WO2002002550A1 - Novel pyrazinone derivatives - Google Patents

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WO2002002550A1
WO2002002550A1 PCT/JP2001/005545 JP0105545W WO0202550A1 WO 2002002550 A1 WO2002002550 A1 WO 2002002550A1 JP 0105545 W JP0105545 W JP 0105545W WO 0202550 A1 WO0202550 A1 WO 0202550A1
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substituent
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substituent group
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PCT/JP2001/005545
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Takashi Hayama
Nobuhiko Kawanishi
Tooru Takaki
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Banyu Pharmaceutical Co., Ltd.
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    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to a 2 (1H) -pyrazinone condensed aromatic or heteroaromatic ring derivative useful as a medicament, a method for producing the same, a pharmaceutical composition containing the same as an active ingredient, and the like.
  • Cdk cyclin-dependent kinase
  • Cyclin also forms a family, and it is thought that each Cdk molecule controls the progression of a specific cell cycle by forming a complex with a limited cyclin molecule that is specifically expressed in the cell cycle. ing.
  • D-type cyclin binds to Cdk4 or Cdk6 to progress in the G1 phase, cyclin E-Cdk2 to the G1 / S boundary, cyclin A-Cdk2 to the S phase, and cyclin B-cdc2 to G2 / M controls the progress of each.
  • D-type cyclins are known to have three subtypes, Dl, D2, and D3.
  • Cdk activity not only binds to cyclins, but also phosphorylates Zd dephosphorylates Cdk molecules, degrades cyclin molecules, It is thought to be regulated by binding to Cdk inhibitory proteins [Advance Cancer Res., 66, 181-212 (1995); current 'opinion' in. Cell '. Biology (Current Opin. Cell Biol.), Vol. 7, pp. 773-780, (1995); Nature, Vol. 374, pp. 134, (1995)].
  • Cip / Kip families Cdk inhibitory proteins in mammalian cells are roughly classified into two types, Cip / Kip families and the I4 family, based on differences in structure and properties.
  • the former broadly inhibits the cyclin-Cdk complex, while the latter specifically binds and inhibits Cdk4 and Cdk6.
  • Morekiura-I and 'Cellular' Biology Vol. 15, pp. 2627-2681, (1995); Jeans and Development (Genes Dev.), Vol. 9, pp. 1149-1163 (1995)
  • the former include, for example, P21 (Sdil / Cipl / Wafl), which induces RNA transcription by the tumor suppressor gene product P53 [Jeans' and Development (Genes Dev.). , Vol. 9, pp. 935-944 (1995)].
  • pl 6 is one of the Cdk inhibitory proteins belonging to the latter.
  • the pi6 gene is present in the human chromosome 9p21, which is frequently found abnormal in human cancer cells, and in fact, many pl6 gene deletions have been reported in clinical practice. It has also been reported that the incidence of cancer in pl 6 knockout mice is high [Nature Genet., Vol. 8, pp. 27-32, (1994); Trends in Genetics. Genet.), Vol. 11, pp. 136-140, (1995); Cell, Vol. 85, pp. 27-37, (1996)].
  • Each Cdk regulates cell cycle progression by phosphorylating a target protein at a specific stage of the cell cycle.
  • the retinoblastoma (RB) protein is one of the most important target proteins. Is considered one.
  • the RB protein is a key protein in the progression from G1 phase to S phase, and is rapidly phosphorylated from late G1 to early S. Its phosphorylation is thought to be carried out by the cyclin D-Cdk4 / Cdk6 complex and then by the cyclin E-Cdk2 complex as the cell cycle progresses.
  • the RB protein becomes hyperphosphorylated, the complex formed by the hypophosphorylated RB and the transcription factor E2F in the early G1 phase is dissociated.
  • the Cdk-RB pathway is composed of E2F, its RB protein that suppresses it, Cdk4 / Cdk6 that suppresses the function of RB protein, Cdk inhibitory protein that regulates their kinase activity, and D-type cyclin Controls the progression from G1 to S phase Cell, Vol. 58, pp. 1097-1105, (1989); Cell, Vol. 65, pp. 1053-11061, (1991); Oncogene ( Oncogene), 7, 1067-1074, (1992); Current Opin.
  • a series of chromone derivatives represented by f1aVopiridol are known (WO 97 16447, 98/13344).
  • Examples of the prior art which is structurally similar to the compound according to the present invention include, for example, Japanese Patent Application Laid-Open No. 10-502630 (Reference A), WO 99/46260 (Reference B), and W099 / 46264 (Reference C).
  • WO 98/13368 Reference D
  • W099 / 50254 Reference E
  • JP-A-11-1149982 Reference F
  • JP-A-4-182471 Reference G
  • Reference A discloses substituted 2 (1H) monopyridopyrazinone derivatives.
  • the compound described in Reference A has a substituent other than a hydrogen atom at the 1-position of the biradinone ring.
  • the compound according to the present invention is a compound having a completely different chemical structure because the substituent at the 1-position of the pyrazinone ring is fixed to a hydrogen atom.
  • the use of the compounds described in Reference A relates to substances that inhibit TNF production and phosphodiesterase IV production, and are not directly related to the use based on C dk 4 and Z or C dk 6 inhibition according to the present invention. It is.
  • References B, C and D disclose substituted 2 (1H) -pyridopyrazinone derivatives.
  • the compounds described in each reference are characterized by having a substituted 3-indolyl group at the 3-position of the pyrazinone ring, whereas in the present invention, a substituted phenyl group or a substituted pyridyl group having a different structure from the substituent is used. These compounds are completely different from each other in chemical structure.
  • the use of the compounds described in Reference B, Reference C and Reference D is for cancer, inflammation, immune disease, broncho-pulmonary disease, heart disease, etc. based on protein kinase C inhibition. Inventions not directly related to uses based on Z or C dk 6 inhibition.
  • Reference E discloses a heterocyclic compound containing a substituted 2 (1H) -pyridopyrazinone derivative.
  • the compound described in Reference E has a substituent other than a hydrogen atom at position 1 of the pyrazinone ring, whereas in the present invention, the substituent at position 1 of the pyrazinone ring is fixed to a hydrogen atom.
  • These compounds are completely different from each other in chemical structure because of their characteristics.
  • the use of the compounds described in this reference relates to Factor Xa inhibitors, and is not directly related to the use based on Cdk4 and / or Cdk6 inhibition according to the present invention.
  • references F and G disclose complex ring compounds containing substituted 2 (1H) -pyridopyrazinone derivatives.
  • the compounds described in each reference have a substituent other than a hydrogen atom at position 1 of the pyrazinone ring, whereas in the present invention, the substituent at position 1 of the pyrazinone ring is fixed to a hydrogen atom.
  • These compounds are completely different from each other in chemical structure.
  • the applications of the compounds described in this reference relate to electroluminescence devices and dyes, and are inventions in which the technical field to which the invention belongs is completely different from the present invention.
  • the present invention relates to a novel compound not described in the literature and a method for producing the same, and cannot be easily made by those skilled in the art based on References A to G. It is an invention.
  • compounds having a Cdk family inhibitory activity include chromone derivatives, but the inhibitory activity of these compounds on Cdk4 is not sufficient, and compounds with even higher inhibitory activity are required. Further, for example, new compounds having a heterogeneous inhibitory activity on Cdk6 and the like are required. Disclosure of invention
  • the present inventors have conducted intensive studies with the aim of providing a compound having an excellent C dk 4 inhibitory activity or C dk 6 inhibitory activity.As a result, a novel compound having a 2 (1H) -biradinone skeleton The present inventors have found that they have dk4 and Z or Cdk6 inhibitory effects, and have completed the present invention.
  • the present invention provides a pyrazinone derivative represented by the following general formula (I):
  • ⁇ ⁇ is selected from the group consisting of an aryl group or a pyridyl group, a pyrimidinyl group, a pyrrolyl group, a pyrazolyl group, a chenyl group, and a virazinyl group fused to the 5- and 6-positions of the adjacent pyrazinone ring A 5- or 6-membered aromatic heterocyclic ring;
  • X is, CO, S_ ⁇ , S_ ⁇ 2 or NC_ ⁇ _R (wherein, R represents a hydrogen atom, or a lower alkyl group, Ariru group or Ararukiru group ⁇ said lower alkyl group, said Ariru group or the Ararukiru group, Which may have one or two or more identical or different substituents selected from the group consisting of a hydroxyl group, a carboxyl group, a sulfamoyl group, and a sulfamoyl group.)
  • Y represents CH or N
  • Z is CH, C, N, S or O
  • Z represents C, Z together with R 2 forms CO
  • Z represents S or ⁇ , Z together with R 2 form S or ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ , respectively, unless X is CO and Y and Z are simultaneously CH.
  • V represents CH or N
  • a lower alkyl group, a lower alkenyl group, or a lower alkynyl group (the lower alkyl group, the lower alkenyl group, or the lower alkynyl group is one or more identical or different substituents selected from a substituent group). Or may have more than one) force;
  • an aliphatic or aromatic cyclic substituent selected from the group consisting of C 3 — (: 8 cycloalkyl group, C 5 — C 8 cycloalkenyl group and aryl group (the aliphatic or aromatic cyclic substituent And / or a lower alkyl group which may be substituted one or more times with the same or different substituents selected from the substituent group ⁇ > and / or A lower alkenyl group which may have one or more substituents selected from the group consisting of a lower alkenyl group), or a lower alkyl group substituted with the aliphatic or aromatic cyclic substituent;
  • a 5- or 6-membered aromatic or aliphatic heterocyclic ring containing at least one N, S or 0 selected from ⁇ Substituent group> 3 the aromatic or aliphatic heterocyclic ring is A substituent selected from ⁇ substituent group ⁇ >, and ⁇ or an aryl group and a lower alkyl group which may be substituted with one or more same or different substituents selected from ⁇ substituent group. , Or one or more), or a lower alkyl group substituted with the aromatic or aliphatic heterocyclic ring.
  • R 2 is a hydrogen atom or a lower alkyl group (the lower alkyl group may have one or more same or different substituents selected from the group consisting of a hydroxyl group, a cyano group and a lower alkoxy group) Show;
  • n 0, it may contain at least one heteroatom selected from the group consisting of S and 0, which is different from Y and Z or Z together with Z, Y and Good,
  • R 3 and R 4 may be the same or different and are each a hydrogen atom, a halogen atom, a 7 acid group, or an amino group, or a lower alkyl group, an aryl group or an aralkyl group (the lower alkyl group, the aryl group) Group or the aralkyl group may have one or two or more identical or different substituents selected from a group of substituents> and ⁇ substituent group a>).
  • R 5 and R 6 are the same or different and are each a hydrogen atom
  • R p represents a hydrogen atom; or a lower alkyl group, a cyclo lower alkyl group, a lower alkenyl group, a lower alkynyl group, or an aryl group ⁇ the lower alkyl group, the cyclo lower alkyl group, the lower alkenyl group,
  • the lower alkynyl group or the aryl group may have one or two or more identical or different substituents selected from ⁇ substituent group>; or Represents an aromatic heterocyclic group selected from the group consisting of an aromatic heterocyclic group selected from the group consisting of an aromatic heterocyclic group selected from the group consisting of a single bond, an oxygen atom, a sulfur atom, a sulfinyl group, a sulfonyl group, ⁇ R Q , S_ ⁇ 2 NR q, N (R q ) S_ ⁇ 2 NR r, N (R g ) S0 2, CH ( ⁇ _R q),
  • Y 2 are the same or different and represent a single bond or a linear or branched lower alkylene group
  • C 3 - (8 cycloalkyl group, c 5 - ⁇ 8 aliphatic or aromatic cyclic substituent (said aliphatic or aromatic cyclic substituent selected from the group consisting of cycloalkenyl groups and Ariru groups are lower alkyl group; may have a C 8 cycloalkyl group), -; - or C 3 c 3 Ji lower alkyl group is replaced by 8 cycloalkyl group or ⁇ aryl group
  • the aromatic or aliphatic heterocyclic ring is a lower alkyl C 3 — (: a lower alkyl group substituted with an 8- cycloalkyl group or an aryl group); or C 3 — (which may have an 8- cycloalkyl group);
  • ⁇ substituent group>, ⁇ substituent group) 3>, ⁇ substituent group a>, ⁇ substituent group ⁇ 5>, and ⁇ substituent group ⁇ > are as follows.
  • Pyrrolyl group Pyrrolyl group, pyrrolidinyl group, chenyl group, furyl group, thiazolyl group, imidazolyl group, pyrazolyl group, oxazolyl group, isoxazolyl group, pyridyl group, pyrimidinyl group, pyrazinyl group, piperidinyl group, piperazinyl group, and morpholinyl group
  • Imidazolyl group isoxazolyl group, isoquinolyl group, isoindolyl group, indazolyl group, indolyl group, indolizinyl group, isothiazolyl group, ethylenedioxyphenyl group, oxazolyl group, pyridyl group, pyrazyl group, pyrazinyl group, pyridazinyl group, pyridinyl group
  • Quinoxalinyl group quinolyl group, dihydroisoindolyl group, dihydroindolyl group, thonaphthenyl group, naphthyridinyl group, phenazinyl group, benzimidazolyl group, benzoxazolyl group, benzothiazolyl group, benzotriazolyl group, benzofuranyl group, thiazolyl group , Thiadiazolyl, chenyl, pyrrolyl, furyl, fur
  • Imidazolidinyl group tetrahydrofuranyl group, piperazinyl group, piperidinyl group, pyrrolidinyl group, pyrrolinyl group, morpholino group, tetrahydroquinolinyl group and tetrahydroisoquinolinyl group
  • aryl group for example, an aromatic hydrocarbon group having 5 to 15 carbon atoms such as phenyl, indenyl and naphthyl can be mentioned, and among them, for example, a phenyl group is preferable.
  • Examples of the “5- or 6-membered aromatic heterocycle” in the above formula (I) include, for example, a pyridyl group, a pyrimidinyl group, a pyrrolyl group, a pyrazolyl group, a chenyl group, a pyrazinyl group, and the like.
  • a pyridyl group, a pyrimidinyl group, a pyrrolyl group, a pyrazolyl group or a phenyl group are preferable, and a pyridyl group or a pyrimidinyl group is particularly preferable.
  • the “lower alkyl group” in the above formula (I) refers to a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, such as a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, and a butyl group. Isopropyl, sec-butyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl and the like. Among them, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, tert-butyl and pentyl are exemplified. Preferred are methyl, ethyl, propyl, and isopropyl.
  • the “lower alkenyl group” in the above formula (I) refers to a linear or branched alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, for example, a vinyl group, a 1-propenyl group, an aryl group, an isopropyl group.
  • 11-propenyl group, aryl group, isopropyl group, and 1-butenyl group are preferable.
  • the “lower alkynyl group” in the above formula (I) is a straight-chain or 2-6 carbon atom. Represents a branched alkynyl group, for example, 2-propynyl group, 2-butynyl group, 3-pentynyl group, 2-pentynyl group and the like. Among them, for example, 2-propynyl group, 2-butynyl group preferable.
  • the “aralkyl group” in the above formula (I) refers to the above “lower alkyl group” substituted by an “aryl group”, and is preferably an aralkyl group having 7 to 15 carbon atoms, for example, a benzyl group , ⁇ -methylbenzyl, phenethyl, 3-phenylpropyl, 1-naphthylmethyl, 2-naphthylmethyl, ⁇ -methyl (1-naphthyl) methyl, ⁇ -methyl (2-naphthyl) methyl , ⁇ -ethyl (1-naphthyl) methyl group, ⁇ -ethyl (2-naphthyl) methyl group, diphenylmethyl group, dinaphthylmethyl group, etc., among which benzyl group, 0! -Methylbenzyl group, phenethyl group Is preferred.
  • halogen atom examples include, for example, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom and the like, among which a fluorine atom, a chlorine atom, or a bromine atom is preferable, and a fluorine atom is more preferable.
  • the “lower alkanol group” in the above formula (I) refers to a group in which a carbonyl group is substituted by the above “lower alkyl group”, and a group in which a carbonyl group is substituted by an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms is preferable.
  • Specific examples include an acetyl group, a propionyl group, a butyryl group, an isoptyryl group, a valeryl group, an isovaleryl group, a pivaloyl group, a pentanoyl group and the like.
  • an acetyl group, a propionyl group and a vivalyl group are preferable.
  • the "lower alkoxy group” in the above formula (I) refers to a group in which an oxygen atom is substituted by a "lower alkyl group", and specifically, for example, a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, an isopropoxy group, a butoxy group , Isobutoxy group, sec-butoxy group, tert-butoxy group, pentyloxy group, neopentyloxy group, hexyloxy group, isohexyloxy group and the like.
  • methoxy group, ethoxy group, isopropyloxy group, tert- group A butoxy group is preferred, and a methoxy group is particularly preferred.
  • the “lower alkoxycarbonyl group” in the above formula (I) refers to a group in which a carbonyl group is substituted by the above “lower alkoxy group”.
  • a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, an isopropyloxycarbonyl group, and a tert-butoxycarbonyl group are preferable.
  • Groups or ethoxycarponyl groups are preferred.
  • lower alkyl group in the above formula (I) refers to a substituent in which the above “lower alkyl group” is N-substituted with respect to the group consisting of N-methylcarbamoyl group and N-ethyl group.
  • Rucarbamoyl group N-propyl rubamoyl group, N-isopropyl rubamoyl group, N-butyl carbamoyl group, N-isobutyl carbamoyl group, N-tert-butyl carbamoyl group, N-pentyl carbamoyl group, N-hexyl carbamoyl group And N-methylcarbamoyl group, N-ethylcarbamoyl group and N-butylcarbamoyl group.
  • di-lower alkyl group in the above formula (I) refers to a substituent in which the above “lower alkyl group” is N, N-disubstituted with a group such as N, N-dimethylcarbamoyl group.
  • lower alkyl rubamoyloxy group refers to a substituent in which the above-mentioned “lower alkyl rubamoyl group” is substituted on an oxygen atom, such as N-methyl carbamoyloxy group, N- Tylcarbamoyloxy group, N-propylcal Pamoyloxy group, N-isopropyl-capillyl group, N-butyl carbamoyloxy group, N-isobutyl carbamoyloxy group, N tert-butyl carbamoyloxy group, N-pentyl carbamoyloxy group, N-hexyl carbamoyl group And a N-methylcarbamoyloxy group, an N-ethylcarbamoyloxy group and an N-butylcarbamoyloxy group.
  • the “di-lower alkyl group rubamoyloxy group” in the above formula (I) refers to a substituent in which an oxygen atom is substituted by the above “di-lower alkyl group rubamoyl group”, for example, N, N-dimethylcarbamoyloxy group, N , N-getyl carbamoyloxy group, N, N-dipropyl rubamoyloxy group, N, N-diisopropyl rubamoyloxy group, N, N-dibutyl carbamoyloxy group, N, N-diisobutyl carbamoyloxy group, N, N-ditert-butylcarbamoyloxy group, N, N-dibenzylcarbamoyloxy group, N, N-dihexylcarbamoyloxy group, N-ethyl-1-N-methylcarbamoyloxy group, N -Methyl-
  • the “lower alkylamino group” in the above formula (I) refers to a substituent in which the above “lower alkyl group” is N-substituted on an amino group, for example, N-methylamino group, N-ethylamino group, N— Propylamino group, N-isopropylamino group, N-butylamino group, N-isobutylamino group, N-tert-butylamino group, N-pentylamino group, N-hexylamino group and the like.
  • N-methylamino group Groups, N-ethylamino groups and N-butylamino groups are preferred.
  • the “di-lower alkylamino group” in the above formula (I) refers to a substituent in which the above “lower alkyl group” is substituted with an N, N-diamino group, for example, an N, N-dimethylamino group, N-getylamino group, N, N-dipropylamino group, N, N-diisopropylamino group, N, N-dibutylamino group, N, N-diisobutylamino group, N, N-ditert-butylamino group, N, N—dipentylamino group, N, N-dihexylamino group, N-ethyl-N-methylamino group, N-methyl-N-propylamino group and the like, among them, for example, N, N-dimethylamino group, N, N-getylamino group, N, N— Dibutylamino, N-ethy
  • the “tri-lower alkylammonio group” in the above formula (I) refers to a substituent in which the above “lower alkyl group” is N, N, N-trisubstituted with an amino group, for example, N, N, N— Trimethylammonio group, N, N, N-triethylammonio group, N, N, N-tripropylammonio group, N, N, N-triisopropylammonio group, N, N, N-tri Butylammonio group, N, N, N-triisobutylammonio group, N, N, N-tritert-butylamino group, N, N, N-tripentylammonio group, N, N, N-trihexylammonio group , N-ethyl-N, N-dimethylammonio group, N, N-dimethyl-N-propylammonio group and the like.
  • N, N, N-trimethylammonio group N, N, N — Triethylammonio group, N, N, N —Tritylammonio group, N— - N, N - dimethyl ammonium Nio group, N, N - dimethyl - N- propyl-en Moni O group.
  • the “lower alkanoylamino group” in the above formula (I) refers to a substituent in which the above “lower alkanoyl group” is substituted for an amino group, such as N-acetylamino, N-propionylamino, Examples thereof include a butyrylamino group, and among them, for example, an N-acetylamino group and an N-propionylamino group are preferable.
  • aroylamino group in the above formula (I) refers to a substituent in which an amino group is substituted with an aroyl group, for example, N-benzoylamino group, N-naphthylcarbonylamino group and the like. Benzoylamino groups are preferred.
  • the “lower alkanoylamidino group” in the above formula (I) refers to a substituent in which an amidino group is substituted by the above “lower alkanoyl group”, for example, N-acetylamidino group, N-propionylamidino group, N— Examples thereof include a ptyrylamidino group, and among them, an N-acetylamidino group and an N-propionylamidino group are preferable.
  • the “lower alkoxyimino group” in the above formula (I) refers to a substituent in which the above “lower alkoxy group” is substituted for an imino group, for example, a methoxyimino group or an ethoxyimi group. And a methoxyimino group, among which a methoxyimino group and an ethoxyimino group are preferred.
  • the “lower alkylthio group” in the above formula (I) refers to a substituent in which a sulfur atom is substituted with the above “lower alkyl group”, for example, a methylthio group, an ethylthio group, a propylthio group, an isopropylthio group, an isopropylthio group.
  • a tert-butylthio group, a pentylthio group, a hexylthio group and the like, and among them, a methylthio group, an ethylthio group, a butylthio group and a tert-butylthio group are preferable.
  • the “lower alkylsulfier group” in the above formula (I) refers to a substituent in which the above “lower alkyl” is substituted on a sulfinyl group, and examples thereof include a methylsulfinyl group, an ethylsphere group and a butylsulfinyl group. Among them, for example, a methylsulfinyl group and an ethylsulfinyl group are preferable.
  • the “lower alkylsulfonyl group” in the above formula (I) refers to a substituent in which the above “lower alkyl” is substituted for a sulfonyl group, and examples thereof include a methylsulfonyl group, an ethylsulfonyl group, and a butylsulfonyl group. Among them, for example, a methylsulfonyl group and an ethylsulfonyl group are preferable.
  • lower alkylsulfonylamino group in the above formula (I) refers to a substituent in which the above “lower alkylsulfonyl group” is N-substituted on an amino group, for example, N-methylsulfonylamino group, Examples include a tylsulfonylamino group and an N-butylsulfonylamino group, and among them, an N-methylsulfonylamino group, an N-ethylsulfonylamino group, and the like are preferable.
  • the “C 3 — ( 8 cycloalkyl group” ”in the above formula (I) includes, for example, a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a cycloheptyl group, a cyclooctyl group and the like. Cyclopentyl and cyclohexyl groups are preferred.
  • the aromatic or aliphatic heterocycle which is a membered ring include, for example, a pyrrolyl group, a pyrrolidinyl group, a chenyl group, a furyl group, a thiazolyl group, an imidazolyl group, a pyrazolyl group, an oxazolyl group, an isoxazolyl group, a pyridyl group, a pyrimidinyl group, A group selected from the group consisting of a pyrazinyl group, a piperidinyl group, a piperazinyl group, and a morpholinyl group; among them, for example, a pyrrolidinyl group, a thiazolyl group, an imidazolyl group, a pyrazolyl group, an oxazolyl group
  • Examples of the “5- to 7-membered saturated aliphatic heterocyclic group” in the above formula (I) ⁇ include, for example,
  • hydroxy lower alkyl group in the above formula (I) refers to the above “lower alkyl group” substituted by a hydroxyl group, specifically, for example, a hydroxymethyl group, a dihydroxymethyl group, a trihydroxymethyl group, a 1-hydroxy group.
  • lower alkyl group in the above formula (I) refers to the above “lower alkyl group” substituted by a cyano group, specifically, for example, a cyanomethyl group, a 1-cyanoethyl group, a 2-cyanoethyl group, Cyanopropyl group, 2-cyanopropyl group, 3-cyanopropyl group, 1-cyano 2-methylethyl group, 1-cyanobutyl group, 1-cyano_2-methylpropyl group, 1-cyano 2,2-dimethylethyl group, 1-cyano Examples thereof include a pentopentyl group, a 1-cyano-12-methylbutyl group, a 1-cyanohexyl group, a 1-cyano-21-methylpentyl group, and among them, for example, a cyanomethyl group, a 1-cyanoethyl group, a 2-cyanoshetyl group, and a 1-cyano group.
  • a 2-methylethyl group is preferred.
  • halo lower alkyl group in the above formula (I) refers to the above “lower alkyl group” substituted by a halogen atom, specifically, for example, a fluoromethyl group, a chloromethyl group, a bromomethyl group, a bromomethyl group, a difluoromethyl group.
  • the “carboxy lower alkyl group” in the above formula (I) refers to the above “lower alkyl group” substituted by a carboxy group, specifically, for example, a carboxymethyl group, an 11-carboxyethyl group, 1-loxypropyl, 1-loxypropyl, 3-loxyloxy, 1-loxyl 2-methylethyl, 1-loxyloxyl, 1-loxyloxy 2 1-Methylpropyl group, 1-Methoxypropyl 2,2,2-Dimethylethyl group, 1M-Loxypentyl group, 1M-Loxy, 2-methylbutyl group, 1M-Loxyoxy group, 1M-Loxy Examples thereof include a 2-methylpentyl group and the like, and among them, for example, a carboxymethyl group, a 1-loxyloxyl group, a 2-carboxyethyl group, and a 1-loxyloxy-2-methylethyl group are preferable.
  • the term "powerbamoyl lower alkyl group” refers to the above-mentioned “lower alkyl group” in which a powerrubamoyl group is replaced, and specifically, for example, a powerrubamoylmethyl group, a 1-powerrubamoylethyl group, 1-Lubamoylpropyl, 1-Lubamoylpropyl, 3_Lubamoylpropyl, 1-Carbamoyl-2-methylethyl, 1-Lubamoylbutyl, 1-Lubamoylbutyl, 2-L-methyl Propyl group, 1-strength rubamoyl-2,2-dimethylethyl group, 1-strength rubamoyl-pentyl group, 1-strength rubamoyl-2-methylbutyl group, 1-strength rubamoylhexyl group, 1-strength rubamoyl—2-methylpentyl
  • rubamoyl methyl group 1 rubamoyl ethyl group, 2 rubamoyl acetyl group, 1 rubamoyl methyl group -A 2-methylethyl group is preferred.
  • amino lower alkyl group in the above formula (I) refers to the above “lower alkyl group” substituted by an amino group, specifically, for example, an aminomethyl group, a 1-amino group, a 2-aminoethyl group, 1-aminopropyl group, 2-aminopropyl group, 3-aminopropyl group, 1-amino-2-methylethyl group, 1-aminobutyl group, 1-amino-12-methylpropyl group, 1-amino-2,2-dimethylethyl group, 1-aminopentyl, 1-amino-2-methylbutyl, 1-aminohexyl, 1-amino Examples thereof include a mino-2-methylpentyl group, and among them, for example, an aminomethyl group, a 1-aminoethyl group, a 2-aminoethyl group, and a 1-amino-2-methylethyl group are preferable.
  • the “lower alkylamino lower alkyl group” in the above formula (I) refers to a substituent in which the “lower alkylamino group” is substituted by the “lower alkylamino group”, for example, N-methylaminomethyl group, N-methyl Aminoethyl group, N-methylaminopropyl group, 1-methyl-2- (N-methylamino) ethyl group, N-ethylaminoamino group, 2,2-dimethylethylaminomethyl group, and the like, Among them, for example, an N-methylaminomethyl group and an N-methylaminoethyl group are preferable.
  • the “di-lower alkylamino lower alkyl group” in the above formula (I) refers to a substituent in which the “lower alkyl group” is substituted by the above “di-lower alkylamino group”, for example, N, N-dimethylaminomethyl Group, N, N-dimethylaminoethyl group, N, N-dimethylaminopropyl group, N, N-dimethylaminomethyl group, N, N-dimethylaminoethyl group, and the like.
  • N, N-dimethylaminomethyl group and N, N-dimethylaminoethyl are preferred.
  • the “tri-lower alkylammonium lower alkyl group” in the above formula (I) refers to a substituent in which the “tri-lower alkylammonio group” is substituted for the “lower alkyl group”, for example, N, N, N-trimethylammoniomethyl group, N, N, N-trimethylammonioethyl group, N, N, N-trimethylammoniopropyl group, N, N, N-triethylammoniomethyl group, N, Examples thereof include an N, N-triethylammonioethyl group, and among them, for example, an N, N, N-trimethylammoniomethyl group and N, N, N-trimethylammonioethyl are preferable.
  • ⁇ ⁇ represents an aryl group or a pyridyl group, a pyrimidinyl group, a pyrrolyl group, a pyrazolyl group, a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic ring selected from the group consisting of a phenyl group and a pyrazinyl group. It forms a condensed ring with the 5- and 6-positions of the pyrazinone ring.
  • a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic ring selected from the group consisting of an aryl group or a pyridyl group, a pyrimigel group, a pyrrolyl group, a pyrazolyl group and a chelyl group is preferable, and a phenyl group, a pyridyl group, or A pyrimidinyl group is more preferred, and a phenyl group is particularly preferred.
  • X is CO, SO, 3_Rei 2 or 1 ⁇ hundred (wherein, R represents a hydrogen atom, or a lower alkyl group, Ariru group or Ararukiru group ⁇ said lower alkyl group, said Ariru group or the Ararukiru group, Which may have one or two or more identical or different substituents selected from the group consisting of a hydroxyl group, a carboxyl group, a sulfamoyl group, and a sulfamoyl group ⁇ ). or S0 2 are laid preferred, CO is more preferred.
  • Y represents CH or N, and among them, N is preferable.
  • Z is CH, C, N, S or O (where Z represents C, Z together with R 2 forms CO; and Z represents S or O , Z together with R 2 form S or 0, respectively, except that X is CO and Y and Z are simultaneously CH. S or ⁇ , and more preferably N or S.
  • V represents CH or N, and among them, CH is preferable.
  • the lower alkyl group, the lower alkenyl group or the lower alkynyl group is a hydroxyl group, a cyano group, a halogen atom, a nitro group, a carboxyl group, a carbamoyl group, a formyl group, a lower alkanoyl group, a lower alkoxy group, a lower alkoxycarbonyl group, Lower alkyl power rubamoyl group, lower alkyl power rubamoyl group, di-lower alkyl power rubamoyl group, carbamoyloxy group, lower alkyl power rubamoyloxy group, di-lower alkyl power rubamoyloxy group, amino group, lower alkyl amino group, di lower Alkylamino group, tri-low
  • the number of the halogen atom is preferably 1 to 5, more preferably 3 to 5, and particularly preferably. Is three.
  • the group may be substituted with one or two or more substituents selected from ⁇ Substituent group ⁇ ;> and the same or different substituents selected from Z or, more specifically, Substituent group C3 ⁇ 4>. It may have one or more substituents selected from the group consisting of good lower alkyl groups and lower alkenyl groups.
  • 1 ⁇ is also a pyrrolyl group, a pyrrolidinyl group, a chenyl group, a furyl group, a thiazolyl group, an imidazolyl group, a pyrazolyl group, an oxazolyl group, an isoxazolyl group, a pyridyl group, a pyrimidinyl group, a pyrazinyl group, a piperidinyl group, a piperazinyl group, and a morpholinyl group N, S, or O selected from the group consisting of groups (this is the same as ⁇ substituent group>3> in the above formula (I), and ⁇ substituent group> will be used in the following description)
  • the aromatic or aliphatic compound is substituted with one or more substituents selected from the ⁇ substituent group ⁇ > and / or the same or different substituents selected from the aryl group and the ⁇ substituent group ⁇ 8>. May have one or more lower alkyl groups.
  • the substituent group is preferably a hydroxyl group, a halogen atom, a nitro group, a lipoxyl group, a lipamoyl group, a lower alkanoyl group, a lower alkoxy group, a lower alkoxycarbonyl group, a lower alkoxycarbonyl.
  • ⁇ Substituent group / 3> is preferably a pyrrolidinyl group, a thiazolyl group, an imidazolyl group, an oxazolyl group, an isoxazolyl group, a pyridyl group, a pyrimidinyl group, a pyrazinyl group, a piperidinyl group, a piperazinyl group, and a morpholinyl group.
  • pyrrolidinyl More preferred are pyrrolidinyl, pyridyl, pyrimidinyl, piberidinyl, piperazinyl and morpholinyl,
  • a pyrrolidinyl group a pyridyl group, a piperidinyl group, and a morpholinyl group.
  • R 2 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group
  • n 0, together with Z, Y, and May include at least one heteroatom selected from the group consisting of different atoms S and ⁇ ,
  • the lower alkyl group may have one or more same or different substituents selected from the group consisting of a hydroxyl group, a cyano group and a lower alkoxy group.
  • the saturated aliphatic heterocyclic group may be a hydroxyl group, a cyano group, a halogen atom, a nitro group, a carboxyl group, a carbamoyl group, a formyl group, a lower alkanol group, a lower alkoxy group, a lower alkoxycarbonyl group, Lower alkylcarboxy group, lower alkyl group rubamoyl group, lower alkyl group rubamoyl group, lower group alkyl group, lower alkyl group rubamoyloxy group, lower alkyl group rubamoyloxy group, lower alkyl group rubamoyloxy group, lower alkyl group carbamoyloxy group, amino group, lower alkylamino group, lower alkylamino group , Tri-lower alkylammonio group, lower alkanoylamino group, aroylamino group, lower alkanoylamidino group, lower alkylsulfonyla
  • a 5- or 7-membered saturated aliphatic heterocyclic group selected from the group consisting of
  • a 5- or 6-membered saturated aliphatic heterocyclic group selected from the group consisting of
  • N- 7 is preferred.
  • R 2 preferably represents N, S, or Z together with Z, or forms c ⁇ together with Z, or is a hydrogen atom. Preferably, it is N or S together with Z.
  • the ⁇ substituent group> is preferably a ⁇ acid group, a halogen atom, a nitro group, a carboxyl group, a carbamoyl group, a lower alkanoyl group, a lower alkoxy group, a lower alkoxycarbonyl group, or a lower alkoxycarbonyl group.
  • R 3 and R 4 may be the same or different and represent a hydrogen atom, a halogen atom, a 7K acid group or an amino group, or a lower alkyl group, an aryl group or an aralkyl group.
  • the lower alkyl group, the aryl group or the aralkyl group may be a hydroxyl group, a cyano group, a halogen atom, a nitro group, a carbonyl group, a carbamoyl group, a formyl group, a lower alkanol group, a hydroxy lower alkyl group, or a cyano lower alkyl group.
  • R 3 and R 4 are the same or different and are preferably a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group or an amino group or a lower alkyl group, particularly preferably a hydrogen atom.
  • the ⁇ substituent group ⁇ > preferably represents a diacid group, a halogen atom, a nitro group, a lipoxyl group, a phorbamoyl group, a lower alkoxy group, or a lower alkoxycarbonyl group.
  • Lower alkyl carbonyl group lower alkano An alkyl group, an amino group, a lower alkylamino group, a di-lower alkylamino group, a lower alkylsulfonylamino group and a lower alkylsulfonyl group,
  • ⁇ Substituent group a> is preferably a hydroxy lower alkyl group or a halo lower alkyl group.
  • R 5 and R 6 may be the same or different; a hydrogen atom;
  • the aliphatic or aromatic cyclic substituent or the aromatic or aliphatic heterocyclic ring is a lower alkyl group; a lower alkyl group substituted by a C 3 -C 8 cycloalkyl group or an aryl group. It may have an alkyl group; or a C 3 -C 8 cycloalkyl group.
  • a lower alkyl group a cyclo lower alkyl group, a lower alkenyl group, a lower alkynyl group, or an aryl group;
  • imidazolyl group isoxazolyl group, isoquinolyl group, isoindolinyl group, indazolyl group, indolyl group, indolizinyl group, isothiazolyl group, ethylenedioxyphenyl group, oxazolyl group, pyridyl group, virazyl group, pyrazinyl group, pyrimidinyl Group, pyridazinyl group, pyrazolyl group, quinoxalinyl group, quinolyl group, dihydroisoindolyl group, dihydroindolyl group, thonaphthenyl group, naphthyridinyl group, phenazinyl group, benzimidazolyl group, benzoxazolyl group, benzothiazolyl group, benzotriazolyl group , Benzofurayl, thiazolyl, thiadiazolyl, chenyl, pyr
  • the lower alkyl group, the cyclo lower alkyl group, the lower alkenyl group, the lower alkynyl group, or the aryl group is a 7-acid group, a cyano group, a halogen atom, a nitro group, Group, carbamoyl group, formyl group, lower alkanol group, lower alkoxy group, lower alkoxycarbonyl group, lower alkoxycarbonyloxy group, lower alkyl rubamoyl group, di-lower alkyl power rubamoyl group, lower carbamoyloxy group, lower alkyl Carbamoyloxy group, di-lower alkyl rubamoyloxy group, amino group, lower alkylamino group, di-lower alkylamino group, tri-lower alkylammonio group, lower alkanoylamino group, aroylamino group, lower alkanoylamidino group, lower Alky
  • the ⁇ substituent group ⁇ > preferably represents an imidazolyl group, an isoxazolyl group, an isoquinolyl group, an isoindolyl group, an indolyl group, an isothiazolyl group, an oxazolyl group, a pyridyl group, a pyrazyl group, a pyrazolyl group, or a quinoyl group.
  • the ⁇ substituent group ⁇ > is preferably a piperazinyl group, a piperidinyl group, a pyrrolidinyl group, a morpholino group, a tetrahydroquinolinyl group or the like. And further preferably a piperazinyl group, a piperidinyl group, a pyrrolidinyl group, a morpholino group, a tetrahydroquinolinyl group, and a tetrahydroisoquinolinyl group. (Hereinafter referred to as a substituent group ⁇ 2 >).
  • R p is preferably a hydrogen atom
  • R Q and R r represent a hydrogen atom, a lower alkyl group, an sulfinyl group, a sulfonyl group,
  • R.qa is preferably a hydrogen atom or a lower alkyl group
  • a single bond, an oxygen atom or a sulfonyl group is preferable, and a single bond or an oxygen atom is particularly preferable.
  • Y—W—Y 2 —R p , and and Y 2 may be the same or different and represent a single bond or a linear or branched lower alkylene group. Among them, a single bond or a methylene group is preferable.
  • R 5 and R 6 describe preferred examples of R 5 and R 6. That is,
  • R 5 and R 6 are the same or different and are each a hydrogen atom
  • R p is a lower alkyl group or a phenyl group which may have a substituent
  • W is a single bond, an oxygen atom or a sulfonyl group
  • Y 2 are the same or different and are a single bond or a lower alkylene group); or a 5-membered or 6-membered aliphatic ring containing at least one ⁇ selected from ⁇ substituent group>3> Heterocycles are preferred,
  • a hydrogen atom selected from the group consisting of a hydroxyl group, a halogen atom, a nitro group, a propyloxyl group, a hydroxy lower alkyl group, a halo lower alkyl group, a lower alkoxy group, a lower alkoxycarbonyl group, and a lower alkylcarbonyloxy group Substituted substituents;
  • R p is a lower alkyl group or a phenyl group which may have a substituent
  • W is a single bond or an oxygen atom
  • Y 2 are the same or different and are a single bond or a methylene group); or an aliphatic heterocyclic ring selected from a pyrrolidinyl group, a piperidinyl group and a piperazinyl is preferable.
  • the substituent group is preferably a hydroxyl group, a halogen atom, a nitro group, a lipoxyl group, a lipamoyl group, a lower alkoxy group, a lower alkoxycarbonyl group, or a lower alkylcarbonyl group.
  • the substituent group> is preferably a pyrrolidinyl group, a pyridyl group, a pyrimigel group, a piperidinyl group, a piperazinyl group, and a morpholinyl group,
  • the ⁇ substituent group a> is preferably a hydroxy lower alkyl group or an octa lower alkyl group.
  • preferred compounds include
  • the pyrazinone derivative has the formula (Ia):
  • ⁇ Substituent group ⁇ > is a hydroxyl group, a halogen atom, a nitro group, a propyloxyl group, a lower alkoxy group, a lower alkoxycarbonyl group, and a lower alkylcarbonyloxy group,
  • a substituent group / 3> is a pyrrolidinyl group, a pyridyl group, a pyrimidinyl group, a piberidinyl group, a piperazinyl group, and a morpholinyl group;
  • Substituent group the compound of the above (1), wherein r> is a hydroxy lower alkyl group or a halo lower alkyl group;
  • ⁇ ⁇ is a phenyl group, a pyridyl group, or a pyrimigel group
  • R 5 and R 6 are the same or different and each is a hydrogen atom
  • R p is lower alkyl or phenyl group ⁇ Fu Eniru group, ⁇ substituent group 0;> 1 the same or different substituents selected from W may be a single bond, an oxygen atom, or a sulfonyl group, and Y 2 may be the same or different and are a single bond or a lower alkylene group. );
  • aliphatic heterocycle containing at least one ⁇ selected from ⁇ substituent group> (the aliphatic heterocycle is a lower alkyl group; a C 5 -C 6 cycloalkyl group or A lower alkyl group substituted with a phenyl group; or a C 5 _C 6 cycloalkyl group).
  • (5) 1 ⁇ is a lower alkyl group (the lower alkyl group may have one or more same or different substituents selected from ⁇ substituent group ⁇ >);
  • C 5 - ⁇ 6 cycloalkyl group, ⁇ 5 _ ⁇ 6 cycloalkenyl groups and aliphatic or aromatic cyclic substituent (said aliphatic or aromatic cyclic substituent chosen from the group consisting of phenyl group, ⁇ substituent Group of substituents, and z or
  • the substituents may have one or more lower alkyl groups which may be substituted with ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ or 2 or more substituents selected from the same or different substituents selected from A lower alkyl group substituted with an aromatic cyclic substituent; or an aromatic or aliphatic heterocyclic ring containing at least one ⁇ selected from ⁇ substituent group>3> (the aromatic or aliphatic heterocyclic group)
  • the ring is substituted with one or more substituents selected from ⁇ substituent group> and / or the same or different substituents selected from phenyl group and ⁇ substituent group / 3>.
  • (10) ⁇ ⁇ is a phenyl group or a pyridyl group
  • an aliphatic or aromatic cyclic substituent selected from the group consisting of a C 5 -C 6 cycloalkyl group and a phenyl group (the aliphatic or aromatic cyclic substituent is a substituent selected from the ⁇ substituent group> And / or one or two or more lower alkyl groups which may be substituted with one or more same or different substituents selected from the following substituent group ⁇ > ) Or a lower alkyl group substituted with the aliphatic or aromatic cyclic substituent;
  • an aromatic or aliphatic heterocyclic ring containing at least one N selected from ⁇ Substituent group / 3> (the aromatic or aliphatic heterocyclic ring is a substituent selected from ⁇ Substituent group ⁇ >, And / or has one or more lower alkyl groups which may be substituted with one or more substituents which are the same or different and are selected from a phenyl group and ⁇ substit
  • R 5 and R 6 are the same or different and each is a hydrogen atom
  • R p is a lower alkyl group or a phenyl group ⁇ the phenyl group may have one or more same or different substituents selected from ⁇ substituent group ⁇ > ⁇ ,
  • W is a single bond or an oxygen atom
  • Y 2 are the same or different and are a single bond or a lower alkylene group); or a 5-membered or 6-membered aliphatic heterocyclic ring containing at least one ⁇ selected from ⁇ substituent group ⁇ >
  • the aliphatic heterocyclic ring may be a lower alkyl group; a C 5 — ⁇ 6 cycloalkyl group or a lower alkyl group substituted with a phenyl group; or a C 5 —C 6 cycloalkyl group).
  • the substituent group is a hydroxyl group, a cyano group, a halogen atom, a nitro group, a carboxyl group, a carbamoyl group, a lower alkanoyl group, a lower alkoxy group, a lower alkoxycarbonyl group, or a lower alkylcarbonyl group.
  • ⁇ Substituent group iS> is a pyrrolyl group, a pyrrolidinyl group, a thiazolyl group, a pyrazolyl group, an oxazolyl group, an isoxazolyl group, a pyridyl group, a pyrimidinyl group, a pyrazinyl group A phenyl group, a piperidinyl group, a piperazinyl group and a morpholinyl group; and
  • ⁇ Substituent group a> is a hydroxy lower alkyl group, a halo lower alkyl group, a carbamoyl lower alkyl group, an amino lower alkyl group, a lower alkyl amino lower alkyl group, and a tri lower alkyl ammonium lower alkyl group,
  • the compound of the above (10) is a hydroxy lower alkyl group, a halo lower alkyl group, a carbamoyl lower alkyl group, an amino lower alkyl group, a lower alkyl amino lower alkyl group, and a tri lower alkyl ammonium lower alkyl group, The compound of the above (10),
  • Ar la is a 5-membered or 6-membered ring selected from the group consisting of an aryl group or a pyridyl group, a pyrrolyl group, a pyrazolyl group, and a phenyl group, which is condensed with the 5- and 6-positions of the adjacent pyrazinone ring.
  • X a represents CO or O 2 Shows, Y a represents an N, Z a is CH, N, S or O (provided that when Z a is not CH, Z a to form a connexion N, S or ⁇ such together with R 2 a V a represents CH or N, and R la represents a hydroxyl group, a halogen atom, a lipoxyl group, a rubamoyl group, a lower alkanoyl group, a lower alkoxy group, a lower alkyl group, a lower alkyl group, and a lower alkyl group.
  • a selected aliphatic or aromatic cyclic substituent or a lower alkyl group substituted by the cyclic substituent or a pyrrolidinyl group, a thiazolyl group, an imidazolyl group, an oxazolyl group, an isoxazolyl group, a pyridyl group, a pyrazinyl group, a piperidinyl group, a piperazinyl group And at least one N, S or O selected from the group consisting of Represents a 5-membered or 6-membered aliphatic heterocyclic ring or a lower alkyl group substituted with the heterocyclic ring, and R 2a represents a hydrogen atom or a group consisting of a hydroxyl group, a cyano group and a lower alkoxy group Z a is a lower alkyl group or bond may have two substituents 1 are more selective, with Y a and R la, a different atom and Y a and Z
  • Rubamoyl group amino group, lower alkylamino group, di-lower alkylamino group, lower alkanoylamino group, aroylamino group, lower alkylsulfonylamino group
  • substituents and the substituents are selected from the group consisting of finely lower alkylsulfonyl group may be optionally substituted, a lower alkyl group, May have from 1 to 3 substituents selected from the group consisting of aryl groups and aralkyl groups,
  • R 3a and R 4a are the same or different and are a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group or an amino group or Hydroxyl group, halogen atom, carboxyl group, carbamoyl group, lower alkanoyl group, hydroxy lower alkyl group, halo lower alkyl group, amino group, lower alkyl amino group, di-lower alkyl amino group, lower alkyl sulfonyl amino group and lower Represents a lower alkyl group which may have 1 to 2 substituents selected from the group consisting of alkylsulfonyl groups, wherein R 5a and R 6a are the same or different and are a hydrogen atom, a hydroxyl group, a halogen atom , lower alkoxy group, amino group, lower alkylamino group, a di-lower alkyl amino group
  • isoxoxolyl group isoquinolyl group, isoindolyl group, indolyl group, isothiazolyl group, oxazolyl group, pyridyl group, virazyl group, pyrazolyl group, quinolyl group, dihydrido isoindolyl group, dihydroindolyl group, benzimidazolyl group, benbenyl group
  • W a represents a single binding , An oxygen atom, a sulfur atom, a sulfonyl group, NR Qa , S ⁇ 2 NR qa , N (R qa ) S ⁇ 2 , CH ( ⁇ R qa ), CONR qa , N (R qa ) CO or CO (where , R qa represents a hydrogen atom or a lower alkyl group), and Y la and Y 2a each have the same meaning as ⁇ 1 and Y 2 ⁇ , provided that X a is CO and Y a and Z a is a compound represented by the simultaneously except when CH)].
  • Ar lb shows the 5-position and 6-position and condensed to Ariru groups of adjacent pyrazinone ring
  • X b represents a CO or S0 2
  • Y b represents an N
  • Z b is CH, N, S or O (however, when 13 is not 11: it becomes ⁇ and ⁇ to form N, S or O)
  • Vb indicates CH
  • R lb is a hydroxyl group, a halogen atom, a carboxyl group, a rubamoyl group, a lower alkoxy group, a lower alkyl rubamoyl group, a di-lower alkyl rubamoyl group, an amino group, a lower alkylamino group, a di-lower alkylamino group, or a lower alkanoy.
  • R 2B is a hydrogen atom or a lower alkyl group which may have 1 to 2 substituents selected from the group consisting of a hydroxyl group, a cyano group and a lower alkoxy group, or Z B , Y B and Together with R LB , it may contain at least one heteroatom which is different from Y B and / or Z B and is selected from the group consisting of S and 0, such as hydroxyl group, halogen atom, and carboxyl group.
  • R 3B and R 4B are the same or different and are a hydrogen atom or a halogen atom or a hydroxyl group, a halogen atom, a lipoxyl
  • R 5B and R 6B are the same or different and each represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, a halogen atom, a lower alkoxy group, an amino group, a lower alkylamino group, or a di-lower group.
  • alkylamino group or the formula: Y LB - W in B -Y 2B -R PB ⁇ wherein, R PB is a hydrogen atom or a hydroxyl group, a halogen atom, Cal Bamoiru group, Lower alkoxy group, lower alkyl group, rubamoyl group, amino group, lower alkylamino group, di-lower alkylamino group, lower alkanoylamino group, arylylamino group, lower alkylsulfonylamino group, lower alkylsulfonyl group and the like And may have from 1 to 4 substituents selected from the group consisting of Lower alkyl, cycloalkyl or aryl or imidazolyl, isoxazolyl, isoquinolyl, isoindolyl, indolyl, pyridyl, pyrazyl, pyrazolyl, quinolyl, dihydroisoindolyl,
  • the compound of the general formula (I) can be produced by the following production method A, production method B or production method C.
  • R. is a hydrogen atom or a lower alkyl group, an aryl group or an aralkyl group ⁇ the lower alkyl group, the aryl group or the aralkyl group is a hydroxyl group which may be protected, May have one or two or more identical or different substituents selected from the group consisting of a sulfoxyl group, a sulfamoyl group and a sulfamoyl group ⁇ To indicate)
  • Y represents CH or N
  • Z. Is CH, C, N, S or O (where Z. is C, Z. is combined with R 2 to form CO; and Z is S or ⁇ When indicated, Z. together with R 20 forms S or O, respectively (except when X, X. are C ⁇ , and Y and Z. are simultaneously CH) ),
  • V represents CH or N
  • 1 ⁇ represents a leaving group (for example, a lower alkoxy group such as a methoxy group or an ethoxy group),
  • a lower alkyl group, a lower alkenyl group, or a lower alkynyl group (the lower alkyl group, the lower alkenyl group, or the lower alkynyl group may be one or the same or different substituents selected from ⁇ substituent group.> May have two or more).
  • an aliphatic or aromatic cyclic substituent selected from a C 3 —C 8 cycloalkyl group, a C 5 —C 8 cycloalkenyl group and an aryl group
  • the aliphatic or aromatic cyclic substituent is a substituent group ⁇ And> a substituent selected from the group consisting of a lower alkyl group and a lower alkenyl group which may be substituted by one or more same or different substituents selected from the following. Or one or more substituents selected from the group consisting of), or a lower alkyl group substituted with the aliphatic or aromatic cyclic substituent;
  • a 5- or 6-membered aromatic or aliphatic heterocyclic ring containing at least one N, S or ⁇ ⁇ ⁇ selected from ⁇ Substituent group iS> (the aromatic or aliphatic heterocyclic ring is A substituent selected from ⁇ Substituent group 0!>, And a lower group which may be substituted with one or two or more same or different substituents selected from ⁇ or aryl group and ⁇ Substituent group> 3> And may have one or more alkyl groups), or a lower alkyl group substituted with the aromatic or aliphatic heterocyclic ring,
  • R 3 Q and R 4 are the same or different and are a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally protected hydroxyl group, or an optionally protected amino acid, or a lower alkyl group, an aryl group or an aralkyl group (the lower alkyl group, the aryl group or the The aralkyl group may have one or more same or different substituents selected from ⁇ substituent group 0 > and ⁇ substituent group a.>)
  • a ri is condensed with 5- and 6-positions of the adjacent pyrazinone ring Ariru group or pyridyl group, Pirimijeru group, a pyrrolyl group, a pyrazolyl group, 5-membered ring selected from the group consisting of thienyl group, and a Pila Jiniru group Or a 6-membered aromatic heterocyclic ring,
  • R 5 are the same or different and are each a hydrogen atom
  • Substituent groups > Substituent group a. > More selected substituents;
  • R p Represents a hydrogen atom; or a lower alkyl group, cyclo-lower alkyl A lower alkenyl group, a lower alkynyl group, or an aryl group (the lower alkyl group, the lower cycloalkyl group, the lower alkenyl group, the lower alkynyl group, or the aryl group is a substituent group . Or may have one or two or more identical or different substituents selected from the group consisting of); or an aromatic heterocyclic group selected from ⁇ substituent group ⁇ > or ⁇ substituent An aliphatic heterocyclic group selected from the group ⁇ >,
  • R Q0 and R r0 represent a hydrogen atom, a lower alkyl group, an aryl group or an aralkyl group.
  • Y 2 are the same or different and represent a single bond or a linear or branched lower alkylene group
  • C 3 - ⁇ 8 cycloalkyl group C 5 - (8 aliphatic or aromatic cyclic substituent (said aliphatic or aromatic cyclic substituent selected from cycloalkenyl and Ariru group, a lower alkyl group; c 3 - ⁇ 8 cycloalkyl group or a lower alkyl group substituted with Ariru group; or C 3 - C 8 but it may also have a cycloalkyl group),
  • ⁇ substituent group>3> a 5- or 6-membered aromatic or aliphatic heterocyclic ring containing at least one N, S or O selected from the group consisting of An alkyl group; C 3 — (a lower alkyl group substituted with an 8- cycloalkyl group or an aryl group); or C 3 — (which may have an 8- cycloalkyl group);
  • the reaction of the compound of the above formula (II) with the compound of the above formula (III) is carried out by reacting the compound of the above formula (III) with 1 to 2 mol, preferably 1 mol of the compound of the above formula (II). It is carried out using 1 to 1.2 moles.
  • the reaction is usually carried out in an ether such as tetrahydrofuran or dioxane, an aromatic hydrocarbon such as benzene or toluene, an alcohol such as ethanol or isopropyl alcohol, or a mixed solvent thereof, preferably in dioxane,
  • the reaction can be carried out in toluene or ethanol, more preferably in toluene or ethanol.
  • the reaction temperature is appropriately selected depending on the starting compound used, but is usually from Ot: the boiling point of the solvent used in the reaction, preferably from 20 to 120, More preferably, it is 120.
  • the reaction is usually completed in 1 to 24 hours, preferably 12 to 16 hours, and more preferably 15 hours, but the reaction time can be appropriately increased or decreased.
  • a functional group such as a hydroxyl group, an amino group, a carbonyl group or a substituent containing the functional group (for example, a hydroxy lower alkyl group, an amino group) A lower alkyl group, a carboxy lower alkyl group, etc.), the substituent such as the hydroxyl group, the amino group, the carbonyl group, the hydroxy lower alkyl group, the amino lower alkyl group, the carboxy lower alkyl group, etc. It is preferable to carry out the reaction after protecting with a protecting group, a protecting group for an amino group or a protecting group for a carbonyl group.
  • the compound of the above formula (I) can be produced by appropriately removing the protecting group in the compound of the above formula (IV) obtained after the completion of the reaction.
  • hydroxyl-protecting group examples include: lower alkylsilyl groups such as tert-butyldimethylsilyl group and tert-butyldiphenylsilyl group; lower alkoxymethyl groups such as methoxymethyl group and 2-methoxyethoxymethyl group; 2- (trimethylsilyl) lower alkylsilyl lower alkoxy group such as ethoxymethyl group; aralkyl group such as benzyl group and p-methoxybenzyl group; and acyl group such as formyl group and acetyl group; -Butyldimethylsilyl, 2- (trimethylsilyl) ethoxymethyl, acetyl, etc. are preferred.
  • Examples of the protecting group for an amino group include an aralkyl group such as a benzyl group, a P-nitrobenzyl group, a p-methoxybenzyl group, and a 3,4-dimethoxybenzyl group; an acetyl group such as a formyl group and an acetylene group; For example, a lower alkoxyl group such as an ethoxycarbonyl group or a tert-butoxycarbonyl group; a lower alkylsilyl lower alkoxymethyl group such as a 2- (trimethylsilyl) ethoxymethyl group; a benzyloxycarbonyl group; And aralkyloxycarbonyl groups such as a benzyloxycarbonyl group.
  • an aralkyl group such as a benzyl group, a P-nitrobenzyl group, a p-methoxybenzyl group, and a 3,4-dimethoxybenzyl group
  • p-nitrobenzyl group, tert-butoxycarbonyl group, benzyloxycarbonyl group, 3,4-dimethoxybenzyl group, 2 — (Limethylsilyl) ethoxymethyl group and the like are preferable.
  • the protecting group for the carbonyl group include lower alkyl groups such as methyl group, ethyl group and tert-butyl group; and aralkyl groups such as benzyl group and p-methoxybenzyl group. , An ethyl group and a benzyl group are preferred. The removal of the protecting group depends on the type and the stability of the conjugate, but the method described in the literature
  • the substituent R 5 on Ar is substituted.
  • the compound of the above formula (IV) is formed as a mixture of regioisomers depending on the substitution position of R6Q and R6Q .
  • the desired (stereo) is obtained by separating the isomers according to a usual method and performing deprotection as necessary.
  • a compound of the above formula (I) having a structure can be obtained.
  • the isomers are separated according to a conventional method to obtain a compound of the general formula (I) having a desired (stereo) structure.
  • R 5 , R 6, and PG, and ⁇ Substituent group H>, Substituent group 3>, ⁇ Substituent group a.>, ⁇ Substituent group ⁇ 5>, and ⁇ Substituent group epsilon> may be prepared by reacting a compound represented by a) defined above, the general formula (IV- c n):
  • This production method is a method for producing a target compound by appropriately introducing various functional groups after forming a pyrazinone ring as a mother nucleus.
  • ⁇ Substituent group 3>, ⁇ substituent group ⁇ 0>, ⁇ substituent group [delta]> and ⁇ substituent group epsilon> can be prepared a compound represented by a) the meaning of the .
  • the reaction between the compound of the above formula (II-d) and the compound of the above formula (III-c) is based on 1 mole of the compound of the above formula (II-d),
  • the reaction is carried out using 1 to 2 moles, preferably 1 to 1.2 moles of the compound of formula (I).
  • the reaction is usually carried out in an ether such as tetrahydrofuran or dioxane, an aromatic hydrocarbon such as benzene or toluene, an alcohol such as ethanol or isopropyl alcohol, or a mixed solvent thereof.
  • the reaction can be carried out in dioxane, toluene or ethanol, more preferably in toluene or ethanol.
  • the reaction temperature is appropriately selected depending on the starting material used, but is usually from 0 ° C. to the boiling point of the solvent used in the reaction, preferably 20 to 120, and more preferably 12.
  • the reaction is usually completed in 1 to 24 hours, preferably 12 to 16 hours, and more preferably 15 hours, but the reaction time can be appropriately increased or decreased.
  • R 70 represents a lower alkyl group
  • Ar V R 30 , R 40 , R 50, R
  • the alkoxylation reaction of the compound of the above formula (Vd) is usually carried out under a palladium catalyst, for example, to amides such as dimethylformamide, dimethylacetamide, 1-methyl-2-pyrrolidinone, etc.
  • the reaction can be carried out in a mixed solvent to which alcohols such as methanol and ethanol are added, preferably in dimethylformamide-methanol.
  • the reaction temperature is appropriately selected depending on the starting compound used, but is usually from 0 ° C to the boiling point of the solvent used in the reaction, preferably 40 to 120 ° C, more preferably 60 ° C. C.
  • the reaction is usually completed in 1 to 24 hours, preferably 5 to 12 hours, more preferably 10 hours, but the reaction time can be appropriately increased or decreased.
  • the target compound can be produced as follows. That is, the compound of the above formula (Ve) is reacted with benzyl thiol to obtain a sulfide derivative, and then the benzoate in the sulfide derivative is hydrolyzed to obtain a compound represented by the general formula (VI):
  • reaction of the compound of the above formula (V-e) with benzyl thiol is carried out in the presence of a base, with respect to 1 mol of the compound of the above formula (V-e), 1 to 2 moles of each of the thiol and the base, It is preferably carried out using 1 to 1.2 mol.
  • the reaction is usually carried out by ethers such as tetrahydrofuran and dioxane; aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene; amides such as dimethylformamide; or a mixed solvent thereof. And preferably in tetrahydrofuran or dimethylformamide.
  • potassium t-butoxide, lithium hexamethylene disilazide and the like are used.
  • the reaction temperature is appropriately selected depending on the starting compound used, but is usually from 0 ° C to the boiling point of the solvent used in the reaction, preferably from 20 to 100 ° C.
  • the reaction is usually completed in 1 to 24 hours, preferably 2 to 10 hours, but the reaction time can be appropriately increased or decreased.
  • the condensation reaction between the carboxylic acid derivative of the above formula (VI) and the amines of the above formula (VII) is carried out based on 1 mole of the compound of the above formula (VI) and the compound of the above formula (VII)
  • the reaction is carried out using 1 to 2 mol, preferably 1 to 1.2 mol, of each agent.
  • the reaction is usually carried out in an ether such as tetrahydrofuran or dioxane, an amide such as dimethylformamide, a halogenated solvent such as dichloromethane or chloroform, or a mixed solvent thereof, preferably tetrohydrofuran. Can be carried out in dimethylformamide, chloroform.
  • the condensing agent DCC, EDC I, DMC, DPPA and the like are used.
  • the reaction temperature is appropriately selected depending on the starting compound used, but is usually from 0 ° C. to the boiling point of the solvent used in the reaction, preferably from 0 to 40 ° C., and more preferably room temperature.
  • the reaction is usually completed in 1 to 24 hours, preferably 1 to 12 hours, but the reaction time can be appropriately increased or decreased.
  • the oxidation reaction of the sulfide in the obtained compound is performed by adding peroxide,
  • the reaction is carried out using 1 to 2 mol, preferably 1 to 1.2 mol, of an oxidizing agent such as mCPBA.
  • the reaction can be usually performed in a halogen-based solvent such as dichloromethane, chloroform and the like.
  • the reaction temperature is appropriately selected depending on the starting compound used, but is usually from o: to the boiling point of the solvent used in the reaction, preferably from o ° C to room temperature.
  • the reaction is usually completed for 1 to 24 hours, preferably 2 to 12 hours, but the reaction time can be appropriately increased or decreased.
  • the intramolecular cyclization of the compound of the above formula (VIII) is carried out in a halogen-based solvent such as chloroform, in trichloroacetic anhydride; 22 mol, preferably 1.2 mol.
  • the reaction time is 5 minutes to 2 hours, preferably 30 minutes.
  • the reaction can be carried out at a temperature of from 178 ° C to room temperature.
  • the target compound can be produced as follows. That is, hydrazine is reacted with the compound of the above formula (V-e) to form benzohydrazide by reaction with a benzoate, and the subsequent intramolecular cyclization reaction is carried out without isolation in a one-pot manner.
  • reaction between the compound of the above formula (V-e) and hydrazine is carried out in such a manner that 1 mole of hydrazine monohydrate is used in an excess amount, preferably 1. It is carried out using 2-3 mol.
  • the reaction can be usually performed in an alcohol such as methanol, ethanol, or isopropyl alcohol.
  • the reaction temperature is appropriately selected depending on the starting compound used, but is usually from 0 to the boiling point of the solvent used in the reaction, preferably 20 to 150. C, more preferably 120 ° C.
  • the reaction is usually completed in 1 to 24 hours, preferably 12 to 16 hours, and more preferably 15 hours, but the reaction time can be appropriately increased or decreased.
  • reaction of the compound of the above formula (IV-ee) with the compound of the above formula (IX) is performed by reacting one mole of the compound of the above formula (IV-ee) with one mole of the compound of the above formula (IX).
  • the reaction is carried out using an excess amount, preferably 1.2 to 3 mol.
  • the reaction can be usually performed in alcohols such as methanol, ethanol, and isopropyl alcohol.
  • reaction temperature is appropriately selected depending on the starting compound used, but is usually 80 to 150 ° C., preferably 120.
  • the reaction is usually completed in 1 to 24 hours, preferably 1 to 5 hours, and more preferably 2 hours, but the reaction time can be appropriately increased or decreased.
  • the compound of the above formula (I-e) can be produced as an alternative method as follows. That is, the benzoic acid ester in the compound of the above formula (V-e) is hydrolyzed by a conventional method to obtain a compound of the general formula (X):
  • R 1 () has the above-mentioned meaning, and B c represents a tert-butyloxyl propyl group) in the presence of a condensing agent. By combining them, an amide compound can be obtained.
  • the obtained amide compound is treated with an acid to remove the Boc protecting group, and further subjected to an intramolecular cyclization reaction by heating in an organic solvent such as dimethylformamide, whereby the above-mentioned formula (IV-e) is obtained.
  • the condensation reaction between the carboxylic acid derivative represented by the above formula (X) and the Boc-protected hydrazine derivative represented by the above formula (XXI II) is carried out in the same manner as in the method shown in Production method B-1. Can be done.
  • the removal of the Boc group can be performed by treating with an acid such as hydrochloric acid-methanol or monodioxane hydrochloride according to a standard method.
  • the subsequent intramolecular cyclization reaction can be usually performed in an amide solvent such as dimethylformamide, dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone and the like.
  • the reaction temperature is appropriately selected depending on the starting compound used, but is usually 100 to 150 ° C, preferably 12 Ot.
  • the reaction is usually completed in 1 to 24 hours, preferably 1 to 5 hours, more preferably 2 hours, but the reaction time can be appropriately increased or decreased.
  • the subsequent intramolecular cyclization reaction is carried out by reacting the amide derivative obtained in the above reaction with a base such as lithium bis (trimethylsilyl) amide in an amount of 1 mol to 10 mol, preferably 2 to 5 mol.
  • a base such as lithium bis (trimethylsilyl) amide
  • the reaction can be usually performed in ethers such as ether and tetrahydrofuran.
  • the reaction temperature is preferably between ⁇ 78 ° C. and room temperature.
  • the reaction is usually completed in 5 minutes to 3 hours, preferably 30 minutes to 2 hours, but the reaction time can be appropriately increased or decreased.
  • Manufacturing method B-5
  • the compound of the formula (XXV) can be derivatized according to Production method B to obtain a benzoic acid derivative. Next, the ester in the benzoic acid derivative is hydrolyzed to give the general formula (XXV I):
  • the compound of the general formula (II), the compound of the general formula (II-d), the compound of the general formula (III), the compound of the general formula (III-c), and the compound of the general formula (VII) The compound of the general formula (VII-b), the compound of the general formula (IX), the compound of the general formula (XI), and the compound of the general formula (XXIII) will be described.
  • the aryloxoacetate derivative represented by the following formula is commercially available. This is also obtained by reacting a diazonium salt obtained by reacting an arylamine and a nitrite synthesized according to Reference Example 1 with an iodine ion, represented by the following general formula (XXI):
  • the 1,2-diaminoaryl compound represented by the general formula (III) is commercially available, and is also produced by reducing a nitro derivative with a metal such as iron under acidic conditions. (J. March, Advanced Organic Chemistry (Wiley—Interscience Pub license)).
  • the compound represented by the general formula (III-c) can be obtained by introducing a protecting group into one of the diamino groups in the compound of the general formula (III) (TW Green, Protrusive Group). Organic Synt hesis (John Wiley & Sons)).
  • the compound represented by the general formula (III-c) was prepared by reacting a commercially available 1-fluoro-2-nitro-7-lilyl derivative with 2,3-dimethoxybenzylamine according to Reference Example 2 under heating. Then, the nitro group in the obtained compound is subjected to metal reduction under acidic conditions to obtain an amino group, thereby obtaining an amino group.
  • the amines represented by the general formula (VII) can be obtained commercially, or can be produced by reducing oxime derived from commercially available ketones with lithium aluminum hydride ( J. March, Advan c ed Or g an ic C emi st ry (Wiley—Internsci en c e Pub 1 icati on)). R in the compound of the general formula (VII). If a reactive functional group is present on the above, it can be used, if necessary, after protection with an appropriate protecting group (TW Green, Protecti ve G roupsin Organic Synthetic). t he sis (John Wi ley & S ons)).
  • the compound represented by the general formula (VII-b) can be obtained commercially, and commercially available amines can be added to a commercially available tert-butyl ester of 2-bromoacetic acid in the presence of a base such as triethylamine.
  • a base such as triethylamine.
  • alkyl halides represented by the general formula (IX) can be obtained commercially.
  • the compound represented by the general formula (XI) can be produced by protecting a commercially available hydroxylamine derivative with t-butyldimethylsilyl chloride or the like (TW Green, Protecti ve Group sin Organic Synth). thesis (John Wi ley & Sons)).
  • the Boc-protected hydrazine derivative represented by the general formula (XXIII) can be obtained by using a commercially available amine as a raw material according to the method of J. Vida 1 or the like (Tetrahedron Letters, 39, 8845-8848, 1998). It can be produced by the action of oc_trichloromethyltyloxaziridine.
  • the Cdk 4 and Cdk 6 activities of the compound of the present invention and the 50% inhibitory concentration (IC 5 value) on cell proliferation were determined.
  • the cDNAs of Cdk4 and its activator cyclin D2 were each incorporated into a baculovirus expression vector to produce recombinant baculovirus. It was co-infected with insect cells Sf9 to form a cyclin D2-Cdk4 active complex. Was highly expressed. After the cells were collected and solubilized, they were purified by HPLC column chromatography [EMBO J., Vol. 15, 7060-7069, (1996)].
  • the substrate was a synthetic peptide corresponding to the amino acids 775 to 787 of the RB protein (Arg—Pro—Pro—ThrLeuSerPro-I le — Pro-His—Ile—Pro—Arg) [Jenpo's Journal (EMBO J.), Vol. 15, 7060–7069, (1996)].
  • the reaction was performed with a partial modification of the method of Kitagawa et al. [Oncogene, Vol. 7, pp. 1067-1074, (1992)].
  • the reaction volume was 21.1 n1
  • the composition of the reaction buffer (R buffer) was 2 OmM Tris-HCl buffer (pH 7.4) Zl OmM magnesium chloride Z4.5 mM 2 -Mercaptoethanol 1 mM ethylene oxide
  • ATP unlabeled adenosine triphosphate
  • [i33P] -labeled ATP 2000-4000Ci / mmo1e
  • test compound was added to the reaction system by adding 1.1 1 of a solution dissolved in dimethyl sulfoxide (DMSO).
  • control system was prepared by adding 1.1 H1 only to DMSO to the reaction system.
  • cyclin D3 As in the case of cyclin D2-Cdk4, cDNA of each of Cdk6 and its activator cyclin D3 was incorporated into a baculovirus expression vector to prepare a recombinant paculovirus. It was co-infected with insect cells Sf9 and overexpressed as a cyclin D3-Cdk6 active complex. After the cells were collected and solubilized, they were purified by HPLC column chromatography. (2) Activity measurement of cyclin D3—Cdk 6
  • the substrate was a synthetic peptide (Arg-Pro—Pro—Thr-Leu—Ser—Pro—I le—Pro—His—I le —Pro-Ar g) was used.
  • the reaction was carried out by partially modifying Kitagawa et al.'S method [Oncogene, Vol. 7, pages 1067-1074, (1992)].
  • the reaction volume was 21.1, and the cyclin D 3—Cdk 6 and 100 substrate peptides purified in R buffer, 50 M unlabeled ATP and 1 Ci [ ⁇ - 33 P] labeled ATP (2 000-4000Ci / mmo1e) was added and reacted at a reaction temperature of 30 ° C for 45 minutes. Thereafter, 10 ⁇ 1 35 OmM phosphate buffer was added to the reaction system to stop the reaction. After the substrate peptide was adsorbed on P81 paper, its radioactivity was measured with a liquid scintillation counter.
  • the compound according to the present invention was added to the reaction system by adding 1.1 1 of a solution dissolved in DMSO.
  • a control group was prepared by adding 1.11 l of DMSO to the reaction system.
  • Example 3 was selected as a representative compound of the compound according to the present invention, and the IC 5 of this compound against cyclin D 3 -Cdk 6 activity. The value was determined. The results are shown in the table below.
  • the compound according to the present invention since the compound according to the present invention has strong Cdk4 and Z or Cdk6 inhibitory activity, it is useful as a Cdk4 and / or Cdk6 inhibitor, particularly as a Cdk4 inhibitor.
  • the Cdk4 and Z or Cdk6 inhibitor may contain a pharmaceutically acceptable carrier or diluent.
  • the cells were cultured in an environment of saturated steam.
  • the cell growth inhibitory effect was determined by measuring the amount of formazan produced according to the method attached to the WST-8 kit for measuring cell proliferation.
  • WST-8 kit was purchased from Kishida Chemical Co., Ltd.
  • a dilution series with DMS ⁇ was prepared from a solution of the compound of Example 3 in DMS ⁇ .
  • only DMSO was added to the cell culture medium as a dilution series or a control without drug addition.
  • a dilution series of each drug or 50 1 of cell culture medium to which only DMS 0 was added was added to the cells pre-cultured in a 96 ⁇ eldish dish and cultured for 3 days.
  • the compound according to the present invention has a strong cell growth inhibitory action, it is useful as an anticancer agent (cancer therapeutic agent). That is, a pharmaceutical composition comprising the pyrazinone derivative or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof according to the present invention, or an anticancer agent comprising the biradinone derivative or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof according to the present invention Is considered effective in treating cancer patients.
  • the cancer agent may contain a pharmaceutically acceptable carrier or diluent.
  • “pharmaceutically acceptable carrier or diluent” includes excipients (eg, fats, honey, semi-solid and liquid polyols, natural or hardened oils, etc.); water (eg, distilled water, In particular, distilled water for injection, etc.), physiological saline, alcohol (eg, ethanol), glycerol, polyol, dextrose aqueous solution, mannitol, vegetable oil, etc .; additives [eg, bulking agent, disintegrant, binder, lubrication Agents, humectants, stabilizers, emulsifiers, dispersants, preservatives, sweeteners, colorants, seasonings or fragrances, thickeners, diluents, buffer substances, solvents or solubilizers, to achieve storage effects Drug, salt for changing osmotic pressure, coating agent, or antioxidant].
  • excipients eg, fats, honey, semi-solid and liquid polyols, natural or hardened
  • Suitable tumors in which the compound of the present invention is expected to have a therapeutic effect include, for example, human solid cancers.
  • Solid human cancers include, for example, brain cancer, head and neck cancer, esophageal cancer, thyroid cancer, small cell cancer, non-small cell cancer, breast cancer, stomach cancer, gallbladder, bile duct cancer, Liver cancer, colorectal cancer, colon cancer, rectal cancer, ovarian cancer, chorioepithelial cancer, endometrial cancer, cervical cancer, renal pelvis and ureter cancer, bladder cancer, prostate cancer, Penile cancer, testicular cancer, fetal cancer, Wilms cancer, skin cancer, malignant melanoma, neuroblastoma, osteosarcoma Ewing tumor, soft tissue sarcoma and the like.
  • the compound according to the present invention can also be used as a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • pharmaceutically acceptable salts include, for example, salts with alkali metals such as sodium and potassium.
  • the method for producing a pharmaceutically acceptable salt of the compound according to the present invention can be carried out by appropriately combining methods usually used in the field of synthetic organic chemistry. Specific examples include neutralization titration of a free solution of the compound according to the present invention with an alkaline solution.
  • Examples of the ester of the compound according to the present invention include methyl ester, ethyl ester and the like. These esters can be produced by esterifying a free propyl group according to a conventional method.
  • various forms can be selected, for example, oral preparations such as tablets, capsules, powders, granules, and liquids, for example, solutions and suspensions.
  • oral preparations such as tablets, capsules, powders, granules, and liquids, for example, solutions and suspensions.
  • Liquid parenteral preparations such as liquids are sterilized.
  • the solid preparation can be produced as it is in the form of tablets, capsules, granules or powder according to a standard method, but can also be produced using an appropriate additive.
  • the additive examples include sugars such as lactose and glucose; starches such as corn, wheat and rice; fatty acids such as stearic acid; inorganic salts such as sodium metasilicate, magnesium aluminate and anhydrous calcium phosphate; Synthetic polymers such as polyvinylpyrrolidone and polyalkylene glycol; fatty acid salts such as calcium stearate and magnesium stearate; alcohols such as stearyl alcohol and benzyl alcohol; for example, methyl cellulose, carboxymethyl cellulose, ethyl cellulose; Synthetic cellulose derivatives such as hydroxypropylmethylcellulose; and other commonly used additives such as water, gelatin, talc, vegetable oil, and gum arabic.
  • sugars such as lactose and glucose
  • starches such as corn, wheat and rice
  • fatty acids such as stearic acid
  • inorganic salts such as sodium metasilicate, magnesium aluminate and anhydrous calcium phosphate
  • These tablets, capsules, granules, powders, and other solid preparations generally contain 0.1 to 100% by weight, preferably 5 to 100% by weight, and more preferably 5 to 85% by weight. It can especially preferably contain 5 to 30% by weight of active ingredient.
  • the liquid preparation may be any suitable additive usually used in liquid preparations such as water, alcohols or plant-derived oils such as soybean oil, peanut oil, sesame oil, etc., and suspensions, syrups, injections, etc. It can be manufactured as a form.
  • Suitable solvents or diluents for parenteral administration by intramuscular injection, intravenous injection, or subcutaneous injection include, for example, distilled water for injection, lidocaine hydrochloride aqueous solution (for intramuscular injection), physiological saline, A glucose aqueous solution, ethanol, a liquid for intravenous injection (for example, an aqueous solution of citric acid, sodium citrate, etc.), an electrolyte solution (for example, intravenous drip infusion, intravenous injection) and the like, or a mixed solution thereof.
