WO2005035534A1 - Heterocyclic bicyclo ring and heterocyclic tricyclo ring compounds and drugs comprising the same - Google Patents

Heterocyclic bicyclo ring and heterocyclic tricyclo ring compounds and drugs comprising the same Download PDF

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trimethyl
octane
esi
pos
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Hiromu Habashita
Ryo Suzuki
Shiro Shibayama
Tatsuya Tanihiro
Yousuke Kaneko
Hiromu Egashira
Eiji Nishiyama
Katsura Yamatsuta
Setsuko Fujita
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    • C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
    • C07D209/94—[b, c]- or [b, d]-condensed containing carbocyclic rings other than six-membered

Definitions

  • the present invention relates to a heterobicyclo ring and a heterotricyclo ring compound useful as a pharmaceutical.
  • Chemokines are known as endogenous basic proteins that have leukocyte chemotaxis and activation, and have strong henolin binding properties. Chemokines are now thought to be involved not only in inflammation and specific leukocyte infiltration during the immune response, but also in development, homing of lymphocytes under physiological conditions, and migration of blood cell progenitors and somatic cells. Let's be! /
  • Differentiation, proliferation and cell death of blood cells are controlled by various cytokins. Inflammation is localized in the body, and lymphocyte differentiation, maturation, etc. are performed at specific sites. That is, a variety of required cells migrate and accumulate at a specific site, and a series of inflammations and immune reactions occur. Therefore, in addition to cell differentiation, proliferation and death, cell migration is also an essential phenomenon for the immune system.
  • Chemokines bind to specific cell surface receptors belonging to G protein-coupled seven transmembrane receptors. This is called a "chemokine receptor”. Chemokines activate intracellular signals through associated complex G-proteins by binding to chemo-in receptors. As a result, it is associated with changes in cell shape, transient increases in intracellular free calcium ion concentration, exocytosis of granulocytes, upregulation of integrins, production of bioactive lipids (eg, leukotriene), and leukotriene activity. causes changes in the function of cells, tissues or organs, such as respiratory disorders.
  • chemokine receptor binds to specific cell surface receptors belonging to G protein-coupled seven transmembrane receptors. This is called a "chemokine receptor”. Chemokines activate intracellular signals through associated complex G-proteins by binding to chemo-in receptors. As a result, it is associated with changes in cell shape, transient increases in intracellular free calcium ion concentration, exocyto
  • Chemokine receptors e.g., CCR1, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4, CXCR5, CXCR1 and XCR1 etc.
  • CXCR3 a kind of chemokine receptor, is a co-receptor of three chemokines, IP-10, Mig and ITAC, induced by IFN- ⁇ .
  • IP-10 is abundantly expressed in various inflammation sites where T cells infiltrate.
  • CXCR3 is expressed on T cells (especially Thl cells), B cells, NK cells, and the like.
  • T cells are involved in autoimmune diseases such as multiple sclerosis, rheumatoid arthritis, atherosclerosis or type I diabetes. T cell infiltration also occurs in immune inflammatory diseases such as psoriasis. In addition, T cells are involved in allergic diseases such as bronchial asthma and rejection of transplanted organs. That is, CXCR3 antagonists are effective for the above-mentioned diseases because they can inhibit T cell migration via CXCR3 and suppress T cell accumulation. It has also been reported that CXCR3 is expressed on B cells in tumors, especially malignant tumors. Therefore, CXCR3 antagonists are effective for immunotherapy of cancer, particularly for suppressing cancer metastasis.
  • compounds having CXCR3 antagonistic activity are considered to be inflammatory or allergic diseases [eg, systemic inflammatory response syndrome (SIRS), anaphylaxis or anaphylaxis-like reaction, allergic vasculitis, hepatitis, nephritis, nephritis, Disease, knee inflammation, rhinitis, arthritis, inflammatory eye disease (e.g., conjunctivitis, etc.), inflammatory bowel disease (e.g., ulcerative colitis, Crohn's disease, eosinophilic gastroenteropathy, etc.), cerebral and cardiovascular diseases (Eg, arteriosclerosis, thrombosis, ischemia Z reperfusion disorder, restenosis, infarction, etc.), respiratory diseases (eg, acute respiratory distress syndrome (ARDS), asthma, allergic bronchopulmonary aspergillosis, etc.), Skin diseases (eg, dermatitis (eg, atopic dermatitis, psorias
  • SIRS systemic
  • 11j8-hydroxysteroid dehydrogenase (hereinafter abbreviated as 11j8-HSD) is It is an enzyme that controls glucocorticoids. It converts 11 ⁇ -HS Dl, an enzyme that converts an inactive glucocorticoid (cortisone in humans) to an active glucocorticoid (cortisol in humans). The enzyme that converts to inactive glucocorticoid is called 11 18—HSD2. Cortisol has physiological effects such as gluconeogenesis, inhibition of glucose uptake and glycolysis by insulin, adipose differentiation, angiotensinogen production or bone formation suppression, and plays an important role in the living body.
  • cortisol is known to cause various pathological conditions caused by abnormal glucose tolerance, abnormal lipid metabolism, inhibition of bone formation, excessive secretion of physiologically active substances derived from fat cells, and the like.
  • Diseases caused by cortisol production include, for example, type II diabetes, impaired glucose tolerance, hyperglycemia, insulin resistance, dyslipidemia, dyslipidemia, hyperlipidemia, hypertriglyceridemia, obesity, atheroma Examples include atherosclerosis, syndrome X, Cushing's syndrome, hypertension, cognitive impairment, memory impairment, depression, anxiety, dementia, Alzheimer's disease, osteoporosis, glaucoma, and immune diseases.
  • 11j8-HSD2 knockout mice die within 48 hours of birth and cause severe hypertension, hypokalemia, etc. From the above, it is considered that a compound that selectively inhibits 11 ⁇ -HSD1 can suppress the overproduction of cortisol and can be a prophylactic and / or therapeutic agent for the above-mentioned diseases with few side effects.
  • R la and i a each independently represent a hydrogen atom, a cyano group, a halogen group, etc.
  • R 3a represents an optionally substituted lower alkyl, etc.
  • R 4a represents a substituted And R 3a and R 4a together with the nitrogen atom to which they are attached, and further optionally substituted hetero atoms selected from oxygen, nitrogen and sulfur atoms.
  • W 3 represents an aryl or the like, X a and Y a each independently represent CH or a nitrogen atom.
  • Patent Document 2 International Publication No.02Z083143 pamphlet
  • Patent Document 3 International Publication No. 01Z16114 pamphlet
  • Patent Document 4 International Publication No. 04Z065351 pamphlet
  • An 11 ⁇ - 11SD1 inhibitor is useful as a preventive and / or therapeutic agent for immunological diseases and inflammatory diseases, and is useful as a safe CXCR3 antagonist or a preventive and / or therapeutic agent for diabetes and the like. Things.
  • the present inventors have conducted intensive studies to find a compound having a CXCR3 antagonistic activity. As a result, it has been found that the compound represented by the general formula (I) has a chemokine antagonistic activity, especially an excellent CXCR3 antagonistic activity. I found More surprisingly, they have found that some of the compounds represented by the general formula (I) include compounds having 11 j8 HSD1 inhibitory activity, and thus completed the present invention.
  • ring A further represents a heterobicyclo ring or heterotricyclo ring which may further contain a nitrogen atom, oxygen atom or sulfur atom, and ring B further has a substituent. / !, a cyclic group, Y represents a bond or a spacer having 14 atoms in the main chain.
  • Ring A force may have a substituent
  • Ring A may have substituents
  • RR 2 and R 3 each independently represent a hydrogen atom or a C 18 alkyl group
  • ring B 1 represents a cyclic hydrocarbon which may further have a substituent.
  • 5-Dimethoxybenzyl 1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octane, 6— (2,6-difluorobenzyl) 1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3. 2.
  • ring B 2 represents a cyclic hydrocarbon which may further have a substituent, and X is a bond
  • ring B 4 represents a furan or thiophene ring which may further have a substituent, and the other symbols have the same meanings as in the above 8 and 9).
  • a pharmaceutical composition comprising a salt thereof, a solvate thereof, or a prodrug thereof,
  • composition according to the above 14 which is a preventive and / or therapeutic agent for CXCR3-mediated disease
  • composition according to the above 15 which is a prophylactic and / or therapeutic agent for inflammation 'allergic disease.
  • composition according to the above 16 which is an agent for preventing and / or treating an autoimmune disease.
  • the pharmaceutical composition according to the above 14 which comprises a salt thereof, a solvate thereof, or a prodrug thereof.
  • composition according to the above 20 which is an agent for preventing and / or treating a disease caused by cortisol production
  • composition according to the above 20 which is an agent for preventing and / or treating diabetes and ⁇ or diabetic complications
  • Y 1 represents a spacer having 14 atoms in the main chain containing CO—, and other symbols have the same meanings as in the above 1), a salt thereof, or a solvate thereof.
  • the pharmaceutical composition according to the above 20, which comprises a prodrug thereof, which comprises a prodrug thereof,
  • ring A 1 may further have a substituent.
  • ring B 3 represents a cyclic group which may further have a substituent, and the other symbols represent the same symbols as in the above 1 and 9. 21.
  • a CXCR3 in a mammal which comprises administering an effective amount of the compound represented by the general formula (I), a salt or a solvate thereof, or a prodrug thereof to the mammal according to 1 above. How to antagonize
  • CXCR3 in a mammal comprising administering an effective amount of the compound represented by the general formula (I), a salt or a solvate thereof, or a prodrug thereof to the mammal according to 1 above.
  • Prophylaxis and Z or treatment methods for intervening diseases comprising administering an effective amount of the compound represented by the general formula (I), a salt or a solvate thereof, or a prodrug thereof to the mammal according to 1 above.
  • a mammal characterized by administering to a mammal an effective amount of a compound represented by the general formula (I), a salt or a solvate thereof, or a prodrug thereof described in 1 above. how to inhibit j8 HSD1,
  • the "heterobicyclo ring" represented by ring A is a nitrogen atom, an oxygen atom, or a sulfur nuclear atom other than the nitrogen atom represented by ring A in formula (I). Represents a bicyclic ring which may contain six heteroatoms and is formed by bridging two points on a single ring with one bond or one bond chain.
  • heterotricyclo ring represented by ring A is represented by ring A of the general formula (I) and includes, besides a nitrogen atom, a nitrogen atom, an oxygen atom, Represents a tricyclic ring which may be formed by adding one additional bond to a bicyclo ring, which may contain a hetero atom.
  • the ring A is located at a position where it is structurally possible, and contains a double bond!
  • the ring may contain a double bond at a position that is structurally possible.
  • Preferable examples of the ring A include, for example, 6-azabicyclo [3.2.1] octane, 2-azabicyclo [2.2.1] hepter 5-ene, 2-azabicyclo [2.2.1] ] Heptane, 2,5-diazabicyclo [2.
  • Ring A may have an optional substituent.
  • the optional substituents may be substituted on the substitutable positions at 110, preferably 115 positions.
  • Examples of the substituent for ring A include (1) a hydrocarbon group optionally having a substituent, (2) a heterocyclic group optionally having a substituent, and (3) a protecting group.
  • An amino group which may be substituted (4) a C14 alkylsulfol group such as methylsulfol and ethylsulfol, (5) a phenylsulfol group, (6) a fluorine, chlorine, bromine, A halogen atom such as iodine, (7) a carboxyl group, (8) a cyano group, (9) a nitro group, (10) an oxo group, (11) a thioxo group, (12) a hydroxyl group optionally having a protecting group, (13) may have a protecting group, may be a mercapto group, (14) may have a substituent!
  • a rubamoyl group (15) may have a substituent Sulfamoyl group, (16) alkoxycarbyl group (for example, C16 alkoxycarbonyl group such as methoxycarbol, ethoxycarbol, tertbutoxycarbol, etc.) , (17) sulfo group (1-SOH), (18) sulfino group, (19)
  • C1-6 acyl group such as acetyl, propionyl, butyryl and the like.
  • hydrocarbon group in the “optionally substituted or unsubstituted hydrocarbon group” as a substituent of ring A includes, for example, a linear or branched aliphatic hydrocarbon group, Cyclic hydrocarbon groups, for example, C7-16 aralkyl groups such as benzyl and phenylethyl, for example, (C3-8 cycloalkyl such as cyclohexylmethylinole, cyclohexinoletinol, cyclohexinolepropinole, 1-methylinole-1-cyclohexinolemethyl and the like) Alkyl) (C14 alkyl) group and the like.
  • Cyclic hydrocarbon groups for example, C7-16 aralkyl groups such as benzyl and phenylethyl, for example, (C3-8 cycloalkyl such as cyclohexylmethylinole, cyclohexinoletinol, cyclohexinoleprop
  • Examples of the “linear or branched aliphatic hydrocarbon group” include “an aliphatic hydrocarbon group of Cl-8” and the like.
  • Examples of the “aliphatic hydrocarbon group of Cl-8” include A C 1-8 alkyl group such as methyl, ethyl, propynole, isopropynole, butynole, sec-butynole, tert-butynole, pentynole, hexynole, heptyl, octyl group, for example, butyl, probel, Butul, Pen Teninole, Hexeninole, Hepteninole, Octeninole, Butageninole, Pentageninole, Hexagenenole, Heptageninole, Oktageninole-Hexatrieninole, Heptatrieninole, C2-8 alkenyl groups such as an otatatrile group, for example, ethur,
  • the “cyclic hydrocarbon” includes “unsaturated cyclic hydrocarbon” or “saturated cyclic hydrocarbon”.
  • saturated cyclic hydrocarbon for example, cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane, cyclooctane, cyclononane, cyclodecane, cycloundecane, cyclododecane, cyclotridecane, cyclotetradecane, cyclopentadecane, etc.
  • Cycloalkanes furthermore, for example, perhydropentalene, perhydroazulene, perhydroindene, perhydronaphthalene, perhydroheptalene, spiro [4.4] nonane, spiro [4.5] decane, spiro [5. 5] 15-membered saturated cyclic hydrocarbons such as didecane, bicyclo [2.2.1] heptane, bicyclo [3.1.1] heptane, bicyclo [2.2.2] octane, adamantane, and noradamantane And the like.
  • Examples of the “unsaturated cyclic hydrocarbon” include cycloalkenes such as cyclopentene, cyclohexene, cycloheptene, cyclopentene, cyclopentadiene, cyclohexadiene, cycloheptadiene, cyclooctadiene, and the like, for example, benzene And aromatic hydrocarbons such as azulene, naphthalene, phenanthrene and anthracene; and further, for example, pentalene, indene, indane, dihydronaphthalene, tetrahydronaphthalene, heptarene, biphenylene, as-indacene, s-indacene, acenaphthene, acenaphthylene, To fluorene, phenalene, bicyclo [2.2.1] hepta-1-ene, bicyclo [3.1.1] to putter
  • Examples of the “substituent” in the “having a substituent or a hydrocarbon group” as the substituent of ring A include (1) a substituent (for example, an amino group, a sulfo group, a halogen atom, a carboxyl group , A cyano group, a nitro group, an oxo group, a thioxo group, a hydroxyl group, a methoxy group, a trifluoromethyl group, a trifluoromethoxy group, etc.) Represents the same meaning as the above-mentioned "hydrocarbon group”), (2) a substituent (for example, a hydrocarbon group (here, this "hydrocarbon group” is the same as the above-mentioned "hydrocarbon group”) Represents a meaning.), Amino group, sulfo group, halogen atom, carboxyl group, cyano group, nitro group, oxo group, thio group A heterocyclic
  • Rusulfo-lamino group (7) phenylsulfo-lamino group, (8) C14 alkylsulfol group such as methylsulfol and ethylsulfol, (9) phenylsulfol group, (10) halogen Atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), (11) carboxyl group, (12) cyano group, (13) nitro group, (14) oxo group, (15) thioxo group, (16) hydroxyl group, ( 17) C1-8 alkoxy groups such as methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, s-butoxy, t-butoxy, cyclohexynolemethyloxy, benzyloxy, and (18) C3-8 such as cyclohexoxy.
  • a cycloalkoxy group (19) a phenoxy group optionally substituted with a nodogen atom or the like, (20) a mercapto group, (21) a methylthio, ethylthio, n-propylthio, isopropyl C14 alkylthio groups such as propylthio, n-butylthio, t-butylthio, etc., (22) phenylthio group, (23) rubamoyl group, (24) N-butylaminocarbon, N-cyclohexylmethylamino Aminocarbon groups substituted with C18 hydrocarbon groups such as carbonyl, N-butyl-N-cyclohexylmethylaminocarbol, N-cyclohexylaminocarbol, and phenylaminocarbol (here The "hydrocarbon group” has the same meaning as that of the above "hydrocarbon group” having 8 carbon atoms.
  • C14 alkylsulfyl such as rufiel and ethylsulfyl
  • C1-6 acyl group such as formyl, acetyl, propioyl and butyryl
  • benzoyl 3
  • hydroxyimino group And (39) for example, alkyloxyimino groups such as methyloxyimiethylethyloximino and the like.
  • the “optionally substituted hydrocarbon group” may have 1 to 5 substituents selected from the above (1) to (39), and may have 5 substituents. Is 2 or more, the respective substituents may be the same or different.
  • heterocycle in the “heterocyclic group” as the “substituent” in the “group” is a monocyclic, bicyclic or monocyclic containing 117 heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom. Represents a tricyclic heterocycle. Examples of the “heterocycle” include “3-15 membered unsaturated monocyclic, bicyclic or tricyclic heterocycle”, “3-15 membered saturated monocyclic, bicyclic or tricyclic heterocyclic” and the like. .
  • the “3-15 membered unsaturated monocyclic, bicyclic or tricyclic heterocyclic ring” for example, pyrrole, imidazole, triazole, tetrazole, pyrazole, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, triazine, furan, Aromatic monocyclic heterocycles such as thiophene, oxazonole, isoxazonole, thiazonole, isothiazole, furazane, oxadiazole and thiadiazole ring, for example, indole, isoindole, benzofuran, isobenzofuran, benzozofen, isobenzothione Phen, indazole, quinoline, isoquinoline, purine, phthalazine, pteridine, naphthyridine, quinoxaline, quinazoline, cinnoline, benzoxazozone, benzo
  • Examples of the "3-15 membered saturated monocyclic, bicyclic or tricyclic heterocyclic ring” include, for example, aziridine, azetidine, pyrrolidine, imidazolidine, triazolidine, tetrazolidine, virazolidine, piperidine, piperazine, perhydropyrimidine , Perhydropyridazine, perhydroazepine (azepan), perhydrodiazepine (dazepan), perhydroazocin (azocan), azonan, oxylane, oxetane, tetrahydrofuran, tetrahydropyran, perhydrooxepin, thiirane, chetan, tetrahydrotin Owone, tetrahydrothiopyran, perhydrochepin, tetrahydrooxazole (oxazolidine), tetrahydroisoxazole (isoxazolidine), tetrahydr
  • substituents in the “substituted or optionally substituted heterocycle” as the substituent of the ring Is for example, a hydrocarbon group (here, this “hydrocarbon group” has the same meaning as the above “hydrocarbon group”), an amino group, a sulfo group, a halogen atom, a carboxyl group, a cyano group, Examples thereof include a mouth group, an oxo group, a thioxo group, a hydroxyl group, a methoxy group, a trifluoromethyl group, a trifluoromethoxy group, and an acetyl group.
  • Heterocycle optionally having substituent (s) means that when the number of substituents which may have the selected 1 to 5 substituents is 2 or more, each substituent is Same or different.
  • Examples of the “protecting group” in the “protecting group having a protecting group! / Amino group” as a substituent of ring A include, for example, a hydrocarbon group, a sulfo group, A sulfonyl group bonded to a hydrocarbon group, which may have a substituent, is exemplified.
  • “having a substituent! Or a hydrocarbon group” has the same meaning as “having a substituent / may be a hydrocarbon group” as a substituent of the ring A.
  • Examples of the "protecting group” in the “having a protecting group! / Hydroxyl group” or “mercapto group optionally having a protecting group” as a substituent of ring A include: It may have a substituent, and examples thereof include a hydrocarbon group.
  • “having a substituent or a hydrocarbon group” has the same meaning as “having a substituent or a hydrocarbon group” as a substituent of the ring A.
  • Examples of the ⁇ substituent '' in the ⁇ substituted or may be substituted molybamoyl group '' or the ⁇ sulfamoyl group optionally substituted '' as the substituent of ring A include, for example, a substituent It may have a hydrocarbon group.
  • “having a substituent, it may be! / ⁇ hydrocarbon group” has the same meaning as “having a substituent, may be a hydrocarbon group” as a substituent of the ring A.
  • substituents on adjacent atoms of ring A may be combined with each other to form a ring.
  • the ring formed by the substituents being joined together include benzene, cyclohexane, pyridine, 1,3-dioxocyclopentane and the like.
  • a ring formed by combining substituents with each other may be replaced with any of 15 substituents.
  • This “substituent” has the same meaning as the “substituent” in ring A.
  • the substituent on ring A preferably has a substituent! /, And may be a hydrocarbon group.
  • Examples of the optionally substituted heterobicyclo ring represented by ring A include 1,3,3-trimethylenol 6-azabicyclo [3.2.1] octane and 2-azabicyclo [2.2.2].
  • the “cyclic group” represented by ring B includes, for example, a homocyclic ring or a heterocyclic ring.
  • “cyclic hydrocarbon” has the same meaning as “cyclic hydrocarbon” in the substituent of ring A.
  • the “cyclic ring” in ring B has the same meaning as the “heterocyclic ring” as the substituent of ring A.
  • Ring B preferably includes a cyclic hydrocarbon or a 5- or 6-membered heterocyclic ring.
  • cyclic hydrocarbon for example, “cyclic hydrocarbon” described as a substituent of the ring A and the like can be mentioned.
  • Examples of the “5- or 6-membered heterocycle” include 5- or 6-membered heterocycles as the substituent of ring A.
  • ring B preferably includes a benzene, naphthalene, cyclohexane, cyclohexene, cycloheptane, furan or thiophene ring.
  • Ring B may have any substituent.
  • the optional substituent may be substituted on the substitutable position at 110, preferably at 115, more preferably at 113.
  • substituent for ring B the same substituent as the “substituent” for ring A, or
  • X represents a bond, CR 101 R 102 -, - O -, - CO -, - NR 101 -, one CONR 101 -, - NR 1 01 CO -, - NR 101 C (O) NR 102 - , — NR 101 C (O) O—, — NR 101 SO—, —SO NR 101 —,
  • — represents S—, SO or SO, and ring D represents an optionally substituted cyclic group.
  • R 1G1 and R 1G2 each independently include, for example, a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent, and the like.
  • the “hydrocarbon group which may have a substituent” has the same meaning as the “hydrocarbon group which may have a substituent” as the substituent of the ring A.
  • R 1Cn is a hydrogen atom.
  • R 1C> 2 is a hydrogen atom or a C 14 alkyl group (eg, methyl, ethyl, propyl, butyl or an isomer thereof).
  • X is preferably a bond, O— or CO—.
  • the substituent on ring B is preferably a hydrocarbon group which may have a substituent (for example, a halogen atom or the like) (for example, C18 alkyl, C2-8 alkyl, C2-8 alkyl). Phenyl, phenyl, trifluoromethyl, etc.), an amino group optionally having a protecting group (eg, dimethylamino with amido, acetylamino with getylamido), a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, etc.) A carboxyl group, a cyano group, a nitro group, an oxo group, a hydroxyl group which may have a protecting group (for example, a hydroxyl group, a C18 alkyloxy (for example, methoxy, ethoxy, butoxy, hexyloxy, etc.), a C2-8 alkyl) Roxy (for example, 2-propene 1-yloxy, etc.), C2-8
  • ring D 1 represents a nitrogen-containing heterocyclic ring which may have a substituent.
  • a hydrocarbon group which may have a substituent for example, a halogen atom or the like
  • a substituent for example, a halogen atom or the like
  • a halogen atom for example, fluorine, chlorine, bromine, etc.
  • a protecting group for example, optionally substituted C 1-8 alkyl, C 2-8 alkyl or C 2-8 alkyl
  • a hydroxyl group eg, hydroxyl group, C18 alkyloxy (eg, methoxy, ethoxy, butoxy, hexyloxy, etc.), C2-8 alkenyloxy (eg, 2-propene 1-yloxy, etc.) , C2-8 alkyloxy (for example, 2-propyne 1-yloxy, 3-
  • the "cyclic group” represented by ring D includes, for example, an homocyclic ring or a heterocyclic ring.
  • “cyclic hydrocarbon” has the same meaning as “cyclic hydrocarbon” in the substituent of ring A.
  • the “cyclic ring” in ring D has the same meaning as the “heterocyclic ring” as the substituent of ring A.
  • nitrogen-containing heterocycle is a" nitrogen-containing heterocycle "in comprising at least one nitrogen atom in addition to carbon atoms, further nitrogen Atom, oxygen atom, sulfur nuclear atom It represents a heterocyclic ring which may contain one to three heteroatoms, and includes, for example, a 3- to 15-membered nitrogen-containing heterocyclic ring.
  • Examples of the “3-15 membered nitrogen-containing heterocycle” include “3-15 membered nitrogen-containing unsaturated heterocycle” and “3-15 membered nitrogen-containing saturated heterocycle”.
  • the "3-15 membered nitrogen-containing unsaturated heterocycle” includes, for example, pyrrole, imidazole, triazole, tetrazole, pyrazole, indole, isoindole, indazole, purine, benzimidazole, benzazepine, benzodiazepine, benzotriazole , Sorbazole, j8-carboline, phenothiazine, phenoxazine, perimidine, pyrroline, imidazoline, triazoline, tetrazoline, pyrazoline, dihydropyridine, tetrahydropyridine, dihydride Lovirazine, Tetrahydrovirazine, Dihydropyrimidine, Tetrahydropyrimidine, Dihydropyridazine, Tetrahydropyridazine, Dihydroazepine, Tetrahydroazepine, Dihydrodiazepine, Tetrahydroda
  • Examples of the “3-15 membered nitrogen-containing saturated complex ring” include aziridine, azetidine, azocan, azonan, pyrrolidine, imidazolidin, triazolidine, tetrazolidine, virazolidine, piperidine, piperazine, nohydropyrimidine, perhydropyrimidine.
  • ring D or ring D 1 is have any substituents, also.
  • Arbitrary substituents may be substituted at 1-10, preferably 115, and more preferably 113 at substitutable positions.
  • substituent for ring D include the same substituents as the above-mentioned “substituent” for ring A.
  • a spacer having 14 atoms in the main chain represented by Y means an interval in which 114 main chain atoms are connected.
  • the “number of atoms in the main chain” is counted so that the number of atoms in the main chain is minimized.
  • 1,2-cyclopentylene is counted as 2 atoms
  • 1,3-cyclopentylene is counted as 3.
  • Examples of the "substrate having 14 main-chain atoms" include O-S-CO-, -SO-, -so a nitrogen atom which may have a substituent, and a substituent. Two you may have
  • a divalent group in which one to four main chain atoms are consecutively formed by combining one to four arbitrarily selected from a C14 aliphatic hydrocarbon group having a valency a divalent group in which one to four main chain atoms are consecutively formed by combining one to four arbitrarily selected from a C14 aliphatic hydrocarbon group having a valency.
  • a hydrogen atom in the “one NH—” group may optionally have a substituent.
  • the “substituent” in the “nitrogen atom which may have a substituent” includes, for example, ( 1) hydroxyl group, (2) oxo group, (3) thioxo group, (4) halogen atom, (5) cyano group, (6) ditro group, (7) carboxyl group, (8) methoxy, ethoxy, propoxy And a C14 alkoxy group such as butoxy, (9) an amino group, and (10) a primary or secondary amino group substituted with a C1-4 hydrocarbon group.
  • These optional substituents can be substituted. May be substituted at any position with 118, preferably 115.
  • ⁇ aliphatic hydrocarbon group of 4 '' for example, C14 alkylene group (for example, CH
  • Y is preferably a spacer having 14 atoms in the main chain containing a hydrogen bond accepting group or a C14 alkyl group (for example, methyl, ethyl, propyl, butyl or an isomer thereof).
  • the “hydrogen bond accepting group” may be any group containing an atom having a lone pair.
  • Examples of “a spacer containing a hydrogen bond accepting group which may have a substituent” include, for example, a spacer containing CO—, —CS—, an imino group, and —SO SO.
  • a spacer having 14 atoms in the main chain containing CO for example,
  • Y is more preferably a CO or methylene group.
  • a compound of the general formula (I) containing a combination of the above-mentioned preferable groups and preferable rings is preferable.
  • the compound having a CXCR3 antagonistic activity is preferably a compound represented by the general formula (la) wherein Y represents a methylene group.
  • ring A may have a substituent
  • ring A 1 may further have a substituent.
  • RR 2 and R 3 each independently represent a hydrogen atom or a C 18 alkyl group, and ring B 1 represents a cyclic hydrocarbon which may further have a substituent.
  • the compound having 11 ⁇ HSD1 inhibitory activity is a compound in which a ⁇ -CO-containing spacer having a main chain of 14 atoms, that is, a compound represented by the general formula (lb) [Formula 22]
  • Y 1 represents a spacer having 14 atoms in the main chain containing CO—, and other symbols have the same meanings as described above).
  • a is a ring a 1, I ⁇ product representing a spacer of atoms of the main chain 1 4 containing Y gar CO, Chi words, the general formula (Ib-1)
  • ring A represents ring A 1 and Y represents —CO—, that is, a compound represented by the general formula (lb-2)
  • ring B 2 represents a cyclic hydrocarbon which may further have a substituent, and other symbols have the same meanings as described above.).
  • compounds having 11 j8—HSD1 inhibitory activity include compounds represented by general formula (Ic):
  • ring B 4 represents a furan or thiophene ring which may further have a substituent, and other symbols have the same meanings as described above.).
  • Specific preferred compounds of the present invention include, for example, compounds represented by the following (1)-(45), salts thereof, quaternary ammonium salts thereof, N-oxides, solvates thereof And its optically active forms or prodrugs thereof;
  • the compound having a CXCR3 inhibitory action preferably, (1) 4 [(1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octa-6-yl) methyl] benzo-tolyl, (2) 6- [4-((aryloxy) benzyl] -1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octane, (3) 6 — [(6-methoxy-2-naphthyl) methyl ] —1, 3, 3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octane, (4) 6— [2,4-bis (2-propyloxy) benzyl] —1, 3, 3-trimethyl-6 —Azabicyclo [3.2.1] octane, (5) 1,3,3-trimethyl-6- [4- (2 propyloxy) benzyl] -6-azabicyclo [3.2.1] octane, (6 ) 6— [3 Fluoro-4- (2-propyloxy)
  • the name of the compound used in this specification is generally a computer program for naming according to the rules of IUPAC, ACDZName (registered trademark, manufactured by Advanced Chemistry Development Inc.) or ACD / Name batch (registered trademark). Trademark, Advanced Chemistry Development Inc.), or according to IUPAC nomenclature. For example,
  • an alkyl group, an alkyl group, an alkyl group, an alkoxy group, an alkylthio group, an alkylene group, an alkylene group, an alkylene group and the like include straight-chain and branched-chain ones. It is.
  • isomers in double bonds, rings and fused rings, isomers due to the presence of asymmetric carbon (R, S, ⁇ , j8 configuration, enantiomer, diastereomer), Optically active form having optical activity (D, L, d, 1 body), polar form by chromatographic separation (high polar form, low polar form), equilibrium compound, rotamer, any ratio of these Mixtures and racemic mixtures are all included in the present invention.
  • Salts of the compound represented by formula (I) include all non-toxic salts and pharmacologically acceptable salts.
  • the pharmacologically acceptable salt is preferably a low-toxic, water-soluble salt.
  • Suitable salts of the compound represented by the general formula (I) include, for example, salts of alkali metals (such as potassium, sodium and lithium), salts of alkaline earth metals (such as calcium and magnesium), and ammonium salts.
  • solvate examples include a solvate of water or an alcohol-based solvent (such as ethanol).
  • the solvate is low toxic and water soluble.
  • the solvate of the present invention also includes a solvate of an alkali (earth) metal salt, an ammonium salt, an organic amine salt, and an acid adduct salt of the compound of the present invention.
  • the compound of the present invention is converted into a non-toxic salt or a pharmacologically acceptable salt by a known method.
  • the salts also include quaternary ammonium salts.
  • a quaternary ammonium salt is a compound represented by the general formula (I) in which a nitrogen atom is an R group (R group is a C1-8 alkyl group or a C18 alkyl group substituted by a phenyl group). Represents a quaternized by).
  • Salts also include N-year-old oxide.
  • the compound of the present invention can be N-oxidized by any method.
  • N-yearly oxide refers to a compound represented by the general formula (I) in which a nitrogen atom is oxidized.
  • the prodrug of the compound represented by the general formula (I) is a compound that is converted into the compound represented by the general formula (I) in vivo by a reaction with an enzyme, gastric acid, or the like.
  • a prodrug of the compound represented by the general formula (I) for example, when the compound represented by the general formula (I) has an amino group, the amino group is acylated, alkylated or phosphorylated.
  • the prodrug of the compound represented by the general formula (I) may be any of a hydrate and a non-hydrate.
  • the prodrug of the compound represented by the general formula (I) can be prepared under physiological conditions as described in Hirokawa Shoten, 1990, “Development of Drugs”, Vol. 7, “Molecular Design”, pp. 163-198. It may be changed to the compound represented by (I). Further, the compound represented by formula (I) may be labeled with an isotope (eg, 3 H, 14 C, 35 S, 1251, etc.).
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I) can be prepared by a known method, for example, a method shown below, or a method described in the following paragraphs.
  • the raw material conjugate may be used as a salt. Examples of such a salt include those described as the salt of the aforementioned general formula (I).
  • X is a hydroxyl group or a leaving group (for example, a halogen atom, p-toluenesulfonyloxy) Shi group, methanesulfo - Ruokishi groups, trifluoperazine Ruo Russia methanesulfonyl - represents a Ruokishi group
  • ring A a, ring B a and Y a respective ring A the same meanings as ring B and Y.
  • ring A a carboxyl group contained in the group represented by ring B a and Y a, hydroxyl, Amino and thiol groups is assumed to be protected when protection is required, other Symbol is Represents the same meaning as above.
  • Compound (I) is obtained by subjecting compound (I 1) and compound (I 2) to an amidation reaction, a sulfonamide reaction, or an alkylation reaction, and further, if necessary, deprotection of a protecting group. It can be produced by subjecting it to a reaction.
  • Amido-dani reaction is known, for example,
  • the method using an acid or a compound is, for example, a method in which a carboxylic acid is converted into an acid halide (oxalyl chloride, oxalyl chloride, or the like) in an organic solvent (e.g., chloroform, dichloromethane, dimethyl ether, tetrahydrofuran) or without a solvent.
  • an organic solvent e.g., chloroform, dichloromethane, dimethyl ether, tetrahydrofuran
  • the obtained acid peroxide is reacted with an amine at 0-40 ° C in an organic solvent (dioxane, tetrahydrofuran, etc.) using an aqueous alkali solution (aqueous sodium bicarbonate or sodium hydroxide solution). You can do it.
  • a carboxylic acid is dissolved in an organic solvent (such as chloroform, dichloromethane, getyl ether, tetrahydrofuran) or in the absence of a solvent, and a base (pyridine, triethylamine) is used.
  • an organic solvent such as chloroform, dichloromethane, getyl ether, tetrahydrofuran
  • a base pyridine, triethylamine
  • a method using a condensing agent is, for example, a method in which a carboxylic acid and an amine are reacted with a base (pyridine) in an organic solvent (eg, chloroform, dichloromethane, dimethylformamide, getyl ether, tetrahydrofuran) or without a solvent.
  • a base pyridine
  • organic solvent eg, chloroform, dichloromethane, dimethylformamide, getyl ether, tetrahydrofuran
  • the sulfonamide reaction is well known.
  • sulfonic acid is dissolved in an organic solvent (e.g., chloroform, dichloromethane, dichloroethane, getyl ether, tetrahydrofuran, methyl t-butyl ether) or in the absence of a solvent.
  • organic solvent e.g., chloroform, dichloromethane, dichloroethane, getyl ether, tetrahydrofuran, methyl t-butyl ether
  • Xylaryl chloride, thionyl chloride, phosphorus pentachloride, phosphorus trichloride, etc. at ⁇ 20 ° C.—reflux temperature, and the resulting sulfonol chloride is reacted with a base (diisopropylethylamine, pyridine, triethylamine, dimethyldiamine).
  • reaction is carried out at 0-40 ° C in an organic solvent (such as chloroform, dichloromethane, dichloroethane, getyl ether, tetrahydrofuran) in the presence of phosphorus, dimethylaminopyridine and the like at 0-40 ° C.
  • organic solvent such as chloroform, dichloromethane, dichloroethane, getyl ether, tetrahydrofuran
  • the alkylidani reaction is known, for example, in an organic solvent (dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, chloroform, dichloromethane, getyl ether, tetrahydrofuran, etc.).
  • organic solvent dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, chloroform, dichloromethane, getyl ether, tetrahydrofuran, etc.
  • the reaction is carried out in the presence of a carbonate (for example, cesium carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, etc.) at 0-40 ° C. using halogenated (C16) alkyl or benzyl halide.
  • a carbonate for example, cesium carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, etc.
  • the deprotection reaction of the protecting group is carried out by a method known per se, for example, TW Greene, Protective Groups in Organic synthesis, "Wilev, New York, 1999. This method is performed by a method according to the above method or a method according to these methods.
  • deprotection reactions of carboxyl group, hydroxyl group, amino group or thiol group are well known. For example, (1) alkaline hydrolysis, (2) deprotection reaction under acidic conditions, (3) Deprotection reactions by hydrogenolysis, (4) deprotection reactions of silyl groups, (5) deprotection reactions using metals, (6) deprotection reactions using metal complexes, and the like.
  • the deprotection reaction by alkali hydrolysis is carried out, for example, in an organic solvent (methanol, tetrahydrofuran, dioxane, etc.) in an alkali metal hydroxide (sodium hydroxide, potassium hydroxide, water).
  • an alkali metal hydroxide sodium hydroxide, potassium hydroxide, water.
  • the deprotection reaction under acid conditions includes, for example, an organic solvent (dichloromethane, chloroform, dioxane, ethyl acetate, alcohol, etc.) or water, an organic acid (acetic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, p-tosylic acid, etc.) or inorganic acids (hydrochloric acid, sulfuric acid, hydrobromic acid, etc.) or mixtures thereof (hydrobromic acid Z acetic acid, hydrochloride Z dioxane, hydrochloride) Z) at a temperature of 0-100 ° C.
  • an organic solvent dichloromethane, chloroform, dioxane, ethyl acetate, alcohol, etc.
  • an organic acid acetic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, p-tosylic acid, etc.
  • inorganic acids hydroochloric acid, sulfuric acid, hydrobromic acid, etc.
  • the deprotection reaction by hydrogenolysis includes, for example, a solvent (ether (tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, getyl ether, etc.), an alcohol (methanol, ethanol, etc.), a benzene (benzene, etc.). , Toluene, etc.), ketones (acetone, methylethylketone, etc.), nitriles (acetonitrile, etc.), amides (dimethylformamide, etc.), water, ethyl acetate, acetic acid or a mixed solvent of two or more thereof.
  • a solvent ether (tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, getyl ether, etc.), an alcohol (methanol, ethanol, etc.), a benzene (benzene, etc.). , Toluene, etc.), ketones (acetone, methylethylketone, etc.
  • the deprotection reaction of the silyl group is carried out, for example, in a water-miscible organic solvent (tetrahydrofuran, acetonitrile, etc.) at a temperature of 0 to 40 ° C. using tetrabutylammonium-dimethyl fluoride. It is.
  • a water-miscible organic solvent tetrahydrofuran, acetonitrile, etc.
  • the deprotection reaction using a metal complex can be performed, for example, by using a trapping reagent (hydrogen) in an organic solvent (dichloromethane, dimethylformamide, tetrahydrofuran, ethyl acetate, acetonitrile, dioxane, ethanol, etc.), water or a mixed solvent thereof.
  • a trapping reagent hydrogen
  • organic solvent dichloromethane, dimethylformamide, tetrahydrofuran, ethyl acetate, acetonitrile, dioxane, ethanol, etc.
  • organic acids acetic acid, formic acid, 2-ethylhexanoic
  • the target compound of the present invention can be easily produced.
  • Examples of the carboxyl-protecting group include a methyl group, an ethyl group, an aryl group, a t-butyl group, a trichloroethyl group, a benzyl (Bn) group, and a phenacyl group.
  • Examples of the hydroxyl-protecting group include a methyl group, a trityl group, a methoxymethyl (MOM) group, a 1-ethoxyshethyl (EE) group, a methoxyethoxymethyl (MEM) group, and a 2-tetrahydrovinyl (THP) group.
  • TMS trimethylsilyl
  • TES triethylsilyl
  • TDMS t-butyldimethylsilyl
  • TDPS t-butyldiphenylsilyl
  • acetyl (Ac) group pivaloyl group
  • benzoyl group benzyl (Bn ) Group
  • p-methoxybenzyl group aryloxycarbonyl (Alloc) group, 2,2,2-trichloromouth ethoxycarbon (Troc) group, and the like.
  • amino-protecting group examples include benzyloxycarbyl, t-butoxycarbol, aryloxycarbol (Alloc), 1-methyl-1- (4-biphenyl) ethoxycarboxy. (Bpoc) group, trifluoroacetyl group, 9-fluoro-methoxycarbol group, benzyl (Bn) group, p-methoxybenzyl group, benzyloxymethyl (BOM) group, 2- (trimethylsilyl) ethoxymethyl (SEM) group and the like.
  • Examples of the thiol protecting group include a benzyl group, a methoxybenzyl group, a methoxymethyl (MOM) group, a 2-tetrahydrovinyl (THP) group, a diphenylmethyl group, and an acetyl (Ac) group.
  • the protecting group for the boxy group, hydroxyl group, amino group or thiol group is not particularly limited as long as it can be easily and selectively eliminated, in addition to the above. For example, those described in TW Greene, Protective Groups in Organic synthesis, "Wiley, New York, 1999" are used.
  • ⁇ 31 — 1 has the same meaning as Y al .
  • the carboxyl, hydroxyl, amino, and thiol groups contained in the group represented by Y al_1 are protected when protection is required.
  • Other symbols have the same meanings as above.
  • the etherification reaction is known, and for example, a hydroxide of an alkali metal (such as dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, chloroform, dichloromethane, getyl ether, tetrahydrofuran, methyl t-butyl ether) in an organic solvent (eg, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, chloroform, etc.)
  • an organic solvent eg, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, chloroform, etc.
  • Sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, etc. alkaline earth metal hydroxides (barium hydroxide, calcium hydroxide, etc.) or carbonates (sodium carbonate, potassium carbonate, etc.) or
  • the reaction is carried out at 0-100 ° C in the presence of the aqueous solution or a mixture thereof.
  • a reaction involving heating can be performed using a water bath, an oil bath, a sand bath, or a microwave, as will be apparent to those skilled in the art.
  • a solid-phase-supported reagent supported on a high-molecular polymer eg, polystyrene, polyacrylamide, polypropylene, polyethylene glycol, or the like
  • a high-molecular polymer eg, polystyrene, polyacrylamide, polypropylene, polyethylene glycol, or the like
  • the reaction product is obtained by a conventional purification means, for example, distillation under normal pressure or reduced pressure, high-performance liquid chromatography using silica gel or magnesium silicate, thin-layer chromatography, ion It can be purified by a method such as exchange resin, scavenger resin or column chromatography or washing and recrystallization. Purification may be performed for each reaction or may be performed after completion of several reactions.
  • a conventional purification means for example, distillation under normal pressure or reduced pressure, high-performance liquid chromatography using silica gel or magnesium silicate, thin-layer chromatography, ion It can be purified by a method such as exchange resin, scavenger resin or column chromatography or washing and recrystallization. Purification may be performed for each reaction or may be performed after completion of several reactions.
  • the toxicity of the compound represented by the general formula (I) is extremely low, and it is safe enough for use as a medicine.
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I) has an antagonistic effect on CXCR3, inflammation ⁇ allergic monogenic disease [eg, systemic inflammatory response syndrome (SIRS), anaphylaxis or anaphylaxis uniform reaction, allergic vasculitis, hepatitis , Nephritis, nephropathy, knee inflammation, rhinitis, arthritis, inflammatory eye disease (e.g., conjunctivitis, etc.), inflammatory bowel disease (e.g., ulcerative colitis, Crohn's disease, eosinophilic gastroenteropathy, etc.), Cerebral and circulatory diseases (e.g., arteriosclerosis, thrombosis, ischemia Z reperfusion disorder, restenosis, infarction, etc.), respiratory diseases (e.g., acute respiratory distress syndrome (ARDS), asthma, allergic bronchi) Pulmonary aspergillosis, etc.), skin diseases (eg, dermatitis (eg, atopic
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I) includes a compound having an 11 18-HSD1 inhibitory action. Is also included.
  • compounds having an inhibitory action on Ij8-HSD1 include, for example, diabetes (eg, type II diabetes) and diabetic complications, impaired glucose tolerance, hyperglycemia , Insulin resistance, dyslipidemia, dyslipidemia, hyperlipidemia, hypertriglyceridemia, obesity, atherosclerosis, syndrome X, Cushing's syndrome, hypertension, cognitive impairment, memory impairment, depression , Anxiety, dementia, Alzheimer's disease, osteoporosis, glaucoma, immunological diseases, etc., and are considered useful for prevention or treatment.
  • diabetes eg, type II diabetes
  • diabetic complications impaired glucose tolerance, hyperglycemia , Insulin resistance, dyslipidemia, dyslipidemia, hyperlipidemia, hypertriglyceridemia, obesity, atherosclerosis, syndrome X, Cushing's syndrome, hypertension, cognitive impairment, memory impairment, depression , Anx
  • the compound of the present invention includes 1) complementation and Z or enhancement of the preventive and Z or therapeutic effects of the compound of the present invention, 2) improvement of kinetics and absorption of the compound of the present invention, reduction of dose, and Or 3) administration as a concomitant drug in combination with another drug to reduce the side effects of the compound of the present invention.
  • the concomitant preparation of the compound of the present invention and another drug may be administered in the form of a combination preparation in which both components are combined in one preparation, or may be in the form of separate preparations for administration.
  • the administration in the form of separate preparations includes simultaneous administration and administration with a time lag.
  • administration at a time difference may be performed by administering the compound of the present invention first and then administering another drug, or administering the other drug first and administering the compound of the present invention later, Each administration method is the same or different!
  • the other drug may be a low molecular weight compound or a high molecular weight protein, polypeptide, polynucleotide (DNA, RNA, gene), antisense, decoy, antibody, or vaccine. And so on.
  • the dose of the other drug can be appropriately selected based on the dose used clinically.
  • the compounding ratio of the compound of the present invention and other drugs can be appropriately selected depending on the age and weight of the administration subject, administration method, administration time, target disease, symptoms, combination, and the like. For example, 0.01 to 100 parts by weight of another drug may be used for 1 part by weight of the compound of the present invention.
  • one or more arbitrarily selected from the same group and the different groups shown below may be administered in combination at an appropriate ratio.
  • a compound that complements and / or enhances the prophylactic and / or therapeutic effects of the compounds of the present invention You only need to be sick.
  • drugs used in combination with the compound of the present invention include, for example, those used for the prevention and treatment of autoimmune diseases and those for treating or treating non-steroidal anti-inflammatory drugs, disease-modifying antirheumatic drugs (DMARDs, delayed-acting drugs).
  • DMARDs disease-modifying antirheumatic drugs
  • Anti-rheumatic drugs steroids, immunosuppressants, anti-inflammatory enzymes, chondroprotectors, T cell activity inhibitors, TNF a inhibitors (including protein preparations such as anti-TNF a antibodies), prostaglandin synthase inhibition Drugs, IL-1 inhibitors, IL-6 inhibitors (including protein preparations such as anti-IL6 receptor antibodies), interferon ⁇ agonists, prostaglandins, phosphodiesterase inhibitors, meta-oral proteinase inhibitors, chemokine receptor antagonists Drugs and the like.
  • Examples of those used for prevention and / or treatment of psoriasis include steroid drugs, vitamin D preparations, etretinate and the like.
  • Examples of those used for prevention and / or treatment of transplant rejection include immunosuppressive drugs, chemokine receptor antagonists, and the like.
  • Examples of those used for prevention and / or treatment of ischemic disease include radical force vengers, astrocyte modulators, ⁇ ⁇ ⁇ -methyl D-aspartate ( ⁇ -methyl D-aspartate; NMDA) antagonists, ⁇ Amino-3-hydroxy-5-methylisooxane ⁇ nore-1- 4-propiona ⁇ , alpha-ammo- d-hydroxy-5-methyllisoxazole-4-propionate (AMPA) antagonists, antithrombotics, thrombolytics, immunosuppression Drugs, intercellular adhesion factor inhibitors, nitric oxide synthase (NOS) inhibitors, neurotrophic factors, interleukin-8 antagonists and the like.
  • radical force vengers astrocyte modulators
  • ⁇ ⁇ ⁇ -methyl D-aspartate ( ⁇ -methyl D-aspartate; NMDA) antagonists ⁇ Amino-3-hydroxy-5-methylisooxane ⁇ nore-1-
  • allergic diseases for example, for asthma, steroids, 13 adrenergic receptor stimulants, leukotriene receptor antagonists,
  • Inhibitors antihistamines, xanthine derivatives, anticholinergics, cytoforce inhibitors, prostaglandins, forskolin preparations, phosphodiesterase inhibitors, elastase inhibitors, meta-oral proteinase inhibitors, chemokine receptor antagonists, expectorants And antibiotics.
  • chemokine receptor antagonists include endogenous chemokine receptor ligands. Or a derivative thereof, and an antibody against a non-peptidic low molecular weight compound or a chemokine receptor.
  • endogenous ligands for chemokine receptors include MIP-1a, MIP-1 ⁇
  • Derivatives of endogenous ligands include, for example, AOP-RANTES, Met-SDF-1a,
  • Non-peptide low molecular weight compounds include, for example, CCR1, CCR2, CCR3, CCR4, CCR
  • topical drugs such as clobetasol propionate, diflorazone acetate, fluocinotide, mometasone furoate, betamethasone dipropionate, betamethasone propionate, betamethasone butyrate, betamethasone valerate, difluprene Donato, pudesode, diflucortron valerate, amsino-do, harsino-do, dexamethasone, dexamethasone propionate, dexamethasone valerate, dexamethasone acetate, hydrocortisone acetate, hydrocortisone butyrate, hydrocortisone butyrate, deprodone propionate, valerate Prednisolone acetate, fluocinolone acetonide, beclomethasone propionate, triamcinolone acetonide, flumethasone pivalate, alclomethasone propionate
  • Oral medicines and injections include cortisone acetate, hydrocortisone, hydrocortisone sodium phosphate, hydrocortisone sodium succinate, fluid cortisone acetate, prednisolone, prednisolone acetate, prednisolone sodium succinate, prednisolone butyl acetate, prednisolone sodium phosphate, acetate Halopredone, methylprednisolone, methylprednisolone acetate, methylprednisolone sodium succinate, triamcinolone, triamcinolone acetate, triamcinolone acetonide, dexamethasone, dexamethasone acetate, dexamethasone sodium phosphate, dexamethasone palmitate, betamethasone acetate, and betamethasone acetate .
  • Inhalants include beclomethasone propionate, propion Flutizone, acid, budeso-do, fl-solid, triamcinolone, ST-126P, cicleso-de, dexamethasone paromithionate, mometasone furan carbonate, plasterone sulfonate, deflazacort, methylprednisolone reptanate, methylprednisolone nato Lium succinate and the like.
  • immunosuppressants include tacrolimus (FK506), cyclosporine, sirolimus (rapamycin), corticosteroids, azathioprine, mycoferritomofethyl, cyclophosphamide and the like.
  • vitamin D preparations examples include calcitriol, tacalcitol, maxacalcit
  • Examples of ⁇ -adrenergic receptor stimulants include phenoterol hydrobromide and sulfuric acid.
  • leukotriene receptor antagonists include pranlukast hydrate, montelukast, zafirlukast, seratrodast, MCC-847, KCA-757, CS-615, YM-158, L-740515, and CP-195494. , LM-1484, RS-635, A-93178, S-36496, BII L284, ONO-4057 and the like.
  • thromboxane synthase inhibitor examples include ozadarel hydrochloride, imitrodastonium and the like.
  • Thromboxane A receptor antagonists include, for example, seratrodast, ramatroban, domit
  • Examples of the mediator release inhibitor include tralast, sodium cromoglycate, amlexanox, revilinast, ibudilast, dazanolast, and dimilolast potassium.
  • Antihistamines include, for example, ketotifen fumarate, mequitazine, azelastine hydrochloride, oxatomide, terfenadine, emedastine fumarate, epinastine hydrochloride, astemizole, ebastine, cetirizine hydrochloride, bepotastine, fexofenadine, oral latadine, des mouth Ratadine, olopatadine hydrochloride, TAK-427, ZCR-2060, NIP-530, mometasone furoate, mizolastine, BP-294, andlast, auranofin, atarivastin and the like.
  • Examples of the xanthine derivative include aminophylline, theophylline, doxophylline, sinomophilin, diprofylline and the like.
  • Anticholinergic agents include, for example, palladium bromide, oxitropium bromide, flutropium bromide, cimetropium bromide, temiverine, pium pium bromide, revatropate (UK-112166), and the like.
  • Examples of the site force-in inhibitor include sublatast tosylate (IPD).
  • Examples of prostaglandins include PG receptor agonists and PG receptor antagonists.
  • PG receptors include PGE receptor (EP1, EP2, EP3, EP4), PGD receptor (DP, CRTH2), PGF receptor (FP), PGI receptor (IP), TX receptor (TP), etc. No.
  • phosphodiesterase inhibitors examples include rolipram, a PDE4 inhibitor, cilomilast (trade name: Arif Mouth), Bayl9—8004, NIK—616, mouth flumilast (BY—217), cinomphylline (BRL—61063), and atizolam (CP-80633), SCH-3511591, YM-976, V-11294A, PD-168787, D-4396, IC-485, ONO-6126, etc.
  • expectorants include ammonia whisker, sodium bicarbonate, bromhexine hydrochloride, carbocysteine, ambroquinol hydrochloride, ambroxol hydrochloride sustained-release agent, methyl cysteine hydrochloride, acetyl cysteine, and leethyl cysteine hydrochloride. , Tyloxapo And the like.
  • non-steroidal anti-inflammatory drugs include, for example, sazapyrine, sodium salicylate, aspirin, aspirin 'dialuminate, diflu-sal, indomethacin, suprofen, ⁇ fenamate, dimethylisopropyl azulene, bufexamac, fuerbinac, diclofenac , Tolmetin sodium, clinolyl, fenbufen, napmetone, progourmetacin, indomethacin fuarnesyl, acamethasin, progomeracin maleate, ampfenac sodium, mofezolac, etodolac, ibuprofen, ibuprofen piconol, naproxen, flurbiprofen , Flurbiprofen Axetil, Ketoprofen, Fenoprofen calcium, Thiaprofen, Oxaprozin, Pranoprofen, Mouth So
  • Disease-modifying antirheumatic drugs include, for example, gold thioglucose, sodium gold thiomalate, auranofin, aktarit, D-penicillamine preparation, oral benzalit disodium , Bucillamine, hydroxychloroquine, salazosulfaviridin, methotrexate, leflunomide and the like.
  • chondroprotectors examples include sodium hyaluronate, dalcosamine, chondroitin sulfate, glycosaminodalican polysulfate, and the like.
  • prostaglandin synthase inhibitors for example, salazosulfaviridin, mesalazine, osalazine, 4-aminosalitinoleic acid, JTE-522, auranofin, canoleprofen, difenpyramide, flunoxaprofen, flurbipro
  • canoleprofen difenpyramide, flunoxaprofen, flurbipro
  • phen indomethacin
  • ketoprofen lornoxicam
  • loxoprofen meloxicam
  • oxaprozin persalmide
  • piploxen piroxicam
  • piroxicam piroxicam betadettas
  • piroxicam cinnamate tropine indomethacinate, zaltoprofen, and pranoprofen.
  • Examples of the radical scavenger include Radicut.
  • Examples of the astrocyte modulator include ONO-2506 and the like.
  • Antithrombotic agents include, for example, cataclot, argatroban, aspirin and the like.
  • Thrombolytic agents include, for example, human tissue plasminogen activating factor (t-PA), perokinase, heparin and the like.
  • anti-inflammatory enzyme drug examples include lysozyme chloride, bromelain, pronase, sera reptase, and streptokinase-streptodornase combination drug.
  • TNFa inhibitors include infliximab, adalimumab, etanercept and the like.
  • IL-6 inhibitors include MRA.
  • IL-1 inhibitors include, for example, anakinra.
  • antibiotics examples include cefuroxime sodium, meropenem trihydrate, netinolemycin sulfate, sisomycin sulfate, ceftibutene, PA-1806, IB-367, tobramycin, PA-1420, doxorubicin, and astrosulfate. Mycin, cefetametopivoxil hydrochloride and the like.
  • inhaled antibiotics include PA-1806, IB-367, tobramycin, PA-1420, doxorubicin, astromycin sulfate, cefetametopivoxil hydrochloride and the like.
  • sulfonylurea hypoglycemic agents for example, biguanide preparations, ⁇ -dalcosidase inhibitors, rapid-acting insulin secretagogues, insulin Preparations, DPP (dipeptidyl peptidase) 4 inhibitors, GLP-1 receptor agonists, ⁇ 3 adrenergic receptor agonists, PARAGONIST, fibrates, drugs for treating diabetic complications, and the like.
  • Examples of the sulfolurea hypoglycemic drug include acetohexamide, dalibenclamide, daliclazide, glicloviramide, chlorpropamide, tolazamide, tolptamide, glimepiride and the like.
  • Examples of biguanide pharmaceuticals include pformin hydrochloride, methoformin hydrochloride and the like.
  • ⁇ -Darcosidase inhibitors include, for example, acarbose And voglibose.
  • Examples of fast-acting insulin secretagogues include nateglinide, repaglinide and the like.
  • Examples of the DPP4 inhibitor include NVP-DPP728A and the like.
  • GLP-1 receptor agonists include, for example, exendin 4.
  • examples of the ⁇ 3 adrenergic receptor agonist include AJ-9677, ⁇ MS—210285, CP—331679, KUL—1248, LY—362884, L—750335, CP—331648, and the like.
  • Examples of the PPAR agonist include pioglitazone hydrochloride, troglitazone, rosiglitazone maleate, and the like.
  • fibrate-based drugs include gemfibu-mouth gil, clofibrate, bezafibrate, fenofibrate, clinofibrate, and synfibrate.
  • Examples of the therapeutic agent for diabetes complications include evalrestat, zenarestat, fidarestat, zopolrestat, AS-3201, SG-210, and the like.
  • Examples of those used for the prevention and / or treatment of hyperlipidemia include MTP (Microsomal Triglyceride Transfer Protein) inhibitors, HMG-CoA reductase inhibitors, squalene synthetase inhibitors, fibrate drugs (Fibric acid derivative), ACAT (acyl CoA: cholesterol O-acyltransferase) inhibitor, 5-lipoxygenase inhibitor, cholesterol absorption inhibitor, bile acid absorption inhibitor, ileal Na + Z bile acid cotransporter (ileal Na + Zbile acid transporter (IBAT) inhibitor, LDL receptor activator 'expression enhancer, spleen lipase inhibitor, probucol, nicotinic acid, cholesterol ester transfer protein (CETP) inhibitor, PPARago- And other anti-hypercholesterolemia therapeutic agents.
  • MTP Mericrosomal Triglyceride Transfer Protein
  • HMG-CoA reductase inhibitors HMG-CoA reductase inhibitors
  • Examples of the MTP inhibitor include fMS, BMS-201038, BMS-212122, BMS-200150, GW-328713, and R-103757.
  • Examples of HMG-CoA reductase inhibitors include atorvastatin, flupastatin, oral pastatin, pitapatin, prapatin, rospastatin, simpastatin and the like.
  • Examples of the ACAT inhibitor include F-12511, F-1394, CI 1011, melinamide and the like.
  • Examples of the squalenthinase inhibitor include TAK-475 and the like.
  • fibrate-based drug examples include gemfibril sulphate, clofibrate, bezafibrate, fenofibrate, clinofibrate, and synfibrate.
  • ACAT inhibitors include: For example, CI 1011, FCE27677, RP73163 and the like can be mentioned.
  • cholesterol absorption inhibitors include ezetimibe, soysterol and the like.
  • bile acid absorption inhibitors examples include cholestyramine, colesevelam, colestimide and the like.
  • LDL receptor activator ⁇ Expression enhancers include, for example, MD-700, LY295427 and the like.
  • spleen lipase inhibitors include orlistat and the like.
  • the PPAR agonist include pioglitazone hydrochloride, troglitazone, rosiglitazone maleate and the like.
  • Examples of those used for the prevention and / or treatment of obesity include appetite suppressants, spleen lipase inhibitors, 133 adrenergic receptor agonists, PPARagonists, serotonin 'norlebinefrin' dopamine reuptake inhibitors It is conceivable to use them together.
  • Appetite suppressants include, for example, leptin, mazindol, amphetamine, methamphetamine and the like.
  • spleen lipase inhibitors include orlistat and the like.
  • ⁇ 3 adrenergic receptor agonists include AJ-9677, BMS—210285, CP—331679, KUL—1248, LY—362884, L—750335, and CP—331648.
  • Examples of the PPAR agonist include pioglitazone hydrochloride, troglitazone, rosiglitazone maleate and the like.
  • Serotonin / norepinephrine / dopamine reuptake inhibitors include, for example, sibutramine and the like.
  • agents that complement and / or enhance the prophylactic and Z or therapeutic effects of the compounds of the present invention include not only those that have been found up to now, but also What is found is also included.
  • the compound of the present invention or a pharmaceutical composition comprising a combination of the compound of the present invention and another drug for the above-mentioned purpose, it is usually administered systemically or locally, orally or parenterally. You.
  • the dosage, age, body weight, symptom, therapeutic effect, administration method, the processing time and the like usually, adult per capita, at a time, over date over times mosquitoes in the range of 100 / ⁇ of 1,000,111 8 May also be administered orally several times, or parenterally once to several times daily, in the range of 50 / zg to 500 mg per adult per day, or 1 to 24 hours daily. It is continuously administered intravenously in a range.
  • a dose smaller or more than the above dose may be sufficient, or a dose exceeding the range may be required in some cases.
  • a solid preparation for oral administration When administering a compound of the present invention or a pharmaceutical composition containing a combination of the compound of the present invention and another drug, for example, a solid preparation for oral administration, a liquid preparation for oral administration and a parenteral preparation They are used as injections, external preparations, suppositories, eye drops, inhalants and the like for administration.
  • Solid preparations for oral administration for oral administration include, for example, tablets, pills, capsules, powders, granules and the like. Examples of the capsule include a node capsule and a soft capsule.
  • one or more active substances are intact or excipients (eg, ratatose, mannitol, glucose, microcrystalline cellulose, starch, etc.), bound Agents (eg, hydroxypropylcellulose, polybutylpyridone, magnesium aluminate metasilicate, etc.), disintegrants (eg, calcium glycolate, etc.), lubricants (eg, magnesium stearate, etc.), stabilizers, dissolution aids Agents (eg, glutamic acid, aspartic acid, etc.) and the like, and used in the form of a formulation according to conventional methods.
  • excipients eg, ratatose, mannitol, glucose, microcrystalline cellulose, starch, etc.
  • bound Agents eg, hydroxypropylcellulose, polybutylpyridone, magnesium aluminate metasilicate, etc.
  • disintegrants eg, calcium glycolate, etc.
  • lubricants eg, magnesium ste
  • a coating agent eg, sucrose, gelatin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, etc.
  • a coating agent eg, sucrose, gelatin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, etc.
  • capsules of absorbable materials such as gelatin.
  • Liquid preparations for oral administration include, for example, pharmaceutically acceptable solutions, suspensions, emulsions, syrups, elixirs and the like.
  • a commonly used diluent eg, purified water, ethanol, or a mixture thereof.
  • this liquid preparation may contain a wetting agent, a suspending agent, an emulsifier, a sweetening agent, a flavoring agent, a fragrance, a preservative, a buffer and the like.
  • Dosage forms of external preparations for parenteral administration include, for example, ointments, gels, creams, poultices, patches, liniments, sprays, inhalants, sprays, aerosols, eye drops And nasal drops. These contain one or more active substances and are prepared by known methods or commonly used formulations.
  • the ointment is manufactured by a known or commonly used formulation. For example, it is prepared by mixing or melting one or more active substances with a base.
  • the ointment base may be selected from known or commonly used ones.
  • higher fatty acids or higher fatty acid esters eg, adipic acid, myristic acid, normitic acid, stearic acid, oleic acid, adipic acid ester, myristic acid ester, palmitic acid ester, stearic acid ester, oleic acid ester, etc.
  • Waxes eg, beeswax, spermaceti, ceresin, etc.
  • surfactants eg, polyoxyethylene alkyl ether phosphate, etc.
  • higher alcohols eg, cetanol, stearyl alcohol, cetostearyl alcohol, etc.
  • Silicone oil eg, dimethylpolysiloxane, etc.
  • hydrocarbons eg, hydrophilic petrolatum, white petrolatum, purified lanolin, liquid paraffin, etc.
  • glycols eg, ethylene glycol, diethylene glycol, propylene glycol, polyethylene
  • the gel is produced by a known or commonly used formulation. For example, it is prepared by melting one or more active substances in a base.
  • the gel base may be selected from known or commonly used gel bases.
  • lower alcohols for example, ethanol, isopropyl alcohol, etc.
  • gelling agents for example, carboxymethylcellulose, hydroxychisenoresenolerose, hydroxypropinoresenolerose, etinoresenolerose, etc.
  • neutralizing agents For example, triethanolamine, diisopropanolamine, etc.
  • surfactants eg, polyethylene glycol monostearate, etc.
  • gums water, absorption promoters, anti-rash agents, etc.
  • it may contain a preservative, an antioxidant, a flavoring agent and the like.
  • the cream is produced by a known or commonly used formulation. For example, it is prepared by melting or emulsifying one or more active substances in a base.
  • the cream base is selected from known or commonly used ones. For example, higher fatty acid esters, lower alcohols, hydrocarbons, polyhydric alcohols (eg, propylene glycol) 1,3-butylene glycol, etc.), higher alcohols (eg, 2-xyldecanol, cetanol, etc.), emulsifiers (eg, polyoxyethylene alkyl ethers, fatty acid esters, etc.), water, absorption enhancers, anti-rash agents And the like are used alone or in combination of two or more. Further, it may contain a preservative, an antioxidant, a flavoring agent and the like.
  • a poultice is produced by a known or commonly used formulation. For example, it is produced by melting one or more active substances in a base material, spreading the mixture on a support as a kneaded product, and producing the mixture.
  • the compress base is selected from known or commonly used ones.
  • thickeners eg, polyacrylic acid, polybulpyrrolidone, gum arabic, starch, gelatin, methylcellulose, etc.
  • wetting agents eg, urea, glycerin, propylene glycol, etc.
  • fillers eg, kaolin, oxidized Those selected from zinc, talc, calcium, magnesium, etc.
  • solubilizers, tackifiers, anti-rash agents and the like are used alone or as a mixture of two or more.
  • preservatives, antioxidants, flavoring agents and the like may be included.
  • the patch is produced by a known or commonly used formulation. For example, it is produced by melting one or more active substances in a base material and spreading and coating on a support.
  • the base for the patch is selected from known or commonly used ones.
  • a polymer base, an oil / fat, a higher fatty acid, a tackifier, an anti-rash agent, etc. which are selected, may be used alone or in combination of two or more. Further, they may contain preservatives, antioxidants, flavoring agents and the like.
  • the liniment is manufactured by a known or commonly used formulation.
  • one or more active substances may be selected from water, alcohols (eg, ethanol, polyethylene glycol, etc.), higher fatty acids, glycerin, soaps, emulsifiers, suspending agents, etc. It is prepared by dissolving, suspending or emulsifying in water. Further, it may contain a preservative, an antioxidant, a flavoring agent and the like.
  • Sprays, inhalants, and sprays are generally used as a diluent, or a buffering agent that provides isotonicity with a stabilizer such as sodium bisulfite, for example, sodium salt sodium chloride, quinic acid, and the like. Sodium may also contain isotonic agents such as citrate. Spray agent are described in detail, for example, in US Pat. Nos. 2,868,691 and 3,095,355.
  • injections for parenteral administration include solutions, suspensions, emulsions, and solid injections that are dissolved or suspended in a solvent before use.
  • Injectables are used by dissolving, suspending or emulsifying one or more active substances in a solvent.
  • the solvent for example, distilled water for injection, physiological saline, vegetable oil, propylene glycol, polyethylene glycol, alcohols such as ethanol and the like, and combinations thereof are used.
  • this injection contains a stabilizer, a solubilizing agent (eg, glutamic acid, aspartic acid, polysorbate 80 (registered trademark), etc.), a suspending agent, an emulsifier, a soothing agent, a buffer, a preservative, and the like.
  • a solubilizing agent eg, glutamic acid, aspartic acid, polysorbate 80 (registered trademark), etc.
  • a suspending agent eg.g, glutamic acid, aspartic acid, polysorbate 80 (registered trademark), etc.
  • an emulsifier emulsifier
  • a soothing agent e.g., a sterile distilled water
  • a sterile distilled water for injection or other solvents before use.
  • Eye drops for parenteral administration include eye drops, suspension-type eye drops, emulsion-type eye drops, dissolvable-type eye drops and ointments.
  • These eye drops are produced according to a known method.
  • they can be prepared by dissolving, suspending or emulsifying one or more active substances in a solvent.
  • a solvent for example, sterilized purified water, physiological saline, other aqueous solvents or non-aqueous injection preparations (eg, vegetable oil) and the like and combinations thereof are used.
  • Eye drops include isotonic agents (eg, sodium chloride, concentrated glycerin, etc.), buffering agents (eg, sodium phosphate, sodium acetate, etc.), surfactants (eg, polysorbate 80 (trade name)) , Polyoxyl stearate 40, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, etc.), stabilizers (eg, sodium catenate, sodium edetate, etc.), and preservatives (eg, Shiridani benzalco-pam, paraben, etc.) Etc. may be appropriately selected and included as necessary. These can be sterilized in the final step or prepared by aseptic procedures. In addition, a sterile solid preparation, for example, a freeze-dried product can be produced, and then used before dissolving in sterilized purified water or another solvent before use.
  • isotonic agents eg, sodium chloride, concentrated glycerin, etc.
  • buffering agents eg, sodium phosphate, sodium acetate, etc.
  • Inhalants for parenteral administration include aerosols, powders for inhalation, or solutions for inhalation, which are dissolved or suspended in water or other suitable medium at the time of use. It may be in the form of turbidity.
  • a preservative for example, Shirazide benzalco-pam, paraben, etc.
  • a coloring agent for example, a buffering agent (for example, sodium phosphate, sodium acetate, etc.)
  • a buffering agent for example, sodium phosphate, sodium acetate, etc.
  • An agent eg, sodium salt, concentrated glycerin, etc.
  • a thickener eg, cariboxyvul polymer, etc.
  • an absorption enhancer, etc. are appropriately selected and prepared as needed.
  • lubricants eg, stearic acid and salts thereof
  • binders eg, starch, dextrin, etc.
  • excipients eg, lactose, cellulose, etc.
  • coloring It is prepared by appropriately selecting a preservative, a preservative (for example, Shiridani benzalcodium, novel, etc.), an absorption promoter and the like as needed.
  • a nebulizer eg, an atomizer, a nebulizer, etc.
  • an inhaler is usually used to administer an inhalation powder.
  • compositions for parenteral administration include suppositories for rectal administration and pessaries for rectal administration, which contain one or more active substances and are prescribed in a conventional manner .
  • the invention's effect include suppositories for rectal administration and pessaries for rectal administration, which contain one or more active substances and are prescribed in a conventional manner .
  • compounds having a CXCR3 antagonistic activity are useful as preventive and / or therapeutic agents for CXCR3-mediated diseases.
  • compounds having an inhibitory effect on 11 j8-HSD1 are useful as agents for preventing and / or treating diseases caused by cortisol production.
  • the solvent in kakkoko shown by chromatographic separation and TLC indicates the elution solvent or developing solvent used, and the ratio indicates the volume ratio.
  • NMR is a value measured by 1 H NMR.
  • the solvent in kakkoko shown in the NMR section indicates the solvent used for measurement, and the temperature indicates the temperature at the time of measurement. Room temperature (298K) unless otherwise stated Indicates that the measurement was performed.
  • MS detected only positive ions pos.
  • ESI electron spray ion
  • HPLC conditions are as follows.
  • Solution A 0.1% trifluoroacetic acid aqueous solution
  • Solution B 0.1% trifluoroacetic acid-acetonitrile solution
  • Example 1 6- (cyclohexylcarbon) -1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octane
  • Example 2 The same operation as in Example 2 was carried out using a corresponding halogenated compound instead of benzoyl chloride to obtain the following compound of the present invention.
  • Example 2 6- (4-Fluorobenzoyl) -1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.
  • Example 2 (64): (4-Ethylbenzoyl) -1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.
  • Example 2 (37): 6 — ⁇ [1— (4-chlorophenol) cyclopentyl] carbol ⁇ -1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octane
  • Example 2 6- [5 Fluoro-2 (trifluoromethyl) benzoyl] -1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octane
  • Example 3 The same operation as in Example 3 was carried out using a corresponding compound instead of 3,4-dichloromouth phenylisocyanate to obtain the following compound of the present invention.
  • Example 3 1,3,3-trimethyl-N-ferulose 6-azabicyclo [3.2.1] octane 6-carboxamide
  • Example 3 (2) N- [1- (3-Isopropylphenol) -1 methylethyl] -1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octane-6carboxamide
  • Example 3 N— (1-adamantyl) -1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octane 6-carboxamide
  • Example 3 N— (2,4-dimethoxyphenyl) —1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octane 6carboxamide
  • Example 3 N— (5 methyl mouth—2 methylphenyl) —1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octane 6carboxamide
  • Example 3 N— (1,1, -biphenyl-2-yl) —1,3,3-trimethyl-6-azabisik Mouth [3.2.1] octane 6 carboxamide
  • Example 3 Ethyl 3- ⁇ ((1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octa-6-yl) carbol] amino ⁇ benzoate
  • Example 3 1,3,3-Trimethyl-N — [(IS) —1 phenethyl] —6-azabizik Mouth [3.2.1] octane 6carboxamide
  • Example 4 The same operation as in Example 4 was performed using the corresponding aldehyde in place of 2,6-dimethoxybenzaldehyde to obtain the following compound of the present invention.
  • Example 4 (3): [(1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] ota 6-yl) methyl] 2-furyl ⁇ methyl acetate MS (ESI, Pos. 20 V): 306 (M + H) +; HPLC retention time: 3.18 minutes.
  • Example 4 6-benzyl-1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octane MS (ESI, Pos. 20 V): 244 (M + H) +, 152; HPLC retention time: 3.23 minutes.
  • Example 4 N, N-dimethyl-N— ⁇ 4 -— ((1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] ota 6-yl) methyl] phenyl ⁇ amine
  • Example 4 N, N Jethyl-N— ⁇ 4 — [(1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.
  • Example 4 (1 acetyl-3-[(1,3,3 trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octa-6-yl) methyl] -1H indole
  • Example 4 1,3,3-trimethyl-6-( ⁇ 4 — [(2E) —4-methyl-2-pentyl] —3—cyclohexene 1-yl ⁇ methyl) -6-azabicyclo [3 . 2.1] Octane
  • Example 4 (85): (3a′R, 5, R, 6 ′S, 6a, R) —5,1-[(1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1. ] Octa-6-yl) methyl] tetrahydrospiro [cyclohexane-1,2'-furo [2,3- ⁇ ] [1,3] dioxole] -6,1ol
  • Example 4 (94): 6 — ⁇ [5- (4-chlorophenol) —2-furyl] methyl ⁇ —1,3,3-trimethyl 6-azabicyclo [3.2.1] octane MS (ESI, Pos. 20 V): 346, 344 (M + H) +, 191; HPLC retention time: 3.60 minutes.

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Abstract

Among compounds represented by the following general formula: [Chemical formula 1] (I) compounds having antagonism to CXCR3 are useful in preventing and/or treating CXCR3-mediated diseases such as inflammatory or allergic diseases, metabolic or endocrine diseases, cancer, infectious diseases or diseases accompanying infection; and compounds having 11β-HSD1 inhibitory effect are useful in preventing and/or treating diseases caused by the production of cortisol such as type II diabetes, impaired glucose tolerance, hyperglycemia, insulin resistance, lipid metabolic error, lipemia, hyperlipidemia, hypertriglyceridemia, obesity, athelomatous arteriosclerosis, syndrome X, Cushing’s syndrome, hypertension, cognitive impairment, memory impairment, depression, anxiety, dementia, Alzheimer’s disease, osteoporosis, glaucoma or immune diseases.

Description

明 細 書  Specification
複素ビシクロ環および複素トリシクロ環化合物およびその医薬  Hetero-bicyclo and hetero-tricyclo ring compounds and pharmaceuticals thereof
技術分野  Technical field
[0001] 本発明は、医薬品として有用な複素ビシクロ環および複素トリシクロ環化合物に関 する。  The present invention relates to a heterobicyclo ring and a heterotricyclo ring compound useful as a pharmaceutical.
背景技術  Background art
[0002] ケモカインは、白血球走化性、活性化作用を有し、へノ リン結合性の強い内因性塩 基性蛋白質として知られている。現在では、ケモカインは炎症、免疫反応時の特異的 白血球の浸潤を制御するのみならず、発生、生理的条件下でのリンパ球のホーミン グ、血球前駆細胞や体細胞の移動にも関わると考えられて!/、る。  [0002] Chemokines are known as endogenous basic proteins that have leukocyte chemotaxis and activation, and have strong henolin binding properties. Chemokines are now thought to be involved not only in inflammation and specific leukocyte infiltration during the immune response, but also in development, homing of lymphocytes under physiological conditions, and migration of blood cell progenitors and somatic cells. Let's be! /
血球細胞は種々のサイト力インによってその分化、増殖および細胞死が制御されて いる。生体内において炎症は局所的にみられ、リンパ球の分化、成熟などはある特 定の部位で行なわれている。すなわち、必要とされる種々の細胞がある特定の部位 に移動、集積して、一連の炎症や免疫反応が起こる。従って、細胞の分化、増殖や 死に加えて、細胞の移動も免疫系にとって必要不可欠な現象である。  Differentiation, proliferation and cell death of blood cells are controlled by various cytokins. Inflammation is localized in the body, and lymphocyte differentiation, maturation, etc. are performed at specific sites. That is, a variety of required cells migrate and accumulate at a specific site, and a series of inflammations and immune reactions occur. Therefore, in addition to cell differentiation, proliferation and death, cell migration is also an essential phenomenon for the immune system.
[0003] ケモカインは、 Gタンパク質共役型 7回膜貫通型受容体に属する特異的細胞表面 レセプターに結合する。これは、「ケモカイン受容体」と称される。ケモカインは、ケモ 力イン受容体と結合することにより、会合した複合 Gタンパク質を通じて細胞内シグナ ルを活性化する。その結果、細胞形状における変化、細胞内遊離カルシウムイオン 濃度の一過性の上昇、顆粒球開口分泌、インテグリン上方制御、生理活性脂質 (例 えば、ロイコトリェン）の産生、およびロイコトリェン活性ィ匕に関連する呼吸器系障害等 の細胞、組織または器官の機能変化をもたらす。ケモカイン受容体 (例えば、 CCR1 、 CCR2、 CCR2A、 CCR2B、 CCR3、 CCR4、 CCR5、 CCR6、 CCR7、 CCR8、 C CR9、 CXCR1、 CXCR2、 CXCR3、 CXCR4、 CXCR5、 CX CR1および XCR1等  [0003] Chemokines bind to specific cell surface receptors belonging to G protein-coupled seven transmembrane receptors. This is called a "chemokine receptor". Chemokines activate intracellular signals through associated complex G-proteins by binding to chemo-in receptors. As a result, it is associated with changes in cell shape, transient increases in intracellular free calcium ion concentration, exocytosis of granulocytes, upregulation of integrins, production of bioactive lipids (eg, leukotriene), and leukotriene activity. Causes changes in the function of cells, tissues or organs, such as respiratory disorders. Chemokine receptors (e.g., CCR1, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4, CXCR5, CXCR1 and XCR1 etc.
3  Three
)は、炎症性疾患および免疫調節系の障害に起因する疾患（喘息およびアレルギー 性疾患、ならびに自己免疫疾患 (例えば、慢性関節リウマチおよびァテローム性動脈 硬ィ匕） )の重要なメディエーターとして関連づけられて 、る。 [0004] ケモカイン受容体の一種である CXCR3は、 IFN— γにより誘導される 3種のケモカ イン、 IP— 10、 Mig、 I TACの共有レセプターである。そのうち、 IP— 10は T細胞が 浸潤する種々の炎症の場において大量に発現している。また、 CXCR3は、 T細胞（ 特に Thl細胞）、 B細胞、 NK細胞などに発現している。 T細胞は、多発性硬化症、慢 性関節リウマチ、ァテローム性動脈硬化症または I型糖尿病のような自己免疫疾患に 関与している。また、乾癬のような免疫性炎症性疾患においても T細胞の浸潤が起こ る。さらに気管支喘息のようなアレルギー性疾患や移植臓器の拒絶反応にも T細胞 が関与している。すなわち、 CXCR3拮抗剤は、 CXCR3を介した T細胞の遊走を阻 害し、 T細胞の集積を抑制することができるため、上記の疾患に有効である。また、腫 瘍、とくに悪性腫瘍における B細胞に CXCR3が発現することが報告されている。その ため、 CXCR3拮抗剤は、癌の免疫治療、特に癌転移抑制に有効である。 ) Have been implicated as important mediators of inflammatory diseases and diseases caused by disorders of the immune regulatory system (asthma and allergic diseases, and autoimmune diseases such as rheumatoid arthritis and atherosclerotic artery sclerosis). RU [0004] CXCR3, a kind of chemokine receptor, is a co-receptor of three chemokines, IP-10, Mig and ITAC, induced by IFN-γ. Among them, IP-10 is abundantly expressed in various inflammation sites where T cells infiltrate. CXCR3 is expressed on T cells (especially Thl cells), B cells, NK cells, and the like. T cells are involved in autoimmune diseases such as multiple sclerosis, rheumatoid arthritis, atherosclerosis or type I diabetes. T cell infiltration also occurs in immune inflammatory diseases such as psoriasis. In addition, T cells are involved in allergic diseases such as bronchial asthma and rejection of transplanted organs. That is, CXCR3 antagonists are effective for the above-mentioned diseases because they can inhibit T cell migration via CXCR3 and suppress T cell accumulation. It has also been reported that CXCR3 is expressed on B cells in tumors, especially malignant tumors. Therefore, CXCR3 antagonists are effective for immunotherapy of cancer, particularly for suppressing cancer metastasis.
[0005] 以上のことから、 CXCR3拮抗作用を有する化合物は、炎症'アレルギー性疾患 [例 えば、全身性炎症反応症候群（SIRS)、アナフィラキシーあるいはアナフィラキシー 様反応、アレルギー性血管炎、肝炎、腎炎、腎症、膝炎、鼻炎、関節炎、炎症性眼疾 患 (例えば、結膜炎等)、炎症性腸疾患 (例えば、潰瘍性大腸炎、クローン病、好酸 球性胃腸症等)、脳 ·循環器系疾患 (例えば、動脈硬化症、血栓症、虚血 Z再還流 障害、再狭窄、梗塞等)、呼吸器系疾患 (例えば、急性呼吸窮迫症候群 (ARDS)、 喘息、アレルギー性気管支肺ァスペルギルス症等）、皮膚疾患 (例えば、皮膚炎（例 えば、アトピー性皮膚炎、乾癬、接触皮膚炎、湿疹、蓴麻疹、搔痒症等)等)、自己免 疫性疾患 (例えば、多発性硬化症、慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、 I型 糖尿病、糸球体腎炎、シ ーダレン症候群等)、移植臓器拒絶反応等]、代謝 '内分 泌系疾患 [例えば、糖尿病等]、癌疾患 [例えば、悪性新生物（例えば、白血病、固 形癌および癌転移等)等]、感染症または感染に伴う疾患 [例えば、ウィルス性疾患（ 例えば、後天性免疫不全症候群、 SARS等）、エイズ痴呆症等]等に対する予防およ び Zまたは治療剤としての利用が挙げられる。  [0005] Based on the above, compounds having CXCR3 antagonistic activity are considered to be inflammatory or allergic diseases [eg, systemic inflammatory response syndrome (SIRS), anaphylaxis or anaphylaxis-like reaction, allergic vasculitis, hepatitis, nephritis, nephritis, Disease, knee inflammation, rhinitis, arthritis, inflammatory eye disease (e.g., conjunctivitis, etc.), inflammatory bowel disease (e.g., ulcerative colitis, Crohn's disease, eosinophilic gastroenteropathy, etc.), cerebral and cardiovascular diseases (Eg, arteriosclerosis, thrombosis, ischemia Z reperfusion disorder, restenosis, infarction, etc.), respiratory diseases (eg, acute respiratory distress syndrome (ARDS), asthma, allergic bronchopulmonary aspergillosis, etc.), Skin diseases (eg, dermatitis (eg, atopic dermatitis, psoriasis, contact dermatitis, eczema, juniper, pruritus, etc.)), self-immune diseases (eg, multiple sclerosis, rheumatoid arthritis) , Systemic lupus erythematosus, Type I diabetes mellitus, glomerulonephritis, Cedaren's syndrome, etc.), transplant organ rejection, etc.), metabolic diseases such as endocrine system [eg, diabetes], cancer diseases [eg, malignant neoplasms (eg, leukemia, solid form) Cancer and metastasis, etc.), infectious diseases or diseases associated with infections [eg, viral diseases (eg, acquired immune deficiency syndrome, SARS, etc.), AIDS dementia, etc.], and Z or therapeutic agents The use as.
[0006] 現在までに CXCR3拮抗作用を有する低分子化合物として幾つかの化合物が報告 されている (特許文献 1一 3参照)。 [0006] To date, several compounds have been reported as low molecular weight compounds having CXCR3 antagonistic activity (see Patent Documents 13 to 13).
一方、 11 j8—ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（以下、 11 j8— HSDと略す。）は 糖質コルチコイドを制御する酵素であり、不活性型糖質コルチコイド (ヒトではコルチ ゾン)を活性型糖質コルチコイド (ヒトではコルチゾール）に変換する酵素を 11 β -HS Dl、活性型糖質コルチコイドを不活性型糖質コルチコイドに変換する酵素を 11 18— HSD2という。コルチゾールは糖新生、インスリンによる糖取込みおよび解糖阻害、 脂肪分化、アンギオテンシノーゲン産生または骨形成抑制等の生理作用を有し、生 体内で重要な役割を担っている。しかし、過剰なコルチゾールは、耐糖能異常、脂質 代謝異常、骨形成阻害、脂肪細胞由来生理活性物質の過剰分泌等に起因する様 々な病態の原因となることが知られている。コルチゾール産生によって引き起こされる 疾患として、例えば、 II型糖尿病、耐糖能異常症、高血糖症、インスリン抵抗性、脂質 代謝異常症、異脂肪血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、肥満、ァテローム性動脈 硬化症、シンドローム X、クッシング症候群、高血圧症、認識障害、記憶障害、鬱病、 不安症、痴呆症、アルツハイマー病、骨粗鬆症、緑内障、免疫疾患等が挙げられる。 また、 11 j8— HSD2ノックアウトマウスでは、生後 48時間以内に死亡したり、重度高 血圧、低カリウム血症等を引き起こすことが報告されている。以上のことから、 11 β ~ HSD1を選択的に阻害する化合物は、コルチゾールの過剰産生を抑制し、副作用 の少ない上記疾患の予防および Ζまたは治療剤となりうることが考えられる。 On the other hand, 11j8-hydroxysteroid dehydrogenase (hereinafter abbreviated as 11j8-HSD) is It is an enzyme that controls glucocorticoids. It converts 11β-HS Dl, an enzyme that converts an inactive glucocorticoid (cortisone in humans) to an active glucocorticoid (cortisol in humans). The enzyme that converts to inactive glucocorticoid is called 11 18—HSD2. Cortisol has physiological effects such as gluconeogenesis, inhibition of glucose uptake and glycolysis by insulin, adipose differentiation, angiotensinogen production or bone formation suppression, and plays an important role in the living body. However, excess cortisol is known to cause various pathological conditions caused by abnormal glucose tolerance, abnormal lipid metabolism, inhibition of bone formation, excessive secretion of physiologically active substances derived from fat cells, and the like. Diseases caused by cortisol production include, for example, type II diabetes, impaired glucose tolerance, hyperglycemia, insulin resistance, dyslipidemia, dyslipidemia, hyperlipidemia, hypertriglyceridemia, obesity, atheroma Examples include atherosclerosis, syndrome X, Cushing's syndrome, hypertension, cognitive impairment, memory impairment, depression, anxiety, dementia, Alzheimer's disease, osteoporosis, glaucoma, and immune diseases. In addition, it has been reported that 11j8-HSD2 knockout mice die within 48 hours of birth and cause severe hypertension, hypokalemia, etc. From the above, it is considered that a compound that selectively inhibits 11β-HSD1 can suppress the overproduction of cortisol and can be a prophylactic and / or therapeutic agent for the above-mentioned diseases with few side effects.
11 j8— HSD1阻害作用を有する化合物としては、一般式 (a)  11 j8— The compound having an HSD1 inhibitory action is represented by the general formula (a)
[化 1] [Chemical 1]
Figure imgf000005_0001
Figure imgf000005_0001
(式中、 Rlaおよび i aはそれぞれ独立して水素原子、シァノ基、ハロゲン基等を表わ し、 R3aは置換されていてもよい低級アルキル等を表わし、 R4aは置換されていてもよ いへテロ環等を表わし、 R3aおよび R4aは結合している窒素原子と一緒になつて、置換 されていてもよぐさらに酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択されるへテロ 原子を含んでいてもよい、縮合二環式環状基を表わし、 W3はァリール等を表わし、 X aおよび Yaはそれぞれ独立して CHまたは窒素原子を表わす。 )で示される化合物が 開示されて!ヽる (特許文献 4参照)。 特許文献 1：国際公開第 02Z085862号パンフレット (Wherein, R la and i a each independently represent a hydrogen atom, a cyano group, a halogen group, etc., R 3a represents an optionally substituted lower alkyl, etc., and R 4a represents a substituted And R 3a and R 4a together with the nitrogen atom to which they are attached, and further optionally substituted hetero atoms selected from oxygen, nitrogen and sulfur atoms. W 3 represents an aryl or the like, X a and Y a each independently represent CH or a nitrogen atom.) Te! Puru (see Patent Document 4). Patent Document 1: International Publication No. 02Z085862 pamphlet
特許文献 2 :国際公開第 02Z083143号パンフレット  Patent Document 2: International Publication No.02Z083143 pamphlet
特許文献 3 :国際公開第 01Z16114号パンフレット  Patent Document 3: International Publication No. 01Z16114 pamphlet
特許文献 4:国際公開第 04Z065351号パンフレット  Patent Document 4: International Publication No. 04Z065351 pamphlet
発明の開示  Disclosure of the invention
発明が解決しょうとする課題  Problems to be solved by the invention
[0008] 免疫疾患や炎症性疾患等の予防および Zまたは治療剤として有用であり、安全な CXCR3拮抗剤または糖尿病等の予防および Zまたは治療剤として有用な 11 β -Η SD1阻害剤を提供するものである。 [0008] An 11β- 11SD1 inhibitor is useful as a preventive and / or therapeutic agent for immunological diseases and inflammatory diseases, and is useful as a safe CXCR3 antagonist or a preventive and / or therapeutic agent for diabetes and the like. Things.
課題を解決するための手段  Means for solving the problem
[0009] 本発明者らは、 CXCR3拮抗作用を有する化合物を見出すベぐ鋭意研究した結 果、一般式 (I)で示される化合物が、ケモカイン拮抗作用、なかでも優れた CXCR3 拮抗作用を有することを見い出した。さらに驚くべきことに、一般式 (I)で示される化 合物の中には、 11 j8 HSD1阻害作用を有する化合物も含まれることを見いだし、 本発明を完成した。 The present inventors have conducted intensive studies to find a compound having a CXCR3 antagonistic activity. As a result, it has been found that the compound represented by the general formula (I) has a chemokine antagonistic activity, especially an excellent CXCR3 antagonistic activity. I found More surprisingly, they have found that some of the compounds represented by the general formula (I) include compounds having 11 j8 HSD1 inhibitory activity, and thus completed the present invention.
