WO1999053924A1 - Analgetic agent - Google Patents

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WO1999053924A1
WO1999053924A1 PCT/JP1999/001982 JP9901982W WO9953924A1 WO 1999053924 A1 WO1999053924 A1 WO 1999053924A1 JP 9901982 W JP9901982 W JP 9901982W WO 9953924 A1 WO9953924 A1 WO 9953924A1
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WO
WIPO (PCT)
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compound
group
substituted
unsubstituted
dihydro
Prior art date
Application number
PCT/JP1999/001982
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French (fr)
Japanese (ja)
Inventor
Junichi Shimada
Tomomi Shirai
Yuko Okamura
Nobuo Kosaka
Original Assignee
Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. filed Critical Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd.
Priority to AU33440/99A priority Critical patent/AU3344099A/en
Publication of WO1999053924A1 publication Critical patent/WO1999053924A1/en

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to a pharmaceutical invention, and more particularly, to an analgesic containing a piperidine derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • Acute pain is pain due to irritation, which may cause tissue damage. Pain due to injury such as a fracture or cut, inflammatory pain such as appendicitis, and postoperative pain are classified as acute pain.
  • narcotic analgesics such as morphine, non-steroid anti-inflammatory drugs (NSAIDs), or local anesthetics are mainly used. If acute pain persists for a long period of time, the normal function of the pain sensory system may be impaired, which may cause chronic pain. Therefore, it is desired to develop a drug that can exert a superior analgesic effect.
  • Neuropathic pain is caused by damage to the peripheral nervous system or central nervous system, dysfunction, etc., and even intractable drugs such as morphine and other obioids do not respond sufficiently. Also called pain.
  • Diseases associated with neuropathic pain include, for example, diseases exhibiting hyperalgesia parodynia, such as postherpetic neuralgia, trigeminal neuralgia, diabetic neuropathy, and prolonged pain after surgery or trauma.
  • pharmacotherapy for neuropathic pain is a combination of analgesics such as anti-inflammatory analgesics and obioids, and adjuvant analgesics such as antidepressants, antiepileptics, antiarrhythmics, and GABAergic drugs.
  • analgesics such as anti-inflammatory analgesics and obioids
  • adjuvant analgesics such as antidepressants, antiepileptics, antiarrhythmics, and GABAergic drugs.
  • effective treatments for neuropathic pain have not
  • quinazoline derivatives having adenosine uptake inhibitory activity and useful for protecting myocardium and preventing or treating inflammation such as paw edema are known (International Publication WO94 / 19). 342, WO 96/06 841), and it is also known that these compounds are useful for treating nephritis (WO 97/29749). Also, in Chemical 'Pharm. Bulletin' (Chem. Pharm. Bull.), Vol.
  • An object of the present invention is to provide a medicine capable of exhibiting an excellent analgesic action.
  • the present inventors have conducted intensive studies to solve the above-mentioned problems.
  • the compound represented by the following general formula (I) has an excellent analgesic effect, and is useful for acute pain and neuropathic pain. It has been found that the compound is useful as an active ingredient of a medicament for preventing and / or treating prion.
  • the present invention has been completed based on these findings.
  • R 1 represents a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted lower alkyl group, or a halogen atom
  • R 2 , R ⁇ R ⁇ and R 5 independently represent a hydrogen atom, a halogen atom, an amino group, a substituted Or unsubstituted mono- or di-lower alkylamino group, substituted or unsubstituted lower alkanoylamino group, nitro group, cyano group, substituted or Unsubstituted lower alkyl group, hydroxyl group, substituted or unsubstituted lower alkoxy group, substituted or unsubstituted lower alkylthio group, carboxyl group, substituted or unsubstituted lower alkoxycarbonyl group, substituted or unsubstituted lower group Arukanoi group, a substituted or unsubstituted Ararukiruokishi group, or a substituted or unsubstituted lower grade Arca
  • R 6 represents a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted lower alkyl group, a substituted or unsubstituted lower alkenyl group, a substituted or unsubstituted aryl group, or a substituted or unsubstituted aralkyl group; 3 is N or C—R 15 (wherein: 15 is a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted lower alkyl group, a substituted or unsubstituted lower alkenyl group, a substituted or unsubstituted aryl group, a substituted or unsubstituted aralkyl Represents a group, a substituted or unsubstituted lower alkylthio group or a mercapto group).
  • Y 1 — Y 2 — Y 3 represents the following formula (( ⁇ , Formula Formula Formula) , Or formula (g):
  • R 11 is a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted lower alkyl group, a hydroxyl group, a substituted or unsubstituted lower alkoxy group, a substituted or unsubstituted aryl group, a substituted or unsubstituted lower alkylsulfonyloxy group A substituted or unsubstituted arylsulfonyloxy group, a halogen atom, or NR 16 R 17 (wherein R 16 and R 17 are each independently a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted lower alkyl group, Or an unsubstituted cycloalkyl group, a substituted or unsubstituted aralkyl group, or a substituted or unsubstituted aralkyl group, or R 16 and R 17 are substituted or unsubstituted together with adjacent N.
  • R 12 is a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted lower alkyl group, Shiano group, a carboxyl group, or a substituted or unsubstituted lower Represents a group represented by alkoxycarbonyl represents a double Le group];
  • R Ma, R 8, R and R 1Q it it independently a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted lower alkyl group, arsenate Dorokishiru group, a substituted or unsubstituted Represents a substituted lower alkoxy group, or a substituted or unsubstituted aralkyloxy group, or a methylenedioxy group, an ethylenedioxy group, or an adjacent two selected from R 7 , R 8 , R 9 , and R 1Q ;
  • Equation (h) The following equation (h):
  • R 13 and R 14 each independently represent a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted lower alkyl group, a substituted or unsubstituted lower alkenyl group, a substituted or unsubstituted aryl group, or a substituted or unsubstituted aryl group.
  • R 1 is a hydrogen atom
  • R 2 is a hydrogen atom
  • R 3 is a substituted or unsubstituted lower alkyl group
  • R 4 is a hydrogen atom
  • R 5 is a hydrogen atom
  • n is 0,
  • X 1 — X 2 is a group represented by the formula (a) or (b) wherein R 6 is a substituted or unsubstituted lower alkyl group
  • X 3 is C—R 15 (wherein, R 15 is a hydrogen atom)], wherein Y 1 — Y 2 — Y 3 is a group represented by the formula (c), wherein R 11 is a hydrogen atom or NR 16 R 17 (wherein, R 16 and R 17 together with the adjacent N form a substituted or unsubstituted heterocyclic group)], and R 7 is a hydrogen atom
  • R 8 is a substituted or unsubstituted lower alkoxy group
  • R 9 is a substituted or unsubstitute
  • the analgesic including a salt thereof as an active ingredient is provided which, as a further preferred embodiment of these, R 3 is a methyl group, R 6 is a methyl group, R 11 is hydrogen atom or a morpholino group R 8 and R 9 are ethoxy groups, or R 8 and R 9 are taken together to form formula (h), wherein R 13 and R "are ethyl groups and Z is 0.
  • the above-mentioned analgesic comprising as an active ingredient a piperidine derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof represented by the group
  • a medicament in the form of a pharmaceutical composition comprising the above-mentioned active ingredient and a pharmaceutical additive is provided, and is preferably used for the prevention and / or treatment of acute pain or neuropathic pain.
  • a medicament is provided.
  • use of the piperidine derivative represented by the above general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof for the production of the above-mentioned medicine; and acute pain or neuropathic pain A method for prevention and / or treatment, comprising the step of administering to a mammal, including a human, an effective amount of a piperidine derivative represented by the above general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof. A method is provided.
  • R 1 represents a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted lower alkyl group, or a halogen atom.
  • the term lower alkyl group refers to a straight or branched chain alkyl group, for example, having 1 to 8 carbon atoms, Preferably, it means an alkyl group having about 1 to 4 carbon atoms. More specifically, examples of the lower alkyl group include, for example, methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, n-pentyl group. Group, isopentyl group, n-hexyl group, n-heptyl group, n-octyl group or the like.
  • the functional group when a functional group other than an alkyl group is referred to as “lower”, the functional group has 1 to 8 carbon atoms (2 to 8 carbon atoms for an alkenyl group or the like), preferably 1 to 4 carbon atoms ( This means that the alkenyl group has 2 to 4 carbon atoms).
  • the term “halogen atom” may be any of a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom.
  • the substitution position of R 1 on the piperidinyl group and the substitution position of the (CH 2 ) n group on the piperidinyl group are not particularly limited.
  • R 1 is a hydrogen atom
  • (CH 2 ) It is preferred that the ⁇ group be bonded to the 4-position.
  • a hydrogen atom can be suitably used as R 1 .
  • R ⁇ R ⁇ R and R 5 may be the same or different and each independently represents a hydrogen atom, a halogen atom, an amino group, a substituted or unsubstituted mono- or di-lower alkylamino group, a substituted or unsubstituted lower alkano.
  • a mono- or di-lower alkylamino group a lower alkanoylamino group, a lower alkoxy group, a lower alkylthio group, a lower alkoxycarbonyl group, a lower alkanoyl group, an aralkyloxy group, an aralkyl group, a lower alkanoyloxy group, Alternatively, when a lower alkylsulfonyloxy group is used, the lower alkyl group specifically described above can be preferably used as the alkyl moiety constituting each group.
  • R 2 , R ⁇ R 4 , and R 5 for example, when R 3 is a lower alkyl group such as a methyl group or an ethyl group, and R 2 , ⁇ and R 5 are all hydrogen atoms
  • Tables 1 to 1 to 16 and Table 4 of International Publication No. WO94 / 193324; and Table 3 of International Publication WO96 / 066841 The combinations described in Table (1) and Table 3 (2) are suitable.
  • n represents 0, 1, or 2, and it is preferable that n is 0.
  • the piperidinyl group substituted by R 1 is bonded to the nitrogen atom adjacent to X 2 without via an alkylene group.
  • X 1 — X 2 represents a group represented by the above formula (a) or (b), wherein R 6 represents a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted lower alkyl group, a substituted or unsubstituted Represents a lower alkenyl group, a substituted or unsubstituted aryl group, or a substituted or unsubstituted aralkyl group; X 3 represents N or C—R 15 , wherein R 15 is a hydrogen atom, substituted or unsubstituted Represents a lower alkyl group, a substituted or unsubstituted lower alkenyl group, a substituted or unsubstituted aryl group, a substituted or unsubstituted aralkyl group, a substituted or unsubstituted lower alkylthio group, or a mercapto group.
  • lower alkenyl group refers to a straight-chain or branched alkenyl group having one or more, preferably one, double bond and having 2 to 8 carbon atoms. , Preferably about 2 to 4 alkenyl groups. More specifically, for example, a vinyl group, an aryl group, a methyl acryl group, a crotyl group, a 3-butenyl group, a 2-pentenyl group, a 4-pentenyl group, a 2-hexenyl group, a 5-hexenyl group, etc. It can be used as an alkenyl group.
  • aryl group used in the present specification includes, for example, a monocyclic, bicyclic, or tricyclic aryl group having 6 to 14 ring carbon atoms.
  • it includes a phenyl group, a naphthyl group, a biphenyl group, an anthryl group and the like.
  • an aralkyl group, an aralkyloxy group, or an arylsulfonyloxy group when used, the aryl group described above may be used as the aryl group constituting each group. it can.
  • the term aralkyl group is, for example, an aralkyl group having 7 to 13 carbon atoms. It includes a kill group, more specifically, a benzyl group, a phenethyl group, or a benzhydryl group.
  • Y 1 —Y 2 —Y 3 represents a group represented by any one of the above formulas (c), (d), (e), (f), and (g).
  • R 11 is a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted lower alkyl group, a hydroxyl group, a substituted or unsubstituted lower alkoxy group, a substituted or unsubstituted aryl group, a substituted or unsubstituted lower alkylsulfonyloxy group A substituted or unsubstituted arylsulfonyloxy group, a halogen atom, or NR 16 R 17 (wherein R 16 and R 17 are each independently a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted lower alkyl group, Represents a substituted or unsubstituted cycloalkyl group, a substituted or unsubstituted aryl group, or a substituted or unsubstituted
  • R 12 is a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted lower alkyl group, Shiano group, a carboxyl group or a substituted or non-location, It represents a lower alkoxycarbonyl two Le group.
  • a cycloalkyl group having 3 to 10 ring carbon atoms can be used, and more specifically, a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group , Cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclodecyl and the like.
  • heterocyclic group formed by R 16 and R 17 taken together with the adjacent N examples include a virolidinyl group, a piperidino group, a homopiperidino group, a piperazinyl group, a morpholino group, a thiomorpholino group, and a homopiperazinyl group. Can be mentioned.
  • R 7 , R 8 , R 9 , and R ll) may be the same or different and each independently represents a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted lower alkyl group, a hydroxyl group, a substituted or unsubstituted lower alkoxy group, Or a substituted or unsubstituted aralkyloxy group, or a methylenedioxy group, an ethylenedioxy group, or a group represented by the above formula (h) when two adjacent groups selected from R 7 , RR 9 , and R 1Q are taken together. Represents the group to be used.
  • R 13 and R 14 may be the same or different and each independently represents a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted lower alkyl group, a substituted or unsubstituted lower alkyl group.
  • the two adjacent groups are not particularly limited.
  • R 8 and R Preferably it is 9 .
  • the other two groups are preferably hydrogen atoms.
  • R 7 and R 1Q are a hydrogen atom, and R 8 and R 9 together form a group represented by the above formula (h).
  • the term ⁇ substituted or unsubstituted '' means that the substituent is not substituted by another type of functional group, or one or two or more of the same or other types. It is substituted by a functional group, preferably 1 to 3 functional groups of the same or another type. When there are two or more such functional groups, they may be the same or different.
  • the functional group on the substituted alkyl group, the substituent having the substituted alkyl moiety or the substituted alkenyl group include a halogen atom, a nitro group, a cyano group, a hydroxyl group, a lower alkoxy group, a carboxy group, and a lower alkoxycarbonyl group.
  • Examples of the functional group on the substituted aryl group or the substituent having the substituted aryl group include a halogen atom, a lower alkyl group, a nitro group, a cyano group, an amino group, a mono- or di-lower alkylamino group, a hydroxyl group and a lower group.
  • Examples thereof include an alkoxy group, a carboxyl group, a lower alkoxycarbonyl group, a lower alkanol group, a methylenedioxy group, and a trifluoromethyl group.
  • Examples of the functional group on the substituted heterocyclic group include a halogen atom, a lower alkyl group, an amino group, a mono- or di-lower alkylamino group, a hydroxyl group, a lower alkoxy group, a carboxyl group, a lower alkoxycarbonyl group, a lower alkanol group, Examples include a trifluoromethyl group, an aryl group, and an aralkyl group.
  • pharmacologically acceptable salts thereof can be used as the active ingredient of the medicament of the present invention. Further, any hydrate or solvate formed by the compound in free form or a salt thereof may be used as an effective component.
  • Pharmacologically acceptable salts include, for example, acid addition salts, metal salts, ammonium salts, organic amine addition salts, amino acid addition salts and the like.
  • the solvent that forms the solvate is not particularly limited as long as it is physiologically acceptable.
  • ethanol can be used.
  • the active ingredient of the medicament of the present invention when the compound represented by the above formula (I) has one or more asymmetric carbons, it includes optical isomers, diastereoisomers and the like. Pure stereoisomers, arbitrary mixtures of these stereoisomers, racemates, etc. can be used. If the compound has a lower alkenyl group, use any geometric isomer or a mixture thereof. Is also possible.
  • Pharmaceutically acceptable acid addition salts include, for example, inorganic salts such as hydrochloride, sulfate, phosphate, etc., acetate, maleate, fumarate, tartrate, citrate, methate
  • pharmacologically acceptable metal salts include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt, alkaline earth salts such as magnesium salt and calcium salt.
  • Examples of pharmacologically acceptable ammonium salts include, for example, salts of ammonium, tetramethylammonium, and the like.
  • Examples of pharmacologically acceptable organic amine addition salts include morpholine And addition salts such as pyridine.
  • the pharmacologically acceptable amino acid addition salt include, for example, addition salts such as lysine, glycine, and phenylalanine.
  • RR 2 , RR 4 , R 5 , n, X 1 —X 2 , and Y 1 —Y 2 —Y 3 have the same meanings as described above, and R 7 , R 8 , R 9 , and R lfl are joined together to form a group represented by the above formula (h), wherein R 13 , R 14 , and Z are as defined above.
  • the other two groups selected are each independently a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted lower alkyl group, a hydroxyl group, a substituted or unsubstituted lower alkoxy group, or a substituted or unsubstituted aralkyloxy group;
  • the biperidine derivative (IA) which is a methylenedioxy group or an ethylenedioxy group when the two groups are adjacent to each other when they are adjacent, is specifically described in the Examples below.
  • RR 2 , R 3 , R 4 , R 5 , n, and X 1 — X 2 have the same meanings as above, and ⁇ — ⁇ 2 — Equation ( e ) or equation
  • X 1 — X 2 , Y 1 — Y 2 — Y 3 , R 1 to R 5 , R 7 to R 1 () , and n are as defined above, and L is a chlorine atom, a bromine atom, Iodine atom, methanesulfonyloxy group, benzenesulfonyloxy group, or toluenesulfonyloxy group)
  • Compound (I) can be synthesized from compound (II) (for example, can be synthesized according to the method disclosed in International Publication WO 94/19342 or JP-A-8-15137) and compound (III-a).
  • a base such as a tertiary amine such as triethylamine or pyridine, or an alkali metal carbonate such as sodium carbonate or potassium carbonate
  • a suitable solvent such as a lower alcohol such as methanol, ethanol or isopropanol, tetrahydrofuran ( Cyclic ethers such as THF) and 1,4-dioxane; N, N-dimethylformamide (DMF); dimethylacetamide (DMA); N-methylpyrrolidinone; dimethylsulfoxide (DMSO); It can be obtained by reacting in a mixed solvent at a temperature from room temperature to the boiling point of the solvent used for 10 minutes to 48 hours.
  • Production method 2 In compound (I), X 1 —
  • X is C—R 15a (where R 15a represents a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted lower alkyl group, or a substituted or unsubstituted aryl group).
  • the compound to be obtained is obtained by converting the compound (IV) obtained according to the method shown in Reference Example into an aromatic hydrocarbon such as benzene or toluene or in the absence of a solvent, in the form of a corresponding orthoester in an amount of 1 equivalent to the solvent amount, for example, Triethyl orthoformate, Trimethyl orthoformate, Triethyl ortho acetate, Triethyl orthopropione And triethyl orthobenzoate and, if necessary, a mineral acid such as sulfuric acid or hydrochloric acid, or an organic acid such as trifluoroacetic acid as a catalyst, at a temperature from room temperature to the boiling point of the solvent. It can be obtained by reacting for ⁇ 48 hours.
  • the compound in which X is C_R 15a (wherein R 15a is as defined above) is obtained by acylating the amino group of the compound (IV) with a corresponding acylating agent. Thereafter, it can also be produced by performing a ring closure reaction under basic conditions.
  • the acylation is carried out using a corresponding acylating agent (for example, an acid anhydride such as acetic anhydride or propionic anhydride, an acid halide such as acetyl chloride, etc.), and if necessary, pyridine, triethylamine, an alkyl metal hydroxide,
  • a corresponding acylating agent for example, an acid anhydride such as acetic anhydride or propionic anhydride, an acid halide such as acetyl chloride, etc.
  • pyridine triethylamine
  • an alkyl metal hydroxide an alkyl metal hydroxide
  • the reaction can be carried out in the presence of a base such as an alkyl metal carbonate and a solvent such as chloroform, dichloromethane, THF, 1,4-dioxane or the like, or without a solvent, at a temperature from 0 ° C. to the boiling point of the solvent used.
  • the ring closure reaction with a base is carried out in the presence of an alkyl metal hydroxide (eg, sodium hydroxide, potassium hydroxide, etc.) in a suitable solvent, for example, lower alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol, tetrahydrofuran (THF), 1,4 —
  • a suitable solvent for example, lower alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol, tetrahydrofuran (THF), 1,4
  • THF tetrahydrofuran
  • the reaction can be performed in a cyclic ether such as dioxane or a mixed solvent thereof at a temperature from room temperature to the boiling point of the solvent used. These reactions are usually carried out for 1 to 48 hours.
  • X is C-R 15b compound represented by the aromatic hydrocarbon compound (IV) benzene, and toluene, methanol, Lower alcohols such as ethanol and isopropanol, cyclic ethers such as tetrahydrofuran (THF) and 1,4-dioxane, or a mixed solvent thereof, or in the absence of a solvent, 1 equivalent to a solvent amount of carbon disulfide and 1 equivalent And a solvent amount of an organic base such as pyridine or triethylamine at a temperature from room temperature to about the boiling point of the solvent for 1 to 48 hours.
  • an organic base such as pyridine or triethylamine
  • this compound can be prepared using common alkylating agents (eg, alkyl halides such as methyl iodide, chloroiodide, etc.) using pyridine, triethylamine, alkyl metal hydroxide,
  • alkylating agents eg, alkyl halides such as methyl iodide, chloroiodide, etc.
  • pyridine triethylamine
  • alkyl metal hydroxide By treating in the presence of a base such as an alkyl carbonate and a solvent such as chloroform, dichloromethane, THF, 1,4-dioxane and the like at a temperature from 0 ° C to the boiling point of the solvent used, the compound ( In Ia), X may lead to a compound represented by C—R 15 ( where R 15c represents a substituted or unsubstituted lower alkylthio group).
  • Compound (V-a) can be prepared from compound (II) and compound ( ⁇ -b) (for example, can be synthesized according to the method disclosed in International Publication W094 / 06648) according to the method of Step 1. Obtainable.
  • Step 3-2 Compound (V-b) can be obtained by reducing the nitro group of compound (V-a) (for example, by catalytic reduction or reduction using a metal). Catalytic reduction is usually carried out at room temperature and atmospheric pressure in the presence of a catalyst such as Raney nickel, palladium on carbon (Pd / C), platinum oxide, etc., in a suitable solvent such as methanol, ethanol, ethyl acetate, dioxane, THF. Acetic acid, or in water.
  • a catalyst such as Raney nickel, palladium on carbon (Pd / C), platinum oxide, etc.
  • a suitable solvent such as methanol, ethanol, ethyl acetate, dioxane, THF.
  • Acetic acid or in water.
  • the reduction using a metal is carried out at a temperature from room temperature to the boiling point of the solvent used under conditions such as zinc-acetic acid, iron-acetic acid, iron-ferric chloride-ethanol-water, iron-hydrochloric acid, and tin-hydrochloric acid. It can be carried out. (Step 3-3)
  • the compound in which Z is 0 is the compound (V-b) and one or more equivalents of N, ⁇ '-carbonyldiimidazole, phosgene, etc.
  • a suitable solvent such as water, lower alcohols such as methanol, ethanol, and isopropanol; cyclic ethers such as THF and 1,4-dioxane; dichloromethane;
  • a halogenated hydrocarbon ethyl acetate, ether, acetonitrile, DMF, DMSO, etc., or a mixture of these for 10 minutes to 48 hours at a temperature from 0 ° C to the boiling point of the solvent used.
  • those in which Z is represented by S are the compound (V-b) and one or more equivalents of N, N'-thiocarbonyldiimidazole, carbon disulfide, thiophosgene and the like.
  • a base such as a tertiary amine such as triethylamine or pyridine
  • a suitable solvent such as water, a lower alcohol such as methanol, ethanol or isopropanol, a cyclic ether such as THF, 1,4-dioxane, or dichloromethane.
  • R 13a represents a group other than a hydrogen atom in the definition of R 13 ). You can also.
  • the compound (I-c) is prepared by combining the compound (Ib) with 1 to 2 equivalents of the compound represented by the formula R 13a L (wherein R 13a and L have the same meanings as described above) and 1 to 2 equivalents of a base.
  • R 13a L wherein R 13a and L have the same meanings as described above
  • a base for example, in the presence of sodium hydroxide, potassium carbonate, cesium carbonate, etc., in a suitable solvent such as THF, DMF, acetone, methyl ethyl ketone, etc. at a temperature from 0 ° C to the boiling point of the solvent used. It can be obtained by reacting for 10 minutes to 24 hours.
  • Production method 5 In compound (I), Y 1 — ⁇ 2 — ⁇ 3 is represented by formula (c-a) R16 0 17
  • W is a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, Represents a methanesulfonyloxy group, a benzenesulfonyloxy group, or a toluenesulfonyloxy group
  • Compound (I-d) is obtained by converting compound (Ie) with compound (VI) in an amount of 1 equivalent to solvent, if necessary, tertiary amines such as triethylamine and pyridine, and sodium carbonate and sodium carbonate.
  • solvent for example, lower alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol, THF, 1,4-dioxa Cyclic ethers such as DMF, DMA, N-methylpyrrolidinone, DMSO, or a mixture of these, if necessary, in a sealed tube at a temperature N from room temperature to the boiling point of the solvent used. It can be obtained by reacting for minutes to 72 hours. Further
  • potassium iodide, sodium iodide and the like may be appropriately added during the reaction.
  • Primary amine was used as the compound R (NI) and DMF was used as the solvent.
  • the compound (1-1) represented by can also be produced according to the following reaction steps,
  • Compound (1-1) can also be obtained by dehydrogenating compound (I-m).
  • the dehydrogenation is usually carried out using potassium permanganate, palladium on carbon, etc. in a suitable solvent such as water, acetone, nitrobenzene or a mixture thereof at a temperature from room temperature to the boiling point of the solvent used. Can be.
  • a compound having at least one amino group, a substituted or unsubstituted mono- or di-lower alkylamino group or a substituted or unsubstituted lower alkanoylamino group in R 2 to R 5 is preferably
  • the compound can also be produced by reducing the corresponding compound (I) having a nitro group from R 2 to R 5 and, if necessary, alkylating or acylating the compound. The reduction can be carried out, for example, by catalytic reduction or an ordinary method using a metal.
  • Catalytic reduction is usually carried out at room temperature and normal pressure in the presence of a catalyst such as Raney nickel, palladium on carbon (Pd / C), platinum oxide, etc., in a suitable solvent such as methanol, ethanol, ethyl acetate, dioxane, THF. , Vinegar
  • a catalyst such as Raney nickel, palladium on carbon (Pd / C), platinum oxide, etc.
  • a suitable solvent such as methanol, ethanol, ethyl acetate, dioxane, THF.
  • Vinegar The reaction can be performed in an acid or the like over 10 minutes to 48 hours.
  • the reduction using a metal can be performed, for example, from room temperature to the boiling point of the solvent used under conditions such as zinc-acetic acid, iron-acetic acid, iron-ferric chloride, iron-hydrochloride, iron-hydrochloric acid, and tin-hydrochloric acid. It can be carried out at a temperature of 10 minutes to 48 hours.
  • the alkylation and acylation of the reduction product may be carried out by a conventional alkylating agent (eg, an alkyl halide such as methyl iodide) or an acylating agent (eg, an acid anhydride such as acetic anhydride, or an acid halide such as acetyl chloride).
  • a conventional alkylating agent eg, an alkyl halide such as methyl iodide
  • an acylating agent eg, an acid anhydride such as acetic anhydride, or an acid halide such as acetyl chloride.
  • a base such as pyridine, triethylamine, an alkyl metal hydroxide or an alkyl metal carbonate and / or a solvent such as chloroform, dichloromethane, THF, 1,4-dioxane, etc., if necessary.
  • a base such as pyridine, triethylamine, an alkyl
  • a compound having at least one hydroxy-substituted alkyl Le group from R 2 to R 5 is an alkyl Can also be manufactured.
  • the reduction is carried out using a reducing agent such as lithium aluminum hydride or sodium borohydride in a suitable solvent such as methanol, ethanol, ethyl acetate, dioxane, THF, etc.
  • the reaction can be performed at a temperature up to room temperature for 10 minutes to 48 hours.
  • Alkylation is carried out using a conventional organometallic reagent, for example, a Grignard reagent such as methylmagnesium bromide or ethylmagnesium chloride, or an organic lithium reagent such as methyllithium or butyllithium, and an appropriate solvent, for example, dioxane.
  • a conventional organometallic reagent for example, a Grignard reagent such as methylmagnesium bromide or ethylmagnesium chloride, or an organic lithium reagent such as methyllithium or butyllithium, and an appropriate solvent, for example, dioxane.
  • the reaction is usually performed in ether, THF, etc. at a temperature of ⁇ 78 ° C. to room temperature over a period of 10 minutes to 48 hours.
  • compounds that have a least one carboxyl group from R 2 to R 5 are Yotsute in subjecting the compound from the corresponding R 2 having Asechiru group R 5 (I) is in Harohoru unresponsive Can also be manufactured.
  • the haloform reaction is performed according to the method described in Journal of American Chemical Society (J. Am. Chem. Soc.), Vol. 72, pp. 1642 (1950), and the like. And chlorine or bromine And a sodium hypohalite solution prepared from an aqueous sodium hydroxide solution.
  • compounds that have a least one hydroxyl group from R 2 to R 5 are Yotsute compounds from the corresponding R 2 having a lower alkoxy group R 5 (I) is to be dealkylated Can also be manufactured.
  • the dealkylation is carried out in the presence of an acid such as hydrobromic acid or hydroiodic acid in the absence of a solvent or in a solvent such as water, acetic acid, a lower alcohol such as methanol or ethanol, or a solvent of 1 equivalent or more.
  • alkali metal salts of thiols such as thiol or thiophenol (sodium salt, potassium salt, etc.) in a solvent such as DMF or DMSO, or Lewis such as boron trichloride, boron tribromide or aluminum trichloride It can be carried out in a solvent such as dichloromethane in the presence of an acid. The reaction is generally completed in 30 minutes to 48 hours at a temperature from room temperature to the boiling point of the solvent used.
  • R 2 to a compound having at least one substituted or unsubstituted lower alkoxy groups R 5 are the corresponding compounds that have a hydroxyl group in R 2 to R 5 and (I) 1 to 2
  • An equivalent amount of a substituted or unsubstituted lower alkyl halide is used in the presence of 1 to 2 equivalents of a base, for example, sodium hydride, potassium carbonate, cesium carbonate, etc., in an inert solvent such as THF, DMF, acetone, methyl ethyl ketone.
  • a base for example, sodium hydride, potassium carbonate, cesium carbonate, etc.
  • an inert solvent such as THF, DMF, acetone, methyl ethyl ketone.
  • the reaction can be carried out at a temperature from 0 ° C. to the boiling point of the solvent used for 10 minutes to 24 hours.
  • a compound having at least one carboxyl group from R 2 to R 5 or R 12 the corresponding compound having a lower alkoxy force Lupo two Le group from R 2 to R 5 or R 12 (I) can also be produced by hydrolysis of The hydrolysis is carried out in the presence of an acid such as sulfuric acid, hydrochloric acid, or hydrobromic acid or a base such as sodium hydroxide or potassium hydroxide in a suitable solvent, for example, a lower alcohol such as water, methanol, ethanol, or isopropanol. , THF, a cyclic ether such as 1,4-dioxane or the like, or a mixed solvent thereof.
  • the reaction is generally carried out for 10 minutes to 48 hours at a temperature between room temperature and the boiling point of the solvent used. finish.
  • compound (I) compounds having a substituted or unsubstituted lower alkyl group R 6, the corresponding compound having hydrogen in R 6 (I) and 1-2 equivalents of substitution young properly is unsubstituted lower alkyl payment
  • an inert solvent such as THF, DMF, acetone, methyl ethyl ketone, etc. in the presence of 1-2 equivalents of a base such as sodium hydride, potassium carbonate, cesium carbonate, etc. It can also be produced by reacting at a temperature from C to the boiling point of the solvent used for 10 minutes to 24 hours.
  • a compound having hydrogen in R 11 is, even cowpea to subjecting the compound having a halogen in the corresponding R 11 a (I) to catalytic reduction mentioned above can manufacturing child.
  • Compound (I) has an effect of suppressing acute pain and hyperalgesia, and is useful as an active ingredient of an analgesic.
  • the medicament provided by the present invention includes, for example, pains caused by injuries such as fractures and cuts, inflammatory pains such as appendicitis, acute pains such as postoperative pains, or diseases accompanied by neuropathic pains, such as shingles It can be administered for post-neuralgia, trigeminal neuralgia, diabetic neuropathy, prolonged pain after surgery or trauma, etc., for the purpose of reducing or eliminating pain and / or preventing pain.
  • the location and cause of pain to which the medicament of the present invention is applied are not particularly limited, and superficial pain such as skin (sharp or dull pain); deep parts of connective tissue, bone, joint, muscle, tendon, etc. Pain (dull pain) or kidney stones, gallstones, ulcers It is expected to be useful for visceral pain caused by ulcers, appendicitis, etc.
  • headache such as migraine or tension headache; neuralgia such as trigeminal neuralgia, glossopharyngeal neuralgia, and intercostal neuralgia; acute or chronic low back pain; abdominal pain caused by gallstones, urinary stones, ⁇ inflammation, cholecystitis, or It is applicable to cancer pain and the like.
  • the target of application of the medicament of the present invention is not limited to the above specific examples, and can be applied to any disease that requires pain prevention and / or treatment. .
  • the medicament of the present invention is applicable to mammals including humans.
  • a substance selected from the group consisting of compound (I) and a pharmacologically acceptable salt thereof can be used, or a hydrate or solvate thereof may be used. . Two or more of these substances may be used in appropriate combination.
  • the substance itself selected from these groups may be administered as the medicament of the present invention.
  • a pharmaceutical composition containing the above-mentioned substance as an active ingredient and a pharmaceutically acceptable additive for a pharmaceutical preparation is used. It is desirable to administer it in form.
  • Such a pharmaceutical composition may contain one or more active ingredients of other pharmaceuticals, for example, one or more of steroid or non-steroid anti-inflammatory agents, antispasmodics, antibiotics, and antibacterial agents. It can be appropriately compounded.
  • compositions to be applied in vivo are prepared by mixing the above-mentioned active ingredients with one or more pharmaceutically acceptable excipients for pharmaceuticals, It can be easily manufactured according to the method.
  • the route of administration of the medicament of the present invention is not particularly limited, but it is desirable to appropriately select the most effective route for treatment and / or prevention.
  • Pharmaceutical compositions suitable for oral administration include, for example, capsules, powders, tablets, granules, fine granules, emulsions, syrups, solutions, suspensions and the like.
  • Suitable pharmaceutical compositions include, for example, inhalants, nebulizers, rectal administration, injections, drops, ointments, creams, transdermal absorbers, transmucosal absorbers, eye drops, nasal drops, drops Ear preparations, tape preparations, patches and the like can be mentioned, but the form of the medicament of the present invention is not limited to these. However, the medicament of the present invention is characterized in that it can exert its efficacy by oral administration, and oral administration is a preferred route of administration of the medicament of the present invention.
  • liquid preparations such as emulsions and syrups include water; saccharides such as sucrose, sorbitol, and fructose; glycols such as polyethylene glycol and propylene glycol; sesame oil and olive oil And oils such as soybean oil; preservatives such as p-hydroxybenzoic acid esters; and additives for pharmaceutical preparations such as flavors such as strobe flavor and peppermint.
  • Solid preparations such as capsules, tablets, powders and granules include excipients such as lactose, glucose, sucrose and mannitol; disintegrants such as starch and sodium alginate; lubricating agents such as magnesium stearate and talc.
  • Agents binders such as polyvinyl alcohol, hydroxypropyl cellulose, and gelatin; surfactants such as fatty acid esters; and plasticizers such as glycerin.
  • liquid preparations in the form of injections, drops, eye drops and the like can be preferably prepared as sterile isotonic liquid preparations.
  • an injection can be prepared using an aqueous medium consisting of a salt solution, a glucose solution, or a mixture of saline and a glucose solution.
  • Rectal preparations can be prepared usually in the form of suppositories, using carriers such as fatty acid, hydrogenated fat or hydrogenated carboxylic acid.
  • a non-irritating carrier which disperses the above-mentioned substance as an active ingredient as fine particles to facilitate absorption can be used.
  • Such carriers include, for example, lactose, glycerin and the like, and the form of the preparation can be selected from aerosol, dry pad and the like.
  • the diluents, flavors, preservatives, excipients, disintegrants, lubricants, binders, surfactants, plasticizers exemplified for the oral preparations
  • One or more additives for pharmaceutical preparations selected from the above can be used as appropriate.
  • the pharmaceutical additives used for the production of the medicament of the present invention are not limited to those described above, and any additives that can be used by those skilled in the art may be used.
  • the dose and the number of times of administration of the medicament of the present invention are not particularly limited.
  • an adult (60 kg) —l to 900 mg, preferably l to 200 m per day is appropriate. It is.
  • the above dosages can be administered once or several times a day. In any case, the above dosage and frequency of administration may be adjusted as appropriate, taking into account factors such as the route of administration, the age and weight of the patient, the degree of pain to be treated and / or prevented, and the type of underlying disease. desirable.
  • EtOH in Examples and Reference Examples Et 2 0, EtOAc, CDC1 3, DMF, and DMSO, which it ethanol, Jefferies chill ether, acetic E Ji Le, black hole Holm, N, N-dimethyl formamidine de, dimethyl Represents sulfoxide.
  • Example 1 3-Ethyl-2,3-dihydro-8- [4- (1,2,3,4-tetrahydro-1,6-dimethyl-1,2,4-dioxoquinazoline-13-yl) 1 1-Biberidyl] 1H-imidazo [4,5-g] quinazoline-2-one (Compound 1)
  • Second step The crude product obtained in the first step is dissolved in 20 ml of methanol, to which 0.4 ml (3.00 mmol) of triethylamine and synthesized by the method described in WO 94/1 9342 1 , 2,3,4-Tetrahydro-1,6-dimethyl-2,4-dioxo-3- (4-biperidyl) quinazoline 'hydrobromide (Compound c) 354mg (l.OOmmol) and 1 hour Heated to reflux. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was treated with water. After extraction with chloroform, the organic layer was washed and dried, and the solvent was distilled off. The residue was subjected to silica gel column chromatography (Developing solvent: black form / methano
  • Example 8 210 mg (0.40 mmol) of the compound obtained in Example 8 was dissolved in 5 ml of N-methylpyrrolidinone, 0.2 ml (2.0 tmol) of morpholine was added to the solution, and the mixture was heated and stirred at 140 ° C. for 1 hour. . The reaction solution was cooled to room temperature, water was added, and the precipitated crystals were collected by filtration. The crude crystals were recrystallized from ether to give the title compound as white crystals (207.7 mg, yield 91%).
  • Example 16 3-Ethyl-2,3-dihydro-8- [4- (3,4-dihydro-6-methyl-14-oxoquinazoline-13-yl) 1 1 —Piperidyl] 1 1-methyl— 1 H-imidazo [4,5-g] quinazoline 1 2-one (compound 16)
  • the title compound was obtained as white crystals (yield 31%) according to the method of Example 3 except that compound 15 obtained in Example 15 was used instead of compound 1.
  • Example 15 The title compound was obtained as white crystals according to the method of Example 3 except that the compound 15 obtained in Example 15 was used instead of the compound 1 and that chloroiodyl was used instead of methyl iodide. (Yield 28%).
  • Example 18 3-Ethyl-1,2,3-dihydro-1-8- [4- (3,4-dihydro-1-6-methyl-4-oxoquinazoline-1 3-) 1) -Piperidyl] 1-11-Provyl-1H-imidazo [4,5-g] quinazoline-12-one (Compound 18) Compound 15 obtained in Example 15 was used in place of Compound 1. The title compound was prepared in the same manner as in Example 3 except that propyl iodide was used in place of methyl iodide. Obtained as color crystals (yield 26).
  • the title compound was obtained as white crystals according to the method of Example 14 except that the compound k obtained in the first step of Example 15 was used instead of the compound b (yield: 39%).
  • Second step Dissolve 710 mg (2.50 liters) of the compound obtained in the first step in 20 ml of DMF, add 890 mg (2.50 liters) of compound c, potassium carbonate 1.04 (7.50 liters) and potassium iodide After adding 20 mg (0.12 ol) and heating at 13 ° C. for 5 hours, the reaction solution was allowed to cool, and water was added, and the precipitated crystals were collected by filtration. The crude crystals were recrystallized from a mixed solvent of ethanol and ether to give the title compound as 1.1 (yield 86%) as white crystals.
  • the title compound was obtained as white crystals (yield 26%) according to the method of Example 28 except that the compound 27 obtained in Example 22 was used instead of the compound 25.
  • the title compound was obtained as white crystals (yield 22%) according to the method of Example 28 except that the compound 29 obtained in Example 24 was used instead of the compound 25.
  • Second step Dissolve 1.05 g (1.75 t ol) of the free base obtained in the first step in 20 ml of ethyl acetate, add an excess of saturated hydrogen chloride / ethyl acetate solution dropwise at room temperature, and stir for 10 minutes. did. The precipitated crystals were collected by filtration, washed with ethyl acetate, and recrystallized from ethanol to give 0.93 g (yield 84%) of the title compound as white crystals.
  • Example 36 1, 3 Jechiru - 2, 3-dihydro-5- [4- (1, 2, 3, 4-tetrahydronaphthalene-1, 6-dimethyl-one 2 , 4-Dioxoquinazoline-3-yl) — 1-piperidyl] —8— (4-methyl-1-piperazinyl) -1-H-imidazo [4,5-g] phthalazin-2-one 'dihydrochloride (Compound 36) The title compound was obtained as white crystals according to the method of Example 33 except that N-methylbiperazine was used instead of morpholine (two-step yield: 44 ⁇ ⁇ ).
  • the title compound was obtained as white crystals according to the method of Example 33 except that pyrrolidine was used instead of morpholine (two-step yield: 38%).
  • the title compound was obtained as white crystals according to the method of Example 33, except that hexamethyleneimine was used instead of morpholine (two-step yield: 46%).
  • the title compound was obtained as white crystals according to the method of Example 33 except that propylamine was used instead of morpholine and DMF was used instead of N-methylpyrrolidinone (two-step yield: 29%).
  • the title compound was obtained as white crystals according to the method of Example 33 except that dipropylamine was used instead of morpholine (two-step yield: 133 ⁇ 4).
  • Example 13 except that the compound 28 obtained in Example 23 was used instead of the compound 26.
  • the title compound was obtained as white crystals (yield 54%) according to the method of the first step of Example 33 except that the compound 29 obtained in Example 24 was used instead of the compound 26.
  • the title compound was obtained as white crystals (yield 50%) according to the method of the first step of Example 33 except that the compound 30 obtained in Example 25 was used instead of the compound 26.
  • Example 54 1,3-Diethyl-2,3-dihydro-8- [4- (1,2,3,4-tetrahydro-1,6-dimethyl-2 , 4-Dioxoquinazolin-1-yl)-1-piperidyl] — 1 H-imidazo [4,5-g] quinolin-2-one (compound 54) 2.30 g (6.49 marl ol) of Compound c was dissolved in 20 ml of N-methylpyrrolidinone, and the solution obtained in Reference Example 18 was added to the solution obtained in Reference Example 18 to obtain the 8-chloro-1,3-dimethyl-2,3-dihydro-1H-imidazo [4 , 5—g] quinoline-2-one (compound 1) 1.4 ( ⁇ (5.08 thigh 01) and N, N-diisopropylethylamine 2.65 ml (15.2 cafe ol) were added and
  • the compound can be synthesized by the method described in JP-A-54-154797, JP-A-54-154797, and 4-H-imidazo [4, [5-g]
  • the title compound was obtained as white crystals (yield 16%) according to the method of Example 54 except that quinolin-2-one was used.
  • the title compound was obtained as white crystals according to the method of the first step of Example 33 except that the compound 60 obtained in Example 60 was used instead of the compound 26 (yield: 39%).
  • Example 64 1,3-Jetyl-2,3-dihydro-5- [4- (1,2,3 1,4-tetrahydro-1,6-dimethyl-1,2,4-dioxoquinazoline-13-yl) -1-piperidyl] 1-morpholino 1 H-imidazo [4,5-g] isoquinoline-2-one (Compound 64)
  • Example 12 was repeated except that the compound 63 obtained in Example 62 was used instead of the compound 26.
  • the title compound was obtained as white crystals according to the method of the first step of 33 (yield 1250.
  • Example 68 6-chloro mouth—3— [1- (6,7-dimethoxy-4-quinazolinyl) —4-piperidyl] —3,4-dihydro-1 4 3-oxoquinazoline (compound 68)
  • compound cb 3- (1-ethoxycarbonyl-4-biperidyl) -1-6-chloro-1,3,4-dihydro-14-oxoquinazoline (compound da) obtained in Reference Example 25 is used.
  • the title compound was obtained as white crystals according to the method of Example 67 (44% yield).
  • Example 69 (dec.): 3- [ 1- (6, 7- dimethyl Tokishi 4-quinazolinyl) -4 Pipe lysyl] -3, 4-dihydro-6 —Nitro-1-oxoquinazoline (compound 69) 3- (1-ethoxycarbonyl-2- 4-beriberidyl) obtained in Reference Example 26 instead of compound cb —3,4-dihydro-16-nitro-14-oxoquinazoline The title compound was obtained as white crystals according to the method of Example 67 except that (compound ea) was used (yield 27 Colour
  • Example 70 6-Bromo-3- [1- (6, 7-dimethyl butoxy one 4 Kinazoriniru) one 4-piperidyl] -3, 4-dihydro-one 4- Okisokinazorin (Compound 70) Except for using 6-promo-3- (1-ethoxycarbonyl-14-piperidyl) -1,3,4-dihydro-4-oxoquinazoline (compound fa) obtained in Reference Example 27 in place of compound cb, The title compound was obtained as white crystals according to the method of Example 67 (yield 7750.
  • Example 67 Example 6 was repeated except that 6-acetyl-3- (1-ethoxycarbonyl-14-piperidyl) -1,3,4-dihydro-4-oxoquinazoline (compound ga) obtained in Reference Example 28 was used instead of compound cb. The title compound was obtained as white crystals according to the method described in (1) (yield 56%).
  • the title compound was prepared according to the method of Example 67 except that the compound da obtained in Reference Example 25 was used instead of the compound cb, and 2,4-dichloro-1,6,7-dimethoxyquinazoline was used instead of the compound ia.
  • Example 74 265 mg (0.5 t ol) of the compound 74 obtained in Example 74 was dissolved in 3 ml of DMF, and 0.30 ml (0.75 t ol) of (1-ethoxyvinyl) tributyltin was added to a catalytic amount of bis (triphenylphosphine). ) Palladium (II) chloride was added, and the mixture was stirred at 120 ° C for 2 hours. The reaction solution was cooled to room temperature, 2 ml of a 4N aqueous hydrochloric acid solution was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour.
  • reaction solution was neutralized with a 2N aqueous sodium hydroxide solution, and this was Mouth extracted with holm.
  • the organic layer is washed successively with a dilute aqueous solution of ammonium fluoride and saturated saline, dried and concentrated, and the residue obtained is purified by silica gel column chromatography.
  • Example 72 The compound obtained in 72, 500 mg (1.07 ⁇ 0 1) 10ml of N - was dissolved in methyl pyrrolidinone, which morpholine 0.9 ml (10.7 thigh ol) and triethylene Chiruamin 0.4 ml (3.21 ⁇ ol), and the mixture was heated and stirred at 130 ° C for 5 hours. The reaction solution was cooled to room temperature, water was added, and the precipitated crystals were collected by filtration. The crude crystals were washed with water and methanol to obtain 529.4 mg (yield: 963 ⁇ 4;) of the free base of the title compound as white crystals.
  • Second step 300 mg (0.58 ol) of the free base obtained in the first step was dissolved in acetone, and 0.02 ml (1.28 ml) of methanesulfonic acid was added dropwise thereto at room temperature, followed by stirring for 5 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained crude crystals were washed with a mixed solvent of methanol and ether to give the title compound as white crystals (354.9 mg, yield 86%).
  • Example 76 The title compound was obtained as white crystals according to the method of Example 76 except that the compound 73 obtained in Example 73 was used instead of the compound 72 (yield: 80%).
  • Example 77 The title compound was obtained as white crystals according to the method of Example 77 except that the compound 74 obtained in Example 74 was used instead of the compound 72, and morpholine was used instead of diethanolamine. 83%).
  • Example 77 The title compound was obtained as white crystals according to the method of Example 77 except that the compound 74 obtained in Example 74 was used instead of the compound 72 (yield: 24%).
  • Example 75 The title compound was obtained as white crystals according to the method of Example 75 except that the compound 79 obtained in Example 79 was used instead of the compound 74 (yield: 48%).
  • Example 83 The title compound was obtained as white crystals according to the method of Example 76 except that the compound 83 obtained in Example 83 was used instead of the compound 72 (yield: 8150).
  • Example 77 The title compound was obtained as white crystals according to the method of Example 77 using compound 83 obtained in Example 83 instead of compound 72 (yield 19%).
  • Example 77 The title compound was obtained as white crystals according to the method of Example 77 except that Compound 92 obtained in Example 92 was used instead of Compound 72, and morpholine was used instead of diethanolamine. (Yield 993 ⁇ 4).
  • a silica gel column was prepared in the same manner as in Example 94 except that the compound 94 obtained in Example 94 (150 mg, 0.32 fraction) was used and propyl iodide 0.031 ml (0.32 mol) was used instead of methyl iodide.
  • the title compound was obtained as white crystals (154.1 mg, yield 93%) without purification by chromatography.
  • Example 94 Compound 94, 150 (0.32 band01) obtained in Example 94 was suspended in 3 ml of DMF, and sodium 60 hydride (32 mg, 0.8 t ol) was added thereto, followed by stirring at room temperature for 10 minutes. When the reaction mixture became homogeneous, 96 mg (0.48 tmol) of 2-dimethylaminoethyl chloride 'hydrochloride was added under ice-cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour and further heated at 80 ° C for 7 hours. .
  • Example 99 3 — ⁇ [1— (2-chloro-1,6-, 7-dimethoxy-14-quinazolinyl) -1,4-piperidyl] methyl ⁇ —3,4 —Dihydro-1,6-dimethyl-4-oxoquinazoline (Compound 99)
  • the title compound was obtained as white crystals (yield: 71%) according to the method of Example 83 except that the compound ja obtained in Reference Example 30 was used instead of the compound he.
  • Example 77 The title compound was obtained as white crystals according to the method of Example 77 except that compound 99 obtained in Example 99 was used in place of compound 72, and morpholine was used in place of diethanolamine (yield 67%).
  • Example 77 The title compound was obtained as white crystals according to the method of Example 77 except that the compound 99 obtained in Example 99 was used instead of the compound 72 (yield 4650).
  • H- ⁇ (CDC1 3 ) (5 (ppm): 8.03 (s, 1H), 7.58-7.50 (m, 2H), 6.99 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 4.17-4.10 (m, 4H), 3.97, 3.91 (each, s, 3H), 3.89-3.83 (m, 8H), 3.06- 2.97 (br.-t, 2H), 2.66, 2.48 (each, s, 3H), 2.20-2.15 ( m, 1H), 1.84- 1.80 (br.-d, 2H), 1.73-1.64 (m, 2H).
  • Example 104 3- ⁇ 2- ⁇ 1- [2-bis (2-hydroxyquishethyl) amino-6,7-dimethoxy-1-4-quinazolinyl] —4-piperidyl ⁇ Ethyl——3,4-dihydro-1,2,6-dimethyl-1-oxoquinazoline (compound 104) 4- [2- (2-amino-5-methylbenzoylamino) obtained in Reference Example 39 in place of compound pa ) Ethyl] — 1— [2-bis (2-hydroxyethyl) amino-6,7-dimethoxy-14-quinazolinyl] biperidine (compound sa) was used in the same manner as in Example 102. According to the above, the title compound was obtained as white crystals (two-step yield: 29%).
  • the title compound was white according to the method of Example 67 except that the compound bd obtained in Reference Example 23 was used instead of the compound cb, and that 6,7-diethoxy-14-chloroquinazoline was used instead of the compound ia. Obtained as crystals (yield 49%).
  • the compound of the title compound was prepared according to the method of Example 67 except that the compound da obtained in Reference Example 25 was used instead of the compound cb, and that 6,7-diethoxy-14 monoquinoline was used instead of the compound ia. After obtaining the free base, the title compound was obtained as white crystals according to the method of the second step in Example 76 (95% in two steps).
  • the title compound was white according to the method of Example 67 except that the compound ga obtained in Reference Example 28 was used instead of the compound cb, and that 6,7-diethoxy-14-chloroquinazoline was used instead of the compound ia. Obtained as crystals (18% yield).
  • the title compound was prepared in the same manner as in Example 67 except that the compound fa obtained in Reference Example 27 was used in place of the compound cb, and 6,7-jetoxy-1,2,4-dichloroquinazoline was used instead of the compound ia. Obtained as white crystals (81% yield).
  • Example 76 The title compound was obtained as white crystals according to the method of Example 76 except that Compound 108 obtained in Example 108 was used instead of Compound 72 (yield: 58%).
  • Example 76 The title compound was obtained as white crystals according to the method of Example 76 except that the compound 108 obtained in Example 108 was used instead of the compound 72 and N-methylbiperazine was used instead of morpholine (yield 42%).
  • Example 76 The title compound was obtained according to the method of the first step of Example 76 except that the compound 108 obtained in Example 108 was used instead of the compound 72 and ethyl isodipecotate was used instead of morpholine. Yield 42%).
  • Example 1 13 3— ⁇ 1- (2- (4-carboxypiperidino) -1 6,7—J Toxic 4-quinazolinyl] — 4-piperidyl ⁇ —3,4-dihydro-6-methyl 4-oxoquinazoline dimethanesulfonate (Compound 113)
  • Example 1 14 3- ⁇ 1- [2- bis (2-hydroxy E chill) Amino - 6, 7 - diethoxy one 4-quinazolinyl] - 4- Piperidyl ⁇ —3,4-dihydro-16-methyl-14-oxoquinazoline / 2-methanesulfonate (Compound 114)
  • the compound 108 obtained in Example 108 was used in place of the compound 72, and diethanolamine was used instead of morpholine.
  • the title compound was obtained as white crystals (yield 36%) according to the method of Example 76 except for using.
  • Example 76 The title compound was obtained as white crystals according to the method of Example 76 except that compound 108 obtained in Example 108 was used instead of compound 72, and propylamine was used instead of morpholine. 40%).
  • Example 77 The title compound was obtained as white crystals according to the method of Example 77 except that compound 109 obtained in Example 109 was used instead of compound 72 and morpholine was used instead of diethanolamine (yield: 67%). ).
  • Example 77 The title compound was obtained as white crystals according to the method of Example 77 except that the compound 109 obtained in Example 109 was used instead of the compound 72 (yield: 15%).
  • Example 75 The title compound was obtained as white crystals according to the method of Example 75 except that the compound 116 obtained in Example 116 was used instead of the compound 74 (yield 24).
  • Example 120 3- [1- (8-main butoxy - 4-quinazolinyl) one 4-piperidines lysine le] -3, 4-dihydro-one 6- Methyl-4-oxoquinazoline (Compound 120) The method of Example 67 except that the compound bd obtained in Reference Example 23 was used in place of the compound cb, and that 4-hydroxy-1,8-methoxyquinazoline was used instead of the compound ia. The title compound was obtained as white crystals (yield 36%).
  • the title compound was prepared according to the method of Example 67, except that the compound bd obtained in Reference Example 23 was used instead of the compound cb, and that 4,7-dimethoxyquinazoline was used instead of the compound ia. Obtained as white crystals (yield 42%).
  • Example 67 The title was obtained according to the method of Example 67, except that the compound bd obtained in Reference Example 23 was used instead of the compound cb, and 4-chloro-17-methyl-16-methoxyquinazoline was used instead of the compound ia.
  • the compound was obtained as white crystals (yield 26%).
  • Example 67 The procedure was the same as that in Example 67 except that the compound bd obtained in Reference Example 23 was used instead of the compound cb, and 2,4-dichloro-6,7-methylenedioxyquinazoline was used instead of the compound ia.
  • the compound was obtained as white crystals (yield 72%).
  • Second step Dissolve 220 mg (0.44 rec. Ol) of the free base obtained in the first step in 20 ml of ethyl acetate, add an excess of saturated hydrogen chloride / ethyl acetate solution dropwise at room temperature, and stir for 10 minutes. . The precipitated crystals were collected by filtration and washed with ether to give the title compound (236.2 mg, yield 86%) as white crystals.
  • the title compound was prepared according to the method of Example 67, except that the compound bd obtained in Reference Example 23 was used instead of the compound cb, and 2,4-dichloro-6,7-diisopropoxyquinazoline was used instead of the compound ia.
  • Example 67 The title compound was prepared according to the method of Example 67, except that the compound bd obtained in Reference Example 23 was used instead of the compound cb, and 2,4-dichloro-6,7-diisopropoxyquinazoline was used instead of the compound ia.
  • Example 67 The procedure of Example 67 was followed, except that the compound bd obtained in Reference Example 23 was used instead of the compound cb, and 7-benzyloxy-12,4-dichloro-16-methoxyquinazoline was used instead of the compound ia.
  • the title compound was obtained as white crystals (yield
  • Example 13 1 3- [1- (7-Penjiruokishi - 6 main butoxy one 2- Moruhori Roh one 4-quinazolinyl) one 4-piperidyl] -3, 4-dihydro-1-6-methyl-1-oxoquinazoline hydrochloride (Compound 131)
  • Example 125 The title compound was obtained as white crystals (yield 55%) according to the method of Example 125 except that compound 130 obtained in Example 130 was used instead of compound 124.
  • Compound 132 was produced according to the method of Example 10 of International Publication WO 96/06841.
  • Example 68 of International Publication WO 94/1 9342 was converted to a hydrochloride by a conventional method to produce Compound 133.
  • Second step 2,3-dihydro-12-oxo-1H-benzimidazole-5-carboxylic acid which can be synthesized by a known method (for example, a method described in Japanese Patent Application Publication No. 61-207388).
  • Methyl 5.76 g (30.0 tmol) was suspended in 50 ml of DMF, 2.64 g (66.0 marl) of 60% sodium hydride was added, and the mixture was stirred at room temperature for 10 minutes.
  • 3.73 ml (60.0 tmol) of methyl iodide was added dropwise, and the mixture was further stirred at room temperature for 1 hour.
  • Second step 4.4 g (20.0 t) of the compound obtained in the first step was dissolved in 10 ml of acetic anhydride, and 1.02 ml (25.0 t) of fuming nitric acid was added dropwise, followed by stirring at room temperature for 20 minutes. Ice water was added to the mixture, and the precipitated crystals were collected by filtration and washed with water to give 2,3-dihydro-1, A crude product of 4.0 g of methyl 3-carboxy-1-troth-2-oxo-1-H-benzoimidazo-l-5-carbonate was obtained (yield: 753 ⁇ 4).
  • the title compound was obtained as white crystals according to the method of Reference Example 2 except that propyl iodide was used instead of methyl iodide (4-step yield: 39%).
  • the title compound was obtained as white crystals according to the method of Reference Example 2 except that butyl iodide was used instead of methyl iodide (four-step yield: 18%).
  • 6-amino-1,2,3-dihydro-11,3-dimethyl-12-oxo-1H-benzimidazole-5-carboxylate is replaced with the method of the second to third steps of Reference Example 2.
  • the title compound was prepared according to the method of Reference Example 5 except that the obtained 6-amino-1,3-diethyl-1,2,3-dihydro-2-oxo-1-H-benzoimidazole-1-methyl 5-carboxylate was used. Obtained as white crystals (two-step yield 70%).
  • Reference Example 7 5,8-Dichloro-1,2,3-dihydro-1,3, -dipropyl-1H-imidazo [4, 5 -g] quinazoline-2-one (compound i) 6-Amino-1,2,3-dihydro-1,3-dimethyl-12-oxo-1H-benzoimidazo-l-u
  • the method of the second to third steps of Reference Example 2 was repeated in place of methyl 5-rubinate. According to the method of Reference Example 5, except that 6-amino-1,2,3-dihydro-1,2-oxo-1,3, -dipropyl-1-H-benzoimidazo-1-lu-5-potassium methyl sulfonate obtained according to the method described above was used.
  • the first step a known method [for example, in Journal of Heterocycling. Chem., Vol. 10, page 89, page 1 (1973)] 4,24-Diaminophthalic acid dimethyl 9.24 (41.2 thigh 01), which can be synthesized by the method described in W TJP, was dissolved in 100 ml of acetonitrile, and 10.4 g (63.9 rel) of N, N, -carbodidimidazole was dissolved in 100 ml of acetonitrile. In addition, the mixture was heated and stirred at 60 ° C for 5 hours.
  • Second step 2.50 g (10.0 reference ol) of the compound obtained in the first step was suspended in 45 ml of DMF, 0.88 g (22.0 t ol) of 60% sodium hydride was added, and the mixture was stirred at room temperature for 10 minutes. When the reaction solution became homogeneous, 1.37 ml (22.0 liters) of methyl iodide was added dropwise, and the mixture was further stirred at room temperature for 1 hour. The reaction was stopped by adding a saturated aqueous solution of ammonium chloride to stop the reaction. The precipitated crystals were collected by filtration, washed with water, and 2,3-dihydro-1,3-dimethyl-12-oxo-11H-benzimidazole. 2.78 g of a crude product of methyl 1,6-dicarboxylate was obtained (yield: 99%).
  • Second step Dissolve the compound l.OOg (4.58 recited ol) obtained in the first step in a mixed solvent of 2-methyl-1-propanol (10 ml) and water (15 ml). 3.62 g (22.9 marl ol) of potassium acid was gradually added. After heating and stirring at 110 ° C for 1 hour, potassium permanganate (1.45 g, 9.16 mL) was gradually added, and the mixture was heated and stirred at 110 ° C for 1 hour. Thereafter, the mixture was filtered while hot using a filter aid, and the filtrate was concentrated.
  • Third step Dissolve 300 mg (1.08 tmol) of the compound obtained in the second step in a mixed solvent of 3 ml of acetic acid and 3 ml of water, add 0.26 ml of hydrazine monohydrate (5.40 bandol) and heat to reflux for 1.5 hours did. After cooling, the precipitated crystals were collected by filtration and washed with methanol to obtain a crude product of the title compound (102 mg, yield 34%).
  • the title compound was obtained according to the method described in JP-A-54-154797, except that getyl malonate was used in place of ethyl acetate.
  • First step Commercially available 2-hydroxybenzoimidazole is used in place of methyl 2,3-dihydro-12-oxo-1H-benzoimidazole-1-5-carboxylate, and methyl iodide is used. According to the method of the first step of Reference Example 2, 1,3-Jetyl-1,2,3-dihydro-11H-benzimidazole-1-one was obtained in the same manner as in the first step of Reference Example 2 except for using thiol thiol.
  • Second step 875 mg (6.56 t ol) of aluminum chloride is suspended in 3 ml of carbon disulfide, and 1.04 g (5.46 t ol) of the compound obtained in the first step and 0.55 ml (5.76 recitation) of propionyl chloride of 3-chloro mouth are obtained.
  • ol) in 5 ml of carbon disulfide was added dropwise over 5 minutes under ice cooling, followed by stirring at 50 ° C for 4 hours. After allowing the reaction solution to cool, the solvent was distilled off under reduced pressure, and 15 ml of sulfuric acid was added dropwise to the obtained residue under ice-cooling, followed by heating and stirring at 100 for 1.5 hours.
  • Second step The title compound was obtained as white crystals according to the method of the first step of Example 2 except that the compound obtained in the first step was used (yield: 883 ⁇ 4).
  • Second step The compound aa obtained in the first step, 1.41 g (4.0 ol) was dissolved in 20 ml of chloroform, and 0.36 ml (4.0 ol) of vinyl chloride formate was added dropwise at room temperature and stirred for 12 hours. did.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, ethyl acetate and ether were added to the residual oily substance, and the precipitated crystals were collected by filtration and washed with ether to obtain 1.29 g of white crude crystals. This was dissolved in 20 ml of methanol, 5 ml of a saturated hydrogen chloride-ethyl acetate solution was added thereto, and the mixture was heated under reflux for 2 hours.
  • Third step The compound ab obtained in the second step, 500 mg (1.61 mol) was suspended in 10 ml of methanol, and 361 mg (1.61 mg) of 4-chloro-1,6-dimethoxyquinazoline (compound ia) was suspended therein. After addition of 0.68 ml (4.83 liters) of triethylamine and heating to reflux for 3 hours, the solvent was distilled off under reduced pressure, water was added to the residue, and the precipitated crystals were collected by filtration.
  • Second step 84.8 g (0.25 mol) of the compound ba obtained in the first step is dissolved in 700 ml of ethanol, 8.4 g of 10% Pd / C is suspended in 20 ml of water, and the mixture is added under a hydrogen atmosphere at room temperature. And stirred vigorously for 12 hours. The reaction solution was filtered using a filter aid, the residue was washed with ethanol, and the filtrates were combined and concentrated under reduced pressure. Ethanol was added to the residue, and the precipitated crystals were collected by filtration, and 73.6 g (97% yield) of 4- (2-amino-15-methylbenzoylamino) -11-ethoxycarbodirubiperidine (compound bb) was obtained. With yellow crystals I got it.
  • the title compound was obtained according to the method of Reference Example 24, except for using 5-cycloisocyanate anhydride instead of isatoic anhydride.
  • reaction solution was neutralized with a 2N aqueous solution of sodium hydroxide and extracted with ethyl acetate.
  • Second step 4-[(2-amino-5-methylbenzoylamino) methyl] — according to the method of the fourth step of Reference Example 22, except that the compound ha obtained in the first step is used instead of the compound ac. 1 Benzyl biperidine (compound hb) was obtained (yield 45%).
  • Third step The title compound was obtained according to the method of Example 66 except for using compound hb obtained in the second step in place of compound ad (yield 54%).