  • these injections can be in the form of a powder which has been dissolved in advance or a powder to which an appropriate additive has been added, which is dissolved at the time of use.
  • These injections can usually contain 0.1 to 10% by weight, preferably 1 to 5% by weight, of the active ingredient.
  • Liquid preparations such as suspensions or syrups for oral administration may contain 0.5 to 10% by weight, preferably 1 to 5% by weight, of the active ingredient.
  • the practically preferred dosage of the compounds according to the invention will depend on the type of compound used, the type of composition combined, the frequency of application and the particular site to be treated and the condition of the patient. Can be appropriately increased or decreased.
  • the dose per adult per day is 10 to 500 mg, preferably 10 to 200 mg for oral administration, 10 to 100 mg per day for parenteral administration, preferably intravenous injection, preferably. Or 10 to 3 Omg.
  • the number of administrations varies depending on the administration method and symptoms, but can be administered once, or 2 to 5 times, preferably 2 to 3 times.
  • Si 1 ica gel 60 F 254 (Merck) was used as a plate, and a UV detector was used as a detection method.
  • Wakoge 1 TM C-300 or C_200 (Wako Pure Chemical Industries) was used as the silica gel for the column.
  • HP 1100 series Hewlett Packard (HP) was used for high performance liquid chromatography.
  • MS spectra were measured using JMS-SX102A (JEOL) or QUATTRO II (micromass).
  • the NMR spectrum uses tetramethylsilane (TMS) as an internal standard when measuring with a heavy-mouthed form solution, methanol when measuring with a heavy methanol solution, and methanol when measuring with a heavy dimethyl sulfoxide solution. Measurements were made using dimethyl sulfoxide with a Gemi ni-200 (200 MHz; Varian), Gemini-300 (300 MHz; Varian), or VXR_300 (300 MHz; Varian) type spectrometer. Show the ⁇ value in ppm.
  • Example 2 'H-NMR (DMSO- d 6 ) ⁇ : 1.00-1.20 (1 H, m), 2.12-2.31 (3 ⁇ , m), 3.22-3.64 (2H, m ), 5.25-5. 3 2 (lH, m), 6.35—8.51 (7H, m), 12.7 (1H, s) .ma ss: 318 (M + 1) +.
  • the compounds of Example 2 to Example 13 were synthesized according to the method of Example 1 (Production Method A). However, in Examples 4 to 13, the target compounds were obtained as mixtures of regioisomers.
  • Example 2 the compounds of Example 2 to Example 13 were synthesized according to the method of Example 1 (Production Method A). However, in Examples 4 to 13, the target compounds were obtained as mixtures of regioisomers.
  • the reaction solution was stirred at 120 ° C for 30 minutes.
  • the reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel thin-layer chromatography (chloroform-methanol, 20: 1) to obtain 8.6 mg of the compound of Example 22 as a yellow solid.
  • Example 23 The compound of Example 23 was synthesized as a light brown solid using the compound obtained in 1) according to the method of Example 14.
  • Example 26 The following compounds of Example 26 and Example 27 were synthesized in the same manner as in Example 25 (Production method B-2a).
  • Example 26 The following compounds of Example 26 and Example 27 were synthesized in the same manner as in Example 25 (Production method B-2a).
  • Benzyl mercaptan 142m 1 (1.2 lmmo 1) was dissolved in 3 ml of dimethylformamide, 136 mg (1.2 lmmo 1) of potassium t-butoxide was added at room temperature, and the reaction solution was stirred for 5 minutes. A solution of 259 mg (0.604 mmol) of the compound obtained in 2) in dimethylformamide (1 ml) was added to the reaction mixture, and the mixture was stirred at 10 for 2 hours. After returning to room temperature, the reaction solution was concentrated under reduced pressure and purified by thin-layer silica gel chromatography to obtain 114 mg of the title compound as a colorless oil.
  • reaction solution was neutralized with 1N hydrochloric acid and extracted with chloroform.
  • the organic layer was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to give the title compound as a colorless solid. 967 mg was obtained.
  • Example 60 The following compounds of Examples 60 to 66 were synthesized according to the method of Example 41 (Production method B-4).
  • Example 67 The following compounds of Examples 67 to 75 were synthesized according to the method of Example 22 (Production Method A).
  • Example 76 Example 77 and Example 81 were synthesized according to the method of Example 22 (Production Method A).
  • Example 76
  • Example 78 The following compounds of Examples 78 to 80 were synthesized according to the method of Example 14 (Production Method A).
  • the reaction solution was concentrated under reduced pressure, 2 ml of trifluoroacetic acid was added to the residue, and the mixture was heated at 100 ° C for 20 minutes in a sealed tube.
  • the residue obtained after concentration under reduced pressure was purified by silica gel thin-layer chromatography (chloroform-methanol, 10: 1) to obtain 1.2 mg of the compound of Example 82 as a yellow solid.
  • Example 83-4 Using the compound obtained in Example 83-4), a reaction was carried out in the same manner as in Example 22-1), and 8 mg of the obtained compound was dissolved in 1,2-dichloroethane lm 1 and the mixture was heated at 0 ° C for 1 hour.
  • ___________________________________ In addition, 10 ⁇ l of black mouth ethyl was added, followed by heating at 110 in a sealed tube for 1 hour. After concentration of the reaction solution, 1 ml of methanol was added, and the mixture was heated at 90 for 21 hours. 0.8 ml of trifluoroacetic acid was added to the residue obtained after concentration, and the mixture was stirred at 120 ° C for 10 hours in a sealed tube.
  • the reaction mixture was extracted with port-form, washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated, and the residue was concentrated. ) To give 0.52 mg of the compound of Example 84.
  • Example 85 The compounds of Examples 85 to 87 below were synthesized according to the method of Example 28 (Production method B-1).
  • Example 85
  • Example 91 The compounds of Examples 91 to 94 below were synthesized according to the methods of Examples 88 and 89.
  • Example 83-4) (4- (N-benzyl-3-pyrrolidinyl) -2- (4-methoxybenzylamino) aniline
  • a target compound was synthesized in the same manner as in Example 88. did.
  • the target compound was synthesized according to the method of Example 84 using the compound of Example 98.
  • ⁇ -NMR (DMSO-d 6 ) ⁇ : 1.2 1 -2.41 (10 H, m), 3.50-3.69 (2H, m), 3.79—3.85 (2H, m ), 3.99-4.09 (1H, m), 4.70-4.90 (1H, m), 7.15-7.22 (1H, m), 7.30-7.39 ( 1H, m), 7.56 (1H, t, J 5.4 Hz), 7.85-8.01 (2H, m), 9.46 -9.54 (1H, m).
  • the target compound was synthesized according to the method of Example 98 (Production method B-1).
  • Example 101 The compounds of Examples 101 to 106 below were synthesized according to the methods of Examples 98 and 99, respectively (Production method B-1).
  • Example 101
  • the target compound was synthesized in the same manner as in Example 28 (Production method B-1).
  • the reaction solution was added dropwise to 10 ml of a solution of 900 ⁇ l (6.63 mmol) of getyl oxalate in tetrahydrofuran with stirring at ⁇ 78, the temperature was raised to room temperature, and the mixture was stirred for 20 minutes.
  • An aqueous solution of ammonium chloride was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with a filter form and dried over anhydrous magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate, 3: 2) to obtain 659 mg of the title compound.
  • the compound was subjected to deprotection of the B ⁇ C group and the 5-position SEM group using 4N hydrochloric acid-dioxane and purified by silica gel gel chromatography to obtain a cyclopentylhydrazine derivative as a yellow solid.
  • This derivative was dissolved in 5 ml of dimethylformamide and heated in a sealed tube at 120 ° C. for 2 hours.
  • the reaction solution was added to a hexane-ethyl acetate (1: 1) solvent, washed with water, an aqueous solution of sodium hydrogencarbonate, and an aqueous solution of ammonium chloride, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to obtain a yellow solid (70 mg).
  • I got The SEM group at the 1-position was deprotected by heating in 4 N dioxane hydrochloride by a conventional method to obtain 13 mg of the compound of Example 110.
  • the reaction mixture was added to a solution of getyl oxalate 8.1 Oml in 5 Oml of tetrahydrofuran at ⁇ 78 ° C. while stirring, and after heating to room temperature, stirring was continued for 30 minutes.
  • the reaction solution was added to an aqueous solution of ammonium chloride, extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with ammonium chloride and water, and dried over anhydrous magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the ketoester derivative
  • Example 114-4) Using the compound of Example 114-4) and Nt-butoxycarbonylethylenediamine as raw materials, a reaction was carried out in the same manner as in Example 114-5) to obtain an amide derivative.
  • the amide derivative was synthesized by removing the BOC group in the above.
  • the yellow oil obtained by concentrating the filtrate under reduced pressure was dissolved in 10 Oml of ethanol, 50 ml of water, 50 ml of a saturated aqueous solution of ammonium chloride and 352 g of iron powder were added, and the reaction solution was heated and refluxed for 3 hours with vigorous stirring. . After filtering off the insoluble matter, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in chloroform and the organic layer was washed with water and saturated saline, and dried over magnesium sulfate. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the residue obtained was purified by silica gel column chromatography (hexane monoacetate, 3: 1 to 2: 1). Recrystallization afforded 0.980 g of the title compound.
  • the compound of the present invention exhibits a remarkable inhibitory effect on the growth of cancer cells, so that a novel Cdk4 and Z or Cdk6 inhibitor for treating cancer patients is used. Can be provided.

Abstract

Compounds of the general formula (I) or pharmaceutically acceptable salts or esters thereof; pharmaceutical compositions, inhibitors against Cdk4 and/or Cdk6, or anticancer drugs, containing the compounds, the salts or the esters as the active ingredient; and processes for the preparation of them wherein Ar1 is aryl fused to the adjacent pyrazinone ring at its 5- and 6-positions, or the like; X is CO or the like; Y is CH or the like; Z is CH or the like; V is CH or the like; Wn is (CH2)n- (wherein n is 0 to 4); R1 is hydrogen, optionally substituted lower alkyl, or the like; R2 is hydrogen or the like; R¿3? and R4 are each independently hydrogen or the like; and R5 and R6 are each independently hydrogen, hydroxyl, or the like.

Description

明 新規ピラジノン誘導体 技術分野  Akira New pyrazinone derivatives Technical field
本発明は、 医薬として有用な、 2 ( 1 H) —ピラジノン縮合芳香環又は複素芳 香環誘導体、 その製造法及びそれを有効成分として含む医薬組成物等に関するも のである。 背景技術  The present invention relates to a 2 (1H) -pyrazinone condensed aromatic or heteroaromatic ring derivative useful as a medicament, a method for producing the same, a pharmaceutical composition containing the same as an active ingredient, and the like. Background art
正常細胞の増殖は、 細胞周期に従って進行する細胞分裂とその停止が秩序正し く起こるのに対し、 癌細胞の増殖は無秩序であることがその特徴とされているこ とから、 細胞周期制御機構の異常が発癌又は癌の悪性化に直接関係すると推定さ れている。哺乳動物細胞の細胞周期は、サイクリン依存性キナーゼ（以下、 「Cdk」 という） ファミリ一と呼ばれるセリン Zスレオニンキナーゼによって制御されて おり、 Cdkがその酵素活性を発現する為にはサイクリンと呼ばれる制御サブュニ ッ卜と複合体を形成することが必要である。 サイクリンもファミリーを形成して おり、 それぞれの Cdk分子は細胞周期特異的に発現する限定されたサイクリン分 子と複合体を形成することで、 特定の細胞周期の進行を制御していると考えられ ている。例えば Dタイプサイクリンは、 Cdk4あるいは Cdk6と結合して G1期の進 行を、 サイクリン E- Cdk2は G1/S境界を、 サイクリン A- Cdk 2は S期の進行を、 さらにサイクリン B- cdc2は G2/Mの進行をそれぞれ制御している。 なお、 Dタイ プサイクリンには Dl、 D2、 D3と 3つのサブタイプが知られ、 更に、 Cdkの活性は サイクリンとの結合のみならず、 Cdk分子のリン酸化 Z脱リン酸化、 サイクリン 分子の分解及び Cdk阻害蛋白質との結合により制御されていると考えられている [アドバンス ·キャンサー ·リサーチ （Advance Cancer Res. ) 、 第 66巻、 181- 212頁 （1995年） ；カレント 'オピニオン'イン.セル'バイオロジー （Current Opin. Cel l Biol . ) 、 第 7巻、 773- 780頁、 （1995年） ；ネイチヤー (Nature) 、 第 374巻、 13卜 134頁、 （1995年） ] 。 哺乳動物細胞における Cdk阻害蛋白質は、 構造 ·性質の違いから Cip/Kipファ ミリ一と I 4ファミリーの 2種に大別される。前者は幅広くサイクリン一 Cdk複 合体を阻害するのに対し、後者は Cdk4、 Cdk6と結合してこれらを特異的に阻害す る。 [ネイチヤー （Nature) 、 第 366巻、 704- 707頁、 （1993年） ；モレキユラ 一 'アンド 'セルラー'バイオロジー （Mo l . Cel l . Bio l . ) 、 第 15巻、 2627-2681 頁、 （1995年） ；ジーンズ ·アンド ·デベロプメント （Genes Dev. ) 、 第 9巻、 1149- 1163頁 （1995年） ] In normal cell growth, cell division progresses according to the cell cycle and arrest occurs regularly, whereas cancer cell growth is characterized by disorder. It has been presumed that abnormalities of the disease are directly related to carcinogenesis or malignant transformation of cancer. The cell cycle of mammalian cells is controlled by a serine Z-threonine kinase called the cyclin-dependent kinase (hereinafter referred to as “Cdk”) family. In order for Cdk to express its enzymatic activity, a regulatory subunit called cyclin is required. It is necessary to form a complex with the sample. Cyclin also forms a family, and it is thought that each Cdk molecule controls the progression of a specific cell cycle by forming a complex with a limited cyclin molecule that is specifically expressed in the cell cycle. ing. For example, D-type cyclin binds to Cdk4 or Cdk6 to progress in the G1 phase, cyclin E-Cdk2 to the G1 / S boundary, cyclin A-Cdk2 to the S phase, and cyclin B-cdc2 to G2 / M controls the progress of each. D-type cyclins are known to have three subtypes, Dl, D2, and D3.Moreover, Cdk activity not only binds to cyclins, but also phosphorylates Zd dephosphorylates Cdk molecules, degrades cyclin molecules, It is thought to be regulated by binding to Cdk inhibitory proteins [Advance Cancer Res., 66, 181-212 (1995); current 'opinion' in. Cell '. Biology (Current Opin. Cell Biol.), Vol. 7, pp. 773-780, (1995); Nature, Vol. 374, pp. 134, (1995)]. Cdk inhibitory proteins in mammalian cells are roughly classified into two types, Cip / Kip families and the I4 family, based on differences in structure and properties. The former broadly inhibits the cyclin-Cdk complex, while the latter specifically binds and inhibits Cdk4 and Cdk6. [Nature, Vol. 366, pp. 704-707, (1993); Morekiura-I and 'Cellular' Biology, Vol. 15, pp. 2627-2681, (1995); Jeans and Development (Genes Dev.), Vol. 9, pp. 1149-1163 (1995)]
前者の代表例には例えば P21 (Sdi l/Cipl/Waf l) が挙げられ、 このものは癌抑 制遺伝子産物 P53により R NA転写が誘導される [ジーンズ'アンド ·デベロプ メント（Genes Dev. ) , 第 9巻、 935- 944頁 （1995年） ] 。  Representative examples of the former include, for example, P21 (Sdil / Cipl / Wafl), which induces RNA transcription by the tumor suppressor gene product P53 [Jeans' and Development (Genes Dev.). , Vol. 9, pp. 935-944 (1995)].
一方、 例えば pl 6 (INK4a/MTSl/CDK4I/CDKN2)は後者に属する Cdk阻害蛋白質の 1つである。 pi 6遺伝子は、 ヒト癌細胞において高頻度に異常の見られるヒト染 色体 9p21に存在し、実際、臨床において pl6遺伝子の欠失が多数報告されている。 また、 pl 6 ノックアウトマウスにおける癌の発症頻度が高いことが報告されてい る [ネイチヤー ·ジエネテイクス （Nature Genet . ) 、 第 8卷、 27- 32頁、 （1994 年） ； トレンズ ·イン ·ジエネテイクス （Trends Genet . ) 、 第 11 卷、 136-140 頁、 （1995年） ；セル （Ce l l) 、 第 85巻、 27- 37頁、 （1996年） ] 。  On the other hand, for example, pl 6 (INK4a / MTSl / CDK4I / CDKN2) is one of the Cdk inhibitory proteins belonging to the latter. The pi6 gene is present in the human chromosome 9p21, which is frequently found abnormal in human cancer cells, and in fact, many pl6 gene deletions have been reported in clinical practice. It has also been reported that the incidence of cancer in pl 6 knockout mice is high [Nature Genet., Vol. 8, pp. 27-32, (1994); Trends in Genetics. Genet.), Vol. 11, pp. 136-140, (1995); Cell, Vol. 85, pp. 27-37, (1996)].
それぞれの Cdkは細胞周期の特定の時期にある標的蛋白質をリン酸化すること で細胞周期の進行を制御しているが、 中でも網膜芽細胞腫 （RB) 蛋白質はもつと も重要な標的蛋白質の一つと考えられている。 RB蛋白質は G1期から S期への進 行の鍵を握る蛋白質で、 G1後期から S初期にかけて急速にリン酸化を受ける。 そ のリン酸化は細胞周期の進行に伴つてサイクリン D- Cdk4/Cdk6複合体、 次いでサ イクリン E— Cdk2複合体が担っていると考えられている。 RB蛋白質が高リン酸化 体になるとそれまで G1前期に低リン酸化体 RBと転写因子 E2Fによって形成され ていた複合体が解離する。その結果 E2Fが転写活性体になると共に RB- E2F複合体 によるプロモー夕一活性の抑制が解除され、 E2F依存的な転写が活性化される。 現在のところ、 E2Fとそれを抑制する RB蛋白質、 さらに RB蛋白質の機能を抑制 的に制御する Cdk4/Cdk6、 それらのキナーゼ活性を調節する Cdk阻害蛋白質およ び Dタイプサイクリンからなる Cdk- RB経路が、 G1期から S期への進行を制御す る重要な機構ととらえられている [セル（Cell)、第 58巻、 1097- 1105頁、 （1989 年） ；セル（Cell)、第 65巻、 1053- 1061頁、 (1991年) ；オンコジーン（Oncogene)、 第 7巻、 1067-1074頁、 （1992年） ；カレント ·オピニオン ·イン ·セル ·バイ ォロジ一 （Current Opin. Cell Biol.) 、 第 8巻、 805- 814頁、 （1996年） ；モ レキユラ一 'アンド 'セルラー 'バイオロジー （Mol. Cell. Biol.) 、 第 18巻、 753- 761頁、 （1998年） ] 。 実際に E2Fの結合 DNA配列は例えば S期に重要な多 くの細胞増殖関連遺伝子の上流に存在しており、 このうちの複数の遺伝子で E2F 依存的に G1後期から S初期にかけて転写が活性化されることが報告されている [ジ ·ェンポ 'ジャーナル （EMB0L) 、 第 9巻、 2179- 2184頁、 （1990年） ；モ レキユラ一 'アンド 'セルラー 'バイオロジー （Mol. Cell. Biol.) 、 第 13巻、 1610- 1618頁、 (1993年) ] 。 Each Cdk regulates cell cycle progression by phosphorylating a target protein at a specific stage of the cell cycle. Among them, the retinoblastoma (RB) protein is one of the most important target proteins. Is considered one. The RB protein is a key protein in the progression from G1 phase to S phase, and is rapidly phosphorylated from late G1 to early S. Its phosphorylation is thought to be carried out by the cyclin D-Cdk4 / Cdk6 complex and then by the cyclin E-Cdk2 complex as the cell cycle progresses. When the RB protein becomes hyperphosphorylated, the complex formed by the hypophosphorylated RB and the transcription factor E2F in the early G1 phase is dissociated. As a result, E2F becomes a transcriptional activator, and the suppression of promoter activity by the RB-E2F complex is released, and E2F-dependent transcription is activated. At present, the Cdk-RB pathway is composed of E2F, its RB protein that suppresses it, Cdk4 / Cdk6 that suppresses the function of RB protein, Cdk inhibitory protein that regulates their kinase activity, and D-type cyclin Controls the progression from G1 to S phase Cell, Vol. 58, pp. 1097-1105, (1989); Cell, Vol. 65, pp. 1053-11061, (1991); Oncogene ( Oncogene), 7, 1067-1074, (1992); Current Opin. Cell Biol., 8, 805-814, (1996) Molecule 'and' cellular 'biology (Mol. Cell. Biol.), Vol. 18, pp. 753-761, (1998)]. In fact, the binding DNA sequence of E2F exists upstream of many cell growth-related genes that are important in, for example, S phase, and among these genes, transcription is activated from late G1 to early S in an E2F-dependent manner. [Jenpo's Journal (EMB0L), Vol. 9, pp. 2179-2184, (1990); Morekiura-I and 'Cellular' Biology (Mol. Cell. Biol.) , Vol. 13, pp. 1610-1618, (1993)].
Cdk- RB経路を構成するいずれかの因子の異常、例えば機能的 pl6の欠失やサイ クリン D1高発現や Cdk4高発現や機能的 RB蛋白質の欠失などがヒトの癌において 高頻度に検出されている [サイエンス (Science)、第 254巻、 1138- 1146頁、 (1991 年） ；キャンサー · リサーチ (Cancer Res.) 、 第 53巻、 5535- 5541頁、 （1993 年）；カレント ·オピニオン 'イン 'セル'バイオロジー（Current Opin. Cell Biol. )、 第 8巻、 805-814頁、 （1996年） ] 。 これらは、 いずれも G1期から S期への進行 を促進する方向への異常であり、 この経路が癌ィヒあるいは癌細胞の異常増殖にお いて重要な役割を担っていることは明らかである。  Abnormalities in any of the factors constituting the Cdk-RB pathway, such as deletion of functional pl6, high expression of cyclin D1, high expression of Cdk4, or deletion of functional RB protein, are frequently detected in human cancers. [Science, Vol. 254, pp. 1138-1146, (1991); Cancer Research. Vol. 53, pp. 5535-5541, (1993); Current Opinion'in 'Cell' Biology (Current Opin. Cell Biol.), Vol. 8, pp. 805-814, (1996)]. These are all abnormalities that promote the progression from G1 phase to S phase, and it is clear that this pathway plays an important role in the abnormal growth of cancer cells or cancer cells .
Cdkファミリー阻害作用を有する公知の化合物としては、 例えば f 1 a V o p i r i d o 1 (フラボピリドール） に代表される一連のクロモン誘導体が知ら れている (WO 97 16447、 98/13344) 。  As a known compound having a Cdk family inhibitory action, for example, a series of chromone derivatives represented by f1aVopiridol (flavopyridol) are known (WO 97 16447, 98/13344).
また、 本発明に係る化合物に構造的に近似する先行技術としては、 例えば特表 平 10— 502630号公報 （引例 A)、 WO 99/46260公報（引例 B)、 W099/46264公報 （引例 C) 、 WO 98/13368公報 （引例 D) 、 W099/50254公報 （引例 E) 、 特開平 11一 149982号公報 （引例 F) 及び特開平 4— 1 8247 1号公報 （引例 G) が挙げられる。  Examples of the prior art which is structurally similar to the compound according to the present invention include, for example, Japanese Patent Application Laid-Open No. 10-502630 (Reference A), WO 99/46260 (Reference B), and W099 / 46264 (Reference C). WO 98/13368 (Reference D), W099 / 50254 (Reference E), JP-A-11-1149982 (Reference F), and JP-A-4-182471 (Reference G).
引例 Aには、 置換 2 (1H) 一ピリドピラジノン誘導体が開示されている。 し かしながら、 引例 Aに記載の化合物はビラジノン環 1位に水素原子以外の置換基 を有することを特徴とするのに対し、 本発明に係る化合物は、 ピラジノン環 1位 の置換基が水素原子に固定されることを特徴とするために化学構造上全く異なる 化合物である。 さらには引例 A記載の化合物の用途は、 T N F産生阻害、 ホスホ ジエステラーゼ I V産生阻害物質に係り、 本発明に係る C d k 4及び Z又は C d k 6阻害に基づく用途とは直接関連性のないものである。 Reference A discloses substituted 2 (1H) monopyridopyrazinone derivatives. However, the compound described in Reference A has a substituent other than a hydrogen atom at the 1-position of the biradinone ring. On the other hand, the compound according to the present invention is a compound having a completely different chemical structure because the substituent at the 1-position of the pyrazinone ring is fixed to a hydrogen atom. Furthermore, the use of the compounds described in Reference A relates to substances that inhibit TNF production and phosphodiesterase IV production, and are not directly related to the use based on C dk 4 and Z or C dk 6 inhibition according to the present invention. It is.
引例 B、 引例 C及び引例 Dには、 置換 2 ( 1 H) —ピリドピラジノン誘導体が 開示されている。 しかしながら、 各引例に記載の化合物はピラジノン環 3位に置 換 3—インドリル基を有することを特徴とすることに対し、 本発明では該置換基 とは構造の異なる置換フエニル基又は置換ピリジル基を有することを特徴とする. ために化学構造上全く異なる化合物である。 さらには引例 B、 引例 C及び引例 D に記載の化合物の用途は、 プロテインキナーゼ C阻害に基づく癌、 炎症、 免疫疾 患、 気管支肺疾患、 心疾患等であり、 本発明に係る C d k 4及び Z又は C d k 6 阻害に基づく用途とは直接関係しない発明である。  References B, C and D disclose substituted 2 (1H) -pyridopyrazinone derivatives. However, the compounds described in each reference are characterized by having a substituted 3-indolyl group at the 3-position of the pyrazinone ring, whereas in the present invention, a substituted phenyl group or a substituted pyridyl group having a different structure from the substituent is used. These compounds are completely different from each other in chemical structure. Furthermore, the use of the compounds described in Reference B, Reference C and Reference D is for cancer, inflammation, immune disease, broncho-pulmonary disease, heart disease, etc. based on protein kinase C inhibition. Inventions not directly related to uses based on Z or C dk 6 inhibition.
引例 Eには、 置換 2 ( 1 H) 一ピリドピラジノン誘導体を含む複素環ィ匕合物が 開示されている。 しかしながら引例 Eに記載の化合物は、 ピラジノン環 1位に水 素原子以外の置換基を有することを特徴とするのに対し、 本発明ではピラジノン 環 1位の置換基は水素原子に固定されることを特徴とするために化学構造上全く 異なる化合物である。 さらに本引例に記載の化合物の用途は、 ファクター X a阻 害物質に係り、 本発明に係る C d k 4及び/又は C d k 6阻害に基づく用途とは 直接関係しない発明である。  Reference E discloses a heterocyclic compound containing a substituted 2 (1H) -pyridopyrazinone derivative. However, the compound described in Reference E has a substituent other than a hydrogen atom at position 1 of the pyrazinone ring, whereas in the present invention, the substituent at position 1 of the pyrazinone ring is fixed to a hydrogen atom. These compounds are completely different from each other in chemical structure because of their characteristics. Further, the use of the compounds described in this reference relates to Factor Xa inhibitors, and is not directly related to the use based on Cdk4 and / or Cdk6 inhibition according to the present invention.
引例 F及び引例 Gには、 置換 2 ( 1 H) 一ピリドピラジノン誘導体を含む複 素環化合物が開示されている。 しかしながら各引例に記載の化合物は、 ピラジノ ン環 1位に水素原子以外の置換基を有することを特徴とするのに対し、 本発明で はピラジノン環 1位の置換基は水素原子に固定されることを特徴とするために化 学構造上全く異なる化合物である。 さらに本引例に記載の化合物の用途は、 エレ クトロルミネッセンス素子、 色素に係るものであり、 本発明とは発明の属する技 術分野が全く異なる発明である。  References F and G disclose complex ring compounds containing substituted 2 (1H) -pyridopyrazinone derivatives. However, the compounds described in each reference have a substituent other than a hydrogen atom at position 1 of the pyrazinone ring, whereas in the present invention, the substituent at position 1 of the pyrazinone ring is fixed to a hydrogen atom. These compounds are completely different from each other in chemical structure. Further, the applications of the compounds described in this reference relate to electroluminescence devices and dyes, and are inventions in which the technical field to which the invention belongs is completely different from the present invention.
したがって、 本発明は、 文献未記載の新規な化合物及ぴその製造方法に関する 発明であって、 上記引例 Aないし引例 Gに基づいて、 当業者が容易になし得ない 発明である。 Therefore, the present invention relates to a novel compound not described in the literature and a method for producing the same, and cannot be easily made by those skilled in the art based on References A to G. It is an invention.
上述したとおり、 Cdkファミリー阻害作用を有する化合物には、 クロモン誘 導体が挙げられるが、 これらの化合物の Cdk 4に対する阻害活性は、 十分では なく、 一層阻害活性の高い化合物が求められている。 さらに例えば Cdk6等に 対する異質な阻害活性を併せ持った新たな化合物が求められている。 発明 の 開 示  As described above, compounds having a Cdk family inhibitory activity include chromone derivatives, but the inhibitory activity of these compounds on Cdk4 is not sufficient, and compounds with even higher inhibitory activity are required. Further, for example, new compounds having a heterogeneous inhibitory activity on Cdk6 and the like are required. Disclosure of invention
本発明者らは、 優れた C d k 4阻害作用又は C d k 6阻害作用を有する化合物 を提供することを目的として、 鋭意研究した結果、 2 (1 H) -ビラジノン骨格 を有する新規な化合物が C d k 4及び Z又は C d k 6阻害作用を有することを見 出し、 本発明を完成した。  The present inventors have conducted intensive studies with the aim of providing a compound having an excellent C dk 4 inhibitory activity or C dk 6 inhibitory activity.As a result, a novel compound having a 2 (1H) -biradinone skeleton The present inventors have found that they have dk4 and Z or Cdk6 inhibitory effects, and have completed the present invention.
即ち、 本発明は、 ピラジノン誘導体である一般式 (I) ：  That is, the present invention provides a pyrazinone derivative represented by the following general formula (I):
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ぼ中、 Inside
Αι^は、 隣接するピラジノン環の 5位及び 6位と縮環する、 ァリ一ル基又は ピリジル基、 ピリミジニル基、 ピロリル基、 ピラゾリル基、 チェニル基及びビラ ジニル基からなる群より選択される 5員環若しくは 6員環の芳香族複素環を示し、 Αι ^ is selected from the group consisting of an aryl group or a pyridyl group, a pyrimidinyl group, a pyrrolyl group, a pyrazolyl group, a chenyl group, and a virazinyl group fused to the 5- and 6-positions of the adjacent pyrazinone ring A 5- or 6-membered aromatic heterocyclic ring;
Xは、 CO、 S〇、 S〇2又は NC〇R (ここで、 Rは、 水素原子、 又は低級 アルキル基、 ァリール基若しくはァラルキル基 {該低級アルキル基、 該ァリール 基又は該ァラルキル基は、 水酸基、 カルボキシル基、 力ルバモイル基、 及びスル ファモイル基からなる群から選択される同一若しくは異なる置換基を 1個若しく は 2個以上有していてもよい } を示す） を示し、 X is, CO, S_〇, S_〇 2 or NC_〇_R (wherein, R represents a hydrogen atom, or a lower alkyl group, Ariru group or Ararukiru group {said lower alkyl group, said Ariru group or the Ararukiru group, Which may have one or two or more identical or different substituents selected from the group consisting of a hydroxyl group, a carboxyl group, a sulfamoyl group, and a sulfamoyl group.)
Yは、 CH又は Nを示し、 Zは、 CH、 C、 N、 S又は O (ここで、 Zが Cを示すとき、 Zは、 R2と一 緒になって、 COを形成し； また、 Zが S又は〇を示すとき、 Zは、 R2と一 緒になって、 それぞれ S又は〇を形成する） を示し （但し、 Xが COであって、 Y及び Zが同時に CHの場合を除く） 、 Y represents CH or N, Z is CH, C, N, S or O (where Z represents C, Z together with R 2 forms CO; and Z represents S or 〇 , Z together with R 2 form S or そ れ ぞ れ, respectively, unless X is CO and Y and Z are simultaneously CH.
Vは、 CH又は Nを示し、  V represents CH or N,
Wnは、 ― (CH2) „- (ここで、 n=0、 1、 2、 3、 又は 4であり ； そ して、 n>0のとき、 ― （CH2) n—中の 1個若しくは 2個の水素原子が同一 若しくは異なる低級アルキル基 (Rw) で置換されてもよく ； また、 n>0の とき、 Rwは、 Rい Y及び Wnと一緒に、 又は、 R2、 Z及び Wnと一緒に、 或い は、 もう 1個の Rw及び Wnと一緒に、 C5—〇8シクロアルキル基を形成してもよ い) を示し、 W n is — (CH 2 ) „-(where n = 0, 1, 2, 3, or 4; and when n> 0, — (CH 2 ) n —one of Or two or more hydrogen atoms may be replaced by the same or different lower alkyl groups (R w ); and when n> 0, R w is together with R Y and W n or R with 2, Z and W n, walk, together with one more R w and W n, C 5 -〇 8 but it may also form a cycloalkyl group), and
は、 水素原子を示すか；  Indicates a hydrogen atom;
或いは、 低級アルキル基、 低級アルケニル基又は低級アルキニル基 （該低級アル キル基、 該低級アルケニル基又は該低級アルキニル基は、 く置換基群ひ >より選 択される同一若しくは異なる置換基を 1個若しくは 2個以上有していてもよい） を示す力、； Alternatively, a lower alkyl group, a lower alkenyl group, or a lower alkynyl group (the lower alkyl group, the lower alkenyl group, or the lower alkynyl group is one or more identical or different substituents selected from a substituent group). Or may have more than one) force;
或いは、 C3— (：8シクロアルキル基、 C 5— C 8シクロアルケニル基及びァリ一ル 基からなる群より選ばれる脂肪族若しくは芳香族環状置換基 （該脂肪族若しくは 芳香族環状置換基は、 ぐ置換基群ひ >より選択される置換基、 並びに/又は、 く 置換基群 α>より選択される同一若しくは異なる置換基で 1個若しくは 2個以上 置換されてもよい低級アルキル基及び低級アルケニル基からなる群より選択され る置換基を、 1個若しくは 2個以上有していてもよい） 、 又は該脂肪族若しくは 芳香族環状置換基で置換される低級アルキル基を示すか； Or an aliphatic or aromatic cyclic substituent selected from the group consisting of C 3 — (: 8 cycloalkyl group, C 5 — C 8 cycloalkenyl group and aryl group (the aliphatic or aromatic cyclic substituent And / or a lower alkyl group which may be substituted one or more times with the same or different substituents selected from the substituent group α> and / or A lower alkenyl group which may have one or more substituents selected from the group consisting of a lower alkenyl group), or a lower alkyl group substituted with the aliphatic or aromatic cyclic substituent;
或いは、 <置換基群) 3>より選択される N、 S若しくは 0を少なくとも 1個含む 5員環若しくは 6員環である芳香族若しくは脂肪族複素環 （該芳香族若しくは脂 肪族複素環は、 <置換基群 α>より選択される置換基、 並びに ζ又は、 ァリール 基及び <置換基群 より選択される同一若しくは異なる置換基で 1個若しくは 2個以上置換されてもよい低級アルキル基を、 1個若しくは 2個以上有していて もよい） 、 又は該芳香族若しくは脂肪族複素環で置換される低級アルキル基を示 し、 Alternatively, a 5- or 6-membered aromatic or aliphatic heterocyclic ring containing at least one N, S or 0 selected from <Substituent group> 3 (the aromatic or aliphatic heterocyclic ring is A substituent selected from <substituent group α>, and ζ or an aryl group and a lower alkyl group which may be substituted with one or more same or different substituents selected from <substituent group. , Or one or more), or a lower alkyl group substituted with the aromatic or aliphatic heterocyclic ring. And
R 2は、 水素原子又は低級アルキル基 （該低級アルキル基は、 水酸基、 シァノ 基及び低級アルコキシ基からなる群より選択される同一若しくは異なる置換基を 1個若しくは 2個以上有してもよい） を示すか； R 2 is a hydrogen atom or a lower alkyl group (the lower alkyl group may have one or more same or different substituents selected from the group consisting of a hydroxyl group, a cyano group and a lower alkoxy group) Show;
或いは、 n = 0のとき、 結合する Z、 Y及び とともに、 Y及び Z又は Zとは 異なる原子であって S及び 0からなる群より選択されるへテロ原子を少なくとも 1種を包含してもよい、 Alternatively, when n = 0, it may contain at least one heteroatom selected from the group consisting of S and 0, which is different from Y and Z or Z together with Z, Y and Good,
0 、S  0, S
N- N- N-  N- N- N-
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からなる群より選択される 5員環ないし 7員環の飽和脂肪族複素環基 （該飽和脂 肪族複素環基は、 <置換基群ひ >より選択される置換基、 並びに Z又は、 低級ァ ルキル基、 低級アルケニル基、 ァリ一ル基及びァラルキル基からなる群より選択 される置換基 {該置換基は、 <置換基群 α >より選択される同一若しくは異なる 置換基で 1個若しくは 2個以上置換されてもよい } を、 1個若しくは 2個以上有 してもよい） を形成し （但し、 Ζが Cを示すとき、 Ζは、 R 2と一緒になつて、 C Oを形成し； また、 Zが S又は Oを示すとき、 Zは、 R 2と一緒になつて、 それぞれ S又は oを形成する） 、 A 5- or 7-membered saturated aliphatic heterocyclic group selected from the group consisting of (the saturated aliphatic heterocyclic group is a substituent selected from <substituent group H>, and Z or lower A substituent selected from the group consisting of an alkyl group, a lower alkenyl group, an aryl group and an aralkyl group (the substituent is one or more of the same or different substituents selected from <substituent group α> (Which may be substituted two or more times) may have one or two or more) (provided that when 示 す represents C, Ζ is combined with R 2 to form CO And when Z represents S or O, Z together with R 2 forms S or o, respectively),
R 3及び R 4は、 同一又は異なって、 水素原子、 ハロゲン原子、 7酸基、 若しく はァミノ基、 又は低級アルキル基、 ァリール基若しくはァラルキル基 （該低級ァ ルキル基、 該ァリ一ル基又は該ァラルキル基は、 く置換基群 >及び <置換基群 ァ>より選択される同一若しくは異なる置換基を 1個若しくは 2個以上有しても よい） を示し、 R 3 and R 4 may be the same or different and are each a hydrogen atom, a halogen atom, a 7 acid group, or an amino group, or a lower alkyl group, an aryl group or an aralkyl group (the lower alkyl group, the aryl group) Group or the aralkyl group may have one or two or more identical or different substituents selected from a group of substituents> and <substituent group a>).
R 5及び R 6は、 同一又は異なって、 水素原子； R 5 and R 6 are the same or different and are each a hydrogen atom;
<置換基群 α >及び <置換基群ァ>より選択される置換基； A substituent selected from <substituent group α > and <substituent group a>;
式： Y「 W— Y 2— R p {ここで、 Formula: Y "W— Y 2 — R p {here,
Rpは、 水素原子を示すか；或いは、 低級アルキル基、 シクロ低級アルキ ル基、 低級アルケニル基、 低級アルキニル基、 又はァリール基 {該低級アルキル 基、 該シクロ低級アルキル基、 該低級アルケニル基、 該低級アルキニル基、 又は 該ァリール基は、 <置換基群 >より選択される同一若しくは異なる置換基を 1 個若しくは 2個以上有してもよい } を示すか；或いは、 く置換基群 δ>より選択 される芳香族複素環基又は <置換基群 ε >より選択される脂肪族複素環基を示し、 Wは、 単結合、 酸素原子、 硫黄原子、 スルフィニル基、 スルホニル基、 Ν RQ、 S〇2NRq、 N (Rq) S〇2NRr、 N (Rg) S02、 CH (〇Rq) 、 C ONRq、 N (Rq) CO、 N (Rq) CONRr、 N (Rq) COO、 N (Rq) C S〇、 N (RQ) COS、 C (Rg) =CRr C≡C、 CO、 CS、 〇C (〇） 、 〇C (O) NRQ、 OC (S) NRq、 S C (O) 、 S C (O) NRq又は C (O) O (ここで、 Rq及び Rrは、 水素原子、 低級アルキル基、 ァリール基又はァラル 千レ基を示す) を示し、 R p represents a hydrogen atom; or a lower alkyl group, a cyclo lower alkyl group, a lower alkenyl group, a lower alkynyl group, or an aryl group {the lower alkyl group, the cyclo lower alkyl group, the lower alkenyl group, The lower alkynyl group or the aryl group may have one or two or more identical or different substituents selected from <substituent group>; or Represents an aromatic heterocyclic group selected from the group consisting of an aromatic heterocyclic group selected from the group consisting of an aromatic heterocyclic group selected from the group consisting of a single bond, an oxygen atom, a sulfur atom, a sulfinyl group, a sulfonyl group, Ν R Q , S_〇 2 NR q, N (R q ) S_〇 2 NR r, N (R g ) S0 2, CH ( 〇_R q), C ONR q, N (R q) CO, N (R q) CONR r , N (R q ) COO, N (R q ) CS〇, N (R Q ) COS, C (R g ) = CR r C≡C, CO, CS, 〇C (〇), 〇C (O) NR Q , O C (S) NR q, SC (O), SC (O) NR q or a C (O) O (wherein, R q and R r is a hydrogen atom, a lower alkyl group, a Ariru group or Araru Senremoto Indicates),
及び Y2は、 同一又は異なって、 単結合又は直鎖状若しくは分枝状の低 級アルキレン基を示す） ； And Y 2 are the same or different and represent a single bond or a linear or branched lower alkylene group);
或いは、 C3— ( 8シクロアルキル基、 c5—〇8シクロアルケニル基及びァリール 基からなる群より選ばれる脂肪族若しくは芳香族環状置換基 （該脂肪族若しくは 芳香族環状置換基は、 低級アルキル基； c3—じ8シクロアルキル基若しくはァ リール基で置換される低級アルキル基； 又は C 3— C 8シクロアルキル基を有し ていてもよい） 、 Alternatively, C 3 - (8 cycloalkyl group, c 5 -〇 8 aliphatic or aromatic cyclic substituent (said aliphatic or aromatic cyclic substituent selected from the group consisting of cycloalkenyl groups and Ariru groups are lower alkyl group; may have a C 8 cycloalkyl group), -; - or C 3 c 3 Ji lower alkyl group is replaced by 8 cycloalkyl group or § aryl group
又はく置換基群 ι8>より選択される N、 S若しくは Oを少なくとも 1個含む 5員 環若しくは 6員環である芳香族若しくは脂肪族複素環 （該芳香族若しくは脂肪族 複素環は、 低級アルキル基； C3— (：8シクロアルキル基若しくはァリール基で 置換される低級アルキル基； 又は C 3— ( 8シクロアルキル基を有していてもよ い） を示し、 Or a 5- or 6-membered aromatic or aliphatic heterocyclic ring containing at least one N, S or O selected from the substituent group ι8> (the aromatic or aliphatic heterocyclic ring is a lower alkyl C 3 — (: a lower alkyl group substituted with an 8- cycloalkyl group or an aryl group); or C 3 — (which may have an 8- cycloalkyl group);
ここで、 く置換基群ひ >、 <置換基群 )3>、 く置換基群ァ>、 く置換基群 <5 >、 及び <置換基群 ε>は、 下記の通りである。  Here, <substituent group>, <substituent group) 3>, <substituent group a>, <substituent group <5>, and <substituent group ε> are as follows.
<置換基群 α〉： 水酸基、 シァノ基、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 力ルポキシル基、 カルパモイル基、 ホルミル基、 低級アルカノィル基、 低級アルコキシ基、 低級アルコキシ力ルポ二 ル基、 低級アルキルカルポニルォキシ基、 低級アルキルカルパモイル基、 ジ低級 アルキル力ルバモイル基、 力ルバモイルォキシ基、 低級アルキル力ルバモイルォ キシ基、 ジ低級アルキル力ルバモイルォキシ基、 アミノ基、 低級アルキルアミノ 基、 ジ低級アルキルアミノ基、 トリ低級アルキルアンモニォ基、 低級アルカノィ ルァミノ基、 ァロイルァミノ基、 低級アルカノィルアミジノ基、 低級アルキルス ルホニルァミノ基、 ヒドロキシィミノ基、 低級アルコキシィミノ基、 低級アルキ ルチオ基、 低級アルキルスルフィニル基、 低級アルキルスルホニル基及びスルフ ァモイル基 <Substituent group α>: Hydroxyl group, cyano group, halogen atom, nitro group, propyloxyl group, carpamoyl group, formyl group, lower alkanoyl group, lower alkoxy group, lower alkoxyl propyl group, lower alkyl carboxy group, lower alkyl carbamoyl group, Di-lower alkyl rubamoyl group, rubamoyloxy group, lower alkyl rubamoyloxy group, di-lower alkyl rubamoyloxy group, amino group, lower alkylamino group, di-lower alkylamino group, tri-lower alkylammonio group, lower alkanoylamino group , Aryloamino, lower alkanoylamidino, lower alkylsulfonylamino, hydroxyimino, lower alkoxyimino, lower alkylthio, lower alkylsulfinyl, lower alkylsulfonyl and Surkh Amoiru based on
<置換基群) 3 >：  <Substituent group> 3>:
ピロリル基、 ピロリジニル基、 チェニル基、 フリル基、 チアゾリル基、 イミダゾ リル基、 ピラゾリル基、 ォキサゾリル基、 イソキサゾリル基、 ピリジル基、 ピリ ミジニル基、 ピラジニル基、 ピペリジニル基、 ピペラジニル基及びモルホリニル 基 Pyrrolyl group, pyrrolidinyl group, chenyl group, furyl group, thiazolyl group, imidazolyl group, pyrazolyl group, oxazolyl group, isoxazolyl group, pyridyl group, pyrimidinyl group, pyrazinyl group, piperidinyl group, piperazinyl group, and morpholinyl group
<置換基群ァ>：  <Substituent group a>:
ヒドロキシ低級アルキル基、 シァノ低級アルキル基、 ハロ低級アルキル基、 カル ポキシ低級アルキル基、 力ルバモイル低級アルキル基、 ァミノ低級アルキル基、 低級アルキルアミノ低級アルキル基、 ジ低級アルキルアミノ低級アルキル基、 及 びトリ低級アルキルァンモニォ低級アルキル基 Hydroxy lower alkyl group, cyano lower alkyl group, halo lower alkyl group, carboxy lower alkyl group, carbamoyl lower alkyl group, amino lower alkyl group, lower alkylamino lower alkyl group, di-lower alkylamino lower alkyl group, and tri Lower alkylammonio lower alkyl group
<置換基群 δ > : <Substituent group δ>:
イミダゾリル基、 イソォキサゾリル基、 イソキノリル基、 イソインドリル基、 ィ ンダゾリル基、 インドリル基、 インドリジニル基、 イソチアゾリル基、 エチレン ジォキシフエニル基、 ォキサゾリル基、 ピリジル基、 ピラジル基、 ピラジニル基、 ピリミジニル基、 ピリダジニル基、 ピラゾリル基、 キノキサリニル基、 キノリル 基、 ジヒドロイソインドリル基、 ジヒドロインドリル基、 チォナフテニル基、 ナ フチリジニル基、 フエナジニル基、 ベンゾイミダゾリル基、 ベンゾォキサゾリル 基、 ベンゾチアゾリル基、 ベンゾトリアゾリル基、 ベンゾフラニル基、 チアゾリ ル基、 チアジアゾリル基、 チェニル基、 ピロリル基、 フリル基、 フラザニル基、 トリァゾリル基及びメチレンジォキシフエニル基 Imidazolyl group, isoxazolyl group, isoquinolyl group, isoindolyl group, indazolyl group, indolyl group, indolizinyl group, isothiazolyl group, ethylenedioxyphenyl group, oxazolyl group, pyridyl group, pyrazyl group, pyrazinyl group, pyridazinyl group, pyridinyl group Quinoxalinyl group, quinolyl group, dihydroisoindolyl group, dihydroindolyl group, thonaphthenyl group, naphthyridinyl group, phenazinyl group, benzimidazolyl group, benzoxazolyl group, benzothiazolyl group, benzotriazolyl group, benzofuranyl group, thiazolyl group , Thiadiazolyl, chenyl, pyrrolyl, furyl, furazanyl, Triazolyl group and methylenedioxyphenyl group
<置換基群 ε >：  <Substituent group ε>:
イミダゾリジニル基、 テトラヒドロフラニル基、 ピペラジニル基、 ピペリジニル 基、 ピロリジニル基、 ピロリニル基、 モルホリノ基、 テトラヒドロキノリニル基 及びテトラヒドロイソキノリニル基 Imidazolidinyl group, tetrahydrofuranyl group, piperazinyl group, piperidinyl group, pyrrolidinyl group, pyrrolinyl group, morpholino group, tetrahydroquinolinyl group and tetrahydroisoquinolinyl group
] で表される化合物又はその医薬上許容される塩若しくはエステルに関するもの である。  Or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof.
次に、 本明細書に記載された記号及び用語について説明する。  Next, the symbols and terms described in this specification will be described.
上記式 （I ) 中の 「ァリール基」 としては、 例えば、 フエニル、 インデニル、 ナフチルのような炭素数 5ないし 1 5個の芳香族炭化水素基を挙げることができ、 中でも例えばフエニル基が好ましい。  As the "aryl group" in the above formula (I), for example, an aromatic hydrocarbon group having 5 to 15 carbon atoms such as phenyl, indenyl and naphthyl can be mentioned, and among them, for example, a phenyl group is preferable.
上記式 （I ) 中の 「5員環若しくは 6員環の芳香族複素環」 としては、 例えば ピリジル基、 ピリミジニル基、 ピロリル基、 ピラゾリル基、 チェニル基又はピラ ジニル基等を挙げることができ、 中でも、 例えばピリジル基、 ピリミジニル基、 ピロリル基、 ピラゾリル基又はチェニル基が好ましく、 特にピリジル基又はピリ ミジニル基が好ましい。  Examples of the “5- or 6-membered aromatic heterocycle” in the above formula (I) include, for example, a pyridyl group, a pyrimidinyl group, a pyrrolyl group, a pyrazolyl group, a chenyl group, a pyrazinyl group, and the like. Among them, for example, a pyridyl group, a pyrimidinyl group, a pyrrolyl group, a pyrazolyl group or a phenyl group are preferable, and a pyridyl group or a pyrimidinyl group is particularly preferable.
上記式 （I ) 中の 「低級アルキル基」 とは、 炭素数 1ないし 6個の直鎖状又は 分岐状のアルキル基をいい、 例えばメチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロ ピル基、 ブチル基、 イソブチル基、 s e c一ブチル基、 t e r t—ブチル基、 ぺ ンチル基、 へキシル基等が挙げられ、 中でも、 例えばメチル基、 ェチル基、 プロ ピル基、 イソプロピル基、 t e r t—ブチル基、 ペンチル基が好ましく、 特にメ チル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基が好ましい。  The “lower alkyl group” in the above formula (I) refers to a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, such as a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, and a butyl group. Isopropyl, sec-butyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl and the like. Among them, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, tert-butyl and pentyl are exemplified. Preferred are methyl, ethyl, propyl, and isopropyl.
上記式 （I ) 中の 「低級アルケニル基」 とは、 炭素数 2ないし 6個の直鎖状又 は分岐状のアルケニル基をいい、 例えばビニル基、 1 _プロぺニル基、 ァリル基、 イソプロぺニル基、 1—ブテニル基、 3—ブテニル基、 1， 3—ブタンジェニル 基、 2—ペンテニル基、 4—ペンテニル基、 1一へキセニル基、 3—へキセニル 基、 5—へキセニル基等が挙げられ、 中でも、 例えば 1一プロぺニル基、 ァリル 基、 イソプロぺニル基、 1—ブテニル基が好ましい。  The “lower alkenyl group” in the above formula (I) refers to a linear or branched alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, for example, a vinyl group, a 1-propenyl group, an aryl group, an isopropyl group. Benzyl, 1-butenyl, 3-butenyl, 1,3-butenyl, 2-pentenyl, 4-pentenyl, 1-hexenyl, 3-hexenyl, 5-hexenyl, etc. Among them, for example, 11-propenyl group, aryl group, isopropyl group, and 1-butenyl group are preferable.
上記式 （I ) 中の 「低級アルキニル基」 とは、 炭素数 2ないし 6個の直鎖状又 は分岐状のアルキニル基をいい、 例えば 2—プロピニル基、 2—プチ二ル基、 3 —プチ二ル基、 2—ペンチニル基等が挙げられ、中でも例えば 2—プロピニル基、 2—プチニル基が好ましい。 The “lower alkynyl group” in the above formula (I) is a straight-chain or 2-6 carbon atom. Represents a branched alkynyl group, for example, 2-propynyl group, 2-butynyl group, 3-pentynyl group, 2-pentynyl group and the like. Among them, for example, 2-propynyl group, 2-butynyl group preferable.
上記式（I ) 中の 「ァラルキル基」 とは、 「ァリール基」 で置換された上記「低 級アルキル基」 をいい、 炭素数 7〜1 5個よりなるァラルキレ基が好ましく、 例 えばベンジル基、 α—メチルベンジル基、 フエネチル基、 3—フエニルプロピル 基、 1一ナフチルメチル基、 2—ナフチルメチル基、 α—メチル（1一ナフチル） メチル基、 α—メチル （2—ナフチル） メチル基、 α—ェチル （1一ナフチル） メチル基、 α—ェチル （2—ナフチル） メチル基、 ジフエニルメチル基等、 ジナ フチルメチル基等が挙げられ、 中でも例えばべンジル基、 0!—メチルベンジル基、 フエネチル基が好ましい。  The “aralkyl group” in the above formula (I) refers to the above “lower alkyl group” substituted by an “aryl group”, and is preferably an aralkyl group having 7 to 15 carbon atoms, for example, a benzyl group , Α-methylbenzyl, phenethyl, 3-phenylpropyl, 1-naphthylmethyl, 2-naphthylmethyl, α-methyl (1-naphthyl) methyl, α-methyl (2-naphthyl) methyl , Α-ethyl (1-naphthyl) methyl group, α-ethyl (2-naphthyl) methyl group, diphenylmethyl group, dinaphthylmethyl group, etc., among which benzyl group, 0! -Methylbenzyl group, phenethyl group Is preferred.
上記式 （I ) 中の 「ハロゲン原子」 としては、 例えばフッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子等が挙げられ、 中でも例えばフッ素原子、 塩素原子、 又は 臭素原子が好ましく、 フッ素原子がさらに好ましい。  Examples of the “halogen atom” in the above formula (I) include, for example, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom and the like, among which a fluorine atom, a chlorine atom, or a bromine atom is preferable, and a fluorine atom is more preferable. .
上記式 （I ) 中の 「低級アルカノィル基」 とは、 カルポニル基に上記 「低級ァ ルキル基」 が置換した基をいい、 カルボニル基に炭素数 1ないし 5個のアルキル 基が置換した基が好ましく、 具体的には例えばァセチル基、 プロピオニル基、 ブ チリル基、 イソプチリル基、 バレリル基、 イソバレリル基、 ピバロイル基、 ペン タノィル基等が挙げられ、 中でも例えばァセチル基、 プロピオニル基、 ビバロイ ル基が好ましい。  The “lower alkanol group” in the above formula (I) refers to a group in which a carbonyl group is substituted by the above “lower alkyl group”, and a group in which a carbonyl group is substituted by an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms is preferable. Specific examples include an acetyl group, a propionyl group, a butyryl group, an isoptyryl group, a valeryl group, an isovaleryl group, a pivaloyl group, a pentanoyl group and the like. Among them, for example, an acetyl group, a propionyl group and a vivalyl group are preferable.
上記式 （I ) 中の 「低級アルコキシ基」 とは、 酸素原子に 「低級アルキル基」 が置換した基をいい、具体的には例えばメトキシ基、 エトキシ基、 プロポキシ基、 イソプロポキシ基、 ブトキシ基、 イソブトキシ基、 s e c—ブトキシ基、 t e r t一ブトキシ基、 ペンチルォキシ基、 ネオペンチルォキシ基、 へキシルォキシ基、 イソへキシルォキシ基等が挙げられ、 中でも例えばメトキシ基、 エトキシ基、 ィ ソプロピルォキシ基、 t e r t—ブトキシ基が好ましく、 特にメトキシ基が好ま しい。  The "lower alkoxy group" in the above formula (I) refers to a group in which an oxygen atom is substituted by a "lower alkyl group", and specifically, for example, a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, an isopropoxy group, a butoxy group , Isobutoxy group, sec-butoxy group, tert-butoxy group, pentyloxy group, neopentyloxy group, hexyloxy group, isohexyloxy group and the like. Among them, for example, methoxy group, ethoxy group, isopropyloxy group, tert- group A butoxy group is preferred, and a methoxy group is particularly preferred.
上記式 （I ) 中の 「低級アルコキシカルボ二ル基」 とは、 カルポニル基に上記 「低級アルコキシ基」 が置換した基をいい、 具体的には例えばメトキシカルポ二 ル基、 エトキシカルポニル基、 プロポキシカルポニル基、 イソプロポキシ力ルポ ニル基、 ブトキシカルポニル基、 イソブトキシカルボ二ル基、 s e c—ブトキシ カルポニル基、 t e r t—ブトキシカルポニル基、ペンチルォキシカルポニル基、 ネオペンチルォキシカルポニル基、 へキシルォキシカルポニル基、 イソへキシル ォキシ力ルポニル基等が挙げられ、 中でも例えばメトキシカルポニル基、 ェトキ シカルポニル基、 イソプロピルォキシカルポニル基、 t e r t 一ブトキシカルポ ニル基が好ましく、 特にメトキシカルポニル基又はエトキシカルポニル基が好ま しい。 The “lower alkoxycarbonyl group” in the above formula (I) refers to a group in which a carbonyl group is substituted by the above “lower alkoxy group”. Group, ethoxycarbonyl group, propoxycarbonyl group, isopropoxy carbonyl group, butoxycarbonyl group, isobutoxycarbonyl group, sec-butoxycarbonyl group, tert-butoxycarbonyl group, pentyloxycarbonyl group, neopentylcho Examples include a xycarbonyl group, a hexyloxycarbonyl group, an isohexyloxycarbonyl group, and the like. Among them, for example, a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, an isopropyloxycarbonyl group, and a tert-butoxycarbonyl group are preferable. Groups or ethoxycarponyl groups are preferred.
上記式 （I ) 中の 「低級アルキル力ルバモイル基」 とは、 力ルバモイル基に上 記 「低級アルキル基」 が N—置換した置換基をいい、 例えば N—メチルカルバモ ィル基、 N—ェチルカルバモイル基、 N—プロピル力ルバモイル基、 N—イソ プロピル力ルバモイル基、 N -プチルカルバモイル基、 N—イソプチルカルバ モイル基、 N - t e r tーブチルカルバモイル基、 N—ペンチルカルバモイル 基、 N—へキシルカルバモイル基等が挙げられ、中でも例えば N—メチルカルバ モイル基、 N—ェチルカルバモイル基、 N—プチルカルバモイル基が好ましい。 上記式 （I ) 中の 「ジ低級アルキル力ルバモイル基」 とは、 力ルバモイル基に 上記 「低級アルキル基」 が N， N—ジ置換した置換基をいい、 例えば N， N—ジ メチルカルバモイル基、 N, N—ジェチルカルバモイル基、 N, N—ジプロピ ルカルバモイル基、 N, N—ジイソプロピル力ルバモイル基、 N， N—ジブチ ルカルバモイル基、 N, N -ジィソブチルカルバモイル基、 N, N—ジ t e r tーブチルカルバモイル基、 N, N—ジペンチルカルバモイル基、 N, N—ジ へキシルカルバモイル基、 N— ェチルー N—メチルカルバモイル基、 N —メチ ル—N—プロピル力ルバモイル基等が挙げられ、中でも例えば N， N —ジメチル 力ルバモイル基、 N, N 一ジェチルカルバモイル基、 N, N 一ジブチルカル バモイル基、 N— ェチルー N—メチルカルバモイル基、 N —メチル—N—プロ ピル力ルバモイル基が好ましい。  The “lower alkyl group” in the above formula (I) refers to a substituent in which the above “lower alkyl group” is N-substituted with respect to the group consisting of N-methylcarbamoyl group and N-ethyl group. Rucarbamoyl group, N-propyl rubamoyl group, N-isopropyl rubamoyl group, N-butyl carbamoyl group, N-isobutyl carbamoyl group, N-tert-butyl carbamoyl group, N-pentyl carbamoyl group, N-hexyl carbamoyl group And N-methylcarbamoyl group, N-ethylcarbamoyl group and N-butylcarbamoyl group. The “di-lower alkyl group” in the above formula (I) refers to a substituent in which the above “lower alkyl group” is N, N-disubstituted with a group such as N, N-dimethylcarbamoyl group. N, N-diethylcarbamoyl, N, N-dipropylcarbamoyl, N, N-diisopropylcarbamoyl, N, N-dibutylcarbamoyl, N, N-diisobutylcarbamoyl, N, N-di tert-butylcarbamoyl group, N, N-dipentylcarbamoyl group, N, N-dihexylcarbamoyl group, N-ethyl-N-methylcarbamoyl group, N-methyl-N-propylcaproluvyl group, among others. For example, N, N-dimethyl carbamoyl, N, N-diethylcarbamoyl, N, N-dibutylcarbamoyl, N-ethyl-N-methylcarbamoyl, N-methyl -N- propyl force Rubamoiru group.
上記式 （I ) 中の 「低級アルキル力ルバモイルォキシ基」 とは、 酸素原子に上 記 「低級アルキル力ルバモイル基」 が置換した置換基をいい、 例えば N—メチル カルパモイルォキシ基、 N—ェチルカルバモイルォキシ基、 N—プロピルカル パモイルォキシ基、 N—イソプロピル力ルバモイルォキシ基、 N—ブチルカル パモイルォキシ基、 N—イソプチルカルバモイルォキシ基、 N _ t e r t —ブ チルカルバモイルォキシ基、 N—ペンチルカルバモイルォキシ基、 N—へキシ ルカルバモイルォキシ基等が挙げられ、 中でも例えば N—メチルカルバモイルォ キシ基、 N—ェチルカルバモイルォキシ基、 N—プチルカルバモイルォキシ基 が好ましい。 In the above formula (I), the term "lower alkyl rubamoyloxy group" refers to a substituent in which the above-mentioned "lower alkyl rubamoyl group" is substituted on an oxygen atom, such as N-methyl carbamoyloxy group, N- Tylcarbamoyloxy group, N-propylcal Pamoyloxy group, N-isopropyl-capillyl group, N-butyl carbamoyloxy group, N-isobutyl carbamoyloxy group, N tert-butyl carbamoyloxy group, N-pentyl carbamoyloxy group, N-hexyl carbamoyl group And a N-methylcarbamoyloxy group, an N-ethylcarbamoyloxy group and an N-butylcarbamoyloxy group.
上記式 （I ) 中の 「ジ低級アルキル力ルバモイルォキシ基」 とは、 酸素原子に 上記 「ジ低級アルキル力ルバモイル基」 が置換した置換基をいい、 例えば N， N 一ジメチルカルバモイルォキシ基、 N， N—ジェチルカルバモイルォキシ基、 N， N—ジプロピル力ルバモイルォキシ基、 N， N—ジイソプロピル力ルバモイルォ キシ基、 N， N—ジブチルカルバモイルォキシ基、 N， N—ジイソプチルカルバ モイルォキシ基、 N, N—ジ t e r t —プチルカルバモイルォキシ基、 N, N 一ジぺンチルカルバモイルォキシ基、 N, N—ジへキシルカルバモイルォキシ基、 N— ェチル一 N—メチルカルバモイルォキシ基、 N ーメチルー N—プロピル力 ルバモイルォキシ基等が挙げられ、中でも例えば N, N —ジメチルカルバモイル ォキシ基、 N, N —ジェチルカルバモイルォキシ基、 N, N 一ジブチルカル バモイルォキシ基、 N— ェチル—N—メチルカルバモイルォキシ基、 N —メチ ルー N—プロピル力ルバモイルォキシ基が好ましい。  The “di-lower alkyl group rubamoyloxy group” in the above formula (I) refers to a substituent in which an oxygen atom is substituted by the above “di-lower alkyl group rubamoyl group”, for example, N, N-dimethylcarbamoyloxy group, N , N-getyl carbamoyloxy group, N, N-dipropyl rubamoyloxy group, N, N-diisopropyl rubamoyloxy group, N, N-dibutyl carbamoyloxy group, N, N-diisobutyl carbamoyloxy group, N, N-ditert-butylcarbamoyloxy group, N, N-dibenzylcarbamoyloxy group, N, N-dihexylcarbamoyloxy group, N-ethyl-1-N-methylcarbamoyloxy group, N -Methyl-N-propyl group rubamoyloxy group and the like, among them, for example, N, N-dimethylcarbamoyloxy group, N, N-getylcarbamoy Preference is given to a alkoxy group, an N, N-dibutylcarbamoyloxy group, an N-ethyl-N-methylcarbamoyloxy group, an N-methyl N-propyl group.
上記式 （I ) 中の 「低級アルキルアミノ基」 とは、 ァミノ基に上記 「低級アル キル基」が N—置換した置換基をいい、例えば N—メチルァミノ基、 N—ェチル アミノ基、 N—プロピルアミノ基、 N—イソプロピルアミノ基、 N—プチルァ ミノ基、 N—イソプチルァミノ基、 N— t e r t—プチルァミノ基、 N—ペン チルァミノ基、 N—へキシルァミノ基等が挙げられ、中でも例えば N—メチルァ ミノ基、 N—ェチルアミノ基、 N—プチルァミノ基が好ましい。  The “lower alkylamino group” in the above formula (I) refers to a substituent in which the above “lower alkyl group” is N-substituted on an amino group, for example, N-methylamino group, N-ethylamino group, N— Propylamino group, N-isopropylamino group, N-butylamino group, N-isobutylamino group, N-tert-butylamino group, N-pentylamino group, N-hexylamino group and the like. Among them, for example, N-methylamino group Groups, N-ethylamino groups and N-butylamino groups are preferred.
上記式 （I ) 中の 「ジ低級アルキルアミノ基」 とは、 ァミノ基に上記 「低級ァ ルキル基」 が N， N—ジ置換した置換基をいい、 例えば N， N—ジメチルァミノ 基、 N, N—ジェチルァミノ基、 N， N—ジプロピルアミノ基、 N, N—ジィ ソプロピルアミノ基、 N, N—ジブチルァミノ基、 N, N—ジイソブチルアミ ノ基、 N， N—ジ t e r t—プチルァミノ基、 N， N—ジペンチルァミノ基、 N， N _ジへキシルァミノ基、 N— ェチル—N—メチルァミノ基、 N —メチル一 N 一プロピルアミノ基等が挙げられ、中でも例えば N， N —ジメチルァミノ基、 N, N —ジェチルァミノ基、 N， N —ジブチルァミノ基、 N— ェチル—N—メチ ルァミノ基、 N —メチル—N—プロピルアミノ基が好ましい。 The “di-lower alkylamino group” in the above formula (I) refers to a substituent in which the above “lower alkyl group” is substituted with an N, N-diamino group, for example, an N, N-dimethylamino group, N-getylamino group, N, N-dipropylamino group, N, N-diisopropylamino group, N, N-dibutylamino group, N, N-diisobutylamino group, N, N-ditert-butylamino group, N, N—dipentylamino group, N, N-dihexylamino group, N-ethyl-N-methylamino group, N-methyl-N-propylamino group and the like, among them, for example, N, N-dimethylamino group, N, N-getylamino group, N, N— Dibutylamino, N-ethyl-N-methylamino and N-methyl-N-propylamino are preferred.
上記式（I ) 中の「トリ低級アルキルアンモニォ基」 とは、 ァミノ基に上記「低 級アルキル基」 が N, N, N—三置換した置換基をいい、 例えば N， N, N—ト リメチルアンモニォ基、 N， N， N—トリェチルアンモニォ基、 N, N, N - トリプロピルアンモニォ基、 N， N, N—トリイソプロピルアンモニォ基、 N, N, N—トリプチルアンモニォ基、 N， N, N—トリイソプチルアンモニォ基、 N， N， N—トリ t e r t —プチルアンモニォ基、 N， N， N—トリペンチルァ ンモニォ基、 N， N, N—トリへキシルアンモニォ基、 N— ェチル— N， N ― ジメチルアンモニォ基、 N , N —ジメチル—N—プロピルアンモニォ基等が挙 げられ、 中でも例えば N， N , N —トリメチルアンモニォ基、 N， N， N — トリェチルアンモニォ基、 N, N, N —トリプチルアンモニォ基、 N— ェチル - N, N —ジメチルアンモニォ基、 N , N —ジメチル— N—プロピルアンモニ ォ基が好ましい。  The “tri-lower alkylammonio group” in the above formula (I) refers to a substituent in which the above “lower alkyl group” is N, N, N-trisubstituted with an amino group, for example, N, N, N— Trimethylammonio group, N, N, N-triethylammonio group, N, N, N-tripropylammonio group, N, N, N-triisopropylammonio group, N, N, N-tri Butylammonio group, N, N, N-triisobutylammonio group, N, N, N-tritert-butylamino group, N, N, N-tripentylammonio group, N, N, N-trihexylammonio group , N-ethyl-N, N-dimethylammonio group, N, N-dimethyl-N-propylammonio group and the like. Among them, for example, N, N, N-trimethylammonio group, N, N, N — Triethylammonio group, N, N, N —Tritylammonio group, N— - N, N - dimethyl ammonium Nio group, N, N - dimethyl - N- propyl-en Moni O group.
上記式 （I ) 中の 「低級アルカノィルァミノ基」 とは、 ァミノ基に上記 「低級 アルカノィル基」が置換した置換基をいい、例えば N—ァセチルァミノ基、 N— プロピオニルァミノ基、 N—プチリルアミノ基等が挙げられ、中でも例えば N— ァセチルァミノ基、 N—プロピオニルァミノ基が好ましい。  The “lower alkanoylamino group” in the above formula (I) refers to a substituent in which the above “lower alkanoyl group” is substituted for an amino group, such as N-acetylamino, N-propionylamino, Examples thereof include a butyrylamino group, and among them, for example, an N-acetylamino group and an N-propionylamino group are preferable.
上記式 （I ) 中の 「ァロイルァミノ基」 とは、 ァミノ基にァロイル基が置換し た置換基をいい、例えば N—ベンゾィルァミノ基、 N—ナフチルカルポニルアミ ノ基等が挙げられ、 中でも例えば N—ベンゾィルァミノ基が好ましい。  The “aroylamino group” in the above formula (I) refers to a substituent in which an amino group is substituted with an aroyl group, for example, N-benzoylamino group, N-naphthylcarbonylamino group and the like. Benzoylamino groups are preferred.
上記式（I ) 中の「低級アルカノィルアミジノ基」 とは、 アミジノ基に上記「低 級アルカノィル基」が置換した置換基をいい、例えば N—ァセチルアミジノ基、 N 一プロピオニルアミジノ基、 N—プチリルアミジノ基等が挙げられ、中でも例え ば N―ァセチルァミジノ基、 N—プロピオニルァミジノ基が好ましい。  The “lower alkanoylamidino group” in the above formula (I) refers to a substituent in which an amidino group is substituted by the above “lower alkanoyl group”, for example, N-acetylamidino group, N-propionylamidino group, N— Examples thereof include a ptyrylamidino group, and among them, an N-acetylamidino group and an N-propionylamidino group are preferable.
上記式 （I ) 中の 「低級アルコキシィミノ基」 とは、 ィミノ基に上記 「低級ァ ルコキシ基」が置換した置換基をいい、例えばメトキシィミノ基、 ェトキシィミ ノ基、 プロボキシィミノ基等が挙げられ、 中でも例えばメトキシィミノ基、 ェ トキシィミノ基が好ましい。 The “lower alkoxyimino group” in the above formula (I) refers to a substituent in which the above “lower alkoxy group” is substituted for an imino group, for example, a methoxyimino group or an ethoxyimi group. And a methoxyimino group, among which a methoxyimino group and an ethoxyimino group are preferred.
上記式 （I ) 中の 「低級アルキルチオ基」 とは、 硫黄原子に上記 「低級アルキ ル基」 が置換した置換基をいい、 例えばメチルチオ基、 ェチルチオ基、 プロピ ルチオ基、 イソプロピルチオ基、 プチルチオ基、 ィソプチルチオ基、 t e r tーブチルチオ基、 ペンチルチオ基、 へキシルチオ基等が挙げられ、 中でも例 えばメチルチオ基、 ェチルチオ基、 プチルチオ基、 t e r t—プチルチオ基が 好ましい。  The “lower alkylthio group” in the above formula (I) refers to a substituent in which a sulfur atom is substituted with the above “lower alkyl group”, for example, a methylthio group, an ethylthio group, a propylthio group, an isopropylthio group, an isopropylthio group. And a tert-butylthio group, a pentylthio group, a hexylthio group and the like, and among them, a methylthio group, an ethylthio group, a butylthio group and a tert-butylthio group are preferable.
上記式 （I ) 中の 「低級アルキルスルフィエル基」 とは、 スルフィニル基に上 記「低級アルキル」 が置換した置換基をいい、 例えばメチルスルフィニル基、 ェ チルスフィエル基、 プチルスルフィニル基等が挙げられ、中でも例えばメチルス ルフィニル基、 ェチルスルフィニル基が好ましい。  The “lower alkylsulfier group” in the above formula (I) refers to a substituent in which the above “lower alkyl” is substituted on a sulfinyl group, and examples thereof include a methylsulfinyl group, an ethylsphere group and a butylsulfinyl group. Among them, for example, a methylsulfinyl group and an ethylsulfinyl group are preferable.
上記式（I ) 中の「低級アルキルスルホニル基」 とは、スルホニル基に上記「低 級アルキル」が置換した置換基をいい、例えばメチルスルホニル基、 ェチルスホ ニル基、 プチルスルホニル基等が挙げられ、中でも例えばメチルスルホニル基、 ェチルスルホニル基が好ましい。  The “lower alkylsulfonyl group” in the above formula (I) refers to a substituent in which the above “lower alkyl” is substituted for a sulfonyl group, and examples thereof include a methylsulfonyl group, an ethylsulfonyl group, and a butylsulfonyl group. Among them, for example, a methylsulfonyl group and an ethylsulfonyl group are preferable.
上記式 （I ) 中の 「低級アルキルスルホニルァミノ基」 とは、 ァミノ基に上記 「低級アルキルスルホニル基」 が N—置換した置換基をいい、 例えば N—メチル スルホニルァミノ基、 N—ェチルスホニルァミノ基、 N—プチルスルホニルァ ミノ基等が挙げられ、中でも例えば N—メチルスルホニルァミノ基、 N—ェチル スルホニルアミノ基等が好ましい。  The “lower alkylsulfonylamino group” in the above formula (I) refers to a substituent in which the above “lower alkylsulfonyl group” is N-substituted on an amino group, for example, N-methylsulfonylamino group, Examples include a tylsulfonylamino group and an N-butylsulfonylamino group, and among them, an N-methylsulfonylamino group, an N-ethylsulfonylamino group, and the like are preferable.
上記式 （I ) 中の 「C 3— ( 8シクロアルキル基」 とは、 例えばシクロプロピル 基、 シクロブチル基、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基、 シクロへプチル基、 シクロォクチル基等が挙げられ、 中でも例えばシクロペンチル基、 シクロへキシ ル基カ S好ましい。 The “C 3 — ( 8 cycloalkyl group” ”in the above formula (I) includes, for example, a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a cycloheptyl group, a cyclooctyl group and the like. Cyclopentyl and cyclohexyl groups are preferred.
上記式 （I ) 中の 「C 5— 08シクロアルケニル基」 とは、 例えばシクロペンテ ニル基、 シクロへキセニル基、 シクロヘプテニル基、 シクロォクテニル基等が挙 げられ、 中でも例えばシクロへキセニル基が好ましい。 The formula (I) in the - as "C 5 0 8 cycloalkenyl group", for example, cyclopent group, cyclohexenyl group cyclohexylene, cycloheptenyl group, Shikurookuteniru group and the elevation Gerare and hexenyl groups among them for example cyclohexylene preferred.
上記式 （I ) 中の 「N、 S若しくは〇を少なくとも 1個含む 5員環若しくは 6 員環である芳香族又は脂肪族複素環」 としては、 例えばピロリル基、 ピロリジニ ル基、 チェニル基、 フリル基、 チアゾリル基、 イミダゾリル基、 ピラゾリル基、 ォキサゾリル基、 イソキサゾリル基、 ピリジル基、 ピリミジニル基、 ピラジニル 基、 ピペリジニル基、 ピペラジニル基及びモルホリニル基からなる群より選択さ れる基が挙げられ、 中でも、 例えばピロリジニル基、 チアゾリル基、 イミダゾリ ル基、 ピラゾリル基、 ォキサゾリル基、 イソキサゾリル基、 ピリジル基、 ピリミ ジニル基、 ピラジニル基、 ピペリジニル基、 ピペラジニル基及びモルホリニル基 等が好ましく、 さらにピロリジニル基、 イミダゾリル基、 ピリジル基、 ピリミジ ニル基、 ピペリジニル基、 ピペラジニル基及びモルホリニル基が好ましく、 特に ピロリジニル基、 ピリジル基、 ピリミジニル基、 ピペリジニル基、 ピペラジニル 基及びモルホリニル基が好ましい。 A 5-membered ring or a 6-membered ring containing at least one N, S or 中 in the above formula (I) Examples of the aromatic or aliphatic heterocycle which is a membered ring include, for example, a pyrrolyl group, a pyrrolidinyl group, a chenyl group, a furyl group, a thiazolyl group, an imidazolyl group, a pyrazolyl group, an oxazolyl group, an isoxazolyl group, a pyridyl group, a pyrimidinyl group, A group selected from the group consisting of a pyrazinyl group, a piperidinyl group, a piperazinyl group, and a morpholinyl group; among them, for example, a pyrrolidinyl group, a thiazolyl group, an imidazolyl group, a pyrazolyl group, an oxazolyl group, an isoxazolyl group, a pyridyl group, and a pyrimidinyl group Group, a pyrazinyl group, a piperidinyl group, a piperazinyl group, and a morpholinyl group are preferable, and a pyrrolidinyl group, an imidazolyl group, a pyridyl group, a pyrimidinyl group, a piperidinyl group, a piperidinyl group, and a morpholinyl group are more preferable. Particularly, a pyrrolidinyl group, a pyridyl group, a pyrimidinyl group, a piperidinyl group, a piperazinyl group and a morpholinyl group are preferred.
