WO1999065863A1 - Verfahren zur herstellung von kombinatorischen aminbibliotheken - Google Patents

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Urs Welz-Biermann
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    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Definitions

  • the present invention relates to the discovery of new lead structures based on combinatorial libraries.
  • the present invention relates to a method for producing combinatorial amine libraries.
  • a prerequisite for the combinatorial synthesis of libraries containing lead structures is the simple accessibility of suitable starting compounds, which either already have a biologically active structural element or form this through combinatorial synthesis, a simple process for the parallel production of as many of the reaction products as possible that are possible in law on the basis of the starting compounds used great variety of structures and in the same yield as possible, in order to create the most complete combinatorial library possible and to check the influence of the To reduce the concentration of the individual compounds, a simple method for isolating the reaction products in a form which allows use in a screening.
  • the lead structures found must be suitable for easy and inexpensive further processing into orally administrable, biologically stable, clinically useful medicinal products.
  • peptides have the disadvantage of low bioavailability, low stability in vivo and very high costs. Although a large number of peptides can be produced, the structural variety is restricted by natural or easily produced amino acid building blocks and the linear structure of the peptides.
  • the object of the invention is therefore to provide a method for producing usable combinatorial libraries which contain non-peptide lead structures with a specific biologically active structural element and which can be used in a screening or a further combinatorial synthesis of active substances, the compounds making possible a structural variety which is distant from that of the peptides.
  • R ⁇ R and R 3 may be the same or different and represent hydrogen or a substituted or unsubstituted alkyl, cycloalkyi, alkenyl, cycloalkenyl, alkynyl or aryi group, -Si (R) 3 , -Sn (R) 3 , -SR, -OR, -NRR ', or the radicals R 1 and R 2 or R 2 and R 3 form a cycloalkyl ring which may optionally contain, in addition to N, at least one further heteroatom, preferably N, 0 or S;
  • radicals R 4 and R 5 identical or different, for a substituted or unsubstituted alkyl, cycloalkyi, alkenyl, cycloalkenyl, alkynyl or aryi group, -Si (R) 3 , -Sn (R) 3 , -SR, - OR, -NRR ', or the radicals R 4 and R 5 form a cycloalkyl ring which may optionally contain, in addition to N, at least one further heteroatom, preferably N, 0 or S.
  • R and R 'in the definition of the radicals R 1 to R 5 can each be the same or different and stand for a substituted or unsubstituted alkyl radical or a substituted or unsubstituted aryl radical,
  • R 1 , R z and R 5 have the meanings given above, with ⁇ components selected from compounds of the general formula (purple) or (Illb),
  • R 4 and R 5 have the meanings given above and in the case of compounds of general formulas (III-b) the radicals R 4 and R 5 are connected by a bond, Z Li or MgX, with
  • Hai Cl, Br or I ⁇ are an integer greater than or equal to 1, ⁇ an integer greater than or equal to 1, where auxiliary is 2 ⁇ 5, in particular> 7, in a solvent in the presence of a titanium, hafnium or Zirconium compound and optionally a cocatalyst.
  • compounds are accessible that have a specific structural feature that has been found to be important for the interaction of the compounds with receptors or enzymes.
  • the compounds namely have an amine functionality, the geminal carbon atom of which carries at least two special substituents.
  • the compounds which are accessible by the process of the present invention and the amino acids or peptides which serve in biological systems to interact with enzymes and receptors.
  • combinatorial libraries obtained are thus useful as a simple and inexpensive source of chemical structural diversity from which new lead structures with desired ligand affinity or enzyme-inhibitory activity can be selected, these lead structures being able to be further optimized using combinatorial or conventional methods.
  • alkyl is preferably C ,. 10 alkyl, more preferred for C, . ⁇ alkyl.
  • Cycloalkyi is preferably C ⁇ cycloalkyl, more preferably C 3 . 7- cycloalkyl.
  • Alkenyl is preferably C 2 . 10 alkenyl, more preferred for C 2 . ⁇ - alkenyl.
  • Cycloalkenyl is preferably C M cycloalkenyl, more preferably C 3 . 7- cycloalkenyl.
  • Alkynyl is preferably C 2 . 10 alkynyl, more preferred for C ⁇ alkynyl.
  • Aryl is preferably phenyl, naphthyl, anthryl or phenanthryi.
  • R 1 , R 2 and R 3 are described below, where halogen is fluorine, chlorine, bromine or iodine:
  • R ⁇ R 2 and R 3 may be the same or different and independently of one another represent a hydrogen atom, a C L ⁇ alkyl group, a C 3 . 7- cycloalkyl group, one with a C 3 . 7- Cycloalkyl- substituted C ⁇ alkyl group, a C 3 . 7- cycloalkenyl group, one with a C 3 . C 1 -C 7 -cycloalkenyl group, a C 2 . ⁇ - alkenyl group, a C 2 . 8 alkynyl group, one with a substituted C ,. 6 alkyl group, one with a C 2 . 6 -Alkenyloxy group substituted C ,.
  • a phenoxy group substituted with a C .6 alkyl group (with the proviso that a such phenoxy group may be substituted with one or more substituents selected from the group consisting of a halogen atom, a trifluoromethyl group, a nitro group, a C 1-4 alkyl group and a C 1 -C.
  • a C1-4 alkyl group substituted by an arylsulfonyl group (with the proviso that such an arylsulfonyl group can be substituted by a or more substituents selected from the group consisting of a halogen atom, a trifluoromethyl group, a nitro group, a C, ⁇ - alkyl group and a C ⁇ alkoxy group), a C, ⁇ - alkyl group substituted with a benzyloxy group (with the proviso that the aryi group of such a benzyloxy group can be substituted with one or more substituents selected from the group consisting of a halogen atom, a trifluoromethyl group, a nitro group, a C,.
  • e- alkyl group and a C, .g-alkoxy group a C substituted with a benzylthio group.
  • 6 -alkyl group (with the proviso that the aryi group of such a benzylthio group may be substituted with one or more substituents selected from the group consisting of a haiogen atom, a trifluoromethyl group, a nitro group, a C,.
  • rings which are present when the radicals R 1 and R 2 or R 2 and R 3 form a cycloalkyl ring which, in addition to N, may optionally contain at least one further heteroatom, preferably N, 0 or S, are as follows: 1-pyrrolidinyl, 1-imidazolinyl, 1-pyrazolinyl, 1-piperidyl, 1-piperazinyi, 4-morpholinyl, 4-thiamorpholinyl.
  • the radicals R 'and R 2 particularly preferably do not represent a hydrogen atom.
  • the radical R 3 is particularly preferably a hydrogen atom or a methyl group which can be substituted by 1 to 3 fluorine atoms.
  • R 4 and R 5 are described below, where halogen is fluorine, chlorine, bromine or iodine:
  • R 4 and R 5 may be the same or different and independently of one another represent a hydrogen atom, a C L ⁇ alkyl group, a C 3 . 7- cycloalkyl group, one with a C 3 . 7- cycloalkyl- group substituted C ⁇ alkyl group, a C 3 . 7 -Cycioalkenyl group, one with a C 3 . 7- Cycloalkenyl group substituted a C 2 . 8 alkenyl group, a C 2 8 alkynyl group, one with a one with a C 2 .
  • 6 - alkyl group and a C ⁇ alkoxy group a C substituted with an arylsulfinyl group.
  • 6 -alkyl group (with the proviso that such an arylsulfinyl group may be substituted with one or more substituents selected from the group consisting of a halogen atom, a trifluoromethyl group, a nitro group, a C, ⁇ - alkyl group and a C ,.
  • a C 1-4 alkyl group substituted by an arylsulfonyl group (with the proviso that such an arylsulfonyl group may be substituted by one or more substituents selected from the group consisting of a halogen atom, a trifluoromethyl group, a nitro group, a C,. 6 - alkyl group and a C ⁇ alkoxy group), a C, substituted with a benzyloxy group.
  • a C-substituted with a benzylsulfonyl group, .6 - alkyl group (with the proviso that the Aryixx of such a benzylsulfonyl group may be substituted with one or more substituents selected from the group consisting of a halogen atom, a trifluoromet hylrios, a nitro group, a C 1- ⁇ - alkyl group and a C ,. 6 -alkoxy group), a substituted with an amino group which is substituted by a C 1-4 alkylsulfonyl group. 6 alkyl group.
  • the amines of the present invention are geminal symmetrically or asymmetrically alkylated amines of the general formula (I) in which the radicals R ⁇ R a and R 3 , identical or different, for hydrogen, alkyl, alkyl substituted one or more times by fluorine, chlorine, bromine or iodine, including perhalogenated alkyl, Cycloalkyi, cycloalkyi, aryl, substituted one or more times by fluorine, chlorine, bromine or iodine, aryl, alkenyl, alkynyl, alkynyl, -Si (R) 3 , -Sn (R) substituted by fluorine, chlorine, bromine or iodine 3 , -SR, -OR, -NRR ', or the radicals R 1 and R 2 or R 2 and R 3 are a cycloalkyl ring which may optionally contain, in addition to N, at least one further heteroatom
  • radicals R 4 and R s the same or different, for alkyl, alkyl which is mono- or polysubstituted by fluorine, chlorine, bromine or iodine, including perhalogenated alkyl, cycloalkyl, mono- or polysubstituted by fluorine, chlorine, bromine or iodine , Aryl, aryl, alkenyl, alkynyl which is mono- to pentasubstituted by fluorine, chlorine, bromine or iodine, or a radical -C (R ") (R ') CH 2 R, where the radical R" is -Si (R ) 3 , -Sn (R) 3 , -SR, - OR.-NRR ', stands,
  • the amines of the present invention are geminally symmetrically alkylated amines of the general formula (I) where R 4 and R 3 therefore have the same meaning and in which
  • H, A, Ar, -Si (R 6 ) 3 , -Sn (R 6 ) 3 , -SR 7 , -OR 7 , -NR ⁇ R 9 or R and R 2 or R 1 and R 3 or R ⁇ and R 9 can be connected to one another and together form a cyclic ring with 3 to 8 C atoms, which optionally contains, in addition to nitrogen, at least one further heteroatom selected from the group -S-, -O- and -N-,
  • R 4 A Ar -Si (R 6 ) 3 , -Sn (R s ) 3 , -SR 7 , -OR 7 , -NR 8 R 9 , wherein R ⁇ and R 9 have the meanings given or R ⁇ and R 9 or two radicals R 4 and R s can be connected to one another and together form a cyclic ring having 3 to 8 C atoms, in which, if appropriate, in addition to a nitrogen atom, at least one hetero atom selected from the group -S-, 0- and -N -, may be included; R s , R 7 , R ⁇ and R 9 independently of one another A or Ar
  • H, A, Ar, -Si (R 6 ) 3 , -Sn (R 6 ) 3 , -SR 7 -OR 7 , -NR ⁇ R 9 or R 'R 2 or R 1 and R 3 or R ⁇ and R 9 can be connected to one another and together form a cyclic ring with 3 to 8 carbon atoms, which optionally contains, in addition to nitrogen, at least one further heteroatom selected from the group -S-, -0- and -N-,
  • R 4 A Ar, -Si (R 6 ) 3 , -Sn (R 6 ) 3 , -SR 7 , -OR 7 , -NR ⁇ - R 9 , wherein R ⁇ and R 9 have the meanings given or R 3 and R 9 are bonded to one another and together form a cyclic ring with 3 to 8 carbon atoms, which optionally contains, in addition to a nitrogen atom, at least one heteroatom selected from the group -S-, -0- and -N-; -C (R 10 ) (R 3 ) CH 2 R 9 , wherein R ⁇ , R 9 and R '° have the meanings given; or wherein two radicals R 4 and R 5 are connected to one another and together form a cyclic ring with 3 to 8 C atoms, which optionally also has, in addition to a nitrogen atom, at least one hetero atom selected from the group -S-, -O- and -N -, with the proviso that
  • R ⁇ , R 7 , R ⁇ and R 9 independently of one another A or Ar
  • Form carbon atoms which may optionally be at least one in addition to a nitrogen atom
  • Heteroatom selected from the group -S-, -0- and -N-,
  • A is a straight-chain or branched alkyl radical with 1 to 10 C atoms, straight-chain or branched alkenyl radical with 2 to 10 C atoms, or straight-chain or branched alkynyl radical with 2-10 C atoms or substituted or unsubstituted cycloalkyl radical with 3 - 8 C atoms, mono- or polyunsaturated cycloalkyl radical with 3 - 8 carbon atoms and
  • Ar is a substituted or unsubstituted aryl radical with 6-20 C atoms.
  • the amines of the present invention are geminally asymmetrically alkylated amines of the general formula (I), where R 4 and R 5 are therefore different and in which R ⁇ R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 and R 9 have the same meanings as described for the amines from the second group of the present invention.
  • the amines of the present invention are geminally asymmetrically alkylated amines of the general formula (I), the radicals
  • R 1 , R 2 and R 3 the same or different, for
  • R 1 and R 2 or R 2 and R 3 forms a cycloalkyl ring which may optionally contain, in addition to N, at least one further heteroatom, preferably N, 0 or S,
  • R and R 'in the definition of the radicals R' to R 5 can each be the same or different and for one
  • R 4 and R 5 may each have a maximum of one hydrogen atom in the ⁇ position.
  • the amines of the present invention are geminally asymmetrically alkylated amines of the general formula (I) where the radicals R 1 , R 2 and R 3 , the same or different, for
  • R 1 and R 2 or R 2 and R 3 is a cycloalkyl ring which may optionally contain, in addition to N, at least one further heteroatom, preferably N, 0 or S, form the radicals
  • R 4 and R s the same or different, for
  • R and R 'in the definition of the radicals R 1 to R s can each be the same or different and for one
  • R 3 particularly preferably denotes hydrogen or a methyl group or the radicals R 1 and R 2 do not represent a hydrogen atom.
  • the present invention also provides amines of the following general formula (I-a)
  • R ⁇ R 2 , R 4 and R 5 have the meanings given above or preferably R 'and R 2 each independently represent ethyl or hexyl or together with the nitrogen atom to which they are attached represent a piperidinyl group; and R 4 and R s each independently or together represent hydrogen, methyl, butyl or hexyl.
  • a combinatorial library in the sense of the present invention contains more than five, preferably at least seven different amines of the general formula (I) or (Ia).
  • the process according to the invention for producing the combinatorial libraries with amines of the general formula (I) and (Ia) is described in detail below.
  • R ⁇ R 2 and R 3 have the meaning given above and R 3 particularly preferably represents hydrogen or a methyl group which can be substituted by 1 to 3 fluorine atoms.
  • R 3 particularly preferably represents hydrogen or a methyl group which can be substituted by 1 to 3 fluorine atoms.