  • the title compound was obtained as white crystals according to the method of Reference Example 31 except that triethyl orthobutyrate was used instead of triethyl orthopropionate (yield: 203 ⁇ 4).
  • Reference Example 35 4-[(2-amino-5-methylbenzoylamino) methyl] -1- (6-, 7-dimethoxy-14-quinazolinyl) pyridine (compound ob)
  • First step To 1.81 g (10.0 t ol) of 5-methyl-2-nitrobenzoic acid was added 20 ml of thionyl chloride and heated at 100 ° C for 2 hours. 20 ml of methane was added (Solvent A), obtained according to the method described in Chemical 'and Pharmaceutical Bretane (Chem. Pharm. Bull.), 38, pp. 3014-3019 (1990) and references cited therein.
  • Second step The title compound was obtained as white crystals according to the method of the fourth step of Reference Example 22 except that the compound oa obtained in the first step was used instead of the compound ac (yield 7850.
  • Step 2 1- (6,7-dimension) according to the method of Example 77, except that compound ra obtained in step 1 is used in place of compound 72 and morpholine is used in place of genamine.
  • Toxin-2-morpholino-4-quinazolinyl) -1- [2- (5-methyl-12-nitrobenzoylamino) ethyl] piperidine (compound rb) was obtained as a white crystal, and then obtained in Reference Example 22.
  • the title compound was obtained as white crystals according to a four-step method (two-step yield: 68%).
  • a tablet having the following composition was prepared by a conventional method.
  • Compound 66, 40 g, lactose 286.8 g, and potato starch 60 g were mixed, and to this was added a 10% aqueous solution of hydroxypropyl cellulose, 120 g.
  • the mixture was kneaded by a conventional method, granulated and dried, and then sized to obtain granules for tableting.
  • 1.2 g of magnesium stearate was added and mixed, and the mixture was tableted with a tableting machine (RT-15 type, manufactured by Kikusui Co., Ltd.) having an eight-thigh punch, and tablets (20 mg of active ingredient per tablet) were obtained. Containing) was obtained.
  • RT-15 type manufactured by Kikusui Co., Ltd.
  • a capsule having the following composition was prepared by a conventional method.
  • Compound 132, 200 g, Avicel 995 g and magnesium stearate 5 g were mixed by a conventional method. This mixture is converted into hard capsules using a capsule filling machine (Zanasi, Model — 64). No. 4 (120m capacity per capsule) was filled to give a capsule (containing 20mg of active ingredient per capsule).
  • An injection having the following composition was prepared by a conventional method.
  • Compound 12 and lg were dissolved in 100 g of purified soybean oil, and 12 g of purified egg yolk lecithin and 25 g of glycerin for injection were added.
  • This mixture was kneaded and emulsified in a conventional manner to 1000 ml with distilled water for injection.
  • the resulting dispersion is aseptically filtered using a 0.2 ⁇ m disposable membrane filter, and aseptically filled into glass vials in 2 ml increments for injection (containing 2 mg of active ingredient per vial) I got
  • a preparation for rectal administration having the following composition was prepared by a conventional method. 678.8 g of Witebzol TM H15 (manufactured by Dynamite Tonobel) and 290.9 g of Witepzol TM E75 (manufactured by Dynamite Tonobel) were melted at 40 to 50 ° C. Compound 133, 2.5 g, potassium monophosphate 13.6 g and sodium dibasic phosphate 14.2 g were uniformly mixed and dispersed therein. Then, the mixture is dispersed and placed in a plastic seat. After filling in the preparation form, the mixture was gradually cooled to give a rectal suppository (containing 2.5 mg of active ingredient per preparation).
  • Test Example 1 Analgesic effect of compound of formula (I)
  • the analgesic effect of the medicament of the present invention was examined by a formalin test.
  • Formalin test is one of the inflammatory pain models, and is widely used to study analgesic effects.
  • Subcutaneous administration of formalin to rats shows biphasic pain behavior.
  • Phase 1 (up to 9 minutes after formalin administration) is acute pain due to direct stimulation of local nerves
  • Phase 2 (10-60 minutes after formalin administration) is phase 1 pain stimulation and continuous pain stimulation due to inflammatory response (Pain Clinic, Vol. 15, pp. 498—502, pp. 199-4).
  • the administration dose of the test compound was 10 g.
  • Compounds 12 and 13 were dissolved in distilled water (Otsuka distilled water, manufactured by Otsuka Pharmaceutical Factory Co., Ltd.). Control groups received their respective solvents.
  • the volume of drug solution administered was 10 L per animal, and a lmg / mL solution was prepared so that the dose would be 10 / g.
  • Formalin was prepared by diluting formaldehyde solution (special grade, 36%, manufactured by Kanto Chemical Co., Ltd.) with distilled water (Otsuka Distilled Water, manufactured by Otsuka Pharmaceutical Factory Co., Ltd.) to 5%.
  • the experiment was performed with 5 animals per group.
  • the animal in which the catheter was indwelled by the method (1) above was kept in a Bollman cage, and 10 minutes before the administration of formalin, 10 / L of the drug solution was intrathecally administered (i.t.) from the catheter to the spinal cord.
  • 10 / L of physiological saline Otsuka Raw Food Infusion, manufactured by Otsuka Pharmaceutical Factory Co., Ltd.
  • the control group received a solvent or distilled water in the same manner.
  • both hind limbs were taken out of the cage so as not to hinder the movement, and 50 L of 5% formalin was subcutaneously administered to the dorsal side of the left hind limb using a 30G injection needle (intraocular injection needle, manufactured by Nipro Medical Co., Ltd.).
  • a 30G injection needle intraocular injection needle, manufactured by Nipro Medical Co., Ltd.
  • the movement of shaking the foot was measured and used as an index of pain response. Measurements were taken every minute from 1 to 6 minutes after formalin administration and every 5 minutes from 10 to 60 minutes. The experiment was stopped if severe stress symptoms were observed before and during the measurement.
  • the results are shown in Table 11.
  • Compound 66, compound 132, and compound 133 showed analgesic activity in both phase 1 and phase 2.
  • Compound 12 showed excellent pain-suppressing activity in phase 2.
  • Test example 2 Acute toxicity test
  • the test compound was orally or intraperitoneally administered to three dd male mice (body weight: 20 ⁇ lg) per group.
  • the mortality on day 7 after administration was observed, and the minimum lethal dose (MLD) value was determined.
  • the MLD of compound 132 was> 100 Omg / kg by oral administration and> 10 Omg / kg by intraperitoneal administration.
  • Compound (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof has an analgesic action, and is useful as an active ingredient of a medicament for preventing and / or treating acute pain, neuropathic pain and the like.

Abstract

An analgetic agent containing as an active ingredient a piperidine derivative represented by formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof, wherein R1 represents hydrogen, lower alkyl, etc.; R2 to R5 each represents hydrogen, lower alkyl, halogeno, etc.; n is 0 to 2; X1-X2 represents a group represented by formula (a) or (b) [wherein R6 represents hydrogen, lower alkyl, etc. and X3 represents N or C-R15 (wherein R15 represents hydrogen, lower alkyl, etc.)]; Y1-Y2-Y3 represents a group represented by formula (c) (wherein R11 represents hydrogen, lower alkyl, hydroxyl, etc.), etc.; and R?7 to R10¿ each represents hydrogen, lower alkoxy, etc.

Description

明 細 書 鎮 痛 剤 技術分野  Description Pain Relief Technical Field
本発明は医薬の発明に関するものであり、 より詳しく言うと、 ピぺリジン誘導 体又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含む鎮痛剤に関するもので ある。 背景技術  The present invention relates to a pharmaceutical invention, and more particularly, to an analgesic containing a piperidine derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient. Background art
急性痛は組織損傷の可能性を持つ剌激による痛みであり、 骨折や切傷など受傷 による痛み、虫垂炎などの炎症性の痛み、及び術後痛などが急性痛に分類される。 急性痛の治療には、 主としてモルヒネなどの麻薬性鎮痛薬、 非ステロイ ド系抗炎 症薬 （NSAIDs)、又は局所麻酔薬が用いられている。急性痛が長期に持続すると、 痛覚伝導系の正常機能が障害され、 慢性疼痛の原因となる場合があるので、 より 優れた鎮痛効果を発揮できる薬剤の開発が望まれている。  Acute pain is pain due to irritation, which may cause tissue damage. Pain due to injury such as a fracture or cut, inflammatory pain such as appendicitis, and postoperative pain are classified as acute pain. For the treatment of acute pain, narcotic analgesics such as morphine, non-steroid anti-inflammatory drugs (NSAIDs), or local anesthetics are mainly used. If acute pain persists for a long period of time, the normal function of the pain sensory system may be impaired, which may cause chronic pain. Therefore, it is desired to develop a drug that can exert a superior analgesic effect.
また、 神経因性疼痛は末梢神経系または中枢神経系の損傷、 機能障害などが原 因となって生じる痛みであり、 モルヒネなどのオビオイ ド系薬物でさえも十分に 奏効しないことから、 難治性疼痛ともいわれる。 神経因性疼痛を伴う疾患として は、 例えば帯状疱疹後神経痛、 三叉神経痛、 糖尿病性神経症、 術後や外傷後の遷 延痛など、 痛覚過敏ゃァロディニァの症状を呈する疾患を挙げることができる。 現在、 神経因性疼痛に対する薬物療法として、 消炎鎮痛薬やオビオイ ドなどの鎮 痛剤に加えて、 抗うつ薬、 抗てんかん薬、 抗不整脈薬、 GABA作動薬などの鎮痛 補助薬を併用する方法が採用されている。 しかしながら、 神経因性疼痛に対する 有効な治療法は未だ確立されているとはいえないのが現状である。  Neuropathic pain is caused by damage to the peripheral nervous system or central nervous system, dysfunction, etc., and even intractable drugs such as morphine and other obioids do not respond sufficiently. Also called pain. Diseases associated with neuropathic pain include, for example, diseases exhibiting hyperalgesia parodynia, such as postherpetic neuralgia, trigeminal neuralgia, diabetic neuropathy, and prolonged pain after surgery or trauma. At present, pharmacotherapy for neuropathic pain is a combination of analgesics such as anti-inflammatory analgesics and obioids, and adjuvant analgesics such as antidepressants, antiepileptics, antiarrhythmics, and GABAergic drugs. Has been adopted. However, effective treatments for neuropathic pain have not yet been established.
一方、 アデノシン取り込み阻害作用を有し、 心筋保護及び足浮腫等の炎症の予 防又は治療に有用なキナゾリン誘導体が知られており （国際公開 W O 9 4 / 1 9 342号、 同 WO 96/06 84 1号）、 これらの化合物が腎炎の治療に有用で あることも知られている （国際公開 WO 97/29749号）。 また、 ケミカル ' アンド · ファーマシュティカル 'ブレタン （Chem. Pharm. Bull.)、 38卷、 1 59 1— 1 5 95頁 （ 1 990年） には、 3位に 1— (6， 7—ジメ トキシ一 4 —キナゾリニル） 一4—ピペリジニル基を有する 1， 2， 3, 4—テトラヒドロ -2, 4—ジォキソキナゾリン誘導体が開示されており、 6位が水素、塩素原子、 ニトロ基の誘導体が記載されている。 しかしながら、 これらの化合物が鎮痛剤と して有用であることは知られていない。 発明の開示 On the other hand, quinazoline derivatives having adenosine uptake inhibitory activity and useful for protecting myocardium and preventing or treating inflammation such as paw edema are known (International Publication WO94 / 19). 342, WO 96/06 841), and it is also known that these compounds are useful for treating nephritis (WO 97/29749). Also, in Chemical 'Pharm. Bulletin' (Chem. Pharm. Bull.), Vol. 38, 1591-1595 (1990), 1- (6, 7- 1,2-, 3,4-tetrahydro-2,4-dioxoquinazoline derivatives having a 1,4-piperidinyl group are disclosed, and derivatives of hydrogen, chlorine atom and nitro group at the 6-position are disclosed. Is described. However, these compounds are not known to be useful as analgesics. Disclosure of the invention
本発明の課題は、 優れた鎮痛作用を発揮できる医薬を提供することにある。 本 発明者らは上記の課題を解決すベく鋭意研究を行つたところ、下記の一般式（ I ) で表される化合物が優れた鎮痛作用を有しており、 急性痛や神経因性疼痛の予防 及び/又は治療のための医薬の有効成分として有用であることを見出した。 本発 明はこれらの知見を基にして完成されたものである。  An object of the present invention is to provide a medicine capable of exhibiting an excellent analgesic action. The present inventors have conducted intensive studies to solve the above-mentioned problems. As a result, the compound represented by the following general formula (I) has an excellent analgesic effect, and is useful for acute pain and neuropathic pain. It has been found that the compound is useful as an active ingredient of a medicament for preventing and / or treating prion. The present invention has been completed based on these findings.
すなわち本発明は、 下記の式 （I) :  That is, the present invention provides the following formula (I):
Figure imgf000004_0001
Figure imgf000004_0001
{式中、 R1は水素原子、 置換若しくは非置換の低級アルキル基、 又はハロゲン 原子を表し； R2、 R\ R\ 及び R5はそれそれ独立に水素原子、 ハロゲン原子、 アミノ基、 置換若しくは非置換のモノ若しくはジ低級アルキルアミノ基、 置換若 しくは非置換の低級アルカノィルァミノ基、 ニトロ基、 シァノ基、 置換若しくは 非置換の低級アルキル基、 ヒドロキシル基、 置換若しくは非置換の低級アルコキ シ基、 置換若しくは非置換の低級アルキルチオ基、 カルボキシル基、 置換若しく は非置換の低級アルコキシカルボニル基、 置換若しくは非置換の低級アルカノィ ル基、 置換若しくは非置換のァラルキルォキシ基、 又は置換若しくは非置換の低 級アルカノィルォキシ基を表し； nは 0、 1、 又は 2を表し； X1— X2は下記の 式 （a ) 又は式 （b ) ： {Wherein, R 1 represents a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted lower alkyl group, or a halogen atom; R 2 , R \ R \ and R 5 independently represent a hydrogen atom, a halogen atom, an amino group, a substituted Or unsubstituted mono- or di-lower alkylamino group, substituted or unsubstituted lower alkanoylamino group, nitro group, cyano group, substituted or Unsubstituted lower alkyl group, hydroxyl group, substituted or unsubstituted lower alkoxy group, substituted or unsubstituted lower alkylthio group, carboxyl group, substituted or unsubstituted lower alkoxycarbonyl group, substituted or unsubstituted lower group Arukanoi group, a substituted or unsubstituted Ararukiruokishi group, or a substituted or unsubstituted lower grade Arca Noi Ruo alkoxy group; n is 0, 1, or 2 represents; X 1 - X 2 is the following formula (a ) Or formula (b):
ヽ X ( b ) ヽ X (b)
Figure imgf000005_0001
Figure imgf000005_0001
[式中、 R6は水素原子、 置換若しくは非置換の低級アルキル基、 置換若しくは 非置換の低級アルケニル基、 置換若しくは非置換のァリール基、 又は置換若しく は非置換のァラルキル基を表し； X3は N又は C— R 15 (式中、 ： 15は水素原子、 置換若しくは非置換の低級アルキル基、置換若しくは非置換の低級アルケニル基、 置換若しくは非置換のァリール基、 置換若しくは非置換のァラルキル基、 置換若 しくは非置換の低級アルキルチオ基、 又はメルカプト基を表す） を表す] で表さ れる基を表し； Y1— Y2— Y3は下記の式 （(^、 式 式 式 ）、 又は式 （g ) ：
Figure imgf000005_0002
[Wherein, R 6 represents a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted lower alkyl group, a substituted or unsubstituted lower alkenyl group, a substituted or unsubstituted aryl group, or a substituted or unsubstituted aralkyl group; 3 is N or C—R 15 (wherein: 15 is a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted lower alkyl group, a substituted or unsubstituted lower alkenyl group, a substituted or unsubstituted aryl group, a substituted or unsubstituted aralkyl Represents a group, a substituted or unsubstituted lower alkylthio group or a mercapto group). Y 1 — Y 2 — Y 3 represents the following formula ((^, Formula Formula Formula) , Or formula (g):
Figure imgf000005_0002
N' N '
II ( g ) W II (g) W
[式中、 R 11は水素原子、 置換若しくは非置換の低級アルキル基、 ヒドロキシル 基、置換若しくは非置換の低級アルコキシ基、置換若しくは非置換のァリール基、 置換若しくは非置換の低級アルキルスルホニルォキシ基、 置換若しくは非置換の ァリールスルホニルォキシ基、 ハロゲン原子、 又は N R 16R17 (式中、 R 16及び R 17はそれそれ独立に水素原子、 置換若しくは非置換の低級アルキル基、 置換若し くは非置換のシクロアルキル基、 置換若しく灶非置換のァリール基、 又は置換若 しくは非置換のァラルキル基を表すか、 R 16と R 17が隣接する Nと一緒になつて 置換若しくは非置換の複素環基を形成する） を表し； R 12は水素原子、 置換若し くは非置換の低級アルキル基、 シァノ基、 カルボキシル基、 又は置換若しくは非 置換の低級アルコキシカルボ二ル基を表す]で表される基を表し； Rマ、 R8、 R 及び R 1Qはそれそれ独立に水素原子、 置換若しくは非置換の低級アルキル基、 ヒ ドロキシル基、 置換若しくは非置換の低級アルコキシ基、 又は置換若しくは非置 換のァラルキルォキシ基を表すか、 R7、 R8、 R 9、 及び R1Qから選ばれる隣接す る 2つが一緒になつてメチレンジォキシ基、 エチレンジォキシ基、 又は下記の式 ( h )： [Wherein, R 11 is a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted lower alkyl group, a hydroxyl group, a substituted or unsubstituted lower alkoxy group, a substituted or unsubstituted aryl group, a substituted or unsubstituted lower alkylsulfonyloxy group A substituted or unsubstituted arylsulfonyloxy group, a halogen atom, or NR 16 R 17 (wherein R 16 and R 17 are each independently a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted lower alkyl group, Or an unsubstituted cycloalkyl group, a substituted or unsubstituted aralkyl group, or a substituted or unsubstituted aralkyl group, or R 16 and R 17 are substituted or unsubstituted together with adjacent N. It represents to) form a substituted heterocyclic group; R 12 is a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted lower alkyl group, Shiano group, a carboxyl group, or a substituted or unsubstituted lower Represents a group represented by alkoxycarbonyl represents a double Le group]; R Ma, R 8, R and R 1Q it it independently a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted lower alkyl group, arsenate Dorokishiru group, a substituted or unsubstituted Represents a substituted lower alkoxy group, or a substituted or unsubstituted aralkyloxy group, or a methylenedioxy group, an ethylenedioxy group, or an adjacent two selected from R 7 , R 8 , R 9 , and R 1Q ; The following equation (h):
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(式中、 R13及び R 14はそれそれ独立に水素原子、 置換若しくは非置換の低級ァ ルキル基、 置換若しくは非置換の低級アルケニル基、 置換若しくは非置換のァリ —ル基、 又は置換若しくは非置換のァラルキル基を表し； Zは◦又は Sを表す） で表される基を表す } で表されるピぺリジン誘導体又は薬理学的に許容されるそ の塩を有効成分として含む鎮痛剤を提供するものである。 (In the formula, R 13 and R 14 each independently represent a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted lower alkyl group, a substituted or unsubstituted lower alkenyl group, a substituted or unsubstituted aryl group, or a substituted or unsubstituted aryl group. Represents an unsubstituted aralkyl group; Z represents a group represented by ◦ or S) An analgesic containing as an active ingredient a piperidine derivative represented by) or a pharmacologically acceptable salt thereof Is provided.
上記発明の好ましい態様によれば、 R1が水素原子であり、 R2が水素原子であ り、 R3が置換若しくは非置換の低級アルキル基であり、 R4が水素原子であり、 R5が水素原子であり、 nが 0であり、 X1— X2が式 （a ) 又は式 （b ) [式中、 R6は置換若しくは非置換の低級アルキル基であり、 X3は C— R15 (式中、 R15 は水素原子である） である] で表される基であり、 Y1— Y2— Y3が式 （c ) [式 中、 R11は水素原子又は N R16R17 (式中、 R16と R17は隣接する Nと一緒になつ て置換若しくは非置換の複素環基を形成する） である] で表される基であり、 R 7が水素原子であり、 R8が置換若しくは非置換の低級アルコキシ基であり、 R9 が置換若しくは非置換の低級アルコキシ基であり、 Rlflが水素原子であるか、 又 は: 8及び R9がー緖になって式 （h) (式中、 R13及び R14はそれそれ独立に置換 若しくは非置換の低級アルキル基であり、 Zは 0である） で表される基であるピ ペリジン誘導体又は薬理学的に許容されるその塩を有効成分として含む上記鎮痛 剤が提供され、 これらのなかでもさらに好ましい態様として、 R3がメチル基で あり、 R6がメチル基であり、 R11が水素原子又はモルホリノ基であり、 R8及び R9がエトキシ基であるか、 又は R8及び R9が一緒になつて式 （h) (式中、 R13 及び R"はェチル基であり、 Zは 0である） で表される基であるピぺリジン誘導 体又は薬理学的に許容されるその塩を有効成分として含む上記鎮痛剤が提供され ο According to a preferred embodiment of the above invention, R 1 is a hydrogen atom, R 2 is a hydrogen atom, R 3 is a substituted or unsubstituted lower alkyl group, R 4 is a hydrogen atom, R 5 is a hydrogen atom, n is 0, X 1 — X 2 is a group represented by the formula (a) or (b) wherein R 6 is a substituted or unsubstituted lower alkyl group, and X 3 is C—R 15 (wherein, R 15 is a hydrogen atom)], wherein Y 1 — Y 2 — Y 3 is a group represented by the formula (c), wherein R 11 is a hydrogen atom or NR 16 R 17 (wherein, R 16 and R 17 together with the adjacent N form a substituted or unsubstituted heterocyclic group)], and R 7 is a hydrogen atom R 8 is a substituted or unsubstituted lower alkoxy group, R 9 is a substituted or unsubstituted lower alkoxy group, and R lfl is a hydrogen atom, or: 8 and R 9 are-緖 Wherein R 13 and R 14 each independently represent a substituted or unsubstituted lower alkyl group, and Z is 0. Physically acceptable The analgesic including a salt thereof as an active ingredient is provided which, as a further preferred embodiment Of these, R 3 is a methyl group, R 6 is a methyl group, R 11 is hydrogen atom or a morpholino group R 8 and R 9 are ethoxy groups, or R 8 and R 9 are taken together to form formula (h), wherein R 13 and R "are ethyl groups and Z is 0. The above-mentioned analgesic comprising as an active ingredient a piperidine derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof represented by the group
この発明の好ましい態様では、 上記有効成分と製剤用添加物とを含む医薬組成 物の形態の医薬が提供され、 好ましい適用対象として急性痛又は神経因性疼痛の 予防及び/又は治療に用いる上記の医薬が提供される。 また、 本発明により、 上 記医薬の製造のための上記一般式 （I ) で表されるピぺリジン誘導体又は薬理学 的に許容されるその塩の使用；及び急性痛又は神経因性疼痛の予防及び/又は治 療方法であって、 上記一般式 （I ) で表されるピぺリジン誘導体又は薬理学的に 許容されるその塩の有効量をヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法が 提供される。  In a preferred embodiment of the present invention, a medicament in the form of a pharmaceutical composition comprising the above-mentioned active ingredient and a pharmaceutical additive is provided, and is preferably used for the prevention and / or treatment of acute pain or neuropathic pain. A medicament is provided. Also, according to the present invention, use of the piperidine derivative represented by the above general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof for the production of the above-mentioned medicine; and acute pain or neuropathic pain A method for prevention and / or treatment, comprising the step of administering to a mammal, including a human, an effective amount of a piperidine derivative represented by the above general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof. A method is provided.
上記一般式 （I ) において、 R1は水素原子、 置換若しくは非置換の低級アル キル基、 又はハロゲン原子を表す。 本明細書において用いられる低級アルキル基 という用語は、 直鎖又は分枝鎖のアルキル基のうち、 例えば、炭素数 1から 8個、 好ましくは炭素数 1から 4個程度のアルキル基を意味している。より具体的には、 低級アルキル基として、 例えば、 メチル基、 ェチル基、 n-プロピル基、 イソプロ ピル基、 n-ブチル基、 イソブチル基、 sec-ブチル基、 tert-ブチル基、 n-ペンチ ル基、 イソペンチル基、 n-へキシル基、 n-ヘプチル基、 又は n-ォクチル基等を 用いることができる。 In the general formula (I), R 1 represents a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted lower alkyl group, or a halogen atom. As used herein, the term lower alkyl group refers to a straight or branched chain alkyl group, for example, having 1 to 8 carbon atoms, Preferably, it means an alkyl group having about 1 to 4 carbon atoms. More specifically, examples of the lower alkyl group include, for example, methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, n-pentyl group. Group, isopentyl group, n-hexyl group, n-heptyl group, n-octyl group or the like.
本明細書においてアルキル基以外の官能基について 「低級」 という場合、 その 官能基が炭素数 1から 8個 （アルケニル基などについては炭素数 2から 8個）、 好ましくは炭素数 1から 4個 （アルケニル基などについては炭素数 2から 4個） の基であることを意味している。 また、 本明細書においてハロゲン原子という場 合には、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 又はヨウ素原子のいずれであっても よい。 ピペリジニル基上への R 1 の置換位置、 及び該ピペリジニル基上への （C H2) n基の置換位置は特に限定されないが、 例えば、 R 1が水素原子である場合 には、 （C H 2) π 基が 4—位に結合していることが好ましい。 R 1 としては水素 原子を好適に用いることができる。 In the present specification, when a functional group other than an alkyl group is referred to as “lower”, the functional group has 1 to 8 carbon atoms (2 to 8 carbon atoms for an alkenyl group or the like), preferably 1 to 4 carbon atoms ( This means that the alkenyl group has 2 to 4 carbon atoms). Further, in the present specification, the term “halogen atom” may be any of a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom. The substitution position of R 1 on the piperidinyl group and the substitution position of the (CH 2 ) n group on the piperidinyl group are not particularly limited. For example, when R 1 is a hydrogen atom, (CH 2 ) It is preferred that the π group be bonded to the 4-position. A hydrogen atom can be suitably used as R 1 .
R\ R\ R 及び R5は同一でも異なっていてもよく、 それそれ独立に水素 原子、 ハロゲン原子、 アミノ基、 置換若しくは非置換のモノ若しくはジ低級アル キルアミノ基、 置換若しくは非置換の低級アルカノィルァミノ基、 ニトロ基、 シ ァノ基、 置換若しくは非置換の低級アルキル基、 ヒドロキシル基、 置換若しくは 非置換の低級アルコキシ基、 置換若しくは非置換の低級アルキルチオ基、 カルボ キシル基、 置換若しくは非置換の低級アルコキシカルボニル基、 置換若しくは非 置換の低級アルカノィル基、 置換若しくは非置換のァラルキルォキシ基、 又は置 換若しくは非置換の低級アルカノィルォキシ基を表す。 本明細書において、 モノ 若しくはジ低級アルキルアミノ基、 低級アルカノィルァミノ基、 低級アルコキシ 基、 低級アルキルチオ基、 低級アルコキシカルボニル基、 低級アルカノィル基、 ァラルキルォキシ基、 ァラルキル基、 低級アルカノィルォキシ基、 又は低級アル キルスルホニルォキシ基という場合、 それそれの基を構成するアルキル部分とし て好ましくは上記に具体的に説明した低級アルキル基を用いることができる。 R2、 R\ R4、 及び R5の組み合わせとしては、 例えば、 R3がメチル基、 ェチ ル基などの低級アルキル基であり、 R2、 \ 及び R5がともに水素原子である 場合の他、 国際公開 W O 9 4 / 1 9 3 4 2号の第 1表— 1から第 1表一 6、 及び 同第 4表；並びに国際公開 W O 9 6 / 0 6 8 4 1号の第 3表（ 1 )及び第 3表（ 2 ) などに記載された組み合わせが好適である。 nは 0、 1、 又は 2を表すが、 nが 0であることが好ましい。 nが 0である場合には、 R 1が置換するピペリジニル 基はアルキレン基を介することなく X2に隣接する窒素原子に結合している。 R \ R \ R and R 5 may be the same or different and each independently represents a hydrogen atom, a halogen atom, an amino group, a substituted or unsubstituted mono- or di-lower alkylamino group, a substituted or unsubstituted lower alkano. Ylamino group, nitro group, cyano group, substituted or unsubstituted lower alkyl group, hydroxyl group, substituted or unsubstituted lower alkoxy group, substituted or unsubstituted lower alkylthio group, carboxyl group, substituted or unsubstituted Represents a substituted lower alkoxycarbonyl group, a substituted or unsubstituted lower alkanol group, a substituted or unsubstituted aralkyloxy group, or a substituted or unsubstituted lower alkanoyloxy group. In the present specification, a mono- or di-lower alkylamino group, a lower alkanoylamino group, a lower alkoxy group, a lower alkylthio group, a lower alkoxycarbonyl group, a lower alkanoyl group, an aralkyloxy group, an aralkyl group, a lower alkanoyloxy group, Alternatively, when a lower alkylsulfonyloxy group is used, the lower alkyl group specifically described above can be preferably used as the alkyl moiety constituting each group. As a combination of R 2 , R \ R 4 , and R 5 , for example, when R 3 is a lower alkyl group such as a methyl group or an ethyl group, and R 2 , \ and R 5 are all hydrogen atoms In addition, Tables 1 to 1 to 16 and Table 4 of International Publication No. WO94 / 193324; and Table 3 of International Publication WO96 / 066841 The combinations described in Table (1) and Table 3 (2) are suitable. n represents 0, 1, or 2, and it is preferable that n is 0. When n is 0, the piperidinyl group substituted by R 1 is bonded to the nitrogen atom adjacent to X 2 without via an alkylene group.
X1— X2は上記の式 （a ) 又は式 （b ) で表される基を表し、 これらの式中、 R6 は水素原子、 置換若しくは非置換の低級アルキル基、 置換若しくは非置換の 低級アルケニル基、 置換若しくは非置換のァリール基、 又は置換若しくは非置換 のァラルキル基を表し； X3は N又は C— R15を表し、 式中、 R 15は水素原子、 置 換若しくは非置換の低級アルキル基、 置換若しくは非置換の低級アルケニル基、 置換若しくは非置換のァリール基、 置換若しくは非置換のァラルキル基、 置換若 しくは非置換の低級アルキルチオ基、 又はメルカプト基を表す。 X 1 — X 2 represents a group represented by the above formula (a) or (b), wherein R 6 represents a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted lower alkyl group, a substituted or unsubstituted Represents a lower alkenyl group, a substituted or unsubstituted aryl group, or a substituted or unsubstituted aralkyl group; X 3 represents N or C—R 15 , wherein R 15 is a hydrogen atom, substituted or unsubstituted Represents a lower alkyl group, a substituted or unsubstituted lower alkenyl group, a substituted or unsubstituted aryl group, a substituted or unsubstituted aralkyl group, a substituted or unsubstituted lower alkylthio group, or a mercapto group.
本明細書において用いられる低級アルケニル基という用語は、 1個又は 2個以 上、 好ましくは 1個の二重結合を有する直鎖又は分枝鎖のアルケニル基のうち、 炭素数が 2から 8個、好ましくは 2から 4個程度のアルケニル基を意味している。 より具体的には、 例えば、 ビニル基、 ァリル基、 メ夕クリル基、 クロチル基、 3 ーブテニル基、 2—ペンテニル基、 4—ペンテニル基、 2—へキセニル基、 5— へキセニル基等を低級アルケニル基として用いることができる。 また、 本明細書 において用いられるァリール基という用語は、 例えば環構成炭素原子数が 6から 1 4個の単環性、 二環性、 又は三環性ァリール基を包含しており、 具体例として、 例えば、 フヱニル基、 ナフチル基、 ビフヱニル基、 又はアントリル基等を包含す る。 さらに、 本明細書においてァラルキル基、 ァラルキルォキシ基、 又はァリ一 ルスルホニルォキシ基という場合には、 それそれの基を構成するァリール部分と して、 例えば上記に説明したァリール基を用いることができる。 本明細書におい て用いられるァラルキル基という用語は、 例えば、 炭素数 7から 1 3個のァラル キル基、 より具体的にはべンジル基、 フヱネチル基、 又はべンズヒドリル基等を 包含する。 As used herein, the term lower alkenyl group refers to a straight-chain or branched alkenyl group having one or more, preferably one, double bond and having 2 to 8 carbon atoms. , Preferably about 2 to 4 alkenyl groups. More specifically, for example, a vinyl group, an aryl group, a methyl acryl group, a crotyl group, a 3-butenyl group, a 2-pentenyl group, a 4-pentenyl group, a 2-hexenyl group, a 5-hexenyl group, etc. It can be used as an alkenyl group. The term aryl group used in the present specification includes, for example, a monocyclic, bicyclic, or tricyclic aryl group having 6 to 14 ring carbon atoms. For example, it includes a phenyl group, a naphthyl group, a biphenyl group, an anthryl group and the like. Furthermore, in the present specification, when an aralkyl group, an aralkyloxy group, or an arylsulfonyloxy group is used, for example, the aryl group described above may be used as the aryl group constituting each group. it can. As used herein, the term aralkyl group is, for example, an aralkyl group having 7 to 13 carbon atoms. It includes a kill group, more specifically, a benzyl group, a phenethyl group, or a benzhydryl group.
Y1— Y2— Y3は上記の式 （c )、 式 （d )、 式 （e )、 式 （f )、 又は式 （g ) のいずれかで表される基を表す。 上記の式中、 R 11は水素原子、 置換若しくは非 置換の低級アルキル基、 ヒドロキシル基、 置換若しくは非置換の低級アルコキシ 基、 置換若しくは非置換のァリール基、 置換若しくは非置換の低級アルキルスル ホニルォキシ基、 置換若しくは非置換のァリールスルホニルォキシ基、 ハロゲン 原子、 又は N R 16R 17 (式中、 R 16及び R17はそれそれ独立に水素原子、 置換若し くは非置換の低級アルキル基、 置換若しくは非置換のシクロアルキル基、 置換若 しくは非置換のァリ一ル基、 又は置換若しくは非置換のァラルキル基を表すか、 R16と R 17が隣接する Nと一緒になつて置換若しくは非置換の複素環基を形成す る） を表し、 R 12は水素原子、 置換若しくは非置換の低級アルキル基、 シァノ基、 カルボキシル基、又は置換若しくは非置換の低級アルコキシカルボ二ル基を表す。 上記の定義において、 シクロアルキル基としては、 例えば、 環構成炭素原子数 が 3から 1 0個のシクロアルキル基を用いることができ、 より具体的には、 シク 口プロピル基、 シクロプチル基、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基、 シクロ ヘプチル基、 シクロォクチル基、 シクロデシル基等を用いることができる。 また、 R16と R 17が隣接する Nと一緒になつて形成する複素環基としては、 例えば、 ビ ロリジニル基、 ピペリジノ基、 ホモピペリジノ基、 ピペラジニル基、 モルホリノ 基、 チオモルモリノ基、 又はホモピペラジニル基等を挙げることができる。 Y 1 —Y 2 —Y 3 represents a group represented by any one of the above formulas (c), (d), (e), (f), and (g). In the above formula, R 11 is a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted lower alkyl group, a hydroxyl group, a substituted or unsubstituted lower alkoxy group, a substituted or unsubstituted aryl group, a substituted or unsubstituted lower alkylsulfonyloxy group A substituted or unsubstituted arylsulfonyloxy group, a halogen atom, or NR 16 R 17 (wherein R 16 and R 17 are each independently a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted lower alkyl group, Represents a substituted or unsubstituted cycloalkyl group, a substituted or unsubstituted aryl group, or a substituted or unsubstituted aralkyl group, or is substituted or unsubstituted when R 16 and R 17 are taken together with an adjacent N. It represents that) to form an unsubstituted heterocyclic group, R 12 is a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted lower alkyl group, Shiano group, a carboxyl group or a substituted or non-location, It represents a lower alkoxycarbonyl two Le group. In the above definition, as the cycloalkyl group, for example, a cycloalkyl group having 3 to 10 ring carbon atoms can be used, and more specifically, a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group , Cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclodecyl and the like. Examples of the heterocyclic group formed by R 16 and R 17 taken together with the adjacent N include a virolidinyl group, a piperidino group, a homopiperidino group, a piperazinyl group, a morpholino group, a thiomorpholino group, and a homopiperazinyl group. Can be mentioned.
R7、 R8、 R9、 及び R ll)は同一でも異なっていてもよく、 それそれ独立に水素 原子、 置換若しくは非置換の低級アルキル基、 ヒドロキシル基、 置換若しくは非 置換の低級アルコキシ基、 又は置換若しくは非置換のァラルキルォキシ基を表す か、 又は、 R7、 R R9、 及び R 1Qから選ばれる隣接する 2つが一緒になつてメ チレンジォキシ基、 エチレンジォキシ基、 又は上記の式 （h ) で表される基を表 す。 上記の式中、 R 13及び R 14は同一でも異なっていてもよく、 それそれ独立に 水素原子、 置換若しくは非置換の低級アルキル基、 置換若しくは非置換の低級ァ ルケニル基、 置換若しくは非置換のァリール基、 又は置換若しくは非置換のァラ ルキル基を表し、 Zは 0又は Sを表す。 R 7 , R 8 , R 9 , and R ll) may be the same or different and each independently represents a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted lower alkyl group, a hydroxyl group, a substituted or unsubstituted lower alkoxy group, Or a substituted or unsubstituted aralkyloxy group, or a methylenedioxy group, an ethylenedioxy group, or a group represented by the above formula (h) when two adjacent groups selected from R 7 , RR 9 , and R 1Q are taken together. Represents the group to be used. In the above formula, R 13 and R 14 may be the same or different and each independently represents a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted lower alkyl group, a substituted or unsubstituted lower alkyl group. Represents a alkenyl group, a substituted or unsubstituted aryl group, or a substituted or unsubstituted aralkyl group, and Z represents 0 or S.
隣接する 2つの基が一緒になつてメチレンジォキシ基、 エチレンジォキシ基、 又は上記の式 （h) で表される基を形成する場合、 隣接する 2つの基は特に限定 されないが、 例えば、 R8及び R9であることが好ましい。 また、 隣接する 2つの 基が一緒になつて上記のいずれかの基を表す場合には、 他の 2つの基は水素原子 であることが好ましい。 例えば、 R7及び R1Qが水素原子であり、 R8及び R9が 一緒になつて上記の式 （h ) で表される基を形成することが好ましい。 When two adjacent groups are joined together to form a methylenedioxy group, an ethylenedioxy group, or a group represented by the above formula (h), the two adjacent groups are not particularly limited. For example, R 8 and R Preferably it is 9 . Further, when two adjacent groups are taken together to represent any of the above groups, the other two groups are preferably hydrogen atoms. For example, it is preferable that R 7 and R 1Q are a hydrogen atom, and R 8 and R 9 together form a group represented by the above formula (h).
なお、 本明細書において用いられる 「置換若しくは非置換」 という用語は、 そ の置換基が他の種類の官能基によって置換されていないか、 あるいは同一又は他 の種類の 1個又は 2個以上の官能基、 好ましくは同一又は他の種類の 1から 3個 の官能基で置換されていることを意味している。 このような官能基を 2個以上有 する場合にはそれらは同一でも異なっていてもよい。 置換アルキル基、 置換アル キル部分を有する置換基又は置換アルケニル基上の官能基としては、 例えば、 ハ ロゲン原子、 ニトロ基、 シァノ基、 ヒドロキシル基、 低級アルコキシ基、 カルボ キシル基、 低級アルコキシカルボニル基、 低級アルカノィル基、 シクロアルキル 基、 アミノ基、 モノ又はジ低級アルキルアミノ基、 フタルイミ ド基等を挙げるこ とができる。  As used herein, the term `` substituted or unsubstituted '' means that the substituent is not substituted by another type of functional group, or one or two or more of the same or other types. It is substituted by a functional group, preferably 1 to 3 functional groups of the same or another type. When there are two or more such functional groups, they may be the same or different. Examples of the functional group on the substituted alkyl group, the substituent having the substituted alkyl moiety or the substituted alkenyl group include a halogen atom, a nitro group, a cyano group, a hydroxyl group, a lower alkoxy group, a carboxy group, and a lower alkoxycarbonyl group. And lower alkanol groups, cycloalkyl groups, amino groups, mono- or di-lower alkylamino groups, phthalimid groups and the like.
また、 置換ァリール基又は置換ァリール部分を有する置換基上の官能基として は、 例えば、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 ニトロ基、 シァノ基、 アミノ基、 モノ又はジ低級アルキルアミノ基、 ヒドロキシル基、 低級アルコキシ基、 カルボ キシル基、 低級アルコキシカルボニル基、 低級アルカノィル基、 メチレンジォキ シ基、 トリフルォロメチル基等を挙げることができる。 置換複素環基上の官能基 としては、 例えば、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 アミノ基、 モノ又はジ低級 アルキルアミノ基、 ヒドロキシル基、 低級アルコキシ基、 カルボキシル基、 低級 アルコキシカルボニル基、 低級アルカノィル基、 トリフルォロメチル基、 ァリ一 ル基、 ァラルキル基等を挙げることができる。 本発明の医薬の有効成分としては、 上記式 （I ) で表される遊離形態の化合物 のほか、 薬理学的に許容されるそれらの塩を用いることができる。 また、 遊離形 態の化合物又はそれらの塩により形成される任意の水和物又は溶媒和物を有効成 分として用いてもよい。 薬理学的に許容される塩としては、 例えば、 酸付加塩、 金属塩、 アンモニゥム塩、 有機アミン付加塩、 又はアミノ酸付加塩等を挙げるこ とができる。 溶媒和物を形成する溶媒は生理学的に許容されるものであれば特に 限定されないが、 例えば、 エタノールなどを用いることができる。 さらに、 本発 明の医薬の有効成分としては、 上記式 （ I ) で表される化合物が 1個又は 2個以 上の不斉炭素を有する場合には、 光学異性体ゃジァステレオ異性体などの純粋な 形態の立体異性体、 これらの立体異性体の任意の混合物、 又はラセミ体などを用 いることができ、 低級アルケニル基を有する場合には任意の幾何異性体又はそれ らの混合物を用いることも可能である。 Examples of the functional group on the substituted aryl group or the substituent having the substituted aryl group include a halogen atom, a lower alkyl group, a nitro group, a cyano group, an amino group, a mono- or di-lower alkylamino group, a hydroxyl group and a lower group. Examples thereof include an alkoxy group, a carboxyl group, a lower alkoxycarbonyl group, a lower alkanol group, a methylenedioxy group, and a trifluoromethyl group. Examples of the functional group on the substituted heterocyclic group include a halogen atom, a lower alkyl group, an amino group, a mono- or di-lower alkylamino group, a hydroxyl group, a lower alkoxy group, a carboxyl group, a lower alkoxycarbonyl group, a lower alkanol group, Examples include a trifluoromethyl group, an aryl group, and an aralkyl group. As the active ingredient of the medicament of the present invention, in addition to the free form compound represented by the above formula (I), pharmacologically acceptable salts thereof can be used. Further, any hydrate or solvate formed by the compound in free form or a salt thereof may be used as an effective component. Pharmacologically acceptable salts include, for example, acid addition salts, metal salts, ammonium salts, organic amine addition salts, amino acid addition salts and the like. The solvent that forms the solvate is not particularly limited as long as it is physiologically acceptable. For example, ethanol can be used. Further, as the active ingredient of the medicament of the present invention, when the compound represented by the above formula (I) has one or more asymmetric carbons, it includes optical isomers, diastereoisomers and the like. Pure stereoisomers, arbitrary mixtures of these stereoisomers, racemates, etc. can be used.If the compound has a lower alkenyl group, use any geometric isomer or a mixture thereof. Is also possible.
薬理学的に許容される酸付加塩としては、 例えば、 塩酸塩、 硫酸塩、 リン酸塩 等の無機酸塩、 酢酸塩、 マレイン酸塩、 フマル酸塩、 酒石酸塩、 クェン酸塩、 メ 夕ンスルホン酸塩等の有機酸塩を挙げることができ、 薬理学的に許容される金属 塩としては、 例えば、 ナトリウム塩、 カリウム塩等のアルカリ金属塩、 マグネシ ゥム塩、 カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、 アルミニウム塩、 亜鉛塩等を挙 げることができる。 また、 薬理学的に許容されるアンモニゥム塩としては、 例え ば、 アンモニゥム、 テトラメチルアンモニゥム等の塩を挙げることができ、 薬理 学的に許容される有機アミン付加塩としては、 例えば、 モルホリン、 ビぺリジン 等の付加塩を挙げることができる。 薬理学的に許容されるアミノ酸付加塩として は、 例えば、 リジン、 グリシン、 又はフエ二ルァラニン等の付加塩を挙げること ができる。  Pharmaceutically acceptable acid addition salts include, for example, inorganic salts such as hydrochloride, sulfate, phosphate, etc., acetate, maleate, fumarate, tartrate, citrate, methate Examples of pharmacologically acceptable metal salts include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt, alkaline earth salts such as magnesium salt and calcium salt. Metal salts, aluminum salts, zinc salts and the like. Examples of pharmacologically acceptable ammonium salts include, for example, salts of ammonium, tetramethylammonium, and the like. Examples of pharmacologically acceptable organic amine addition salts include morpholine And addition salts such as pyridine. Examples of the pharmacologically acceptable amino acid addition salt include, for example, addition salts such as lysine, glycine, and phenylalanine.
なお、 上記式 （ I ) で表される化合物のうち、 R R2、 R R4、 R5、 n、 X1— X2 、 及び Y1— Y2— Y3 が前記と同義であり、 R7、 R8、 R 9、 及び R lflか ら選ばれる隣接する 2つの基が一緒になつて上記の式 （h ) (式中、 R 13、 R14、 及び Zは前記と同義である） で表される基を表し、 R7、 R R9、 及び R 1(1から 選択される他の 2つの基がそれそれ独立に水素原子、 置換若しくは非置換の低級 アルキル基、 ヒドロキシル基、 置換若しくは非置換の低級アルコキシ基、 又は置 換若しくは非置換のァラルキルォキシ基であるか、 あるいはそれらの 2つの基が 隣接する場合にはそれらが一緒になつてメチレンジォキシ基又はエチレンジォキ シ基であるビペリジン誘導体（ I A)は下記の実施例に具体的に記載されている。 また、 上記式 （ I) で表される化合物のうち、 R R2、 R3、 R4、 R5、 n、 及び X1— X2 が前記と同義であり、 γΐ— γ2— が上記の式 （e) 若しくは式Among the compounds represented by the formula (I), RR 2 , RR 4 , R 5 , n, X 1 —X 2 , and Y 1 —Y 2 —Y 3 have the same meanings as described above, and R 7 , R 8 , R 9 , and R lfl are joined together to form a group represented by the above formula (h), wherein R 13 , R 14 , and Z are as defined above. Represents a group represented by R 7 , RR 9 , and R 1 ( from 1 The other two groups selected are each independently a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted lower alkyl group, a hydroxyl group, a substituted or unsubstituted lower alkoxy group, or a substituted or unsubstituted aralkyloxy group; Alternatively, the biperidine derivative (IA), which is a methylenedioxy group or an ethylenedioxy group when the two groups are adjacent to each other when they are adjacent, is specifically described in the Examples below. Further, among the compounds represented by the above formula (I), RR 2 , R 3 , R 4 , R 5 , n, and X 1 — X 2 have the same meanings as above, and γΐ—γ 2 — Equation ( e ) or equation
(g) (式中、 R11及び R12は前記と同義である）、 又は上記の式 （c)、 式（d)、 若しくは式 （f ) (式中、 R11はヒドロキシル基、 置換若しくは非置換の低級ァ ルコキシ基、又は置換若しくは非置換のァリ一ル基を表す）で表される基であり、 R R8、 R 及び Rlflがそれそれ独立に水素原子、 置換若しくは非置換の低級 アルキル基、 ヒドロキシル基、 置換若しくは非置換の低級アルコキシ基、 又は置 換若しくは非置換のァラルキルォキシ基であるか、 あるいは R7、 R8、 Rg、 及び R10から選ばれる 2つが一緒になつてメチレンジォキシ基又はエチレンジォキシ 基であるピぺリジン誘導体 （I B) も下記の実施例に具体的に示されている。 本発明の医薬の有効成分として用いられる式 （I) で表される化合物 [本明細 書において式 （I) で表される化合物を化合物 （I) という場合がある。 他の式 番号の化合物についても同様である] の好ましい例として、 国際公開 WO 94/(g) (wherein, R 11 and R 12 are as defined above), or the above formula (c), formula (d), or formula (f), wherein R 11 is a hydroxyl group, Represents an unsubstituted lower alkoxy group or a substituted or unsubstituted aryl group), and RR 8 , R and R lfl each independently represent a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted A lower alkyl group, a hydroxyl group, a substituted or unsubstituted lower alkoxy group, or a substituted or unsubstituted aralkyloxy group, or two members selected from R 7 , R 8 , R g , and R 10 together The piperidine derivative (IB) which is a methylenedioxy group or an ethylenedioxy group is also specifically shown in the following examples. Compound represented by formula (I) used as an active ingredient of the medicament of the present invention [In the present specification, the compound represented by formula (I) may be referred to as compound (I). The same applies to compounds of other formula numbers].
1 9342号の第 1表から第 5表に示された化合物 1から化合物 108 ；及び国 際公開 WO 96/0684 1号の第 1表から第 3表に示された化合物 1から化合 物 46を挙げることができる。 また、 以下の第 1表から第 9表に示された化合物 も好ましい化合物である。 特に好ましい化合物として、 化合物 132 〔3— [ 1 — (6, 7—ジエトキシー 2—モルホリノ一 4—キナゾリニル） 一 4—ピベリジ ニル] — 1 , 2, 3, 4—テトラヒドロー 1， 6—ジメチル一 2， 4—ジォキソ キナゾリン：国際公開 WO 96/0684 1号の実施例 10に記載された化合物1 Compound 34 to compound 108 shown in Tables 1 to 5 of No. 9342; and Compound 46 to Compound 108 shown in Tables 1 to 3 of WO 96/06841. Can be mentioned. Further, the compounds shown in Tables 1 to 9 below are also preferred compounds. As a particularly preferred compound, compound 132 [3- [1— (6,7-diethoxy-2-morpholino-14-quinazolinyl) -14-piberidinyl] —1,2,3,4-tetrahydro-1,6-dimethyl-1 2 , 4-Dioxoquinazoline: compound described in Example 10 of WO 96/06841
10〕；及び化合物 133 〔3— [ 1— (6, 7—ジエトキシー 4ーキナゾリ二 ル） 一4—ピベリジニル] — 1， 2, 3, 4—テトラヒドロ一 1 , 6—ジメチル 一 2， 4—ジォキソキナゾリン：国際公開 WO 9 4 / 1 9 3 4 2号の実施例 6 8 に記載された化合物 9 8〕 を第 1 0表に示した。 化合物 1 3 2及び化合物 1 3 3 の塩酸塩は本発明に特に好適に使用することができる。 もっとも、 本発明の医薬 の有効成分はこれらの化合物又はその塩に限定されることはない。 10]; and compound 133 [3- [1- (6,7-diethoxy-4-quinazolinyl) 1-4-piberidinyl]]-1,2,3,4-tetrahydro-1, 6-dimethyl Table 10 shows 1,2,4-dioxoquinazoline: a compound 98] described in Example 68 of International Publication WO94 / 193432. Compound 1332 and the hydrochloride of compound 133 can be particularly preferably used in the present invention. However, the active ingredient of the medicament of the present invention is not limited to these compounds or salts thereof.
1表
Figure imgf000015_0001
1 table
Figure imgf000015_0001
化合物番号 13 Compound No. 13
R 14 11  R 14 11
R R R R
O H 2H5 H OH 2 H 5 H
2 O CH; CH? H 2 O CH ; CH ? H
3 0 CH, C2H5 H 3 0 CH, C 2 H 5 H
0 Cゥ 2 HΠ5 C 2Hn5 H 0 C ゥ 2 H Π 5 C 2H n 5 H
O 3Η7 C2H5 H O 3 Η 7 C 2 H 5 H
6 0 3Η7 C3H7 H 6 0 3Η7 C3H7 H
O C4n9 C4H9 HOC 4 n 9 C4H9 H
8 0 CH, CI 8 0 CH, CI
0 Cク He 2n5 CI0 C He 2 n 5 CI
10 O C3H7 C3H7 CI 第 1表つづき
Figure imgf000016_0001
10 O C3H7 C 3 H 7 CI Table 1 continued
Figure imgf000016_0001
化合物番号 R 13 R 14 Compound number R 13 R 14
R 11  R 11
11 0 CH, CH? Ν Ο 11 0 CH, CH ? Ν Ο
12 Ο Cゥ 2 ΗΠ5 C 2HΠ5 Ν Ο 12 Ο C ゥ 2 Η Π 5 C 2H Π 5 Ν Ο
13 ο C,H, Ν Ο 13 ο C, H, Ν Ο
C3H7  C3H7
14 s Η C2H5 Η 14 s Η C 2 H 5 Η
第 2表
Figure imgf000016_0002
Table 2
Figure imgf000016_0002
化合物番号 R 13 R 14 R 11  Compound number R 13 R 14 R 11
15 O H C2H5 H 15 OHC 2 H 5 H
16 O CH3 C2H5 H 16 O CH 3 C 2 H 5 H
17 O C2H5 C, 2Hn5 H 17 OC 2 H 5 C, 2H n 5 H
18 O C,H, Cク 2 Hn5 H 18 OC, H, C 2 H n 5 H
19 S H C2H5 H 第 3表
Figure imgf000017_0001
19 SH C2H5 H Table 3
Figure imgf000017_0001
化合物番号 13 14 Compound No. 13 14
R R 11  R R 11
R  R
20 CH3 CH3 H 20 CH 3 CH 3 H
21 レ 2Π5 Cク 2 Hn5 H 21 レ 2 Π 5 C k 2 H n 5 H
22 C3n7 C3H7 H 22 C 3 n 7 C 3 H 7 H
23 i-C3H7 i-C3H7 H 23 iC 3 H 7 iC 3 H 7 H
24 C4H9 H 24 C4H9 H
25 CH3 CH3 CI 25 CH 3 CH 3 CI
26 C2H5 C2H5 CI 26 C 2 H 5 C 2 H 5 CI
27 C3H7 C3H7 CI 27 C 3 H 7 C3H7 CI
28 I-C3H7 i-C3H7 CI 28 I-C3H7 iC 3 H 7 CI
29 C4H9 C4H9 CI 29 C 4 H 9 C4H9 CI
30 i-C4Hg CI 30 i-C4Hg CI
31 CHゥ CH=CH2 CHsCH-CH CI 第 3表つづき
Figure imgf000018_0001
化合物番号 13 14 11 31 CH ゥ CH = CH2 CHsCH-CH CI Table 3 continued
Figure imgf000018_0001
Compound No. 13 14 11
R R R  R R R
32 CIH2 6 CIH2 6IH5 CI 32 CIH2 6 CIH2 6IH5 CI
33 CH3 CH, N O a) 33 CH 3 CH, NO a)
34 C2H5 Cク 2 Hn5 N O b) 34 C 2 H 5 C k 2 H n 5 NO b)
35 C2H5 C9HE N NH 35 C 2 H 5 C 9 H E N NH
N _ f b) /— N _ f b) / —
36 C2H5 Cク H N NCH3 36 C 2 H 5 C HN NCH 3
2n5 \ / a) /—2 n 5 \ / a) / —
37 C2H5 C2H5 N S
Figure imgf000018_0002
37 C2H5 C 2 H 5 NS
Figure imgf000018_0002
a)  a)
39 C2H5 C2H5 39 C 2 H 5 C 2 H 5
Figure imgf000018_0003
a)
Figure imgf000018_0003
a)
42 C2H5 Cク 2 Hn5 N(C3H7)2 a) 塩酸塩 42 C 2 H 5 C 2 H n 5 N (C 3 H 7 ) 2 a) Hydrochloride
b) 2塩酸塩 第 3表つづき
Figure imgf000019_0001
化合物番号 13 14 b) dihydrochloride Table 3 continued
Figure imgf000019_0001
Compound No. 13 14
R 11  R 11
R  R
a)  a)
43 Cク 2 HΠ5 C2H5 NH(CH2)2CH3 a) 43 C 2H Π 5 C 2 H 5 NH (CH 2 ) 2 CH 3 a)
44 C 2Hn5 C2H5 NHCH(CH3)2 44 C 2H n 5 C 2 H 5 NHCH (CH 3 ) 2
Figure imgf000019_0002
Figure imgf000019_0002
48 I-C3H7 i-C3H7 N O 48 I-C3H7 iC 3 H 7 NO
49 C4H9 C4H9 N O 49 C4H9 C 4 H 9 NO
50 C4H9 C4H9 NH(CH2)2CH3
Figure imgf000019_0003
50 C4H9 C4H9 NH (CH 2 ) 2 CH 3
Figure imgf000019_0003
r~\ r ~ \
52 CHgCH-wH ゥ CH=CH2 N O52 CHgCH-wH ゥ CH = CH2 N O
-/ f~\ -/ f ~ \
53 CH2C6H5 CH2CgH5 N O a)塩酸塩 第 4表
Figure imgf000020_0001
53 CH2C6H5 CH2CgH5 NO a) Hydrochloride Table 4
Figure imgf000020_0001
化合物番号 13 14 11 12 Compound No. 13 14 11 12
R R R R  R R R R
54 2n5 2Π5 Η H 54 2 n 5 2Π5 Η H
55 2H5 2Μ5 Η Hs 55 2H5 2 Μ 5 Η Hs
56 2Π5 2Π5 CH3 H 56 2 Π 5 2 Π 5 CH 3 H
57 2Π5 2Π5 2H5 H 57 2 Π 5 2 Π 5 2H5 H
58 2Π5 2Π5 3 7 H 58 2 Π 5 2 Π 5 3 7 H
59 2Π5 2Π5 i-C3H7 H 59 2 Π 5 2 Π 5 iC 3 H 7 H
60 2Η5 2 5 CI H 60 2 Η 5 2 5 CI H
61 C2H5 2Π5 N 0 H 61 C2H5 2Π5 N 0 H
表table
Figure imgf000021_0001
Figure imgf000021_0001
化合物番号 Q
Figure imgf000021_0002
第 6表 Compound number Q
Figure imgf000021_0002
Table 6
Figure imgf000022_0001
Figure imgf000022_0001
化合物番号 n R 2 R 3 R 4 R 5 R 11 Compound number n R 2 R 3 R 4 R 5 R 11
66 0 H CH3 H H H 67 0 H H H H H 68 0 H CI H H H 69 0 H N02 H H H 70 0 H Br H H H 71 0 H COCH3 H H H 72 0 H CH3 H H CI 73 0 H CI H H CI 74 0 H Br H H CI 75 0 H COCH3 H H CI 第 6表つづき 66 0 H CH 3 HHH 67 0 HHHHH 68 0 H CI HHH 69 0 H N0 2 HHH 70 0 H Br HHH 71 0 H COCH 3 HHH 72 0 H CH 3 HH CI 73 0 H CI HH CI 74 0 H Br HH CI 75 0 H COCH3 HH CI Table 6 continued
Figure imgf000023_0001
化合物番号 n R3 R4 R5 一 1 1
Figure imgf000023_0001
Compound number n R 3 R 4 R 5 1 1 1
76a> 0 H CH3 H H N 0 76 a > 0 H CH 3 HHN 0
77 0 H CH3 H H N(CH2CH2OH)2 77 0 H CH 3 HHN (CH 2 CH 2 OH) 2
78a) 0 H CI H H N 0 78 a ) 0 H CI HHN 0
79 0 H Br H H N 0 79 0 H Br H H N 0
80 0 H Br H H N(CH2CH2OH)2
Figure imgf000023_0002
80 0 H Br HHN (CH 2 CH 2 OH) 2
Figure imgf000023_0002
82b) 82 b)
1 H CH3 H H H 1 H CH 3 HHH
83 1 H CH3 H H CI 83 1 H CH 3 HH CI
84b) 1 H CH3 H H N 0 84 b ) 1 H CH 3 HHN 0
85 1 H CH3 H H N(CH2CH2OH)2 85 1 H CH 3 HHN (CH 2 CH 2 OH) 2
86 2 H CH3 H H CI a)メタンスルホン酸塩 86 2 H CH 3 HH CI a) Methane sulfonate
b) 2メタンスルホン酸塩 7表 b) 2-methanesulfonate 7 tables
Figure imgf000024_0001
化合物番号 n X3 R11
Figure imgf000024_0001
Compound number n X 3 R 11
87 0 N H87 0 N H
88 0 C-C2H5 H88 0 C-C2H5 H
89 0 レ 3H7 H89 0 3H7 H
90 0 レ-レ ΛΗΟ H90 0 Ray ΛΗΟ H
91 0 C-CgHs H91 0 C-CgHs H
92 0 C-CgHs CI 93 0 C-CgHs N 092 0 C-CgHs CI 93 0 C-CgHs N 0
94 0 C-SH H94 0 C-SH H
95 0 C-SCH3 H95 0 C-SCH 3 H
96 0 H96 0 H
97 0 C-SCH2CH2N(CH3)2 H 97 0 C-SCH 2 CH 2 N (CH 3 ) 2 H
表つづき Continued
Figure imgf000025_0001
Figure imgf000025_0001
3 11 3 11
化合物番号 n X R Compound number n XR
98 C-CH3 H 98 C-CH 3 H
99 C-CH3 CI
Figure imgf000025_0002
99 C-CH 3 CI
Figure imgf000025_0002
101 C-CH3 N(CH2CH2OH)2 101 C-CH 3 N (CH 2 CH 2 OH) 2
102 2 C-CH3 H 102 2 C-CH 3 H
103 2 C-CH3 N O 103 2 C-CH 3 NO
N„ f  N „f
104 2 C-CH3 N(CH2CH2OH)2 104 2 C-CH 3 N (CH 2 CH 2 OH) 2
第 8表 Table 8
Figure imgf000026_0001
Figure imgf000026_0001
n15 n3 D5 化合物番 R R R R R «11 n15 n 3 D 5 Compound number RRRRR «11
R  R
105 H H CH3 H H H 105 HH CH 3 HHH
106a) H H CI H H H 106 a) HH CI HHH
107 H H COCH3 H H H 107 HH COCH 3 HHH
108 H H CH3 H H CI 108 HH CH 3 HH CI
109 H H Br H H CI 109 H H Br H H CI
110b) H H CH3 H H N 0 110 b) HH CH 3 HHN 0
\_y \ _y
111c) H H CH3 H H N NCH3 a)メ夕ンスルホン酸塩 111 c ) HH CH 3 HHN NCH 3 a) Male sulfonate
b 2メタンスルホン酸塩  b 2 Methane sulfonate
c ) 3メタンスルホン酸塩 c) 3 Methane sulfonate
第 8表つづき
Figure imgf000027_0001
Table 8 continued
Figure imgf000027_0001
化合物番号 R15 R2 R3 R4 R5 R"
Figure imgf000027_0002
Compound number R 15 R 2 R 3 R 4 R 5 R "
Figure imgf000027_0002
114a) H H CH3 H H N(CH2CH2OH)2 114 a) HH CH 3 HHN (CH 2 CH 2 OH) 2
115a) H H CH3 H H NHC3H7 115 a ) HH CH 3 HH NHC3H7
r~\  r ~ \
116 H H Br H H  116 H H Br H H
117 H H Br H H N(CH2CH2OH)2 117 HH Br HHN (CH 2 CH 2 OH) 2
118 H H COCH3 H H ^ 0 118 HH COCH 3 HH ^ 0
119 C6H5 H CH3 H H H a) 2メタンスルホン酸塩 119 C 6 H 5 H CH 3 HHH a) 2 Methane sulfonate
第 9表 Table 9
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化合物番号 R7 R8 R9 R10 R"
Figure imgf000028_0001
Compound number R 7 R 8 R 9 R 10 R "
120 H H H OCH3 H 120 H H H OCH3 H
121 H H OCH3 OCH3 H 121 H H OCH3 OCH3 H
122 H OCH3 CH3 H H 122 H OCH 3 CH 3 HH
123 H OCH3 H OCH3 H 123 H OCH3 H OCH3 H
124 H OCH20 H CI 125d) H OCH20 H N 0 124 H OCH 20 HCI 125 d) H OCH 20 HN 0
126 H OC3H7 OC3H7 H CI126 H OC 3 H 7 OC 3 H 7 H CI
~ 127d) H OC3H7 OC3H7 H N 0 ~ 127 d) H OC 3 H 7 OC3H7 HN 0
V_V V_V
128 H 0(i-C3H7) 0(i-C3H7) H CI 129d) H 0(i-C3H7) 0(i-C3H7) H N 0 128 H 0 (iC 3 H 7 ) 0 (iC 3 H 7 ) H CI 129 d ) H 0 (iC 3 H 7 ) 0 (iC 3 H 7 ) HN 0
130 H OCH3 OCH CgHs H CI 130 H OCH3 OCH CgHs H CI
131d) H OCH3 OCnゥ CgHs H N V / 0 d)塩酸塩 第 10表 化合物番号 131 d) H OCH3 OCn ゥ CgHs HNV / 0 d) Hydrochloride Table 10 Compound numbers
Figure imgf000029_0001
Figure imgf000029_0001
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a)塩酸塩 化合物 （I) のうち、 一部の化合物についてはすでに報告された方法により容 易に製造することができる。 例えば、 国際公開 W094/19342号 及び国 際公開 W096/06841号 に記載された方法により化合物 （I) を製造す ることができる。 また、 刊行物に記載されていない化合物は、 例えば以下に説明 する方法に従って製造することができ、 その具体的な方法を本明細書の実施例に 具体的に示した。 当業者は、 刊行物に記載された方法、 以下に説明する製造方法、 及び実施例に記載された製造方法を参照しつつ、 必要に応じて反応条件、 試薬、 出発原料などを適宜選択し、 これらの方法に適宜の修飾及び改変を加えることに より、 式 （I) に包含される任意の化合物を製造できる。 製造法 1 ：化合物 （I) は、 次の反応工程に従い製造することができる, a) Hydrochloride Some of the compounds (I) can be easily produced by a method already reported. For example, compound (I) can be produced by the methods described in International Publication W094 / 19342 and International Publication W096 / 06841. In addition, compounds not described in the publications can be produced, for example, according to the methods described below, and the specific methods are specifically shown in Examples of the present specification. Those skilled in the art can appropriately select reaction conditions, reagents, starting materials, and the like as necessary while referring to the methods described in the publications, the production methods described below, and the production methods described in the examples. By adding appropriate modifications and alterations to these methods, any compound encompassed by the formula (I) can be produced. Production method 1: Compound (I) can be produced according to the following reaction steps,
Figure imgf000030_0001
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(I)  (I)
(式中、 X1— X2、 Y1— Y2— Y3、 R1から R5、 R7から R1()、 及び nは前記と 同義であり、 Lは塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子、 メタンスルホニルォキシ基、 ベンゼンスルホニルォキシ基、 又はトルエンスルホニルォキシ基を表す）(Wherein, X 1 — X 2 , Y 1 — Y 2 — Y 3 , R 1 to R 5 , R 7 to R 1 () , and n are as defined above, and L is a chlorine atom, a bromine atom, Iodine atom, methanesulfonyloxy group, benzenesulfonyloxy group, or toluenesulfonyloxy group)
(工程 1) (Process 1)
化合物 （I) は化合物 （II) (例えば、 国際公開 WO 94/19342号又は 特開平 8— 151377号公報に開示されている方法に従い合成することができ る） と化合物 （III- a) とを、 必要により トリェチルァミン、 ピリジン等の第三 級ァミン、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属等の塩基の存在 下に、 適当な溶媒、 例えばメタノール、 エタノール、 イソプロパノ一ル等の低級 アルコール、 テトラヒドロフラン （THF)、 1， 4—ジォキサン等の環状エー テル、 N， N—ジメチルホルムアミ ド （DMF)、 ジメチルァセトアミ ド （DM A)、 N—メチルピロリジノン、 ジメチルスルホキシド （DMSO)等若しくは これらの混合溶媒中で、 室温から用いた溶媒の沸点までの温度下に 10分〜 48 時間反応させることにより得ることができる。 製造法 2 ：化合物 （I) のうち、 X1— X2 が式 （b) Compound (I) can be synthesized from compound (II) (for example, can be synthesized according to the method disclosed in International Publication WO 94/19342 or JP-A-8-151377) and compound (III-a). If necessary, in the presence of a base such as a tertiary amine such as triethylamine or pyridine, or an alkali metal carbonate such as sodium carbonate or potassium carbonate, a suitable solvent such as a lower alcohol such as methanol, ethanol or isopropanol, tetrahydrofuran ( Cyclic ethers such as THF) and 1,4-dioxane; N, N-dimethylformamide (DMF); dimethylacetamide (DMA); N-methylpyrrolidinone; dimethylsulfoxide (DMSO); It can be obtained by reacting in a mixed solvent at a temperature from room temperature to the boiling point of the solvent used for 10 minutes to 48 hours. Production method 2: In compound (I), X 1 — X 2 is represented by formula (b)
(b)(b)
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(式中、 X3 は前記と同義である） で表される化合物 （I- a) は、 次の反応工程 に従って製造することもできる。 (Wherein, X 3 has the same meaning as described above). (Ia) can also be produced according to the following reaction steps.