[0010] すなわち本発明は、 [0010] That is, the present invention provides
1. 一般式 (I)  1. General formula (I)
[化 2]
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[Chemical 2]
Figure imgf000006_0001
(式中、環 Aはさらに窒素原子、酸素原子、硫黄原子を含んでいてもよぐ置換基を 有していてもよい複素ビシクロ環または複素トリシクロ環を、環 Bはさらに置換基を有し て!、てもよ!/、環状基を、 Yは結合手または主鎖の原子数 1 4のスぺーサーを表わす 。）で示される化合物、その塩またはその溶媒和物、またはそのプロドラッグ、 2. 環 A力 置換基を有していてもよい  (Wherein ring A further represents a heterobicyclo ring or heterotricyclo ring which may further contain a nitrogen atom, oxygen atom or sulfur atom, and ring B further has a substituent. / !, a cyclic group, Y represents a bond or a spacer having 14 atoms in the main chain.), A compound thereof, a salt thereof, a solvate thereof, or a prodrug thereof , 2. Ring A force may have a substituent
[化 3]
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[Formula 3]
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(式中、 mおよび nはそれぞれ独立して 1一 6の整数を、 pおよび qはそれぞれ独立し て 0または 1一 6の整数を表わす。ただし、 pと qの和は 6以下である。）である前記 1記 載の化合物、  (In the formula, m and n each independently represent an integer of 16; p and q each independently represent an integer of 0 or 16; provided that the sum of p and q is 6 or less. ), The compound described in 1 above,
3. 環 A力 置換基を有していてもよい  3. Ring A may have substituents
[化 4]
Figure imgf000007_0002
[Formula 4]
Figure imgf000007_0002
である前記 1記載の化合物、 The compound according to the above 1, which is
4. 環 Bが環状炭化水素である前記 1記載の化合物、  4. The compound according to the above 1, wherein ring B is a cyclic hydrocarbon,
5. Yが水素結合受容基を含む主鎖の原子数 1 - 4のスぺーサ一である前記 1記載 の化合物、  5. The compound according to the above 1, wherein Y is a spacer having 1 to 4 atoms in a main chain containing a hydrogen bond accepting group,
6. Yがー CO—である前記 1記載の化合物、  6. The compound according to the above 1, wherein Y is —CO—,
7. Yがメチレン基である前記 1記載の化合物、  7. The compound according to the above 1, wherein Y is a methylene group,
8. 一般式 (la - 2)  8. General formula (la-2)
[化 5] [Formula 5]
Figure imgf000007_0003
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(式中、 R R2および R3はそれぞれ独立して、水素原子または C1 8アルキル基を、 環 B1はさらに置換基を有していてもよい環状炭化水素を表わす。ただし、 6— (3, 5- ジメトキシベンジル) 1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3. 2. 1]オクタン、 6— (2, 6—ジフルォロベンジル) 1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3. 2. 1]オクタン、 6_ (4—クロ口ベンジル) 1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3. 2. 1]オクタン、 2— {4 -[ (1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3. 2. 1]ォクタ一 6 ィル)メチル]フエ-ル} —5, 6—ジヒドロイミダゾ [4, 5, 1— jk] [l, 4]ベンゾジァゼピン— 7 (4H)—オン、 1, 3, 3—トリメチルー 6— (3—-トロベンジル) 6—ァザビシクロ [3. 2. 1]オクタン、 6—べンジ ルー 1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3. 2. 1]オクタン 塩酸塩、 2—ョードー 6—メ トキシー 4— [ (1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3. 2. 1]ォクタ一 6 ィル)メチル]フ エノーノレ、 1, 3, 3—トリメチルー 6— (3 フエノキシベンジル) 6—ァザビシクロ [3. 2. 1 ]オクタン、 1— { [ (1R, 5S)— 1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3. 2. 1]ォクタ一 6 ィル]メチル }— 2—ナフトール、 6— (5—ブロモー 2, 4—ジメトキシベンジル)—1, 3, 3— トリメチルー 6—ァザビシクロ [3. 2. 1]オクタン、 6— (4—メトキシー 2, 5—ジメチルベンジ ル)一 1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3. 2. 1]オクタン、 6— (4—メトキシー 3—メチ ルベンジル) 1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3. 2. 1]オクタン、 6— [ (2—メトキ シ— 1 ナフチル)メチル ]—1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3. 2. 1]オクタン、 6 —ベンジルー 1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3. 2. 1]オクタン、 6— [2— (ァリル ォキシ）ベンジル]—1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3. 2. 1]オクタン、 1, 3, 3— トリメチルー 6— (4—-トロベンゾィル )一6—ァザビシクロ [3. 2. 1]オクタン、 4— [4— (1, 3—ベンゾチアゾールー 2 ィル）—5—メチルー 1 H—ピラゾールー 3 ィル] 6—ェチルー 2— [ (1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3. 2. 1]ォクタ一 6 ィル）メチル]ベンゼン —1, 3—ジオール、 1— [ (1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3. 2. 1]ォクタ一 6—ィ ル)メチル ]—2 ナフトール、 6— (5—ブロモ—2—メトキシベンジル)—1, 3, 3—トリメチル —6—ァザビシクロ [3. 2. 1]オクタン、メチル 4 [ (1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシク 口 [3. 2. 1]ォクタ— 6 ィル)メチル]ベンゾエートおよび 6— (4, 5—ジメトキシー 2—二ト 口ベンジル)—1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3. 2. 1]オクタンを除く。）で示さ れる前記 3記載の化合物、 (Wherein RR 2 and R 3 each independently represent a hydrogen atom or a C 18 alkyl group, and ring B 1 represents a cyclic hydrocarbon which may further have a substituent. , 5-Dimethoxybenzyl) 1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octane, 6— (2,6-difluorobenzyl) 1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3. 2. 1] octane, 6_ (4-cyclobenzyl) 1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octane, 2— {4 -[(1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octa-6-yl) methyl] phenyl} —5,6-dihydroimidazo [4,5,1—jk] [l , 4] benzodiazepine-7 (4H) -one, 1,3,3-trimethyl-6- (3-trobenzyl) 6-azabicyclo [3.2.1] octane, 6-benzyl 1,3,3- Trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octane hydrochloride, 2-odo-6-methoxy-4-[(1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octa-6-yl) methyl ] Phenole, 1,3,3-trimethyl-6- (3phenoxybenzyl) 6-azabicyclo [3.2.1] octane, 1 — {[(1R, 5S) —1,3,3-trimethyl-6 —Azabicyclo [3.2.1] octa-6-yl] methyl} —2-naphthol, 6— (5-bromo-2,4-dimethoxybenzyl) —1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2] .1] Octane, 6— (4—me Toxic 2,5-dimethylbenzyl) -1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octane, 6- (4-methoxy-3-methylbenzyl) 1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octane, 6 — [(2-Methoxy-1 naphthyl) methyl] -1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octane, 6—benzyl-1,3 3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octane, 6- [2- (aryloxy) benzyl] -1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octane, 1,3 3-trimethyl-6- (4-trobenzoyl) -1-6-azabicyclo [3.2.1] octane, 4- [4- (1,3-benzothiazol-2-yl) -5-methyl-1H-pyrazole-3 6-Ethyl-2-([1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octa-1-yl) methyl] benzene , 1-[(1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octa-1-yl) methyl] -2 naphthol, 6- (5-bromo-2-methoxybenzyl) -1, 3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octane, methyl 4 [(1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo mouth [3.2.1] octa-6-yl) methyl] benzoate and Excluding 6- (4,5-dimethoxy-2-nitro-2-benzyl) -1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octane. The compound according to the above 3, which is represented by:
9. 一般式 (lb - 3)
Figure imgf000009_0001
9. General formula (lb-3)
Figure imgf000009_0001
(式中、環 B2はさらに置換基を有していてもよい環状炭化水素を表わし、 Xは結合手 (In the formula, ring B 2 represents a cyclic hydrocarbon which may further have a substituent, and X is a bond
101 101  101 101
-CR101R102- -0- - CO- -NR -CONR -NR101CO- -NR^C -CR 101 R 102 - -0- - CO- -NR -CONR -NR 101 CO- -NR ^ C
(O) NR102—、— NR101C (O) O—、 -NR101SO―、—SO NR101—、— S―、—SO—また (O) NR 102 —, — NR 101 C (O) O—, -NR 101 SO—, —SO NR 101 —, — S—, —SO—
2 2  twenty two
は SO—を表わし、環 Dは置換されていてもよい環状基を表わし、 R1C)1および R1C)2は Represents SO—, ring D represents an optionally substituted cyclic group, and R 1C) 1 and R 1C) 2 represent
2  2
それぞれ独立して、水素原子または置換基を有して 、てもよ 、炭化水素基を表わし 、その他の記号は前記 8と同じ意味を表わす。ただし、 1, 3, 3 トリメチルー 6—[4ーメ チルー 3— (ピペリジン 1ーィルスルホ -ル）ベンゾィル ]—6—ァザビシクロ [3. 2. 1]ォ クタン、 N— (2, 4—ジメチルフエ-ル)— 3— [ (1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3. 2. 1]ォクタ— 6 ィル）カルボ-ル]ベンゼンスルホンアミド、 N— {4— [ (1, 3, 3—トリメ チルー 6—ァザビシクロ [3. 2. 1]ォクタ— 6 ィル）カルボ-ル]フエ-ル}— 2—フラミド、 N—（1, 5—ジメチル一 3 ォキソ 2 フエ-ルー 2, 3—ジヒドロ一 1H—ピラゾールー 4ーィ ル)— 3— [ (1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3. 2. 1]ォクタ— 6 ィル）カルボ-ル ]ベンゼンスルホンアミド、 2, 4—ジクロロー N— {4— [ (1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシ クロ [3. 2. 1]オタター 6 ィル）カルボ-ル]フエ-ル}ベンズアミド、 Ν—{4—[ (1, 3, 3 —トリメチルー 6—ァザビシクロ [3. 2. 1]ォクタ— 6 ィル）カルボ-ル]フエ-ル}チオフ ェンー 2—スルホンアミド、 4— (デシルォキシ) N— {4— [ (1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザ ビシクロ [3. 2. 1]ォクタ— 6 ィル）カルボ-ル]フエ-ル}ベンズアミド、 2 クロロー 4, 5—ジフルオロー N— {4— [ (1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3. 2. 1]ォクタ一 6—ィ ル）カルボ-ル]フエ-ル}ベンズアミド、 1, 3, 3—トリメチルー 6— (4 フエノキシベンゾ ィル) 6—ァザビシクロ [3. 2. 1]オクタン、 1— {4 [ (2, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシ クロ [3. 2. 1]ォクタ— 6 ィル）カルボ-ル]フエ-ル}ピロリジン 2, 5—ジオン、 4—ク ロロ N—[ 3— (トリフルォロメチル）フエ-ル]— 3— [ (1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシク 口 [3. 2. 1]ォクタ— 6 ィル）カルボ-ル]ベンゼンスルホンアミド、 6— [4—フルオロー 3 —(モルホリン 4ーィルスルホ -ル）ベンゾィル ]—1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3. 2. 1]オクタン、 2 クロ口一 5—-トロー N— {4— [ (1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシ クロ [3. 2. 1]ォクタ— 6 ィル）カルボ-ル]フエ-ル}ベンゼンスルホンアミド、 4—フル オロー N— {4— [ (1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3. 2. 1]ォクタ一 6 ィル）カル ボ -ル]フエ-ル}ベンゼンスルホンアミド、 2, 4ージクロロー N— {2— [ (1, 3, 3—トリメチ ルー 6—ァザビシクロ [3. 2. 1]オタター 6 ィル）カルボ-ル]フエ-ル}ベンズアミド、 2 ーメチルー 1— ({3— [ (1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3. 2. 1]ォクタ一 6 ィル） カルボ-ル]フエ-ル}スルホ -ル)インドリン、 2— {4— [ (2, 3, 3—トリメチルー 6—ァザ ビシクロ [3. 2. 1]ォクタ— 6 ィル）カルボ-ル]フエ-ル}—111 イソインドールー 1, 3 (2H)—ジオン、 4—ブロモー N— {2— [ (1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3. 2. 1] ォクタ— 6 ィル）カルボ-ル]フエ-ル}ベンゼンスルホンアミド、 1, 3, 3—トリメチルー 6 —(3—-トロー 4 ピロリジン— 1ーィルベンゾィル )—6—ァザビシクロ [3. 2. 1]オクタン、 N— {2— [ (1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3. 2. 1]ォクタ— 6 ィル）カルボ-ル ]フエ-ル}— 2—フラミド、 N フエ-ルー 4— [ (1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3. 2. 1]ォクタ— 6 ィル）カルボ-ル]ベンゼンスルホンアミド、 1, 3, 3—トリメチルー 6— ( 3—-トロー 4ーピペリジン 1ーィルベンゾィル）一6—ァザビシクロ [3. 2. 1]オクタン、 1 , 3, 3—トリメチルー 6— [4— (モルホリン 4ーィルスルホ -ル）ベンゾィル ]—6—ァザビシ クロ [3. 2. 1]オクタン、 N— {4— [ (1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3. 2. 1]オタ タ— 6 ィル）カルボ-ル]フエ-ル}— 1, 2—ジヒドロアセナフチレン 5 カルボキサミド 、 4ーメチルー N— {2— [ (1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3. 2. 1]ォクタ— 6—ィル )カルボ-ル]フエ-ル}ベンズアミド、 1, 2, 2—トリメチルー 6— [4—メチルー 3— (ピペリ ジン 1ーィルスルホ -ル）ベンゾィル ]—6—ァザビシクロ [3. 2. 1]オクタン、 4—クロ口 N— {2— [ (1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3. 2. 1]ォクタ— 6 ィル）カルボ- ル]フエ-ル}ベンゼンスルホンアミド、 N— {4 [ (ジフルォロメチル）チォ]フエ-ル} 2— [ (1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3. 2. 1]ォクタ— 6 ィル）カルボ-ル]ァ- リンおよび N— (4—メチルフエ-ル)— 3— [ (1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3. 2 . 1]オタター 6 ィル）カルボ-ル]ベンゼンスルホンアミドを除く。）で示される前記 3記 載の化合物、 Each independently represents a hydrocarbon group having a hydrogen atom or a substituent, and the other symbols have the same meanings as in the above-mentioned 8. However, 1,3,3 trimethyl-6- [4-methyl-3- (piperidine 1-ylsulfol-l) benzoyl] -6-azabicyclo [3.2.1] octane, N- (2,4-dimethylphenyl) ) — 3— [(1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octa-6-yl) carbol] benzenesulfonamide, N— {4— [(1,3,3-— Trimethyl 6-azabicyclo [3.2.1] octa-6-yl) carbole] phenyl} —2-furamide, N— (1,5-dimethyl-13-oxo2phenyl 2,3-— Dihydro-1H-pyrazole-4-yl)-3- [(1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octa-6-yl) carbol] benzenesulfonamide, 2,4- Dichloro-N— {4 — [(1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] ota 6-yl) carbol] phenyl} benzamide, Ν— {4— [(1, 3, 3 — trimethyl 6 — Zabicyclo [3.2.1] octa-6-yl) carbol] phenyl} thiophene-2-sulfonamide, 4- (decyloxy) N— {4— [(1,3,3-trimethyl-6— Azabicyclo [3.2.1] octa-6-yl) carbol] phenyl} benzamide, 2 chloro-4,5-difluoro-N— {4— [(1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo) [3.2.1] octa-6-yl) carbol] phenyl} benzamide, 1,3,3-trimethyl-6- (4 phenoxybenzoyl) 6-azabicyclo [3.2.1] octane , 1— {4 [(2,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octa-6-yl) carbol] phenyl} pyrrolidine 2,5-dione, 4-chloro N— [3— (trifluoromethyl) phenyl] — 3— [(1,3,3-trimethyl-6-azavicic mouth [3.2.1] octa-6-yl) carbol] benzenesulfone Amides, 6— [4—Fluor -3 - (morpholin-4 Irusuruho - Le) Benzoiru] -1, 3, 3-trimethyl-6- Azabishikuro [3.2.1.1] octane, 2 black 1 ---- N- {4— [(1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octa-6-yl) carbo- [Fe] -benzene} benzenesulfonamide, 4-fluoro N— {4 — [(1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octa-6-yl) carboyl] fe -Benzene} benzenesulfonamide, 2,4-dichloro-N— {2-([1,3,3-trimethyl 6-azabicyclo [3.2.1] ota 6-yl) carbol] phenyl} benzamide , 2-methyl-1-({3— [(1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octa-1-yl) carbyl] phenyl} sulfol-yl) indoline, 2-— {4 — [(2,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octa-6-yl) carbyl] phenyl} —111 isoindole 1,3 (2H) — Dione, 4-bromo-N— {2— [(1, 3, 3-trimethyl-6-α Bicyclo [3.2.1] octa-6-yl) carbol] phenyl} benzenesulfonamide, 1,3,3-trimethyl-6- (3--tro-4pyrrolidine-1-ylbenzoyl) -6-azabicyclo [3.2.1] octane, N— {2— [(1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octa-6-yl) carbol] phenyl} — 2— Furamide, N-phenyl 4- [(1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octa-6-yl) carbol] benzenesulfonamide, 1,3,3-trimethyl-6- (3-Trow 4-piperidine 1-ylbenzoyl) -16-azabicyclo [3.2.1] octane, 1,3,3-trimethyl-6- [4- (morpholine 4-ylsulfol) benzoyl] -6-azabicyclo [ 3.2.1] octane, N— {4— [(1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] ota-6-yl) carbol] phenyl} — 1,2-dihydroacenaphthylene 5 carboxamide, 4-methyl-N— {2-((1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octa-6-yl) carbol] phen- } Benzamide, 1,2,2-trimethyl-6- [4-methyl-3- (piperidin-1-ylsulfol-yl) benzoyl] -6-azabicyclo [3.2.1] octane, 4-mouth N— {2 — [(1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1.1] octa-6-yl) carbol] phenyl} benzenesulfonamide, N— {4 [(difluoromethyl) thio] phen- } 2— [(1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octa-6-yl) carbo] arline and N— (4-methylphenyl) —3— [ Excludes (1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] ota 6-yl) carbole] benzenesulfonamide. ), The compound described in the above 3;
10. 一般式 (Ic 1) [化 7] 10. General formula (Ic 1) [Formula 7]
Figure imgf000011_0001
Figure imgf000011_0001
(式中、環 B4はさらに置換基を有していてもよいフランまたはチォフェン環を表わし、 その他の記号は前記 8および 9と同じ意味を表わす。 )で示される前記 3記載の化合 物、 (Wherein ring B 4 represents a furan or thiophene ring which may further have a substituent, and the other symbols have the same meanings as in the above 8 and 9).
11. (1) 4— [ (1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3. 2. 1]ォクタ一 6—ィル)メチル ]ベンゾ-トリル、（2) 6— [4— (ァリルォキシ）ベンジル]—1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザ ビシクロ [3. 2. 1]オクタン、（3) 6— [ (6—メトキシー 2—ナフチル)メチル ]—1, 3, 3—トリ メチルー 6—ァザビシクロ [3. 2. 1]オクタン、（4) 6— [2, 4—ビス（2—プロピ-ルォキシ )ベンジル]— 1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3. 2. 1]オクタン、（5) 1, 3, 3—ト リメチルー 6— [4— (2—プロピ-ルォキシ）ベンジル]—6—ァザビシクロ [3. 2. 1]ォクタ ン、（6) 6— [3—フルオロー 4— (2—プロピ-ルォキシ）ベンジル]—1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3. 2. 1]オクタン、（7) 6— [3—クロロー 4— (2—プロピ-ルォキシ）ベン ジル]— 1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3. 2. 1]オクタン、（8) 1, 3, 3—トリメチ ルー 6— [3—二トロー 4— (2—プロピ-ルォキシ）ベンジル]—6—ァザビシクロ [3. 2. 1]ォ クタン、（9) 1, 3, 3—トリメチルー 6— [4— (2—ペンチ-ルォキシ）ベンジル]—6—ァザビ シクロ [3. 2. 1]オクタン、（10) 6— [4— (3—プチ-ルォキシ）ベンジル]—1, 3, 3—トリ メチルー 6—ァザビシクロ [3. 2. 1]オクタン、（11) 1, 3, 3—トリメチルー 6— [4— (3—ぺ ンチュルォキシ）ベンジル]—6—ァザビシクロ [3. 2. 1]オクタン、（12) 1, 3, 3—トリメ チルー 6— [4— (4—ペンチ-ルォキシ）ベンジル]—6—ァザビシクロ [3. 2. 1]オクタン、 (13) 5— (2—プロピ-ルォキシ )—2— [ (1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3. 2. 1] オタター 6—ィル)メチル]フエノール、（14) 6—[2—メトキシー 4ー（2—プロピ-ルォキシ） ベンジル]— 1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3. 2. 1]オクタン、（15) 6— [2—クロ ロー 4— (2—プロピ-ルォキシ）ベンジル]—1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3. 2 . 1]オクタン、（16) 6— [2—エトキシー 4— (2—プロピ-ルォキシ）ベンジル]—1, 3, 3— トリメチルー 6—ァザビシクロ [3. 2. 1]オクタン、（ 17) 6— [2 ブトキシー 4ー（ 2 プロピ -ルォキシ）ベンジル]—1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3. 2. 1]オクタン、（18 ) 6— (4— tert ブチルベンゾィル )— 1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3. 2. 1]ォ クタン、（19) 6— (シクロへキシルカルボ-ル)— 1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [ 3. 2. 1]オクタン、（20) 1, 3, 3—トリメチルー 6— (2 ナフトイル)— 6—ァザビシクロ [3. 2. 1]オクタン、（21) 6—[4 （へキシルォキシ）ベンゾィル ]ー1, 3, 3 トリメチルー 6— ァザビシクロ [3. 2. 1]オクタン、（22) 6— (4—ブチルベンゾィル )—1, 3, 3—トリメチル —6—ァザビシクロ [3. 2. 1]オクタン、（23) 6— (4—ブトキシベンゾィル )—1, 3, 3—トリ メチルー 6—ァザビシクロ [3. 2. 1]オクタン、（24) 1, 3, 3—トリメチルー 6— (4 プロピ ルベンゾィル )ー6—ァザビシクロ [3. 2. 1]オクタン、および（25) 6— (4—エトキシベン ゾィル )— 1, 3, 3—トリメチルー6—ァザビシクロ [3. 2. 1]オクタン力 なる群力 選ば れる前記 1記載の化合物、 11. (1) 4 — [(1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octa-6-yl) methyl] benzo-tolyl, (2) 6— [4— (aryloxy) Benzyl] -1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octane, (3) 6-[(6-methoxy-2-naphthyl) methyl] -1,3,3-trimethyl-6 —Azabicyclo [3.2.1] octane, (4) 6— [2,4-bis (2-propoxy-benzyl) benzyl] —1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octane , (5) 1, 3, 3-trimethyl-6- [4- (2-propyloxy) benzyl] -6-azabicyclo [3.2.1] octane, (6) 6- [3-fluoro-4 — (2-Propyloxy) benzyl] -1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octane, (7) 6— [3-Chloro-4 -— (2-propyloxy) benzyl ] — 1, 3, 3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] Octane, (8) 1,3,3-trimethylol 6— [3-Nitro 4- (2-Propyloxy) benzyl] —6-azabicyclo [3.2.1] octane, (9) 1, 3,3-Trimethyl-6- [4- (2-penty-loxy) benzyl] -6-azabicyclo [3.2.1] octane, (10) 6- [4- (3-petit-loxy) benzyl] —1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octane, (11) 1,3,3-trimethyl-6— [4— (3- ぺ n-turoxy) benzyl] —6-azabicyclo [3 2.1) octane, (12) 1,3,3-trimethyl 6- [4- (4-pentyloxy) benzyl] -6-azabicyclo [3.2.1] octane, (13) 5— (2-Propyloxy) -2-[[(1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] ota 6-yl) methyl] phenol, (14) 6- [2-methoxy-4- (2-Propyloxy) benzyl] — 1, 3, 3- Methyl-6-azabicyclo [3.2.1] octane, (15) 6- [2-chloro 4- (2-propoxy) benzyl] -1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2. 1] octane, (16) 6— [2-ethoxy-4— (2-propyloxy) benzyl] —1, 3, 3— Trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octane, (17) 6- [2 butoxy-4- (2-propoxy-benzyl) benzyl] -1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octane , (18) 6— (4-tert-butylbenzoyl) —1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octane, (19) 6— (cyclohexylcarbol) —1,3 3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octane, (20) 1,3,3-trimethyl-6- (2 naphthoyl) -6-azabicyclo [3.2.1] octane, (21) 6- [ 4 (Hexyloxy) benzoyl] -1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octane, (22) 6- (4-butylbenzoyl) -1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3 2.1) octane, (23) 6— (4-butoxybenzoyl) -1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octane, (24) 1, 3, 3— Limethyl-6- (4 propylbenzoyl) -6-azabicyclo [3.2.1] octane, and (25) 6- (4-ethoxybenzyl)-1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] ] Octane force, a group force selected from the compound according to the above 1,
12. 一般式 (I) 12. General formula (I)
[化 8] [Formula 8]
(")(")
Figure imgf000012_0001
Figure imgf000012_0001
(式中、すべての記号は前記 1と同じ意味を表わす。）で示される化合物、その塩また はその溶媒和物、またはそのプロドラッグを含有してなる医薬組成物、  (Wherein all symbols have the same meanings as in the above 1.), a pharmaceutical composition comprising a salt thereof, a solvate thereof, or a prodrug thereof,
13. ケモカイン受容体拮抗剤である前記 12記載の医薬組成物、  13. The pharmaceutical composition according to the above 12, which is a chemokine receptor antagonist,
14. ケモカイン受容体が CXCR3である前記 13記載の医薬組成物、  14. The pharmaceutical composition according to the above 13, wherein the chemokine receptor is CXCR3.
15. CXCR3介在性疾患の予防および Zまたは治療剤である前記 14記載の医薬 組成物、  15. The pharmaceutical composition according to the above 14, which is a preventive and / or therapeutic agent for CXCR3-mediated disease,
16. 炎症'アレルギー性疾患の予防および Zまたは治療剤である前記 15記載の医 薬組成物、  16. The pharmaceutical composition according to the above 15, which is a prophylactic and / or therapeutic agent for inflammation 'allergic disease.
17. 自己免疫疾患の予防および Zまたは治療剤である前記 16記載の医薬組成物  17. The pharmaceutical composition according to the above 16, which is an agent for preventing and / or treating an autoimmune disease.
18. 前記 1記載の一般式 (I)で示される化合物、その塩またはその溶媒和物、また はそのプロドラッグと非ステロイド系抗炎症薬、疾患修飾性抗リウマチ薬、ステロイド 薬、免疫抑制薬、消炎酵素薬、軟骨保護薬、 T細胞活性抑制薬、 TNF a阻害薬、プ ロスタグランジン合成酵素阻害薬、 IL 1阻害薬、 IL 6阻害薬、インターフェロン γ 作動薬、プロスタグランジン類、ホスホジエステラーゼ阻害薬、メタ口プロティナーゼ 阻害薬およびケモカイン受容体括抗薬力 選択される 1種以上とを組み合わせてな る医薬、 18. The compound represented by the general formula (I), a salt or a solvate thereof, or a prodrug thereof, a nonsteroidal anti-inflammatory drug, a disease-modifying antirheumatic drug, a steroid, Drugs, immunosuppressants, anti-inflammatory enzymes, chondroprotectors, T cell activity inhibitors, TNF a inhibitors, prostaglandin synthase inhibitors, IL-1 inhibitors, IL-6 inhibitors, interferon-gamma agonists, prosta Glandins, phosphodiesterase inhibitors, meta-oral proteinase inhibitors and chemokine receptor antagonists Drugs in combination with one or more selected drugs,
19. 一般式 (la)  19. General formula (la)
[化 9] [Formula 9]
Figure imgf000013_0001
Figure imgf000013_0001
(式中、すべての記号は前記 1と同じ意味を表わす。）で示される化合物、その塩また はその溶媒和物、またはそのプロドラッグを含有してなる前記 14記載の医薬組成物  (Wherein all symbols have the same meanings as in the above 1.), the pharmaceutical composition according to the above 14, which comprises a salt thereof, a solvate thereof, or a prodrug thereof.
20. 11 β HSD1阻害剤である前記 12記載の医薬組成物、 20.The pharmaceutical composition according to the above 12, which is an 11 β HSD1 inhibitor,
21. コルチゾール産生に起因する疾患の予防および Ζまたは治療剤である前記 2 0記載の医薬組成物、  21. The pharmaceutical composition according to the above 20, which is an agent for preventing and / or treating a disease caused by cortisol production,
22. 糖尿病および Ζまたは糖尿病合併症の予防および Ζまたは治療剤である前 記 20記載の医薬組成物、  22. The pharmaceutical composition according to the above 20, which is an agent for preventing and / or treating diabetes and Ζ or diabetic complications,
23. 前記 1記載の一般式 (I)で示される化合物、その塩またはその溶媒和物、また はそのプロドラッグとスルフォ-ル尿素系血糖降下薬、ビグアナイド系製剤、ひ—ダル コシダーゼ阻害薬、速効型インスリン分泌促進薬、インスリン製剤、 DPP4阻害薬、 G LP— 1受容体作動薬、 β 3アドレナリン受容体作動薬、 PPARァゴニスト、フイブラート 系薬剤および糖尿病合併症治療薬カゝら選択される 1種以上とを組み合わせてなる医  23. The compound represented by the general formula (I) according to the above 1, a salt or solvate thereof, or a prodrug thereof and a sulfolurea hypoglycemic drug, a biguanide preparation, a hedar cosidase inhibitor, Selected from rapid-acting insulin secretagogues, insulin preparations, DPP4 inhibitors, GLP-1 receptor agonists, β3 adrenergic receptor agonists, PPAR agonists, fibrate drugs and diabetic complications drug 1 Physicians combining more than species
24. 一般式 (lb) 24. General formula (lb)
[化 10] [Formula 10]
(lb)(lb)
Figure imgf000013_0002
(式中、 Y1は CO—を含有する主鎖の原子数 1 4のスぺーサーを表わし、その他の 記号は前記 1と同じ意味を表わす。）で示される化合物、その塩またはその溶媒和物 、またはそのプロドラッグを含有してなる前記 20記載の医薬組成物、
Figure imgf000013_0002
(Wherein, Y 1 represents a spacer having 14 atoms in the main chain containing CO—, and other symbols have the same meanings as in the above 1), a salt thereof, or a solvate thereof. Or the pharmaceutical composition according to the above 20, which comprises a prodrug thereof,
25. 一般式 (Ic) 25. General formula (Ic)
[化 11]
Figure imgf000014_0001
[Formula 11]
Figure imgf000014_0001
(式中、環 A1はさらに置換基を有していてもよい (In the formula, ring A 1 may further have a substituent.
[化 12]
Figure imgf000014_0002
[Formula 12]
Figure imgf000014_0002
を表わし、環 B3はさらに置換基を有していてもよい環状基を表わし、その他の記号は 前記 1および 9と同じ記号を表わす。）で示される化合物、その塩またはその溶媒和 物、またはそのプロドラッグを含有してなる前記 20記載の医薬組成物、 And ring B 3 represents a cyclic group which may further have a substituent, and the other symbols represent the same symbols as in the above 1 and 9. 21. The pharmaceutical composition according to the above 20, which comprises a compound represented by the formula (I), a salt thereof, a solvate thereof, or a prodrug thereof:
26. 前記 1記載の一般式 (I)で示される化合物、その塩またはその溶媒和物、また はそのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、哺乳動物にお ける CXCR3を拮抗する方法、  26. A CXCR3 in a mammal, which comprises administering an effective amount of the compound represented by the general formula (I), a salt or a solvate thereof, or a prodrug thereof to the mammal according to 1 above. How to antagonize
27. 前記 1記載の一般式 (I)で示される化合物、その塩またはその溶媒和物、また はそのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、哺乳動物にお ける CXCR3介在性疾患の予防および Zまたは治療方法、  27. CXCR3 in a mammal, comprising administering an effective amount of the compound represented by the general formula (I), a salt or a solvate thereof, or a prodrug thereof to the mammal according to 1 above. Prophylaxis and Z or treatment methods for intervening diseases,
28. CXCR3拮抗剤を製造するための、前記 1記載の一般式 (I)で示される化合物 、その塩またはその溶媒和物、またはそのプロドラッグの使用、  28. Use of a compound represented by the general formula (I) according to the above-mentioned 1, a salt thereof or a solvate thereof, or a prodrug thereof, for producing a CXCR3 antagonist.
29. 前記 1記載の一般式 (I)で示される化合物、その塩またはその溶媒和物、また はそのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、哺乳動物にお ける 11 j8 HSD1を阻害する方法、  29. A mammal characterized by administering to a mammal an effective amount of a compound represented by the general formula (I), a salt or a solvate thereof, or a prodrug thereof described in 1 above. how to inhibit j8 HSD1,
30. 前記 1記載の一般式 (I)で示される化合物、その塩またはその溶媒和物、また はそのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、哺乳動物にお けるコルチゾール産生に起因する疾患の予防および zまたは治療方法、 30. administering to a mammal an effective amount of a compound represented by the general formula (I), a salt or solvate thereof, or a prodrug thereof according to the above 1; And prevention or treatment of diseases caused by cortisol production in
31. 11 j8— HSD1阻害剤を製造するための、前記 1記載の一般式 (I)で示される 化合物、その塩またはその溶媒和物、またはそのプロドラッグの使用に関する。  31. 11 j8—related to the use of a compound represented by the general formula (I), a salt thereof, or a solvate thereof, or a prodrug thereof, for producing an HSD1 inhibitor.
[0011] 環 Aで示される「複素ビシクロ環」とは、一般式 (I)の環 Aにお ヽて表示されて ヽる窒 素原子以外に、窒素原子、酸素原子、硫黄原子力 選ばれる 1一 6個のへテロ原子 を含んでいてもよい、単環上の 2点を一つの結合または 1本の結合連鎖で架橋した 二環性の環を表わす。  [0011] The "heterobicyclo ring" represented by ring A is a nitrogen atom, an oxygen atom, or a sulfur nuclear atom other than the nitrogen atom represented by ring A in formula (I). Represents a bicyclic ring which may contain six heteroatoms and is formed by bridging two points on a single ring with one bond or one bond chain.
環 Aで示される「複素トリシクロ環」とは、一般式 (I)の環 Aにお ヽて表示されて 、る 窒素原子以外に、窒素原子、酸素原子、硫黄原子力 選ばれる 1一 6個のへテロ原 子を含んでいてもよい、ビシクロ環にさらに 1本の結合連鎖をカ卩えることによって生ず る三環性の環を表わす。  The “heterotricyclo ring” represented by ring A is represented by ring A of the general formula (I) and includes, besides a nitrogen atom, a nitrogen atom, an oxygen atom, Represents a tricyclic ring which may be formed by adding one additional bond to a bicyclo ring, which may contain a hetero atom.
[0012] ここにお 、て環 Aは構造上可能な位置にぉ 、て二重結合を含んで!/、てもよ!/、。  [0012] Here, the ring A is located at a position where it is structurally possible, and contains a double bond!
環 Aとして好ましくは、  Preferably as ring A,
[化 13]
Figure imgf000015_0001
[Formula 13]
Figure imgf000015_0001
(式中、 mおよび nはそれぞれ独立して 1一 6の整数を、 pおよび qはそれぞれ独立し て 0または 1一 6の整数を表わす。ただし、 pと qの和は 6以下である。）が挙げられる。 該環は構造上可能な位置にぉ 、て二重結合を含んで 、てもよ 、。好ま 、環 Aとし て具体的には、例えば、 6—ァザビシクロ [3. 2. 1]オクタン、 2—ァザビシクロ [2. 2. 1 ]ヘプター 5—ェン、 2—ァザビシクロ [2. 2. 1]ヘプタン、 2, 5—ジァザビシクロ [2. 2. ] ]ヘプタン、 2—ォキサ—5—ァザビシクロ [2. 2. 1]ヘプタン、 2—ァザビシクロ [3. 3. 1 ]ノナン、 2—ァザビシクロ [2. 2. 2]オクタン、 3—ァザビシクロ [3. 2. 2]ノナン、 3—ァ ザビシクロ [3. 3. 1]ノナン、 3, 7—ジァザビシクロ [3. 3. 1]ノナンが挙げられる。 環 Aとしてさらに好ましくは、
Figure imgf000016_0001
(In the formula, m and n each independently represent an integer of 16; p and q each independently represent an integer of 0 or 16; provided that the sum of p and q is 6 or less. ). The ring may contain a double bond at a position that is structurally possible. Preferable examples of the ring A include, for example, 6-azabicyclo [3.2.1] octane, 2-azabicyclo [2.2.1] hepter 5-ene, 2-azabicyclo [2.2.1] ] Heptane, 2,5-diazabicyclo [2. 2.]] Heptane, 2-oxa-5-azabicyclo [2.2.1] heptane, 2-azabicyclo [3.3.1] nonane, 2-azabicyclo [2 .2] octane, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, 3-azabicyclo [3.3.1] nonane and 3,7-diazabicyclo [3.3.1] nonane. More preferably as ring A,
Figure imgf000016_0001
が挙げられる。  Is mentioned.
[0013] 環 Aは任意の置換基を有していてもよい。任意の置換基は置換可能な位置に 1一 1 0個、好ましくは 1一 5個置換していてもよい。環 Aの置換基としては、例えば、（1)置 換基を有していてもよい炭化水素基、（2)置換基を有していてもよい複素環基、（3) 保護基を有していてもよいアミノ基、（4)例えばメチルスルホ -ル、ェチルスルホ -ル 等の C1 4アルキルスルホ-ル基、（5)フエ-ルスルホ-ル基、（6)例えばフッ素、塩 素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子、（7)カルボキシル基、（8)シァノ基、（9)ニトロ基 、（10)ォキソ基、（11)チォキソ基、（12)保護基を有していてもよい水酸基、（13)保 護基を有して 、てもよ 、メルカプト基、（14)置換基を有して!/、てもよ 、力ルバモイル 基、（15)置換基を有していてもよいスルファモイル基、（16)アルコキシカルボ-ル基 (例えば、メトキシカルボ-ル、エトキシカルボ-ル、 tert ブトキシカルボ-ル等の C1 6アルコキシカルボニル基等）、（17)スルホ基 (一 SO H)、（18)スルフィノ基、（19)  [0013] Ring A may have an optional substituent. The optional substituents may be substituted on the substitutable positions at 110, preferably 115 positions. Examples of the substituent for ring A include (1) a hydrocarbon group optionally having a substituent, (2) a heterocyclic group optionally having a substituent, and (3) a protecting group. An amino group which may be substituted, (4) a C14 alkylsulfol group such as methylsulfol and ethylsulfol, (5) a phenylsulfol group, (6) a fluorine, chlorine, bromine, A halogen atom such as iodine, (7) a carboxyl group, (8) a cyano group, (9) a nitro group, (10) an oxo group, (11) a thioxo group, (12) a hydroxyl group optionally having a protecting group, (13) may have a protecting group, may be a mercapto group, (14) may have a substituent! /, May have, a rubamoyl group, (15) may have a substituent Sulfamoyl group, (16) alkoxycarbyl group (for example, C16 alkoxycarbonyl group such as methoxycarbol, ethoxycarbol, tertbutoxycarbol, etc.) , (17) sulfo group (1-SOH), (18) sulfino group, (19)
3  Three
ホスホノ基、（20)アミジノ基、（21)イミノ基、（22)-B (OH) 基、（23)例えば、ホルミ  Phosphono group, (20) amidino group, (21) imino group, (22) -B (OH) group, (23)
2  2
ル、ァセチル、プロピオニル、ブチリル等の C1— 6ァシル基等が挙げられる。  And a C1-6 acyl group such as acetyl, propionyl, butyryl and the like.
[0014] 環 Aの置換基としての「置換基を有して 、てもよ 、炭化水素基」における「炭化水素 基」としては、例えば直鎖状または分枝状の脂肪族炭化水素基、環状炭化水素基、 例えばベンジル、フエ-ルェチル等の C7— 16ァラルキル基、例えばシクロへキシルメ チノレ、シクロへキシノレェチノレ、シクロへキシノレプロピノレ、 1ーメチノレー 1ーシクロへキシノレ メチル等の（C3— 8シクロアルキル) (C1 4アルキル)基等が挙げられる。「直鎖状ま たは分枝状の脂肪族炭化水素基」としては、例えば「Cl-8の脂肪族炭化水素基」等 が挙げられ、「Cl-8の脂肪族炭化水素基」としては、例えばメチル、ェチル、プロピ ノレ、イソプロピノレ、ブチノレ、 sec—ブチノレ、 tert—ブチノレ、ペンチノレ、へキシノレ、へプチ ル、ォクチル基等の C 1—8アルキル基、例えばビュル、プロべ-ル、ブテュル、ペン テニノレ、へキセニノレ、ヘプテニノレ、ォクテ二ノレ、ブタジェニノレ、ペンタジェ二ノレ、へキ サジェ二ノレ、ヘプタジェ二ノレ、ォクタジェニノレ-へキサトリエ二ノレ、ヘプタトリエ二ノレ、 オタタトリエ-ル基等の C2— 8ァルケ-ル基、例えばェチュル、プロビュル、ブチュル 、ペンチニル、へキシニル、へプチニル、ォクチニル、ブタジィニル、ペンタジィニル、 へキサジィニル、ヘプタジィニル、ォクタジィニル、へキサトリイニル、ヘプタトリイニル 、オタタトリイ-ル基等の C2— 8アルキニル基等が挙げられる。「環状炭化水素」として は、「不飽和環状炭化水素」または「飽和環状炭化水素」が挙げられる。「飽和環状 炭化水素」としては、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロへ キサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナン、シクロデカン、シクロウンデカン 、シクロドデカン、シクロトリデカン、シクロテトラデカン、シクロペンタデカン等のシクロ アルカン、さらに、例えばパーヒドロペンタレン、パーヒドロアズレン、パーヒドロインデ ン、パーヒドロナフタレン、パーヒドロヘプタレン、スピロ [4. 4]ノナン、スピロ [4. 5]デ カン、スピロ [5. 5]ゥンデカン、ビシクロ [2. 2. 1]ヘプタン、ビシクロ [3. 1. 1]ヘプタ ン、ビシクロ [2. 2. 2]オクタン、ァダマンタン、ノルァダマンタン等の「3— 15員飽和環 状炭化水素」等が挙げられる。「不飽和環状炭化水素」としては、例えばシクロペンテ ン、シクロへキセン、シクロヘプテン、シクロ才クテン、シクロペンタジェン、シクロへキ サジェン、シクロへブタジエン、シクロォクタジェン等のシクロアルケン、例えばべンゼ ン、ァズレン、ナフタレン、フエナントレン、アントラセン等の芳香族炭化水素、さらに、 例えばペンタレン、インデン、インダン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレン、へ プタレン、ビフエ-レン、 as—インダセン、 s—インダセン、ァセナフテン、ァセナフチレ ン、フルオレン、フエナレン、ビシクロ [2. 2. 1]ヘプタ一 2—ェン、ビシクロ [3. 1. 1]へ プター 2—ェン、ビシクロ [2. 2. 2]オタター 2—ェン等の「3— 15員不飽和環状炭化水素 」等が挙げられる。 The “hydrocarbon group” in the “optionally substituted or unsubstituted hydrocarbon group” as a substituent of ring A includes, for example, a linear or branched aliphatic hydrocarbon group, Cyclic hydrocarbon groups, for example, C7-16 aralkyl groups such as benzyl and phenylethyl, for example, (C3-8 cycloalkyl such as cyclohexylmethylinole, cyclohexinoletinol, cyclohexinolepropinole, 1-methylinole-1-cyclohexinolemethyl and the like) Alkyl) (C14 alkyl) group and the like. Examples of the “linear or branched aliphatic hydrocarbon group” include “an aliphatic hydrocarbon group of Cl-8” and the like. Examples of the “aliphatic hydrocarbon group of Cl-8” include A C 1-8 alkyl group such as methyl, ethyl, propynole, isopropynole, butynole, sec-butynole, tert-butynole, pentynole, hexynole, heptyl, octyl group, for example, butyl, probel, Butul, Pen Teninole, Hexeninole, Hepteninole, Octeninole, Butageninole, Pentageninole, Hexagenenole, Heptageninole, Oktageninole-Hexatrieninole, Heptatrieninole, C2-8 alkenyl groups such as an otatatrile group, for example, ethur, provyl, butchur, pentynyl, hexynyl, heptynyl, octynyl, butadinyl, pentazinyl, hexazinyl, heptadinyl, octadinyl, hexatriynyl, heptatriynyl, otatrilinyl And C2-8 alkynyl groups and the like. The “cyclic hydrocarbon” includes “unsaturated cyclic hydrocarbon” or “saturated cyclic hydrocarbon”. As the "saturated cyclic hydrocarbon", for example, cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane, cyclooctane, cyclononane, cyclodecane, cycloundecane, cyclododecane, cyclotridecane, cyclotetradecane, cyclopentadecane, etc. Cycloalkanes, furthermore, for example, perhydropentalene, perhydroazulene, perhydroindene, perhydronaphthalene, perhydroheptalene, spiro [4.4] nonane, spiro [4.5] decane, spiro [5. 5] 15-membered saturated cyclic hydrocarbons such as didecane, bicyclo [2.2.1] heptane, bicyclo [3.1.1] heptane, bicyclo [2.2.2] octane, adamantane, and noradamantane And the like. Examples of the “unsaturated cyclic hydrocarbon” include cycloalkenes such as cyclopentene, cyclohexene, cycloheptene, cyclopentene, cyclopentadiene, cyclohexadiene, cycloheptadiene, cyclooctadiene, and the like, for example, benzene And aromatic hydrocarbons such as azulene, naphthalene, phenanthrene and anthracene; and further, for example, pentalene, indene, indane, dihydronaphthalene, tetrahydronaphthalene, heptarene, biphenylene, as-indacene, s-indacene, acenaphthene, acenaphthylene, To fluorene, phenalene, bicyclo [2.2.1] hepta-1-ene, bicyclo [3.1.1] to putter 2-ene, bicyclo [2.2.2] otater 2-ene, etc. 3-15 membered unsaturated cyclic hydrocarbon ".
環 Aの置換基としての「置換基を有して 、てもよ 、炭化水素基」における「置換基」 としては、（1)置換基 (例えば、アミノ基、スルホ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、 シァノ基、ニトロ基、ォキソ基、チォキソ基、水酸基、メトキシ基、トリフルォロメチル基 、トリフルォロメトキシ基等)を有していてもよい炭化水素基 (ここで、この「炭化水素基 」は、前記の「炭化水素基」と同じ意味を表わす。）、（2)置換基 (例えば、炭化水素基 (ここで、この「炭化水素基」は、前記の「炭化水素基」と同じ意味を表わす。）、ァミノ 基、スルホ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、シァノ基、ニトロ基、ォキソ基、チォキ ソ基、水酸基、メトキシ基、トリフルォロメチル基、トリフルォロメトキシ基、ァセチル基 等）を有していてもよい複素環基、（3)アミノ基、（4)例えばァセチルアミ入プロピオ -ルァミノ等の C 1—6ァシルアミ入（5)例えばメチルアミ入ェチルァミノ、 n プロピル アミ入イソプロピルアミ入 n ブチルアミ入ジメチルアミ入ジェチルアミ入シクロへ キシルアミ入 1一力ルバモイルー 2—シクロへキシルェチルアミ入 N—ブチルー N—シク 口へキシルメチルアミ入フエニルァミノ等の炭化水素基で置換された第 1または第 2 アミノ基 (ここで、この「炭化水素基」は、前記の「炭化水素基」と同じ意味を表わし、ォ キソ、アミ入力ルバモイル等で置換されていてもよい。）、（6)例えばメチルスルホ- ルァミノ、ェチルスルホ -ルァミノ等の C1 4アルキルスルホ -ルァミノ基、（7)フエ- ルスルホ -ルァミノ基、（8)例えばメチルスルホ -ル、ェチルスルホ -ル等の C1 4ァ ルキルスルホ -ル基、（9)フエ-ルスルホ-ル基、（10)ハロゲン原子（例えば、フッ素 、塩素、臭素、ヨウ素等）、（11)カルボキシル基、（12)シァノ基、（13)ニトロ基、 (14) ォキソ基、（15)チォキソ基、（16)水酸基、（17)例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ 、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、 s ブトキシ、 t ブトキシ、シクロへキシノレメチ ルォキシ、ベンジルォキシ等の C 1—8アルコキシ基、（18)例えばシクロへキシルォキ シ等の C3— 8シクロアルコキシ基、（19)例えばノヽロゲン原子等で置換されていてもよ いフエノキシ基、（20)メルカプト基、（21)例えばメチルチオ、ェチルチオ、 n プロピ ルチオ、イソプロピルチオ、 n—ブチルチオ、 tーブチルチオ等の C1 4アルキルチオ 基、（22)フエ-ルチオ基、（23)力ルバモイル基、（24) N—ブチルァミノカルボ-ル、 N—シクロへキシルメチルァミノカルボニル、 N—ブチルー N—シクロへキシルメチルアミ ノカルボ-ル、 N—シクロへキシルァミノカルボ-ル、フエ-ルァミノカルボ-ル等の C 1 8炭化水素基で置換されたァミノカルボ-ル基 (ここで、この「炭化水素基」は、前 記の「炭化水素基」のうち、炭素数カ^ー 8のものと同じ意味を表わす。）、（25)スルフ ァモイル基、（26)例えばメチルアミノスルホ -ル等の炭化水素基で置換されたァミノ スルホニル基 (ここで、この「炭化水素基」は、前記の「炭化水素基」と同じ意味を表わ す。）、（27)例えばジメチルアミノエチルアミノスルホ -ル、ジメチルァミノプロピルアミ ノスルホニル等のアミノ基で置換された炭化水素基によって置換されたアミノスルホ- ル基 (ここで、この「炭化水素基」は、前記の「炭化水素基」と同じ意味を表わす。）、 ( 28)例えば、メトキシカルボ-ル、エトキシカルボ-ル、 tert ブトキシカルボ-ル等の C1 6アルコキシカルボ-ル基、（29)スルホ基 (一 SO H)、（30)スルフィノ基、（31) Examples of the “substituent” in the “having a substituent or a hydrocarbon group” as the substituent of ring A include (1) a substituent (for example, an amino group, a sulfo group, a halogen atom, a carboxyl group , A cyano group, a nitro group, an oxo group, a thioxo group, a hydroxyl group, a methoxy group, a trifluoromethyl group, a trifluoromethoxy group, etc.) Represents the same meaning as the above-mentioned "hydrocarbon group"), (2) a substituent (for example, a hydrocarbon group (here, this "hydrocarbon group" is the same as the above-mentioned "hydrocarbon group") Represents a meaning.), Amino group, sulfo group, halogen atom, carboxyl group, cyano group, nitro group, oxo group, thio group A heterocyclic group which may have an azo group, a hydroxyl group, a methoxy group, a trifluoromethyl group, a trifluoromethoxy group, an acetyl group, etc.), (3) an amino group, and (4) propionylamino with acetylamino. (5) For example, methylamidoethylamino, n-propylamidoisopropylamine, nbutylamino, dimethylamido, getylami, cyclohexylamido, 1-ylrubamoyl-2-cyclohexylethylamimi, N-butyl-N-cycline A primary or secondary amino group substituted by a hydrocarbon group such as phenylamino with hexylmethylamido (where the "hydrocarbon group" has the same meaning as the aforementioned "hydrocarbon group"; , May be substituted with amy input rubamoyl or the like.), (6) C14 alkyl such as methylsulfo-lamino, ethylsulfo-lamino, etc. Rusulfo-lamino group, (7) phenylsulfo-lamino group, (8) C14 alkylsulfol group such as methylsulfol and ethylsulfol, (9) phenylsulfol group, (10) halogen Atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), (11) carboxyl group, (12) cyano group, (13) nitro group, (14) oxo group, (15) thioxo group, (16) hydroxyl group, ( 17) C1-8 alkoxy groups such as methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, s-butoxy, t-butoxy, cyclohexynolemethyloxy, benzyloxy, and (18) C3-8 such as cyclohexoxy. A cycloalkoxy group, (19) a phenoxy group optionally substituted with a nodogen atom or the like, (20) a mercapto group, (21) a methylthio, ethylthio, n-propylthio, isopropyl C14 alkylthio groups such as propylthio, n-butylthio, t-butylthio, etc., (22) phenylthio group, (23) rubamoyl group, (24) N-butylaminocarbon, N-cyclohexylmethylamino Aminocarbon groups substituted with C18 hydrocarbon groups such as carbonyl, N-butyl-N-cyclohexylmethylaminocarbol, N-cyclohexylaminocarbol, and phenylaminocarbol (here The "hydrocarbon group" has the same meaning as that of the above "hydrocarbon group" having 8 carbon atoms. ), (25) a sulfamoyl group, (26) an aminoaminosulfonyl group substituted with a hydrocarbon group such as methylaminosulfol (here, the “hydrocarbon group” is the same as the “hydrocarbon group” The same meaning is used.), (27) For example, an aminosulfol group substituted by a hydrocarbon group substituted by an amino group such as dimethylaminoethylaminosulfol and dimethylaminopropylaminosulfonyl (here, This "hydrocarbon group" has the same meaning as the above-mentioned "hydrocarbon group".), 28) For example, C16 alkoxycarbol group such as methoxycarbol, ethoxycarbol, tertbutoxycarbol, (29) sulfo group (1-SOH), (30) sulfino group, (31)
3  Three
ホスホノ基、（32)アミジノ基、（33)イミノ基、（34)— B (OH) 基、（35)例えばメチルス  Phosphono group, (32) amidino group, (33) imino group, (34) —B (OH) group, (35)
2  2
ルフィエル、ェチルスルフィ-ル等の C1 4アルキルスルフィエル、（36)例えば、ホ ルミル、ァセチル、プロピオ-ル、ブチリル等の C 1—6ァシル基、（37)ベンゾィル、（3 8)ヒドロキシィミノ基、（39)例えばメチルォキシイミ入ェチルォキシィミノ等のアルキ ルォキシィミノ基等が挙げられる。「置換基を有していてもよい炭化水素基」は、前記（ 1)から（39)力も選ばれた 1な 、し 5個の置換基を有して 、てもよく、置換基の数が 2 以上の場合、それぞれの置換基は同一または異なって 、てもよ!/、。  C14 alkylsulfyl such as rufiel and ethylsulfyl; (36) C1-6 acyl group such as formyl, acetyl, propioyl and butyryl; (37) benzoyl; (38) hydroxyimino group And (39), for example, alkyloxyimino groups such as methyloxyimiethylethyloximino and the like. The “optionally substituted hydrocarbon group” may have 1 to 5 substituents selected from the above (1) to (39), and may have 5 substituents. Is 2 or more, the respective substituents may be the same or different.
[0016] 環 Aの置換基としての「置換基を有して 、てもよ 、複素環」、または環 Aの置換基と しての「置換基を有して 、てもよ 、炭化水素基」における「置換基」としての「複素環 基」における「複素環」とは、窒素原子、酸素原子、硫黄原子から選ばれる 1一 7個の ヘテロ原子を含んでいる単環、二環または三環式複素環を表わす。「複素環」として は、例えば「3 - 15員不飽和単環、二環または三環式複素環」、「3 - 15員飽和単環、 二環または三環式複素環」等が挙げられる。  [0016] As a substituent of ring A, "having or having a substituent, or a heterocyclic ring", or as a substituent of ring A, "having or being a hydrocarbon, The “heterocycle” in the “heterocyclic group” as the “substituent” in the “group” is a monocyclic, bicyclic or monocyclic containing 117 heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom. Represents a tricyclic heterocycle. Examples of the “heterocycle” include “3-15 membered unsaturated monocyclic, bicyclic or tricyclic heterocycle”, “3-15 membered saturated monocyclic, bicyclic or tricyclic heterocyclic” and the like. .
[0017] 「3— 15員不飽和単環、二環または三環式複素環」としては例えば、ピロール、イミ ダゾール、トリァゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリ ダジン、トリアジン、フラン、チォフェン、ォキサゾーノレ、イソォキサゾーノレ、チアゾーノレ 、イソチアゾール、フラザン、ォキサジァゾール、チアジアゾール環等の芳香族単環 式複素環、例えば、インドール、イソインドール、ベンゾフラン、イソべンゾフラン、ベン ゾチォフェン、イソベンゾチォフェン、インダゾール、キノリン、イソキノリン、プリン、フ タラジン、プテリジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、ベンゾォキ サゾーノレ、ベンゾチアゾーノレ、ベンゾイミダゾーノレ、ベンゾフラザン、ベンゾチアジア ゾール、ベンゾトリァゾール、カルバゾール、 j8—カルボリン、アタリジン、フエナジン、 ジベンゾフラン、ジベンゾチォフェン、フエナントリジン、フエナント口リン、ペリミジン環 等の芳香族縮合複素環、例えば、ァゼピン、ジァゼピン、ピラン、ォキセピン、チォピ ラン、チェピン、ォキサジン、ォキサジァジン、ォキサゼピン、ォキサジァゼピン、チア ジン、チアジアジン、チアゼピン、チアジアゼピン、インドリジン、ジチアナフタレン、キ ノリジン、クロメン、ベンゾォキセピン、ベンゾォキサゼピン、ベンゾォキサジァゼピン、 ベンゾチェピン、ベンゾチアゼピン、ベンゾチアジアゼピン、ベンゾァゼピン、ベンゾ ジァゼピン、キサンテン、フエノチアジン、フエノキサジン、フエノキサチイン、チアンス レン、ピロリン、イミダゾリン、トリァゾリン、テトラゾリン、ピラゾリン、ジヒドロピリジン、テト ラヒドロピリジン、ジヒドロビラジン、テトラヒドロビラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロ ピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、テトラヒドロトリアジン、ジヒドロア ゼピン、テトラヒドロアゼピン、ジヒドロジァゼピン、テトラヒドロジァゼピン、ジヒドロフラ ン、ジヒドロピラン、ジヒドロォキセピン、テトラヒドロォキセピン、ジヒドロチォフェン、ジ ヒドロチォピラン、ジヒドロチェピン、テトラヒドロチェピン、ジヒドロォキサゾール、ジヒド ロイソォキサゾール、ジヒドロチアゾール、ジヒドロイソチアゾール、ジヒドロフラザン、 ジヒドロォキサジァゾ一ノレ、ジヒドロォキサジン、ジヒドロォキサジァジン、ジヒドロォキ サゼピン、テトラヒドロォキサゼピン、ジヒドロォキサジァゼピン、テトラヒドロォキサジァ ゼピン、ジヒドロチアジアゾール、ジヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、ジヒドロチア ゼピン、テトラヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、 インドリン、イソインドリン、ジヒドロべンゾフラン、ジヒドロイソべンゾフラン、ジヒドロベン ゾチォフェン、ジヒドロイソベンゾチォフェン、ジヒドロインダゾール、ジヒドロキノリン、 テトラヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ジヒドロフタラジン、テ トラヒドロフタラジン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、ジヒドロキノキサリ ン、テトラヒドロキノキサリン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、ジヒドロシンノリ ン、テトラヒドロシンノリン、ベンゾォキサチアン、ジヒドロべンゾォキサジン、ジヒドロべ ンゾチアジン、ピラジノモルホリン、ジヒドロべンゾォキサゾール、ジヒドロべンゾチアゾ ール、ジヒドロべンゾイミダゾール、ジヒドロベンゾァゼピン、テトラヒドロベンゾァゼピン 、ジヒドロべンゾジァゼピン、テトラヒドロべンゾジァゼピン、ベンゾジ才キセパン、ジヒド 口べンゾォキサゼピン、テトラヒドロべンゾォキサゼピン、ジヒドロカルバゾール、テトラ ヒドロカルバゾール、ジヒドロ一 j8—カルボリン、テトラヒドロ j8—カルボリン、ジヒドロア クリジン、テトラヒドロアクリジン、ジヒドロジべンゾフラン、ジヒドロジベンゾチォフェン、 テトラヒドロジべンゾフラン、テトラヒドロジベンゾチォフェン、ジォキサインダン（ベンゾ ジォキノール）、ベンゾジォキサン（ジヒドロべンゾジォキシン）、クロマン、ベンゾジチ オラン、ベンゾジチアン、 6, 7, 8, 9ーテトラヒドロ一 5H—ピリド [4，， 3， :4, 5]ピロ口 [2 , 3— b]ピリジン、 2, 3, 4, 5—テトラヒドロ— 1H—ピリド [4, 3— b]インドール、 6, 7, 8, 9ーテトラヒドロ一 5H ピリド [3，， 4， ：4, 5]ピロ口 [2, 3— b]ピリジン、テトラヒドロスピロ [ シクロへキサン 1, 2，ーフロ [2, 3- α ] [1, 3]ジォキノール、 2, 3—ジヒドロ— 1H—べ ンゾ [de]イソキノリン、ジベンゾ [b, f] [l, 4]ォキサゼピン、テトラヒドロチエノ [3, 2-c ]ピリジン環等の非芳香族不飽和複素環等が挙げられる。また、「3-15員飽和単環、 二環または三環式複素環」としては、例えばアジリジン、ァゼチジン、ピロリジン、イミ ダゾリジン、トリァゾリジン、テトラゾリジン、ビラゾリジン、ピぺリジン、ピぺラジン、パー ヒドロピリミジン、パーヒドロピリダジン、パーヒドロアゼピン（ァゼパン）、パーヒドロジァ ゼピン（ジァゼパン）、パーヒドロアゾシン（ァゾカン）、ァゾナン、ォキシラン、ォキセタ ン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、パーヒドロォキセピン、チイラン、チェタン、 テトラヒドロチオフ ン、テトラヒドロチォピラン、パーヒドロチェピン、テトラヒドロォキサ ゾール (ォキサゾリジン）、テトラヒドロイソォキサゾール (イソォキサゾリジン）、テトラヒド 口チアゾール（チアゾリジン）、テトラヒドロイソチアゾール (イソチアゾリジン）、テトラヒド ロフラザン、テトラヒドロォキサジァゾール (ォキサジァゾリジン）、テトラヒドロォキサジ ン、テトラヒドロォキサジァジン、パーヒドロォキサゼピン、パーヒドロォキサジァゼピン 、テトラヒドロチアジアゾール (チアジアゾリジン）、テトラヒドロチアジン、テトラヒドロチ アジアジン、パーヒドロチアゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、モルホリン、チオモル ホリン、ォキサチアン、パーヒドロべンゾフラン、パーヒドロイソべンゾフラン、パーヒドロ ベンゾチォフェン、パーヒドロイソベンゾチォフェン、パーヒドロインダゾール、パーヒド 口キノリン、ォクタヒドロイソキノリン、パーヒドロイソキノリン（デカヒドロイソキノリン）、ノ ーヒドロフタラジン、パーヒドロナフチリジン、パーヒドロキノキサリン、パーヒドロキナゾ リン、パーヒドロシンノリン、パーヒドロべンゾォキサゾール、パーヒドロべンゾチアゾー ノレ、ノ ーヒドロべンゾイミダゾーノレ、ノ ーヒドロカノレバゾーノレ、パーヒドロー β—力ノレボリ ン、パーヒドロアクリジン、パーヒドロジべンゾフラン、パーヒドロジベンゾチォフェン、ジ ォキソラン、ジォキサン、ジチオラン、ジチアン、 1, 4ージォキサー8 ァザスピロ [4. 5] デカン環等が挙げられる。 As the “3-15 membered unsaturated monocyclic, bicyclic or tricyclic heterocyclic ring”, for example, pyrrole, imidazole, triazole, tetrazole, pyrazole, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, triazine, furan, Aromatic monocyclic heterocycles such as thiophene, oxazonole, isoxazonole, thiazonole, isothiazole, furazane, oxadiazole and thiadiazole ring, for example, indole, isoindole, benzofuran, isobenzofuran, benzozofen, isobenzothione Phen, indazole, quinoline, isoquinoline, purine, phthalazine, pteridine, naphthyridine, quinoxaline, quinazoline, cinnoline, benzoxazozone, benzothiazonole, benzimidazonole, benzofurazan, benzothiazi Azole, benzotriazole, carbazole, j8-carboline, ataridine, phenazine, dibenzofuran, dibenzothiophene, phenanthridine, phenanthine phosphorus, perimidine ring and other fused aromatic heterocycles, for example, azepine, diazepine, pyran, oxepin, Thiopylan, chepin, oxazine, oxazineazine, oxazepine, oxazineazepine, thiazine, thiadiazine, thiazepine, thiadiazepine, indolizine, dithianaphthalene, Norizine, chromene, benzoxepin, benzoxazepine, benzoxaziazepine, benzochepine, benzothiazepine, benzothiadiazepine, benzozepine, benzodiazepine, xanthene, phenothiazine, phenoxazine, fenoxatiin, thianethrene, pyrroline, imidazoline , Triazoline, tetrazoline, pyrazoline, dihydropyridine, tetrahydropyridine, dihydrovirazine, tetrahydrovirazine, dihydropyrimidine, tetrahydropyrimidine, dihydropyridazine, tetrahydropyridazine, tetrahydrotriazine, dihydroazepine, tetrahydroazepine, dihydrodiazepine, tetrahydro Diazepine, dihydrofuran, dihydropyran, dihydroxepin, tetrahydroxepin , Dihydrothiophene, dihydrothiopyran, dihydrocepin, tetrahydrocepin, dihydrooxazole, dihydroisoxazole, dihydrothiazole, dihydroisothiazole, dihydrofurazan, dihydrooxadiazo-monole, dihydroki Sazine, dihydrooxaziazine, dihydroxazepine, tetrahydrooxazepine, dihydrooxadiazepine, tetrahydrooxadiazepine, dihydrothiadiazole, dihydrothiazine, dihydrothiadiazine, dihydrothiazepine, tetrahydrothiazine Azepine, dihydrothiadiazepine, tetrahydrothiadiazepine, indoline, isoindoline, dihydrobenzofuran, dihydroisobenzofuran, dihydrobenzothiophene, dihydroisobenzothiophene, Hydroindazole, dihydroquinoline, tetrahydroquinoline, dihydroisoquinoline, tetrahydroisoquinoline, dihydrophthalazine, tetrahydrophthalazine, dihydronaphthyridine, tetrahydronaphthyridine, dihydroquinoxaline, tetrahydroquinoxaline, dihydroquinazoline, tetrahydroquinazoline, dihydrocinnoline , Tetrahydrocinnoline, benzoxathiane, dihydrobenzozoxazine, dihydrobenzozothiazine, pyrazinomorpholine, dihydrobenzozoxazole, dihydrobenzozothiazole, dihydrobenzozoimidazole, dihydrobenzozepine, tetrahydrobenzozepine, Dihydrobenzodiazepine, tetrahydrobenzodiazepine, benzodioxepane, dihydro benzobenzodiazepine , Tetrahydrobenzozoxazepine, dihydrocarbazole, tetrahydrocarbazole, dihydro-1-j8-carboline, tetrahydroj8-carboline, dihydroacridine, tetrahydroacridine, dihydrodibenzofuran, dihydrodibenzothiophene, tetrahydrodibenzothiophene, tetrahydrodibenzothiophene, dioxindan ( Benzodioxinol), benzodioxane (dihydrobenzodioxin), chroman, benzodithi Oran, benzodithiane, 6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrido [4,3,: 4,5] pyro [2,3-b] pyridine, 2,3,4,5-tetrahydro-1H- Pyrid [4,3-b] indole, 6,7,8,9-tetrahydro-5H pyrido [3,4,: 4,5] pyrro [2,3-b] pyridine, tetrahydrospiro [cyclohexane 1 , 2, -Fluoro [2,3-α] [1,3] dioquinol, 2,3-dihydro-1H-benzo [de] isoquinoline, dibenzo [b, f] [l, 4] oxazepine, tetrahydrothieno [ [3, 2-c] pyridine ring and other non-aromatic unsaturated heterocycles. Examples of the "3-15 membered saturated monocyclic, bicyclic or tricyclic heterocyclic ring" include, for example, aziridine, azetidine, pyrrolidine, imidazolidine, triazolidine, tetrazolidine, virazolidine, piperidine, piperazine, perhydropyrimidine , Perhydropyridazine, perhydroazepine (azepan), perhydrodiazepine (dazepan), perhydroazocin (azocan), azonan, oxylane, oxetane, tetrahydrofuran, tetrahydropyran, perhydrooxepin, thiirane, chetan, tetrahydrotin Owone, tetrahydrothiopyran, perhydrochepin, tetrahydrooxazole (oxazolidine), tetrahydroisoxazole (isoxazolidine), tetrahydridothiazole (thiazolidine), tetrahydroyl Thiazole (isothiazolidine), tetrahydrofrazane, tetrahydrooxadiazole (oxadiazolidine), tetrahydrooxazine, tetrahydrooxadiazine, perhydrooxazepine, perhydrooxazepine Zepine, tetrahydrothiadiazole (thiadiazolidine), tetrahydrothiazine, tetrahydrothiadiazine, perhydrothiazepine, perhydrothiadiazepine, morpholine, thiomorpholine, oxthian, perhydrobenzozofuran, perhydroisobenzozofuran, perhydrobenzothiophene, perhydro Isobenzothiophene, perhydroindazole, perhydroquinoline, octahydroisoquinoline, perhydroisoquinoline (decahydroisoquinoline), nohydrophthalazine, perhydrona Tyrizine, perhydroquinoxaline, perhydroquinazoline, perhydrocinnoline, perhydrobenzozoxazole, perhydrobenzothiazolone, norhydrobenzozoimidazono, norhydrocanolebazono, perhydro-beta-forcenoreboline, par Hydroacridine, perhydrodibenzofuran, perhydrodibenzothiophene, dioxolane, dioxane, dithiolane, dithiane, 1,4-dioxa8azaspiro [4.5] decane ring and the like.
環 Αの置換基としての「置換基を有して 、てもよ 、複素環」における「置換基」として は、例えば、炭化水素基 (ここで、この「炭化水素基」は、前記の「炭化水素基」と同じ 意味を表わす。 )、アミノ基、スルホ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、シァノ基、 -ト 口基、ォキソ基、チォキソ基、水酸基、メトキシ基、トリフルォロメチル基、トリフルォロメ トキシ基、ァセチル基等が挙げられる。「置換基を有していてもよい複素環」は、前記 力も選ばれた 1ないし 5個の置換基を有していてもよぐ置換基の数が 2以上の場合、 それぞれの置換基は同一または異なって 、てもよ 、。 As the “substituent” in the “substituted or optionally substituted heterocycle” as the substituent of the ring Is, for example, a hydrocarbon group (here, this “hydrocarbon group” has the same meaning as the above “hydrocarbon group”), an amino group, a sulfo group, a halogen atom, a carboxyl group, a cyano group, Examples thereof include a mouth group, an oxo group, a thioxo group, a hydroxyl group, a methoxy group, a trifluoromethyl group, a trifluoromethoxy group, and an acetyl group. "Heterocycle optionally having substituent (s)" means that when the number of substituents which may have the selected 1 to 5 substituents is 2 or more, each substituent is Same or different.
環 Aの置換基としての「保護基を有して!/ヽてもよ ヽァミノ基」における「保護基」として は、例えば、置換基を有していてもよい炭化水素基、スルホ基、置換基を有していて もよ 、炭化水素基と結合したスルホニル基等が挙げられる。ここでの「置換基を有し て!、てもよ 、炭化水素基」は前記環 Aの置換基としての「置換基を有して 、てもよ!/ヽ 炭化水素基」と同じ意味を表わす。  Examples of the “protecting group” in the “protecting group having a protecting group! / Amino group” as a substituent of ring A include, for example, a hydrocarbon group, a sulfo group, A sulfonyl group bonded to a hydrocarbon group, which may have a substituent, is exemplified. Here, “having a substituent! Or a hydrocarbon group” has the same meaning as “having a substituent / may be a hydrocarbon group” as a substituent of the ring A. Represents
[0019] 環 Aの置換基としての「保護基を有して!/ヽてもよ ヽ水酸基」または「保護基を有して いてもよいメルカプト基」における「保護基」としては、例えば、置換基を有していても ょ 、炭化水素基等が挙げられる。ここでの「置換基を有して 、てもよ 、炭化水素基」 は前記環 Aの置換基としての「置換基を有して 、てもよ 、炭化水素基」と同じ意味を 表わす。 [0019] Examples of the "protecting group" in the "having a protecting group! / Hydroxyl group" or "mercapto group optionally having a protecting group" as a substituent of ring A include: It may have a substituent, and examples thereof include a hydrocarbon group. Here, “having a substituent or a hydrocarbon group” has the same meaning as “having a substituent or a hydrocarbon group” as a substituent of the ring A.
環 Aの置換基としての「置換基を有して 、てもよ 、力ルバモイル基」または「置換基 を有していてもよいスルファモイル基」における「置換基」としては、例えば、置換基を 有して 、てもよ 、炭化水素基等が挙げられる。ここでの「置換基を有して 、てもよ！/ヽ炭 化水素基」は前記環 Aの置換基としての「置換基を有して 、てもよ 、炭化水素基」と 同じ意味を表わす。  Examples of the `` substituent '' in the `` substituted or may be substituted molybamoyl group '' or the `` sulfamoyl group optionally substituted '' as the substituent of ring A include, for example, a substituent It may have a hydrocarbon group. Here, “having a substituent, it may be! / ヽ hydrocarbon group” has the same meaning as “having a substituent, may be a hydrocarbon group” as a substituent of the ring A. Represents
[0020] さらに、環 Aの隣り合った原子に置換している置換基同士が互いに一緒になつて、 環を形成してもよい。置換基同士が互いに一緒になつて形成される環としては、例え ば、ベンゼン、シクロへキサン、ピリジン、 1, 3—ジォキソシクロペンタン等が挙げられ る。置換基同士が互いに一緒になつて形成される環は任意の 1一 5個の置換基で置 換されて 、てもよ 、。この「置換基」は環 Aにおける「置換基」と同じ意味を表わす。 環 Aの置換基として好ましくは、置換基を有して!/、てもよ 、炭化水素基が挙げられ る。 [0021] 環 Aで示される置換していてもよい複素ビシクロ環としては、例えば、 1, 3, 3—トリメ チノレー 6—ァザビシクロ [3. 2. 1]オクタン、 2—ァザビシクロ [2. 2. 1]ヘプター 5—ェン 、 2, 2—ジメチルへキサヒドロー 4, 7—メタノ [1, 3]ジォキソロ [4, 5— c]ピリジン、 2—ァ ザビシクロ [2. 2. 1]ヘプタン、 2—ペンジノレー 2, 5—ジァザビシクロ [2. 2. 1]ヘプタン 、 2 フエ-ルー 2, 5—ジァザビシクロ [2. 2. 1]ヘプタン、 2 ォキサ—5—ァザビシクロ [ 2. 2. 1]ヘプタン、 tert ブチル 2, 5—ジァザビシクロ [2. 2. 1]ヘプタン 2 カル ボキシレート、 2—ァザビシクロ [3. 3. 1]ノナン 3—力ルボン酸、ェチル 2—ァザビシ クロ [3. 3. 1]ノナン 3 カルボキシレート、 2—ァザビシクロ [2. 2. 2]オクタン一 5, 6 —ジカノレボン酸、 1, 2, 3, 4, 5, 6—へキサヒドロ一 8H— 1, 5—メタノピリド [1, 2— a] [l , 5]ジァゾシン 8 オン、 3—ァザビシクロ [3. 2. 2]ノナン、 2, 4—ジフエ-ルー 3—ァ ザビシクロ [3. 3. 1]ノナンまたは 2, 4—ジフエ-ノレ 3—ァザビシクロ [3. 3. 1]ノナン 9 オン環等が挙げられる。 Further, the substituents on adjacent atoms of ring A may be combined with each other to form a ring. Examples of the ring formed by the substituents being joined together include benzene, cyclohexane, pyridine, 1,3-dioxocyclopentane and the like. A ring formed by combining substituents with each other may be replaced with any of 15 substituents. This “substituent” has the same meaning as the “substituent” in ring A. The substituent on ring A preferably has a substituent! /, And may be a hydrocarbon group. [0021] Examples of the optionally substituted heterobicyclo ring represented by ring A include 1,3,3-trimethylenol 6-azabicyclo [3.2.1] octane and 2-azabicyclo [2.2.2]. 1] Hepter 5-ene, 2,2-dimethylhexahydro-4,7-methano [1,3] dioxolo [4,5-c] pyridine, 2-azabicyclo [2.2.1] heptane, 2- Penzinolee 2,5-diazabicyclo [2.2.1] heptane, 2 phenyl 2,5-diazabicyclo [2.2.1] heptane, 2ox-5-azabicyclo [2.2.1] heptane, tert-butyl 2,5-diazabicyclo [2.2.1] heptane 2 carboxylate, 2-azabicyclo [3.3.1] nonane 3-capronic acid, ethyl 2-azabazacyclo [3.3.1] nonane 3 carboxylate 1,2-azabicyclo [2.2.2] octane-1,5,6-dicanolevonic acid, 1,2,3,4,5,6-hexahydro-1H, 1,5-methano Lido [1, 2—a] [l, 5] diazocin 8 on, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, 2, 4-diphen-ru 3- 3-azabicyclo [3.3.1] nonane or 2 , 4-diphene-nore 3-azabicyclo [3.3.1] nonane 9-one ring and the like.
[0022] 環 Aで示される置換していてもよい複素トリシクロ環としては、例えば、 4 ァザトリシ クロ [4. 3. 1. I3' 8]ゥンデカン環等が挙げられる。 [0022] As the optionally heterocyclic tricyclo ring optionally substituted represented by ring A, for example, 4 Azatorishi black [4. 3. 1. I 3 '8 ] Undekan ring and the like.
環 Bで示される「環状基」とは、例えば同素環または複素環等が挙げられる。「同素 環」としては、例えば「環状炭化水素」等が挙げられる。ここで「環状炭化水素」とは、 前記環 Aの置換基における「環状炭化水素」と同じ意味を表わす。環 Bにおける「複 素環」は、前記環 Aの置換基としての「複素環」と同じ意味を表わす。  The “cyclic group” represented by ring B includes, for example, a homocyclic ring or a heterocyclic ring. As the "homocycle", for example, "cyclic hydrocarbon" and the like can be mentioned. Here, “cyclic hydrocarbon” has the same meaning as “cyclic hydrocarbon” in the substituent of ring A. The “cyclic ring” in ring B has the same meaning as the “heterocyclic ring” as the substituent of ring A.
環 Bとして好ましくは環状炭化水素、または 5または 6員の複素環が挙げられる。「環 状炭化水素」としては、例えば前記環 Aの置換基として記載されている「環状炭化水 素」等が挙げられる。「5または 6員の複素環」としては、前記環 Aの置換基としての「 複素環」のうち、 5または 6員のものが挙げられる。  Ring B preferably includes a cyclic hydrocarbon or a 5- or 6-membered heterocyclic ring. As the “cyclic hydrocarbon”, for example, “cyclic hydrocarbon” described as a substituent of the ring A and the like can be mentioned. Examples of the “5- or 6-membered heterocycle” include 5- or 6-membered heterocycles as the substituent of ring A.
[0023] さらに環 Bとして好ましくはベンゼン、ナフタレン、シクロへキサン、シクロへキセン、 シクロヘプタン、フランまたはチォフェン環が挙げられる。  Further, ring B preferably includes a benzene, naphthalene, cyclohexane, cyclohexene, cycloheptane, furan or thiophene ring.
環 Bは任意の置換基を有していてもよい。任意の置換基は置換可能な位置に 1一 1 0個、好ましくは 1一 5個、より好ましくは 1一 3個置換していてもよい。環 Bの置換基と しては、前記環 Aの「置換基」と同様の置換基、または  Ring B may have any substituent. The optional substituent may be substituted on the substitutable position at 110, preferably at 115, more preferably at 113. As the substituent for ring B, the same substituent as the “substituent” for ring A, or
[化 15]
Figure imgf000024_0001
[Formula 15]
Figure imgf000024_0001
(式中、 Xは結合手、 CR101R102—、— O -、—CO -、— NR101 -、 一 CONR101 -、— NR1 01CO—、— NR101C (O) NR102—、— NR101C (O) O—、— NR101SO―、—SO NR101—、 (Wherein, X represents a bond, CR 101 R 102 -, - O -, - CO -, - NR 101 -, one CONR 101 -, - NR 1 01 CO -, - NR 101 C (O) NR 102 - , — NR 101 C (O) O—, — NR 101 SO—, —SO NR 101 —,
2 2 twenty two
— S—、 一 SO または SO を表わし、環 Dは置換されていてもよい環状基を表わす。 — Represents S—, SO or SO, and ring D represents an optionally substituted cyclic group.
2  2
)が挙げられる。  ).
[0024] R1G1および R1G2はそれぞれ独立して、例えば、水素原子、置換基を有していてもよ い炭化水素基等が挙げられる。ここで、「置換基を有していてもよい炭化水素基」とは 、前記環 Aの置換基としての「置換基を有して 、てもよ 、炭化水素基」と同じ意味を 表わす。 R1Cnとして好ましくは、水素原子が挙げられる。 R1C>2として好ましくは、水素原 子または C1 4アルキル基（例えば、メチル、ェチル、プロピル、ブチルまたはそれら の異性体）が挙げられる。 R 1G1 and R 1G2 each independently include, for example, a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent, and the like. Here, the “hydrocarbon group which may have a substituent” has the same meaning as the “hydrocarbon group which may have a substituent” as the substituent of the ring A. Preferably, R 1Cn is a hydrogen atom. Preferably, R 1C> 2 is a hydrogen atom or a C 14 alkyl group (eg, methyl, ethyl, propyl, butyl or an isomer thereof).
Xとして好ましくは、結合手、 O—または CO—等が挙げられる。  X is preferably a bond, O— or CO—.
[0025] 環 Bの置換基として好ましくは、置換基 (例えば、ハロゲン原子等）を有していてもよ い炭化水素基（例えば、 C1 8アルキル、 C2— 8ァルケ-ル、 C2— 8アルキ-ル、フエ -ル、トリフルォロメチル等）、保護基を有していてもよいアミノ基 (例えば、アミ入ジメ チルァミノ、ジェチルアミ入ァセチルァミノ）、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、 臭素等）、カルボキシル基、シァノ基、ニトロ基、ォキソ基、保護基を有していてもよい 水酸基 (例えば、水酸基、 C1 8アルキルォキシ (例えば、メトキシ、エトキシ、ブトキシ 、へキシルォキシ等）、 C2— 8ァルケ-ルォキシ（例えば、 2 プロペン 1ーィルォキシ 等）、 C2— 8アルキ-ルォキシ（例えば、 2—プロピン— 1 ィルォキシ、 3—ブチン 1ーィ ルォキシ、 2—ペンチン 1 ィルォキシ、 4 ペンチン 1ーィルォキシ等）、フエノキシ、 ベンジルォキシ、トリフルォロメトキシ等）、保護基を有していてもよいメルカプト基 (例 えば、メチルチオ、 tーブチルチオ、トリフルォロメチルチオ等）、アルコキシカルボ-ル 基 (例えば、メトキシカルボ-ル、エトキシカルボ-ル等）、または  The substituent on ring B is preferably a hydrocarbon group which may have a substituent (for example, a halogen atom or the like) (for example, C18 alkyl, C2-8 alkyl, C2-8 alkyl). Phenyl, phenyl, trifluoromethyl, etc.), an amino group optionally having a protecting group (eg, dimethylamino with amido, acetylamino with getylamido), a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, etc.) A carboxyl group, a cyano group, a nitro group, an oxo group, a hydroxyl group which may have a protecting group (for example, a hydroxyl group, a C18 alkyloxy (for example, methoxy, ethoxy, butoxy, hexyloxy, etc.), a C2-8 alkyl) Roxy (for example, 2-propene 1-yloxy, etc.), C2-8 alkyl-roxy (for example, 2-propyne-1-yloxy, 3-butyne 1-yloxy, 2-pentyne 1-yloxy, 4 Pentyne 1-yloxy, etc.), phenoxy, benzyloxy, trifluoromethoxy, etc.), a mercapto group which may have a protecting group (for example, methylthio, t-butylthio, trifluoromethylthio, etc.), an alkoxycarbol group ( For example, methoxycarbon, ethoxycarbon, etc.), or
[化 16]
Figure imgf000025_0001
[Formula 16]
Figure imgf000025_0001
(式中、環 D1は置換基を有していてもよい含窒素複素環を表わす。）等が挙げられる 。さらに、好ましくは、置換基 (例えば、ハロゲン原子等)を有していてもよい炭化水素 基（例えば、 C1 8アルキル、 C2— 8ァルケ-ル、 C2— 8アルキ-ル、フエ-ル、トリフ ルォロメチル等)、ハロゲン原子 (例えば、フッ素、塩素、臭素等)または、保護基 (例 えば、置換基を有していてもよい C 1—8アルキル、 C2— 8ァルケ-ルまたは C2— 8ァ ルキニル等）を有していてもよい水酸基 (例えば、水酸基、 C1 8アルキルォキシ (例 えば、メトキシ、エトキシ、ブトキシ、へキシルォキシ等）、 C2— 8ァルケ-ルォキシ（例 えば、 2 プロペン 1ーィルォキシ等）、 C2— 8アルキ-ルォキシ（例えば、 2 プロピン 1 ィルォキシ、 3—ブチン 1 ィルォキシ、 2 ペンチンー1 ィルォキシ、 4 ペンチ ン— 1ーィルォキシ等）フエノキシ、ベンジルォキシ、トリフルォロメトキシ等）が挙げられ る。 (In the formula, ring D 1 represents a nitrogen-containing heterocyclic ring which may have a substituent.) And the like. More preferably, a hydrocarbon group which may have a substituent (for example, a halogen atom or the like) (for example, C18 alkyl, C2-8 alkyl, C2-8 alkyl, phenol, triflic acid) Fluoromethyl, etc.), a halogen atom (for example, fluorine, chlorine, bromine, etc.) or a protecting group (for example, optionally substituted C 1-8 alkyl, C 2-8 alkyl or C 2-8 alkyl) A hydroxyl group (eg, hydroxyl group, C18 alkyloxy (eg, methoxy, ethoxy, butoxy, hexyloxy, etc.), C2-8 alkenyloxy (eg, 2-propene 1-yloxy, etc.) , C2-8 alkyloxy (for example, 2-propyne 1-yloxy, 3-butyne 1-yloxy, 2-pentyne-1-yloxy, 4-pentyne-1-yloxy, etc.) phenoxy, benzyloxy, trifluoromethoate And the like).
[0026] 環 Dで示される「環状基」とは、例えば同素環または複素環等が挙げられる。「同素 環」としては、例えば「環状炭化水素」等が挙げられる。ここで「環状炭化水素」とは、 前記環 Aの置換基における「環状炭化水素」と同じ意味を表わす。環 Dにおける「複 素環」は、前記環 Aの置換基としての「複素環」と同じ意味を表わす。  [0026] The "cyclic group" represented by ring D includes, for example, an homocyclic ring or a heterocyclic ring. As the "homocycle", for example, "cyclic hydrocarbon" and the like can be mentioned. Here, “cyclic hydrocarbon” has the same meaning as “cyclic hydrocarbon” in the substituent of ring A. The “cyclic ring” in ring D has the same meaning as the “heterocyclic ring” as the substituent of ring A.
[0027] 環 D1で示される「置換基を有して 、てもよ 、含窒素複素環」における「含窒素複素 環」とは、炭素原子以外に少なくとも 1個の窒素原子含み、さらに窒素原子、酸素原 子、硫黄原子力 選ばれる 1一 3個のへテロ原子を含んでいてもよい複素環を表わし 、例えば、 3-15員含窒素複素環が挙げられる。「3-15員含窒素複素環」としては、「 3 - 15員含窒素不飽和複素環」、「3 - 15員含窒素飽和複素環」が挙げられる。 [0027] represented by ring D 1 'have a substituent, I also, nitrogen-containing heterocycle "is a" nitrogen-containing heterocycle "in comprising at least one nitrogen atom in addition to carbon atoms, further nitrogen Atom, oxygen atom, sulfur nuclear atom It represents a heterocyclic ring which may contain one to three heteroatoms, and includes, for example, a 3- to 15-membered nitrogen-containing heterocyclic ring. Examples of the “3-15 membered nitrogen-containing heterocycle” include “3-15 membered nitrogen-containing unsaturated heterocycle” and “3-15 membered nitrogen-containing saturated heterocycle”.
[0028] 「3— 15員含窒素不飽和複素環」としては、例えばピロール、イミダゾール、トリァゾ ール、テトラゾール、ピラゾール、インドール、イソインドール、インダゾール、プリン、 ベンゾイミダゾール、ベンゾァゼピン、ベンゾジァゼピン、ベンゾトリァゾール、力ルバ ゾール、 j8—カルボリン、フエノチアジン、フエノキサジン、ペリミジン、ピロリン、イミダゾ リン、トリァゾリン、テトラゾリン、ピラゾリン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ジヒド ロビラジン、テトラヒドロビラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、ジヒドロピリ ダジン、テトラヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、ジヒドロジァゼ ピン、テトラヒドロジァゼピン、ジヒドロォキサゾール、ジヒドロイソォキサゾール、ジヒド 口チアゾール、ジヒドロイソチアゾール、ジヒドロフラザン、ジヒドロォキサジァゾール、 ジヒドロォキサジン、ジヒドロォキサジァジン、ジヒドロォキサゼピン、テトラヒドロォキサ ゼピン、ジヒドロォキサジァゼピン、テトラヒドロォキサジァゼピン、ジヒドロチアジアゾ ール、ジヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、ジヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジア ゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、インドリン、イソインドリン、ジヒドロインダゾール、 ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ジヒ ドロフタラジン、テトラヒドロフタラジン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、 ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリ ン、ジヒドロシンノリン、テトラヒドロシンノリン、ジヒドロべンゾォキサジン、ジヒドロべンゾ チアジン、ピラジノモルホリン、ジヒドロべンゾォキサゾール、ジヒドロべンゾチアゾール 、ジヒドロべンゾイミダゾール、ジヒドロベンゾァゼピン、テトラヒドロベンゾァゼピン、ジ ヒドロべンゾジァゼピン、テトラヒドロべンゾジァゼピン、ジヒドロべンゾォキサゼピン、 テトラヒドロべンゾォキサゼピン、ジヒドロカルバゾール、テトラヒドロカルバゾール、ジヒ ドロアクリジン、テトラヒドロアクリジン等が挙げられる。また、「3— 15員含窒素飽和複 素環」としては、アジリジン、ァゼチジン、ァゾカン、ァゾナン、ピロリジン、イミダゾリジ ン、トリァゾリジン、テトラゾリジン、ビラゾリジン、ピぺリジン、ピぺラジン、ノ ーヒドロピリ ミジン、パーヒドロピリダジン、パーヒドロアゼピン、パーヒドロジァゼピン、テトラヒドロォ キサゾール (ォキサゾリジン）、テトラヒドロイソォキサゾール (イソォキサゾリジン）、テト ラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、テトラヒドロイソチアゾール (イソチアゾリジン）、テト ラヒドロフラザン、テトラヒドロォキサジァゾール (ォキサジァゾリジン）、テトラヒドロォキ サジン、テトラヒドロォキサジァジン、パーヒドロォキサゼピン、パーヒドロォキサジァゼ ピン、テトラヒドロチアジアゾール（チアジアゾリジン）、テトラヒドロチアジン、テトラヒドロ チアジアジン、テトラヒドロチアゼピン、パーヒドロチアゼピン、パーヒドロチアジアゼピ ン、モノレホリン、チォモノレホリン、パーヒドロインダゾール、パーヒドロキノリン、パーヒド 口イソキノリン、パーヒドロフタラジン、パーヒドロナフチリジン、パーヒドロキノキサリン、 ノ ーヒドロキナゾリン、パーヒドロシンノリン、パーヒドロべンゾォキサゾール、パーヒドロ ベンゾチアゾーノレ、ノ ーヒドロべンゾイミダゾーノレ、ノ ーヒドロ力ノレノ ゾ一ノレ、ノ ーヒド ロアタリジン、ジヒドロべンゾ [de]イソキノリン、ジォキサァザスピロ [4, 5]デカン、テト ラヒドロチエノ [3, 2-c]ピリジン環等が挙げられる。 [0028] The "3-15 membered nitrogen-containing unsaturated heterocycle" includes, for example, pyrrole, imidazole, triazole, tetrazole, pyrazole, indole, isoindole, indazole, purine, benzimidazole, benzazepine, benzodiazepine, benzotriazole , Sorbazole, j8-carboline, phenothiazine, phenoxazine, perimidine, pyrroline, imidazoline, triazoline, tetrazoline, pyrazoline, dihydropyridine, tetrahydropyridine, dihydride Lovirazine, Tetrahydrovirazine, Dihydropyrimidine, Tetrahydropyrimidine, Dihydropyridazine, Tetrahydropyridazine, Dihydroazepine, Tetrahydroazepine, Dihydrodiazepine, Tetrahydrodazepine, Dihydrooxazole, Dihydroisoxazole, Dihydrothiazole, Dihydroisoxazole Thiazole, dihydrofurazan, dihydrooxadiazole, dihydrooxazine, dihydrooxadiazine, dihydrooxazepine, tetrahydrooxazepine, dihydrooxadiazepine, tetrahydrooxazine Pin, dihydrothiadiazole, dihydrothiazine, dihydrothiadiazine, dihydrothiazepine, dihydrothiadiazepine, tetrahydrothiadiazepine, indoline, isoindoline, dihydro Indazole, dihydroquinoline, tetrahydroquinoline, dihydroisoquinoline, tetrahydroisoquinoline, dihydrophthalazine, tetrahydrophthalazine, dihydronaphthyridine, tetrahydronaphthyridine, dihydroquinoxaline, tetrahydroquinoxaline, dihydroquinazoline, tetrahydroquinazoline, dihydrocinnoline, dihydronoline Benzoxazine, dihydrobenzozothiazine, pyrazinomorpholine, dihydrobenzozoxazole, dihydrobenzozothiazole, dihydrobenzozoimidazole, dihydrobenzozepine, tetrahydrobenzozepine, dihydrobenzozoazepine, tetrahydrobenzozoazepine, dihydrobenzepine Zonzoxazepine, tetrahydrobenzoxazepine, dihydroca Bazoru, tetrahydrocarbazole, dihydric Doroakurijin, tetrahydroacridine, and the like. Examples of the “3-15 membered nitrogen-containing saturated complex ring” include aziridine, azetidine, azocan, azonan, pyrrolidine, imidazolidin, triazolidine, tetrazolidine, virazolidine, piperidine, piperazine, nohydropyrimidine, perhydropyrimidine. Pyridazine, perhydroazepine, perhydrodiazepine, tetrahydrooxazole (oxazolidine), tetrahydroisoxazole (isoxazolidine), tetrahydrothiazole (thiazolidine), tetrahydroisothiazole (isothiazolidine), tetra Lahydrofurazan, tetrahydrooxadiazole (oxadiazolidine), tetrahydroxazine, tetrahydrooxadiazine, perhydrooxazepine, perhydrooxadiazepine, tetrahydrothiadiazole (thiazine) Diazolidine), tetrahydrothiazine, tetrahydrothiadiazine, tetrahydrothiazepine, perhydrothiazepine, perhydrothiadiazepine, monoreforin, thiomonoreforin, perhydroindazole, perhydroquinoline, perhydroisoquinoline, perhydrophthalazine, perhydronaphthyridine , Perhydroquinoxaline, Nohydroquinazoline, Perhydrocinnoline, Perhydrobenzozoxazole, Perhydrobenzothiazonore, Nohydrobenzoimidazonore, Norohydroforce norezo, Norohydratazine, Dihydrobenzo [de] isoquinoline, Dioxazaspiro [4, 5] decane, tetrahydrothieno [3, 2-c] pyridine ring and the like.
[0029] 環 Dまたは環 D1は任意の置換基を有して 、てもよ、。任意の置換基は置換可能な 位置に 1一 10個、好ましくは 1一 5個、より好ましくは 1一 3個置換していてもよい。環 Dの置換基としては、前記環 Aの「置換基」と同様の置換基が挙げられる。 [0029] ring D or ring D 1 is have any substituents, also. Arbitrary substituents may be substituted at 1-10, preferably 115, and more preferably 113 at substitutable positions. Examples of the substituent for ring D include the same substituents as the above-mentioned “substituent” for ring A.
