WO1999065902A1 - METHOD FOR PRODUCING 2,4-DIMETHYLCARBOLINE AND 2,4-DIMETHYLPYRIMIDO[1,2-a]INDOLE - Google Patents

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aminoindole
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Peter Fey
Jan-Bernd Lenfers
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to a process for the preparation of 2,4-dimethylcarboline and 2,4-dimethylpyrimido [1,2-a] indole.
  • Dimethylcarboline requires two further reaction steps: the reaction of the aminoindole hydrochloride with acetylacetone in pyridine to give 2,4-dimethy! Pyrimido [1,2-a] indole and the subsequent rearrangement by heating 2,4-dimethylpyrimido [1,2- a] indole with a large excess of potassium hydroxide in ethanol [cf. ON. Kost, R.S. Sagitullin, V.l. Gorbunov, N.N. Modyanov; Khim.
  • the present invention solves the above problems by a new method of manufacturing
  • the intermediate 2-aminoindole before reaction with acetylacetone in an amount of more than one, preferably 1.1 to 5, particularly preferably 1.1 to 3 Equivalents of an organic or inorganic acid added.
  • the process according to the invention enables the access of 2,4-dimethylcarboline and 2,4-dimethylpyrimido [1,2-a] indole in an elegant, inexpensive and high-yielding manner.
  • Amounts preferably 0.05 to 0.15 equivalents, particularly preferably 0.11 equivalents of the base sodium methylate are required.
  • the process according to the invention is not only distinguished by very good yields of the desired compounds, but also by its surprisingly simple and ecologically optimal reaction procedure, since the amounts of waste are reduced almost completely.
  • the 2,4-dimethylcarboline is preferably produced in a temperature range from 40 ° C. to 80 ° C., particularly preferably at 80 ° C. and in a protective gas atmosphere.
  • the 2,4-dimethylpyrimido [1,2-a] indole is preferably prepared at room temperature.
  • the reaction can take place at normal pressure, at elevated or low pressure (e.g. in a range from 0.5 to 5 bar). In general, it is preferably carried out at normal pressure.
  • the organic solvent is preferably a basic solvent which is inert towards the reactants; Examples include pyridine and alkyl pyridines such as e.g. Lutidine. Pyridine is particularly preferred.
  • Acids in the context of the invention generally represent hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, acetic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, trifluoroacetic acid and trichloroacetic acid. Hydrochloric acid and Schwefelklar Preference ⁇ "
  • the reaction is carried out under an N 2 atmosphere.

Abstract

The invention relates to a method for producing 2,4-dimethylcarboline and 2,4-dimethylpyrimido[1,2-a]indole, according to which 2-aminophenylacetonitrile is reacted with (A) sodium methylate in an organic solvent via the intermediate step of 2-aminoindole and subsequent addition of acetylacetone for the production of 2,4-dimethylcarboline, or with (B) sodium methylate in an organic solvent via the intermediate step of 2-aminoindole and with the subsequent addition of acetylacetone for the production of 2,4-dimethylpyrimido[1,2-a]indole, whereby a quantity greater than an equivalent of an organic or inorganic acid is added before addition of the acetylacetone.

Description

Verfahren zur Herstellung von 2,4-Dimethyicarbolin und 2,4-DimethyIpyri- mido[l,2-a]indolProcess for the preparation of 2,4-dimethyicarboline and 2,4-dimethyipyrimido [1,2-a] indole
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2,4-Dimethyl- carbolin und 2,4-Dimethylpyrimido[l,2-a]indol.The present invention relates to a process for the preparation of 2,4-dimethylcarboline and 2,4-dimethylpyrimido [1,2-a] indole.
Es ist bereits aus der Literatur bekannt, daß die Synthese von 2,4-Dimethylcarbolin ausgehend von 2-Aminophenylacetonitril über das oxidationsempfindliche Amino- indol, das nur als Hydrochlorid eine hinreichende Stabilität besitzt, verläuft.It is already known from the literature that the synthesis of 2,4-dimethylcarboline starting from 2-aminophenylacetonitrile proceeds via the oxidation-sensitive aminoindole, which has sufficient stability only as the hydrochloride.