Figure imgf000031_0002
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(I-a)  (I-a)
(式中、 X3、 γ!-γ2-Υ3 、 R1から R5、 R7から Rlfl、 及び nは前記と同義で ある。） (Wherein, X 3 , γ! -Γ 2 -Υ 3 , R 1 to R 5 , R 7 to R lfl , and n are as defined above.)
(工程 2— 1)  (Step 2-1)
化合物 （I- a) において、 Xが C— R15a (式中、 R15aは、 水素原子、 置換若し くは非置換の低級アルキル基、 又は置換若しくは非置換のァリール基を表す） で 表される化合物は、 参考例に示した方法に従って得られる化合物 （IV) をべンゼ ン、 トルエンなどの芳香族炭化水素中若しくは無溶媒で、 1当量から溶媒量の対 応するオルトエステル類、 たとえばトリェチルオルトホルメート、 トリメチルォ ルトホルメート、 トリェチルオルトアセテート、 トリェチルオルトプロピオネー ト、 トリェチルオルトベンゾェ一トなどと、 必要に応じて硫酸、塩酸等の鉱酸や、 トリフルォロ酢酸などの有機酸を触媒として用いて、 室温から溶媒の沸点程度ま での温度下に 1〜4 8時間反応させることにより得ることができる。 In the compound (Ia), X is C—R 15a (where R 15a represents a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted lower alkyl group, or a substituted or unsubstituted aryl group). The compound to be obtained is obtained by converting the compound (IV) obtained according to the method shown in Reference Example into an aromatic hydrocarbon such as benzene or toluene or in the absence of a solvent, in the form of a corresponding orthoester in an amount of 1 equivalent to the solvent amount, for example, Triethyl orthoformate, Trimethyl orthoformate, Triethyl ortho acetate, Triethyl orthopropione And triethyl orthobenzoate and, if necessary, a mineral acid such as sulfuric acid or hydrochloric acid, or an organic acid such as trifluoroacetic acid as a catalyst, at a temperature from room temperature to the boiling point of the solvent. It can be obtained by reacting for ~ 48 hours.
(工程 2— 2 )  (Step 2-2)
化合物 （I- a) において、 Xが C _ R15a (式中、 R15aは前記と同義である） で 表される化合物は、 化合物 （IV) のアミノ基を対応するァシル化剤でァシル化し たのち、 塩基条件で閉環反応を行うことによつても製造できる。 ァシル化は、 対 応するァシル化剤 （例えば、 無水酢酸、 無水プロピオン酸等の酸無水物、 ァセチ ルクロライ ド等の酸ハライ ド等） を用い、 必要によりピリジン、 トリェチルアミ ン、 水酸化アルキル金属、 炭酸アルキル金属等の塩基及びクロ口ホルム、 ジクロ ロメタン、 T H F、 1 , 4—ジォキサン等の溶媒存在下、 あるいは無溶媒で、 0 °C から用いた溶媒の沸点までの温度で行うことができる。 塩基による閉環反応は、 水酸化アルキル金属 （例えば、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム等） 存在下、 適当な溶媒、 例えばメタノール、 エタノール、 イソプロパノール等の低級アルコ ール、 テトラヒドロフラン （T H F )、 1， 4—ジォキサン等の環状エーテル、 若しくはこれらの混合溶媒中で、 室温から用いた溶媒の沸点までの温度で行うこ とができる。 これらの反応は、 通常 1〜4 8時間の範囲で行われる。 In the compound (Ia), the compound in which X is C_R 15a (wherein R 15a is as defined above) is obtained by acylating the amino group of the compound (IV) with a corresponding acylating agent. Thereafter, it can also be produced by performing a ring closure reaction under basic conditions. The acylation is carried out using a corresponding acylating agent (for example, an acid anhydride such as acetic anhydride or propionic anhydride, an acid halide such as acetyl chloride, etc.), and if necessary, pyridine, triethylamine, an alkyl metal hydroxide, The reaction can be carried out in the presence of a base such as an alkyl metal carbonate and a solvent such as chloroform, dichloromethane, THF, 1,4-dioxane or the like, or without a solvent, at a temperature from 0 ° C. to the boiling point of the solvent used. The ring closure reaction with a base is carried out in the presence of an alkyl metal hydroxide (eg, sodium hydroxide, potassium hydroxide, etc.) in a suitable solvent, for example, lower alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol, tetrahydrofuran (THF), 1,4 —The reaction can be performed in a cyclic ether such as dioxane or a mixed solvent thereof at a temperature from room temperature to the boiling point of the solvent used. These reactions are usually carried out for 1 to 48 hours.
(工程 2 - 3 )  (Steps 2-3)
化合物 （I- a) において、 Xが C— R15b (式中、 R15bはメルカプト基を示す） で表される化合物は、 化合物 （IV) をベンゼン、 トルエンなどの芳香族炭化水素、 メタノール、 エタノール、 イソプロパノール等の低級アルコール、 テトラヒドロ フラン （T H F )、 1， 4一ジォキサン等の環状エーテル、 若しくはこれらの混 合溶媒中、 又は無溶媒で、 1当量から溶媒量の二硫化炭素と、 1当量から溶媒量 のピリジン、 トリェチルァミンなどの有機塩基とともに室温から溶媒の沸点程度 までの温度下に 1〜 4 8時間反応させることにより得ることができる。 さらに、 この化合物は、 通常のアルキル化剤 （例えば、 ヨウ化メチル、 ヨウ化工チル等の アルキルハライ ド） を用い、 ピリジン、 トリェチルァミン、 水酸化アルキル金属、 炭酸アルキル金属等の塩基及びクロ口ホルム、 ジクロロメタン、 T H F、 1， 4 —ジォキサン等の溶媒の存在下で、 0 °Cから用いた溶媒の沸点までの温度下に処 理することにより、 化合物 （I-a) において Xが C— R 15(: (式中、 R15cは置換若 しくは非置換の低級アルキルチオ基を表す） で表される化合物へと導くこともで きる。 In the compound (I- a), (wherein, R 15b represents a mercapto group) X is C-R 15b compound represented by the aromatic hydrocarbon compound (IV) benzene, and toluene, methanol, Lower alcohols such as ethanol and isopropanol, cyclic ethers such as tetrahydrofuran (THF) and 1,4-dioxane, or a mixed solvent thereof, or in the absence of a solvent, 1 equivalent to a solvent amount of carbon disulfide and 1 equivalent And a solvent amount of an organic base such as pyridine or triethylamine at a temperature from room temperature to about the boiling point of the solvent for 1 to 48 hours. In addition, this compound can be prepared using common alkylating agents (eg, alkyl halides such as methyl iodide, chloroiodide, etc.) using pyridine, triethylamine, alkyl metal hydroxide, By treating in the presence of a base such as an alkyl carbonate and a solvent such as chloroform, dichloromethane, THF, 1,4-dioxane and the like at a temperature from 0 ° C to the boiling point of the solvent used, the compound ( In Ia), X may lead to a compound represented by C—R 15 ( where R 15c represents a substituted or unsubstituted lower alkylthio group).
(工程 2 - 4 )  (Steps 2-4)
化合物 （I- a) において、 X3が Nで表される化合物は、 化合物 （IV) を通常の ジァゾ化の方法 （濃塩酸溶液に氷冷下亜硝酸ナトリウム水溶液を滴下する） に付 すことにより製造することができる。 製造法 3 ：化合物 （I ) のうち、 R8と R9が一緒になつて式 （h-a)In the compound (I-a), when X 3 is represented by N, the compound (IV) is subjected to the usual diazotization method (a solution of sodium nitrite is added dropwise to a concentrated hydrochloric acid solution under ice-cooling). Can be manufactured. Production method 3: R 8 and R 9 of compound (I) are combined to form formula (ha)
Figure imgf000033_0001
Figure imgf000033_0001
(式中、 Z及び R14は前記と同義である） で表わされる化合物 （I- b) は、 次の 反応工程に従い製造することもできる。 (Wherein Z and R 14 are as defined above), can also be produced according to the following reaction steps.
Figure imgf000034_0001
Figure imgf000034_0001
工程 3 _ 2Process 3 _ 2
Figure imgf000034_0002
Figure imgf000034_0002
工程 3_3(Z=0) Process 3_3 (Z = 0)
または  Or
工程 3— 4 (Z=S)
Figure imgf000034_0003
Step 3—4 (Z = S)
Figure imgf000034_0003
(式中、 L、 X1— X2 、 Y1— Y2— Y3、 Z、 R1から R5、 R14及び nは前記と同 義である） (Wherein, L, X 1 — X 2 , Y 1 — Y 2 — Y 3 , Z, R 1 to R 5 , R 14 and n are as defined above)
(工程 3— 1)  (Step 3-1)
化合物 （V- a) は、 化合物 （II) と化合物 （ΠΙ-b) (例えば、 国際公開 W09 4/06648号に開示されている方法に従い合成することができる） から工程 1の方法に準じて得ることができる。  Compound (V-a) can be prepared from compound (II) and compound (ΠΙ-b) (for example, can be synthesized according to the method disclosed in International Publication W094 / 06648) according to the method of Step 1. Obtainable.
(工程 3— 2) 化合物 （V- b) は、 化合物 （V- a) のニトロ基を還元することによって （例えば 接触還元又は金属を用いる還元により） 得ることができる。 接触還元は、 通常、 室温、 常圧で、 ラネーニッケル、 パラジウム炭素 （Pd/C)、 酸化白金等の触 媒の存在下で、 適当な溶媒、 例えばメタノール、 エタノール、 酢酸ェチル、 ジォ キサン、 THF、 酢酸、 又は水中で行うことができる。 金属を用いる還元は、 例 えば亜鉛—酢酸、 鉄—酢酸、 鉄一塩化第二鉄—エタノール一水、 鉄一塩酸、 スズ —塩酸等の条件下、 室温から用いた溶媒の沸点までの温度で行うことができる。 (工程 3— 3) (Step 3-2) Compound (V-b) can be obtained by reducing the nitro group of compound (V-a) (for example, by catalytic reduction or reduction using a metal). Catalytic reduction is usually carried out at room temperature and atmospheric pressure in the presence of a catalyst such as Raney nickel, palladium on carbon (Pd / C), platinum oxide, etc., in a suitable solvent such as methanol, ethanol, ethyl acetate, dioxane, THF. Acetic acid, or in water. The reduction using a metal is carried out at a temperature from room temperature to the boiling point of the solvent used under conditions such as zinc-acetic acid, iron-acetic acid, iron-ferric chloride-ethanol-water, iron-hydrochloric acid, and tin-hydrochloric acid. It can be carried out. (Step 3-3)
化合物 （I-b) のうち、 Zが 0で表される化合物は、 化合物 （V- b) と 1当量以 上の N, Ν' —カルボニルジイミダゾ一ル、 ホスゲン等とを、 必要により トリェ チルァミン、 ピリジン等の第三級ァミン等の塩基存在下、 適当な溶媒、例えば水、 メタノール、 エタノール、 イソプロパノール等の低級アルコール、 THF、 1, 4—ジォキサン等の環状ェ一テル、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム等のハロゲン 化炭化水素、 酢酸ェチル、 エーテル、 ァセトニトリル、 DMF、 DM SO等、 又 はこれらの混合溶媒中で、 0°Cから用いた溶媒の沸点までの温度下に 10分〜 4 8時間反応させることにより得ることができる。  Among the compounds (Ib), the compound in which Z is 0 is the compound (V-b) and one or more equivalents of N, Ν'-carbonyldiimidazole, phosgene, etc. In the presence of a base such as tertiary amine such as pyridine, a suitable solvent such as water, lower alcohols such as methanol, ethanol, and isopropanol; cyclic ethers such as THF and 1,4-dioxane; dichloromethane; In a halogenated hydrocarbon, ethyl acetate, ether, acetonitrile, DMF, DMSO, etc., or a mixture of these for 10 minutes to 48 hours at a temperature from 0 ° C to the boiling point of the solvent used. Can be obtained.
(工程 3— 4)  (Step 3-4)
化合物 （I- b) のうち、 Zが Sで表される化合物は、 化合物 （V- b) と 1当量以 上の N， N' —チォカルボニルジイミダゾ一ル、 二硫化炭素、 チォホスゲン等と を、 必要により トリェチルァミン、 ピリジン等の第三級ァミン等の塩基存在下、 適当な溶媒、 例えば水、 メタノール、 エタノール、 イソプロパノール等の低級ァ ルコール、 THF、 1， 4—ジォキサン等の環状エーテル、 ジクロロメタン、 ク ロロホルム等のハロゲン化炭化水素、 酢酸ェチル、 エーテル、 ァセトニトリル、 DMF、 DMSO等、 又はこれらの混合溶媒中で、 0°Cから用いた溶媒の沸点ま での温度下に 10分〜 48時間反応させることにより得ることができる。 製造法 4 ：化合物 （I) のうち、 R8と R9がー緖になって式 （h) (h)Among the compounds (I-b), those in which Z is represented by S are the compound (V-b) and one or more equivalents of N, N'-thiocarbonyldiimidazole, carbon disulfide, thiophosgene and the like. If necessary, in the presence of a base such as a tertiary amine such as triethylamine or pyridine, a suitable solvent such as water, a lower alcohol such as methanol, ethanol or isopropanol, a cyclic ether such as THF, 1,4-dioxane, or dichloromethane. 10 minutes to 48 hours at a temperature from 0 ° C to the boiling point of the solvent used in a halogenated hydrocarbon such as chloroform, ethyl acetate, ether, acetonitrile, DMF, DMSO, etc., or a mixed solvent thereof. It can be obtained by reacting. Production method 4: In compound (I), R 8 and R 9 become-緖 to form formula (h) (h)
Figure imgf000036_0001
Figure imgf000036_0001
(式中、 Z及び R14は前記と同義であり、 R13aは R13の定義の中で水素原子以外 の基を表す） で表される化合物 （I-c) は、 次の反応工程に従い製造することも できる。 (Wherein, Z and R 14 have the same meanings as described above, and R 13a represents a group other than a hydrogen atom in the definition of R 13 ). You can also.
Figure imgf000036_0002
Figure imgf000036_0002
(式中、 L、 X1— X2 、 Y1— Y2—Y3 、 Z、 R1— R5、 R13a、 R14、 及び nは前 記と同義である） (Wherein, L, X 1 — X 2 , Y 1 — Y 2 — Y 3 , Z, R 1 — R 5 , R 13a , R 14 , and n are as defined above)
(工程 4 )  (Step 4)
化合物 （I- c) は、 化合物 （I-b) と 1〜2当量の式 R13aL (式中、 R13a及び L は前記と同義である） で表される化合物とを 1〜2当量の塩基、 例えば水酸化ナ トリウム、 炭酸カリウム、 炭酸セシウム等の存在下、 適当な溶媒、 例えば T H F、 D M F、 アセトン、 メチルェチルケトン等中で、 0 °Cから用いた溶媒の沸点まで の温度下に 1 0分〜 2 4時間反応させることにより得ることができる。 製造法 5 ：化合物 （I ) のうち、 Y1— Υ2— Υ3 が式（c - a) R16 017 The compound (I-c) is prepared by combining the compound (Ib) with 1 to 2 equivalents of the compound represented by the formula R 13a L (wherein R 13a and L have the same meanings as described above) and 1 to 2 equivalents of a base. For example, in the presence of sodium hydroxide, potassium carbonate, cesium carbonate, etc., in a suitable solvent such as THF, DMF, acetone, methyl ethyl ketone, etc. at a temperature from 0 ° C to the boiling point of the solvent used. It can be obtained by reacting for 10 minutes to 24 hours. Production method 5: In compound (I), Y 1 — Υ 2 — Υ 3 is represented by formula (c-a) R16 0 17
R 、N'R R , N ' R
N人 N ( c-a)  N N (c-a)
(式中、 R16及び R17は前記と同義である） で表される化合物 （I-d) は、 次の反 応工程に従い製造することもできる。 (Wherein R 16 and R 17 have the same meanings as described above) can also be produced according to the following reaction step.
Figure imgf000037_0001
Figure imgf000037_0001
(式中、 X1— X2、 R 1から R5、 R7から R 1()、 R16、 R 17、 及び nは前記と同義 であり、 Wは塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子、 メタンスルホニルォキシ基、 ベ ンゼンスルホニルォキシ基、 又はトルエンスルホニルォキシ基を表す） (Wherein, X 1 — X 2 , R 1 to R 5 , R 7 to R 1 () , R 16 , R 17 , and n are as defined above, W is a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, Represents a methanesulfonyloxy group, a benzenesulfonyloxy group, or a toluenesulfonyloxy group)
(工程 5 )  (Process 5)
化合物 （I- d) は、 化合物 （I-e) と 1当量から溶媒量の化合物 （VI) とを、 必 要により トリェチルァミン、 ピリジン等の第三級ァミン、 炭酸ナトリウム、 炭酸 力リゥム等の炭酸アル力リ金属等の塩基存在下、適当な溶媒、例えばメ夕ノール、 エタノール、 イソプロパノール等の低級アルコール、 T H F、 1， 4—ジォキサ ン等の環状ェ一テル、 DMF、 DMA, N—メチルピロリジノン、 DMSO等若 しくはこれらの混合溶媒中で、 必要により封管中にて室温から用いた溶媒の沸点 までの温度 N下に 10分〜 72時間反応させることにより得ることができる。 さら Compound (I-d) is obtained by converting compound (Ie) with compound (VI) in an amount of 1 equivalent to solvent, if necessary, tertiary amines such as triethylamine and pyridine, and sodium carbonate and sodium carbonate. In the presence of a base such as a metal, an appropriate solvent, for example, lower alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol, THF, 1,4-dioxa Cyclic ethers such as DMF, DMA, N-methylpyrrolidinone, DMSO, or a mixture of these, if necessary, in a sealed tube at a temperature N from room temperature to the boiling point of the solvent used. It can be obtained by reacting for minutes to 72 hours. Further
N  N
に必要により、 反応中にヨウ化カリウム、 ヨウ化ナトリウム等を適宜添加しても よい。 なお、 化合 R物NI （VI) として第一級ァミンを用い、 溶媒として DMFを用い If necessary, potassium iodide, sodium iodide and the like may be appropriately added during the reaction. Primary amine was used as the compound R (NI) and DMF was used as the solvent.
R  R
た場合には、 化合物 （I 7- d) において R16及び R17が共にメチルである化合物も得 ることができる。 In this case, a compound in which both R 16 and R 17 in compound (I 7-d) are methyl can be obtained.
製造法 6 ：化合物 （I) のうち、 Y1— Y2— Y3が式 （d-a) Production method 6: In compound (I), Y 1 — Y 2 — Y 3 has the formula (da)
16  16
(d-a)  (d-a)
(式中、 R16及び R17は前記と同義である） で表される化合物 （I-f) は、 工程 5 の方法に準じて製造することもできる。 (Wherein, R 16 and R 17 have the same meanings as described above). Can also be produced according to the method of Step 5.
Figure imgf000038_0001
(式中、 X1— X2、 W、 R1から R5、 R7から Rlfl、 R16、 R17、 及び nは前記と同 義である） 製造法 7 ：化合物 （I) のうち、 Y1— Y2— Y3 が式 （e- a)
Figure imgf000038_0001
Wherein X 1 —X 2 , W, R 1 to R 5 , R 7 to R lfl , R 16 , R 17 , and n are as defined above. Production method 7: Of compound (I) , Y 1 — Y 2 — Y 3 is the formula ( e -a)
R16ヽ. R 17 R 16ヽ. R 17
N  N
R1、 (e-a) R 1 , (ea)
N  N
(式中、 R12、 R16、 及び R"は前記と同義である） で表される化合物 （I- h) は、 工程 5の方法に準じて製造することもできる。 (Wherein, R 12 , R 16 , and R ″ have the same meanings as described above). (Ih) can also be produced according to the method of Step 5.
Figure imgf000039_0001
Figure imgf000039_0001
(式中、 X1— X2、 W、 R1から R5、 R7から Rlfl、 R12、 R16、 R17、 及び nは前 記と同義である） 製造法 8 ：化合物 （I) のうち、 Y1— Y2— Y3 が式 （f- a)
Figure imgf000040_0001
(Wherein X 1 —X 2 , W, R 1 to R 5 , R 7 to R lfl , R 12 , R 16 , R 17 , and n have the same meanings as described above). Production method 8: Compound (I ), Y 1 — Y 2 — Y 3 is the formula (f- a )
Figure imgf000040_0001
(式中、 R16及び R17は前記と同義である） で表わされる化合物 （I- j) は、 工程 5の方法に準じて製造することもできる。 (Wherein, R 16 and R 17 have the same meanings as described above). (Ij) can also be produced according to the method of Step 5.
Figure imgf000040_0002
Figure imgf000040_0002
( i-j )  (i-j)
(式中、 X1— X2 、 W、 R1から R5、 R7から R1(1、 R16、 R17、 及び nは前記と 同義である） 製造法 9 ：化合物 （I) のうち、 Y1— Y2— Y3が式 （f - b) (Wherein, X 1 —X 2 , W, R 1 to R 5 , R 7 to R 1 (1 , R 16 , R 17 , and n have the same meanings as described above). Production method 9: Compound (I) Where Y 1 — Y 2 — Y 3 is the formula (f-b)
Figure imgf000040_0003
で表わされる化合物 （1-1) は、 次の反応工程に従い製造することもできる,
Figure imgf000040_0003
The compound (1-1) represented by can also be produced according to the following reaction steps,
Figure imgf000041_0001
Figure imgf000041_0001
(式中、 X1— X2、 R1から R5、 R7から Rll)、 R16、 R 17、 及び nは前記と同義で ある） (Wherein, X 1 —X 2 , R 1 to R 5 , R 7 to R ll) , R 16 , R 17 , and n are as defined above.
(工程 9 )  (Step 9)
化合物 （1-1) は、 化合物（I- m) を脱水素化することにより得ることもできる。 脱水素化は、 通常、 過マンガン酸カリウム、 パラジウム炭素等を用い、 適当な溶 媒、 例えば水、 アセトン、 ニトロベンゼン若しくはこれらの混合溶媒中、 室温か ら用いた溶媒の沸点までの温度で行うことができる。  Compound (1-1) can also be obtained by dehydrogenating compound (I-m). The dehydrogenation is usually carried out using potassium permanganate, palladium on carbon, etc. in a suitable solvent such as water, acetone, nitrobenzene or a mixture thereof at a temperature from room temperature to the boiling point of the solvent used. Can be.
化合物 （ I ) において、 R2から R5に少なくとも 1つのアミノ基、 置換若しく は非置換のモノ若しくはジ低級アルキルァミノ基、 又は置換若しくは非置換の低 級アルカノィルァミノ基を有する化合物は、 対応する R2から R5にニトロ基を有 する化合物 （ I ) を還元し、 さらに必要によりアルキル化あるいはァシル化する ことによつても製造することができる。 還元は、 例えば接触還元又は金属を用い る通常の方法で行うことができる。 接触還元は、 通常、 室温及び常圧下で、 ラネ 一ニッケル、 パラジウム炭素 （P d/ C )、 酸化白金等の触媒の存在下に、 適当 な溶媒、 例えばメタノール、 エタノール、 酢酸ェチル、 ジォキサン、 T H F、 酢 酸等中で、 1 0分〜 4 8時間かけて行うことができる。 In the compound (I), a compound having at least one amino group, a substituted or unsubstituted mono- or di-lower alkylamino group or a substituted or unsubstituted lower alkanoylamino group in R 2 to R 5 is preferably The compound can also be produced by reducing the corresponding compound (I) having a nitro group from R 2 to R 5 and, if necessary, alkylating or acylating the compound. The reduction can be carried out, for example, by catalytic reduction or an ordinary method using a metal. Catalytic reduction is usually carried out at room temperature and normal pressure in the presence of a catalyst such as Raney nickel, palladium on carbon (Pd / C), platinum oxide, etc., in a suitable solvent such as methanol, ethanol, ethyl acetate, dioxane, THF. , Vinegar The reaction can be performed in an acid or the like over 10 minutes to 48 hours.
金属を用いる還元は、 例えば亜鉛—酢酸、 鉄—酢酸、 鉄—塩化第二鉄一ェ夕ノ —ルー水、 鉄—塩酸、 スズ—塩酸等の条件下で、 室温から用いた溶媒の沸点まで の温度下に 1 0分〜 4 8時間かけて行うことができる。  The reduction using a metal can be performed, for example, from room temperature to the boiling point of the solvent used under conditions such as zinc-acetic acid, iron-acetic acid, iron-ferric chloride, iron-hydrochloride, iron-hydrochloric acid, and tin-hydrochloric acid. It can be carried out at a temperature of 10 minutes to 48 hours.
還元生成物のアルキル化及びァシル化は、 通常のアルキル化剤 （例えば、 ヨウ 化メチル等のアルキルハラィ ド等） 又はァシル化剤 （例えば、 無水酢酸等の酸無 水物、 ァセチルクロライ ド等の酸ハラィ ド等） を用い、 必要によりピリジン、 ト リエチルァミン、 水酸化アルキル金属、 炭酸アルキル金属等の塩基及び/又はク ロロホルム、 ジクロロメタン、 T H F、 1， 4—ジォキサン等の溶媒の存在下で、 0 °Cから用いた溶媒の沸点までの温度下に 1 0分〜 4 8時間かけて行なうことが できる。  The alkylation and acylation of the reduction product may be carried out by a conventional alkylating agent (eg, an alkyl halide such as methyl iodide) or an acylating agent (eg, an acid anhydride such as acetic anhydride, or an acid halide such as acetyl chloride). At 0 ° C in the presence of a base such as pyridine, triethylamine, an alkyl metal hydroxide or an alkyl metal carbonate and / or a solvent such as chloroform, dichloromethane, THF, 1,4-dioxane, etc., if necessary. To a boiling point of the solvent used for 10 minutes to 48 hours.
化合物 （ I ) において、 R2から R5に少なくとも 1つのヒドロキシ置換アルキ ル基を有する化合物は、 対応する R2から R5にアル力ノィル置換アルキル基を有 する化合物 （I ) を還元又はアルキル化することによつても製造することができ る。 還元は、 例えば水素化リチウムアルミニウム、 水素化ほう素ナトリウム等の 還元剤を用い、 適当な溶媒、 例えばメタノール、 エタノール、 酢酸ェチル、 ジォ キサン、 T H F等中で、 通常、 一 7 8 °Cから室温までの温度下に 1 0分〜 4 8時 間かけて行うことができる。 アルキル化は、 通常の有機金属試薬、 例えばメチル マグネシウムブロミ ド、 ェチルマグネシウムクロリ ド等のグリニャール試薬、 メ チルリチウム、 ブチルリチウム等の有機リチウム試薬等を用い、 適当な溶媒、 例 えばジォキサン、 エーテル、 T H F等中で、 通常、 — 7 8 °Cから室温までの温度 下に 1 0分〜 4 8時間かけて行れる。 In the compound (I), a compound having at least one hydroxy-substituted alkyl Le group from R 2 to R 5, the reducing the corresponding compounds of chromatic Al force Noiru substituted alkyl groups from R 2 to R 5 (I) is an alkyl Can also be manufactured. The reduction is carried out using a reducing agent such as lithium aluminum hydride or sodium borohydride in a suitable solvent such as methanol, ethanol, ethyl acetate, dioxane, THF, etc. The reaction can be performed at a temperature up to room temperature for 10 minutes to 48 hours. Alkylation is carried out using a conventional organometallic reagent, for example, a Grignard reagent such as methylmagnesium bromide or ethylmagnesium chloride, or an organic lithium reagent such as methyllithium or butyllithium, and an appropriate solvent, for example, dioxane. The reaction is usually performed in ether, THF, etc. at a temperature of −78 ° C. to room temperature over a period of 10 minutes to 48 hours.
化合物 （I ) において、 R2から R5に少なくとも 1つのカルボキシル基を有す る化合物は、 対応する R2から R5にァセチル基を有する化合物 （I ) をハロホル ム反応に付すことによつても製造することができる。 ハロホルム反応は、 ジャー ナル ·ォブ ·アメリカン ·ケミカル ·ソサイァティ一 （J. Am. Chem. Soc. ), 7 2卷、 1 6 4 2頁 （ 1 9 5 0年） 等に記載の方法に準じて、 塩素あるいは臭素 及び水酸化ナトリゥム水溶液より調製した次亜ハロゲン酸ナトリゥム溶液を用い て行うことができる。 In the compound (I), compounds that have a least one carboxyl group from R 2 to R 5 are Yotsute in subjecting the compound from the corresponding R 2 having Asechiru group R 5 (I) is in Harohoru unresponsive Can also be manufactured. The haloform reaction is performed according to the method described in Journal of American Chemical Society (J. Am. Chem. Soc.), Vol. 72, pp. 1642 (1950), and the like. And chlorine or bromine And a sodium hypohalite solution prepared from an aqueous sodium hydroxide solution.
化合物 （I) において、 R2から R5に少なくとも 1つのヒドロキシル基を有す る化合物は、 対応する R2から R5に低級アルコキシ基を有する化合物 （I) を脱 アルキル化することによつても製造することができる。 脱アルキル化は、 例えば 臭化水素酸、 ヨウ化水素酸等の酸存在下、 無溶媒あるいは水、 酢酸、 メタノール、 エタノール等の低級アルコール等の溶媒中で行うか、 1当量以上のェ夕ンチォ一 ル、 チォフエノール等のチオール類のアルカリ金属塩 （ナトリウム塩、 カリウム 塩等） 存在下に DMF、 DMSO等の溶媒中行うか、 あるいは三塩化ほう素、 三 臭化ほう素、 三塩化アルミニゥム等のルイス酸存在下にジクロロメタン等の溶媒 中で行うことができる。 反応は、 一般的には、 室温から用いた溶媒の沸点までの 温度下に 30分〜 48時間で終了する。 In the compound (I), compounds that have a least one hydroxyl group from R 2 to R 5 are Yotsute compounds from the corresponding R 2 having a lower alkoxy group R 5 (I) is to be dealkylated Can also be manufactured. The dealkylation is carried out in the presence of an acid such as hydrobromic acid or hydroiodic acid in the absence of a solvent or in a solvent such as water, acetic acid, a lower alcohol such as methanol or ethanol, or a solvent of 1 equivalent or more. In the presence of alkali metal salts of thiols such as thiol or thiophenol (sodium salt, potassium salt, etc.) in a solvent such as DMF or DMSO, or Lewis such as boron trichloride, boron tribromide or aluminum trichloride It can be carried out in a solvent such as dichloromethane in the presence of an acid. The reaction is generally completed in 30 minutes to 48 hours at a temperature from room temperature to the boiling point of the solvent used.
化合物 （I) において、 R2から R5に少なくとも 1つの置換若しくは非置換の 低級アルコキシ基を有する化合物は、 対応する R2〜R5にヒドロキシル基を有す る化合物（I)と 1〜2当量の置換若しくは非置換の低級アルキルハラィ ドとを、 1~2当量の塩基、 例えば水素化ナトリウム、 炭酸カリウム、 炭酸セシウム等の 存在下、 不活性溶媒、 例えば THF、 DMF、 アセトン、 メチルェチルケトン等 中で、 0°Cから用いた溶媒の沸点までの温度下に 10分〜 24時間反応させるこ とにより製造することもできる。 In the compound (I), R 2 to a compound having at least one substituted or unsubstituted lower alkoxy groups R 5 are the corresponding compounds that have a hydroxyl group in R 2 to R 5 and (I) 1 to 2 An equivalent amount of a substituted or unsubstituted lower alkyl halide is used in the presence of 1 to 2 equivalents of a base, for example, sodium hydride, potassium carbonate, cesium carbonate, etc., in an inert solvent such as THF, DMF, acetone, methyl ethyl ketone. In such cases, the reaction can be carried out at a temperature from 0 ° C. to the boiling point of the solvent used for 10 minutes to 24 hours.
化合物 (I) において、 R2から R5あるいは R12に少なくとも 1つのカルボキ シル基を有する化合物は、 対応する R2から R5あるいは R12に低級アルコキシ力 ルポ二ル基を有する化合物 （I) を加水分解することによつても製造することが できる。 加水分解は、 例えば硫酸、 塩酸、 臭化水素酸等の酸あるいは水酸化ナト リウム、 水酸化カリウム等の塩基の存在下に、 適当な溶媒、 例えば水、 メタノー ル、 エタノール、 イソプロパノール等の低級アルコール、 THF、 1， 4ージォ キサン等の環状エーテル等、 又はこれらの混合溶媒中で行うことができる。 反応 は、 一般的には、 室温から用いた溶媒の沸点までの温度下に 10分〜 48時間で 終了する。 In compound (I), a compound having at least one carboxyl group from R 2 to R 5 or R 12, the corresponding compound having a lower alkoxy force Lupo two Le group from R 2 to R 5 or R 12 (I) Can also be produced by hydrolysis of The hydrolysis is carried out in the presence of an acid such as sulfuric acid, hydrochloric acid, or hydrobromic acid or a base such as sodium hydroxide or potassium hydroxide in a suitable solvent, for example, a lower alcohol such as water, methanol, ethanol, or isopropanol. , THF, a cyclic ether such as 1,4-dioxane or the like, or a mixed solvent thereof. The reaction is generally carried out for 10 minutes to 48 hours at a temperature between room temperature and the boiling point of the solvent used. finish.
化合物 （ I ) において、 R6に置換若しくは非置換の低級アルキル基を有する 化合物は、 対応する R6に水素を有する化合物 （I ) と 1〜2当量の置換若しく は非置換の低級アルキルハライ ドとを、 1〜2当量の塩基、 例えば水素化ナトリ ゥム、 炭酸カリウム、 炭酸セシウム等の存在下に、 不活性溶媒、 例えば T H F、 D M F、 アセトン、 メチルェチルケトン等中で、 0 °Cから用いた溶媒の沸点まで の温度下に 1 0分〜 2 4時間反応させることにより製造することもできる。 In compound (I), compounds having a substituted or unsubstituted lower alkyl group R 6, the corresponding compound having hydrogen in R 6 (I) and 1-2 equivalents of substitution young properly is unsubstituted lower alkyl payment In an inert solvent such as THF, DMF, acetone, methyl ethyl ketone, etc. in the presence of 1-2 equivalents of a base such as sodium hydride, potassium carbonate, cesium carbonate, etc. It can also be produced by reacting at a temperature from C to the boiling point of the solvent used for 10 minutes to 24 hours.
化合物 （ I ) において、 R11に水素を有する化合物は、 対応する R11にハロゲ ンを有する化合物 （I ) を前述の接触還元反応に付すことによつても製造するこ とができる。 In the compound (I), a compound having hydrogen in R 11 is, even cowpea to subjecting the compound having a halogen in the corresponding R 11 a (I) to catalytic reduction mentioned above can manufacturing child.
上記製造法における中間体及び目的化合物は、 有機合成化学で常用される分離 精製法、 例えば、 中和、 濾過、 抽出、 乾燥、 濃縮、 再結晶、 各種クロマトグラフ ィ一などの手段を用いて単離 ·精製することができる。 また、 製造中間体におい ては、 特に精製することなく次の反応に供することも可能である。 なお、 化合物 ( I ) の塩を取得したい場合には、 化合物 （I ) が塩の形態で得られる場合には そのまま精製すればよく、 遊離形態で得られる場合には、 適当な有機溶媒に溶解 若しくは懸濁させ、酸又は塩基を加える方法により塩を形成させればよい。また、 塩の形態で得られた化合物 （I ) を遊離形態の化合物に変換した後、 適宜の塩の 形態に変換することも可能である。  Intermediates and target compounds in the above-mentioned production methods are separated and purified by means of separation and purification methods commonly used in organic synthetic chemistry, for example, neutralization, filtration, extraction, drying, concentration, recrystallization, various types of chromatography, etc. It can be separated and purified. Further, the production intermediate can be subjected to the next reaction without purification. When it is desired to obtain a salt of compound (I), if compound (I) is obtained in the form of a salt, it may be purified as it is, and when obtained in free form, it may be dissolved in an appropriate organic solvent. Alternatively, the salt may be formed by suspending and adding an acid or a base. Further, after converting the compound (I) obtained in the form of a salt into a compound in a free form, it is also possible to convert the compound into an appropriate salt.
化合物 （I ) は急性痛ならびに痛覚過敏の抑制作用を有しており、 鎮痛剤の有 効成分として有用である。 本発明により提供される医薬は、 例えば、 骨折や切傷 など受傷による痛み、 虫垂炎などの炎症性の痛み、 及び術後痛などの急性痛、 又 は神経因性疼痛を伴う疾患、 例えば、 帯状疱疹後神経痛、 三叉神経痛、 糖尿病性 神経症、 術後や外傷後の遷延痛などに対して、 痛みの軽減ないし排除、 及び/又 は痛みの予防を目的として投与することができる。 また、 本発明の医薬の適用対 象となる痛みの部位や原因は特に限定されず、 皮膚などの表在痛 （鋭痛又は鈍 痛）；結合組織、 骨、 関節、 筋、 腱などの深部痛 （鈍痛)、 又は腎結石、 胆石、 潰 瘍、 虫垂突起炎などに由来する内蔵痛のいずれに対しても有用性が期待できる。 例えば、 片頭痛や緊張性頭痛などの頭痛；三叉神経痛、 舌咽神経痛、 肋間神経痛 などの神経痛；急性又は慢性の腰痛；胆石、 尿路結石、 脬炎、 胆のう炎などに起 因する腹痛；又は癌性疼痛などに対して適用可能である。 もっとも、 本発明の医 薬の適用対象は上記の具体例に限定されることはなく、 痛みの予防及び/又は治 療が必要なあらゆる疾患に対して適用可能であることを理解すべきである。なお、 本発明の医薬はヒトを含む哺乳類動物に適用可能である。 Compound (I) has an effect of suppressing acute pain and hyperalgesia, and is useful as an active ingredient of an analgesic. The medicament provided by the present invention includes, for example, pains caused by injuries such as fractures and cuts, inflammatory pains such as appendicitis, acute pains such as postoperative pains, or diseases accompanied by neuropathic pains, such as shingles It can be administered for post-neuralgia, trigeminal neuralgia, diabetic neuropathy, prolonged pain after surgery or trauma, etc., for the purpose of reducing or eliminating pain and / or preventing pain. The location and cause of pain to which the medicament of the present invention is applied are not particularly limited, and superficial pain such as skin (sharp or dull pain); deep parts of connective tissue, bone, joint, muscle, tendon, etc. Pain (dull pain) or kidney stones, gallstones, ulcers It is expected to be useful for visceral pain caused by ulcers, appendicitis, etc. For example, headache such as migraine or tension headache; neuralgia such as trigeminal neuralgia, glossopharyngeal neuralgia, and intercostal neuralgia; acute or chronic low back pain; abdominal pain caused by gallstones, urinary stones, 脬 inflammation, cholecystitis, or It is applicable to cancer pain and the like. However, it should be understood that the target of application of the medicament of the present invention is not limited to the above specific examples, and can be applied to any disease that requires pain prevention and / or treatment. . The medicament of the present invention is applicable to mammals including humans.
本発明の医薬としては、 化合物 （I ) 及び薬理学的に許容されるその塩からな る群から選ばれる物質を用いることができ、 又はそれらの水和物又は溶媒和物を 用いてもよい。 これらの物質の 2以上を適宜組み合わせて用いてもよい。 これら の群から選ばれる物質自体を本発明の医薬として投与してもよいが、 通常は、 有 効成分である上記物質と製剤学的に許容される製剤用添加物とを含む医薬組成物 の形態で投与することが望ましい。 このような医薬組成物には、 他の医薬の有効 成分、 例えば、 ステロイ ド系又は非ステロイ ド系の抗炎症剤、 鎮けい薬、 抗生物 質、 抗菌剤などの 1種又は 2種以上を適宜配合することが可能である。  As the medicament of the present invention, a substance selected from the group consisting of compound (I) and a pharmacologically acceptable salt thereof can be used, or a hydrate or solvate thereof may be used. . Two or more of these substances may be used in appropriate combination. The substance itself selected from these groups may be administered as the medicament of the present invention. Usually, however, a pharmaceutical composition containing the above-mentioned substance as an active ingredient and a pharmaceutically acceptable additive for a pharmaceutical preparation is used. It is desirable to administer it in form. Such a pharmaceutical composition may contain one or more active ingredients of other pharmaceuticals, for example, one or more of steroid or non-steroid anti-inflammatory agents, antispasmodics, antibiotics, and antibacterial agents. It can be appropriately compounded.
生体内に適用するための医薬組成物は、 有効成分である上記物質を製剤学的に 許容される製剤用添加物の 1種又は 2種以上と混合し、 製剤学の分野において汎 用の製剤方法に従って容易に製造することができる。 本発明の医薬の投与経路は 特に限定されないが、 治療及び/又は予防に際して最も効果的な経路を適宜選択 することが望ましい。 経口投与に適する医薬組成物としては、 例えば、 カプセル 剤、 散剤、 錠剤、 顆粒剤、 細粒剤、 乳剤、 シロップ剤、 溶液剤、 懸濁剤などを挙 げることができ、 非経口投与に適する医薬組成物としては、 例えば、 吸入剤、 噴 霧剤、 直腸内投与剤、 注射剤、 点滴剤、 軟膏、 クリーム剤、 経皮吸収剤、 経粘膜 吸収剤、 点眼剤、 点鼻剤、 点耳剤、 テープ剤、 貼付剤などを挙げることができる が、 本発明の医薬の形態はこれらに限定されることはない。 もっとも、 本発明の 医薬は経口投与により有効性を発揮できることを特徴としており、 経口投与は本 発明の医薬の好ましい投与経路である。 W 経口投与に適当な医薬組成物のうち、 例えば乳剤及びシロップ剤などの液体製 剤は、 水；蔗糖、 ソルビット、 果糖等の糖類；ポリエチレングリコール、 プロピ レングリコール等のグリコール類； ごま油、 ォリーブ油、 大豆油等の油類； p— ヒドロキシ安息香酸エステル類等の防腐剤；ストロべリーフレーバー、 ペパーミ ント等のフレーバ一類などの製剤用添加物を用いて製造することができる。 カブ セル剤、 錠剤、 散剤、 及び顆粒剤などの固形製剤は、 乳糖、 ブドウ糖、 蔗糖、 マ ンニット等の賦形剤；澱粉、 アルギン酸ソーダ等の崩壊剤；ステアリン酸マグネ シゥム、 タルク等の滑沢剤；ポリビニールアルコール、 ヒドロキシプロピルセル ロース、 ゼラチン等の結合剤；脂肪酸エステル等の界面活性剤； グリセリン等の 可塑剤等を用いて製造することができる。 Pharmaceutical compositions to be applied in vivo are prepared by mixing the above-mentioned active ingredients with one or more pharmaceutically acceptable excipients for pharmaceuticals, It can be easily manufactured according to the method. The route of administration of the medicament of the present invention is not particularly limited, but it is desirable to appropriately select the most effective route for treatment and / or prevention. Pharmaceutical compositions suitable for oral administration include, for example, capsules, powders, tablets, granules, fine granules, emulsions, syrups, solutions, suspensions and the like. Suitable pharmaceutical compositions include, for example, inhalants, nebulizers, rectal administration, injections, drops, ointments, creams, transdermal absorbers, transmucosal absorbers, eye drops, nasal drops, drops Ear preparations, tape preparations, patches and the like can be mentioned, but the form of the medicament of the present invention is not limited to these. However, the medicament of the present invention is characterized in that it can exert its efficacy by oral administration, and oral administration is a preferred route of administration of the medicament of the present invention. W Among pharmaceutical compositions suitable for oral administration, liquid preparations such as emulsions and syrups include water; saccharides such as sucrose, sorbitol, and fructose; glycols such as polyethylene glycol and propylene glycol; sesame oil and olive oil And oils such as soybean oil; preservatives such as p-hydroxybenzoic acid esters; and additives for pharmaceutical preparations such as flavors such as strobe flavor and peppermint. Solid preparations such as capsules, tablets, powders and granules include excipients such as lactose, glucose, sucrose and mannitol; disintegrants such as starch and sodium alginate; lubricating agents such as magnesium stearate and talc. Agents: binders such as polyvinyl alcohol, hydroxypropyl cellulose, and gelatin; surfactants such as fatty acid esters; and plasticizers such as glycerin.
非経口投与に適する医薬組成物のうち、 注射剤、 点滴剤、 点眼剤などの形態の 液体製剤は、好ましくは滅菌された等張の液体製剤として調製することができる。 例えば、 注射剤は、 塩溶液、 ブドウ糖溶液、 又は塩水とブドウ糖溶液との混合物 からなる水性媒体を用いて調製することができる。 直腸内投与剤は、 例えば力力 ォ脂、 水素化脂肪又は水素化カルボン酸等の担体を用いて、 通常は座剤の形態と して調製することができる。 また、 噴霧剤の調製には、 有効成分である上記の物 質を微細な粒子として分散させて吸収を容易にする非刺激性の担体を用いること ができる。 このような担体として、 例えば、 乳糖、 グリセリン等を挙げることが でき、 製剤の形態としてはエアロゾルやドライパゥダ一等の形態を選択すること が可能である。 なお、 非経口投与用の医薬組成物の製造においても、 経口剤で例 示した希釈剤、 フレーバー類、 防腐剤、 賦形剤、 崩壊剤、 滑沢剤、 結合剤、 界面 活性剤、 可塑剤等から選択される 1種又は 2種以上の製剤用添加物を適宜用いる ことができる。 もっとも、 本発明の医薬の製造に用いられる製剤用添加物は上記 のものに限定されることはなく、 当業者に利用可能なものであればいかなるもの を用いてもよい。  Among the pharmaceutical compositions suitable for parenteral administration, liquid preparations in the form of injections, drops, eye drops and the like can be preferably prepared as sterile isotonic liquid preparations. For example, an injection can be prepared using an aqueous medium consisting of a salt solution, a glucose solution, or a mixture of saline and a glucose solution. Rectal preparations can be prepared usually in the form of suppositories, using carriers such as fatty acid, hydrogenated fat or hydrogenated carboxylic acid. In preparing a spray, a non-irritating carrier which disperses the above-mentioned substance as an active ingredient as fine particles to facilitate absorption can be used. Such carriers include, for example, lactose, glycerin and the like, and the form of the preparation can be selected from aerosol, dry pad and the like. In the production of pharmaceutical compositions for parenteral administration, the diluents, flavors, preservatives, excipients, disintegrants, lubricants, binders, surfactants, plasticizers exemplified for the oral preparations One or more additives for pharmaceutical preparations selected from the above can be used as appropriate. However, the pharmaceutical additives used for the production of the medicament of the present invention are not limited to those described above, and any additives that can be used by those skilled in the art may be used.
本発明の医薬の投与量及び投与回数は特に限定されないが、 一般的には、 経口 投与の場合には成人 （60kg) —日当り l〜900mg 、 好ましくは l〜200m が適当 である。 上記の投与量を 1日 1回ないし数回にわけて投与することができる。 も つとも、 上記の投与量及び投与回数は、 投与経路、 患者の年齢及び体重、 治療及 び/又は予防すべき疼痛の程度や基礎疾患の種類などの因子を考慮して適宜増減 することが望ましい。 発明を実施するための最良の形態 The dose and the number of times of administration of the medicament of the present invention are not particularly limited. In general, in the case of oral administration, an adult (60 kg) —l to 900 mg, preferably l to 200 m per day is appropriate. It is. The above dosages can be administered once or several times a day. In any case, the above dosage and frequency of administration may be adjusted as appropriate, taking into account factors such as the route of administration, the age and weight of the patient, the degree of pain to be treated and / or prevented, and the type of underlying disease. desirable. BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
実施例 Example
以下、 本発明を実施例によりさらに具体的に説明するが、 本発明の範囲は下記 の実施例に限定されることはない。実施例及び参考例における EtOH、 Et20、 EtOAc、 CDC13、 DMF、 及び DMSO は、 それそれエタノール、 ジェチルエーテル、 酢酸ェチ ル、 クロ口ホルム、 N， N—ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシドを表 わす。 実施例 1 ： 3—ェチル—2， 3—ジヒドロ— 8— [4— ( 1， 2， 3, 4—テト ラヒドロー 1， 6—ジメチル一 2， 4—ジォキソキナゾリン一 3—ィル） 一 1— ビベリジル] 一 1H—ィミダゾ [4， 5 -g] キナゾリン— 2—オン （化合物 1) 第一段階：参考例 1で得られる 3— [1— (7—ェチルァミノ— 6—二トロキ ナゾリン一 4—ィル） 一4—ビベリジル] — 1, 2, 3, 4—テトラヒドロ一 1， 6—ジメチル— 2， 4—ジォキソキナゾリン （化合物 a) 320mg (0.65画 ol) を DMF20mlに溶解し、 10% P d/C30mgを加えて、 水素雰囲気下、 室温で 4時 間激しく攪拌したのち、 50°Cで 2時間激しく攪拌した。 放冷後、 濾過助剤を用 いて反応液を濾過し、 濾液を濃縮して 3— [1— (6—ァミノ— 7—ェチルアミ ノキナゾリン一 4—ィル） 一4—ピペリジル] — 1， 2, 3, 4—テトラヒドロ — 1， 6—ジメチル— 2, 4—ジォキソキナゾリン （化合物 b) を 298m の白 色油状物として得た。 Hereinafter, the present invention will be described more specifically with reference to Examples, but the scope of the present invention is not limited to the following Examples. EtOH in Examples and Reference Examples, Et 2 0, EtOAc, CDC1 3, DMF, and DMSO, which it ethanol, Jefferies chill ether, acetic E Ji Le, black hole Holm, N, N-dimethyl formamidine de, dimethyl Represents sulfoxide. Example 1: 3-Ethyl-2,3-dihydro-8- [4- (1,2,3,4-tetrahydro-1,6-dimethyl-1,2,4-dioxoquinazoline-13-yl) 1 1-Biberidyl] 1H-imidazo [4,5-g] quinazoline-2-one (Compound 1) First step: 3- [1— (7-ethylamino-6-nitroquinoline obtained in Reference Example 1) 1-4-yl) 1-4-Biberidyl] — 1,2,3,4-tetrahydro-1,6-dimethyl-2,4-dioxoquinazoline (Compound a) 320mg (0.65mol) dissolved in 20ml DMF Then, 30 mg of 10% Pd / C was added, and the mixture was vigorously stirred at room temperature for 4 hours in a hydrogen atmosphere, and then vigorously at 50 ° C for 2 hours. After cooling, the reaction solution was filtered using a filter aid, and the filtrate was concentrated to give 3- [1- (6-amino-7-ethylaminoquinquinazoline-1-yl) -4-piperidyl] -1,2 , 3,4-Tetrahydro-1, 6-dimethyl-2,4-dioxoquinazoline (Compound b) was obtained as a 298m white oil.
第二段階：第一段階で得られた化合物 b， 298mg(0.65mmol) をァセトニトリル 40ml に溶解し、 N, N， 一カルボニルジイミダゾ一ル 317mg(1.95腿 ol) を加え て、 60°Cで 2時間加熱攪拌した。 反応液を放冷後、 溶媒を減圧留去し、 得られ た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒：クロ口ホルム/メタ ノール = 50/1 )で精製後、酢酸ェチルにより再結晶し、標記化合物を 216mg (収 率 69%) の白色結晶として得た。 Second step: 298 mg (0.65 mmol) of compound b obtained in the first step is dissolved in 40 ml of acetonitrile, and 317 mg (1.95 tmol) of N, N, monocarbonyldiimidazole is added. The mixture was heated and stirred at 60 ° C. for 2 hours. After allowing the reaction solution to cool, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (developing solvent: chloroform / methanol = 50/1), recrystallized from ethyl acetate, and then labeled. The compound was obtained as 216 mg (yield 69%) of white crystals.
MMRiCDCla) δ (ppm): 8.72(s, 1H)， 8.01(d， 1H， J=1.3Hz), 7.53(s， 1H), 7.50(dd, 1H, J=8.6, 1.3Hz)， 7.43(s, 1H), 7.11(d, 1H， J=8.6Hz)， 5.35-5.26(m, 1H), 4.32-4.29(br.-d, 2H), 4.03(q, 2H, J=7.0Hz)， 3.59(s, 3H)， 3.23-3.07(m, 4H), 2.43(s， 3H)， 1.88- 1.84(br.-d， 2H), 1.42(t, 3H， J=7.0Hz).  MMRiCDCla) δ (ppm): 8.72 (s, 1H), 8.01 (d, 1H, J = 1.3 Hz), 7.53 (s, 1H), 7.50 (dd, 1H, J = 8.6, 1.3 Hz), 7.43 (s , 1H), 7.11 (d, 1H, J = 8.6Hz), 5.35-5.26 (m, 1H), 4.32-4.29 (br.-d, 2H), 4.03 (q, 2H, J = 7.0Hz), 3.59 (s, 3H), 3.23-3.07 (m, 4H), 2.43 (s, 3H), 1.88-1.84 (br.-d, 2H), 1.42 (t, 3H, J = 7.0Hz).
IR(KBr tab.) (cm—1) ： 1719, 1702, 1656, 1543, 1483, 1350, 1263. IR (KBr tab.) (Cm— 1 ): 1719, 1702, 1656, 1543, 1483, 1350, 1263.
mp(EtOAc): 226-229 °C 実施例 2 : 2, 3—ジヒドロ一 8— [4_ ( 1， 2 , 3, 4—テトラヒドロ一 1 , 6—ジメチルー 2, 4—ジォキソキナゾリン一 3—ィル） 一 1ービペリジル] 一 1 , 3—ジメチル一 1 Η—イミダゾ [4， 5— g] キナゾリン一 2—オン （化合 物 2) mp (EtOAc): 226-229 ° C Example 2: 2,3-dihydro-1-8- [4_ (1,2,3,4-tetrahydro-1,6-dimethyl-2,4-dioxoquinazoline-1-3 —Yl) 1-1-biperidyl] 1,1,3-dimethyl-1 一 -imidazo [4,5—g] quinazoline-12-one (Compound 2)
第一段階：参考例 2で得られる 2， 3, 7, 8—テトラヒドロー 1， 3—ジメ チル— 1 H—イミダゾ [4， 5— g] キナゾリン— 2， 8—ジオン （化合物 d) 230mg (LOOmmol) をォキシ塩化リン 5ml に溶解し、 触媒量のトリェチルァミン を加え 1 時間加熱還流した。 反応液を放冷後、 溶媒を減圧留去し、 残渣に飽和 炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を洗浄、 乾 燥し、 溶媒を留去して、 8—クロ口一 2, 3—ジヒドロー 1, 3—ジメチル一 1 H—イミダゾ [4, 5 -g] キナゾリン一 2—オンの粗生成物を得た。  First step: 2,3,7,8-tetrahydro-1,3-dimethyl-1H-imidazo [4,5—g] quinazoline-2,8-dione obtained in Reference Example 2 (compound d) 230 mg (compound d) (LOOmmol) was dissolved in 5 ml of phosphorus oxychloride, and a catalytic amount of triethylamine was added, followed by heating under reflux for 1 hour. After allowing the reaction mixture to cool, the solvent was distilled off under reduced pressure. To the residue was added a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer is washed, dried, and the solvent is distilled off. Crude of 8-chloro-1,2-dihydro-1,3-dimethyl-1-H-imidazo [4,5-g] quinazoline-1-one The product was obtained.
第二段階：第一段階で得られた粗生成物をメタノール 20ml に溶解し、 これに トリエチルァミン 0.4ml(3.00mmol) 及び国際公開 WO 94/1 9342号に記 載の方法で合成できる 1 , 2, 3， 4—テトラヒドロ一 1， 6—ジメチル— 2 , 4—ジォキソ— 3— (4—ビペリジル） キナゾリン '臭化水素酸塩 （化合物 c) 354mg (l.OOmmol) を加え、 1時間加熱還流した。 溶媒を減圧留去し、 残渣に水 を加えてクロ口ホルムで抽出した後、 有機層を洗浄、 乾燥し、 溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒： クロ口ホルム/メタノSecond step: The crude product obtained in the first step is dissolved in 20 ml of methanol, to which 0.4 ml (3.00 mmol) of triethylamine and synthesized by the method described in WO 94/1 9342 1 , 2,3,4-Tetrahydro-1,6-dimethyl-2,4-dioxo-3- (4-biperidyl) quinazoline 'hydrobromide (Compound c) 354mg (l.OOmmol) and 1 hour Heated to reflux. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was treated with water. After extraction with chloroform, the organic layer was washed and dried, and the solvent was distilled off. The residue was subjected to silica gel column chromatography (Developing solvent: black form / methano
—ル =50/1) で精製後、 エーテルと酢酸ェチルの混合溶媒より再結晶し、 標 記化合物を 221.7mg (2段階収率 46%) の白色結晶として得た。 The residue was recrystallized from a mixed solvent of ether and ethyl acetate to give the title compound as white crystals (221.7 mg, 46% in two steps).
'H-NMRiCDC^) d(ppm): 8.72(s, IH), 8.02(d, IH, J=2.0Hz), 7.49(dd, 1H， J=8.6, 2.0Hz), 7.34(s, 1H)， 7.26(s, IH), 7.10(d, IH, J=8.6Hz), 5.34-5.25 (m, IH),'H-NMRiCDC ^) d (ppm): 8.72 (s, IH), 8.02 (d, IH, J = 2.0Hz), 7.49 (dd, 1H, J = 8.6, 2.0Hz), 7.34 (s, 1H) , 7.26 (s, IH), 7.10 (d, IH, J = 8.6Hz), 5.34-5.25 (m, IH),
4.35- 4.30(br.-d, 2H), 3.59(s, 3H)， 3.51(s, 3H), 3.50(s, 3H), 3.25-3.03 (m, 4H)， 2.43(s， 3H)， 1.89-1.84(br.-d, 2H). 4.35- 4.30 (br.-d, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.51 (s, 3H), 3.50 (s, 3H), 3.25-3.03 (m, 4H), 2.43 (s, 3H), 1.89 -1.84 (br.-d, 2H).
IR(KBr tab.) (cm"1) ： 1733, 1652, 1488, 1437, 1360, 1263. IR (KBr tab.) (Cm " 1 ): 1733, 1652, 1488, 1437, 1360, 1263.
mp(Et20- EtOAc): 260- 261°C 実施例 3 ： 3—ェチル—2, 3—ジヒドロ— 8— [4- ( 1, 2， 3 , 4—テト ラヒドロ一 1， 6—ジメチル一 2， 4—ジォキソキナゾリン一 3—ィル） 一 1— ビペリジル] — 1—メチルー 1 H—イミダゾ [4， 5 -g] キナゾリン _ 2—ォ ン （化合物 3) mp (Et 2 0- EtOAc): 260- 261 ° C Example 3: 3- Echiru -2, 3-dihydro - 8- [4- (1, 2, 3, 4-Tet Rahidoro one 1, 6-dimethyl 1,2,4-Dioxoquinazoline-13-yl) 1-1-Biperidyl] — 1-Methyl-1 H-imidazo [4,5-g] quinazoline_2-one (Compound 3)
実施例 1で得られた化合物 1 , 300mg (0.62腿01) を DMFlOmlに懸濁し、 60% 水素化ナトリウム 30mg (0.68腿01)を加ぇて、 室温で 10分間撹拌した。 反応液 が均一になったところに、 ヨウ化メチル 0.01ml (0.68腿 ol)を滴下し、 室温でさ らに 3時間撹拌した。 反応混合物に飽和塩化アンモニゥム水溶液を加えて反応を 止め、 氷水で希釈して析出している結晶を濾取し、 水で洗浄して白色の固体とし て粗生成物を得た。 粗結晶を乾燥後、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （展 開溶媒：クロ口ホルム/メタノール = 50/1) にて精製し、 さらにエーテルと 酢酸ェチルの混合溶媒にて再結晶することにより標記化合物を 190.8mg (収率 62%) の白色結晶として得た。  300 mg (0.62 thigh 01) of the compound 1 obtained in Example 1 was suspended in DMFlOml, 30 mg of 60% sodium hydride (0.68 thigh 01) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 10 minutes. When the reaction solution became homogeneous, 0.01 ml (0.68 tmol) of methyl iodide was added dropwise, and the mixture was further stirred at room temperature for 3 hours. A saturated aqueous ammonium chloride solution was added to the reaction mixture to terminate the reaction, and the mixture was diluted with ice water, and the precipitated crystals were collected by filtration and washed with water to obtain a crude product as a white solid. The crude crystals are dried, purified by silica gel column chromatography (developing solvent: chloroform / methanol = 50/1), and recrystallized with a mixed solvent of ether and ethyl acetate to give 190.8 mg of the title compound. (62% yield) as white crystals.
MMRiCDCla) d(ppm): 8.73(s, IH), 8.03(d， IH, J=1.3Hz)， 7.51(dd, 1H， J=8.6, 1.3Hz)， 7.42(s, IH), 7.35(s, 1H)， 7.10(d, 1H， J=8.6Hz), 5.35-5.26(m, IH), MMRiCDCla) d (ppm): 8.73 (s, IH), 8.03 (d, IH, J = 1.3Hz), 7.51 (dd, 1H, J = 8.6, 1.3Hz), 7.42 (s, IH), 7.35 (s , 1H), 7.10 (d, 1H, J = 8.6Hz), 5.35-5.26 (m, IH),
4.36- 4.32(br. - d， 2H)， 4.03(q, 2H， J=7.3Hz)， 3.59(s, 3H)， 3.52(s, 3H), 3.26-3.05(m， 4H)， 2.43(s, 3H), 1.89-1.85(br.-d, 2H)， 1.40(t, 3H， J=7.3Hz). IR(KBr tab.) (cm—1) ： 1719， 1698， 1656， 1559， 1476, 1355, 1205. 4.36- 4.32 (br.-d, 2H), 4.03 (q, 2H, J = 7.3Hz), 3.59 (s, 3H), 3.52 (s, 3H), 3.26-3.05 (m, 4H), 2.43 (s, 3H), 1.89-1.85 (br.-d, 2H), 1.40 (t, 3H, J = 7.3Hz). IR (KBr tab.) (Cm— 1 ): 1719, 1698, 1656, 1559, 1476, 1355, 1205.
mp(Et20- EtOAc): 244-245°C 実施例 4 ： 1， 3—ジェチル— 2, 3—ジヒドロー 8— [4— ( 1， 2, 3, 4 —テトラヒドロ一 1， 6—ジメチル一 2, 4—ジォキソキナゾリン _ 3—ィル） — 1—ピベリジル] — 1 H—イミダゾ [4, 5 -g] キナゾリン一 2—オン （ィ匕 合物 4) mp (Et 2 0- EtOAc): 244-245 ° C Example 4: 1, 3 Jechiru - 2, 3-dihydro-8- [4- (1, 2, 3, 4 - tetrahydro one 1, 6-dimethyl 1, 2,4-Dioxoquinazoline _ 3 -yl) — 1—Piberidyl] — 1 H—Imidazo [4,5-g] quinazoline 1 2 -one
ョゥ化メチルに代えてョゥ化工チルを用いる以外は、実施例 3の方法に準じて、 標記化合物を白色結晶として得た （収率 61%)。  The title compound was obtained as white crystals according to the method of Example 3 except that methyl iodide was used instead of methyl iodide (61% yield).
