WO2004039409A2 - Zusammensetzung enthaltend aktivatoren von ik-kaliumkanälen und calcineurin-antagonisten und deren verwendung - Google Patents

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WO2004039409A2 PCT/EP2003/012130 EP0312130W WO2004039409A2 WO 2004039409 A2 WO2004039409 A2 WO 2004039409A2 EP 0312130 W EP0312130 W EP 0312130W WO 2004039409 A2 WO2004039409 A2 WO 2004039409A2
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Susanne Kaesler
Heidi KÖGEL
Michael Sych
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Switch Biotech Ag
Ludwig-Maximilians-Uni Versität München
ETH Zürich
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Definitions

  • the invention relates to compositions which contain activators of "intermediate conductance” (IK) potassium channels and calcineurin antagonists and their use for the treatment of inflammatory diseases, proliferative diseases and sickle cell anemia, in particular inflammatory skin diseases.
  • IK intermediate conductance
  • the family of potassium channels is a very heterogeneous group that can be divided into five subfamilies: the voltage-activated potassium channels (Kv), the "long QT related" potassium channels, the "inward rectifying” potassium channels and the calcium-activated potassium channels.
  • the voltage-dependent potassium channels have been mentioned in a large number of publications as suitable targets for the treatment of skin diseases (for example in WO 99/07411; WO 97/18332; WO 99/25703), but so far there are no medications for the treatment of diseases which Associated with disturbed keratinocyte activity, and which would influence the activity of the voltage-dependent potassium channels, have been developed.
  • the calcium-activated potassium channels are divided into three well-characterized subgroups: the "small conductance”(SK);"intermediateconductance” (IK) and “big conductance” (BK) potassium channels. These subgroups differ in their voltage - and calcium sensitivity, their expression profile, biological function and their pharmacological properties. Homologs of the IK potassium channel were found both in humans (hlKl or hsk4; Ishii et al. 1997 Proc. Natl. Acad. Sei. USA 94: 11651-11656; Joiner et al, 1997, Proc. Natl. Acad. Sei.
  • the Gardos channel plays an important role in the strength of the expression of the sickle cell anemia phenotype by influencing the dehydration and the volume of diseased erythrocytes (Curran, supra).
  • the cDNA encoding the IK potassium channel was isolated from erythroleukemia cells (Vandorpe et al., Supra).
  • the expression of mIKl is increased during the differentiation of ES cells to erythroid cells.
  • proliferation and differentiation could be inhibited by inhibitors of the ion channel.
  • IK potassium channel In addition to the use for the modulation of sickle cell anemia, the use of hlKl for the diagnosis, prevention or treatment of diseases associated with dysfunctional leukocytes has been proposed (WO 99/25347). In addition, inhibitors of the IK potassium channel are used in the development of drugs for the treatment of diarrhea and cystic fibrosis. It has been suggested that the activation of IK potassium channels plays a crucial role in the Ca 2+ cascade in T cells that ultimately leads to the activation of the T cells themselves.
  • Inhibitors of the IK potassium channel have therefore already been proposed as immunosuppressants and as a replacement for the immunosuppressively active substances FK506, rapamycin and cyclosporin A (Jensen et al., Current Drag Targets, 2001, 2: 401-422).
  • the latter for example, are often used topically or systemically in the therapy of severe psoriasis and have strong side effects, especially when used systemically, but usually do not lead to complete healing.
  • Immunophilins are a family of proteins that are receptors for immunosuppressive substances such as e.g. Cyclosporin A, FK506 and Rapamycin are.
  • Cyclophilin A and related macrolides or ascomycins form an immunophilin drug complex and have an immunosuppressive effect.
  • Macrolides of the cyclosporin A type bind to cyclophilin, which leads to an inhibition of the Ca 2+ / calmodulin-dependent protein phosphatase calcineurin.
  • Macrolides like tacrolimus bind FKBP-12, which ultimately also leads to an inhibition of calcineurin.
  • the activation of calcineurin is responsible for the activation of T cells. In inflammatory skin diseases, especially psoriasis and neurodermatitis, continuous stimulation of the T cells is observed, which contributes significantly to the clinical picture.
  • the activation of the T cells via calcineurin and therefore also the disease cannot be completely stopped using the macrolides. It is therefore an object of the present invention to provide therapeutic compositions which do not have these disadvantages of the prior art.
  • the object is achieved by using activators of an IK channel, in particular an IK1 potassium channel, in combination with calcineurin initiators.
  • activators of the ion channel which in itself leads to an increase in the activity of the ion channel, leads to a Decreasing the expression of the IK1 potassium channel leads to a reduction in the activity of the ion channel in the overall effect. T cells that were exposed to these activators could no longer be stimulated. Therefore, activators of the IK potassium channel are now particularly suitable for the treatment of inflammatory diseases. This overwhelming effect of the activators can be further enhanced by the combination with calcineurin inhibitors in order to activate the T cells independently via two
  • Ca-activating cascade acting substances synergistically prevent and thus effectively prevent the activation of T cells. Another advantage is that the amount of the calcineurin antagonist can be reduced and thus the usual side effects associated with the use of calcineurin antagonists can be reduced.
  • the present invention therefore relates to a composition which contains at least one activator of IK potassium channels and at least one calcineurin antagonist.
  • calcineurin antagonist in the context of the present invention is to be understood as meaning substances which act as an antagonist of the calcineurin phosphatase activity.
  • Whether a substance acts agonistically on the calcineurin phosphatase activity can be determined by the assays described in the prior art for determining the calcineurin phosphatase activity. For example, an assay can be performed as described in Baughman et al. (1995, Mol. Cell. Biol., 15: 4395-4402).
  • a typical reaction batch for such a determination contains, for example, 100 ⁇ M CaCl 2 , 100 ⁇ g bovine serum albumin (fraction V) per ml, 40 mM Tris HC1 (pH 8.0), 100 mM NaCl, 6 mM magnesium acetate, 500 ⁇ M dithiothreitol, 40 ⁇ M [ 33 P] RII peptide (600 cpm / pmol), 190 nM bovine calmodulin, 3 nM bovine calcineurin, 50 ⁇ M of the substance to be tested for calcmeurin inhibition (“test substance”), and an immunophilin; eg FKBP12 and cyclophilin.
  • test substance an immunophilin; eg FKBP12 and cyclophilin.
  • the RII peptide has the sequence DLDVPIPGRFDRRVSVAAE. Phosphorylation on serine residues is carried out as described in Liu et al. (1991, Cell, 66: 807-815) and Manalan and Klee (1983, PNAS, 87: 4291- 4295) The reaction batches are incubated for 30 minutes at 30 ° C. in the absence of labeled peptides. The dephosphorylation reactions are started by adding the peptides and then incubated for 10 minutes at 30 ° C. The reaction is terminated and free phosphate is separated from phosphorylated peptides done as i n Liu et al. and Manalan and Klee (supra).
  • the degree of dephosphorylation that occurs in The essence of the test substance is measured is defined as 100% calcineurin activity, while the degree of dephosphorylation, which is defined as 0% calcineurin activity in the absence of test substance and calcineurin.
  • the activity of the respective calcineurin antagonist can then be expressed in the presence of this antagonist via the percentage reduction in the calcineurin activity.
  • the calcineurin antagonists used in the composition of the present invention reduce the calcineurin activity by at least about 10%, preferably by at least about 30%, more preferably by at least about 50% and most preferably by at least about 90%.
  • Calcineurin antagonists according to the invention are known, for example, from WO 95/04061, WO 90/14826, EP 378 321, WO 95/09857, WO 95/35299, EP 626 385, GB 1491509 and DE 2941080.
  • activator of IK potassium channels in the context of the present invention is to be understood as meaning substances which, after a single administration, lead to an opening of the IK potassium channels (activation).
  • the activator simultaneously leads to a reduction in the expression of the IK potassium channel , the expression of the decrease in the mRNAs coding for IK potassium channels and / or the IK potassium channel proteins being reduced by at least approximately 5%, preferably by at least approximately 20%, preferably by at least approximately 50%, preferably by at least approximately 80% compared to an untreated cell, the amount of mRNA or protein after at least about 7 hours, preferably after about 1 day, more preferably after about 3 days, more preferably after about 10 days after
  • Methods for determining the level of expression of the mRNA or of the protein are known to the person skilled in the art and include, for example, Northern blot, quanti tative RT-PCR, FISH, "RNAse Protection Assays", “Nulear run ons", in situ RT-PCR, Western Blotting
  • IK potassium channels were expressed, for example, by means of in vitro transcription and injection in oocytes, and the ion channel activity was measured by means of the "patch clamp" method (WO 98/11139; Gerlach et al., 2000, J. Biol. Chem., 275: 585- 598; Khanna et al., 1999, J. Biol. Chem., 274: 14838-14849).
  • IK potassium channels can be expressed in human cell lines and analyzed using the "patch clamp” method (WO 00/37422; WO 99/25347).
  • IK potassium channels can also be examined in this way (Gerlach et al., 2000, J. Biol. Chem., 275: 585-598). In an analogous way can be used endogenously or by means of transfection in skin cells, for example keratinocytes or T cells, IK potassium channels.
  • Other methods that are suitable for identifying channel modulators are, for example, radioactive Ru + flux test systems, such as Ru + uptake assays and fluorescence test systems with voltage-dependent dyes (Vestergaard-Bogind et al., 1988, J. Membr. Biol 88: 67-75; Daniel et al., 1991, J. Pharmacol. Meth.
  • test systems for testing the inhibitory or activating effect of a substance on the potassium flux through an IK potassium channel can be obtained by adding the substances to a solution in contact with cells expressing IK potassium channel (e.g., Blatz et al., 1986, Nature, 323: 718-720; Park, 1994, J.
  • the “short circuit current” measurement assay for example on T84 monolayers and Ru uptake assay on vesicles which contain functional IK potassium channels, have been found suitable for testing the activating action of a substance on an IK potassium channel (Singh et al., supra).
  • the activity of a channel can be determined by measuring the electrical current or the ion flow or the secondary effects of the electrical current or the ion flow.
  • Ion channel activity modulators change electrical current or flow.
  • substances to be tested can be tested for their modulatory properties.
  • Changes in the cation flux through the channel can be detected, for example, directly by determining the concentration changes of the ions or indirectly by measuring the membrane potential by radioactive labeling of the ions.
  • activators of IK potassium channels preferably lead to an increase in the ion flow in the “patch clamp” assay compared to untreated control cells of at least about 10%, preferably of at least about 50%, more preferably of at least about 100%, most preferably at least about 200%.
  • a substance is tested in an activity test for the IK potassium channel.
  • the substance is preferably also used to reduce the expression of the IK- Potassium channel tested. If it is an activator in the sense of the present invention, the substance can be used in combination with a calcineurin inhibitor.
  • composition according to the invention therefore contains oxime derivatives according to the general formula (I) in a preferred embodiment (see WO 00/34228):
  • Y is oxygen, sulfur or an amino group, preferably an amino group of the formula
  • NHR 13 means
  • R 12 is hydrogen; an alkyl group; a cycloalkyl group; is a phenyl or a benzyl group, the group, in particular the phenyl or benzyl group, having one or more substituents selected from halogen, in particular F or Cl, -CF 3 , -NO 2 , -CN, alkyl, cycloalkyl, Hydroxy and alkoxy groups can be substituted;
  • R 13 is hydrogen; an alkyl group; a cycloalkyl group; represents a phenyl or a benzyl group, the group, in particular the phenyl or benzyl group, being simple or can be substituted several times with substituents selected from halogen, in particular F or Cl, -CF 3 , -NO 2 , -CN, alkyl, cycloalkyl, hydroxy and alkoxy groups; and
  • R 14 and R 15 are independently hydrogen; Halogen, in particular F or Cl; -CF 3 ; - NO 2 ; -CN; an alkyl group, an alkoxy group; a phenyl or a benzyl group, the group, in particular the phenyl or benzyl group, having one or more substituents selected from halogen, in particular F or Cl, -CF 3 , -NO 2 , -CN, alkyl, cycloalkyl, hydroxy and alkoxy can be substituted; or a Grappe of the formula -SO 2 NR "R '", where R "and R'" independently of one another are hydrogen or an alkyl group;
  • R 14 and R 15 together form an additional 4- to 7-membered condensed ring, where the condensed ring can be aromatic or partially saturated, and one or more times with substituents selected from halogen, in particular F or Cl, -CF 3 , -NO 2 , -CN and a group of the formula -SO 2 NR '' R '''can be substituted, where R''andR''' independently of one another are hydrogen or an alkyl group.
  • substituents selected from halogen, in particular F or Cl, -CF 3 , -NO 2 , -CN and a group of the formula -SO 2 NR '' R ''can be substituted, where R''andR''' independently of one another are hydrogen or an alkyl group.
  • R 11 is hydrogen or an alkyl group.
  • R 12 is hydrogen, an alkyl group or a benzyl or phenyl group, the phenyl or benzyl group having one or more substituents selected from halogen, -CF 3 , -NO 2 , -CN, alkyl, cycloalkyl, hydroxy and alkoxy may be substituted.
  • Y represents oxygen or an amino group of the formula NHR 13 , where R 13 here denotes hydrogen, alkyl, benzyl or acetyl.
  • R 14 and R 15 are independently hydrogen, halogen, alkyl or alkoxy.
  • R 14 and R 15 together form an additional 6-membered condensed ring, wherein the condensed ring can be aromatic or partially saturated, wherein the condensed ring can be mono- or polysubstituted with substituents selected from halogen, in particular F or Cl, -CF 3 , -NO 2 , -CN and a ner group of the formula -SO 2 NR "R '", where R "and R'" independently of one another are hydrogen or an alkyl group.
  • oxime derivatives will be used as activators:
  • Activators of the IK potassium channel are also known, for example, from WO 00/34248. Therefore, the fiction, modern 'composition in a preferred embodiment contains chemical compounds of the general formula (II) (see WO 00/34248)
  • A represents oxygen, sulfur, or nitrogen
  • R 17 is hydrogen; an alkyl group; a cycloalkyl group; is a phenyl or a benzyl group, the group, in particular the phenyl or benzyl group, singly or multiply with substituents selected from halogen, in particular F or Cl, -CF 3 , -NO 2 , -CN, alkyl, cycloalkyl, hydroxy and Alkoxy may be substituted;
  • R 18 , R 19 and R 20 are independently hydrogen; Halogen, in particular F or Cl; -CF 3 ; -NO 2 ; -CN; an alkyl group; an alkoxy group; a phenyl or a benzyl group, the group, in particular the phenyl or benzyl group, one or more times with substituents selected from halogen, in particular F or Cl, -CF 3 , -NO 2 , -CN, alkyl, cycloalkyl, hydroxy and alkoxy can be substituted; or a group of the formula -SO 2 NR "R '", where R "and R'" independently of one another are hydrogen or an alkyl group, optionally substituted, preferably with F or Cl;
  • R 20 is as defined above and R 18 and R 19 together form an additional 4- to 7-membered condensed ring, the condensed ring may be heterocyclic, the heteroatoms preferably being N, S or O, aromatic, saturated or partial can be saturated, and optionally with substituents selected from halogen, in particular F or Cl, -CF 3 , -NO 2 , -CN and a Grappe of the formula -SO 2 NR "R '", where R "and R'" independently of one another Is hydrogen or an alkyl group.
  • R 16 represents hydrogen or an alkyl group. In a further preferred embodiment, R is hydrogen or an alkyl group. In a further preferred embodiment, R 19 , R 20 and R 18 independently of one another are hydrogen or an alkyl group.
  • the composition according to the invention contains the activators l-ethyl-4,5-dichlorobenzimidazolone, 1,3-diethyl-4,5-dichlorobenzimidazolone, 3-ethyl-5-chlorobenzoxazolone, and the activators l-ethyl-2- benzimidazolinone (1-EBIO), 1-ethyl-4,5-dichloro-2-benzimidazolinone (Boehringer et al., 2000 J. Med.
  • the composition according to the invention contains the activators l-ethyl-4,5-dichlorobenzimidazolone, 1,3-diethyl-4,5-dichlorobenzimidazolone, 3-ethyl-5-chlorobenzoxazolone, and the activators l-ethyl-2- benzimidazolinone (1-EBIO), 1-ethyl-4,5-dichloro-2-benzimidazolinone (Boehringer et al., 2000 J. Med.
  • composition according to the invention most preferably contains the activators 1-ethyl-2-benzimidazolinone 1-EBIO, 5,6-dichloro-1-ethyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one (DCEBIO; Singh et al., 2001, J. Pharmacol Exp Ther; 296: 600-11) and chlorzoxazone (Syme et al., 2000, Am. J. Physiol. 278: C570-C581).
  • the composition according to the invention contains an activator according to formula (II) in which R 18 and R 19 together form a 5- or 6- form a fused ring, which ring may be heterocyclic; furthermore the ring can be aromatic, saturated or partially saturated and the ring can be selected with substituents from the Grappe consisting of halogen, in particular F or Cl, -CF 3 , -NO 2 , -CN and a Grappe of the formula -SO NR "R '"may be mono- or polysubstituted, where R" and R'"independently of one another are hydrogen or an alkyl group, optionally substituted, in particular with F or Cl.
  • R 18 and R 19 together form a 5- or 6- form a fused ring, which ring may be heterocyclic; furthermore the ring can be aromatic, saturated or partially saturated and the ring can be selected with substituents from the Grappe consisting of halogen, in particular F or Cl, -CF 3 , -NO 2
  • the composition according to the invention contains the activator 1,3-diethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphto- [1,2-d] -imidazolinone, 1-ethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphtho- [l, 2-d] -imidazolinon; 3-ethyl-naphtho- [l, 2-d] -oxazolinon; 3-ethyl-naphtho [1,2-d] imidazolinone; 3-ethyl-quinolino- [5,6-d] -imidazolinone, 3-benzyl- (2, 1, 3-thia-diazolo) - [4,5-g] -benzimidazolone.
  • composition according to the invention contains (a) chemical compound (s) according to the general formula (III) (see WO 00/37422):
  • R 21 and R 22 independently of one another alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, amino, trihalomethyl, in particular trifluoromethyl or triochloromethyl, -NO 2 , -CN, phenyl or a Grappe of the formula OR ', -SR', -R'OR ", -R'SR", -C (O) R ', -C (S) R', -C (O) OR ', -C (S) OR', -C (O) SR ', -C (S) SR ⁇ -C (O) NR '(OR "), -C (S) NR'(OR"), -C (O) NR '(SR "), -C (S) NR' (SR "), -CH (CN) 2 , -C (S) NR'R", -C (O) NR'R ", -CH [C (O) R ']
  • R 'and R independently of one another represent hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, alkoxy or phenyl, optionally substituted, in particular with F or Cl, or a group of the formula NR'" R "", where R '"and R" "independently represents hydrogen or alkyl;
  • R 23 and R 24 independently of one another, alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, amino, trihalomethyl, in particular trifluoromethyl or trichloromethyl, -NO 2 , -CN, phenyl or a group of the formula OR ', -SR', -R'OR ", -R'SR", -C (O) R ', -C (S) R', -C (O) OR ', -C (S) OR', -C (O) SR ⁇ -C ( S) SR ', -C (O) NR' (OR "), -C (S) NR '(OR"), -C (O) NR' (SR "), -C (S) NR '(SR "), -CH (CN) 2 , -C (S) NR'R", -C (O) NR'R ", -CH [C (O) R ']
  • R 'and R "independently of one another represent hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, alkoxy, phenyl or a group of the formula NR'" R "", where R '"and R""independently of one another are hydrogen or alkyl, optionally substituted, especially with F or Cl, mean; or R 23 and R 24 together form an unsaturated, partially saturated or fully saturated monocyclic or polycyclic group, or a mono- or poly-heterocyclic group, the heteroatom preferably being N, S or O, the mono- or polycyclic groups can be mono- or polysubstituted with a group consisting of halogen, in particular F or Cl, trihalomethyl, in particular trifluoromethyl or trichloromethyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, amino, -NO 2 , -CN or amido, or a group of the formula - R ', -OR', SR
  • R 'and R "independently of one another are hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, alkoxy, phenyl or a Grappe of the formula NR'" R "", where R '"and R" "independently of one another are hydrogen or alkyl, optionally substituted, in particular with F or Cl.
  • composition according to the invention contains an activator which is a malonic ester derivative according to the general formula (IN)
  • A, B, R 21 and R 22 are as defined above and R 25 and R 26 , independently of one another hydrogen, alkyl, cycloalkyl, optionally substituted, in particular with F or Cl, or a group of the formula ⁇ R '"R"" mean, where R '"and R""independently of one another are hydrogen or alkyl, optionally substituted, in particular with F or Cl.
  • the composition according to the invention contains a malonic ester derivative as described above, where R 25 and R 26 together form a heterocyclic 6-9 membered ring and give a diester derivative.
  • the composition according to the invention contains the following malonic acid derivatives as activators of the IK activity: diethyl 2- (4-fluorophenyl) -2- (3-picolyl) malonate; Diethyl 2- (4-nitrophenyl) -2- (2-picolyl) malonate; Diethyl-2- (4-nitrophenyl) -2- (4-picolyl) malonate; Diethyl 2-phenyl-2- (3-picolyl) malonate; Diethyl 2- (5-chloro-2-nitro-4- (trifluoromethyl) phenyl) -2- (3-picolyl) malonate; Diethyl 2-benzyl 2- (3-picolyl) malonate; Diethyl 2- (4-nitrophenyl) -2 - [(benzotriazol-l-yl) methyl] malonate; Diethyl-2- (2-thienyl) -2- (2-picolyl) malonate
  • compositions according to the invention are 2- (3-phenoxyphenyl) butyronitrile; 2- (2-chlorophenyl) butyronitrile; Dicyclopropan- (4-chlorophenyl) carbinol; Ethyl 1 - (4-chlorophenyl) cyclopentane-1-carboxylate and 1- (4-chlorophenyl) -1- (3-methyl-5-oxadiazolyl) cyclopentane.
  • composition according to the invention contains, in addition to the calcineurin antagonist, at least one isatin derivative according to the following general formula (V) (see also WO 00/33834)
  • R 27 is hydrogen; an alkyl group; a cycloalkyl group; an acyl group; a phenyl or benzyl group, the group, in particular the phenyl or benzyl group with a Group selected from halogen, in particular F or Cl, -NO 2 , -CN, -CF 3 , alkyl, cycloalkyl, hydroxy and alkoxy can be substituted one or more times; a Grappe of the formula - CH 2 CN; a group of the formula -CH 2 CO 2 R ', where R' is hydrogen or an alkyl group, optionally substituted, in particular with F or Cl; a group of the formula -CH 2 CONR IV R v , where R ⁇ and R v independently of one another are hydrogen, alkyl, optionally substituted, in particular with F or Cl, phenyl or a benzyl group, the phenyl or benzyl group being used one or more times Halogen, in particular F
  • R is hydrogen; an alkyl group; a cycloalkyl group; a group of the formula -CH 2 CO 2 R ', where R' is hydrogen or an alkyl group; or a phenyl or benzyl group, the phenyl or benzyl group optionally substituted with substituents selected from halogen, in particular F or Cl, -NO 2 , -CN, -CF 3 , alkyl, cycloalkyl, hydroxy and alkoxy can be; and
  • R, R, R and R independently of one another are hydrogen; Halogen, in particular F or Cl; -NO 2 ; -CN; -CF 3 alkyl; an alkoxy group; a phenyl or benzyl group, where the phenyl or benzyl groups can be substituted one or more times with substituents selected from halogen, in particular with F or Cl, -NO, -CN, -CF 3 , alkyl, cycloalkyl, hydroxy and alkoxy; or a Grappe of the formula -SO 2 NR "R '", where R "and R'" independently of one another are hydrogen or an alkyl group, optionally substituted, in particular with F or Cl;
  • R and R are as defined above, and R and R together form an additional 4- to 7-membered fused ring, where the fused ring can be aromatic, partially saturated or saturated, and the fused ring with substituents selected from halogen , in particular F or Cl, -NO 2 , -CN, -CF, and a Grappe of the formula -SO 2 NR “R '" can be substituted one or more times, where R "and R'" independently of one another are hydrogen or an alkyl group , optionally substituted, in particular with F or Cl.
  • R 27 of the formula (V) is hydrogen; a C ⁇ - 6 alkyl group; a phenyl group; a benzyl group; a Grappe of the formula -CH CO 2 R ', where R' is hydrogen or a C 6 alkyl group, optionally substituted, in particular with F or Cl; a group of the formula -CH 2 NH-Z, where Z is a phenyl or benzyl group, these phenyl or benzyl groups can be substituted one or more times with halogen, in particular with F or Cl; or a group of the formula CH 2 CO-Y ", where Y" is a heterocyclic 6-membered monocyclic group containing at least one nitrogen atom as hetero atom, and which can be substituted one or more times with a C 6 alkyl group or a phenyl group.
  • R of the formula (V) is hydrogen
  • R, R, R and R are independently hydrogen, F, Br, Cl, NO 2 , CN, CF 3 or C 6 alkyl, optionally substituted, in particular with F or Cl.
  • the composition according to the invention contains at least one of the following activators: 5,7-dinitro-1-methyl-1H-indole-2,3-dione-3- (O-methyloxime); 5-bromo-7-nitro-lH-indole-2,3-dione-3-oxime; 5-bromoisatin 3-oxime; 5,6-dichloro-l-methylisatin 3-oxime; 4.5-dichloroisatin 3-oxime; 4,5-dichloro-l-methylisatin-3-oxime; O-methyl-4,5-dichloro-l-methylisatin 3-oxime; Benzoisatin-3-oxime; 6,7-dichloroisatin 3-oxime; O-methyl 6,7-dichloroisatin 3-oxime; O-methyl 6,7-dichloro-1-methylisatin-3-oxime; 6,7-dichloro-1-methylisatin-3-oxime; Ot-butyl-6,7-d
  • composition according to the invention contains (a) chemical compound (s) according to the general formula (XXNI) (see WO 00/69838):
  • W and Z independently of one another may be oxygen, sulfur or a group of the formula - ⁇ H, in which case the dashed line does not represent a double bond, or a nitrogen atom, in which case the dashed line represents the presence of a double bond;
  • R '"and R" independently of one another, are hydrogen or alkyl;
  • R no and R 111 independently of one another, are hydrogen, alkyl, akenyl, alkynyl, cycloalkyl, amino, trihalomethyl, - ⁇ O 2 , -CN, or phenyl, or a Grappe of the formula -OR ', -SR', -R'OR ", -R'SR", -C (O) R ', -C (S) R', -C (O) OR ', -C (S) OR ', -C (O) SR', -C (S) SR ', -C (O) NR' (OR "), -C (S) NR '(OR"), -C (O ) NR '(SR "), -C (S) NR'(SR "), -C (S) NR'(SR", -C (S) NR'(SR
  • R 'and R " independently of one another, are hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl or alkoxy, or a Grappe of the formula NR'" R "", where R '"and R" ", independently of one another, are hydrogen or Are alkyl; or
  • R uo and R 111 together form a mono- or polycyclic carbon ring group or a mono- or polycyclic heterocycle group, the mono- or polycyclic groups optionally being substituted by one or more substituents selected from halogen, trihalomethyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, amino, -NO 2 , -CN, or amido, or a Grappe of the formula -R ', -OR', -SR ', -R'OR ", -R'SR", -C (O) R', -C ( S) R ', -C (O) OR', -C (S) OR ', -C (O) SR' or -C (S) SR ', or a phenyl or phenoxy group, the phenyl or phenoxy group being optional are substituted with one or more substituents selected from the group consisting of halogen, trihalomethyl, alkyl, alkenyl
  • R 'and R " independently of one another, are hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl or alkoxy, or a Grappe of the formula NR'" R "", where R '"and R" ", independently of one another, are hydrogen or alkyl ;
  • composition according to the invention contains an activator according to the general formula (XXVII):
  • R '"andR"", R 110 and R 11. 1 is as defined above for formula (XXNI).
  • composition according to the invention contains an activator according to the general formula (XXVIII): R 112
  • R '"and R"" are as defined above for formula (XXVI), and R 112 is hydrogen, halogen, trihalomethyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, amino, ⁇ itro, cyano, or amido or a group of the formula -R', OR ', - SR', - R'OR ", -R'SR", - C (O) R ', - C (S) R', -
  • R 'and R " independently of one another, are hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl or
  • the composition according to the invention contains an activator selected from 2-amino-4,5-dichlorobenzothiazole, 2-amino-4,5-dimethylbenzothiazole and 2-amino- (5, 6, 7, 8-tetrahydronaphto) - [ l, 2-d] thiazole or a pharmaceutically acceptable salt, oxide or hydrate thereof.
  • an activator selected from 2-amino-4,5-dichlorobenzothiazole, 2-amino-4,5-dimethylbenzothiazole and 2-amino- (5, 6, 7, 8-tetrahydronaphto) - [ l, 2-d] thiazole or a pharmaceutically acceptable salt, oxide or hydrate thereof.
  • a halogen in the sense of the invention means a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom. Particularly preferred halogens are F or Cl.
  • An alkyl group in the sense of the invention means a monovalent, saturated, unbranched or branched hydrocarbon chain. The hydrocarbon chain preferably contains 1 to 12 carbon atoms (-CC 2 alkyl), in particular 1 to 6 carbon atoms (C ⁇ . 6 -alkyl; lower alkyl), containing pentyl, isopentyl, neopentyl, tertiary pentyl, hexyl and isohexyl.
  • alkyl means a C 4 alkyl group containing butyl, isobutyl, secondary butyl and tertiary butyl.
  • alkyl means a C 3 alkyl group, which can in particular be methyl, ethyl, propyl or isopropyl.
  • a cycloalkyl group in the present invention means a cyclic Alkylgrappe which preferably three to seven carbon atoms (C3. 7 cycloalkyl), including cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl.
  • alkoxy group in the sense of the invention means an "alkyl-O-" group, alkyl being as defined above.
  • An amino group in the context of the present invention can be a primary (-NH), secondary (-NH-R) or tertiary amino group (-N-R'R "), where R 'and R" independently of one another are alkyl, as defined above, means.
  • acyl group in the sense of the present invention means a carboxy group or an alkylcarbonyl group, alkyl being as defined above.
  • Examples of preferred acyl groups are carboxy, acetyl and propionyl.
  • an alkenyl group means a carbon chain containing one or more double bonds, including dienes, trienes and polyenes.
  • the Alkenylgrappe the present invention includes between two and six carbon atoms (C 2 - 6 - alkenyl).
  • Particularly preferred alkenyl groups are ethenyl, 1,2 or 2,3-propenyl; or 1,2-, 2,3-, or 3,4-butenyl.