Yで示される主鎖の原子数 1 4のスぺーサ一は主鎖の原子が 1一 4個連なってい る間隔を意味する。ここで「主鎖の原子数」は、主鎖の原子が最小となるように数える ものとする。例えば 1, 2—シクロペンチレンの原子数を 2個、 1, 3—シクロペンチレンの 原子数を 3個として数える。  A spacer having 14 atoms in the main chain represented by Y means an interval in which 114 main chain atoms are connected. Here, the “number of atoms in the main chain” is counted so that the number of atoms in the main chain is minimized. For example, 1,2-cyclopentylene is counted as 2 atoms, and 1,3-cyclopentylene is counted as 3.
[0030] 「主鎖の原子数 1 4のスぺーサ一」としては、例えば O — S — CO—、 -SO-, -so 置換基を有していてもよい窒素原子、および置換基を有していてもよい二 [0030] Examples of the "substrate having 14 main-chain atoms" include O-S-CO-, -SO-, -so a nitrogen atom which may have a substituent, and a substituent. Two you may have
2 2
価の C1 4脂肪族炭化水素基から任意に選択される 1一 4個を組み合わせてなる、 主鎖の原子が 1一 4個連なっている二価基等が挙げられる。ここで「置換基を有して いてもよい窒素原子」としては、 NH—の他、「一 NH—」基中の水素原子が任意に、 置換基を有して ヽてもよ ヽ炭化水素基 (炭化水素基は前記と同じ意味を表わす）に 置換したものを表わす。ここで「置換基を有していてもよい窒素原子」における「置換 基」としての、「置換基を有して 、てもよ 、炭化水素基」における「置換基」としては、 例えば、（1)水酸基、（2)ォキソ基、（3)チォキソ基、（4)ハロゲン原子、（5)シァノ基 、（6)二トロ基、（7)カルボキシル基、（8)例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキ シ等の C1 4アルコキシ基、（9)アミノ基、（10) C1— 4炭化水素基で置換された第 1 または第 2アミノ基等が挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に 1一 8 個、好ましくは 1一 5個置換していてもよい。  And a divalent group in which one to four main chain atoms are consecutively formed by combining one to four arbitrarily selected from a C14 aliphatic hydrocarbon group having a valency. Here, as the “nitrogen atom which may have a substituent”, in addition to NH—, a hydrogen atom in the “one NH—” group may optionally have a substituent. (Hydrocarbon groups have the same meanings as described above.) Here, as the “substituent” in the “nitrogen atom which may have a substituent”, the “substituent” in the “optionally substituted or may be hydrocarbon group” includes, for example, ( 1) hydroxyl group, (2) oxo group, (3) thioxo group, (4) halogen atom, (5) cyano group, (6) ditro group, (7) carboxyl group, (8) methoxy, ethoxy, propoxy And a C14 alkoxy group such as butoxy, (9) an amino group, and (10) a primary or secondary amino group substituted with a C1-4 hydrocarbon group. These optional substituents can be substituted. May be substituted at any position with 118, preferably 115.
[0031] 「置換基を有していてもよい二価の C1 4脂肪族炭化水素基」における「二価の C1 [0031] "Divalent C1" in "divalent C14 aliphatic hydrocarbon group optionally having substituent (s)"
4の脂肪族炭化水素基」としては、例えば C1 4アルキレン基 (例えば CH  As the `` aliphatic hydrocarbon group of 4 '', for example, C14 alkylene group (for example, CH
2 2
CH )―、—（CH )―、—（CH )—等）、 C2— 4アルケニレン基（例えば— CH = CH—CH)-,-(CH)-,-(CH)-, etc.), C2-4 alkenylene group (eg-CH = CH-
2 2 2 3 2 4 2 2 2 3 2 4
CH― CH = CH -CH = CH-CH CH )― CH = CH CH = CH—（ CH- CH = CH -CH = CH-CH CH)-CH = CH CH = CH-(
2 2 2 2 CH ) ― CH— CH = CH— CH—等）、 C2— 4アルキ-レン基（例えば一 C≡C―、 -2 2 2 2 CH) ― CH— CH = CH— CH— etc.), C2-4 alkylene group (for example, one C≡C-,-
2 2 2 2 2 2 2 2
CH— G≡Cーゝ -C≡C-CHーゝ -(CH ) — G≡Cーゝ -C≡C-(CH ) ーゝ -CH— G CH— G≡C- ゝ -C≡C-CH- ゝ-(CH) — G≡C- ゝ -C≡C- (CH) ー ゝ -CH— G
2 2 2 2 2 2 22 2 2 2 2 2 2
≡C-CH一等)等が挙げられる。また、「置換基を有していてもよい二価の C1 4脂 ≡C-CH). In addition, `` a divalent C14 oil which may have a substituent
2  2
肪族炭化水素基」における「置換基」としては、例えば、（D C1-8アルキル基 (前記 と同じ意味を表わす）、（2)例えば、メトキシ、エトキシ、プロボキシ、ブトキシ等の C1 8アルコキシ基、（3)例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子、（4)水酸 基、（5)ォキソ基、（6)チォキソ基、（7)アミノ基、（8) =N-ORn基 (基中、 Rnは水素 原子または前記「置換基を有して 、てもよ 、窒素原子」における「置換基」と同じ意味 を表わす。）等が挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に 1一 5個、好 ましくは 1一 2個置換して!/、てもよ!/、。 Examples of the “substituent” in the “aliphatic hydrocarbon group” include (DC 1-8 alkyl group (having the same meaning as described above), (2) C18 alkoxy group such as methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy and the like. (3) halogen atoms such as fluorine, chlorine, bromine and iodine, (4) hydroxyl group, (5) oxo group, (6) thioxo group, (7) amino group, and (8) = N-OR n (wherein, R n is a hydrogen atom or has the same meaning as the “substituent” in the above “substituted or may be a nitrogen atom”) and the like. The group may be substituted at one to five, preferably one or two at substitutable positions! /, Or! / ,.
[0032] Yとして好ましくは、水素結合受容基を含む主鎖の原子数 1 4のスぺーサーまたは C1 4アルキル基（例えば、メチル、ェチル、プロピル、ブチルまたはそれらの異性体 )が挙げられる。  [0032] Y is preferably a spacer having 14 atoms in the main chain containing a hydrogen bond accepting group or a C14 alkyl group (for example, methyl, ethyl, propyl, butyl or an isomer thereof).
「水素結合受容基」としては、非共有電子対を有する原子を含有する基であればよ い。「置換基を有していてもよい水素結合受容基を含有するスぺーサ一」としては、例 えば、 CO—、— CS—、イミノ基、—SO SO を含有するスぺーサ一等が挙げら  The “hydrogen bond accepting group” may be any group containing an atom having a lone pair. Examples of “a spacer containing a hydrogen bond accepting group which may have a substituent” include, for example, a spacer containing CO—, —CS—, an imino group, and —SO SO. Raise
2  2
れる。さらに好ましくは CO を含有する主鎖の原子数 1 4のスぺーサー（例えば It is. More preferably, a spacer having 14 atoms in the main chain containing CO (for example,
CO -CO-CH CO— NH -CO-CH— O CO— CH— CH CO— CO -CO-CH CO— NH -CO-CH— O CO— CH— CH CO—
2 2 2 2  2 2 2 2
CH -O-CH一等）、 SO—等が挙げられる。  CH—O—CH etc.), SO— and the like.
2 2 2  2 2 2
Yとしてさらに好ましくは、 CO またはメチレン基が挙げられる。  Y is more preferably a CO or methylene group.
本発明においては、前記の好ましい基、好ましい環の組み合わせを含む一般式 (I) の化合物が好ましい。  In the present invention, a compound of the general formula (I) containing a combination of the above-mentioned preferable groups and preferable rings is preferable.
[0033] CXCR3拮抗作用を有する化合物として好ましくは、 Yがメチレン基を表わすィ匕合 物、すなわち、一般式 (la)  [0033] The compound having a CXCR3 antagonistic activity is preferably a compound represented by the general formula (la) wherein Y represents a methylene group.
[化 17]  [Formula 17]
(la)(la)
Figure imgf000028_0001
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、さらに好まし くは、環 Aが置換基を有していてもよい
Figure imgf000028_0001
(Wherein all symbols have the same meanings as described above), more preferably ring A may have a substituent
[化 18]
Figure imgf000029_0001
[Formula 18]
Figure imgf000029_0001
を、 Yがメチレン基を表わすィ匕合物、すなわち、一般式 (la— 1) A compound represented by the general formula (la-1)
[化 19]
Figure imgf000029_0002
[Formula 19]
Figure imgf000029_0002
(式中、環 A1はさらに置換基を有していてもよい (In the formula, ring A 1 may further have a substituent.
[化 20]
Figure imgf000029_0003
[Formula 20]
Figure imgf000029_0003
を表わし、その他の記号は前記と同じ記号を表わす。）で示される化合物、さらに好ま しくは、一般式 (la— 2) And other symbols represent the same symbols as described above. ), More preferably a compound represented by the general formula (la-2)
[化 21] [Formula 21]
Figure imgf000029_0004
Figure imgf000029_0004
(式中、 R R2および R3はそれぞれ独立して、水素原子または C1 8アルキル基を、 環 B1はさらに置換基を有していてもよい環状炭化水素を表わす。）で示される化合物 が挙げられる。 (Wherein RR 2 and R 3 each independently represent a hydrogen atom or a C 18 alkyl group, and ring B 1 represents a cyclic hydrocarbon which may further have a substituent.) No.
11 β HSD1阻害作用を有する化合物として好ましくは、 Υがー CO を含有する主 鎖の原子数 1 4のスぺーサーを表わす化合物、すなわち、一般式 (lb) [化 22]Preferably, the compound having 11 β HSD1 inhibitory activity is a compound in which a を -CO-containing spacer having a main chain of 14 atoms, that is, a compound represented by the general formula (lb) [Formula 22]
Figure imgf000030_0001
Figure imgf000030_0001
(式中、 Y1は CO—を含有する主鎖の原子数 1 4のスぺーサーを表わし、その他の 記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、さら〖こ好ましくは、環 Aが環 A1 を、 Yがー CO を含有する主鎖の原子数 1 4のスぺーサーを表わすィ匕合物、すなわ ち、一般式 (Ib-1) (Wherein, Y 1 represents a spacer having 14 atoms in the main chain containing CO—, and other symbols have the same meanings as described above). a is a ring a 1, I匕合product representing a spacer of atoms of the main chain 1 4 containing Y gar CO, Chi words, the general formula (Ib-1)
[化 23][Formula 23]
Figure imgf000030_0002
Figure imgf000030_0002
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）、さらに好ましくは、環 Aが環 A1 を、 Yが- CO-を表わすィ匕合物、すなわち、一般式 (lb— 2) (Wherein all symbols have the same meanings as described above). More preferably, ring A represents ring A 1 and Y represents —CO—, that is, a compound represented by the general formula (lb-2)
[化 24]
Figure imgf000030_0003
[Formula 24]
Figure imgf000030_0003
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、さらに好まし くは、一般式 (lb— 3)  (Wherein all symbols have the same meanings as described above), and more preferably, a compound represented by the general formula (lb-3)
[化 25]
Figure imgf000030_0004
[Formula 25]
Figure imgf000030_0004
(式中、環 B2はさらに置換基を有していてもよい環状炭化水素を表わし、その他の記 号は前記と同じ意味を表わす。 )で示される化合物が挙げられる。 (In the formula, ring B 2 represents a cyclic hydrocarbon which may further have a substituent, and other symbols have the same meanings as described above.).
また、 11 j8— HSD1阻害作用を有する化合物としては、一般式 (Ic)  In addition, compounds having 11 j8—HSD1 inhibitory activity include compounds represented by general formula (Ic):
[化 26]
Figure imgf000031_0001
[Formula 26]
Figure imgf000031_0001
(式中、環 B3はさらに置換基を有していてもよい環状炭化水素を表わし、その他の記 号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物も好ましぐさらに好ましくは一般 式 (Ic 1) (Wherein ring B 3 represents a cyclic hydrocarbon which may further have a substituent, and other symbols have the same meanings as described above.). (Ic 1)
[化 27] [Formula 27]
Figure imgf000031_0002
Figure imgf000031_0002
(式中、環 B4はさらに置換基を有していてもよいフランまたはチォフェン環を表わし、 その他の記号は前記と同じ意味を表わす。 )で示される化合物が挙げられる。 (In the formula, ring B 4 represents a furan or thiophene ring which may further have a substituent, and other symbols have the same meanings as described above.).
なお、一般式（I)で示される化合物として、 6—（3, 5—ジメトキシベンジル) 1, 3, 3 —トリメチル—6—ァザビシクロ [3. 2. 1]オクタン (Registry No. 721422—26—0)、 6— (2, 6—ジフルォロベンジル)—1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3. 2. 1]オタ タン（Registry No. 627055— 13— 4)、 6— (4—クロ口ベンジル） 1, 3, 3—トリメチル —6—ァザビシクロ [3. 2. 1]オクタン (Registry No. 627054— 93— 7)、 2— {4— [ (1 , 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3. 2. 1]ォクタ—6—ィル)メチル]フェニル}—5, 6 —ジヒドロイミダゾ [4, 5, l-jk] [l, 4]ベンゾジァゼピン 7 (4H)—オン (Registry N o. 521977—16—2)、 1, 3, 3—トリメチル 6— (3—二トロベンジル) 6—ァザビシクロ [ 3. 2. 1]オクタン (Registry No. 521279— 10— 7)、 6—ベンジル— 1, 3, 3—トリメチ ル— 6—ァザビシクロ [3. 2. 1]オクタン 塩酸塩 (Registry No. 510723—96—3)、 2—ョードー 6—メトキシー 4— [ (1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3. 2. 1]ォクタ一 6 ィル）メチル]フエノール（Registry No. 449797—62—0)、 1, 3, 3—トリメチルー 6 — (3-フエノキシベンジル)—6-ァザビシクロ [3. 2. 1]オクタン (Registry No. 416 897—13—7)、 1-{ [ (1R, 5S)— 1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3. 2. 1]ォクタ —6—ィル]メチル }— 2—ナフトール（Registry No. 416896— 18— 9)、 6— (5—ブロモ -2, 4ージメトキシベンジノレ) 1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3. 2. 1]オクタン（ Registry No. 416892— 45— 0)、 6— (4—メトキシ— 2, 5—ジメチルベンジル）—1, 3 , 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3. 2. 1]オクタン (Registry No. 416886— 90— 3 )、 6— (4—メトキシー 3 メチルベンジル)—1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3. 2. 1]オクタン (Registry No. 415958— 63— 3)、 6— [ (2—メトキシー 1—ナフチル)メチ ル]— 1, 3, 3—トリメチル—6—ァザビシクロ [3. 2. 1]オクタン (Registry No. 41595 6— 37— 5)、 6—べンジルー 1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3. 2. 1]オクタン (Re gistry No. 415955— 41— 8)、 6— [2— (ァリルォキシ）ベンジル]—1, 3, 3—トリメチ ル— 6—ァザビシクロ [3. 2. 1]オクタン（Registry No. 415955—24—7)、 1, 3, 3— トリメチルー 6— (4—二トロベンゾィル )—6—ァザビシクロ [3. 2. 1]オクタン (Registry No. 415955— 19— 0)、 4— [4— (1, 3—ベンゾチアゾール—2—ィル）—5—メチル—1H —ピラゾールー 3 ィル]—6—ェチルー 2— [ (1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3. 2. 1]ォクタ— 6—ィル）メチル]ベンゼン— 1, 3—ジオール（Registry No. 415952—51 —1)、 1-[ (1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3. 2. 1]ォクタ一 6 ィル)メチル ]—2 —ナフトール（Registry No. 415929— 61— 2)、 6— (5—ブロモ—2—メトキシベンジル ) -1, 3, 3—トリメチル—6—ァザビシクロ [3. 2. 1]オクタン (Registry No. 415923 —16— 9)、メチル 4 [ (1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3. 2. 1]ォクタ一 6—ィ ル）メチル]ベンゾエート（Registry No. 380447— 42— 7)、 6— (4, 5—ジメトキシ— 2 —ニトロベンジル)—1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3. 2. 1]オクタン (Registry No. 380428—87—5)、 1, 3, 3—トリメチル—6— [4—メチル—3— (ピペリジン— 1—ィ ルスルホ -ル）ベンゾィル ]—6—ァザビシクロ [3. 2. 1]オクタン（Registry No. 380 182— 89— 8)、 N—（2, 4—ジメチルフエ-ル)— 3— [ (1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシ クロ [3. 2. 1]ォクタ— 6 ィル）カルボ-ル]ベンゼンスルホンアミド（Registry No. 3 80173— 40— 0)、 N— {4 [ (1, 3, 3—トリメチル 6—ァザビシクロ [3. 2. 1]ォクタ一 6 —ィル）カルボ-ル]フエ-ル}— 2—フラミド（Registry No. 379724— 33— 1)、 N—(l , 5 ジメチルー 3 ォキソー2 フエ二ルー 2, 3—ジヒドロ一 1H—ピラゾールー 4 ィル） 3 —[ (1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3. 2. 1]ォクタ— 6 ィル）カルボ-ル]ベン ゼンスルホンアミド（Registry No. 378193—72—7)、 2, 4—ジクロロ— N— {4— [ (1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3. 2. 1]ォクタ— 6 ィル）カルボ-ル]フエ-ル}ベ ンズアミド (Registry No. 378191— 62— 9)、 N— {4— [ (1, 3, 3—トリメチル—6—ァ ザビシクロ [3. 2. 1]ォクタ— 6 ィル）カルボ-ル]フエ-ル}チォフェン 2—スルホン アミド（Registry No. 376364— 57— 7)、 4— (デシルォキシ)— N— {4— [ (1, 3, 3—ト リメチルー 6—ァザビシクロ [3. 2. 1]ォクタ— 6 ィル）カルボ-ル]フエ-ル}ベンズアミ ド（Registry No. 359445—37—7)、 2—クロ口— 4, 5—ジフルォロ— N— {4— [ (1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3. 2. 1]ォクタ— 6 ィル）カルボ-ル]フエ-ル}ベン ズアミド (Registry No. 359445—36—6)、 1, 3, 3—トリメチル 6— (4—フエノキシ ベンゾィル )—6—ァザビシクロ [3. 2. 1]オクタン (Registry No. 346639—16—5)、 1— {4— [ (2, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3. 2. 1]ォクタ— 6 ィル）カルボ-ル] フエ-ル}ピロリジン— 2, 5—ジオン（Registry No. 346638— 98— 0)、 4—クロ口— N —[3— (トリフルォロメチル）フエ-ル]— 3— [ (1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3. 2. 1]ォクタ— 6 ィル）カルボ-ル]ベンゼンスルホンアミド（Registry No. 346638 86— 6)、 6— [4—フルオロー 3— (モルホリン 4ーィルスルホ -ル）ベンゾィル ]—1 , 3, 3—トリメチル—6—ァザビシクロ [3. 2. 1]オクタン (Registry No. 346638—42—4) 、 2 クロ口一 5—-トロー N— {4— [ (1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3. 2. 1]ォクタ —6 ィル）カルボ-ル]フエ-ル}ベンゼンスルホンアミド（Registry No. 340703— 59— 5)、 4—フルオロー N— {4— [ (1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3. 2. 1]ォクタ —6 ィル）カルボ-ル]フエ-ル}ベンゼンスルホンアミド（Registry No. 340703— 49-3) , 2, 4ージクロロー N— { 2— [ (1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3. 2. 1]ォ クタ— 6—ィル）カルボ-ル]フエ-ル}ベンズアミド（Registry No. 328546—27—6) 、 2—メチルー 1— ( { 3— [ (1 , 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3. 2. 1]ォクタ一 6—ィル )カルボ-ル]フエ-ル}スルホ -ル）インドリン（Registry No. 328038— 84— 2)、 2 —{4 [ (2, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3. 2. 1]ォクタ— 6 ィル）カルボ-ル] フエ-ル}—111—イソインドール— 1, 3 (2H)—ジオン（Registry No. 328033—90— 5)、 4ーブロモー N— { 2— [ (1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3. 2. 1]ォクタ一 6—ィ ル）カルボ-ル]フエ-ル}ベンゼンスルホンアミド（Registry No. 328031—70—5) 、 1, 3, 3—トリメチルー 6— (3—-トロー 4 ピロリジン 1ーィルベンゾィル )—6—ァザビシ クロ [3. 2. 1]オクタン (Registry No. 327978— 87— 0)、 N— { 2— [ (1, 3, 3—トリメ チルー 6—ァザビシクロ [3. 2. 1]ォクタ— 6 ィル）カルボ-ル]フエ-ル}— 2—フラミド（ Registry No. 326620— 37— 5)、 N—フエ-ノレ— 4— [ (1, 3, 3—トリメチル—6—ァザ ビシクロ [3. 2. 1]ォクタ— 6 ィル）カルボ-ル]ベンゼンスルホンアミド（Registry N o. 325730—19—6)、 1, 3, 3—トリメチル—6— (3—-トロ— 4—ピぺリジン— 1—ィルベン ゾィル )—6—ァザビシクロ [3. 2. 1]オクタン (Registry No. 306291—85—0)、 1, 3 , 3—トリメチルー 6— [4— (モルホリン 4ーィルスルホ -ル）ベンゾィル ]—6—ァザビシク 口 [3. 2. 1]オクタン (Registry No. 299921— 60— 1)、 N— {4— [ (1, 3, 3—トリメチ ルー 6—ァザビシクロ [3. 2. 1]ォクタ— 6 ィル）カルボ-ル]フエ-ル}— 1, 2—ジヒドロ ァセナフチレン— 5—カルボキサミド（Registry No. 298688— 37— 6)、 4—メチル—N — { 2— [ (1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3. 2. 1]ォクタ— 6 ィル）カルボ-ル] フエ-ル}ベンズアミド（Registry No. 289628—36—0)、 1, 2, 2—卜リメチル— 6— [ 4ーメチルー 3— (ピペリジン 1ーィルスルホ -ル）ベンゾィル ]—6—ァザビシクロ [3. 2. 1]オクタン (Registry No. 197806— 18— 1)、 4—クロ口— N— { 2— [ (1, 3, 3—トリメ チルー 6—ァザビシクロ [3. 2. 1]オタター 6 ィル）カルボ-ル]フエ-ル}ベンゼンスル ホンアミド（Registry No. 116352— 67— 1)、 N— {4— [ (ジフルォロメチル）チォ]フ ェ-ル }— 2— [ (1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3. 2. 1]ォクタ— 6 ィル）カルボ -ル]ァ-リン（Registry No. 88502— 95— 8)、 N— (4—メチルフエ-ル）— 3— [ (1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3. 2. 1]ォクタ— 6 ィル）カルボ-ル]ベンゼンス ルホンアミド (Registry No. 81811— 11— 2)が知られているが、これらの化合物が CXCR3拮抗作用または 11 18— HSD 1阻害作用を有することは知られて 、な!/、。 本発明に用いられる化合物としては、例えば、 1, 3, 3—トリメチルー 6— (4一二トロべ ンゾィル)— 6—ァザビシクロ [3. 2. 1]オクタン (Registry No. 88502— 95— 8)、 1, 3, 3—トリメチルー 6— [ (3—-トロフエ-ル)スルホ -ル]—6—ァザビシクロ [3. 2. 1]ォ クタン（Registry No. 405277—37—4)、 1, 3, 3—トリメチル 6— [ (4—-トロフエ- ル）スルホ -ル]—6—ァザビシクロ [3. 2. 1]オクタン（Registry No. 359458— 26— 7)、 1, 3, 3—トリメチルー 6— [ (2—-トロフエ-ル)スルホ -ル]—6—ァザビシクロ [3. 2 . 1]オクタン (Registry No. 305853— 88— 7)、 6— [ (4—クロロフエノキシ）ァセチル ]-1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3. 2. 1]オクタン（カタログ No. AE-848/ 41541220 (SPECS社））等が挙げられる。 As the compound represented by the general formula (I), 6- (3,5-dimethoxybenzyl) 1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octane (Registry No. 721422-26— 0), 6— (2,6-difluorobenzyl) -1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] otatan (Registry No. 627055—13—4), 6— (4 1,3-, 3-Trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octane (Registry No. 627054—93—7), 2— {4 — [(1,3,3-trimethyl-6 —Azabicyclo [3.2.1] octa-6-yl) methyl] phenyl} —5,6 —dihydroimidazo [4,5, l-jk] [l, 4] benzodiazepine 7 (4H) —one (Registry No. 521977-16-2), 1,3,3-trimethyl 6- (3-nitrobenzyl) 6-azabicyclo [3.2.1] octane (Registry No. 521279-10-7), 6-benzyl — 1, 3, 3-trimethyl — 6-azabicyclo [3.2.1] octane Hydrochloride (Registry No. 510723-96-3), 2-odo-6-methoxy-4-[(1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octa 16-yl) methyl] phenol ( Registry No. 449797—62-0), 1,3,3-trimethyl-6— (3-phenoxybenzyl) -6-azabicyclo [3.2.1] octane (Registry No. 416 897—13—7) , 1-{[(1R, 5S) —1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octa-6-yl] methyl} —2-naphthol (Registry No. 416896—18— 9 ), 6— (5-bromo) -2,4 dimethoxybenzinole) 1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octane (Registry No. 416892—45—0), 6— (4-methoxy-2,5-dimethyl) Benzyl) -1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octane (Registry No. 416886—90—3), 6— (4-methoxy-3-methylbenzyl) -1,3,3-trimethyl 6-azabicyclo [3.2.1] octane (Registry No. 415958-63-3), 6-[(2-methoxy-1-naphthyl) methyl] -1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3 2.1) Octane (Registry No. 41595 6—37—5), 6—Benzyru 1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] Octane (Registry No. 415955—41— 8 ), 6— [2— (aryloxy) benzyl] —1,3,3-trimethyl—6—azabicyclo [3.2.1] octane (Registry No. 415955—24—7), 1, 3, 3— Trimethyl 6- (4-Nitro Nzyl) -6-azabicyclo [3.2.1] octane (Registry No. 415955-19-19), 4- [4— (1,3-benzothiazol-2-yl) -5-methyl-1H— Pyrazole-3-yl] -6-ethyl-2-[[(1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octa-6-yl) methyl] benzene- 1,3-diol (Registry No. 415952—51 —1), 1- [(1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octa-1-yl) methyl] —2—naphthol (Registry No. 415929—61—2) , 6— (5-bromo-2-methoxybenzyl) -1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octane (Registry No. 415923—16—9), methyl 4 [(1, 3,3-Trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octa-1-yl) methyl] benzoate (Registry No. 380447—42—7), 6— (4,5-dimethoxy-2-nitrobenzyl) —1, 3, 3-trimethyl-6-α Bicyclo [3.2.1] octane (Registry No. 380428-87-5), 1, 3, 3-trimethyl-6- [4-methyl-3- (piperidine-1-ylsulfol-yl) benzoyl] — 6-azabicyclo [3.2.1] octane (Registry No. 380 182—89—8), N— (2,4-dimethylphenyl) —3 — [(1,3,3-trimethyl-6—azabicyclo [3.2.1] octa-6-yl) carbol] benzenesulfonamide (Registry No. 3 80173—40—0), N— {4 [(1,3,3-trimethyl 6-azabicyclo [3 2. 1] octa 6 —yl) carbol] phenyl} — 2-furamide (Registry No. 379724—33—1), N— (l, 5 dimethyl-3oxo2 3-dihydro-1-H-pyrazole-4-yl) 3 — [(1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octa-6-yl) carbol] benzenesulfonamide (Registry No. 378193—72—7), 2,4-dichloro—N— { 4— [(1, 3,3-Trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octa-6-yl) carbol] phenyl} benzamide (Registry No. 378191—62—9), N— {4— [(1 , 3,3-Trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octa-6-yl) carbol] phenyl} thiophene 2-sulfonamide (Registry No. 376364—57—7), 4— (Decyloxy) —N— {4 — [(1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octa-6-yl) carbol] phenyl} benzamide (Registry No. 359445) —37—7), 2—black mouth— 4,5-difluoro—N— {4 — [(1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octa-6-yl) carbol ] Phenyl} benzamide (Registry No. 359445-36-6), 1,3,3-trimethyl 6- (4-phenoxybenzoyl) -6-azabicyclo [3.2.1] octane (Registry No. 346639) —16—5), 1— {4— [(2, 3, 3-trimethyl-6—a Bicyclo [3.2.1] octa-6-yl) carbol] phenyl} pyrrolidine—2,5-dione (Registry No. 346638—98—0), 4-chloro-N— [3— (Trifluoromethyl) phenyl] —3 — [(1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octa-6-yl) carbol] benzenesulfonamide (Registry No. 346638 86-6), 6- [4-Fluoro-3- (morpholine 4-ylsulfol-benzoyl) benzoyl] -1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octane (Registry No. 346638—42— 4), 2 chloro-1-5-N- {4 — [(1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octa-6-yl) carbol] phenyl} benzene Sulfonamide (Registry No. 340703—59—5), 4-fluoro-N— {4 — [(1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octa-6-yl) carbol] Phenyl} benzenesulfonami (Registry No. 340703— 49-3), 2,4-dichloro-N— {2 -— (1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octa-6-yl) carbol ] Fer} benzamide (Registry No. 328546—27-6), 2-methyl-1-({3 -— ((1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1.1] octa-1-6-) Le) carbol] phenyl} sulfo-le) indoline (Registry No. 328038—84—2), 2— {4 [(2,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1]] octa — 6-yl) carbol] phenyl} —111—isoindole—1,3 (2H) —dione (Registry No. 328033—90—5), 4-bromo-N— {2 — [(1,3 , 3-Trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octa-1-yl) carbol] phenyl} benzenesulfonamide (Registry No. 328031-70-5), 1,3,3-trimethyl 6— (3—Trow 4 pyrrolidine 1-ylbenzoyl) Black [3.2.1] octane (Registry No. 327978—87—0), N— {2 — [(1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octa-6-yl ) Carbol] phenyl} —2-furamide (Registry No. 326620—37—5), N—phenylphenol—4 — [(1,3,3-trimethyl-6—azabicyclo [3. 2.1] octa-6yl) carbol] benzenesulfonamide (Registry No. 325730-19-6), 1,3,3-trimethyl-6- (3-trothro-4-piperidine — 1-ylbenzyl) -6-azabicyclo [3.2.1] octane (Registry No. 306291-85-0), 1,3,3-trimethyl-6- [4- (morpholine 4-ylsulfol-benzoyl) benzoyl] —6—Azabicyclo mouth [3.2.1] Octane (Registry No. 299921—60—1), N— {4— [(1,3,3-trimethylol 6—azabicyclo [3.2.1.1] octa — 6-yl) carbol] phenyl} — 1,2-dihydroacenaphthylene—5-ca Boxamide (Registry No. 298688—37—6), 4-methyl—N— {2 — [(1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octa-6-yl) carbol] Phenyl} benzamide (Registry No. 289628-36-0), 1,2,2-trimethyl-6- [4-methyl-3- (piperidine-1-ylsulfol-) benzoyl] -6-azabicyclo [3.2. 1] octane (Registry No. 197806—18—1), 4-black mouth—N— {2 — [(1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] otater 6-yl) carbo -Le] phenyl} benzenesulfonamide (Registry No. 116352—67—1), N— {4 — [(difluoromethyl) thio] phenyl} —2 — [(1,3,3-trimethyl-6 —Azabicyclo [3.2.1] octa—6 yl) carbo-l] arin (Registry No. 88502—95—8), N— (4-methylphenyl) —3— [(1,3 , 3-Trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] Tar 6-yl) carbol] benzenesulfonamide (Registry No. 81811-11-2) is known, but it is known that these compounds have CXCR3 antagonism or 1118-HSD1 inhibitory activity. T, what! / ,. Examples of the compound used in the present invention include 1,3,3-trimethyl-6- (412-trobenzoyl) -6-azabicyclo [3.2.1] octane (Registry No. 88502-95-8) 1,3,3-trimethyl-6-[(3-trophenyl) sulfol] -6-azabicyclo [3.2.1] octane (Registry No. 405277-37-4), 1,3 , 3-Trimethyl 6-[(4-trophenyl) sulfol-]-6-azabicyclo [3.2.1] octane (Registry No. 359458—26—7), 1,3,3-trimethyl-6 — [(2-Trophenyl) sulfol] -6-azabicyclo [3.2.1] octane (Registry No. 305853—88—7), 6 — [(4-Chlorophenoxy) acetyl ] -1, 3, 3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octane (Catalog No. AE-848 / 41541220 (SPECS)) and the like.
また、本発明の具体的に好ましい化合物としては、例えば以下の（1)一（45)で示さ れた化合物、その塩、その四級アンモ-ゥム塩、その N—ォキシド、その溶媒和物、そ の光学活性体またはそのプロドラッグ等が挙げられる；  Specific preferred compounds of the present invention include, for example, compounds represented by the following (1)-(45), salts thereof, quaternary ammonium salts thereof, N-oxides, solvates thereof And its optically active forms or prodrugs thereof;
(1) 4— (4 -トロベンゾィル) 4 ァザトリシクロ [4. 3. 1. I3' 8]ゥンデカン、（2) 2—（ 4—二トロベンゾィル )—2—ァザビシクロ [2. 2. 1]ヘプタ— 5—ェン、（3) 2, 2—ジメチル —5— (4—二トロべンゾィル）へキサヒドロー 4, 7—メタノ [1, 3]ジォキソロ [4, 5— c]ピリ ジン、（4) 2— (4—二トロベンゾィル )—2—ァザビシクロ [2. 2. 1]ヘプタン、（5) 2 ベン ジルー 5— (4—二トロベンゾィル )—2, 5—ジァザビシクロ [2. 2. 1]ヘプタン、（6) 2— (4 —ニトロベンゾィル )—5—フエ-ルー 2, 5—ジァザビシクロ [2. 2. 1]ヘプタン、（7) 5— ((1) 4- (4 - Torobenzoiru) 4 Azatorishikuro [4. 3. 1. I 3 '8 ] Undekan, (2) 2- (4-two Torobenzoiru) -2- Azabishikuro [2.2.1] hept - 5-ene, (3) 2,2-dimethyl-5- (4-ditrobenzoyl) hexahydro-4,7-methano [1,3] dioxolo [4,5-c] pyridine, (4) 2- (4-nitrobenzoyl) -2-azabicyclo [2.2.1] heptane, (5) 2-benzyl-5- (4-nitrobenzoyl) -2,5-diazabicyclo [2.2.1] heptane, (6) 2— (4—Nitrobenzoyl) —5—Feru 2,5—diazabicyclo [2.2.1] heptane, (7) 5— (
4— -トロベンゾィル )—2 ォキサ—5—ァザビシクロ [2. 2. 1]ヘプタン、（8) tert—ブチ ル 5— (4—-トロベンゾィル )—2, 5—ジァザビシクロ [2. 2. 1]ヘプタン 2 カルボキ シレート、（9) 2— (4—-トロベンゾィル )—2—ァザビシクロ [3. 3. 1]ノナン 3 カルボ ン酸、（10)ェチル 2— (4—-トロベンゾィル )—2—ァザビシクロ [3. 3. 1]ノナン 3— カルボキシレート、（11) 2— (4—-トロベンゾィル )—2—ァザビシクロ [2. 2. 2]オクタン —5, 6—ジカルボン酸、（12) 3— (4—-トロベンゾィル )—1, 2, 3, 4, 5, 6—へキサヒド 口— 8H— 1, 5 メタノビリド [1, 2— a] [l, 5]ジァゾシン— 8 オン、（13) 3— (4—-トロべ ンゾィル )ー3—ァザビシクロ [3. 2. 2]ノナン、（ 14) 3— (4 -トロベンゾィル )—2, 4— ジフエ-ル— 3—ァザビシクロ [3. 3. 1]ノナン、（15) 3— (4—-トロベンゾィル )—2, 4— ジフエ-ル— 3—ァザビシクロ [3. 3. 1]ノナン— 9 オン、（16) 4— [ (3— -トロフエ-ル） スルホ -ル] 4 ァザトリシクロ [4. 3. 1. I3' 8]ゥンデカン、（17) 2— [ (3— -トロフエ- ル)スルホ -ル]—2—ァザビシクロ [2. 2. 1]ヘプト— 5 ェン、（18) 2, 2 ジメチルー 5 —[ (3—二トロフエ-ル）スルホ -ル]へキサヒドロー 4, 7—メタノ [1, 3]ジォキソロ [4, 5 c]ピリジン、（19) 2— [ (3— -トロフエ-ル)スルホ -ル]—2—ァザビシクロ [2. 2. 1] ヘプタン、（20) 2—ベンジルー 5— [ (3— -トロフエ-ル)スルホ -ル]—2, 5—ジァザビシ クロ [2. 2. 1]ヘプタン、（21) 2— [ (3—-トロフエ-ル）スルホ -ル]—5 フエ-ルー 2,4-(-Trobenzoyl) -2-ox-5-azabicyclo [2.2.1] heptane, (8) tert-butyl 5- (4-trobenzoyl) -2,5-diazabicyclo [2.2.1] heptane 2 Carboxylate, (9) 2- (4-trobenzoyl) -2-azabicyclo [3.3.1] nonane 3 carboxylic acid, (10) ethyl 2- (4-trobenzoyl) -2-azabicyclo [3 3.1] Nonane 3-carboxylate, (11) 2- (4-trobenzoyl) -2-azabicyclo [2.2.2] octane-5,6-dicarboxylic acid, (12) 3- (4- -Trobenzoyl) —1,2,3,4,5,6-hexahydride mouth—8H—1,5 methanoviride [1,2—a] [l, 5] diazocine—8 on, (13) 3— (4 —-Trobenzyl) -3-3-azabicyclo [3.2.2] nonane, (14) 3- (4-Trobenzoyl) -2,4-diphenyl—3-azabicyclo [3.3.1] nonane, (15) 3- (4-trobenzoyl) -2, 4—Diphenyl—3—azabicyclo [3.3.1] nonane—9 on, (16) 4 — [(3-—trophenyl) sulfol] 4azatricyclo [4.3.1.1. I 3 ' 8 ] Indecane, (17) 2 — [(3-trophenyl) sulfol] -2-azabicyclo [2.2.1] hept-5-ene, (18) 2,2-dimethyl-5— [ (3-Ditrophenyl) sulfol-hexahydro-4,7-methano [1,3] dioxolo [4,5c] pyridine, (19) 2-[(3-tropheyl) sulfol-yl ] —2—azabicyclo [2.2.1] heptane, (20) 2-benzyl-5 — [(3-trophenyl) sulfol] —2,5-diazabicyclo [2.2.1] heptane , (21) 2 — [(3-Trofur) sulfol] —5 Hueru 2,
5 ジァザビシクロ [2. 2. 1]ヘプタン、（22) 5—[ (3—-トロフヱ-ル)スルホ-ル]ー2— ォキサー5—ァザビシクロ [2. 2. 1]ヘプタン、（23)tert—ブチノレ 5—[(3—-トロフエ -ル)スルホニル] 2, 5—ジァザビシクロ [2. 2. 1]ヘプタン 2 カルボキシレート、 ( 24)2— [(3—-トロフエ-ル)スルホ -ル]—2—ァザビシクロ [3. 3. 1]ノナン 3 カル ボン酸、（25)ェチル 2— [(3—-トロフエ-ル)スルホ -ル]—2—ァザビシクロ [3. 3. 1]ノナン 3 カルボキシレート、 (26) 2— [ (3—-トロフエ-ル)スルホ-ル ]ー2—ァザ ビシクロ [2. 2. 2]オクタン 5, 6—ジカルボン酸、（27)3— [(3— -トロフエ-ル)スル ホニノレ]— 1, 2, 3, 4, 5, 6—へキサヒドロ一 8H— 1, 5—メタノピリド [1, 2— a][l, 5]ジ ァゾシン 8 オン、（28)3— [(3—-トロフエ-ル)スルホ -ル]—3—ァザビシクロ [3. 2 . 2]ノナン、（29)3— [(3— -トロフエ-ル)スルホ -ル]—2, 4—ジフエ-ルー 3—ァザビ シクロ [3. 3. 1]ノナン、（30)3— [(3— -トロフエ-ル）スルホ -ル]—2, 4—ジフエ-ル —3—ァザビシクロ [3. 3. 1]ノナン 9 オン、（31)4— [(4—クロロフエノキシ）ァセチル ]一 4 ァザトリシクロ [4. 3. 1. I3' 8]ゥンデカン、（32)2— [(4—クロロフエノキシ）ァセ チル]—2—ァザビシクロ [2. 2. 1]ヘプト— 5—ェン、（33)5— [(4—クロロフエノキシ）ァ セチル ]—2, 2—ジメチルへキサヒドロー 4, 7—メタノ [1, 3]ジォキソロ [4, 5— c]ピリジ ン、（34)2— [(4—クロロフエノキシ）ァセチル]— 2—ァザビシクロ [2. 2. 1]ヘプタン、（ 35) 2—べンジルー 5— [(4—クロロフエノキシ）ァセチル]— 2, 5—ジァザビシクロ [2. 2. 1]ヘプタン、（36)2— [(4—クロロフエノキシ）ァセチル]— 5 フエ-ルー 2, 5—ジァザビ シクロ [2. 2. 1]ヘプタン、（37)5— [(4—クロロフエノキシ）ァセチル]— 2 ォキサ—5— ァザビシクロ [2. 2. 1]ヘプタン、（38)tert—ブチノレ 5—[ (4ークロロフエノキシ）ァセ チル ]ー2, 5—ジァザビシクロ [2. 2. 1]ヘプタン 2 カルボキシレート、（39)2— [(4— クロロフエノキシ）ァセチル]— 2—ァザビシクロ [3. 3. 1]ノナン 3—力ルボン酸、（40) ェチル 2— [(4—クロロフエノキシ）ァセチル]— 2—ァザビシクロ [3. 3. 1]ノナン 3— カルボキシレート、（41)2— [(4 クロロフエノキシ）ァセチル]— 2—ァザビシクロ [2. 2. 2]オクタン 5, 6—ジカルボン酸、（42)3— [(4—クロロフエノキシ）ァセチル]— 1, 2, 3 , 4, 5, 6—へキサヒドロ一 8H— 1, 5 メタノビリド [1, 2— a][l, 5]ジァゾシン 8 オン 、（43) 3—[ (4ークロロフヱノキシ）ァセチル ]ー3—ァザビシクロ [3. 2. 2]ノナン、（44) 3— [(4 クロロフエノキシ）ァセチル]— 2, 4—ジフエ-ルー 3—ァザビシクロ [3. 3. 1]ノ ナン、（45)3— [(4 クロロフエノキシ）ァセチル]— 2, 4—ジフエ-ルー 3—ァザビシクロ [ 3. 3. 1]ノナン 9 オン。 5 diazabicyclo [2.2.1] heptane, (22) 5— [(3-tropyl) sulfol] -2- Oxar 5-azabicyclo [2.2.1] heptane, (23) tert-butynole 5-[(3-trophenyl) sulfonyl] 2,5-diazabicyclo [2.2.1] heptane 2 carboxylate, ( 24) 2 — [(3-Trophenyl) sulfol] -2-azabicyclo [3.3.1] nonane 3 carboxylic acid, (25) ethyl 2 — [(3-tropheyl) sulfo -Le] -2-azabicyclo [3.3.1] nonane 3 carboxylate, (26) 2-[(3-trophenyl) sulfol] -2-azabicyclo [2.2.2] Octane 5,6-dicarboxylic acid, (27) 3 — [(3-—Trophenyl) sulfoninole] —1,2,3,4,5,6-hexahydro-8H—1,5-methanopyrido [1 , 2—a] [l, 5] diazosin 8 on, (28) 3 — [(3-trophenyl) sulfol] -3--3-azabicyclo [3.2.2] nonane, (29) 3 — [(3-—Trofuer) sulfol] —2,4-diphenyl 3-azabicyclo [3.3.1] nonane, (30) 3— (3-Trophenyl) sulfol] -2,4-diphenyl-3-azabicyclo [3.3.1] nonane 9one, (31) 4-[(4-chlorophenoxy) acetyl] I 4 azatricyclo [4.3.1.I 3 ' 8 ] indecan, (32) 2-[(4-chlorophenoxy) acetyl] -2--2-azabicyclo [2.2.1] hept-5-e 5-([4-chlorophenoxy) acetyl] -2,2-dimethylhexahydro-4,7-methano [1,3] dioxolo [4,5-c] pyridinine, (34) 2 — [(4-Chlorophenoxy) acetyl] —2-azabicyclo [2.2.1] heptane, (35) 2-benzyl 5 -— [(4-chlorophenoxy) acetyl] —2,5-diazabicyclo [2.2.1] heptane, (36) 2— [(4-Chlorophenoxy) acetyl] — 5 phe-ru 2,5-diazabicyclo [2.2.1] heptane, (37) 5— [ (4-chlorophenoxy) acetyl] —2 oxa-5—azabizi B [2.2.1] heptane, (38) tert-butynole 5-([4-chlorophenoxy) acetyl] -2,5-diazabicyclo [2.2.1] heptane 2 carboxylate, (39 ) 2 — [(4-Chlorophenoxy) acetyl] —2-azabicyclo [3.3.1] nonane 3—Rubonic acid, (40) ethyl 2 — [(4-Chlorophenoxy) acetyl] —2— Azabicyclo [3.3.1] nonane 3-carboxylate, (41) 2-[(4 chlorophenoxy) acetyl] -2--2-azabicyclo [2.2.2] octane 5,6-dicarboxylic acid, (42) 3 — [(4-Chlorophenoxy) acetyl] —1,2,3,4,5,6-hexahydro-1 8H—1,5 methanoviride [1,2—a] [l, 5] diazosin 8 on, (43) 3-[(4-Chlorophenoxy) acetyl] -3-azabicyclo [3.2.2] nonane, (44) 3-[(4-Chlorophenoxy) acetyl], 2,4-diphen- Lou 3—azabicyclo [3.3.1] Nan, (45) 3 — [(4 chlorophenoxy) acetyl] —2,4-diphen-ru 3-azabicyclo [ 3. 3. 1] Nonane 9 on.
[0039] CXCR3阻害作用を有する化合物として、好ましくは、（1) 4 [ (1, 3, 3—トリメチル —6—ァザビシクロ [3. 2. 1]ォクタ— 6 ィル)メチル]ベンゾ-トリル、（2) 6— [4— (ァリ ルォキシ）ベンジル]—1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3. 2. 1]オクタン、（3) 6 — [ (6—メトキシー 2—ナフチル)メチル ]—1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3. 2. 1 ]オクタン、（4) 6— [2, 4—ビス（2—プロピ-ルォキシ）ベンジル]—1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3. 2. 1]オクタン、（5) 1, 3, 3—トリメチルー 6— [4— (2 プロピ-ルォ キシ）ベンジル]—6—ァザビシクロ [3. 2. 1]オクタン、（6) 6— [3 フルオロー 4— (2—プ ロビニルォキシ）ベンジル]—1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3. 2. 1]オクタン、 (7) 6— [3 クロロー 4— (2—プロピ-ルォキシ）ベンジル]—1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザ ビシクロ [3. 2. 1]オクタン、（8) 1, 3, 3—トリメチルー 6— [3—-トロー 4— (2 プロピ- ルォキシ）ベンジル]—6—ァザビシクロ [3. 2. 1]オクタン、（9) 1, 3, 3—トリメチルー 6  As the compound having a CXCR3 inhibitory action, preferably, (1) 4 [(1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octa-6-yl) methyl] benzo-tolyl, (2) 6- [4-((aryloxy) benzyl] -1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octane, (3) 6 — [(6-methoxy-2-naphthyl) methyl ] —1, 3, 3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octane, (4) 6— [2,4-bis (2-propyloxy) benzyl] —1, 3, 3-trimethyl-6 —Azabicyclo [3.2.1] octane, (5) 1,3,3-trimethyl-6- [4- (2 propyloxy) benzyl] -6-azabicyclo [3.2.1] octane, (6 ) 6— [3 Fluoro-4- (2-propyloxy) benzyl] —1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octane, (7) 6— [3 chloro-4 -— (2-propy -Roxy) benzyl] — 1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octane, (8) 1,3,3-trimethyl-6- [3-tro 4- (2-propyloxy) benzyl] -6 —Azabicyclo [3.2.1] octane, (9) 1,3,3-trimethyl-6
[4— (2 ペンチ-ルォキシ）ベンジル ]ー6—ァザビシクロ [3. 2. 1]オクタン、（10) 6 — [4— (3—プチ-ルォキシ）ベンジル]—1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3. 2. 1 ]オクタン、 (11) 1, 3, 3—トリメチルー 6— [4— (3 ペンチ-ルォキシ）ベンジル]—6— ァザビシクロ [3. 2. 1]オクタン、（12) 1, 3, 3—トリメチルー 6— [4— (4—ペンチ-ルォ キシ）ベンジル]—6—ァザビシクロ [3. 2. 1]オクタン、（13) 5— (2 プロピ-ルォキシ） — 2— [ (1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3. 2. 1]ォクタ一 6 ィル)メチル]フエノ ール、（14) 6— [2—メトキシー 4— (2—プロピ-ルォキシ）ベンジル]—1, 3, 3—トリメチ ルー 6—ァザビシクロ [3. 2. 1]オクタン、（15) 6— [2—クロロー 4— (2—プロピ-ルォキシ )ベンジル] 1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3. 2. 1]オクタン、（16) 6— [2—ェ トキシー 4— (2—プロピ-ルォキシ）ベンジル]—1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3 . 2. 1]オクタン、（17) 6— [2 ブトキシー 4— (2 プロピ-ルォキシ）ベンジル]—1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3. 2. 1]オクタン、その塩、その溶媒和物、その光学 活性体またはそのプロドラッグ等が挙げられる。  [4— (2 pentyloxy) benzyl] -6-azabicyclo [3.2.1] octane, (10) 6 — [4— (3-petityloxy) benzyl] —1,3,3-trimethyl-6 —Azabicyclo [3.2.1] octane, (11) 1,3,3-trimethyl-6— [4- (3pentyloxy) benzyl] -6—azabicyclo [3.2.1] octane, (12) 1,3,3-trimethyl-6- [4- (4-pentyloxy) benzyl] -6-azabicyclo [3.2.1] octane, (13) 5— (2 propyloxy) —2— [ (1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octa-1-yl) methyl] phenol, (14) 6- [2-methoxy-4- (2-propoxy-benzyl) benzyl] —1, 3, 3-trimethylol 6-azabicyclo [3.2.1] octane, (15) 6— [2-chloro-4- (2-propy-loxy) benzyl] 1,3,3-trimethyl-6— Azabicyclo [3.2.1] octane, (1 6) 6— [2-ethoxy-4- (2-propyloxy) benzyl] -1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octane, (17) 6— [2 butoxy 4-— (2 propyloxy) benzyl] -1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octane, a salt thereof, a solvate thereof, an optically active form thereof or a prodrug thereof.
[0040] 11 j8— HSD1阻害作用を有する化合物として、好ましくは、（1) 6— [3 (シクロへキ シルォキシ）ベンゾィル ]—1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3. 2. 1]オクタン、（2 ) 6— [ (5—シクロへキシル—2 フリル)メチル ]—1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3 . 2. 1]オクタン、（3) N— [2— (ベンゾィルァミノ）シクロプロピル]— 1, 3, 3—トリメチル —6—ァザビシクロ [3. 2. 1]オクタン 6 カルボキサミド、（4) ?^ーメチルー?^—{3—[ (1 , 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3. 2. 1]ォクタ— 6 ィル）カルボ-ル]シクロペン チル }ベンズァミド、（5) N— (4 クロ口フエ-ル) 4— [ (1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビ シクロ [3. 2. 1]オタター 6 ィル）カルボ-ル]シクロへキサンカルボキサミド、 (6) N-( 3—エトキシフエ-ル) 4— [ (1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3. 2. 1]ォクタ一 6 ィル）カルボ-ル]シクロヘプタンスルホンアミド、 (7) 1— (ピリジン 3—ィルスルホ- ル)— 6— [ (1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3. 2. 1]ォクタ— 6 ィル）カルボ-ル ]—1Η—インドール、（8) 6— { [4 クロロー 5—(シクロペンチルメチル）チェン 2 ィル] カルボ二ル}— 1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3. 2. 1]オクタン、（9) 2—メトキシ N—メチルー N— (ピロリジン 2 ィルメチル) 4— [ (1, 3, 3—トリメチル—6—ァザビシ クロ [3. 2. 1]ォクタ— 6 ィル）カルボ-ル]ァ-リン、（10) ?^—{2—クロロー4—[ (1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3. 2. 1]ォクタ— 6 ィル）カルボ-ル]フエ-ル} N，一 イソプロピルゥレア、 (11) 1, 3, 3—トリメチルー 6— [4— (ピペリジン 1ーィルカルボ- ル)— 1 ナフトイル]— 6—ァザビシクロ [3. 2. 1]オクタン、その塩、その四級アンモ- ゥム塩、その N—ォキシド、その溶媒和物、その光学活性体またはそのプロドラッグ等 が挙げられる。 [0040] 11 j8— As a compound having an HSD1 inhibitory action, (1) 6- [3 (cyclohexyloxy) benzoyl] -1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] Octane, (2) 6 — [(5-cyclohexyl-2furyl) methyl] -1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3 2. 1] octane, (3) N— [2- (Benzylamino) cyclopropyl] —1,3,3-trimethyl—6-azabicyclo [3.2.1] octane 6 carboxamide, (4)? ^-Methyl ? ^ — {3 — [(1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octa-6-yl) carbol] cyclopentyl} benzamide, (5) N— (4 -Le) 4 — [(1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] ota 6-yl) carbol] cyclohexanecarboxamide, (6) N- (3-ethoxyphenyl ) 4 — [(1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octa 16-yl) carbol] cycloheptanesulfonamide, (7) 1— (pyridine 3-ylsulfol) — 6— [(1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octa-6-yl) carbol] —1Η-indole, (8) 6— {[4 chloro-5— (cyclopentyl Met Le) Chen 2 yl] carbonyl] — 1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octane, (9) 2-methoxy N-methyl-N— (pyrrolidine 2-methyl) 4— [ (1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octa-6-yl) carbol] a-lin, (10)? ^ — {2-chloro-4 -— [(1, 3,3-Trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octa-6-yl) carbol] phenyl} N, 1-isopropylperia, (11) 1,3,3-trimethyl-6- [4 — (Piperidine 1-ylcarbol) — 1 naphthoyl] — 6-azabicyclo [3.2.1] octane, its salt, its quaternary ammonium salt, its N-oxide, its solvate, its optical activity And its prodrugs.
また、実施例に記載された化合物はすべて好まし ヽ。  Further, all the compounds described in the examples are preferred.
本発明化合物の命名につ!/、て以下に示す。  The nomenclature of the compound of the present invention is shown below.
本明細書中に用いたィ匕合物名は、一般的に IUPACの規則に準じて命名を行なう コンピュータプログラム、 ACDZName (登録商標、 Advanced Chemistry Deve lopment Inc.社製）または ACD/Nameバッチ（登録商標、 Advanced Chemis try Development Inc.社製）を用いる力、または、 IUPAC命名法に準じて命名 したものである。例えば、  The name of the compound used in this specification is generally a computer program for naming according to the rules of IUPAC, ACDZName (registered trademark, manufactured by Advanced Chemistry Development Inc.) or ACD / Name batch (registered trademark). Trademark, Advanced Chemistry Development Inc.), or according to IUPAC nomenclature. For example,
[化 28]
Figure imgf000039_0001
[Formula 28]
Figure imgf000039_0001
で示される化合物は、 1, 3, 3—トリメチルー 6— (4—二トロベンゾィル )—6—ァザビシクロ [3. 2. 1]オクタンと命名された。 The compound represented by was named 1,3,3-trimethyl-6- (4-nitrobenzoyl) -6-azabicyclo [3.2.1] octane.
[0042] 本発明においては、特に指示しない限り異性体はこれをすベて包含する。例えば、 アルキル基、ァルケ-ル基、アルキ-ル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキ レン基、ァルケ-レン基、アルキ-レン基等には直鎖のものおよび分枝鎖のものが含 まれる。さらに、二重結合、環、縮合環における異性体 (E、 Z、シス、トランス体）、不 斉炭素の存在等による異性体 (R、 S体、《、 j8配置、ェナンチォマー、ジァステレオ マー）、旋光性を有する光学活性体 (D、 L、 d、 1体)、クロマトグラフ分離による極性体 (高極性体、低極性体)、平衡ィ匕合物、回転異性体、これらの任意の割合の混合物、 ラセミ混合物は、すべて本発明に含まれる。  In the present invention, all isomers are included unless otherwise indicated. For example, an alkyl group, an alkyl group, an alkyl group, an alkoxy group, an alkylthio group, an alkylene group, an alkylene group, an alkylene group and the like include straight-chain and branched-chain ones. It is. In addition, isomers (E, Z, cis, trans) in double bonds, rings and fused rings, isomers due to the presence of asymmetric carbon (R, S, <<, j8 configuration, enantiomer, diastereomer), Optically active form having optical activity (D, L, d, 1 body), polar form by chromatographic separation (high polar form, low polar form), equilibrium compound, rotamer, any ratio of these Mixtures and racemic mixtures are all included in the present invention.
[0043] 一般式 (I)で示される化合物の塩には、非毒性塩や薬理学的に許容される塩等す ベてが含まれる。薬理学的に許容される塩は毒性の低い、水溶性のものが好ましい。 一般式 (I)で示される化合物の適当な塩として、例えば、アルカリ金属 (カリウム、ナト リウム、リチウム等）の塩、アルカリ土類金属（カルシウム、マグネシウム等）の塩、アン モ-ゥム塩 (テトラメチルアンモ -ゥム塩、テトラプチルアンモ-ゥム塩等）、有機アミン (トリエチルァミン、メチルァミン、ジメチルァミン、シクロペンチルァミン、ベンジルアミ ン、フエネチルァミン、ピぺリジン、モノエタノールァミン、ジエタノールァミン、トリス（ヒ ドロキシメチル)メチルァミン、リジン、アルギニン、 N—メチルー D—グルカミン等）の塩、 酸付加物塩 [無機酸塩 (塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩 、硝酸塩等）、有機酸塩 (酢酸塩、トリフルォロ酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、シユウ酸 塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、クェン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタ ンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、グ ルクロン酸塩、ダルコン酸塩等)等]が挙げられる。一般式 (I)で示される化合物の溶 媒和物としては、例えば、水、アルコール系溶媒 (エタノール等）の溶媒和物が挙げら れる。溶媒和物は毒性が低ぐ水溶性であることが好ましい。また本発明の溶媒和物 には、上記本発明化合物のアルカリ（土類)金属塩、アンモ-ゥム塩、有機アミン塩、 酸付加物塩の溶媒和物も含まれる。本発明化合物は、公知の方法で非毒性塩や薬 理学的に許容される塩に変換される。 [0043] Salts of the compound represented by formula (I) include all non-toxic salts and pharmacologically acceptable salts. The pharmacologically acceptable salt is preferably a low-toxic, water-soluble salt. Suitable salts of the compound represented by the general formula (I) include, for example, salts of alkali metals (such as potassium, sodium and lithium), salts of alkaline earth metals (such as calcium and magnesium), and ammonium salts. (Tetramethylammonium salt, tetrabutylammonium salt, etc.), organic amines (triethylamine, methylamine, dimethylamine, cyclopentylamine, benzylamine, phenethylamine, piperidine, monoethanolamine, diethanolamine) Min, tris (hydroxymethyl) methylamine, lysine, arginine, N-methyl-D-glucamine, etc. salt, acid adduct salt [inorganic acid salt (hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, sulfate) , Phosphates, nitrates, etc.), organic acid salts (acetate, trifluoroacetate, lactate, tartrate, oxalate, fumarate, Inate, benzoate, citrate, methanesulfonate, ethanesulfonate, benzenesulfonate, toluenesulfonate, isethionate, glucuronate, dalconate, etc.) Can be Dissolution of the compound represented by the general formula (I) Examples of the solvate include a solvate of water or an alcohol-based solvent (such as ethanol). Preferably, the solvate is low toxic and water soluble. The solvate of the present invention also includes a solvate of an alkali (earth) metal salt, an ammonium salt, an organic amine salt, and an acid adduct salt of the compound of the present invention. The compound of the present invention is converted into a non-toxic salt or a pharmacologically acceptable salt by a known method.
[0044] さらに塩には、四級アンモ-ゥム塩も含まれる。四級アンモ-ゥム塩とは、一般式 (I )で示される化合物の窒素原子が、 R基 (R基は、 C1-8アルキル基、フエ-ル基に よって置換された C1 8アルキル基を表わす。 )によって四級化されたものを表わす。 また塩には、 N—才キシドも含まれる。本発明化合物は任意の方法で N—才キシド〖こ することができる。 N—才キシドとは、一般式 (I)で示される化合物の窒素原子が、酸 化されたものを表わす。  [0044] Further, the salts also include quaternary ammonium salts. A quaternary ammonium salt is a compound represented by the general formula (I) in which a nitrogen atom is an R group (R group is a C1-8 alkyl group or a C18 alkyl group substituted by a phenyl group). Represents a quaternized by). Salts also include N-year-old oxide. The compound of the present invention can be N-oxidized by any method. N-yearly oxide refers to a compound represented by the general formula (I) in which a nitrogen atom is oxidized.
[0045] 一般式 (I)で示される化合物のプロドラッグは、生体内において酵素や胃酸等によ る反応により一般式 (I)で示される化合物に変換する化合物を ヽぅ。一般式 (I)で示さ れる化合物のプロドラッグとしては、例えば一般式 (I)で示される化合物がアミノ基を 有する場合、そのアミノ基がァシル化、アルキル化、リン酸ィ匕されたィ匕合物（例えば、 一般式 (I)で示される化合物のァミノ基がエイコサノィル化、ァラニル化、ペンチルァ ミノカルボニル化、（5—メチルー 2 ォキソ—1, 3 ジォキソレン 4 ィル)メトキシカル ボニル化、テトラヒドロフラ-ル化、ピロリジルメチル化、ビバロイルォキシメチル化、ァ セトキシメチル化、 tert プチルイ匕されたィ匕合物等）；一般式 (I)で示される化合物が 水酸基を有する場合、その水酸基がァシル化、アルキル化、リン酸化、ホウ酸化され た化合物 (例えば、一般式 (I)で示される化合物の水酸基がァセチル化、パルミトイ ル化、プロパノィル化、ビバロイル化、サクシ-ル化、フマリル化、ァラニル化、ジメチ ルァミノメチルカルボニル化された化合物等）；一般式 (I)で示される化合物がカルボ キシル基を有する場合、そのカルボキシル基がエステル化、アミド化された化合物（ 例えば、一般式 (I)で示される化合物のカルボキシル基がェチルエステル化、フエ二 ルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルァミノメチルエステル化、ビバ ロイルォキシメチルエステル化、エトキシカルボ-ルォキシェチルエステル化、フタ、 J ジルエステル化、（5 メチル—2 ォキソ 1, 3—ジォキソレン 4 ィル)メチルエステ ル化、シクロへキシルォキシカルボ-ルェチルエステル化、メチルアミド化された化合 物等)等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって製造することがで きる。また、一般式 (I)で示される化合物のプロドラッグは水和物および非水和物のい ずれであってもよい。また、一般式 (I)で示される化合物のプロドラッグは、廣川書店 1990年刊「医薬品の開発」第 7卷「分子設計」 163— 198頁に記載されているような 、生理的条件で一般式 (I)で示される化合物に変化するものであってもよい。さらに、 一般式 (I)で示される化合物は同位元素 (例えば3 H、 14C、 35S、 1251等)等で標識され ていてもよい。 [0045] The prodrug of the compound represented by the general formula (I) is a compound that is converted into the compound represented by the general formula (I) in vivo by a reaction with an enzyme, gastric acid, or the like. As a prodrug of the compound represented by the general formula (I), for example, when the compound represented by the general formula (I) has an amino group, the amino group is acylated, alkylated or phosphorylated. Compounds (for example, when the amino group of the compound represented by the general formula (I) is eicosanoylated, alanylated, pentylaminocarbonylated, (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methoxycarbonylated, tetrahydrofuran- Alkylation, pyrrolidylmethylation, bivaloyloxymethylation, acetoxymethylation, tert-butylated conjugate, etc.); when the compound represented by the general formula (I) has a hydroxyl group, (E.g., when the hydroxyl group of the compound represented by formula (I) is acetylated, palmitoylated, propanoylated, or viva When the compound represented by the general formula (I) has a carboxyl group, its carboxyl group is esterified, Amidated compounds (for example, when the carboxyl group of the compound represented by the general formula (I) is ethyl ester, phenyl ester, carboxymethyl ester, dimethylaminomethyl ester, bivaloxymethyl ester, ethoxy Carboxyl-esterification, lid, J-zil esterification, (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methyl ester , Cyclohexyloxycarbo-ruethyl esterification, methylamidated compounds, etc.). These compounds can be produced by a method known per se. Further, the prodrug of the compound represented by the general formula (I) may be any of a hydrate and a non-hydrate. The prodrug of the compound represented by the general formula (I) can be prepared under physiological conditions as described in Hirokawa Shoten, 1990, “Development of Drugs”, Vol. 7, “Molecular Design”, pp. 163-198. It may be changed to the compound represented by (I). Further, the compound represented by formula (I) may be labeled with an isotope (eg, 3 H, 14 C, 35 S, 1251, etc.).
[0046] [本発明化合物の製造方法] [Method for Producing Compound of the Present Invention]
一般式 (I)で示される本発明化合物は、公知の方法、例えば、以下に示す方法、実 列に己載しに方法ある ヽは、じ omprehensive Organic Transformations ： A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition (Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999) に記載された方法等を 組み合わせて用いることで製造することができる。なお、以下の各製造方法において 、原料ィ匕合物は塩として用いてもよい。このような塩としては、例えば前記した一般式 (I)の塩として記載したものが挙げられる。  The compound of the present invention represented by the general formula (I) can be prepared by a known method, for example, a method shown below, or a method described in the following paragraphs. 、 Means omprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition (Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999) can be used in combination. In each of the following production methods, the raw material conjugate may be used as a salt. Examples of such a salt include those described as the salt of the aforementioned general formula (I).
[0047] 一般式 (I)で示される本発明化合物は以下の方法によって製造される。 [0047] The compound of the present invention represented by the general formula (I) is produced by the following method.
[化 29]  [Formula 29]
の場合、 アミド化In the case of amidation
aの場合、 スルホンアミド化 aの場合、 アルキル化
Figure imgf000041_0001
必要に応じて脱保護
Figure imgf000041_0002
For a, sulfonamidation For a, alkylation
Figure imgf000041_0001
Deprotect if needed
Figure imgf000041_0002
(式中、 Xは水酸基または脱離基 (例えば、ハロゲン原子、 p—トルエンスルホニルォキ シ基、メタンスルホ-ルォキシ基、トリフルォロメタンスルホ -ルォキシ基等）を表わし 、環 Aa、環 Baおよび Yaはそれぞれ環 A、環 Bおよび Yと同じ意味を表わす。ただし、 環 Aa、環 Baおよび Yaによって表される基に含まれるカルボキシル基、水酸基、ァミノ 基およびチオール基は保護が必要な場合には保護されているものとし、その他の記 号は前記と同じ意味を表わす。 ) (Where X is a hydroxyl group or a leaving group (for example, a halogen atom, p-toluenesulfonyloxy) Shi group, methanesulfo - Ruokishi groups, trifluoperazine Ruo Russia methanesulfonyl - represents a Ruokishi group), ring A a, ring B a and Y a respective ring A, the same meanings as ring B and Y. However, ring A a, carboxyl group contained in the group represented by ring B a and Y a, hydroxyl, Amino and thiol groups is assumed to be protected when protection is required, other Symbol is Represents the same meaning as above. )
[0048] 化合物 (I)は、化合物 (I 1)と化合物 (I 2)をアミドィ匕反応、スルホンアミドィ匕反応ま たはアルキル化反応に付し、さらに必要に応じて保護基の脱保護反応に付すこと〖こ より製造することができる。 Compound (I) is obtained by subjecting compound (I 1) and compound (I 2) to an amidation reaction, a sulfonamide reaction, or an alkylation reaction, and further, if necessary, deprotection of a protecting group. It can be produced by subjecting it to a reaction.
アミドィ匕反応は公知であり、例えば、  Amido-dani reaction is known, for example,
(1)酸ハライドを用いる方法、  (1) a method using an acid halide,
(2)混合酸無水物を用いる方法、  (2) a method using a mixed acid anhydride,
(3)縮合剤を用いる方法等が挙げられる。  (3) A method using a condensing agent, and the like.
[0049] これらの方法を具体的に説明すると、 [0049] These methods will be specifically described.
(1)酸ノ、ライドを用いる方法は、例えば、カルボン酸を有機溶媒 (クロ口ホルム、ジク ロロメタン、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中または無溶媒で、酸ハライド化 剤 (ォキザリルクロライド、チォニルクロライド等）と 20°C—還流温度で反応させ、得 られた酸ノ、ライドを塩基 (ピリジン、トリエチルァミン、ジメチルァ-リン、ジメチルァミノ ピリジン、ジイソプロピルェチルァミン等）の存在下、ァミンと有機溶媒 (クロ口ホルム、 ジクロロメタン、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中、 0— 40°Cの温度で反応 させること〖こより行なわれる。また、得られた酸ノヽライドを有機溶媒 (ジォキサン、テトラ ヒドロフラン等）中、アルカリ水溶液 (重曹水または水酸ィ匕ナトリウム溶液等）を用いて 、ァミンと 0— 40°Cで反応させることにより行なうこともできる。  (1) The method using an acid or a compound is, for example, a method in which a carboxylic acid is converted into an acid halide (oxalyl chloride, oxalyl chloride, or the like) in an organic solvent (e.g., chloroform, dichloromethane, dimethyl ether, tetrahydrofuran) or without a solvent. Thionyl chloride) at 20 ° C-reflux temperature, and the resulting acid and chloride are reacted in the presence of a base (pyridine, triethylamine, dimethylaline, dimethylaminopyridine, diisopropylethylamine, etc.) The reaction is carried out at a temperature of 0 to 40 ° C in an organic solvent such as chloroform, dichloromethane, getyl ether, and tetrahydrofuran. Further, the obtained acid peroxide is reacted with an amine at 0-40 ° C in an organic solvent (dioxane, tetrahydrofuran, etc.) using an aqueous alkali solution (aqueous sodium bicarbonate or sodium hydroxide solution). You can do it.
[0050] (2)混合酸無水物を用いる方法は、例えば、カルボン酸を有機溶媒 (クロ口ホルム、 ジクロロメタン、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中または無溶媒で、塩基 (ピ リジン、トリエチルァミン、ジメチルァニリン、ジメチルァミノピリジン、ジイソプロピルェ チルァミン等）の存在下、酸ノヽライド (ピバロイルク口ライド、トシルク口ライド、メシルク口 ライド等）、または酸誘導体 (クロ口ギ酸ェチル、クロロギ酸イソブチル等）と、 0— 40°C で反応させ、得られた混合酸無水物を有機溶媒 (クロ口ホルム、ジクロロメタン、ジェ チルエーテル、テトラヒドロフラン等）中、ァミンと 0— 40°Cで反応させることにより行な われる。 [0050] (2) In the method using a mixed acid anhydride, for example, a carboxylic acid is dissolved in an organic solvent (such as chloroform, dichloromethane, getyl ether, tetrahydrofuran) or in the absence of a solvent, and a base (pyridine, triethylamine) is used. Amide, dimethylaniline, dimethylaminopyridine, diisopropylethylamine, etc.) in the presence of acid nodules (pivaloyl chloride, tosyl chloride, mesyl chloride, etc.) or acid derivatives (ethyl chloroformate, isobutyl chloroformate, etc.) ) At 0-40 ° C, and the resulting mixed anhydride is treated with an organic solvent (chloroform, dichloromethane, In butyl ether, tetrahydrofuran, etc.), it is carried out by reacting with amine at 0-40 ° C.
[0051] (3)縮合剤を用いる方法は、例えば、カルボン酸とアミンを、有機溶媒 (クロ口ホルム 、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中、 または無溶媒で、塩基 (ピリジン、トリェチルァミン、ジメチルァ-リン、ジメチルアミノビ リジン等）の存在下または非存在下、縮合剤（1, 3—ジシクロへキシノレ力ノレポジイミド（ DCC)、 1—ェチルー 3— [3— (ジメチルァミノ）プロピル]カルボジイミド（EDC)、 1, 1， カルボ-ルジイミダゾール（CDI)、 2—クロ口— 1 メチルピリジ-ゥムヨウ素、 1—プロ ピノレホスホン酸環状無水物 (1— propanephosphonic acid cyclic anhydride^ PPA)等）を用い、 1—ヒドロキシベンズトリアゾール (HOBt)を用いるか用いないで、 0 一 40°Cで反応させることにより行なわれる。  [0051] (3) A method using a condensing agent is, for example, a method in which a carboxylic acid and an amine are reacted with a base (pyridine) in an organic solvent (eg, chloroform, dichloromethane, dimethylformamide, getyl ether, tetrahydrofuran) or without a solvent. In the presence or absence of triethylamine, dimethylaphosphoric acid, dimethylaminopyridine, or the like, in the presence or absence of a condensing agent (1,3-dicyclohexynolenorepoidimide (DCC), 1-ethyl-3- [3- (dimethylamino) propyl] Using carbodiimide (EDC), 1, 1, carbodiimidazole (CDI), 2-chloro- 1-methylpyridi-dimiodine, 1-propanephosphonic acid cyclic anhydride (PPA) The reaction is carried out at 140 ° C. with or without 1-hydroxybenztriazole (HOBt).
[0052] これら（1)、 （2)および（3)の反応は、いずれも不活性ガス (アルゴン、窒素等)雰囲 気下、無水条件で行なうことが望ましい。  [0052] These reactions (1), (2) and (3) are desirably carried out under an inert gas (argon, nitrogen, etc.) atmosphere under anhydrous conditions.
スルホンアミドィ匕反応は公知であり、例えば、スルホン酸を有機溶媒 (クロ口ホルム、 ジクロロメタン、ジクロロェタン、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、メチル tーブチ ル エーテル等）中または無溶媒で、酸ノヽライド (ォキザリルクロライド、チォニルクロラ イド、五塩化リン、三塩化リン等）と - 20°C—還流温度で反応させ、得られたスルホ- ルノヽライドを塩基 (ジイソプロピルェチルァミン、ピリジン、トリェチルァミン、ジメチルァ 二リン、ジメチルァミノピリジン等）の存在下、有機溶媒 (クロ口ホルム、ジクロロメタン、 ジクロロェタン、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中、ァミンと 0— 40°Cで反応 させること〖こより行なわれる。  The sulfonamide reaction is well known. For example, sulfonic acid is dissolved in an organic solvent (e.g., chloroform, dichloromethane, dichloroethane, getyl ether, tetrahydrofuran, methyl t-butyl ether) or in the absence of a solvent. (Xylaryl chloride, thionyl chloride, phosphorus pentachloride, phosphorus trichloride, etc.) at −20 ° C.—reflux temperature, and the resulting sulfonol chloride is reacted with a base (diisopropylethylamine, pyridine, triethylamine, dimethyldiamine). The reaction is carried out at 0-40 ° C in an organic solvent (such as chloroform, dichloromethane, dichloroethane, getyl ether, tetrahydrofuran) in the presence of phosphorus, dimethylaminopyridine and the like at 0-40 ° C.
[0053] アルキルィ匕反応は公知であり、例えば有機溶媒 (ジメチルホルムアミド、ジメチルス ルホキシド、クロ口ホルム、ジクロロメタン、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中 [0053] The alkylidani reaction is known, for example, in an organic solvent (dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, chloroform, dichloromethane, getyl ether, tetrahydrofuran, etc.).
、炭酸塩 (例えば、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等)存在下、ハロゲン ィ匕（C1 6)アルキルまたはハロゲン化ベンジルを用いて、 0— 40°Cで反応させること によって行われる。 The reaction is carried out in the presence of a carbonate (for example, cesium carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, etc.) at 0-40 ° C. using halogenated (C16) alkyl or benzyl halide.
保護基の脱保護反応は、自体公知の方法、例えば T. W. Greene, Protecti ve Groups in Organic synthesis, "Wilev, New York, 1999に己載 れた方法またはこれらの方法に準じた方法により行われる。例えば、カルボキシル基 、水酸基、アミノ基またはチオール基の保護基の脱保護反応は、よく知られており、 例えば、（1)アルカリ加水分解、（2)酸性条件下における脱保護反応、（3)加水素分 解による脱保護反応、（4)シリル基の脱保護反応、（5)金属を用いた脱保護反応、 ( 6)金属錯体を用いた脱保護反応等が挙げられる。 The deprotection reaction of the protecting group is carried out by a method known per se, for example, TW Greene, Protective Groups in Organic synthesis, "Wilev, New York, 1999. This method is performed by a method according to the above method or a method according to these methods. For example, deprotection reactions of carboxyl group, hydroxyl group, amino group or thiol group are well known. For example, (1) alkaline hydrolysis, (2) deprotection reaction under acidic conditions, (3) Deprotection reactions by hydrogenolysis, (4) deprotection reactions of silyl groups, (5) deprotection reactions using metals, (6) deprotection reactions using metal complexes, and the like.
[0054] これらの方法を具体的に説明すると、 [0054] These methods will be specifically described.
(1)アルカリ加水分解による脱保護反応は、例えば、有機溶媒 (メタノール、テトラヒド 口フラン、ジォキサン等）中、アルカリ金属の水酸ィ匕物（水酸ィ匕ナトリウム、水酸化カリ ゥム、水酸化リチウム等）、アルカリ土類金属の水酸化物（水酸化バリウム、水酸化力 ルシゥム等)または炭酸塩 (炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等)あるいはその水溶液もし くはこれらの混合物を用いて、 0— 40°Cの温度で行なわれる。  (1) The deprotection reaction by alkali hydrolysis is carried out, for example, in an organic solvent (methanol, tetrahydrofuran, dioxane, etc.) in an alkali metal hydroxide (sodium hydroxide, potassium hydroxide, water). Lithium oxide), alkaline earth metal hydroxides (barium hydroxide, hydroxide, etc.) or carbonates (sodium carbonate, potassium carbonate, etc.) or their aqueous solutions or mixtures thereof. Performed at a temperature of 40 ° C.
(2)酸条件下での脱保護反応は、例えば、有機溶媒 (ジクロロメタン、クロ口ホルム、 ジォキサン、酢酸ェチル、ァ-ソール等）または水中、有機酸 (酢酸、トリフルォロ酢 酸、メタンスルホン酸、 p—トシル酸等）、または無機酸 (塩ィ匕水素酸、硫酸、臭化水素 酸等)もしくはこれらの混合物 (臭化水素酸 Z酢酸、塩ィ匕水素酸 Zジォキサン、塩ィ匕 水素酸 Z酢酸ェチル等）中、 0— 100°Cの温度で行なわれる。  (2) The deprotection reaction under acid conditions includes, for example, an organic solvent (dichloromethane, chloroform, dioxane, ethyl acetate, alcohol, etc.) or water, an organic acid (acetic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, p-tosylic acid, etc.) or inorganic acids (hydrochloric acid, sulfuric acid, hydrobromic acid, etc.) or mixtures thereof (hydrobromic acid Z acetic acid, hydrochloride Z dioxane, hydrochloride) Z) at a temperature of 0-100 ° C.
[0055] (3)加水素分解による脱保護反応は、例えば、溶媒 (エーテル系（テトラヒドロフラン、 ジォキサン、ジメトキシェタン、ジェチルエーテル等）、アルコール系（メタノール、エタ ノール等）、ベンゼン系（ベンゼン、トルエン等）、ケトン系（アセトン、メチルェチルケト ン等）、二トリル系（ァセトニトリル等）、アミド系（ジメチルホルムアミド等）、水、酢酸ェ チル、酢酸またはそれらの 2以上の混合溶媒等）中、触媒 (パラジウム-炭素、ノ ジ ゥム黒、水酸化パラジウム、酸化白金、ラネーニッケル等)の存在下、常圧またはカロ 圧下の水素雰囲気下またはギ酸アンモ-ゥム存在下、 0— 200°Cの温度で行なわれ る。  (3) The deprotection reaction by hydrogenolysis includes, for example, a solvent (ether (tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, getyl ether, etc.), an alcohol (methanol, ethanol, etc.), a benzene (benzene, etc.). , Toluene, etc.), ketones (acetone, methylethylketone, etc.), nitriles (acetonitrile, etc.), amides (dimethylformamide, etc.), water, ethyl acetate, acetic acid or a mixed solvent of two or more thereof. In the presence of a catalyst (palladium-carbon, platinum black, palladium hydroxide, platinum oxide, Raney nickel, etc.), in a hydrogen atmosphere under normal pressure or caropressure or in the presence of ammonium formate, 0-200 ° C Done at temperature.
[0056] (4)シリル基の脱保護反応は、例えば、水と混和しうる有機溶媒 (テトラヒドロフラン、 ァセトニトリル等）中、テトラプチルアンモ -ゥムフルオライドを用いて、 0— 40°Cの温 度で行なわれる。  (4) The deprotection reaction of the silyl group is carried out, for example, in a water-miscible organic solvent (tetrahydrofuran, acetonitrile, etc.) at a temperature of 0 to 40 ° C. using tetrabutylammonium-dimethyl fluoride. It is.
(5)金属を用いた脱保護反応は、例えば、酸性溶媒 (酢酸、 pH4. 2-7. 2の緩衝液 またはそれらの溶液とテトラヒドロフラン等の有機溶媒との混合液）中、粉末亜鉛の存 在下、必要であれば超音波をかけながら、 0— 40°Cの温度で行なわれる。 (5) Deprotection reaction using a metal, for example, an acidic solvent (acetic acid, pH 4.2-7.2 buffer solution Or a mixture of these solutions and an organic solvent such as tetrahydrofuran) in the presence of zinc powder at a temperature of 0 to 40 ° C. while applying ultrasonic waves if necessary.
[0057] (6)金属錯体を用いる脱保護反応は、例えば、有機溶媒 (ジクロロメタン、ジメチルホ ルムアミド、テトラヒドロフラン、酢酸ェチル、ァセトニトリル、ジォキサン、エタノール等 )、水またはそれらの混合溶媒中、トラップ試薬 (水素化トリプチルスズ、トリェチルシラ ン、ジメドン、モルホリン、ジェチルァミン、ピロリジン等）、有機酸（酢酸、ギ酸、 2—ェ チルへキサン酸等）および Zまたは有機酸塩（2—ェチルへキサン酸ナトリウム、 2—ェ チルへキサン酸カリウム等）の存在下、ホスフィン系試薬（トリフエ-ルホスフィン等）の 存在下または非存在下、金属錯体 (テトラキストリフエ-ルホスフィンパラジウム (0)、 二塩化ビス（トリフエ-ルホスフィン)パラジウム (Π)、酢酸パラジウム (Π)、塩化トリス（ トリフエ-ルホスフィン）ロジウム（I)等）を用いて、 0— 40°Cの温度で行なわれる。 (6) The deprotection reaction using a metal complex can be performed, for example, by using a trapping reagent (hydrogen) in an organic solvent (dichloromethane, dimethylformamide, tetrahydrofuran, ethyl acetate, acetonitrile, dioxane, ethanol, etc.), water or a mixed solvent thereof. Triptyltin, triethylsilane, dimedone, morpholine, getylamine, pyrrolidine, etc.), organic acids (acetic acid, formic acid, 2-ethylhexanoic acid, etc.) and Z or organic acid salts (sodium 2-ethylhexanoate, 2-ethyl Metal complexes (tetrakistriphenylphosphine palladium (0), bis (triphenyl) chloride) in the presence or absence of phosphine-based reagents (such as triphenylphosphine) in the presence of potassium tylhexanoate (Phosphine) palladium (Π), palladium acetate (Π), tris chloride (triphenylphosphine) ) Using a rhodium (I) etc.), at a temperature of 0- 40 ° C.
[0058] 当業者にとって容易である適宜の方法を選択して、これらの脱保護反応を使い分 けることにより、 目的とする本発明化合物が容易に製造することができる。 [0058] By selecting an appropriate method that is easy for those skilled in the art and using these deprotection reactions properly, the target compound of the present invention can be easily produced.
カルボキシル基の保護基としては、例えばメチル基、ェチル基、ァリル基、 t プチ ル基、トリクロ口ェチル基、ベンジル (Bn)基、フエナシル基等が挙げられる。水酸基 の保護基としては、例えば、メチル基、トリチル基、メトキシメチル (MOM)基、 1-エト キシェチル (EE)基、メトキシェトキシメチル（MEM)基、 2—テトラヒドロビラ-ル (TH P)基、トリメチルシリル (TMS)基、トリェチルシリル (TES)基、 t ブチルジメチルシリ ル（TBDMS)基、 tーブチルジフエ-ルシリル（TBDPS)基、ァセチル（Ac)基、ピバ ロイル基、ベンゾィル基、ベンジル（Bn)基、 p—メトキシベンジル基、ァリルォキシカル ボ-ル (Alloc)基、 2, 2, 2—トリクロ口エトキシカルボ-ル (Troc)基等が挙げられる。 ァミノ基の保護基としては、例えばべンジルォキシカルボ-ル基、 t ブトキシカルボ -ル基、ァリルォキシカルボ-ル（Alloc)基、 1ーメチルー 1— (4ービフエ-ル）エトキシ カルボ-ル（Bpoc)基、トリフルォロアセチル基、 9 フルォレ -ルメトキシカルボ-ル 基、ベンジル（Bn)基、 p—メトキシベンジル基、ベンジルォキシメチル（BOM)基、 2— (トリメチルシリル)エトキシメチル (SEM)基等が挙げられる。チオール基の保護基と しては、例えばべンジル基、メトキシベンジル基、メトキシメチル (MOM)基、 2—テトラ ヒドロビラ-ル (THP)基、ジフエ-ルメチル基、ァセチル (Ac)基が挙げられる。カル ボキシ基、水酸基、アミノ基またはチオール基の保護基としては、上記した以外にも 容易にかつ選択的に脱離できる基であれば特に限定されな 、。例えば、 T. W. Greene, Protective Groups in Organic synthesis, "Wiley, New Yo rk, 1999に記載されたものが用いられる。 Examples of the carboxyl-protecting group include a methyl group, an ethyl group, an aryl group, a t-butyl group, a trichloroethyl group, a benzyl (Bn) group, and a phenacyl group. Examples of the hydroxyl-protecting group include a methyl group, a trityl group, a methoxymethyl (MOM) group, a 1-ethoxyshethyl (EE) group, a methoxyethoxymethyl (MEM) group, and a 2-tetrahydrovinyl (THP) group. Group, trimethylsilyl (TMS) group, triethylsilyl (TES) group, t-butyldimethylsilyl (TBDMS) group, t-butyldiphenylsilyl (TBDPS) group, acetyl (Ac) group, pivaloyl group, benzoyl group, benzyl (Bn ) Group, p-methoxybenzyl group, aryloxycarbonyl (Alloc) group, 2,2,2-trichloromouth ethoxycarbon (Troc) group, and the like. Examples of the amino-protecting group include benzyloxycarbyl, t-butoxycarbol, aryloxycarbol (Alloc), 1-methyl-1- (4-biphenyl) ethoxycarboxy. (Bpoc) group, trifluoroacetyl group, 9-fluoro-methoxycarbol group, benzyl (Bn) group, p-methoxybenzyl group, benzyloxymethyl (BOM) group, 2- (trimethylsilyl) ethoxymethyl (SEM) group and the like. Examples of the thiol protecting group include a benzyl group, a methoxybenzyl group, a methoxymethyl (MOM) group, a 2-tetrahydrovinyl (THP) group, a diphenylmethyl group, and an acetyl (Ac) group. . Cal The protecting group for the boxy group, hydroxyl group, amino group or thiol group is not particularly limited as long as it can be easily and selectively eliminated, in addition to the above. For example, those described in TW Greene, Protective Groups in Organic synthesis, "Wiley, New York, 1999" are used.
[0059] その他の出発原料は、それ自体公知である力 あるいは公知の方法、例えば、 Co mprehensive Organic Transformations ： A Guide to Functional Gr oup Preparations, 2nd Edition (Richard C. Larock, John "Wiley & Sons Inc, 1999) に記載された方法等を組み合わせて用いることで容易に 製造することができる。 [0059] Other starting materials may be prepared by known methods or known methods, for example, Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition (Richard C. Larock, John "Wiley & Sons Inc, It can be easily manufactured by using a combination of the methods described in (1999).
[0060] 一般式 (I)で示される本発明化合物において、 Yで示される原子数 1 4のスぺーサ 一のうち、環 Bに隣接する原子が O—である化合物、すなわち一般式 (I a)  [0060] In the compound of the present invention represented by the general formula (I), among the spacers having 14 atoms represented by Y, the atom adjacent to the ring B is O-, that is, the compound represented by the general formula (I a)
[化 30]
Figure imgf000046_0001
[Formula 30]
Figure imgf000046_0001
(式中、 Y31は結合手または原子数 1—3のスぺーサーを表わす。その他の記号は前 記と同じ意味を表わす。）で示される化合物は、一般式 (1-3) (Wherein, Y 31 represents a bond or a spacer having 1 to 3 atoms. Other symbols have the same meanings as described above.) The compound represented by the general formula (1-3)
[化 31] -X (I-3) [Formula 31] -X (I-3)
Figure imgf000046_0002
Figure imgf000046_0002
(式中、 γ31— 1は Yalと同じ意味をを表わす。ただし、 Yal_1によって表される基に含まれ るカルボキシル基、水酸基、アミノ基およびチオール基は保護が必要な場合には保 護されているものとする。その他の記号は前記と同じ意味を表わす。 ) (In the formula, γ 31 — 1 has the same meaning as Y al . However, the carboxyl, hydroxyl, amino, and thiol groups contained in the group represented by Y al_1 are protected when protection is required. Other symbols have the same meanings as above.)
で示される化合物と、一般式 (I - 4)  And a compound represented by the general formula (I-4)
[化 32]
Figure imgf000046_0003
[Formula 32]
Figure imgf000046_0003
(式中、記号は前記と同じ意味を表わす。 ) で示される化合物をエーテルィ匕反応に付し、所望により脱保護反応に付すことによつ て製造される。 (Wherein the symbols have the same meanings as described above.) Can be produced by subjecting a compound represented by the formula to an ethereal reaction and, if desired, to a deprotection reaction.
[0061] このエーテルィ匕反応は公知であり、例えば有機溶媒 (ジメチルホルムアミド、ジメチ ルスルホキシド、クロ口ホルム、ジクロロメタン、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、 メチル t ブチル エーテル等）中、アルカリ金属の水酸化物（水酸化ナトリウム、水 酸ィ匕カリウム、水酸化リチウム等）、アルカリ土類金属の水酸ィ匕物（水酸化バリウム、水 酸ィ匕カルシウム等)もしくは炭酸塩 (炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等)またはその水溶 液あるいはこれらの混合物の存在下、 0— 100°Cで反応させることにより行なわれる。 または、例えば、有機溶媒 (ジクロロメタン、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ァ セトニトリル、ベンゼン、トルエン等）中、ァゾィ匕合物（ァゾジカルボン酸ジェチル（DE AD)、ァゾジカルボン酸ジイソプロピル、 1, 1，一 (ァゾジカルボ-ル）ジピペリジン、 1 , 1，ーァゾビス (N, N—ジメチルホルムアミド）等）およびホスフィン化合物（トリフエ-ル ホスフィン、トリブチルホスフィン、トリメチルホスフィン、ポリマーサポートトリフエニルホ スフイン等）の存在下、相当するアルコールィ匕合物と 0— 60°Cで反応させることにより 行なわれる。  [0061] The etherification reaction is known, and for example, a hydroxide of an alkali metal (such as dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, chloroform, dichloromethane, getyl ether, tetrahydrofuran, methyl t-butyl ether) in an organic solvent (eg, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, chloroform, etc.) Sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, etc.), alkaline earth metal hydroxides (barium hydroxide, calcium hydroxide, etc.) or carbonates (sodium carbonate, potassium carbonate, etc.) or The reaction is carried out at 0-100 ° C in the presence of the aqueous solution or a mixture thereof. Alternatively, for example, in an organic solvent (dichloromethane, getyl ether, tetrahydrofuran, acetonitrile, benzene, toluene, etc.), an azoi conjugate (getyl azodicarboxylate (DE AD), diisopropyl azodicarboxylate, 1,1,1- (azodicarbo- C) In the presence of dipiperidine, 1,1, -azobis (N, N-dimethylformamide) and phosphine compounds (triphenylphosphine, tributylphosphine, trimethylphosphine, polymer support triphenylphosphine, etc.), the corresponding alcohol The reaction is carried out by reacting with the dagger at 0-60 ° C.
[0062] 脱保護反応は、前記した方法によって行なわれる。  [0062] The deprotection reaction is performed according to the method described above.
一般式 (I)で示される本発明化合物のうち、上記に示した以外の化合物について ίま、公知の方法、 f列？ J¾「Comprehensive Organic Transformations： A Gui de to Functional Group Preparations^ 2nd Edition (Richard C. Laroc k, John Wiley & Sons Inc, 1999)」に記載された方法を組み合わせて用いる ことで製造することができる。  Among the compounds of the present invention represented by the general formula (I), those other than those described above, a known method, column f? J¾ Can be produced by using a combination of the methods described in “Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations 2nd Edition” (Richard C. Larok, John Wiley & Sons Inc, 1999).
その他の出発原料または試薬として用いる化合物は、それ自体公知であるか、ある ヽ ίま公知の方法、 f列？ J 、 Comprehensive Organic Transformations ： A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition (Richar し. The compounds to be used as other starting materials or reagents are known per se or are known in a known manner. J, Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition (Richard
Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999) に記載された方法等を組み 合わせて用いることで容易に製造することができる。 Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999) can be easily used in combination.
[0063] 本明細書中の各反応において、加熱を伴なう反応は、当業者にとって明らかなよう に、水浴、油浴、砂浴またはマイクロウエーブを用いて行なうことができる。 本明細書中の各反応において、適宜、高分子ポリマー（例えば、ポリスチレン、ポリ アクリルアミド、ポリプロピレン、ポリエチレングリコール等）に担持させた固相担持試 薬を用いてもよい。 [0063] In each reaction in the present specification, a reaction involving heating can be performed using a water bath, an oil bath, a sand bath, or a microwave, as will be apparent to those skilled in the art. In each reaction in the present specification, a solid-phase-supported reagent supported on a high-molecular polymer (eg, polystyrene, polyacrylamide, polypropylene, polyethylene glycol, or the like) may be used as appropriate.
