機溶媒 (例えば、 ベンゼン、ジェチルエーテル、酢酸ェチル等）をカ卩え、 目的化合物を含む有機層を 分離し、水等で洗浄後、無水硫酸マグネシウム、無水硫酸ナトリウム、無水炭酸水素 ナトリウム等で乾燥、ろ過後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化 合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿等の通常、有機化合物の分離精 製に慣用されている方法を適宜組合せ、クロマトグラフィーを応用し、適切な溶離剤 で溶出することによって分離、精製することができる。溶媒に不溶の目的化合物では 、得られた固体の粗生成物を溶媒で洗浄して、精製すること力 Sできる。 [0355] In each of the above steps, after completion of the reaction, each target compound may be isolated and purified from the reaction mixture according to a conventional method and used in the next step, or the crude product after the reaction may be used as it is. It may be used in the next step. Usually, the reaction mixture is neutralized as appropriate, and water and an organic solvent immiscible with water (for example, Benzene, jetyl ether, ethyl acetate, etc.), and the organic layer containing the target compound is separated, washed with water, etc., dried over anhydrous magnesium sulfate, anhydrous sodium sulfate, anhydrous sodium bicarbonate, etc., filtered, It is obtained by distilling off the solvent. If necessary, the obtained target compound is appropriately combined with conventional methods such as recrystallization and reprecipitation, which are usually combined with methods commonly used for separation and purification of organic compounds. It can be separated and purified by eluting with an agent. For a target compound that is insoluble in a solvent, the resulting solid crude product can be purified by washing with a solvent.
[0356] 保護 '脱保護が必要な工程は、既知の方法（例えば、 "Protective Groups in Organi c Synthesis" (Theodora W. Greene, Peter G. M.Wuts著、 1999年、 A Wiley- Intersci ence Publication発行)等に記載の方法）に準じて行われる。  [0356] Protection 'Processes that require deprotection are known methods (eg, "Protective Groups in Organosynthesis" (by Theodora W. Greene, Peter GMWuts, 1999, published by A Wiley-Interscience Publication)) In accordance with the method described in 1).
[0357] 原料化合物（IV)、（VI)、 （VII)、（VIII)、 （XII)、（XIII)、 （XIV)、（XVII)、 (XX) 、（XXI)、（XXIII)、 （XXIV)、（XXVI)、 （XXVII)、（XXVIII)、（XXIX)、（XXXI)、 (XXXII)、（XXXIII)、（XXXIV)ゝ（XXXVI)、（XLI)、（XL VII)、 （XLVIII)、 (LI) 及び（LIII)は、公知化合物である力、或いは公知化合物を出発原料に公知の方法 又はそれに類似した方法に従って容易に製造される。  [0357] Raw material compounds (IV), (VI), (VII), (VIII), (XII), (XIII), (XIV), (XVII), (XX), (XXI), (XXIII), ( (XXIV), (XXVI), (XXVII), (XXVIII), (XXIX), (XXXI), (XXXII), (XXXIII), (XXXIV) ゝ (XXXVI), (XLI), (XL VII), (XLVIII ), (LI) and (LIII) are easily produced according to a known method, or a known method or a similar method using a known compound as a starting material.
[0358] 上記において、 Rla及び R2aの定義における「保護されてもよいァミノ基」、「保護され てもよぃヒドロキシ基」及び「保護されてもよいカルボキシノレ基」の保護基並びに R6aの 定義における「保護されてもよいヒドロキシ基」の保護基とは、加水素分解、加水分解 、電気分解、光分解のような化学的方法により開裂し得る保護基をいい、有機合成化 学で一般的に用いられる保護基を示す（例えば、 T. W. Greeneら， Protective Group s in Organic Synthesis, 3rd Edition, John Wiley & Sons, Inc. (1999年)参;照)。 [0358] In the above, in the definition of R la and R 2a , the protecting group of "an optionally protected amino group", "an optionally protected hydroxy group" and an "optionally protected carboxyleno group" and R The protective group of “optionally protected hydroxy group” in the definition of 6a means a protective group that can be cleaved by a chemical method such as hydrogenolysis, hydrolysis, electrolysis, or photolysis. (See, for example, TW Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, John Wiley & Sons, Inc. (1999); see).
[0359] 上記において、 Rla、 R2a及び R6aの定義における「保護されてもよいヒドロキシ基」の 「保護基」は、有機合成化学の分野で使用されるヒドロキシ基の保護基であれば特に 限定はされないが、例えば、「ヒドロキシ基のエステルに斯かる一般的保護基」であり 、好適には、ホノレミノレ、ァセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ペンタノイノレ 、ビバロイル、バレリル、イソバレリル、オタタノィル、ノナノィノレ、デカノィル、 3—メチ ルノナノィル、 8—メチルノナノィル、 3 _ェチルオタタノィル、 3， 7 _ジメチルォクタノ ィル、ゥンデカノィル、ドデカノィル、トリデカノィル、テトラデカノィル、ペンタデカノィ ル、へキサデカノィル、 1—メチルペンタデカノィル、 14 メチルペンタデカノィル、 1 3， 13—ジメチルテトラデカノィル、ヘプタデカノィル、 15 _メチルへキサデカノィル、 ォクタデカノィル、 1 _メチルヘプタデカノィル、ノナデカノィル、アイコサノィル、へナ ィコサノィルのようなアルカノィル基、クロロアセチル、ジクロロアセチノレ、トリクロロアセ チル、トリフルォロアセチルのようなハロゲン化アルキルカルボニル基、メトキシァセチ ルのようなアルコキシアルキルカルボニル基、アタリロイル、プロピオロイル、メタクリロ ィル、クロトノィノレ、イソクロトノィノレ、 （E) _ 2_メチル _ 2—ブテノィルのような不飽和 アルキルカルボニル基等の「置換可アルキルカルボニル基」；ベンゾィル、 α ナフト ィル、 β ナフトイルのようなァリールカルボニル基、 2—ブロモベンゾィル、 4 クロ 口ベンゾィルのようなハロゲン化ァリールカルボニル基、 2, 4, 6 トリメチルベンゾィ ル、 4 トルオイルのような C Cアルキル化ァリールカルボニル基、 4ーァニソィル [0359] In the above, the "protecting group" of the "optionally protected hydroxy group" in the definitions of R la , R 2a and R 6a is a hydroxy protecting group used in the field of synthetic organic chemistry. Although not particularly limited, for example, “a general protecting group for an ester of a hydroxy group”, preferably honoreminole, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, pentanoinole, bivaloyl, valeryl, isovaleryl, otatanyl, nonanoinole, Decanoyl, 3-methylnonanoyl, 8-methylnonanoyl, 3_ethyloctanoyl, 3,7_dimethyloctanol, undecanol, dodecanol, tridecanol, tetradecanol, pentadecanol Hexadecanol, 1-methylpentadecanol, 14 methylpentadecanol, 1,3,13-dimethyltetradecanol, heptadecanol, 15_methylhexadecanol, octadecanol, 1_methylheptadecanol, nonadecanol , Alkanoyl groups such as eicosanoyl and hencicosanol, halogenated alkylcarbonyl groups such as chloroacetyl, dichloroacetyleno, trichloroacetyl and trifluoroacetyl, alkoxyalkylcarbonyl groups such as methoxyacetyl, attalyloyl, propioloyl and methacryloyl , Crotoninoles, isocrotoninoles, (E) _ 2_methyl _ 2-butenoyl unsaturated alkylcarbonyl groups such as substituted alkylcarbonyl groups; benzoyl, α naphthyl, β naphthoyl Aryl carbonyl groups such as 2-bromobenzoyl, halogenated aryl carbonyl groups such as 4-chlorobenzoyl, 2, 4, 6 trimethyl benzoyl, 4 CC alkylated aryl carbonyl groups such as toluoyl, 4 Anisil
1 6  1 6
のような C -Cアルコキシ化ァリールカルボニル基、 4一二トロべンゾィル、 2 二トロ Such as C-C alkoxylated allylcarbonyl group, 4-12 trobenzoyl, 2 nitro
1 6  1 6
ベンゾィルのようなニトロ化ァリールカルボニル基、 2—（メトキシカルボニル）ベンゾィ ルのような C Cアルコキシカルボ二ル化ァリールカルボニル基、 4 フエニルベン Nitrated arylcarbonyl groups such as benzoyl, CC alkoxycarbonyl arylcarbonyl groups such as 2- (methoxycarbonyl) benzoyl, 4-phenylben
2 7  2 7
ゾィルのようなァリール化ァリールカルボニル基等の「置換可ァリールァシル基」；前 記「C Cアルコキシカルボニル基」、 2, 2, 2—トリクロ口エトキシカルボニル、 2—ト“Substituted allylacyl group” such as allyl-ized allylcarbonyl group such as zoyl; “C C alkoxycarbonyl group”, 2, 2, 2-trichloro ethoxycarbonyl, 2-to
2 7 2 7
リメチルシリルエトキシカルボニルのようなハロゲン又はトリー（c - cアルキル）シリ Halogen or tri (c-c alkyl) silyl such as limethylsilylethoxycarbonyl
1 6  1 6
ル基で置換された c - cアルコキシカルボニル基等の「アルコキシカルボニル基」； An “alkoxycarbonyl group” such as a c-c alkoxycarbonyl group substituted with an alkyl group;
2 7  2 7
テトラヒドロピラン一 2 ィル、 3 ブロモテトラヒドロピラン一 2 ィル、 4 メトキシテト ラヒドロピラン _4_ィル、テトラヒドロチォピラン _ 2_ィル、 4 メトキシテトラヒドロチ ォピラン一 4—ィルのような「テトラヒドロビラニル又はテトラヒドロチォピラニル基」；テト ラヒドロフラン _ 2_ィル、テトラヒドロチオフラン一 2—ィルのような「テトラヒドロフラニ ル又はテトラヒドロチオフラニル基」；トリメチルシリル、トリェチルシリル、イソプロピルジ ブチルシリル、トリイソプロビルシリルのようなトリ _ (C -Cアルキル）シリル基、ジフエ Tetrahydropyran-1-yl, 3-bromotetrahydropyran-2-yl, 4-methoxytetrahydropyran_4_yl, tetrahydrothiopyran_2_yl, 4-methoxytetrahydrothiopyran-1-yl, etc. Or “tetrahydrothiopyranyl group”; “tetrahydrofuranyl or tetrahydrothiofuranyl group” such as tetrahydrofuran_2-yl, tetrahydrothiofuran-2-yl; trimethylsilyl, triethylsilyl, isopropyldibutylsilyl, triisopropyl Silyl-like tri- (C 1 -C alkyl) silyl groups, diphe
1 6  1 6
ニルメチルシリル、ジフヱニルブチルシリル、ジフヱ二ルイソプロビルシリル、フエニル ジイソプロビルシリルのような（c - cアルキル）ジァリールシリル又はジ—（c - c (C-c alkyl) diarylsilyl or di- (c-c) such as nylmethylsilyl, diphenylbutylsilyl, diphenylisoprovirsilyl, phenyl diisoprovirsilyl
1 6 1 6 アルキル）ァリールシリル基等の「シリル基」；メトキシメチル、 1, 1 ジメチルー 1ーメト キシメチル、エトキシメチル、プロポキシメチル、イソプロポキシメチル、ブトキシメチル 、 t—ブトキシメチルのような C -Cアルコキシメチル基、 2—メトキシェトキシメチルの 1 6 1 6 alkyl) aryl groups such as silyl groups; methoxymethyl, 1, 1 dimethyl 1-meth C-C alkoxymethyl groups such as xymethyl, ethoxymethyl, propoxymethyl, isopropoxymethyl, butoxymethyl, t-butoxymethyl, 2-methoxyethoxymethyl
1 6  1 6
ような C -Cアルコキシ C -Cアルコキシメチル基、 2， 2, 2_トリクロロェトキシメチSuch as C 1 -C alkoxy C 2 -C alkoxymethyl group, 2, 2, 2_trichloroethoxymethyl
1 6 1 6 1 6 1 6
ノレ、 ビス（2—クロ口エトキシ）メチルのような C -Cハロゲン化アルコキシメチル等の「 Nore, C 2 -C halogenated alkoxymethyl such as bis (2-cycloethoxy) methyl
1 6  1 6
アルコキシメチル基」；1—エトキシェチル、 1 _ (イソプロポキシ）ェチルのような c -An alkoxymethyl group; c-like 1-ethoxyethyl, 1_ (isopropoxy) ethyl
11
Cアルコキシェチル基、 2， 2, 2_トリクロ口ェチルのようなハロゲン化工チル基等の「C Alkoxyethyl group, halogenated til group such as 2,2,2_trichlorodiethyl etc.
6 6
置換ェチル基」；ベンジル、 ひ一ナフチルメチル、 /3 _ナフチルメチル、ジフエニルメ チル、トリフエニルメチル、 α ナフチルジフエニルメチル、 9 アンスリルメチルのよう な 1乃至 3個のァリール基で置換された C Cアルキル基、 4 メチルベンジル、 2, Substituted ethyl groups; CC substituted with 1 to 3 aryl groups such as benzyl, mononaphthylmethyl, / 3_naphthylmethyl, diphenylmethyl, triphenylmethyl, α-naphthyldiphenylmethyl, 9 anthrylmethyl Alkyl group, 4 methylbenzyl, 2,
1 6  1 6
4, 6—トリメチルベンジル、 3, 4, 5—トリメチルベンジル、 4ーメトキシベンジル、 4ーメ トキシフエニルジフエニルメチル、 2—二トロベンジル、 4一二トロベンジル、 4 クロ口 ベンジル、 4—ブロモベンジル、 4—シァノベンジルのような C— Cアルキル、 C— C  4, 6-trimethylbenzyl, 3, 4, 5-trimethylbenzyl, 4-methoxybenzyl, 4-methoxyphenyldiphenylmethyl, 2-ditrobenzyl, 4-12-trobenzyl, 4-chlorobenzyl, 4-bromobenzyl 4-Canoalkyl like Cyanobyl, C-C
1 6 1 アルコキシ、ニトロ、ハロゲン、シァノ基でァリール環が置換された 1乃至 3個のァリー 1 6 1 1 to 3 arylyl ring substituted with alkoxy, nitro, halogen or cyano groups
6 6
ル基で置換された C— Cアルキル基等の「ァラルキル基」；ビュルォキシカルボニル "Aralkyl groups" such as C—C alkyl groups substituted by ru group;
1 6  1 6
、ァリルォキシカルボニルのような「アルケニルォキシカルボニル基」；ベンジルォキシ カルボニル、 4ーメトキシベンジルォキシカルボニル、 3, 4—ジメトキシベンジルォキ シカルボニル、 2 二トロべンジルォキシカルボニル、 4一二トロべンジルォキシカル ボニルのような、 1又は 2個の C -Cアルコキシ又はニトロ基でァリール環が置換され  , “Alkenyloxycarbonyl groups” such as allyloxycarbonyl; benzyloxycarbonyl, 4-methoxybenzyloxycarbonyl, 3,4-dimethoxybenzyloxycarbonyl, 2 ditrobenzyloxycarbonyl, 4 The aryl ring is substituted with 1 or 2 C 2 -C alkoxy or nitro groups, such as nitrobenoxycarbonyl.
1 6  1 6
ていてもょレ、「ァラルキルォキシカルボニル基」であり、好適には、置換可アルキル力 ルボニル基、シリル基又はァラルキル基である。 However, it is a “aralkyloxycarbonyl group”, preferably a substituted alkyl group, a sulfonyl group, a silyl group or an aralkyl group.
上記において、 Rla及び R2aの定義における「保護されてもよいカルボキシノレ基」の「 保護基」は、有機合成化学の分野で使用されるカルボキシル基の保護基であれば特 に限定はされなレ、が、例えば、「カルボキシル基のエステルに斯かる一般的保護基」 であり、好適には、前記 -Cアルキル基」；ェテュル、 1 _プロぺニル、 2—プロべ In the above, the “protecting group” of the “carboxyno group that may be protected” in the definition of R la and R 2a is not particularly limited as long as it is a protecting group for a carboxyl group used in the field of synthetic organic chemistry. Is, for example, “a general protecting group for an ester of a carboxyl group”, preferably the aforementioned —C alkyl group ”; etul, 1_propenyl, 2-probe.
1 6  1 6
ニルのような「C -Cアルケニル基」；ェチュル、 1 _プロビュル、 2_プロピニルのよ “C 1 -C alkenyl” like nyl; Etchulu, 1_Probule, 2_Propinyl
2 6  2 6
うな「C -Cアルキニル基」；前記「C -Cハロゲン化アルキル基」； 2—ヒドロキシェSuch as “C 1 -C alkynyl group”; the above “C 1 -C 6 halogenated alkyl group”;
2 6 1 6 2 6 1 6
チル、 2, 3—ジヒドロキシプロピル、 3—ヒドロキシプロピル、 3， 4—ジヒドロキシブチ ル、 4ーヒドロキシブチルのようなヒドロキシ「C -Cアルキル基」；ァセチルメチルのよ うな「c -cアルキルカルボ二ル」—「c -cアルキル基」；前記「ァラルキル基」；又Hydroxy “C 1 -C alkyl groups” such as til, 2,3-dihydroxypropyl, 3-hydroxypropyl, 3,4-dihydroxybutyl, 4-hydroxybutyl; Such as “c 1 -c alkyl carbonyl” — “c 1 -c alkyl group”;
2 7 1 6 2 7 1 6
は前記「シリル基」であり、好適には、 c -cアルキル基又はァラルキル基である。  Is the aforementioned “silyl group”, preferably a c 1 -c alkyl group or an aralkyl group.
1 6  1 6
[0361] 上記において、 Rla及び R2aの定義における「保護されてもよいアミノ基」の「保護基」 は、有機合成化学の分野で使用されるァミノ基の保護基であれば特に限定はされな レ、が、例えば、前記「ヒドロキシ基のエステルに斯かる一般的保護基」における、「ァ ノレキルカルボニル基」；「ァリールカルボニル基」；「アルコキシカルボニル基」；「アル ケニルォキシカルボニル基」；「ァラルキルォキシカルボニル基」；「シリル基」；又は「ァ ラルキル基」と同様な基を示すか或いは N, N—ジメチルアミノメチレン、ベンジリデン 、 4ーメトキシベンジリデン、 4一二トロべンジリデン、サリシリデン、 5—クロロサリシリデ ン、ジフエニルメチレン、 （5—クロ口一 2—ヒドロキシフエ二ノレ）フエニルメチレンのよう な「シッフ塩基を形成する置換されたメチレン基」であり、好適には、アルキルカルボ ニル基、ァリールカルボニル基又はアルコキシカルボニル基であり、最も好適には、 アルコキシカルボニル基である。 In the above, the “protecting group” of the “amino group that may be protected” in the definition of R la and R 2a is not particularly limited as long as it is a protecting group for an amino group used in the field of synthetic organic chemistry. For example, in the above-mentioned “general protecting group for esters of hydroxy group”, “anoleylcarbonyl group”; “arylcarbonyl group”; “alkoxycarbonyl group”; “alkenyloxy” “Carbonyl group”; “aralkyloxycarbonyl group”; “silyl group”; or a group similar to “aralkyl group”, or N, N-dimethylaminomethylene, benzylidene, 4-methoxybenzylidene, “Schiff” such as nitrobenzylidene, salicylidene, 5-chlorosalicylidene, diphenylmethylene, (5-hydroxyphenyl-2-phenyl) phenylmethylene A substituted methylene group which forms a base ”, preferably an alkylcarbonyl group, an arylcarbonyl group or an alkoxycarbonyl group, and most preferably an alkoxycarbonyl group.
[0362] 本発明の前記一般式 (I)を有するゥレア誘導体又はその薬理上許容される塩を、 医薬として使用する場合には、それ自体或は適宜の薬理学的に許容される、賦形剤 、希釈剤等と混合し、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若しくはシロップ剤等 による経口的又は注射剤若しくは坐剤等による非経口的に投与することができる。  [0362] When the urea derivative having the general formula (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof is used as a medicine, it is itself or an appropriate pharmacologically acceptable excipient. It can be mixed with an agent, a diluent and the like, and can be administered orally, for example, by tablet, capsule, granule, powder or syrup, or parenterally by injection or suppository.
[0363] これらの製剤は、賦形剤（例えば、乳糖、白糖、葡萄糖、マンニトール、ソルビトール のような糖誘導体；トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、 ひ澱粉、デキストリンの ような澱粉誘導体；結晶セルロースのようなセルロース誘導体；アラビアゴム；デキスト ラン;プルランのような有機系賦形剤；軽質無水珪酸、合成珪酸アルミニウム、珪酸カ ノレシゥム、メタ珪酸アルミン酸マグネシウムのような珪酸塩誘導体；燐酸水素カルシゥ ムのような燐酸塩；炭酸カルシウムのような炭酸塩；及び、硫酸カルシウムのような硫 酸塩等の無機系賦形剤を挙げることができる。）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸、ステ アリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸金属塩；タルク；コ ロイドシリカ；ビーガム、ゲイ蝌のようなワックス類；硼酸；アジピン酸；硫酸ナトリウムの ような硫酸塩;グリコール;フマル酸;安息香酸ナトリウム； DLロイシン;脂肪酸ナトリウ ム塩;ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウムのようなラウリル硫酸塩；無水 珪酸、珪酸水和物のような珪酸類;及び、上記澱粉誘導体を挙げることができる。）、 結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース 、ポリビュルピロリドン、マクロゴール、及び、前記賦形剤と同様の化合物を挙げること 力 Sできる。）、崩壊剤（例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシル メチルセルロース、カルボキシルメチルセルロースカルシウム、内部架橋カルボキシ ノレメチルセルロースナトリウムのようなセルロース誘導体；及び、カルボキシルメチルス ターチ、カルボキシルメチルスターチナトリウム、架橋ポリビュルピロリドンのような化 学修飾されたデンプン 'セルロース類を挙げることができる。）、安定剤 (メチルパラべ ン、プロピルパラベンのようなパラォキシ安息香酸エステル類；クロロブタノール、ベン ジルァノレコール、フエニルエチルアルコールのようなアルコール類；塩化ベンザルコ ニゥム；フエノール、タレゾールのようなフエノール類；チメロサール；デヒドロ酢酸；及 び、ソルビン酸を挙げることができる。）、矯味矯臭剤（例えば、通常使用される、甘味 料、酸味料及び香料等を挙げることができる。）、希釈剤等の添加剤を用いて周知の 方法で製造される。 [0363] These preparations include excipients (for example, sugar derivatives such as lactose, sucrose, sucrose, mannitol, sorbitol; starch derivatives such as corn starch, potato starch, starch, dextrin; Cellulose derivatives; gum arabic; dextran; organic excipients such as pullulan; silicate derivatives such as light anhydrous silicic acid, synthetic aluminum silicate, silicate potassium silicate, magnesium magnesium aluminosilicate; such as calcium hydrogen phosphate And phosphates; carbonates such as calcium carbonate; and inorganic excipients such as sulfates such as calcium sulfate.), Lubricants (eg, stearic acid, calcium stearate, stearin) Metal stearates such as magnesium oxide; talc; colloidal silica; Waxes such as mussels and gays; boric acid; adipic acid; sulfates such as sodium sulfate; glycols; fumaric acid; sodium benzoate; DL leucine; sodium fatty acid salts; sodium lauryl sulfate and magnesium lauryl sulfate Lauryl sulfate; anhydrous Examples thereof include silicic acids such as silicic acid and silicic acid hydrate; and the above starch derivatives. ), Binders (for example, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polybutylpyrrolidone, macrogol, and compounds similar to the excipients described above), disintegrants (for example, low substituted hydroxy Cellulose derivatives such as propylcellulose, carboxymethylcellulose, carboxymethylcellulose calcium, sodium internally cross-linked carboxynorethylmethylcellulose; and chemically modified starches such as carboxymethyl starch, sodium carboxymethyl starch, and cross-linked polybulurpyrrolidone 'celluloses ), Stabilizers (paraxybenzoates such as methylparaben and propylparaben; chlorobutanol, benzanololecol, Alcohols such as enilethyl alcohol; benzalkonium chloride; phenols such as phenol and talesol; thimerosal; dehydroacetic acid; and sorbic acid.), Flavoring agents (for example, commonly used , And sweeteners, acidulants, and fragrances, etc.), and can be produced by known methods using additives such as diluents.
[0364] その使用量は症状、年齢等により異なるが、経口投与の場合には、 1回当り 1日下 限 0· 0015mg/kg体重（好適には、 0. 008mg/kg体重）、上限 70mg/kg体重（好 適には、 7mg/kg体重）を、静脈内投与の場合には、 1回当り 1日下限 0. 00015mg /kg体重（好適には、 0. 0008mg/kg体重）、上限 8. 5mg/kg体重（好適には、 5mg /kg体重）を成人に対して、 1日当り 1乃至 6回症状に応じて投与することが望ましい。 実施例  [0364] The amount used varies depending on symptoms, age, etc., but in the case of oral administration, the daily limit is 0 · 0015mg / kg body weight (preferably 0.008mg / kg body weight) and the upper limit is 70mg. / kg body weight (preferably 7 mg / kg body weight), and in the case of intravenous administration, the lower limit per day is 0.00015 mg / kg body weight (preferably 0.008 mg / kg body weight), upper limit 8. 5 mg / kg body weight (preferably 5 mg / kg body weight) should be administered to adults 1 to 6 times daily depending on symptoms. Example
[0365] 以下、実施例、試験例および参考例を挙げて、本発明をさらに詳細に説明するが、 本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。  [0365] Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to Examples, Test Examples, and Reference Examples, but the scope of the present invention is not limited thereto.
[0366] 以下の実施例において、核磁気共鳴（以下、 1H-NMR)スペクトルは、 JNM-GX 270 [0366] In the following examples, a nuclear magnetic resonance (hereinafter, 1H-NMR) spectrum was measured using JNM-GX 270
FT-NMR測定装置 (JEOL)を用いて測定した。テトラメチルシランを標準物質として、 ケミカルシフト値を δ値 (ppm)にて記載した。分裂パターンは一重線を s、二重線を d、 三重線を t、四重線を q、七重線を sepで示した。  It measured using the FT-NMR measuring apparatus (JEOL). Tetramethylsilane was used as a standard substance, and the chemical shift value was described in δ value (ppm). The splitting pattern is indicated by s for a single line, d for a double line, t for a triple line, q for a quadruple line, and sep for a triple line.
[0367] 高速液体クロマトグラフィ一一質量分析（以下、 LC/MS)は、 HP-1100 LC/MSD (Ag ilent Technologies)を使用して行った。高速液体クロマトグラフィー（以下、 HPLC)の 測定条件は以下の通りである。 Rtは、保持時間（retention time)を示す。 [0367] High performance liquid chromatography mass spectrometry (hereinafter LC / MS) was performed using HP-1100 LC / MSD (Agilent Technologies). High performance liquid chromatography (hereinafter HPLC) The measurement conditions are as follows. Rt indicates a retention time.
[0368] カラム： CD_C18 (インタタト） [0368] Column: CD_C18 (intertat)
移動層：ァセトニトリル Z水 [0.01%トリフルォロ酢酸および 0.5%酢酸 (v/v)を含む] = 8/92-99/1 (v/v) (10分間の直線グラジェント）  Moving bed: acetonitrile, water (containing 0.01% trifluoroacetic acid and 0.5% acetic acid (v / v)) = 8 / 92-99 / 1 (v / v) (10-minute linear gradient)
流量： 1.5ml/min  Flow rate: 1.5ml / min
カラム温度： 40°C  Column temperature: 40 ° C
検出波長： 254nm  Detection wavelength: 254nm
質量分析（以下、 MS)は、大気圧化学イオン化法（以下、 APCI)もしくは ESi法（Elec tron bpray ionization)で行つた。  Mass spectrometry (hereinafter referred to as MS) was carried out by atmospheric pressure chemical ionization (hereinafter referred to as APCI) or ESi (Electron bpray ionization).
[0369] (実施例 1) 3-{4-[5-(2,6-ジクロロべンゾィルスルファニル) -4-メチル -4H-[1,2,4]トリ ァゾール -3-ィル]フエ二ル}-1-メチル -1-フエニルゥレア（ィ匕合物番号 2-57) Example 1 3- {4- [5- (2,6-Dichlorobenzoylsulfanyl) -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl ] Phenyl} -1-methyl-1-phenylurea (Compound No. 2-57)
参考例 5の化合物 4-[5-(2，6-ジクロロべンゾィルスルファニル) -4-メチル -4H-[1,2，4 ]トリアゾール -3-ィル]フエニルァミン 36 mg(0.100 mmol)を Ν,Ν-ジメチルァセトアミド 1 mlに溶解し、 N-メチル -N-フエ二ルカルバモイルク口ライド 25 mg(0.150 mmol)を加え 室温で 18時間攪拌した。反応液を酢酸ェチルで希釈し飽和重曹水、飽和食塩水で 洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮した。得られた残 渣を分取薄相クロマトグラフィー（酢酸ェチル)で精製後、得られた結晶を細かく粉砕 しイソプロピルエーテル一酢酸ェチル混合溶媒で洗浄し表記化合物を得た。  Compound of Reference Example 5 4- [5- (2,6-dichlorobenzoylsulfanyl) -4-methyl-4H- [1,2,4] triazole-3-yl] phenylamine 36 mg (0.100 mmol ) Was dissolved in 1 ml of Ν, Ν-dimethylacetamide, 25 mg (0.150 mmol) of N-methyl-N-phenylcarbamoyl chloride was added, and the mixture was stirred at room temperature for 18 hours. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate and washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by preparative thin phase chromatography (ethyl acetate), and the obtained crystals were finely pulverized and washed with a mixed solvent of isopropyl ether monoethyl acetate to obtain the title compound.
MS (APCI, m/z)： 498 (M+l)+， 500 (M+l)+. MS (APCI, m / z): 498 (M + l) +, 500 (M + l) + .
HPLC： Rt = 4.60 min.  HPLC: Rt = 4.60 min.
[0370] (実施例 2) 3-クロ口 _2_[(E)_2_(5_{4_[3-(2 -メトキシ -5-メチルフエニル)ウレイド]フエ 二ル}-4-メチル -4H-[1,2，4]トリァゾール -3-ィル)ビュル]安息香酸メチルエステノレ（ 化合物番号 1-22)  [0370] (Example 2) 3-black mouth _2 _ [(E) _2_ (5_ {4_ [3- (2-methoxy-5-methylphenyl) ureido] phenyl} -4-methyl-4H- [1, 2,4] Triazol-3-yl) bul] methylestenole benzoate (Compound No. 1-22)
参考例 40の化合物 2-{2-[5_(4-アミノフヱニル) -4-メチル -4H-[1,2，4]トリァゾール _3 -ィル]ビュルト 3-クロ口安息香酸メチルエステル 160 mg(0.434 mmol)を窒素圧下、ピ リジン 4 mlに溶解し， 2-メトキシ -5-メチルフエ二ルイソシァネート 0.095 ml(0.651 mmol) を加え室温で 3時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、酢酸ェチルで希釈し水と飽和 食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮した。得 られた残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：エタノーノレ = 10： 1)で精製し表 記化合物を得た。 Compound of Reference Example 40 2- {2- [5_ (4-aminophenyl) -4-methyl-4H- [1,2,4] triazole _3 -yl] butol 3-chloromouth benzoic acid methyl ester 160 mg (0.434 mmol) was dissolved in 4 ml of pyridine under nitrogen pressure, 0.095 ml (0.651 mmol) of 2-methoxy-5-methylphenylisocyanate was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, diluted with ethyl acetate and washed with water and saturated brine. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was concentrated under reduced pressure. Gain The obtained residue was purified by column chromatography (ethyl acetate: ethanolanol = 10: 1) to obtain the title compound.
MS (APCI, m/z)： 532 (M+l)+， 534 (M+l)+. MS (APCI, m / z): 532 (M + l) +, 534 (M + l) + .
HPLC： Rt = 4.77 min.  HPLC: Rt = 4.77 min.
[0371] (実施例 3) 3-クロロ_2-((5)-2-{4-メチル-5-[4-(3-0-トリルゥレィド)フェニル]-4^^-[1, 2,4]トリァゾール _3 -ィル }ビニル)安息香酸メチルエステル（化合物番号 1-23) 参考例 40の化合物 2-{2-[5_(4-アミノフヱニル) -4-メチル -4H-[1,2，4]トリァゾール _3 -ィル]ビエル }-3_クロ口安息香酸メチルエステルと 0-トリルイソシァネートを使用して実 施例 2と同様に反応を行い、表記化合物を得た。  Example 3 3-Chloro_2-((5) -2- {4-methyl-5- [4- (3-0-tolylureido) phenyl] -4 ^^-[1, 2, 4] Triazole _3-yl} vinyl) benzoic acid methyl ester (Compound No. 1-23) Compound of Reference Example 40 2- {2- [5_ (4-aminophenyl) -4-methyl-4H- [1,2, 4] Triazole_3 -yl] bier} -3_ The reaction was carried out in the same manner as in Example 2 using methyl benzoate and 0-tolyl isocyanate to give the title compound.
MS (APCI, m/z)： 502 (M+l)+， 504 (M+l)+. MS (APCI, m / z): 502 (M + l) +, 504 (M + l) + .
HPLC： Rt = 4.44 min.  HPLC: Rt = 4.44 min.
[0372] (実施例 4) 3-クロロ-2-[ )-2-(4-メチル-5-{4-[3-(2-トリフルォロメチルフヱニル)ゥ レイド]フエ二 / }-4H-[1, 2, 4]トリァゾール -3-ィル)ビニル]安息香酸メチルエステル（ 化合物番号 1-24)  Example 4 3-Chloro-2- [) -2- (4-methyl-5- {4- [3- (2-trifluoromethylphenyl) ureido] phenyl /} -4H- [1, 2, 4] Triazol-3-yl) vinyl] benzoic acid methyl ester (Compound No. 1-24)
参考例 40の化合物 2-{2-[5-(4-アミノフヱニル) -4-メチル -4H-[1,2，4]トリァゾール -3 -ィル]ビュル }-3-クロロ安息香酸メチルエステルと 2- (トリフルォロメチル)フエニルイソ シァネートを使用して実施例 2と同様に反応を行い、表記化合物を得た。  Compound of Reference Example 40 2- {2- [5- (4-aminophenyl) -4-methyl-4H- [1,2,4] triazole-3-yl] bule} -3-chlorobenzoic acid methyl ester and Using 2- (trifluoromethyl) phenyl isocyanate, the reaction was carried out in the same manner as in Example 2 to obtain the title compound.
MS (APCI, m/z)： 556 (M+l)+， 558 (M+l)+. MS (APCI, m / z): 556 (M + l) +, 558 (M + l) + .
HPLC： Rt = 4.68 min.  HPLC: Rt = 4.68 min.
[0373] (実施例 5) 3-クロ口- 2- [(E)- 2- (5- {4- [3-(2-メトキシ -5-メチルフエニル)ウレイド]フエ ニルト 4-メチル -4H-[1,2，4]トリァゾール -3-ィル)ビュル]安息香酸（ィ匕合物番号 1-13) 実施例 2の化合物 3-クロ口- 2-[(E)_2_(5-{4-[3_(2-メトキシ _5_メチルフエニル)ゥレイ ド]フエ二ル}_4_メチル -4H_[1，2，4]トリァゾール -3-ィル)ビュル]安息香酸メチルエス テル 160 mg(0.301 mmol)をメタノール 4 mlとテトラヒドロフラン 1 mlの混合溶媒に溶解 し、 1N -水酸化ナトリウム水溶液 1.20 mlをカ卩ぇ 3時間加熱還流した。反応液を室温ま で冷却し、 1N-塩酸水溶液 1.20 ml加えた後、反応液を酢酸ェチルで希釈し水、飽和 食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮した。得 られた残渣を分取薄相クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノーノレ：酢酸 = 5 : 1 : 0.01)で精製後、得られた結晶を細力べ粉砕しイソプロパノール—酢酸ェチル混合溶 媒で洗浄し表記化合物を得た。 (Example 5) 3-Black mouth-2- [(E) -2- (5- {4- [3- (2-Methoxy-5-methylphenyl) ureido] phenyl 4-methyl-4H- [1,2,4] Triazol-3-yl) bule] benzoic acid (Compound No. 1-13) Compound of Example 2 3-Chroost-2-[(E) _2_ (5- {4 -[3_ (2-methoxy_5_methylphenyl) ureido] phenyl} _4_methyl-4H_ [1,2,4] triazol-3-yl) bule] benzoic acid methyl ester 160 mg (0.301 mmol) It was dissolved in a mixed solvent of 4 ml of methanol and 1 ml of tetrahydrofuran, and 1.20 ml of 1N-sodium hydroxide aqueous solution was heated to reflux for 3 hours. The reaction solution was cooled to room temperature and 1.20 ml of 1N-hydrochloric acid aqueous solution was added. The reaction solution was diluted with ethyl acetate and washed with water and saturated brine. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was subjected to preparative thin phase chromatography (dichloromethane: methanol: acetic acid = 5: 1: After purification at 0.01), the obtained crystals were pulverized with caution and washed with an isopropanol-ethyl acetate mixed solvent to obtain the title compound.
MS (APCI, m/z)： 518 (M+l)+， 520(M+1)+. MS (APCI, m / z): 518 (M + l) +, 520 (M + 1) + .
HPLC： Rt = 4.30 min。  HPLC: Rt = 4.30 min.
[0374] (実施例 6) 3-クロロ_2-((5)-2-{4-メチル-5-[4-(3-0-トリル-ゥレィド)フェニル]-4^^-[ 1,2,4]トリァゾール _3 -ィル }ビニル)安息香酸 (ィ匕合物番号 1-14)  Example 6 3-Chloro_2-((5) -2- {4-methyl-5- [4- (3-0-tolyl-ureido) phenyl] -4 ^^-[1, 2,4] Triazole _3-yl} vinyl) benzoic acid (Compound No. 1-14)
実施例 3の化合物を使用して実施例 5と同様に反応を行い、表記化合物を得た。 MS (APCI, m/z)： 488 (M+l)+， 490 (M+l)+. The title compound was obtained by reacting in the same manner as in Example 5 using the compound of Example 3. MS (APCI, m / z): 488 (M + l) +, 490 (M + l) + .
HPLC： Rt = 4.04 min.  HPLC: Rt = 4.04 min.
[0375] (実施例 7) 3-クロロ-2-[ )-2-(4-メチル-5-{4-[3-(2-トリフルォロメチルフヱニル)ゥ レイド]フエ二 /W-4H-[1,2,4]トリァゾール -3-ィル)ビニル]安息香酸（ィ匕合物番号 1-15 )  Example 7 3-Chloro-2- [) -2- (4-methyl-5- {4- [3- (2-trifluoromethylphenyl) ureido] phenyl / W -4H- [1,2,4] triazole-3-yl) vinyl] benzoic acid (Compound No. 1-15)
実施例 4の化合物を使用して実施例 5と同様に反応を行い、表記化合物を得た。 MS (APCI, m/z)： 542 (M+l)+， 544 (M+l)+. The title compound was obtained by reacting in the same manner as in Example 5 using the compound of Example 4. MS (APCI, m / z): 542 (M + l) +, 544 (M + l) + .
HPLC： Rt = 4.25 min.  HPLC: Rt = 4.25 min.
[0376] (実施例 8) 1-(4-{5-[2-(2，6-ジクロロ-フヱニル)ェチル]-4-メチル-4^^-[1,2,4]トリァ ゾール -3-ィル }フエニル) -3-(2-メトキシ -5-メチルフエニル)ゥレア（ィ匕合物番号 1-1) 参考例 20の化合物 4-{5-[2-(2，6_ジクロロフヱニル) -ェチル] -4-メチル -4H-[1,2，4] トリァゾール _3 -ィル }フエニルァミンと 2 -メトキシ -5-メチルフエ二ルイソシァネートを使 用して実施例 2と同様に反応を行い、表記化合物を得た。  Example 8 1- (4- {5- [2- (2,6-Dichloro-phenyl) ethyl] -4-methyl-4 ^^-[1,2,4] triazole-3 -Yl} phenyl) -3- (2-methoxy-5-methylphenyl) urea (Compound No. 1-1) Compound of Reference Example 20 4- {5- [2- (2,6_dichlorophenyl)- Ethyl] -4-methyl-4H- [1,2,4] triazole_3-yl} phenylamine and 2-methoxy-5-methylphenylisocyanate were used in the same manner as in Example 2 to obtain the title compound. Got.
MS (APCI, m/z)： 510 (M+l)+， 512 (M+l)+. MS (APCI, m / z): 510 (M + l) +, 512 (M + l) + .
HPLC： Rt = 4.58 min.  HPLC: Rt = 4.58 min.
[0377] (実施例 9) 3-クロロ_2-((5)-2-{4-メチル-5-[4-(3-0-トリル-ゥレィド)フェニル]-4^^-[ 1,2,4]トリァゾール _3-ィル }ビニル)ベンズアミド（ィ匕合物番号 1-32)  Example 9 3-Chloro_2-((5) -2- {4-methyl-5- [4- (3-0-tolyl-ureido) phenyl] -4 ^^-[1, 2,4] Triazole _3-yl} vinyl) benzamide (Compound No. 1-32)
実施例 6の化合物 73 mg(0.150 mmol)と 1-ェチル _3_ (ジメチルァミノプロピル）カル ボジイミド塩酸塩 57 mg (0.300 mmol)を Ν,Ν-ジメチルホルムアミド 1.5 mlに溶解し、了 ンモユア水 (28%)0.1 mlをカ卩えた後、を加え室温で 3日間攪拌した。反応液を酢酸ェ チルで希釈し水、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウ ムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣を分取薄相クロマトグラフィー（ジク ロロメタン：メタノール = 4： 1)で精製し表記化合物を得た。 73 mg (0.150 mmol) of the compound of Example 6 and 57 mg (0.300 mmol) of 1-ethyl _3_ (dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride were dissolved in 1.5 ml of Ν, ジ メ チ ル -dimethylformamide, and the aqueous solution (28 %) After 0.1 ml was added, was added and stirred at room temperature for 3 days. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate and washed with water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, and saturated brine. Organic layer with anhydrous sodium sulfate The solvent was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by preparative thin phase chromatography (dichloromethane: methanol = 4: 1) to obtain the title compound.
MS (APCI, m/z)： 487 (M+l)+， 489 (M+l)+. MS (APCI, m / z): 487 (M + l) +, 489 (M + l) + .
HPLC： Rt = 3.68 min.  HPLC: Rt = 3.68 min.
[0378] (実施例 10) 3-クロ口 _2- [(E)- 2- (4-メチル -5- {4- [3-(2-トリフルォロメチルフエニル） ウレイド]フエ二 }-4H-[l, 2, 4]トリァゾール -3-ィル)ビュル]ベンズアミド（ィ匕合物番号 1 -33)  [0378] (Example 10) 3-black mouth _2- [(E) -2- (4-methyl-5- {4- [3- (2-trifluoromethylphenyl) ureido] phenyl}- 4H- [l, 2, 4] Triazol-3-yl) bul] benzamide (Compound number 1 -33)
実施例 7の化合物を使用して実施例 9と同様に反応を行い、表記化合物を得た。 MS (APCI, m/z)： 541 (M+l)+， 543 (M+l)+. The title compound was obtained by reacting in the same manner as in Example 9 using the compound of Example 7. MS (APCI, m / z): 541 (M + l) +, 543 (M + l) + .
HPLC： Rt = 3.89 min。  HPLC: Rt = 3.89 min.
[0379] (実施例 11) 3-クロ口- 2-[(E)-2-(5-{4-[3-(2-メトキシ -5-メチルフエニル)ウレイド]フ ェニル }-4-メチル -4H-[1，2，4]トリァゾール -3-ィル)ビエル]ベンズアミド（ィ匕合物番号 1 -31)  (Example 11) 3-Black mouth 2-[(E) -2- (5- {4- [3- (2-methoxy-5-methylphenyl) ureido] phenyl} -4-methyl- 4H- [1,2,4] Triazol-3-yl) bier] benzamide (compound number 1 -31)
実施例 5の化合物 8.3 mg(0.0160 mmol)を乾燥 N,N_ジメチルホルムアミド 1 mlに溶 解し、 1,1'-カルボニルビス- 1H-イミダゾール 5.2 mg(0.0320 mmol)を加え 30分攪拌し た。この反応液にアンモニア水 (28%)0.3 mlを加え室温で 3日間攪拌した。酢酸ェチル で希釈し水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を 減圧濃縮し、得られた残渣を細力べ粉砕しイソプロパノール—酢酸ェチル混合溶媒 で洗浄し表記化合物を得た。  8.3 mg (0.0160 mmol) of the compound of Example 5 was dissolved in 1 ml of dry N, N_dimethylformamide, and 5.2 mg (0.0320 mmol) of 1,1′-carbonylbis-1H-imidazole was added and stirred for 30 minutes. . To this reaction solution, 0.3 ml of aqueous ammonia (28%) was added and stirred at room temperature for 3 days. The mixture was diluted with ethyl acetate and washed with water and saturated brine. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was pulverized and washed with an isopropanol-ethyl acetate mixed solvent to obtain the title compound.
MS (APCI, m/z)： 517 (M+l)+， 519 (M+l)+. MS (APCI, m / z): 517 (M + l) +, 519 (M + l) + .
HPLC： Rt = 3.94 min.  HPLC: Rt = 3.94 min.
[0380] (実施例 12) 1- (5-{5-[2- (2，6-ジクロロフヱニル)ェチル ]- 4-メチル - 4H-[1,2,4]トリア ゾール -3-ィル }ピリジン -2-ィル) -3_(2-メトキシ -5-メチルフエニル)ゥレア（ィ匕合物番号 2-2)  [Example 12] 1- (5- {5- [2- (2,6-dichlorophenyl) ethyl] -4-methyl-4H- [1,2,4] triazole-3-yl} Pyridine-2-yl) -3_ (2-methoxy-5-methylphenyl) urea (Compound No. 2-2)
参考例 41の化合物 3-(2, 6 -ジクロロフヱニル) _N_メチルプロパンアミド 37 mg(0.159 mmol)を窒素圧下乾燥クロ口ホルム 2.0 mlに溶解し、五塩化リン 33 mg(0.159 mmol)を 加え 2時間加熱還流した。反応液を氷浴で冷却し、参考例 43の化合物 1-(4-ヒドラジ ノカルボニル-ピリジン- 2-ィル) -3-(2-メトキシ- 5-メチルフエニル)ゥレア 50 mg(0.159 mmol)とトリエチノレアミン 0.3 mlを加え 5分間攪拌した。その後 24時間加熱還流した。 反応液を酢酸ェチルで希釈し飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水 硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣を分取薄相クロマトダラ フィー（ジクロロメタン：メタノーノレ：酢酸 = 10： 1：触媒量)で精製後、得られた結晶 を細力べ粉砕しへキサン一酢酸ェチル混合溶媒で洗浄し表記化合物を得た。 Compound of Reference Example 41 3- (2,6-dichlorophenyl) _N_methylpropanamide 37 mg (0.159 mmol) was dissolved in 2.0 ml of dry chloroform under nitrogen pressure, and 33 mg (0.159 mmol) of phosphorus pentachloride was added. Heated to reflux for hours. The reaction mixture was cooled in an ice bath and the compound of Reference Example 43, 1- (4-hydrazinocarbonyl-pyridine-2-yl) -3- (2-methoxy-5-methylphenyl) urea 50 mg (0.159 mmol) and 0.3 ml of triethylenoleamine were added and stirred for 5 minutes. Thereafter, the mixture was heated to reflux for 24 hours. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate and washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was concentrated under reduced pressure. The resulting residue is purified by preparative thin-phase chromatography (dichloromethane: methanol: acetic acid = 10: 1: catalytic amount), and the resulting crystals are pulverized and washed with hexane monoacetate mixed solvent. A compound was obtained.