上記式 （I ) ψの 「5員環ないし 7員環の飽和脂肪族複素環基」 としては、 例 えば、  Examples of the “5- to 7-membered saturated aliphatic heterocyclic group” in the above formula (I) 、 include, for example,
0 、S  0, S
N- N- N-  N- N- N-
Figure imgf000018_0001
Figure imgf000018_0001
からなる群より選択される置換基が挙げられ、 中でも、 例えば And a substituent selected from the group consisting of
0 、S 0, S
N- N- N-
Figure imgf000018_0002
N- N- N-
Figure imgf000018_0002
が好ましく、 さらに Is preferable, and
、0 , 0
N - N-
Figure imgf000018_0003
しく、 特 N」が好ましい。 N-N-
Figure imgf000018_0003
Specially N "is preferred.
上記式 （I ) 中の 「ヒドロキシ低級アルキル基」 とは、 水酸基が置換した上記 「低級アルキル基」 をいい、 具体的には例えばヒドロキシメチル基、 ジヒドロキ シメチル基、 トリヒドロキシメチル基、 1—ヒドロキシェチル基、 2—ヒドロキ シェチル基、 1ーヒドロキシプロピル基、 2—ヒドロキシプロピル基、 3—ヒド ロキシプロピル基、 1ーヒドロキシ一 2—メチルェチル基、 1ーヒドロキシプチ ル基、 1—ヒドロキシー 2—メチルプロピル基、 1ーヒドロキシ— 2， 2—ジメ チルェチル基、 1—ヒドロキシペンチル基、 1ーヒドロキシ— 2—メチルブチル 基、 1ーヒドロキシへキシル基、 1—ヒドロキシ— 2—メチルペンチル基等が挙 げられ、 中でも例えばヒドロキシメチル基、 1ーヒドロキシェチル基、 2—ヒド ロキシェチル基、 1ーヒドロキシ— 2—メチルェチル基が好ましい。  The “hydroxy lower alkyl group” in the above formula (I) refers to the above “lower alkyl group” substituted by a hydroxyl group, specifically, for example, a hydroxymethyl group, a dihydroxymethyl group, a trihydroxymethyl group, a 1-hydroxy group. Ethyl group, 2-hydroxypropyl group, 1-hydroxypropyl group, 2-hydroxypropyl group, 3-hydroxypropyl group, 1-hydroxy-12-methylethyl group, 1-hydroxybutyl group, 1-hydroxy-2-methyl Propyl group, 1-hydroxy-2,2-dimethylethyl group, 1-hydroxypentyl group, 1-hydroxy-2-methylbutyl group, 1-hydroxyhexyl group, 1-hydroxy-2-methylpentyl group, among others. For example, hydroxymethyl group, 1-hydroxyethyl group, 2-hydroxyshethyl group, 1-hydrido Carboxymethyl - 2 Mechiruechiru group.
上記式（I ) 中の「シァノ低級アルキル基」 とは、 シァノ基が置換した上記「低 級アルキル基」 をいい、具体的には例えばシァノメチル基、 1ーシァノエチル基、 2—シァノエチル基、 1—シァノプロピル基、 2—シァノプロピル基、 3—シァ ノプロピル基、 1ーシァノー 2 _メチルェチル基、 1—シァノブチル基、 1—シ ァノ _ 2—メチルプロピル基、 1ーシァノー 2， 2—ジメチルェチル基、 1ーシ ァノペンチル基、 1 _シァノ一 2—メチルブチル基、 1 _シァノへキシル基、 1 ーシァノー 2一メチルぺンチル基等が挙げられ、 中でも例えばシァノメチル基、 1ーシァノエチル基、 2—シァノシェチル基、 1—シァノ—2—メチルェチル基 が好ましい。  The term "lower alkyl group" in the above formula (I) refers to the above "lower alkyl group" substituted by a cyano group, specifically, for example, a cyanomethyl group, a 1-cyanoethyl group, a 2-cyanoethyl group, Cyanopropyl group, 2-cyanopropyl group, 3-cyanopropyl group, 1-cyano 2-methylethyl group, 1-cyanobutyl group, 1-cyano_2-methylpropyl group, 1-cyano 2,2-dimethylethyl group, 1-cyano Examples thereof include a pentopentyl group, a 1-cyano-12-methylbutyl group, a 1-cyanohexyl group, a 1-cyano-21-methylpentyl group, and among them, for example, a cyanomethyl group, a 1-cyanoethyl group, a 2-cyanoshetyl group, and a 1-cyano group. A 2-methylethyl group is preferred.
上記式 （I ) 中の 「ハロ低級アルキル基」 とは、 ハロゲン原子が置換した上記 「低級アルキル基」 をいい、 具体的には例えばフルォロメチル基、 クロロメチル 基、 ブロモメチル基、 ョードメチル基、 ジフルォロメチル基、 ジクロロメチル基、 トリフルォロメチル基、 1—フルォロェチル基、 2—フルォロェチル基、 1ーク ロロェチル基、 2—クロ口ェチル基、 1一クロ口プロピル基、 2—クロ口プロピ ル基、 1一フルオロー 2—メチルェチル基、 1—クロロー 2—メチルェチル基、 1—クロロブチル基、 1一クロロー 2—メチルプロピル基、 1一クロロー 2 , 2 —ジメチルェチル基、 1—クロ口ペンチル基、 1一クロロー 2—メチルプチル基、 1一クロ口へキシル基、 1—クロロー 2—メチルペンチル基等が挙げられ、 中で も例えばクロロメチル基、 トリフルォロメチル基、 1一フルォロェチル基、 1一 クロロェチル基、 1—クロロー 2—メチルェチル基が好ましい。 The “halo lower alkyl group” in the above formula (I) refers to the above “lower alkyl group” substituted by a halogen atom, specifically, for example, a fluoromethyl group, a chloromethyl group, a bromomethyl group, a bromomethyl group, a difluoromethyl group. , Dichloromethyl group, trifluoromethyl group, 1-fluoroethyl group, 2-fluoroethyl group, 1 chloroethyl group, 2-chloroethyl group, 1 monopropyl propyl group, 2-chloropropyl group, 1 1-fluoro-2-methylethyl group, 1-chloro-2-methylethyl group, 1-chlorobutyl group, 1-chloro-2-methylpropyl group, 1-chloro-2,2-dimethylethyl group, 1-chloropentyl group, 1-chloro-2 —Methylbutyl group, 1-hexyl group, 1-chloro-2-methylpentyl group, etc., among them, for example, chloromethyl group, trifluoromethyl group, 1-fluoroethyl group, 1-chloroethyl group, 1-chloro-2-yl group A methylethyl group is preferred.
上記式 （I ) 中の 「カルポキシ低級アルキル基」 とは、 カルボキシ基が置換し た上記 「低級アルキル基」 をいい、 具体的には例えばカルポキシメチル基、 1一 カルボキシェチル基、 2—力ルポキシェチル基、 1一力ルポキシプロピル基、 2 一力ルポキシプロピル基、 3—力ルポキシプロピル基、 1—力ルポキシ— 2—メ チルェチル基、 1一力ルポキシブチル基、 1—力ルポキシ— 2一メチルプロピル 基、 1 _力ルポキシ— 2 , 2—ジメチルェチル基、 1一力ルポキシペンチル基、 1一力ルポキシ _ 2—メチルブチル基、 1一力ルポキシへキシル基、 1一力ルポ キシ— 2—メチルペンチル基等が挙げられ、 中でも例えばカルポキシメチル基、 1一力ルポキシェチル基、 2—カルボキシェチル基、 1一力ルポキシー 2ーメチ ルェチル基が好ましい。  The “carboxy lower alkyl group” in the above formula (I) refers to the above “lower alkyl group” substituted by a carboxy group, specifically, for example, a carboxymethyl group, an 11-carboxyethyl group, 1-loxypropyl, 1-loxypropyl, 3-loxyloxy, 1-loxyl 2-methylethyl, 1-loxyloxyl, 1-loxyloxy 2 1-Methylpropyl group, 1-Methoxypropyl 2,2,2-Dimethylethyl group, 1M-Loxypentyl group, 1M-Loxy, 2-methylbutyl group, 1M-Loxyoxy group, 1M-Loxy Examples thereof include a 2-methylpentyl group and the like, and among them, for example, a carboxymethyl group, a 1-loxyloxyl group, a 2-carboxyethyl group, and a 1-loxyloxy-2-methylethyl group are preferable.
上記式 （I ) 中の 「力ルバモイル低級アルキル基」 とは、 力ルバモイル基が置 換した上記「低級アルキル基」 をいい、具体的には例えば力ルバモイルメチル基、 1一力ルバモイルェチル基、 2 _力ルバモイルェチル基、 1一力ルバモイルプロ ピル基、 2 _力ルバモイルプロピル基、 3—力ルバモイルプロピル基、 1一カル バモイルー 2—メチルェチル基、 1一力ルバモイルブチル基、 1一力ルバモイル —2—メチルプロピル基、 1一力ルバモイルー 2， 2—ジメチルェチル基、 1一 力ルバモイルペンチル基、 1—力ルバモイルー 2 _メチルブチル基、 1一力ルバ モイルへキシル基、 1一力ルバモイル— 2—メチルペンチル基等が挙げられ、 中 でも例えば力ルバモイルメチル基、 1一力ルバモイルェチル基、 2—力ルバモイ ルェチル基、 1—力ルバモイルー 2一メチルェチル基が好ましい。  In the above formula (I), the term "powerbamoyl lower alkyl group" refers to the above-mentioned "lower alkyl group" in which a powerrubamoyl group is replaced, and specifically, for example, a powerrubamoylmethyl group, a 1-powerrubamoylethyl group, 1-Lubamoylpropyl, 1-Lubamoylpropyl, 3_Lubamoylpropyl, 1-Carbamoyl-2-methylethyl, 1-Lubamoylbutyl, 1-Lubamoylbutyl, 2-L-methyl Propyl group, 1-strength rubamoyl-2,2-dimethylethyl group, 1-strength rubamoyl-pentyl group, 1-strength rubamoyl-2-methylbutyl group, 1-strength rubamoylhexyl group, 1-strength rubamoyl—2-methylpentyl group And the like. Among them, for example, rubamoyl methyl group, 1 rubamoyl ethyl group, 2 rubamoyl acetyl group, 1 rubamoyl methyl group -A 2-methylethyl group is preferred.
上記式（I ) 中の「ァミノ低級アルキル基」 とは、 ァミノ基が置換した上記「低 級アルキル基」 をいい、 具体的には例えばアミノメチル基、 1ーァミノ基、 2— アミノエチル基、 1—ァミノプロピル基、 2—ァミノプロピル基、 3—アミノブ 口ピル基、 1—アミノー 2—メチルェチル基、 1一アミノブチル基、 1ーァミノ 一 2—メチルプロピル基、 1一アミノー 2， 2—ジメチルェチル基、 1—ァミノ ペンチル基、 1一アミノー 2—メチルブチル基、 1ーァミノへキシル基、 1ーァ ミノ _ 2—メチルペンチル基等が挙げられ、 中でも例えばアミノメチル基、 1— アミノエチル基、 2—アミノエチル基、 1—ァミノ _ 2 _メチルェチル基が好ま しい。 The “amino lower alkyl group” in the above formula (I) refers to the above “lower alkyl group” substituted by an amino group, specifically, for example, an aminomethyl group, a 1-amino group, a 2-aminoethyl group, 1-aminopropyl group, 2-aminopropyl group, 3-aminopropyl group, 1-amino-2-methylethyl group, 1-aminobutyl group, 1-amino-12-methylpropyl group, 1-amino-2,2-dimethylethyl group, 1-aminopentyl, 1-amino-2-methylbutyl, 1-aminohexyl, 1-amino Examples thereof include a mino-2-methylpentyl group, and among them, for example, an aminomethyl group, a 1-aminoethyl group, a 2-aminoethyl group, and a 1-amino-2-methylethyl group are preferable.
上記式 （I ) 中の 「低級アルキルアミノ低級アルキル基」 とは、 「低級アルキ ル基」 に上記 「低級アルキルアミノ基」 が置換した置換基をいい、 例えば N—メ チルァミノメチル基、 N—メチルアミノエチル基、 N—メチルァミノプロピル基、 1—メチルー 2— (N—メチルァミノ) ェチル基、 N—ェチルァミノメチル基、 2 , 2—ジメチルェチルァミノメチル基等が挙げられ、 中でも、 例えば N—メチ ルアミノメチル基、 N—メチルァミノェチル基が好ましい。  The “lower alkylamino lower alkyl group” in the above formula (I) refers to a substituent in which the “lower alkylamino group” is substituted by the “lower alkylamino group”, for example, N-methylaminomethyl group, N-methyl Aminoethyl group, N-methylaminopropyl group, 1-methyl-2- (N-methylamino) ethyl group, N-ethylaminoamino group, 2,2-dimethylethylaminomethyl group, and the like, Among them, for example, an N-methylaminomethyl group and an N-methylaminoethyl group are preferable.
上記式 （I ) 中の 「ジ低級アルキルアミノ低級アルキル基」 とは、 「低級アル キル基」 に上記「ジ低級アルキルアミノ基」 が置換した置換基をいい、例えば N, N—ジメチルアミノメチル基、 N, N—ジメチルァミノェチル基、 N， N—ジメ チルァミノプロピル基、 N, N -ジェチルァミノメチル基、 N, N—ジェチルァ ミノェチル基等が、挙げられ、 中でも、 例えば N， N—ジメチルァミノメチル基、 N, N—ジメチルアミノエチルが好ましい。  The “di-lower alkylamino lower alkyl group” in the above formula (I) refers to a substituent in which the “lower alkyl group” is substituted by the above “di-lower alkylamino group”, for example, N, N-dimethylaminomethyl Group, N, N-dimethylaminoethyl group, N, N-dimethylaminopropyl group, N, N-dimethylaminomethyl group, N, N-dimethylaminoethyl group, and the like. For example, an N, N-dimethylaminomethyl group and N, N-dimethylaminoethyl are preferred.
上記式 （I ) 中の 「トリ低級アルキルアンモニォ低級アルキル基」 とは、 「低 級アルキル基」 に上記 「トリ低級アルキルアンモニォ基」 が置換した置換基をい い、 例えば N， N, N—トリメチルアンモニオメチル基、 N, N, N—トリメチ ルアンモニォェチル基、 N, N, N—トリメチルアンモニォプロピル基、 N, N, N—トリェチルァンモニオメチル基、 N, N, N—トリエチルアンモニォェチル 基等が挙げられ、 中でも、 例えば N, N, N—トリメチルアンモニオメチル基、 N, N, N—トリメチルアンモニォェチルが好ましい。  The “tri-lower alkylammonium lower alkyl group” in the above formula (I) refers to a substituent in which the “tri-lower alkylammonio group” is substituted for the “lower alkyl group”, for example, N, N, N-trimethylammoniomethyl group, N, N, N-trimethylammonioethyl group, N, N, N-trimethylammoniopropyl group, N, N, N-triethylammoniomethyl group, N, Examples thereof include an N, N-triethylammonioethyl group, and among them, for example, an N, N, N-trimethylammoniomethyl group and N, N, N-trimethylammonioethyl are preferable.
Α ι^は、 ァリール基又はピリジル基、 ピリミジニル基、 ピロリル基、 ピラゾ リル基、 チェニル基及びピラジニル基からなる群より選択される 5員環若しくは 6員環の芳香族複素環を示し、 隣接するピラジノン環の 5位及ぴ 6位と縮合環を 形成する。 中でも、 ァリール基又はピリジル基、 ピリミジェル基、 ピロリル基、 ピラゾリル基及びチェ二ル基からなる群より選択される 5員環若しくは 6員環の 芳香族複素環が好ましく、 フエニル基、 ピリジル基、 又はピリミジニル基がさら に好ましく、 フエニル基が特に好ましい。 Xは、 CO、 SO、 3〇2又は1^〇〇 （ここで、 Rは、 水素原子、 又は低級 アルキル基、 ァリール基若しくはァラルキル基 {該低級アルキル基、 該ァリール 基又は該ァラルキル基は、 水酸基、 カルボキシル基、 力ルバモイル基、 及びスル ファモイル基からなる群から選択される同一若しくは異なる置換基を 1個若しく は 2個以上有していてもよい } を示す） を示し、 中でも、 CO又は S02が好ま しく、 COがさらに好ましい。 Ιι ^ represents an aryl group or a pyridyl group, a pyrimidinyl group, a pyrrolyl group, a pyrazolyl group, a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic ring selected from the group consisting of a phenyl group and a pyrazinyl group. It forms a condensed ring with the 5- and 6-positions of the pyrazinone ring. Among them, a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic ring selected from the group consisting of an aryl group or a pyridyl group, a pyrimigel group, a pyrrolyl group, a pyrazolyl group and a chelyl group is preferable, and a phenyl group, a pyridyl group, or A pyrimidinyl group is more preferred, and a phenyl group is particularly preferred. X is CO, SO, 3_Rei 2 or 1 ^ hundred (wherein, R represents a hydrogen atom, or a lower alkyl group, Ariru group or Ararukiru group {said lower alkyl group, said Ariru group or the Ararukiru group, Which may have one or two or more identical or different substituents selected from the group consisting of a hydroxyl group, a carboxyl group, a sulfamoyl group, and a sulfamoyl group}). or S0 2 are laid preferred, CO is more preferred.
Yは、 CH又は Nを示し、 中でも、 Nが好ましい。  Y represents CH or N, and among them, N is preferable.
Zは、 CH、 C、 N、 S又は O (ここで、 Zが Cを示すとき、 Zは、 R2と一 緒になって、 COを形成し； また、 Zが S又は Oを示すとき、 Zは、 R2と一 緒になって、 それぞれ S又は 0を形成する） を示し （但し、 Xが COであって、 Y及び Zが同時に CHの場合を除く） 、 好ましくは、 N、 S、 又は〇であり、 さ らに好ましくは N又は Sである。 Z is CH, C, N, S or O (where Z represents C, Z together with R 2 forms CO; and Z represents S or O , Z together with R 2 form S or 0, respectively, except that X is CO and Y and Z are simultaneously CH. S or 〇, and more preferably N or S.
Vは、 CH又は Nを示し、 中でも、 CHが好ましい。  V represents CH or N, and among them, CH is preferable.
Wnは、 一 (CH2) n— （ここで、 n = 0、 1、 2、 3、 又は 4であり ； そ して、 n>0のとき、 一 （CH2) n—中の 1個若しくは 2個の水素原子が同一 若しくは異なる低級アルキル基 （Rw) で置換されてもよく ； また、 n>0の とき、 Rwは、 Rい Y及び Wnと一緒に、 又は、 R2、 Z及び Wnと一緒に、 或い は、 もう 1個の Rw及び Wnと一緒に、 C5—〇8シクロアルキル基を形成してもよ レ を示し、 中でも、 η=0のとき、 即ち、 Wnが単結合を示すときが好ましい。 W n is one (CH 2 ) n — (where n = 0, 1, 2, 3, or 4; and if n> 0, one of one (CH 2 ) n — Or two or more hydrogen atoms may be replaced by the same or different lower alkyl groups (R w ); and when n> 0, R w is together with R Y and W n or R 2, together with Z and W n, walk, together with one more R w and W n, C 5 -〇 8 shows a good record even to form a cycloalkyl group, among others, eta = 0 when, i.e., W n is preferably when represents a single bond.
は、 水素原子又は低級アルキル基、 低級アルケニル基若しくは低級アルキ 二ル基を示し、 中でも、 特に低級アルキル基が好ましい。 該低級アルキル基、 該 低級アルケニル基又は該低級アルキニル基は、水酸基、 シァノ基、ハロゲン原子、 ニトロ基、 カルボキシル基、 力ルバモイル基、 ホルミル基、 低級アルカノィル基、 低級アルコキシ基、 低級アルコキシカルポニル基、 低級アルキル力ルポ二ルォキ シ基、 低級アルキル力ルバモイル基、 ジ低級アルキル力ルバモイル基、 カルバモ ィルォキシ基、 低級アルキル力ルバモイルォキシ基、 ジ低級アルキル力ルバモイ ルォキシ基、 アミノ基、 低級アルキルアミノ基、 ジ低級アルキルアミノ基、 トリ 低級アルキルアンモニォ基、 低級アルカノィルァミノ基、 ァロイルァミノ基、 低 級アルカノィルアミジノ基、 低級アルキルスルホニルァミノ基、 ヒドロキシイミ ノ基、 低級アルコキシィミノ基、 低級アルキルチオ基、 低級アルキルスルフィニ ル基、 低級アルキルスルホニル基及びスルファモイル基からなる群 （これは、 上 記式 （I ) 中の <置換基群 α >と同じであり、 以下、 の説明で <置換基群 a; >を用いる） より選択される同一若しくは異なる置換基を 1個若しくは 2個以上 有してもよい。 ここで、 低級アルキル基が、 ハロゲン原子 （特に、 フッ素原子が 好ましい） で置換されるとき、 該ハロゲン原子の数は、 好ましくは 1個ないし 5 個、 さらに好ましくは 3個ないし 5個、 特に好ましくは 3個である。 Represents a hydrogen atom or a lower alkyl group, a lower alkenyl group or a lower alkenyl group, and among them, a lower alkyl group is particularly preferable. The lower alkyl group, the lower alkenyl group or the lower alkynyl group is a hydroxyl group, a cyano group, a halogen atom, a nitro group, a carboxyl group, a carbamoyl group, a formyl group, a lower alkanoyl group, a lower alkoxy group, a lower alkoxycarbonyl group, Lower alkyl power rubamoyl group, lower alkyl power rubamoyl group, di-lower alkyl power rubamoyl group, carbamoyloxy group, lower alkyl power rubamoyloxy group, di-lower alkyl power rubamoyloxy group, amino group, lower alkyl amino group, di lower Alkylamino group, tri-lower alkylammonio group, lower alkanoylamino group, aryloamino group, lower alkanoylamidino group, lower alkylsulfonylamino group, hydroxyimi A group consisting of a phenyl group, a lower alkoxyimino group, a lower alkylthio group, a lower alkylsulfinyl group, a lower alkylsulfonyl group and a sulfamoyl group (this is the same as the <substituent group α> in the above formula (I)) In the following description, <Substituent group a;> will be used.) The compound may have one or more substituents selected from the same or different substituents. Here, when the lower alkyl group is substituted with a halogen atom (particularly, a fluorine atom is preferable), the number of the halogen atom is preferably 1 to 5, more preferably 3 to 5, and particularly preferably. Is three.
は、 また、 C 3—（ 8シクロアルキル基、 C 5—〇8シクロアルケニル基及び ァリ一ル基からなる群より選ばれる脂肪族若しくは芳香族環状置換基、 又は該脂 肪族若しくは芳香族環状置換基で置換される低級アルキル基を示し、 中でも、 CAlso, C 3 - (8 cycloalkyl group, C 5 -〇 8 cycloalkenyl group and aliphatic or aromatic cyclic substituent selected from the group consisting § Li Ichiru group, or lipid aliphatic or aromatic A lower alkyl group substituted with a cyclic substituent, among which C
5— c 6シクロアルキル基、 c 5— c 6シクロアルケニル基又はァリール基； 或い は、 C 5— (：6シクロアルキル基、 c 5— c 6シクロアルケニル基又はァリール基で 置換される低級アルキル基が好ましく、特に C 5— C 6シクロアルキル基又はフエ ニル基； 或いは、 c 5— c 6シクロアルキル基又はフエニル基で置換される低級 アルキル基が好ましい。 該脂肪族若しくは芳香族環状置換基は、 <置換基群 ο; > より選択される置換基、 並びに Z又は、 く置換基群 C¾ >より選択される同一若し くは異なる置換基で 1個若しくは 2個以上置換されてもよい低級アルキル基及び 低級アルケニル基からなる群より選択される置換基を、 1個若しくは 2個以上有 していてもよい。 5 — c 6 cycloalkyl group, c 5 — c 6 cycloalkenyl group or aryl group; or C 5 — (: lower substituted with 6 cycloalkyl group, c 5 — c 6 cycloalkenyl group or aryl group An alkyl group is preferable, and a C 5 -C 6 cycloalkyl group or a phenyl group is particularly preferable, or a lower alkyl group substituted with a c 5 -C 6 cycloalkyl group or a phenyl group is preferable. The group may be substituted with one or two or more substituents selected from <Substituent group ο;> and the same or different substituents selected from Z or, more specifically, Substituent group C¾>. It may have one or more substituents selected from the group consisting of good lower alkyl groups and lower alkenyl groups.
1^は、 また、 ピロリル基、 ピロリジニル基、 チェニル基、 フリル基、 チアゾ リル基、 イミダゾリル基、 ピラゾリル基、 ォキサゾリル基、 イソキサゾリル基、 ピリジル基、 ピリミジニル基、 ピラジニル基、 ピペリジニル基、 ピペラジニル基 及びモルホリニル基からなる群 （これは、 上記式 （I ) 中の <置換基群) 3 >と同 じであり、 以下、 の説明で <置換基群 >を用いる） より選択される N、 S 若しくは Oを少なくとも 1個含む 5員環若しくは 6員環である芳香族若しくは脂 肪族複素環、 又は該芳香族若しくは脂肪族複素環で置換される低級アルキル基を 示し、 中でも、 ピロリジニル基、 ピリジル基、 ピペリジニル基、 又はモルホリニ ル基； 或いは、 ピロリジニル基、 ピリジル基、 ピペリジニル基、 又はモルホリ ニル基で置換される低級アルキル基がより好ましい。 該芳香族若しくは脂肪族複 素環は、 <置換基群《>より選択される置換基、 並びに 又は、 ァリール基及び <置換基群 ι8 >より選択される同一若しくは異なる置換基で 1個若しくは 2個以 上置換されていてもよい低級アルキル基を、 1個若しくは 2個以上有してもよい。 1 ^ is also a pyrrolyl group, a pyrrolidinyl group, a chenyl group, a furyl group, a thiazolyl group, an imidazolyl group, a pyrazolyl group, an oxazolyl group, an isoxazolyl group, a pyridyl group, a pyrimidinyl group, a pyrazinyl group, a piperidinyl group, a piperazinyl group, and a morpholinyl group N, S, or O selected from the group consisting of groups (this is the same as <substituent group>3> in the above formula (I), and <substituent group> will be used in the following description) A 5- or 6-membered aromatic or aliphatic heterocyclic ring containing at least one or a lower alkyl group substituted with the aromatic or aliphatic heterocyclic ring, among which a pyrrolidinyl group, a pyridyl group, Substituted with a piperidinyl group or a morpholinyl group; or a pyrrolidinyl group, a pyridyl group, a piperidinyl group, or a morpholinyl group Lower alkyl group is more preferable. The aromatic or aliphatic compound The ring is substituted with one or more substituents selected from the <substituent group <<> and / or the same or different substituents selected from the aryl group and the <substituent group ι8>. May have one or more lower alkyl groups.
また、 上記 1^において、 く置換基群ひ>は、 好ましくは、 水酸基、 ハロゲン 原子、 ニトロ基、 力ルポキシル基、 力ルバモイル基、 低級アルカノィル基、 低級 アルコキシ基、 低級アルコキシカルポニル基、 低級アルコキシカルポニルォキシ 基、 低級アルキル力ルバモイル基、 ジ低級アルキル力ルバモイル基、 アミノ基、 低級アルキルアミノ基、 ジ低級アルキルアミノ基、 低級アルカノィルァミノ基、 ァロイルァミノ基、 低級アルキルスルホニルァミノ基、 低級アルキルスルホニル 基、 及びスルファモイル基であり、  Further, in the above 1 ^, the substituent group is preferably a hydroxyl group, a halogen atom, a nitro group, a lipoxyl group, a lipamoyl group, a lower alkanoyl group, a lower alkoxy group, a lower alkoxycarbonyl group, a lower alkoxycarbonyl. Oxy, lower alkyl rubamoyl, di-lower alkyl rubamoyl, amino, lower alkylamino, di-lower alkylamino, lower alkanoylamino, aroylamino, lower alkylsulfonylamino, lower alkyl A sulfonyl group, and a sulfamoyl group;
さらに好ましくは、 水酸基、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 カルボキシル基、 カル バモイル基、 低級アルコキシ基、 低級アルコキシカルボ二ル基、 低級アルコキシ カルボニルォキシ基、 低級アルキル力ルバモイル基、 ジ低級アルキル力ルバモイ ル基、 アミノ基、 低級アルキルアミノ基、 ジ低級アルキルアミノ基、 低級アル力 ノィルァミノ基、 低級アルキルスルホニルァミノ基及び低級アルキルスルホニル 基であり、  More preferably, a hydroxyl group, a halogen atom, a nitro group, a carboxyl group, a carbamoyl group, a lower alkoxy group, a lower alkoxycarbonyl group, a lower alkoxycarbonyloxy group, a lower alkyl group rubamoyl group, and a di-lower alkyl group rubamoyl group An amino group, a lower alkylamino group, a di-lower alkylamino group, a lower alkylaminoylamino group, a lower alkylsulfonylamino group and a lower alkylsulfonyl group,
特に好ましくは、 7酸基、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 カルボキシル基、 低級ァ ルコキシ基、 低級アルコキシカルポニル基、 及び低級アルキルカルボニルォキシ 基である。  Particularly preferred are a 7-acid group, a halogen atom, a nitro group, a carboxyl group, a lower alkoxy group, a lower alkoxycarbonyl group, and a lower alkylcarbonyloxy group.
また、 上記 において、 <置換基群 /3 >は、 好ましくは、 ピロリジニル基、 チアゾリル基、 イミダゾリル基、 ォキサゾリル基、 イソキサゾリル基、 ピリジル 基、 ピリミジニル基、 ピラジニル基、 ピペリジニル基、 ピペラジニル基及びモル ホリニル基であり、  In the above, <Substituent group / 3> is preferably a pyrrolidinyl group, a thiazolyl group, an imidazolyl group, an oxazolyl group, an isoxazolyl group, a pyridyl group, a pyrimidinyl group, a pyrazinyl group, a piperidinyl group, a piperazinyl group, and a morpholinyl group. And
さらに好ましくは、 ピロリジニル基、 ピリジル基、 ピリミジニル基、 ピベリジ ニル基、 ピペラジニル基及びモルホリニル基であり、  More preferred are pyrrolidinyl, pyridyl, pyrimidinyl, piberidinyl, piperazinyl and morpholinyl,
特に好ましくは、 ピロリジニル基、 ピリジル基、 ピペリジニル基、 及びモルホ リニル基である。  Particularly preferred are a pyrrolidinyl group, a pyridyl group, a piperidinyl group, and a morpholinyl group.
R 2は、 水素原子又は低級アルキル基を示すか； R 2 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group;
或いは、 n = 0のとき、 結合する Z、 Y及び とともに、 Y及び Z又は Zとは 異なる原子であって S及び〇からなる群より選択されるへテロ原子を少なくとも 1種を包含してもよい、 Or, when n = 0, together with Z, Y, and May include at least one heteroatom selected from the group consisting of different atoms S and 、,
0 、S  0, S
N- N一 N-  N- N one N-
Figure imgf000025_0001
Figure imgf000025_0001
からなる群より選択される 5員環ないし 7員環の飽和脂肪族複素環基を形成する (但し、 Zが Cを示すとき、 R 2は、 Zと一緒になつて、 C Oを形成し； ま た、 Zが S又は Oを示すとき、 R 2は、 Zと一緒になつて、 それぞれ S又は O を形成する） 。 該低級アルキル基は、 水酸基、 シァノ基及び低級アルコキシ基か らなる群より選択される同一若しくは異なる置換基を 1個若しくは 2個以上有し てもよい。 Forming a 5- to 7-membered saturated aliphatic heterocyclic group selected from the group consisting of (provided that when Z represents C, R 2 together with Z forms CO; Also, when Z represents S or O, R 2 is taken together with Z to form S or O, respectively). The lower alkyl group may have one or more same or different substituents selected from the group consisting of a hydroxyl group, a cyano group and a lower alkoxy group.
上記 R 2において、 該飽和脂肪族複素環基は、 水酸基、 シァノ基、 ハロゲン原 子、 ニトロ基、 カルボキシル基、 力ルバモイル基、 ホルミル基、 低級アルカノィ ル基、 低級アルコキシ基、 低級アルコキシカルポニル基、 低級アルキルカルボ二 ルォキシ基、 低級アルキル力ルバモイル基、 ジ低級アルキル力ルバモイル基、 力 ルバモイルォキシ基、 低級アルキル力ルバモイルォキシ基、 ジ低級アルキルカル バモイルォキシ基、 アミノ基、低級アルキルアミノ基、 ジ低級アルキルアミノ基、 トリ低級アルキルアンモニォ基、低級アルカノィルァミノ基、ァロイルァミノ基、 低級アルカノィルアミジノ基、 低級アルキルスルホニルァミノ基、 ヒドロキシィ ミノ基、 低級アルコキシィミノ基、 低級アルキルチオ基、 低級アルキルスルフィ ニル基及び低級アルキルスルホニル基からなる群 （これは、 上記式 （I ) 中の < 置換基群 α >と同じであり、 以下 R 2の説明でく置換基群 α >を用いる） より選 択される置換基、 並びに/又は、 低級アルキル基、 低級アルケニル基、 ァリール 基及びァラルキル基からなる群より選択される置換基 {該置換基は、 <置換基群 ひ >より選択される同一若しくは異なる置換基で 1個若しくは 2個以上置換され てもよい } を、 1個若しくは 2個以上有してもよい。 また、 上記 R 2において、 該飽和脂肪族複素環基は、 In the above R 2 , the saturated aliphatic heterocyclic group may be a hydroxyl group, a cyano group, a halogen atom, a nitro group, a carboxyl group, a carbamoyl group, a formyl group, a lower alkanol group, a lower alkoxy group, a lower alkoxycarbonyl group, Lower alkylcarboxy group, lower alkyl group rubamoyl group, lower alkyl group rubamoyl group, lower group alkyl group, lower alkyl group rubamoyloxy group, lower alkyl group rubamoyloxy group, lower alkyl group carbamoyloxy group, amino group, lower alkylamino group, lower alkylamino group , Tri-lower alkylammonio group, lower alkanoylamino group, aroylamino group, lower alkanoylamidino group, lower alkylsulfonylamino group, hydroxyimino group, lower alkoxyimino group, lower alkylthio group, lower alkylsulfur Group (which is the same as <substituent group alpha> in the above formula (I), the following use of the R 2 Description Do substituent group alpha>) consisting of I alkylsulfonyl group and a lower alkylsulfonyl group from selected And / or a substituent selected from the group consisting of a lower alkyl group, a lower alkenyl group, an aryl group and an aralkyl group (the substituent is the same or Which may be substituted with one or two or more different substituents}. In the above R 2 , the saturated aliphatic heterocyclic group is
、0 , 0
N- N 」 N-
Figure imgf000026_0001
N-N "N-
Figure imgf000026_0001
からなる群より選択される 5員環ないし 7員環の飽和脂肪族複素環基が好ましく さらに A 5- or 7-membered saturated aliphatic heterocyclic group selected from the group consisting of
0  0
N- N-
Figure imgf000026_0002
N- N-
Figure imgf000026_0002
からなる群より選択される 5員環ないし 6員環の飽和脂肪族複素環基が好ましく 特に A 5- or 6-membered saturated aliphatic heterocyclic group selected from the group consisting of
N-7が好ましい。 N- 7 is preferred.
ここで、 R 2は、 好ましくは、 Zと一緒になつて N、 S、 又は〇を示すか、 又 は、 Zと一緒になつて c〇を形成するか、 或いは、 水素原子であり、 さらに好ま しくは、 Zと一緒になつて N又は Sである。 Here, R 2 preferably represents N, S, or Z together with Z, or forms c〇 together with Z, or is a hydrogen atom. Preferably, it is N or S together with Z.
上記 R 2において、 <置換基群 >は、 好ましくは、 τ酸基、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 カルボキシル基、 力ルバモイル基、 低級アルカノイ レ基、 低級アルコ キシ基、 低級アルコキシカルポニル基、 低級アルコキシカルポニルォキシ基、 低 級アルキルカルパモイル基、 ジ低級アルキル力ルバモイル基、 アミノ基、 低級ァ ルキルアミノ基、 ジ低級アルキルアミノ基、 低級アルカノィルァミノ基、 ァロイ ルァミノ基、 低級アルキルスルホニルァミノ基、 低級アルキルスルホニル基、 及 びスルファモイル基であり、 In the above R 2 , the <substituent group> is preferably a τ acid group, a halogen atom, a nitro group, a carboxyl group, a carbamoyl group, a lower alkanoyl group, a lower alkoxy group, a lower alkoxycarbonyl group, or a lower alkoxycarbonyl group. Oxy group, lower alkylcarbamoyl group, di-lower alkyl group rubamoyl group, amino group, lower alkylamino group, di-lower alkylamino group, lower alkanoylamino group, arylamine, lower alkylsulfonylamino group, A lower alkylsulfonyl group and a sulfamoyl group,
さらに好ましくは、 水酸基、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 力ルポキシル基、 カル バモイル基、 低級アルコキシ基、 低級アルコキシカルポニル基、 低級アルコキシ カルポニルォキシ基、 低級アルキル力ルバモイル基、 ジ低級アルキルカルパモイ ル基、 アミノ基、 低級アルキルアミノ基、 ジ低級アルキルアミノ基、 低級アル力 ノィルァミノ基、 低級アルキルスルホニルァミノ基及び低級アルキルスルホニル 基であり、 More preferably, a hydroxyl group, a halogen atom, a nitro group, a carboxyl group, a carbamoyl group, a lower alkoxy group, a lower alkoxycarbonyl group, a lower alkoxycarbonyloxy group, a lower alkyl group rubamoyl group, a di-lower alkylcarbamoyl group, and an amino group , Lower alkylamino group, di-lower alkylamino group, lower alkyl A neurolamino group, a lower alkylsulfonylamino group and a lower alkylsulfonyl group,
特に好ましくは、 水酸基、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 力ルポキシル基、 低級ァ ルコキシ基、 低級アルコキシカルポニル基、 及び低級アルキルカルポニルォキシ 基である。  Particularly preferred are a hydroxyl group, a halogen atom, a nitro group, a propyloxyl group, a lower alkoxy group, a lower alkoxycarbonyl group, and a lower alkylcarbonyloxy group.
R 3及び R 4は、 同一又は異なっていてもよく、 水素原子、 ハロゲン原子、 7K酸 基若しくはアミノ基、 又は低級アルキル基、 ァリール基若しくはァラルキル基を 示す。 該低級アルキル基、 該ァリール基又は該ァラルキル基は、 水酸基、 シァノ 基、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 力ルポキシル基、 力ルバモイル基、 ホルミル基、 低級アルカノィル基、 ヒドロキシ低級アルキル基、， シァノ低級アルキル基、 ハロ 低級アルキル基、 カルボキシ低級アルキル基、 力ルバモイル低級アルキル基、 低 級アルコキシ基、 低級アルコキシカルポニル基、 低級アルキルカルポニルォキシ 基、 低級アルキル力ルバモイル基、 ジ低級アルキル力ルバモイル基、 力ルバモイ ルォキシ基、 低級アルキル力ルバモイルォキシ基、 ジ低級アルキル力ルバモイル ォキシ基、 アミノ基、 低級アルキルアミノ基、 ジ低級アルキルアミノ基、 トリ低 級アルキルアンモニォ基、 ァミノ低級アルキル基、 低級アルキルアミノ低級アル キル基、 ジ低級アルキルアミノ低級アルキル基、 トリ低級アルキルアンモニォ低 級アルキル基、 低級アルカノィルァミノ基、 ァロイルァミノ基、 低級アルカノィ ルアミジノ低級アルキル基、 低級アルキルスルホニルァミノ基、 ヒドロキシイミ ノ基、 低級アルコキシィミノ基、 低級アルキルチオ基、 低級アルキルスルフィニ ル基及び低級アルキルスルホニル基からなる群 （これは、 上記式 （I ) 中の <置 換基群 Q! >及びぐ置換基群ァ>と同じであり、 以下 R 3及び R 4の説明において、 <置換基群 α >及びぐ置換基群ァ>を用いる） より選択される同一若しくは異な る置換基を 1個若しくは 2個以上有していてもよい。 R 3 and R 4 may be the same or different and represent a hydrogen atom, a halogen atom, a 7K acid group or an amino group, or a lower alkyl group, an aryl group or an aralkyl group. The lower alkyl group, the aryl group or the aralkyl group may be a hydroxyl group, a cyano group, a halogen atom, a nitro group, a carbonyl group, a carbamoyl group, a formyl group, a lower alkanol group, a hydroxy lower alkyl group, or a cyano lower alkyl group. , Halo-lower alkyl, carboxy-lower alkyl, carbamoyl-lower alkyl, lower-alkoxy, lower-alkoxycarbonyl, lower-alkylcarbonyloxy, lower-alkyl-rubamoyl, di-lower-alkyl-rubamoyl, levamoyl-oxy Group, lower alkyl group rubamoyloxy group, di-lower alkyl group rubamoyloxy group, amino group, lower alkylamino group, di-lower alkylamino group, tri-lower alkylammonio group, amino lower alkyl group, lower alkylamino lower group Kill group, di-lower alkylamino lower alkyl group, tri-lower alkylammonium lower alkyl group, lower alkanoylamino group, aryloamino group, lower alkanoylamidino lower alkyl group, lower alkylsulfonylamino group, hydroxyimino group, A group consisting of a lower alkoxyimino group, a lower alkylthio group, a lower alkylsulfinyl group and a lower alkylsulfonyl group (this is represented by the <substituted group Q!> And the substituted group a in the above formula (I)) In the following description of R 3 and R 4 , <Substituent group α> and Substituent group a> are used.) One or two or more identical or different substituents selected from May be.
ここで、 R 3及び R 4は、 同一又は異なって、 水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基 若しくはァミノ基又は低級アルキル基が好ましく、 特に水素原子が好ましい。 また、 上記 R 3及び R 4において、 <置換基群 α >は、 好ましくは、 ζΚ酸基、 ハ ロゲン原子、 ニトロ基、 力ルポキシル基、 力ルバモイル基、 低級アルコキシ基、 低級アルコキシカルボ二ル基、 低級アルキルカルポニルォキシ基、 低級アルカノ ィル基、 アミノ基、 低級アルキルアミノ基、 ジ低級アルキルアミノ基、 低級アル キルスルホニルァミノ基及び低級アルキルスルホニル基であり、 Here, R 3 and R 4 are the same or different and are preferably a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group or an amino group or a lower alkyl group, particularly preferably a hydrogen atom. In the above R 3 and R 4 , the <substituent group α> preferably represents a diacid group, a halogen atom, a nitro group, a lipoxyl group, a phorbamoyl group, a lower alkoxy group, or a lower alkoxycarbonyl group. , Lower alkyl carbonyl group, lower alkano An alkyl group, an amino group, a lower alkylamino group, a di-lower alkylamino group, a lower alkylsulfonylamino group and a lower alkylsulfonyl group,
さらに好ましくは、 水酸基、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 力ルポキシル基、 カル パモイル基、 低級アルコキシ基、 低級アルコキシカルポニル基、 低級アルキル力 ルポニルォキシ基、 アミノ基、低級アルキルアミノ基、 ジ低級アルキルアミノ基、 低級アルキルスルホニルァミノ基及び低級アルキルスルホニル基であり、 特に好ましくは、 7K酸基、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 力ルポキシル基、 低級ァ ルコキシ基、 低級アルコキシカルポニル基、 及び低級アルキルカルボニルォキシ 基である。  More preferably, a hydroxyl group, a halogen atom, a nitro group, a carboxyl group, a carpamoyl group, a lower alkoxy group, a lower alkoxycarbonyl group, a lower alkyl group, a luponyloxy group, an amino group, a lower alkylamino group, a di-lower alkylamino group, a lower An alkylsulfonylamino group and a lower alkylsulfonyl group, particularly preferably a 7K acid group, a halogen atom, a nitro group, a propyloxyl group, a lower alkoxy group, a lower alkoxycarbonyl group, and a lower alkylcarbonyloxy group. .
さらに、 上記 R 3及び R 4において、 <置換基群ァ〉は、 好ましくはヒドロキシ 低級アルキル基及びハロ低級アルキル基である。 Further, in the above R 3 and R 4 , <Substituent group a> is preferably a hydroxy lower alkyl group or a halo lower alkyl group.
R 5及び R 6は、 同一又は異なっていてもよく、 水素原子； R 5 and R 6 may be the same or different; a hydrogen atom;
水酸基、 シァノ基、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 力ルポキシル基、 力ルバモイル基、 ホルミル基、 低級アルカノィル基、 ヒドロキシ低級アルキル基、 シァノ低級アル キル基、 ハロ低級アルキル基、 カルポキシ低級アルキル基、 力ルバモイル低級ァ ルキル基、 低級アルコキシ基、 低級アルコキシカルボニル基、 低級アルキルカル バモイル基、 低級アルキル力ルバモイル基、 ジ低級アルキル力ルバモイル基、 力 ルバモイルォキシ基、 低級アルキル力ルバモイルォキシ基、 ジ低級アルキルカル パモイルォキシ基、 アミノ基、低級アルキルアミノ基、 ジ低級アルキルアミノ基、 トリ低級アルキルアンモニォ基、 ァミノ低級アルキル基、 低級アルキルアミノ低 級アルキル基、 ジ低級アルキルァミノ低級アルキル基、 トリ低級アルキルァンモ ニォ低級アルキル基、 低級アルカノィルァミノ基、 ァロイルァミノ基、 低級アル カノィルアミジノ低級アルキル基、 低級アルキルスルホニルァミノ基、 ヒドロキ シィミノ基、 及び低級アルコキシィミノ基からなる群 （これは、 上記式 （I ) 中 の <置換基群 〉及び <置換基群ァ>と同じであり、 以下 R 5及び R 6の説明にお いて、 く置換基群 α >及び <置換基群ァ>を用いる） から選択される置換基； 式： — W— Y 2— R p (ここで、 Y p W、 Y 2、 及び R pは、 後述する） ； 或いは、 C 3— C 8シクロアルキル基、 C 5—じ8シクロアルケニル基及びァリール 基からなる群より選ばれる脂肪族若しくは芳香族環状置換基、 又はピロリル基、 ピロリジニル基、 チェニル基、 フリル基、 チアゾリル基、 イミ ダゾリル基、 ピラゾリル基、 ォキサゾリル基、 イソキサゾリル基、 ピリジル基、 ピリミジニル基、 ビラジニル基、 ピペリジニル基、 ピペラジニル基及びモルホリ ニル基からなる群 （これは、 上記式 （1 ) 中の <置換基群 と同じであり、 以 下 R 5及び R 6の説明において、 く置換基群 /3 >を用いる） より選択される N、 S 若しくは〇を少なくとも 1個含む 5員環若しくは 6員環である芳香族若しくは脂 肪族複素環を示す。 Hydroxyl group, cyano group, halogen atom, nitro group, carboxyl group, carbamoyl group, formyl group, lower alkanoyl group, hydroxy lower alkyl group, lower cyano alkyl group, lower halo alkyl group, lower carboxy alkyl group, lower carbamoyl group Alkyl group, lower alkoxy group, lower alkoxycarbonyl group, lower alkyl carbamoyl group, lower alkyl rubamoyl group, lower alkyl rubamoyl group, lower rubamoyloxy group, lower alkyl rubamoyloxy group, lower lower alkyl carbamoyloxy group, amino Group, lower alkylamino group, di-lower alkylamino group, tri-lower alkyl ammonium group, amino lower alkyl group, lower alkylamino lower alkyl group, di-lower alkylamino lower alkyl group, tri-lower alkyl A group consisting of a lower alkyl group, a lower alkanoylamino group, a lower arylamino group, a lower alkanoylamidino lower alkyl group, a lower alkylsulfonylamino group, a hydroxyimino group, and a lower alkoxyimino group (this is represented by the above formula ( It is the same as <substituent group> and <substituent group a> in I), and in the following description of R 5 and R 6 , the substituent group α> and <substituent group a> are used. A substituent selected; formula: — W— Y 2 — R p (where Y p W, Y 2 , and R p are described below); or a C 3 —C 8 cycloalkyl group, C 5 — An aliphatic or aromatic cyclic substituent selected from the group consisting of 8 cycloalkenyl groups and aryl groups; Or a group consisting of a pyrrolyl group, a pyrrolidinyl group, a chenyl group, a furyl group, a thiazolyl group, an imidazolyl group, a pyrazolyl group, an oxazolyl group, an isoxazolyl group, a pyridyl group, a pyrimidinyl group, a birazinyl group, a piperidinyl group, a piperazinyl group, and a morpholinyl group (This is the same as the <substituent group> in the above formula (1), and in the following description of R 5 and R 6 , the substituent group / 3> is used). A 5- or 6-membered aromatic or aliphatic heterocyclic ring containing at least one
ここで、 上記 R 5及び において、 該脂肪族若しくは芳香族環状置換基、 又は 該芳香族若しくは脂肪族複素環は、 低級アルキル基； C 3—じ8シクロアルキル 基若しくはァリール基で置換される低級アルキル基； 又は C 3— C 8シクロアル キル基を有していてもよい。 Here, in the above R 5 and, the aliphatic or aromatic cyclic substituent or the aromatic or aliphatic heterocyclic ring is a lower alkyl group; a lower alkyl group substituted by a C 3 -C 8 cycloalkyl group or an aryl group. It may have an alkyl group; or a C 3 -C 8 cycloalkyl group.
上記式： Y — W—Y 2— R pにおいて、 R pは、 水素原子を示すか； In the above formula: Y—W—Y 2 —R p , does R p represent a hydrogen atom?
或いは、 低級アルキル基、 シクロ低級アルキル基、 低級アルケニル基、 低級アル キニル基、 又はァリール基を示すか； Or a lower alkyl group, a cyclo lower alkyl group, a lower alkenyl group, a lower alkynyl group, or an aryl group;
或いは、 イミダゾリ レ基、 イソォキサゾリル基、 イソキノリル基、 イソインドリ ル基、 インダゾリル基、 インドリル基、 インドリジニル基、 イソチアゾリル基、 エチレンジォキシフエニル基、 ォキサゾリル基、 ピリジル基、 ビラジル基、 ピラ ジニル基、 ピリミジニル基、 ピリダジニル基、 ピラゾリル基、 キノキサリニル基、 キノリル基、 ジヒドロイソインドリル基、 ジヒドロインドリル基、 チォナフテニ ル基、 ナフチリジニル基、 フエナジニル基、 ベンゾイミダゾリル基、 ベンゾォキ サゾリル基、 ベンゾチアゾリル基、 ベンゾトリアゾリル基、 ベンゾフラエル基、 チアゾリル基、 チアジアゾリル基、 チェニル基、 ピロリル基、 フリル基、 フラザ ニル基、 トリァゾリル基及びメチレンジォキシフエニル基からなる群 （これは、 上記式 （I ) 中の <置換基群 δ〉と同じであり、 以下 R 5及び R 6の説明において、 <置換基群 (5〉を用いる） より選択される芳香族複素環基 Or imidazolyl group, isoxazolyl group, isoquinolyl group, isoindolinyl group, indazolyl group, indolyl group, indolizinyl group, isothiazolyl group, ethylenedioxyphenyl group, oxazolyl group, pyridyl group, virazyl group, pyrazinyl group, pyrimidinyl Group, pyridazinyl group, pyrazolyl group, quinoxalinyl group, quinolyl group, dihydroisoindolyl group, dihydroindolyl group, thonaphthenyl group, naphthyridinyl group, phenazinyl group, benzimidazolyl group, benzoxazolyl group, benzothiazolyl group, benzotriazolyl group , Benzofurayl, thiazolyl, thiadiazolyl, chenyl, pyrrolyl, furyl, furazanyl, triazolyl and methylenedioxyphenyl (This is the same as the <substituent group [delta]> in the above formula (I), the following in the description of R 5 and R 6, aromatic heterocycle selected from <substituent group (5> used) Base
又はイミダゾリジニル基、 テトラヒドロフラニル基、 ピペラジニル基、 ピベリジ ニル基、 ピロリジニル基、 ピロリニル基、 モルホリノ基、 テトラヒドロキノリニ ル基及びテトラヒドロイソキノリニル基からなる群 （これは、 上記式 （I ) 中の く置換基群 ε〉と同じであり、 以下 R 5及び R 6の説明において、 <置換基群 ε > を用いる） より選択される脂肪族複素環基を示す。 Or a group consisting of an imidazolidinyl group, a tetrahydrofuranyl group, a piperazinyl group, a piberidinyl group, a pyrrolidinyl group, a pyrrolinyl group, a morpholino group, a tetrahydroquinolinyl group, and a tetrahydroisoquinolinyl group (the above-mentioned formula (I) Substituent group ε>, and in the following description of R 5 and R 6 , <Substituent group ε> Represents an aliphatic heterocyclic group selected from
ここで、 上記 R pにおいて、 該低級アルキル基、 該シクロ低級アルキル基、 該 低級アルケニル基、 該低級アルキニル基、 又は該ァリール基は、 7酸基、 シァノ 基、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 力ルポキシル基、 力ルバモイル基、 ホルミル基、 低級アルカノィル基、 低級アルコキシ基、 低級アルコキシカルポニル基、 低級ァ ルコキシカルボニルォキシ基、 低級アルキル力ルバモイル基、 ジ低級アルキル力 ルバモイル基、 力ルバモイルォキシ基、 低級アルキル力ルバモイルォキシ基、 ジ 低級アルキル力ルバモイルォキシ基、 アミノ基、 低級アルキルアミノ基、 ジ低級 アルキルアミノ基、 トリ低級アルキルアンモニォ基、低級アルカノィルァミノ基、 ァロイルァミノ基、 低級アルカノィルアミジノ基、 低級アルキルスルホニルアミ ノ基、 ヒドロキシィミノ基、 低級アルコキシィミノ基、 低級アルキルチオ基、 低 級アルキルスルフィニル基、 低級アルキルスルホニル基及びスルファモイル基か らなる群 （これは、 上記式 （I ) 中の <置換基群 0；>と同じであり、 以下 R pの 説明において、 <置換基群 >を用いる） より選択される同一若しくは異なる置 換基を 1個若しくは 2個以上有していてもよい。 Here, in the above R p , the lower alkyl group, the cyclo lower alkyl group, the lower alkenyl group, the lower alkynyl group, or the aryl group is a 7-acid group, a cyano group, a halogen atom, a nitro group, Group, carbamoyl group, formyl group, lower alkanol group, lower alkoxy group, lower alkoxycarbonyl group, lower alkoxycarbonyloxy group, lower alkyl rubamoyl group, di-lower alkyl power rubamoyl group, lower carbamoyloxy group, lower alkyl Carbamoyloxy group, di-lower alkyl rubamoyloxy group, amino group, lower alkylamino group, di-lower alkylamino group, tri-lower alkylammonio group, lower alkanoylamino group, aroylamino group, lower alkanoylamidino group, lower Alkylsulfonylua A group consisting of a amino group, a hydroxyimino group, a lower alkoxyimino group, a lower alkylthio group, a lower alkylsulfinyl group, a lower alkylsulfonyl group, and a sulfamoyl group (this is represented by the <substituent in the above formula (I)). And the same or different substituents selected from <substituent group> in the description of R p below).
また、 上記 R pにおいて、 <置換基群 δ >は、 好ましくは、 イミダゾリル基、 イソォキサゾリル基、 イソキノリル基、 イソインドリル基、 インドリル基、 イソ チアゾリル基、 ォキサゾリル基、 ピリジル基、 ピラジル基、 ピラゾリル基、 キノ リル基、 ジヒドロイソインドリル基、 ジヒドロインドリル基、 ベンゾイミダゾリ ル基、 ベンゾォキサゾリル基、 ベンゾチアゾリル基、 ベンゾフラニル基、 チアゾ リル基、 チェニル基、 ピロリル基、 フリル基、 トリァゾリル基及びメチレンジォ キシフエニル基 （以下 <置換基群 ^ェ〉という） であり、 In the above R p , the <substituent group δ> preferably represents an imidazolyl group, an isoxazolyl group, an isoquinolyl group, an isoindolyl group, an indolyl group, an isothiazolyl group, an oxazolyl group, a pyridyl group, a pyrazyl group, a pyrazolyl group, or a quinoyl group. Ryl, dihydroisoindolyl, dihydroindolyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, benzothiazolyl, benzofuranyl, thiazolyl, chenyl, pyrrolyl, furyl, triazolyl and methylenediol Xyphenyl group (hereinafter referred to as <substituent group ^ e>)
さらに好ましくは、 イミダゾリル基、 イソォキサゾリル基、 イソキノリル基、 イソインドリル基、 インドリル基、 ピリジル基、 ピラジル基、 ピラゾリル基、 キ ノリル基、 ジヒドロイソインドリル基、 ベンゾイミダゾリル基、 チェニル基、 ピ 口リル基、 フリル基、 トリァゾリル基及びメチレンジォキシフエニル基 （以下、 く置換基群 (5 2>という） である。 More preferably, imidazolyl group, isooxazolyl group, isoquinolyl group, isoindolyl group, indolyl group, pyridyl group, pyrazyl group, pyrazolyl group, quinolyl group, dihydroisoindolyl group, benzimidazolyl group, chenyl group, poryl group, and furyl Group, triazolyl group and methylenedioxyphenyl group (hereinafter referred to as a substituent group (5 2 >).
また、 上記 R pにおいて、 <置換基群 ε〉は、 好ましくは、 ピペラジニル基、 ピペリジニル基、 ピロリジニル基、 モルホリノ基、 テトラヒドロキノリニル基及 びテトラヒドロイソキノリニル基 （以下、 <置換基群 £ェ>という） であり、 さらに好ましくは、 ピペラジニル基、 ピペリジニル基、 ピロリジニル基、 モル ホリノ基、テトラヒドロキノリニル基及びテトラヒドロイソキノリニル基（以下、 く置換基群 ε 2>という） である。 In the above R p , the <substituent group ε> is preferably a piperazinyl group, a piperidinyl group, a pyrrolidinyl group, a morpholino group, a tetrahydroquinolinyl group or the like. And further preferably a piperazinyl group, a piperidinyl group, a pyrrolidinyl group, a morpholino group, a tetrahydroquinolinyl group, and a tetrahydroisoquinolinyl group. (Hereinafter referred to as a substituent group ε 2 >).
ここで、 Rpの好適な場合を述べる。 即ち、 Here, a preferable case of R p will be described. That is,
Rpは、 好ましくは、 水素原子； R p is preferably a hydrogen atom;
又は低級アルキル基、 シク口低級アルキル基若しくはァリ一ル基； Or a lower alkyl group, a cycloalkyl group or an aryl group;
或いは、 く置換基群 >から選択される芳香族複素環基又は <置換基群 ε >か ら選択される脂肪族複素環基であり、 Or an aromatic heterocyclic group selected from <substituent group> or an aliphatic heterocyclic group selected from <substituent group ε>,
さらに好ましくは、 水素原子；  More preferably, a hydrogen atom;
又は低級アルキル基、 シク口低級アルキル基若しくはァリール基； Or a lower alkyl group, a cycloalkyl group or an aryl group;
或いは、 く置換基群 <52>から選択される芳香族複素環基又はく置換基群 ε 2>か ら選択される脂肪族複素環基であり、 Or an aromatic heterocyclic group selected from the substituent group <5 2 > or an aliphatic heterocyclic group selected from the substituent group ε 2 >,
特に好ましくは、 低級アルキル基又はフエニル基である。  Particularly preferred are a lower alkyl group and a phenyl group.
また、 上記式： ェ— W— Y2_RPにおいて、 Wは、 単結合、 酸素原子、 硫黄 原子、 スルフィニル基、 スルホニル基、 NRq、 S〇2NRq、 N (Rq) S〇2N Rr、 N (Rq) S02、 CH (ORg) 、 C〇NRq、 N ( q) CO、 N (Rq) CONRr、 N (Rq) COO, N (R。） CSO、 N (Rq) COS, C (Rq) = CRr、 C≡C, CO、 CS、 〇C (O) 、 〇C (O) NRq、 OC (S) NR q、 S C (O) 、 S C (〇） NRq又は C (O) 〇 {ここで、 RQ及び Rrは、 水素 原子、 低級アルキル基、 ァリール基又はァラルキル基を示す } を示し、 Further, the formula: E - W- in Y 2 _R P, W represents a single bond, an oxygen atom, a sulfur atom, a sulfinyl group, a sulfonyl group, NR q, S_〇 2 NR q, N (R q ) S_〇 2 NR r, N (R q) S0 2, CH (OR g), C_〇_NR q, N (q) CO, N (R q) CONR r, N (R q) COO, N (R.) CSO, N (R q ) COS, C (R q ) = CR r , C≡C, CO, CS, 〇C (O), 〇C (O) NR q , OC (S) NR q , SC (O), SC (〇) NR q or C (O) 〇 {wherein, R Q and R r represent a hydrogen atom, a lower alkyl group, an aryl group or an aralkyl group},
中でも、 単結合、 酸素原子、 硫黄原子、 スルホニル基、 NRQa、 S〇2NRQa、 N (Rqa) S〇2、 CH (ORqa) 、 CONRQaゝ N (Rqa) CO又は CO (こ こで、 R.qaは、 水素原子又は低級アルキル基を示す） が好ましく、 Among them, a single bond, an oxygen atom, a sulfur atom, a sulfonyl group, NR Qa , S〇 2 NR Qa , N (R qa ) S〇 2 , CH (OR qa ), CONR Qaゝ N (R qa ) CO or CO ( Here, R.qa is preferably a hydrogen atom or a lower alkyl group),
さらに単結合、 酸素原子、 又はスルホニル基が好ましく、 特に単結合又は酸素 原子が好ましい。  Further, a single bond, an oxygen atom or a sulfonyl group is preferable, and a single bond or an oxygen atom is particularly preferable.
また、 上記式： Y — W— Y2— Rpにおいて、 及び Y2は、 同一又は異なつ ていてもよく、 単結合又は直鎖状若しくは分枝状の低級アルキレン基を示す。 中 でも、 単結合又はメチレン基が好ましい。 次に、 R 5及び R 6の好適な例を述べる。 即ち、 In the above formula: Y—W—Y 2 —R p , and and Y 2 may be the same or different and represent a single bond or a linear or branched lower alkylene group. Among them, a single bond or a methylene group is preferable. Next, describe preferred examples of R 5 and R 6. That is,
R 5及び R 6は、 同一又は異なって、 水素原子； R 5 and R 6 are the same or different and are each a hydrogen atom;
水酸基、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 力ルポキシル基、 ヒドロキシ低級アルキル基、 八口低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 低級アルコキシカルポニル基、 低級ァ ルキルカルポニルォキシ基、 アミノ基、 低級アルキルアミノ基、 及びジ低級アル キルアミノ基からなる群から選択される置換基； Hydroxyl group, halogen atom, nitro group, propyloxyl group, hydroxy lower alkyl group, octa lower alkyl group, lower alkoxy group, lower alkoxycarbonyl group, lower alkylcarbonyloxy group, amino group, lower alkylamino group, and di A substituent selected from the group consisting of a lower alkylamino group;
式： - W_ Y 2 - R p Formula:-W_ Y 2 -R p
(ここで、  (here,
R pは、 低級アルキル基又は置換基を有してもよいフェニル基であり、 Wは、 単結合、 酸素原子又はスルホニル基であり、  R p is a lower alkyl group or a phenyl group which may have a substituent, W is a single bond, an oxygen atom or a sulfonyl group,
及び Y 2は、 同一又は異なって、 単結合又は低級アルキレン基である） ； 或いは、 <置換基群) 3 >より選択される Νを少なくとも 1個含む 5員環若しくは 6員環である脂肪族複素環が好ましく、 And Y 2 are the same or different and are a single bond or a lower alkylene group); or a 5-membered or 6-membered aliphatic ring containing at least one Ν selected from <substituent group>3> Heterocycles are preferred,
特に、 水素原子； · 水酸基、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 力ルポキシル基、 ヒドロキシ低級アルキル基、 ハロ低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 低級アルコキシカルポニル基、 及び低 級アルキルカルボニルォキシ基からなる群から選択される置換基；  In particular, a hydrogen atom; selected from the group consisting of a hydroxyl group, a halogen atom, a nitro group, a propyloxyl group, a hydroxy lower alkyl group, a halo lower alkyl group, a lower alkoxy group, a lower alkoxycarbonyl group, and a lower alkylcarbonyloxy group Substituted substituents;
式： - W - Y 2 _ R P Formula: - W - Y 2 _ R P
(ここで、  (here,
R pは、 低級アルキル基又は置換基を有してもよいフエニル基であり、R p is a lower alkyl group or a phenyl group which may have a substituent,
Wは、 単結合又は酸素原子であり、 W is a single bond or an oxygen atom,
及び Y 2は、 同一又は異なって、 単結合又はメチレン基である） ； 或いは、 ピロリジニル基、 ピペリジニル基及びピペラジニルから選択される脂肪 族複素環が好ましい。 And Y 2 are the same or different and are a single bond or a methylene group); or an aliphatic heterocyclic ring selected from a pyrrolidinyl group, a piperidinyl group and a piperazinyl is preferable.
また、 上記 R 5及び R 6において、 く置換基群ひ>は、 好ましくは、 水酸基、 ハ ロゲン原子、 ニトロ基、 力ルポキシル基、 力ルバモイル基、 低級アルコキシ基、 低級アルコキシカルポニル基、 低級アルキルカルポニルォキシ基、 低級アルカノ ィル基、 低級アルコキシ基、 低級アルキル力ルバモイル基、 アミノ基、 低級アル キルアミノ基、 ジ低級アルキルアミノ基、 低級アルカノィルァミノ基、 ァロイル アミノ基、 低級アルキルスルホニルァミノ基、 低級アルキルスルホニル基及びス ルファモイル基であり、 In the above R 5 and R 6 , the substituent group is preferably a hydroxyl group, a halogen atom, a nitro group, a lipoxyl group, a lipamoyl group, a lower alkoxy group, a lower alkoxycarbonyl group, or a lower alkylcarbonyl group. Oxy group, lower alkanoyl group, lower alkoxy group, lower alkyl group rubamoyl group, amino group, lower alkylamino group, di-lower alkylamino group, lower alkanoylamino group, aryloyl An amino group, a lower alkylsulfonylamino group, a lower alkylsulfonyl group and a sulfamoyl group;
さらに好ましくは、 7酸基、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 力ルポキシル基、 低級 アルコキシ基、低級アルコキシカルポニル基、低級アルキル力ルポエルォキシ基、 力ルバモイル基、 低級アルコキシ基、 低級アルキル力ルバモイル基、 アミノ基、 低級アルキルアミノ基、 ジ低級アルキルアミノ基、 低級アルカノィルァミノ基、 ァロイルァミノ基、 低級アルキルスルホニルァミノ基、 低級アルキルスルホニル 基及びスルファモイル基であり、  More preferably, a 7-acid group, a halogen atom, a nitro group, a carbonyl group, a lower alkoxy group, a lower alkoxycarbonyl group, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a lower group, a lower alkoxy group, a lower alkyl group, an amino group, A lower alkylamino group, a di-lower alkylamino group, a lower alkanoylamino group, an aryloamino group, a lower alkylsulfonylamino group, a lower alkylsulfonyl group and a sulfamoyl group,
特に好ましくは、 水酸基、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 力ルポキシル基、 低級ァ ルコキシ基、 低級アルコキシカルポニル基、 及び低級アルキルカルボニルォキシ 基である。  Particularly preferred are a hydroxyl group, a halogen atom, a nitro group, a propyloxyl group, a lower alkoxy group, a lower alkoxycarbonyl group, and a lower alkylcarbonyloxy group.
また、 上記 R 5及び R 6において、 く置換基群 >は、 好ましくは、 ピロリジニ ル基、 ピリジル基、 ピリミジェル基、 ピペリジニル基、 ピペラジニル基、 及びモ ルホリニル基であり、 In the above R 5 and R 6 , the substituent group> is preferably a pyrrolidinyl group, a pyridyl group, a pyrimigel group, a piperidinyl group, a piperazinyl group, and a morpholinyl group,
さらに好ましくは、 ピロリジニル基、 ピペリジニル基、 及びピペラジニル基で ある。  More preferred are a pyrrolidinyl group, a piperidinyl group, and a piperazinyl group.
さらに、 上記 R 5及び R 6において、 <置換基群ァ>は、 好ましくは、 ヒドロキ シ低級アルキル基及び八口低級アルキル基である。 Further, in the above R 5 and R 6 , the <substituent group a> is preferably a hydroxy lower alkyl group or an octa lower alkyl group.
次に、 本発明に係る一般式 ( I ) の化合物 （この医薬上許容される塩若しくは エステルを含む） のうち、 好適な化合物としては、  Next, among the compounds of the general formula (I) (including their pharmaceutically acceptable salts or esters) according to the present invention, preferred compounds include
( 1 ) 該ピラジノン誘導体が、 式 （I— a ) ：  (1) The pyrazinone derivative has the formula (Ia):
R  R
/  /
X一 X  X-I X
(I-a) (式中、 Ar^ X、 Y、 Z、 V、 Rい R2、 1^5及び1 6、 並びに <置換基群 α>、 <置換基群 /3>、 <置換基群ァ>、 <置換基群 δ>及びぐ置換基群 ε>は、 前記の意味を有する） で表される、 上記式 （I) の化合物、 (Ia) (Wherein, Ar ^ X, Y, Z, V, R or R 2 , 1 ^ 5 and 16 , and <Substituent group α>, <Substituent group / 3>, <Substituent group a>, < The substituent group δ> and the substituent group ε> have the above-mentioned meanings) represented by the following formula (I):
(2) <置換基群 α>が、 水酸基、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 力ルポキシル基、 低級アルコキシ基、 低級アルコキシカルポニル基、 及び低級アルキルカルボニル ォキシ基であり、  (2) <Substituent group α> is a hydroxyl group, a halogen atom, a nitro group, a propyloxyl group, a lower alkoxy group, a lower alkoxycarbonyl group, and a lower alkylcarbonyloxy group,
く置換基群 /3>が、 ピロリジニル基、 ピリジル基、 ピリミジニル基、 ピベリジ ニル基、 ピペラジニル基、 及びモルホリニル基であり、 かつ、  A substituent group / 3> is a pyrrolidinyl group, a pyridyl group, a pyrimidinyl group, a piberidinyl group, a piperazinyl group, and a morpholinyl group; and
く置換基群: r>が、 ヒドロキシ低級アルキル基及びハロ低級アルキル基である、 上記 （1) の化合物、  Substituent group: the compound of the above (1), wherein r> is a hydroxy lower alkyl group or a halo lower alkyl group;
(3) Αι^が、 フエニル基、 ピリジル基、 又はピリミジェル基であり、  (3) Αι ^ is a phenyl group, a pyridyl group, or a pyrimigel group,
R5及び R6が、 同一又は異なって、 水素原子； R 5 and R 6 are the same or different and each is a hydrogen atom;
<置換基群 α>及び <置換基群ァ>から選択される置換基；  A substituent selected from <substituent group α> and <substituent group a>;
式： — W— Υ2— Rp (ここで、 Rpは、 低級アルキル基又はフエニル基 {該フ ェニル基は、 <置換基群 0；〉より選択される同一若しくは異なる置換基を 1個若 しくは 2個以上有してもよい }であり、 Wは、 単結合、 酸素原子、 又はスルホ二 ル基であり、 及び Y2は、 同一又は異なって、 単結合又は低級アルキレン基で ある） ； Formula: - W- Υ 2 - R p ( wherein, R p is lower alkyl or phenyl group {該Fu Eniru group, <substituent group 0;> 1 the same or different substituents selected from W may be a single bond, an oxygen atom, or a sulfonyl group, and Y 2 may be the same or different and are a single bond or a lower alkylene group. );
又は、 <置換基群 >より選択される Νを少なくとも 1個含む 5員環若しくは 6 員環の脂肪族複素環 （該脂肪族複素環は、 低級アルキル基； C 5— C 6シクロアル キル基若しくはフエニル基で置換される低級アルキル基； 又は C 5 _ C 6シク口 アルキル基を有していてもよい） である、 上記 （2) の化合物、 Or a 5- or 6-membered aliphatic heterocycle containing at least one Ν selected from <substituent group> (the aliphatic heterocycle is a lower alkyl group; a C 5 -C 6 cycloalkyl group or A lower alkyl group substituted with a phenyl group; or a C 5 _C 6 cycloalkyl group).
(4) が、 COであり、 かつ、 Yが、 Nである、 上記 （3) の化合物、  (4) the compound of the above (3), wherein CO is and Y is N;
(5) 1^が、 低級アルキル基 （該低級アルキル基は、 <置換基群 α>より選択 される同一若しくは異なる置換基を 1個若しくは 2個以上有していてもよい） で あるか；  (5) 1 ^ is a lower alkyl group (the lower alkyl group may have one or more same or different substituents selected from <substituent group α>);
或いは、 C5—〇6シクロアルキル基、 〇5_〇6シクロアルケニル基及びフエニル 基からなる群より選ばれる脂肪族若しくは芳香族環状置換基 （該脂肪族若しくは 芳香族環状置換基は、 <置換基群ひ >より選択される置換基、 並びに z又は、 ぐ 置換基群ひ >より選択される同一若しくは異なる置換基で ί個若しくは 2個以上 置換されてもよい低級アルキル基を、 1個若しくは 2個以上有していてもよい）、 又は該脂肪族若しくは芳香族環状置換基で置換される低級アルキル基であるか； 或いは、 <置換基群) 3>より選択される Νを少なくとも 1個含む芳香族若しくは 脂肪族複素環 （該芳香族若しくは脂肪族複素環は、 <置換基群ひ >より選択され る置換基、 並びに/又は、 フエニル基及び <置換基群 /3>より選択される同一若 しくは異なる置換基で 1個若しくは 2個以上置換されてもよい低級アルキル基を、 1個若しくは 2個以上有していてもよい） 、 又は該芳香族若しくは脂肪族複素環 で置換される低級アルキル基である 、 上記 （4) の化合物、 Alternatively, C 5 -〇 6 cycloalkyl group, 〇 5 _〇 6 cycloalkenyl groups and aliphatic or aromatic cyclic substituent (said aliphatic or aromatic cyclic substituent chosen from the group consisting of phenyl group, <substituent Group of substituents, and z or The substituents may have one or more lower alkyl groups which may be substituted with 若 し く は or 2 or more substituents selected from the same or different substituents selected from A lower alkyl group substituted with an aromatic cyclic substituent; or an aromatic or aliphatic heterocyclic ring containing at least one Ν selected from <substituent group>3> (the aromatic or aliphatic heterocyclic group) The ring is substituted with one or more substituents selected from <substituent group> and / or the same or different substituents selected from phenyl group and <substituent group / 3>. Or a lower alkyl group which may be substituted with the aromatic or aliphatic heterocyclic group.
(6) Ζが、 N、 S、 又は Oであり、 かつ、 Vが、 CHである、 上記 （5) の化 合物、  (6) The compound of the above (5), wherein Ζ is N, S, or O, and V is CH.
(7) Zが、 N、 S、 又は〇であり、 かつ、 Vが、 Nである、 上記 （5) の化合 物、  (7) The compound according to (5), wherein Z is N, S, or 、, and V is N.
(8) Zが、 CHであり、 Vが、 CHであり、 かつ、 R2が、 水素原子である、 上記 （5) の化合物、 (8) The compound according to the above (5), wherein Z is CH, V is CH, and R 2 is a hydrogen atom.
(9) Zが、 R2と一緒になつて COを形成し、 かつ、 Vが、 CHである、 上記 (5) の化合物、 (9) The compound of the above (5), wherein Z is combined with R 2 to form CO, and V is CH.