[0064] 本明細書中の各反応において、反応生成物は通常の精製手段、例えば、常圧下 または減圧下における蒸留、シリカゲルまたはケィ酸マグネシウムを用いた高速液体 クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、イオン交換榭脂、スカベンジャー榭脂ある いはカラムクロマトグラフィーまたは洗浄、再結晶などの方法により精製することがで きる。精製は各反応ごとに行なってもよいし、いくつかの反応終了後に行なってもよい  [0064] In each of the reactions in the present specification, the reaction product is obtained by a conventional purification means, for example, distillation under normal pressure or reduced pressure, high-performance liquid chromatography using silica gel or magnesium silicate, thin-layer chromatography, ion It can be purified by a method such as exchange resin, scavenger resin or column chromatography or washing and recrystallization. Purification may be performed for each reaction or may be performed after completion of several reactions.
[0065] [毒性] [0065] [Toxicity]
一般式 (I)で示される化合物の毒性は非常に低いものであり、医薬として使用する ために十分安全である。  The toxicity of the compound represented by the general formula (I) is extremely low, and it is safe enough for use as a medicine.
[0066] [医薬品への適応]  [0066] [Adaptation to pharmaceutical products]
一般式 (I)で示される本発明化合物は CXCR3拮抗作用するため、炎症'アレルギ 一性疾患 [例えば、全身性炎症反応症候群（SIRS)、アナフィラキシーあるいはアナ フイラキシ一様反応、アレルギー性血管炎、肝炎、腎炎、腎症、膝炎、鼻炎、関節炎 、炎症性眼疾患 (例えば、結膜炎等)、炎症性腸疾患 (例えば、潰瘍性大腸炎、クロ ーン病、好酸球性胃腸症等)、脳 ·循環器系疾患 (例えば、動脈硬化症、血栓症、虚 血 Z再還流障害、再狭窄、梗塞等)、呼吸器系疾患 (例えば、急性呼吸窮迫症候群 (ARDS)、喘息、アレルギー性気管支肺ァスペルギルス症等）、皮膚疾患 (例えば、 皮膚炎 (例えば、アトピー性皮膚炎、乾癬、接触皮膚炎、湿疹、蓴麻疹、搔痒症等） 等)、自己免疫性疾患 (例えば、多発性硬化症、慢性関節リウマチ、全身性エリテマト 一デス、 I型糖尿病、糸球体腎炎、シ ーダレン症候群等)、移植臓器拒絶反応等]、 代謝，内分泌系疾患 [例えば、糖尿病等]、癌疾患 [例えば、悪性新生物 (例えば、白 血病、固形癌および癌転移等)等]、感染症または感染に伴う疾患 [例えば、ウィルス 性疾患 (例えば、後天性免疫不全症候群、 SARS等）、エイズ痴呆症等]等に対する 予防および Zまたは治療に有用であると考えられる。  Since the compound of the present invention represented by the general formula (I) has an antagonistic effect on CXCR3, inflammation ア allergic monogenic disease [eg, systemic inflammatory response syndrome (SIRS), anaphylaxis or anaphylaxis uniform reaction, allergic vasculitis, hepatitis , Nephritis, nephropathy, knee inflammation, rhinitis, arthritis, inflammatory eye disease (e.g., conjunctivitis, etc.), inflammatory bowel disease (e.g., ulcerative colitis, Crohn's disease, eosinophilic gastroenteropathy, etc.), Cerebral and circulatory diseases (e.g., arteriosclerosis, thrombosis, ischemia Z reperfusion disorder, restenosis, infarction, etc.), respiratory diseases (e.g., acute respiratory distress syndrome (ARDS), asthma, allergic bronchi) Pulmonary aspergillosis, etc.), skin diseases (eg, dermatitis (eg, atopic dermatitis, psoriasis, contact dermatitis, eczema, juniper, pruritus etc.)), autoimmune diseases (eg, multiple sclerosis) , Rheumatoid arthritis, systemic lupus erythemato , Type I diabetes, glomerulonephritis, Cedaren syndrome, etc.), transplant organ rejection, etc.], metabolic and endocrine diseases [eg, diabetes etc.], cancer diseases [eg, malignant neoplasms (eg, leukemia, Solid cancer and cancer metastasis etc.), infectious diseases or diseases associated with infection [eg, viral diseases (eg, acquired immunodeficiency syndrome, SARS, etc.), AIDS dementia, etc.] and the like, and are useful for Z or treatment. It is considered to be.
[0067] 一般式 (I)で示される本発明化合物には、 11 18— HSD1阻害作用を有する化合物 も含まれる。一般式 (I)で示される化合物のうち、 I l j8— HSD1阻害作用を有する化 合物は、例えば、糖尿病（例えば、 Π型糖尿病等）および糖尿病合併症、耐糖能異常 症、高血糖症、インスリン抵抗性、脂質代謝異常症、異脂肪血症、高脂血症、高トリ グリセリド血症、肥満、ァテローム性動脈硬化症、シンドローム X、クッシング症候群、 高血圧症、認識障害、記憶障害、鬱病、不安症、痴呆症、アルツハイマー病、骨粗 鬆症、緑内障、免疫疾患等に対する予防および Zまたは治療に有用であると考えら れる。 [0067] The compound of the present invention represented by the general formula (I) includes a compound having an 11 18-HSD1 inhibitory action. Is also included. Among the compounds represented by the general formula (I), compounds having an inhibitory action on Ij8-HSD1 include, for example, diabetes (eg, type II diabetes) and diabetic complications, impaired glucose tolerance, hyperglycemia , Insulin resistance, dyslipidemia, dyslipidemia, hyperlipidemia, hypertriglyceridemia, obesity, atherosclerosis, syndrome X, Cushing's syndrome, hypertension, cognitive impairment, memory impairment, depression , Anxiety, dementia, Alzheimer's disease, osteoporosis, glaucoma, immunological diseases, etc., and are considered useful for prevention or treatment.
[0068] 本発明化合物は、 1)該本発明化合物の予防および Zまたは治療効果の補完およ び Zまたは増強、 2)該本発明化合物の動態 ·吸収改善、投与量の低減、および Zま たは 3)該本発明化合物の副作用の軽減のために他の薬剤と組み合わせて、併用剤 として投与してちょい。  [0068] The compound of the present invention includes 1) complementation and Z or enhancement of the preventive and Z or therapeutic effects of the compound of the present invention, 2) improvement of kinetics and absorption of the compound of the present invention, reduction of dose, and Or 3) administration as a concomitant drug in combination with another drug to reduce the side effects of the compound of the present invention.
本発明化合物と他の薬剤の併用剤は、 1つの製剤中に両成分を配合した配合剤の 形態で投与してもよぐまた別々の製剤にして投与する形態をとつてもよい。この別々 の製剤にして投与する場合には、同時投与および時間差による投与が含まれる。ま た、時間差による投与は、本発明化合物を先に投与し、他の薬剤を後に投与してもよ いし、他の薬剤を先に投与し、本発明化合物を後に投与してもよいし、それぞれの投 与方法は同じでも異なって!/ヽてもよ!/ヽ。  The concomitant preparation of the compound of the present invention and another drug may be administered in the form of a combination preparation in which both components are combined in one preparation, or may be in the form of separate preparations for administration. The administration in the form of separate preparations includes simultaneous administration and administration with a time lag. In addition, administration at a time difference may be performed by administering the compound of the present invention first and then administering another drug, or administering the other drug first and administering the compound of the present invention later, Each administration method is the same or different!
[0069] 該他の薬剤は、低分子化合物であってもよぐまた高分子の蛋白、ポリペプチド、ポ リヌクレオチド（DNA、 RNA、遺伝子）、アンチセンス、デコイ、抗体であるか、または ワクチン等であってもよい。他の薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準 として適宜選択することができる。また、本発明化合物と他の薬剤の配合比は、投与 対象の年齢および体重、投与方法、投与時間、対象疾患、症状、組み合わせなどに より適宜選択することができる。例えば、本発明化合物 1重量部に対し、他の薬剤を 0.01乃至 100重量部用いればよい。他の薬剤は以下に示す同種群および異種群か ら任意に選択される 1種または 2種以上を適宜の割合で組み合わせて投与してもよ ヽ  [0069] The other drug may be a low molecular weight compound or a high molecular weight protein, polypeptide, polynucleotide (DNA, RNA, gene), antisense, decoy, antibody, or vaccine. And so on. The dose of the other drug can be appropriately selected based on the dose used clinically. In addition, the compounding ratio of the compound of the present invention and other drugs can be appropriately selected depending on the age and weight of the administration subject, administration method, administration time, target disease, symptoms, combination, and the like. For example, 0.01 to 100 parts by weight of another drug may be used for 1 part by weight of the compound of the present invention. As other drugs, one or more arbitrarily selected from the same group and the different groups shown below may be administered in combination at an appropriate ratio.
[0070] 上記併用剤により、予防および Zまたは治療効果を奏する疾患は特に限定されず[0070] Diseases that exert a prophylactic and / or Z or therapeutic effect by the above concomitant drug are not particularly limited.
、本発明化合物の予防および Zまたは治療効果を補完および Zまたは増強する疾 患であればよい。 A compound that complements and / or enhances the prophylactic and / or therapeutic effects of the compounds of the present invention. You only need to be sick.
本発明化合物と組み合わせて用いられる他の薬剤の例としては、例えば自己免疫 疾患の予防および Zまたは治療に用いるものとしては、例えば非ステロイド系抗炎症 薬、疾患修飾性抗リウマチ薬 (DMARDs、遅効性抗リウマチ薬)、ステロイド薬、免疫 抑制薬、消炎酵素薬、軟骨保護薬、 T細胞活性抑制薬、 TNF a阻害薬 (抗 TNF a 抗体等の蛋白質製剤を含む)、プロスタグランジン合成酵素阻害薬、 IL 1阻害薬、 I L 6阻害薬 (抗 IL 6受容体抗体等の蛋白質製剤を含む)、インターフェロン γ作動 薬、プロスタグランジン類、ホスホジエステラーゼ阻害薬、メタ口プロティナーゼ阻害 薬、ケモカイン受容体拮抗薬等が挙げられる。  Examples of other drugs used in combination with the compound of the present invention include, for example, those used for the prevention and treatment of autoimmune diseases and those for treating or treating non-steroidal anti-inflammatory drugs, disease-modifying antirheumatic drugs (DMARDs, delayed-acting drugs). Anti-rheumatic drugs), steroids, immunosuppressants, anti-inflammatory enzymes, chondroprotectors, T cell activity inhibitors, TNF a inhibitors (including protein preparations such as anti-TNF a antibodies), prostaglandin synthase inhibition Drugs, IL-1 inhibitors, IL-6 inhibitors (including protein preparations such as anti-IL6 receptor antibodies), interferon γ agonists, prostaglandins, phosphodiesterase inhibitors, meta-oral proteinase inhibitors, chemokine receptor antagonists Drugs and the like.
[0071] 乾癬の予防および Ζまたは治療に用いるものとしては、例えば、ステロイド薬、ビタ ミン D製剤、エトレチナート等が挙げられる。  [0071] Examples of those used for prevention and / or treatment of psoriasis include steroid drugs, vitamin D preparations, etretinate and the like.
3  Three
移植の拒絶反応の予防および Ζまたは治療に用いるものとして、例えば、免疫抑 制薬ゃケモカイン受容体拮抗薬等が挙げられる。  Examples of those used for prevention and / or treatment of transplant rejection include immunosuppressive drugs, chemokine receptor antagonists, and the like.
[0072] 虚血性疾患の予防および Ζまたは治療に用いるものとしては、例えば、ラジカルス 力ベンジャー、ァストロサイトモジュレーター、 Ν—メチルー D—ァスパルタート（Ν— met hyl D— aspartate； NMDA)拮抗薬、 α アミノー 3—ヒドロキシー 5—メチルイソォキサ ン ~~ノレ一 4—プロピオナ ~~ト、alpha— ammo— d— hydroxy— 5— methyllisoxazole— 4 - propionate ;AMPA)拮抗薬、抗血栓薬、血栓溶解薬、免疫抑制薬、細胞間接着 因子阻害薬、一酸化窒素合成酵素 (NOS)阻害薬、神経栄養因子、インターロイキ ンー 8拮抗薬等が挙げられる。  [0072] Examples of those used for prevention and / or treatment of ischemic disease include radical force vengers, astrocyte modulators, メ チ ル -methyl D-aspartate (Ν-methyl D-aspartate; NMDA) antagonists, α Amino-3-hydroxy-5-methylisooxane ~~ nore-1- 4-propiona ~~, alpha-ammo- d-hydroxy-5-methyllisoxazole-4-propionate (AMPA) antagonists, antithrombotics, thrombolytics, immunosuppression Drugs, intercellular adhesion factor inhibitors, nitric oxide synthase (NOS) inhibitors, neurotrophic factors, interleukin-8 antagonists and the like.
アレルギー性疾患の予防および Zまたは治療に用いるものとしては、例えば喘息で あれば、ステロイド薬、 13 アドレナリン受容体刺激薬、ロイコトリェン受容体拮抗薬、ト  For the prevention and / or treatment of allergic diseases, for example, for asthma, steroids, 13 adrenergic receptor stimulants, leukotriene receptor antagonists,
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ロンボキサン合成酵素阻害薬、トロンボキサン A受容体拮抗薬、メディエーター遊離  Lomboxane synthase inhibitor, thromboxane A receptor antagonist, mediator release
2  2
抑制薬、抗ヒスタミン薬、キサンチン誘導体、抗コリン薬、サイト力イン阻害薬、プロス タグランジン類、フオルスコリン製剤、ホスホジエステラーゼ阻害薬、エラスターゼ阻害 薬、メタ口プロティナーゼ阻害薬、ケモカイン受容体拮抗薬、去痰薬、抗生物質等が 挙げられる。  Inhibitors, antihistamines, xanthine derivatives, anticholinergics, cytoforce inhibitors, prostaglandins, forskolin preparations, phosphodiesterase inhibitors, elastase inhibitors, meta-oral proteinase inhibitors, chemokine receptor antagonists, expectorants And antibiotics.
[0073] ケモカイン受容体拮抗薬としては、例えば、ケモカインレセプターの内因性のリガン ドまたはその誘導体、および非ペプチド性低分子化合物またはケモカインレセプター に対する抗体等が含まれる。 [0073] Examples of chemokine receptor antagonists include endogenous chemokine receptor ligands. Or a derivative thereof, and an antibody against a non-peptidic low molecular weight compound or a chemokine receptor.
ケモカインレセプターの内因'性のリガンドとしては、例えば、 MIP-1 a、 MIP-1 β Examples of endogenous ligands for chemokine receptors include MIP-1a, MIP-1β
、 RANTESゝ SDF-1 a、 SDF— 1 β、 MCP— 1、 MCP— 2、 MCP— 4、ェォタキシン, RANTES ゝ SDF-1a, SDF-1β, MCP-1, MCP-2, MCP-4, eotaxin
(Eotaxin)、 MDC等が挙げられる。 (Eotaxin), MDC and the like.
[0074] 内因性リガンドの誘導体としては、例えば、 AOP— RANTES、 Met— SDF— 1 a、[0074] Derivatives of endogenous ligands include, for example, AOP-RANTES, Met-SDF-1a,
Met— SDF— 1 β等が挙げられる。 Met—SDF—1β and the like.
ケモカインレセプターの抗体としては、例えば、 Pro— 140等が挙げられる。 非ペプチド性低分子化合物としては、例えば、 CCR1、 CCR2、 CCR3、 CCR4、 C Examples of the chemokine receptor antibody include Pro-140. Non-peptide low molecular weight compounds include, for example, CCR1, CCR2, CCR3, CCR4, CCR
CR5、 CXCR1、 CXCR2, CXCR3、 CXCR4受容体アンタゴ-ストおよびァゴ-スト が挙げられる。 CR5, CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4 receptor antagonists and agonists.
[0075] ステロイド薬としては、例えば、外用薬として、プロピオン酸クロべタゾール、酢酸ジ フロラゾン、フルオシノ -ド、フランカルボン酸モメタゾン、ジプロピオン酸べタメタゾン 、酪酸プロピオン酸ベタメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、ジフルプレドナート、プデソ- ド、吉草酸ジフルコルトロン、アムシノ -ド、ハルシノ -ド、デキサメタゾン、プロピオン 酸デキサメタゾン、吉草酸デキサメタゾン、酢酸デキサメタゾン、酢酸ヒドロコルチゾン 、酪酸ヒドロコルチゾン、酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン、プロピオン酸デプロドン、 吉草酸酢酸プレドニゾロン、フルオシノロンァセトニド、プロピオン酸べクロメタゾン、ト リアムシノロンァセトニド、ピバル酸フルメタゾン、プロピオン酸アルクロメタゾン、酪酸 クロベタゾン、プレドニゾロン、プロピオン酸ぺクロメタゾン、フルドロキシコルチド等が 挙げられる。内服薬、注射剤としては、酢酸コルチゾン、ヒドロコルチゾン、リン酸ヒドロ コルチゾンナトリウム、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、酢酸フルド口コルチゾン、プ レドニゾロン、酢酸プレドニゾロン、コハク酸プレドニゾロンナトリウム、ブチル酢酸プレ ドニゾロン、リン酸プレドニゾロンナトリウム、酢酸ハロプレドン、メチルプレドニゾロン、 酢酸メチルプレドニゾロン、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、トリアムシノロン、 酢酸トリアムシノロン、トリァムシノロンァセトニド、デキサメサゾン、酢酸デキサメタゾン 、リン酸デキサメタゾンナトリウム、パルミチン酸デキサメタゾン、酢酸パラメサゾン、ベ タメタゾン等が挙げられる。吸入剤としては、プロピオン酸べクロメタゾン、プロピオン 酸フルチ力ゾン、ブデソ -ド、フル-ソリド、トリアムシノロン、 ST— 126P、シクレソ-ド 、デキサメタゾンパロミチオネート、モメタゾンフランカルボネート、プラステロンスルホ ネート、デフラザコート、メチルプレドニゾロンスレプタネート、メチルプレドニゾロンナト リウムスクシネート等が挙げられる。 [0075] As steroids, for example, topical drugs such as clobetasol propionate, diflorazone acetate, fluocinotide, mometasone furoate, betamethasone dipropionate, betamethasone propionate, betamethasone butyrate, betamethasone valerate, difluprene Donato, pudesode, diflucortron valerate, amsino-do, harsino-do, dexamethasone, dexamethasone propionate, dexamethasone valerate, dexamethasone acetate, hydrocortisone acetate, hydrocortisone butyrate, hydrocortisone butyrate, deprodone propionate, valerate Prednisolone acetate, fluocinolone acetonide, beclomethasone propionate, triamcinolone acetonide, flumethasone pivalate, alclomethasone propionate, clobetasone butyrate , Prednisolone, ぺ clomethasone propionate, fludroxycortide and the like. Oral medicines and injections include cortisone acetate, hydrocortisone, hydrocortisone sodium phosphate, hydrocortisone sodium succinate, fluid cortisone acetate, prednisolone, prednisolone acetate, prednisolone sodium succinate, prednisolone butyl acetate, prednisolone sodium phosphate, acetate Halopredone, methylprednisolone, methylprednisolone acetate, methylprednisolone sodium succinate, triamcinolone, triamcinolone acetate, triamcinolone acetonide, dexamethasone, dexamethasone acetate, dexamethasone sodium phosphate, dexamethasone palmitate, betamethasone acetate, and betamethasone acetate . Inhalants include beclomethasone propionate, propion Flutizone, acid, budeso-do, fl-solid, triamcinolone, ST-126P, cicleso-de, dexamethasone paromithionate, mometasone furan carbonate, plasterone sulfonate, deflazacort, methylprednisolone reptanate, methylprednisolone nato Lium succinate and the like.
[0076] 免疫抑制薬としては、例えば、タクロリムス (FK506)、シクロスポリン、シロリムス（ラ パマイシン）、コルチコステロイド、ァザチォプリン、ミコフェレ一トモフエチル、シクロフ ォスフアミド等が挙げられる。  [0076] Examples of immunosuppressants include tacrolimus (FK506), cyclosporine, sirolimus (rapamycin), corticosteroids, azathioprine, mycoferritomofethyl, cyclophosphamide and the like.
ビタミン D製剤としては、例えば、カルシトリオール、タカルシトール、マキサカルシト  Examples of vitamin D preparations include calcitriol, tacalcitol, maxacalcit
3  Three
ール等が挙げられる。  And the like.
[0077] β アドレナリン受容体刺激薬としては、例えば、臭化水素酸フエノテロール、硫酸  [0077] Examples of β-adrenergic receptor stimulants include phenoterol hydrobromide and sulfuric acid.
2  2
サルブタモール、硫酸テルブタリン、フマル酸フオルモテロール、キシナホ酸サルメテ ロール、硫酸イソプロテレノール、硫酸オルシプレナリン、硫酸クロルプレナリン、ェピ ネフリン、塩酸トリメトキノール、硫酸へキソプレナリンメシル、塩酸プロ力テロール、塩 酸ッロブテロール、ッロブテロール、塩酸ピルブテロール、塩酸クレンブテロール、塩 酸マブテロール、塩酸リトドリン、バンプテロール、塩酸ドぺキサミン、酒石酸メルアドリ ン、 AR— C68397、レボサルブタモール、 R, R—フオルモテロール、 KUR— 1246、 K UL— 7211、 AR-C89855, S— 1319等力挙げられる。  Salbutamol, terbutaline sulfate, formoterol fumarate, salmeterol xinafoate, isoproterenol sulfate, orciprenaline sulfate, chlorprenaline sulfate, epinephrine, trimethquinol hydrochloride, hexoprenaline mesyl sulfate, proterol hydrochloride, allobuterol hydrochloride , Allobuterol, pyrbuterol hydrochloride, clenbuterol hydrochloride, mabuterol hydrochloride, ritodrine hydrochloride, bumpterol, doxamine hydrochloride, meradrine tartrate, AR—C68397, levosalbutamol, R, R—formoterol, KUR—1246, K UL—7211, AR-C89855, S-1319 and others.
[0078] ロイコトリェン受容体拮抗薬としては、例えば、プランルカスト水和物、モンテルカス ト、ザフィルルカスト、セラトロダスト、 MCC— 847、 KCA— 757、 CS— 615、 YM— 158 、 L— 740515、 CP— 195494、 LM— 1484、 RS— 635、 A— 93178、 S— 36496、 BII L 284、 ONO— 4057等が挙げられる。  [0078] Examples of leukotriene receptor antagonists include pranlukast hydrate, montelukast, zafirlukast, seratrodast, MCC-847, KCA-757, CS-615, YM-158, L-740515, and CP-195494. , LM-1484, RS-635, A-93178, S-36496, BII L284, ONO-4057 and the like.
トロンボキサン合成酵素阻害薬としては、例えば、塩酸ォザダレル、イミトロダストナ トリウム等が挙げられる。  Examples of the thromboxane synthase inhibitor include ozadarel hydrochloride, imitrodastonium and the like.
トロンボキサン A受容体拮抗薬としては、例えば、セラトロダスト、ラマトロバン、ドミト  Thromboxane A receptor antagonists include, for example, seratrodast, ramatroban, domit
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ロバンカルシウム水和物、 KT 2— 962等が挙げられる。  Loban calcium hydrate, KT 2-962 and the like.
[0079] メディエーター遊離抑制薬としては、例えば、トラ-ラスト、クロモグリク酸ナトリウム、 アンレキサノクス、レビリナスト、イブジラスト、ダザノラスト、ぺミロラストカリウム等が挙 げられる。 抗ヒスタミン薬としては、例えば、フマル酸ケトチフェン、メキタジン、塩酸ァゼラスチ ン、ォキサトミド、テルフエナジン、フマル酸ェメダスチン、塩酸ェピナスチン、ァステミ ゾール、ェバスチン、塩酸セチリジン、べポタスチン、フエキソフエナジン、口ラタジン、 デス口ラタジン、塩酸ォロパタジン、 TAK— 427、 ZCR— 2060、 NIP— 530、モメタゾ ンフロエート、ミゾラスチン、 BP— 294、アンドラスト、オーラノフィン、アタリバスチン等 が挙げられる。 [0079] Examples of the mediator release inhibitor include tralast, sodium cromoglycate, amlexanox, revilinast, ibudilast, dazanolast, and dimilolast potassium. Antihistamines include, for example, ketotifen fumarate, mequitazine, azelastine hydrochloride, oxatomide, terfenadine, emedastine fumarate, epinastine hydrochloride, astemizole, ebastine, cetirizine hydrochloride, bepotastine, fexofenadine, oral latadine, des mouth Ratadine, olopatadine hydrochloride, TAK-427, ZCR-2060, NIP-530, mometasone furoate, mizolastine, BP-294, andlast, auranofin, atarivastin and the like.
[0080] キサンチン誘導体としては、例えば、アミノフィリン、テオフィリン、ドキソフィリン、シ ノ ムフィリン、ジプロフィリン等が挙げられる。  [0080] Examples of the xanthine derivative include aminophylline, theophylline, doxophylline, sinomophilin, diprofylline and the like.
抗コリン薬としては、例えば、臭ィ匕ィプラト口ピウム、臭化ォキシトロピウム、臭化フル トロピウム、臭化シメトロピウム、テミベリン、臭化チオト口ピウム、レバトロペート（UK— 112166)等が挙げられる。  Anticholinergic agents include, for example, palladium bromide, oxitropium bromide, flutropium bromide, cimetropium bromide, temiverine, pium pium bromide, revatropate (UK-112166), and the like.
サイト力イン阻害薬としては、例えば、トシル酸スブラタスト (商品名アイピーディ)等 が挙げられる。  Examples of the site force-in inhibitor include sublatast tosylate (IPD).
[0081] プロスタグランジン類（以下、 PGと略記する。）としては、 PG受容体ァゴ-スト、 PG 受容体アンタゴニスト等が挙げられる。 PG受容体としては、 PGE受容体 (EP1、 EP2 、 EP3、 EP4)、 PGD受容体（DP、 CRTH2)、 PGF受容体（FP)、 PGI受容体（IP) 、 TX受容体 (TP)等が挙げられる。  [0081] Examples of prostaglandins (hereinafter abbreviated as PG) include PG receptor agonists and PG receptor antagonists. PG receptors include PGE receptor (EP1, EP2, EP3, EP4), PGD receptor (DP, CRTH2), PGF receptor (FP), PGI receptor (IP), TX receptor (TP), etc. No.
ホスホジエステラーゼ阻害薬としては、例えば、 PDE4阻害剤であるロリプラム、シロ ミラスト（商品名ァリフ口）、 Bayl9— 8004、 NIK— 616、口フルミラスト（BY— 217)、シ ノ ムフィリン（BRL— 61063)、ァチゾラム（CP— 80633)、 SCH— 351591、 YM— 97 6、 V-11294A, PD— 168787、 D— 4396、 IC— 485、 ONO— 6126等カ挙げられる  Examples of phosphodiesterase inhibitors include rolipram, a PDE4 inhibitor, cilomilast (trade name: Arif Mouth), Bayl9—8004, NIK—616, mouth flumilast (BY—217), cinomphylline (BRL—61063), and atizolam (CP-80633), SCH-3511591, YM-976, V-11294A, PD-168787, D-4396, IC-485, ONO-6126, etc.
[0082] エラスターゼ阻害薬としては、 ONO— 5046、 ONO— 6818、 MR— 889、 PBI— 110 1、 EPト HNE— 4、 R— 665、 ZD— 0892、 ZD— 8321、 GW— 311616、 AE-3763 等が挙げられる。 [0082] As elastase inhibitors, ONO-5046, ONO-6818, MR-889, PBI-1101, EP HNE-4, R-665, ZD-0892, ZD-8321, GW-311616, AE- 3763 and the like.
去痰薬としては、例えば、アンモニアウイキヨゥ精、炭酸水素ナトリウム、塩酸ブロム へキシン、カルボシスティン、塩酸アンブロキノール、塩酸アンブロキゾール徐放剤、 メチルシスティン塩酸塩、ァセチルシスティン、塩酸 L ェチルシスティン、チロキサポ ール等が挙げられる。 Examples of expectorants include ammonia whisker, sodium bicarbonate, bromhexine hydrochloride, carbocysteine, ambroquinol hydrochloride, ambroxol hydrochloride sustained-release agent, methyl cysteine hydrochloride, acetyl cysteine, and leethyl cysteine hydrochloride. , Tyloxapo And the like.
[0083] 非ステロイド系抗炎症薬としては、例えば、サザピリン、サリチル酸ナトリウム、ァスピ リン、アスピリン 'ダイアルミネート配合、ジフル-サル、インドメタシン、スプロフェン、 ゥフエナマート、ジメチルイソプロピルァズレン、ブフエキサマク、フエルビナク、ジクロ フエナク、トルメチンナトリウム、クリノリル、フェンブフェン、ナプメトン、プログルメタシ ン、インドメタシンフアルネシル、ァセメタシン、マレイン酸プログルメタシン、アンフエ ナクナトリウム、モフエゾラク、エトドラク、イブプロフェン、イブプロフェンピコノール、ナ プロキセン、フルルビプロフェン、フルルビプロフェンアキセチル、ケトプロフェン、フエ ノプロフェンカルシウム、チアプロフェン、ォキサプロジン、プラノプロフェン、口キソプ 口フェンナトリウム、アルミノプロフェン、ザルトプロフェン、メフエナム酸、メフエナム酸 アルミニウム、トルフエナム酸、フロクタフェニン、ケトフエ-ルブタゾン、ォキシフェン ブタゾン、ピロキシカム、テノキシカム、アンピロキシカム、ナパゲルン軟膏、ェピリゾー ル、塩酸チアラミド、塩酸チノリジン、ェモルファゾン、スルピリン、ミグレニン、サリドン 、セデス G、アミピロ N、ソノレボン、ピリン系感冒薬、ァセトァミノフェン、フエナセチン 、メシル酸ジメトチアジン、シメトリド配合剤、非ピリン系感冒薬等が挙げられる。  [0083] Examples of non-steroidal anti-inflammatory drugs include, for example, sazapyrine, sodium salicylate, aspirin, aspirin 'dialuminate, diflu-sal, indomethacin, suprofen, ゥ fenamate, dimethylisopropyl azulene, bufexamac, fuerbinac, diclofenac , Tolmetin sodium, clinolyl, fenbufen, napmetone, progourmetacin, indomethacin fuarnesyl, acamethasin, progomeracin maleate, ampfenac sodium, mofezolac, etodolac, ibuprofen, ibuprofen piconol, naproxen, flurbiprofen , Flurbiprofen Axetil, Ketoprofen, Fenoprofen calcium, Thiaprofen, Oxaprozin, Pranoprofen, Mouth Sop Oral phen sodium, aluminoprofen, zaltoprofen, mefenamic acid, aluminum mefenamic acid, tolfenamic acid, floctafenin, ketofer-butazone, oxifene butazone, piroxicam, tenoxicam, ampiroxicam, napageln ointment, epirizol, tiaramid hydrochloride, tinolidine hydrochloride , Sulpyrine, migrenine, salidone, cedes G, amipiro N, sonolevone, pilin-type cold medicine, acetaminophen, phenacetin, dimethothiazine mesylate, simetride combination drug, non-pyrine-type cold medicine and the like.
[0084] 疾患修飾性抗リウマチ薬 (DMARDs、遅効性抗リウマチ薬）としては、例えば、金 チォグルコース、金チオリンゴ酸ナトリウム、オーラノフィン、ァクタリット、 D—ぺニシラミ ン製剤、口ベンザリットニナトリウム、ブシラミン、ヒドロキシクロロキン、サラゾスルフアビ リジン、メトトレキセート、レフルノミド等が挙げられる。  [0084] Disease-modifying antirheumatic drugs (DMARDs, slow-acting antirheumatic drugs) include, for example, gold thioglucose, sodium gold thiomalate, auranofin, aktarit, D-penicillamine preparation, oral benzalit disodium , Bucillamine, hydroxychloroquine, salazosulfaviridin, methotrexate, leflunomide and the like.
軟骨保護薬としては、例えば、ヒアルロン酸ナトリウム、ダルコサミン、コンドロイチン 硫酸、多硫酸グリコサミノダリカン等が挙げられる。  Examples of chondroprotectors include sodium hyaluronate, dalcosamine, chondroitin sulfate, glycosaminodalican polysulfate, and the like.
プロスタグランジン合成酵素阻害薬としては、例えば、サラゾスルフアビリジン、メサ ラジン、ォサラジン、 4 アミノサリチノレ酸、 JTE— 522、オーラノフィン、カノレプロフェン 、ジフェンピラミド、フルノキサプロフェン、フルルビプロフェン、インドメタシン、ケトプロ フェン、ロルノキシカム、ロキソプロフェン、メロキシカム、ォキサプロジン、パーサルミ ド、ピプロキセン、ピロキシカム、ピロキシカムベータデッタス、ピロキシカムシンナメー ト、トロピンインドメタシネート、ザルトプロフェン、プラノプロフェン等が挙げられる。  As prostaglandin synthase inhibitors, for example, salazosulfaviridin, mesalazine, osalazine, 4-aminosalitinoleic acid, JTE-522, auranofin, canoleprofen, difenpyramide, flunoxaprofen, flurbipro Examples include phen, indomethacin, ketoprofen, lornoxicam, loxoprofen, meloxicam, oxaprozin, persalmide, piploxen, piroxicam, piroxicam betadettas, piroxicam cinnamate, tropine indomethacinate, zaltoprofen, and pranoprofen.
[0085] ラジカルスカベンジャーとしては、例えば、ラジカット等が挙げられる。 ァストロサイトモジュレーターとしては、例えば、 ONO— 2506等が挙げられる。 抗血栓薬としては、例えば、カタクロット、アルガトロバン、アスピリン等が挙げられる 血栓溶解薬としては、例えば、ヒト組織プラスミノーゲン活性ィ匕因子 (t-PA)、ゥロキ ナーゼ、へパリン等が挙げられる。 [0085] Examples of the radical scavenger include Radicut. Examples of the astrocyte modulator include ONO-2506 and the like. Antithrombotic agents include, for example, cataclot, argatroban, aspirin and the like. Thrombolytic agents include, for example, human tissue plasminogen activating factor (t-PA), perokinase, heparin and the like.
消炎酵素薬としては、例えば、塩化リゾチーム、ブロメライン、プロナーゼ、セラぺプ ターゼ、ストレプトキナーゼ 'ストレプトドルナーゼ配合剤等が挙げられる。  Examples of the anti-inflammatory enzyme drug include lysozyme chloride, bromelain, pronase, sera reptase, and streptokinase-streptodornase combination drug.
[0086] TNF a阻害薬 (抗 TNF a抗体等の蛋白質製剤を含む）としては、例えば、インフリ キシマブ、ァダリムマブ、エタネルセプト等が挙げられる。 [0086] Examples of TNFa inhibitors (including protein preparations such as anti-TNFa antibodies) include infliximab, adalimumab, etanercept and the like.
IL 6阻害薬 (抗 IL 6受容体抗体等の蛋白質製剤を含む）としては、例えば、 MR A等が挙げられる。  Examples of IL-6 inhibitors (including protein preparations such as anti-IL6 receptor antibodies) include MRA.
IL 1阻害薬 (ヒト IL 1レセプターアンタゴ-スト等の蛋白質製剤を含む）としては、 例えば、アナキンラ等が挙げられる。  Examples of IL-1 inhibitors (including protein preparations such as human IL-1 receptor antagonist) include, for example, anakinra.
[0087] 抗生物質としては、例えば、セフロキシムナトリウム、メロぺネム三水和物、硫酸ネチ ノレマイシン、硫酸シソマイシン、セフチブテン、 PA— 1806、 IB— 367、トブラマイシン 、 PA— 1420、ドキソルビシン、硫酸ァストロマイシン、塩酸セフエタメトピボキシル等が 挙げられる。吸入の抗生剤としては、例えば、 PA— 1806、 IB— 367、トブラマイシン、 PA— 1420、ドキソルビシン、硫酸ァストロマイシン、塩酸セフエタメトピボキシル等が 挙げられる。 [0087] Examples of antibiotics include cefuroxime sodium, meropenem trihydrate, netinolemycin sulfate, sisomycin sulfate, ceftibutene, PA-1806, IB-367, tobramycin, PA-1420, doxorubicin, and astrosulfate. Mycin, cefetametopivoxil hydrochloride and the like. Examples of inhaled antibiotics include PA-1806, IB-367, tobramycin, PA-1420, doxorubicin, astromycin sulfate, cefetametopivoxil hydrochloride and the like.
[0088] 糖尿病および Zまたは糖尿病合併症の予防および Zまたは治療に用いるものとし ては、例えば、スルフォニル尿素系血糖降下薬、ビグアナイド系製剤、 α ダルコシ ダーゼ阻害薬、速効型インスリン分泌促進薬、インスリン製剤、 DPP (ジぺプチジル ぺプチダーゼ ) 4阻害薬、 GLP - 1受容体作動薬、 β 3アドレナリン受容体作動薬、 Ρ PARァゴニスト、フイブラート系薬剤、糖尿病合併症治療薬等が挙げられる。  [0088] For use in the prevention and / or treatment of diabetes mellitus and Z or diabetic complications, for example, sulfonylurea hypoglycemic agents, biguanide preparations, α-dalcosidase inhibitors, rapid-acting insulin secretagogues, insulin Preparations, DPP (dipeptidyl peptidase) 4 inhibitors, GLP-1 receptor agonists, β3 adrenergic receptor agonists, PARAGONIST, fibrates, drugs for treating diabetic complications, and the like.
[0089] スルフォ-ル尿素系血糖降下薬としては、例えば、ァセトへキサミド、ダリベンクラミ ド、ダリクラジド、グリクロビラミド、クロルプロパミド、トラザミド、トルプタミド、グリメピリド 等が挙げられる。ビグアナイド系製薬としては、例えば、塩酸プフォルミン、塩酸メトフ オルミン等が挙げられる。 α—ダルコシダーゼ阻害薬としては、例えば、ァカルボース 、ボグリボース等が挙げられる。速効型インスリン分泌促進薬としては、例えば、ナテ グリニド、レパグリニド等が挙げられる。 DPP4阻害薬としては、例えば、 NVP-DPP7 28A等が挙げられる。 GLP— 1受容体作動薬としては例えば、ェキセンディン (exen din) 4が挙げられる。 β 3アドレナリン受容体作動薬としては、例えば、 AJ— 9677、 Β MS— 210285、 CP— 331679、 KUL— 1248、 LY— 362884、 L— 750335、 CP— 3 31648等が挙げられる。 PPARァゴニストとしては、例えば、塩酸ピオグリタゾン、トロ グリタゾン、マレイン酸ロシグリタゾン等が挙げられる。フイブラート系薬剤としては、ゲ ムフイブ口ジル、クロフイブラート、ベザフイブラート、フエノフイブラート、クリノフィブラ ート、シンフイブラート等が挙げられる。糖尿病合併症治療薬としては、例えば、エバ ルレスタツト、ゼナレスタツト、フィダレスタツト、ゾポルレスタツト、 AS— 3201、 SG-21 0等が挙げられる。 [0089] Examples of the sulfolurea hypoglycemic drug include acetohexamide, dalibenclamide, daliclazide, glicloviramide, chlorpropamide, tolazamide, tolptamide, glimepiride and the like. Examples of biguanide pharmaceuticals include pformin hydrochloride, methoformin hydrochloride and the like. α -Darcosidase inhibitors include, for example, acarbose And voglibose. Examples of fast-acting insulin secretagogues include nateglinide, repaglinide and the like. Examples of the DPP4 inhibitor include NVP-DPP728A and the like. GLP-1 receptor agonists include, for example, exendin 4. Examples of the β3 adrenergic receptor agonist include AJ-9677, ΒMS—210285, CP—331679, KUL—1248, LY—362884, L—750335, CP—331648, and the like. Examples of the PPAR agonist include pioglitazone hydrochloride, troglitazone, rosiglitazone maleate, and the like. Examples of fibrate-based drugs include gemfibu-mouth gil, clofibrate, bezafibrate, fenofibrate, clinofibrate, and synfibrate. Examples of the therapeutic agent for diabetes complications include evalrestat, zenarestat, fidarestat, zopolrestat, AS-3201, SG-210, and the like.
[0090] 高脂血症の予防および Zまたは治療に用いるものとしては、例えば、 MTP (Micro somal Triglyceride Transfer Protein)阻害薬、 HMG— Co A還元酵素阻害薬 、スクアレンシンセターゼ阻害薬、フイブラート系薬剤（フイブリン酸誘導体）、 ACAT( ァシル CoA:コレステロール O ァシルトランスフェラーゼ）阻害薬、 5—リポキシゲナ ーゼ阻害薬、コレステロール吸収阻害薬、胆汁酸吸収阻害薬、回腸 Na+Z胆汁酸 共輸送体（ileal Na+Zbile acid transporter; IBAT)阻害薬、 LDL受容体活 性化薬'発現増強薬、脾リパーゼ阻害薬、プロブコール製剤、ニコチン酸製剤、コレ ステロールエステル転送蛋白（CETP)阻害薬、 PPARァゴ-スト、その他の抗高コレ ステロール血症治療薬等が挙げられる。  [0090] Examples of those used for the prevention and / or treatment of hyperlipidemia include MTP (Microsomal Triglyceride Transfer Protein) inhibitors, HMG-CoA reductase inhibitors, squalene synthetase inhibitors, fibrate drugs (Fibric acid derivative), ACAT (acyl CoA: cholesterol O-acyltransferase) inhibitor, 5-lipoxygenase inhibitor, cholesterol absorption inhibitor, bile acid absorption inhibitor, ileal Na + Z bile acid cotransporter (ileal Na + Zbile acid transporter (IBAT) inhibitor, LDL receptor activator 'expression enhancer, spleen lipase inhibitor, probucol, nicotinic acid, cholesterol ester transfer protein (CETP) inhibitor, PPARago- And other anti-hypercholesterolemia therapeutic agents.
[0091] MTP阻害薬としては、 f列えば、、 BMS— 201038、 BMS— 212122、 BMS— 20015 0、 GW-328713, R—103757等が挙げられる。 HMG—CoA還元酵素阻害剤とし ては、例えば、アトルバスタチン、フルパスタチン、口パスタチン、ピタパスタチン、プラ パスタチン、ロスパスタチン、シンパスタチン等が挙げられる。 ACAT阻害剤としては 、例えば、 F— 12511、 F— 1394、 CI 1011、メリナミド等が挙げられる。スクァレンシ ンセターゼ阻害剤としては、例えば、 TAK— 475等が挙げられる。フイブラート系薬剤 としては、例えば、ゲムフイブ口ジル、クロフイブラート、ベザフイブラート、フエノフイブ ラート、クリノフイブラート、シンフイブラート等が挙げられる。 ACAT阻害薬としては、 例えば、 CI 1011、 FCE27677, RP73163等が挙げられる。コレステロール吸収 阻害薬としては、例えば、ェゼチマイブ、ソイステロール等が挙げられる。胆汁酸吸収 阻害薬として、例えば、コレスチラミン、コレセベラム、コレスチミド等が挙げられる。 L DL受容体活性化薬 ·発現増強薬としては、例えば、 MD— 700、 LY295427等が挙 げられる。脾リパーゼ阻害薬としては、例えば、ォーリスタツト等が挙げられる。 PPAR ァゴ-ストとしては、例えば、塩酸ピオグリタゾン、トログリタゾン、マレイン酸ロシグリタ ゾン等が挙げられる。 [0091] Examples of the MTP inhibitor include fMS, BMS-201038, BMS-212122, BMS-200150, GW-328713, and R-103757. Examples of HMG-CoA reductase inhibitors include atorvastatin, flupastatin, oral pastatin, pitapatin, prapatin, rospastatin, simpastatin and the like. Examples of the ACAT inhibitor include F-12511, F-1394, CI 1011, melinamide and the like. Examples of the squalenthinase inhibitor include TAK-475 and the like. Examples of the fibrate-based drug include gemfibril sulphate, clofibrate, bezafibrate, fenofibrate, clinofibrate, and synfibrate. ACAT inhibitors include: For example, CI 1011, FCE27677, RP73163 and the like can be mentioned. Examples of cholesterol absorption inhibitors include ezetimibe, soysterol and the like. Examples of bile acid absorption inhibitors include cholestyramine, colesevelam, colestimide and the like. LDL receptor activator · Expression enhancers include, for example, MD-700, LY295427 and the like. Examples of spleen lipase inhibitors include orlistat and the like. Examples of the PPAR agonist include pioglitazone hydrochloride, troglitazone, rosiglitazone maleate and the like.
[0092] 肥満の予防および Zまたは治療に用いるものとしては、例えば、食欲抑制薬、脾リ パーゼ阻害薬、 13 3アドレナリン受容体作動薬、 PPARァゴニスト、セロトニン'ノルェ ビネフリン 'ドパミン再取込阻害薬等と併用することが考えられる。  [0092] Examples of those used for the prevention and / or treatment of obesity include appetite suppressants, spleen lipase inhibitors, 133 adrenergic receptor agonists, PPARagonists, serotonin 'norlebinefrin' dopamine reuptake inhibitors It is conceivable to use them together.
食欲抑制薬としては、例えば、レプチン、マジンドール、アンフェタミン、メタンフエタ ミン等が挙げられる。脾リパーゼ阻害薬としては、例えば、ォーリスタツト等が挙げられ る。 β 3アドレナリン受容体作動薬としては、 f列えば、 AJ— 9677、 BMS— 210285、 C P— 331679、 KUL— 1248、 LY— 362884、 L— 750335、 CP— 331648等力挙げら れる。 PPARァゴ-ストとしては、例えば、塩酸ピオグリタゾン、トログリタゾン、マレイン 酸ロシグリタゾン等が挙げられる。セロトニン.ノルェピネフリン.ドパミン再取込阻害薬 としては、例えば、シブトラミン等が挙げられる。  Appetite suppressants include, for example, leptin, mazindol, amphetamine, methamphetamine and the like. Examples of spleen lipase inhibitors include orlistat and the like. Examples of β3 adrenergic receptor agonists include AJ-9677, BMS—210285, CP—331679, KUL—1248, LY—362884, L—750335, and CP—331648. Examples of the PPAR agonist include pioglitazone hydrochloride, troglitazone, rosiglitazone maleate and the like. Serotonin / norepinephrine / dopamine reuptake inhibitors include, for example, sibutramine and the like.
[0093] また、本発明化合物の予防および Zまたは治療効果を補完および Zまたは増強す る他の薬剤には、上記したメカニズムに基づいて、現在までに見出されているものだ けでなく今後見出されるものも含まれる。 [0093] Further, other agents that complement and / or enhance the prophylactic and Z or therapeutic effects of the compounds of the present invention include not only those that have been found up to now, but also What is found is also included.
本発明化合物、または本発明化合物と他の薬剤の併用剤を含有してなる医薬組成 物を上記の目的で用いるには、通常、全身的または局所的に、経口または非経口の 形で投与される。  In order to use the compound of the present invention or a pharmaceutical composition comprising a combination of the compound of the present invention and another drug for the above-mentioned purpose, it is usually administered systemically or locally, orally or parenterally. You.
[0094] 投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なるが、 通常、成人一人当たり、一回につき、 100 /^から10001118の範囲でー日ー回カも数 回経口投与されるか、または成人一人当たり、一回につき、 50 /z gから 500mgの範 囲で一日一回から数回非経口投与されるか、または一日 1時間から 24時間の範囲で 静脈内に持続投与される。 もちろん前記したように、投与量は種々の条件により変動するので、上記投与量より 少な 、量で十分な場合もあるし、また範囲を越えて投与の必要な場合もある。 [0094] The dosage, age, body weight, symptom, therapeutic effect, administration method, the processing time and the like, usually, adult per capita, at a time, over date over times mosquitoes in the range of 100 / ^ of 1,000,111 8 May also be administered orally several times, or parenterally once to several times daily, in the range of 50 / zg to 500 mg per adult per day, or 1 to 24 hours daily. It is continuously administered intravenously in a range. Of course, as described above, since the dose varies depending on various conditions, a dose smaller or more than the above dose may be sufficient, or a dose exceeding the range may be required in some cases.
[0095] 本発明化合物、または本発明化合物と他の薬剤の併用剤を含有してなる医薬組成 物を投与する際には、例えば経口投与のための内服用固形剤、内服用液剤および 非経口投与のための注射剤、外用剤、坐剤、点眼剤、吸入剤等として用いられる。 経口投与のための内服用固形剤には、例えば錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆 粒剤等が挙げられる。カプセル剤には、例えばノヽードカプセルおよびソフトカプセル 等が挙げられる。  When administering a compound of the present invention or a pharmaceutical composition containing a combination of the compound of the present invention and another drug, for example, a solid preparation for oral administration, a liquid preparation for oral administration and a parenteral preparation They are used as injections, external preparations, suppositories, eye drops, inhalants and the like for administration. Solid preparations for oral administration for oral administration include, for example, tablets, pills, capsules, powders, granules and the like. Examples of the capsule include a node capsule and a soft capsule.
[0096] このような内服用固形剤においては、例えばひとつまたはそれ以上の活性物質は そのままか、または賦形剤（例えば、ラタトース、マン-トール、グルコース、微結晶セ ルロース、デンプン等）、結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビュルピ 口リドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等）、崩壊剤（例えば、繊維素グリコール酸 カルシウム等）、滑沢剤 (例えば、ステアリン酸マグネシウム等）、安定剤、溶解補助剤 (例えば、グルタミン酸、ァスパラギン酸等)等と混合され、常法に従って製剤化して 用いられる。また、必要によりコーティング剤（例えば、白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロ ピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等）で被覆して!/ヽても よいし、また 2以上の層で被覆していてもよい。さらにゼラチンのような吸収されうる物 質のカプセルも包含される。  [0096] In such solid preparations for internal use, for example, one or more active substances are intact or excipients (eg, ratatose, mannitol, glucose, microcrystalline cellulose, starch, etc.), bound Agents (eg, hydroxypropylcellulose, polybutylpyridone, magnesium aluminate metasilicate, etc.), disintegrants (eg, calcium glycolate, etc.), lubricants (eg, magnesium stearate, etc.), stabilizers, dissolution aids Agents (eg, glutamic acid, aspartic acid, etc.) and the like, and used in the form of a formulation according to conventional methods. If necessary, it may be coated with a coating agent (eg, sucrose, gelatin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, etc.), or may be coated with two or more layers. Also included are capsules of absorbable materials such as gelatin.
[0097] 経口投与のための内服用液剤には、例えば薬剤的に許容される水剤、懸濁剤、乳 剤、シロップ剤、エリキシル剤等が含まれる。このような液剤においては、ひとつまた はそれ以上の活性物質が、一般的に用いられる希釈剤 (例えば、精製水、エタノー ルまたはそれらの混液等）に溶解、懸濁または乳化される。さらにこの液剤は、湿潤 剤、懸濁化剤、乳化剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、保存剤、緩衝剤等を含有してい てもよい。  [0097] Liquid preparations for oral administration include, for example, pharmaceutically acceptable solutions, suspensions, emulsions, syrups, elixirs and the like. In such solutions, one or more active substances are dissolved, suspended, or emulsified in a commonly used diluent (eg, purified water, ethanol, or a mixture thereof). Further, this liquid preparation may contain a wetting agent, a suspending agent, an emulsifier, a sweetening agent, a flavoring agent, a fragrance, a preservative, a buffer and the like.
[0098] 非経口投与のための外用剤の剤形には、例えば軟膏剤、ゲル剤、クリーム剤、湿 布剤、貼付剤、リニメント剤、噴霧剤、吸入剤、スプレー剤、エアゾル剤、点眼剤、お よび点鼻剤等が含まれる。これらはひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、公知 の方法または通常使用されている処方により調製される。 [0099] 軟膏剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつま たはそれ以上の活性物質を基剤に混和、または溶融させて調製される。軟膏基剤は 公知あるいは通常使用されているもの力も選ばれる。例えば、高級脂肪酸または高 級脂肪酸エステル (例えば、アジピン酸、ミリスチン酸、ノルミチン酸、ステアリン酸、 ォレイン酸、アジピン酸エステル、ミリスチン酸エステル、パルミチン酸エステル、ステ アリン酸エステル、ォレイン酸エステル等）、ロウ類（例えば、ミツロウ、鯨ロウ、セレシ ン等）、界面活性剤（例えば、ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸エステル等 )、高級アルコール（例えば、セタノール、ステアリルアルコール、セトステアリルアルコ ール等）、シリコン油（例えば、ジメチルポリシロキサン等）、炭化水素類 (例えば、親 水ワセリン、白色ワセリン、精製ラノリン、流動パラフィン等）、グリコール類 (例えば、ェ チレングリコール、ジエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコー ル、マクロゴール等）、植物油（ヒマシ油、ォリーブ油、ごま油、テレビン油等）、動物油 (例えば、ミンク油、卵黄油、スクヮラン、スクワレン等）、水、吸収促進剤、かぶれ防止 剤等カゝら選ばれるもの力 単独または 2種以上を混合して用いられる。さらに、保湿剤 、保存剤、安定化剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。 [0098] Dosage forms of external preparations for parenteral administration include, for example, ointments, gels, creams, poultices, patches, liniments, sprays, inhalants, sprays, aerosols, eye drops And nasal drops. These contain one or more active substances and are prepared by known methods or commonly used formulations. [0099] The ointment is manufactured by a known or commonly used formulation. For example, it is prepared by mixing or melting one or more active substances with a base. The ointment base may be selected from known or commonly used ones. For example, higher fatty acids or higher fatty acid esters (eg, adipic acid, myristic acid, normitic acid, stearic acid, oleic acid, adipic acid ester, myristic acid ester, palmitic acid ester, stearic acid ester, oleic acid ester, etc.), Waxes (eg, beeswax, spermaceti, ceresin, etc.), surfactants (eg, polyoxyethylene alkyl ether phosphate, etc.), higher alcohols (eg, cetanol, stearyl alcohol, cetostearyl alcohol, etc.), Silicone oil (eg, dimethylpolysiloxane, etc.), hydrocarbons (eg, hydrophilic petrolatum, white petrolatum, purified lanolin, liquid paraffin, etc.), glycols (eg, ethylene glycol, diethylene glycol, propylene glycol, polyethylene) Glycols, macrogol, etc.), vegetable oils (castor oil, olive oil, sesame oil, turpentine oil, etc.), animal oils (eg, mink oil, egg yolk oil, squalane, squalene, etc.), water, absorption enhancers, anti-rash agents, etc. These are used alone or in combination of two or more. Further, it may contain humectants, preservatives, stabilizers, antioxidants, flavors and the like.
[0100] ゲル剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつま たはそれ以上の活性物質を基剤に溶融させて調製される。ゲル基剤は公知あるいは 通常使用されているもの力も選ばれる。例えば、低級アルコール (例えば、エタノール 、イソプロピルアルコール等）、ゲル化剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、ヒド 口キシェチノレセノレロース、ヒドロキシプロピノレセノレロース、ェチノレセノレロース等）、中和 剤（例えば、トリエタノールァミン、ジイソプロパノールアミン等）、界面活性剤（例えば 、モノステアリン酸ポリエチレングリコール等）、ガム類、水、吸収促進剤、かぶれ防止 剤等力も選ばれるもの力 単独または 2種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤 、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。  [0100] The gel is produced by a known or commonly used formulation. For example, it is prepared by melting one or more active substances in a base. The gel base may be selected from known or commonly used gel bases. For example, lower alcohols (for example, ethanol, isopropyl alcohol, etc.), gelling agents (for example, carboxymethylcellulose, hydroxychisenoresenolerose, hydroxypropinoresenolerose, etinoresenolerose, etc.), neutralizing agents ( For example, triethanolamine, diisopropanolamine, etc.), surfactants (eg, polyethylene glycol monostearate, etc.), gums, water, absorption promoters, anti-rash agents, etc. Are used as a mixture. Further, it may contain a preservative, an antioxidant, a flavoring agent and the like.
[0101] クリーム剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつ またはそれ以上の活性物質を基剤に溶融または乳化させて調製される。クリーム基 剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、高級脂肪酸エス テル、低級アルコール、炭化水素類、多価アルコール（例えば、プロピレングリコール 1, 3—ブチレングリコール等）、高級アルコール（例えば、 2 キシルデカノール、 セタノール等）、乳化剤（例えば、ポリオキシエチレンアルキルエーテル類、脂肪酸ェ ステル類等）、水、吸収促進剤、かぶれ防止剤等から選ばれるものが、単独または 2 種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいても よい。 [0101] The cream is produced by a known or commonly used formulation. For example, it is prepared by melting or emulsifying one or more active substances in a base. The cream base is selected from known or commonly used ones. For example, higher fatty acid esters, lower alcohols, hydrocarbons, polyhydric alcohols (eg, propylene glycol) 1,3-butylene glycol, etc.), higher alcohols (eg, 2-xyldecanol, cetanol, etc.), emulsifiers (eg, polyoxyethylene alkyl ethers, fatty acid esters, etc.), water, absorption enhancers, anti-rash agents And the like are used alone or in combination of two or more. Further, it may contain a preservative, an antioxidant, a flavoring agent and the like.
[0102] 湿布剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつま たはそれ以上の活性物質を基剤に溶融させ、練合物とし支持体上に展延塗布して 製造される。湿布基剤は公知あるいは通常使用されているものカゝら選ばれる。例えば 、増粘剤（例えば、ポリアクリル酸、ポリビュルピロリドン、アラビアゴム、デンプン、ゼラ チン、メチルセルロース等）、湿潤剤（例えば、尿素、グリセリン、プロピレングリコール 等）、充填剤（例えば、カオリン、酸化亜鉛、タルク、カルシウム、マグネシウム等）、水 、溶解補助剤、粘着付与剤、かぶれ防止剤等から選ばれるものが、単独または 2種 以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよ い。  [0102] A poultice is produced by a known or commonly used formulation. For example, it is produced by melting one or more active substances in a base material, spreading the mixture on a support as a kneaded product, and producing the mixture. The compress base is selected from known or commonly used ones. For example, thickeners (eg, polyacrylic acid, polybulpyrrolidone, gum arabic, starch, gelatin, methylcellulose, etc.), wetting agents (eg, urea, glycerin, propylene glycol, etc.), fillers (eg, kaolin, oxidized Those selected from zinc, talc, calcium, magnesium, etc.), water, solubilizers, tackifiers, anti-rash agents and the like are used alone or as a mixture of two or more. In addition, preservatives, antioxidants, flavoring agents and the like may be included.
[0103] 貼付剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつま たはそれ以上の活性物質を基剤に溶融させ、支持体上に展延塗布して製造される。 貼付剤用基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、高分 子基剤、油脂、高級脂肪酸、粘着付与剤、かぶれ防止剤等力 選ばれるものが、単 独または 2種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含 んでいてもよい。  [0103] The patch is produced by a known or commonly used formulation. For example, it is produced by melting one or more active substances in a base material and spreading and coating on a support. The base for the patch is selected from known or commonly used ones. For example, a polymer base, an oil / fat, a higher fatty acid, a tackifier, an anti-rash agent, etc., which are selected, may be used alone or in combination of two or more. Further, they may contain preservatives, antioxidants, flavoring agents and the like.
[0104] リニメント剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひと つまたはそれ以上の活性物を水、アルコール (例えば、エタノール、ポリエチレンダリ コール等）、高級脂肪酸、グリセリン、セッケン、乳化剤、懸濁化剤等力 選ばれる単 独または 2種以上の混合物に溶解、懸濁または乳化させて調製される。さらに、保存 剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。  [0104] The liniment is manufactured by a known or commonly used formulation. For example, one or more active substances may be selected from water, alcohols (eg, ethanol, polyethylene glycol, etc.), higher fatty acids, glycerin, soaps, emulsifiers, suspending agents, etc. It is prepared by dissolving, suspending or emulsifying in water. Further, it may contain a preservative, an antioxidant, a flavoring agent and the like.
[0105] 噴霧剤、吸入剤、およびスプレー剤は、一般的に用いられる希釈剤以外に亜硫酸 水素ナトリウムのような安定剤と等張性を与えるような緩衝剤、例えば塩ィ匕ナトリウム、 クェン酸ナトリウムある 、はクェン酸のような等張剤を含有して 、てもよ 、。スプレー剤 の製造方法は、例えば米国特許第 2, 868, 691号および同第 3, 095, 355号に詳 しく記載されている。 [0105] Sprays, inhalants, and sprays are generally used as a diluent, or a buffering agent that provides isotonicity with a stabilizer such as sodium bisulfite, for example, sodium salt sodium chloride, quinic acid, and the like. Sodium may also contain isotonic agents such as citrate. Spray agent Are described in detail, for example, in US Pat. Nos. 2,868,691 and 3,095,355.
[0106] 非経口投与のための注射剤としては、溶液、懸濁液、乳濁液および用時溶剤に溶 解または懸濁して用いる固形の注射剤を包含する。注射剤は、ひとつまたはそれ以 上の活性物質を溶剤に溶解、懸濁または乳化させて用いられる。溶剤として、例えば 注射用蒸留水、生理食塩水、植物油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール 、エタノールのようなアルコール類等およびそれらの組み合わせが用いられる。さらに この注射剤は、安定剤、溶解補助剤（例えば、グルタミン酸、ァスパラギン酸、ポリソ ルベート 80 (登録商標)等)、懸濁化剤、乳化剤、無痛化剤、緩衝剤、保存剤等を含 んで 、てもよ 、。これらは最終工程にぉ 、て滅菌するか無菌操作法によって製造さ れる。また無菌の固形剤、例えば凍結乾燥品を製造し、その使用前に無菌化または 無菌の注射用蒸留水または他の溶剤に溶解して使用することもできる。  [0106] Examples of injections for parenteral administration include solutions, suspensions, emulsions, and solid injections that are dissolved or suspended in a solvent before use. Injectables are used by dissolving, suspending or emulsifying one or more active substances in a solvent. As the solvent, for example, distilled water for injection, physiological saline, vegetable oil, propylene glycol, polyethylene glycol, alcohols such as ethanol and the like, and combinations thereof are used. Further, this injection contains a stabilizer, a solubilizing agent (eg, glutamic acid, aspartic acid, polysorbate 80 (registered trademark), etc.), a suspending agent, an emulsifier, a soothing agent, a buffer, a preservative, and the like. , You can. These are manufactured by sterilization or aseptic operation in the final step. In addition, a sterile solid preparation, for example, a lyophilized product, can be produced and dissolved in aseptic or sterile distilled water for injection or other solvents before use.
[0107] 非経口投与のための点眼剤には、点眼液、懸濁型点眼液、乳濁型点眼液、用時 溶解型点眼液および眼軟膏が含まれる。  [0107] Eye drops for parenteral administration include eye drops, suspension-type eye drops, emulsion-type eye drops, dissolvable-type eye drops and ointments.
これらの点眼剤は公知の方法に準じて製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上 の活性物質を溶剤に溶解、懸濁または乳化させて造ることができる。点眼剤の溶剤と しては、例えば滅菌精製水、生理食塩水、その他の水性溶剤または注射用非水性 用剤（例えば、植物油等)等およびそれらの組み合わせが用いられる。点眼剤は、等 張化剤 (例えば、塩ィ匕ナトリウム、濃グリセリン等）、緩衝化剤 (例えば、リン酸ナトリウ ム、酢酸ナトリウム等）、界面活性化剤（例えば、ポリソルベート 80 (商品名）、ステアリ ン酸ポリオキシル 40、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等）、安定化剤（例えば、タエ ン酸ナトリウム、ェデト酸ナトリウム等）、防腐剤 (例えば、塩ィ匕ベンザルコ-ゥム、パラ ベン等)等などを必要に応じて適宜選択して含んで 、てもよ 、。これらは最終工程に おいて滅菌するか、無菌操作法によって調製される。また無菌の固形剤、例えば凍 結乾燥品を製造し、その使用前に無菌化または無菌の滅菌精製水または他の溶剤 に溶解して使用することもできる。  These eye drops are produced according to a known method. For example, they can be prepared by dissolving, suspending or emulsifying one or more active substances in a solvent. As the solvent for the eye drops, for example, sterilized purified water, physiological saline, other aqueous solvents or non-aqueous injection preparations (eg, vegetable oil) and the like and combinations thereof are used. Eye drops include isotonic agents (eg, sodium chloride, concentrated glycerin, etc.), buffering agents (eg, sodium phosphate, sodium acetate, etc.), surfactants (eg, polysorbate 80 (trade name)) , Polyoxyl stearate 40, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, etc.), stabilizers (eg, sodium catenate, sodium edetate, etc.), and preservatives (eg, Shiridani benzalco-pam, paraben, etc.) Etc. may be appropriately selected and included as necessary. These can be sterilized in the final step or prepared by aseptic procedures. In addition, a sterile solid preparation, for example, a freeze-dried product can be produced, and then used before dissolving in sterilized purified water or another solvent before use.
[0108] 非経口投与のための吸入剤としては、エアロゾル剤、吸入用粉末剤または吸入用 液剤が含まれ、当該吸入用液剤は用時に水または他の適当な媒体に溶解または懸 濁させて使用する形態であってもよい。 [0108] Inhalants for parenteral administration include aerosols, powders for inhalation, or solutions for inhalation, which are dissolved or suspended in water or other suitable medium at the time of use. It may be in the form of turbidity.
これらの吸入剤は公知の方法に準じて製造される。  These inhalants are manufactured according to a known method.
例えば、吸入用液剤の場合には、防腐剤（例えば、塩ィ匕ベンザルコ-ゥム、パラべ ン等)、着色剤、緩衝化剤 (例えば、リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等)、等張化剤 ( 例えば、塩ィ匕ナトリウム、濃グリセリン等）、増粘剤（例えば、カリボキシビュルポリマー 等）、吸収促進剤などを必要に応じて適宜選択して調製される。  For example, in the case of a liquid preparation for inhalation, a preservative (for example, Shirazide benzalco-pam, paraben, etc.), a coloring agent, a buffering agent (for example, sodium phosphate, sodium acetate, etc.) An agent (eg, sodium salt, concentrated glycerin, etc.), a thickener (eg, cariboxyvul polymer, etc.), an absorption enhancer, etc. are appropriately selected and prepared as needed.
[0109] 吸入用粉末剤の場合には、滑沢剤（例えば、ステアリン酸およびその塩等）、結合 剤（例えば、デンプン、デキストリン等）、賦形剤（例えば、乳糖、セルロース等）、着色 剤、防腐剤 (例えば、塩ィ匕ベンザルコ-ゥム、ノ ベン等）、吸収促進剤などを必要に 応じて適宜選択して調製される。  In the case of powders for inhalation, lubricants (eg, stearic acid and salts thereof), binders (eg, starch, dextrin, etc.), excipients (eg, lactose, cellulose, etc.), coloring It is prepared by appropriately selecting a preservative, a preservative (for example, Shiridani benzalcodium, novel, etc.), an absorption promoter and the like as needed.
吸入用液剤を投与する際には、通常噴霧器 (例えば、アトマイザ一、ネブライザ一 等)が使用され、吸入用粉末剤を投与する際には、通常粉末薬剤用吸入投与器が 使用される。  A nebulizer (eg, an atomizer, a nebulizer, etc.) is usually used to administer an inhalation liquid, and an inhaler is usually used to administer an inhalation powder.
非経口投与のためその他の組成物としては、ひとつまたはそれ以上の活性物質を 含み、常法により処方される直腸内投与のための坐剤および睦内投与のためのぺッ サリー等が含まれる。 発明の効果  Other compositions for parenteral administration include suppositories for rectal administration and pessaries for rectal administration, which contain one or more active substances and are prescribed in a conventional manner . The invention's effect
[0110] 一般式 (I)で示される本発明化合物のうち、 CXCR3拮抗作用を有する化合物は、 CXCR3介在性疾患の予防および Zまたは治療剤として有用である。また、一般式 (I )で示される化合物のうち、 11 j8— HSD1阻害作用を有する化合物は、コルチゾール 産生に起因する疾患の予防および Zまたは治療剤として有用である。  [0110] Among the compounds of the present invention represented by the general formula (I), compounds having a CXCR3 antagonistic activity are useful as preventive and / or therapeutic agents for CXCR3-mediated diseases. Further, among the compounds represented by the general formula (I), compounds having an inhibitory effect on 11 j8-HSD1 are useful as agents for preventing and / or treating diseases caused by cortisol production.
発明を実施するための最良の形態  BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
[0111] 以下、本発明を詳述するが、本発明はこれらに限定されるものではない。  [0111] Hereinafter, the present invention will be described in detail, but the present invention is not limited thereto.
実施例  Example
[0112] クロマトグラフィによる分離および TLCに示されているカツコ内の溶媒は、使用した 溶出溶媒または展開溶媒を示し、割合は体積比を表わす。 NMRは1 HNMRの測定 値である。 NMRの箇所に示されているカツコ内の溶媒は、測定に使用した溶媒を示 し、温度は測定時の温度を示している。ただし、温度記載のないものは室温 (298K) で測定したことを表わす。 [0112] The solvent in kakkoko shown by chromatographic separation and TLC indicates the elution solvent or developing solvent used, and the ratio indicates the volume ratio. NMR is a value measured by 1 H NMR. The solvent in kakkoko shown in the NMR section indicates the solvent used for measurement, and the temperature indicates the temperature at the time of measurement. Room temperature (298K) unless otherwise stated Indicates that the measurement was performed.
MSは特に記載していなければ ESI (エレクトロンスプレーイオン)法を用い、陽ィォ ン（pos. )のみの検出を行なった。  Unless otherwise specified, MS detected only positive ions (pos.) Using the ESI (electron spray ion) method.
HPLCの条件は、以下の通りである。  The HPLC conditions are as follows.
使用機器: Waters LC/MS  Equipment used: Waters LC / MS
カラム： Xterra (登録商標） MS C 5 ^ m, 4. 6x50mm I. D.  Column: Xterra® MS C 5 ^ m, 4.6 x 50 mm ID.
18  18
流速： 3mL/ min  Flow rate: 3mL / min
溶媒: A液: 0. 1%トリフルォロ酢酸水溶液  Solvent: Solution A: 0.1% trifluoroacetic acid aqueous solution
B液： 0. 1%トリフルォロ酢酸ーァセトニトリル溶液  Solution B: 0.1% trifluoroacetic acid-acetonitrile solution
[表 1]  [table 1]
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実施例 1： 6— (4 tert—ブチル ：ンゾィル) 1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3. 2. 1]オクタン Example 1: 6- (4 tert-butyl: nzoyl) 1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octane
[化 33] [Formula 33]
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1, 3, 3—トリメチル—6—ァザビシクロ [3. 2. 1]オクタン (Registry No. : 53460— 46-1, 1. 38g)の塩化メチレン溶液（24mL)にトリェチルァミン（1. 57mL)をカロえ た。氷冷下、 4 tert ブチルベンゾィル クロリド（1.48g)をカ卩えた。反応液を室温 で 1日攪拌した。反応液に 1N塩酸を加えた後、塩化メチレンで抽出した。有機層を 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ へキサン:酢酸ェチル =5:1)で精製することにより、本発明化合物（2.36g)を得た To a 1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octane (Registry No .: 53460-46-1, 1.38 g) methylene chloride solution (24 mL) was added calories of triethylamine (1.57 mL). e It was. Under ice cooling, 4 tert-butyl benzoyl chloride (1.48 g) was added. The reaction was stirred at room temperature for 1 day. After adding 1N hydrochloric acid to the reaction solution, the mixture was extracted with methylene chloride. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated. The obtained residue was purified by flash chromatography (hexane: ethyl acetate = 5: 1) to give the compound of the present invention (2.36 g).
TLC:Rf 0.40 (へキサン：酢酸ェチル =3:1)； TLC: Rf 0.40 (hexane: ethyl acetate = 3: 1);
NMR (DMSO-d , 373K) ： δ 7.44 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.35  NMR (DMSO-d, 373K): δ 7.44 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.35
6  6
(d, J = 8.6 Hz, 2 H), 3.81 — 4.64 (m, 1 H), 3.22 - 3.5 3 (m, 1 H), 3.11 — 3.22 (m, 1 H), 1.68 - 1.79 (m, 1 H ), 1.42 - 1.57 (m, 2 H), 1.35 — 1.41 (m, 1 H), 1.21 - (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 3.81 — 4.64 (m, 1 H), 3.22-3.5 3 (m, 1 H), 3.11 — 3.22 (m, 1 H), 1.68-1.79 (m, 1 H), 1.42-1.57 (m, 2 H), 1.35 — 1.41 (m, 1 H), 1.21-
1.34 (m, 11 H), 0.96 1.13 (m, 6 H), 0.92 (s, 3 H)。 1.34 (m, 11 H), 0.96 1.13 (m, 6 H), 0.92 (s, 3 H).
[0114] 実施例 1(1)一 1(7) [0114] Example 1 (1) -1 1 (7)
4 tert ブチルベンゾィル クロリドの代わりに相当するハロゲン化物を用いて、実 施例 1と同様の操作に付すことによって、以下の本発明化合物を得た。  The following compound of the present invention was obtained by performing the same operation as in Example 1 using a corresponding halide instead of 4 tert-butylbenzoyl chloride.
実施例 1(1) :6— (シクロへキシルカルボ-ル)— 1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [ 3.2.1]オクタン  Example 1 (1): 6- (cyclohexylcarbon) -1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octane
TLC:Rf 0.40 (へキサン：酢酸ェチル =3:1)；  TLC: Rf 0.40 (hexane: ethyl acetate = 3: 1);
NMR (DMSO-d , 373K) ： δ 4.11 — 4.35 (m, 1 H), 3.20 - NMR (DMSO-d, 373K): δ 4.11 — 4.35 (m, 1 H), 3.20-
6 6
3.49 (m, 1 H), 2.81 - 3.20 (m, 1 H), 2.20 - 2.47 (m, 1 H), 1.09 — 1.91 (m, 16 H), 1.04 (s, 3 H), 0.82 - 1. 00 (m, 6 H)。  3.49 (m, 1 H), 2.81-3.20 (m, 1 H), 2.20-2.47 (m, 1 H), 1.09 — 1.91 (m, 16 H), 1.04 (s, 3 H), 0.82-1. 00 (m, 6H).
[0115] 実施例 1(2): 1, 3, 3—トリメチルー 6— (2—ナフトイル)— 6—ァザビシクロ [3.2.1]オタ タン  Example 1 (2): 1,3,3-trimethyl-6- (2-naphthoyl) -6-azabicyclo [3.2.1] otatan
TLC:Rf 0.31 (へキサン：酢酸ェチル =3:1)；  TLC: Rf 0.31 (hexane: ethyl acetate = 3: 1);
NMR (CDC1 ) ： δ 7.80 - 7.96 (m, 4 H), 7.48 - 7.59 (m,  NMR (CDC1): δ 7.80-7.96 (m, 4H), 7.48-7.59 (m,
3  Three
3 H), 4.00 — 4.73 (m, 1 H), 3.19 — 3.73 (m, 2 H), 1. 54 - 2.38 (m, 2 H), 1.27 - 1.50 (m, 3 H), 1.12 - 1.23 (m, 4 H), 1.01 - 1.10 (m, 3 H), 0.92 - 0.99 (m, 3 H) [0116] 実施例 1(3) :6— [4— (へキシルォキシ）ベンゾィル ]—1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビ シクロ [3.2. 1]オクタン 3 H), 4.00 — 4.73 (m, 1 H), 3.19 — 3.73 (m, 2 H), 1.54-2.38 (m, 2 H), 1.27-1.50 (m, 3 H), 1.12-1.23 ( m, 4 H), 1.01-1.10 (m, 3 H), 0.92-0.99 (m, 3 H) Example 1 (3): 6- [4- (hexyloxy) benzoyl] -1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octane
TLC:Rf 0.35 (へキサン：酢酸ェチル =3:1)；  TLC: Rf 0.35 (hexane: ethyl acetate = 3: 1);
NMR (CDC1 ) ： δ 7.37 - 7.46 (m, 2 H), 6.83 — 6.94 (m,  NMR (CDC1): δ 7.37-7.46 (m, 2 H), 6.83 — 6.94 (m,
3  Three
2 H), 4.00 — 4.63 (m, 1 H), 3.97 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 2 H), 4.00 — 4.63 (m, 1 H), 3.97 (t, J = 6.5 Hz, 2 H),
3.16 - 3.61 (m, 2 H), 1.68 - 1.87 (m, 3 H), 1.53 — 1 .69 (m, 3 H), 1.16 — 1.53 (m, 8 H), 1.09 — 1. 16 (m, 33.16-3.61 (m, 2 H), 1.68-1.87 (m, 3 H), 1.53 — 1.69 (m, 3 H), 1.16 — 1.53 (m, 8 H), 1.09 — 1.16 (m, Three
H), 0.99 — 1.05 (m, 3 H), 0.92 - 0.96 (m, 3 H), 0.88 0.93 (m, 3 H)。 H), 0.99 — 1.05 (m, 3 H), 0.92-0.96 (m, 3 H), 0.88 0.93 (m, 3 H).
[0117] 実施例 1(4) :6— (4 ブチルベンゾィル )—1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3.2 . 1]オクタン Example 1 (4): 6- (4-butylbenzoyl) -1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octane
TLC:Rf 0.40 (へキサン：酢酸ェチル =3:1)；  TLC: Rf 0.40 (hexane: ethyl acetate = 3: 1);
NMR (CDC1 ) ： δ 7.31 - 7.41 (m, 2 H), 7.14 - 7.23 (m,  NMR (CDC1): δ 7.31-7.41 (m, 2H), 7.14-7.23 (m,
3  Three
2 H), 3.96 — 4.65 (m, 1 H), 3.14 — 3.63 (m, 2 H), 2. 62 (t, J = 7.9 Hz, 2 H), 1.69 — 2.29 (m, 1 H), 1.50 — 1. 68 (m, 2 H), 1.24 - 1.49 (m, 7 H), 1.09 — 1.18 (m, 3 H), 0.99 1.06 (m, 3 H), 0.86 — 0.97 (m, 6 H)。  2 H), 3.96 — 4.65 (m, 1 H), 3.14 — 3.63 (m, 2 H), 2.62 (t, J = 7.9 Hz, 2 H), 1.69 — 2.29 (m, 1 H), 1.50 — 1.68 (m, 2 H), 1.24-1.49 (m, 7 H), 1.09 — 1.18 (m, 3 H), 0.99 1.06 (m, 3 H), 0.86 — 0.97 (m, 6 H).
[0118] 実施例 1(5) :6— (4 ブトキシベンゾィル )—1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3.2 . 1]オクタン Example 1 (5): 6- (4 butoxybenzoyl) -1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octane
TLC:Rf 0.31 (へキサン：酢酸ェチル =3:1)；  TLC: Rf 0.31 (hexane: ethyl acetate = 3: 1);
NMR (CDC1 ) ： δ 7.35 - 7.48 (m, 2 H), 6.83 — 6.94 (m,  NMR (CDC1): δ 7.35-7.48 (m, 2 H), 6.83 — 6.94 (m,
3  Three
2 H), 4.01 — 4.65 (m, 1 H), 3.98 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 2 H), 4.01 — 4.65 (m, 1 H), 3.98 (t, J = 6.5 Hz, 2 H),
3.17 - 3.61 (m, 2 H), 1.69 — 1.86 (m, 3 H), 1.57 — 1 .68 (m, 1 H), 1.41 — 1.57 (m, 3 H), 1.26 - 1.40 (m, 23.17-3.61 (m, 2 H), 1.69-1.86 (m, 3 H), 1.57-1.68 (m, 1 H), 1.41-1.57 (m, 3 H), 1.26-1.40 (m, 2
H), 1.16 — 1.25 (m, 1 H), 1.08 — 1.17 (m, 3 H), 1.01 1.04 (m, 3 H), 0.92 1.01 (m, 6 H)。 H), 1.16 — 1.25 (m, 1 H), 1.08 — 1.17 (m, 3 H), 1.01 1.04 (m, 3 H), 0.92 1.01 (m, 6 H).
[0119] 実施例 1(6): 1, 3, 3—トリメチルー 6— (4—プロピルベンゾィル )—6—ァザビシクロ [3. 2. 1]オクタン Example 1 (6): 1,3,3-trimethyl-6- (4-propylbenzoyl) -6-azabicyclo [3. 2.1] Octane
TLC:Rf 0.40 (へキサン：酢酸ェチル =3:1)；  TLC: Rf 0.40 (hexane: ethyl acetate = 3: 1);
NMR (CDC1 ) ： δ 7.30 - 7.41 (m, 2 H), 7.14 - 7.23 (m,  NMR (CDC1): δ 7.30-7.41 (m, 2H), 7.14-7.23 (m,
3  Three
2 H), 3.97 - 4.64 (m, 1 H), 3.13 — 3.63 (m, 2 H), 2. 60 (t, J = 8.6 Hz, 2 H), 1.69 — 2.31 (m, 1 H), 1.54 — 1. 69 (m, 4 H), 1.42 - 1.48 (m, 1 H), 1.15 - 1.42 (m, 2 H), 1.10 — 1.16 (m, 3 H), 1.01 — 1.05 (m, 3 H), 0.89 0.98 (m, 6 H)。  2 H), 3.97-4.64 (m, 1 H), 3.13 — 3.63 (m, 2 H), 2.60 (t, J = 8.6 Hz, 2 H), 1.69 — 2.31 (m, 1 H), 1.54 — 1. 69 (m, 4 H), 1.42-1.48 (m, 1 H), 1.15-1.42 (m, 2 H), 1.10 — 1.16 (m, 3 H), 1.01 — 1.05 (m, 3 H) , 0.89 0.98 (m, 6 H).
[0120] 実施例 1(7) :6— (4 エトキシベンゾィル )—1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3.2 . 1]オクタン Example 1 (7): 6- (4 ethoxybenzoyl) -1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octane
TLC:Rf 0.25 (へキサン：酢酸ェチル =3:1)；  TLC: Rf 0.25 (hexane: ethyl acetate = 3: 1);
NMR (CDC1 ) ： δ 7.37 - 7.46 (m, 2 H), 6.84 — 6.93 (m,  NMR (CDC1): δ 7.37-7.46 (m, 2 H), 6.84 — 6.93 (m,
3  Three
2 H), 4.56 — 4.62 (m, 1 H), 4.05 (q, J = 7.0 Hz, 2 H), 2 H), 4.56 — 4.62 (m, 1 H), 4.05 (q, J = 7.0 Hz, 2 H),
3.21 - 3.60 (m, 2 H), 1.69 — 2.30 (m, 1 H), 1.53 — 1 .67 (m, 2 H), 1.38 — 1.48 (m, 4 H), 1.27 - 1.37 (m, 13.21-3.60 (m, 2 H), 1.69 — 2.30 (m, 1 H), 1.53 — 1.67 (m, 2 H), 1.38 — 1.48 (m, 4 H), 1.27-1.37 (m, 1
H), 1.16 1.24 (m, 1 H), 1.10 - 1.15 (m, 3 H), 1.00 1.05 (m, 3 H), 0.90 - 0.97 (m, 3 H)。 H), 1.16 1.24 (m, 1 H), 1.10-1.15 (m, 3 H), 1.00 1.05 (m, 3 H), 0.90-0.97 (m, 3 H).
[0121] 実施例 2 :6—べンゾィルー 1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3.2.1]オクタン [化 34] Example 2: 6-Benzoyl 1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octane
Figure imgf000066_0001
Figure imgf000066_0001
1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3.2.1]オクタン（20mg)の 1, 2—ジクロロェ タン（0.70mL)溶液に、ポリ（4-ビュルピリジン）（アルドリッチ社製，カタログ番号 22 696-3, 68mg)を加えた。反応液にベンゾィル クロライド（37mg)を 0°Cでカ卩え、室 温で 1日攪拌した。反応液に PS—トリスァミン (ァルゴノートテクノロジ一社製，カタログ 番号 800399, 112mg)を加えた。反応液を 4時間攪拌した後、ろ過した。ろ液を濃 縮し、下記物性値を有する本発明化合物（65mg)を得た。 A solution of 1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octane (20 mg) in 1,2-dichloroethane (0.70 mL) was mixed with poly (4-butylpyridine) (Aldrich, catalog number 22696-). 3, 68 mg). Benzoyl chloride (37 mg) was added to the reaction mixture at 0 ° C, and the mixture was stirred at room temperature for 1 day. PS-Trisamine (Argo Note Technology Co., Ltd., catalog number 800399, 112 mg) was added to the reaction solution. The reaction solution was stirred for 4 hours and then filtered. Concentrate the filtrate The compound of the present invention (65 mg) having the following physical data was obtained.
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 515 (2M + H)+, 258 (M + H) + ;HP MS (ESI, Pos. 20 V): 515 (2M + H) +, 258 (M + H) +; HP
LC保持時間 ： 3. 84分。 LC retention time: 3.84 minutes.
TLC:Rf 0. 20 (へキサン：酢酸ェチル =3:1)；  TLC: Rf 0.20 (hexane: ethyl acetate = 3: 1);
NMR (CDC1 ) ： δ 7. 29 - 7. 53 (m, 5 H), 3. 92 - 4. 67 (m,  NMR (CDC1): δ 7.29-7.53 (m, 5H), 3.92-4.67 (m,
3  Three
1 H), 3. 09 - 3. 66 (m, 2 H), 1. 68 - 1. 85 (m, 1 H), 1. 50 - 1. 67 (m, 2 H), 1. 25 - 1. 50 (m, 2 H), 1. 10 - 1. 23 (m, 4 H), 0. 99 — 1. 09 (m, 3 H), 0. 90 - 0. 98 (m, 3 H)  1 H), 3.09-3.66 (m, 2 H), 1.68-1.85 (m, 1 H), 1.50-1.67 (m, 2 H), 1.25- 1.50 (m, 2 H), 1.10-1.23 (m, 4 H), 0.99-1.09 (m, 3 H), 0.90-0.98 (m, 3 H )
[0122] 実施例 2(1)— 2 (77) Example 2 (1) —2 (77)
ベンゾィル クロライドの代わりに相当するハロゲンィ匕物を用いて、実施例 2と同様 の操作に付すことによって、以下の本発明化合物を得た。  The same operation as in Example 2 was carried out using a corresponding halogenated compound instead of benzoyl chloride to obtain the following compound of the present invention.
実施例 2(1) : 1, 3, 3—トリメチルー 6— (3—メチルベンゾィル )—6—ァザビシクロ [3. 2. 1]オクタン  Example 2 (1): 1,3,3-trimethyl-6- (3-methylbenzoyl) -6-azabicyclo [3.2.1] octane
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 543 (2M + H)+, 272 (M + H) + ;HP LC保持時間 ： 3. 97分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 543 (2M + H) +, 272 (M + H) +; HP LC retention time: 3.97 minutes.
[0123] 実施例 2 (2) :6— (4—フルォロベンゾィル )—1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3. Example 2 (2): 6- (4-Fluorobenzoyl) -1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.
2. 1]オクタン  2.1] Octane
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 551 (2M + H)+, 276 (M + H) + ;HP LC保持時間 ： 3. 88分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 551 (2M + H) +, 276 (M + H) +; HP LC retention time: 3.88 minutes.
実施例 2(3) : 1, 3, 3—トリメチルー 6— (4—メチルベンゾィル )—6—ァザビシクロ [3. 2. 1]オクタン  Example 2 (3): 1,3,3-trimethyl-6- (4-methylbenzoyl) -6-azabicyclo [3.2.1] octane
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 543 (2M + H)+, 272 (M + H) + ;HP LC保持時間 ： 3. 99分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 543 (2M + H) +, 272 (M + H) +; HP LC retention time: 3.99 minutes.
[0124] 実施例 2 (4) :6— (2—メトキシベンゾィル )—1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3. 2 . 1]オクタン Example 2 (4): 6- (2-methoxybenzoyl) -1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octane
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 575 (2M + H)+, 288 (M + H) + ;HP LC保持時間 ： 3. 80分。 実施例 2 (5) : 1, 3, 3—トリメチルー 6— (2—メチルベンゾィル )—6—ァザビシクロ [3. 2. 1]オクタン MS (ESI, Pos. 20 V): 575 (2M + H) +, 288 (M + H) +; HP LC retention time: 3.80 minutes. Example 2 (5): 1,3,3-trimethyl-6- (2-methylbenzoyl) -6-azabicyclo [3.2.1] octane
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 543 (2M + H) +, 272 (M + H) + ;HP LC保持時間 ： 3. 93分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 543 (2M + H) +, 272 (M + H) +; HP LC retention time: 3.93 minutes.
[0125] 実施例 2 (6) : 6— (2, 4—ジクロロベンゾィル )—1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3 . 2. 1]オクタン Example 2 (6): 6- (2,4-dichlorobenzoyl) -1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octane
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 653 (2M + H) +, 328, 326 (M + H ) + ;HPLC保持時間 ： 4. 15分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 653 (2M + H) +, 328, 326 (M + H) +; HPLC retention time: 4.15 minutes.
実施例 2 (7) : 1, 3, 3—トリメチルー 6— (フエ-ルァセチル)—6—ァザビシクロ [3. 2. 1] オクタン  Example 2 (7): 1,3,3-trimethyl-6- (phenylacetyl) -6-azabicyclo [3.2.1] octane
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 543 (2M + H) +, 272 (M + H) + ;HP LC保持時間 ： 3. 89分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 543 (2M + H) +, 272 (M + H) +; HP LC retention time: 3.89 minutes.
[0126] 実施例 2 (8) : 6— (4—メトキシベンゾィル )—1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3. 2 . 1]オクタン Example 2 (8): 6- (4-methoxybenzoyl) -1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octane
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 575 (2M + H) +, 288 (M + H) + ;HP LC保持時間 ： 3. 86分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 575 (2M + H) +, 288 (M + H) +; HP LC retention time: 3.86 minutes.
[0127] 実施例 2 (9)： 1, 3, 3—トリメチルー 6— [ (2E)— 3—フエ-ルー 2—プロぺノィル]— 6—ァ ザビシクロ [3. 2. 1]オクタン [0127] Example 2 (9): 1,3,3-trimethyl-6-[(2E) -3-phenyl-2-propyl] -6-azabicyclo [3.2.1] octane
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 567 (2M + H) +, 284 (M + H) + ;HP LC保持時間 ： 4. 01分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 567 (2M + H) +, 284 (M + H) +; HP LC retention time: 4.01 minutes.
実施例 2 (10) : 6— (シクロプロピルカルボ-ル)— 1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3. 2. 1]オクタン  Example 2 (10): 6- (cyclopropylcarbonyl) -1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octane
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 443 (2M + H) +, 222 (M + H) + ;HP LC保持時間 ： 3. 69分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 443 (2M + H) +, 222 (M + H) +; HP LC retention time: 3.69 minutes.
[0128] 実施例 2 (11) : 6— (2—クロ口ベンゾィル )—1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3. 2 . 1]オクタン Example 2 (11): 6- (2-cyclobenzoyl) -1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octane
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 583 (2M + H) +, 294, 292 (M + H ) + ;HPLC保持時間 ： 3. 95分。 実施例 2 (12) :6— (2—フロイル)— 1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3.2.1]オタ タン MS (ESI, Pos. 20 V): 583 (2M + H) +, 294, 292 (M + H) +; HPLC retention time: 3.95 minutes. Example 2 (12): 6- (2-furoyl) -1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] otatan
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 495 (2M + H)+, 248 (M + H) + ;HP LC保持時間 ： 3.73分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 495 (2M + H) +, 248 (M + H) +; HP LC retention time: 3.73 minutes.
[0129] 実施例 2(13): 1, 3, 3—トリメチルー 6— (フエノキシァセチル)— 6—ァザビシクロ [3.2 . 1]オクタン Example 2 (13): 1,3,3-Trimethyl-6- (phenoxyacetyl) -6-azabicyclo [3.2.1] octane
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 575 (2M + H)+, 288 (M + H) + ;HP LC保持時間 ： 3.88分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 575 (2M + H) +, 288 (M + H) +; HP LC retention time: 3.88 minutes.
実施例 2(14) :6— (1—ァダマンチルカルボ-ル)— 1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシク 口 [3.2.1]オクタン  Example 2 (14): 6- (1-adamantyl carboyl)-1,3,3-trimethyl-6-azabisik mouth [3.2.1] octane
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 631 (2M + H)+, 316 (M + H) + ;HP LC保持時間 ： 4.50分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 631 (2M + H) +, 316 (M + H) +; HP LC retention time: 4.50 minutes.
[0130] 実施例 2(15): 1, 3, 3—トリメチルー 6— (3—フエ-ルプロパノィル)— 6—ァザビシクロ [ 3.2.1]オクタン Example 2 (15): 1,3,3-trimethyl-6- (3-phenylpropanoyl) -6-azabicyclo [3.2.1] octane
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 571 (2M + H)+, 286 (M + H) + ;HP LC保持時間 ： 4.02分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 571 (2M + H) +, 286 (M + H) +; HP LC retention time: 4.02 minutes.
実施例 2(16): 1, 3, 3—トリメチルー 6— (2—フエ-ルブタノィル)—6—ァザビシクロ [3. 2. 1]オクタン  Example 2 (16): 1,3,3-trimethyl-6- (2-phenylbutanoyl) -6-azabicyclo [3.2.1] octane
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 599 (2M + H)+, 300 (M + H) HP LC保持時間 ： 4.15分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 599 (2M + H) +, 300 (M + H) HP LC retention time: 4.15 minutes.
[0131] 実施例 2(17): 1, 3, 3—トリメチルー 6— [2— (トリフルォロメチル）ベンゾィル ]—6—ァザ ビシクロ [3.2.1]オクタン Example 2 (17): 1,3,3-trimethyl-6- [2- (trifluoromethyl) benzoyl] -6-azabicyclo [3.2.1] octane
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 651 (2M + H)+, 326 (M + H) + ;HP LC保持時間 ： 4.00分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 651 (2M + H) +, 326 (M + H) +; HP LC retention time: 4.00 minutes.
実施例 2(18): 1, 3, 3—トリメチルー 6— (2—チェ-ルァセチル)—6—ァザビシクロ [3. 2. 1]オクタン  Example 2 (18): 1,3,3-trimethyl-6- (2-ceylacetyl) -6-azabicyclo [3.2.1] octane
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 555 (2M + H)+, 278 (M + H) + ;HP LC保持時間 ： 3.84分。 [0132] 実施例 2 (19) : 6— (3—メトキシベンゾィル )—1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3. 2. 1]オクタン MS (ESI, Pos. 20 V): 555 (2M + H) +, 278 (M + H) +; HP LC retention time: 3.84 minutes. Example 2 (19): 6- (3-Methoxybenzoyl) -1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octane
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 575 (2M + H) +, 288 (M + H) + ;HP LC保持時間 ： 3. 88分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 575 (2M + H) +, 288 (M + H) +; HP LC retention time: 3.88 minutes.