MS (APCI, m/z)： 511 (M+l)+， 513 (M+l)+. MS (APCI, m / z): 511 (M + l) +, 513 (M + l) + .
HPLC： Rt = 4.83 min.  HPLC: Rt = 4.83 min.
[0381] (実施例 13) l-{5-[5-(2,6-ジクロロべンズスルファニル) -4-メチル -4H-[1，2，4]トリア ゾール -3-ィル]ピリジン- 2-ィル }-3-(2-メトキシ -5-メチルフエニル)ゥレア（ィ匕合物番 号 2- 58)  [0381] (Example 13) l- {5- [5- (2,6-dichlorobenzsulfanyl) -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl] pyridine- 2-yl} -3- (2-methoxy-5-methylphenyl) urea (Compound No. 2-58)
参考例 46の化合物 5-[5-(2，6-ジクロロべンジルスルファニル) -4-メチル -4H-[1，2,4] トリァゾール -3-ィル]ピリジン- 2-ィルァミンを使用して実施例 2と同様に反応を行い、 表記化合物を得た。  Using the compound of Reference Example 46, 5- [5- (2,6-dichlorobenzylsulfanyl) -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl] pyridine-2-ylamine In the same manner as in Example 2, the title compound was obtained.
MS (APCI, m/z)： 529 (M+l)+， 531 (M+l)+. MS (APCI, m / z): 529 (M + l) +, 531 (M + l) + .
HPLC： Rt = 5.04 min.  HPLC: Rt = 5.04 min.
[0382] (実施例 14) l-(4-{5-[2-(2-クロ口- 6-シァノフエニル)ェチル ]-4-メチル -4H-[1,2，4] トリァゾール -3-ィル }フエニル) -3-(2-メトキシ -5-メチルフエニル)ゥレア（ィ匕合物番号 1 -49)  [Example 14] l- (4- {5- [2- (2-chloro-6-cyanophenyl) ethyl] -4-methyl-4H- [1,2,4] triazole-3- R} phenyl) -3- (2-methoxy-5-methylphenyl) urea (compound number 1 -49)
参考例 16の化合物 2-{2-[5_(4-アミノフヱニル) -4-メチル -4H-[1,2，4]トリァゾール _3 -ィル]ェチル }-3-クロ口べンゾニトリルを使用して実施例 2と同様に反応を行レ、、表記 化合物を得た。  Compound of Reference Example 16 Using 2- {2- [5_ (4-aminophenyl) -4-methyl-4H- [1,2,4] triazole _3-yl] ethyl} -3-chlorobenzobenzonitrile The reaction was conducted in the same manner as in Example 2 to obtain the title compound.
MS (APCI, m/z)： 501 (M+l)+， 503 (M+l)+. MS (APCI, m / z): 501 (M + l) +, 503 (M + l) + .
HPLC： Rt = 4.31 min.  HPLC: Rt = 4.31 min.
[0383] (実施例 15) 1- [4- (5- {2- [2-クロ口- 6-(lH -テトラゾール -5-ィル)フエニル]ェチル }- 4 -メチル- 4H-[1，2，4]トリァゾール -3-ィル)フエ二ル]- 3- (2-メトキシ- 5-メチルフエニル） ゥレア (化合物番号 1-55)  Example 15 1- [4- (5- {2- [2-Chloro-6- (lH-tetrazol-5-yl) phenyl] ethyl} -4-methyl-4H- [1 , 2,4] Triazol-3-yl) phenyl] -3- (2-methoxy-5-methylphenyl) urea (Compound No. 1-55)
実施例 14の化合物 1-(4_{5_[2-(2-クロ口- 6-シァノフヱニル)ェチル ]_4_メチル _4H_ [1,2,4]トリァゾール -3-ィル }フエ二ル) -3-(2-メトキシ -5-メチルフエニル)ゥレア 54 mg(0. 108 mmol)を N，N-ジメチルホルムアミド 1.5 mlに溶解し、アジ化ナトリウム 70 mg(1.08 m mol)とアンモニゥムクロライド 58 mg(1.08 mmol)を加え 120。Cで 2時間加熱攪拌した。も う一度、アジ化ナトリウム 70 mg(1.08 mmol)とアンモニゥムクロライド 58 mg(1.08 mmol) をカ卩ぇ 120°Cで 2時間加熱攪拌した。反応液を酢酸ェチルで希釈し水、飽和食塩水 で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮した。得られた 残渣を分取薄相クロマトグラフィー（（ジクロロメタン：メタノーノレ：酢酸 =5： 1 ： 0.01) )で精製し得られた結晶を細力べ粉砕し n-へキサン一酢酸ェチル混合溶媒で洗浄し 表記化合物を得た。 Compound of Example 14 1- (4_ {5_ [2- (2-chloro-6-cyanophenyl) ethyl] _4_methyl _4H_ [1,2,4] triazole-3-yl} phenyl) -3 -(2-Methoxy-5-methylphenyl) urea 54 mg (0. 108 mmol) was dissolved in 1.5 ml of N, N-dimethylformamide, and 70 mg (1.08 mmol) of sodium azide and 58 mg (1.08 mmol) of ammonium chloride were added. The mixture was heated and stirred at C for 2 hours. Once again, sodium azide 70 mg (1.08 mmol) and ammonium chloride 58 mg (1.08 mmol) were heated and stirred at 120 ° C for 2 hours. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate and washed with water and saturated brine. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by preparative thin-phase chromatography ((dichloromethane: methanol: acetic acid = 5: 1: 0.01)) and the resulting crystals were pulverized and washed with n-hexane monoethyl acetate mixed solvent. The title compound was obtained.
MS (APCI, m/z)： 544 (M+l)+， 546 (M+l)+. MS (APCI, m / z): 544 (M + l) +, 546 (M + l) + .
HPLC： Rt = 4.02 min。  HPLC: Rt = 4.02 min.
[0384] (実施例 16) 3-クロロ-2-(5-{6-[3-(2-メトキシ-5-メチル-フヱニル)ゥレィド]-ピリジン -3-ィル }-4-メチル -4H-[1，2，4]トリァゾール -3-ィルスルファニルメチル)安息香酸メチ ルエステル（化合物番号 2-59)  Example 16 3-Chloro-2- (5- {6- [3- (2-methoxy-5-methyl-phenyl) ureido] -pyridine-3-yl} -4-methyl-4H -[1,2,4] Triazol-3-ylsulfanylmethyl) benzoic acid methyl ester (Compound No. 2-59)
参考例 25の化合物 2-[5-(6-アミノビリジン- 3-ィル) -4-メチル -4H-[1,2,4]トリァゾー ル -3-ィルスルファニルメチル] -3-クロ口安息香酸メチルエステルを使用して実施例 2 と同様に反応を行い、表記化合物を得た。  Compound of Reference Example 25 2- [5- (6-Aminoviridin-3-yl) -4-methyl-4H- [1,2,4] triazole-3-ylsulfanylmethyl] -3-chloromouth The title compound was obtained by carrying out reaction in the same manner as in Example 2 using benzoic acid methyl ester.
MS (APCI, m/z)： 553 (M+l)+， 555 (M+l)+. MS (APCI, m / z): 553 (M + l) +, 555 (M + l) + .
HPLC： Rt = 5.02 min.  HPLC: Rt = 5.02 min.
[0385] (実施例 17) 3-クロ口- 2- (5- {6-[3- (2-メトキシ -5-メチルフヱニル)ウレイド]-ピリジン- 3 -ィル }_4_メチル _4H_[1，2，4]トリァゾール -3-ィルスルファニルメチル)安息香酸（ィ匕 合物番号 2-60)  [Example 17] 3-Chromium-2- (5- {6- [3- (2-methoxy-5-methylphenyl) ureido] -pyridine-3-yl} _4_methyl_4H_ [1, 2,4] Triazole-3-ylsulfanylmethyl) benzoic acid (Compound No. 2-60)
実施例 16の化合物を使用して実施例 5と同様に反応を行レ、、表記化合物を得た。 MS (APCI, m/z)： 539 (M+l)+， 541 (M+l)+. The title compound was obtained by reacting in the same manner as in Example 5 using the compound of Example 16. MS (APCI, m / z): 539 (M + l) +, 541 (M + l) + .
HPLC： Rt = 4.42 min.  HPLC: Rt = 4.42 min.
[0386] (実施例 18) 3-クロロ_2_(5-{6-[3_(2-メトキシ_5_メチルフヱニル)ゥレィド]ピリジン_ 3_ィル}_4_メチル_4H_[l，2，4]トリァゾール-3-ィルスルファニルメチル)-N_メチルべン ズアミド (化合物番号 2-61)  Example 18 3-Chloro_2_ (5- {6- [3_ (2-methoxy_5_methylphenyl) ureido] pyridine_3_yl} _4_methyl_4H_ [l, 2,4 ] Triazol-3-ylsulfanylmethyl) -N_methylbenzamide (Compound No. 2-61)
実施例 17の化合物とメチルァミン (40%-メタノール溶液）を使用して実施例 11と同 様に反応を行い、表記化合物を得た。 The same as Example 11 using the compound of Example 17 and methylamine (40% methanol solution). In the same manner, the title compound was obtained.
MS (APCI, m/z)： 552 (M+l)+， 554 (M+l)+. MS (APCI, m / z): 552 (M + l) +, 554 (M + l) + .
HPLC： Rt = 4.17 min.  HPLC: Rt = 4.17 min.
[0387] (実施例 19) 3-クロ口 _2_(5_{6-[3_(2 -メトキシ -5-メチルフヱニル)ウレイド]ピリジン _3 -ィル }_4_メチル _4H_[1，2，4]トリァゾール -3-ィルスルファニルメチル)ベンズアミド（ィ匕 合物番号 2-62)  Example 19 3-Black Mouth_2_ (5_ {6- [3_ (2-Methoxy-5-methylphenyl) ureido] pyridine _3 -yl} _4_methyl _4H_ [1,2,4] triazole- 3-ylsulfanylmethyl) benzamide (Compound No. 2-62)
実施例 17の化合物を使用して実施例 11と同様に反応を行い、表記化合物を得た  Reaction was carried out in the same manner as in Example 11 using the compound of Example 17, and the title compound was obtained.
MS (APCI, m/z)： 538 (M+l)+， 540 (M+l)+. MS (APCI, m / z): 538 (M + l) +, 540 (M + l) + .
HPLC： Rt = 4.04 min.  HPLC: Rt = 4.04 min.
[0388] (実施例 20) 3-クロロ-2-[2-(5-{4-[3-(2-メトキシ-5-メチルフヱニル)ゥレィド]フヱニ ル}-4-メチル -4H-[1，2,4]トリァゾール -3-ィル)ェチル]安息香酸メチルエステル（ィ匕合 物番号 1-19)  Example 20 3-Chloro-2- [2- (5- {4- [3- (2-methoxy-5-methylphenyl) ureido] phenyl} -4-methyl-4H- [1, 2,4] Triazol-3-yl) ethyl] benzoic acid methyl ester (Compound No. 1-19)
参考例 32の化合物 2-{2-[5-(4-アミノフヱニル) -4-メェチル -4H-[1,2，4]トリァゾール -3-ィル]ェチル }-3-クロ口安息香酸メチルエステルを使用して実施例 2と同様に反応 を行い、表記化合物を得た。  Compound of Reference Example 32 2- {2- [5- (4-Aminophenyl) -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl] ethyl} -3-chlorobenzoic acid methyl ester Was used in the same manner as in Example 2 to obtain the title compound.
MS (APCI, m/z)： 534 (M+l)+， 536 (M+l)+. MS (APCI, m / z): 534 (M + l) +, 536 (M + l) + .
HPLC： Rt = 4.53 min。  HPLC: Rt = 4.53 min.
[0389] (実施例 21) 1_(2-メトキシ _5_メチルフヱニル)- 3_{4_[4-メチル -5- (ピリジン- 2-ィルメ チルスルファニル) -4H-[1,2，4]トリァゾール -3-ィル]フエ二ル}ゥレア（ィ匕合物番号 1-63 )  (Example 21) 1_ (2-methoxy_5_methylphenyl) -3_ {4_ [4-methyl-5- (pyridine-2-ylmethylsulfanyl) -4H- [1,2,4] triazole-3 -Il] Hue Nil} Urea (I compound number 1-63)
参考例 33の化合物 4-[4_メチル _5_ (ピリジン _2 -ィルメチルスルファニル) -4H-[1,2,4 ]トリアゾール -3-ィル] -フエニルァミンを使用して実施例 2と同様に反応を行レ、、表記 化合物を得た。  Compound of Reference Example 33 4- [4_methyl _5_ (pyridine_2-ylmethylsulfanyl) -4H- [1,2,4] triazole-3-yl] -phenylamine was used in the same manner as in Example 2. Reaction was conducted to give the title compound.
MS (APCI, m/z)： 461 (Μ+1)+·  MS (APCI, m / z): 461 (Μ + 1) + ·
HPLC： Rt = 3.46 min.  HPLC: Rt = 3.46 min.
[0390] (実施例 22) 1_(2-メトキシ _5_メチルフヱニル)- 3_{5_[4-メチル -5- (ピリジン- 2-ィルメ チルスルファニル) -4H-[1, 2,4]トリァゾール -3-ィル] -ピリジン- 2-ィル }ゥレア（ィ匕合物 番号 2-63) (Example 22) 1_ (2-methoxy_5_methylphenyl) -3_ {5_ [4-methyl-5- (pyridin-2-ylmethylsulfanyl) -4H- [1, 2,4] triazole-3 -Yil] -Pyridine-2-yl} Urea (Number 2-63)
参考例 34の化合物 5-[4_メチル _5_ (ピリジン _2 -ィルメチルスルファニル) -4H-[1,2,4 ]トリアゾール -3-ィル] -ピリジン- 2_ィルァミンを使用して実施例 2と同様に反応を行い 、表記化合物を得た。  Compound of Reference Example 34 Example using 5- [4_methyl _5_ (pyridine_2-ylmethylsulfanyl) -4H- [1,2,4] triazole-3-yl] -pyridine-2_ilamine The reaction was carried out in the same manner as in 2 to obtain the title compound.
MS (APCI, m/z)： 462 (Μ+1)+·  MS (APCI, m / z): 462 (Μ + 1) + ·
HPLC： Rt = 3.19 min.  HPLC: Rt = 3.19 min.
[0391] (実施例 23) l-(2-クロ口- 5-トリフルォロメチルフヱニル) -3-(4- {5- [(E)- 2- (2,6-ジク ロロフヱニル)ビエル] -4-メチル -4H-[1，2,4]トリァゾール -3-ィル }フエニル)ゥレア（ィ匕合 物番号 1-65)  [0391] (Example 23) l- (2-chloro-5-trifluoromethylphenyl) -3- (4- {5- [(E) -2- (2,6-dichlorophenyl)] Biele] -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl} phenyl) urea (Compound No. 1-65)
参考例 13の化合物 4-{5-[(E)-2-(2,6-ジクロロフエニル) -ビニル] -4-メチル -4H-[1,2 ,4]トリァゾール -3-イノレ}フエニルァミンと 2-クロ口- 5- (トリフルォロメチル)フエニルイソ シァネートを用いて、実施例 2と同様に反応を行い、表記化合物を得た。  Compound of Reference Example 13 4- {5-[(E) -2- (2,6-dichlorophenyl) -vinyl] -4-methyl-4H- [1,2,4] triazole-3-inole} phenylamine And 2-chloro-5- (trifluoromethyl) phenyl isocyanate were reacted in the same manner as in Example 2 to obtain the title compound.
MS (APCI, m/z)： 566 (M+l)+， 568 (M+l)+. MS (APCI, m / z): 566 (M + l) +, 568 (M + l) + .
HPLC： Rt = 5.80 min.  HPLC: Rt = 5.80 min.
[0392] (実施例 24) l-(4-{5-[(E)-2-(2，6-ジクロロフェニル)ビニル]-4-メチル-4H-[l,2,4]ト リアゾール -3-ィル }フエニル) -3-(2, 5-ジメトキシフエニル)ゥレア（ィ匕合物番号 1-67) 参考例 13の化合物 4-{5-[(E)-2-(2,6-ジクロロフエニル) -ビニル] -4-メチル -4H-[1,2 ,4]トリァゾール- 3 -ィル }フエニルァミンと 2,4 -ジメトキシフエニルイソシァネートを用い て、実施例 2と同様に反応を行い、表記化合物を得た。  [0392] (Example 24) l- (4- {5-[(E) -2- (2,6-dichlorophenyl) vinyl] -4-methyl-4H- [l, 2,4] triazole-3 -Yl} phenyl) -3- (2,5-dimethoxyphenyl) urea (Compound No. 1-67) Compound of Reference Example 13 4- {5-[(E) -2- (2,6 -Dichlorophenyl) -vinyl] -4-methyl-4H- [1,2,4] triazole-3-yl} phenylamine and 2,4-dimethoxyphenyl isocyanate as in Example 2. To give the title compound.
MS (APCI, m/z)： 524 (M+l)+， 526 (M+l)+. MS (APCI, m / z): 524 (M + l) +, 526 (M + l) + .
HPLC： Rt = 4.66 min.  HPLC: Rt = 4.66 min.
[0393] (実施例 25) 1-(4-{5-[ )-2-(2，6_ジクロロフヱニル)ビニル]-4-メチル-4^^-[1,2，4] トリァゾール _3 -ィル }フヱ二ル)- 3_(3, 5-ジメチルフヱニル)ゥレア（ィ匕合物番号 1-69) 参考例 13の化合物 4-{5-[(E)-2-(2,6 -ジクロロフヱニル) -ビュル] -4-メチル -4H-[1,2 ,4]トリァゾール- 3-ィル }フエニルァミンと 5-フルォ口- 2-メチルフエニルイソシァネート を用いて、実施例 2と同様に反応を行い、表記化合物を得た。  [0393] (Example 25) 1- (4- {5- [) -2- (2,6_dichlorophenyl) vinyl] -4-methyl-4 ^^-[1,2,4] triazole _3- R} Finyl) -3_ (3,5-Dimethylphenyl) urea (Compound No. 1-69) Compound of Reference Example 13 4- {5-[(E) -2- (2,6-Dichlorophenyl) ) -Bur] -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl} phenylamine and 5-fluoro-2-methylphenylisocyanate as in Example 2. Reaction was performed to obtain the title compound.
MS (APCI, m/z)： 496 (M+l)+， 498 (M+l)+. MS (APCI, m / z): 496 (M + l) +, 498 (M + l) + .
HPLC： Rt = 5.02 min。 [0394] (実施例 26) l_tert_ブチル -3-(4_{5_[(E)_2_(2,6 -ジクロロフヱニル)ビュル]- 4 -メチ ル- 4H- [1,2,4]トリァゾール -3-ィル }フヱニル)ゥレア（ィ匕合物番号 1-71) HPLC: Rt = 5.02 min. [0394] (Example 26) l_tert_butyl-3- (4_ {5 _ [(E) _2_ (2,6-dichlorophenyl) bulu] -4-methyl-4H- [1,2,4] triazole-3 -Yil} Funil) Urea (Y Compound Number 1-71)
参考例 13の化合物 4-{5-[(E)-2-(2,6 -ジクロロフヱニル) -ビュル] -4-メチル -4H-[1,2 ,4]トリァゾール -3-ィル }フエニルァミンとイソシアン酸 tert-ブチルエステルを用いて、 実施例 2と同様に反応を行い、表記化合物を得た。  Compound of Reference Example 13 4- {5-[(E) -2- (2,6-dichlorophenyl) -butyl] -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl} phenylamine and The reaction was carried out in the same manner as in Example 2 using isocyanate tert-butyl ester to obtain the title compound.
MS (APCI, m/z)： 444 (M+l)+， 446 (M+l)+. MS (APCI, m / z): 444 (M + l) +, 446 (M + l) + .
HPLC： Rt = 4.49 min.  HPLC: Rt = 4.49 min.
[0395] (実施例 27) l-(4-{5-[(E)-2-(2，6-ジクロロフェニル)ビニル]-4-メチル-4H-[l,2,4]ト リアゾール -3-ィル }フエニル) -3-(4-トリフルォロメトキシフエニル)ゥレア（ィ匕合物番号 1 -73)  Example 27 l- (4- {5-[(E) -2- (2,6-dichlorophenyl) vinyl] -4-methyl-4H- [l, 2,4] triazole-3 -Yl} phenyl) -3- (4-trifluoromethoxyphenyl) urea (compound number 1 -73)
参考例 13の化合物 4-{5-[(E)-2-(2,6-ジクロロフエニル) -ビニル] -4-メチル -4H-[1,2 ,4]トリァゾール -3-ィル }フエニルァミンと 4- (トリフルォロメトキシ)フエニルイソシァネー トを用いて、実施例 2と同様に反応を行い、表記化合物を得た。  Compound of Reference Example 13 4- {5-[(E) -2- (2,6-dichlorophenyl) -vinyl] -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl} The title compound was obtained in the same manner as in Example 2 using phenylamine and 4- (trifluoromethoxy) phenyl isocyanate.
MS (APCI, m/z)： 548 (M+l)+， 550 (M+l)+. MS (APCI, m / z): 548 (M + l) +, 550 (M + l) + .
HPLC： Rt = 5.40 min.  HPLC: Rt = 5.40 min.
[0396] (実施例 28) l-(4-{5-[(E)-2-(2，6-ジクロロフェニル)ビニル]-4-メチル-4H-[l,2,4]ト リアゾール -3-ィル }フエニル) -3-(4-トリフルォロメチルフエニル)ゥレア（ィ匕合物番号 1- 75)  Example 28 l- (4- {5-[(E) -2- (2,6-dichlorophenyl) vinyl] -4-methyl-4H- [l, 2,4] triazole-3 -Yl} phenyl) -3- (4-trifluoromethylphenyl) urea (Compound No. 1-75)
参考例 13の化合物 4-{5-[(E)-2-(2,6 -ジクロロフヱニル) -ビュル] -4-メチル -4H-[1,2 ,4]トリァゾール _3 -ィル }フエニルァミンと 4_ (トリフルォロメチノレ)フエニルイソシァネート を用いて、実施例 2と同様に反応を行い、表記化合物を得た。  Compound of Reference Example 13 4- {5-[(E) -2- (2,6-dichlorophenyl) -butyl] -4-methyl-4H- [1,2,4] triazole_3-yl} phenylamine and 4_ Using (trifluoromethinole) phenyl isocyanate, the reaction was carried out in the same manner as in Example 2 to obtain the title compound.
MS (APCI, m/z)： 532 (M+l)+， 534 (M+l)+. MS (APCI, m / z): 532 (M + l) +, 534 (M + l) + .
HPLC： Rt = 5.36 min.  HPLC: Rt = 5.36 min.
[0397] (実施例 29) 1_(4-{5-[ )-2-(2，6-ジクロロフヱニル)ビニル]-4-メチル_4^^-[1,2,4]ト リアゾール -3-ィル }フヱニル) -3-(2-トリフルォロメチルフヱニル)ゥレア（ィ匕合物番号 1- 6)  [0397] (Example 29) 1_ (4- {5- [) -2- (2,6-dichlorophenyl) vinyl] -4-methyl_4 ^^-[1,2,4] triazole-3- Yl} phenyl) -3- (2-trifluoromethylphenyl) urea (Compound No. 1-6)
参考例 13の化合物 4-{5-[(E)-2-(2,6 -ジクロロフヱニル) -ビュル] -4-メチル -4H-[1,2 ,4]トリァゾール -3-ィル }フエニルァミンと 2- (トリフルォロメチノレ)フエニルイソシァネート を用いて、実施例 2と同様に反応を行い、表記化合物を得た。 Compound of Reference Example 13 4- {5-[(E) -2- (2,6-dichlorophenyl) -butyl] -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl} phenylamine and 2- (Trifluoromethinole) phenyl isocyanate Was used in the same manner as in Example 2 to obtain the title compound.
MS (APCI, m/z)： 532 (M+l)+， 534 (M+l)+. MS (APCI, m / z): 532 (M + l) +, 534 (M + l) + .
HPLC： Rt = 5.03 min.  HPLC: Rt = 5.03 min.
[0398] (実施例 30) 1-(4-{5-[ )-2-(2，6_ジクロロフヱニル)ビニル]-4-メチル-4^^-[1,2，4] トリァゾール _3 -ィル }フヱ二ル)- 3_(2, 4-ジフルオロフヱニル)ゥレア（ィ匕合物番号 1-77) 参考例 13の化合物 4-{5-[(E)-2-(2,6 -ジクロロフヱニル) -ビュル] -4-メチル -4H-[1,2 ,4]トリァゾール _3 -ィル }フヱニルァミンと 2,4 -ジフルオロフヱニルイソシァネートを用い て、実施例 2と同様に反応を行い、表記化合物を得た。  [0398] (Example 30) 1- (4- {5- [) -2- (2,6_dichlorophenyl) vinyl] -4-methyl-4 ^^-[1,2,4] triazole _3- R} Finyl) -3_ (2,4-difluorophenyl) urea (Compound No. 1-77) Compound of Reference Example 4- {5-[(E) -2- (2, 6-dichlorophenyl) -but] -4-methyl-4H- [1,2,4] triazole_3-yl} phenylamine and 2,4-difluorophenylisocyanate as in Example 2. Reaction was performed to obtain the title compound.
MS (APCI, m/z)： 500 (M+l)+， 502 (M+l)+. MS (APCI, m / z): 500 (M + l) +, 502 (M + l) + .
HPLC： Rt = 4.86 min。  HPLC: Rt = 4.86 min.
[0399] (実施例 31) l-(4-{5-[(E)-2-(2，6-ジクロロフェニル)ビニル]-4-メチル-4H-[l,2,4]ト リアゾール -3-ィル }フエニル) -3-(4-イソプロピルフエニル)ゥレア（ィ匕合物番号 1-79) 参考例 13の化合物 4-{5-[(E)-2-(2,6-ジクロロフエニル) -ビニル] -4-メチル -4H-[1,2 ,4]トリァゾール -3-ィル }フエニルァミンと 4-イソプロピルフエニルイソシァネートを用い て、実施例 2と同様に反応を行い、表記化合物を得た。  [Example 31] l- (4- {5-[(E) -2- (2,6-dichlorophenyl) vinyl] -4-methyl-4H- [l, 2,4] triazole-3 -Yl} phenyl) -3- (4-isopropylphenyl) urea (Compound No. 1-79) Compound of Reference Example 13 4- {5-[(E) -2- (2,6-dichloro) (Phenyl) -vinyl] -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl} phenylamine and 4-isopropylphenylisocyanate were used in the same manner as in Example 2. The title compound was obtained.
MS (APCI, m/z)： 506 (M+l)+， 508 (M+l)+. MS (APCI, m / z): 506 (M + l) +, 508 (M + l) + .
HPLC： Rt = 5.49 min.  HPLC: Rt = 5.49 min.
[0400] (実施例 32) 1-(4-{5-[ )-2-(2，6_ジクロロフヱニル)ビニル]-4-メチル-4^^-[1,2，4] トリァゾール _3-ィル }フエニル) -3- (2-フルオロフヱニル)ゥレア（ィ匕合物番号 1-81) 参考例 13の化合物 4-{5-[(E)-2-(2,6 -ジクロロフヱニル) -ビュル] -4-メチル -4H-[1,2 ,4]トリァゾール- 3-ィル }フエニルァミンと 2-フルオロフヱニルイソシァネートを用いて、 実施例 2と同様に反応を行い、表記化合物を得た。  [0400] (Example 32) 1- (4- {5- [) -2- (2,6_dichlorophenyl) vinyl] -4-methyl-4 ^^-[1,2,4] triazole _3- R} phenyl) -3- (2-fluorophenyl) urea (Compound No. 1-81) Compound of Reference Example 13 4- {5-[(E) -2- (2,6-dichlorophenyl) -bulu] -4-Methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl} phenylamine and 2-fluorophenylisocyanate were used in the same manner as in Example 2 to obtain the title compound. It was.
MS (APCI, m/z)： 482 (M+l)+， 484 (M+l)+. MS (APCI, m / z): 482 (M + l) +, 484 (M + l) + .
HPLC： Rt = 4.83 min.  HPLC: Rt = 4.83 min.
[0401] (実施例 33) 1_(4-{5-[ )-2-(2，6-ジクロロフヱニル)ビニル]-4-メチル_4^^-[1,2,4]ト リアゾール -3-ィル }フエニル) _3-(2 -フエ二ル-シクロプロピル)ゥレア（ィ匕合物番号 1-83 )  [0401] (Example 33) 1_ (4- {5- [) -2- (2,6-dichlorophenyl) vinyl] -4-methyl_4 ^^-[1,2,4] triazole -3- Yl} phenyl) _3- (2-phenyl-cyclopropyl) urea (Compound No. 1-83)
参考例 13の化合物 4-{5-[(E)-2-(2,6-ジクロロフエニル) -ビニル] -4-メチル -4H-[1,2 ,4]トリァゾール- 3 -ィル }フエニルァミンとトランス- 2-フエニルシクロプロピルイソシァネ ートを用いて、実施例 2と同様に反応を行い、表記化合物を得た。 Compound of Reference Example 13 4- {5-[(E) -2- (2,6-dichlorophenyl) -vinyl] -4-methyl-4H- [1,2 , 4] triazol-3-yl} phenylamine and trans-2-phenylcyclopropyl isocyanate, the reaction was carried out in the same manner as in Example 2 to obtain the title compound.
MS (APCI, m/z)： 504 (M+l)+， 506 (M+l)+. MS (APCI, m / z): 504 (M + l) +, 506 (M + l) + .
HPLC： Rt = 4.78 min.  HPLC: Rt = 4.78 min.
[0402] (実施例 34) 1-(4-{5-[ )-2-(2，6-ジクロロフェニル)ビニル]-4-メチル-4^^-[1,2，4] トリァゾール _3-ィル }フヱ二ル)- 3-ェチルゥレア（ィ匕合物番号 1-85)  [0402] (Example 34) 1- (4- {5- [) -2- (2,6-dichlorophenyl) vinyl] -4-methyl-4 ^^-[1,2,4] triazole _3- R} F))-3-Ethylurea (Compound No. 1-85)
参考例 13の化合物 4-{5-[(E)-2-(2,6 -ジクロロフヱニル) -ビュル] -4-メチル -4H-[1,2 ,4]トリァゾール -3-ィル }フエニルァミンとェチルイソシァネートを用いて、実施例 2と同 様に反応を行い、表記化合物を得た。  Compound of Reference Example 13 4- {5-[(E) -2- (2,6-dichlorophenyl) -butyl] -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl} phenylamine and Ethyl isocyanate was used in the same manner as in Example 2 to obtain the title compound.
MS (APCI, m/z)： 416 (M+l)+， 418 (M+l)+. MS (APCI, m / z): 416 (M + l) +, 418 (M + l) + .
HPLC： Rt = 3.95 min.  HPLC: Rt = 3.95 min.
[0403] (実施例 35) l-(4-{5-[(E)-2-(2，6-ジクロロフェニル)ビニル]-4-メチル-4H-[l,2,4]ト リアゾール -3-ィル }フエニル) -3-へキシルゥレア（ィヒ合物番号 1-38)  [0403] (Example 35) l- (4- {5-[(E) -2- (2,6-dichlorophenyl) vinyl] -4-methyl-4H- [l, 2,4] triazole-3 -Il} phenyl) -3-hexylurea (Lee compound number 1-38)
参考例 13の化合物 4-{5-[(E)-2-(2,6-ジクロロフエニル) -ビニル] -4-メチル -4H-[1,2 ,4]トリァゾール -3-ィル }フエニルァミンとイソシアン酸 n-へキシルエステルを用いて 、実施例 2と同様に反応を行い、表記化合物を得た。  Compound of Reference Example 13 4- {5-[(E) -2- (2,6-dichlorophenyl) -vinyl] -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl} Using phenylamine and isocyanic acid n-hexyl ester, the reaction was carried out in the same manner as in Example 2 to obtain the title compound.
MS (APCI, m/z)： 472 (M+l)+， 474 (M+l)+. MS (APCI, m / z): 472 (M + l) +, 474 (M + l) + .
HPLC： Rt = 5.05 min。  HPLC: Rt = 5.05 min.
[0404] (実施例 36) 1- (4-{5-[(E)-2-(2，6-ジクロロフヱニル)ビュル] -4-メチル - 4H-[1,2,4]ト リアゾール -3-ィル }フエニル) -3_(4 -メトキシフヱニル)ゥレア（ィ匕合物番号 1-87) 参考例 13の化合物 4-{5-[(E)-2-(2,6 -ジクロロフヱニル) -ビュル] -4-メチル -4H-[1,2 ,4]トリァゾール- 3 -ィル }フエニルァミンとイソシアン酸 4-メトキシフエ二ルエステルを 用いて、実施例 2と同様に反応を行い、表記化合物を得た。  [0404] (Example 36) 1- (4- {5-[(E) -2- (2,6-dichlorophenyl) bulu] -4-methyl-4H- [1,2,4] triazole-3 -Yl} phenyl) -3_ (4-methoxyphenyl) urea (Compound No. 1-87) Compound of Reference Example 13 4- {5-[(E) -2- (2,6-dichlorophenyl) -bule ] 4-Methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl} phenylamine and isocyanic acid 4-methoxyphenyl ester were reacted in the same manner as in Example 2 to obtain the title compound. .
MS (APCI, m/z)： 494 (M+l)+， 496 (M+l)+. MS (APCI, m / z): 494 (M + l) +, 496 (M + l) + .
HPLC： Rt = 4.52 min.  HPLC: Rt = 4.52 min.
[0405] (実施例 37) 1-(4-{5-[ )-2-(2，6_ジクロロフヱニル)ビニル]-4-メチル-4^^-[1,2，4] トリァゾール _3-ィル }フヱ二ル)- 3-フヱニルゥレア（ィ匕合物番号 1-89)  [0405] (Example 37) 1- (4- {5- [) -2- (2,6_dichlorophenyl) vinyl] -4-methyl-4 ^^-[1,2,4] triazole _3- R} Finle)-3-Finylurea (Compound No. 1-89)
参考例 13の化合物 4-{5-[(E)-2-(2,6-ジクロロフエニル) -ビニル] -4-メチル -4H-[1,2 ,4]トリァゾール _3 -ィル }フエニルァミンとフエニルイソシァネートを用いて、実施例 2と 同様に反応を行い、表記化合物を得た。 Compound of Reference Example 13 4- {5-[(E) -2- (2,6-dichlorophenyl) -vinyl] -4-methyl-4H- [1,2 , 4] triazole _3 -yl} phenylamine and phenyl isocyanate were reacted in the same manner as in Example 2 to obtain the title compound.
MS (APCI, m/z)： 464 (M+l)+， 466 (M+l)+. MS (APCI, m / z): 464 (M + l) +, 466 (M + l) + .
HPLC： Rt = 4.52 min.  HPLC: Rt = 4.52 min.
[0406] (実施例 38) 1-ブチル -3-(4_{5_[(E)_2_(2,6 -ジクロロフヱニル)ビュル] -4-メチル -4H _[1，2，4]トリァゾール -3-ィル }フヱニル)ゥレア（ィ匕合物番号 1-91)  Example 38 1-Butyl-3- (4_ {5 _ [(E) _2_ (2,6-dichlorophenyl) bulu] -4-methyl-4H _ [1,2,4] triazole-3- Yil} Funil) Urea (Y Compound Number 1-91)
参考例 13の化合物 4-{5-[(E)-2-(2,6 -ジクロロフヱニル) -ビュル] -4-メチル -4H-[1,2 ,4]トリァゾール -3-ィル }フエニルァミンと n-ブチルイソシァネートを用いて、実施例 2と 同様に反応を行い、表記化合物を得た。  Compound of Reference Example 13 4- {5-[(E) -2- (2,6-dichlorophenyl) -butyl] -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl} phenylamine and Using n-butyl isocyanate, the reaction was carried out in the same manner as in Example 2 to obtain the title compound.
MS (APCI, m/z)： 444 (M+l)+， 446 (M+l)+. MS (APCI, m / z): 444 (M + l) +, 446 (M + l) + .
HPLC： Rt = 4.44 min.  HPLC: Rt = 4.44 min.
[0407] (実施例 39) 1-(4-{5-[ )-2-(2，6-ジクロロフェニル)ビニル]-4-メチル-4^^-[1,2，4] トリァゾール -3-ィル }フエニル) -3-(2-メトキシフエニル)ゥレア（ィ匕合物番号 1-93) 参考例 13の化合物 4-{5-[(E)-2-(2,6-ジクロロフエニル) -ビニル] -4-メチル -4H-[1,2 ,4]トリァゾール -3-ィル }フエニルァミンと 2-メトキシフエニルイソシァネートを用いて、 実施例 2と同様に反応を行い、表記化合物を得た。  Example 39 1- (4- {5- [) -2- (2,6-dichlorophenyl) vinyl] -4-methyl-4 ^^-[1,2,4] triazole-3- Yl} phenyl) -3- (2-methoxyphenyl) urea (Compound No. 1-93) Compound of Reference Example 13 4- {5-[(E) -2- (2,6-dichlorophenyl) Enyl) -vinyl] -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl} phenylamine and 2-methoxyphenylisocyanate in the same manner as in Example 2, The title compound was obtained.
MS (APCI, m/z)： 494 (M+l)+， 496 (M+l)+. MS (APCI, m / z): 494 (M + l) +, 496 (M + l) + .
HPLC： Rt = 4.88 min.  HPLC: Rt = 4.88 min.
[0408] (実施例 40) 1_(4-{5-[ )-2-(2，6-ジクロロフヱニル)ビニル]-4-メチル_4^^-[1,2,4]ト リアゾール -3-ィル }フヱニル) -3-((R) -1-フエニルェチル)ゥレア（化合物番号 1-95) 参考例 13の化合物 4-{5-[(E)-2-(2,6 -ジクロロフヱニル) -ビュル] -4-メチル -4H-[1,2 ,4]トリァゾール _3 -ィル }フヱニルァミンと (R)-(+)_アルファ-メチルベンジルイソシァネ ートを用いて、実施例 2と同様に反応を行い、表記化合物を得た。  Example 40 1_ (4- {5- [) -2- (2,6-dichlorophenyl) vinyl] -4-methyl_4 ^^-[1,2,4] triazole-3- Yl} phenyl) -3-((R) -1-phenylethyl) urea (Compound No. 1-95) Compound of Reference Example 13 4- {5-[(E) -2- (2,6-dichlorophenyl)- [Bul] -4-methyl-4H- [1,2,4] triazole_3-yl} phenylamine and (R)-(+) _ alpha-methylbenzyl isocyanate as in Example 2 To give the title compound.
MS (APCI, m/z)： 492 (M+l)+， 494 (M+l)+. MS (APCI, m / z): 492 (M + l) +, 494 (M + l) + .
HPLC： Rt = 4.65 min。  HPLC: Rt = 4.65 min.
[0409] (実施例 41) 1_(4-{5-[ )-2-(2，6-ジクロロフヱニル)ビニル]-4-メチル_4^^-[1,2,4]ト リアゾール -3-ィル }フヱニル) -3-イソプロピルウレァ（ィ匕合物番号 1-97)  [Example 41] 1_ (4- {5- [) -2- (2,6-dichlorophenyl) vinyl] -4-methyl_4 ^^-[1,2,4] triazole-3- Yl} phenyl) -3-isopropyl urea (Compound No. 1-97)
参考例 13の化合物 4-{5-[(E)-2-(2,6-ジクロロフエニル) -ビニル] -4-メチル -4H-[1,2 ,4]トリァゾール _3 -ィル }フエニルァミンとイソプロピルイソシァネートを用いて、実施例 2と同様に反応を行い、表記化合物を得た。 Compound of Reference Example 13 4- {5-[(E) -2- (2,6-dichlorophenyl) -vinyl] -4-methyl-4H- [1,2 , 4] triazole _3 -yl} phenylamine and isopropyl isocyanate were used in the same manner as in Example 2 to obtain the title compound.
MS (APCI, m/z)： 430 (M+l)+， 432 (M+l)+. MS (APCI, m / z): 430 (M + l) +, 432 (M + l) + .
HPLC： Rt = 4.16 min.  HPLC: Rt = 4.16 min.
[0410] (実施例 42) 1-(4-{5-[ )-2-(2，6-ジクロロフェニル)ビニル]-4-メチル-4^^-[1,2，4] トリァゾール _3 -ィル }フエ二ル)- 3_(2, 6-ジメチルフヱニル)ゥレア（ィ匕合物番号 1-99) 参考例 13の化合物 4-{5-[(E)-2-(2,6 -ジクロロフヱニル) -ビュル] -4-メチル -4H-[1,2 ,4]トリァゾール -3-ィル }フエニルァミンと 2, 6-ジメチルフエニルイソシァネートを用いて 、実施例 2と同様に反応を行い、表記化合物を得た。  [0410] (Example 42) 1- (4- {5- [) -2- (2,6-dichlorophenyl) vinyl] -4-methyl-4 ^^-[1,2,4] triazole _3- R} phenyl) -3_ (2,6-dimethylphenyl) urea (Compound No. 1-99) Compound of Reference Example 13 4- {5-[(E) -2- (2,6-dichlorophenyl) -Bur] -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl} phenylamine and 2,6-dimethylphenylisocyanate were used in the same manner as in Example 2, The title compound was obtained.
MS (APCI, m/z)： 492 (M+l)+， 494 (M+l)+. MS (APCI, m / z): 492 (M + l) +, 494 (M + l) + .
HPLC： Rt = 4.66 min.  HPLC: Rt = 4.66 min.
[0411] (実施例 43) 1-シクロへキシル -3-(4-{5-[(E)-2-(2，6-ジクロロフヱニル)ビュル] -4-メ チル -4H-[1, 2,4]トリァゾール -3-ィル }フエニル)ゥレア（ィ匕合物番号 1-101)  [0411] (Example 43) 1-cyclohexyl-3- (4- {5-[(E) -2- (2,6-dichlorophenyl) butyl] -4-methyl-4H- [1, 2 , 4] Triazol-3-yl} phenyl) urea (Compound No. 1-101)
参考例 13の化合物 4-{5-[(E)-2-(2,6-ジクロロフエニル) -ビニル] -4-メチル -4H-[1,2 ,4]トリァゾール -3-ィル }フエニルァミンとシクロへキシルイソシァネートを用いて、実施 例 2と同様に反応を行い、表記化合物を得た。  Compound of Reference Example 13 4- {5-[(E) -2- (2,6-dichlorophenyl) -vinyl] -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl} Reaction was carried out in the same manner as in Example 2 using phenylamine and cyclohexyl isocyanate to obtain the title compound.
MS (APCI, m/z)： 470 (M+l)+， 472 (M+l)+. MS (APCI, m / z): 470 (M + l) +, 472 (M + l) + .
HPLC： Rt = 4.71 min.  HPLC: Rt = 4.71 min.
[0412] (実施例 44) 1-ベンジル -3-(4_{5_[(E)_2_(2,6 -ジクロロフヱニル)ビュル] -4-メチル - 4H- [1,2,4]トリァゾール -3-ィル }フヱニル)ゥレア（ィ匕合物番号 1-103)  [0412] (Example 44) 1-benzyl-3- (4_ {5 _ [(E) _2_ (2,6-dichlorophenyl) bulu] -4-methyl-4H- [1,2,4] triazole-3- Il} Funil) Urea (I compound number 1-103)
参考例 13の化合物 4-{5-[(E)-2-(2,6 -ジクロロフヱニル) -ビュル] -4-メチル -4H-[1,2 ,4]トリァゾール _3 -ィル }フエニルァミンとベンジルイソシァネートを用いて、実施例 2と 同様に反応を行い、表記化合物を得た。  Compound of Reference Example 13 4- {5-[(E) -2- (2,6-dichlorophenyl) -butyl] -4-methyl-4H- [1,2,4] triazole _3-yl} phenylamine and benzyl Using the isocyanate, the reaction was performed in the same manner as in Example 2 to obtain the title compound.
MS (APCI, m/z)： 478 (M+l)+， 480 (M+l)+. MS (APCI, m / z): 478 (M + l) +, 480 (M + l) + .
HPLC： Rt = 4.52 min.  HPLC: Rt = 4.52 min.
[0413] (実施例 45) 1-(4-{5-[ )-2-(2，6-ジクロロフェニル)ビニル]-4-メチル-4^^-[1,2，4] トリァゾール _3 -ィル }フエニル) _3_(3_フルオロフヱニル)ゥレア（ィ匕合物番号 1-105) 参考例 13の化合物 4-{5-[(E)-2-(2,6-ジクロロフエニル) -ビニル] -4-メチル -4H-[1,2 ,4]トリァゾール- 3-ィル }フエニルァミンと 3-フルオロフヱニルイソシァネートを用いて、 実施例 2と同様に反応を行い、表記化合物を得た。 [0413] (Example 45) 1- (4- {5- [) -2- (2,6-dichlorophenyl) vinyl] -4-methyl-4 ^^-[1,2,4] triazole _3- R} phenyl) _3_ (3_fluorophenyl) urea (Compound No. 1-105) Compound of Reference Example 4- {5-[(E) -2- (2,6-dichlorophenyl) -vinyl] -4-methyl-4H- [1,2 , 4] triazol-3-yl} phenylamine and 3-fluorophenylisocyanate were used in the same manner as in Example 2 to obtain the title compound.
MS (APCI, m/z)： 482 (M+l)+， 484 (M+l)+. MS (APCI, m / z): 482 (M + l) +, 484 (M + l) + .
HPLC： Rt = 4.88 min。  HPLC: Rt = 4.88 min.
[0414] (実施例 46) 1- (2，3-ジクロロフヱニル) -3-(4-{5- [(E)-2-(2,6-ジクロロフヱニル)ビニ ル] -4-メチル -4H-[1,2，4]トリァゾール -3-ィル }フヱニル)ゥレア（ィ匕合物番号 1-107) 参考例 13の化合物 4-{5-[(E)-2-(2,6 -ジクロロフヱニル) -ビュル] -4-メチル -4H-[1,2 ,4]トリァゾール -3-ィル }フエニルァミンと 2, 3-ジクロロフェニルイソシァネートを用いて 、実施例 2と同様に反応を行い、表記化合物を得た。  [0414] (Example 46) 1- (2,3-dichlorophenyl) -3- (4- {5-[(E) -2- (2,6-dichlorophenyl) vinyl] -4-methyl-4H- [1,2,4] Triazol-3-yl} phenyl) urea (Compound No. 1-107) Compound of Reference Example 13 4- {5-[(E) -2- (2,6-dichlorophenyl) ) -Bul] -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl} phenylamine and 2,3-dichlorophenylisocyanate were reacted in the same manner as in Example 2 and indicated. A compound was obtained.
MS (APCI, m/z)： 532 (M+l)+， 534 (M+l)+, 536 (M+l)+. MS (APCI, m / z): 532 (M + l) +, 534 (M + l) + , 536 (M + l) + .
HPLC： Rt = 5.52 min.  HPLC: Rt = 5.52 min.