  • Compounds of the formula (II) in which R 3 represents hydrogen or a methyl group, which can be substituted by 1 to 3 fluorine atoms have the advantage that the reaction according to the invention is hardly restrained and, on the other hand, one with regard to hydrolysis with elimination of the Amine functionality, more stable amine is formed.
  • carboxamides of the general formula (II) can be reacted with good yields, in which R 2 and R 3 can independently assume the following meanings:
  • branched or unbranched alkyl having 1 to 10 carbon atoms such as methyl, ethyl, n- or i-propyl, n-, sec- or t-butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl and their suitable isomers , or cycioalkyl with 3 - 8 carbon atoms, such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyciooctyl or corresponding methyl- or ethyl-substituted cycloalkyl groups or mono- or polyunsaturated cycloalkyl groups, such as cyciopentenyl or cyclopentadienyl or branched or unbranched alkenyl with 2 to 10 carbon atoms, such as
  • Aralkenyl or aralkynyl where in each case the aryl, alkenyl and alkynyl group can assume the meanings given, such as. B. in phenylethynyl.
  • radical Z is preferably a radical -MgX with X for Cl or Br or the radical Z is lithium.
  • R 1 or R 2 is -Si (R) 3
  • this -Si (R) 3 group can then simply be hydrolyzed to introduce a hydrogen atom at the corresponding position.
  • R 4 preferably represents an alkyl radical having 1 to 10 carbon atoms, such as methyl, ethyl, n- or i-propyl, n-, sec- or t-butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyi, decyl and the like Suitable isomers, or cycloalkyi with 3 to 8 carbon atoms, such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl or corresponding methyl- or ethyl-substituted cycloalkyl groups or mono- or polyunsaturated cycloalkyl groups, such as cyclopentyl or cyclopentadienyl or
  • alkenyl radicals with 2 to 10 carbon atoms such as allyl, vinyl, isopropenyl, propenyl or
  • branched or unbranched alkynyl radicals having 2 to 10 carbon atoms such as ethinyl, propynyl or, for aryl radicals having 6 to 20 carbon atoms, optionally unsubstituted or mono- or polysubstituted, such as phenyl, naphthyl, anthryl, phenanthryi, monosubstituted or polysubstituted by
  • A can assume the meanings mentioned above and can optionally be simple, multiply or fully halogenated, preferably fluorinated, or for aralkyl radicals having 7 to 20 carbon atoms, such as benzyl, optionally mono- or polysubstituted by substituents selected from the group NO 2 , F, Cl, Br, NH 2 , NHA, A j ,
  • A can have the meanings given above and can optionally be single, multiple or completely halogenated, preferably fluorinated, or for aralkenyl or aralkynyl radicals, the aryl, alkenyl and alkynyl groups in each case given meanings can assume such.
  • B in phenyiethinyl.
  • R 4 and R 5 in the general formula (III-a) is - Si (R 6) 3, -Sn (R 6) 3l -SR 7, -OR 7, -NR 3 R 9, wherein R 6 , R 7 , R 8 and R 9 independently of one another have the meanings given above, or R 3 and R 9 can be linked to one another and together form a cyclic ring having 3 to 8 C atoms, optionally including at least one in addition to a nitrogen atom Heteroatom selected from the group -S-, -O- and -N- may be included; or two R 4 radicals in the general formula (III-b) can represent an alkyl having 2-7 C atoms, so that the reaction according to the invention results in a compound of the general formula (I) in which two R 4 radicals are one Form a cyclic ring with 3 to 8 carbon atoms.
  • R 4 particularly preferably takes the meaning of an alkyl radical, such as. B. methyl, ethyl, n- or i-propyl, n-, sec- or t-butyl, pentyl, hexyl, or a cycloalkyl radical, such as. B. cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, or an aryl radical, such as. B. phenyl, or an aralkyl radical, such as. B. Benzyl.
  • an alkyl radical such as. B. methyl, ethyl, n- or i-propyl, n-, sec- or t-butyl, pentyl, hexyl, or a cycloalkyl radical, such as. B. cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, or an aryl radical
  • the compounds of the general formula (III-a) should be present in amounts of 1.6 to 2.4, preferably 1.8 to 2.2 equivalents, based on the compounds of the general formula (II) Use of a compound of the general formula (III-b) in each case half of the equivalents.
  • the compounds of general forms I (III-a) and (III-b) are used in an amount of 0.7 to 1.2, preferably 0.9 to 1.1 equivalents, based on the amount of component used with compounds of the general formula (II).
  • the amount of magnesium is preferably 2 to 4, preferably 2.8 to 3.2 equivalents, based on the compound of the general formula (III-a ') and the amount of the compounds of the general formula (III-a ) 1.8 to 2.8 equivalents, preferably 2.2 to 2.6 equivalents, based on the compound of the general formula (II), the corresponding amount of equivalents being used when both compounds (III-b ') are used .
  • the titanium, hafnium or zirconium compound used according to the invention is preferably a compound of the general formula (IV-a) or (IV-b)
  • R 5 has the meaning given above, n is an integer from 1 to 3 for (IV-a) or 1 to 4 for (IV-b),
  • R 1 identically or differently, mean an alkyl radical having 1 to 10 C atoms or an aryl radical having 6 to 20 C atoms.
  • Organotitanium compounds in which R '"is isopropyl are preferably used.
  • Ti (OiPr) 4 is particularly preferably used as the organotitanium compound, iPr being one Corresponds to isopropyl.
  • reaction is carried out in the presence of an organotitanium compound as catalyst, it is preferably used in an amount of 0.5 to 5 mol%, preferably 1 to 3.5 mol%, based on the compounds of the general formulas (III-a) and (lll-b) used.
  • the amine compounds of the general formula (I) are preferably not only in the presence of a titanium, hafnium or zirconium compound, but can also in the presence of a compound of one of the general formulas (V), (VI) or (VII)
  • radicals R v identical or different, represent an alkyl or aryl radical and Z represents F, Cl, Br, I, preferably Cl,
  • m is an integer from 1 to 4 and represents the oxidation state of the metal;
  • i Pr stands for isopropyl,
  • A stands for Al, Ca, Na, K, Si or Mg, preferably Mg or Na, produced as a cocatalyst.
  • Alkylsilyl halides are suitable as co-catalysts in this reaction.
  • these are the alkylsilyl halides of the general formula (V) or of the general formula (VI) described above.
  • Alkyisilane halides are preferably used, in which R is alkyl having 1 to 6 carbon atoms. Those in which R is alkyl with 1 to 3 C atoms and X is chlorine are particularly preferred.
  • a cocatalyst is added to the reaction mixture, it should be used in amounts of 0.7 to 1.2, preferably 0.9 to 1.1 equivalents, based on the compound of the general formula (II).
  • the process for the preparation of substituted amino compounds of the general formula (I) is preferably carried out at room temperature, ie at 20 to 25 ° C., under an inert gas atmosphere. If no cocatalyst is used in the reaction, can also Temperatures up to 80 ⁇ C, preferably 65 ° C, are set as the reaction temperature. As can be shown on the basis of examples, a complete conversion of the carboxamide has already taken place after one hour under favorable conditions.
  • reaction is carried out in a suitable solvent for the compounds of the general formula (II), (III-a), (III-b), (IV-a) or (IV-b), preferably in a suitable organic solvent, such as B. an aliphatic or aromatic hydrocarbon or ether, preferably toluene, tetrahydrofuran, n-hexane, cyclohexane, benzene or diethyl ether.
  • suitable organic solvent such as B. an aliphatic or aromatic hydrocarbon or ether, preferably toluene, tetrahydrofuran, n-hexane, cyclohexane, benzene or diethyl ether.
  • a solution of the compound of the general formula (II) and (IV-a) and the cocatalyst are very particularly preferably introduced and the compounds of the general formula (III) are metered in slowly. It is advantageous if the addition of the Grignard or lithium compounds is present as a solution in the solvents mentioned and is preferably added to the reaction mixture by dropwise addition. It is also advantageous to stir the reaction mixture during the entire reaction.
  • symmetrically or asymmetrically substituted amino compounds of the general formula (I) can be prepared with sufficient yields within appropriate reaction times, enamine formation with ⁇ -elimination or the cyclization reaction with ⁇ -hydride elimination being largely avoided.
  • the process can also be carried out specifically by:
  • Catalyst selected from the group consisting of titanium dioxide, hafnium dioxide and zirconium dioxide, based on the carboxamide, at room temperature under an inert gas atmosphere in a solvent, selected from the group consisting of toluene, THF, n-hexane, benzene and diethyl ether,
  • Dried commercially available metal oxide selected from the group consisting of titanium dioxide, hafnium dioxide and zirconium dioxide, can be used as a catalyst to carry out the process.
  • Puiver-shaped titanium (IV) oxide (Ti0 2 ) is preferably used. In the simplest case, this can be a technical quality. In order to be able to ensure simple separation after the reaction has taken place, it is advantageous to choose a quality which is not too finely divided.
  • the metal oxide preferably titanium dioxide, which has been predried by heating, is used as a suspension in a suitable, likewise predried organic solvent.
  • suitable solvents are e.g. B. aliphatic or aromatic hydrocarbons or ethers.
  • Solvents selected from the group consisting of toluene, tetrahydrofuran, n-hexane, cyclohexane, benzene and diethyl ether are preferably used, which are dried before the reaction by methods known to those skilled in the art. Drying can be done using magnesium sulfate, calcium chloride, sodium, KOH or other methods.
  • titanium (IV) oxide (Ti0 2 ) as a suspension in a suitable, dried solvent, selected from the group consisting of toluene, tetrahydrofuran (THF), hexanes, Benzene and diethyl ether in an amount of 1 to 15 mol%, preferably 3-13 mol%, based on the amount of the reacting amide, presented.
  • a suitable, dried solvent selected from the group consisting of toluene, tetrahydrofuran (THF), hexanes, Benzene and diethyl ether in an amount of 1 to 15 mol%, preferably 3-13 mol%, based on the amount of the reacting amide, presented.
  • the suspension is adjusted to a temperature of 15 to 30 ⁇ C, preferably to about 20 ° C.
  • the starting material either as such in liquid form or dissolved in a solvent, selected from the group consisting of tetrahydrofuran, toluene, tetrahydrofuran (THF), hexanes, benzene and diethyl ether, is slowly added dropwise with stirring.
  • a solvent selected from the group consisting of tetrahydrofuran, toluene, tetrahydrofuran (THF), hexanes, benzene and diethyl ether
  • An amount of cocatalyst corresponding to the amount of starting material to be reacted, likewise taken up in a dried solvent, is added dropwise.
  • the reaction mixture obtained is stirred for a short time, ie for a few minutes, while maintaining the temperature.
  • a mixture consisting of equal amounts of two different Grignard reagents is then added to the reaction mixture obtained so slowly that the temperature of the reaction mixture does not rise above 50 ° C.
  • the Grignard reagents are added in excess.
  • the Grignard reagents are preferably used in an amount of at least 1.05 mol to 1.5 mol per 1 mol of starting material.
  • the Grignard reagents are used in an amount of 1.1 to 1.3 mol, based on 1 mol of starting material.
  • a preferred embodiment of the method is that the titanium (IV) oxide used as catalyst in an amount of 1-15, preferably 1.5 to 14, in particular 2 to 10, and very particularly preferably 3-6 mol%, based on , preferably to 15 30 ° C - - 25 ⁇ C, more preferably to a temperature of about 20 ° C, which is set to a temperature of 10 is presented to one mole of the amide used as starting material in the form of a suspension.
  • the starting material is slowly added dropwise either as such in liquid form or dissolved in a solvent selected from the group consisting of toluene, tetrahydrofuran, n-hexane, cyclohexane, benzene and diethyl ether with stirring. Then an amount of cocatalyst corresponding to the amount of starting material to be reacted, if necessary also taken up in one Solvent added dropwise. The reaction mixture obtained is stirred for a short time, ie for a few minutes, at a constant temperature.
  • nucleophilic reagent of the general formula (III-a) or (III-b), in particular a Grignard reagent is slowly added in excess to the reaction mixture thus obtained that a substitution of the geminal carbonyl carbon atom by two identical substituents, that is, a symmetrical substitution of the geminal carbonyl carbon atom can take place.
  • a nucleophilic reagent according to the invention produced according to methods well known to the person skilled in the art, should take place so slowly that the temperature of the reaction mixture does not exceed 50 ° C. It is advantageous if the nucleophilic reagent, ie the Grignard reagent or the lithium compound, is added with thorough mixing, preferably with intensive stirring.
  • the nucleophilic reagent used preferably a Grignard reagent
  • the nucleophilic reagent used is added in an amount of 2.1 to 3 moles per mole of reactant reactant.
  • the Grignard reagent is preferably added in an amount of 2.2 to 2.6 mol based on 1 mol of starting material. If a nucleophilic reagent or Grignard reagent of the general formula (IIIb) is used for the reaction, it is added to the reaction solution in an equimolar amount based on the starting material used, corresponding to twice the number of reactive groups.
  • the reaction mixture is stirred for a while at a constant temperature until the reaction is complete.
  • the Grignard reagent is prepared in situ by reacting magnesium with a compound of the general formula (III-a ') or (III-b'), in which R 4 and X have the meanings given above .
  • the amount of magnesium is preferably 2 to 5 times the molar amount, preferably 2.8 to 3.2 times the molar amount, based on the compounds of the general formula (II) used as starting material and the amount of the compound of the general formula (III-a ') or (III-b') 2 to 3.8 times the molar amount, preferably 2.2 to 2.6 times the molar amount, based on the compound of the general formula (II).
  • the Grignard reagents can also be replaced by the corresponding lithium compounds.
  • the corresponding lithium compounds like the Grignard compounds, can be prepared by methods generally known to the person skilled in the art and can be reacted in the same manner as described above. After the reaction, the symmetrically or asymmetrically substituted amino compounds can be purified and isolated in the usual way.
  • the products can be used as salts with the help of hydrochloric acid solutions such.
  • hydrochloric acid solutions such.
  • reaction product by removing the organic solvent with the aid of a vacuum and separating the remaining residue by column chromatography to isolate the reaction product.
  • the compounds of the general formula (I-a) can be prepared by using no cocatalyst in the process described above.
  • the symmetrically or asymmetrically substituted amino compounds can be purified and isolated in a conventional manner, such as. B. described above.
  • the amines of the general formula (I) can be used as pure substances or several different ones can be used as a combinatorial library in a combinatorial synthesis in which the amines are reacted with one or more reactants to create modified amines of the general formula (I).
  • the structural element of the geminal substitution of the amines is preferably obtained.
  • modified amines of the general formula (I) it is advantageously possible to use those amines which have already been found to be effective in a biological screening process.