^-NMRiCDC^) d(ppm): 8.72(s, IH), 8.03(d， 1H， J=1.3Hz)， 7.50(dd, IH, J=8.6, 1.3Hz), 7.43(s, 1H)， 7.38(s, 1H)， 7.10(d, 1H， J=8.6Hz), 5.34-5.26 (m, 1H)， ^ -NMRiCDC ^) d (ppm): 8.72 (s, IH), 8.03 (d, 1H, J = 1.3Hz), 7.50 (dd, IH, J = 8.6, 1.3Hz), 7.43 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.10 (d, 1H, J = 8.6Hz), 5.34-5.26 (m, 1H),
4.36- 4.32(br.-d, 2H)， 4.05(q, 2H， J=7.3Hz), 4.02(q, 2H, J=7.3Hz), 3.59(s, 3H)， 3.27-3.08(m, 4H)， 2.43(s, 3H), 1.88-1.84(br.-d, 2H), 1.42(t， 3H， J=7.3Hz)， 1.41(t, 3H, J=7.3Hz). 4.36- 4.32 (br.-d, 2H), 4.05 (q, 2H, J = 7.3Hz), 4.02 (q, 2H, J = 7.3Hz), 3.59 (s, 3H), 3.27-3.08 (m, 4H ), 2.43 (s, 3H), 1.88-1.84 (br.-d, 2H), 1.42 (t, 3H, J = 7.3Hz), 1.41 (t, 3H, J = 7.3Hz).
IR(KBr tab.) (cm—1) ： 1718, 1653, 1513， 1483, 1459, 1325, 1312. IR (KBr tab.) (Cm- 1 ): 1718, 1653, 1513, 1483, 1459, 1325, 1312.
mp(Et20- EtOAc): 248-252°C 実施例 5 ： 3—ェチル— 2， 3—ジヒドロ— 8— [4— ( 1 , 2, 3, 4—テト ラヒドロ一 1 , 6—ジメチル一 2,4—ジォキソキナゾリン一 3—ィル）一 1一 ビ ペリジル] 一 1—プロピル一 1 H—ィミダゾ [4 , 5 -g] キナゾリンー 2—ォ ン （化合物 5) mp (Et 2 0- EtOAc): 248-252 ° C Example 5: 3- Echiru - 2, 3-dihydro - 8- [4- (1, 2, 3, 4-Tet Rahidoro one 1, 6-dimethyl 1,2,4-Dioxoquinazoline-1-yl) 1-11-Biperidyl] 1-1-propyl-1-H-imidazo [4,5-g] quinazoline-2-one (compound 5)
ョゥ化メチルに代えてョゥ化プロピルを用いる以外は、 実施例 3の方法に準じ て、 標記化合物を白色結晶として得た （収率 52%)。  The title compound was obtained as white crystals according to the method of Example 3 except that propyl iodide was used instead of methyl iodide (yield: 52%).
Ή-腿 (CDC13) d(ppm): 8.71(s, 1H)， 8.02(d, 1H， J=1.3Hz), 7.50(dd, IH, J=8.6, 1.3Hz)， 7.44(s, IH), 7.37(s, IH), 7.10(d， IH, J=8.6Hz), 5.35-5.26(m, IH),Ή- thigh (CDC1 3) d (ppm) : 8.71 (s, 1H), 8.02 (d, 1H, J = 1.3Hz), 7.50 (dd, IH, J = 8.6, 1.3Hz), 7.44 (s, IH ), 7.37 (s, IH), 7.10 (d, IH, J = 8.6Hz), 5.35-5.26 (m, IH),
4.37- 4.33(br.-d, 2H)， 4.03(q, 2H， J=7.3Hz), 3.95(t, 2H， J=7.3Hz), 3.59(s, 3H)， 3.27-3.04(m, 4H), 2.43(s, 3H), 1.91-1.80(m, 4H), 1.41(t, 3H， J=7.3Hz)， 1.01(t， 3H, J=7.3Hz). 4.37- 4.33 (br.-d, 2H), 4.03 (q, 2H, J = 7.3Hz), 3.95 (t, 2H, J = 7.3Hz), 3.59 (s, 3H), 3.27-3.04 (m, 4H), 2.43 (s, 3H), 1.91-1.80 (m, 4H), 1.41 (t, 3H, J = 7.3Hz), 1.01 (t, 3H, J = 7.3Hz) ).
IR(KBr tab.) (cm—1) ： 1721， 1658, 1552, 1514, I486, 1440, 1361, 1337. mp(Et20-EtOAc): 242-244°C 実施例 6 : 2， 3—ジヒドロ一 8— [4— ( 1 , 2， 3， 4—テトラヒドロー 1， 6—ジメチルー 2, 4—ジォキソキナゾリン一 3—ィル） 一 1ーピペリジル] ― 1 , 3—ジプロピル一 1 H—イミダゾ [4, 5— g] キナゾリン一 2—オン （ィ匕 合物 6) IR (KBr tab.) (Cm— 1 ): 1721, 1658, 1552, 1514, I486, 1440, 1361, 1337. mp (Et 20 -EtOAc): 242-244 ° C Example 6: 2, 3— Dihydro-8- [4- (1,2,3,4-tetrahydro-1,6-dimethyl-2,4-dioxoquinazoline-3-yl) -1-piperidyl]-1,3-dipropyl-1H- Imidazo [4, 5—g] quinazoline-one 2-one
化合物 dに代えて参考例 3で得られる 2 , 3， 7, 8—テトラヒドロ— 1， 3 ージプロビル一 1 H—イミダゾ [4, 5— g] キナゾリン一 2, 8—ジオン （ィ匕 合物 e) を用いる以外は、 実施例 2の方法に準じて、 標記化合物を白色結晶とし て得た （2段階収率 52%)。  2,3,7,8-Tetrahydro-1,3 diprovir-1H-imidazo [4,5—g] quinazoline-1 2,8-dione obtained in Reference Example 3 in place of compound d The title compound was obtained as white crystals (two-step yield: 52%) according to the method of Example 2 except that)) was used.
MMRiCDCls) 0(ppm): 8.69(s, IH), 8.02(d， 1H， J=2.0Hz)， 7.52-7.48(m, 2H), 7.36(s, IH), 7.10(d, 1H， J=8.3Hz)， 5.33- 5.28(m， 1H)， 4.45-4.41(br.-d, 2H), 3.96(q, 2H， J=7.3Hz), 3.94(q, 2H, J=7.3Hz)， 3.59(s, 3H)， 3.31-3.22(br.-t, 2H)， 3.16-3.02(m, 2H)， 2.43(s, 3H), 1.90- 1.82(m, 6H)， 1.01(t， 3H， J=7.3Hz), 1.00(t， 3H, J=7.3Hz).  MMRiCDCls) 0 (ppm): 8.69 (s, IH), 8.02 (d, 1H, J = 2.0Hz), 7.52-7.48 (m, 2H), 7.36 (s, IH), 7.10 (d, 1H, J = (8.3Hz), 5.33- 5.28 (m, 1H), 4.45-4.41 (br.-d, 2H), 3.96 (q, 2H, J = 7.3Hz), 3.94 (q, 2H, J = 7.3Hz), 3.59 (s, 3H), 3.31-3.22 (br.-t, 2H), 3.16-3.02 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.90-1.82 (m, 6H), 1.01 (t, 3H, J = 7.3Hz), 1.00 (t, 3H, J = 7.3Hz).
IR(KBr tab.) (cm"1) ： 1726， 1699, 1655, 1487, 1359. IR (KBr tab.) (Cm " 1 ): 1726, 1699, 1655, 1487, 1359.
mp(Et20- EtOAc): 233-235°C 実施例 7 ： 1 , 3—ジブチルー 2, 3—ジヒドロ— 8— [4— ( 1， 2， 3, 4 ーテトラヒドロ一 1， 6—ジメチルー 2， 4—ジォキソキナゾリン一 3—ィル） — 1ーピペリジル] — 1 H—イミダゾ [4， 5-g] キナゾリン— 2—オン （化 合物 7) mp (Et 2 0- EtOAc): 233-235 ° C Example 7: 1, 3 Jibuchiru 2, 3-dihydro - 8- [4- (1, 2, 3, 4 Tetorahidoro one 1, 6-dimethyl-2 , 4-Dioxoquinazolin-3-yl) — 1-piperidyl] — 1 H—imidazo [4,5-g] quinazoline—2-one (Compound 7)
化合物 dに代えて参考例 4で得られる 1 , 3—ジブチルー 2, 3, 7, 8—テ トラヒドロ一 1 H—イミダゾ [4, 5— g] キナゾリン一 2， 8—ジオン （化合 物 ） を用いる以外は、 実施例 2の方法に準じて、 標記化合物を白色結晶として 得た （2段階収率 60 )。 1,3-Dibutyl-2,3,7,8-tetrahydro-1H-imidazo [4,5-g] quinazoline- 1,2,8-dione obtained in Reference Example 4 in place of compound d The title compound was obtained as white crystals according to the method of Example 2 except for using compound (2) (yield in two steps: 60).
Ή-腿 (CDC13) (5(ppm): 8.71(s, 1H)， 8.02(d， 1H， J=1.7Hz), 7.50(dd, 1H, J=8.0,Ή-thigh (CDC1 3 ) (5 (ppm): 8.71 (s, 1H), 8.02 (d, 1H, J = 1.7Hz), 7.50 (dd, 1H, J = 8.0,
1.7Hz), 7.41(s, 1H)， 7.37(s, 1H)， 7.10(d， 1H， J=8.6Hz)， 5.33-5.27(m, 1H)，1.71), 7.41 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.10 (d, 1H, J = 8.6Hz), 5.33-5.27 (m, 1H),
4.37-4.32(br.-d5 2H), 3.97(q， 2H， J=7.3Hz)5 3.94(q， 2H， J=7.3Hz), 3.59(s, 4.37-4.32 (br.-d 5 2H) , 3.97 (q, 2H, J = 7.3Hz) 5 3.94 (q, 2H, J = 7.3Hz), 3.59 (s,
3H), 3.26-3.08(m, 4H), 2.43(s, 3H), 1.88-1.78(m, 6H), 1.50- 1.36(m， 4H),3H), 3.26-3.08 (m, 4H), 2.43 (s, 3H), 1.88-1.78 (m, 6H), 1.50-1.36 (m, 4H),
0.98(t, 3H， J=7.3Hz)， 0.97(t, 3H， J=7.3Hz). 0.98 (t, 3H, J = 7.3Hz), 0.97 (t, 3H, J = 7.3Hz).
IR(KBr tab.) (cm"1) ： 1715, 1654, 1597, 1553, 1485, 1362. IR (KBr tab.) (Cm " 1 ): 1715, 1654, 1597, 1553, 1485, 1362.
mp(Et20- EtOAc): 202-203°C 実施例 8 : 6—クロ口一 2, 3—ジヒドロ一 8— [4— ( 1， 2， 3， 4—テト ラヒドロー 1， 6—ジメチル一 2， 4ージォキソキナゾリン一 3—ィル） 一 1— ピペリジル] — 1， 3—ジメチル— 1 H—イミダゾ [4, 5 -g] キナゾリン一 2—オン （化合物 8) mp (Et 2 0- EtOAc): 202-203 ° C Example 8: 6-black opening one 2, 3-dihydro-one 8- [4- (1, 2, 3, 4-Tet Rahidoro 1, 6- dimethyl 1,2,4-dioxoquinazoline-1-yl) 1-1, piperidyl] —1,3-dimethyl-1H—imidazo [4,5-g] quinazoline-1-2-one (compound 8)
化合物 dに代えて参考例 5で得られる 5 , 8—ジクロロー 2, 3—ジヒドロ— 1， 3—ジメチル _ 1 H—イミダゾ [4, 5— g] キナゾリン一 2—オン （化合 物 g) を用いる以外は、 実施例 2の第二段階の方法に準じて、 標記化合物を白色 結晶として得た （収率 55%)。  Instead of compound d, 5,8-dichloro-2,3-dihydro-1,3-dimethyl_1H-imidazo [4,5-g] quinazolin-l-one (compound g) obtained in Reference Example 5 was used. The title compound was obtained as white crystals (yield 55%) according to the method of the second step of Example 2, except for using it.
腿 (CDC13) 0(ppm): 8.02(d， 1H， J=2.0Hz)， 7.50(dd, 1H， J:8.6, 2.0Hz), 7.34(s， 1H), 7.29(s， 1H)， 7.11(d， 1H， J=8.6Hz), 5.37- 5.28(m， 1H), 4.48- 4.43(br.-d, 2H), 3.59(s, 3H)， 3.51(s, 3H), 3.49(s, 3H), 3.31-3.22(br.-t, 2H)， 3.14- 3.01(m, 2H)， 2.43(s, 3H), 1.91- 1.87(br.-d， 2H). Thigh (CDC1 3) 0 (ppm) : 8.02 (d, 1H, J = 2.0Hz), 7.50 (dd, 1H, J: 8.6, 2.0Hz), 7.34 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.11 (d, 1H, J = 8.6Hz), 5.37-5.28 (m, 1H), 4.48-4.43 (br.-d, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.51 (s, 3H), 3.49 (s , 3H), 3.31-3.22 (br.-t, 2H), 3.14-3.01 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.91-1.87 (br.-d, 2H).
IR(KBr tab.) (cm—1) ： 1730, 1702， 1651, 1562, 1475, 1359, 1279. IR (KBr tab.) (Cm- 1 ): 1730, 1702, 1651, 1562, 1475, 1359, 1279.
mp(Et20): >300°C 実施例 9 ： 6—クロロー 1， 3—ジェチル— 2, 3—ジヒドロ— 8— [4一 （ 1 , 2, 3, 4—テトラヒドロ一 1， 6—ジメチルー 2 , 4—ジォキソキナゾリン一 3—ィル） 一 1—ピペリジル] ― 1 H—ィミダゾ [4， 5 -g] キナゾリン一 2 —オン （化合物 9) mp (Et 20 ):> 300 ° C. Example 9: 6-Chloro-1,3-dimethyl-2,3-dihydro-8- [4- (1,2,3,4-tetrahydro-1,6-) Dimethyl 2, 4-dioxoquinazoline 3-yl) 1 1-piperidyl] ― 1 H-imidazo [4,5-g] quinazoline 1 2-one (compound 9)
化合物 dに代えて参考例 6で得られる 5， 8—ジクロ口— 1， 3—ジェチル— 2, 3—ジヒドロ一 1 H—イミダゾ [4， 5— g] キナゾリン一 2 _オン （化合 物 h) を用いる以外は、 実施例 2の第二段階の方法に準じて、 標記化合物を白色 結晶として得た （収率 86%)。  5,8-Dichloro mouth-1,3-diethyl-1,2,3-dihydro-1H-imidazo [4,5-g] quinazoline-12-one obtained in Reference Example 6 in place of compound d (compound h ), But according to the method of the second step of Example 2, the title compound was obtained as white crystals (yield 86%).
MMRiCDCla) d(ppm): 8.02(d, 1H, J二 1·3Ηζ), 7.51(dd, 1H， J=8.6, 1.3Hz)， MMRiCDCla) d (ppm): 8.02 (d, 1H, J 二 1.3Ηζ), 7.51 (dd, 1H, J = 8.6, 1.3Hz),
7.40(s, 1H), 7.32(s, 1H), 7.10(d, 1H， J=8.6Hz)， 5.34-5.25(m, 1H)， 4.48-7.40 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.10 (d, 1H, J = 8.6Hz), 5.34-5.25 (m, 1H), 4.48-
4.44(br.-d, 2H)， 4.02(q, 2H, J=7.3Hz), 4.00(q, 2H, J=7.3Hz), 3.59(s, 3H),4.44 (br.-d, 2H), 4.02 (q, 2H, J = 7.3Hz), 4.00 (q, 2H, J = 7.3Hz), 3.59 (s, 3H),
3.32-3.23(br.-t, 2H)， 3.13-3.06(m, 2H)， 2.43(s, 3H)， 1.90-1.87(br.-d, 2H),3.32-3.23 (br.-t, 2H), 3.13-3.06 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.90-1.87 (br.-d, 2H),
1.40(t, 3H， J=7.3Hz)， 1.39(t， 3H, J=7.3Hz). 1.40 (t, 3H, J = 7.3Hz), 1.39 (t, 3H, J = 7.3Hz).
IR(KBr tab.) (cm"1) ： 2922, 1717, 1655, 1522, 1484, 1336. IR (KBr tab.) (Cm " 1 ): 2922, 1717, 1655, 1522, 1484, 1336.
mp(Et20): 164-165°C 実施例 10 : 6—クロ口一 2 , 3—ジヒドロ一 8— [4— ( 1， 2， 3， 4—テ トラヒドロ一 1， 6—ジメチルー 2， 4—ジォキソキナゾリン一 3—ィル） 一 1 mp (Et 2 0): 164-165 ° C Example 10: 6-black opening one 2, 3-dihydro-one 8- [4- (1, 2, 3, 4-te Torahidoro one 1, 6-dimethyl-2 , 4—dioxoquinazoline-1 3-yl) 1 1
—ピペリジル] ー 1， 3—ジプロビル一 1 H—イミダゾ [4, 5 - g] キナゾリ ン一 2—オン （化合物 10) —Piperidyl] -1,3-diprovir-1H-imidazo [4,5-g] quinazolin-1-one (compound 10)
化合物 dに代えて参考例 7で得られる 5, 8—ジクロロー 2， 3—ジヒドロ一 1 , 3—ジプロピル一 1 H—イミダゾ [4， 5— g] キナゾリン一 2—オン （化 合物 i) を用いる以外は、 実施例 2の第二段階の方法に準じて、 標記化合物を白 色結晶として得た （収率 33%)。  5,8-Dichloro-2,3-dihydro-11,3-dipropyl-1-H-imidazo [4,5-g] quinazoline-12-one obtained in Reference Example 7 in place of compound d (Compound i) The title compound was obtained as white crystals (yield 33%) according to the method of the second step of Example 2, except that ## STR14 ## was used.
MMRiCDC^) ά (ppm): 8.02(d, 1H, J=2.0Hz), 7.50(dd, 1H, J=8.3, 2.0Hz), 7.31(s, 1H)， 7.26(s， 1H), 7.10(d, 1H， J=8.3Hz), 5.38-5.30(m, 1H), 4.53- 4.48(br.-d, 2H)， 3.94(q, 2H, J=7.3Hz), 3.92(q， 2H， J=7.3Hz)， 3.59(s, 3H), 3.35-3.26(br.-t, 2H)， 3.13-3.00(m, 2H)， 2.43(s, 3H), 1.91-1.77(m, 6H), 1.00(t， 3H， J=7.3Hz)， 0.98(t, 3H， J=7.3Hz). IR(KBr tab.) (cm—1) ： 1711, 1656, 1599， 1538, 1484, 1466, 1362， 1268. mp(Et20-EtOAc): 235- 236。C 実施例 1 1 : 2， 3—ジヒドロ一 8— [4— ( 1， 2 , 3， 4ーテトラヒド口一 1， 6—ジメチル一 2, 4—ジォキソキナゾリン一 3—ィル）一 1ーピペリジル] — 1， 3—ジメチル一 6—モルホリノー 1 H—イミダゾ [4， 5 -g] キナゾリ ンー 2—オン （化合物 1 1) MMRiCDC ^) ά (ppm): 8.02 (d, 1H, J = 2.0Hz), 7.50 (dd, 1H, J = 8.3, 2.0Hz), 7.31 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.10 ( d, 1H, J = 8.3Hz), 5.38-5.30 (m, 1H), 4.53- 4.48 (br.-d, 2H), 3.94 (q, 2H, J = 7.3Hz), 3.92 (q, 2H, J = 7.3Hz), 3.59 (s, 3H), 3.35-3.26 (br.-t, 2H), 3.13-3.00 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.91-1.77 (m, 6H), 1.00 (t, 3H, J = 7.3Hz), 0.98 (t, 3H, J = 7.3Hz). IR (cm- 1) (KBr tab .): 1711, 1656, 1599, 1538, 1484, 1466, 1362, 1268. mp (Et 2 0-EtOAc): 235- 236. C Example 11 1: 2,3-dihydro-1-8- [4- (1,2,3,4-tetrahydrido-1,6-dimethyl-1,2,4-dioxoquinazoline-3-yl) -1 1 -Piperidyl] — 1,3-dimethyl-1 6-morpholinol 1 H-imidazo [4,5-g] quinazolin-2-one (compound 11)
実施例 8で得られた化合物 8， 210mg (0.40醒 ol)を N—メチルピロリジノン 5ml に溶解し、 この溶液にモルホリン 0.2ml (2.0腿 ol)を加え、 140°〇で 1時 間加熱攪拌した。 反応液を室温に冷却し、 水を加えて析出した結晶を濾取した。 この粗結晶をエーテルにより再結晶することにより、 標記化合物を 207.7mg (収 率 91%) の白色結晶として得た。  210 mg (0.40 mmol) of the compound obtained in Example 8 was dissolved in 5 ml of N-methylpyrrolidinone, 0.2 ml (2.0 tmol) of morpholine was added to the solution, and the mixture was heated and stirred at 140 ° C. for 1 hour. . The reaction solution was cooled to room temperature, water was added, and the precipitated crystals were collected by filtration. The crude crystals were recrystallized from ether to give the title compound as white crystals (207.7 mg, yield 91%).
Ή-腿 (CDC13) δ (ppm): 8.02(d, IH, J=2.0Hz)， 7.51(dd， 1H， J=8.6, 2.0Hz), 7.27(s, 1H)， 7.18(s, 1H)， 7.11(d, 1H， J=8.6Hz)， 5.34-5.25(m, 1H)， 4.39- 4.32(br.-d， 2H)， 3.94-3.83 (m, 8H)， 3.59(s, 3H)， 3.46(s, 6H)， 3.20-3.04(m, 4H), 2.43(s, 3H)， 1.86- 1.83(br.-d， 2H). Ή- thigh (CDC1 3) δ (ppm) : 8.02 (d, IH, J = 2.0Hz), 7.51 (dd, 1H, J = 8.6, 2.0Hz), 7.27 (s, 1H), 7.18 (s, 1H ), 7.11 (d, 1H, J = 8.6Hz), 5.34-5.25 (m, 1H), 4.39-4.32 (br.-d, 2H), 3.94-3.83 (m, 8H), 3.59 (s, 3H) , 3.46 (s, 6H), 3.20-3.04 (m, 4H), 2.43 (s, 3H), 1.86-1.83 (br.-d, 2H).
IR(KBr tab.) (cm—1) ： 1703， 0654, 1608, 1560， 1490, 1443, 1361, 1240， 1211. mp(Et20): 198-199°C 実施例 12 : 1 , 3—ジェチル— 2, 3—ジヒドロ— 8— [4- ( 1 , 2， 3， 4ーテトラヒドロ一 1， 6—ジメチル一 2， 4—ジォキソキナゾリン一 3—ィル） - 1ーピペリジル] — 6—モルホリノー 1 H—ィミダゾ [4, 5 -g] キナゾリ ン— 2—オン （化合物 12) IR (KBr tab.) (Cm— 1 ): 1703, 0654, 1608, 1560, 1490, 1443, 1361, 1240, 1211. mp (Et 20 ): 198-199 ° C Example 12: 1, 3— Getyl—2,3-dihydro—8— [4- (1,2,3,4-tetrahydro-1,6-dimethyl-1,2,4-dioxoquinazoline-3-yl) -1-piperidyl] — 6— Morpholinol 1 H-imidazo [4,5-g] quinazolin-2-one (Compound 12)
化合物 8に代えて実施例 9で得られた化合物 9を用いる以外は、 実施例 1 1の 方法に準じて、 標記化合物を白色結晶として得た （収率 52%)。  The title compound was obtained as white crystals (yield 52%) according to the method of Example 11 except that compound 9 obtained in Example 9 was used instead of compound 8.
Ή - NMR(CDC13) (5 (ppm): 8.02(d, IH, J=2.0Hz), 7.50(dd, 1H， J=8.6, 2.0Hz), 7.27(s, 1H)， 7.22(s, 1H)， 7.10(d, 1H， J=8.6Hz), 5.32-5.23 (m, 1H)， 4.29- 4.25(br.-d, 2H)， 4.02-3.82(m, 12H), 3.59(s, 3H)， 3.21-3.00(m， 4H), 2.43(s, 3H)， 1.84-1.80(br.-d, 2H), 1.38(t, 3H, J=7.3Hz), 1.37(t, 3H, J二 7.3Hz). IR(KBr tab.) (cm—1) ： 2922, 1721, 1695， 1649, 1561, 1475, 1361, 1240. mp(EtOH): 260-261°C 実施例 13 : 2， 3—ジヒドロ一 8— [4— ( 1 , 2, 3， 4—テトラヒドロ一 1, 6—ジメチルー 2, 4—ジォキソキナゾリン一 3—ィル）一 1—ピペリジル] — 6—モルホリノ一 1 , 3—ジプロピル一 1 H—イミダゾ [4， 5— g] キナゾ リン— 2—オン （化合物 13) Ή - NMR (CDC1 3) ( 5 (ppm): 8.02 (d, IH, J = 2.0Hz), 7.50 (dd, 1H, J = 8.6, 2.0Hz), 7.27 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.10 (d, 1H, J = 8.6Hz), 5.32-5.23 (m, 1H), 4.29- 4.25 (br.-d, 2H), 4.02-3.82 (m, 12H), 3.59 (s, 3H), 3.21-3.00 (m, 4H), 2.43 (s, 3H), 1.84-1.80 (br.-d , 2H), 1.38 (t, 3H, J = 7.3Hz), 1.37 (t, 3H, J-7.3Hz). IR (KBr tab.) (Cm- 1 ): 2922, 1721, 1695, 1649, 1561, 1475, 1361, 1240. mp (EtOH): 260-261 ° C Example 13: 2,3-dihydro-1-8- [4- (1,2,3,4-tetrahydro-1,6-dimethyl-2,4 —Dioxoquinazolin-1-yl) -1-1-piperidyl] — 6-morpholino-1,3-dipropyl-1H—imidazo [4,5—g] quinazoline-2-one (compound 13)
化合物 8に代えて実施例 10で得られた化合物 10を用いる以外は、 実施例 1 1の方法に準じて、 標記化合物を白色結晶として得た （収率 80¾)。  The title compound was obtained as white crystals according to the method of Example 11 except that compound 10 obtained in Example 10 was used instead of compound 8 (yield: 80¾).
Ή-腿 (CDC13) d(ppm): 8.01(d, 1H， J=2.0Hz), 7.50(dd, 1H， J=8.6， 2.0Hz), 7.26(s, 1H)， 7.20(s, 1H), 7.10(d, 1H， J=8.6Hz), 5.32- 5.23(m， 1H)， 4.29- 4.26(br.-d, 2H), 4.07-3.84(m, 12H), 3.58(s， 3H)， 3.14-3.03(m, 4H)， 2.43(s， 3H)， 1.84-1.79(m, 6H), 0.99(t, 3H， J=7.3Hz)， 0.98(t, 3H, J=7.3Hz). Ή- thigh (CDC1 3) d (ppm) : 8.01 (d, 1H, J = 2.0Hz), 7.50 (dd, 1H, J = 8.6, 2.0Hz), 7.26 (s, 1H), 7.20 (s, 1H ), 7.10 (d, 1H, J = 8.6Hz), 5.32-5.23 (m, 1H), 4.29-4.26 (br.-d, 2H), 4.07-3.84 (m, 12H), 3.58 (s, 3H) , 3.14-3.03 (m, 4H), 2.43 (s, 3H), 1.84-1.79 (m, 6H), 0.99 (t, 3H, J = 7.3Hz), 0.98 (t, 3H, J = 7.3Hz).
IR(KBr tab.) (cm-1) ： 1727, 1701, 1650, 1598, 1571, 1479, 1363. IR (KBr tab.) (Cm- 1 ): 1727, 1701, 1650, 1598, 1571, 1479, 1363.
mp(Et20): 247-248°C 実施例 14 ： 3—ェチル—2, 3—ジヒドロ— 8— [4— ( 1, 2， 3， 4—テ トラヒドロ一 1, 6—ジメチル一 2, 4—ジォキソキナゾリン一 3—ィル） 一 1 ーピペリジル] — 1H—イミダゾ [4， 5 -g] キナゾリン一 2—チオン （化合 物 14) mp (Et 2 0): 247-248 ° C Example 14: 3- Echiru -2, 3-dihydro - 8- [4- (1, 2, 3, 4-te Torahidoro one 1, 6-dimethyl-one 2 , 4-Dioxoquinazoline-3-yl-1-1-piperidyl] — 1H-imidazo [4,5-g] quinazoline-12-thione (Compound 14)
実施例 1の第一段階で得られた化合物 b, 1.7 （2.04誦01)をェ夕ノール 100ml に懸濁し、 二硫化炭素 10ml とトリエチルァミン 0.6ml を加えて室温で 1 6時間 攪拌した。 反応液を濃縮し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ ― (展開溶媒：クロ口ホルム/メタノール =50/1) で精製後、 エーテルによ り再結晶し、 標記化合物を 217.5mg (収率 21%) の白色結晶として得た。 Ή-腿 (CF3C02D) (5(ppm): 8.68(s, 1H)， 8.30(s, IH), 8.08(s， 1H)， 7.78-7.74(m, 2H)， 7.39(d, IH, J=8.6Hz)， 5.80-5.73(m, IH), 5.25-5.49(br.-d, 2H)， 4.53(q, 2H， J=7.3Hz)， 3.92-3.86(m, 2H)， 3.75(s, 3H), 3.20-3.14(m, 2H), 2.51(s， 3H), 2.22-2.18(br.-d, 2H), 1.55(t， 3H， J二 7.3Hz). Compound b, 1.7 (2.04 described in 01) obtained in the first step of Example 1 was suspended in 100 ml of ethanol, 10 ml of carbon disulfide and 0.6 ml of triethylamine were added, and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours. The reaction solution was concentrated, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography-(developing solvent: chloroform / methanol = 50/1) and recrystallized from ether to give 217.5 mg of the title compound (yield 21 %) As white crystals. Ή- thigh (CF 3 C0 2 D) ( 5 (ppm): 8.68 (s, 1H), 8.30 (s, IH), 8.08 (s, 1H), 7.78-7.74 (m, 2H), 7.39 (d, IH, J = 8.6Hz), 5.80-5.73 (m, IH), 5.25-5.49 (br.-d, 2H), 4.53 (q, 2H, J = 7.3Hz), 3.92-3.86 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.20-3.14 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.22-2.18 (br.-d, 2H), 1.55 (t, 3H, J2 7.3Hz).
IR(KBr tab.) (cm"1) ： 1662， 1502， 1463， 1340, 1257. IR (KBr tab.) (Cm " 1 ): 1662, 1502, 1463, 1340, 1257.
mp(Et20): >300°C 実施例 1 5 : 3—ェチル一 2， 3—ジヒドロ一 8— [4— (3, 4—ジヒドロ— 6—メチル一4—ォキソキナゾリン一 3—ィル） 一 1—ピペリジル] — 1 H—ィ ミダゾ [4, 5 -g] キナゾリン— 2—オン （化合物 1 5) mp (Et 20 ):> 300 ° C. Example 15: 3-Ethyl-1,2,3-dihydro-1-8- [4- (3,4-dihydro-6-methyl-14-oxoquinazoline-13-yl) 1) -Piperidyl] — 1 H—midazo [4,5-g] quinazoline—2-one (compound 15)
化合物 aに代えて参考例 8で得られる 3— [ 1— (7—ェチルアミノー 6—二 トロキナゾリン一 4—ィル） 一4—ピペリジル] — 3， 4—ジヒドロ一 6—メチ ル—4一ォキソキナゾリン （化合物： i ) を用いる以外は、 実施例 1の第一段階の 方法に準じて、 3— [ 1— (6—ァミノ一 7—ェチルァミノキナゾリン一 4ーィ ル） 一4—ピペリジル] —3, 4—ジヒドロ一 6—メチルー 4—ォキソキナゾリ ン （化合物 k) を得た。 次いで、 実施例 1の第二段階の方法に準じて、 標記化合 物を白色結晶として得た （2段階収率 3350。  3- [1- (7-Ethylamino-6-2-troquinazoline-1-yl) -14-piperidyl] obtained in Reference Example 8 in place of compound a—3,4-Dihydro-1-6-methyl-4-1- Except for using oxoquinazoline (compound: i), 3- [1- (6-amino-1-7-ethylaminoquinazoline-14-yl) 14- was obtained according to the method of the first step of Example 1. Piperidyl] -3,4-dihydro-16-methyl-4-oxoquinazoline (Compound k) was obtained. Then, the title compound was obtained as white crystals according to the method of the second step of Example 1 (two-step yield: 3350.
'H-NMR DMSO-de) δ (ppm)： 8.57(s, IH), 8.42(s, IH), 7.99(s， 1H)， 7.64-7.55(m， 2H)， 7.45-7.44(m, 2H)， 5.00-4.91 (m, IH), 4.36-4.31(br.-d, 2H), 3.94(q, 2H, J=7.0Hz), 3.29-3.19(m, 4H)， 2.47(s, 3H), 2.05-2.01(br.-d, 2H), 1.30(t， 3H， J=7.0Hz).  'H-NMR DMSO-de) δ (ppm): 8.57 (s, IH), 8.42 (s, IH), 7.99 (s, 1H), 7.64-7.55 (m, 2H), 7.45-7.44 (m, 2H ), 5.00-4.91 (m, IH), 4.36-4.31 (br.-d, 2H), 3.94 (q, 2H, J = 7.0Hz), 3.29-3.19 (m, 4H), 2.47 (s, 3H) , 2.05-2.01 (br.-d, 2H), 1.30 (t, 3H, J = 7.0Hz).
IR(KBr tab.) (cm1) ： 1666, 1604, 1486， 1374, 1256. IR (KBr tab.) (Cm 1 ): 1666, 1604, 1486, 1374, 1256.
mp(EtOAc): >300°C 実施例 1 6 : 3—ェチルー 2， 3—ジヒドロ— 8— [4 - (3， 4—ジヒドロ— 6—メチル一4—ォキソキナゾリン一 3—ィル） 一 1—ピペリジル] 一 1—メチ ル— 1 H—ィミダゾ [4, 5 -g] キナゾリン一 2—オン （化合物 16) 化合物 1に代えて実施例 1 5で得られた化合物 1 5を用いる以外は、 実施例 3 の方法に準じて、 標記化合物を白色結晶として得た （収率 31%)。 mp (EtOAc):> 300 ° C Example 16: 3-Ethyl-2,3-dihydro-8- [4- (3,4-dihydro-6-methyl-14-oxoquinazoline-13-yl) 1 1 —Piperidyl] 1 1-methyl— 1 H-imidazo [4,5-g] quinazoline 1 2-one (compound 16) The title compound was obtained as white crystals (yield 31%) according to the method of Example 3 except that compound 15 obtained in Example 15 was used instead of compound 1.
'H-NMRiCDCls) 5(ppm): 8.75(s, 1H), 8.13(s, 2H)， 7.65-7.58(m, 2H), 7.49(s, 1H), 7.29(s, 1H)， 5.21-5.12(m5 1H), 4.48- 4.43(br.-d， 2H), 4.04(q, 2H， J=7.3Hz)， 3.53(s, 3H), 3.44-3.35(br.-t, 2H), 2.52(s, 3H)， 2.34-2.14(m, 4H), 1.41(t, 3H, J=7.3Hz). 'H-NMRiCDCls) 5 (ppm): 8.75 (s, 1H), 8.13 (s, 2H), 7.65-7.58 (m, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 5.21-5.12 (m 5 1H), 4.48- 4.43 (br.-d, 2H), 4.04 (q, 2H, J = 7.3Hz), 3.53 (s, 3H), 3.44-3.35 (br.-t, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.34-2.14 (m, 4H), 1.41 (t, 3H, J = 7.3Hz).
I寒 r tab.) (CUT1) ： 1654, 1603, 1554, 1491, 1257. I cold r tab.) (CUT 1 ): 1654, 1603, 1554, 1491, 1257.
mp(Et20- EtOAc): 255- 256。C 実施例 17 : 1， 3—ジェチルー 2， 3—ジヒドロ一 8— [4— （3， 4—ジヒ ドロ一 6—メチル一4—ォキソキナゾリン一 3—ィル） 一 1—ピペリジル] — 1 H—イミダゾ [4, 5— g] キナゾリン— 2—オン （化合物 17) mp (Et 2 0- EtOAc): 255- 256. C Example 17: 1,3-Jethyl-2,3-dihydro-1-8- [4- (3,4-dihydro-6-methyl-14-oxoquinazoline-13-yl) -1-1-piperidyl] —1H —Imidazo [4,5— g] quinazoline— 2-one (compound 17)
化合物 1に代えて実施例 1 5で得られた化合物 1 5を用い、 ヨウ化メチルに代 えてヨウ化工チルを用いる以外は、 実施例 3の方法に準じて、 標記化合物を白色 結晶として得た （収率 28%)。  The title compound was obtained as white crystals according to the method of Example 3 except that the compound 15 obtained in Example 15 was used instead of the compound 1 and that chloroiodyl was used instead of methyl iodide. (Yield 28%).
'H-NMRCCDCls) (5(ppm): 8.75(s, 1H), 8.13(s, 2H)， 7.65-7.57(m, 2H), 7.49(s, 1H)， 7.31(s, 1H)， 5.21-5.12(m, 1H)， 4.47-4.42(br.-d, 2H)， 4.05(q, 2H, J=7.3Hz), 4.04(q, 2H， J:7.3Hz), 3.44- 3.34(br.-t， 2H), 2.52(s， 3H)， 2.33- 2.14(m, 2H), 1.42(t, 3H, J=7.3Hz), 1.41(t， 3H, J=7.3Hz).  'H-NMRCCDCls) (5 (ppm): 8.75 (s, 1H), 8.13 (s, 2H), 7.65-7.57 (m, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 5.21- 5.12 (m, 1H), 4.47-4.42 (br.-d, 2H), 4.05 (q, 2H, J = 7.3Hz), 4.04 (q, 2H, J: 7.3Hz), 3.44- 3.34 (br.- t, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.33- 2.14 (m, 2H), 1.42 (t, 3H, J = 7.3Hz), 1.41 (t, 3H, J = 7.3Hz).
IR(KBr tab.) (cm—1) ： 1668, 1593, 1494， 1448, 1248. IR (KBr tab.) (Cm- 1 ): 1668, 1593, 1494, 1448, 1248.
mp(Et20-EtOAc): 189-192°C 実施例 18 : 3—ェチル一 2, 3—ジヒドロ一 8— [4— (3, 4—ジヒドロ一 6—メチルー 4—ォキソキナゾリン一 3—ィル） 一 1—ピペリジル] 一 1一プロ ビル— 1 H—イミダゾ [4， 5-g] キナゾリン一 2—オン （化合物 18) 化合物 1に代えて実施例 1 5で得られた化合物 1 5を用い、 ヨウ化メチルに代 えてヨウ化プロピルを用いる以外は、 実施例 3の方法に準じて、 標記化合物を白 色結晶として得た （収率 26 )。 mp (Et 2 0-EtOAc): 189-192 ° C Example 18: 3-Ethyl-1,2,3-dihydro-1-8- [4- (3,4-dihydro-1-6-methyl-4-oxoquinazoline-1 3-) 1) -Piperidyl] 1-11-Provyl-1H-imidazo [4,5-g] quinazoline-12-one (Compound 18) Compound 15 obtained in Example 15 was used in place of Compound 1. The title compound was prepared in the same manner as in Example 3 except that propyl iodide was used in place of methyl iodide. Obtained as color crystals (yield 26).
'H-NMRiCDCla) 5 (ppm): 8.74(s, 1H)， 8.12(s， 2H), 7.65-7.58(m, 2H)， 7.53(s, IH), 7.28(s, 1H)， 5.21-5.15(m, IH), 4.51-4.46(br.-d, 2H)， 4.04(q, 2H, J=7.0Hz)， 3.95(t, 2H, J=7.0Hz), 3.49-3.37(br.-t, 2H), 2.52(s, 3H)， 2.28- 2.17(m， 4H)， 1.90- 1.79(m， 2H), 1.41(t， 3H， J:7.0Hz)， 1.02(t， 3H， J=7.0Hz). IR(KBr tab.) (cm-1) ： 1664, 1603, 1554， 1491, 1483， 1380， 1285. 'H-NMRiCDCla) 5 (ppm): 8.74 (s, 1H), 8.12 (s, 2H), 7.65-7.58 (m, 2H), 7.53 (s, IH), 7.28 (s, 1H), 5.21-5.15 (m, IH), 4.51-4.46 (br.-d, 2H), 4.04 (q, 2H, J = 7.0Hz), 3.95 (t, 2H, J = 7.0Hz), 3.49-3.37 (br.-t , 2H), 2.52 (s, 3H), 2.28-2.17 (m, 4H), 1.90-1.79 (m, 2H), 1.41 (t, 3H, J: 7.0 Hz), 1.02 (t, 3H, J = 7.0 Hz). IR (KBr tab.) (Cm- 1 ): 1664, 1603, 1554, 1491, 1483, 1380, 1285.
mp(Et20- EtOAc): 201-202°C 実施例 19 : 3—ェチル一 2， 3—ジヒドロ一 8— [4— (3， 4—ジヒドロ一 6—メチル一4—ォキソキナゾリン— 3—ィル） 一 1—ピペリジル] — 1 H—ィ ミダゾ [4, 5-g] キナゾリン— 2—チオン （化合物 19) mp (Et 2 0- EtOAc): 201-202 ° C Example 19: 3- Echiru one 2, 3-dihydro-one 8- [4- (3, 4-dihydro-one 6-Methyl one 4- Okisokinazorin - 3- 1-piperidyl] -1H-midazo [4,5-g] quinazoline-2-thione (compound 19)
化合物 bに代えて実施例 1 5の第一段階で得られた化合物 kを用いる以外は、 実施例 14の方法に準じて、 標記化合物を白色結晶として得た （収率 39%)。  The title compound was obtained as white crystals according to the method of Example 14 except that the compound k obtained in the first step of Example 15 was used instead of the compound b (yield: 39%).
Ή-腿 (DMS0-d6) δ (ppm)： 8.89(s， IH), 8.73(s, 1H)， 8.04(s， IH), 7.74-7.63(m, 3H), 5.29-5.20(m, 1H)， 5.01-4.97(br.-d, 2H)， 4.38(q, 2H, J=7.0Hz)， 3.82- 3.73(br.-t, 2H)， 2.53(s, 3H)， 2.41_2.32(br.-t， 2H)， 2.20-2.15(br.-d, 2H)， 1.34(t， 3H, J二 7.0Hz). Ή-thigh (DMS0-d 6 ) δ (ppm): 8.89 (s, IH), 8.73 (s, 1H), 8.04 (s, IH), 7.74-7.63 (m, 3H), 5.29-5.20 (m, 1H), 5.01-4.97 (br.-d, 2H), 4.38 (q, 2H, J = 7.0Hz), 3.82-3.73 (br.-t, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.41_2.32 (br.-t, 2H), 2.20-2.15 (br.-d, 2H), 1.34 (t, 3H, J-7.0Hz).
IR(KBr tab.) (cm"1) ： 1678, 1601, 1559, 1470, 1327, 1243. IR (KBr tab.) (Cm " 1 ): 1678, 1601, 1559, 1470, 1327, 1243.
mp(CHCl3): >300°C 実施例 20 : 8—クロロー 2， 3—ジヒドロ一 5— [4— ( 1, 2, 3， 4—テ トラヒドロー 1 , 6—ジメチル一 2, 4—ジォキソキナゾリン一 3—ィル） 一 1 —ピペリジル] — 1, 3—ジメチル一 1 H—イミダゾ [4， 5— g] フタラジン 一 2—オン （化合物 25) mp (CHCl 3 ):> 300 ° C. Example 20: 8-chloro-2,3-dihydro-1-5- [4- (1,2,3,4-tetrahydro-1,6-dimethyl-1 2,4-di) Oxoquinazolin-1-yl) 1 1-piperidyl] — 1,3-dimethyl-1 H-imidazo [4,5—g] phthalazin 1-2-one (compound 25)
第一段階：化合物 dに代えて参考例 9で得られる 2， 3, 5， 6, 7, 8—へ キサヒドロ一 1, 3—ジメチル一 1 H—イミダゾ [4, 5— g] フタラジン一 2, 5, 8—トリオン （化合物 1) を用いる以外は、 実施例 2の第一段階の方法に準 じて、 5， 8—ジクロロー 2， 3—ジヒドロ一 1， 3—ジメチル一 1 H—イミダ ゾ [4, 5 -g] フタラジン一 2—オンを得た （収率 64%)。 First step: 2,3,5,6,7,8-hexahydro-1,3-dimethyl-1-H-imidazo [4,5-g] phthalazine-1 2 obtained in Reference Example 9 in place of compound d , 5, 8-trione (compound 1) Thus, 5,8-dichloro-2,3-dihydro-1,3-dimethyl-1-H-imidazo [4,5-g] phthalazin-2-one was obtained (64% yield).
第二段階：第一段階で得られた化合物 710mg( 2.50醒 ol )を D M F 20mlに溶解し、 これに化合物 c， 890mg(2.50腿 ol)と炭酸カリウム 1.04 （7.50腿01)及びョゥ化 カリウム 20mg(0.12匪 ol)を加え、 1 3◦ °Cで 5時間加熱したのち、 反応液を放 冷後、 水を加えて析出した結晶を濾取した。 この粗結晶をエタノールとエーテル の混合溶媒より再結晶し、 標記化合物を 1.1 (収率 86%) の白色結晶として得 た。  Second step: Dissolve 710 mg (2.50 liters) of the compound obtained in the first step in 20 ml of DMF, add 890 mg (2.50 liters) of compound c, potassium carbonate 1.04 (7.50 liters) and potassium iodide After adding 20 mg (0.12 ol) and heating at 13 ° C. for 5 hours, the reaction solution was allowed to cool, and water was added, and the precipitated crystals were collected by filtration. The crude crystals were recrystallized from a mixed solvent of ethanol and ether to give the title compound as 1.1 (yield 86%) as white crystals.
WMRiCDCl δ (ppm): 8.03(d, 1H， J=1.7Hz), 7.64(s, 1H)， 7.56(s， 1H), 7.50(dd, 1H， J=8.6， 1.7Hz), 7.11(d, 1H， J=8.6Hz), 5.31-5.23(m, 1H)， 3.95-3.91(br.-d， 2H)， 3.61(s， 3H), 3.60(s， 3H)， 3.59(s, 3H), 3.28-3.13(m, 4H), 2.43(s, 3H)， 1.90- 1.86(br.-d， 2H).  WMRiCDCl δ (ppm): 8.03 (d, 1H, J = 1.7Hz), 7.64 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.50 (dd, 1H, J = 8.6, 1.7Hz), 7.11 (d, 1H, J = 8.6Hz), 5.31-5.23 (m, 1H), 3.95-3.91 (br.-d, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 3.28-3.13 (m, 4H), 2.43 (s, 3H), 1.90-1.86 (br.-d, 2H).
IR(KBr tab.) (cm"1) ： 1738, 1657, 1506, 1446, 1362, 1267. IR (KBr tab.) (Cm " 1 ): 1738, 1657, 1506, 1446, 1362, 1267.
mp(Et20-EtOH): 2Z6-228°C 実施例 21 : 8—クロ口— 1， 3—ジェチル— 2, 3—ジヒドロ— 5— [4— ( 1， 2， 3， 4—テトラヒドロ一 1, 6—ジメチル一 2, 4—ジォキソキナゾリン一 3—ィル） 一 1—ピペリジル] — 1 H—イミダゾ [4， 5 -g] フタラジン一 2 一オン （化合物 26) mp (Et 2 0-EtOH) : 2Z6-228 ° C Example 21: 8- black hole - 1, 3-Jechiru - 2, 3-dihydro - 5- [4- (1, 2, 3, 4-tetrahydro 1,6-dimethyl-1,2,4-dioxoquinazoline-1-yl) 1-1-piperidyl] — 1 H-imidazo [4,5-g] phthalazine-1-one (compound 26)
化合物 1に代えて参考例 10で得られる 1， 3—ジェチル— 2, 3， 5， 6， 7 , 8—へキサヒドロ一 1 H—イミダゾ [4， 5 -g] フタラジン一 2， 5， 8 一トリオン （化合物 m) を用いる以外は、 実施例 20の方法に準じて、 標記化合 物を白色結晶として得た （2段階収率 63¾)。  1,3-Getyl-2,3,5,6,7,8-hexahydro-1H-imidazo [4,5-g] phthalazine-1,2,5,8 obtained in Reference Example 10 in place of Compound 1 The title compound was obtained as white crystals according to the method of Example 20 except that one trione (compound m) was used (two-step yield: 63¾).
Ή - NMR(CDC13) δ (ppm): 8.03(d, 1H, J=1.7Hz), 7.66(s， 1H)， 7.58(s, 1H)， 7.50(dd, 1H, J=8.3， 1.7Hz), 7.11(d5 1H， J=8.3Hz)3 5.30-5.24(m, 1H), 4.15-4.06(m, 4H)， 3.95-3.91(br.-d, 2H)， 3.61(s, 3H)， 3.34-3.08(m, 4H)， 2.43(s, 3H), 1.89- 1.86(br.- d， 2H), 1.47-1.42(m5 6H). IR(KBr tab.) (cm"1) ： 1722, 1686, 1498, 1362， 1265. Ή - NMR (CDC1 3) δ (ppm): 8.03 (d, 1H, J = 1.7Hz), 7.66 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.50 (dd, 1H, J = 8.3, 1.7Hz ), 7.11 (d 5 1H, J = 8.3Hz) 3 5.30-5.24 (m, 1H), 4.15-4.06 (m, 4H), 3.95-3.91 (br.-d, 2H), 3.61 (s, 3H) , 3.34-3.08 (m, 4H), 2.43 (s, 3H), 1.89- 1.86 (br.- d, 2H), 1.47-1.42 (m 5 6H). IR (KBr tab.) (Cm " 1 ): 1722, 1686, 1498, 1362, 1265.
mp(Et20-EtOH): 290-292°C 実施例 2 2 : 8—クロ口— 2 , 3—ジヒドロ一 5— [4— ( 1， 2 , 3， 4—テ トラヒドロー 1， 6—ジメチル一 2 , 4—ジォキソキナゾリン一 3—ィル） 一 1 ービペリジル] — 1， 3—ジプロピル一 1 H—イミダゾ [4， 5 - g] フタラジ ン一 2—オン （化合物 2 7) mp (Et 2 0-EtOH) : 290-292 ° C Example 2 2: 8 black port - 2, 3-dihydro-one 5- [4- (1, 2, 3, 4-te Torahidoro 1, 6- Dimethyl-1,2,4-dioxoquinazoline-13-yl) -1-biperidyl] — 1,3-dipropyl-1H-imidazo [4,5-g] phthalazin-1-one (compound 27)
化合物 1に代えて参考例 1 1で得られる 2 , 3 , 5， 6， 7， 8—へキサヒド 口一 1， 3—ジプロピル一 1 H—イミダゾ [4， 5— g] フタラジン一 2， 5， 8—トリオン （化合物 n) を用いる以外は、 実施例 2 0の方法に準じて、 標記化 合物を白色結晶として得た （2段階収率 58%)。  2,3,5,6,7,8-hexahydride 1,1-dipropyl-1 1H-imidazo [4,5-g] phthalazine-1,2,5 obtained in Reference Example 11 instead of compound 1 The title compound was obtained as white crystals according to the method of Example 20 except for using 8,8-trione (compound n) (two-step yield: 58%).
Ή-舰 (CDC13) δ ( pm): 8.03(d， 1H， J=1.7Hz)， 7.64(s, 1H), 7.58(s, 1H), 7.50(dd, 1H, J=8.6, 1.7Hz), 7.11(d, 1H, J=8.6Hz)， 5.33- 5.16(m， 1H)， 4.06-3.98(m, 4H)， 3.95- 3.92(br.- d, 2H)， 3.60(s, 3H), 3.28-3.13(m, 4H), 2.43(s, 3H), 1.96-1.82(m, 6H)， 1.06- 0.99(m, 6H). Ή-舰(CDC1 3) δ (pm) : 8.03 (d, 1H, J = 1.7Hz), 7.64 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.50 (dd, 1H, J = 8.6, 1.7Hz ), 7.11 (d, 1H, J = 8.6Hz), 5.33-5.16 (m, 1H), 4.06-3.98 (m, 4H), 3.95-3.92 (br.-d, 2H), 3.60 (s, 3H) , 3.28-3.13 (m, 4H), 2.43 (s, 3H), 1.96-1.82 (m, 6H), 1.06- 0.99 (m, 6H).
IR(KBr tab.) (cm—1) ： 1726, 1657, 1496, 1362, 1265. IR (KBr tab.) (Cm— 1 ): 1726, 1657, 1496, 1362, 1265.
mp(Et20- EtOH): 218- 220°C 実施例 2 3 : 8—クロ口一 2， 3—ジヒドロ一 5— [4— ( 1 , 2 , 3， 4—テ トラヒドロー 1， 6—ジメチルー 2 , 4—ジォキソキナゾリン一 3—ィル） 一 1 ーピペリジル] — 1， 3—ジイソプロピル一 1 H—イミダゾ [4 , 5— g] フタ ラジン一 2—オン （化合物 2 8) mp (Et 2 0-EtOH): 218-220 ° C Example 23: 8-chloro-1,2,3-dihydro-5- [4- (1,2,3,4-tetrahydro-1,6-) Dimethyl-2,4-dioxoquinazoline-3-yl-1-1-piperidyl] — 1,3-diisopropyl-1H-imidazo [4,5—g] phthalazin-2-one (compound 28)
化合物 1に代えて参考例 1 2で得られる 2 , 3 , 5 , 6 , 7 , 8—へキサヒド 口一 1， 3—ジイソプロビル一 1 H—イミダゾ [4 , 5— g] フタラジン一 2， 5 , 8—トリオン （化合物 o) を用いる以外は、 実施例 2 0の方法に準じて、 標 記化合物を白色結晶として得た （2段階収率 40%)。  2,3,5,6,7,8-hexahydride 1,3-diisoprovir-1 1H-imidazo [4,5-g] phthalazine-1,2,5 obtained in Reference Example 12 in place of compound 1 The title compound was obtained as white crystals (two-step yield: 40%) according to the method of Example 20 except that, 8-trione (compound o) was used.
Ή - NMR(CDC13) δ (ppm): 8.04(d) 1H, J=1.7Hz), 7.76(s, 1H)， 7.71(s, 1H)， 7.50(dd, 1H， J=8.6, 1.7Hz), 7.10(d, 1H, J=8.6Hz)， 5.31-5.24(m, 1H)， 4.87-4.77(m5 2H)， 3.96-3.93(br.-d, 2H)， 3.60(s， 3H), 3.28-3.09(m, 4H)， 2.43(s, 3H)， 1.90-1.86(br.-d, 2H), 1.65(d, 6H, J=6.9Hz)， 1.64(d, 6H, J=6.9Hz). Ή - NMR (CDC1 3) δ (ppm): 8.04 (d) 1H, J = 1.7Hz), 7.76 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.50 (dd, 1H, J = 8.6, 1.7Hz), 7.10 (d, 1H, J = 8.6Hz), 5.31-5.24 (m, 1H), 4.87-4.77 (m 5 2H), 3.96-3.93 (br. -d, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.28-3.09 (m, 4H), 2.43 (s, 3H), 1.90-1.86 (br.-d, 2H), 1.65 (d, 6H, J = 6.9 Hz), 1.64 (d, 6H, J = 6.9Hz).
IR(KBr tab. ) (cm-1) ： 1722, 1703, 1659, 1514， 1489， 1446, 1362. IR (KBr tab.) (Cm- 1 ): 1722, 1703, 1659, 1514, 1489, 1446, 1362.
mp(Et20-EtOH): 263-264°C 実施例 24 : 1, 3—ジブチル— 8—クロ口— 2， 3—ジヒドロ一 5— [4— ( 1， 2， 3, 4—テトラヒドロ一 1 , 6—ジメチルー 2， 4ージォキソキナゾリン一 3—ィル） 一 1—ピペリジル] — 1H—イミダゾ [4, 5— g] フタラジン一 2 —オン （化合物 29) mp (Et 2 0-EtOH): 263-264 ° C. Example 24: 1,3-Dibutyl-8-cyclo-2,3-dihydro-5- [4- (1,2,3,4-tetrahydro 1,6-Dimethyl-2,4-dioxoquinazoline-3-yl-1-1-piperidyl] — 1H-imidazo [4,5-g] phthalazin-2-one (compound 29)
化合物 1に代えて参考例 13で得られる 1， 3—ジブチル— 2, 3， 5, 6， 7, 8—へキサヒドロ一： L H—イミダゾ [4， 5 -g] フタラジン一 2， 5, 8 一トリオン （化合物 P) を用いる以外は、 実施例 20の方法に準じて、 標記化合 物を白色結晶として得た （2段階収率 68%)。  1,3-Dibutyl-2,3,5,6,7,8-hexahydro-1 obtained in Reference Example 13 in place of Compound 1 LH-imidazo [4,5-g] phthalazine-1,2,5,8 The title compound was obtained as white crystals according to the method of Example 20 except that one trione (compound P) was used (two-step yield: 68%).
MMRiCDC^) δ (ppm): 8.03(d, 1H， J=2.0Hz), 7.63(s, 1H), 7.57(s, 1H), 7.50(dd, 1H, J=8.3, 2.0Hz), 7.11(d, 1H， J=8.3Hz), 5.29-5.20(m, 1H)， 4.08-4.01(m, 4H)， 3.96-3.92(br.-d, 2H)， 3.60(s, 3H), 3.27-3.09(m, 4H), 2.43(s, 3H), 1.88-1.77(m5 6H), 1.51-1.37(m, 4H), 1.03-0.96(m, 4H). MMRiCDC ^) δ (ppm): 8.03 (d, 1H, J = 2.0Hz), 7.63 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.50 (dd, 1H, J = 8.3, 2.0Hz), 7.11 ( d, 1H, J = 8.3Hz), 5.29-5.20 (m, 1H), 4.08-4.01 (m, 4H), 3.96-3.92 (br.-d, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.27-3.09 (m, 4H), 2.43 ( s, 3H), 1.88-1.77 (m 5 6H), 1.51-1.37 (m, 4H), 1.03-0.96 (m, 4H).
IR(KBr tab.) (cm—1) ： 1730, 1655, 1497, 1458, 1362. IR (KBr tab.) (Cm— 1 ): 1730, 1655, 1497, 1458, 1362.
mp(Et20-EtOH): 241-242°C 実施例 25 : 8—クロ口一 2， 3—ジヒドロ一 5— [4— ( 1, 2， 3, 4—テ トラヒドロ一 1， 6—ジメチル一 2， 4—ジォキソキナゾリン一 3—ィル） 一 1 —ピペリジル] 一 1, 3—ジイソブチル一 1 H—イミダゾ [4， 5 -g] フ夕ラ ジン— 2—オン （化合物 30) mp (Et 2 0-EtOH): 241-242 ° C. Example 25: 8-chloro-1,2,3-dihydro-5- [4- (1,2,3,4-tetrahydro-1,6-) Dimethyl-1,2,4-dioxoquinazoline-13-yl) 1-1-piperidyl] -1,3-diisobutyl-1H-imidazo [4,5-g] furazin-2-one (compound 30 )
化合物 1に代えて参考例 14で得られる 2, 3， 5, 6， 7， 8—へキサヒド 口 _ 1 , 3—ジィソプチル一 1 Η—ィミダゾ [4 , 5— g] フタラジン一 2， 5， 8—トリオン （化合物 q) を用いる以外は、 実施例 20の方法に準じて、 標記化 合物を白色結晶として得た （2段階収率 23%)。 2,3,5,6,7,8-hexahydride obtained in Reference Example 14 in place of Compound 1 Mouth _ 1, 3-Disoptyl-1-imidazo [4,5-g] Phthalazine-1,2,5,8-trione (compound q) Except for using the title compound according to the method of Example 20. Was obtained as white crystals (23% yield in two steps).
WMRiCDC^) δ (ppm): 8.04(d， 1H， J=2.0Hz), 7.62(s, 1H), 7.57(s, 1H)， 7.50(dd, 1H, J=8.3， 2.0Hz), 7.11(d, 1H， J=8.3Hz)， 5.31-5.23(m, 1H), 3.95- 3.84(m， 6H), 3.60(s, 3H), 3.27-3.13(m, 4H), 2.43(s, 3H)， 2.38-2.25 (m, 2H), 1.89-1.85(br.-d, 2H)， 1.04(d, 6H, J=6.6Hz), 1.02(d, 6H， J=6.6Hz). IR(KBr tab.) (cm"1) ： 1732, 1653, 1597, 1514, 1456, 1362. WMRiCDC ^) δ (ppm): 8.04 (d, 1H, J = 2.0Hz), 7.62 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.50 (dd, 1H, J = 8.3, 2.0Hz), 7.11 ( d, 1H, J = 8.3Hz), 5.31-5.23 (m, 1H), 3.95- 3.84 (m, 6H), 3.60 (s, 3H), 3.27-3.13 (m, 4H), 2.43 (s, 3H) , 2.38-2.25 (m, 2H), 1.89-1.85 (br.-d, 2H), 1.04 (d, 6H, J = 6.6Hz), 1.02 (d, 6H, J = 6.6Hz). IR (KBr tab .) (cm " 1 ): 1732, 1653, 1597, 1514, 1456, 1362.
mp(Et20- EtOH): 236-237°C 実施例 26 : 1 , 3—ジァリル— 8—クロ口— 2 , 3—ジヒドロ一 5— [4— ( 1 , 2， 3, 4—テトラヒドロ一 1 , 6—ジメチル一 2, 4—ジォキソキナゾリン一 3—ィル） 一 1—ビペリジル] — 1 H—イ ミダゾ [4， 5 - g] フタラジン一 2 —オン （化合物 3 1 ) mp (Et 2 0-EtOH): 236-237 ° C. Example 26: 1,3-Diaryl-8-chloro-2,3-dihydro-5- [4- [1,2,3,4-tetrahydro 1,1,6-dimethyl-1,2,4-dioxoquinazoline-3-yl-1-1-biperidyl] — 1 H—imidazo [4,5-g] phthalazine-1-2—one (compound 31)
化合物 1に代えて参考例 1 5で得られる 1， 3—ジァリル— 2 , 3， 5， 6， 7 , 8—へキサヒドロ一 1 H—イミダゾ [4, 5 - g] フタラジン一 2， 5， 8 一トリオン （化合物 ） を用いる以外は、 実施例 20の方法に準じて、 標記化合 物を白色結晶として得た （2段階収率 63%)。  1,3-Diaryl-2,3,5,6,7,8-hexahydro-1H-imidazo [4,5-g] phthalazine-1,2,5 obtained in Reference Example 15 in place of Compound 1 8 The title compound was obtained as white crystals (two-step yield: 63%) according to the method of Example 20, except that one trione (compound) was used.
MMRiCDC^) δ (ppm): 8.03(d， 1H， J-2.0Hz), 7.64(s, 1H)， 7.63(s, 1H), MMRiCDC ^) δ (ppm): 8.03 (d, 1H, J-2.0Hz), 7.64 (s, 1H), 7.63 (s, 1H),
7.50(dd, 1H, J=8.6, 2.0Hz), 7.11(d5 1H， J=8.6Hz), 6.04-5.87(m, 2H),7.50 (dd, 1H, J = 8.6, 2.0Hz), 7.11 (d 5 1H, J = 8.6Hz), 6.04-5.87 (m, 2H),
5.50-5.27(m, 5H)， 4.71-4.66(m, 4H), 3.93- 3.90(m, 2H), 3.60(s, 3H), 3.23-5.50-5.27 (m, 5H), 4.71-4.66 (m, 4H), 3.93- 3.90 (m, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.23-
3.10(m， 4H)， 2.43(s， 3H), 1.88-1.86(br.-d, 2H). 3.10 (m, 4H), 2.43 (s, 3H), 1.88-1.86 (br.-d, 2H).