[0415] (実施例 47) l-(5-クロ口- 2-メトキシフヱニル) -3-(4-{5-[(E)-2-(2，6-ジクロロフヱ二 ル)ビニル ]-4-メチル -4H-[1，2，4]トリァゾール -3-ィル }フエニル)ゥレア（ィ匕合物番号 1- 109)  [0415] (Example 47) l- (5-chloro-2-2-methoxyphenyl) -3- (4- {5-[(E) -2- (2,6-dichlorophenyl) vinyl] -4- Methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl} phenyl) urea (Compound No. 1-109)
参考例 13の化合物 4-{5-[(E)-2-(2,6-ジクロロフエニル) -ビニル] -4-メチル -4H-[1,2 ,4]トリァゾール -3-ィル }フエニルァミンと 5-クロ口- 2-メトキシフエニルイソシァネートを 用いて、実施例 2と同様に反応を行い、表記化合物を得た。  Compound of Reference Example 13 4- {5-[(E) -2- (2,6-dichlorophenyl) -vinyl] -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl} The title compound was obtained in the same manner as in Example 2 using phenylamine and 5-chloro-2-methoxyphenyl isocyanate.
MS (APCI, m/z)： 528 (M+l)+， 530 (M+l)+. MS (APCI, m / z): 528 (M + l) +, 530 (M + l) + .
HPLC： Rt = 5.38 min.  HPLC: Rt = 5.38 min.
[0416] (実施例 48) 1-(4-{5-[ )-2-(2，6-ジクロロフェニル)ビニル]-4-メチル-4^^-[1,2，4] トリァゾール _3-ィル }フエニル) -3-ナフタレン _1-ィルゥレア（化合物番号 1-111) 参考例 13の化合物 4-{5-[(E)-2-(2,6 -ジクロロフヱニル) -ビュル] -4-メチル -4H-[1,2 ,4]トリァゾール -3-ィル }フエニルァミンとイソシアン酸 1-ナフチノレエステルを用いて、 実施例 2と同様に反応を行い、表記化合物を得た。  [0416] (Example 48) 1- (4- {5- [) -2- (2,6-dichlorophenyl) vinyl] -4-methyl-4 ^^-[1,2,4] triazole _3- R} phenyl) -3-naphthalene_1-ylurea (Compound No. 1-111) Compound of Reference Example 13 4- {5-[(E) -2- (2,6-dichlorophenyl) -butyl] -4-methyl- Using 4H- [1,2,4] triazol-3-yl} phenylamine and isocyanic acid 1-naphthinoreester, the reaction was carried out in the same manner as in Example 2 to obtain the title compound.
MS (APCI, m/z)： 514 (M+l)+， 516 (M+l)+. MS (APCI, m / z): 514 (M + l) +, 516 (M + l) + .
HPLC： Rt = 5.00 min.  HPLC: Rt = 5.00 min.
[0417] (実施例 49) 1-(4-{5-[ )-2-(2，6-ジクロロフェニル)ビニル]-4-メチル-4^^-[1,2，4] トリァゾール -3-ィル }フエニル) -3-0-トリルゥレア（化合物番号 1-5) 参考例 13の化合物 4-{5-[(E)-2-(2,6 -ジクロロフヱニル) -ビュル] -4-メチル -4H-[1,2 ,4]トリァゾール _3 -ィル }フエニルァミンとイソシアン酸 0-トリルエステルを用いて、実 施例 2と同様に反応を行い、表記化合物を得た。 [0417] (Example 49) 1- (4- {5- [) -2- (2,6-dichlorophenyl) vinyl] -4-methyl-4 ^^-[1,2,4] triazole-3- Yl} phenyl) -3-0-tolylurea (Compound No. 1-5) Compound of Reference Example 13 4- {5-[(E) -2- (2,6-dichlorophenyl) -butyl] -4-methyl-4H- [1,2,4] triazole _3-yl} phenylamine and isocyan Using the acid 0-tolyl ester, the reaction was conducted in the same manner as in Example 2 to obtain the title compound.
MS (APCI, m/z)： 478 (M+l)+， 480 (M+l)+. MS (APCI, m / z): 478 (M + l) +, 480 (M + l) + .
HPLC： Rt = 4.74 min.  HPLC: Rt = 4.74 min.
[0418] (実施例 50) l-(3-クロロフヱニル) -3-(4-{5-[(E)-2-(2，6-ジクロロフヱニル)ビュル] - 4_メチル_4H_[l，2，4]トリァゾール-3-ィル}フヱニル)ゥレァ（ィ匕合物番号l-113) 参考例 13の化合物 4-{5-[(E)-2-(2,6-ジクロロフエニル) -ビニル] -4-メチル -4H-[1,2 ,4]トリァゾール -3-ィル }フエニルァミンと 3-クロ口フエニルイソシァネートを用いて、実 施例 2と同様に反応を行い、表記化合物を得た。  [0418] (Example 50) l- (3-chlorophenyl) -3- (4- {5-[(E) -2- (2,6-dichlorophenyl) bulu] -4_methyl_4H_ [l, 2 , 4] Triazol-3-yl} phenyl) urea (Compound No. l-113) Compound of Reference Example 4- {5-[(E) -2- (2,6-dichlorophenyl)- Vinyl] -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl} phenylamine and 3-chlorophenyl isocyanate are reacted in the same manner as in Example 2 and indicated. A compound was obtained.
MS (APCI, m/z)： 498 (M+l)+， 500 (M+l)+. MS (APCI, m / z): 498 (M + l) +, 500 (M + l) + .
HPLC： Rt = 5.17 min。  HPLC: Rt = 5.17 min.
[0419] (実施例 51) l-(4-{5-[(E)-2-(2，6-ジクロロフェニル)ビニル]-4-メチル-4H-[l,2,4]ト リアゾール -3-ィル }フエニル) -3-(2-ェチルフエニル)ゥレア（ィ匕合物番号 1-115) 参考例 13の化合物 4-{5-[(E)-2-(2,6-ジクロロフエニル) -ビニル] -4-メチル -4H-[1,2 ,4]トリァゾール -3-ィル }フエニルァミンと 2-ェチルフエニルイソシァネートを用いて、 実施例 2と同様に反応を行い、表記化合物を得た。  [0419] (Example 51) l- (4- {5-[(E) -2- (2,6-dichlorophenyl) vinyl] -4-methyl-4H- [l, 2,4] triazole-3 -Yl} phenyl) -3- (2-ethylphenyl) urea (Compound No. 1-115) Compound of Reference Example 13 4- {5-[(E) -2- (2,6-dichlorophenyl) ) -Vinyl] -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl} phenylamine and 2-ethylphenylisocyanate were used in the same manner as in Example 2, The title compound was obtained.
MS (APCI, m/z)： 492 (M+l)+， 494 (M+l)+. MS (APCI, m / z): 492 (M + l) +, 494 (M + l) + .
HPLC： Rt = 4.96 min.  HPLC: Rt = 4.96 min.
[0420] (実施例 52) 1-(4-{5-[ )-2-(2，6-ジクロロフェニル)ビニル]-4-メチル-4^^-[1,2，4] トリァゾール _3-ィル }フエニル) -3- (3-メトキシフヱニル)ゥレア（ィ匕合物番号 1-117) 参考例 13の化合物 4-{5-[(E)-2-(2,6 -ジクロロフヱニル) -ビュル] -4-メチル -4H-[1,2 ,4]トリァゾール- 3 -ィル }フエニルァミンと 3 -メトキシフヱニルイソシァネートを用いて、 実施例 2と同様に反応を行い、表記化合物を得た。  [0420] (Example 52) 1- (4- {5- [) -2- (2,6-dichlorophenyl) vinyl] -4-methyl-4 ^^-[1,2,4] triazole _3- R} phenyl) -3- (3-methoxyphenyl) urea (Compound No. 1-117) Compound of Reference Example 13 4- {5-[(E) -2- (2,6-dichlorophenyl) -bulu] -4-Methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl} phenylamine and 3-methoxyphenylisocyanate were used in the same manner as in Example 2 to obtain the title compound. It was.
MS (APCI, m/z)： 494 (M+l)+， 496 (M+l)+. MS (APCI, m / z): 494 (M + l) +, 496 (M + l) + .
HPLC： Rt = 4.60 min.  HPLC: Rt = 4.60 min.
[0421] (実施例 53) 1-(4-{5-[ )-2-(2，6-ジクロロフェニル)ビニル]-4-メチル-4^^-[1,2，4] トリァゾール -3-ィル }フエニル) -3-(2-イソプロピルフエニル)ゥレア（ィ匕合物番号 1-119 ) [0421] (Example 53) 1- (4- {5- [) -2- (2,6-dichlorophenyl) vinyl] -4-methyl-4 ^^-[1,2,4] triazole-3- Yl} phenyl) -3- (2-isopropylphenyl) urea (Compound No. 1-119) )
参考例 13の化合物 4-{5-[(E)-2-(2,6 -ジクロロフヱニル) -ビュル] -4-メチル -4H-[1,2 ,4]トリァゾール _3 -ィル }フエニルァミンと 2_イソプロピルフエニルイソシァネートを用い て、実施例 2と同様に反応を行い、表記化合物を得た。  Compound of Reference Example 13 4- {5-[(E) -2- (2,6-dichlorophenyl) -butyl] -4-methyl-4H- [1,2,4] triazole _3-yl} phenylamine and 2 _The reaction was carried out in the same manner as in Example 2 using isopropyl phenyl isocyanate to obtain the title compound.
MS (APCI, m/z)： 506 (M+l)+， 508 (M+l)+. MS (APCI, m / z): 506 (M + l) +, 508 (M + l) + .
HPLC： Rt = 5.10 min.  HPLC: Rt = 5.10 min.
[0422] (実施例 54) 1-ベンゾ [1,3]ジォキソール _5 -ィル -3-(4_{5_[(E)-2-(2,6 -ジクロロフ ェニル)ビニル ]-4-メチル -4H-[1, 2,4]トリァゾール -3-ィル }フエニル)ゥレア（ィ匕合物番 号 1-121)  [0422] (Example 54) 1-benzo [1,3] dioxol_5-yl-3- (4_ {5 _ [(E) -2- (2,6-dichlorophenyl) vinyl] -4-methyl- 4H- [1, 2,4] Triazol-3-yl} phenyl) urea (Compound No. 1-121)
参考例 13の化合物 4-{5-[(E)-2-(2,6-ジクロロフエニル) -ビニル] -4-メチル -4H-[1,2 ,4]トリァゾール -3-ィル }フエニルァミンと 3,4- (メチレンジォキシ)フエニルイソシァネー トを用いて、実施例 2と同様に反応を行い、表記化合物を得た。  Compound of Reference Example 13 4- {5-[(E) -2- (2,6-dichlorophenyl) -vinyl] -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl} The title compound was obtained in the same manner as in Example 2 using phenylamine and 3,4- (methylenedioxy) phenyl isocyanate.
MS (APCI, m/z)： 508 (M+l)+， 510 (M+l)+. MS (APCI, m / z): 508 (M + l) +, 510 (M + l) + .
HPLC： Rt = 4.52 min.  HPLC: Rt = 4.52 min.
[0423] (実施例 55) 1-(4-{5-[ )-2-(2，6-ジクロロフェニル)ビニル]-4-メチル-4^^-[1,2，4] トリァゾール -3-ィル }フエニル) -3-(3, 5-ジメチル-イソキサゾール -4-ィル)ゥレア（ィ匕合 物番号 1-123)  [0423] (Example 55) 1- (4- {5- [) -2- (2,6-dichlorophenyl) vinyl] -4-methyl-4 ^^-[1,2,4] triazole-3- Yl} phenyl) -3- (3,5-dimethyl-isoxazole-4-yl) urea (Compound No. 1-123)
参考例 13の化合物 4-{5-[(E)-2-(2,6 -ジクロロフヱニル) -ビュル] -4-メチル -4H-[1,2 ,4]トリァゾール _3 -ィル }フヱニルァミンと 3,5-ジメチルイソキサゾール -4-ィルイソシァ ネートを用いて、実施例 2と同様に反応を行い、表記化合物を得た。  Compound of Reference Example 13 4- {5-[(E) -2- (2,6-dichlorophenyl) -butyl] -4-methyl-4H- [1,2,4] triazole _3-yl} phenylamine and 3 , 5-Dimethylisoxazole-4-ylisocyanate was used in the same manner as in Example 2 to obtain the title compound.
MS (APCI, m/z)： 483 (M+l)+， 485 (M+l)+. MS (APCI, m / z): 483 (M + l) +, 485 (M + l) + .
HPLC： Rt = 4.05 min。  HPLC: Rt = 4.05 min.
[0424] (実施例 56) 1- (4-{5-[(E)-2-(2，6-ジクロロフエニル)ビニル ]-4-メチル - 4H-[1,2,4]ト リアゾール -3-ィル }フヱニル) -3-チォフェン- 2-ィルゥレア（ィ匕合物番号 1-125) 参考例 13の化合物 4-{5-[(E)-2-(2,6 -ジクロロフヱニル) -ビュル] -4-メチル -4H-[1,2 ,4]トリァゾール _3 -ィル }フエニルァミンと 2_チェニルイソシァネートを用いて、実施例 2と同様に反応を行い、表記化合物を得た。  [0424] (Example 56) 1- (4- {5-[(E) -2- (2,6-dichlorophenyl) vinyl] -4-methyl-4H- [1,2,4] triazole -3-yl} phenyl) -3-thiophene-2-ylurea (Compound number 1-125) Compound of Reference Example 13 4- {5-[(E) -2- (2,6-dichlorophenyl) -Bur] -4-methyl-4H- [1,2,4] triazole _3-yl} phenylamine and 2_cenylisocyanate were used in the same manner as in Example 2 to obtain the title compound. It was.
MS (APCI, m/z)： 470 (M+l)+， 472 (M+l)+. HPLC： Rt = 4.57 min. MS (APCI, m / z): 470 (M + l) +, 472 (M + l) + . HPLC: Rt = 4.57 min.
[0425] (実施例 57) 1-(4-{5-[ )-2-(2，6-ジクロロフェニル)ビニル]-4-メチル-4^^-[1,2，4] トリァゾール _3 -ィル }フエ二ル)- 3_m -トリルゥレア（化合物番号 1-127)  [0425] (Example 57) 1- (4- {5- [) -2- (2,6-dichlorophenyl) vinyl] -4-methyl-4 ^^-[1,2,4] triazole _3- R} Phenil) -3_m-Tolyurea (Compound No. 1-127)
参考例 13の化合物 4-{5-[(E)-2-(2,6 -ジクロロフヱニル) -ビュル] -4-メチル -4H-[1,2 ,4]トリァゾール _3 -ィル }フエニルァミンとイソシアン酸 m-トリルエステルを用いて、実 施例 2と同様に反応を行い、表記化合物を得た。  Compound of Reference Example 13 4- {5-[(E) -2- (2,6-dichlorophenyl) -butyl] -4-methyl-4H- [1,2,4] triazole _3-yl} phenylamine and isocyan Using the acid m-tolyl ester, the reaction was carried out in the same manner as in Example 2 to obtain the title compound.
MS (APCI, m/z)： 478 (M+l)+， 480 (M+l)+. MS (APCI, m / z): 478 (M + l) +, 480 (M + l) + .
HPLC： Rt = 4.94 min.  HPLC: Rt = 4.94 min.
[0426] (実施例 58) l-(4-{5-[(E)-2-(2，6-ジクロロフェニル)ビニル]-4-メチル-4H-[l,2,4]ト リアゾール -3-ィル }フエニル) -3-(3-トリフルォロメチルフエニル)ゥレア（ィ匕合物番号 1- 129)  Example 58 l- (4- {5-[(E) -2- (2,6-dichlorophenyl) vinyl] -4-methyl-4H- [l, 2,4] triazole-3 -Yl} phenyl) -3- (3-trifluoromethylphenyl) urea (compound number 1-129)
参考例 13の化合物 4-{5-[(E)-2-(2,6-ジクロロフエニル) -ビニル] -4-メチル -4H-[1,2 ,4]トリァゾール -3-ィル }フエニルァミンとイソシアン酸 3-トリフルォロメチルフヱニルェ ステルを用いて、実施例 2と同様に反応を行い、表記化合物を得た。  Compound of Reference Example 13 4- {5-[(E) -2- (2,6-dichlorophenyl) -vinyl] -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl} Reaction was carried out in the same manner as in Example 2 using phenylamine and 3-trifluoromethylphenyl ester isocyanate to obtain the title compound.
MS (APCI, m/z)： 532 (M+l)+， 534 (M+l)+. MS (APCI, m / z): 532 (M + l) +, 534 (M + l) + .
HPLC： Rt = 5.33 min.  HPLC: Rt = 5.33 min.
[0427] (実施例 59) l-(2-クロ口フエニル) -3-(4-{5-[(E)-2-(2，6-ジクロロフエニル)ビニル] - 4_メチル _4H_[1，2，4]トリァゾール -3-ィル }フヱニル)ゥレア（ィ匕合物番号 1-131) 参考例 13の化合物 4-{5-[(E)-2-(2,6 -ジクロロフヱニル) -ビュル] -4-メチル -4H-[1,2 ,4]トリァゾール- 3-ィル }フエニルァミンとイソシアン酸 2-クロロフヱ二ノレエステルを用 いて、実施例 2と同様に反応を行い、表記化合物を得た。  Example 59 l- (2-chlorophenyl) -3- (4- {5-[(E) -2- (2,6-dichlorophenyl) vinyl] -4_methyl _4H_ [ 1,2,4] triazol-3-yl} phenyl) urea (Compound No. 1-131) Compound of Reference Example 13 4- {5-[(E) -2- (2,6-dichlorophenyl) -Bur] -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl} phenylamine and 2-chlorophenol ester of isocyanic acid were used in the same manner as in Example 2 to obtain the title compound. Obtained.
MS (APCI, m/z)： 498 (M+l)+， 500 (M+l)+. MS (APCI, m / z): 498 (M + l) +, 500 (M + l) + .
HPLC： Rt = 5.09 min.  HPLC: Rt = 5.09 min.
[0428] (実施例 60) l-(2，6-ジクロロフヱニル) -3-(4- {5- [(E)- 2- (2,6-ジクロロフヱニル)ビニ ル] -4-メチル -4H-[1,2，4]トリァゾール -3-ィル }フヱニル)ゥレア（ィ匕合物番号 1-133) 参考例 13の化合物 4-{5-[(E)-2-(2,6 -ジクロロフヱニル) -ビュル] -4-メチル -4H-[1,2 ,4]トリァゾール- 3-ィル }フエニルァミンと 2, 6-ジクロロフヱニルイソシァネートを用いて 、実施例 2と同様に反応を行い、表記化合物を得た。 MS (APCI, m/z)： 532 (M+l)+， 534 (M+l)+, 536 (M+l)+. Example 60 l- (2,6-dichlorophenyl) -3- (4- {5-[(E)-2- (2,6-dichlorophenyl) vinyl] -4-methyl-4H- [1,2,4] Triazol-3-yl} phenyl) urea (Compound No. 1-133) Compound of Reference Example 13 4- {5-[(E) -2- (2,6-dichlorophenyl) ) -Bur] -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl} phenylamine and 2,6-dichlorophenylisocyanate were used in the same manner as in Example 2. And the title compound was obtained. MS (APCI, m / z): 532 (M + l) +, 534 (M + l) + , 536 (M + l) + .
HPLC： Rt = 4.69 min。  HPLC: Rt = 4.69 min.
[0429] (実施例 61) 1_(4-ァセチルフヱニル) -3-(4_{5_[(E)-2-(2,6 -ジクロロフヱニル)ビュル ]-4-メチル -4H-[1,2，4]トリァゾール -3-ィル }フヱニル)ゥレア（ィ匕合物番号 1-135) 参考例 13の化合物 4-{5-[(E)-2-(2,6 -ジクロロフヱニル) -ビュル] -4-メチル -4H-[1,2 ,4]トリァゾール _3 -ィル }フヱニルァミンと 4_ァセチルフヱニルイソシァネートを用いて 、実施例 2と同様に反応を行い、表記化合物を得た。  Example 61 1_ (4-Acetylphenyl) -3- (4_ {5 _ [(E) -2- (2,6-dichlorophenyl) bulu] -4-methyl-4H- [1,2,4 ] Triazol-3-yl} phenyl) urea (Compound No. 1-135) Compound of Reference Example 13 4- {5-[(E) -2- (2,6-dichlorophenyl) -butyl] -4 Using 2-methyl-4H- [1,2,4] triazole_3-yl} phenylamine and 4-acetylphenyl isocyanate, the reaction was carried out in the same manner as in Example 2 to obtain the title compound.
MS (APCI, m/z)： 506 (M+l)+， 508 (M+l)+. MS (APCI, m / z): 506 (M + l) +, 508 (M + l) + .
HPLC： Rt = 4.45 min.  HPLC: Rt = 4.45 min.
[0430] (実施例 62) l-(4-ブトキシフエニル) -3-(4-{5-[(E)-2-(2,6-ジクロロフエニル)ビニ ル] -4-メチル -4H-[1, 2,4]トリァゾール -3-ィル }フエニル)ゥレア（ィ匕合物番号 1-137) 参考例 13の化合物 4-{5-[(E)-2-(2,6-ジクロロフエニル) -ビニル] -4-メチル -4H-[1,2 ,4]トリァゾール -3-ィル }フエニルァミンと 4-n-ブトキシフヱニルイソシァネートを用いて 、実施例 2と同様に反応を行い、表記化合物を得た。  Example 62 l- (4-Butoxyphenyl) -3- (4- {5-[(E) -2- (2,6-dichlorophenyl) vinyl] -4-methyl-4H- [1, 2,4] Triazol-3-yl} phenyl) urea (Compound No. 1-137) Compound of Reference Example 13 4- {5-[(E) -2- (2,6-dichloro) Phenyl) -vinyl] -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl} phenylamine and 4-n-butoxyphenyl isocyanate as in Example 2. Reaction was performed to obtain the title compound.
MS (APCI, m/z)： 536 (M+l)+， 538 (M+l)+. MS (APCI, m / z): 536 (M + l) +, 538 (M + l) + .
HPLC： Rt = 5.53 min.  HPLC: Rt = 5.53 min.
[0431] (実施例 63) l-(4-ブチルフエニル) -3-(4-{5-[(E)-2-(2，6-ジクロロフエニル)ビュル] _4_メチル _4H_[1，2，4]トリァゾール -3-ィル }フヱニル)ゥレア（ィ匕合物番号 1-139) 参考例 13の化合物 4-{5-[(E)-2-(2,6 -ジクロロフヱニル) -ビュル] -4-メチル -4H-[1,2 ,4]トリァゾール _3 -ィル }フヱニルァミンと 4_n -ブチルフヱニルイソシァネートを用いて 、実施例 2と同様に反応を行い、表記化合物を得た。  [0431] (Example 63) l- (4-Butylphenyl) -3- (4- {5-[(E) -2- (2,6-dichlorophenyl) butyl] _4_methyl _4H_ [1,2 , 4] Triazol-3-yl} phenyl) urea (Compound No. 1-139) Compound of Reference Example 13 4- {5-[(E) -2- (2,6-dichlorophenyl) -bulu] Using 4--4-methyl-4H- [1,2,4] triazole_3-yl} phenylamine and 4_n-butylphenyl isocyanate, the reaction was carried out in the same manner as in Example 2 to obtain the title compound. .
MS (APCI, m/z)： 520 (M+l)+， 522 (M+l)+. MS (APCI, m / z): 520 (M + l) +, 522 (M + l) + .
HPLC： Rt = 5.95 min.  HPLC: Rt = 5.95 min.
[0432] (実施例 64) l-{4-[5_(7-クロ口インドール- 1-ィルメチル) -4-メチル -4H-[1,2,4]トリ ァゾール- 3_ィル]フエニルト 3_(2-メトキシ -5-メチルフエニル)ゥレア（ィ匕合物番号 1-29 2)  [0432] (Example 64) l- {4- [5_ (7-cloindol-1-ylmethyl) -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3_yl] phenyl 3_ (2-Methoxy-5-methylphenyl) urea (compound number 1-29 2)
参考例 38の化合物 4-[5_(7-クロ口インドール- 1-ィルメチル) -4-メチル -4H-[1,2，4] トリァゾール -3-ィル]フエニルァミンを用いて、実施例 2と同様に反応を行い、表記化 合物を得た。 Reference Example 38 Compound 4- [5_ (7-Cloguchiindole-1-ylmethyl) -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl] phenylamine React in the same way and display A compound was obtained.
MS (APCI, m/z)： 501 (M+l)+， 503 (M+l)+. MS (APCI, m / z): 501 (M + l) +, 503 (M + l) + .
HPLC： Rt = 4.83 min.  HPLC: Rt = 4.83 min.
[0433] (実施例 65) 1 - {4 - [5- (7-クロ口インドール- 1 -ィルメチル) -4-メチル -4H - [1,2,4]トリ ァゾール -3-ィル]フエニルト 3 - (2 -フルオロフヱニル)ゥレア（ィ匕合物番号 1-295) 参考例 38の化合物 4-[5- (7-クロ口インドール- 1 -ィルメチル) -4-メチル -4H - [1,2,4] トリァゾール- 3_ィル]フエニルァミンと 2-フルオロフェニルイソシァネートを用いて、実 施例 2と同様に反応を行い、表記化合物を得た。  [0433] (Example 65) 1- {4-[5- (7-clodoleindole-1-ylmethyl) -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl] phenyl 3- (2-Fluorophenyl) urea (Compound No. 1-295) Compound of Reference Example 38 4- [5- (7-Chrodocindol-1-ylmethyl) -4-methyl-4H-[1,2 , 4] Triazol-3-yl] phenylamine and 2-fluorophenyl isocyanate were reacted in the same manner as in Example 2 to obtain the title compound.
MS (APCI, m/z)： 475 (M+l)+， 477 (M+l)+. MS (APCI, m / z): 475 (M + l) +, 477 (M + l) + .
HPLC： Rt = 4.53 min。  HPLC: Rt = 4.53 min.
[0434] (実施例 66) l-{4-[5 - (7-クロ口インドール- 1-ィルメチル) -4-メチル -4H-[1，2，4]トリア ゾール -3-ィル]フエ二ル}-3-イソプロピルウレァ（ィヒ合物番号 1-297)  Example 66 l- {4- [5-(7-Clocuindole-1-ylmethyl) -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl] Nil} -3-Isopropylurea (Lee compound number 1-297)
参考例 38の化合物 4_[5-(7-クロ口インドール- 1 -ィルメチル) -4-メチル -4H - [1,2,4] トリァゾール -3-ィル]フエニルァミンとイソプロピルイソシァネートを用いて、実施例 2 と同様に反応を行い、表記化合物を得た。  Compound of Reference Example 38 Using 4_ [5- (7-clodoleindole-1-ylmethyl) -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl] phenylamine and isopropylisocyanate The reaction was carried out in the same manner as in Example 2 to obtain the title compound.
MS (APCI, m/z)： 423 (M+l)+, 425 (M+l)+. MS (APCI, m / z): 423 (M + l) + , 425 (M + l) + .
HPLC： Rt = 3.94 min.  HPLC: Rt = 3.94 min.
[0435] (実施例 67) l-{4-[5- (7-クロ口インドール- 1-ィルメチル) -4-メチル -4H-[1,2,4]トリ ァゾール- 3_ィル]フエ二ル}-3-へキシルゥレア（ィ匕合物番号 1-296)  [0435] (Example 67) l- {4- [5- (7-clodoleindole-1-ylmethyl) -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3_yl] Nil} -3-Hexylurea (Compound number 1-296)
参考例 38の化合物 4-[5_(7-クロ口インドール- 1-ィルメチル) -4-メチル -4H - [1，2，4] トリァゾール- 3_ィル]フエニルァミンと n-ブチルイソシァネートを用いて、実施例 2と同 様に反応を行い、表記化合物を得た。  Compound of Reference Example 38 4- [5_ (7-cloindole-1-ylmethyl) -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3_yl] phenylamine and n-butylisocyanate And the reaction was conducted in the same manner as in Example 2 to obtain the title compound.
MS (APCI, m/z)： 465 (M+l)+， 467 (M+l)+. MS (APCI, m / z): 465 (M + l) +, 467 (M + l) + .
HPLC： Rt = 4.75 min.  HPLC: Rt = 4.75 min.
[0436] (実施例 68) 1-(4-{5-[2-(2，6-ジクロロフヱニル)ェチル]_4-メチル-4^^-[1，2，4]トリ ァゾール _3-ィル }フエ-ル)- 3- (2-フルオロフヱ二ノレ)ゥレア（ィ匕合物番号 1-80) 参考例 20の化合物 4-{5-[2-(2,6-ジクロロフヱ二ル)-ェチル ]-4-メチル -4H- [1,2,4] トリァゾール -3-ィル }フエニルァミンと 2-フルオロフヱニルイソシァネートを用いて、実 施例 2と同様に反応を行い、表記化合物を得た。 Example 68 1- (4- {5- [2- (2,6-Dichlorophenyl) ethyl] _4-methyl-4 ^^-[1,2,4] triazole _3-yl} Phenyl) -3- (2-fluorophenylenourea) urea (Compound No. 1-80) Compound of Reference Example 20 4- {5- [2- (2,6-dichlorophenyl) -ethyl] -4-methyl-4H- [1,2,4] triazole-3-yl} phenylamine and 2-fluorophenylisocyanate The reaction was conducted in the same manner as in Example 2 to obtain the title compound.
MS (APCI, m/z)： 484 (M+l)+， 486 (M+l)+. MS (APCI, m / z): 484 (M + l) +, 486 (M + l) + .
HPLC： Rt = 4.46 min.  HPLC: Rt = 4.46 min.
[0437] (実施例 69) 1-(4-{5-[2-(2，6-ジクロロフヱニル)ェチル]_4-メチル-4^^-[1,2，4]トリ ァゾール _3 -ィル }フヱニル) _3_イソプロピルウレァ（ィ匕合物番号 1-96)  [0437] (Example 69) 1- (4- {5- [2- (2,6-dichlorophenyl) ethyl] _4-methyl-4 ^^-[1,2,4] triazole _3 -yl} Vinyl) _3_Isopropylurea (Compound No. 1-96)
参考例 20の化合物 4-{5-[2-(2，6_ジクロロフヱニル) -ェチル] -4-メチル -4H-[1,2，4] トリァゾール _3 -ィル }フエニルァミンとイソプロピルイソシァネートを用いて、実施例 2と 同様に反応を行い、表記化合物を得た。  Compound of Reference Example 20 4- {5- [2- (2,6_dichlorophenyl) -ethyl] -4-methyl-4H- [1,2,4] triazole _3-yl} phenylamine and isopropyl isocyanate And the reaction was conducted in the same manner as in Example 2 to obtain the title compound.
MS (APCI, m/z)： 432 (M+l)+， 434 (M+l)+. MS (APCI, m / z): 432 (M + l) +, 434 (M + l) + .
HPLC： Rt = 3.88 min.  HPLC: Rt = 3.88 min.
[0438] (実施例 70) 1-(4-{5-[2-(2，6-ジクロロフヱニル)ェチル]-4-メチル-4^^-[1,2，4]トリ ァゾール -3-ィル }フエニル) -3-へキシルゥレア（ィ匕合物番号 1-37)  Example 70 1- (4- {5- [2- (2,6-dichlorophenyl) ethyl] -4-methyl-4 ^^-[1,2,4] triazol-3-yl Le} phenyl) -3-hexylurea (Compound number 1-37)
参考例 20の化合物 4-{5-[2-(2，6-ジクロロフヱニル) -ェチル] -4-メチル -4H-[1,2，4] トリァゾール -3-ィル }フエニルァミンと n-ブチルイソシァネートを用いて、実施例 2と同 様に反応を行い、表記化合物を得た。  Compound of Reference Example 20 4- {5- [2- (2,6-dichlorophenyl) -ethyl] -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl} phenylamine and n-butyliso Using cyanate, the reaction was carried out in the same manner as in Example 2 to obtain the title compound.
MS (APCI, m/z)： 474 (M+l)+， 476 (M+l)+. MS (APCI, m / z): 474 (M + l) +, 476 (M + l) + .
HPLC： Rt = 4.62 min。  HPLC: Rt = 4.62 min.
[0439] (実施例 71) N-(4-{5-[(E)-2-(2-トリフルオロフェニル)ビニル ]-4-メチル -4H- [1，2，4] -トリアゾール _3 -ィル }フエ二ル)- N' _(2-メトキシ _5_メチルフエニル)ゥレア（化合物番 号 1-311)  Example 71 N- (4- {5-[(E) -2- (2-trifluorophenyl) vinyl] -4-methyl-4H- [1,2,4] -triazole _3- )} N '_ (2-Methoxy_5_methylphenyl) urea (Compound No. 1-311)
参考例 48の化合物 3-[(E)-2-(2-トリフルオロフヱニル) -ビュル] -4-メチル -5_(4 -ニト 口フエ二ル)- 4H-[1,2,4]-トリァゾール 80mg(0.21 mmol)メタノール 5 mlに溶解し、亜鉛 2 30mg(3.5 mmol)を加え室温で攪拌し、酢酸 0.30 mlを 1分間かけて加え、 1時間加熱 還流した。反応液をセライトでろ過し、母液を減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸ェ チル -テトラヒドロフラン (10： 1)で希釈し、水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水 硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮し、得られた残渣を細かく粉砕しへキサン 一酢酸ェチル混合溶媒で洗浄した。得られた化合物を窒素圧下、ピリジン 3 mlに溶 解し， 2-メトキシ -5-メチルフエ二ルイソシァネート 0.07 ml(0.42 mmol)を加え室温で 3時 間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、酢酸ェチルで希釈し水と飽和食塩水で洗浄した 。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をカラ ムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：エタノール = 10： 1)で精製し表記化合物 28mg(26 %)を得た。 Compound of Reference Example 48 3-[(E) -2- (2-trifluorophenyl) -butyl] -4-methyl-5_ (4-nitrile phenyl) -4H- [1,2,4] -Triazole 80 mg (0.21 mmol) Dissolved in methanol 5 ml, added zinc 2 30 mg (3.5 mmol), stirred at room temperature, added acetic acid 0.30 ml over 1 minute, heated to reflux for 1 hour. The reaction mixture was filtered through celite, and the mother liquor was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was diluted with ethyl acetate-tetrahydrofuran (10: 1) and washed with water and saturated brine. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was finely pulverized and washed with hexane-ethyl acetate mixed solvent. The obtained compound was dissolved in 3 ml of pyridine under nitrogen pressure, 0.07 ml (0.42 mmol) of 2-methoxy-5-methylphenylisocyanate was added, and 3 hours at room temperature. Stir for a while. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, diluted with ethyl acetate, and washed with water and saturated brine. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by column chromatography (ethyl acetate: ethanol = 10: 1) to obtain 28 mg (26%) of the title compound.
'Η NMR(400MHz,DMSO-d6): δ (ppm)= 9.59(1H， s), 8.25(1H, s), 8.21(1H, d， J=7.8H z)， 7.98(1H, d, J=2.0Hz), 7.8ト 7.74(4H, m), 7.64_7.61(1H, m), 7.59— 7.52(1H， m), 7 •40(1H， d, J=16.0Hz)， 6.89(1H， d, J=8.3Hz), 6.75(1H， d, J=8.3Hz), 3.85(3H, s), 3.7 8(3H, s), 2.24(3H, s)  'Η NMR (400MHz, DMSO-d6): δ (ppm) = 9.59 (1H, s), 8.25 (1H, s), 8.21 (1H, d, J = 7.8H z), 7.98 (1H, d, J = 2.0Hz), 7.8 to 7.74 (4H, m), 7.64_7.61 (1H, m), 7.59—7.52 (1H, m), 7 • 40 (1H, d, J = 16.0Hz), 6.89 (1H , D, J = 8.3Hz), 6.75 (1H, d, J = 8.3Hz), 3.85 (3H, s), 3.7 8 (3H, s), 2.24 (3H, s)
融点 300°C以上  Melting point 300 ° C or more
MS(ESi) m/z:508 (M + 1)+  MS (ESi) m / z: 508 (M + 1) +
[0440] (実施例 72) N-(4-{5-[(E)-2-(2-クロロフヱニル)ビニル ]-4-メチル -4H-[1,2,4]_トリ ァゾール -3-ィル }フエニル) -N， -(2-メトキシ -5-メチルフエニル)ゥレア（化合物番号 1- 313) (Example 72) N- (4- {5-[(E) -2- (2-chlorophenyl) vinyl] -4-methyl-4H- [1,2,4] _triazole-3- Yl} phenyl) -N,-(2-methoxy-5-methylphenyl) urea (Compound No. 1-313)
参考例 50の化合物 3-[(E)-2-(2-クロロフヱニル) -ビュル] -4-メチル -5-(4-ニトロフエ ニル) -4H-[1，2，4]_トリァゾール 117mg(0.34 mmol)を使用し、実施例 71と同様に反応 を行い、表記化合物 18mg(l l%)を得た。  Compound of Reference Example 50 3-[(E) -2- (2-chlorophenyl) -butyl] -4-methyl-5- (4-nitrophenyl) -4H- [1,2,4] _triazole 117 mg (0.34 The reaction was carried out in the same manner as in Example 71 to obtain 18 mg (ll%) of the title compound.
'Η NMR(400MHZ, DMSO-d6): δ (ppm)= 9.58(1Η, s), 8.25(1Η, s)， 8·09(1Η， dd, J=7. 6 and 1.8Hz), 7.98(1H, d， J=2.0Hz), 7.95(1H, d， J=16.0Hz)， 7.92(1H, s)， 7.67— 7.61( 3H, m), 7.53(1H, dd, J=7.8 and 1.6Hz), 7.44-7.36(2H, m), 7.37(1H, d， J=16.0Hz), 6 •90(1H， d, J=8.2Hz), 6.76(1H, d, J=8.6Hz), 3.85(3H， s), 3.77(3H, s), 2.24(3H, s) 融点 224°C  'Η NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ (ppm) = 9.58 (1Η, s), 8.25 (1Η, s), 8 · 09 (1Η, dd, J = 7.6 and 1.8Hz), 7.98 ( 1H, d, J = 2.0Hz), 7.95 (1H, d, J = 16.0Hz), 7.92 (1H, s), 7.67—7.61 (3H, m), 7.53 (1H, dd, J = 7.8 and 1.6Hz ), 7.44-7.36 (2H, m), 7.37 (1H, d, J = 16.0Hz), 6 • 90 (1H, d, J = 8.2Hz), 6.76 (1H, d, J = 8.6Hz), 3.85 (3H, s), 3.77 (3H, s), 2.24 (3H, s) Melting point 224 ° C
MS(ESi) m/z:474 (M + 1)+  MS (ESi) m / z: 474 (M + 1) +
[0441] (実施例 73) N-(4_{5_[(E)-2-(2,4 -ジクロロフヱニル)ビュル] -4-メチル -4H-[1，2，4] -トリアゾール _3 -ィル }フエ二ル)- N' _(2-メトキシ _5_メチルフエニル)ゥレア（化合物番 号 1-315) Example 73 N- (4_ {5 _ [(E) -2- (2,4-Dichlorophenyl) bulu] -4-methyl-4H- [1,2,4] -triazole _3 -yl } Phenyl)-N '_ (2-Methoxy_5_methylphenyl) urea (Compound No. 1-315)
参考例 52の化合物 3-[(E)-2-(2，4 -ジクロロフヱニル) -ビュル] -4-メチル -5_(4-ニトロ フエ二ル)- 4H_[1，2,4]_トリァゾール 70mg(0.19 mmol)を使用して実施例 71と同様に反 応を行い、表記化合物 14mg(15%)を得た。 H NMR(400MHz, DMSO_d6): δ (ppm)= 9.58(1H, s), 8.25(1H, s)， 8.13(1H， d， J=8.6 Hz), 7.98(1H, d, J=2.0Hz), 7.89(1H, d， J=16.1Hz), 7.71(1H, d， J=2.4Hz), 7.67—7.61 (4H, m), 7.53(1H, dd, J=8.7 and 2.0Hz), 7.41(1H, d， J=16.1Hz), 6.90(1H， d, J=8.2H z)， 6.76(1H， dd, J=8.2 and 1.5Hz), 3.85(3H, s)， 3.77(3H, s)， 2.24(3H, s) Compound of Reference Example 52 3-[(E) -2- (2,4-dichlorophenyl) -butyl] -4-methyl-5_ (4-nitrophenyl) -4H_ [1,2,4] _triazole 70 mg (0.19 mmol) was used in the same manner as in Example 71 to obtain the title compound (14 mg, 15%). H NMR (400MHz, DMSO_d6): δ (ppm) = 9.58 (1H, s), 8.25 (1H, s), 8.13 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.98 (1H, d, J = 2.0Hz) , 7.89 (1H, d, J = 16.1Hz), 7.71 (1H, d, J = 2.4Hz), 7.67—7.61 (4H, m), 7.53 (1H, dd, J = 8.7 and 2.0Hz), 7.41 ( 1H, d, J = 16.1Hz), 6.90 (1H, d, J = 8.2H z), 6.76 (1H, dd, J = 8.2 and 1.5Hz), 3.85 (3H, s), 3.77 (3H, s) , 2.24 (3H, s)
融点 156°C  Melting point 156 ° C
MS(ESi) m/z:509 (M + 1)+  MS (ESi) m / z: 509 (M + 1) +
[0442] (実施例 74) N-(4-{5-[(E)-2-(2，4_ジフルォロフヱニル)ビニル]_4_メチル_4H_[l,2,4 ] -トリアゾール -3-ィル }フエニル) -N' -(2-メトキシ -5-メチルフエニル)ゥレア（ィ匕合物番 号 1-317) Example 74 N- (4- {5-[(E) -2- (2,4_difluorophenyl) vinyl] _4_methyl_4H_ [l, 2,4] -triazole -3-yl} phenyl) -N '-(2-methoxy-5-methylphenyl) urea (Compound No. 1-317)
参考例 54の化合物 3-[(E)-2-(2，4-ジフルオロフヱニル) -ビュル] -4-メチル -5-(4-二 トロフエニル) -4H-[1，2，4]_トリァゾール 68mg(0.20 mmol)を使用して実施例 71と同様 に反応を行い、表記化合物 llmg(12%)を得た。  Compound of Reference Example 54 3-[(E) -2- (2,4-difluorophenyl) -butyl] -4-methyl-5- (4-diphenyl) -4H- [1,2,4] _Triazole 68 mg (0.20 mmol) was used in the same manner as in Example 71 to obtain the title compound llmg (12%).
'Η NMR(400MHZ, DMSO-d6): δ (ppm)= 9.58(1Η, s), 8.25(1Η, s)， 8·10— 8·04(1Η， m), 7.98(1Η, s), 7.68(1Η, d, J=16.4Hz), 7.64- 7.61(3Η, m), 7.38- 7.31(1Η, m)， 7.32(1Η, d, J=16.4Hz), 7.22(2Η, dd, J=8.8 and 2.5Hz), 6.90(1H, d, J=8.2Hz), 6.76(1H, d, J= 'Η NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ (ppm) = 9.58 (1Η, s), 8.25 (1Η, s), 8 · 10— 8 · 04 (1Η, m), 7.98 (1Η, s), 7.68 (1Η, d, J = 16.4Hz), 7.64-7.61 (3Η, m), 7.38- 7.31 (1Η, m), 7.32 (1Η, d, J = 16.4Hz), 7.22 (2Η, dd, J = 8.8 and 2.5Hz), 6.90 (1H, d, J = 8.2Hz), 6.76 (1H, d, J =
8.6Hz), 3.76(3H, s), 2.24(3H, s), 8.6Hz), 3.76 (3H, s), 2.24 (3H, s),
融点 123°C  Melting point 123 ° C
MS(ESi) m/z:476 (M + 1)+  MS (ESi) m / z: 476 (M + 1) +
[0443] (実施例 75) N-(4_{5_[(E)-2-(2,4 -ジメトキシフヱニル)ビュル] -4-メチル -4H-[1,2， Example 75 N- (4_ {5 _ [(E) -2- (2,4-dimethoxyphenyl) bulu] -4-methyl-4H- [1,2,
4]-トリァゾール -3-ィル }フヱニル) -N' _(2 -メトキシ -5-メチルフエニル)ゥレア（ィ匕合物 番号 1-319)  4] -Triazol-3-yl} phenyl) -N '_ (2-methoxy-5-methylphenyl) urea (compound number 1-319)
参考例 56の化合物 3-[(E)-2-(2，4 -ジメトキシフヱニル) -ビュル] -4-メチル _5_(4-ニト 口フエ二ル)- 4H-[1 ,2,4]-トリァゾール 11 lmg(0.30 mmol)を使用して実施例 71と同様 に反応を行レ、、表記化合物 21mg(14%)を得た。  Compound of Reference Example 56 3-[(E) -2- (2,4-dimethoxyphenyl) -butyl] -4-methyl _5_ (4-nitrile phenyl) -4H- [1, 2,4 ] -Triazole 11 lmg (0.30 mmol) was used in the same manner as in Example 71 to obtain the title compound 21 mg (14%).
'Η NMR(400MHZ, DMSO-d6): δ (ppm)= 9·56(1Η, s), 8.24(1Η, s)， 7.98(1Η, d， J=2.4 Hz), 7.82(1H, d， J=16.5Hz), 7.76(1H, d， J=8.2Hz), 7.64— 7.58(4H， m), 7.06(1H, d， J =16.5Hz). 6.90(1H, d， J=8.2Hz )， 6.76(1H, dd, J=8.2 and 2.0Hz), 6.67_6.58(2H, m), 3.89(3H, s), 3.85(3H, s) 3 82(3H, s), 2,24(3H, s) 融点 300°C以上 'Η NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ (ppm) = 9 · 56 (1Η, s), 8.24 (1Η, s), 7.98 (1Η, d, J = 2.4 Hz), 7.82 (1H, d, J = 16.5Hz), 7.76 (1H, d, J = 8.2Hz), 7.64—7.58 (4H, m), 7.06 (1H, d, J = 16.5Hz). 6.90 (1H, d, J = 8.2Hz) , 6.76 (1H, dd, J = 8.2 and 2.0Hz), 6.67_6.58 (2H, m), 3.89 (3H, s), 3.85 (3H, s) 3 82 (3H, s), 2,24 ( 3H, s) Melting point 300 ° C or more
MS(ESi) m/z:500 (M + 1)+。  MS (ESi) m / z: 500 (M + 1) +.
[0444] (実施例 76^-(4-{5-[ )-2-(2，5_ジメトキシフヱニル)ビニル]-4-メチル_4^^-[1,2,4] -トリアゾール _3 -ィル }フエ二ル)- N' _(2-メトキシ _5_メチルフエニル)ゥレア（化合物番 号 1-321) [0444] (Example 76 ^-(4- {5- [) -2- (2,5_dimethoxyphenyl) vinyl] -4-methyl_4 ^^-[1,2,4] -triazole _3 -yl} phenyl)-N '_ (2-methoxy _5_methylphenyl) urea (Compound No. 1-321)
参考例 58の化合物 3_[(E)-2-(2,5 -ジメトキシフヱニル) -ビュル] -4-メチル -5_(4-二 トロフエニル) -4H-[1，2，4]_トリァゾール 88mg(0.24 mmol)を使用して実施例 71と同様 に反応を行い、表記化合物 24mg(21%)を得た。  Compound of Reference Example 58 3 _ [(E) -2- (2,5-dimethoxyphenyl) -butyl] -4-methyl-5_ (4-diphenyl) -4H- [1,2,4] _triazole The reaction was conducted in the same manner as in Example 71 using 88 mg (0.24 mmol), and 24 mg (21%) of the title compound was obtained.
