WO2000043006A1 - Inhibitor for nerve cell death due to glutamic acid cytotoxicity - Google Patents

Inhibitor for nerve cell death due to glutamic acid cytotoxicity Download PDF

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WO2000043006A1
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Tomiichiro Oda
Shigeko Deguchi
Jun Harada
Isao Kaneko
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Sankyo Company, Limited
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    • C07D277/34—Oxygen atoms

Definitions

  • the present invention relates to a pharmaceutical composition for inhibiting neuronal cell death due to glutamate cytotoxicity, comprising a thiazolidinedioxy compound as an active ingredient.
  • Glutamate is a major neurotransmitter responsible for excitatory communication in the central nervous system, and has been reported to be involved in nerve cell death in various nervous system diseases.
  • ischemic injury eg, stroke, cerebral hemorrhage, cerebral infarction
  • inflammatory brain disease eg, encephalitis sequelae, acute sporadic meningitis, bacterial meningitis, tuberculous meningitis, viral meningitis
  • Inflammation vaccinating meningitis
  • neurodegenerative diseases eg, Alzheimer's disease, head trauma, cerebral palsy, Huntington's disease, Pick's disease, Down's syndrome, Parkinson's disease, AIDS encephalopathy, multiple sclerosis, amyotrophic side
  • Involvement in neuronal death in nervous system diseases such as sclerosis, cerebellar ataxia
  • the prior art of the present invention includes the following.
  • MAO-B monoamine oxidase B
  • A is a 5- to 10-membered heterocyclic group which may be substituted with 1 to 2 substituents, and X Is an oxygen atom, a is a single bond, Y is a hydrogen atom, m is 0 to 6, and n is 1 to 6.
  • a neurodegenerative disease such as Alzheimer's disease
  • a disease ameliorated by the above action a neurodegenerative disease such as Alzheimer's disease
  • the pharmaceutical composition containing the thiazolidinedione compound of the present invention has the ability to inhibit neuronal cell death by suppressing glutamate cytotoxicity.
  • B inhibitory effect is useful for preventing or treating neurodegenerative diseases, and no effect of inhibiting glutamate cytotoxicity to inhibit nerve cell death is disclosed or suggested, There is no known fact that the MA O—B inhibitory action is related to the glutamate cytotoxicity inhibitory action.
  • L is a group having the formula — — (Wj) —X— (W 2 ) Y 2 —, is an optionally substituted heteroaryl group, X is a single bond, and ⁇ 2 is a single bond, ⁇ —, X is a C 6 alkylene group, and W 2 is a single bond, A r, is an aryl group, and R! Is a C 6 alkylene group, and A is a 2,4-dioxothiazolidinyl group. ]
  • Disease in brain such as Alzheimer's disease
  • A is disclosed as a disease ameliorated by the above action.
  • the pharmaceutical composition containing the thiazolidinedione compound of the present invention has the ability to inhibit glutamate cytotoxicity and thereby inhibit neuronal cell death.
  • the compound (B) contains phosphatase (PTP) It only states that the compound has an inhibitory effect and is useful for the prevention or treatment of brain disease, and suppresses glutamate cytotoxicity to inhibit neuronal cells. No effect of inhibiting death is disclosed or suggested, and there is no known fact that a phosphatase (PTPase) inhibitory effect is related to an inhibitory effect on glutamate cytotoxicity.
  • RR 2 , R 4 and R 5 are C, —C 5 alkyl groups, R 3 is a hydrogen atom, W is CH 2 , Y and Z are oxygen atoms, n Is an integer of 1 to 3. ]
  • a neurodegenerative disease such as Alzheimer's disease
  • a neurodegenerative disease such as Alzheimer's disease
  • the pharmaceutical composition containing the thiazolidinedione compound of the present invention has an effect of inhibiting neuronal cell death by suppressing glutamate cytotoxicity. It only states that the activity of improving activity is useful for preventing or treating neurodegenerative diseases, and there is no disclosure or suggestion of an effect of inhibiting glutamate cytotoxicity to inhibit neuronal cell death. In addition, since endothelial cells are cells existing in blood vessels, they are completely different from nerve cells, and there is no known fact that the effect of improving dermal cell activity is related to the effect of suppressing glutamate cytotoxicity.
  • the pharmaceutical composition containing the thiazolidinedione compound of the present invention has the effect of inhibiting neuronal cell death by suppressing glutamate cytotoxicity.
  • it is useful for preventing or treating Alzheimer's disease by its effect of lowering insulin levels, and there is no disclosure or suggestion of the effect of inhibiting glutamate cytotoxicity to inhibit neuronal cell death.
  • NTP Neuroreactive Protein
  • Alzheimer's disease is disclosed as a disease to be improved.
  • Alzheimer's disease is included as a disease to be improved by the thiazolidinedione compound of the present invention, and ischemic injury and inflammatory brain disease are included. Is also contained.
  • R is a heterocyclic group which may be substituted
  • Y is a group represented by 1 C-1
  • m and n are 0,
  • R 1 is a hydrogen atom
  • X is CH is A
  • A is a bond
  • L and M are hydrogen atoms
  • Q is a sulfur atom.
  • insulin-sensitive compounds having a strong effect are therapeutic agents for neurodegenerative diseases or It has been disclosed as a prophylactic agent.
  • the pharmaceutical composition containing the thiazolidinedione compound of the present invention has an effect of inhibiting neuronal cell death by suppressing glutamate cytotoxicity
  • this publication discloses the compound (D) or insulin sensitivity
  • compounds having potentiating effect are useful for preventing or treating neurodegenerative diseases by inhibiting apoptosis, and the effect of inhibiting glutamate cytotoxicity to inhibit nerve cell death is disclosed. Neither is suggested.
  • the present inventors have conducted intensive studies on the use of a thiazolidinedione compound as a medicament, and as a result, have found that the thiazolidinedione compound has an excellent inhibitory effect on nerve cell death, thereby completing the present invention.
  • An object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition for inhibiting nerve cell death due to glutamate cytotoxicity, comprising a thiazolidinedione compound as an active ingredient.
  • Another object of the present invention is to use the compound for producing a pharmaceutical composition for inhibiting neuronal cell death due to glutamate cytotoxicity; It is an object of the present invention to provide a method for inhibiting the death of nerve cells administered to an object.
  • a pharmaceutical composition for inhibiting nerve cell death due to glutamate cytotoxicity comprising a thiazolidinedione compound as an active ingredient
  • the thiazolidinedione compound is 5- [4- (6-amino-2,5,7,8-tetramethyl-4-1-oxochroman-2-ylmethoxy) benzyl] thiazolidine-1, 4-dione, (1
  • the thiazolidinedione compound is 5- [4- (2- (methyl-6-nitro-1-4-oxochroman-12-ylmethoxy) benzyl] thiazolidine-1, 4-dione; Use of the description,
  • the thiazolidinedione compound is 5- [4- (6-amino-2,5,7,8-tetramethyl-4-1oxochroman-1-ylmethoxy) benzyl] thiazolidine-1, 4-dione. Uses described in (15),
  • Examples of the “thiazolidinedione compound” in the above include, for example, 5- [4- (2- (5-ethylpyridine-2-yl) ethoxy) benzyl] thiazolidine-1, 4-dione (hereinafter referred to as pioglitazone).
  • JP-A-55-22636 EP 0008203 A
  • 5- [4- (6-hydroxy2,5,7,8-tetramethylchroman-12-ylmethoxy) benzyl] thiazolidine Japanese Patent Application Laid-Open No. 60-511189 (EP 01 29421 A :) and Japanese Patent Application Laid-Open No. 61-271287, which describe 2,4-dione (hereinafter referred to as troglitazone).
  • rosiglitazone More preferably, rosiglitazone, troglitazone,
  • troglitazone Most preferably, troglitazone,
  • thiazolidinedione compound is reacted with an acid when it has a basic group such as an amino group, and is reacted with a base when it has an acidic group such as a carboxy group.
  • each salt can be referred to the salt.
  • the salt based on a basic group preferably, hydrofluoride, hydrochloride, hydrobromide, hydrohalide such as hydroiodide, nitrate, perchlorate, sulfuric acid Inorganic acid salts such as salts and phosphates; lower alkyl sulfonates such as methanesulfonate, trifluoromethanesulfonate and ethanesulfonate, benzenesulfonate and p-toluenesulfonate Organic acid salts such as arylsulfonate, acetate, malate, fumarate, conodate, citrate, asconoleate, tartrate, oxalate, maleate; and glycine Examples include salts, amino acids such as lysine, arginine, ordinine, glutamate, and aspartate.
  • the salt based on an acidic group is preferably an alkali metal salt such as a sodium salt, a potassium salt or a lithium salt, an alkaline earth metal salt such as a calcium salt or a magnesium salt, an aluminum salt, or an iron salt.
  • Metal salts such as salts; inorganic salts such as ammonium salts, octylamine salts, dibenzinoleamine salts, morpholine salts, dalcosamine salts, phenylglycine alkylesterol salts, ethylenediamine salts, N-methyldalcamine salts, guanidine salts, Getylamine salt, triethylamine salt, dicyclohexylamine salt, N, N'-dibenzylethylenediamine salt, chlorinated proforce salt, proforce salt, diethanolamine salt, N-benzylphenethylamine salt, piperazi Salt, tetramethylammonium salt, tris (hydroxymethyl Amine salts such as organic salts such as Aminometan salts; and include glycine salts, lysine salts, arginine salts, Ol two Chin salts, Gunoretamin salts, amino acid salts such as Asuparagin
  • thiazolidinedione compound may absorb moisture, become adsorbed water, or become hydrated when left in the air or recrystallized.
  • Japanese hydrates are also included in the salts of the present invention.
  • thiazolidinedione compound has various isomers since an asymmetric carbon atom may be present in the molecule.
  • the present invention includes all of these isomers and mixtures of these isomers in any ratio.
  • necrosis refers to death that occurs in a group of cells in a pathological condition, such as ischemia. That is, cell disruption and autolysis occur due to various external factors.
  • apoptosis is a mechanism by which cells spontaneously kill themselves for various reasons, such as when cells turn over in healthy tissues of animals and when unnecessary cells are removed during the developmental stages of various organs. It is in a state of being activated and dying.
  • Nerve cell death causes a variety of nervous system disorders.
  • causes of neuronal cell death include, for example, glutamate-induced neurotoxicity (glutamic acid cytotoxicity) and activation of caspases (eg, caspase 3 and caspase 9).
  • glutamine Acid cytotoxicity is known as a risk factor for both apoptosis and necrosis, a general neuronal death.
  • Examples of the “nervous system disease” in the above include ischemic injury (eg, stroke, cerebral hemorrhage, cerebral infarction), inflammatory brain disease (eg, encephalitis sequelae, acute disseminated meningitis, bacterial meningitis, Tuberculous meningitis, fungal meningitis, viral meningitis, vaccine meningitis, neurodegenerative diseases (eg, Alheimer's disease, head trauma, cerebral palsy, Huntington's disease, Pick's disease, Down's syndrome, Parkinson's disease, AIDS encephalopathy, multiple sclerosis, amyotrophic lateral sclerosis, cerebellar ataxia).
  • ischemic injury eg, stroke, cerebral hemorrhage, cerebral infarction
  • inflammatory brain disease eg, encephalitis sequelae, acute disseminated meningitis, bacterial meningitis, Tuberculous meningitis, fungal meningitis, viral meningitis, vaccine men
  • Thiazolidinedione compounds are useful as inhibitors of nerve cell death due to glutamate cytotoxicity.
  • the thiazolidinedione compound When used as the above-mentioned therapeutic or prophylactic agent, it is mixed with itself or an appropriate pharmacologically acceptable excipient, diluent, etc., for example, tablets, capsules, It can be administered orally by means of granules, powder or syrup, or parenterally by injection or suppository.
  • excipients eg, lactose, sucrose, dextrose, mannitol, sorbitol.
  • Sugar derivatives such as corn starch, potato starch, ⁇ -starch, dextrin; cellulose derivatives such as crystalline cellulose; gum arabic; dextran; organic excipients such as pullulan;
  • Inorganic excipients such as synthetic aluminum silicate, calcium silicate, silicate derivatives such as magnesium metasilicate aluminate; phosphates such as calcium hydrogen phosphate; carbonates such as calcium carbonate; sulfates such as calcium sulfate. Can be mentioned.
  • Lubricants eg, stearic acid, metal salts of stearic acid such as calcium stearate, magnesium stearate: talc; colloidal silica; veegum, waxes such as gay; boric acid; adipic acid; sodium sulfate, etc.
  • Sulfate glycol; fumaric acid; sodium benzoate; DL leucine; fatty acid sodium salt; lauryl sulfate such as sodium laurino sulfate, magnesium lauryl sulfate; silicic acids such as silicic anhydride and silicic acid hydrate; Starch derivatives), binders (for example, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, macrogol, and the same compounds as the excipients).