  • amines of the general formula (I) with biological activity in the creation of modified amines, it is possible to achieve an improved activity by combinatorial synthesis.
  • They can be produced by a process that can be carried out catalytically.
  • the products can be cleaned using one of the following methods:
  • the organic phase is extracted twice with 40 ml of a 0.5 M HCl solution. This extract is adjusted to pH> 10 with 2 M NaOH solution and extracted again with three times 30 ml of dried diethyl ether. The combined organic phases are dried over potassium carbonate and the solvent is removed under vacuum.

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Abstract

Verfahren zur Herstellung einer kombinatorischen Bibliothek, umfassend Amine der allgemeinen Formel (I), wobei das Verfahren eine Umsetzung von α Komponenten, ausgewählt aus Verbindungen der allgemeinen Formel (II), wobei R?3, R4 und R5¿ die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit β Komponenten, ausgewählt aus Verbindungen der allgemeinen Formel (IIIa): Z-R4 bzw. Z-R5 oder (IIIb): Z-R4-R5-Z, wobei R?4 und R5¿ die oben gegebenen Bedeutungen haben und im Fall von Verbindungen der allgemeinen Formeln (IIIb) die Reste R?4 und R5¿ durch eine Bindung verbunden sind, Z Li oder MgX, mit X Hal und Hal Cl, Br oder I, α eine ganze Zahl größer oder gleich 1, β eine ganze Zahl größer oder gleich 1, bedeuten, wobei αβ2≥5 beträgt, in einem Lösungsmittel in Gegenwart einer Titan-, Hafnium-, oder Zirkoniumverbindung und gegebenenfalls eines Cokatalysators, umfasst.

Description

VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG VON KOMBINATORISCHEN AMINBIBUOTHEKEN
Die vorliegende Erfindung betrifft das Auffinden neuer Leitstrukturen, ausgehend von kombinatorischen Bibliotheken. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von kombinatorischen Aminbibiiotheken.
Leitstrukturen, die keine Peptide sind und eine Affinität für einen Rezeptor oder ein Enzym aufweisen, werden herkömmlicherweise durch das Massenscreening einer Vielzahl von Verbindungen gefunden. Naturstoffgemische oder Sammlungen synthetisch hergestellter Reinstoffe dienen dabei traditionell als Quelle chemischer Strukturvielfalt. Die Verwendung von Naturstoffgemischen wird jedoch unter ethischen und praktischen Gesichtspunkten immer problematischer, weil die Organismen aus denen die Naturstoffgemische stammen, oft vom Aussterben bedroht sind und die Suche nach neuen Leitstrukturen das Überleben der entsprechenden Arten bedrohen würde. Andererseits sind die chemischen Stoffsammlungen, die von pharmazeutischen Firmen angelegt werden, hinsichtlich der Strukturvieifalt und des Umfangs begrenzt. Überdies enthalten diese Sammlungen regelmäßig nur eine Auswahl aus der möglichen Strukturvieifalt, weil die einzelnen Stoffe ursprünglich im Hinblick auf eine spezielle biologische Aktivität hergestellt wurden. Schliesslich sind solche Stoffsammlungen nur für einen begrenzten Personenkreis zugänglich.
Es ist bekannt durch kombinatorische Synthese, ausgehend von mehreren verschiedenen Ausgangsverbindungeπ, Stoffbibliotheken herzustellen, die ein Gemisch aus verschiedenen Reaktionsprodukten enthalten. Einerseits ist es dann durch geeignetes Screening der Bibliothek möglich, neue biologisch aktive Leitstrukturen zu identifizieren, die dann anschließend gezielt hergestellt und gegebenenfalls optimiert werden können. Andererseits kann die kombinatorische Bibliothek aber auch wieder in einer weiteren kombinatorischen Synthese eingesetzt werden. Durch Kombination dieser beiden Möglichkeiten können neue Leitstrukturen gefunden werden.
Voraussetzung für die kombinatorische Synthese von Leitstrukturen enthaltende Stoffbibliotheken ist die einfache Zugäπglichkeit von geeigneten Ausgangsverbindungen, die entweder bereits ein biologisch aktives Strukturelement aufweisen oder dieses durch die kombinatorische Synthese bilden, ein einfaches Verfahren zur parallelen Herstellung möglichst vieler der aufgrund der eingesetzten Ausgangsverbindungen denkgesetzlich möglichen Reaktionsprodukte in großer Strukturvielfalt und in jeweils möglichst gleicher Ausbeute, um eine möglichst vollständige kombinatorische Bibliothek zu schaffen und um beim Screening den Einfluss der Konzentration der einzelnen Verbindungen zu vermindern, eine einfache Methode zur Isolierung der Reaktionsprodukte in einer Form, die einen Einsatz in einem Screening erlaubt.
Ferner müssen die gefundenen Leitstrukturen geeignet sein einfach und kostengünstig in oral verabreichbare, biologisch stabile, klinisch brauchbare Arzneimittel weiterverarbeitet zu werden.
Aus dem Stand der Technik ist die Herstellung von kombinatorischen Peptidbibliotheken bekannt. Peptide haben jedoch den Nachteil einer geringen biologischen Verfügbarkeit, einer geringen Stabilität in vivo und sehr hoher Kosten. Obwohl eine grosse Anzahl von Peptiden herstellbar ist, wird die Strukturvieifalt durch natürliche bzw. einfach herstellbare Aminosäure-Bausteine und den linearen Aufbau der Peptide beschränkt.
Aus dem Stand der Technik ist die Herstellung von Stoffbibliothekeπ mit Verbindungen aus kleinen Molekülen bekannt, wobei die Ausgangsverbindungen zur Synthese auf einem Feststoff geträgert werden müssen. So offenbart die US-A 5,786,448 kombinatorische Bibliotheken aus zyklischen Harnstoff- oder Thioharnstoffverbmdungen. Diese Verbindungen leiten sich jedoch von Peptidstrukturen ab, so dass sich die mögliche Strukturvielfalt nicht weit von derjenigen der Peptide entfernen kann.
Aufgabe der Erfindung ist es daher ein Verfahren bereitzustellen zur Herstellung brauchbarer kombinatorischer Bibliotheken, die nicnt-peptidische Leitstrukturen mit einem spezieilen biologisch aktiven Strukturelement enthalten, und die in einem Screening oder einer weiteren kombinatorischen Synthese von Wirkstoffen eingesetzt werden können, wobei die Verbindungen eine Strukturvieifalt ermöglichen, die entfernt von derjenigen der Peptide liegt.
Diese Aufgabe wird gelöst durch ein Verfahren zur Herstellung einer kombinatorischen Bibliothek, umfassend Amine der aligemeinen Formel (I)
Figure imgf000004_0001
wobei R\ R und R3 gleich oder verschieden sein können und für Wasserstoff oder eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Cycloalkyi-, Alkenyl-, Cycloalkenyl, Alkinyl oder Aryigruppe, -Si(R)3, -Sn(R)3, -SR, -OR, -NRR', stehen oder die Reste R1 und R2 bzw. R2 und R3 einen Cycloalkylring, der ggf. neben N noch wenigstens ein weiteres Heteroatom, vorzugsweise N, 0 oder S enthalten kann, bilden;
die Reste R4 und R5, gleich oder verschieden, für eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Cycloalkyi-, Alkenyl-, Cycloalkenyl, Alkinyl oder Aryigruppe, -Si(R)3, -Sn(R)3, -SR, -OR, -NRR', stehen oder die Reste R4 und R5 einen Cycloalkylring, der ggf. neben N noch wenigstens ein weiteres Heteroatom, vorzugsweise N, 0 oder S enthalten kann, biiden.
wobei R und R' in der Definition der Reste R1 bis R5 jeweiis gleich oder verschieden sein können und für einen substituierten oder unsubstituierten Alkylrest oder einen substituierten oder unsubstituierten Arylrest stehen,
umfassend eine Umsetzung von α Komponenten, ausgewählt aus Verbindungen der allgemeinen Forme! (II)
Figure imgf000005_0001
wobei R1, Rz und R5 die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit ß Komponenten, ausgewählt aus Verbindungen der allgemeinen Formel (lila) oder (Illb),
Z-R4 bzw. Z-Rs (lll-a)
Z-R4-R5-Z (lll-b)
wobei
R4 und R5 die oben gegebenen Bedeutungen haben und im Fall von Verbindungen der allgemeinen Formeln (lll-b) die Reste R4 und R5 durch eine Bindung verbunden sind, Z Li oder MgX, mit
X Hai und
Hai Cl, Br oder I α eine ganze Zahl größer oder gleich 1 , ß eine ganze Zahl größer oder gleich 1 , bedeuten, wobei aß2 ≥ 5, insbesondere > 7 beträgt, in einem Lösungsmittel in Gegenwart einer Titan-, Hafnium-, oder Zirkoniumverbindung und gegebenenfalls eines Cokatalysators.
Aufgrund der speziellen Verknüpfung, die durch das Verfahren der vorliegenden Erfindung erfolgt, werden Verbindungen zugänglich, die ein spezielles Strukturmerkmal aufweisen, für das gefunden wurde, dass es für die Wechselwirkung der Verbindungen mit Rezeptoren oder Enzymen von Bedeutung ist. Die Verbindungen weisen nämlich eine Aminfunktionalität auf, deren geminales Kohlenstoffatom mindestens zwei spezielle Substituenten trägt.
Einerseits entsteht dadurch eine Verzweigung, die beispielsweise auch bei den natürlichen Aminosäuren angetroffen wird. Insofern besteht eine strukturelle Gemeinsamkeit zwischen den Verbindungen, die durch das Verfahren der vorliegenden Erfindung zugänglich sind, und den Aminosäuren, bzw. Peptiden, die in biologischen Systemen zur Wechselwirkung mit Enzymen und Rezeptoren dienen.
Andererseits sind an der gemiπalen Verzweigung der Amine, die durch das Verfahren der vorliegenden Erfindung zugänglich sind, keine polaren Carbonylfunktionen beteiligt, wie dies beispielsweise bei den Aminosäuren der Fall ist. Im Gegenteil, die erfindungsgemäß zugänglichen Verbindungen weisen in den entsprechenden Postionen einfache unpolare, hydrophobe Gruppen auf. Insofern besteht bezüglich der elektronischen Verhältnisse ein fundamentaler Unterschied zwischen den erfindungsgemäß zugänglichen Verbindungen und natürlich vorkommenden Aminosäuren bzw. Peptiden.
Zur Bedeutung des den erfindungsgemäß zugänglichen Verbindungen gemeinsamen Strukturmerkmals und der dadurch bedingten strukturellen und elektronischen Verhältnisse für die Wechselwirkung mit Enzymen und Rezeptoren sei auf die bekannten Wirkstoffe Cyclizin (1- Diphenylmethyl-4-methyipiperazin), Prolintan (l -Benzyl-butyl)pyrrolidiπ) oder Methamphetamin hingewiesen. Durch das Verfahren der vorliegenden Erfindung lassen sich einfach, kostengünstig und effizient, ausgehend von einfachen Ausgangsverbindungen, eine Vielfalt von geminal substituierten Aminen gleichzeitig herstellen, wobei im günstigsten Fall alle denkgesetzlich möglichen Reaktionsprodukte gebildet werden. Die Erfindung bietet daher erstmals die Möglichkeit, unter Beibehaltung eines für Aminosäuren typischen Strukturmerkmals, bei fundamental unterschiedlichen elektronischen Verhältnissen, Verbindungen in grosser Strukturvielfalt systematisch herzustellen.
Die erhaltenen kombinatorischen Bibliotheken sind somit brauchbar ais einfach und billig herstellbare Quelle chemischer Strukturvielfalt aus der neue Leitstrukturen mit gewünschter Ligandenaffinität oder Enzym-inhibitorischer Aktivität ausgewählt werden können, wobei diese Leitstrukturen mit kombinatorischen oder herkömmlichen Methoden weiter optimiert werden können.
In dieser Beschreibung steht Alkyl vorzugsweise für C,.10-Alkyl, noch bevorzugter für C,.β-Alkyl. Cycloalkyi steht vorzugsweise für C^-Cycloalkyl, noch bevorzugter für C3.7-Cycloalkyl. Alkenyl steht vorzugsweise für C2.10-Alkenyl, noch bevorzugter für C2.β-Alkenyl. Cycloalkenyl steht vorzugsweise für CM-Cycloalkenyl, noch bevorzugter für C3.7-Cycloalkenyl. Alkinyl steht vorzugsweise für C2.10-Alkinyl, noch bevorzugter für C^-Alkinyl. Aryl steht vorzugsweise für Phenyl, Naphtyl, Anthryl oder Phenanthryi.