  • an alkynyl group means a carbon chain containing one or more triple bonds, including di-ines, tri-ines and poly-ines.
  • the alkynyl group of the present invention contains between two and six carbon atoms (C 2 - 6 - alkynyl).
  • Particularly preferred alkynyl groups are ethynyl, 1,2 or 2,3-propynyl; or 1,2-, 2,3-, or 3,4-butynyl.
  • amido group in the sense of the present invention means a substituent of the formula R'-CO-NH- or R'-CO-N (alkyl) -, where R 'is hydrogen or an alkyl group as defined above.
  • Examples of preferred amido groups are formamido, acetamido and propionamido.
  • a mono- or polycyclic aryl group in the sense of this invention means a monocyclic or polycyclic aromatic hydrocarbon group.
  • Examples of preferred aryl groups are phenyl, naphthyl and anthracenyl.
  • An unsaturated mono- or polycyclic grappe in the sense of this invention means a mono- or polycyclic aryl group, i.e. a monocyclic or polycyclic aromatic hydrocarbon chain.
  • An example of a preferred partially saturated monocyclic grappe is cyclopenta-2,4-dien-l-ylidene.
  • An aralkyl group in the sense of the invention means an aryl group as defined above, the aryl group being connected to an alkyl group as defined above.
  • An example of a preferred aralkyl group is benzyl.
  • a monocyclic or heterocyclic group in the sense of the invention means a monocyclic or polycyclic compound which contains one or more heteroatoms in the ring structure.
  • Preferred heteroatoms contain nitrogen (N), oxygen (O) and sulfur (S).
  • One or more ring structures can be aromatic (ie heteroaryl), saturated or partially saturated.
  • Preferred monocyclic groups contain 5- and 6-membered heterocyclic grapples. Examples of preferred monocyclic heterocyclic grapples include furan-2-yl; Furan-3-yl; 2-, 4- or 5-imidazolyl, 3-, 4-, or 5-isoxazolyl, 1-, 2-, 3-pyridinyl and 1- or 2-thienyl.
  • Examples of preferred saturated or partially saturated monocyclic heterocyclic grapples contain 1,3,5,6,2-dioxadiazinyl, piperazinyl, piperidinyl, 1,2-, 1,3- or 1,4-pyranyl and pyrrolidinyl.
  • Examples of preferred aromatic heterocyclic grapples include acridinyl, carbazolyl, h dazolyl, quinolinyl, benzofuranyl.
  • a heteroalkyl group in the sense of the invention designates a mono- or poly-heterocyclic group as defined above, the heterocyclic group being connected to an alkyl group as defined above.
  • composition according to the invention therefore contains a calcineurin antagonist according to the general formula (VI)
  • n is a number from 0 or 1
  • R 101 is selected from the grappa consisting of methyl, ethyl, allyl, propyl and cyclopropylmethyl;
  • R 102 is hydrogen and R 103 is selected from the group consisting of hydrogen, hydroxy and a protected hydroxyl group, or R 102 and R 103 together form a bond; R 104 and R 105 are selected so that one Grappe is hydrogen and the other is -OS (O) 2 F and
  • R 106 is selected from the group consisting of hydrogen, a protected hydroxy group, lower alkyl, alkenyl, cycloalkyl, aryl and arylalkyl.
  • the residues of the calcineurin antagonists according to the above formula each mean 1) R 101 ethyl; R 102 H, R 103 OH; R 104 H; R 105 -OS (O) 2 F; R 106 methyl; 2) R 101 ethyl; R 102 H, R 103 OH; R 104 -OS (O) 2 F; R 105 H; R 106 methyl;
  • composition according to the invention contains the calcineurin inhibitor A-86281 (CAS Reg. No .: 148147-65-3) according to the following formula (VII):
  • composition according to the invention therefore contains a calcineurin antagonist according to the following general formula (VIII)
  • each of the adjacent pairs of R 33 and R 34 , R 35 and R 36 , and R 37 and R 38 independently of one another can denote two adjacent hydrogen atoms, where R 34 is also an alkyl
  • Grappe can be or
  • (b) can form another bond between the carbon atoms
  • R is a hydrogen atom, a hydroxy group, a protected hydroxy group, or an alkoxy group, or an oxo group together with R 33.
  • R and R are independently a hydrogen atom or a hydroxy group
  • R is a hydrogen atom, an alkyl group, an alkyl group substituted with one or more hydroxy groups, an alkenyl group, an alkenyl group substituted with one or more hydroxy groups, or an alkyl group substituted with an oxo group;
  • X represents an oxo group, (a hydrogen atom and a hydroxy group), (a hydrogen atom and a hydrogen atom), or N-NR J R 44 or N-OR, 4 ⁇ 5 b-; ,
  • R 43 xmd R 44 xm independently of one another, denotes a hydrogen atom, an alkyl group, an aryl group or an alkyl group,
  • R 45 , R 46 , R 47 , R 48 , R 49 , R 50 , R 51 , R 54 and R 55 are independently a hydrogen atom or an alkyl group
  • R is an optionally substituted ring system that can contain one or more heteroatoms
  • n is an integer from 1 and 2; and in addition to the definitions given above, Y, R u and R 03 , together with the carbon atoms on which they are located, can represent a saturated or unsaturated 5 or 6-membered, nitrogen, sulfur and / or oxygen-containing heterocyclic ring, which can be optionally substituted with one or more grappes selected from alkyl, hydroxy, alkoxy, benzyl, a grappa of the formula -CH 2 Se (C 6 H 5 ), an alkyl group with one or more hydroxy groups or pharmaceutically acceptable salts, oxides or Hydrates thereof.
  • a very particularly preferred calcineurin antagonist is tacrolimus (FK506; FK-506; CAS Reg. 137071-32-0) calcineurin antagonist according to the following formula IX:
  • calcineurin antagonist is L-685487 (CAS Reg. No. 132055-38-0), a 13-demethyl derivative of FR-900520 according to the following formula X:
  • composition according to the invention contains the calcineurin antagonist L-683519 according to the following formula (XI):
  • composition according to the invention contains a calcineurin antagonist according to formula XII:
  • calcineurin inhibitor is cyclosporin A (CAS Reg. No .: 59865-13-3) according to the following formula XIII:
  • composition according to the invention therefore contains a calcineurin antagonist according to the general formula XIN.
  • R is an optionally protected hydroxy, acyloxy, halogen, OR '"" where R'"" is a lower alkyl group, optionally protected by -O (CH) m OH where m is a number from 2 to 4, where m is a number of 2 to 4, or -OCONH 2 , xmd R 62 is hydrogen, or
  • R 62 and R 62a together represent an oxo group
  • R, 63 means hydroxy or methoxy
  • R, 64 represents hydroxy or acyloxy
  • R is hydrogen, acyloxy or optionally a protected hydroxy group
  • xmd is a single or double bond between the two carbon atoms which are connected by a dashed line;
  • D 9 y is M-ethyl, ethyl, n-propyl or allyl; either
  • R, 6 o 0 ⁇ is hydrogen or hydroxy and R, 6 o 0 ⁇ a a is hydrogen or
  • R 60 and R 60a together are an oxo group
  • R 61 is hydroxy and R 61a is hydrogen or
  • R 61 and R 61a together are an oxo group; xmd
  • R represents a lower alkyl and n represents a number from 1 and 2; in free form, or possibly as a salt, oxide or hydrate thereof.
  • a particularly preferred calcineurin antagonist according to the structural formula XIN mentioned above is pimecrolimus (CAS Reg. ⁇ o .: 137071-32-0; ASM-981) according to the formula XV. This inhibitor is also used in a topical formulation for the treatment of atopic dermatitis.
  • composition according to the invention therefore contains a calcineurin antagonist according to one of the following formulas XVI-XXV:
  • R 66 is OH or H
  • R and R are selected from the following groups of substituents:
  • R 82 represents H, methyl, ethyl, allyl or benzyl
  • R 83 and R 84 represent hydrogen, methyl or ethyl; xmd R is selected from the following group of substituents:
  • composition according to the invention therefore contains a calcineurin antagonist of the general formula XXVI
  • the calcineurin antagonist according to formula XIX has the absolute configuration defined in the following formula XXVII:
  • R 86a is selected from:
  • Ci-io-alkyl the alkyl being substituted with one or more substituents selected from: Aryl, substituted aryl where the substituents are G, H, J, heteroaryl, substituted heteroaryl where the substituents are G, H, J, C ⁇ . 6 -alkoxy, aryloxy, substituted aryloxy, where the substituents are G, H, J, heteroaryloxy, substituted heteroaryloxy, where the substituents are G, H, J, aryl-C ⁇ - 3 alkoxy, substituted aryl-C ⁇ - 3rd - Alkoxy, where the substituents G, H, J are hydroxy, oxo, -OCO-C ⁇ - 6 alkyl,
  • R 91 xmd R 92 are independently selected from: (i) hydrogen,
  • R 91 and R 92 and the N to which they are attached form an unsubstituted or substituted 3-7 membered ring which has one or two additional heteroatoms can contain selected from the Grappe consisting of O, S (O) p , NR 99 , where R 99 is hydrogen or C 6 alkyl unsubstituted or substituted with phenyl, and p is 0, 1 or 2, such as Morpholine, thiomorpholine, piperidine, or piperizine, -NR 91 CO-C ⁇ . 6 -alkyl-R 92 , -NR 91 CO 2 -C ⁇ . 6 -alkyl-R 92 , -NR 91 CONR 91 R 92 ,
  • Ci-io-alkyl wherein one or more of the alkyl carbons are replaced by a group selected from: -NR 91 , -O-, -S (O) p-, -CO2-, -O2C -
  • alkyl can be substituted with one or more substituents selected from:
  • R is selected from:
  • R 87 is selected from:
  • C 3 - 10 alkynyl one or more substituents being selected from: hydroxy, oxo, C ⁇ . 6 -alkoxy, aryl-C 1 - 3 alkoxy, substituted aryl-C ⁇ - 3 - alkoxy, where the substituents on the aryl G, H and J are, unsubstituted or substituted aryloxy wherein the substituents on the aryl G, H and J are -OCO-C].
  • R 88 is hydrogen, hydroxy, -OR 96 or C ⁇ - 6 alkoxy
  • R 89 is hydrogen or R 88 and R 8 together form a bond
  • R 90 represents methyl, ethyl, propyl or allyl
  • R 95 represents hydrogen, hydroxy, -OR 96 or fluorine;
  • R 96 is selected from:
  • M + is a positively charged organic or inorganic counterion, -SO 3 -M + ,
  • R 91 and R 92 are as defined above and the alkyl is unsus- or substituted with one or more substituents selected from:
  • R ⁇ 6 and Rn 7 are independently selected from:
  • R 97 is OH or H, or R 97 xmd R 98 together form a double bond;
  • W is O, (H, OH) or (H, H);
  • G, H and J are independently selected from:
  • R 94 O (CH 2 ) m-, where R 94 is hydrogen, C 6 alkyl, hydroxyC 2 -3 alkyl, -C 3 , phenyl, R 96 or naphthyl and m is 0, 1, 2 or 3, (u) -CH (OR 97 ) (OR 98 ), where R 97 and R 98 is C ⁇ - 3 alkyl or together form an ethyl or propyl bridge,
  • (x) -R 96 may be joined together to form a saturated ring of 5, 6 or 7 ring atoms, these ring atoms containing 1 or 2 oxygen atoms and the remaining ring atoms being carbon such as dioxolanyl or
  • G'; H 'and J' are independently selected from: Hydrogen, C ⁇ - 7 alkyl, C 2 - 6 alkenyl, halogen, -NO 2, -NR 91 R 92 wherein R 91 and R 92 are as defined above, -CN, -CHO, CF3, -SR 93, where R 93 is hydrogen, C ⁇ .
  • R 6 is alkyl, trifluoromethyl or phenyl, -SOR 93 , where R 93 is as defined above, -SO 2 R 93 , where R 93 is as defined above, -CONR 91 R 92 , wherein R 91 and R 92 are as defined above R 94 is O (CH 2 ) m - where R 94 and m are as defined above,
  • the composition according to the invention contains at least one IK potassium channel activator xmd at least one calcineurin antagonist selected from cyclosporin A, cyclosporin G, cyclosporin B, cyclosporin C, cyclosporin D, dihydrocyclosporin D, cyclosporin E, cyclosporin F, cyclosporin H, Cyclosporin I, ASM-240, pimecrolimus (ASM-981, CAS-RN 137071-32-0), tacrolimus (FK- 506; CAS-RN 104987-11-3), 13-desmethyl derivatives of tacrolimus and or 17- Ethyl derivatives of tacrolimus.
  • calcineurin antagonist selected from cyclosporin A, cyclosporin G, cyclosporin B, cyclosporin C, cyclosporin D, dihydrocyclosporin D, cyclosporin E, cyclosporin F, cyclosporin H, Cyclospor
  • the composition according to the invention contains at least one IK potassium channel activator selected from l-ethyl-4,5-dichlorobenzimidazolone, 1, 3-diethyl-4,5-dichlorobenzimidazolone, 3-ethyl-5-chlorobenzoxazolone, l-ethyl -2-benzimidazolinone (1-EBIO), l-ethyl-4,5-dichloro-2-benzimidazolinone, 6-hydroxychlorozoxazone, 5, 6-dichloro-1-ethyl-1, 3-dihydro-2H-benzimidazole- 2-one (DCEBIO), chlorzoxazone, theophylline, caffeine, IBMX, l, 3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one, 1-methyl-1, 3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one, 1-ethyl - 1, 3-dihydro-2H-benzimidazol-2-
  • the present invention also relates to a medicament consisting of an effective amount of the composition according to the invention and, if appropriate, suitable additives and / or auxiliaries.
  • Suitable additives or auxiliaries include, for. B. physiological saline, salts, buffers, demineralized water, stabilizers, proteinase inhibitors, preservatives, gel formulations such as e.g. white petroleum jelly, thin liquid paraffin and / or yellow wax.
  • Another object of the present invention is the use of a medicament according to the invention for the therapy of inflammatory diseases, proliferative diseases or sickle cell anemia.
  • inflammatory diseases in the context of the invention is understood to mean diseases which can be treated by suppression of the hnmxin system, such as allergies, graft-versus-host diseases after transplantation and autoimmune diseases.
  • examples of the treatable autoimmune diseases are multiple sclerosis, rheumatoid arthritis and systemic Lupus erythematosus, type I diabetes mellitus, secretory diarrhea
  • the T cells of the Thl subtype express the IK potassium channel more strongly than T cells of the Th2 subtype, are inflammatory diseases that are primarily mediated by Thl cells Diseases which are particularly accessible to the treatment according to the invention with the medicament according to the invention.
  • the medicament according to the invention can advantageously be used for therapy in all diseases, the development of which involves cell types which express IK potassium channels, xmd in which the disease processes are associated with the activation of intracellular Ca 2+ cascades.
  • proliferative diseases encompasses all diseases which are characterized by increased cell division compared to healthy tissue. These include, for example, beginine hyperproliferative diseases, such as, for example, keloids, hypertrophic scars, psoriasis and tumor diseases, in particular Leukemia, glioma and melanoma.
  • the medicament according to the invention is used for the therapy of inflammatory skin diseases.
  • the medicament according to the invention is particularly suitable for the treatment of skin diseases since, in addition to the inhibition of intracellular Ca 2+ cascades in T cells and thus the T cell activation, it also inhibits hyperproliferation of the keratinocytes, so that this combination of active substances affects both Acts cell types, ie T cells and keratinocytes, which are involved in the development of inflammatory skin diseases such as neurodermatitis and psoriasis, especially psoriasis.
  • inflammatory skin disease includes inflammation of the skin, autoimmune diseases of the skin, allergies, graft-versus-host reactions which can be treated by suppression of the skin's immune system.
  • the immune system of the skin is formed on the one hand by the cells already present in the skin, such as, for example, dendritic cells, but also by the immune cells infiltrating the skin in the event of diseases and / or inflammatory processes, such as, for example, T cells, Langerhans cells and macrophages.
  • diseases and / or inflammatory processes such as, for example, T cells, Langerhans cells and macrophages.
  • an increased infiltration of the immune cells into the skin or activation of the immune cells mentioned can be observed, for example, compared to healthy skin, without actually causing a wound or infection of the skin.
  • the clinically determinable parameters of reddening, warming and / or swelling of the skin indicate whether a skin disease can be treated by suppression of the skin's immune system.
  • Cytokines that are more strongly expressed in skin disease that are treatable by modulating the skin's immune system include, for example, interferon- ⁇ , 11-2, II-lß, or 11-12.
  • the amount of cytokines expressed in the skin can be determined at the nucleic acid level, for example by RT-PCR, "RNAse Protection Assays” or “Nuclear Run On”, and at the protein level, for example by "Western blots” or ELISA Methods are known which allow the expression level of cytokines in the skin to be determined, in which case the particular expression level in the diseased skin is compared with the expression level in healthy skin, a skin disease which can be treated by suppression of the skin's immune system in particular when the expression of the respective cytokine in the diseased skin is increased by at least about 2 times, preferably at least about 5 times, compared to healthy skin.
  • Immune cells that occur in larger amounts in the skin in skin diseases that can be treated by suppression of the immune system of the skin include, for example, CD4 + cells, CD8 + cells, Langerhans cells and macrophages.
  • the amount of immune cells present in the skin can be determined, for example, by FACS analysis, by histological and / or immunohistological examinations. Other methods are known to the person skilled in the art which allow the amount of immune cells in the skin to be determined.
  • the respectively determined amount of mimxxn cells, preferably the amount of activated immune cells, in the diseased skin is compared with the amount of immune cells, preferably the amount of activated immune cells, in healthy skin.
  • another criterion which may be present alone or simultaneously with the aforementioned criterion, is the amount of activated immune cells in the skin.
  • a skin disease that can be treated by suppression of the skin's immune system is therefore also present when the amount of immune cells, in particular the activated immune cells, in the diseased skin is at least approx. 50%, preferably at least approx 100%, more preferably by at least about 200% and most preferably by at least about 500%.
  • inflammatory skin diseases that can be treated by suppression of the skin's immune system are alopecia areata, total alopecia, subtotal alopecia, universal alopecia, diffuse alopecia, atopic dermatitis, lupus erythematosus of the skin, lying down planus, dermatomyostis of the skin, atopic eczema, neurodermatitis, morphea, scleroderma, psoriasis vulgaris, psoriasis capitis, psoriasis guttata, psoriasis inversa, alopecia areata ophi-asis type, androgenetic alopecia, allergic contact eczema, pimples, irritant pimples, irritable foliaceus, pemphigus vegetans, cicatricial mucous membrane pemphigoid, bullous Pemphgoid, mucous membrane pemphigo
  • the medicament according to the invention can be administered by any route of administration known to the person skilled in the art, such as, for example, intravenously, intramuscularly, intranasally, topically and locally, topical and local administration being preferred in particular in the case of skin diseases, in order thereby to immediately and immediately influence the disease .
  • Therapy of inflammatory skin diseases can be carried out in a conventional manner, e.g. by dressings, plasters, compresses, reconstructable lyophilisates, as plasters or pastes or gels containing the medicaments according to the invention.
  • the medicament according to the invention can optionally be in the form of liposome complexes or gold particle complexes and can be administered topically and locally in the area of the diseased skin area, in particular for the treatment of skin diseases.
  • the medicament can be administered by means of a transdermal therapeutic system (TTS), which enables a timed delivery of the medicaments according to the invention.
  • TTS transdermal therapeutic system
  • EP 0 944 398 AI EP 0 916 336 AI
  • EP 0 889 723 AI EP 0 852 493 AI.
  • Treatment by means of the medicaments according to the invention can also be administered via oral dosage forms, such as Tablets or capsules, through which mucous membranes, for example the nose or oral cavity, or in the form of disposers implanted under the skin.
  • the topical administration can take the form, for example, of a solution, an emulsion, a cream, an ointment, a foam, an aerosol spray, a gel matrix, a sponge as a reconstructable lyophilisate, as a plaster or as a paste, drops or washes.
  • Suitable additives are isotonic solutions, such as, for example, physiological NaCl solutions or sodium alginate, demineralized water, stabilizing substances, collagen-containing substances such as Zyderai II or matrix-forming substances such as, for example, povidone.
  • Formulations such as aluminum hydroxide, polyacrylamide derivatives such as Carbopol®, cellulose derivatives such as carboxymethyl ester are suitable for forming a gel base.
  • These gels can be prepared as water-based hydrogels or as oleogels with low and high molecular weight paraffins or petroleum jelly and / or yellow or white wax.
  • Alkaline soaps, metal soaps, amine soaps or partial fatty acid esters of sorbitates can be used as emulsifiers, while lipids as petroleum jelly, natural xmd synthetic waxes, fatty acids, mono-, di- and triglycerides, paraffin, natural oils such as coconut oil, synthetic fats such as Miglyol® can be used.
  • Drugs formulated for topical use preferably contain between approximately 0.005% by weight and approximately 5% by weight, in particular approximately 0.01% by weight to approximately 2% by weight of a calcineurin antagonist and approximately 0.01% by weight. > up to about 10% by weight, in particular about 0.1 to about 5% by weight> of an activator of potassium channels.
  • tacrolimus or pimecrolimus is administered alone, between 0.03% and 0.1% by weight or approximately 1% by weight are currently used clinically, for example.
  • the medicament according to the invention contains between about 0.01% by weight> to about 0.5%> tacrolimus and / or between about 0.1% by weight and 5% by weight>, in particular 1% by weight) Pimecrolimus and at least one activator of potassium channels, especially in the preferred ranges specified above.
  • HaCaT cells were grown in DMEM medium containing 10% fetal calf serum (FCS) and antibiotics (penicillin / streptomycin 100 U / ml). l-2xl0 5 cells were sown on 3.5 cm cell culture plates and incubated for 24 h to allow cells to attach and spread. The medium was then replaced with DMEM / 5% FCS. The electrophysiological measurements were carried out as described in Kögel, H. and Alzheimer C. (2001, FASEB J. 15: 145-154).
  • FCS fetal calf serum
  • the samples were exposed at 485 ⁇ 30 ⁇ m at 5 s intervals.
  • Two photodiodes collected fluorescent light emitted from the cell layer simultaneously at 530 ⁇ 30 nm xmd 660 ⁇ 50nm and produced voltage signals that were proportional to the fluorescence emissions.
  • the signals were amplified linearly before they were digitized (DT2812 data translation).
  • the data was reproduced using a modified version of the 'QTRAC program.
  • RNA expression was investigated in HaCaT cells using an RNAse protection assay.
  • the assay was carried out as described in Chomczinsky et al. (1987, Anal. Biochem., 162: 156-159) and Werner et al. (1993, EMBO J. 12: 2635-2643).
  • a fragment corresponding to nucleotides 740-1004 of the human hlKl cDNA (Acc No. AF 000 972) was used as a sample.
  • the RNAs were hybridized simultaneously with a sample corresponding to nucleotides 580-695 of the human GAPDH cDNA (Acc. No.
  • the special suitability of the combination of IK potassium channel activators together with calcineurin antagonists can be demonstrated in an in vitro assay with inflammatory cells.
  • the combination of these two classes of substances is also advantageous because the amount of the calcineurin antagonist (s) can be reduced compared to the exclusive administration of calcineurin antagonists.
  • T cells or corresponding subpopulations such as CD4 helper or CD8 cytotoxic T cells from peripheral mononuclear blood cells can be isolated by Ficoll gradient centrifugation and with a CD4 / CD8 T cell isolation kit (Miltenyi Biotec).
  • the cells can then, for example, contain a non-specific mitogen, e.g. Concanavalin A or phythema agglutinin or specifically activated with anti-CD3 and anti-CD28 antibodies.
  • the activation of the cells can then be demonstrated by the amount of certain cytokines in the supernatant.
  • IL-2 or IFN- ⁇ can be detected in the supernatant using ELISA or bead array analysis.
  • Activation range markers can also be detected on the cell surface of T cells using antibodies and subsequent FACS analysis.
  • the prophation rate can be measured by installing BrDU.
  • the cells are pretreated in different batches for at least several hours before activation:
  • IK channel activator preferably selected from 1-EBIO, chlorzoxazone or zoxazolamine, 2-amino- (5, 6, 7, 8-tetrahydronaphto) - [l, 2-d] -thiazole and DCEBIO.
  • a calcineurin inhibitor preferably selected from cyclosporin A, tacrolimus and pimecrolimus.
  • An IK channel inhibitor preferably selected from charybdotoxin, TRAM-34 xmd clo-trimazole.
  • IK channel activator especially selected from 1-EBIO, chlorzoxazone, DCEBIO, 2-amino- (5, 6, 7, 8-tetrahydronaphto) - [l, 2-d] -thiazole and zoxazolamin and a calcineurin antagonist, preferably selected from cyclosporin A, tacrolimus and pimecrolimus.
  • IK channel inhibitor preferably selected from charybdotoxin, TRAM-34 and clotrimazole and a calcineurin antagonist, preferably selected from cyclosporin A, tacrolimus and pimecrolimus.
  • the combination 4 for example of chlorzoxazone or DCEBIO in combination with tacrolimus or pimecrolimus, is particularly suitable for inhibiting T cell activation.

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Abstract

Die Erfindung betrifft Zusammensetzungen, die Aktivatoren von "intermediate conductance" Kaliumkanälen und Calcineurin-Antagonisten enthalten, sowie deren Verwendung zur Behandlung entzündlicher Erkrankungen, insbesondere inflammatorischer Hauterkrankungen.

Description

Zusammensetzung enthaltend Aktivatoren von IK-Kaliumkanälen und Calcineurin-
Antagonisten und deren Verwendung
Die Erfindung betrifft Zusammensetzungen, die Aktivatoren von „intermediate conductance" (IK) Kaliumkanälen und Calcineurin-Antagonisten enthalten sowie deren Verwendung zur Behandlung entzündlicher Erkrankungen, proliferativer Erkrankungen und Sichelzellenanämie insbesondere inflammatorischer Hauterkrankungen.
Eine große Anzahl von Menschen leiden an entzündlichen Erkrankungen, insbesondere an entzündlichen Hauterkrankungen wie z.B. Psoriasis und Neurodermitis, aber auch an verschiedensten Ekzemen wie Urtikaria, Vaskulitis allergica, allergische Alveolitis, Kontaktekzem, seborrhöisches Ekzem, dishidrotisches Ekzem oder Arzneiekzem und allergische Hau- terkrankungen. Zufriedenstellende Therapien dieser Krankheiten existieren zumeist nicht. Beispielsweise werden im Falle von Psoriasis und Neurodermitis immunsuppressive Therapien eingesetzt, die jedoch trotz der Nebenwirkungen nur eingeschränkte Wirksamkeit zeigen. Viele Patienten müssen eine Vielzahl verschiedener Therapien austesten, um die jeweils für sie wirksamste zu identifizieren. Die vorliegende Erfindung stellt neue Zusammensetzung für die Therapie dieser Erkrankungen bereit.
Die Familie der Kaliumkanäle ist eine sehr heterogene Gruppe, die sich in fünf Unterfamilien einteilen lässt: die spannungsaktivierten Kaliumkanäle (Kv), die „long QT related" Kaliumkanäle, die „inward rectifying" Kaliumkanäle und die Calcium-aktivierten Kaliumkanäle. Die spannungsabhängigen Kaliumkanäle wurden in einer Vielzahl von Veröffentlichungen als geeignete Ziele zur Behandlung von Krankheiten der Haut genannt (beispielsweise in WO 99/07411; WO 97/18332; WO 99/25703), dennoch sind bislang keine Medikamente zur Behandlung von Krankheiten, die im Zusammenhang mit gestörter Keratinozytenaktivität stehen, und die die Aktivität der spannungsabhängigen Kaliumkanäle beeinflussen würden, ent- wickelt worden.
Die Calcium-aktivierten Kaliumkanäle werden in drei gut charakterisierte Untergruppen eingeteilt: die „small-conductance" (SK); „intermediate conductance" (IK) und „big- conductance" (BK) Kaliumkanäle. Diese Untergruppen unterscheiden sich in ihrer Span- nungs- und Calcium-Sensitivität, ihrem Expressionsprofil, der biologischen Funktion und ihren pharmakologischen Eigenschaften. Homologe des IK-Kaliumkanals wurden sowohl im Menschen (hlKl oder hsk4; Ishii et al. 1997 Proc. Natl. Acad. Sei. USA 94: 11651-11656; Joiner et al, 1997, Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 94 : 11013-11018; WO 99/03882; WO 98/11139) als auch in der Maus (mIKl; Van- dorpe et al.. 1998, J. Biol. Chem. 273: 21542-21553) identifiziert. Aufgrund der gleichen Eigenschaften wird angenommen, dass der in Erythrozyten rein elektrophysiologisch und phar- makologisch charakterisierte Gardos-Kanal mit hlKl identisch ist (Ishii et al. 1997 Proc. Natl. Acad. Sei. USA 94: 11651-11656). Der Gardos-Kanal spielt eine wichtige Funktion bei der Stärke der Ausprägung des Sichelzellenanämie-Phänotyps, indem er die Dehydratisierung und das Volumen erkrankter Erythrozyten beeinflusst (Curran, supra). In der Maus wurde die den IK-Kaliumkanal kodierende cDNA aus Erythroleukämie-Zellen isoliert (Vandorpe et al., supra). In dieser Studie konnte gezeigt werden, dass die Expression von mIKl während der Differenzierung von ES-Zellen zu erythroiden Zellen erhöht wird. Zudem konnte die Proliferation und Differenzierung durch Inhibitoren des Ionenkanals inhibiert werden.
Auffällig ist, dass der IK-Kaliumkanal im Menschen im Gegensatz zu SK-Kanälen nur in wenigen Zelltypen und Organen exprimiert wird (WO 99/03882; Ishii et al. 1997 Proc. Natl. Acad. Sei. USA 94: 11651-11656; Joiner et al., 1997, Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 94 : 11013- 11018): in allen Veröffentlichungen wird gezeigt, dass die Expression auf nicht elektrisch erregbare Organe, wie Plazenta und Prostata beschränkt ist, während keine Expression im Gehirn oder im Herzen nachgewiesen wurde. Dies spiegelt sich in der Lehrmeinung wieder, dass die Expression von MK im Menschen auf Zellen des Blutes (z.B. B- und T-Lymphozyten sowie Erythrozyten) und des Blutgefäßsystems (z.B. Endothelzellen der Niere, des Mesente- riums Kapillarendothelzellen im Hirn (Kohler et al., 2000, Circ. Res. 87: 496-503) beschränkt ist (WO 00/34248). Weiterhin wurde die Expression des DCl -Kanals in Zellen der Harnblase sowie des Dickdarms gezeigt (Ohya et al., 2000, Jpn. J. Pharmacol. 84:97-100; Warth et al., 1999, Pflügers Arch. 438: 437-444).