実施例 2 (20) : 6— (2, 6—ジフルォロベンゾィル )—1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシク 口 [3. 2. 1]オクタン  Example 2 (20): 6- (2,6-difluorobenzoyl) -1,3,3-trimethyl-6-azabisik Mouth [3.2.1] octane
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 587 (2M + H) +, 294 (M + H) + ;HP LC保持時間 ： 3. 91分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 587 (2M + H) +, 294 (M + H) +; HP LC retention time: 3.91 minutes.
[0133] 実施例 2 (21) : 6— (3—フルォロベンゾィル )ー1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3 . 2. 1]オクタン Example 2 (21): 6— (3-Fluorobenzoyl) -1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octane
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 551 (2M + H) +, 276 (M + H) + ;HP LC保持時間 ： 3. 89分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 551 (2M + H) +, 276 (M + H) +; HP LC retention time: 3.89 minutes.
実施例 2 (22) : 6— (3—クロ口ベンゾィル )—1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3. 2 . 1]オクタン  Example 2 (22): 6- (3-cyclobenzoyl) -1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octane
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 583 (2M + H) +, 294, 292 (M + H ) + ;HPLC保持時間 ： 4. 04分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 583 (2M + H) +, 294, 292 (M + H) +; HPLC retention time: 4.04 minutes.
[0134] 実施例 2 (23) : 1, 3, 3—トリメチルー 6— (2—チェ-ルカルポ-ル)— 6—ァザビシクロ [3 . 2. 1]オクタン Example 2 (23): 1,3,3-Trimethyl-6- (2-chlorocarbol) -6-azabicyclo [3.2.1] octane
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 527 (2M + H) +, 264 (M + H) + ;HP LC保持時間 ： 3. 84分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 527 (2M + H) +, 264 (M + H) +; HP LC retention time: 3.84 minutes.
実施例 2 (24) : 6— [ (4—クロ口フエ-ル）ァセチル]— 1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシ クロ [3. 2. 1]オクタン  Example 2 (24): 6 — [(4-chlorophenol) acetyl] —1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octane
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 611 (2M + H) +, 308, 306 (M + H ) + ;HPLC保持時間 ： 4. 02分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 611 (2M + H) +, 308, 306 (M + H) +; HPLC retention time: 4.02 minutes.
[0135] 実施例 2 (25) : 1, 3, 3—トリメチルー 6— [4— (トリフルォロメチル）ベンゾィル ]—6—ァザ ビシクロ [3. 2. 1]オクタン Example 2 (25): 1,3,3-Trimethyl-6- [4- (trifluoromethyl) benzoyl] -6-azabicyclo [3.2.1] octane
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 651 (2M + H) +, 326 (M + H) + ;HP LC保持時間 ： 4. 06分。 実施例 2 (26) : 1, 3, 3—トリメチルー 6— (3, 4, 5—トリメトキシベンゾィル )—6—ァザビ シクロ [3. 2. 1]オクタン MS (ESI, Pos. 20 V): 651 (2M + H) +, 326 (M + H) +; HP LC retention time: 4.06 minutes. Example 2 (26): 1,3,3-trimethyl-6- (3,4,5-trimethoxybenzoyl) -6-azabicyclo [3.2.1] octane
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 695 (2M + H) +, 348 (M + H) + ;HP LC保持時間 ： 3. 75分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 695 (2M + H) +, 348 (M + H) +; HP LC retention time: 3.75 minutes.
[0136] 実施例 2 (27) : 6— (2—フルォロベンゾィル )—1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3 . 2. 1]オクタン Example 2 (27): 6- (2-Fluorobenzoyl) -1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octane
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 551 (2M + H) +, 276 (M + H) + ;HP LC保持時間 ： 3. 86分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 551 (2M + H) +, 276 (M + H) +; HP LC retention time: 3.86 minutes.
実施例 2 (28) : 6— (ジフエ-ルァセチル)—1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3. 2 . 1]オクタン  Example 2 (28): 6- (diphenyl-acetyl) -1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octane
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 695 (2M + H) +, 348 (M + H) + ;HP LC保持時間 ： 4. 22分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 695 (2M + H) +, 348 (M + H) +; HP LC retention time: 4.22 minutes.
[0137] 実施例 2 (29) : 1, 3, 3—トリメチルー 6— (2—フエノキシプロパノィル)— 6—ァザビシクロ Example 2 (29): 1,3,3-trimethyl-6- (2-phenoxypropanol) -6-azabicyclo
[3. 2. 1]オクタン  [3.2.1] octane
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 603 (2M + H) +, 302 (M + H) HP LC保持時間 ： 3. 89分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 603 (2M + H) +, 302 (M + H) HP LC retention time: 3.89 minutes.
実施例 2 (30) : 6— (3, 4—ジクロロベンゾィル )—1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [ 3. 2. 1]オクタン  Example 2 (30): 6- (3,4-dichlorobenzoyl) -1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octane
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 653 (2M + H) +, 328, 326 (M + H ) + ;HPLC保持時間 ： 4. 21分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 653 (2M + H) +, 328, 326 (M + H) +; HPLC retention time: 4.21 minutes.
[0138] 実施例 2 (31) : 6— (4—ェチルベンゾィル )—1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3. Example 2 (31): 6- (4-Ethylbenzoyl) -1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.
2. 1]オクタン  2.1] Octane
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 571 (2M + H) +, 286 (M + H) + ;HP LC保持時間 ： 4. 13分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 571 (2M + H) +, 286 (M + H) +; HP LC retention time: 4.13 minutes.
実施例 2 (32) : 6— (2, 3—ジクロロベンゾィル )—1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [ 3. 2. 1]オクタン  Example 2 (32): 6- (2,3-dichlorobenzoyl) -1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octane
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 653 (2M + H) +, 328, 326 (M + H ) + ;HPLC保持時間 ： 4. 10分。 [0139] 実施例 2 (33) : 1, 3, 3—トリメチルー 6— (1—ナフトイル)— 6—ァザビシクロ [3. 2. 1]ォ クタン MS (ESI, Pos. 20 V): 653 (2M + H) +, 328, 326 (M + H) +; HPLC retention time: 4.10 minutes. Example 2 (33): 1,3,3-trimethyl-6- (1-naphthoyl) -6-azabicyclo [3.2.1] octane
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 615 (2M + H) +, 308 (M + H) + ;HP LC保持時間 ： 4. 08分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 615 (2M + H) +, 308 (M + H) +; HP LC retention time: 4.08 minutes.
実施例 2 (34) : 6— (3—シクロペンチルプロパノィル)— 1, 3, 3—トリメチルー 6 ァザビ シクロ [3. 2. 1]オクタン  Example 2 (34): 6— (3-cyclopentylpropanoyl) —1,3,3-trimethyl-6azabicyclo [3.2.1] octane
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 555 (2M + H) +, 278 (M + H) + ;HP LC保持時間 ： 4. 24分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 555 (2M + H) +, 278 (M + H) +; HP LC retention time: 4.24 minutes.
[0140] 実施例 2 (35) : 6— (2, 4—ジフルォロベンゾィル )—1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシク 口 [3. 2. 1]オクタン Example 2 (35): 6- (2,4-difluorobenzoyl) -1,3,3-trimethyl-6-azabisik mouth [3.2.1] octane
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 587 (2M + H) +, 294 (M + H) + ;HP LC保持時間 ： 3. 91分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 587 (2M + H) +, 294 (M + H) +; HP LC retention time: 3.91 minutes.
実施例 2 (36) : 6— (2, 5—ジフルォロベンゾィル )—1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシク 口 [3. 2. 1]オクタン  Example 2 (36): 6- (2,5-difluorobenzoyl) -1,3,3-trimethyl-6-azabisik Mouth [3.2.1] octane
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 587 (2M + H) +, 294 (M + H) + ;HP LC保持時間 ： 3. 91分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 587 (2M + H) +, 294 (M + H) +; HP LC retention time: 3.91 minutes.
[0141] 実施例 2 (37) : 6— { [1— (4 クロ口フエ-ル）シクロペンチル]カルボ-ル}ー1, 3, 3— トリメチルー 6—ァザビシクロ [3. 2. 1]オクタン [0141] Example 2 (37): 6 — {[1— (4-chlorophenol) cyclopentyl] carbol} -1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octane
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 362, 360 (M + H) + ;HPLC保持時間 ： 4. 54分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 362, 360 (M + H) +; HPLC retention time: 4.54 minutes.
実施例 2 (38) : 6— (2—エトキシベンゾィル )—1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3. 2. 1]オクタン  Example 2 (38): 6- (2-ethoxybenzoyl) -1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octane
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 603 (2M + H) +, 302 (M + H) + ;HP LC保持時間 ： 3. 95分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 603 (2M + H) +, 302 (M + H) +; HP LC retention time: 3.95 minutes.
[0142] 実施例 2 (39) : 6— (4—へキシルベンゾィル )—1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3 . 2. 1]オクタン [0142] Example 2 (39): 6- (4-Hexylbenzoyl) -1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octane
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 683 (2M + H) +, 342 (M + H) + ;HP LC保持時間 ： 4. 72分。 実施例 2 (40) : 6— [ (4—クロロフエノキシ）ァセチル]— 1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビ シクロ [3. 2. 1]オクタン MS (ESI, Pos. 20 V): 683 (2M + H) +, 342 (M + H) +; HP LC retention time: 4.72 minutes. Example 2 (40): 6 — [(4-Chlorophenoxy) acetyl] —1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octane
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 643 (2M + H) +, 324, 322 (M + H ) + ;HPLC保持時間 ： 4. 00分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 643 (2M + H) +, 324, 322 (M + H) +; HPLC retention time: 4.00 min.
[0143] 実施例 2 (41)： 6— (3, 4—ジフルォ口べンゾィル) 1 , 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシク 口 [3. 2. 1]オクタン Example 2 (41): 6— (3,4-difluorobenzoyl) 1,3,3-trimethyl-6-azabisik mouth [3.2.1] octane
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 587 (2M + H) +, 294 (M + H) + ;HP LC保持時間 ： 3. 95分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 587 (2M + H) +, 294 (M + H) +; HP LC retention time: 3.95 minutes.
実施例 2 (42) : 6— (シクロペンチルァセチル)—1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [ 3. 2. 1]オクタン  Example 2 (42): 6- (cyclopentylacetyl) -1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octane
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 527 (2M + H) +, 264 (M + H) + ;HP LC保持時間 ： 4. 10分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 527 (2M + H) +, 264 (M + H) +; HP LC retention time: 4.10 minutes.
[0144] 実施例 2 (43) : 6— (シクロペンチルカルボ-ル)— 1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシク 口 [3. 2. 1]オクタン Example 2 (43): 6— (Cyclopentylcarbol) —1,3,3-trimethyl-6-azabisik Mouth [3.2.1] octane
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 499 (2M + H) +, 250 (M + H) + ;HP LC保持時間 ： 3. 99分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 499 (2M + H) +, 250 (M + H) +; HP LC retention time: 3.99 minutes.
実施例 2 (44) : 6— (3, 5—ジクロロベンゾィル )—1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [ 3. 2. 1]オクタン  Example 2 (44): 6- (3,5-dichlorobenzoyl) -1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octane
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 653 (2M + H) +, 328, 326 (M + H ) + ;HPLC保持時間 ： 4. 26分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 653 (2M + H) +, 328, 326 (M + H) +; HPLC retention time: 4.26 minutes.
[0145] 実施例 2 (45) : 1, 3, 3—トリメチルー 6— [ (フエ-ルスルファ -ル）ァセチル]— 6—ァザ ビシクロ [3. 2. 1]オクタン Example 2 (45): 1,3,3-trimethyl-6-[(phenylsulfur-acetyl) acetyl] -6-azabicyclo [3.2.1] octane
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 607 (2M + H) +, 304 (M + H) + ;HP LC保持時間 ： 3. 97分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 607 (2M + H) +, 304 (M + H) +; HP LC retention time: 3.97 minutes.
実施例 2 (46) : 6— (メシチルカルボ-ル)— 1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3. 2 . 1]オクタン  Example 2 (46): 6- (mesitylcarbonyl) -1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octane
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 599 (2M + H) +, 300 (M + H) HP LC保持時間 ： 4. 15分。 [0146] 実施例 2(47): 1, 3, 3—トリメチルー 6— [4— (ペンチルォキシ）ベンゾィル ]—6—ァザビ シクロ [3.2. 1]オクタン MS (ESI, Pos. 20 V): 599 (2M + H) +, 300 (M + H) HP LC retention time: 4.15 minutes. Example 2 (47): 1,3,3-trimethyl-6- [4- (pentyloxy) benzoyl] -6-azabicyclo [3.2.1] octane
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 687 (2M + H)+, 344 (M + H) + ;HP LC保持時間 ： 4.46分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 687 (2M + H) +, 344 (M + H) +; HP LC retention time: 4.46 minutes.
実施例 2 (48) :6— [(3—メトキシフエ-ル）ァセチル]— 1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビ シクロ [3.2. 1]オクタン  Example 2 (48): 6-[(3-Methoxyphenyl) acetyl] -1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octane
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 603 (2M + H)+, 302 (M + H) HP LC保持時間 ： 3.88分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 603 (2M + H) +, 302 (M + H) HP LC retention time: 3.88 minutes.
[0147] 実施例 2 (49) :1, 3, 3 トリメチルー 6— (4 ペンチルベンゾィル)ー6—ァザビシクロ [3 .2.1]オクタン Example 2 (49): 1,3,3 Trimethyl-6- (4 pentylbenzoyl) -6-azabicyclo [3.2.1] octane
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 655 (2M + H)+, 328 (M + H) HP LC保持時間 ： 4.57分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 655 (2M + H) +, 328 (M + H) HP LC retention time: 4.57 minutes.
実施例 2 (50) :6— (4 プチルペンゾィル )ー1, 3, 3 トリメチルー 6—ァザビシクロ [3 .2.1]オクタン  Example 2 (50): 6- (4 butylpentyl) -1,3,3 trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octane
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 711 (2M + H)+, 356 (M + H)+, 1 52;HPLC保持時間 ： 4.87分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 711 (2M + H) +, 356 (M + H) +, 152; HPLC retention time: 4.87 minutes.
[0148] 実施例 2 (51) :6— [(ベンジルォキシ）ァセチル]— 1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシク 口 [3.2.1]オクタン Example 2 (51): 6-[(benzyloxy) acetyl] —1,3,3-trimethyl-6-azabisik [3.2.1] octane
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 603 (2M + H)+, 302 (M + H) HP LC保持時間 ： 3.88分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 603 (2M + H) +, 302 (M + H) HP LC retention time: 3.88 minutes.
実施例 2 (52) :6— (2, 3—ジフルォロベンゾィル )—1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシク 口 [3.2.1]オクタン  Example 2 (52): 6- (2,3-difluorobenzoyl) -1,3,3-trimethyl-6-azabisik [3.2.1] octane
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 587 (2M + H)+, 294 (M + H) + ;HP LC保持時間 ： 3.93分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 587 (2M + H) +, 294 (M + H) +; HP LC retention time: 3.93 minutes.
[0149] 実施例 2 (53) :6— (3, 5—ジフルォロベンゾィル )—1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシク 口 [3.2.1]オクタン Example 2 (53): 6- (3,5-difluorobenzoyl) -1,3,3-trimethyl-6-azabisik Mouth [3.2.1] octane
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 587 (2M + H)+, 294 (M + H) + ;HP LC保持時間 ： 3.97分。 実施例 2 (54) : 6— [ (4—メトキシフエ-ル）ァセチル]— 1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビ シクロ [3. 2. 1]オクタン MS (ESI, Pos. 20 V): 587 (2M + H) +, 294 (M + H) +; HP LC retention time: 3.97 minutes. Example 2 (54): 6 — [(4-Methoxyphenyl) acetyl] —1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octane
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 603 (2M + H) +, 302 (M + H) + ;HP LC保持時間 ： 3. 86分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 603 (2M + H) +, 302 (M + H) +; HP LC retention time: 3.86 minutes.
[0150] 実施例 2 (55) : 6— (4—ブロモ—3 メチルベンゾィル )—1, 3, 3—トリメチルー 6 ァザビ シクロ [3. 2. 1]オクタン Example 2 (55): 6— (4-Bromo-3-methylbenzoyl) —1,3,3-trimethyl-6azabicyclo [3.2.1] octane
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 701 (2M + H) +, 350, 352 (M + H ) + ;HPLC保持時間 ： 4. 22分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 701 (2M + H) +, 350, 352 (M + H) +; HPLC retention time: 4.22 minutes.
実施例 2 (56) : 6— [ (2, 5—ジメトキシフエ-ル）ァセチル]— 1, 3, 3—トリメチルー 6—ァ ザビシクロ [3. 2. 1]オクタン  Example 2 (56): 6 — [(2,5-dimethoxyphenyl) acetyl] —1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octane
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 663 (2M + H) +, 332 (M + H) HP LC保持時間 ： 3. 93分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 663 (2M + H) +, 332 (M + H) HP LC retention time: 3.93 minutes.
[0151] 実施例 2 (57) : 6— [ (3, 4—ジメトキシフエ-ル）ァセチル]— 1, 3, 3—トリメチルー 6—ァ ザビシクロ [3. 2. 1]オクタン Example 2 (57): 6-[(3,4-Dimethoxyphenyl) acetyl] —1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octane
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 663 (2M + H) +, 332 (M + H) HP LC保持時間 ： 3. 73分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 663 (2M + H) +, 332 (M + H) HP LC retention time: 3.73 minutes.
実施例 2 (58)： 6— ( { [ ( 1R, 2S, 5R)—2 イソプロピル 5—メチルシクロへキシル]ォ キシ }ァセチノレ)一 1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3. 2. 1]オクタン  Example 2 (58): 6-({[(1R, 2S, 5R) -2isopropyl-5-methylcyclohexyl] oxy} acetinole) -1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] ] Octane
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 699 (2M + H) +, 350 (M + H) +, 2 12 ;HPLC保持時間 ： 4. 59分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 699 (2M + H) +, 350 (M + H) +, 212; HPLC retention time: 4.59 minutes.
[0152] 実施例 2 (59) : 6— (シクロブチルカルボ-ル)— 1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [ 3. 2. 1]オクタン [0152] Example 2 (59): 6- (cyclobutylcarbon)-1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octane
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 471 (2M + H) +, 236 (M + H) + ;HP LC保持時間 ： 3. 86分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 471 (2M + H) +, 236 (M + H) +; HP LC retention time: 3.86 minutes.
実施例 2 (60) : 6— (3—クロロー 4 フルォロベンゾィル )—1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザ ビシクロ [3. 2. 1]オクタン  Example 2 (60): 6- (3-chloro-4-fluorobenzoyl) -1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octane
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 619 (2M + H) +, 312, 310 (M + H ) + ;HPLC保持時間 ： 4. 08分。 [0153] 実施例 2 (61) : 3— [ (1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3. 2. 1]ォクタ— 6 ィル） カルボ-ル]ベンゾ-トリル MS (ESI, Pos. 20 V): 619 (2M + H) +, 312, 310 (M + H) +; HPLC retention time: 4.08 minutes. Example 2 (61): 3-[(1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octa-6-yl) carbol] benzo-tolyl
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 565 (2M + H) +, 283 (M + H) + ;HP LC保持時間 ： 3. 77分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 565 (2M + H) +, 283 (M + H) +; HP LC retention time: 3.77 minutes.
実施例 2 (62) : 6— [2 フルオロー 5 （トリフルォロメチル）ベンゾィル ]ー1, 3, 3—トリメ チルー 6—ァザビシクロ [3. 2. 1]オクタン  Example 2 (62): 6- [2fluoro-5 (trifluoromethyl) benzoyl] -1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octane
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 687 (2M + H) +, 344 (M + H) + ;HP LC保持時間 ： 4. 08分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 687 (2M + H) +, 344 (M + H) +; HP LC retention time: 4.08 minutes.
[0154] 実施例 2 (63) : 6— [4—フルオロー 3 （トリフルォロメチル）ベンゾィル ]ー1, 3, 3—トリメ チルー 6—ァザビシクロ [3. 2. 1]オクタン Example 2 (63): 6- [4-Fluoro-3 (trifluoromethyl) benzoyl] -1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octane
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 687 (2M + H) +, 344 (M + H) + ;HP LC保持時間 ： 4. 10分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 687 (2M + H) +, 344 (M + H) +; HP LC retention time: 4.10 minutes.
実施例 2 (64) : 6— [5 フルオロー 2 （トリフルォロメチル）ベンゾィル ]ー1, 3, 3—トリメ チルー 6—ァザビシクロ [3. 2. 1]オクタン  Example 2 (64): 6- [5 Fluoro-2 (trifluoromethyl) benzoyl] -1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octane
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 687 (2M + H) +, 344 (M + H) + ;HP LC保持時間 ： 4. 06分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 687 (2M + H) +, 344 (M + H) +; HP LC retention time: 4.06 minutes.
[0155] 実施例 2 (65) : 6— [3 フルオロー 4 （トリフルォロメチル）ベンゾィル ]ー1, 3, 3—トリメ チルー 6—ァザビシクロ [3. 2. 1]オクタン Example 2 (65): 6- [3 Fluoro-4 (trifluoromethyl) benzoyl] -1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octane
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 687 (2M + H) +, 344 (M + H) + ;HP LC保持時間 ： 4. 11分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 687 (2M + H) +, 344 (M + H) +; HP LC retention time: 4.11 minutes.
実施例 2 (66) : 6— (3, 5—ジメトキシベンゾィル )—1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシク 口 [3. 2. 1]オクタン  Example 2 (66): 6- (3,5-dimethoxybenzoyl) -1,3,3-trimethyl-6-azabisik mouth [3.2.1] octane
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 635 (2M + H) +, 318 (M + H) + ;HP LC保持時間 ： 3. 91分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 635 (2M + H) +, 318 (M + H) +; HP LC retention time: 3.91 minutes.
[0156] 実施例 2 (67) : 6— [2 フルオロー 3 （トリフルォロメチル）ベンゾィル ]ー1, 3, 3—トリメ チルー 6—ァザビシクロ [3. 2. 1]オクタン Example 2 (67): 6- [2 Fluoro-3 (trifluoromethyl) benzoyl] -1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octane
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 687 (2M + H) +, 344 (M + H) + ;HP LC保持時間 ： 4. 08分。 実施例 2 (68) : 6— [4 フルオロー 2 （トリフルォロメチル）ベンゾィル ]ー1, 3, 3—トリメ チルー 6—ァザビシクロ [3. 2. 1]オクタン MS (ESI, Pos. 20 V): 687 (2M + H) +, 344 (M + H) +; HP LC retention time: 4.08 minutes. Example 2 (68): 6- [4 Fluoro-2 (trifluoromethyl) benzoyl] -1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octane
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 687 (2M + H) +, 344 (M + H) + ;HP LC保持時間 ： 4. 04分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 687 (2M + H) +, 344 (M + H) +; HP LC retention time: 4.04 minutes.
[0157] 実施例 2 (69)： 1, 3, 3—トリメチルー 6— { (2E)— 3— [3— (トリフルォロメチル）フエ-ル ]—2 プロぺノィル}— 6—ァザビシクロ [3. 2. 1]オクタン Example 2 (69): 1,3,3-Trimethyl-6-{(2E) —3— [3- (trifluoromethyl) phenyl] —2propanol} —6-azabicyclo [ 3.2.1] Octane
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 703 (2M + H) +, 352 (M + H) + ;HP LC保持時間 ： 4. 19分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 703 (2M + H) +, 352 (M + H) +; HP LC retention time: 4.19 minutes.
実施例 2 (70) : 6— (3 フルオロー 4 メチルベンゾィル )ー1, 3, 3 トリメチルー 6—ァザ ビシクロ [3. 2. 1]オクタン  Example 2 (70): 6- (3fluoro-4-methylbenzoyl) -1,3,3 trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octane
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 579 (2M H) , 290 (M + H) ;HP LC保持時間 ： 4. 04分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 579 (2M H), 290 (M + H); HP LC retention time: 4.04 minutes.
[0158] 実施例 2 (71) : 1, 3, 3—トリメチルー 6—{4 [ ( J 'ルォロメチル）スルファ -ル]ベン ゾィル }— 6—ァザビシクロ [3. 2. 1]オクタン Example 2 (71): 1,3,3-Trimethyl-6- {4 [(J′-fluoromethyl) sulfur-l] benzyl} —6-azabicyclo [3.2.1] octane
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 715 (2M H) +, 358 (M + H) + ;HP LC保持時間 ： 4. 22分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 715 (2M H) +, 358 (M + H) +; HP LC retention time: 4.22 minutes.
実施例 2 (72) : 6— [2 フルオロー 6 （トリフルォロメチル）ベンゾィル ]ー1, 3, 3—トリメ チルー 6—ァザビシクロ [3. 2. 1]オクタン  Example 2 (72): 6- [2 Fluoro-6 (trifluoromethyl) benzoyl] -1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octane
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 687 (2M + H) +, 344 (M + H) + ;HP LC保持時間 ： 4. 06分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 687 (2M + H) +, 344 (M + H) +; HP LC retention time: 4.06 minutes.
[0159] 実施例 2 (73) : 1, 3, 3—トリメチルー 6— [4— (トリフルォロメトキシ）ベンゾィル ]—6—ァ ザビシクロ [3. 2. 1]オクタン Example 2 (73): 1,3,3-Trimethyl-6- [4- (trifluoromethoxy) benzoyl] -6-azabicyclo [3.2.1] octane
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 683 (2M + H) +, 342 (M + H) + ;HP LC保持時間 ： 4. 11分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 683 (2M + H) +, 342 (M + H) +; HP LC retention time: 4.11 minutes.
実施例 2 (74) : 1, 3, 3—トリメチルー 6— { [ (1R, 2R)— 2 フエ-ルシクロプロピル]力 ルポ-ル}ー6 ァザビシクロ [3. 2. 1]オクタン  Example 2 (74): 1,3,3-trimethyl-6-{[(1R, 2R) -2 phenylcyclopropyl] force reportol-6 azabicyclo [3.2.1] octane
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 595 (2M + H) +, 298 (M + H) HP LC保持時間 ： 4. 08分。 [0160] 実施例 2 (75) : 6— (2—クロ口— 5 フルォロベンゾィル )—1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザ ビシクロ [3. 2. 1]オクタン MS (ESI, Pos. 20 V): 595 (2M + H) +, 298 (M + H) HP LC retention time: 4.08 minutes. [0160] Example 2 (75): 6- (2-chloro-5-5fluorobenzoyl) -1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octane
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 619 (2M + H) +, 312, 310 (M + H ) + ;HPLC保持時間 ： 4. 00分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 619 (2M + H) +, 312, 310 (M + H) +; HPLC retention time: 4.00 min.
実施例 2 (76) : 6— [2 フルオロー 4 （トリフルォロメチル）ベンゾィル ]ー1, 3, 3—トリメ チルー 6—ァザビシクロ [3. 2. 1]オクタン  Example 2 (76): 6- [2fluoro-4 (trifluoromethyl) benzoyl] -1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octane
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 687 (2M + H) +, 344 (M + H) + ;HP LC保持時間 ： 4. 11分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 687 (2M + H) +, 344 (M + H) +; HP LC retention time: 4.11 minutes.
実施例 2 (77) : 6— [3 フルオロー 5 （トリフルォロメチル）ベンゾィル ]ー1, 3, 3—トリメ チルー 6—ァザビシクロ [3. 2. 1]オクタン  Example 2 (77): 6- [3 Fluoro-5 (trifluoromethyl) benzoyl] -1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octane
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 687 (2M + H) +, 344 (M + H) + ;HP LC保持時間 ： 4. 15分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 687 (2M + H) +, 344 (M + H) +; HP LC retention time: 4.15 minutes.
[0161] 実施例 3 :N—（3, 4—ジクロ口フエ-ル)一 1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3. 2. Example 3: N— (3,4-dichloromouth phenol) -1 1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.
1]オクタン 6 カルボキサミド  1] octane 6 carboxamide
[化 35]  [Formula 35]
Figure imgf000078_0001
Figure imgf000078_0001
1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3. 2. 1]オクタン（20mg)の N, N—ジメチル ァセトアミド（0. 80mL)溶液に、 3, 4—ジクロロフエ-ルイソシァネート（49mg)を室 温でカ卩えた。反応液を室温で 1日攪拌した。 PS—トリスァミン（112mg)をカ卩えた。反 応液を 6時間攪拌した後、ろ過した。ろ液を濃縮し、下記物性値を有する本発明化合 物（48mg)を得た。  To a solution of 1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octane (20 mg) in N, N-dimethylacetamide (0.80 mL) was added 3,4-dichlorophenylisocyanate (49 mg) at room temperature. I got it. The reaction was stirred at room temperature for 1 day. PS—Trisamine (112 mg) was added. The reaction solution was stirred for 6 hours and then filtered. The filtrate was concentrated to give the compound of the present invention (48 mg) having the following physical data.
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 683 (2M + H) +, 343, 341 (M + H MS (ESI, Pos. 20 V): 683 (2M + H) +, 343, 341 (M + H
) + ;HPLC保持時間 ： 4. 17分。 ) +; HPLC retention time: 4.17 minutes.
TLC ： Rf 0. 56 (クロ口ホルム：メタノール = 20 : 1)；  TLC: Rf 0.56 (cloth form: methanol = 20: 1);
NMR (CDC1 ) ： δ 7. 66 (d, J = 2. 4 Hz, 1 H) , 7. 31 (d, J = 8  NMR (CDC1): δ 7.66 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.31 (d, J = 8
3 .6 Hz, 1 H), 7.21 7.27 (m, 1 H), 6.03 — 6.12 (m, 1 H), 4.13 — 4.46 (m, 1 H), 3.26 - 3.44 (m, 1 H), 3.08 3.16 (m, 1 H), 1.89 — 2.03 (m, 1 H), 1.70 - 1.83 (m , 1 H), 1.51 — 1.65 (m, 2 H), 1.42 1.50 (m, 1 H), 1 .31 — 1.41 (m, 1 H), 1.12 (s, 3 H), 1.02 (s, 3 H), 0.9 6 (s, 3 H)。 Three .6 Hz, 1 H), 7.21 7.27 (m, 1 H), 6.03 — 6.12 (m, 1 H), 4.13 — 4.46 (m, 1 H), 3.26-3.44 (m, 1 H), 3.08 3.16 ( m, 1 H), 1.89 — 2.03 (m, 1 H), 1.70-1.83 (m, 1 H), 1.51 — 1.65 (m, 2 H), 1.42 1.50 (m, 1 H), 1.31 — 1.41 (m, 1 H), 1.12 (s, 3 H), 1.02 (s, 3 H), 0.96 (s, 3 H).
[0162] 実施例 3(1)— 3 (59) Example 3 (1) —3 (59)
3, 4ージクロ口フエ二ルイソシァネートの代わりに相当する化合物を用いて、実施例 3と同様の操作に付すことによって、以下の本発明化合物を得た。  The same operation as in Example 3 was carried out using a corresponding compound instead of 3,4-dichloromouth phenylisocyanate to obtain the following compound of the present invention.
実施例 3(1): 1, 3, 3—トリメチルー N フエ-ルー 6—ァザビシクロ [3.2.1]オクタン 6—カルボキサミド  Example 3 (1): 1,3,3-trimethyl-N-ferulose 6-azabicyclo [3.2.1] octane 6-carboxamide
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 545 (2M + H)+, 273 (M + H) + ;HP LC保持時間 ： 3.80分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 545 (2M + H) +, 273 (M + H) +; HP LC retention time: 3.80 minutes.
[0163] 実施例 3(2) :N— [1— (3 イソプロべ-ルフエ-ル)— 1 メチルェチル ]—1, 3, 3—トリ メチルー 6—ァザビシクロ [3.2. 1]オクタン— 6 カルボキサミド [0163] Example 3 (2): N- [1- (3-Isopropylphenol) -1 methylethyl] -1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octane-6carboxamide
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 709 (2M + H)+, 355 (M + H) + ;HP LC保持時間 ： 4.24分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 709 (2M + H) +, 355 (M + H) +; HP LC retention time: 4.24 minutes.
実施例 3(3) :N— (4 クロ口フエ-ル)— 1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3.2. 1 ]オクタン 6—カルボキサミド  Example 3 (3): N— (4-chloromethyl) —1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octane 6-carboxamide
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 613 (2M + H)+, 309, 307 (M + H ) + ;HPLC保持時間 ： 3.99分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 613 (2M + H) +, 309, 307 (M + H) +; HPLC retention time: 3.99 minutes.
[0164] 実施例 3(4): 1, 3, 3—トリメチルー N— (3 メチルフエ-ル)— 6—ァザビシクロ [3.2.1 ]オクタン 6—カルボキサミド Example 3 (4): 1,3,3-Trimethyl-N— (3-methylphenyl) -6-azabicyclo [3.2.1] octane 6-carboxamide
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 573 (2M + H)+, 287 (M + H) + ;HP LC保持時間 ： 3.91分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 573 (2M + H) +, 287 (M + H) +; HP LC retention time: 3.91 minutes.
実施例 3(5) :N—（3 クロ口フエ-ル)— 1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3.2. 1 ]オクタン 6—カルボキサミド  Example 3 (5): N- (3-chlorophenol) -1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octane 6-carboxamide
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 613 (2M + H)+, 309, 307 (M + H ) + ;HPLC保持時間 ： 4. 00分。 MS (ESI, Pos. 20 V): 613 (2M + H) +, 309, 307 (M + H ) +; HPLC retention time: 4.00 min.
[0165] 実施例 3 (6) :N—シクロへキシルー 1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3. 2. 1]オタ タン 6—カルボキサミド Example 3 (6): N-cyclohexyl-1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] otatan 6-carboxamide
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 557 (2M + H) +, 279 (M + H) + ;HP LC保持時間 ： 3. 95分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 557 (2M + H) +, 279 (M + H) +; HP LC retention time: 3.95 minutes.
実施例 3 (7) :N—（2 クロ口フエ-ル)— 1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3. 2. 1 ]オクタン 6—カルボキサミド  Example 3 (7): N- (2-chloromethyl) -1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octane 6-carboxamide
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 613 (2M + H) +, 309, 307 (M + H ) + ;HPLC保持時間 ： 4. 10分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 613 (2M + H) +, 309, 307 (M + H) +; HPLC retention time: 4.10 minutes.
[0166] 実施例 3 (8) : 1, 3, 3—トリメチルー N— (4 メチルフエ-ル)— 6—ァザビシクロ [3. 2. 1 ]オクタン 6—カルボキサミド Example 3 (8): 1,3,3-Trimethyl-N— (4-methylphenyl) -6-azabicyclo [3.2.1] octane 6-carboxamide
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 573 (2M + H) +, 287 (M + H) + ;HP LC保持時間 ： 3. 91分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 573 (2M + H) +, 287 (M + H) +; HP LC retention time: 3.91 minutes.
実施例 3 (9) : 1, 3, 3—トリメチルー N—[ 3— (トリフルォロメチル）フエ-ル]— 6 ァザビ シクロ [3. 2. 1]オクタン 6 カルボキサミド  Example 3 (9): 1,3,3-Trimethyl-N— [3- (trifluoromethyl) phenyl] -6 azabicyclo [3.2.1] octane 6carboxamide
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 681 (2M + H) +, 341 (M + H) + ;HP LC保持時間 ： 4. 08分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 681 (2M + H) +, 341 (M + H) +; HP LC retention time: 4.08 minutes.
[0167] 実施例 3 (10) :N—（2—メトキシフエ-ル)— 1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3. 2 . 1]オクタン 6 カルボキサミド Example 3 (10): N— (2-methoxyphenyl) —1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octane 6carboxamide
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 605 (2M + H) +, 303 (M + H) + ;HP LC保持時間 ： 3. 99分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 605 (2M + H) +, 303 (M + H) +; HP LC retention time: 3.99 minutes.
実施例 3 (11) :N—（2, 6—ジイソプロピルフエ-ル)— 1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシ クロ [3. 2. 1]オクタン 6 カルボキサミド  Example 3 (11): N— (2,6-diisopropylphenol) —1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octane 6carboxamide
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 713 (2M + H) +, 357 (M + H) + ;HP LC保持時間 ： 4. 17分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 713 (2M + H) +, 357 (M + H) +; HP LC retention time: 4.17 minutes.
[0168] 実施例 3 (12) :N—（3—メトキシフエ-ル)— 1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3. 2 . 1]オクタン 6 カルボキサミド Example 3 (12): N— (3-Methoxyphenyl) —1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octane 6carboxamide
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 605 (2M + H) +, 303 (M + H) HP LC保持時間 ： 3. 82分。 MS (ESI, Pos. 20 V): 605 (2M + H) +, 303 (M + H) HP LC retention time: 3.82 minutes.
実施例 3 (13) :N— (4 エトキシフエ-ル)— 1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3. 2 . 1]オクタン 6 カルボキサミド  Example 3 (13): N— (4 Ethoxyphenyl) —1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octane 6carboxamide
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 633 (2M + H) +, 317 (M + H) + ;HP LC保持時間 ： 3. 86分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 633 (2M + H) +, 317 (M + H) +; HP LC retention time: 3.86 minutes.
[0169] 実施例 3 (14) :N— (4ーメトキシフエ-ル)— 1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3. 2 . 1]オクタン 6 カルボキサミド Example 3 (14): N— (4-methoxyphenyl) —1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octane 6carboxamide
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 605 (2M + H) +, 303 (M + H) HP LC保持時間 ： 3. 77分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 605 (2M + H) +, 303 (M + H) HP LC retention time: 3.77 minutes.
実施例 3 (15) : 1, 3, 3—トリメチルー N—(l—ナフチル)—6—ァザビシクロ [3. 2. 1]ォ クタンー 6—カルボキサミド  Example 3 (15): 1,3,3-trimethyl-N- (l-naphthyl) -6-azabicyclo [3.2.1] octane-6-carboxamide
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 645 (2M + H) +, 323 (M + H) + ;HP LC保持時間 ： 3. 93分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 645 (2M + H) +, 323 (M + H) +; HP LC retention time: 3.93 minutes.
[0170] 実施例 3 (16) :N—（2 エトキシフエ-ル)— 1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3. 2 . 1]オクタン 6 カルボキサミド Example 3 (16): N— (2 Ethoxyphenyl) —1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octane 6carboxamide
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 633 (2M + H) +, 317 (M + H) + ;HP LC保持時間 ： 4. 13分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 633 (2M + H) +, 317 (M + H) +; HP LC retention time: 4.13 minutes.
実施例 3 (17) : 1, 3, 3—トリメチルー N—[ 2— (トリフルォロメチル）フエ-ル]— 6—ァザ ビシクロ [3. 2. 1]オクタン 6 カルボキサミド  Example 3 (17): 1,3,3-Trimethyl-N— [2- (trifluoromethyl) phenyl] —6-azabicyclo [3.2.1] octane 6carboxamide
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 681 (2M + H) +, 341 (M + H) + ;HP LC保持時間 ： 4. 06分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 681 (2M + H) +, 341 (M + H) +; HP LC retention time: 4.06 minutes.
[0171] 実施例 3 (18)： N—（2, 4—ジクロロフエ-ル)— 1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3 . 2. 1]オクタン 6 カルボキサミド Example 3 (18): N— (2,4-dichlorophenyl) —1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octane 6carboxamide
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 683 (2M + H) +, 343, 341 (M + H ) + ;HPLC保持時間 ： 4. 32分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 683 (2M + H) +, 343, 341 (M + H) +; HPLC retention time: 4.32 minutes.
実施例 3 (19) : 1, 3, 3—トリメチルー N— (2 メチルフエ-ル)— 6—ァザビシクロ [3. 2. 1]オクタン 6 カルボキサミド  Example 3 (19): 1,3,3-Trimethyl-N- (2-methylphenyl) -6-azabicyclo [3.2.1] octane 6carboxamide
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 573 (2M + H) +, 287 (M + H) + ;HP LC保持時間 ： 3. 84分。 MS (ESI, Pos. 20 V): 573 (2M + H) +, 287 (M + H) +; HP LC retention time: 3.84 minutes.
[0172] 実施例 3 (20) :N—（2 フルオロフェ-ル )—1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3. Example 3 (20): N— (2 fluorophenyl) -1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.
2. 1]オクタンー6 カルボキサミド  2.1] Octane-6 carboxamide
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 581 (2M + H) +, 291 (M + H) + ;HP LC保持時間 ： 3. 88分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 581 (2M + H) +, 291 (M + H) +; HP LC retention time: 3.88 minutes.
実施例 3 (21) :N—（3 フルオロフェ-ル )—1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3. 2. 1]オクタンー6 カルボキサミド  Example 3 (21): N— (3 fluorophenyl) -1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octane-6carboxamide
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 581 (2M + H) +, 291 (M + H) + ;HP LC保持時間 ： 3. 89分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 581 (2M + H) +, 291 (M + H) +; HP LC retention time: 3.89 minutes.
[0173] 実施例 3 (22)： N—（2, 4—ジフルオロフェ-ル )—1, 3, 3—トリメチル—6—ァザビシクロ Example 3 (22): N— (2,4-difluorophenyl) -1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo
[3. 2. 1]オクタン 6 カルボキサミド  [3.2.1] Octane 6 carboxamide
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 617 (2M + H) +, 309 (M + H) + ;HP LC保持時間 ： 3. 86分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 617 (2M + H) +, 309 (M + H) +; HP LC retention time: 3.86 minutes.
実施例 3 (23) :N— (4 イソプロピルフエ-ル）— 1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [ 3. 2. 1]オクタン 6 カルボキサミド  Example 3 (23): N— (4 isopropylphenyl) —1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octane 6carboxamide
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 629 (2M + H) +, 315 (M + H) + ;HP LC保持時間 ： 4. 13分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 629 (2M + H) +, 315 (M + H) +; HP LC retention time: 4.13 minutes.
[0174] 実施例 3 (24) :N—（2—ェチルフエ-ル)— 1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3. 2 . 1]オクタン 6 カルボキサミド Example 3 (24): N— (2-Ethylphenol) —1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octane 6carboxamide
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 601 (2M + H) +, 301 (M + H) + ;HP LC保持時間 ： 3. 93分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 601 (2M + H) +, 301 (M + H) +; HP LC retention time: 3.93 minutes.
実施例 3 (25) :N—べンジルー 1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3. 2. 1]オクタン 6—カルボキサミド  Example 3 (25): N-benzyl 1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octane 6-carboxamide
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 573 (2M + H) +, 287 (M + H) + ;HP LC保持時間 ： 3. 80分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 573 (2M + H) +, 287 (M + H) +; HP LC retention time: 3.80 minutes.
[0175] 実施例 3 (26) :N—（2 クロ口— 6 メチルフエ-ル)— 1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシ クロ [3. 2. 1]オクタン 6 カルボキサミド Example 3 (26): N— (2-methyl-6-methylphenyl) —1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octane 6carboxamide
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 641 (2M + H) +, 323, 321 (M + H ) + ;HPLC保持時間 ： 3. 89分。 MS (ESI, Pos. 20 V): 641 (2M + H) +, 323, 321 (M + H ) +; HPLC retention time: 3.89 minutes.
実施例 3 (27) :N— (4 フルオロフェ-ル )—1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3. 2. 1]オクタンー6 カルボキサミド  Example 3 (27): N— (4 fluorophenyl) -1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octane-6carboxamide
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 581 (2M + H) +, 291 (M + H) + ;HP LC保持時間 ： 3. 84分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 581 (2M + H) +, 291 (M + H) +; HP LC retention time: 3.84 minutes.
[0176] 実施例 3 (28) : 1, 3, 3—トリメチルー N— [4— (トリフルォロメチル）フエ-ル]— 6—ァザ ビシクロ [3. 2. 1]オクタン 6 カルボキサミド Example 3 (28): 1,3,3-trimethyl-N— [4- (trifluoromethyl) phenyl] —6-azabicyclo [3.2.1] octane 6carboxamide
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 681 (2M + H) +, 3. 41 (M + H) + ;H PLC保持時間 ： 4. 10分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 681 (2M + H) +, 3.41 (M + H) +; H PLC retention time: 4.10 minutes.
実施例 3 (29) :N—（2, 5—ジメチルフエ-ル)— 1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [ 3. 2. 1]オクタン 6 カルボキサミド  Example 3 (29): N— (2,5-dimethylphenyl) —1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octane 6carboxamide
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 601 (2M + H) +, 301 (M + H) + ;HP LC保持時間 ： 3. 97分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 601 (2M + H) +, 301 (M + H) +; HP LC retention time: 3.97 minutes.
[0177] 実施例 3 (30) : 1, 3, 3—トリメチルー N— [3— (メチルスルファ -ル）フエ-ル]— 6—ァザ ビシクロ [3. 2. 1]オクタン 6 カルボキサミド Example 3 (30): 1,3,3-Trimethyl-N— [3- (methylsulfur-phenyl) phenyl] —6-azabicyclo [3.2.1] octane 6carboxamide
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 637 (2M + H) +, 319 (M + H) + ;HP LC保持時間 ： 3. 99分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 637 (2M + H) +, 319 (M + H) +; HP LC retention time: 3.99 minutes.
実施例 3 (31) :N—（1ーァダマンチル)—1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3. 2. 1 ]オクタン 6—カルボキサミド  Example 3 (31): N— (1-adamantyl) -1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octane 6-carboxamide
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 661 (2M + H) +, 331 (M + H) + ;HP LC保持時間 ： 4. 39分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 661 (2M + H) +, 331 (M + H) +; HP LC retention time: 4.39 minutes.
[0178] 実施例 3 (32)： N—（2, 4—ジメトキシフエ-ル)— 1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [ 3. 2. 1]オクタン 6 カルボキサミド Example 3 (32): N— (2,4-dimethoxyphenyl) —1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octane 6carboxamide
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 665 (2M + H) +, 333 (M + H) + ;HP LC保持時間 ： 3. 89分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 665 (2M + H) +, 333 (M + H) +; HP LC retention time: 3.89 minutes.
実施例 3 (33) :N—（3, 5—ジメチルフエ-ル)— 1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [ 3. 2. 1]オクタン 6 カルボキサミド  Example 3 (33): N— (3,5-dimethylphenyl) —1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octane 6carboxamide
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 601 (2M + H) +, 301 (M + H) + ;HP LC保持時間 ： 4. 04分。 MS (ESI, Pos. 20 V): 601 (2M + H) +, 301 (M + H) +; HP LC retention time: 4.04 minutes.
[0179] 実施例 3 (34) :N メシチルー 1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3. 2. 1]オクタン Example 3 (34): N Mesityl-1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octane
6—カルボキサミド  6—carboxamide
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 629 (2M + H) +, 315 (M + H) + ;HP LC保持時間 ： 3. 95分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 629 (2M + H) +, 315 (M + H) +; HP LC retention time: 3.95 minutes.
実施例 3 (35) :N—（3, 5—ジクロロフエ-ル)— 1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3 . 2. 1]オクタン 6 カルボキサミド  Example 3 (35): N— (3,5-dichlorophenol) —1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octane 6carboxamide
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 683 (2M + H) +, 343, 341 (M + H ) +, 214 ;HPLC保持時間 ： 4. 26分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 683 (2M + H) +, 343, 341 (M + H) +, 214; HPLC retention time: 4.26 minutes.
[0180] 実施例 3 (36) :N—（2, 5—ジクロロフエ-ル)— 1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3 . 2. 1]オクタン 6 カルボキサミド Example 3 (36): N— (2,5-dichlorophenyl) —1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octane 6carboxamide
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 683 (2M + H) +, 343, 341 (M + H ) + ;HPLC保持時間 ： 4. 33分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 683 (2M + H) +, 343, 341 (M + H) +; HPLC retention time: 4.33 minutes.
実施例 3 (37) :N—（2—メトキシー 5 メチルフエ-ル)— 1, 3, 3—トリメチルー 6 ァザビ シクロ [3. 2. 1]オクタン 6 カルボキサミド  Example 3 (37): N— (2-Methoxy-5-methylphenyl) —1,3,3-trimethyl-6azabicyclo [3.2.1] octane 6carboxamide
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 633 (2M + H) +, 317 (M + H) + ;HP LC保持時間 ： 4. 11分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 633 (2M + H) +, 317 (M + H) +; HP LC retention time: 4.11 minutes.
[0181] 実施例 3 (38) :N—（5 クロ口— 2 メチルフエ-ル)— 1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシ クロ [3. 2. 1]オクタン 6 カルボキサミド [0181] Example 3 (38): N— (5 methyl mouth—2 methylphenyl) —1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octane 6carboxamide
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 641 (2M + H) +, 323, 321 (M + H ) + ;HPLC保持時間 ： 4. 04分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 641 (2M + H) +, 323, 321 (M + H) +; HPLC retention time: 4.04 minutes.
実施例 3 (39) :N—（1, 1，ービフエ-ルー 2 ィル)—1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシク 口 [3. 2. 1]オクタン 6 カルボキサミド  Example 3 (39): N— (1,1, -biphenyl-2-yl) —1,3,3-trimethyl-6-azabisik Mouth [3.2.1] octane 6 carboxamide
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 697 (2M + H) +, 349 (M + H) + ;HP LC保持時間 ： 4. 19分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 697 (2M + H) +, 349 (M + H) +; HP LC retention time: 4.19 minutes.
[0182] 実施例 3 (40) :N—（2, 6—ジクロロフエ-ル)— 1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3 . 2. 1]オクタン 6 カルボキサミド Example 3 (40): N— (2,6-dichlorophenyl) —1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octane 6carboxamide
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 683 (2M + H) +, 343, 341 (M + H ) + ;HPLC保持時間 ： 3. 86分。 MS (ESI, Pos. 20 V): 683 (2M + H) +, 343, 341 (M + H ) +; HPLC retention time: 3.86 minutes.
実施例 3 (41) : 1, 3, 3—トリメチルー N— (2—フエ-ルェチル)— 6—ァザビシクロ [3. 2 . 1]オクタン 6 カルボキサミド  Example 3 (41): 1,3,3-trimethyl-N- (2-phenyl-ethyl) -6-azabicyclo [3.2.1] octane 6carboxamide
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 601 (2M + H) +, 301 (M + H) + ;HP LC保持時間 ： 3. 89分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 601 (2M + H) +, 301 (M + H) +; HP LC retention time: 3.89 minutes.
[0183] 実施例 3 (42)： N—（2, 4—ジメチルフエ-ル)— 1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [ 3. 2. 1]オクタン 6 カルボキサミド Example 3 (42): N— (2,4-dimethylphenyl) —1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octane 6 carboxamide
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 601 (2M + H) +, 301 (M + H) + ;HP LC保持時間 ： 3. 95分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 601 (2M + H) +, 301 (M + H) +; HP LC retention time: 3.95 minutes.
実施例 3 (43) :N— (4 クロ口— 2 メチルフエ-ル)— 1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシ クロ [3. 2. 1]オクタン 6 カルボキサミド  Example 3 (43): N— (4-chloro-2-methylphenyl) —1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octane 6carboxamide
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 641 (2M + H) +, 323, 321 (M + H ) + ;HPLC保持時間 ： 4. 00分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 641 (2M + H) +, 323, 321 (M + H) +; HPLC retention time: 4.00 min.
[0184] 実施例 3 (44) :N—（2, 5—ジメトキシフエ-ル)— 1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [ 3. 2. 1]オクタン 6 カルボキサミド Example 3 (44): N— (2,5-dimethoxyphenyl) —1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octane 6carboxamide
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 665 (2M + H) +, 333 (M + H) HP LC保持時間 ： 4. 01分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 665 (2M + H) +, 333 (M + H) HP LC retention time: 4.01 minutes.
実施例 3 (45) :N—（5 クロ口— 2—メトキシフエ-ル)— 1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシ クロ [3. 2. 1]オクタン 6 カルボキサミド  Example 3 (45): N— (5-chloro-2-methoxyphenyl) —1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octane 6carboxamide
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 673 (2M + H) +, 339, 337 (M + H ) + ;HPLC保持時間 ： 4. 19分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 673 (2M + H) +, 339, 337 (M + H) +; HPLC retention time: 4.19 minutes.
[0185] 実施例 3 (46) :ェチル 4 { [ (1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3. 2. 1]ォクタ一 6—ィル）カルボ-ル]アミノ}ベンゾエート Example 3 (46): Ethyl 4 {[[(1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octa-6-yl) carbol] amino} benzoate
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 689 (2M + H) +, 345 (M + H) + ;HP LC保持時間 ： 3. 99分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 689 (2M + H) +, 345 (M + H) +; HP LC retention time: 3.99 minutes.
実施例 3 (47) : 1, 3, 3—トリメチルー N— [4— (メチルスルファ -ル）フエ-ル]— 6—ァザ ビシクロ [3. 2. 1]オクタン 6 カルボキサミド  Example 3 (47): 1,3,3-Trimethyl-N— [4- (methylsulfuryl) phenyl] —6-azabicyclo [3.2.1] octane 6carboxamide
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 637 (2M + H) +, 319 (M + H) + ;HP LC保持時間 ： 3. 95分。 MS (ESI, Pos. 20 V): 637 (2M + H) +, 319 (M + H) +; HP LC retention time: 3.95 minutes.
[0186] 実施例 3 (48) :N—（2 イソプロピル 6 メチルフエ-ル)— 1, 3, 3—トリメチルー 6—ァ ザビシクロ [3. 2. 1]オクタン 6 カルボキサミド Example 3 (48): N— (2 isopropyl 6-methylphenyl) —1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octane 6 carboxamide
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 657 (2M + H) +, 329 (M + H) + ;HP LC保持時間 ： 4. 02分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 657 (2M + H) +, 329 (M + H) +; HP LC retention time: 4.02 minutes.
実施例 3 (49) :N—（2, 3—ジメチルフエ-ル)— 1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [ 3. 2. 1]オクタン 6 カルボキサミド  Example 3 (49): N— (2,3-dimethylphenyl) —1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octane 6carboxamide
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 601 (2M + H) +, 301 (M + H) + ;HP LC保持時間 ： 3. 91分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 601 (2M + H) +, 301 (M + H) +; HP LC retention time: 3.91 minutes.
[0187] 実施例 3 (50) : 1, 3, 3—トリメチルー N— (4—フエノキシフエ-ル)— 6—ァザビシクロ [3 . 2. 1]オクタン 6 カルボキサミド Example 3 (50): 1,3,3-Trimethyl-N— (4-phenoxyphenyl) -6-azabicyclo [3.2.1] octane 6carboxamide
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 729 (2M + H) +, 365 (M + H) + ;HP LC保持時間 ： 4. 11分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 729 (2M + H) +, 365 (M + H) +; HP LC retention time: 4.11 minutes.
実施例 3 (51) :N—（3—ェチルフエ-ル)— 1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3. 2 . 1]オクタン 6 カルボキサミド  Example 3 (51): N— (3-ethylfuryl) — 1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octane 6carboxamide
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 601 (2M + H) +, 301 (M + H) + ;HP LC保持時間 ： 4. 02分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 601 (2M + H) +, 301 (M + H) +; HP LC retention time: 4.02 minutes.
[0188] 実施例 3 (52) :N— (4ーメトキシー 2 メチルフエ-ル)— 1, 3, 3—トリメチルー 6 ァザビ シクロ [3. 2. 1]オクタン 6 カルボキサミド Example 3 (52): N— (4-methoxy-2-methylphenyl) —1,3,3-trimethyl-6azabicyclo [3.2.1] octane 6carboxamide
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 633 (2M + H) +, 317 (M + H) + ;HP LC保持時間 ： 3. 80分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 633 (2M + H) +, 317 (M + H) +; HP LC retention time: 3.80 minutes.
実施例 3 (53) :ェチル 3—フエ-ルー 2— { [ (1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3. 2. 1]ォクタ— 6 ィル）カルボ-ル]アミノ}プロパノエート  Example 3 (53): Ethyl 3-Fu-ru 2-({[(1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octa-6-yl) carbol] amino} propanoate
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 745 (2M + H) +, 373 (M + H) + ;HP LC保持時間 ： 4. 00分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 745 (2M + H) +, 373 (M + H) +; HP LC retention time: 4.00 minutes.
[0189] 実施例 3 (54) :ェチル 3— { [ (1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3. 2. 1]ォクタ— 6—ィル）カルボ-ル]アミノ}ベンゾエート Example 3 (54): Ethyl 3-{{((1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octa-6-yl) carbol] amino} benzoate
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 689 (2M + H) +, 345 (M + H) + ;HP LC保持時間 ： 3. 97分。 MS (ESI, Pos. 20 V): 689 (2M + H) +, 345 (M + H) +; HP LC retention time: 3.97 minutes.
実施例 3 (55) :N—（2 イソプロピルフエ-ル）— 1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [ 3. 2. 1]オクタン 6 カルボキサミド  Example 3 (55): N— (2 isopropylphenyl) —1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octane 6carboxamide
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 629 (2M + H) +, 315 (M + H) + ;HP LC保持時間 ： 4. 02分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 629 (2M + H) +, 315 (M + H) +; HP LC retention time: 4.02 minutes.
[0190] 実施例 3 (56) : 1, 3, 3—トリメチルー N— [ (IS)— 1 フエ-ルェチル]— 6—ァザビシク 口 [3. 2. 1]オクタン 6 カルボキサミド Example 3 (56): 1,3,3-Trimethyl-N — [(IS) —1 phenethyl] —6-azabizik Mouth [3.2.1] octane 6carboxamide
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 601 (2M + H) +, 301 (M + H) + ;HP LC保持時間 ： 3. 89分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 601 (2M + H) +, 301 (M + H) +; HP LC retention time: 3.89 minutes.
実施例 3 (57) : 1, 3, 3—トリメチルー N— [ (1R, 2S)— 2 フエ-ルシクロプロピル]— 6— ァザビシクロ [3. 2. 1]オクタン— 6 カルボキサミド  Example 3 (57): 1,3,3-trimethyl-N — [(1R, 2S) -2 phenylcyclopropyl] —6-azabicyclo [3.2.1] octane-6 carboxamide
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 625 (2M + H) +, 313 (M + H) +, 1 80 ;HPLC保持時間 ： 3. 91分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 625 (2M + H) +, 313 (M + H) +, 180; HPLC retention time: 3.91 minutes.
[0191] 実施例 3 (58) :N—（2, 6—ジェチルフエ-ル)— 1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [ 3. 2. 1]オクタン 6 カルボキサミド Example 3 (58): N— (2,6-Jetylphenol) —1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octane 6carboxamide
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 657 (2M + H) +, 329 (M + H) + ;HP LC保持時間 ： 4. 04分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 657 (2M + H) +, 329 (M + H) +; HP LC retention time: 4.04 minutes.
実施例 3 (59) :N—（2— tert—ブチルー 6 メチルフエ-ル)— 1, 3, 3—トリメチルー 6—ァ ザビシクロ [3. 2. 1]オクタン 6 カルボキサミド  Example 3 (59): N— (2-tert-butyl-6-methylphenyl) —1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octane 6carboxamide
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 685 (2M + H) +, 343 (M + H) + ;HP LC保持時間 ： 4. 11分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 685 (2M + H) +, 343 (M + H) +; HP LC retention time: 4.11 minutes.
[0192] 実施例 4 : 6— (2, 6—ジメトキシベンジル)—1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3. 2 . 1]オクタン Example 4: 6- (2,6-dimethoxybenzyl) -1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octane
[化 36]  [Formula 36]
Figure imgf000087_0001
Figure imgf000087_0001
3, 3—トリメチノレー 6—ァザビシクロ [3. 2. 1]オクタン（20mg)のテトラヒドロフラン（ 0.40mL)溶液に、 2, 6—ジメトキシベンズアルデヒド（43mg)、酢酸（0.004mL)お よび MP—トリァセトキシボロヒドリド（ァルゴノートテクノロジ一社製，カタログ番号 8004 15, 188mg)を室温で順次カ卩えた。反応液を室温で 1日攪拌した。反応液に PS—ト シルヒドラジン（ァルゴノートテクノロジ一社製，カタログ番号 800272, 153mg)とテト ラヒドロフラン（lmL)を加えた。反応液を 6時間攪拌した後、ろ過した。ろ液を濃縮し 、下記物性値を有する本発明化合物 (40mg)を得た。 3,3-Trimethinolate 6-azabicyclo [3.2.1] octane (20mg) in tetrahydrofuran ( 0.40 mL) solution, 2,6-dimethoxybenzaldehyde (43 mg), acetic acid (0.004 mL) and MP-triacetoxyborohydride (Argonaut Technology Co., Ltd., catalog number 800415, 188 mg) are sequentially added at room temperature. I got it. The reaction was stirred at room temperature for 1 day. To the reaction mixture was added PS-tosylhydrazine (manufactured by Argonaut Technology Co., Ltd., catalog number 800272, 153 mg) and tetrahydrofuran (lmL). The reaction solution was stirred for 6 hours and then filtered. The filtrate was concentrated to give the compound of the present invention (40 mg) having the following physical data.
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 304 (M + H) + ;HPLC保持時間 ： 3.34 分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 304 (M + H) +; HPLC retention time: 3.34 minutes.
TLC:Rf 0.38 (クロ口ホルム：メタノール： 28%アンモニア水 =80 :10:1)； NMR (CDC1 ) ： δ 7.15 (t, J = 8.3 Hz, 1 H), 6.53 (d, J = 8  TLC: Rf 0.38 (form: methanol: 28% aqueous ammonia = 80: 10: 1); NMR (CDC1): δ 7.15 (t, J = 8.3 Hz, 1 H), 6.53 (d, J = 8)
3  Three
.3 Hz, 2 H), 3.66 3.90 (m, 8 H), 3. 17 - 3.28 (m, 1 H), 2.78 2.89 (m, 1 H), 2.30 - 2.44 (m, 1 H), 1.51 1.62 (m, 1 H), 1.30 — 1.46 (m, 2 H), 1.19 — 1.30 (m , 1 H), 1.16 (s, 3 H), 0.93 - 1.09 (m, 5 H), 0.82 (s, .3 Hz, 2 H), 3.66 3.90 (m, 8 H), 3.17-3.28 (m, 1 H), 2.78 2.89 (m, 1 H), 2.30-2.44 (m, 1 H), 1.51 1.62 (m, 1 H), 1.30 — 1.46 (m, 2 H), 1.19 — 1.30 (m, 1 H), 1.16 (s, 3 H), 0.93-1.09 (m, 5 H), 0.82 (s,
3 H)。 3 H).
[0193] 実施例 4(1)一 4 (122)  Example 4 (1) 1 4 (122)
2, 6—ジメトキシベンズアルデヒドの代わりに相当するアルデヒドを用いて、実施例 4 と同様の操作に付すことにより、以下の本発明化合物を得た。  The same operation as in Example 4 was performed using the corresponding aldehyde in place of 2,6-dimethoxybenzaldehyde to obtain the following compound of the present invention.
実施例 4(1): 1, 3, 3—トリメチルー 6— [(1—メチルー 1H—ピロ一ルー 2 ィル)メチル]― 6—ァザビシクロ [3.2.1]オクタン  Example 4 (1): 1,3,3-trimethyl-6-[(1-methyl-1H-pyrroyl-2-yl) methyl] -6-azabicyclo [3.2.1] octane
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 247 (M + H)+, 215;HPLC保持時間 ： 3.20分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 247 (M + H) +, 215; HPLC retention time: 3.20 minutes.
[0194] 実施例 4(2): 1, 5 ジメチルー 2 フエ-ルー 4— [(1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシク 口 [3.2.1 ]ォクタ一 6 ィル)メチル ]—1, 2—ジヒドロ一 3H—ピラゾールー 3 オン MS (ESI, Pos. 20 V) ： 354 (M + H)+, 201;HPLC保持時間 ： 3. 14分。  Example 4 (2): 1,5 dimethyl-2 phenyl 4-[(1,3,3-trimethyl-6-azavicik [3.2.1] octa-16-yl) methyl] -1,2 —Dihydro-1 3H—pyrazole-3 on MS (ESI, Pos. 20 V): 354 (M + H) +, 201; HPLC retention time: 3.14 minutes.
実施例 4(3): — [(1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3.2.1]オタター 6 ィル)メ チル] 2—フリル }メチル アセテート MS (ESI, Pos. 20 V) ： 306 (M + H) + ;HPLC保持時間 ： 3. 18 分。 Example 4 (3): — [(1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] ota 6-yl) methyl] 2-furyl} methyl acetate MS (ESI, Pos. 20 V): 306 (M + H) +; HPLC retention time: 3.18 minutes.
[0195] 実施例 4 (4)： [ (1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3. 2. 1]ォクタ一 6 ィル)メ チル]ー2—フリル }メタノール  Example 4 (4): [(1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octa 16-yl) methyl] -2-furyl} methanol
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 264 (M + H) + ;HPLC保持時間 ： 2. 96 分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 264 (M + H) +; HPLC retention time: 2.96 minutes.
実施例 4 (5) : 6— [ (2E)— 3— (2 フリル)— 2—プロべ-ル]— 1, 3, 3—トリメチルー 6—ァ ザビシクロ [3. 2. 1]オクタン  Example 4 (5): 6 — [(2E) —3— (2furyl) —2-probe] —1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octane
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 260 (M + H) + ;HPLC保持時間 ： 3. 27 分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 260 (M + H) +; HPLC retention time: 3.27 minutes.
[0196] 実施例 4 (6) : 6—べンジルー 1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3. 2. 1]オクタン MS (ESI, Pos. 20 V) ： 244 (M + H) +, 152 ;HPLC保持時間 ： 3. 23分。  Example 4 (6): 6-benzyl-1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octane MS (ESI, Pos. 20 V): 244 (M + H) +, 152; HPLC retention time: 3.23 minutes.
実施例 4 (7) : 6— (2—メトキシベンジル)—1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3. 2. 1]オクタン  Example 4 (7): 6- (2-methoxybenzyl) -1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octane
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 274 (M + H) + ;HPLC保持時間 ： 3. 29 分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 274 (M + H) +; HPLC retention time: 3.29 minutes.
[0197] 実施例 4 (8) : 6— (2, 3—ジメトキシベンジル)—1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3 . 2. 1]オクタン  Example 4 (8): 6- (2,3-dimethoxybenzyl) -1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octane
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 304 (M + H) + ;HPLC保持時間 ： 3. 33 分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 304 (M + H) +; HPLC retention time: 3.33 minutes.
実施例 4 (9) : 6— (2, 4—ジメトキシベンジル)—1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3 . 2. 1]オクタン  Example 4 (9): 6- (2,4-dimethoxybenzyl) -1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octane
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 304 (M + H) +, 151 ;HPLC保持時間 ： 3. 34分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 304 (M + H) +, 151; HPLC retention time: 3.34 minutes.
[0198] 実施例 4 (10) : 1, 3, 3—トリメチルー 6— (2, 4, 6—トリメトキシベンジル)—6—ァザビシ クロ [3. 2. 1]オクタン  Example 4 (10): 1,3,3-Trimethyl-6- (2,4,6-trimethoxybenzyl) -6-azabicyclo [3.2.1] octane
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 334 (M + H) +, 181 ;HPLC保持時間 ： 3. 42分。 MS (ESI, Pos. 20 V): 334 (M + H) +, 181; HPLC retention time: 3. 42 minutes.
実施例 4 (11) : 6— (2, 5—ジメトキシベンジル)—1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [ 3. 2. 1]オクタン  Example 4 (11): 6- (2,5-dimethoxybenzyl) -1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octane
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 304 (M + H) + ;HPLC保持時間 ： 3. 31 分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 304 (M + H) +; HPLC retention time: 3.31 minutes.
[0199] 実施例 4 (12) : {2— [ (1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3. 2. 1]ォクタ一 6 ィル） メチル]フ ノキシ }酢酸  Example 4 (12): {2-[(1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octa-16-yl) methyl] funoxy} acetic acid
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 318 (M + H) + ;HPLC保持時間 ： 3. 18 分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 318 (M + H) +; HPLC retention time: 3.18 minutes.
実施例 4 (13) : 1, 3, 3—トリメチルー 6— [2— (トリフルォロメチル）ベンジル]—6—ァザ ビシクロ [3. 2. 1]オクタン  Example 4 (13): 1,3,3-Trimethyl-6- [2- (trifluoromethyl) benzyl] -6-azabicyclo [3.2.1] octane
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 312 (M + H) + ;HPLC保持時間 ： 3. 40 分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 312 (M + H) +; HPLC retention time: 3.40 minutes.
[0200] 実施例 4 (14) : 1, 3, 3—トリメチルー 6— (2 メチルベンジル)—6—ァザビシクロ [3. 2.  Example 4 (14): 1,3,3-Trimethyl-6- (2-methylbenzyl) -6-azabicyclo [3.2.
1]オクタン  1] octane
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 258 (M + H) + ;HPLC保持時間 ： 3. 31 分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 258 (M + H) +; HPLC retention time: 3.31 minutes.
実施例 4 (15) : 3— [ (1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3. 2. 1]ォクタ— 6 ィル） メチル]ベンゾ-トリル  Example 4 (15): 3-[(1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octa-6-yl) methyl] benzo-tolyl
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 537 (2M + H) +, 269 (M + H) + ;HP LC保持時間 ： 3. 18分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 537 (2M + H) +, 269 (M + H) +; HP LC retention time: 3.18 minutes.
[0201] 実施例 4 (16) : 6— (3—フルォロベンジル)—1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3. Example 4 (16): 6- (3-Fluorobenzyl) -1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.
2. 1]オクタン  2.1] Octane
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 262 (M + H) + ;HPLC保持時間 ： 3. 27 分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 262 (M + H) +; HPLC retention time: 3.27 minutes.
実施例 4 (17)： 6— (3—フルオロー 4ーメトキシベンジル) 1 , 3, 3—トリメチルー 6—ァザ ビシクロ [3. 2. 1]オクタン  Example 4 (17): 6- (3-fluoro-4-methoxybenzyl) 1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octane
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 292 (M + H) + ;HPLC保持時間 ： 3. 29 分。 MS (ESI, Pos. 20 V): 292 (M + H) +; HPLC retention time: 3.29 Min.
[0202] 実施例 4 (18) : 1, 3, 3—トリメチルー 6— (3—フエノキシベンジル)—6—ァザビシクロ [3 . 2. 1]オクタン  Example 4 (18): 1,3,3-trimethyl-6- (3-phenoxybenzyl) -6-azabicyclo [3.2.1] octane
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 336 (M + H) + ;HPLC保持時間 ： 3. 55 分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 336 (M + H) +; HPLC retention time: 3.55 minutes.
実施例 4 (19) : 6— (3—メトキシベンジル)—1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3. 2 . 1]オクタン  Example 4 (19): 6- (3-Methoxybenzyl) -1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octane
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 274 (M + H) + ;HPLC保持時間 ： 3. 27 分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 274 (M + H) +; HPLC retention time: 3.27 minutes.
[0203] 実施例 4 (20) : 6— (3, 4—ジメトキシベンジル)—1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [ 3. 2. 1]オクタン  Example 4 (20): 6- (3,4-dimethoxybenzyl) -1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octane
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 304 (M + H) +, 151 ;HPLC保持時間 ： 3. 22分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 304 (M + H) +, 151; HPLC retention time: 3.22 minutes.
実施例 4 (21) : 1, 3, 3—トリメチルー 6— (3, 4, 5—トリメトキシベンジル)—6—ァザビシ クロ [3. 2. 1]オクタン  Example 4 (21): 1,3,3-trimethyl-6- (3,4,5-trimethoxybenzyl) -6-azabicyclo [3.2.1] octane
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 334 (M + H) +, 181 ;HPLC保持時間 ： 3. 23分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 334 (M + H) +, 181; HPLC retention time: 3.23 minutes.
[0204] 実施例 4 (22) : 6— [4— (ベンジルォキシ)—3—メトキシベンジル]—1, 3, 3—トリメチル ー6—ァザビシクロ [3. 2. 1]オクタン  Example 4 (22): 6- [4- (benzyloxy) -3-methoxybenzyl] -1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octane
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 380 (M + H) +, 227 ;HPLC保持時間 ： 3. 55分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 380 (M + H) +, 227; HPLC retention time: 3.55 minutes.
実施例 4 (23) : 6— [3— (ベンジルォキシ）ベンジル]—1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビ シクロ [3. 2. 1]オクタン  Example 4 (23): 6- [3- (benzyloxy) benzyl] -1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octane
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 350 (M + H) + ;HPLC保持時間 ： 3. 56 分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 350 (M + H) +; HPLC retention time: 3.56 minutes.
[0205] 実施例 4 (24) : 3— [ (1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3. 2. 1]ォクタ— 6—ィル） メチル]フエノール  Example 4 (24): 3-([1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octa-6-yl) methyl] phenol
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 260 (M + H) + ;HPLC保持時間 ： 3. 11 分。 MS (ESI, Pos. 20 V): 260 (M + H) +; HPLC retention time: 3.11 Min.
実施例 4 (25) : 2—メトキシー 5— [ (1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3. 2. 1]オタ タ一 6—ィル）メチル]フエノール  Example 4 (25): 2-Methoxy-5-[(1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] ota-6-yl) methyl] phenol
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 290 (M + H) + ;HPLC保持時間 ： 3. 12 分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 290 (M + H) +; HPLC retention time: 3.12 minutes.
[0206] 実施例 4 (26) : 1, 3, 3—トリメチルー 6— [3— (トリフルォロメチル）ベンジル]—6—ァザ ビシクロ [3. 2. 1]オクタン  Example 4 (26): 1,3,3-Trimethyl-6- [3- (trifluoromethyl) benzyl] -6-azabicyclo [3.2.1] octane
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 312 (M + H) +, 152 ;HPLC保持時間 ： 3. 44分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 312 (M + H) +, 152; HPLC retention time: 3.44 minutes.
実施例 4 (27) : 1, 3, 3—トリメチルー 6— (3—メチルベンジル)—6—ァザビシクロ [3. 2. 1]オクタン  Example 4 (27): 1,3,3-trimethyl-6- (3-methylbenzyl) -6-azabicyclo [3.2.1] octane
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 258 (M + H) + ;HPLC保持時間 ： 3. 34 分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 258 (M + H) +; HPLC retention time: 3.34 minutes.
[0207] 実施例 4 (28) :4— [ (1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3. 2. 1]ォクタ— 6—ィル） メチル]ベンゾ-トリル  Example 4 (28): 4 -— [(1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octa-6-yl) methyl] benzo-tolyl
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 269 (M + H) + ;HPLC保持時間 ： 3. 18 分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 269 (M + H) +; HPLC retention time: 3.18 minutes.
実施例 4 (29) : 6— (4—フルォロベンジル)—1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3. 2. 1]オクタン  Example 4 (29): 6- (4-Fluorobenzyl) -1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octane
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 262 (M + H) + ;HPLC保持時間 ： 3. 25 分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 262 (M + H) +; HPLC retention time: 3.25 minutes.
[0208] 実施例 4 (30) :N— {4ー[ (1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3. 2. 1]オタター 6—ィ ル)メチル]フエ-ル}ァセトアミド  Example 4 (30): N— {4-[(1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] ota 6-yl) methyl] phenyl} acetamide
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 601 (2M + H) +, 301 (M + H) + ;HP LC保持時間 ： 3. 07分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 601 (2M + H) +, 301 (M + H) +; HP LC retention time: 3.07 minutes.
実施例 4 (31)： N, N—ジメチルー N— { 4— [ ( 1 , 3 , 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [ 3. 2. 1 ]オタター 6—ィル)メチル]フエ-ル}ァミン  Example 4 (31): N, N-dimethyl-N— {4 -— ((1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] ota 6-yl) methyl] phenyl} amine
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 287 (M + H) +, 135 ;HPLC保持時間 ： 2. 98分。 MS (ESI, Pos. 20 V): 287 (M + H) +, 135; HPLC retention time: 2. 98 minutes.
[0209] 実施例 4 (32)： N, N ジェチルー N— {4— [ (1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3.  Example 4 (32): N, N Jethyl-N— {4 — [(1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.
2. 1 ]オタター 6 ィル)メチル]フエ-ル}ァミン  2.1 1) Otter 6)) Methyl] phenylamine
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 315 (M + H) +, 162 ;HPLC保持時間 ： 2. 92分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 315 (M + H) +, 162; HPLC retention time: 2.92 minutes.
実施例 4 (33) : 1, 3, 3—トリメチルー 6— (4—フエノキシベンジル)—6—ァザビシクロ [3 . 2. 1]オクタン  Example 4 (33): 1,3,3-trimethyl-6- (4-phenoxybenzyl) -6-azabicyclo [3.2.1] octane
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 336 (M + H) + ;HPLC保持時間 ： 3. 55 分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 336 (M + H) +; HPLC retention time: 3.55 minutes.
[0210] 実施例 4 (34) : 6— (4—メトキシベンジル)—1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3. 2 . 1]オクタン  Example 4 (34): 6- (4-Methoxybenzyl) -1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octane
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 274 (M + H) + ;HPLC保持時間 ： 3. 27 分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 274 (M + H) +; HPLC retention time: 3.27 minutes.
実施例 4 (35) : 6— [4— (ベンジルォキシ）ベンジル]—1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビ シクロ [3. 2. 1]オクタン  Example 4 (35): 6- [4- (benzyloxy) benzyl] -1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octane
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 350 (M + H) + ;HPLC保持時間 ： 3. 58 分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 350 (M + H) +; HPLC retention time: 3.58 minutes.
[0211] 実施例 4 (36) : 6— (1H イミダゾールー 2 ィルメチル)—1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザ ビシクロ [3. 2. 1]オクタン  Example 4 (36): 6- (1H imidazole-2-ylmethyl) -1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octane
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 234 (M + H) +, 154 ;HPLC保持時間 ： 2. 87分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 234 (M + H) +, 154; HPLC retention time: 2.87 minutes.
実施例 4 (37) : 1, 3, 3—トリメチルー 6— (1—ナフチルメチル)—6—ァザビシクロ [3. 2. 1]オクタン  Example 4 (37): 1,3,3-trimethyl-6- (1-naphthylmethyl) -6-azabicyclo [3.2.1] octane
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 294 (M + H) + ;HPLC保持時間 ： 3. 44 分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 294 (M + H) +; HPLC retention time: 3.44 minutes.
[0212] 実施例 4 (38) : 6— [ (4—メトキシー 1 ナフチル)メチル] 1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザ ビシクロ [3. 2. 1]オクタン  Example 4 (38): 6-[(4-Methoxy-1 naphthyl) methyl] 1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octane
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 324 (M + H) +, 171 ;HPLC保持時間 ： 3.49分。 MS (ESI, Pos. 20 V): 324 (M + H) +, 171; HPLC retention time: 3.49 minutes.
実施例 4 (39) :6— [3, 4—ビス（ベンジルォキシ）ベンジル ]ー1, 3, 3—トリメチルー 6— ァザビシクロ [3.2.1]オクタン  Example 4 (39): 6- [3,4-bis (benzyloxy) benzyl] -1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octane
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 456 (M + H) + ;HPLC保持時間 ： 3.77 分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 456 (M + H) +; HPLC retention time: 3.77 minutes.
[0213] 実施例 4(40): 1, 3, 3—トリメチルー 6— (1H—ピロ一ルー 2—ィルメチル)—6—ァザビシ クロ [3.2. 1]オクタン  Example 4 (40): 1,3,3-trimethyl-6- (1H-pyrroyl-2-ylmethyl) -6-azabicyclo [3.2.1] octane
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 233 (M + H)+, 154;HPLC保持時間 ： 3. 16分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 233 (M + H) +, 154; HPLC retention time: 3.16 minutes.
実施例 4(41): 1, 3, 3—トリメチルー 6— (2—チェ-ルメチル)— 6—ァザビシクロ [3.2. 1]オクタン  Example 4 (41): 1,3,3-trimethyl-6- (2-chloromethyl) -6-azabicyclo [3.2.1] octane
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 250 (M + H)+, 152;HPLC保持時間 ： 3.20分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 250 (M + H) +, 152; HPLC retention time: 3.20 minutes.
[0214] 実施例 4 (42) :1, 3, 3—トリメチルー 6— [ (3—メチルー 2—チェ-ル)メチル ]—6—ァザビ シクロ [3.2. 1]オクタン  Example 4 (42): 1,3,3-Trimethyl-6-[(3-methyl-2-chloro) methyl] -6-azabicyclo [3.2.1] octane
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 264 (M + H) + ;HPLC保持時間 ： 3.27 分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 264 (M + H) +; HPLC retention time: 3.27 minutes.
実施例 4 (43) :6— [(4—ブロモ—2—チェ-ル)メチル ]—1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザ ビシクロ [3.2.1]オクタン  Example 4 (43): 6-[(4-bromo-2-cell) methyl] -1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octane
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 330, 328 (M + H) + ;HPLC保持時間 ： 3.33分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 330, 328 (M + H) +; HPLC retention time: 3.33 minutes.
[0215] 実施例 4 (44) :6— [(5—ブロモ—2—チェ-ル)メチル ]—1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザ ビシクロ [3.2.1]オクタン  Example 4 (44): 6-[(5-Bromo-2-chloro) methyl] -1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octane
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 330, 328 (M + H) + ;HPLC保持時間 ： 3.27分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 330, 328 (M + H) +; HPLC retention time: 3.27 minutes.
実施例 4(45) :3— [(1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3.2.1]ォクタ— 6—ィル） メチル ]— 1H—インドール  Example 4 (45): 3-[(1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octa-6-yl) methyl] -1H-indole
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 283 (M + H)+, 154;HPLC保持時間 ： 3. 31分。 MS (ESI, Pos. 20 V): 283 (M + H) +, 154; HPLC retention time: 3. 31 minutes.
[0216] 実施例 4 (46) : 1, 3, 3—トリメチルー 6— (4—ピリジ-ルメチル )—6—ァザビシクロ [3. 2 . 1]オクタン  Example 4 (46): 1,3,3-Trimethyl-6- (4-pyridylmethyl) -6-azabicyclo [3.2.1] octane
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 245 (M + H) + ;HPLC保持時間 ： 2. 72 分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 245 (M + H) +; HPLC retention time: 2.72 minutes.
実施例 4 (47) :4— [ (1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3. 2. 1]ォクタ— 6 ィル） メチル]フエノール  Example 4 (47): 4-[(1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octa-6-yl) methyl] phenol
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 260 (M + H) + ;HPLC保持時間 ： 3. 11 分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 260 (M + H) +; HPLC retention time: 3.11 minutes.
[0217] 実施例 4 (48) : 6— (1, 1，—ビフエ-ル— 4—ィルメチル)—1, 3, 3—トリメチル—6—ァザ ビシクロ [3. 2. 1]オクタン  Example 4 (48): 6- (1,1, -biphenyl-4-ylmethyl) -1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octane
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 320 (M + H) + ;HPLC保持時間 ： 3. 56 分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 320 (M + H) +; HPLC retention time: 3.56 minutes.
実施例 4 (49) :4— [ (1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3. 2. 1]ォクタ— 6 ィル） メチル]安息香酸  Example 4 (49): 4-[(1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octa-6-yl) methyl] benzoic acid
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 288 (M + H) + ;HPLC保持時間 ： 3. 09 分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 288 (M + H) +; HPLC retention time: 3.09 min.
[0218] 実施例 4 (50) :メチル 4 [ (1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3. 2. 1]ォクタ— 6 ィル）メチル]ベンゾエート  Example 4 (50): Methyl 4 [(1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octa-6-yl) methyl] benzoate
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 302 (M + H) + ;HPLC保持時間 ： 3. 25 分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 302 (M + H) +; HPLC retention time: 3.25 minutes.
実施例 4 (51) : 1, 3, 3—トリメチルー 6— [4— (トリフルォロメチル）ベンジル]—6—ァザ ビシクロ [3. 2. 1]オクタン  Example 4 (51): 1,3,3-trimethyl-6- [4- (trifluoromethyl) benzyl] -6-azabicyclo [3.2.1] octane
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 312 (M + H) + ;HPLC保持時間 ： 3. 45 分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 312 (M + H) +; HPLC retention time: 3.45 minutes.
[0219] 実施例 4 (52) : 1, 3, 3—トリメチルー 6— (4 メチルベンジル)—6—ァザビシクロ [3. 2.  Example 4 (52): 1,3,3-Trimethyl-6- (4-methylbenzyl) -6-azabicyclo [3.2.
1]オクタン  1] octane
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 258 (M + H) + ;HPLC保持時間 ： 3. 34 分。 MS (ESI, Pos. 20 V): 258 (M + H) +; HPLC retention time: 3.34 Min.
実施例 4 (53) :N, N ジメチルー N— {4— [ (IE)— 3— (1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビ シクロ [3. 2. 1]ォクタ— 6 ィル)—1 プロべ-ル]フエ-ル}ァミン  Example 4 (53): N, N dimethyl N— {4 — [(IE) —3— (1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octa-6-yl) —1 [Prober] Feelamine
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 313 (M + H) +, 160 ;HPLC保持時間 ： 3. 01分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 313 (M + H) +, 160; HPLC retention time: 3.01 minutes.
[0220] 実施例 4 (54) : 2— [ (1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3. 2. 1]ォクタ— 6 ィル） メチル]キノリン  Example 4 (54): 2-[(1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octa-6-yl) methyl] quinoline
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 295 (M + H) + ;HPLC保持時間 ： 3. 38 分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 295 (M + H) +; HPLC retention time: 3.38 minutes.
実施例 4 (55) : 1, 3, 3—トリメチルー 6— (3—-トロベンジル)—6—ァザビシクロ [3. 2. 1]オクタン  Example 4 (55): 1,3,3-Trimethyl-6- (3-trobenzyl) -6-azabicyclo [3.2.1] octane
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 289 (M + H) + ;HPLC保持時間 ： 3. 25 分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 289 (M + H) +; HPLC retention time: 3.25 minutes.
[0221] 実施例 4 (56) : 2, 6—ジ tert—ブチルー 4 [ (1, 3, 3 トリメチルー 6—ァザビシクロ [3.  Example 4 (56): 2,6-ditert-butyl-4 [(1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.
2. 1]オタター 6 ィル）メチル]フエノール  2.1 1) Otter 6) Methyl] phenol
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 372 (M + H) + ;HPLC保持時間 ： 3. 75 分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 372 (M + H) +; HPLC retention time: 3.75 minutes.
実施例 4 (57) : 6— (2, 3—ジヒドロ— 1, 4一べンゾジォキシン 6 ィルメチル)—1, 3, 3 —トリメチルー 6—ァザビシクロ [3. 2. 1]オクタン  Example 4 (57): 6- (2,3-dihydro-1,4-benzodioxin 6-ylmethyl) -1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octane
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 302 (M + H) + ;HPLC保持時間 ： 3. 27 分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 302 (M + H) +; HPLC retention time: 3.27 minutes.
[0222] 実施例 4 (58)： N, N ジメチルー N— (3— {4— [ (1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [ 3. 2. 1]ォクタ一 6 ィル)メチル]フエノキシ }プロピル）ァミン  Example 4 (58): N, N dimethyl-N— (3- {4 — [(1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octa-16-yl) methyl] phenoxy } Propyl) amine
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 345 (M + H) +, 173 (M + 2H) 2+ ;HP LC保持時間 ： 2. 98分。 MS (ESI, Pos. 20 V): 345 (M + H) +, 173 (M + 2H) 2+ ; HP LC retention time: 2.98 minutes.
実施例 4 (59) : 6— [4— (ァリルォキシ）ベンジル]—1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシク 口 [3. 2. 1]オクタン  Example 4 (59): 6- [4- (aryloxy) benzyl] -1,3,3-trimethyl-6-azabisik Mouth [3.2.1] octane
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 300 (M + H) + ;HPLC保持時間 ： 3. 44 分。 MS (ESI, Pos. 20 V): 300 (M + H) +; HPLC retention time: 3.44 Min.
[0223] 実施例 4 (60) : 1, 3, 3—トリメチルー 6— [4—(オタチルォキシ）ベンジル]—6—ァザビシ クロ [3. 2. 1]オクタン  Example 4 (60): 1,3,3-Trimethyl-6- [4- (otatyloxy) benzyl] -6-azabicyclo [3.2.1] octane
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 372 (M + H) + ;HPLC保持時間 ： 4. 02 分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 372 (M + H) +; HPLC retention time: 4.02 minutes.
[0224] 実施例 4 (61) : 1—メチルー 3— [ (1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3. 2. 1]ォクタ —6 ィル）メチル ]— 1H インドール  Example 4 (61): 1-methyl-3-[(1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octa-6-yl) methyl] —1H indole
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 297 (M + H) +, 144 ;HPLC保持時間 ： 3. 40分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 297 (M + H) +, 144; HPLC retention time: 3.40 minutes.
実施例 4 (62) : 6— (1—ベンゾフラン 2 ィルメチル)—1, 3, 3—トリメチルー 6 ァザビ シクロ [3. 2. 1]オクタン  Example 4 (62): 6- (1-benzofuran-2-ylmethyl) -1,3,3-trimethyl-6azabicyclo [3.2.1] octane
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 284 (M + H) + ;HPLC保持時間 ： 3. 34 分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 284 (M + H) +; HPLC retention time: 3.34 minutes.
[0225] 実施例 4 (63) : 1, 3, 3—トリメチルー 6— [4— (1 ピロリジ -ル）ベンジル]—6—ァザビシ クロ [3. 2. 1]オクタン  Example 4 (63): 1,3,3-Trimethyl-6- [4- (1 pyrrolidyl) benzyl] -6-azabicyclo [3.2.1] octane
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 313 (M + H) +, 160 ;HPLC保持時間 ： 3. 47分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 313 (M + H) +, 160; HPLC retention time: 3.47 minutes.
実施例 4 (64) : 6— [2— (ベンジルォキシ）ベンジル]—1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビ シクロ [3. 2. 1]オクタン  Example 4 (64): 6- [2- (benzyloxy) benzyl] -1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octane
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 350 (M + H) + ;HPLC保持時間 ： 3. 60 分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 350 (M + H) +; HPLC retention time: 3.60 minutes.
[0226] 実施例 4 (65) : 6— [4— (ヘプチルォキシ）ベンジル]—1, 3, 3—トリメチルー 6 ァザビ シクロ [3. 2. 1]オクタン  Example 4 (65): 6- [4- (heptyloxy) benzyl] -1,3,3-trimethyl-6 azabicyclo [3.2.1] octane
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 358 (M + H) + ;HPLC保持時間 ： 3. 93 分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 358 (M + H) +; HPLC retention time: 3.93 minutes.
実施例 4 (66) : 6— (1, 3—ベンゾジォキソールー 4 ィルメチル)—1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3. 2. 1]オクタン  Example 4 (66): 6- (1,3-benzodioxol-4-ylmethyl) -1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octane
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 288 (M + H) + ;HPLC保持時間 ： 3. 25 分。 MS (ESI, Pos. 20 V): 288 (M + H) +; HPLC retention time: 3.25 Min.
[0227] 実施例 4 (67) : 1, 3, 3—トリメチルー 6— [ (3, 5, 6—トリメチノレー 3—シクロへキセン 1— ィル)メチル ]—6—ァザビシクロ [3. 2. 1]オクタン  Example 4 (67): 1,3,3-Trimethyl-6-[(3,5,6-trimethinole 3-cyclohexene 1-yl) methyl] -6-azabicyclo [3.2.1] ] Octane
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 290 (M + H) + ;HPLC保持時間 ： 3. 58 分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 290 (M + H) +; HPLC retention time: 3.58 minutes.
実施例 4 (68) : 6— [4— (へキシルォキシ）—3—メトキシベンジル]—1, 3, 3—トリメチル 6—ァザビシクロ [3. 2. 1]オクタン  Example 4 (68): 6- [4- (hexyloxy) -3-methoxybenzyl] -1,3,3-trimethyl 6-azabicyclo [3.2.1] octane
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 374 (M + H) + ;HPLC保持時間 ： 3. 77 分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 374 (M + H) +; HPLC retention time: 3.77 minutes.
[0228] 実施例 4 (69) :4— {2, 5—ジメチルー 3— [ (1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3. 2 . 1 ]オタター 6 ィル)メチル]—1H ピロ一ルー 1ーィル }安息香酸  Example 4 (69): 4- {2,5-dimethyl-3-[(1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] ota6yl) methyl] —1H Lou 1 yl} benzoic acid
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 381 (M + H) +, 228 ;HPLC保持時間 ： 3. 36分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 381 (M + H) +, 228; HPLC retention time: 3.36 minutes.
実施例 4 (70) : 6— [ (6 クロロー 1, 3 ベンゾジォキソールー 5 ィル)メチル ]ー1, 3, 3 —トリメチルー 6—ァザビシクロ [3. 2. 1]オクタン  Example 4 (70): 6-[(6 Chloro-1,3 benzodioxol-5-yl) methyl] -1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octane
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 324, 322 (M + H) + ;HPLC保持時間 ： 3. 34分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 324, 322 (M + H) +; HPLC retention time: 3.34 minutes.
[0229] 実施例 4 (71) : 6- (4 tert ブチルベンジル) 1 , 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ  Example 4 (71): 6- (4 tert-butylbenzyl) 1, 3,3-trimethyl-6-azabicyclo
[3. 2. 1]オクタン  [3.2.1] octane
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 300 (M + H) + ;HPLC保持時間 ： 3. 60 分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 300 (M + H) +; HPLC retention time: 3.60 minutes.
実施例 4 (72) : 1 ァセチルー 3—[ (1, 3, 3 トリメチルー 6—ァザビシクロ [3. 2. 1]ォ クタ— 6 ィル）メチル ]— 1H インドール  Example 4 (72): 1 acetyl-3-[(1,3,3 trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octa-6-yl) methyl] -1H indole
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 325 (M + H) +, 283, 196 ;HPLC保持 時間 ： 3. 36分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 325 (M + H) +, 283, 196; HPLC retention time: 3.36 minutes.
[0230] 実施例 4 (73) : 6— [2— (tert—ブチルスルファ -ル）ベンジル] 1, 3, 3 トリメチルー 6 ーァザビシクロ [3. 2. 1]オクタン  Example 4 (73): 6- [2- (tert-butylsulfur-yl) benzyl] 1,3,3 trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octane
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 332 (M + H) + ;HPLC保持時間 ： 3. 62 分。 MS (ESI, Pos. 20 V): 332 (M + H) +; HPLC retention time: 3.62 Min.
実施例 4(74): 1, 3, 3—トリメチルー 6— [4— (トリフルォロメトキシ）ベンジル]—6—ァザ ビシクロ [3.2.1]オクタン  Example 4 (74): 1,3,3-trimethyl-6- [4- (trifluoromethoxy) benzyl] -6-azabicyclo [3.2.1] octane
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 328 (M + H)+, 152;HPLC保持時間 ： 3.47分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 328 (M + H) +, 152; HPLC retention time: 3.47 minutes.