'Η NMR(400MHZ, DMSO-d6): δ (ppm)= 9.57(1Η, s), 8.25(1Η, s)， 7.98(1Η, d, J=2.0 Hz), 7.89(1H, d, J=16.4Hz), 7.66_7.60(4H, m), 7.66—7.60(4H, m)， 7.43(1H, d, J=2.7 Hz), 7.24(1H, d, J=16.0Hz), 7.01(1H, d, J=9.0Hz), 6.94(1H, d, J=3.2Hz )， 6.90(1H, d, J=8.2Hz), 6.76(1H, d, J=9.4Hz), 3.85(3H, s), 3.83(3H, s)， 3.78(3H, s)， 3.75(3H, s ), 2.24(3H, s)  'Η NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ (ppm) = 9.57 (1Η, s), 8.25 (1Η, s), 7.98 (1Η, d, J = 2.0 Hz), 7.89 (1H, d, J = 16.4Hz), 7.66_7.60 (4H, m), 7.66—7.60 (4H, m), 7.43 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.24 (1H, d, J = 16.0Hz), 7.01 (1H , d, J = 9.0Hz), 6.94 (1H, d, J = 3.2Hz), 6.90 (1H, d, J = 8.2Hz), 6.76 (1H, d, J = 9.4Hz), 3.85 (3H, s ), 3.83 (3H, s), 3.78 (3H, s), 3.75 (3H, s), 2.24 (3H, s)
融点 259°C  Melting point 259 ° C
MS(ESi) m/z:500 (M + 1)+  MS (ESi) m / z: 500 (M + 1) +
[0445] (実施例 77) N-(4-{5-[(E)-2-(2-メトキシフエニル)ビュル] -4-メチル -4H-[1,2,4]_ト リアゾール -3-ィル }フエニル) -N ' -(2-メトキシ -5-メチルフエニル)ゥレア（ィ匕合物番号 1 -323) Example 77 N- (4- {5-[(E) -2- (2-methoxyphenyl) bulu] -4-methyl-4H- [1,2,4] _triazole- 3-yl} phenyl) -N '-(2-methoxy-5-methylphenyl) urea (compound number 1-323)
参考例 60の化合物 3-[(E)-2-(2-メトキシフヱニル) -ビュル] _4_メチル _5_(4_ニトロフ ヱ二ル)- 4H_[1，2，4]_トリァゾール 56mg(0.17 mmol)を使用して実施例 71と同様に反応 を行い、表記化合物 l lmg(14%)を得た。  Compound of Reference Example 60 3-[(E) -2- (2-methoxyphenyl) -butyl] _4_methyl _5_ (4_nitrophenyl) -4H_ [1,2,4] _triazole 56 mg (0.17 mmol) Was used in the same manner as in Example 71 to obtain the title compound (lmg, 14%).
'Η NMR(400MHZ, DMSO-d6): δ (ppm)= 9.29(1Η, s), 8·25(1Η, s)， 7.97(1Η, s ), 7.58( 2Η, d， J=8.2Hz), 7.49(2H, d， J=7.8Hz), 7.45(1H, d， J=8.2Hz), 7.30(1H, t， J=7.8H z) , 7.24(1H, s), 7.02(1H, d， J=16.1Hz), 6.96(1H, t, J=7.7Hz), 6.90(1H, d, J=8.2Hz), 6 .73(1H, d, J=8.2Hz), 6.66(1H， d, J=8.2Hz), 3.83(3H， s), 3.64(3H, s), 2.26(3H, s) 融点 277°C  'Η NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ (ppm) = 9.29 (1Η, s), 8 · 25 (1Η, s), 7.97 (1Η, s), 7.58 (2Η, d, J = 8.2Hz) , 7.49 (2H, d, J = 7.8Hz), 7.45 (1H, d, J = 8.2Hz), 7.30 (1H, t, J = 7.8H z), 7.24 (1H, s), 7.02 (1H, d , J = 16.1Hz), 6.96 (1H, t, J = 7.7Hz), 6.90 (1H, d, J = 8.2Hz), 6.73 (1H, d, J = 8.2Hz), 6.66 (1H, d , J = 8.2Hz), 3.83 (3H, s), 3.64 (3H, s), 2.26 (3H, s) Melting point 277 ° C
MS(ESi) m/z:470 (M + 1)+  MS (ESi) m / z: 470 (M + 1) +
[0446] (実施例 78) N-(4-{5-[(E)-2-(2-メチルフエニル)ビニル ]-4-メチル -4H-[1,2，4]_ト Wf ^ ΙΙ Μ^^ . ^(lomm ^·0)§ 99ΐ /— fH_ [ 2'ΐ]-Η - ( - /IcH
Figure imgf000139_0001
Example 78 N- (4- {5-[(E) -2- (2-methylphenyl) vinyl] -4-methyl-4H- [1,2,4] _to Wf ^ ΙΙ Μ ^^. ^ (L omm ^ · 0) § 99ΐ / — fH_ [2'ΐ] -Η-(-/ IcH
Figure imgf000139_0001
呦 ( エ^:^^ 、^ H - - (N- ( エ _ε- ,一 rw- [ 呦 (D ^: ^^, ^ H--(N- (D _ε-, rw- [
'ΐ]- H - - [ ^ェ ( / エ^ /^ -2- -^ 4 - ) -N(08f^¾第） [8^0]  'ΐ]-H--[^ e (/ D ^ / ^ -2--^ 4-) -N (08f ^ ¾ number) [8 ^ 0]
+(ΐ + Vi) 829:z/m Gsa)sw + (ΐ + Vi) 829: z / m Gsa) sw
(s Ήε)92"2 vi=[ 'p Ή ζο·ε '(ζΗΟ·6=Γ 'P Ή¾εε·ε (s Ήε) 92 "2 vi = ['p Ή ζο · ε' ( ζ ΗΟ · 6 = Γ 'P Ή¾εε · ε
Ήε)Ζ9Έ '(s Ήε)69Έ '(ΖΗ2"8=Γ 'Ρ 'Ηΐ)ΐΓ9 '(ζΗ2·8=ί" 'Ρ 'Ηΐ)9Ζ·9 '(ζΗ8 =ί" 'Ρ Ή Ήε) Ζ9Έ '(s Ήε) 69Έ' ( Ζ Η2 "8 = Γ 'Ρ' Ηΐ) ΐΓ9 '( ζ Η2 · 8 = ί"' Ρ 'Ηΐ) 9Ζ · 9' ( ζ Η8 = ί "'Ρ Ή
1)9ΖΊ '(ω 'Ηΐ) -8ε· '(ΖΗ9·8=Γ 'Ρ 'ΗΖ)£Π '(ΖΗ8'Ζ=Γ 'Ρ 'Hl)LVL '(ΖΗ9·8=Γ 'Ρ 1) 9ΖΊ '(ω' Ηΐ) -8ε · '( Ζ Η9 ・ 8 = Γ' Ρ 'ΗΖ) £ Π' ( Ζ Η8'Ζ = Γ 'Ρ' Hl) LVL '( Ζ Η9 ・ 8 = Γ' Ρ
'ΗΖ)£ Ί '(s Ήΐ)96· Ήΐ)εΓ8
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'ZHWOO ) WN ΗΈ 牽ュ ¾¾(i0UIUI ee )s^oei 一 /、 fH- [ S'I]-H - ( -ェ厶 CH-- )- s- /^'ΗΖ) £ Ί' (s Ήΐ) 96 · Ήΐ) εΓ8
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'ZHWOO) WN Η ΈΈ ¾¾ (i 0UIUI ee) s ^ oei ichi /, fH- [S'I] -H-(-厶 CH--)-s- / ^
- [ ^エ ( / ci ^//:-9- ^ //: fW-S)-2]-S呦^ ^ ^9 ^  -[^ E (/ ci ^ //:-9- ^ //: fW-S) -2] -S 呦 ^ ^ ^ 9 ^
( / /^ 、^ H -2)-'N- ( { / - ε- /—/、 ίΗ- [ ' 2'ΐ]-Η - /^(/ / ^, ^ H -2)-'N- ({/-ε- / — /, ίΗ- [' 2'ΐ] -Η-/ ^
- - [ ^エ ( / - 9- /^ //: fH- - -S}- ) -N(6Zp ¾牽） [ ^Ο]  --[^ E (/-9- / ^ //: fH---S}-) -N (6Zp ¾ check) [^ Ο]
+(ΐ + η) s : z/ui Gsa)sw (s 'm)fz'z '(s 'm)£vz ' + (ΐ + η) s: z / ui Gsa) sw (s 'm) fz'z' (s 'm) £ vz'
(s 'HS)9Z"S '(s Ήε)98"ε
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'P (s 'HS) 9Z "S' (s Ήε) 98" ε
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'P
Ήΐ)9ΓΖ '(ω 'Η ' -82· '(ω '师 9· -S9' '(冚 'Η 8 — 98· '(ΖΗ ·9ΐ=ί" 'P 'HI Ήΐ) 9ΓΖ '(ω' Η '-82 ·' (ω '师 9 · -S9''(冚' Η 8 — 98 · '( Ζ Η · 9ΐ = ί "' P 'HI
)Wl '(s 'Ηΐ)86· '(s 'Ηΐ) ·8 '(s 'Ηΐ) ·6 =( ) § :(9P-OS 'ΖΗ睡 )顯 N Ητ
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τε·ο)3υ¾6 — : rw- [ ' 2'ΐ]- H - ( ェ ) Wl '(s' Ηΐ) 86 ·'(s' Ηΐ) · 8 '(s' Ηΐ) · 6 = () §: (9P-OS' Ζ Η drowsiness) Akira N Η τ
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τε · ο) 3υ¾6 —: rw- ['2'ΐ]-H-(
( Z£- ΐ· &粱呦 ( -ェ厶 /^ -s- 、^ - ( -ェ厶 { - ε- — : fi (Z £-ΐ · & 粱 呦 (-厶 / ^ -s-, ^-(-厶 {-ε- —: fi
8 i. 8 i.
CC9M0/S00Zdf/X3d 0Ζ06Ϊ0/900Ζ OAV に反応を行レ、、表記化合物 13mg(6%)を得た。 CC9M0 / S00Zdf / X3d 0Ζ06Ϊ0 / 900Ζ OAV The title compound 13 mg (6%) was obtained.
'Η NMR(400MHZ,CDC1 ): δ (ppm)=9.57(lH, s), 8·37(1Η, s), 7·93(1Η, s)， 7.57(2H, d  'Η NMR (400MHZ, CDC1): δ (ppm) = 9.57 (lH, s), 8 · 37 (1Η, s), 7 · 93 (1Η, s), 7.57 (2H, d
3  Three
, J=8.6Hz)， 7.37(2H, d, J=8.6Hz), 6.97(1H, d, J=8.2Hz), 6·75_6·64(4Η, m), 3.76(3H , s), 3.63(3H, s)， 3.50(3H， s)， 3.28(3H， s), 3.06(2H, d, J=7.4Hz), 3.02(2H, d, J=7.4 Hz), 2.23(3H, s)  , J = 8.6Hz), 7.37 (2H, d, J = 8.6Hz), 6.97 (1H, d, J = 8.2Hz), 6.75_6 · 64 (4Η, m), 3.76 (3H, s), 3.63 (3H, s), 3.50 (3H, s), 3.28 (3H, s), 3.06 (2H, d, J = 7.4Hz), 3.02 (2H, d, J = 7.4 Hz), 2.23 (3H, s)
融点 118°C  Melting point 118 ° C
MS(ESi) m/z:486 (M + 1)+。  MS (ESi) m / z: 486 (M + 1) +.
[0449] (実施例 81) N-(4-{5-[2-(2-フルオロフェニル)ェチル ]-4-メチル -4H-[1，2，4]_トリア ゾール -3-ィル }フエニル) -N ' -(2-メトキシ -5-メチルフエニル)ゥレア（化合物番号 1-33 0) Example 81 N- (4- {5- [2- (2-Fluorophenyl) ethyl] -4-methyl-4H- [1,2,4] _triazol-3-yl} Phenyl) -N ′-(2-methoxy-5-methylphenyl) urea (Compound No. 1-33 0)
参考例 68の化合物 3-[2-(2-フルオロフヱニル)ェチル ]-4-メチル -5-(4-ニトロフエ二 ル) -4H-[1,2,4]_トリァゾール 139mg(0.38 mmol)を使用して実施例 71と同様に反応を 行い、表記化合物 26mg(15%)を得た。  Compound of Reference Example 68 Using 3- [2- (2-fluorophenyl) ethyl] -4-methyl-5- (4-nitrophenyl) -4H- [1,2,4] _triazole 139 mg (0.38 mmol) Then, the reaction was carried out in the same manner as in Example 71 to obtain 26 mg (15%) of the title compound.
'Η NMR(400MHZ,CDC1 ): δ (ppm)= 9.54(1H, s), 8.33(1H, s), 7.92(1H, s), 7.53(2H,  'Η NMR (400MHZ, CDC1): δ (ppm) = 9.54 (1H, s), 8.33 (1H, s), 7.92 (1H, s), 7.53 (2H,
3  Three
d, J=8.6Hz)， 7.36(2H, d, J=8.6Hz), 7.21-7.16(1H, m)， 7.13—7.10(1H, m), 7.01(1H, d , J=7.5Hz), 6.98(1H, d, J=3.1Hz), 6.72(1H, d, J=8.6Hz), 6.65(1H, d, J=8.2Hz), 3.62 (3H, s)， 3.41(3H, s)， 3.11(2H, d, J=16.1Hz), 3.08(2H, d, J=2.3Hz), 2.22(3H, s) 融点 116°C  d, J = 8.6Hz), 7.36 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.21-7.16 (1H, m), 7.13-7.10 (1H, m), 7.01 (1H, d, J = 7.5Hz), 6.98 (1H, d, J = 3.1Hz), 6.72 (1H, d, J = 8.6Hz), 6.65 (1H, d, J = 8.2Hz), 3.62 (3H, s), 3.41 (3H, s), 3.11 (2H, d, J = 16.1Hz), 3.08 (2H, d, J = 2.3Hz), 2.22 (3H, s) Melting point 116 ° C
MS(ESi) m/z:460 (M + 1)+  MS (ESi) m / z: 460 (M + 1) +
[0450] (実施例 82) 1-(4-{5-[ )-2-(2，6_ジクロロフヱニル)ビニル]_[1,3，4]チァジァゾー ノレ- 2-ィル }フヱ二ル)- 3- (2-メトキシ -5-メチルフヱニル)ゥレア（ィ匕合物番号 3- 24) 参考例71の化合物4-{5-[ )-2-(2,6_ジクロロフヱニル)ビニル]-[1,3，4]チァゾール- 2-ィル }フエニルァミンと 2-メトキシ -5-メチルフエ二ルイソシァネートを使用して実施例 2と同様に反応を行い、表記化合物を得た。 [0450] (Example 82) 1- (4- {5- [) -2- (2,6_dichlorophenyl) vinyl] _ [1,3,4] thiazazol-2-yl} vinyl ) -3- (2-Methoxy-5-methylphenyl) urea (Compound No. 3-24) Compound 4- {5- [) -2- (2,6_dichlorophenyl) vinyl]-[Reference Example 71] Using 1,3,4, thiazol-2-yl} phenylamine and 2-methoxy-5-methylphenylisocyanate, the reaction was carried out in the same manner as in Example 2 to obtain the title compound.
'Η NMR(400MHz,DMSO-d6): δ (ppm)=2.24(3H, s), 3.85(3H， s), 6.76(1H, brd, J=7.8 Hz), 6.90(1H， d, J=7.0Hz), 7.42(1H, dd， J=9.0 and 9.0Hz), 7.69— 7.45(6H， m), 8.03- 7.90(3H, m), 8.28(1H, s)， 9.69(1H, s)  'Η NMR (400MHz, DMSO-d6): δ (ppm) = 2.24 (3H, s), 3.85 (3H, s), 6.76 (1H, brd, J = 7.8 Hz), 6.90 (1H, d, J = 7.0Hz), 7.42 (1H, dd, J = 9.0 and 9.0Hz), 7.69— 7.45 (6H, m), 8.03- 7.90 (3H, m), 8.28 (1H, s), 9.69 (1H, s)
MS(APCI) m/z:511， 513 (M + 1)+. HPLC： Rt = 7.49 min. MS (APCI) m / z: 511, 513 (M + 1) +. HPLC: Rt = 7.49 min.
融点： 245- 247°C  Melting point: 245-247 ° C
[0451] (実施例 83) 1-(4-{2-[ )-2-(2，6_ジクロロフヱニル)ビニル]チァゾール_5_ィル}フ ヱ二ル)- 3_(2 -メトキシ -5-メチルフエニル)ゥレア（ィ匕合物番号 3-16)  [0451] (Example 83) 1- (4- {2- [) -2- (2,6_dichlorophenyl) vinyl] thiazole_5_yl} furyl) -3_ (2-methoxy-5 -Methylphenyl) urea (compound number 3-16)
参考例 74の化合物 4-{2-[(E)-2-(2,6 -ジクロロフヱニル)ビュル]チアゾール _5 -ィル } フエニルァミンと 2 -メトキシ -5-メチルフエ二ルイソシァネートを使用して実施例 2と同 様に反応を行い、表記化合物を得た。  Compound of Reference Example 74 Example 2 using 4- {2-[(E) -2- (2,6-dichlorophenyl) but] thiazole _5-yl} phenylamine and 2-methoxy-5-methylphenylisocyanate In the same manner as described above, the title compound was obtained.
'Η NMR(400MHz,DMSO-d6): δ (ppm)=2.24(3H, s), 3.84(3H, s), 6.75(1H, d, J=7.8H z)， 6.89(1H, d, J=8.2Hz), 7.42- 7.35(2H, m)， 7.47(1H, d, J=16.8Hz), 7.54(2H, d, J=8 •6Hz), 7.57(2H, d, J=7.8Hz), 7.64(2H, d, J=8.6Hz), 7.98(1H, brs), 8.23- 8.20(2H, m) , 9.51(1H, s)  'Η NMR (400MHz, DMSO-d6): δ (ppm) = 2.24 (3H, s), 3.84 (3H, s), 6.75 (1H, d, J = 7.8H z), 6.89 (1H, d, J = 8.2Hz), 7.42-7.35 (2H, m), 7.47 (1H, d, J = 16.8Hz), 7.54 (2H, d, J = 8 • 6Hz), 7.57 (2H, d, J = 7.8Hz) , 7.64 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.98 (1H, brs), 8.23- 8.20 (2H, m), 9.51 (1H, s)
MS(APCI) m/z:510， 512 (M + 1)+.  MS (APCI) m / z: 510, 512 (M + 1) +.
HPLC： Rt = 7.95 min.  HPLC: Rt = 7.95 min.
融点： 127- 130°C  Melting point: 127-130 ° C
[0452] (実施例 84) 1-(4-{2-[ )-2-(2，6-ジクロロフェニル)ビニル]-3-メチル-3^^-ィミダゾ ール -4-ィル }フエニル) -3-(2-メトキシ -5-メチルフエニル)ゥレア 1塩酸塩（化合物番 号 3-8の塩酸塩）  [0452] (Example 84) 1- (4- {2- [) -2- (2,6-dichlorophenyl) vinyl] -3-methyl-3 ^^-imidazol-4-yl} phenyl) -3- (2-Methoxy-5-methylphenyl) urea monohydrochloride (hydrochloride of compound number 3-8)
参考例 76の化合物 4-{2-[(E)-2-(2,6 -ジクロロフヱニル)ビュル] -3-メチル -3H-イミ ダゾール- 4-ィル }フエニルァミン 34 mg(0.10 mmol)をテトラヒドロフラン 1.0 mlに溶解し 、 2-メトキシ -5-メチルフエ二ルイソシァネート 0.022 ml(0.15 mmol)を加え 50。Cで 3時間 攪拌し、さらに、 2-メトキシ _5_メチルフエ二ルイソシァネート 0.015 mKO. lO mmol)をカロ え 50°Cで 24時間攪拌した。反応液にメタノールを加え反応を終了させた後、酢酸ェ チルで希釈し飽和重曹水で洗浄した。有機層を少量のシリカゲルを担持したパッドを 用いて濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をテトラヒドロフラン 4.0 mlに溶解 し、 4規定塩酸— 1,4-ジォキサン溶液 0.125 ml(0.50 mmol)を加え室温で攪拌した。反 応溶液を減圧濃縮後、得られた残渣を酢酸ェチルーエタノール混合溶媒系で洗浄 することで表記化合物を得た。  Compound of Reference Example 76 4- {2-[(E) -2- (2,6-dichlorophenyl) bulu] -3-methyl-3H-imidazol-4-yl} phenylamine 34 mg (0.10 mmol) in tetrahydrofuran Dissolve in 1.0 ml and add 0.022 ml (0.15 mmol) of 2-methoxy-5-methylphenylisocyanate50. The mixture was stirred at C for 3 hours, and further, 2-methoxy_5_methylphenylisocyanate 0.015 mKO.lO mmol) was stirred at 50 ° C. for 24 hours. Methanol was added to the reaction solution to terminate the reaction, and the mixture was diluted with ethyl acetate and washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate. The organic layer was filtered using a pad carrying a small amount of silica gel, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was dissolved in 4.0 ml of tetrahydrofuran, 0.125 ml (0.50 mmol) of 4N hydrochloric acid-1,4-dioxane solution was added, and the mixture was stirred at room temperature. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was washed with an ethyl acetate-ethanol mixed solvent system to obtain the title compound.
'Η NMR(400MHz,DMSO-d6): δ (ppm)=2.24(3H, s), 3.80(3H, s), 3.84(3H, s), 6.76(1 H, dd, J=8.4 and 1.8Hz)， 6.90(1H， d, J=8.2Hz), 7.41(1H, d, J=16.4Hz), 7.44(1H, dd , J=8.2 and 8.2Hz), 7.50(2H, d， J=9.0Hz), 7·67_7·60(4Η, m), 7.76(1H, d， J=16.4Hz), 7.90(1H, s), 7.97(1H, d, J=2.0Hz), 8.28(1H, s), 9.69(1H, s) 'Η NMR (400MHz, DMSO-d6): δ (ppm) = 2.24 (3H, s), 3.80 (3H, s), 3.84 (3H, s), 6.76 (1 H, dd, J = 8.4 and 1.8Hz), 6.90 (1H, d, J = 8.2Hz), 7.41 (1H, d, J = 16.4Hz), 7.44 (1H, dd, J = 8.2 and 8.2Hz), 7.50 (2H, d, J = 9.0Hz), 7 · 67_7 · 60 (4Η, m), 7.76 (1H, d, J = 16.4Hz), 7.90 (1H, s), 7.97 (1H, d, J = 2.0Hz), 8.28 (1H, s), 9.69 (1H, s)
MS(APCI) m/z:507, 509 (M + 1)+·  MS (APCI) m / z: 507, 509 (M + 1) +
HPLC： Rt = 4.04 min.  HPLC: Rt = 4.04 min.
融点： 208- 213°C  Melting point: 208-213 ° C
[0453] (実施例 85) l-(5-クロ口- 2-メトキシフヱ二ル)- 3_(4_{2-[(E)_2_(2，6-ジクロロフヱ二 ル)ビニル ]-3-メチル -3H-イミダゾール -4-ィル }フヱニル)ゥレア 1塩酸塩（化合物番 号 3-7の塩酸塩）  (Example 85) l- (5-chloro-2-2-methoxyphenyl) -3_ (4_ {2-[(E) _2_ (2,6-dichlorophenyl) vinyl] -3-methyl- 3H-imidazole-4-yl} phenyl) urea monohydrochloride (hydrochloride of compound no. 3-7)
参考例 76の化合物 4-{2-[(E)-2-(2,6-ジクロロフヱニル)ビニル ]-3-メチル -3H-イミ ダゾール -4-ィル }フエニルァミンと 5-クロ口- 2-メトキシフエ二ルイソシァネートを使用し て実施例 84と同様に反応を行い、表記化合物を得た。  Compound of Reference Example 76 4- {2-[(E) -2- (2,6-dichlorophenyl) vinyl] -3-methyl-3H-imidazol-4-yl} phenylamine and 5-chloro-2- The reaction was conducted in the same manner as in Example 84 using methoxyphenyl isocyanate to obtain the title compound.
'Η NMR(400MHz,DMSO-d6): δ (ppm)=3.80(3H, s), 3.89(3H, s), 6.99(1H, dd, J=8.6 and 2.4Hz), 7.04(1H, d, J=8.6Hz), 7.41(1H, d, J=16.4Hz), 7.44(1H, dd, J=8.2 and 8. 2Hz), 7.52(2H, d, J=8.6Hz), 7.62(2H, d, J=8.2Hz), 7.65(2H, d, J=9.0Hz), 7.78(1H, d, J=16.9Hz)， 7.92(1H, s), 8.23(1H, d, J=2.7Hz), 8.54(1H, s)， 9.84(1H, s)  'Η NMR (400MHz, DMSO-d6): δ (ppm) = 3.80 (3H, s), 3.89 (3H, s), 6.99 (1H, dd, J = 8.6 and 2.4Hz), 7.04 (1H, d, J = 8.6Hz), 7.41 (1H, d, J = 16.4Hz), 7.44 (1H, dd, J = 8.2 and 8. 2Hz), 7.52 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.62 (2H, d , J = 8.2Hz), 7.65 (2H, d, J = 9.0Hz), 7.78 (1H, d, J = 16.9Hz), 7.92 (1H, s), 8.23 (1H, d, J = 2.7Hz), 8.54 (1H, s), 9.84 (1H, s)
MS(APCI) m/z:527， 529 (M + 1)+.  MS (APCI) m / z: 527, 529 (M + 1) +.
HPLC： Rt = 4.17 min.  HPLC: Rt = 4.17 min.
融点： 198- 203°Co Melting point: 198-203 ° C o
[0454] (実施例 86) 1_(4-{2-[(5)-2-(2，6-ジクロロフヱニル)ビニル]-3_メチル_3^^-ィミダゾ ール _4 -ィル }フヱニル) _3_(2_フルオロフヱニル)ゥレア 1塩酸塩（化合物番号 3-5の 塩酸塩）  [0454] (Example 86) 1_ (4- {2-[(5) -2- (2,6-dichlorophenyl) vinyl] -3_methyl_3 ^^-imidazole _4 -yl} phenyl) _3_ (2_fluorophenyl) urea monohydrochloride (hydrochloride of compound number 3-5)
参考例 76の化合物 4-{2-[(E)-2-(2,6 -ジクロロフヱニル)ビュル] -3-メチル -3H-イミ ダゾール _4 -ィル }フエニルァミンと 2_フルオロフェニルイソシァネートを使用して実施 例 84と同様に反応を行い、表記化合物を得た。  Compound of Reference Example 76 4- {2-[(E) -2- (2,6-dichlorophenyl) bulu] -3-methyl-3H-imidazole_4 -yl} phenylamine and 2_fluorophenyl isocyanate And the reaction was conducted in the same manner as in Example 84 to obtain the title compound.
'Η NMR(400MHz,DMSO-d6): δ (ppm)=3.80(3H, s), 7.06_6·99(1Η, m), 7.15(1H, dd 1 ike, J=7.6 and 7.6Hz), 7.24(1H, ddd, J=11.3， 8.2 and 1.5Hz)， 7.41(1H, d， J=16.8Hz) , 7.45(1H, dd, J=8.1 and 8.0Hz), 7.52(2H, d, J=9.0Hz), 7.62(2H, d, J=8.2Hz), 7.66( 2H, d， J=8.6Hz), 7.76(1H, d， J=16.8Hz)， 7.92(1H, s)， 8.12(1H， ddd, J= 8.2, 8.2 and 1.5Hz), 8.74(1H, d， J=2.7Hz), 9.59(1H, s) 'Η NMR (400MHz, DMSO-d6): δ (ppm) = 3.80 (3H, s), 7.06_6 ・ 99 (1Η, m), 7.15 (1H, dd 1 ike, J = 7.6 and 7.6Hz), 7.24 (1H, ddd, J = 11.3, 8.2 and 1.5Hz), 7.41 (1H, d, J = 16.8Hz), 7.45 (1H, dd, J = 8.1 and 8.0Hz), 7.52 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.62 (2H, d, J = 8.2Hz), 7.66 ( 2H, d, J = 8.6Hz), 7.76 (1H, d, J = 16.8Hz), 7.92 (1H, s), 8.12 (1H, ddd, J = 8.2, 8.2 and 1.5Hz), 8.74 (1H, d , J = 2.7Hz), 9.59 (1H, s)
MS(APCI) m/z:481, 483 (M + 1)+·  MS (APCI) m / z: 481, 483 (M + 1) +
HPLC： Rt = 3.83 min.  HPLC: Rt = 3.83 min.
融点： 208- 212°C  Melting point: 208-212 ° C
[0455] (実施例 87) 1-(4-{2-[2-(2，6-ジクロロフヱニル)ェチル]-3-メチル_3^^-ィミダゾー ノレ _4 -ィル }フヱ二ル)- 3_(2 -メトキシ -5-メチルフヱニル)ゥレア 1塩酸塩（化合物番号 3 -4の塩酸塩）  Example 87 1- (4- {2- [2- (2,6-Dichlorophenyl) ethyl] -3-methyl_3 ^^-imidazole _4 -yl} vinyl)- 3_ (2-Methoxy-5-methylphenyl) urea monohydrochloride (hydrochloride of compound number 3-4)
参考例 79の化合物 4-{2-[2-(2，6-ジクロロフヱニル)ェチル ]-3-メチル -3H-イミダゾ ール -4-ィル }フエニルァミンと 2-メトキシ -5-メチルフエ二ルイソシァネートを使用して 実施例 84と同様に反応を行レ、、表記化合物を得た。  Compound of Reference Example 79 4- {2- [2- (2,6-dichlorophenyl) ethyl] -3-methyl-3H-imidazol-4-yl} phenylamine and 2-methoxy-5-methylphenylisocyanate Using the same reaction as in Example 84, the title compound was obtained.
'Η NMR(400MHz,DMSO-d6): δ (ppm)=2.24(3H, s), 3.41- 3.29(4H, m)， 3.64(3H, s), 3.84(3H, s)， 6.76(1H, dd, J=8.2 and 1.5Hz), 6.90(1H, d, J=8.2Hz), 7.35(1H, dd, J=8 .6 and 7.8Hz), 7.42(2H, d, J=8.6Hz), 7.50(2H, d, J=7.8Hz)， 7.64(2H, d, J=8.6Hz), 7 .70(1H, s)， 7.96(1H, d, J=1.6Hz), 8.28(1H, s), 9.71(1H, s)  'Η NMR (400MHz, DMSO-d6): δ (ppm) = 2.24 (3H, s), 3.41- 3.29 (4H, m), 3.64 (3H, s), 3.84 (3H, s), 6.76 (1H, dd, J = 8.2 and 1.5Hz), 6.90 (1H, d, J = 8.2Hz), 7.35 (1H, dd, J = 8.6 and 7.8Hz), 7.42 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.50 (2H, d, J = 7.8Hz), 7.64 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.70 (1H, s), 7.96 (1H, d, J = 1.6Hz), 8.28 (1H, s ), 9.71 (1H, s)
MS(APCI) m/z:509， 511 (M + 1)+.  MS (APCI) m / z: 509, 511 (M + 1) +.
HPLC： Rt = 3.94 min.  HPLC: Rt = 3.94 min.
融点： 159- 161°C  Melting point: 159-161 ° C
[0456] (実施例 88) l-(5-クロ口- 2-メトキシフヱ二ル)- 3- (4- {2-[2- (2, 6-ジクロロフヱニル） ェチル ]-3-メチル -3H -イミダゾール -4-ィル }フヱニル)ゥレア 1塩酸塩（化合物番号 3 _3の塩酸塩）  Example 88 l- (5-Chloro-2-methoxyphenyl) -3- (4- {2- [2- (2,6-dichlorophenyl) ethyl] ethyl] -3-methyl-3H- Imidazole-4-yl} phenyl) urea monohydrochloride (hydrochloride of compound number 3_3)
参考例 79の化合物 4-{2-[2-(2，6_ジクロロフヱニル)ェチル ]-3-メチル -3H-イミダゾ ール- 4 -ィル }フエニルァミンと 5_クロ口- 2-メトキシフヱ二ルイソシァネートを使用して実 施例 84と同様に反応を行い、表記化合物を得た。  Compound of Reference Example 79 4- {2- [2- (2,6_dichlorophenyl) ethyl] -3-methyl-3H-imidazol-4-yl} phenylamine and 5_chloro-2-methoxyphenylisocyanate Was used in the same manner as in Example 84 to obtain the title compound.
'Η NMR(400MHz,DMSO-d6): δ (ppm)=3.42-3.28(4H, m), 3.64(3H, s)， 3.89(3H， s), 6.99(1H， dd, J=8.6 and 2.3Hz), 7.04(1H, d, J=9.0Hz), 7.35(1H, dd, J=8.7 and 7.4Hz ), 7.44(2H, d， J=8.6Hz), 7.50(2H, d， J=8.2Hz), 7.64(2H, d， J=9.0Hz), 7.71(1H, s)， 8. 22(1H, d, J=2.3Hz), 8.55(1H, s)， 9.88(1H, s) MS(APCI) m/z:529, 531 (M + 1)+· 'Η NMR (400MHz, DMSO-d6): δ (ppm) = 3.42-3.28 (4H, m), 3.64 (3H, s), 3.89 (3H, s), 6.99 (1H, dd, J = 8.6 and 2.3 Hz), 7.04 (1H, d, J = 9.0Hz), 7.35 (1H, dd, J = 8.7 and 7.4Hz), 7.44 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.50 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.64 (2H, d, J = 9.0Hz), 7.71 (1H, s), 8.22 (1H, d, J = 2.3Hz), 8.55 (1H, s), 9.88 (1H, s) MS (APCI) m / z: 529, 531 (M + 1) +
HPLC ： Rt = 4.05 min.  HPLC: Rt = 4.05 min.
融点： 159- 162°C  Melting point: 159-162 ° C
[0457] (実施例 89) 1-(4-{2-[2-(2，6-ジクロロフヱニル)ェチル]-3-メチル_3^^-ィミダゾー ノレ _4 -ィル }フエニル) _3_(2_フルオロフェニル)ゥレア 1塩酸塩（化合物番号 3-1の塩 酸塩）  [0457] (Example 89) 1- (4- {2- [2- (2,6-dichlorophenyl) ethyl] -3-methyl_3 ^^-imidazole _4 -yl} phenyl) _3_ (2_ Fluorophenyl) urea monohydrochloride (hydrochloride of compound number 3-1)
参考例 79の化合物 4-{2-[2-(2，6_ジクロロフヱニル)ェチル ]-3-メチル -3H-イミダゾ ール -4-ィル }フエニルァミンと 2-フルオロフヱ二ルイソシァネートを使用して実施例 84 と同様に反応を行い、表記化合物を得た。  Reference Example 79 Compound 4- {2- [2- (2,6_dichlorophenyl) ethyl] -3-methyl-3H-imidazol-4-yl} phenylamine and 2-fluorophenylisocyanate The reaction was carried out in the same manner as in Example 84 to obtain the title compound.
'Η NMR(400MHz,DMSO-d6): δ (ppm)=3.42-3.29(4H, m), 3.64(3H, s)， 7.05- 6.98(1H , m)， 7.14(1H, dd, J=7.6 and 7.6Hz), 7.24(1H, ddd, J=11.3, 8.2 and 1.2Hz), 7.35(1H , dd, J=8.0 and 8.0Hz), 7.44(2H, d, J=8.6Hz), 7.50(2H, d, J=7.8Hz)， 7.65(2H, d, J=8 •6Hz), 7.71(1H, s), 8.11(1H, ddd, J=8.2, 8.2 and 1.2Hz), 8.78(1H, d, J=2.3Hz), 9.72 (1H, s)  'Η NMR (400MHz, DMSO-d6): δ (ppm) = 3.42-3.29 (4H, m), 3.64 (3H, s), 7.05- 6.98 (1H, m), 7.14 (1H, dd, J = 7.6 and 7.6Hz), 7.24 (1H, ddd, J = 11.3, 8.2 and 1.2Hz), 7.35 (1H, dd, J = 8.0 and 8.0Hz), 7.44 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.50 (2H , d, J = 7.8Hz), 7.65 (2H, d, J = 8 • 6Hz), 7.71 (1H, s), 8.11 (1H, ddd, J = 8.2, 8.2 and 1.2Hz), 8.78 (1H, d , J = 2.3Hz), 9.72 (1H, s)
MS(APCI) m/z:483, 485 (M + 1)+.  MS (APCI) m / z: 483, 485 (M + 1) +.
HPLC ： Rt = 3.72 min.  HPLC: Rt = 3.72 min.
融点： 199- 204°C  Melting point: 199-204 ° C
[0458] (実施例 90) 1-(6-{5-[ )-2-(2，6_ジクロロフヱニル)ビニル]-4-メチル-4^^-[1,2，4] トリァゾール _3 -ィル }ピリジン- 3 -ィル )_3_(2 -メトキシ -5-メチルフエニル)ゥレア（ィ匕合 物番号 2-15)  Example 90 1- (6- {5- [) -2- (2,6_dichlorophenyl) vinyl] -4-methyl-4 ^^-[1,2,4] triazole _3 -i R} pyridine-3-yl) _3_ (2-methoxy-5-methylphenyl) urea (compound number 2-15)
参考例 83の化合物 6-{5-[(E)-2-(2,6 -ジクロロフヱニル)ビュル] -4-メチル -4H-[1,2， 4]トリァゾール -3-ィル }ピリジン -3-ィルァミンと 2-メトキシ _5_メチルフエ二ルイソシァネ ートを使用して実施例 2と同様に反応を行い、表記化合物を得た。  Compound of Reference Example 83 6- {5-[(E) -2- (2,6-dichlorophenyl) bulu] -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl} pyridine-3 The title compound was obtained by reacting in the same manner as in Example 2 using 2-ilamine and 2-methoxy_5_methylphenylisocyanate.
'Η NMR(400MHz,DMSO-d6): δ (ppm)=2.24(3H, s), 3.85(3H， s), 4.04(3H, s), 6.77(1 H, dd, J=8.9 and 1.8Hz)， 6.91(1H， d, J=8.2Hz), 7.25(1H, d, J=16.4Hz), 7.39(1H, dd , J=8.0 and 8.0Hz), 7.59(2H, d， J=8.2Hz), 7.67(1H, d， J=16.4Hz), 7.98(1H, brs), 8.0 9(1H, d， J=8.6Hz)， 8.14(1H, dd, J=8.6 and 2.7Hz), 8.37(1H， d, J=1.9Hz), 8.72(1H, d, J=2.4Hz), 9.77(1H, d, J=3.1Hz) MS(APCI) m/z:509, 511 (M + 1)+· 'Η NMR (400MHz, DMSO-d6): δ (ppm) = 2.24 (3H, s), 3.85 (3H, s), 4.04 (3H, s), 6.77 (1 H, dd, J = 8.9 and 1.8Hz ), 6.91 (1H, d, J = 8.2Hz), 7.25 (1H, d, J = 16.4Hz), 7.39 (1H, dd, J = 8.0 and 8.0Hz), 7.59 (2H, d, J = 8.2Hz) ), 7.67 (1H, d, J = 16.4Hz), 7.98 (1H, brs), 8.0 9 (1H, d, J = 8.6Hz), 8.14 (1H, dd, J = 8.6 and 2.7Hz), 8.37 ( 1H, d, J = 1.9Hz), 8.72 (1H, d, J = 2.4Hz), 9.77 (1H, d, J = 3.1Hz) MS (APCI) m / z: 509, 511 (M + 1) +
HPLC： Rt = 5.30 min.  HPLC: Rt = 5.30 min.
融点： > 300°C。  Melting point:> 300 ° C.
[0459] (実施例 91) 1- (6-{5-[2- (2，6-ジクロロフヱニル)ェチル ]- 4-メチル - 4H-[1,2,4]トリア ゾール -3-ィル }ピリジン -3-ィル) -3-(2-メトキシ -5-メチルフエニル)ゥレア（ィ匕合物番号 2-1)  [0459] (Example 91) 1- (6- {5- [2- (2,6-dichlorophenyl) ethyl] -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl} Pyridine-3-yl) -3- (2-methoxy-5-methylphenyl) urea (Compound No. 2-1)
参考例 85の化合物 6-{5-[2-(2，6_ジクロロフヱニル)ェチル ]-4-メチル -4H-[1,2，4]ト リアゾール -3-ィル }ピリジン -3-ィルァミンと 2-メトキシ -5-メチルフエ二ルイソシァネート を使用して実施例 2と同様に反応を行い、表記化合物を得た。  Compound of Reference Example 85 6- {5- [2- (2,6_dichlorophenyl) ethyl] -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl} pyridine-3-ylamine The title compound was obtained in the same manner as in Example 2 using 2-methoxy-5-methylphenylisocyanate.
'Η NMR(400MHz,DMSO-d6): δ (ppm)=2.24(3H, s), 3·03(2Η， t, J=7.8Hz)， 3.36—3.28 (2H, m), 3.85(3H, s), 3.91(3H, s)， 6.77(1H, dd, J=8.2 and 1.6Hz)， 6.91(1H, d, J=7.8 Hz), 7.31(1H, dd, J=8.2 and 8.2Hz), 7.48(2H, d, J=7.8Hz), 7.97(1H, brs), 8.01(1H, d, J=8.6Hz)， 8.10(1H, dd, J=8.8 and 2.5Hz), 8.34(1H, s)， 8.70(1H, d, J=2.3Hz), 9.7 1(1H, brs)  'Η NMR (400MHz, DMSO-d6): δ (ppm) = 2.24 (3H, s), 3 · 03 (2Η, t, J = 7.8Hz), 3.36—3.28 (2H, m), 3.85 (3H, s), 3.91 (3H, s), 6.77 (1H, dd, J = 8.2 and 1.6Hz), 6.91 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.31 (1H, dd, J = 8.2 and 8.2Hz), 7.48 (2H, d, J = 7.8Hz), 7.97 (1H, brs), 8.01 (1H, d, J = 8.6Hz), 8.10 (1H, dd, J = 8.8 and 2.5Hz), 8.34 (1H, s ), 8.70 (1H, d, J = 2.3Hz), 9.7 1 (1H, brs)
MS(APCI) m/z:511， 513 (M + 1)+.  MS (APCI) m / z: 511, 513 (M + 1) +.
HPLC： Rt = 5.00 min.  HPLC: Rt = 5.00 min.
融点： > 300°C  Melting point:> 300 ° C
[0460] (実施例 92) l-(2-メトキシ _5_メチルフエ二ル)- 3_(6-{4-メチル -5-[2_(3_トリフルォ ロメチルピリジン- 2_ィル)ェチル ]_4H_[1，2，4]トリァゾール -3-ィル }ピリジン -3-ィル)ゥ レア (化合物番号 2-64)  (Example 92) l- (2-methoxy_5_methylphenyl) -3_ (6- {4-methyl-5- [2_ (3_trifluoromethylpyridine-2_yl) ethyl] _4H_ [1,2,4] Triazol-3-yl} pyridine-3-yl) urea (Compound No. 2-64)
参考例 90の化合物 6_{4-メチル -5-[2-(3_トリフルォロメチルピリジン- 2-ィル)ェチル ]-4^^-[1,2，4]トリァゾール-3-ィル}ピリジン_3-ィルァミンと2-メトキシ_5-メチルフヱニ ルイソシァネートを使用して実施例 2と同様に反応を行レ、、表記化合物を得た。  Reference Example 90 Compound 6_ {4-Methyl-5- [2- (3_trifluoromethylpyridine-2-yl) ethyl] -4 ^^-[1,2,4] triazol-3-yl } Reaction was carried out in the same manner as in Example 2 using pyridine_3-ylamine and 2-methoxy_5-methylphenylisocyanate to obtain the title compound.
'Η NMR(400MHz,DMSO-d6): δ (ppm)=2.24(3H, s), 3.35_3·24(2Η, m), 3.45(2H, t, J =7.6Hz), 3.85(3H, s), 3.93(3H, s)， 6.77(1H, brd, J=7.4Hz), 6.91(1H, d, J=8.2Hz), 7. 52-7.48(lH, m), 8·01_7·96(2Η, m), 8.09(1H, dd, J=8.6 and 2.7Hz)， 8.15(1H, dd, J= 8.0 and l.OHz), 8.34(1H, s)， 8.70(1H, d, J=2.7Hz), 8.80(1H， d, J=4.7Hz), 9.70(1H， brs) MS(APCI) m/z:512 (M + 1)+. 'Η NMR (400MHz, DMSO-d6): δ (ppm) = 2.24 (3H, s), 3.35_3 ・ 24 (2Η, m), 3.45 (2H, t, J = 7.6Hz), 3.85 (3H, s ), 3.93 (3H, s), 6.77 (1H, brd, J = 7.4Hz), 6.91 (1H, d, J = 8.2Hz), 7. 52-7.48 (lH, m), 8 · 01_7 · 96 ( 2Η, m), 8.09 (1H, dd, J = 8.6 and 2.7Hz), 8.15 (1H, dd, J = 8.0 and l.OHz), 8.34 (1H, s), 8.70 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.80 (1H, d, J = 4.7Hz), 9.70 (1H, brs) MS (APCI) m / z: 512 (M + 1) +.
HPLC： Rt = 4.13 min.  HPLC: Rt = 4.13 min.
融点： 201- 205°Co Melting point: 201-205 ° C o
[0461] (参考例 1 ) 4- [(ナフタレン- 1-カルボニル)ァミノ]安息香酸ェチルエステル  [0461] (Reference Example 1) 4-[(Naphthalene-1-carbonyl) amino] benzoic acid ethyl ester
4 -ァミノ安息香酸ェチルエステル 9.53 g (50.0 mmol)を Ν,Ν-ジメチルァセトアミド 100 mlに溶解し、 1_ナフトイルク口ライド 7.84 ml(60.0 mmol)を加え室温で 2時間攪拌した 後、 1_ナフトイルク口ライド 1 mlをさらに加え室温で 1時間攪拌した。反応液を酢酸ェ チルで希釈し希塩酸 (約 5%)、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水 硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮した。得られた結晶を細かく粉砕しへキサ ンー酢酸ェチル混合溶媒で洗浄し表記化合物を得た。  Dissolve 9.53 g (50.0 mmol) of 4-aminobenzoic acid ethyl ester in 100 ml of Ν, Ν-dimethylacetamide, add 7.84 ml (60.0 mmol) of 1_naphthoyl chloride and stir at room temperature for 2 hours. Further, 1 ml of naphthoyl mouth lide was added and stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate and washed with dilute hydrochloric acid (about 5%), saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, and saturated brine. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was concentrated under reduced pressure. The obtained crystals were finely pulverized and washed with a mixed solvent of hexane-ethyl acetate to obtain the title compound.
MS (APCI, m/z)： 320 (M+l)+.  MS (APCI, m / z): 320 (M + l) +.
HPLC： Rt = 5.16 min.  HPLC: Rt = 5.16 min.
[0462] (参考例 2)ナフタレン- 1-カルボン酸（4-ヒドラジノカルボエルフェニル)アミド [Reference Example 2] Naphthalene-1-carboxylic acid (4-hydrazinocarbophenyl) amide
参考例 1で得られた 4- [(ナフタレン- 1-カルボニル)ァミノ]安息香酸ェチルエステル 17.1gをエタノール 50 mlとヒドラジン一水和物 50 mlに溶解し、 16時間加熱還流した。 溶媒を減圧濃縮し得られた結晶をへキサンで洗浄することにより表記化合物を得た。 MS (APCI, m/z)： 306 (M+l)+. 17.1 g of 4-[(naphthalene-1-carbonyl) amino] benzoic acid ethyl ester obtained in Reference Example 1 was dissolved in 50 ml of ethanol and 50 ml of hydrazine monohydrate, and heated to reflux for 16 hours. The title compound was obtained by washing the crystals obtained by concentrating the solvent under reduced pressure with hexane. MS (APCI, m / z): 306 (M + l) + .