Neben dem Einsatz zur Modulation der Sichelzellenanämie wurde die Verwendung von hlKl zur Diagnose, Prävention oder Behandlung von Krankheiten, die mit disfunktionellen Leukozyten im Zusammenhang stehen, vorgeschlagen (WO 99/25347). Außerdem finden Inhibitoren des IK-Kaliumkanals bei der Entwicklung von Medikamenten zur Behandlung von Diarrhöe und zystischer Fibröse Anwendung. Es wurde vorgeschlagen, dass die Aktivierung von IK-Kaliumkanälen eine entscheidende Rolle bei der Ca2+-Kaskade in T-Zellen spielt, die letztendlich zur Aktivierung der T-Zellen selber fuhrt. Inhibitoren des IK-Kaliumkanals wurden daher bereits als Immunsuppressiva und als Ersatz für die immunsuppressiv aktiven Stoffe FK506, Rapamycin und Cyclosporin A vorgeschlagen (Jensen et al., Current Drag Targets, 2001, 2: 401-422). Letztere werden bspw. häufig bei der Therapie schwerer Psoriasis topisch oder auch systemisch eingesetzt und weisen vor allem bei systemischer Applikation starke Nebenwirkungen auf, ohne jedoch üblicherweise zu völliger Heilung zu führen.
In den letzten Jahren wurden eine Vielzahl spezifischer Modulatoren der IK-Kanal-Aktivität entwickelt, die pharmazeutisch verwendet werden können (Syme et al., 2000, Am. J. Physiol. 278: C570-581; WO 99/25347; WO 00/33834; WO 00/34228; WO 00/34248; WO 00/37422; Singh et al., J. Pharmacoll. Exp. Ther., 2001, 296:600-611). Modulatoren der IK- Kaliumkanäle wurden auch zur Behandlung von Krankheiten vorgeschlagen die mit gestörter Keratinozytenproliferation in Zusammenhang stehen (WO 02/053171).
Immunophiline sind eine Familie von Proteinen, die Rezeptoren für immunsupprimierende Substanzen, wie z.B. Cyclosporin A, FK506 und Rapamycin sind.
Cyclophilin A und verwandte Macrolide bzw. Ascomycine bilden einen Immunophilin-Drug Komplex und wirken immunsuppressiv. Dabei binden Makrolide des Cyclosporin A-Typs an Cyclophilin was zu einer Inhibition der Ca2+/Calmodulin-abhängigen Proteinphosphatase Calcineurin führt. Makrolide wie Tacrolimus dagegen binden FKBP-12 was schließlich ebenfalls zu einer Inhibition von Calcineurin führt. Die Aktivierung von Calcineurin ist für die Aktivierung von T-Zellen verantwortlich. In entzündlichen Hauterkrankungen, insbesondere Psoriasis und Neurodermitis wird eine andauernde Stimulation der T-Zellen beobachtet was maßgeblich zum Krankheitsbild beiträgt. Die Aktivierung der T-Zellen über Calcineurin und somit auch die Krankheit kann jedoch auch mittels der Makrolide nicht völlig gestoppt werden. Es ist daher Aufgabe der vorliegenden Erfindung therapeutische Zusammensetzungen bereitzustellen die diese Nachteile des Standes der Technik nicht besitzen.
Die Aufgabe wird durch die Verwendung von Aktivatoren eines IK Kanals, insbesondere eines IK1 -Kaliumkanals in Kombination mit Calcineurin-Inliibitoren gelöst.
Überraschenderweise konnte gezeigt werden, dass die Verabreichung von Aktivatoren des Ionenkanals, die an sich zu einer Erhöhung der Aktivität des Ionenkanals führt, zu einer Ver- ringerung der Expression des IK1 -Kaliumkanals führt und somit im Gesamteffekt zu einer Verringerung der Aktivität des lonenkanals. T-Zellen die diesen Aktivatoren ausgesetzt wurden konnten nicht mehr angeregt werden. Daher eignen sich nun gerade Aktivatoren des IK- Kaliumkanals zur Behandlung von entzündlichen Erkrankungen. Dabei kann diese überra- sehende Wirkung der Aktivatoren zusätzlich durch die Kombination mit Calcineurin- Inhibitoren verstärkt werden, um die Aktivierung der T-Zellen über zwei unabhängig auf die
94-
Ca -Aktivierungskaskade einwirkenden Substanzen synergistisch zu unterbinden und somit im Ergebnis die Aktivierung von T-Zellen effizient zu verhindern. Ein weiterer Vorteil liegt darin, dass die Menge des Calcineurin- Antagonisten verringert werden kann und so die übli- chen mit der Verwendung von Calcineurin- Antagonisten assoziierten Nebenwirkungen verringert werden können.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher eine Zusammensetzung die mindestens einen Aktivator von IK-Kaliumkanälen und mindestens einen Calcineurin- Antagonisten enthält.
Unter dem Begriff „Calcineurin- Antagonist" im Sinne der vorliegenden Erfindung sind Substanzen zu verstehen, die als Antagonist der Calcineurin Phosphatase- Aktivität wirken.
Ob eine Substanz agonistisch auf die Calcineurin Phosphatase- Aktivität wirkt lässt sich durch im Stand der Technik beschriebene Assays zur Bestimmung der Calcineurin Phosphatase- Aktivität bestimmen. Beispielsweise kann ein Assay durchgeführt werden wie in Baughman et al. (1995, Mol. Cell. Biol., 15: 4395-4402) beschrieben. Ein typischer Reaktionsansatz für eine solche Bestimmung enthält dabei beispielsweise 100 μM CaCl2, 100 μg Rinderserumalbumin (Fraktion V) pro ml, 40 mM Tris HC1 (pH 8,0), 100 mM NaCl, 6 mM Magnesiumace- tat, 500 μM Dithiothreitol, 40 μM [33P] RII Peptid (600 cpm/pmol), 190 nM bovines Calmo- dulin, 3 nM bovines Calcineurin, 50 μM von der auf Calcmeurin-Inhibition zu testende Substanz („Testsubstanz"), und ein Immunophilin; z.B. FKBP12 und Cyclophilin. Das RII Peptid hat die Sequenz DLDVPIPGRFDRRVSVAAE. Die Phosphorylierung an Serin-Resten wird wie in Liu et al. (1991, Cell, 66: 807-815) und Manalan und Klee (1983, PNAS, 87:4291- 4295) beschrieben, durchgeführt. Die Reaktionsansätze werden 30 min bei 30°C in Abwesenheit markierter Peptide inkubiert. Die Dephosphorylierungsreaktionen werden durch Zugabe der Peptide gestartet und dann für 10 min bei 30°C inkubiert. Die Beendigung der Reaktion sowie die Abtrennung freien Phosphats von phosphorylierten Peptiden erfolgt wie in Liu et. al. und Manalan und Klee (supra) beschrieben. Der Grad der Dephosphorylierung, der in Ab- Wesenheit der Testsubstanz gemessen wird, wird als 100% Calcineurinaktivität definiert, während der Grad der Dephosphorylierung, der in Abwesenheit von Testsubstanz und Calcineurin gleich 0% Calcineurinaktivität definiert wird. Die Aktivität des jeweiligen Calcineurin- Antagonisten kann dann über die prozentuale Verringerung der Calcineurinaktivität in Ge- genwart dieses Antagonisten ausgedrückt werden. Die Calcineurin-Antagonisten die in Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung verwendet werden verringern die Calcineurinaktivität um mindestens ca. 10%, vorzugsweise um mindestens ca. 30%, bevorzugter um mindestens ca. 50% und am bevorzugtesten um mindestens ca. 90%. Erfindungsgemäße Calcineurin-Antagonisten sind beispielsweise aus WO 95/04061, WO 90/14826, EP 378 321, WO 95/09857, WO 95/35299, EP 626 385, GB 1491509 und DE 2941080 bekannt.
Unter dem Begriff „Aktivator von IK-Kaliumkanälen" im Sinne der vorliegenden Erfindung sind Substanzen zu verstehen, die nach einmaliger Gabe zu einer Öffnung der IK- Kaliumkanäle führt (Aktivierung). Vorzugsweise führt der Aktivator gleichzeitig zu einer Verringerung der Expression des IK-Kaliumkanals, wobei unter Verringerung der Expression die Abnahme der für IK-Kaliumkanäle kodierenden mRNAs und/oder der IK- Kaliumkanalproteine um mindestens ca. 5%, vorzugsweise um mindestens ca. 20%, vorzugsweise um mindestens ca. 50%, vorzugsweise um mindestens ca. 80% gegenüber einer unbe- handelten Zelle verstanden wird. Wobei die Menge der mRNA bzw. des Proteins nach minde- stens ca. 7 h, vorzugsweise nach ca. 1 Tag, bevorzugter nach ca. 3 Tagen noch bevorzugter nach ca. 10 Tagen nach erster Applikation des Aktivators gemessen wird. Methoden zur Bestimmung der Stärke der Expression der mRNA bzw. des Proteins sind dem Fachmann bekannt und umfassen beispielsweise Northern-Blot, Quantitative RT-PCR, FISH, „RNAse Protection Assays", „Nulear run ons", in situ RT-PCR, Western Blot, in situ Immunfärbung sowie Hybridisierung gegen DNA- oder Peptidchips.
Methoden zur Bestimmung der Kanalaktivität sind dem Fachmann aus der Literatur bekannt. IK-Kaliumkanäle wurden beispielsweise mittels in vitro Transkription und Injektion in Oocyten exprimiert und die Ionenkanalaktivität mittels "Patch-Clamp"-Methode gemessen (WO 98/11139; Gerlach et al., 2000, J. Biol. Chem., 275: 585-598; Khanna et al., 1999, J. Biol. Chem., 274: 14838-14849). Weiterhin können IK-Kaliumkanäle in humanen Zellinien exprimiert und mittels der "Patch-Clamp"-Methode analysiert werden (WO 00/37422; WO 99/25347). Auch Zellen mit endogen exprimierten IK-Kaliumkanälen können auf diese Weise untersucht werden (Gerlach et al., 2000, J. Biol. Chem., 275: 585-598). In analoger Weise können endogen oder mittels Transfektion in Hautzellen, beispielsweise Keratinozyten oder T-Zellen, exprimierte IK-Kaliumkanäle verwendet werden. Weitere Methoden, die zur Identifizierung von Modulatoren von Kanälen geeignet sind, sind beispielsweise radioaktive Ru+- Fluxtestsysteme, wie Ru+-Aufhahme-Assays und Fluoreszenztestsysteme mit spannungsab- hängigen Farbstoffen (Vestergaard-Bogind et al., 1988, J. Membr. Biol. 88: 67-75; Daniel et al., 1991, J. Pharmacol. Meth. 25: 185-193; Holevinsky et al. 1994, J. Membr. Biol. 137: 59- 70). Beispielsweise kann ein FLIPR-Testsystem („Fluorescence Image Plate Reader") verwendet werden (WO 99/25347). Testsysteme zum Test der inhibitorischen oder aktivierenden Wirkung einer Substanz auf den Kalium-Flux durch einen IK-Kaliumkanal können durch Zu- gäbe der Substanzen zu einer Lösung, die in Kontakt mit IK-Kaliumkanal exprimierenden Zellen steht, durchgeführt werden (z. B. Blatz et al., 1986, Nature, 323: 718-720; Park, 1994, J. Physiol., 481: 555-570). Neben dem Patch-Clamp-Assay haben sich der „short circuit cur- rent" Messungs-Assay beispielsweise an T84 Monolayern und Ru -Aufhahme-Assay an Vesikeln, die funktionale IK-Kaliumkanäle enthalten, als geeignet zum Test der aktivierenden Wirkung einer Substanz auf einen IK-Kaliumkanal erwiesen (Singh et al., supra).
Allgemein kann die Aktivität eines Kanals durch die Messung des elektrischen Stroms oder des Ionenflusses oder der sekundären Effekte des elektrischen Stroms oder des Ionenflusses bestimmt werden. Modulatoren der Ionenkanalaktivität ändern den elektrischen Strom oder den Ionenfluss. Auf diese Weise können zu testende Substanzen auf ihre modulatorischen Eigenschaften hin geprüft werden. Änderungen des Kationenfluxes durch den Kanal können beispielsweise direkt durch Bestimmung der Konzentrationsänderungen der Ionen oder indirekt durch die Messung des Membranpotentials durch radioaktive Markierung der Ionen nachgewiesen werden. Methoden zum Screenen einer chemischen Substanz auf eine modula- torische Wirkung auf einen IK-Kaliumkanals sind in WO 99/25347 offenbart.
Aktivatoren von IK-Kaliumkanälen fuhren in einem der oben beschriebenen Assaysysteme vorzugsweise in dem „Patch-Clamp"-Assay zu einer Erhöhung des Ionenflusses im Vergleich zu unbehandelten Kontrollzellen von mindestens ca. 10%, vorzugsweise von mindestens ca. 50%), bevorzugter von mindestens ca. 100%» am meisten bevorzugt von mindestens ca. 200%.
Um herauszufinden, ob eine Substanz in einer erfindungsgemäßen Zusammensetzung verwendet werden kann, wird sie in einem Aktivitätstest für den IK-Kaliumkanal getestet. Vorzugsweise wird die Substanz auch noch auf ihre Verringerung der Expression des IK- Kaliumkanals hin getestet. Handelt es sich um einen Aktivator im Sinne der vorliegende Erfindung so kann die Substanz in Kombination mit einem Calcineurin-Inhibitor verwendet werden.
Aktivatoren des IK-Kaliumkanals sind beispielsweise aus der WO 00/34228 bekannt. Daher enthält die erfindungsgemäße Zusammensetzung in einer bevorzugten Ausful rungsform Oxim-Derivate gemäß der allgemeinen Formel (I) (siehe WO 00/34228):
Figure imgf000008_0001
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, ein Oxid oder ein Hydrat davon;
wobei
Y Sauerstoff, Schwefel oder eine Aminogruppe, vorzugsweise eine Aminograppe der Formel
NHR13 bedeutet;
R11 Wasserstoff; eine Alkylgrappe; eine Cycloalkylgruppe; eine Hydroxygrappe; eine Al- koxygruppe; eine Acylgruppe; eine Phenylgrappe oder eine Benzylgruppe, wobei die Gruppe, insbesondere die Phenyl- oder Benzylgruppe einfach oder mehrfach mit Substituenten substituiert sein kann, ausgewählt aus Halogen, insbesondere F oder Cl, -CF3, -NO2, -CN, Alkyl-, Cycloalkyl-, Hydroxy- und Alkoxygrappe; eine Gruppe der Formel CH2CN; eine Gruppe der Formel CH2CO2R', wobei R' Wasserstoff oder eine Alkylgrappe bedeutet; eine Gruppe der Formel CH2CONRIVRv, wobei Rw und Rv unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine Alkylgrappe bedeutet, gegebenenfalls mit Halogen substituiert; oder eine Gruppe der Formel -CH2C(=NOH)NH2 bedeutet;
R12 Wasserstoff; eine Alkylgrappe; eine Cycloalkylgruppe; eine Phenyl- oder eine Benzylgruppe bedeutet, wobei die Gruppe, insbesondere die Phenyl- oder Benzylgruppe, einfach oder mehrfach mit Substituenten ausgewählt aus Halogen, insbesondere F oder Cl, -CF3, -NO2, -CN, Alkyl-, Cycloalkyl-, Hydroxy- und Alkoxygrappe substituiert sein kann;
R13 Wasserstoff; eine Alkylgrappe; eine Cycloalkylgruppe; eine Phenyl- oder eine Benzylgruppe bedeutet, wobei die Gruppe, insbesondere die Phenyl- oder Benzylgruppe, einfach oder mehrfach mit Substituenten ausgewählt aus Halogen, insbesondere F oder Cl, -CF3, -NO2, -CN, Alkyl-, Cycloalkyl-, Hydroxy- und Alkoxygrappe substituiert sein kann; und
R14 und R15 unabhängig voneinander Wasserstoff; Halogen, insbesondere F oder Cl; -CF3; - NO2; -CN; eine Alkylgrappe, eine Alkoxygrappe; eine Phenyl- oder eine Benzylgruppe, wobei die Gruppe, insbesondere die Phenyl- oder Benzylgruppe, einfach oder mehrfach mit Substituenten ausgewählt aus Halogen, insbesondere F oder Cl, -CF3,-NO2, -CN, Alkyl, Cycloalkyl, Hydroxy und Alkoxy substituiert sein kann; oder eine Grappe der Formel -SO2NR"R'" bedeuten, wobei R" und R'" unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine Alkylgrappe bedeuten;
oder R14 und R15 bilden zusammen einen zusätzlichen 4- bis 7-gliedrigen kondensierten Ring, wobei der kondensierte Ring aromatisch oder partiell gesättigt sein kann, und ein- oder mehrfach mit Substituenten ausgewählt aus Halogen, insbesondere F oder Cl, -CF3, -NO2, -CN und einer Gruppe der Formel -SO2NR' 'R' ' ' substituiert sein kann, wobei R' ' und R' ' ' unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine Alkylgrappe bedeuten.
In einer bevorzugten Ausführungsform des erfmdungsgemäßen Aktivators ist R11 Wasserstoff oder eine Alkylgrappe. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist R12 Wasserstoff, eine Alkylgrappe oder eine Benzyl- oder Phenylgrappe, wobei die Phenyl- oder Benzylgruppe einfach oder mehrfach mit Substituenten ausgewählt aus Halogen, -CF3, -NO2, -CN, Alkyl, Cycloalkyl, Hydroxy und Alkoxy substituiert sein kann.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform stellt Y Sauerstoff oder eine Aminograppe der Formel NHR13 dar, wobei R13 hier Wasserstoff, Alkyl, Benzyl oder Acetyl bedeutet.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform bedeuten R14 und R15 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Alkyl oder Alkoxy.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform bilden R14 und R15 zusammen einen zusätzlichen 6-gliedrigen kondensierten Ring, wobei der kondensierte Ring aromatisch oder teilweise gesättigt sein kann, wobei der kondensierte Ring einfach oder mehrfach substituiert sein kann mit Substituenten ausgewählt aus Halogen, insbesondere F oder Cl, -CF3, -NO2, -CN und ei- ner Gruppe der Formel -SO2NR"R'", wobei R" und R'" unabhängig voneinander Wasserstoffoder eine Alkylgrappe bedeuten.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform der Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung werde die folgenden Oxim-Derivate als Aktivatoren verwendet werden:
2-Aldoximo-l-naphtol; 2-Aldoximo-5,6-dimethylphenol; 2-Aldoximo-5,6-dichlorphenol; O- Benzyl-2-Formyl-5,6-dichlorphenol-oxim; O-Methyl-2-Formyl-5,6-dichlorphenol-oxim; 2- Aldoximo-5 ,6,7,8-tetrahydro- 1 -naphtol; 1 -Hydroxy-2-acetonaphton-oxim; 1 -Methoxy-2- acetonaphton-oxim; O-Ethyl- 1 -Methoxy-2-acetonaphton-oxim; 1 -Ethoxy-2-acetonaphton- oxim; l-Benzyloxy-2-acetonaphton-oxim; 2-Hydroxy-3,4-dimethylacetophenon-oxim; 2- Methoxy-3,4-dimethylaceto-phenon-oxim; 2-Hydroxy-3,4-dimethoxyacetophenon-oxim; 2,3,4-Trimethoxyaceto-pbenon-oxim; l-Hydroxy-5,6,7,8-tetrahydro-2-acetonaphton-oxim; 1- Methoxy-5,6,7,8-tetrahydro-2-acetonaphton-oxim; l-(2-Propyloxy)-2-acetonaphton-oxim; N- (2-acetylphenyl)-acetamid-oxim.
Aktivatoren des IK-Kaliumkanals sind beispielsweise auch aus WO 00/34248 bekannt. Daher enthält die erfindungs gemäße' Zusammensetzung in einer bevorzugten Ausführungsform chemische Verbindungen gemäß der allgemeinen Formel (II) (siehe WO 00/34248)
Figure imgf000010_0001
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, ein Oxid oder ein Hydrat davon;
wobei
A Sauerstoff, Schwefel, oder Stickstoff bedeutet;
R16 Wasserstoff; eine Alkylgrappe; eine Cycloalkylgruppe; eine Hydroxygrappe; eine Alkoxygrappe; eine Acylgrappe, eine Phenylgrappe oder eine Benzylgrappe bedeutet, wobei die Gruppe, insbesondere die Phenyl- oder Benzylgrappe, einfach oder mehrfach mit Substituenten substituiert sein kann ausgewählt aus Halogen, insbesondere F oder Cl, -CF3, -NO2, -CN, Alkyl, Cycloalkyl, Hydroxy und Alkoxy; eine Grappe der Formel CH2CN; eine Gruppe der Formel CH2CO2R', wobei R' Wasserstoff oder eine Alkylgrappe bedeutet; eine Grappe der Formel CH2CONRIVRv, wobei R™ und Rv unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine Alkylgrappe darstellen; oder eine Grappe der Formel -CH2C(=NOH)NH2 bedeutet;
R17 Wasserstoff; eine Alkylgrappe; eine Cycloalkylgruppe; eine Phenyl- oder eine Benzylgrappe bedeutet, wobei die Grappe, insbesondere die Phenyl- oder Benzylgrappe, einfach oder mehrfach mit Substituenten ausgewählt aus Halogen, insbesondere F oder Cl, -CF3, -NO2, -CN, Alkyl, Cycloalkyl, Hydroxy und Alkoxy substituiert sein kann;
R18, R19 und R20 unabhängig voneinander Wasserstoff; Halogen, insbesondere F oder Cl; -CF3; -NO2; -CN; eine Alkylgrappe; eine Alkoxygrappe; eine Phenyl- oder eine Benzylgrappe, wobei die Grappe, insbesondere die Phenyl- oder Benzylgrappe, einfach oder mehrfach mit Substituenten ausgewählt aus Halogen, insbesondere F oder Cl, -CF3, -NO2, -CN, Alkyl, Cycloalkyl, Hydroxy und Alkoxy substituiert sein kann; oder eine Gruppe der Formel -SO2NR"R'" bedeuten, wobei R" und R'" unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine Alkylgrappe, gegebenenfalls substituiert, vorzugsweise mit F oder Cl, bedeuten;
oder R20 wie oben definiert ist und R18 und R19 zusammen einen zusätzlichen 4- bis 7- gliedrigen kondensierten Ring bilden, wobei der kondensierte Ring heterozyklisch sein kann, wobei die Heteroatome vorzugsweise N, S oder O sind, aromatisch, gesättigt oder partiell gesättigt sein kann, und gegebenenfalls mit Substituenten ausgewählt aus Halogen, insbesondere F oder Cl, -CF3, -NO2, -CN und einer Grappe der Formel -SO2NR"R'", wobei R" und R'" unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine Alkylgrappe bedeuten.
In einer bevorzugten Ausführungsform bedeutet R16 Wasserstoff oder eine Alkylgrappe. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform bedeutet R Wasserstoff oder eine Alkylgrappe. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform bedeuten R19, R20 und R18 unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine Alkylgrappe.
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung enthält in einer besonders bevorzugten Ausführungsform die Aktivatoren l-Ethyl-4,5-dichlorbenzimidazolon, l,3-Diethyl-4,5- dichlorbenzimidazolon, 3-Ethyl-5-chlorbenzoxazolon, und der Aktivatoren l-Ethyl-2- benzimidazolinon (1-EBIO), l-Ethyl-4,5-dichlor-2-benzimidazolinon (Boehringer et al., 2000 J. Med. Chem., 43:2664), 6-Hydroxy-chlorzoxazone, 5,6-Dichlor-l-ethyl-l,3-dihydro-2H- benzimidazol-2-on (DCEBIO; Singh et al., 2001, J Pharmacol Exp Ther; 296:600-11) und Chlorzoxazon (Syme et al., 2000, Am. J. Physiol. 278: C570-C581), Theophyllin, Koffein, BMX, l,3-Dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 1 -Methyl- 1, 3 -dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 1- Ethyl-l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, l-Propyl-l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 1- Isopropyl- l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, l-Butyl-l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 1- t-Butyl-l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, l-Phenyl-l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 1 ,3-Dimethyl-l ,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 1 ,3-Diethyl-l ,3-dihydro-2H-benzimidazol- 2-on, 1,3-Dipropyl-l ,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 1 ,3-Diisopropyl- 1 ,3-dihydro-2H- benzimidazol-2-on, l-Ethyl-3-methyl -l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, l-Ethyl-3-propyl- 1 ,3 -dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 1 -Ethyl-3 -isopropyl- 1 ,3 -dihydro-2H-benzimidazol-2-on, l-Ethyl-3-butyl-l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 5-Methyl-l,3-dihydro-2H-benzimidazol- 2-on, 5,6-Dimethyl-l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 5-Methoxy-l,3-dihydro-2H- benzimidazol-2-on, 5-Chlor- 1 ,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 5,6-Dichlor-l,3-dihydro-2H- benzimidazol-2-on, 5-Fluor-l ,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 5,6-Difluor- 1 ,3-dihydro-2H- benzimidazol-2-on, 5,6-Dimethyl-l-ethyl-l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 5-Chlor-l- ethyl- 1 ,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 5-Fluor-l -ethyl- 1 ,3-dihydro-2H-benzimidazol-2- on, 5,6-Difluor-l -ethyl- l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 5-Brom-l-ethyl-l,3-dihydro-2H- benzimidazol-2-on und 5,6-Dibrom-l-ethyl-l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on.
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung enthält in einer noch bevorzugteren Ausführungsform die Aktivatoren l-Ethyl-4,5-dichlorbenzimidazolon, l,3-Diethyl-4,5- dichlorbenzimidazolon, 3-Ethyl-5-chlorbenzoxazolon, und der Aktivatoren l-Ethyl-2- benzimidazolinon (1-EBIO), l-Ethyl-4,5-dichlor-2-benzimidazolinon (Boehringer et al., 2000 J. Med. Chem.,43:2664), 6-Hydroxy-chlorzoxazone, 5,6-Dichlor-l -ethyl- l,3-dihydro-2H- benzimidazol-2-on (DCEBIO; Singh et al., 2001, J. Pharmacol Exp Ther; 296:600-11) und Chlorzoxazon (Syme et al, 2000, Am. J. Physiol. 278: C570-C581).
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung enthält am bevorzugtesten die Aktivatoren 1-Ethyl- 2-benzimidazolinon 1-EBIO, 5,6-Dichlor-l-ethyl-l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on (DCEBIO; Singh et al., 2001, J. Pharmacol Exp Ther; 296:600-11) und Chlorzoxazon (Syme et al., 2000, Am. J. Physiol. 278: C570-C581).
In einer anderen bevorzugten Ausführungsform enthält die erfindungsgemäße Zusammensetzung einen Aktivator gemäß Formel (II), bei dem R18 und R19 zusammen einen 5- oder 6- gliedrigen kondensierten Ring bilden, wobei der Ring heterozyklisch sein kann; weiterhin kann der Ring aromatisch, gesättigt oder partiell gesättigt sein und der Ring kann mit Substituenten ausgewählt aus der Grappe bestehend aus Halogen, insbesondere F oder Cl, -CF3, -NO2, -CN und einer Grappe der Formel -SO NR"R'" gegebenenfalls einfach oder mehrfach substituiert sein, wobei R" und R'" unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine Alkylgrappe, gegebenenfalls substituiert, insbesondere mit F oder Cl, bedeuten.
In einer bevorzugten Ausführungsform enthält die erfindungsgemäße Zusammensetzung den Aktivator l,3-Diethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphto-[l,2-d]-imidazolinon, l-Ethyl-5,6,7,8- tetrahydronaphto-[l,2-d]-imidazolinon; 3-Ethyl-naphto-[l,2-d]-oxazolinon; 3-Ethyl-naphto- [l,2-d]-imidazolinon; 3-Ethyl-chinolino-[5,6-d]-imidazolinon, 3-Benzyl-(2, 1, 3-thia- diazolo)-[4,5-g]-benzimidazolon.