IR(KBr tab.) (cm"1) ： 1732, 1653， 1514， 1498, 1456, 1362. IR (KBr tab.) (Cm " 1 ): 1732, 1653, 1514, 1498, 1456, 1362.
mp(Et20- EtOH): 235-237°C 実施例 27 ： 1 , 3—ジベンジル一 8—クロ口一 2 , 3—ジヒドロ一 5— [4一 ( 1， 2, 3， 4—テトラヒドロー 1， 6—ジメチル一 2, 4—ジォキソキナゾ リン一 3—ィル） 一 1—ピペリジル] — 1 H—イミダゾ [4， 5 -g] フタラジ ン一 2—オン （化合物 32) mp (Et 2 0- EtOH): 235-237 ° C Example 27: 1, 3-dibenzyl one 8- black port one 2, 3-dihydro-one 5- [4 one (1, 2, 3, 4-tetrahydro 1,6-dimethyl-1,2,4-dioxoquinazo 1-3-piperidyl] -1H-imidazo [4,5-g] phthalazin-1-one (compound 32)
化合物 1に代えて参考例 1 6で得られる 1， 3—ジベンジル— 2, 3， 5， 6， 7, 8—へキサヒドロ一 1 H—イミダゾ [4, 5 -g] フタラジン一 2， 5, 8 一トリオン （化合物 s) を用いる以外は、 実施例 20の方法に準じて、 標記化合 物を白色結晶として得た （収率 26%)。  1,3-Dibenzyl-2,3,5,6,7,8-hexahydro-1H-imidazo [4,5-g] phthalazine-1,2,5 obtained in Reference Example 16 in place of Compound 1 8 The title compound was obtained as white crystals (yield 26%) according to the method of Example 20, except that one trione (compound s) was used.
Ή -腿 (CDC13) d(ppm): 8.06(d， 1H, J=2.0Hz)， 7.54-7.23(m, 13H)， 7.13(d, 1H， J=8.6Hz)， 5.26-5.17(m, 5H)， 3.68-3.64(br.-d, 2H)， 3.63(s， 3H), 3.14- 2.96(m， 4H)， 2.45(s, 3H)， 1.78-1.75(br.-d, 2H). E - thigh (CDC1 3) d (ppm) : 8.06 (d, 1H, J = 2.0Hz), 7.54-7.23 (m, 13H), 7.13 (d, 1H, J = 8.6Hz), 5.26-5.17 (m , 5H), 3.68-3.64 (br.-d, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.14- 2.96 (m, 4H), 2.45 (s, 3H), 1.78-1.75 (br.-d, 2H) .
IR(KBr tab.) (cm—1) ： 1718, 1655, 1626, 1514, 1495, 1362. IR (KBr tab.) (Cm— 1 ): 1718, 1655, 1626, 1514, 1495, 1362.
mp(Et20-EtOH): 286- 288°C 実施例 28 : 2, 3—ジヒドロ一 5— [4— ( 1 , 2, 3， 4ーテトラヒドロ一 1, 6—ジメチル一 2, 4—ジォキソキナゾリン一 3—ィル） 一 1—ピペリジル] - 1 , 3—ジメチルー 1 H—イミダゾ [4， 5 - g] フタラジン一 2—オン （化 合物 20 ) mp (Et 2 0-EtOH): 286-288 ° C. Example 28: 2,3-dihydro-1-5- [4 -— (1,2,3,4-tetrahydro-1,6-dimethyl-1 2,4-di) Oxoquinazolin-1-yl) -1-piperidyl] -1, 3-dimethyl-1H-imidazo [4,5-g] phthalazin-2-one (compound 20)
実施例 20で得られた化合物 25 , 0.40g (0.769mmol)を酢酸 10mlに溶解し、 10%Pd/C 0.10g を加えて、 水素雰囲気下、 室温で 6時間激しく攪拌した。 濾 過助剤を用いて反応液を濾過し、 濾液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （展開溶媒：クロ口ホルム/メタノール = 50/1) で精 製後、 エーテルにより再結晶し、 標記化合物を 94mg (収率 25 )の白色結晶とし て得た。  0.40 g (0.769 mmol) of the compound 25 obtained in Example 20 was dissolved in 10 ml of acetic acid, 0.10 g of 10% Pd / C was added, and the mixture was vigorously stirred at room temperature under a hydrogen atmosphere for 6 hours. The reaction solution is filtered using a filtration aid, and the residue obtained by concentrating the filtrate is purified by silica gel column chromatography (developing solvent: chloroform / methanol = 50/1), and then re-used with ether. The crystals were crystallized to give the title compound as white crystals (94 mg, yield 25).
Ή-腿 (CDC13) δ (ppm): 9.19(s, 1H)， 8.04(d， 1H， J=1.7Hz)， 7.56(s， 1H)， 7.51(dd, 1H, J=8.6, 1.7Hz), 7.33(s, 1H), 7.11(d， 1H， J=8.6Hz), 5.32-5.25 (m, 1H), 4.00-3.96(br.-d, 2H), 3.61, 3.59, 3.56 (each, s, 3H)， 3.29-3. ll(m, 4H), 2.43(s, 3H), 1.97-1.87(br.-d, 2H). Ή- thigh (CDC1 3) δ (ppm) : 9.19 (s, 1H), 8.04 (d, 1H, J = 1.7Hz), 7.56 (s, 1H), 7.51 (dd, 1H, J = 8.6, 1.7Hz ), 7.33 (s, 1H), 7.11 (d, 1H, J = 8.6Hz), 5.32-5.25 (m, 1H), 4.00-3.96 (br.-d, 2H), 3.61, 3.59, 3.56 (each, s, 3H), 3.29-3.ll (m, 4H), 2.43 (s, 3H), 1.97-1.87 (br.-d, 2H).
IR(KBr tab.) (cm1) ： 1734, 1701, 1653, 1506， 1477, 1362， 1267. mp(Et20): 197- 198°C 実施例 29 : 1， 3—ジェチルー 2 , 3—ジヒドロ— 5— [4- ( 1， 2, 3, 4ーテトラヒドロ一 1 , 6—ジメチル一 2, 4—ジォキソキナゾリン一 3—ィル） — 1—ピペリジル] — 1 H—イミダゾ [4, 5 -g] フタラジン一 2—オン （化 合物 2 1) IR (KBr tab.) (Cm 1 ): 1734, 1701, 1653, 1506, 1477, 1362, 1267. mp (Et 20 ): 197-198 ° C Example 29: 1,3-Jethyl-2,3-dihydro-5- [4- (1,2,3,4-tetrahydro-1, 6-dimethyl-1, 2 4-dioxoquinazoline-3-yl) — 1-piperidyl] — 1 H-imidazo [4,5-g] phthalazine-1-one (compound 21)
化合物 25に代えて実施例 2 1で得られた化合物 26を用いる以外は、 実施例 28の方法に準じて、 標記化合物を白色結晶として得た （収率 49%)。  The title compound was obtained as white crystals according to the method of Example 28, except that the compound 26 obtained in Example 21 was used instead of the compound 25 (yield 49%).
'H-NMRiCDC^) δ (ppm): 9.18(s， 1H)， 8.04(d, 1H， J=1.7Hz), 7.58(s, IH), 7.51(dd, 1H， J=8.6, 1.7Hz), 7.35(s, 1H)， 7.11(d, 1H， J=8.6Hz), 5.32-5.25 (m, IH), 4.15- 3.97(m, 6H)， 3.61(s， 3H)， 3.35-3. ll(m, 4H), 2.43(s, 3H)， 1.91- 1.87(br.-d, 2H)， 1.48- 1.41(m， 6H). 'H-NMRiCDC ^) δ (ppm): 9.18 (s, 1H), 8.04 (d, 1H, J = 1.7Hz), 7.58 (s, IH), 7.51 (dd, 1H, J = 8.6, 1.7Hz) , 7.35 (s, 1H), 7.11 (d, 1H, J = 8.6Hz), 5.32-5.25 (m, IH), 4.15- 3.97 (m, 6H), 3.61 (s, 3H), 3.35-3. Ll (m, 4H), 2.43 (s, 3H), 1.91-1.87 (br.-d, 2H), 1.48-1.41 (m, 6H).
IR(KBr tab.) (cm—1) ： 1706, 1660, 1497, 1364. IR (KBr tab.) (Cm— 1 ): 1706, 1660, 1497, 1364.
mp(Et20-EtOH): 171-173°C 実施例 30 : 2, 3—ジヒドロ一 5— [4— （ 1 , 2， 3， 4—テトラヒドロー 1 , 6—ジメチル一 2, 4—ジォキソキナゾリン一 3—ィル）一 1—ビペリジル] - 1， 3—ジプロビル一 1 H—ィミダゾ [4， 5 -g]フタラジン一 2—オン（ィ匕 合物 22) mp (Et 2 0-EtOH) : 171-173 ° C Example 30: 2, 3-dihydro-one 5- [4- (1, 2, 3, 4-tetrahydro-1, 6-dimethyl one 2, 4-di Oxoquinazoline-1-3-yl-1-1-biperidyl]-1,3-diprovir-1H-imidazo [4,5-g] phthalazin-1-2-one
化合物 25に代えて実施例 22で得られた化合物 27を用いる以外は、 実施例 28の方法に準じて、 標記化合物を白色結晶として得た （収率 26%)。  The title compound was obtained as white crystals (yield 26%) according to the method of Example 28 except that the compound 27 obtained in Example 22 was used instead of the compound 25.
!H-NM CDC δ (ppm): 9.16(s, 1H)， 8.04(d, 1H， J=1.7Hz)， 7.58(s, IH), 7.51(dd, IH, J=8.6, 1.7Hz), 7.33(s, 1H)， 7.11(d, 1H， J=8.6Hz)， 5.37-5.19(m3 1H)， 4.06-3.98(m, 6H), 3.61(s， 3H)， 3.29-3.14(m, 4H)， 2.43(s, 3H), 1.94- 1.86(m3 6H)， 1.05-1.00(m, 6H). ! H-NM CDC δ (ppm): 9.16 (s, 1H), 8.04 (d, 1H, J = 1.7Hz), 7.58 (s, IH), 7.51 (dd, IH, J = 8.6, 1.7Hz), 7.33 (s, 1H), 7.11 (d, 1H, J = 8.6Hz), 5.37-5.19 (m 3 1H), 4.06-3.98 (m, 6H), 3.61 (s, 3H), 3.29-3.14 (m, 4H), 2.43 (s, 3H ), 1.94- 1.86 (m 3 6H), 1.05-1.00 (m, 6H).
IR(KBr tab.) (cm1) ： 1732, 1655, 1497， 1362, 1209. IR (KBr tab.) (Cm 1 ): 1732, 1655, 1497, 1362, 1209.
mp(Et20-EtOH): 212-214°C 実施例 31 : 2, 3—ジヒドロ一 5— [4— ( 1， 2 , 3， 4—テトラヒドロー 1 , 6—ジメチルー 2， 4ージォキソキナゾリン一 3—ィル） 一 1ーピペリジル] — 1, 3—ジイソプロビル一 1 H—イミダゾ [4， 5— g] フタラジン一 2—才 ン （化合物 23 ) mp (Et 2 0-EtOH): 212-214 ° C Example 31: 2,3-Dihydro-5- [4- (1,2,3,4-tetrahydro-1,6-dimethyl-2,4-dioxoquinazolin-1-yl) -1-1-piperidyl] — 1 , 3-Diisoprovir-1H-imidazo [4,5—g] phthalazine-12-year-old (compound 23)
化合物 25に代えて実施例 23で得られた化合物 28を用いる以外は、 実施例 28の方法に準じて、 標記化合物を白色結晶として得た （収率 3250。  The title compound was obtained as white crystals according to the method of Example 28 except that the compound 28 obtained in Example 23 was used instead of the compound 25 (yield 3250.
Ή-賺 (CDC13) δ (ppm): 9.13(s, IH), 8.04(d, 1H， J=1.3Hz)， 7.71(s, IH), 7.50(dd, IH, J=8.6， 1.3Hz), 7.44(s, 1H)， 7.11(d, 1H， J=8.6Hz)， 5.30-5.22 (m, IH), 4.87-4.77(m, 2H), 4.01-3.97(br.-d, 2H), 3.61(s, 3H)， 3.29-3.15(m, 4H)， 2.43(s, 3H), 1.91-1.87(br.-d, 2H), 1.65(d, 6H, J=6.9Hz), 1.63(d， 6H, J=6.9Hz). 賺-news (CDC1 3 ) δ (ppm): 9.13 (s, IH), 8.04 (d, 1H, J = 1.3Hz), 7.71 (s, IH), 7.50 (dd, IH, J = 8.6, 1.3Hz ), 7.44 (s, 1H), 7.11 (d, 1H, J = 8.6Hz), 5.30-5.22 (m, IH), 4.87-4.77 (m, 2H), 4.01-3.97 (br.-d, 2H) , 3.61 (s, 3H), 3.29-3.15 (m, 4H), 2.43 (s, 3H), 1.91-1.87 (br.-d, 2H), 1.65 (d, 6H, J = 6.9Hz), 1.63 ( d, 6H, J = 6.9Hz).
IR(KBr tab.) (cm"1) ： 1722, 1701, 1655, 1599, 1513, 1483, 1362. IR (KBr tab.) (Cm " 1 ): 1722, 1701, 1655, 1599, 1513, 1483, 1362.
mp(Et20-EtOH): 186- 187°C 実施例 32 ： 1， 3—ジブチル— 2， 3—ジヒドロ— 5— [4 - ( 1， 2, 3， 4—テトラヒドロ一 1， 6 _ジメチルー 2， 4—ジォキソキナゾリン一 3—ィル） 一 1—ピペリジル] — 1 H—イミダゾ [4， 5 -g] フタラジン一 2—オン （化 合物 24) mp (Et 2 0-EtOH) : 186- 187 ° C Example 32: 1, 3-dibutyl - 2, 3-dihydro - 5- [4 - (1, 2, 3, 4-tetrahydro-one 1, 6 _ Dimethyl-2,4-dioxoquinazoline-3-yl-1-1-piperidyl] — 1 H-imidazo [4,5-g] phthalazine-12-one (Compound 24)
化合物 25に代えて実施例 24で得られた化合物 29を用いる以外は、 実施例 28の方法に準じて、 標記化合物を白色結晶として得た （収率 22%)。  The title compound was obtained as white crystals (yield 22%) according to the method of Example 28 except that the compound 29 obtained in Example 24 was used instead of the compound 25.
MMRiCDCla) δ (ppm): 9.16(s， 1H)， 8.04(d, 1H， J=1.7Hz)， 7.58(s, IH), 7.50(dd, 1H， J=8.6， 1.7Hz), 7.32(s, 1H)， 7.11(d, IH, J=8.6Hz)， 5.32-5.24(m, IH), 4.08-3.98(m, 6H), 3.61(s， 3H)， 3.28-3. ll(m5 4H), 2.44(s, 3H)， 1.97- 1.76(m, 6H), 1.51-1.38(m, 4H)， 0.99(t, 6H， J=7.3Hz). MMRiCDCla) δ (ppm): 9.16 (s, 1H), 8.04 (d, 1H, J = 1.7Hz), 7.58 (s, IH), 7.50 (dd, 1H, J = 8.6, 1.7Hz), 7.32 (s , 1H), 7.11 (d, IH, J = 8.6Hz), 5.32-5.24 (m, IH), 4.08-3.98 (m, 6H), 3.61 (s, 3H), 3.28-3. ll (m 5 4H ), 2.44 (s, 3H), 1.97-1.76 (m, 6H), 1.51-1.38 (m, 4H), 0.99 (t, 6H, J = 7.3Hz).
IR(KBr tab.) (cm—1) ： 1722, 1701, 1654， 1495， 1461, 1362. IR (KBr tab.) (Cm— 1 ): 1722, 1701, 1654, 1495, 1461, 1362.
mp(Et20-EtOH): 128-130°C 実施例 33 : 1， 3—ジェチルー 2， 3—ジヒドロ— 5— [4— ( 1， 2, 3， 4—テトラヒドロ一 1， 6—ジメチル一 2， 4—ジォキソキナゾリンー 3—ィル） — 1 -ピペリジル] — 8—モルホリノ一 1 H—イミダゾ [4， 5 -g] フタラジ ン— 2—オン，塩酸塩 （化合物 34) mp (Et 20 -EtOH): 128-130 ° C Example 33: 1,3-Diethyl-2,3-dihydro-5- [4- (1,2,3,4-tetrahydro-1,6-dimethyl-1,2,4-dioxoquinazoline-3-yl ) — 1-piperidyl] — 8-morpholino-1H-imidazo [4,5-g] phthalazin-2-one, hydrochloride (Compound 34)
第一段階：実施例 2 1で得られた化合物 26， 1.70g (3.10誦ol)をN—メチル ピロリジノン 12ml に溶解し、 これにモルホリン 1.35ml (15.5腿 ol)を加え、 1 50°Cで 5時間加熱攪拌した。 反応液を室温に冷却し、 水を加えて析出した結晶 を濾取した。 この粗結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒： ク ロロホルム/メタノール = 50/1) で精製後、 エタノールとエーテルの混合溶 媒より再結晶し、 標記化合物の遊離塩基を 1.4g (収率 57%) の白色結晶として得 た。  Step 1: Dissolve 1.70 g (3.10 recited ol) of the compound obtained in Example 21 in 12 ml of N-methylpyrrolidinone, add 1.35 ml (15.5 t ol) of morpholine, and heat at 150 ° C. The mixture was heated and stirred for 5 hours. The reaction solution was cooled to room temperature, water was added, and the precipitated crystals were collected by filtration. The crude crystals were purified by silica gel column chromatography (developing solvent: chloroform / methanol = 50/1) and recrystallized from a mixed solvent of ethanol and ether to give 1.4 g of the free base of the title compound (yield 57%). ) As white crystals.
第二段階：第一段階で得られた遊離塩基 1.05g ( 1.75腿 ol)を酢酸ェチル 20ml に溶解し、 これに、 室温下過剰量の飽和塩化水素一酢酸ェチル溶液を滴下し、 10 分間攪拌した。 析出した結晶を濾取し、 酢酸ェチルで洗浄後、 エタノールにより 再結晶を行い標記化合物を 0.93g (収率 84%)の白色結晶として得た。  Second step: Dissolve 1.05 g (1.75 t ol) of the free base obtained in the first step in 20 ml of ethyl acetate, add an excess of saturated hydrogen chloride / ethyl acetate solution dropwise at room temperature, and stir for 10 minutes. did. The precipitated crystals were collected by filtration, washed with ethyl acetate, and recrystallized from ethanol to give 0.93 g (yield 84%) of the title compound as white crystals.
MMRiCDCla) δ (ppm): 8.02(d, 1H, J=2.0Hz), 7.67(s, 1H), 7.54(s, 1H), 7.55(dd, 1H, J=8.6, 2.0Hz), 7.10(d, 1H， J二 8.6Hz)， 5.45-5.29(m, 1H)， 4.16-4.09(m, 6H)， 4.04-3.95 (m, 4H), 3.70- 3.60(m, 4H)， 3.59(s, 3H), 3.22- 3.08(m， 4H), 2.42(s3 3H)， 2.00- 2.16(br.- d, 2H), 1.49- 1.43(m， 6H) (遊離塩 基として） . MMRiCDCla) δ (ppm): 8.02 (d, 1H, J = 2.0Hz), 7.67 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.55 (dd, 1H, J = 8.6, 2.0Hz), 7.10 (d , 1H, J2 8.6Hz), 5.45-5.29 (m, 1H), 4.16-4.09 (m, 6H), 4.04-3.95 (m, 4H), 3.70-3.60 (m, 4H), 3.59 (s, 3H ), 3.22- 3.08 (m, 4H ), 2.42 (s 3 3H), as 2.00- 2.16 (br.- d, 2H) , 1.49- 1.43 (m, 6H) ( free base groups).
IR(KBr tab.) (cm—1) ： 1730, 1701, 1650, 1507， 1443, 1363. IR (KBr tab.) (Cm- 1 ): 1730, 1701, 1650, 1507, 1443, 1363.
mp(EtOH): 188-190°C 実施例 34 : 2, 3—ジヒドロ一 5— [4— ( 1， 2， 3, 4—テトラヒドロ— 1 , 6—ジメチル一 2， 4—ジォキソキナゾリン一 3—ィル）一 1—ピペリジル] — 1， 3—ジメチル一 8—モルホリノー 1 H—イミダゾ [4， 5— g] フタラジ ン— 2—オン （化合物 33) mp (EtOH): 188-190 ° C Example 34: 2,3-dihydro-1-5- [4- (1,2,3,4-tetrahydro-1,6-dimethyl-1 2,4-dioxoquinazoline 1-3-yl) 1-piperidyl] — 1,3-dimethyl-18-morpholinol 1 H-imidazo [4, 5—g] phthalazine 2-N-one (Compound 33)
化合物 26に代えて実施例 20で得られた化合物 25を用いる以外は、 実施例 33の第一段階の方法に準じて、 標記化合物を白色結晶として得た （収率 44%)。 Ή-腿 (CDC13) d(ppm): 8.03(d, IH, J=1.7Hz), 7.58(s, 1H)， 7.52-7.47(m, 2H), 7.11(d， 1H， J=8.6Hz)， 5.33-5.17(m, 1H)， 4.02-3.99(m, 4H)， 3.90-3.87(br.- d, 2H)， 3.61, 3.59， 3.56(each, s， 3H)， 3.47-3.44(m, 4H)， 2.43(s, 3H), 1.90-1.86(br.-d, 2H). The title compound was obtained as white crystals according to the method of the first step of Example 33 except that the compound 25 obtained in Example 20 was used instead of the compound 26 (44% yield). Ή- thigh (CDC1 3) d (ppm) : 8.03 (d, IH, J = 1.7Hz), 7.58 (s, 1H), 7.52-7.47 (m, 2H), 7.11 (d, 1H, J = 8.6Hz ), 5.33-5.17 (m, 1H), 4.02-3.99 (m, 4H), 3.90-3.87 (br.-d, 2H), 3.61, 3.59, 3.56 (each, s, 3H), 3.47-3.44 (m , 4H), 2.43 (s, 3H), 1.90-1.86 (br.-d, 2H).
IR(KBr tab.) (cm"1) ： 1731， 1659， 1504， 1417, 1362, 1269. IR (KBr tab.) (Cm " 1 ): 1731, 1659, 1504, 1417, 1362, 1269.
mp(Et20-EtOH): 272-274°C 実施例 35 ： 1, 3—ジェチル— 2, 3—ジヒドロ— 5— [4— ( 1 , 2， 3, 4—テトラヒドロ一 1， 6—ジメチル一 2, 4—ジォキソキナゾリン一 3—ィル） - 1—ビペリジル] — 8— ( 1—ピペラジニル） 一 1 H—ィミダゾ [4， 5— g] フタラジン一 2—オン · 2塩酸塩 （化合物 35) mp (Et 2 0-EtOH) : 272-274 ° C Example 35: 1, 3 Jechiru - 2, 3-dihydro - 5- [4- (1, 2, 3, 4-tetrahydro-one 1, 6- Dimethyl-1,2,4-dioxoquinazoline-3-yl)-1-biperidyl] — 8— (1-piperazinyl) -1H-imidazo [4,5—g] phthalazin-1,2-one dihydrochloride (Compound 35)
モルホリンに代えてピぺラジンを用いる以外は、 実施例 33の方法に準じて、 標記化合物を白色結晶として得た （2段階収率 56%)。  The title compound was obtained as white crystals (two-step yield: 56%) according to the method of Example 33 except that piperazine was used instead of morpholine.
'H-NMRiCDC^) d(ppm): 8.04(d， IH, J=1.7Hz), 7.59(s, IH), 7.52-7.48(m, 2H), 7.11(d, IH, J=8.6Hz)， 5.28-5.18(m, 1H)， 4.16-4.04(m， 4H), 3.87-3.84(br.- d， 2H)， 3.61(s, 3H), 3.41-3.37(m, 4H)， 3.24-3.13(m, 8H), 2.43(s, 3H)， 1.88-1.85(br.-d, 2H), 1.47-1.41(m, 6H) (遊離塩基として）.  'H-NMRiCDC ^) d (ppm): 8.04 (d, IH, J = 1.7Hz), 7.59 (s, IH), 7.52-7.48 (m, 2H), 7.11 (d, IH, J = 8.6Hz) , 5.28-5.18 (m, 1H), 4.16-4.04 (m, 4H), 3.87-3.84 (br.-d, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.41-3.37 (m, 4H), 3.24-3.13 (m, 8H), 2.43 (s, 3H), 1.88-1.85 (br.-d, 2H), 1.47-1.41 (m, 6H) (as free base).
IR(KBr tab.) (cm-1) ： 1718， 1701, 1653， 1548, 1508， 1419， 1362. IR (KBr tab.) (Cm- 1 ): 1718, 1701, 1653, 1548, 1508, 1419, 1362.
mp(Et20-EtOH): 240-242°C 実施例 36 ： 1， 3—ジェチル— 2， 3—ジヒドロー 5— [4— ( 1， 2, 3, 4ーテトラヒドロー 1， 6—ジメチル一 2， 4—ジォキソキナゾリン一 3—ィル） — 1—ピペリジル] —8— (4—メチルー 1—ピペラジニル） 一 1 H—イミダゾ [4, 5-g] フタラジン— 2—オン ' 2塩酸塩 （化合物 36) モルホリンに代えて N—メチルビペラジンを用いる以外は、 実施例 33の方法 に準じて、 標記化合物を白色結晶として得た （2段階収率 44¾)。 mp (Et 2 0-EtOH) : 240-242 ° C Example 36: 1, 3 Jechiru - 2, 3-dihydro-5- [4- (1, 2, 3, 4-tetrahydronaphthalene-1, 6-dimethyl-one 2 , 4-Dioxoquinazoline-3-yl) — 1-piperidyl] —8— (4-methyl-1-piperazinyl) -1-H-imidazo [4,5-g] phthalazin-2-one 'dihydrochloride (Compound 36) The title compound was obtained as white crystals according to the method of Example 33 except that N-methylbiperazine was used instead of morpholine (two-step yield: 44 段 階).
'H-NMRiCDC^) d(ppm): 8.03(d， 1H， J=1.3Hz)， 7.59(s, 1H)， 7.52-7.49(m, 2H), 7.11(d, 1H， J=8.6Hz), 5.28-5.18(m, IH), 4.14- 4.04(m， 4H)， 3.87- 3.83(br.- d, 2H), 3.61(s, 3H)， 3.51-3.47(m, 4H)， 3.24-3.08(m, 8H)， 2.43(s, 6H)， 1.87-1.85(br.-d, 2H), 1.47-1.42(m, 6H) (遊離塩基として）. 'H-NMRiCDC ^) d (ppm): 8.03 (d, 1H, J = 1.3Hz), 7.59 (s, 1H), 7.52-7.49 (m, 2H), 7.11 (d, 1H, J = 8.6Hz) , 5.28-5.18 (m, IH), 4.14-4.04 (m, 4H), 3.87-3.83 (br.-d, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.51-3.47 (m, 4H), 3.24-3.08 (m, 8H), 2.43 (s, 6H), 1.87-1.85 (br.-d, 2H), 1.47-1.42 (m, 6H) (as free base).
IR(KBr tab.) (cm"1) ： 1718, 1648, 1506, 1420, 1355. IR (KBr tab.) (Cm " 1 ): 1718, 1648, 1506, 1420, 1355.
mp(Et20-EtOH): 250-252°C 実施例 37 ： 1， 3—ジェチル— 2， 3—ジヒドロ— 5— [4- ( 1, 2， 3, 4ーテトラヒドロ一 1 , 6—ジメチル一 2， 4—ジォキソキナゾリン一 3—^ Tル） - 1—ピペリジル] ― 8—チオモルホリノ一 1 H—イミダゾ [4， 5— g] フタ ラジン— 2—オン ·塩酸塩 （化合物 37) mp (Et 2 0-EtOH): 250-252 ° C Example 37: 1,3-Getyl-2,3-dihydro-5- [4- (1,2,3,4-tetrahydro-1, 6-dimethyl) 1,2,4-Dioxoquinazoline-1-3- ^ T1)-1-piperidyl]-8-thiomorpholino-1H-imidazo [4,5—g] phthalazin-2-one hydrochloride (Compound 37 )
モルホリンに代えてチオモルホリンを用いる以外は、 実施例 33の方法に準じ て、 標記化合物を白色結晶として得た （2段階収率 63%)。  The title compound was obtained as white crystals according to the method of Example 33 except that thiomorpholine was used instead of morpholine (yield in two steps: 63%).
WMRiCDC^) d(ppm): 8.04(d, IH, J=1.7Hz), 7.58(s, 1H)， 7.50(dd, IH, J=8.6， 1.7Hz), 7.44(s, 1H)， 7.11(d, 1H， J=8.6Hz), 5.28-5.18(m, 1H)， 4.14- 4.04(m， 4H)， 3.87-3.84(br.-d, 2H)， 3.74-3.68(m, 4H)， 3.61(s, 3H)， 3.24- 3.09(m， 4H)， 2.96-2.93(m, 4H), 2.44(s， 6H)， 1.88- 1.85(br.- d， 2H)， 1.47-1.42 (m, 6H) (遊 離塩基として）. WMRiCDC ^) d (ppm): 8.04 (d, IH, J = 1.7Hz), 7.58 (s, 1H), 7.50 (dd, IH, J = 8.6, 1.7Hz), 7.44 (s, 1H), 7.11 ( d, 1H, J = 8.6Hz), 5.28-5.18 (m, 1H), 4.14-4.04 (m, 4H), 3.87-3.84 (br.-d, 2H), 3.74-3.68 (m, 4H), 3.61 (s, 3H), 3.24-3.09 (m, 4H), 2.96-2.93 (m, 4H), 2.44 (s, 6H), 1.88-1.85 (br.-d, 2H), 1.47-1.42 (m, 6H ) (As free base).
IR(KBr tab.) (cm1) ： 1718， 1701, 1653, 1593, 1508, 1441， 1362. IR (KBr tab.) (Cm 1 ): 1718, 1701, 1653, 1593, 1508, 1441, 1362.
mp(Et20-EtOH): 208- 210°C 実施例 38 ： 1， 3—ジェチル— 2， 3—ジヒドロ— 5— [4- ( 1, 2， 3, 4ーテトラヒドロ一 1， 6—ジメチル一 2 , 4—ジォキソキナゾリン一 3—ィル） — 1ーピぺリジル] — 8—ピペリジノ一 1 H—イミダゾ [ 4 , 5 -g] フタラジ ンー 2—オン ·塩酸塩 （化合物 38) モルホリンに代えてビぺリジンを用いる以外は、 実施例 33の方法に準じて、 標記化合物を白色結晶として得た （2段階収率 63%)。 mp (Et 2 0-EtOH): 208-210 ° C Example 38: 1,3-Jetyl-2,3-dihydro-5- [4- (1,2,3,4-tetrahydro-1,6-dimethyl) 1, 2,4-Dioxoquinazoline-1-yl) — 1-piperidyl] — 8-piperidino-1 H-imidazo [4,5-g] phthalazin-2-one hydrochloride (Compound 38) The title compound was obtained as white crystals according to the method of Example 33 except that pyridine was used instead of morpholine (yield in two steps: 63%).
MMRiCDC^) 5(ppm): 8.04(d, IH, J=1.7Hz), 7.58(s, IH), 7.50(dd, 1H， J=8.6, 1.7Hz), 7.44(s, IH), 7.11(d, 1H， J=8.6Hz)， 5.28-5.18(m, 1H)， 4.14-4.04(m, 4H)， 3.87- 3.84(br.-d， 2H)， 3.74-3.68 (m, 4H)， 3.61(s, 3H), 3.24- 3.09(m， 4H), 2.96-2.93(m, 4H), 2.44(s, 6H)， 1.88-1.85(br.-d, 2H), 1.47-1.42(m, 6H) (遊 離塩基として）.  MMRiCDC ^) 5 (ppm): 8.04 (d, IH, J = 1.7Hz), 7.58 (s, IH), 7.50 (dd, 1H, J = 8.6, 1.7Hz), 7.44 (s, IH), 7.11 ( d, 1H, J = 8.6Hz), 5.28-5.18 (m, 1H), 4.14-4.04 (m, 4H), 3.87-3.84 (br.-d, 2H), 3.74-3.68 (m, 4H), 3.61 (s, 3H), 3.24-3.09 (m, 4H), 2.96-2.93 (m, 4H), 2.44 (s, 6H), 1.88-1.85 (br.-d, 2H), 1.47-1.42 (m, 6H ) (As free base).
IR(KBr tab.) (cm—1) ： 1718， 1701, 1653， 1593, 1508, 1441, 1362. IR (KBr tab.) (Cm- 1 ): 1718, 1701, 1653, 1593, 1508, 1441, 1362.
mp(Et20- EtOH): 208-210°C 実施例 39 ： 1， 3—ジェチルー 2 , 3—ジヒドロ— 5— [4— ( 1 , 2， 3， 4—テトラヒドロ一 1 , 6—ジメチル一 2， 4—ジォキソキナゾリン一 3—ィル） ― 1—ビペリジル] — 8— ( 1—ピロリジニル） 一 1 H—ィミダゾ [4， 5 -g] フタラジン一 2—オン ·塩酸塩 （化合物 39) mp (Et 2 0- EtOH): 208-210 ° C Example 39: 1, 3 Jechiru 2, 3-dihydro - 5- [4- (1, 2, 3, 4-tetrahydro-one 1, 6-dimethyl 1,2,4-Dioxoquinazoline-3-yl)-1-biperidyl] — 8— (1-pyrrolidinyl) 1-1H-imidazo [4,5-g] phthalazin-2-one hydrochloride (compound 39)
モルホリンに代えてピロリジンを用いる以外は、 実施例 33の方法に準じて、 標記化合物を白色結晶として得た （ 2段階収率 38%)。  The title compound was obtained as white crystals according to the method of Example 33 except that pyrrolidine was used instead of morpholine (two-step yield: 38%).
MMRiCDCla) δ (ppm): 8.04(d, IH, J二 1.7Hz), 7.64(s, IH), 7.63(s, IH), 7.51(dd, IH, J=8.6， 1.7Hz)， 7.11(d， IH, J=8.6Hz), 5.27-5.17(m, IH), 4.15-4.03(m, 4H)， 3.84-3.76 (m, 6H), 3.61(s, 3H)， 3.22-3.10 (m, 4H)， 2.43(s, 6H)， 2.11-2.01(m, 4H), 1.87-1.85(br.-d, 2H)， 1.49-1.41 (m, 6H) (遊離塩基と して）.  MMRiCDCla) δ (ppm): 8.04 (d, IH, J 1.7 Hz), 7.64 (s, IH), 7.63 (s, IH), 7.51 (dd, IH, J = 8.6, 1.7 Hz), 7.11 (d , IH, J = 8.6Hz), 5.27-5.17 (m, IH), 4.15-4.03 (m, 4H), 3.84-3.76 (m, 6H), 3.61 (s, 3H), 3.22-3.10 (m, 4H ), 2.43 (s, 6H), 2.11-2.01 (m, 4H), 1.87-1.85 (br.-d, 2H), 1.49-1.41 (m, 6H) (as free base).
IR(KBr tab.) (cm—1) ： 1706, 1648, 1595, 1510， 1452, 1421, 1362. IR (KBr tab.) (Cm— 1 ): 1706, 1648, 1595, 1510, 1452, 1421, 1362.
mp(Et20-EtOH): 202-205°C 実施例 40 : 1 , 3—ジェチル一 8—へキサメチレンィミノ一 2， 3—ジヒドロ — 5— [4— ( 1， 2， 3, 4—テトラヒドロ一 1， 6—ジメチル一 2， 4—ジ ォキソキナゾリン _ 3—ィル） 一 1—ピペリジル] — 1 H—イミダゾ [4, 5 - g] フタラジン— 2—オン ·塩酸塩 （化合物 40) mp (Et 2 0-EtOH): 202-205 ° C. Example 40: 1,3, -Jetyl-18-hexamethyleneimino-1,2,3-dihydro —5— [4— (1,2,3, 4-tetrahydro-1,6-dimethyl-1,2,4-dioxoquinazoline_3-yl) 1-1-piperidyl] — 1 H-imidazo [4,5- g] phthalazine-2-one hydrochloride (compound 40)
モルホリンに代えてへキサメチレンィミンを用いる以外は、 実施例 33の方法 に準じて、 標記化合物を白色結晶として得た （2段階収率 46%)。  The title compound was obtained as white crystals according to the method of Example 33, except that hexamethyleneimine was used instead of morpholine (two-step yield: 46%).
Ή - NMR(CDC13) δ (ppm): 8.04(d， 1H， J=1.7Hz), 7.59(s, 1H)， 7.57(s5 1H)， 7.49(dd, 1H， J=8.6, 1.7Hz), 7.10(d, 1H, J=8.6Hz), 5.28-5.19(m, 1H)， Ή - NMR (CDC1 3) δ (ppm): 8.04 (d, 1H, J = 1.7Hz), 7.59 (s, 1H), 7.57 (s 5 1H), 7.49 (dd, 1H, J = 8.6, 1.7Hz ), 7.10 (d, 1H, J = 8.6Hz), 5.28-5.19 (m, 1H),
4.13- 4.02(m, 4H), 3.83-3.79(br.-d, 2H), 3.66-3.62(m, 4H)， 3.60(s, 3H)， 3.23-3. ll(m, 4H), 2.43(s, 3H), 1.94-1.75(m, 10H), 1.47-1.41(m, 6H) (遊離 塩基として）. 4.13- 4.02 (m, 4H), 3.83-3.79 (br.-d, 2H), 3.66-3.62 (m, 4H), 3.60 (s, 3H), 3.23-3.ll (m, 4H), 2.43 ( s, 3H), 1.94-1.75 (m, 10H), 1.47-1.41 (m, 6H) (as free base).
IR(KBr tab.) (cm—1) ： 1730, 1701, 1653, 1591, 1508, 1439， 1362. IR (KBr tab.) (Cm— 1 ): 1730, 1701, 1653, 1591, 1508, 1439, 1362.
mp(Et20-EtOH): 209-211°C 実施例 41 : 1， 3—ジェチル— 2， 3—ジヒドロ— 5— [4— ( 1, 2， 3, 4—テトラヒドロ一 1， 6—ジメチル一 2 , 4—ジォキツキナゾリン一 3—ィル） — 1—ピペリジル] 一 8—ジメチルァミノ一 1 H—イミダゾ [4， 5— g] フタ ラジン— 2—オン ·塩酸塩 （化合物 41) mp (Et 2 0-EtOH): 209-211 ° C. Example 41: 1,3-Getyl-2,3-dihydro-5- [4- (1,2,3,4-tetrahydro-1,6-) Dimethyl-1,2,4-dioxoquinazoline-3-yl) — 1-piperidyl] -18-dimethylamino-1H-imidazo [4,5—g] phthalazin-2-one hydrochloride (Compound 41)
モルホリンに代えてプロピルアミンを用い、 N—メチルピロリジノンに代えて DMFを用いる以外は、 実施例 33の方法に準じて、 標記化合物を白色結晶とし て得た （2段階収率 29%)。  The title compound was obtained as white crystals according to the method of Example 33 except that propylamine was used instead of morpholine and DMF was used instead of N-methylpyrrolidinone (two-step yield: 29%).
'H-NMRiCDCls) δ (ppm): 8.04(d, 1H， J=1.7Hz), 7.59(s, 1H)， 7.56(s, 1H), 7.49(dd, 1H, J=8.6， 1.7Hz)， 7.10(d, 1H， J=8.6Hz)， 5.28-5.18(m, 1H)， 'H-NMRiCDCls) δ (ppm): 8.04 (d, 1H, J = 1.7Hz), 7.59 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.49 (dd, 1H, J = 8.6, 1.7Hz), 7.10 (d, 1H, J = 8.6Hz), 5.28-5.18 (m, 1H),
4.14- 4.04(m, 4H)， 3.85- 3.82(br.-d， 2H)， 3.61(s, 3H)， 3.21-3.14(m, 4H)， 3.08(s， 6H), 2.43(s, 3H)， 1.87- 1.85(br.-d, 2H), 1.47-1.40(m, 6H) (遊離塩 基として）. 4.14- 4.04 (m, 4H), 3.85- 3.82 (br.-d, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.21-3.14 (m, 4H), 3.08 (s, 6H), 2.43 (s, 3H) , 1.87-1.85 (br.-d, 2H), 1.47-1.40 (m, 6H) (as free base).
IR(KBr tab.) (cm—1) ： 1718， 1658, 1508, 1410, 1363. IR (KBr tab.) (Cm— 1 ): 1718, 1658, 1508, 1410, 1363.
mp(Et20-EtOH): 193- 195。C 実施例 42 : 1, 3 -ジェチル— 2， 3—ジヒドロ— 5— [4— ( 1, 2, 3， 4—テトラヒドロ一 1， 6—ジメチルー 2， 4—ジォキソキナゾリン一 3—ィル） - 1ーピペリジル] —8—ジプロピルアミノ一 1H—イミダゾ [4, 5— g] フ 夕ラジン一 2—オン ·塩酸塩 （化合物 42) mp (Et 2 0-EtOH) : 193- 195. C Example 42: 1,3-Diethyl-2,3-dihydro-5- [4— (1,2,3, 4-tetrahydro-1,6-dimethyl-2,4-dioxoquinazoline-3-yl) -1-piperidyl] —8-dipropylamino-1H-imidazo [4,5-g] furazine-1 2— On hydrochloride (compound 42)
モルホリンに代えてジプロピルアミンを用いる以外は、 実施例 33の方法に準 じて、 標記化合物を白色結晶として得た （2段階収率 13¾)。  The title compound was obtained as white crystals according to the method of Example 33 except that dipropylamine was used instead of morpholine (two-step yield: 13¾).
Έ - NMR(CDC13) δ (ppm): 8.04(d， IH, J=1.7Hz), 7.63(s, IH), 7.58(s, IH), 7.50(dd, IH, J=8.6, 1.7Hz), 7.11(d, IH, J=8.6Hz)， 5.28-5.18(m， IH), 4.16-4.04(m， 4H)， 3.87- 3.84(br.-d， 2H), 3.61(s, 3H)， 3.37- 3.31(m， 4H), 3.25-3.12(m, 4H)， 2.43(s, 3H), 1.88- 1.85(br.- d， 2H), 1.75-1.61(m, 4H)， 1.47-1.40(m, 6H)， 0.92(t, 6H, J=7.4Hz) (遊離塩基として）. Έ - NMR (CDC1 3) δ (ppm): 8.04 (d, IH, J = 1.7Hz), 7.63 (s, IH), 7.58 (s, IH), 7.50 (dd, IH, J = 8.6, 1.7Hz ), 7.11 (d, IH, J = 8.6Hz), 5.28-5.18 (m, IH), 4.16-4.04 (m, 4H), 3.87-3.84 (br.-d, 2H), 3.61 (s, 3H) , 3.37- 3.31 (m, 4H), 3.25-3.12 (m, 4H), 2.43 (s, 3H), 1.88-1.85 (br.-d, 2H), 1.75-1.61 (m, 4H), 1.47-1.40 (m, 6H), 0.92 (t, 6H, J = 7.4Hz) (as free base).
IR(Kbr tab.) (cm—1) ： 1734, 1699, 1653， 1576, 1506, 1446, 1362. IR (Kbr tab.) (Cm- 1 ): 1734, 1699, 1653, 1576, 1506, 1446, 1362.
mp(Et20-EtOH): 215-217°C 実施例 43 ： 1， 3—ジェチル— 2， 3—ジヒドロ— 5— [4 - ( 1, 2, 3， 4ーテトラヒドロ一 1, 6—ジメチル一 2， 4—ジォキソキナゾリン一 3—ィル） — 1—ピペリジル] — 8—プロピルァミノ一 1 H—イミダゾ [ 4， 5 - g] フタ ラジン— 2—オン ·塩酸塩 （化合物 43) mp (Et 2 0-EtOH) : 215-217 ° C Example 43: 1, 3 Jechiru - 2, 3-dihydro - 5- [4 - (1, 2, 3, 4 Tetorahidoro one 1, 6-dimethyl 1,2,4-Dioxoquinazoline-3-yl) — 1-piperidyl] — 8-propylamino-1 H-imidazo [4,5-g] phthalazin-2-one hydrochloride (Compound 43)
モルホリンに代えてプロピルアミンを用いる以外は、 実施例 33の方法に準じ て、 標記化合物を白色結晶として得た （2段階収率 65 )。  The title compound was obtained as white crystals according to the method of Example 33 except that propylamine was used instead of morpholine (two-step yield: 65).
MMRiCDCla) 5 (ppm): 8.04(d, IH, J=1.7Hz), 7.63(s, 1H)， 7.49(dd, IH, J=8.6， 1.7Hz), 7.13(s, IH), 7.10(d, IH, J=8.6Hz)， 5.26-5.16(m, IH), 4.13-4.03(m， 4H), 3.70-3.63(m, 4H), 3.60(s， 3H)， 3.22-3. ll(m, 4H), 2.43(s， 3H)， 1.86- 1.76(m, 4H), 1.47-1.40(m, 6H)， 1.07(t， 3H, J=7.3Hz) (遊離塩基として）. IR(KBr tab.) (cm—1) ： 1730， 1703, 1657, 1510, 1439, 1362. MMRiCDCla) 5 (ppm): 8.04 (d, IH, J = 1.7Hz), 7.63 (s, 1H), 7.49 (dd, IH, J = 8.6, 1.7Hz), 7.13 (s, IH), 7.10 (d , IH, J = 8.6Hz), 5.26-5.16 (m, IH), 4.13-4.03 (m, 4H), 3.70-3.63 (m, 4H), 3.60 (s, 3H), 3.22-3.ll (m , 4H), 2.43 (s, 3H), 1.86-1.76 (m, 4H), 1.47-1.40 (m, 6H), 1.07 (t, 3H, J = 7.3Hz) (as free base). IR (KBr tab .) (cm— 1 ): 1730, 1703, 1657, 1510, 1439, 1362.
mp(Et20- EtOH): 289-291°C 実施例 44 : 1， 3—ジェチルー 2, 3—ジヒドロ— 5— [4— ( 1， 2, 3， 4—テトラヒドロ一 1 , 6—ジメチル一 2 , 4—ジォキソキナゾリンー 3—ィル） 一 1—ピペリジル] 一 8—イソプロピルァミノ一 1 H—イミダゾ [4， 5 -g] フタラジン一 2—オン ·塩酸塩 （化合物 44) mp (Et 2 0- EtOH): 289-291 ° C Example 44: 1, 3 Jechiru 2, 3-dihydro - 5- [4- (1, 2, 3, 4-tetrahydro-1,6-dimethyl-1,2,4-dioxoquinazoline-3-yl-1-1-piperidyl-1-8-isopropylamino-1 H-imidazo [4,5-g] phthalazine-1 2 —Hydrochloride (Compound 44)
モルホリンに代えてイソプロピルアミンを用いる以外は、 実施例 33の方法に 準じて、 標記化合物を白色結晶として得た （2段階収率 59 )。  The title compound was obtained as white crystals according to the method of Example 33 except that isopropylamine was used instead of morpholine (yield in two steps: 59).
腿 (CDC13) d(ppm): 8.04(d, 1H， J=1.7Hz), 7.63(s, 1H)， 7.49(dd, IH, J=8.6， 1.7Hz), 7.14(s, IH), 7.10(d， 1H， J=8.6Hz)， 5.26-5.16(m, 1H)， 4.64-4.57(m, 1H)， 4.13-4.04(m, 4H), 3.72- 3.69(br.-d， 2H)， 3.60(s, 3H), 3.22-3.10(m, 4H), 2.43(s, 3H)， 1.85-1.82(br.-d, 2H), 1.47-1.37(m， 12H) (遊離塩基として）. IR(KBr tab.) (cm"1) ： 1728, 1659， 1510， 1441, 1362. Thigh (CDC1 3) d (ppm) : 8.04 (d, 1H, J = 1.7Hz), 7.63 (s, 1H), 7.49 (dd, IH, J = 8.6, 1.7Hz), 7.14 (s, IH), 7.10 (d, 1H, J = 8.6Hz), 5.26-5.16 (m, 1H), 4.64-4.57 (m, 1H), 4.13-4.04 (m, 4H), 3.72- 3.69 (br.-d, 2H) , 3.60 (s, 3H), 3.22-3.10 (m, 4H), 2.43 (s, 3H), 1.85-1.82 (br.-d, 2H), 1.47-1.37 (m, 12H) (as free base). IR (KBr tab.) (Cm " 1 ): 1728, 1659, 1510, 1441, 1362.
mp(Et20-EtOH): >300°C 実施例 45 : 8—シクロへキシルァミノ一 1 , 3—ジェチルー 2 , 3—ジヒドロ —5— [4— ( 1 , 2， 3， 4—テトラヒドロー 1 , 6—ジメチル一 2， 4—ジ ォキソキナゾリン一 3—ィル） 一 1ーピペリジル] — 1 H—イミダゾ [4, 5 - g] フタラジン— 2—オン ·塩酸塩 （化合物 45) mp (Et 2 0-EtOH):> 300 ° C. Example 45: 8-Cyclohexylamino-1,1,3-dimethyl-2,3-dihydro-5- [4- (1,2,3,4-tetrahydro-1) , 6-Dimethyl-1,2,4-doxoquinazoline-13-yl) -1-piperidyl] — 1 H-imidazo [4,5-g] phthalazin-2-one hydrochloride (Compound 45)
モルホリンに代えてシクロへキシルァミンを用いる以外は、 実施例 33の方法 に準じて、 標記化合物を白色結晶として得た （2段階収率 49%)。  The title compound was obtained as white crystals according to the method of Example 33 except that cyclohexylamine was used instead of morpholine (two-step yield: 49%).
'H-NMR(DMS0-d6) d(ppm): 8.68(s, 1H)， 7.87(d, IH, J=1.3Hz)， 7.63-7.60(m, 2H)， 7.36(d, IH, J=8.6Hz), 5.17-5.05(m, IH), 4.13-4.00(m, 4H)， 3.95-3.93(m, 1H)， 3.77-3.75(br.-d, 2H)， 3.52(s, 3H)， 3.05-2.98(m, 4H), 2.39(s, 3H)， 2.07- 2.03(br.-d, 2H), 1.85-1.30(m, 16H). 'H-NMR (DMS0-d 6) d (ppm): 8.68 (s, 1H), 7.87 (d, IH, J = 1.3Hz), 7.63-7.60 (m, 2H), 7.36 (d, IH, J = 8.6Hz), 5.17-5.05 (m, IH), 4.13-4.00 (m, 4H), 3.95-3.93 (m, 1H), 3.77-3.75 (br.-d, 2H), 3.52 (s, 3H) , 3.05-2.98 (m, 4H), 2.39 (s, 3H), 2.07- 2.03 (br.-d, 2H), 1.85-1.30 (m, 16H).
IR(KBr tab.) (cm"1) ： 1730, 1701， 1655， 1508, 1439, 1362. IR (KBr tab.) (Cm " 1 ): 1730, 1701, 1655, 1508, 1439, 1362.
mp(Et20-EtOH): 285-287°C 実施例 46 : 8—シクロォクチルァミノ _ 1， 3—ジェチル一 2， 3—ジヒドロ — 5— [4— （ 1 , 2 , 3， 4—テトラヒドロ一 1 , 6—ジメチルー 2， 4—ジ ォキソキナゾリン一 3—ィル） 一 1—ピペリジル] — 1 H—イミダゾ [4， 5— g] フタラジン— 2—オン '塩酸塩 （化合物 46) mp (Et 2 0-EtOH) : 285-287 ° C Example 46: 8-cyclopropyl O lipped Rua amino _ 1, 3-Jechiru one 2, 3-dihydro - 5- [4- (1, 2, 3, 4-tetrahydro-1,6-dimethyl-2,4-di Oxoquinazolin-1-yl) 1-piperidyl] — 1 H-imidazo [4,5—g] phthalazin-2-one 'hydrochloride (Compound 46)
モルホリンに代えてシクロォクチルァミンを用いる以外は、 実施例 33の方法 に準じて、 標記化合物を白色結晶として得た （2段階収率 1350。  The title compound was obtained as white crystals according to the method of Example 33 except that cyclooctylamine was used instead of morpholine (2-step yield: 1350.
Ή-腿 (CDC13) d(ppm): 8.03(d， IH, J=1.7Hz)， 7.63(s， 1H)， 7.50(dd, IH, J=8.3， 1.7Hz), 7.28(s, 1H)， 7.11(d, IH, J=8.3Hz), 5.26-5.16 (m, IH), 4.56-4.46 (m, IH), 4.11-4.07(m, 4H), 3.71-3.68(br.-d, 2H), 3.61(s， 3H), 3.22-3.09(m, 4H), 2.43(s, 3H)， 2.14- 2.04(m， 2H)， 1.85- 1.40(m， 20H) (遊離塩基として）. Ή- thigh (CDC1 3) d (ppm) : 8.03 (d, IH, J = 1.7Hz), 7.63 (s, 1H), 7.50 (dd, IH, J = 8.3, 1.7Hz), 7.28 (s, 1H ), 7.11 (d, IH, J = 8.3Hz), 5.26-5.16 (m, IH), 4.56-4.46 (m, IH), 4.11-4.07 (m, 4H), 3.71-3.68 (br.-d, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.22-3.09 (m, 4H), 2.43 (s, 3H), 2.14-2.04 (m, 2H), 1.85-1.40 (m, 20H) (as free base).
IR(KBr tab.) (cm—1) ： 1726, 1701, 1655, 1508， 1441, 1360. IR (KBr tab.) (Cm- 1 ): 1726, 1701, 1655, 1508, 1441, 1360.
mp(Et20-EtOH): 272-273°C 実施例 47 : 2, 3—ジヒドロ一 5— [4— ( 1, 2, 3, 4—テトラヒドロ一 1， 6—ジメチル一 2, 4—ジォキソキナゾリン一 3—ィル） 一 1—ピベリジル] —8—モルホリノ一 1， 3—ジプロピル一 1 H—イミダゾ [4 , 5— g] フ夕ラ ジン— 2—オン （化合物 47) mp (Et 2 0-EtOH) : 272-273 ° C Example 47: 2, 3-dihydro-one 5- [4- (1, 2, 3, 4-tetrahydro-one 1, 6-dimethyl one 2, 4- Dioxoquinazoline-1-3-yl) 1-1-piberidyl] —8-morpholino-1,3-dipropyl-1H-imidazo [4,5—g] furazazine-2-one (compound 47)
化合物 26に代えて実施例 22で得られた化合物 27を用いる以外は、 実施例 33の第一段階の方法に準じて、標記化合物を白色結晶として得た （収率 1850。 Ή-腿 (CDC13) (5(ppm): 8.03(d， IH, J=1.7Hz)， 7.61(s, 1H)， 7.52-7.49(m, 2H)， 7.11(d, 1H， J=8.6Hz)， 5.34-5.16(m, 1H)， 4.10-3.96(m, 8H), 3.89- 3.86(br.- d, 2H)， 3.61(s, 3H)， 3.44-3.37(m, 4H)， 3.20-3.14(m, 4H), 2.43(s, 3H)， 1.92-1.87(m, 6H), 1.05- 1.00(m， 6H). The title compound was obtained as white crystals according to the method of the first step of Example 33 except that the compound 27 obtained in Example 22 was used instead of the compound 26 (yield: 1850; Ή-thigh (CDC1 3 ) (5 (ppm): 8.03 (d, IH, J = 1.7Hz), 7.61 (s, 1H), 7.52-7.49 (m, 2H), 7.11 (d, 1H, J = 8.6Hz), 5.34- 5.16 (m, 1H), 4.10-3.96 (m, 8H), 3.89- 3.86 (br.- d, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.44-3.37 (m, 4H), 3.20-3.14 (m, 4H), 2.43 (s, 3H), 1.92-1.87 (m, 6H), 1.05-1.00 (m, 6H).
IR(KBr tab.) (cm—1) ： 1726, 1704, 1651， 1504, 1495, 1421, 1360， 1267. mp(EtOAc): 194-196°C 実施例 48 : 2, 3—ジヒドロー 5— [4— ( 1， 2， 3， 4—テトラヒドロ一 1， 6—ジメチル一 2， 4—ジォキソキナゾリン— 3—ィル）一 1—ピペリジル] - 1 , 3—ジイソプロピル一 8—モルホリノ一 1 H—イミダゾ [4, 5_g] フ 夕ラジン一 2—オン （化合物 48) IR (KBr tab.) (Cm— 1 ): 1726, 1704, 1651, 1504, 1495, 1421, 1360, 1267. mp (EtOAc): 194-196 ° C. Example 48: 2,3-dihydro-5— [ 4- (1,2,3,4-tetrahydro-1,6-dimethyl-1,2,4-dioxoquinazoline-3-yl) -1-piperidyl] -1, 3-diisopropyl-18-morpholino 1 H—Imidazo [4, 5_g] Yujin Razin 1-one (Compound 48)
化合物 26に代えて実施例 23で得られた化合物 28を用いる以外は、 実施例 Example 13 except that the compound 28 obtained in Example 23 was used instead of the compound 26.
33の第一段階の方法に準じて、 標記化合物を白色結晶として得た （収率 79¾)。
Figure imgf000074_0001
δ (ppm): 8.04(d, 1H, J=1.7Hz), 7.72(s, 1H)， 7.63(s, 1H), 7.49(dd, 1H, J=8.6, 1.7Hz), 7.10(d, 1H， J=8.6Hz), 5.28-5.19(m, 1H), 4.88-4.75(m, 2H)， 4.02- 3.98(m， 4H)， 3.89- 3.86(br.-d, 2H), 3.60(s, 3H)， 3.45-3.42 (m, 4H), 3.24-3.09 (m, 4H), 2.43(s, 3H)， 1.88-1.85(br.-d, 2H)3 1.65(d, 6H， J=7.3Hz)， 1.62(d, 6H, J=7.3Hz). According to the method of the first step of 33, the title compound was obtained as white crystals (yield 79¾).
Figure imgf000074_0001
δ (ppm): 8.04 (d, 1H, J = 1.7Hz), 7.72 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.49 (dd, 1H, J = 8.6, 1.7Hz), 7.10 (d, 1H , J = 8.6Hz), 5.28-5.19 (m, 1H), 4.88-4.75 (m, 2H), 4.02- 3.98 (m, 4H), 3.89-3.86 (br.-d, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.45-3.42 (m, 4H), 3.24-3.09 (m, 4H), 2.43 (s, 3H), 1.88-1.85 (br.-d, 2H) 3 1.65 (d, 6H, J = 7.3Hz ), 1.62 (d, 6H, J = 7.3Hz).
IR(KBr tab.) (cm—1) ： 1726， 1701, 1659， 1514, 1479, 1425, 1362. IR (KBr tab.) (Cm- 1 ): 1726, 1701, 1659, 1514, 1479, 1425, 1362.
mp(Et20-EtOH): 197-198°C 実施例 49 ： 1 , 3—ジブチル— 2， 3—ジヒドロ— 5— [4— ( 1 , 2， 3， mp (Et 2 0-EtOH) : 197-198 ° C Example 49: 1, 3-dibutyl - 2, 3-dihydro - 5- [4- (1, 2, 3,
4—テトラヒドロ一 1， 6—ジメチル一 2 , 4—ジォキソキナゾリン一 3—ィル） — 1—ピペリジル] —8—モルホリノ一 1 H—イミダゾ [4， 5 -g] フタラジ ン— 2—オン （化合物 49) 4-tetrahydro-1,6-dimethyl-1,2,4-dioxoquinazoline-3-yl) — 1-piperidyl] —8-morpholino-1 H-imidazo [4,5-g] phthalazine — 2— ON (Compound 49)
化合物 26に代えて実施例 24で得られた化合物 29を用いる以外は、 実施例 33の第一段階の方法に準じて、 標記化合物を白色結晶として得た （収率 54%)。  The title compound was obtained as white crystals (yield 54%) according to the method of the first step of Example 33 except that the compound 29 obtained in Example 24 was used instead of the compound 26.
'H-NMRiCDCls) d(ppm): 8.03(d, 1H， J=1.3Hz)， 7.59(s， 1H)， 7.52-7.48(m, 2H)， 7.10(d, 1H， J=8.3Hz), 5.29-5.20(m, 1H), 4.07-3.98(m, 8H)， 3.88- 3.85(br.- d， 2H)， 3.60(s, 3H), 3.45-3.42(m, 4H)， 3.24-3.08(m， 4H), 2.43(s, 3H)， 1.87-1.76(m, 6H), 1.53-1.38(m， 4H), 1.03-0.97(m, 6H). 'H-NMRiCDCls) d (ppm): 8.03 (d, 1H, J = 1.3Hz), 7.59 (s, 1H), 7.52-7.48 (m, 2H), 7.10 (d, 1H, J = 8.3Hz), 5.29-5.20 (m, 1H), 4.07-3.98 (m, 8H), 3.88-3.85 (br.-d, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.45-3.42 (m, 4H), 3.24-3.08 ( m, 4H), 2.43 (s, 3H), 1.87-1.76 (m, 6H), 1.53-1.38 (m, 4H), 1.03-0.97 (m, 6H).
IR(KBr tab.) (cm"1) ： 1726, 1659, 1595, 1497, 1423, 1362. IR (KBr tab.) (Cm " 1 ): 1726, 1659, 1595, 1497, 1423, 1362.
mp(Et20): 133-135°C 実施例 50 : 1 , 3—ジブチル— 2, 3—ジヒドロ— 5— [4— ( 1 , 2， 3， 4—テトラヒドロ一 1， 6—ジメチルー 2， 4一ジォキソキナゾリン一 3—ィル） 一 1ーピペリジル] — 8—プロピルアミノー 1 H—イミダゾ [ 4 , 5 - g] フタ ラジン一 2—オン （化合物 50) mp (Et 2 0): 133-135 ° C Example 50: 1, 3-dibutyl - 2, 3-dihydro - 5- [4- (1, 2, 3, 4-tetrahydro-one 1, 6-dimethyl-2 , 4-dioxoquinazoline-1-3-yl)-1-piperidyl]-8-propylamino-1H-imidazo [4,5-g] lid Razine-1 2-one (Compound 50)
化合物 26に代えて実施例 24で得られた化合物 29を用い、 モルホリンに代 えてプロピルアミンを用いる以外は、 実施例 33の第一段階の方法に準じて、 標 記化合物を白色結晶として得た （収率 45%)。  The title compound was obtained as white crystals according to the method of the first step of Example 33 except that compound 29 obtained in Example 24 was used instead of compound 26, and propylamine was used instead of morpholine. (Yield 45%).
'H-NMRiCDCla) (5(ppm): 8.03(d， 1H， J=1.3Hz), 7.61(s, IH), 7.51-7.48(m, 2H)， 7.10(d, 1H， J=8.3Hz)， 5.25-5.16(m, 1H)， 4.07-4.02(m, 4H), 3.72-3.64(m, 4H)， 3.60(s， 3H), 3.17-3.07(m, 4H), 3.24-3.08(m, 4H), 2.43(s, 3H), 1.88- 1.78(m， 8H), 1.48-1.40(m, 4H), 1.07- 0.96(m, 9H).  'H-NMRiCDCla) (5 (ppm): 8.03 (d, 1H, J = 1.3Hz), 7.61 (s, IH), 7.51-7.48 (m, 2H), 7.10 (d, 1H, J = 8.3Hz) , 5.25-5.16 (m, 1H), 4.07-4.02 (m, 4H), 3.72-3.64 (m, 4H), 3.60 (s, 3H), 3.17-3.07 (m, 4H), 3.24-3.08 (m, 4H), 2.43 (s, 3H), 1.88-1.78 (m, 8H), 1.48-1.40 (m, 4H), 1.07- 0.96 (m, 9H).
IR(KBr tab.) (cm—1) ： 1722, 1655， 1595, 1497, 1425, 1362. IR (KBr tab.) (Cm- 1 ): 1722, 1655, 1595, 1497, 1425, 1362.
mp(Et20-EtOH): 156-157°C 実施例 5 1 : 2 , 3—ジヒドロ一 5— [4— ( 1， 2， 3, 4—テトラヒドロ一 1 , 6—ジメチル一 2， 4—ジォキソキナゾリン一 3—ィル） 一 1—ピペリジル] — 1， 3—ジイソブチル一 8—モルホリノ一 1 H—イミダゾ [4， 5— g] フタ ラジン一 2—オン （化合物 5 1) mp (Et 2 0-EtOH) : 156-157 ° C Example 5 1: 2, 3-dihydro-one 5- [4- (1, 2, 3, 4-tetrahydro-one 1, 6-dimethyl one 2, 4 —Dioxoquinazolin-1-yl) -1-piperidyl] — 1,3-Diisobutyl-18-morpholino-1H-imidazo [4,5—g] phthalazin-1-one (Compound 51)
化合物 26に代えて実施例 25で得られた化合物 30を用いる以外は、 実施例 33の第一段階の方法に準じて、 標記化合物を白色結晶として得た （収率 50%)。  The title compound was obtained as white crystals (yield 50%) according to the method of the first step of Example 33 except that the compound 30 obtained in Example 25 was used instead of the compound 26.
WMRiCDCls) d(ppm): 8.03(d, 1H， J=1.7Hz), 7.59(s, 1H)， 7.49(dd, 1H， J=8.6， 1.7Hz)， 7.46(s, IH), 7.10(d, 1H， J=8.6Hz)， 5.29-5.20(m, IH), 4.01-3.97(m, 4H), 3.87- 3.81(m， 6H), 3.60(s， 3H)， 3.44-3.41(m, 4H)， 3.24-3.07(m, 4H)， 2.43(s， 3H), 2.38- 2.20(m， 2H)， 1.87-1.84(br.-d, 2H)， 1.03(d， 6H， J=6.6Hz)， 1.03(d, 6H, J=6.6Hz). WMRiCDCls) d (ppm): 8.03 (d, 1H, J = 1.7Hz), 7.59 (s, 1H), 7.49 (dd, 1H, J = 8.6, 1.7Hz), 7.46 (s, IH), 7.10 (d , 1H, J = 8.6Hz), 5.29-5.20 (m, IH), 4.01-3.97 (m, 4H), 3.87-3.81 (m, 6H), 3.60 (s, 3H), 3.44-3.41 (m, 4H ), 3.24-3.07 (m, 4H), 2.43 (s, 3H), 2.38-2.20 (m, 2H), 1.87-1.84 (br.-d, 2H), 1.03 (d, 6H, J = 6.6Hz) , 1.03 (d, 6H, J = 6.6Hz).