(10) Αι^が、 フエニル基又はピリジル基であり ；  (10) Αι ^ is a phenyl group or a pyridyl group;
Xが、 COであり ； Yが、 Nであり ； Zが、 N又は Sであり ； Vが、 CHであり ；  X is CO; Y is N; Z is N or S; V is CH;
が、 低級アルキル基 （該低級アルキル基は、 <置換基群 0!>より選択され る同一若しくは異なる置換基を 1個若しくは 2個以上有していてもよい） である か；  Is a lower alkyl group (the lower alkyl group may have one or more same or different substituents selected from <Substituent group 0!>);
或いは、 C 5 - C 6シクロアルキル基及びフエニル基からなる群より選ばれる脂肪 族若しくは芳香族環状置換基 （該脂肪族若しくは芳香族環状置換基は、 <置換基 群 >より選択される置換基、 並びに/又は、 ぐ置換基群 α>より選択される同 一若しくは異なる置換基で 1個若しくは 2個以上置換されてもよい低級アルキル 基を、 1個若しくは 2個以上有していてもよい） 、 又は該脂肪族若しくは芳香族 環状置換基で置換される低級アルキル基であるか； 或いは、 <置換基群 /3 >より選択される Nを少なくとも 1個含む芳香族若しくは 脂肪族複素環 （該芳香族若しくは脂肪族複素環は、 <置換基群 α >より選択され る置換基、 並びに 又は、 フエニル基及び <置換基群 ]3 >より選択される同一若 しくは異なる置換基で 1個若しくは 2個以上置換されてもよい低級アルキル基を、 1個若しくは 2個以上有していてもよい） 、 又は該芳香族若しくは脂肪族複素環 で置換される低級アルキル基であり ；かつ、 Alternatively, an aliphatic or aromatic cyclic substituent selected from the group consisting of a C 5 -C 6 cycloalkyl group and a phenyl group (the aliphatic or aromatic cyclic substituent is a substituent selected from the <substituent group> And / or one or two or more lower alkyl groups which may be substituted with one or more same or different substituents selected from the following substituent group α> ) Or a lower alkyl group substituted with the aliphatic or aromatic cyclic substituent; Alternatively, an aromatic or aliphatic heterocyclic ring containing at least one N selected from <Substituent group / 3> (the aromatic or aliphatic heterocyclic ring is a substituent selected from <Substituent group α>, And / or has one or more lower alkyl groups which may be substituted with one or more substituents which are the same or different and are selected from a phenyl group and <substituent group>3>. Or a lower alkyl group substituted with the aromatic or aliphatic heterocyclic group; and
R 5及び R 6が、 同一又は異なって、 水素原子； R 5 and R 6 are the same or different and each is a hydrogen atom;
<置換基群ひ >及び <置換基群ァ>から選択される置換基； A substituent selected from <substituent group A> and <substituent group a>;
式： - W— Y 2 _ R P Formula: - W- Y 2 _ R P
(ここで、  (here,
R pは、 低級アルキル基又はフエニル基 {該フエニル基は、 <置換基群 α > より選択される同一若しくは異なる置換基を 1個若しくは 2個以上有してもよ レ } であり、 R p is a lower alkyl group or a phenyl group {the phenyl group may have one or more same or different substituents selected from <substituent group α>},
Wは、 単結合又は酸素原子であり、  W is a single bond or an oxygen atom,
及び Y 2は、 同一又は異なって、 単結合又は低級アルキレン基である） ； 又は <置換基群 ^ >より選択される Νを少なくとも 1個含む 5員環若しくは 6員 環の脂肪族複素環 （該脂肪族複素環は、 低級アルキル基； C 5—〇6シクロアル キル基若しくはフエニル基で置換された低級アルキル基； 又は C 5— C 6シクロ アルキル基を有していてもよい） である、 上記 （1 ) の化合物、 And Y 2 are the same or different and are a single bond or a lower alkylene group); or a 5-membered or 6-membered aliphatic heterocyclic ring containing at least one Ν selected from <substituent group ^> ( The aliphatic heterocyclic ring may be a lower alkyl group; a C 5 —〇 6 cycloalkyl group or a lower alkyl group substituted with a phenyl group; or a C 5 —C 6 cycloalkyl group). A compound of the above (1),
( 1 1 ) く置換基群ひ>が、 水酸基、 シァノ基、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 カル ポキシル基、 力ルバモイル基、 低級アルカノィル基、 低級アルコキシ基、 低級ァ ルコキシカルポニル基、 低級アルキルカルポニルォキシ基、 低級アルキル力ルバ モイル基、 ジ低級アルキル力ルバモイル基、 力ルバモイルォキシ基、 低級アルキ ルカルバモイルォキシ基、 アミノ基、 低級アルキルアミノ基、 ジ低級アルキルァ ミノ基、 トリ低級アルキルアンモニォ基、 低級アルカノィルァミノ基、 ァロイル アミノ基、 低級アルキルスルホニルァミノ基、 ヒドロキシィミノ基、 低級アルキ ルチオ基、 低級アルキルスルホニル基及びスルファモイル基であり、  (11) The substituent group is a hydroxyl group, a cyano group, a halogen atom, a nitro group, a carboxyl group, a carbamoyl group, a lower alkanoyl group, a lower alkoxy group, a lower alkoxycarbonyl group, or a lower alkylcarbonyl group. Xy group, lower alkyl group rubamoyl group, di-lower alkyl group rubamoyl group, lower alkamoyloxy group, lower alkylcarbamoyloxy group, amino group, lower alkylamino group, di-lower alkylamino group, tri-lower alkyl ammonium group, lower Alkanoylamino, aroylamino, lower alkylsulfonylamino, hydroxyimino, lower alkylthio, lower alkylsulfonyl and sulfamoyl;
<置換基群 iS >が、 ピロリル基、 ピロリジニル基、 チアゾリル基、 ピラゾリル 基、 ォキサゾリル基、 イソキサゾリル基、 ピリジル基、 ピリミジニル基、 ピラジ ニル基、 ピペリジニル基、 ピペラジニル基及びモルホリニル基であり、 かつ、<Substituent group iS> is a pyrrolyl group, a pyrrolidinyl group, a thiazolyl group, a pyrazolyl group, an oxazolyl group, an isoxazolyl group, a pyridyl group, a pyrimidinyl group, a pyrazinyl group A phenyl group, a piperidinyl group, a piperazinyl group and a morpholinyl group; and
<置換基群ァ>が、 ヒドロキシ低級アルキル基、 ハロ低級アルキル基、 力ルバ モイル低級アルキル基、 ァミノ低級アルキル基、 低級アルキルアミノ低級アルキ ル基、 及びトリ低級アルキルアンモニォ低級アルキル基である、 上記 （1 0) の 化合物、 <Substituent group a> is a hydroxy lower alkyl group, a halo lower alkyl group, a carbamoyl lower alkyl group, an amino lower alkyl group, a lower alkyl amino lower alkyl group, and a tri lower alkyl ammonium lower alkyl group, The compound of the above (10),
(1 2) 該ピラジノン誘導体が、  (1 2) The pyrazinone derivative is
9 - (3—ォキソ一 3， 4ージヒドロキノキサリン一 2—ィル） — 1， 2, 3, 9 b—テトラヒドロー 5 H—ピロ口 [2, 1 - a] イソインドールー 5 _オン、 9 - (3—ォキソ— 6， 7—ジメチルー 3， 4—ジヒドロキノキサリン一 2—ィ ル） ー 1， 2, 3， 9 b—テトラヒドロー 5 H—ピロ口 [2， 1一 a] イソイン ドール— 5—オン、  9- (3-oxo-1,3,4-dihydroquinoxaline-1-yl) — 1,2,3,9 b-tetrahydro-5H-pyro [2,1-a] isoindole-5_one, 9 -(3-oxo-6,7-dimethyl-3,4-dihydroquinoxaline-1-yl) -1,2,3,9b-tetrahydro-5H-pyro [2,1-1a] isoindole-5 — ON,
3 - (2—シクロペンチルー 1一ォキソ一 2， 3—ジヒドロ一 1 H—イソインド 3-(2-cyclopentyl-1-oxo-1,2,3-dihydro-1 H-isoindo
—ル _4—ィル) _ 7—メチルキノキサリン一 2 (1H) 一オン、 —Le_4—yl) _7—Methylquinoxaline 1 2 (1H) 1one,
3— （2—シクロペンチル一 3—ォキソ一 2， 3—ジヒドロ— 1, 2—ベンズィ ソチアゾ一ルー 7—ィル) キノキサリン一 2 (1H) —オン、  3- (2-cyclopentyl-1,3-oxo-1,2,3-dihydro-1,2-benzisothiazo-1-yl 7-yl) quinoxaline-1 2 (1H) -one,
3— （2— (4—ヒドロキシシクロへキシル） 一 3—ォキソ一 2， 3—ジヒドロ — 1, 2—べンズイソチアゾールー 7—ィル） キノキサリン一 2 (1H) —オン、 3 - (2 - (2, 2， 2—トリフルォロェチル） _ 3—ォキソ一 2， 3—ジヒド 口一 1， 2—べンズイソチアゾ一ルー 7 _ィル） キノキサリン— 2 (1 H) 一才 ン、  3- (2- (4-hydroxycyclohexyl) -1,3-oxo-1,2,3-dihydro-1,2-benzisothiazol-7-yl) quinoxaline-1 2 (1H) -one, 3-( 2-(2,2,2-Trifluoroethyl) _3-oxo-1,2,3-dihydro 1,1,2-benzisothiazolu 7_yl) Quinoxaline-2 (1H) 1 year old,
7— (1一べンジルピロリジン— 3—ィル) 一 3— (2—シクロペンチル一 1一 ォキソ一 2， 3—ジヒドロー 1 H "—イソインドールー 4一ィル） キノキサリン一 2 (1 H) 一オン、  7— (1-Benzylpyrrolidine-3-yl) 1-3— (2-Cyclopentyl-1-oxo-1,2,3-dihydro-1H ”—isoindole-4-yl) Quinoxaline-1 2 (1H ) One on,
3— (2—シクロペンチルー 3 _ォキソ一 2， 3—ジヒドロー 1， 2—ベンズィ ソチアゾール— 7—ィル） ピリド [2, 3 - b] ピラジン一 2 (1H) 一オン、 5—ヒドロキシ— 3— [2 - (2, 2, 2—トリフルォロェチル） 一 3 _ォキソ - 2, 3—ジヒドロー 1， 2—ベンズイソチアゾールー 7—ィル] キノキサリン — 2 (1 H) —オン、  3- (2-cyclopentyl-3-oxo-1,2,3-dihydro-1,2-benzisothiazole-7-yl) pyrido [2,3-b] pyrazine-1 2 (1H) one, 5-hydroxy-3 — [2-(2,2,2-Trifluoroethyl) 1-3 Oxo-2,3-dihydro-1,2-benzisothiazol-7-yl] quinoxaline — 2 (1 H) —one,
5—ヒドロキシー 3 _ [2— （4ーヒドロキシシクロへキシル） 一 3—ォキソ一 2, 3—ジヒドロー 1, 2—べンズイソチアゾール— 7—ィル] キノキサリン一5-hydroxy-3 _ [2- (4-hydroxycyclohexyl) -1-3-oxo-1 2,3-Dihydro-1,2-benzisothiazole-7-yl] quinoxaline
2 (I ff) —オン、 2 (I ff) — ON,
3— (2—シクロペンチル— 3—ォキソー2， 3—ジヒドロ一 1， 2—べンズィ ソチアゾ一ル一 7—ィル） ピリド [3， 4一わ] ピラジン一 3— (4H) 一オン、 3— (2—シクロペンチルー 3—ォキソ _ 2， 3—ジヒドロー 1, 2—ベンズィ ソチアゾール— 7—ィル) ピリド [2， 3 - bl ピラジン一 3— (4H) —オン、 7— （ピロリジン一 3—ィル） 一 3— [2 - (4ーヒドロキシシクロへキシル） 一 3—ォキソ— 2, 3—ジヒドロ一 1, 2—ベンズイソチアゾール— 7—ィル] キノキサリン一 2 (1 H) 一オン、  3- (2-cyclopentyl-3-oxo-2,3-dihydro-1,2-benzisothiazolyl-1 7-yl) pyrido [3,4-one] pyrazine 3- (4H) one, 3 — (2-cyclopentyl-3-oxo-2,3-dihydro-1,2-benzisothiazole-7-yl) pyrido [2,3-blpyrazin-1 3- (4H) -one, 7- (pyrrolidine-1 3 —Yl) 1 3— [2- (4-Hydroxycyclohexyl) 1 3-oxo—2,3-dihydro-1,2, -benzisothiazole—7-yl] quinoxaline 1 2 (1 H) On,
3— [3—ォキソ一 2— (2， 2， 2—トリフルオロー 1— (ヒドロキシメチル) ェチル） —2， 3—ジヒドロー 1， 2—ベンズイソチアゾール— 7—ィル] キノ キサリン一 2 (1 H) —オン、  3- [3-oxo-1 2- (2,2,2-trifluoro-1- (hydroxymethyl) ethyl) -2,3-dihydro-1,2-benzisothiazole-7-yl] quinoxaline-1 2 ( 1 H) — ON,
3 - (2—シクロペンチル— 3—ォキソ— 2， 3—ジヒドロイソチアゾロ [4， 5—わ] ピリジン— 7—ィル） キノキサリン一 2 (1 H) —オン、 又は  3- (2-cyclopentyl-3-oxo-2,3-dihydroisothiazolo [4,5-wa] pyridine-7-yl) quinoxaline-1 2 (1H) -one, or
3 - (2—シクロペンチル一 3—ォキソ— 2， 3—ジヒドロ _ 1 H—ィンダゾ一 ルー 7—ィル） 一 5—ヒドロキシキノキサリン一 2 (1 H) 一オンである、 上記 (1) の化合物、 等が挙げられる。  The compound of (1) above, which is 3- (2-cyclopentyl-13-oxo-2,3-dihydro_1H-indazo-1-ru-7-yl) -1-5-hydroxyquinoxaline-1 (1H) one. , And the like.
一般式 （I) の化合物の中で、  Among the compounds of the general formula (I),
好適な化合物の一例は、 一般式 （ I一 P 1 ) ：  One example of a suitable compound is represented by the general formula (I-P1):
Figure imgf000038_0001
Figure imgf000038_0001
[式中、 Ar l aは、 隣接するピラジノン環の 5位及び 6位と縮環する、 ァリール 基又はピリジル基、 ピロリル基、 ピラゾリル基及びチェニル基からなる群より選 択される 5員環若しくは 6員環の芳香族複素環を示し、 Xaは、 CO又は 02を 示し、 Y aは、 Nを示し、 Z aは、 C H、 N、 S又は O (但し、 Z aが C Hでない とき、 Z aは R 2 aと一緒になつて N、 S又は〇を形成する） を示し、 V aは、 C H 又は Nを示し、 R l aは、 水酸基、 ハロゲン原子、 力ルポキシル基、 力ルバモイル 基、 低級アルカノィル基、 低級アルコキシ基、 低級アルキル力ルバモイル基、 ジ 低級アルキル力ルバモイル基、 アミノ基、 低級アルキルアミノ基、 ジ低級アルキ ルァミノ基、 低級アルカノィルァミノ基、 ァロイルァミノ基、 低級アルキルスル ホニルァミノ基、 低級アルキルスルホニル基及びスルファモイル基からなる群よ り選択される置換基を 1〜 3個有してもよい低級アルキル基又は水酸基、 ハ口ゲ ン原子、 カルボキシル基、 力ルバモイル基、 低級アルカノィル基、 低級アルコキ シ基、低級アルキル力ルバモイル基、 ジ低級アルキル力ルバモイル基、 アミノ基、 低級アルキルアミノ基、 ジ低級アルキルアミノ基、 低級アルカノィルァミノ基、 ァロイルァミノ基、 低級アルキルスルホニルァミノ基及び低級アルキルスルホ二 ル基からなる群より選択される置換基並びに該置換基で適宜置換されていてもよ い低級アルキル基を 1〜 3個有してもよい、 C 3—（ 8シクロアルキル基及びァリ —ル基より選ばれる脂肪族若しくは芳香族環状置換基若しくは該環状置換基で置 換される低級アルキル基或いはピロリジニル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、 ォキサゾリル基、 イソキサゾリル基、 ピリジル基、 ピラジニル基、 ピペリジニル 基、 ピペラジニル基及びモルホリニル基からなる群より選択される N、 S若しく は Oを少なくとも 1個含む 5員環若しくは 6員環である脂肪族複素環若しくは該 複素環で置換される低級アルキル基を示し、 R 2 aは、 水素原子、 又は水酸基、 シ ァノ基及び低級アルコシキ基からなる群より選択される置換基 1〜 2個を有して もよい低級アルキル基若しくは結合する Z a、 Y a及び R l aとともに、 Y a及び Z 若しくは Z aとは異なる原子であって S及び Oからなる群より選択されるへテロ 原子を少なくとも 1種を包含してもよく、 水酸基、 ハロゲン原子、 カルボキシル 基、 力ルバモイル基、 低級アルカノィル基、 低級アルコキシ基、 低級アルキル力 ルバモイル基、 ジ低級アルキル力ルバモイル基、 アミノ基、 低級アルキルアミノ 基、 ジ低級アルキルアミノ基、 低級アルカノィルァミノ基、 ァロイルァミノ基、 低級アルキルスルホニルァミノ基及び低級アルキルスルホニル基からなる群より 選択される置換基並びに該置換基で適宜置換されていてもよい、低級アルキル基、 ァリ一ル基及びァラルキル基からなる群より選択される置換基を 1〜 3個有して もよい、 [Wherein, Ar la is a 5-membered or 6-membered ring selected from the group consisting of an aryl group or a pyridyl group, a pyrrolyl group, a pyrazolyl group, and a phenyl group, which is condensed with the 5- and 6-positions of the adjacent pyrazinone ring. X a represents CO or O 2 Shows, Y a represents an N, Z a is CH, N, S or O (provided that when Z a is not CH, Z a to form a connexion N, S or 〇 such together with R 2 a V a represents CH or N, and R la represents a hydroxyl group, a halogen atom, a lipoxyl group, a rubamoyl group, a lower alkanoyl group, a lower alkoxy group, a lower alkyl group, a lower alkyl group, and a lower alkyl group. A substituent selected from the group consisting of a group, an amino group, a lower alkylamino group, a di-lower alkylamino group, a lower alkanoylamino group, an aryloamino group, a lower alkylsulfonylamino group, a lower alkylsulfonyl group and a sulfamoyl group. 1 to 3 lower alkyl groups or hydroxyl groups, halogen atoms, carboxyl groups, carbamoyl groups, lower alkanoyl groups, lower alkoxy groups, lower alkyl groups L-bulmoyl group, di-lower alkyl l-bamoyl group, amino group, lower alkylamino group, di-lower alkylamino group, lower alkanoylamino group, aryloamino group, lower alkylsulfonylamino group and lower alkylsulfonyl group A C 3 — ( 8 cycloalkyl group and an aryl group, which may have a substituent selected from the group consisting of 1 to 3 lower alkyl groups optionally substituted with the substituent. A selected aliphatic or aromatic cyclic substituent or a lower alkyl group substituted by the cyclic substituent or a pyrrolidinyl group, a thiazolyl group, an imidazolyl group, an oxazolyl group, an isoxazolyl group, a pyridyl group, a pyrazinyl group, a piperidinyl group, a piperazinyl group And at least one N, S or O selected from the group consisting of Represents a 5-membered or 6-membered aliphatic heterocyclic ring or a lower alkyl group substituted with the heterocyclic ring, and R 2a represents a hydrogen atom or a group consisting of a hydroxyl group, a cyano group and a lower alkoxy group Z a is a lower alkyl group or bond may have two substituents 1 are more selective, with Y a and R la, a different atom and Y a and Z or Z a of S and O May include at least one hetero atom selected from the group consisting of a hydroxyl group, a halogen atom, a carboxyl group, a rubamoyl group, a lower alkanoyl group, a lower alkoxy group, a lower alkyl group, a lower alkyl group, and a di-lower alkyl group. Rubamoyl group, amino group, lower alkylamino group, di-lower alkylamino group, lower alkanoylamino group, aroylamino group, lower alkylsulfonylamino group Substituents and the substituents are selected from the group consisting of finely lower alkylsulfonyl group may be optionally substituted, a lower alkyl group, May have from 1 to 3 substituents selected from the group consisting of aryl groups and aralkyl groups,
0 、S 0, S
N- N- N-
Figure imgf000040_0001
N- N- N-
Figure imgf000040_0001
からなる群より選択される 5員環ないし 7員環の飽和脂肪族複素環基を形成し、 R 3 a及び R4 aは、 同一又は異なって、 水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基若しくは アミノ基又は水酸基、 ハロゲン原子、 力ルポキシル基、 力ルバモイル基、 低級ァ ルカノィル基、 ヒドロキシ低級アルキル基、 ハロ低級アルキル基、 アミノ基、 低 級アルキルアミノ基、 ジ低級アルキルアミノ基、 低級アルキルスルホニルアミノ 基及び低級アルキルスルホニル基からなる群より選択される置換基を 1〜 2個有 してもよい低級アルキル基を示し、 R 5 a及び R 6 aは、 同一又は異なって、 水素原 子、 水酸基、 ハロゲン原子、 低級アルコキシ基、 アミノ基、 低級アルキルアミノ 基、 ジ低級アルキルアミノ基又は式： Y l a— Wa— Y 2 a— R p a {ここで、 R p aは、 水素原子又は水酸基、 ハロゲン原子、 力ルバモイル基、 低級アルカノィル基、 低 級アルコキシ基、 低級アルキル力ルバモイル基、 アミノ基、 低級アルキルアミノ 基、 ジ低級アルキルアミノ基、 低級アルカノィルァミノ基、 ァロイルァミノ基、 低級アルキルスルホニルァミノ基、 低級アルキルスルホニル基及びスルファモイ ル基からなる群より選択される置換基を 1〜4個有してもよい、低級アルキル基、 シク口低級アルキル基若しくはァリール基或いはィミダゾリル基、 ィソォキサゾ リル基、 イソキノリル基、 イソインドリル基、インドリル基、 イソチアゾリル基、 ォキサゾリル基、 ピリジル基、 ビラジル基、 ピラゾリル基、 キノリル基、 ジヒド 口イソインドリル基、 ジヒドロインドリル基、 ベンゾイミダゾリル基、 ベンゾォ キサゾリル基、 ベンゾチアゾリル基、 ベンゾフラニル基、 チアゾリル基、 チェ二 ル基、 ピロリル基、 フリル基、 トリァゾリル基及びメチレンジォキシフエニル基 からなる群より選択される芳香族複素環基又はピペラジニル基、ピペリジニル基、 ピロリジニル基、 モルホリノ基、 テトラヒドロキノリニル基及びテトラヒドロイ ソキノリエル基からなる群より選択される脂肪族複素環基を示し、 Waは、 単結 合、 酸素原子、 硫黄原子、 スルホニル基、 NRQa、 S〇2NRqa、 N (Rqa) S 〇2、 CH (〇Rqa) 、 CONRqa、 N (Rqa) CO又は CO (ここにおいて、 Rqaは、 水素原子又は低級アルキル基を示す） を示し、 Yla及び Y2aは、 それぞ れ丫1及び Y2と同義である } を示す （但し、 Xaが COであって、 Ya及び Zaが 同時に CHの場合を除く） ] で表される化合物である。 Forming a 5- or 7-membered saturated aliphatic heterocyclic group selected from the group consisting of: wherein R 3a and R 4a are the same or different and are a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group or an amino group or Hydroxyl group, halogen atom, carboxyl group, carbamoyl group, lower alkanoyl group, hydroxy lower alkyl group, halo lower alkyl group, amino group, lower alkyl amino group, di-lower alkyl amino group, lower alkyl sulfonyl amino group and lower Represents a lower alkyl group which may have 1 to 2 substituents selected from the group consisting of alkylsulfonyl groups, wherein R 5a and R 6a are the same or different and are a hydrogen atom, a hydroxyl group, a halogen atom , lower alkoxy group, amino group, lower alkylamino group, a di-lower alkyl amino group or the formula: Y la - W a - Y 2 a - R pa { wherein, R pa is Elemental or hydroxyl, halogen, alkamoyl, lower alkanoyl, lower alkoxy, lower alkyl rubamoyl, amino, lower alkylamino, di-lower alkylamino, lower alkanoylamino, aroylamino A lower alkyl group, a cycloalkyl group or an aryl group or imidazolyl, which may have 1 to 4 substituents selected from the group consisting of a lower alkylsulfonylamino group, a lower alkylsulfonyl group and a sulfamoyl group. Group, isoxoxolyl group, isoquinolyl group, isoindolyl group, indolyl group, isothiazolyl group, oxazolyl group, pyridyl group, virazyl group, pyrazolyl group, quinolyl group, dihydrido isoindolyl group, dihydroindolyl group, benzimidazolyl group, benbenyl group An aromatic heterocyclic group or a piperazinyl group selected from the group consisting of oxazolyl, benzothiazolyl, benzofuranyl, thiazolyl, cetyl, pyrrolyl, furyl, triazolyl and methylenedioxyphenyl. piperidinyl group, a pyrrolidinyl group, a morpholino group, an aliphatic heterocyclic group selected from the group consisting tetrahydroquinolinyl group and Tetorahidoroi Sokinorieru group, W a represents a single binding , An oxygen atom, a sulfur atom, a sulfonyl group, NR Qa , S〇 2 NR qa , N (R qa ) S 〇 2 , CH (〇R qa ), CONR qa , N (R qa ) CO or CO (where , R qa represents a hydrogen atom or a lower alkyl group), and Y la and Y 2a each have the same meaning as { 1 and Y 2 }, provided that X a is CO and Y a and Z a is a compound represented by the simultaneously except when CH)].
上記式（ I一 p 1 )の化合物よりもさらに好適な化合物は、一般式（ I一 p 2 )：  Even more preferred compounds than the compounds of the above formula (I-p1) are those of the general formula (I-p2):
Figure imgf000041_0001
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[式中、 Arlbは、 隣接するピラジノン環の 5位及び 6位と縮環するァリール基 を示し、 Xbは、 CO又は S02を示し、 Ybは、 Nを示し、 Zbは、 CH、 N、 S 又は O (但し、 13が(：11でなぃとき、 ま ^とー緖になって、 N、 S又は O を形成する） を示し、 Vbは、 CHを示し、 Rlbは、 水酸基、 ハロゲン原子、 力 ルポキシル基、 力ルバモイル基、 低級アルコキシ基、 低級アルキル力ルバモイル 基、 ジ低級アルキル力ルバモイル基、 アミノ基、 低級アルキルアミノ基、 ジ低級 アルキルアミノ基、 低級アルカノィルァミノ基、 低級アルキルスルホニルァミノ 基、 低級アルキルスルホニル基及びスルファモイル基からなる群より選択される 置換基を 1〜 3個有してもよい低級アルキル基又は水酸基、 ハロゲン原子、 カル ポキシル基、 力ルバモイル基、低級アルコキシ基、低級アルキル力ルバモイル基、 ジ低級アルキル力ルバモイル基、 アミノ基、 低級アルキルアミノ基、 ジ低級アル キルアミノ基、 低級アルカノィルァミノ基、 低級アルキルスルホニルァミノ基及 び低級アルキルスルホニル基からなる群より選択される置換基並びに該置換基で 適宜置換されていてもよい低級アルキル基を 1〜 3個有してもよい C 3—〇8シ ク口アルキル基若しくは該 C 3— C 8シクロアルキル基で置換される低級アルキ ル基或いはピロリジニル基、 ピリジル基、 ピラジニル基、 ピペリジニル基、 ピぺ ラジェル基及びモルホリニル基からなる群より選択される N、 S若しくは〇を少 なくとも 1個含む 5員環若しくは 6員環である脂肪族複素環若しくは該複素環で 置換される低級アルキル基を示し、 R2Bは、 水素原子、 又は水酸基、 シァノ基及 び低級アルコキシ基からなる群より選択される置換基 1〜 2個を有してもよい低 級アルキル基若しくは結合する ZB、 YB及び RLBとともに、 YB及び/若しくは ZBとは異なる原子であって S及び 0からなる群より選択されるへテロ原子を少 なくとも 1種を包含してもよく、 水酸基、 ハロゲン原子、 カルボキシル基、 カル バモイル基、 低級アルコキシ基、 低級アルキル力ルバモイル基、 ジ低級アルキル 力ルバモイル基、 アミノ基、 低級アルキルアミノ基、 ジ低級アルキルアミノ基、 低級アルカノィルァミノ基、 低級アルキルスルホニルアミノ基及び低級アルキル スルホニル基からなる群より選択される置換基並びに該置換基で適宜置換されて いてもよい低級アルキル基を 1〜 3個有してもよい、 Wherein, Ar lb shows the 5-position and 6-position and condensed to Ariru groups of adjacent pyrazinone ring, X b represents a CO or S0 2, Y b represents an N, Z b is CH, N, S or O (however, when 13 is not 11: it becomes ^ and 緖 to form N, S or O), Vb indicates CH, R lb is a hydroxyl group, a halogen atom, a carboxyl group, a rubamoyl group, a lower alkoxy group, a lower alkyl rubamoyl group, a di-lower alkyl rubamoyl group, an amino group, a lower alkylamino group, a di-lower alkylamino group, or a lower alkanoy. A lower alkyl group or a hydroxyl group optionally having 1 to 3 substituents selected from the group consisting of a lumino group, a lower alkylsulfonylamino group, a lower alkylsulfonyl group and a sulfamoyl group, a halogen atom, a carboxyl group, Lubamoyl group, Lower alkoxy group, lower alkyl group rubamoyl group, di-lower alkyl group rubamoyl group, amino group, lower alkyl amino group, di-lower alkylamino group, lower alkanoylamino group, lower alkylsulfonylamino group and lower alkylsulfonyl group C 3 -〇 8 may have three 1 a more substituent groups as well as optionally an optionally substituted lower alkyl group the substituent is selected the group consisting of shea click port alkyl or said C 3 - C 8 Lower alkyl or pyrrolidinyl, pyridyl, pyrazinyl, piperidinyl, piperidinyl, A 5-membered or 6-membered aliphatic heterocyclic ring containing at least one N, S or 〇 selected from the group consisting of a lagel group and a morpholinyl group, or a lower alkyl group substituted with the heterocyclic ring. R 2B is a hydrogen atom or a lower alkyl group which may have 1 to 2 substituents selected from the group consisting of a hydroxyl group, a cyano group and a lower alkoxy group, or Z B , Y B and Together with R LB , it may contain at least one heteroatom which is different from Y B and / or Z B and is selected from the group consisting of S and 0, such as hydroxyl group, halogen atom, and carboxyl group. Group, carbamoyl group, lower alkoxy group, lower alkyl group rubamoyl group, di-lower alkyl group rubamoyl group, amino group, lower alkylamino group, di-lower alkylamino group, lower alkanol Amino group may have 1 to 3 amino substituents, as well as optionally an optionally substituted lower alkyl group the substituent is selected from the group consisting of lower alkyl sulfonylamino group and a lower alkyl sulfonyl group,
ぐ Ό  ぐ
NJ ， N J ，
Figure imgf000042_0001
NJ, NJ,
Figure imgf000042_0001
からなる群より選択される 5員環ないし 6員環の飽和脂肪族複素環基を形成し、 R3B及び R4Bは、 同一又は異なって、水素原子若しくはハロゲン原子又は水酸基、 ハロゲン原子、 力ルポキシル基、 力ルバモイル基、 ヒドロキシ低級アルキル基、 ハロ低級アルキル基、 アミノ基、 低級アルキルアミノ基、 ジ低級アルキルアミノ 基、 低級アルキルスルホニルァミノ基及び低級アルキルスルホニル基からなる群 より選択される置換基を 1〜 2個有してもよい低級アルキル基を示し、 R5B及び R6Bは、 同一又は異なって、 水素原子、 水酸基、 ハロゲン原子、 低級アルコキシ 基、 アミノ基、 低級アルキルアミノ基、 ジ低級アルキルアミノ基又は式： YLB― WB-Y2B-RPB {ここで、 RPBは、 水素原子又は水酸基、 ハロゲン原子、 カル バモイル基、 低級アルコキシ基、 低級アルキル力ルバモイル基、 アミノ基、 低級 アルキルアミノ基、 ジ低級アルキルアミノ基、 低級アルカノィルァミノ基、 ァロ ィルァミノ基、 低級アルキルスルホニルァミノ基、 低級アルキルスルホ二ル基及 びスルファモイル基からなる群より選択される置換基を 1〜 4個有してもよい、 低級アルキル基、 シク口低級アルキル基若しくはァリール基或いはィミダゾリル 基、 イソォキサゾリル基、 イソキノリル基、 イソインドリル基、 インドリル基、 ピリジル基、 ピラジル基、 ピラゾリル基、 キノリル基、 ジヒドロイソインドリル 基、 ベンゾイミダゾリル基、 チェニル基、 ピロリル基、 フリル基、 トリァゾリル 基及びメチレンジォキシフエ二ル基からなる群より選択される芳香族複素環基又 はピペラジニル基、 ピペリジニル基、 ピロリジニル基、 モルホリノ基、 テトラヒ ドロキノリニル基及びテトラヒドロイソキノリ二ル基からなる群より選択される 脂肪族複素環基を示し、 Wbは、 単結合、 酸素原子、 スルホニル基、 NRQb、 S 〇2NRqb、 N (Rqb) S02、 CH (ORqb) 、 C〇NRqb、 N (RQb) CO 又は CO (ここにおいて、 Rqbは、 水素原子又は低級アルキル基を示す） を示し、 Ylb及び Y2bは、 それぞれ Y 及び Y2と同義である } を示す （但し、 Xbが CO であって、 Yb及び Zbが同時に CHの場合を除く） ] で表される化合物である。 次に、 本発明に係る一般式 （I) の化合物の製造方法について説明する。 Forming a 5- or 6-membered saturated aliphatic heterocyclic group selected from the group consisting of: wherein R 3B and R 4B are the same or different and are a hydrogen atom or a halogen atom or a hydroxyl group, a halogen atom, a lipoxyl A substituent selected from the group consisting of a group, a carbamoyl group, a hydroxy-lower alkyl group, a halo-lower alkyl group, an amino group, a lower alkylamino group, a di-lower alkylamino group, a lower alkylsulfonylamino group and a lower alkylsulfonyl group And R 5B and R 6B are the same or different and each represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, a halogen atom, a lower alkoxy group, an amino group, a lower alkylamino group, or a di-lower group. alkylamino group or the formula: Y LB - W in B -Y 2B -R PB {wherein, R PB is a hydrogen atom or a hydroxyl group, a halogen atom, Cal Bamoiru group, Lower alkoxy group, lower alkyl group, rubamoyl group, amino group, lower alkylamino group, di-lower alkylamino group, lower alkanoylamino group, arylylamino group, lower alkylsulfonylamino group, lower alkylsulfonyl group and the like And may have from 1 to 4 substituents selected from the group consisting of Lower alkyl, cycloalkyl or aryl or imidazolyl, isoxazolyl, isoquinolyl, isoindolyl, indolyl, pyridyl, pyrazyl, pyrazolyl, quinolyl, dihydroisoindolyl, benzimidazolyl, chenyl Group, pyrrolyl group, furyl group, triazolyl group and methylenedioxyphenyl group, or an aromatic heterocyclic group selected from the group consisting of piperazinyl, piperidinyl, pyrrolidinyl, morpholino, tetrahydroquinolinyl and tetrahydro represents an aliphatic heterocyclic group selected from the group consisting of Isokinori sulfonyl group, W b represents a single bond, an oxygen atom, a sulfonyl group, NR Qb, S 〇 2 NR qb, N (R qb ) S0 2 , CH (OR qb ), C〇NR qb , N (R Qb ) CO or CO (where R qb represents a hydrogen atom or a lower alkyl group), and Y lb and Y 2b have the same meanings as Y and Y 2 , respectively) (provided that X b is CO and Y b and Z b Is the same as CH))]]. Next, a method for producing the compound of the general formula (I) according to the present invention will be described.
一般式 （I) の化合物は、 以下の製造法 A、 製造法 B又は製造法 Cにより製造す ることができる。 The compound of the general formula (I) can be produced by the following production method A, production method B or production method C.
製造法 A  Manufacturing method A
一般式 (I I) ： General formula (I I):
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〔式中、  (In the formula,
X。は、 CO、 S〇、 S〇2又は NC〇R。 （ここで、 R。は、 水素原子、 又は 低級アルキル基、 ァリール基若しくはァラルキル基 {該低級アルキル基、 該ァリ —ル基又は該ァラルキル基は、 保護されていてもよい水酸基、 保護されていても よい力ルポキシル基、 力ルバモイル基、 及びスルファモイル基からなる群から選 択される同一若しくは異なる置換基を 1個若しくは 2個以上有していてもよい } を示す) を示し、 X. Is, CO, S_〇, S_〇 2 or NC_〇_R. (Where R. is a hydrogen atom or a lower alkyl group, an aryl group or an aralkyl group {the lower alkyl group, the aryl group or the aralkyl group is a hydroxyl group which may be protected, May have one or two or more identical or different substituents selected from the group consisting of a sulfoxyl group, a sulfamoyl group and a sulfamoyl group} To indicate)
Yは、 C H又は Nを示し、  Y represents CH or N;
Z。は、 C H、 C、 N、 S又は O (ここで、 Z。が Cを示すとき、 Z。は、 R 2 。と一緒になつて、 C Oを形成し； また、 Z。が S又は〇を示すとき、 Z。は、 R 2 0と一緒になつて、 それぞれ S又は Oを形成する） を示し （伹し、 X。が C〇 であって、 Y及び Z。が同時に C Hの場合を除く） 、 Z. Is CH, C, N, S or O (where Z. is C, Z. is combined with R 2 to form CO; and Z is S or 〇 When indicated, Z. together with R 20 forms S or O, respectively (except when X, X. are C〇, and Y and Z. are simultaneously CH) ),
Vは、 C H又は Nを示し、  V represents CH or N,
1^は脱離基 （例えば、 メトキシ基、 エトキシ基などの低級アルコキシ基など） 示し、  1 ^ represents a leaving group (for example, a lower alkoxy group such as a methoxy group or an ethoxy group),
R 1 0は、 水素原子を示すか； Does R 10 represent a hydrogen atom;
或いは、 低級アルキル基、 低級アルケニル基又は低級アルキニル基 （該低級アル キル基、 該低級アルケニル基又は該低級アルキニル基は、 <置換基群 。 >より 選択される同一若しくは異なる置換基を 1個若しくは 2個以上有していてもよ い） を示すか； Alternatively, a lower alkyl group, a lower alkenyl group, or a lower alkynyl group (the lower alkyl group, the lower alkenyl group, or the lower alkynyl group may be one or the same or different substituents selected from <substituent group.> May have two or more).
或いは、 C 3— C 8シクロアルキル基、 C 5— C 8シクロアルケニル基及びァリール 基より選ばれる脂肪族若しくは芳香族環状置換基 （該脂肪族若しくは芳香族環状 置換基は、 <置換基群 α。>より選択される置換基、 並びに Ζ又は、 <置換基群 ひ。 >より選択される同一若しくは異なる置換基で 1個若しくは 2個以上置換さ れてもよい低級アルキル基及び低級アルケニル基からなる群より選択される置換 基を、 1個若しくは 2個以上有してもよい） 、 又は該脂肪族若しくは芳香族環状 置換基で置換される低級アルキル基を示すか； Alternatively, an aliphatic or aromatic cyclic substituent selected from a C 3 —C 8 cycloalkyl group, a C 5 —C 8 cycloalkenyl group and an aryl group (the aliphatic or aromatic cyclic substituent is a substituent group α And> a substituent selected from the group consisting of a lower alkyl group and a lower alkenyl group which may be substituted by one or more same or different substituents selected from the following. Or one or more substituents selected from the group consisting of), or a lower alkyl group substituted with the aliphatic or aromatic cyclic substituent;
或いは、 <置換基群 iS >より選択される N、 S若しくは〇を少なくとも 1個含む 5員環若しくは 6員環である芳香族若しくは脂肪族複素環 （該芳香族若しくは脂 肪族複素環は、 <置換基群 0! >より選択される置換基、 並びに Ζ又は、 ァリール 基及び <置換基群 )3 >より選択される同一若しくは異なる置換基で 1個若しくは 2個以上置換されてもよい低級アルキル基を、 1個若しくは 2個以上有していて もよい） 、 又は該芳香族若しくは脂肪族複素環で置換される低級アルキル基を示 し、 Alternatively, a 5- or 6-membered aromatic or aliphatic heterocyclic ring containing at least one N, S or さ れ る selected from <Substituent group iS> (the aromatic or aliphatic heterocyclic ring is A substituent selected from <Substituent group 0!>, And a lower group which may be substituted with one or two or more same or different substituents selected from Ζ or aryl group and <Substituent group> 3> And may have one or more alkyl groups), or a lower alkyl group substituted with the aromatic or aliphatic heterocyclic ring,
R 2。は、 水素原子又は低級アルキル基 （該低級アルキル基は、 保護されていて もよい水酸基、 シァノ基及び低級アルコキシ基からなる群より選択される同一若 しくは異なる置換基を 1個若しくは 2個以上有してもよい） を示すか； 或いは、 n = 0のとき、 結合する Z 0、 Y及び R 1 0とともに、 Y及び 又は Z。 とは異なる原子であって S及び〇からなる群より選択されるへテロ原子を少なく とも 1種を包含してもよい、 R 2. Is a hydrogen atom or a lower alkyl group (the lower alkyl group is Or one or more same or different substituents selected from the group consisting of a hydroxyl group, a cyano group and a lower alkoxy group); or, when n = 0, a bond Y and / or Z along with Z 0 , Y and R 10. And may include at least one hetero atom selected from the group consisting of S and よ い.
、0 、S  , 0, S
N- N- N-  N- N- N-
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からなる群より選択される 5員環ないし 7員環の飽和脂肪族複素環基 （該飽和脂 肪族複素環基は、 <置換基群 α。>より選択される置換基、 並びに/又は、 低級 アルキル基、 低級アルケニル基、 ァリール基、 及びァラルキル基からなる群より 選択される置換基 {該置換基は、 <置換基群 α。>より選択される同一若しくは 異なる置換基を 1個若しくは 2個以上有していてもよい } を、 1個若しくは 2個 以上を有していても良い） を形成し （但し、 Ζ。が Cを示すとき、 Ζ。は、 R 2 0 と一緒になつて、 C Oを形成し； また、 Z。が S又は Oを示すとき、 Z。は、 R 2 ()と一緒になつて、 それぞれ S又は〇を形成する） 、 A 5- or 7-membered saturated aliphatic heterocyclic group selected from the group consisting of (the saturated aliphatic heterocyclic group is a substituent selected from <substituent group α.>, And / or A substituent selected from the group consisting of a lower alkyl group, a lower alkenyl group, an aryl group, and an aralkyl group {the substituent is one or two of the same or different substituents selected from <substituent group α.> (Which may have one or more), may have one or two or more) (however, when Ζ. Represents C, Ζ. Together with R 20) And when Z. represents S or O, Z. together with R 2 () forms S or そ れ ぞ れ, respectively),
R 3 Q及び R 4。は、 同一又は異なって、 水素原子、 ハロゲン原子、 保護されても よい水酸基、 若しくは保護されてもよいアミノ酸、 又は低級アルキル基、 ァリー ル基若しくはァラルキル基 （該低級アルキル基、 該ァリール基又は該ァラルキル 基は、 <置換基群ひ 0>及び <置換基群ァ。>より選択される同一若しくは異なる 置換基を 1個若しくは 2個以上有してもよい） を示し、 R 3 Q and R 4. Are the same or different and are a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally protected hydroxyl group, or an optionally protected amino acid, or a lower alkyl group, an aryl group or an aralkyl group (the lower alkyl group, the aryl group or the The aralkyl group may have one or more same or different substituents selected from <substituent group 0 > and <substituent group a.>)
ここで、 く置換基群ひ 0>及びく置換基群ァ。 >は、 下記の通りであり、 <置換 基群) 3 >は、 上記式 （I ) と同義である。 Here, Ku unsubstituted Group 0> and Ku substituent group §. Is as follows, and <Substituent group) 3> is as defined in the above formula (I).
<置換基群 α 0> <Substituent group α 0 >
保護されていてもよい水酸基、 シァノ基、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 保護されて いてもよい力ルポキシル基、 力ルバモイル基、 ホルミル基、低級アルカノィル基、 低級アルコキシ基、 低級アルコキシカルポニル基、 低級アルキルカルボ二ルォキ シ基、 低級アルキル力ルバモイル基、 ジ低級アルキル力ルバモイル基、 カルバモ ィルォキシ基、 低級アルキル力ルバモイルォキシ基、 ジ低級アルキル力ルバモイ ルォキシ基、 保護されていてもよいアミノ基、 低級アルキルアミノ基、 ジ低級ァ ルキルアミノ基、 トリ低級アルキルアンモニォ基、 低級アルカノィルァミノ基、 ァロイルァミノ基、 低級アルカノィルアミジノ基、 低級アルキルスルホニルアミ ノ基、 保護されていてもよいヒドロキシィミノ基、 低級アルコキシィミノ基、 低 級アルキルチオ基、 低級アルキルスルフィニル基、 低級アルキルスルホ二ル基及 びスルファモイル基 An optionally protected hydroxyl group, a cyano group, a halogen atom, a nitro group, an unprotected olepoxyl group, an olebamoyl group, a formyl group, a lower alkanoyl group, Lower alkoxy group, lower alkoxycarbonyl group, lower alkylcarboxy group, lower alkyl group rubamoyl group, lower alkyl group rubamoyl group, carbamoyloxy group, lower alkyl group rubamoyloxy group, lower alkyl group rubamoyloxy group, protected Amino group, lower alkylamino group, di-lower alkylamino group, tri-lower alkylammonio group, lower alkanoylamino group, aryloamino group, lower alkanoylamidino group, lower alkylsulfonylamino group, which may be protected Hydroxyimino group, lower alkoxyimino group, lower alkylthio group, lower alkylsulfinyl group, lower alkylsulfonyl group and sulfamoyl group which may be
<置換基群ァ。 > <Substituent group a. >
保護されていてもよいヒドロキシ低級アルキル基、 シァノ低級アルキル基、 ハロ 低級アルキル基、 保護されていてもよいカルボキシ低級アルキル基、 力ルバモイ ル低級アルキル基、 保護されていてもよいアミノ低級アルキル基、 低級アルキル ァミノ低級アルキル基、 ジ低級アルキルアミノ低級アルキル基、 及びトリ低級ァ ルキルァンモニォ低級アルキル基 An optionally protected hydroxy lower alkyl group, a cyano lower alkyl group, a halo lower alkyl group, an optionally protected carboxy lower alkyl group, a carbamoyl lower alkyl group, an optionally protected amino lower alkyl group, Lower alkyl Amino lower alkyl group, di-lower alkylamino lower alkyl group, and tri-lower alkyl lower alkyl group
〕 で表される化合物と、 A compound represented by the formula:
一般式 ( I I I ) ：
Figure imgf000046_0001
General formula (III):
Figure imgf000046_0001
〔式中、  (In the formula,
A r iは、 隣接するピラジノン環の 5位及び 6位と縮環する、 ァリール基又は ピリジル基、 ピリミジェル基、 ピロリル基、 ピラゾリル基、 チェニル基及びピラ ジニル基からなる群より選択される 5員環若しくは 6員環の芳香族複素環を示し、A ri is condensed with 5- and 6-positions of the adjacent pyrazinone ring Ariru group or pyridyl group, Pirimijeru group, a pyrrolyl group, a pyrazolyl group, 5-membered ring selected from the group consisting of thienyl group, and a Pila Jiniru group Or a 6-membered aromatic heterocyclic ring,
R 5。及び R 6 Qは、 同一又は異なって、 水素原子； R 5. And R 6 Q are the same or different and are each a hydrogen atom;
<置換基群ひ。 >及びぐ置換基群ァ。 >より選択される置換基； <Substituent groups. > Substituent group a. > More selected substituents;
式： Y「W—Y 2 - R p 0 Formula: Y “W—Y 2 -R p 0
(ここで、  (here,
R p。は、 水素原子を示すか；或いは、 低級アルキル基、 シクロ低級アルキ ル基、 低級アルケニル基、 低級アルキニル基、 又はァリール基 {該低級アルキル 基、 該シクロ低級アルキル基、 該低級アルケニル基、 該低級アルキニル基、 又は 該ァリ一ル基は、 <置換基群ひ。 >より選択される同一若しくは異なる置換基を 1個若しくは 2個以上有していてもよい } を示すか；或いは、 <置換基群 δ>よ り選択される芳香族複素環基又は <置換基群 ε >より選択される脂肪族複素環基 を示し、 R p . Represents a hydrogen atom; or a lower alkyl group, cyclo-lower alkyl A lower alkenyl group, a lower alkynyl group, or an aryl group (the lower alkyl group, the lower cycloalkyl group, the lower alkenyl group, the lower alkynyl group, or the aryl group is a substituent group . Or may have one or two or more identical or different substituents selected from the group consisting of); or an aromatic heterocyclic group selected from <substituent group δ> or <substituent An aliphatic heterocyclic group selected from the group ε>,
Wは、 単結合、 酸素原子、 硫黄原子、 スルフィニル基、 スルホニル基、 Ν RQ0、 S〇2NRqい N (Rq0) S〇2NRr0、 N (Rq0) S02、 CH (〇Rq o) 、 C〇NRq0、 N (Rq0) CO, N (Rq0) C〇NRr0、 N (Rq0) COO、 N (Rq0) CSO、 N (Rq0) C〇S、 C (Rq0) =CRr。、 C≡C、 CO, CS、 〇C (〇） 、 OC (〇） NRQ0、 〇C (S) NRq0、 S C (O) 、 S C (O) NRQ0又は C (O) O {ここで、 RQ0及び Rr0は、 水素原子、 低級アルキル基、 ァリール基又はァラルキル基を示す } 示し、 W is a single bond, an oxygen atom, a sulfur atom, a sulfinyl group, a sulfonyl group, Ν R Q0 , S〇 2 NR q N (R q0 ) S〇 2 NR r0 , N (R q0 ) S0 2 , CH (〇 R q o), C〇NR q0 , N (R q0 ) CO, N (R q0 ) C〇NR r0 , N (R q0 ) COO, N (R q0 ) CSO, N (R q0 ) C〇S, C (R q0) = CR r . , C≡C, CO, CS, 〇C (〇), OC (〇) NR Q0 , 〇C (S) NR q0 , SC (O), SC (O) NR Q0 or C (O) O {where , R Q0 and R r0 represent a hydrogen atom, a lower alkyl group, an aryl group or an aralkyl group.
及び Y2は、 同一又は異なって、 単結合又は直鎖状もしくは分枝状の低 級アルキレン基を示す） ； And Y 2 are the same or different and represent a single bond or a linear or branched lower alkylene group);
或いは、 C3—〇8シクロアルキル基、 C5—（ 8シクロアルケニル基及びァリール 基より選ばれる脂肪族若しくは芳香族環状置換基 （該脂肪族若しくは芳香族環状 置換基は、 低級アルキル基； c3—〇8シクロアルキル基若しくはァリール基で 置換される低級アルキル基； 又は C 3— C 8シクロアルキル基を有していてもよ い） 、 Alternatively, C 3 -〇 8 cycloalkyl group, C 5 - (8 aliphatic or aromatic cyclic substituent (said aliphatic or aromatic cyclic substituent selected from cycloalkenyl and Ariru group, a lower alkyl group; c 3 -〇 8 cycloalkyl group or a lower alkyl group substituted with Ariru group; or C 3 - C 8 but it may also have a cycloalkyl group),
又は <置換基群) 3 >より選択される N、 S若しくは Oを少なくとも 1個含む 5員 環若しくは 6員環である芳香族若しくは脂肪族複素環 （該芳香族若しくは脂肪族 複素環は、 低級アルキル基； C3— ( 8シクロアルキル基若しくはァリール基で 置換される低級アルキル基； 又は C3—（ 8シクロアルキル基を有していてもよ い） を示し、 Or <substituent group>3> a 5- or 6-membered aromatic or aliphatic heterocyclic ring containing at least one N, S or O selected from the group consisting of An alkyl group; C 3 — (a lower alkyl group substituted with an 8- cycloalkyl group or an aryl group); or C 3 — (which may have an 8- cycloalkyl group);
ここで、 <置換基群 0!。>、 <置換基群 3>、 く置換基群ァ。 >、 <置換基群 δ Here, <Substituent group 0 !. >, <Substituent group 3>, and Substituent group a. >, <Substituent group δ
>及び <置換基群 ε>は、前記の意味を有する〕で表される化合物とを反応させ、 一般式 (I V) ：
Figure imgf000048_0001
> And <substituent group ε> have the above-mentioned meanings] and reacted with a compound represented by the following general formula (IV):
Figure imgf000048_0001
(式中、 Arい X。、 R 20' R 30， R 40- 60' 並びにく置換基群ひ。 >、 <置換基群) 3>、 <置換基群ァ。 >、 <置換基群 δ〉及 びく置換基群 ε>は、 前記の意味を有する） の化合物を得て、 適宜、 上記式 （I V) の化合物中の保護基を除去することにより、 一般式 (I) ：  (In the formula, Ar X., R 20 ′ R 30, R 40-60 ′, and a group of substituents.>, <Substituent group) 3>, <Substituent group a. >, <Substituent group δ> and Substituent group ε> have the above-mentioned meaning), and the protecting group in the compound of the above formula (IV) is appropriately removed to obtain a compound of the general formula (I):
Figure imgf000048_0002
Figure imgf000048_0002
[式中、 A rい X、 Y、 Ζ、 V、 Rい R. R R4、 Rs、 及び Rfi並びに <置換基群 α>、 <置換基群 ιδ>、 <置換基群ァ>、 <置換基群 δ>、 及びぐ置 換基群 ε>は、 上記式 （I) と同義である] で表される化合物を製造することが できる。 [Wherein, Ar X, Y, Ζ, V, R R R RR 4 , R s , and R fi and <Substituent group α>, <Substituent group ιδ>, <Substituent group a>, The <substituent group δ> and the substituted group ε> have the same meanings as in the above formula (I).
上記式 （I I) の化合物と上記式 （I I I) の化合物との反応は、 上記式 （I I) の化合物 1モルに対して、 上記式 （I I I) の化合物を 1〜2モル、 好まし くは 1〜1. 2モル用いて行われる。反応は、 通常、 例えばテトラヒドロフラン、 ジォキサン等のエーテル類、 例えばベンゼン、 トルエン等の芳香族炭化水素類、 例えばエタノール、 イソプロピルアルコール等のアルコール類、 又はこれらの混 合溶媒中で、 好ましくは、 ジォキサン、 トルエン、 又はエタノール中で、 さらに 好ましくは、 トルエン又はエタノール中で、 行うことができる。  The reaction of the compound of the above formula (II) with the compound of the above formula (III) is carried out by reacting the compound of the above formula (III) with 1 to 2 mol, preferably 1 mol of the compound of the above formula (II). It is carried out using 1 to 1.2 moles. The reaction is usually carried out in an ether such as tetrahydrofuran or dioxane, an aromatic hydrocarbon such as benzene or toluene, an alcohol such as ethanol or isopropyl alcohol, or a mixed solvent thereof, preferably in dioxane, The reaction can be carried out in toluene or ethanol, more preferably in toluene or ethanol.
この場合において、 反応温度は、 使用される原料化合物に応じて適宜選択され るが、 通常、 Ot:から反応に用いる溶媒の沸点、 好ましくは 20〜120 、 さ らに好ましくは 1 2 0 である。 また、 反応は、 通常、 1〜2 4時間、 好ましく は 1 2〜 1 6時間、 さらに好ましくは 1 5時間で完結するが、 反応時間は適宜増 減することができる。 In this case, the reaction temperature is appropriately selected depending on the starting compound used, but is usually from Ot: the boiling point of the solvent used in the reaction, preferably from 20 to 120, More preferably, it is 120. In addition, the reaction is usually completed in 1 to 24 hours, preferably 12 to 16 hours, and more preferably 15 hours, but the reaction time can be appropriately increased or decreased.
なお、 上記式 （I I ) の化合物及び上記式 （I I I ) の化合物において， 例え ば水酸基、アミノ基、力ルポキシル基等の官能基又は当該官能基を含む置換基（例 えばヒドロキシ低級アルキル基、 ァミノ低級アルキル基、 カルポキシ低級アルキ ル基等） が存在する場合、 当該水酸基、 アミノ基、 力ルポキシル基、 ヒドロキシ 低級アルキル基、 ァミノ低級アルキル基、 カルポキシ低級アルキル基等の置換基 を、 適宜、 水酸基の保護基、 ァミノ基の保護基、 力ルポキシル基の保護基で保護 した後に反応を行うことが好ましい。 反応終了後に得られた上記式 （I V) の化 合物中の当該保護基を適宜除去することにより、 上記式 （I ) の化合物を製造す ることができる。  In the compound of the above formula (II) and the compound of the above formula (III), for example, a functional group such as a hydroxyl group, an amino group, a carbonyl group or a substituent containing the functional group (for example, a hydroxy lower alkyl group, an amino group) A lower alkyl group, a carboxy lower alkyl group, etc.), the substituent such as the hydroxyl group, the amino group, the carbonyl group, the hydroxy lower alkyl group, the amino lower alkyl group, the carboxy lower alkyl group, etc. It is preferable to carry out the reaction after protecting with a protecting group, a protecting group for an amino group or a protecting group for a carbonyl group. The compound of the above formula (I) can be produced by appropriately removing the protecting group in the compound of the above formula (IV) obtained after the completion of the reaction.
水酸基の保護基としては、 例えば t e r t一プチルジメチルシリル基、 t e r t—プチルジフエエルシリル基等の低級アルキルシリル基；例えばメトキシメチ ル基、 2—メトキシェトキシメチル基等の低級アルコキシメチル基；例えば 2— (トリメチルシリル） エトキシメチル基等の低級アルキルシリル低級アルコキシ 基；例えばべンジル基、 p—メトキシベンジル基等のァラルキル基；例えばホル ミル基、 ァセチル基等のァシル基等が挙げられ、 特に t e r t—プチルジメチル シリル基、 2— (トリメチルシリル） エトキシメチル基、 ァセチル基等が好まし い。  Examples of the hydroxyl-protecting group include: lower alkylsilyl groups such as tert-butyldimethylsilyl group and tert-butyldiphenylsilyl group; lower alkoxymethyl groups such as methoxymethyl group and 2-methoxyethoxymethyl group; 2- (trimethylsilyl) lower alkylsilyl lower alkoxy group such as ethoxymethyl group; aralkyl group such as benzyl group and p-methoxybenzyl group; and acyl group such as formyl group and acetyl group; -Butyldimethylsilyl, 2- (trimethylsilyl) ethoxymethyl, acetyl, etc. are preferred.
ァミノ基の保護基としては、 例えばべンジル基、 P—二トロべンジル基、 p— メトキシベンジル基、 3， 4—ジメトキシベンジル基等のァラルキル基；例えば ホルミル基、ァセチレ基等のァシル基;例えばエトキシカルポニル基、 t e r t — ブトキシカルボニル基等の低級アルコキシ力ルポニル基；例えば 2— （トリメチ ルシリル） エトキシメチル基等の低級アルキルシリル低級アルコキシメチル基； 例えばべンジルォキシカルボニル基、 P—二ト口ベンジルォキシカルポ二ル基等 のァラルキルォキシ力ルポニル基等が挙げられ、 特に p—ニトロべンジル基、 t e r t—ブトキシカルボ二ル基、 ベンジルォキシカルポニル基、 3， 4—ジメト キシベンジル基、 2— （ リメチルシリル） エトキシメチル基等が好ましい。 力ルポキシル基の保護基としては、 例えばメチル基、 ェチル基、 t e r t—ブ チル基等の低級アルキル基；例えばべンジル基、 p—メトキシベンジル基等のァ ラルキル基等が挙げられ、 特にメチル基、 ェチル基、 ベンジル基等が好ましい。 保護基の除去はその種類及びィ匕合物の安定性により異なるが、 文献記載の方法Examples of the protecting group for an amino group include an aralkyl group such as a benzyl group, a P-nitrobenzyl group, a p-methoxybenzyl group, and a 3,4-dimethoxybenzyl group; an acetyl group such as a formyl group and an acetylene group; For example, a lower alkoxyl group such as an ethoxycarbonyl group or a tert-butoxycarbonyl group; a lower alkylsilyl lower alkoxymethyl group such as a 2- (trimethylsilyl) ethoxymethyl group; a benzyloxycarbonyl group; And aralkyloxycarbonyl groups such as a benzyloxycarbonyl group. Particularly, p-nitrobenzyl group, tert-butoxycarbonyl group, benzyloxycarbonyl group, 3,4-dimethoxybenzyl group, 2 — (Limethylsilyl) ethoxymethyl group and the like are preferable. Examples of the protecting group for the carbonyl group include lower alkyl groups such as methyl group, ethyl group and tert-butyl group; and aralkyl groups such as benzyl group and p-methoxybenzyl group. , An ethyl group and a benzyl group are preferred. The removal of the protecting group depends on the type and the stability of the conjugate, but the method described in the literature
[プロテクティブ ·グループス ·イン 'オーガニック ·シンセシス （P r o t e c t i v e Gr ou s i n Or g an i c Syn t he s i s)， T. W. グリーン （T. W. G r e e n e) 著、 J o hn Wi l ey & Son s社（1981) 年参照 ]又はそれに準ずる方法に従って、 例えば酸又は塩基を 用いる加溶媒分解、 水素化金属錯体等を用いる化学的還元、 パラジウム炭素触媒 やラネ一ニッケル触媒等を用いる接触還元等により行うことができる。 [Protective Groups in Organic Synthesis, TW Greene, John Wiley & Sons (1981) Or a method analogous thereto, for example, solvolysis using an acid or a base, chemical reduction using a metal hydride complex or the like, catalytic reduction using a palladium carbon catalyst, a Raney nickel catalyst or the like.
なお、 上記式 （I I ) の化合物と上記式（I I I ) の化合物との反応において、 Ar 上の置換基 R5。及び R6Qの置換位置により、 位置異性体混合物として上記 式 （IV) の化合物が生成する場合は、 定法に従って異性体を分離後、 必要に応 じ脱保護を行うことにより、 所望の （立体） 構造を有する上記式 （I) の化合物 を得ることができる。 或いは、 得られた異性体混合物を脱保護後、 定法に従って 異性体を分離して、 所望の （立体） 構造を有する一般式 ( I ) の化合物を得るこ とができる。 In the reaction between the compound of the above formula (II) and the compound of the above formula (III), the substituent R 5 on Ar is substituted. And when the compound of the above formula (IV) is formed as a mixture of regioisomers depending on the substitution position of R6Q and R6Q , the desired (stereo) is obtained by separating the isomers according to a usual method and performing deprotection as necessary. A compound of the above formula (I) having a structure can be obtained. Alternatively, after deprotection of the obtained isomer mixture, the isomers are separated according to a conventional method to obtain a compound of the general formula (I) having a desired (stereo) structure.
上記式 （I I) の化合物から上記式 （I V) の化合物を、 単一化合物として位 置選択的に製造するためには、 上記式 （I I I) の化合物の代わりに、 1， 2— ジァミノ基の一方を保護した所望の （立体） 構造を取ることができる一般式 (I I I - c) ：  In order to regioselectively produce the compound of the above formula (IV) as a single compound from the compound of the above formula (II), instead of the above compound of the formula (III), a 1,2-diamino group General formula (III-c) that can take a desired (stereo) structure with one side protected:
Figure imgf000050_0001
Figure imgf000050_0001
(式中、 PGは、 ァミノ基の保護基を示し、 Arい R5。及び R6Q、 並びにく置 換基群 0>、 <置換基群 /3>、 <置換基群ァ 0>、 ぐ置換基群 <5 >及び <置換基 群 ε>は、 前記の意味を有する） で表される化合物を用いることが好ましい。 以下、 上記式 （I I I— c) の化合物において A rェがァリール基 （具体的に はフエニル基） である場合を代表例として、 上記式 （I) の化合物の位置選択的 な製造法について、 説明する, (In the formula, PG represents an amino-protecting group, and Ar or R 5 and R 6Q , as well as Substituent Group 0 >, <Substituent Group / 3>, <Substituent Group a 0 >, The substituent group <5> and the <substituent group ε> have the above-mentioned meanings). Hereinafter, the case where Ar is an aryl group (specifically, a phenyl group) in the compound of the above formula (III-c) will be described as a typical example. To explain the manufacturing method,
即ち、 一般式 （I I) :  That is, the general formula (II):
Figure imgf000051_0001
Figure imgf000051_0001
(式中、 X。、 Y、 Z。、 V、 Lい R10、 R20, R30及び R4()、 並びにく置換基 群 aQ>、 <置換基群 ι8>、 及び <置換基群ァ。>は、 前記の意味を有する） で表 される化合物と一般式 （I I I— c。） ：(Wherein, X., Y, Z., V, L or R 10 , R 20 , R 30 and R 4 () , and the substituent group a Q >, the <substituent group ι8>, and the <substituent The group a has the meaning described above) and a compound represented by the general formula (III-c.):
Figure imgf000051_0002
Figure imgf000051_0002
(式中、 R5。、 R6。及び PG、 並びに <置換基群ひ。 >、 く置換基群 3>、 <置 換基群ァ。〉、 <置換基群 <5〉及び <置換基群 ε〉は、 前記の意味を有する） で 表される化合物とを反応させ、 一般式 （I V— cn) ：
Figure imgf000051_0003
(Wherein, R 5 , R 6, and PG, and <Substituent group H>, Substituent group 3>, <Substituent group a.>, <Substituent group <5>, and <Substituent group epsilon> may be prepared by reacting a compound represented by a) defined above, the general formula (IV- c n):
Figure imgf000051_0003
(式中、 X。、 Y、 Ζ。、 V、 R10、 R2。、 R3。、 R4。、 R5。、 R6。及び PG、 並びに <置換基群 a。>、 <置換基群 ]3>、 <置換基群ァ。>、 <置換基群 5>及 びぐ置換基群 ε>は、 前記の意味を有する） で表される化合物を位置選択的に得 て、適宜、上記式（ I V— C0)の化合物中の保護基を除去し、一般式（ I一 c。） ：
Figure imgf000052_0001
(Wherein, X., Y, Ζ., V, R 10, R 2., R 3., R 4., R 5., R 6. And PG, and <substituent group a.>, <Substituent Group>3>,<substituent group a>, <substituent group 5> and substituent group ε> have the above-mentioned meanings). The protective group in the compound of the above formula (IV—C 0 ) is removed to give a compound of the general formula (I-c):
Figure imgf000052_0001
(式中、 X、 Y、 Z、 V、 R2' R3、 R4、 尺5及び1 6、 並びに <置換基群 a>、 <置換基群 i3>、 <置換基群 r>、 <置換基群 <5>及び <置換基群 ε>は、 前記の意味を有する） で表される化合物を製造することができる。 製造法 Β (Wherein, X, Y, Z, V, R 2 ′ R 3 , R 4 , scales 5 and 16 , and <Substituent group a>, <Substituent group i3>, <Substituent group r>, < The substituent group <5> and <substituent group ε> have the above-mentioned meanings) can be produced. Manufacturing method Β
本製造法は、 母核であるピラジノン環を形成した後に 種々の官能基を適宜導 入して目的化合物を製造する方法である。  This production method is a method for producing a target compound by appropriately introducing various functional groups after forming a pyrazinone ring as a mother nucleus.
一般式 （I I— d) ：  General formula (I I— d):
Figure imgf000052_0002
い 並びに <置換基群ひ。 >及びぐ置換基群ァ
Figure imgf000052_0002
And <substituent groups. > Digital substituent group
>は、 前記の意味を有する） で表される化合物と、 一般式 （I I I一 c)
Figure imgf000052_0003
> Has the meaning described above) and a compound represented by the general formula (III-c):
Figure imgf000052_0003
(式中、 Ar 、 R50、 R60及び PG、 並びにく置換基群 a。〉、 く置換基群 >、 く置換基群ァ。>、 <置換基群 <5 >及びく置換基群 ε>は、 前記の意味を有する） で表される化合物とを反応させ、 一般式 （V— d) ： l30 (V-d) (Wherein, Ar, R 50 , R 60 and PG, and the substituent group a.), The substituent group a, the substituent group a., The <substituent group <5> and the substituent group ε > Has the above-mentioned meaning), and is reacted with a compound represented by the general formula (Vd): l 30 (Vd)
oへ '  to o '
PG  PG
(式中、 Arい V、 R30、 R40、 R50、 R60及び PG、 並びに <置換基群 。 (Wherein, Ar V, R 30 , R 40 , R 50 , R 60 and PG, and <substituent group.
>、 <置換基群) 3〉、 <置換基群ァ 0>、 <置換基群 δ>及び <置換基群 ε>は、 前記の意味を有する） で表される化合物を製造することができる。 >, <Substituent group) 3>, <substituent group § 0>, <substituent group [delta]> and <substituent group epsilon> can be prepared a compound represented by a) the meaning of the .
ここで、 上記式 （I I一 d) の化合物と上記式 （I I I一 c) の化合物との反 応は、 上記式 （I I一 d) の化合物 1モルに対して、 上記式 （I I I一 c) の化 合物を 1〜2モル、 好ましくは 1〜1. 2モル用いて行われる。 反応は、 通常、 例えばテトラヒドロフラン、 ジォキサン等のエーテル類、 例えばベンゼン、 トル ェン等の芳香族炭化水素類、 例えばエタノール、 イソプロピルアルコール等のァ ルコール類、 又はこれらの混合溶媒中で、 好ましくは、 ジォキサン、 トルエン、 エタノ一ル中で、 さらに好ましくは、 トルエン、 エタノール中で、 行うことがで きる。  Here, the reaction between the compound of the above formula (II-d) and the compound of the above formula (III-c) is based on 1 mole of the compound of the above formula (II-d), The reaction is carried out using 1 to 2 moles, preferably 1 to 1.2 moles of the compound of formula (I). The reaction is usually carried out in an ether such as tetrahydrofuran or dioxane, an aromatic hydrocarbon such as benzene or toluene, an alcohol such as ethanol or isopropyl alcohol, or a mixed solvent thereof. The reaction can be carried out in dioxane, toluene or ethanol, more preferably in toluene or ethanol.
この場合において、 反応温度は、 使用される原料化合物に応じて適宜選択され るが、 通常、 0°Cから反応に用いる溶媒の沸点、 好ましくは 20〜120 、 さ らに好ましくは 12 である。 また、 反応は、 通常、 1〜24時間、 好ましく は 12〜 16時間、 さらに好ましくは 15時間で完結するが、 反応時間は適宜増 減することができる。  In this case, the reaction temperature is appropriately selected depending on the starting material used, but is usually from 0 ° C. to the boiling point of the solvent used in the reaction, preferably 20 to 120, and more preferably 12. In addition, the reaction is usually completed in 1 to 24 hours, preferably 12 to 16 hours, and more preferably 15 hours, but the reaction time can be appropriately increased or decreased.
次に、 こうして得られた上記式 （V— d) の化合物を、 パラジウム触媒下、 ジ メチルホルムアミド-アルコール混合溶媒中、 一酸化炭素と反応させ、 アルコシ キカルボ二ル化を行い、 一般式 (V-e) ：
Figure imgf000054_0001
Next, the thus obtained compound of the above formula (Vd) is reacted with carbon monoxide in a mixed solvent of dimethylformamide-alcohol under a palladium catalyst to carry out an alkoxycarbylation to obtain a compound of the general formula (Ve ):
Figure imgf000054_0001
(式中、 R70は、 低級アルキル基を示し、 Ar V、 R30、 R40、 R 50， R(Wherein, R 70 represents a lower alkyl group, Ar V, R 30 , R 40 , R 50, R
60及び PG、 並びにく置換基群 Q(Q>、 く置換基群 )3>、 く置換基群ァ。>、 く置 換基群 δ>及び <置換基群 ε>は、 前記の意味を有する） で表される化合物を製 造することができる。 60 and PG, and the substituent group Q ( Q >, the substituent group) 3>, and the substituent group a. >, <Substituent group δ> and <substituent group ε> have the above-mentioned meanings).
ここで、 上記式 （V— d) の化合物のアルコキシ力ルポニル化反応は、 パラジ ゥム触媒下、 通常、 例えばジメチルホルムアミド、 ジメチルァセトアミド、 1— メチルー 2—ピロリジノン等のアミド類に、 例えばメタノール、 エタノール等の アルコール類を加えた混合溶媒中で、 好ましくは、 ジメチルホルムアミドーメタ ノール中で行うことができる。  Here, the alkoxylation reaction of the compound of the above formula (Vd) is usually carried out under a palladium catalyst, for example, to amides such as dimethylformamide, dimethylacetamide, 1-methyl-2-pyrrolidinone, etc. The reaction can be carried out in a mixed solvent to which alcohols such as methanol and ethanol are added, preferably in dimethylformamide-methanol.
この場合において、 反応温度は、 使用される原料化合物に応じて適宜選択され るが、 通常、 0°Cから反応に用いる溶媒の沸点、 好ましくは 40〜120°C、 さ らに好ましくは 60°Cである。 また、 反応は、 通常、 1〜24時間、 好ましくは 5〜12時間、 さらに好ましくは、 10時間で完結するが、 反応時間は適宜増減 することができる。  In this case, the reaction temperature is appropriately selected depending on the starting compound used, but is usually from 0 ° C to the boiling point of the solvent used in the reaction, preferably 40 to 120 ° C, more preferably 60 ° C. C. The reaction is usually completed in 1 to 24 hours, preferably 5 to 12 hours, more preferably 10 hours, but the reaction time can be appropriately increased or decreased.
以下、 一般式 （I) の化合物のピラジノン骨格に結合するべンゾ及びピリド縮 合複素環基について、 代表例毎に、 具体的な製造ルートを説明する。  Hereinafter, the benzo- and pyrido-condensed heterocyclic groups bonded to the pyrazinone skeleton of the compound of the general formula (I) will be described in detail with respect to specific production routes for each representative example.
製造法 B— 1 Production method B-1
上記式 (V-e) の化合物を用いれば、 一般式 （I) において X=C〇、 Y = N、 Z = Sの場合には、 以下のようにして目的化合物を製造することができる。 即ち、 上記式 (V-e) の化合物とベンジルチオールとを反応させて、 スルフ ィド誘導体を得て、 次に、 このスルフィド誘導体中の安息香酸エステルを加水分 解して、 一般式 （VI) ：
Figure imgf000055_0001
By using the compound of the above formula (Ve), when X = C〇, Y = N and Z = S in the general formula (I), the target compound can be produced as follows. That is, the compound of the above formula (Ve) is reacted with benzyl thiol to obtain a sulfide derivative, and then the benzoate in the sulfide derivative is hydrolyzed to obtain a compound represented by the general formula (VI):
Figure imgf000055_0001
(式中、 Ar ^ V、 R30、 R40、 R50、 R60及び PG、 並びに <置換基群ひ。 >、 <置換基群 i3>、 <置換基群ァ。>、 <置換基群 >及び <置換基群 ε>は、 前記の意味を有する） で表される化合物を得て、 (Wherein, Ar ^ V, R 30 , R 40 , R 50 , R 60 and PG, and <Substituent group I>, <Substituent group i3>, <Substituent group a.>, <Substituent group > And <substituent group ε> have the above-mentioned meanings)
次に、 上記式 （V I) の化合物と一般式 （V I I) ：  Next, the compound of the above formula (V I) and the general formula (V I I):
^10― NH2 (Y i n ^ 10― NH 2 (Y in
(式中、 。は、 前記の意味を有する） で表されるァミン類との縮合後、 得られ た化合物を酸化反応に付して、 一般式 （VI I I) ：  (Wherein, has the above-mentioned meaning) After condensing with an amine represented by the following formula, the obtained compound is subjected to an oxidation reaction to obtain a compound represented by the general formula (VIII):
Figure imgf000055_0002
Figure imgf000055_0002
(式中、 Arい V、 R 10, R3。、 R4。、 R5。、 R6。及び PG、 並びにく置換基 群 α。>、 <置換基群) 3>、 <置換基群ァ。 >、 <置換基群 <5>及び <置換基群 ε >は、 前記の意味を有する） で表される化合物を製造することができる。 (Wherein, Ar V, R 10 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6, and PG, and the substituent group α.>, <Substituent group) 3>, <substituent group A. >, <Substituent group <5> and <Substituent group ε> have the above-mentioned meanings).
ここで、上記式（V— e)の化合物とベンジルチオールとの反応は、上記式（V -e) の化合物 1モルに対して、 塩基の存在下、 チオール及び塩基を各々 1〜 2 モル、 好ましくは 1〜1. 2モル用いて行われる。 反応は、 通常、 例えばテトラ ヒドロフラン、 ジォキサン等のエーテル類、 例えばベンゼン、 トルエン等の芳香 族炭化水素類、 例えばジメチルホルムアミド等のアミド類又はこれらの混合溶媒 中で、 好ましくは、 テトラヒドロフラン又はジメチルホルムアミド中で行うこと ができる。 上記塩基としては、 t—ブトキシカリウム、 リチウムへキサメチレン ジシラジド等が用いられる。 Here, the reaction of the compound of the above formula (V-e) with benzyl thiol is carried out in the presence of a base, with respect to 1 mol of the compound of the above formula (V-e), 1 to 2 moles of each of the thiol and the base, It is preferably carried out using 1 to 1.2 mol. The reaction is usually carried out by ethers such as tetrahydrofuran and dioxane; aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene; amides such as dimethylformamide; or a mixed solvent thereof. And preferably in tetrahydrofuran or dimethylformamide. As the base, potassium t-butoxide, lithium hexamethylene disilazide and the like are used.
この場合において、 反応温度は、 使用される原料化合物に応じて適宜選択され るが、 通常、 0°Cから反応に用いる溶媒の沸点、 好ましくは 20〜100°Cであ る。 また、 反応は、 通常、 1〜24時間、 好ましくは 2〜10時間で完結するが、 反応時間は適宜増減することができる。  In this case, the reaction temperature is appropriately selected depending on the starting compound used, but is usually from 0 ° C to the boiling point of the solvent used in the reaction, preferably from 20 to 100 ° C. The reaction is usually completed in 1 to 24 hours, preferably 2 to 10 hours, but the reaction time can be appropriately increased or decreased.
また、 上記式 （V I) のカルボン酸誘導体と上記式 （VI I) のァミン類との 縮合反応は、 上記式 （V I) の化合物 1モルに対して、 上記式 （V I I) の化合 物及び縮合剤を各々 1〜2モル、 好ましくは 1〜1. 2モル用いて行われる。 反 応は、 通常、 例えばテトラヒドロフラン、 ジォキサン等のエーテル類、 例えばジ メチルホルムアミド等のアミド類、 例えばジクロロメタン、 クロ口ホルム等のハ ロゲン系溶媒又はこれらの混合溶媒中で、 好ましくは、 テトロヒドロフラン、 ジ メチルホルムアミド、クロ口ホルム中で行うことができる。上記縮合剤としては、 DCC, EDC I, DMC, DPPA等が用いられる。  In addition, the condensation reaction between the carboxylic acid derivative of the above formula (VI) and the amines of the above formula (VII) is carried out based on 1 mole of the compound of the above formula (VI) and the compound of the above formula (VII) The reaction is carried out using 1 to 2 mol, preferably 1 to 1.2 mol, of each agent. The reaction is usually carried out in an ether such as tetrahydrofuran or dioxane, an amide such as dimethylformamide, a halogenated solvent such as dichloromethane or chloroform, or a mixed solvent thereof, preferably tetrohydrofuran. Can be carried out in dimethylformamide, chloroform. As the condensing agent, DCC, EDC I, DMC, DPPA and the like are used.
この場合において、 反応温度は、 使用される原料化合物に応じて適宜選択され るが、 通常、 0°Cから反応に用いる溶媒の沸点、 好ましくは 0〜40°C、 さらに 好ましくは室温である。 また、 反応は、 通常、 1〜24時間、 好ましくは 1〜1 2時間で完結するが、 反応時間は適宜増減することができる。  In this case, the reaction temperature is appropriately selected depending on the starting compound used, but is usually from 0 ° C. to the boiling point of the solvent used in the reaction, preferably from 0 to 40 ° C., and more preferably room temperature. The reaction is usually completed in 1 to 24 hours, preferably 1 to 12 hours, but the reaction time can be appropriately increased or decreased.
また、 上記式 （V I) の化合物と上記式 （VI I) の化合物との縮合反応に続 く、得られた化合物中のスルフィドの酸化反応は、該スルフィド 1モルに対して、 過酸化物、 例えば mCPBAなどの酸化剤を 1〜2モル、 好ましくは 1〜1. 2 モル用いて行われる。 反応は、 通常、 例えばジクロロメタン、 クロ口ホルムなど のハロゲン系溶媒中で行うことができる。  Further, following the condensation reaction between the compound of the above formula (VI) and the compound of the above formula (VI I), the oxidation reaction of the sulfide in the obtained compound is performed by adding peroxide, For example, the reaction is carried out using 1 to 2 mol, preferably 1 to 1.2 mol, of an oxidizing agent such as mCPBA. The reaction can be usually performed in a halogen-based solvent such as dichloromethane, chloroform and the like.
この場合において、 反応温度は、 使用される原料化合物に応じて適宜選択され るが、 通常、 o :から反応に用いる溶媒の沸点、 好ましくは o°c〜室温である。 また、 反応は、 通常、 1〜24時間、 好ましくは 2〜12時間完結するが、 反応 時間は適宜増減することができる。  In this case, the reaction temperature is appropriately selected depending on the starting compound used, but is usually from o: to the boiling point of the solvent used in the reaction, preferably from o ° C to room temperature. The reaction is usually completed for 1 to 24 hours, preferably 2 to 12 hours, but the reaction time can be appropriately increased or decreased.