Aktivatoren des IK-Kaliumkanals sind beispielsweise auch aus WO 00/37422 bekannt. Daher enthält die erfindungs gemäße Zusammensetzung in einer bevorzugten Ausführungsform (eine) chemische Verbindung(en) gemäß der allgemeinen Formel (III) (siehe WO 00/37422):
Figure imgf000013_0001
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, ein Oxid oder ein Hydrat davon;
wobei
B und C, unabhängig voneinander eine Gruppe der Formel -(CH2)n-, der Formel -(CH2)n-Y'- (in eine der beiden Richtungen) oder der Formel -(CH2)n-Y'-(CH2)m- bedeuten, wobei in dieser Formel n und m unabhängig voneinander 0, 1, 2, 3 oder 4 darstellen, Y' O, S oder NR"' darstellt, wobei R' ' ' Wasserstoff oder eine Alkylgrappe bedeuten;
R21 und R22 unabhängig voneinander Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Amino, Trihalo- genmethyl, insbesondere Trifluormethyl oder Triochlormethyl, -NO2, -CN, Phenyl oder eine Grappe der Formel OR', -SR', -R'OR", -R'SR", -C(O)R', -C(S)R', -C(O)OR', -C(S)OR', -C(O)SR', -C(S)SR\ -C(O)NR'(OR"), -C(S)NR'(OR"), -C(O)NR'(SR"), -C(S)NR'(SR"), -CH(CN)2, -C(S)NR'R", -C(O)NR'R", -CH[C(O)R']2, -CH[C(S)R']2, -CH[C(O)OR']2, -CH[C(S)OR']2, -CH[C(O)SR']2, -CH[C(S)SR']2, CH2OR', CH2SR', -NR'C(O)R", oder OC(O)R' bedeuten;
oder eine ungesättigte, teilweise gesättigte oder gesättigte mono- oder polyzyklische Gruppe, eine Aralkylgrappe oder hetero-Alkylgruppe bedeuten, wobei die mono- oder polyzyklische Gruppen, Aralkylgrappen oder hetero-Alkylgrappen mit einer Gruppe bestehend aus Halogen, insbesondere F oder Cl, Trihalogenmethyl, insbesondere Trifluor- oder Trichlormethyl, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Amino, -NO2, -CN oder Amido, oder einer Grappe der Formel -R', -OR', -SR',-R'OR", -R'SR", -C(O)R', -C(S)R', -C(O)OR', -C(S)OR', -C(O)SR', -C(S)SR', oder einer Phenyl- oder Phenoxygrappe, ein- oder mehrfach substituiert sein können, wobei die Gruppe, insbesondere die Phenyl- oder Phenoxygrappe mit einer Grappe bestehend aus Halogen, insbesondere F oder Cl, Trihalogenmethyl, insbesondere Trifluor- oder Trichlormethyl, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Amino, -NO2, -CN oder Amido, oder einer Gruppe der Formel -R', -OR', SR', -R'OR", -R'SR", -C(O)R', -C(S)R', -C(O)OR', -C(S)OR', -C(O)SR', -C(S)SR', -NR'C(O)R", oder OC(O)R' ein- oder mehrfach substituiert sein kann;
wobei
R' und R" unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Alkoxy oder Phenyl, gegebenenfalls substituiert, insbesondere mit F oder Cl, darstellen oder eine Gruppe der Formel NR'"R"", wobei R'" und R"" unabhängig voneinander Wasserstoffoder Alkyl bedeuten;
R23 und R24 unabhängig voneinander, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Amino, Trihalogenmethyl, insbesondere Trifluor- oder Trichlormethyl, -NO2, -CN, Phenyl oder eine Gruppe der Formel OR', -SR', -R'OR", -R'SR", -C(O)R', -C(S)R', -C(O)OR', -C(S)OR', -C(O)SR\ -C(S)SR', -C(O)NR'(OR"), -C(S)NR'(OR"), -C(O)NR'(SR"), -C(S)NR'(SR"), -CH(CN)2, -C(S)NR'R", -C(O)NR'R", -CH[C(O)R']2, -CH[C(S)R']2, -CH[C(O)OR']2, -CH[C(S)OR']2, -CH[C(O)SR']2, -CH[C(S)SR']2, CH2OR', CH2SR', -NR'C(O)R", oder OC(O)R' bedeuten;
wobei
R' und R" unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Alkoxy, Phenyl oder eine Gruppe der Formel NR'"R"" bedeuten, wobei R'" und R"" unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl, gegebenenfalls substituiert, insbesondere mit F oder Cl, bedeuten; oder R23 und R24 zusammen eine ungesättigte, partiell gesättigte oder vollständig gesättigte mono- oder polyzyklische Grappe, oder eine mono- oder poly-heterozyklische Gruppe bilden, wobei das Heteroatom vorzugsweise N, S oder O ist, wobei die mono- oder polyzyklischen Gruppen ein- oder mehrfach substituiert sein können mit einer Gruppe bestehend aus Halogen, insbesondere F oder Cl, Trihalogenmethyl, insbesondere Trifluor- oder Trichlormethyl, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Amino, -NO2, -CN oder Amido, oder einer Gruppe der Formel -R', -OR', SR', -R'OR", -R'SR", -C(O)R\ -C(S)R', -C(O)OR', -C(S)OR', -C(O)SR', -C(S)SR', oder einer Phenyl- oder Phenoxygrappe, wobei die Gruppe, insbesondere die Phenyl- oder Phenoxygrappe mit einer Gruppe bestehend aus Halogen, insbesondere F oder Cl, Trihalogenmethyl, insbesondere Trifluor- oder Trichlormethyl, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Amino, -NO2, -CN oder Amido, oder einer Grappe der Formel -R', -OR', SR', -R'OR", -R'SR", -C(O)R', -C(S)R', -C(O)OR', -C(S)OR', -C(O)SR', -C(S)SR', -NR'C(O)R", oder OC(O)R' ein- oder mehrfach substituiert sein kann;
wobei
R' und R" unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Alkoxy, Phenyl oder eine Grappe der Formel NR'"R"" bedeuten, wobei R'" und R"" unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl, gegebenenfalls substituiert, insbesondere mit F oder Cl, bedeuten.
In einer bevorzugten Ausführungsform enthält die erfindungsgemäße Zusammensetzung einen Aktivator, der ein Malonsäureester-Derivat gemäß der allgemeinen Formel(IN) ist
Figure imgf000015_0001
CO2R26 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, ein Oxid oder ein Hydrat davon,
wobei
A, B, R21 und R22 wie oben definiert sind und R25 und R26, unabhängig voneinander Wasser- Stoff, Alkyl, Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiert, insbesondere mit F oder Cl, oder eine Gruppe der Formel ΝR'"R"" bedeuten, wobei R'" und R"" unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl, gegebenenfalls substituiert, insbesondere mit F oder Cl, bedeuten. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform enthält die erfindungsgemäße Zusammensetzung ein Malonsäureester-Derivat wie oben beschrieben, wobei R25 und R26 zusammen einen heterozyklischen 6-9 gliedrigen Ring bilden und ein Diester-Derivat ergeben.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform enthält die erfmdungsgemäße Zusammensetzung folgende Malonsäurederivate als Aktivatoren der IK- Aktivität: Diethyl-2-(4-fluorphenyl)-2-(3-picolyl)-malonat; Diethyl-2-(4-nitrophenyl)-2-(2-picolyl)- malonat; Diethyl-2-(4-nitrophenyl)-2-(4-picolyl)-malonat; Diethyl-2-phenyl-2-(3-picolyl)- malonat; Diethyl-2-(5-chlor-2-nitro-4-(trifluormethyl)-phenyl)-2-(3-picolyl)-malonat; Die- thyl-2-benzyl-2-(3-picolyl)-malonat; Diethyl-2-(4-nitrophenyl)-2-[(benzotriazol-l-yl)- methyl] -malonat; Diethyl-2-(2-thienyl)-2-(2-picolyl)-malonat; Diethyl-2-(4-(acetylamino)- phenyl)-2-(2-picolyl)-malonat; Diethyl-2-(4-(benzoylamino)-phenyl)-2-(2-picolyl)-malonat oder 2-(4-Nitrophenyl)-2-(2-picolyl)-malononitril.
Weitere Aktivatoren, die in einer besonders bevorzugten Ausführungsform der erfindungsge- mäßen Zusammensetzung enthalten sind, sind 2-(3-Phenoxyphenyl)-butyronitril; 2-(2- Chlorphenyl)-butyronitril; Dicyclopropan-(4-chlorphenyl)-carbinol; Ethyl- 1 -(4-chlorphenyl)- cyclopentan-1-carboxylat und l-(4-Chlorphenyl)-l-(3-methyl-5-oxadiazolyl)-cyclopentan.
In einer weiteren Ausführungsform enthält die erfindungsgemäße Zusammensetzung neben dem Calcineurin-Antagonisten mindestens ein Isatin-Derivat gemäß folgender allgemeiner Formel (V) (siehe auch WO 00/33834)
Figure imgf000016_0001
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, ein Oxid oder ein Hydrat davon;
wobei
R27 Wasserstoff; eine Alkylgrappe; eine Cycloalkylgruppe; eine Acylgrappe; eine Phenyl- oder Benzylgrappe, wobei die Grappe, insbesondere die Phenyl- oder Benzylgrappe mit einer Gruppe ausgewählt aus Halogen, insbesondere F oder Cl, -NO2, -CN, -CF3, Alkyl, Cycloalkyl, Hydroxy und Alkoxy ein- oder mehrfach substituiert sein kann; eine Grappe der Formel - CH2CN; eine Gruppe der Formel -CH2CO2R', wobei R' Wasserstoff oder eine Alkylgrappe, gegebenenfalls substituiert, insbesondere mit F oder Cl, bedeutet; eine Gruppe der Formel -CH2CONRIVRv, wobei R^ und Rv unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl, gegebenenfalls substituiert, insbesondere mit F oder Cl, Phenyl- oder einer Benzylgrappe bedeutet, wobei die Phenyl oder Benzylgruppe ein- oder mehrfach mit Halogen, insbesondere F oder Cl, und/oder Alkyl substituiert sein kann, oder R und Rv zusammen mit den N-Atom an dem sie gebunden sind, einen 4- bis 7-gliedrigen monozyklischen Ring bilden, wobei die heterozykli- sehe Gruppe mit einer Grappe ausgewählt aus Halogen, insbesondere F oder Cl, Alkyl, Cycloalkyl, Alkyloxy, Cycloalkyloxy, Phenyl oder Benzyl ein- oder mehrfach substituiert sein kann; oder eine Grappe der Formel -CH2C(=NOH)NH2 bedeutet.
R Wasserstoff; eine Alkylgrappe; eine Cycloalkylgruppe; eine Grappe der Formel -CH2CO2R', wobei R' Wasserstoff oder eine Alkylgrappe bedeutet; oder eine Phenyl- oder Benzylgruppe bedeutet, wobei die Phenyl- oder Benzylgrappe, gegebenenfalls mit Substituenten ausgewählt aus Halogen, insbesondere F oder Cl, -NO2, -CN, -CF3, Alkyl, Cycloalkyl, Hydroxy und Alkoxy ein- oder mehrfach substituiert sein kann; und
R , R , R und R unabhängig voneinander Wasserstoff; Halogen, insbesondere F oder Cl; -NO2; -CN; -CF3 Alkyl; eine Alkoxygrappe; eine Phenyl- oder Benzylgrappe, wobei die Phenyl- oder Benzylgrappen ein- oder mehrfach mit Substituenten substituiert sein können ausgewählt aus Halogen, insbesondere mit F oder Cl, -NO , -CN, -CF3, Alkyl, Cycloalkyl, Hydroxy und Alkoxy; oder eine Grappe der Formel -SO2NR"R'" bedeuten, wobei R" und R'" unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine Alkylgrappe, gegebenenfalls substituiert, insbesondere mit F oder Cl, bedeuten;
oder R und R wie oben definiert sind, und R und R zusammen einen zusätzlichen 4- bis 7-gliedrigen kondensierten Ring bilden, wobei der kondensierte Ring aromatisch, partiell ge- sättigt oder gesättigt sein kann, und der kondensierte Ring mit Substituenten ausgewählt aus Halogen, insbesondere F oder Cl, -NO2, -CN, -CF , und einer Grappe der Formel -SO2NR"R'" ein- oder mehrfach substituiert sein kann, wobei R" und R'" unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine Alkylgrappe, gegebenenfalls substituiert, insbesondere mit F oder Cl, bedeutet. In einer bevorzugten Ausführungsform bedeutet R27 der Formel (V) Wasserstoff; eine Cι-6 Alkylgrappe; eine Phenylgrappe; eine Benzylgruppe; eine Grappe der Formel -CH CO2R', wobei R' Wasserstoff oder eine Cι-6 Alkylgrappe, gegebenenfalls substituiert, insbesondere mit F oder Cl, bedeutet; eine Grappe der Formel -CH2NH-Z, wobei Z eine Phenyl oder Benzylgrappe bedeutet, wobei diese Phenyl- oder Benzylgrappen ein- oder mehrfach mit Halogen, insbesondere mit F oder Cl, substituiert sein kann; oder eine Gruppe der Formel CH2CO- Y", wobei Y" eine heterozyklische 6-gliedrige monozyklische Gruppe enthaltend mindestens ein Stickstoff Atom als Heteroatom ist, und die ein- oder mehrfach mit einer Cι-6 Alkylgrappe oder einer Phenylgrappe substituiert sein kann. Y" ist vorzugsweise eine Piperidinyl- oder eine Piperazinylgrappe.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform bedeutet R der Formel (V) Wasserstoff,
Cι-6- Alkylgrappe, Phenyl, Benzyl oder eine Grappe der Formel -CH2COOH.
Bei einer weiteren bevorzugten Ausführungsform sind R , R , R , und R unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Br, Cl, NO2, CN, CF3 oder Cι-6 Alkyl, gegebenenfalls substituiert, insbesondere mit F oder Cl.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform enthält die erfindungsgemäße Zusammensetzung mindestens einen der folgenden Aktivatoren: 5,7-Dinitro-l-methyl-lH-indol-2,3- dion-3-(O-methyloxim); 5-Brom-7-nitro-lH-indol-2,3-dion-3-oxim; 5-Bromisatin-3-oxim; 5,6-Dichlor-l-methylisatin-3-oxim; 4,5-Dichlorisatin-3-oxim; 4,5-Dichlor-l-methylisatin-3- oxim; O-Methyl-4,5-dichlor-l-methylisatin-3-oxim; Benzoisatin-3-oxim; 6,7-Dichlorisatin 3- oxim; O-Methyl-6,7-dichlorisatin-3-oxim; O-Methyl 6,7-dichlor-l-methylisatin-3-oxim; 6,7- Dichlor-l-methylisatin-3-oxim; O-t-Butyl-6,7-dichlor-isatin-3-oxim; O-((4-Phenylpiperazin- 1 -yl)-carbonylmethyl)-6,7-dichlor-isatin-3-oxim; 6-Fluor-7-methoxyisatin-3-oxim; O- (4-Chlorbenzylamino)-methyl-6,7-dichlorisatin-3-oxim; 6,7-Difluorisatin-3-oxim; 6,7- Dimethylisatin-3-oxim; 5,6-Dichlorisatin-3-oxim; O-Carboxymethyl-5-Bromisatin-3-oxim; O-(Ethoxy-carbonylmethyl)-5-bromisatin-3-oxim; O-(Carboxymethyl)-6,7-dichlorisatin-3- oxim; O-(Carboxy-methyl)-6,7-dichlorisatin 3-oxim; 6-Chlor-7-methylisatin-3-oxim; 6-Fluor- 7-methylisatin-3-oxim. In einer besonders bevorzugte Ausführungsform enthält die erfindungsgemäße Zusammensetzung den IK-Kaliumkanal- Aktivator Zoxazolamin (Syme et al, 2000, Am. J. Physiol. 278: C570-C581).
Aktivatoren des IK-Kaliumkanals sind beispielsweise auch aus WO 00/69838 bekannt. Daher enthält die erfindungsgemäße Zusammensetzung in einer bevorzugten Ausführungsform (eine) chemische Nerbindung(en) gemäß der allgemeinen Formel (XXNI) (siehe WO 00/69838):
Figure imgf000019_0001
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, ein Oxid oder ein Hydrat davon;
wobei
W und Z unabhängig voneinander Sauerstoff, Schwefel oder eine Gruppe der Formel -ΝH, in welchem Falle die gestrichelte Linie keine Doppelbindung darstellt, oder ein Stickstoffatom, in welchem Falle die gestrichelte Linie die Anwesenheit einer Doppelbindung darstellt, sein können;
R'" und R"", unabhängig voneinander, Wasserstoff oder Alkyl sind; Rno und R111, unabhängig voneinander, Wasserstoff, Alkyl, Akenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Amino, Trihalogenmethyl, -ΝO2, -CN, oder Phenyl, oder eine Grappe der Formel -OR', -SR', -R'OR", -R'SR", -C(O)R', -C(S)R', -C(O)OR', -C(S)OR', -C(O)SR', -C(S)SR', -C(O)NR'(OR"), -C(S)NR'(OR"), -C(O)NR'(SR"), -C(S)NR'(SR"), -CH(CN)2, -C(O)NR'2, -C(S)NR'2, -CH[C(O)R']2, -CH[C(S)R']2, -CH[C(O)OR']2, -CH[C(S)OR']2, -CH[C(O)SR']2, -CH[C(S)SR']2, CH2OR' oder CH2SR'; oder ein mono- oder polyzyklischer Kohlenstoffring, ein mono- oder polyzyklischer heterozyklischer Ring, eine Aralkylgrappe , oder eine Hetero- alkylgruppe sind, wobei die Mono- oder Polyzyklische Gruppen, oder die Aralkylgruppen oder Heteroalkylgruppen optional substituiert sind mit einem oder mehrerern Substituenten ausgewählt aus Halogen, Trihalogenmethyl, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Amino, -Nθ2, -CN, oder Amido oder einer Gruppe der Formel -R', -OR', -SR', -R'OR", -R'SR", -C(O)R', -C(S)R', -C(O)OR', -C(S)OR', -C(O)SR' oder -C(S)SR', oder einer Phenyl oder Phenoxygrappe, wobei die Phenyl- oder Phenoxygrappen optional substituiert sind mit einem oder mehreren Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehnd aus Halogen, Trihalogenmethyl, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Amino, Nitro, Cyano, oder Amido, oder einer Gruppe der Formel -R', -OR', -SR', -R'OR", -R'SR", -C(O)R', -C(S)R*, -C(O)OR', -C(S)OR', -C(O)SR' oder -C(S)SR' ;
wobei
R' und R", unabhängig voneinander, Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl oder Alkoxy, oder eine Grappe der Formel NR'"R"" sind, wobei R'" und R"", unabhängig vonein- ander, Wasserstoff oder Alkyl sind; oder
Ruo und R111 bilden zusammen eine mono- oder polyzyklische Kohlenstoffringgrappe oder eine mono- oder polyzyklische Heterozyklusgruppe wobei die Mono- oder Polyzyklischen Gruppen, optional substituiert sind mit einem oder mehreren Substituenten ausgewählt aus Halogen, Trihalogenmethyl, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Amino, -NO2, -CN, oder Amido, oder einer Grappe der Formel -R', -OR', -SR', -R'OR", -R'SR", -C(O)R', -C(S)R', -C(O)OR', -C(S)OR', -C(O)SR' oder -C(S)SR', oder einer Phenyl oder Phenoxygrappe, wobei die Phenyl- oder Phenoxygrappen optional substituiert sind mit einem oder mehreren Substituenten ausgewählt aus der Grappe bestehend aus Halogen, Trihalogenmethyl, Alkyl, Alkenyl, Al- kinyl, Amino, -NO2, -CN oder Amido, oder eine Grappe der Formel -R', -OR', -SR', -R'OR", -R'SR", -C(O)R', -C(S)R', -C(O)OR', -C(S)OR*, -C(O)SR' oder -C(S)SR' ;
wobei
R' und R", unabhängig voneinander, Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl oder Alkoxy, oder eine Grappe der Formel NR'"R"" sind, wobei R'" und R"", unabhängig voneinander, Wasserstoff oder Alkyl sind;
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform enthält die erfindungsgemäße Zusammensetzung einen Aktivator gemäß der allgemeinen Formel (XXVII):
(XXVII)
Figure imgf000020_0001
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, ein Oxid oder ein Hydrat davon;
wobei
R'" und R"", R110 und R11.1 wie oben für Formel (XXNI) definiert sind.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform enthält die erfindungsgemäße Zusammensetzung einen Aktivator gemäß der allgemeinen Formel (XXVIII): R112
(XXVIII)
Figure imgf000021_0001
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, ein Oxid oder ein Hydrat davon;
wobei
R'" und R"" wie oben für Formel (XXVI) definiert sind, und R112 Wasserstoff, Halogen, Trihalogenmethyl, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Amino, Νitro, Cyano, oder Amido oder eine Gruppe der Formel -R',-OR',-SR',-R'OR", -R'SR",-C(O)R',-C(S)R',-
C(O)OR',-C(S)OR', -C(O)SR', oder -C(S)SR' ist; wobei
R' und R", unabhängig voneinander, Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl oder
Alkoxy, oder eine Gruppe der Formel ΝR'"R"" sind, wobei R'" und R"", unabhängig vonein- ander, Wasserstoff oder Alkyl sind.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform enthält die erfindungsgemäße Zusammensetzung einen Aktivator ausgewählt aus 2-Amino-4,5-dichlorbenzothiazol, 2-Amino-4,5- dimethylbenzothiazol und 2-Amino-(5, 6, 7, 8-tetrahydronaphto)-[l,2-d]-thiazol oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, ein Oxid oder ein Hydrat davon.
Ein Halogen im Sinne der Erfindung bedeutet ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iod-Atom. Besonders bevorzugte Halogene sind F oder Cl. Eine Alkylgrappe im Sinne der Erfindung bedeutet eine einwertige, gesättigte, unverzweigte oder verzweigte Kohlenwasserstoffkette. Die Kohlenwasserstoffkette enthält vorzugsweise 1 bis 12 Kohlenstoffatome (Cι-ι2-Alkyl), insbesondere 1 bis 6 Kohlenstoffatome (Cι.6-Alkyl; Niederalkyl), enthaltend Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, tertiäres Pentyl, Hexyl und Isohexyl. In einer noch bevorzugteren Ausführangsform bedeutet Alkyl eine Cι-4-Alkylgruppe, enthaltend Butyl, Isobutyl, sekundäres Butyl und tertiäres Butyl. In einer besonders bevorzugten Ausführangsform bedeutet Alkyl eine Cι_3-Alkylgruppe, die insbesondere Methyl, Ethyl, Propyl oder Isopropyl sein kann.
Eine Cycloalkylgruppe im Sinne der vorliegenden Erfindung bedeutet eine zyklische Alkylgrappe, die bevorzugt drei bis sieben Kohlenstoffatome enthält (C3.7-Cycloalkyl), einschließlich Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl.
Eine Alkoxygrappe im Sinne der Erfindung bedeutet eine „Alkyl-O-" Grappe, wobei Alkyl wie oben definiert ist.
Eine Aminogruppe im Sinne der vorliegenden Erfindung kann eine primäre (-NH ), sekundäre (-NH-R) oder tertiäre Aminogruppe (-N-R'R") sein, wobei R' und R" unabhängig voneinander Alkyl, wie oben definiert, bedeutet.
Eine Acylgrappe im Sinne der vorliegenden Erfindung bedeutet eine Carboxygrappe oder eine Alkylcarbonylgrappe, wobei Alkyl wie oben definiert ist. Beispiele bevorzugter Acyl- grappen sind Carboxy, Acetyl und Propionyl.
Eine Alkenylgrappe im Sinne der vorliegenden Erfindung bedeutet eine Kohlenstoffkette enthaltend eine oder mehrere Doppelbindungen, einschließlich Di-enen, Tri-enen und Poly-enen. In einer bevorzugten Ausführungsform enthält die Alkenylgrappe der vorliegenden Erfindung zwischen zwei und sechs Kohlenstoffatome (C2-6- Alkenyl). Besonders bevorzugte Alkenyl- grappen sind Ethenyl, 1,2 oder 2,3-Propenyl; oder 1,2-, 2,3-, oder 3,4-Butenyl.
Eine Alkinylgrappe im Sinne der vorliegenden Erfindung bedeutet eine Kohlenstoffkette enthaltend eine oder mehrere Dreifachbindungen, einschließlich Di-inen, Tri-inen und Poly-inen. In einer bevorzugten Ausführangsform enthält die Alkinylgrappe der vorliegenden Erfindung zwischen zwei und sechs Kohlenstoffatome (C2-6- Alkinyl). Besonders bevorzugte Alkinyl- gruppen sind Ethinyl, 1,2 oder 2,3-Propinyl; oder 1,2-, 2,3-, oder 3,4-Butinyl.
Eine Amidograppe im Sinne der vorliegenden Erfindung bedeutet einen Substituenten der Formel R'-CO-NH- oder R'-CO-N(Alkyl)-, wobei R' Wasserstoff oder eine Alkylgrappe wie oben definiert ist. Beispiele bevorzugter Amidograppen sind Formamido, Acetamido und Propionamido.
Eine mono- oder polyzyklische Arylgruppe im Sinne dieser Erfindung bedeutet eine monozy- klische oder polyzyklische aromatische Kohlenwasserstoffgrappe. Beispiele bevorzugter Arylgruppen sind Phenyl, Naphtyl und Anthracenyl.
Eine ungesättigte mono- oder polyzyklische Grappe im Sinne dieser Erfindung bedeutet eine mono- oder polyzyklische Arylgruppe, d.h. eine monozyklische oder polyzyklische aromati- sehe Kohlenwasserstoffkette. Ein Beispiel einer bevorzugten teilweise gesättigten monozyklischen Grappe ist Cyclopenta-2,4-dien-l-yliden.
Eine Aralkylgrappe im Sinne der Erfindung bedeutet eine Arylgruppe, wie oben definiert, wobei die Arylgruppe mit einer Alkylgrappe, wie oben definiert verbunden ist. Ein Beispiel einer bevorzugten Aralkylgrappe ist Benzyl.
Eine mono- oder heterozyklische Gruppe im Sinne der Erfindung bedeutet eine mono- oder polyzyklische Verbindung, die ein oder mehrere Heteroatome in der Ringstruktur enthält. Bevorzugte Heteroatome enthalten Stickstoff (N), Sauerstoff (O) und Schwefel (S). Eine oder mehrere Ringstrukturen kömien aromatisch (d.h. Heteroaryl), gesättigt oder partiell gesättigt sein. Bevorzugte monozyklische Gruppen enthalten 5- und 6-gliedrige heterozyklische Grappen. Beispiele bevorzugter monozyklischer heterozyklischer Grappen enthalten Furan-2-yl; Furan-3-yl; 2-, 4- oder 5-Imidazolyl, 3-, 4-, oder 5-Isoxazolyl, 1-, 2-, 3-Pyridinyl und 1- oder 2-Thienyl. Beispiele bevorzugter gesättigter oder partiell gesättigter monozyklischer hetero- zyklischer Grappen enthalten 1,3,5,6,2-Dioxadiazinyl, Piperazinyl, Piperidinyl, 1,2-, 1,3- oder 1,4- Pyranyl und Pyrrolidinyl. Beispiele bevorzugter aromatischer heterozyklischer Grappen enthalten Acridinyl, Carbazolyl, h dazolyl, Chinolinyl, Benzofuranyl. Eine Heteroalkylgruppe im Sinne der Erfindung benennt eine mono- oder poly- heterozyklische Grappe wie oben definiert, wobei die heterozyklische Gruppe mit einer Alkylgrappe wie oben definiert, verbunden ist.
Bekannte Calcineurin- Antagonisten, die über den Komplex mit einem Immunophilin inhibierend wirken sind Makrolide und Ascoymycine sowie Derivate davon. Im Stand der Technik ist eine Vielzahl dieser Substanzen offenbart.
Beispielsweise können Ascomycin Derivate verwendet werden, die am C32 Rest derivatisiert sind, wie in WO 95/04061 offenbart. Daher enthält die erfmdungsgemäße Zusammensetzung in einer bevorzugten Ausführungsform einen Calcineurin-Antagonisten gemäß der allgemeinen Formel (VI)
,104
R
Figure imgf000024_0001
(VI)
wobei n eine Zahl aus 0 oder 1 ist,
R101 ausgewählt ist aus der Grappe bestehend aus Methyl, Ethyl, Allyl, Propyl und Cyclopro- pylmethyl;
R102 Wasserstoff ist und R103 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Hydroxy und einer geschützten Hydroxylgruppe oder R102 und R103 zusammen eine Bindung bilden; R104 und R105 so ausgewählt sind, daß eine Grappe Wasserstoff ist und jeweils die andere -OS(O)2F und
R106 ausgewählt ist aus der Grappe bestehend aus Wasserstoff, einer geschützten Hydroxy- grappe, Niederalkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Aryl und Arylalkyl.
In einer besonders bevorzugten Ausführangsform der erfindungsgemäßen Zusammensetzung bedeuten die Reste der Calcineurin- Antagonisten gemäß obiger Formel jeweils 1) R101 Ethyl; R102 H, R103 OH; R104 H; R105 -OS(O)2F; R106 Methyl; 2) R101 Ethyl; R102 H, R103 OH; R104 -OS(O)2F; R105 H; R106 Methyl;
3) R101 Ethyl; R102 H, R103 tert-Butyldimethylsilyloxy; R104 -OS(O)2F; R105 H; R106 Methyl;
4) R101 Ethyl; R102 H, R103 Triisopropylsilyloxy; R104 -OS(O)2F; R105 H; R106 Methyl;
5) R101 Ethyl; R102 H, R103 H; R104 -OS(O)2F; R105 H; R106 Methyl; oder
6) R101 Ethyl; R102 und R103 zusammen eine Bindung bilden; R104 -OS(O)2F; R105 H; R106 Methyl bedeuten.
In einer besonders bevorzugten Ausführangsform enthält die erfmdungsgemäße Zusammensetzung den Calcineurin Inhibitor A-86281 (CAS Reg. No.: 148147-65-3) gemäß der folgenden Formel (VII):
Figure imgf000025_0001
Weitere Calcineurin-Antagonisten sind aus WO 99/44597 bekannt. Daher enthält die erfindungsgemäße Zusammensetzung in einer bevorzugten Ausführangsform einen Calcineurin- Antagonisten gemäß der folgenden allgemeinen Formel (VIII)
Figure imgf000026_0001
wobei jedes der benachbarten Paare von R33 und R34 , R35 und R36, und R37 und R38 unabhängig voneinander (a) zwei benachbarte Wasserstoffatome bedeuten kann, wobei R34 auch eine Alkyl
Grappe sein kann oder
(b) eine weitere Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen bilden kann;
R ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygrappe, eine geschützte Hydroxygrappe, oder eine Alkoxygrappe ist, oder eine Oxograppe zusammen mit R 33.
R und R unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxygrappe sind
R ein Wasserstoffatom, eine Alkylgrappe, eine Alkylgrappe substituiert mit einer oder meh- reren Hydroxy Grappen, eine Alkenylgrappe, eine Alkenylgrappe substituiert mit einer oder mehreren Hydroxygrappen, oder eine Alkylgrappe substituiert mit einer Oxograppe ist;
X eine Oxograppe, (ein Wasserstoffatom und eine Hydroxygrappe), (ein Wasserstoffatom und ein Wasserstoffatom), oder N-NR JR44 oder N-OR ,4^5 b- edeutet; .
R43 xmd R44 xmabhängig voneinander ein Wasserstoffatom eine Alkylgrappe, eine Arylgruppe oder eine Alkylgrappe bedeutet,
R45,R46, R47, R48, R49, R50, R51, R54 und R55 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgrappe sind;
R ein optional substituiertes Ringsystem ist, das ein oder mehrere Heteroatome enthalten kann;
n eine ganze Zahl ist aus 1 und 2; und zusätzlich zu den oben aufgeführten Definitionen, Y, Ru und R03, zusammen mit den Kohlenstoffatomen an denen sie sitzen, einen gesättigten oder ungesättigten 5 oder 6 gliedrigen, Stickstoff-, Schwefel- und/oder Sauerstoff-enthaltenden heterozyklischen Ring darstellen können, der optional substituiert sein kann mit einer oder mehreren Grappen ausgewählt aus Alkyl, Hydroxy, Alkoxy, Benzyl, einer Grappe der Formel -CH2Se(C6H5), einer Alkylgrappe substituiert mit einer oder mehreren Hydroxygrappe oder pharmazeutisch annehmbare Salze, Oxide oder Hydrate davon.