Kritischer Punkt dieser Synthese ist die Isolierung dieser empfindlichen Zwischenverbindung, besonders im größeren Maßstab. Cyclisierungen des 2-Aminophenyl- acetonitril zu Aminoindol sind bisher nur in alkoholischen Lösungen mit großen Überschüssen Alkalialkoholaten als Basen beschrieben. Für die Herstellung des 2,4-The critical point of this synthesis is the isolation of this sensitive intermediate, especially on a larger scale. Cyclizations of 2-aminophenyl acetonitrile to aminoindole have hitherto only been described as bases in alcoholic solutions with large excesses of alkali metal alcoholates. For the production of the 2,4-
Dimethylcarbolins sind zwei weitere Reaktionsstufen erforderlich: die Umsetzung des Aminoindol Hydrochlorids mit Acetylaceton in Pyridin zum 2,4-Dimethy!- pyrimido[l,2-a] indol und die anschließende Umlagerung durch Erhitzen von 2,4- Dimethylpyrimido[l,2-a] indol mit einem großen Überschuß von Kaliumr * i uxid in Ethanol [vgl. A.N. Kost, R.S. Sagitullin, V.l. Gorbunov, N.N. Modyanov; Khim.Dimethylcarboline requires two further reaction steps: the reaction of the aminoindole hydrochloride with acetylacetone in pyridine to give 2,4-dimethy! Pyrimido [1,2-a] indole and the subsequent rearrangement by heating 2,4-dimethylpyrimido [1,2- a] indole with a large excess of potassium hydroxide in ethanol [cf. ON. Kost, R.S. Sagitullin, V.l. Gorbunov, N.N. Modyanov; Khim.
Geterosikl. Soedin 1970, 359-363; R.S. Sagitullin, T.V. Mel'nikova, A.N. Kost, Khim. Geterosikl. Soedin, 1974, 1436; V. Rousseau, H.G. Lindwahl, J. Am. Chem. Soc. 72 (1950), 3047].Geterosikl. Soedin 1970, 359-363; R.S. Sagitullin, T.V. Mel'nikova, A.N. Kost, Khim. Geterosikl. Soedin, 1974, 1436; V. Rousseau, H.G. Lindwahl, J. Am. Chem. Soc. 72 (1950), 3047].
Die vorliegende Erfindung löst die obengenannten Probleme durch ein neues Verfahren zur Herstellung von
Figure imgf000004_0001
The present invention solves the above problems by a new method of manufacturing
Figure imgf000004_0001
2,4-Dimethylcarbolin 2,4-Dimethylpyrimido[1 ,2-a]indol2,4-dimethylcarboline 2,4-dimethylpyrimido [1, 2-a] indole
dadurch gekennzeichnet, daß mancharacterized in that one
2-Aminophenylacetonitril im Falle der Herstellung des 2,4-Dimethylcarbolins mit2-aminophenylacetonitrile in the case of the production of 2,4-dimethylcarboline with
Natriummethylat in einem organischen Lösungsmittel über die intermediäre Zwischenstufe des 2-Aminoindols und anschließender Zugabe von Acetylaceton umsetzt,Reacting sodium methylate in an organic solvent via the intermediate intermediate of 2-aminoindole and subsequent addition of acetylacetone,
und im Fall der Herstellung des 2,4-Dimethylpyrimido[l,2-a]indols das intermediäre 2- Aminoindol vor Umsetzung mit Acetylaceton mit einer Menge von mehr als einem, bevorzugt 1,1 bis 5, besonders bevorzugt 1,1 bis 3 Äquivalenten einer organischen oder anorganischen Säure versetzt.and in the case of the preparation of the 2,4-dimethylpyrimido [1,2-a] indole, the intermediate 2-aminoindole before reaction with acetylacetone in an amount of more than one, preferably 1.1 to 5, particularly preferably 1.1 to 3 Equivalents of an organic or inorganic acid added.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann durch folgendes Formelschema beispielhaft erläutert werden:The process according to the invention can be illustrated by the following formula scheme:
Pyridin
Figure imgf000004_0003
1. NaOCH3 CH,Pyridine
Figure imgf000004_0003
1.NOCH 3 CH,
2. Acetylaceton
Figure imgf000004_0002
2. Acetylacetone
Figure imgf000004_0002
PyridinPyridine
1. NaOCH3 1.NOW 3
2. Säure2. Acid
3. Acetylaceton3. Acetylacetone
Figure imgf000004_0004
Überraschenderweise ermöglicht das erfindungsgemäße Verfahren auf elegante, kostengünstige und durch hohe Ausbeuten geprägte Weise den Zugang von 2,4-Di- methylcarbolin und 2,4-Dimethylpyrimido[l,2-a]indol.