IR(KBr tab.) (cm—1) ： 1726, 1654, 1512， 1474, 1421, 1362. IR (KBr tab.) (Cm- 1 ): 1726, 1654, 1512, 1474, 1421, 1362.
mp(Et20- EtOH): 175-177°C 実施例 52 ： 1 , 3—ジァリル— 2， 3—ジヒドロ— 5— [4— ( 1， 2, 3 , 4—テトラヒドロ一 1， 6—ジメチル一 2 , 4—ジォキソキナゾリン一 3—ィル） - 1—ピペリジル] —8—モルホリノ一 1 H—イミダゾ [4, 5 -g] フタラジ ン— 2—オン （化合物 52) mp (Et 2 0- EtOH): 175-177 ° C Example 52: 1, 3 Jiariru - 2, 3-dihydro - 5- [4- (1, 2, 3, 4-tetrahydro-one 1, 6- Dimethyl-1,2,4-dioxoquinazoline-3-yl) -1-piperidyl] —8-morpholino 1 H-imidazo [4,5-g] phthalazin-2-one (compound 52)
化合物 26に代えて実施例 26で得られた化合物 3 1を用いる以外は、 実施例 33の第一段階の方法に準じて、 標記化合物を白色結晶として得た （収率 37%)。 'H-NMR(CDC13) <5(ppm): 8.04(d, 1H, J=2.0Hz)， 7.64(s, 1H)， 7.60- 7.48(m, 2H), 7.10(d, 1H, J=8.6Hz)， 6.07-5.88(m, 2H), 5.50-5.23(m, 5H), 4.67-4.65(m, 4H), 4.05-3.95(m, 4H)， 3.86-3.83(br.-d, 2H), 3.60(s, 3H), 3.42-3.39(m, 4H), 3.19-3.10(m, 4H)， 2.43(s, 3H)， 1.88-1.86(br.-d, 2H). The title compound was obtained as white crystals according to the method of the first step of Example 33, except that the compound 31 obtained in Example 26 was used instead of the compound 26 (yield 37%). 'H-NMR (CDC1 3) <5 (ppm): 8.04 (d, 1H, J = 2.0Hz), 7.64 (s, 1H), 7.60- 7.48 (m, 2H), 7.10 (d, 1H, J = 8.6Hz), 6.07-5.88 (m, 2H), 5.50-5.23 (m, 5H), 4.67-4.65 (m, 4H), 4.05-3.95 (m, 4H), 3.86-3.83 (br.-d, 2H ), 3.60 (s, 3H), 3.42-3.39 (m, 4H), 3.19-3.10 (m, 4H), 2.43 (s, 3H), 1.88-1.86 (br.-d, 2H).
I撃 r tab.) (cnf1) ： 1726, 1657, 1514， 1471, 1360. I hit r tab.) (Cnf 1 ): 1726, 1657, 1514, 1471, 1360.
mp(Et20-EtOH): 221-222°C 実施例 53 : 1， 3—ジベンジル一 2， 3—ジヒドロ一 5— [ 4— ( 1， 2 , 3 , 4—テトラヒドロ一 1， 6—ジメチル一 2, 4—ジォキソキナゾリン一 3—ィル） — 1—ピペリジル] —8—モルホリノー 1 H—イミダゾ [4, 5 -g] フタラジ ン—2—オン （化合物 53) mp (Et 2 0-EtOH): 221-222 ° C. Example 53: 1,3-Dibenzyl-1,2,3-dihydro-5- [4 -— (1,2,3,4-tetrahydro-1,6-) Dimethyl-1,4-dioxoquinazoline-3-yl) — 1-piperidyl] —8-morpholinol 1 H—imidazo [4,5-g] phthalazin-2-one (Compound 53)
化合物 26に代えて実施例 27で得られた化合物 32を用いる以外は、 実施例 33の第一段階の方法に準じて、標記化合物を白色結晶として得た （収率 46%)。 WMRiCDCla) d(ppm): 8.06(d， 1H， J=1.3Hz)， 7.53-7.19(m, 13H)， 7.12(d， 1H， J=8.6Hz), 5.26-5.17(m, 5H), 3.83- 3.80(m， 4H)， 3.63(s, 3H)， 3.62- 3.59(br.- d, 2H)， 3.16- 3.13(m， 4H)， 3.10- 2.89(m， 4H)， 2.45(s, 3H), 1.77-1.74(br.-d, 2H). IR(KBr tab.) (cm—1) ： 1720, 1659, 1405, 1508， 1475, 1421， 1362. The title compound was obtained as white crystals according to the method of the first step of Example 33 except that the compound 32 obtained in Example 27 was used instead of the compound 26 (yield: 46%). WMRiCDCla) d (ppm): 8.06 (d, 1H, J = 1.3Hz), 7.53-7.19 (m, 13H), 7.12 (d, 1H, J = 8.6Hz), 5.26-5.17 (m, 5H), 3.83 -3.80 (m, 4H), 3.63 (s, 3H), 3.62-3.59 (br.-d, 2H), 3.16-3.13 (m, 4H), 3.10-2.89 (m, 4H), 2.45 (s, 3H ), 1.77-1.74 (br.-d, 2H). IR (KBr tab.) (Cm- 1 ): 1720, 1659, 1405, 1508, 1475, 1421, 1362.
mp(Et20-EtOH): 281-282°C 実施例 54 : 1 , 3—ジェチルー 2 , 3—ジヒドロ— 8— [4— （ 1， 2， 3 , 4—テトラヒドロー 1， 6—ジメチルー 2， 4—ジォキソキナゾリン一 3—ィル） - 1—ピペリジル] — 1 H—イミダゾ [4， 5-g] キノリン一 2—オン （化合 物 54) 化合物 c, 2.30g (6.49匪 ol)を N—メチルピロリジノン 20ml に溶解し、 この 溶液に参考例 18で得られる 8—クロ口— 1， 3—ジェチルー 2, 3—ジヒドロ 一 1H—ィミダゾ [4, 5— g]キノリンー2—ォン（化合物1 )1.4(^(5.08腿01) 及び N， N—ジイソプロピルェチルァミン 2.65ml (15.2廳 ol)を加え、 150°C で 4時間加熱したのち、 反応液を放冷し、 水を加えて析出した結晶を濾取した。 この粗結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒：クロ口ホルム/ メタノール = 100/1) で精製後、 エタノールとエーテルの混合溶媒より再結 晶し、 標記化合物を 1.23g (収率 47%) の白色結晶として得た。 mp (Et 2 0-EtOH): 281-282 ° C. Example 54: 1,3-Diethyl-2,3-dihydro-8- [4- (1,2,3,4-tetrahydro-1,6-dimethyl-2 , 4-Dioxoquinazolin-1-yl)-1-piperidyl] — 1 H-imidazo [4,5-g] quinolin-2-one (compound 54) 2.30 g (6.49 marl ol) of Compound c was dissolved in 20 ml of N-methylpyrrolidinone, and the solution obtained in Reference Example 18 was added to the solution obtained in Reference Example 18 to obtain the 8-chloro-1,3-dimethyl-2,3-dihydro-1H-imidazo [4 , 5—g] quinoline-2-one (compound 1) 1.4 (^ (5.08 thigh 01) and N, N-diisopropylethylamine 2.65 ml (15.2 cafe ol) were added and heated at 150 ° C for 4 hours Thereafter, the reaction solution was allowed to cool, water was added, and the precipitated crystals were collected by filtration, and the crude crystals were purified by silica gel column chromatography (eluent: chloroform / methanol = 100/1), and ethanol and ether were added. Recrystallization from a mixed solvent of the above afforded 1.23 g (yield 47%) of the title compound as white crystals.
ΐ -赚 (CDC13) d(ppm): 8.64(d, 1H， J=5.0Hz), 8.04(d, IH, J=1.7Hz), 7.57(s, IH), 7.55(s, 1H)， 7.51(dd, IH, J二 8.6, 1.7Hz), 7.11(d, IH, J:8.6Hz), 6.89(d， 1H， J=5.0Hz), 5.28-5.17(m5 1H)， 4.12-4.00(m, 4H)， 3.74-3.69(br.-d, 2H)， 3.61(s, 3H)， 3.27-3.12(m, 2H), 3.04-2.96(m, 2H), 2.44(s, 3H), 1.88- 1.84(br.-d, 2H), 1.67-1.39(m, 6H). I -赚(CDC1 3) d (ppm) : 8.64 (d, 1H, J = 5.0Hz), 8.04 (d, IH, J = 1.7Hz), 7.57 (s, IH), 7.55 (s, 1H), 7.51 (dd, IH, J two 8.6, 1.7Hz), 7.11 (d , IH, J: 8.6Hz), 6.89 (d, 1H, J = 5.0Hz), 5.28-5.17 (m 5 1H), 4.12-4.00 (m, 4H), 3.74-3.69 (br.-d, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.27-3.12 (m, 2H), 3.04-2.96 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.88- 1.84 (br.-d, 2H), 1.67-1.39 (m, 6H).
IR(KBr tab.) (cm"1) ： 1698, 1649, 1516, 1490. IR (KBr tab.) (Cm " 1 ): 1698, 1649, 1516, 1490.
mp(Et20-EtOH): 260-261°C 実施例 55 : 1， 3—ジェチルー 2， 3—ジヒドロ— 8— [4— ( 1， 2, 3, 4—テトラヒドロ一 1 , 6—ジメチル一 2, 4—ジォキソキナゾリン一 3—ィル） — 1—ピペリジル] — 2—ォキソ一 1 H—イミダゾ [4, 5 -g] キノリン一 7 —カルボン酸ェチル （化合物 55) mp (Et 2 0-EtOH) : 260-261 ° C Example 55: 1, 3 Jechiru 2, 3-dihydro - 8- [4- (1, 2, 3, 4-tetrahydro-one 1, 6-dimethyl 1-, 4-Dioxoquinazoline-1-yl) — 1-Piperidyl] — 2-oxo-1 H-imidazo [4,5-g] quinoline-1 7 —Ethyl carboxylate (Compound 55)
化合物 tに代えて参考例 17で得られる 8—クロロー 1 , 3—ジェチル— 2, 3—ジヒドロ一 2—ォキソ一 1 H—ィミダゾ [4 , 5— g] キノリン一 7—カル ボン酸ェチル （化合物 u) を用いる以外は、 実施例 54の方法に準じて、 標記化 合物を白色結晶として得た （収率 70%)。  8-Chloro-1,3-getyl-2,3-dihydro-12-oxo-1H-imidazo [4,5-g] quinoline-17-carboxylate obtained in Reference Example 17 in place of compound t ( The title compound was obtained as white crystals (yield 70%) according to the method of Example 54 except for using compound u).
Ή-證 (CDC13) 5(ppm): 8.84(s， 1H)， 8.04(d, IH, J=1.7Hz), 7.90(s, 1H)， 7.57(s, 1H)， 7.50(dd, IH, J=8.6, 1.7Hz), 7.10(d， IH, J=8.6Hz), 5.38-5.29(m, IH), 4.48(q, 2H， J二 6.9Hz), 4.14(q, 2H, J=7.3Hz), 4.05(q, 2H, J=7.3Hz), 3.60(s, 3H), 3.49-3.43(m, 4H)， 3.27-3.12 (m, 2H), 2.44(s, 3H), 1.83-1.78(br.-d, 2H), 1.54-1.40(m, 9H). Ή- testimony (CDC1 3) 5 (ppm) : 8.84 (s, 1H), 8.04 (d, IH, J = 1.7Hz), 7.90 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.50 (dd, IH , J = 8.6, 1.7Hz), 7.10 (d, IH, J = 8.6Hz), 5.38-5.29 (m, IH), 4.48 (q, 2H, J-6.9Hz), 4.14 (q, 2H, J = 7.3Hz), 4.05 (q, 2H, J = 7.3Hz), 3.60 (s, 3H), 3.49-3.43 (m, 4H), 3.27-3.12 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.83-1.78 (br.-d, 2H), 1.54-1.40 (m, 9H).
IR(KBr tab.) (cm"1) ： 1716, 1653， 1572, 1487, 1450， 1363. IR (KBr tab.) (Cm " 1 ): 1716, 1653, 1572, 1487, 1450, 1363.
mp(Et20-EtOH): 188-190°C 実施例 56 : 1, 3—ジェチル— 2， 3—ジヒドロー 8— [4- ( 1, 2, 3， 4—テトラヒドロ一 1 , 6—ジメチル一 2, 4—ジォキソキナゾリン _3—ィル） — 1—ピペリジル] — 6—メチル一 1 H—イミダゾ [4, 5 _g] キノリン一 2 —オン （化合物 56) mp (Et 2 0-EtOH): 188-190 ° C. Example 56: 1,3-Getyl-2,3-dihydro-8- [4- (1,2,3,4-tetrahydro-1-1,6-dimethyl) 1-, 4-Dioxoquinazoline _3-yl) — 1-Piperidyl] — 6-Methyl-1 H-imidazo [4,5 _g] quinolin-1 2 —one (Compound 56)
化合物 tに代えて特開昭 54 - 154797号公報に記載の方法で合成できる 8—クロ口一 1, 3—ジェチル一 2, 3—ジヒドロ一 6—メチルー 1 H—イミダ ゾ [4, 5 -g] キノリン一 2—オンを用いる以外は、 実施例 54の方法に準じ て、 標記化合物を白色結晶として得た （収率 39%)。  Instead of compound t, it can be synthesized by the method described in JP-A-54-154797, 8-chloro-1,3-dimethyl-1,2,3-dihydro-1-6-methyl-1H-imidazo [4,5- g] The title compound was obtained as white crystals (yield 39%) according to the method of Example 54 except that quinolin-2-one was used.
MMRiCDCls) (5(ppm): 8.04(d) 1H, J=1.0Hz), 7.52- 7.49(m, 3H)， 7.11(d, 1H， J=8.6Hz)， 6.77(s, 1H)， 5.26-5.16(m, 1H)， 4.11- 3.98(m， 4H)， 3.72-3.68(br.-d, 2H)， 3.61(s， 3H), 3.25-3. ll(m, 2H)， 3.01-2.93(br.-t, 2H), 2.68(s， 3H), 2.44(s, 3H), 1.88-1.84(br.-d， 2H), 1.69- 1.37(m， 6H).  MMRiCDCls) (5 (ppm): 8.04 (d) 1H, J = 1.0Hz), 7.52- 7.49 (m, 3H), 7.11 (d, 1H, J = 8.6Hz), 6.77 (s, 1H), 5.26- 5.16 (m, 1H), 4.11- 3.98 (m, 4H), 3.72-3.68 (br.-d, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.25-3.ll (m, 2H), 3.01-2.93 ( br.-t, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 1.88-1.84 (br.-d, 2H), 1.69-1.37 (m, 6H).
IR(KBr tab.) (cm—1) ： 1726, 1659, 1581， 1513， 1456, 1360. IR (KBr tab.) (Cm- 1 ): 1726, 1659, 1581, 1513, 1456, 1360.
mp(Et20- EtOH): 261-263°C 実施例 57 : 1, 3， 6—トリェチルー 2， 3—ジヒドロ— 8— [4— ( 1, 2 , 3, 4—テトラヒドロー 1， 6—ジメチル一 2, 4—ジォキソキナゾリン一 3— ィル） 一 1—ピペリジル] ― 1 H—ィミダゾ [4， 5— g] キノリンー 2—オン (化合物 57 ) mp (Et 2 0- EtOH): 261-263 ° C Example 57: 1, 3, 6 Toryechiru 2, 3-dihydro - 8- [4- (1, 2, 3, 4-tetrahydro-1, 6- Dimethyl-1,4-dioxoquinazoline-3-yl-1-1-piperidyl] -1H-imidazo [4,5—g] quinolin-2-one (compound 57)
化合物 tに代えて特開昭 54— 154797号公報に記載の方法で合成できる 8—クロ口一 1, 3， 6—トリェチルー 2， 3—ジヒドロー 1 H—イミダゾ [ 4 , 5 -g] キノリン一 2—オンを用いる以外は、 実施例 54の方法に準じて、 標記 化合物を白色結晶として得た （収率 25 )。 8-chloro-1,3-, 6-triethyl-2,3-dihydro-1H-imidazo [4,5-g] quinoline which can be synthesized by the method described in JP-A-54-154797 in place of compound t According to the method of Example 54 except for using 2-on, The compound was obtained as white crystals (yield 25).
!H-NMKCDCU 5(ppm): 8.04(d， 1H， J=1.7Hz)， 7.55-7.49(m, 3H)， 7.11(d, 1H， J=8.3Hz)， 6.89(s, IH), 5.27-5.18(m, IH), 4.11-3.98(m, 4H)， 3.73-3.69(br.-d, ZH), 3.61(s, 3H)， 3.25-3.13(m, 2H)， 3.03-2.90(m, 2H), 2.44(s, 3H), 1.88- 1.84(br.-d, 2H), 1.46-1.37(m, 9H).  ! H-NMKCDCU 5 (ppm): 8.04 (d, 1H, J = 1.7Hz), 7.55-7.49 (m, 3H), 7.11 (d, 1H, J = 8.3Hz), 6.89 (s, IH), 5.27 -5.18 (m, IH), 4.11-3.98 (m, 4H), 3.73-3.69 (br.-d, ZH), 3.61 (s, 3H), 3.25-3.13 (m, 2H), 3.03-2.90 (m , 2H), 2.44 (s, 3H), 1.88-1.84 (br.-d, 2H), 1.46-1.37 (m, 9H).
IR(KBr tab.) (cm—1) ： 1697, 1655， 1578， 1512, 1448, 1360. IR (KBr tab.) (Cm- 1 ): 1697, 1655, 1578, 1512, 1448, 1360.
mp(Et20-EtOH): 211-212°C 実施例 58 : 1, 3—ジェチルー 2， 3—ジヒドロ— 8— [4— ( 1, 2， 3， 4ーテトラヒドロ一 1 , 6—ジメチルー 2 , 4—ジォキソキナゾリン一 3—ィル） — 1—ピペリジル] 一 6—プロピル一 1 H—イミダゾ [4, 5— g] キノリン一 2—オン （化合物 58) mp (Et 2 0-EtOH): 211-212 ° C. Example 58: 1,3-Detyl-2,3-dihydro-8- [4- (1,2,3,4-tetrahydro-1, 6-dimethyl-2 , 4-Dioxoquinazolin-1-yl) — 1-piperidyl] -1-6-propyl-1-H-imidazo [4,5-g] quinolin-1-one (compound 58)
化合物 tに代えて特開昭 54 - 154797号公報に記載の方法で合成できる 8—クロ口一 1， 3—ジェチルー 2, 3—ジヒドロ一 6—プロビル一 1 H—イミ ダゾ [4， 5 -g] キノリン— 2—オンを用いる以外は、 実施例 54の方法に準 じて、 標記化合物を白色結晶として得た （収率 32%)。  Instead of compound t, it can be synthesized according to the method described in JP-A-54-154797, 8-chloro-1,1,3-ethyl-2,3-dihydro-1,6-propyl-1-H-imidazo [4,5- g] The title compound was obtained as white crystals according to the method of Example 54 except that quinolin-2-one was used (yield: 32%).
MMRiCDCls) d(ppm): 8.05(d， 1H， J=1.7Hz), 7.56-7.49(m, 3H), 7.11(d, IH, J=8.6Hz)， 6.78(s, 1H)， 5.27-5.18(m, 1H)， 4.1卜 3.98(m, 4H)， 3.72-3.68(br.-d, 2H), 3.61(s， 3H)， 3.25-3.13(m, 2H), 3.02-2.94(br.-t, 2H)， 2.88(t, 2H, J=7.9Hz)， 2.44(s, 3H), 1.89-1.77(m, 4H)， 1.46- 1.37(m, 6H), 1.04(t, 3H, J=7.3Hz).  MMRiCDCls) d (ppm): 8.05 (d, 1H, J = 1.7Hz), 7.56-7.49 (m, 3H), 7.11 (d, IH, J = 8.6Hz), 6.78 (s, 1H), 5.27-5.18 (m, 1H), 4.1 3.98 (m, 4H), 3.72-3.68 (br.-d, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.25-3.13 (m, 2H), 3.02-2.94 (br.- t, 2H), 2.88 (t, 2H, J = 7.9Hz), 2.44 (s, 3H), 1.89-1.77 (m, 4H), 1.46- 1.37 (m, 6H), 1.04 (t, 3H, J = (7.3Hz).
IR(KBr tab.) (cm—1) ： 1701, 1655， 1604, 1578, 1512, 1458, 1362. IR (KBr tab.) (Cm— 1 ): 1701, 1655, 1604, 1578, 1512, 1458, 1362.
mp(Et20-EtOH): 233-234°C 実施例 59 ： 1， 3—ジェチル— 2, 3—ジヒドロ— 8— [4— ( 1， 2， 3, 4ーテトラヒドロ一 1 , 6—ジメチル一 2， 4—ジォキソキナゾリン一 3—ィル） 一 1ービペリジル] —6—イソプロピル一 1H—ィミダゾ [4, 5— g] キノリ ン一 2—オン （化合物 59) mp (Et 2 0-EtOH) : 233-234 ° C Example 59: 1, 3 Jechiru - 2, 3-dihydro - 8- [4- (1, 2, 3, 4 Tetorahidoro one 1, 6-dimethyl 1,2,4-Dioxoquinazoline-1-yl) -1-1-Biperidyl] —6-isopropyl-1H-imidazo [4,5—g] quinoli 2-one (compound 59)
化合物 tに代えて特開昭 54- 1 54797号公報に記載の方法で合成できる 8—クロ口一 1 , 3—ジェチル一 2， 3—ジヒドロ一 6—イソプロビル一 1 H— イミダゾ [4, 5-g] キノリン— 2—オンを用いる以外は、 実施例 54の方法 に準じて、 標記化合物を白色結晶として得た （収率 16%)。  Instead of the compound t, the compound can be synthesized by the method described in JP-A-54-154797, JP-A-54-154797, and 4-H-imidazo [4, [5-g] The title compound was obtained as white crystals (yield 16%) according to the method of Example 54 except that quinolin-2-one was used.
Ή-ΝΜ(0ϋ013) (5(ppm): 8.04(d， 1H， J=1.7Hz), 7.57-7.49(m, 3H)， 7.11(d, IH, J=8.6Hz)， 6.82(s, IH), 5.27-5.18(m, 1H)， 4.11-3.98(m, 4H)， 3.73- 3.68(br.-d, 2H)， 3.61(s, 3H)， 3.24-3.14(m, 3H), 3.04-2.95(br.-t, 2H)， 2.44(s， 3H), 1.89- 1.85(br.-d， 4H)， 1.46- 1.38(m, 12H), 1.04(t, 3H, J=7.3Hz). Ή-ΝΜ (0ϋ01 3 ) (5 (ppm): 8.04 (d, 1H, J = 1.7Hz), 7.57-7.49 (m, 3H), 7.11 (d, IH, J = 8.6Hz), 6.82 (s, IH), 5.27-5.18 (m, 1H), 4.11-3.98 (m, 4H), 3.73- 3.68 (br.-d, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.24-3.14 (m, 3H), 3.04 -2.95 (br.-t, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.89-1.85 (br.-d, 4H), 1.46- 1.38 (m, 12H), 1.04 (t, 3H, J = 7.3Hz) .
IR( Br tab.) (cm"1) ： 1718, 1653, 1579, 1514, 1485, 1362. IR (Br tab.) (Cm " 1 ): 1718, 1653, 1579, 1514, 1485, 1362.
mp(Et20-EtOH): 273-274°C 実施例 60 : 6—クロ口一 1 , 3—ジェチル一 2, 3—ジヒドロ一 8— [4— ( 1， 2， 3, 4—テトラヒドロ一 1， 6—ジメチル一 2， 4—ジォキソキナゾリン一 3—ィル） 一 1—ピペリジル] — 1 H—イミダゾ [4， 5— g] キノリン一 2— オン （化合物 60) mp (Et 2 0-EtOH): 273-274 ° C. Example 60: 6-chloro-1,1,3-diethyl-1,2,3-dihydro-1- (4- (1,2,3,4-tetrahydro) 1,1,6-dimethyl-1,2,4-dioxoquinazoline-13-yl) 1-1, piperidyl] — 1H-imidazo [4,5—g] quinolin-1,2-one (compound 60)
化合物 tに代えて参考例 1 9で得られる 6 , 8—ジクロロ— 1 , 3—ジェチル —2, 3—ジヒドロ一 1 H—ィミダゾ [4, 5— g] キノリン一 2—オン （化合 物 V) を用いる以外は、 実施例 54の方法に準じて、 標記化合物を白色結晶とし て得た （収率 8%)。  6,8-Dichloro-1,3, -diethyl-1,2,3-dihydro-1H-imidazo [4,5—g] quinolin-12-one obtained in Reference Example 19 instead of compound t (compound V The title compound was obtained as white crystals (yield 8%) according to the method of Example 54 except that)) was used.
Ή-腿 (CDC13) d(ppm): 8.04(d, IH, J=1.7Hz), 7.53-7.45(m, 3H)， 7.11(d， 1H， J=8.6Hz)， 6.85(s, IH), 5.29-5.18(m, 1H)， 4.11-3.98(m, 4H)， 3.75-3.70(br.-d3 2H), 3.61(s， 3H)， 3.26-3. ll(m, 2H), 3.04-2.96(br.-t, 2H)， 2.44(s, 3H), 1.89-1.85(br.-d, 2H)， 1.67-1.37(m, 6H). Ή- thigh (CDC1 3) d (ppm) : 8.04 (d, IH, J = 1.7Hz), 7.53-7.45 (m, 3H), 7.11 (d, 1H, J = 8.6Hz), 6.85 (s, IH ), 5.29-5.18 (m, 1H) , 4.11-3.98 (m, 4H), 3.75-3.70 (br.-d 3 2H), 3.61 (s, 3H), 3.26-3. ll (m, 2H), 3.04-2.96 (br.-t, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.89-1.85 (br.-d, 2H), 1.67-1.37 (m, 6H).
IR(KBr tab.) (cm—1) ： 1714, 1657, 1651, 1564, 1514， 1462, 1362. IR (KBr tab.) (Cm- 1 ): 1714, 1657, 1651, 1564, 1514, 1462, 1362.
mp(Et20- EtOH): 270-272°C 実施例 6 1 : 1， 3—ジェチル— 2 , 3—ジヒドロー 8— [4- ( 1， 2， 3, 4ーテトラヒドロ一 1， 6—ジメチル一 2 , 4一ジォキソキナゾリンー 3—ィル） — 1ーピペリジル] — 6—モルホリノー 1 H—イミダゾ [4， 5— g] キノリン 一 2—オン （化合物 6 1) mp (Et 2 0-EtOH): 270-272 ° C Example 6 1: 1,3-Detyl-2,3-dihydro-8- [4- (1,2,3,4-tetrahydro-1,6-dimethyl-1,2,4-dioxoquinazoline-3-yl ) — 1-piperidyl] — 6-morpholinol 1 H—imidazo [4,5—g] quinolin 1-2-one (compound 61)
化合物 26に代えて実施例 60で得られた化合物 60を用いる以外は、 実施例 33の第一段階の方法に準じて、 標記化合物を白色結晶として得た （収率 39%)。  The title compound was obtained as white crystals according to the method of the first step of Example 33 except that the compound 60 obtained in Example 60 was used instead of the compound 26 (yield: 39%).
Ή- NMR(CDC13) 5(ppm): 8.04(d, 1H， J二 1.7Hz)， 7.50(dd, 1H, J=8.6, 1.7Hz), 7.41(s, 1H)， 7.27(s, 1H)， 7.10(d, 1H， J=8.6Hz)， 6.44(s, 1H)， 5.25-5.16(m, 1H), 4.07-3.95(m, 4H)， 3.90-3.86(m, 6H), 3.67-3.64(m, 4H), 3.61(s, 3H), 3.25-3.10(m, 2H)， 2.98-2.89(br.-t, 2H), 2.43(s， 3H)， 1.86- 1.82(br.- d, 2H), 1.45-1.36(m, 6H). Ή- NMR (CDC1 3) 5 ( ppm): 8.04 (d, 1H, J two 1.7Hz), 7.50 (dd, 1H , J = 8.6, 1.7Hz), 7.41 (s, 1H), 7.27 (s, 1H ), 7.10 (d, 1H, J = 8.6Hz), 6.44 (s, 1H), 5.25-5.16 (m, 1H), 4.07-3.95 (m, 4H), 3.90-3.86 (m, 6H), 3.67- 3.64 (m, 4H), 3.61 (s, 3H), 3.25-3.10 (m, 2H), 2.98-2.89 (br.-t, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.86-1.82 (br.-d , 2H), 1.45-1.36 (m, 6H).
IR(KBr tab.) (cm—1) ： 1718, 1697, 1606， 1513, 1466, 1417, 1362. IR (KBr tab.) (Cm- 1 ): 1718, 1697, 1606, 1513, 1466, 1417, 1362.
mp(Et20-EtOH): 274-276°C 実施例 62 : 7—クロ口— 1 , 3—ジェチルー 2 , 3—ジヒドロ— 5— [4— ( 1， 2, 3， 4—テトラヒドロー 1， 6—ジメチル一 2 , 4—ジォキソキナゾリン一 3—ィル） 一 1—ピペリジル] — 1 H—イミダゾ [4， 5— g] ィソキノリン一 2—オン （化合物 63) mp (Et 2 0-EtOH): 274-276 ° C. Example 62: 7-chloro-1,3-dimethyl-2,3-dihydro-5- [4- (1,2,3,4-tetrahydro-1) , 6-Dimethyl-1,2,4-dioxoquinazoline-3-yl) 1-1-piperidyl] — 1H-imidazo [4,5-g] isoquinolin-1-one (compound 63)
化合物 c, 448mg (1.26腿01)を01 7ml に溶解し、 これに参考例 20で得 られる 5, 7—ジクロロ一 1， 3—ジェチル一 2, 3—ジヒドロ一 1 H—イミダ ゾ [4, 5 -g] イソキノリン一 2—オン （化合物 w) 358mg (1.15腿 ol)と炭酸 カリウム 800mg (5.78腿 ol)及びヨウ化カリウム 80mg (0.482讓 ol)を加え、 1 3 0°Cで 1 5時間加熱攪拌した。 反応液を放冷後、 減圧で濃縮した後、 水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を洗浄、 乾燥し、 溶媒を留去して、 残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒：へキサン/酢酸ェチル =2/1) で 精製し、エタノールとエーテルの混合溶媒より再結晶し、標記化合物を 289mg (収 率 42%) の白色結晶として得た。 Ή-腿 (CDC13) d(ppm): 8.03(d， IH, J=1.5Hz), 7.58(s， 1H)， 7.49(dd, 1H， J=8.2， 1.5Hz), 7.28(s, IH), 7.11(s, 1H)， 7.10(d, IH, J=8.2Hz)， 5.31-5. 5 (m, 1H)， 4.12- 3.87(m， 6H)， 3.60(s, 3H)， 3.21-3.04(m, 4H)， 2.43(s, 3H)， 1.9卜 1.83(m， 2H), 1.43(t， 3H, J二 7.3Hz), 1.40(t, 3H, J=7.3Hz). 実施例 63 : 1， 3—ジェチル— 2, 3—ジヒドロ一 5— [4— ( 1, 2， 3, 4—テトラヒドロ一 1， 6—ジメチルー 2， 4—ジォキソキナゾリン一 3—ィル） 一 1—ピペリジル]— 1 H—イミダゾ [4， 5— g]ィソキノリンー 2—オン（ィ匕 合物 62) Compound c, 448 mg (1.26 thigh 01) was dissolved in 01 7 ml, and the 5,7-dichloro-1,3-dimethyl-1,2,3-dihydro-1H-imidazo obtained in Reference Example 20 [4, 5 -g] Isoquinolin-1-one (compound w) 358 mg (1.15 t ol), potassium carbonate 800 mg (5.78 t ol) and potassium iodide 80 mg (0.482 s ol) were added, and the mixture was added at 130 ° C for 15 hours. The mixture was heated and stirred. After allowing the reaction solution to cool, it was concentrated under reduced pressure, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer is washed, dried, and the solvent is distilled off. The residue is purified by silica gel column chromatography (developing solvent: hexane / ethyl acetate = 2/1) and recrystallized from a mixed solvent of ethanol and ether. This gave 289 mg (yield 42%) of the title compound as white crystals. Ή- thigh (CDC1 3) d (ppm) : 8.03 (d, IH, J = 1.5Hz), 7.58 (s, 1H), 7.49 (dd, 1H, J = 8.2, 1.5Hz), 7.28 (s, IH ), 7.11 (s, 1H), 7.10 (d, IH, J = 8.2Hz), 5.31-5.5 (m, 1H), 4.12- 3.87 (m, 6H), 3.60 (s, 3H), 3.21- 3.04 (m, 4H), 2.43 (s, 3H), 1.9 1.83 (m, 2H), 1.43 (t, 3H, J2 7.3 Hz), 1.40 (t, 3H, J = 7.3 Hz). : 1,3-Getyl-2,3-dihydro-1-5- [4- (1,2,3,4-tetrahydro-1,6-dimethyl-2,4-dioxoquinazoline-3-yl) 1 1 —Piperidyl] — 1 H—imidazo [4,5—g] isoquinoline-2-one
実施例 62で得られた化合物 63 , 170mg (0.310讓 ol)の酢酸 10ml溶液に 10% Pd/C 80m を加え、 水素気流下室温で 12時間撹拌した。 濾過助剤を用いて 触媒を濾別した後、 濾液を 2 N水酸化ナトリウム水溶液で中和し、 クロ口ホルム で抽出した。 有機層を洗浄、 乾燥した後、 溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （展開溶媒：へキサン/酢酸ェチル = 1/1) で精製し、 エタノールとエーテルの混合溶媒より再結晶し、標記化合物を 96.2mg (収率 62%) の白色結晶として得た。  80% of 10% Pd / C was added to a solution of 170 mg (0.310 mL) of the compound 63 obtained in Example 62 in 10 ml of acetic acid, and the mixture was stirred at room temperature for 12 hours under a stream of hydrogen. After the catalyst was separated by filtration using a filter aid, the filtrate was neutralized with a 2N aqueous sodium hydroxide solution and extracted with chloroform. After the organic layer is washed and dried, the solvent is distilled off, and the residue is purified by silica gel column chromatography (developing solvent: hexane / ethyl acetate = 1/1), and recrystallized from a mixed solvent of ethanol and ether. This gave 96.2 mg (yield 62%) of the title compound as white crystals.
Ή-腿 (CDC13) 5(ppm): 8.08(d, 1H， J=5.6Hz)， 8.03(d, IH, J=1.5Hz), 7.68(s, 1H)， 7.49(dd, IH, J=8.6, 1.5Hz), 7.28(d, 1H， J=5.6Hz)， 7.22(s, 1H)， 7.10(d, IH, J=8.6Hz), 5.31-5.27(m, IH), 4.13- 3.98(m， 4H), 3.91-3.83(br.-d, 2H), 3.60(s, 3H)， 3.22-3.05(m, 4H), 2.42(s, 3H), 1.91-1.82(m, 2H)， 1.45(t, 3H， J=6.9Hz)， 1.41(t, 3H， J=7.3Hz). 実施例 64： 1， 3—ジェチルー 2， 3—ジヒドロ— 5— [4- ( 1， 2， 3, 4ーテトラヒドロ一 1, 6—ジメチル一 2， 4ージォキソキナゾリン一 3—ィル） 一 1ーピペリジル] 一 Ί—モルホリノ一 1 H—ィミダゾ [4， 5— g] ィソキノ リン— 2—オン （化合物 64) Ή- thigh (CDC1 3) 5 (ppm) : 8.08 (d, 1H, J = 5.6Hz), 8.03 (d, IH, J = 1.5Hz), 7.68 (s, 1H), 7.49 (dd, IH, J = 8.6, 1.5Hz), 7.28 (d, 1H, J = 5.6Hz), 7.22 (s, 1H), 7.10 (d, IH, J = 8.6Hz), 5.31-5.27 (m, IH), 4.13- 3.98 (m, 4H), 3.91-3.83 (br.-d, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.22-3.05 (m, 4H), 2.42 (s, 3H), 1.91-1.82 (m, 2H), 1.45 (t, 3H, J = 6.9 Hz), 1.41 (t, 3H, J = 7.3 Hz). Example 64: 1,3-Jetyl-2,3-dihydro-5- [4- (1,2,3 1,4-tetrahydro-1,6-dimethyl-1,2,4-dioxoquinazoline-13-yl) -1-piperidyl] 1-morpholino 1 H-imidazo [4,5-g] isoquinoline-2-one (Compound 64)
化合物 26に代えて実施例 62で得られた化合物 63を用いる以外は、 実施例 33の第一段階の方法に準じて、 標記化合物を白色結晶として得た （収率 1250。 Example 12 was repeated except that the compound 63 obtained in Example 62 was used instead of the compound 26. The title compound was obtained as white crystals according to the method of the first step of 33 (yield 1250.
MMRiCDC^) δ (ppm): 8.03(d， IH, J=1.5Hz), 7.49(dd, IH, J=8.6， 1.5Hz), 7.48(s, 1H)， 7.10(d, IH, J=8.6Hz)， 7.03(s, IH), 6.44(s, IH), 5.39-5.14(m, 1H)， 4.08-3.85(m, 10H)， 3.60(s， 3H)， 3.50(t， 4H， J=5.6Hz)， 3.22-3.04(m， 4H), 2.43(s, 3H)5 1.91-1.78(br.-d, 2H), 1.41(t, 3H， J=7.3Hz), 1.38(t， 3H， J=7.3Hz). 実施例 65 : 1, 3—ジェチル— 2， 3， 7, 8—テトラヒドロ一 5— [4— ( 1, 2， 3, 4—テトラヒドロー 1 , 6—ジメチル一 2, 4—ジォキソキナゾリン一 3一ィル） 一 1—ピペリジル] — 1 H—イミダゾ [4, 5—g] イソキノリン一 2—オン （化合物 65) MMRiCDC ^) δ (ppm): 8.03 (d, IH, J = 1.5Hz), 7.49 (dd, IH, J = 8.6, 1.5Hz), 7.48 (s, 1H), 7.10 (d, IH, J = 8.6 Hz), 7.03 (s, IH), 6.44 (s, IH), 5.39-5.14 (m, 1H), 4.08-3.85 (m, 10H), 3.60 (s, 3H), 3.50 (t, 4H, J = 5.6Hz), 3.22-3.04 (m, 4H), 2.43 (s, 3H) 5 1.91-1.78 (br.-d, 2H), 1.41 (t, 3H, J = 7.3Hz), 1.38 (t, 3H, Example 65: 1,3-Getyl-2,3,7,8-tetrahydro-5- [4- (1,2,3,4-tetrahydro-1,6-dimethyl-1-2,4) —Dioxoquinazolin-1-yl) 1-Piperidyl] — 1 H-imidazo [4,5-g] isoquinolin-1-2-one (compound 65)
化合物 c, 410mg (1.16腿01)を01\[？ 10ml に溶解し、 これに参考例 2 1で得 られる 5—クロ口 _ 1， 3—ジェチルー 2， 3， 7 , 8—テトラヒドロ一 1H— ィミダゾ [4, 5— g] ィソキノリン一 2—オン （化合物 X) 321mg (1.16誦 ol) 及びトリエチルァミン 0.48ml (3.44薩 ol)を加え、 60 °Cで 3時間加熱したのち、 反応液を放冷後、 水を加えて析出した結晶を濾取した。 この粗結晶を酢酸ェチル より再結晶し、 標記化合物を 300mg (収率 50%) の白色結晶として得た。  Compound c, 410mg (1.16 thigh 01) 01 \ [? Dissolve in 10 ml, and add the 5-chloro-1,3-ethyl-2,3,7,8-tetrahydro-1H-imidazo [4,5-g] isoquinoline-1 2-one obtained in Reference Example 21 Compound 321 mg (1.16 ol) and triethylamine 0.48 ml (3.44 sol) were added, the mixture was heated at 60 ° C for 3 hours, the reaction solution was left to cool, water was added, and the precipitated crystals were collected by filtration. did. The crude crystals were recrystallized from ethyl acetate to obtain 300 mg (yield 50%) of the title compound as white crystals.
MMRiCDCla) (5 (ppm): 8.00(d, 1H， J=1.7Hz), 7.50(dd, 1H， J=8.6, 1.7Hz), 7.21(s, IH), 7.10(d, IH, J=8.6Hz), 6.98(s， 1H)， 5. 0-5.30 (m, 1H)， 4.49- 4.45(br.-d, 2H), 4.03-3.95(m5 4H), 3.74- 3.44(m, 7H), 3.10-2.96(m, 4H)， 2.42(s, IH), 1.99- 1.96(br.-d， 2H)， 1.40- 1.35(m, 6H). MMRiCDCla) (5 (ppm): 8.00 (d, 1H, J = 1.7Hz), 7.50 (dd, 1H, J = 8.6, 1.7Hz), 7.21 (s, IH), 7.10 (d, IH, J = 8.6 Hz), 6.98 (s, 1H ), 5. 0-5.30 (m, 1H), 4.49- 4.45 (br.-d, 2H), 4.03-3.95 (m 5 4H), 3.74- 3.44 (m, 7H) , 3.10-2.96 (m, 4H), 2.42 (s, IH), 1.99-1.96 (br.-d, 2H), 1.40-1.35 (m, 6H).
IR(KBr tab.) (cm—1) ： 1705, 1621, 1497, 1446, 1352. IR (KBr tab.) (Cm- 1 ): 1705, 1621, 1497, 1446, 1352.
mp(EtOAc): 229-230°C 実施例 66 : 3— [1— (6, 7—ジメ トキシー 4—キナゾリニル） —4—ビぺ リジル]—3, 4—ジヒドロ一 6—メチルー 4—ォキソキナゾリン（化合物 66) 参考例 22で得られる 4— ( 2—アミノー 5—メチルベンゾィルァミノ） 一 1 — (6, 7—ジメ トキシ一 4—キナゾリニル） ピぺリジン （化合物 ad) 217mg (0.5腿01)に 2ml のオル卜ぎ酸トリェチルと触媒量のトリフルォロ酢酸を加え、 120°Cで 3時間撹拌した。 反応液から、 結晶の析出が認められる状態で室温に 冷却後、 減圧濃縮し得られた残渣をクロ口ホルムにて溶解し、 水、 飽和重曹水、 飽和食塩水で順次洗浄後、 乾燥、 濃縮し白色の固体として粗生成物を得た。 これ をエタノール一エーテルにて再結晶して精製し標記化合物を 158.8mg (収率 72%) の白色結晶として得た。 mp (EtOAc): 229-230 ° C Example 66: 3- [1- (6,7-Dimethoxy-4-quinazolinyl) —4-bidilysyl] -3,4-dihydro-1-6-methyl-4-oxoquinazoline (Compound 66) 4- (2-amino-5-methylbenzoylamino) obtained in Reference Example 22 — (6,7-Dimethoxy-1-4-quinazolinyl) piperidine (compound ad) To 217 mg (0.5 t1), add 2 ml of triethyl orthoformate and catalytic amount of trifluoroacetic acid, and stir at 120 ° C for 3 hours did. The reaction solution was cooled to room temperature in the presence of crystals, and concentrated under reduced pressure.The residue was dissolved in chloroform, washed successively with water, saturated aqueous sodium bicarbonate and saturated brine, dried and concentrated. The crude product was obtained as a white solid. This was recrystallized from ethanol / ether and purified to obtain 158.8 mg (yield: 72%) of the title compound as white crystals.
MMRiCDCls) δ (ppm): 8.71(s， 1H)， 8.12(s, 1H), 8.12(d, 1H， J=1.5Hz), 7.64- 7.60(m, 2H), 7.34(s, 1H)， 7.13(s, 1H), 5.21-5.09(m, 1H), 4.47- 4.43(br.-d, 2H), 4.05, 4.01(each, s， 3H)， 3.39- 3.31(br.-t, 2H), 2.51(s, 3H)， 2.34-2.21(m, 4H).  MMRiCDCls) δ (ppm): 8.71 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.12 (d, 1H, J = 1.5Hz), 7.64-7.60 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 5.21-5.09 (m, 1H), 4.47- 4.43 (br.-d, 2H), 4.05, 4.01 (each, s, 3H), 3.39- 3.31 (br.-t, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.34-2.21 (m, 4H).
IR(KBr tab.) (cm—1) ： 1665, 1506, 1422, 1335， 1232, 1194. IR (KBr tab.) (Cm- 1 ): 1665, 1506, 1422, 1335, 1232, 1194.
mp(EtOH- Et20): 253-255°C 実施例 67 : 3— [1— (6, 7—ジメ トキシ— 4—キナゾリニル） —4—ピぺ リジル] —3, 4—ジヒドロ一 4—ォキソキナゾリン （化合物 67) mp (EtOH- Et 2 0): 253-255 ° C Example 67: 3- [1- (6, 7-dimethyl butoxy - 4-quinazolinyl) -4-piperazinyl lysyl] -3, 4-dihydro-one 4 —Oxoquinazoline (Compound 67)
参考例 24で得られる 3— ( 1—エトキシカルボニル— 4ーピペリジル）一 3， 4—ジヒドロ一 4一ォキソキナゾリン （化合物 cb) 2.0g (6.66腿01)を 48%臭 化水素酸 20ml に溶解し、 1 時間加熱還流した。 溶媒を減圧留去して得られる残 渣にエタノールを加え、 析出した結晶を濾取し、 エタノールにて洗浄後、 乾燥し て 3， 4—ジヒドロ一 4一ォキソ一 3— （ 4—ピペリジル） キナゾリン · 2臭化 水素酸塩 1.58gの白色粗結晶を得た。 この粗生成物 1.50gを 100mlのメタノール に懸濁し、ここに 4—クロ口一 6， 7—ジメトキシキナゾリン（化合物 i a)2.40g (10.8顯 ol)とトリエチルァミン 2.1ml (15.0画 ol)を加えて 2時間加熱還流した のち、 溶媒を減圧留去し、 残渣に水を加えて析出した結晶を濾取した。 この粗結 晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒： クロ口ホルム/メタノー ル = 50 / 1 )で精製後、エーテルより再結晶することにより標記化合物を 1.84g (2段階収率 70%) の白色結晶として得た。 2- (1-ethoxycarbonyl-4-piperidyl) -1,4-dihydro-14-oxoquinazoline (compound cb) 2.0 g (6.66 thigh 01) obtained in Reference Example 24 was dissolved in 48% hydrobromic acid 20 ml. The mixture was refluxed for 1 hour. Ethanol was added to the residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure, and the precipitated crystals were collected by filtration, washed with ethanol, dried and dried to give 3,4-dihydro-14-oxo-1-3- (4-piperidyl). 1.58 g of white crude crystals of quinazoline dihydrobromide were obtained. 1.50 g of this crude product was suspended in 100 ml of methanol, and 2.40 g (10.8 emol) of 4-chloro-1,6-dimethoxyquinazoline (compound ia) and 2.1 ml (15.0 eol) of triethylamine were added thereto. After heating under reflux for 2 hours, the solvent was distilled off under reduced pressure, water was added to the residue, and the precipitated crystals were collected by filtration. The crude crystals were purified by silica gel column chromatography (developing solvent: chloroform / methanol = 50/1) and recrystallized from ether to give 1.84 g of the title compound. (Two-step yield: 70%) was obtained as white crystals.
WMRiCDCla) δ (ppm): 8.70(s, 1H)， 8.32(d, 1H， J=8.0Hz), 8.16(s， 1H)， 7.80-7.69(m, 2H)， 7.51(dd, 1H, J=8.0, 8.0Hz), 7.25(s, 1H), 7.11(s， 1H), 5.18- 5.09(m, 1H)， 4.41-4.36(br.-d, 2H), 4.02, 4.00(each, s， 3H), 3.36- 3.28(br.-t, 2H), 2.29-2. ll(m5 4H). WMRiCDCla) δ (ppm): 8.70 (s, 1H), 8.32 (d, 1H, J = 8.0Hz), 8.16 (s, 1H), 7.80-7.69 (m, 2H), 7.51 (dd, 1H, J = 8.0, 8.0Hz), 7.25 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 5.18-5.09 (m, 1H), 4.41-4.36 (br.-d, 2H), 4.02, 4.00 (each, s, 3H ), 3.36- 3.28 (br.-t , 2H), 2.29-2. ll (m 5 4H).
IR(KBr tab.) (cm"1) ： 1666, 1501, 1231, 1031, 774. IR (KBr tab.) (Cm " 1 ): 1666, 1501, 1231, 1031, 774.
mp(Et20): 222-225°C 実施例 68 ： 6—クロ口— 3— [1— (6， 7—ジメ トキシ— 4—キナゾリニル） —4ーピペリジル] —3, 4—ジヒドロ一 4一ォキソキナゾリン （化合物 68) 化合物 c bに代えて参考例 25で得られる 3— ( 1—エトキシカルボニル— 4 —ビペリジル） 一 6—クロ口一 3， 4ージヒドロ一 4—ォキソキナゾリン （化合 物 d a) を用いる以外は、 実施例 67の方法に準じて、 標記化合物を白色結晶と して得た （収率 44¾)。 mp (Et 2 0): 222-225 ° C. Example 68: 6-chloro mouth—3— [1- (6,7-dimethoxy-4-quinazolinyl) —4-piperidyl] —3,4-dihydro-1 4 3-oxoquinazoline (compound 68) Instead of compound cb, 3- (1-ethoxycarbonyl-4-biperidyl) -1-6-chloro-1,3,4-dihydro-14-oxoquinazoline (compound da) obtained in Reference Example 25 is used. Other than the above, the title compound was obtained as white crystals according to the method of Example 67 (44% yield).
MMRiCDC^) δ (ppm): 8.72(s, 1H)， 8.29(d, 1H, J=2.5Hz)， 8.15(s, 1H)， 7.78-7.59(m, 2H)， 7.27(s, 1H)， 7.12(s, 1H), 5.18-5.07(m, 1H)， 4.43- 4.38(br.-d, 2H)， 4.04, 4.01(each, s, 3H)， 3.39-3.29(br.-t， 2H)， 2.26- 2.12(m， 4H).  MMRiCDC ^) δ (ppm): 8.72 (s, 1H), 8.29 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 8.15 (s, 1H), 7.78-7.59 (m, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 5.18-5.07 (m, 1H), 4.43- 4.38 (br.-d, 2H), 4.04, 4.01 (each, s, 3H), 3.39-3.29 (br.-t, 2H) , 2.26- 2.12 (m, 4H).
IR(KBr tab.) (cm—1) ： 1684, 1509, 1433, 1247. IR (KBr tab.) (Cm— 1 ): 1684, 1509, 1433, 1247.
mp(Et20): 266-268°C(dec.) 実施例 69 : 3— [1— （6， 7—ジメ トキシー 4—キナゾリニル） —4ーピぺ リジル] —3， 4—ジヒドロー 6—ニトロ一 4—ォキソキナソ 'リン（化合物 69) 化合物 c bに代えて参考例 26で得られる 3— ( 1—エトキシカルボ二ルー 4 —ビベリジル） —3， 4—ジヒドロ一 6—ニトロ一 4—ォキソキナゾリン （化合 物 e a) を用いる以外は、 実施例 67の方法に準じて、 標記化合物を白色結晶と して得た （収率 27»。 Ή-腿 (DMS0-d6) δ (ppm): 8.95(d, 1H， J=2.5Hz), 8.80(s, 1H)， 8.67(s, 1H), 8.54(dd, 1H， J=9.0, 2.5Hz)， 7.88(d， 1H， J=9.0Hz), 7.41(s, 1H), 7.34(s， 1H)， 5.60-5.15(m， 1H)， 5.01- 4.96(br.-d, 2H)， 4.03, 4.01(each, s， 3H)， 3.78- 3.69(br. - t, 2H)， 2.49-2.36 (m, 2H), 2.24-2.21(br.-d, 2H). mp (Et 2 0): 266-268 ° C Example 69 (dec.): 3- [ 1- (6, 7- dimethyl Tokishi 4-quinazolinyl) -4 Pipe lysyl] -3, 4-dihydro-6 —Nitro-1-oxoquinazoline (compound 69) 3- (1-ethoxycarbonyl-2- 4-beriberidyl) obtained in Reference Example 26 instead of compound cb —3,4-dihydro-16-nitro-14-oxoquinazoline The title compound was obtained as white crystals according to the method of Example 67 except that (compound ea) was used (yield 27 ». Ή-thigh (DMS0-d 6 ) δ (ppm): 8.95 (d, 1H, J = 2.5Hz), 8.80 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.54 (dd, 1H, J = 9.0, 2.5Hz), 7.88 (d, 1H, J = 9.0Hz), 7.41 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 5.60-5.15 (m, 1H), 5.01- 4.96 (br.-d, 2H) , 4.03, 4.01 (each, s, 3H), 3.78-3.69 (br.-t, 2H), 2.49-2.36 (m, 2H), 2.24-2.21 (br.-d, 2H).
IR(KBr tab.) (cm-1) ： 1666， 1501, 1231, 1031, 774. IR (KBr tab.) (Cm- 1 ): 1666, 1501, 1231, 1031, 774.
mp(Et20): 283-284°C 実施例 70 ： 6—ブロモ—3— [1— (6, 7—ジメ トキシ一 4ーキナゾリニル） 一 4ーピペリジル] —3, 4—ジヒドロ一 4—ォキソキナゾリン （化合物 70) 化合物 c bに代えて参考例 27で得られる 6—プロモ— 3— ( 1—エトキシカ ルボニル一 4—ピペリジル） 一 3, 4—ジヒドロー 4—ォキソキナゾリン （化合 物 f a) を用いる以外は、 実施例 67の方法に準じて、 標記化合物を白色結晶と して得た （収率 7750。 mp (Et 2 0): 283-284 ° C Example 70: 6-Bromo-3- [1- (6, 7-dimethyl butoxy one 4 Kinazoriniru) one 4-piperidyl] -3, 4-dihydro-one 4- Okisokinazorin (Compound 70) Except for using 6-promo-3- (1-ethoxycarbonyl-14-piperidyl) -1,3,4-dihydro-4-oxoquinazoline (compound fa) obtained in Reference Example 27 in place of compound cb, The title compound was obtained as white crystals according to the method of Example 67 (yield 7750.
'H-NMRiCDC^) δ (ppm): 8.72(s, 1H)， 8.46(d， 1H， J=2.5Hz), 8.17(s, 1H)， 'H-NMRiCDC ^) δ (ppm): 8.72 (s, 1H), 8.46 (d, 1H, J = 2.5Hz), 8.17 (s, 1H),
7.83(dd, 1H, J=8.0, 2.5Hz), 7.61(d, 1H， J=8.0Hz), 7.27(s, 1H)， 7.12(s, 1H)，7.83 (dd, 1H, J = 8.0, 2.5Hz), 7.61 (d, 1H, J = 8.0Hz), 7.27 (s, 1H), 7.12 (s, 1H),
5.20- 5.07(m， 1H)， 4.43- 4.38(br.- d, 2H), 4.04， 4.01 (each, s, 3H)， 3.40-5.20- 5.07 (m, 1H), 4.43- 4.38 (br.- d, 2H), 4.04, 4.01 (each, s, 3H), 3.40-
3.28(br.-t, 2H), 2.30-2.10(m, 4H). 3.28 (br.-t, 2H), 2.30-2.10 (m, 4H).
IR(KBr tab.) ： 1678, 1602, 1458， 1434, 1238.  IR (KBr tab.): 1678, 1602, 1458, 1434, 1238.
mp(EtOAc-EtOH): 277-279°C 実施例 7 1 ： 6—ァセチル— 3— [ 1— (6, 7—ジメ トキシー 4—キナゾリ二 ル） 一4—ピペリジル] —3， 4—ジヒドロ一4—ォキソキナゾリン （化合物 7 1) mp (EtOAc-EtOH): 277-279 ° C Example 7 1: 6-Acetyl—3— [1- (6,7-Dimethoxy-4-quinazolinyl) 1-4-piperidyl] —3,4-dihydro 14-oxoquinazoline (compound 7 1)
化合物 c bに代えて参考例 28で得られる 6—ァセチル— 3— ( 1一エトキシ カルボニル一 4—ピペリジル） 一 3, 4—ジヒドロー 4—ォキソキナゾリン （化 合物 ga) を用いる以外は、 実施例 67の方法に準じて、 標記化合物を白色結晶 として得た （収率 56%)。 -腿 (CDC13) (5(ppm): 8.88(d， IH, J=2.0Hz)， 8.73(s, 1H)， 7.36(dd, 1H， J=8.5， 2.0Hz), 8.25(s， 1H)， 7.78(d, 1H， J=8.5Hz)， 7.28(s, IH), 7.13(s, 1H)， 5.20-5.05(m， 1H)， 4.45-4.40(br.-d, 2H)， 4.04， 4.02(each, s， 3H), 3.40- 3.31(br.-t, 2H), 2.73(s, 3H)， 2.27-2.21(m, 4H). Example 67 Example 6 was repeated except that 6-acetyl-3- (1-ethoxycarbonyl-14-piperidyl) -1,3,4-dihydro-4-oxoquinazoline (compound ga) obtained in Reference Example 28 was used instead of compound cb. The title compound was obtained as white crystals according to the method described in (1) (yield 56%). - thigh (CDC1 3) (5 (ppm ): 8.88 (d, IH, J = 2.0Hz), 8.73 (s, 1H), 7.36 (dd, 1H, J = 8.5, 2.0Hz), 8.25 (s, 1H ), 7.78 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.28 (s, IH), 7.13 (s, 1H), 5.20-5.05 (m, 1H), 4.45-4.40 (br.-d, 2H), 4.04 , 4.02 (each, s, 3H), 3.40- 3.31 (br.-t, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.27-2.21 (m, 4H).
IR(KBr tab.) (cm—1) ： 1678, 1602, 1458， 1434, 1238. IR (KBr tab.) (Cm- 1 ): 1678, 1602, 1458, 1434, 1238.
mp(Et20): 277-279°C 実施例 72 : 3 - [ 1 - (2—クロ口一 6， 7—ジメ トキシ— 4ーキナゾリニル） 一 4—ピぺリジル]— 3， 4—ジヒドロ一 6—メチル一 4—ォキソキナゾリン（化 合物 72) mp (Et 2 0): 277-279 ° C Example 72: 3 - [1 - (2-black opening one 6, 7-dimethyl butoxy - 4 Kinazoriniru) one 4-piperidyl] - 3, 4-dihydro 6-Methyl-14-oxoquinazoline (Compound 72)
化合物 c bに代えて参考例 23で得られる 3— ( 1—エトキシカルボニル— 4 —ピペリジル） 一3, 4—ジヒドロ一 6—メチル一 4—ォキソキナゾリン （化合 物 bd) を用い、 化合物 i aに代えて 2, 4—ジクロロ一 6, 7—ジメトキシキ ナゾリンを用いる以外は、 実施例 67の方法に準じて、 標記化合物を白色結晶と して得た （収率 80%)。  Instead of compound cb, 3- (1-ethoxycarbonyl-4-piperidyl) -1,3,4-dihydro-16-methyl-14-oxoquinazoline (compound bd) obtained in Reference Example 23 was used instead of compound ia. The title compound was obtained as white crystals (yield 80%) according to the method of Example 67 except for using 2,4-dichloro-1,6,7-dimethoxyquinazoline.
腿 (CDC13) 5(ppm): 8.11(s， 2H), 7.64-7.60(m, 2H)， 7.21(s， IH), 7.08(s, 1H)， 5.19-5.10(m, IH), 4.52-4.47(br.-d, 2H), 4.01, 4.00(each, s， 3H), 3.42-3.33(br.-t, 2H), 2.51(s, 3H), 2.25-2.17(m, 4H). Thigh (CDC1 3) 5 (ppm) : 8.11 (s, 2H), 7.64-7.60 (m, 2H), 7.21 (s, IH), 7.08 (s, 1H), 5.19-5.10 (m, IH), 4.52 -4.47 (br.-d, 2H), 4.01, 4.00 (each, s, 3H), 3.42-3.33 (br.-t, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.25-2.17 (m, 4H).
IR(KBr tab.) (cm"1) ： 1670, 1619, 1605, 1567, 1511， 1487， 1332, 1233, 1146. mp(MeOH-H20): 284-286°C 実施例 73 : 3— [1— （2—クロ口— 6， 7—ジメ トキシ— 4—キナゾリニル） — 4—ピぺリジル]— 6—クロ口一 3， 4—ジヒドロー 4一ォキソキナゾリン（ィ匕 合物 73) IR (cm "1) (KBr tab.): 1670, 1619, 1605, 1567, 1511, 1487, 1332, 1233, 1146. mp (MeOH-H 2 0): 284-286 ° C Example 73: 3- [1— (2—black mouth—6,7—dimethoxy—4-quinazolinyl) —4-pyridinyl] —6—black mouth 3,4-dihydro-4-oxoquinazoline
化合物 cbに代えて参考例 25で得られる化合物 daを用い、 化合物 i aに代 えて 2, 4—ジクロロ一 6， 7—ジメ トキシキナゾリンを用いる以外は、 実施例 67の方法に準じて、 標記化合物を白色結晶として得た （収率 81%)。 腿 (CDC13) (5(ppm): 8.29(d, IH, J=1.5Hz), 8.14(s, 1H)， 7.74-7.70(m, 2H), 7.21(s, IH), 7.07(s, IH), 5.17- 5.09(m, 1H)， 4.53-4.48(br.-d, 2H)， 4.01, 4.00(each， s， 3H)， 3.42-3.33(br.-t， 2H)5 2.24-2.16 (m, 4H). The title compound was prepared according to the method of Example 67 except that the compound da obtained in Reference Example 25 was used instead of the compound cb, and 2,4-dichloro-1,6,7-dimethoxyquinazoline was used instead of the compound ia. Was obtained as white crystals (yield 81%). Thigh (CDC1 3 ) (5 (ppm): 8.29 (d, IH, J = 1.5Hz), 8.14 (s, 1H), 7.74-7.70 (m, 2H), 7.21 (s, IH), 7.07 (s, IH), 5.17- 5.09 (m, 1H), 4.53-4.48 (br.-d, 2H), 4.01, 4.00 (each, s, 3H), 3.42-3.33 (br.-t, 2H) 5 2.24-2.16 (m, 4H).
IR(KBr tab.) (cm—1) ： 1686, 1605, 1571, 1507, 1456, 1326, 1248. IR (KBr tab.) (Cm- 1 ): 1686, 1605, 1571, 1507, 1456, 1326, 1248.
mp(Et20): 287-288°C 実施例 74 : 3— [1— (2—クロ口— 6, 7—ジメ トキシ— 4—キナゾリニル） 一 4—ピぺリジル]一 6—ブロモ一 3， 4—ジヒドロ一 4—ォキソキナゾリン（ィ匕 合物 74) mp (Et 20 ): 287-288 ° C Example 74: 3- [1- (2-chloro mouth-6,7-dimethoxy-4-quinazolinyl) -1-4-piperidyl] -1 6-bromo-1 3,4-dihydro-1-oxoquinazoline
化合物 cbに代えて参考例 27で得られる化合物 f aを用い、 化合物 i aに代 えて 2， 4—ジクロロ一 6, 7—ジメ トキシキナゾリンを用いる以外は、 実施例 67の方法に準じて、 標記化合物を白色結晶として得た （収率 87%)。  The title compound was prepared according to the method of Example 67, except that the compound fa obtained in Reference Example 27 was used instead of the compound cb, and 2,4-dichloro-1,6,7-dimethoxyquinazoline was used instead of the compound ia. Was obtained as white crystals (yield 87%).
腿 (CDC13) (5(ppm): 8.46(d, IH, J=2.3Hz)， 8.15(s, 1H)， 7.85(dd, IH, J=8.6, 2.3Hz)， 7.60(d, IH, J=8.6Hz), 7.21(s, 1H)， 7.07(s, IH), 5.16- 5.08(m, 1H)， 4.53-4.48(br.-d, 2H), 4.01， 3.99(each, s， 3H), 3.43-3.33(br.-t, 2H)， 2.24-2.16(m, 4H). Thigh (CDC1 3) (5 (ppm ): 8.46 (d, IH, J = 2.3Hz), 8.15 (s, 1H), 7.85 (dd, IH, J = 8.6, 2.3Hz), 7.60 (d, IH, J = 8.6Hz), 7.21 (s, 1H), 7.07 (s, IH), 5.16-5.08 (m, 1H), 4.53-4.48 (br.-d, 2H), 4.01, 3.99 (each, s, 3H ), 3.43-3.33 (br.-t, 2H), 2.24-2.16 (m, 4H).