HPLC： Rt = 3.39 min.  HPLC: Rt = 3.39 min.
[0463] (参考例 3) 2-[5- (6-アミノビリジン _3-ィル) - 4-メチル - 4H- [1，2，4]トリァゾール -3-ィ ノレスルファニルメチル ]-3-クロ口べンゾニトリノレ  [0463] (Reference Example 3) 2- [5- (6-Aminoviridine _3-yl) -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-ylolsulfanylmethyl] -3-chloro Mouth Benzonitorinore
参考例 45の化合物 5_(6 -ァミノピリジン- 3-ィル) -4-メチル -2，4 -ジヒドロ -[1 ,2,4]トリ ァゾール _3 -チオンと参考例 6の化合物 2_ブロモメチル -3-クロ口べンゾニトリルを使 用して、参考例 5と同様に反応を行い、表記化合物を得た。  Compound of Reference Example 45 5_ (6-Aminopyridine-3-yl) -4-methyl-2,4-dihydro- [1,2,4] triazole _3-thione and compound of Reference Example 6 2_Bromomethyl-3 -The reaction was carried out in the same manner as in Reference Example 5 using black benzozonitrile to obtain the title compound.
MS (APCI, m/z)： 357 (M+l)+， 359 (M+l)+. MS (APCI, m / z): 357 (M + l) +, 359 (M + l) + .
HPLC： Rt = 2.60 min.  HPLC: Rt = 2.60 min.
[0464] (参考例 4) 3_(2-ブロモ _6-クロロフヱニル)プロピオン酸 [0464] (Reference Example 4) 3_ (2-Bromo _6-chlorophenyl) propionic acid
水素化ナトリウム (55%以上，油性) 2.47 g(54.4 mmol)を窒素気流下乾燥テトラヒドロ フラン 200 mlに縣濁させ氷浴で冷却した。ジェチルマロネート 8.25 ml(54.4 mmol)を 1 0分間かけて滴下し、室温で 1時間攪拌した。再び氷浴で冷却し、 1-ブロモ _2 -(プロ モメチル) _3_クロ口ベンゼン 12.9 g(45.3 mmol)の乾燥テトラヒドロフラン 50 ml溶液を 1 0分間かけて滴下した。室温で 1.5時間攪拌後、氷浴で冷却し、水を加え、減圧濃縮 した。残渣を酢酸ェチルで希釈し、 5%-酒石酸水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水 硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をエタノール 100 mlに 溶解し、水酸化ナトリウム 7.25 g(181 mmol)を水 100 mlに溶解した物を加え 1時間加熱 還流した。室温まで冷却後、水約 1000 mlを加えェチルエーテルで洗浄した。水槽に 塩酸をカ卩ぇ PH=1.0とし酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水 硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をキシレン 200 mlに溶 解し、 20時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣を細かく粉碎しへキ サン-ェチルエーテル混合溶媒で洗浄し表記化合物を得た。 Sodium hydride (55% or more, oily) 2.47 g (54.4 mmol) was suspended in 200 ml of dry tetrahydrofuran under nitrogen flow and cooled in an ice bath. Jetyl malonate 8.25 ml (54.4 mmol) 1 The solution was added dropwise over 0 minutes and stirred at room temperature for 1 hour. The mixture was cooled again in an ice bath, and a solution of 12.9 g (45.3 mmol) of 1-bromo_2- (promomethyl) _3_chlorobenzene in 50 ml of dry tetrahydrofuran was added dropwise over 10 minutes. After stirring at room temperature for 1.5 hours, the mixture was cooled in an ice bath, water was added, and the mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was diluted with ethyl acetate, washed with 5% aqueous tartaric acid solution and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was dissolved in 100 ml of ethanol, and 7.25 g (181 mmol) of sodium hydroxide dissolved in 100 ml of water was added, and the mixture was heated to reflux for 1 hour. After cooling to room temperature, about 1000 ml of water was added and washed with ethyl ether. Hydrochloric acid was added to the water tank at pH = 1.0 and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was dissolved in 200 ml of xylene and heated to reflux for 20 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was finely pulverized and washed with a hexane-ethyl ether mixed solvent to obtain the title compound.
1H-NMR (CDC13) δ (ppm)=7.48 (dd， 1H, J=7.8 Hz, 1.1Hz), 7.33 (dd， 1H, J=7.8 Hz , 1.1Hz), 7.03 (t, 1H， J=8.1Hz), 3.32 (t, 2H， J=8.4 Hz), 2.65 (t, 2H， J=8.4 Hz).  1H-NMR (CDC13) δ (ppm) = 7.48 (dd, 1H, J = 7.8 Hz, 1.1Hz), 7.33 (dd, 1H, J = 7.8 Hz, 1.1Hz), 7.03 (t, 1H, J = 8.1 Hz), 3.32 (t, 2H, J = 8.4 Hz), 2.65 (t, 2H, J = 8.4 Hz).
[0465] (参考例 5) 4-[5-(2,6-ジクロロべンジルスルファニル) -4-メチル -4H-[1，2，4]トリア ゾール -3-ィノレ]フエニルァミン  [0465] (Reference Example 5) 4- [5- (2,6-Dichlorobenzylsulfanyl) -4-methyl-4H- [1,2,4] triazole-3-inole] phenylamine
5-(4-アミノフヱニル) -4-メチル -2,4-ジヒドロ[1，2，4]トリァゾール-3-チォン(8100 ^ ed.Chem.Lett.11(2001)1703-1707を参考に合成) 1.02 g(4.94 mmol)をエタノール 20 m 1と IN—水酸化ナトリウム水溶液 5.44 mlの中に加え溶解した。 2, 6 -ジクロ口ベンジルブ ロミド 1.19 g(4.94 mmol)のエタノール 10 ml溶液を 5分間かけて滴下した後室温で 18 時間攪拌した。水約 100 mlを加えろ過、乾燥することにより表記化合物を得た。  5- (4-Aminophenyl) -4-methyl-2,4-dihydro [1,2,4] triazol-3-thione (synthesized with reference to 8100 ^ ed. Chem. Lett. 11 (2001) 1703-1707) 1.02 g (4.94 mmol) was dissolved in 20 ml ethanol and 5.44 ml IN-aqueous sodium hydroxide solution. A solution of 2,19-dichroic benzyl bromide 1.19 g (4.94 mmol) in ethanol 10 ml was added dropwise over 5 minutes, followed by stirring at room temperature for 18 hours. About 100 ml of water was added, filtered and dried to obtain the title compound.
MS (APCI, m/z)： 365 (M+l)+， 367 (M+l)+. MS (APCI, m / z): 365 (M + l) +, 367 (M + l) + .
HPLC： Rt = 3.85 min。  HPLC: Rt = 3.85 min.
[0466] (参考例 6) 2_ブロモメチル -3-クロ口べンゾニトリノレ  [0466] (Reference Example 6) 2_Bromomethyl-3-Black mouth Benzonitorinole
3_クロ口- 2_メチルベンゾニトリル 1.51 g(10.0 mmol)を四塩化炭素 50 mlに溶解し、 N —ブロモスクシンイミド 1.87 g(10.5 mmol)と 2,2，-ァゾビスイソブチロニトリノレ約 30 mg(0.1 83 mmol)を加えスタンレー赤外線電球 (100-110V， 375W)光照射下で 2.5時間加熱還 流した。反応液を室温まで冷却し、セライトろ過した。母液を減圧濃縮することにより、 表記化合物を得た。これ以上の精製は行わずに次の反応へと用いた。 IH-NMR (CDC13) δ： 7.51 (dd, 1H, J=8.1Hz, 1.1Hz), 7.37 (dd, 1H， J=8.1Hz, 1.1Hz)Dissolve 1.51 g (10.0 mmol) of 3_black -2-methylbenzonitrile in 50 ml of carbon tetrachloride, add 1.87 g (10.5 mmol) of N —bromosuccinimide and 2,2, -azobisisobutyronitrile. About 30 mg (0.1 83 mmol) was added, and it was heated and refluxed for 2.5 hours under the irradiation of a Stanley infrared bulb (100-110V, 375W). The reaction was cooled to room temperature and filtered through celite. The mother liquor was concentrated under reduced pressure to obtain the title compound. It was used for the next reaction without further purification. IH-NMR (CDC13) δ: 7.51 (dd, 1H, J = 8.1Hz, 1.1Hz), 7.37 (dd, 1H, J = 8.1Hz, 1.1Hz)
, 7.10 (t， 1H, J=7.8Hz), 4.80 (s， 2H). , 7.10 (t, 1H, J = 7.8Hz), 4.80 (s, 2H).
[0467] (参考例 7) 2-[5_(4_アミノフヱニル) _4_メチル _4H_[1，2,4]トリァゾール _3 -ィルスル ファニルメチル] -3-クロ口べンゾニトリノレ [0467] (Reference Example 7) 2- [5_ (4_aminophenyl) _4_methyl _4H_ [1,2,4] triazole _3 -ylsulfanylmethyl]
参考例 6の化合物 2-ブロモメチル _3_クロ口べンゾニトリルを使用して、参考例 5と同 様に反応を行い、表記化合物を得た。  The compound of Reference Example 6 was reacted in the same manner as in Reference Example 5 using 2-bromomethyl _3_clobenzobenzonitrile to give the title compound.
MS (APCI, m/z)： 356 (M+l)+， 358 (M+l)+. MS (APCI, m / z): 356 (M + l) +, 358 (M + l) + .
HPLC： Rt = 3.37 min.  HPLC: Rt = 3.37 min.
[0468] (参考例 8) (2,6-ジクロロフヱニル)ァセト酢酸ヒドラジド [0468] (Reference Example 8) (2,6-dichlorophenyl) acetoacetic acid hydrazide
メチル -2,6-ジクロロフヱニルアセテートを用いて、参考例 2と同様に反応を行い、表 記化合物を得た。  The reaction was conducted in the same manner as in Reference Example 2 using methyl-2,6-dichlorophenylacetate to obtain the title compound.
MS (APCI, m/z)： 219 (M+l)+， 221 (M+l)+. MS (APCI, m / z): 219 (M + l) +, 221 (M + l) + .
HPLC： Rt = 2.73 min.  HPLC: Rt = 2.73 min.
[0469] (参考例 9) 3-(2，6-ジクロロベンジル) -4-メチル -5-(4-ニトロフエニル) -4H-[1,2，4]ト リアゾーノレ  [0469] (Reference Example 9) 3- (2,6-dichlorobenzyl) -4-methyl-5- (4-nitrophenyl) -4H- [1,2,4] triazolene
N-メチル -4-ニトロべンズイミドイルクロライド（J.Org.Chem.;EN; 49, 3; 1984, 546-54 7.を参照して合成) 254 mg(1.28 mmol)と参考例 8の化合物 (2,6-ジクロロフヱニル)ァセ ト酢酸ヒドラジド 255mg (1.16 mmol)をトルエン 10 mlに縣濁させ、トリェチノレァミン 1 ml を加え窒素圧下 3日間加熱還流した。室温まで冷却後、反応液を酢酸ェチルで希釈 し水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧濃 縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル)で精製後、得られた結 晶を細力べ粉砕しへキサン-酢酸ェチル混合溶媒で洗浄し表記化合物を得た。  N-methyl-4-nitrobenzimidoyl chloride (synthesized according to J. Org. Chem .; EN; 49, 3; 1984, 546-54 7.) 254 mg (1.28 mmol) The compound (2,6-dichlorophenyl) acetate hydrazide 255 mg (1.16 mmol) was suspended in 10 ml of toluene, 1 ml of triethnoleamine was added, and the mixture was heated to reflux for 3 days under nitrogen pressure. After cooling to room temperature, the reaction solution was diluted with ethyl acetate and washed with water and saturated brine. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and then the solvent was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by column chromatography (ethyl acetate), and the obtained crystal was pulverized with caution and washed with a hexane-ethyl acetate mixed solvent to obtain the title compound.
IH-NMR (DMSO-d6) δ (ppm)=8.38 (d, 2H, J=8.9Hz), 8.04 (d， 2H, J=8.9Hz), 7.54 ( dd, 2H, J=8.6Hz, 1.1Hz), 7.40 (dd, 1H, J=8.9Hz, 7.3Hz), 4.41 (s, 2H), 3.82 (s， 3H). MS (APCI, m/z)： 363 (M+l)+， 365 (M+l)+. IH-NMR (DMSO-d6) δ (ppm) = 8.38 (d, 2H, J = 8.9Hz), 8.04 (d, 2H, J = 8.9Hz), 7.54 (dd, 2H, J = 8.6Hz, 1.1Hz ), 7.40 (dd, 1H, J = 8.9Hz, 7.3Hz), 4.41 (s, 2H), 3.82 (s, 3H). MS (APCI, m / z): 363 (M + l) +, 365 ( M + l) + .
HPLC： Rt = 4.16 min.  HPLC: Rt = 4.16 min.
[0470] (参考例 10) 3-[2_(2_ブロモ -6-クロロフヱニル)ェチル ]-4-メチル -5-(4-ニトロフエ ニル) -4H-[1，2，4]トリァゾール 参考例 4の化合物 3-(2_ブロモ -6-クロロフヱニル)プロピオン酸 6.00 g(22.8 mmol)を 無水ジクロロメタン 100 mlに溶解し、窒素圧下氷冷し 1，1しカルボニルビス -1H -イミダ ゾール 5.54 g(34.2 mmol)を加え室温で 30分攪拌した。この反応液をジクロロメタン 10 0 mlとヒドラジン一水和物 20 mlを氷冷後攪拌している中に 5分間かけて滴下した。そ の室温で 2時間攪拌し、ジクロロメタンで希釈し水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮し、得られた結晶を細かく粉砕しへキ サン—酢酸ェチル混合溶媒で洗浄し、得た結晶と N-メチル -4-ニトロべンズイミドイル クロライド（j.Org.Chem.;EN; 49, 3; 1984, 546-547.を参照して合成) 4.64 g(23.4 mmol )をトルエン 200 mlに縣濁させ、トリエチノレアミン 20 mlを加え窒素圧下 16時間加熱還 流した。室温まで冷却後、反応液を酢酸ェチルで希釈し水、飽和食塩水で洗浄した 。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をカラ ムクロマトグラフィー（酢酸ェチル)で精製し表記化合物を得た。 [0470] (Reference Example 10) 3- [2_ (2_Bromo-6-chlorophenyl) ethyl] -4-methyl-5- (4-nitrophenyl) -4H- [1,2,4] triazole Compound of Reference Example 4 3- (2_Bromo-6-chlorophenyl) propionic acid 6.00 g (22.8 mmol) was dissolved in 100 ml of anhydrous dichloromethane, and ice-cooled under nitrogen pressure for 1,1, then carbonylbis-1H-imidazole 5.54 g (34.2 mmol) was added and stirred at room temperature for 30 minutes. To this reaction solution, 100 ml of dichloromethane and 20 ml of hydrazine monohydrate were added dropwise over 5 minutes while stirring with ice cooling. The mixture was stirred at room temperature for 2 hours, diluted with dichloromethane, and washed with water and saturated brine. The organic layer is dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent is concentrated under reduced pressure, the obtained crystals are finely pulverized and washed with a mixed solvent of hexane-ethyl acetate, and the obtained crystals and N-methyl-4-nitrobenzimidoyl chloride are mixed. (Synthesis with reference to j.Org.Chem.; EN; 49, 3; 1984, 546-547.) Suspend 4.64 g (23.4 mmol) in 200 ml of toluene, add 20 ml of triethinoreamine and add nitrogen. Heated and refluxed for 16 hours under pressure. After cooling to room temperature, the reaction solution was diluted with ethyl acetate and washed with water and saturated brine. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by column chromatography (ethyl acetate) to obtain the title compound.
MS (APCI, m/z)： 421 (M+l)+， 423 (M+l)+. MS (APCI, m / z): 421 (M + l) +, 423 (M + l) + .
HPLC： Rt = 4.51 min。  HPLC: Rt = 4.51 min.
[0471] (参考例 l l) (E)-3-(2，6-ジクロロフヱニル)アクリル酸ヒドラジド [0471] (Reference Example l l) (E) -3- (2,6-Dichlorophenyl) acrylic hydrazide
(E)-3-(2，6-ジクロロフエニル)アクリル酸 1.00 g(4.61 mmol)を無水ジクロロメタン 10 ml に溶解し、窒素圧下室温で 1，1'-カルボニルビス- 1H-イミダゾール 747 mg(4.61 mmol )を加え 30分攪拌した。この反応液をジクロロメタン 10 mlとヒドラジン一水和物 4 mlを 室温攪拌している中に 3分間かけて滴下した。その後 30分攪拌し、ジクロロメタンで 希釈し水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減 圧濃縮し、得られた結晶を細かく粉砕しへキサン一酢酸ェチル混合溶媒で洗浄し表 記化合物を得た。  1.00 g (4.61 mmol) of (E) -3- (2,6-dichlorophenyl) acrylic acid was dissolved in 10 ml of anhydrous dichloromethane and 747 mg of 1,1′-carbonylbis-1H-imidazole at room temperature under nitrogen pressure. 4.61 mmol) was added and stirred for 30 minutes. To this reaction solution, 10 ml of dichloromethane and 4 ml of hydrazine monohydrate were added dropwise over 3 minutes while stirring at room temperature. The mixture was then stirred for 30 minutes, diluted with dichloromethane, and washed with water and saturated brine. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The resulting crystals were finely pulverized and washed with a mixed solvent of hexane monoethyl acetate to obtain the title compound.
MS (APCI, m/z)： 231 (M+l)+， 233 (M+l)+. MS (APCI, m / z): 231 (M + l) +, 233 (M + l) + .
HPLC： Rt = 3.24 min.  HPLC: Rt = 3.24 min.
[0472] (参考例 12) 3-[(E)_2_(2，6-ジクロロフヱニル) -ビュル] _4_メチル _5_(4-ニトロフエ ニル) -4H-[1，2，4]トリァゾール  [0472] (Reference Example 12) 3-[(E) _2_ (2,6-dichlorophenyl) -butyl] _4_methyl _5_ (4-nitrophenyl) -4H- [1,2,4] triazole
参考例 11の化合物 (E)_3_(2,6-ジクロロフヱニル)アクリル酸ヒドラジドを使用して参 考例 9と同様に反応を行い、表記化合物を得た。 1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm)= 8.41 (d， 2H, J=8.9Hz)， 8.07 (d， 2H, J=8.9Hz), 7.69 (d, 1H， J=16.5Hz)， 7.60 (d， 2H, J=7.8Hz), 7.41 (t， IH, J=7.6Hz)， 7.26 (d， IH, J=16. 5Hz), 3.79 (s， 3H). The compound of Reference Example 11 was reacted in the same manner as in Reference Example 9 using (E) _3_ (2,6-dichlorophenyl) acrylic hydrazide to obtain the title compound. 1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm) = 8.41 (d, 2H, J = 8.9Hz), 8.07 (d, 2H, J = 8.9Hz), 7.69 (d, 1H, J = 16.5Hz), 7.60 (d, 2H, J = 7.8Hz), 7.41 (t, IH, J = 7.6Hz), 7.26 (d, IH, J = 16.5Hz), 3.79 (s, 3H).
MS (APCI, m/z)： 375 (M+l)+， 377 (M+l)+. MS (APCI, m / z): 375 (M + l) +, 377 (M + l) + .
HPLC： Rt = 4.68 min.  HPLC: Rt = 4.68 min.
[0473] (参考例 13) 4-{5-[(5)-2-(2，6-ジクロロフヱニル)-ビニル]-4-メチル_4^^-[1,2,4]トリ ァゾール- 3-ィル }フエニルァミン  [0473] (Reference Example 13) 4- {5-[(5) -2- (2,6-dichlorophenyl) -vinyl] -4-methyl_4 ^^-[1,2,4] triazole-3 -Yil} Phenyllamin
参考例 12の化合物 3-[(E)-2-(2，6-ジクロロフヱニル) -ビニル] -4-メチル -5-(4-ニトロ フエニル) -4H-[1，2,4]トリァゾール 2.40 g(6.40 mmol)メタノール 150 mlに溶解し、亜鉛 6.69g(102 mmol)を加え室温で攪拌し、酢酸 6 mlを 1分間かけて加え、 1時間加熱還 流した。反応液をセライトでろ過し、母液を減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸ェチ ル-テトラヒドロフラン (10： 1)で希釈し、水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫 酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮し、得られた残渣を細かく粉砕しへキサン 酢酸ェチル混合溶媒で洗浄し表記化合物を得た。  Compound of Reference Example 12 3-[(E) -2- (2,6-dichlorophenyl) -vinyl] -4-methyl-5- (4-nitrophenyl) -4H- [1,2,4] triazole 2.40 g (6.40 mmol) Dissolved in 150 ml of methanol, added 6.69 g (102 mmol) of zinc, stirred at room temperature, added 6 ml of acetic acid over 1 minute, and heated to reflux for 1 hour. The reaction mixture was filtered through celite, and the mother liquor was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was diluted with ethyl acetate-tetrahydrofuran (10: 1) and washed with water and saturated brine. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was finely pulverized and washed with a mixed solvent of hexane and ethyl acetate to obtain the title compound.
MS (APCI, m/z)： 345 (M+l)+， 347 (M+l)+. MS (APCI, m / z): 345 (M + l) +, 347 (M + l) + .
HPLC： Rt = 3.73 min.  HPLC: Rt = 3.73 min.
[0474] (参考例 14) 3-クロロ-2-{2-[4-メチル-5-(4-ニトロフヱニル)-4H-[l,2,4]トリァゾー ノレ _3—ィノレ]ェチノレ }ベンゾニトリノレ  [0474] (Reference Example 14) 3-Chloro-2- {2- [4-methyl-5- (4-nitrophenyl) -4H- [l, 2,4] triazol _3-ynole] ethinole} Benzonitrile
参考例 10の化合物 3-[2_(2-ブロモ _6 -クロロフヱニル)ェチル ]-4-メチル -5_(4 -ニト 口フエ二ル)- 4H-[1,2,4]トリァゾールを使用して参考例 27と同様に反応を行レ、、表記 化合物を得た。  Reference compound of Reference Example 10 using 3- [2_ (2-bromo_6-chlorophenyl) ethyl] -4-methyl-5_ (4-nitrylphenyl) -4H- [1,2,4] triazole The reaction was conducted in the same manner as in Example 27 to obtain the title compound.
MS (APCI, m/z)： 368 (M+l)+， 370 (M+l)+. MS (APCI, m / z): 368 (M + l) +, 370 (M + l) + .
HPLC： Rt = 4.00 min.  HPLC: Rt = 4.00 min.
[0475] (参考例 15) 2-[5_(4_アミノフヱニル) _4_メチル _4H_[1，2,4]トリァゾール _3 -ィルス ルファニルメチル] -3-クロ口安息香酸  [0475] (Reference Example 15) 2- [5_ (4_Aminophenyl) _4_Methyl _4H_ [1,2,4] Triazole _3 -ylsulfanylmethyl] -3-Chlorobenzoic acid
参考例 7の化合物 2-[5_(4-アミノフヱニル) -4-メチル -4H-[1,2,4]トリァゾール _3 -ィ ノレスルファニルメチル ]-3-クロ口べンゾニトリル 10.0 g(28.1 mmol)を酢酸 50 ml、水 5 0 mlと濃硫酸 50mlに溶解し 110°Cで二日間加熱攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残 渣を氷冷後 10%-水酸化ナトリウム水溶液を PH=6.0になるまでカ卩えた。反応液を酢酸 ェチルで希釈し飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶 媒を減圧濃縮し、得られた結晶を細力べ粉砕しイソプロピルエーテル—エタノール混 合溶媒で洗浄し表記化合物を得た。 Compound of Reference Example 7 2- [5_ (4-aminophenyl) -4-methyl-4H- [1,2,4] triazole _3-inolesulfanylmethyl] -3-cloguchinbenzonitrile 10.0 g (28.1 mmol) The mixture was dissolved in 50 ml of acetic acid, 50 ml of water and 50 ml of concentrated sulfuric acid, and heated and stirred at 110 ° C for 2 days. Concentrate the reaction solution under reduced pressure, The residue was ice-cooled and 10% aqueous sodium hydroxide solution was added until PH = 6.0. The reaction solution was diluted with ethyl acetate and washed with saturated brine. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was concentrated under reduced pressure. The obtained crystals were pulverized and washed with an isopropyl ether-ethanol mixed solvent to obtain the title compound.
MS (APCI, m/z)： 375 (M+l)+， 377 (M+l)+. MS (APCI, m / z): 375 (M + l) +, 377 (M + l) + .
HPLC： Rt = 3.29 min。  HPLC: Rt = 3.29 min.
[0476] (参考例 16) 2- {2-[5- (4-アミノフヱ二ル)- 4-メチル - 4H- [1，2,4]トリァゾール _3-ィル] ェチル }-3_クロ口べンゾニトリノレ  [0476] (Reference Example 16) 2- {2- [5- (4-Aminophenyl) -4-methyl-4H- [1,2,4] triazole _3-yl] ethyl} -3_ Benzonitorinore
参考例 14の化合物 3-クロ口- 2-{2-[4-メチル -5-(4-ニトロフエニル) -4H-[1,2，4]トリア ゾール -3-ィル]ェチル }ベンゾニトリルを使用して参考例 13と同様に反応を行い、表 記化合物を得た。  Compound of Reference Example 14 3-Chloro-2- {2- [4-methyl-5- (4-nitrophenyl) -4H- [1,2,4] triazol-3-yl] ethyl} benzonitrile And the reaction was carried out in the same manner as in Reference Example 13 to obtain the title compound.
MS (APCI, m/z)： 338 (M+l)+， 340 (M+l)+. MS (APCI, m / z): 338 (M + l) +, 340 (M + l) + .
HPLC： Rt = 3.23 min.  HPLC: Rt = 3.23 min.
[0477] (参考例 17) 2-[5-(6-アミノビリジン- 3-ィル) -4-メチル -4H-[1，2,4]トリァゾール -3- ィルスルファニルメチル] -3-クロ口安息香酸  [0477] (Reference Example 17) 2- [5- (6-Aminoviridine-3-yl) -4-methyl-4H- [1,2,4] triazole-3-ylsulfanylmethyl] -3- Black mouth benzoic acid
参考例 3の化合物 2-[5-(6-アミノビリジン- 3-ィル) -4-メチル -4H-[1,2,4]トリァゾール Compound of Reference Example 3- [5- (6-Aminoviridine-3-yl) -4-methyl-4H- [1,2,4] triazole
-3-ィルスルファニルメチル] -3-クロ口べンゾニトリルを使用して参考例 15と同様に反 応を行い、表記化合物を得た。 -3-ylsulfanylmethyl] The reaction was carried out in the same manner as in Reference Example 15 using 3-chlorobenzobenzonitrile to give the title compound.
MS (APCI, m/z)： 376 (M+l)+， 378 (M+l)+. MS (APCI, m / z): 376 (M + l) +, 378 (M + l) + .
HPLC： Rt = 2.65 min.  HPLC: Rt = 2.65 min.
[0478] (参考例 18) 3-(2，6 -ジクロロフヱニル) -プロピオン酸ヒドラジド [Reference Example 18] 3- (2,6-Dichlorophenyl) -propionic acid hydrazide
3_(2，6-ジクロロフヱニル) -プロピオン酸を使用して参考例 11と同様に反応を行い、 表記化合物を得た。  The title compound was obtained in the same manner as in Reference Example 11 using 3_ (2,6-dichlorophenyl) -propionic acid.
MS (APCI, m/z)： 233 (M+l)+， 235 (M+l)+. MS (APCI, m / z): 233 (M + l) +, 235 (M + l) + .
HPLC： Rt = 2.89 min.  HPLC: Rt = 2.89 min.
[0479] (参考例 19) 3-[2_(2,6-ジクロロフヱニル) -ェチル] _4_メチル _5_(4-ニトロフエニル) -4H- [1,2,4]トリァゾール  [0479] (Reference Example 19) 3- [2_ (2,6-dichlorophenyl) -ethyl] _4_methyl _5_ (4-nitrophenyl) -4H- [1,2,4] triazole
参考例 18の化合物 3-(2,6-ジクロロフヱニル) -プロピオン酸ヒドラジドを使用して参 考例 9と同様に反応を行い、表記化合物を得た。 Reference Example 18 Use 3- (2,6-dichlorophenyl) -propionic acid hydrazide. The reaction was carried out in the same manner as in Example 9 to obtain the title compound.
MS (APCI, m/z)： 377 (M+l)+， 379 (M+l)+. MS (APCI, m / z): 377 (M + l) +, 379 (M + l) + .
HPLC： Rt = 4.41 min.  HPLC: Rt = 4.41 min.
[0480] (参考例 20) 4-{5-[2- (2，6-ジクロロフヱニル) -ェチル]- 4-メチル - 4H-[1,2,4]トリア ゾール -3-イノレ}フエニルァミン  [0480] (Reference Example 20) 4- {5- [2- (2,6-Dichlorophenyl) -ethyl] -4-methyl-4H- [1,2,4] triazole-3-inole} phenylamine
参考例 19の化合物 3-[2_(2，6-ジクロロフヱニル) -ェチル] -4-メチル -5_(4-ニトロフエ ニル) -4H-[1，2，4]トリァゾールを使用して参考例 13と同様に反応を行レ、、表記化合 物を得た。  Reference Example 19 Compound 3- [2_ (2,6-Dichlorophenyl) -ethyl] -4-methyl-5_ (4-nitrophenyl) -4H- [1,2,4] triazole Similarly, the reaction was conducted to obtain the title compound.
MS (APCI, m/z)： 347 (M+l)+， 349 (M+l)+. MS (APCI, m / z): 347 (M + l) +, 349 (M + l) + .
HPLC： Rt = 3.46 min。  HPLC: Rt = 3.46 min.
[0481] (参考例 21) 2-ブロモ -6-クロ口べンズアルデヒド [0481] (Reference Example 21) 2-Bromo-6-chlorobensaldehyde
2,2,6,6-テトラメチルピペリジン 26.3 ml(156 mmol)を乾燥テトラヒドロフラン 400 mlに 窒素圧下溶解した。反応を- 78°Cまで冷却した後、 n-ブチルリチウム， n-へキサン溶 液 (1·56Μ)100 ml (156 mmol)を 15分間かけて滴下した。 _78°Cで 15分間攪拌した後、 1-ブロモ -3-クロ口ベンゼン 18.3 ml(156 mmol)を 5分間かけて滴下後 2時間攪拌した 。 1-ホルミルピぺリジン 19.1 ml(172 mmol)を 10分間かけて滴下後 30分間攪拌した。そ の後室温までゆっくりと昇温させた。反応液に水を加え酢酸ェチルで 3度抽出した。 有機層合わせ 5%-塩酸水溶液と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し 、溶媒を減圧濃縮した。得られた結晶を細かく粉砕しへキサンで洗浄し表記化合物 を得た。  2,2,6,6-Tetramethylpiperidine (26.3 ml, 156 mmol) was dissolved in dry tetrahydrofuran (400 ml) under nitrogen pressure. After the reaction was cooled to -78 ° C, 100 ml (156 mmol) of n-butyllithium, n-hexane solution (1 · 56Μ) was added dropwise over 15 minutes. After stirring at _78 ° C for 15 minutes, 18.3 ml (156 mmol) of 1-bromo-3-chlorodiethylbenzene was added dropwise over 5 minutes and then stirred for 2 hours. 19.1 ml (172 mmol) of 1-formylpiperidine was added dropwise over 10 minutes, followed by stirring for 30 minutes. Thereafter, the temperature was slowly raised to room temperature. Water was added to the reaction solution and extracted three times with ethyl acetate. The organic layers were washed with 5% aqueous hydrochloric acid and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was concentrated under reduced pressure. The obtained crystals were finely pulverized and washed with hexane to obtain the title compound.
1H-NMR (CDC13) δ (ppm)= 10.38 (s， 1H)， 7.60 (dd， 1H, J=8.1Hz, 1.1Hz), 7.44 (dd, 1H, J=8.1Hz, 1.1Hz), 7.31 (t, 1H， J=7.8Hz).  1H-NMR (CDC13) δ (ppm) = 10.38 (s, 1H), 7.60 (dd, 1H, J = 8.1Hz, 1.1Hz), 7.44 (dd, 1H, J = 8.1Hz, 1.1Hz), 7.31 ( t, 1H, J = 7.8Hz).
[0482] (参考例 22) (E)-3-(2_ブロモ -6-クロ口フエニル)アクリル酸  [0482] (Reference Example 22) (E) -3- (2_Bromo-6-chlorophenyl) acrylic acid
水素化ナトリウム (55%以上，油性) 4.47 g(103 mmol)を窒素気流下乾燥テトラヒドロフ ラン 100 mlに縣濁させ氷浴で冷却した。ジェチルホスホノ酢酸ェチル 20.3 ml(103 mm ol)を 15分間かけて滴下し、室温で 30分間攪拌した。再び氷浴で冷却し、参考例 21 の化合物 2-ブロモ _6_クロ口べンズアルデヒド 15.0 g(68.3 mmol)の乾燥テトラヒドロフ ラン 100 ml溶液を 20分間かけて滴下した。室温で 15分間攪拌後、飽和塩ィ匕アンモニ ゥム水溶液をカ卩え、酢酸ェチルで 3度抽出した。有機層合わせ飽和食塩水で洗浄後 、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をエタノール 300 mlに溶解し、水酸化ナトリウム 8.20 g(205 mmol)を水 80 mlに溶解した物を加え 50。Cで 1時間攪拌した。室温まで冷却後、水約 1000 mlを加えェチルエーテルで洗浄した。 水槽に塩酸をカ卩え PH= 1.0とし酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄 後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧濃縮した。得られた結晶を細かく粉砕し へキサン-ェチルエーテル混合溶媒で洗浄し表記化合物を得た。 Sodium hydride (55% or more, oily) 4.47 g (103 mmol) was suspended in 100 ml of dry tetrahydrofuran in a nitrogen stream and cooled in an ice bath. 20.3 ml (103 mmol) of ethyl ethylphosphonoacetate was added dropwise over 15 minutes, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The mixture was cooled again in an ice bath, and 100 ml of a dry tetrahydrofuran 100 ml solution of the compound 2-bromo_6_black mouth benzaldehyde 15.0 g (68.3 mmol) of Reference Example 21 was added dropwise over 20 minutes. After stirring for 15 minutes at room temperature, saturated salt The aqueous solution of rum was collected and extracted three times with ethyl acetate. The organic layers were washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was dissolved in 300 ml of ethanol, and 8.20 g (205 mmol) of sodium hydroxide dissolved in 80 ml of water was added 50. Stir at C for 1 hour. After cooling to room temperature, about 1000 ml of water was added and washed with ethyl ether. Hydrochloric acid was added to the water tank, and the pH was adjusted to 1.0, followed by extraction with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was concentrated under reduced pressure. The obtained crystals were finely pulverized and washed with a hexane-ethyl ether mixed solvent to obtain the title compound.
1H-NMR (CDC13) δ (ppm)= 7.84 (d, 1H， J=16.2Hz), 7.56 (d, 1H, J=7.6Hz), 7.28 (d, 1H-NMR (CDC13) δ (ppm) = 7.84 (d, 1H, J = 16.2Hz), 7.56 (d, 1H, J = 7.6Hz), 7.28 (d,
1H, J=7.6Hz), 7.13 (t, 1H, J=7.8Hz), 6.54 (d, 1H， J=16.2Hz), 2.74 (brs, 1H). 1H, J = 7.6Hz), 7.13 (t, 1H, J = 7.8Hz), 6.54 (d, 1H, J = 16.2Hz), 2.74 (brs, 1H).
[0483] (参考例 23) (E)-3-(2-ブロモ -6-クロロフヱニル)アクリル酸ヒドラジド  [0483] (Reference Example 23) (E) -3- (2-Bromo-6-chlorophenyl) acrylic hydrazide
参考例 22の化合物 (E)-3-(2-ブロモ -6-クロ口フエニル)アクリル酸を使用して参考例 Compound of Reference Example 22 Reference Example using (E) -3- (2-bromo-6-chlorophenyl) acrylic acid
11と同様に反応を行い、表記化合物を得た。 The reaction was carried out in the same manner as in 11 to obtain the title compound.
1H-NMR (DMSO-d6) δ： 9.54 (s, 1H), 7.70 (d, 1H， J=8.1Hz), 7.58 (d, 1H, J=7.8Hz) , 7.38 (d, 1H， J=15.9Hz), 7.29 (t, 1H， J=7.8Hz), 6.49 (d, 1H， J=15.9Hz)， 4.52 (brs, 2H).  1H-NMR (DMSO-d6) δ: 9.54 (s, 1H), 7.70 (d, 1H, J = 8.1Hz), 7.58 (d, 1H, J = 7.8Hz), 7.38 (d, 1H, J = 15.9 Hz), 7.29 (t, 1H, J = 7.8Hz), 6.49 (d, 1H, J = 15.9Hz), 4.52 (brs, 2H).
[0484] (参考例 24) 3-[(E)-2-(2-ブロモ -6-クロロフヱニル)ビニル ]-4-メチル -5-(4-ニトロ フエニル 1)-4H-[1，2,4]トリァゾール  [Reference Example 24] 3-[(E) -2- (2-Bromo-6-chlorophenyl) vinyl] -4-methyl-5- (4-nitrophenyl 1) -4H- [1,2, 4] Triazole
参考例 23の化合物 (E)_3_(2_ブロモ -6-クロロフヱニル)アクリル酸ヒドラジドを使用 して参考例 9と同様に反応を行い、表記化合物を得た。  The compound of Reference Example 23 was reacted in the same manner as in Reference Example 9 using (E) _3_ (2_bromo-6-chlorophenyl) acrylic hydrazide to obtain the title compound.
1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm)= 8.40 (d， 2H, J=8.9Hz)， 8.06 (d， 2H, J=8.9Hz), 7.76 (dd, 1H， J=8.1Hz, 1.1Hz), 7.64 (dd, 1H， J=8.1Hz, 1.1Hz), 7.63 (d， 1H, J=16.5Hz), 7 .33 (t, 1H， J=8.1Hz), 7.19 (d， 1H, J=16.5Hz)， 3.80 (s， 3H).  1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm) = 8.40 (d, 2H, J = 8.9Hz), 8.06 (d, 2H, J = 8.9Hz), 7.76 (dd, 1H, J = 8.1Hz, 1.1Hz ), 7.64 (dd, 1H, J = 8.1Hz, 1.1Hz), 7.63 (d, 1H, J = 16.5Hz), 7.33 (t, 1H, J = 8.1Hz), 7.19 (d, 1H, J = 16.5Hz), 3.80 (s, 3H).
MS (APCI, m/z)： 419 (M+l)+， 421 (M+l)+. MS (APCI, m / z): 419 (M + l) +, 421 (M + l) + .
HPLC： Rt = 4.73 min.  HPLC: Rt = 4.73 min.
[0485] (参考例 25) 2-[5_(6_アミノビリジン- 3_ィル) _4_メチル _4H_[1，2,4]トリァゾール -3- ィルスルファニルメチル] -3-クロ口安息香酸メチルエステル  [0485] (Reference Example 25) 2- [5_ (6_Aminoviridine-3_yl) _4_Methyl _4H_ [1,2,4] Triazole-3-ylsulfanylmethyl] -3-Chlorobenzoic acid Methyl ester
参考例 17の化合物 2-[5_(6-アミノピリジン _3_ィル) _4_メチル _4H_[1,2,4]トリァゾー ル -3-ィルスルファニルメチル ]-3_クロ口安息香酸を使用して参考例 31と同様に反応 を行い、表記化合物を得た。 Compound of Reference Example 17 Using 2- [5_ (6-aminopyridine _3_yl) _4_methyl _4H_ [1,2,4] triazole-3-ylsulfanylmethyl] -3_black mouth benzoic acid And react as in Reference Example 31. To obtain the title compound.
MS (APCI, m/z)： 390 (M+l)+， 392 (M+l)+. MS (APCI, m / z): 390 (M + l) +, 392 (M + l) + .
HPLC： Rt = 2.76 min。  HPLC: Rt = 2.76 min.
[0486] (参考例 26) 2- {2-[5- (4-アミノフヱ二ル)- 4-メェチル- 4H- [1，2,4]トリァゾール _3-ィ ノレ]ェチル }- 3-クロ口安息香酸  [0486] (Reference Example 26) 2- {2- [5- (4-Aminophenyl) -4-methyl-4-H- [1,2,4] triazole_3-ino] ethyl} -3 benzoic acid
参考例 16の化合物 2-{2-[5_(4-アミノフヱニル) -4-メチル -4H-[1,2，4]トリァゾール _3 -ィル]ェチル }-3-クロ口べンゾニトリルを使用して参考例 15と同様に反応を行レ、、表 記化合物を得た。  Compound of Reference Example 16 Using 2- {2- [5_ (4-aminophenyl) -4-methyl-4H- [1,2,4] triazole _3-yl] ethyl} -3-chlorobenzobenzonitrile The reaction was conducted in the same manner as in Reference Example 15 to obtain the title compound.
MS (APCI, m/z)： 357 (M+l)+， 359 (M+l)+. MS (APCI, m / z): 357 (M + l) +, 359 (M + l) + .
HPLC： Rt = 3.11 min.  HPLC: Rt = 3.11 min.
[0487] (参考例 27) 3-クロロ-2-{2-[4-メチル-5-(4-ニトロフヱニル)-4H-[l,2,4]トリァゾー ル -3-ィノレ]ビニノレ }ベンゾニトリル  [0487] (Reference Example 27) 3-Chloro-2- {2- [4-methyl-5- (4-nitrophenyl) -4H- [l, 2,4] triazol-3-inole] vininole} benzonitrile
参考例 24の化合物 3-[(E)-2-(2-ブロモ -6-クロロフヱニル)ビニル ]-4-メチル -5-(4- ニトロフエニル 1)-4H-[1,2,4]トリァゾール 13.2 g(31.4 mmol)を窒素圧下 N,N_ジメチル ホルムアミド 100 mlに溶解し、シアン化銅（1) 3.10 g(34.6 mmol)を加え 160°Cで 20時間 加熱攪拌した。室温まで冷却後水約 1500 mlを加えろ過、乾燥することにより表記化 合物を得た。  Compound of Reference Example 24 3-[(E) -2- (2-bromo-6-chlorophenyl) vinyl] -4-methyl-5- (4-nitrophenyl 1) -4H- [1,2,4] triazole 13.2 g (31.4 mmol) was dissolved in 100 ml of N, N_dimethylformamide under nitrogen pressure, 3.10 g (34.6 mmol) of copper cyanide (1) was added, and the mixture was heated and stirred at 160 ° C. for 20 hours. After cooling to room temperature, about 1500 ml of water was added, filtered and dried to obtain the title compound.
MS (APCI, m/z)： 366 (M+l)+， 368 (M+l)+. MS (APCI, m / z): 366 (M + l) +, 368 (M + l) + .
HPLC： Rt = 4.08 min.  HPLC: Rt = 4.08 min.
[0488] (参考例 28) 2-{2-[5- (4-アミノフヱ二ル)- 4-メチル - 4H- [1,2,4]トリァゾール _3-ィル ]ビュル }-3-クロロべンゾニトリノレ  [0488] (Reference Example 28) 2- {2- [5- (4-Aminophenyl) -4-methyl-4H- [1,2,4] triazole _3-yl] bule} -3-chlorobenzene Nzonitorinore
参考例 27の化合物 3-クロ口- 2-{2-[4_メチル _5_(4-ニトロフヱニル) -4H-[1,2，4]トリア ゾール -3-ィル]ビュル }ベンゾニトリルを使用して参考例 13と同様に反応を行レ、、表 記化合物を得た。  Compound of Reference Example 27 3-Chloro mouth 2- {2- [4_methyl _5_ (4-nitrophenyl) -4H- [1,2,4] triazol-3-yl] bule} benzonitrile was used. Then, the reaction was conducted in the same manner as in Reference Example 13 to obtain the title compound.
MS (APCI, m/z)： 336 (M+l)+， 338 (M+l)+. MS (APCI, m / z): 336 (M + l) +, 338 (M + l) + .
HPLC： Rt = 3.40 min.  HPLC: Rt = 3.40 min.
[0489] (参考例 29) 4-クロ口- 3- [4-メチル -5-(4-ニトロフヱニル)- 4H- [1,2,4]トリァゾール- 3-ィルメチル] -3H -イソべンゾフラン- 1-オン 参考例 28の化合物 2-{2-[5-(4-アミノフヱニル) -4-メチル -4H-[1,2，4]トリァゾール _3 -ィル]ビュル }-3-クロ口べンゾニトリルを使用して参考例 15と同様に反応を行レ、、表 記化合物を得た。 [0489] (Reference Example 29) 4-Chlorochi-3- [4-Methyl-5- (4-nitrophenyl) -4H- [1,2,4] triazol-3-ylmethyl] -3H -Isobenzofuran- 1-on Compound of Reference Example 28 Using 2- {2- [5- (4-aminophenyl) -4-methyl-4H- [1,2,4] triazole_3 -yl] bule} -3-cloguchinbenzonitrile Then, the reaction was conducted in the same manner as in Reference Example 15 to obtain the title compound.
MS (APCI, m/z)： 385 (M+l)+， 387 (M+l)+. MS (APCI, m / z): 385 (M + l) +, 387 (M + l) + .
HPLC： Rt = 3.61 min.  HPLC: Rt = 3.61 min.
[0490] (参考例 30) 2-{2-[5- (4-アミノフヱ二ル)- 4-メチル - 4H- [1,2,4]トリァゾール _3-ィル ]ビュル }-3-クロロべンゾニトリノレ  [0490] (Reference Example 30) 2- {2- [5- (4-Aminophenyl) -4-methyl-4H- [1,2,4] triazole _3-yl] bule} -3-chlorobenzene Nzonitorinore
参考例 29の化合物 4-クロ口- 3-[4-メチル -5-(4-ニトロフエニル) -4H-[1,2，4]トリァゾ ール -3-ィルメチル] -3H -イソべンゾフラン -トオンを使用して参考例 13と同様に反応 を行い、表記化合物を得た。  Compound of Reference Example 29 4-Chlorochi-3- [4-Methyl-5- (4-nitrophenyl) -4H- [1,2,4] triazole-3-ylmethyl] -3H-isobenzofuran-toone Was used in the same manner as in Reference Example 13 to obtain the title compound.
MS (APCI, m/z)： 355 (M+l)+， 357 (M+l)+. MS (APCI, m / z): 355 (M + l) +, 357 (M + l) + .
HPLC： Rt = 2.81 min。  HPLC: Rt = 2.81 min.
[0491] (参考例 31) 2-[5-(4-ァミノフエニル) -4-メチル -4H-[1，2，4]トリァゾール -3-ィルスル ファニルメチル] -3-クロ口安息香酸メチルエステル  [Reference Example 31] 2- [5- (4-Aminophenyl) -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-ylsulfanylmethyl] -3-chlorobenzoic acid methyl ester
参考例 15の化合物 2-[5-(4-アミノフヱニル) -4-メチル -4H-[1,2,4]トリァゾール -3-ィ ルスルファニルメチル] -3-クロ口安息香酸 6.20 g(16.5 mmol)を窒素気流下メタノール 150 mlに溶解し氷冷した。チォユルク口ライド 6.03 ml(82.7 mmol)を 15分間かけて滴下 した後、 4日間加熱還流した。反応液を減圧濃縮後、酢酸ェチルで希釈し飽和重曹 水と飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧濃 縮した。得られた結晶を細力べ粉砕しイソプロピルエーテル—酢酸ェチル混合溶媒で 洗浄し表記化合物を得た。  Compound of Reference Example 15 2- [5- (4-Aminophenyl) -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-ylsulfanylmethyl] -3-chromobenzoic acid 6.20 g (16.5 mmol ) Was dissolved in 150 ml of methanol under a nitrogen stream and cooled on ice. Thioruk mouthride 6.03 ml (82.7 mmol) was added dropwise over 15 minutes and then heated to reflux for 4 days. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, diluted with ethyl acetate, and washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and then the solvent was concentrated under reduced pressure. The obtained crystals were pulverized and washed with an isopropyl ether-ethyl acetate mixed solvent to obtain the title compound.