  • binders for example, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, macrogol, and the same compounds as the ex
  • Disintegrants eg, low degree of substitution Cellulose derivatives such as hydroxypropylcellulose, carboxymethylcellulose, carboxymethylcellulose calcium, internally cross-linked carboxymethylcellulose sodium; chemically modified such as carboxymethyl starch, carboxymethyl starch sodium, cross-linked polypyrrolidone Starches (cell mouths), stabilizers (paraoxybenzoic acid esters such as methylparaben and propylparaben; alcohols such as chlorobutanol, benzyl alcohol and phenylethyl alcohol); chlorides Benzalkonium; phenols such as phenol and cresol; thimerosal; dehydroacetic acid; and sorbic acid), and flavoring agents (eg, regular Is the, sweetener, acidulant, as possible out be mentioned perfumes.), Are prepared in a known manner by using additives such as diluents.
  • additives such as diluents.
  • the dosage varies depending on symptoms, age, etc., but in the case of oral administration, the lower limit is 0.1 mg (preferably lmg) per day, the upper limit l OOO mg (preferably 500 mg) the), in case of intravenous administration, the lower limit per day per 0. 0 1 m g (preferably, 0. lmg), upper 5 0 0 mg (preferably, a 2 0 0 mg) For adults, it is preferable to administer once or several times a day, depending on the symptoms.
  • Example 1 Inhibitory effect of glutamate cytotoxicity (1)
  • the following method was used to evaluate the inhibitory effect on neuronal cell death caused by glutamate cytotoxicity.
  • glutamate is added immediately after the compound is added to nerve cells, and the cytotoxicity is evaluated to determine whether the cytotoxicity is suppressed.
  • the brain was removed from an 18-day-old Wistar rat embryo, and the cerebral cortex was cut out under water cooling.
  • the cerebral cortex was subdivided by pipetting in a DMEM medium (Iwaki Glass), centrifuged at 1000 rpm for 5 minutes at room temperature with fetal calf serum (PAA), and the supernatant was discarded.
  • % ⁇ DMEM medium containing fetal serum was added to disperse the tissue and passed through a 70 / zm nylon mesh (Falcon).
  • the cells After counting the cells using a hemocytometer, spread the cells on a 96-well polylysine-coated plate (Sumitomo Bei-Client) at a density of 3-4 x 10 4 cells / well at 37 ° C, 5 ° C. They were cultured in% C0 2 incubator. One hour after the culture, the cells were replaced with a nerve cell culture solution (Sumitomo Bakelite). On day 14, a neuronal death test with glutamate was performed. That is, the nerve cell culture solution was exchanged, and the compound of the present invention and 0.3 mM glutamic acid were added in this order, followed by culturing for 24 hours.
  • a nerve cell culture solution was exchanged, and the compound of the present invention and 0.3 mM glutamic acid were added in this order, followed by culturing for 24 hours.
  • LDH release The amount of LDH (LDH release) leaked from cells that had undergone nerve cell death was measured using an LDH assay kit (Promega).
  • the compound of the present invention was dissolved in DMS O and further diluted to a predetermined concentration with phosphate-buffered saline (PBS) before use.
  • PBS phosphate-buffered saline
  • the cell death inhibitory rate of the compound of the present invention was determined by the following formula.
  • the amount of DH released from the glutamic acid group The amount of LDH released from the glutamic acid and the compound group of the present invention X 100 /
  • This test method is a method in which glutamate is added to nerve cells for 15 minutes, and then the compound is added 75 minutes later after free glutamate to evaluate whether nerve cell death is inhibited. That is, 7-8 day old Wistar rats were deeply anesthetized with ether and the cerebellum was removed. A cell suspension dispersed by treatment with papine (9 U / ml) at 37 ° C for 15 minutes was added to a culture plate coated with poly-L-lysine (25 ⁇ g / ml). culture was seeded at a density of X 10 5 cells / cm 2 and cultured (10% ⁇ shea calf serum, containing 20 mM KC1 MEM) in 3 7 ° C, 5% C0 2/95% air.
  • Lactose Dehydrogenase (LDH release) released from cells that had undergone nerve cell death was measured.
  • the compound of the present invention was dissolved in DMS0 and further diluted to a predetermined concentration with PBS containing 0.1% bovine serum albumin (BSA) before use.
  • PBS group DMS0 alone (PBS group) was similarly diluted.
  • Cell death inhibition rate (%) (LDH release in glutamic acid group-LDH release in glutamic acid and compound group of the present invention) x 100 / (LDH release in glutamic acid group-LDH release in PBS group)
  • the crystals are collected by filtration and washed with getyl ether, diisopropyl ether and then n -pentane to give a light color.
  • the residue was washed with getyl ether, diisopropyl ether and n -pentane to obtain 11.3 g of the target compound as a pale yellow powder.
  • the extract was washed with water (three times), a 5% aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, and saturated saline, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. Ethyl acetate was distilled off from the extract, and the obtained residue was subjected to silica gel column chromatography (elution solvent: benzene) to obtain 94.6 g of the target compound as a yellow solid.
  • Hydrogen gas was introduced into a mixture of 5 g and 5 ml of acetic acid at room temperature for 2 hours and further at 80 ° C for 4.5 hours. After allowing to stand for 10 minutes after the replacement with nitrogen, 10% palladium-carbon was removed by filtration. Acetic acid was distilled off from the filtrate, the residue was added to water, neutralized with sodium hydrogen carbonate, and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated saline and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • a powder is obtained by mixing 5 g of troglitazone, 895 g of lactose and 100 g of corn starch in a blender.
  • troglitazone After 5 g of troglitazone, 865 g of lactose and 100 g of low-substituted hydroxypropylcellulose are mixed, 300 g of a 10% aqueous solution of hydroxypropylcellulose is added and kneaded. This is granulated using an extruder and dried to obtain granules.
  • tablets After mixing 5 g of troglitazone, 90 g of lactose and 34 g of corn starch, 20 g of crystalline cellulose and 1 g of magnesium stearate with a blender, tablets are obtained by tableting with a tablet machine.

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Abstract

Medicinal compositions for inhibiting nerve cell death due to glutamic acid cytotoxicity which contain thiazolidindione compounds as the active ingredient.

Description

明細書 グルタミン酸細胞毒性による神経細胞死の阻害剤 【技術分野】  [Technical Field] Inhibitor of neuronal cell death due to glutamate cytotoxicity
本発明は、 チアゾリジンジオシ化合物を有効成分として含有する、 グルタミン酸細胞毒性に よる神経細胞死を阻害するための医薬組成物に関する。  The present invention relates to a pharmaceutical composition for inhibiting neuronal cell death due to glutamate cytotoxicity, comprising a thiazolidinedioxy compound as an active ingredient.
【技術背景】 [Technical background]
グルタミン酸は中枢神経系において興奮性情報伝達を担う主要な神経伝達物質である力 一 方で、 様々な神経系の疾患における神経細胞死に関与することが報告されている。  Glutamate is a major neurotransmitter responsible for excitatory communication in the central nervous system, and has been reported to be involved in nerve cell death in various nervous system diseases.
例えば、 虚血障害 （例えば、 脳卒中、 脳出血、 脳梗塞)、 炎症性脳疾患 （例えば、 脳炎後遺 症、 急性散在性脳髄膜炎、 細菌性髄膜炎、 結核性髄膜炎、 ウィルス性髄膜炎、 ワクチン性髄膜 炎）、 神経変性疾患 （例えば、 アルツハイマー病、 頭部外傷、 脳性麻痺、 ハンチントン病、 ピ ック病、 ダウン症、 パーキンソン病、 エイズ脳症、 多発性硬化症、 筋萎縮性側索硬化症、 小脳 失調症） などの神経系の疾患における神経細胞死への関与が報告されている [J. Cereb. Blood Flow Metab. , 19, 583 - 591 ( 1999)； Trends Neurosci. , 18, 57—58 (1995)； Nature, 399, Supp A7-14 (1999)； Science, 262, 689—695 (1993) ; Trends Pharmacol. Sci. , 11, 379-387 (1990) , N. Engl. J. Med. , 330, 613-622 (1994) ]0 For example, ischemic injury (eg, stroke, cerebral hemorrhage, cerebral infarction), inflammatory brain disease (eg, encephalitis sequelae, acute sporadic meningitis, bacterial meningitis, tuberculous meningitis, viral meningitis) Inflammation, vaccinating meningitis), neurodegenerative diseases (eg, Alzheimer's disease, head trauma, cerebral palsy, Huntington's disease, Pick's disease, Down's syndrome, Parkinson's disease, AIDS encephalopathy, multiple sclerosis, amyotrophic side) Involvement in neuronal death in nervous system diseases such as sclerosis, cerebellar ataxia) has been reported [J. Cereb. Blood Flow Metab., 19, 583-591 (1999); Trends Neurosci., 18, Nature, 399, Supp A7-14 (1999); Science, 262, 689-695 (1993); Trends Pharmacol. Sci., 11, 379-387 (1990), N. Engl. J. Med., 330, 613-622 (1994)] 0
脳卒中における低酸素 ·低グルコース条件下で虚血状態となった神経細胞は、 アデノシン 5 ' -三リン酸 (ATP)の枯渴により脱分極して過剰なグルタミン酸を放出する。 この過剰量のダル タミン酸によりグルタミン酸受容体を介してカルシウムが神経細胞内に流入し、神経細胞死が 惹起されることが知られている [N. Engl. J. Med. , 341, 1543 - 1544 (1999) ;  Neurons that have become ischemic under hypoxic / low glucose conditions during stroke depolarize due to adenosine 5'-triphosphate (ATP) depletion and release excess glutamate. It is known that this excessive amount of daltamate causes calcium to flow into nerve cells via glutamate receptors, causing neuronal cell death [N. Engl. J. Med., 341, 1543- 1544 (1999);
Trends Neurosci. , 22, 451-458 ( 1999)； Ann. Neurol. , 19, 105-111 ( 1986) ; Trends Neurosci., 22, 451-458 (1999); Ann. Neurol., 19, 105-111 (1986);
Trends Neurosci. , 11, 465—469 (1988) ; Trends Pharmacol. Sci. , 11, 462-468 ( 1990) ]。 ま た、 アルツハイマー病においては、 病理学的な特徴である神経原繊維変化はグルタミン酸作動 性神経細胞に主として生じること [J. Neurosci. , 5, 2801-2808 (1985)； Proc. Natl. Acad.Trends Neurosci., 11, 465-469 (1988); Trends Pharmacol. Sci., 11, 462-468 (1990)]. In Alzheimer's disease, neurofibrillary tangles, a pathological feature, are glutamate-activated. Mainly occurring in sexual nerve cells [J. Neurosci., 5, 2801-2808 (1985); Proc. Natl. Acad.
Sci. U. S. A., 82, 4531-4534 (1985)] や， もう一つの病理学的な特徴である老人斑の構成 成分である；3アミロイドによって神経細胞のグルタミン酸感受性が高まるとの報告もされて レヽる [Brain Res. , 533, 315-320 (1990); J. Neurosci. , 12, 376-389 (1992)]。 さらに、 サ ルへの 1—メチルー 4—フエニル— 1, 2, 3， 6—テトラヒ ドロピリジン（MPTP)投与による黒 質ドーパミン作動性神経細胞の脱落は、従来パーキンソン病モデルとして広く用いられてきた 力 この神経細胞脱落をグルタミン酸受容体アンタゴニストが抑制すると報告されている [J.Sci. USA, 82, 4531-4534 (1985)], and another pathological feature of senile plaques; three amyloids have been reported to increase the sensitivity of neurons to glutamate. [Brain Res., 533, 315-320 (1990); J. Neurosci., 12, 376-389 (1992)]. Furthermore, the loss of substantia nigra dopaminergic neurons caused by the administration of 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP) to sal is a force that has previously been widely used as a model for Parkinson's disease. Glutamate receptor antagonists have been reported to suppress this neuronal loss [J.
Neurochem. , 59, 733-739 (1992)； Naunyn- Arch. Pharmacol. , 348, 586-59 2 (1993)] ことなどからパーキンソン病へのグルタミン酸の関与も提唱されている。 またさら に、 筋萎縮性側索硬化症においては、 グルタミン酸合成'放出の亢進 [J. Neurol. Neurosurg . Psychiatry, 54, 984-988 (1991) ] やグルタミン酸取りこみ障害 [N. Engl. J. Med. , 326,Neurochem., 59, 733-739 (1992); Naunyn-Arch. Pharmacol., 348, 586-592 (1993)], and the involvement of glutamate in Parkinson's disease has been proposed. Furthermore, in amyotrophic lateral sclerosis, enhanced glutamate synthesis' release [J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry, 54, 984-988 (1991)] and glutamate uptake disorder [N. Engl. J. Med ., 326,
1464-1468 (1992)] に基づくと考えられるグルタミン酸代謝異常が認められること [Ann. Neurol. 22, 575-579 (1987)] などから、 病態へのグルタミン酸の関与が報告されている。 し たがって、 グルタミン酸による神経細胞死を抑制することは、 これら疾患を始めとする神経系 の疾患の予防又は治療に有用であると考えられる。 本願発明の先行技術としては、 以下のものがある。 1464-1468 (1992)], and that glutamate metabolism is considered to be based [Ann. Neurol. 22, 575-579 (1987)], and the involvement of glutamate in disease states has been reported. Therefore, suppressing neuronal cell death caused by glutamate is considered to be useful for preventing or treating nervous system diseases such as these diseases. The prior art of the present invention includes the following.