IR(KBr tab.) (cm"1) ： 1685, 1604， 1592， 1461, 1249. IR (KBr tab.) (Cm " 1 ): 1685, 1604, 1592, 1461, 1249.
mp(MeOH-H20): 287-288°C 実施例 75 ： 3— [1— (2—クロ口一 6， 7—ジメ トキシー 4ーキナゾリニル） —4—ピペリジル] —6—ァセチル一 3, 4—ジヒドロ一 4—ォキソキナゾリン (化合物 75) mp (MeOH-H 2 0): 287-288 ° C Example 75: 3- [1- (2-chloro-1,6-dimethoxy-4-quinazolinyl) -4-piperidyl] -6-acetyl-1 3, 4-dihydro-1-oxoquinazoline (compound 75)
実施例 74で得られた化合物 74 , 265mg (0.5腿 ol)を 3mlの DM Fに溶解し、 ( 1—エトキシビニル） トリブチルすず 0.30ml (0.75腿 ol)と触媒量のビス （ト リフエニルホスフィン） パラジウム（II)クロリ ドを加え、 120°Cで 2時間撹拌 した。 反応液を室温に冷却し、 4規定塩酸水溶液 2mlを加えて、 室温で 1時間撹 拌した。 つぎに、 反応液を 2規定水酸化ナトリウム水溶液で中和し、 これをクロ 口ホルムで抽出した。 有機層をフッ化アンモニゥムの希水溶液、 飽和食塩水で順 次洗浄後、 乾燥、 濃縮して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー265 mg (0.5 t ol) of the compound 74 obtained in Example 74 was dissolved in 3 ml of DMF, and 0.30 ml (0.75 t ol) of (1-ethoxyvinyl) tributyltin was added to a catalytic amount of bis (triphenylphosphine). ) Palladium (II) chloride was added, and the mixture was stirred at 120 ° C for 2 hours. The reaction solution was cooled to room temperature, 2 ml of a 4N aqueous hydrochloric acid solution was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Next, the reaction solution was neutralized with a 2N aqueous sodium hydroxide solution, and this was Mouth extracted with holm. The organic layer is washed successively with a dilute aqueous solution of ammonium fluoride and saturated saline, dried and concentrated, and the residue obtained is purified by silica gel column chromatography.
(展開溶媒：クロ口ホルム/メタノール =30/1) で精製し、 主たる画分をェ —テルにて再結晶し標記化合物を 119. Omg (収率 48%)の白色結晶として得た。 'H-NMRiCDCla) 5(ppm): 8.87(d， IH, J二 2.0Hz), 8.36(dd, 1H， J=8.6， 2.0Hz), 8.24(s, IH), 7.60(d, IH, J=8.6Hz)， 7.21(s, 1H)， 7.08(s, 1H)， 5.18- 5.10(m， IH), 4.54-4.49(br.-d, 2H)， 4.01， 4.00(each, s, 3H), 3.47-3.36(br.-t, 2H), 2.72(s, 3H), 2.26- 2.18(m， 4H). (Developing solvent: chloroform / methanol = 30/1), and the main fraction was recrystallized from ether to give the title compound as white crystals of 119.Omg (yield 48%). 'H-NMRiCDCla) 5 (ppm): 8.87 (d, IH, J-2.0Hz), 8.36 (dd, 1H, J = 8.6, 2.0Hz), 8.24 (s, IH), 7.60 (d, IH, J = 8.6Hz), 7.21 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 5.18-5.10 (m, IH), 4.54-4.49 (br.-d, 2H), 4.01, 4.00 (each, s, 3H) , 3.47-3.36 (br.-t, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.26- 2.18 (m, 4H).
IR(KBr tab.) (cm-1) ： 1685, 1599, 1508, 1460, 1231. IR (KBr tab.) (Cm- 1 ): 1685, 1599, 1508, 1460, 1231.
mp(Et20): 116-117°C 実施例 76 : 3— [1— (6 , 7—ジメ トキシ一 2—モルホリノ一 4—キナゾリ ニル） 一4—ピペリジル] —3， 4—ジヒドロ一 6 _メチル一 4—ォキソキナゾ リン ·メタンスルホン酸塩 （化合物 76) mp (Et 2 0): 116-117 ° C Example 76: 3- [1- (6, 7-dimethyl butoxy one 2- morpholino one 4- Kinazori sulfonyl) one 4-piperidyl] -3, 4-dihydro-one 6-Methyl-1-oxoquinazoline methanesulfonate (Compound 76)
第一段階：実施例 72で得られた化合物 72 , 500mg (1.07誦01)を 10ml の N —メチルピロリジノンに溶解し、 これにモルホリン 0.9ml (10.7腿 ol)とトリエ チルァミン 0.4ml (3.21誦 ol)を加え、 130°Cで 5 時間加熱攪拌した。 反応液 を室温に冷却し、 水を加えて析出した結晶を濾取した。 この粗結晶を水、 メ夕ノ ールで洗浄して、 標記化合物の遊離塩基を 529.4mg (収率 96¾；)の白色結晶として 得た。 First step: Example 72 The compound obtained in 72, 500 mg (1.07誦0 1) 10ml of N - was dissolved in methyl pyrrolidinone, which morpholine 0.9 ml (10.7 thigh ol) and triethylene Chiruamin 0.4 ml (3.21誦ol), and the mixture was heated and stirred at 130 ° C for 5 hours. The reaction solution was cooled to room temperature, water was added, and the precipitated crystals were collected by filtration. The crude crystals were washed with water and methanol to obtain 529.4 mg (yield: 96¾;) of the free base of the title compound as white crystals.
第二段階：第一段階で得られた遊離塩基 300mg (0.58画 ol)をァセトンに溶解 し、 これに、 室温下メタンスルホン酸 0.02ml (1.28ml)を滴下し、 5 時間攪拌し た。 溶媒を減圧留去し、 得られる粗結晶をメタノールとエーテルの混合溶媒で洗 浄することにより、 標記化合物を 354.9mg (収率 86% )の白色結晶として得た。 'H-NMRiCDC^) d(ppm): 8.13(s， 1H)， 7.64-7.57(m, 2H), 7.01(s, 1H)， 6.97(s, 1H)， 5.18-5.09(m, 1H)， 4.35-4.31(br.-d, 2H), 3.99， 3.95(each， s， 3H), 3.84-3.82(m, 8H), 3.30-3.22(br.-t， 2H)， 2.51(s, 3H)， 2.27-2.13(m, 4H). IR(KBr tab.) (cm'1) ： 1672, 1653, 1595, 1466, 1437, 1382， 1275. Second step: 300 mg (0.58 ol) of the free base obtained in the first step was dissolved in acetone, and 0.02 ml (1.28 ml) of methanesulfonic acid was added dropwise thereto at room temperature, followed by stirring for 5 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained crude crystals were washed with a mixed solvent of methanol and ether to give the title compound as white crystals (354.9 mg, yield 86%). 'H-NMRiCDC ^) d (ppm): 8.13 (s, 1H), 7.64-7.57 (m, 2H), 7.01 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 5.18-5.09 (m, 1H), 4.35-4.31 (br.-d, 2H), 3.99, 3.95 (each, s, 3H), 3.84-3.82 (m, 8H), 3.30-3.22 (br.-t, 2H), 2.51 (s, 3H) , 2.27-2.13 (m, 4H). IR (KBr tab.) (Cm ' 1 ): 1672, 1653, 1595, 1466, 1437, 1382, 1275.
mp(Et20): 142- 144°C 実施例 77 : 3— {1— [2—ビス （2—ヒド口キシェチル） ァミノ— 6， 7 - ジメ トキシ一 4—キナゾリニル] —4ーピペリジル } —3， 4—ジヒドロー 6— メチル—4—ォキソキナゾリン （化合物 77) mp (Et 2 0): 142-144 ° C. Example 77: 3- {1- [2-bis (2-hidequishethyl) amino] -6,7-dimethoxy-14-quinazolinyl] —4-piperidyl} — 3,4-dihydro-6-methyl-4-oxoquinazoline (Compound 77)
実施例 72で得られた化合物 72 , 300mg (0.64腿 ol)を 10ml の N—メチルビ ロリジノンに溶解し、 これにジエタノールァミン 0.6ml (6.40腿 ol)とトリェチ ルァミン 0.3ml (1.92醒 ol)を加え、 1 30 °Cで 6時間加熱攪拌した。 反応液を 室温に冷却し、 水を加えてクロ口ホルムで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で 順次洗浄後、 乾燥、 濃縮して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ - (展開溶媒： クロ口ホルム/メタノール = 1 0/1) で精製し、 主たる画分を エーテルにて再結晶し標記化合物を 148.9mg (収率 43%)の白色結晶として得た。 Ή- NMR(CDC13) (5(ppm): 8.13(s, 1H), 8.12(s, 1H), 7.64-7.57(m, 2H), 6.97(s， 1H)， 6.87(s, 1H)， 5.14-5.05(m, 1H), 4.32-4.27(br.-d, 2H), 3.97, 3.93(each, s， 3H), 3.92-3.87(m, 8H), 3.31-3.22(br.-t, 2H)， 2.51(s, 1H)， 2.25-2.16(m, 4H). The compound 72 obtained in Example 72, 300 mg (0.64 t ol) was dissolved in 10 ml of N-methyl bilolidinone, and 0.6 ml (6.40 t ol) of diethanolamine and 0.3 ml (1.92 t ol) of triethylamine were dissolved therein. In addition, the mixture was heated and stirred at 130 ° C for 6 hours. The reaction solution was cooled to room temperature, water was added, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer is washed successively with water and saturated saline, dried and concentrated, and the residue obtained is purified by silica gel column chromatography-(eluent: chloroform / methanol = 10/1), and the main fraction is ether. To give 148.9 mg (yield 43%) of the title compound as white crystals. Ή- NMR (CDC1 3) (5 (ppm): 8.13 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.64-7.57 (m, 2H), 6.97 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.14-5.05 (m, 1H), 4.32-4.27 (br.-d, 2H), 3.97, 3.93 (each, s, 3H), 3.92-3.87 (m, 8H), 3.31-3.22 (br.-t, 2H), 2.51 (s, 1H), 2.25-2.16 (m, 4H).
IR(KBr tab.) (cm1) ： 1667， 1573, 1492， 1459, 1376, 1236. IR (KBr tab.) (Cm 1 ): 1667, 1573, 1492, 1459, 1376, 1236.
mp(Et20): 193-194°C 実施例 78 : 3— [1— (6， 7—ジメ トキシ— 2—モルホリノ— 4—キナゾリ ニル） 一4—ビペリジル] 一 6—クロロー 3, 4—ジヒドロー 4—ォキソキナゾ リン ·メタンスルホン酸塩 （化合物 78) mp (Et 2 0): 193-194 ° C Example 78: 3- [1- (6, 7-dimethyl butoxy - 2-morpholino - 4-Kinazori sulfonyl) Single 4- Biperijiru] one 6-chloro-3, 4 —Dihydro-4-oxoquinazoline methanesulfonate (Compound 78)
化合物 72に代えて実施例 73で得られた化合物 73を用いる以外は、 実施例 76の方法に準じて、 標記化合物を白色結晶として得た （収率 80%)。  The title compound was obtained as white crystals according to the method of Example 76 except that the compound 73 obtained in Example 73 was used instead of the compound 72 (yield: 80%).
MMRiCDC^) 5(ppm): 8.29(d, 1H, J=2.3Hz)， 8.16(s， 1H), 7.74-7.65(m, 2H), 7.00(s, 1H)， 6.97(s, 1H), 5.14-5.07(m, 1H), 4.36-4.31(br.-d, 2H), 3.99, 3.95(each， s， 3H), 3.84-3.82(m, 8H)， 3.30- 3.22(br.- t, 2H)， 2.23-2.13(m, 4H) (遊離塩基として） . MMRiCDC ^) 5 (ppm): 8.29 (d, 1H, J = 2.3Hz), 8.16 (s, 1H), 7.74-7.65 (m, 2H), 7.00 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 5.14-5.07 (m, 1H), 4.36-4.31 (br.-d, 2H), 3.99, 3.95 (each, s, 3H), 3.84-3.82 (m, 8H), 3.30- 3.22 (br.-t, 2H), 2.23-2.13 (m, 4H) (as free base).
IR(KBr tab.) (cnf1) ： 1658, 1626， 1592, 1545, 1459, 1279. IR (KBr tab.) (Cnf 1 ): 1658, 1626, 1592, 1545, 1459, 1279.
mp(EtOH-Et20): 186-189°C 実施例 79 : 3— [1— (6, 7—ジメ トキシ— 2—モルホリノ— 4ーキナゾリ ニル） 一4—ピペリジル] — 6—ブロモー 3, 4—ジヒドロ一 4—ォキソキナゾ リン （化合物 79) mp (EtOH-Et 2 0) : 186-189 ° C Example 79: 3- [1- (6, 7-dimethyl butoxy - 2-morpholino - 4 Kinazori sulfonyl) one 4-piperidyl] - 6-bromo-3, 4-dihydro-4-oxoquinazoline (Compound 79)
化合物 72に代えて実施例 74で得られた化合物 74を用い、 ジエタノールァ ミンに代えてモルホリンを用いる以外は、 実施例 77の方法に準じて、 標記化合 物を白色結晶として得た （収率 83%)。  The title compound was obtained as white crystals according to the method of Example 77 except that the compound 74 obtained in Example 74 was used instead of the compound 72, and morpholine was used instead of diethanolamine. 83%).
- NMR(CDC13) (5(ppm): 8.45(d, IH, J二 2.3Hz), 8.16(s, 1H)， 7.85(dd, 1H， J=8.6, 2.3Hz), 7.60(d, IH, J=8.6Hz), 7.00(s, 1H)， 6.97(s, 1H)， 5.15-5.09(m， 1H)， - NMR (CDC1 3) (5 (ppm): 8.45 (d, IH, J two 2.3Hz), 8.16 (s, 1H ), 7.85 (dd, 1H, J = 8.6, 2.3Hz), 7.60 (d, IH , J = 8.6Hz), 7.00 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 5.15-5.09 (m, 1H),
4.36- 4.33(br.-d, 2H), 3.99， 3.94(each, s, 3H), 3.84- 3.82(m, 8H), 3.31- 3.22(br.-t, 2H)， 2.26-2.13(m, 4H). 4.36- 4.33 (br.-d, 2H), 3.99, 3.94 (each, s, 3H), 3.84- 3.82 (m, 8H), 3.31- 3.22 (br.-t, 2H), 2.26-2.13 (m, 4H).
IR(KBr tab.) (cm—1) ： 1676, 1600， 1553， 1422, 1367, 1238. IR (KBr tab.) (Cm- 1 ): 1676, 1600, 1553, 1422, 1367, 1238.
mp(Et20): 244- 245°C 実施例 80 : 3— {1— [2—ビス （2—ヒドロキシェチル） ァミノ一 6， 7 - ジメ トキシ一 4—キナゾリニル] —4—ピペリジル} — 6—ブロモ一3, 4—ジ ヒドロ— 4—ォキソキナゾリン （化合物 80) mp (Et 2 0): 244- 245 ° C Example 80: 3- {1- [2- bis (2-hydroxy E chill) Amino one 6, 7 - dimethyl butoxy one 4-quinazolinyl] -4-piperidyl} — 6-Bromo-1,4, -dihydro-4-oxoquinazoline (Compound 80)
化合物 72に代えて実施例 74で得られた化合物 74を用いる以外は、 実施例 77の方法に準じて、 標記化合物を白色結晶として得た （収率 24%)。  The title compound was obtained as white crystals according to the method of Example 77 except that the compound 74 obtained in Example 74 was used instead of the compound 72 (yield: 24%).
!H-舰 (CDC13) S(ppm): 8.46(d， 1H， J=2.3Hz), 8.18(s, 1H)， 7.85(dd, 1H， J=8.6, 2.3Hz)， 7.60(d, 1H， J=8.6Hz), 6.99(s, 1H)， 6.97(s, 1H)， 5.12-5.04(m, IH),! H-舰(CDC1 3) S (ppm) : 8.46 (d, 1H, J = 2.3Hz), 8.18 (s, 1H), 7.85 (dd, 1H, J = 8.6, 2.3Hz), 7.60 (d, 1H, J = 8.6Hz), 6.99 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 5.12-5.04 (m, IH),
4.37- 4.32(br.-d, 2H), 3.99， 3.93(each, s， 3H), 3.97-3.83(m, 8H)， 3.29- 3.22(br.-t, 2H), 2.28-2.08(m, 4H). IR(KBr tab.) (cm—1) ： 1673, 1604, 1573, 1471, 1325， 1250. 4.37- 4.32 (br.-d, 2H), 3.99, 3.93 (each, s, 3H), 3.97-3.83 (m, 8H), 3.29- 3.22 (br.-t, 2H), 2.28-2.08 (m, 4H). IR (KBr tab.) (Cm- 1 ): 1673, 1604, 1573, 1471, 1325, 1250.
mp(Et20): 173-174°C 実施例 8 1 : 3— [1— (6， 7—ジメ トキシ一 2—モルホリノー 4—キナゾリ ニル） 一4—ピペリジル] — 6—ァセチル一 3, 4—ジヒドロ一 4ーォキソキナ ゾリン （化合物 8 1) mp (Et 20 ): 173-174 ° C Example 8 1: 3-[1-(6,7-dimethoxy-1-morpholinol 4-quinazolinyl) 1-4-piperidyl]-6-acetyl-1, 3 4-dihydro-1-oxoquinazoline (compound 81)
化合物 74に代えて実施例 79で得られた化合物 79を用いる以外は、 実施例 75の方法に準じて、 標記化合物を白色結晶として得た （収率 48%)。  The title compound was obtained as white crystals according to the method of Example 75 except that the compound 79 obtained in Example 79 was used instead of the compound 74 (yield: 48%).
'H-NMRiCDCla) d(ppm): 8.87(d, IH, J=2.0Hz)， 8.36(dd, 1H， J=8.6， 2.0Hz), 8.25(s, IH), 7.78(d, IH, J=8.6Hz)5 7.01(s, IH), 6.97(s, IH), 5.17- 5.08(m, 1H)， 4.37-4.33(br.-d, 2H), 3.99， 3.95(each, s, 3H)， 3.85- 3.81(m， 8H), 3.32- 3.23(br.-t, 2H), Z.72(s, 3H)， 2.29-2.15(m, 4H). 'H-NMRiCDCla) d (ppm): 8.87 (d, IH, J = 2.0 Hz), 8.36 (dd, 1H, J = 8.6, 2.0 Hz), 8.25 (s, IH), 7.78 (d, IH, J = 8.6Hz) 5 7.01 (s, IH), 6.97 (s, IH), 5.17-5.08 (m, 1H), 4.37-4.33 (br.-d, 2H), 3.99, 3.95 (each, s, 3H) , 3.85- 3.81 (m, 8H), 3.32- 3.23 (br.-t, 2H), Z.72 (s, 3H), 2.29-2.15 (m, 4H).
IR(KBr tab.) (cm"1) ： 1689, 1602, 1560, 1495, 1428, 1237, IR (KBr tab.) (Cm " 1 ): 1689, 1602, 1560, 1495, 1428, 1237,
mp(Et20): 283-284°C 実施例 82 : 3 - {[ 1 - ( 6 , 7—ジメ トキシー 4—キナゾリニル） —4—ピ ペリジル] メチル } —3, 4—ジヒドロ一 6—メチル一4—ォキソキナゾリン · 2メタンスルホン酸塩 （化合物 82) mp (Et 20 ): 283-284 ° C. Example 82: 3-{[1-(6, 7-dimethoxy-4-quinazolinyl) —4-piperidyl] methyl} —3,4-dihydro-1 6— Methyl 1-4-oxoquinazoline dimethanesulfonate (Compound 82)
化合物 a dに代えて参考例 35で得られる 4一 [(2—アミノー 5—メチルベ ンゾィルァミノ） メチル] — 1— (6 , 7—ジメ トキシ一 4—キナゾリニル） ピ ペリジン （化合物 ob) を用いる以外は、 実施例 66の方法に準じて、 標記化合 物の遊離塩基を得たのちに、 実施例 76の第二段階の方法に準じて、 標記化合物 を白色結晶として得た （2段階収率 23%)。  Except that the compound ad was replaced by the 4-[(2-amino-5-methylbenzoylamino) methyl] —1- (6,7-dimethoxy-14-quinazolinyl) piperidine (compound ob) obtained in Reference Example 35. After obtaining the free base of the title compound according to the method of Example 66, the title compound was obtained as white crystals according to the method of the second step of Example 76 (two-step yield: 23% ).
Ή-腿 (CDC13) 5(ppm): 8.67(s， 1H)， 8.12(s, IH), 7.97(s, IH), 7.65-7.57(m5 2H), 7.24(s, 1H)， 7.07(s, 1H)， 4.21-4.18(br.-d32H), 4.02, 3.99(each， s， 3H), 3.98(d, 2H, J=7.3Hz)， 3.10- 3.01(br.- t， 2H), 2.51(s, 3H)， 2.37-2.24(m, 1H)， 1.89-1.85(br.-d, 2H)， 1.72-1.55(m, 2H) (遊離塩基として) . IR(KBr tab.) (cm"1) ： 1658, 1622， 1549, 1502， 1282， 1207. Ή- thigh (CDC1 3) 5 (ppm) : 8.67 (s, 1H), 8.12 (s, IH), 7.97 (s, IH), 7.65-7.57 (m 5 2H), 7.24 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 4.21-4.18 ( br.-d 3 2H), 4.02, 3.99 (each, s, 3H), 3.98 (d, 2H, J = 7.3Hz), 3.10- 3.01 (br.- t, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.37-2.24 (m, 1H), 1.89-1.85 (br.-d, 2H), 1.72-1.55 (m, 2H) (as free base). IR (KBr tab.) (Cm " 1 ): 1658, 1622, 1549, 1502, 1282, 1207.
mp(MeOH)： 144-146°C 実施例 83 : 3— {[ 1— (2—クロ口一 6 , 7—ジメ トキシ一 4—キナゾリ二 ル） 一4—ピペリジル] メチル } —3， 4—ジヒドロ一 6—メチル一4—ォキソ キナゾリン （化合物 83) mp (MeOH): 144-146 ° C Example 83: 3-{[1- (2-chloro-1,6-, 7-dimethoxy-14-quinazolinyl) -1,4-piperidyl] methyl} —3,4 —Dihydro-1-6-methyl-1-oxoquinazoline (Compound 83)
参考例 2 9で得られる 3—[ ( 1—ベンジル一 4—ピペリジル） メチル ]—3 , 4—ジヒ ドロ一 6—メチルー 4—ォキソキナゾリ ン （化合物 h c ) 0.90g (2.59醒 ol)をエタノール 10ml に溶解し、 2規定塩酸水溶液 1ml と 10%Pd/C 0.10g を加えて、 水素雰囲気下、 40°Cで 8時間激しく攪拌した。 放冷後、 濾過 助剤を用いて反応液を濾過し、 濾液を濃縮して得られた残渣をメ夕ノールで洗浄 し 3, 4—ジヒドロ一 6—メチル一 4—ォキソ一 3 _ (4—ピペリジルメチル） キナゾリン · 2塩酸塩を 0,44gの白色粗結晶として得た。 この粗生成物 0.42gを イソプロパノール 10ml に懸濁し、 この懸濁液に 2, 4—ジクロロ— 6, 7—ジ メ トキシキナゾリン 0.39g(1.50腿 ol)とトリエチルァミン 1.04ml (7.50腿01)を 加えて、 1 時間加熱還流した。 溶媒を減圧留去し、 残渣に水を加えて析出した結 晶を濾取した。 この粗結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒： クロ口ホルム/メタノール = 50/1 ) で精製後、 エーテルより再結晶すること により標記化合物を 0.50g (2段階収率 42%) の白色結晶として得た。  Reference Example 29 3-[(1-Benzyl-1-piperidyl) methyl] -3,4-dihydro-6-methyl-4-oxoquinazoline (Compound hc) 0.90 g (2.59 mmol ol) obtained in 9 and ethanol 10 mL And 1 ml of 2N hydrochloric acid aqueous solution and 0.10 g of 10% Pd / C were added, and the mixture was vigorously stirred at 40 ° C. for 8 hours under a hydrogen atmosphere. After cooling, the reaction solution was filtered using a filter aid, the filtrate was concentrated, and the resulting residue was washed with methanol and washed with 3,4-dihydro-16-methyl-14-oxo-3 _ (4 —Piperidylmethyl) quinazoline dihydrochloride was obtained as 0.44 g of white crude crystals. 0.42 g of the crude product is suspended in 10 ml of isopropanol, and 0.39 g (1.50 t ol) of 2,4-dichloro-6,7-dimethoxyquinazoline and 1.04 ml (7.50 t) of triethylamine are added to the suspension. Was added and the mixture was heated under reflux for 1 hour. The solvent was distilled off under reduced pressure, water was added to the residue, and the precipitated crystals were collected by filtration. The crude crystals were purified by silica gel column chromatography (developing solvent: chloroform / methanol = 50/1) and recrystallized from ether to give 0.50 g (yield in two steps, 42%) of the title compound as white crystals. Obtained.
WMRiCDC^) 5(ppm): 8.12(s, 1H)， 7.97(s, 1H)， 7.65-7.57(m, 2H), 7.17(s, 1H), 7.02(s, 1H), 4.33-4.29(br.-d32H)， 3.99, 3.97(each, s， 3H)， 3.97(d, 2H, J=7.3Hz), 3.15-3.07(br.-t, 2H)， 2.51(s, 3H)， 2.29-2.25 (m, 1H)， 1.89- 1.85(br.-d, 2H), 1.65-1.57(m, 2H). (WMRiCDC ^) 5 (ppm): 8.12 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.65-7.57 (m, 2H), 7.17 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 4.33-4.29 (br .-d 3 2H), 3.99 , 3.97 (each, s, 3H), 3.97 (d, 2H, J = 7.3Hz), 3.15-3.07 (br.-t, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.29 -2.25 (m, 1H), 1.89- 1.85 (br.-d, 2H), 1.65-1.57 (m, 2H).
IR(KBr tab.) (cm"1) ： 1668, 1574, 1506， 1454, 1253, 1213. IR (KBr tab.) (Cm " 1 ): 1668, 1574, 1506, 1454, 1253, 1213.
mp(Et20): 260-262°C 実施例 84 : 3— {[ 1— (6 , 7—ジメ トキシ一 2—モルホリノ— 4—キナゾ リニル） 一4ーピペリジル] メチル } —3， 4—ジヒドロ一 6—メチル一4—ォ キソキナゾリン · 2メタンスルホン酸塩 （化合物 84) mp (Et 20 ): 260-262 ° C Example 84: 3— {[1— (6,7-Dimethoxy-1-2-morpholino-4-quinazo Rinyl) -1-piperidyl] methyl} -3,4-dihydro-16-methyl-14-oxoquinazoline dimethanesulfonate (Compound 84)
化合物 72に代えて実施例 83で得られた化合物 83を用いる以外は実施例 7 6の方法に準じて、 標記化合物を白色結晶として得た （収率 8150。  The title compound was obtained as white crystals according to the method of Example 76 except that the compound 83 obtained in Example 83 was used instead of the compound 72 (yield: 8150).
'H-NMRiCDC^) d(ppm): 8.12(s， 1H)， 7.97(s, IH), 7.65-7.58(m, 2H), 7.02(s, 1H)， 6.98(s, 1H)， 4.17-4.13(br.-d, 2H)， 3.97(s, 3H)， 3.96(d, 2H， J=7.3Hz)， 3.92(s, 3H), 3.81(br.-s, 8H), 3.03- 2.94(br.- 1， 2H), 2.51(s， 3H)， 2.25-2.17(m, 1H)， 1.85-1.81(br.-d, 2H)， 1.65- 1.52(m, 2H) (遊離塩基として) . 'H-NMRiCDC ^) d (ppm): 8.12 (s, 1H), 7.97 (s, IH), 7.65-7.58 (m, 2H), 7.02 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 4.17- 4.13 (br.-d, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.96 (d, 2H, J = 7.3Hz), 3.92 (s, 3H), 3.81 (br.-s, 8H), 3.03- 2.94 ( br.- 1, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.25-2.17 (m, 1H), 1.85-1.81 (br.-d, 2H), 1.65-1.52 (m, 2H) (as free base).
IR(KBr tab.) (cm"1) ： 1695, 1595, 1497, 1436, 1382， 1207. IR (KBr tab.) (Cm " 1 ): 1695, 1595, 1497, 1436, 1382, 1207.
mp( acetone): 137- 139°C 実施例 85 ： 3— {{ 1— [ 2—ビス （ 2—ヒドロキシェチル） アミノー 6， 7 —ジメトキシ一 4—キナゾリニル] — 4—ピペリジル} メチル } —3， 4—ジヒ ドロ— 6—メチルー 4—ォキソキナゾリン （化合物 85) mp (acetone): 137-139 ° C Example 85: 3-{{1- [2-bis (2-hydroxyethyl) amino-6,7-dimethoxy-14-quinazolinyl] —4-piperidyl} methyl} — 3,4-Dihydro-6-methyl-4-oxoquinazoline (Compound 85)
化合物 72に代えて実施例 83で得られた化合物 83を用い、 実施例 77の方 法に準じて、 標記化合物を白色結晶として得た （収率 19%)。  The title compound was obtained as white crystals according to the method of Example 77 using compound 83 obtained in Example 83 instead of compound 72 (yield 19%).
'H-NMR(CDC13) d(ppm): 8.11(s， IH), 7.96(s, 1H)， 7.64-7.57 (m, 2H), 6.92(s， 1H)， 6.87(s, 1H)， 4.17-4.12(br.-d, 2H), 3.99-3.74(m, 16H)， 3.06-2.97(br.-t, 2H), 2.51(s， 3H)， 2.27-2.17(m, IH), 1.87-1.83(br.-d, 2H), 1.77-1.60(m, 2H). IR(KBr tab.) (cm—1) ： 1670， 1605， 1552, 1495， 1427, 1259. 'H-NMR (CDC1 3) d (ppm): 8.11 (s, IH), 7.96 (s, 1H), 7.64-7.57 (m, 2H), 6.92 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.17-4.12 (br.-d, 2H), 3.99-3.74 (m, 16H), 3.06-2.97 (br.-t, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.27-2.17 (m, IH), 1.87 -1.83 (br.-d, 2H), 1.77-1.60 (m, 2H). IR (KBr tab.) (Cm— 1 ): 1670, 1605, 1552, 1495, 1427, 1259.
mp(EtOH-Et20): 183-185°C 実施例 86 ： 3- {2— [ 1— (2—クロロー 6, 7—ジメ トキシ— 4—キナゾ リニル） 一 4ーピペリジル] ェチル } - 3， 4—ジヒドロ一 6—メチル— 4一才 キソキナゾリン （化合物 86) mp (EtOH-Et 2 0) : 183-185 ° C Example 86: 3- {2- [1- (2-chloro-6, 7-dimethyl butoxy - 4 Kinazo Riniru) one 4-piperidyl] Echiru} - 3 , 4-Dihydro-6-methyl-4 year old xoquinazoline (Compound 86)
化合物 adに代えて参考例 37で得られる 4— [2- (2—アミノー 5—メチ ルベンゾィルァミノ） ェチル] — 1— (2—クロロー 6 , 7—ジメ トキシー 4一 W キナゾリニル） ピぺリジン （化合物 q a) を用いる以外は、 実施例 66の方法に 準じて、 標記化合物を白色結晶として得た （収率 29%)。4- [2- (2-Amino-5-methylbenzoylamino) ethyl] obtained in Reference Example 37 in place of compound ad—1- (2-Chloro-6,7-dimethoxy-41) The title compound was obtained as white crystals according to the method of Example 66 except for using (W quinazolinyl) piperidine (compound qa) (yield 29%).
- NMR(CDC13) 5(ppm): 8.10(s， 1H)， 8.01(s, 1H)， 7.65-7.57(m, 2H), 7.20(s, 1H)， 7.04(s, 1H)， 4.33-4.27(br.-d, 2H), 4.10(t， 2H， J=7.4Hz)， 4.00, 3.98(each, s, 3H)， 3.17-3.09(br.-t, 2H)， 2.51(s, 3H), 2.00- 1.96(br.- d， 2H)， 1.89-1.52(m, 5H). - NMR (CDC1 3) 5 ( ppm): 8.10 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.65-7.57 (m, 2H), 7.20 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 4.33- 4.27 (br.-d, 2H), 4.10 (t, 2H, J = 7.4Hz), 4.00, 3.98 (each, s, 3H), 3.17-3.09 (br.-t, 2H), 2.51 (s, 3H ), 2.00- 1.96 (br.-d, 2H), 1.89-1.52 (m, 5H).
IR(KBr tab.) (cm—1) ： 1677, 1604, 1574, 1508， 1490, 1423, 1254. IR (KBr tab.) (Cm- 1 ): 1677, 1604, 1574, 1508, 1490, 1423, 1254.
mp(EtOH-Et20): 186- 188°C 実施例 87 : 3 - [ 1 - ( 6 , 7—ジメ トキシ— 4—キナゾリニル） —4—ピぺ リジル ] — 3， 4—ジヒドロ一 6—メチルー 4—ォキソ一 1， 2 , 3—ベンゾト リアジン （化合物 87) mp (EtOH-Et 20 ): 186-188 ° C Example 87: 3-[1-(6, 7 -dimethoxy-4- quinazolinyl) -4-pyridyl]-3,4-dihydro-1 6 —Methyl-4-oxo-1,2,3-benzotriazine (Compound 87)
参考例 22で得られる化合物 ad， 241mg (0.56腿 ol)を 1mlの濃塩酸に溶解し、 39mg (0.56mmol)の亜销酸ナトリウムの水 1ml 溶液を氷冷下少しずつ滴下した。 0°Cで 30分間撹拌したのち、 反応液に氷水を加えて希釈し、 2規定水酸化ナト リウム水溶液で中和した。 これを酢酸ェチルで抽出し、 有機層を水で洗浄後、 乾 燥、 濃縮し白色の固体として粗生成物を得た。 これをエタノール一エーテルにて 再結晶して精製し標記化合物を 146.8mg (収率 59%)の白色結晶として得た。  241 mg (0.56 mol) of the compound ad obtained in Reference Example 22 was dissolved in 1 ml of concentrated hydrochloric acid, and a solution of 39 mg (0.56 mmol) of sodium hypochlorite in 1 ml of water was added dropwise little by little under ice-cooling. After stirring at 0 ° C for 30 minutes, the reaction solution was diluted with ice water and neutralized with a 2N aqueous sodium hydroxide solution. This was extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with water, dried and concentrated to obtain a crude product as a white solid. This was recrystallized from ethanol / ether and purified to obtain 146.8 mg (yield: 59%) of the title compound as white crystals.
'H-NMRiCDCls) δ (ppm): 8.70(s, IH), 8.17(d, 1H， J=2.0Hz), 8.06(d, 1H， J=8.0Hz)， 7.78(dd, IH, J=8.0， 2.0Hz), 7.37(s, IH), 7.17(s, IH), 5.43-5.33(m, 1H)， 4.48- 4.43(br.-d， 2H)， 4.05， 4.02(each, s, 3H), 3.41-3.32(br.-t, 2H)， 2.67-2.51(m, 2H), 2.60(s, 3H), 2.24-2.20(br.-d, 2H). 'H-NMRiCDCls) δ (ppm): 8.70 (s, IH), 8.17 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 8.06 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.78 (dd, IH, J = 8.0 , 2.0Hz), 7.37 (s, IH), 7.17 (s, IH), 5.43-5.33 (m, 1H), 4.48-4.43 (br.-d, 2H), 4.05, 4.02 (each, s, 3H) , 3.41-3.32 (br.-t, 2H), 2.67-2.51 (m, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.24-2.20 (br.-d, 2H).
IR(KBr tab.) (cnf1) ： 1677, 1504, 1453, 1431, 1339, 1212, 1139, 854. IR (KBr tab.) (Cnf 1 ): 1677, 1504, 1453, 1431, 1339, 1212, 1139, 854.
mp(EtOH-Et20): 223-225°C 実施例 88 : 3— [1— (6， 7—ジメ トキシ— 4—キナゾリニル） —4—ピぺ リジル] — 2—ェチル _ 3， 4—ジヒドロ一 6—メチル一4—ォキソキナゾリン (化合物 88 ) mp (EtOH-Et 2 0) : 223-225 ° C Example 88: 3- [1- (6, 7-dimethyl butoxy - 4-quinazolinyl) -4-piperazinyl lysyl] - 2-Echiru _ 3, 4 —Dihydro-1-6-methyl-1-oxoquinazoline (Compound 88)
化合物 c bに代えて参考例 3 1で得られる 3— ( 1—エトキシカルボ二ルー 4 ーピペリジル） 一 2—ェチル一3， 4—ジヒドロ一 6—メチル一 4ーォキソキナ ゾリン （化合物 ka) を用いる以外は、 実施例 67の方法に準じて、 標記化合物 を白色結晶として得た （収率 54%)。  Except that the compound cb was replaced by the 3- (1-ethoxycarbinyl-4-piperidyl) -1,2-ethyl-1,3,4-dihydro-16-methyl-14-oxoquinazoline (compound ka) obtained in Reference Example 31 The title compound was obtained as white crystals according to the method of Example 67 (yield 54%).
^-NMRiCDC^) ά(ρρηι): 8.71(s, 1H)， 8.01(d, 1H， J=1.0Hz), 7.57-7.54(m, 2H)， ^ -NMRiCDC ^) ά (ρρηι): 8.71 (s, 1H), 8.01 (d, 1H, J = 1.0Hz), 7.57-7.54 (m, 2H),
7.29(s， 1H), 7.21(s, 1H), 4.37-4.28(m, 3H), 4.04, 4.02(each, s， 3H),7.29 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 4.37-4.28 (m, 3H), 4.04, 4.02 (each, s, 3H),
3.46-3.36(m, 2H)， 3.18-3.09(br.-t, 2H), 2.96(q, 2H, J=7.0Hz)， 2.47(s, 3H),3.46-3.36 (m, 2H), 3.18-3.09 (br.-t, 2H), 2.96 (q, 2H, J = 7.0Hz), 2.47 (s, 3H),
1.92- 1.88(br.- d, 2H), 1.44(t, 3H， J=7.0Hz). 1.92- 1.88 (br.- d, 2H), 1.44 (t, 3H, J = 7.0Hz).
IR(KBr tab.) (cm"1) ： 1668， 1591, 1501, 1421, 1336, 1233. IR (KBr tab.) (Cm " 1 ): 1668, 1591, 1501, 1421, 1336, 1233.
mp(Et20): 203-205°C 実施例 89 : 3— [ 1— (6, 7—ジメ トキシ— 4—キナゾリニル） —4—ピぺ リジル] —3， 4—ジヒドロー 6—メチルー 4一ォキソ一2—プロピルキナゾリ ン （化合物 89 ) mp (Et 2 0): 203-205 ° C Example 89: 3— [1— (6,7-Dimethoxy—4-quinazolinyl) —4-pyridyl] —3,4-dihydro-6-methyl-4 1-oxo1-2-propylquinazoline (Compound 89)
化合物 c bに代えて参考例 32で得られる 3— ( 1—エトキシカルボニル— 4 ーピペリジル） 一3, 4—ジヒドロ一 6—メチル一 4—ォキソ一 2—プロピルキ ナゾリン （化合物 l a) を用いる以外は、 実施例 67の方法に準じて、 標記化合 物を白色結晶として得た （収率 38%)。  Except for using 3- (1-ethoxycarbonyl-4-piperidyl) -1,3,4-dihydro-16-methyl-14-oxo-1-2-propylquinazoline (compound la) obtained in Reference Example 32 in place of compound cb, According to the method of Example 67, the title compound was obtained as white crystals (yield: 38%).
MMRiCDCla) 5(ppm): 8.71(s, 1H)， 8.01(d， 1H， J二 1.0Hz), 7.56-7.50(m, 2H), 7.35(s, 1H), 7.21(s， 1H)， 4.41-4.30(m3 3H)， 4.05， 4.02(each， s, 3H)， 3.46-3.38(m, 2H), 3.20-3. ll(br.-t, 2H), 2.89(t, 2H， J=7.0Hz)， 2.47(s, 3H)， 1.92-1.84(m3 4H)， 1.12(t, 3H， J=7.0Hz). MMRiCDCla) 5 (ppm): 8.71 (s, 1H), 8.01 (d, 1H, J-1.0Hz), 7.56-7.50 (m, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 4.41 -4.30 (m 3 3H), 4.05, 4.02 (each, s, 3H), 3.46-3.38 (m, 2H), 3.20-3. Ll (br.-t, 2H), 2.89 (t, 2H, J = 7.0Hz), 2.47 (s, 3H ), 1.92-1.84 (m 3 4H), 1.12 (t, 3H, J = 7.0Hz).
IR(KBr tab.) (cm—1) ： 1666, 1591, 1509， 1420, 1333, 1233. IR (KBr tab.) (Cm— 1 ): 1666, 1591, 1509, 1420, 1333, 1233.
mp(EtOAc-Et20): 188-189°C 実施例 90 : 3— [ 1 _ ( 6 , 7—ジメ トキシ— 4—キナゾリニル） 一 4—ピぺ リジル] — 2—ブチル一3, 4—ジヒドロー 6—メチル一4—ォキソキナゾリン (化合物 90 ) mp (EtOAc-Et 2 0) : 188-189 ° C Example 90: 3- [1 _ (6, 7-dimethyl butoxy - 4-quinazolinyl) Single 4- piperazinylcyclobutyl Lysyl] — 2-butyl-1,3,4-dihydro-6-methyl-14-oxoquinazoline (Compound 90)
化合物 c bに代えて参考例 33で得られる 3— ( 1—エトキシカルボニル— 4 —ピペリジル） 一2—ブチル一3, 4—ジヒドロー 6—メチル一4—ォキソキナ ゾリン （化合物 ma) を用いる以外は、 実施例 67の方法に準じて、 標記化合物 を白色結晶として得た （収率 1750。  Except for using 3- (1-ethoxycarbonyl-4-piperidyl) 1-2-butyl-1,3,4-dihydro-6-methyl-14-oxoquinazoline (compound ma) obtained in Reference Example 33 in place of compound cb, The title compound was obtained as white crystals according to the method of Example 67 (yield: 1750).
Ή-腿 (CDC13) (5(ppm): 8.71(s, 1H)， 8.00(d, 1H, J=1.0Hz)， 7.57-7.50(m, 2H)5 7.33(s, 1H)， 7.21(s, 1H)， 4.40-4.28(m, 3H)， 4.05, 4.02(each, s， 3H)， 3.46-3.33(m, 2H), 3.19-3.10(br.-t, 2H), 2.91(t， 2H， J=7.0Hz), 2.47(s， 3H)， 1.93-1.76(m, 4H)， 1.60- 1.46(m, 2H), 1.02(t, 3H， J=7.0Hz). Ή-thigh (CDC1 3 ) (5 (ppm): 8.71 (s, 1H), 8.00 (d, 1H, J = 1.0Hz), 7.57-7.50 (m, 2H) 5 7.33 (s, 1H), 7.21 ( s, 1H), 4.40-4.28 (m, 3H), 4.05, 4.02 (each, s, 3H), 3.46-3.33 (m, 2H), 3.19-3.10 (br.-t, 2H), 2.91 (t, 2H, J = 7.0Hz), 2.47 (s, 3H), 1.93-1.76 (m, 4H), 1.60-1.46 (m, 2H), 1.02 (t, 3H, J = 7.0Hz).
IR(KBr tab.) (cm—1) ： 1669, 1590， 1502, 1425, 1332, 1235. IR (KBr tab.) (Cm— 1 ): 1669, 1590, 1502, 1425, 1332, 1235.
mp(Et20): 186- 188°C 実施例 9 1 : 3— [1— (6, 7—ジメ トキシ— 4—キナゾリニル） —4—ピぺ リジル] — 3, 4—ジヒドロ一 6—メチル一4—ォキソ一2—フエ二ルキナゾリ ン （化合物 9 1 ) mp (Et 20 ): 186-188 ° C Example 9 1: 3— [1— (6,7-Dimethoxy-4-quinazolinyl) —4-pyridyl] —3,4-dihydro-6- Methyl 4-oxo-12-phenylquinazoline (Compound 91)
化合物 c bに代えて参考例 34で得られる 3— （ 1—エトキシカルボニル— 4 —ピペリジル） 一3， 4—ジヒドロ一 6—メチル一4—ォキソ一 2—フエニルキ ナゾリン （化合物 na) を用いる以外は、 実施例 67の方法に準じて、 標記化合 物を白色結晶として得た （収率 66 )。  Except that 3- (1-ethoxycarbonyl-4-piperidyl) -1,3,4-dihydro-16-methyl-14-oxo-1-2-phenylquinazoline (compound na) obtained in Reference Example 34 was used instead of compound cb. According to the method of Example 67, the title compound was obtained as white crystals (yield 66).
MMRiCDCls) 5(ppm): 8.63(s， 1H), 8.10(d, 1H， J二 1.0Hz), 7.66- 7.46(m, 7H), 7.37(s, 1H)， 7.15(s, 1H), 4.30-4.19(m, 3H), 4.04, 4.00(each, s， 3H)， 3.31-3.23(m, 2H)， 2.87-2.78(m, 2H)， 2.52(s， 3H)， 1.90-1.86 (m, 2H).  MMRiCDCls) 5 (ppm): 8.63 (s, 1H), 8.10 (d, 1H, J-1.0Hz), 7.66-7.46 (m, 7H), 7.37 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 4.30 -4.19 (m, 3H), 4.04, 4.00 (each, s, 3H), 3.31-3.23 (m, 2H), 2.87-2.78 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 1.90-1.86 (m, 2H).
IR(KBr tab.) (cm—1) ： 1674, 1503, 1429, 1318, 1234. IR (KBr tab.) (Cm— 1 ): 1674, 1503, 1429, 1318, 1234.
mp(EtOH-Et20): 158-161°C 実施例 92 ： 3 - [ 1— (2—クロ口一 6， 7—ジメ トキシ— 4—キナゾリニル） —4—ピペリジル] — 3 , 4—ジヒドロー 6—メチル一 4—ォキソ一 2—フエ二 ルキナゾリン （化合物 9 2) mp (EtOH-Et 2 0) : 158-161 ° C Example 92: 3 - [1- (2-black opening one 6, 7-dimethyl butoxy - 4- quinazolinyl) —4—Piperidyl] — 3,4-Dihydro-6-methyl-1- 4-oxo-2-phenylquinazoline (compound 92)
化合物 c bに代えて参考例 34で得られる 3— ( 1—エトキシカルボニル— 4 —ピペリジル） 一 3， 4—ジヒドロ一 6—メチル一4—ォキソ一 2—フエニルキ ナゾリン （化合物 na) を用い、 化合物 i aに代えて 2， 4—ジクロロ _ 6， 7 —ジメトキシキナゾリンを用いる以外は、 実施例 6 7の方法に準じて、 標記化合 物を白色結晶として得た （収率 64%)。  Using 3- (1-ethoxycarbonyl-4-piperidyl) -1,3,4-dihydro-16-methyl-14-oxo-1-2-phenylquinazoline (compound na) obtained in Reference Example 34 in place of compound cb, The title compound was obtained as white crystals according to the method of Example 67 except that 2,4-dichloro-6,7-dimethoxyquinazoline was used instead of ia (yield: 64%).
Ή-籠 (CDC13) (5(ppm): 8.09(d， 1H, J=1.0Hz), 7.66-7.54(m, 7H)， 7.20(s, 1H), 7.10(s, 1H)， 4.28-4.17(m, 3H), 4.00, 3.98(each， s， 3H)， 3.30-3.26(m, 2H), 2.86- 2.77(m， 2H), 2.52(s, 3H), 1.89 - 1.85(m， 2H). 実施例 9 3 : 3— [ 1— ( 6 , 7—ジメ トキシ一 2—モルホリノ一 4—キナゾリ ニル） 一4—ピペリジル] — 3， 4—ジヒドロ一 6—メチル一4一ォキソ一 2— フエニルキナゾリン （化合物 9 3) Ή- basket (CDC1 3) (5 (ppm ): 8.09 (d, 1H, J = 1.0Hz), 7.66-7.54 (m, 7H), 7.20 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 4.28- 4.17 (m, 3H), 4.00, 3.98 (each, s, 3H), 3.30-3.26 (m, 2H), 2.86-2.77 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 1.89-1.85 (m, 2H Example 9 3: 3— [1— (6,7-Dimethoxy-12-morpholino-4-quinazolinyl) -1-piperidyl] —3,4-dihydro-6-methyl-14-oxo-1 2 — Phenylquinazoline (compound 93)
化合物 7 2に代えて実施例 9 2で得られた化合物 9 2を用い、 ジエタノールァ ミンに代えてモルホリンを用いる以外は、 実施例 7 7の方法に準じて、 標記化合 物を白色結晶として得た （収率 99¾)。  The title compound was obtained as white crystals according to the method of Example 77 except that Compound 92 obtained in Example 92 was used instead of Compound 72, and morpholine was used instead of diethanolamine. (Yield 99¾).
- NMR(CDC13) 5(ppm): 8.10(d， 1H, J=1.0Hz), 7.62-7.54(m, 7H), 7.01(s, 1H), 6.98(s, 1H), 4.18- 4.09(m， 3H), 3.99, 3.92 (each, s, 3H)， 3.85-3.74(m, 8H), 3.30- 3.23(m， 2H), 2.89-2.79(m, 2H)， 2.52(s, 3H)， 1.90- 1.80(m， 2H). - NMR (CDC1 3) 5 ( ppm): 8.10 (d, 1H, J = 1.0Hz), 7.62-7.54 (m, 7H), 7.01 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 4.18- 4.09 ( m, 3H), 3.99, 3.92 (each, s, 3H), 3.85-3.74 (m, 8H), 3.30- 3.23 (m, 2H), 2.89-2.79 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 1.90-1.80 (m, 2H).
IR( Br tab.) (cm1) ： 1675， 1562, 1488， 1424, 1318, 1234. IR (Br tab.) (Cm 1 ): 1675, 1562, 1488, 1424, 1318, 1234.
mp(Et20): 189-190°C 実施例 9 4 : 3— [ 1— ( 6， 7—ジメ トキシ— 4—キナゾリニル） 一 4ーピぺ リジル] — 3， 4—ジヒドロ一 6—メチル一4—ォキソ一 2—メルカプトキナゾ リン （化合物 94 ) mp (Et 20 ): 189-190 ° C Example 9 4: 3-[1-(6, 7 -dimethoxy-4- quinazolinyl)-1 -piperidyl]-3,4-dihydro-1- Methyl 4-oxo 1-2-mercaptoquinazoline (Compound 94)
参考例 2 2で得られる化合物 ad， 217mg (0.5誦01)を 5ml のエタノールに懸 濁し、 1.5mlの二硫化炭素と 1.5mlのトリエチルァミンを加えて 7時間加熱還流 した。反応液を減圧留去し、残渣に水を加えて希釈し、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄後、 乾燥、 濃縮し白色の固体として粗生成物を得 た。 これをエーテルにて再結晶して精製し標記化合物を 182.2mg (収率 78%)の白 色結晶として得た。 217 mg (0.5 recitation 01) of the compound ad obtained in Reference Example 2 was suspended in 5 ml of ethanol. The mixture became cloudy, and 1.5 ml of carbon disulfide and 1.5 ml of triethylamine were added, and the mixture was refluxed for 7 hours. The reaction solution was distilled off under reduced pressure, and the residue was diluted with water, and extracted with chloroform. The organic layer was washed with water and saturated saline, dried and concentrated to obtain a crude product as a white solid. This was recrystallized from ether and purified to obtain 182.2 mg (yield 78%) of the title compound as white crystals.
'H-NMRiCDC^) (5(ppm): 10.46(br, 1H， NH)， 8.71(s， 1H)， 7.90(d, 1H， J-2.0Hz), 'H-NMRiCDC ^) (5 (ppm): 10.46 (br, 1H, NH), 8.71 (s, 1H), 7.90 (d, 1H, J-2.0Hz),
7.49(dd, 1H, J=8.0， 2.0Hz), 7.29(s, 1H)， 7.20(s, 1H)， 7.05(d, 1H， J=8.0Hz)，7.49 (dd, 1H, J = 8.0, 2.0Hz), 7.29 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.05 (d, 1H, J = 8.0Hz),
6.25-6.05 (m, 1H)， 4.38-4.34(br.-d, 2H), 4.03， 4.02(each, s， 3H)， 3.26-3. ll(m,6.25-6.05 (m, 1H), 4.38-4.34 (br.-d, 2H), 4.03, 4.02 (each, s, 3H), 3.26-3.ll (m,
4H)， 2.42(s, 3H)， 1.99- 1.95(br.-d, 2H). 4H), 2.42 (s, 3H), 1.99-1.95 (br.-d, 2H).
IR(KBr tab.) (cm"1) ： 1682， 1577, 1471, 1426, 1354, 1213. IR (KBr tab.) (Cm " 1 ): 1682, 1577, 1471, 1426, 1354, 1213.
mp(Et20): 283-286°C 実施例 95 : 3— [ 1— （ 6 , 7—ジメ トキシ— 4—キナゾリニル） —4ーピぺ リジル] —3， 4—ジヒドロ一 6—メチル一 2—メチルチオ一 4一ォキソキナゾ リン （化合物 95 ) mp (Et 2 0): 283-286 ° C Example 95: 3- [1- (6, 7-dimethyl butoxy - 4-quinazolinyl) -4 Pipe lysyl] -3, 4-dihydro-one 6-Methyl 1-Methylthio-14-oxoquinazoline (Compound 95)
実施例 94で得られた化合物 94, 475 （1.0画01)を 5mlの DM Fに懸濁し、 60%水素化ナトリウム 40mg (1.0画 ol)を加えて、 室温で 1 0分間撹拌した。 反応 液が均一になったところに、 ヨウ化メチル 0.062ml (1.0誦 ol)を滴下し、 室温で さらに 5分間撹拌すると、 結晶が析出した。 この反応混合物に飽和塩化アンモニ ゥム水溶液を加えて反応を止め、 氷水で希釈して析出している結晶を濾取し、 水 で洗浄して白色の固体として粗生成物を得た。 粗結晶を乾燥後、 シリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （展開溶媒：クロ口ホルム/メタノール = 100/1) に て精製し、 さらにエーテル一メタノールにて再結晶することにより標記化合物を 334.3mg (収率 68%)の白色結晶として得た。  Compound 94,475 (1.0 fraction 01) obtained in Example 94 was suspended in 5 ml of DMF, 40 mg (1.0 fraction) of 60% sodium hydride was added, and the mixture was stirred at room temperature for 10 minutes. When the reaction mixture became homogeneous, 0.062 ml (1.0 ol) of methyl iodide was added dropwise, and the mixture was further stirred at room temperature for 5 minutes to precipitate crystals. To the reaction mixture was added a saturated aqueous solution of ammonium chloride to terminate the reaction. The reaction mixture was diluted with ice water, and the precipitated crystals were collected by filtration and washed with water to obtain a crude product as a white solid. The crude crystals were dried, purified by silica gel column chromatography (developing solvent: chloroform / methanol = 100/1), and recrystallized from ether-methanol to give 334.3 mg of the title compound (yield 68 %) As white crystals.
'H-NMRiCDC^) (5(ppm): 8.71(s， 1H), 7.96(d, 1H， J=1.0Hz), 7.51(dd, 1H， J=8.5, 1.0Hz), 7.46(d, 1H, J=8.5Hz)， 7.27(s, 1H)， 7.20(s, 1H), 4.65-4.45(m, 1H), 4.34-4.30(br.-d, 2H)， 4.04, 4.01(each, s， 3H)， 3.51-3.44(m, 2H)， 3.17- 3.08(br.-t, 2H), 2.66, 2.45 (each, s, 3H)， 1.96- 1.92(br.- d， 2H). 'H-NMRiCDC ^) (5 (ppm): 8.71 (s, 1H), 7.96 (d, 1H, J = 1.0Hz), 7.51 (dd, 1H, J = 8.5, 1.0Hz), 7.46 (d, 1H , J = 8.5Hz), 7.27 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 4.65-4.45 (m, 1H), 4.34-4.30 (br.-d, 2H), 4.04, 4.01 (each, s, 3H), 3.51-3.44 (m, 2H), 3.17- 3.08 (br.-t, 2H), 2.66, 2.45 (each, s, 3H), 1.96-1.92 (br.-d, 2H).
IR(KBr tab.) (cm—1) ： 1687, 1548, 1503, 1483, 1214. IR (KBr tab.) (Cm— 1 ): 1687, 1548, 1503, 1483, 1214.
mp(Et20-MeOH): 253-254°C 実施例 96 ： 3— [ 1— ( 6， 7—ジメ トキシ— 4ーキナゾリニル） — 4—ピぺ リジル] —3, 4—ジヒドロ一 6—メチル一4—ォキソ一 2—プロピルチオキナ ゾリン （化合物 96) mp (Et 2 0-MeOH): 253-254 ° C Example 96: 3— [1— (6,7-dimethoxy-4-quinazolinyl) —4-pyridyl] —3,4-dihydro-1 6— Methyl 4-oxo-1 2-propylthioquinazoline (Compound 96)
実施例 94で得られた化合物 94， 150mg (0.32画 ol)を用い、 ヨウ化メチルに 代えてヨウ化プロピル 0.031ml (0.32腿 ol)を用いる以外は実施例 94の方法に 準じて、 シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製をすることなく標記化 合物を 154.1mg (収率 93%)の白色結晶として得た。  A silica gel column was prepared in the same manner as in Example 94 except that the compound 94 obtained in Example 94 (150 mg, 0.32 fraction) was used and propyl iodide 0.031 ml (0.32 mol) was used instead of methyl iodide. The title compound was obtained as white crystals (154.1 mg, yield 93%) without purification by chromatography.
•H-NMRiCDC^) 5(ppm): 8.70(s, 1H)， 7.96(d, 1H, J=1.0Hz)， 7.49(dd, 1H， J=7.5, • H-NMRiCDC ^) 5 (ppm): 8.70 (s, 1H), 7.96 (d, 1H, J = 1.0Hz), 7.49 (dd, 1H, J = 7.5,
1.0Hz), 7.43(d, 1H， J二 7.5Hz)， 7.27(s, 1H), 7.19(s, 1H)， 4.75-4.45(m, 1H),1.0Hz), 7.43 (d, 1H, J-7.5Hz), 7.27 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 4.75-4.45 (m, 1H),
4.35-4.30(br.-d, 2H)， 4.03, 4.01(each， s, 3H)， 3.37-3.17(m, 6H), 2.45(s, 3H)，4.35-4.30 (br.-d, 2H), 4.03, 4.01 (each, s, 3H), 3.37-3.17 (m, 6H), 2.45 (s, 3H),
1.95-1.75(m, 4H), 1.10(t, 3H, J=7.0Hz). 1.95-1.75 (m, 4H), 1.10 (t, 3H, J = 7.0Hz).
IR(KBr tab.) (cm"1) ： 1667, 1546, 1431, 1331, 1213. IR (KBr tab.) (Cm " 1 ): 1667, 1546, 1431, 1331, 1213.
mp(¾0-DMF): 158- 159°C 実施例 97 : 3 - [ 1 - ( 6 , 7—ジメ トキシ— 4ーキナゾリニル） 一 4—ピぺ リジル] —2— ( 2—ジメチルアミノエチルチオ） 一 3, 4—ジヒドロ一 6—メ チルー 4—ォキソキナゾリン （化合物 97) mp (¾0-DMF): 158-159 ° C Example 97: 3- [1- (6,7-Dimethoxy-4-quinazolinyl) -1-4-pyridyl] —2- (2-dimethylaminoethylthio) 1,3,4-dihydro-1-6-methyl-4-oxoquinazoline (Compound 97)
実施例 94で得られた化合物 94， 150 （0.32匪01)を 3mlの DM Fに懸濁し、 60水素化ナトリウム 32mg (0.8腿 ol)を加えて室温で 10分間撹拌した。 反応液 が均一になったところで、 氷冷下、 2—ジメチルアミノエチルクロリ ド '塩酸塩 96mg(0.48腿 ol)を加え、 室温で 1時間撹拌ののち、 さらに 80 °Cで 7時間加熱し た。 室温に冷却後、 飽和塩化アンモニゥム水溶液を加えて反応を止め、 氷水で希 釈して析出してくる結晶を濾取し、 水で洗浄して白色の固体として粗生成物を得 た。 これを、 エーテルにて再結晶し標記化合物を 104.6mg (収率 65%)の白色結晶 として得た。 Compound 94, 150 (0.32 band01) obtained in Example 94 was suspended in 3 ml of DMF, and sodium 60 hydride (32 mg, 0.8 t ol) was added thereto, followed by stirring at room temperature for 10 minutes. When the reaction mixture became homogeneous, 96 mg (0.48 tmol) of 2-dimethylaminoethyl chloride 'hydrochloride was added under ice-cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour and further heated at 80 ° C for 7 hours. . After cooling to room temperature, the reaction was stopped by adding a saturated aqueous solution of ammonium chloride, and the crystals precipitated by diluting with ice water were collected by filtration and washed with water to obtain a crude product as a white solid. Was. This was recrystallized from ether to give the title compound as white crystals (104.6 mg, yield 65%).
NMR(CDC13) d(ppm): 8.70(s, 1H)， 7.97(d， IH, J=2.0Hz)， 7.52(dd, 1H， J-8.0, 2.0Hz), 7.40(d, IH, J=8.0Hz)， 7.31(s, 1H)， 7.18(s, 1H)， 4.60-4.25 (m, 1H)， 4.39-4.35(br.-d, 2H)， 4.04, 4.01(each, s， 3H)， 3.71-3.65(dist.-t3 2H), 3.29-3. ll(m, 6H)， 2.77(s, 6H), 2.46(s, 3H), 1.95-1.91(br.-d, 2H). NMR (CDC1 3) d (ppm ): 8.70 (s, 1H), 7.97 (d, IH, J = 2.0Hz), 7.52 (dd, 1H, J-8.0, 2.0Hz), 7.40 (d, IH, J = 8.0Hz), 7.31 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 4.60-4.25 (m, 1H), 4.39-4.35 (br.-d, 2H), 4.04, 4.01 (each, s, 3H) , 3.71-3.65 (dist.-t 3 2H ), 3.29-3. ll (m, 6H), 2.77 (s, 6H), 2.46 (s, 3H), 1.95-1.91 (br.-d, 2H).
IR(KBr tab.) (cm"1) ： 1658, 1618， 1546, 1513, 1329. IR (KBr tab.) (Cm " 1 ): 1658, 1618, 1546, 1513, 1329.
mp(Et20): 132-133°C 実施例 98 : 3— {[ 1— (6 , 7—ジメ トキシー 4ーキナゾリニル） —4—ピ ペリジル] メチル } 一 3， 4—ジヒドロ一 2， 6—ジメチル一 4—ォキソキナゾ リン （化合物 98 ) mp (Et 2 0): 132-133 ° C Example 98: 3 — {[1— (6,7—Dimethoxy-4-quinazolinyl) —4-piperidyl] methyl} 13,4-Dihydro-1,2,6 —Dimethyl-1-oxoquinazoline (Compound 98)
化合物 h cに代えて参考例 30で得られる 3— [ ( 1—ベンジル— 4—ピペリ ジル） メチル ]ー 3, 4—ジヒドロ一 2 , 6—ジメチル一 4—ォキソキナゾリン (化合物 j a) を用い、 2， 4—ジクロロ一 6 , 7—ジメ トキシキナゾリンに代 えて化合物 i aを用いる以外は、 実施例 83の方法に準じて、 標記化合物を白色 結晶として得た （収率 31%)。  Using 3-[(1-benzyl-4-piperidyl) methyl] -3,4-dihydro-12,6-dimethyl-14-oxoquinazoline (compound ja) obtained in Reference Example 30 in place of compound hc, The title compound was obtained as white crystals (yield 31%) according to the method of Example 83 except that compound ia was used instead of, 4-dichloro-1,6,7-dimethoxyquinazoline.
MMRiCDC^) d(ppm): 8.66(s, 1H)， 8.04(s, IH), 7.58- 7.51(m， 2H), 7.24(s, IH), 7.09(s, IH), 4.23-4.18(br.-d, 2H)， 4.13(d, 2H, J=7.3Hz), 4.02, 4.00(each, s， 3H), 3.08-3.00(br.-t, 2H)， 2.67, 2.48(each, s， 3H), 2.24- 2.17(m， 1H)， 1.87-1.83(br.-d, 2H)， 1.76-1.64(m, 2H).  MMRiCDC ^) d (ppm): 8.66 (s, 1H), 8.04 (s, IH), 7.58- 7.51 (m, 2H), 7.24 (s, IH), 7.09 (s, IH), 4.23-4.18 (br .-d, 2H), 4.13 (d, 2H, J = 7.3Hz), 4.02, 4.00 (each, s, 3H), 3.08-3.00 (br.-t, 2H), 2.67, 2.48 (each, s, 3H), 2.24- 2.17 (m, 1H), 1.87-1.83 (br.-d, 2H), 1.76-1.64 (m, 2H).
IR( Br tab.) (cm"1) ： 1682， 1595, 1506, 1458, 1335, 1244. IR (Br tab.) (Cm " 1 ): 1682, 1595, 1506, 1458, 1335, 1244.
mp(Et20): 220-221°C 実施例 99 : 3— {[ 1— (2—クロ口一 6， 7—ジメ トキシ一 4ーキナゾリ二 ル） 一 4ーピペリジル] メチル } — 3, 4—ジヒドロ一 2， 6—ジメチル一 4一 ォキソキナゾリン （化合物 99) 化合物 heに代えて参考例 30で得られる化合物 j aを用いる以外は、 実施例 83の方法に準じて、 標記化合物を白色結晶として得た （収率 71¾)。 mp (Et 2 0): 220-221 ° C Example 99: 3 — {[1— (2-chloro-1,6-, 7-dimethoxy-14-quinazolinyl) -1,4-piperidyl] methyl} —3,4 —Dihydro-1,6-dimethyl-4-oxoquinazoline (Compound 99) The title compound was obtained as white crystals (yield: 71%) according to the method of Example 83 except that the compound ja obtained in Reference Example 30 was used instead of the compound he.