MS (APCI, m/z)： 389 (M+l)+， 357 (M+l)+. MS (APCI, m / z): 389 (M + l) +, 357 (M + l) + .
HPLC： Rt = 3.72 min.  HPLC: Rt = 3.72 min.
[0492] (参考例 32) 2-{2-[5- (4-アミノフヱ二ル)- 4-メェチル- 4H-[1,2,4]トリァゾール _3-ィ ノレ]ェチル }- 3-クロ口安息香酸メチルエステル  [0492] (Reference Example 32) 2- {2- [5- (4-Aminophenyl) -4-methyl-4-H- [1,2,4] triazole _3-ino] ethyl} -3 Benzoic acid methyl ester
参考例 26の化合物 2-{2-[5_(4-アミノフヱニル) -4-メェチル -4H-[1,2，4]トリァゾール -3-ィル]ェチル }-3_クロ口安息香酸を使用して参考例 31と同様に反応を行レ、、表記 化合物を得た。 MS (APCI, m/z)： 371 (M+l)+， 372 (M+l)+. Compound of Reference Example 26 Using 2- {2- [5_ (4-aminophenyl) -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl] ethyl} -3_black mouth benzoic acid Then, the reaction was conducted in the same manner as in Reference Example 31 to obtain the title compound. MS (APCI, m / z): 371 (M + l) +, 372 (M + l) + .
HPLC： Rt = 3.51 min.  HPLC: Rt = 3.51 min.
[0493] (参考例 33) 4-[4_メチル _5_ (ピリジン _2 -ィルメチルスルファ二ル)- 4H_[1,2,4]トリ ァゾール- 3_ィル] -フヱニルァミン  [0493] (Reference Example 33) 4- [4_Methyl _5_ (Pyridine_2-ylmethylsulfanyl) -4H_ [1,2,4] triazole-3_yl] -phenylamine
5_(4-アミノフヱニル) _4_メチル _2,4-ジヒドロ[1，2，4]トリァゾール-3-チォン(8 0 ^ ed.Chem丄 ett.11(2001)1703- 1707を参考に合成) 206 mg(1.00 mmol)をエタノール 4 m 1と IN—水酸化ナトリウム水溶液 1.00 mlの中に加え溶解した。 3- (クロロメチル)ピリジン 塩酸塩 164 mg(1.00 mmol)のエタノール 3 ml溶液を 3分間かけて滴下した後室温で 1 時間攪拌した。反応液を酢酸ェチルで希釈し水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮した。これ以上の精製を行なわずに 次の反応に使用した。  5_ (4-Aminophenyl) _4_methyl _2,4-dihydro [1,2,4] triazol-3-thione (synthesized with reference to 8 0 ^ ed.Chem 丄 ett.11 (2001) 1703-1707) 206 mg (1.00 mmol) was dissolved in 4 ml of ethanol and 1.00 ml of IN-sodium hydroxide aqueous solution. A solution of 3- (chloromethyl) pyridine hydrochloride 164 mg (1.00 mmol) in ethanol 3 ml was added dropwise over 3 minutes, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction solution was diluted with ethyl acetate and washed with water and saturated brine. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was concentrated under reduced pressure. Used in the next reaction without further purification.
MS (APCI, m/z)： 298 (M+l)+.  MS (APCI, m / z): 298 (M + l) +.
HPLC： Rt = 1.95 min.  HPLC: Rt = 1.95 min.
[0494] (参考例 34) 5-[4-メチル -5- (ピリジン- 2-ィルメチルスルファニル) -4H-[1, 2,4]トリ ァゾール -3-ィル] -ピリジン- 2-ィルァミン  [0494] (Reference Example 34) 5- [4-Methyl-5- (pyridine-2-ylmethylsulfanyl) -4H- [1, 2,4] triazol-3-yl] -pyridine-2- Ilhamin
参考例 45の化合物 5-(6-アミノビリジン- 3-ィル) -4-メチル -2,4-ジヒドロ- [1,2,4]トリ ァゾール -3-チオンを使用して参考例 33と同様に反応を行ない、表記化合物を得た  Compound of Reference Example 45 Using Reference Example 33 with 5- (6-aminoviridin-3-yl) -4-methyl-2,4-dihydro- [1,2,4] triazole-3-thione In the same manner, the title compound was obtained.
MS (APCI, m/z)： 299 (Μ+1)+· MS (APCI, m / z): 299 (Μ + 1) + ·
HPLC： Rt = 0.73 min.  HPLC: Rt = 0.73 min.
[0495] (参考例 35) (7-クロ口インドール- 1-ィル)ァセト酢酸ェチルエステル [0495] (Reference Example 35) (7-Black Indole-1-yl) acetoacetic acid ethyl ester
水素化ナトリウム (55%以上，油性) 104 mg(2.38 mmol)を窒素気流下乾燥 N，N_ジメチ ノレホノレムアミド 3 mlに縣濁させ氷浴で冷却した。 7-クロ口インドール 300 mg(1.98 mmol )を小量づっ加え、室温で 30分間攪拌した。ェチルクロ口アセテート 0.21 ml(2.38 m mol)を 3分間かけて滴下した。室温で 2時間攪拌後、水を加え、酢酸ェチルで抽出し た。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧濃縮し た。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 8： 1)で精製 し表記化合物を得た。 MS (APCI, m/z)： 238 (M+l)+， 240 (M+l)+. Sodium hydride (55% or more, oily) 104 mg (2.38 mmol) was suspended in 3 ml of dry N, N_dimethylolenolemamide under a nitrogen stream and cooled in an ice bath. 7-Black mouthindole 300 mg (1.98 mmol) was added in small portions and stirred at room temperature for 30 minutes. Ethyl black mouth acetate 0.21 ml (2.38 mmol) was added dropwise over 3 minutes. After stirring at room temperature for 2 hours, water was added and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by column chromatography (hexane: ethyl acetate = 8: 1) to obtain the title compound. MS (APCI, m / z): 238 (M + l) +, 240 (M + l) + .
HPLC： Rt = 5.28 min。  HPLC: Rt = 5.28 min.
[0496] (参考例 36) (7-クロ口インドール- 1-ィル)ァセト酢酸ヒドラジド [0496] (Reference Example 36) (7-Black Indole-1-yl) acetoacetic acid hydrazide
参考例 35の化合物 (7-クロ口インドール _1_ィル)ァセト酢酸ェチルエステルを使用し て参考例 2と同様に反応を行ない、表記化合物を得た。  The title compound was obtained by reacting in the same manner as in Reference Example 2 using the compound of Reference Example 35 (7-cloguchiindole_1_yl) acetoacetic acid ethyl ester.
MS (APCI, m/z)： 224 (M+l)+， 226 (M+l)+. MS (APCI, m / z): 224 (M + l) +, 226 (M + l) + .
HPLC： Rt = 2.97 min.  HPLC: Rt = 2.97 min.
[0497] (参考例 37) 7-クロロ-l-[4-メチル-5-(4-ニトロフェニル)-4H-[l,2,4]トリァゾール- 3-ィルメチル]-lH-ィンドール  [0497] (Reference Example 37) 7-chloro-l- [4-methyl-5- (4-nitrophenyl) -4H- [l, 2,4] triazole-3-ylmethyl] -lH-indole
参考例 36の化合物 (7-クロ口インドール- 1-ィル)ァセト酢酸ヒドラジドを使用して参 考例 9と同様に反応を行ない、表記化合物を得た。  The title compound was obtained in the same manner as in Reference Example 9 using the compound of Reference Example 36 (7-cloindol-1-yl) acetoacetic acid hydrazide.
MS (APCI, m/z)： 368 (M+l)+， 370 (M+l)+. MS (APCI, m / z): 368 (M + l) +, 370 (M + l) + .
HPLC： Rt = 4.25 min.  HPLC: Rt = 4.25 min.
[0498] (参考例 38) 4-[5-(7-クロ口インドール- 1-ィルメチル) -4-メチル -4H-[1,2,4]トリア ゾール -3-ィノレ]フエニルァミン  [0498] (Reference Example 38) 4- [5- (7-Cloguchiindole-1-ylmethyl) -4-methyl-4H- [1,2,4] triazole-3-inole] phenylamine
参考例 37の化合物 7-クロ口- 1-[4-メチル -5-(4-ニトロフエニル) -4H-[1,2，4]トリァゾ ール -3-ィルメチル] -1H-インドールを使用して参考例 13と同様に反応を行ない、表 記化合物を得た。  Compound of Reference Example 37 Using 7-chloro- 1- [4-methyl-5- (4-nitrophenyl) -4H- [1,2,4] triazol-3-ylmethyl] -1H-indole The reaction was carried out in the same manner as in Reference Example 13 to obtain the title compound.
MS (APCI, m/z)： 338 (M+l)+， 340 (M+l)+. MS (APCI, m / z): 338 (M + l) +, 340 (M + l) + .
HPLC： Rt = 4.76 min.  HPLC: Rt = 4.76 min.
[0499] (参考例 39) 2-{2-[5- (4-アミノフヱ二ル)- 4-メチル - 4H- [1,2,4]トリァゾール _3-ィル ]ビニル }-3_クロ口安息香酸  [0499] (Reference Example 39) 2- {2- [5- (4-Aminophenyl) -4-methyl-4H- [1,2,4] triazole _3-yl] vinyl} -3_ benzoic acid
参考例 30の化合物 2-{2-[5_(4-アミノフヱニル) -4-メチル -4H-[1,2，4]トリァゾール _3 -ィル]ビュルト 3-クロ口べンゾニトリル 1.78 g(5.03 mmol)をメタノール 20 mlと 1,4-ジォ キサン 20 mlの混合溶媒に溶解し、ナトリウムメトキサイド (28%メタノール溶液) 2.87mlを 加え 1時間加熱還流した。もう一度ナトリウムメトキサイド (28%メタノール溶液) 2.87mlを 加え 2時間加熱還流した。反応液を氷浴で冷却し、 PH=7.0になるまで IN-塩酸水溶 液を加えた。反応液にトルエンをカ卩ぇ減圧濃縮した。得られた残渣にメタノールをカロ え、塩をろ過することにより除いた。母液を減圧濃縮し、残渣は精製することなく次の 反応に使用した。 Compound of Reference Example 30 2- {2- [5_ (4-Aminophenyl) -4-methyl-4H- [1,2,4] triazole _3 -yl] butol 3-cloguchinbenzonitrile 1.78 g (5.03 mmol) Was dissolved in a mixed solvent of 20 ml of methanol and 20 ml of 1,4-dioxane, 2.87 ml of sodium methoxide (28% methanol solution) was added, and the mixture was heated to reflux for 1 hour. Once again, 2.87 ml of sodium methoxide (28% methanol solution) was added and heated to reflux for 2 hours. The reaction solution was cooled in an ice bath, and IN-hydrochloric acid aqueous solution was added until PH = 7.0. Toluene was concentrated in the reaction solution under reduced pressure. Methanol was added to the obtained residue. The salt was removed by filtration. The mother liquor was concentrated under reduced pressure, and the residue was used in the next reaction without purification.
MS (APCI, m/z)： 355 (M+l)+， 357 (M+l)+. MS (APCI, m / z): 355 (M + l) +, 357 (M + l) + .
HPLC： Rt = 3.21 min.  HPLC: Rt = 3.21 min.
[0500] (参考例 40) 2-{2-[5- (4-アミノフヱ二ル)- 4-メチル - 4H- [1,2,4]トリァゾール _3-ィル ]ビュル }-3-クロ口安息香酸メチルエステル  [0500] (Reference Example 40) 2- {2- [5- (4-Aminophenyl) -4-methyl-4H- [1,2,4] triazole _3-yl] bule} -3-Black mouth Benzoic acid methyl ester
参考例 39の化合物 2-{2-[5_(4-アミノフヱニル) -4-メチル -4H-[1,2，4]トリァゾール _3 -ィル]ビュル }-3-クロ口安息香酸を使用して参考例 31と同様に反応を行レ、、表記化 合物を得た。  Compound of Reference Example 39 Using 2- {2- [5_ (4-aminophenyl) -4-methyl-4H- [1,2,4] triazole _3 -yl] bule} -3-cloguchinobenzoic acid The reaction was conducted in the same manner as in Reference Example 31 to give the title compound.
MS (APCI, m/z)： 369 (M+l)+， 371 (M+l)+. MS (APCI, m / z): 369 (M + l) +, 371 (M + l) + .
HPLC： Rt = 3.47 min。  HPLC: Rt = 3.47 min.
[0501] (参考例 41) 3-(2，6-ジクロロフヱニル) -N-メチルプロパンアミド [0501] (Reference Example 41) 3- (2,6-dichlorophenyl) -N-methylpropanamide
3-(2，6-ジクロロフエニル)プロピオン酸 1.50 g(6.85 mmol)を乾燥ジクロロメタン 20 ml に溶解し、 1，1'-カルボニルビス- 1H-イミダゾール 1.67 g(10.3 mmol)を加え 30分攪拌 した。この反応液にメチルァミン (40%-メタノール溶液） 2.0 mlを加え室温で 1時間攪拌 した。酢酸ェチルで希釈し水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム で乾燥後、溶媒を減圧濃縮し、得られた残渣を細かく粉碎しイソプロパノール 酢酸 ェチル混合溶媒で洗浄し表記化合物を得た。  Dissolve 1.50 g (6.85 mmol) of 3- (2,6-dichlorophenyl) propionic acid in 20 ml of dry dichloromethane, add 1.67 g (10.3 mmol) of 1,1'-carbonylbis-1H-imidazole and stir for 30 minutes. did. To this reaction solution, 2.0 ml of methylamine (40% methanol solution) was added and stirred at room temperature for 1 hour. The mixture was diluted with ethyl acetate and washed with water and saturated brine. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was finely pulverized and washed with an isopropanol / ethyl acetate mixed solvent to obtain the title compound.
MS (APCI, m/z)： 232 (M+l)+， 234 (M+l)+. MS (APCI, m / z): 232 (M + l) +, 234 (M + l) + .
HPLC： Rt = 3.79 min.  HPLC: Rt = 3.79 min.
[0502] (参考例 42) 4-[3_(2 -メトキシ _5_メチルフエニル 1)_ウレイド]ニコチン酸メチルエス テノレ  [0502] (Reference Example 42) 4- [3_ (2-Methoxy_5_methylphenyl 1) _ureido] methyl ethenolate nicotinate
メチル _6 -ァミノニコチネート 200 mg(1.31 mmol)を窒素圧下、ピリジン 2 mlに溶解し， 2-メトキシ -5-メチルフエ二ルイソシァネート 0.289 ml(1.97 mmol)を加え 70°Cで 2時間 攪拌した。反応液を水で希釈すると結晶が析出し、これをろ過することにより表記化 合物を得た。  200 mg (1.31 mmol) of methyl _6-aminonicotinate was dissolved in 2 ml of pyridine under nitrogen pressure, 0.289 ml (1.97 mmol) of 2-methoxy-5-methylphenylisocyanate was added, and the mixture was stirred at 70 ° C. for 2 hours. When the reaction solution was diluted with water, crystals were precipitated and filtered to obtain the title compound.
MS (APCI, m/z)： 316 (Μ+1)+·  MS (APCI, m / z): 316 (Μ + 1) + ·
HPLC： Rt = 4.88 min. [0503] (参考例 43) l-(4-ヒドラジノカルボニル-ピリジン- 2-ィル) -3-(2-メトキシ _5_メチル フエ二ノレ)ゥレア HPLC: Rt = 4.88 min. [0503] (Reference Example 43) l- (4-Hydrazinocarbonyl-pyridine-2-yl) -3- (2-methoxy _5_methylphenolino) urea
参考例 42の化合物 4-[3_(2-メトキシ- 5 -メチルフヱニル 1)_ウレイド]ニコチン酸メチル エステルを使用して参考例 11と同様に反応を行レ、、表記化合物を得た。  The compound of Reference Example 42 was reacted in the same manner as in Reference Example 11 using 4- [3_ (2-methoxy-5-methylphenyl 1) _ureido] nicotinic acid methyl ester to obtain the title compound.
1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm)= 11.06 (brs, IH), 10,08 (brs, IH), 9,81 (brs, 1H)， 8. 74 (d， IH, J=1.9Hz)， 8.13 (dd， IH, J=8.6Hz, 2.4Hz), 8.06 (d， IH, J=1.9Hz)， 7.35 (d， 1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm) = 11.06 (brs, IH), 10,08 (brs, IH), 9,81 (brs, 1H), 8.74 (d, IH, J = 1.9Hz ), 8.13 (dd, IH, J = 8.6Hz, 2.4Hz), 8.06 (d, IH, J = 1.9Hz), 7.35 (d,
IH, J=9.2Hz), 6.92 (d, 1H， J=8.4Hz), 6.80 (dd， IH, J=8.1Hz, 1.6Hz), 4.50 (brs, 2H ), 3.90 (s, 3H)， 2.25 (s, 3H). IH, J = 9.2Hz), 6.92 (d, 1H, J = 8.4Hz), 6.80 (dd, IH, J = 8.1Hz, 1.6Hz), 4.50 (brs, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.25 (s, 3H).
[0504] (参考例 44) 6-ベンゾィルァミノニコチン酸メチルエステル [0504] (Reference Example 44) 6-Benzylaminonicotinic acid methyl ester
メチル -6-ァミノニコチネート 5.00 g(29.0 mmol)を窒素圧下、ピリジン 60 mlに溶解し ベンゾイルク口ライド 4.19 ml(36.1 mmol)を加え室温で 16時間攪拌した。反応液を減 圧濃縮後、酢酸ェチルで希釈し水、 5%-酒石酸水溶液、飽和食塩水で洗浄した。有 機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣を細かく粉 砕しイソプロピルエーテルで洗浄し、表記化合物を得た。  Methyl-6-aminonicotinate (5.00 g, 29.0 mmol) was dissolved in 60 ml of pyridine under nitrogen pressure, 4.19 ml (36.1 mmol) of benzoyl chloride was added, and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, diluted with ethyl acetate, and washed with water, 5% -tartaric acid aqueous solution, and saturated brine. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was finely pulverized and washed with isopropyl ether to obtain the title compound.
MS (APCI, m/z) ： 257 (M+l)+. MS (APCI, m / z): 257 (M + l) + .
HPLC ： Rt = 4.15 min.  HPLC: Rt = 4.15 min.
[0505] (参考例 45) 5-(6-アミノビリジン- 3-ィル) -4-メチル -2,4-ジヒドロ- [1,2,4]トリァゾー ノレ _3 -チオン  [0505] (Reference Example 45) 5- (6-Aminoviridine-3-yl) -4-methyl-2,4-dihydro- [1,2,4] triazol _3 -thione
参考例 44で得られた化合物 6_ベンゾィルァミノニコチン酸メチルエステル 7.43 g(29 .0 mmol)をエタノール 100 mlとヒドラジン一水和物 100 mlに溶解し、 1時間加熱還流し た。溶媒を減圧濃縮し得られた結晶をへキサンで洗浄した。これを N,N_ァセトアミド 1 00 mlに溶解し、イソチォシアン酸 メチノレ 2.98 ml(43.5 mmol)を加え 80°Cで 1時間加 熱攪拌した。さらにイソチォシアン酸 メチノレ 1.00 mlを加え 80°Cで 30分間加熱攪拌し た。溶媒を減圧濃縮し得られた結晶をへキサン一酢酸ェチル混合溶媒で洗浄した。 これに 1N-水酸化ナトリウム水溶液 150 mlに溶解し 18時間加熱還流した。反応液を氷 浴で冷却し、 1N -塩酸水溶液を 150 ml加え析出した結晶をろ過した。結晶を細かく粉 砕した後酢酸ェチルで洗浄することにより、表記化合物を得た。  The compound 6_benzoylaminonicotinic acid methyl ester 7.43 g (29.0 mmol) obtained in Reference Example 44 was dissolved in 100 ml of ethanol and 100 ml of hydrazine monohydrate, and heated under reflux for 1 hour. The solvent was concentrated under reduced pressure, and the resulting crystals were washed with hexane. This was dissolved in 100 ml of N, N-acetamide, 2.98 ml (43.5 mmol) of methyl isothiocyanate was added, and the mixture was heated and stirred at 80 ° C for 1 hour. Further, 1.00 ml of methyl isothiocyanate was added and stirred at 80 ° C for 30 minutes. The solvent was concentrated under reduced pressure, and the resulting crystals were washed with a mixed solvent of hexane monoethyl acetate. This was dissolved in 150 ml of 1N-sodium hydroxide aqueous solution and heated to reflux for 18 hours. The reaction solution was cooled in an ice bath, 150 ml of 1N aqueous hydrochloric acid was added, and the precipitated crystals were filtered. The title compound was obtained by finely grinding the crystals and washing with ethyl acetate.
MS (APCI, m/z) ： 208 (M+l)+. HPLC： Rt = 1.08 min。 MS (APCI, m / z): 208 (M + l) +. HPLC: Rt = 1.08 min.
[0506] (参考例 46) 5_[5_(2,6 -ジクロ口べンジルスルファニル) -4-メチル -4H-[1，2，4]トリァゾ ール- 3-ィル]ピリジン -2-ィルアミン  [0506] (Reference Example 46) 5_ [5_ (2,6-Diclonal benzylsulfanyl) -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl] pyridine-2- Illamine
参考例 45の化合物 5_(6 -ァミノピリジン- 3-ィル) -4-メチル -2，4 -ジヒドロ -[1,2,4]トリ ァゾール _3 -チオン 500 mg(2.41 mmol)をエタノール 10 mlと 1N—水酸化ナトリウム水 溶液 2.65 mlの中に加え溶解した。 2，6 -ジクロ口ベンジルブロミド 579 mg(2.41 mmol)の エタノーノレ 5 ml溶液を 5分間かけて滴下した後室温で 16時間攪拌した。水約 100 ml を加えろ過、乾燥することにより表記化合物を得た。  Compound of Reference Example 45 5_ (6-Aminopyridine-3-yl) -4-methyl-2,4-dihydro- [1,2,4] triazole _3-thione 500 mg (2.41 mmol) and ethanol 10 ml It was dissolved in 2.65 ml of 1N-aqueous sodium hydroxide solution. A solution of 2,6-dichlorodibenzyl bromide (579 mg, 2.41 mmol) in ethanol was added dropwise over 5 minutes, followed by stirring at room temperature for 16 hours. About 100 ml of water was added, filtered and dried to obtain the title compound.
MS (APCI, m/z)： 366 (M+l)+， 368 (M+l)+. MS (APCI, m / z): 366 (M + l) +, 368 (M + l) + .
HPLC： Rt = 3.00 min。  HPLC: Rt = 3.00 min.
[0507] (参考例 47) (2E)-3-(2-トリフルォロメチルフエニル)アタリ口ヒドラジド  [0507] (Reference Example 47) (2E) -3- (2-Trifluoromethylphenyl) atari mouth hydrazide
2-トリフルォロメチルベンズアルデヒド 216mg(lmmol)を無水ジクロロメタン 10mlに溶 解し、窒素圧下氷冷し 1,1'-カルボニルビス- 1H-イミダゾール 243mg(1.5mmol)を加え 室温で 30分攪拌した。この反応液をジクロロメタン 10mlとヒドラジン一水和物 lmlを氷 冷後攪拌している中に 5分間かけて滴下した。その室温で 2時間攪拌し、ジクロロメタ ンで希釈し水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒 を減圧濃縮し、得られた結晶を細かく粉砕しへキサン 酢酸ェチル混合溶媒で洗浄 し、表記化合物 89mg(39%)を得た。  216 mg (l mmol) of 2-trifluoromethylbenzaldehyde was dissolved in 10 ml of anhydrous dichloromethane, ice-cooled under nitrogen pressure, 243 mg (1.5 mmol) of 1,1′-carbonylbis-1H-imidazole was added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. To this reaction solution, 10 ml of dichloromethane and 1 ml of hydrazine monohydrate were added dropwise over 5 minutes while stirring with ice cooling. The mixture was stirred at room temperature for 2 hours, diluted with dichloromethane, and washed with water and saturated brine. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was concentrated under reduced pressure. The obtained crystals were finely pulverized and washed with a mixed solvent of hexane and ethyl acetate to obtain 89 mg (39%) of the title compound.
MS (ESi)： 231 (M+l)+  MS (ESi): 231 (M + l) +
[0508] (参考例 48) 3-[(E)_2_(2-トリフルオロフヱニル) -ビュル] -4-メチル -5-(4-ニトロフエ ニル) -4H-[1，2，4]_トリァゾール  [0508] (Reference Example 48) 3-[(E) _2_ (2-trifluorophenyl) -butyl] -4-methyl-5- (4-nitrophenyl) -4H- [1,2,4] _ Triazole
参考例 47の化合物 (2E)_3_(2_トリフルオロフヱニル)アタリ口ヒドラジド 89mg(0.39mmo 1)と、 N-メチル -4-ニトロべンズイミドイルクロライド（J.Org.Chem.;EN; 49, 3; 1984, 546 -547.を参照して合成） 78mg(0.39mmol)をトルエン 10 mlに縣濁させ、トリェチルァミン 1 mlを加え窒素圧下 16時間加熱還流した。室温まで冷却後、反応液を酢酸ェチルで 希釈し水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減 圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル)で精製し表記化 合物 80mg(55%)を得た。 MS (ESi)： 375 (M+l) Compound of Reference Example 47 (2E) _3_ (2_trifluorophenyl) atari oral hydrazide 89 mg (0.39 mmo 1) and N-methyl-4-nitrobenzimidoyl chloride (J.Org.Chem.; EN; 49, 3; synthesized with reference to 1984, 546-547.) 78 mg (0.39 mmol) was suspended in 10 ml of toluene, 1 ml of triethylamine was added, and the mixture was heated to reflux for 16 hours under nitrogen pressure. After cooling to room temperature, the reaction mixture was diluted with ethyl acetate and washed with water and saturated brine. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by column chromatography (ethyl acetate) to obtain 80 mg (55%) of the title compound. MS (ESi): 375 (M + l)
[0509] (参考例 49) (2E)-3-(2-クロロフヱニル)アタリ口ヒドラジド [0509] (Reference Example 49) (2E) -3- (2-Chlorophenyl) atari mouth hydrazide
2_クロ口べンズアルデヒド 140mg(lmmol)をエタノール 5mlに溶解し、炭酸カリウム 207 mg(1.5mmol)、トリメチルホスホノアセテート 218mg(1.2mmol)を加え、 70度で 3時間攪拌 した。反応液を減圧濃縮後、残渣をエタノール 5mlに溶解し、水酸化ナトリウム水溶液 (IN 1.5ml)を加え、 60度で 2時間攪拌した。反応液をジクロロメタンで希釈し、塩酸 (1 N 2.5ml)をカ卩えた。生じた沈殿をろ取し、減圧下乾燥した。沈殿を無水ジクロロメタン 10mlに溶解し、窒素圧下氷冷し 1，1'-カルボニルビス- 1H-イミダゾール 243mg(1.5mm ol)をカ卩ぇ室温で 30分攪拌した。この反応液をジクロロメタン 10mlとヒドラジン一水和 物 lmlを氷冷後攪拌している中に 5分間かけて滴下した。その室温で 2時間攪拌し、ジ クロロメタンで希釈し水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥 後、溶媒を減圧濃縮し、得られた結晶を細かく粉碎しへキサン 酢酸ェチル混合溶 媒で洗浄し、表記化合物 87mg(44%)を得た。  140 mg (lmmol) of 2_black mouth benzaldehyde was dissolved in 5 ml of ethanol, 207 mg (1.5 mmol) of potassium carbonate and 218 mg (1.2 mmol) of trimethylphosphonoacetate were added, and the mixture was stirred at 70 degrees for 3 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, the residue was dissolved in 5 ml of ethanol, aqueous sodium hydroxide solution (IN 1.5 ml) was added, and the mixture was stirred at 60 ° C. for 2 hr. The reaction mixture was diluted with dichloromethane, and hydrochloric acid (1 N 2.5 ml) was added. The resulting precipitate was collected by filtration and dried under reduced pressure. The precipitate was dissolved in 10 ml of anhydrous dichloromethane, ice-cooled under nitrogen pressure, and 243 mg (1.5 mmol) of 1,1′-carbonylbis-1H-imidazole was stirred at room temperature for 30 minutes. To this reaction solution, 10 ml of dichloromethane and 1 ml of hydrazine monohydrate were added dropwise over 5 minutes while stirring with ice cooling. The mixture was stirred at room temperature for 2 hours, diluted with dichloromethane and washed with water and saturated brine. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was concentrated under reduced pressure, and the resulting crystals were finely pulverized and washed with a mixed solvent of hexane-ethyl acetate to obtain 87 mg (44%) of the title compound.
MS (ESi)： 197 (M+l)+ MS (ESi): 197 (M + l) +
[0510] (参考例 50) 3-[(E)-2-(2-クロロフヱニル) -ビュル] -4-メチル -5-(4-ニトロフエニル） -4H-[1，2,4]_トリァゾール  [0510] (Reference Example 50) 3-[(E) -2- (2-chlorophenyl) -butyl] -4-methyl-5- (4-nitrophenyl) -4H- [1,2,4] _triazole
参考例 49の化合物 (2E)-3-(2-クロロフヱニル)アタリ口ヒドラジド 87mg(0.44mmol)を使 用し、参考例 48と同様に反応を行レ、、表記化合物 117mg(78%)を得た。  Using 87 mg (0.44 mmol) of the compound (2E) -3- (2-chlorophenyl) atari oral hydrazide in Reference Example 49, the reaction was conducted in the same manner as in Reference Example 48 to obtain the title compound 117 mg (78%). It was.
MS (ESi)： 341 (M+l)+。  MS (ESi): 341 (M + l) +.
[0511] (参考例 51) (2E)-3-(2，4 -ジクロロフヱニル)アタリ口ヒドラジド [0511] (Reference Example 51) (2E) -3- (2,4-Dichlorophenyl) atari mouth hydrazide
2,4-ジクロロべンズァルデヒド17511¾(111111101)を使用し、参考例 49と同様に反応を行 レ、、表記化合物 74mg(32%)を得た。  The reaction was conducted in the same manner as in Reference Example 49 using 2,4-dichlorobenzaldehyde 17511¾ (111111101) to obtain 74 mg (32%) of the title compound.
MS (ESi)： 232 (M+l)+  MS (ESi): 232 (M + l) +
[0512] (参考例 52) 3-[(E)_2_(2，4-ジクロロフヱニル) -ビュル] _4_メチル _5_(4-ニトロフエ ニル) -4H-[1，2，4]_トリァゾール  [0512] (Reference Example 52) 3-[(E) _2_ (2,4-Dichlorophenyl) -Buur] _4_Methyl _5_ (4-Nitrophenyl) -4H- [1,2,4] _Triazole
参考例 51の化合物 (2E)_3_(2,4-ジクロロフヱニル)アタリ口ヒドラジド 74mg(0.32mmol) を使用し、参考例 48と同様に反応を行レ、、表記化合物 70mg(58%)を得た。  Using the compound of Reference Example 51 (2E) _3_ (2,4-dichlorophenyl) atari oral hydrazide 74 mg (0.32 mmol), the reaction was conducted in the same manner as in Reference Example 48 to obtain the title compound 70 mg (58%). .
MS (ESi)： 374 (M_l) +，376 (M+l)+ [0513] (参考例 53) (2E)-3-(2,4 -ジフルオロフヱニル)アタリ口ヒドラジド MS (ESi): 374 (M_l) +, 376 (M + l) + [0513] (Reference Example 53) (2E) -3- (2,4-Difluorophenyl) atari mouth hydrazide
2,4-ジフルォロべンズァルデヒド14211¾(111111101)を使用し、参考例 49と同様に反応を 行い、表記化合物 68mg(34%)を得た。  The reaction was carried out in the same manner as in Reference Example 49 using 2,4-difluorobenaldehyde 14111¾ (111111101) to obtain 68 mg (34%) of the title compound.
MS (ES+, m/z)： 199 (M+l)+  MS (ES +, m / z): 199 (M + l) +
[0514] (参考例 54) 3-[(E)_2_(2，4-ジフルオロフヱニル) -ビュル] _4_メチル _5_(4_ニトロフ ヱ二ル)- 4H- [1，2，4]-トリァゾール [0514] (Reference Example 54) 3-[(E) _2_ (2,4-Difluorophenyl) -Bul] _4_Methyl _5_ (4_Nitrophenyl) -4H- [1,2,4] -Triazole
参考例 53の化合物 (2E)_3_(2,4-ジフルオロフヱニル)アタリ口ヒドラジド 68mg(0.34mm ol)を使用し、参考例 # 2と同様に反応を行レ、、表記化合物 68mg(59%)を得た。  Using the compound of Reference Example 53 (2E) _3_ (2,4-difluorophenyl) atari oral hydrazide 68 mg (0.34 mmol), the reaction was conducted in the same manner as Reference Example # 2, and the title compound 68 mg (59 %).
MS (ESi)： 343 (M+l)+ MS (ESi): 343 (M + l) +
[0515] (参考例 55) (2E)-3-(2,4-ジメトキシフエ二ル)アタリ口ヒドラジド [0515] (Reference Example 55) (2E) -3- (2,4-Dimethoxyphenyl) Atari mouth hydrazide
2.4-ジメトキシベンズアルデヒド 166mg(lmmol)を使用し、参考例 49と同様に反応を 行い、表記化合物 86mg(38%)を得た。  The reaction was carried out in the same manner as in Reference Example 49 using 166 mg (lmmol) of 2.4-dimethoxybenzaldehyde to obtain 86 mg (38%) of the title compound.
MS (ESi)： 223 (M+l)+。 MS (ESi): 223 (M + l) <+> .
[0516] (参考例 56) 3-[(E)-2-(2,4-ジメトキシフヱニル) -ビニル] -4-メチル -5-(4-ニトロフエ ニル) -4H-[1，2，4]_トリァゾール  [0516] (Reference Example 56) 3-[(E) -2- (2,4-dimethoxyphenyl) -vinyl] -4-methyl-5- (4-nitrophenyl) -4H- [1,2 , 4] _Triazole
参考例 55の化合物 (2E)-3-(2,4-ジメトキシフエニル)アタリ口ヒドラジド 86mg(0.38mmo Compound of Reference Example 55 (2E) -3- (2,4-dimethoxyphenyl) atari oral hydrazide 86 mg (0.38 mmo
1)を使用し、参考例 48と同様に反応を行レ、、表記化合物 110mg(80%)を得た。 Using 1), the reaction was carried out in the same manner as in Reference Example 48 to obtain 110 mg (80%) of the title compound.
MS (ESi)： 366 (M+l)+  MS (ESi): 366 (M + l) +
[0517] (参考例 57) (2E)-3-(2,5 -ジメトキシフヱニル)アタリ口ヒドラジド [0517] (Reference Example 57) (2E) -3- (2,5-Dimethoxyphenyl) atari mouth hydrazide
2.5-ジメトキシベンズアルデヒド 166mg(lmmol)を使用し、参考例 49と同様に反応を 行い、表記化合物 94mg(42%)を得た。  The reaction was performed in the same manner as in Reference Example 49 using 166 mg (lmmol) of 2.5-dimethoxybenzaldehyde to obtain 94 mg (42%) of the title compound.
MS (ES+, m/z)： 223 (M+l)+  MS (ES +, m / z): 223 (M + l) +
[0518] (参考例 58) 3-[(E)_2_(2，5-ジメトキシフヱニル) -ビュル] _4_メチル _5_(4_ニトロフエ ニル) -4H-[1，2，4]_トリァゾール [0518] (Reference Example 58) 3-[(E) _2_ (2,5-dimethoxyphenyl) -butyl] _4_Methyl _5_ (4_Nitrophenyl) -4H- [1,2,4] _Triazole
参考例 57の化合物 (2E)_3_(2,5-ジメトキシフヱニル)アタリ口ヒドラジド 94mg(0.42mmo Compound of Reference Example 57 (2E) _3_ (2,5-dimethoxyphenyl) atari oral hydrazide 94 mg (0.42 mmo
1)を使用し、参考例 48と同様に反応を行レ、、表記化合物 88mg(57%)を得た。 Using 1), the reaction was carried out in the same manner as in Reference Example 48 to obtain 88 mg (57%) of the title compound.
MS (ESi)： 367 (M+l)+ MS (ESi): 367 (M + l) +
[0519] (参考例 59) (2E)-3-(2-メトキシフエ二ル)アタリ口ヒドラジド 2 -メトキシベンズアルデヒド 136mg(lmmol)を使用し、参考例 49と同様に反応を行い 、表記化合物 65mg(34%)を得た。 [0519] (Reference Example 59) (2E) -3- (2-Methoxyphenyl) Atari mouth hydrazide The reaction was conducted in the same manner as in Reference Example 49 using 136 mg (lmmol) of 2-methoxybenzaldehyde to obtain 65 mg (34%) of the title compound.
MS (ESi)： 193 (M+l)+  MS (ESi): 193 (M + l) +
[0520] (参考例 60) 3-[(E)_2_(2-メトキシフヱニル) -ビュル] -4-メチル -5-(4_ニトロフエ二 ノレ)— 4H— [1,2,4]—トリアゾール  [0520] (Reference Example 60) 3-[(E) _2_ (2-methoxyphenyl) -butyl] -4-methyl-5- (4_nitrophenyl)-4H— [1,2,4] -triazole
参考例 59の化合物 (2E)_3_(2 -メトキシフヱニル)アタリ口ヒドラジド 65mg(0.34mmol)を 使用し、参考例 48と同様に反応を行レ、、表記化合物 56mg(49%)を得た。  Using 65 mg (0.34 mmol) of the compound (2E) _3_ (2-methoxyphenyl) atari oral hydrazide of Reference Example 59, the reaction was conducted in the same manner as in Reference Example 48 to obtain the title compound 56 mg (49%).
MS (ESi)： 337 (M+l)+。 MS (ESi): 337 (M + l) <+> .
[0521] (参考例 61 ) (2E)-3-(2-メチルフエニル)アタリ口ヒドラジド [0521] (Reference Example 61) (2E) -3- (2-Methylphenyl) atari mouth hydrazide
2-メチルベンズアルデヒド 120mg(lmmol)を使用し、参考例 49と同様に反応を行レ、、 表記化合物 90mg(51%)を得た。  Using 2-methylbenzaldehyde (120 mg, 1 mmol), the reaction was conducted in the same manner as in Reference Example 49 to obtain the title compound (90 mg, 51%).
MS (ESi)： 177 (M+l)+ MS (ESi): 177 (M + l) +
[0522] (参考例 62) 3-[(E)-2-(2-メチルフエニル) -ビュル] -4-メチル -5-(4-ニトロフエニル )-4H-[l,2,4]_トリァゾール  [0522] (Reference Example 62) 3-[(E) -2- (2-methylphenyl) -butyl] -4-methyl-5- (4-nitrophenyl) -4H- [l, 2,4] _triazole
参考例 61の化合物 (2E)-3-(2-メチルフエニル)アタリ口ヒドラジド 90mg(0.51mmol)を 使用し、参考例 49と同様に反応を行レ、、表記化合物 99mg(60%)を得た。  Using 90 mg (0.51 mmol) of the compound (2E) -3- (2-methylphenyl) atari oral hydrazide in Reference Example 61, the reaction was conducted in the same manner as in Reference Example 49 to obtain 99 mg (60%) of the title compound. .
MS (ESi)： 321 (M+l)+  MS (ESi): 321 (M + l) +
[0523] (参考例 63) 3-(2-トリフルォロメチル- 6_フルオロフヱニル)プロパノヒドラジド  [0523] (Reference Example 63) 3- (2-trifluoromethyl-6_fluorophenyl) propanohydrazide
2_トリフルォロメチル -6-フルォ口べンズアルデヒド 384mg(2mmol)をエタノール 10ml に溶解し、炭酸カリウム 414mg(3.0mmol)、トリメチルホスホノアセテート 436mg(2.4mmol )を加え、 70度で 3時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣をエタノール 10mlに溶 解し、 10%Pd_Cを 30mgをカ卩え、水素圧下室温で 3時間攪拌した。反応液をセライト濾 過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をエタノール 10mlに溶解し、水酸化ナトリウム水溶 液（IN 3.0ml)を加え、 60度で 2時間攪拌した。反応液をジクロロメタンで希釈し、塩 酸 (IN 5.0ml)をカ卩えた。生じた沈殿をろ取し、減圧下乾燥した。沈殿を無水ジクロロメ タン 20mlに溶解し、窒素圧下氷冷し 1,1，-カルボニルビス- 1H-イミダゾール 486mg(3.0 mmol)をカ卩ぇ室温で 1時間攪拌した。この反応液をジクロロメタン 20mlとヒドラジン一水 和物 2 mlを氷冷後攪拌している中に 5分間かけて滴下した。その室温で 2時間攪拌し 、ジクロロメタンで希釈し水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで 乾燥後、溶媒を減圧濃縮し、得られた結晶を細かく粉砕しへキサン一酢酸ェチル混 合溶媒で洗浄し、表記化合物 242mg(24%)を得た。 Dissolve 384 mg (2 mmol) of 2_trifluoromethyl-6-fluorine benzoaldehyde in 10 ml of ethanol, add 414 mg (3.0 mmol) of potassium carbonate and 436 mg (2.4 mmol) of trimethylphosphonoacetate, and add it at 70 degrees for 3 hours. Stir. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, the residue was dissolved in 10 ml of ethanol, 30 mg of 10% Pd_C was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours under hydrogen pressure. The reaction mixture was filtered through celite, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in 10 ml of ethanol, aqueous sodium hydroxide solution (IN 3.0 ml) was added, and the mixture was stirred at 60 ° C. for 2 hours. The reaction mixture was diluted with dichloromethane, and hydrochloric acid (IN 5.0 ml) was added. The resulting precipitate was collected by filtration and dried under reduced pressure. The precipitate was dissolved in 20 ml of anhydrous dichloromethane, ice-cooled under nitrogen pressure, and 486 mg (3.0 mmol) of 1,1, -carbonylbis-1H-imidazole was stirred at room temperature for 1 hour. To this reaction solution, 20 ml of dichloromethane and 2 ml of hydrazine monohydrate were added dropwise over 5 minutes while stirring with ice cooling. Stir at room temperature for 2 hours , Diluted with dichloromethane, and washed with water and saturated brine. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was concentrated under reduced pressure. The obtained crystals were finely pulverized and washed with hexane monoacetate mixed solvent to obtain 242 mg (24%) of the title compound.
MS (ESi)： 251 (M+l)+  MS (ESi): 251 (M + l) +
[0524] (参考例 64) 3-[2_(2_トリフルォロメチル -6-フルオロフヱニル)ェチル ]_4_メチル -5 -(4-ニトロフヱニル) -4H-[1, 2, 4]-トリァゾール  [0524] (Reference Example 64) 3- [2_ (2_Trifluoromethyl-6-fluorophenyl) ethyl] _4_methyl-5- (4-nitrophenyl) -4H- [1, 2, 4] -triazole
参考例 63の化合物 (3_(2_トリフルォロメチル -6-フルオロフヱニル)プロパノヒドラジド 100mg(0.40mmol)を使用し、参考例 48と同様に反応を行い、表記化合物 130mg(82%) を得た。  Using the compound of Reference Example 63 (3_ (2_trifluoromethyl-6-fluorophenyl) propanohydrazide 100 mg (0.40 mmol), the reaction was carried out in the same manner as in Reference Example 48 to obtain 130 mg (82%) of the title compound. It was.
MS (ESi)： 395 (M+l)+ MS (ESi): 395 (M + l) +
[0525] (参考例 65) 3-(5-メトキシ -2-メチルフエニル)プロパノヒドラジド [0525] (Reference Example 65) 3- (5-Methoxy-2-methylphenyl) propanohydrazide
2-メトキシ -5-メチルベンズアルデヒド 300mg(2mmol)を使用し、参考例 63と同様に反 応を行レ、、表記化合物 193mg(23%)を得た。  Using 300 mg (2 mmol) of 2-methoxy-5-methylbenzaldehyde, the reaction was carried out in the same manner as in Reference Example 63 to obtain 193 mg (23%) of the title compound.
MS (ESi)： 209 (M+l)+。 MS (ESi): 209 (M + l) <+> .
[0526] (参考例 66) 3-[2-(5-メトキシ -2-メチルフエニル)ェチル ]-4-メチル -5-(4-ニトロフエ ニル) -4H-[1，2，4]_トリァゾール  [0526] (Reference Example 66) 3- [2- (5-Methoxy-2-methylphenyl) ethyl] -4-methyl-5- (4-nitrophenyl) -4H- [1,2,4] _triazole
参考例 65の化合物 (3-(5-メトキシ -2-メチル)プロパノヒドラジド 100mg(0.48mmol)を 使用し、参考例 48と同様に反応を行レ、、表記化合物 166mg(98%)を得た。  Using the compound of Reference Example 65 (3- (5-methoxy-2-methyl) propanohydrazide 100 mg (0.48 mmol), the reaction was conducted in the same manner as in Reference Example 48 to obtain the title compound 166 mg (98%). It was.
MS (ESi)： 353 (M+l)+  MS (ESi): 353 (M + l) +
[0527] (参考例 67) 3_(2-フルオロフヱニル)プロパノヒドラジド [0527] (Reference Example 67) 3_ (2-Fluorophenyl) propanohydrazide
2_フルォロベンズアルデヒド 248mg(2mmol)を使用し、参考例 63と同様に反応を行 レ、、表記化合物 143mg(16%)を得た。  Using 248 mg (2 mmol) of 2_fluorobenzaldehyde, the reaction was carried out in the same manner as in Reference Example 63 to obtain 143 mg (16%) of the title compound.
MS (ESi)： 217 (M+l)+  MS (ESi): 217 (M + l) +
[0528] (参考例 68) 3-[2_(2_フルオロフヱニル)ェチル ]-4-メチル -5-(4-ニトロフヱニル)- 4 H- [1，2,4]-トリァゾール  [0528] (Reference Example 68) 3- [2_ (2_Fluorophenyl) ethyl] -4-methyl-5- (4-nitrophenyl) -4H- [1,2,4] -triazole
参考例 67の化合物 3-(2_フルオロフヱニル)プロパノヒドラジド 100mg(0.46mmol)を使 用し、参考例 48と同様に反応を行レ、、表記化合物 139mg(83%)を得た。  Using 100 mg (0.46 mmol) of the compound 3- (2_fluorophenyl) propanohydrazide of Reference Example 67, the reaction was carried out in the same manner as in Reference Example 48 to obtain 139 mg (83%) of the title compound.