次に、 上記式 （V I I I) の化合物を酸性条件で分子内環化反応に付して、 一 般式 （I V - d) Next, the compound of the above formula (VIII) is subjected to an intramolecular cyclization reaction under acidic conditions, General formula (IV-d)
Figure imgf000057_0001
Figure imgf000057_0001
(式中、 Arい V、 R 10、 R3()、 R4()、 R5。、 R6。及び PG、 並びに <置換基 群 0^>、 く置換基群 0>、，く置換基群ァ。>、 く置換基群 δ >及び <置換基群 ε >は、 前記の意味を有する） で表される化合物を得て、 適宜、 上記式（I V— d) の化合物中の保護基を除去し、 一般式 （.1 _d) ：(Where Ar is V, R 10 , R 3 () , R 4 () , R 5 , R 6, and PG, and <Substituent group 0 ^>, Substituent group 0>, And the <substituent group δ> and <substituent group ε> have the above-mentioned meanings), and the protection in the compound of the above formula (IV-d) is appropriately determined. Removing the group, the general formula (.1 _d):
Figure imgf000057_0002
Figure imgf000057_0002
(式中、 Ar^ V、 R R3、 R4、 R5及び R6、 並びに <置換基群 a>、 <置 換基群) 3〉、 <置換基群ァ>、 <置換基群 δ>及びぐ置換基群 ε>は、 前記の意 味を有する） で表される化合物、 即ち、 X=COであり、 Y = Nであり、 かつ、 Z = Sである一般式 (I) で表される化合物を製造することができる。 (Wherein, Ar ^ V, RR 3, R 4, R 5 and R 6, and <substituent group a>, <location substituent group) 3>, <substituent group §>, <substituent group [delta]> The substituent group ε> has the meaning described above), that is, a compound represented by the general formula (I) in which X = CO, Y = N, and Z = S Can be produced.
ここで、 上記式 （V I I I) の化合物の分子内環化反応は、 クロ口ホルム等の ハロゲン系溶媒中、 無水トリクロ口酢酸；！〜 2モル、 好ましくは 1. 2モルを作 用させて行うことができる。 反応時間は、 5分から 2時間、 好ましくは 30分で ある。 反応温度は、 一 78°C〜室温で行うことができる。 製造法 B— 2 a  Here, the intramolecular cyclization of the compound of the above formula (VIII) is carried out in a halogen-based solvent such as chloroform, in trichloroacetic anhydride; 22 mol, preferably 1.2 mol. The reaction time is 5 minutes to 2 hours, preferably 30 minutes. The reaction can be carried out at a temperature of from 178 ° C to room temperature. Production method B—2a
また、 上記式 （V— e) の化合物を用いれば、 一般式 （I) において X = CO、 Y = N、 Z=Nの場合には以下のようにして目的化合物を製造することができる。 即ち、 上記式 （V— e) の化合物にヒドラジンを作用させ安息香酸エステルと の反応によりべンゾヒドラジドとし、 単離することなくそれに続く分子内環化反 応をワンポット （on e— p o t) で行い、 一般式 (I V-e e) ： Further, when the compound of the above formula (V—e) is used, X = CO, When Y = N and Z = N, the target compound can be produced as follows. That is, hydrazine is reacted with the compound of the above formula (V-e) to form benzohydrazide by reaction with a benzoate, and the subsequent intramolecular cyclization reaction is carried out without isolation in a one-pot manner. , The general formula (I Ve e):
Figure imgf000058_0001
Figure imgf000058_0001
(式中、 ΑΓ ι、 V、 R30、 R40、 R50、 R60及び PG、 並びにく置換基群ひ。 (Wherein, ιι , V, R 30 , R 40 , R 50 , R 60 and PG, and the substituent groups.
>、 <置換基群 ]3>、 <置換基群ァ 0>、 <置換基群 <5>及び <置換基群 ε>は、 前記の意味を有する） で表される化合物を得て、 >, <Substituent group] 3>, <substituent group § 0>, <substituent group <5> and <substituent group epsilon>, with the compound represented by having) the meaning above,
次に、 上記式 （IV— e e) の化合物と一般式 (I X) ：  Next, the compound of the above formula (IV—e e) and the general formula (I X):
R10 ^ X (IX) R10 ^ X (IX)
(式中、 。は、 前記の意味を有し、 Xは B r又は Iを意味する） で表されるハ ロゲン化アルキル誘導体とを反応させて、 一般式 （IV—e) ：  (Wherein, has the above-mentioned meaning, and X represents Br or I), and is reacted with an alkyl halide derivative represented by the following general formula (IV-e):
Figure imgf000058_0002
Figure imgf000058_0002
(式中、 Arい V、 R l 0 R3。、 R4。、 R5。、 R6。及び PG、 並びにく置換基 群ひ。 >、 <置換基群 /3>、 <置換基群ァ。 >、 <置換基群 δ >及びぐ置換基群 ε >は、 前記の意味を有する） で表される化合物を得て、 適宜、 上記式（I V—e) の化合物中の保護基を除去し、 一般式 (I -e) ：
Figure imgf000059_0001
(Wherein, Ar V, R 10 R 3 , R 4 , R 5 , R 6, and PG, and the substituents.>, <Substituents / 3>, <Substituents And <substituent group δ> and suffix substituent group ε> have the above-mentioned meanings), and the protecting group in the compound of the above formula (IV-e) Remove the general formula (I -e):
Figure imgf000059_0001
(式中、 Ar^ V、 R R3、 R4、 R5及び R6、 並びに <置換基群ひ〉、 <置 換基群 0>、 く置換基群ァ>、 く置換基群 δ>及び <置換基群 ε >は、 前記の意 味を有する） で表される化合物、 即ち、 X=COであり、 Y = Nであり、 かつ、 Z=N (ここで、 R2 = H) である一般式 （I) で表される化合物を製造するこ とができる。 (Wherein, Ar ^ V, RR 3, R 4, R 5 and R 6, and <substituent group monument>, <location substituent group 0>, Ku substituent group §>, Ku substituent group [delta]> and <Substituent group ε> has the meaning described above), that is, X = CO, Y = N, and Z = N (where R 2 = H). A compound represented by a certain general formula (I) can be produced.
ここで、 上記式（V—e) の化合物とヒドラジンとの反応は、 上記式 （V— e) の化合物 1モルに対して、 ヒドラジン 1水和物を 1モル〜過剰量、好ましくは 1. 2〜 3モル用いて行われる。 反応は、 通常、 例えばメタノール、 エタノール、 ィ ソプロピルアルコール等のアルコール類中で行うことができる。  Here, the reaction between the compound of the above formula (V-e) and hydrazine is carried out in such a manner that 1 mole of hydrazine monohydrate is used in an excess amount, preferably 1. It is carried out using 2-3 mol. The reaction can be usually performed in an alcohol such as methanol, ethanol, or isopropyl alcohol.
この場合において、 反応温度は、 使用される原料化合物に応じて適宜選択され るが、 通常、 0 から反応に用いる溶媒の沸点、 好ましくは 20〜150。C、 さ らに好ましくは 120°Cである。 また、 反応は、 通常、 1〜24時間、 好ましく は 12〜16時間、 さらに好ましくは 15時間で完結するが、 反応時間は適宜増 減することができる。  In this case, the reaction temperature is appropriately selected depending on the starting compound used, but is usually from 0 to the boiling point of the solvent used in the reaction, preferably 20 to 150. C, more preferably 120 ° C. In addition, the reaction is usually completed in 1 to 24 hours, preferably 12 to 16 hours, and more preferably 15 hours, but the reaction time can be appropriately increased or decreased.
また、 上記式 （IV—e e) の化合物と上記式 （I X) の化合物との反応は、 上記式 （IV—e e) の化合物 1モルに対して、 上記式 （I X) の化合物を 1モ ル〜過剰量、 好ましくは 1. 2〜3モル用いて行われる。 反応は、 通常、 例えば メタノール、 エタノール、 イソプロピルアルコール等のアルコール類中で行うこ とができる。  In addition, the reaction of the compound of the above formula (IV-ee) with the compound of the above formula (IX) is performed by reacting one mole of the compound of the above formula (IV-ee) with one mole of the compound of the above formula (IX). The reaction is carried out using an excess amount, preferably 1.2 to 3 mol. The reaction can be usually performed in alcohols such as methanol, ethanol, and isopropyl alcohol.
この場合において、 反応温度は、 使用される原料化合物に応じて適宜選択され るが、 通常、 80〜150°C、 好ましくは 120でである。 また、 反応は、 通常、 1〜 24時間、好ましくは 1〜 5時間、 さらに好ましくは、 2時間で完結するが、 反応時間は適宜増減することができる。 製造法 B - 2 b In this case, the reaction temperature is appropriately selected depending on the starting compound used, but is usually 80 to 150 ° C., preferably 120. The reaction is usually completed in 1 to 24 hours, preferably 1 to 5 hours, and more preferably 2 hours, but the reaction time can be appropriately increased or decreased. Production method B-2b
また、 上記式 （I— e) の化合物は、 別法として以下のようにして、 製造する こともできる。 即ち、 上記式 （V— e) の化合物中の安息香酸エステルを定法に より加水分解して、 一般式 (X) ：  Further, the compound of the above formula (I-e) can be produced as an alternative method as follows. That is, the benzoic acid ester in the compound of the above formula (V-e) is hydrolyzed by a conventional method to obtain a compound of the general formula (X):
Figure imgf000060_0001
Figure imgf000060_0001
(式中、 Arい V、 R 30 ' R4。、 R5。、 R6。、 及び PG、 並びにく置換基群 。 >、 く置換基群 /3>、 く置換基群ァ 0>、 く置換基群 δ>及びく置換基群 ε> は、 前記の意味を有する） で表されるカルボン酸誘導体を得て、 (Wherein, Ar V, R 30 ′ R 4 , R 5 , R 6 , and PG, and the substituent group.>, The substituent group / 3>, the substituent group a 0 >, The group of substituents δ> and the group of substituents ε> have the meaning described above).
次に、 上記式 （X) の化合物と、 一般式 （XXI I I) :  Next, a compound of the above formula (X) and a compound of the general formula (XXI I I):
R10— NHNHBoc (ΧΧ Ι : π R 10 — NHNHBoc (ΧΧ Ι: π
(式中、 R1()は、 前記の意味を有し、 Bo cは、 t e r t—ブチルォキシ力ルポ 二ル基を示す） で表される Bo c保護ヒドラジン誘導体とを、 縮合剤存在下で縮 合させて、 アミド化合物を得ることができる。 (Wherein R 1 () has the above-mentioned meaning, and B c represents a tert-butyloxyl propyl group) in the presence of a condensing agent. By combining them, an amide compound can be obtained.
次に、 得られたアミド化合物を酸処理することにより Bo c保護基を除去し、 さらにジメチルホルムアミド等有機溶媒中で加熱することにより分子内環化反応 に付し、 上記式 （I V—e) の化合物を得て、 適宜、 上記式 （I V—e) の化合 物中の保護基を除去し、 上記式 （I— e) の化合物、 即ち、 X=C〇であり、 Y =Nであり、 かつ、 Z=N (ここで、 R2 = H) である一般式 （I) で表される 化合物を製造することができる。 Next, the obtained amide compound is treated with an acid to remove the Boc protecting group, and further subjected to an intramolecular cyclization reaction by heating in an organic solvent such as dimethylformamide, whereby the above-mentioned formula (IV-e) is obtained. The compound of the above formula (I-e), that is, X = C 、, and Y = N is obtained by removing the protecting group in the compound of the above formula (IV-e) as appropriate. And the compound represented by the general formula (I) wherein Z = N (where R 2 = H) can be produced.
ここで、 上記式 （X) で表されるカルボン酸誘導体と上記式 （XXI I I) で 表される B o c保護ヒドラジン誘導体との縮合反応は、 製造法 B— 1に示した方 法と同様にして行うことができる。 Bo c基の除去は、 定法に従い、 塩酸—メタ ノール、 塩酸一ジォキサン等の酸と処理することで行うことができる。 また、 そ れに続く分子内環化反応は、 通常、 例えばジメチルホルムアミド、 ジメチルァセ トアミド、 N—メチルピロリドン等のアミド系溶媒中で行うことができる。 Here, the condensation reaction between the carboxylic acid derivative represented by the above formula (X) and the Boc-protected hydrazine derivative represented by the above formula (XXI II) is carried out in the same manner as in the method shown in Production method B-1. Can be done. The removal of the Boc group can be performed by treating with an acid such as hydrochloric acid-methanol or monodioxane hydrochloride according to a standard method. Also, The subsequent intramolecular cyclization reaction can be usually performed in an amide solvent such as dimethylformamide, dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone and the like.
この場合において、 反応温度は、 使用される原料化合物に応じて適宜選択され るが、 通常、 100〜150°C、 好ましくは 12 Otである。 また、 反応は、 通 常、 1〜24時間、 好ましくは 1〜 5時間、 さらに好ましくは、 2時間で完結す るが、 反応時間は適宜増減することができる。 。 製造法 B—3  In this case, the reaction temperature is appropriately selected depending on the starting compound used, but is usually 100 to 150 ° C, preferably 12 Ot. In addition, the reaction is usually completed in 1 to 24 hours, preferably 1 to 5 hours, more preferably 2 hours, but the reaction time can be appropriately increased or decreased. . Production method B-3
また、 上記式 （V—e) の化合物を用いれば、 一般式 (I) において X = C〇、 Y = N、 Z=0の場合には、 以下のようにして目的化合物を製造することができ る。  Further, when the compound of the above formula (V-e) is used, when X = C〇, Y = N and Z = 0 in the general formula (I), the target compound can be produced as follows. it can.
即ち、 上記式 （V_e) の化合物中の安息香酸エステルを加水分解して、 一般 式 （X) ：  That is, the benzoate in the compound of the above formula (V_e) is hydrolyzed to give a compound of the general formula (X):
Figure imgf000061_0001
Figure imgf000061_0001
(式中、 Arい V、 R3。、 R4。、 R5。、 R6。及び PG、 並びにく置換基群 α。 >、 <置換基群 /3>、 <置換基群ァ。>、 <置換基群 δ>及びぐ置換基群 ε>は、 前記の意味を有する） の化合物を得て、 (Wherein, Ar V, R 3 , R 4 , R 5 , R 6, and PG, and the substituent group α.>, <Substituent group / 3>, <substituent group a.> , <Substituent group δ> and the substituent group ε> have the above-mentioned meaning).
次に、 上記式 （X) の化合物と一般式 （X I) ：  Next, the compound of the above formula (X) and the general formula (XI):
R10— ΝΗΟ— PG (XI) R 10 — ΝΗΟ— PG (XI)
(式中、 1^1()及び？&は、 前記の意味を有する） で表されるォキシム誘導体との 縮合後、 得られた化合物中の保護基 PGを脱離し、 さらに分子内閉環反応に付し て、 一般式 (I V- f ) ：
Figure imgf000062_0001
(Where 1 ^ 1 () and? & Have the same meanings as described above), after which the protecting group PG in the obtained compound is eliminated, and further subjected to an intramolecular ring closure reaction. And the general formula (I V- f):
Figure imgf000062_0001
(式中、 Arい V、 R 10、 R3。、 R4。、 R5。、 R6。及び PG、 並びに <置換基 群《。>、 <置換基群 /3>、 <置換基群ァ。>、 <置換基群 δ>及び <置換基群 ε >は、 前記の意味を有する） の化合物を得て、 イソキサゾリノン誘導体とし、 適 宜、 上記式 （IV_ f) の化合物中の保護基を除去して、 一般式 （I— f) ： (Wherein, Ar V, R 10 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6, and PG, and <Substituent group <<.>, <Substituent group / 3>, <Substituent group <, <Substituent group δ> and <Substituent group ε> have the above-mentioned meanings) to obtain an isoxazolinone derivative, where appropriate, the protecting group in the compound of the above formula (IV_f) To remove the general formula (I-f):
Figure imgf000062_0002
Figure imgf000062_0002
(式中、 Arい V、 R R3、 R4、 R5及び R6、 並びにく置換基群ひ >、 く置 換基群 j3>、 <置換基群ァ>、 ぐ置換基群 δ>及びぐ置換基群 ε>は、 前記の意 味を有する） で表される化合物、 即ち、 X=C〇であり、 Y = Nであり、 かつ、 Z=0である一般式 （I) で表される化合物を製造することができる。 (Wherein, Ar V, RR 3 , R 4 , R 5, and R 6 , and the substituent group 群>, the substitution group j3>, the <substituent group a>, the 置換 substituent group δ> and Is a compound represented by the general formula (I) in which X = C〇, Y = N, and Z = 0. Can be produced.
ここで、 上記縮合反応は製造法 B—1と同様にして、 また保護基を除去した後 の分子内環化反応は製造法 B -2 bと同様にして行うことができる。 製造法 B— 4  Here, the above condensation reaction can be carried out in the same manner as in Production Method B-1, and the intramolecular cyclization reaction after removing the protecting group can be carried out in the same manner as in Production Method B-2b. Manufacturing method B-4
また、 上記式 （X) の化合物を用いれば、 一般式 (I) において X=C〇、 Y =N、 Z = CHの場合には、 以下のようにして目的化合物を製造することができ る。  When the compound of the above formula (X) is used, when X = C〇, Y = N, and Z = CH in the general formula (I), the target compound can be produced as follows. .
即ち、 上記式 （X) の化合物と一般式 （V I I— b) ：
Figure imgf000063_0001
That is, the compound of the above formula (X) and the general formula (VII-b):
Figure imgf000063_0001
(式中、 R10、 R20及び PGは、 前記の意味を有する） で表される a—アミノ酸 誘導体との縮合後、 得られた化合物を塩基性条件下分子内環化反応に付し、 一般 式 （V I I I—b) ： (In the formula, R 10 , R 20 and PG have the above-mentioned meanings) After condensation with an a-amino acid derivative represented by the following formula, the obtained compound is subjected to an intramolecular cyclization reaction under basic conditions, General formula (VIII-b):
Figure imgf000063_0002
Figure imgf000063_0002
(式中、 Arい V、 R10、 R20、 R30、 R40、 R50、 R60及び PG、 並びに ぐ置換基群 Q;。>、 ぐ置換基群 /3>、 <置換基群ァ。 >、 <置換基群 δ>及びぐ置 換基群 ε>は、 前記の意味を有する） で表される化合物を得て、 (Wherein, Ar V, R 10 , R 20 , R 30 , R 40 , R 50 , R 60 and PG, and the substituent group Q;>, the substituent group / 3>, the <substituent group And <substituent group δ> and substitution group ε> have the above-mentioned meanings).
次に、 上記式 （V I I I一 b) の化合物中のピロリジノン環上のカルボン酸保 護基 P Gを定法により酸又は塩基性条件下で脱保護し、 得られた化合物中のカル ボン酸を脱炭酸させて除去することにより、 一般式 （I V— gg) ：
Figure imgf000064_0001
Next, the carboxylic acid protecting group PG on the pyrrolidinone ring in the compound of the above formula (VIII-b) is deprotected under an acid or basic condition by a conventional method, and the carboxylic acid in the obtained compound is decarboxylated. And by removing it, the general formula (IV—gg):
Figure imgf000064_0001
(式中、 Arい V、 R 10、 R2。、 R3。、 R4。、 R50, 6()及び？ 、 並びに く置換基群 α。>、 く置換基群 0>、 く置換基群ァ。 >、 く置換基群 δ>及びく置 換基群 ε>は、 前記の意味を有する）で表される化合物を得て、適宜、上記式（I V-gg) の化合物中の保護基を除去し、 一般式 （I— gg) ： (Wherein, Ar V, R 10 , R 2 , R 3 , R 4 , R 50 , 6 () and?, And the substituent group α .>, The substituent group 0>, the The compound represented by the formula (IV-gg) is obtained by obtaining a compound represented by the formula (IV-gg), wherein the substituent group δ> and the substitution group ε> have the above-mentioned meanings. Of the general formula (I—gg):
Figure imgf000064_0002
Figure imgf000064_0002
(式中、 Arい V、 R い R2、 R3、 R4、 R5及び R6、 並びにく置換基群ひ >、 <置換基群 0〉、 ぐ置換基群ァ>、 <置換基群 δ>及び <置換基群 ε>は、 前記の意味を有する） で表される化合物、 即ち、 X=COであり、 Y = Nであり、 かつ、 Z = CHである一般式 (I) で表される化合物を製造することができる。 ここで、 上記式 （X) の化合物と上記式 （V I I— b) の化合物との縮合反応 は、 製造法 B— 1に記載の方法と同様にして行うことができる。 それに続く分子 内環化反応は、 上記反応で得られたアミド誘導体にリチ^ムビス （トリメチルシ リル） アミド等の塩基を 1モル〜 10モル、 好ましくは 2〜5モル作用させて行 うことができる。 反応は、 通常、 例えばエーテル、 テトラヒドロフラン等のエー テル類中で行うことができる。 反応温度は、 — 78°C〜室温で行うことが好まし い。 反応は、 通常、 5分〜 3時間、 好ましくは 30分〜 2時間で完結するが、 反 応時間は適宜増減することができる。 製造法 B— 5 (Wherein, Ar V, R R 2 , R 3 , R 4 , R 5, and R 6 , as well as the substituents, <Substituents 0>, The group δ> and the <substituent group ε> have the meanings described above), that is, a compound represented by the general formula (I) in which X = CO, Y = N, and Z = CH Can be produced. Here, the condensation reaction between the compound of the above formula (X) and the compound of the above formula (VII-b) can be carried out in the same manner as in the method described in Production Method B-1. The subsequent intramolecular cyclization reaction is carried out by reacting the amide derivative obtained in the above reaction with a base such as lithium bis (trimethylsilyl) amide in an amount of 1 mol to 10 mol, preferably 2 to 5 mol. I can. The reaction can be usually performed in ethers such as ether and tetrahydrofuran. The reaction temperature is preferably between −78 ° C. and room temperature. The reaction is usually completed in 5 minutes to 3 hours, preferably 30 minutes to 2 hours, but the reaction time can be appropriately increased or decreased. Manufacturing method B-5
製造法 B— 2 bで得られる上記式 （X) で表されるカルボン酸誘導体を、 N— Bo cアミノエチルァミンと縮合し、 一般式 （XX I V) ：  The carboxylic acid derivative represented by the above formula (X) obtained in the production method B-2b is condensed with N-Boc aminoethylamine to give a general formula (XXIV):
(XXIV)(XXIV)
Figure imgf000065_0001
Figure imgf000065_0001
(式中、 Arい V、 R30> R40、 R5。、 R6。、 PG、 及び B o c、 並びに <置 換基群 Q!。>、 <置換基群 3>、 <置換基群ァ。 >、 ぐ置換基群 δ >及びぐ置換基 群 ε >は、 前記の意味を有する） で表されるアミド誘導体を製造することができ る。 (Wherein, Ar V, R 30 > R 40 , R 5 , R 6 , PG, and B oc, and <substituent group Q!.>, <Substituent group 3>, <substituent group And the substituent group δ> and the substituent group ε> have the above-mentioned meanings).
次に、 上記式 （XX I V) の化合物を塩酸—メタノール等で酸処理して B o c 基を除去し、 得られた化合物をジメチルホルムアミド等の溶媒中で加熱すること により分子内閉環反応に付し、 1， 4一べンゾジァゼピノン誘導体を得て、 適宜 保護基を除去して、 式 （I— g) ： Next, the compound of the above formula (XXIV) is subjected to an acid treatment with hydrochloric acid-methanol or the like to remove the B oc group, and the obtained compound is heated in a solvent such as dimethylformamide to undergo an intramolecular ring closure reaction. Thus, a 1,4-benzodiazepinone derivative was obtained, and the protecting group was removed as appropriate to obtain a compound of the formula (I—g):
Figure imgf000066_0001
Figure imgf000066_0001
(式中、 ΑΓ ι、 V、 R3、 R4、 R5及び R6、 並びに <置換基群 α>、 <置換基 群 )3>、 <置換基群ァ>、 <置換基群 δ>及び <置換基群 ε>は、 前記の意味を 有する） で表される化合物を製造することができる。 製造法 C (Wherein ι ι , V, R 3 , R 4 , R 5 and R 6 , and <Substituent group α>, <Substituent group) 3>, <Substituent group a>, <Substituent group δ > And <substituent group ε> have the above-mentioned meanings). Manufacturing method C
市販の 2， 6—ジブロモフエノール誘導体を S ΕΜ基 （2 _ (トリメチルシリ ル） エトキシメチル基） で保護した後、 得られた化合物を、 低温下テトラヒドロ フラン等エーテル系溶媒中で、 η—ブチルリチウム等の有機金属試薬と反応させ る。 次に、 得られた化合物を、 クロ口ォキソアセテート誘導体又はシユウ酸ジェ ステル誘導体と反応させて、 一般式 (XXV) ：  After protecting a commercially available 2,6-dibromophenol derivative with an SΕΜ group (2_ (trimethylsilyl) ethoxymethyl group), the obtained compound is treated with η-butyl in an ether solvent such as tetrahydrofuran at low temperature. React with organometallic reagents such as lithium. Next, the obtained compound is reacted with a chlorooxoacetate derivative or a oxalic acid ester derivative to obtain a compound represented by the general formula (XXV):
Figure imgf000066_0002
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(式中、 SEM、 Lい R30、 及び R40、 並びにぐ置換基群ひ 0>及び <置換基 群ァ。>は、 前記の意味を有する） で表される化合物を得て、 続いて、 上記式（X XV) の化合物を、 製造法 Bに準じて誘導化し、 安息香酸誘導体を得ることがで きる。次に、該安息香酸誘導体中のエステルを加水分解して、一般式 (XXV I )： (In the formula, SEM, R 30 , and R 40 , and the substituent groups < 0 > and <substituent group a.> Have the above-mentioned meanings). The compound of the formula (XXV) can be derivatized according to Production method B to obtain a benzoic acid derivative. Next, the ester in the benzoic acid derivative is hydrolyzed to give the general formula (XXV I):
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(式中、 Arい R3。、 R4。、 R5。、 R6。、 及び PG、 並びに <置換基群 a。>、 <置換基群 >、 <置換基群ァ。>、 <置換基群 δ>及び <置換基群 ε>は、 前 記の意味を有する） のサリチル酸誘導体を製造することができる。 (Where Ar is R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , and PG, and <substituent group a.>, <Substituent group>, <substituent group a.>, <Substituted The group δ> and the <substituent group ε> have the meaning described above).
次に、 上記式 （XXV I) のカルボン酸と市販のァミノアルコールを縮合して アミド化した後、 得られた化合物を、 定法である光延反応により分子内閉環反応 に付し、 1， 4一ベンズォキサゼピノン誘導体を得て、 適宜保護基を除去し、 一 般式 （I一 h) ：  Next, after condensing the carboxylic acid of the above formula (XXVI) with a commercially available amino alcohol to amidate, the obtained compound is subjected to an intramolecular ring closure reaction by a conventional Mitsunobu reaction, and 1,4 A benzoxazepinone derivative was obtained, the protecting group was removed as appropriate, and the general formula (I-1h):
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(式中、 ΑΓ ι、 R3、 R4、 R5及び R6、 並びに <置換基群 α>、 <置換基群) 3 >、 <置換基群ァ>、 <置換基群 <5 >及びぐ置換基群 ε>は、 前記の意味を有す る） の化合物を製造することができる。 なお、 本発明に係る一般式 （I) の化合物を製造に際し使用する、 一般式 （I I) の化合物、 一般式 （I I一 d) の化合物、 一般式 （I I I) の化合物、 一般 式 （I I I _c) の化合物、 一般式 (V I I) の化合物、 一般式 (VI I— b) の化合物、 一般式 （ I X) の化合物、 一般式 （X I ) の化合物、 及び一般式 (X XI I I) の化合物は、 公知化合物であるか、 或いは、 公知化合物を利用して、 それ自体公知の方法で製造することができる。 以下、 具体的に、 一般式 （I I) の化合物、 一般式 (I I一 d) の化合物、 一 般式 （I I I) の化合物、 一般式 （I I I— c) の化合物、 一般式 （V I I) の 化合物、 一般式 （V I I -b) の化合物、 一般式 （I X) の化合物、 一般式 （X I) の化合物、 及び一般式 （XX I I I) の化合物について説明する。 (Wherein ι ι , R 3 , R 4 , R 5 and R 6 , and <Substituent group α>, <Substituent group) 3>, <Substituent group a>, <Substituent group <5> The substituent group ε> has the above-mentioned meaning). The compound of the general formula (I), the compound of the general formula (II-d), the compound of the general formula (III), and the compound of the general formula (III_c) used in the production of the compound of the general formula (I) according to the present invention. ), A compound of the general formula (VII), a compound of the general formula (VI I-b), a compound of the general formula (IX), a compound of the general formula (XI), and a compound of the general formula (X XI II) Or a known compound, or can be produced by a known method using the known compound. Hereinafter, specifically, the compound of the general formula (II), the compound of the general formula (II-d), the compound of the general formula (III), the compound of the general formula (III-c), and the compound of the general formula (VII) The compound of the general formula (VII-b), the compound of the general formula (IX), the compound of the general formula (XI), and the compound of the general formula (XXIII) will be described.
一般式 (I I) ： General formula (I I):
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(式中、 Χ。、 Υ、 Ζ。、 V、 R10、 R2。、 R3。、 及び R4。、 並びにく置換基 群 α。>及びく置換基群ァ。>は、 前記の意味を有する） で表されるァリールォキ ソアセテート誘導体は、 市販で入手することができる。 また、 これは、 参考例 1 に従って合成されるァリールァミンと亜硝酸塩との反応によって得られるジァゾ ニゥム塩と、 ヨウ素イオンとの反応で得られる、 一般式 (XXI) ：
Figure imgf000068_0002
(Wherein, Χ, Υ, Ζ., V, R 10 , R 2 , R 3 , and R 4) , and the substituent group α.> And the substituent group a. The aryloxoacetate derivative represented by the following formula is commercially available. This is also obtained by reacting a diazonium salt obtained by reacting an arylamine and a nitrite synthesized according to Reference Example 1 with an iodine ion, represented by the following general formula (XXI):
Figure imgf000068_0002
(式中、 Χ。、 Υ、 Ζ0、 V、 R10、 R2。、 R3。、 及び R4。、 並びに <置換基群 α。>、 <置換基群 iS>、 <置換基群ァ。>、 く置換基群 <5 >及びく置換基群 ε> は、 前記の意味を有する） で表されるヨウ化ァリール誘導体を、 低温下テトロヒ ドロフラン等のエーテル系溶媒中、 η—ブチルリチウム等の有機金属試薬と反応 させた後、 得られた化合物をクロ口ォキソアセテート誘導体と反応させて、 製造 することができる （J. Ma r ch, Advanc e d Or g an i c Ch emi s t ry (W i 1 ey— I n t e r s c i enc e P u b 1 i c a t i on) また、 一般式 （I I一 d) (Wherein, Χ., Υ, Ζ 0 , V, R 10, R 2., R 3., And R 4., And <substituent group alpha.>, <Substituent group iS>, <substituent group The group of substituents <5> and the group of substituents ε> have the meaning described above). The aryl iodide derivative represented by the formula: η-butyl in an ether solvent such as tetrohydrofuran at low temperature. After reacting with an organometallic reagent such as lithium, the resulting compound can be reacted with a chlorooxoacetate derivative to produce the compound (J. March, Advanced Organic Chemistry). (W i 1 ey—Intersci enc e Pub 1 icati on) The general formula (II-d)
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(式中、 L1¾ R3。、 及び R4。、 並びに <置換基群 a。>及び <置換基群ァ0> は、 前記の意味を有する） の化合物も上記の方法に準じて製造される。 即ち、 市 販の 2—フルォロー 1一ョードベンゼン誘導体又は 3—フルォ口— 4ーョードピ リジン誘導体 （これらは、 p. Roc c a, Te t r ahe d r on 49, 4 9-64 (1993) の方法に準じて製造することができる） に、 低温下テトラ ヒドロフラン等のエーテル系溶媒中、 リチウムジィソプロピルァミン等の有機金 属試薬を反応させた後、 得られた化合物にクロ口ォキソアセテート誘導体又はシ ユウ酸ジエステルを反応させて製造することができる。 ( Wherein , L 1 。R 3 , and R 4 , and <Substituent group a.> And <Substituent group a 0 > have the same meanings as described above). You. That is, a commercially available 2-fluoro-1-hydroxybenzene derivative or a 3-fluoro-4-pyridinepyridine derivative (these are obtained according to the method of p. Roc ca, Tetrahedron 49, 49-64 (1993)). Can be produced in an ethereal solvent such as tetrahydrofuran at a low temperature, followed by reaction with an organic metal reagent such as lithium diisopropylamine. It can be produced by reacting an oxalic acid diester.
また、 一般式 （I I I) で表される 1， 2—ジアミノアリール化合物は、 市販 で入手することができ、 また、 ニトロ誘導体を酸性条件下、 鉄等の金属を用いて 還元することで製造することができる （J. Ma r c h, Adv anc e d O r g a n i c Ch em i s t r y (Wi l e y— I n t e r s c i e n c e Pub l i c a t i on) ) 。  The 1,2-diaminoaryl compound represented by the general formula (III) is commercially available, and is also produced by reducing a nitro derivative with a metal such as iron under acidic conditions. (J. March, Advanced Organic Chemistry (Wiley—Interscience Pub license)).
さらに、 一般式 （I I I一 c) で表される化合物は、 一般式 (I I I) の化合 物中のジァミノ基の一方に保護基を導入することにより得られる （T. W. Gr e e n, P r o t e c t i v e Gr ou s i n Or g an i c S y n t he s i s (J ohn Wi l ey&Son s) ) 。 また、 一般式 （I I I— c) で表される化合物は、 参考例 2に準じて、 市販の 1—フルオロー 2—二トロ 7リ一ル誘導体に 2, 3—ジメトキシベンジルァミンを加熱下反応させてフルォ 口基と置換した後、 得られた化合物中のニトロ基を、 酸性条件下金属還元に付し てァミノ基とすることで製造することができる。  Further, the compound represented by the general formula (III-c) can be obtained by introducing a protecting group into one of the diamino groups in the compound of the general formula (III) (TW Green, Protrusive Group). Organic Synt hesis (John Wiley & Sons)). In addition, the compound represented by the general formula (III-c) was prepared by reacting a commercially available 1-fluoro-2-nitro-7-lilyl derivative with 2,3-dimethoxybenzylamine according to Reference Example 2 under heating. Then, the nitro group in the obtained compound is subjected to metal reduction under acidic conditions to obtain an amino group, thereby obtaining an amino group.
一般式 (V I I) で表されるアミン類は、 市販により入手することができ、 ま た、 市販のケトン類より誘導されるォキシムをリチウム水素化アルミニウムによ り還元して製造することができる （J. Ma r c h, Advan c ed Or g an i c C emi s t ry (Wi l e y— I n t e r s c i enc e P u b 1 i c a t i on) ) 。 一般式 （V I I) の化合物中の R 。上に反応性の官 能基が存在する場合には、 必要に応じて、 適当な保護基による保護を行った後に 使用することができる （T. W. Gr e e n, P r o t e c t i ve G r o u p s i n O r g an i c Syn t he s i s (J ohn Wi l ey&S o n s ) ) 。 The amines represented by the general formula (VII) can be obtained commercially, or can be produced by reducing oxime derived from commercially available ketones with lithium aluminum hydride ( J. March, Advan c ed Or g an ic C emi st ry (Wiley—Internsci en c e Pub 1 icati on)). R in the compound of the general formula (VII). If a reactive functional group is present on the above, it can be used, if necessary, after protection with an appropriate protecting group (TW Green, Protecti ve G roupsin Organic Synthetic). t he sis (John Wi ley & S ons)).
一般式 （V I I -b) で表される化合物は、 市販により入手することができ、 また、 市販の 2—プロモ酢酸 t e r t—プチルエステル誘導体にトリエチルアミ ン等の塩基存在下、 市販のアミン類を反応させて製造することができる （J. M a r c h, Adv an c e d Or g an i c Ch emi s t ry (Wi l e y— I n t e r s c i enc e Pub l i c a t i on) ^  The compound represented by the general formula (VII-b) can be obtained commercially, and commercially available amines can be added to a commercially available tert-butyl ester of 2-bromoacetic acid in the presence of a base such as triethylamine. (J. M arch, Adv anced Organic Chemistry (Wiley—Intersci enc e Pub licati on) ^
また、 一般式 (I X) で表されるハロゲン化アルキル類は、 市販により入手す ることができる。  Further, the alkyl halides represented by the general formula (IX) can be obtained commercially.
一般式 (X I) で表される化合物は、 市販のヒドロキシルァミン誘導体に t— プチルジメチルシリルクロリド等で保護することにより製造することができる (T. W. Gr e e n, P r o t e c t i ve Gr oup s i n O r g a n i c Syn t h e s i s (J ohn Wi l ey&Son s) ) 。  The compound represented by the general formula (XI) can be produced by protecting a commercially available hydroxylamine derivative with t-butyldimethylsilyl chloride or the like (TW Green, Protecti ve Group sin Organic Synth). thesis (John Wi ley & Sons)).
一般式 (XX I I I) で表される Bo c保護ヒドラジン誘導体は、 J. V i d a 1等の方法 （T e t r a h e d r o n Le t t e r s, 39, 8845-8 848, 1998) に従い、 市販のアミン類を原料に N_B o c _トリクロロメ チルォキサジリジンを作用させて製造することができる。 次に、 本発明の有用性を具体的に示すため、 本発明に係る化合物の Cdk 4及 び Cdk 6活性並びに細胞増殖に対する 50%阻害濃度 （I C5。値） を求めた。 Cdk 4阻害作用 The Boc-protected hydrazine derivative represented by the general formula (XXIII) can be obtained by using a commercially available amine as a raw material according to the method of J. Vida 1 or the like (Tetrahedron Letters, 39, 8845-8848, 1998). It can be produced by the action of oc_trichloromethyltyloxaziridine. Next, in order to specifically demonstrate the usefulness of the present invention, the Cdk 4 and Cdk 6 activities of the compound of the present invention and the 50% inhibitory concentration (IC 5 value) on cell proliferation were determined. Cdk 4 inhibitory action
(1) サイクリン D2— Cdk4の調製  (1) Preparation of cyclin D2—Cdk4
まず、 Cdk 4およびその活性化因子サイクリン D 2それぞれの c DN Aをバ キュロウィルス発現べクタ一に組み込み、組み換えバキュ口ウイルスを作製した。 それを昆虫細胞 S f 9に共感染させてサイクリン D 2— C d k 4活性複合体とし て高発現させた。 その細胞を回収して可溶化した後、 HPLCカラムクロマトグ ラフィ一で精製した [ジ ·ェンポ ·ジャーナル （EMBO J. ) 、 第 15巻、 7060— 7069頁、 （1996年） ] 。 First, the cDNAs of Cdk4 and its activator cyclin D2 were each incorporated into a baculovirus expression vector to produce recombinant baculovirus. It was co-infected with insect cells Sf9 to form a cyclin D2-Cdk4 active complex. Was highly expressed. After the cells were collected and solubilized, they were purified by HPLC column chromatography [EMBO J., Vol. 15, 7060-7069, (1996)].
(2) サイクリン D2— Cdk4の活性測定  (2) Measurement of cyclin D2—Cdk4 activity
サイクリン D 2— Cdk 4の活性測定において、 基質は R Bタンパク質のアミ ノ酸 775番から 787番に相当する合成ペプチド （Ar g— P r o— P r o— Th r-L e u-S e r-P r o- I l e— P r o— H i s— I l e— P r o— A r g) を用いた [ジ'ェンポ 'ジャーナル （ EMBO J. ) 、 第 15巻、 7060— 7069頁、 （1996年） ] 。  In the activity measurement of cyclin D2-Cdk4, the substrate was a synthetic peptide corresponding to the amino acids 775 to 787 of the RB protein (Arg—Pro—Pro—ThrLeuSerPro-I le — Pro-His—Ile—Pro—Arg) [Jenpo's Journal (EMBO J.), Vol. 15, 7060–7069, (1996)].
反応は北川等の方法 [オンコジーン （Onc oge ne) 、 第 7巻、 1067 - 1 0 74頁、 （1 9 9 2年） ] を一部改変して行った。 反応液量は 2 1. 1 n 1で、 反応バッファー （Rバッファー） の組成は 2 OmMトリス—塩酸バッファ 一 (pH7. 4) Zl OmM塩化マグネシウム Z4. 5 mM 2—メルカプトエタ ノール 1 mMエチレンダリコールビス (|8—アミノエチルエーテル） 一 N, N, N' ， N' —テトラァセチックアシッド （EGTA) で、 そこに精製したサイク リン D 2— Cdk4と 1 0 O Mの基質ペプチドと 5 O Mの非標識アデノシン 三リン酸 （ATP) および 1 iC iの [ァー 33 P] 標識 ATP (2000— 4 000 C i/mmo 1 e) を添加して、 反応温度 30°Cで 45分間反応させた。 その後、 I O Iの 350mMリン酸バッファーを反応系に添加して反応を停止 させた。 基質ペプチドを P 81ペーパーに吸着させた後、 その放射活性を液体シ ンチレーシヨンカウンターで測定した。 [ァ— 33 P] 標識 ATPは第一化学薬 品社から購入した。  The reaction was performed with a partial modification of the method of Kitagawa et al. [Oncogene, Vol. 7, pp. 1067-1074, (1992)]. The reaction volume was 21.1 n1, and the composition of the reaction buffer (R buffer) was 2 OmM Tris-HCl buffer (pH 7.4) Zl OmM magnesium chloride Z4.5 mM 2 -Mercaptoethanol 1 mM ethylene oxide Recall bis (| 8-aminoethyl ether) -N, N, N ', N'-tetraacetic acid (EGTA), purified therefrom, cyclin D2-Cdk4 and 10 OM substrate peptide and 5 Add unlabeled adenosine triphosphate (ATP) from OM and [i33P] -labeled ATP (2000-4000Ci / mmo1e) at 1 iCi, and react at a reaction temperature of 30 ° C for 45 minutes. I let it. Thereafter, 350 mM phosphate buffer (IOI) was added to the reaction system to stop the reaction. After the substrate peptide was adsorbed on P81 paper, its radioactivity was measured with a liquid scintillation counter. [Α-33P] -labeled ATP was purchased from Daiichi Kagaku.
被検化合物の反応系への添加は、 ジメチルスルホキシド （DMSO) に溶解さ せた溶液を 1. 1 1加えることによって行った。 反応系へ DM SOのみを 1. 1 H 1加えたものを対照群とした。  The test compound was added to the reaction system by adding 1.1 1 of a solution dissolved in dimethyl sulfoxide (DMSO). The control system was prepared by adding 1.1 H1 only to DMSO to the reaction system.
本発明に係る化合物の代表化合物として以下の実施例化合物を選択し、 この化 合物のサイクリン D 2— Cdk 4活性に対する I C5。値を求めた。その結果を下 記の表に示す。 【表 1】 The following example compounds were selected as representative compounds of the compound according to the present invention, and the IC 5 of this compound with respect to cyclin D 2 -Cdk 4 activity. The value was determined. The results are shown in the table below. 【table 1】
Figure imgf000072_0001
この結果から本発明に係る化合物が強いサイクリン D2— Cdk4阻害活性を有 することは明らかである。
Figure imgf000072_0001
From these results, it is clear that the compound according to the present invention has strong cyclin D2-Cdk4 inhibitory activity.
Cdk 6阻害作用  Cdk 6 inhibitory action
(1) サイクリン D 3—Cdk 6の調製  (1) Preparation of cyclin D 3-Cdk 6
サイクリン D 2— C d k 4と同様に、 C d k 6及びその活性化因子サイクリン D 3それぞれの c DNAをバキュロウィルス発現ベクターに組み込み、 組み換え パキュロウィルスを作製した。 それを昆虫細胞 S f 9に共感染させてサイクリン D3-Cdk 6活性複合体として高発現させた。 その細胞を回収して可溶化した 後、 HPLCカラムクロマトグラフィーで精製した。 (2) サイクリン D3— Cdk 6の活性測定 As in the case of cyclin D2-Cdk4, cDNA of each of Cdk6 and its activator cyclin D3 was incorporated into a baculovirus expression vector to prepare a recombinant paculovirus. It was co-infected with insect cells Sf9 and overexpressed as a cyclin D3-Cdk6 active complex. After the cells were collected and solubilized, they were purified by HPLC column chromatography. (2) Activity measurement of cyclin D3—Cdk 6
サイクリン D 3— C d k 6の活性測定において、 基質は合成べプチド （A r g -P r o— P r o— Th r-Le u— S e r— P r o— I l e— P r o— H i s 一 I l e— P r o—Ar g) を用いた。  In the activity measurement of cyclin D 3 — C dk 6, the substrate was a synthetic peptide (Arg-Pro—Pro—Thr-Leu—Ser—Pro—I le—Pro—His—I le —Pro-Ar g) was used.
反応は北川等の方法 [オンコジーン （On c ogene) 、 第 7巻、 1067 - 1074頁、 （1992年） ] を一部改変して行った。 反応液量は 21. 1 1で、 Rバッファーに精製したサイクリン D 3— Cdk 6と 100 の基質べ プチドと 5 0 Mの非標識 ATP及び 1 C iの [ァ— 33 P] 標識 ATP (2 000— 4000C i/mmo 1 e) を添加して、 反応温度 30°Cで 45分間反 応させた。 その後、 10 ^ 1の 35 OmMリン酸バッファーを反応系に添加して 反応を停止させた。 基質ペプチドを P 81ペーパーに吸着させた後、 その放射活 性を液体シンチレーシヨンカウンターで測定した。  The reaction was carried out by partially modifying Kitagawa et al.'S method [Oncogene, Vol. 7, pages 1067-1074, (1992)]. The reaction volume was 21.1, and the cyclin D 3—Cdk 6 and 100 substrate peptides purified in R buffer, 50 M unlabeled ATP and 1 Ci [α- 33 P] labeled ATP (2 000-4000Ci / mmo1e) was added and reacted at a reaction temperature of 30 ° C for 45 minutes. Thereafter, 10 ^ 1 35 OmM phosphate buffer was added to the reaction system to stop the reaction. After the substrate peptide was adsorbed on P81 paper, its radioactivity was measured with a liquid scintillation counter.
本発明に係る化合物の反応系への添加は、 DM S Oに溶解させた溶液を 1. 1 1加えることによって行った。 反応系へ DMSOを 1. l l加えたものを対 照群とした。  The compound according to the present invention was added to the reaction system by adding 1.1 1 of a solution dissolved in DMSO. A control group was prepared by adding 1.11 l of DMSO to the reaction system.
本発明に係る化合物の代表化合物として実施例 3を選択し、 この化合物のサイ クリン D 3— Cdk 6活性に対する I C5。値を求めた。その結果を下記の表に示 す。 Example 3 was selected as a representative compound of the compound according to the present invention, and the IC 5 of this compound against cyclin D 3 -Cdk 6 activity. The value was determined. The results are shown in the table below.
【表 2】
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[Table 2]
Figure imgf000073_0001
この結果から本発明に係る化合物が強いサイクリン D3— Cdk 6阻害活性 を有することは明らかである。  From these results, it is clear that the compound according to the present invention has strong cyclin D3-Cdk6 inhibitory activity.
以上より、 本発明に係る化合物は、 強い Cdk 4及び Z又は Cdk 6阻害活性 を有することから、 Cdk4及び/又は Cdk 6阻害剤として、 特に、 Cdk 4阻害剤として有用である。 また、 該 Cdk 4及び Z又は Cdk 6阻害剤は、 薬 学的に許容できる担体又は希釈剤を含んでいてもよい。 細胞増殖抑制作用 · (1) 細胞培養の方法 As described above, since the compound according to the present invention has strong Cdk4 and Z or Cdk6 inhibitory activity, it is useful as a Cdk4 and / or Cdk6 inhibitor, particularly as a Cdk4 inhibitor. In addition, the Cdk4 and Z or Cdk6 inhibitor may contain a pharmaceutically acceptable carrier or diluent. Cell growth inhibitory action · (1) Cell culture method
臨床分離癌細胞株 T 98 Gおよび U— 2 O Sは、 10 %牛胎児血清添加ダルべ ッコ変法ィ一ダル培地を細胞培養用培地として用いて 37 °Cで 5 % C〇 2存在下、 飽和水蒸気の環境にて培養した。 Clinical isolate cancer cell line T 98 G and U- 2 OS 5% C_〇 2 presence at 37 ° C for with 10% fetal bovine serum Darube Tsu co Henhoiichi Dar medium as a medium for cell culture The cells were cultured in an environment of saturated steam.
(2) 細胞増殖抑制作用の測定  (2) Measurement of cell growth inhibitory action
細胞増殖抑制作用は、 細胞増殖測定用の WST— 8キットに添付されている方 法に準じて生成するホルマザン量を測定することでアツセィした。 WST— 8キ ットはキシダ化学株式会社から購入した。 T98Gあるいは U—20Sを生細胞 数としてそれぞれ 7 X 102個あるいは 1 X 103個含む細胞培養用培地 50 1ずつを 96ゥエル細胞培養用ディッシュに分注し、 一晩前培養した。 翌日、 ま ず実施例 3の化合物の D M S〇溶液から、 D M S〇による希釈系列を調製した。 次いでその希釈系列あるいは薬剤非添加対照用として DMSOのみを細胞培養用 培地に添加した。 最後に、 96ゥエルディッシュで前培養した細胞に、 各薬剤の 希釈系列あるいは DMS 0のみを添加した細胞培養用培地を 50 1ずつ添加し 3日間培養した。 The cell growth inhibitory effect was determined by measuring the amount of formazan produced according to the method attached to the WST-8 kit for measuring cell proliferation. WST-8 kit was purchased from Kishida Chemical Co., Ltd. Cell culture medium 501 containing 7 × 10 2 or 1 × 10 3 of T98G or U-20S as viable cells, respectively, was dispensed into a 96-well cell culture dish and pre-cultured overnight. On the next day, a dilution series with DMS 調製 was prepared from a solution of the compound of Example 3 in DMS〇. Next, only DMSO was added to the cell culture medium as a dilution series or a control without drug addition. Finally, a dilution series of each drug or 50 1 of cell culture medium to which only DMS 0 was added was added to the cells pre-cultured in a 96 ゥ eldish dish and cultured for 3 days.
各ゥエルに WST— 8キット溶液を 10 ^ 1ずつ添加後、 37 で5%< 02 存在下、 飽和水蒸気の環境にて 1〜4時間呈色反応を行った。 650 nmを対照 波長として 450 nmにおける吸光度を測定して対照群と比較した。 実施例 1及 び 3の化合物の細胞増殖 50%阻害濃度 （I C5。） を求めた結果を以下の表に示 した。 After the addition the Ueru the WST-8 kit solution by 10 ^ 1, 37 5% <0 2 presence, was 1-4 hours color reaction with saturated steam environment. The absorbance at 450 nm was measured using 650 nm as a control wavelength and compared with the control group. The results of determining the cell growth 50% inhibitory concentration (IC 5 ) of the compounds of Examples 1 and 3 are shown in the following table.
【表 3】
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[Table 3]
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本発明に係る化合物は強い細胞増殖阻害作用を示していることから、 抗がん剤 (がん治療剤） として有用である。 即ち、 本発明に係るピラジノン誘導体又はそ の医薬上許容される塩若しくはエステルを含む医薬組成物、 或いは、 本発明に係 るビラジノン誘導体又はその医薬上許容される塩若しくはエステルを含む抗がん 剤は、 がん患者の治療において有効と考えられる。 また、 該医薬組成物及び該抗 がん剤は、薬学的に許容できる担体又は希釈剤を含んでいてもよい。ここで、 「薬 学的に許容できる担体又は希釈剤」 は、 賦形剤 〔例えば、 脂肪、 蜜蠟、 半固体及 び液体のポリオール、 天然若しくは硬化オイルなど〕 ； 水 （例えば、 蒸留水、 特に、 注射用蒸留水など） 、 生理学的食塩水、 アルコール（例えば、 エタノール）、 グリセロール、ポリオール、ブドウ糖水溶液、マンニトール、植物オイルなど； 添 加剤 〔例えば、 増量剤、 崩壊剤、 結合剤、 潤滑剤、 湿潤剤、 安定剤、 乳化剤、 分 散剤、 保存剤、 甘味料、 着色剤、 調味料若しくは芳香剤、 濃化剤、 希釈剤、 緩衝 物質、 溶媒若しくは可溶化剤、 貯蔵効果を達成するための薬剤、 浸透圧を変える ための塩、 コーティング剤、 又は抗酸化剤〕 などを意味する。 Since the compound according to the present invention has a strong cell growth inhibitory action, it is useful as an anticancer agent (cancer therapeutic agent). That is, a pharmaceutical composition comprising the pyrazinone derivative or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof according to the present invention, or an anticancer agent comprising the biradinone derivative or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof according to the present invention Is considered effective in treating cancer patients. The pharmaceutical composition and the anti-drug The cancer agent may contain a pharmaceutically acceptable carrier or diluent. As used herein, “pharmaceutically acceptable carrier or diluent” includes excipients (eg, fats, honey, semi-solid and liquid polyols, natural or hardened oils, etc.); water (eg, distilled water, In particular, distilled water for injection, etc.), physiological saline, alcohol (eg, ethanol), glycerol, polyol, dextrose aqueous solution, mannitol, vegetable oil, etc .; additives [eg, bulking agent, disintegrant, binder, lubrication Agents, humectants, stabilizers, emulsifiers, dispersants, preservatives, sweeteners, colorants, seasonings or fragrances, thickeners, diluents, buffer substances, solvents or solubilizers, to achieve storage effects Drug, salt for changing osmotic pressure, coating agent, or antioxidant].
また、 本発明に係る化合物の治療効果が期待される好適な腫瘍としては、 例え ばヒトの固形がん等が挙げられる。 ヒトの固形がんとしては、 例えば、 脳がんが ん、 頭頸部がん、 食道がん、 甲状腺がん、 小細胞がん、 非小細胞がん、 乳がん、 胃がん、 胆のう ·胆管がん、 肝がん、 塍がん、 結腸がん、 直腸がん、 卵巣がん、 絨毛上皮がん、 子宮体がん、 子宮頸がん、 腎盂 ·尿管がん、 膀胱がん、 前立腺が ん、 陰茎がん、 睾丸がん、 胎児性がん、 ウィルムスがん、 皮膚がん、 悪性黒色腫、 神経芽細胞腫、 骨肉齓 ユーイング腫、 軟部肉腫などが挙げられる。  Suitable tumors in which the compound of the present invention is expected to have a therapeutic effect include, for example, human solid cancers. Solid human cancers include, for example, brain cancer, head and neck cancer, esophageal cancer, thyroid cancer, small cell cancer, non-small cell cancer, breast cancer, stomach cancer, gallbladder, bile duct cancer, Liver cancer, colorectal cancer, colon cancer, rectal cancer, ovarian cancer, chorioepithelial cancer, endometrial cancer, cervical cancer, renal pelvis and ureter cancer, bladder cancer, prostate cancer, Penile cancer, testicular cancer, fetal cancer, Wilms cancer, skin cancer, malignant melanoma, neuroblastoma, osteosarcoma Ewing tumor, soft tissue sarcoma and the like.
本発明に係る化合物は、 抗がん剤として使用される場合には、 その薬学的に許 容しうる塩としても使用することができる。 薬学的に許容しうる塩の典型例とし ては、 例えばナトリウム、 カリウム等のアルカリ金属との塩等を挙げることがで きる。  When used as an anticancer agent, the compound according to the present invention can also be used as a pharmaceutically acceptable salt thereof. Typical examples of pharmaceutically acceptable salts include, for example, salts with alkali metals such as sodium and potassium.
本発明に係る化合物の薬学的に許容しうる塩の製造法は、 有機合成化学分野で 通常用いられる方法を適宜組み合わせて行うことができる。 具体的には、 本発明 に係る化合物の遊離型の溶液をアル力リ溶液で中和滴定すること等が挙げられる。 本発明に係る化合物のエステルとしては、 例えば、 メチルエステル、 ェチルェ ステルなどを挙げることができる。 これらのエステルは遊離力ルポキシ基を定法 に従つてエステル化して製造することができる。  The method for producing a pharmaceutically acceptable salt of the compound according to the present invention can be carried out by appropriately combining methods usually used in the field of synthetic organic chemistry. Specific examples include neutralization titration of a free solution of the compound according to the present invention with an alkaline solution. Examples of the ester of the compound according to the present invention include methyl ester, ethyl ester and the like. These esters can be produced by esterifying a free propyl group according to a conventional method.
本発明に係る化合物を抗がん剤として使用する際の投与形態としては各種の形 態を選択でき、 例えば錠剤、 カプセル剤、 散剤、 顆粒剤、 液剤等の経口剤、 例え ば溶液、 懸濁液等の殺菌した液状の非経口剤等が挙げられる。 ここで、 固体の製剤は、 定法に従い、 そのまま錠剤、 カプセル剤、 顆粒剤又は 粉末の形態として製造することもできるが、 適当な添加物を使用して製造するこ ともできる。 該添加物としては、 例えば乳糖、 ブドウ糖等の糖類； 例えばトウ モロコシ、 小麦、 米等の澱粉類； 例えばステアリン酸等の脂肪酸； 例えばメ タケイ酸ナトリウム、 アルミン酸マグネシウム、 無水リン酸カルシウム等の無機 塩； 例えばポリビニルピロリドン、ポリアルキレングリコール等の合成高分子； 例えばステアリン酸カルシウム、 ステアリン酸マグネシウム等の脂肪酸塩； 例 えばステアリルアルコール、 ベンジルアルコール等のアルコール類； 例えばメ チルセルロース、 カルポキシメチルセルロース、 ェチルセルロース、 ヒドロキシ プロピルメチルセルロース等の合成セルロース誘導体； その他、水、ゼラチン、 タルク、 植物油、 アラビアゴム等通常用いられる添加物等が挙げられる。 When the compound according to the present invention is used as an anticancer agent, various forms can be selected, for example, oral preparations such as tablets, capsules, powders, granules, and liquids, for example, solutions and suspensions. Liquid parenteral preparations such as liquids are sterilized. Here, the solid preparation can be produced as it is in the form of tablets, capsules, granules or powder according to a standard method, but can also be produced using an appropriate additive. Examples of the additive include sugars such as lactose and glucose; starches such as corn, wheat and rice; fatty acids such as stearic acid; inorganic salts such as sodium metasilicate, magnesium aluminate and anhydrous calcium phosphate; Synthetic polymers such as polyvinylpyrrolidone and polyalkylene glycol; fatty acid salts such as calcium stearate and magnesium stearate; alcohols such as stearyl alcohol and benzyl alcohol; for example, methyl cellulose, carboxymethyl cellulose, ethyl cellulose; Synthetic cellulose derivatives such as hydroxypropylmethylcellulose; and other commonly used additives such as water, gelatin, talc, vegetable oil, and gum arabic.
これらの錠剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 粉末等の固形製剤は、 一般的には 0 . 1 〜1 0 0重量％、好ましくは 5〜1 0 0重量％、さらに好ましくは 5〜8 5重量％、 特に好ましくは 5〜 3 0重量％の有効成分を含むことができる。  These tablets, capsules, granules, powders, and other solid preparations generally contain 0.1 to 100% by weight, preferably 5 to 100% by weight, and more preferably 5 to 85% by weight. It can especially preferably contain 5 to 30% by weight of active ingredient.
また、 液状製剤は、 水、 アルコール類又は例えば大豆油、 ピーナツ油、 ゴマ油 等の植物由来の油等液状製剤において通常用いられる適当な添加物を使用し、 懸 濁液、 シロップ剤、 注射剤等の形態として製造することができる。  The liquid preparation may be any suitable additive usually used in liquid preparations such as water, alcohols or plant-derived oils such as soybean oil, peanut oil, sesame oil, etc., and suspensions, syrups, injections, etc. It can be manufactured as a form.
特に、 非経口的に筋肉内注射、 静脈内注射、 皮下注射で投与する場合の適当な 溶剤又は希釈剤としては、 例えば注射用蒸留水、 塩酸リドカイン水溶液 （筋肉内 注射用） 、 生理食塩水、 ブドウ糖水溶液、 エタノール、 静脈内注射用液体 （例え ばクェン酸、 クェン酸ナトリウム等の水溶液） 、 電解質溶液 （例えば点滴静注、 静脈内注射用） 等又はこれらの混合溶液が挙げられる。  Suitable solvents or diluents for parenteral administration by intramuscular injection, intravenous injection, or subcutaneous injection include, for example, distilled water for injection, lidocaine hydrochloride aqueous solution (for intramuscular injection), physiological saline, A glucose aqueous solution, ethanol, a liquid for intravenous injection (for example, an aqueous solution of citric acid, sodium citrate, etc.), an electrolyte solution (for example, intravenous drip infusion, intravenous injection) and the like, or a mixed solution thereof.
また、 これらの注射剤は予め溶解したものの他、 粉末のまま又は適当な添加物 を加えたものを用時溶解する形態もとることができる。 これらの注射液は、 通常 0 . 1〜1 0重量％、 好ましくは 1〜5重量％の有効成分を含むことができる。 また、 経口投与の懸濁剤又はシロップ剤等の液剤は、 0 . 5〜1 0重量％、 好 ましくは 1〜5重量％の有効成分を含むことができる。  In addition, these injections can be in the form of a powder which has been dissolved in advance or a powder to which an appropriate additive has been added, which is dissolved at the time of use. These injections can usually contain 0.1 to 10% by weight, preferably 1 to 5% by weight, of the active ingredient. Liquid preparations such as suspensions or syrups for oral administration may contain 0.5 to 10% by weight, preferably 1 to 5% by weight, of the active ingredient.
本発明に係る化合物の実際に好ましい投与量は、 使用される化合物の種類、 配 合された組成物の種類、 適用頻度及び治療すべき特定部位及び患者の病状によつ て適宜増減することができる。 例えば、 一日当りの成人一人当りの投与量は、 経 口投与の場合、 10ないし 500mg、 好ましくは 10ないし 200mg、 非経 口投与、 好ましくは静脈内注射の場合、 1日当り 10ないし 100mg、 好まし くは 10ないし 3 Omgである。 なお、 投与回数は、 投与方法及び症状により異 なるが、 単回、 又は 2ないし 5回、 好ましくは 2ないし 3回に分けて投与するこ とができる。 発明 を 実施す る た め の 最良 の 形態 The practically preferred dosage of the compounds according to the invention will depend on the type of compound used, the type of composition combined, the frequency of application and the particular site to be treated and the condition of the patient. Can be appropriately increased or decreased. For example, the dose per adult per day is 10 to 500 mg, preferably 10 to 200 mg for oral administration, 10 to 100 mg per day for parenteral administration, preferably intravenous injection, preferably. Or 10 to 3 Omg. The number of administrations varies depending on the administration method and symptoms, but can be administered once, or 2 to 5 times, preferably 2 to 3 times. BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
以下に実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、 もとより本発明はこ れらの実施例のみに限定されるものではない。  Hereinafter, the present invention will be described more specifically with reference to examples. However, the present invention is not limited to these examples.
実施例および参考例の薄層クロマトグラフィーは、 プレートとして S i 1 i c a ge l 60F 254 (Me r c k) を、 検出法として UV検出器を用いた。 カラ ム用シリカゲルとしては、 Wa k o g e 1™C - 300又は C_ 200 (和光純 薬）を用いた。高速液体クロマトグラフィーとしては、 HP 1100シリーズ（ヒ ユーレットパッカード （HP) ) を用いた。 MSスペクトルは、 JMS— SX1 02 A (日本電子 （J EOL) ) 又は QUATTRO I I (マイクロマス） を用 いて測定した。 NMRスペクトルは、 重クロ口ホルム溶液で測定する場合には、 内部基準としてテトラメチルシラン （TMS) を用い、 重メタノール溶液で測定 する場合にはメタノールを、 重ジメチルスルホキシド溶液で測定する場合にはジ メチルスルホキシドを用い、 Gemi n i— 200 (200MHz ; Va r i a n) 、 Gem i n i— 300 (300MHz ; Va r i an) 、 または VXR_ 300 (300MHz ； Va r i an) 型スぺクトロメータを用いて測定し、 全 δ値を p pmで示しに。 In the thin-layer chromatography of Examples and Reference Examples, Si 1 ica gel 60 F 254 (Merck) was used as a plate, and a UV detector was used as a detection method. Wakoge 1 ™ C-300 or C_200 (Wako Pure Chemical Industries) was used as the silica gel for the column. HP 1100 series (Hewlett Packard (HP)) was used for high performance liquid chromatography. MS spectra were measured using JMS-SX102A (JEOL) or QUATTRO II (micromass). The NMR spectrum uses tetramethylsilane (TMS) as an internal standard when measuring with a heavy-mouthed form solution, methanol when measuring with a heavy methanol solution, and methanol when measuring with a heavy dimethyl sulfoxide solution. Measurements were made using dimethyl sulfoxide with a Gemi ni-200 (200 MHz; Varian), Gemini-300 (300 MHz; Varian), or VXR_300 (300 MHz; Varian) type spectrometer. Show the δ value in ppm.
NMR測定における略号の意味を以下に示す。  The meanings of the abbreviations in the NMR measurement are shown below.
s ：シングレツ卜 s: Single let
d ：ダブレツト d: doublet
d d ：ダブル ダブレツト d d: Double doublet
t ： 卜リブレツ卜 t: Triblet
d t ：ダブル トリプレツト q：クアルテツ卜 dt: Double triplet q: Quartet
m：マルチプレツト m: Multiplet
b r ：ブロ一ド b r: Broad
J ：カップリング定数 J: Coupling constant
H z ：ヘルツ Hz: Hertz
CDC 13：重クロ口ホルム  CDC 13: Double-mouthed Holm
DMSO-d6：重ジメチルスルホキシド DMSO-d 6: deuterated dimethyl sulfoxide
次に、 本発明に係る実施例化合物を以下の表に具体的に例示する。 Next, examples of the present invention are specifically illustrated in the following table.
【表 4】[Table 4]
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実施 Ar2 Ar 実施例 No Ar2 ArExample Ar2 Ar Example No Ar2 Ar
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同上 a: 同上
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Same as above a: Same as above
同上 10 同上 Same as above 10 Same as above
同上 同上 ο,ο 同上 12 同上 Same as above ο, ο Same as above 12 Same as above
CI 同上 13 同上 ， Ο Η 同上 14 CI Same as above 13 Same as above, Ο Η Same as above 14
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，
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,
OH ο 【表 5】 OH ο [Table 5]
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【表 6】
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[Table 6]
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【表 7】
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[Table 7]
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【表 8】
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[Table 8]
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【表 9】
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[Table 9]
Figure imgf000084_0001
【表 1 0】
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[Table 10]
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【表 11]
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[Table 11]
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【表 12】
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[Table 12]
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実施例 1
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Example 1
9—— (3—ォキソ一 3，—4—ジヒドロキノキサリン一 2—ィル) 1， 2, 3， 9—— (3-oxo-1,3-dihydroquinoxaline-2-yl) 1,2,3,
9 b—テトラヒドロ一 5 ピロ口 [2， 1 - a] イソインドール _— 5 _オン 9 b-tetrahydro-5-pyro mouth [2,1-a] isoindole _— 5 _one
1) 9—ョ一ドー 1， 2， 3， 9 b—テトラヒドロー 5fj "—ピロ口 [2， 1 - a] イソインドールー 5—オン 参考例 1の化合物 （9一アミノー 1， 2， 3, 9 b—テトラヒドロー 5/ί—ピロ 口 [2, 1 - a] イソインドールー 5—オン） 7. 28 g (38. 7mmo 1 ) を酢酸 19. 3 ml及び濃塩酸 7. 7mlの混合溶液に 0 °Cで溶解し、 亜硝酸ナ トリウム 2. 94 g (42. 6mmo 1 ) の水溶液 （13. 5ml) を攪拌しな がら同温度にて徐々に加えた。 同温度にて、 反応液に水及び酢酸ェチルを加え、 ヨウ化カリウム （7. 71 g) の水溶液 （40ml) を滴下後、 0°Cにて反応液 を 1時間攪拌した。 反応液に Na2S2〇3飽和水溶液を加え、 室温にて反応液を 30分攪拌後、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和重曹水及び飽和食塩水で洗 浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後濾過し、 濾液を濃縮した。 残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （へキサン一酢酸ェチル、 5 ： ：!〜 1 ： 1) で精製し、 標題化合物を無色固体として 5. 95 gを得た。 1) 9-Iodo 1,2,3,9 b-Tetrahydro-5fj "-Pyro mouth [2,1-a] isoindole-5-one Compound of Reference Example 1 (9-amino-1,2,3,3 9 b-tetrahydro-5 / ί-pyro [2,1-a] isoindole-5-one) 7.28 g (38.7 mmo 1) was added to a mixed solution of 19.3 ml of acetic acid and 7.7 ml of concentrated hydrochloric acid. An aqueous solution (13.5 ml) of 2.94 g (42.6 mmo 1) of sodium nitrite was gradually added at the same temperature with stirring at 0 ° C. Water and ethyl acetate were added, and an aqueous solution (40 ml) of potassium iodide (7.71 g) was added dropwise. Was stirred for 1 hour. Na 2 S 2 〇 3 saturated aqueous solution was added to the reaction mixture, after stirring for 30 minutes the reaction solution at room temperature and extracted with acetic acid Echiru. The organic layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated saline, dried over magnesium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane monoacetate, 5 ::! To 1: 1) to give 5.95 g of the title compound as a colorless solid.
2) ェチル （5—ォキソー 1， 2, 3, 9 b—テトラヒドロ— 5H—ピロ口 [2， 1 - a] イソインド一ルー 9一ィル） ォキソアセテート 1) で得られた化合物 1. 16 g (3. 88mmo 1 ) をテトロヒドロフラン 1 0 Omlに溶かし、 窒素雰囲気下一 78°Cにて攪拌しながら n—ブチルリチウム (1. 5 Mへキサン溶液、 3. 10ml) を徐々に加えた。 同温にて反応液にェ チルォキザリルクロリド 867 m 1のテトロヒドロフラン溶液 10mlを加え、 反応液を 5分間攪拌した後、 室温に昇温させた。 同温度にて、 反応液に飽和塩化 アンモニゥム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄 後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濾過し、 そして、 その濾液を減圧下濃縮し た。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン—酢酸ェチル、 1 ： 2) にて精製し、 標題化合物を無色油状物として 212mgを得た。 3) 2) で得られた化合物 10 Omg (0. 366mmo l) 及び 1， 2—フエ 二レンジァミン 47mg (0. 449mmo 1 ) をエタノール 1 m 1に溶かし、 封管中 100°Cにて反応液を 12時間加熱した。 反応液を減圧下濃縮して得られ た残渣を薄層クロマトグラフィー （クロ口ホルム一メタノール、 19 ： 1) で精 製し、 実施例 1の化合物を黄色固体として 35mg得た。 2) Ethyl (5-oxo-1,2,3,9b-tetrahydro-5H-pyrro [2,1-a] isoindole-1-yl) Compound obtained by oxoacetate 1) 1.16 g (3.88 mmo 1) in 10 Oml of tetrahydrofuran, and slowly add n-butyllithium (1.5 M hexane solution, 3.10 ml) with stirring under a nitrogen atmosphere at 178 ° C. Was. At the same temperature, 10 ml of a solution of 867 ml of ethyl oxalyl chloride in tetrohydrofuran was added to the reaction solution, and the reaction solution was stirred for 5 minutes and then heated to room temperature. At the same temperature, a saturated aqueous solution of ammonium chloride was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with a saturated saline solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate, 1: 2) to give 212 mg of the title compound as a colorless oil. 3) Dissolve 10 Omg (0.366 mmol) of the compound obtained in 2) and 47 mg (0.449 mmol) of 1,2-phenylenediamine in 1 ml of ethanol and place the reaction mixture in a sealed tube at 100 ° C. Was heated for 12 hours. The residue obtained by concentrating the reaction solution under reduced pressure was purified by thin-layer chromatography (chloroform-methanol, 19: 1) to obtain 35 mg of the compound of Example 1 as a yellow solid.
(製造法 A)  (Production method A)
'H-NMR (DMSO— d6) δ ： 1. 00— 1. 20 ( 1 H, m) , 2. 12 一 2. 31 (3Η, m) ， 3. 22- 3. 64 (2H, m) , 5. 25-5. 3 2 (lH， m) ， 6. 35— 8. 51 (7H, m) , 12. 7 ( 1 H, s) . ma s s : 318 (M+ 1) +. 以下の実施例では、 実施例 1の方法 （製造法 A) に準じて実施例 2から実施例 13の化合物を合成した。 但し実施例 4から実施例 13に関してはそれぞれ位置 異性体の混合物として目的化合物を得た。 実施例 2 'H-NMR (DMSO- d 6 ) δ: 1.00-1.20 (1 H, m), 2.12-2.31 (3Η, m), 3.22-3.64 (2H, m ), 5.25-5. 3 2 (lH, m), 6.35—8.51 (7H, m), 12.7 (1H, s) .ma ss: 318 (M + 1) +. In the following Examples, the compounds of Example 2 to Example 13 were synthesized according to the method of Example 1 (Production Method A). However, in Examples 4 to 13, the target compounds were obtained as mixtures of regioisomers. Example 2
^-NMR (CDC 13) (5 : 1. 02— 1. 28 ( 1 H, m) , 2. 10— 2. 35 (3Η, m) , 3. 20— 3. 80 (2H， m) , 5. 20 - 5. 32 (1 H, m) , 7. 34 (1H, s) ， 7. 45— 8. 48 (4H, m) . ^ -NMR (CDC 1 3) ( 5: 1. 02- 1. 28 (1 H, m), 2. 10- 2. 35 (3Η, m), 3. 20- 3. 80 (2H, m) , 5.20-5.32 (1 H, m), 7.34 (1H, s), 7.45-8.48 (4H, m).
ma s s : 387 (M+ 1) +. 実施例 3 ma s s: 387 (M + 1) +.
XH-NMR (CDC 13) <5 : 1. 18— 1. 38 (lH， m) ， 2. 20-2. 38 (3H, m) ， 2. 39 (3H， s) ， 2. 40 (3H， s) ， 3. 40- 3. 85 (2H, m) , 5. 36 - 5. 65 ( 1 H, m) , 7. 09 ( 1 H, s) ， 7. 58-8. 01 (4H， m) , 11. 2 ( 1 H, s) . X H-NMR (CDC 1 3 ) <5:. 1. 18- 1. 38 (lH, m), 2. 20-2 38 (3H, m), 2. 39 (3H, s), 2. 40 (3H, s), 3.40-3.85 (2H, m), 5.36-5.65 (1H, m), 7.09 (1H, s), 7.58-8.01 (4H, m), 11.2 (1 H, s).
ma s s : 346 (M+ 1) +. 実施例 4 ma s s: 346 (M + 1) +.
ma s s : 376 (M+ 1) +. 実施例 5 ma s s: 376 (M + 1) +.
ma s s : 352 (M+ 1) +. 実施例 6 ma s s: 352 (M + 1) +. Example 6
ma s s : 332 (M+ 1) 実施例 7 ma s s: 332 (M + 1) Example 7
ma s s : 334 (M+ 1) +. 実施例 8 ma ss: 334 (M + 1) +. Example 8
ma s s ： 362 (M+ 1) +. 実施例 9 ma ss: 362 (M + 1) + . Example 9
ma s s : 363 (M+ 1) 実施例 10 ma s s: 363 (M + 1) Example 10
ma s s : 3 19 (M+ 1) +· 実施例 1 ma s s: 3 19 (M + 1) + Example 1
ma s s : 3 19 (M+ 1) +. 実施例 12 ma s s: 3 19 (M + 1) +. Example 12
ma s s : 320 (M+ 1) +. 実施例 13 ma s s: 320 (M + 1) +. Example 13
ma s s : 336 (M+ 1) +· 実施例 14 ma s s: 336 (M + 1) + Example 14
3 (2—シクロペンチルー 1一ォキソ一 2, —3—ジヒドロ— l_fi—イソインド 一ルー 4一ィル) キノキサリン— 2 (1H) —オン  3 (2-cyclopentyl-1-oxo-1,2,3-dihydro-l_fi-isoindone-l-41-yl) quinoxaline-2 (1H) -one
1) 2—シクロペンチルー 4 _ニトロ— 1H"—イソインドール— 1， 3 (2H) ージオン 1) 2-cyclopentyl-4-nitro-1H "-isoindole-1,3 (2H) dione
3—ニトロフタルイミド 3. 85 g (20. Ommo 1 ) 、 シクロペンタノ一ル 2. 24 g (26. Ommo 1 ) 及びトリフエニルホスフィン 6. 87 g (26. 2mmo 1) のテトラヒドロフラン溶液 3 Om 1に、 窒素雰囲気下攪拌しながら ジェチルァゾジカルポキシレートの 40%トルエン溶液 1 1. 4mlを滴下して 加えた。 反応液を減圧濃縮して得られた残渣にエーテルを加え、 沈殿物を濾別し た。 その濾液を減圧濃縮した後、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサ ンー酢酸エヂル、 3 ： 1) で精製し、 標題化合物を無色固体として 3. 87 gを 得た。 3-Nitrophthalimide 3.85 g (20.Ommo 1), cyclopentanol 2.24 g (26.Ommo 1) and triphenylphosphine 6.87 g (26.2 mmo 1) solution in tetrahydrofuran 3 Om 1 While stirring under a nitrogen atmosphere, 11.4 ml of a 40% toluene solution of getyl azodicarboxylate was added dropwise. added. Ether was added to the residue obtained by concentrating the reaction solution under reduced pressure, and the precipitate was separated by filtration. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and purified by silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate, 3: 1) to obtain 3.87 g of the title compound as a colorless solid.
2) 2—シクロペンチルー 3—ヒドロキシー 4—ニトロイソインドリン一 1ーォ 2) 2-cyclopentyl-3-hydroxy-4-nitroisoindoline
1) で得られた化合物 3. 87 g (14. 9 mm o 1 ) のテトラヒドロフラン溶 液 5 Omlに、 0°Cにて攪拌しながら、 水素化ホウ素ナトリウム 1. 71 g (4 5. 2 mm o 1 ) を加えた。 同温にて反応液にメタノール 25m 1を滴下して加 え、 反応液を 1時間攪拌した。 反応液を室温に昇温させた後、 1M硫酸水素カリ ゥム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水 硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濃縮して、標題化合物を淡黄色固体として 4. 67 gを得た。 To a solution of 3.87 g (14.9 mmo 1) of the compound obtained in 1) in 5 Oml of tetrahydrofuran, while stirring at 0 ° C, was stirred 1.71 g (45.2 mm) of sodium borohydride. o 1) was added. At the same temperature, 25 ml of methanol was added dropwise to the reaction solution, and the reaction solution was stirred for 1 hour. After the temperature of the reaction solution was raised to room temperature, a 1M aqueous solution of potassium hydrogen sulfate was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated to give 4.67 g of the title compound as a pale yellow solid.
2) で得られた化合物 4. 65 gのメタノール一テトラヒドロフラン （1 ： 1) 溶液 20 Omlに 20%τΚ酸化パラジウム炭素触媒 31 Omgを加え、 反応液を 室温にて水素気流下 12時間攪拌した。 不溶物をセライト濾過し、 その濾液を濃 縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン—酢酸 ェチル、 2 ： 1〜1 ： 3) にて精製し、 標題化合物を淡黄色油状物として 652 mgを得た。 To a solution of 4.65 g of the compound obtained in 2) in methanol-tetrahydrofuran (1: 1), 20 Oml of 20% τΚ palladium oxide carbon catalyst 31 Omg was added, and the reaction solution was stirred at room temperature under a hydrogen stream for 12 hours. The insolubles were filtered through celite, and the filtrate was concentrated. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate, 2: 1-1: 3) to give 652 mg of the title compound as a pale yellow oil.