(1) US P 5326770号公報  (1) USP 5326770
本公報には、 モノアミンォキシダーゼ B (MAO-B) 阻害作用を有する化合物として以下 一般式 （A)  In this publication, a compound having an inhibitory action on monoamine oxidase B (MAO-B) is represented by the following general formula (A)
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[上記式中、 Aは 1乃至 2個の置換基で置換されてもよい 5乃至 1 0員へテロ環基であり、 X は酸素原子であり、 aは単結合であり、 Yは水素原子であり、 mは 0乃至 6であり、 nは 1乃 至 6である。] [In the above formula, A is a 5- to 10-membered heterocyclic group which may be substituted with 1 to 2 substituents, and X Is an oxygen atom, a is a single bond, Y is a hydrogen atom, m is 0 to 6, and n is 1 to 6. ]
を有する化合物が開示されており、 上記作用により改善される疾病として 「アルツハイマー病 等の神経変性疾患」 が開示されている。  And "a neurodegenerative disease such as Alzheimer's disease" as a disease ameliorated by the above action.
本願発明のチアゾリジンジオン化合物を含有する医薬組成物は、 グルタミン酸細胞毒性を抑 制することにより神経細胞死を阻害する作用を有している力 本公報には、 上記化合物 （A) が MA O—B阻害作用によって神経変性疾患を予防または治療に有用である旨の記載がある のみであり、 グルタミン酸細胞毒性を抑制することにより神経細胞死を阻害するという作用は 開示も示唆もされておらず、 MA O— B阻害作用からグルタミン酸細胞毒性の抑制作用を関連 させるような事実も知られていない。  The pharmaceutical composition containing the thiazolidinedione compound of the present invention has the ability to inhibit neuronal cell death by suppressing glutamate cytotoxicity. There is only a statement that B inhibitory effect is useful for preventing or treating neurodegenerative diseases, and no effect of inhibiting glutamate cytotoxicity to inhibit nerve cell death is disclosed or suggested, There is no known fact that the MA O—B inhibitory action is related to the glutamate cytotoxicity inhibitory action.
( 2 ) WO 9 7 / 4 0 0 1 7号公報 (2) WO97 / 40017 publication
本公報には、ホスファターゼ（P T P a s e )阻害作用を有する化合物として以下一般式（B )  In this publication, a compound having a phosphatase (PTPase) inhibitory action is represented by the following general formula (B):
(L)n— Ar，一 一 A fB) (L) n—Ar, one A fB )
[上記式中、 Lは式 — — (Wj) —X— (W2) 一 Y2—を有する基であり、 は置換され てもよいへテロァリール基であり、 Xは単結合であり、 及び Υ2は単結合、 一 Ο—であり、 Xは 一 C6アルキレン基であり、 及び W2は単結合であり、 A r ,はァリール基であり、 R ！は 一 C6アルキレン基であり、 Aは 2 , 4—ジォキソチアゾリジニル基である。] を有する化合物が開示されており、 上記作用により改善される疾病として 「アルツハイマー病 等の脳における疾患」 が開示されている。 [In the above formula, L is a group having the formula — — (Wj) —X— (W 2 ) Y 2 —, is an optionally substituted heteroaryl group, X is a single bond, and Υ 2 is a single bond, Ο—, X is a C 6 alkylene group, and W 2 is a single bond, A r, is an aryl group, and R! Is a C 6 alkylene group, and A is a 2,4-dioxothiazolidinyl group. ], And "Disease in brain such as Alzheimer's disease" is disclosed as a disease ameliorated by the above action.
本願発明のチアゾリジンジオン化合物を含有する医薬組成物は、 グルタミン酸細胞毒性を抑 制することにより神経細胞死を阻害する作用を有している力 本公報には、 上記化合物 （B ) がホスファターゼ （P T P a s e ) 阻害作用を有することによって脳 患を予防または治療に 有用である旨の記載があるのみであり、 グルタミン酸細胞毒性を抑制することにより神経細胞 死を阻害するという作用は開示も示唆もされておらず、 ホスファターゼ （PTPa s e) 阻害 作用からグルタミン酸細胞毒性の抑制作用を関連させるような事実も知られていない。 The pharmaceutical composition containing the thiazolidinedione compound of the present invention has the ability to inhibit glutamate cytotoxicity and thereby inhibit neuronal cell death. In this publication, the compound (B) contains phosphatase (PTP It only states that the compound has an inhibitory effect and is useful for the prevention or treatment of brain disease, and suppresses glutamate cytotoxicity to inhibit neuronal cells. No effect of inhibiting death is disclosed or suggested, and there is no known fact that a phosphatase (PTPase) inhibitory effect is related to an inhibitory effect on glutamate cytotoxicity.
( 3 ) WO 97/46238号公報 (3) WO 97/46238
本公報には、 内皮細胞活性を改善する作用を有する化合物として以下一般式 （C)  In this publication, a compound having the action of improving endothelial cell activity is represented by the following general formula (C)
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[上記式中、 R R2、 R4及ぴ R5は C,— C5アルキル基であり、 R3は水素原子であり、 Wは CH2であり、 Y及び Zは酸素原子であり、 nは 1乃至 3の整数である。] [Wherein RR 2 , R 4 and R 5 are C, —C 5 alkyl groups, R 3 is a hydrogen atom, W is CH 2 , Y and Z are oxygen atoms, n Is an integer of 1 to 3. ]
を有する化合物が開示されており、 上記作用により改善される疾病として 「アルツハイマー病 のような神経変性疾患」 が開示されている。 Are disclosed, and "a neurodegenerative disease such as Alzheimer's disease" is disclosed as a disease ameliorated by the above action.
本願発明のチアゾリジンジオン化合物を含有する医薬組成物は、 グルタミン酸細胞毒性を抑 制することにより神経細胞死を阻害する作用を有しているが、 本公報には、 上記化合物 （C) が内皮細胞活性の改善作用によって神経変性疾患を予防または治療に有用である旨の記載が あるのみであり、 グルタミン酸細胞毒性を抑制することにより神経細胞死を阻害するという作 用は開示も示唆もされておらず、 更に内皮細胞は血管内に存在する細胞であるので神経細胞と は全く異なり、 內皮細胞活性の改善作用からグルタミン酸細胞毒性の抑制作用を関連させるよ うな事実も知られていない。  The pharmaceutical composition containing the thiazolidinedione compound of the present invention has an effect of inhibiting neuronal cell death by suppressing glutamate cytotoxicity. It only states that the activity of improving activity is useful for preventing or treating neurodegenerative diseases, and there is no disclosure or suggestion of an effect of inhibiting glutamate cytotoxicity to inhibit neuronal cell death. In addition, since endothelial cells are cells existing in blood vessels, they are completely different from nerve cells, and there is no known fact that the effect of improving dermal cell activity is related to the effect of suppressing glutamate cytotoxicity.
(4) WO 98/39967号公報 (4) WO 98/39967
本公報には、血中インスリンレベルの低下作用を有する化合物と オン化 合物が開示されており、 上記作用により改善される疾病として 「アルツハイマー病」 が開示さ れている。 In this gazette, there are compounds that have a blood insulin level lowering effect A compound is disclosed, and "Alzheimer's disease" is disclosed as a disease ameliorated by the above action.
本願発明のチアゾリジンジオン化合物を含有する医薬組成物は、 グルタミン酸細胞毒性を抑 制することにより神経細胞死を阻害する作用を有している力 本公報には、 チアゾリジンジォ ン化合物が上記血中インスリンレベルの低下作用によってアルツハイマー病を予防または治 療に有用である旨の記載があるのみであり、 グルタミン酸細胞毒性を抑制することにより神経 細胞死を阻害するという作用は開示も示唆もされておらず、 更に血中インスリンレベルの低下 作用が N T P (Neural Treated Protein) 活性を阻害する作用は開示されているが、 血中イン スリンレベルの低下作用からグルタミン酸細胞毒性の抑制作用を関連させるような記載は全 くなく、 事実も知られていない。  The pharmaceutical composition containing the thiazolidinedione compound of the present invention has the effect of inhibiting neuronal cell death by suppressing glutamate cytotoxicity. There is only description that it is useful for preventing or treating Alzheimer's disease by its effect of lowering insulin levels, and there is no disclosure or suggestion of the effect of inhibiting glutamate cytotoxicity to inhibit neuronal cell death. In addition, it has been disclosed that the action of lowering the blood insulin level inhibits NTP (Neural Treated Protein) activity, but a statement that the lowering action of blood insulin level is related to the inhibitory action of glutamate cytotoxicity. There are no known facts.
また、 本公報には、 改善される疾病としてはアルツハイマー病のみが開示されている力 本 願発明のチアゾリジンジオン化合物によって改善される疾病としてはアルツハイマー病を含 め、 虚血障害や炎症性脳疾患をも含有する。  In this publication, only Alzheimer's disease is disclosed as a disease to be improved. Alzheimer's disease is included as a disease to be improved by the thiazolidinedione compound of the present invention, and ischemic injury and inflammatory brain disease are included. Is also contained.
( 5 ) WO 9 9 / 2 5 3 4 6号公報 (5) WO 99/25 3 4 6
本公報には、 アポトーシス抑制作用を有する化合物として、 以下一般式 （D )  In this publication, the following compounds having the general formula (D)
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[上記式中、 Rは置換されてもよい複素環基であり、 Yは一 C〇一で示される基であり、 m及 び nは 0であり、 R1は水素原子であり、 Xは C Hであり、 Aは結合手であり、 L及び Mは水 素原子であり、 Qは硫黄原子である。] [Wherein, R is a heterocyclic group which may be substituted, Y is a group represented by 1 C-1, m and n are 0, R 1 is a hydrogen atom, and X is CH is A, A is a bond, L and M are hydrogen atoms, and Q is a sulfur atom. ]
を有する化合物及びィンスリン感受性增強作用を有する化合物が神経変性疾患の治療剤又は 予防剤として開示されている。 And insulin-sensitive compounds having a strong effect are therapeutic agents for neurodegenerative diseases or It has been disclosed as a prophylactic agent.
本願発明のチアゾリジンジオン化合物を含有する医薬組成物は、 グルタミン酸細胞毒性を抑 制することにより神経細胞死を阻害する作用を有しているが、 本公報には、 上記化合物 （D ) 又はィンスリン感受性増強作用を有する化合物がアポトーシス抑制作用によって神経変性疾 患を予防または治療に有用である旨の記載があるのみであり、 グルタミン酸細胞毒性を抑制す ることにより神経細胞死を阻害するという作用は開示も示唆もされていな 、。  Although the pharmaceutical composition containing the thiazolidinedione compound of the present invention has an effect of inhibiting neuronal cell death by suppressing glutamate cytotoxicity, this publication discloses the compound (D) or insulin sensitivity There is only description that compounds having potentiating effect are useful for preventing or treating neurodegenerative diseases by inhibiting apoptosis, and the effect of inhibiting glutamate cytotoxicity to inhibit nerve cell death is disclosed. Neither is suggested.
【発明の開示】 DISCLOSURE OF THE INVENTION
本発明者らは、 チアゾリジンジオン化合物の医薬としての用途について鋭意研究を行った結 果、 チアゾリジンジオン化合物が優れた神経細胞死の阻害作用を有することを見出し、 本発明 を完成した。  The present inventors have conducted intensive studies on the use of a thiazolidinedione compound as a medicament, and as a result, have found that the thiazolidinedione compound has an excellent inhibitory effect on nerve cell death, thereby completing the present invention.
本発明の目的は、 チアゾリジンジオン化合物を有効成分として含有する、 グルタミン酸細胞 毒性による神経細胞死を阻害するための医薬組成物を提供することである。  An object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition for inhibiting nerve cell death due to glutamate cytotoxicity, comprising a thiazolidinedione compound as an active ingredient.
また、 本発明の他の目的は、 グルタミン酸細胞毒性による神経細胞死を阻害するための医薬 組成物を製造するために上記化合物を使用すること、 上記化合物の薬理的に有効な量を温血動 物に投与する神経細胞死を阻害する方法を提供することである。  Further, another object of the present invention is to use the compound for producing a pharmaceutical composition for inhibiting neuronal cell death due to glutamate cytotoxicity; It is an object of the present invention to provide a method for inhibiting the death of nerve cells administered to an object.
すなわち、 本発明は、  That is, the present invention
( 1 ) チアゾリジンジオン化合物を有効成分として含有する、 グルタミン酸細胞毒性による 神経細胞死を阻害するための医薬組成物  (1) A pharmaceutical composition for inhibiting nerve cell death due to glutamate cytotoxicity, comprising a thiazolidinedione compound as an active ingredient
に関し、 好適には、 Preferably,
( 2 ) チアゾリジンジオン化合物が、 ピオグリタゾンである、 （1 ) に記載の医薬組成物、 (2) the pharmaceutical composition according to (1), wherein the thiazolidinedione compound is pioglitazone;
( 3 ) チアゾリジンジオン化合物が、 ロジグリタゾンである、 （1 ) に記載の医薬組成物、(3) The pharmaceutical composition according to (1), wherein the thiazolidinedione compound is rosiglitazone.
( 4 ) チアゾリジンジオン化合物が、 トログリタゾンである、 （1 ) に記載の医薬組成物、(4) The pharmaceutical composition according to (1), wherein the thiazolidinedione compound is troglitazone.