Figure imgf000004_0004
Surprisingly, the process according to the invention enables the access of 2,4-dimethylcarboline and 2,4-dimethylpyrimido [1,2-a] indole in an elegant, inexpensive and high-yielding manner.
Im Gegensatz zum Stand der Technik werden die beiden Produkte durch das erfindungsgemäße Verfahren in einer Eintopfreaktion ohne großen Aufwand, unter einfachen Reaktionsbedingungen und durch leichte Steuerung der jeweiligen Reaktionskomponenten erhalten. Zur Herstellung des 2,4-Dimethylcarbolins werden über- raschenderweise im Gegensatz zum Stand der Technik nur noch katalytischeIn contrast to the prior art, the two products are obtained by the process according to the invention in a one-pot reaction with little effort, under simple reaction conditions and by easy control of the respective reaction components. Surprisingly, in contrast to the prior art, the production of 2,4-dimethylcarboline is only catalytic
Mengen, vorzugsweise 0,05 bis 0,15 Äquivalente, besonders bevorzugt 0,11 Äquivalente der Base Natriummethylat benötigt.Amounts, preferably 0.05 to 0.15 equivalents, particularly preferably 0.11 equivalents of the base sodium methylate are required.
Überraschenderweise zeigt sich, daß durch die Steuerung der Eintopfreaktion mit Säuren ebenfalls sehr gute Aubeuten an 2,4-Dimethylpyrimido[l,2-a]indol erhalten werden. Es ist daher möglich, in einem einfachen einheitlichen Verfahren, je nachdem, ob eine Säurezugabe vor der Durchführung der letzten Stufe erfolgt, die beiden gewünschten Produkte selektiv zu erhalten.Surprisingly, it is found that controlling the one-pot reaction with acids also gives very good yields of 2,4-dimethylpyrimido [1,2-a] indole. It is therefore possible to selectively obtain the two desired products in a simple, uniform process, depending on whether an acid is added before the last stage is carried out.
Außerdem entfällt bei dem erfindungsgemäßen Verfahren die aufwendige und mitIn addition, in the method according to the invention, there is no need for complex and
Ausbeuteverlust verbundene Isolierung des als Zwischenprodukt auftretenden 2- Aminoindols.Loss of yield-related isolation of the intermediate 2-aminoindole.
Darüber hinaus läßt sich die bei der Herstellung des 2,4-Dimethylpyrirnido[l,2-a]in- dols stets anfallende geringe Menge an 2,4-Dimethylcarbolin durch einfache Kristallisation aus Isopropanol/Wasser vollständig entfernen.In addition, the small amount of 2,4-dimethylcarboline which is always produced in the preparation of 2,4-dimethylpyrirnido [1,2-a] indole can be completely removed by simple crystallization from isopropanol / water.