4) 4ーョードー 2—シクロペンチルイソインドリンー 1—オン 4) 4-iodo-2-cyclopentylisoindoline 1-one
3) で得られた化合物 0. 620 g (2. 87 mm o 1 ) を酢酸 1. 5ml及び 濃塩酸 0· 6mlの混合溶液に 0°Cで溶解し、亜硝酸ナトリウム 0. 23 1 g (3. 0.32 g (2.87 mmo 1) of the compound obtained in 3) was dissolved in a mixed solution of 1.5 ml of acetic acid and 0.6 ml of concentrated hydrochloric acid at 0 ° C, and 0.23 g of sodium nitrite (0.21 g) was dissolved. 3.
35mmo 1) の水溶液（1. 5ml) を攪拌しながら同温度にて徐々に加えた。 反応液に水及び酢酸ェチルを加え、 ヨウ化カリウム 0. 584g (3. 52mm o 1) の水溶液 （3ml) を滴下後、 0°Cにて反応液を 30分間攪拌した。 反応 液に Na2S2〇3飽和水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和重曹 水及び飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウム乾燥後濾過し、 その濾液を濃縮し た。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン—酢酸ェチル、 2 ： 1) で精製し、 標題化合物を黄色油状物として 0. 605 gを得た。 An aqueous solution (1.5 ml) of 35 mmo 1) was gradually added at the same temperature while stirring. Water and ethyl acetate were added to the reaction solution, and an aqueous solution (3 ml) of 0.584 g (3.52 mmol) of potassium iodide was added dropwise, and the reaction solution was stirred at 0 ° C for 30 minutes. reaction Na 2 S 2 〇 3 saturated aqueous solution was added to the solution, followed by extraction with acetic acid Echiru. The organic layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated saline, dried over magnesium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate, 2: 1) to obtain 0.605 g of the title compound as a yellow oil.
5) 2—シクロペンチルー 4一 (トリプチルス夕ニル) イソインドリン— 1一才 5) 2-cyclopentyl-4-1 (triptylsyl) isoindoline-1
4) で得られた化合物 10 Omg (0. 306mmo 1 ) のジォキサン溶液 5m 1に、 窒素雰囲気下ビストリプチルスズ 0. 232m l (0. 459mmo 1 ) 及びテトラキス (トリフエニルホスフィン) パラジウム （0) 17. 7mg (0. 0153mmo 1) を加え、 120°Cにて反応液を 12時間攪拌した。 反応液を セライト濾過後濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン 一酢酸ェチル、 10 ： 1〜1 ： 1) で精製し、 標題化合物を淡黄色油状物として 85mgを得た。 Under a nitrogen atmosphere, 0.22 ml of bistriptyltin (0.459 mmo 1) and tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) 17 were added to 5 ml of a dioxane solution of 10 mg (0.306 mmo 1) of the compound obtained in 4) in a nitrogen atmosphere. .7 mg (0.0153mmo1) was added, and the reaction solution was stirred at 120 ° C for 12 hours. The reaction solution was filtered through celite and concentrated, and the residue was purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate, 10: 1 to 1: 1) to obtain 85 mg of the title compound as a pale yellow oil.
6) ェチル （ 2—シクロペンチル—1—ォキソ—2, 3—ジヒドロー Iff—ィ ソインド一ルー 4一^ Γル） ォキソアセテート 6) Ethyl (2-cyclopentyl-1-oxo-2,3-dihydro-Iff-one-one 4-one) oxoacetate
5) で得られた化合物 3 Omg (0. 061 mm o 1 ) のトルエン溶液 2. 5 m 1に窒素雰囲気下ェチルォキザリルクロリド 0. 0137ml (0. 122mm o 1) 、 及び Pd2 (d b a) 3 12. 7mg (0. 0122mmo 1) を加え、 70°Cにて反応液を 1時間攪拌した。 反応液を室温に戻した後セライト濾過し、 濃縮した。残渣を酢酸ェチルに溶かし、飽和フッ素化カリウム水溶液で洗浄した。 有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、 濾過し、 そして、 濃縮した後、 得られた残 渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー （へキサン—酢酸ェチル、 2 ： 1) で精 製し、 標題化合物を無色油状物として 12. 2mgを得た。 5) To a solution of 3 Omg (0.061 mm o 1) of the compound obtained in 5) in toluene (2.5 ml) under a nitrogen atmosphere was added 0.0137 ml (0.122 mm o 1) of ethyl oxalyl chloride, and Pd 2 ( dba) 3 12.7 mg (0.0122 mmo 1) was added, and the reaction solution was stirred at 70 ° C for 1 hour. The reaction solution was returned to room temperature, filtered through celite, and concentrated. The residue was dissolved in ethyl acetate and washed with a saturated aqueous solution of potassium fluoride. The organic layer was dried over magnesium sulfate, filtered, and concentrated, and the obtained residue was purified by silica gel thin-layer chromatography (hexane-ethyl acetate, 2: 1) to give the title compound as a colorless oil. 12.2 mg were obtained as a product.
7) 6) で得られた化合物 12. 2mg (0. 0405mmo 1 ) のエタノール 溶液 1. 5mlに、 1， 2—フエ二レンジァミン 5. 3mg (0. 049mmo 1) を加え、 120°Cにて反応液を 12時間攪拌した。 反応液を濃縮後シリカゲ ル薄層クロマトグラフィー （へキサン一酢酸ェチル、 1 ： 1) で精製し、 実施例 14の化合物を淡褐色固体として 8. 7mg得た。 7) To 1.5 ml of an ethanol solution of 12.2 mg (0.0405 mmo 1) of the compound obtained in 6), 5.3 mg (0.049 mmo 1) of 1,2-phenylenediamine was added, and the mixture was heated at 120 ° C. The reaction was stirred for 12 hours. After concentrating the reaction mixture, Purification by thin layer chromatography (hexane monoacetate, 1: 1) gave 8.7 mg of the compound of Example 14 as a pale brown solid.
(製造法 A)  (Production method A)
^-NMR (CDC 13) δ ： 1. 54— 1. 82 (6Η, m) , 2. 01— 2. 16 (2Η, m) , 4. 83 (2H, s) ， 4. 79— 4. 83 (1H, m) , 7. 31 (1 H, d， J = 8. 4Hz) , 7. 41 ( 1 H, t， J = 7. 8Hz) , 7. 56 (1 H, d, J = 7. 2Hz) , 7. 63 ( 1 H, t, J = 7. 8Hz) ， ^ -NMR (CDC 1 3) δ : 1. 54- 1. 82 (6Η, m), 2. 01- 2. 16 (2Η, m), 4. 83 (2H, s), 4. 79- 4 83 (1H, m), 7.31 (1 H, d, J = 8.4 Hz), 7.41 (1 H, t, J = 7.8 Hz), 7.56 (1 H, d, J = 7.2 Hz), 7.63 (1 H, t, J = 7.8 Hz),
7. 91 (1 H, d， J = 7. 5Hz) , 8. 00 ( 1 H, d， J = 7. 8Hz) ，7.91 (1 H, d, J = 7.5 Hz), 8.00 (1 H, d, J = 7.8 Hz),
8. 73 (1H， d， J = 8. 1Hz) ， 11. 0 ( 1 H, b r s) . 8.73 (1H, d, J = 8.1Hz), 11.0 (1H, brs).
ma s s : 346 (M+ 1) + 以下の実施例においては、 実施例 14の方法 （製造法 A) に準じて実施例 15 から実施例 21の化合物を合成した。 mass: 346 (M + 1) + In the following examples, the compounds of Example 15 to Example 21 were synthesized according to the method of Example 14 (Production Method A).
実施例 15 Example 15
ma s s ： 396 (M+ 1) + 実施例 16 ma ss: 396 (M + 1) + Example 16
ma s s ： 374 (M+ 1) + 実施例 17 ma s s: 374 (M + 1) + Example 17
ma s s : 414 (M+ 1) + 実施例 18 ma s s: 414 (M + 1) + Example 18
ma s s ： 360 (M+ 1) + 実施例 19 ma s s: 360 (M + 1) + Example 19
ma s s ： 360 (M+ 1) + 実施例 20 ma s s : 362 (M+ 1) + 実施例 21 ma ss: 360 (M + 1) + Example 20 ma ss: 362 (M + 1) + Example 21
ma s s : 362 (M+ 1) + 実施例 22 ma s s: 362 (M + 1) + Example 22
3— （2—シクロペンチルー 1—ォキソ一 2， 3—ジヒドロー イソインド 一ルー 4一ィル) 一 7—メチルキノキサリン一 2 (1 H) —オン 1) 1 - (2, 4—ジメトキシベンジル） _3— (2—シクロペンチル一 1一才 キソー2， 3—ジヒドロー 1H~イソインドール— 4—ィル） —7—メチルキノ キサリン一 2 (1 H) 一オン  3- (2-cyclopentyl-1-oxo-1,2,3-dihydro-isoindone-l-4-1yl) -1 7-methylquinoxaline-1 2 (1H) -one 1) 1- (2,4-dimethoxybenzyl) _3 — (2-cyclopentyl-one-one-year-old xo 2,3-dihydro-1H-isoindole—4-yl) —7-methylquinoxaline-one 2 (1 H) one-one
参考例 2) で得られた化合物 (2 - (2, 4—ジメトキシベンジルァミノ) -4 —メチルァニリン） 18. Omg (0. 0664mmo 1 ) を、 実施例 14— 6) で得られた化合物（ェチル (2—シクロペンチルー 1—ォキソ—2， 3—ジヒド ロー 1 イソインドールー 4—ィル） ォキソアセテート） 20. Omg (0. 066 lmmo 1 ) のエタノール溶液 1. Omlに加え、 120°C_140°Cに て反応液を 10時間攪拌した。 反応液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲル 薄層クロマトグラフィー （へキサン—酢酸ェチル、 2 ： 1) にて精製し、 標題化 合物を褐色固体として 25. 8mg得た。 The compound (2- (2,4-dimethoxybenzylamino) -4—methylaniline) obtained in Reference Example 2) 18.Omg (0.0664 mmo 1) was obtained using the compound (Example 14-6) obtained in Example 14-6). Ethyl (2-cyclopentyl-1-oxo-2,3-dihydro-1-isoindole-4-yl) oxoacetate) 20. Omg (0.066 lmmo 1) in ethanol 1. Add Oml and 120 ° The reaction solution was stirred at C_140 ° C for 10 hours. The residue obtained by concentrating the reaction solution under reduced pressure was purified by silica gel thin-layer chromatography (hexane-ethyl acetate, 2: 1) to obtain 25.8 mg of the title compound as a brown solid.
XH-NMR (DMS〇— d6) d ： 1. 63- 1. 99 (m, 6 H) , 1. 97 -2. 1 1 (m， 2H) , 2. 46 ( s， 3 H) , 3. 76 ( s， 3 H) , 3. 9 7 (s, 3H) ， 4. 57-4. 88 (m， 3 H) , 5. 50 (s, 2 H) , 6. 35 (dd， 1H， J = 8. 3Hz, 2. 2Hz) ， 6. 52 (d, 1 H, J = 2. 1Hz) ， 6. 96 (d， 1 H, J = 8. 2Hz) ， 7. 13— 7. 3 0 (m, 2H) , 7. 58 (t, 1 H, J = 8. 1Hz) ， 7. 76 (d， 1 H, J = 8. 2Hz) , 7. 94 (dd， 1 H, J = 1. 58Hz, 7. 7Hz) , 8. 63 (d, 1H, J = 8. OHz) . 2) 1) で得られた化合物 25. 8mgにトリフルォロ酢酸 1. Omlを加え、 X H-NMR (DMS〇—d 6 ) d: 1.63-1.99 (m, 6H), 1.97-2.11 (m, 2H), 2.46 (s, 3H) , 3.76 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 4.57-4.88 (m, 3H), 5.50 (s, 2H), 6.35 (dd , 1H, J = 8.3Hz, 2.2Hz), 6.52 (d, 1H, J = 2.1Hz), 6.96 (d, 1H, J = 8.2Hz), 7.13 7.30 (m, 2H), 7.58 (t, 1H, J = 8.1Hz), 7.76 (d, 1H, J = 8.2Hz), 7.94 (dd, 1H , J = 1.58Hz, 7.7Hz), 8.63 (d, 1H, J = 8.OHz). 2) To 25.8 mg of the compound obtained in 1) was added 1.Oml of trifluoroacetic acid,
120°Cにて反応液を 30分間攙拌した。 反応液を減圧濃縮し、 得られた残渣を シリカゲル薄層クロマトグラフィー （クロ口ホルム—メタノール、 20 ： 1) で 精製し、 実施例 22の化合物を黄色固体として 8. 6mg得た。 The reaction solution was stirred at 120 ° C for 30 minutes. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel thin-layer chromatography (chloroform-methanol, 20: 1) to obtain 8.6 mg of the compound of Example 22 as a yellow solid.
(製造法 A)  (Production method A)
^-NMR (DMSO-d6) δ ： 1. 58— 1. 91 (6Η, m) , 2. 43 (3Η， s) ， 4. 55-4. 62 (lH， m) ， 4. 79 (2Η， s) , 7.^ -NMR (DMSO-d 6 ) δ: 1.58—1.91 (6Η, m), 2.43 (3Η, s), 4.55-4.62 (lH, m), 4.79 ( 2Η, s), 7.
13 (1Η， s) ， 7. 19 (1Η, d， J = 7. 8Hz) , 7. 55— 7. 7 8 (3Η, m) , 8. 52 ( 1 Η, t， J = 7. 8Ηζ) ， 12. 59 (1Η， b r s) . 13 (1Η, s), 7.19 (1Η, d, J = 7.8 Hz), 7.55—7.78 (3Η, m), 8.52 (1Η, t, J = 7.8Ηζ) ), 12.59 (1Η, brs).
ma s s ： 360 (M+ 1) + 実施例 23  ma s s: 360 (M + 1) + Example 23
3— (2—シクロペンチルー 1， 1—ジォキシド _ 2， 3—ジヒドロー 1， 2— ベンズイソチアゾ一ルー 4—ィル) キノキサリン— 2 —オン 3- (2-cyclopentyl-1,1-dioxide_2,3-dihydro-1,2-benzisothiazo-1-yl-4-yl) quinoxaline-2-one
1 ) 文献 J. He t e r o cyc l i c Che m. ， 23， 1253— 1.2 55 (1986) に従い、 4—ニトロ— 2H— 1, 2一べンゾイソチアゾールー 3—オン 1， 1一ジォキシドを合成した。  1) According to the literature J. Heterocyclic Chem., 23, 1253—1.255 (1986), 4-nitro-2H—1,2-benzoisothiazol-3-one 1,1-dioxide was synthesized. did.
2) 1) で得た化合物を用いて実施例 14の方法に準じて合成を行い、 実施例 2 3の化合物を淡褐色固体として得た。 2) The compound of Example 23 was synthesized as a light brown solid using the compound obtained in 1) according to the method of Example 14.
(製造法 A)  (Production method A)
^-NMR (CDC 13) δ ： 1. 58 - 1. 95 (6H， m) ， 2. 08— 2. 18 (2H, m) , 3. 96 (lH， m) ， 4. 76 (2Η, s) , 6. 71 (1 H, s) , 7. 35 (1H， d, J = 7. 8Hz) ， 7. 43 ( 1 H， t, J = 7. 5Hz) , 7. 62 (1H， t， J = 7. 8Hz) , 7. 68 ( 1 H, t， J = 7. 8Hz) , 7. 88 (1H, d, J = 6. 9Hz) ， 7. 92 ( 1 H, d， J = 7. 8Hz) , 8. 65 ( 1 H, d, J = 7. 8Hz) 11. 96 (1 H, b r s) . ^ -NMR (CDC 1 3) δ : 1. 58 - 1. 95 (6H, m), 2. 08- 2. 18 (2H, m), 3. 96 (lH, m), 4. 76 (2Η , s), 6.71 (1 H, s), 7.35 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.43 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.62 (1H , T, J = 7.8Hz), 7.68 (1H, t, J = 7.8Hz), 7.88 (1H, d, J = 6.9Hz), 7.92 (1H, d, J = 7.8Hz), 8.65 (1H, d, J = 7.8Hz) 11.96 (1 H, brs).
ma s s : 382 (M+ 1) + 実施例 24 ma s s: 382 (M + 1) + Example 24
3- (3 _ォキソ—2, 3—ジヒドロー lJf—インダゾ一ルー 7—ィル） キノキ サリン一 2 (1 H) 一オン  3- (3_oxo-2,3-dihydro-lJf-indazo-1-yl 7-yl) quinoki sarin-1 (1H) one
1) ェチル [メトキシ （メチル） ァミノ] ォキソアセテート 1) Ethyl [methoxy (methyl) amino] oxoacetate
ェチルォキザリルクロリド 15. 2 g (92. 7mmo l) 及びN， 〇一ジメチ ルヒドロキシルァミン塩酸塩 9. 00 g (92. 3 mm o 1 ) を 0°Cにてクロ口 ホルム 180mlに加え、攪拌下トリエチルァミン 18. 6 g (184mm o 1 ) を反応液に徐々に加えた。 室温に昇温して 30分間攪拌後、 反応液にメタノール 30mlを加えた。 反応液を減圧濃縮して得られた残渣にテトラヒドロフランを 加え、 沈殿物を濾別した。 その濾液を濃縮後蒸留して、 標題化合物を淡黄色油状 物として 7. 47 gを得た。 Ethyloxalyl chloride (15.2 g, 92.7 mmol) and N, dimethylhydroxylamine hydrochloride (9.00 g, 92.3 mmo 1) were added at 0 ° C to 180 ml of chloroform at 0 ° C. And 18.6 g (184 mmo 1) of triethylamine was gradually added to the reaction solution with stirring. After heating to room temperature and stirring for 30 minutes, 30 ml of methanol was added to the reaction solution. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, tetrahydrofuran was added to the residue obtained, and the precipitate was separated by filtration. The filtrate was concentrated and distilled to obtain 7.47 g of the title compound as a pale yellow oil.
2) ェチル （2—フルオロー 3 _ョ一ドフエニル） ォキソアセテート 2) Ethyl (2-fluoro-3-hydroxyphenyl) oxoacetate
ジイソプロピルアミン 2. 88ml (20. Ommo 1 ) のテトラヒドロフラン 溶液 4 Omlに、 窒素雰囲気下攪拌しながら、 n_ブチルリチウム （1. 5Mへ キサン溶液、 13. 34ml) を一 78 °Cにて加え、 反応液をいつたん 0でまで 昇温した。 再び一 78 °Cに冷却後、 攪拌しながら、 1一フルオロー 2—ョードベ ンゼン 2. 34ml (20. Ommo 1 ) を反応液に徐々に加えた。 同温にて 1) で得られた化合物 3. 22 g (20. 0 mm o 1 ) のテトロヒドロフラン溶液 4 Omlを滴下し、 反応液を 1時間攪拌した。 反応液に酢酸及び飽和塩化アンモニ ゥム水溶液を加え、 酢酸ェチルにて抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 硫 酸マグネシウムで乾燥後濾過し、 そして、 濃縮した。 得られた残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー （へキサン一酢酸ェチル、 20 ： 1〜4 ： 1) で精製 し、 標題化合物を無色油状物として 2. O O gを得た。 3) 3- (2—フルオロー 3—ョ一ドフエニル） キノキサリン一 2 (1 H) 一才 To 4 Oml of a tetrahydrofuran solution of 2.88 ml (20.Ommo 1) of diisopropylamine, n_butyllithium (1.5 M hexane solution, 13.34 ml) was added at −78 ° C. while stirring under a nitrogen atmosphere. The reaction solution was heated up to 0 at once. After cooling again to 1 78 ° C, 2.34 ml (20. Ommo 1) of 1-fluoro-2-odobenzen was gradually added to the reaction solution with stirring. At the same temperature, 4 Oml of a solution of 3.22 g (20.0 mmol) of the compound obtained in 1) in tetrahydrofuran was added dropwise, and the reaction solution was stirred for 1 hour. Acetic acid and a saturated aqueous solution of ammonium chloride were added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated saline, dried over magnesium sulfate, filtered, and concentrated. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane monoacetate, 20: 1 to 4: 1) to give 2.00 g of the title compound as a colorless oil. 3) 3- (2-Fluoro-3-phenylphenyl) quinoxaline-1 (1 H) One year old
2) で得られた化合物 10 1 Omg (3. O Ommo l) 及び 1, 2—フエニレ ンジァミン 389mg (3. 6 Ommo 1 ) をェ夕ノ一ル 1 5mlに溶かし、 封 管中 120°Cにて反応液を 1 5時間加熱した。 反応液を 0 に冷却し、 沈殿物を 濾別しエタノールで洗浄した。 濾液を減圧下濃縮して、 標題化合物を無色固体と して 922mgを得た。 Dissolve 10 1 Omg (3.Ommol) and 389 mg (3.6 Ommo1) of 1,2-phenylenediamine (10) obtained in 2) in 15 ml of ethanol and place in a sealed tube at 120 ° C. The reaction was heated for 15 hours. The reaction solution was cooled to 0, and the precipitate was separated by filtration and washed with ethanol. The filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain 922 mg of the title compound as a colorless solid.
4) メチル 2—フルオロー 3— (3—ォキソ—3, 4—ジヒドロキノキサリン _2_ィル） ベンゾァ一ト 4) Methyl 2-fluoro-3- (3-oxo-3,4-dihydroquinoxaline_2_yl) benzoate
3) で得られた化合物 40 Omg (1. 09 mm o 1 ) のジメチルホルムアミド 2 Oml及びメタノール 8m 1の混合溶液に炭酸水素ナトリウム 275mg(3. 27mmo 1) を加えた後、 系内を窒素置換した。 窒素気流下、 室温で酢酸パラ ジゥム （I I) 49mg (0. 2181!11110 1) 及び1， 1—ビス （ジフエニル ホスフイノ） フエ口セン （DPPF) 12 lmg (0. 218mmo 1) を反応 液に加えた後、 系内を一酸化炭素で置換した。 反応液を 70°Cにて 17時間攪拌 した後、 室温に戻し、 セライト濾過した。 その濾液を減圧濃縮し得られた粗生成 物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン—酢酸ェチル、 5 : 1〜2 ： 1) にて精製し、 標題化合物を無色固体として 87 mgを得た。  To a mixed solution of 40 Omg (1.09 mmo1) of compound obtained in 3) in 2 Oml of dimethylformamide and 8 ml of methanol was added 275 mg of sodium hydrogencarbonate (3.27 mmo1), and the system was purged with nitrogen. did. At room temperature under a nitrogen stream, 49 mg (0.2181! 11110 1) of palladium acetate (II) and 12 lmg (0.2218 mmo 1) of 1,1-bis (diphenyl phosphino) phenecene (DPPF) were added to the reaction solution. After that, the inside of the system was replaced with carbon monoxide. After the reaction solution was stirred at 70 ° C. for 17 hours, it was returned to room temperature and filtered through celite. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and the resulting crude product was purified by silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate, 5: 1 to 2: 1) to obtain 87 mg of the title compound as a colorless solid.
5) 4) で得られた化合物 87mg及びヒドラジン 1水和物 0. 5mlをメタノ —ル 2mlに加え、 封管中 1 5 O にて反応液を 15時間攪拌した。 反応液を室 温に戻した後、 沈殿物を濾取し、 メタノールで洗浄して、 実施例 24の化合物を 黄色固体として 22mg得た。 5) 87 mg of the compound obtained in 4) and 0.5 ml of hydrazine monohydrate were added to 2 ml of methanol, and the reaction solution was stirred at 15 O in a sealed tube for 15 hours. After the reaction solution was returned to room temperature, the precipitate was collected by filtration and washed with methanol to obtain 22 mg of the compound of Example 24 as a yellow solid.
(製造法 B - 2 a)  (Production method B-2a)
XH-NMR (DMSO— d6) δ ： 7. 10-7. 1 9 ( 1 H, m) , 7. 30 —7. 41 (2H, m) , 7. 50 - 7. 60 (lH， m) ， 7. 85 (1H, d, J = 7. 8Hz) ， 8. 41 (1H， d, J = 7. 8Hz) ， 9. 1 9 (1 H, d, J = 7. 8Hz) , 10. 8 ( 1 H, b s) , 1 1. 9 ( 1 H, s) . ma s s : 279 (M+ 1) + 実施例 25 X H-NMR (DMSO—d 6 ) δ: 7.10-7. 19 (1 H, m), 7.30 — 7.41 (2H, m), 7.50-7.60 (lH, m), 7.85 (1H, d, J = 7.8Hz), 8.41 (1H, d, J = 7.8Hz), 9.19 (1H, d, J = 7.8Hz), 10.8 (1 H, bs), 1 1.9 (1 H, s). ma ss: 279 (M + 1) + Example 25
3- (2- (2—シクロへキセニル） _ 3—ォキソ一2， 3—ジヒドロー 1Ή~ インダゾール— 7—ィル) キノキサリン一 2 (1H) 一オン  3- (2- (2-cyclohexenyl) _3-oxo- 1,2,3-dihydro-1Ή- indazole-7-yl) quinoxaline-1 (1H) one
実施例 24で得られた化合物 （3— (3—ォキソ一 2, 3—ジヒドロ _lfiーィ ンダゾール—7—ィル） キノキサリン— 2 (1 H) 一オン） 10mg及び 3—ブ 口モシクロへキセン 3 Om 1をジメチルホルムアミド 1. Omlに加え、 封管中 150°Cにて反応液を 2時間攪拌した。 反応液を室温に戻した後、 濃縮し得られ た残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー （クロ口ホルム—メタノール、 9 ： 1) にて精製し、 実施例 25の化合物を黄色固体として 3. 3mg得た。 10 mg of the compound obtained in Example 24 (3- (3-oxo-1,2,3-dihydro_lfi-indazole-7-yl) quinoxaline-2 (1H) one) and 3-butacyclohexene 3 Om1 was added to 1. Oml of dimethylformamide, and the reaction solution was stirred at 150 ° C in a sealed tube for 2 hours. After returning the reaction solution to room temperature, the residue obtained by concentration was purified by thin-layer silica gel chromatography (form: methanol, 9: 1) to obtain 3.3 mg of the compound of Example 25 as a yellow solid. Was.
(製造法 B_2 a)  (Production method B_2a)
XH-NMR (CDC 13) δ ： 1. 70— 2. 38 (6H， m) ， 5. 28— 5. 38 (lH， m) ， 5. 80— 5. 90 ( 1 H, m) , 6. 23— 6. 35 (1 H， m) , 7. 25- 7. 62 (4H， m) ， 7. 77 (1H， d， J = 7. 8 Hz) , 8. 08 (1H， d, J = 7. 8Hz) ， 9. 20 ( 1 H， d， J = 7. 8Hz) 9. 79 (1H, s) , 10. 9 ( 1 H, b s) . X H-NMR (CDC 1 3 ) δ: 1. 70- 2. 38 (6H, m), 5. 28- 5. 38 (lH, m), 5. 80- 5. 90 (1 H, m) , 6.23—6.35 (1 H, m), 7.25-7.62 (4H, m), 7.77 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.08 (1H, m) d, J = 7.8Hz), 9.20 (1H, d, J = 7.8Hz) 9.79 (1H, s), 10.9 (1H, bs).
ma s s : 359 (M+ 1) + 以下の実施例 26及び実施例 27の化合物は実施例 25と同様にして合成した (製造法 B - 2 a) 。 実施例 26 mass: 359 (M + 1) + The following compounds of Example 26 and Example 27 were synthesized in the same manner as in Example 25 (Production method B-2a). Example 26
!H-NMR (DMSO— d6) d ： 3. 50 (3H, s) , 7. 20— 7. 61 (4Η， m) ， 7. 82 ( 1 Η, d, J = 7. 7Hz) , 8. 21 (1H， d, J = 7. 9Hz) ， 9. 12 (1H, d， J = 7. 9Hz) ， 10. 6 (1H, b s) ， 12. 7 (1H, b s) . ! H-NMR (DMSO- d 6 ) d: 3.50 (3H, s), 7.20—7.61 (4Η, m), 7.82 (1Η, d, J = 7.7 Hz), 8.21 (1H, d, J = 7.9 Hz), 9.12 (1H, d, J = 7.9 Hz), 10.6 (1H, bs), 12.7 (1H, bs).
ma s s : 293 (M+ 1) + 実施例 27 ma ss: 293 (M + 1) + Example 27
^-NMR (DMS〇—d6) δ ： 5. 2 1 (2H， s) , 7. 20— 7. 41 (8H， m) ， 7. 56-7. 61 (1H， m) , 7. 89 ( 1 H, d， 1=7. 8Hz) ， 8. 10 (1H, d, 1=7. 8Hz) , 9. 10 ( 1 H, d, J = 7. 8Hz) , 10. 6 (1H, s) , 12. 6 ( 1 H, b s) . ^ -NMR (DMS〇-d 6 ) δ: 5.21 (2H, s), 7.20—7.41 (8H, m), 7.56-7.61 (1H, m), 7. 89 (1H, d, 1 = 7.8Hz), 8.10 (1H, d, 1 = 7.8Hz), 9.10 (1H, d, J = 7.8Hz), 10.6 (1H , s), 12.6 (1 H, bs).
ma s s : 369 (M+ 1) + 実施例 28 ma s s: 369 (M + 1) + Example 28
3— （2—シクロペンチルー 3—ォキソ一 2， 3—ジヒドロ一 1， 2—ベンズィ ソチアゾール _ 7 _ィル） キノキサリン— 2 (1H) —オン  3- (2-cyclopentyl-3-oxo-1,2,3-dihydro-1,2-benzisothiazole_7_yl) quinoxaline-2 (1H) -one
1) 3— (2—フルオロー 3 _ョ一ドフエニル） ー1一 [ (2— (トリメチルシ リル） エトキシメチル) ] キノキサリン— 2 (1H) 一オン  1) 3- (2-Fluoro-3-hydroxyphenyl) -1-[(2- (trimethylsilyl) ethoxymethyl)] quinoxaline-2 (1H) one
実施例 24— 3 )で得られた化合物 ( 3- (2—フルオロー 3—ョ一ドフエニル) キノキサリン一 2 (1H) —オン） 50mg (0. 137mmo 1 )及び 2—ト リメチルシリルエトキシメチルクロリド 48m 1 (0. 274mmo 1 ) のテ卜 ラヒドロフラン（4ml)溶液に、 0°Cにて水素化ナトリウム 8. Omg (60%、 0. 266mmo 1) を加え、 反応液を室温に昇温後、 2時間攪拌した。 その反 応液を濃縮した後、薄層シリカゲルクロマトグラフィー（へキサン—酢酸ェチル、 10 : 1) にて精製し、 標題化合物を無色油状物として 68mgを得た。 Compound obtained in Example 24-3) (3- (2-fluoro-3-iodophenyl) quinoxaline-1-2 (1H) -one) 50 mg (0.137 mmo 1) and 2-trimethylsilylethoxymethyl chloride To a solution of 48m 1 (0.274mmo 1) in tetrahydrofuran (4ml) at 0 ° C was added 8.Omg (60%, 0.266mmo 1) of sodium hydride, and after the reaction solution was warmed to room temperature, Stir for 2 hours. After concentrating the reaction solution, it was purified by thin-layer silica gel chromatography (hexane-ethyl acetate, 10: 1) to obtain 68 mg of the title compound as a colorless oil.
2) メチル 2—フルオロー 3— [3—ォキソ一 4一 (2- (トリメチルシリル) エトキシメチル） —3， 4ージヒドロキノキサリンー 2—ィル] ベンゾアート 1) で得られた化合物 7 Omg (0. 137mmo 1 ) のジメチルホルムアミド 0. 7ml及びメタノール 0. 7m 1の混合溶液に炭酸水素ナトリウム 34m g (0. 41 lmmo 1) を加えた後、 系内を窒素置換した。 窒素気流下、 室温で 酢酸パラジウム （I I) 6. Omg (0. 027mmo 1) 及び DPPF 15m g (0. 027mmo 1) を反応液に加えた後、 系内を一酸化炭素で置換した。 反応液を 70°Cにて 2時間攪拌した後、 室温に戻し、 減圧濃縮して得られた粗生 成物を薄層シリカゲルクロマトグラフィー （へキサン—酢酸ェチル、 1 ： 1) に て精製し標題化合物を無色油状物として 49 mgを得た。 2) Methyl 2-fluoro-3- [3-oxo-1-41- (2- (trimethylsilyl) ethoxymethyl) -3,4-dihydroquinoxaline-2-yl] benzoate 1) Compound obtained in 7) 7 Omg (0 After adding 34 mg (0.41 lmmo 1) of sodium hydrogen carbonate to a mixed solution of 0.7 ml of 137 mmo 1) dimethylformamide and 0.7 ml of methanol, the system was purged with nitrogen. At room temperature under a nitrogen stream, 6.Omg (0.027 mmo 1) of palladium (II) acetate and 15 mg (0.027 mmo 1) of DPPF were added to the reaction solution, and the system was replaced with carbon monoxide. The reaction mixture was stirred at 70 ° C for 2 hours, returned to room temperature, and concentrated under reduced pressure. The resulting crude product was subjected to thin-layer silica gel chromatography (hexane-ethyl acetate, 1: 1). Purification gave 49 mg of the title compound as a colorless oil.
3) メチル 2一べンジルチオ一 3一 [3—ォキソ一4— (2- (トリメチルシ リル） エトキシメチル） —3， 4ージヒドロキノキサリン一 2—ィル] ベンゾァ ^Jl 3) Methyl 2-benzylthio-3-1- [3-oxo-14- (2- (trimethylsilyl) ethoxymethyl) -3,4-dihydroquinoxaline-12-yl] benzoa ^ Jl
ベンジルメルカブタン 142m 1 (1. 2 lmmo 1 ) をジメチルホルムアミド 3mlに溶解し、 室温にて t—ブトキシカリウム 136mg (1. 2 lmmo 1) を加えて反応液を 5分間攪拌した。反応液に 2 )で得られた化合物 259mg (0. 604mmo 1 ) のジメチルホルムアミド （1ml) 溶液を加え、 10 にて 反応液を 2時間攪拌した。 室温に戻した後、 反応液を減圧濃縮し、 薄層シリカゲ ルクロマトグラフィーにて精製し、 標題化合物を無色油状物として 114mgを 得た。 Benzyl mercaptan 142m 1 (1.2 lmmo 1) was dissolved in 3 ml of dimethylformamide, 136 mg (1.2 lmmo 1) of potassium t-butoxide was added at room temperature, and the reaction solution was stirred for 5 minutes. A solution of 259 mg (0.604 mmol) of the compound obtained in 2) in dimethylformamide (1 ml) was added to the reaction mixture, and the mixture was stirred at 10 for 2 hours. After returning to room temperature, the reaction solution was concentrated under reduced pressure and purified by thin-layer silica gel chromatography to obtain 114 mg of the title compound as a colorless oil.
4) 2—ベンジルチオ— 3— [3—ォキソ一 4一 (2- (トリメチルシリル) ェ トキシメチル) —3， 4ージヒドロキノキサリンー 2—ィル] —N—シクロペン チルベンズアミド 4) 2-Benzylthio-3- [3-oxo-1- (2- (trimethylsilyl) ethoxymethyl) -3,4-dihydroquinoxaline-2-yl] —N-cyclopentylbenzamide
3) で得られた化合物を定法により加水分解して得られたカルボン酸誘導体 10 9mg (0. 21 Ommo 1 ) 、 シクロペンチルァミン 63ml (0. 630m mo l) 、 及び 4ージメチルァミノピリジン （DMAP) 77mg (0. 630 mmo 1) のクロ口ホルム （1ml) 溶液に、 1— ( 3—ジメチルァミノプロピ ル） 一 3—ェチルカルポジイミド 塩酸塩（EDC I) 12 lmg (0. 630m mo 1) を加え、 室温にて反応液を 2日間攪拌した。 反応液を濃縮後薄層シリカ ゲルクロマトグラフィー （へキサン一酢酸ェチル、 1 ： 2) で精製して、 標題化 合物を淡黄色油状物として 97mg得た。  3) 10 9 mg (0.21 Ommo 1) of a carboxylic acid derivative obtained by hydrolyzing the compound obtained in 3) by a conventional method, 63 ml of cyclopentylamine (0.630 mmol), and 4-dimethylaminopyridine ( DMAP) In a solution of 77 mg (0.630 mmo 1) of chloroform (1 ml) in 1 mL of 1- (3-dimethylaminopropyl) -13-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDC I) 12 lmg (0.630 m0) mo 1) was added, and the reaction solution was stirred at room temperature for 2 days. The reaction solution was concentrated and purified by thin-layer silica gel chromatography (hexane monoacetate, 1: 2) to give 97 mg of the title compound as a pale yellow oil.
5) 2—べンジルスルフィ二ルー 3— [3—ォキソ一 4一 (2- (トリメチルシ リル） エトキシメチル） 一 3， 4ージヒドロキノキサリン一 2—ィル] —N—シ 5) 2-benzylsulfinyl 3- [3-oxo-1- (2- (trimethylsilyl) ethoxymethyl) -1,3,4-dihydroquinoxaline-1-yl] —N-cy
4) で得られた化合物 97mg (0. 166 mmo 1) のクロ口ホルム （3ml) 溶液に室温にて m—クロ口過安息香酸 （MCPB A) 29mg (0. 166mm o 1) を加え、 反応液を 1. 5時間攪拌した。 その反応液を濃縮後、 薄層シリカ ゲルクロマトグラフィー （へキサン—酢酸ェチル、 1 ： 2、 で精製して、 標題化 合物を淡黄色油状物として 85mg得た 97 mg (0.166 mmo 1) of the compound obtained in 4) To the solution was added 29 mg (0.166 mmol) of m-chloroperbenzoic acid (MCPB A) at room temperature, and the reaction solution was stirred for 1.5 hours. The reaction mixture was concentrated and purified by thin-layer silica gel chromatography (hexane-ethyl acetate, 1: 2, to give 85 mg of the title compound as a pale yellow oil.
6) 3— (2—シクロペンチル—3—ォキソ一2， 3—ジヒドロ一 1， 2—ベン ズイソチアゾール—7—ィル) —1— [2— （トリメチルシリル） エトキシメチ ル] キノキサリン— 2 (1H) —オン 6) 3- (2-cyclopentyl-3-oxo-1,2,3-dihydro-1,2-benzisothiazole-7-yl) —1— [2- (trimethylsilyl) ethoxymethyl] quinoxaline—2 (1H ) — ON
5) で得られた化合物 5 Omg (0. 083mmo 1 ) のクロ口ホルム （2ml) 溶液に、 — 78°Cにて無水トリクロ口酢酸 17m 1 (0. 091 mm o 1 ) を加 え、 5分間攪拌後室温に戻した。 その反応液を濃縮後、 薄層シリカゲルクロマト グラフィー （へキサン一酢酸ェチル、 1 ： 2) で精製して、 標題化合物を黄色油 状物として 35mg得た。 7) 6) で得られた化合物 2 Omg (0. 041 mm o 1 ) に 4N塩酸ジォキサ ン溶液を加え、 10 otにて反応液を 1時間攪拌した。 その反応液を室温に戻し た後、 減圧濃縮し、 残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー （クロ口ホルム一 メタノール、 19 : 1) で精製し、 実施例 28の化合物を黄色固体として 1 lm g得た。  To a solution of 5 Omg (0.083 mmo 1) of compound 5 obtained in 5) in chloroform (2 ml) was added-17 m 1 (0.091 mm o 1) of trichloroanhydride anhydride at -78 ° C, and 5 After stirring for minutes, the temperature was returned to room temperature. The reaction mixture was concentrated and purified by thin-layer silica gel chromatography (ethyl hexane monoacetate, 1: 2) to give 35 mg of the title compound as a yellow oil. 7) To the compound 2 Omg (0.041 mmol) obtained in 6) was added a 4N dioxane hydrochloride solution, and the reaction solution was stirred at 10 ot for 1 hour. After the temperature of the reaction solution was returned to room temperature, the solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by thin-layer silica gel chromatography (form: methanol in methanol: 19: 1) to obtain 1 lm of the compound of Example 28 as a yellow solid. .
(製造法 B— 1) (Production method B-1)
— NMR (DMSO - d6) 6 ： 1. 60— 2. 20 (8H, m) ， 4. 78 -4. 90 (1H, m) ， 7. 38- 7. 44 (2H， m) ， 7. 55— 7. 7 0 (2H, m) ， 8. 00-8. 10 (2H, m) , 9. 58 (1H， d d, J =7. 8Hz， 1. lHz) ， 12. 9 (1H, b s) . - NMR (DMSO - d 6) 6:. 1. 60- 2. 20 (8H, m), 4. 78 -4 90 (1H, m), 7. 38- 7. 44 (2H, m), 7 55—7.70 (2H, m), 8.00-8.10 (2H, m), 9.58 (1H, dd, J = 7.8 Hz, 1. lHz), 12.9 (1H , bs).
ma s s ： 364 (M+ 1) + 以下の実施例 29から実施例 39の化合物は、 実施例 28の方法 （製造法 B— 1) に準じて合成した。 実施例 29 m ss: 364 (M + 1) + The following compounds of Examples 29 to 39 were synthesized according to the method of Example 28 (Production method B-1). Example 29
ma s s ： 338 (M+ 1) 実施例 30 ma s s: 338 (M + 1) Example 30
ma s s ： 390 (M+ 1) + 実施例 31 ma s s: 390 (M + 1) + Example 31
ma s s ： 352 (M+ 1) + 実施例 32 ma s s: 352 (M + 1) + Example 32
ma s s ： 387 (M+ 1) + 実施例 33 ma s s: 387 (M + 1) + Example 33
ma s s ： 368 (M+ 1 ) + 実施例 34 ma s s: 368 (M + 1) + Example 34
ma s s ： 396 (M+ 1) + 実施例 35 ma s s: 396 (M + 1) + Example 35
ma s s ： 410 (M+ 1) + 実施例 36 ma s s: 410 (M + 1) + Example 36
ma s s ： 393 (M+ 1) + 実施例 37 ma s s: 393 (M + 1) + Example 37
ma s s ： 426 (M+ 1) + 実施例 38 ma s s: 426 (M + 1) + Example 38
ma s s ： 378 (M+ 1) + 実施例 39 ma ss: 378 (M + 1) + Example 39
ma s s ： 366 (M+ 1) + 実施例 40 ma s s: 366 (M + 1) + Example 40
3 - (2—シクロペンチルー 3—ォキソ一 2， 3—ジヒドロー 1， 2—べンズィ ソキサゾール—7—ィル） キノキサリン一 2 (1H) —オン  3- (2-cyclopentyl-3-oxo-1,2,3-dihydro-1,2-benzisoxazole-7-yl) quinoxaline-1 2 (1H) -one
1) N—シクロペンチルー O— t e r t—ブチルジメチルシリルヒドロキシルァ ミン  1) N-cyclopentyl-O-tert-butyldimethylsilylhydroxylamine
N—シクロペンチルヒドロキシルァミン 65 Omg (6. 43 mm o 1 ) のジメ チルホルムアミド溶液 （10ml) にイミダゾール 882mg及び t e r t—ブ チルジメチルシリルクロリド 903mgを加え、 室温にて反応液を 3時間攪拌し た。 その反応液に酢酸ェチル及びへキサンを加え希釈した後、 有機層を水及び飽 和食塩水にて洗浄した。 有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、 濾別した後、 減圧 濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン一 酢酸ェチル、 20 ： 1〜10 ： 1) にて精製し、 標題化合物を無色油状物として 722mgを得た。 To a solution of N-cyclopentylhydroxylamine 65 Omg (6.43 mmo 1) in dimethylformamide (10 ml), 882 mg of imidazole and 903 mg of tert-butyldimethylsilyl chloride were added, and the reaction solution was stirred at room temperature for 3 hours. . After the reaction mixture was diluted with ethyl acetate and hexane, the organic layer was washed with water and saturated saline. The organic layer was dried over magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The resulting crude product was purified by silica gel column chromatography (hexane monoethyl acetate, 20: 1 to 10: 1), 722 mg of the compound was obtained as a colorless oil.
2) 2—フルオロー 3— [3—ォキソ _4_ (2— (トリメチルシリル) ェトキ シメチル） 一 3， 4—ジヒドロキノキサリン— 2—ィル] 安息香酸 2) 2-Fluoro-3- [3-oxo_4_ (2- (trimethylsilyl) ethoxymethyl) 1,3,4-dihydroquinoxaline-2-yl] benzoic acid
実施例 28の 2) で得られた化合物 （メチル 2—フルオロー 3— [3—ォキソ 一 4— (2- (トリメチルシリル) エトキシメチル） -3, 4ージヒドロキノキ サリン一 2—ィル] ベンゾァ一卜) 283mgのメタノール溶液 （2ml) に 5 ΝτΚ酸化ナトリゥム溶液 0. 5 Omlを加え、室温にて反応液を 2時間攪拌した。 反応液に 5 N塩酸を加えクロ口ホルムで抽出した。 有機層を硫酸マグネシウムで 乾燥し、 濾別し、 そして、 減圧濃縮して、 標題化合物を粗生成物として 285m gを得て、 精製することなく次の反応に使用した。 Compound obtained in 2) of Example 28 (methyl 2-fluoro-3- [3-oxo-14- (2- (trimethylsilyl) ethoxymethyl) -3,4-dihydroquinoxaline-1-yl] benzoate) To a solution of 283 mg of methanol (2 ml) was added 0.5 Oml of sodium oxidized solution of 0.5 mM, and the reaction solution was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was added with 5 N hydrochloric acid and extracted with chloroform. The organic layer was dried over magnesium sulfate, separated by filtration, and concentrated under reduced pressure to obtain 285 mg of the title compound as a crude product, which was used for the next reaction without purification.
3) 2—フルオロー 3— [3—ォキソ一 4一 _ (2— (トリメチルシリル） ェトキ シメチル） —3, 4—ジヒドロキノキサリン一 2—ィル] —N—シクロペンチル 3) 2-Fluoro-3- [3-oxo-1-41- (2- (trimethylsilyl) ethoxy] Cimethyl) —3,4-dihydroquinoxaline-1-yl] —N-cyclopentyl
2) で得られた化合物 283 mg (0. 688 mmo 1 ) のクロ口ホルム溶液に、 卜リエチルァミン 30 Om 1及び 1) で得られた化合物 176mg (0. 817 mmo 1) を加えた後、 攪拌しながら 2—クロ口— 1， 3—ジメチルイミダゾリ ニゥムクロリド 19 lmgを反応液に加え室温にて 12時間攪拌した。 反応液を クロロホルムで希釈後、 有機層を 1 N塩酸及び炭酸水素ナトリゥム水溶液で洗浄 し、 硫酸マグネシウムで乾燥し、 濾別し、 そして、 減圧濃縮した。 残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン一酢酸ェチル、 4 : 1) にて精製し、 標題化合物を無色油状物として 234mgを得た。 To a solution of 283 mg (0.688 mmo 1) of the compound obtained in 2) in chloroform, add 176 mg (0.817 mmo 1) of triethylamine 30 Om 1 and the compound obtained in 1), and then stir. While stirring, 19 lmg of 2-chloro-1,3-dimethylimidazolidinyl chloride was added to the reaction solution, and the mixture was stirred at room temperature for 12 hours. After diluting the reaction solution with chloroform, the organic layer was washed with 1 N hydrochloric acid and an aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, dried over magnesium sulfate, separated by filtration, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane monoethyl acetate, 4: 1) to obtain 234 mg of the title compound as a colorless oil.
4) 2—フルオロー 3— [3—ォキソ—4一 (2- (トリメチルシリル） ェトキ シメチル） —3, 4—ジヒドロキノキサリン— 2—ィル] 一 N—シクロペンチル ベンゾヒドロキサアミド 4) 2-Fluoro-3- [3-oxo-4-1 (2- (trimethylsilyl) ethoxymethyl) -3,4-dihydroquinoxaline-2-yl] 1-N-cyclopentyl benzohydroxamide
3) で得られた化合物 23 Omgのテトラヒドロフラン溶液 （5ml) に 1. 0 Mのテトラプチルアンモニゥム フロリド（TBAF)テトラヒドロフラン溶液 0. 5 Omlを加え、 室温にて反応液を 1時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルで希釈 し、 有機層を水及び飽和塩化アンモニゥム水溶液で洗浄し、 硫酸マグネシウムに て乾燥し、 濾別して、 そして、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー （へキサン一酢酸ェチル、 4 ： 1〜1 ： 1) にて精製し、 標題化合物 を無色油状物として 18 Omgを得た。  To a solution of 23 Omg of the compound obtained in 3) (5 ml) in tetrahydrofuran (5 ml) was added 0.5 Oml of a 1.0 M tetrabutylammonium fluoride (TBAF) solution in tetrahydrofuran, and the reaction solution was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction solution was diluted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with water and a saturated aqueous solution of ammonium chloride, dried over magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl hexane monoacetate, 4: 1 to 1: 1) to give 18 Omg of the title compound as a colorless oil.
5) 4) で得られた化合物 41. Omg (82. 4mmo 1 ) のジメチルホルム アミド溶液 （1· Om 1 ) に t e r t—ブトキシカリウム 27. 6mgを加え、 80 にて反応液を 30分攪拌した。 反応液を室温に戻した後、 酢酸ェチル及び へキサンを加えて希釈し、 有機層を水及び塩化アンモニゥム水溶液にて洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥し、 濾別し、 そして、 減圧濃縮した。 得られた残渣をジ クロロメタン 1. Omlに溶解し、 トリフルォロ酢酸 (TFA) 0. 50mlを 加え攪拌した。 反応液を減圧濃縮して得られた残渣に水を加え、 得られた沈殿物 を濾取し、 エーテルにて洗浄して実施例 40の化合物を黄色固体として 32mg 得た。 5) 27.6 mg of potassium tert-butoxy was added to a solution of the compound 41.Omg (82.4 mmo 1) obtained in 4) in dimethylformamide (1 · Om 1), and the reaction solution was stirred at 80 for 30 minutes. . After returning the reaction solution to room temperature, ethyl acetate and hexane were added for dilution, and the organic layer was washed with water and an aqueous solution of ammonium chloride, dried over magnesium sulfate, separated by filtration, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was dissolved in 1.0 ml of dichloromethane, and 0.50 ml of trifluoroacetic acid (TFA) was added thereto, followed by stirring. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and water was added to the residue obtained. Was collected by filtration and washed with ether to obtain 32 mg of the compound of Example 40 as a yellow solid.
(製造法 B— 3)  (Production method B-3)
XH-NMR (CDC 13) <5 : 1. 67— 1. 7 1 (2H， m) , 1. 87— 2. 12 (6H, m) , 5. 05-5. 13 ( 1 Η, m) , 7. 33 -7. 49 (3 Η, m) , 7. 6 1 (1Η, t, J = 8. 5Ηζ) ， 7. 94— 8. 0 1 (2Η， m) ， 8. 50 (1Η, t, J = 7. 5Hz) . X H-NMR (CDC 1 3 ) <5:. 1. 67- 1. 7 1 (2H, m), 1. 87- 2. 12 (6H, m), 5. 05-5 13 (1 Η, m), 7.33 -7.49 (33, m), 7.6 1 (1Η, t, J = 8.5Ηζ), 7.94—8.01 (2Η, m), 8.50 (1Η, t, J = 7.5Hz).
ma s s : 348 (M+ 1) + ma s s: 348 (M + 1) +
実施例 41 Example 41
3— (2 _ベンジルー 1—ォキソ一 2, 3—ジヒドロー 1 H "—イソインド一ルー 4一ィル） キノキサリンー2 (1H) 一オン  3- (2-benzyl-1-oxo-1,2,3-dihydro-1H "-isoindole-1-yl) quinoxaline-2 (1H) one
1) 2—フルオロー 3— [3—ォキソ—4— (2- (トリメチルシリル) ェトキ シメチル） —3， 4—ジヒドロキノキサリン _2_ィル] 安息香酸 1) 2-Fluoro-3- [3-oxo-4- (2- (trimethylsilyl) ethoxymethyl) -3,4-dihydroquinoxaline_2_yl] benzoic acid
実施例 28— 2) で得られた化合物 （メチル 2—フルオロー 3— [3—ォキソ -4- (2 - (卜リメチルシリル) エトキシメチル) -3, 4ージヒドロキノキ サリン一 2—ィル] ベンゾアート) 1. 00 g (2. 33mmo 1 ) をメタノ一 ル 1 Oml—テトラヒドロフラン 1 Om l混合溶媒に溶かした後、 反応液に室温 にて 1 Nz酸化ナトリゥム水溶液 1 Omlを加え、 反応液を同温度で 2時間攪拌 した。 反応液を 1N塩酸で中和しクロ口ホルムで抽出し、 有機層を水及び飽和食 塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濾別後減圧濃縮して、 標題化合 物を無色固体として 967mg得た。 Compound obtained in Example 28-2) (methyl 2-fluoro-3- [3-oxo-4- (2- (trimethylsilyl) ethoxymethyl) -3,4-dihydroquinoxaline-1-yl] benzoate) After dissolving 1.00 g (2.33 mmo 1) in a mixed solvent of methanol 1 Oml-tetrahydrofuran 1 Oml, 1 Nz aqueous sodium oxide solution 1 Oml was added to the reaction mixture at room temperature, and the reaction mixture was heated at the same temperature. The mixture was stirred for 2 hours. The reaction solution was neutralized with 1N hydrochloric acid and extracted with chloroform.The organic layer was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to give the title compound as a colorless solid. 967 mg was obtained.
2) ェチル N—ベンジル一 N— [2—フ レオロー 3— （3—ォキソ一4一 (2 一 (トリメチルシリル) エトキシメチル） 一 3, 4—ジヒドロキノキサリン— 2 —ィル） ベンゾィル] ァミノアセテート 2) Ethyl N-benzyl-1-N- [2-fluoro-14- (3-oxo-14- (21- (trimethylsilyl) ethoxymethyl) -1,3-dihydroquinoxaline-2--2-yl) benzoyl] aminoacetate
1) で得られた化合物 10 Omg (0. 24 lmmo 1 ) のクロ口ホルム溶液 1 m 1に、 N—ベンジルグリシンェチルエステル 50m 1 (0. 265mmo l) 、 トリェチルァミン 10 lm 1 (0. 723mmo 1 ) 及びジメチルクロロイミダ ゾリゥムクロリド 49mg (0. 289mmo 1 ) のクロ口ホルム溶液 1 m 1を 室温にて加え、 反応液を同温度で 1時間攪拌した。 反応液を濃縮後、 得られた残 渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー （へキサン一酢酸ェチル、 1 ： 1) にて 精製し、 標題化合物を淡黄色油状物として 115mgを得た。 Solution of 10 Omg (0.24 lmmo 1) of compound obtained in 1) In m1, 1 ml of a solution of N-benzylglycineethyl ester 50 ml (0.265 mmol), 10 lm 1 of triethylamine (0.723 mmol) 1 and 49 mg of dimethylchloroimidazolide chloride (0.289 mmol) 1 1 was added at room temperature, and the reaction solution was stirred at the same temperature for 1 hour. After concentrating the reaction solution, the obtained residue was purified by silica gel thin layer chromatography (hexane monoethyl acetate, 1: 1) to obtain 115 mg of the title compound as a pale yellow oil.
3) ェチル 2 _ベンジルー 3—ォキソ一 7— (3—ォキソ一 4— [2— (トリ メチルシリル) エトキシメチル] —3， 4—ジヒドロキノキサリン— 2 _ィル） イソインドリン一 1—カルポキシラート 3) Ethyl 2 benzyl-3 oxo 7- (3-oxo 4- 4- [2- (trimethylsilyl) ethoxymethyl] -3,4-dihydroquinoxaline-2-yl) isoindoline 1-carboxylate
2) で得られた化合物 25mg (0. 0424mmo 1 ) のテトラヒドロフラン 溶液 lmlにアルゴン気流下リチウムビス （トリメチルシリル） アミドー 1. 0 Mテトラヒドロフラン溶液 212ml (0. 212mmo 1 ) を室温にて加え、 反応液を同温度で 5分間攙拌した。 反応液に酢酸を加えた後減圧濃縮し、 残渣を シリカゲル薄層クロマトグラフィー （へキサン一酢酸ェチル、 1 : 1) にて精製 し、 標題化合物を淡黄色アモルファスとして 18mgを得た。  To 1 ml of a tetrahydrofuran solution of 25 mg (0.0424 mmo 1) of the compound obtained in 2), 212 ml (0.212 mmo 1) of a 1.0 M tetrahydrofuran solution of lithium bis (trimethylsilyl) amide-1.0 M was added at room temperature under an argon stream. The mixture was stirred at the same temperature for 5 minutes. After adding acetic acid to the reaction solution, the mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel thin-layer chromatography (hexane monoacetate, 1: 1) to obtain 18 mg of the title compound as a pale yellow amorphous.
4) 3) で得られた化合物 18mgをメタノール lm 1—テトロヒドロフラン 1 ml混合溶媒に溶かし、 反応液に室温にて 1N水酸化ナトリウム溶液 lmlを加 え、 反応液を同温度で 1時間攙拌した。 反応液を 1N塩酸で中和後クロ口ホルム で抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥し、 そして、 濾過した後濃縮して、淡黄色油状物を得た。精製することなく、 この油状物を 4. 0M塩化水素—ジォキサン溶液に溶かし、反応液を 100°Cにて 1時間攪拌した。 減圧濃縮後得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー （へキサンー酢酸 エヂル、 1 ： 1) にて精製し、 実施例 41の化合物を白色固体として 1 lmg得 た。 4) Dissolve 18 mg of the compound obtained in 3) in 1 ml of methanol lm 1-tetrohydrofuran mixed solvent, add 1 ml of 1N sodium hydroxide solution to the reaction solution at room temperature, and allow the reaction solution to stand at the same temperature for 1 hour. Stirred. The reaction solution was neutralized with 1N hydrochloric acid and extracted with chloroform. The organic layer was washed with brine, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated to give a pale yellow oil. Without purification, this oil was dissolved in a 4.0 M hydrogen chloride-dioxane solution, and the reaction solution was stirred at 100 ° C. for 1 hour. The residue obtained after concentration under reduced pressure was purified by silica gel thin-layer chromatography (hexane-ethyl acetate, 1: 1) to obtain 1 lmg of the compound of Example 41 as a white solid.
(製造法 B - 4)  (Production method B-4)
一 NMR (DMS〇—d6) δ ： 4. 72 (2H， s) ， 4. 76 (2H, s) ， 7. 21-7. 40 (7H， m) ， 7. 50— 7. 90 (4H， m) ， 8. 55 (1H, d, 1 = 7. 6Hz) , 12. 6 ( 1 H, s) NMR (DMS〇-d 6 ) δ: 4.72 (2H, s), 4.76 (2H, s), 7.21-7.40 (7H, m), 7.50-7.90 ( 4H, m), 8.55 (1H, d, 1 = 7.6Hz), 12.6 (1H, s)
ma s s : 368 (M+ 1) + 以下の実施例 42から実施例 55の化合物は、 実施例 41の製法 （製造法 B 4) に準じて合成した。 mass: 368 (M + 1) + The following compounds of Examples 42 to 55 were synthesized according to the production method of Example 41 (Production method B4).
実施例 42 Example 42
ma s s ： 334 (M+ 1) + 実施例 43 ma s s: 334 (M + 1) + Example 43
ma s s ： 334 (M+ 1) + 実施例 44 ma s s: 334 (M + 1) + Example 44
ma s s ： 348 (M+ 1) + 実施例 45 ma s s: 348 (M + 1) + Example 45
ma s s ： 348 (M+ 1) + 実施例 46 ma s s: 348 (M + 1) + Example 46
ma s s ： 336 (M+ 1) + 実施例 47 ma s s: 336 (M + 1) + Example 47
ma s s ： 334 (M+ 1) + 実施例 48 ma ss: 334 (M + 1) + Example 48
ma s s ： 348 (M+ 1) + 実施例 49 ma s s: 348 (M + 1) + Example 49
ma s s ： 348 (M+ 1) + 実施例 50 ma ss: 348 (M + 1) + Example 50
ma s s ： 348 (M+ 1) + 実施例 51 ma ss: 348 (M + 1) + Example 51
ma s s : 318 (M+ 1) + 実施例 52 ma s s: 318 (M + 1) + Example 52
ma s s ： 332 (M+ 1) + 実施例 53 ma s s: 332 (M + 1) + Example 53
ma s s ： 320 (M+ 1) + 実施例 54 ma s s: 320 (M + 1) + Example 54
ma s s ： 369 (M+ 1) + 実施例 55 ma s s: 369 (M + 1) + Example 55
ma s s ： 391 (M+ 1) + 以下の実施例 56から実施例 59の化合物は、 実施例 28の方法 （製造法 B - 1) に準じて合成した。 mass: 391 (M + 1) + The following compounds of Examples 56 to 59 were synthesized according to the method of Example 28 (Production method B-1).
実施例 56 Example 56
'H-NMR (DMS〇— d6) δ ： 1. 20 (2Η, m) ， 1. 79 (4H, m) 2. 20 (1H， m) , 2. 40 (1 H, m) , 3. 79 (2H, d, J = 5. 6Hz) , 4. 97 ( 1 H, t， J = 5. 6Hz) ， 7. 39— 7. 46 (2H, m) ， 7. 59 - 7. 66 (2H， m) , 8. 00 - 8. 03 (2H, m) , 9. 56 (1H， m) , 12. 76 (1 H, s) 'H-NMR (DMS〇— d 6 ) δ: 1.20 (2Η, m), 1.79 (4H, m) 2.20 (1H, m), 2.40 (1 H, m), 3 79 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.97 (1 H, t, J = 5.6 Hz), 7.39—7.46 (2H, m), 7.59-7.66 (2H, m), 8.00-8.03 (2H, m), 9.56 (1H, m), 12.76 (1 H, s)
ma s s : 394 (M+ 1) + 実施例 57 ma ss: 394 (M + 1) + Example 57
XH-NMR (DMSO— d6) δ ： 1. 20 - 1. 58 (1 OH, m) , 3. 8 1 (2H， s) ， 4. 79 (1H， s) , 7. 40- 7. 46 (2H， m) ， 7. 59 - 7. 67 (2H, m) , 8. 07— 9. 00 (2H， m) ， 9. 57 (1 H， dd， J = 1. 0Hz, 7. 5Hz) , 12. 84 ( 1 H, b r s) ma s s : 408 (M+ 1) + 実施例 58 X H-NMR (DMSO-d 6 ) δ: 1.20-1.58 (1 OH, m), 3.81 (2H, s), 4.79 (1H, s), 7.40-7 46 (2H, m), 7.59-7.67 (2H, m), 8.07—9.00 (2H, m), 9.57 (1 H, dd, J = 1.0 Hz, 7 .5Hz), 12.84 (1H, brs) mass: 408 (M + 1) + Example 58
^-NMR (DMSO— d 6) d ： 1. 31— 1. 42 (2H, m) , 1. 86 -2. 00 (6H， m) , 3. 60 ( 1 H, m) ， 4. 29 ( 1 H， m) ， 4. 63 (1H, m) ， 7. 38— 7. 44 (2H， m) ， 7. 61 (1H, m) , 7. 65 (1H， t， J = 7. 5Hz) ， 8. 06 ( 1 H, dd， J = l. 5H z, 7. 5Hz) , 8. 17 (1H, dd， J = l. 0Hz, 8. 1Hz) , 9. 59 (1H, d d, J = l. 5Hz, 7. 5Hz) ， 12. 80 (1H, b r s) ma s s : 394 (M+ 1) + 実施例 59 ^ -NMR (DMSO—d 6 ) d: 1.31—1.42 (2H, m), 1.86 -2.00 (6H, m), 3.60 (1H, m), 4.29 (1H, m), 4.63 (1H, m), 7.38—7.44 (2H, m), 7.61 (1H, m), 7.65 (1H, t, J = 7. 5 Hz), 8.06 (1H, dd, J = l.5Hz, 7.5Hz), 8.17 (1H, dd, J = l. 0Hz, 8.1Hz), 9.59 (1H, dd) , J = l. 5Hz, 7.5Hz), 12.80 (1H, brs) ma ss: 394 (M + 1) + Example 59
^-NM (DMSO - d6) 6 1. 29- 1. 47 (3H， m) ， 1. 70 - 1 - 86 (2H, m) , 2. 03 (1H, m) , 3. 95 ( 1 H, m) , 4. 19 (lH， m) , 4. 83 (lH， m) , 7. 39 - 7. 45 (2H, m) ， 7. 61 (1H, m) ， 7. 65 (1H， t, J = 8. 1Hz) , 8. 06 (1 H, dd， J = 1. 0Hz， 7. 5Hz) , 8. 17 (1H, d d, J = 1. 0 Hz, 8. 1Hz) ， 9. 60 (1H， d d, J = 1. 0Hz, 8. 1 Hz) ， 12. 81 (1H, b r s) ^ -NM (DMSO-d 6 ) 6 1.29-1.47 (3H, m), 1.70-1-86 (2H, m), 2.03 (1H, m), 3.95 (1 H, m), 4.19 (lH, m), 4.83 (lH, m), 7.39-7.45 (2H, m), 7.61 (1H, m), 7.65 (1H , T, J = 8.1 Hz), 8.06 (1 H, dd, J = 1.0 Hz, 7.5 Hz), 8.17 (1H, dd, J = 1.0 Hz, 8.1 Hz), 9.60 (1H, dd, J = 1.0 Hz, 8.1 Hz), 12.81 (1H, brs)
ma s s : 394 (M+ 1) + 以下の実施例 60から実施例 66の化合物は、 実施例 41の方法 （製造法 B— 4) に準じて合成した。 実施例 60 mass: 394 (M + 1) + The following compounds of Examples 60 to 66 were synthesized according to the method of Example 41 (Production method B-4). Example 60
ma s s ： 320 (M+ 1) + ' 実施例 61 ma s s: 320 (M + 1) + 'Example 61
ma s s : 433 (M+ 1) + 実施例 62 ma s s: 433 (M + 1) + Example 62
ma s s : 437 (M+ 1) + 実施例 63 ma s s: 437 (M + 1) + Example 63
ma s s : 437 (M+ 1) + 実施例 64 ma s s: 437 (M + 1) + Example 64
ma s s ： 392 (M+ 1) + 実施例 65 ma s s: 392 (M + 1) + Example 65
ma s s ： 378 (M+ 1) + 実施例 66 ma s s: 378 (M + 1) + Example 66
ma s s ： 360 (M+ 1) + 以下の実施例 67から実施例 75の化合物は、 実施例 22の方法 （製造法 A) に準じて合成した。 実施例 67 mass: 360 (M + 1) + The following compounds of Examples 67 to 75 were synthesized according to the method of Example 22 (Production Method A). Example 67
ma s s ： 364 (M+ 1) + 実施例 68 ma s s: 364 (M + 1) + Example 68
ma s s ： 424 (M+ 1) + 実施例 69 ma ss: 424 (M + 1) + Example 69
ma s s : 424 (M+ 1) 実施例 70 ma s s: 424 (M + 1) Example 70
ma s s ： 374 (M+ 1) + 実施例 71 ma s s: 374 (M + 1) + Example 71
ma s s ： 374 (M+ 1) + 実施例 72 ma s s: 374 (M + 1) + Example 72
ma s s : 414 (M+ 1) + 実施例 73 ma s s: 414 (M + 1) + Example 73
ma s s ： 391 (M+ 1) + 実施例 74 ma s s: 391 (M + 1) + Example 74
ma s s ： 391 (M+ 1) + 実施例 75 ma s s: 391 (M + 1) + Example 75
ma s s : 404 (M+ 1) + 以下の実施例 76、実施例 77及び実施例 81の化合物は、実施例 22の方法（製 造法 A) に準じて合成した。 実施例 76 mass: 404 (M + 1) + The following compounds of Example 76, Example 77 and Example 81 were synthesized according to the method of Example 22 (Production Method A). Example 76
'H-NMR (DMSO-d6) 6 ： 1. 26— 2. 06 (8H， m) , 3. 89 一 4. 81 (3Η, m) ， 7. 18-7. 38 (2H, m) , 7. 63 (1 H, d, J = 8. 0Hz) , 7. 67 (1H, t, J = 8. 0Hz) ， 7. 85 (1 H, d， J = 7. 3Hz) , 7. 83 (1H, d, J = 8. 7Hz) , 8. 01 (1H, d, J = 7. 6Hz) , 8. 71 ( 1 H， dd, J = 1. 0Hz, 7. 8Hz) . 'H-NMR (DMSO-d 6 ) 6: 1.26-2.06 (8H, m), 3.89-4.81 (3Η, m), 7.18-7.38 (2H, m) , 7.63 (1 H, d, J = 8.0 Hz), 7.67 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.85 (1 H, d, J = 7.3Hz), 7.83 (1H, d, J = 8.7Hz), 8.01 (1H, d, J = 7.6Hz), 8.71 (1H, dd, J = 1.0Hz, 7.8Hz).
ma s s : 380 (M+ 1) + 実施例 77 ma ss: 380 (M + 1) + Example 77
ma s s : 426 (M+ 1) + 以下の実施例 78から実施例 80の化合物は、 実施例 14の方法 （製造法 A) に 準じて合成した。 実施例 78 mass: 426 (M + 1) + The following compounds of Examples 78 to 80 were synthesized according to the method of Example 14 (Production Method A). Example 78
ma s s ： 389 (M+ 1) + 実施例 79 ma ss: 389 (M + 1) + Example 79
ma s s : 360 (M+ 1) + 実施例 80 ma s s: 360 (M + 1) + Example 80
ma s s ： 322 (M+ 1) + 実施例 81 ma s s: 322 (M + 1) + Example 81
ma s s : 426 (M+ 1) + 実施例 82 ma s s: 426 (M + 1) + Example 82
3— (2—シクロペンチル一 1—ォキソ— 2， 3—ジヒドロ一 1 ニイソインド —ル—4—ィル） 一 6— Ν—メチルピペラジノキノキサリン一 2 (1H) ：才ン 実施例 81の化合物の合成前駆体 1一 (2, 4ージメトキシベンジル）一 3—（2 —シクロペンチルー 1一ォキソ一2, 3—ジヒドロー —イソインドールー 4 一ィル） 一 6_ブロモキノキサリノン _2 (1H) —オン 30mg、 Pd2 (d b a) 3 8mg、 B I NAP (2, 2 ' —ビス （ジフエニルホスフイノ） 一 1, 1' —ビナフチル） 10mg、 t—ブトトキシナトリウム 17mg、 及び N—メ チルピペラジン 16mgをテトラヒドロフラン lm 1に加え、 封管中 100 に て 20分間加熱した。 反応液を減圧濃縮して得られた残渣にトリフルォロ酢酸 2 m 1を加え、 封管中 100°Cにて 20分間加熱した。 減圧濃縮後得られた残渣を シリカゲル薄層クロマトグラフィー （クロ口ホルム一メタノール、 10 ： 1) で 精製し、 実施例 82の化合物を黄色固体として 1. 2mg得た。 3- (2-cyclopentyl-1-oxo-2,3-dihydro-1-niisoindole-1-yl-4-yl) -1-6-methylpiperazinoquinoxaline-1 2 (1H): a compound of Example 81 1- (2,4-dimethoxybenzyl) -1 3- (2-cyclopentyl-1-oxo-1,2,3-dihydro-isoindole-4-yl) -1 6_bromoquinoxalinone _2 (1H ) —On 30mg, Pd 2 (d ba) 3 8 mg, BI NAP (2,2'-bis (diphenylphosphino) -1,1,1'-binaphthyl) 10 mg, t-butoxy sodium 17 mg, and N-methyl piperazine 16 mg are added to tetrahydrofuran lm 1 Heated to 100 in a sealed tube for 20 minutes. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, 2 ml of trifluoroacetic acid was added to the residue, and the mixture was heated at 100 ° C for 20 minutes in a sealed tube. The residue obtained after concentration under reduced pressure was purified by silica gel thin-layer chromatography (chloroform-methanol, 10: 1) to obtain 1.2 mg of the compound of Example 82 as a yellow solid.
^-NMR (DMSO-d6) δ ： 1. 65- 1. 81 (4Η, m) , 1. 88 —1. 96 (2Η, m) ， 2. 30 (3Η, s) ， 2. 55 (4H, b r s) ,^ -NMR (DMSO-d 6 ) δ: 1.65-1.81 (4Η, m), 1.88 — 1.96 (2Η, m), 2.30 (3Η, s), 2.55 ( 4H, brs),
3. 24 (4H, b r s) , 4. 63 (lH， m) ， 4. 83 (2H， s) , 7.3.24 (4H, b rs), 4.63 (lH, m), 4.83 (2H, s), 7.
29-7. 32 (2H， m) ， 7. 43 (1H， d， J = 8. 0Hz) , 7. 629-7. 32 (2H, m), 7.43 (1H, d, J = 8.0Hz), 7.6
7 (1H, t , J = 8. 0Hz) ， 7. 85 ( 1 H， d, J = 8. 0Hz) , 8.7 (1H, t, J = 8.0Hz), 7.85 (1H, d, J = 8.0Hz), 8.
48 (1H, d， J = 8. 0Hz) ， 12. 55 ( 1 H， b r s) . 48 (1H, d, J = 8.0Hz), 12.55 (1H, brs).
ma s s : 444 (M+ 1) +. 実施例 83 ma s s: 444 (M + 1) +.
7 - (1—ベンジルピロリジン一 3—ィル） 一 3— （2—シクロペンチル— 1一 ォキソ一2， 3—ジヒドロー イソインド一ルー 4—ィル） キノキサリン一 2 (1H) —オン  7- (1-benzylpyrrolidine-1-yl) 1-3- (2-cyclopentyl-11-oxo-1,2,3-dihydro-isoindone-1-ru-4-yl) quinoxaline-1 2 (1H) -one
1) 4ービニルー 2—フルォロニトロベンゼン  1) 4-vinyl-2-fluoronitrobenzene
4一クロロー 2—フルォロニトロベンゼン 30 Omg (1. 7 lmmo 1 ) 、 P b2 (d b a) 3 236mg (0. 228mmo 1 ) 、 トリブチル （ビエル） ス ズ 333mg (l. 1 mmo 1 )、 トリー 2—フリルホスフィン 212mg (0. 912mmo 1 ) 、 及び塩ィ匕リチウム 193mg (4. 56mmo l) をメチル ピロリジノン 5mlに加え、 封管中 12 Ot:にて 1時間攪拌した。 反応混合物を クロ口ホルム一メ夕ノ一ルで希釈しセラィトろ過した。 そのろ液を濃縮後酢酸ェ チルに溶かし、 フッ素化カリウム水溶液で洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥し、 減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー (へキサン一酢酸ェチル、 5 : 1) にて精製し、 標題化合物を淡黄色油状物とし て 146mg得た。 4Monochloro-2-fluoronitrobenzene 30 Omg (1.7 lmmo 1), Pb 2 (dba) 3 236 mg (0.228 mmo 1), tributyl (Biel) tin 333 mg (l. 1 mmo 1), tree 212 mg (0.912 mmol) of 2-furylphosphine and 193 mg (4.56 mmol) of lithium salt were added to 5 ml of methylpyrrolidinone, and the mixture was stirred for 1 hour at 12 Ot: in a sealed tube. The reaction mixture was diluted with chloroform and then filtered through celite. The filtrate was concentrated, dissolved in ethyl acetate, and washed with an aqueous potassium fluoride solution. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. (Hexane monoacetate, 5: 1) to give 146 mg of the title compound as a pale yellow oil.
2) 4一 （N—ベンジルー 3—ピロリジニル） 一 2—フルォロニトロベンゼン 1) のビエル体 146mg及び N— （トリメチルシリルメチル） — N—メトキシ メチルベンジルァミン 1. 12m 1をジクロロメタン 10m 1に加え、 0°Cに冷 却後、 トリフルォロ酢酸 0. 034mlを加えた。室温にて 30分間攪拌した後、 炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。 反応混合物をクロ口ホルムで抽出し、 水及 び飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、そして、減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（クロ口ホルム—メタノール、 80 : 1) にて精製し、 標題化合物を淡黄色油状物として 336mg得た。 2) Add 146 mg of 4- (N-benzyl-3-pyrrolidinyl) -1-2-fluoronitrobenzene in 1) and 1.12 ml of N- (trimethylsilylmethyl) -N-methoxymethylbenzylamine to 10 ml of dichloromethane. After cooling to 0 ° C., 0.034 ml of trifluoroacetic acid was added. After stirring at room temperature for 30 minutes, an aqueous solution of sodium hydrogen carbonate was added. The reaction mixture was extracted with port-form, washed with water and saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel thin-layer chromatography (form: methanol in methanol, 80: 1) to give 336 mg of the title compound as a pale yellow oil.
3) 4— (N—べンジルー 3—ピロリジニル） 一 2— (4—メトキシベンジルァ ミノ） ニトロベンゼン 3) 4— (N-benzyl 3-pyrrolidinyl) 1 2— (4-methoxybenzylamino) nitrobenzene
2) で得られた化合物 336mg及び 4—メトキシベンジルァミン 0. 114m 1をメチルピロリジノン 3mlに加え、 封管中 120°Cにて 30分間攪拌した。 反応混合物をエーテルで抽出し、 水及び飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥し、 そして、 減圧濃縮して、 標題化合物の粗生成物を橙色油状物とし て 558mg得た。 336 mg of the compound obtained in 2) and 0.114 ml of 4-methoxybenzylamine were added to 3 ml of methylpyrrolidinone, and the mixture was stirred at 120 ° C for 30 minutes in a sealed tube. The reaction mixture was extracted with ether, washed with water and saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to obtain 558 mg of a crude product of the title compound as an orange oil.
4) 4— (N—ベンジルー 3—ピロリジニル） —2— (4—メトキシベンジルァ ミノ） ァニリン 4) 4- (N-benzyl-3-pyrrolidinyl) -2- (4-methoxybenzylamino) aniline
上記で得られた化合物 27 Omgをエタノール 2 Om 1に溶かし、 鉄粉 5 g を加えた。 さらに濃塩酸 0. 5mlを加え、 120°Cにて 5分間攪拌した。 反応 混合物をセライトろ過し、 クロ口ホルム—メタノールで洗浄した。 そのろ液を減 圧濃縮し、 得られた残渣をクロ口ホルムで抽出し、 炭酸水素ナトリウム水溶液及 び飽和食塩水にて洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 そして、 減圧濃縮し た。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム一メタ ノール） にて精製し、 標題化合物を黄色油状物として 11 lmg得た。 5) 4) で得られた化合物 13mgを用い実施例 22と同様にして反応を行い実 施例 83の化合物を 1. 6mg得た。 27 Omg of the compound obtained above was dissolved in 2 Om1 of ethanol, and 5 g of iron powder was added. Further, 0.5 ml of concentrated hydrochloric acid was added, and the mixture was stirred at 120 ° C. for 5 minutes. The reaction mixture was filtered through celite, and washed with chloroform-methanol. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was extracted with chloroform, washed with aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform-formanol) to give 11 lmg of the title compound as a yellow oil. 5) Using 13 mg of the compound obtained in 4), the reaction was carried out in the same manner as in Example 22 to obtain 1.6 mg of the compound of Example 83.