Ein ganz besonders bevorzugter Calcineurin-Antagonist ist Tacrolimus (FK506; FK-506; CAS Reg. 137071-32-0) Calcineurin-Antagonist gemäß der folgenden Formel IX:
Figure imgf000027_0001
(IX)
Ein weiterer besonders bevorzugter Calcineurin-Antagonst ist L-685487 (CAS Reg. No. 132055-38-0), ein 13-Demethyl Derivat von FR-900520 gemäß der folgenden Formel X:
Figure imgf000028_0001
(X)
In einer weiteren bevorzugten Ausführangsform enthält die erfindungsgemäße Zusammensetzung den Calcineurin-Antagonist L-683519 gemäß der folgenden Formel (XI):
Figure imgf000028_0002
(XI) Weitere Calcineurin-Antagonisten sind beispielsweise aus EP 378 321 bekannt. Daher enthält die erfindungsgemäße Zusammensetzung in einer bevorzugten Ausführangsform einen Calcineurin Antagonisten gemäß der Formel XII:
Figure imgf000029_0001
(XII) Ein besonders bevorzugter Calcineurin Inhibitor ist Cyclosporin A (CAS Reg. No.: 59865-13- 3) gemäß der folgenden Formel XIII:
Figure imgf000029_0002
(XIII) Weitere Calcineurin-Antagonisten sind aus EP 0626385 bekannt. Daher enthält die erfindungsgemäße Zusammensetzung in einer bevorzugten Ausführangsform einen Calcineurin- Antagonisten gemäß der allgemeinen Formel XIN.
Figure imgf000029_0003
(XIN) wobei R57 die Formel
Figure imgf000030_0001
bedeutet, wobei
R eine optional geschützte Hydroxy, Acyloxy, Halogen, OR'"" wobei R'"" eine Niede- ralkylgrappe, optional geschützt durch -O(CH )mOH wobei m eine Zahl von 2 bis 4 bedeutet, wobei m eine Zahl von 2 bis 4 ist, oder -OCONH2, xmd R62 ein Wasserstoff bedeutet, oder
R62 und R62a zusammen eine Oxograppe darstellen,
R , 63 Hydroxy oder Methoxy bedeutet, und
R , 64 Hydroxy oder Acyloxy bedeutet;
R Wasserstoff, Acyloxy oder optional eine geschützte Hydroxygrappe bedeutet xmd eine Einfach oder Doppelbindung zwischen den beiden Kohlenstoffatomen ist, die durch eine gestrichelte Linie verbunden sind;
R >5D9y M- ethyl, Ethyl, n-Propyl oder Allyl ist; entweder
R ,6o0υ Wasserstoff oder Hydroxy ist und R ,6o0υaa Wasserstoff ist oder
R60 und R60a zusammen eine Oxograppe sind entweder
R61 Hydroxy ist und R61a Wasserstoff ist oder
R61 und R61a zusammen eine Oxograppe sind; xmd
Y eine Grappe der Formel -CH(OR62)-CH2-(CH2)n- oder -CH=CH-(CH2)n- wobei
R ein Niederalkyl bedeutet und n eine Zahl aus 1 und 2 bedeutet; in freier Form, oder ggf. als Salz, Oxid oder Hydrat davon.
Ein besonders bevorzugter Calcineurin-Antagonist gemäß oben genannter Strukturformel XIN ist Pimecrolimus (CAS Reg. Νo.: 137071-32-0; ASM-981) gemäß der Formel XV. Dieser Inhibitor wird auch in topischer Formulierung zur Behandlung von atopischer Dermatitis eingesetzt.
Figure imgf000031_0001
Weitere Calcineurin-Inhibitoren sind aus WO 95/09857 bekannt. Daher enthält die erfindungsgemäße Zusammensetzung in einer bevorzugten Ausführangsform einen Calcineurin- Antagonist entsprechend einer der folgenden Formeln XVI-XXV:
Figure imgf000031_0002
Figure imgf000032_0001
Figure imgf000033_0001
Figure imgf000033_0002
CH30 OCH3
(XXI)
Figure imgf000034_0001
Figure imgf000034_0002
Figure imgf000035_0001
CH30 OCH3
Figure imgf000035_0002
CH30 OCH3
(XXV) wobei
R66 OH oder H ist;
R und R ausgewählt sind aus folgenden Grappen von Substituenten:
Figure imgf000036_0001
Figure imgf000037_0001
Figure imgf000038_0001
Figure imgf000039_0001
Figure imgf000040_0001
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Figure imgf000047_0001
Figure imgf000048_0001
Figure imgf000049_0003
R82 H, Metliyl, Ethyl, Allyl oder Benzyl bedeutet;
R83 und R84 Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeuten; xmd R ausgewählt ist aus folgender Grappe von Substituenten:
Figure imgf000049_0001
Figure imgf000049_0002
UΓ IS
Figure imgf000050_0001
Figure imgf000050_0002
oder pharmazeutisch aimehmbare Salze, Oxide oder Hydrate davon.
Weitere Calcineurin-Antagonisten sind beispielsweise aus WO 95/35299 bekannt. Daher er- hält die erfindungsgemäße Zusammensetzung in einer bevorzugten Ausführangsform eine Calcineurin Antagonisten der allgemeinen Formel XXVI
Figure imgf000051_0001
(XXVI)
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Zusammensetzung hat der Calcineurin-Antagonist gemäß Formel XIX die in der folgenden Formel XXVII definierte absolute Konfiguration:
Figure imgf000051_0002
(XVII)
wobei R86a ausgewählt ist aus:
(1) Ci-io-Alkyl,
(2) substituiertem Ci-io-Alkyl, wobei das Alkyl substituiert ist mit einem oder mehreren Substituenten ausgewählt aus: Aryl, substituiertem Aryl wobei die Substituenten G, H, J sind, Heteroaryl, substituiertem Heteroaryl wobei die Substituenten G, H, J sind, Cι.6-Alkoxy, Aryloxy, substituiertem Aryloxy, wobei die Substituenten G, H, J sind, Heteroaryloxy, substituiertem Heteroary- loxy, wobei die Substituenten G, H, J sind, Aryl-Cι-3-Alkoxy, substituiertem aryl-Cι-3- Alkoxy, wobei die Substituenten G, H, J sind Hydroxy, Oxo, -OCO-Cι-6-Alkyl,
-NR91R92, wobei R91 xmd R92 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus: (i) Wasserstoff,
(ii) Ci-io-Alkyl unsübstituiert oder Alkyl substituiert mit einem oder mehreren Substituenten ausgewählt aus: (aΛ) Aryl, das unsubstitutiert oder substituiert ist mit G, H und J,
(bΛ) Heteroaryl, das unsubstitutiert oder substituiert ist mit G, H und J, (c ) -OH, (d ) Ci-β-Alkoxy, (e j -CO2H, (f ) -CO2-Cι-6-Alkyl,
(g ) -C3.7-Cycloalkyl und (l ) -OR96, (iii) C3-10- Alkenyl unsübstituiert oder Alkyl substituiert mit einem oder mehreren Substituenten ausgewählt aus: (a j Aryl, das unsübstituiert oder substituiert ist mit G, H und J,
(b Heteroaryl, das unsübstituiert oder substituiert ist mit G, H und J,
(c ) -OH,
(d ) Cι-6-Alkoxy,
( -CO2H, (f ) -CO2-Cι.6-Alkyl,
(gΛ) -C3-7-Cycloalkyl und 00 -OR96, (iv) R91 und R92 und das N an dem sie gebunden sind, einen unsubstituierten oder substituierten 3-7 gliedrigen Ring bilden, der ein oder zwei zusätzliche Heteroatome ent- halten kann ausgewählt aus der Grappe bestehend aus O, S(O)p, NR99, wobei R99 Hy- drogen ist oder Cι-6-Alkyl unsübstituiert oder substituiert mit Phenyl, und p ist 0, 1 oder 2, wie Morpholin, Thiomorpholin, Piperidin, oder Piperizin, -NR91CO-Cι.6-Alkyl-R92, -NR91CO2-Cι.6-Alkyl-R92, -NR91CONR91R92,
-OCONR91R92, -COOR91, -CHO, -OR96 und - S(O)p-Cι-6- Alkyl;
(3) substituiertem oder unsubstituiertem Ci-io-Alkyl, wobei eine oder mehrere der Alkylkoh- lenstoffe ersetzt sind durch eine Gruppe ausgewählt aus: -NR91, -O-, -S(O)p-, -CO2-, -O2C-,
-CONR91-, NR91CO-, xmd -NR91CONR92-, xmd das Alkyl mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein kann ausgewählt aus:
Aryl, substituiertem Aryl, wobei die Substituenten G, H und J sind, Heteroaryl, substituiertem Heteroaryl, wobei die Substituenten G, H und J sind, Cι-6- Alkoxy, Aryloxy, sub- stituiertem Arylaryl, wobei die Substituenten G, H und J sind, Heteroaryloxy, substituiertem Heteroaryloxy, wobei die Substituenten G, H und J sind, Aryl-Cι-3-Alkoxy, substituiertem Aryl-Cι-3-Alkoxy, wobei die Substituenten G, H und J sind, Hydroxy, Oxo, -OCO-Cι-6-Alkyl, -NR91R92, wobei R91 und R92 wie oben definiert sind, -NR91CO-Cι-6- Alkyl-R92, -NR91CO2-Cι-6-Alkyl-R92, -NR91CONR91R92, -OCONR91R92, -COOR91, -CHO, -OR96 und -S(O)p-Cι-6- Alkyl;
(4) C 1-10- Alkyenyl, wobei Alkenyl eine bis vier Doppelbindungen enthält;
(5) substituiertem Cl-10-Alkenyl, wobei Alkyenyl eine bis vier Doppelbindungen enthält und das Alkyl oder Alkyenyl mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein kann ausgewählt aus:
Aryl, substituiertem Aryl, wobei die Substituenten G, H und J sind, Heteroaryl, substituiertem Heteroaryl, wobei die Substituenten G, H und J sind, Cι-6-Alkoxy, Aryloxy, substituiertem Arylaryl, wobei die Substituenten G, H und J sind, Heteroaryloxy, substitu- iertem Heteroaryloxy, wobei die Substituenten G, H und J sind, Aryl-C 1.3- Alkoxy, substituiertem Aryl-Cι-3-Alkoxy, wobei die Substituenten G, H und J sind, Hydroxy, Oxo, -OCO-Cι-6-Alkyl, -NR91R92, wobei R91 und R92 wie oben definiert sind, -NR91CO-Cι-6- Alkyl-R92, -NR91CO2-Cι-6-Alkyl-R92, -NR91CONR91R92, -OCONR91R92, -COOR91,
CHO, -OR ,9y6o und -S(O)p-Cι-6-Alkyl;
(6) C2-ιo-Alkenyl, wobei das Alkenyl eine bis vier Doppelbindungen enthält und wobei ein oder mehrere Alkylkohlenstoffe ersetzt sind durch eine Grappe ausgewählt aus: -NR91-, -O-, -S(O)p-, -CO2-, -O2C-, -CONR91-, -NR91CO-, und -NR91CONR92-; (7) substituiertem C2-ι0-Alkenyl, wobei das Alkenyl eine bis vier Doppelbindungen enthält und wobei ein oder mehrere Alkylkohlenstoffe ersetzt sein können durch eine Grappe ausgewählt aus:
Aryl, substituiertem Aryl, wobei die Substituenten G, H und J sind, Heteroaryl, substitu- iertem Heteroaryl, wobei die Substituenten G, H und J sind, Cι-6- Alkoxy, Aryloxy, substituiertem Arylaryl, wobei die Substituenten G, H und J sind, Heteroaryloxy, substituiertem Heteroaryloxy, wobei die Substituenten G, H und J sind, Aryl-Cι-3-Alkoxy, substituiertem aryl-Cι-3-Alkoxy, wobei die Substituenten G, H und J sind, Hydroxy, Oxo, -OCO-Cι-6-Alkyl, -NR91R92, wobei R91 und R92 wie oben definiert sind, -NR91CO- Cι-6-Alkyl-R92, -NR91CO2-Cι-6-Alkyl-R92, -NR91CONR91R92, -OCONR91R92, -COOR91,
-CHO, -OR96 xmd -S(O)p-Cι-6-Alkyl;
(8) C2.10- Alkinyl, wobei das Alkinyl eine bis vier Doppelbindungen enthält;
(9) substituiertem C2-ι0-Alkinyl, wobei das Alkinyl eine bis vier Doppelbindungen enthält und das Alkyl oder Alkinyl substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten ausgewählt aus:
Aryl, substituiertem Aryl, wobei die Substituenten G, H und J sind, Heteroaryl, substituiertem Heteroaryl, wobei die Substituenten G, H und J sind, Cι-6-Alkoxy, Aryloxy, sub- stituiertem Arylaryl, wobei die Substituenten G, H und J sind, Heteroaryloxy, substituiertem Heteroaryloxy, wobei die Substituenten G, H und J sind, Aryl-Cι-3-Alkoxy, substituiertem aryl-Cι-3-Alkoxy, wobei die Substituenten G, H und J sind, Hydroxy, Oxo, -OCO-Cι-6-Alkyl, -NR91R92, wobei R91 und R92 wie oben definiert sind,-NR91CO-Cι-6- Alkyl-R92, -NR91CO2-Cι-6-Alkyl-R92, -NR91CONR91R92, -OCONR91R92, -COOR91, -CHO, -OR96 und -S(O)p-Cι-6-Alkyl;
(10) C2.10- Alkinyl, wobei das Alkinyl eine bis vier Doppelbindungen enthält und worin ein oder mehrere Kohlenstoffatome ersetzt sind durch eine Grappe ausgewählt aus: -NR91-, -O-, -S(O)p-, -CO2-, -O2C-, -CONR91-, -NR91CO-, und -NR91CONR92-;
(11) substituiertem C -ι0-Alkinyl, wobei das Alkmyl eine bis vier Doppelbindungen enthält und worin ein oder mehrere Kohlenstoffatome ersetzt sein können durch eine Gruppe ausgewählt aus: -NR91-, -O-, -S(O)p-, -CO2-, -O2C-, -CONR91-, -NR91CO-, und -NR91CONR92-, und die Alkylgrappe substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten ausgewählt aus:
Aryl, substituiertem Aryl, wobei die Substituenten G, H und J sind, Heteroaryl, substituiertem Heteroaryl, wobei die Substituenten G, H und J sind, Cι-6-Alkoxy, Aryloxy, sub- stituiertem Arylaryl, wobei die Substituenten G, H und J sind, Heteroaryloxy, substituiertem Heteroaryloxy, wobei die Substituenten G, H und J sind, Aryl-Cι-3-Alkoxy, substituiertem Aryl-Cι_3-Alkoxy wobei die Substituenten G, H und J sind, Hydroxy, Oxo, -OCO-Ci-ö-Alkyl, -NR91R92, wobei R91 und R92 wie oben definiert sind, -NR91CO-Cι-6- Alkyl-R92, -NR91CO2-Cι-6-Alkyl-R92, -NR91CONR91R92, -OCONR91R92, -COOR91, -CHO, -OR96 und -S(O)p-d_6- Alkyl;
(12) Aryl,
(13) Heteroaryl,
(14) substituiertem Aryl wobei die Substituenten G, H und J sind; (15) substituiertem Heteroaryl wobei die Substituenten G, H und J sind
R ausgewählt ist aus:
Wasserstoff, Hydroxy,Cι-6-Alkoxy, Aryl-Cι.3-Alkoxy, substituiertem Aryl-Cι-3-Alkoxy, wobei die Substituenten am Aryl G, H und J sind, unsubstituiertem oder substituiertem Aryloxy, wobei die Substituenten am Aryloxy G, H und J sind, Heteroaryl-Cι-3-Alkoxy, substituiertes Heteroaryl-Cι.3-Alkoxy, wobei die Substituenten am Heteroaryl G, H xmd J sind, unsubstituiertem oder substituiertem Heteroaryloxy, wobei die Substituenten am Aryl G, H und J sind, -OCO-Cι.6-Alkyl, -OCONR91R92 xmd -OR96
und
R87 ausgewählt ist aus:
(1) Wasserstoff;
(2) CMo-Alkyl;
(3) Substituiertem -C1-10- Alkyl, wobei ein oder mehrere Substituenten ausgewählt sind aus: Hydroxy, Oxo, Cι-6-Alkoxy, Aryl-Cι.3-Alkoxy, substituiertem Aryl-Cι-3-Alkoxy, wobei die Substituenten am Aryl G, H und J sind, unsubstituiertem oder substituiertem Aryloxy, wobei die Substituenten am Aryl G, H und J sind, -OCO-Cι-6-Alkyl, -NR91R92, wobei R91 und R92 wie oben definiert sind, -NR91CO-Cι.6-Alkyl-R92, wobei R91 und R92 wie oben definiert sind, -COOR91, wobei R91 wie oben definiert ist, -CHO, -OR96, -S(O)p-Cι-6-
Alkyl;
(4) C3-10- Alkenyl;
(5) Substituiertem C3-ιo-Alkenyl, wobei eine oder mehrere Substituenten ausgewählt sind aus: Hydroxy, Oxo, Cι-6-Alkoxy, Aryl-Cι-3-Alkoxy, substituiertem Aryl-C 1.3 -Alkoxy, wobei die Substituenten am Aryl G, H xmd J sind, unsubstituiertem oder substituiertem Aryloxy, wobei die Substituenten am Aryl G, H und J sind, -OCO-Cι.6-Alkyl, -NR91R92, wobei R91 xmd R92 wie oben definiert sind, -NR91CO-Cι-6-Alkyl-R92, wobei R91 und R92 wie oben definiert sind, -COOR91, wobei R91 wie oben definiert ist, -CHO, -OR96, -S(O)p-Cι-6-
Alkyl;
(6) C3-ιo-Alkinyl;
(7) Substituiertem C3-10- Alkinyl, wobei ein oder mehrere Substituenten ausgewählt sind aus: Hydroxy, Oxo, Cι.6-Alkoxy, Aryl-C 1-3 -Alkoxy, substituiertem Aryl-C ι-3- Alkoxy, wobei die Substituenten am Aryl G, H und J sind, unsubstituiertem oder substituiertem Aryloxy, wobei die Substituenten am Aryl G, H und J sind, -OCO-C].6-Alkyl, - NR91R92, wobei R91 und R92 wie oben definiert sind, -NR91CO-Cι-6-Alkyl-R92, wobei R91 und R92 wie oben definiert sind,-COOR91, wobei R91 wie oben definiert ist, -CHO, -OR96, -S(O)p-Cι-6-
Alkyl;
R88 Wasserstoff, Hydroxy, -OR96 oder Cι-6-Alkoxy bedeutet;
R89 Wasserstoff bedeutet oder R88 und R8 zusammen eine Bindung bilden;
R90 Methyl, Ethyl, Propyl oder Allyl bedeutet;
R95 Wasserstoff, Hydroxy, -OR96 oder Fluor bedeutet; R96 ausgewählt ist aus:
-PO(OH)O-M+' wobei M+ ein positiv geladenes organisches oder anorganisches Gegenion ist, -SO3-M+,
-CO(CH2)qCO2-M+,wobei q 1 bis 3 bedeutet, und
-CO-Cι-6-Alkyl-NR91R92, wobei R91 und R92 wie oben definiert sind und das Alkyl unsus- bstituiert oder substituiert ist mit einem oder mehreren Substituenten ausgewählt aus:
Hydroxy, Cι-6-Alkoxy, -NRn6Rn , wobei Rπ6 und Rn7 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus:
(aΛ) Wasserstoff und (IT) Cι.6-Al yl, -COOR91, wobei R91 wie oben definiert ist, Phenyl, substituiertem Phenyl, wobei die Substituenten G, H und J sind, Heteroaryl, -SH xmd -S-Cι_6- Alkyl;
R97 OH oder H ist, oder R97 xmd R98 zusammen eine Doppelbindung bilden;
W O, (H, OH) oder (H, H) ist;
G, H und J unabhängig voneinander ausgewählt sind aus:
(a) Wasserstoff,
(b) Cl-10-Alkyl, unsübstituiert oder substituiert mit einem oder mehreren Substituenten ausgewählt aus: Aryl, substituiertem Aryl, wobei die Substituenten G', H' und J' sind, Heteroaryl, substituiertem Heteroaryl, wobei die Substituenten G', H' und J' sind, unsubstituiertem oder substituiertem Aryloxy, wobei die Substituenten am Aryl G', H' und J' sind, -OR91, -OR96, -OCOR91, -OCO2R91, -NR91R92, -CHO, -NR91COCι-6-Alkyl-R92, -NR91CO2Cι-6-Alkyl-R92, -NR91CONR91R92, -OCONR91R92, -CONR91R92, (c) Ci-io-Alkyl, wobei ein oder mehrere Kohlenstoffatome ersetzt sind durch eine Grappe ausgewählt aus: -NR91-, -O-, -S(O)p-, -CO2-, -O2C-, -CONR91-, -NR91CO-, und -NR91CONR92-, -CO-, -CH(OH)-, Alkenyl oder Alkinyl und das Alkyl unsübstituiert oder substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten ausgewählt aus: Aryl, substituiertem Aryl, wobei die Substituenten G', H' und J' sind, Heteroaryl, substituiertem Heteroaryl, wobei die Substituenten G', H' und J' sind, unsubstituiertem oder substituiertem Aryloxy, wobei die Substituenten am Aryl G', H' xmd J' sind, OR91, -OR96, -OCOR91, -OCO2R91, -NR91R92, -CHO, -NR91COCι-6-Alkyl-R92, -NR91CO2Cι.6-Alkyl-R92, -NR91CONR91R92, -OCONR91R92, -CONR91R92,
(d) Aryl,
(e) substituiertem Aryl, wobei die Substituenten G', H' und J' sind,
(f) Heteroaryl,
(g) substituiertem Heteroaryl, wobei die Substituenten G', H' und J' sind, (h) substituiertem xmd unsubstituiertem Aryloxy, wobei die Substituenten G', H' und J' sind,
(i) substituiertem und unsubstituiertem Heteroaryloxy, wobei die Substituenten G', H' und J' sind,
(D -NO2,
(k) Halogen (1) -NR91R92,
(m) -CN,
(n) -CHO,
(o) -CF3,
(p) -SR93, wobei R93 Wasserstoff, Cι.6-Alkyl, Trifluormethyl oder Phenyl ist, (q) -SOR93
(r) -SO2R93,
(s) -CONR91R92,
(t) R94O(CH2)m-, wobei R94 Wasserstoff, Cι-6-Alkyl, Hydroxy-C2-3-Alkyl, -CF3, Phenyl, R96 oder Naphtyl ist und m 0, 1, 2 oder 3 ist, (u) -CH(OR97)(OR98), wobei R97 und R98 Cι-3 -Alkyl ist oder zusammen eine Ethyl- oder Pro- pyl-Brücke bilden,
(v) R94CO(CH2)m-, wobei R94 xmd m wie oben definiert sind,
(w) R94O2C(CH2)m-. wobei R94 und m wie oben definiert sind, xmd
(x) -R96; oder irgendwelche zwei von G, H und J zusammengefügt sein können und einen gesättigten Ring mit 5, 6 oder 7 Ringatomen bilden, wobei diese Ringatome 1 oder 2 Sauerstoffatome enthalten und die restlichen Ringatome Kohlenstoff sind, wie Dioxolanyl oder
Dioxanyl;
G'; H' und J' unabhängig voneinander ausgewählt sind aus: Wasserstoff, Cι-7-Alkyl, C2-6-Alkenyl, Halogen, -NO2, -NR91R92, wobei R91 und R92 wie oben definiert sind, -CN, -CHO, CF3, -SR93, wobei R93 Wasserstoff, Cι.6-Alkyl, Trifluormethyl oder Phenyl ist, -SOR93, wobei R93 wie oben definiert ist, -SO2R93, wobei R93 wie oben definiert ist, -CONR91R92, wobei R91 und R92 wie oben definiert sind, R94O(CH2)m- wobei R94 und m wie oben definiert sind,
-CH(OR97)(OR98), wobei R97, xmd R98 wie oben definiert sind, -R94CO(CH2)m- wobei R94, und m wie oben definiert sind,, R94O2C(CH2)m- wobei R94, und m wie oben definiert sind -R96 n 1 oder 2 ist.
In einer besonders bevorzugten Ausführangsform enthält die erfindungsgemäße Zusammensetzung mindestens einem IK-Kaliumkanal Aktivator xmd mindestens einen Calcineurin- Antagonist ausgewählt aus Cyclosporin A, Cyclosporin G, Cyclosporin B, Cyclosporin C, Cyclosporin D, Dihydrocyclosporin D, Cyclosporin E, Cyclosporin F, Cyclosporin H, Cyclosporin I, ASM-240, Pimecrolimus (ASM-981, CAS-RN 137071-32-0), Tacrolimus (FK- 506; CAS-RN 104987-11-3), 13-desmethyl-Derivate von Tacrolimus und oder 17-Ethyl- Derivate von Tacrolimus.
In einer noch bevorzugteren Ausführangsform enthält die erfindungsgemäße Zusammensetzung mindestens einem IK-Kaliumkanal Aktivator ausgewählt aus l-Ethyl-4,5- dichlorbenzimidazolon, 1 ,3-Diethyl-4,5-dichlorbenzimidazolon, 3-Ethyl-5- chlorbenzoxazolon, l-Ethyl-2-benzimidazolinon (1-EBIO), l-Ethyl-4,5-dichlor-2- benzimidazolinon, 6-Hydroxy-chlorzoxazone, 5 ,6-Dichlor- 1 -ethyl- 1 ,3-dihydro-2H- benzimidazol-2-on (DCEBIO), Chlorzoxazon, Theophyllin, Koffein, IBMX, l,3-Dihydro-2H- benzimidazol-2-on, 1-Methyl- 1 ,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 1 -Ethyl- 1 ,3-dihydro-2H- benzimidazol-2-on, 1 -Propyl- 1 ,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 1 -Isopropyl-1 ,3-dihydro- 2H-benzimidazol-2-on, 1 -Butyl- 1 ,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 1 -t-Butyl-1 ,3-dihydro- 2H-benzimidazol-2-on, 1 -Phenyl- 1 ,3 -dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 1 ,3 -Dimethyl- 1,3- dihydro-2H-benzimidazol-2-on, l,3-Diethyl-l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 1,3- Dipropyl- 1 ,3 -dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 1 ,3-Diisopropyl- 1 ,3 -dihydro-2H-benzimidazol- 2-on, l-Ethyl-3-methyl-l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, l-Ethyl-3-propyl-l,3-dihydro- 2H-benzimidazol-2-on, l-Ethyl-3-isopropyl-l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, l-Ethyl-3- butyl-l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 5-Methyl-l,3-dihydro-2H-ben_zimidazol-2-on, 5,6- Dimethyl-l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 5-Methoxy-l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2- on, 5-Chlor-l ,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 5,6-Dichlor-l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2- on, 5-Fluor-l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 5,6-Difluor-l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2- on, 5,6-Dimethyl- 1 -ethyl- l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 5-Chlor- 1 -Ethyl- 1 ,3-dihydro- 2H-benzimidazol-2-on, 5-Fluor-l -ethyl- l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 5,6-Difluor-l- ethyl-l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 5-Brom-l-Ethyl-l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2- on, 5,6-Dibrom-l-ethyl-l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, Zoxazolamin, 2-Aldoximo-l- naphtol; 2-Aldoximo-5,6-dimethylphenol; 2-Aldoximo-5,6-dichlo henol; O-Benzyl-2- Formyl— 5,6-dichlorphenol-oxim; O-Methyl-2-Formyl-5,6-dichlorphenol-oxim; 2-Aldoximo- 5,6,7,8-tetrahydro-l-naphtol; l-Hydroxy-2-acetonaρhton-oxim; l-Methoχy-2-acetonaρhton- oxim; O-Ethyl- 1 -Methoxy-2-acetonaphton-oxim; 1 -Ethoxy-2-acetonaphton-oxim;
1 -Benzyloxy-2-acetonaphton-oxim; 2-Hydroxy-3,4-dimethylacetophenon-oxim; 2-Methoxy- 3 ,4-dimethyIacetophenon-oxim; 2-Hydroxy-3 ,4-dimethoxyacetophenon-oxim; 2,3 ,4- Trimethoxyacetophenon-oxim; l-Hydroxy-5,6,7,8-tetrahydro-2-acetonaphton-oxim; 1- Methoxy-5,6,7,8-tetrahydro-2-acetonaphton-oxim; l-(2-Propyloxy)-2-acetonaphton-oxim; N- (2-acetylphenyl)-acetamid-oxim, l,3-Diethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphto-[l,2-d]-imidazolinon, l-Ethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphto-[l,2-d]-imidazolinon; 3-Ethyl-naphto-[l,2-d]-oxazolinon; 3- Ethyl-naphto-[l,2-d]-imidazolinon; 3-Ethyl-chinolino-[5,6-d]-imidazolinon, 3-Benzyl-(2, 1, 3-thia-diazolo)-[4,5-g]-benzimidazolon, Diethyl-2-(4-fluorphenyl)-2-(3-picolyl)-malonat; Diethyl-2-(4-nitrophenyl)-2-(2-picolyl)-malonat; Diethyl-2-(4-nitrophenyl)-2-(4-picolyl)- malonat; Diethyl-2-ρhenyl-2-(3-picolyl)-malonat; Diethyl-2-(5-chlor-2-nitro-4-
(trifluormethyl)-phenyl)-2-(3-picolyl)-malonat; Diethyl-2-benzyl-2-(3-picolyl)-malonat; Die- thyl-2-(4-nitrophenyl)-2-[(benzotriazol- 1 -yl)-methyl] -malonat; Diethyl-2-(2-thienyl)-2-(2- picolyl)-malonat; Diethyl-2-(4-(acetylamino)-phenyl)-2-(2-picolyl)-malonat; Diethyl-2-(4- (benzoylamino)-phenyl)-2-(2-ρicolyl)-malonat; 2-(4-Nitrophenyl)-2-(2-picolyl)-malononitril, 2-(3-Phenoxyphenyl)-butyronitril; 2-(2-Chlorphenyl)-butyronitril; Dicycloρropan-(4- chlorphenyl)-carbinol; Ethyl- l-(4-chlorphenyl)-cyclopentan-l-carboxylat und l-(4- chlorphenyl)-l-(3-methyl-5-oxadiazolyl)-cyclopentan, 5,7-Dinitro-l-methyl-lH-indol-2,3- dion-3-(O-methyloxim); 5-Brom-7-nitro- lH-indol-2,3-dion-3-oxim; 5-Bromisatin-3-oxim; 5,6-Dichlor-l-methylisatin-3-oxim; 4,5-Dichlorisatin-3-oxim; 4,5-Dichlor-l-methylisatin-3- oxim; O-Methyl-4,5-dichlor-l-methylisatin-3-oxim; Benzoisatin-3-oxim; 6,7-Dichlorisatin 3- oxi ; O-Methyl 6,7-dichlorisatin-3-oxim; O-Methyl-6,7-dichlor-l-methylisatin-3-oxim; 6,7- Dichlor- 1 -methylisatin-3-oxim; O-t-Butyl-6,7-dichlor-isatin-3-oxim; O-((4-Phenylρiperazin- 1 -yl)-carbonylmethyl)-6,7-dichlor-isatin-3-oxim; 6-Fluor-7-methoxyisatin-3-oxim; O-(4- Chlorbenzylamino)-methyl-6,7-dichlorisatin-3-oxim; 6,7-Difluorisatin-3-oxim;
6,7-Dimethylisatin-3-oxim; 5,6-Dichlorisatin-3-oxim; O-Carboxymethyl-5-Bromisatin-3- oxim; O-(Ethoxy-carbonylmethyl)-5-bromisatin-3-oxim; O-(Carboxymethyl)-6,7- dichlorisatin-3-oxim; O-(Carboxy-methyl)-6,7-dichlorisatin 3-oxim; 6-Chlor-7-methylisatin- 3-oxim; 6-Fluor-7-methylisatin-3-oxim, 2-Amino-4,5-dichlorbenzothiazol, 2-Amino-4,5- dimethylbenzothiazol, 2-Amino-(5, 6, 7, 8-tetrahydronaphto)-[l,2-d]-thiazol xmd mindestens einen Calcineurin-Antagonist ausgewählt aus Cyclosporin A, Pimecrolimus, Tacrolimus, 13- Desmethyl-Deriyate von Tacrolimus und/oder 17-Ethyl-Derivate von Tacrolimus. In der er- fmdungsgemäßen Zusammensetzung ist neben den genannten IK-Kaliumkanal-Aktivatoren der Calcineurin-Antagonist ASM-240 besonders bevorzugt, der spezifisch für topische Applikation entwickelt worden ist.