Bevorzugte Beispiele für R1, R2 und R3 werden im folgenden beschrieben, wobei Halogen für Fluor, Chlor, Brom bzw. lod steht:
R\ R2 und R3 können gleich oder verschieden sein und unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom, eine CLβ-Alkylgruppe, eine C3.7-Cycloalkylgruppe, eine mit einer C3.7-Cycloalkyl- gruppe substituierte C^-Alkylgruppe, eine C3.7-Cycloalkenylgruppe, eine mit einer C3.7-Cycloalke- nylgruppe substituierte C^-Alkylgruppe, eine C2.β-Alkenylgruppe, eine C2.8-Alkinylgruppe, eine mit einer
Figure imgf000007_0001
substituierte C,.6-Alkylgruppe, eine mit einer C2.6-Alkenyloxygruppe substituierte C,.6-Alkylgruppe, eine mit einer C2.6-Alkinyloxygruppe substituierte C^-Alkylgruppe, eine mit einer Mono-, Di- oder Polyhalogen-CLβ-alkoxygruppe substituierte CLg-Alkylgruppe, eine mit einer Mono-, Di- oder Polyhalogen-C2.β-alkenyloxygruppe substituierte CLg-Alkylgruppe, eine mit einer Mono-, Di- und Polyhalogen-C2.6-Alkinyloxygruppe substituierte C,.6-Alkylgruppe, eine mit einer C^-Alkylthiogruppe substituierte CLg-Alkylgruppe, eine mit einer C 6- Alkylsulfinylgruppe substituierte C^-Alkylgruppe, eine mit einer C,.6- Alkylsulfonylgruppe substituierte C,.β- Alkylgruppe, eine Mono-, Dioder Polyhalogen-C,.β-Alkylgruppe, eine Mono-, Di- oder Polyhalogen-C2.8- Alkenylgruppe, eine Mono-, Di- oder Polyhalogen-C2.8- Alkinylgruppe, eine mit einer Cyanogruppe substituierte CLs-Alkylgruppe, eine mit einer Cyanogruppe substituierte C2.6-Alkenyigruppe, eine mit einer Cyanogruppe substituierte C^-Alkinylgruppe, eine mit einer Nitrogruppe substituierte C,.6- Alkylgruppe, eine mit einer Nitrogruppe substituierte C2.6-Alkenylgruppe, eine mit einer Nitrogruppe substituierte C^-Alkinyl- gruppe, eine mit einer CLg-Alkylaminogruppe substituierte C^-Alkylgruppe, eine mit einer C1-β- Alkoxyaminogruppe substituierte C^-Alkylgruppe, eine mit einer Di(C,.3- alkyl)aminogruppe substituierte C^-Alkylgruppe, eine mit einer N-(C,.3- alkyl)-N- (C1.3.-alkoxy)aminogruppe substituierte C^-Alkylgruppe, eine mit einer N-(C,^-Alkylsulfonyl)-N-(C1^-alkyi)aminogruppe substituierte C^-Alkylgruppe, eine mit einer N^C^-Alkylsulfony -N^C,.,;- alkoxy)aminogruppe substituierte C,^- Alkylgruppe, eine mit einer Tri-C,.6-Alkylsilylgruppe substituieπe C,.6-Alkylgruppe, eine mit einer Triarylsilylgruppe substituierte C^-Alkyigruppe, eine Aryigruppe (mit der Maßgabe, dass eine solche Aryigruppe substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Haiogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einer Nitrogruppe, einer C,^- Alkylgruppe und einer C,.6-Alkoxygruppe), eine mit einer Aryigruppe substituierte C^-Alkylgruppe (mit der Maßgabe, dass eine solche Aryigruppe substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einer Nitrogruppe. einer C..s- Alkylgruppe und einer C,.β-Alkoxygruppe), eine mit einer Aryigruppe substituierte C, ,-Alkenylgruppe (mit der Maßgabe, dass eine solche Aryigruppe substituierte sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einer Nitrogruppe, einer C1-β- Alkylgruppe und einer C,.6-Alkoxygruppe), eine mit einer Aryigruppe substituierte C2^-Alkinylgruppe (mit der Maßgabe, dass eine solche Aryigruppe substituiert werden kann mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einer Nitrogrupoe, einer C..6- Alkylgruppe und einer C..6- Alkoxygruppe), eine mit einer Phenoxygruppe substituierte C..6-Alkylgruppe (mit der Maßgabe, dass eine solche Phenoxygruppe substituiert sein kann mit einer oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einer Nitrogruppe, einer C^-Alkylgruppe und einer C,.6-Alkoxygruppe), eine mit einer Arylthiogruppe substituierte C,^- Alkyigruppe (mit der Maßgabe, dass eine solche Arylthiogruppe substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Haiogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einer Nitrogruppe, einer C 6- Alkylgruppe und einer CLg-Alkoxygruppe), eine mit einer Arylsulfinyigruppe substituierte C,.6- Alkylgruppe (mit der Maßgabe, dass eine solche Arylsuifinylgruppe substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einer Nitrogruppe, einer C,.6- Alkylgruppe und einer C^-Alkoxygrupp), eine mit einer Arylsulfonylgruppe substituierte C,^- Alkylgruppe (mit der Maßgabe, dass eine solche Arylsulfonylgruppe substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einer Nitrogruppe, einer C,^- Alkylgruppe und einer C^-Alkoxygruppe), eine mit einer Benzyloxygruppe substituierte C,^- Alkylgruppe (mit der Maßgabe, dass die Aryigruppe einer solchen Benzyloxygruppe substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einer Nitrogruppe, einer C,.e-Alkylgruppe und einer C,.g-Alkoxygruppe), eine mit einer Benzylthiogruppe substituierte C,.6- Alkylgruppe (mit der Maßgabe, dass die Aryigruppe einer solchen Benzylthiogruppe substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Haiogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einer Nitrogruppe, einer C,.6- Alkylgruppe und einer
Figure imgf000009_0001
, eine mit einer Benzyisulfinyigruppe substituierte
Figure imgf000009_0002
(mit der Maßgabe, dass die Aryigruppe einer solchen Benzyisulfinyigruppe substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einer Nitrogruppe, einer C,.6-Alkylgruppe und einer C,.s-Alkoxygruppe) , eine mit einer Benzylsulfonylgruppe substituierte C,.6- Alkylgruppe (mit der Maßgabe, dass die Aryigruppe einer solchen Benzylsulfonylgruppe substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einer Nitrogruppe, einer C,.,.- Alkylgruppe und einer CLg-Alkoxygruppe), eine mit einer Aminogruppe, die mit einer C,.4-Alkylsulfonylgruppe substituiert ist, substituierte C^-Alkylgruppe, stehen.
Beispiele für Ringe, die vorliegen, wenn die Reste R1 und R2 bzw. R2 und R3 einen Cycloalkylring, der ggf. neben N noch wenigstens ein weiteres Heteroatom, vorzugsweise N, 0 oder S enthalten kann, bilden sind wie folgt: 1-Pyrrolidinyl, 1 -lmidazolinyl, 1-Pyrazolinyl, 1-Piperidyl, 1 -Piperazinyi, 4- Morpholinyl, 4-Thiamorpholinyl.
Besonders bevorzugt stehen die Reste R' und R2 nicht für ein Wasserstoffatom.
Besonders bevorzugt ist der Rest R3 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, die mit 1 bis 3 Fluoratomen substituiert sein kann.
Beispiele für R4 und R5 werden im folgenden beschrieben, wobei Halogen für Fluor, Chlor, Brom bzw. lod steht:
R4 und R5 können gleich oder verschieden sein und unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom, eine CLβ-Alkylgruppe, eine C3.7-Cycloalkylgruppe, eine mit einer C3.7-Cycloalkyl- gruppe substituierte C^-Alkylgruppe, eine C3.7-Cycioalkenylgruppe, eine mit einer C3.7-Cycloalkenyl- gruppe substituierte
Figure imgf000010_0001
eine C2.8-Alkenylgruppe, eine C2 8-Alkinyigruppe, eine mit einer
Figure imgf000010_0002
eine mit einer C2.6-Alkenyloxygruppe substituierte C-i-β-Alkylgruppe, eine mit einer
Figure imgf000010_0003
eine mit einer Mono-, Di- oder Polyhalogen-C^-alkoxygruppe substituierte C,.6-Alkylgruppe, eine mit einer Mono-, Dioder Polyhalogen-C2.β-alkenyloxygruppe substituierte
Figure imgf000010_0004
eine mit einer Mono-, Di- und Polyhalogen-C2^-Alkinyloxygruppe substituierte C^-Alkylgruppe, eine mit einer C^-Alkylthiogruppe substituierte
Figure imgf000010_0005
eine mit einer C,^- Alkylsulfonylgruppe substituierte C,.6- Alkylgruppe, eine Mono-, Di- oder Polyhaiogen- C^-Alkylgruppe, eine Mono-, Di- oder Polyhalogen-C2.β- Alkenylgruppe, eine Mono-, Di- oder Polyhalogen-C2.8- Alkinylgruppe, eine mit einer Cyanogruppe substituierte C,^-Aikylgruppe, eine mit einer Cyanogruppe substituierte CM-Alkenylgruppe, eine mit einer Cyanogruppe substituierte Cj.g-Alkinylgruppe, eine mit einer Nitrogruppe substituierte C,.β- Alkylgruppe, eine mit einer Nitrogruppe substituierte C2.6-Alkenylgruppe, eine mit einer Nitrogruppe substituierte C2^-Alkinyl- gruppe, eine mit einer C,.6-Alkylaminogruppe substituierte C,.6-Alkylgruppe, eine mit einer C^- Alkoxyaminogruppe substituierte
Figure imgf000010_0006
eine mit einer Di(C,.3- alkyl)aminogruppe substituierte C..6-Alkylgruppe, eine mit einer N-(C,.3- alkyl)-N- (C,.3.-alkoxy)aminogruppe substituierte C,^-Alkylgruppe, eine mit einer N-(C,.6-Alkylsulfonyl)-N-(C1.β-alkyl)aminogruppe substituierte C^-Alkylgruppe, eine mit einer N-(C,.6-Alkyisulfonyl)-N-(C,.6- alkoxy)aminogruppe substituierte C^-Alkylgruppe, eine mit einer Tri-C,.6-Alkylsiiylgruppe substituierte C,.6-Alkylgruppe, eine mit einer Triarylsilylgruppe substituierte C,.6-Alkylgruppe, eine Aryigruppe (mit der Maßgabe, dass eine solche Aryigruppe substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einer Nitrogruppe, einer
Figure imgf000010_0007
gruppe (mit der Maßgabe, dass eine solche Aryigruppe substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einer Nitrogruppe, einer C^- Alkylgruppe und einer C^-Alkoxygruppe), eine mit einer Aryigruppe substituierte C2.7-Alkenylgruppe (mit der Maßgabe, dass eine solche Aryigruppe substituierte sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einer Nitrogruppe, einer C,^- Alkylgruppe und einer C^-Alkoxygruppe), eine mit einer Aryigruppe substituierte C^-Alkinyl- gruppe (mit der Maßgabe, dass eine solche Aryigruppe substituiert werden kann mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einer Nitrogruppe, einer C,.6- Alkylgruppe und einer C,^- Alkoxygruppe), eine mit einer Phenoxygruppe substituierte C, ^-Alkylgruppe (mit der Maßgabe, dass eine solche Phenoxygruppe substituiert sein kann mit einer oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einer Nitrogruppe, einer C^-Alkylgruppe und einer C^-Aikoxygruppe), einer mit einer Arylthiogruppe substituierte C,^- Alkylgruppe (mit der Maßgabe, dass eine solche Arylthiogruppe substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einer Nitrogruppe, einer C,.6- Alkylgruppe und einer C^-Alkoxygruppe), eine mit einer Arylsulfinylgruppe substituierte C,.6- Alkylgruppe (mit der Maßgabe, dass eine solche Arylsulfinylgruppe substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einer Nitrogruppe, einer C,^- Alkylgruppe und einer C,.6-Alkoxygrupp), eine mit einer Arylsulfonylgruppe substituierte C^- Alkylgruppe (mit der Maßgabe, dass eine solche Arylsulfonylgruppe substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einer Nitrogruppe, einer C,.6- Alkylgruppe und einer C^-Alkoxygruppe), eine mit einer Benzyloxygruppe substituierte C,.6- Alkylgruppe (mit der Maßgabe, dass die Aryigruppe einer solchen Benzyloxygruppe substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einer Nitrogruppe, einer C^g-Alkylgruppe und einer C1 β-Alkoxygruppe), eine mit einer Benzylthiogruppe substituierte C,.β- Alkylgruppe (mit der Maßgabe, dass die Aryigruppe einer solchen Benzylthiogruppe substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einer Nitrogruppe, einer C,.6- Alkylgruppe und einer C,.6-Alkoxygruppe) , eine mit einer Benzyisulfinyigruppe substituierte C,.β -Alkylgruppe (mit der Maßgabe, dass die Aryigruppe einer solchen Benzyisulfinyigruppe substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einer Nitrogruppe, einer C,.6-Alkylgruppe und einer C,.β-Alkoxygruppe) , eine mit einer Benzylsulfonylgruppe substituierte C,.6- Alkylgruppe (mit der Maßgabe, dass die Aryigruppe einer solchen Benzylsulfonylgruppe substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einer Nitrogruppe, einer C1-β- Alkylgruppe und einer C,.6-Alkoxygruppe), eine mit einer Aminogruppe, die mit einer C^-Alkylsulfonylgruppe substituiert ist, substituierte C,.6-Alkylgruppe, stehen.
Im folgenden werden bevorzugte Gruppen der Amine, die mit dem Verfahren der vorliegenden Erfindung herstellbar sind, beschrieben.
Bei einer ersten Gruppe handelt es sich bei den Aminen der vorliegenden Erfindung um geminal symmetrisch oder unsymmetrisch alkylierte Amine der allgemeinen Formel (I) worin die Reste R\ Ra und R3, gleich oder verschieden, für Wasserstoff, Alkyl, ein- oder mehrfach durch Fluor, Chlor, Brom oder Jod substituiertes Alkyl, einschließlich perhalogeniertes Alkyl, Cycloalkyi, ein- oder mehrfach durch Fluor, Chlor, Brom oder Jod substituiertes Cycloalkyi, Aryl, durch Fluor, Chlor, Brom oder Jod ein- bis fünffach substituiertes Aryl, Alkenyl, Alkinyl, -Si(R)3, -Sn(R)3, -SR, -OR, -NRR', stehen oder die Reste R1 und R2 bzw. R2 und R3 einem Cycloalkylring, der ggf. neben N noch wenigstens ein weiteres Heteroatom, vorzugsweise N, 0 oder S enthalten kann, bilden,
die Reste R4 und Rs, gleich oder verschieden, für Alkyl, ein- oder mehrfach durch Fluor, Chlor, Brom oder Jod substituiertes Alkyl, einschließlich perhalogeniertes Alkyl, Cycloalkyi, ein- oder mehrfach durch Fluor, Chlor, Brom oder Jod substituiertes Cycloalkyi, Aryl, durch Fluor, Chlor, Brom oder Jod ein- bis fünffach substituiertes Aryl, Alkenyl, Alkinyl, oder einen Rest -C(R")(R')CH2R stehen, worin der Rest R" für -Si(R)3, -Sn(R)3, -SR, - OR.-NRR', steht,
wobei R und R' in der Definition der Reste R bis R= jeweils gleich oder verschieden sein können und für einen Alkyl-, durch Fluor, Chlor, Brom oαer Jod ein- oder mehrfach substituierten Alkyl-Rest, Alkenyl-, Alkinyl-, Aryl- oder durch Fluor, Chlor, Brom oder Jod ein- bis fünffach substituierten Aryi-Rest stehen, und wobei die Reste R" und R5 in der /3-Position jeweils maximal ein Wasserstoffatom aufweisen dürfen.