[0231] 実施例 4 (75)： 6— [ (3, 5 ジメチルー 1 フエ-ルー 1H—ピラゾールー 4 ィル)メチル] —1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3.2.1]オクタン  Example 4 (75): 6 — [(3,5 dimethyl-1 phenol-1H—pyrazol-4-yl) methyl] —1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octane
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 338 (M + H)+, 185;HPLC保持時間 ： 3.31分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 338 (M + H) +, 185; HPLC retention time: 3.31 minutes.
実施例 4(76) :6— {2—[ (4 クロ口フエ-ル)スルファ -ル]ベンジル }ー1, 3, 3—トリメ チルー 6—ァザビシクロ [3.2.1]オクタン  Example 4 (76): 6- {2-[(4-chlorophenyl) sulfur-benzyl] -1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octane
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 388, 386 (M + H) + ;HPLC保持時間 ： 3.71分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 388, 386 (M + H) +; HPLC retention time: 3.71 minutes.
[0232] 実施例 4 (77) :1, 3, 3—トリメチルー 6— [ (3—メチルー 1—ベンゾチェン 2 ィル)メチ ル]— 6—ァザビシクロ [3.2. 1]オクタン  Example 4 (77): 1,3,3-trimethyl-6-[(3-methyl-1-benzocene-2-yl) methyl] —6-azabicyclo [3.2.1] octane
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 314 (M + H) + ;HPLC保持時間 ： 3.45 分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 314 (M + H) +; HPLC retention time: 3.45 minutes.
実施例 4(78) :4— [(1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3.2.1]ォクタ— 6 ィル） メチル ]—1 ナフトール  Example 4 (78): 4-[(1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octa-6-yl) methyl] -1 naphthol
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 310 (M + H)+, 154;HPLC保持時間 ： 3.33分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 310 (M + H) +, 154; HPLC retention time: 3.33 minutes.
[0233] 実施例 4 (79)： N, N ジェチルー N—（2— {4— [ (1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ  Example 4 (79): N, N Jethyl-N— (2— {4 — [(1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo)
[3.2.1]オタター 6 ィル)メチル]フ ノキシ }ェチル）ァミン  [3.2.1] Otter 6 (yl) methyl] funoxy} ethyl) amine
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 359 (M + H)+, 180 (M + 2H)2+;HP LC保持時間 ： 2.98分。 MS (ESI, Pos. 20 V): 359 (M + H) +, 180 (M + 2H) 2+ ; HP LC retention time: 2.98 minutes.
実施例 4(80) :6—{[(lR, 5S)— 6, 6 ジメチルビシクロ [3.1.1]ヘプター 2 ェンー Example 4 (80): 6-{[(lR, 5S) -6,6 dimethylbicyclo [3.1.1] hepter-2
2 ィル]メチル }— 1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3.2.1]オクタン 2- [yl] methyl} —1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octane
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 288 (M + H) + ;HPLC保持時間 ： 3.56 分。 MS (ESI, Pos. 20 V): 288 (M + H) +; HPLC retention time: 3.56 Min.
[0234] 実施例 4 (81) : 6— [ (6—メトキシー 2 ナフチル)メチル ]—1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザ ビシクロ [3. 2. 1]オクタン  Example 4 (81): 6-[(6-Methoxy-2-naphthyl) methyl] -1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octane
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 324 (M + H) + ;HPLC保持時間 ： 3. 47 分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 324 (M + H) +; HPLC retention time: 3.47 minutes.
実施例 4 (82) : 1, 3, 3—トリメチルー 6—（{4— [ (2E)— 4ーメチルー 2—ペンテ-ル]— 3— シクロへキセン 1ーィル }メチル )—6—ァザビシクロ [3. 2. 1]オクタン  Example 4 (82): 1,3,3-trimethyl-6-({4 — [(2E) —4-methyl-2-pentyl] —3—cyclohexene 1-yl} methyl) -6-azabicyclo [3 . 2.1] Octane
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 330 (M + H) + ;HPLC保持時間 ： 3. 80 分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 330 (M + H) +; HPLC retention time: 3.80 minutes.
[0235] 実施例 4 (83)： 6— [ (5—クロ口— 3—メチルー 1 フエ-ルー 1H—ピラゾールー 4 ィル)メ チル] 1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3. 2. 1]オクタン  Example 4 (83): 6 — [(5-Mouth—3—methyl-1 phenol-1H—pyrazol-4-yl) methyl] 1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2 . 1] Octane
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 360, 358 (M + H) + ;HPLC保持時間 ： 3. 40分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 360, 358 (M + H) +; HPLC retention time: 3.40 minutes.
実施例 4 (84) : 2 クロ口— 3— [ (1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3. 2. 1]ォクタ —6-ィル)メチル]キノリン  Example 4 (84): 2-chloro-3-([1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octa-6-yl) methyl] quinoline
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 331, 329 (M + H) +, 152 ;HPLC保持 時間 ： 3. 31分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 331, 329 (M + H) +, 152; HPLC retention time: 3.31 minutes.
[0236] 実施例 4 (85)： (3a'R, 5，R, 6' S, 6a，R)— 5，一 [ (1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシ クロ [3. 2. 1]ォクタ一 6-ィル)メチル]テトラヒドロスピロ [シクロへキサン一 1, 2'—フロ [ 2, 3- α ] [1, 3]ジォキソール ]ー6，一オール  Example 4 (85): (3a′R, 5, R, 6 ′S, 6a, R) —5,1-[(1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1. ] Octa-6-yl) methyl] tetrahydrospiro [cyclohexane-1,2'-furo [2,3-α] [1,3] dioxole] -6,1ol
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 366 (M + H) + ;HPLC保持時間 ： 3. 36 分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 366 (M + H) +; HPLC retention time: 3.36 minutes.
実施例 4 (86) : 1, 3, 3—トリメチルー 6— (1, 3 チアゾールー 2 ィルメチル）—6—ァザ ビシクロ [3. 2. 1]オクタン  Example 4 (86): 1,3,3-Trimethyl-6- (1,3 thiazol-2-ylmethyl) -6-azabicyclo [3.2.1] octane
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 251 (M + H) + ;HPLC保持時間 ： 3. 01 分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 251 (M + H) +; HPLC retention time: 3.01 minutes.
[0237] 実施例 4 (87) : 6— [ (5—ェチルー 2—チェ-ル)メチル ]—1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザ ビシクロ [3. 2. 1]オクタン MS (ESI, Pos. 20 V) ： 278 (M + H)+, 125;HPLC保持時間 ： 3.42分。 Example 4 (87): 6 — [(5-ethyl-2-chloro) methyl] —1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octane MS (ESI, Pos. 20 V): 278 (M + H) +, 125; HPLC retention time: 3.42 minutes.
実施例 4 (88) :2— [(1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3.2.1]ォクタ— 6 ィル） メチル ]—8—キノリノール  Example 4 (88): 2-[(1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octa-6-yl) methyl] -8-quinolinol
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 311 (M + H) + ;HPLC保持時間 ： 3.29 分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 311 (M + H) +; HPLC retention time: 3.29 minutes.
[0238] 実施例 4 (89) :1, 3, 3—トリメチルー 6— [ (4—メチルー 1H イミダゾールー 5 ィル)メチ ル]— 6—ァザビシクロ [3.2. 1]オクタン  Example 4 (89): 1,3,3-trimethyl-6-[(4-methyl-1H imidazole-5-yl) methyl] -6-azabicyclo [3.2.1] octane
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 248 (M + H)+, 154;HPLC保持時間 ： 2.78分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 248 (M + H) +, 154; HPLC retention time: 2.78 minutes.
実施例 4(90): 1, 3, 3—トリメチルー 6— [(2—フエ-ルー 1H イミダゾールー 4 ィル)メ チル]—6—ァザビシクロ [3.2.1]オクタン  Example 4 (90): 1,3,3-trimethyl-6-[(2-phenyl-1H imidazole-4-yl) methyl] -6-azabicyclo [3.2.1] octane
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 310 (M + H) + ;HPLC保持時間 ： 3.03 分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 310 (M + H) +; HPLC retention time: 3.03 minutes.
[0239] 実施例 4 (91) :6-({5-[3, 5 ビス（トリフルォロメチル）フエ-ル]— 2 フリル }メチル )—1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3.2.1]オクタン  Example 4 (91): 6-({5- [3,5 bis (trifluoromethyl) phenyl] —2furyl} methyl) —1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2 .1] Octane
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 446 (M + H) + ;HPLC保持時間 ： 3.77 分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 446 (M + H) +; HPLC retention time: 3.77 minutes.
実施例 4(92):メチル 3— [(1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3.2.1]ォクタ— 6 ィル）メチル]ベンゾエート  Example 4 (92): Methyl 3-[(1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octa-6-yl) methyl] benzoate
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 302 (M + H) + ;HPLC保持時間 ： 3.25 分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 302 (M + H) +; HPLC retention time: 3.25 minutes.
[0240] 実施例 4(93) :5— [(1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3.2.1]ォクタ— 6 ィル） メチル ]ー2, 4(1H, 3H)—ピリミジンジオン  Example 4 (93): 5-[(1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octa-6-yl) methyl] -2,4 (1H, 3H) -pyrimidinedione
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 278 (M + H)+, 226, 154;HPLC保持 時間 ： 2.87分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 278 (M + H) +, 226, 154; HPLC retention time: 2.87 minutes.
実施例 4 (94) :6— {[5— (4 クロ口フエ-ル)— 2—フリル]メチル }—1, 3, 3—トリメチル 6—ァザビシクロ [3.2. 1]オクタン MS (ESI, Pos. 20 V) ： 346, 344 (M + H)+, 191;HPLC保持 時間 ： 3.60分。 Example 4 (94): 6 — {[5- (4-chlorophenol) —2-furyl] methyl} —1,3,3-trimethyl 6-azabicyclo [3.2.1] octane MS (ESI, Pos. 20 V): 346, 344 (M + H) +, 191; HPLC retention time: 3.60 minutes.
[0241] 実施例 4(95): 1, 3, 3—トリメチルー 6— [3— (5—メチルー 2 フリル）ブチル ]—6—ァザ ビシクロ [3.2.1]オクタン  [0241] Example 4 (95): 1,3,3-trimethyl-6- [3- (5-methyl-2furyl) butyl] -6-azabicyclo [3.2.1] octane
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 290 (M + H) + ;HPLC保持時間 ： 3.45 分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 290 (M + H) +; HPLC retention time: 3.45 minutes.
実施例 4 (96) :6— {[5— (3 クロ口フエ-ル)— 2—フリル]メチル }—1, 3, 3—トリメチル 6—ァザビシクロ [3.2. 1]オクタン  Example 4 (96): 6-{[5- (3-chlorophenol) -2-furyl] methyl} -1,3,3-trimethyl 6-azabicyclo [3.2.1] octane
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 346, 344 (M + H)+, 191;HPLC保持 時間 ： 3.60分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 346, 344 (M + H) +, 191; HPLC retention time: 3.60 minutes.
[0242] 実施例 4(97):メチル 3— [(1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3.2.1]ォクタ— 6 ィル）メチル ]—1Η インドールー 6 カルボキシレート  Example 4 (97): Methyl 3-[(1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octa-6-yl) methyl] -1Ηindole-6-carboxylate
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 341 (M + H)+, 154;HPLC保持時間 ： 3.31分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 341 (M + H) +, 154; HPLC retention time: 3.31 minutes.
実施例 4(98): 1, 3, 3—トリメチルー 6— [4— (メチルスルホ -ル）ベンジル]—6—ァザビ シクロ [3.2. 1]オクタン  Example 4 (98): 1,3,3-Trimethyl-6- [4- (methylsulfol) benzyl] -6-azabicyclo [3.2.1] octane
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 643 (2M + H)+, 322 (M + H) + ;HP LC保持時間 ： 3.07分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 643 (2M + H) +, 322 (M + H) +; HP LC retention time: 3.07 minutes.
[0243] 実施例 4 (99) :6— {[5— (2 クロ口フエ-ル)— 2—フリル]メチル }—1, 3, 3—トリメチル[0243] Example 4 (99): 6-{[5- (2-chlorophenol)-2-furyl] methyl} -1,3,3-trimethyl
6—ァザビシクロ [3.2. 1]オクタン  6—azabicyclo [3.2. 1] octane
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 346, 344 (M + H)+, 191;HPLC保持 時間 ： 3.56分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 346, 344 (M + H) +, 191; HPLC retention time: 3.56 minutes.
実施例 4(100) :1, 3, 3—トリメチルー 6— [(3 フエ-ルー 1H—ピラゾールー 4 ィル)メ チル]—6—ァザビシクロ [3.2.1]オクタン  Example 4 (100): 1,3,3-trimethyl-6-[(3 phenol-1H-pyrazole-4-yl) methyl] -6-azabicyclo [3.2.1] octane
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 310 (M + H) + ;HPLC保持時間 ： 3.20 分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 310 (M + H) +; HPLC retention time: 3.20 minutes.
[0244] 実施例 4(101) :1, 3, 3—トリメチルー 6—( — [2— (トリフルォロメチル）フエ-ル]— 2 —フリル }メチル )— 6—ァザビシクロ [3.2.1]オクタン MS (ESI, Pos. 20 V) ： 378 (M + H) + ;HPLC保持時間 ： 3. 58 分。 Example 4 (101): 1,3,3-trimethyl-6- (— [2- (trifluoromethyl) phenyl] —2 —furyl} methyl) — 6-azabicyclo [3.2.1] Octane MS (ESI, Pos. 20 V): 378 (M + H) +; HPLC retention time: 3.58 minutes.
実施例 4 (102) : 1, 3, 3—トリメチルー 6—( — [3— (トリフルォロメチル）フエ-ル]— 2 —フリル }メチル )— 6—ァザビシクロ [3. 2. 1]オクタン  Example 4 (102): 1,3,3-trimethyl-6-(— [3- (trifluoromethyl) phenyl] —2—furyl} methyl) —6-azabicyclo [3.2.1] octane
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 378 (M + H) + ;HPLC保持時間 ： 3. 64 分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 378 (M + H) +; HPLC retention time: 3.64 minutes.
[0245] 実施例 4 (103) : 6—( — [2—クロ口— 5— (トリフルォロメチル）フエ-ル]— 2—フリル)メ チル)— 1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3. 2. 1]オクタン  Example 4 (103): 6— (— [2-—Mouth—5— (trifluoromethyl) phenyl] —2-furyl) methyl) —1,3,3-trimethyl-6— Azabicyclo [3.2.1] octane
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 414, 412 (M + H) + ;HPLC保持時間 ： 3. 69分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 414, 412 (M + H) +; HPLC retention time: 3.69 minutes.
実施例 4 (104) : 1, 3, 3—トリメチルー 6—( — [2— (トリフルォロメトキシ）フエ-ル]— 2 —フリル }メチル )— 6—ァザビシクロ [3. 2. 1]オクタン  Example 4 (104): 1,3,3-trimethyl-6- (— [2- (trifluoromethoxy) phenyl] —2 —furyl} methyl) — 6-azabicyclo [3.2.1] octane
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 394 (M + H) +, 241 ;HPLC保持時間 ： 3. 64分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 394 (M + H) +, 241; HPLC retention time: 3.64 minutes.
[0246] 実施例 4 (105) : 2—ブロモ—6—メトキシー 4— [ (1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3 . 2. 1]オタター 6—ィル）メチル]フエノール  Example 4 (105): 2-Bromo-6-methoxy-4-[(1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] ota 6-yl) methyl] phenol
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 370, 368 (M + H) + ;HPLC保持時間 ： 3. 28分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 370, 368 (M + H) +; HPLC retention time: 3.28 minutes.
実施例 4 (106) : 2—二トロー 4— [ (1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3. 2. 1]ォクタ —6—ィル）メチル]フエノール  Example 4 (106): 2-twotrow 4-[[(1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octa-6-yl) methyl] phenol
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 305 (M + H) + ;HPLC保持時間 ： 3. 21 分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 305 (M + H) +; HPLC retention time: 3.21 minutes.
[0247] 実施例 4 (107) : 2—ブロモー 4— [ (1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3. 2. 1]オタ タ一 6—ィル）メチル]フエノール  Example 4 (107): 2-bromo-4-[(1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] ota-6-yl) methyl] phenol
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 340, 338 (M + H) + ;HPLC保持時間 ： 3. 23分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 340, 338 (M + H) +; HPLC retention time: 3.23 minutes.
実施例 4 (108) : 2—メトキシー 4— [ (1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3. 2. 1]オタ タ一 6—ィル）メチル]フエノール MS (ESI, Pos. 20 V) ： 290 (M + H) +, 154 ;HPLC保持時間 ： 3. 13分。 Example 4 (108): 2-Methoxy-4-[(1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] ota-6-yl) methyl] phenol MS (ESI, Pos. 20 V): 290 (M + H) +, 154; HPLC retention time: 3.13 minutes.
[0248] 実施例 4 (109) : 2—メトキシー 6—-トロー 4— [ (1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3 . 2. 1]オタター 6—ィル）メチル]フエノール  Example 4 (109): 2-Methoxy-6-trow 4-[[1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] ota 6-yl) methyl] phenol
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 335 (M + H) + ;HPLC保持時間 ： 3. 23 分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 335 (M + H) +; HPLC retention time: 3.23 minutes.
実施例 4 (110) : 2—フルオロー 4— [ (1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3. 2. 1]ォ クタ一 6—ィル）メチル]フエノール  Example 4 (110): 2-Fluoro-4-[(1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octa-6-yl) methyl] phenol
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 278 (M + H) + ;HPLC保持時間 ： 3. 14 分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 278 (M + H) +; HPLC retention time: 3.14 minutes.
[0249] 実施例 4 (111) : 3—メトキシー 4— [ (1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3. 2. 1]オタ タ一 6—ィル）メチル]フエノール  Example 4 (111): 3-Methoxy-4 — [(1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] ota-6-yl) methyl] phenol
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 290 (M + H) +, 228 ;HPLC保持時間 ： 3. 19分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 290 (M + H) +, 228; HPLC retention time: 3.19 minutes.
実施例 4 (112) : 2, 6—ジメチルー 4— [ (1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3. 2. 1 ]ォクタ一 6—ィル）メチル]フエノール  Example 4 (112): 2,6-Dimethyl-4-[(1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octa-6-yl) methyl] phenol
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 288 (M + H) +, 154 ;HPLC保持時間 ： 3. 26分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 288 (M + H) +, 154; HPLC retention time: 3.26 minutes.
[0250] 実施例 4 (113) : 3, 5—ジメトキシー 4— [ (1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3. 2. 1 ]ォクタ一 6—ィル）メチル]フエノール  Example 4 (113): 3,5-Dimethoxy-4-[(1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octa-6-yl) methyl] phenol
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 320 (M + H) +, 154 ;HPLC保持時間 ： 3. 31分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 320 (M + H) +, 154; HPLC retention time: 3.31 minutes.
実施例 4 (114) : 2—クロロー 4— [ (1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3. 2. 1]オタ タ一 6—ィル）メチル]フエノール  Example 4 (114): 2-Chloro-4-[(1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] ota-6-yl) methyl] phenol
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 296, 294 (M + H) + ;HPLC保持時間 ： 3. 21分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 296, 294 (M + H) +; HPLC retention time: 3.21 minutes.
[0251] 実施例 4 (115) : 2, 6—ジメトキシー 4— [ (1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3. 2. 1 Ίォクタ一 6—ィル）メチル]フエノール MS (ESI, Pos. 20 V) ： 320 (M + H)+, 154;HPLC保持時間 ： 3. 13分。 Example 4 (115): 2,6-Dimethoxy-4-[(1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1 octa-6-yl) methyl] phenol MS (ESI, Pos. 20 V): 320 (M + H) +, 154; HPLC retention time: 3.13 minutes.
実施例 4(116) :1, 3, 3—トリメチルー 6— (4—-トロベンジル）—6—ァザビシクロ [3.2 . 1]オクタン  Example 4 (116): 1,3,3-trimethyl-6- (4-trobenzyl) -6-azabicyclo [3.2.1] octane
TLC:Rf 0.50 (へキサン：酢酸ェチル =9:1)；  TLC: Rf 0.50 (hexane: ethyl acetate = 9: 1);
NMR (CDC1 ) ： δ 8.16 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.54 (d, J = 8  NMR (CDC1): δ 8.16 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.54 (d, J = 8
3  Three
.8 Hz, 2 H), 3.89 (d, J=14.8 Hz, 1 H), 3.76 (d, J=14.8 Hz, 1 H), 2.92 - 3.09 (m, 2 H), 2.10 (dd, J = 9.5, 1.7 Hz, 1 H), 1.50 — 1.77 (m, 2 H), 1.40 — 1.51 (m, 1 H) .8 Hz, 2 H), 3.89 (d, J = 14.8 Hz, 1 H), 3.76 (d, J = 14.8 Hz, 1 H), 2.92-3.09 (m, 2 H), 2.10 (dd, J = 9.5, 1.7 Hz, 1 H), 1.50 — 1.77 (m, 2 H), 1.40 — 1.51 (m, 1 H)
, 1.32 - 1.34 (m, 1 H), 1.34 (s, 3 H), 1.08 — 1.20 (m, 2 H), 1.03 (s, 3 H), 0.90 (s, 3 H)。 , 1.32-1.34 (m, 1 H), 1.34 (s, 3 H), 1.08 — 1.20 (m, 2 H), 1.03 (s, 3 H), 0.90 (s, 3 H).
[0252] 実施例 4 (117) :2— [(1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3.2.1]ォクタ— 6 ィル） メチル]フエノール Example 4 (117): 2-[(1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octa-6-yl) methyl] phenol
TLC:Rf 0.36 (へキサン：酢酸ェチル =10:1)；  TLC: Rf 0.36 (hexane: ethyl acetate = 10: 1);
NMR (CDC1 ) ： δ 7.16 (td, J = 7.6, 1.5 Hz, 1 H), 6.94 (d  NMR (CDC1): δ 7.16 (td, J = 7.6, 1.5 Hz, 1 H), 6.94 (d
3  Three
d, J = 7.6, 1.5 Hz, 1 H), 6.84 (dd, J = 7.6, 1.1 Hz, 1 H) , 6.75 (td, J = 7.6, 1. 1 Hz, 1 H), 3.82 (s, 2 H), 3.14 — d, J = 7.6, 1.5 Hz, 1 H), 6.84 (dd, J = 7.6, 1.1 Hz, 1 H), 6.75 (td, J = 7.6, 1.1 Hz, 1 H), 3.82 (s, 2 H), 3.14 —
3.21 (m, 2 H), 2.14 (dd, J=10.8, 1.7 Hz, 1 H), 1.67 1.77 (m, 2 H), 1.44 — 1.53 (m, 1 H), 1.33 — 1.40 (m , 1 H), 1.23 (s, 3 H), 1.20 - 1.28 (m, 1 H), 1.14 - 1. 20 (m, 1 H), 1.07 (s, 3 H), 0.92 (s, 3 H)。 3.21 (m, 2 H), 2.14 (dd, J = 10.8, 1.7 Hz, 1 H), 1.67 1.77 (m, 2 H), 1.44 — 1.53 (m, 1 H), 1.33 — 1.40 (m, 1 H ), 1.23 (s, 3 H), 1.20-1.28 (m, 1 H), 1.14-1.20 (m, 1 H), 1.07 (s, 3 H), 0.92 (s, 3 H).
[0253] 実施例 4 (118) :3— [(1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3.2.1]ォクタ— 6 ィル） メチル]フエノール Example 4 (118): 3-[(1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octa-6-yl) methyl] phenol
TLC:Rf 0.45 (へキサン：酢酸ェチル =2:1)；  TLC: Rf 0.45 (hexane: ethyl acetate = 2: 1);
NMR (CDC1 ) ： δ 7.15 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.85 — 6.96 (  NMR (CDC1): δ 7.15 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.85 — 6.96 (
3  Three
m, 2 H), 6.68 (dd, J = 7.8, 2.7 Hz, 1 H), 3.75 (d, J=13 .7 Hz, 1 H), 3.63 (d, J=13.7 Hz, 1 H), 3.00 — 3. 11 (m , 1 H), 2.94 (d, J = 9.7 Hz, 1 H), 2.09 (dd, J = 9.7, 1.8 Hz, 1 H), 1.53 — 1.70 (m, 2 H), 1.38 — 1.49 (m, 1 H),m, 2 H), 6.68 (dd, J = 7.8, 2.7 Hz, 1 H), 3.75 (d, J = 13.7 Hz, 1 H), 3.63 (d, J = 13.7 Hz, 1 H), 3.00 — 3.11 (m, 1 H), 2.94 (d, J = 9.7 Hz, 1 H), 2.09 (dd, J = 9.7, 1.8 Hz, 1 H), 1.53 — 1.70 (m, 2 H), 1.38 — 1.49 (m, 1 H),
1.31 1.35 (m, 1 H), 1.35 (s, 3 H), 1.04 — 1. 18 (m, 2 H), 1.01 (s, 3 H), 0.89 (s, 3 H)。 1.31 1.35 (m, 1 H), 1.35 (s, 3 H), 1.04 — 1.18 (m, 2 H), 1.01 (s, 3 H), 0.89 (s, 3 H).
[0254] 実施例 4 (119) :3 クロロー 4— [(1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3.2.1]オタ タ一 6—ィル）メチル]フエノール Example 4 (119): 3 Chloro-4 -— [(1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] ota-6-yl) methyl] phenol
TLC:Rf 0.40 (へキサン：酢酸ェチル =3:1)；  TLC: Rf 0.40 (hexane: ethyl acetate = 3: 1);
NMR (CDC1 ) ： δ 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.82 (d, J = 2  NMR (CDC1): δ 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.82 (d, J = 2
3  Three
.6 Hz, 1 H), 6.71 (dd, J = 8.4, 2.6 Hz, 1 H), 3.83 (d, J = 14.5 Hz, 1 H), 3.65 (d, J=14.5 Hz, 1 H), 3.01 — 3.09 .6 Hz, 1 H), 6.71 (dd, J = 8.4, 2.6 Hz, 1 H), 3.83 (d, J = 14.5 Hz, 1 H), 3.65 (d, J = 14.5 Hz, 1 H), 3.01 — 3.09
(m, 1 H), 2.98 (d, J = 9.5 Hz, 1 H), 2.15 (dd, J = 9.5, 1 .7 Hz, 1 H), 1.62 1.72 (m, 1 H), 1.53 — 1.63 (m, 1 H), 1.38 - 1.48 (m, 1 H), 1.31 (s, 3 H), 1.29 - 1.35 ( m, 1 H), 1.07 1. 18 (m, 2 H), 1.03 (s, 3 H), 0.89 (s,(m, 1 H), 2.98 (d, J = 9.5 Hz, 1 H), 2.15 (dd, J = 9.5, 1.7 Hz, 1 H), 1.62 1.72 (m, 1 H), 1.53 — 1.63 ( m, 1 H), 1.38-1.48 (m, 1 H), 1.31 (s, 3 H), 1.29-1.35 (m, 1 H), 1.07 1.18 (m, 2 H), 1.03 (s, 3 H), 0.89 (s,
3 H )。 3H).
[0255] 実施例 4 (120) :6— [4 （ベンジルォキシ )ー2 メチルベンジル ]—1, 3, 3 トリメチル Example 4 (120): 6— [4 (benzyloxy) -2-methylbenzyl] —1,3,3 trimethyl
6—ァザビシクロ [3.2. 1]オクタン  6—azabicyclo [3.2. 1] octane
TLC:Rf 0.21 (へキサン：酢酸ェチル =10:1)；  TLC: Rf 0.21 (hexane: ethyl acetate = 10: 1);
NMR (CDC1 ) ： δ 7.28 - 7.49 (m, 5 H), 7.25 (d, J = 7.0  NMR (CDC1): δ 7.28-7.49 (m, 5H), 7.25 (d, J = 7.0
3  Three
Hz, 1 H), 6.79 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 6.74 (dd, J = 7.0, 2. 6 Hz, 1 H), 5.03 (s, 2 H), 3.68 (d, J=13.2 Hz, 1 H), 3 .54 (d, J=13.2 Hz, 1 H), 3.04 — 3.12 (m, 1 H), 2.88 (d , J = 9.7 Hz, 1 H), 2.34 (s, 3 H), 2. 11 (dd, J = 9.7, 1.6 Hz, 1 H), 1.59 — 1.69 (m, 1 H), 1.47 - 1.57 (m, 1 H), Hz, 1 H), 6.79 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 6.74 (dd, J = 7.0, 2.6 Hz, 1 H), 5.03 (s, 2 H), 3.68 (d, J = 13.2 Hz, 1 H), 3.54 (d, J = 13.2 Hz, 1 H), 3.04 — 3.12 (m, 1 H), 2.88 (d, J = 9.7 Hz, 1 H), 2.34 (s, 3 H), 2.11 (dd, J = 9.7, 1.6 Hz, 1 H), 1.59 — 1.69 (m, 1 H), 1.47-1.57 (m, 1 H),
1.35 — 1.45 (m, 1 H), 1.26 (s, 3 H), 1.19 — 1.35 (m, 1 H), 1.05 — 1.16 (m, 2 H), 1.02 (s, 3 H), 0.86 (s, 3 H)。 1.35 — 1.45 (m, 1 H), 1.26 (s, 3 H), 1.19 — 1.35 (m, 1 H), 1.05 — 1.16 (m, 2 H), 1.02 (s, 3 H), 0.86 (s, 3 H).
[0256] 実施例 4 (121) :6— [2, 4 ビス（2 プロピ-ルォキシ）ベンジル ]ー1, 3, 3 トリメチ ルー 6—ァザビシクロ [3.2. 1]オクタン TLC:Rf 0.28 (へキサン：酢酸ェチル =3:1) ; Example 4 (121): 6- [2,4-bis (2-propyloxy) benzyl] -1,3,3-trimethylol 6-azabicyclo [3.2.1] octane TLC: Rf 0.28 (hexane: ethyl acetate = 3: 1);
NMR (CDC1 ) ： δ 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.57 - 6.64  NMR (CDC1): δ 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.57-6.64
3  Three
(m, 2 H), 4.63 — 4.71 (m, 4 H), 3.79 (d, J=14.8 Hz, 1 (m, 2 H), 4.63 — 4.71 (m, 4 H), 3.79 (d, J = 14.8 Hz, 1
H), 3.62 (d, J=14.8 Hz, 1 H), 3.03 — 3. 10 (m, 1 H), 2.98 (d, J = 9.7 Hz, 1 H), 2.53 (t, J = 2.4 Hz, 1 H), 2.50 (t, J = 2.4 Hz, 1 H), 2.14 (d, J = 9.7 Hz, 1 H), 1.54 — 1 .73 (m, 2 H), 1.38 — 1.47 (m, 1 H), 1.33 (s, 3 H), 1. 24 1.31 (m, 1 H), 1.04 — 1.19 (m, 2 H), 1.01 (s, 3 H), 0.89 (s, 3 H)。 H), 3.62 (d, J = 14.8 Hz, 1 H), 3.03 — 3.10 (m, 1 H), 2.98 (d, J = 9.7 Hz, 1 H), 2.53 (t, J = 2.4 Hz, 1 H), 2.50 (t, J = 2.4 Hz, 1 H), 2.14 (d, J = 9.7 Hz, 1 H), 1.54 — 1.73 (m, 2 H), 1.38 — 1.47 (m, 1 H ), 1.33 (s, 3 H), 1.24 1.31 (m, 1 H), 1.04 — 1.19 (m, 2 H), 1.01 (s, 3 H), 0.89 (s, 3 H).
[0257] 実施例 4 (122) :1, 3, 3—トリメチルー 6— { 1— [4— (2—プロピ-ルォキシ）フエ-ル]ェ チル }— 6—ァザビシクロ [3.2.1]オクタン Example 4 (122): 1,3,3-Trimethyl-6- {1- [4- (2-propyloxy) phenyl] ethyl} —6-azabicyclo [3.2.1] octane
TLC:Rf 0.50 (へキサン：酢酸ェチル =3:1)；  TLC: Rf 0.50 (hexane: ethyl acetate = 3: 1);
NMR (CDC1 ) ： δ 7.16 - 7.34 (m, 2 H), 6.83 — 6.98 (m,  NMR (CDC1): δ 7.16-7.34 (m, 2 H), 6.83 — 6.98 (m,
3  Three
2 H), 4.66 — 4.69 (m, 2 H), 3.46 — 3.62 (m, 1 H), 2. 89 - 3.38 (m, 1 H), 1.95 — 2.61 (m, 3 H), 0.79 - 1.64 (m, 18 H)。  2 H), 4.66 — 4.69 (m, 2 H), 3.46 — 3.62 (m, 1 H), 2.89-3.38 (m, 1 H), 1.95 — 2.61 (m, 3 H), 0.79-1.64 ( m, 18H).
[0258] 実施例 4 (123) :1, 3, 3—トリメチルー 6— { [5— (2 プロピ-ルォキシ )—2—ビフエ-ル ィル]メチル }— 6 ァザビシクロ [3.2. 1]オクタン  Example 4 (123): 1,3,3-trimethyl-6-{[5- (2-propyloxy) -2-biphenyl] methyl} —6 azabicyclo [3.2.1] octane
TLC:Rf 0.32 (クロ口ホルム：メタノール =20:1)；  TLC: Rf 0.32 (form: methanol = 20: 1);
NMR (CDC1 ) ： δ 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.30 - 7.44  NMR (CDC1): δ 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.30-7.44
3  Three
(m, 5 H), 6.96 (dd, J = 8.4, 2.7 Hz, 1 H), 6.83 (d, J = 2. 7 Hz, 1 H), 4.70 (d, J = 2.4 Hz, 2 H), 3.66 (d, J=13.7 Hz, 1 H), 3.52 (d, J=13.7 Hz, 1 H), 2.93 - 3.00 (m, 1 H), 2.89 (d, J = 9.9 Hz, 1 H), 2.52 (t, J = 2.4 Hz, 1 H), 2.01 (dd, J = 9.9, 1.5 Hz, 1 H), 1.30 — 1.62 (m, 4 H), 1.2 8(s, 3 H), 0.96 - 1.12 (m, 2 H), 0.95 (s, 3 H), 0.87 (s, 3 H)。  (m, 5 H), 6.96 (dd, J = 8.4, 2.7 Hz, 1 H), 6.83 (d, J = 2.7 Hz, 1 H), 4.70 (d, J = 2.4 Hz, 2 H), 3.66 (d, J = 13.7 Hz, 1 H), 3.52 (d, J = 13.7 Hz, 1 H), 2.93-3.00 (m, 1 H), 2.89 (d, J = 9.9 Hz, 1 H), 2.52 (t, J = 2.4 Hz, 1 H), 2.01 (dd, J = 9.9, 1.5 Hz, 1 H), 1.30 — 1.62 (m, 4 H), 1.28 (s, 3 H), 0.96-1.12 ( m, 2H), 0.95 (s, 3H), 0.87 (s, 3H).
[0259] 実施例 5:4— [2—（1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3.2. 1]ォクタ一 6 ィル）ェ Example 5: 4- [2- (1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octa-1-yl)
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PS—トシルク口ライド（ァルゴノートテクノロジ一社製，カタログ番号 800278, 500m g, 0.82mmol)のピリジン一塩化メチレン（1： 1, 10mL)懸濁液に、 2— (4—シァノフ ェニル)エタノール（120mg)を室温でカ卩えた。反応液を室温で 1日攪拌し、ろ過した 。得られた榭脂を塩化メチレン（5mL)で 3回、 N, N—ジメチルホルムアミド（5mL)で 5回、 N, N—ジメチルホルムアミドー水（3:1, 5mL)で 5回、テトラヒドロフラン（5mL) で 3回および塩化メチレン（5mL)で 3回順次洗浄した後、減圧下一晩乾燥し、白色 榭脂（535mg)を得た。得られた榭脂（535mg)と 1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシク 口 [3.2.1]オクタン（251mg)のァセトニトリル（10mL)懸濁液に、 N, N—ジイソプロ ピルェチルァミン (0.57mL)を加えた。反応液を 70°Cで 1日攪拌した。室温に冷却 した後、反応液に PS イソシァネート（1.61 g)を加えた。反応液を室温で 3時間攪 拌した後、ろ過した。得られた榭脂を塩化メチレン（lOmL)で 2回洗浄した。ろ液と洗 浄液を合わせて濃縮した。得られた油状物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲ ル）（塩化メチレン:メタノール =50:1)で精製することにより、下記の物性値を有する 本発明化合物（39mg)を得た。  To a suspension of PS—Tossil mouth ride (Argonaut Technology Co., Ltd., catalog number 800278, 500 mg, 0.82 mmol) in methylene monochloride (1: 1, 10 mL), 2 -— (4-cyanophenyl) ethanol (120 mg) at room temperature. The reaction was stirred at room temperature for 1 day and filtered. The resulting resin was methylene chloride (5 mL) three times, N, N-dimethylformamide (5 mL) five times, N, N-dimethylformamide-water (3: 1, 5 mL) five times, tetrahydrofuran (5 mL) ) Three times and methylene chloride (5 mL) three times, and then dried overnight under reduced pressure to obtain a white resin (535 mg). N, N-diisopropylpyrethylamine (0.57 mL) was added to a suspension of the obtained resin (535 mg) and 1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo mouth [3.2.1] octane (251 mg) in acetonitrile (10 mL). added. The reaction solution was stirred at 70 ° C for 1 day. After cooling to room temperature, PS isocyanate (1.61 g) was added to the reaction solution. The reaction solution was stirred at room temperature for 3 hours, and then filtered. The obtained resin was washed twice with methylene chloride (10 mL). The filtrate and the washing solution were combined and concentrated. The obtained oily substance was purified by flash chromatography (silica gel) (methylene chloride: methanol = 50: 1) to give the compound of the present invention (39 mg) having the following physical data.
TLC:Rf 0.40 (クロ口ホルム：メタノール =20:1)； TLC: Rf 0.40 (form: methanol = 20: 1);
NMR (CDC1 ) ： δ 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.32 (d, J = 8  NMR (CDC1): δ 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.32 (d, J = 8
3  Three
.4 Hz, 2 H), 3.01 3.10 (m, 1 H), 2.82 - 2.95 (m, 2 H), 2.65 2.78 (m, 3 H), 2. 10 (dd, J = 9.3, 1.7 Hz, 1 H), 1.34 1.64 (m, 2 H), 1.33 — 1.43 (m, 1 H), 1.23 1.33 (m, 1 H), 1.07 (s, 3 H), 1.05 — 1.17 (m, 1 H), 1.01 (s, 3 H), 0.93 — 1.00 (m, 1 H), 0.85 (s, 3 H)。 実施例 5 (1) :1, 3, 3—トリメチルー 6— [2— (4—-トロフエ-ル）ェチル ]—6—ァザビシク 口 [3.2.1]オクタン 2- (4—シァノフエ-ル）エタノールの代わりに 2— (4—-トロフエ-ル）エタノールを用 いて、実施例 5と同様の操作に付し、下記物性値を有する本発明化合物（19mg)を 得た。 .4 Hz, 2 H), 3.01 3.10 (m, 1 H), 2.82-2.95 (m, 2 H), 2.65 2.78 (m, 3 H), 2.10 (dd, J = 9.3, 1.7 Hz, 1 H), 1.34 1.64 (m, 2 H), 1.33 — 1.43 (m, 1 H), 1.23 1.33 (m, 1 H), 1.07 (s, 3 H), 1.05 — 1.17 (m, 1 H), 1.01 (s, 3H), 0.93 — 1.00 (m, 1H), 0.85 (s, 3H). Example 5 (1): 1,3,3-trimethyl-6- [2- (4-trophenyl) ethyl] -6-azabisik Mouth [3.2.1] octane The same procedure as in Example 5 was repeated, except that 2- (4-trophenyl) ethanol was used in place of 2- (4-cyanophenol) ethanol, to give the compound of the present invention (19 mg) having the following physical data. Was obtained.
TLC:Rf 0.40 (クロ口ホルム：メタノール =20:1)；  TLC: Rf 0.40 (form: methanol = 20: 1);
NMR (CDC1 ) ： δ 8.12 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.37 (d, J = 8  NMR (CDC1): δ 8.12 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.37 (d, J = 8
3  Three
.8 Hz, 2 H), 3.03 3.11 (m, 1 H), 2.85 - 2.96 (m, 2 H), 2.68 2.83 (m, 3 H), 2. 11 (dd, J = 9.3, 1.7 Hz, 1 H), 1.42 1.63 (m, 2 H), 1.34 - 1.42 (m, 1 H), 1.22 1.32 (m, 1 H), 1.07 - 1.19 (m, 1 H), 1.07 (s, 3 H), 1.02 (s, 3 H), 0.92 1.00 (m, 1 H), 0.85 (s, 3 H)。  .8 Hz, 2 H), 3.03 3.11 (m, 1 H), 2.85-2.96 (m, 2 H), 2.68 2.83 (m, 3 H), 2.11 (dd, J = 9.3, 1.7 Hz, 1 H), 1.42 1.63 (m, 2 H), 1.34-1.42 (m, 1 H), 1.22 1.32 (m, 1 H), 1.07-1.19 (m, 1 H), 1.07 (s, 3 H), 1.02 (s, 3H), 0.92 1.00 (m, 1H), 0.85 (s, 3H).
[0261] 実施例 6:4— [(1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3.2.1]ォクタ一 6 ィル） メチ ル]ベンゾィル クロライド 塩酸塩 Example 6: 4-[(1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octa-1-yl) methyl] benzoyl chloride hydrochloride
[化 38]  [Formula 38]
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実施例 4 (49)で製造したィ匕合物 (400mg)の塩化メチレン (8mL)溶液に、 N, N- ジメチルホルムアミド（0.020mL)および塩化ォキザリル（0.162mL)をカ卩えた。反 応液を室温で 2時間攪拌し、濃縮した。得られた残渣をトルエン（10mL)に溶解し、 濃縮した。得られた残渣を再度トルエン（10mL)に溶解し、濃縮し、本発明化合物（ 420mg)を得た。得られたィ匕合物は精製することなく次の反応に用いた。  Example 4 N, N-dimethylformamide (0.020 mL) and oxalyl chloride (0.162 mL) were added to a methylene chloride (8 mL) solution of the yidani compound (400 mg) produced in (49). The reaction solution was stirred at room temperature for 2 hours and concentrated. The obtained residue was dissolved in toluene (10 mL) and concentrated. The obtained residue was dissolved again in toluene (10 mL) and concentrated to give the compound of the present invention (420 mg). The obtained compound was used for the next reaction without purification.
[0262] 実施例 7:1, 3, 3—トリメチルー 6— [4— (1 ピロリジ -ルカルボ-ル）ベンジル]—6—ァ ザビシクロ [3.2.1]オクタン Example 7: 1,3,3-Trimethyl-6- [4- (1 pyrrolidi-l-carbol) benzyl] -6-azabicyclo [3.2.1] octane
[化 39]  [Formula 39]
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実施例 6で製造した化合物の塩化メチレン溶液（0.25mol/L, 0.040mL)に PS —DIEA (ァルゴノートテクノロジ一社製，カタログ番号 800281, 10mg, 0.040m mol)およびピロリジンの 1, 4 ジォキサン溶液（0.50mol/L, 0.040mL)を室温 で順次加えた。反応液を室温で 1日攪拌した。 PS イソシァネート（ァルゴノートテクノ ロジ一社製，カタログ番号 800262, 20mg, 0.030mmol)を加えた。反応液を室 温で 6時間攪拌した後、ろ過した。ろ液を濃縮し、下記物性値を有する本発明化合物 (3.4mg)を得た。
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In a methylene chloride solution (0.25 mol / L, 0.040 mL) of the compound produced in Example 6, PS—DIEA (manufactured by Argonaut Technology Co., Ltd., catalog number 800281, 10 mg, 0.040 mmol) and 1,4-dioxane of pyrrolidine The solution (0.50 mol / L, 0.040 mL) was added sequentially at room temperature. The reaction was stirred at room temperature for 1 day. PS isocyanate (manufactured by Argonaut Technology Co., Ltd., catalog number 800262, 20 mg, 0.030 mmol) was added. The reaction solution was stirred at room temperature for 6 hours, and then filtered. The filtrate was concentrated to give the compound of the present invention (3.4 mg) having the following physical data.
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 681 (2M + H)+, 341 (M + H)+, 2 MS (ESI, Pos. 20 V): 681 (2M + H) +, 341 (M + H) +, 2
88;HPLC保持時間 ： 3.11分。 88; HPLC retention time: 3.11 minutes.
TLC:Rf 0.56 (へキサン：酢酸ェチル =3:1)；  TLC: Rf 0.56 (hexane: ethyl acetate = 3: 1);
NMR (CDC1 ) ： δ 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.38 (d, J = 8  NMR (CDC1): δ 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.38 (d, J = 8
3  Three
.4 Hz, 2 H), 3.80 (d, J=13.9 Hz, 1 H), 3.60 — 3.74 (m , 3 H), 3.41 — 3.50 (m, 2 H), 2.99 - 3.08 (m, 1 H), 2 .95 (dd, J = 9.7, 0.9 Hz, 1 H), 2.09 (dd, J = 9.7, 1.7 Hz, .4 Hz, 2 H), 3.80 (d, J = 13.9 Hz, 1 H), 3.60 — 3.74 (m, 3 H), 3.41 — 3.50 (m, 2 H), 2.99-3.08 (m, 1 H) , 2.95 (dd, J = 9.7, 0.9 Hz, 1 H), 2.09 (dd, J = 9.7, 1.7 Hz,
1 H), 1.80 — 2.02 (m, 4 H), 1.56 - 1.68 (m, 2 H), 1. 38 - 1.47 (m, 1 H), 1.24 - 1.37 (m, 4 H), 1.05 — 1. 161 H), 1.80 — 2.02 (m, 4 H), 1.56-1.68 (m, 2 H), 1.38-1.47 (m, 1 H), 1.24-1.37 (m, 4 H), 1.05 — 1. 16
(m, 2 H), 1.01 (s, 3 H), 0.89 (s, 3 H)。 (m, 2H), 1.01 (s, 3H), 0.89 (s, 3H).
[0263] 実施例 7(1)— 7 (168) Example 7 (1) —7 (168)
ピロリジンの代わりに相当するァミンを用いて、実施例 7と同様の操作に付すことに より、以下の本発明化合物を得た。  The same operation as in Example 7 was carried out using the corresponding amine instead of pyrrolidine to give the following compound of the present invention.
実施例 7(1) :6— [4— (1—ァゾ力-ルカルポ-ル）ベンジル ]ー1, 3, 3 トリメチルー 6— ァザビシクロ [3.2.1]オクタン  Example 7 (1): 6- [4- (1-azoforce-l-carbol) benzyl] -1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octane
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 765 (2M + H)+, 383 (M + H) + ;HP LC保持時間 ： 3.46分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 765 (2M + H) +, 383 (M + H) +; HP LC retention time: 3.46 minutes.
[0264] 実施例 7(2): 1, 3, 3—トリメチルー 6— [4— (1, 3—チアゾリジン 3—ィルカルボ-ル） ベンジル ]ー6—ァザビシクロ [3.2.1]オクタン Example 7 (2): 1,3,3-trimethyl-6- [4- (1,3-thiazolidine-3-ylcarbol) benzyl] -6-azabicyclo [3.2.1] octane
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 359 (M + H)+, 288;HPLC保持時間 ： 3. 14分。 実施例 7 (3) :6— [4— (2, 5—ジヒドロ— 1H—ピロ一ルー 1ーィルカルボ-ル）ベンジル] —1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3.2.1]オクタン MS (ESI, Pos. 20 V): 359 (M + H) +, 288; HPLC retention time: 3.14 minutes. Example 7 (3): 6- [4- (2,5-dihydro-1H-pyrroyl-1-ylcarbol) benzyl] -1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octane
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 677 (2M + H)+, 339 (M + H)+, 2 88;HPLC保持時間 ： 3.09分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 677 (2M + H) +, 339 (M + H) +, 288; HPLC retention time: 3.09 minutes.
[0265] 実施例 7(4):((2S)— 1— {4 [(1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3.2.1]ォクタ —6 ィル)メチル]ベンゾィル }— 2 ピロリジ -ル)メタノール Example 7 (4): ((2S) —1— {4 [(1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octa-6-yl) methyl] benzoyl} —2 pyrrolidi- Le) methanol
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 741 (2M + H)+, 371 (M + H)+, 2 88;HPLC保持時間 ： 3.05分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 741 (2M + H) +, 371 (M + H) +, 288; HPLC retention time: 3.05 minutes.
実施例 7 (5)： 6— (4— { [4— ( 1 , 3—ベンゾジォキソールー 5 ィルメチル)—1ーピペラジ -ル]カルボ-ル}ベンジル)—1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3.2.1]オクタン MS (ESI, Pos. 20 V) ： 979 (2M + H)+, 490 (M + H)+, 3 56;HPLC保持時間 ： 3.01分。  Example 7 (5): 6— (4 — {[4- (1,3-benzodioxol-5-ylmethyl) -1-piperazyl-l] carbol} benzyl) —1,3,3-trimethyl-6 —Azabicyclo [3.2.1] octane MS (ESI, Pos. 20 V): 979 (2M + H) +, 490 (M + H) +, 356; HPLC retention time: 3.01 min.
[0266] 実施例 7 (6)： 1, 3, 3—トリメチルー 6— {4— [ (4 フエ-ルー 1ーピぺラジュル）カルボ- ル]ベンジル }— 6—ァザビシクロ [3.2.1]オクタン Example 7 (6): 1,3,3-Trimethyl-6— {4 -— ((4-ferr-1-piperazul) carbol] benzyl} —6-azabicyclo [3.2.1] octane
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 863 (2M + H)+, 432 (M + H)+, 2 16.5 (M + 2H)2+;HPLC保持時間 ： 3.25分。 MS (ESI, Pos. 20 V): 863 (2M + H) +, 432 (M + H) +, 2 16.5 (M + 2H) 2+ ; HPLC retention time: 3.25 minutes.
実施例 7 (7)： 6—(4 { [4— (2—メトキシフヱ-ル )ー1ーピぺラジュル]カルボ-ル}ベン ジル) 1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3.2.1]オクタン  Example 7 (7): 6- (4 {[4- (2-methoxyphenyl) -1-piperajur] carbol} benzyl) 1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1 ] Octane
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 923 (2M + H)+, 462 (M + H)+, 2 31.5 (M + 2H)2+;HPLC保持時間 ： 3.13分。 MS (ESI, Pos. 20 V): 923 (2M + H) +, 462 (M + H) +, 231.5 (M + 2H) 2+ ; HPLC retention time: 3.13 minutes.
[0267] 実施例 7(8): 1, 3, 3—トリメチルー 6— [4— ({4— [3— (トリフルォロメチル）フエ-ル]— 1 —ピペラジ-ル }カルボ-ル）ベンジル]—6—ァザビシクロ [3.2.1]オクタン [0267] Example 7 (8): 1,3,3-trimethyl-6- [4-({4- [3- (trifluoromethyl) phenyl] -1 -piperazyl} carbol) [Benzyl] -6-azabicyclo [3.2.1] octane
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 500 (M + H)+, 250.5 (M + 2H)2+; HPLC保持時間 ： 3.58分。 MS (ESI, Pos. 20 V): 500 (M + H) +, 250.5 (M + 2H) 2+ ; HPLC retention time: 3.58 minutes.
実施例 7(9) :4— {4— [(1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3.2. 1]ォクタ— 6—ィル )メチル]ベンゾィル }ー1 ピぺラジンカルボアルデヒド  Example 7 (9): 4- {4-[(1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octa-6-yl) methyl] benzoyl} -1 piperazinecarbaldehyde
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 384 (M + H)+, 225;HPLC保持時間 ： 2.95分。 [0268] 実施例 7(10):ェチル 4 {4 [(1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3.2.1]オタ ター 6 ィル）メチル]ベンゾィル }—1 ピぺラジンカルボキシレート MS (ESI, Pos. 20 V): 384 (M + H) +, 225; HPLC retention time: 2.95 minutes. Example 7 (10): Ethyl 4 {4 [(1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] ota 6-yl) methyl] benzoyl} -1 piperazine carboxylate
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 855 (2M + H)+, 428 (M + H)+, 1 95;HPLC保持時間 ： 3.17分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 855 (2M + H) +, 428 (M + H) +, 195; HPLC retention time: 3.17 minutes.
実施例 7 (11) :6—[4ー（{4 [(4ークロロフヱ-ル）（フエ-ル)メチル ]ー1ーピペラジ- ル}カルボ-ル）ベンジル]—1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3.2.1]オクタン MS (ESI, Pos. 20 V) ： 558, 556 (M + H)+, 356, 201;HPL C保持時間 ： 3.31分。  Example 7 (11): 6- [4-({4 [(4-chlorophenyl) (phenyl) methyl] -1-piperazyl} carbol) benzyl] -1,3,3-trimethyl-6 —Azabicyclo [3.2.1] octane MS (ESI, Pos. 20 V): 558, 556 (M + H) +, 356, 201; HPLC retention time: 3.31 minutes.
[0269] 実施例 7 (12) :1, 3, 3—トリメチルー 6— {4— [ (4—メチルー 1ーピペラジ-ル）カルボ- ル]ベンジル }— 6—ァザビシクロ [3.2.1]オクタン Example 7 (12): 1,3,3-Trimethyl-6- {4-((4-methyl-1-piperazyl) carbol] benzyl} —6-azabicyclo [3.2.1] octane
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 739 (2M + H)+, 370 (M + H)+, 1 85.5 (M + 2H)2+;HPLC保持時間 ： 2.84分。 MS (ESI, Pos. 20 V): 739 (2M + H) +, 370 (M + H) +, 185.5 (M + 2H) 2+ ; HPLC retention time: 2.84 minutes.
実施例 7 (13)： 6— {4— [ (4—べンジルー 1ーピぺラジュル）カルボ-ル]ベンジル }— 1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3.2.1]オクタン  Example 7 (13): 6— {4 — [(4-Benzyru-1-pyrazuryl) carbol] benzyl} —1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octane
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 891 (2M + H)+, 446 (M + H)+, 2 23.5 (M + 2H)2+;HPLC保持時間 ： 2.99分。 MS (ESI, Pos. 20 V): 891 (2M + H) +, 446 (M + H) +, 223.5 (M + 2H) 2+ ; HPLC retention time: 2.99 minutes.
[0270] 実施例7(14):2—(4 {4 [(1, 3, 3 トリメチルー 6—ァザビシクロ [3.2.1]オタター 6 ィル）メチル]ベンゾィル }ー1ーピペラジ-ル）エタノール Example 7 (14): 2- (4 {4 [(1,3,3 trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] ota 6-yl) methyl] benzoyl} -1-piperazyl) ethanol
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 799 (2M + H)+, 400 (M + H)+, 2 00.5 (M + 2H)2+;HPLC保持時間 ： 2.84分。 MS (ESI, Pos. 20 V): 799 (2M + H) +, 400 (M + H) +, 200.5 (M + 2H) 2+ ; HPLC retention time: 2.84 minutes.
実施例 7(15): 1, 3, 3—トリメチルー 6— [4— (4 モルホリニルカルボ-ル）ベンジル]― 6—ァザビシクロ [3.2.1]オクタン  Example 7 (15): 1,3,3-trimethyl-6- [4- (4 morpholinylcarbonyl) benzyl] -6-azabicyclo [3.2.1] octane
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 357 (M + H)+, 288;HPLC保持時間 ： 3.03分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 357 (M + H) +, 288; HPLC retention time: 3.03 minutes.
[0271] 実施例 7(16): 1, 3, 3—トリメチルー 6— [4— (4—チオモルホリニルカルボ-ル）ベンジ ル]— 6—ァザビシクロ [3.2. 1]オクタン  Example 7 (16): 1,3,3-trimethyl-6- [4- (4-thiomorpholinylcarbonyl) benzyl] —6-azabicyclo [3.2.1] octane
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 745 (2M + H)+, 373 (M + H)+, 2 88;HPLC保持時間 ： 3.19分。 実施例 7(17): 1, 3, 3—トリメチルー 6— [4— (1—ピベリジ-ルカルポ-ル）ベンジル]― 6—ァザビシクロ [3.2.1]オクタン MS (ESI, Pos. 20 V): 745 (2M + H) +, 373 (M + H) +, 288; HPLC retention time: 3.19 minutes. Example 7 (17): 1,3,3-trimethyl-6- [4- (1-piberidyl-l-carbol) benzyl] -6-azabicyclo [3.2.1] octane
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 709 (2M + H)+, 355 (M + H) + ;HP LC保持時間 ： 3.21分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 709 (2M + H) +, 355 (M + H) +; HP LC retention time: 3.21 minutes.
[0272] 実施例 7 (18) :1, 3, 3—トリメチルー 6— {4— [ (2—メチルー 1ーピベリジ-ル）カルボ- ル]ベンジル }— 6—ァザビシクロ [3.2.1]オクタン Example 7 (18): 1,3,3-Trimethyl-6- {4-((2-methyl-1-piberidyl) carbol] benzyl} —6-azabicyclo [3.2.1] octane
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 737 (2M + H)+, 369 (M + H) + ;HP LC保持時間 ： 3.28分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 737 (2M + H) +, 369 (M + H) +; HP LC retention time: 3.28 minutes.
実施例 7(19):(1— {4— [(1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3.2. 1]ォクタ一 6— ィル）メチル]ベンゾィル }ー2—ピベリジ-ル）メタノール  Example 7 (19): (1- {4-[(1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octa-1-yl) methyl] benzoyl} -2-piberidyl) methanol
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 769 (2M + H)+, 385 (M + H) + ;HP LC保持時間 ： 3.08分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 769 (2M + H) +, 385 (M + H) +; HP LC retention time: 3.08 minutes.
[0273] 実施例 7 (20)： 6— {4 [ (2—ェチルー 1ーピベリジ-ル）カルボ-ル]ベンジル } 1, 3 , 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3.2.1]オクタン Example 7 (20): 6— {4 [(2-Ethyl-1-piberidyl) carbol] benzyl} 1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octane
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 765 (2M + H)+, 383 (M + H)+, 1 82;HPLC保持時間 ： 3.36分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 765 (2M + H) +, 383 (M + H) +, 182; HPLC retention time: 3.36 minutes.
実施例 7(21):2—（1 {4 [(1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3.2.1]ォクタ一 6 ィル）メチル]ベンゾィル }ー2—ピベリジ-ル）エタノール  Example 7 (21): 2- (1 {4 [(1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octa-16-yl) methyl] benzoyl} -2-piberidyl) ethanol
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 797 (2M + H)+, 399 (M + H)+, 2 88;HPLC保持時間 ： 3.07分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 797 (2M + H) +, 399 (M + H) +, 288; HPLC retention time: 3.07 minutes.
[0274] 実施例 7 (22) :1, 3, 3—トリメチルー 6— {4— [ (3—メチルー 1ーピベリジ-ル）カルボ- ル]ベンジル }— 6—ァザビシクロ [3.2.1]オクタン Example 7 (22): 1,3,3-Trimethyl-6- {4-[(3-methyl-1-piberidyl) carbol] benzyl} —6-azabicyclo [3.2.1] octane
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 737 (2M + H)+, 369 (M + H)+, 3 02;HPLC保持時間 ： 3.31分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 737 (2M + H) +, 369 (M + H) +, 302; HPLC retention time: 3.31 minutes.
実施例 7 (23) :6—{4 [(3, 5 ジメチルー 1ーピベリジ-ル）カルボ-ル]ベンジル }ー1 , 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3.2. 1]オクタン  Example 7 (23): 6— {4 [(3,5 dimethyl-1-piberidyl) carbol] benzyl} -1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octane
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 765 (2M + H)+, 383 (M + H) + ;HP LC保持時間 ： 3.40分。 [0275] 実施例 7 (24)： (1-{4-[(1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3.2. 1]ォクタ一 6— ィル）メチル]ベンゾィル }ー3—ピベリジ-ル）メタノール MS (ESI, Pos. 20 V): 765 (2M + H) +, 383 (M + H) +; HP LC retention time: 3.40 minutes. Example 7 (24): (1- {4-[(1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octa-6-yl) methyl] benzoyl} -3-piberidyl )methanol
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 769 (2M + H)+, 385 (M + H)+, 2 88;HPLC保持時間 ： 3.05分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 769 (2M + H) +, 385 (M + H) +, 288; HPLC retention time: 3.05 minutes.
実施例 7(25):ェチル 1— {4— [(1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3.2.1]オタ ター 6—ィル）メチル]ベンゾィル } 4ーピペリジンカルボキシレート  Example 7 (25): Ethyl 1- {4-([1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] ota-6-yl) methyl] benzoyl} 4-piperidinecarboxylate
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 853 (2M + H)+, 427 (M + H)+, 3 02;HPLC保持時間 ： 3.26分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 853 (2M + H) +, 427 (M + H) +, 302; HPLC retention time: 3.26 minutes.
[0276] 実施例 7 (26) :1, 3, 3—トリメチルー 6— {4— [ (4—メチルー 1ーピベリジ-ル）カルボ- ル]ベンジル }— 6—ァザビシクロ [3.2.1]オクタン Example 7 (26): 1,3,3-Trimethyl-6- {4-[(4-methyl-1-piberidyl) carbol] benzyl} —6-azabicyclo [3.2.1] octane
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 737 (2M + H)+, 369 (M + H)+, 3 02;HPLC保持時間 ： 3.31分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 737 (2M + H) +, 369 (M + H) +, 302; HPLC retention time: 3.31 minutes.
実施例 7 (27)： 6—{4 [ (4一べンジルー 1ーピベリジ-ル）カルボ-ル]ベンジル }ー1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3.2.1]オクタン  Example 7 (27): 6— {4 [(4-benzylidyl-1-piberidyl) carbol] benzyl} -1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octane
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 889 (2M + H)+, 445 (M + H) + ;HP LC保持時間 ： 3.57分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 889 (2M + H) +, 445 (M + H) +; HP LC retention time: 3.57 minutes.
[0277] 実施例 7(28) :2—（1 {4 [(1, 3, 3 トリメチルー 6—ァザビシクロ [3.2.1]オタター 6 ィル）メチル]ベンゾィル } 4ーピベリジ-ル）エタノール Example 7 (28): 2- (1 {4 [(1,3,3 trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] ota 6-yl) methyl] benzoyl} 4-piberidyl) ethanol
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 797 (2M + H)+, 399 (M + H)+, 2 88;HPLC保持時間 ： 3.06分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 797 (2M + H) +, 399 (M + H) +, 288; HPLC retention time: 3.06 minutes.
実施例 7(29): 1, 3, 3—トリメチルー 6— (4— {[4— (2—ピリジ-ル )—1ーピぺラジュル] カルボ-ル}ベンジル)—6—ァザビシクロ [3.2. 1]オクタン  Example 7 (29): 1,3,3-trimethyl-6- (4-{[4- (2-pyridyl) -1-piperazul] carbol} benzyl) -6-azabicyclo [3.2. 1] octane
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 433 (M + H)+, 217;HPLC保持時間 ： 2.90分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 433 (M + H) +, 217; HPLC retention time: 2.90 minutes.
[0278] 実施例 7(30) :1— {4— [(1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3.2. 1]ォクタ— 6—ィ  Example 7 (30): 1— {4 — [(1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octa—6—y
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 817 (2M + H)+, 409 (M + H)+, 2 88;HPLC保持時間 ： 3.51分。 実施例 7(31) :2— {4 [(1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3.2. 1]オタター 6—ィ ル)メチル]ベンゾィル }ー1, 2, 3, 4ーテトラヒドロイソキノリン MS (ESI, Pos. 20 V): 817 (2M + H) +, 409 (M + H) +, 288; HPLC retention time: 3.51 minutes. Example 7 (31): 2- {4 [(1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] ota-6-yl) methyl] benzoyl} -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 805 (2M + H)+, 403 (M + H) + ;HP LC保持時間 ： 3.38分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 805 (2M + H) +, 403 (M + H) +; HP LC retention time: 3.38 minutes.
[0279] 実施例 7 (32) :6— [4— (1—ァゼパ-ルカルボ-ル）ベンジル]—1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3.2.1]オクタン Example 7 (32): 6- [4- (1-azepalcarbol) benzyl] -1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octane
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 737 (2M + H)+, 369 (M + H)+, 3 02;HPLC保持時間 ： 3.28分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 737 (2M + H) +, 369 (M + H) +, 302; HPLC retention time: 3.28 minutes.
実施例 7 (33)： 6— (4 { [ (2S)—2 (メトキシメチル )ー1 ピロリジニル]カルボ二ル} ベンジル) 1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3.2.1]オクタン  Example 7 (33): 6- (4 {[(2S) -2 (methoxymethyl) -1 pyrrolidinyl] carbonyl} benzyl) 1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octane
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 769 (2M + H)+, 385 (M + H)+, 2 88;HPLC保持時間 ： 3.16分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 769 (2M + H) +, 385 (M + H) +, 288; HPLC retention time: 3.16 minutes.
[0280] 実施例 7 (34) :2— {4 [(1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3.2. 1]ォクタ一 6—ィ Example 7 (34): 2- (4 [(1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octa-1-y)
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 817 (2M + H)+, 409 (M + H) + ;HP LC保持時間 ： 3.50分。 MS (ESI, Pos. 20 V): 817 (2M + H) +, 409 (M + H) +; HP LC retention time: 3.50 minutes.
実施例 7(35) :1, 3, 3—トリメチルー 6— (4 {[(2S)— 2—（1 ピロリジニルメチル) 1 ピロリジ -ル]カルボ-ル}ベンジル)—6—ァザビシクロ [3.2.1]オクタン  Example 7 (35): 1,3,3-trimethyl-6- (4 {[(2S) -2- (1 pyrrolidinylmethyl) 1 pyrrolidinyl] carbol} benzyl) -6-azabicyclo [3.2 .1] Octane
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 424 (M + H)+, 212.5 (M + 2H)2+; HPLC保持時間 ： 2.94分。 MS (ESI, Pos. 20 V): 424 (M + H) +, 212.5 (M + 2H) 2+ ; HPLC retention time: 2.94 minutes.
[0281] 実施例 7(36) :N—（2, 6—ジメチルフエ-ル) N— [ ( (2S)— 1 {4 [ (1, 3, 3—トリメ チルー 6—ァザビシクロ [3.2.1]ォクタ— 6 ィル)メチル]ベンゾィル }— 2 ピロリジ- ル)メチル]ァミン Example 7 (36): N— (2,6-dimethylphenyl) N — [((2S) —1 {4 [(1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] Octa-6-yl) methyl] benzoyl} —2 pyrrolidyl) methyl] amine
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 947 (2M + H)+, 474 (M + H)+, 2 88;HPLC保持時間 ： 3.14分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 947 (2M + H) +, 474 (M + H) +, 288; HPLC retention time: 3.14 minutes.
実施例 7(37) :2—{4 [3—（1 {4 [(1, 3, 3 トリメチルー 6—ァザビシクロ [3.2.1] ォクタ— 6 ィル)メチル]ベンゾィル } 4—ピベリジ-ル）プロピル]— 1ーピベリジ-ル} エタノーノレ MS (ESI, Pos. 20 V) ： 524 (M + H)+, 387, 262.5 (M + 2H)2+;HPLC保持時間 ： 3.06分。 Example 7 (37): 2— {4 [3 -— (1 {4 [(1,3,3 trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octa-6-yl) methyl] benzoyl} 4-piberidyl) Propyl] —1-Piberidyl} MS (ESI, Pos. 20 V): 524 (M + H) +, 387, 262.5 (M + 2H) 2+ ; HPLC retention time: 3.06 minutes.
[0282] 実施例 7 (38)： 6— (4 { [4一（2—クロロフヱ-ル) 1ーピぺラジュル]カルボ-ル}ベン ジル) 1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3.2.1]オクタン Example 7 (38): 6— (4 {[4- (2-chlorophenyl) 1-pyrazuryl] carbol} benzyl) 1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2 .1] Octane
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 931 (2M + H)+, 468, 466 (M + H )+, 233.5 (M + 2H)2+;HPLC保持時間 ： 3.52分。 MS (ESI, Pos. 20 V): 931 (2M + H) +, 468, 466 (M + H) +, 233.5 (M + 2H) 2+ ; HPLC retention time: 3.52 minutes.
実施例 7 (39) :6— [4— (1—ァゾナ-ルカルボ-ル）ベンジル ]ー1, 3, 3 トリメチルー 6 ーァザビシクロ [3.2.1]オクタン  Example 7 (39): 6- [4- (1-azonalcarbol) benzyl] -1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octane
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 793 (2M + H)+, 397 (M + H) + ;HP LC保持時間 ： 3.42分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 793 (2M + H) +, 397 (M + H) +; HP LC retention time: 3.42 minutes.
[0283] 実施例 7 (40)： 6— {4 [ (4 ァセチルー 1ーピぺラジュル）カルボ-ル]ベンジル } 1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3.2.1]オクタン Example 7 (40): 6— {4 [(4 acetyl-1-piperazul) carbol] benzyl} 1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octane
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 795 (2M + H)+, 398 (M + H) + ;HP LC保持時間 ： 2.99分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 795 (2M + H) +, 398 (M + H) +; HP LC retention time: 2.99 minutes.
実施例 7(41) :N—メチルー N— (1— {4— [(1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3.2 . 1]ォクタ— 6 ィル)メチル]ベンゾィル }— 3—ピロリジ -ル）ァセトアミド  Example 7 (41): N-methyl-N— (1- {4 -— [(1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octa-6-yl) methyl] benzoyl} —3-pyrrolidine- Le) Acetamide
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 823 (2M + H)+, 412 (M + H)+, 2 88;HPLC保持時間 ： 2.99分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 823 (2M + H) +, 412 (M + H) +, 288; HPLC retention time: 2.99 minutes.
[0284] 実施例7(42):?^—ェチルー?^ー（1 {4 [(1, 3, 3 トリメチルー 6—ァザビシクロ [3.2 . 1]ォクタ— 6 ィル)メチル]ベンゾィル }— 3—ピロリジ -ル）ァセトアミド Example 7 (42):? ^ — Ethyl-? ^-(1 {4 [(1,3,3 trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octa-6-yl) methyl] benzoyl} —3— Pyrrolidi-le) acetamide
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 851 (2M + H)+, 426 (M + H)+, 2 88;HPLC保持時間 ： 3.06分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 851 (2M + H) +, 426 (M + H) +, 288; HPLC retention time: 3.06 minutes.
実施例 7(43) :tert ブチル 1— {4— [(1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3.2.1 ]ォクタ— 6—ィル)メチル]ベンゾィル }—3—ピロリジニルカーバメート  Example 7 (43): tert-butyl 1- {4-[(1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octa-6-yl) methyl] benzoyl} -3-pyrrolidinyl carbamate
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 911 (2M + H)+, 456 (M + H)+, 3 02;HPLC保持時間 ： 3.28分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 911 (2M + H) +, 456 (M + H) +, 302; HPLC retention time: 3.28 minutes.
[0285] 実施例 7 (44) :1, 3, 3—トリメチルー 6— {4— [ (4—メチルー 1, 4—ジァゼパン— 1 ィル） カルボ-ル]ベンジル }— 6 ァザビシクロ [3.2. 1]オクタン MS (ESI, Pos. 20 V) ： 767 (2M + H)+, 384 (M + H)+, 1 92.5 (M + 2H)2+;HPLC保持時間 ： 2.86分。 Example 7 (44): 1,3,3-trimethyl-6— {4 -— ((4-methyl-1,4-diazepanyl) carbyl] benzyl} —6 azabicyclo [3.2.1] ] Octane MS (ESI, Pos. 20 V): 767 (2M + H) +, 384 (M + H) +, 192.5 (M + 2H) 2+ ; HPLC retention time: 2.86 minutes.
実施例 7 (45) :6— {4 [(4ーェチルー 1ーピぺラジュル）カルボ-ル]ベンジル } 1, 3 , 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3.2.1]オクタン  Example 7 (45): 6— {4 [(4-Ethyl-1-piperazul) carbol] benzyl} 1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octane
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 767 (2M + H)+, 384 (M + H)+, 1 92.5 (M + 2H)2+;HPLC保持時間 ： 2.86分。 MS (ESI, Pos. 20 V): 767 (2M + H) +, 384 (M + H) +, 192.5 (M + 2H) 2+ ; HPLC retention time: 2.86 minutes.
[0286] 実施例 7(46)： ((2R)— 1— {4— [(1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3.2.1]オタ ター 6 ィル)メチル]ベンゾィル }— 2 ピロリジ -ル)メタノール Example 7 (46): ((2R) —1— {4 — [(1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] ota 6-yl) methyl] benzoyl} —2 pyrrolidi -Le) methanol
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 741 (2M + H)+, 371 (M + H)+, 2 88;HPLC保持時間 ： 3.04分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 741 (2M + H) +, 371 (M + H) +, 288; HPLC retention time: 3.04 minutes.
実施例 7 (47)： 6— (4— { [ (2R)— 2 (メトキシメチル)— 1 ピロリジ -ル]カルボ-ル} ベンジル) 1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3.2.1]オクタン  Example 7 (47): 6— (4 — {[(2R) —2 (methoxymethyl) -1 pyrrolidyl-carbyl} benzyl} 1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] Octane
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 769 (2M + H)+, 385 (M + H)+, 2 88;HPLC保持時間 ： 3.16分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 769 (2M + H) +, 385 (M + H) +, 288; HPLC retention time: 3.16 minutes.
[0287] 実施例 7 (48)： (4aR, 8aS)— 2— {4— [ (1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3.2.1 ]オタター 6—ィル）メチル]ベンゾィル }デカヒドロイソキノリン Example 7 (48): (4aR, 8aS) —2— {4 — [(1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] ota 6-yl) methyl] benzoyl} decahydro Isoquinoline
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 817 (2M + H)+, 409 (M + H) + ;HP LC保持時間 ： 3.53分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 817 (2M + H) +, 409 (M + H) +; HP LC retention time: 3.53 minutes.
実施例 7(49)：ジフヱニル（（2R)— 1— {4— [(1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3. 2. 1]ォクタ— 6 ィル)メチル]ベンゾィル }—2—ピロリジ -ル)メタノール  Example 7 (49): diphenyl ((2R) -1- {4-[(1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octa-6-yl) methyl] benzoyl} -2-yl (Pyrrolidyl) methanol
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 523 (M + H)+, 423;HPLC保持時間 ： 3.56分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 523 (M + H) +, 423; HPLC retention time: 3.56 minutes.
[0288] 実施例 7 (50)： 6— (4 { [ (2R, 6S)— 2, 6 ジメチルー 4 モルホリニル]カルボ-ル} ベンジル) 1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3.2.1]オクタン  Example 7 (50): 6— (4 {[(2R, 6S) —2,6 dimethyl-4 morpholinyl] carbol} benzyl) 1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] Octane
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 769 (2M + H)+, 385 (M + H)+, 2 88;HPLC保持時間 ： 3.15分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 769 (2M + H) +, 385 (M + H) +, 288; HPLC retention time: 3.15 minutes.
実施例 7(51):N—（（3R)— 1— {4 [(1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3.2. 1] ォクタ— 6—ィル)メチル Ίベンゾィル }— 3—ピロリジ -ル）ァセトアミド MS (ESI, Pos. 20 V) ： 795 (2M + H)+, 398 (M + H)+, 2 25;HPLC保持時間 ： 2.95分。 Example 7 (51): N — ((3R) —1— {4 [(1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octa-6-yl) methyl} benzoyl} —3-pyrrolidine -L) acetamide MS (ESI, Pos. 20 V): 795 (2M + H) +, 398 (M + H) +, 225; HPLC retention time: 2.95 minutes.
[0289] 実施例 7(52) :N—（（3S)— 1— {4— [(1, 3, 3—トリメチル—6—ァザビシクロ [3.2.1] ォクタ— 6—ィル)メチル]ベンゾィル }— 3—ピロリジ -ル）ァセトアミド Example 7 (52): N — ((3S) —1— {4 — [(1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octa-6-yl) methyl] benzoyl } — 3-pyrrolidyl-acetamide
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 795 (2M + H)+, 398 (M + H)+, 1 54;HPLC保持時間 ： 2.95分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 795 (2M + H) +, 398 (M + H) +, 154; HPLC retention time: 2.95 minutes.
実施例 7(53)： (4aS, 8aS)— 2— {4— [ (1, 3, 3—卜リメチル— 6—ァザビシクロ [3.2.1 ]オタター 6—ィル）メチル]ベンゾィル }デカヒドロイソキノリン  Example 7 (53): (4aS, 8aS) -2- (4-[(1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] ota 6-yl) methyl] benzoyl} decahydroisoquinoline
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 817 (2M + H)+, 409 (M + H) + ;HP LC保持時間 ： 3.48分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 817 (2M + H) +, 409 (M + H) +; HP LC retention time: 3.48 minutes.
[0290] 実施例 7(54) :tert—ブチル （3R)— 1— {4— [ (1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [ 3.2.1]オタター 6—ィル)メチル]ベンゾィル }ー3—ピロリジ-ルカーバメート Example 7 (54): tert-butyl (3R) —1— {4 — [(1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] ota 6-yl) methyl] benzoyl} — 3-pyrrolidyl-carbamate
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 911 (2M + H)+, 456 (M + H)+, 3 02;HPLC保持時間 ： 3.26分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 911 (2M + H) +, 456 (M + H) +, 302; HPLC retention time: 3.26 minutes.
実施例 7(55) :tert—ブチル （3S)— 1— {4— [ (1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [ 3.2.1]オタター 6—ィル)メチル]ベンゾィル }ー3—ピロリジ-ルカーバメート  Example 7 (55): tert-butyl (3S) -1- {4-([1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] ota 6-yl) methyl] benzoyl} -3-pyrrolidide -Luca Bamate
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 911 (2M + H)+, 456 (M + H)+, 3 02;HPLC保持時間 ： 3.27分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 911 (2M + H) +, 456 (M + H) +, 302; HPLC retention time: 3.27 minutes.
[0291] 実施例 7 (56)： (3R)— N, N—ジメチルー 1— {4— [ (1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシク 口 [3.2.1]ォクタ— 6—ィル)メチル]ベンゾィル }— 3—ピロリジンァミン Example 7 (56): (3R) —N, N-dimethyl 1— {4 — [(1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octa-6-yl) methyl ] Benzoyl} —3-Pyrrolidineamine
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 384 (M + H)+, 192.5 (M + 2H)2+; HPLC保持時間 ： 2.85分。 MS (ESI, Pos. 20 V): 384 (M + H) +, 192.5 (M + 2H) 2+ ; HPLC retention time: 2.85 minutes.
実施例 7(57)： (3S)— N, N—ジメチルー 1ー{4ー[(1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシク 口 [3.2.1]ォクタ— 6—ィル)メチル]ベンゾィル }— 3—ピロリジンァミン  Example 7 (57): (3S) —N, N-dimethyl 1- {4-[(1,3,3-trimethyl-6-azavicic mouth [3.2.1] octa-6-yl) methyl] benzoyl} — 3-pyrrolidineamine
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 767 (2M + H)+, 384 (M + H)+, 1 92.5 (M + 2H)2+;HPLC保持時間 ： 2.84分。 MS (ESI, Pos. 20 V): 767 (2M + H) +, 384 (M + H) +, 192.5 (M + 2H) 2+ ; HPLC retention time: 2.84 minutes.
[0292] 実施例 7(58) :tert—ブチル メチル（1— {4— [ (1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [ 3.2.1]オタター 6—ィル)メチル]ベンゾィル }ー3—ピロリジ -ル）カーバメート MS (ESI, Pos. 20 V) ： 939 (2M + H)+, 470 (M + H) + ;HP LC保持時間 ： 3.34分。 Example 7 (58): tert-butyl methyl (1- {4 -— ((1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] ota-6-yl) methyl] benzoyl} -3-yl— Pyrrolidine-carbamate MS (ESI, Pos. 20 V): 939 (2M + H) +, 470 (M + H) +; HP LC retention time: 3.34 minutes.
実施例 7(59)：ジメチル 3— {4— [(1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3.2.1]ォ クタ— 6 ィル)メチル]ベンゾィル }—1, 3—チアゾリジン 2, 4—ジカルボキシレート MS (ESI, Pos. 20 V) ： 949 (2M + H)+, 475 (M + H)+, 3 02;HPLC保持時間 ： 3.25分。  Example 7 (59): Dimethyl 3- {4-[(1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] oct-6-yl) methyl] benzoyl} -1,3-thiazolidine 2,4 —Dicarboxylate MS (ESI, Pos. 20 V): 949 (2M + H) +, 475 (M + H) +, 302; HPLC retention time: 3.25 minutes.
[0293] 実施例 7(60)： N, N ジメチルー 1— {4— [ (1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3.2 . 1]ォクタ— 6 ィル)メチル]ベンゾィル }— 3—ピロリジンァミン Example 7 (60): N, N dimethyl 1- {4-[(1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octa-6-yl) methyl] benzoyl} —3-pyrrolidine Hammin
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 767 (2M + H)+, 384 (M + H)+, 1 92.5 (M + 2H)2+;HPLC保持時間 ： 2.85分。 MS (ESI, Pos. 20 V): 767 (2M + H) +, 384 (M + H) +, 192.5 (M + 2H) 2+ ; HPLC retention time: 2.85 minutes.
実施例 7(61) :N, N ジェチルー 1— {4— [(1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3. 2. 1]ォクタ— 6 ィル)メチル]ベンゾィル }— 3—ピロリジンァミン  Example 7 (61): N, N Jethyl-1— {4 -— [(1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octa-6-yl) methyl] benzoyl} —3-pyrrolidine Min
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 823 (2M + H)+, 412 (M + H)+, 2 06.5 (M + 2H)2+;HPLC保持時間 ： 2.88分。 MS (ESI, Pos. 20 V): 823 (2M + H) +, 412 (M + H) +, 206.5 (M + 2H) 2+ ; HPLC retention time: 2.88 minutes.
[0294] 実施例 7 (62) :6— [4— (1—ァゼチジュルカルボ-ル）ベンジル]—1, 3, 3—トリメチルExample 7 (62): 6- [4- (1-azetidylcarbol) benzyl] —1,3,3-trimethyl
6—ァザビシクロ [3.2. 1]オクタン  6—azabicyclo [3.2. 1] octane
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 653 (3M + H)+, 327 (M + H)+, 28 8, 195;HPLC保持時間 ： 3.08分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 653 (3M + H) +, 327 (M + H) +, 288, 195; HPLC retention time: 3.08 minutes.
実施例 7 (63) :6— {4— [(2, 5 ジメチルー 1 ピロリジ -ル）カルボ-ル]ベンジル }—1 , 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3.2. 1]オクタン  Example 7 (63): 6— {4 -— ((2,5 dimethyl-1 pyrrolidyl) carbol] benzyl} —1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octane
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 737 (2M + H)+, 369 (M + H)+, 3 02;HPLC保持時間 ： 3.28分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 737 (2M + H) +, 369 (M + H) +, 302; HPLC retention time: 3.28 minutes.
[0295] 実施例 7 (64)： 6—[4一（3, 6—ジヒドロー 1 (2H) ピリジ-ルカルボ-ル）ベンジル ]ー1 , 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3.2. 1]オクタン Example 7 (64): 6- [4- (3,6-dihydro-1 (2H) pyridyl-carbol) benzyl] -1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octane
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 705 (2M + H)+, 353 (M + H)+, 3 02;HPLC保持時間 ： 3.20分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 705 (2M + H) +, 353 (M + H) +, 302; HPLC retention time: 3.20 minutes.
実施例 7 (65)： 6— (4 { [4 (4 フルオロフヱ-ル) 1ーピぺラジュル]カルボ-ル} ベンジル) 1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3.2.1]オクタン MS (ESI, Pos. 20 V) ： 899 (2M + H)+, 450 (M + H)+, 2 25.5 (M + 2H)2+;HPLC保持時間 ： 3.35分。 Example 7 (65): 6— (4 {[4 (4 Fluorophyl) 1-piperazul] carbol} benzyl) 1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octane MS (ESI, Pos. 20 V): 899 (2M + H) +, 450 (M + H) +, 225.5 (M + 2H) 2+ ; HPLC retention time: 3.35 minutes.
[0296] 実施例 7(66) :1—[4ー(4 {4 [(1, 3, 3 トリメチルー 6—ァザビシクロ [3.2. 1]オタ ター 6 ィル）メチル]ベンゾィル }—1ーピペラジ-ル）フエニル]エタノン Example 7 (66): 1- [4- (4 {4 [(1,3,3 trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] ota 6-yl) methyl] benzoyl} -1-piperazyl ) Phenyl] ethanone
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 474 (M + H)+, 302;HPLC保持時間 ： 3.30分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 474 (M + H) +, 302; HPLC retention time: 3.30 minutes.
実施例 7 (67)： 6—{4 [ (2, 6 ジメチルー 4 モルホリニル）カルボ-ル]ベンジル } 1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3.2. 1]オクタン  Example 7 (67): 6— {4 [(2,6 dimethyl-4 morpholinyl) carbol] benzyl} 1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octane
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 769 (2M + H)+, 385 (M + H)+, 2 88;HPLC保持時間 ： 3.09分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 769 (2M + H) +, 385 (M + H) +, 288; HPLC retention time: 3.09 minutes.
[0297] 実施例 7(68) :8—{4 [(1, 3, 3 トリメチルー 6—ァザビシクロ [3.2. 1]オタター 6—ィ ル)メチル]ベンゾィル }— 1, 4ージォキサ— 8 ァザスピロ [4.5]デカン Example 7 (68): 8- {4 [(1,3,3 trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] ota-6-yl) methyl] benzoyl} —1,4-dioxa-8azaspiro [4.5 ] Decane
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 825 (2M + H)+, 413 (M + H)+, 2 88;HPLC保持時間 ： 3.13分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 825 (2M + H) +, 413 (M + H) +, 288; HPLC retention time: 3.13 minutes.
実施例 7(69):ェチル 1— {4— [(1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3.2.1]オタ ター 6 ィル）メチル]ベンゾィル }—2—ピペリジンカルボキシレート  Example 7 (69): Ethyl 1- {4-([1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] ota 6-yl) methyl] benzoyl} -2-piperidinecarboxylate
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 853 (2M + H)+, 427 (M + H) + ;HP LC保持時間 ： 3.38分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 853 (2M + H) +, 427 (M + H) +; HP LC retention time: 3.38 minutes.
[0298] 実施例 7(70)： N, N ジェチルー 1— {4— [ (1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3. Example 7 (70): N, N getyl 1- {4 — [(1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.
2. 1]オタター 6 ィル)メチル]ベンゾィル }ー3 ピぺリジンカルボキサミド  2.1] Otta 6-yl) methyl] benzoyl} -3-piperidinecarboxamide
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 907 (2M + H)+, 454 (M + H)+, 3 02;HPLC保持時間 ： 3.21分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 907 (2M + H) +, 454 (M + H) +, 302; HPLC retention time: 3.21 minutes.
実施例 7(71):ェチル 1— {4— [(1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3.2.1]オタ ター 6—ィル）メチル]ベンゾィル }— 3—ピぺリジンカルボキシレート  Example 7 (71): Ethyl 1- {4-([1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] ota-6-yl) methyl] benzoyl} —3-piperidinecarboxylate
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 853 (2M + H)+, 427 (M + H)+, 3 02;HPLC保持時間 ： 3.29分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 853 (2M + H) +, 427 (M + H) +, 302; HPLC retention time: 3.29 minutes.
[0299] 実施例 7 (72) :1, 3, 3—トリメチルー 6— (4— { [2— (3—ピリジ-ル )—1ーピベリジ-ル] カルボ-ル}ベンジル)—6—ァザビシクロ [3.2. 1]オクタン MS (ESI, Pos. 20 V) ： 863 (2M + H)+, 432 (M + H)+, 2 16.5 (M + 2H)2+;HPLC保持時間 ： 2.98分。 Example 7 (72): 1,3,3-trimethyl-6- (4-{[2- (3-pyridyl) -1-pibelidyl] carbol} benzyl) -6-azabicyclo [ 3.2. 1] Octane MS (ESI, Pos. 20 V): 863 (2M + H) +, 432 (M + H) +, 2 16.5 (M + 2H) 2+ ; HPLC retention time: 2.98 minutes.
実施例 7(73):1，一 {4 [(1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3.2. 1]ォクタ一 6— ィル)メチル]ベンゾィル }— 1 , 4，ービピペリジン  Example 7 (73): 1,1, {4 [(1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octa-1-yl) methyl] benzoyl} —1,4, -bipiperidine
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 875 (2M + H)+, 438 (M + H)+, 2 19.5 (M + 2H)2+;HPLC保持時間 ： 2.93分。 MS (ESI, Pos. 20 V): 875 (2M + H) +, 438 (M + H) +, 2 19.5 (M + 2H) 2+ ; HPLC retention time: 2.93 minutes.
[0300] 実施例 7 (74) :1, 3, 3—トリメチルー 6— {4— [ (2—メチルー 1 ピロリジ -ル）カルボ-ル ]ベンジル }ー6—ァザビシクロ [3.2.1]オクタン Example 7 (74): 1,3,3-trimethyl-6- {4-([2-methyl-1-pyrrolidyl) carbol] benzyl} -6-azabicyclo [3.2.1] octane
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 709 (2M + H)+, 355 (M + H)+, 3 02;HPLC保持時間 ： 3.20分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 709 (2M + H) +, 355 (M + H) +, 302; HPLC retention time: 3.20 minutes.
実施例 7(75): 1, 3, 3—トリメチルー 6— (4— {[4— (1—ピロリジ-ル)— 1ーピベリジ-ル ]カルボ-ル}ベンジル)—6—ァザビシクロ [3.2. 1]オクタン  Example 7 (75): 1,3,3-trimethyl-6- (4-{[4- (1-pyrrolidyl) -1-piberidyl] carbol} benzyl) -6-azabicyclo [3.2.1 ] Octane
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 847 (2M + H)+, 424 (M + H)+, 2 12.5 (M + 2H)2+;HPLC保持時間 ： 2.89分。 MS (ESI, Pos. 20 V): 847 (2M + H) +, 424 (M + H) +, 2 12.5 (M + 2H) 2+ ; HPLC retention time: 2.89 minutes.
[0301] 実施例 7 (76)： 6— [4一（{4 [ビス（4 フルオロフヱ-ル）メチル] 1ーピペラジ-ル } カルボ-ル）ベンジル]—1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3.2.1]オクタン MS (ESI, Pos. 20 V) ： 558 (M + H)+, 356, 203;HPLC保持 時間 ： 3.29分。 Example 7 (76): 6- [4-({4 [bis (4fluorophenyl) methyl] 1-piperazyl} carboyl) benzyl] -1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] Octane MS (ESI, Pos. 20 V): 558 (M + H) +, 356, 203; HPLC retention time: 3.29 minutes.
実施例 7 (77)： 6— (4一 { [4一（2 フルオロフヱ-ル)一 1ーピぺラジュル]カルボ-ル} ベンジル) 1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3.2.1]オクタン  Example 7 (77): 6— (4-{[4- (2-fluorophenyl) -1-piperazul] carbol} benzyl) 1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] Octane
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 899 (2M + H)+, 450 (M + H)+, 2 25.5 (M + 2H)2+;HPLC保持時間 ： 3.44分。 MS (ESI, Pos. 20 V): 899 (2M + H) +, 450 (M + H) +, 225.5 (M + 2H) 2+ ; HPLC retention time: 3.44 minutes.
[0302] 実施例 7 (78)： 6— (4 { [4一（3—メトキシフエ-ル) 1ーピぺラジュル]カルボ-ル}ベ ンジル )一 1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3.2.1]オクタン Example 7 (78): 6— (4 {[4- (3-methoxyphenyl) 1-piperazul] carbol} benzyl) -1-1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [ 3.2.1] Octane
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 923 (2M + H)+, 462 (M + H)+, 2 31.5 (M + 2H)2+;HPLC保持時間 ： 3.34分。 MS (ESI, Pos. 20 V): 923 (2M + H) +, 462 (M + H) +, 231.5 (M + 2H) 2+ ; HPLC retention time: 3.34 minutes.
実施例 7(79): 1, 3, 3—トリメチルー 6— [4— ({4— [(2E)— 3 フエ-ルー 2 プロべ- ル]— 1ーピペラジ-ル }カルボ-ル）ベンジル]—6—ァザビシクロ [3.2. 1Ίオクタン MS (ESI, Pos. 20 V) ： 943 (2M + H)+, 472 (M + H)+, 3 56, 288;HPLC保持時間 ： 3. 11分。 Example 7 (79): 1,3,3-trimethyl-6- [4 — ({4 — [(2E) -3 phenol-2probe] —1-piperazyl} carbol) benzyl] benzyl —6—azabicyclo [3.2. 1Ίoctane MS (ESI, Pos. 20 V): 943 (2M + H) +, 472 (M + H) +, 356,288; HPLC retention time: 3.11 minutes.
[0303] 実施例 7 (80) :2— [2— (4 {4 [(1, 3, 3 トリメチルー 6—ァザビシクロ [3.2. 1]オタ ター 6 ィル）メチル]ベンゾィル }—1 ピペラジ -ル）エトキシ]エタノール Example 7 (80): 2— [2— (4 {4 [(1,3,3 trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] ota 6-yl) methyl] benzoyl} —1 piperazil ) Ethoxy] ethanol
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 887 (2M + H)+, 444 (M + H)+, 2 22.5 (M + 2H)2+;HPLC保持時間 ： 2.87分。 MS (ESI, Pos. 20 V): 887 (2M + H) +, 444 (M + H) +, 222.5 (M + 2H) 2+ ; HPLC retention time: 2.87 minutes.
実施例 7(81) :tert ブチル 4 {4 [(1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3.2.1 ]オタター 6 ィル）メチル]ベンゾィル } 1ーピぺラジンカルボキシレート  Example 7 (81): tert-butyl 4 {4 [(1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] ota 6-yl) methyl] benzoyl} 1-pidazine carboxylate
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 911 (2M + H)+, 456 (M + H) + ;HP LC保持時間 ： 3.35分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 911 (2M + H) +, 456 (M + H) +; HP LC retention time: 3.35 minutes.
[0304] 実施例 7 (82)： 6—{4 [ (4ーァリル 1ーピぺラジュル）カルボ-ル]ベンジル }ー1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3.2.1]オクタン [0304] Example 7 (82): 6- {4 [(4-aryl 1-piperazul) carbol] benzyl} -1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octane
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 791 (2M + H)+, 396 (M + H)+, 1 98.5 (M + 2H)2+;HPLC保持時間 ： 2.89分。 MS (ESI, Pos. 20 V): 791 (2M + H) +, 396 (M + H) +, 198.5 (M + 2H) 2+ ; HPLC retention time: 2.89 minutes.