In einem weiteren Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung auch ein Arzneimittel bestehend aus einer wirksamen Menge der erfindungsgemäßen Zusammensetzung und, gegebenenfalls geeigneten Zusatz- und oder Hilfsstoffen.
Geeignete Zusatz- oder Hilfsstoffe, umfassen z. B. physiologische Kochsalzlösung, Salze, Puffer, entmineralisiertes Wasser, Stabilisatoren, Proteinaseinhibitoren, Konservierungsmittel, Gelformulierungen, wie z.B. weiße Vaseline, dünnflüssiges Paraffin und/oder gelbes Wachs.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung eines erfindungsgemäßen Arzneimittels zur Therapie von entzündlichen Erkrankungen, proliferativen Erkrankungen oder Sichelzellanämie.
Unter dem Begriff „entzündliche Erkrankungen" im Sinne der Erfindung werden Erkrankungen verstanden, die durch eine Suppression, des hnmxinsystems behandelbar sind wie beispielsweise Allergien, Graft-versus Host Erkrankungen nach Transplantation und Autoimmunerkrankungen. Beispiele der behandelbaren Autoimmunerkrankungen sind Multiple Sklerose, Rheumatoide Arthritis, Systemischer Lupus erythematosus, Typ I Diabetes mellitus, sekretorische Diarrhöe. Die T-Zellen des Thl-Subtyps den IK-Kaliumkanal stärker exprimie- ren als T-Zellen des Th2-Subtyps, sind entzündliche Erkrankungen, die in erster Linie durch Thl -Zellen vermittelt werden, Krankheiten, die der erfindungsgemäßen Behandlung mit dem erfindxmgsgemäßen Arzneimittel besonders zugänglich sind. Grundsätzlich kann das erfindungsgemäße Arzneimittel bei allen Krankheiten vorteilhaft zur Therapie eingesetzt werden an deren Entstehung Zelltypen beteiligt sind, die IK- Kaliumkanäle exprimieren, xmd bei denen die Krankheitsprozesse mit der Aktivierung von intrazellulären Ca2+-Kaskaden einhergehen.
Der Begriff „proliferative Erkrankungen" umfaßt im Sinne der vorliegenden Erfindung alle Erkrankungen, die durch eine im Vergleich zum gesunden Gewebe erhöhte Zellteilung gekennzeichnet sind. Dazu gehören bspw. begnine hyperproliferative Erkrankungen, wie bspw. Keloide, hypertrophe Narben, Psoriasis sowie Tumorerkrankungen, wie insbesondere Leukä- mien, Glioma und Melanoma.
In einer bevorzugten Ausführangsform wird das erfindungsgemäße Arzneimittel zur Therapie von entzündlichen Hauterkrankungen verwendet. Das erfindungsgemäße Arzneimittel ist für die Behandlung von Hauterkrankungen besonders geeignet, da es neben der Inhibition intra- zellulärer Ca2+-Kaskaden in T-Zellen und damit die T-Zellaktivierung auch die Hyperprolife- ration der Keratinozyten inhibiert, so daß diese Wirkstoffkombination auf beide Zelltypen einwirkt, d.h. T-Zellen und Keratinozyten, die an der Entstehung der entzündlicher Hauterkrankungen wie z.B. Neurodermitis und Psoriasis, insbesondere Psoriasis beteiligt sind.
Der Begriff „entzündliche Hauterkrankxmg" umfaßt im Sinne der Erfindung Entzündungen der Haut, Autoimmunerkrankungen der Haut, Allergien, Graft-versus-Host Reaktionen, die durch eine Suppression des Immunsystems der Haut behandelbar sind.
Das Immxmsystem der Haut bilden zum einen die in der Haut bereits vorhandenen Zellen, wie beispielsweise dendritische Zellen, aber auch die jeweils bei Erkrankungen und/oder entzündlichen Prozessen in die Haut infiltrierenden Immunzellen, wie beispielsweise T-Zellen, Langerhans-Zellen und Makrophagen. Bei einer Erkrankxmg, die durch eine Modulation des Immunsystems der Haut behandelbar ist, ist beispielsweise eine gegenüber gesunde Haut erhöhte Infiltration der Immxmzellen in die Haut bzw. Aktivierung der genannten Immunzellen zu beobachten ohne daß tatsächlich eine Verwundung oder Infektion der Haut vorliegt. Ob eine Hauterkrankung durch eine Suppression des Immunsystems der Haut behandelbar ist, läßt sich durch die klinisch bestimmbaren Parameter Rötung, Erwärmung und/oder Schwellung der Haut erkennen. Beim Vorliegen eines solchen Befunds kann als weiteres Kriterium die Menge der in der Haut exprimierten Zytokine und/oder die Anzahl der Immunzellen bzw. aktivierter Immimzellen in der Haut herangezogen. Zytokine, die bei der Hauterkrankung, die durch eine Modulation des Immunsystems der Haut behandelbar sind, verstärkt exprimiert werden, umfassen beispielsweise Interferon-γ, 11-2, Il-lß oder 11-12. Die Menge der in der Haut exprimierten Zytokine läßt sich auf Nukleinsäureebene beispielsweise durch RT-PCR, „RNAse Protection Assays" oder „Nuclear Run On" und auf Proteinebene bspw. durch „We- stern-blots" oder ELISA bestimmen. Dem Fachmann sind weitere Verfahren bekannt, die es erlauben das Expressionsniveau von Zytokinen in der Haut zu bestimmen. Hierbei wird das jeweils bestimmte Expressionsniveau in der erkrankten Haut mit dem Expressionsniveau in gesunder Haut verglichen. Eine Hauterkrankung, die durch eine Suppression des Immunsy- stems der Haut behandelbar ist liegt insbesondere dann vor, wenn die Expression des jeweiligen Zytokins in der kranken Haut gegenüber der gesunden Haut um mindestens das ca. 2- fache vorzugsweise um mindestens das ca. 5-fache, erhöht ist.
Immunzellen, die bei Hauterkrankungen die durch eine Suppression des Immunsystems der Haut behandelbar sind, in größeren Mengen in der Haut vorkommen, umfassen beispielsweise CD4+-Zellen, CD8+-Zellen, Langerhans-Zellen und Makrophagen. Die Menge der in der Haut vorhandenen Immunzellen läßt sich beispielsweise durch FACS -Analyse, durch histologische und/oder immunhistologische Untersuchungen bestimmen. Dem Fachmann sind weitere Verfahren bekannt, die es erlauben die Menge der Immunzellen in der Haut zu bestimmen. Hier- bei wird die jeweils bestimmte mimxxnzellmenge, vorzugsweise die Menge der aktivierten Immunzellen, in der erkrankten Haut mit der Menge der Immunzellen, vorzugsweise der Menge der aktivierten Immunzellen, in gesunder Haut verglichen. Neben dem Kriterium der Zytokinexpression ist daher ein weiteres Kriterium, das allein oder gleichzeitig mit dem vorgenannten Kriterium vorliegen kann, die Menge der aktivierten Immunzellen der Haut.
Eine Hauterkrankxmg, die durch eine Suppression des Immunsystems der Haut behandelbar ist, liegt daher auch dann vor, wenn die Menge der Immunzellen, insbesondere der aktivierten Immunzellen, in der kranken Haut gegenüber der gesunden Haut um mindestens ca. 50%, vorzugsweise um mindestens ca. 100%, bevorzugter um mindestens ca. 200% und am mei- sten bevorzugt um mindestens ca. 500% erhöht ist.
Beispiele entzündlicher Hauterkrankungen, die durch eine Suppression des Iinmunsystems der Haut behandelbar sind, sind Alopecia areata, Alopecia totalis, Alopecia subtotalis, Alope- cia universalis, Alopecia diffusa, atopische Dermatitis, Lupus erythematodes der Haut, Liehen planus, Dermatomyostis der Haut, atopisches Ekzem, Neurodermitis, Morphea, Sklerodermie, Psoriasis vulgaris, Psoriasis capitis, Psoriasis guttata, Psoriasis inversa, Alopecia areata Ophi- asis-Typ, androgenetische Alopezie, allergisches Kontaktekzem, irritatives Kontaktekzem, Kontaktekzem, Pemphigus vulgaris, Pemphigus foliaceus, Pemphigus vegetans, vernarbendes Schleimhautpemphigoid, bullöses Pemphgoid, Schleimhautpemphigoid, Dermatitis, Dermatitis herpetiformis duhring, Urticaria, Necrobiosis lipoidica, Erythema nodosum, Liehen vidal, Prurigo simplex, Prurigo nodularis, Prarigo acuta, lineare IgA Dermatose, polymorphe Licht- dermatose, Erythema solaris, Liehen sclerosus et atrophicans, Exanthem der Haut, Arznei- mittelexanthem, Purpura chronica progressiva dihidrotisches Ekzem, Ekzem, fixes Arzneiex- anthem, photoallergische Hautreaktion, Liehen simplex eriorale Dermatitis oder „Graft versus Host-Disease", bevorzugt werden die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen zur Behandlung von Psoriasis und Neurodermitis, insbesondere von Psoriasis verwendet.
Das erfindungsgemäße Arzneimittel kann durch jeden dem Fachmann bekannten Verabrei- chungsweg verabreicht werden, wie bspw. intravenös, intramuskulär, intranasal, topisch und lokal, wobei vor allem bei Hauterkrankungen die topische und lokale Verabreichung bevorzugt ist, um dadurch die Erkrankung sofort und unmittelbar zu beeinflussen. Die Therapie der entzündlichen Hauterkrankungen kann auf herkömmliche Weise, z.B. durch Verbände, Pflaster, Kompressen, rekonstraierbare Lyophilisate, als Pflaster oder Paste oder Gele erfolgen, die die erfindungsgemäßen Arzneimittel enthalten. Das erfindungsgemäße Arzneimittel kann, gegebenenfalls in Form von Liposomenkomplexen bzw. Goldpartikelkomplexen vorliegen und insbesondere zur Behandlung von Hauterkrankungen topisch und lokal im Bereich der erkrankten Hautfläche verabreicht werden. Diese topische Verabreichung des erfindungsgemäßen Arzneimittels ist besonders bevorzugt um Nebenwirkungen zu minimieren. Weiterhin kann das Arzneimittel mittels eines transdermalen therapeutischen Systems (TTS) verabreicht werden, das eine zeitlich gesteuerte Abgabe der erfindungsgemäßen Arzneimittel ermöglicht. TTS sind zum Beispiel aus den EP 0 944 398 AI, EP 0 916 336 AI, EP 0 889 723 AI oder EP 0 852 493 AI bekannt. Die Behandlung mittels der erfindungsgemäßen Arzneimittel kann aber auch über orale Dosierungsformen, wie z.B. Tabletten oder Kapseln, über die Schleim- häute, zum Beispiel der Nase oder der Mundhöhle, oder in Form von unter die Haut implantierten Dispositorien erfolgen.
Die topische Darreichung kann beispielsweise in Form einer Lösung, einer Emulsion, einer Creme, einer Salbe, eines Schaums, eines Aerosol-Sprays, einer Gelmatrix, eines Schwamms als rekonstruierbares Lyophilisat, als Pflaster oder als Paste, Tropfen oder Waschungen erfolgen. Geeignete Zusätze sind isotonische Lösungen, wie beispielsweise physiologische NaCl- Lösungen oder Natrium-alginat, demineralisiertes Wasser, Stabilisierende Substanzen, Kolla- gen-enthaltende Substanzen wie Zyderai II oder Matrix-bildende Substanzen wie beispiels- weise Povidon. Um eine Gelbasis zu bilden sind Formulierungen wie Aluminiumhydroxid, Polyacrylamid Derivate, wie Carbopol®, Cellulosederivate, wie Carboxymethylester, geeignet. Diese Gele können als Hydrogele auf Wasserbasis hergestellt werden oder als Oleogele mit niedrig- und hochmolekularen Paraffinen oder Vaseline und/oder gelbem oder weißem Wachs. Als Emulgatoren können alkalische Seifen, Metallseifen, Aminseifen oder partielle Fettsäxireester von Sorbitaten verwendet werden, während Lipide als Vaseline, natürliche xmd synthetische Wachse, Fettsäuren, Mono-, Di-, und Triglyceride, Paraffin, natürliche Öle, wie Kokosöl, synthetische Fette, wie Miglyol® eingesetzt werden können.
Für die topische Anwendung formulierte Arzneistoffe enthalten vorzugsweise zwischen etwa 0,005 Gew.%) bis etwa 5 Gew.%, insbesondere etwa 0,01 Gew.%> bis etwa 2 Gew.%> eines Calcineurin-Antagonisten und etwa 0,01 Gew.%> bis etwa 10 Gew.%, insbesondere etwa 0,1 bis etwa 5 Gew.%> eines Aktivators von Kaliumkanälen. Bei alleiniger Gabe von Tacrolimus oder Pimecrolimus werden klinisch gegenwärtig beispielsweise zwischen 0,03 Gew.% und 0,1 Gew.%o bzw. etwa 1 Gew.%> verwendet. Daher enthält der erfindungsgemäße Arzneistoffe in einer bevorzugten Ausführangsform zwischen etwa 0,01 Gew.%> bis etwa 0,5%> Tacrolimus und/oder zwischen etwa 0,1 Gew.% bis 5 Gew.%>, insbesondere 1 Gew.%) Pimecrolimus sowie mindestens einen Aktivator von Kaliumkanälen, insbesondere in den oben angegebenen Vorzugsbereichen.
Der Wortlaut sämtlicher Ansprüche wird hiermit durch Bezugnahme zum Inhalt der Beschreibung. Der Inhalt aller zitierten Literatur sowie der Inhalt der prioitätsbegründenden Anmeldung DE 102 50 870.4 wird hiermit durch Bezugnahme aufgenommen.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung lediglich näher beschreiben ohne sie zu be- schränken.
Beispiele 1. Inaktivierimg von HaCaT-Keratinozvten und C6-Gliomazellen durch anhaltende Gabe von IK-1 Aktivatoren geht einher mit einer Verringerung der DCl cDNA Expression Zuerst wurde gezeigt, dass sowohl 1-EBΪO (1 mM) als auch Chlorzoxazon (CZ, 1 mM) und Zoxazolamin (ZOX, 1 mM) den IK-Kaliumkanal in HaCaT-Keratinozyten öffnen können was durch eine starke Hyperpolarisierang der Zellen nachgewiesen wurde, die der Hyperpolarisie- rungsreaktion der HaCaT-Zellen nach Gabe von ATP (lOμM) und ATPγS (10 μM) entspricht.
Dazu wurden HaCaT-Zellen in DMEM Medium enthaltend 10% fötales Kälberseram (FCS) und Antibiotika (Penicillin/Streptomycin 100 U/ml) angezogen. l-2xl05 Zellen wurden auf 3,5 cm Zellkulturplatten ausgesät und 24 h inkubiert, um ein Anheften und Ausbreiten der Zellen zu erlauben. Das Medium wurde dann durch DMEM/5% FCS ersetzt. Die elektrophy- siologischen Messungen wurden wie in Kögel, H. und Alzheimer C. (2001, FASEB J. 15: 145-154) beschrieben, durchgeführt. Bei Zugabe der IK-Kaliumkanal Aktivatoren 1-EBIO, ZOX oder CZ in den oben angegebenen Konzentrationen kam es zu einer sofortigen Hyperpolarisierang der Zellen, die durch Zugabe des IK-Kaliumkanal-Inhibitors Charybdotoxin (ChbTx, 100 nM) aufgehoben werden konnte. Die Zugabe von ATP oder ATPγS führte wie beschrieben zu einer biphasischen Reaktion, bestehend aus einer kurzen Depolarisierang und einer ausgeprägten Hyperpolarisierang, die vergleichbar war mit der Hyperpolarisierang, die durch die IK-Kanal-Aktivatoren hervorgerufen wurde. Auch in diesem Fall war die Hyperpolarisierang durch ChbTx aufhebbar.
Es wurde nun die Langzeitwirkung der IK-Kanal-Aktivatoren untersucht. Überraschenderweise wurde gefunden, dass die Inkubation von Zellen mit 1-EBIO für nur 3 h bereits zu einer dramatischen Desensitivierung der Zellen führt, so dass Zugabe von ATP (10 μM) zu den vorinkubierten Zellen nicht mehr zu der typischen Hyperpolarisierang führt. Entsprechend verminderte sich die Depolarisierang die unter Kontrollbedingungen durch die Öffnung der IK-Kaliumkanäle rasch revertiert wird, nur langsam. Nach 7 h Vorinkubation der Zellen mit 1-EBIO (1 mM) ging die Aktivierung der IK-Kaliumkanäle durch ATP praktisch völlig verloren und es wurde eine plateau-ähnliche Depolarisierang beobachtet. Bei Vorinkubation der Zellen für 3 Tage mit 1-EBIO, ZOX xmd CZ (je 1 mM in DMSO) wurde praktisch keine Hyperpolarisierang der Zellen nach Zugabe mit ATP mehr beobachtet. Während in Kontrollex- perimenten (Zugabe von ATP zu unbehandelten bzw. DMSO (0,1 %>) behandelten Zellen) ein ΔVm von ca. -25 mV beobachtet wurde, wurde bei 3 d Vorbehandlung mit 1-EBIO, ZOX und CZ eine kaum messbare Hyperpolarisierang von -3 mM, -4 mV bzw. -5 mV gemessen. Darüber hinaus führte die Vorinkubation mit jedem der Kanal Aktivatoren zu einer deutlichen Depolarisierang des Ruhepotentials der Zellen (Kontrolle: -52 mV; 1-EBIO: -19mV; ZOX: - 35 mV; CZ: -42mV). Die Desensitivierung die bei Langzeit-Inkubation mit EK-Kaliumkanal- Aktivatoren beobachtet wurde, wurde jedoch nicht bei Langzeitinkubation mit dem natürlichen Stimulans ATP beobachtet. Vorinkubation der Zellen mit dem nicht hydrolysierbaren ATP -Analog ATPγS verminderte die elektrophysiologische Antwort auf eine einmalige Gabe von ATP nicht. Eine einzelne Gabe von ATP unter diesen Bedingungen führte zu einer Hyperpolarisierang um -33 mV. Dies bedeutet, dass der Kanal nicht per se durch anhaltende Stimulation inaktiviert wird sondern dass es sich um einen spezifischen Effekt der IK- Kaliumkanal- Aktivatoren handelt.
Es wurde nun untersucht ob die Langzeitinkubation mit 1-EBIO einen Effekt auf die intrazelluläre Ca2+-Kaskade, die sowohl an der Proliferation und Differenzierung von Keratinozyten, aber auch an der Aktivierung von beispielsweise T-Zellen beteiligt ist, hat. Dazu wurden HaCaT-Zellen mit Fluoreszenzfarbstoffen über ihren membrangängigen AM Ester beladen. Stammlösungen von 0,9 M Calcium-Green-1 AM und Fura Red AM (Molecular Probes) wurden hergestellt indem 50 μg von jedem Farbstoff in 20 μl DMSO plus 20 μl Pluronic F- 127 20% (Molecular Probes) gelöst wurden. Vor dem Beladen wurden die Zellen 3 mal mit HEPES-gepufferter Salzlösung (HBS) gewaschen. Die Zellkulturen wurden dann 30 min bei 37°C in 3 ml HBS zu dem 20 μl Stammlösung zugegeben wurde, inkubiert (Endkonzentration: 6 μM Calcium Green- 1; 7 μM Fura Red) und anschließend gründlich gewaschen. Alle optischen Aufnahmen wurden in HBS (118 mM NaCl, 1,5 mM CaCl2, 1 mM MgCl2, 20 mM Na-Glukonat, 6 mM HEPES, 10 mM D-Glukose, pH 7,4) durchgeführt. Die Zellkulturschalen wurden auf einem Olympus BX50WI Mikroskop (Objektiv: Olympus LUMPlanFl 40xW) untersucht an dem ein konfokales Laser-scanning System (BioRad MRC 1024) und ein selbstgebautes photometrisches System angebracht waren. Die Proben wurden bei 485±30 um in 5 s Intervallen belichtet. Zwei Photodioden sammelten Fluoreszenzlicht, das von der Zellschicht emittiert wurde, gleichzeitig bei 530±30 nm xmd 660±50nm und produzierten Spannungssignale, die den Fluoreszenzemissionen proportional war. Die Signale wurden linear amplifiziert bevor sie digitalisiert wurden (DT2812 Data Translation). Die Daten wurden mittels einer modifizierten Version des Programms' QTRAC wiedergegeben. Die weitere Analyse und Ratio (R=F530/F660)-Berechnung wurde mit dem Programm Origin (Microcal) durchgeführt. Die Ratio wurden anschließend normalisiert; d.h. durch den Referenz- Wert R0 geteilt, den man als mittleren Ratio-Wert vor Zugabe von Substanzen bestimmt. Es wurde festgestellt, dass sowohl unbehandelte als auch DMSO und 1-EBIO (3 d, 1 mM) vorbehandelte Zellen nach Zugabe von ATP einen ähnlichen Anstieg der Ca2+-Kaskade aufwiesen; jedoch fiel die Ca2+-Konzentration in 1-EBIO (3d) vorbehandelten Zellen anschließend dramatisch schneller ab. Während in den Kontrollansätzen die Halbwertszeit ca. 2,5 min betrug, betrag sie in 1-EBIO vorbehandelten Zellen nur noch 0,52 min. Dies bedeutet, dass Zellen, die den DC-Kaliumkanal funktional exprimieren, durch Langzeit-Zugabe von IK- Kaliumkanal-Aktivatoren stark in der Aktivierung gehindert werden können indem die Ca2+- Kaskade moduliert wird und dass durch die Inhibierung des Downstream-Targets Calcineurin ein komplette Unterbindung der Ca2+- vermittelten Aktivierung erreicht werden kann.
Um nachzuweisen, dass es sich hierbei um einen generellen Mechanismus handelt wurde der Einfluss von 1-EBIO auf C6-Gliomazellen untersucht, die ebenfalls Kanäle mit „intermediate conductance" exprimieren (Manor et al., J. Membr. Biol., 140: 69-79). Diese Zellen reagieren nicht auf ATP; daher wurde der elektrophysiologische Effekt von 1-EBIO untersucht um die Anwesenheit funktionaler IK-Kaliumkanäle nachzuweisen. Tatsächlich hatte eine Einmai- Gabe von 1-EBIO (1 mM) einen starken hyperpolarisierenden Effekt auf die Zellen. Nach Vorinkubation der Zellen mit 1-EBIO (3 d, 1 mM) konnte ein einzelner Puls mit 1-EBIO keinerlei Hyperpolarisation induzieren. Wiederum wurde also durch Langzeitgabe eines IK- Kaliumkanal-Aktivators die Inaktivierung des Kanals erreicht. Der Mechanismus ist daher unabhängig vom Zelltyp und hängt somit nur von der Anwesenheit fiinktionaler IK- Kaliumkanäle ab, wie sie in Keratinozyten (Kögel und Alzheimer, supra) und T-Zellen bereits nachgewiesen wurden. Um eine völlige Inaktivierung entzündlicher Reaktionen zu erreichen ist daher die Kombination der IK-Kanal-Aktivatoren mit Calcineurin-Antagonisten, die in dieselbe Signaltransduktionskette eingreifen, besonders geeignet.
Um den Mechanismus der Inaktivierung durch Langzeitgabe von IK-Kaliumkanal Aktivatoren zu beleuchten wurde die RNA-Expression mittels RNAse Protection Assay in HaCaT- Zellen untersucht. Der Assay wurde wie in Chomczinsky et al. (1987, Anal. Biochem., 162: 156-159) und Werner et al. (1993, EMBO J. 12: 2635-2643) beschrieben, durchgeführt. Ein Fragment, das zu Nukleotiden 740-1004 der humanen hlKl cDNA (Acc No. AF 000 972) korrespondiert, wurde als Probe verwendet. Als Kontrolle wurden die RNA's gleichzeitig mit einer Probe entsprechend Nukleotiden 580-695 der humanen GAPDH cDNA (Acc. No. BC001601) hybridisiert. Die Autoradiogramme wurden mit einem Storni 820 Phosphoimager gescannt und mit NIH Image 1.62b7 analysiert. Es wurde festgestellt, dass in Zellen, die 3 d unter Kontrollbedingungen oder in Anwesenheit von 0,1% DMSO kultiviert wurden, keine signifikanten Änderungen in der Expression feststellbar waren. Dagegen wurde bei Zellen, die 3 Tage mit 1-EBIO behandelt wurden, eine starke Verminderung der hlKl Expression um ca. 80% festgestellt.
2. Einfluss der Kombination von IK1 -Aktivator + Calcineurin-Antagonisten auf die T- Zellaktivierung
Die besondere Eignung der Kombination von IK Kaliumkanal Aktivatoren zusammen mit Calcineurin-Antagonisten kann in einem in vitro Assay mit Entzündungszellen nachgewiesen werden. Die Kombination dieser beiden Substanzklassen ist auch daher vorteilhaft, weil die Menge des(r) Calcineurin-Antagonist(en) gegenüber der ausschließlichen Verabreichung von Calcineurin-Antagonisten gesenkt werden kann.
Beispielsweise köi en T Zellen oder entsprechende Subpopulationen wie CD4 Helfer oder CD8 cytotoxische T-Zellen aus peripheren mononukleären Blutzellen durch Ficoll Gradient Zentritugation und mit einem CD4/CD8 T-cell isolation kit (Miltenyi Biotec) isoliert werden. Die Zellen können dann beispielsweise mit einem unspezifisch wirkenden Mitogen, wie z.B. Concanavalin A oder Phythemagglutinin oder spezifisch mit anti-CD3 und anti-CD28 Antikörpern aktiviert werden. Anschließend kann die Aktivierung der Zellen über die Menge an bestimmten Cytokinen im Überstand nachgewiesen werden. Beispielsweise kann IL-2 oder IFN-γ im Überstand mittels ELISA oder Bead Array Analyse nachgewiesen werden. Weiterhin können Aktivierangsmarker auf der Zelloberfläche von T-Zellen mittels Antikörpern und anschließender FACS-Analyse nachgewiesen werden. Außerdem kann die Prohferationsrate durch den Einbau von BrDU gemessen werden.
Um die besondere Eignung von IK Kanal Aktivatoren zusammen mit Calcineurin- Antagonisten nachzuweisen, werden die Zellen vor der Aktivierung zumindest mehrere Stunden in verschiedenen Ansätzen vorbehandelt:
1) Mit einem IK Kanal Aktivator, bevorzugt ausgewählt aus 1-EBIO, Chlorzoxazon oder Zoxazolamin, 2-Amino-(5, 6, 7, 8-tetrahydronaphto)-[l,2-d]-thiazol und DCEBIO behandelt. 2) Mit einem Calcineurin Inhibitor, bevorzugt ausgewählt aus Cyclosporin A, Tacrolimus und Pimecrolimus.
3) Einem IK Kanal Inhibitor, bevorzugt ausgewählt aus Charybdotoxin, TRAM-34 xmd Clo- trimazol.
4) Einer Kombination aus einem IK Kanal Aktivator, insbesondere ausgewählt aus 1-EBIO, Chlorzoxazon, DCEBIO, 2-Amino-(5, 6, 7, 8-tetrahydronaphto)-[l,2-d]-thiazol und Zoxazo- lamin und einem Calcineurin Antagonist, bevorzugt ausgewählt aus Cyclosporin A, Tacroli- mus und Pimecrolimus.
5) Einer Kombination aus IK Kanal Inhibitor, bevorzugt ausgewählt aus Charybdotoxin, TRAM-34 und Clotrimazol und einem Calcineurin-Antagonist, bevorzugt ausgewählt aus Cyclosporin A, Tacrolimus und Pimecrolimus.
Dabei zeigt sich eine besondere Eignung der Kombination 4) beispielsweise von Chlorzoxazon oder DCEBIO in Kombination mit Tacrolimus oder Pimecrolimus zur Inhibition der T- Zell-Aktivierang.