( 5 ) チアゾリジンジオン化合物が、 5— [ 4— ( 2—メチル一 6—ニトロ一 4—ォキソク ロマン— 2—ィルメ トキシ） ベンジル] チアゾリジン一 2， 4ージオンである、 （1 ) に記載 の医薬組成物、 (6) チアゾリジンジオン化合物が、 5— [4— (6—ァミノ一 2, 5, 7, 8—テトラ メチルー 4—ヒ ドロキシクロマン一 2—ィルメ トキシ） ベンジル] チアゾリジン一 2, 4—ジ オンである、 （1) に記載の医薬組成物、 (5) The medicament according to (1), wherein the thiazolidinedione compound is 5- [4- (2-methyl-6-nitro-14-oxochroman-2-ylmethoxy) benzyl] thiazolidine-1,2, dione. Composition, (6) The thiazolidinedione compound is 5- [4- (6-amino-1,2,5,7,8-tetramethyl-4-hydroxycycloman-2-ylmethoxy) benzyl] thiazolidine-1, 4-dione The pharmaceutical composition according to (1),
(7) チアゾリジンジオン化合物が、 5— [4— (6—アミノー 2， 5， 7, 8—テトラ メチルー 4一ォキソクロマン一 2—ィルメ トキシ） ベンジル] チアゾリジン一 2, 4—ジオン である、 （1) に記載の医薬組成物、  (7) The thiazolidinedione compound is 5- [4- (6-amino-2,5,7,8-tetramethyl-4-1-oxochroman-2-ylmethoxy) benzyl] thiazolidine-1, 4-dione, (1 The pharmaceutical composition according to
(8) 神経系の疾患の予防又は治療のための、 （1) 乃至 （7) から選択されるいずれか 1 項に記載の医薬組成物、  (8) The pharmaceutical composition according to any one of (1) to (7), for preventing or treating a nervous system disease,
(9) 神経系の疾患が虚血障害である、 （8) に記載の医薬組成物、  (9) The pharmaceutical composition according to (8), wherein the nervous system disease is ischemic injury.
(1 0) 神経系の疾患が脳卒中である、 （8) に記載の医薬,袓成物、  (10) The medicament or composition according to (8), wherein the nervous system disease is stroke.
(1 1) 神経系の疾患が炎症性脳疾患である、 （8) に記載の医薬,組成物、  (1 1) the medicine or composition according to (8), wherein the nervous system disease is an inflammatory brain disease;
(1 2) 神経系の疾患が神経変性疾患である、 （8) に記載の医薬組成物、  (1 2) The pharmaceutical composition according to (8), wherein the nervous system disease is a neurodegenerative disease.
(1 3) 神経変性疾患がアルツハイマー病である、 （1 2) に記載の医薬組成物、  (1 3) The pharmaceutical composition according to (1 2), wherein the neurodegenerative disease is Alzheimer's disease.
(14) 神経変性疾患がパーキンソン病である、 （12) に記載の医薬組成物  (14) The pharmaceutical composition according to (12), wherein the neurodegenerative disease is Parkinson's disease.
を挙げることができる。 Can be mentioned.
更に、 本発明は、  Further, the present invention provides
(1 5) グルタミン酸細胞毒性による神経細胞死を阻害するための医薬組成物を製造するた めの、 チアゾリジンジォン化合物の使用  (15) Use of a thiazolidinedione compound for producing a pharmaceutical composition for inhibiting neuronal cell death due to glutamate cytotoxicity
に関し、 好適には、 Preferably,
(1 6) チアゾリジンジオン化合物が、 ピオグリタゾンである、 （1 5) に記載の使用、 (16) The use according to (15), wherein the thiazolidinedione compound is pioglitazone,
(1 7) チアゾリジンジオン化合物が、 ロジグリタゾンである、 （1 5) に記載の使用、(17) The use according to (15), wherein the thiazolidinedione compound is rosiglitazone.
(1 8) チアゾリジンジオン化合物が、 トログリタゾンである、 （1 5) に記載の使用、(18) The use according to (15), wherein the thiazolidinedione compound is troglitazone.
(1 9) チアゾリジンジオン化合物が、 5— [4— (2—メチル一6—二トロ一 4—ォキソ クロマン一 2—ィルメ トキシ） ベンジル] チアゾリジン一 2， 4ージオンである、 （1 5) に 記載の使用、 (19) The thiazolidinedione compound is 5- [4- (2- (methyl-6-nitro-1-4-oxochroman-12-ylmethoxy) benzyl] thiazolidine-1, 4-dione; Use of the description,
(20) チアゾリジンジオン化合物が、 5— [4一 （6—アミノー 2， 5, 7, 8—テト ラメチルー 4—ヒ ドロキシクロマン一 2—ィルメ トキシ） ベンジル] チアゾリジン一 2, 4— ジオンである、 （1 5) に記載の使用、 (20) The thiazolidinedione compound is converted to 5- [4- (6-amino-2,5,7,8- (15) The use according to (15), which is lamethyl-4-hydroxycycloman-1-ylmethoxy) benzyl] thiazolidine-1,4-dione.
(21) チアゾリジンジオン化合物が、 5— [4— (6—アミノー 2, 5, 7, 8—テト ラメチルー 4一ォキソクロマン一 2—ィルメ トキシ） ベンジル] チアゾリジン一 2, 4—ジォ ンである、 （1 5) に記載の使用、  (21) The thiazolidinedione compound is 5- [4- (6-amino-2,5,7,8-tetramethyl-4-1oxochroman-1-ylmethoxy) benzyl] thiazolidine-1, 4-dione. Uses described in (15),
(22) 神経系の疾患の予防又は治療のための医薬組成物を製造するための、 （1 5) 乃至 (2 1) 力 選択されるいずれか 1項に記載の使用、  (22) for the manufacture of a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of diseases of the nervous system, (15) to (21) force use according to any one selected,
(23) 神経系の疾患が虚血障害である、 （22) に記載の使用、  (23) The use according to (22), wherein the nervous system disease is ischemic injury.
(24) 神経系の疾患が脳卒中である、 （22) に記載の使用、  (24) The use according to (22), wherein the nervous system disease is stroke.
(25) 神経系の疾患が炎症性脳疾患である、 （22) に記載の使用、  (25) the use according to (22), wherein the nervous system disease is an inflammatory brain disease;
(26) 神経系の疾患が神経変性疾患である、 （22) に記載の使用、  (26) the use according to (22), wherein the nervous system disease is a neurodegenerative disease,
(27) 神経変性疾患がアルツハイマー病である、 （26) に記載の使用、  (27) The use according to (26), wherein the neurodegenerative disease is Alzheimer's disease,
(28) 神経変性疾患がパ一キンソン病である、 （26) に記載の使用  (28) The use according to (26), wherein the neurodegenerative disease is Parkinson's disease.
を挙げることができる。 Can be mentioned.
上記における 「チアゾリジンジオン化合物」 としては、 例えば、 5— [4一 （2— （5—ェ チルピリジン— 2—ィル） エトキシ） ベンジル] チアゾリジン一 2, 4—ジオン （以下、 ピオ グリタゾンという。） が記載されている特開昭 55— 22636号公報 （EP 0008203 A), 5— [4一 （6—ヒ ドロキシー 2， 5, 7, 8—テトラメチルクロマン一 2—ィルメ ト キシ） ベンジル] チアゾリジン一 2, 4—ジオン （以下、 トログリタゾンという。） が記載さ れている特開昭 60- 5 1 1 89号公報 （E P 01 29421 A：)、 特開昭 6 1 -27 1 28 7号公報 （E P 0207605 A；)、 5— [4— (2— (N—メチルー N— （ピリジン— 2— ィル） ァミノ） エトキシ） ベンジル] チアゾリジン一 2, 4—ジオン （以下、 ロジグリタゾン とレヽう。） が記載されている特開平 1一 1 31 1 69号公報 （EP 0306228 A), 特開平 6— 247945号公報 （ E P 0604983 A；)、 5— [4— ( 6—メ トキシ一 1—メチル 一 1 H—べンズイミダゾールー 2—ィルメ トキシ） ベンジル] チアゾリジン一 2, 4—ジオン が記載されている特開平 9一 295970号公報 （EP0745600A) 等の公報に、 糖尿 病治療薬として記載された化合物、 特開昭 64— 38090号公報 （EP 0277836A) に記載されている一般式 （I) を有する化合物の範囲に含有される化合物を挙げることができ、 好適な化合物としては、 口ジグリタゾン、 ピオグリタゾン、 トログリタゾン、 Examples of the “thiazolidinedione compound” in the above include, for example, 5- [4- (2- (5-ethylpyridine-2-yl) ethoxy) benzyl] thiazolidine-1, 4-dione (hereinafter referred to as pioglitazone). JP-A-55-22636 (EP 0008203 A), 5- [4- (6-hydroxy2,5,7,8-tetramethylchroman-12-ylmethoxy) benzyl] thiazolidine Japanese Patent Application Laid-Open No. 60-511189 (EP 01 29421 A :) and Japanese Patent Application Laid-Open No. 61-271287, which describe 2,4-dione (hereinafter referred to as troglitazone). (EP 0207605 A;), 5- [4- (2- (N-methyl-N- (pyridine-2-yl) amino) ethoxy) benzyl] thiazolidine-1, 4-dione (hereinafter referred to as rosiglitazone) ) Is described (EP 0306228 A), No. 6-247945 (EP 0604983 A;), 5- [4- (6-Methoxy-1-1-methyl-1H-benzimidazole-2-ylmethoxy) benzyl] thiazolidine-1, 4-dione Japanese Patent Application Laid-Open No. 9-295970 (EP0745600A) Compounds described as therapeutic agents for diseases, and compounds included in the range of compounds having the general formula (I) described in JP-A-64-38090 (EP 0277836A). As mouth diglitazone, pioglitazone, troglitazone,
5— [4— (2—メチルー 6—ニトロ一 4—ォキソクロマン一 2—ィルメ トキシ）ベンジル] チアゾリジン一 2， 4ージオン、  5- [4- (2-Methyl-6-nitro-1-4-oxochroman-2-ylmethoxy) benzyl] thiazolidine-1,4 dione,
5— [4— （6—ァミノ一 2, 5, 7, 8—テトラメチル一 4—ヒ ドロキシクロマン一 2— ィルメ トキシ） ベンジル] チアゾリジン一 2, 4—ジオン、 又は  5— [4— (6-amino-1,2,5,7,8-tetramethyl-1-4-hydroxymethoxy-2-benzyl) benzyl] thiazolidine-1,4-dione or
5— [4一 （6—ァミノ一 2， 5, 7, 8—テトラメチル一 4—ォキソクロマン一 2 fノレ メ トキシ） ベンジル] チアゾリジン一 2， 4—ジオンであり、  5- [4- (6-amino-1,2,5,7,8-tetramethyl-14-oxochroman-1 f-normethoxy) benzyl] thiazolidine-1,2,4-dione;
更に好適には、 ロジグリタゾン、 トログリタゾン、 More preferably, rosiglitazone, troglitazone,
5— [4— （2—メチノレー 6—ニトロ一 4—ォキソクロマン一 2—イノレメ トキシ）ベンジル] チアゾリジン一 2, 4—ジオン、  5— [4— (2-Methynole 6-Nitro-1-4-oxochroman-2-Inolemethoxy) benzyl] thiazolidine-1,4-dione,
5— [4— (6—ァミノ一 2, 5， 7, 8—テトラメチル一 4ーヒ ドロキシクロマン一 2— ィルメ トキシ） ベンジル] チアゾリジン一 2, 4—ジオン、 又は  5— [4 -— (6-amino-1,2,5,7,8-tetramethyl-14-hydroxycycloman-2-ylmethoxy) benzyl] thiazolidine-1,2,4-dione or
5— [4— （6—アミノー 2, 5, 7, 8—テトラメチル一 4一ォキソクロマン一 2 Tノレ メ トキシ） ベンジル] チアゾリジン一 2, 4—ジオンであり、  5— [4— (6-amino-2,5,7,8-tetramethyl-1.4-oxochroman-2T-norethoxy) benzyl] thiazolidine-1,2,4-dione;
最も好適には、 トログリタゾン、 Most preferably, troglitazone,
5- [4- (2—メチル一6—ニトロ一 4一ォキソクロマン一 2—ィルメ トキシ）ベンジル] チアゾリジン一 2， 4一ジオン、  5- [4- (2-Methyl-6-nitro-14-oxochroman-2-ylmethoxy) benzyl] thiazolidine-1,4-dione,
5— [4— （6—アミノー 2, 5, 7 , 8—テトラメチルー 4ーヒ ドロキシクロマン一 2— ィルメ トキシ） ベンジル] チアゾリジン— 2, 4—ジオン、 又は  5— [4— (6-Amino-2,5,7,8-tetramethyl-4-hydroxycycloman-1-ylmethoxy) benzyl] thiazolidine-2,4-dione or
5— [4— (6—アミノー 2, 5, 7， 8—テトラメチルー 4—ォキソクロマン一 2—ィル メ トキシ） ベンジル] チアゾリジン一 2, 4—ジオンである。  5- [4- (6-amino-2,5,7,8-tetramethyl-4-oxochroman-2-ylmethoxy) benzyl] thiazolidine-1, 4-dione.