Bei einer zweiten Gruppe handelt es sich bei den Aminen der vorliegenden Erfindung um geminal symmetrisch alkylierte Amine der allgemeinen Formel (I) wobei R4 und R3 daher dieselbe Bedeutung haben und worin
R1, R2 und R3 unabhängig voneinander
H, A, Ar, -Si(R6)3, -Sn(R6)3, -SR7, -OR7, -NRβR9 oder R und R2 bzw. R1 und R3 oder Rβ und R9 miteinander verbunden sein können und gemeinsam einen cyclischen Ring mit 3 bis 8 C-Atomen, der gegebenenfalls neben Stickstoff noch wenigstens ein weiteres Heteroatom, ausgewählt aus der Gruppe -S-, -O- und -N-, enthält,
R4 A, Ar -Si(R6)3, -Sn(Rs)3, -SR7, -OR7, -NR8R9, worin Rβ und R9 die gegebenen Bedeutungen haben oder Rβ und R9 oder zwei Reste R4 und Rs miteinander verbunden sein können und gemeinsam einen cyclischen Ring mit 3 bis 8 C-Atomen bilden, worin gegebenenfalls neben einem Stickstoffatom noch wenigstens ein Heteroatom, ausgewählt aus der Gruppe -S-, 0- und -N-, enthalten sein kann; Rs, R7, Rβ und R9 unabhängig voneinander A oder Ar
A geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 10 C Atomen, geradkettiger oder verzweigter
Alkenyirest mit 2 bis 10 C-Atomen, oder geradkettiger oder verzweigter Alkinylrest mit 2- 10 C-Atomen oder substituierter oder unsubstituierter Cycloalkylrest mit 3 - 8 C-Atomen, ein- oder mehrfach ungesättigter Cycloalkylrest mit 3 - 8 C-Atomen und
Ar substituierter oder unsubstituierter Arylrest mit 6 - 20 C Atomen
bedeuten.
Bei einer dritten Gruppe handelt es sich bei den Aminen der vorliegenden Erfindung um geminal symmetrisch alkylierte Amine der allgemeinen Formel (I), wobei R4 und R= daher dieselbe Bedeutung haben und worin
R\ R2 und R3 unabhängig voneinander
H, A, Ar, -Si(R6)3, -Sn(R6)3, -SR7 -OR7, -NRβR9 oder R' R2 bzw. R1 und R3 oder Rβ und R9 miteinander verbunden sein können und gemeinsam einen cyclischen Ring bilden mit 3 bis 8 C-Atomen, der gegebenenfalls neben Stickstoff noch wenigstens ein weiteres Heteroatom, ausgewählt aus der Gruppe -S-, -0- und -N-, enthält,
R4 A, Ar, -Si(R6)3, -Sn (R6)3, -SR7, -OR7, -NRβ- R9, worin Rβ und R9 die gegebenen Bedeutungen haben oder R3 und R9 miteinander verbunden sind und gemeinsam einen cyclischen Ring mit 3 bis 8 C-Atomen bilden, welcher gegebenenfalls neben einem Stickstoffatom noch wenigstens ein Heteroatom, ausgewählt aus der Gruppe -S-, -0- und -N-, enthält; -C(R10)(R3)CH2R9, worin Rβ, R9 und R'° die gegebenen Bedeutungen haben; oder wobei zwei Reste R4 und R5 miteinander verbunden sind und gemeinsam einen cyclischen Ring mit 3 bis 8 C-Atomen bilden, welcher gegebenenfalls neben einem Stickstoffatom noch wenigstens ein Heteroatom, ausgewählt aus der Gruppe -S-, -O- und -N-, enthält, mit der Maßgabe, dass R4 und R5 in ß-Position jeweils maximal ein Wasserstoffatom aufweisen.
Rβ, R7, Rβ und R9 unabhängig voneinander A oder Ar,
R'° -Si(Rβ)3 -Sn (R6)3, -SR7, -OR7, -NRβR9, worin R3 und R9 die gegebenen Bedeutungen haben oder Rβ und R9 miteinander verbunden sind und gemeinsam einen cyclischen Ring mit 3 bis 8
C-Atomen bilden, weicher gegebenenfalls neben einem Stickstoffatom noch wenigstens ein
Heteroatom, ausgewählt aus der Gruppe -S-, -0- und -N-, enthält,
A ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 10 C Atomen, geradkettiger oder verzweigter Alkenylrest mit 2 bis 10 C-Atomen, oder geradkettiger oder verzweigter Alkinylrest mit 2-10 C-Atomen oder substituierter oder unsubstituierter Cycloalkylrest mit 3 - 8 C-Atomen, ein- oder mehrfach ungesättigter Cycloalkylrest mit 3 - 8 C-Atomen und
Ar ein substituierter oder unsubstituierter Arylrest mit 6 - 20 C Atomen bedeuten.
Bei einer vierten Gruppe handelt es sich bei den Aminen der vorliegenden Erfindung um geminal unsymmetrisch alkylierte Amine der allgemeinen Formel (I), wobei R4 und R5 daher verschieden sind und worin R\ R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 und R9 dieselben Bedeutungen haben wie für die Amine aus der zweiten Gruppe der vorliegenden Erfindung beschrieben wurde.
Bei einer fünften Gruppe handelt es sich bei den Aminen der vorliegenden Erfindung um geminal unsymmetrisch alkylierte Amine der allgemeinen Formel (I), wobei die Reste
R1, R2 und R3, gleich oder verschieden, für
Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyi, Aryl, Alkenyl, Alkinyi,-Si(R)3, -Sn(R)3, -SR, -OR, -NRR', stehen oder die Reste R1 und R2 bzw. R2 und R3 einen Cycloalkylring, der ggf. neben N noch wenigstens ein weiteres Heteroatom, vorzugsweise N, 0 oder S enthalten kann, bilden,
die Reste R4 und R=, verschieden, für
Alkyl, Cycloalkyi, Aryl, Alkenyl, Alkinyl, oder einen Rest -C(R")(R')CH2R stehen, wobei der Rest R" für -Si(R)3, -Sn(R)3, -SR, -OR.-NRR', stehen,
wobei R und R' in der Definition der Reste R' bis R5 jeweils gleich oder verschieden sein können und für einen
Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- oder Aryl-Rest stehen, und wobei die Reste
R4 und R5 in der ß-Position jeweils maximal ein Wasserstoffatom aufweisen dürfen.
Bei einer sechsten Gruppe handelt es sich bei den Aminen der vorliegenden Erfindung um geminal unsymmetrisch alkylierte Amine der allgemeinen Formel (I) wobei die Reste R1, R2 und R3, gleich oder verschieden, für
Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyi, Aryl, Alkenyl, Alkinyl,-Si(R)3, -Sn(R)3, -SR, -OR, -NRR', stehen oder die Reste R1 und R2 bzw. R2 und R3 einen Cycloalkylring, der ggf. neben N noch wenigstens ein weiteres Heteroatom, vorzugsweise N, 0 oder S enthalten kann, bildeπ.die Reste
R4 und Rs, gleich oder verschieden, für
Alkyl, Cycloalkyi, Aikylaryl, Alkenyl, Alkinyl, oder einen Rest -C(R )(R )CH2R stehen, wobei der Rest R für -Si(R)3, -Sn(R)3, -SR1 -OR, -NRR', steht, wobei
R und R' in der Definition der Reste R1 bis Rs jeweils gleich oder verschieden sein können und für einen
Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- oder Aryl-Rest stehen, und wobei die Reste R4 und R5 in der ß-Position jeweils mindestens zwei Wasserstoffatome aufweisen,
Bei den Aminen der ersten bis sechsten Gruppe bedeutet R3 besonders bevorzugt Wasserstoff oder eine Methylgruppe bzw. die Reste R1 und R2 stehen nicht für ein Wasserstoffatom.
Die vorliegende Erfindung stellt auch Amine der folgenden allgemeinen Formel (l-a) bereit,
Figure imgf000015_0001
wobei R\ R2, R4 und R5 die oben bezeichneten Bedeutungen haben oder vorzugsweise R' und R2 jeweils einzeln unabhängig voneinander für Ethyl oder Hexyl stehen oder zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind für eine Piperidinylgruppe stehen; und R4 und Rs jeweils einzeln unabhängig voneinander oder zusammen für Wasserstoff, Methyl, Butyl oder Hexyl stehen.
Die Bildung der Verbindungen der allgemeinen Formel (l-a) werden bei dem Verfahren der Erfindung durch die Anwesenheit eines Cokatalysators unterdrückt.
Eine kombinatorische Bibliothek im Sinne der vorliegenden Erfindung enthäit mehr als fünf, vorzugsweise mindestens sieben verschiedene Amine der allgemeinen Formel (I) bzw. (l-a). Im folgenden wird das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der kombinatorischen Bibliotheken mit Aminen der allgemeinen Formel (I) und (l-a) in Einzelheiten beschrieben.
Ais erste Komponente bei der erfinduπgsgemäßen Umsetzung dienen Verbindungen der aligemeinen Formel (II)
Figure imgf000016_0001
wobei R\ R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben und R3 besonders bevorzugt für Wasserstoff oder eine Methylgruppe steht, die mit 1 bis 3 Fluoratomen substituiert sein kann. Verbindungen der Formel (II), bei denen R3 für Wasserstoff oder eine Methylgruppe steht, die mit 1 bis 3 Fluoratomen substituiert sein kann, steht haben den Vorteil, dass die erfindungsgemäße Reaktion stehsch kaum gehiπdeπ wird und andererseits ein bezüglich einer Hydrolyse unter Abspaltung der Aminfunktionalität, stabileres Amin gebildet wird.
Es können nach dem erfiπdungsgemäßen Verfahren Carbonsäureamide der allgemeinen Formel (II) mit guten Ausbeuten umgesetzt werden, in denen R\ R2 und R3 unabhängig voneinander die folgenden Bedeutungen annehmen können:
H oder
d. h. verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl mit 1 bis 10 C-Atomen, wie Methyl, Ethyl, n- oder i-Propyl, n-, sec- oder t-Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl sowie deren geeigneten Isomere, oder Cycioalkyl mit 3 - 8 C-Atomen, wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyciooctyl bzw. entsprechende Methyl- oder Ethyl-substituierte Cycloalkylgruppen oder ein- oder mehrfach ungesättigte Cycloalkylgruppen, wie Cyciopentenyl oder Cyclopentadienyl oder verzweigtes oder unverzweigtes Alkenyl mit 2 bis 10 C-Atomen, wie Allyl, Vinyl, Isopropenyi, Propenyl oder verzweigtes oder unverzweigtes Alkinyl mit 2 bis 10 C-Atomen, wie Ethiπyl, Propinyl oder Aryl mit 6 bis 20 C-Atomen wahlweise unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert, wie Phenyl, Naphthyl, Anthryl, Phenanthryl, ein- oder mehrfach substituiert durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe N02, F, Cl, Br, NH2, NHA, NAj, OH, und OA, wobei A die oben gegebenen Bedeutungen haben kann, einfach, mehrfach oder vollständig halogeniert, vorzugsweise fluoriert, sein kann, oder Aralkyl mit 7 bis 20 C-Atomen, wie Beπzyl, gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe N02, F, Cl, Br, NH2, NHA, NAj, OH, und OA, wobei A die oben genannten Bedeutungen annehmen kann und gegebenenfalls einfach, mehrfach oder vollständig halogeniert, vorzugsweise fluoriert, sein kann, oder
Aralkenyl bzw. Aralkinyl, wobei jeweils die Aryl-, Alkenyl- und Alkinyigruppe die gegebenen Bedeutungen annehmen können, wie z. B. in Phenylethinyl.
Gute Ausbeuten werden insbesondere mit Carboπsäureamiden erzielt, in denen R' und R2 oder R1 und R3 gemeinsam einen cyclischen Ring mit 3 - 8 C-Atomen bilden, αer neben Stickstoff weitere Heteroatome, wie - S-, -O- oder -N- enthält. Besonders bevorzugt sind hier Verbindungen, in denen durch R1 und R2 oder R1 und R3 ein einfacher cyclischer Ring gebildet wird, der den Stickstoff des Carbonsäureamids einschließt oder in denen R und R2 oder R1 und R3 einen cyclischen Ring bilden, der ein Sauerstoffatom als weiteres Heteroatom enthält.
Ganz besonders bevorzugt werden als Carbonsäureamide der Formel (II) folgende Verbindungen eingesetzt:
Figure imgf000017_0002
Figure imgf000017_0001
Es werden vorzugsweise 1 bis 10, noch bevorzugter 1 bis 5 verschiedene Verbindungen der allgemeinen Formel (II) eingesetzt.
Als zweite Komponente bei der erfindungsgemäßen Umsetzung dienen Verbindungen der allgemeinen Formel (lll-a) bzw. (Ill-b),
Z-R4 bzw. Z-R5 (lll-a) Z-R -R5-Z (lll-b)
wobei R4 und R5 die oben bezeichneten Bedeutungen haben. Der Rest Z steht vorzugsweise für einen Rest -MgX mit X für Cl oder Br oder der Rest Z steht für Lithium.
Für den Fall, dass R1 oder R2 für -Si(R)3 steht, so kann diese -Si(R)3-Gruppe anschließend einfach hydrolysiert werden, um an der entsprechenden Position ein Wasserstoffatom einzuführen.
Als nukleophiles Reagenz können Grignard- oder Lithiumverbindungen der allgemeinen Formeln (lll-a) oder (lll-b) verwendet werden, in denen die Reste,
R4 vorzugsweise für einen Alkylrest mit 1 bis 10 C-Atomen stehen, wie Methyl, Ethyl, n- oder i-Propyl, n-, sec- oder t-Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyi, Decyl sowie deren geeigneten Isomere, oder Cycloalkyi mit 3 - 8 C-Atomen, wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cy- clopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl bzw. entsprechende Methyl- oder Ethyl-substituierte Cycloalkylgruppen oder ein- oder mehrfach ungesättigte Cycloalkylgruppen, wie Cyclopeπtenyl oder Cyclopentadienyl oder
für verzweigte oder unverzweigte Alkenylreste mit 2 bis 10 C-Atomen, wie Allyl, Vinyl, Isopropenyl, Propenyl oder
verzweigte oder unverzweigte Alkinylreste mit 2 bis 10 C-Atomen, wie Ethinyl, Propinyl oder für Arylreste mit 6 bis 20 C-Atomen wahlweise unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert, wie Phenyl, Naphthyl, Anthryl, Phenanthryi, ein- oder mehrfach substituiert durch
Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe N02, F, Cl, Br, NH2, NHA, NA2, OH, und OA, wobei
A die oben genannten Bedeutungen annehmen kann und gegebenenfalls einfach, mehrfach oder vollständig halogeniert, vorzugsweise fluoriert, sein kann, oder für Aralkylreste mit 7 bis 20 C-Atomen, wie Benzyl, gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe N02, F, Cl, Br, NH2, NHA, Aj,
OH, und OA, wobei A die oben genannten Bedeutungen annehmen kann und gegebenenfalls einfach, mehrfach oder vollständig halogeniert, vorzugsweise fluoriert, sein kann, oder für Aralkenyl- bzw. Aralkinylreste, wobei jeweils die Aryl-, Alkenyl- und Alkinylgruppe die gegebenen Bedeutungen annehmen können, wie z. B. in Phenyiethinyl.