(製造法 A)  (Production method A)
XH-NMR (CDC 13) δ ： 1. 1 1— 1. 94 (9Η, m) , 2. 3 1— 2. 34 (1Η, m) , 2. 57— 2. 9 1 (4H, m) ， 3. 43— 3. 54 (1 H, m) , 3. 54— 3. 56 (2H, m) ， 4. 70 (2H, s) , 4. 67 -4. 74 (1H, m) , 7. 07 - 7. 26 (7H, m) , 7. 29-7. 5 1 (1H, m) ， 7. 70 ( 1 H, d, 1 = 7. 8Hz) ， 7. 87 (1H， d， J = 7. 8Hz) ， 8. 58 ( 1 H, d， J = 7. 8Hz) . XH-NMR (CDC 1 3) δ: 1. 1 1- 1. 94 (9Η, m), 2. 3 1- 2. 34 (1Η, m), 2. 57- 2. 9 1 (4H, m ), 3.43—3.54 (1 H, m), 3.54—3.56 (2H, m), 4.70 (2H, s), 4.67 -4.74 (1H, m) , 7.07-7.26 (7H, m), 7.29-7. 5 1 (1H, m), 7.70 (1H, d, 1 = 7.8Hz), 7.87 (1H, m d, J = 7.8 Hz), 8.58 (1 H, d, J = 7.8 Hz).
ma s s : 505 (M+ 1) +. 実施例 84 ma s s: 505 (M + 1) +. Example 84
7 - (ピロリジン— 3—ィル) —3— （2—シクロペンチル一 1 _ォキソ—2， 3—ジヒドロー 1H—イソインドールー 4 _ィル） キノキサリン— 2 (1H) - オン  7- (pyrrolidine-3-yl) —3— (2-cyclopentyl-1-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindole-4-yl) quinoxaline-2 (1H) -one
実施例 83— 4) で得られた化合物を用い実施例 22— 1) と同様にして反応を 行い、 得られた化合物 8 mgを 1， 2—ジクロロェタン lm 1に溶かし、 0°Cに て 1 _クロ口ェチル クロ口ホルメート 10 μ 1を加え、 その後封管中 1 10 にて 1時間加熱した。 反応液を濃縮後、 メタノール lmlを加え、 90でで 21 時間加温した。 濃縮後得られた残渣にトリフルォロ酢酸 0. 8mlを加え、 封管 中 120°Cにて 10時間攪拌した。 反応混合物をクロ口ホルムで抽出し、 飽和食 塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 そして、 濃縮した後得られた残 渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（クロ口ホルム一メタノール、 20 : 1) にて精製し、 実施例 84の化合物を 0. 52mg得た。 Using the compound obtained in Example 83-4), a reaction was carried out in the same manner as in Example 22-1), and 8 mg of the obtained compound was dissolved in 1,2-dichloroethane lm 1 and the mixture was heated at 0 ° C for 1 hour. ___________________________________ In addition, 10 μl of black mouth ethyl was added, followed by heating at 110 in a sealed tube for 1 hour. After concentration of the reaction solution, 1 ml of methanol was added, and the mixture was heated at 90 for 21 hours. 0.8 ml of trifluoroacetic acid was added to the residue obtained after concentration, and the mixture was stirred at 120 ° C for 10 hours in a sealed tube. The reaction mixture was extracted with port-form, washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated, and the residue was concentrated. ) To give 0.52 mg of the compound of Example 84.
ma s s ： 41 5 (M+ 1) +. 以下の実施例 85〜 87の化合物は、 実施例 28の方法 （製造法 B— 1 ) に準じ て合成した。 実施例 85 mass: 415 (M + 1) +. The compounds of Examples 85 to 87 below were synthesized according to the method of Example 28 (Production method B-1). Example 85
^-NMR (DMSO-d6) 6 ： 1. 65— 1. 71 (2H， m) , 1. 81 — 1. 87 (4H， m) , 2. 03— 2. 11 (2H, m) ， 4. 77— 4. 8 2 (1H, m) ， 7. 57 - 7. 68 (2H， m) ， 7. 77 ( 1 H, d， J = 6. 6Hz ) , 8. 07 (1H, d, J = 7. 5Hz ) , 8. 61 ( 1 H, d, J = 4. 8Hz ) , 9. 60 (1H， d， J = 7. 5Hz ) ， 12. 93 (1 H， s) . ^ -NMR (DMSO-d 6 ) 6: 1.65—1.71 (2H, m), 1.81—1.87 (4H, m), 2.03—2.11 (2H, m), 4.77—4.82 (1H, m), 7.57-7.68 (2H, m), 7.77 (1H, d, J = 6.6Hz), 8.07 (1H, d , J = 7.5Hz), 8.61 (1H, d, J = 4.8Hz), 9.60 (1H, d, J = 7.5Hz), 12.93 (1H, s).
ma s s : 365 (M+ 1) +. 実施例 86 ma s s: 365 (M + 1) +. Example 86
— NMR (DMSO— d6) (5 : 4. 77 (2H, q, J = 9. 3Hz ) , 7. 63 - 7. 68 (1H, m) , 7. 73- 7. 84 (2H, m) , 8. 21 (1H， d, J = 8. 1Hz ) , 8. 63— 8. 65 (lH， m) , 9. 66 (1 H， d， J = 8. 1Hz ) ， 13. 02 ( 1 H， s) . — NMR (DMSO— d 6 ) (5: 4.77 (2H, q, J = 9.3 Hz), 7.63-7.68 (1H, m), 7.73- 7.84 (2H, m ), 8.21 (1H, d, J = 8.1Hz), 8.63—8.65 (lH, m), 9.66 (1H, d, J = 8.1Hz), 13.02 ( 1 H, s).
ma s s : 379 (M+ 1) +. 実施例 87 ma s s: 379 (M + 1) +.
'H-NMR (DMSO— d6) δ ： 1. 35— 1. 44 (2H, m ) ， 1. 7 9 - 1. 89 (2H, m) ， 1. 90— 1. 97 (4H, m) , 3. 80— 3. 92 (lH， m) ， 4. 24-4. 28 (1H, m) ， 7. 65— 7. 72 (2 H, m) , 7. 81 (1H, d， J = 8. 4Hz ) , 8. 12 ( 1 H， d， J = 6. 6Hz) , 8. 66 (1H， d, J =4. 5Hz ) , 9. 65 ( 1 H, d， J = 7. 8Hz ) ， 12. 97 ( 1 H, s) , 13. 57 ( 1 H, s) . 'H-NMR (DMSO-d 6 ) δ: 1.35—1.44 (2H, m), 1.79-1.89 (2H, m), 1.90—1.97 (4H, m ), 3.80—3.92 (lH, m), 4.24-4.28 (1H, m), 7.65—7.72 (2H, m), 7.81 (1H, d, J = 8.4Hz), 8.12 (1H, d, J = 6.6Hz), 8.66 (1H, d, J = 4.5Hz), 9.65 (1H, d, J = 7 8Hz), 12.97 (1 H, s), 13.57 (1 H, s).
ma s s ： 395 (M+ 1) +. 実施例 88 ma s s: 395 (M + 1) +. Example 88
5—ヒドロキシー 3— [2 - (2, 2, 2—トリフルォロェチル） —3—ォキソ —2， 3—ジヒドロ一 1, 2—べンズイソチアゾールー 7—ィル] キノキサリン -2 (1H) 一オン 5-hydroxy-3- [2- (2,2,2-trifluoroethyl) -3-oxo-2,3-dihydro-1,2-benzisothiazol-7-yl] quinoxaline -2 (1H) One ON
1) 3一 （3—ョード— 2—フルオロフェニル） 一 5— t e r t—プチルジメチ 1) 3-1- (3-odo-2-fluorophenyl) -1-5-tert-butyldimethy
2 (1H) —オン  2 (1H) — ON
3— t—プチルジメチルシリルォキシ— 1， 2 _フエ二レンジァミン 30. 3 g (0. 127mo 1) のトルエン溶液 400mlに実施例 24— 2) で得られた ケトエステル 40. 9 g (0. 127mo 1 ) 及び酢酸 6m 1を加え、 1時間加 熱還流した。 室温に冷却後、 反応混合物をセライトろ過し、 減圧濃縮した後、 へ キサンを加えた。 得られた固体をろ別し、 標題化合物を黄褐色固体として 40. 1 g得た。  3—t-Butyldimethylsilyloxy—1,2-phenylenediamine 30.3 g (0.127 mol 1) in 400 ml of a toluene solution 40.9 g of the ketoester obtained in Example 24-2) (0. 127 mol 1) and acetic acid 6 ml were added, and the mixture was heated under reflux for 1 hour. After cooling to room temperature, the reaction mixture was filtered through celite, concentrated under reduced pressure, and hexane was added. The obtained solid was filtered off to obtain 40.1 g of the title compound as a tan solid.
2) 3 - (3—ョ一ドー 2—フルオロフェニル) —1— (2— (トリメチルシリ ル） エトキシメチル） 一 5—ヒドロキシキノキサリン一 2 (1H) —オン 上記の化合物 30. 0 g (60. 5mmo 1) 及び 2—トリメチルシリルエトキ シメチルクロリド 13. 1 g (78. 6mmo 1 ) をテトラヒドロフラン 300 mlに溶かし、 0°Cにて水素化ナトリウム 3. 14 g (60%、 78. 6mmo 1) を加えた。 反応液を室温に昇温後 1時間攪拌した。 反応液を塩化アンモニゥ ム水溶液に加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫 酸マグネシウムで乾燥し、 そして、 減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （へキサン一酢酸ェチル） で精製し、 SEM保護体を淡黄 色アモルファスとして 40. 2 g得た。 この化合物をテトラヒドロフラン 100 mlに溶かし、 室温にて 1. 0Mテトラプチルアンモニゥムフロリドのテトラヒ ドロフラン溶液 9 Omlを加え 1 5分間攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチ ルにて抽出し、 水及び飽和食塩水で洗浄し、 そして、 有機層を無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥した。 減圧濃縮後、 得られた残渣を 4 N塩ィ匕水素—ジォキサン溶液に 溶かし、 室温にて 30分間攙拌した。 減圧濃縮後クロ口ホルムを加え不溶物をろ 別した。 ろ液を濃縮し、 粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキ サン一酢酸ェチル） で精製し、 t一プチルジメチルシリル保護基を脱保護し、 標 題化合物を淡黄色固体として 14 g得た。 3) 5—ヒドロキシ一 3 _ [2 - (2， 2, 2—トリフルォロェチル） — 3—ォ キソ— 2, 3—ジヒドロー 1, 2—べンズイソチアゾールー 7—ィル]— 1— (2 ートリメチルシリル） エトキシメチルキノキサリン一 2 (1H) —オン 2) 3-(3-iodo-2-fluorophenyl)-1-(2- (trimethylsilyl) ethoxymethyl)-1-5-hydroxyquinoxaline-1 (1H)-on Compound 30.0 g (60 5mmo 1) and 13.1 g (78.6 mmo 1) of 2-trimethylsilylethoxymethyl chloride were dissolved in 300 ml of tetrahydrofuran and, at 0 ° C, 3.14 g of sodium hydride (60%, 78.6 mmo 1) Was added. The reaction solution was heated to room temperature and stirred for 1 hour. The reaction solution was added to an aqueous ammonium chloride solution, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with a saturated saline solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue obtained was purified by silica gel column chromatography (ethyl hexane monoacetate), and the SEM protected product was diluted with light. 40.2 g was obtained as a yellow amorphous. This compound was dissolved in 100 ml of tetrahydrofuran, and 9 Oml of 1.0 M tetrabutylammonium fluoride in tetrahydrofuran was added at room temperature, followed by stirring for 15 minutes. Water was added to the reaction solution, extracted with ethyl acetate, washed with water and saturated saline, and the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the obtained residue was dissolved in a 4 N salt / hydrogen-dioxane solution and stirred at room temperature for 30 minutes. After concentration under reduced pressure, chloroform was added to the residue to remove insolubles. The filtrate was concentrated, and the crude product was purified by silica gel column chromatography (hexane ethyl acetate) to remove the t-butyldimethylsilyl protecting group to obtain 14 g of the title compound as a pale yellow solid. . 3) 5-Hydroxy-1 3 _ [2- (2,2,2-trifluoroethyl) —3-oxo-2,3-dihydro-1,2-benzisothiazol-7-yl] —1 — (2-trimethylsilyl) ethoxymethylquinoxaline-1 2 (1H) —one
2)で得られた化合物を原料として用い、実施例 38及び実施例 28— 2)〜6) に記された方法に準じて誘導化を行い、 標題化合物を黄色固体として得た。  Using the compound obtained in 2) as a starting material, derivatization was carried out according to the methods described in Example 38 and Examples 28-2) to 6) to obtain the title compound as a yellow solid.
4) 3) で得られた化合物を実施例 28— 7) の方法により 1一トリメチルシリ ルェトキシメチル基の脱保護を行い、実施例 88の化合物を黄色固体として得た。 4) The compound obtained in 3) was subjected to deprotection of 1-trimethylsilylethoxymethyl group by the method of Example 28-7) to give the compound of Example 88 as a yellow solid.
(製造法 B— 1)  (Production method B-1)
iH— NMR (DMSO - d6) δ ： 4. 65 ( 1 Η, d, J = 12. 5Hz) ， 4. 73 (1H, d， J = 12. 5Hz) ， 6. 8 1— 6. 90 (2H， m) ， 7. 42 (1H, t， J = 8. 1Hz ) ， 7. 7 3 (1H, t, J = 7. 7Hz) , 8. 1 7 (1H, d， J = 7. 7Hz ) , 9. 67 ( 1 H, d， J = 7. 7Hz ) , 1 1. 1 (1H， s) , 12. 8 (1H， s) . iH- NMR (DMSO - d 6) δ: 4. 65 (1 Η, d, J = 12. 5Hz), 4. 73 (1H, d, J = 12. 5Hz), 6. 8 1- 6. 90 (2H, m), 7.42 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.73 (1H, t, J = 7.7 Hz), 8.17 (1H, d, J = 7. 7Hz), 9.67 (1H, d, J = 7.7Hz), 11.1 (1H, s), 12.8 (1H, s).
ma s s : 394 (M+ 1) +. 実施例 89 ma s s: 394 (M + 1) +. Example 89
5—メトキシ— 3— [2— （2， 2, 2—トリフルォロェチル） 一 3—ォキソ— 2， 3—ジヒドロ— 1, 2—ベンズイソチアゾールー 7 _ィル] キノキサリン— 2 (1H) 一オン  5-Methoxy-3- (2- (2,2,2-trifluoroethyl) -1-3-oxo-2,3-dihydro-1,2-benzisothiazole-7_yl] quinoxaline-2 (1H ) One ON
実施例 88— 3) で得られた化合物 （5—ヒドロキシ— 3— [2- (2, 2， 2 —トリフルォロェチル） 一 3—ォキソ一 2， 3—ジヒドロー 1, 2一べンズイソ チアゾール _ 7—ィル] — 1一 （2—トリメチルシリル） エトキシメチルキノキ サリン一 2 (1 H) —オン） 1 Omg (22 μπιο 1 ) のテトラヒドロフラン溶 液 lmlにメタノール 50 μ 1、 トリフエニルホスフィン 17mg (66 μ 1) 、 及びジェチル ァゾジカルポキシレート 29 μ 1を加え、 室温下 30分間攪拌し た。 濃縮後得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー （へキサン一酢酸 ェチル、 2 ： 1) で精製し、 黄色油状物 1 Omgを得た。 この化合物を 4N塩酸 ジォキサン lmlに溶かし、 封管中 100°Cにて 2時間攪拌した。 反応液にエー テルを加えて、 析出した固体をろ取し、 実施例 89の化合物を黄色固体として 5 mg得た。 Compound obtained in Example 88-3) (5-Hydroxy-3- [2- (2,2,2-tritrifluoroethyl) -13-oxo-1,2,3-dihydro-1,2-benzisothiazole _ 7 I le] - 1 i (2-trimethylsilyl) ethoxymethyl quinoxaline one 2 (1 H) - on) 1 Omg (22 μπιο 1 methanol 50 mu 1 of tetrahydrofuran solvent solution lml of), triphenyl phosphine 17mg (66 μl) and 29 μl of getyl azodicarboxylate were added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The residue obtained after concentration was purified by silica gel thin-layer chromatography (hexane monoethyl acetate, 2: 1) to give 1 Omg of a yellow oil. Add this compound to 4N hydrochloric acid It was dissolved in 1 ml of dioxane and stirred in a sealed tube at 100 ° C for 2 hours. Ether was added to the reaction solution, and the precipitated solid was collected by filtration to obtain 5 mg of the compound of Example 89 as a yellow solid.
— NMR (DMSO - d6) (5 : 4. 12 (3H, s ) , 4. 62-4. 8 2 (2Η, m) , 6. 95 - 7. 03 (2H, m) , 7. 55 (1H， t, J 8. 3Hz ) , 7. 72 (1H， t, J = 7. 7Hz) ， 8. 13 ( 1 H， d， J = 7. 5Hz ) , 9. 63 (1H， d, J = 7. 9Hz ) ， 12. 97 (1 H， s) . — NMR (DMSO-d 6 ) (5: 4.12 (3H, s), 4.62-4.82 (2Η, m), 6.95-7.03 (2H, m), 7.55 (1H, t, J 8.3Hz), 7.72 (1H, t, J = 7.7Hz), 8.13 (1H, d, J = 7.5Hz), 9.63 (1H, d, J = 7.9 Hz), 12.97 (1 H, s).
ma s s : 408 (M+ 1) +. 実施例 90 ma s s: 408 (M + 1) +. Example 90
5一ベンジルォキシ— 3— [2— (2, 2, 2—トリフルォロェチル） —3—ォ キソ— 2， 3—ジヒドロー 1, 2一べンズィソチアゾ一ルー 7—ィル] キノキサ リン一 2 (Iff) —オン  5-1-benzyloxy-3-[2-(2,2,2-trifluoroethyl)-3-oxo-2, 3-dihydro-1, 2-benzodiisothiazo-1-7-yl] quinoxaline-1 ( Iff) —ON
実施例 88— 3) で得られた化合物 （5—ヒドロキシ— 3— [2- (2, 2, 2 一トリフルォロェチル) —3—ォキソ一 2, 3—ジヒドロ一 1， 2一べンズイソ チアゾールー 7—ィル] 一 1 - (2—トリメチルシリル） エトキシメチルキノキ サリン— 2 (1H) 一オン） を用い、 実施例 89の方法に準じて目的化合物を得 た。 Compound obtained in Example 88-3) (5-Hydroxy-3- [2- (2,2,2-trifluoroethyl) -3-3-oxo-1,2,3-dihydro-1,1,2-benziso) Using thiazole-7-yl] 1-1- (2-trimethylsilyl) ethoxymethylquinoxaline-2 (1H) one), the target compound was obtained according to the method of Example 89.
ma s s : 484 (M+ 1) +. 以下の実施例 91〜 94の化合物は実施例 88及び 89の方法に準じて合成した。 実施例 91 mass: 484 (M + 1) +. The compounds of Examples 91 to 94 below were synthesized according to the methods of Examples 88 and 89. Example 91
ma s s ： 380 (M+ 1) +. 実施例 92 ma s s: 380 (M + 1) +. Example 92
ma s s ： 471 (M+ 1) +. 実施例 93 ma s s : 410 (M+ 1) +. 実施例 94 ma ss: 471 (M + 1) +. Example 93 ma ss: 410 (M + 1) +.
ma s s ： 500 (M+ 1) +. 以下の実施例 95〜 97の化合物は、 実施例 28の方法 （製造法 B— 1) に準じ て合成した。 mass: 500 (M + 1) +. The following compounds of Examples 95 to 97 were synthesized according to the method of Example 28 (Production method B-1).
実施例 95Example 95
— NMR (DMSO— d6) δ ： 1. 68— 1. 77 (2H， m ) , 1. 8 8-1. 98 (4H， m) , 2. 08-2. 13 (2H, m) ， 4. 81 -4. 86 (lH， m) , 7. 70 (IH, t, J = 7. 8Hz) ， 8. 08 (1H， d, J = 5. 4Hz ) ， 8. 14 ( 1 H， d， J = 7. 5Hz) , 8. 57 (1 H, d, J = 5. 4Hz ) , 8. 78 ( 1 H， s ) , 9. 66 (IH, d, J =7. 8Hz ) , 13. 11 (1H， b r s) . — NMR (DMSO— d 6 ) δ: 1.68—1.77 (2H, m), 1.88-1.98 (4H, m), 2.08-2.13 (2H, m), 4.81 -4.86 (lH, m), 7.70 (IH, t, J = 7.8Hz), 8.08 (1H, d, J = 5.4Hz), 8.14 (1H, d, J = 7.5 Hz), 8.57 (1 H, d, J = 5.4 Hz), 8.78 (1 H, s), 9.66 (IH, d, J = 7.8 Hz), 13. 11 (1H, brs).
ma s s : 365 (M+ 1) +. 実施例 96 ma s s: 365 (M + 1) +. Example 96
XH-NMR (DMSO - d 6) δ : 1. 69— 1. 73 (2H， m ) ， 1. 9 0-2. 12 (6H, m) , 4. 79-4. 88 ( 1 H, m) , 7. 49 (IH, d, J = 6. 0Hz) , 7. 70 (1H， t, J = 7. 5Hz) , 8. 13 (1 H， d, J = 7. 8Hz ) , 8. 63 (1H， d, J = 6. 3Hz) ， 9. 45 (IH, s) , 9. 56 (IH, d, J = 7. 8Hz ) , 13. 50 (1 H, b r s ) . X H-NMR (DMSO-d 6 ) δ: 1.69—1.73 (2H, m), 1.90-2.12 (6H, m), 4.79-4.88 (1H, m), 7.49 (IH, d, J = 6.0 Hz), 7.70 (1H, t, J = 7.5 Hz), 8.13 (1 H, d, J = 7.8 Hz), 8 63 (1H, d, J = 6.3Hz), 9.45 (IH, s), 9.56 (IH, d, J = 7.8Hz), 13.50 (1H, brs).
ma s s : 365 (M+ 1) +. 実施例 97 ma s s: 365 (M + 1) +.
一 NMR (DMSO - d 6) δ ： 1. 70 - 1. 76 (2 H， m ) ， 1. 9 0— 2. 00 (4H, m) , 2. 07-2. 14 ( 1 H, m) , 4. 83— 4. 88 (IH, m) ， 7. 48— 7. 52 ( 1 H, m) , 7. 70 (IH, t， J =7. 8Hz ) , 8. 10 (1H, d, J = 7. 8Hz) ， 8. 52 ( 1 H, d,NMR (DMSO-d 6 ) δ: 1.70-1.76 (2 H, m), 1.9 0-2.00 (4H, m), 2.07-2.14 (1 H, m ), 4.83—4.88 (IH, m), 7.48—7.52 (1H, m), 7.70 (IH, t, J = 7.8 Hz), 8.10 (1H, d, J = 7.8Hz), 8.52 (1H, d,
J = 7. 5Hz) ， 8. 63 (1H， d， J =4. 5Hz ) , 9. 69 (1 H, d， J = 7. 8Hz) , 13. 29 (1H, s) . J = 7.5Hz), 8.63 (1H, d, J = 4.5Hz), 9.69 (1H, d, J = 7.8Hz), 13.29 (1H, s).
ma s s ： 365 (M+ 1) +. 実施例 98 ma ss: 365 (M + 1) + . Example 98
7 - (1一べンジルピロリジン一 3—ィル） 一 3— (2—シクロペンチル一 3— ォキソ—2， 3—ジヒドロ— 1， 2—ベンズイソチアゾ一ルー 7 _ィル) キノキ サリン一 2 (1H) 一オン  7-(1-benzylpyrrolidine-3-yl) 1-3- (2-cyclopentyl-3-oxo-2,3-dihydro-1,2-benzisothiazo-1-yl 7_yl) quinoxaline-1 2 ( 1H) One ON
実施例 83— 4) で得られた化合物 （4— (N—ベンジルー 3—ピロリジニル） -2- (4ーメトキシベンジルァミノ） ァニリン） を用い、 実施例 88に準じた 方法で目的化合物を合成した。 Using the compound obtained in Example 83-4) (4- (N-benzyl-3-pyrrolidinyl) -2- (4-methoxybenzylamino) aniline), a target compound was synthesized in the same manner as in Example 88. did.
(製造法 B— 1)  (Production method B-1)
^-NMR (DMSO - d6) δ ： 1. 2 1 -2. 46 (10 Η, m ) , 3. 20- 3. 40 (2Η, m) , 3. 44— 3. 51 (2H， m) ， 4. 14-4. 33 (2H， m) ， 4. 42— 4. 59 (1H, m) ， 4. 81—4. 86 (3 H， m) , 9. 55-9. 64 ( 1 H, m) , 12. 78 ( 1 H, s) ， 13. 59 (1H, s) . ^ -NMR (DMSO-d 6 ) δ: 1.2 1 -2.46 (10Η, m), 3.20-3.40 (2Η, m), 3.44-3.51 (2H, m ), 4.14-4.33 (2H, m), 4.42—4.59 (1H, m), 4.81—4.86 (3H, m), 9.55-9.64 ( 1H, m), 12.78 (1H, s), 13.59 (1H, s).
ma s s : 523 (M+ 1) +. 実施例 99 ma s s: 523 (M + 1) +. Example 99
実施例 98の化合物を用い実施例 84の方法に準じて目的化合物を合成した。 ^-NMR (DMSO-d6) δ ： 1. 2 1 -2. 41 (10 H, m ) , 3. 50 - 3. 69 (2H, m) ， 3. 79— 3. 85 (2H, m) , 3. 99-4. 09 (1H, m) , 4. 70-4. 90 (1H, m) , 7. 15-7. 22 (1 H， m) ， 7. 30 - 7. 39 (1H, m) , 7. 56 (1H, t, J = 5. 4 Hz ) , 7. 85-8. 01 (2H, m) , 9. 46 -9. 54 ( 1 H, m) . 実施例 100 実施例 98の方法に準じて目的化合物を合成した （製造法 B— 1) 。 The target compound was synthesized according to the method of Example 84 using the compound of Example 98. ^ -NMR (DMSO-d 6 ) δ: 1.2 1 -2.41 (10 H, m), 3.50-3.69 (2H, m), 3.79—3.85 (2H, m ), 3.99-4.09 (1H, m), 4.70-4.90 (1H, m), 7.15-7.22 (1H, m), 7.30-7.39 ( 1H, m), 7.56 (1H, t, J = 5.4 Hz), 7.85-8.01 (2H, m), 9.46 -9.54 (1H, m). 100 The target compound was synthesized according to the method of Example 98 (Production method B-1).
^-NMR (CDC 13) δ ： 1. 00— 3. 20 (21H, m ) ， 3. 20 一 3. 40 (2H, m) , 3. 60— 3. 75 (2H， m) ， 4. 19— 4. 2 8 (lH， m) , 4. 80— 5. 00 (lH， m) ， 7. 30 - 7. 75 (3H， m ) , 7. 80— 8. 20 (2H, m) , 9. 48— 9. 60 (lH， m) ， 1 3. 40 (1H， s) . ^ -NMR (CDC 1 3) δ : 1. 00- 3. 20 (21H, m), 3. 20 one 3. 40 (2H, m), 3. 60- 3. 75 (2H, m), 4 19—4.28 (lH, m), 4.80—5.00 (lH, m), 7.30-7.75 (3H, m), 7.80—8.20 (2H, m ), 9.48—9.60 (lH, m), 13.40 (1H, s).
ma s s ： 515 (M+ 1 ) +. 以下の実施例 101〜 106の化合物はそれぞれ実施例 98及び実施例 99の方 法に準じて合成した （製造法 B— 1) 。 実施例 101mass: 515 (M + 1) +. The compounds of Examples 101 to 106 below were synthesized according to the methods of Examples 98 and 99, respectively (Production method B-1). Example 101
— NMR (DMS〇_d6) δ ： 1. 78— 1. 90 ( 1 Η, m ) ， 2. 2 2-2. 45 (lH， m) ， 2. 45 -2. 59 ( 1 H, m) , 2. 78— 2. 87 (1H, m) , 2. 87 (1H， t， J = 9. 0Hz) ， 3. 16— 3. 5 0 (2H, m) ， 3. 66 (1H， d， J = 5. 4Hz) ， 4. 72 ( 1 H， d d, J = 9. 3Hz, 18. 9Hz) ， 7. 21-7. 40 (6H, m ) , 7. 45 -7. 68 (1H, m) , 7. 69 (1H, t, J = 7. 5Hz) , 8. 01 一 8. 14 (2H, m) , 9. 54 ( 1 H, t , J = 6. 0Hz) . — NMR (DMS〇_d 6 ) δ: 1.78—1.90 (1Η, m), 2.2 2-2.45 (lH, m), 2.45 -2.59 (1H, m), 2.78—2.87 (1H, m), 2.87 (1H, t, J = 9.0 Hz), 3.16—3.50 (2H, m), 3.66 (1H , D, J = 5.4 Hz), 4.72 (1H, dd, J = 9.3Hz, 18.9Hz), 7.21-7.40 (6H, m), 7.45-7.68 (1H, m), 7.69 (1H, t, J = 7.5Hz), 8.01-8.14 (2H, m), 9.54 (1H, t, J = 6.0Hz).
ma s s : 537 (M+ 1) +. 実施例 102 ma s s: 537 (M + 1) +.
一 NMR (DMSO - d6) δ ： 1. 99— 2. 03 ( 1 H, m ) ， 3. 0 9-3. 38 (2H， m) ， 3. 45-3. 56 (2H, m) , 3. 56— 3. 70 (2H, m) , 4. 72 ( 1 H, dd， J = 9. 6Hz， 19. 5Hz) ， 7. 27 (1H， s) ， 7. 44 ( 1 H, d， J = 8. 4Hz) , 7. 68 (1 H, t， J = 7. 8Hz) , 8. 04— 8. 10 (2H， m ) , 9. 44-9. 53 (lH， m) , 9. 52 (1H, d, J = 7. 5Hz) , 12. 90 ( 1 H, s) . ma s s : 447 (M+ 1) +. 実施例 103 One NMR (DMSO - d 6) δ :.. 1. 99- 2. 03 (1 H, m), 3. 0 9-3 38 (2H, m), 3. 45-3 56 (2H, m) , 3.56—3.70 (2H, m), 4.72 (1H, dd, J = 9.6Hz, 19.5Hz), 7.27 (1H, s), 7.44 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.68 (1 H, t, J = 7.8 Hz), 8.04—8.10 (2H, m), 9.44-9.53 (lH, m) , 9.52 (1H, d, J = 7.5Hz), 12.90 (1H, s). ma ss: 447 (M + 1) +. Example 103
iH— NMR (DMSO - d 6) δ ： 1. 16- 1. 96 (1 OH, m ) , 2. 10-2. 27 (2H， m) ， 2. 80-3. 17 (2H, m) ， 3. 21 -3. 53 (4H， m) , 4. 74 (1 H, dd， J = 8. 4Hz， 17. 7Hz) ， 7. 32- 7. 44 (lH， m) ， 7. 7 1 (1H， t， J = 7. 5Hz) , 8. 05-8. 17 (2H, m) , 9. 54— 9. 57 (IH, m ) , 12. 80 (1 H, b r s) . iH- NMR (DMSO - d 6) δ:.. 1. 16- 1. 96 (1 OH, m), 2. 10-2 27 (2H, m), 2. 80-3 17 (2H, m) , 3.21 -3.53 (4H, m), 4.74 (1H, dd, J = 8.4Hz, 17.7Hz), 7.32-7.44 (lH, m), 7.7 1 (1H, t, J = 7.5Hz), 8.5-5.17 (2H, m), 9.54—9.57 (IH, m), 12.80 (1H, brs).
ma s s ： 529 (M+ 1) +. 実施例 104ma s s: 529 (M + 1) +. Example 104
— NMR (DMSO - d δ : 1. 2 2 - 1. 99 (9H, m ) , 1. 9 9-2. 35 (2H， m) ， 2. 49— 2. 61 ( 1 H， m) ， 2. 87 ( 1 H, t, J = 8. 4Hz) , 2. 77-2. 90 ( 1 H, m) , 3. 31— 3. 67 (3H， m) , 4. 23 -4. 32 (lH， m) ， 4. 68 (1H， b r s ) , 7, 20-7. 46 (7H, m ) , 7. 63 (1 H, t , J = 8. 1Hz) , 8. 0 2-8. 09 (2H, m) , 9. 54 ( 1 H, d、 J = 8. 1Hz) , 12. 7 8 (IH, b r s) .  — NMR (DMSO-d δ: 1.22-1.99 (9H, m), 1.99-2.35 (2H, m), 2.49-2.61 (1H, m), 2.87 (1 H, t, J = 8.4 Hz), 2.77-2.90 (1 H, m), 3.31— 3.67 (3H, m), 4.23 -4. 32 (lH, m), 4.68 (1H, brs), 7, 20-7.46 (7H, m), 7.63 (1H, t, J = 8.1 Hz), 8.02-8 .09 (2H, m), 9.54 (1H, d, J = 8.1Hz), 12.78 (IH, brs).
ma s s : 553 (M+ 1) +. 実施例 105ma s s: 553 (M + 1) +. Example 105
— NMR (DMSO - d 6) δ ： 1. 82- 2. 05 (6H, m ) , 2. 0 5-2. 57 (5H， m) , 3. 01— 3. 66 (4H, m) ， 4. 24— 4. 31 (lH， m) ， 7. 28 (IH, s) , 7. 42 ( 1 H, d、 J = 6. 6H z) ， 7. 60-7. 64 ( 1 H, m) , 8. 02-8. 1 1 (lH， m) , 8. 12 (1H， d， J = 8. 4Hz) , 9. 31— 9. 53 (2H, m) , 9. 5 4 (1H， d、 J = 6. 3Hz) ， 12. 87 ( 1 H， b r s) . — NMR (DMSO-d 6 ) δ: 1.82-2.05 (6H, m), 2.0 5-2.57 (5H, m), 3.01—3.66 (4H, m), 4.24—4.31 (lH, m), 7.28 (IH, s), 7.42 (1H, d, J = 6.6Hz), 7.60-7.64 (1H, m), 8.02-8. 1 1 (lH, m), 8.12 (1H, d, J = 8.4 Hz), 9.31—9.53 (2H, m), 9.54 ( 1H, d, J = 6.3Hz), 12.87 (1H, brs).
ma s s : 463 (M+ 1) +. 実施例 106 ma ss: 463 (M + 1) +. Example 106
XH-NMR (DMSO-d6) δ ： 1. 17— 1. 96 (9H, m ) , 2. 2 2-2. 49 (2H, m) , 3. 38— 3. 58 (2H， m) ， 4. 24— 4. 28 (1H, m) , 4. 67-4. 68 (lH， m) , 7. 28— 7. 41 (2 H, m) , 7. 63 (1H， t, J = 7. 8Hz) , 8. 02— 8. 10 (2H， m) , 9. 54 (1H， d, J = 8. 1Hz) , 12. 77 ( 1 H, b r s) . ma s s : 545 (M+ 1) +. 実施例 107 X H-NMR (DMSO-d 6 ) δ: 1.17—1.96 (9H, m), 2.2 2-2.49 (2H, m), 3.38—3.58 (2H, m ), 4.24—4.28 (1H, m), 4.67-4.68 (lH, m), 7.28—7.41 (2H, m), 7.63 (1H, t, J = 7.8Hz), 8.02-8.10 (2H, m), 9.54 (1H, d, J = 8.1Hz), 12.77 (1H, brs) .ma ss: 545 ( M + 1) +. Example 107
3— [3—ォキソ一 2— [2， 2, 2—トリフルオロー 1一 (ヒドロキシメチル) ェチル] 一 2， 3—ジヒドロ— 1， 2—べンズイソチアゾールー 7—ィル] キノ キサリン— 2 (1H) —オン  3- [3-oxo-1-2- [2,2,2-trifluoro-11- (hydroxymethyl) ethyl] 1,2,3-dihydro-1,2-benzisothiazol-7-yl] quinoxaline 2 (1H) — ON
1) 2—アミノー 3， 3， 3—トリフルォロプロパノール  1) 2-Amino-3,3,3-trifluoropropanol
3， 3， 3—トリフルォロピルピン酸ェチル 7. 22 g (42. 4mmo 1 ) の エタノール溶液 50mlに、 N—メチルヒトロキソルアミン塩酸塩 3. 90 g (4 6. 7mmo 1 ) 及び酢酸ナトリウム 3. 83 g (46. 7 mm o 1 ) を加え、 室温下終夜攪拌した。 不溶物をろ別後、 減圧濃縮した。 得られた残渣をテトラヒ ドロフランに溶かし、 リチウムアルミニウムヒドリドを過剰量加え、 2時間加熱 還流した。 室温に冷却後、 硫酸ナトリウムを加え、 30分間攪拌し、 フッ素化力 リウム水溶液をさらに加え 30分間攪拌した。 反応混合物をセライトろ過し、 減 圧濃縮して標題化合物を得た。  3.90 g (46.7 mmo 1) of N-methylhitroxolamine hydrochloride and acetic acid in 50 ml of ethanol solution of 7.23 g (42.4 mmo 1) of 3,3,3-trifluoroethylpyrupanate 3.83 g (46.7 mmo 1) of sodium was added, and the mixture was stirred overnight at room temperature. After filtering off the insolubles, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was dissolved in tetrahydrofuran, an excess amount of lithium aluminum hydride was added, and the mixture was heated under reflux for 2 hours. After cooling to room temperature, sodium sulfate was added, and the mixture was stirred for 30 minutes. An aqueous solution of potassium fluoride was further added, and the mixture was stirred for 30 minutes. The reaction mixture was filtered through celite and concentrated under reduced pressure to obtain the title compound.
2) 上記のァミノアルコール 269mg (2. 08 mm o 1 ) のジクロロメタン 溶液 10 m 1にイミダゾール及ぴ t一プチルジメチルシリルクロリドを小過剰加 え、 室温下 1時間攪拌した。 反応液にクロ口ホルムを加えた後、 水で分液し、 有 機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 そして、 減圧濃縮して、 シリル保護体を 黄色油状物として得た。 3) 2) で得られたアミンを原料として用い実施例 28と同様の反応を行い、 実 施例 107の化合物を黄色粉体として得た。 2) Imidazole and t-butyldimethylsilyl chloride were added in a small excess to 10 ml of a dichloromethane solution of 269 mg (2.08 mmol) of the above amino acid, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. After addition of chloroform to the reaction solution, liquid separation was performed with water, the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to obtain a protected silyl compound as a yellow oil. 3) The same reaction as in Example 28 was carried out using the amine obtained in 2) as a raw material to obtain the compound of Example 107 as a yellow powder.
(製造法 B— 1)  (Production method B-1)
^-NMR (DMSO - d6) δ ： 4. 02-4. 18 (2Η, m ) , 5. 1 9— 5. 26 (1H， m) ， 7. 02- 7. 07 (1H， m) , 7. 22-7. 23 (1H, m) , 7. 26— 7. 36 (lH， m) ， 7. 60 (1H， t， J =7. 5Hz) , 7. 88 (1H, d， J = 6. 6Hz) , 7. 98 ( 1 H, d d, J = l. 5Hz， 7. 5Hz) , 9. 92 ( 1 H, b r s) . ^ -NMR (DMSO - d 6) δ:. 4. 02-4 18 (2Η, m), 5. 1 9- 5. 26 (1H, m), 7. 02- 7. 07 (1H, m) , 7.22-7.23 (1H, m), 7.26—7.36 (lH, m), 7.60 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.88 (1H, d, J = 6.6Hz), 7.98 (1H, dd, J = l. 5Hz, 7.5Hz), 9.92 (1H, brs).
ma s s : 408 (M+ 1) +. 実施例 108 ma s s: 408 (M + 1) +. Example 108
実施例 28と同様にして目的化合物を合成した （製造法 B— 1) 。 The target compound was synthesized in the same manner as in Example 28 (Production method B-1).
iH— NMR (DMSO— d6) δ ： 4. 78 (2Η, t, J = 16. 2Hz) , 7. 40- 7. 46 (2H, m ) , 7. 62 ( 1 H, t, J = 7. 9Hz) ， 7. 72 (1H, t , J = 7 · 2Hz) , 8. 14-8. 30 (2H， m) ， 9. 6 0 (1H， d, J = 7. 4Hz) ， 12. 78 ( 1 H, b r s) . iH—NMR (DMSO—d 6 ) δ: 4.78 (2Η, t, J = 16.2 Hz), 7.40-7.46 (2H, m), 7.62 (1 H, t, J = 7.9Hz), 7.72 (1H, t, J = 7.2Hz), 8.14-8.30 (2H, m), 9.60 (1H, d, J = 7.4Hz), 12 78 (1 H, brs).
ma s s : 428 (M+ 1) +. 実施例 109 ma s s: 428 (M + 1) +. Example 109
3 - (2—シクロペンチルー 3—ォキソ— 2， 3—ジヒドロイソチアゾロ [4， 5 -b] ピリジン— 7—ィル） キノキサリン一 2 (1 H) 一オン  3- (2-cyclopentyl-3-oxo-2,3-dihydroisothiazolo [4,5-b] pyridine-7-yl) quinoxaline-one 2 (1H) one
1) ェチル （3—フルオロー 2—ョ一ドピリジン— 4一ィル） ォキソァセテ一 上  1) Ethyl (3-fluoro-2-hydropyridine-41-yl)
ジイソプロピルアミン 390 μ 1 (2. 78mmo 1 ) のテトラヒドロフラン溶 液 10mlに一 78°Cにて n—ブチルリチウム （1. 59Mへキサン溶液） 1. 75ml (2. 78mmo 1) を加え、 Otに昇温後 30分間攪拌した。 再び一 78°Cに冷却し、 P. R o c c a (Te t r ah e d r on49, 49-64 (1 993) らの方法に従って合成した 3—フルオロー 4—ョードピリジン 500m g (2. 24mmo 1 ) のテトラヒドロフラン溶液 4m 1を加えて、 1. 5時間 攪拌した。 この反応液をシユウ酸ジェチル 900 μ 1 (6. 63 mm o l) のテ トロヒドロフラン溶液 10mlに— 78 にて攪拌下滴下し、室温まで昇温させ、 20分間攪拌した。 反応液に塩化アンモニゥム水溶液を加え、 クロ口ホルムにて 抽出し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧濃縮後、 得られた残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル、 3 ： 2) で精製し、 標 題化合物を 659mgを得た。 To a solution of 390 μl (2.78 mmo 1) of diisopropylamine in 10 ml of tetrahydrofuran, add 1-75 ml (2.78 mmo 1) of n-butyllithium (1.59 M hexane solution) at 1-78 ° C and raise to Ot. After warming, the mixture was stirred for 30 minutes. The solution was cooled again to 78 ° C, and a solution of 500 mg (2.24 mmo 1) of 500 mg (2.24 mmo 1) of 3-fluoro-4-iodopyridine synthesized according to the method of P. Rocca (Tetra edron 49, 49-64 (1993)). 4m 1 plus 1.5 hours Stirred. The reaction solution was added dropwise to 10 ml of a solution of 900 μl (6.63 mmol) of getyl oxalate in tetrahydrofuran with stirring at −78, the temperature was raised to room temperature, and the mixture was stirred for 20 minutes. An aqueous solution of ammonium chloride was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with a filter form and dried over anhydrous magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate, 3: 2) to obtain 659 mg of the title compound.
2) 上記のケトエステルを用い、 実施例 28の方法と同様にして反応を行い実施 例 109の化合物を黄色固体として得た。 2) Using the above ketoester, the reaction was carried out in the same manner as in Example 28 to obtain the compound of Example 109 as a yellow solid.
(製造法 B— 1)  (Production method B-1)
一 NMR (DMS〇— d6) δ ： 1. 70- 1. 78 (2H， m) , 1. 85 -2. 00 (4H, m) , 2. 08-2. 17 (2H, m) , 4. 87 ( 1 H， m) ， 7. 42 - 7. 49 (2H， m) ， 7. 66 (1H， t, J = 8. 0Hz) , 8. 13 (1H, d, J = 8. 0Hz) , 8. 90 (1H， d, J = 7. 3Hz) ， 9. 28 (1H, d, J = 7. 3Hz) ， 12. 99 (1H， b r s) . NMR (DMS〇— d 6 ) δ: 1.70-1.78 (2H, m), 1.85 -2.00 (4H, m), 2.08-2.17 (2H, m), 4.87 (1H, m), 7.42-7.49 (2H, m), 7.66 (1H, t, J = 8.0Hz), 8.13 (1H, d, J = 8. 0Hz), 8.90 (1H, d, J = 7.3Hz), 9.28 (1H, d, J = 7.3Hz), 12.99 (1H, brs).
ma s s : 365 (M+ 1) +. 実施例 1 10 ma s s: 365 (M + 1) +. Example 1 10
3— （2—シクロペンチル— 3—ォキソ一 2， 3—ジヒドロ— 1 H—インダゾ一 ルー 7—ィル） 一 5—ヒドロキシキノキサリン一 2 (1H) —オン  3- (2-cyclopentyl-3-oxo-1,2,3-dihydro-1H-indazo-l-u-7-yl) -1-5-hydroxyquinoxaline-1 (1H) -one
1) 3— （3—ョード一 2—フルオロフェニル） 一 1— (2— （トリメチルシリ ル） エトキシメチル） —5— (2- (トリメチルシリル) エトキシメチルォキシ） キノキサリン一 2 (1 H) —オン 1) 3— (3-iodo-1-fluorophenyl) 1-1— (2- (trimethylsilyl) ethoxymethyl) —5 -— (2- (trimethylsilyl) ethoxymethyloxy) quinoxaline-1 (1H) — On
実施例 88— 2)で得られた化合物（ 3—（3—ョードー 2—フルオロフェニル） -1- (2- (卜リメチルシリル） エトキシメチル） 一5—ヒドロキシキノキサ リン一 2 (1H) 一オン） 7. 0 gのテトロヒドロフラン溶液 10 Omlに 2— トリメチルシリルエトキメチルシクロリド 3. 2 gを加えた後、 0°Cにて水素化 ナトリウム 76 Omg (60%) を加え、 室温で昇温させた後 1時間攪拌した。 反応液を塩化アンモニゥム水溶液に加えた後、 酢酸ェチルにて抽出した。 有機層 を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、そして、減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン一酢酸ェチル、 10 : 1) で精製し、 標題化合物を淡黄色アモルファスとして 8. 8 g得た。 Compound obtained in Example 88-2) (3- (3-iodo-2-fluorophenyl) -1- (2- (trimethylsilyl) ethoxymethyl) -1-hydroxyquinoxaline-1- (1H) one After adding 3.2 g of 2-trimethylsilylethoxymethylcyclolide to 7.0 g of a solution of 7.0 g of tetrohydrofuran in 10 Oml, add 76 Omg (60%) of sodium hydride at 0 ° C, and raise the temperature to room temperature. Then, the mixture was stirred for 1 hour. The reaction solution was added to an aqueous ammonium chloride solution, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography (hexane monoacetate, 10: 1) to obtain 8.8 g of the title compound as a pale yellow amorphous.
2) 2—フルオロー 3— [3—ォキソ一 4一 （2— (トリメチルシリル) ェトキ シメチル） 一 3， 4—ジヒドロ— 8— (2 - (トリメチルシリル） エトキシメチ ルォキシ） キノキサリン— 2—ィル] 安息香酸 2) 2-Fluoro-3- [3-oxo-1-41- (2- (trimethylsilyl) ethoxymethyl) -1,3-dihydro-8- (2- (trimethylsilyl) ethoxymethyloxy) quinoxaline-2-ylbenzoic acid
1) で得られた化合物を用い、 実施例 28— 2) の方法によりベンゼン環 3位に メトキシカルポ二ル基を導入した後、定法により加水分解して標題化合物を得た。  Using the compound obtained in 1), a methoxycarbonyl group was introduced at the 3-position on the benzene ring by the method of Example 28-2), and then hydrolyzed by a conventional method to obtain the title compound.
3) 2) で得られたカルボン酸誘導体 264mg (0. 47 lmmo 1 ) のジク ロロメタン溶液 5mlにトリエチルァミン 150 μ 1及びジメチルクロロイミダ ゾリゥムクロリド 10 Omgを加え 10分間攙拌した後、 N— t—ブトキシカル ポニルシクロベンチルヒドラジン 112mgを加え、 室温下 2時間攪拌した。 反 応液にクロ口ホルムを加え、 水及び 1N塩酸で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムに て乾燥し、 そして、 減圧濃縮して、 黄色油状物を得た。 この化合物を 4N塩酸— ジォキサンを用い B〇 C基及び 5位 S E M基の脱保護を行い、 シリ力ゲル力ラム クロマトグラフィーにて精製して、 シクロペンチルヒドラジン誘導体を黄色固体 として得た。この誘導体をジメチルホルムアミド 5mlに溶かし、封管中 120°C にて 2時間加熱した。 反応液をへキサン—酢酸ェチル （1 : 1) 溶媒に加え、 水、 炭酸水素ナトリウム水溶液、 及び塩化アンモニゥム水溶液にて洗浄し、 無水硫酸 マグネシウムで乾燥し、 そして、 減圧濃縮して、 黄色固体 70mgを得た。 定法 により 4 N塩酸ジォキサン中加熱して 1位 SEM基の脱保護を行い、 実施例 11 0の化合物を 13mg得た。 3) To 5 ml of a dichloromethane solution of 264 mg (0.47 lmmo 1) of the carboxylic acid derivative obtained in 2), 150 μl of triethylamine and 10 Omg of dimethylchloroimidazolidum chloride were added, and the mixture was stirred for 10 minutes. 112 mg of t-butoxycarponylcyclobentylhydrazine was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. To the reaction solution was added chloroform, washed with water and 1N hydrochloric acid, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to obtain a yellow oil. The compound was subjected to deprotection of the B〇C group and the 5-position SEM group using 4N hydrochloric acid-dioxane and purified by silica gel gel chromatography to obtain a cyclopentylhydrazine derivative as a yellow solid. This derivative was dissolved in 5 ml of dimethylformamide and heated in a sealed tube at 120 ° C. for 2 hours. The reaction solution was added to a hexane-ethyl acetate (1: 1) solvent, washed with water, an aqueous solution of sodium hydrogencarbonate, and an aqueous solution of ammonium chloride, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to obtain a yellow solid (70 mg). I got The SEM group at the 1-position was deprotected by heating in 4 N dioxane hydrochloride by a conventional method to obtain 13 mg of the compound of Example 110.
(製造法 B - 2 b)  (Production method B-2b)
XH-NMR (DMS〇— d6) δ ： 1. 63— 2. 04 (8Η, m) , 4. 85 -4. 91 (lH， m) , 6. 79 -6. 84 (2H， m) ， 7. 24 (1H, t, J = 7. 8Hz) , 7. 38 (1H， t， J = 8. OHz) ， 7. 82 (1 H, d， J = 7. 8Hz) , 9. 21 (1H, d， J = 8. 0Hz) , 10. 5 2 (1H, b r s) ， 12. 61 ( 1 H, b r s) . X H-NMR (DMS〇—d 6 ) δ: 1.63—2.44 (8Η, m), 4.85 -4.91 (lH, m), 6.79 -6.84 (2H, m ), 7.24 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.38 (1H, t, J = 8. OHz), 7.82 (1 H, d, J = 7.8 Hz), 9.21 (1H, d, J = 8.0 Hz), 10.52 (1H, brs), 12.61 (1H, brs).
ma s s : (M+ 1 ) +. 以下の実施例 111〜113の化合物は実施例 110の方法に準じて目的化合物 を合成した （製造法 B— 2 b) 。 mass: (M + 1) +. The following compounds of Examples 111 to 113 were synthesized with the target compound according to the method of Example 110 (Production method B-2b).
実施例 111 Example 111
— NMR (DMSO-d6) δ ： 3. 47 (3H， s) ， 6. 75— 6. 85 (2H， m) ， 7. 26 (1H, t， J = 7. 7Hz) , 7. 35 - 7. 43 (1 H， m) ， 7. 81 (1H, d, J = 7. 7Hz) ， 8. 99 (1H, d， J 7. 7Hz) , 10. 51 (1H, b r s) , 12. 60 (1H, b r s) . ma s s : 309 (M+ 1) +. 実施例 112 — NMR (DMSO-d 6 ) δ: 3.47 (3H, s), 6.75—6.85 (2H, m), 7.26 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.35 -7.43 (1H, m), 7.81 (1H, d, J = 7.7Hz), 8.99 (1H, d, J 7.7Hz), 10.51 (1H, brs), 12 . 60 (1H, brs). Ma ss: 309 (M + 1) + . Example 112
XH-NMR (DMSO-d6) δ ： 3. 50 (3H， s) , 4. 98 (2H， s) 7. 15— 7. 58 (4H， m) ， 7. 52 ( 1 H, t, J = 7. 7Hz) ， 7. 82 (1H, d， J = 7. 7Hz) , 8. 19 (1H, d, 1 = 7. 7Hz) , 11. 70 (1 H, b r s) , 12. 82 (1H, b r s) . XH-NMR (DMSO-d 6 ) δ: 3.50 (3H, s), 4.98 (2H, s) 7.15—7.58 (4H, m), 7.52 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.82 (1H, d, J = 7.7 Hz), 8.19 (1H, d, 1 = 7.7 Hz), 11.70 (1 H, brs), 12.82 (1H, brs).
ma s s : 323 (M+ 1) +. 実施例 113 ma s s: 323 (M + 1) +. Example 113
^-NMR (DMS〇— d6) δ : 2. 74 (3H， s) , 3. 45 (3H， s) 7. 20 - 7. 30 (3H, m) ， 7. 46 (1H， t， J = 7. 7Hz) , 7. 82 (1H, d, J = 7. 7Hz) ， 9. 02 (1H， d， J = 7. 7Hz) , 10. 22 (1H, b r s) , 12. 73 (1H， b r s) . ^ -NMR (DMS〇— d 6 ) δ: 2.74 (3H, s), 3.45 (3H, s) 7.20-7.30 (3H, m), 7.46 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.82 (1H, d, J = 7.7 Hz), 9.02 (1H, d, J = 7.7 Hz), 10.22 (1H, brs), 12.73 ( 1H, brs).
ma s s : 307 (M+ 1) +. 実施例 1 14 ma s s: 307 (M + 1) +. Example 1 14
9——(3—ォキソ一 3, 4—ジヒドロキノキサリン一 2—ィル） 一 3， 4ージヒ ドロー 1， 4—ベンゾキサゼピン一 5 (2H) —オン 9 —— (3-oxo-1,3,4-dihydroquinoxaline-1-yl) 1,3,4 Draw 1,4—benzoxazepine 1 (2H) —on
1) 2, 6—ジブロモフエノール 5. 00 gのテトラヒドロフラン溶液 50m 1 に一 78°Cにて n—プチルリチウム 12. 5ml (1. 6Mへキサン溶液） を攪 拌しながら加え、 0°Cに昇温した。 反応液に 2—トリメチルシリルエトキシメチ ルクロリド 3. 86mlを加えて、 室温にて攪拌した。 この反応混合物を、 一 7 8°C下 n—ブチルリチウム 13. 6m lを加えたテトロヒドロフラン溶液 5 Om 1に滴下して加え、 同温にてさらに 20分間攪拌した。 この反応混合物を、 — 7 8 °C下シユウ酸ジェチル 8. 1 Omlのテトロヒドロフラン溶液 5 Omlに攪拌 しながら加え、 室温に昇温後 30分攙拌を続けた。 反応液を塩化アンモニゥム水 溶液に加え、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を塩化アンモニゥム及び水で洗浄し、 そして、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧濃縮後、 ケトエステル誘導体を 1) To 50 ml of a solution of 5.00 g of 2,6-dibromophenol in 50 ml of tetrahydrofuran was added 12.5 ml of n-butyllithium (1.6 M hexane solution) at 78 ° C with stirring, and the mixture was heated to 0 ° C. The temperature rose. 3.86 ml of 2-trimethylsilylethoxymethyl chloride was added to the reaction solution, and the mixture was stirred at room temperature. This reaction mixture was added dropwise to tetrohydrofuran solution 5 Om 1 to which 13.6 ml of n-butyllithium was added at 178 ° C, and the mixture was further stirred at the same temperature for 20 minutes. The reaction mixture was added to a solution of getyl oxalate 8.1 Oml in 5 Oml of tetrahydrofuran at −78 ° C. while stirring, and after heating to room temperature, stirring was continued for 30 minutes. The reaction solution was added to an aqueous solution of ammonium chloride, extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with ammonium chloride and water, and dried over anhydrous magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the ketoester derivative
7. 54g得た。 7. 54 g was obtained.
2) 上記化合物 7. 54gのトルエン溶液 5 Omlに 1， 2—フエ二レンジアミ ン 2. 3 g及び酢酸 lmlを加え、 1時間加熱還流した。 0 にて反応混合物に エーテルを加えて得られた固体をろ取し、 キノキサリノン誘導体を 1. 91 g得 た。 この化合物をテトラヒドロフラン 50 Omlに溶かし、 室温にて水素化ナト リウム （60%, 1. 0 g) 及び 2—トリメチルシリルエトキシメチルクロリド2) 2.3 g of 1,2-phenylenediamine and 1 ml of acetic acid were added to 5 Oml of a toluene solution of 7.54 g of the above compound, and the mixture was heated under reflux for 1 hour. At 0, the solid obtained by adding ether to the reaction mixture was collected by filtration to obtain 1.91 g of a quinoxalinone derivative. Dissolve this compound in 50 Oml of tetrahydrofuran, and add sodium hydride (60%, 1.0 g) and 2-trimethylsilylethoxymethyl chloride at room temperature.
8. 6mlを加え、 1時間攪拌した。 反応液に塩化アンモニゥム水溶液を加え、 酢酸ェチルにて抽出し、 有機層を水及び塩化アンモニゥム水溶液で洗浄し、 無水 硫酸マグネシウムで乾燥し、 そして、 減圧濃縮して SEM基保護体を得た。 8. 6 ml was added and stirred for 1 hour. An aqueous solution of ammonium chloride was added to the reaction solution, extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with water and an aqueous solution of ammonium chloride, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to obtain a protected SEM-based product.
3) 2) で得られた化合物をジメチルホルムアミド 20ml—メタノール 20m 1混合溶媒に溶かし、 炭酸水素ナトリウム 1. 26 gを加えて、 系内を窒素置換 した。 窒素気流下、 酢酸パラジウム （I I) 2501118及び1， 3—ビス （ジフ ェニルホスフイノ） プロパン 92 Omgを反応液に加えた後、 系内を一酸化炭素 (4 a tm) で置換した。 反応液を 100°Cにて 1 7時間加温した。 室温に戻し た後セライトろ過し、 ろ液に酢酸ェチルを加えた。 有機層を水及び飽和食塩水で 洗浄し、無水硫酸マウネシゥムで乾燥後減圧濃縮した。得られた残渣を酸処理後、 一 （クロ口ホルム） で精製し、 2， —ヒドロ キシ一 3' —メトキシカルポニル誘導体を 1. 59 g得た。 3) The compound obtained in 2) was dissolved in a mixed solvent of dimethylformamide (20 ml) -methanol (20 ml), and thereto was added 1.26 g of sodium hydrogen carbonate, and the system was purged with nitrogen. Under a nitrogen stream, palladium (II) acetate 2501118 and 1,3-bis (diphenylphosphino) propane 92 Omg were added to the reaction mixture, and the system was replaced with carbon monoxide (4 atm). The reaction solution was heated at 100 ° C for 17 hours. After returning to room temperature, the mixture was filtered through celite, and ethyl acetate was added to the filtrate. The organic layer was washed with water and saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. After acid treatment of the resulting residue, Purification by one-step (chloroform) gave 1.59 g of a 2, -hydroxy-13'-methoxycarbonyl derivative.
4) 3) の化合物 1· 19 gをテトラヒドロフラン一メタノール溶媒中 1N水酸 化ナトリウム水溶液にて加水分解して、 2' —ヒドロキシ—3' —力ルポキシ誘 導体 1. 05 gを得た。 4) 119 g of the compound of 3) was hydrolyzed with a 1N aqueous sodium hydroxide solution in tetrahydrofuran / methanol solvent to obtain 1.05 g of a 2'-hydroxy-3'-caproloxy derivative.
5) 4) の化合物 2 Omgのクロ口ホルム溶液 1. 5mlに、 1_アミノー 2— ェタノ一ル、 1—ヒドロキシベンズトリアゾ一ルー水和物及び 1 _ ( 3—ジメチ ルアミノプロピル） - 3一ェチルカルポジィミド塩酸塩をそれぞれ小過剰量加え、 終夜攪拌した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー にて精製し、 アミド誘導体 13. 2mgを得た。 5) Compound of 4) 2 Omg of Clos-form solution in 1.5 ml of 1_amino-2-ethanol, 1-hydroxybenztriazo monolu hydrate and 1_ (3-dimethylaminopropyl)- 3-Ethyl carbodiimide hydrochloride was added in a small excess amount, and the mixture was stirred overnight. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel thin layer chromatography to obtain 13.2 mg of the amide derivative.
6) 5) の化合物 13. 2mgのクロ口ホルム溶液 lm 1にァゾジ力ルポン酸ジ ェチル及びトリフエニルホスフィンを小過剰量加え、 終夜攪拌した。 反応液を減 圧濃縮し、 残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィーにて精製し、 ベンゾテトラ ヒドロォキセピノン誘導体 9. 5mgを得た。 6) 13.2 mg of the compound of 5) To a formaldehyde solution (lm 1) was added a small excess of azodicarboxylic acid diethyl and triphenylphosphine, followed by stirring overnight. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel thin layer chromatography to obtain 9.5 mg of a benzotetrahydroxepinone derivative.
7) 6) の化合物 8. Omgを用い、 定法により 4 N塩酸ジォキサンにて 1—S EM基の脱保護を行い、 実施例 1 14の化合物を 1. 2mg得た。 7) 1-SEM group was deprotected with 4 N dioxane hydrochloride by a conventional method using 8.Omg of the compound of 6) to obtain 1.2 mg of the compound of Example 114.
(製造法 C)  (Production method C)
XH-NMR (DMSO— d6) (5 : 3. 65 (2H, q, J = 6. 3Hz) , 3. 78 (2H, t， J = 6. 3Hz) ， 7. 02 ( 1 H, t， J = 7. 8Hz) , 7. 31-7. 37 (2H, m) , 7. 57 (1H, m) , 7. 80 (1H， d, J = 7. 8Hz) , 7. 98 (1H, d, J = 7. 8Hz) ， 8. 06 (1H, d, J = 7. 8Hz)， 9. 21 ( 1 H， t , J = 6. 3Hz) , 12. 62 (1 H, b r s) . X H-NMR (DMSO-d 6 ) (5: 3.65 (2H, q, J = 6.3 Hz), 3.78 (2H, t, J = 6.3 Hz), 7.02 (1 H, t, J = 7.8Hz), 7.31-7.37 (2H, m), 7.57 (1H, m), 7.80 (1H, d, J = 7.8Hz), 7.98 ( 1H, d, J = 7.8Hz), 8.06 (1H, d, J = 7.8Hz), 9.21 (1H, t, J = 6.3Hz), 12.62 (1H, brs ).
ma s s : 308 (M+ 1) +. 実施例 1 15 ma ss: 308 (M + 1) + . Example 1 15
9一 （3—ォキソ一 3, 4—ジヒドロキノキサリン— 2—ィル） ー 1， 2， 3， 4—テトラヒドロ一 5 H— 1， 4 _ベンゾジァゼピン一 5—オン  9-1- (3-oxo-1,3-dihydroquinoxaline-2-yl) -1,2,3,4-tetrahydro-5H-1,4-benzodiazepin-1-one
1) 実施例 1 14— 4) の化合物及び N— t—ブトキシカルポニルエチレンジァ ミンを原料に用い、実施例 1 14— 5) と同様に反応してアミド誘導体を得た後、 塩酸一メタノールにて BOC基を除去してアミド誘導体を合成した。  1) Using the compound of Example 114-4) and Nt-butoxycarbonylethylenediamine as raw materials, a reaction was carried out in the same manner as in Example 114-5) to obtain an amide derivative. The amide derivative was synthesized by removing the BOC group in the above.
2) 1) のアミド誘導体 53mgのジメチルホルムアミド溶液 5m 1にジイソプ 口ピルェチルァミン 40 μ 1を加え、 封管中 120°C終夜加熱した。 減圧濃縮し て得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィーにて精製し、 ベンゾテトラ ヒドロジァゼピノン誘導体を 13mg得た。 2) Amide derivative of 1) To 53 ml of a dimethylformamide solution of 53 mg was added 40 μl of diisopropyl pyrethylamine, and the mixture was heated at 120 ° C. overnight in a sealed tube. The residue obtained by concentration under reduced pressure was purified by silica gel thin layer chromatography to obtain 13 mg of a benzotetrahydrodazepinone derivative.
3) 2) の化合物 13mgを 4N塩酸ジォキサンにて定法により 1 _S EM基を 除去し、 シリカゲル薄層クロマトグラフィーにて精製後、 実施例 1 15の化合物 を 3. 9mg得た。 3) 13 mg of the compound of 2) was removed by a conventional method using 4N dioxane hydrochloride to remove the 1_SEM group and purified by silica gel thin layer chromatography to obtain 3.9 mg of the compound of Example 115.
(製造法 B— 5)  (Production method B-5)
^-NMR (DMS〇—d6) δ ： 3. 25- 3. 45 (4Η, m) ， 6. 55 (1H， b r s) ， 6. 74 (1H， t, J = 7. 8Hz) , 7. 24-7. 3 3 (2H、 m) ， 7. 47 - 7. 52 (2H， m) ， 7. 77 - 7. 79 (2H， m) ， 8. 09 (1H， b r s) , 12. 39 (1H， b r s) . ^ -NMR (DMS〇-d 6 ) δ: 3.25-3.45 (4Η, m), 6.55 (1H, brs), 6.74 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7 24-7. 33 (2H, m), 7.47-7.52 (2H, m), 7.77-7.79 (2H, m), 8.09 (1H, brs), 12. 39 (1H, brs).
ma s s : 307 (M+ 1) +. 参考例 1 ma s s: 307 (M + 1) +. Reference example 1
9—アミノー 1， 2， 3, 9 b—テトラヒドロー 5H—ピロ口 [2， 1 - a] ィ ソインドールー 5—オン 9-Amino-1,2,3,9 b-Tetrahydro-5H-Pyro mouth [2,1-a] isoindole-5-one
Figure imgf000132_0001
Figure imgf000132_0001
1) 1 - (2—クロロー 3—ニトロべンゾィル) ピロ一ル 1) 1- (2-chloro-3-nitrobenzoyl) pyrrol
2—クロロー 3—二トロ安息香酸 2 g (10. 0 mm o 1 ) と塩化チォニル （3 0ml)を室温にて混合し、反応液に 4—ジメチルァミノピリジン 122mg (1. O Ommo l) を加え、 反応液を 12時間還流した。 反応液を濃縮し酸クロライ ドの粗生成物を得た。 ピロ一ル 3. 5ml (50. Ommo l) とトリエチルァ ミン 7. Oml (50. Ommo 1 ) の塩ィ匕メチレン （8 Om 1 ) 溶液に上記酸 クロライドを室温にて加え、 反応液を同温度にて 6時間攪拌した。 反応液を酢酸 ェチルで希釈し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム乾燥後濾過し、 そして、 濃縮して、 粗生成物を得た。 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （へ キサン一酢酸ェチル、 1 ： 0〜7 ： 3) にて精製し、 標題化合物を黄色油状物と して 2. 43 gを得た。 2) 9一二トロー —ピロ口 [2， 1 - a] イソインドール一 5—オン  2 g (10.0 mm o 1) of 2-chloro-3-dibenzoic acid and thionyl chloride (30 ml) were mixed at room temperature, and 122 mg (1. O Ommol) of 4-dimethylaminopyridine was added to the reaction mixture. Was added and the reaction solution was refluxed for 12 hours. The reaction solution was concentrated to obtain a crude acid chloride product. The above acid chloride was added at room temperature to a solution of 3.5 ml (50. Ommol) of pyrrole and triethylamine (8 Om1) in 7.Oml (50. Ommo1) at room temperature. For 6 hours. The reaction solution was diluted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with saturated saline, dried over magnesium sulfate, filtered, and concentrated to obtain a crude product. Purification by silica gel column chromatography (hexane monoacetate, 1: 0 to 7: 3) gave 2.43 g of the title compound as a yellow oil. 2) 912 trows—pyro mouth [2, 1-a] isoindole-5-one
1) で得られた黄色油状物 2. 40 g (9. 60 mm o 1 ) のジメチルァセトァ ミド （180ml) 溶液に酢酸力リウム 1. 80 g (19. 2 mmo 1 ) を加え て、 系内を窒素で置換した。 反応液にテトラキストリフエニルホスフィンパラジ ゥム 1. 10 g (0. 96 Ommo l) を室温で加え、 130。 で反応液を1晚 攪拌した。 反応液を酢酸ェチルーエーテル （1 : 2) で希釈し、 有機層を水及び 飽和食塩水で順次洗浄し、 硫酸マグネシウム乾燥後濾過し、 そして、 濃縮して、 粗生成物を得た。 シリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン—クロ口ホル ム、 1 ： 0〜1 ： 1) で精製し、 標題化合物を褐色固体として 2. 24 gを得た。 ^-NMR (CDC 13) δ ： 6. 34 ( 1 Η, t， J = 3. 2Hz) , 7. 1 0 (1H, d d, J =3. 3Hz， 0. 85Hz) , 7. 21 (lH， m) , 7. 35 (1H， dd， J = 8. 3Hz, 7. 3Hz) , 7. 94 ( 1 H, dd， J =7. 3Hz, 1. 0Hz) , 8. 28 (1H， dd， J = 8. 5Hz， 1. 0 Hz) . 1.80 g (19.2 mmo 1) of potassium acetate was added to a solution of 2.40 g (9.60 mm o 1) of the yellow oil obtained in 1) in dimethylacetamide (180 ml), and the system was treated. Replaced with nitrogen. To the reaction mixture was added 1.10 g (0.96 mmol) of tetrakistriphenylphosphine palladium at room temperature. The reaction solution was stirred for 1 minute with. The reaction solution was diluted with ethyl acetate-ether (1: 2), and the organic layer was washed successively with water and saturated saline, dried over magnesium sulfate, filtered, and concentrated to obtain a crude product. Purification by silica gel column chromatography (hexane-black-mouthed form, 1: 0 to 1: 1) gave 2.24 g of the title compound as a brown solid. ^ -NMR (CDC 1 3) δ : 6. 34 (1 Η, t, J = 3. 2Hz), 7. 1 0 (1H, dd, J = 3.3 Hz, 0.85 Hz), 7.21 (lH, m), 7.35 (1H, dd, J = 8.3 Hz, 7.3 Hz), 7.94 (1 H, dd, J = 7.3 Hz, 1.0 Hz), 8.28 (1H, dd, J = 8.5 Hz, 1.0 Hz).
3) 2)で得られたの化合物 2. 24 gのメタノ一ルーテトラヒドロフラン（1 ： 1) 8 Oml溶液に 10%パラジウム炭素触媒 0. 200 gを室温で加え、 反応 液を水素気流下、 室温にて 12時間攪拌した。 不溶物をセライト濾過し、 その濾 液を濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロロホ ルム一メタノール、 1 ： 0〜98 ： 2〜95 ： 5) にて精製し、 参考例 1の化合 物を褐色固体として 1. 03 g得た。 3) Compound obtained in 2) 2. To a solution of 24 g of methanolic tetrahydrofuran (1: 1) in 8 ml of O2 was added 0.200 g of 10% palladium-carbon catalyst at room temperature, and the reaction mixture was cooled to room temperature under a stream of hydrogen For 12 hours. The insolubles were filtered through celite, and the filtrate was concentrated. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform-methanol, 1: 0 to 98: 2 to 95: 5) to obtain 1.03 g of the compound of Reference Example 1 as a brown solid.
Ή-NMR (DMSO— d6) δ ： 0. 80— 0. 93 (1H, m) , 2. 0Ή-NMR (DMSO—d 6 ) δ: 0.80—0.93 (1H, m), 2.0
—2. 30 (2Η, m) ， 2. 43— 2. 51 (1H， m) , 3. 18— 3. 2 4 (1H, m) , 3. 38- 3. 47 ( 1 H， m) ， 4. 50 ( 1 H, dd， J = 10Hz, 5. 5Hz) , 5. 34 (2H， s) , 6. 72 ( 1 H, d, J = 7. 9Hz) ， 6. 76 (1H， d， J = 7. 4Hz) , 7. 1 1 (1H, t , J = 7. 6Hz) . 参考例 2 —2. 30 (2Η, m), 2.43— 2.51 (1H, m), 3.18—3.24 (1H, m), 3.38-3.47 (1H, m) , 4.50 (1H, dd, J = 10Hz, 5.5Hz), 5.34 (2H, s), 6.72 (1H, d, J = 7.9Hz), 6.76 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.1 1 (1H, t, J = 7.6 Hz). Reference Example 2
2 - (2, 4ージメトキシベンジルァミノ) 一 4一メチルァニリン  2-(2,4-dimethoxybenzylamino) 1 -4-methylaniline
Figure imgf000133_0001
3 _フルオロー 4一二トロトルエン 0. 832 gの 1ーメチルー 2—ピロリジノ ン溶液 5. 0mlに 2, 3—ジメトキシベンジルァミン 1. 05 g及び炭酸カリ ゥム 1. 52 gを加え、 120 にて反応液を 4時間攪拌した。 反応液にエーテ ルを加え、 有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後濾過 した。濾液を減圧濃縮して得られた黄色油状物をエタノール 10 Omlに溶かし、 水 50 m 1、 飽和塩化ァンモニゥム水溶液 50ml及び鉄粉 352 gを加え、 激 しく攪拌しながら反応液を 3時間加熱還流した。 不溶物を濾別後、 濾液を減圧濃 縮した。 残渣をクロ口ホルムに溶かし、 有機層を水及び飽和食塩水にて洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 濾別後、 濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリ 力ゲ1レカラムクロマトグラフィー （へキサン一酢酸ェチル、 3： 1〜2： 1) に て精製し、 更に酢酸ェチル一へキサンより再結晶して標題化合物を 0. 980 g を得た。
Figure imgf000133_0001
3 _Fluoro-4 12throtoluene 0.832 g of 1-methyl-2-pyrrolidino 1.05 g of 2,3-dimethoxybenzylamine and 1.52 g of potassium carbonate were added to 5.0 ml of the solution, and the reaction solution was stirred at 120 for 4 hours. Ether was added to the reaction solution, and the organic layer was washed with water and saturated saline, dried over magnesium sulfate, and filtered. The yellow oil obtained by concentrating the filtrate under reduced pressure was dissolved in 10 Oml of ethanol, 50 ml of water, 50 ml of a saturated aqueous solution of ammonium chloride and 352 g of iron powder were added, and the reaction solution was heated and refluxed for 3 hours with vigorous stirring. . After filtering off the insoluble matter, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in chloroform and the organic layer was washed with water and saturated saline, and dried over magnesium sulfate. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the residue obtained was purified by silica gel column chromatography (hexane monoacetate, 3: 1 to 2: 1). Recrystallization afforded 0.980 g of the title compound.
XH-NMR (DMSO-d6) δ： 1. 63— 1. 99 (m， 6 H) , 1. 97 一 2. 11 (m， 2H) ， 2. 25 (s， 3H) ， 2. 46 (s, 3 H) , 3. 32 (b r s， 2H) ， 3. 76 (s, 3 H) , 3. 80 (s, 1H) ， 3. 8 3 (s , 3H) , 3. 97 (s , 3H) ， 4. 21 (s, 1 H) , 4. 57— 4. 88 (m, 3H) ， 5. 50 (s , 2 H) , 6. 35 (dd， 1 H, J = 8. 3 Hz, 2. 2Hz) ， 6. 43- 6. 60 (m， 4H) , 6. 52 (d, 1H， J = 2. 1Hz) ， 6. 62 (d， 1 H, J = 7. 5Hz) , 6. 96 (d， 1 H, J = 8. 2 Hz) ， 7. 13-7. 30 (m, 2 H) , 7. 20 (d， 1 H， J = 7. 7Hz) ， 7. 58 ( t, 1 H, J = 8. 1Hz) ， 7. 76 (d, 1 H, J = 8. 2Hz) , 7. 94 (d d, 1 H， J = 1. 58Hz, 7. 7Hz) , 8. 63 (d, 1H， J = 8. 0Hz) . 産業上 の 利用 可能性 X H-NMR (DMSO-d 6 ) δ: 1.63—1.99 (m, 6H), 1.97-2.11 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2. 46 (s, 3H), 3.32 (brs, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.80 (s, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.97 ( s, 3H), 4.21 (s, 1H), 4.57—4.88 (m, 3H), 5.50 (s, 2H), 6.35 (dd, 1H, J = 8 3 Hz, 2.2 Hz), 6.43-6.60 (m, 4H), 6.52 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 6.62 (d, 1H, J = 7. 5 Hz), 6.96 (d, 1 H, J = 8.2 Hz), 7.13-7.30 (m, 2 H), 7.20 (d, 1 H, J = 7.7 Hz), 7.58 (t, 1H, J = 8.1Hz), 7.76 (d, 1H, J = 8.2Hz), 7.94 (dd, 1H, J = 1.58Hz, 7.7Hz) ), 8.63 (d, 1H, J = 8.0Hz). Industrial applicability
本発明によれば、 本発明化合物は、 がん細胞に対して顕著な増殖阻止作用を示 すことから、 がん患者の治療を目的とする新規 C d k 4及び Z又は C d k 6阻害 剤を提供することができる。  According to the present invention, the compound of the present invention exhibits a remarkable inhibitory effect on the growth of cancer cells, so that a novel Cdk4 and Z or Cdk6 inhibitor for treating cancer patients is used. Can be provided.
特許出願人 萬有製薬株式会社  Patent applicant Banyu Pharmaceutical Co., Ltd.