上記 「チアゾリジンジオン化合物」 はァミノ基のような塩基性の基を有する場合には酸と反 応させることにより、 又、 カルボキシ基のような酸性基を有する場合には塩基と反応させるこ とにより、 各々塩にすることができるのでその塩をさす。 塩基性基に基づく塩としては、 好適には、 弗化水素酸塩、 塩酸塩、 臭化水素酸塩、 沃化水素 酸塩のようなハロゲン化水素酸塩、 硝酸塩、 過塩素酸塩、 硫酸塩、 燐酸塩等の無機酸塩；メタ ンスルホン酸塩、 トリフルォロメタンスルホン酸塩、 エタンスルホン酸塩のような低級アル力 ンスルホン酸塩、 ベンゼンスルホン酸塩、 p—トルエンスルホン酸塩のようなァリールスルホ ン酸塩、 酢酸塩、 りんご酸塩、 フマ一ル酸塩、 コノヽク酸塩、 クェン酸塩、 ァスコノレビン酸塩、 酒石酸塩、 蓚酸塩、 マレイン酸塩等の有機酸塩；及び、 グリシン塩、 リジン塩、 アルギニン塩、 オル二チン塩、 グルタミン酸塩、 ァスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩を挙げることができる。 一方、 酸性基に基づく塩としては、 好適には、 ナトリウム塩、 カリウム塩、 リチウム塩のよ うなアルカリ金属塩、 カルシウム塩、 マグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、 アルミ二 ゥム塩、 鉄塩等の金属塩；アンモニゥム塩のような無機塩、 tーォクチルァミン塩、 ジベンジ ノレアミン塩、 モルホリン塩、 ダルコサミン塩、 フエニルグリシンアルキルエステノレ塩、 ェチレ ンジァミン塩、 N—メチルダルカミン塩、 グァニジン塩、 ジェチルァミン塩、 トリェチルアミ ン塩、 ジシクロへキシルァミン塩、 N , N ' —ジベンジルエチレンジァミン塩、 クロ口プロ力 イン塩、 プロ力イン塩、 ジエタノールアミン塩、 N—ベンジルフエネチルァミン塩、 ピペラジ ン塩、 テトラメチルアンモニゥム塩、 トリス （ヒ ドロキシメチル） ァミノメタン塩のような有 機塩等のアミン塩；及び、 グリシン塩、 リジン塩、 アルギニン塩、 オル二チン塩、 グノレタミン 酸塩、 ァスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩を挙げることができる。 そのような塩としては、 好適には、 ナトリウム塩、 カリウム塩、 リチウム塩のようなアルカリ金属塩、 カノレシゥム塩、 マグネシウム塩のようなアル力リ土類金属塩を挙げることができる。 The above "thiazolidinedione compound" is reacted with an acid when it has a basic group such as an amino group, and is reacted with a base when it has an acidic group such as a carboxy group. However, each salt can be referred to the salt. As the salt based on a basic group, preferably, hydrofluoride, hydrochloride, hydrobromide, hydrohalide such as hydroiodide, nitrate, perchlorate, sulfuric acid Inorganic acid salts such as salts and phosphates; lower alkyl sulfonates such as methanesulfonate, trifluoromethanesulfonate and ethanesulfonate, benzenesulfonate and p-toluenesulfonate Organic acid salts such as arylsulfonate, acetate, malate, fumarate, conodate, citrate, asconoleate, tartrate, oxalate, maleate; and glycine Examples include salts, amino acids such as lysine, arginine, ordinine, glutamate, and aspartate. On the other hand, the salt based on an acidic group is preferably an alkali metal salt such as a sodium salt, a potassium salt or a lithium salt, an alkaline earth metal salt such as a calcium salt or a magnesium salt, an aluminum salt, or an iron salt. Metal salts such as salts; inorganic salts such as ammonium salts, octylamine salts, dibenzinoleamine salts, morpholine salts, dalcosamine salts, phenylglycine alkylesterol salts, ethylenediamine salts, N-methyldalcamine salts, guanidine salts, Getylamine salt, triethylamine salt, dicyclohexylamine salt, N, N'-dibenzylethylenediamine salt, chlorinated proforce salt, proforce salt, diethanolamine salt, N-benzylphenethylamine salt, piperazi Salt, tetramethylammonium salt, tris (hydroxymethyl Amine salts such as organic salts such as Aminometan salts; and include glycine salts, lysine salts, arginine salts, Ol two Chin salts, Gunoretamin salts, amino acid salts such as Asuparagin acid salt. Examples of such salts preferably include alkali metal salts such as sodium salt, potassium salt, and lithium salt, and alkaline earth metal salts such as canoresium salt and magnesium salt.
上記 「チアゾリジンジオン化合物」 は、 大気中に放置したり、 又は、 再結晶をすることによ り、 水分を吸収し、 吸着水が付いたり、 水和物となる場合があり、 そのような水和物も本発明 の塩に包含される。  The above-mentioned “thiazolidinedione compound” may absorb moisture, become adsorbed water, or become hydrated when left in the air or recrystallized. Japanese hydrates are also included in the salts of the present invention.
上記 「チアゾリジンジオン化合物」 は、 その分子内に不斉炭素原子が存在する場合があるの で、 種々の異性体を有する。 本発明はこれらの異性体およびこれらの異性体の任意の割合の混 合物をもすベて含むものである。  The above “thiazolidinedione compound” has various isomers since an asymmetric carbon atom may be present in the molecule. The present invention includes all of these isomers and mixtures of these isomers in any ratio.
上記における 「神経細胞死」 には、 ネクローシスとアポト一シスの二つのタイプがある。 ネクローシスとは、 虚血などのように病的状態で一団の細胞に生じる死を示す。 すなわち、 様々な外的要因により細胞の崩壊及び自己融解が起こる。 There are two types of “neural cell death” in the above, necrosis and apoptosis. Necrosis refers to death that occurs in a group of cells in a pathological condition, such as ischemia. That is, cell disruption and autolysis occur due to various external factors.
一方、 アポトーシスとは、 動物の健常組織における細胞のターンォ一バーや種々の臓器の発 生段階において不要な細胞を除去する際など、様々な原因により細胞が自発的に自分自身を殺 す機構を活性化して死んでいく状態である。  On the other hand, apoptosis is a mechanism by which cells spontaneously kill themselves for various reasons, such as when cells turn over in healthy tissues of animals and when unnecessary cells are removed during the developmental stages of various organs. It is in a state of being activated and dying.
神経細胞死は、 様々な神経系の疾患を引き起こす。 神経細胞死を起こす原因としては、 例え ば、 グルタミン酸により誘発される神経毒性 （グルタミン酸細胞毒性） やカスパーゼ （例えば、 カスパーゼ 3、 カスパーゼ 9を挙げることができる。） 活性化が挙げられ、 特に、 グルタミン 酸細胞毒性はアポトーシス及びネクローシス両方、 つまり全般的な神経細胞死の危険因子とし て知られている。  Nerve cell death causes a variety of nervous system disorders. Causes of neuronal cell death include, for example, glutamate-induced neurotoxicity (glutamic acid cytotoxicity) and activation of caspases (eg, caspase 3 and caspase 9). In particular, glutamine Acid cytotoxicity is known as a risk factor for both apoptosis and necrosis, a general neuronal death.
上記における 「神経系の疾患」 としては、 例えば、 虚血障害 （例えば、 脳卒中、 脳出血、 脳 梗塞）、 炎症性脳疾患 （例えば、 脳炎後遺症、 急性散在性脳髄膜炎、 細菌性髄膜炎、 結核性髄 膜炎、 真菌性髄膜炎、 ウィルス性髄膜炎、 ワクチン性髄膜炎）、 神経変性疾患 （例えば、 アル ッハイマー病、 頭部外傷、 脳性麻痺、 ハンチントン病、 ピック病、 ダウン症、 パーキンソン病、 エイズ脳症、 多発性硬化症、 筋萎縮性側索硬化症、 小脳失調症） を挙げることができる。  Examples of the “nervous system disease” in the above include ischemic injury (eg, stroke, cerebral hemorrhage, cerebral infarction), inflammatory brain disease (eg, encephalitis sequelae, acute disseminated meningitis, bacterial meningitis, Tuberculous meningitis, fungal meningitis, viral meningitis, vaccine meningitis, neurodegenerative diseases (eg, Alheimer's disease, head trauma, cerebral palsy, Huntington's disease, Pick's disease, Down's syndrome, Parkinson's disease, AIDS encephalopathy, multiple sclerosis, amyotrophic lateral sclerosis, cerebellar ataxia).
【発明の効果】 【The invention's effect】
チアゾリジンジオン化合物は、 グルタミン酸細胞毒性による神経細胞死阻害剤として有用で ある。  Thiazolidinedione compounds are useful as inhibitors of nerve cell death due to glutamate cytotoxicity.
【産業上の利用可能性】 [Industrial applicability]
チアゾリジンジオン化合物を、 上記治療剤又は予防剤として使用する場合には、 それ自体或 は適宜の薬理学的に許容される、 賦形剤、 希釈剤等と混合し、 例えば、 錠剤、 カプセル剤、 顆 粒斉リ、散剤若しくはシロップ剤等による経口的又は注射剤若しくは坐剤等による非経口的に投 与することができる。  When the thiazolidinedione compound is used as the above-mentioned therapeutic or prophylactic agent, it is mixed with itself or an appropriate pharmacologically acceptable excipient, diluent, etc., for example, tablets, capsules, It can be administered orally by means of granules, powder or syrup, or parenterally by injection or suppository.
これらの製剤は、 賦形剤 （例えば、 乳糖、 白糖、 葡萄糖、 マンニトール、 ソルビトールのよ うな糖誘導体； トウモロコシデンプン、 バレイショデンプン、 α澱粉、 デキストリンのような 澱粉誘導体；結晶セルロースのようなセルロース誘導体；アラビアゴム ；デキストラン；プル ランのような有機系賦形剤：及び、 軽質無水珪酸、 合成珪酸アルミニウム、 珪酸カルシウム、 メタ珪酸アルミン酸マグネシウムのような珪酸塩誘導体；燐酸水素カルシウムのような燐酸 塩；炭酸カルシウムのような炭酸塩；硫酸カルシウムのような硫酸塩等の無機系賦形剤を挙げ ることができる。）、 滑沢剤 （例えば、 ステアリン酸、 ステアリン酸カルシウム、 ステアリン酸 マグネシウムのようなステアリン酸金属塩：タルク ；コロイ ドシリカ ；ビーガム、 ゲイ蠟のよ うなワックス類；硼酸；アジピン酸；硫酸ナトリゥムのような硫酸塩；グリコール；フマル酸； 安息香酸ナトリゥム； D Lロイシン；脂肪酸ナトリゥム塩；ラウリノレ硫酸ナトリウム、 ラウリ ル硫酸マグネシゥムのようなラウリル硫酸塩；無水珪酸、 珪酸水和物のような珪酸類；及び、 上記澱粉誘導体を挙げることができる。）、 結合剤 （例えば、 ヒ ドロキシプロピルセルロース、 ヒ ドロキシプロピルメチルセルロース、 ポリビエルピロリ ドン、 マクロゴール、 及び、 前記賦 形剤と同様の化合物を挙げることができる。）、 崩壊剤 （例えば、 低置換度ヒ ドロキシプロピル セルロース、 カルボキシメチルセルロース、 カルボキシメチルセルロースカルシウム、 内部架 橋カルボキシメチルセルロースナトリゥムのようなセルロース誘導体；カルボキシメチルスタ ーチ、 カルボキシメチルスタ一チナトリゥム、 架橋ポリビュルピロリ ドンのような化学修飾さ れたデンプン 'セル口一ス類を挙げることができる。）、 安定剤 （メチルパラベン、 プロピルパ ラベンのようなパラォキシ安息香酸エステル類； クロロブタノール、 ベンジルアルコール、 フ ェニルエチルアルコールのようなアルコール類；塩化ベンザルコニゥム ；フヱノーノレ、 クレゾ ールのようなフエノール類；チメロサール；デヒ ドロ酢酸；及び、 ソルビン酸を挙げることが できる。）、 矯味矯臭剤 （例えば、 通常使用される、 甘味料、 酸味料、 香料等を挙げることがで きる。）、 希釈剤等の添加剤を用いて周知の方法で製造される。 These preparations may contain excipients (eg, lactose, sucrose, dextrose, mannitol, sorbitol). Sugar derivatives; starch derivatives such as corn starch, potato starch, α-starch, dextrin; cellulose derivatives such as crystalline cellulose; gum arabic; dextran; organic excipients such as pullulan; Inorganic excipients such as synthetic aluminum silicate, calcium silicate, silicate derivatives such as magnesium metasilicate aluminate; phosphates such as calcium hydrogen phosphate; carbonates such as calcium carbonate; sulfates such as calcium sulfate. Can be mentioned. ), Lubricants (eg, stearic acid, metal salts of stearic acid such as calcium stearate, magnesium stearate: talc; colloidal silica; veegum, waxes such as gay; boric acid; adipic acid; sodium sulfate, etc.) Sulfate; glycol; fumaric acid; sodium benzoate; DL leucine; fatty acid sodium salt; lauryl sulfate such as sodium laurino sulfate, magnesium lauryl sulfate; silicic acids such as silicic anhydride and silicic acid hydrate; Starch derivatives), binders (for example, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, macrogol, and the same compounds as the excipients). ), Disintegrants (eg, low degree of substitution Cellulose derivatives such as hydroxypropylcellulose, carboxymethylcellulose, carboxymethylcellulose calcium, internally cross-linked carboxymethylcellulose sodium; chemically modified such as carboxymethyl starch, carboxymethyl starch sodium, cross-linked polypyrrolidone Starches (cell mouths), stabilizers (paraoxybenzoic acid esters such as methylparaben and propylparaben; alcohols such as chlorobutanol, benzyl alcohol and phenylethyl alcohol); chlorides Benzalkonium; phenols such as phenol and cresol; thimerosal; dehydroacetic acid; and sorbic acid), and flavoring agents (eg, regular Is the, sweetener, acidulant, as possible out be mentioned perfumes.), Are prepared in a known manner by using additives such as diluents.