Weiterhin können die Reste R4 und R5 in der allgemeinen Formel (lll-a) für - Si(R6)3, -Sn(R6)3l -SR7, -OR7, -NR3R9 stehen, worin R6, R7, R8 und R9 unabhängig voneinander die oben gegebenen Bedeutungen haben oder R3 und R9 miteinander verbunden sein können und gemeinsam einen cyclischen Ring mit 3 bis 8 C-Atomen bilden, worin gegebenenfalls neben einem Stickstoffatom noch wenigstens ein Heteroatom, ausgewählt aus der Gruppe -S-, -O- und -N-, enthalten sein kann; oder zwei R4 Reste in der allgemeinen Formel (lll-b) können für ein Alkyl mit 2 - 7 C-Atomen stehen, so dass durch die erfiπdungsgemäße Reaktion eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) entsteht, in der zwei Reste R4 einen cyclischen Ring mit 3 bis 8 C-Atomen bilden.
Besonders bevorzugt nimmt R4 die Bedeutung eines Alkylrestes, wie z. B. Methyl, Ethyl, n- oder i-Propyl, n-, sec- oder t-Butyl, Pentyl, Hexyl, oder eines Cycloalkylrestes, wie z. B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, oder eines Arylrestes, wie z. B. Phenyl, oder eines Aralkylrestes, wie z. B. Benzyl an.
Besonders bevorzugt werden folgende Grignardverbindungen als Verbindungen der allgemeinen Formel (lll-a) für die Umsetzung eingesetzt:
Methylmagnesiumbromid, Ethylmagπesiumbromid, n- oder i-Propylmagnesiumbromid, i-, sec-, oder tert-Butylmagnesiumbromid, n-Hexylmagnesiumbromid, Cyclo hexyl mag nesiumchlorid, Allylmagnesiumbromid , Vinylmagnesiumbromid , Cyclop ropylmag nesiumbromid , Cyclopentylmagnesiumbromid, Cyclo pentyl mag nesiumchlorid . Phenyl mag nesiumbromid, Benzylmagnesiumchlorid, p-Fluorophenylmagnesiumbromid oder Allylmagnesiumbromid.
Für die Umsetzung sollten die Verbindungen der allgemeinen Formel (lll-a) in Mengen von 1 ,6 bis 2,4, bevorzugt 1 ,8 bis 2,2 Äquivalenten, bezogen auf die Verbindungen der allgemeinen Formel (II), vorliegen, wobei beim Einsatz einer Verbindung der allgemeinen Formel (lll-b) jeweils die Hälfte der Äquivalente einzusetzen ist.
Für die Umsetzung werden die Verbindungen der allgemeinen Formenl (lll-a) und (lll-b) in einer Menge von 0,7 bis 1 ,2, bevorzugt 0,9 bis 1 ,1 Äquivalenten, bezogen auf eingesetzte Menge der Komponente mit Verbindungen der allgemeinen Formel (II), eingesetzt.
Es ist auch möglich, die Verbindungen der allgemeinen Formel (lll-a) und (lll-b), sofern sie Grignardreagenzien sind, in situ herzustellen, indem man Magnesium mit einer Verbindung der Formel (lll-a') und (lll-b') umsetzt. Bei der in situ Herstellung wird Magnesium und Verbindungen der allgemeinen Formeln (lll-a') und (lll-b')
X-R4 bzw. X-R5 (lll-a')
X-R4-R5-X (lll-b')
umgesetzt, worin die Reste X, R4 und R5 die oben angegebene Bedeutung haben.
Vorzugsweise beträgt bei dieser in situ Herstellung der Grignardverbindungen die Menge an Magnesium 2 bis 4, vorzugsweise 2.8 bis 3,2 Äquivalente, bezogen auf die Verbindung der allgemeinen Formel (lll-a') und die Menge der Verbindungen der allgemeinen Formel (lll-a) 1 ,8 bis 2,8 Äquivalente, bevorzugt 2,2 bis 2,6 Äquivalente, bezogen auf die Verbindung der allgemeinen Formel (II), wobei beim Einsatz beider Verbindungen (lll-b') jeweils die entsprechend Menge an Äquivalenten verwendet wird.
Bei der Titan-, Hafnium-, oder Zirkoniumveroindung, die erfindungsgemäß eingesetzt wird, handelt es sich vorzugsweise um eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV-a) bzw. (IV-b)
R5TiY3.n (OR' (IV-a)
TiY^OR'")-, (IV-b)
worin
R5 die oben angegebene Bedeutung hat, n eine ganze Zahl von 1 bis 3 für (IV-a) bzw. 1 bis 4 für (IV-b),
Y Cl, Br, I und
R1" gleich oder verschieden ein Alkylrest mit 1 bis 10 C-Atomen oder Arylrest mit 6 bis 20 C-Atomen bedeuten.
Vorzugsweise werden solche Orgaπotitanverbindungen eingesetzt, in denen R'" Isopropyl bedeutet. Besonders bevorzugt wird als Organotitanverbindung Ti(OiPr)4 verwendet, wobei iPr einem Isopropylrest entspricht.
Erfolgt die Umsetzung in Gegenwart einer Organotitanverbindung als Katalysator, so wird dieser vorzugsweise in einer Menge von 0,5 bis 5 Mol-%, vorzugsweise 1 bis 3,5 Mol-%, bezogen auf die Verbindungen der allgemeinen Formeln (lll-a) und (lll-b) eingesetzt.
Versuche haben gezeigt, dass mit einem nukleophilen Reagenz der allgemeinen Formel (lll-a) oder (lll-b), welches ein Grignardreagenz sein kann und entweder in situ erzeugt oder als solches zum Reaktionsgemisch hinzugegeben wird, Carbonsäureamide der allgemeinen Formel (II) in Gegenwart von katalytischen Mengen Titandioxid, Hafniumdioxid oder Zirconiumdioxid in einfacher Weise zu symmetrisch substituierten aber auch unsymmetrisch substituierten Verbindungen der allgemeinen Formel (I) umgesetzt werden können. Daher kann das Verfahren auch in Gegenwart von katalytischen Mengen eines Metalloxids, ausgewählt aus der Gruppe Titandioxid, Hafniumdioxid und Zirconiumdioxid, durchgeführt werden, wobei die katalytisch aktive Form des Katalysators in situ erzeugt wird. Insbesondere in Gegenwart eines Cokatalysators werden in dieser Ausführungsform gute Ausbeuten erzielt.
Die Aminverbindungen der allgemeinen Formel (I) werden vorzugsweise nicht nur in Gegenwart einer Titan-, Hafnium-, oder Zirkoniumverbindung, sondern können auch in Gegenwart einer Verbindung gemäß einer der allgemeinen Formeln (V), (VI) oder (VII)
(Rlv)3SiZ (V)
worin die Reste Rv, gleich oder verschieden, für einen Alkyl oder Aryl-Rest und Z für F, Cl, Br, I, bevorzugt Cl stehen,
(Rlv)3ZSi(CH2)0SiZ(R,v)2 (VI)
wobei o eine ganze Zahl von 1 bis 12 ist und Z und die Reste Rιvwie vorstehend definiert sind,
Am+(OiPr)m (VII)
worin m eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist und die Oxidationsstufe des Metalls bedeutet; i Pr für Iso-Propyl steht,
A für AI, Ca, Na, K, Si oder Mg, vorzugsweise Mg oder Na steht, als Cokatalysator hergestellt.
Es wurde festgestellt, dass die Reaktionen durch Zugabe eines Cokatalysators bereits bei Raumtemperatur einsetzen und in relativ kurzer Reaktionszeit zur vollständigen Umsetzung der Edukte führen. Als Co-Katalysatoren sind in dieser Reaktion Alkylsilylhalogenide geeignet. Insbesondere sind dieses die oben beschriebenen Alkylsilylhalogenide der allgemeinen Formel (V) oder der allgemeinen Formel (VI).
Vorzugsweise werden Alkyisilanhalogenide verwendet, in denen R Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen bedeutet. Insbesondere bevorzugt werden solche, in denen R Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen und X Chlor bedeuten.
Es wurde gefunden, dass die Zugabe von 0,7 bis 1 ,2 Mol, insbesondere 0,9 bis 1 ,1 Mol, eines Co-Katalysators bezogen auf ein Mol Edukt zu verbesserten Ergebnissen wie z. B. höheren Ausbeuten, niedrigere Reaktionstemperatur oder kürzeren Reaktionszeiten führt.
Ganz besonders bevorzugt werden als Cokatalysatoren folgende Verbindungen eingesetzt:
NaO-iPr,
Mg(0-iPr)2,
(CH3)3SiCI
(CH3)2CISi(CH2)2SiCi(CH3)2
(CH3)2CISi(CH2)3CN,
[(CH3)3Si]20,
[(CH3)3Si]2NH und t(CH3)3Si]2
Sofern ein Cokatalysator dem Reaktionsgemisch zugegeben wird, sollte dieser in Mengen von 0,7 bis 1 ,2, bevorzugt 0,9 bis 1 ,1 Äquivalenten, bezogen auf die Verbindung der allgemeinen Formel (II), eingesetzt werden.
Das Verfahren zur Herstellung von substituierten Aminoverbindungen der allgemeinen Formel (I) wird vorzugsweise bei Raumtemperatur, d. h. bei 20 bis 25°C, unter einer Inertgasatmosphäre durchgeführt. Sofern bei der Umsetzung kein Cokatalysator mitverweπdet wird, können auch Temperaturen bis 80βC, vorzugsweise 65°C, als Reaktionstemperatur eingestellt werden. Wie anhand von Beispielen gezeigt werden kann, ist unter günstigen Bedingungen eine vollständige Umsetzung des Carbonsäureamids bereits nach einer Stunde erfolgt.
Die Umsetzung wird in einem geeigneten Lösungsmittel für die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) , (lll-a), (lll-b), (IV-a) bzw. (IV-b) durchgeführt, vorzugsweise in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie z. B. einem aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoff oder Ether, vorzugsweise Toluol, aTetrahydrofuran, n-Hexan, Cyclohexan, Benzol oder Diethylether.
Ganz besonders bevorzugt wird eine Lösung der Verbindung der allgemeinen Formel (II) und (IV-a) und der Cokatalysator voregt und die Verbindungen der allgemeinen Formel (III) langsam zudosiert. Dabei ist es vorteilhaft, wenn die Zugabe der Grignard- oder Lithiumverbindungen als Lösung in den genannten Lösungsmitteln vorliegt und vorzugsweise durch Zutropfen dem Reaktionsgemisch zugegeben wird. Weiterhin ist es vorteilhaft, während der gesamten Umsetzung das Reaktionsgemisch zu rühren.
Gemäß der Synthese gelingt es, symmetrisch oder unsymmetrisch substituierte Aminoverbindungen der allgemeinen Formel (I) mit ausreichenden Ausbeuten innerhalb angemessenen Reaktionszeiten herzustellen, wobei eine Enaminbildung unter α-Eliminierung bzw. die Cyclisierungsreaktion unter ß-Hydrideliminierung weitgehend vermieden wird.
Das Verfahren kann speziell auch durchgeführt werden indem man
a) mindestens ein Carbonsäureamid der allgemeinen Formel (II), 1 -15 mol-% eines Metailoxids, ausgewählt aus der Gruppe Titandioxid, Hafniumdioxid und Zirconiumdioxid, bezogen auf das Carbonsäureamid, und gegebenenfalls ein Co-Katalysator bei Raumtemperatur unter Inertgasatmosphäre in einem Lösungsmittel, ausgewählt aus der Gruppe Toluol, TΗF, n-Hexan, Benzol und Diethylether, vorlegt,
b) eine Lösung, enthaltend ein nukleophiles Reagenz der allgemeinen Formel (lila) oder (Illb) zutropft und
c) unter Rühren nachreagieren läßt und nach Beendigung der Reaktion in üblicher Weise aufarbeitet, oder dass man, wenn Z = MgX
a') Magnesiumspäne, ein Carbonsäureamid der allgemeinen Formel (II), 1 - 15 moi-% eines
Katalysators, ausgewählt aus der Gruppe Titandioxid, Hafniumdioxid und Zirconiumdioxid, bezogen auf das Carbonsäureamid, bei Raumtemperatur unter Inertgasatmosphäre in einem Lösungsmittel, ausgewählt aus der Gruppe Toluol, THF, n-Hexan, Benzol und Diethylether, vorgelegt,
b') ein in einem Lösungsmittel, ausgewählt aus der Gruppe Toluol, THF, n- Hexan, Benzol und Diethylether, aufgenommenes Alkylhalogenid der allgemeinen Formel (lila') oder (Illb1)
X-R" (lll-a') oder X-R4-R4-X (lll-b')
worin R4 und X die in den vorhergehenden Ansprüchen gegebenen Bedeutungen haben, zutropft,
c') unter Rühren nachreagieren läßt und nach Beendigung der Reaktion in üblicher Weise aufarbeitet.
Zur Durchführung des Verfahrens kann getrocknetes handelsübliches Metalloxid, ausgewählt aus der Gruppe Titandioxid, Hafniumdioxid und Zirconiumdioxid, ais Katalysator verwendet werden. Vorzugsweise wird puiverförmiges Titan(IV)oxid (Ti02) verwendet. Hierbei kann es sich im einfachsten Fall um eine technische Qualität handeln. Um nach erfolgter Reaktion eine einfache Abtrennung gewährleisten zu können, ist es vorteilhaft, eine nicht zu feinteilige Qualität zu wählen.
Das durch Erhitzen vorgetrocknete Metalloxid, vorzugsweise Titandioxid, wird als Suspension in einem geeigneten, ebenfalls vorgetrockneten organischen Lösungsmittel eingesetzt. Geeignete Lösungsmittel sind z. B. aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe oder Ether. Vorzugsweise werden Lösungsmittel, ausgewählt aus der Gruppe Toluol, Tetrahydrofuran, n-Hexan, Cyclohexan, Benzol und Diethylether, verwendet, die nach dem Fachmann bekannten Methoden vor der Reaktion getrocknet werden. Das Trocknen kann mit Hilfe von Magnesiumsulfat, Calciumchlorid, Natrium, KOH oder durch andere Methoden erfolgen.