Das erfindungsgemäße Verfahren zeichnet sich nicht nur durch sehr gute Ausbeuten der gewünschten Verbindungen, sondern auch durch seine überraschend einfache und ökologisch optimale Reaktionsführung aus, da die Abfallmengen fast vollständig reduziert werden. Die Herstellung des 2,4-Dimethylcarbolins erfolgt vorzugsweise in einem Temperaturbereich von 40°C bis 80°C, besonders bevorzugt bei 80°C und Schutzgasatmosphäre.The process according to the invention is not only distinguished by very good yields of the desired compounds, but also by its surprisingly simple and ecologically optimal reaction procedure, since the amounts of waste are reduced almost completely. The 2,4-dimethylcarboline is preferably produced in a temperature range from 40 ° C. to 80 ° C., particularly preferably at 80 ° C. and in a protective gas atmosphere.
Die Herstellung des 2,4-Dimethylpyrimido[l,2-a]indols erfolgt vorzugsweise bei Raumtemperatur.The 2,4-dimethylpyrimido [1,2-a] indole is preferably prepared at room temperature.
Die Reaktion kann bei Noπnaldruck, bei erhöhtem oder erniedrigem Druck (z.B. in einem Bereich von 0,5 bis 5 bar) erfolgen. Im allgemeinen arbeitet man vorzugsweise bei Normaldruck.The reaction can take place at normal pressure, at elevated or low pressure (e.g. in a range from 0.5 to 5 bar). In general, it is preferably carried out at normal pressure.
Das organische Lösungsmittel ist vorzugsweise ein basisches Lösungsmittel, welches sich gegenüber den Reaktanden inert verhält; beispielsweise seien genannt Pyridin und Alkylpyridine wie z.B. Lutidin. Besonders bevorzugt ist Pyridin.The organic solvent is preferably a basic solvent which is inert towards the reactants; Examples include pyridine and alkyl pyridines such as e.g. Lutidine. Pyridine is particularly preferred.
Säuren im Rahmen der Erfindung stehen im allgemeinen für Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Trifluor- essigsäure und Trichloressigsäure. Bevorzugt sind Salzsäure und Schwefelsäur ■„Acids in the context of the invention generally represent hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, acetic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, trifluoroacetic acid and trichloroacetic acid. Hydrochloric acid and Schwefelsäur Preference ■ "
Das erfindungsgemäße Verfahren ermöglicht auf elegante Weise und mit gleichzeitig hoher Ausbeute den Zugang zu 2,4-Dimethylcarbolin und 2,4-Dimethylpyrimi- do[l,2-a]indol die wertvolle Zwischenverbindungen zu antiarteriosklerotisch wirksamen Arzneimitteln darstellen. HerstellungsbeispieleThe process according to the invention enables access to 2,4-dimethylcarboline and 2,4-dimethylpyrimido [1,2-a] indole in an elegant manner and with a high yield at the same time, which are valuable intermediates for antiarteriosclerotic drugs. Manufacturing examples
Beispiel 1example 1
2,4-Dimethylcarbolin2,4-dimethyl carboline
Figure imgf000007_0001
Figure imgf000007_0001
Die Reaktion wird unter N2-Atmosphäre durchgeführt.The reaction is carried out under an N 2 atmosphere.
1 kg (7,57 mol) 2-Aminobenzylcyanid wird in einem 26 1- VA-Kessel mit 7 ltr. Pyridin versetzt. Unter Rühren gibt man 45 g (0,85 mol) Natriummethylat zu der1 kg (7.57 mol) of 2-aminobenzyl cyanide is in a 26 1 VA kettle with 7 ltr. Pyridine added. While stirring, 45 g (0.85 mol) of sodium methylate are added to the
Lösung und erwärmt 3 Stunden auf 80°C. Anschließend wird die Reaktionslösung auf ca. 45°C abgekühlt, und es wird 1 Ltr. (975 g, 9,74 mol) Acetylaceton über einen Zeitraum von 20 Minuten zugetropft. Dabei steigt die Temperatur der Reaktionslösung auf ca. 60°C an. Der Ansatz wird über Nacht auf ca. 2°C abgekühlt und mit 18 Ltr. Wasser versetzt. Nach 1,5 Stunden Nachrührzeit bei ca. 2°C wird eine Suspension abgesaugt, das Kristallisat mit 10 Ltr. Wasser in 5 Portionen gewaschen und anschließend im Vakuum bei 40°C mit N2-Beiluft getrocknet.Solution and heated to 80 ° C for 3 hours. The reaction solution is then cooled to about 45 ° C. and 1 liter (975 g, 9.74 mol) of acetylacetone is added dropwise over a period of 20 minutes. The temperature of the reaction solution rises to about 60 ° C. The mixture is cooled to about 2 ° C. overnight and mixed with 18 liters of water. After 1.5 hours of stirring at about 2 ° C., a suspension is suctioned off, the crystals are washed with 10 liters of water in 5 portions and then dried in vacuo at 40 ° C. with N 2 air.