その使用量は症状、 年齢等により異なるが、 経口投与の場合には、 1回当り 1日下限 0 . 1 m g (好適には、 l m g )、 上限 l O O O m g (好適には、 5 0 0 m g ) を、 静脈内投与の場 合には、 1回当り 1日下限 0 . 0 1 m g (好適には、 0 . l m g )、 上限 5 0 0 m g (好適に は、 2 0 0 m g ) を成人に対して、 1日当り 1または数回に分けて、 症状に応じて投与するこ とが望ましい。 【発明を実施するための最良の形態】 The dosage varies depending on symptoms, age, etc., but in the case of oral administration, the lower limit is 0.1 mg (preferably lmg) per day, the upper limit l OOO mg (preferably 500 mg) the), in case of intravenous administration, the lower limit per day per 0. 0 1 m g (preferably, 0. lmg), upper 5 0 0 mg (preferably, a 2 0 0 mg) For adults, it is preferable to administer once or several times a day, depending on the symptoms. BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
以下に、 実施例、 製造例及び製剤例を示し、 本発明を更に詳細に説明するが、 本発明の範囲 はこれらに限定するものではない。 実施例 1. グルタミン酸細胞毒性の抑制作用 (1)  Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to Examples, Production Examples and Formulation Examples, but the scope of the present invention is not limited thereto. Example 1. Inhibitory effect of glutamate cytotoxicity (1)
グルタミン酸細胞毒性により起こる神経細胞死の抑制作用を、以下の方法を用いて評価した The following method was used to evaluate the inhibitory effect on neuronal cell death caused by glutamate cytotoxicity.
[赤池昭紀， 日薬理誌， 103, 198-201 (1994)]。 [Akinori Akaike, Journal of Pharmaceutical Sciences, 103, 198-201 (1994)].
本試験方法は、 神経細胞に化合物を加えた直後にグルタミン酸を添加し、 その細胞毒性が抑 制されているかどうか評価する方法である。  In this test method, glutamate is added immediately after the compound is added to nerve cells, and the cytotoxicity is evaluated to determine whether the cytotoxicity is suppressed.
すなわち、 胎生 18日齢の Wistar系ラットより脳を取り出し， 水冷下で大脳皮質を切り出 した。 この大脳皮質を DMEM培地 （岩城硝子社製） 中でピペッティングで細分化し、 ゥシ胎 児血清 （PAA社製） を添加して 1000 r pmで 5分間遠心した後、 上淸を捨て、 10%ゥ シ胎児血清を含む DMEM培地を加えて組織を分散させ、 70 /zmナイロンメッシュ （フアル コン社製） に通した。 血球計算盤で細胞数を計数した後、 ポリリジンでコーティングされた 9 6穴プレート （住友べ一クライ ト社製） に 3— 4 X 1 04細胞/穴の密度でまき、 37°C、 5% C02インキュベーターで培養した。 培養 1時間後に神経細胞培養液 （住友ベークライト社製） に交換した。 14日目にグルタミン酸による神経細胞死試験を実施した。 すなわち、 神経細胞 培養液を交換し、 本願発明の化合物、 0. 3 mMのグルタミン酸の順に添加した後、 24時間 培養した。 神経細胞死を起こした細胞から漏出した LDH量 （LDH遊離量） を LDH a s s a y k i t (プロメガ社） で測定した。 本願発明の化合物は DMS Oに溶解させ、 更に phosphate-buffered saline (PBS) で所定濃度に希釈して用いた。， 対照としては DMSO のみを同様に PB Sで希釈したもの （PBS群） を用いた。 That is, the brain was removed from an 18-day-old Wistar rat embryo, and the cerebral cortex was cut out under water cooling. The cerebral cortex was subdivided by pipetting in a DMEM medium (Iwaki Glass), centrifuged at 1000 rpm for 5 minutes at room temperature with fetal calf serum (PAA), and the supernatant was discarded. % ゥ DMEM medium containing fetal serum was added to disperse the tissue and passed through a 70 / zm nylon mesh (Falcon). After counting the cells using a hemocytometer, spread the cells on a 96-well polylysine-coated plate (Sumitomo Bei-Client) at a density of 3-4 x 10 4 cells / well at 37 ° C, 5 ° C. They were cultured in% C0 2 incubator. One hour after the culture, the cells were replaced with a nerve cell culture solution (Sumitomo Bakelite). On day 14, a neuronal death test with glutamate was performed. That is, the nerve cell culture solution was exchanged, and the compound of the present invention and 0.3 mM glutamic acid were added in this order, followed by culturing for 24 hours. The amount of LDH (LDH release) leaked from cells that had undergone nerve cell death was measured using an LDH assay kit (Promega). The compound of the present invention was dissolved in DMS O and further diluted to a predetermined concentration with phosphate-buffered saline (PBS) before use. As a control, DMSO alone diluted in PBS (PBS group) was also used.
本願発明の化合物の細胞死抑制率を以下の計算式により求めた。  The cell death inhibitory rate of the compound of the present invention was determined by the following formula.
細胞死抑制率 （％) 二 Cell death suppression rate (%)
(ク'ルタミン酸群のし DH遊離量ーク"ルタミン酸及び本願発明の化合物群の LDH遊離量） X 100/  (The amount of DH released from the glutamic acid group) The amount of LDH released from the glutamic acid and the compound group of the present invention X 100 /
(ク"ルタミン酸群の LDH遊離量一 PBS群の LDH遊離量） 【表 1】 本願発明の化合物 細胞死抑制率 （％) トログリタゾン (20 /z g/ml) 上記の結果、本願発明の化合物は優れたグルタミン酸細胞毒性による神経細胞死阻害作用を 示した。 実施例 2 . グルタミン酸細胞毒性の抑制作用 （2 ) (Amount of LDH released in kulu-glutamic acid group / Amount of LDH released in PBS group) [Table 1] Compound of the present invention Inhibition rate of cell death (%) Troglitazone (20 / zg / ml) As a result, the compound of the present invention showed an excellent neuronal cell death inhibitory action due to glutamate cytotoxicity. Example 2. Inhibitory effect on glutamate cytotoxicity (2)
本試験方法は、 神経細胞にグルタミン酸を 1 5分間添加した後、 グルタミン酸フリ一の状態 にして 7 5分後に化合物を加え、 神経細胞死が阻害されているかどうか評価する方法である。 すなわち、 生後 7— 8日齢の Wistar ラットをエーテル深麻酔後、 小脳を摘出した。 パパイ ン （9 U/ml)にて 3 7 °C、 1 5分処理によって分散させた細胞懸濁液を poly- L- lysine ( 25 μ g/ml ) でコートした培養プレー卜に 4-8 X 105 cells/cm2 の密度で播種して培養液 （10% ゥ シ胎仔血清， 20 mM KC1を含む MEM)中 3 7 °C、 5% C02/95% airで培養した。翌日に 20 M cytosine arabinofuranoside を含む等量の培養液を追加し、 必要に応じて培養 10 日目にグルコースを 添加した。 小脳顆粒細胞培養 11 - 12 Θ目にグルタミン酸による神経細胞死試験を実施した。 すなわち、 培養液をマグネシウム不含 Hanks' Balanced Salt Solutions (1. 26 mM CaCl2, 20 mM HEPESを含む） に交換し、 0. 3 mMグルタミン酸添加後 15分間室温インキュベーションし、 5%透 析済みゥシ胎仔血清、 20 mM HEPES, 25 mM KC1を含む MEMに培地を交換し、 その 75分後に 本願発明の化合物を添加した。 24時間培養後、神経細胞死を起こした細胞から遊離した Lactose Dehydrogenase量 （LDH遊離量）を測定した。本願発明の化合物は DMS0に溶解し、更に 0. 1%牛 血清アルブミン （BSA) を含む PBSで所定濃度に希釈して用いた。 対照としては DMS0のみを同 様に希釈したもの （PBS群） を用いた。 This test method is a method in which glutamate is added to nerve cells for 15 minutes, and then the compound is added 75 minutes later after free glutamate to evaluate whether nerve cell death is inhibited. That is, 7-8 day old Wistar rats were deeply anesthetized with ether and the cerebellum was removed. A cell suspension dispersed by treatment with papine (9 U / ml) at 37 ° C for 15 minutes was added to a culture plate coated with poly-L-lysine (25 μg / ml). culture was seeded at a density of X 10 5 cells / cm 2 and cultured (10% © shea calf serum, containing 20 mM KC1 MEM) in 3 7 ° C, 5% C0 2/95% air. The next day, an equal volume of culture solution containing 20 M cytosine arabinofuranoside was added, and glucose was added on the 10th day of culture as needed. Glutamate-induced neuronal cell death tests were performed on cerebellar granule cell cultures 11-12. That is, the culture solution was exchanged for Hanks' Balanced Salt Solutions (containing 1.26 mM CaCl 2 and 20 mM HEPES) containing no magnesium, and after adding 0.3 mM glutamic acid, the mixture was incubated at room temperature for 15 minutes and subjected to 5% permeation. The medium was replaced with MEM containing fetal serum, 20 mM HEPES, and 25 mM KC1, and the compound of the present invention was added 75 minutes later. After culturing for 24 hours, the amount of Lactose Dehydrogenase (LDH release) released from cells that had undergone nerve cell death was measured. The compound of the present invention was dissolved in DMS0 and further diluted to a predetermined concentration with PBS containing 0.1% bovine serum albumin (BSA) before use. As a control, DMS0 alone (PBS group) was similarly diluted.
本願発明の化合物の細胞死抑制率を以下の計算式により求めた。 細胞死抑制率 （%) = (グルタミン酸群の LDH遊離量一グルタミン酸及び本願発明の化合物群 の LDH遊離量） X 100/ (グルタミン酸群の LDH遊離量一 PBS群の LDH遊離量） The cell death inhibitory rate of the compound of the present invention was determined by the following formula. Cell death inhibition rate (%) = (LDH release in glutamic acid group-LDH release in glutamic acid and compound group of the present invention) x 100 / (LDH release in glutamic acid group-LDH release in PBS group)
【表 2】 本願発明の化合物 細胞死抑制率 （％) トログリタゾン (20/ig/ml) 58 [Table 2] Compound of the present invention Cell death inhibitory rate (%) Troglitazone (20 / ig / ml) 58
トログリタゾン (5 g/ml) 38  Troglitazone (5 g / ml) 38
製造例 1の化合物 (5/ig/ml) 47  Compound of Production Example 1 (5 / ig / ml) 47
製造例 2の化合物 (5i/g/ml) 47  Compound of Production Example 2 (5i / g / ml) 47
製造例 3
Figure imgf000017_0001
72 上記の結果、 本願発明の化合物は優れたグルタミン酸細胞毒性の抑制作用を示した c 製造例 1 Production Example 3
Figure imgf000017_0001
72 As a result, the compound of the present invention showed an excellent inhibitory action on glutamate cytotoxicity.
5— [4— (6—アミノー 2, 5 7, 8—テトラメチルー 4一ォキソクロマン一 2—イノレメ トキシ） ベンジル] チアゾ 、 ンー 2.— 4—ジオン  5— [4 -— (6-amino-2,5 7,8-tetramethyl-4-1-oxochroman-2-inolemethoxy) benzyl] thiazo
(l a) 5— [4— (2—ォキソプロポキシ） ベンジル] — 3— トリフエ二ルメチルチアゾ リジン一 2, ジオ  (l a) 5— [4— (2-oxopropoxy) benzyl] —3—triphenylmethylthiazolidine-1
5— （4—ヒ ドロキシベンジル） 一 3— トリフエ二ルメチルチアゾリジン一 2, 4—ジオン 5- (4-hydroxybenzyl) -1-3-triphenylmethylthiazolidine-1,4-dione
1 20 g、 炭酸セシウム 1 26 g及ぴァセトン 2. 5 1の混合物にプロモアセトン 35 m Iを 室温で滴下した後に、 2. 5時間撹拌した。 反応混合物より溶剤を留去し、 得られた残渣に水 を加え酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水、 次いで飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシゥ ム上で乾燥した。 抽出液より酢酸ェチルを留去し、 得られた油状の残渣を酢酸ェチル、 ジェチ ルェ一テル及びジィソプロピルエーテルを加えた後に超音波処理して結晶化した。 結晶を濾取 し、 ジェチルエーテル、 ジイソプロピルエーテル次いで n—ペンタンで洗浄することにより淡 し、 ジェチルエーテル、 ジイソプロピルエーテル次いで n—ペンタンで洗浄することにより淡 黄色粉末の目的化合物 1 18. 3 gが得られた。 To a mixture of 120 g, 126 g of cesium carbonate and 2.5 g of acetone, 35 ml of bromoacetone was added dropwise at room temperature, and the mixture was stirred for 2.5 hours. The solvent was distilled off from the reaction mixture, water was added to the obtained residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water and then with a saturated saline solution, and dried over anhydrous magnesium sulfate. Ethyl acetate was distilled off from the extract, and the obtained oily residue was crystallized by ultrasonication after adding ethyl acetate, ethyl ether and diisopropyl ether. The crystals are collected by filtration and washed with getyl ether, diisopropyl ether and then n -pentane to give a light color. The residue was washed with getyl ether, diisopropyl ether and n -pentane to obtain 11.3 g of the target compound as a pale yellow powder.