MS (ESi)： 360 (M+l)+ [0529] (参考例 69) 4-ニトロ安息香酸 Nし [3_(2,6 -ジクロロフヱニル)プロピオニル]ヒドラジ 参考例 11の化合物 (E)_3_(2, 6-ジクロロフヱニル)アクリル酸ヒドラジド 231 mg(1.00 m mol)を N，N-ジメチルァセトアミド 5.0 mlに溶解し、市販の 4_ニトロべンゾイルク口ライド 2 79 mg(1.50 mmol)をカ卩ぇ室温で 18時間攪拌した。反応液を酢酸ェチルで希釈し、飽 和重曹水、水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 少量のシリカゲルを敷き詰めた漏斗を用いて濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた 残渣をへキサン 酢酸ェチル混合溶媒系で洗浄することで表記化合物を得た。 MS (ESi): 360 (M + l) + [0529] (Reference Example 69) 4-nitrobenzoic acid N [3_ (2,6-dichlorophenyl) propionyl] hydrazi Compound of Reference Example 11 (E) _3_ (2,6-dichlorophenyl) acrylic acid hydrazide 231 mg (1.00 m mol) was dissolved in 5.0 ml of N, N-dimethylacetamide, and 79 mg (1.50 mmol) of commercially available 4_nitrobenzoyl chloride was stirred at room temperature for 18 hours. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate and washed successively with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, water and saturated brine. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered through a funnel with a small amount of silica gel, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was washed with a hexane / ethyl acetate mixed solvent system to obtain the title compound.
MS (APCI, m/z) ： 380 (M+l)+， 382 (M+l)+. MS (APCI, m / z): 380 (M + l) +, 382 (M + l) + .
HPLC ： Rt = 4.31 min.  HPLC: Rt = 4.31 min.
[0530] (参考例 70) 2-[(E)-2-(2，6-ジクロロフエニル)ビュル] -5-(4-ニトロフエニル) -[1,3,4 ]チアジアゾーノレ  [0530] (Reference Example 70) 2-[(E) -2- (2,6-dichlorophenyl) bulu] -5- (4-nitrophenyl)-[1,3,4] thiadiazonole
参考例 69の化合物 4-ニトロ安息香酸 N'-[3-(2,6-ジクロロフエニル)プロピオニル]ヒ ドラジド 38 mg(0.10 mmol)をトルエン 1,4-ジォキサン (1: 1)混合溶媒 1.6 ml中で懸濁 させ、 Lawesson試薬 24 mg(0.060 mmol)を加え加熱還流下 17時間攪拌した。反応溶 液を室温まで冷却した後、酢酸ェチルで希釈し飽和重曹水で洗浄した。有機層を少 量のシリカゲルを担持したパッドを用いて濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残 渣は精製することなく次の反応に使用した。  Compound of Reference Example 69 4-Nitrobenzoic acid N '-[3- (2,6-dichlorophenyl) propionyl] hydrazide 38 mg (0.10 mmol) in toluene 1,4-dioxane (1: 1) mixed solvent 1.6 Suspended in ml, Lawesson's reagent 24 mg (0.060 mmol) was added, and the mixture was stirred for 17 hours under reflux. The reaction solution was cooled to room temperature, diluted with ethyl acetate and washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate. The organic layer was filtered using a pad supporting a small amount of silica gel, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was used for the next reaction without purification.
MS (APCI, m/z) ： 378 (M+l)+， 380 (M+l)+. MS (APCI, m / z): 378 (M + l) +, 380 (M + l) + .
HPLC ： Rt = 7.01 min。  HPLC: Rt = 7.01 min.
[0531] (参考例 71) 4_{5-[ )_2_(2，6-ジクロロフヱニル)ビニル]_[1，3,4]チァゾール_2_ィル} フエニルァミン  [0531] (Reference Example 71) 4_ {5- [) _2_ (2,6-dichlorophenyl) vinyl] _ [1,3,4] thiazole_2_yl} phenylamine
参考例 70の化合物 2-[(E)-2-(2，6 -ジクロロフヱニル)ビュル] -5_(4-ニトロフヱニル)- [ 1,3,4]チアジアゾールを使用して参考例 13と同様に反応を行レ、、表記化合物を得た  Compound of Reference Example 70 2-[(E) -2- (2,6-dichlorophenyl) bulu] -5_ (4-Nitrophenyl)-[1,3,4] thiadiazole was used in the same manner as in Reference Example 13 I got the title compound
MS (APCI, m/z) ： 348 (M+l)+， 350 (M+l)+. MS (APCI, m / z): 348 (M + l) +, 350 (M + l) + .
HPLC ： Rt = 5.77 min.  HPLC: Rt = 5.77 min.
[0532] (参考例 72) (E)-3-(2,6-ジクロロフヱニル) -N-[2-(4-ニトロフエニル) -2-ォキソェチ ノレ]アクリルアミド [0532] (Reference Example 72) (E) -3- (2,6-Dichlorophenyl) -N- [2- (4-Nitrophenyl) -2-oxo Nore] acrylamide
市販の (E)_3_(2, 6 -ジクロロフヱニル)アクリル酸 1.50 g(6.92 mmol)をジクロロメタン一 テトラヒドロフラン (3:1)混合溶媒に溶解し、塩化ォキザリル 0.624 ml(7.27 mmol)をカロえ 室温下 30分間攪拌した後、 N，N_ジメチルホルムアミド (触媒量)をカ卩ぇ 1.5時間攪拌し た。反応系へ 2-ァミノ- 1-(4-ニトロフエニル)エタノン 1塩酸塩 (J.Med.Chem. 1982, 25 , 1045-1050.参照) 1.00 g(4.62 mmol)を 0°C下で加えた後、トリェチルァミン 3.20 ml(23 .1 mmol)のジクロロメタン一テトラヒドロフラン (3:1)混合溶液 8.0 mlを滴下した。反応混 合液を室温下 15時間攪拌した後、酢酸ェチルで希釈し、飽和重曹水、水、飽和食塩 水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、少量のシリカゲルを敷き 詰めた漏斗を用いて濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をへキサン 酢酸 ェチル混合溶媒系で洗浄することで表記化合物を得た。  1.50 g (6.92 mmol) of commercially available (E) _3_ (2,6-dichlorophenyl) acrylic acid is dissolved in a mixed solvent of dichloromethane and tetrahydrofuran (3: 1), and 0.624 ml (7.27 mmol) of oxalyl chloride is dissolved at room temperature. After stirring for 1 minute, N, N_dimethylformamide (catalytic amount) was stirred for 1.5 hours. After adding 2-amino-1- (4-nitrophenyl) ethanone monohydrochloride (see J. Med. Chem. 1982, 25, 1045-1050) to the reaction system at 0 ° C, add 1.00 g (4.62 mmol) Then, 8.0 ml of a mixed solution of 3.20 ml (23.1 mmol) of triethylamine in dichloromethane and 1 tetrahydrofuran (3: 1) was added dropwise. The reaction mixture was stirred at room temperature for 15 hours, diluted with ethyl acetate, and washed successively with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, water, and saturated brine. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered using a funnel filled with a small amount of silica gel, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained compound was washed with a hexane / ethyl acetate mixed solvent system to obtain the title compound.
MS (APCI, m/z)： 379 (M+l)+， 381 (M+l)+. MS (APCI, m / z): 379 (M + l) +, 381 (M + l) + .
HPLC： Rt = 4.70 min.  HPLC: Rt = 4.70 min.
[0533] (参考例 73) 2-[(E)-2-(2，6-ジクロロフヱニル) -ビュル] -5-(4-ニトロフエニル)チア ゾーノレ  [0533] (Reference Example 73) 2-[(E) -2- (2,6-dichlorophenyl) -butyl] -5- (4-nitrophenyl) thia zonole
参考例 72の化合物 (E)-3-(2,6-ジクロロフヱニル) -N-[2-(4-ニトロフエニル) -2-ォキ ソェチル]アクリルアミド 45 mg(0.12 mmol)をトルエン 1,4-ジォキサン (1: 1)混合溶媒 1 .8 ml中で懸濁させ、 Lawesson試薬 29 mg(0.071 mmol)を加え加熱還流下 18時間攪拌 した。反応溶液を室温まで冷却した後、酢酸ェチルで希釈し飽和重曹水で洗浄した 。有機層を少量のシリカゲルを担持したパッドを用いて濾過し、濾液を減圧濃縮した 。得られた残渣は精製することなく次の反応に使用した。  Compound of Reference Example 72 (E) -3- (2,6-dichlorophenyl) -N- [2- (4-nitrophenyl) -2-oxoethyl] acrylamide 45 mg (0.12 mmol) in toluene 1,4-dioxane (1: 1) Suspended in 1.8 ml of a mixed solvent, Lawesson's reagent 29 mg (0.071 mmol) was added, and the mixture was stirred for 18 hours with heating under reflux. The reaction solution was cooled to room temperature, diluted with ethyl acetate and washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate. The organic layer was filtered using a pad carrying a small amount of silica gel, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was used for the next reaction without purification.
MS (APCI, m/z)： 377 (M+l)+， 379 (M+l)+. MS (APCI, m / z): 377 (M + l) +, 379 (M + l) + .
HPLC： Rt = 7.65 min.  HPLC: Rt = 7.65 min.
[0534] (参考例 74) 4-{2-[(5)-2-(2，6-ジクロロフヱニル)ビニル]チァゾール-5_ィル}フヱニ ルァミン  [0534] (Reference Example 74) 4- {2-[(5) -2- (2,6-dichlorophenyl) vinyl] thiazol-5_yl} phenylamine
参考例 73の化合物 2-[(E)-2-(2，6-ジクロロフヱ二ル)-ビュル] -5_(4-ニトロフヱニル） チアゾールを使用して参考例 13と同様に反応を行い、表記化合物を得た。  Compound of Reference Example 73 2-[(E) -2- (2,6-dichlorophenyl) -bulu] -5_ (4-nitrophenyl) Using the thiazole, the reaction was conducted in the same manner as in Reference Example 13, and the title compound Got.
MS (APCI, m/z)： 347 (M+l)+， 349 (M+l)+. HPLC： Rt = 6.18 min. MS (APCI, m / z): 347 (M + l) +, 349 (M + l) + . HPLC: Rt = 6.18 min.
[0535] (参考例 75) 2-[(E)- 2- (2，6-ジクロロフヱニル)ビュル]- 1-メチル -5- (4-ニトロフエ二 ノレ)- 1H -イミダゾール  [0535] (Reference Example 75) 2-[(E) -2- (2,6-dichlorophenyl) bulu] -1-methyl-5- (4-nitrophenyl) -1H-imidazole
参考例 72の化合物 (E)_3_(2,6-ジクロロフヱ二ル)- N-[2_(4_ニトロフヱニル) -2-ォキ ソェチル]アクリルアミド 900 mg(2.37 mmol)を Ν,Ν-ジメチルホルムアミド一酢酸 (1 : 1)混 合溶媒 18 mlに溶解し、メチルァミン (2.0 M inテトラヒドロフラン； 5.9 ml, 11.9 mmol)を 加え 130°C加熱下 16時間攪拌した。反応溶液を室温まで冷却した後、酢酸ェチルで 希釈し飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾 燥後、少量のシリカゲルを敷き詰めた漏斗を用いて濾過し、濾液を減圧濃縮した。得 られた残渣をテトラヒドロフラン 15 mlに溶解し、 4規定塩酸 1 ,4-ジォキサン溶液 3.0 ml(12.0 mmol)を加え室温で攪拌した。反応溶液を減圧濃縮後、得られた残渣を酢酸 ェチルで洗浄することで表記化合物の塩酸塩を得た。得られた塩酸塩をテトラヒドロ フラン メタノール (1 : 1)混合溶媒 10 mlに馴染ませ、飽和重曹水をカ卩えた後、酢酸ェ チルで抽出した。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥後、少量のシリカゲルを敷き詰めた漏斗を用いて濾過し、濾液を減圧濃 縮した。得られた残渣はこれ以上精製することなく次の反応に使用した。  Compound of Reference Example 72 (E) _3_ (2,6-dichlorophenyl) -N- [2_ (4_nitrophenyl) -2-oxoethyl] acrylamide 900 mg (2.37 mmol) was mixed with Ν, Ν-dimethylformamide The mixture was dissolved in 18 ml of a mixed solvent of acetic acid (1: 1), methylamine (2.0 M in tetrahydrofuran; 5.9 ml, 11.9 mmol) was added, and the mixture was stirred for 16 hours while heating at 130 ° C. The reaction solution was cooled to room temperature, diluted with ethyl acetate, and washed successively with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered through a funnel with a small amount of silica gel, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was dissolved in 15 ml of tetrahydrofuran, 3.0 ml (12.0 mmol) of 4N hydrochloric acid 1,4-dioxane solution was added, and the mixture was stirred at room temperature. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was washed with ethyl acetate to obtain the hydrochloride of the title compound. The obtained hydrochloride salt was adjusted to 10 ml of a mixed solvent of tetrahydrofuran and methanol (1: 1), saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered through a funnel with a small amount of silica gel, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was used in the next reaction without further purification.
MS (APCI, m/z)： 374 (M+l)+， 376 (M+l)+. MS (APCI, m / z): 374 (M + l) +, 376 (M + l) + .
HPLC： Rt = 4.02 min。  HPLC: Rt = 4.02 min.
[0536] (参考例 76) 4_{2-[(E)_2_(2，6-ジクロロフヱニル)ビニル]_3_メチル_3H_ィミダゾール -4-ィル }フヱニルァミン  [0536] (Reference Example 76) 4_ {2-[(E) _2_ (2,6-dichlorophenyl) vinyl] _3_methyl_3H_imidazole-4-yl} phenylamine
参考例 75の化合物 2-[(E)-2-(2，6 -ジクロロフヱニル)ビュル] -1-メチル -5_(4-ニトロ フエニル) _1H_イミダゾールを使用して参考例 13と同様に反応を行レ、、表記化合物を 得た。  Compound of Reference Example 75 2-[(E) -2- (2,6-dichlorophenyl) bulu] -1-Methyl-5_ (4-nitrophenyl) _1H_imidazole was used in the same manner as in Reference Example 13. Gakurei, the title compound was obtained.
MS (APCI, m/z)： 344 (M+l)+， 346 (M+l)+. MS (APCI, m / z): 344 (M + l) +, 346 (M + l) + .
HPLC： Rt = 3.15 min.  HPLC: Rt = 3.15 min.
[0537] (参考例 77) N-[2_(4-アミノフヱニル) -2-ォキソェチル ]_3_(2，6-ジクロロフヱニル） プロピ才ンアミド  [0537] (Reference Example 77) N- [2_ (4-Aminophenyl) -2-oxoethyl] _3_ (2,6-dichlorophenyl) propylene amide
市販の 3-(2，6-ジクロロフヱニル)プロピオン酸を使用して参考例 72と同様に反応を 行い、表記化合物を得た。 Using commercially available 3- (2,6-dichlorophenyl) propionic acid, the reaction was carried out in the same manner as in Reference Example 72. And the title compound was obtained.
MS (APCI, m/z)： 381 (M+l)+， 383 (M+l)+. MS (APCI, m / z): 381 (M + l) +, 383 (M + l) + .
HPLC： Rt = 4.72 min.  HPLC: Rt = 4.72 min.
[0538] (参考例 78) 2-[2_(2,6-ジクロロフヱニル)ェチル メチル _5_(4-ニトロフエニル) - 1H -イミダゾール  [0538] (Reference Example 78) 2- [2_ (2,6-Dichlorophenyl) ethyl methyl _5_ (4-nitrophenyl) -1H-imidazole
参考例 77の N_[2-(4-アミノフヱニル) -2-ォキソェチル ]-3_(2，6 -ジクロ口フエニル)プ ロピオンアミドを使用して参考例 75と同様に反応を行い、表記化合物を得た。  Using the N_ [2- (4-aminophenyl) -2-oxoethyl] -3_ (2,6-dichlorophenyl) propionamide of Reference Example 77, the reaction was carried out in the same manner as Reference Example 75 to obtain the title compound. It was.
MS (APCI, m/z)： 376 (M+l)+， 378 (M+l)+. MS (APCI, m / z): 376 (M + l) +, 378 (M + l) + .
HPLC： Rt = 3.39 min.  HPLC: Rt = 3.39 min.
[0539] (参考例 79) 4-{2-[2-(2，6-ジクロロフヱニル)ェチル ]-3-メチル -3H-イミダゾール- 4—ィノレ }フエニルァミン  [0539] (Reference Example 79) 4- {2- [2- (2,6-Dichlorophenyl) ethyl] -3-methyl-3H-imidazole-4-ynole} phenylamine
参考例 78の化合物 2-[2-(2，6-ジクロロフヱニル)ェチル ]-1-メチル -5-(4-ニトロフエ ニル) -1H-イミダゾールを使用して参考例 13と同様に反応を行レ、、表記化合物を得 た。  Compound of Reference Example 78 2- [2- (2,6-dichlorophenyl) ethyl] -1-methyl-5- (4-nitrophenyl) -1H-imidazole was used for the reaction in the same manner as in Reference Example 13. The title compound was obtained.
MS (APCI, m/z)： 346 (M+l)+， 348 (M+l)+. MS (APCI, m / z): 346 (M + l) +, 348 (M + l) + .
HPLC： Rt = 3.02 min.  HPLC: Rt = 3.02 min.
[0540] (参考例 80) 5-ニトロピリジン- 2-カルボチオン酸メチルアミド [0540] (Reference Example 80) 5-Nitropyridine-2-carbothioic acid methylamide
5_ニトロピリジン- 2_カルボン酸メチルアミド (J.Med.Chem. 1977， 20, 483-487.参照） 600 mg(3.31 mmol)をトノレェン 7.0 ml中で懸濁させ、 Lawesson試薬 804 mg(1.99 mmol) を加え加熱還流下 16時間攪拌した。反応溶液を室温まで冷却した後、酢酸ェチルで 希釈し、水、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム で乾燥後、少量のシリカゲルを敷き詰めた漏斗を用いて濾過し、濾液を減圧濃縮し た。得られた残渣をへキサン一酢酸ェチル混合溶媒系で洗浄することで表記化合物 を得た。  5_Nitropyridine-2_Carboxylic acid methylamide (see J. Med. Chem. 1977, 20, 483-487.) 600 mg (3.31 mmol) was suspended in 7.0 ml of Tolene and Lawesson reagent 804 mg (1.99 mmol) ) Was added and stirred for 16 hours under reflux. The reaction solution was cooled to room temperature, diluted with ethyl acetate, and washed successively with water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, and saturated brine. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered using a funnel with a small amount of silica gel, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained compound was washed with hexane monoacetate mixed solvent system to obtain the title compound.
'Η NMR(400MHZ, CDC1 ): δ (ppm)=3.42(3H, d, J=5.1Hz), 8.57(1H, dd， J=8.7 and 2.8  'Η NMR (400MHZ, CDC1): δ (ppm) = 3.42 (3H, d, J = 5.1Hz), 8.57 (1H, dd, J = 8.7 and 2.8
3  Three
Hz), 8.90(1H， d, J=8.6Hz), 9.30(1H, d， J=2.3Hz), 10.1(1H, brs)。  Hz), 8.90 (1H, d, J = 8.6Hz), 9.30 (1H, d, J = 2.3Hz), 10.1 (1H, brs).
[0541] (参考例 81) N-メチル -5-ニトロピリジン- 2-カルボキシイミドチオン酸ェチルエステ ル 参考例 80の化合物 5-ニトロピリジン- 2-カルボチオン酸メチルアミド 80 mg(0.41 mm ol)をエタノール 1.5 mlに溶解し、ナトリウムエトキシド (21 wt% inエタノール； 0.155 ml, 0.41 mmol)を加え室温下 1時間攪拌した。反応溶液に臭化工チル 0.031 ml (0.41 mm ol)を加え 50°Cで 18時間攪拌した後、ジクロロメタンで希釈し、飽和重曹水、水、飽和 食塩水で順次洗浄、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧濃縮した。得 られた残渣はこれ以上精製することなくすぐに次の反応に使用した。 [0541] (Reference Example 81) N-methyl-5-nitropyridine-2-carboxyimidothionate ester Compound of Reference Example 80 5-Nitropyridine-2-carbothionic acid methylamide 80 mg (0.41 mmol) is dissolved in ethanol 1.5 ml, and sodium ethoxide (21 wt% in ethanol; 0.155 ml, 0.41 mmol) is added at room temperature. Stir for 1 hour. To the reaction solution was added 0.031 ml (0.41 mmol) of bromide til and stirred at 50 ° C for 18 hours, then diluted with dichloromethane, washed sequentially with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, water and saturated brine, and the organic layer was washed with anhydrous sodium sulfate. Dried and concentrated the solvent in vacuo. The obtained residue was immediately used for the next reaction without further purification.
[0542] (参考例 82) 2_{5-[(E)_2_(2，6-ジクロロフヱニル)ビニル]_4_メチル_4H_[l，2,4]トリァ ゾーノレ- 3-イノレ}-5_ニトロピリジン [0542] (Reference Example 82) 2_ {5-[(E) _2_ (2,6-dichlorophenyl) vinyl] _4_methyl_4H_ [l, 2,4] tria zonore-3-inole} -5_nitropyridine
参考例 81の化合物 N-メチル -5-ニトロピリジン- 2-カルボキシイミドチオン酸ェチル エステルと参考例 11の化合物 (E)-3-(2,6-ジクロロフヱニル)アクリル酸ヒドラジドを使 用して参考例 84と同様に反応を行レ、、表記化合物を得た。  Compound of Reference Example 81 Reference using N-methyl-5-nitropyridine-2-carboximidothionate ester and compound of Reference Example 11 (E) -3- (2,6-dichlorophenyl) acrylic acid hydrazide The reaction was conducted in the same manner as in Example 84 to obtain the title compound.
MS (APCI, m/z)： 376 (M+l)+， 378 (M+l)+. MS (APCI, m / z): 376 (M + l) +, 378 (M + l) + .
HPLC： Rt = 5.11 min.  HPLC: Rt = 5.11 min.
[0543] (参考例 83) 6-{5-[(E)-2-(2，6-ジクロロフェニル)ビニル]-4-メチル-4H-[l,2,4]トリ ァゾール -3-ィル }ピリジン- 3-ィルァミン  [0543] (Reference Example 83) 6- {5-[(E) -2- (2,6-dichlorophenyl) vinyl] -4-methyl-4H- [l, 2,4] triazol-3-yl } Pyridine-3-ylamine
参考例 82の化合物 2-{5-[(E)-2-(2,6-ジクロロフヱニル)ビニル ]-4-メチル -4H-[1,2， 4]トリァゾール -3-ィル }-5-ニトロピリジンを使用して参考例 13と同様に反応を行い、 表記化合物を得た。  Compound of Reference Example 82 2- {5-[(E) -2- (2,6-dichlorophenyl) vinyl] -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl} -5- The reaction was conducted in the same manner as in Reference Example 13 using nitropyridine to obtain the title compound.
MS (APCI, m/z)： 346 (M+l)+， 348 (M+l)+. MS (APCI, m / z): 346 (M + l) +, 348 (M + l) + .
HPLC： Rt = 3.84 min.  HPLC: Rt = 3.84 min.
[0544] (参考例 84) 2-{5-[2_(2，6-ジクロロフヱニル)ェチル ]_4_メチル _4H-[1,2,4]トリァゾ ール -3-ィル }- 5-ニトロピリジン  [0544] (Reference Example 84) 2- {5- [2_ (2,6-Dichlorophenyl) ethyl] _4_Methyl_4H- [1,2,4] Triazol-3-yl} -5-nitropyridine
参考例 81の化合物 N-メチル _5_ニトロピリジン- 2_カルボキシイミドチオン酸ェチル エステル 61 mg(0.27 mmol)と参考例 18の化合物 3_(2, 6-ジクロロフヱニル)プロピオン 酸ヒドラジド 63 mg(0.27 mmol)を 1 -ブタノール 1.5 ml中、加熱還流下 18時間攪拌した 。反応溶液を室温まで冷却した後、酢酸ェチルで希釈し、飽和重曹水、水、飽和食 塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、少量のシリカゲルを敷 き詰めた漏斗を用いて濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をへキサン 酢 酸ェチル混合溶媒系で洗浄することで表記化合物を得た。 Compound of Reference Example 81 N-methyl _5_nitropyridine-2_carboximidothionate ethyl ester 61 mg (0.27 mmol) and Compound of Reference Example 18 3_ (2,6-dichlorophenyl) propionic acid hydrazide 63 mg (0.27 mmol) The mixture was stirred in 1.5 ml of 1-butanol for 18 hours with heating under reflux. The reaction solution was cooled to room temperature, diluted with ethyl acetate, and washed successively with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, water, and saturated brine. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered through a funnel with a small amount of silica gel, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. Hexane vinegar The title compound was obtained by washing with an acid solvent mixed solvent system.
MS (APCI, m/z)： 378 (M+l)+， 380 (M+l)+. MS (APCI, m / z): 378 (M + l) +, 380 (M + l) + .
HPLC： Rt = 4.72 min.  HPLC: Rt = 4.72 min.
[0545] (参考例 85) 6-{5-[2- (2，6-ジクロロフヱニル)ェチル ]- 4-メチル - 4H-[1,2,4]トリァゾ ール _3 -ィル }ピリジン- 3-ィルァミン  [0545] (Reference Example 85) 6- {5- [2- (2,6-Dichlorophenyl) ethyl] -4-methyl-4H- [1,2,4] triazole _3 -yl} pyridine-3 -Ilhamin
参考例 84の化合物 2-{5-[2-(2，6_ジクロロフヱニル)ェチル ]-4-メチル -4H-[1,2，4]ト リアゾール -3-ィル }-5_ニトロピリジンを使用して参考例 13と同様に反応を行レ、、表記 化合物を得た。  Reference Example 84 Compound 2- {5- [2- (2,6_dichlorophenyl) ethyl] -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl} -5_nitropyridine Using the reaction in the same manner as in Reference Example 13, the title compound was obtained.
MS (APCI, m/z)： 348 (M+l)+， 350 (M+l)+. MS (APCI, m / z): 348 (M + l) +, 350 (M + l) + .
HPLC： Rt = 3.53 min。  HPLC: Rt = 3.53 min.
[0546] (参考例 86) (E)-3-(3-トリフルォロメチルピリジン- 2-ィル)アクリル酸ェチルエステ ル  [0546] (Reference Example 86) (E) -3- (3-Trifluoromethylpyridine-2-yl) ethyl acrylate ester
市販の 2-クロ口- 3-トリフルォロメチルピリジン 600 mg(3.31 mmol)の溶解した N，N_ジ メチルホルムアミド 2.5 ml溶液へ、アクリル酸ェチル 0.720 ml(6.61 mmol),トリェチル ァミン 0.920 ml(6.61 mmol),トリ-オルト-トリルホスフィン 101 mg(0.331 mmol),酢酸パ ラジウム 37 mg(0.166 mmol)を加え、窒素雰囲気下 130_140°Cで 17時間攪拌した。反 応溶液を室温まで冷却した後、酢酸ェチルで希釈し、水、飽和重曹水、飽和食塩水 で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、少量のシリカゲルを敷き詰 めた漏斗を用いて濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロ マトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 8： 1)で精製し表記化合物を得た。  To a 2.5 ml solution of N, N_dimethylformamide dissolved in 600 mg (3.31 mmol) of commercially available 2-chloromouth-3-trifluoromethylpyridine, 0.720 ml (6.61 mmol) of ethyl acrylate, 0.920 ml of triethylamine ( 6.61 mmol), tri-ortho-tolylphosphine 101 mg (0.331 mmol), and palladium acetate 37 mg (0.166 mmol) were added, and the mixture was stirred at 130_140 ° C for 17 hours in a nitrogen atmosphere. The reaction solution was cooled to room temperature, diluted with ethyl acetate, and washed successively with water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, and saturated brine. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered through a funnel filled with a small amount of silica gel, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by flash column chromatography (hexane: ethyl acetate = 8: 1) to obtain the title compound.
'Η NMR(400MHZ, CDC1 ): δ (ppm)=1.35(3H, t, J=7.0Hz), 4.29(2H, q, J=7.0Hz), 7.19  'Η NMR (400MHZ, CDC1): δ (ppm) = 1.35 (3H, t, J = 7.0Hz), 4.29 (2H, q, J = 7.0Hz), 7.19
3  Three
(1H, d， J=14.9Hz), 7.41-7.34(1H, m), 8.00— 7.91(2H， m), 8.77(1H, d， J=4.3Hz).  (1H, d, J = 14.9Hz), 7.41-7.34 (1H, m), 8.00—7.91 (2H, m), 8.77 (1H, d, J = 4.3Hz).
[0547] (参考例 87) 3-(3-トリフルォロメチルピリジン- 2-ィル)プロピオン酸ェチルエステ ノレ  [0547] (Reference Example 87) 3- (3-trifluoromethylpyridine-2-yl) propionate ethyl ester
参考例 86の化合物 (E)- 3- (3-トリフルォロメチルピリジン -2-ィル)アクリル酸ェチル エステル 130 mg(0.530 mmol)をエタノール 3.0 mlに溶解し、 10%パラジウム一炭素 70 mgを加え、水素雰囲気下 10時間激しく攪拌した。反応終了後、反応溶液をセライトを 用いて濾過しセライト上を酢酸ェチルで洗浄後、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣 ϋ ωανοα(ι) Compound of Reference Example 86 (E) -3- (3-trifluoromethylpyridine-2-yl) ethyl acrylate ester 130 mg (0.530 mmol) was dissolved in ethanol 3.0 ml, 10% palladium on carbon 70 mg And vigorously stirred in a hydrogen atmosphere for 10 hours. After completion of the reaction, the reaction solution was filtered using celite, the celite was washed with ethyl acetate, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The resulting residue ϋ ωανοα (ι)
( m ) [TS90] (m) [TS90]
°u!m 66 H DldH° u! M 66 H DldH
(i+n) 6 ε： 'iDdv) sn : ^;?si: ^參ュ ^ r[。 nw--s- / - ε- —/、 rn [ 2'i]-H -[ ^ - ε-べ^ n。 - ε- — : rw [ ' 2'ΐ]_  (i + n) 6 ε: 'iDdv) sn: ^ ;? si: ^ 參 ^ r [. nw--s- /-ε- — /, rn [2'i] -H-[^-ε-be ^ n. -ε- —: rw ['2'ΐ] _
H^-[4 ^u ( --2-^/C-rio^^^cl^ ^:ri -S)-Z]-S-4 -^^}-9(06p} ) [0990] H ^-[4 ^ u (--2-^ / C-rio ^^^ cl ^ ^: ri -S) -Z] -S-4-^^}-9 (06p}) [0990]
•u!m i6-g = m： DlclH
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6 ε： 'iDdv) sn ^エ ^^y^^c-z- ^(i^ --^-^^- ^w^ ^ • u! M i6-g = m: DlclH
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6 ε: 'iDdv) sn ^ d ^^ y ^^ cz- ^ (i ^-^-^^-^ w ^ ^
ベ ^n。3cH-- s- , - ε- 一/、 rw [ ' S'I]- Be ^ n. 3cH-- s-,-ε- i /, rw ['S'I]-
H - [ ^エ ( / - ベ ^ ΰ / fH-S)- -S- ^ - }-S(68p ^毒） [6 SO] H-[^ d (/-Be ^ ΰ / fH-S)--S- ^-} -S (68p ^ poison) [6 SO]
•(ΖΗΓ =1" 'Ρ Ήΐ) • (ΖΗΓ = 1 ”'Ρ Ήΐ)
Ζ9"8
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L '(sjq 'H Ζ9 "8
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88·ε
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9： foc 'zHWOO )腦 Ν Ητ 88ε
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9: foc 'zHWOO) 腦 Ν Η τ
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00·8) 6S'0呦 ¾>[A 、 、 ま缀^ 1冚 0·Ζ — ^or¾(lomm 0V0)^ 00 · 8) 6S'0 呦 ¾> [A,, 缀 ^ 1 冚 0 · Ζ — ^ or¾ (lomm 0V0) ^
エ /^ェ ^^ ^iy-z- ^Ci^i^ ^i H-z z ^^ ^^ D / ^ e ^^ ^ iy-z- ^ Ci ^ i ^ ^ i H-z z ^^ ^^
Λ^Λ^翘ベ ci ( / - 2-ベ 、 fi。^M/^ ci 厶 ίΗ-ε)-ε(88 ^奪） [8½0] Λ ^ Λ ^ 翘 be ci (/-2-be, fi. ^ M / ^ ci 厶 ίΗ-ε) -ε (88 ^ steal) [8½0]
•(ΖΗΓ9=Γ 'Ρ Ήΐ)69• ( Ζ ΗΓ9 = Γ 'Ρ Ήΐ) 69
•8 '(ΖΗ8·Ζ=Γ 'Ρ 'Ηΐ)26· '(冚 'HW -62· '(ΖΗΓΖ=Γ 'b 'HZ)9Vf V L=[ Ί ' Ζ) ζε·ε vi=[ ' ZWZ zlL=[ Ήε) 1=( ) δ :Ooa3'zHwoo^)HWN ΗΈ • 8 '( Ζ Η8 · Ζ = Γ' Ρ 'Ηΐ) 26 ·' (冚 'HW -62 ·' ( Ζ ΗΓΖ = Γ ' b ' HZ) 9Vf VL = (Ί 'Ζ) ζε · ε vi = [ 'ZWZ z l L = [Ήε) 1 = () δ : Ooa3' z Hwoo ^) HWN Η Έ
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CC9M0/S00Zdf/X3d 0Ζ06Ϊ0/900Ζ OAV 報告されている方法に従って、マウス DGAT1を高発現させたミクロソーム画分を以 下のように調製した（Cases, S. et al.， Proc. Natl. Acad. Sci. U S A" 1998年,第 95卷 , ρ· 13018-13023)。マウス DGAT1をコードする cDNAをマウス cDNAライブラリーよりポ リメラーゼ連鎖反応 (polymerase chain reaction :以下、「PCR」とレ、う)によりクローニン グして、昆虫細胞ウィルスベクター（バキュロウィルス発現システム、 Invitrogen)に導 入した。昆虫細胞（High Five, Sf9、 Sf21等、 Invitrogen)にウィルスを感染させた後、 細胞をバッファー A[0.1M sucrose, 50 mM KC1, 40mMリン酸カリウム (pH 7.4), 30mM EDTA、 1% Protease inhibitor cocktail (SIGMA, P-8340)]に回収して、ポリトロンホモ ジナイザーにて破砕した。ホモジヱネートを低速遠心処理 (10,000 X g、 30分間)した上 清をさらに高速遠心処理 (100,000 X g、 60分)して、沈殿をミクロソーム画分としてバッ ファー Aに再び懸濁し、これを DGAT1酵素とした。 DGAT1酵素は小容量に分けて、 - 80°Cにて保存した。 CC9M0 / S00Zdf / X3d 0Ζ06Ϊ0 / 900Ζ OAV According to the reported method, the microsomal fraction highly expressing mouse DGAT1 was prepared as follows (Cases, S. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA "1998, 95th , ρ · 13018-13023) The cDNA encoding mouse DGAT1 was cloned from the mouse cDNA library by the polymerase chain reaction (hereinafter referred to as “PCR”), and the insect cell virus vector ( Baculovirus expression system, Invitrogen) was introduced. After infecting insect cells (High Five, Sf9, Sf21, etc., Invitrogen) with the virus, the cells are buffered with A [0.1M sucrose, 50 mM KC1, 40 mM potassium phosphate (pH 7.4), 30 mM EDTA, 1% Protease inhibitor cocktail (SIGMA, P-8340)] and crushed with a Polytron homogenizer. The homogenate is centrifuged at low speed (10,000 X g, 30 min) and the supernatant is further centrifuged at high speed (100,000 X g, 60 min), and the precipitate is resuspended in buffer A as a microsomal fraction. It was. DGAT1 enzyme was divided into small volumes and stored at -80 ° C.
[0552]  [0552]
(2) DGAT1阻害活性試験  (2) DGAT1 inhibitory activity test
以下の組成の反応液 [175 mM Tris-HCl (pH 8.0), 8 mM MgCl、 1 mg/ml BSA、 0. Reaction solution with the following composition [175 mM Tris-HCl (pH 8.0), 8 mM MgCl, 1 mg / ml BSA, 0.
5 mM l，2-dioleoy卜 sn-glycerol (10倍濃度の EtOH溶液を 10%添加）、 30 μ M [14C]-ol eoyl-CoA (約 50 mCi/mmol), 0.5% triton X_100、試験例 1 (1)で得られる DGAT1酵 素 (10 μ g)、試験化合物またはビークル（DMSO/MeOH， 7:3溶液、 5%添加）、総容量 50 μ 1]を室温（23° C)で 30分間インキュベーションした。反応液にイソプロパノール Zi _ヘプタン/水（80:20:2, v/v/v)からなる反応停止液（70 μ 1)を加えて撹拌し、 次レ、で、水（30 μ 1)および 1 _ヘプタン（100 μ 1)を加えて撹拌した。 1 _ヘプタン層（5 Ο μ ΐ)を TLCプレートにスポットして、 1—へキサン/ジェチルエーテル Ζ酢酸（85:15: 1, v/v/v)からなる展開溶媒にて展開した。 BAS2000バイオイメージアナライザ（富士 フイノレム）によりトリグリセリド画分の放射活性を定量して、コントロールと比較すること により試験化合物の阻害活性を以下の式により算出した。なお、未反応 (0分間インキ ュベーシヨン）の放射活性をバックグラウンドとした。 5 mM l, 2-dioleoy 卜 sn-glycerol (10% EtOH solution added 10%), 30 μM [ 14 C] -ol eoyl-CoA (approximately 50 mCi / mmol), 0.5% triton X_100, test Example 1 DGAT1 enzyme obtained in (1) (10 μg), test compound or vehicle (DMSO / MeOH, 7: 3 solution, 5% added), total volume 50 μ1] at room temperature (23 ° C) Incubated for 30 minutes. Add a reaction stop solution (70 μ 1) consisting of isopropanol Zi _heptane / water (80: 20: 2, v / v / v) to the reaction mixture, stir, and then add water (30 μ 1) and water. 1_Heptane (100 μ1) was added and stirred. 1_Heptane layer (5 μμΟ) was spotted on a TLC plate and developed with a developing solvent consisting of 1-hexane / jetyl ether acetic acid (85: 15: 1, v / v / v). The radioactivity of the triglyceride fraction was quantified with BAS2000 Bioimage Analyzer (Fuji Finolem), and the inhibitory activity of the test compound was calculated by the following formula by comparing with the control. The unreacted (0 minute incubation) radioactivity was used as the background.
[0553] 阻害率 = 100—[(試験化合物添加時の放射活性)— (バックグラウンド)] Z [(コン トロールの放射活性) (バックグラウンド)] X 100 実施例 2、 3、 4、 5、 6、 7、 8、 9、 10、 11、 12、 13、 14、 15、 17、 19、 20、 23、 24、 25、 26、 27、 28、 29、 30、 31、 32、 33、 34、 35、 36、 37、 38、 39、 40、 41、 42、 4 3、 44、 45、 46、 47、 48、 49、 50、 51、 52、 53、 54、 55、 56、 57、 58、 59、 60、 61 、 62、 63、 65、 68、 70、 71、 72、 73、 74、 75、 76、 77、 78、 79、 80、 81、 82、 83 、 84、 85、 86、 87、 88、 89、 90、 91および、 92のィ匕合物は、試験ィ匕合物濃度 1 μ g Zmlにおいて 40%以上の阻害率を示した。 [0553] Inhibition rate = 100 — [(Radioactivity with addition of test compound) — (Background)] Z [(Radioactivity of control) (Background)] X 100 Examples 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 17, 19, 20, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 4 3, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54 , 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 65, 68, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, and 92 compounds showed an inhibition rate of 40% or more at a test compound concentration of 1 μg Zml.
[0554] なお、 DGAT阻害活性試験は上記の方法に限定されず、例えば、ラット、マウス等 の動物の小腸、脂肪組織または肝臓力 調製したミクロソームを DGAT酵素として使 用してもよい。また、培養細胞（3T3-L1脂肪細胞、初代培養脂肪細胞、 Caco2細胞、 HepG2細胞等）または DGATを高発現させた培養細胞から調製したミクロソームを DG AT酵素として使用することもできる。さらに、多数の試験化合物を短時間で効率よく 評価するためには、抽出操作を省略したフラッシュプレート（PerkinElmer)使用するこ とがでさる。  [0554] The DGAT inhibitory activity test is not limited to the above method, and for example, microsomes prepared from the small intestine, adipose tissue, or liver strength of animals such as rats and mice may be used as the DGAT enzyme. In addition, microsomes prepared from cultured cells (3T3-L1 adipocytes, primary cultured adipocytes, Caco2 cells, HepG2 cells, etc.) or cultured cells highly expressing DGAT can also be used as the DGAT enzyme. Furthermore, in order to efficiently evaluate a large number of test compounds in a short time, it is possible to use a flash plate (PerkinElmer) in which the extraction operation is omitted.
[0555] (試験例 2)  [0555] (Test Example 2)
雄性 C57BL/6Nマウス（7-15週令、体重 17-35 g、 日本チャールズリバ一)に、化合 物（30 mg/kg)と 20%中性脂肪含有ェマルジヨン（イントラリピッド 20% :テルモ (株)）の混 合物を経口投与（0.3 mL/マウス）した。投与 1時間後にイソフルラン（フォーレン：アポ ットジャパン (株) )吸入麻酔下にて開腹し、小腸リンパ管より小腸リンパ液を 1-10 μ L 採取した。リンパ液中の中性脂肪濃度を市販のキット（トリグリセライド Eテストヮコー ：和光純薬工業 (株) )を用いて測定し、 20%ェマルジヨン投与群（コントロール群)に対 する中性脂肪濃度低下率を算出して中性脂肪吸収阻害活性とした。  Male C57BL / 6N mice (7-15 weeks old, body weight 17-35 g, Nippon Charles River), compound (30 mg / kg) and 20% neutral fat-containing emulsion (Intralipid 20%: Terumo Corporation )) Was orally administered (0.3 mL / mouse). One hour after administration, laparotomy was performed under inhalation anesthesia with Isoflurane (Foren: Apot Japan Co., Ltd.). Measure the neutral fat concentration in the lymph using a commercially available kit (Triglyceride E Test ヮ Co: Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), and calculate the decrease in neutral fat concentration relative to the 20% emulsion (control group) administration group Thus, neutral fat absorption inhibitory activity was obtained.
[0556] 実施例 2、 29、 32、 68、 84および、 86の化合物は、 60%以上の中性脂肪吸収阻 害活性を示した。  [0556] The compounds of Examples 2, 29, 32, 68, 84, and 86 showed a neutral fat absorption inhibitory activity of 60% or more.
[0557] 上記の結果から、本発明の化合物は、優れた DGAT阻害作用を有し、肥満、肥満 症、高脂血症、高 TG血症、脂質代謝異常疾患、糖尿病、動脈硬化症、または、肥満 に起因する高脂血症、高 TG血症、脂質代謝異常疾患、糖尿病、動脈硬化症、もしく は、高血圧症等の治療剤もしくは予防剤として有用である。  [0557] From the above results, the compound of the present invention has an excellent DGAT inhibitory action and is obesity, obesity, hyperlipidemia, hyperTGemia, dyslipidemia, diabetes, arteriosclerosis, or It is useful as a therapeutic or prophylactic agent for hyperlipidemia, hyperTGemia, dyslipidemia, diabetes, arteriosclerosis, or hypertension caused by obesity.
[0558] 製剤例 1：カプセル剤 実施例 15または 16の化合物 50mg [0558] Formulation Example 1: Capsule 50 mg of the compound of Example 15 or 16
乳糖 128mg  Lactose 128mg
トウモロコシデンプン 70mg  Corn starch 70mg
ステアリン酸マグネシウム 2mg  Magnesium stearate 2mg
250mg  250mg
上記処方の粉末を混合し、 60メッシュのふるいを通した後、この粉末を 250mgの 3号 ゼラチンカプセルに入れ、カプセル剤とする。  After mixing the powder of the above formulation and passing through a 60 mesh sieve, this powder is put into a 250 mg No. 3 gelatin capsule to make a capsule.
[0559] 製剤例 2 :錠剤 [0559] Formulation Example 2: Tablet
実施例 15または 16の化合物 50mg  50 mg of the compound of Example 15 or 16
乳糖 126mg  Lactose 126mg
トウモロコシデンプン 23mg  Corn starch 23mg
ステアリン酸マグネシウム lmg  Magnesium stearate lmg
200mg  200mg
上記処方の粉末を混合し、トウモロコシデンプン糊を用いて湿式造粒、乾燥した後、 打錠機により打錠して、 1錠 200mgの錠剤とする。この錠剤は必要に応じて糖衣を施 すこと力 Sできる。  After mixing the powder of the above formulation, wet granulation using corn starch paste, drying, and tableting with a tableting machine to make one tablet 200mg. This tablet can be sugar-coated if necessary.
産業上の利用可能性  Industrial applicability
[0560] 本発明の一般式 (I)を有する化合物またはその薬理上許容される塩は、優れた DG AT阻害作用を有し、温血動物（特に、ヒト）用の、肥満、肥満症、高脂血症、高 TG血 症、脂質代謝異常疾患、インスリン抵抗性症候群、耐糖能異常、糖尿病、糖尿病合 併症 (糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管 症等を含む）、白内障、妊娠糖尿病、多嚢胞卵巣症候群、動脈硬化症（上記および 下記に示す疾患に起因する動脈硬化症を含む）、ァテローム性動脈硬化症、糖尿病 性動脈硬化症、または、肥満に起因する高脂血症、高 TG血症、脂質代謝異常疾患 、インスリン抵抗性症候群、耐糖能異常、糖尿病、糖尿病合併症 (糖尿病性末梢神 経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症等を含む）、白内障、 妊娠糖尿病、多嚢胞卵巣症候群、動脈硬化症 (上記および下記に示す疾患に起因 する動脈硬化症を含む）、ァテローム性動脈硬化症、糖尿病性動脈硬化症、高血圧 症、脳血管障害、冠動脈疾患、脂肪肝、呼吸異常、腰痛、変形性膝関節症、痛風、 もしくは、胆石症、好適には、肥満、肥満症、高脂血症、高 TG血症、脂質代謝異常 疾患、糖尿病、動脈硬化症、または、肥満に起因する高脂血症、高 TG血症、脂質代 謝異常疾患、糖尿病、動脈硬化症、もしくは、高血圧症、より好適には、肥満、肥満 症、高脂血症、高 TG血症、糖尿病、または、動脈硬化症の治療剤もしくは予防剤（特 に、治療剤）として有用である。 [0560] The compound having the general formula (I) or the pharmacologically acceptable salt thereof of the present invention has an excellent DGAT inhibitory action, and is used for warm-blooded animals (particularly humans). Hyperlipidemia, hyperTGemia, dyslipidemia, insulin resistance syndrome, impaired glucose tolerance, diabetes, diabetic complications (diabetic peripheral neuropathy, diabetic nephropathy, diabetic retinopathy, large diabetic Angiopathy, etc.), cataract, gestational diabetes, polycystic ovary syndrome, arteriosclerosis (including arteriosclerosis caused by the diseases mentioned above and below), atherosclerosis, diabetic arteriosclerosis, or , Obesity-related hyperlipidemia, hyperTG, dyslipidemia, insulin resistance syndrome, impaired glucose tolerance, diabetes, diabetic complications (diabetic peripheral neuropathy, diabetic nephropathy, diabetic retina , Including diabetic macroangiopathy), cataract Gestational diabetes mellitus, polycystic ovary syndrome, arteriosclerosis (including arteriosclerosis caused by the diseases shown above and below), atherosclerosis, diabetic arteriosclerosis, hypertension Disease, cerebrovascular disorder, coronary artery disease, fatty liver, respiratory abnormalities, low back pain, knee osteoarthritis, gout, or cholelithiasis, preferably obesity, obesity, hyperlipidemia, hyperTGemia, lipid Metabolic disorders diseases, diabetes, arteriosclerosis, or hyperlipidemia, hyper-TGemia, dyslipidemia, diabetes, arteriosclerosis, or hypertension caused by obesity, more preferably obesity, It is useful as a therapeutic or preventive agent (especially a therapeutic agent) for obesity, hyperlipidemia, hyperTGemia, diabetes, or arteriosclerosis.