Ausbeute: 1246 g (84 % d.Th.) (rötlicher Feststoff) HPLC: 94,4% (Gehalt gegen externen Standard)Yield: 1246 g (84% of theory) (reddish solid) HPLC: 94.4% (content against external standard)
Schmp.: 227°C (unkorrigiert)Mp: 227 ° C (uncorrected)
C13H12N2 (196,2)C 13 H 12 N 2 (196.2)
'H-NMR (CDC13, 300 MHz): d = 2,78 (s, 3H, -CH3); 2,83 (s, 3H, -CH3); 6,89 (s, 1H, a-H); 7,27 (m, 1H, c-H); 7,45 (t, 1H, d-H); 7,58 (d, 1H, e-H); 8,09 (d, 1H, b-H);'H NMR (CDC1 3 , 300 MHz): d = 2.78 (s, 3H, -CH 3 ); 2.83 (s, 3H, -CH 3); 6.89 (s, 1H, aH); 7.27 (m, 1H, cH); 7.45 (t, 1H, dH); 7.58 (d, 1H, eH); 8.09 (d, 1H, bH);
10,75 (s, 1H, N-H) ppm. Beispiel 210.75 (s, 1H, NH) ppm. Example 2
2,4-Dimethy lpyrimido [ 1 ,2-a] indol2,4-dimethyl pyrimido [1,2-a] indole
Figure imgf000008_0001
Figure imgf000008_0001
In 400 ml Pyridin werden 52,8 g (0,4 mol) Aminobenzylnitril gelöst. Es werden 2,4 g (44,8 mmol) Natriummethylat hinzugegeben und 2,5 h bei 80°C bis zum vollständigen Umsatz gerührt. Es wird auf 10°C gekühlt, unter Kühlung 80 ml konzentrierte Salzsäure zugegeben und 20 Min. bei Raumtemperatur gerührt. Es werden 52 ml (0,5 mol Acetylaceton zugegeben und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Im52.8 g (0.4 mol) of aminobenzyl nitrile are dissolved in 400 ml of pyridine. 2.4 g (44.8 mmol) of sodium methylate are added and the mixture is stirred at 80 ° C. for 2.5 h until conversion is complete. It is cooled to 10 ° C., 80 ml of concentrated hydrochloric acid are added with cooling and the mixture is stirred at room temperature for 20 minutes. 52 ml (0.5 mol acetylacetone are added and the mixture is stirred overnight at room temperature
Vakuum (50 mbar, 50°C) werden 195 ml Pyridin abdestilliert, der Rückstand wird auf 1,5 1 Eiswasser gegeben, 15 Min. gerührt, das ausgefallene Produkt abgesaugt und über Nacht im Vakuum bei 45 °C getrocknet.Vacuum (50 mbar, 50 ° C.), 195 ml of pyridine are distilled off, the residue is poured onto 1.5 l of ice water, stirred for 15 minutes, the precipitated product is filtered off with suction and dried overnight at 45 ° C. in vacuo.