融点： 135°C— 140°C  Melting point: 135 ° C—140 ° C
(l b) 5— [4— 2—ォキソプロポキシ） ベンジル] チアゾリジンー2 4ージオン 5— [4一 （2—ォキソプロポキシ） ベンジル] 一 3—トリフエ レメチルチアゾリジン一 2 4ージオン 1 18 g 1, 4—ジォキサン 20 Om 1及び 70%酢酸水溶液 1 00 Om I の混合物を 70°Cで 1· 5時間撹拌した。 反応混合物より溶剤を留去し、 得られた油状の残渣 に酢酸ェチル 5 Oml , ジェチルエーテル 250m l及びジィソプロピルエーテル 500m l を加えー晚放置した。 析出物を濾取した後にジェチルエーテル、 ジイソプロピルエーテ 次い で n キサンで洗浄することにより淡黄色固体の目的化合物 49. 3 gが得られた。 (lb) 5— [4-2-oxopropoxy) benzyl] thiazolidine-24 dione 5— [4-1 (2-oxopropoxy) benzyl] 13-triphenylmethylthiazolidine 1-2 dione 1 18 g 1, A mixture of 4-oxane 20 Om 1 and a 70% aqueous acetic acid solution 100 Om I was stirred at 70 ° C. for 1.5 hours. The solvent was distilled off from the reaction mixture, and to the obtained oily residue, 5 Oml of ethyl acetate, 250 ml of dimethyl ether and 500 ml of diisopropyl ether were added, and the mixture was allowed to stand. The precipitate was collected by filtration, and washed with getyl ether, diisopropyl ether and then with n-hexane to obtain 49.3 g of the desired compound as a pale yellow solid.
融点： 149°C— 152°C Melting point: 149 ° C—152 ° C
( 1 c) 酢酸 2, 3, 5— トリメチルフエニルエステノレ (1c) 2,3,5-acetic acid trimethylphenylester
2, 3 5—トリメチルフエノール 100 g、 無水トリェチルァミン 1 22m 1及び無水テ トラヒ ドロフラン 1000mlの混合物にァセチルクロリ ド 62. 7m lを氷冷下で滴下した。 室温で 30分撹拌後、 一晩放置した。 反応混合物より溶剤を留去し、 得られた残渣に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。 抽出液より酢酸ェチルを留去することにより褐色油状の粗精製目的化合物 149 gが得られ た。  To a mixture of 100 g of 2,35-trimethylphenol, 122 ml of anhydrous triethylamine and 1000 ml of anhydrous tetrahydrofuran, 62.7 ml of acetyl chloride was added dropwise under ice cooling. After stirring at room temperature for 30 minutes, the mixture was left overnight. The solvent was distilled off from the reaction mixture, water was added to the obtained residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. Ethyl acetate was distilled off from the extract to obtain 149 g of a crudely purified target compound as a brown oil.
シリカゲル薄層クロマトグラフィー （展開溶剤：酢酸ェチル Zn キサン = 1 30) R ί値 =0. 32 Silica gel thin-layer chromatography (Developing solvent: ethyl acetate Zn xanthane = 1 30) R ί value = 0.32
(I d) 2 ' —ヒ ドロキシー 3 ' 4 '. 6—' — トリメチルァセトフモノ^ (Id) 2 '—Hydroxy 3' 4 '. 6—' — Trimethylacetofumono ^
酢酸 2 3 5— トリメチルフエニルエステル 149 gと 1 , 2—ジクロロエタン 1. 2 1の混合物に四塩化チタン 1 90 m 1を氷冷下で滴下した後に 1時間加熱還流した。 2日間室 温で放置後反応混合物を氷水中に加え、 1, 2—ジクロ口エタン層を分取し、 さらに水層を 1， 2—ジクロロェタンで抽出した。 抽出液を合わせ、 水次いで飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マ グネシゥム上で乾燥した。 1, 2—ジクロ口エタンを留去後、 得られた残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （溶出溶剤：酢酸ェチノレ Zn—へキサン = 1 : 20) に付し、 黄色固体 の目的化合物 123 gが得られた。 To a mixture of 149 g of acetic acid 23.5-trimethylphenyl ester and 1,2-dichloroethane 1.21, titanium tetrachloride (190 ml) was added dropwise under ice-cooling, and the mixture was heated under reflux for 1 hour. 2 days room After standing at room temperature, the reaction mixture was added to ice water, the 1,2-dichloromethane layer was separated, and the aqueous layer was extracted with 1,2-dichloroethane. The extracts were combined, washed with water and then with a saturated saline solution, and dried over anhydrous magnesium sulfate. After distilling off the 1,2-dichloromethane, the residue obtained was subjected to silica gel column chromatography (elution solvent: ethyl acetate: Zn-hexane = 1: 20) to obtain 123 g of the target compound as a yellow solid. Was done.
融点： 35°C— 37°C。 Melting point: 35 ° C-37 ° C.
( 1 e) 2—' —ヒ ドロキシ一 5' —ニトロ一 3'， 4', 6 ' —トリメチノレアセトフエノン 2 ' —ヒ ドロキシ一 3', 4', 6 ' —トリメチルァセトフエノン 1 23 g及び酢酸 250m 1の混合物に濃硝酸 43 m 1の酢酸溶液 25 Om 1を 20 °C以下で滴下した後に、 室温で 30 分撹拌した。 反応混合液を氷水中に加え酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水 （3回）、 5%炭 酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水の順に洗浄した後、 無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。 抽出液より酢酸ェチルを留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出 溶剤：ベンゼン） に付し、 黄色固体の目的化合物 94. 6 gが得られた。 (1 e) 2— '—hydroxy 1 5' —nitro 1 3 ', 4', 6 '—trimethinoleacetophenone 2' —hydroxy 1 3 ', 4', 6 '—trimethylacetophenone 1 To a mixture of 23 g and 250 ml of acetic acid was added 25 ml of an acetic acid solution of 43 ml of concentrated nitric acid dropwise at 20 ° C. or lower, followed by stirring at room temperature for 30 minutes. The reaction mixture was added to ice water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water (three times), a 5% aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, and saturated saline, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. Ethyl acetate was distilled off from the extract, and the obtained residue was subjected to silica gel column chromatography (elution solvent: benzene) to obtain 94.6 g of the target compound as a yellow solid.
融点： 72。C一 75°C。 Melting point: 72. C-75 ° C.
(I f ) 5— [4一 （6—二 卜ロー 2, 5, 7. 8—テトラメチノレ一 4一ォキソクロマン一(I f) 5— [4 1 (6—2 2,5,7.8—Tetramethinole 1 4-oxochroman 1
2—イノレメ トキシ） ベンジノレ] チア、 リジン一 2， _4一ジォ 2-Inolemethoxy) Benzinole] Chia, Lysine 2, _4
2' —ヒ ドロキシ一 5' —二トロー 3', 4', 6 ' —トリメチルァセトフエノン 1 2. 44 g、 5— [4一 （2—ォキソプロポキシ） ベンジル] チアゾリジン一 2, 4—ジオン 1 2 g及 ぴベンゼン 1 50m lの混合物にピロリジン 9. 2m 1を室温で加えた後に 2. 5時間加熱還 流した。 反応混合物を水に加え、 2規定塩酸水溶液で酸性にした後に酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。 抽出液より酢酸ェチルを 留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶剤：酢酸ェチル /n— へキサン =2 3) に付し淡褐色ガラス状の目的化合物 1 0. 4 gが得られた。  2'-Hydroxy-1 5'-Nitro 3 ', 4', 6'-Trimethylacetophenone 1 2.44 g, 5— [4- (2-oxopropoxy) benzyl] thiazolidine-1 2,4— To a mixture of 12 g of dione and 50 ml of benzene was added 9.2 ml of pyrrolidine at room temperature, and the mixture was heated under reflux for 2.5 hours. The reaction mixture was added to water, made acidic with a 2N aqueous hydrochloric acid solution, and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated saline and dried over anhydrous magnesium sulfate. Ethyl acetate was distilled off from the extract, and the obtained residue was subjected to silica gel column chromatography (elution solvent: ethyl acetate / n-hexane = 23) to obtain 10.4 g of the target compound as a light brown glass. Obtained.
シリカゲル薄層クロマトグラフィー （展開溶剤：酢酸ェチルノ n—へキサン = 1 2) ： R f 値 = 0. 2 1。 Silica gel thin-layer chromatography (Developing solvent: ethyl ethyl n-hexane = 1 2): R f Value = 0.21.
( 1 g) 5— [4- (6—アミノ— 2, 5. 7, 8—テトラメチノレー 4—ォキソクロマン一(1 g) 5— [4- (6-amino—2, 5.7,8—tetramethinolate 4-oxochromanone
2—ィルメ トキシ） ベンジル] チアゾリジン一 2， 4ージオン 2-ylmethoxy) benzyl] thiazolidine-1,2 dione
5— [4一 （6—二トロー 2， 5, 7， 8—テトラメチルー 4—ォキソクロマン一 2—^ Tル メ トキシ） ベンジル] チアゾリジン一 2, 4—ジオン 0. 5 g、 1 0%パラジウム一炭素 0. 5- [4-I (6-I-Trow 2,5,7,8-Tetramethyl-4-oxochroman-I 2-^-T-methoxy) benzyl] Thiazolidine-1,4-Dion 0.5 g, 10% Palladium Carbon 0.
5 g及び酢酸 5 m 1の混合物に水素ガスを室温で 2時間さらに 80 °Cで 4. 5時間導入した。 窒素置換後一晚放置した後に 1 0%パラジウム一炭素を濾去した。濾液より酢酸を留去し残渣 を水中に加え、 炭酸水素ナトリウムで中和した後に酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩 水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。 抽出液より酢酸ェチルを留去し、 得られた 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶剤：酢酸ェチル Zn—へキサン = 1/1) に付し、 黄色ガラス状粉末の目的化合物 0. 1 8 gが得られた。 Hydrogen gas was introduced into a mixture of 5 g and 5 ml of acetic acid at room temperature for 2 hours and further at 80 ° C for 4.5 hours. After allowing to stand for 10 minutes after the replacement with nitrogen, 10% palladium-carbon was removed by filtration. Acetic acid was distilled off from the filtrate, the residue was added to water, neutralized with sodium hydrogen carbonate, and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated saline and dried over anhydrous magnesium sulfate. Ethyl acetate was distilled off from the extract, and the obtained residue was subjected to silica gel column chromatography (elution solvent: ethyl acetate Zn-hexane = 1/1) to obtain the target compound as a yellow glassy powder 0.18 g was gotten.
シリカゲル薄層クロマトグラフィー （展開溶剤：酢酸ェチル Zn—へキサン = 3 2) ： R f 値 = 0. 49。 製造例 2 Silica gel thin layer chromatography (developing solvent: ethyl acetate Zn-hexane = 32): Rf value = 0.49. Production Example 2
5— [4一 （6—ァミノ—一 2_， 5, 7, 8—テトラメチルー 4—ヒ ド口キシクロマン一 2—ィ ルメ トキシ） ベンジル] チアゾリジン一 2， 4ージオン  5- [4- (6-amino-2_, 5,7,8-tetramethyl-4-hidoxycycloman-12-ylmethoxy) benzyl] thiazolidine-1, 4-dione
5— [4一 （6—ァミノ一 2， 5, 7, 8—テトラメチルー 4一ォキソクロマン一 2—ィル メ トキシ） ベンジル] チアゾリジン一 2, 4—ジオン 3 g、 水素化ホウ素ナトリウム 0. 6 2 g及び無水テトラヒ ドロフラン 40m lの混合物にメタノール 0. 8 m 1の無水テトラヒ ドロ フラン溶液 1 0m lを室温でゆつく り滴下 （ 30分） した後に、 室温で 1. 5時間撹拌した。 一晩放置後氷水中に加え酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグ ネシゥム上で乾燥した。 抽出液より酢酸ェチルを留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー （溶出溶剤：酢酸ェチル /n —へキサン = 1 0ノ 1) に付し、 淡黄色ガラス 状粉末の目的化合物 0. 5 1 gが得られた。 軟化点： 93。C一 98°C。 製造例 3 5— [4- (6-amino-1,2,5,7,8-tetramethyl-4-oxochroman-1-ylmethoxy) benzyl] thiazolidine-1,4, -dione 3 g, sodium borohydride 0.62 To a mixture of g and 40 ml of anhydrous tetrahydrofuran, 10 ml of a solution of 0.8 ml of methanol in anhydrous tetrahydrofuran was slowly added dropwise at room temperature (30 minutes), followed by stirring at room temperature for 1.5 hours. After standing overnight, the mixture was added to ice water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with a saturated saline solution and dried over anhydrous magnesium sulfate. Ethyl acetate was distilled off from the extract, and the obtained residue was subjected to silica gel column chromatography (elution solvent: ethyl acetate / n- hexane = 10-1) to give the target compound as a pale yellow glassy powder 0.51 g was obtained. Softening point: 93. C-98 ° C. Production Example 3
5— [4— (2—メチル一6—二トロ一 4—ォキソクロマン一 2—イノレメ トキシ） べンジル] チアゾリジン一 2， 4ージオン  5— [4— (2-Methyl-6-nitro-1-4-oxochroman-2-inolemethoxy) benzyl] thiazolidine-1,2, dione
(3 a) 2, -ヒ K口キ—シニ 5 ' —一二トロァ トフエノ—ン  (3a) 2, -H
2' —ヒ ドロキシァセトフエノン 15. 0 gの酢酸溶液 30 Om 1に、 氷冷下濃硝酸 7. 0 m 1及び酢酸 100m lの混合溶液を 1時間かけて滴下し、 40 で 5時間撹拌し、 ー晚室温 で放置した。 反応溶液を氷水にあけ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し無 水硫酸ナトリゥム上で乾燥した。抽出液より溶剤を留去したのちシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー （溶出溶剤： n—へキサンノ酢酸ェチル = SZl— Z l— S/l ) に付して精製す ると白色結晶が得られ、 これに n—へキサンを加えて濾取すると白色結晶の目的化合物 8. 8 2'-Hydroxyacetophenone A mixture of 7.0 ml of concentrated nitric acid and 100 ml of acetic acid was added dropwise over 1 hour to 30 Om 1 of acetic acid solution of 30 mL of acetic acid in 1 Og and stirred at 40 for 5 hours And left at room temperature. The reaction solution was poured into ice water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated saline and dried over anhydrous sodium sulfate. After distilling off the solvent from the extract, the residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: n-hexaneethyl acetate = SZl-Zl-S / l) to obtain white crystals. —Hexane is added and filtered to obtain the target compound as white crystals 8.8
6 gが得られた。 6 g were obtained.