Claims

請求の範囲 The scope of the claims
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Figure imgf000176_0001
[式中、  [Where
R1は、置換基群 aから選択される 1個の基及び/又は置換基群 bから独立に選択さ れる 1乃至 4個の基で置換されていてもよい C -C ァリール基、置換基群 aから選択 R 1 is a C 1 -C aryl group or substituent which may be substituted with one group selected from substituent group a and / or 1 to 4 groups independently selected from substituent group b. Select from group a
6 10  6 10
される 1個の基及び Z又は置換基群 bから独立に選択される 1若しくは 2個の基で置 換されていてもよい複素環基、 C C アルキル基、置換基群 aから選択される 1個 Selected from 1 group and Z or substituent group b independently selected from 1 or 2 heterocyclic groups, CC alkyl group, substituent group a Pieces
1 10  1 10
の基及び/又は置換基群 bから独立に選択される 1乃至 4個の基で置換されていて もよい C —C ァラルキル基、又は、 1個の C—C ァリール基で置換されていてもよAnd a C—C aralkyl group which may be substituted with 1 to 4 groups independently selected from the group and / or substituent group b, or may be substituted with one C—C aryl group. Yo
7 16 6 10 7 16 6 10
い C—Cシクロアルキル基を示し、 C—C cycloalkyl group,
3 6  3 6
R2は、置換基群 aから選択される 1個の基及び/又は置換基群 bから独立に選択さ れる 1乃至 4個の基で置換されていてもよい C C ァリール基、又は、置換基群 aか R 2 is a CC aryl group which may be substituted with one group selected from the substituent group a and / or 1 to 4 groups independently selected from the substituent group b, or a substituent. Group a
6 10  6 10
ら選択される 1個の基及び/又は置換基群 bから独立に選択される 1若しくは 2個の 基で置換されてレ、てもよレ、複素環基を示し、 A group selected from 1 and / or a group of substituents b independently selected from 1 or 2 groups and represents a heterocyclic group;
R3は、水素原子、 C Cアルキル基又はハロゲン原子を示し、 R 3 represents a hydrogen atom, a CC alkyl group or a halogen atom,
1 6  1 6
R4は、水素原子又は C -Cアルキル基を示し、 R 4 represents a hydrogen atom or a C 1 -C alkyl group,
1 6  1 6
Aは、メチレン基、ビニレン基、酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル 基、又は、主鎖のメチレン基の 1つが、ビニレン基、酸素原子、硫黄原子、スルフィニ ル基若しくはスルホニル基に置き換わっていてもよい C -Cアルキレン基を示し、  A is a methylene group, vinylene group, oxygen atom, sulfur atom, sulfinyl group, sulfonyl group, or one of the main chain methylene groups is replaced by a vinylene group, oxygen atom, sulfur atom, sulfinyl group or sulfonyl group. An optionally substituted C 2 -C alkylene group,
2 4  twenty four
Qは、式— N (Me)—で表わされる基又は硫黄素原子を示し、  Q represents a group represented by the formula —N (Me) — or a sulfur atom,
Tは、式 = CH_で表わされる基又は窒素原子を示し、  T represents a group represented by the formula = CH_ or a nitrogen atom,
U及び Vは、同一又は異なって、式 = CH_で表わされる基又は窒素原子を示し（ ただし、 Uと Vが同時に窒素原子を示すことはなレ、）、 U and V are the same or different and represent a group represented by the formula = CH_ or a nitrogen atom ( However, U and V are not nitrogen atoms at the same time)
置換基群 aは、置換基群 cから独立に選択される 1乃至 3個の基で置換されていても よい C -C ァリール基、置換基群 cから独立に選択される 1乃至 3個の基で置換さ The substituent group a is a C 1 -C aryl group which may be substituted with 1 to 3 groups independently selected from the substituent group c, and 1 to 3 groups independently selected from the substituent group c. Substituted with group
6 10 6 10
れていてもよい C -C ァリールォキシ基及び置換基群 cから選択される 1個の基で An optionally selected C 1 -C aryloxy group and substituent group c
6 10  6 10
置換されてレ、てもよレ、含窒素複素環基からなる群を示し、 A substituted group, a group of nitrogen-containing heterocyclic groups,
置換基群 bは、ハロゲン原子、 C -C アルキル基、 C _Cハロゲン化アルキル基  Substituent group b is a halogen atom, C 1 -C alkyl group, C _C halogenated alkyl group
1 10 1 6  1 10 1 6
、 c -cヒドロキシアルキル基、 _P(=〇） (o-c -cアルキル） で 1置換された C  , C -c hydroxyalkyl group, C substituted with _P (= 〇) (o-c -c alkyl)
1 6 1 6 2  1 6 1 6 2
— Cアルキル基、 C — Cシクロアルキル基、 C — C アルコキシ基、 C — Cハロゲ — C alkyl group, C — C cycloalkyl group, C — C alkoxy group, C — C halogene
1 6 3 6 1 10 1 6 ン化アルコキシ基、ヒドロキシ基で 1又は 2個置換されている C — Cアルコキシ基、 C 1 6 3 6 1 10 1 6 N-substituted alkoxy group, C — C alkoxy group substituted with 1 or 2 hydroxy groups, C
1 6 3 1 6 3
-Cシクロアルキル基で 1個置換されている c -cアルコキシ基、 c -cアルケニA c-c alkoxy group, one substituted with a -C cycloalkyl group, c -c alkeni
6 1 6 2 6 ルォキシ基、 C —Cアルキニルォキシ基、 (C Cアルコキシ）一（C —Cアルキノレ 6 1 6 2 6 Ruoxy group, C —C alkynyloxy group, (C C alkoxy) one (C —C alkynole
2 6 1 6 1 6  2 6 1 6 1 6
)基、 C Cアルキルチオ基、カルボキシル基、 C Cアルキルカルボニル基、 C ) Group, C C alkylthio group, carboxyl group, C C alkylcarbonyl group, C
1 6 2 7 21 6 2 7 2
-Cアルコキシカルボニル基、アミノ基、モノー c -cアルキルカルボニルァミノ基、-C alkoxycarbonyl group, amino group, mono-c -c alkylcarbonylamino group,
7 2 7 7 2 7
モノ一 C — Cアルキルスルホニルァミノ基、モノ一 C — Cァノレキルアミノ基、ジ一（C Mono-C—C alkylsulfonylamino group, Mono-C—C anolalkylamino group, di- (C
1 6 1 6  1 6 1 6
— Cアルキル）アミノ基、 N— (C — Cアルキル） N— (C — Cヒドロキシアルキノレ — C alkyl) amino group, N— (C — C alkyl) N— (C — C hydroxyalkynole
1 6 1 6 1 6 1 6 1 6 1 6
)ァミノ基、ジ一（C — Cヒドロキシアルキル）アミノ基、シァノ基、ニトロ基、力ルバモイ  ) Amino group, Di- (C — C hydroxyalkyl) amino group, Cyano group, Nitro group, Lubamoi
1 6  1 6
ル基、モノー C Cアルキルアミノカルボニル基及びォキソ基からなる群を示し、 And a group consisting of a mono-C C alkylaminocarbonyl group and an oxo group,
2 7  2 7
置換基群 cは、ハロゲン原子、 C — Cアルキル基、 C — Cハロゲン化アルキル基  Substituent group c is a halogen atom, a C—C alkyl group, or a C—C halogenated alkyl group.
1 6 1 6  1 6 1 6
及びヒドロキシ基からなる群を示す。 ] And a group consisting of a hydroxy group. ]
を有するゥレア誘導体又はその薬理上許容される塩。 Or a pharmacologically acceptable salt thereof.
請求項 1において、一般式 (I)が、一般式 (la)であるゥレア誘導体又はその薬理上 許容される塩。  The urea derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof according to claim 1, wherein the general formula (I) is the general formula (la).
[化 2] [Chemical 2]
Figure imgf000177_0001
[3] 請求項 1又は 2において、 R1がハロゲン原子、 C - Cアルキル基、 C - Cハロゲ
Figure imgf000177_0001
[3] In Claim 1 or 2, R 1 is a halogen atom, a C 1 -C alkyl group, a C 1 -C halogeno
1 4 1 4 ンィ匕アルキル基、 C —Cアルコキシ基、  1 4 1 4 N alkyl group, C —C alkoxy group,
1 4 c ン化アルコキシ基及び  1 4 c alkoxylated group and
1 -cハロゲ 1-c halogene
4 c 2 -c アルキルカルボニル基からなる群から独立に選択される 1乃至 3個の基で置換され 4 c 2 -c substituted with 1 to 3 groups independently selected from the group consisting of alkylcarbonyl groups
5 Five
ていてもよい C - C ァリール基；独立に 1乃至 3個の C - Cアルキル基で置換され  Optionally substituted C 1 -C aryl group; independently substituted with 1 to 3 C 1 -C alkyl groups
6 10 1 6 ていてもよい複素環基； C — Cアルキル基；ノヽロゲン原子、 C — Cアルキル基、 C  6 10 1 6 Optional heterocyclic group; C — C alkyl group; Nonogen atom, C — C alkyl group, C
1 6 1 4 1 1 6 1 4 1
— Cハロゲン化アルキル基、 C — Cアルコキシ基、 C — Cハロゲン化アルコキシ基— C halogenated alkyl group, C — C alkoxy group, C — C halogenated alkoxy group
4 1 4 1 4 4 1 4 1 4
及び C — Cアルキルカルボニル基からなる群から独立に選択される 1乃至 3個の基 And 1 to 3 groups independently selected from the group consisting of C — C alkylcarbonyl groups
2 5 twenty five
で置換されていてもよい C C ァラルキル基；又は 1個のフエニル基で置換されて  A C C aralkyl group optionally substituted with; or substituted with one phenyl group
7 14  7 14
いてもよい C Cシクロアルキル基であるウレァ誘導体又はその薬理上許容される  A urea derivative which is a C C cycloalkyl group or a pharmacologically acceptable salt thereof
[4] 請求項 1又は 2において、 Rがフッ素原子、塩素原子、 C - Cアルキル基、トリフル [4] In claim 1 or 2, R is fluorine atom, chlorine atom, C-C alkyl group, triflu
1 4  14
ォロメチル基、 c ルコキシ基、トリフルォロメトキシ基及びメチルカルボニル基  Fluoromethyl group, c alkoxy group, trifluoromethoxy group and methylcarbonyl group
1 Cア  1 C
4  Four
からなる群から独立に選択される 1若しくは 2個の基で置換されていてもよいフエニル 基若しくはナフチル基；独立に 1若しくは 2個の C Cアルキル基で置換されていて  A phenyl or naphthyl group optionally substituted with one or two groups independently selected from the group consisting of: independently substituted with one or two C C alkyl groups
1 4  14
もよい 5員芳香族複素環基若しくは縮合二環式複素環基； C Cアルキル基； C  5 membered aromatic heterocyclic group or condensed bicyclic heterocyclic group; C C alkyl group; C
2 6 7 2 6 7
C ァラルキル基；又は 1個のフエニル基で置換されていてもよい C CシクロアルキC aralkyl group; or C C cycloalkyl optionally substituted by one phenyl group
14 3 6 ル基であるウレァ誘導体又はその薬理上許容される塩。 14 3 6 A urea derivative which is a group or a pharmacologically acceptable salt thereof.
[5] 請求項 1又は 2において、 R1がフエニル基;フッ素原子、塩素原子、メチル基、トリフ ルォロメチル基及びメトキシ基からなる群から選択される 1個の基で置換されているフ ェニル基；フッ素原子、塩素原子、メチル基及びメトキシ基からなる群から独立に選択 される 2個の基で置換されているフヱニル基；チェニル基； C - Cアルキル基； C -[5] In Claim 1 or 2, R 1 is a phenyl group; a phenyl group substituted with one group selected from the group consisting of a fluorine atom, a chlorine atom, a methyl group, a trifluoromethyl group, and a methoxy group A phenyl group substituted with two groups independently selected from the group consisting of a fluorine atom, a chlorine atom, a methyl group, and a methoxy group; a phenyl group; a C-C alkyl group;
2 6 72 6 7
Cァラルキル基；又は 1個のフエニル基で置換されていてもよい c -cシクロアルキC aralkyl group; or c-c cycloalkyl optionally substituted with one phenyl group
8 3 6 ル基であるゥレア誘導体又はその薬理上許容される塩。 8 3 6 group urea derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof.
[6] 請求項 1又は 2において、 R1がフエニル基、 2 _フルオロフェニル基、 3 _フルオロフ ェニノレ基、 2 _トリフルォロメチルフエニル基、 2， 4—ジフルオロフェニル基、 5 _フル オロー 2 メチノレフエ二ノレ基、 5 _クロ口 _ 2 メトキシフエ二ノレ基、 2 メトキシ一 5 メ チルフエニル基、 n -へキシル基、 1 _フエニルェチル基又は 2—フエニルシクロプロピ ル基であるウレァ誘導体又はその薬理上許容される塩。 [7] 請求項 1乃至 6から選択されるいずれか一項において、 R2がハロゲン原子、 —じ アルキル基、 C—Cハロゲン化アルキル基、 C —Cアルコキシ基、カルボキシル基[6] In Claim 1 or 2, R 1 is phenyl group, 2 _ fluorophenyl group, 3 _ Furuorofu Eninore group, 2 _ triflumizole Ruo Russia methyl phenylalanine group, 2, 4-difluorophenyl group, 5 _ full Oro 2 Methylenophenyl group, 5 _ black mouth _ 2 methoxyphenyl group, 2 methoxy-15 methylphenyl group, n-hexyl group, 1_phenylethyl group or 2-phenylcyclopropyl group or its derivatives Pharmacologically acceptable salt. [7] In any one selected from claims 1 to 6, R 2 is a halogen atom, a dialkyl group, a C-C halogenated alkyl group, a C-C alkoxy group, a carboxyl group.
6 1 2 1 6 6 1 2 1 6
、 C—Cアルコキシカルボニル基、モノ _c -cアルキルアミノカルボニル基、シァ C—C alkoxycarbonyl group, mono_c-c alkylaminocarbonyl group,
2 7 2 7 2 7 2 7
ノ基、力ルバモイル基及び 5 _ (1H—テトラゾリル)基からなる群から独立に選択され る 1乃至 3個の基で置換されていてもよい C - C ァリール基；又はハロゲン原子、 C  A C 1 -C aryl group which may be substituted with 1 to 3 groups independently selected from the group consisting of a group consisting of a benzoyl group, a strong rubermoyl group and a 5 _ (1H-tetrazolyl) group; or a halogen atom, C
6 10 1 6 10 1
— Cアルキル基、 C— cハロゲン化アルキル基、 c -cアルコキシ基、カルボキシ— C alkyl group, C— c halogenated alkyl group, c -c alkoxy group, carboxy
6 1 2 1 6 6 1 2 1 6
ル基、 C — Cアルコキシカルボニル基、モノ C — Cアルキルアミノカルボニル基、 Group, C — C alkoxycarbonyl group, mono C — C alkylaminocarbonyl group,
2 7 2 7 2 7 2 7
シァノ基、力ルバモイル基、 5 （1H—テトラゾリル）基及びォキソ基からなる群から独 立に選択される 1若しくは 2個の基で置換されていてもよい複素環基であるウレァ誘 導体又はその薬理上許容される塩。  A urea derivative, which is a heterocyclic group optionally substituted with one or two groups independently selected from the group consisting of a cyano group, a strong rubermoyl group, a 5 (1H-tetrazolyl) group and an oxo group, or Pharmacologically acceptable salt.
[8] 請求項 1乃至 6から選択されるいずれか一項において、 R2がハロゲン原子、 C C アルキル基、 C Cハロゲン化アルキル基、 C Cアルコキシ基、カルボキシル基[8] In any one of claims 1 to 6, R 2 is a halogen atom, a CC alkyl group, a CC halogenated alkyl group, a CC alkoxy group, a carboxyl group.
6 1 2 1 6 6 1 2 1 6
、メトキシカルボニル基、メチルァミノカルボニル基、シァノ基、力ルバモイル基及び 5 一（1H—テトラゾリル)基からなる群から独立に選択される 1若しくは 2個の基で置換 されてレ、てもよレ、フエニル基若しくはピリジノレ基；又はハロゲン原子及びォキソ基から なる群から独立に選択される 1若しくは 2個の基で置換されていてもよい縮合二環式 複素環基であるウレァ誘導体又はその薬理上許容される塩。  Substituted with 1 or 2 groups independently selected from the group consisting of a methoxycarbonyl group, a methylaminocarbonyl group, a cyano group, a strong rubamoyl group and a mono (1H-tetrazolyl) group. A urea derivative which is a fused bicyclic heterocyclic group optionally substituted with one or two groups independently selected from the group consisting of a halogen atom and an oxo group; Top acceptable salt.
[9] 請求項 1乃至 6から選択されるいずれか一項において、 R2がフッ素原子、塩素原子 、メチノレ基、トリフノレオロメチノレ基、メトキシ基、カルボキシル基、メトキシカルボニル基 、メチノレアミノカノレボニノレ基、力ルバモイル基及び 5 _ (1H—テトラゾリル）基からなる 群から独立に選択される基で 2位及び 6位、 2位及び 5位、若しくは、 2位及び 4位が 置換されているフエ二ル基;フッ素原子、塩素原子、メチル基、トリフルォロメチル基、 メトキシ基、カルボキシル基、メトキシカルボニル基、メチルァミノカルボニル基、カル バモイル基及び 5 _ (1H_テトラゾリル)基からなる群から選択される基で 2位が置換 されているフエニル基;フッ素原子、塩素原子、メチル基、トリフルォロメチル基、メトキ シ基、カルボキシル基、メトキシカルボニル基、メチルァミノカルボニル基、力ルバモイ ル基及び 5 _ (1H_テトラゾリル)基からなる群から選択される基で 3位が置換されて レ、る 2—ピリジル基;又は塩素原子及びォキソ基からなる群から独立に選択される 1 若しくは 2個の基で置換されてレ、る 1 , 3 _ジヒドロ一 1—イソべンゾフラニル基、 1—ィ ンドリル基若しくは 1 _インドリニル基であるゥレア誘導体又はその薬理上許容される 塩。 [9] The method according to any one of claims 1 to 6, wherein R 2 is a fluorine atom, a chlorine atom, a methinore group, a trifunoleolomethinole group, a methoxy group, a carboxyl group, a methoxycarbonyl group, or a methinoreamino group. 2- and 6-positions, 2- and 5-positions, or 2- and 4-positions are substituted with a group independently selected from the group consisting of a canoleboninole group, a strong rubermoyl group and a 5_ (1H-tetrazolyl) group Phenyl group; fluorine atom, chlorine atom, methyl group, trifluoromethyl group, methoxy group, carboxyl group, methoxycarbonyl group, methylaminocarbonyl group, carbamoyl group and 5_ (1H_tetrazolyl) group A phenyl group substituted at the 2-position with a group selected from the group consisting of: fluorine atom, chlorine atom, methyl group, trifluoromethyl group, methoxy group, carboxyl group, methoxy group A 3-position substituted with a group selected from the group consisting of a carbonyl group, a methylaminocarbonyl group, a strong rubermoyl group and a 5_ (1H_tetrazolyl) group; a 2-pyridyl group; or a chlorine atom and an oxo group Independently selected from the group consisting of groups 1 Or a urea derivative which is substituted with two groups and is 1,3-dihydro-1-1-isobenzazofuranyl group, 1-indyldolyl group or 1_indolinyl group or a pharmacologically acceptable salt thereof.
[10] 請求項 1乃至 6から選択されるいずれか一項において、 R2が 2, 6—ジクロロフエ二 ノレ基、 2—カルボキシ一 6—クロ口フエ二ル基、 2—クロ口一 6—メトキシカルボユルフェ 二ノレ基、 2_カノレバモイノレ一 6 _クロ口フエ二ノレ基又は 2_クロ口一 6 _ [5 _ (1H—テ トラゾリル) ]フヱニル基であるウレァ誘導体又はその薬理上許容される塩。 [10] The method according to any one of claims 1 to 6, wherein R 2 is 2, 6-dichlorophenol group, 2-carboxy-6-chlorophenol group, 2-chlorophenol 6- Methoxycarbourefe Ninole group, 2_ canolevamoinore 6 _ black mouth fuinole group or 2_ black mouth 6 _ [5 _ (1H-tetrazolyl)] phenyl group or its pharmacologically acceptable Salt.
[11] 請求項 1乃至 10から選択されるいずれか一項において、 R3が水素原子であるウレ ァ誘導体又はその薬理上許容される塩。 [11] In any one selected from claims 1 to 10, salts R 3 is allowed urethane § derivative or a pharmacologically a hydrogen atom.
[12] 請求項 1乃至 11から選択されるいずれか一項において、 R4が水素原子であるウレ ァ誘導体又はその薬理上許容される塩。 [12] In any one selected from claims 1 to 11, salts R 4 is allowed urethane § derivative or a pharmacologically a hydrogen atom.
[13] 請求項 1乃至 12から選択されるいずれか一項において、 Aがビニレン基、又は、主 鎖のメチレン基の 1つが、ビニレン基、酸素原子若しくは硫黄原子に置き換わってい てもよい C Cアルキレン基であるウレァ誘導体又はその薬理上許容される塩。  [13] CC alkylene according to any one of claims 1 to 12, wherein A is a vinylene group, or one of the main chain methylene groups may be replaced by a vinylene group, an oxygen atom, or a sulfur atom. A urea derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof.
2 4  twenty four
[14] 請求項 1乃至 12から選択されるいずれか一項において、 Aがビニレン基、エチレン 基、メチレンォキシ基又はメチレンチォ基であるウレァ誘導体又はその薬理上許容さ れる塩。  [14] The urea derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof according to any one of claims 1 to 12, wherein A is a vinylene group, an ethylene group, a methyleneoxy group or a methylenethio group.
[15] 請求項 1乃至 12から選択されるいずれか一項において、 Aがビニレン基、エチレン 基又はメチレンチォ基であるウレァ誘導体又はその薬理上許容される塩。  [15] The urea derivative or pharmacologically acceptable salt thereof according to any one of claims 1 to 12, wherein A is a vinylene group, an ethylene group or a methylenethio group.
[16] 請求項 1乃至 12から選択されるいずれか一項において、 Aがビニレン基又はェチ レン基であるウレァ誘導体又はその薬理上許容される塩。 [16] The urea derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof according to any one of claims 1 to 12, wherein A is a vinylene group or an ethylene group.
[17] 請求項 1乃至 16から選択されるいずれか一項において、 Uが式 = CH_で表わさ れる基であるウレァ誘導体又はその薬理上許容される塩。 [17] The urea derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof according to any one of claims 1 to 16, wherein U is a group represented by the formula = CH_.
[18] 請求項 1乃至 17から選択されるいずれか一項において、 Vが式 = CH_で表わさ れる基であるウレァ誘導体又はその薬理上許容される塩。 [18] The urea derivative or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims 1 to 17, wherein V is a group represented by the formula = CH_.
[19] 請求項 1において、 [19] In claim 1,
1_(4_{5_[(E)_2_(2,6-ジクロロフヱニル)ビュル] _4_メチル _4H_[1，2,4]トリァゾール -3- イノレ}フエ二ノレ) -3-(2_トリフルォロメチルフエニル)ゥレア、 3-クロ口- 2-[(E)-2-(5-{4- [3_(2-メトキシ- 5-メチルフエニル)ウレイド]フヱニルト 4-メチ ル- 4H_[1，2,4]トリァゾール -3-ィル)ビュル]安息香酸メチルエステル、 1_ (4_ {5 _ [(E) _2_ (2,6-dichlorophenyl) bulu] _4_methyl _4H_ [1,2,4] triazole-3-inore} feninole) -3- (2_trifluoromethyl (Fuenyl) Urea, 3-black mouth 2-[(E) -2- (5- {4- [3_ (2-methoxy-5-methylphenyl) ureido] phenyl 4-methyl-4H_ [1,2,4] triazole -3 -Gil) Bull] Benzoic acid methyl ester,
1- (4- {5- [2- (2,6-ジクロロフヱニル)ェチル ]-4-メチル -4H- [1,2,4]トリァゾール -3-ィル } フエ二ル)- 3- (2-フルオロフェニル)ゥレア、又は 1- (4- {5- [2- (2,6-dichlorophenyl) ethyl] -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl} phenyl) -3- (2 -Fluorophenyl) urea, or
1- (4- {5- [(E)- 2- (2, 6-ジクロロフヱニル)ビュル]- 4-メチル -4H- [1,2,4]トリァゾール -3- ィル }フエニル) -3- (2-フルオロフヱニル)ゥレア  1- (4- {5- [(E)-2- (2, 6-dichlorophenyl) bulu]-4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl} phenyl) -3- (2-Fluorophenyl) urea
で表わされるゥレア誘導体又はその薬理上許容される塩。 Or a pharmacologically acceptable salt thereof.
請求項 1において、  In claim 1,
1-(4-{5-[2-(2,6-ジク口口-フエニル)ェチル ]-4-メチル -4H-[1，2,4]トリァゾール -3-ィ ル}フエニル) -3-(2-メトキシ -5-メチルフエ二ノレ)ゥレア、  1- (4- {5- [2- (2,6-Dioctyl-phenyl) ethyl] -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl} phenyl) -3- (2-methoxy-5-methylphenol) urea,
1-(4-{5-[(Ε)-2-(2,6-ジクロロフヱニル)ビエル] -4-メチル -4H-[1，2,4]トリァゾール -3- イノレ}フエ二ノレ) -3-(2-トリフルォロメチルフエニル)ゥレア、  1- (4- {5-[(Ε) -2- (2,6-dichlorophenyl) bier] -4-methyl-4H- [1,2,4] triazole-3-inole} fenenore) -3 -(2-trifluoromethylphenyl) urea,
3-クロ口- 2-[(E)-2-(5-{4-[3-(2-メトキシ -5-メチルフエニル)ウレイド]フエニルト 4-メチ ル -4H-[1，2,4]トリァゾール -3-ィル)ビニル]安息香酸、  3-black mouth 2-[(E) -2- (5- {4- [3- (2-methoxy-5-methylphenyl) ureido] phenyl 4-methyl-4H- [1,2,4] triazole -3-yl) vinyl] benzoic acid,
3-クロ口- 2-[2-(5-{4-[3-(2-メトキシ -5-メチルフエニル)ウレイド]フエ二ル}-4-メチル -4 3-black mouth 2- [2- (5- {4- [3- (2-methoxy-5-methylphenyl) ureido] phenyl} -4-methyl -4
H-[l，2,4]トリァゾール -3-ィル)ェチル]安息香酸メチルエステル、 H- [l, 2,4] triazol-3-yl) ethyl] benzoic acid methyl ester,
3-クロ口- 2-[(E)-2-(5-{4-[3-(2-メトキシ -5-メチルフエニル)ウレイド]フエニルト 4-メチ ル- 4H_[1，2,4]トリァゾール -3-ィル)ビュル]安息香酸メチルエステル、  3-black mouth 2-[(E) -2- (5- {4- [3- (2-methoxy-5-methylphenyl) ureido] phenyl 4-methyl-4H_ [1,2,4] triazole- 3-yl) Bull] Benzoic acid methyl ester,
3-クロ口- 2-[(E)-2-(5-{4- [3_(2-メトキシ- 5-メチルフエニル)ウレイド]フヱニルト 4-メチ ル- 4H- [1,2,4]トリァゾール -3-ィル)ビュル]ベンズアミド、  3-black mouth 2-[(E) -2- (5- {4- [3_ (2-methoxy-5-methylphenyl) ureido] phenyl 4-methyl-4H- [1,2,4] triazole- 3-yl) Bull] Benzamide,
1- (4- {5- [(E)- 2- (2, 6-ジクロロフヱニル)ビュル]- 4-メチル -4H- [1,2,4]トリァゾール -3- イノレ}フエニル) -3-へキシルゥレア、  1- (4- {5- [(E)-2- (2, 6-dichlorophenyl) bulu]-4-methyl-4H- [1,2,4] triazole-3-inole} phenyl) -3- Kisilurea,
1- [4-(5-{2- [2-クロ口 -6- (1H-テトラゾール- 5-ィル)フエニル]ェチル }- 4-メチル - 4H_[1 ,2, 4]トリァゾール -3-ィル)フエニル] -3_(2-メトキシ -5-メチルフエニル)ゥレア、  1- [4- (5- {2- [2-Croguchi-6- (1H-tetrazol-5-yl) phenyl] ethyl] -4-methyl-4H_ [1,2,4] triazole -3- Yl) phenyl] -3_ (2-methoxy-5-methylphenyl) urea,
1- (4- {5- [(E)- 2- (2, 6-ジクロロフヱニル)ビュル]- 4-メチル -4H- [1,2,4]トリァゾール -3- ィル }フヱ二ル)- 3- (3, 5-ジメチルフヱニル)ゥレア、 1- (4- {5- [(E)-2- (2, 6-dichlorophenyl) bulu]-4-methyl-4H- [1,2,4] triazole-3-yl} phenyl) -3- (3,5-dimethylphenyl) urea,
1- (4- {5- [(E)- 2- (2, 6-ジクロロフヱニル)ビュル]- 4-メチル -4H- [1,2,4]トリァゾール -3- イノレ}フエニル) -3-(2 , 4-ジフルオロフェニル)ゥレア、 1- (4- {5- [2- (2,6-ジクロロフヱニル)ェチル ]- 4-メチル - 4H- [1，2,4]トリァゾール -3-ィル } フエ二ル)- 3- (2-フルオロフヱニル)ゥレア、 1- (4- {5- [(E)-2- (2, 6-dichlorophenyl) bulu]-4-methyl-4H- [1,2,4] triazole-3-inole} phenyl) -3- ( 2,4-difluorophenyl) urea, 1- (4- {5- [2- (2,6-dichlorophenyl) ethyl]-4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl} phenyl)-3- (2 -Fluorophenyl) urea,
1- (4- {5- [(E)- 2- (2, 6-ジクロロフヱニル)ビュル]- 4-メチル -4H- [1,2,4]トリァゾール -3- ィル }フヱ二ル)- 3- (2-フルオロフヱニル)ゥレア、  1- (4- {5- [(E)-2- (2, 6-dichlorophenyl) bulu]-4-methyl-4H- [1,2,4] triazole-3-yl} phenyl) -3- (2-fluorophenyl) urea,
1- (4- {5- [(E)- 2- (2, 6-ジクロロフヱニル)ビュル]- 4-メチル -4H- [1,2,4]トリァゾール -3- ィル }フエニル) -3- (2 -フエ二ル-シクロプロピル)ゥレア、  1- (4- {5- [(E)-2- (2, 6-dichlorophenyl) bulu]-4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl} phenyl) -3- (2-phenyl-cyclopropyl) urea,
1- (4- {5- [(E)- 2- (2, 6-ジクロロフヱニル)ビュル]- 4-メチル -4H- [1,2,4]トリァゾール -3- イノレ}フエニル) -3-フエニルゥレア、  1- (4- {5- [(E)-2- (2, 6-dichlorophenyl) butyl]-4-methyl-4H- [1,2,4] triazole-3-inole} phenyl) -3-phenylurea ,
1-(4-{5-[(Ε)-2-(2,6-ジクロロフヱニル)ビエル] -4-メチル -4H-[1，2,4]トリァゾール -3- イノレ}フエニル) -3-((R) -1-フエニルェチル)ゥレア、  1- (4- {5-[(Ε) -2- (2,6-dichlorophenyl) bier] -4-methyl-4H- [1,2,4] triazole-3-inole} phenyl) -3- ( (R) -1-phenylethyl) urea,
1-(4-{5-[(Ε)-2-(2,6-ジクロロフヱニル)ビエル] -4-メチル -4H-[1，2,4]トリァゾール -3- イノレ}フエ二ノレ) -3-(3-フルオロフヱ二ノレ)ゥレア、  1- (4- {5-[(Ε) -2- (2,6-dichlorophenyl) bier] -4-methyl-4H- [1,2,4] triazole-3-inole} fenenore) -3 -(3-Fluorophenyl) urea,
1-(5-クロ口- 2-メトキシフヱニル) -3-(4-{5-[(E)-2-(2,6-ジクロロフエニル)ビニル ]-4-メ チル -4H-[1, 2,4]トリァゾール -3-ィル }フエニル)ゥレア、  1- (5-chloro-2-2-methoxyphenyl) -3- (4- {5-[(E) -2- (2,6-dichlorophenyl) vinyl] -4-methyl-4H- [1, 2,4] Triazol-3-yl} phenyl) urea,
1-(5-{5-[2-(2,6-ジクロロフエニル)ェチル ]-4-メチル -4H-[1，2,4]トリァゾール -3-ィル } ピリジン- 2-ィル) -3-(2-メトキシ -5-メチルフエニル)ゥレア、  1- (5- {5- [2- (2,6-dichlorophenyl) ethyl] -4-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl} pyridine-2-yl) -3- (2-methoxy-5-methylphenyl) urea,
1-{5-[5-(2,6-ジクロロべンズスルファニル) -4-メチル -4H-[1,2，4]トリァゾール -3-ィル] ピリジン- 2-ィルト 3-(2-メトキシ -5-メチルフエニル)ゥレア、  1- {5- [5- (2,6-dichlorobenzsulfanyl) -4-methyl-4H- [1,2,4] triazole-3-yl] pyridine-2-yl 3- (2-methoxy -5-methylphenyl) urea,
3-クロ口- 2-(5- {6- [3-(2-メトキシ -5-メチルフエニル)ウレイド]-ピリジン- 3-ィルト 4-メチ ル- 4H_[1，2,4]トリァゾール -3-ィルスルファニルメチル)安息香酸、又は  3-black mouth 2- (5- {6- [3- (2-methoxy-5-methylphenyl) ureido] -pyridine-3-yl 4-methyl-4H_ [1,2,4] triazole -3- Ylsulfanylmethyl) benzoic acid, or
3-クロ口- 2-(5- {6- [3-(2-メトキシ -5-メチルフエニル)ウレイド]ピリジン- 3-ィルト 4-メチ ル- 4H_[ 1， 2 ,4]トリァゾール -3-ィルスルファニルメチル)ベンズアミド  3-black mouth 2- (5- {6- [3- (2-methoxy-5-methylphenyl) ureido] pyridine-3-yl 4-methyl-4H_ [1,2,4] triazole-3- Rusulfanylmethyl) benzamide
で表わされるゥレア誘導体又はその薬理上許容される塩。 Or a pharmacologically acceptable salt thereof.
請求項 1乃至 20から選択されるいずれか一項に記載されたゥレア誘導体又はその 薬理上許容される塩を有効成分として含有するアシノレコェンザィム A：ジァシルグリセ ロールァシルトランスフェラーゼ阻害剤。  An asinolecoenzyme A: diacylglycerol acyltransferase comprising the urea derivative according to any one of claims 1 to 20 or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
請求項 1乃至 20から選択されるいずれか一項に記載されたゥレア誘導体又はその 薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。 [23] 医薬組成物が、ァシルコェンザィム A :ジァシルグリセロールァシルトランスフェラー ゼ阻害作用を有する請求項 22に記載の医薬組成物。 A pharmaceutical composition comprising the urea derivative according to any one of claims 1 to 20 or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient. [23] The pharmaceutical composition according to [22], wherein the pharmaceutical composition has an inhibitory action against asilcoenzyme A: diacylglycerol acyltransferase.
[24] 医薬組成物が、肥満、肥満症、高脂血症、高トリグリセリド血症（以下、高 TG血症と いう）、脂質代謝異常疾患、インスリン抵抗性症候群、耐糖能異常、糖尿病、糖尿病 合併症 (糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血 管症を含む）、白内障、妊娠糖尿病、多嚢胞卵巣症候群、動脈硬化症 (上記および 下記に示す疾患に起因する動脈硬化症を含む）、ァテローム性動脈硬化症又は糖 尿病性動脈硬化症の治療及び/又は予防のための請求項 23に記載の医薬組成物  [24] The pharmaceutical composition is obesity, obesity, hyperlipidemia, hypertriglyceridemia (hereinafter referred to as hyper-TGemia), lipid metabolism disorder, insulin resistance syndrome, impaired glucose tolerance, diabetes, diabetes Complications (including diabetic peripheral neuropathy, diabetic nephropathy, diabetic retinopathy, diabetic macroangiopathy), cataract, gestational diabetes, polycystic ovary syndrome, arteriosclerosis (above and below) 24. A pharmaceutical composition according to claim 23 for the treatment and / or prevention of atherosclerosis, including atherosclerosis, or atherosclerosis
[25] 医薬組成物が、肥満に起因する下記の疾患：高脂血症、高 TG血症、脂質代謝異 常疾患、インスリン抵抗性症候群、耐糖能異常、糖尿病、糖尿病合併症 (糖尿病性 末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症を含む）、白 内障、妊娠糖尿病、多嚢胞卵巣症候群、動脈硬化症（上記および下記に示す疾患 に起因する動脈硬化症を含む）、ァテローム性動脈硬化症、糖尿病性動脈硬化症、 高血圧症、脳血管障害、冠動脈疾患、脂肪肝、呼吸異常、腰痛、変形性膝関節症、 痛風又は胆石症の治療及び/又は予防のための請求項 23に記載の医薬組成物。 [25] The following diseases are caused by obesity due to obesity: hyperlipidemia, hyperTGemia, abnormal lipid metabolism, insulin resistance syndrome, impaired glucose tolerance, diabetes, diabetic complications (diabetic peripheral) Neuropathy, including diabetic nephropathy, diabetic retinopathy, diabetic macroangiopathy), cataract, gestational diabetes, polycystic ovary syndrome, arteriosclerosis (arteriosclerosis caused by the diseases mentioned above and below) Treatment) and / or prevention of atherosclerosis, diabetic arteriosclerosis, hypertension, cerebrovascular disorder, coronary artery disease, fatty liver, respiratory abnormalities, low back pain, knee osteoarthritis, gout or cholelithiasis 24. A pharmaceutical composition according to claim 23 for.
[26] 医薬組成物が、肥満、肥満症又は肥満に起因する高脂血症、高 TG血症、糖尿病 、高血圧症若しくは動脈硬化症の治療及び Z又は予防のための請求項 23に記載の 医薬組成物。  [26] The pharmaceutical composition according to claim 23, wherein the pharmaceutical composition is for the treatment and Z or prevention of obesity, obesity or hyperlipidemia caused by obesity, hyperTGemia, diabetes, hypertension or arteriosclerosis. Pharmaceutical composition.
[27] 医薬組成物が、肥満又は肥満症の治療及び/又は予防のための請求項 23に記 載の医薬組成物。  [27] The pharmaceutical composition according to claim 23, wherein the pharmaceutical composition is for the treatment and / or prevention of obesity or obesity.
[28] 医薬組成物が、小腸からの脂肪吸収を抑制するための請求項 23に記載の医薬組 成物。  28. The pharmaceutical composition according to claim 23, wherein the pharmaceutical composition suppresses fat absorption from the small intestine.
[29] 医薬組成物を製造するための、請求項 1乃至 20から選択されるいずれか一項に記 載のウレァ誘導体又はその薬理上許容される塩の使用。  [29] Use of the urea derivative or the pharmaceutically acceptable salt thereof described in any one of claims 1 to 20 for producing a pharmaceutical composition.
[30] 医薬組成物がァシルコェンザィム A：ジァシルグリセロールァシルトランスフェラーゼ を阻害するための組成物である請求項 29に記載の使用。 30. The use according to claim 29, wherein the pharmaceutical composition is a composition for inhibiting asilcoenzyme A: diacylglycerol acyltransferase.
[31] 医薬組成物が肥満、肥満症、高脂血症、高 TG血症、脂質代謝異常疾患、インスリ ン抵抗性症候群、耐糖能異常、糖尿病、糖尿病合併症 (糖尿病性末梢神経障害、 糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症を含む）、白内障、妊娠糖尿 病、多嚢胞卵巣症候群、動脈硬化症 (上記および下記に示す疾患に起因する動脈 硬化症を含む）、ァテローム性動脈硬化症又は糖尿病性動脈硬化症の治療及び/ 又は予防のための組成物である請求項 29に記載の使用。 [31] The pharmaceutical composition is obesity, obesity, hyperlipidemia, hyperTGemia, dyslipidemia, insulin Resistance syndrome, glucose intolerance, diabetes, diabetic complications (including diabetic peripheral neuropathy, diabetic nephropathy, diabetic retinopathy, diabetic macroangiopathy), cataract, gestational diabetes, polycystic ovary syndrome 30. A composition for the treatment and / or prevention of arteriosclerosis (including arteriosclerosis caused by the diseases described above and below), atherosclerosis or diabetic arteriosclerosis Use of.
[32] 医薬組成物が肥満に起因する下記の疾患：高脂血症、高 TG血症、脂質代謝異常 疾患、インスリン抵抗性症候群、耐糖能異常、糖尿病、糖尿病合併症 (糖尿病性末 梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症を含む）、白内 障、妊娠糖尿病、多嚢胞卵巣症候群、動脈硬化症（上記および下記に示す疾患に 起因する動脈硬化症を含む）、ァテローム性動脈硬化症、糖尿病性動脈硬化症、高 血圧症、脳血管障害、冠動脈疾患、脂肪肝、呼吸異常、腰痛、変形性膝関節症、痛 風又は胆石症の治療及び/又は予防のための組成物である請求項 29に記載の使 用。 [32] The following diseases are caused by obesity in the pharmaceutical composition: hyperlipidemia, hyperTGemia, dyslipidemia disease, insulin resistance syndrome, impaired glucose tolerance, diabetes, diabetic complications (diabetic peripheral nerve) Disorders, including diabetic nephropathy, diabetic retinopathy, diabetic macroangiopathy), cataract, gestational diabetes mellitus, polycystic ovary syndrome, arteriosclerosis (arteriosclerosis caused by the diseases mentioned above and below) ), Atherosclerosis, diabetic arteriosclerosis, hypertension, cerebrovascular disorder, coronary artery disease, fatty liver, respiratory abnormalities, low back pain, knee osteoarthritis, gout or cholelithiasis and / or 30. Use according to claim 29 which is a composition for prevention.
[33] 医薬組成物が肥満、肥満症又は肥満に起因する高脂血症、高 TG血症、糖尿病、 高血圧症若しくは動脈硬化症の治療及び/又は予防のための組成物である請求項 29に記載の使用。  [33] The pharmaceutical composition is a composition for the treatment and / or prevention of obesity, obesity or hyperlipidemia caused by obesity, hyperTG, diabetes, hypertension or arteriosclerosis. Use as described in.
[34] 医薬組成物が肥満又は肥満症の治療及び/又は予防のための組成物である請求 項 29に記載の使用。  34. The use according to claim 29, wherein the pharmaceutical composition is a composition for treating and / or preventing obesity or obesity.
[35] 医薬組成物が小腸からの脂肪吸収を抑制するのための組成物である請求項 29に 記載の使用。  35. The use according to claim 29, wherein the pharmaceutical composition is a composition for suppressing fat absorption from the small intestine.
[36] 請求項 1乃至 20から選択されるいずれか一項に記載のゥレア誘導体又はその薬理 上許容される塩の薬理的な有効量を温血動物に投与するァシルコェンザィム A：ジァ シルグリセロールァシルトランスフェラーゼ阻害方法。  [36] Asilcoenzyme A in which a pharmacologically effective amount of the urea derivative or pharmacologically acceptable salt thereof according to any one of claims 1 to 20 is administered to a warm-blooded animal: A method for inhibiting diacylglycerol acyltransferase.
[37] 請求項 1乃至 20から選択されるいずれか一項に記載のゥレア誘導体又はその薬理 上許容される塩の薬理的な有効量を温血動物に投与する疾病の治療及び Z又は予 防方法。 [37] Treatment and Z or prevention of a disease in which a pharmacologically effective amount of the urea derivative according to any one of claims 1 to 20 or a pharmacologically acceptable salt thereof is administered to a warm-blooded animal Method.
[38] 疾病が肥満、肥満症、高脂血症、高 TG血症、脂質代謝異常疾患、インスリン抵抗 性症候群、耐糖能異常、糖尿病、糖尿病合併症 (糖尿病性末梢神経障害、糖尿病 性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症を含む）、白内障、妊娠糖尿病、多嚢 胞卵巣症候群、動脈硬化症 (上記および下記に示す疾患に起因する動脈硬化症を 含む）、ァテローム性動脈硬化症又は糖尿病性動脈硬化症である請求項 37に記載 の方法。 [38] Diseases are obesity, obesity, hyperlipidemia, hyperTGemia, dyslipidemia, insulin resistance syndrome, impaired glucose tolerance, diabetes, diabetic complications (diabetic peripheral neuropathy, diabetes Nephropathy, diabetic retinopathy, diabetic macroangiopathy), cataract, gestational diabetes mellitus, polycystic ovary syndrome, arteriosclerosis (including arteriosclerosis caused by the diseases mentioned above and below), atherosclerosis 38. The method of claim 37, wherein the method is atherosclerosis or diabetic arteriosclerosis.
[39] 疾病が肥満に起因する下記の疾患：高脂血症、高 TG血症、脂質代謝異常疾患、ィ ンスリン抵抗性症候群、耐糖能異常、糖尿病、糖尿病合併症 (糖尿病性末梢神経障 害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症を含む）、白内障、妊娠糖 尿病、多嚢胞卵巣症候群、動脈硬化症（上記および下記に示す疾患に起因する動 脈硬化症を含む）、ァテローム性動脈硬化症、糖尿病性動脈硬化症、高血圧症、脳 血管障害、冠動脈疾患、脂肪肝、呼吸異常、腰痛、変形性膝関節症、痛風又は胆石 症である請求項 37に記載の方法。  [39] The following diseases are caused by obesity: hyperlipidemia, hyperTGemia, dyslipidemia, insulin resistance syndrome, impaired glucose tolerance, diabetes, diabetic complications (diabetic peripheral neuropathy) , Diabetic nephropathy, diabetic retinopathy, diabetic macroangiopathy), cataract, pregnancy diabetes, polycystic ovary syndrome, arteriosclerosis (arteriosclerosis caused by the diseases mentioned above and below) 38), atherosclerosis, diabetic arteriosclerosis, hypertension, cerebrovascular disorder, coronary artery disease, fatty liver, respiratory abnormalities, low back pain, knee osteoarthritis, gout or cholelithiasis the method of.
[40] 疾病が肥満、肥満症又は肥満に起因する高脂血症、高 TG血症、糖尿病、高血圧 症若しくは動脈硬化症である請求項 37に記載の方法。  [40] The method according to claim 37, wherein the disease is obesity, obesity or hyperlipidemia resulting from obesity, hyperTGemia, diabetes, hypertension or arteriosclerosis.
[41] 疾病が肥満又は肥満症である請求項 37に記載の方法。  41. The method according to claim 37, wherein the disease is obesity or obesity.
[42] 請求項 1乃至 20から選択されるいずれか一項に記載のゥレア誘導体又はその薬理 上許容される塩の薬理的な有効量を温血動物に投与する小腸からの脂肪吸収を抑 制する方法。  [42] Inhibition of fat absorption from the small intestine in which a pharmacologically effective amount of the urea derivative according to any one of claims 1 to 20 or a pharmacologically acceptable salt thereof is administered to a warm-blooded animal. how to.
[43] 温血動物がヒトである請求項 36乃至 42から選択されるいずれか一項に記載の方 法。  [43] The method according to any one of [36] to [42], wherein the warm-blooded animal is a human.
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