Zur Durchführung des Verfahrens wird Titan (IV)-oxid (Ti02) als Suspension in einem geeigneten, getrockneten Lösungsmittel, ausgewählt aus der Gruppe Toluol, Tetrahydrofuran (THF), Hexane, Benzol und Diethylether in einer Menge von 1 bis 15 mol-%, vorzugsweise 3-13 mol-%, bezogen auf die Menge des reagierenden Amids, vorgelegt. Die Suspension wird auf eine Temperatur von 15 bis 30 βC, vorzugsweise auf etwa 20 °C, eingestellt. Unter Inertgasatmosphäre (Stickstoff oder Argon) wird das Edukt, entweder als solches in flüssiger Form oder gelöst in einem Lösungsmittel, ausgewählt aus der Gruppe Tetrahydrofuran, Toluol, Tetrahydrofuran (THF), Hexane, Benzol und Diethylether unter Rühren langsam zugetropft. Eine der umzusetzenden Menge Edukt entsprechende Menge Cokatalysator, ebenfalls aufgenommen in einem getrockneten Lösungsmittel, wird zugetropft. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird für kurze Zeit, d. h. für wenige Minuten, unter Beibehaltung der Temperatur gerührt. Zu dem erhaltenen Reaktionsgemisch wird dann ein Gemisch, bestehend aus gleichen Mengen zweier unterschiedlicher Grignardreagenzien, so langsam zugegeben, dass die Temperatur des Reaktionsgemischs nicht über 50CC steigt. Um möglichst eine vollständige Umsetzung des Edukts zu erzielen, werden die Grignardreagenzien jeweils im Überschuß zugegeben. Vorzugsweise werden die Grignardreagenzien jeweils in einer Menge von mindestens 1 ,05 mol bis 1 ,5 mol pro 1 mol Edukt eingesetzt. Insbesondere werden die Grignardreagenzien in einer Menge von 1 ,1 bis 1 ,3 mol bezogen auf 1 mol Edukt eingesetzt. Nach beendeter Zugabe des Grignardreagenzes wird zur vollständigen Umsetzung das erhaltene Reaktionsgemisch bei konstanter Temperatur noch einige Zeit nachgerührt.
Beispielsweise werden 5 mmol Edukt bei 20 °C unter Inertgasatmosphäre zu einer Suspension von 3 mol-% Titan(IV)-oxid in 40 ml getrocknetem Tetrahydrofuran unter Rühren zugetropft. Zu diesem Gemisch werden 5 mmol Cokatalysator, ebenfalls aufgenommen in getrocknetem Tetrahydrofuran, langsam unter Rühren zugegeben. Es wird für 5 Minuten bei 20 °C πachgerührt und anschließend 6 mmol zweier unterschiedlicher Grignardreagenzien so langsam zugegeben, dass die Temperatur des Reaktionsgemischs nicht über 50 °C ansteigt. Bis zur vollständigen Umsetzung wird noch für eine Stunde nachgerührt.
Eine bevorzugt Durchführuπgsform des Verfahrens besteht darin, dass das als Katalysator verwendete Titan(IV)-oxid in einer Menge von 1-15, vorzugsweise 1 ,5 bis 14, insbesondere 2 bis 10, und ganz besonders bevorzugt 3-6mol-% bezogen auf ein Mol des als Edukt verwendeten Amids in Form einer Suspension vorgelegt wird, welche auf eine Temperatur von 10 - 30 °C, vorzugsweise auf 15 - 25 βC, besonders bevorzugt auf eine Temperatur von etwa 20 °C, eingestellt wird. Unter Inertgasatmosphäre (Stickstoff oder Argon) wird das Edukt entweder als solches in flüssiger Form oder gelöst in einem Lösungsmittel, ausgewählt aus der Gruppe Toluol, Tetrahydrofuran, n-Hexan, Cyclohexan, Benzol und Diethylether unter Rühren langsam zugetropft. Anschließend wird eine der umzusetzenden Menge Edukt entsprechende Menge Cokatalysator, falls notwendig ebenfalls aufgenommen in einem Lösungsmittel, zugetropft. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird für kurze Zeit, d. h. für wenige Minuten bei konstant gehaltener Temperatur gerührt. Zu dem so erhaltenen Reaktionsgemisch wird anschließend so viel nukleophiles Reagenz der allgemeinen Formel (lll-a) oder (lll-b), insbesondere ein Grignardreagenz, langsam im Überschuß zugegeben, dass eine Substitution des geminalen Carbonyl- C-Atoms durch zwei gleiche Substituenten, d. h. also eine symmetrische Substitution des geminalen Carbonyl-C-Atoms erfolgen kann. Die Zugabe eines erfindungsgemäßen, nach dem Fachmann allgemein bekannten Methoden hergestellten, nukleophilen Reagenzes, sollte so langsam erfolgen, dass die Temperatur des Reaktionsgemisches 50 °C nicht übersteigt. Es ist vorteilhaft, wenn die Zugabe des nukleophilen Reagenzes, d. h. des Grignardreagenzes oder der Lithiumverbindung unter guter Durchmischung, bevorzugt unter intensivem Rühren erfolgt. Um das Reaktionsgleichgewicht auf die Seite des gewünschten symmetrisch substituierten Produkts zu verschieben, wird das verwendete nukleophile Reagenz, vorzugsweise ein Grignardreagenz, in einer Menge von 2,1 bis 3 Mol pro Mol reagierendem Edukt hinzugefügt. Vorzugsweise wird das Grignardreagenz in einer Menge von 2,2 bis 2,6 Mol bezogen auf 1 Mol Edukt hinzugefügt. Wird ein nukleophiles Reagenz, bzw. Grignardreagenz, der allgemeinen Formel (Illb) zur Reaktion eingesetzt, wird es entsprechend der doppelten Zahl an reaktiven Gruppen lediglich in der äquimolaren Menge bezogen auf das eingesetzte Edukt zur Reaktionslösung hinzugefügt.
Nach Beendigung der Zugabe des Grignardreagenzes wird das Reaktionsgemisch bis zur vollständigen Umsetzung noch einige Zeit bei konstanter Temperatur nachgerührt.
Eine andere Variante dieses Verfahrens besteht darin, dass das Grignardreagenz in situ hergestellt wird, indem Magnesium mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (lll-a') oder (lll-b') umgesetzt wird, worin R4 und X die oben angegebenen Bedeutungen haben. Vorzugsweise beträgt bei der in situ Herstellung der Grignardverbindungen die Menge an Magnesium die 2- bis 5-fache molare Menge, vorzugsweise 2,8- bis 3,2- fache molare Menge, bezogen auf die als Edukt eingesetzten Verbindungen der allgemeinen Formel (II) und die Menge der Verbindung der allgemeinen Formel (lll-a') oder (lll-b') die 2- bis 3,8-fache molare Menge, bevorzugt 2,2- bis 2,6-fache molare Menge bezogen auf die Verbindung der allgemeinen Formel (II).
Anstatt der in der oben gegebenen allgemeinen Beschreibung der Verfahrensdurchführung können die Grignardreagenzien ebenfalls durch die entsprechenden Lithiumverbindungen ersetzt werden. Die entsprechenden Lithiumverbindungen können, wie auch die Grignardverbindungen, nach dem Fachmann allgemein bekannten Methoden hergestellt werden und können in gleicher Weise wie oben beschrieben, umgesetzt werden. Nach der Umsetzung können die symmetrisch oder unsymmetrisch substituierten Aminoverbindungen in üblicher Weise gereinigt und isoliert werden.
Dabei können die Produkte als Salze mit Hilfe von Salzsäurelösungen z. B. 1 molare, etherische Salzsäurelösungen, ausgefällt und abfiltriert, und, wenn nötig, durch Umkristallisation gereinigt werden.
Es ist auch möglich, die Produkte aus der organischen Phase mit Hilfe von Säurelösungen, vorzugsweise einer wäßrigen Salzsäurelösung, zu extrahieren, das gewonnene Extrakt mit Hilfe von Laugen, vorzugsweise Natronlauge, auf einen pH > 10 zu stellen und mindestens einmal, vorzugsweise mehrmals, mit getrocknetem Diethylether zu extrahieren. Die dabei gewonnenen organischen Phasen, die das Reaktionsprodukt enthalten, können gegebenfalls getrocknet (über Kaliumcarbonat) und von dem organischen Lösungsmittel unter Vakuum befreit werden.
Weiterhin ist es möglich, das Reaktionsprodukt zu isolieren, indem man das organische Lösungsmittel mit Hilfe vom Vakuum entfernt und den verbleibenden Rückstand zur Isolierung des Reaktionsproduktes säulenchromatographisch auftrennt.
Andererseits können die Verbindungen der aligemeinen Formel (l-a) hergestellt werden, indem in dem oben beschriebenen Verfahren kein Cokatalysator eingesetzt wird.
Nach der Umsetzung können die symmetrisch oder unsymmetrisch substituierten Aminoverbindungen in üblicher Weise gereinigt und isoliert werden, wie z. B. oben beschrieben.
Bei der kombinatorischen Synthese der Amine der allgemeinen Formel (I) werden eine Verbindung oder mehrere verschiedene Verbindungen der allgemeinen Formel (II) und/oder mehrere verschiedene Verbindungen der Formeln (lll-a) und ggf. (lll-b) oder (lll-c) eingesetzt. Es wurde gefunden, dass auf diese Weise eine kombinatorische Bibliothek erhalten werden kann, die im Gemisch mehrere Amine der allgemeinen Formel (I) enthält. Bevorzugt werden 1-10 verschiedene Verbindungen der Formel (II) mit mindestens zwei Verbindungen der Formel (lll-a) bzw. (lll-b) umgesetzt.
Es ist möglich die Bibliotheken der Amine der allgemeinen Formel (I) einem Screening auf biologische Wirksamkeit zu unterwerfen, um solche Amine zu isolieren und zu identifizieren, die besondere Wirkstoffeigenschaften aufweisen. Die Amine der allgemeinen Formel (I) können als Reinstoffe oder mehrere verschiedene können als kombinatorische Bibliothek in einer kombinatorischen Synthese eingesetzt werden bei der die Amine mit einem oder mehreren Reaktionspartnern umgesetzt werden, um modifizierte Amine der allgemeinen Formel (I) zu schaffen. Vorzugsweise wird dabei das Strukturelement der geminalen Substitution der Amine erhalten.
Bei der kombinatorischen Synthese zur Schaffung von modifizierten Aminen der allgemeinen Formel (I) können vorteilhafterweise diejenigen Amine eingesetzt werden, die sich in einem biologischen Screeningverfahren bereits als wirksam erwiesen haben. Durch den Einsatz von Aminen der allgemeinen Formel (I) mit biologischer Wirksamkeit bei der Schaffung von modifizierten Aminen besteht die Möglichkeit durch kombinatorischen Synthese eine verbesserte Wirksamkeit zu erreichen.
Durch wiederholte Screening- und Syntheseschritte besteht die Möglichkeit die Wirksamkeit der Amine der allgemeinen Formel (I) gezielt zu steigern.
Die erfindungsgemäßen synthetischen kombinatorische Bibliotheken bieten insbesondere folgende Vorteile:
Sie enthalten eine große Anzahl verschiedener Amine, die in ähnlichen Mengen in der Bibliothek vorliegen.
Sie können nach einem Verfahren hergestellt werden, das katalytisch geführt werden kann.
Es ist nicht erforderlich, die Ausgangsverbindungen zur Herstellung der Bibliotheken zu trägem, wie dies bei der kombinatorischen Synthese beispielsweise ausgehend von Aminosäuren regelmäßig der Fall ist.
Es können einfach zugängliche Ausgangsverbindungen eingesetzt werden.
Jetzt wird die Erfindung anhand von Beispielen beschrieben.
Beispiele 1 bis 3
Bibliotheken mit Aminen der allgemeinen Formel (I) wurden nach folgender allgemeiner Arbeitsvorschrift hergestellt und massenspektroskopisch identifiziert. Zu einer Lösung eines Titanorganyls Ti(OiPr)4 (3 bzw. 100 mol% in Bezug auf eingesetztes Amid in 40 ml trockenem Tetrahydrofuran wurden bei 20°C unter Inertgasatmosphäre (Stickstoff oder Argon) 5 mmol Edukt (II), entweder als Flüssigkeit oder als Lösung in Tetrahydrofuran zugetropft. Im Falle der Substanzen der allgemeinen Formel (I), wird dem Reaktionsgemisch zusätzlich 5 mmol des Cokatalysators (CH3)3SiCI zugegeben. Es wird 5 min bei 20°C gerührt. Zum Reaktionsgemisch werden dann 12 mmol der Grignardreagenzien (III) möglichst gleichzeitig so langsam zugegeben, dass sich das Gemisch nicht über 50°C erwärmt. Es wird eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Es werden 15 ml gesättigte Ammoniumchlorid Lösung und 15 ml Wasser zugegeben und weiter heftig für 1-3 Stunden gerührt. Der entstehende Niederschlag wird abgetrennt und mit wenig getrocknetem Diethylether nachgewaschen. Das Filtrat wird durch Zugabe von 15% Natriumhydroxid Lösung basisch (pH>10) eingestellt. Anschließend werden die Phasen getrennt und die wäßrige Phase wird dreimal mit je 30 ml Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 15 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Kaliumcarbonat getrocknet und filtriert.
Die Produkte können nach einer der folgenden Methoden aufgereinigt werden:
1. Sie werden als Hydrochioride mit 1 M etherischer Salzsäurelösung ausgefällt und abfiltriert (das erhaltene Produkt wird, wenn nötig, durch Umkristallisation gereinigt).
2. Die organische Phase wird zweimal mit 40 ml einer 0,5 M HCI Lösung extrahiert. Dieses Extrakt wird mit 2 M NaOH Lösung auf pH>10 eingestellt und nochmals mit dreimal 30 ml getrocknetem Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Kaliumcarbonat getrocknet und das Lösungsmittel unter Vakuum abgezogen.
3. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgezogen und der Rückstand wird durch Säuienchromatographie isoliert.
4. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgezogen und der Rückstand wird unter Vakuum destilliert.
Die Ergebnisse werden in den Tabellen 1 - 3 gezeigt, wobei jeweils die prozentualen Mengenanteile der gefundenen Produkte an dem aufgearbeiteten Produktgemisch angegeben werden. Tabelle 1
Figure imgf000030_0001
Produkte:
Figure imgf000030_0002
Tabelle 2
Figure imgf000031_0001
Tabelle 3
Figure imgf000032_0001
Figure imgf000032_0002
7 0 " 5,6% 9,1

Claims

Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung einer kombinatorischen Bibliothek, umfassend Amine der allgemeinen Formel (I)
R R3
\ /
N— -£ (D
/
R2
wobei R1, R2 und R3 gleich oder verschieden sein können und für Wasserstoff oder eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Cycloalkyi-, Alkenyl-, Cycloalkenyl, Alkinyl oder Aryigruppe, -Si(R)3, -Sn(R)3, -SR, -OR, -NRR', stehen oder die Reste R1 und R2 bzw. R2 und R3 einen Cycloalkylring, der ggf. neben N noch wenigstens ein weiteres Heteroatom, vorzugsweise N, 0 oder S enthalten kann, bilden;
die Reste R4 und R5, gleich oder verschieden, für eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Cycloalkyi-, Alkenyl-, Cycloalkenyl, Alkinyl oder Aryigruppe, -Si(R)3, -Sn(R)3, -SR, -OR, -NRR', stehen oder die Reste R4 und Rs einen Cycloalkylring, der ggf. neben N noch wenigstens ein weiteres Heteroatom, vorzugsweise N, 0 oder S enthalten kann, bilden.
wobei R und R' in der Definition der Reste R1 bis R5 jeweils gleich oder verschieden sein können und für einen substituierten oder unsubstituierten Alkylrest oder einen substituierten oder unsubstituierten Arylrest stehen,
wobei das Verfahren eine Umsetzung von σ Komponenten, ausgewählt aus Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
Figure imgf000033_0001
wobei R3, R4 und Rs die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit ß Komponenten, ausgewählt aus Verbindungen der allgemeinen Formel (lila) oder (Illb),
Z-R4 bzw. Z-R5 (lll-a)
Z-R4-R5-Z (lll-b)
wobei
R4 und R5 die oben gegebenen Bedeutungen haben und im Fall von Verbindungen der allgemeinen Formeln (lll-b) die Reste R4 und R5 durch eine Bindung verbunden sind, Z Li oder MgX, mit
X Hai und
Hai Cl, Br oder I α eine ganze Zahl größer oder gleich 1 , ß eine ganze Zahl größer oder gleich 1 , bedeuten, wobei aß2 > 5 beträgt, in einem Lösungsmittel in Gegenwart einer Titan-, Hafnium-, oder Zirkoniumverbindung und gegebenenfalls eines Cokatalysators, umfasst.