実施例 7(83):メチル 1 {4 [(1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3.2.1]オタ ター 6—ィル）メチル]ベンゾィル } 4ーピペリジンカルボキシレート  Example 7 (83): Methyl 1 {4 [(1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] ota 6-yl) methyl] benzoyl} 4-piperidinecarboxylate
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 825 (2M + H)+, 413 (M + H)+, 2 88;HPLC保持時間 ： 3.18分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 825 (2M + H) +, 413 (M + H) +, 288; HPLC retention time: 3.18 minutes.
[0305] 実施例 7 (84)：ジ（2 ナフチル）（（2S)— 1— {4— [ (1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシク 口 [3.2.1]オタター 6 ィル)メチル]ベンゾィル }ー2 ピロリジ -ル)メタノール Example 7 (84): di (2 naphthyl) ((2S) —1— {4 — [(1,3,3-trimethyl-6-azavicik mouth [3.2.1] ota 6-yl) methyl] Benzoyl} -2 pyrrolidyl) methanol
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 623 (M + H)+, 303;HPLC保持時間 ： 3.85分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 623 (M + H) +, 303; HPLC retention time: 3.85 minutes.
実施例 7(85)：ベンジル 4 {4 [(1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3.2.1]ォ クター6 ィル）メチル]ベンゾィル }ー1 ピぺラジンカルボキシレート  Example 7 (85): Benzyl 4 {4 [(1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] ector 6-yl) methyl] benzoyl} -1 piperazinecarboxylate
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 979 (2M + H)+, 490 (M + H)+, 1 82;HPLC保持時間 ： 3.40分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 979 (2M + H) +, 490 (M + H) +, 182; HPLC retention time: 3.40 minutes.
[0306] 実施例 7(86) :tert ブチル 4 {4 [(1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3.2.1 ]ォクタ— 6 ィル）メチル]ベンゾィル }— 1 , 4—ジァゼパン e—1 カルボキシレート MS (ESI, Pos. 20 V) ： 939 (2M + H) +, 470 (M + H) + ;HP LC保持時間 ： 3. 34分。 Example 7 (86): tert-butyl 4 {4 [(1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octa-6-yl) methyl] benzoyl} —1,4-diazepan e— 1 Carboxylate MS (ESI, Pos. 20 V): 939 (2M + H) +, 470 (M + H) +; HP LC retention time: 3.34 minutes.
実施例 7 (87)： 6— (4 { [4 (シクロへキシルメチル )ー1ーピぺラジュル]カルボ-ル} ベンジル) 1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3. 2. 1]オクタン  Example 7 (87): 6— (4 {[4 (cyclohexylmethyl) -1-piperazul] carbol} benzyl) 1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octane
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 903 (2M + H) +, 452 (M + H) +, 2 26. 5 (M + 2H) 2+ ;HPLC保持時間 ： 3. 08分。 MS (ESI, Pos. 20 V): 903 (2M + H) +, 452 (M + H) +, 226.5 (M + 2H) 2+ ; HPLC retention time: 3.08 minutes.
[0307] 実施例 7 (88)： (3S)— N— (tert ブチル )— 2— {4— [ (1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビ シクロ [3. 2. 1]ォクタ一 6 ィル)メチル]ベンゾィル }—1, 2, 3, 4ーテトラヒドロ一 3—ィ ソキノリンカルボキサミド Example 7 (88): (3S) —N— (tertbutyl) —2— {4 — [(1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octa-6 L) methyl] benzoyl} -1,2,3,4-tetrahydro-13-soquinolinecarboxamide
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 502 (M + H) +, 350 ;HPLC保持時間 ： 3. 44分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 502 (M + H) +, 350; HPLC retention time: 3.44 minutes.
実施例 7 (89)： 6—(4 { [4— (2 エトキシェチル )ー1ーピぺラジュル]カルボ-ル}ベ ンジル )一 1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3. 2. 1]オクタン  Example 7 (89): 6— (4 {[4— (2 ethoxyxyl) -1-piperazul] carbol} benzyl) -1,1,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] ] Octane
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 855 (2M + H) +, 428 (M + H) +, 2 14. 5 (M + 2H) 2+ ;HPLC保持時間 ： 2. 93分。 MS (ESI, Pos. 20 V): 855 (2M + H) +, 428 (M + H) +, 214.5 (M + 2H) 2+ ; HPLC retention time: 2.93 minutes.
[0308] 実施例 7 (90)：ジフエ-ル（（3S)— 2— {4— [ (1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3. Example 7 (90): Diphenyl ((3S) —2— {4 — [(1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.
2. 1]ォクタ一 6 ィル)メチル]ベンゾィル }—1, 2, 3, 4ーテトラヒドロ一 3 イソキノリニ ル）メタノール  2.1] octa-6-yl) methyl] benzoyl} —1,2,3,4-tetrahydro-13-isoquinolinyl) methanol
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 585 (M + H) + ;HPLC保持時間 ： 3. 68 分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 585 (M + H) +; HPLC retention time: 3.68 minutes.
実施例 7 (91)：ベンジル 4 {4 [ (1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3. 2. 1]ォ クタ 6 ィル）メチル]ベンゾィル }ー1 , 4 ジァゼパン 1 カルボキシレート  Example 7 (91): Benzyl 4 {4 [(1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octyl) methyl] benzoyl} -1,4 diazepan 1 carboxylate
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 504 (M + H) +, 470 ;HPLC保持時間 ： 3. 38分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 504 (M + H) +, 470; HPLC retention time: 3.38 minutes.
[0309] 実施例 7 (92) : 6— [4—（{ (2R)— 2— [フルォロ（ジフエ-ル)メチル ]—1 ピロリジ-ル} カルボ-ル）ベンジル]—1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3. 2. 1]オクタン MS (ESI, Pos. 20 V) ： 525 (M + H) +, 284 ;HPLC保持時間 ： 3. 69分。 実施例 7 (93) : 6-[4-({ (2S)—2 [フルォロ（ジフヱ-ル)メチル ]ー1 ピロリジ-ル} カルボ-ル）ベンジル]—1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3. 2. 1]オクタン MS (ESI, Pos. 20 V) ： 525 (M + H) + ;HPLC保持時間 ： 3. 69 分。 Example 7 (92): 6— [4 — ({(2R) —2— [fluoro (diphenyl) methyl] -1 pyrrolidyl} carboyl) benzyl] —1,3,3 —Trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octane MS (ESI, Pos. 20 V): 525 (M + H) +, 284; HPLC retention time: 3.69 minutes. Example 7 (93): 6- [4-({(2S) -2 [fluoro (diphenyl) methyl] -1 pyrrolidyl} carbol) benzyl] —1,3,3-trimethyl-6— Azabicyclo [3.2.1] octane MS (ESI, Pos. 20 V): 525 (M + H) +; HPLC retention time: 3.69 minutes.
[0310] 実施例 7 (94)： (1R)— 1— (4—メトキシベンジル)—2— {4— [ (1, 3, 3—トリメチノレー 6— ァザビシクロ [3. 2. 1]ォクタ— 6—ィル)メチル]ベンゾィル }— 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 一才クタヒドロイソキノリン  Example 7 (94): (1R) —1— (4-methoxybenzyl) —2— {4 — [(1,3,3-trimethinolate 6—azabicyclo [3.2.1] octa-6 —Yl) methyl] benzoyl} — 1,2,3,4,5,6,7,8 one-year-old kutahydroisoquinoline
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 527 (M + H) + ;HPLC保持時間 ： 3. 76 分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 527 (M + H) +; HPLC retention time: 3.76 minutes.
実施例 7 (95) : 6—(4 { [4ー（3, 4—ジクロロフヱ-ル)ー1ーピぺラジュル]カルボ-ル }ベンジル) 1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3. 2. 1]オクタン  Example 7 (95): 6- (4 {[4- (3,4-dichlorophenyl) -1-piperazul] carbol} benzyl) 1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3. 2.1] Octane
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 502, 500 (M + H) +, 250. 5 (M + 2H) 2+ ;HPLC保持時間 ： 3. 63分。 MS (ESI, Pos. 20 V): 502, 500 (M + H) +, 250.5 (M + 2H) 2+ ; HPLC retention time: 3.63 minutes.
[0311] 実施例 7 (96)： 6—(4 { [4一（3, 4—ジメチルフエ-ル )ー1ーピぺラジュル]カルボ-ル }ベンジル) 1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3. 2. 1]オクタン Example 7 (96): 6— (4 {[4- (3,4-dimethylphenyl) -1-piperazul] carbol} benzyl) 1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octane
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 919 (2M + H) +, 460 (M + H) +, 2 30. 5 (M + 2H) 2+ ;HPLC保持時間 ： 3. 28分。 MS (ESI, Pos. 20 V): 919 (2M + H) +, 460 (M + H) +, 230. 5 (M + 2H) 2+ ; HPLC retention time: 3.28 minutes.
実施例 7 (97)： 6— {4— [ (4—べンズヒドリル 1—ピぺラジュル）カルボ-ル]ベンジル } —1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3. 2. 1]オクタン  Example 7 (97): 6— {4 — [(4-benzhydryl 1-pirazuryl) carbol] benzyl} -1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octane
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 522 (M + H) +, 356, 167 ;HPLC保持 時間 ： 3. 21分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 522 (M + H) +, 356, 167; HPLC retention time: 3.21 minutes.
[0312] 実施例 7 (98)： 6— (4一 { [4一（2—フロイル)一 1ーピぺラジュル]カルボ-ル}ベンジル） —1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3. 2. 1]オクタン  Example 7 (98): 6— (4-{[4- (2-furoyl) -1-piperazul] carbol} benzyl) —1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3 . 2.1] Octane
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 899 (2M + H) +, 450 (M + H) +, 2 88 ;HPLC保持時間 ： 3. 14分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 899 (2M + H) +, 450 (M + H) +, 288; HPLC retention time: 3.14 minutes.
実施例 7 (99) :ェチル （4 {4 [ (1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3. 2. 1]ォ クタ— 6 ィル)メチル]ベンゾィル }—1 ピぺラジュル）アセテート  Example 7 (99): Ethyl (4 {4 [(1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octa-6-yl) methyl] benzoyl} -1 piperazuryl) acetate
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 883 (2M + H) +, 442 (M + H) +, 2 21.5 (M + 2H)2+;HPLC保持時間 ： 2.93分。 MS (ESI, Pos. 20 V): 883 (2M + H) +, 442 (M + H) +, 2 21.5 (M + 2H) 2+ ; HPLC retention time: 2.93 minutes.
[0313] 実施例 7 (100) :1, 3, 3—トリメチルー 6— (4— { [4— (2—フエ-ルェチル)— 1ーピペラジ -ル]カルボ-ル}ベンジル)—6—ァザビシクロ [3.2.1]オクタン Example 7 (100): 1,3,3-trimethyl-6- (4-{[4- (2-phen-ruethyl) -1-piperazyl-carbyl] benzyl) -6-azabicyclo [ 3.2.1] Octane
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 919 (2M + H)+, 460 (M + H)+, 2 30.5 (M + 2H)2+;HPLC保持時間 ： 3.08分。 MS (ESI, Pos. 20 V): 919 (2M + H) +, 460 (M + H) +, 230.5 (M + 2H) 2+ ; HPLC retention time: 3.08 minutes.
実施例 7(101) :1, 3, 3—トリメチルー 6— (4— {[4— (4—ピリジ-ル )—1ーピペラジ-ル ]カルボ-ル}ベンジル)—6—ァザビシクロ [3.2. 1]オクタン  Example 7 (101): 1,3,3-trimethyl-6- (4-{[4- (4-pyridyl) -1-piperazyl] carbol} benzyl) -6-azabicyclo [3.2.1 ] Octane
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 433 (M + H)+, 217 (M + 2H)2+;HP LC保持時間 ： 2.92分。 MS (ESI, Pos. 20 V): 433 (M + H) +, 217 (M + 2H) 2+ ; HP LC retention time: 2.92 minutes.
[0314] 実施例 7 (102) :2— (4— {4— [(1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3.2.1]ォクタ— 6 ィル）メチル]ベンゾィル }ー1ーピペラジ-ル）ベンゾ-トリル Example 7 (102): 2- (4- {4 -— [(1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octa-6-yl) methyl] benzoyl} -1-piperazyl ) Benzo-tolyl
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 913 (2M + H)+, 457 (M + H)+, 1 82;HPLC保持時間 ： 3.40分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 913 (2M + H) +, 457 (M + H) +, 182; HPLC retention time: 3.40 minutes.
実施例 7 (103) :3— (4— {4— [(1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3.2.1]ォクタ— 6 ィル）メチル]ベンゾィル }ー1ーピペラジ-ル）フエノール  Example 7 (103): 3- (4- {4 -— [(1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octa-6-yl) methyl] benzoyl} -1-piperazyl) phenol
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 895 (2M + H)+, 448 (M + H)+, 2 88;HPLC保持時間 ： 3.11分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 895 (2M + H) +, 448 (M + H) +, 288; HPLC retention time: 3.11 minutes.
実施例 7 (104) :6—(4 {[4ー（2, 4—ジフルオロフェ-ル )ー1ーピぺラジュル]カルボ -ル }ベンジル) 1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3.2.1]オクタン  Example 7 (104): 6- (4 {[4- (2,4-difluorophenyl) -1-piperazul] carbol} benzyl) 1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2 .1] Octane
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 935 (2M + H)+, 468 (M + H)+, 2 34.5 (M + 2H)2+;HPLC保持時間 ： 3.48分。 MS (ESI, Pos. 20 V): 935 (2M + H) +, 468 (M + H) +, 234.5 (M + 2H) 2+ ; HPLC retention time: 3.48 minutes.
[0315] 実施例 7 (105) :2— (4— {4— [(1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3.2.1]ォクタ— 6 ィル）メチル]ベンゾィル }ー1ーピペラジ-ル）フエノール Example 7 (105): 2- (4- {4 -— [(1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octa-6-yl) methyl] benzoyl} -1-piperazyl ) Phenol
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 448 (M + H)+, 288, 224.5 (M + 2H)2+;HPLC保持時間 ： 3.09分。 MS (ESI, Pos. 20 V): 448 (M + H) +, 288, 224.5 (M + 2H) 2+ ; HPLC retention time: 3.09 minutes.
実施例 7(106) :1, 3, 3—トリメチルー 6— (4— {[4 (テトラヒドロ— 2—フラ -ルカルボ- ル )ー1ーピぺラジュル]カルボ-ル}ベンジル )ー6—ァザビシクロ [3.2. 1]オクタン MS (ESI, Pos. 20 V) ： 907 (2M + H)+, 454 (M + H)+, 2 88;HPLC保持時間 ： 3.04分。 Example 7 (106): 1,3,3-trimethyl-6- (4-{[4 (tetrahydro-2-fura-l-carbol) -1-piperazurl] carbol} benzyl) -6-azabicyclo [3.2. 1] Octane MS (ESI, Pos. 20 V): 907 (2M + H) +, 454 (M + H) +, 2 88; HPLC retention time: 3.04 minutes.
[0316] 実施例 7(107)： (3S)—l—{4—[(l, 3, 3 トリメチルー 6—ァザビシクロ [3.2. 1]オタ ター 6—ィル)メチル]ベンゾィル }— 3—ピロリジノール Example 7 (107): (3S) —l— {4-[(l, 3,3 trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] ota 6-yl) methyl] benzoyl} —3-pyrrolidinol
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 713 (2M + H)+, 357 (M + H)+, 2 86;HPLC保持時間 ： 2.96分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 713 (2M + H) +, 357 (M + H) +, 286; HPLC retention time: 2.96 minutes.
実施例 7 (108) :6—{4 [(4ーべンジルー1, 4 ジァゼパン 1 ィル）カルボニル]ベ ンジル }— 1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3.2.1]オクタン  Example 7 (108): 6— {4 [(4-benzyl-1,4-diazepanyl) carbonyl] benzyl} —1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octane
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 919 (2M + H)+, 460 (M + H)+, 2 30;HPLC保持時間 ： 3.02分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 919 (2M + H) +, 460 (M + H) +, 230; HPLC retention time: 3.02 minutes.
[0317] 実施例 7(109) :1, 3, 3—トリメチルー 6— (4— {[ (2S)— 2— (3—ピリジ-ル )—1—ピペリ ジ -ル]カルボ-ル}ベンジル)—6—ァザビシクロ [3.2.1]オクタン Example 7 (109): 1,3,3-trimethyl-6- (4-{[(2S) —2- (3-pyridyl) -1-piperidyl] carbol} benzyl ) -6-azabicyclo [3.2.1] octane
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 863 (2M + H)+, 432 (M + H)+, 2 16.5 (M + 2H)2+;HPLC保持時間 ： 2.98分。 MS (ESI, Pos. 20 V): 863 (2M + H) +, 432 (M + H) +, 2 16.5 (M + 2H) 2+ ; HPLC retention time: 2.98 minutes.
実施例 7 (110) :2— {4— [(1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3.2.1]ォクタ— 6— ィル)メチル]ベンゾィル }— 2, 3—ジヒドロ一 1H—ベンゾ [de]イソキノリン  Example 7 (110): 2— {4 — [(1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octa-6-yl) methyl] benzoyl} —2,3-dihydro-1H-benzo [de] isoquinoline
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 877 (2M + H)+, 439 (M + H) + ;HP LC保持時間 ： 3.51分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 877 (2M + H) +, 439 (M + H) +; HP LC retention time: 3.51 minutes.
[0318] 実施例 7(111) :4— {4— [(1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3.2.1]ォクタ— 6— ィル)メチル]ベンゾィル }— 1 , 4 ジァゼパン 1 カルボアルデヒド Example 7 (111): 4- {4 -— [(1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octa-6-yl) methyl] benzoyl} —1,4 diazepan 1 carbo Aldehyde
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 795 (2M + H)+, 398 (M + H)+, 2 25;HPLC保持時間 ： 2.98分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 795 (2M + H) +, 398 (M + H) +, 225; HPLC retention time: 2.98 minutes.
実施例 7 (112) :6— (4— {[4— (2, 6—ジメトキシフエ-ル)— 1ーピぺラジュル]カルボ- ル}ベンジル) 1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3.2.1]オクタン  Example 7 (112): 6- (4-{[4- (2,6-dimethoxyphenyl) -1-piperazul] carbol} benzyl) 1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [ 3.2.1] Octane
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 983 (2M + H)+, 492 (M + H)+, 2 46.5 (M + 2H)2+;HPLC保持時間 ： 3.08分。 MS (ESI, Pos. 20 V): 983 (2M + H) +, 492 (M + H) +, 246.5 (M + 2H) 2+ ; HPLC retention time: 3.08 minutes.
[0319] 実施例 7(113) :N イソプロピル 2— (4— {4— [(1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ Example 7 (113): N isopropyl 2- (4- {4 -— ((1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo)
[3.2.1]ォクタ— 6 ィル)メチル]ベンゾィル } 1 ピペラジ -ル）ァセトアミド MS (ESI, Pos. 20 V) ： 909 (2M + H)+, 455 (M + H)+, 1 84;HPLC保持時間 ： 2.94分。 [3.2.1] octa-6yl) methyl] benzoyl} 1 piperazi-l) acetamide MS (ESI, Pos. 20 V): 909 (2M + H) +, 455 (M + H) +, 1 84; HPLC retention time: 2.94 minutes.
実施例 7(114): 1, 3, 3—トリメチルー 6— {4— [(4 フエ-ルー 1ーピベリジ-ル）カルボ -ル]ベンジル }— 6 ァザビシクロ [3.2.1]オクタン  Example 7 (114): 1,3,3-Trimethyl-6- {4-[(4 phenol-1-piberidyl) carbol] benzyl} —6 azabicyclo [3.2.1] octane
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 861 (2M + H)+, 431 (M + H) + ;HP LC保持時間 ： 3.51分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 861 (2M + H) +, 431 (M + H) +; HP LC retention time: 3.51 minutes.
[0320] 実施例 7 (115)： 6— (4— { [4—（2, 4—ジメチルフエ-ル)— 1—ピぺラジュル]カルボ- ル}ベンジル) 1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3.2.1]オクタン Example 7 (115): 6— (4 — {[4- (2,4-dimethylphenyl) —1-pyriduryl] carbol} benzyl) 1,3,3-trimethyl-6— Azabicyclo [3.2.1] octane
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 919 (2M + H)+, 460 (M + H)+, 2 30.5 (M + 2H)2+;HPLC保持時間 ： 3.53分。 MS (ESI, Pos. 20 V): 919 (2M + H) +, 460 (M + H) +, 230.5 (M + 2H) 2+ ; HPLC retention time: 3.53 minutes.
実施例 7 (116)： 6—(4一 { [4一（2, 3—ジメチルフエ-ル )ー1ーピぺラジュル]カルボ- ル}ベンジル) 1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3.2.1]オクタン  Example 7 (116): 6- (4-{[4- (2,3-dimethylphenyl) -1-piperazul] carbol} benzyl) 1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2 .1] Octane
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 919 (2M + H)+, 460 (M + H)+, 2 30.5 (M + 2H)2+;HPLC保持時間 ： 3.57分。 MS (ESI, Pos. 20 V): 919 (2M + H) +, 460 (M + H) +, 230.5 (M + 2H) 2+ ; HPLC retention time: 3.57 minutes.
[0321] 実施例 7 (117) :6—(4 { [4— (3 クロ口フエ-ル )ー1ーピぺラジュル]カルボ-ル}ベ ンジル )一 1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3.2.1]オクタン  Example 7 (117): 6— (4 {[4— (3 ク ロ 3-methyl) -1-piperazul] carbol} benzyl) -1-1,3,3-trimethyl-6— Azabicyclo [3.2.1] octane
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 931 (2M + H)+, 468, 466 (M + H )+, 233.5 (M + 2H)2+;HPLC保持時間 ： 3.53分。 MS (ESI, Pos. 20 V): 931 (2M + H) +, 468, 466 (M + H) +, 233.5 (M + 2H) 2+ ; HPLC retention time: 3.53 minutes.
実施例 7(118): 1, 3, 3—トリメチルー 6— (4— {[4— (3 メチルフエ-ル)— 1—ピぺラジ -ル]カルボ-ル}ベンジル)—6—ァザビシクロ [3.2.1]オクタン  Example 7 (118): 1,3,3-trimethyl-6- (4-{[4- (3-methylphenyl) -1-piradizyl] carbol} benzyl) -6-azabicyclo [3.2 .1] Octane
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 891 (2M + H)+, 446 (M + H)+, 2 23.5 (M + 2H)2+;HPLC保持時間 ： 3.32分。 MS (ESI, Pos. 20 V): 891 (2M + H) +, 446 (M + H) +, 223.5 (M + 2H) 2+ ; HPLC retention time: 3.32 minutes.
[0322] 実施例 7 (119)： 6— (4— { [4— (4—メトキシフエ-ル)— 1ーピぺラジュル]カルボ-ル} ベンジル) 1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3.2.1]オクタン  Example 7 (119): 6— (4 — {[4- (4-methoxyphenyl) -1-piperazul] carbol} benzyl) 1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [ 3.2.1] Octane
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 923 (2M + H)+, 462 (M + H)+, 2 31.5 (M + 2H)2+;HPLC保持時間 ： 3.13分。 MS (ESI, Pos. 20 V): 923 (2M + H) +, 462 (M + H) +, 231.5 (M + 2H) 2+ ; HPLC retention time: 3.13 minutes.
実施例 7(120) :1, 3, 3—トリメチルー 6— [4— ({4— [4— (トリフルォロメチル）フエ-ル] Example 7 (120): 1,3,3-trimethyl-6- [4 — ({4— [4 -— (trifluoromethyl) phenyl]
—1ーピペラジ-ル }カルボ-ル）ベンジル]—6—ァザビシクロ [3.2. 1]オクタン—1-Piperazyl} carbol) benzyl] -6-azabicyclo [3.2.1] octane
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 500 (M + H)+, 250.5 (M + 2H)2+; HPLC保持時間 ： 3.59分。 MS (ESI, Pos. 20 V): 500 (M + H) +, 250.5 (M + 2H) 2+ ; HPLC retention time: 3.59 minutes.
[0323] 実施例 7 (121) :1, 3, 3—トリメチルー 6— (4— { [4— (2—ピラジュル)— 1—ピペラジ-ル ]カルボ-ル}ベンジル)—6—ァザビシクロ [3.2. 1]オクタン Example 7 (121): 1,3,3-Trimethyl-6- (4-{[4- (2-pyrazul) -1-piperazyl] carbol} benzyl) -6-azabicyclo [3.2 . 1] Octane
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 867 (2M + H)+, 434 (M + H)+, 2 17.5 (M + 2H)2+;HPLC保持時間 ： 3.07分。 MS (ESI, Pos. 20 V): 867 (2M + H) +, 434 (M + H) +, 2 17.5 (M + 2H) 2+ ; HPLC retention time: 3.07 minutes.
実施例 7 (122)： 6— {4— [ (4—シクロへキシルー 1ーピぺラジュル）カルボ-ル]ベンジ ル}— 1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3.2.1]オクタン  Example 7 (122): 6— {4 — [(4-Cyclohexyl-1-piperazul) carbol] benzyl} —1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octane
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 875 (2M + H)+, 438 (M + H)+, 2 19.5 (M + 2H)2+;HPLC保持時間 ： 3.00分。 MS (ESI, Pos. 20 V): 875 (2M + H) +, 438 (M + H) +, 2 19.5 (M + 2H) 2+ ; HPLC retention time: 3.00 minutes.
[0324] 実施例 7 (123) :6—(4 { [4— (4 クロ口フエ-ル )ー1ーピぺラジュル]カルボ-ル}ベ ンジル )一 1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3.2.1]オクタン  Example 7 (123): 6— (4 {[4— (4 chloro mouth phenyl) -1-piperadur] carbol} benzyl) -1-1,3,3-trimethyl-6— Azabicyclo [3.2.1] octane
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 931 (2M + H)+, 468, 466 (M + H )+, 233.5 (M + 2H)2+;HPLC保持時間 ： 3.51分。 MS (ESI, Pos. 20 V): 931 (2M + H) +, 468, 466 (M + H) +, 233.5 (M + 2H) 2+ ; HPLC retention time: 3.51 minutes.
実施例 7(124) :1, 3, 3—トリメチルー 6— (4— {[3—メチルー 4— (3 メチルフエ-ル)― 1—ピぺラジュル]カルボ-ル}ベンジル)—6—ァザビシクロ [3.2.1]オクタン MS (ESI, Pos. 20 V) ： 919 (2M + H)+, 460 (M + H)+, 2 30.5; HPLC保持時間 ： 3.16分。  Example 7 (124): 1,3,3-trimethyl-6- (4-{[3-methyl-4- (3-methylphenyl) -1-pidurajul] carbol} benzyl) -6-azabicyclo [ 3.2.1] Octane MS (ESI, Pos. 20 V): 919 (2M + H) +, 460 (M + H) +, 2 30.5; HPLC retention time: 3.16 minutes.
[0325] 実施例 7 (125) :1, 3, 3—トリメチルー 6— (4— { [3—メチルー 4— (4 メチルフエ-ル)― 1—ピぺラジュル]カルボ-ル}ベンジル)—6—ァザビシクロ [3.2.1]オクタン MS (ESI, Pos. 20 V) ： 919 (2M + H)+, 460 (M + H)+, 2 30.5 (M + 2H)2+;HPLC保持時間 ： 3.13分。 Example 7 (125): 1,3,3-trimethyl-6- (4-{[3-methyl-4- (4-methylphenyl) -1-1-pyrazuryl] carbol} benzyl) -6 —Azabicyclo [3.2.1] octane MS (ESI, Pos. 20 V): 919 (2M + H) +, 460 (M + H) +, 230.5 (M + 2H) 2+ ; HPLC retention time: 3.13 minutes .
実施例 7 (126)： 6— (4— { [4— (5 クロ口— 2 メチルフエ-ル)— 1ーピぺラジュル]カル ボ-ル }ベンジル)—1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3.2.1]オクタン  Example 7 (126): 6— (4 — {[4— (5 CLO—2 Methylphenyl) —1-pyrazuryl] carbol} benzyl) —1,3,3-trimethyl-6— Azabicyclo [3.2.1] octane
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 959 (2M + H)+, 482, 480 (M + H )+, 240.5 (M + 2H)2+;HPLC保持時間 ： 3.64分。 MS (ESI, Pos. 20 V): 959 (2M + H) +, 482,480 (M + H) +, 240.5 (M + 2H) 2+ ; HPLC retention time: 3.64 minutes.
[0326] 実施例 7(127) :1, 3, 3—トリメチルー 6— [4—（{4— [5— (トリフルォロメチル)—2 ピリ ジ-ル ]—1ーピペラジ-ル }カルボ-ル）ベンジル]—6—ァザビシクロ [3.2.1]ォクタ ン MS (ESI, Pos. 20 V) ： 501 (M + H)+, 251 (M + 2H)2+;HP LC保持時間 ： 3.42分。 Example 7 (127): 1,3,3-Trimethyl-6- [4-({4- [5- (trifluoromethyl) -2pyridyl] -1-piperazyl} carbo- Le) benzyl] -6-azabicyclo [3.2.1] octane MS (ESI, Pos. 20 V): 501 (M + H) +, 251 (M + 2H) 2+ ; HP LC retention time: 3.42 minutes.
実施例7(128):?^—フェ-ルー?^—(1—{4—[(1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3 .2.1]オタター 6 ィル)メチル]ベンゾィル } 4 ピベリジ-ル）プロパンアミド  Example 7 (128):? ^-Ferrous? ^-(1- {4-[(1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] ota 6-yl) methyl] benzoyl} 4 piberidi -Le) Propanamide
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 502 (M + H)+, 350, 302;HPLC保持 時間 ： 3.34分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 502 (M + H) +, 350, 302; HPLC retention time: 3.34 minutes.
[0327] 実施例 7 (129)： 6—(4 { [4— (2—メトキシェチル )ー1ーピぺラジュル]カルボ-ル}ベ ンジル )一 1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3.2.1]オクタン  Example 7 (129): 6— (4 {[4- (2-methoxyethyl) -1-piperazul] carbol} benzyl) -1,1,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2 .1] Octane
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 827 (2M + H)+, 414 (M + H)+, 2 07.5 (M + 2H)2+;HPLC保持時間 ： 2.88分。 MS (ESI, Pos. 20 V): 827 (2M + H) +, 414 (M + H) +, 207.5 (M + 2H) 2+ ; HPLC retention time: 2.88 minutes.
実施例 7(130) :1, 3, 3—トリメチルー 6— [4— ({4— [2— (4 モルホリニル）ェチル ]—1 —ピペラジ-ル }カルボ-ル）ベンジル]—6—ァザビシクロ [3.2.1]オクタン  Example 7 (130): 1,3,3-trimethyl-6- [4-({4- [2- (4 morpholinyl) ethyl] -1—piperazyl} carbol) benzyl] -6-azabicyclo [ 3.2.1] Octane
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 937 (2M + H)+, 469 (M + H)+, 2 35 (M + 2H)2+;HPLC保持時間 ： 2.85分。 MS (ESI, Pos. 20 V): 937 (2M + H) +, 469 (M + H) +, 235 (M + 2H) 2+ ; HPLC retention time: 2.85 minutes.
[0328] 実施例 7 (131)： 6—(4 { [ (2R, 5R)—2, 5 ビス（メトキシメチル )ー1 ピロリジ -ル] カルボ-ル}ベンジル) 1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3.2.1]オクタン MS (ESI, Pos. 20 V) ： 857 (2M + H)+, 429 (M + H)+, 3 29;HPLC保持時間 ： 3.21分。 Example 7 (131): 6— (4 {[(2R, 5R) —2,5bis (methoxymethyl) -1 pyrrolidyl-carbyl} benzyl} 1,3,3-trimethyl-6 —Azabicyclo [3.2.1] octane MS (ESI, Pos. 20 V): 857 (2M + H) +, 429 (M + H) +, 329; HPLC retention time: 3.21 minutes.
実施例 7 (132) :6— (4— {[(2S, 5S)— 2, 5 ビス (メトキシメチル )ー1 ピロリジ -ル] カルボ-ル}ベンジル) 1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3.2.1]オクタン MS (ESI, Pos. 20 V) ： 857 (2M + H)+, 429 (M + H)+, 3 02;HPLC保持時間 ： 3.20分。  Example 7 (132): 6- (4-{[(2S, 5S) -2,5bis (methoxymethyl) -1 pyrrolidyl-carbyl} benzyl) 1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] Octane MS (ESI, Pos. 20 V): 857 (2M + H) +, 429 (M + H) +, 302; HPLC retention time: 3.20 minutes.
[0329] 実施例 7(133) :1, 3, 3—トリメチルー 6— (4— { [4— (3—フエ-ルー 1, 2, 4ーチアジア ゾールー 5 ィル)—1 , 4 ジァゼパン 1 ィル]カルボ二ル}ベンジル) 6—ァザビシク 口 [3.2.1]オクタン Example 7 (133): 1,3,3-trimethyl-6— (4 — {[4— (3-feru-1,2,4-thiadiazol-5-yl) —1,4 diazepan 1 [Carbonyl] benzyl) 6-azabisik mouth [3.2.1] octane
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 530 (M + H)+, 265.5 (M + 2H)2+; HPLC保持時間 ： 3.50分。 MS (ESI, Pos. 20 V): 530 (M + H) +, 265.5 (M + 2H) 2+ ; HPLC retention time: 3.50 min.
実施例 7 (134)： 6— (4一 {[4一（2 クロロー 6 フルォロベンジル)一 1, 4一ジァゼパン一 1 ィル]カルボ-ル}ベンジル) 1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3.2.1]オタ タン Example 7 (134): 6— (4-({4- (2-chloro-6-fluorobenzyl) -1-1,4-diazepane-1) 1-yl] carbol} benzyl) 1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] otatan
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 514, 512 (M + H)+, 370, 288, 25 6.5 (M + 2H)2+;HPLC保持時間 ： 3.04分。 MS (ESI, Pos. 20 V): 514, 512 (M + H) +, 370, 288, 256.5 (M + 2H) 2+ ; HPLC retention time: 3.04 minutes.
[0330] 実施例 7 (135)： 6—(4 { [4ー(4ーフルォロべンジル)ー1, 4 ジァゼパンー1 ィル]力 ルポ-ル}ベンジル) 1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3.2.1]オクタン MS (ESI, Pos. 20 V) ： 955 (2M + H)+, 478 (M + H)+, 3 70;HPLC保持時間 ： 3.06分。 Example 7 (135): 6— (4 {[4- (4-fluorobenzyl) -1,4 diazepanyl] force report-benzyl} 1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] Octane MS (ESI, Pos. 20 V): 955 (2M + H) +, 478 (M + H) +, 370; HPLC retention time: 3.06 minutes.
実施例 7 (136)： 6— (4— { [4— (2 クロ口— 6 フルォロベンジル)—1—ピぺラジュル]力 ルポ-ル}ベンジル) 1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3.2.1]オクタン MS (ESI, Pos. 20 V) ： 995 (2M + H)+, 500, 498 (M + H )+, 249.5 (M + 2H)2+;HPLC保持時間 ： 3.05分。 Example 7 (136): 6— (4 — {[4— (2 CLO—6 Fluorobenzyl) —1-piperazul] force report} benzyl) 1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2 .1] Octane MS (ESI, Pos. 20 V): 995 (2M + H) +, 500, 498 (M + H) +, 249.5 (M + 2H) 2+ ; HPLC retention time: 3.05 minutes.
[0331] 実施例 7 (137)： (3S, 4aS, 8aS)— N— (tert—ブチル )— 2— {4— [ (1, 3, 3—トリメチ ルー 6—ァザビシクロ [3.2. 1]オタター 6 ィル)メチル]ベンゾィル }デカヒドロー 3 イソ キノリンカルボキサミド Example 7 (137): (3S, 4aS, 8aS) —N— (tert-butyl) —2— {4 — [(1,3,3-trimethylol 6-azabicyclo [3.2.1] otater 6 yl) methyl] benzoyl} decahydro-3 isoquinolinecarboxamide
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 508 (M + H)+, 423;HPLC保持時間 ： 3.59分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 508 (M + H) +, 423; HPLC retention time: 3.59 minutes.
実施例 7 (138) :2— (4— {4— [(1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3.2.1]ォクタ— 6 ィル）メチル]ベンゾィル }ー1 , 4 ジァゼパン 1 ィル）エタノール  Example 7 (138): 2- (4- {4 -— [(1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octa-6-yl) methyl] benzoyl} -1,4 diazepanyl ) Ethanol
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 827 (2M + H)+, 414 (M + H)+, 2 07.5 (M + 2H)2+;HPLC保持時間 ： 2.85分。 MS (ESI, Pos. 20 V): 827 (2M + H) +, 414 (M + H) +, 207.5 (M + 2H) 2+ ; HPLC retention time: 2.85 minutes.
[0332] 実施例7(139):2—メチノレー4ー(4 {4 [(1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3.2 . 1]ォクタ— 6 ィル)メチル]ベンゾィル ピぺラジュル）キノリン Example 7 (139): 2-Methylenol 4- (4 {4 [(1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.l] octa-6-yl) methyl] benzoylpyrazuryl) quinoline
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 497 (M + H)+, 360, 288, 249 (M + 2H)2+;HPLC保持時間 ： 3.04分。 MS (ESI, Pos. 20 V): 497 (M + H) +, 360, 288, 249 (M + 2H) 2+ ; HPLC retention time: 3.04 minutes.
実施例 7(140)： tert ブチル （2S)— 1— {4— [ (1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ Example 7 (140): tert-butyl (2S) —1— {4 — [(1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo)
[3.2.1]オタター 6 ィル)メチル]ベンゾィル }ー2 ピロリジンカルボキシレート[3.2.1] Otta 6-yl) methyl] benzoyl} -2-pyrrolidinecarboxylate
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 881 (2M + H)+, 441 (M + H) + ;HP LC保持時間 ： 3.38分。 MS (ESI, Pos. 20 V): 881 (2M + H) +, 441 (M + H) +; HP LC retention time: 3.38 minutes.
[0333] 実施例 7 (141) :1, 3, 3—トリメチルー 6— {4— [ (2 プロピル 1ーピベリジ-ル）カルボ -ル]ベンジル }— 6 ァザビシクロ [3.2.1]オクタン Example 7 (141): 1,3,3-Trimethyl-6- {4-[(2-propyl-1-piberidyl) carbol] benzyl} —6 azabicyclo [3.2.1] octane
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 793 (2M + H)+, 397 (M + H) + ;HP LC保持時間 ： 3.47分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 793 (2M + H) +, 397 (M + H) +; HP LC retention time: 3.47 minutes.
実施例 7(142) :2 クロ口— 11— (4— {4— [(1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3.2 . 1]オタター 6 ィル)メチル]ベンゾィル } 1ーピぺラジュル）ジベンゾ [b, f][l, 4]ォ キサゼピン  Example 7 (142): 2 Curo—11— (4- {4 — [(1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] ota 6-yl) methyl] benzoyl} 1-piperazur ) Dibenzo [b, f] [l, 4] oxazepine
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 585, 583 (M + H)+, 446, 376, 29 2 (M + 2H)2+;HPLC保持時間 ： 3.30分。 MS (ESI, Pos. 20 V): 585, 583 (M + H) +, 446, 376, 292 (M + 2H) 2+ ; HPLC retention time: 3.30 minutes.
[0334] 実施例 7(143) :1— {4— [(1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3.2.1]ォクタ— 6— ィル)メチル]ベンゾィル }— 1, 2, 3, 4ーテトラヒドロキノリン Example 7 (143): 1— {4 — [(1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octa-6-yl) methyl] benzoyl} —1, 2, 3, 4-tetrahydroquinoline
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 805 (2M + H)+, 403 (M + H) + ;HP LC保持時間 ： 3.43分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 805 (2M + H) +, 403 (M + H) +; HP LC retention time: 3.43 minutes.
実施例7(144):2—メチルー1 {4 [(1, 3, 3 トリメチルー 6—ァザビシクロ [3.2. 1] ォクタ一 6—ィル)メチル]ベンゾィル }—1, 2, 3, 4ーテトラヒドロキノリン  Example 7 (144): 2-Methyl-1 {4 [(1,3,3 trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octa-6-yl) methyl] benzoyl} —1,2,3,4-tetrahydro Quinoline
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 833 (2M + H)+, 417 (M + H) + ;HP LC保持時間 ： 3.50分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 833 (2M + H) +, 417 (M + H) +; HP LC retention time: 3.50 minutes.
[0335] 実施例7(145):6—メチルー1 {4 [(1, 3, 3 トリメチルー 6—ァザビシクロ [3.2. 1] ォクタ一 6—ィル)メチル]ベンゾィル }—1, 2, 3, 4ーテトラヒドロキノリン Example 7 (145): 6-methyl-1 {4 [(1,3,3 trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octa-6-yl) methyl] benzoyl} —1,2,3 4-tetrahydroquinoline
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 833 (2M + H)+, 417 (M + H) + ;HP LC保持時間 ： 3.50分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 833 (2M + H) +, 417 (M + H) +; HP LC retention time: 3.50 minutes.
実施例 7 (146) :6 フルォロ— 2—メチルー 1— {4— [(1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシ クロ [3.2. 1]ォクタ一 6—ィル)メチル]ベンゾィル }— 1, 2, 3, 4ーテトラヒドロキノリン MS (ESI, Pos. 20 V) ： 869 (2M + H)+, 435 (M + H) + ;HP LC保持時間 ： 3.51分。  Example 7 (146): 6 Fluoro-2-methyl-1- {4 — [(1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octa-6-yl) methyl] benzoyl} —1, 2,3,4-tetrahydroquinoline MS (ESI, Pos. 20 V): 869 (2M + H) +, 435 (M + H) +; HP LC retention time: 3.51 minutes.
[0336] 実施例 7 (147) :7— (トリフルォロメチル)—1— {4— [(1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシ クロ [3.2. 1]ォクタ一 6—ィル)メチル]ベンゾィル }— 1, 2, 3, 4ーテトラヒドロキノリン MS (ESI, Pos. 20 V) ： 471 (M + H) + ;HPLC保持時間 ： 3. 58 分。 Example 7 (147): 7- (Trifluoromethyl) -1- (4 — [(1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octa-1-yl) methyl ] Benzoyl} — 1,2,3,4-tetrahydroquinoline MS (ESI, Pos. 20 V): 471 (M + H) +; HPLC retention time: 3.58 minutes.
実施例 7 (148) : 8—メチルー 1— {4— [ (1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3. 2. 1] ォクタ一 6-ィル)メチル]ベンゾィル }—1, 2, 3, 4-テトラヒドロキノリン  Example 7 (148): 8-methyl-1- {4-([1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octa-1-yl) methyl] benzoyl} —1,2 3, 4-tetrahydroquinoline
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 833 (2M + H) +, 417 (M + H) + ;HP LC保持時間 ： 3. 47分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 833 (2M + H) +, 417 (M + H) +; HP LC retention time: 3.47 minutes.
[0337] 実施例 7 (149) : 2— {4— [ (1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3. 2. 1]ォクタ— 6— ィル）メチル]ベンゾィル }イソインドリン Example 7 (149): 2- {4 -— [(1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octa-6-yl) methyl] benzoyl} isoindoline
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 777 (2M + H) +, 389 (M + H) T ;HPL C保持時間 ： 3. 34分。 MS (ESI, Pos. 20 V): 777 (2M + H) +, 389 (M + H) T ; HPLC retention time: 3.34 minutes.
実施例 7 (150)： 6—(4 { [ (2S)—2—べンズヒドリル 1 ピロリジ -ル]カルボ-ル}ベ ンジル )一 1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3. 2. 1]オクタン  Example 7 (150): 6— (4 {[(2S) -2-benzhydryl 1 pyrrolidyl-carbyl} benzyl) -1-1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] ] Octane
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 507 (M + H) +, 266 ;HPLC保持時間 ： 3. 63分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 507 (M + H) +, 266; HPLC retention time: 3.63 minutes.
[0338] 実施例 7 (151)： (6, 7—ジメトキシー 2— {4— [ (1, 3, 3—トリメチル—6—ァザビシクロ [3 . 2. 1]ォクタ一 6 ィル)メチル]ベンゾィル }—1, 2, 3, 4ーテトラヒドロ一 1 イソキノリニ ル）ァセトニトリル  Example 7 (151): (6,7-Dimethoxy-2- {4 -— [(1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octa 16-yl) methyl] benzoyl } —1,2,3,4-tetrahydro-1-isoquinolinyl) acetonitrile
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 502 (M + H) +, 365, 302 ;HPLC保持 時間 ： 3. 31分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 502 (M + H) +, 365, 302; HPLC retention time: 3.31 minutes.
実施例 7 (152)： (6, 7—ジエトキシ— 2— {4— [ (1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3 . 2. 1]ォクタ一 6 ィル)メチル]ベンゾィル }—1, 2, 3, 4ーテトラヒドロ一 1 イソキノリニ ル）ァセトニトリル  Example 7 (152): (6,7-diethoxy-2- {4-[(1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octa-6-yl) methyl] benzoyl} -1 , 2,3,4-tetrahydro-1-isoquinolinyl) acetonitrile
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 530 (M + H) +, 423, 350 ;HPLC保持 時間 ： 3. 47分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 530 (M + H) +, 423, 350; HPLC retention time: 3.47 minutes.
[0339] 実施例 7 (153)：ジ（2 ナフチル）（1— {4— [ (1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3 . 2. 1]オタター 6 ィル)メチル]ベンゾィル }ー2 ピロリジ -ル)メタノール  Example 7 (153): di (2 naphthyl) (1— {4 — [(1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] ota6yl) methyl] benzoyl} — 2 pyrrolidyl) methanol
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 623 (M + H) +, 303 ;HPLC保持時間 ： 3. 85分。 実施例7(154):(23)— N—ジメチルー 1 {4 [(1, 3, 3 トリメチルー 6—ァザビシ クロ [3.2. 1]ォクタ— 6 ィル)メチル]ベンゾィル }— 2—ピロリジンカルボキサミド MS (ESI, Pos. 20 V) ： 823 (2M + H)+, 412 (M + H)+, 2 88;HPLC保持時間 ： 3.04分。 MS (ESI, Pos. 20 V): 623 (M + H) +, 303; HPLC retention time: 3.85 minutes. Example 7 (154): (23) —N-dimethyl-1 {4 [(1,3,3 trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octa-6-yl) methyl] benzoyl} —2-pyrrolidinecarboxamide MS (ESI, Pos. 20 V): 823 (2M + H) +, 412 (M + H) +, 288; HPLC retention time: 3.04 minutes.
[0340] 実施例 7(155)：メチル （2S)—l—{4—[(l, 3, 3 トリメチルー 6—ァザビシクロ [3.2 . 1]ォクタ— 6 ィル）メチル]ベンゾィル }— 2, 5—ジヒドロ— 1H ピロ一ルー 2 カルボキ シレート Example 7 (155): Methyl (2S) —l— {4-[(l, 3,3 trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octa-6-yl) methyl] benzoyl} —2,5 —Dihydro— 1H Pyruyl 2 Carboxylate
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 793 (2M + H)+, 397 (M + H)+, 2 88;HPLC保持時間 ： 3.09分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 793 (2M + H) +, 397 (M + H) +, 288; HPLC retention time: 3.09 minutes.
実施例 7(156) :1, 3, 3—トリメチルー 6— (4— {[4— (2 メチルフエ-ル)— 1—ピぺラジ -ル]カルボ-ル}ベンジル)—6—ァザビシクロ [3.2.1]オクタン  Example 7 (156): 1,3,3-trimethyl-6- (4-{[4- (2-methylphenyl) -1-piradizyl] carbol} benzyl) -6-azabicyclo [3.2 .1] Octane
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 891 (2M + H)+, 446 (M + H)+, 2 23.5 (M + 2H)2+;HPLC保持時間 ： 3.49分。 MS (ESI, Pos. 20 V): 891 (2M + H) +, 446 (M + H) +, 223.5 (M + 2H) 2+ ; HPLC retention time: 3.49 minutes.
[0341] 実施例 7(157) :1, 3, 3—トリメチルー 6— {4— [ (2—メチルー 1, 3—チアゾリジン 3—ィ ル）カルボ-ル]ベンジル }— 6 ァザビシクロ [3.2. 1]オクタン Example 7 (157): 1,3,3-trimethyl-6— {4 -— ((2-methyl-1,3-thiazolidine-3-yl) carbol] benzyl} —6 azabicyclo [3.2.1] ] Octane
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 745 (2M + H)+, 373 (M + H) + ;HP LC保持時間 ： 3.24分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 745 (2M + H) +, 373 (M + H) +; HP LC retention time: 3.24 minutes.
実施例 7(158) :1, 3, 3—トリメチルー 6— [4— ({4— [2—-トロー 4— (トリフルォロメチル )フエ-ル]— 1ーピペラジ-ル }カルボ-ル）ベンジル]—6—ァザビシクロ [3.2.1]オタ タン  Example 7 (158): 1,3,3-trimethyl-6- [4-({4- [2 ---- trou 4- (trifluoromethyl) phenyl] -1-piperazyl} carbol) Benzyl] -6-azabicyclo [3.2.1] otatan
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 545 (M + H) + ;HPLC保持時間 ： 3.60 分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 545 (M + H) +; HPLC retention time: 3.60 minutes.
[0342] 実施例 7(159)：ェチル （3—ォキソ—1—{4—[(1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [ 3.2.1]ォクタ— 6 ィル)メチル]ベンゾィル }— 2 ピぺラジュル）アセテート  Example 7 (159): Ethyl (3-oxo-1- {4 -— ((1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octa-6-yl) methyl] benzoyl} —2 (Pirajur) acetate
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 456 (M + H)+, 288;HPLC保持時間 ： 3.07分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 456 (M + H) +, 288; HPLC retention time: 3.07 minutes.
実施例 7(160) :1, 3, 3—トリメチルー 6— [4—（{4— [3— (トリフルォロメチル)—2 ピリ ジ-ル ]—1ーピペラジ-ル }カルボ-ル）ベンジル]—6—ァザビシクロ [3.2.1]ォクタ ン Example 7 (160): 1,3,3-trimethyl-6- [4-({4- [3- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1-piperazyl} carbol) benzyl ] —6-azabicyclo [3.2.1] octa N
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 501 (M + H)+, 251 (M + 2H)2+;HP LC保持時間 ： 3.46分。 MS (ESI, Pos. 20 V): 501 (M + H) +, 251 (M + 2H) 2+ ; HP LC retention time: 3.46 minutes.
[0343] 実施例 7(161) :1, 3, 3—トリメチルー 6— (4— { [4— (3—フエ-ルー 1, 2, 4ーチアジア ゾールー 5 ィル)—1—ピぺラジュル]カルボ-ル }ベンジル)—6—ァザビシクロ [3.2. 1]オクタン Example 7 (161): 1,3,3-trimethyl-6- (4-{[4- (3-feru-1,2,4-thiadiazol-5-yl) -1-pidazur] Carboyl} benzyl) -6-azabicyclo [3.2.1] octane
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 516 (M + H)+, 258.5 (M + 2H)2+; HPLC保持時間 ： 3.55分。 MS (ESI, Pos. 20 V): 516 (M + H) +, 258.5 (M + 2H) 2+ ; HPLC retention time: 3.55 min.
実施例 7 (162) :6—[4ー（{4 [3—クロロー5—（トリフルォロメチル)ー2—ピリジ-ル]ー1 —ピペラジ-ル }カルボ-ル）ベンジル]—1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3.2. 1]オクタン  Example 7 (162): 6- [4-({4 [3-chloro-5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1-piperazyl} carbol) benzyl] -1, 3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octane
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 537, 535 (M + H)+, 268 (M + 2H )2+;HPLC保持時間 ： 3.64分。 MS (ESI, Pos. 20 V): 537, 535 (M + H) +, 268 (M + 2H) 2+ ; HPLC retention time: 3.64 minutes.
[0344] 実施例 7 (163) :4— (4—メトキシフエ-ル)— 5— {4— [(1, 3, 3—トリメチルー 6 ァザビ シクロ [3.2. 1]ォクタ一 6 ィル)メチル]ベンゾィル } 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチェノ[ 3, 2— c]ピリジン Example 7 (163): 4- (4-methoxyphenyl) -5- {4 — [(1,3,3-trimethyl-6azabicyclo [3.2.1] octa-16-yl) methyl] Benzoyl} 4,5,6,7-tetrahydrocheno [3,2-c] pyridine
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 515 (M + H) + ;HPLC保持時間 ： 3.61 分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 515 (M + H) +; HPLC retention time: 3.61 minutes.
実施例 7 (164) :2— (4— {4— [(1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3.2.1]ォクタ— 6 ィル)メチル]ベンゾィル }— 1—ピぺラジュル）ニコチノ-トリル  Example 7 (164): 2- (4- {4 -— [(1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octa-6-yl) methyl] benzoyl} —1-pidajur) nicotino -Trill
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 915 (2M + H)+, 458 (M + H)+, 3 02;HPLC保持時間 ： 3.29分。  MS (ESI, Pos. 20 V): 915 (2M + H) +, 458 (M + H) +, 302; HPLC retention time: 3.29 minutes.
[0345] 実施例 7 (165) :6—[4ー（{4 [3—クロロー5—（トリフルォロメチル)ー2—ピリジ-ル]ー1 , 4 ジァゼパン 1ーィル }カルボ-ル）ベンジル]—1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシク 口 [3.2.1]オクタン Example 7 (165): 6- [4-({4 [3-Chloro-5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1,4 diazepan-1-yl} carbol) benzyl ] —1, 3, 3-trimethyl-6-azabisik mouth [3.2.1] octane
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 551, 549 (M + H)+, 275 (M + 2 H)2+;HPLC保持時間 ： 3.65分。 MS (ESI, Pos. 20 V): 551, 549 (M + H) +, 275 (M + 2H) 2+ ; HPLC retention time: 3.65 minutes.
実施例7(166):3—(4 {4 [(1, 3, 3 トリメチルー 6—ァザビシクロ [3.2.1]オタター 6—ィル）メチル]ベンゾィル } - -ピペラジ -ル)—2—ピラジンカルボ-トリル Example 7 (166): 3- (4 {4 [(1,3,3 trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] ota 6-yl) methyl] benzoyl}--piperazi-yl) -2-pyrazinecarbo-tolyl
MS (ESI, Pos. 20 V) 459 (M + H)+, 343, 302;HPLC保持 時間 ： 3.27分。 MS (ESI, Pos. 20 V) 459 (M + H) + , 343, 302; HPLC retention time: 3.27 minutes.
[0346] 実施例 7(167) :1, 3, 3—トリメチルー 6— [4—（{4— [4— (トリフルォロメチル)—2 ピリミ ジ-ル ]— 1, 4 ジァゼパン 1ーィル }カルボ-ル）ベンジル]—6—ァザビシクロ [3.2. 1]オクタン  Example 7 (167): 1,3,3-Trimethyl-6- [4-({4- [4- (trifluoromethyl) -2-pyrimidyl] —1,4-dazepan-1-yl} Carboyl) benzyl] -6-azabicyclo [3.2.1] octane
MS (ESI, Pos. 20 V) ： 516 (M + H)+, 258.5 (M + 2H)2+; HPLC保持時間 ： 3.48分。 MS (ESI, Pos. 20 V): 516 (M + H) +, 258.5 (M + 2H) 2+ ; HPLC retention time: 3.48 minutes.
[0347] 実施例 7 (168)： N—メトキシー N—メチルー 4— [ (1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [ 3.2.1]オタター 6 ィル)メチル]ベンズアミド Example 7 (168): N-methoxy-N-methyl-4-[[(1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] ota6yl) methyl] benzamide
TLC ： Rf 0.30 (へキサン：酢酸ェチル =3:1)；  TLC: Rf 0.30 (hexane: ethyl acetate = 3: 1);
NMR (CDC1 ) ： δ 7.61 (d, J = 8. 1 Hz, 2 H), 7.40 (d, J = 8  NMR (CDC1): δ 7.61 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 7.40 (d, J = 8
3  Three
. 1 Hz, 2 H), 3.82 (d, J=14.1 Hz, 1 H), 3.71 (d, J=14.1 Hz, 1 H), 3.57 (s, 3 H), 3.36 (s, 3 H), 3.01 — 3.07 ( m, 1 H), 2.96 (d, J = 9.7 Hz, 1 H), 2. 10 (dd, J = 9.7, 1. 7 Hz, 1 H), 1.51 - 1.68 (m, 2 H), 1.38 — 1.49 (m, 1 H ), 1.28 - 1.38 (m, 4 H), 1.06 - 1.16 (m, 2 H), 1.02 (s , 3 H), 0.89 (s, 3 H)。  .1 Hz, 2 H), 3.82 (d, J = 14.1 Hz, 1 H), 3.71 (d, J = 14.1 Hz, 1 H), 3.57 (s, 3 H), 3.36 (s, 3 H), 3.01 — 3.07 (m, 1 H), 2.96 (d, J = 9.7 Hz, 1 H), 2.10 (dd, J = 9.7, 1.7 Hz, 1 H), 1.51-1.68 (m, 2 H ), 1.38 — 1.49 (m, 1 H), 1.28-1.38 (m, 4 H), 1.06-1.16 (m, 2 H), 1.02 (s, 3 H), 0.89 (s, 3 H).
[0348] 実施例 8 :1, 3, 3—トリメチルー 6— [4— (2 プロピ-ルォキシ）ベンジル]—6—ァザビシ クロ [3.2. 1]オクタン Example 8: 1,3,3-Trimethyl-6- [4- (2 propyloxy) benzyl] -6-azabicyclo [3.2.1] octane
[化 40]  [Formula 40]
Figure imgf000135_0001
Figure imgf000135_0001
実施例 4 (47)で製造した化合物（30mg)、プロパルギルアルコール（0.034mL) およびトリフエ-ルホスフィン（0.152mL)の無水テトラヒドロフラン（0.35mL)溶液 に、ジェチルァゾジカルボン酸のトルエン溶液 (40 %, 0.15mL)を室温で加えた。 反応液を室温で 1日攪拌した。反応液に Lantern— TsOH(Mimotopes社製，カタ ログ番号 Ml— L1026, 0.15mmol)をカ卩えた。反応液を 2時間放置した後、 Lante rn— TsOHを取り出した。取り出した Lantern— TsOHを塩化メチレン、メタノール、塩 化メチレンおよびメタノールで順次洗浄した。得られた Lantern— TsOHを 10%トリエ チルァミン メタノール溶液で洗浄した。洗浄液をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ ゲル）（へキサン:酢酸ェチル =8:1)で精製し、下記物性値を有する本発明化合物（ 21mg)を得た。 Example 4 To a solution of the compound (30 mg) produced in (47), propargyl alcohol (0.034 mL) and triphenylphosphine (0.152 mL) in anhydrous tetrahydrofuran (0.35 mL) was added a toluene solution of getylazodicarboxylic acid (40%). %, 0.15 mL) at room temperature. The reaction was stirred at room temperature for 1 day. Lantern-TsOH (manufactured by Mimotopes, catalog number Ml-L1026, 0.15 mmol) was added to the reaction solution. After leaving the reaction solution for 2 hours, Lantern-TsOH was taken out. The removed Lantern-TsOH was washed sequentially with methylene chloride, methanol, methylene chloride and methanol. The obtained Lantern-TsOH was washed with a 10% methanol solution of triethylamine. The washing solution was purified by flash chromatography (silica gel) (hexane: ethyl acetate = 8: 1) to obtain the compound of the present invention (21 mg) having the following physical data.
TLC:Rf 0.55 (へキサン：酢酸ェチル =3:1)；  TLC: Rf 0.55 (hexane: ethyl acetate = 3: 1);
NMR (CDC1 ) ： δ 7.29 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 6.90 (d, J = 8  NMR (CDC1): δ 7.29 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 6.90 (d, J = 8
3  Three
.8 Hz, 2 H), 4.67 (d, J = 2.4 Hz, 2 H), 3.73 (d, J=13.5 Hz, 1 H), 3.61 (d, J=13.5 Hz, 1 H), 3.01 — 3.08 (m, 1 H), 2.91 (dd, J = 9.6, 0.8 Hz, 1 H), 2.51 (t, J = 2.4 Hz, 1 H), 2.08 (dd, J = 9.6, 1.7 Hz, 1 H), 1.49 - 1.66 (m, 2 H), 1.36 - 1.47 (m, 1 H), 1.33 (s, 3 H), 1.22 - 1.3 1 (m, 1 H), 1.02 1.16 (m, 2 H), 1.00 (s, 3 H), 0.88 (s, 3 H)。  .8 Hz, 2 H), 4.67 (d, J = 2.4 Hz, 2 H), 3.73 (d, J = 13.5 Hz, 1 H), 3.61 (d, J = 13.5 Hz, 1 H), 3.01 — 3.08 (m, 1 H), 2.91 (dd, J = 9.6, 0.8 Hz, 1 H), 2.51 (t, J = 2.4 Hz, 1 H), 2.08 (dd, J = 9.6, 1.7 Hz, 1 H), 1.49-1.66 (m, 2 H), 1.36-1.47 (m, 1 H), 1.33 (s, 3 H), 1.22-1.3 1 (m, 1 H), 1.02 1.16 (m, 2 H), 1.00 ( s, 3H), 0.88 (s, 3H).
実施例 8(1)— 8 (25) Example 8 (1)-8 (25)
プロパルギルアルコールの代わりに相当するアルコールを用いて、実施例 8と同様 の操作に付すことによって、以下の本発明化合物を得た。  The same operation as in Example 8 was performed using the corresponding alcohol in place of propargyl alcohol, to give the following compound of the present invention.
実施例 8(1) :6— (4 イソプロポキシベンジル)—1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3.2.1]オクタン Example 8 (1): 6- (4 isopropoxybenzyl) -1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octane
TLC:Rf 0.63 (酢酸ェチル：へキサン =1:3)；  TLC: Rf 0.63 (ethyl acetate: hexane = 1: 3);
NMR (CDC1 ) ： δ 7.24 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 6.81 (d, J = 8  NMR (CDC1): δ 7.24 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 6.81 (d, J = 8
3  Three
.6 Hz, 2 H), 4.46 — 4.57 (m, 1 H), 3.72 (d, J=13.4 Hz , 1 H), 3.60 (d, J=13.4 Hz, 1 H), 3.03 — 3.10 (m, 1 H ), 2.91 (d, J=9.7 Hz, 1 H), 2.09 (dd, J = 9.7, 1.7 Hz, 1 H), 1.49 1.77 (m, 2 H), 1.37 - 1.47 (m, 1 H), 1.33 (d, J = 6.0 Hz, 6 H), 1.27 - 1.31 (m, 1 H), 1.25 (s, 3 H), 1.03 — 1.16 (m, 2 H), 1.00 (s, 3 H), 0.88 (s, 3 H) .6 Hz, 2 H), 4.46 — 4.57 (m, 1 H), 3.72 (d, J = 13.4 Hz, 1 H), 3.60 (d, J = 13.4 Hz, 1 H), 3.03 — 3.10 (m, 1H), 2.91 (d, J = 9.7 Hz, 1 H), 2.09 (dd, J = 9.7, 1.7 Hz, 1 H), 1.49 1.77 (m, 2 H), 1.37-1.47 (m, 1 H) , 1.33 (d, J = 6.0 Hz, 6 H), 1.27-1.31 (m, 1 H), 1.25 (s, 3 H), 1.03 — 1.16 (m, 2 H), 1.00 (s, 3 H), 0.88 (s, 3 H)
[0350] 実施例 8 (2) :6— [3 フルオロー 4一（2 プロピ-ルォキシ）ベンジル] 1, 3, 3—トリメ チルー 6—ァザビシクロ [3.2.1]オクタン Example 8 (2): 6- [3-Fluoro-41- (2-propoxy) benzyl] 1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octane
TLC ： Rf 0.27 (へキサン：酢酸ェチル =10:1)；  TLC: Rf 0.27 (hexane: ethyl acetate = 10: 1);
NMR (CDC1 ) ： δ 7.13 - 7.19 (m, 1 H), 6.97 - 7.07 (m,  NMR (CDC1): δ 7.13-7.19 (m, 1 H), 6.97-7.07 (m,
3  Three
2 H), 4.74 (d, J = 2.6 Hz, 2 H), 3.71 (d, J=13.5 Hz, 1 H), 3.60 (d, J=13.5 Hz, 1 H), 2.99 - 3.07 (m, 1 H), 2 .93 (dd, J = 9.6, 1.0 Hz, 1 H), 2.53 (t, J = 2.6 Hz, 1 H), 2.07 (dd, J = 9.6, 1.7 Hz, 1 H), 1.50 - 1.66 (m, 2 H), 1.39 1.47 (m, 1 H), 1.33 (s, 3 H), 1.23 - 1.30 (m, 1 H), 1.04 — 1.17 (m, 2 H), 1.01 (s, 3 H), 0.89 (s, 3 H)。  2 H), 4.74 (d, J = 2.6 Hz, 2 H), 3.71 (d, J = 13.5 Hz, 1 H), 3.60 (d, J = 13.5 Hz, 1 H), 2.99-3.07 (m, 1 H), 2.93 (dd, J = 9.6, 1.0 Hz, 1 H), 2.53 (t, J = 2.6 Hz, 1 H), 2.07 (dd, J = 9.6, 1.7 Hz, 1 H), 1.50- 1.66 (m, 2 H), 1.39 1.47 (m, 1 H), 1.33 (s, 3 H), 1.23-1.30 (m, 1 H), 1.04 — 1.17 (m, 2 H), 1.01 (s, 3 H), 0.89 (s, 3 H).
[0351] 実施例 8 (3) :6— [3 クロロー 4— (2 プロピ-ルォキシ）ベンジル ]—1, 3, 3 トリメチ ルー 6—ァザビシクロ [3.2. 1]オクタン  Example 8 (3): 6- [3 Chloro-4- (2 propyloxy) benzyl] —1,3,3 Trimethylol 6-azabicyclo [3.2. 1] octane
TLC:Rf 0.27 (へキサン：酢酸ェチル =10:1)；  TLC: Rf 0.27 (hexane: ethyl acetate = 10: 1);
NMR (CDC1 ) ： δ 7.40 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.22 (dd, J =  NMR (CDC1): δ 7.40 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.22 (dd, J =
3  Three
8.2, 2.0 Hz, 1 H), 7.01 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 4.76 (d, J = 2.4 Hz, 2 H), 3.71 (d, J=13.5 Hz, 1 H), 3.59 (d, J=l 3.5 Hz, 1 H), 3.00 — 3.07 (m, 1 H), 2.93 (dd, J = 9.7, 0.7 Hz, 1 H), 2.53 (t, J = 2.4 Hz, 1 H), 2.08 (dd, J = 9.7 , 1.5 Hz, 1 H), 1.50 — 1.67 (m, 2 H), 1.39 — 1.47 (m, 8.2, 2.0 Hz, 1 H), 7.01 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 4.76 (d, J = 2.4 Hz, 2 H), 3.71 (d, J = 13.5 Hz, 1 H), 3.59 ( d, J = l 3.5 Hz, 1 H), 3.00 — 3.07 (m, 1 H), 2.93 (dd, J = 9.7, 0.7 Hz, 1 H), 2.53 (t, J = 2.4 Hz, 1 H), 2.08 (dd, J = 9.7, 1.5 Hz, 1 H), 1.50 — 1.67 (m, 2 H), 1.39 — 1.47 (m,
1 H), 1.33 (s, 3 H), 1.24 - 1.31 (m, 1 H), 1.05 — 1.1 6 (m, 2 H), 1.01 (s, 3 H), 0.89 (s, 3 H)。 1H), 1.33 (s, 3H), 1.24-1.31 (m, 1H), 1.05 — 1.16 (m, 2H), 1.01 (s, 3H), 0.89 (s, 3H).
[0352] 実施例 8 (4) :6— [3—メトキシー 4— (2 プロピ-ルォキシ）ベンジル ]—1, 3, 3 トリメチ ルー 6—ァザビシクロ [3.2. 1]オクタン Example 8 (4): 6- [3-Methoxy-4- (2 propyloxy) benzyl] -1,3,3 trimethylol 6-azabicyclo [3.2.1] octane
TLC:Rf 0.38 (へキサン：酢酸ェチル =3:1)；  TLC: Rf 0.38 (hexane: ethyl acetate = 3: 1);
NMR (CDC1 ) ： δ 7.08 (d, J=l.8 Hz, 1 H), 6.94 (d, J = 8  NMR (CDC1): δ 7.08 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 6.94 (d, J = 8
3 . 1 Hz, 1 H), 6.81 (dd, J = 8. 1, 1.8 Hz, 1 H), 4.74 (d, J = 2.4 Hz, 2 H), 3.87 (s, 3 H), 3.73 (d, J=13.5 Hz, 1 H ), 3.62 (d, J=13.5 Hz, 1 H), 3.00 — 3.09 (m, 1 H), 2.9 5 (dd, J=9.7, 1.1 Hz, 1 H), 2.49 (t, J = 2.4 Hz, 1 H), 2 . 10 (dd, J = 9.7, 1.8 Hz, 1 H), 1.52 1.68 (m, 2 H), 1 .39 - 1.48 (m, 1 H), 1.36 (s, 3 H), 1.26 - 1.35 (m, 1 H), 1.04 — 1.17 (m, 2 H), 1.02 (s, 3 H), 0.89 (s, 3 H) Three 1 Hz, 1 H), 6.81 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1 H), 4.74 (d, J = 2.4 Hz, 2 H), 3.87 (s, 3 H), 3.73 (d, J = 13.5 Hz, 1 H), 3.62 (d, J = 13.5 Hz, 1 H), 3.00 — 3.09 (m, 1 H), 2.95 (dd, J = 9.7, 1.1 Hz, 1 H), 2.49 ( t, J = 2.4 Hz, 1 H), 2.10 (dd, J = 9.7, 1.8 Hz, 1 H), 1.52 1.68 (m, 2 H), 1.39-1.48 (m, 1 H), 1.36 (s, 3 H), 1.26-1.35 (m, 1 H), 1.04 — 1.17 (m, 2 H), 1.02 (s, 3 H), 0.89 (s, 3 H)
[0353] 実施例 8 (5) :6— [3 ブロモ—5—メトキシー 4— (2 プロピ-ルォキシ）ベンジル]—1, 3 , 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3.2.1]オクタン Example 8 (5): 6- [3 Bromo-5-methoxy-4- (2 propyloxy) benzyl] -1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octane
TLC:Rf 0.40 (へキサン：酢酸ェチル =10:1)；  TLC: Rf 0.40 (hexane: ethyl acetate = 10: 1);
NMR (CDC1 ) ： δ 7.07 (s, 1 H), 7.04 (s, 1 H), 4.72 (d,  NMR (CDC1): δ 7.07 (s, 1 H), 7.04 (s, 1 H), 4.72 (d,
3  Three
J = 2.4 Hz, 2 H), 3.85 (s, 3 H), 3.70 (d, J=13.9 Hz, 1 H), 3.59 (d, J=13.9 Hz, 1 H), 2.99 - 3.05 (m, 1 H), 2 .97 (d, J=10.6 Hz, 1 H), 2.49 (t, J = 2.4 Hz, 1 H), 2.09 (dd, J=10.6, 1.7 Hz, 1 H), 1.52 1.66 (m, 2 H), 1.4 0 - 1.49 (m, 1 H), 1.35 (s, 3 H), 1.24 - 1.31 (m, 1 H ), 1.05 — 1.19 (m, 2 H), 1.02 (s, 3 H), 0.90 (s, 3 H)。  J = 2.4 Hz, 2 H), 3.85 (s, 3 H), 3.70 (d, J = 13.9 Hz, 1 H), 3.59 (d, J = 13.9 Hz, 1 H), 2.99-3.05 (m, 1 H), 2.97 (d, J = 10.6 Hz, 1 H), 2.49 (t, J = 2.4 Hz, 1 H), 2.09 (dd, J = 10.6, 1.7 Hz, 1 H), 1.52 1.66 (m , 2 H), 1.4 0-1.49 (m, 1 H), 1.35 (s, 3 H), 1.24-1.31 (m, 1 H), 1.05 — 1.19 (m, 2 H), 1.02 (s, 3 H ), 0.90 (s, 3 H).
[0354] 実施例 8 (6) : 1, 3, 3—トリメチルー 6— [3—二トロー 4— (2 プロピ-ルォキシ）ベンジル ] 6—ァザビシクロ [3.2. 1]オクタン Example 8 (6): 1,3,3-trimethyl-6- [3-twotro-4- (2 propyloxy) benzyl] 6-azabicyclo [3.2.1] octane
TLC:Rf 0.30 (へキサン：酢酸ェチル =10:1)；  TLC: Rf 0.30 (hexane: ethyl acetate = 10: 1);
NMR (CDC1 ) ： δ 7.87 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.56 (dd, J =  NMR (CDC1): δ 7.87 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.56 (dd, J =
3  Three
8.6, 2.0 Hz, 1 H), 7.18 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 4.83 (d, J = 2.4 Hz, 2 H), 3.77 (d, J=13.9 Hz, 1 H), 3.65 (d, J=l 3.9 Hz, 1 H), 2.99 3.06 (m, 1 H), 2.96 (d, J = 9.6 Hz , 1 H), 2.57 (t, J=2.4 Hz, 1 H), 2.09 (dd, J = 9.6, 1.7 Hz, 1 H), 1.49 — 1.74 (m, 2 H), 1.39 — 1.48 (m, 1 H), 1.33 (s, 3 H), 1.24 - 1.37 (m, 1 H), 1.06 - 1. 18 (m, 2 H), 1.02 (s, 3 H), 0.89 (s, 3 H)。 8.6, 2.0 Hz, 1 H), 7.18 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 4.83 (d, J = 2.4 Hz, 2 H), 3.77 (d, J = 13.9 Hz, 1 H), 3.65 ( d, J = l 3.9 Hz, 1 H), 2.99 3.06 (m, 1 H), 2.96 (d, J = 9.6 Hz, 1 H), 2.57 (t, J = 2.4 Hz, 1 H), 2.09 (dd , J = 9.6, 1.7 Hz, 1 H), 1.49-1.74 (m, 2 H), 1.39-1.48 (m, 1 H), 1.33 (s, 3 H), 1.24-1.37 (m, 1 H), 1.06-1.18 (m, 2H), 1.02 (s, 3H), 0.89 (s, 3H).
[0355] 実施例 8 (7) :6— [3—ブロモー 4— (2—プロピ-ルォキシ）ベンジル ]—1, 3, 3 トリメチ ルー 6—ァザビシクロ [3.2. 1]オクタン  Example 8 (7): 6- [3-Bromo-4- (2-propyloxy) benzyl] -1,3,3-trimethylol 6-azabicyclo [3.2.1] octane
TLC:Rf 0.43 (へキサン：酢酸ェチル =10:1)；  TLC: Rf 0.43 (hexane: ethyl acetate = 10: 1);
NMR (CDC1 ) ： δ 7.57 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.27 (dd, J =  NMR (CDC1): δ 7.57 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.27 (dd, J =
3  Three
8.4, 2.0 Hz, 1 H), 6.99 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.75 (d, J = 2.4 Hz, 2 H), 3.70 (d, J=13.5 Hz, 1 H), 3.59 (d, J=l 3.5 Hz, 1 H), 2.99 - 3.06 (m, 1 H), 2.93 (d, J=10.6 H z, 1 H), 2.53 (t, J=2.4 Hz, 1 H), 2.08 (dd, J=10.6, 1. 6 Hz, 1 H), 1.50 — 1.65 (m, 2 H), 1.38 — 1.48 (m, 1 H ), 1.33 (s, 3 H), 1.22 - 1.31 (m, 1 H), 1.04 — 1.17 (m , 2 H), 1.01 (s, 3 H), 0.89 (s, 3 H)。  8.4, 2.0 Hz, 1 H), 6.99 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.75 (d, J = 2.4 Hz, 2 H), 3.70 (d, J = 13.5 Hz, 1 H), 3.59 ( d, J = l 3.5 Hz, 1 H), 2.99-3.06 (m, 1 H), 2.93 (d, J = 10.6 H z, 1 H), 2.53 (t, J = 2.4 Hz, 1 H), 2.08 (dd, J = 10.6, 1.6 Hz, 1 H), 1.50 — 1.65 (m, 2 H), 1.38 — 1.48 (m, 1 H), 1.33 (s, 3 H), 1.22-1.31 (m, 1 H), 1.04 — 1.17 (m, 2 H), 1.01 (s, 3 H), 0.89 (s, 3 H).
[0356] 実施例 8 (8) :6— [3—メトキシー 5—-トロー 4— (2 プロピ-ルォキシ）ベンジル ]ー1, 3 , 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3.2.1]オクタン Example 8 (8): 6- [3-Methoxy-5-trou 4- (2 propyloxy) benzyl] -1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octane
TLC:Rf 0.30 (へキサン：酢酸ェチル =10:1)；  TLC: Rf 0.30 (hexane: ethyl acetate = 10: 1);
NMR (CDC1 ) ： δ 7.32 (s, 1 H), 7.30 (s, 1 H), 4.81 (d,  NMR (CDC1): δ 7.32 (s, 1 H), 7.30 (s, 1 H), 4.81 (d,
3  Three
J = 2.6 Hz, 2 H), 3.91 (s, 3 H), 3.77 (d, J=14.5 Hz, 1 H), 3.65 (d, J=14.5 Hz, 1 H), 2.95 - 3.07 (m, 2 H), 2 .51 (t, J = 2.6 Hz, 1 H), 2.11 (dd, J = 9.7, 1.8 Hz, 1 H), J = 2.6 Hz, 2 H), 3.91 (s, 3 H), 3.77 (d, J = 14.5 Hz, 1 H), 3.65 (d, J = 14.5 Hz, 1 H), 2.95-3.07 (m, 2 H), 2.51 (t, J = 2.6 Hz, 1 H), 2.11 (dd, J = 9.7, 1.8 Hz, 1 H),
1.51 1.74 (m, 2 H), 1.40 — 1.50 (m, 1 H), 1.35 (s,1.51 1.74 (m, 2 H), 1.40 — 1.50 (m, 1 H), 1.35 (s,
3 H), 1.23 - 1.33 (m, 1 H), 1.08 — 1.21 (m, 2 H), 1.0 3 (s, 3 H), 0.90 (s, 3 H)。 3H), 1.23-1.33 (m, 1H), 1.08 — 1.21 (m, 2H), 1.03 (s, 3H), 0.90 (s, 3H).
[0357] 実施例 8 (9) :6— [3, 5—ジメチルー 4— (2—プロピ-ルォキシ）ベンジル]—1, 3, 3—ト リメチルー 6—ァザビシクロ [3.2.1]オクタン  Example 8 (9): 6- [3,5-Dimethyl-4- (2-propyloxy) benzyl] -1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octane
TLC:Rf 0.43 (へキサン：酢酸ェチル =10:1)；  TLC: Rf 0.43 (hexane: ethyl acetate = 10: 1);
NMR (CDC1 ) ： δ 7.00 (s, 2 H), 4.48 (d, J = 2.4 Hz, 2 H  NMR (CDC1): δ 7.00 (s, 2 H), 4.48 (d, J = 2.4 Hz, 2 H
3  Three
), 3.68 (d, J=13.5 Hz, 1 H), 3.57 (d, J=13.5 Hz, 1 H), 3.00 3.08 (m, 1 H), 2.92 (d, J = 9.3 Hz, 1 H), 2.50 ( t, J = 2.4 Hz, 1 H), 2.30 (s, 6 H), 2.08 (dd, J = 9.3, 1.6 Hz, 1 H), 1.52 - 1.66 (m, 2 H), 1.38 — 1.48 (m, 1 H)), 3.68 (d, J = 13.5 Hz, 1 H), 3.57 (d, J = 13.5 Hz, 1 H), 3.00 3.08 (m, 1 H), 2.92 (d, J = 9.3 Hz, 1 H), 2.50 ( t, J = 2.4 Hz, 1 H), 2.30 (s, 6 H), 2.08 (dd, J = 9.3, 1.6 Hz, 1 H), 1.52-1.66 (m, 2 H), 1.38 — 1.48 (m, 1 H)
, 1.35 (s, 3 H), 1.24 - 1.34 (m, 1 H), 1.03 — 1.17 (m, 2 H), 1.01 (s, 3 H), 0.89 (s, 3 H)。 , 1.35 (s, 3 H), 1.24-1.34 (m, 1 H), 1.03 — 1.17 (m, 2 H), 1.01 (s, 3 H), 0.89 (s, 3 H).
[0358] 実施例 8 (10) :6— [3, 5—ジメトキシー 4— (2—プロピ-ルォキシ）ベンジル]—1, 3, 3— トリメチルー 6—ァザビシクロ [3.2. 1]オクタン Example 8 (10): 6- [3,5-Dimethoxy-4- (2-propoxy-benzyl) benzyl] -1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octane
TLC:Rf 0.18 (へキサン：酢酸ェチル =10:1)；  TLC: Rf 0.18 (hexane: ethyl acetate = 10: 1);
NMR (CDC1 ) ： δ 6.66 (s, 2 H), 4.69 (d, J = 2.4 Hz, 2 H  NMR (CDC1): δ 6.66 (s, 2 H), 4.69 (d, J = 2.4 Hz, 2 H
3  Three
), 3.84 (s, 6 H), 3.73 (d, J=13.7 Hz, 1 H), 3.63 (d, J = 13.7 Hz, 1 H), 2.99 - 3.08 (m, 1 H), 2.99 (d, J = 9.5 Hz, 1 H), 2.43 (t, J = 2.4 Hz, 1 H), 2.11 (dd, J = 9.5, 1. 5 Hz, 1 H), 1.54 — 1.70 (m, 2 H), 1.40 — 1.49 (m, 1 H ), 1.38 (s, 3 H), 1.28 - 1.36 (m, 1 H), 1.06 - 1.20 (m , 2 H), 1.03 (s, 3 H), 0.90 (s, 3 H)。  ), 3.84 (s, 6 H), 3.73 (d, J = 13.7 Hz, 1 H), 3.63 (d, J = 13.7 Hz, 1 H), 2.99-3.08 (m, 1 H), 2.99 (d, J = 9.5 Hz, 1 H), 2.43 (t, J = 2.4 Hz, 1 H), 2.11 (dd, J = 9.5, 1.5 Hz, 1 H), 1.54 — 1.70 (m, 2 H), 1.40 — 1.49 (m, 1 H), 1.38 (s, 3 H), 1.28-1.36 (m, 1 H), 1.06-1.20 (m, 2 H), 1.03 (s, 3 H), 0.90 (s, 3) H).
[0359] 実施例 8 (11) :1, 3, 3—トリメチルー 6— [4— (2—ペンチ-ルォキシ）ベンジル]—6—ァ ザビシクロ [3.2.1]オクタン Example 8 (11): 1,3,3-trimethyl-6- [4- (2-pentyloxy) benzyl] -6-azabicyclo [3.2.1] octane
TLC:Rf 0.36 (へキサン：酢酸ェチル =10:1)；  TLC: Rf 0.36 (hexane: ethyl acetate = 10: 1);
NMR (CDC1 ) ： δ 7.27 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 6.89 (d, J = 8  NMR (CDC1): δ 7.27 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 6.89 (d, J = 8
3  Three
.8 Hz, 2 H), 4.64 (t, J = 2.1 Hz, 2 H), 3.72 (d, J=13.4 Hz, 1 H), 3.61 (d, J=13.4 Hz, 1 H), 3.02 - 3.08 (m, 1 H), 2.91 (d, J = 9.7 Hz, 1 H), 2.18 - 2.30 (m, 2 H), 2 .08 (dd, J = 9.7, 1.7 Hz, 1 H), 1.50 — 1.67 (m, 2 H), 1 .37 - 1.47 (m, 1 H), 1.33 (s, 3 H), 1.24 - 1.32 (m, 1 H), 1.14 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 1.03 — 1.13 (m, 2 H), 1. 00 (s, 3 H), 0.88 (s, 3 H)。  .8 Hz, 2 H), 4.64 (t, J = 2.1 Hz, 2 H), 3.72 (d, J = 13.4 Hz, 1 H), 3.61 (d, J = 13.4 Hz, 1 H), 3.02-3.08 (m, 1 H), 2.91 (d, J = 9.7 Hz, 1 H), 2.18-2.30 (m, 2 H), 2.08 (dd, J = 9.7, 1.7 Hz, 1 H), 1.50 — 1.67 (m, 2 H), 1.37-1.47 (m, 1 H), 1.33 (s, 3 H), 1.24-1.32 (m, 1 H), 1.14 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 1.03 — 1.13 (m, 2 H), 1.00 (s, 3 H), 0.88 (s, 3 H).
[0360] 実施例 8 (12) :6— [4— (3—プチ-ルォキシ）ベンジル ]—1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザ ビシクロ [3.2.1]オクタン Example 8 (12): 6- [4- (3-Pepti-loxy) benzyl] -1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octane
TLC:Rf 0.30 (へキサン：酢酸ェチル =10:1)； NMR (CDC1 ) ： δ 7.27 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 6.83 (d, J = 8 TLC: Rf 0.30 (hexane: ethyl acetate = 10: 1); NMR (CDC1): δ 7.27 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 6.83 (d, J = 8
3  Three
.6 Hz, 2 H), 4.09 (t, J = 7.0 Hz, 2 H), 3.72 (d, J=13.4 Hz, 1 H), 3.60 (d, J=13.4 Hz, 1 H), 3.01 — 3.07 (m, 1 H), 2.90 (d, J = 9.7 Hz, 1 H), 2.67 (td, J = 7.0, 2.7 Hz, 2 H), 2.08 (dd, J = 9.7, 1.7 Hz, 1 H), 2.03 (t, J = 2.7 H z, 1 H), 1.50 — 1.66 (m, 2 H), 1.37 1.47 (m, 1 H), 1.33 (s, 3 H), 1.24 - 1.32 (m, 1 H), 1.03 — 1.15 (m, 2 H), 1.00 (s, 3 H), 0.88 (s, 3 H)。  .6 Hz, 2 H), 4.09 (t, J = 7.0 Hz, 2 H), 3.72 (d, J = 13.4 Hz, 1 H), 3.60 (d, J = 13.4 Hz, 1 H), 3.01 — 3.07 (m, 1 H), 2.90 (d, J = 9.7 Hz, 1 H), 2.67 (td, J = 7.0, 2.7 Hz, 2 H), 2.08 (dd, J = 9.7, 1.7 Hz, 1 H), 2.03 (t, J = 2.7 Hz, 1 H), 1.50 — 1.66 (m, 2 H), 1.37 1.47 (m, 1 H), 1.33 (s, 3 H), 1.24-1.32 (m, 1 H) , 1.03 — 1.15 (m, 2 H), 1.00 (s, 3 H), 0.88 (s, 3 H).
[0361] 実施例 8 (13) :1, 3, 3—トリメチルー 6— [4— (3 ペンチ-ルォキシ）ベンジル]—6—ァ ザビシクロ [3.2.1]オクタン Example 8 (13): 1,3,3-Trimethyl-6- [4- (3pentyloxy) benzyl] -6-azabicyclo [3.2.1] octane
TLC:Rf 0.36 (へキサン：酢酸ェチル =10:1)；  TLC: Rf 0.36 (hexane: ethyl acetate = 10: 1);
NMR (CDC1 ) ： δ 7.26 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 6.83 (d, J = 8  NMR (CDC1): δ 7.26 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 6.83 (d, J = 8
3  Three
.6 Hz, 2 H), 4.03 (t, J = 7.1 Hz, 2 H), 3.71 (d, J=13.2 Hz, 1 H), 3.60 (d, J=13.2 Hz, 1 H), 3.01 — 3.09 (m, 1 .6 Hz, 2 H), 4.03 (t, J = 7.1 Hz, 2 H), 3.71 (d, J = 13.2 Hz, 1 H), 3.60 (d, J = 13.2 Hz, 1 H), 3.01 — 3.09 (m, 1
H), 2.90 (d, J = 9.5 Hz, 1 H), 2.55 - 2.66 (m, 2 H), 2 .08 (dd, J = 9.5, 1.5 Hz, 1 H), 1.80 (t, J = 2.6 Hz, 3 H),H), 2.90 (d, J = 9.5 Hz, 1 H), 2.55-2.66 (m, 2 H), 2.08 (dd, J = 9.5, 1.5 Hz, 1 H), 1.80 (t, J = 2.6 Hz, 3 H),
1.48 — 1.67 (m, 2 H), 1.37 - 1.47 (m, 1 H), 1.33 (s, 3 H), 1.23 - 1.32 (m, 1 H), 1.03 — 1.15 (m, 2 H), 1.0 0 (s, 3 H), 0.88 (s, 3 H)。 1.48 — 1.67 (m, 2 H), 1.37-1.47 (m, 1 H), 1.33 (s, 3 H), 1.23-1.32 (m, 1 H), 1.03 — 1.15 (m, 2 H), 1.0 0 (s, 3H), 0.88 (s, 3H).
[0362] 実施例 8 (14) :1, 3, 3—トリメチルー 6— [4— (4 ペンチ-ルォキシ）ベンジル]—6—ァ ザビシクロ [3.2.1]オクタン Example 8 (14): 1,3,3-Trimethyl-6- [4- (4pentyloxy) benzyl] -6-azabicyclo [3.2.1] octane
TLC:Rf 0.36 (へキサン：酢酸ェチル =10:1)；  TLC: Rf 0.36 (hexane: ethyl acetate = 10: 1);
NMR (CDC1 ) ： δ 7.26 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 6.83 (d, J = 8  NMR (CDC1): δ 7.26 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 6.83 (d, J = 8
3  Three
.8 Hz, 2 H), 4.05 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 3.72 (d, J=13.4 Hz, 1 H), 3.60 (d, J=13.4 Hz, 1 H), 3.01 — 3.08 (m, 1 H), 2.90 (d, J = 9.5 Hz, 1 H), 2.40 (td, J = 7.0, 2.7 Hz, .8 Hz, 2 H), 4.05 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 3.72 (d, J = 13.4 Hz, 1 H), 3.60 (d, J = 13.4 Hz, 1 H), 3.01 — 3.08 (m, 1 H), 2.90 (d, J = 9.5 Hz, 1 H), 2.40 (td, J = 7.0, 2.7 Hz,
2 H), 2.08 (dd, J = 9.5, 1.8 Hz, 1 H), 1.93 - 2.05 (m,2H), 2.08 (dd, J = 9.5, 1.8 Hz, 1 H), 1.93-2.05 (m,
3 H), 1.50 — 1.66 (m, 2 H), 1.37 - 1.48 (m, 1 H), 1. 33 (s, 3 H), 1.24 - 1.32 (m, 1 H), 1.03 — 1.16 (m, 2 H), 1.00 (s, 3 H), 0.88 (s, 3 H)。 3 H), 1.50-1.66 (m, 2 H), 1.37-1.48 (m, 1 H), 1. 33 (s, 3 H), 1.24-1.32 (m, 1 H), 1.03 — 1.16 (m, 2 H), 1.00 (s, 3 H), 0.88 (s, 3 H).
[0363] 実施例 8 (15)： 5— (2—プロピ-ルォキシ)— 2— [ (1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ Example 8 (15): 5— (2-Propyloxy) —2 — [(1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo
[3.2.1]オタター 6—ィル)メチル]フ ノール  [3.2.1] Otter 6-yl) methyl] phenol
TLC:Rf 0.50 (へキサン：酢酸ェチル =3:1)；  TLC: Rf 0.50 (hexane: ethyl acetate = 3: 1);
NMR (CDC1 ) ： δ 6.83 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 6.49 (d, J = 2  NMR (CDC1): δ 6.83 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 6.49 (d, J = 2
3  Three
.6 Hz, 1 H), 6.38 (dd, J = 8.2, 2.6 Hz, 1 H), 4.64 (d, J =2.4 Hz, 2 H), 3.76 (s, 2 H), 3.11 — 3.23 (m, 2 H), 2 .51 (t, J = 2.4 Hz, 1 H), 2.12 (dd, J=10.8, 1.7 Hz, 1 H) , 1.66 — 1.76 (m, 2 H), 1.48 (d, J=15.0 Hz, 1 H), 1.3 6 (d, J=15.0 Hz, 1 H), 1.21 (s, 3 H), 1. 13 - 1.30 (m, 2 H), 1.06 (s, 3 H), 0.92 (s, 3 H)。  .6 Hz, 1 H), 6.38 (dd, J = 8.2, 2.6 Hz, 1 H), 4.64 (d, J = 2.4 Hz, 2 H), 3.76 (s, 2 H), 3.11 — 3.23 (m, 2 H), 2.51 (t, J = 2.4 Hz, 1 H), 2.12 (dd, J = 10.8, 1.7 Hz, 1 H), 1.66 — 1.76 (m, 2 H), 1.48 (d, J = 15.0 Hz, 1 H), 1.3 6 (d, J = 15.0 Hz, 1 H), 1.21 (s, 3 H), 1.13-1.30 (m, 2 H), 1.06 (s, 3 H), 0.92 (s, 3H).
[0364] 実施例 8 (16) :6— [2—メトキシー 4— (2—プロピ-ルォキシ）ベンジル ]—1, 3, 3—トリメ チルー 6—ァザビシクロ [3.2.1]オクタン Example 8 (16): 6- [2-methoxy-4- (2-propyloxy) benzyl] -1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octane
TLC:Rf 0.31 (へキサン：酢酸ェチル =3:1)；  TLC: Rf 0.31 (hexane: ethyl acetate = 3: 1);
NMR (CDC1 ) ： δ 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.54 (dd, J =  NMR (CDC1): δ 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.54 (dd, J =
3  Three
8.4, 2.5 Hz, 1 H), 6.49 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 4.67 (d, J = 2.4 Hz, 2 H), 3.77 (s, 3 H), 3.77 (d, J=14.8 Hz, 1 H ), 3.60 (d, J=14.8 Hz, 1 H), 3.02 - 3.08 (m, 1 H), 2.9 9 (d, J = 9.7 Hz, 1 H), 2.53 (t, J = 2.4 Hz, 1 H), 2.12 (d d, J = 9.7, 1.8 Hz, 1 H), 1.58 — 1.69 (m, 2 H), 1.43 (d , J=13.4 Hz, 1 H), 1.34 (s, 3 H), 1.31 (d, J=13.4 Hz, 1 H), 1.14 (dd, J=10.6, 1.8 Hz, 1 H), 1.07 (d, J=10.6 Hz, 1 H), 1.01 (s, 3 H), 0.89 (s, 3 H)。  8.4, 2.5 Hz, 1 H), 6.49 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 4.67 (d, J = 2.4 Hz, 2 H), 3.77 (s, 3 H), 3.77 (d, J = 14.8) Hz, 1 H), 3.60 (d, J = 14.8 Hz, 1 H), 3.02-3.08 (m, 1 H), 2.9 9 (d, J = 9.7 Hz, 1 H), 2.53 (t, J = 2.4 Hz, 1 H), 2.12 (dd, J = 9.7, 1.8 Hz, 1 H), 1.58 — 1.69 (m, 2 H), 1.43 (d, J = 13.4 Hz, 1 H), 1.34 (s, 3 H ), 1.31 (d, J = 13.4 Hz, 1 H), 1.14 (dd, J = 10.6, 1.8 Hz, 1 H), 1.07 (d, J = 10.6 Hz, 1 H), 1.01 (s, 3 H) , 0.89 (s, 3 H).