Claims

Ansprüche
1. Zusammensetzung enthaltend mindestens einen Aktivator von IK-Kaliumkanälen und mindestens einen Calcineurin-Antagonisten
2. Zusammensetzung nach Ansprach 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Aktivator ein Oxim-Derivat gemäß folgender allgemeinen Formel I
Figure imgf000071_0001
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, ein Oxid oder ein Hydrat davon ist;
wobei
Y Sauerstoff, Schwefel oder eine Aminogruppe, vorzugsweise eine Aminograppe der Formel NHR13 bedeutet;
R11 Wasserstoff; eine Alkylgrappe; eine Cycloalkylgruppe; eine Hydroxygrappe; eine Alkoxygrappe; eine Acylgrappe; eine Phenylgrappe oder eine Benzylgrappe, wobei die Grappe, insbesondere die Phenyl- oder Benzylgrappe einfach oder mehrfach mit Sub- stituenten substituiert sein kann, ausgewählt aus Halogen, -CF3, -NO2, -CN, Alkyl-,
Cycloalkyl-, Hydroxy- xmd Alkoxygrappe; eine Grappe der Formel CH2CN; eine Grappe der Formel CH2CO2R', wobei R' Wasserstoff oder eine Alkylgrappe darstellt; eine Grappe der Formel CH2CONRIVRv, wobei Rw und Rv unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine Alkylgrappe bedeuten; oder eine Grappe der Formel -CH2C(=NOH)NH2 bedeutet;
R12 Wasserstoff; eine Alkylgrappe; eine Cycloalkylgruppe; eine Phenyl- oder eine Benzylgrappe bedeutet, wobei die Grappe, insbesondere die Phenyl- oder Benzylgrappe, einfach oder mehrfach mit Substituenten ausgewählt aus Halogen, -CF3, -NO2, -CN, Alkyl-, Cycloalkyl-, Hydroxy- xmd Alkoxygrappe substituiert sein kann; 1 ^
R Wasserstoff; eine Alkylgrappe; eine Cycloalkylgruppe; eine Phenyl- oder eine Benzylgrappe bedeutet, wobei die Grappe, insbesondere die Phenyl- und Benzylgrappe, einfach oder mehrfach mit Substituenten ausgewählt aus Halogen, -CF3, -NO2, -CN, Alkyl-, Cycloalkyl-, Hydroxy- xmd Alkoxygrappe substituiert sein kann; und
R14 und R15 unabhängig voneinander Wasserstoff; Halogen; -CF3; -NO2; -CN; eine Alkylgrappe; eine Alkoxygrappe; eine Phenyl- oder eine Benzylgruppe, wobei die Grappe, insbesondere die Phenyl- oder Benzylgrappe einfach oder mehrfach mit Substituenten ausgewählt aus Halogen, -CF3, -NO2, -CN, Alkyl-, Cycloalkyl-, Hydroxy- und Al- koxygruppe substituiert sein kann; oder eine Grappe der Formel - SO2NR"R"' bedeuten, wobei R" und R"' unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine Alkylgrappe bedeuten;
oder R14 und R15 bilden zusammen einen zusätzlichen 4- bis 7-gliedrigen kondensierten Ring, wobei der kondensierte Ring aromatisch oder partiell gesättigt sein kann, und mit
Substituenten ausgewählt aus Halogen, -CF3, -NO2, -CN xmd einer Grappe der Formel - SO2NR"R'" ein- oder mehrfach substituiert sein kann, wobei R" und R'" unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine Alkylgrappe bedeuten.
Zusammensetzung nach Ansprach 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Aktivator eine chemische Verbindung gemäß folgender allgemeinen Formel II:
Figure imgf000072_0001
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, ein Oxid oder ein Hydrat davon ist;
wobei
A Sauerstoff, Schwefel, oder Stickstoff bedeutet; R16 Wasserstoff; eine Alkylgrappe; eine Cycloalkylgrappe; eine Hydroxygrappe; eine Alkoxygrappe; eine Acylgrappe; eine Phenylgrappe oder eine Benzylgrappe, wobei die Grappe, insbesondere die Phenyl- oder Benzylgrappe einfach oder mehrfach mit Substituenten ausgewählt aus Halogen, -CF3, -NO2, -CN, Alkyl-, Cycloalkyl-, Hydroxy- und Alkoxygrappe substituiert sein kann; eine Grappe der Formel CH2CN; eine Grappe der Formel CH2CO2R', wobei R' Wasserstoff oder eine Alkylgrappe darstellt; eine Grappe der Formel CH2CONRIVRv, wobei Rw und Rv unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine Alkylgrappe bedeuten; oder eine Grappe der Formel -CH2C(=NOH)NH2 bedeutet;
R17 Wasserstoff; eine Alkylgrappe; eine Cycloalkylgrappe; eine Phenyl- oder eine Benzylgrappe bedeutet, wobei die Gruppe, insbesondere die Phenyl- oder Benzylgruppe einfach oder mehrfach mit Substituenten ausgewählt aus Halogen, -CF3, -NO2, -CN, Alkyl-, Cycloalkyl-, Hydroxy- xmd Alkoxygrappe substituiert sein kann;
R18, R19 und R20 unabhängig voneinander Wasserstoff; Halogen; -CF3; -NO2; -CN; eine Alkylgrappe; eine Alkoxygrappe; eine Phenyl- oder eine Benzylgruppe, wobei die Grappe, insbesondere die Phenyl- oder Benzylgrappe einfach oder mehrfach mit Substituenten ausgewählt aus Halogen, -CF3, -NO2, -CN, Alkyl-, Cycloalkyl-, Hydroxy- und Alkoxygrappe substituiert sein kann; oder eine Grappe der Formel -SO2NR"R"' bedeuten, wobei R" und R'" unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine Alkylgrappe bedeuten;
oder R20 wie oben definiert ist und R18 xmd R19 zusammen einen zusätzlichen 4- bis 7- gliedrigen kondensierten Ring bilden, wobei der kondensierte Ring heterozyklisch sein kann, aromatisch, gesättigt oder partiell gesättigt sein kann, und gegebenenfalls mit Substituenten ausgewählt aus Halogen, -CF3, -NO2, -CN und einer Grappe der Formel - SO2NR"R'", ein- oder mehrfach substituiert sein kann, wobei R" und R'" unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine Alkylgrappe bedeuten.
Zusammensetzung nach Ansprach 3, dadurch gekennzeichnet, daß der Aktivator ausgesucht ist aus l-Ethyl-4,5-dichlorbenzimidazolon, l,3-Diethyl-4,5-dichlor- benzimidazolon, 3-Ethyl-5-chlorbenzoxazolon, l-Ethyl-2-benzimidazolinon (1-EBIO), 1 -Ethyl-4,5 -dichlor-2-benzimidazolinon, 6-Hydroxy-chlorzoxazone, 5,6-Dichlor- 1 - ethyl-l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on (DCEBIO) und Chlorzoxazon.
6. Zusammensetzung nach Ansprach 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Aktivator Zoxa- zolamin ist.
7. Zusammensetzung nach Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, daß der Aktivator eine chemische Verbindung gemäß folgender allgemeinen Formel III:
Figure imgf000074_0001
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, ein Oxid oder ein Hydrat davon ist;
wobei
B und C, unabhängig voneinander eine Grappe der Formel -(CH2)n-, der Formel -(CH2)n-Y'- (in eine der beiden Richtungen) oder der Formel -(CH2)n-Y'-(CH2)m- ist, wobei in dieser Formel n und m unabhängig voneinander 0, 1, 2, 3 oder 4 bedeuten, Y' O, S oder NR'" bedeutet, worin R'" Wasserstoff oder eine Alkylgrappe ist;
R21 xmd R22 unabhängig voneinander Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Amino, Tri- halogenmethyl, Nitro, Cyano, oder Phenyl, oder eine Grappe der Formel OR', -SR',
-R'OR", -R'SR", -C(O)R', -C(S)R', -C(O)OR', -C(S)OR', -C(O)SR', -C(S)SR', -C(O)NR'(OR"), -C(S)NR'(OR"), -C(O)NR'(SR"), -C(S)NR'(SR"), -CH(CN)2, -C(S)NR'R", -C(O)NR'R", -CH[C(O)R']2, -CH[C(S)R']2, -CH[C(O)OR']2, -CH[C(S)OR']2, -CH[C(O)SR']2, -CH[C(S)SR']2, CH2OR', CH2SR', -NR'C(O)R", oder -OC(O)R' bedeuten;
oder eine ungesättigte, teilweise gesättigte oder gesättigte mono- oder polyzyklische Grappe, eine Aralkylgrappe oder hetero-Alkylgrappe ist, wobei die mono- oder polyzyklische Gruppen, Aralkylgrappen oder hetero-Alkylgrappen mit einer Grappe bestehend aus Halogen, Trihalogenmethyl, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Amino, Nitro, Cyano oder
Amido, oder einer Grappe der Formel -R', -OR', -SR',-R'OR", -R'SR", -C(O)R', -C(S)R', -C(O)OR', -C(S)OR', -C(O)SR', -C(S)SR', oder einer Phenyl oder Phenoxy- grappe, ein- oder mehrfach substituiert sein kann, wobei die Grappe, insbesondere die Phenyl oder Phenoxygrappe mit einer Grappe bestehend aus Halogen, Trihalogenmethyl, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Amino, Nitro, Cyano oder Amido, oder einer Grappe der Formel -R\ -OR', SR', -R'OR", -R'SR", -C(O)R', -C(S)R', -C(O)OR', -C(S)OR', -C(O)SR', -C(S)SR', -NR'C(O)R", oder OC(O)R' ein- oder mehrfach substituiert sein kann;
wobei
R' und R" unabhängig voneinander ein- oder mehrfach substitutiert sein kann mit einer Grappe ausgewählt aus Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Alkoxy oder
Phenyl darstellen oder eine Gruppe der Formel NR'"R"", wobei R'" und R"" unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl bedeuten;
R23 und R24 unabhängig voneinander, Alkyl, Alkenyl, Alkmyl, Cycloalkyl, Amino, Tri- halogenmethyl, Nitro, Cyano, oder Phenyl, oder eine Grappe der Formel OR', -SR',
-R'OR", -R'SR", -C(O)R', -C(S)R', -C(O)θR', -C(S)OR', -C(O)SR', -C(S)SR', -C(O)NR'(OR"), -C(S)NR'(OR"), -C(O)NR'(SR"), -C(S)NR'(SR"), -CH(CN)2, -C(S)NR'R", -C(O)NR'R", -CH[C(O)R']2, -CH[C(S)R']2, -CH[C(O)OR']2, -CH[C(S)OR']2, -CH[C(O)SR']2, -CH[C(S)SR']2, CH2OR', CH2SR', -NR'C(O)R", oder -OC(O)R' bedeuten;
wobei
R' und R" unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Alkoxy oder Phenyl oder eine Grappe der Formel NR'"R"" bedeuten, wobei R'" und R" " unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl bedeuten;
oder R und R zusammen eine ungesättigte, partiell gesättigte oder vollständig gesättigte mono- oder polyzyklische Grappe, oder eine mono- oder poly-heterozyklische Grappe bilden, wobei die mono- oder polyzyklischen Grappen ein- oder mehrfach sub- stituiert sein kann mit einer Grappe bestehend aus Halogen, Trihalogenmethyl, Alkyl,
Alkenyl, Alkinyl, Amino, Nitro, Cyano oder Amido, oder einer Gruppe der Formel -R', -OR', SR', -R'OR", -R'SR", -C(O)R', -C(S)R', -C(O)OR', -C(S)OR', -C(O)SR', -C(S)SR', oder einer Phenyl oder Phenoxygrappe, wobei die Grappe, insbesondere die Phenyl oder Phenoxygrappe mit einer Grappe bestehend aus Halogen, Trihalogenme- thyl, Alkyl, Alkenyl, Alkmyl, Amino, Nitro, Cyano oder Amido, oder einer Grappe der Formel -R', -OR', SR', -R'OR", -R'SR", -C(O)R', -C(S)R', -C(O)OR', -C(S)OR', -C(O)SR', -C(S)SR', -NR'C(O)R", oder OC(O)R' ein- oder mehrfach substituiert sein kann;
wobei
R' und R" unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkmyl, Cycloalkyl, Alkoxy, Phenyl oder eine Grappe der Formel NR'"R"" bedeuten, wobei R'" und R" " unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl bedeuten.
8. Zusammensetzung nach Ansprach 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Aktivator ein Isatin-Derivat gemäß folgender allgemeinen Formel IN
Figure imgf000076_0001
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, ein Oxid oder ein Hydrat davon ist;
wobei
R27 Wasserstoff; eine Alkylgrappe; eine Cycloalkylgrappe; eine Acylgrappe; eine Phenyl- oder Benzylgrappe, wobei die Grappe, insbesondere die Phenyl- oder Benzylgrap- pe mit einer Grappe ausgewählt aus Halogen, -NO2, -CN, -CF3, Alkyl-, Cycloalkyl-,
Hydroxy-, Alkoxygrappe, ein- oder mehrfach substituiert sein kann; eine Grappe der Formel -CH2CN; eine Grappe der Formel -CH2CO2R', wobei R' Wasserstoff oder eine Alkylgrappe bedeutet; eine Grappe der Formel -CH2CONRrvRv, wobei Rw und Rv unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl, eine Phenyl- oder Benzylgrappe bedeutet, wobei die Phenyl- oder Benzylgrappe mit Halogen und/oder Alkyl ein- oder mehrfach substituiert sein kann; oder Rw und Rv bilden zusammen mit den N-Atom an dem sie gebunden sind, einen 4- bis 7-gliedrigen monozyklischen Ring, wobei die heterozyklische Grappe mit einer Grappe ausgewählt aus Halogen, Alkyl, Cycloalkyl, Alkyloxy, Cycloalkyloxy, Phenyl oder Benzyl ein- oder mehrfach substituiert sein kann; oder eine Grappe der Formel -CH2C(=NOH)NΗ2 bedeutet; R
R Wasserstoff; eine Alkylgrappe; eine Cycloalkylgrappe; eine Grappe der Formel -CH2CO2R', wobei R' Wasserstoff oder eine Alkylgrappe bedeutet; oder eine Phenyl- oder Benzylgruppe bedeutet, wobei die Phenyl- oder Benzylgrappe ein- oder mehrfach mit Substituenten ausgewählt aus Halogen, -NO2, -CN, -CF3, Alkyl, Cycloalkyl, Hydroxy xmd Alkoxy substituiert sein kann; und
R29, R30, R31 und R32 unabhängig voneinander Wasserstoff; Halogen; -NO2; -CN; -CF3; Alkyl; eine Alkoxygrappe; eine Phenyl- oder Benzylgrappe, wobei die Phenyl- oder Benzylgruppe mit Substituenten ausgewählt aus Halogen, -NO2, -CN, -CF3, Alkyl, Cycloalkyl, Hydroxy und Alkoxy ein- oder mehrfach substituiert sein kann; oder eine Gruppe der Formel -SO2NR"R'" bedeuten, wobei R" und R'" unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine Alkylgrappe bedeuten;
oder R31 und R32 wie oben definiert sind, und R29 und R30 zusammen einen zusätzlichen
4- bis 7-gliedrigen kondensierten Ring bilden, wobei der kondensierte Ring aromatisch, partiell gesättigt oder gesättigt sein kann, und der kondensierte Ring mit Substituenten ausgewählt aus Halogen, -NO2, -CN, CF3, und einer Gruppe der Formel -SO2NR"R'", ein- oder mehrfach substituiert sein kann wobei R" und R'" unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine Alkylgrappe bedeuten.
9. Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Aktivator eine chemische Verbindung gemäß folgender allgemeinen Formel XXNI
Figure imgf000077_0001
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, ein Oxid oder ein Hydrat davon ist;
wobei
W und Z unabhängig voneinander Sauerstoff, Schwefel oder eine Grappe der Formel
-NH- in welchem Falle die gestrichelte Linie keine Doppelbindung darstellt, oder ein Stickstoffatom, in welchem Falle die gestrichelte Linie die Anwesenheit einer Doppelbindung darstellt, sein können;
R1" und R"", unabhängig voneinander, Wasserstoff oder Alkyl sind; R110 und R111, unabhängig voneinander, Wasserstoff, Alkyl, Akenyl, Alkinyl, Cycloal- kyl, Amino, Trihalogenmethyl, -NO2, -CN, oder Phenyl, oder eine Grappe der Formel
-OR', -SR', -R'OR", -R'SR", -C(O)R', -C(S)R', -C(O)OR', -C(S)OR', -C(O)SR', -C(S)SR', -C(O)NR'(OR"), -C(S)NR'(OR"), -C(O)NR'(SR"), -C(S)NR'(SR"), -CH(CN) 2, -C(O)NR'2, -C(S)NR'2, -CH[C(O)R']2, -CH[C(S)R']2,-CH[C(O)OR']2,-CH[C(S)OR']2, -CH[C(O)SR*]2, -CH[C(S)SR']2, CH2OR' oder CH2SR'; oder ein mono- oder polyzyk- lischer Kohlenstoffring, ein mono- oder polyzyklischer heterozyklischer Ring, eine
Aralkylgrappe , oder eine Hetero-alkylgrappe sind, wobei die Mono- oder Polyzyklische Grappen, oder die Aralkylgrappen oder Heteroalkylgrappen optional substituiert sind mit einem oder mehrerern Substituenten ausgewählt aus Halogen, Trihalogenmethyl, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Amino, -NO2, -CN, oder Amido, oder einer Grappe der Formel -R', -OR*, -SR', -R'OR", -R'SR", -C(O)R', -C(S)R', -C(O)OR', -C(S)OR', -
C(O)SR' oder -C(S)SR', oder einer Phenyl oder Phenoxygrappe, wobei die Phenyl- oder Phenoxygrappen optional substituiert sind mit einem oder mehreren Substituenten ausgewählt aus der Grappe bestehnd aus Halogen, Trihalogenmethyl, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Amino, Nitro, Cyano, oder Amido, oder einer Grappe der Formel -R', -OR', -SR', -R'OR", -R'SR", -C(O)R', -C(S)R', -C(O)OR', -C(S)OR', -C(O)SR' oder -C(S)SR' ;
wobei
R' und R", unabhängig voneinander, Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl oder Alkoxy, oder eine Grappe der Formel NR'"R"" sind, wobei R'" und R"", unabhän- gig voneinander, Wasserstoff oder Alkyl sind; oder
R110 und R111 bilden zusammen eine mono- oder polyzyklische Kohlenstoffringgruppe oder eine mono- oder polyzyklische Heterozyklusgrappe wobei die Mono- oder Polyzyklischen Grappen, optional substituiert sind mit einem oder mehreren Substituenten ausgewählt aus Halogen, Trihalogenmethyl, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Amino, -NO2,
-CN, oder Amido, oder einer Grappe der Formel -R', -OR', -SR', -R'OR", -R'SR", -C(O)R', -C(S)R', -C(O)OR', -C(S)OR', -C(O)SR' oder -C(S)SR', oder einer Phenyl oder Phenoxygrappe, wobei die Phenyl- oder Phenoxygrappen optional substituiert sind mit einem oder mehreren Substituenten ausgewählt aus der Grappe bestehend aus Halogen, Trihalogenmethyl, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Amino, -NO2, -CN, oder Amido, oder eine Grappe der Formel -R', -OR', -SR', -R'OR", -R'SR", -C(O)R', -C (S)R', -C(O)OR', -C(S)OR', -C(O)SR' oder -C(S)SR' ; wobei
R' und R", unabhängig voneinander, Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkmyl, Cycloalkyl oder Alkoxy, oder eine Grappe der Formel NR'"R"" sind, wobei R'" und R"", unabhängig voneinander, Wasserstoff oder Alkyl sind;
10. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß der Calcineurin-Antagonist eine Struktur gemäß folgender allgemeinen Formel VI hat:
.104
R
Figure imgf000079_0001
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, ein Oxid oder ein Hydrat davon ist,
wobei n 0 oder 1 ist,
R101 ausgewählt ist aus der Grappe bestehend aus Methyl, Ethyl, Allyl, Propyl und Cy- clopropylmethyl;
R102 Wasserstoff ist und R103 ausgewählt ist aus der Grappe bestehend aus Wasserstoff, H Hyyddrrooxxyy uunndd eeiiner geschützten Hydroxylgruppe oder R102 und R103 zusammen eine Bindung bilden; R104 und R105 so ausgewählt sind, daß eine Grappe Wasserstoff ist und jeweils die andere -OS(O)2F und
R , 106 ausgewählt ist aus der Grappe bestehend aus Wasserstoff, einer geschützten Hydroxygrappe, Niederalkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Aryl und Arylalkyl.
11. Zusammensetzung nach Ansprach 10, dadurch gekennzeichnet, daß der Calcineurin- Antagonist eine Struktur gemäß folgender Formel VII hat:
Figure imgf000080_0001
12. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß der Calcineurin-Antagonist eine Struktur gemäß folgender allgemeinen Formel VIII hat:
Figure imgf000080_0002
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, ein Oxid oder ein Hydrat davon ist,
wobei jedes der benachbarten Paare von R33 und R34 , R35 und R36, und R37 und R38 unabhängig voneinander
(a) zwei benachbarte Wasserstoffatome bedeuten kann, wobei R34 auch eine Alkyl Gruppe sein kann oder
(b) eine weitere Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen bilden kann;
R ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygrappe, eine geschützte Hydroxygrappe, oder eine Alkoxygrappe ist, oder eine Oxograppe zusammen mit R33;
R40 und R41 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxygrappe sind
R42 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgrappe, eine Alkylgrappe substituiert mit einer oder mehreren Hydroxygrappen, eine Alkenylgrappe, eine Alkenylgrappe substituiert mit einer oder mehreren Hydroxygrappen, oder eine Alkylgrappe substituiert mit einer Oxograppe ist;
X eine Oxograppe, (ein Wasserstoffatom und eine Hydroxygrappe), (ein Wasserstoffa- tom und ein Wasserstoffatom), oder N-NR43R44 oder N-OR45 bedeutet; R43 und R44 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom eine Alkylgrappe, eine Aryl- gruppe oder eine Alkylgrappe bedeutet,
R45, R46, R47, R48, R49, R50, R51, R54 und R55 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgrappe sind;
R56 ein optional substituiertes Ringsystem ist, das ein oder mehrere Heteroatome enthalten kann;
n eine ganze Zahl ist aus 1 und 2; und zusätzlich zu den oben aufgeführten Definitionen, Y, R und R55, zusammen mit den Kohlenstoffatomen an denen sie sitzen, einen gesättigten oder ungesättigten 5 oder 6 gliedrigen, Stickstoff-, Schwefel- und/oder Sauerstoff-enthaltenden heterozyklischen Ring darstellen können, der optional substituiert sein kann mit einer oder mehreren Gruppen ausgewählt aus Alkyl, Hydroxy, Alkoxy, Benzyl, einer Gruppe der Formel -CH2Se(C6H5), einer Alkylgrappe substituiert mit einer oder mehreren Hydroxygrup- pe(n).
13. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß der Calcineurin-Antagonist eine Struktur gemäß folgender allgemeinen Formel XIV hat:
Figure imgf000082_0001
(XIV) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, ein Oxid oder ein Hydrat davon ist.
wobei R ,57 die Formel
Figure imgf000082_0002
bedeutet, wobei
R62 eine optional geschützte Hydroxy, Acyloxy, Halogen, OR"'" wobei R""' eine
Niederalkylgrappe, optional geschützt durch -O(CH2)mOH wobei m eine Zahl von 2 bis 4 bedeutet, wobei m eine Zahl von 2 bis 4 ist, oder -OCONH2, und R62a ein Wasserstoff bedeutet, oder
R und R 2a zusammen eine Oxograppe darstellen,
R Hydroxy oder Methoxy bedeutet, und
R64 Hydroxy oder Acyloxy bedeutet;
R58 Wasserstoff, Acyloxy oder optional eine geschützte Hydroxygrappe bedeutet und eine Einfach oder Doppelbindung zwischen den beiden Kohlenstoffatomen ist die durch eine gestrichelte Linie verbunden sind;
R59 Methyl, Ethyl, n-Propyl oder Allyl ist; entweder
R60 Wasserstoff oder Hydroxy ist und R60a Wasserstoff ist oder
R60 und R60a zusammen eine Oxograppe sind entweder
R61 Hydroxy ist und R61a Wasserstoff ist oder
R61 und R61 zusammen eine Oxograppe sind; und
Y eine Gruppe der Formel -CH(OR62)-CH2-(CH2)n- oder -CH=CH-(CH2)„-,
wobei R62 ein Niederalkyl bedeutet und n eine Zahl aus 1 und 2 darstellt.
4. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß der Calcineurin-Antagonist eine Struktur gemäß einer der folgenden allgemeinen Formeln XVI-XXV hat:
Figure imgf000084_0001
Figure imgf000085_0001
Figure imgf000086_0001
CH30 OCH3
(XXII)
CH30 OCH3
POOII)
Figure imgf000087_0001
Figure imgf000087_0002
wobei
R66 OH oder H ist;
R , 81 xmd R ausgewälilt sind aus folgenden Grappen von Substituenten:
Figure imgf000088_0001
Figure imgf000089_0001
Figure imgf000090_0001
Figure imgf000091_0001
Figure imgf000092_0001
Figure imgf000093_0001
Figure imgf000094_0001
Figure imgf000095_0001
Figure imgf000096_0001
R82 H, Methyl, Ethyl, Allyl oder Benzyl bedeutet;
R83 und R84 Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeuten; und R85 ausgewählt ist aus folgender Grappe von Substituenten:
Figure imgf000097_0001
Figure imgf000097_0002
Figure imgf000098_0001
oder pharmazeutisch annehmbare Salze, Oxide oder Hydrate davon.
5. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß der Calcineurin-Antagonist eine Straktur gemäß folgender allgemeinen Formel XXVI hat:
Figure imgf000099_0001
(XXVI) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, ein Oxid oder ein Hydrat davon ist,
wobei R86a ausgewählt ist aus:
(1) C o-Alkyl,
(2) substituiertem Ci-io- Alkyl, wobei das Alkyl substituiert ist mit einem oder mehreren Substituenten ausgewählt aus:
Aryl, substituiertem Aryl wobei die Substituenten G, H, J sind, Heteroaryl, substituiertem Heteroaryl wobei die Substituenten G, H, J sind, Cι-6-Alkoxy, Aryloxy, substituiertem Aryloxy, wobei die Substituenten G, H, J sind, Heteroaryloxy, substituiertem Heteroaryloxy, wobei die Substituenten G, H, J sind, Aryl-Cι-3-Alkoxy, substituiertem aryl-Cι-3-Alkoxy, wobei die Substituenten G, H, J sind Hydroxy, Oxo, -OCO-Cι-6-Alkyl, -NR91R92, wobei R91 und R92 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus: (i) Wasserstoff, (ii) Ci-io-Alkyl unsübstituiert oder Alkyl substituiert mit einem oder mehreren Substituenten ausgewählt aus:
(& ) Aryl, das unsubstitutiert oder substituiert ist mit G, H und J,
(b') Heteroaryl, das unsubstitutiert oder substituiert ist mit G, H und J, (c ) -OH,
(dλ) Cι.6-Alkoxy,
(e') -CO2H,
(f ) -Cθ2-d-6-Alkyl,
(g") -C3- -Cycloalkyl xmd ( ) -OR96,
(iii) C3-ι0-Alkenyl xmsubstituiert oder Alkyl substituiert mit einem oder mehreren Substituenten ausgewählt aus:
(aΛ) Aryl, das unsübstituiert oder substituiert ist mit G, H und J,
(b ) Heteroaryl, das unsübstituiert oder substituiert ist mit G, H und J, (c') -OH,
(dλ) Cι-6-Alkoxy,
(e ) -CO2H,
(f ) -COa- -β-Alkyl,
(g ) -C3.7-Cycloalkyl und (K) -OR96,
(iv) R91 und R92 und das N an dem sie gebunden sind, einen unsubstituierten oder substituierten 3-7 gliedrigen Ring bilden, der ein oder zwei zusätzliche
Heteroatome enthalten kann ausgewählt aus der Grappe bestehend aus O,
S(O)p, NR99, wobei R99 Hydrogen ist oder Cι-6-Alkyl unsübstituiert oder sub- stituiert mit Phenyl, und p ist 0, 1 oder 2, wie Morpholin, Thiomorpholin, Pipe- ridin, oder Piperizin,
-NR91CO-Cι-6-Alkyl-R92, -NR91CO2-C1.6-Alkyl-R92, -NR91CONR91R92,
-OCONR91R92, -COOR91, -CHO, -OR96 und - S(O)p-Cι-6- Alkyl;
(3) substituiertem oder unsubstituiertem Ci-io-Alkyl, wobei eine oder mehrere der Al- kylkohlenstoffe ersetzt sind durch eine Grappe ausgewählt aus: -NR , -O-, -S(O)p-, -CO2-, -O2C-, -CONR91-, NR91CO-, und -NR91CONR92-, und das Alkyl mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein kann ausgewählt aus: Aryl, substituiertem Aryl, wobei die Substituenten G, H und J sind, Heteroaryl, substituiertem Heteroaryl, wobei die Substituenten G, H xmd J sind, Cι-6-Alkoxy, Aryloxy, substituiertem Arylaryl, wobei die Substituenten G, H und J sind, Heteroaryloxy, substituiertem Heteroaryloxy, wobei die Substituenten G, H und J sind, Aryl-Cι-3-Alkoxy, substituiertem Aryl-Cι-3-Alkoxy, wobei die Substituenten G, H und J sind, Hydroxy, Oxo, -OCO-Cι-6-Alkyl, -NR91R92, wobei R91 und R92 wie oben definiert sind, -NR91CO-Cι.6-Alkyl-R92, -NR91CO2-Cι-6-Alkyl-R92, -NR91CONR91R92, -OCONR91R92, -COOR91, -CHO, -OR96 und -S(O)p-Cι-6-Alkyl;
(4) Cι-ιo-Alkyenyl, wobei Alkenyl eine bis vier Doppelbindungen enthält;
(5) substituiertem Ci-io-Alkenyl, wobei Alkyenyl eine bis vier Doppelbindungen enthält und das Alkyl oder Alkyenyl mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein kann ausgewählt aus: Aryl, substituiertem Aryl, wobei die Substituenten G, H und J sind, Heteroaryl, substituiertem Heteroaryl, wobei die Substituenten G, H und J sind, Cι-6-Alkoxy, Aryloxy, substituiertem Arylaryl, wobei die Substituenten G, H und J sind, Heteroaryloxy, substituiertem Heteroaryloxy, wobei die Substituenten G, H und J sind, Aryl-Cι-3-Alkoxy, substituiertem Aryl-Cι-3-Alkoxy, wobei die Substituenten G, H und J sind, Hydroxy, Oxo, -OCO-Cι-6-Alkyl, -NR91R92, wobei R91 und R92 wie oben definiert sind, -NR91CO-Cι-6-Alkyl-R92, -NR91Cθ2-C!.6-Alkyl-R92, -NR91CONR91R92, -OCONR91R92, -COOR91, -CHO, -OR96 und -S(O)p-Cι-6-Alkyl;
(6) C2-ιo-Alkenyl, wobei das Alkenyl eine bis vier Doppelbindungen enthält und wobei ein oder mehrere Alkylkohlenstoffe ersetzt sind durch eine Grappe ausgewählt aus :
-NR91-, -O-, -S(O)p-, -CO2-, -O2C-, -CONR91-, -NR91CO-, und -NR91CONR92-;
(7) substituiertem C2-ι0- Alkenyl, wobei das Alkenyl eine bis vier Doppelbindungen enthält und wobei ein oder mehrere Alkylkohlenstoffe ersetzt sein können durch eine Grappe ausgewählt aus:
Aryl, substituiertem Aryl, wobei die Substituenten G, H xmd J sind, Heteroaryl, substituiertem Heteroaryl, wobei die Substituenten G, H und J sind, Cι-6-Alkoxy, Aryloxy, substituiertem Arylaryl, wobei die Substituenten G, H und J sind, Hetero- aryloxy, substituiertem Heteroaryloxy, wobei die Substituenten G, H und J sind, Aryl-Cι-3-Alkoxy, substituiertem aryl-Cι_3 -Alkoxy, wobei die Substituenten G, H und J sind, Hydroxy, Oxo, -OCO-Cι-6-Alkyl, -NR91R92, wobei R91 und R92 wie oben definiert sind, -NR91CO-Cι-6-Alkyl-R92, -NR91CO2-C1.6-Alkyl-R92, -NR91CONR91R92,
-OCONR91R92, -COOR91, -CHO, -OR96 und -S(O)p-Cι-6- Alkyl;
(8) C2-ιo- Alkinyl, wobei das Alkinyl eine bis vier Doppelbindungen enthält;
(9) substituiertem C2- 10- Alkinyl, wobei das Alkinyl eine bis vier Doppelbindungen enthält und das Alkyl oder Alkinyl substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten ausgewählt aus:
Aryl, substituiertem Aryl, wobei die Substituenten G, H und J sind, Heteroaryl, substituiertem Heteroaryl, wobei die Substituenten G, H und J sind, Cι.6-Alkoxy, Aryloxy, substituiertem Arylaryl, wobei die Substituenten G, H und J sind, Heteroaryloxy, substituiertem Heteroaryloxy, wobei die Substituenten G, H und J sind, Aryl-Cι-3-Alkoxy, substituiertem aryl-Cι-3-Alkoxy, wobei die Substituenten G, H und J sind, Hydroxy, Oxo, -OCO-Cι-6-Alkyl, -NR91R92, wobei R91 und R92 wie oben definiert sind,-NR91CO-Cι.6-Alkyl-R92, -NR91CO2-d.6-Alkyl-R92, -NR91CONR91R92, -OCONR91R92, -COOR91, -CHO, -OR96 und -S(O)p-Cι-6-Alkyl;
(10) C2-ιo-Alkinyl, wobei das Alkinyl eine bis vier Doppelbindungen enthält und worin ein oder mehrere Kohlenstoffatome ersetzt sind durch eine Grappe ausgewählt aus: -NR91-, -O-, -S(O)p-, -CO2-, -O2C-, -CONR91-, -NR91CO-, und -NR91CONR92-;
(11) substituiertem C2-ι0- Alkmyl, wobei das Alkmyl eine bis vier Doppelbindungen enthält und worin ein oder mehrere Kohlenstoffatome ersetzt sein können durch eine Grappe ausgewählt aus: -NR91-, -O-, -S(O)p-, -CO2-, -O2C-, -CONR91-, -NR91CO-, und -NR91 CONR92-, und die Alkylgrappe substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten ausgewählt aus:
Aryl, substituiertem Aryl, wobei die Substituenten G, H und J sind, Heteroaryl, substituiertem Heteroaryl, wobei die Substituenten G, H und J sind, Cι.6-Alkoxy, Aryloxy, substituiertem Arylaryl, wobei die Substituenten G, H und J sind, Heteroaryloxy, substituiertem Heteroaryloxy, wobei die Substituenten G, H und J sind, Aryl-Cι-3-Alkoxy, substituiertem Aryl-Cι-3-Alkoxy wobei die Substituenten G, H und J sind, Hydroxy, Oxo, -OCO-Cι-6-Alkyl, -NR91R92, wobei R91 und R92 wie oben definiert sind, -NR91CO-Cι-6-Alkyl-R92, -NR91CO2-Cι-6-Alkyl-R92, -NR91CONR91R92, -OCONR91R92, -COOR91, -CHO, -OR96 und -S(O)p-Cι-6-Alkyl;
(12) Aryl,
(13) Heteroaryl,
(14) substituiertem Aryl wobei die Substituenten G, H und J sind;
(15) substituiertem Heteroaryl wobei die Substituenten G, H und J sind
R86 ausgewählt ist aus:
Wasserstoff, Hydroxy,Cι-6-Alkoxy, Aryl-Cι-3-Alkoxy, substituiertem Aryl-Cι-3- Alkoxy, wobei die Substituenten am Aryl G, H und J sind, unsubstituiertem oder substituiertem Aryloxy, wobei die Substituenten am Aryloxy G, H und J sind, He- teroaryl-Cι-3-Alkoxy, substituiertes Heteroaryl-Cι-3-Alkoxy, wobei die Substituenten am Heteroaryl G, H und J sind, unsubstituiertem oder substituiertem Heteroaryloxy, wobei die Substituenten am Aryl G, H und J sind, -OCO-Cι-6-Alkyl, -OCONR91R92 und -OR96
xmd
R87 ausgewählt ist aus:
(1) Wasserstoff;
(2) Ci-io-Alkyl;
(3) Substituiertem -Cι-10-Alkyl, wobei ein oder mehrere Substituenten ausgewählt sind aus: Hydroxy, Oxo, Cι-6-Alkoxy, Aryl-Cι-3-Alkoxy, substituiertem Aryl-Cι-3-Alkoxy, wobei die Substituenten am Aryl G, H und J sind, unsubstituiertem oder substituiertem Aryloxy, wobei die Substituenten am Aryl G, H xmd J sind, -OCO-Ci-β- Alkyl, -NR91R92, wobei R91 und R92 wie oben definiert sind, -NR91CO-Cι-6-Alkyl- R92, wobei R91 und R92 wie oben definiert sind, -COOR91, wobei R91 wie oben definiert ist, -CHO, -OR96, -S(O)p-C1.6-Alkyl;
(4) C3-ι0-Alkenyl;
(5) Substituiertem C3-ι0-Alkenyl, wobei eine oder mehrere Substituenten ausgewählt sind aus:
Hydroxy, Oxo, Cι.6-Alkoxy, Aryl-Cι.3-Alkoxy, substituiertem Aryl-Cι-3-Alkoxy, wobei die Substituenten am Aryl G, H und J sind, unsubstituiertem oder substitu- iertem Aryloxy, wobei die Substituenten am Aryl G, H und J sind, -OCO-Cι-6-
Alkyl, -NR91R92, wobei R91 xmd R92 wie oben definiert sind, -NR91CO-Cj.6-Alkyl- R92, wobei R91 und R92 wie oben definiert sind, -COOR91, wobei R91 wie oben definiert ist, -CHO, -OR96, -S(O)p-C!-6-Alkyl;
(6) C3-ιo-Alkinyl;
(7) Substituiertem C3-ιo-Alkinyl, wobei ein oder mehrere Substituenten ausgewählt sind aus:
Hydroxy, Oxo, Cι_6-Alkoxy, Aryl-Cι-3-Alkoxy, substituiertem Aryl-Cι-3-Alkoxy, wobei die Substituenten am Aryl G, H und J sind, unsubstituiertem oder substituiertem Aryloxy, wobei die Substituenten am Aryl G, H und J sind, -OCO-Cι-6- Alkyl, - NR9IR92, wobei R91 xmd R92 wie oben definiert sind, -NR91CO-Cι-6-Alkyl- R92, wobei R91 und R92 wie oben definiert sind, -COOR91,wobei R91 wie oben definiert ist, -CHO, -OR96, -S(O)p-Cι.6-Alkyl;
R88 Wasserstoff, Hydroxy, -OR96 oder Cι-6-Alkoxy bedeutet;
R89 Wasserstoff bedeutet oder R88 und R89 zusammen eine Bindung bilden;
R90 Methyl, Ethyl, Propyl oder Allyl bedeutet;
R95 Wasserstoff, Hydroxy, -OR96 oder Fluor bedeutet;
R96 ausgewählt ist aus: -PO(OH)O-M+' wobei M+ ein positiv geladenes organisches oder anorganisches Gegenion ist, -SO3-M+,
-CO(CH2)qCO2-M+,wobei q 1 bis 3 bedeutet, und -CO-Cι-6-Alkyl-NR91R92, wobei R91 und R92 wie oben definiert sind und das Alkyl unsusbstituiert oder substituiert ist mit einem oder mehreren Substituenten ausgewählt aus:
Hydroxy, d-6-Alkoxy, -NR116R117, wobei R116 xmd R117 xmabhängig voneinander ausgewählt sind aus: (a ) Wasserstoff und
0 d-6-Alkyl, -COOR91, wobei R91 wie oben definiert ist, Phenyl, substituiertem Phenyl,. wobei die Substituenten G, H und J sind, Heteroaryl, -SH xmd -S-Cι-6-Alkyl;
R97 OH oder H ist, oder R97 xmd R98 zusammen eine Doppelbindung bilden;
W O, (H, OH) oder (H, H) ist;
G, H und J unabhängig voneinander ausgewählt sind aus: (a) Wasserstoff,
(b) Ci-io-Alkyl, unsübstituiert oder substituiert mit einem oder mehreren Substituenten ausgewählt aus:
Aryl, substituiertem Aryl, wobei die Substituenten G', H' und J' sind, Heteroaryl, substituiertem Heteroaryl, wobei die Substituenten G', H' und J' sind, unsubstitu- iertem oder substituiertem Aryloxy, wobei die Substituenten am Aryl G', H' xmd J' sind, -OR91, -OR96, -OCOR91, -OCO2R91, -NR91R92, -CHO, -NR91COCι-6-Alkyl- R92, -NR91CO2Cι-6-Alkyl-R92, -NR91CONR91R92, -OCONR91R92, -CONR91R92,
(c) Ci-io-Alkyl, wobei ein oder mehrere Kohlenstoffatome ersetzt sind durch eine Grappe ausgewählt aus: -NR91-, -O-, -S(O)p-, -CO2-, -O2C-, -CONR91-, -NR91CO-, und -NR91CONR92-, -CO-, -CH(OH)-, Alkyenyl oder Alkinyl und das Alkyl unsübstituiert oder substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten ausgewählt aus:
Aryl, substituiertem Aryl, wobei die Substituenten G', H' und J' sind, Heteroaryl, substituiertem Heteroaryl, wobei die Substituenten G', H' und J' sind, unsubstituiertem oder substituiertem Aryloxy, wobei die Substituenten am Aryl G', H' und J' sind, OR91, -OR96, -OCOR91, -OCO2R91, -NR91R92, -CHO, -NR91COCι-6-Alkyl- R92, -NR91CO2Cι-6-Alkyl-R92, -NR91CONR91R92, -OCONR91R92, -CONR91R92, (d) Aryl,
(e) substituiertem Aryl, wobei die Substituenten G', H' und J' sind, (f) Heteroaryl,
(g) substituiertem Heteroaryl, wobei die Substituenten G', H' und J' sind,
(h) substituiertem und unsubstituiertem Aryloxy, wobei die Substituenten G', H' und J' sind,
(i) substituiertem und unsubstituiertem Heteroaryloxy, wobei die Substituenten G', H' und J' sind,
(D -NO2, (k) Halogen (1) -NR91R92, (m) -CN, (n) -CHO,
(o) -CF3,
(p) -SR93, wobei R93 Wasserstoff, Cι-6-Alkyl, Trifluormethyl oder Phenyl ist, (q) -SOR93 (r) -SO2R93, (s) -CONR91R92,
(t) R 4O(CH2)m-, wobei R94 Wasserstoff, Cι-6-Alkyl, Hydroxy-C2-3-Alkyl, -CF3, Phenyl, R96 oder Naphtyl ist und m 0, 1, 2 oder 3 ist,
(u) -CH(OR97)(OR98), wobei R97 und R98 Cι-3 -Alkyl ist oder zusammen eine Ethyl- oder Propyl-Brücke bilden, (v) R94CO(CH2)m-, wobei R94 und m wie oben definiert sind,
(w) R94O2C(CH2)m-, wobei R94 und m wie oben definiert sind, und (x) -R96; oder irgendwelche zwei von G, H und J zusammengefügt sein können und einen gesättigten Ring mit 5, 6 oder 7 Ringatomen bilden, wobei diese Ringatome 1 oder 2 Sauerstoffatome enthalten und die restlichen Ringatome Kohlenstoff sind, wie Di- oxolanyl oder Dioxanyl;
Gλ; H'und T unabhängig voneinander ausgewählt sind aus:
Wasserstoff, Cι.7-Alkyl, C2-6-Alkenyl, Halogen, -NO2, -NR91R92, wobei R91 und R92 wie oben definiert sind, -CN, -CHO, CF3, -SR93, wobei R93 Wasserstoff, Cι-6- Alkyl, Trifluormethyl oder Phenyl ist, -SOR93, wobei R93 wie oben definiert ist, -SO2R93, wobei R93 wie oben definiert ist, -CONR91R92, wobei R91 und R92 wie oben definiert sind, R94O(CH2)m- wobei R94 und m wie oben definiert sind, -CH(OR97)(OR98), wobei R97, und R98 wie oben definiert sind, -R94CO(CH2)m- wobei R94, xmd m wie oben definiert sind, R94O2C(CH2)m- wobei R94, und m wie oben definiert sind und -R96 und n 1 oder 2 ist.
16. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß der Calcineurin-Antagonist Cyclosporin A, Cyclosporin G, Cyclosporin B, Cyclosporin C, Cyclosporin D, Dihydro-cyclosporin D, Cyclosporin E, Cyclosporin F, Cyclosporin H,
Cyclosporin I, ASM-240, Pimecrolimus, Tacrolimus, 13-Desmethyl-Derivat von Tacrolimus (L-685487), L-683519 und/oder 17-Ethyl-Derivat von Tacrolimus ist.
17. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 und 10 bis 16, dadurch gekennzeichnet, daß der IK-Kaliumkanal-Aktivator ausgewählt ist aus l-Ethyl-4,5- dichlorbenzimidazolon, 1 ,3-Diethyl-4,5-dichlorbenzimidazolon, 3-Ethyl-5- chlorbenzoxazolon, l-Ethyl-2-benzimidazolinon (1-EBIO), l-Ethyl-4,5-dichlor-2- benzimidazolinon, 6-Hydroxy-chlorzoxazone, 5 ,6-Dichlor- 1 -ethyl- 1 ,3-dihydro-2H- benzimidazol-2-on (DCEBIO), Chlorzoxazon, Theophyllin, Koffein, IBMX, 1,3- Dihydro-2H-benzimidazol-2-on, l-Methyl-l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 1-Ethyl-
1 ,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 1 -Propyl-1 ,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 1 - Isopropyl- 1 ,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 1 -Butyl- 1 ,3 -dihydro-2H-benzimidazol-2- on, 1 -t-Butyl- 1 ,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 1 -Phenyl-1 ,3-dihydro-2H- benzimidazol-2-on, 1 ,3-Dimethyl- 1 ,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 1 ,3-Diethyl- 1,3- dihydro-2H-benzimidazol-2-on, l,3-Dipropyl-l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 1,3-
Diisopropyl-l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, l-Ethyl-3-methyl-l,3-dihydro-2H- benzimidazol-2-on, 1 -Ethyl-3-propyl- 1 ,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 1 -Ethyl-3- isopropyl-l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, l-Ethyl-3 -butyl- 1,3 -dihydro-2H- benzimidazol-2-on, 5-Methyl- 1 ,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 5,6-Dimethyl-l ,3- dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 5-Methoxy-l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 5-
Chlor-l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 5,6-Dichlor-l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2- on, 5-Fluor-l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 5,6-Difluor-l,3-dihydro-2H- benzimidazol-2-on, 5,6-Dimethyl-l-ethyl-l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 5-Chlor- l-ethyl-l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 5-Fluor-l-ethyl-l,3-dihydro-2H- benzimidazol-2-on, 5 ,6-Difluor- 1 -ethyl- 1 ,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 5-Brom- 1 - ethyl- 1 ,3 -dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 5 ,6-Dibrom- 1 -ethyl- 1 ,3-dihydro-2H- benzimidazol-2-on, Zoxazolamin, 2-Aldoximo-l -naphtol; 2-Aldoximo-5,6- dimethylphenol; 2-Aldoximo-5,6-dichlorphenol; O-Benzyl-2-formyl-5,6-dichlorphenol- oxim; O-Methyl-2-formyl-5,6-dichlorphenol-oxim; 2-Aldoximo-5,6,7,8-tetrahydro-l- naphtol; l-Hydroxy-2-acetonaphton-oxim; l-Methoxy-2-acetonaphton-oxim; O-Ethyl- 1 -Methoxy-2-acetonaphton-oxim; 1 -Ethoxy-2-acetonaphton-oxim; 1 -Benzyloxy-2- acetonaphton-oxim; 2-Hydroxy-3 ,4-dimethylacetophenon-oxim; 2-Methoxy-3 ,4- dimethylacetophenon-oxim; 2-Hydroxy-3 ,4-dimethoxyacetophenon-oxim; 2,3 ,4- Trimethoxyacetophenon-oxim; l-Hydroxy-5,6,7,8-tetrahydro-2-acetonaphton-oxim; 1-
Methoxy-5,6,7,8-tetrahydro-2-acetonaphton-oxim; l-(2-Propyloxy)-2-acetonaphton- oxim; N-(2-acetylphenyl)-acetamid-oxim, 1 ,3-Diethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphto-[ 1 ,2-d]- imidazolinon, 1 -Ethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphto-[ 1 ,2-d]-imidazolinon; 3-Ethyl-naphto- [l,2-d]-oxazolinon; 3-Ethyl-naphto-[l,2-d]-imidazolinon; 3-Ethyl-chinolino-[5,6-d]- imidazolinon, 3-Benzyl-(2, 1, 3-thia-diazolo)-[4,5-g]-benzimidazolon, Diethyl-2-(4- fluorphenyl)-2-(3-picolyl)-malonat; Diethyl-2-(4-nitrophenyl)-2-(2-picolyl)-malonat; Diethyl-2-(4-nitrophenyl)-2-(4-picolyl)-malonat; Diethyl-2-phenyl-2-(3-picolyl)- malonat; Diethyl-2-(5-chlor-2-nitro-4-(trifluormethyl)-phenyl)-2-(3-picolyl)-malonat; Diethyl-2-benzyl-2-(3-picolyl)-malonat; Diethyl-2-(4-nitrophenyl)-2-[(benzotriazol-l- yl)-methyl]-malonat; Diethyl-2-(2-thienyl)-2-(2-ρicolyl)-malonat; Diethyl-2-(4-
(acetylamino)-phenyl)-2-(2-picolyl)-malonat; Diethyl-2-(4-(benzoylamino)-phenyl)-2- (2-picolyl)-malonat, 2-(4-Nitrophenyl)-2-(2-picolyl)-malononitril, 2-(3 -
Phenoxyphenyl)-butyronitril; 2-(2-Chlo henyl)-butyronitril; Dicyclopropan-(4- chlorphenyl)-carbinol; Ethyl- 1 -(4-chlorphenyl)-cyclopentan- 1 -carboxylat, 1 -(4- chlorphenyl)-l-(3-methyl-5-oxadiazolyl)-cyclopentan, 5,7-Dinitro-l-methyl-lH-indol-
2,3-dion-3-(O-methyloxim); 5-Brom-7-nitro-lH-indol-2,3-dion-3-oxim; 5-Bromisatin- 3-oxim; 5,6-Dichlor-l-methylisatin-3-oxim; 4,5-Dichlorisatin-3-oxim; 4,5-Dichlor-l- methylisatin-3-oxim; O-Methyl-4,5-dichlor-l-methylisatin-3-oxim; Benzoisatin-3- oxim; 6,7-Dichlorisatin-3-oxim; O-Methyl-6,7-dichlorisatin-3-oxim; O-Methyl-6,7- dichlor-l-methylisatin-3-oxim; 6,7-Dichlor-l-methylisatin-3-oxim; O-t-Butyl-6,7- dichlor-isatin-3-oxim; O-((4-Phenylpiperazin-l-yl)-carbonylmethyl)-6,7-dichlor-isatin- 3-oxim; 6-Fluor-7-methoxyisatin-3-oxim; O-(4-Chlorbenzylamino)methyl-6,7- dichlorisatin-3-oxim; 6,7-Difluorisatin-3-oxim; 6,7-Dimethylisatin-3-oxim; 5,6- Dichlorisatin-3 -oxim; O-Carboxymethyl-5 -Bromisatin-3 -oxim; O-(Ethoxy- carbonylmethyl)-5-bromisatin-3-oxim; O-(Carboxymethyl)-6,7-dichlorisatin-3-oxim; O-(Carboxy-methyl)-6,7-dichlorisatin 3-oxim; 6-Chlor-7-methylisatin-3-oxim; 6-Fluor- 7-methylisatin-3 -oxim, 2- Amino-4, 5 -dichlorbenzothiazol, 2- Amino-4, 5 -dimethyl- benzothiazol, und 2-Amino-(5, 6, 7, 8-tetrahydronaphto)-[l,2-d]-thiazol.
18. Zusammensetzung nach der Ansprach 1, dadurch gekennzeichnet, daß der IK- Kaliumkanal-Aktivator ausgewählt ist aus l-Ethyl-4,5-dichlorbenzimidazolon, 1,3- Diethyl-4,5-dichlorbenzimidazolon, 3-Ethyl-5-chlorbenzoxazolon, 1 -Ethyl-2- benzimidazolinon (1-EBIO), l-Ethyl-4,5-dichlor-2-benzimidazolinon, 6-Hydroxy- chlorzoxazone, 5,6-Dichlor-l-ethyl-l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on (DCEBIO),
Chlorzoxazon, Theophyllin, Koffein, IBMX, l,3-Dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 1- Methyl- 1 ,3 -dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 1 -Ethyl- 1 ,3-dihydro-2H-benzimidazol-2- on, l-Propyl-l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, l-Isopropyl-l,3-dihydro-2H- benzimidazol-2-on, 1 -Butyl- 1 ,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 1 -t-Butyl- 1 ,3 -dihydro- 2H-benzimidazol-2-on, l-Phenyl-l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 1,3-Dimethyl-
1 ,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 1 ,3-Diethyl- 1 ,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 1 ,3-Dipropyl-l ,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 1 ,3-Diisopropyl-l ,3-dihydro-2H- benzimidazol-2-on, 1 -Ethyl-3-methyl- 1 ,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 1 -Ethyl-3- propyl-l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, l-Ethyl-3-isopropyl-l,3-dihydro-2H- benzimidazol-2-on, l-Ethyl-3-butyl-l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 5-Methyl-l,3- dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 5,6-Dimethyl-l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 5- Methoxy-l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 5-Chlor-l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2- on, 5,6-Dichlor-l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 5-Fluor-l,3-dihydro-2H- benzimidazol-2-on, 5,6-Difluor-l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 5,6-Dimethyl-l- ethyl- 1 ,3 -dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 5-Chlor- 1 -ethyl- 1 ,3 -dihydro-2H- benzimidazol-2-on, 5-Fluor- 1 -ethyl- 1 ,3 -dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 5,6-Difluor- 1 - ethyl-1 ,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 5 -Brom- 1 -ethyl- 1 ,3-dihydro-2H- benzimidazol-2-on, 5,6-Dibrom-l-ethyl-l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, Zoxazola- min, 2-Aldoximo-l -naphtol; 2-Aldoximo-5,6-dimethylphenol; 2-Aldoximo-5,6- dichlorphenol; O-Benzyl-2-formyl-5,6-dichlorphenol-oxim; O-Methyl-2-formyl-5,6- dichlorphenol-oxim; 2-Aldoximo-5,6,7,8-tetrahydro-l-naphtol; l-Hydroxy-2- acetonaphton-oxim; 1 -Methoxy-2-acetonaphton-oxim; O-Ethyl- 1 -Methoxy-2- acetonaphton-oxim; 1 -Ethoxy-2-acetonaphton-oxim; 1 -Benzyloxy-2-acetonaphton- oxim; 2-Hydroxy-3,4-dimethylacetophenon-oxim; 2-Methoxy-3,4- dimethylacetophenon-oxim; 2-Hydroxy-3 ,4-dimethoxyacetophenon-oxim; 2,3 ,4- Trimethoxyacetophenon-oxim; 1 -Hydroxy-5,6,7,8-tetrahydro-2-acetonaphton-oxim; 1 - Methoxy-5,6,7,8-tetrahydro-2-acetonaphton-oxim; l-(2-Propyloxy)-2-acetonaphton- oxim; N-(2-acetylphenyl)-acetamid-oxim, l,3-Diethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphto-[l,2-d]- imidazolinon, l-Ethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphto-[l,2-d]-imidazolinon; 3-Ethyl-naphto-
[ 1 ,2-d]-oxazolinon; 3 -Ethyl-naphto- [ 1 ,2-d] -imidazolinon; 3-Ethyl-chinolino-[5,6-d]- imidazolinon, 3-Benzyl-(2, 1, 3-thia-diazolo)-[4,5-g]-benzimidazolon, Diethyl-2-(4- fluorphenyl)-2-(3-picolyl)-malonat; Diethyl-2-(4-nitrophenyl)-2-(2-picolyl)-malonat; Diethyl-2-(4-nitrophenyl)-2-(4-picolyl)-malonat; Diethyl-2-phenyl-2-(3-picolyl)- malonat; Diethyl-2-(5-chlor-2-nitro-4-(trifluoraιethyl)-phenyl)-2-(3-picolyl)-malonat;
Diethyl-2-benzyl-2-(3-picolyl)-malonat; Diethyl-2-(4-nitrophenyl)-2-[(benzotriazol- 1 - yl)-methyl] -malonat; Diethyl-2-(2-thienyl)-2-(2-picolyl)-malonat; Diethyl-2-(4- (acetylamino)-phenyl)-2-(2-picolyl)-malonat; Diethyl-2-(4-(benzoylamino)-phenyl)-2- (2-picolyl)-malonat, 2-(4-Nitrophenyl)-2-(2-picolyl)-malononitril, 2-(3 - Phenoxyphenyl)-butyronitril; 2-(2-Chlorphenyl)-butyronitril; Dicyclopropan-(4- chlorphenyl)-carbinol; Ethyl- 1 -(4-chlorphenyl)-cyclopentan- 1 -carboxylat, 1 -(4- chlorphenyl)-l-(3-methyl-5-oxadiazolyl)-cyclopentan, 5,7-Dinitro-l-methyl-lH-indol- 2,3-dion-3-(O-methyloxim); 5-Brom-7-nitro-lH-indol-2,3-dion-3-oxim; 5-Bromisatin- 3-oxim; 5,6-Dichlor-l-methylisatin-3-oxim; 4,5-Dichlorisatin-3-oxim; 4,5-Dichlor-l- methylisatin-3-oxim; O-Methyl-4,5-dichlor-l-methylisatin-3-oxim; Benzoisatin-3- oxim; 6,7-Dichlorisatin-3-oxim; O-Methyl-6,7-dichlorisatin-3-oxim; O-Methyl-6,7- dichlor- 1 -methylisatin-3-oxim; 6,7-Dichlor- 1 -methylisatin-3-oxim; O-t-Butyl-6,7- dichlor-isatin-3 -oxim; O-((4-Phenylpiperazin- 1 -yl)-carbonylmethyl)-6,7-dichlor-isatin- 3-oxim; 6-Fluor-7-methoxyisatin-3-oxim; O-(4-Chlorbenzylamino)methyl-6,7- dichlorisatin-3-oxim; 6,7-Difluorisatin-3-oxim; 6,7-Dimethylisatin-3-oxim; 5,6-
Dichlorisatin-3-oxim; O-Carboxymethyl-5-Bromisatin-3-oxim; O-(Ethoxy- carbonylmethyl)-5-bromisatin-3-oxim; O-(Carboxymethyl)-6,7-dichlorisatin-3-oxim; O-(Carboxy-methyl)-6,7-dichlorisatin 3-oxim; 6-Chlor-7-methylisatin-3-oxim und 6- Fluor-7-methylisatin-3-oxim, 2-Amino-4,5-dichlorbenzothiazole, 2-Amino-4,5- dimethylbenzothiazole, und 2-Amino-(5, 6, 7, 8-tetrahydronaphto)-[l,2-d]-thiazole und der Calcineurin-Antagonist ausgewählt ist aus Cyclosporin A, Cyclosporin G, Cyclosporin B, Cyclosporin C, Cyclosporin D, Dihydro-cyclosporin D, Cyclosporin E, Cyclosporin F, Cyclosporin H, Cyclosporin I, ASM-240, Pimecrolimus, Tacrolimus, 13- Desmethyl-Derivaten von Tacrolimus und/oder 17-Ethyl-Derivaten von Tacrolimus.
19. Arzneimittel enthaltend eine wirksame Menge der Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 18 und gegebenenfalls Zusatz- und/oder Hilfsstoffe.
20. Nerwendung eines Arzneimittels nach Ansprach 19 zur Therapie einer entzündlichen Erkrankung, proliferativen Erkrankung oder Sichelzellanämie.
21. Nerwendung nach Ansprach 20, dadurch gekennzeichnet, daß die entzündliche Erkrankimg, eine Allergie, eine entzündliche Hauterkrankung, eine Graft-versus Host Erkran- kung nach Transplantation oder eine Autoimmunerkrankung ist .
22. Nerwendung nach Ansprach 21, dadurch gekennzeichnet, daß die entzündliche Hauterkrankxmg Alopecia areata, Alopecia totalis, Alopecia subtotalis, Alopecia universalis, Alopecia diffusa, atopische Dermatitis, Lupus erythematodes der Haut, Liehen planus, Dermatomyostis der Haut, atopisches Ekzem, Neurodermitis, Morphea, Sklerodermie,
Psoriasis vulgaris, Psoriasis capitis, Psoriasis guttata, Psoriasis inversa, Alopecia areata Ophiasis-Typ, androgenetische Alopezie, allergisches Kontaktekzem, irritatives Kontaktekzem, Kontaktekzem, Pemphigus vulgaris, Pemphigus foliaceus, Pemphigus ve- getans, vernarbendes Schleimhautpemphigoid, bullöses Pemphgoid, Schleimhautpem- phigoid, Dermatitis, Dermatitis herpetiformis duhring, Urticaria, Necrobiosis lipoidica,
Erythema nodosum, Liehen vidal, Prurigo simplex, Prurigo nodularis, Prurigo acuta, lineare IgA Dermatose, polymorphe Lichtdermatose, Erythema solaris, Liehen sclerosus et atrophicans, Exanthem der Haut, Arzneimittelexanthem, Purpura chronica progressi- va dihidrotisches Ekzem, Ekzem, fixes Arzneiexanthem, photoallergische Hautreaktion, Liehen simplex eriorale Dermatitis oder „Graft versus Host-Disease", insbesondere
Neurodermitis oder Psoriasis ist.
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