2. Verfahren nach Anspruch 1 , wobei die Reste R1 und R2 nicht für ein Wasserstoffatom stehen.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei der Rest R3 für ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, die mit 1 bis 3 Fluoratomen substituiert sein kann, steht.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei R\ R2 und R3 gleich oder verschieden sein können und unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom, eine CLβ-Alkylgruppe, eine C3.7-Cycloalkylgruppe, eine mit einer C3.7-Cycloalkylgruppe substituierte C,.6-Alkylgrup- pe, eine C3.7-Cycloaikenylgruppe, eine mit einer C3.7-Cycloalkenylgruppe substituierte C1-β- Alkylgruppe, eine C2.β-Alkenylgruppe, eine C2.8-Alkinylgruppe, eine mit einer C,.β-Alkoxygrup- pe substituierte C^-Alkylgruppe, eine mit einer C2^-Alkenyloxygruppe substituierte C^-Al- kylgruppe, eine mit einer C2.β-Alkinyloxygruppe substituierte C^-Alkylgruppe, eine mit einer Mono-, Di- oder Polyhalogen-C^-alkoxygruppe substituierte C^-Alkyigruppe, eine mit einer Mono-, Di- oder Polyhalogen-C^-alkenyloxygruppe substituierte C,.β-Alkylgruppe, eine mit einer Mono-, Di- und Polyhalogen-C2 β-Aikinyloxygruppe substituierte C^-Alkylgruppe, eine mit einer C^-Alkyithiogruppe substituierte C^-Alkylgruppe, eine mit einer C,^- Alkylsulfi- nylgruppe substituierte C^-Alkylgruppe, eine mit einer C,^- Alkylsulfonylgruppe substituierte C^- Alkylgruppe, eine Mono-, Di- oder Polyhalogen-C^-Alkylgruppe, eine Mono-, Di- oder Polyhalogen-C2<- Alkenylgruppe, eine Mono-, Di- oder Polyhalogen-CM- Alkinylgruppe, eine mit einer Cyanogruppe substituierte C^-Alkylgruppe, eine mit einer Cyanogruppe substituierte C2.6-Alkenyigruppe, eine mit einer Cyanogruppe substituierte G^-Alkinylgruppe, eine mit einer Nitrogruppe substituierte C^- Alkylgruppe, eine mit einer Nitrogruppe substituierte C2^-Alkenylgruppe, eine mit einer Nitrogruppe substituierte C2^- Alkinylgruppe, eine mit einer C,.β-Alkylaminogruppe substituierte C,.β-Alkylgruppe, eine mit einer C,^- Alkoxyaminogruppe substituierte C^g-Alkylgruppe, eine mit einer Di(C,.3- alkyl)- aminogruppe substituierte
Figure imgf000035_0001
eine mit einer N-(C1.3- alkyl)-N- (C1.3.-alkoxy)ami- nogruppe substituierte C^-Alkylgruppe, eine mit einer N-(C,.β-Aikylsuϊfonyl)-N-(C1.6-alkyl)- aminogruppe substituierte C^-Alkylgruppe, eine mit einer N-(C,.6-Alkylsulfonyl)-N-(C1^- alkoxy)aminogruppe substituierte C, ^-Alkylgruppe, eine mit einer Tri-C^-Alkylsilylgruppe substituierte C^-Alkylgruppe, eine mit einer Triarylsilylgruppe substituierte C,.β-Alkylgruppe, eine Aryigruppe (mit der Maßgabe, dass eine solche Aryigruppe substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einer Nitrogruppe, einer C,^- Alkylgruppe und einer C^-Alkoxygruppe), eine mit einer Aryigruppe substituierte C^-Alkyigruppe (mit der Maßgabe, dass eine solche Aryigruppe substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einer Nitrogruppe, einer C,.β- Alkylgruppe und einer C^-Alk- oxygruppe), eine mit einer Aryigruppe substituierte C2.7-Alkenylgruppe (mit der Maßgabe, dass eine solche Aryigruppe substituierte sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einer Nitrogruppe, einer C^- Alkylgruppe und einer C^-Alk- oxygruppe), eine mit einer Aryigruppe substituierte C2.6-Alkinylgruppe (mit der Maßgabe, dass eine solche Aryigruppe substituiert werden kann mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einer Nitrogruppe, einer C,.6- Alkylgruppe und einer C,.e- Alkoxygrup- pe), eine mit einer Phenoxygruppe substituierte C^-Alkylgruppe (mit der Maßgabe, dass eine solche Phenoxygruppe substituiert sein kann mit einer oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einer Nitrogruppe, einer
Figure imgf000035_0002
eine mit einer Arylthiogruppe substituierte C,^- Alkylgruppe (mit der Maßgabe, dass eine solche Arylthiogruppe substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einer Nitrogruppe, einer C, β- Alkylgruppe und einer C,^-Alkoxygruppe), eine mit einer Arylsulfinylgruppe substituierte C,^- Alkylgruppe (mit der Maßgabe, dass eine solche Arylsulfinylgruppe substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einer Nitrogruppe, einer C,^- Alkylgruppe und einer C, β-Alkoxygrup- pe), eine mit einer Arylsulfonylgruppe substituierte C,^- Alkylgruppe (mit der Maßgabe, dass eine solche Arylsulfonylgruppe substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einer Nitrogruppe, einer C, 6- Alkylgruppe und einer C, β-Alkoxy- gruppe), eine mit einer Benzyloxygruppe substituierte C,^- Alkylgruppe (mit der Maßgabe, dass die Aryigruppe einer solchen Benzyloxygruppe substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einer Nitrogruppe, einer C, 6-Alkyl-gruppe und einer C1 6-Alkoxygruppe), eine mit einer Benzylthiogruppe substituierte C1 6- Alkylgruppe (mit der Maßgabe, dass die Aryigruppe einer solchen Benzylthiogruppe substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einer Nitrogruppe, einer C, 6- Alkylgruppe und einer Cl β-Alkoxygruppe), eine mit einer Benzyisulfinyigruppe substituierte C, g-Alkylgruppe (mit der Maßgabe, dass die Aryigruppe einer solchen Benzyisulfinyigruppe substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Tπfluorme-thylgruppe, einer Nitrogruppe, einer C^-Alkylgruppe und einer C, 6-Alkoxygrup-pe), eine mit einer Benzylsulfonylgruppe substituierte C, 6- Alkylgruppe (mit der Maßgabe, dass die Aryigruppe einer solchen Benzylsulfonylgruppe substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einer Nitrogruppe, einer C, β- Alkylgruppe und einer C^-Alk- oxygruppe), eine mit einer Aminogruppe, die mit einer C^-Alkylsulfonyl-gruppe substituiert ist, substituierte C, β-Alkylgruppe, stehen oder wobei die Reste R1 und R2 bzw. R2 und R3 einen Cycloalkylring, der ggf. neben N noch wenigstens ein weiteres Heteroatom, vorzugsweise N, O oder S enthalten kann, bilden, der ausgewählt ist aus der Gruppe von 1-Pyrrolidinyl, 1-lmιdazolιnyl, 1 -Pyrazolinyl, 1-Pιperιdyl, 1-Pιperazιnyl, 4-Mor-phoiιnyl und 4-Thiamorpholιnyl. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei R4 und R5 gleich oder verschieden sein können und unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom, eine C, ^-Alkylgruppe, eine C37-Cycloaikylgruppe, eine mit einer C37-Cycloalkylgruppe substituierte C^-Alkyl- gruppe, eine C37-Cycloalkenylgruppe, eine mit einer C37-Cycloalkenylgruppe substituierte C^-Alkyigruppe, eine CM-Alkenylgruppe, eine C-^-Alkinylgruppe, eine mit einer C,^-Alk- oxygruppe substituierte C^-Alkylgruppe, eine mit einer C2^-Alkenyloxygruppe substituierte
Figure imgf000037_0001
eine mit einer Mono-, Di- oder Polyhalogen-C^-aikoxygruppe substituierte C, ^-Alkylgruppe, eine mit einer Mono-, Di- oder Polyhalogen-C2.β-alkenyloxygruppe substituierte C, 6-Alkylgruppe, eine mit einer Mono-, Di- und Polyhalogen-C2^-Alkιnyloxygruppe substituierte C^-Alkylgruppe, eine mit einer C, 6-Alkylthιogruppe substituierte C^-Alkylgruppe, eine mit einer C,^- Alkyi- sulfinylgruppe substituierte C, 6-Alkylgruppe, eine mit einer C,^- Alkylsuifonylgruppe substituierte C, 6- Alkylgruppe, eine Mono- Di- oder Polyhalogen-C, ^-Alkylgruppe, eine Mono-, Dioder Polyhalogen-C2 a- Alkenyigruppe, eine Mono-, Di- oder Polyhalogen-C28- Alkinyl- gruppe, eine mit einer Cyanogruppe substituierte C,^-Alkylgruppe, eine mit einer Cyanogruppe substituierte C26-Alkenylgruppe, eine mit einer Cyanogruppe substituierte C2^-Alkι- nylgruppe, eine mit einer Nitrogruppe substituierte C, β- Alkylgruppe, eine mit einer Nitrogruppe substituierte C26-Alkenylgruppe, eine mit einer Nitrogruppe substituierte C^-Alki- nylgruppe, eine mit einer
Figure imgf000037_0002
substituierte C, 6-Alkylgruppe, eine mit einer C,^- Alkoxyammogruppe substituierte C, 6-Alkylgruppe, eine mit einer Dι(C, 3- alkyl)- aminogruppe substituierte C, 6-Alkylgruppe, eine mit einer N-(C, 3- alkyl)-N- (C, 3 -alkoxy)- aminogruppe substituierte C, β-Alkylgruppe, eine mit einer N-(C, 6-Alkylsuifonyl)-N-(C1.6- alkyl)amιnogruppe substituierte C, 6-Alkylgruppe, eine mit einer N-(C,
Figure imgf000037_0003
alkoxy)amιnogruppe substituierte C, 6-Alkylgruppe, eine mit einer Trι-C,^-Alkylsιlylgruppe substituierte C, 6-Alkylgruppe, eine mit einer Triarylsilylgruppe substituierte C^-Alkylgruppe, eine Aryigruppe (mit der Maßgabe, dass eine solche Aryigruppe substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einer Nitrogruppe, einer C^- Alkylgruppe und einer C^-Alkoxygruppe), eine mit einer Aryigruppe substituierte C, 6-Alkylgruppe (mit der Maßgabe, dass eine solche Aryigruppe substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einer Nitrogruppe, einer C, 6- Alkylgruppe und einer C^-Alk- oxygruppe), eine mit einer Aryigruppe substituierte C27-Alkenylgruppe (mit der Maßgabe, dass eine solche Aryigruppe substituierte sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einer Nitrogruppe, einer C,^- Alkylgruppe und einer C^-Alk- oxygruppe), eine mit einer Aryigruppe substituierte C^-Alkinylgruppe (mit der Maßgabe, dass eine solche Aryigruppe substituiert werden kann mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einer Nitrogruppe, einer C,^- Alkylgruppe und einer C,^- Alkoxygruppe), eine mit einer Phenoxygruppe substituierte CLg-Al ylgruppe (mit der Maßgabe, dass eine solche Phenoxygruppe substituiert sein kann mit einer oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einer Nitrogruppe, einer C,.β-Alkylgruppe und einer C^-Alk- oxygruppe), einer mit einer Arylthiogruppe substituierte C,^- Alkylgruppe (mit der Maßgabe, dass eine solche Arylthiogruppe substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einer Nitrogruppe, einer C,^- Alkylgruppe und einer C^-Alk-oxygrup- pe), eine mit einer Arylsulfinylgruppe substituierte C,^- Alkylgruppe (mit der Maßgabe, dass eine solche Arylsulfinylgruppe substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Haiogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einer Nitrogruppe, einer C,.β- Alkylgruppe und einer C,^-Alkoxygrup- pe), eine mit einer Arylsulfonylgruppe substituierte C^- Alkylgruppe (mit der Maßgabe, dass eine solche Arylsulfonylgruppe substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einer Nitrogruppe, einer C^- Alkylgruppe und einer C^-Alkoxy- gruppe), eine mit einer Benzyloxygruppe substituierte C,^- Alkylgruppe (mit der Maßgabe, dass die Aryigruppe einer solchen Benzyloxygruppe substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einer Nitrogruppe, einer C^-Alkylgruppe und einer C^-Alkoxygruppe), eine mit einer Benzylthiogruppe substituierte C,^- Alkyl-gruppe (mit der Maßgabe, dass die Aryigruppe einer solchen Benzylthiogruppe substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einer Nitrogruppe, einer C,^- Alkylgruppe und einer C^-Alkoxygruppe), eine mit einer Benzyisulfinyigruppe substituierte C, ^-Alkylgruppe (mit der Maßgabe, dass die Aryigruppe einer solchen Benzyisulfinyigruppe substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einer Nitrogruppe, einer C^-Alkylgruppe und einer C^-Alkoxygruppe), eine mit einer Benzylsulfonylgruppe substituierte C^- Alkylgruppe (mit der Maßgabe, dass die Aryigruppe einer solchen Benzylsulfonylgruppe substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einer Nitrogruppe, einer C,^- Alkylgruppe und einer C^-Alkoxygruppe), eine mit einer Aminogruppe, die mit einer C^-Alkylsuifonylgrup- pe substituiert ist, substituierte C^-Alkylgruppe, stehen.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei α/32 > 7 ist.
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