融点： 92°C— 93°C。 Melting point: 92 ° C-93 ° C.
(3 b) 5— [4— ( 2—メチルー 6—二トロー 4一ォキソクロマン一 2—ィルメ トキシ） ベンジル] チアゾリジン一 2 , 4—ジオン (3 b) 5— [4— (2-Methyl-6—2-trow-4-oxochroman-1-ylmethoxy) benzyl] thiazolidine-1, 4-dione
2 ' ーヒ ドロキシ一 5' —二トロアセトフエノン 3. 50 g、 5— [4— (2—ォキソプロ ポキシ） ベンジル] チアゾリジン— 2, 4—ジオン 3. 80 g、 ピロリジン 3. 23m l及び ベンゼン 100m lの混合物を 2. 5時間加熱還流した。 室温でー晚放置した後、 反応溶液を 水にあけ酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥム上で乾燥 した。 抽出液より溶剤を留去した後シリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶剤： n—へ キサンノ酢酸ェチル = 1/1) に付して精製し、 褐色泡沫状粉末 1. 56 gが得られた。 融点： 45。C一 55°C (軟化点）。 製剤例 1. 散剤 2'-hydroxy-5'-nitroacetophenone 3.50 g, 5- [4- (2-oxopropoxy) benzyl] thiazolidine- 2,4-dione 3.80 g, pyrrolidine 3.23 ml and A mixture of 100 ml of benzene was heated under reflux for 2.5 hours. After standing at room temperature, the reaction solution was poured into water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated saline and dried over anhydrous sodium sulfate. After evaporating the solvent from the extract, the residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: n-hexane ethyl acetate = 1/1) to obtain 1.56 g of a brown foamy powder. Melting point: 45. C-55 ° C (softening point). Formulation Example 1. Powder
トログリタゾン 5 g、乳糖 8 95 g及びトウモロコシデンプン 1 00 gをブレンダー で混合すると、 散剤が得られる。  A powder is obtained by mixing 5 g of troglitazone, 895 g of lactose and 100 g of corn starch in a blender.
製剤例 2. 顆粒剤  Formulation example 2. Granules
トログリタゾン 5 g、乳糖 8 65 g及び低置換度ヒ ドロキシプロピルセルロース 1 0 0 gを混合した後、 1 0 %ヒ ドロキシプロピルセルロース水溶液 300 gを加えて練合する。 これを押し出し造粒機を用いて造粒し、 乾燥すると顆粒剤が得られる。  After 5 g of troglitazone, 865 g of lactose and 100 g of low-substituted hydroxypropylcellulose are mixed, 300 g of a 10% aqueous solution of hydroxypropylcellulose is added and kneaded. This is granulated using an extruder and dried to obtain granules.
製剤例 3. カプセル剤  Formulation example 3. Capsule
トログリタゾン 5 g、乳糖 1 1 5 gおよびトウモロコシデンプン 58 g及ぴステアリ ン酸マグネシウム 2 gを V型混合機を用いて混合した後、 3号カプセルに 1 8 Omgずつ充 填すると、 カプセル剤が得られる。  After mixing 5 g of troglitazone, 115 g of lactose, 58 g of corn starch and 2 g of magnesium stearate using a V-type mixer, fill the No. 3 capsules with 18 Omg each to obtain capsules. Can be
製剤例 4. 錠剤  Formulation Example 4. Tablet
トログリタゾン 5 g、 乳糖 90 gおよびトウモロコシデンプン 34 g、 結晶セルロー ス 20 g及びステアリン酸マグネシウム 1 gをプレンダ一で混合した後、錠剤機で打錠す ると錠剤が得られる。 After mixing 5 g of troglitazone, 90 g of lactose and 34 g of corn starch, 20 g of crystalline cellulose and 1 g of magnesium stearate with a blender, tablets are obtained by tableting with a tablet machine.

Claims

請求の範囲 The scope of the claims
1 - チアゾリジンジオン化合物を有効成分として含有する、 グルタミン酸細胞毒性による神経 細胞死を阻害するための医薬組成物。 A pharmaceutical composition for inhibiting nerve cell death due to glutamate cytotoxicity, comprising a 1-thiazolidinedione compound as an active ingredient.
2. チアゾリジンジオン化合物がピオグリタゾンである、 請求項 1に記載の医薬組成物。 2. The pharmaceutical composition according to claim 1, wherein the thiazolidinedione compound is pioglitazone.
3. チアゾリジンジオン化合物がロジグリタゾンである、 請求項 1に記載の医薬組成物。 3. The pharmaceutical composition according to claim 1, wherein the thiazolidinedione compound is rosiglitazone.
4. チアゾリジンジオン化合物がトログリタゾンである、 請求項 1に記載の医薬組成物。 4. The pharmaceutical composition according to claim 1, wherein the thiazolidinedione compound is troglitazone.
5. チアゾリジンジオン化合物が、 5— [4— (2—メチルー 6—二トロ _4一ォキソクロマ ンー 2—ィルメ トキシ） ベンジル] チアゾリジン一 2, 4—ジオンである、 請求項 1に記載の 医薬組成物。 5. The pharmaceutical composition according to claim 1, wherein the thiazolidinedione compound is 5- [4- (2-methyl-6-nitro-4_oxochroman-2-ylmethoxy) benzyl] thiazolidine-1,2,4-dione. .
6. チアゾリジンジオン化合物が、 5— [4- (6—アミノー 2, 5， 7, 8—テトラメチル —4—ヒ ドロキシクロマン一 2—^ fルメ トキシ） ベンジル] チアゾリジン一 2, 4—ジオンで ある、 請求項 1に記載の医薬組成物。 6. The thiazolidinedione compound is converted to 5- [4- (6-amino-2,5,7,8-tetramethyl-4-4-hydroxycycloman-1-2- ^ f-methoxy) benzyl] thiazolidine-1, 4-dione The pharmaceutical composition according to claim 1, wherein
7. チアゾリジンジオン化合物が、 5— [4一 （6—ァミノ— 2， 5, 7, 8—テトラメチル — 4一ォキソクロマン一 2—ィルメ トキシ） ベンジル] チアゾリジン一 2， 4—ジオンである、 請求項 1に記載の医薬組成物。 7. The claim wherein the thiazolidinedione compound is 5- [4- (6-amino-2,5,7,8-tetramethyl-4-oxochroman-1-ylmethoxy) benzyl] thiazolidine-1, 4-dione. Item 6. The pharmaceutical composition according to Item 1.
8. 神経系の疾患の予防又は治療のための、 請求項 1乃至 7から選択されるいずれか 1項に記 載の医薬組成物。 8. The pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 7, for preventing or treating a nervous system disease.
9. 神経系の疾患が虚血障害である、 請求項 8に記載の医薬組成物。 9. The pharmaceutical composition according to claim 8, wherein the nervous system disease is an ischemic disorder.
10. 神経系の疾患が脳卒中である、 請求項 8に記載の医薬組成物。 10. The pharmaceutical composition according to claim 8, wherein the nervous system disease is stroke.
1 1. 神経系の疾患が炎症性脳疾患である、 請求項 8に記載の医薬組成物。 1 1. The pharmaceutical composition according to claim 8, wherein the nervous system disease is an inflammatory brain disease.
1 2. 神経系の疾患が神経変性疾患である、 請求項 8に記載の医薬組成物。 1 2. The pharmaceutical composition according to claim 8, wherein the nervous system disease is a neurodegenerative disease.
1 3. 神経変性疾患がアルツハイマー病である、 請求項 1 2に記載の医薬組成物。 13. The pharmaceutical composition according to claim 12, wherein the neurodegenerative disease is Alzheimer's disease.
14. 神経変性疾患がパーキンソン病である、 請求項 12に記載の医薬組成物。 14. The pharmaceutical composition according to claim 12, wherein the neurodegenerative disease is Parkinson's disease.
1 5. グルタミン酸細胞毒性による神経細胞死を阻害するための医薬組成物を製造するための、1 5. For producing a pharmaceutical composition for inhibiting neuronal cell death due to glutamate cytotoxicity,
「物の使用。 "Use of things.
1 6. チアゾリジンジオン化合物がピオグリタゾンである、 請求項 1 5に記載の使用。 1 6. Use according to claim 15, wherein the thiazolidinedione compound is pioglitazone.
1 7. チアゾリジンジオン化合物が口ジグリタゾンである、 請求項 1 5に記載の使用。 17. Use according to claim 15, wherein the thiazolidinedione compound is oral diglitazone.
1 8. チアゾリジンジオン化合物がトログリタゾンである、 請求項 1 5に記載の使用。 18. The use according to claim 15, wherein the thiazolidinedione compound is troglitazone.
1 9. チアゾリジンジオン化合物が、 5— [4一 （2—メチル一 6—ニトロ一 4—ォキソクロ マン一 2—^ fルメ トキシ） ベンジル] チアゾリジン— 2， 4—ジオンである、 請求項 1 5に記 載の使用。 1 9. The thiazolidinedione compound is 5- [4- (2- (methyl-6-nitro-14-oxochroman-12- ^ flumethoxy) benzyl] thiazolidine-2,4-dione. Use as described in.
20. チアゾリジンジオン化合物が、 5— [4— (6—アミノー 2, 5, 7, 8—テトラメチ ノレ一 4—ヒ ドロキシクロマン一 2—ィルメ トキシ） ベンジル] チアゾリジンー2， 4ージオン である、 請求項 1 5に記載の使用。 20. The thiazolidinedione compound is converted to 5- [4- (6-amino-2,5,7,8-tetramethyl 16. The use according to claim 15, wherein the compound is 4- (hydroxylman-2-ylmethoxy) benzyl] thiazolidine-2,4-dione.
2 1. チアゾリジンジオン化合物が、 5— [4- (6—アミノー 2， 5, 7, 8—テトラメチ ルー 4—ォキソクロマン一 2 fルメ トキシ） ベンジル] チアゾリジンー2， 4ージオンであ る、 請求項 1 5に記載の使用。 2 1. The thiazolidinedione compound is 5- [4- (6-amino-2,5,7,8-tetramethyl 4-oxochroman-12 f-methoxy) benzyl] thiazolidine-2,4-dione. Use as described in 5.
22. 神経系の疾患の予防又は治療のための医薬組成物を製造するための、 請求項 1 5乃至 2 1から選択されるいずれか 1項に記載の使用。 22. Use according to any one of claims 15 to 21 for the manufacture of a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of diseases of the nervous system.
23. 神経系の疾患が虚血障害である、 請求項 22に記載の使用。 23. The use according to claim 22, wherein the disease of the nervous system is an ischemic disorder.
24. 神経系の疾患が脳卒中である、 請求項 22に記載の使用。 24. The use according to claim 22, wherein the nervous system disorder is stroke.
25. 神経系の疾患が炎症性脳疾患である、 請求項 22に記載の使用。 25. The use according to claim 22, wherein the disease of the nervous system is an inflammatory brain disease.
26. 神経系の疾患が神経変性疾患である、 請求項 22に記載の使用。 26. The use according to claim 22, wherein the disease of the nervous system is a neurodegenerative disease.
27. 神経変性疾患がアルツハイマー病である、 請求項 26に記載の使用。 27. The use according to claim 26, wherein the neurodegenerative disease is Alzheimer's disease.
28. 神経変性疾患がパーキンソン病である、 請求項 26に記載の使用。 28. The use according to claim 26, wherein the neurodegenerative disease is Parkinson's disease.
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