Ausbeute: 72,7 g (92,2 % d.Th.)Yield: 72.7 g (92.2% of theory)
Zur weiteren Reinigung wird 750 ml Isopropanol gelöst, 1 h unter Rückfluß erhitzt und heiß über eine Glassinternutsche abgesaugt. Das Filtrat wird mit 2 1 Wasser versetzt, die ausgefallenen gelben Kristalle werden mit 0,5 1 Wasser gewaschen und im Vakuum bei 45°C getrocknet.For further purification, 750 ml of isopropanol is dissolved, heated under reflux for 1 h and suctioned off hot over a glass internal suction filter. The filtrate is mixed with 2 1 of water, the precipitated yellow crystals are washed with 0.5 1 of water and dried in vacuo at 45 ° C.
Ausbeute: 53,2 g (67,5 % d.Th.) Yield: 53.2 g (67.5% of theory)

Claims

Patentansprüche claims
1. Verfahren zur Herstellung von 2,4-Dimethylcarbolin und 2,4-Dimethylpyri- mido[l,2-a] indol, dadurch gekennzeichnet, daß 2-Aminophenylacetonitril,1. A process for the preparation of 2,4-dimethylcarboline and 2,4-dimethylpyrimido [1,2-a] indole, characterized in that 2-aminophenylacetonitrile,
(A) im Falle der Herstellung von 2,4-Dimethylcarbolin mit Natriummethylat in einem organischen Lösungsmittel über die intermediäre Zwischenstufe des 2-Aminoindols und anschließende Zugabe von Acetylaceton umgesetzt wird,(A) in the case of the production of 2,4-dimethylcarboline with sodium methylate in an organic solvent, via the intermediate intermediate of 2-aminoindole and subsequent addition of acetylacetone,
(B) im Falle der Herstellung von 2,4-Dimethylpyrimido[l,2-a]indol mit Natriummethylat in einem organischen Lösungsmittel über die intermediäre Zwischenstufe des 2-Aminoindols und anschließende Zugabe von Acetylaceton umgesetzt wird, wobei vor Zugabe des Acetyl- acetons eine Menge von mehr als einem Äquivalent einer organischen oder anorganischen Säure zugegeben wird.(B) in the case of the preparation of 2,4-dimethylpyrimido [1,2-a] indole with sodium methylate in an organic solvent via the intermediate intermediate of 2-aminoindole and subsequent addition of acetylacetone, the reaction being carried out before addition of the acetyl acetone an amount of more than one equivalent of an organic or inorganic acid is added.
2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Herstellung von 2,4-Dimethylcarbolin bei einer Temperatur von 40 bis 80°C, vorzugs- weise bei einer Temperatur von 80°C unter Schutzgasatmosphäre erfolgt.2. The method according to claim 1, characterized in that the production of 2,4-dimethylcarboline is carried out at a temperature of 40 to 80 ° C, preferably at a temperature of 80 ° C under a protective gas atmosphere.
3. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Herstellung von 2,4-Dimethylpyrimido[l,2-a]indol bei Raumtemperatur erfolgt.3. The method according to claim 1, characterized in that the preparation of 2,4-dimethylpyrimido [1,2-a] indole is carried out at room temperature.
4. Verfahren gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion bei einem Druck von 0,5 bis 5 bar, vorzugsweise unter Noπnaldruck, durchgeführt wird.4. The method according to one or more of claims 1 to 3, characterized in that the reaction is carried out at a pressure of 0.5 to 5 bar, preferably under normal pressure.
5. Verfahren gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4, dadurch ge- kennzeichnet, daß das organische Lösungsmittel ein basisches Lösungsmittel, welches sich gegenüber den Reaktanden inert verhält, bevorzugt Pyridin ist. Verfahren gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß bei der Bildung des 2-Aminoindols aus 2-Aminophenyl- acetonitril 0,05 bis 0,15 Äquivalente, bevorzugt 0,11 Äquivalente Natriummethylat als Katalysator eingesetzt werden. 5. The method according to one or more of claims 1 to 4, characterized in that the organic solvent is a basic solvent which is inert towards the reactants, preferably pyridine. Process according to one or more of Claims 1 to 5, characterized in that 0.05 to 0.15 equivalents, preferably 0.11 equivalents, of sodium methylate are used as the catalyst in the formation of the 2-aminoindole from 2-aminophenyl acetonitrile.
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