[0365] 実施例 8 (17) :6— [2—クロロー 4— (2—プロピ-ルォキシ）ベンジル ]—1, 3, 3—トリメチ ルー 6—ァザビシクロ [3.2. 1]オクタン Example 8 (17): 6- [2-Chloro-4- (2-propyloxy) benzyl] -1,3,3-trimethylol 6-azabicyclo [3.2.1] octane
TLC:Rf 0.48 (へキサン：酢酸ェチル =6:1)；  TLC: Rf 0.48 (hexane: ethyl acetate = 6: 1);
NMR (CDC1 ) ： δ 7.52 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 6.96 (d, J = 2  NMR (CDC1): δ 7.52 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 6.96 (d, J = 2
3 .6 Hz, 1 H), 6.87 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1 H), 4.66 (d, J = 2.6 Hz, 2 H), 3.85 (d, J=14.6 Hz, 1 H), 3.67 (d, J=l 4.6 Hz, 1 H), 3.02 - 3.09 (m, 1 H), 2.99 (d, J = 9.7 Hz , 1 H), 2.53 (t, J=2.6 Hz, 1 H), 2.15 (dd, J = 9.7, 1.8 Hz, 1 H), 1.59 — 1.73 (m, 2 H), 1.38 — 1.48 (m, 1 H),Three .6 Hz, 1 H), 6.87 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1 H), 4.66 (d, J = 2.6 Hz, 2 H), 3.85 (d, J = 14.6 Hz, 1 H), 3.67 (d, J = l 4.6 Hz, 1 H), 3.02-3.09 (m, 1 H), 2.99 (d, J = 9.7 Hz, 1 H), 2.53 (t, J = 2.6 Hz, 1 H), 2.15 (dd, J = 9.7, 1.8 Hz, 1 H), 1.59 — 1.73 (m, 2 H), 1.38 — 1.48 (m, 1 H),
1.32 (s, 3 H), 1.24 - 1.37 (m, 1 H), 1.07 - 1. 18 (m, 2 H), 1.03 (s, 3 H), 0.89 (s, 3 H)。 1.32 (s, 3 H), 1.24-1.37 (m, 1 H), 1.07-1.18 (m, 2 H), 1.03 (s, 3 H), 0.89 (s, 3 H).
[0366] 実施例 8 (18) :6— [2, 6—ジメトキシー 4— (2 プロピ-ルォキシ）ベンジル ]ー1, 3, 3— トリメチルー 6—ァザビシクロ [3.2. 1]オクタン Example 8 (18): 6- [2,6-dimethoxy-4- (2 propyloxy) benzyl] -1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octane
TLC:Rf 0.30 (クロ口ホルム：メタノール =10:1)；  TLC: Rf 0.30 (cloth form: methanol = 10: 1);
NMR (CDC1 ) ： δ 6.19 (s, 2 H), 4.68 (d, J = 2.4 Hz, 2 H  NMR (CDC1): δ 6.19 (s, 2 H), 4.68 (d, J = 2.4 Hz, 2 H
3  Three
), 3.78 (s, 6 H), 3.73 (d, J=12.1 Hz, 1 H), 3.63 (d, J = 12.1 Hz, 1 H), 3.14 — 3.23 (m, 1 H), 2.80 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 2.54 (t, J = 2.4 Hz, 1 H), 2.32 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 1.49 — 1.66 (m, 2 H), 1.31 - 1.45 (m, 1 H), 1.1 9 - 1.29 (m, 1 H), 1.16 (s, 3 H), 0.98 - 1.07 (m, 2 H ), 0.97 (s, 3 H), 0.82 (s, 3 H)。  ), 3.78 (s, 6 H), 3.73 (d, J = 12.1 Hz, 1 H), 3.63 (d, J = 12.1 Hz, 1 H), 3.14 — 3.23 (m, 1 H), 2.80 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 2.54 (t, J = 2.4 Hz, 1 H), 2.32 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 1.49-1.66 (m, 2 H), 1.31-1.45 (m , 1 H), 1.19-1.29 (m, 1 H), 1.16 (s, 3 H), 0.98-1.07 (m, 2 H), 0.97 (s, 3 H), 0.82 (s, 3 H).
[0367] 実施例 8 (19)： 6— [2—メトキシー 6—メチルー 4— (2 プロピ-ルォキシ）ベンジル] 1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3.2.1]オクタン Example 8 (19): 6- [2-Methoxy-6-methyl-4- (2 propyloxy) benzyl] 1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octane
TLC:Rf 0.28 (へキサン：酢酸ェチル =3:1)；  TLC: Rf 0.28 (hexane: ethyl acetate = 3: 1);
NMR (CDC1 ) ： δ 6.35 — 6.42 (m, 2 H), 4.66 (d, J = 2.4  NMR (CDC1): δ 6.35 — 6.42 (m, 2 H), 4.66 (d, J = 2.4
3  Three
Hz, 2 H), 3.77 (s, 3 H), 3.67 - 3.77 (m, 1 H), 3.49 - 3.64 (m, 1 H), 2.98 - 3.14 (m, 1 H), 2.71 - 2.88 (m, 1 H), 2.53 (t, J = 2.4 Hz, 1 H), 2.43 (s, 3 H), 2.12 - Hz, 2 H), 3.77 (s, 3 H), 3.67-3.77 (m, 1 H), 3.49-3.64 (m, 1 H), 2.98-3.14 (m, 1 H), 2.71-2.88 (m, 1 H), 2.53 (t, J = 2.4 Hz, 1 H), 2.43 (s, 3 H), 2.12-
2.28 (m, 1 H), 1.49 1.75 (m, 2 H), 1.22 1.45 (m,2.28 (m, 1 H), 1.49 1.75 (m, 2 H), 1.22 1.45 (m,
2 H), 1.19 (s, 3 H), 1.01 (s, 3 H), 0.95 - 1. 12 (m, 22 H), 1.19 (s, 3 H), 1.01 (s, 3 H), 0.95-1.12 (m, 2
H), 0.83 (s, 3 H)。 H), 0.83 (s, 3 H).
[0368] 実施例 8 (20) :6— [2 エトキシー 4一（2 プロピ-ルォキシ）ベンジル] 1, 3, 3—トリメ チルー 6—ァザビシクロ [3.2.1]オクタン Example 8 (20): 6— [2 Ethoxy 41- (2-propyloxy) benzyl] 1,3,3-trime Chill 6-azabicyclo [3.2.1] octane
TLC:Rf 0.20 (へキサン：酢酸ェチル =3:1)；  TLC: Rf 0.20 (hexane: ethyl acetate = 3: 1);
NMR (CDC1 ) ： δ 7.36 - 7.77 (m, 1 H), 6.55 (dd, J = 8.4  NMR (CDC1): δ 7.36-7.77 (m, 1 H), 6.55 (dd, J = 8.4
3  Three
, 2.4 Hz, 1 Η), 6.48 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 4.67 (d, J = 2 , 2.4 Hz, 1 Η), 6.48 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 4.67 (d, J = 2
.4 Hz, 2 H), 4.00 (q, J = 7.0 Hz, 2 H) , 3.60 — 3.94 (m, 2 H), 2.94 3.37 (m, 2 H), 2.52 (t, J = 2.4 Hz, 1 H), 2.15 2.40 (m, 1 H), 1.53 — 1.95 (m, 3 H), 1.41 (t,.4 Hz, 2 H), 4.00 (q, J = 7.0 Hz, 2 H), 3.60 — 3.94 (m, 2 H), 2.94 3.37 (m, 2 H), 2.52 (t, J = 2.4 Hz, 1 H), 2.15 2.40 (m, 1 H), 1.53 — 1.95 (m, 3 H), 1.41 (t,
J = 7.0 Hz, 3 H), 1.34 (s, 3 H), 1.07 1.30 (m, 3 H),J = 7.0 Hz, 3 H), 1.34 (s, 3 H), 1.07 1.30 (m, 3 H),
1.04 (s, 3 H), 0.92 (s, 3 H)。 1.04 (s, 3 H), 0.92 (s, 3 H).
[0369] 実施例 8 (21) :1, 3, 3—トリメチルー 6— [2—プロポキシ 4— (2 プロピ-ルォキシ）ベ ンジル ]ー6—ァザビシクロ [3.2.1]オクタン Example 8 (21): 1,3,3-trimethyl-6- [2-propoxy 4- (2-propoxy) benzyl] -6-azabicyclo [3.2.1] octane
TLC:Rf 0.20 (へキサン：酢酸ェチル =3:1)；  TLC: Rf 0.20 (hexane: ethyl acetate = 3: 1);
NMR (CDC1 ) ： δ 7.56 - 7.86 (m, 1 H), 6.57 (dd, J = 8.3  NMR (CDC1): δ 7.56-7.86 (m, 1 H), 6.57 (dd, J = 8.3
3  Three
, 2.6 Hz, 1 Η), 6.49 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 4.67 (d, J = 2 , 2.6 Hz, 1 Η), 6.49 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 4.67 (d, J = 2
.4 Hz, 2 H), 3.90 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 3.77 - 4.12 (m, 2 H), 3.09 - 3.47 (m, 2 H), 2.53 (t, J = 2.4 Hz, 1 H), 2.30 - 2.52 (m, 1 H), 1.87 - 2. 15 (m, 2 H), 1.72 - 1.4 Hz, 2 H), 3.90 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 3.77-4.12 (m, 2 H), 3.09-3.47 (m, 2 H), 2.53 (t, J = 2.4 Hz, 1 H), 2.30-2.52 (m, 1 H), 1.87-2.15 (m, 2 H), 1.72-1
.89 (m, 2 H), 1.45 — 1.55 (m, 1 H), 1.35 — 1.44 (m, 1 H), 1.34 (s, 3 H), 1.14 1.33 (m, 2 H), 1.05 (s, 3 H.89 (m, 2 H), 1.45 — 1.55 (m, 1 H), 1.35 — 1.44 (m, 1 H), 1.34 (s, 3 H), 1.14 1.33 (m, 2 H), 1.05 (s, 3 H
), 1.04 (t, J = 7.4 Hz, 3 H), 0.94 (s, 3 H)。 ), 1.04 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.94 (s, 3H).
[0370] 実施例 8 (22)： 6—[2 ブトキシー 4 （2 プロピ-ルォキシ）ベンジル ]ー1 , 3, 3—トリメ チルー 6—ァザビシクロ [3.2.1]オクタン Example 8 (22): 6- [2 butoxy-4 (2 propyloxy) benzyl] -1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octane
TLC:Rf 0.20 (へキサン：酢酸ェチル =3:1)；  TLC: Rf 0.20 (hexane: ethyl acetate = 3: 1);
NMR (CDC1 ) ： δ 7.37 - 7.66 (m, 1 H), 6.54 (dd, J = 8.3  NMR (CDC1): δ 7.37-7.66 (m, 1 H), 6.54 (dd, J = 8.3
3  Three
, 2.3 Hz, 1 Η), 6.48 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 4.67 (d, J = 2 .4 Hz, 2 H), 3.92 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 3.57 - 3.98 (m, 2 H), 2.93 - 3.30 (m, 2 H), 2.52 (t, J = 2.4 Hz, 1 H), 2.09 - 2.37 (m, 1 H), 1.57 - 1.85 (m, 4 H), 1.40 — 1 .56 (m, 3 H), 1.34 — 1.41 (m, 1 H), 1.33 (s, 3 H), 1. 07 1.29 (m, 2 H), 1.03 (s, 3 H), 0.97 (t, J = 7.3 Hz, 3 H), 0.91 (s, 3 H)。 , 2.3 Hz, 1Η), 6.48 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 4.67 (d, J = 2.4 Hz, 2 H), 3.92 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 3.57 -3.98 (m, 2 H), 2.93-3.30 (m, 2 H), 2.52 (t, J = 2.4 Hz, 1 H), 2.09-2.37 (m, 1 H), 1.57-1.85 (m, 4 H ), 1.40 — 1 .56 (m, 3 H), 1.34 — 1.41 (m, 1 H), 1.33 (s, 3 H), 1.07 1.29 (m, 2 H), 1.03 (s, 3 H), 0.97 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.91 (s, 3H).
[0371] 実施例 8 (23) :6— [2 イソブトキシー 4— (2 プロピ-ルォキシ）ベンジル ]—1, 3, 3— トリメチルー 6—ァザビシクロ [3.2. 1]オクタン Example 8 (23): 6- [2 isobutoxy 4- (2-propoxy) benzyl] -1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octane
TLC:Rf 0.58 (へキサン：酢酸ェチル =2:1)；  TLC: Rf 0.58 (hexane: ethyl acetate = 2: 1);
NMR (CDC1 ) ： δ 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.52 (dd, J =  NMR (CDC1): δ 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.52 (dd, J =
3  Three
8.4, 2.4 Hz, 1 H), 6.45 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 4.66 (d, J = 2.4 Hz, 2 H), 3.78 (d, J=14.6 Hz, 1 H), 3.67 (d, J = 6 .4 Hz, 2 H), 3.61 (d, J=14.6 Hz, 1 H), 3.04 — 3. 10 (m , 1 H), 2.98 (d, J = 9.7 Hz, 1 H), 2.52 (t, J = 2.4 Hz, 1 H), 2.15 (dd, J = 9.7, 1.6 Hz, 1 H), 2.02 - 2.13 (m, 1 H), 1.54 1.71 (m, 2 H), 1.37 - 1.48 (m, 1 H), 1.33 (s, 3 H), 1.20 - 1.31 (m, 1 H), 0.94 - 1.18 (m, 11 H) , 0.89 (s, 3 H)。  8.4, 2.4 Hz, 1 H), 6.45 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 4.66 (d, J = 2.4 Hz, 2 H), 3.78 (d, J = 14.6 Hz, 1 H), 3.67 ( d, J = 6.4 Hz, 2 H), 3.61 (d, J = 14.6 Hz, 1 H), 3.04 — 3.10 (m, 1 H), 2.98 (d, J = 9.7 Hz, 1 H) , 2.52 (t, J = 2.4 Hz, 1 H), 2.15 (dd, J = 9.7, 1.6 Hz, 1 H), 2.02-2.13 (m, 1 H), 1.54 1.71 (m, 2 H), 1.37- 1.48 (m, 1 H), 1.33 (s, 3 H), 1.20-1.31 (m, 1 H), 0.94-1.18 (m, 11 H), 0.89 (s, 3 H).
[0372] 実施例 8 (24) :1, 3, 3—トリメチルー 6— [2—メチルー 4— (2 プロピ-ルォキシ）ベンジ ル]— 6—ァザビシクロ [3.2. 1]オクタン Example 8 (24): 1,3,3-Trimethyl-6- [2-methyl-4- (2 propyloxy) benzyl] — 6-azabicyclo [3.2.1] octane
TLC:Rf 0.43 (へキサン：酢酸ェチル =3:1)；  TLC: Rf 0.43 (hexane: ethyl acetate = 3: 1);
NMR (CDC1 ) ： δ 7.24 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.69 — 6.79  NMR (CDC1): δ 7.24 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.69 — 6.79
3  Three
(m, 2 H), 4.66 (d, J = 2.4 Hz, 2 H), 3.68 (d, J=13.2 Hz , 1 H), 3.54 (d, J=13.2 Hz, 1 H), 3.03 — 3.12 (m, 1 H ), 2.88 (dd, J = 9.7, 1.1 Hz, 1 H), 2.50 (t, J = 2.4 Hz, 1 H), 2.34 (s, 3 H), 2.11 (dd, J = 9.7, 1.7 Hz, 1 H), 1.5 9 - 1.70 (m, 1 H), 1.40 — 1.58 (m, 2 H), 1.30 — 1.40 (m, 1 H), 1.26 (s, 3 H), 1.04 — 1. 15 (m, 2 H), 1.02 (s , 3 H), 0.87 (s, 3 H)。  (m, 2 H), 4.66 (d, J = 2.4 Hz, 2 H), 3.68 (d, J = 13.2 Hz, 1 H), 3.54 (d, J = 13.2 Hz, 1 H), 3.03 — 3.12 ( m, 1 H), 2.88 (dd, J = 9.7, 1.1 Hz, 1 H), 2.50 (t, J = 2.4 Hz, 1 H), 2.34 (s, 3 H), 2.11 (dd, J = 9.7, 1.7 Hz, 1 H), 1.5 9-1.70 (m, 1 H), 1.40 — 1.58 (m, 2 H), 1.30 — 1.40 (m, 1 H), 1.26 (s, 3 H), 1.04 — 1. 15 (m, 2 H), 1.02 (s, 3 H), 0.87 (s, 3 H).
[0373] 実施例 8 (25)： 1, 3, 3—トリメチルー 6— {4— [ (3 フエ-ルー 2 プロビュル）ォキシ]ベ ンジル }ー6—ァザビシクロ [3.2.1]オクタン TLC:Rf 0.50 (へキサン：酢酸ェチル =6:1) ; Example 8 (25): 1,3,3-Trimethyl-6- {4 -— ((3-fluoro-2-propyl) oxy] benzyl} -6-azabicyclo [3.2.1] octane TLC: Rf 0.50 (hexane: ethyl acetate = 6: 1);
NMR (CDC1 ) ： δ 7.39 - 7.50 (m, 2 H), 7.23 - 7.36 (m,  NMR (CDC1): δ 7.39-7.50 (m, 2 H), 7.23-7.36 (m,
3  Three
5 H), 6.96 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 4.90 (s, 2 H), 3.74 (d , J=13.2 Hz, 1 H), 3.62 (d, J=13.2 Hz, 1 H), 3.01 — 3 . 11 (m, 1 H), 2.92 (d, J = 9.9 Hz, 1 H), 2.09 (d, J = 9.9 Hz, 1 H), 1.50 — 1.75 (m, 2 H), 1.38 — 1.48 (m, 1 H), 5 H), 6.96 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 4.90 (s, 2 H), 3.74 (d, J = 13.2 Hz, 1 H), 3.62 (d, J = 13.2 Hz, 1 H) , 3.01 — 3.11 (m, 1 H), 2.92 (d, J = 9.9 Hz, 1 H), 2.09 (d, J = 9.9 Hz, 1 H), 1.50 — 1.75 (m, 2 H), 1.38 — 1.48 (m, 1 H),
1.34 (s, 3 H), 1.23 - 1.33 (m, 1 H), 1.03 — 1. 17 (m, 2 H), 1.01 (s, 3 H), 0.88 (s, 3 H)。 1.34 (s, 3 H), 1.23-1.33 (m, 1 H), 1.03 — 1.17 (m, 2 H), 1.01 (s, 3 H), 0.88 (s, 3 H).
実施例 9 :6— (4—メトキシフエ-ル)— 1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3.2. 1]ォ クタン Example 9: 6- (4-methoxyphenyl) -1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octane
[化 41] [Formula 41]
Figure imgf000146_0001
Figure imgf000146_0001
1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3.2.1]オクタン（157mg)、 4ーメトキショード ベンゼン（ lOOmg)、 2—（2，ージメチルァミノ）—ビフエ-ルージシクロへキシルホスフィ ン（25mg)および t ブトキシナトリウム（115mg)の無水 1, 4 ジォキサン（2mL)溶 液に、ジベンジリデンアセトン パラジウム（0)錯体（Pd (dba) , 39mg)を室温でカロ  1,3,3-Trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octane (157 mg), 4-methoxyodobenzene (100 mg), 2- (2-dimethylamino) -biphenyl-dicyclohexylphosphine (25 mg) and sodium t-butoxy (115 mg) ) In anhydrous 1,4 dioxane (2 mL) solution, add dibenzylideneacetone palladium (0) complex (Pd (dba), 39 mg) at room temperature
2 3  twenty three
えた。反応液を 80°Cで 3時間攪拌した。室温に冷却した後、酢酸ェチルで希釈した。 混合液を水と飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し た。ろ液を濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）（へキ サン:酢酸ェチル =20: 1)で精製し、下記物性値を有する本発明化合物（93mg)を 得た。 I got it. The reaction solution was stirred at 80 ° C for 3 hours. After cooling to room temperature, it was diluted with ethyl acetate. The mixture was washed sequentially with water and saturated saline. The organic layer was dried over sodium sulfate and filtered. The filtrate was concentrated. The obtained residue was purified by flash chromatography (silica gel) (hexane: ethyl acetate = 20: 1) to give the compound of the present invention (93 mg) having the following physical data.
TLC:Rf 0.63 (へキサン：酢酸ェチル =20:1)；  TLC: Rf 0.63 (hexane: ethyl acetate = 20: 1);
NMR (CDC1 ) ： δ 6.82 (d, J = 9.2 Hz, 2 H), 6.39 (d, J = 9  NMR (CDC1): δ 6.82 (d, J = 9.2 Hz, 2 H), 6.39 (d, J = 9
3  Three
.2 Hz, 2 H), 3.96 4.04 (m, 1 H), 3.74 (s, 3 H), 2.9 4 3. 11 (m, 2 H), 1.89 1.99 (m, 1 H), 1.71 1.81 (m, 1 H), 1. 39 — 1. 54 (m, 2 H), 1. 30 — 1. 39 (m, 1 H),.2 Hz, 2 H), 3.96 4.04 (m, 1 H), 3.74 (s, 3 H), 2.9 4 3.11 (m, 2 H), 1.89 1.99 (m, 1 H), 1.71 1.81 (m, 1 H), 1.39 — 1.54 (m, 2 H), 1.30 — 1.39 (m, 1 H),
1. 20 1. 30 (m, 1 H), 1. 12 (s, 3 H), 0. 91 (s, 3 H), 0 . 79 (s, 3 H)。 1.20 1.30 (m, 1 H), 1.12 (s, 3 H), 0.91 (s, 3 H), 0.79 (s, 3 H).
[0375] 実施例 10:4—（1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3. 2. 1]ォクタ一 6 ィル）フエノ 一ノレ  Example 10: 4- (1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octa-6-yl) pheno
[化 42]  [Formula 42]
Figure imgf000147_0001
Figure imgf000147_0001
実施例 9で製造した化合物（73mg)の塩化メチレン (0. 30mL)溶液に、三臭化ホ ゥ素の塩化メチレン溶液（1. Omol/L, 1.40mL)を 0°Cでカ卩えた。反応液を 0°Cで 30分間攪拌した後、 ImolZL 水酸ィ匕ナトリウム水溶液で中和した。混合液を塩化メ チレンで抽出した。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を濃縮した。得 られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）（へキサン：酢酸ェチル =6: 1) で精製し、下記物性値を有する本発明化合物（64mg)を得た。  To a solution of the compound prepared in Example 9 (73 mg) in methylene chloride (0.30 mL) was added a solution of boron tribromide in methylene chloride (1.0 mol / L, 1.40 mL) at 0 ° C. After the reaction solution was stirred at 0 ° C. for 30 minutes, it was neutralized with ImolZL sodium hydroxide aqueous solution. The mixture was extracted with methylene chloride. The extract was dried over sodium sulfate and filtered. The filtrate was concentrated. The obtained residue was purified by flash chromatography (silica gel) (hexane: ethyl acetate = 6: 1) to give the compound of the present invention (64 mg) having the following physical data.
TLC:Rf 0. 32 (へキサン：酢酸ェチル =6:1)；  TLC: Rf 0.32 (hexane: ethyl acetate = 6: 1);
NMR (DMSO-d , 373 K) ： δ 7. 65 - 8. 03 (m, 1 H), 6. 51  NMR (DMSO-d, 373 K): δ 7.65-8.03 (m, 1 H), 6.51
6  6
6. 72 (m, 2 H), 6. 15 - 6.42 (m, 2 H), 3. 84 — 4. 04 (m , 1 H), 2. 78 - 3. 15 (m, 2 H), 1. 80 — 1. 97 (m, 1 H), 1 . 62 - 1. 77 (m, 1 H), 1.40 — 1. 58 (m, 2 H), 1. 31 — 1.4 4 (m, 1 H), 1. 18 - 1. 31 (m, 1 H), 1. 10 (s, 3 H), 0. 90 (s, 3 H), 0. 76 (s, 3 H)。  6.72 (m, 2 H), 6.15-6.42 (m, 2 H), 3.84 — 4.04 (m, 1 H), 2.78-3.15 (m, 2 H), 1.80 — 1.97 (m, 1 H), 1.62-1.77 (m, 1 H), 1.40 — 1.58 (m, 2 H), 1.31 — 1.4 4 (m, 1 H), 1.18-1.31 (m, 1 H), 1.10 (s, 3 H), 0.90 (s, 3 H), 0.76 (s, 3 H).
[0376] 実施例 11(1)、 11(2) Example 11 (1), 11 (2)
実施例 4 (47)で製造したィ匕合物の代わりに実施例 10で製造したィ匕合物、ジェチル ァゾジカルボン酸の代わりに 1, 1，ーァゾビス（N, N—ジメチルホルムアミド）、および プロパルギルアルコールまたはその代わりに 3—ブチュルアルコールを用いて、実施 例 8と同様の操作に付すことによって、以下の本発明化合物を得た。  Example 4 In place of the i-conjugate prepared in (47), the i-conjugate prepared in Example 10 was replaced with 1,1, -azobis (N, N-dimethylformamide) instead of getyl azodicarboxylic acid, and propargyl alcohol Alternatively, the same operation as in Example 8 was carried out using 3-buturic alcohol instead, to obtain the following compound of the present invention.
実施例 11(1) : 1, 3, 3—トリメチルー 6— [4— (2 プロピ-ルォキシ）フエ-ル]— 6—ァ ザビシクロ [3.2.1]オクタン Example 11 (1): 1,3,3-trimethyl-6- [4- (2-propyloxy) phenyl] -6-a Zabicyclo [3.2.1] octane
[化 43]  [Formula 43]
Figure imgf000148_0001
Figure imgf000148_0001
TLC:Rf 0.40 (へキサン：酢酸ェチル =20:1)；  TLC: Rf 0.40 (hexane: ethyl acetate = 20: 1);
NMR (CDC1 ) ： δ 6.90 (d, J = 9.0 Hz, 2 H), 6.38 (d, J = 9  NMR (CDC1): δ 6.90 (d, J = 9.0 Hz, 2 H), 6.38 (d, J = 9
3  Three
.0 Hz, 2 H), 4.59 (d, J = 2.4 Hz, 2 H), 3.96 — 4.03 (m, .0 Hz, 2 H), 4.59 (d, J = 2.4 Hz, 2 H), 3.96 — 4.03 (m,
1 H), 3.06 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 2.98 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 2.48 (t, J = 2.4 Hz, 1 H), 1.88 — 1.98 (m, 1 H), 1. 69 - 1.80 (m, 1 H), 1.48 — 1.58 (m, 1 H), 1.39 — 1.48 (m, 1 H), 1.30 — 1.37 (m, 1 H), 1.21 - 1.29 (m, 1 H) , 1.12 (s, 3 H), 0.92 (s, 3 H), 0.79 (s, 3 H)。 1H), 3.06 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 2.98 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 2.48 (t, J = 2.4 Hz, 1 H), 1.88-1.98 (m, 1 H), 1.69-1.80 (m, 1 H), 1.48 — 1.58 (m, 1 H), 1.39 — 1.48 (m, 1 H), 1.30 — 1.37 (m, 1 H), 1.21-1.29 (m , 1 H), 1.12 (s, 3 H), 0.92 (s, 3 H), 0.79 (s, 3 H).
[0377] 実施例 11 (2) :6— [4— (3—プチ-ルォキシ）フエ-ル]— 1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザ ビシクロ [3.2.1]オクタン Example 11 (2): 6- [4- (3-Petyloxy) phenyl] —1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octane
TLC:Rf 0.40 (へキサン：酢酸ェチル =20:1)；  TLC: Rf 0.40 (hexane: ethyl acetate = 20: 1);
NMR (CDC1 ) ： δ 6.83 (d, J = 9.2 Hz, 2 H), 6.37 (d, J = 9  NMR (CDC1): δ 6.83 (d, J = 9.2 Hz, 2 H), 6.37 (d, J = 9
3  Three
.2 Hz, 2 H), 4.02 (t, J = 7.1 Hz, 2 H), 3.97 - 4.02 (m, 1 H), 3.06 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 2.99 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 2.62 (td, J = 7.1, 2.7 Hz, 2 H), 2.01 (t, J = 2.7 Hz, 1 H), 1.89 — 1.98 (m, 1 H), 1.71 - 1.80 (m, 1 H), 1.4 8 - 1.59 (m, 1 H), 1.39 — 1.47 (m, 1 H), 1.30 — 1.37 (m, 1 H), 1.21 - 1.29 (m, 1 H), 1.12 (s, 3 H), 0.91 (s , 3 H), 0.78 (s, 3 H)。  .2 Hz, 2 H), 4.02 (t, J = 7.1 Hz, 2 H), 3.97-4.02 (m, 1 H), 3.06 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 2.99 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 2.62 (td, J = 7.1, 2.7 Hz, 2 H), 2.01 (t, J = 2.7 Hz, 1 H), 1.89 — 1.98 (m, 1 H), 1.71-1.80 (m , 1 H), 1.4 8-1.59 (m, 1 H), 1.39 — 1.47 (m, 1 H), 1.30 — 1.37 (m, 1 H), 1.21-1.29 (m, 1 H), 1.12 (s, 3H), 0.91 (s, 3H), 0.78 (s, 3H).
[0378] 実施例 12:4— [(1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3.2.1]ォクタ— 6—ィル)メチ ル]ベンズアルデヒド Example 12: 4-[(1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octa-6-yl) methyl] benzaldehyde
[化 44]
Figure imgf000149_0001
[Formula 44]
Figure imgf000149_0001
実施例 7 (168)で製造したィ匕合物（2.18g)の無水テトラヒドロフラン（50 mL)溶 液に、水素化ジイソブチルアルミニウムのトルエン溶液（1. Olmol/L, 9. OOmL)を — 78°Cで加え、 2時間攪拌した。反応液に、— 78°Cでメタノールを加え、室温で 1時 間攪拌した。反応液をろ過し、ろ液を濃縮し、下記物性値を有する本発明化合物（1 .78g)を得た。  Example 7 A solution of diisobutylaluminum hydride in toluene (1. Olmol / L, 9.000 mL) was added to a solution of the compound (2.18 g) produced in (168) in anhydrous tetrahydrofuran (50 mL) at −78 ° C, and the mixture was stirred for 2 hours. Methanol was added to the reaction solution at -78 ° C, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction solution was filtered, and the filtrate was concentrated to give the compound of the present invention (1.78 g) having the following physical data.
TLC:Rf 0.30 (へキサン：酢酸ェチル =10:1)；  TLC: Rf 0.30 (hexane: ethyl acetate = 10: 1);
NMR (CDC1 ) ： δ 9.98 (s, 1 H), 7.82 (d, J = 8.2 Hz, 2 H  NMR (CDC1): δ 9.98 (s, 1 H), 7.82 (d, J = 8.2 Hz, 2 H
3  Three
), 7.54 (d, J=8.2 Hz, 2 H), 3.87 (d, J=14.5 Hz, 1 H), 3.75 (d, J=14.5 Hz, 1 H), 3.01 — 3.08 (m, 1 H), 2.98 ( dd, J = 9.7, 1.1 Hz, 1 H), 2.10 (dd, J = 9.7, 1.7 Hz, 1 H) , 1.51 - 1.72 (m, 2 H), 1.40 — 1.49 (m, 1 H), 1.27 - 1.38 (m, 4 H), 1.06 - 1.19 (m, 2 H), 1.02 (s, 3 H), 0 .90 (s, 3 H)。  ), 7.54 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 3.87 (d, J = 14.5 Hz, 1 H), 3.75 (d, J = 14.5 Hz, 1 H), 3.01 — 3.08 (m, 1 H) , 2.98 (dd, J = 9.7, 1.1 Hz, 1 H), 2.10 (dd, J = 9.7, 1.7 Hz, 1 H), 1.51-1.72 (m, 2 H), 1.40 — 1.49 (m, 1 H) , 1.27-1.38 (m, 4 H), 1.06-1.19 (m, 2 H), 1.02 (s, 3 H), 0.90 (s, 3 H).
実施例 13 :6— (4—ェチュルベンジル)—1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3.2. 1]オクタン Example 13: 6- (4-Ethylbenzyl) -1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octane
[化 45] [Formula 45]
Figure imgf000149_0002
Figure imgf000149_0002
四臭化炭素（487mg)の塩化メチレン（3. OmL)溶液に、トリフエ-ルホスフィン（77 3mg)を 0°Cで加え、 30分間攪拌した。反応液に、実施例 12で製造した化合物（10 Omg)を 0°Cで加え、 1時間攪拌した。反応液を塩化メチレンで希釈し、飽和炭酸水 素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を 濃縮し、得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）（へキサン:酢酸ェ チル =10: 1)で精製した。得られたィ匕合物（126mg)の無水テトラヒドロフラン溶液（ 0.60mL)に n ブチルリチウムのへキサン溶液（1.58mol/L, 373mL)を 78°C でカロえ、 1時間攪拌した。反応液に室温で水を加え、 ImolZL塩酸で中和した。混 合液を塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウム で乾燥し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）（クロ口 ホルム:メタノール = 10： 1)で精製し、下記物性値を有する本発明化合物（32mg)を 得た。 To a solution of carbon tetrabromide (487 mg) in methylene chloride (3.0 mL) was added triphenylphosphine (773 mg) at 0 ° C, and the mixture was stirred for 30 minutes. The compound prepared in Example 12 (10 Omg) was added to the reaction solution at 0 ° C, and the mixture was stirred for 1 hour. The reaction solution was diluted with methylene chloride and washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate. The organic layer was dried over sodium sulfate and filtered. The filtrate After concentration, the obtained residue was purified by flash chromatography (silica gel) (hexane: ethyl acetate = 10: 1). A solution of n-butyllithium in hexane (1.58 mol / L, 373 mL) was added to an anhydrous tetrahydrofuran solution (0.60 mL) of the obtained i-danied product (126 mg) at 78 ° C and stirred for 1 hour. Water was added to the reaction solution at room temperature, and neutralized with ImolZL hydrochloric acid. The mixture was extracted with methylene chloride. The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated. The obtained residue was purified by flash chromatography (silica gel) (form: methanol = 10: 1) to give the compound of the present invention (32 mg) having the following physical data.
TLC:Rf 0.46 (クロ口ホルム：メタノール =10:1)；  TLC: Rf 0.46 (cloth form: methanol = 10: 1);
NMR (CDC1 ) ： δ 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 7.32 (d, J = 8  NMR (CDC1): δ 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 7.32 (d, J = 8
3  Three
.2 Hz, 2 H), 3.78 (d, J=14.1 Hz, 1 H), 3.67 (d, J=14.1 Hz, 1 H), 2.98 - 3.09 (m, 2 H), 2.94 (d, J = 9.7 Hz, 1 H), 2.08 (dd, J = 9.7, 1.7 Hz, 1 H), 1.49 — 1.68 (m, 2 H), 1.37 1.49 (m, 1 H), 1.25 - 1.38 (m, 4 H), 1.04 1.17 (m, 2 H), 1.01 (s, 3 H), 0.89 (s, 3 H)。  .2 Hz, 2 H), 3.78 (d, J = 14.1 Hz, 1 H), 3.67 (d, J = 14.1 Hz, 1 H), 2.98-3.09 (m, 2 H), 2.94 (d, J = 9.7 Hz, 1 H), 2.08 (dd, J = 9.7, 1.7 Hz, 1 H), 1.49 — 1.68 (m, 2 H), 1.37 1.49 (m, 1 H), 1.25-1.38 (m, 4 H) , 1.04 1.17 (m, 2 H), 1.01 (s, 3 H), 0.89 (s, 3 H).
実施例 14 :3—メチルー 4— [(1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3.2.1]ォクタ— 6 ィル）メチル]フエノール Example 14: 3-Methyl-4-[(1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octa-6-yl) methyl] phenol
[化 46]  [Formula 46]
Figure imgf000150_0001
Figure imgf000150_0001
実施例 4 (120)で製造したィ匕合物（500mg)の酢酸ェチル（10mL)溶液に、パラジ ゥム-炭素（5%,含水品， 75mg)をアルゴン雰囲気下でカ卩えた。反応液を、水素雰 囲気下、室温で 4時間攪拌した。反応液をセライト (商品名）ろ過し、ろ液を濃縮した。 得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）（へキサン：酢酸ェチル =4: 1)で精製し、下記物性値を有する本発明化合物（121mg)を得た。  Example 4 Palladium-carbon (5%, water-containing, 75 mg) was added to a solution of the yidani compound (500 mg) produced in (120) in ethyl acetate (10 mL) under an argon atmosphere. The reaction solution was stirred at room temperature for 4 hours under a hydrogen atmosphere. The reaction solution was filtered through Celite (trade name), and the filtrate was concentrated. The obtained residue was purified by flash chromatography (silica gel) (hexane: ethyl acetate = 4: 1) to give the compound of the present invention (121 mg) having the following physical data.
TLC:Rf 0.38 (へキサン：酢酸ェチル =3:1)； TLC: Rf 0.38 (hexane: ethyl acetate = 3: 1);
NMR (CDC1 ) ： δ 7.16 (d, J = 8. 1 Hz, 1 H), 6.55 — 6.64  NMR (CDC1): δ 7.16 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.55 — 6.64
3 (m, 2 H), 3.66 (d, J=13.0 Hz, 1 H), 3.52 (d, J=13.0 H z, 1 H), 3.03 - 3.11 (m, 1 H), 2.87 (dd, J = 9.7, 1.1 Hz , 1 H), 2.31 (s, 3 H), 2.10 (dd, J = 9.7, 1.8 Hz, 1 H), 1.58 - 1.69 (m, 1 H), 1.46 - 1.55 (m, 1 H), 1.35 - 1. 45 (m, 1 H), 1.26 - 1.33 (m, 1 H), 1.25 (s, 3 H), 1.04 1.23 (m, 2 H), 1.02 (s, 3 H), 0.86 (s, 3 H)。 Three (m, 2 H), 3.66 (d, J = 13.0 Hz, 1 H), 3.52 (d, J = 13.0 H z, 1 H), 3.03-3.11 (m, 1 H), 2.87 (dd, J = 9.7, 1.1 Hz, 1 H), 2.31 (s, 3 H), 2.10 (dd, J = 9.7, 1.8 Hz, 1 H), 1.58-1.69 (m, 1 H), 1.46-1.55 (m, 1 H ), 1.35-1.45 (m, 1 H), 1.26-1.33 (m, 1 H), 1.25 (s, 3 H), 1.04 1.23 (m, 2 H), 1.02 (s, 3 H), 0.86 (s, 3H).
[0381] [生物学的実施例] [Biological Examples]
一般式 (I)で示される本発明化合物の CXCR3拮抗作用およびそれに基づくェフ クタ一細胞の機能阻害作用、または 11 j8 HSD1阻害作用は、例えば、以下の実験 によって証明された。  The CXCR3 antagonistic effect of the compound of the present invention represented by the general formula (I) and the effect of inhibiting the function of effector cells or the effect of inhibiting 11 j8 HSD1 based thereon were proved by, for example, the following experiments.
全体の操作は、基本的な生物学的手法に基づき、常法となっている方法を活用し た。また、本発明の測定方法は、以下のように、本発明化合物を評価するために、測 定精度の向上および Zまたは測定感度の改良を加えたものである。以下に詳細な実 験方法を示した。  The whole operation was based on basic biological techniques and utilized conventional methods. In addition, the measurement method of the present invention adds measurement accuracy and Z or measurement sensitivity in order to evaluate the compound of the present invention as described below. The detailed test method is shown below.
[0382] 生物学的実施例 1：ヒト Thl様分ィ匕細胞を用いた IP— 10または I TACによる細胞遊 走促進作用に対する効果  Biological Example 1: Effect of IP-10 or ITAC on cell migration promoting action using human Thl-like cells
1 - 1:細胞調製  1-1: cell preparation
ヒト健常人ボランティアよりへノ リン加採血し、末梢血単核球 (PBMC)を遠心管（リ ンフオプレップチューブ： Lympho prep tube (Nycomed Pharma))を用 ヽた密 度勾配遠心分離法により単離した。 PBMC力ら、ヒト T細胞 CD4サブセットカラムキッ ト（Human T Cell CD4 Subset Column Kit)を用いたネガティブセレクショ ン法によりヒト CD4陽性 T細胞を単離した。この細胞を用いて以降の実験を行なった 抗 CD3抗体（2 gZmL)でプレコートした 24穴プレートにヒト CD4陽性 T細胞を 3 X 106cellsZ2mLZwellの細胞密度で播種し、抗 CD28抗体（1 μ g/mL)、 IL 2 (4ng/mL)、 IL-12(5ng/mL)および抗 IL— 4抗体（1 μ g/mL)の存在下で 37 °C、 COインキュベータ一にて 3日間培養した。ここで用いた抗ヒト CD3抗体でコートBlood is collected from healthy human volunteers by adding henolin, and peripheral blood mononuclear cells (PBMC) are collected by a density gradient centrifugation method using a centrifuge tube (Lympho prep tube (Nycomed Pharma)). Released. Human CD4 positive T cells were isolated by a negative selection method using a human T cell CD4 subset column kit from PBMC Riki et al. Subsequent experiments were performed using these cells. Human CD4 positive T cells were seeded at a cell density of 3 X 10 6 cellsZ2mL Zwell on a 24-well plate precoated with anti-CD3 antibody (2 gZmL), and anti-CD28 antibody (1 μg / mL), IL 2 (4 ng / mL), IL-12 (5 ng / mL) and anti-IL-4 antibody (1 μg / mL) at 37 ° C in a CO incubator for 3 days . Coated with the anti-human CD3 antibody used here
2 2
した 24穴プレートは、 37°Cで 2時間、
Figure imgf000151_0001
で コートすることにより作成した。細胞を回収洗浄した後、 10vol%ゥシ胎児血清含有 R PMI1640培地（10mmol/L HEPES/lvol%、 Antibiotic— Antimycotic)に 懸濁した。抗 CD3抗体でコートしていないゥエルに細胞を 3 X 106cellsZ2mLZwel 1の細胞密度で移し、 IL 2 (lngZmL)存在下で 37°C、 COインキュベータ一にて 5 24 hours plate at 37 ° C for 2 hours,
Figure imgf000151_0001
so Created by coating. After collecting and washing the cells, the cells were suspended in an R PMI1640 medium (10 mmol / L HEPES / lvol%, Antibiotic-Anticotic) containing 10 vol% of fetal bovine serum. Transfer cells to a cell not coated with anti-CD3 antibody at a cell density of 3 × 10 6 cellsZ2mLZwel 1 and in a CO incubator at 37 ° C in the presence of IL2 (lngZmL).
2  2
日間培養し、ヒト Thl様分ィ匕細胞を調製した。この一連の刺激は数回繰り返しても良 い。  After culturing for days, human Thl-like cells were prepared. This series of stimuli may be repeated several times.
[0383] 1-2 : In Vitro細胞遊走  [0383] 1-2: In vitro cell migration
トランスゥエルの下室に IP— 10または I TAC含有溶液（30nmolZL)を含む上記 培地 300 L、最終濃度の 2倍濃度の被験薬溶液 (DMSO終濃度 0. 3%)を含む上 記培地 300 μ Lの計 600 μ Lを添カ卩し、フィルターを装着した。コントロール群は、ケ モカイン非含有溶液 (DMSO終濃度 0. 3%)を含む上記培地 300 μ Lを添加した。 上室には調製したヒト Thl様分ィ匕細胞（1 X 106cells/well) 50 μ Lと最終濃度の 2 倍濃度の被験薬溶液を含む上記培地 50 Lの計 100 Lを添加し、 37°C、 COィ 300 L of the above medium containing a solution containing IP-10 or ITAC (30 nmol ZL) in the lower chamber of the transwell, and the above medium containing a test drug solution (DMSO final concentration: 0.3%) at twice the final concentration. A total of 600 μL of μL was added, and a filter was attached. For the control group, 300 μL of the above medium containing a chemokine-free solution (DMSO final concentration: 0.3%) was added. A total of 100 L of 50 μL of the prepared human Thl-like cells (1 × 10 6 cells / well) and 50 L of the above-mentioned medium containing a test drug solution at twice the final concentration were added to the upper chamber, 37 ° C, CO
2 2
：ーターにて 90分静置した。反応後、上室の細胞液を吸引除去し 20 mol エチレンジァミン四酢酸ナトリウム Zリン酸緩衝生理食塩液を 100 μ L添カ卩して 、 4°Cで 30分間反応させた。次に lOOOrpmで 5分間遠心してフィルターの下面に接 着していた細胞を下室に落した後、フィルターを取り外して下室液 600 Lを別の容 器に移して FACSort (商品名，ベタトン ·ディッキンソン社製)を用いて解析を行 、、 細胞数をカウントした。化合物無添加群のカウント数力もコントロール (ケモカイン非 含有溶液)群を差し引いた値を 100%とし、化合物の遊走阻害活性を評価した。 : The mixture was allowed to stand still for 90 minutes. After the reaction, the cell solution in the upper chamber was removed by suction, 100 μL of 20 mol sodium ethylenediaminetetraacetate Z phosphate buffered saline was added, and the mixture was reacted at 4 ° C. for 30 minutes. Next, centrifuge at lOOOOrpm for 5 minutes to drop the cells adhering to the lower surface of the filter into the lower chamber, remove the filter, transfer 600 L of the lower chamber fluid to another container, and use FACSort (trade name, betaton (Dickinson) and the number of cells was counted. The migration inhibitory activity of the compound was evaluated by setting the value obtained by subtracting the control (chemokine-free solution) group from the control group to 100%.
その結果、本発明化合物のうち、 CXCR3拮抗作用を有する化合物は、 Mで 50%以上の阻害を示した。  As a result, among the compounds of the present invention, compounds having a CXCR3 antagonistic effect showed 50% or more inhibition in M.
[0384] 生物学的実施例 2：ヒト 11 18— HSD1阻害活性測定 [0384] Biological Example 2: Human 11 18—HSD1 inhibitory activity measurement
2— 1：ヒト 11 j8 HSD1組換え酵素の調製  2-1: Preparation of human 11 j8 HSD1 recombinase
ヒト 11 j8 HSD1組換え酵素の調製は、 Elizabeth A. Walkerらの方法に準じ て、適宜改良して行なった（THE JOUNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTR Y, Vol. 276, No. 24, p21343— 21350, 2001)。  The preparation of human 11 j8 HSD1 recombinase was carried out with appropriate modifications according to the method of Elizabeth A. Walker et al. (THE JOUNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTR Y, Vol. 276, No. 24, p21343—21350, 2001). .
2—1—1 :ヒト 11 j8 HSD1 cDNA断片および発現ベクターの調製 GeneBank accession code :NM— 005525に基づいて設計した合成プライマ 一（PET21 5，および pET21CD 3，：上記文献 表 1)を用いて、ヒト肝臓 cDNAラ イブラリーから PCR法により、ヒト 11 j8— HSD1 cDNA断片（N末端から 23個のアミ ノ酸を欠失させ、メチォニン、セリンおよびァラニンの 3アミノ酸を付加）を増幅した。増 幅した cDNA断片の遺伝子配列をサンガー法により確認後、大腸菌用発現ベクター に連結し、組換え蛋白質発現用大腸菌 BL21 (DE3)に形質転換した。 2-1-1: Preparation of human 11 j8 HSD1 cDNA fragment and expression vector Using a synthetic primer designed based on GeneBank accession code: NM-005525 (PET215 and pET21CD3, Table 1 above), a human 11j8-HSD1 cDNA fragment was obtained from the human liver cDNA library by PCR. (23 amino acids were deleted from the N-terminus and 3 amino acids of methionine, serine and alanine were added). After confirming the gene sequence of the amplified cDNA fragment by the Sanger method, it was ligated to an expression vector for Escherichia coli and transformed into Escherichia coli BL21 (DE3) for expressing a recombinant protein.
[0385] 2— 1— 2 :ヒト 11 j8— HSD1組換え酵素の調製 [0385] 2-1-2: Preparation of human 11 j8- HSD1 recombinase
形質転換した大腸菌を LB培地 (カルべ-シリン 50 μ gZmLを含有)を用いて、 37 °Cで振とう培養後（600nmでの吸光度が 0. 5になるまで）、 IPTG (isopropyl— β D -thiogalactopyranoside)を ImMになるように添カ卩し、 15°Cで 16時間振とう培養し た。培養液カゝら大腸菌を回収し、可溶化緩衝液を用いて可溶性蛋白画分を調製し、 組換え酵素とした。  The transformed Escherichia coli was shake-cultured at 37 ° C in LB medium (containing 50 μg ZmL of carbecillin) (until the absorbance at 600 nm became 0.5), and then IPTG (isopropyl-βD -thiogalactopyranoside) was added to the mixture so as to obtain ImM, and cultured with shaking at 15 ° C for 16 hours. Escherichia coli was recovered from the culture broth, and a soluble protein fraction was prepared using a solubilization buffer to obtain a recombinant enzyme.
[0386] 2— 2 :ヒト l l j8— HSD1阻害活性測定 [0386] 2-2: Human l l j8—HSD1 inhibitory activity measurement
2— 2— 1 :ヒト 11 18 HSD1組換え酵素を用いた 11 18 HSD1阻害活性測定  2-2-1: Measurement of 11 18 HSD1 inhibitory activity using human 11 18 HSD1 recombinase
上記方法で調製したヒト 11 18 HSD1組換え酵素を酵素源とし、補酵素 NADPH に依存したコルチゾン力 コルチゾールへの変換量を酵素免疫測定法にて測定した  Using the human 11 18 HSD1 recombinant enzyme prepared by the above method as the enzyme source, the coenzyme NADPH-dependent cortisone force The amount of conversion to cortisol was measured by enzyme immunoassay.
96穴プレートに 100 M コルチゾン（DMSO濃度 1% ; 20 /ζ Ι^Ζゥエル）、本発明 化合物（DMSO濃度 1%； 20 μ LZゥエル）および上記方法で調製したヒト 11 β Η SD1組換え酵素（20 μ g protein; 140 μ LZゥエル）を加え、 37°Cで 5分間インキ ュペートした。次に、蒸留水で希釈し調製した 5mM NADPH (20 μ LZゥエル）を 加え、 37°Cで 40分間インキュベートした。 100 μ mol/L カルべノキソロン含有ァセ トニトリル (50 μ LZゥエル）を加え、コルチゾール酵素免疫測定法キット（Cortisol EIA kit (R&D) )を用いて、コルチゾールを定量した。コルチゾールの定量はコル チゾール酵素免疫測定法キットの添付文書に準じた方法で行なった。得られた測定 値を用いて、添付文書に準じて検量線を作成し、本発明化合物を添加したときのコ ルチゾール量から、本発明化合物の 11 18 HSD1阻害率を算出した。 In a 96-well plate, 100 M cortisone (DMSO concentration 1%; 20 / ζ Ι ^ Ζ ゥ ell), compound of the present invention (DMSO concentration 1%; 20 μLZ ゥ ell) and human 11β βSD1 recombinant enzyme prepared by the above method (20 μg protein; 140 μL Zell) was added and incubated at 37 ° C for 5 minutes. Next, 5 mM NADPH (20 μL Zell) prepared by diluting with distilled water was added, and the mixture was incubated at 37 ° C for 40 minutes. Acetonitrile containing 100 μmol / L carbenoxolone (50 μL Zell) was added, and cortisol was quantified using a cortisol enzyme immunoassay kit (Cortisol EIA kit (R & D)). Cortisol was quantified by the method according to the package insert of the cortisol enzyme immunoassay kit. Using the obtained measured values, a calibration curve was prepared according to the package insert, and the 1118 HSD1 inhibition rate of the compound of the present invention was calculated from the amount of cortisol when the compound of the present invention was added.
[0387] 上記方法に従って、本発明化合物の 11 18— HSD1阻害活性を測定したところ、例 えば、実施例 1 (2)で製造したィ匕合物の 11 18— HSD1に対する IC 値は 29nMであ [0387] According to the above method, the 11 18-HSD1 inhibitory activity of the compound of the present invention was measured. For example, the IC value of the compound prepared in Example 1 (2) for 1118-HSD1 is 29 nM.
50  50
つ 7こ。  7
2-2-2：ヒト腎ミクロソームを用いた 11 β HSD2阻害活性測定  2-2-2: Measurement of 11 β HSD2 inhibitory activity using human kidney microsomes
ヒト腎ミクロソームを酵素源として補酵素 NAD依存的なコルチゾールからコルチゾ ンへの変換量を液体クロマトグラフィー Zマススぺタトロメトリー Zマススぺタトロメトリ 一 (LC/MS/MS)法にて測定した。  The amount of coenzyme NAD-dependent conversion of cortisol to cortizone using human kidney microsomes as an enzyme source was measured by liquid chromatography Z-mass pentametry Z-mass pentametry (LC / MS / MS).
[0388] ヒト腎ミクロソーム（KAC ; 20mg protein/mL) 0. lmLに lOOmM Tris— HC1 緩衝溶液 (pH7. 4) 9. 9mLをカ卩え、酵素溶液を調製した。 96穴プレートに、本発明 化合物（DMSO濃度 10%； 20 μ LZゥエル）、酵素溶液（100 μ LZゥエル)および 蒸留水 (40 LZゥエル)を加え、 37°Cで 5分間インキュベートした。次に、蒸留水で 希釈し調製した 10mM NAD (20 μ LZゥエル）および 1 M コルチゾール（DMS O濃度 1% ; 20 LZゥエル）をカ卩え、 37°Cで 60分間インキュベートした。次に 100 mol/L カルべノキソロン含有ァセトニトリル（50 μ L/ゥエル）を加え、 LC/MS/ MSによって、コルチゾンを定量した。 LCZMSZMSの条件は以下の通りである。 [0388] Human kidney microsomes (KAC; 20 mg protein / mL) 9.9 mL of lOOmM Tris-HC1 buffer solution (pH 7.4) was added to 0.1 mL to prepare an enzyme solution. The compound of the present invention (DMSO concentration: 10%; 20 μLZ well), an enzyme solution (100 μLZ well) and distilled water (40 LZ well) were added to a 96-well plate, and incubated at 37 ° C. for 5 minutes. Next, 10 mM NAD (20 μLZ well) and 1 M cortisol (DMSO concentration: 1%; 20 LZ well) diluted with distilled water were prepared, and incubated at 37 ° C. for 60 minutes. Next, 100 mol / L carbenoxolone-containing acetonitrile (50 μL / well) was added, and cortisone was quantified by LC / MS / MS. LCZMSZMS conditions are as follows.
[0389] <HPLC条件 > [0389] <HPLC conditions>
使用機器： API3000LCZMSZMS  Equipment used: API3000LCZMSZMS
カラム： YMC Pack CN、4. 6x150mm  Column: YMC Pack CN, 4.6 x 150mm
流速： lmLZ mm  Flow rate: lmLZ mm
溶媒: A液：水  Solvent: Liquid A: water
B液：ァセトニトリル  Liquid B: acetonitrile
カラム温度： 20°C  Column temperature: 20 ° C
Time (min) A液 B液  Time (min) Solution A Solution B
0 80 20  0 80 20
5. 0 40 60  5. 0 40 60
5. 1 60 20  5. 1 60 20
[0390] < MS条件 >  [0390] <MS condition>
イオンィ匕法は大気圧化学イオンィ匕 (APCI)法を用いた。また、検出法は多重反応 モニタリング (MRM)法を用いた。その際の一次イオンィ匕を mZz361、二次イオン化 を mZzl63とした。ここで得られた二次イオン量の面積値で検量線を作成し、サンプ ル中のコルチゾン濃度を定量した。このコルチゾン濃度力 本発明化合物の 11 — HSD2阻害率を算出した。また、上記の検出条件を、一次イオンィ匕を mZz363、二 次イオン化を mZzl21とすれば同様の方法でコルチゾールの検出も可能であるた め、 11 j8— HSD1の阻害活性を測定する場合にも応用可能である。 Atmospheric pressure chemical ionization (APCI) method was used for the ionization method. The detection method used was a multiple reaction monitoring (MRM) method. At that time, primary ionization mZz361, secondary ionization Was set to mZzl63. A calibration curve was created using the area value of the secondary ion amount obtained here, and the cortisone concentration in the sample was quantified. This cortisone concentration power The 11-HSD2 inhibition rate of the compound of the present invention was calculated. Cortisol can be detected in the same manner as above if the above detection conditions are mZz363 for primary ionization and mZzl21 for secondary ionization, so it is also applied to the measurement of 11j8-HSD1 inhibitory activity. It is possible.
2— 2— 1および 2— 2— 2記載の方法で算出した 11 j8— HSD1および 11 j8— HSD2の 阻害率より、本発明化合物の 11 18— HSD1に対する選択性を測定することができる。  Based on the inhibition rates of 11j8-HSD1 and 11j8-HSD2 calculated by the method described in 2-2-1 and 2-2-2, the selectivity of the compound of the present invention to 1118-HSD1 can be measured.
[0391] [製剤例] [0391] [Formulation example]
製剤例 1 :  Formulation Example 1:
以下の各成分を常法により混合した後打錠して、一錠中に lOmgの活性成分を含 有する錠剤 1万錠を得た。  The following components were mixed in a conventional manner and then tableted to give 10,000 tablets each containing 10 mg of the active ingredient.
[表 2]  [Table 2]
• 1 , 3 , 3 — トリメチル一 6— （ 4一二トロべンゾィル） 一 6 —ァザビシクロ [ 3 . 2 . 1 ] ォクタン 1 0 0 g • 1,3,3—Trimethyl-1-6— (412-trobenzyl) -16—azabicyclo [3.2.1] octane 100 g
- カルボキシメチルセルロースカルシウム （崩壊剤） 2 0 . 0 g  -Carboxymethylcellulose calcium (disintegrant) 20.0 g
' ステアリン酸マグネシウム （潤滑剤） 1 0 . 0 g  '' Magnesium stearate (lubricant) 10.0 g
■ 微結晶セルロース 8 7 0 g  ■ Microcrystalline cellulose 870 g
[0392] 製剤例 2 : [0392] Formulation Example 2:
以下の各成分を常法により混合した後、除塵フィルターでろ過し、 5mlずつアンプ ルに充填し、オートクレーブで加熱滅菌して、 1アンプル中 20mgの活性成分を含有 するアンプル 1万本を得た。  The following components were mixed in a conventional manner, filtered through a dust filter, filled into ampoules in 5 ml portions, and sterilized by heating in an autoclave to obtain 10,000 ampoules containing 20 mg of the active ingredient in one ampule. .
[表 3]  [Table 3]
• 1 , 3 , 3 — トリメチル— 6 ( 4 _二卜口 - 6ーァザビシク口 [ 3 . 2 ] オクタン 2 0 0 g • 1,3,3—Trimethyl-6 (4_2-to-6-azabisic [3.2] octane 200 g
- マンニトール 2 k g  -2 kg of mannitol
•蒸留水 5 0 L  • 50 L of distilled water
産業上の利用可能性  Industrial applicability
[0393] 一般式 (I)で示される本発明化合物は、 CXCR3拮抗作用または 11 18— HSD1阻 害作用を有することから、 CXCR3が関与する疾患、すなわち CXCR3介在性疾患ま たはコルチゾール産生に起因する疾患の予防および Zまたは治療剤として有用であ る。そのため、本発明化合物は、医薬品として利用可能である。 [0393] The compound of the present invention represented by the general formula (I) has CXCR3 antagonism or 11 18 -HSD1 inhibition. Since it has an adverse effect, it is useful as a prophylactic and / or therapeutic agent for CXCR3-related diseases, ie, CXCR3-mediated diseases or diseases caused by cortisol production. Therefore, the compound of the present invention can be used as a pharmaceutical.

Claims

請求の範囲 [1] 一般式 (I) Claims [1] General formula (I)
[化 1]
Figure imgf000157_0001
[Chemical 1]
Figure imgf000157_0001
(式中、環 Aはさらに窒素原子、酸素原子、硫黄原子を含んでいてもよぐ置換基を 有していてもよい複素ビシクロ環または複素トリシクロ環を、環 Bはさらに置換基を有し て!、てもよ!/、環状基を、 Yは結合手または主鎖の原子数 1 4のスぺーサーを表わす 。）で示される化合物、その塩またはその溶媒和物、またはそのプロドラッグ。  (Wherein ring A further represents a heterobicyclo ring or heterotricyclo ring which may further contain a nitrogen atom, oxygen atom or sulfur atom, and ring B further has a substituent. / !, a cyclic group, Y represents a bond or a spacer having 14 atoms in the main chain.), A compound thereof, a salt thereof, a solvate thereof, or a prodrug thereof .
[2] 環 Aが、置換基を有していてもよい  [2] Ring A may have a substituent
[化 2]
Figure imgf000157_0002
[Chemical 2]
Figure imgf000157_0002
(式中、 mおよび nはそれぞれ独立して 1一 6の整数を、 pおよび qはそれぞれ独立し て 0または 1一 6の整数を表わす。ただし、 pと qの和は 6以下である。）である請求の範 囲第 1項記載の化合物。  (In the formula, m and n each independently represent an integer of 16; p and q each independently represent an integer of 0 or 16; provided that the sum of p and q is 6 or less. The compound according to claim 1, wherein the compound is:
[3] 環 Aが、置換基を有していてもよい  [3] Ring A may have a substituent
[化 3]
Figure imgf000157_0003
[Formula 3]
Figure imgf000157_0003
である請求の範囲第 1項記載の化合物。  2. The compound according to claim 1, which is:
[4] 環 Bが環状炭化水素である請求の範囲第 1項記載の化合物。  [4] The compound according to claim 1, wherein ring B is a cyclic hydrocarbon.
[5] Yが水素結合受容基を含む主鎖の原子数 1 - 4のスぺーサ一である請求の範囲第: 項記載の化合物。 [5] The compound according to claim: wherein Y is a spacer having 1 to 4 atoms in the main chain containing a hydrogen bond accepting group.
[6] Yが- CO -である請求の範囲第 1項記載の化合物。  [6] The compound according to claim 1, wherein Y is —CO—.
[7] Yがメチレン基である請求の範囲第 1項記載の化合物。 [7] The compound according to claim 1, wherein Y is a methylene group.
[8] 一般式 (la - 2) [8] General formula (la-2)
[化 4]  [Formula 4]
Figure imgf000158_0001
Figure imgf000158_0001
(式中、
Figure imgf000158_0002
R2および R3はそれぞれ独立して、水素原子または C1 8アルキル基を、 環 B1はさらに置換基を有していてもよい環状炭化水素を表わす。ただし、 6— (3, 5- ジメトキシベンジル) 1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3. 2. 1]オクタン、 6— (2, 6—ジフルォロベンジル) 1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3. 2. 1]オクタン、 6— (4—クロ口ベンジル) 1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3. 2. 1]オクタン、 2— {4 -[ (1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3. 2. 1]ォクタ一 6 ィル)メチル]フエ-ル} —5, 6—ジヒドロイミダゾ [4, 5, 1— jk] [l, 4]ベンゾジァゼピン— 7 (4H)—オン、 1, 3, 3—トリメチルー 6— (3—-トロベンジル) 6—ァザビシクロ [3. 2. 1]オクタン、 6—べンジ ルー 1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3. 2. 1]オクタン 塩酸塩、 2—ョードー 6—メ トキシー 4— [ (1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3. 2. 1]ォクタ一 6 ィル)メチル]フ エノーノレ、 1, 3, 3—トリメチルー 6— (3 フエノキシベンジル) 6—ァザビシクロ [3. 2. 1 ]オクタン、 1— { [ (1R, 5S)— 1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3. 2. 1]ォクタ一 6 ィル]メチル }— 2—ナフトール、 6— (5—ブロモー 2, 4—ジメトキシベンジル)—1, 3, 3— トリメチルー 6—ァザビシクロ [3. 2. 1]オクタン、 6— (4—メトキシー 2, 5—ジメチルベンジ ル)一 1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3. 2. 1]オクタン、 6— (4—メトキシー 3—メチ ルベンジル) 1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3. 2. 1]オクタン、 6— [ (2—メトキ シ— 1 ナフチル)メチル ]—1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3. 2. 1]オクタン、 6 —ベンジルー 1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3. 2. 1]オクタン、 6— [2— (ァリル ォキシ）ベンジル]—1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3. 2. 1]オクタン、 1, 3, 3— トリメチルー 6— (4—-トロベンゾィル )一6—ァザビシクロ [3. 2. 1]オクタン、 4— [4— (1, 3—ベンゾチアゾールー 2 ィル）—5—メチルー 1 H—ピラゾールー 3 ィル] 6—ェチルー 2— [ (1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3. 2. 1]ォクタ一 6 ィル）メチル]ベンゼン -1, 3—ジオール、 1-[ (1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3. 2. 1]ォクタ一 6—ィ ル)メチル ]—2 ナフトール、 6— (5—ブロモ—2—メトキシベンジル)—1, 3, 3—トリメチル —6—ァザビシクロ [3. 2. 1]オクタン、メチル 4 [ (1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシク 口 [3. 2. 1]ォクタ— 6 ィル)メチル]ベンゾエートおよび 6— (4, 5—ジメトキシー 2—二ト 口ベンジル)—1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3. 2. 1]オクタンを除く。）で示さ れる請求の範囲第 3項記載の化合物。 (Where
Figure imgf000158_0002
R 2 and R 3 each independently represent a hydrogen atom or a C 18 alkyl group, and ring B 1 represents a cyclic hydrocarbon which may further have a substituent. 6- (3,5-dimethoxybenzyl) 1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octane, 6- (2,6-difluorobenzyl) 1,3,3-trimethyl 6-azabicyclo [3.2.1] octane, 6- (4-chlorobenzyl) 1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octane, 2- {4-[(1,3 , 3-Trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octa-6yl) methyl] phenyl} -5,6-dihydroimidazo [4,5,1-jk] [l, 4] benzodiazepine-7 (4H) -one, 1,3,3-trimethyl-6- (3-trobenzyl) 6-azabicyclo [3.2.1] octane, 6-benzyl-1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3 2. 1] octane hydrochloride, 2-odo-6-methoxy 4-[(1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octa-6-yl) methyl] phenyl 3, 3—trimethyl-6— (3 Nonoxybenzyl) 6-azabicyclo [3.2.1] octane, 1-{[(1R, 5S) -1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octa-1-yl] methyl} — 2-naphthol, 6- (5-bromo-2,4-dimethoxybenzyl) -1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octane, 6- (4-methoxy-2,5-dimethylbenzyl) 1) 1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octane, 6- (4-methoxy-3-methylbenzyl) 1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octane , 6 — [(2-Methoxy-1 naphthyl) methyl] -1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octane, 6—benzyl-1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3 2.1] octane, 6- [2- (aryloxy) benzyl] -1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octane, 1,3,3- Limethyl-6- (4-trobenzoyl) -1-6-azabicyclo [3.2.1] octane, 4- [4- (1,3-benzothiazol-2-yl) -5-methyl-1H-pyrazole-3-yl 6-Ethyl-2-[(1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octa-1-yl) methyl] benzene -1,3-diol, 1- [(1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octa-6-yl) methyl] -2 naphthol, 6— (5-bromo-2-— Methoxybenzyl) -1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octane, methyl 4 [(1,3,3-trimethyl-6-azabic) mouth [3.2.1] octa-6 L) methyl] benzoate and 6- (4,5-dimethoxy-2-di-to-benzyl) -1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octane are excluded. 4. The compound according to claim 3, which is represented by the formula:
[9] 一般式 (Ib-3)  [9] General formula (Ib-3)
[化 5]  [Formula 5]
Figure imgf000159_0001
Figure imgf000159_0001
(式中、環 B2はさらに置換基を有していてもよい環状炭化水素を表わし、 Xは結合手 (In the formula, ring B 2 represents a cyclic hydrocarbon which may further have a substituent, and X is a bond
101 101  101 101
-CR101R102- -0- - CO- -NR -CONR -NR101CO- -NR^C -CR 101 R 102 - -0- - CO- -NR -CONR -NR 101 CO- -NR ^ C
(O) NR102—、— NR101C (O) O—、 -NR101SO―、—SO NR101—、— S―、—SO—また (O) NR 102 —, — NR 101 C (O) O—, -NR 101 SO—, —SO NR 101 —, — S—, —SO—
2 2  twenty two
は SO—を表わし、環 Dは置換されていてもよい環状基を表わし、 R1C)1および R1C)2は Represents SO—, ring D represents an optionally substituted cyclic group, and R 1C) 1 and R 1C) 2 represent
2  2
それぞれ独立して、水素原子または置換基を有して 、てもよ 、炭化水素基を表わし 、その他の記号は請求の範囲第 8項と同じ意味を表わす。ただし、 1, 3, 3—トリメチル —6— [4—メチルー 3— (ピペリジン— 1ーィルスルホ -ル）ベンゾィル ]—6—ァザビシクロ [ 3. 2. 1]オクタン、 N— (2, 4—ジメチルフエ-ル)— 3— [ (1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザ ビシクロ [3. 2. 1]ォクタ— 6 ィル）カルボ-ル]ベンゼンスルホンアミド、 N— {4— [ (1 , 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3. 2. 1]ォクタ— 6 ィル）カルボ-ル]フエ-ル}— 2—フラミド、 N—(l, 5 ジメチルー 3 ォキソー2 フエ二ルー 2, 3—ジヒドロ一 1H—ピラゾ 一ルー 4 ィル)—3— [ (1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3. 2. 1]ォクタ— 6 ィル） カルボ-ル]ベンゼンスルホンアミド、 2, 4ージクロロー N— {4— [ (1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3. 2. 1]ォクタ— 6 ィル）カルボ-ル]フエ-ル}ベンズアミド、 N— {4 ― [ (1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3. 2. 1]ォクタ— 6 ィル）カルボ-ル]フエ -ル }チォフェン 2—スルホンアミド、 4— (デシルォキシ) N— {4— [ (1, 3, 3—トリメチ ルー 6—ァザビシクロ [3. 2. 1]オタター 6 ィル）カルボ-ル]フエ-ル}ベンズアミド、 2 —クロロー 4, 5—ジフルオロー N— {4— [ (1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3. 2. 1] オタター 6 ィル）カルボ-ル]フエ-ル}ベンズアミド、 1, 3, 3 トリメチルー 6— (4 フエ ノキシベンゾィル )一6—ァザビシクロ [3. 2. 1]オクタン、 1— {4— [ (2, 3, 3—トリメチル —6—ァザビシクロ [3. 2. 1]ォクタ— 6 ィル）カルボ-ル]フエ-ル}ピロリジン 2, 5— ジオン、 4 クロロー N— [3— (トリフルォロメチル）フエ-ル]— 3— [ (1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3. 2. 1]ォクタ— 6 ィル）カルボ-ル]ベンゼンスルホンアミド、 6— [ 4—フルオロー 3— (モルホリン 4ーィルスルホ -ル）ベンゾィル ]—1, 3, 3—トリメチルー 6 —ァザビシクロ [3. 2. 1]オクタン、 2—クロ口一 5—-トロー N— {4— [ (1, 3, 3—トリメチル —6—ァザビシクロ [3. 2. 1]ォクタ— 6 ィル）カルボ-ル]フエ-ル}ベンゼンスルホン アミド、 4 フルオロー N— {4— [ (1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3. 2. 1]ォクタ— 6 ィル）カルボ-ル]フエ-ル}ベンゼンスルホンアミド、 2, 4—ジクロロー N— {2— [ (1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3. 2. 1]ォクタ— 6 ィル）カルボ-ル]フエ-ル}ベ ンズアミド、 2—メチルー 1— ({3— [ (1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3. 2. 1]オタ ター 6 ィル）カルボ-ル]フエ-ル}スルホ -ル)インドリン、 2— {4— [ (2, 3, 3—トリメチ ルー 6—ァザビシクロ [3. 2. 1]ォクタ— 6 ィル）カルボ-ル]フエ-ル}—111 イソインド 一ルー 1, 3 (2H)—ジオン、 4—ブロモー N— {2— [ (1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3. 2. 1]オタター 6 ィル）カルボ-ル]フエ-ル}ベンゼンスルホンアミド、 1, 3, 3—ト リメチルー 6— (3—-トロー 4 ピロリジン— 1ーィルベンゾィル )—6—ァザビシクロ [3. 2. 1 ]オクタン、 N— {2— [ (1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3. 2. 1]ォクタ一 6 ィル） カルボ-ル]フエ-ル}— 2—フラミド、 N—フエ-ルー 4— [ (1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザ ビシクロ [3. 2. 1]ォクタ— 6 ィル）カルボ-ル]ベンゼンスルホンアミド、 1, 3, 3—トリ メチルー 6— (3—-トロー 4ーピペリジン 1ーィルベンゾィル )—6—ァザビシクロ [3. 2. 1] オクタン、 1, 3, 3—トリメチルー 6— [4— (モルホリン 4ーィルスルホ -ル）ベンゾィル]— 6—ァザビシクロ [3. 2. 1]オクタン、 N— {4— [ (1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3 . 2. 1]ォクタ— 6 ィル）カルボ-ル]フエ-ル}— 1, 2—ジヒドロアセナフチレン 5—力 ルボキサミド、 4ーメチルー N— {2— [ (1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3. 2. 1]ォ クタ— 6 ィル）カルボ-ル]フエ-ル}ベンズアミド、 1, 2, 2—トリメチルー 6— [4 メチル —3— (ピペリジン 1ーィルスルホ -ル）ベンゾィル ]—6—ァザビシクロ [3. 2. 1]ォクタ ン、 4 クロロー N— {2— [ (1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3. 2. 1]ォクタ一 6—ィ ル）カルボ-ル]フエ-ル}ベンゼンスルホンアミド、 N— {4 [ (ジフルォロメチル）チォ ]フエ-ル}— 2— [ (1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3. 2. 1]ォクタ一 6 ィル）力 ルポ-ル]ァ-リンおよび N— (4—メチルフエ-ル)— 3— [ (1, 3, 3—トリメチル—6—ァザ ビシクロ [3. 2. 1]オタター 6 ィル）カルボ-ル]ベンゼンスルホンアミドを除く。）で示 される請求の範囲第 3項記載の化合物。 Each independently represents a hydrocarbon group having a hydrogen atom or a substituent, and the other symbols have the same meanings as in claim 8. However, 1,3,3-trimethyl-6- [4-methyl-3- (piperidine-1-ylsulfol-benzoyl) benzoyl] -6-azabicyclo [3.2.1] octane, N— (2,4-dimethylphen- ) — 3— [(1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octa-6-yl) carbol] benzenesulfonamide, N— {4— [(1,3 , 3-Trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octa-6yl) carbol] phenyl} —2-furamide, N— (l, 5 dimethyl-3-oxo-2 phenyl 2,3— Dihydro-1H-pyrazol-l-4yl) -3-[[(1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octa-6-yl) carbol] benzenesulfonamide, 2,4 Dichloro-N— {4 — [(1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octa-6-yl) carbol] phenyl} benzamide, N— {4 — [(1, 3, 3-trimethyl 6 Azabicyclo [3.2.1] octa-6-yl) carbol] phenyl} thiophene 2-sulfonamide, 4- (decyloxy) N— {4 — [(1,3,3-trimethyi Rhu 6-azabicyclo [3.2.1] ota 6-yl) carbol] phenyl} benzamide, 2-chloro-4,5-difluoro-N— {4— [(1,3,3-trimethyl-6— Azabicyclo [3.2.1] Otter 6-yl) carbol] phenyl} benzamide, 1,3,3 trimethyl-6- (4 phenoxybenzoyl) -16-azabicyclo [3.2.1] octane, 1 — {4— [(2,3,3-trimethyl —6-azabicyclo [3.2.1] octa-6-yl) carbol] phenyl} pyrrolidine 2,5-dione, 4-chloro-N— [ 3— (Trifluoromethyl) phenyl] —3 — [(1,3,3-Trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octa-6-yl) carbol] benzenesulfonamide, 6— [4-Fluoro-3- (morpholine 4-ylsulfol-benzoyl) benzoyl] -1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octane, 2-chloro-1-5-toro N— {4 — [(1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octa-6-yl) carboyl] phenyl} benzenesulfonamide, 4fluoro-N— {4— [(1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octa-6-yl) carbol] phenyl} benzenesulfonamide, 2,4-dichloro-N— {2— [(1 , 3,3-Trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octa-6yl) carbol] phenyl} benzamide, 2-methyl-1 — ({3 — [(1,3,3— Trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] Otter 6-yl) carbol] phenyl} sulfol-indoline, 2- {4— [(2,3,3-trimethylol 6-azabicyclo [ 3.2.1] octa-6-yl) carbol] phenyl} -111 isoindone 1,3- (2H) -dione, 4-bromo-N— {2— [(1, 3, 3-— Trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] Otter 6-yl) carbo- Le] phenyl} benzenesulfonamide, 1,3,3-trimethyl-6- (3-trou-4-pyrrolidine-1-ylbenzoyl) -6-azabicyclo [3.2.1] octane, N— {2— [ (1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octa-6-yl) carbol] phenyl} —2-furamide, N-phenyl-4— [(1,3 3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octa-6-yl) carbol] benzenesulfonamide, 1,3,3-trimethyl-6- (3-tro-4-piperidine-1-ylbenzoyl) — 6-azabicyclo [3.2.1] octane, 1,3,3-trimethyl-6- [4- (morpholine 4-ylsulfol-benzoyl) benzoyl]-6-azabicyclo [3.2.1] octane, N— {4 — [(1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octa-6-yl) carbole] phenyl} — 1,2-dihydroacenaphthylene 5-hydroxy Oxamide, 4-methyl-N— {2 -— ((1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octa-6-yl) carbol] phenyl} benzamide, 1,2,2 —Trimethyl-6— [4 methyl —3— (Piperidine 1-ylsulfol-benzoyl) benzoyl] —6-azabicyclo [3.2.1] octane, 4chloro-N— {2 — [(1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.2. 1] octa-1-yl) carbol] phenyl} benzenesulfonamide, N— {4 [(difluoromethyl) thio] phenyl} —2 — [(1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] Octa-6-yl) force reporter] and N— (4-methylphenyl) —3 — [(1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [ 3.2.1 Excludes Otter 6-yl) carbol] benzenesulfonamide. 4. The compound according to claim 3, which is represented by the formula:
[10] 一般式 (Ic-1)  [10] General formula (Ic-1)
[化 6]  [Formula 6]
Figure imgf000161_0001
Figure imgf000161_0001
(式中、環 B4はさらに置換基を有していてもよいフランまたはチォフェン環を表わし、 その他の記号は請求の範囲第 8項および第 9項と同じ意味を表わす。 )で示される請 求の範囲第 3項記載の化合物。 (Wherein ring B 4 represents a furan or thiophene ring which may further have a substituent, and the other symbols have the same meanings as in claims 8 and 9). 4. The compound according to claim 3, wherein
[11] (1) 4— [ (1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3. 2. 1]ォクタ一 6 ィル)メチル]ベン ゾ-トリル、（2) 6— [4— (ァリルォキシ）ベンジル]—1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシク 口 [3. 2. 1]オクタン、（3) 6— [ (6—メトキシー 2—ナフチル)メチル ]—1, 3, 3—トリメチル —6—ァザビシクロ [3. 2. 1]オクタン、（4) 6— [2, 4 ビス（2 プロピ-ルォキシ）ベン ジル] 1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3. 2. 1]オクタン、（5) 1, 3, 3—トリメチ ルー 6— [4— (2 プロピ-ルォキシ）ベンジル]—6—ァザビシクロ [3. 2. 1]オクタン、（6 ) 6— [3 フルオロー 4— (2—プロピ-ルォキシ）ベンジル]—1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザ ビシクロ [3. 2. 1]オクタン、（7) 6— [3 クロロー 4— (2 プロピ-ルォキシ）ベンジル]― 1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3. 2. 1]オクタン、（8) 1, 3, 3—トリメチノレー 6— [ 3—二トロー 4— (2 プロピ-ルォキシ）ベンジル]—6—ァザビシクロ [3. 2. 1]オクタン、 (9) 1, 3, 3—トリメチルー 6— [4— (2—ペンチ-ルォキシ）ベンジル]—6—ァザビシクロ [ 3. 2. 1]オクタン、（10) 6— [4— (3 プチ-ルォキシ）ベンジル]—1, 3, 3—トリメチル —6—ァザビシクロ [3. 2. 1]オクタン、（11) 1, 3, 3—トリメチルー 6— [4— (3—ペンチ- ルォキシ）ベンジル]—6—ァザビシクロ [3. 2. 1]オクタン、（12) 1, 3, 3—トリメチルー 6 —[4— (4—ペンチ-ルォキシ）ベンジル]—6—ァザビシクロ [3. 2. 1]オクタン、（13) 5 — (2—プロピ-ルォキシ )—2— [ (1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3. 2. 1]ォクタ ー6—ィル)メチル]フエノール、（14) 6—[2—メトキシー 4ー（2—プロピ-ルォキシ）ベンジ ル]— 1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3. 2. 1]オクタン、（15) 6— [2—クロロー 4— (2—プロピ-ルォキシ）ベンジル]—1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3. 2. 1]ォ クタン、（16) 6— [2—エトキシー 4— (2—プロピ-ルォキシ）ベンジル]—1, 3, 3—トリメチ ルー 6—ァザビシクロ [3. 2. 1]オクタン、（17) 6— [2—ブトキシー 4— (2—プロピ-ルォキ シ）ベンジル]—1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3. 2. 1]オクタン、（18) 6— (4— tert—ブチルベンゾィル )— 1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3. 2. 1]オクタン、（ 19) 6— (シクロへキシルカルボ-ル)— 1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシクロ [3. 2. 1] オクタン、 (20) 1, 3, 3—トリメチルー 6— (2—ナフトイル)— 6—ァザビシクロ [3. 2. 1]ォ クタン、（21) 6— [4— (へキシルォキシ）ベンゾィル ]—1, 3, 3—トリメチルー 6—ァザビシ クロ [3. 2. 1]オクタン、（22) 6— (4—ブチルベンゾィル )—1, 3, 3—トリメチルー 6—ァ ザビシクロ [3. 2. 1]オクタン、（23) 6— (4—ブトキシベンゾィル )—1, 3, 3—トリメチル —6—ァザビシクロ [3. 2. 1]オクタン、（24) 1, 3, 3—トリメチルー 6— (4—プロピルベン ゾィル )—6—ァザビシクロ [3. 2. 1]オクタン、および（25) 6— (4—エトキシベンゾィル） — 1, 3, 3—トリメチルー6—ァザビシクロ [3. 2. 1]オクタン力 なる群力 選ばれる請求 の範囲第 1項記載の化合物。 [11] (1) 4 — [(1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octa-6-yl) methyl] benzo-tolyl, (2) 6— [4 -— (aryloxy) ) Benzyl] -1,3,3-trimethyl-6-azabisic Mouth [3.2.1] octane, (3) 6-[(6-methoxy-2-naphthyl) methyl] -1,3,3-trimethyl-6 —Azabicyclo [3.2.1] octane, (4) 6— [2,4bis (2 propyl-oxy) benzyl] 1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octane, ( 5) 1,3,3-trimethylol 6- [4- (2-propoxy) benzyl] -6-azabicyclo [3.2.1] octane, (6) 6- [3fluoro-4- (2-propy -Roxy) benzyl] -1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octane, (7) 6— [3 Chloro-4- (2 propyloxy) benzyl] ― 1,3 3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octane, (8) 1,3,3-Trimethinole 6- [3-Nitro 4- (2-propyloxy) benzyl] -6-azabicyclo [3.2.1] octane, (9) 1,3,3-trimethyl 6— [4— (2-Pentyloxy) benzyl] —6-azabicyclo [3.2.1] octane, (10) 6— [4— (3 Petit-roxy) benzyl] —1,3,3- Trimethyl —6—azabicyclo [3.2.1] octane, (11) 1,3,3-trimethyl-6— [4— (3-penty-loxy) benzyl] -6-azabicyclo [3.2.1] octane, (12) 1,3,3-trimethyl-6— [4- (4-penty-loxy) benzyl] —6-azabicyclo [3.2.1] octane, (13) 5— (2-propyloxy) — 2 — [(1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octa-6-yl) methyl] phenol, (14) 6— [2-methoxy-4- (2-propyloxy) Benzyl] — 1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octane, (15) 6— [2-chloro-4- (2-propyl-propyl) benzyl] —1,3,3- Trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octane, (16) 6- [2-ethoxy-4- (2-propoxy) benzyl] -1,3,3-trimethylol 6-azabicyclo [3.2] .1] octane, (17) 6— [2— Xy 4- (2-propyloxy) benzyl] -1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octane, (18) 6- (4-tert-butylbenzoyl) —1,3 3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octane, (19) 6- (cyclohexylcarbon) -1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octane, (20) 1,3,3-trimethyl-6- (2-naphthoyl) -6-azabicyclo [3.2.1] octane, (21) 6- [4- (hexyloxy) benzoyl] -1,3,3-trimethyl 6-azabicyclo [3.2.1] octane, (22) 6— (4-butylbenzoyl) -1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octane, (23) 6— ( 4-butoxybenzoyl) -1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octane, (24) 1,3,3-trimethyl-6- (4-propylbenzyl) -6 Azavishik [3.2.1] octane, and (25) 6- (4-ethoxybenzoyl) — 1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octane force 2. The compound according to range 1, wherein
[12] 一般式 (I)  [12] General formula (I)
[化 7]
Figure imgf000162_0001
[Formula 7]
Figure imgf000162_0001
(式中、すべての記号は請求の範囲第 1項と同じ意味を表わす。）で示される化合物 、その塩またはその溶媒和物、またはそのプロドラッグを含有してなる医薬組成物。  (Wherein all symbols have the same meanings as in claim 1), a salt thereof, a solvate thereof, or a prodrug thereof.
[13] ケモカイン受容体拮抗剤である請求の範囲第 12項記載の医薬組成物。  [13] The pharmaceutical composition according to claim 12, which is a chemokine receptor antagonist.
[14] ケモカイン受容体が CXCR3である請求の範囲第 13項記載の医薬組成物。 14. The pharmaceutical composition according to claim 13, wherein the chemokine receptor is CXCR3.
[15] CXCR3介在性疾患の予防および Zまたは治療剤である請求の範囲第 14項記載の 医薬組成物。 [15] The pharmaceutical composition according to claim 14, which is an agent for preventing and / or treating CXCR3-mediated diseases.
[16] 炎症'アレルギー性疾患の予防および Zまたは治療剤である請求の範囲第 15項記 載の医薬組成物。  [16] The pharmaceutical composition according to claim 15, which is an agent for preventing and / or treating inflammation 'allergic disease.
[17] 自己免疫疾患の予防および Zまたは治療剤である請求の範囲第 16項記載の医薬 組成物。  [17] The pharmaceutical composition according to claim 16, which is an agent for preventing and / or treating an autoimmune disease.
[18] 請求の範囲第 1項記載の一般式 (I)で示される化合物、その塩またはその溶媒和物 、またはそのプロドラッグと非ステロイド系抗炎症薬、疾患修飾性抗リウマチ薬、ステロ イド薬、免疫抑制薬、消炎酵素薬、軟骨保護薬、 T細胞活性抑制薬、 TNF a阻害薬 、プロスタグランジン合成酵素阻害薬、 IL 1阻害薬、 IL 6阻害薬、インターフェロン γ作動薬、プロスタグランジン類、ホスホジエステラーゼ阻害薬、メタ口プロティナ一 ゼ阻害薬およびケモカイン受容体拮抗薬力 選択される 1種以上とを組み合わせて なる医薬。  [18] The compound represented by the general formula (I) according to claim 1, a salt thereof or a solvate thereof, or a prodrug thereof and a nonsteroidal anti-inflammatory drug, a disease-modifying antirheumatic drug, or a steroid. Drugs, immunosuppressants, anti-inflammatory enzymes, chondroprotectors, T cell activity inhibitors, TNF a inhibitors, prostaglandin synthase inhibitors, IL 1 inhibitors, IL 6 inhibitors, interferon gamma agonists, prostagland Gins, phosphodiesterase inhibitors, meta-oral proteinase inhibitors, and chemokine receptor antagonists Drugs in combination with one or more selected.
[19] 一般式 (la)  [19] General formula (la)
[化 8]  [Formula 8]
Figure imgf000163_0001
Figure imgf000163_0001
(式中、すべての記号は請求の範囲第 1項と同じ意味を表わす。）で示される化合物 、その塩またはその溶媒和物、またはそのプロドラッグを含有してなる請求の範囲第 1 4項記載の医薬組成物。  (Wherein all symbols have the same meanings as in claim 1), claim 14 comprising a compound represented by the formula: or a salt or solvate thereof, or a prodrug thereof. A pharmaceutical composition according to claim 1.
[20] 11 β HSD1阻害剤である請求の範囲第 12項記載の医薬組成物。  [20] The pharmaceutical composition according to claim 12, which is an 11βHSD1 inhibitor.
[21] コルチゾール産生に起因する疾患の予防および Ζまたは治療剤である請求の範囲 第 20項記載の医薬組成物。 21. The pharmaceutical composition according to claim 20, which is an agent for preventing and / or treating a disease caused by cortisol production.
[22] 糖尿病および Ζまたは糖尿病合併症の予防および Ζまたは治療剤である請求の範 囲第 20項記載の医薬組成物。  [22] The pharmaceutical composition according to claim 20, which is an agent for preventing and / or treating diabetes and / or diabetic complications.
[23] 請求の範囲第 1項記載の一般式 (I)で示される化合物、その塩またはその溶媒和物 、またはそのプロドラッグとスルフォニル尿素系血糖降下薬、ビグアナイド系製剤、 a ダルコシダーゼ阻害薬、速効型インスリン分泌促進薬、インスリン製剤、 DPP4阻害 薬、 GLP— 1受容体作動薬、 β 3アドレナリン受容体作動薬、 PPARァゴニスト、フィ ブラート系薬剤および糖尿病合併症治療薬カゝら選択される 1種以上とを組み合わせ てなる医薬。 [23] The compound represented by the general formula (I) according to claim 1, a salt or solvate thereof, or a prodrug thereof and a sulfonylurea hypoglycemic agent, a biguanide formulation, a Dalcosidase inhibitor, rapid-acting insulin secretagogue, insulin preparation, DPP4 inhibitor, GLP-1 receptor agonist, β3 adrenergic receptor agonist, PPARagonist, fibrate drug, and diabetic complication drug capra Pharmaceuticals in combination with one or more selected.
[24] 一般式 (lb)  [24] General formula (lb)
[化 9]
Figure imgf000164_0001
[Formula 9]
Figure imgf000164_0001
(式中、 Y1は CO—を含有する主鎖の原子数 1 4のスぺーサーを表わし、その他の 記号は請求の範囲第 1項と同じ意味を表わす。）で示される化合物、その塩またはそ の溶媒和物、またはそのプロドラッグを含有してなる請求の範囲第 20項記載の医薬 組成物。 (Wherein, Y 1 represents a spacer having 14 atoms in the main chain containing CO—, and other symbols have the same meanings as in claim 1), and salts thereof. 21. The pharmaceutical composition according to claim 20, comprising a solvate thereof, or a prodrug thereof.
[25] 一般式 (Ic)  [25] General formula (Ic)
[化 10]
Figure imgf000164_0002
[Formula 10]
Figure imgf000164_0002
(式中、環 A1はさらに置換基を有していてもよい (In the formula, ring A 1 may further have a substituent.
[化 11]
Figure imgf000164_0003
[Formula 11]
Figure imgf000164_0003
を表わし、環 B3はさらに置換基を有していてもよい環状基を表わし、その他の記号は 請求の範囲第 1項および第 9項と同じ記号を表わす。）で示される化合物、その塩ま たはその溶媒和物、またはそのプロドラッグを含有してなる請求の範囲第 20項記載 の医薬組成物。 The stands, ring B 3 represents a cyclic group which may have a substituent, and other symbols have the same symbols as items 1 and 9 wherein the claims. 21. The pharmaceutical composition according to claim 20, comprising a compound represented by the formula (I), a salt or a solvate thereof, or a prodrug thereof.
[26] 請求の範囲第 1項記載の一般式 (I)で示される化合物、その塩またはその溶媒和物 、またはそのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、哺乳動 物における CXCR3を拮抗する方法。 [26] a mammal comprising administering to a mammal an effective amount of a compound represented by the general formula (I) according to claim 1, a salt thereof, or a solvate thereof, or a prodrug thereof. To antagonize CXCR3 in a product.
[27] 請求の範囲第 1項記載の一般式 (I)で示される化合物、その塩またはその溶媒和物[27] The compound represented by the general formula (I) according to claim 1, a salt thereof or a solvate thereof
、またはそのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、哺乳動 物における CXCR3介在性疾患の予防および Zまたは治療方法。 A method for preventing and / or treating a CXCR3-mediated disease in a mammal, comprising administering to the mammal an effective amount of a prodrug thereof or a prodrug thereof.
[28] CXCR3拮抗剤を製造するための、請求の範囲第 1項記載の一般式 (I)で示される 化合物、その塩またはその溶媒和物、またはそのプロドラッグの使用。 [28] Use of the compound represented by the general formula (I) according to claim 1, a salt or solvate thereof, or a prodrug thereof for producing a CXCR3 antagonist.
[29] 請求の範囲第 1項記載の一般式 (I)で示される化合物、その塩またはその溶媒和物[29] The compound represented by the general formula (I) according to claim 1, a salt thereof or a solvate thereof
、またはそのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、哺乳動 物における 11 j8— HSD1を阻害する方法。 Or a method for inhibiting 11j8-HSD1 in a mammal, which comprises administering an effective amount of a prodrug thereof to the mammal.
[30] 請求の範囲第 1項記載の一般式 (I)で示される化合物、その塩またはその溶媒和物[30] The compound represented by the general formula (I) according to claim 1, a salt thereof or a solvate thereof
、またはそのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、哺乳動 物におけるコルチゾール産生に起因する疾患の予防および Zまたは治療方法。 A method for preventing and / or treating a disease caused by cortisol production in a mammal, which comprises administering to the mammal an effective amount of a prodrug thereof or a prodrug thereof.
[31] 11 18— HSD1阻害剤を製造するための、請求の範囲第 1項記載の一般式 (I)で示さ れる化合物、その塩またはその溶媒和物、またはそのプロドラッグの使用。 [31] Use of a compound represented by the general formula (I) according to claim 1, a salt or a solvate thereof, or a prodrug thereof for producing an 11 18-HSD1 inhibitor.
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