Claims

請 求 の Billing
1. ピラジノン誘導体である一般式 (I) 1. General formula (I) which is a pyrazinone derivative
Figure imgf000135_0001
Figure imgf000135_0001
中、  During,
Αι^は、 隣接するピラジノン環の 5位及び 6位と縮環する、 ァリール基又は ピリジル基、 ピリミジニル基、 ピロリル基、 ピラゾリル基、 チェニル基及びビラ ジニル基からなる群より選択される 5員環若しくは 6員環の芳香族複素環を示し、 Xは、 CO、 SO、 S02又は NCOR (ここで、 Rは、 水素原子、 又は低級 アルキル基、 ァリール基若しくはァラルキル基 {該低級アルキル基、 該ァリール 基又は該ァラルキル基は、 τΚ酸基、 カルボキシル基、 力ルバモイル基、 及びスル ファモイル基からなる群から選択される同一若しくは異なる置換基を 1個若しく は 2個以上有していてもよい } を示す） を示し、 Αι ^ is a 5-membered ring selected from the group consisting of an aryl group or a pyridyl group, a pyrimidinyl group, a pyrrolyl group, a pyrazolyl group, a chenyl group, and a virazinyl group fused to the 5- and 6-positions of an adjacent pyrazinone ring Or a 6-membered aromatic heterocyclic ring, wherein X is CO, SO, SO 2 or NCOR (where R is a hydrogen atom, or a lower alkyl group, an aryl group or an aralkyl group (the lower alkyl group, The aryl group or the aralkyl group may have one or two or more same or different substituents selected from the group consisting of a τ acid group, a carboxyl group, a carbamoyl group, and a sulfamoyl group. })),
Υは、 CH又は Νを示し、  Υ indicates CH or Ν,
Ζは、 CH、 C、 N、 S又は O (ここで、 Zが Cを示すとき、 Zは、 R2と一 緒になって、 COを形成し； また、 Zが S又は Oを示すとき、 Zは、 R2と一 緖になって、 それぞれ S又は〇を形成する） を示し （但し、 Xが COであって、 Y及び Zが同時に CHの場合を除く） 、 Ζ is CH, C, N, S or O (where Z represents C; Z together with R 2 forms CO; and Z represents S or O , Z together with R 2 form S or そ れ ぞ れ, respectively, unless X is CO and Y and Z are simultaneously CH.
Vは、 CH又は Nを示し、  V represents CH or N,
Wnは、 一 （CH2) π- (ここで、 η=0、 1、 2、 3、 又は 4であり ； そ して、 η>0のとき、 ― （CH2) n—中の 1個若しくは 2個の水素原子が同一 若しくは異なる低級アルキル基 （Rw) で置換されてもよく ； また、 n>0の とき、 Rwは、 R，、 Y及び Wnと一緒に、 又は、 R2、 Z及び Wnと一緒に、 或い は、 もう 1個の Rw及び Wnと一緒に、 C 5—〇8シクロアルキル基を形成してもよ い) を示し、 W n is one (CH 2 ) π- (where η = 0, 1, 2, 3, or 4; and when η> 0, — (CH 2 ) n —one of One or two hydrogen atoms may be replaced by the same or different lower alkyl groups (R w ); and when n> 0, R w together with R, Y and W n or With R 2 , Z and W n , or May form together with another R w and W n a C 5 —〇 8 cycloalkyl group)
は、 水素原子を示すか；  Indicates a hydrogen atom;
或いは、 低級アルキル基、 低級アルケニル基又は低級アルキニル基 （該低級アル キル基、 該低級アルケニル基又は該低級アルキニル基は、 <置換基群 α >より選 択される同一若しくは異なる置換基を 1個若しくは 2個以上有していてもよい） を示すか； Alternatively, a lower alkyl group, a lower alkenyl group, or a lower alkynyl group (the lower alkyl group, the lower alkenyl group, or the lower alkynyl group is the same or different substituents selected from <substituent group α>. Or two or more).
或いは、 C 3—。8シクロアルキル基、 C 5—じ8シクロアルケニル基及びァリール 基からなる群より選ばれる脂肪族若しくは芳香族環状置換基 （該脂肪族若しくは 芳香族環状置換基は、 <置換基群 α>より選択される置換基、 並びに/又は、 < 置換基群ひ >より選択される同一若しくは異なる置換基で 1個若しくは 2個以上 置換されてもよい低級アルキル基及び低級アルケニル基からなる群より選択され る置換基を、 1個若しくは 2個以上有していてもよい） 、 又は該脂肪族若しくは 芳香族環状置換基で置換される低級アルキル基を示すか； Or C 3 —. 8 cycloalkyl, C 5 - Ji 8 aliphatic or aromatic cyclic substituent (said aliphatic or aromatic cyclic substituent selected from the group consisting of cycloalkenyl groups and Ariru group, selected from <substituent group alpha> And / or a group consisting of a lower alkyl group and a lower alkenyl group which may be substituted one or more times with the same or different substituents selected from <substituent group>. Represents one or more substituents), or a lower alkyl group substituted with the aliphatic or aromatic cyclic substituent;
或いは、 <置換基群 ι8 >より選択される N、 S若しくは〇を少なくとも 1個含む 5員環若しくは 6員環である芳香族若しくは脂肪族複素環 （該芳香族若しくは脂 肪族複素環は、 <置換基群 >より選択される置換基、 並びに Ζ又は、 ァリール 基及びぐ置換基群 >より選択される同一若しくは異なる置換基で 1個若しくはAlternatively, a 5- or 6-membered aromatic or aliphatic heterocyclic ring containing at least one N, S or さ れ る selected from <Substituent group ι8> (the aromatic or aliphatic heterocyclic ring is <Substituent group> a substituent selected from the group consisting of Ζ or aryl group and substituent group> one or more of the same or different substituents selected from
2個以上置換されてもよい低級アルキル基を、 1個若しくは 2個以上有していて もよい） 、 又は該芳香族若しくは脂肪族複素環で置換される低級アルキル基を示 し、 May have one or more lower alkyl groups which may be substituted by two or more), or a lower alkyl group substituted by the aromatic or aliphatic heterocyclic ring;
R 2は、 水素原子又は低級アルキル基 （該低級アルキル基は、 水酸基、 シァノ 基及び低級アルコキシ基からなる群より選択される同一若しくは異なる置換基を 1個若しくは 2個以上有してもよい） を示すか； R 2 is a hydrogen atom or a lower alkyl group (the lower alkyl group may have one or more same or different substituents selected from the group consisting of a hydroxyl group, a cyano group and a lower alkoxy group) Show;
或いは、 n = 0のとき、 結合する Z、 Y及び とともに、 Y及び/又は Zとは 異なる原子であって S及び oからなる群より選択されるへテロ原子を少なくとも 1種を包含してもよい、 O S Alternatively, when n = 0, it may contain at least one heteroatom selected from the group consisting of S and o, which is different from Y and / or Z together with Z, Y and Good, OS
N- N- N-  N- N- N-
Figure imgf000137_0001
Figure imgf000137_0001
からなる群より選択される 5員環ないし 7員環の飽和脂肪族複素環基 （該飽和脂 肪族複素環基は、 <置換基群 α >より選択される置換基、 並びに Ζ又は、 低級ァ ルキル基、 低級アルケニル基、 ァリール基及びァラルキル基からなる群より選択 される置換基 {該置換基は、 <置換基群 α >より選択される同一若しくは異なる 置換基で 1個若しくは 2個以上置換されてもよい } を、 1個若しくは 2個以上有 してもよい） を形成し （但し、 Ζが Cを示すとき、 Ζは、 R 2と一緒になつて、 C Oを形成し； また、 Zが S又は Oを示すとき、 Zは、 R 2と一緒になつて、 それぞれ S又は Oを形成する） 、 A 5- or 7-membered saturated aliphatic heterocyclic group selected from the group consisting of (the saturated aliphatic heterocyclic group is a substituent selected from <substituent group α>, and Ζ or lower A substituent selected from the group consisting of an alkyl group, a lower alkenyl group, an aryl group and an aralkyl group (the substituent is one or more of the same or different substituents selected from <substituent group α>) (Which may be substituted) may have 1 or 2 or more) (provided that when 示 す represents C, Ζ together with R 2 forms CO); , Z represents S or O, and Z together with R 2 forms S or O, respectively),
R 3及び R 4は、 同一又は異なって、 水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 若しく はァミノ基、 又は低級アルキル基、 ァリール基若しくはァラルキル基 （該低級ァ ルキル基、 該ァリール基又は該ァラルキル基は、 <置換基群 α >及び <置換基群 ァ >より選択される同一若しくは異なる置換基を 1個若しくは 2個以上有しても よい） を示し、 R 3 and R 4 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, an amino group, or a lower alkyl group, an aryl group or an aralkyl group (the lower alkyl group, the aryl group, or the aralkyl group); Represents one or more of the same or different substituents selected from <substituent group α> and <substituent group a>).
R 5及び R 6は、 同一又は異なって、 水素原子； R 5 and R 6 are the same or different and are each a hydrogen atom;
<置換基群 α >及び <置換基群ァ>より選択される置換基；  A substituent selected from <substituent group α> and <substituent group a>;
式： Y W— Y 2— R p Formula: YW— Y 2 — R p
{ここで、  {here,
R pは、 水素原子を示すか；或いは、 低級アルキル基、 シクロ低級アルキ ル基、 低級アルケニル基、 低級アルキニル基、 又はァリール基 {該低級アルキル 基、 該シクロ低級アルキル基、 該低級アルケニル基、 該低級アルキニル基、 又は 該ァリ一ル基は、 <置換基群 >より選択される同一若しくは異なる置換基を 1 個若しくは 2個以上有してもよい } を示すか；或いは、 <置換基群 5 >より選択 される芳香族複素環基又はく置換基群 ε >より選択される脂肪族複素環基を示し、 Wは、 単結合、 酸素原子、 硫黄原子、 スルフィニル基、 スルホニル基、 N Rq、 S〇2NRQ、 N (Rq) S02NRr、 N (Rq) S〇2、 CH (〇RQ) 、 C ONRQ、 N (Rg) CO、 N ( q) C〇NRr、 N ( g) COO、 N (Rq) C SO、 N (Rq) COS, C (Rq) =CRr、 C≡C、 CO、 CS、 〇C (O) 、 OC (〇） NRq、 〇C (S) NRQ、 SC (O) 、 SC (〇） NRq又は C (O) O (ここで、 ！^及び！^は、 水素原子、 低級アルキル基、 ァリール基又はァラル キル基を示す） を示し、 R p represents a hydrogen atom; or a lower alkyl group, a cyclo lower alkyl group, a lower alkenyl group, a lower alkynyl group, or an aryl group {the lower alkyl group, the cyclo lower alkyl group, the lower alkenyl group, The lower alkynyl group or the aryl group may have one or more same or different substituents selected from <substituent group>, or Group 5> represents an aromatic heterocyclic group selected from the group consisting of: W represents a single bond, an oxygen atom, a sulfur atom, a sulfinyl group, a sulfonyl group, NR q, S_〇 2 NR Q, N (R q ) S0 2 NR r, N (R q) S_〇 2, CH (〇_R Q ), C ONR Q , N (R g ) CO, N ( q ) C〇NR r , N ( g ) COO, N (R q ) C SO, N (R q ) COS, C (R q ) = CR r , C≡C, CO, CS, 〇C (O), OC (〇) NR q , 〇C (S) NR Q , SC (O), SC (〇) NR q or C (O) O ( Here,! ^ And! ^ Represent a hydrogen atom, a lower alkyl group, an aryl group or an aralkyl group),
及び Y2は、 同一又は異なって、単結合又は直鎖状若しくは分枝状の低 級アルキレン基を示す } ； And Y 2 are the same or different and represent a single bond or a linear or branched lower alkylene group};
或いは、 C3— C 8シクロアルキル基、 C5— (：8シクロアルケニル基及びァリール 基からなる群より選ばれる脂肪族若しくは芳香族環状置換基 （該脂肪族若しくは 芳香族環状置換基は、 低級アルキル基； C 3— C 8シクロアルキル基若しくはァ リール基で置換される低級アルキル基； 又は C 3— c sシクロアルキル基を有し ていてもよい） 、 Or an aliphatic or aromatic cyclic substituent selected from the group consisting of C 3 —C 8 cycloalkyl group, C 5 — (: 8 cycloalkenyl group and aryl group (the aliphatic or aromatic cyclic substituent is lower alkyl group; C 3 - lower alkyl is substituted with C 8 cycloalkyl group or § aryl group; or C 3 - may have a c s cycloalkyl group),
又は <置換基群 )3 >より選択される N、 S若しくは〇を少なくとも 1個含む 5員 環若しくは 6員環である芳香族若しくは脂肪族複素環 （該芳香族若しくは脂肪族 複素環は、 低級アルキル基； C 3— ( 8シクロアルキル基若しくはァリール基で 置換される低級アルキル基； 又は C 3— C 8シクロアルキル基を有していてもよ い) を示し、 Or a <substituent group>3> a 5- or 6-membered aromatic or aliphatic heterocyclic ring containing at least one N, S or さ れ る selected from the group consisting of An alkyl group; C 3 — (which may have a lower alkyl group substituted with an 8- cycloalkyl group or an aryl group; or a C 3 -C 8 cycloalkyl group);
ここで、 <置換基群 α>、 く置換基群 /3>、 く置換基群 r>、 く置換基群 <5>、 及び <置換基群 ε>は、 下記の通りである。  Here, <substituent group α>, <substituent group / 3>, <substituent group r>, <substituent group <5>, and <substituent group ε> are as follows.
<置換基群 α>： <Substituent group α>:
水酸基、 シァノ基、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 カルボキシル基、 力ルバモイル基、 ホルミル基、 低級アルカノィル基、 低級アルコキシ基、 低級アルコキシカルボ二 ル基、 低級アルキルカルボニルォキシ基、 低級アルキル力ルバモイル基、 ジ低級 アルキル力ルバモイル基、 力ルバモイルォキシ基、 低級アルキル力ルバモイルォ キシ基、 ジ低級アルキル力ルバモイルォキシ基、 アミノ基、 低級アルキルアミノ 基、 ジ低級アルキルアミノ基、 トリ低級アルキルアンモニォ基、 低級アルカノィ ルァミノ基、 ァロイルァミノ基、 低級アルカノィルアミジノ基、 低級アルキルス ルホニルァミノ基、 ヒドロキシィミノ基、 低級アルコキシィミノ基、 低級アルキ ルチオ基、 低級アルキルスルフィニル基、 低級アルキルスルホニル基及びスルフ ァモイル基 Hydroxyl group, cyano group, halogen atom, nitro group, carboxyl group, carbamoyl group, formyl group, lower alkanoyl group, lower alkoxy group, lower alkoxycarbonyl group, lower alkylcarbonyloxy group, lower alkyl group rubamoyl group, dialkyl Lower alkyl rubamoyl group, lower rubamoyloxy group, lower alkyl rubamoyloxy group, lower dialkyl rubamoyloxy group, amino group, lower alkylamino group, lower dialkylalkyl group, lower trialkylammonium group, lower alkanoylamino group, Aryloamino group, lower alkanoylamidino group, lower alkyls Ruphonylamino group, hydroxyimino group, lower alkoxyimino group, lower alkylthio group, lower alkylsulfinyl group, lower alkylsulfonyl group, and sulfamoyl group
<置換基群 ： <Substituent group:
ピロリル基、 ピロリジニル基、 チェニル基、 フリル基、 チアゾリル基、 イミダゾ リル基、 ピラゾリル基、 ォキサゾリル基、 イソキサゾリル基、 ピリジル基、 ピリ ミジニル基、 ビラジニル基、 ピペリジニル基、 ピペラジニル基及びモルホリニル 基 Pyrrolyl group, pyrrolidinyl group, chenyl group, furyl group, thiazolyl group, imidazolyl group, pyrazolyl group, oxazolyl group, isoxazolyl group, pyridyl group, pyrimidinyl group, virazinyl group, piperidinyl group, piperazinyl group and morpholinyl group
く置換基群ァ>： Substituent group a>
ヒドロキシ低級アルキル基、 シァノ低級アルキル基、 ハロ低級アルキル基、 カル ポキシ低級アルキル基、 力ルバモイル低級アルキル基、 ァミノ低級アルキル基、 低級アルキルァミノ低級アルキル基、 ジ低級アルキルァミノ低級アルキル基、 及 びトリ低級アルキルァンモニォ低級アルキル基 Hydroxy-lower alkyl, cyano-lower alkyl, halo-lower alkyl, carboxy-lower alkyl, carbamoyl-lower alkyl, amino-lower alkyl, lower-alkylamino-lower alkyl, di-lower-alkylamino lower-alkyl, and tri-lower alkyl Gammonio lower alkyl group
<置換基群 δ >： <Substituent group δ>:
イミダゾリル基、 イソォキサゾリル基、 イソキノリル基、 イソインドリル基、 ィ ンダゾリル基、 インドリル基、 インドリジニル基、 イソチアゾリル基、 エチレン ジォキシフエニル基、 ォキサゾリル基、 ピリジル基、 ビラジル基、 ピラジニル基、 ピリミジニル基、 ピリダジニル基、 ピラゾリル基、 キノキサリニル基、 キノリル 基、 ジヒドロイソインドリル基、 ジヒドロインドリル基、 チォナフテニル基、 ナ フチリジニル基、 フエナジニル基、 ベンゾイミダゾリル基、 ベンゾォキサゾリル 基、 ベンゾチアゾリル基、 ベンゾトリアゾリル基、 ベンゾフラニル基、 チアゾリ ル基、 チアジアゾリル基、 チェニル基、 ピロリル基、 フリル基、 フラザニル基、 トリアゾリル基及びメチレンジォキシフエニル基 Imidazolyl group, isoxazolyl group, isoquinolyl group, isoindolyl group, indazolyl group, indolyl group, indolizinyl group, isothiazolyl group, ethylenedioxyphenyl group, oxazolyl group, pyridyl group, virazyl group, pyrazinyl group, pyridinyl group, pyridazolyl group Quinoxalinyl group, quinolyl group, dihydroisoindolyl group, dihydroindolyl group, thonaphthenyl group, naphthyridinyl group, phenazinyl group, benzimidazolyl group, benzoxazolyl group, benzothiazolyl group, benzotriazolyl group, benzofuranyl group, thiazolyl group Group, thiadiazolyl group, thienyl group, pyrrolyl group, furyl group, furazanyl group, triazolyl group and methylenedioxyphenyl group
<置換基群 ε >： <Substituent group ε >:
イミダゾリジニル基、 テトラヒドロフラニル基、 ピペラジニル基、 ピペリジニル 基、 ピロリジニル基、 ピロリニル基、 モルホリノ基、 テトラヒドロキノリニル基 及びテトラヒドロイソキノリニル基 Imidazolidinyl group, tetrahydrofuranyl group, piperazinyl group, piperidinyl group, pyrrolidinyl group, pyrrolinyl group, morpholino group, tetrahydroquinolinyl group and tetrahydroisoquinolinyl group
] で表される化合物又はその医薬上許容される塩若しくはエステル。 Or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof.
2. 該ピラジノン誘導体が、 式 （I— a) 2. The pyrazinone derivative has the formula (Ia)
Figure imgf000140_0001
Figure imgf000140_0001
(式中、 Arい X、 Y、 Ζ、 V、 Rい R2、 R5及び R6、 並びに <置換基群 >、 <置換基群 i3>、 <置換基群ァ〉、 <置換基群 6>及び <置換基群 ε>は、 請求項 1と同義である） で表される、 請求項 1記載の化合物又はその医薬上許容 される塩若しくはエステル。 (Wherein, Ar X, Y, Ζ, V, R R 2 , R 5 and R 6 , and <Substituent group>, <Substituent group i3>, <Substituent group a>, <Substituent group 6> and <substituent group ε> are as defined in claim 1), or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof.
3. <置換基群ひ>が、 τΚ酸基、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 カルボキシル基、 低 級アルコキシ基、 低級アルコキシカルポニル基、 及び低級アルキル力ルポニルォ キシ基であり、 3. The <substituent group> is a τΚ acid group, a halogen atom, a nitro group, a carboxyl group, a lower alkoxy group, a lower alkoxycarbonyl group, and a lower alkyl group.
く置換基群 >が、 ピロリジニル基、 ピリジル基、 ピリミジニル基、 ピベリジ ニル基、 ピペラジニル基、 及びモルホリニル基であり、 かつ、  A substituent group> is a pyrrolidinyl group, a pyridyl group, a pyrimidinyl group, a piberidinyl group, a piperazinyl group, and a morpholinyl group; and
<置換基群ァ>が、 ヒドロキシ低級アルキル基及び八口低級アルキル基である、 請求項 2記載の化合物又はその医薬上許容される塩若しくはエステル。  3. The compound or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof according to claim 2, wherein <substituent group a> is a hydroxy lower alkyl group and an octa-lower alkyl group.
4. Αι^が、 フエニフレ基、 ピリジル基、 又はピリミジニル基であり、 4. Αι ^ is a phenyl group, a pyridyl group, or a pyrimidinyl group,
R5及び R6が、 同一又は異なって、 水素原子； R 5 and R 6 are the same or different and each is a hydrogen atom;
<置換基群ひ >及び <置換基群ァ>から選択される置換基；  A substituent selected from <substituent group A> and <substituent group a>;
式： — W— Y2— Rp (ここで、 Rpは、 低級アルキル基又はフエニル基 {該フ ェニル基は、 <置換基群 0：>より選択される同一若しくは異なる置換基を 1個若 しくは 2個以上有してもよい }であり、 Wは、 単結合、 酸素原子、 又はスルホ二 ル基であり、 及び Y2は、 同一又は異なって、 単結合又は低級アルキレン基で ある） ； Formula: —W—Y 2 —R p (where R p is a lower alkyl group or a phenyl group {the phenyl group is one identical or different substituent selected from <substituent group 0:> W may be a single bond, an oxygen atom, or a sulfonyl group, and Y 2 may be the same or different and are a single bond or a lower alkylene group. is there) ;
又は、 く置換基群 )3 >より選択される Nを少なくとも 1個含む 5員環若しくは 6 員環の脂肪族複素環 （該脂肪族複素環は、 低級アルキル基； C 5— ( 6シクロアル キル基若しくはフエニル基で置換される低級アルキル基； 又は C 5— C 6シクロ アルキル基を有していてもよい） である、 請求項 3記載の化合物又はその医薬上 許容される塩若しくはエステル。 Or a substituent group) 3> a 5- or 6-membered aliphatic heterocycle containing at least one N selected from the group consisting of: a lower alkyl group; C 5 — ( 6 cycloalkyl Or a lower alkyl group substituted with a phenyl group or a phenyl group; or a C 5 -C 6 cycloalkyl group), or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof.
5 . Xが、 C Oであり、 かつ、 Yが、 Nである、 請求項 4記載の化合物又はその 医薬上許容される塩若しくはエステル。 5. The compound according to claim 4, wherein X is C O and Y is N, or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof.
6 . ェが、 低級アルキル基 （該低級アルキル基は、 <置換基群 α >より選択さ れる同一若しくは異なる置換基を 1個若しくは 2個以上有していてもよい） であ るか； 6. Whether the lower alkyl group is a lower alkyl group (the lower alkyl group may have one or more same or different substituents selected from <substituent group α>);
或いは、 C 5— C 6シクロアルキル基、 C 5 _ C 6シクロアルケニル基及びフェニル 基からなる群より選ばれる脂肪族若しくは芳香族環状置換基 （該脂肪族若しくは 芳香族環状置換基は、 <置換基群《>より選択される置換基、 並びに Z又は、 < 置換基群ひ >より選択される同一若しくは異なる置換基で 1個若しくは 2個以上 置換されてもよい低級アルキル基を、 1個若しくは 2個以上有していてもよい）、 又は該脂肪族若しくは芳香族環状置換基で置換される低級アルキル基であるか； 或いは、 <置換基群 より選択される Nを少なくとも 1個含む芳香族若しくは 脂肪族複素環 （該芳香族若しくは脂肪族複素環は、 <置換基群ひ >より選択され る置換基、 並びに Z又は、 フエニル基及び <置換基群 ]8 >より選択される同一若 しくは異なる置換基で 1個若しくは 2個以上置換されてもよい低級アルキル基を、 1個若しくは 2個以上有していてもよい） 、 又は該芳香族若しくは脂肪族複素環 で置換される低級アルキル基である、 請求項 5記載の化合物又はその医薬上許容 される塩若しくはエステル。 Alternatively, an aliphatic or aromatic cyclic substituent selected from the group consisting of a C 5 -C 6 cycloalkyl group, a C 5 _C 6 cycloalkenyl group and a phenyl group (the aliphatic or aromatic cyclic substituent is a <substituted One or two or more lower alkyl groups which may be substituted with the same or different substituent (s) selected from the group <<> Or a lower alkyl group substituted with the aliphatic or aromatic cyclic substituent; or <aromatic containing at least one N selected from the group of substituents Or an aliphatic heterocyclic ring (the aromatic or aliphatic heterocyclic ring is a substituent selected from <substituent group> and the same or a same selected from Z or phenyl group and <substituent group>8> Is one with different substituents Or one or more lower alkyl groups which may be substituted by two or more), or a lower alkyl group substituted by the aromatic or aliphatic heterocyclic ring. 5. The compound according to 5, or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof.
7 . Zが、 N、 S、 又は Oであり、 かつ、 Vが、 C Hである、 請求項 6記載の化 合物又はその医薬上許容される塩若しくはエステル。 7. The compound according to claim 6, wherein Z is N, S, or O, and V is CH, or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof.
8. Zが、 N、 S、 又は Oであり、 かつ、 Vが、 Nである、 請求項 6記載の化合 物又はその医薬上許容される塩若しくはエステル。 8. The compound according to claim 6, wherein Z is N, S, or O, and V is N, or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof.
9. Zが、 CHであり、 Vが、 CHであり、 かつ、 R2が、 水素原子である、 請 求項 6の化合物又はその医薬上許容される塩若しくはエステル。 9. The compound of claim 6, wherein Z is CH, V is CH, and R 2 is a hydrogen atom, or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof.
10. Zが、 R2と一緒になつて COを形成し、 かつ、 Vが、 CHである、 請求 項 6記載の化合物又はその医薬上許容される塩若しくはエステル。 10. The compound or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof according to claim 6, wherein Z together with R 2 forms CO and V is CH.
11. Αι^が、 フエニル基又はピリジル基であり ； 11. Αι ^ is a phenyl group or a pyridyl group;
が、 COであり； Yが、 Nであり； Zが、 N又は Sであり； Vが、 CHであ り ；  Is CO; Y is N; Z is N or S; V is CH;
1^が、 低級アルキル基 （該低級アルキル基は、 く置換基群 α>より選択され る同一若しくは異なる置換基を 1個若しくは 2個以上有していてもよい） である か；  1 ^ is a lower alkyl group (the lower alkyl group may have one or two or more same or different substituents selected from the substituent group α>);
或いは、 C 5— C 6シクロアルキル基及びフエニル基からなる群より選ばれる脂肪 族若しくは芳香族環状置換基 （該脂肪族若しくは芳香族環状置換基は、 <置換基 群 α>より選択される置換基、 並びに Ζ又は、 <置換基群 α>より選択される同 一若しくは異なる置換基で 1個若しくは 2個以上置換されてもよい低級アルキル 基を、 1個若しくは 2個以上有していてもよい） 、 又は該脂肪族若しくは芳香族 環状置換基で置換される低級アルキル基であるか； Alternatively, an aliphatic or aromatic cyclic substituent selected from the group consisting of a C 5 -C 6 cycloalkyl group and a phenyl group (the aliphatic or aromatic cyclic substituent is a substituent selected from <substituent group α> Group, and one or two or more lower alkyl groups which may be substituted with one or more same or different substituents selected from Ζ or <substituent group α> Good) or a lower alkyl group substituted with the aliphatic or aromatic cyclic substituent;
或いは、 <置換基群) 3>より選択される Νを少なくとも 1個含む芳香族若しくは 脂肪族複素環 （該芳香族若しくは脂肪族複素環は、 <置換基群 α>より選択され る置換基、 並びにノ又は、 フエニル基及び <置換基群^ >より選択される同一若 しくは異なる置換基で 1個若しくは 2個以上置換されてもよい低級アルキル基を、 1個若しくは 2個以上有していてもよい） 、 又は該芳香族若しくは脂肪族複素缳 で置換される低級アルキル基であり ； かつ、 Alternatively, an aromatic or aliphatic heterocyclic ring containing at least one Ν selected from <Substituent group 3> (the aromatic or aliphatic heterocyclic ring is a substituent selected from <Substituent group α>, And one or more lower alkyl groups which may be substituted with one or more substituents selected from the same or different substituents selected from phenyl and / or <substituent group ^>. Or a lower alkyl group substituted with the aromatic or aliphatic heterocyclic group;
R5及び R6が、 同一又は異なって、 水素原子； <置換基群 α >及び <置換基群ァ〉から選択される置換基； R 5 and R 6 are the same or different and each is a hydrogen atom; A substituent selected from <substituent group α> and <substituent group a>;
式： - W - Υ 2 - R p Formula:-W-Υ 2 -R p
(ここで、  (here,
R pは、 低級アルキル基又はフエニル基 {該フエニル基は、 <置換基群ひ >より選択される同一若しくは異なる置換基を 1個若しくは 2個以上有してもよ レ であり、 R p is a lower alkyl group or a phenyl group (the phenyl group may have one or two or more same or different substituents selected from <substituent group>,
Wは、 単結合又は酸素原子であり、  W is a single bond or an oxygen atom,
及び Y 2は、同一又は異なって、単結合又は低級アルキレン基である） ； 又は <置換基群 )3 >より選択される Νを少なくとも 1個含む 5員環若しくは 6員 環の脂肪族複素環 （該脂肪族複素環は、 低級アルキル基； C 5— (3 6シクロアル キル基若しくはフエニル基で置換された低級アルキル基； 又は C 5— C 6シクロ アルキル基を有していてもよい） である、 請求項 2記載の化合物又はその医薬上 許容される塩若しくはエステル。 And Y 2 are the same or different and are a single bond or a lower alkylene group); or a <substituent group>3> a 5-membered or 6-membered aliphatic heterocyclic ring containing at least one Ν selected from in may have a C 6 cycloalkyl group) -, or C 5; the -; (said aliphatic heterocycle, lower alkyl C 5 (3 6 lower alkyl group substituted by a cycloalkyl group or a phenyl group 3. The compound according to claim 2, or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof.
1 2 . <置換基群ひ >が、 7R酸基、 シァノ基、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 カルボ キシル基、 力ルバモイル基、 低級アルカノィル基、 低級アルコキシ基、 低級アル コキシカルポニル基、 低級アルキルカルボニルォキシ基、 低級アルキルカルバモ ィル基、 ジ低級アルキル力ルバモイル基、 力ルバモイルォキシ基、 低級アルキル 力ルバモイルォキシ基、 アミノ基、 低級アルキルアミノ基、 ジ低級アルキルアミ ノ基、 トリ低級アルキルアンモニォ基、 低級アルカノィルァミノ基、 ァロイルァ ミノ基、 低級アルキルスルホニルァミノ基、 ヒドロキシィミノ基、 低級アルキル チォ基、 低級アルキルスルホニル基及びスルファモイル基であり、 1 2. <Substituent group> is 7R acid group, cyano group, halogen atom, nitro group, carboxyl group, carbamoyl group, lower alkanoyl group, lower alkoxy group, lower alkoxycarbonyl group, lower alkylcarbonyl Oxy group, lower alkylcarbamoyl group, di-lower alkyl group rubamoyl group, rubamoyloxy group, lower alkyl group rubamoyloxy group, amino group, lower alkylamino group, di-lower alkylamino group, tri-lower alkyl ammonium group, A lower alkanoylamino group, an arylamino group, a lower alkylsulfonylamino group, a hydroxyimino group, a lower alkylthio group, a lower alkylsulfonyl group and a sulfamoyl group;
く置換基群 /3 >が、 ピロリル基、 ピロリジニル基、 チアゾリル基、 ピラゾリル 基、 ォキサゾリル基、 イソキサゾリル基、 ピリジル基、 ピリミジニル基、 ピラジ ニル基、 ピペリジニル基、 ピペラジニル基及びモルホリニル基であり、 かつ、 Substituent group / 3> is a pyrrolyl group, a pyrrolidinyl group, a thiazolyl group, a pyrazolyl group, an oxazolyl group, an isoxazolyl group, a pyridyl group, a pyrimidinyl group, a pyrazinyl group, a piperidinyl group, a piperazinyl group, and a morpholinyl group; and
<置換基群ァ>が、 ヒドロキシ低級アルキル基、 ハロ低級アルキル基、 力ルバ モイル低級アルキル基、 ァミノ低級アルキル基、 低級アルキルアミノ低級アルキ ル基、 及びトリ低級アルキルアンモニォ低級アルキル基である、 <Substituent group a> is a hydroxy lower alkyl group, a halo lower alkyl group, a carbamoyl lower alkyl group, an amino lower alkyl group, a lower alkyl amino lower alkyl group, and a tri-lower alkyl ammonium lower alkyl group.
請求項 1 1記載の化合物又はその医薬上許容される塩若しくはエステル。 12. The compound according to claim 11, or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof.
1 3. 該ピラジノン誘導体が、 1 3. The pyrazinone derivative is
9一 （3—ォキソ一 3, 4—ジヒドロキノキサリン一 2—ィル） — 1, 2， 3, 9 b—テトラヒドロー 5 _H "—ピロ口 [2， 1 - a] イソインドール一 5—オン、 9 - (3—ォキソ一 6, 7—ジメチルー 3， 4ージヒドロキノキサリン一 2—ィ ル） 一 1， 2, 3, 9 b—テトラヒドロ一 5_Fi—ピロ口 [2, 1— a] イソイン ドール— 5—オン、  9-1- (3-oxo-1,3,4-dihydroquinoxaline-1-yl) — 1,2,3,9 b-tetrahydro-5_H "—pyro [2,1-a] isoindole-5-one, 9- (3-oxo-1,6,7-dimethyl-3,4-dihydroquinoxaline-12-yl) 1,1,2,3,9 b-tetrahydro-1 5_Fi-pyrro [2,1-a] isoindole 5—On,
3— (2—シクロペンチル一 1一ォキソ一 2， 3—ジヒドロー 1 イソインド ール— 4—ィル） 一 7ーメチルキノキサリン— 2 (1 H) —オン、  3- (2-cyclopentyl-1-1-oxo-1,2,3-dihydro-1-isoindole-4-yl) -1-methylquinoxaline-2 (1H) -one,
3— (2—シクロペンチルー 3—ォキソ一 2， 3—ジヒドロー 1， 2—ベンズィ ソチアゾール— 7—ィル） キノキサリン— 2 (1 H) —オン、 3- (2-cyclopentyl-3-oxo-1,2,3-dihydro-1,2-benzisothiazole-7-yl) quinoxaline-2 (1 H) -one,
3 - (2- (4—ヒドロキシシクロへキシル） — 3—ォキソ一 2， 3—ジヒドロ — 1, 2 _ベンズイソチアゾ一ルー 7—ィル) キノキサリン一 2 (1H) —オン、 3一 (2- (2， 2, 2—トリフルォロェチル） 一 3一ォキソ一 2, 3 _ジヒド 口— 1, 2一べンズィソチアゾ一ルー 7—ィル) キノキサリン— 2 (1 H) 一才 ン、 3- (2- (4-Hydroxycyclohexyl) —3-oxo-1,2,3-dihydro—1,2_benzisothiazo-1-yl 7-yl) quinoxaline-1 2 (1H) —one, 3- (2- (2,2,2-Trifluoroethyl) 1,3-oxo-1,2,3-dihide Mouth—1,2-Benzisothiazolu-l 7-yl) Quinoxaline—2 (1 H)
7― (1一べンジルピロリジン— 3—ィル) - 3 - (2—シクロペンチル— 1一 ォキソ—2, 3—ジヒドロ一 1 H—イソインドールー 4—ィル） キノキサリン一 2 (1 H) —オン、  7- (1-Benzylpyrrolidine-3-yl) -3- (2-cyclopentyl-1-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindole-4-yl) quinoxaline-1 2 (1H ) — On,
3— （2—シクロペンチルー 3 _ォキソ一 2， 3ージヒドロ一 1, 2一べンズィ ソチアゾール— 7—ィル） ピリド [2， 3—わ] ピラジン一 2 (1H) 一オン、 5—ヒドロキシ一 3— [2— (2, 2, 2—トリフルォロェチル） 一 3—ォキソ 一 2， 3—ジヒドロ— 1， 2—べンズイソチアゾール— 7—ィル] キノキサリン 一 2 (1H) —オン、 3- (2-cyclopentyl-3-oxo-1,2,3-dihydro-1,2-benzisothiazole-7-yl) pyrido [2,3-wa] pyrazine-1 2 (1H) one, 5-hydroxy-1 3- [2- (2,2,2-trifluoroethyl) -1-3-oxo-1,2,3-dihydro-1,2-benzisothiazole-7-yl] quinoxaline-1-2 (1H) -one ,
5—ヒドロキシー 3— [2— (4—ヒドロキシシクロへキシル） _ 3—ォキソ一 2, 3—ジヒドロー 1， 2—べンズイソチアゾールー 7 _ィル] キノキサリン—5-Hydroxy 3- [2- (4-hydroxycyclohexyl) _ 3-oxo-1,2,3-dihydro-1,2-benzisothiazol-7-yl] quinoxaline
2 (1 H) 一オン、 2 (1 H) One on,
3— （2—シクロペンチルー 3 _ォキソ— 2， 3—ジヒドロー 1, 2—ベンズィ ソチアゾールー 7—ィル) ピリド [3, 4- b] ピラジン一 3— (4H) —オン、 3— (2—シクロペンチルー 3—ォキソ一 2， 3—ジヒドロ— 1， 2—ベンズィ ソチアゾールー 7—ィル） ピリド [2， 3 - b] ピラジン—3_ (4H) 一オン、 7 - (ピロリジン一 3—ィル） 一 3— [2— (4—ヒドロキシシクロへキシル） 一 3—ォキソ—2， 3—ジヒドロー 1， 2—べンズイソチアゾールー 7—ィル] キノキサリン一 2 (1 H) —オン、 3- (2-cyclopentyl-3-oxo-2,3-dihydro-1,2-benzisothiazole-7-yl) pyrido [3,4-b] pyrazine-1- (4H) -one, 3- (2-cyclopentyl-3-oxo-1,2,3-dihydro-1,2-benzisothiazol-7-yl) pyrido [2,3-b] pyrazine-3_ (4H) one, 7- (pyrrolidineone 3-yl) 1-3- [2- (4-Hydroxycyclohexyl) 1-3-oxo-2,3-dihydro-1,2-benzisothiazol-7-yl] quinoxaline-1 2 (1 H) -on,
3- [3—ォキソ一2— (2, 2, 2—トリフルオロー 1— (ヒドロキシメチル） ェチル） —2， 3—ジヒドロー 1， 2—べンズイソチアゾ一ルー 7—ィル] キノ キサリン一 2 (1 H) 一オン、  3- [3-oxo-l2- (2,2,2-trifluoro-l- (hydroxymethyl) ethyl) -2,3-dihydro-l, 2-benzisothiazo-l-uyl 7-yl] quinoxaline-l 2 ( 1 H) One on,
3— （2—シクロペンチルー 3—ォキソ一 2， 3—ジヒドロイソチアゾロ [4, 5- b] ピリジン— 7—ィル） キノキサリン— 2 (1 H) 一オン、 又は  3- (2-cyclopentyl-3-oxo-1,2,3-dihydroisothiazolo [4,5-b] pyridine-7-yl) quinoxaline-2 (1H) one, or
3— (2—シクロペンチル— 3—ォキソ一 2, 3—ジヒドロ— 1 if—インダゾー ルー 7—ィル） 一 5—ヒドロキシキノキサリンー 2 (1 H) 一オンである、 請求 項 2記載の化合物又はその医薬上許容される塩若しくはエステル。  The compound according to claim 2, which is 3- (2-cyclopentyl-3-oxo-1,2,3-dihydro-1 if-indazolu-7-yl) -1-5-hydroxyquinoxaline-2 (1H) one. A pharmaceutically acceptable salt or ester thereof.
14. 薬学的に許容できる担体又は希釈剤と一緒に、 請求項 1ないし 13いずれ か 1項記載のビラジノン誘導体 1種以上を有効成分として含むことを特徴とする、 医薬組成物。 14. A pharmaceutical composition comprising, as an active ingredient, one or more biradinone derivatives according to any one of claims 1 to 13 together with a pharmaceutically acceptable carrier or diluent.
15. 薬学的に許容できる担体又は希釈剤と一緒に、 請求項 1ないし 13いずれ か 1項記載のピラジノン誘導体 1種以上を有効成分として含むことを特徴とする、15. It comprises, as an active ingredient, one or more pyrazinone derivatives according to any one of claims 1 to 13, together with a pharmaceutically acceptable carrier or diluent.
C d k 4及び Z又は C d k 6阻害剤 Cdk4 and Z or Cdk6 inhibitors
16. 薬学的に許容できる担体又は希釈剤と一緒に、 請求項 1ないし 13いずれ か 1項記載のピラジノン誘導体 1種以上を有効成分として含むことを特徴とする、 抗がん剤。 16. An anticancer agent comprising, as an active ingredient, at least one pyrazinone derivative according to any one of claims 1 to 13 together with a pharmaceutically acceptable carrier or diluent.
17. 請求項 1記載の一般式 (I)で表されるピラジノン誘導体（n=0の場合） の製造方法であって、 17. A method for producing a pyrazinone derivative represented by the general formula (I) according to claim 1 (when n = 0),
* 一般式 （I I) ：
Figure imgf000146_0001
* General formula (II):
Figure imgf000146_0001
〔式中、  (In the formula,
X。は、 C〇、 S〇、 S〇2又は N C O R。 （ここで、 R。は、 水素原子、 又は 低級アルキル基、 ァリール基若しくはァラルキル基 {該低級アルキル基、 該ァリ ール基又は該ァラルキル基は、 保護されていてもよい水酸基、 保護されていても よいカルボキシル基、 力ルバモイル基、 及びスルファモイル基からなる群から選 択される同一若しくは異なる置換基を 1個若しくは 2個以上有していてもよい } を示す) 示し、 X. Is, C_〇, S_〇, S_〇 2 or NCOR. (Where R. is a hydrogen atom or a lower alkyl group, an aryl group or an aralkyl group {the lower alkyl group, the aryl group or the aralkyl group is a hydroxyl group which may be protected, Which may have one or two or more identical or different substituents selected from the group consisting of a carboxyl group, a sulfamoyl group, and a sulfamoyl group.)
Yは、 C H又は Nを示し、  Y represents CH or N;
Z。は、 C H、 C、 N、 S又は〇 （ここで、 Z。が Cを示すとき、 Z。は、 R 2 。と一緒になつて、 C Oを形成し； また、 Z。が S又は〇を示すとき、 Z。は、 R 2 Qと一緒になつて、 それぞれ S又は〇を形成する） を示し （但し、 X 0が C O であって、 Y及び Z。が同時に C Hの場合を除く） 、 Z. Is CH, C, N, S or 〇 (where Z. is C when Z. is combined with R 2. To form CO; and Z. is S or 〇 When Z is represented, Z is taken together with R 2 Q to form S or そ れ ぞ れ, respectively, except that X 0 is CO and Y and Z are simultaneously CH.
Vは、 C H又は Nを示し、  V represents CH or N,
1^は脱離基を示し、  1 ^ represents a leaving group,
。は、 水素原子を示すか；  . Indicates a hydrogen atom;
或いは、 低級アルキル基、 低級アルケニル基又は低級アルキニル基 （該低級アル キル基、 該低級アルケニル基又は該低級アルキニル基は、 く置換基群ひ。 >より 選択される同一若しくは異なる置換基を 1個若しくは 2個以上有していてもよ い） を示すか； Alternatively, a lower alkyl group, a lower alkenyl group, or a lower alkynyl group (the lower alkyl group, the lower alkenyl group, or the lower alkynyl group is a group of substituents.) Or two or more).
或いは、 C 3— C 8シクロアルキル基、 C 5— c 8シクロアルケニル基及びァリール 基より選ばれる脂肪族若しくは芳香族環状置換基 （該脂肪族若しくは芳香族環状 置換基は、 <置換基群ひ。 >より選択される置換基、 並びに 又は、 ぐ置換基群 。>より選択される同一若しくは異なる置換基で 1個若しくは 2個以上置換さ れてもよい低級アルキル基及び低級アルケニル基からなる群より選択される置換 基を、 1個若しくは 2個以上有してもよい） 、 又は該脂肪族若しくは芳香族環状 置換基で置換される低級アルキル基を示すか； Alternatively, an aliphatic or aromatic cyclic substituent selected from a C 3 -C 8 cycloalkyl group, a C 5 -c 8 cycloalkenyl group and an aryl group (the aliphatic or aromatic cyclic substituent is a substituent group <> A group selected from the group consisting of a lower alkyl group and a lower alkenyl group which may be substituted by one or more same or different substituents selected from Replacement selected from A single or two or more groups) or a lower alkyl group substituted with the aliphatic or aromatic cyclic substituent;
或いは、 <置換基群 /3 >より選択される N、 S若しくは〇を少なくとも 1個含む 5員環若しくは 6員環である芳香族若しくは脂肪族複素環 （該芳香族若しくは脂 肪族複素環は、 <置換基群ひ >より選択される置換基、 並びにノ又は、 ァリール 基及び <置換基群 /3 >より選択される同一若しくは異なる置換基で 1個若しくは 2個以上置換されてもよい低級アルキル基を、 1個若しくは 2個以上有していて もよい） 、 又は該芳香族若しくは脂肪族複素環で置換される低級アルキル基を示 し、 Alternatively, a 5- or 6-membered aromatic or aliphatic heterocyclic ring containing at least one N, S or さ れ る selected from <Substituent group / 3> (the aromatic or aliphatic heterocyclic ring is A substituent selected from <substituent groups>, and a lower group which may be substituted with one or two or more same or different substituents selected from aryl or <substituent group / 3> And may have one or more alkyl groups), or a lower alkyl group substituted with the aromatic or aliphatic heterocyclic ring,
R 2 Qは、 水素原子又は低級アルキル基 （該低級アルキル基は、 保護されていて もよい水酸基、 シァノ基及び低級アルコキシ基からなる群より選択される同一若 しくは異なる置換基を 1個若しくは 2個以上有してもよい） を示すか； 或いは、 n = 0のとき、 結合する Z。、 Y及び 。とともに、 Y及び Z又は Z。 とは異なる原子であって S及び〇からなる群より選択されるへテロ原子を少なく とも 1種を包含してもよい、 R 2 Q represents a hydrogen atom or a lower alkyl group, wherein the lower alkyl group is one or the same or different substituents selected from the group consisting of an optionally protected hydroxyl group, a cyano group and a lower alkoxy group; Or Z may be combined when n = 0. , Y and. With Y and Z or Z. And may include at least one hetero atom selected from the group consisting of S and よ い.
0 、S  0, S
N- N- N-  N- N- N-
Figure imgf000147_0001
Figure imgf000147_0001
カ^なる群より選択される 5員環ないし 7員環の飽和脂肪族複素環基 （該飽和脂 肪族複素環基は、 <置換基群 。>より選択される置換基、 並びに/又は、 低級 アルキル基、 低級アルケニル基、 ァリール基、 及びァラルキル基からなる群より 選択される置換基 {該置換基は、 <置換基群ひ。>より選択される同一若しくは 異なる 1個若しくは 2個以上の置換基で置換されていてもよい } を、 1個若しく は 2個以上を有していても良い） を形成し （但し、 Z。が Cを示すとき、 Z。は、And a 5- to 7-membered saturated aliphatic heterocyclic group selected from the group consisting of: (The saturated aliphatic heterocyclic group is a substituent selected from <substituent group.>, And / or A substituent selected from the group consisting of a lower alkyl group, a lower alkenyl group, an aryl group, and an aralkyl group {the substituents are the same or different one or more (Which may be substituted with a substituent) may have one or two or more) (provided that when Z. represents C, Z.
R 2。と一緒になつて、 C Oを形成し； また、 Z。が S又は〇を示すとき、 Z。 は、 R 2 ()と一緒になつて、 それぞれ S又は〇を形成する） 、 R 3。及び R 4。は、 同一又は異なって、 水素原子、 ハロゲン原子、 保護されても よい水酸基、 若しくは保護されてもよいアミノ酸、 又は低級アルキル基、 ァリー ル基若しくはァラルキル基 （該低級アルキル基、 該ァリール基又は該ァラルキル 基は、く置換基群 α。>及び <置換基群 τ。>より選択される同一若しくは異なる 置換基を 1個若しくは 2個以上有してもよい） を示し、 R 2. Together with to form CO; and Z. When Z indicates S or 〇, Z. Together with R 2 () form S or そ れ ぞ れ, respectively), R 3. And R 4. May be the same or different and are a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally protected hydroxyl group, or an optionally protected amino acid, or a lower alkyl group, an aryl group or an aralkyl group (the lower alkyl group, the aryl group or the The aralkyl group may have one or two or more same or different substituents selected from a substituent group α.> And a <substituent group τ.>
ここで、 <置換基群 α 0>及びぐ置換基群ァ。 >は、 下記の通りであり、 <置換 基群 )3 >は、 請求項 1と同義である。 Here, <substituent group α 0 > and substituent group a. Is as follows, and <substituent group) 3> has the same meaning as in claim 1.
<置換基群ひ 0>： <Substituent group 0 >:
保護されていてもよい水酸基、 シァノ基、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 保護されて いてもよいカルボキシル基、 力ルバモイル基、 ホルミル基、低級アルカノィル基、 低級アルコキシ基、 低級アルコキシカルボ二ル基、 低級アルキル力ルポ二ルォキ シ基、 低級アルキル力ルバモイル基、 ジ低級アルキル力ルバモイル基、 カルバモ ィルォキシ基、 低級アルキル力ルバモイルォキシ基、 ジ低級アルキル力ルバモイ ルォキシ基、 保護されていてもよいアミノ基、 低級アルキルアミノ基、 ジ低級ァ ルキルアミノ基、 トリ低級アルキルアンモニォ基、 低級アルカノィルァミノ基、 ァロイルァミノ基、 低級アル力ノィルアミジノ基、 低級アルキルスルホニルァミ ノ基、 保護されていてもよいヒドロキシィミノ基、 低級アルコキシィミノ基、 低 級アルキルチオ基、 低級アルキルスルフィエル基、 低級アルキルスルホ二ル基及 びスルファモイル基 An optionally protected hydroxyl group, a cyano group, a halogen atom, a nitro group, an optionally protected carboxyl group, a carbamoyl group, a formyl group, a lower alkanoyl group, a lower alkoxy group, a lower alkoxycarbonyl group, a lower alkyl group Dialkyl group, lower alkyl group rubamoyl group, lower alkyl group rubamoyl group, carbamoyloxy group, lower alkyl group rubamoyloxy group, lower alkyl group rubamoyloxy group, optionally protected amino group, lower alkyl amino group Group, di-lower alkylamino group, tri-lower alkylammonio group, lower alkanoylamino group, aryloamino group, lower alkylaminoamidino group, lower alkylsulfonylamino group, hydroxyimino group which may be protected, Lower alkoxyimino group Low grade alkylthio group, a lower alkyl sulfide El group, lower alkylsulfonyl Moto及 beauty sulfamoyl group
く置換基群ァ 0> : Ku substituent group § 0>:
保護されていてもよいヒドロキシ低級アルキル基、 シァノ低級アルキル基、 ハロ 低級アルキレ基、 保護されていてもよいカルポキシ低級アルキル基、 力ルバモイ ル低級アルキル基、 保護されていてもよいアミノ低級アルキル基、 低級アルキル ァミノ低級アルキル基、 ジ低級アルキルアミノ低級アルキル基、 及びトリ低級ァ ルキルァンモニォ低級アルキル基 An optionally protected hydroxy lower alkyl group, a cyano lower alkyl group, a halo lower alkyl group, an optionally protected carboxy lower alkyl group, a carbamoyl lower alkyl group, an optionally protected amino lower alkyl group, Lower alkyl Amino lower alkyl group, di-lower alkylamino lower alkyl group, and tri-lower alkyl lower alkyl group
〕 で表される化合物と、 A compound represented by the formula:
一般式 （I I I ) ：
Figure imgf000149_0001
General formula (III):
Figure imgf000149_0001
〔式中、 (In the formula,
A i^は、 隣接するピラジノン環の 5位及び 6位と縮環する、 ァリール基又は ピリジル基、 ピリミジニル基、 ピロリル基、 ピラゾリル基、 チェニル基及びピラ ジニル基からなる群より選択される 5員環若しくは 6員環の芳香族複素環を示し、 R5。及び R6。は、 同一又は異なって、 水素原子； A i ^ is a 5-membered member selected from the group consisting of an aryl group or a pyridyl group, a pyrimidinyl group, a pyrrolyl group, a pyrazolyl group, a phenyl group, a phenyl group, and a pyrazinyl group fused to the 5- and 6-positions of an adjacent pyrazinone ring A ring or a 6-membered aromatic heterocyclic ring, R 5 . And R 6. Are the same or different and are a hydrogen atom;
ぐ置換基群 α。>及び <置換基群 τ 0 >より選択される置換基； Substituent group α. > And a substituent selected from <substituent group τ 0 >;
式： Y「 W_Y2— RP0 Formula: Y "W_Y 2 — R P0
(ここで、  (here,
Rp。は、 水素原子を示すか；或いは、 低級アルキル基、 シクロ低級アルキ ル基、 低級アルケニル基、 低級アルキニル基、 又はァリール基 {該低級アルキル 基、 該シクロ低級アルキル基、 該低級アルケニル基、 該低級アルキニル基、 又は 該ァリール基は、 く置換基群ひ。 >より選択される同一若しくは異なる置換基を 1個若しくは 2個以上有していてもよい } を示すか；或いは、 く置換基群 δ>よ り選択される芳香族複素環基又はく置換基群 ε >より選択される脂肪族複素環基 を示し、 R p . Represents a hydrogen atom; or a lower alkyl group, a cyclo lower alkyl group, a lower alkenyl group, a lower alkynyl group, or an aryl group {the lower alkyl group, the cyclo lower alkyl group, the lower alkenyl group, or the lower The alkynyl group or the aryl group is a substituent group. Or may have one or two or more identical or different substituents selected from the group consisting of); or a substituent group δ> an aromatic heterocyclic group or a substituent selected from An aliphatic heterocyclic group selected from the group ε>,
Wは、 単結合、 酸素原子、 硫黄原子、 スルフィニル基、 スルホエル基、 Ν Rq0、 S〇2NRq。、 N (Rq0) SO2NRr0、 N (Rq0) S〇2、 CH (ORg 0) 、 CONRQ0、 N (Rq0) CO、 N (Rg0) CONRr0、 N (Rq0) COO、 N (Rq0) CSO N (Rq0) COS C (Rg0) =CRr0 C≡C CO CS 〇C (O) OC (O) NRQ0 OC (S) NRq0 S C (〇） S C (〇） NRq0又は C (〇） O {ここで、 Rq0及び Rr0は、 水素原子、 低級アルキル基、 ァリール基又はァラルキル基を示す } 示し、 W is a single bond, an oxygen atom, a sulfur atom, a sulfinyl group, a sulfoyl group, Ν R q0 , S〇 2 NR q . , N (R q0 ) SO 2 NR r0 , N (R q0 ) S〇 2 , CH (OR g 0 ), CONR Q0 , N (R q0 ) CO, N (R g0 ) CONR r0 , N (R q0 ) COO, N (R q0 ) CSO N (R q0 ) COS C (R g0 ) = CR r0 C≡C CO CS 〇C (O) OC (O) NR Q0 OC (S) NR q0 SC (〇) SC ( 〇) NR q0 or C (〇) O {where, R q0 and R r0 represent a hydrogen atom, a lower alkyl group, an aryl group or an aralkyl group},
及び Y2は、 同一又は異なって、 単結合又は直鎖状若しくは分枝状の低 級アルキレン基を示す） ； And Y 2 are the same or different and represent a single bond or a linear or branched lower alkylene group);
或いは、 C3—〇8シクロアルキル基、 C5—（：8シクロアルケニル基及びァリール 基からなる群より選ばれる脂肪族若しくは芳香族環状置換基 （該脂肪族若しくは 芳香族環状置換基は、 低級アルキル基； c3— c8シクロアルキル基若しくはァ リール基で置換される低級アルキル基； 又は C 3 _ C 8シクロアルキル基を有し ていてもよい） 、 Alternatively, C 3 -〇 8 cycloalkyl group, C 5 - (: 8 aliphatic or aromatic cyclic substituent selected from the group consisting of cycloalkenyl groups and Ariru group (said aliphatic or Aromatic cyclic substituent, a lower alkyl group; -; may have or C 3 _ C 8 cycloalkyl group), c 3 c 8 cycloalkyl group or a lower alkyl group substituted with § aryl group
又は <置換基群 /3>より選択される N、 S若しくは Oを少なくとも 1個含む 5員 環若しくは 6員環である芳香族若しくは脂肪族複素環 （該芳香族若しくは脂肪族 複素環は、 低級アルキル基； C3—（ 8シクロアルキル基若しくはァリール基で 置換される低級アルキル基； 又は C 3— C 8シクロアルキル基を有していてもよ い） を示し、 Or a 5- or 6-membered aromatic or aliphatic heterocyclic ring containing at least one N, S or O selected from <Substituent group / 3> (the aromatic or aliphatic heterocyclic ring is lower An alkyl group; C 3 — (which may have a lower alkyl group substituted with an 8- cycloalkyl group or an aryl group; or a C 3 -C 8 cycloalkyl group);
ここで、 く置換基群 α。>及びく置換基群ァ。〉は、 前記の意味を有し、 く置換 基群 )3>、 <置換基群 δ>及び <置換基群 ε>は、 請求項 1と同義である〕 で表 される化合物とを反応させ、 一般式 （IV) ：  Here, the substituent group α. > Substituent group a. > Has the above-mentioned meaning, and the substituent group) 3>, <Substituent group δ> and <Substituent group ε> have the same meaning as in claim 1). , The general formula (IV):
Figure imgf000150_0001
Figure imgf000150_0001
(式中、 Arい X。、 Y、 Ζ。、 V、 R10、 R 20， R 30' R 40 ' 60' 並びに <置換基群 α。； >、 <置換基群) 3>、 <置換基群ァ。 >、 <置換基群 δ>及 び <置換基群 ε>は、 前記の意味を有する） の化合物を得て、 適宜、 上記式 （I V) の化合物中の保護基を除去し、 一般式 (I) ： (Where Ar is X., Y, Ζ., V, R 10 , R 20, R 30 'R 40' 60 'and <Substituent group α;>, <Substituent group) 3>, <Substituted Base group a. , <Substituent group δ> and <Substituent group ε> have the above-mentioned meanings), and the protecting group in the compound of the above formula (IV) is appropriately removed to obtain a compound of the general formula (IV) I):
Figure imgf000150_0002
Figure imgf000150_0002
[式中、 Arい X、 Y、 Ζ、 V、 R2、 R3、 R4、 R5、 及び R6、 並びに、Where Ar is X, Y, Ζ, V, R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , and R 6 , and
<置換基群 a>、 <置換基群 /3>、 <置換基群ァ>、 <置換基群 d>、 及び <置 換基群 ε>は、 請求項 1と同義である] で表される化合物を得るか、 <Substituent group a>, <Substituent group / 3>, <Substituent group a>, <Substituent group d>, and <Substituent group a> The substituent group ε> has the same meaning as in claim 1].
* 或いは、 上記式 （I I) で表される化合物と、 一般式 （I I I一 c)  * Alternatively, a compound represented by the above formula (II) and a compound represented by the general formula (II)
Figure imgf000151_0001
Figure imgf000151_0001
(式中、 PGは、 ァミノ基の保護基を示し、 Arい R50及び R6。、 並びにく置 換基群ひ。>、 <置換基群 >、 ぐ置換基群ァ。 >、 <置換基群 δ>及び <置換基 群 ε>は、 前記の意味を有する） で表される化合物とを反応させ、 一般式 (I V -c) ： (In the formula, PG represents a protecting group for an amino group, and Ar is R 50 and R 6 , and a group of substituents.), A group of substituents, and a group of substituents. The group δ> and the <substituent group ε> have the meaning described above), and are reacted with a compound represented by the following general formula (IV-c):
Figure imgf000151_0002
Figure imgf000151_0002
(式中、 Arい X0、 Y、 Ζ0、 V、 R10. R 20. R 30' R 40 ' R 50' R 60' 及び PG、 並びに <置換基群 aQ〉、 <置換基群^ >、 ぐ置換基群ァ。 >、 <置換 基群 δ>及び <置換基群 ε>は、 前記の意味を有する） の化合物を位置選択的に 得て、 適宜、 上記式 （I V—c) の化合物中の保護基を除去し、 一般式 (I) ： (In the formula, Ar There X 0, Y, Ζ 0, V, R 10. R 2 0. R 3 0 'R 40' R 50 'R 60' and PG, and <substituent group a Q>, <substituent The group ^>, the substituent group a.>, The <substituent group δ> and the <substituent group ε> have the above-mentioned meaning) are regioselectively obtained, and the compound of formula (IV) The protective group in the compound of —c) is removed to obtain a compound of the general formula (I):
Figure imgf000151_0003
Figure imgf000151_0003
[式中、 Ar^ X、 Y、 Ζ、 V、 Rい R2、 R3、 R4、 R5、 及び R6、 並びに、 <置換基群ひ>、 ぐ置換基群 ;8 >、 <置換基群ァ>、 <置換基群 <5>、 及び <置 換基群 ε>は、 請求項 1と同義である] で表される化合物を得る， ことを特徴とする製造方法。 [Wherein, Ar ^ X, Y, Ζ, V, R or R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , and R 6 , and the <substituent group>, the substituent group; 8>, < Substituent group a>, <Substituent group <5>, and < Wherein the substituent group ε> has the same meaning as defined in claim 1].
18. 請求項 1記載の一般式（I) で示されるピラジノン誘導体 (η=0の場合） の製造方法であって、 18. A method for producing a pyrazinone derivative represented by the general formula (I) according to claim 1 (when η = 0),
一般式 （I I一 d) ：  General formula (II-d):
Figure imgf000152_0001
Figure imgf000152_0001
(式中、 V、 R3。、 R40 及び I^、 並びに <置換基群 α。>及びぐ置換基群ァ。 >、 は、請求項 17と同義である） で表される化合物と、 一般式（I I I— C) ：
Figure imgf000152_0002
(Wherein, V, R 3 , R 40 and I ^, and <substituent group α.> And suffix substituent group a.> Are the same as defined in claim 17); General formula (III-C):
Figure imgf000152_0002
(式中、 Ar ^ R5。、 R6。及び PG、 並びにく置換基群 α。>、 く置換基群；6>、 <置換基群 τ。〉、 <置換基群 δ>及び <置換基群 ε>は、 請求項 17と同義で ある） で表される化合物とを反応させ、 一般式 (V-d) ： (Wherein, Ar ^ R 5, R 6 and PG, alignment difficulty substituent group alpha>, Ku substituent group;.... 6>, <substituent group tau>, <substituent group [delta]> and <substituent The group ε> has the same meaning as defined in claim 17), and is reacted with a compound represented by the general formula (Vd):
Figure imgf000152_0003
Figure imgf000152_0003
(式中、 Arい V、 R30、 R40、 R50、 R60及び PG、 並びにく置換基群 0 >、 く置換基群 /3>、 <置換基群ァ。>、 く置換基群 <5 >及びく置換基群 ε〉は、 前記の意味を有する） で表される化合物を得て、 (Wherein Ar V, R 30 , R 40 , R 50 , R 60 and PG, and the substituent group 0 >, the substituent group / 3>, the <substituent group a.>, The substituent group <5> and the substituent group ε> have the meaning described above) to obtain a compound represented by the following formula:
次に、 上記式 （V—d) の化合物を、 パラジウム触媒下、 一酸化炭素と反応さ せて、 一般式 （V— e) Next, the compound of the above formula (Vd) is reacted with carbon monoxide under a palladium catalyst. And the general formula (V—e)
Figure imgf000153_0001
Figure imgf000153_0001
(式中、 R70は、 低級アルキル基を示し、 Ar^ V、 R30、 R40、 R50、 R6 o及び PG、 並びに <置換基群 。>、 <置換基群 >、 <置換基群ァ。 >、 <置 換基群 δ>及び <置換基群 ε>は、 前記の意味を有する） で表される化合物を得 て、 (Wherein, R 70 represents a lower alkyl group, Ar ^ V, R 30, R 40, R 50, R 6 o and PG, and <substituent group.>, <Substituent group>, <substituent group And the <substituent group δ> and the <substituent group ε> have the above-mentioned meanings).
次に、  next,
* (Β- 1) 上記式 (V-e) の化合物とベンジルチオールとを反応させて、 スルフィド誘導体を得て、 次に、 このスルフィド誘導体中の安息香酸エステルを 加水分解して、 一般式 （VI) ：  * (Β-1) The compound of the above formula (Ve) is reacted with benzyl thiol to obtain a sulfide derivative, and then the benzoate in the sulfide derivative is hydrolyzed to give a compound of the general formula (VI) :
Figure imgf000153_0002
Figure imgf000153_0002
(式中、 Ar V、 R 30' R 40、 R50、 R60及び PG、 並びに <置換基群ひ。 >、 く置換基群 /3>、 く置換基群ァ。 >、 く置換基群 δ〉及びく置換基群 ε>は、 前記の意味を有する） で表される化合物を得て、 (Wherein, Ar V, R 30 ′ R 40 , R 50 , R 60 and PG, and <Substituent group III>, Substituent group / 3>, Substituent group a.>, Substituent group δ> and the substituent group ε> have the meaning described above) to obtain a compound represented by the following formula:
次に、 上記式 （V I) の化合物と一般式 (V I I) ：  Next, the compound of the above formula (V I) and the general formula (V I I):
R10— NH2 (Yi n R 10 — NH 2 (Yin
(式中、 。は前記の意味を有する） で表されるァミン類との縮合後、 得られた 化合物を酸化反応に付して、 一般式 （V I I I) ： (Wherein has the meaning described above), the compound obtained is subjected to an oxidation reaction after condensation with an amine represented by the following general formula (VIII):
Figure imgf000154_0001
Figure imgf000154_0001
(式中、 Arい V、 R10, R3。、 R40、 R5。、 R6。及び PG、 並び ί 群 aQ>、 く置換基群 /3>、 く置換基群ァ。 >、 く置換基群 δ>及びく置換基群 ε >は、 前記の意味を有する） で表される化合物を得て、 (Wherein, Ar V, R 10 , R 3 , R 40 , R 5 , R 6, and PG, and ί group a Q >, く substituent group / 3>, 置換 substituent group a.> Wherein the substituent group δ> and the substituent group ε> have the above-mentioned meanings)
次に、 上記式 （VI I I) の化合物を酸性条件で分子内環化反応に付して、 一 般式 （I V - d) ：  Next, the compound of the above formula (VIII) is subjected to an intramolecular cyclization reaction under acidic conditions to obtain a compound of the general formula (IV-d):
Figure imgf000154_0002
。 0及び？0、 並びにく置換基 群 a。>、 く置換基群 /3>、 く置換基群ァ。 >、 く置換基群 δ>及び <置換基群 ε >は、 前記の意味を有する） で表される化合物を得て、 適宜、 上記式（I V— d) の化合物中の保護基を除去し、 一般式 （I一 d) ：
Figure imgf000154_0002
. 0 and? 0, and the substituent group a. >, Substituent group / 3>, Substituent group a. <Substituent group δ> and <substituent group ε> have the above-mentioned meanings), and the protecting group in the compound of the above formula (IV-d) is appropriately removed. , The general formula (I-d):
Figure imgf000154_0003
Figure imgf000154_0003
(式中、 Arい V、 p R3> R4、 R5及び R6、 並びに <置換基群 >、 く置 換基群 /3>、 <置換基群ァ>、 <置換基群 δ〉及び <置換基群 ε>は、 請求項 1 と同義である） で表される化合物 〔即ち、 X=C〇であり、 Y = Nであり、 かつ、 Z = Sである一般式 （I) で表される化合物〕 を得るか、 (Wherein, Ar V, p R 3 > R 4 , R 5 and R 6 , and <substituent groups>, (Substituent group / 3), <substituent group a>, <substituent group δ> and <substituent group ε> are the same as in claim 1) (that is, X = C〇 A compound represented by the general formula (I) wherein Y = N and Z = S]
* (B-2) 或いは、 上記式 （V— e) の化合物中の安息香酸エステルを加 水分解して、 一般式 （X) ： * (B-2) Alternatively, the benzoate ester in the compound of the above formula (V-e) is hydrolyzed to give a general formula (X):
Figure imgf000155_0001
Figure imgf000155_0001
(式中、 Arp V、 R3。、 R4。、 R5。、 R6。及び PG、 並びに <置換基群 α。(Wherein, Arp V, R 3 , R 4 , R 5 , R 6, and PG, and <substituent group α.
>、 <置換基群^〉、 <置換基群ァ 0>、 <置換基群 δ>及び <置換基群 ε>は、 前記の意味を有する） で表されるカルボン酸誘導体を得て、 >, <Substituent group ^>, <substituent group § 0>, <substituent group [delta]> and <substituent group epsilon>, with the carboxylic acid derivative represented by a) defined above,
次に、 上記式 （X) の化合物と一般式 (XXI I I) :  Next, the compound of the above formula (X) and the general formula (XXI I I):
R10— NHNHBoc (XX I ！ n R 10 — NHNHBoc (XX I ! N
(式中、 。は、 前記の意味を有し、 Bo cは、 t e r t一ブチルォキシカル ポニル基を示す） で表される Bo c保護ヒドラジン誘導体とを、 縮合剤存在下で 縮合させて、 アミド化合物を得て、  (Wherein, has the above-mentioned meaning, and B c represents a tert-butyloxycarbonyl group) with a B c -protected hydrazine derivative represented by the formula Get,
次に、 このアミド化合物を酸処理することにより Bo c保護基を除去し、 さら に分子内環ィヒ反応に付し、 一般式 （IV— e) ：  Next, the amide compound is treated with an acid to remove the Boc protecting group, and further subjected to an intramolecular ring reaction to obtain a compound represented by the general formula (IV-e):
Figure imgf000155_0002
(式中、 Ar^ V、 R 1 0' R 30' R 40' R5。、 尺6()及び 0、 並びにく置 換基群 α。>、 <置換基群 0>、 <置換基群ァ。 >、 <置換基群 δ >及び <置換基 群 ε>は、 前記の意味を有する） で表される化合物を得て、 適宜、 上記式 （I V 一 e) の化合物中の保護基を除去し、 一般式 （I一 e) ：
Figure imgf000155_0002
(Wherein, Ar ^ V, R 1 0 'R 30' R 40 'R 5., Scale 6 () and 0, alignment difficulty location substituent group alpha.>, <Substituent group 0>, <substituent group >, <Substituent group δ> and <Substituent group ε> have the above-mentioned meanings), and the protecting group in the compound of the above formula (IV-e) may be appropriately selected. Remove the general formula (I-e):
Figure imgf000156_0001
Figure imgf000156_0001
(式中、 ΑΓ ι、 V、 R R3、 R4、 R5及び R6、 並びにく置換基群ひ>、 く置 換基群) 3>、 <置換基群ァ>、 <置換基群 <5>及び <置換基群 ε>は、 請求項 1 と同義である） で表される化合物 〔即ち、 X=COであり、 Y = Nであり、 かつ、 Z=Nである一般式 （I) で表される化合物〕 を得るか、 (Wherein Α ι , V, RR 3 , R 4 , R 5 and R 6 , as well as the substituents, and the substituents) 3>, <Substituent group a>, <Substituent group <5> and <substituent group ε> have the same meanings as in claim 1) [that is, a compound represented by the general formula (X = CO, Y = N, and Z = N) A compound represented by I))
* (B— 3) 或いは、 上記式 （V— e) の化合物中の安息香酸エステルを加 水分解して、 一般式 (X) ： * (B-3) Alternatively, the benzoate ester in the compound of the above formula (V-e) is hydrolyzed to give a general formula (X):
(X)(X)
Figure imgf000156_0002
Figure imgf000156_0002
(式中、 ΑΓ ι、 V、 R3。、 R40、 R5。、 R6。及び PG、 並びに <置換基群ひ。 >、 く置換基群3〉、 <置換基群ァ 0>、 く置換基群 δ>及び <置換基群 ε>は、 前記の意味を有する） の化合物を得て、 (Wherein, Γ ι , V, R 3 , R 40 , R 5 , R 6, and PG, and <Substituent group III>, Substituent group 3>, <Substituent group 0 > The substituent group δ> and the <substituent group ε> have the above-mentioned meanings).
次に、 上記式 （X) の化合物と一般式 ( I) ：  Next, the compound of the above formula (X) and the general formula (I):
R10— ΝΗΟ— PG (XI) R 10 — ΝΗΟ— PG (XI)
(式中、 1^。及び 0は、 前記の意味を有する） で表されるォキシム誘導体との 縮合後、 得られた化合物中の保護基 PGを脱離し、 さらに分子内閉環反応に付し て、 一般式 (I V- f) ： (Wherein 1 ^ and 0 have the above-mentioned meanings) After the condensation, the protecting group PG in the obtained compound is eliminated, and further subjected to an intramolecular ring closure reaction to give a compound of the general formula (IV-f):
Figure imgf000157_0001
Figure imgf000157_0001
(式中、 Arい V、 R 10、 R30> R4o> R50、 R60及び PG、 並びにく置換基 群 aQ>、 <置換基群 ： >、 <置換基群ァ。>、 く置換基群 δ>及びく置換基群 ε >は、 前記の意味を有する） の化合物を得て、 適宜、 上記式 （IV— f) の化合 物中の保護基を除去して、 一般式 (i - f) ： (Wherein, Ar V, R 10 , R 30 > R 4 o> R 50 , R 60 and PG, and substituent group a Q >, <substituent group:>, <substituent group a.>, The substituent group δ> and the substituent group ε> have the above-mentioned meanings), and the protecting group in the compound of the above formula (IV-f) is appropriately removed to obtain a compound of the general formula (i-f):
Figure imgf000157_0002
Figure imgf000157_0002
(式中、 Ar i、 R R3、 R4、 R5及ぴ R6、 並びにく置換基群 >、 く置換基 群 j3>、 <置換基群ァ>、 ぐ置換基群 δ>及びぐ置換基群 ε>は、 請求項 1と同 義である） で表される化合物 〔即ち、 X = COであり、 Y = Nであり、 かつ、 Z =0である一般式 (I) で表される化合物〕 を得るか、 (Wherein, A ri , RR 3 , R 4 , R 5 and R 6 , and a group of substituents>, a group of substituents j3>, a <substituent group a>, a group of substituents δ>, and a group of substituents The group ε> has the same meaning as in claim 1) (that is, represented by the general formula (I) in which X = CO, Y = N, and Z = 0) Compound) or
* (B-4) 或いは、 上記式 （V— e) の化合物中の安息香酸エステルを加水 分解して、 一般式 （X) ：
Figure imgf000158_0001
* (B-4) Alternatively, the benzoate ester in the compound of the above formula (V-e) is hydrolyzed to give the general formula (X):
Figure imgf000158_0001
(式中、 Arい V、 R3。、 R4。、 R5。、 R6。及び PG、 並びに <置換基群 o;0 >、 く置換基群 0>、 く置換基群ァ。>、 く置換基群 δ>及び <置換基群 ε>は、 前記の意味を有する） の化合物を得て、 (Wherein, Ar V, R 3 , R 4 , R 5 , R 6, and PG, and <Substituent group o; 0 >, Substituent group 0>, Substituent group a.> The substituent group δ> and the <substituent group ε> have the above-mentioned meanings).
次に、 上記式 （X) の化合物と一般式 （V I I— b) ：  Next, the compound of the above formula (X) and the general formula (V I I—b):
Figure imgf000158_0002
Figure imgf000158_0002
(式中、 R10、 R20及び PGは、 前記の意味を有する） で表される α—アミノ酸 誘導体との縮合後、 得られた化合物を塩基性条件下で分子内環化反応に付し、 一 般式 （V I I I _b) ： (In the formula, R 10 , R 20 and PG have the above-mentioned meanings). After condensing with an α-amino acid derivative represented by the following formula, the obtained compound is subjected to an intramolecular cyclization reaction under basic conditions. , The general formula (VIII_b):
Figure imgf000158_0003
Figure imgf000158_0003
(式中、 Arい V、 R 10' R 20' R 30' R 40' R 50' R6。及び PG、 並びに ぐ置換基群 α。>、 ぐ置換基群 /3>、 <置換基群ァ。 >、 ぐ置換基群 <5>及び <置 換基群 ε>は、 前記の意味を有する） で表される化合物を得て、 (Wherein, Ar V, R 10 ′ R 20 ′ R 30 ′ R 40 ′ R 50 ′ R 6, and PG, and gu substituent group α.>, Gu substituent group / 3>, <substituent group The substituent group <5> and the <substituent group ε> have the above-mentioned meanings).
次に、 上記式 （V I I I -b) の化合物中のピロリジノン環上のカルボン酸保 ！基 PGを脱 f し、 得られた化合物中のカルボン酸を脱炭酸し、 一般式 （I V - g g) ： Next, the carboxylic acid on the pyrrolidinone ring in the compound of the above formula (VIII-b) ! The group PG is decarboxylated, and the carboxylic acid in the obtained compound is decarboxylated to obtain a compound of the general formula (IV-gg):
Figure imgf000159_0001
Figure imgf000159_0001
(式中、 Arい V、 R10、 R20、 R30. 40 ' R 50 ' 1 6()及び &、 並びに <置換基群 aQ>、 <置換基群 0>、 <置換基群ァ。>、 <置換基群 δ>及びぐ置 換基群 ε>は、前記の意味を有する）で表される化合物を得て、適宜、上記式（I V-gg) の化合物中の保護基を除去し、 一般式 （I一 gg) ： (Where Ar is V, R 10 , R 20 , R 30 .40 ′ R 50 ′16 () and &, <Substituent group a Q >, <Substituent group 0>, <Substituent group a >, <Substituent group δ> and substitution group ε> have the above-mentioned meanings), and the protecting group in the compound of the above formula (IV-gg) is appropriately determined. And the general formula (I-gg):
Figure imgf000159_0002
Figure imgf000159_0002
(式中、 Arい V、 R R2、 R3、 R4、 R5及び R6、 並びにく置換基群 a >、 <置換基群 >、 <置換基群ァ>、 <置換基群 <5>及び <置換基群 ε>は、 請求項 1と同義である） で表される化合物 〔即ち、 X=C〇であり、 Y = Nであ り、 かつ、 Z = CHである一般式 （I) で表される化合物〕 を得る、 (Wherein, Ar V, RR 2 , R 3 , R 4 , R 5 and R 6 , and the substituent group a>, <substituent group>, <substituent group a>, <substituent group <5 > And <substituent group ε> are the same as defined in claim 1) [that is, a general formula (X = C〇, Y = N, and Z = CH) A compound represented by I))
ことを特徴とする製造方法。 A manufacturing method characterized in that:
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