腿 (CDC13) (5(ppm): 8.04(s, 1H)， 7.58- 7.51(m, 2H), 7.17(s, IH), 7.04(s, 1H)， 4.33-4.29(br.-d, 2H), 4.12(d, 2H, J=7.3Hz)， 3.99, 3.97(each, s， 3H), 3.14-3.05(br.-t5 2H), 2.67, 2.48(each， s， 3H)， 2.29-2.19(m, 1H)， 1.87- 1.83(br.-d, 2H), 1.73- 1.65(m， 2H). Thigh (CDC1 3) (5 (ppm ): 8.04 (s, 1H), 7.58- 7.51 (m, 2H), 7.17 (s, IH), 7.04 (s, 1H), 4.33-4.29 (br.-d, 2H), 4.12 (d, 2H , J = 7.3Hz), 3.99, 3.97 (each, s, 3H), 3.14-3.05 (br.-t 5 2H), 2.67, 2.48 (each, s, 3H), 2.29 -2.19 (m, 1H), 1.87- 1.83 (br.-d, 2H), 1.73-1.65 (m, 2H).
IR(KBr tab.) (cm—1) ： 1680， 1595, 1491, 1419， 1338, 1248. IR (KBr tab.) (Cm- 1 ): 1680, 1595, 1491, 1419, 1338, 1248.
mp(Et20): 268-269°C 実施例 100 ： 3— {[ 1— ( 6， 7—ジメ トキシー 2—モルホリノー 4—キナ ゾリニル） 一4ーピペリジル] メチル } —3, 4—ジヒドロー 2， 6—ジメチル —4—ォキソキナゾリン （化合物 100) mp (Et 2 0): 268-269 ° C Example 100: 3 — {[1— (6,7-Dimethoxy-2-morpholinol 4-quinazolinyl) 1-4-piperidyl] methyl} —3,4-dihydro-2 , 6-Dimethyl-4-oxoquinazoline (Compound 100)
化合物 72に代えて実施例 99で得られた化合物 99を用い、 ジエタノールァ ミンに代えてモルホリンを用いる以外は、 実施例 77の方法に準じて、 標記化合 物を白色結晶として得た （収率 67%)。  The title compound was obtained as white crystals according to the method of Example 77 except that compound 99 obtained in Example 99 was used in place of compound 72, and morpholine was used in place of diethanolamine (yield 67%).
¾ -腿 (CDC13) d(ppm): 8.04(s， 1H)， 7.58-7.50(m, 2H), 6.97(s, IH), 6.93(s, 1H)， 4.16-4.10(m， 4H), 3.97, 3.92(each, s, 3H), 3.81-3.79(m, 8H)， 3.01- 2.93(br.-t, 2H), 2.66, 2.48 (each, s， 3H), 2.20-2.15(m, 1H)， 1.81-1.77(br.-d, 2H), 1.73 - 1.64(m， 2H). ¾ - thigh (CDC1 3) d (ppm) : 8.04 (s, 1H), 7.58-7.50 (m, 2H), 6.97 (s, IH), 6.93 (s, 1H), 4.16-4.10 (m, 4H) , 3.97, 3.92 (each, s, 3H), 3.81-3.79 (m, 8H), 3.01- 2.93 (br.-t, 2H), 2.66, 2.48 (each, s, 3H), 2.20-2.15 (m, 1H), 1.81-1.77 (br.-d, 2H), 1.73-1.64 (m, 2H).
IR(KBr tab.) (cm"1) ： 1659, 1573, 1508, 1489， 1439, 1242. IR (KBr tab.) (Cm " 1 ): 1659, 1573, 1508, 1489, 1439, 1242.
mp(EtOH-Et20): 255-257°C 実施例 10 1 ： 3— {{ 1 - [2—ビス （2—ヒドロキシェチル） アミノー 6， 7—ジメ トキシー 4—キナゾリニル] — 4—ピペリジル} メチル } — 3, 4—ジ ヒドロ— 2， 6—ジメチル一 4—ォキソキナゾリン （化合物 101) mp (EtOH-Et 2 0) : 255-257 ° C Example 10 1: 3- {{1 - [2- bis (2-hydroxy E chill) amino-6, 7-dimethyl Tokishi 4-quinazolinyl] - 4- Piperidyl} methyl} —3,4-dihydro-2,6-dimethyl-1-oxoquinazoline (Compound 101)
化合物 72に代えて実施例 99で得られた化合物 99を用いる以外は、 実施例 77の方法に準じて、 標記化合物を白色結晶として得た （収率 4650。 !H-赚 (CDC13) (5(ppm): 8.03(s, 1H), 7.58-7.50(m, 2H)， 6.99(s, 1H), 6.93(s， 1H)， 4.17- 4.10(m， 4H), 3.97, 3.91(each， s， 3H)， 3.89- 3.83(m， 8H)， 3.06- 2.97(br.-t, 2H)， 2.66, 2.48(each, s, 3H)， 2.20-2.15(m, 1H)， 1.84- 1.80(br.-d, 2H), 1.73-1.64(m, 2H). The title compound was obtained as white crystals according to the method of Example 77 except that the compound 99 obtained in Example 99 was used instead of the compound 72 (yield 4650). ! H- 赚 (CDC1 3 ) (5 (ppm): 8.03 (s, 1H), 7.58-7.50 (m, 2H), 6.99 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 4.17-4.10 (m, 4H), 3.97, 3.91 (each, s, 3H), 3.89-3.83 (m, 8H), 3.06- 2.97 (br.-t, 2H), 2.66, 2.48 (each, s, 3H), 2.20-2.15 ( m, 1H), 1.84- 1.80 (br.-d, 2H), 1.73-1.64 (m, 2H).
IR(KBr tab.) (cm"1) ： 1668, 1574, 1495, 1423， 1240. IR (KBr tab.) (Cm " 1 ): 1668, 1574, 1495, 1423, 1240.
mp(Et20): 203-204°C 実施例 102 : 3— {2— [ 1— (6, 7—ジメ トキシ— 4ーキナゾリニル） ― 4—ビペリジル] ェチル } — 3， 4ージヒドロ一 2, 6—ジメチル一 4—ォキソ キナゾリン （化合物 102) mp (Et 2 0): 203-204 ° C. Example 102: 3— {2— [1- (6,7-dimethoxy-4-quinazolinyl) —4-biperidyl] ethyl} —3,4 dihydro-1,2 6-dimethyl-1-oxoquinazoline (Compound 102)
参考例 36で得られる 4— [2— ( 2—ァミノ一 5—メチルベンゾィルァミノ） ェチル] — 1— (6, 7—ジメ トキシ一 4—キナゾリニル） ピぺリジン （化合物 pa) 0.70g (1.56画 ol)をビリジン 5ml に溶解し、 無水酢酸 0.30ml (3.12mmol) を加えて室温で 5時間攪拌した。 溶媒を減圧留去して得られた残渣に水を加え、 ジクロロメタンで抽出した。 有機層を洗浄、 乾燥後溶媒を減圧留去し、 残渣にェ —テルを加えて析出した結晶を濾取し、 4— [2— (2—ァセトァミノ— 5—メ チルベンゾィルァミノ） ェチル] — 1一 （6, 7—ジメ トキシ一 4—キナゾリ二 ル） ピぺリジンの粗生成物の白色結晶 0.61gを得た。 これを、 エタノール 5mlに 溶解し、 水酸化カリウム 0.30gを加え 2時間加熱還流した。 溶媒を減圧留去して 得られた残渣に水を加えジクロロメタンで抽出した。 有機層を洗浄、 乾燥後溶媒 を減圧留去して得られた粗結晶にエタノールとエーテルを加え、 析出した結晶を 濾取し、 標記化合物を 0.36g (2段階収率 50%)の白色結晶として得た。  4- [2- (2-Amino-5-methylbenzoylamino) ethyl] obtained in Reference Example 36 — 1— (6,7-Dimethoxy-1-4-quinazolinyl) piperidine (compound pa) 0.70 g (1.56 mmol) was dissolved in 5 ml of pyridine, 0.30 ml (3.12 mmol) of acetic anhydride was added, and the mixture was stirred at room temperature for 5 hours. Water was added to the residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure, and the mixture was extracted with dichloromethane. The organic layer is washed, dried, and the solvent is distilled off under reduced pressure. Ether is added to the residue, and the precipitated crystals are collected by filtration. 4- [2- (2-acetoamino-5-methylbenzoylamino) ethyl ] — 1 (6,7-Dimethoxy-14-quinazolinyl) piperidine 0.61 g of a white crystal of a crude product was obtained. This was dissolved in 5 ml of ethanol, 0.30 g of potassium hydroxide was added, and the mixture was heated under reflux for 2 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, water was added to the obtained residue, and the mixture was extracted with dichloromethane. The organic layer was washed, dried, and the solvent was distilled off under reduced pressure.Ethanol and ether were added to the obtained crude crystals, and the precipitated crystals were collected by filtration. As obtained.
MMRiCDCls) 5(ppm): 8.67(s, 1H), 8.03(s, 1H)， 7.57-7.50(m, 2H), 7.24(s, 1H)， 7.10(s, 1H)， 4.22-4.17(m, 4H)， 4.03, 4.00(each, s， 3H)， 3.15-3.06(br.-t, 2H), 2.66, 2.48(each, s， 3H)， 2.02- 1.98(br.-d, 2H), 1.80-1.50(m, 5H). IR(KBr tab.) (cm"1) ： 1664, 1593， 1506, 1491, 1452, 1427, 1242. MMRiCDCls) 5 (ppm): 8.67 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.57-7.50 (m, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 4.22-4.17 (m, 4H), 4.03, 4.00 (each, s, 3H), 3.15-3.06 (br.-t, 2H), 2.66, 2.48 (each, s, 3H), 2.02- 1.98 (br.-d, 2H), 1.80 -1.50 (m, 5H). IR (KBr tab.) (Cm " 1 ): 1664, 1593, 1506, 1491, 1452, 1427, 1242.
mp(EtOH-Et20): 175-177°C 実施例 103 : 3— {2— [1— (6， 7—ジメ トキシ一 2—モルホリノ一4— キナゾリニル） 一4—ピペリジル] ェチル } - 3 , 4—ジヒドロ一 2， 6—ジメ チル—4—ォキソキナゾリン （化合物 103) mp (EtOH-Et 20 ): 175-177 ° C Example 103: 3- {2- (1- (6,7-dimethoxy-12-morpholino-14-quinazolinyl) -14-piperidyl] ethyl} -3,4-dihydro-1,2,6-dimethyl-4 —Oxoquinazoline (Compound 103)
化合物 paに代えて参考例 38で得られる 4— [2 - (2—アミノー 5—メチ ルベンゾィルァミノ） ェチル] — 1— ( 6， 7—ジメ トキシ一 2—モルホリノ一 4—キナゾリニル） ピぺリジン （化合物 r c) を用いる以外は、 実施例 102の 方法に準じて、 標記化合物を白色結晶として得た （2段階収率 48%)。  4- [2- (2-Amino-5-methylbenzoylamino) ethyl] obtained in Reference Example 38 in place of the compound pa—1— (6,7-Dimethoxy-12-morpholino-14-quinazolinyl) The title compound was obtained as white crystals (two-step yield: 48%) according to the method of Example 102 except for using piperidine (compound rc).
Ή -腿 (CDC13) (5(ppm): 8.03(s, 1H)， 7.57-7.49(m, 2H)， 6.99(s, 1H)， 6.94(s, 1H)， 4.21-4.12(m, 4H)， 3.98, 3.93(each, s, 3H)， 3.81(br.-s, 8H), 3.04- 2.96(br.-t, 2H)， 2.66, 2.48(each, s， 3H), 1.98 - 1.94(br.- d, 2H), 1.78-1.60(m, 5H). Ή-thigh (CDC1 3 ) (5 (ppm): 8.03 (s, 1H), 7.57-7.49 (m, 2H), 6.99 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 4.21-4.12 (m, 4H ), 3.98, 3.93 (each, s, 3H), 3.81 (br.-s, 8H), 3.04- 2.96 (br.-t, 2H), 2.66, 2.48 (each, s, 3H), 1.98-1.94 ( br.- d, 2H), 1.78-1.60 (m, 5H).
IR(KBr tab.) (cm"1) ： 1659， 1593, 1556， 1489, 1462, 1429, 1236. IR (KBr tab.) (Cm " 1 ): 1659, 1593, 1556, 1489, 1462, 1429, 1236.
mp(EtOH): 160-161°C 実施例 104 ： 3 - {2 - { 1 - [2—ビス （2—ヒド口キシェチル） アミノー 6, 7—ジメ トキシ一 4—キナゾリニル] — 4—ピペリジル } ェチル } —3， 4 ージヒドロ一 2, 6—ジメチル一 4—ォキソキナゾリン （化合物 104) 化合物 paに代えて参考例 39で得られる 4— [2 - (2—ァミノ— 5—メチ ルベンゾィルァミノ） ェチル] — 1— [2—ビス （2—ヒドロキシェチル） アミ ノ一 6, 7—ジメ トキシ一 4—キナゾリニル] ビぺリジン （化合物 s a) を用い る以外は、 実施例 102の方法に準じて、 標記化合物を白色結晶として得た （2 段階収率 29%)。 mp (EtOH): 160-161 ° C. Example 104: 3- {2- {1- [2-bis (2-hydroxyquishethyl) amino-6,7-dimethoxy-1-4-quinazolinyl] —4-piperidyl} Ethyl——3,4-dihydro-1,2,6-dimethyl-1-oxoquinazoline (compound 104) 4- [2- (2-amino-5-methylbenzoylamino) obtained in Reference Example 39 in place of compound pa ) Ethyl] — 1— [2-bis (2-hydroxyethyl) amino-6,7-dimethoxy-14-quinazolinyl] biperidine (compound sa) was used in the same manner as in Example 102. According to the above, the title compound was obtained as white crystals (two-step yield: 29%).
MMRiCDCla) (5(ppm): 8.03(s， IH), 7.57-7.49(m, 2H)， 6.99(s， IH), 6.95(s， 1H)， 4.23-4.14(m, 4H)， 3.99, 3.92(each, s， 3H), 3.91-3.88(m， 8H)， 3.15- 3.05(br.-t, 2H), 2.66, 2.48(each, s， 3H), 2.02-1.98(br.-d， 2H)， 1.77- 1.60(m， 5H). IR(KBr tab.) (cm—1) ： 1660， 1593, 1552， 1495, 1427， 1234. MMRiCDCla) (5 (ppm): 8.03 (s, IH), 7.57-7.49 (m, 2H), 6.99 (s, IH), 6.95 (s, 1H), 4.23-4.14 (m, 4H), 3.99, 3.92 (each, s, 3H), 3.91-3.88 (m, 8H), 3.15-3.05 (br.-t, 2H), 2.66, 2.48 (each, s, 3H), 2.02-1.98 (br.-d, 2H ), 1.77-1.60 (m, 5H). IR (KBr tab.) (Cm- 1 ): 1660, 1593, 1552, 1495, 1427, 1234.
mp(EtOH): 181-182°C 実施例 105 : 3 _ [ 1— (6， 7—ジエトキシ— 4—キナゾリニル） —4—ピ ペリジル] —3， 4—ジヒドロ一 6—メチル一4—ォキソキナゾリン （化合物 1 05) mp (EtOH): 181-182 ° C. Example 105: 3 _ [1- (6,7-diethoxy-4-quinazolinyl) —4-piperidyl] —3,4-dihydro-16-methyl-14-oxoquinazoline (Compound 105)
化合物 cbに代えて参考例 23で得られる化合物 bdを用い、 化合物 i aに代 えて 6, 7—ジエトキシ一 4—クロ口キナゾリンを用いる以外は、 実施例 67の 方法に準じて、 標記化合物を白色結晶として得た （収率 49%)。  The title compound was white according to the method of Example 67 except that the compound bd obtained in Reference Example 23 was used instead of the compound cb, and that 6,7-diethoxy-14-chloroquinazoline was used instead of the compound ia. Obtained as crystals (yield 49%).
Ή-ΝΜ(00013) 5(ppm): 8.70(s, 1H), 8.12(d， 1H, J=2.0Hz), 7.65- 7.60(m， 2H)， 7.24(s, 1H)， 7.13(s, 1H)， 5.Zl-5.08(m, 1H), 4.41-4.35(br.-d, 2H)， 4.26(q, 2H， J=7.0Hz), 4.20(q, 2H, J=7.0Hz)， 3.35-3.25(br.-t, 2H), 2.51(s， 3H)， 2.26-2.12(m, 4H)， 1.55(t, 6H， J=7.0Hz). Ή-ΝΜ (0001 3 ) 5 (ppm): 8.70 (s, 1H), 8.12 (d, 1H, J = 2.0Hz), 7.65-7.60 (m, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.13 (s , 1H), 5.Zl-5.08 (m, 1H), 4.41-4.35 (br.-d, 2H), 4.26 (q, 2H, J = 7.0Hz), 4.20 (q, 2H, J = 7.0Hz) , 3.35-3.25 (br.-t, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.26-2.12 (m, 4H), 1.55 (t, 6H, J = 7.0Hz).
I撃 r tab.) (cm—1) ： 1672, 1508， 1487, 1362, 1235, 1192, 832. I hit r tab.) (Cm— 1 ): 1672, 1508, 1487, 1362, 1235, 1192, 832.
mp(EtOAc): 201- 202°C 実施例 106 ： 6—クロ口— 3— [1— (6, 7—ジエトキシ一 4ーキナゾリ二 ル） _4ーピペリジル] —3， 4—ジヒドロ一 4—ォキソキナゾリン ·メタンス ルホン酸塩 （化合物 106) mp (EtOAc): 201-202 ° C Example 106: 6-chloro-3— [1- (6,7-diethoxy-14-quinazolinyl) _4-piperidyl] —3,4-dihydro-14-oxoquinazoline · Methane sulfonate (Compound 106)
化合物 c bに代えて参考例 2 5で得られる化合物 daを用い、 化合物 i aに代 えて 6， 7—ジエトキシ一 4一クロ口キナゾリンを用いる以外は、 実施例 67の 方法に準じて、 標記化合物の遊離塩基を得たのちに、 実施例 76の第二段階の方 法に準じて、 標記化合物を白色結晶として得た （2段階収率 95%)。  The compound of the title compound was prepared according to the method of Example 67 except that the compound da obtained in Reference Example 25 was used instead of the compound cb, and that 6,7-diethoxy-14 monoquinoline was used instead of the compound ia. After obtaining the free base, the title compound was obtained as white crystals according to the method of the second step in Example 76 (95% in two steps).
MMRiCDC^) d(ppm): 8.70(s, 1H), 8.30(s， 1H)， 8.16(s， 1H), 7.73-7.65(m, 2H), 7.25(s, 1H)， 7.12(s, 1H)， 5.17-5.09(m, 1H), 4.42- 4.37(br.- d， 2H)， 4.26(q, 2H, J=7.0Hz), 4.20(q, 2H, J:7.0Hz)， 3.36-3.28(br.-t, 2H), 2.25- 2.16(m, 4H), 1.56(t, 6H, J=7.0Hz) (遊離塩基として) . IR(KBr tab.) (cm—1) ： 1686， 1626, 1578, 1499， 1469, 1356, 1277. MMRiCDC ^) d (ppm): 8.70 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.73-7.65 (m, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.12 (s, 1H ), 5.17-5.09 (m, 1H), 4.42- 4.37 (br.-d, 2H), 4.26 (q, 2H, J = 7.0Hz), 4.20 (q, 2H, J: 7.0Hz), 3.36-3.28 (br.-t, 2H), 2.25- 2.16 (m, 4H), 1.56 (t, 6H, J = 7.0Hz) (as free base). IR (KBr tab.) (Cm- 1 ): 1686, 1626, 1578, 1499, 1469, 1356, 1277.
mp( acetone): 209-210°C 実施例 10 Ί ： 6—ァセチル— 3— [ 1 - (6 , 7—ジエトキシ— 4—キナゾリ ニル） 一4—ピペリジル] 一 3, 4—ジヒドロ一 4—ォキソキナゾリン （化合物 1 07) mp (acetone): 209-210 ° C Example 10: 6-Acetyl—3— [1- (6,7-diethoxy—4-quinazolinyl) -1,4-piperidyl] -1,3,4-dihydro-1— Oxoquinazoline (Compound 107)
化合物 cbに代えて参考例 28で得られる化合物 g aを用い、 化合物 i aに代 えて 6, 7—ジエトキシ一 4—クロ口キナゾリンを用いる以外は、 実施例 67の 方法に準じて、 標記化合物を白色結晶として得た （収率 18%)。  The title compound was white according to the method of Example 67 except that the compound ga obtained in Reference Example 28 was used instead of the compound cb, and that 6,7-diethoxy-14-chloroquinazoline was used instead of the compound ia. Obtained as crystals (18% yield).
腿 (CDC13) (5(ppm): 8.88(d， 1H， J=2.0Hz)， 8.36(dd， 1H， J=8.5， 2.0Hz), 8.24(s， 1H)， 7.79(d, 1H， J=8.5Hz)， 7.30(s， IH), 7.12(s, 1H)， 5.19-5.11 (m, IH), 4.51-4.47(br.-d, 2H)， 4.29(q, 2H, J=7.0Hz), 4.27(q, 2H， J=7.0Hz)， 3.49-3.33(br.-t, 2H), 2.73(s, 3H)， 2.27-2.19(m, 4H), 1.55(t, 6H， J二 7.0Hz). IR(KBr tab.) (cm"1) ： 1679, 1616， 1553, 1491, 1452, 1365, 1238. Thigh (CDC1 3) (5 (ppm ): 8.88 (d, 1H, J = 2.0Hz), 8.36 (dd, 1H, J = 8.5, 2.0Hz), 8.24 (s, 1H), 7.79 (d, 1H, J = 8.5Hz), 7.30 (s, IH), 7.12 (s, 1H), 5.19-5.11 (m, IH), 4.51-4.47 (br.-d, 2H), 4.29 (q, 2H, J = 7.0 Hz), 4.27 (q, 2H, J = 7.0Hz), 3.49-3.33 (br.-t, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.27-2.19 (m, 4H), 1.55 (t, 6H, J IR (KBr tab.) (Cm " 1 ): 1679, 1616, 1553, 1491, 1452, 1365, 1238.
mp(H20): 189-190°C 実施例 108 ： 3 - [ 1— (2—クロ口一 6, 7—ジエトキシ一 4—キナゾリ二 ル） 一4—ピペリジル] —3, 4—ジヒドロ一 6—メチル一4ーォキソキナゾリ ン （化合物 108) mp (H 2 0): 189-190 ° C Example 108: 3 - [1- (2-black opening one 6, 7-diethoxy one 4- Kinazori two Le) one 4-piperidyl] -3, 4-dihydro 6-Methyl-14-oxoquinazoline (Compound 108)
化合物 cbに代えて参考例 23で得られる化合物 bdを用い、 化合物 i aに代 えて 6， 7—ジエトキシー 2, 4—ジクロロキナゾリンを用いる以外は、 実施例 67の方法に準じて、 標記化合物を白色結晶として得た （収率 88%)。  The title compound was white according to the method of Example 67 except that the compound bd obtained in Reference Example 23 was used instead of the compound cb, and 6,7-diethoxy-2,4-dichloroquinazoline was used instead of the compound ia. Obtained as crystals (88% yield).
Ή-舰 (CDC13) d(ppm): 8.11(s， 2H)， 7.65-7.61(m5 2H), 7.18(s, IH), 7.08(s, IH), 5.17-5.13(m， 1H)， 4.50-4.45(br.-d, 2H)， 4.23(q, 2H, J=7.0Hz)， 4.17(q, 2H, J=7.0Hz)， 3.39-3.31(br.-t， 2H), 2.52(s, 3H)， 2.23-2.16(m, 4H), 1.54(t， 6H， J=7.0Hz). Ή-舰(CDC1 3) d (ppm) : 8.11 (s, 2H), 7.65-7.61 (m 5 2H), 7.18 (s, IH), 7.08 (s, IH), 5.17-5.13 (m, 1H) , 4.50-4.45 (br.-d, 2H), 4.23 (q, 2H, J = 7.0Hz), 4.17 (q, 2H, J = 7.0Hz), 3.39-3.31 (br.-t, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.23-2.16 (m, 4H), 1.54 (t, 6H, J = 7.0Hz).
IR(KBr tab.) (cm—1) ： 1662, 1562, 1510, 1459, 1331， 1428. mp(EtOAc-Et20): 284-286 °C 実施例 109 ： 3- [ 1— (2—クロ口— 6， 7—ジエトキシ一 4—キナゾリ二 ル） 一4—ビペリジル] — 6—ブロモ一3, 4—ジヒドロ一 4—ォキソキナゾリ ン （化合物 109) IR (KBr tab.) (Cm- 1 ): 1662, 1562, 1510, 1459, 1331, 1428. mp (EtOAc-Et 2 0) : 284-286 ° C Example 109: 3- [1- (2-black opening - 6, 7-diethoxy one 4- Kinazori two Le) one 4-Biperijiru] - 6-bromo 1,3-dihydro-1-oxoquinazoline (Compound 109)
化合物 c bに代えて参考例 27で得られる化合物 f aを用い、 化合物 i aに代 えて 6, 7—ジェトキシ一 2 , 4—ジクロロキナゾリンを用いる以外は、 実施例 67の方法に準じて、 標記化合物を白色結晶として得た （収率 81%)。  The title compound was prepared in the same manner as in Example 67 except that the compound fa obtained in Reference Example 27 was used in place of the compound cb, and 6,7-jetoxy-1,2,4-dichloroquinazoline was used instead of the compound ia. Obtained as white crystals (81% yield).
賺 (CDC13) d(ppm): 8.46(d, 1H, J=2.3Hz), 8.15(s, 1H), 7.85(dd, 1H, J=8.6， 2.3Hz), 7.60(d, 1H， J=8.6Hz), 7.18(s, 1H)， 7.08(s， 1H)， 5.20- 5.10(m， 1H)， 4.50-4.46(br.-d, 2H), 4.23(q, 2H， J二 7.0Hz)， 4.17(q, 2H， J=7.0Hz)， 3.41- 3.30(br.-t, 2H)， 2.23-2.13(m, 4H), 1.54(t, 6H， J=7.0Hz). 賺(CDC1 3) d (ppm) : 8.46 (d, 1H, J = 2.3Hz), 8.15 (s, 1H), 7.85 (dd, 1H, J = 8.6, 2.3Hz), 7.60 (d, 1H, J = 8.6Hz), 7.18 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 5.20-5.10 (m, 1H), 4.50-4.46 (br.-d, 2H), 4.23 (q, 2H, J2 7.0Hz ), 4.17 (q, 2H, J = 7.0Hz), 3.41- 3.30 (br.-t, 2H), 2.23-2.13 (m, 4H), 1.54 (t, 6H, J = 7.0Hz).
IR(KBr tab.) (cm"1) ： 1664， 1602, 1575, 1469, 1325， 1248. IR (KBr tab.) (Cm " 1 ): 1664, 1602, 1575, 1469, 1325, 1248.
mp(MeOH-H20): 124-125°C 実施例 1 10 : 3— [ 1— (6， 7—ジエトキシ— 2—モルホリノ— 4—キナゾ リニル） 一4—ピペリジル] —3, 4—ジヒドロ一 6—メチル一 4ーォキソキナ ゾリン · 2メタンスルホン酸塩 （化合物 1 10) mp (MeOH-H 2 0) : 124-125 ° C Example 1 10: 3- [1- (6, 7-diethoxy - 2-morpholino - 4-Kinazo Riniru) one 4-piperidyl] -3, 4- Dihydro-1-methyl-4-oxoquinazoline dimethanesulfonate (Compound 110)
化合物 72に代えて実施例 108で得られた化合物 1 08を用いる以外は、 実 施例 76の方法に準じて、 標記化合物を白色結晶として得た （収率 58%)。  The title compound was obtained as white crystals according to the method of Example 76 except that Compound 108 obtained in Example 108 was used instead of Compound 72 (yield: 58%).
Ή-腿 (CDC13) (5(ppm): 8.12(s， 2H)， 7.65-7.58(m, 2H), 7.03(s, 1H)， 7.00(s, 1H)， 5.14-5.09(m, 1H), 4.36-4.31(br.-d, 2H), 4.21(q, 2H, J=7.0Hz)， 4.12(q, 2H， J=7.0Hz)， 3.84-3.81 (m, 8H)， 3.29-3.20(br.-t, 2H)， 2.51(s, 3H), 2.21- 2.13(m， 4H)， 1.52(t, 3H, J=7.0Hz), 1.50(t, 3H， J=7.0Hz) (遊離塩基として) . IR(KBr tab.) (cm—1) ： 1659, 1628, 1460， 1273. Ή- thigh (CDC1 3) (5 (ppm ): 8.12 (s, 2H), 7.65-7.58 (m, 2H), 7.03 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 5.14-5.09 (m, 1H ), 4.36-4.31 (br.-d, 2H), 4.21 (q, 2H, J = 7.0Hz), 4.12 (q, 2H, J = 7.0Hz), 3.84-3.81 (m, 8H), 3.29-3.20 (br.-t, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.21- 2.13 (m, 4H), 1.52 (t, 3H, J = 7.0Hz), 1.50 (t, 3H, J = 7.0Hz) (free IR (KBr tab.) (Cm- 1 ): 1659, 1628, 1460, 1273.
mp( acetone): 211-213°C 実施例 1 1 1 ： 3— {1— [6, 7—ジエトキシ— 2— (4—メチル— 1ーピぺ ラジニル） 一4—キナゾリニル] —4ーピペリジル } 一 3， 4—ジヒドロ一 6— メチル一4—ォキソキナゾリン · 3メタンスルホン酸塩 （化合物 1 1 1) mp (acetone): 211-213 ° C Example 1 1 1: 3— {1 -— [6,7-diethoxy-2- (4-methyl-1-piperazinyl) -14-quinazolinyl] —4-piperidyl} 1,3-dihydro-1-6-methyl 14-oxoquinazoline / 3 methanesulfonate (Compound 1 1 1)
化合物 72に代えて実施例 108で得られた化合物 108を用い、 モルホリン に代えて N—メチルビペラジンを用いる以外は、 実施例 76の方法に準じて、 標 記化合物を白色結晶として得た （収率 42%)。  The title compound was obtained as white crystals according to the method of Example 76 except that the compound 108 obtained in Example 108 was used instead of the compound 72 and N-methylbiperazine was used instead of morpholine (yield 42%).
Ή-腿 (CDC13) d(ppm): 8.13(s, 2H), 7.65-7.57(m, 2H), 7.03(s, 1H)， 6.94(s, 1H)， 5.18-5.09(m, 1H)， 4.34-4.29(br.-d, 2H)， 4.20(q, 2H, J=7.0Hz)， 4.12(q， 2H, J二 7.0Hz)， 3.92-3.88(m, 8H)， 3.27-3.19(br.-t, 2H), 2.51, Z.36(each, s， 3H)， 2.21-2.12(m, 4H), 1.52(t， 3H， J=7.0Hz), 1.50(t, 3H, J二 7.0Hz) (遊離 塩基として） -Ή- thigh (CDC1 3) d (ppm) : 8.13 (s, 2H), 7.65-7.57 (m, 2H), 7.03 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 5.18-5.09 (m, 1H) , 4.34-4.29 (br.-d, 2H), 4.20 (q, 2H, J = 7.0Hz), 4.12 (q, 2H, J-7.0Hz), 3.92-3.88 (m, 8H), 3.27-3.19 ( br.-t, 2H), 2.51, Z.36 (each, s, 3H), 2.21-2.12 (m, 4H), 1.52 (t, 3H, J = 7.0Hz), 1.50 (t, 3H, J 7.0Hz) (as free base)-
IR(KBr tab.) (cm—1) ： 1717, 1627, 1594, 1460, 1385, 1258. 実施例 1 1 2 : 3— {1— [2— (4—ェトキシカルボ二ルビペリジノ） — 6， 7—ジェトキシ一 4一キナゾリニル] 一 4ービぺリジル } — 3， 4—ジヒドロ一 6—メチル—4—ォキソキナゾリン （化合物 1 12) IR (KBr tab.) (Cm— 1 ): 1717, 1627, 1594, 1460, 1385, 1258. Example 1 1 2: 3— {1— [2 -— (4-ethoxycarbonylbiperidino) — 6, 7— Ethoxy-4- [1 quinazolinyl] 1-4-bidiridyl} — 3,4-dihydro-16-methyl-4-oxoquinazoline (compound 112)
化合物 72に代えて実施例 108で得られた化合物 108を用い、 モルホリン に代えてイソ二ペコチン酸ェチルを用いる以外は、 実施例 76の第一段階の方法 に準じて、 標記化合物を得た （収率 42%)。  The title compound was obtained according to the method of the first step of Example 76 except that the compound 108 obtained in Example 108 was used instead of the compound 72 and ethyl isodipecotate was used instead of morpholine. Yield 42%).
Ή-Ν魔 (CDC13) d(ppm): 8.14, (s， 1H), 8.13(s, 1H), 7.65-7.57(m, ZH), 7.03(s, 1H)， 6.93(s, 1H), 5.16- 5.10(m, 1H)， 4.78-4.73(br.-d, 2H), 4.32-4.27(br.- d, 2H)， 4.19(q， 2H, J=7.0Hz)， 4.12(q, 2H， J=7.0Hz), 3.72(q, 2H， J二 7.0Hz)， 3.27-3.18(br.-t, 2H), 3.09- 3.00(br.- t， 2H), 2.56-2.52(m, 1H)， 2.51(s, 3H), 2.22-1.98(m, 6H), 1.81- 1.73(m, 2H), 1.52(t, 3H, J=7.0Hz), 1.50(t， 3H, J=7.0Hz), 1.24(t, 3H， J=7.0Hz). 実施例 1 13 : 3— {1一 [2— (4—カルボキシピペリジノ） 一 6， 7—ジェ トキシー 4—キナゾリニル] — 4—ピペリジル} —3, 4—ジヒドロー 6—メチ ルー 4ーォキソキナゾリン · 2メタンスルホン酸塩 （化合物 1 13) Ή-Ν magic (CDC1 3 ) d (ppm): 8.14, (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.65-7.57 (m, ZH), 7.03 (s, 1H), 6.93 (s, 1H) , 5.16- 5.10 (m, 1H), 4.78-4.73 (br.-d, 2H), 4.32-4.27 (br.-d, 2H), 4.19 (q, 2H, J = 7.0Hz), 4.12 (q, 2H, J = 7.0Hz), 3.72 (q, 2H, J2 7.0Hz), 3.27-3.18 (br.-t, 2H), 3.09-3.00 (br.-t, 2H), 2.56-2.52 (m, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.22-1.98 (m, 6H), 1.81- 1.73 (m, 2H), 1.52 (t, 3H, J = 7.0Hz), 1.50 (t, 3H, J = 7.0Hz ), 1.24 (t, 3H, J = 7.0Hz). Example 1 13: 3— {1- (2- (4-carboxypiperidino) -1 6,7—J Toxic 4-quinazolinyl] — 4-piperidyl} —3,4-dihydro-6-methyl 4-oxoquinazoline dimethanesulfonate (Compound 113)
実施例 1 12で得られた化合物 1 1 2， l.Og (1.63画 ol)をメタノール 20mlに 溶解し、 これに 2規定水酸化ナトリゥム水溶液 5mlを加え、 2時間加熱還流した。 冷却後、 溶媒を留去し、 残渣に水及び塩酸を加え、 析出した結晶を濾取した。 結 晶をエーテルで洗浄することにより、 標記化合物の遊離塩基を得たのちに、 実施 例 76の第二段階の方法に準じて、 標記化合物を白色結晶として得た （2 段階収 率 68»。  Compound 112, l.Og (1.63 mmol) obtained in Example 112 was dissolved in methanol (20 ml), 2N aqueous sodium hydroxide solution (5 ml) was added thereto, and the mixture was heated under reflux for 2 hours. After cooling, the solvent was distilled off, water and hydrochloric acid were added to the residue, and the precipitated crystals were collected by filtration. The crystals were washed with ether to give the free base of the title compound, and then the title compound was obtained as white crystals according to the method of the second step in Example 76 (two-step yield: 68 ».
腿 (CDC13) (5(ppm): 8.15(s, IH), 8.06(s, IH), 7.61-7.51(m, 2H), 6.97(s, 1H)， 6.94(s, 1H)， 5.09-5.03(m， 1H)， 4.70-4.66(br.-d, 2H)， 4.29-4.25(br.- d, 2H), 4.14(q, 2H, J=7.0Hz), 4.06(q, 2H, J=7.0Hz), 3.23-3.14(br.-t, 2H), 2.96-2.87(br.-t, 2H)， 2.55-2.51(m, 1H)， 2.46(s, 3H), 2.16-1.99(m, 6H), 1.72-1.69(br.-d, 2H), 1.46(t， 6H， J=7.0Hz) (遊離塩基として) . Thigh (CDC1 3) (5 (ppm ): 8.15 (s, IH), 8.06 (s, IH), 7.61-7.51 (m, 2H), 6.97 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 5.09- 5.03 (m, 1H), 4.70-4.66 (br.-d, 2H), 4.29-4.25 (br.-d, 2H), 4.14 (q, 2H, J = 7.0Hz), 4.06 (q, 2H, J = 7.0Hz), 3.23-3.14 (br.-t, 2H), 2.96-2.87 (br.-t, 2H), 2.55-2.51 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.16-1.99 (m , 6H), 1.72-1.69 (br.-d, 2H), 1.46 (t, 6H, J = 7.0Hz) (as free base).
IR(KBr tab.) (cm"1) ： 1720, 1630, 1597, 1459, 1375, 1263. IR (KBr tab.) (Cm " 1 ): 1720, 1630, 1597, 1459, 1375, 1263.
mp(EtOH-Et20): 160-162°C 実施例 1 14 : 3— {1— [2—ビス （2—ヒドロキシェチル） ァミノ— 6， 7 —ジエトキシ一 4—キナゾリニル] — 4—ピペリジル} — 3, 4—ジヒドロ一 6 —メチル一 4—ォキソキナゾリン · 2メタンスルホン酸塩 （化合物 1 14) 化合物 72に代えて実施例 108で得られた化合物 1 08を用い、 モルホリン に代えてジエタノールアミンを用いる以外は、 実施例 76の方法に準じて、 標記 化合物を白色結晶として得た （収率 36%)。 mp (EtOH-Et 2 0) : 160-162 ° C Example 1 14: 3- {1- [2- bis (2-hydroxy E chill) Amino - 6, 7 - diethoxy one 4-quinazolinyl] - 4- Piperidyl} —3,4-dihydro-16-methyl-14-oxoquinazoline / 2-methanesulfonate (Compound 114) The compound 108 obtained in Example 108 was used in place of the compound 72, and diethanolamine was used instead of morpholine. The title compound was obtained as white crystals (yield 36%) according to the method of Example 76 except for using.
MMRiCDCla) d(ppm): 8.13(s, 2H), 7.65-7.57(m, 2H), 7.00(s, IH), 6.87(s, IH), 5.14-5.09(m, IH), 4.31-4.26(br.-d, 2H), 4.18(q， 2H， J=7.0Hz), 4.11(q, 2H， J=7.0Hz)， 3.93- 3.86(m， 8H)， 3.28-3.20(br.-t, 2H), 2.51(s， 3H)， 2.24- 2.15(111, 4H), 1.51(t， 3H， J=7.0Hz), 1.50(t， 3H, J=7.0Hz) (遊離塩基として) . IR(KBr tab.) (cm"1) ： 1656， 1599， 1485, 1439， 1350, 1266. mp(EtOH-Et20): 173-175°C 実施例 1 1 5 ： 3 - [ 1— (6， 7—ジエトキシ— 2—プロピルアミノ— 4—キ ナゾリニル） 一4—ピペリジル] 一 3， 4ージヒドロ一 6—メチル一 4—ォキソ キナゾリン · 2メタンスルホン酸塩 （化合物 1 1 5) MMRiCDCla) d (ppm): 8.13 (s, 2H), 7.65-7.57 (m, 2H), 7.00 (s, IH), 6.87 (s, IH), 5.14-5.09 (m, IH), 4.31-4.26 ( br.-d, 2H), 4.18 (q, 2H, J = 7.0Hz), 4.11 (q, 2H, J = 7.0Hz), 3.93-3.86 (m, 8H), 3.28-3.20 (br.-t, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.24- 2.15 (111, 4H), 1.51 (t, 3H, J = 7.0Hz), 1.50 (t, 3H, J = 7.0Hz) (as free base) .IR ( KBr tab.) (Cm " 1 ): 1656, 1599, 1485, 1439, 1350, 1266. mp (EtOH-Et 2 0) : 173-175 ° C Example 1 1 5: 3 - [1 - (6, 7-diethoxy - 2-propylamino - 4 keys Nazoriniru) one 4-piperidyl] one 3, 4-dihydro-1-6-methyl-4-oxoquinazoline dimethanesulfonate (Compound 1 15)
化合物 72に代えて実施例 1 08で得られた化合物 108を用い、 モルホリン に代えてプロピルアミンを用いる以外は、 実施例 76の方法に準じて、 標記化合 物を白色結晶として得た （収率 40%)。 The title compound was obtained as white crystals according to the method of Example 76 except that compound 108 obtained in Example 108 was used instead of compound 72, and propylamine was used instead of morpholine. 40%).
Figure imgf000110_0001
(5(ppm): 8.13(s, 2H), 7.64-7.57(m, 2H)， 7.04(s, 1H)， 6.91(s, 1H)， 5.15-5.09(m, 1H)， 4.33-4.29(br.-d, 2H), 4.19(q, 2H, J=7.0Hz), 4.11(q， 2H， J=7.0Hz), 3.44(q, 2H, J=7.0Hz)， 3.27-3.18(br.-t, 2H)， 2.51(s， 3H)， 2.21-2.12(m, 4H), 1.71-1.63(m, 2H), 1.51(t, 3H， J=7.0Hz), 1.49(t, 3H， J=7.0Hz), 1.01(t, 3H， J=7.0Hz) (遊離塩基として) .
Figure imgf000110_0001
(5 (ppm): 8.13 (s, 2H), 7.64-7.57 (m, 2H), 7.04 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 5.15-5.09 (m, 1H), 4.33-4.29 (br .-d, 2H), 4.19 (q, 2H, J = 7.0Hz), 4.11 (q, 2H, J = 7.0Hz), 3.44 (q, 2H, J = 7.0Hz), 3.27-3.18 (br.- t, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.21-2.12 (m, 4H), 1.71-1.63 (m, 2H), 1.51 (t, 3H, J = 7.0Hz), 1.49 (t, 3H, J = 7.0Hz), 1.01 (t, 3H, J = 7.0Hz) (as free base).
IR(KBr tab.) (cm"1) ： 1663, 1604, 1512， 1478, 1222. IR (KBr tab.) (Cm " 1 ): 1663, 1604, 1512, 1478, 1222.
mp(EtOAc-Et20): 96-103°C 実施例 1 1 6 : 3— [ 1— （6 , 7—ジエトキシ— 2—モルホリノ— 4—キナゾ リニル） 一4ーピペリジル] — 6—プロモー 3, 4—ジヒドロー 4—ォキソキナ ゾリン （化合物 1 16) mp (EtOAc-Et 2 0) : 96-103 ° C Example 1 1 6: 3- [1- (6, 7-diethoxy - 2-morpholino - 4-Kinazo Riniru) one 4-piperidyl] - 6- promotion 3 , 4-Dihydro-4-oxoquinazoline (Compound 116)
化合物 72に代えて実施例 109で得られた化合物 1 09を用い、 ジエタノー ルァミンに代えてモルホリンを用いる以外は、 実施例 77の方法に準じて、 標記 化合物を白色結晶として得た （収率 67¾)。  The title compound was obtained as white crystals according to the method of Example 77 except that compound 109 obtained in Example 109 was used instead of compound 72 and morpholine was used instead of diethanolamine (yield: 67%). ).
MMR CDClg) d(ppm): 8.45(d, 1H, J=2.3Hz)， 8.17(s, 1H)， 7.85(dd, 1H， J=8.6， 2.3Hz), 7.60(d, 1H, J=8.6Hz), 7.03(s, 1H), 6.94(s， 1H), 5.12-5.09(m, 1H), 4.35-4.30(br.-d, 2H), 4.21(q, 2H, J=7.0Hz)， 4.12(q, 2H， J=7.0Hz), 3.84- 3.79(m, 8H), 3.Z8-3.19(br.-t, 2H)， 2.22-2.08(m, 4H)， 1.52(t, 3H， J=7.0Hz)， 1.50(t， 3H， J=7.0Hz). IR(KBr tab.) (cm—1) ： 1679, 1602, 1554, 1440, 1369, 1232. MMR CDClg) d (ppm): 8.45 (d, 1H, J = 2.3Hz), 8.17 (s, 1H), 7.85 (dd, 1H, J = 8.6, 2.3Hz), 7.60 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.03 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 5.12-5.09 (m, 1H), 4.35-4.30 (br.-d, 2H), 4.21 (q, 2H, J = 7.0Hz), 4.12 (q, 2H, J = 7.0Hz), 3.84- 3.79 (m, 8H), 3.Z8-3.19 (br.-t, 2H), 2.22-2.08 (m, 4H), 1.52 (t, 3H, J = 7.0Hz), 1.50 (t, 3H, J = 7.0Hz). IR (KBr tab.) (Cm— 1 ): 1679, 1602, 1554, 1440, 1369, 1232.
mp(EtOAc-Et20): 146-147°C 実施例 1 17 : 3— { 1— [ 2—ビス （ 2—ヒド口キシェチル） ァミノ一 6， 7 —ジエトキシ一 4—キナゾリニル] —4ービペリジル } —6—ブロモ一3， 4 - ジヒドロー 4一ォキソキナゾリン （化合物 1 17) mp (EtOAc-Et 2 0) : 146-147 ° C Example 1 17: 3- {1- [2- bis (2-hydrate port Kishechiru) Amino one 6, 7 - diethoxy one 4-quinazolinyl] -4 Biperijiru } —6-Bromo-1,4-dihydro-4-oxoquinazoline (Compound 117)
化合物 72に代えて実施例 109で得られた化合物 109を用いる以外は、 実 施例 77の方法に準じて、 標記化合物を白色結晶として得た （収率 15%)。  The title compound was obtained as white crystals according to the method of Example 77 except that the compound 109 obtained in Example 109 was used instead of the compound 72 (yield: 15%).
Ή- NMR(CDC13) 5(ppm): 8.46(d, IH, J=2.3Hz)， 8.18(s， 1H)， 7.85(dd, 1H， J=8.6, 2.3Hz), 7.60(d, IH, J=8.6Hz), 7.00(s, IH), 6.97(s, IH), 5.12-5.04(m, IH), 4.37-4.32(br.-d, 2H)， 4.20(q, 2H, J=7.0Hz), 4.10(q, 2H, J=7.0Hz), 3.93- 3.88(m, 8H), 3.31-3.23(br.-t, 2H), 2.27-2.16(m, 4H)， 1.54(t, 3H， J二 7.0Hz), 1.51(t, 3H, J二 7.0Hz). Ή- NMR (CDC1 3) 5 ( ppm): 8.46 (d, IH, J = 2.3Hz), 8.18 (s, 1H), 7.85 (dd, 1H, J = 8.6, 2.3Hz), 7.60 (d, IH , J = 8.6Hz), 7.00 (s, IH), 6.97 (s, IH), 5.12-5.04 (m, IH), 4.37-4.32 (br.-d, 2H), 4.20 (q, 2H, J = 7.0Hz), 4.10 (q, 2H, J = 7.0Hz), 3.93- 3.88 (m, 8H), 3.31-3.23 (br.-t, 2H), 2.27-2.16 (m, 4H), 1.54 (t, 3H, J2 7.0Hz), 1.51 (t, 3H, J2 7.0Hz).
IR(KBr tab.) (cm"1) ： 1682, 1602， 1570, 1470, 1323, 1242. IR (KBr tab.) (Cm " 1 ): 1682, 1602, 1570, 1470, 1323, 1242.
mp(EtOAc-Et20): 179-180°C 実施例 1 18 : 3— [1— (6, 7—ジエトキシ— 2—モルホリノ— 4—キナゾ リニル） 一4—ピペリジル] —6—ァセチル一 3， 4—ジヒドロー 4ーォキソキ ナゾリン （化合物 118) mp (EtOAc-Et 2 0) : 179-180 ° C Example 1 18: 3- [1- (6, 7-diethoxy - 2-morpholino - 4-Kinazo Riniru) one 4-piperidyl] -6 Asechiru one 3,4-dihydro-4-oxoquinazoline (compound 118)
化合物 74に代えて実施例 1 16で得られた化合物 1 1 6を用いる以外は、 実 施例 75の方法に準じて、 標記化合物を白色結晶として得た （収率 24 )。  The title compound was obtained as white crystals according to the method of Example 75 except that the compound 116 obtained in Example 116 was used instead of the compound 74 (yield 24).
MMRiCDC^) 5(ppm): 8.87(d， 1H， J=2.0Hz), 8.36(dd, 1H， J=8.3, 2.0Hz), 8.26(s， 1H)， 7.78(d, 1H， J=8.3Hz), 7.04(s, IH), 6.95(s, 1H)， 5.16- 5.08(m， IH), 4.36-4.31(br.-d, 2H), 4.21(q, 2H， J=7.0Hz), 4.13(q, 2H， J=7.0Hz)， 3.84- 3.81(m, 8H)， 3.30-3.21(br.-t, 2H)， 2.72(s， 3H), 2.24-2.15 (m, 4H), 1.53(t， 3H， J=7.0Hz), 1.50(t, 3H， J=7.0Hz). MMRiCDC ^) 5 (ppm): 8.87 (d, 1H, J = 2.0Hz), 8.36 (dd, 1H, J = 8.3, 2.0Hz), 8.26 (s, 1H), 7.78 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.04 (s, IH), 6.95 (s, 1H), 5.16-5.08 (m, IH), 4.36-4.31 (br.-d, 2H), 4.21 (q, 2H, J = 7.0Hz), 4.13 (q, 2H, J = 7.0Hz), 3.84-3.81 (m, 8H), 3.30-3.21 (br.-t, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.24-2.15 (m, 4H), 1.53 (t, 3H, J = 7.0Hz), 1.50 (t, 3H, J = 7.0Hz).
IR(KBr tab.) (cnf1) ： 1688, 1558， 1448, 1344, 1237. mp(EtOAc-Et20): 170-174°C 実施例 1 19 : 3— [ 1— (6， 7—ジエトキシ— 4—キナゾリニル） —4—ビ ペリジル] 一 3， 4—ジヒドロ一 6—メチル一4—ォキソ一2—フエニルキナゾ リン （化合物 1 19) IR (KBr tab.) (Cnf 1 ): 1688, 1558, 1448, 1344, 1237. mp (EtOAc-Et 2 0) : 170-174 ° C Example 1 19: 3- [1- (6, 7-diethoxy - 4-quinazolinyl) -4-bi Perijiru] one 3, 4-dihydro-one 6- Methyl 1-4-oxo 1-2-phenylquinazoline (Compound 119)
化合物 c bに代えて参考例 34で得られる化合物 naを用い、 化合物 i aに代 えて 6， 7—ジエトキシ一 4—クロ口キナゾリンを用いる以外は、 実施例 67の 方法に準じて、 標記化合物を白色結晶として得た （収率 57%)。  The title compound was converted to white according to the method of Example 67 except that the compound na obtained in Reference Example 34 was used instead of the compound cb, and 6,7-diethoxy-14-cycloquinazoline was used instead of the compound ia. Obtained as crystals (yield 57%).
- NMR(CDC13) d(ppm): 8.62(s, IH), 8.11(s， IH), 7.66-7.54(m, 7H), 7.28(s, 1H)， 7.14(s, 1H)， 4.29-4.14(m, 7H), 3.32-3.26(m, 2H), 2.80-2.72(m, 2H)， 2.52(s, 3H), 1.88- 1.84(m， 2H)， 1.55(t, 6H， J=7.0Hz). - NMR (CDC1 3) d ( ppm): 8.62 (s, IH), 8.11 (s, IH), 7.66-7.54 (m, 7H), 7.28 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 4.29- 4.14 (m, 7H), 3.32-3.26 (m, 2H), 2.80-2.72 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 1.88-1.84 (m, 2H), 1.55 (t, 6H, J = 7.0 Hz).
IR(KBr tab.) (cm"1) ： 1672, 1616, 1556, 1504, 1442, 1243. IR (KBr tab.) (Cm " 1 ): 1672, 1616, 1556, 1504, 1442, 1243.
mp(EtOAc-Et20): 174- 175 °C 実施例 120 ： 3— [ 1— ( 8—メ トキシ— 4—キナゾリニル） 一 4—ピぺリジ ル] —3， 4—ジヒドロ一 6—メチル—4—ォキソキナゾリン （化合物 120) 化合物 cbに代えて参考例 23で得られる化合物 bdを用い、 化合物 i aに代 えて 4一クロ口一 8—メ トキシキナゾリンを用いる以外は、 実施例 67の方法に 準じて、 標記化合物を白色結晶として得た （収率 36%)。 mp (EtOAc-Et 2 0) : 174- 175 ° C Example 120: 3- [1- (8-main butoxy - 4-quinazolinyl) one 4-piperidines lysine le] -3, 4-dihydro-one 6- Methyl-4-oxoquinazoline (Compound 120) The method of Example 67 except that the compound bd obtained in Reference Example 23 was used in place of the compound cb, and that 4-hydroxy-1,8-methoxyquinazoline was used instead of the compound ia. The title compound was obtained as white crystals (yield 36%).
MMRiCDCls) d(ppm): 8.84(s, IH), 8.11(s, IH), 7.61-7.57(m, 2H), 7.49- 7.42(m, 2H), 7.13(dd， IH, J=7.0, 1.5Hz), 5.23-5. ll(m, IH), 4.57-4.51(br.-d, 2H), 4.07(s, 3H), 3.39-3.29(br.-t, 2H)， 2.51(s, 3H)， 2.29-2.15(m, 4H). IR(KBr tab.) (cm—1) ： 1675, 1599, 1495, 1338, 1260. MMRiCDCls) d (ppm): 8.84 (s, IH), 8.11 (s, IH), 7.61-7.57 (m, 2H), 7.49- 7.42 (m, 2H), 7.13 (dd, IH, J = 7.0, 1.5 Hz), 5.23-5.ll (m, IH), 4.57-4.51 (br.-d, 2H), 4.07 (s, 3H), 3.39-3.29 (br.-t, 2H), 2.51 (s, 3H ), 2.29-2.15 (m, 4H). IR (KBr tab.) (Cm- 1 ): 1675, 1599, 1495, 1338, 1260.
mp(Et20): 130-132°C 実施例 12 1 : 3— [ 1— (7， 8—ジメ トキシ— 4—キナゾリニル） —4—ピ ペリジル] —3, 4—ジヒドロ一 6—メチルー 4一ォキソキナゾリン （化合物 1 21) mp (Et 20 ): 130-132 ° C Example 12 1: 3— [1— (7,8-Dimethoxy—4-quinazolinyl) —4-piperidyl] —3,4-dihydro-1-6-methyl 4 oxoquinazoline (compound 1 twenty one)
化合物 c bに代えて参考例 23で得られる化合物 b dを用い、 化合物 i aに代 えて 4一クロ口一 7, 8—ジメ トキシキナゾリンを用いる以外は、 実施例 67の 方法に準じて、 標記化合物を白色結晶として得た （収率 42%)。  The title compound was prepared according to the method of Example 67, except that the compound bd obtained in Reference Example 23 was used instead of the compound cb, and that 4,7-dimethoxyquinazoline was used instead of the compound ia. Obtained as white crystals (yield 42%).
'H-NMR(CDC13) d(ppm): 8.79(s, IH), 8.13- 8.11(m, 2H)， 7.69(d， IH, J=9.2Hz)， 7.62-7.60(m, 2H), 7.24(d， IH, J=9.2Hz)， 5.21-5.12(m, IH), 4.55-4.50(br.- d， 2H), 4.11, 4.04(each, s, 3H), 3.40-3.30(br.-t, 2H)， 2.52(s, 3H), 2.24-2.15(m, 4H). 'H-NMR (CDC1 3) d (ppm): 8.79 (s, IH), 8.13- 8.11 (m, 2H), 7.69 (d, IH, J = 9.2Hz), 7.62-7.60 (m, 2H), 7.24 (d, IH, J = 9.2Hz), 5.21-5.12 (m, IH), 4.55-4.50 (br.-d, 2H), 4.11, 4.04 (each, s, 3H), 3.40-3.30 (br. -t, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.24-2.15 (m, 4H).
IR(KBr tab.) (cm"1) ： 1668, 1606, 1478， 1405, 1318， 1241. IR (KBr tab.) (Cm " 1 ): 1668, 1606, 1478, 1405, 1318, 1241.
mp(EtOAc-Et20): 164- 166°C 実施例 122 : 3— [1— (7—メチル—6—メ トキシ— 4—キナゾリニル） ― 4ーピペリジル] —3, 4—ジヒドロ一 6—メチル一4—ォキソキナゾリン （ィ匕 合物 122 ) mp (EtOAc-Et 2 0) : 164- 166 ° C Example 122: 3- [1- (7-methyl-6-menu butoxy - 4-quinazolinyl) - 4-piperidyl] -3, 4-dihydro-one 6- Methyl 4-oxoquinazoline (122)
化合物 c bに代えて参考例 23で得られる化合物 bdを用い、 化合物 i aに代 えて 4—クロ口一 7—メチル一 6—メ トキシキナゾリンを用いる以外は、 実施例 67の方法に準じて、 標記化合物を白色結晶として得た （収率 26%)。  The title was obtained according to the method of Example 67, except that the compound bd obtained in Reference Example 23 was used instead of the compound cb, and 4-chloro-17-methyl-16-methoxyquinazoline was used instead of the compound ia. The compound was obtained as white crystals (yield 26%).
MMRiCDClg) (5(ppm): 8.74(s, 1H)， 8.14(s, 2H), 7.63(s, 1H)， 7.62-7.61(m, 2H), 7.08(s, IH), 5.17-5.15 (m, 1H)， 4.48-4.43(br.-d, 2H), 3.97(each, s， 3H)， 3.38-3.29(br.-t, 2H), 2.53, 2. 2 (each, s， 3H), 2.28-2.13(m, 4H). MMRiCDClg) (5 (ppm): 8.74 (s, 1H), 8.14 (s, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.62-7.61 (m, 2H), 7.08 (s, IH), 5.17-5.15 (m , 1H), 4.48-4.43 (br.-d, 2H), 3.97 (each, s, 3H), 3.38-3.29 (br.-t, 2H), 2.53, 2.2 (each, s, 3H), 2.28-2.13 (m, 4H).
IR(KBr tab.) (cm—1) ： 1674, 1608， 1565, 1495, 1455, 1333, 1230. IR (KBr tab.) (Cm— 1 ): 1674, 1608, 1565, 1495, 1455, 1333, 1230.
mp(Et20): 266-269°C 実施例 123 : 3— [1— (6, 8—ジメ トキシ— 4ーキナゾリニル） —4ーピ ペリジル] —3， 4—ジヒドロ— 6—メチル一4—ォキソキナゾリン （化合物 1 23) mp (Et 2 0): 266-269 ° C Example 123: 3- [1- (6,8-Dimethoxy-4-quinazolinyl) -4-piperidyl] -3,4-dihydro-6-methyl-14 —Oxoquinazoline (Compound 123)
化合物 cbに代えて参考例 23で得られる化合物 bdを用い、 化合物 i aに代 えて 4一クロ口一 6, 8—ジメ トキシキナゾリンを用いる以外は、 実施例 67の 方法に準じて、 標記化合物を白色結晶として得た （収率 38¾)。 Compound bd obtained in Reference Example 23 was used instead of compound cb, and compound ia was used instead of compound ia. The title compound was obtained as white crystals according to the method of Example 67 except that 4,8-dimethoxyquinazoline was used (yield: 38¾).
MMRiCDC^) d(ppm): 8.77(s, 1H)， 8.13(s, 1H)， 7.65-7.57(m, 2H), 6.80(d, MMRiCDC ^) d (ppm): 8.77 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.65-7.57 (m, 2H), 6.80 (d,
1H， J=2.3Hz)， 6.72(d, IH, J=2.3Hz)， 5.20-5. ll(m, IH), 4.46- 4.41(br. - d, 2H),1H, J = 2.3Hz), 6.72 (d, IH, J = 2.3Hz), 5.20-5.ll (m, IH), 4.46-4.41 (br.-d, 2H),
4.04, 3.93(each, s, 3H), 3.35-3.26(br.-t, 2H), 2.52(s, 3H)， 2.26-2.16(m,4.04, 3.93 (each, s, 3H), 3.35-3.26 (br.-t, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.26-2.16 (m,
4H). 4H).
IR(KBr tab.) (cm—1) ： 1673, 1608, 1491, 1445, 1324, 1243. IR (KBr tab.) (Cm- 1 ): 1673, 1608, 1491, 1445, 1324, 1243.
mp(EtOAc- Et20): 153-154°C 実施例 1 24 ： 3 - [ 1— (2—クロ口一 6, 7—メチレンジォキシ一4—キナ ゾリニル） 一 4—ピペリジル] —3, 4—ジヒドロ一 6—メチルー 4—ォキソキ ナゾリン （化合物 124) mp (EtOAc- Et 2 0): 153-154 ° C Example 1 24: 3 - [1- (2-black opening one 6, 7- Mechirenjiokishi one 4-quinic Zoriniru) one 4-piperidyl] -3, 4 -Dihydro-1-6-methyl-4-oxoquinazoline (Compound 124)
化合物 cbに代えて参考例 23で得られる化合物 bdを用い、 化合物 i aに代 えて 2, 4—ジクロロー 6， 7—メチレンジォキシキナゾリンを用いる以外は、 実施例 67の方法に準じて、 標記化合物を白色結晶として得た （収率 72%)。 Ή-腿 (DMS0-d6) d(ppm): 8.23(s， IH), 8.10(s， 1H)， 7.63- 7.60(m， 2H)， 7.20(s, IH), 7.12(s， 1H)， 6.18(s, 2H)， 5.14-5.07(m, 1H)， 4.45-4.41(br.-d, 2H)， 3.39- 3.33(br.-t, 2H)， 2.52(s, 3H)， 2.37-2.25(m, 2H)， 2.16- 2.12(m， 2H). IR(KBr tab.) (cm"1) ： 1667, 1604， 1539, 1459， 1334， 1249. The procedure was the same as that in Example 67 except that the compound bd obtained in Reference Example 23 was used instead of the compound cb, and 2,4-dichloro-6,7-methylenedioxyquinazoline was used instead of the compound ia. The compound was obtained as white crystals (yield 72%). Ή-thigh (DMS0-d 6 ) d (ppm): 8.23 (s, IH), 8.10 (s, 1H), 7.63-7.60 (m, 2H), 7.20 (s, IH), 7.12 (s, 1H) , 6.18 (s, 2H), 5.14-5.07 (m, 1H), 4.45-4.41 (br.-d, 2H), 3.39- 3.33 (br.-t, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.37- 2.25 (m, 2H), 2.16- 2.12 (m, 2H). IR (KBr tab.) (Cm " 1 ): 1667, 1604, 1539, 1459, 1334, 1249.
mp(¾0): 148-450°C 実施例 125 : 3— [ 1— (6， 7—メチレンジォキシ一2—モルホリノ一 4— キナゾリニル） 一4—ピペリジル] —3， 4—ジヒドロ一 6—メチル—4—ォキ ソキナゾリン ·塩酸塩 （化合物 125) mp (¾0): 148-450 ° C. Example 125: 3— [1- (6,7-methylenedioxy-12-morpholino-4-quinazolinyl) 1-4-piperidyl] —3,4-dihydro-1-6-methyl— 4-oxoquinazoline hydrochloride (Compound 125)
第一段階：実施例 124で得られた化合物 1 24， 272mg (0.60腿 ol)を 5mlの N—メチルピロリジノンに溶解し、 これにモルホリン 0.30ml (3.0mmol)を加え、 140 で 1. 5 時間加熱攪拌した。 反応液を室温に冷却し、 水を加えて析出し た結晶を濾取した。 この粗結晶をエーテルで洗浄して、 標記化合物の遊離塩基をFirst step: 24,272 mg (0.60 mol) of the compound 1 obtained in Example 124 was dissolved in 5 ml of N-methylpyrrolidinone, and 0.30 ml (3.0 mmol) of morpholine was added thereto. The mixture was heated and stirred. The reaction solution was cooled to room temperature, and water was added to precipitate The resulting crystals were collected by filtration. Wash the crude crystals with ether to remove the free base of the title compound.
229. Omg (収率 76%) の白色結晶として得た。 229. Obtained as Omg (76% yield) as white crystals.
第二段階：第一段階で得られた遊離塩基 220mg (0.44誦 ol)を酢酸ェチル 20ml に溶解し、 これに、 室温下過剰量の飽和塩化水素一酢酸ェチル溶液を滴下し、 10 分間攪拌した。 析出した結晶を濾取し、 エーテルで洗浄することにより、 標記化 合物を 236.2mg (収率 86%)の白色結晶として得た。  Second step: Dissolve 220 mg (0.44 rec. Ol) of the free base obtained in the first step in 20 ml of ethyl acetate, add an excess of saturated hydrogen chloride / ethyl acetate solution dropwise at room temperature, and stir for 10 minutes. . The precipitated crystals were collected by filtration and washed with ether to give the title compound (236.2 mg, yield 86%) as white crystals.
腿 (CDC13) 5(ppm): 8.12(s， 1H)， 7.65-7.57(m, 2H)， 7.03(s, IH), 6.93(s， 1H)， 6.03(s, 2H), 5.16-5.07(m, IH), 4.26-4.21(br.-d, 2H), 3.84- 3.80(m, 8H)， 3.25-3.16(br.-t, 2H), 2.51(s， 3H)， 2.21-2.12(m, 4H) (遊離塩基として) . IR(KBr tab.) (cm—1) ： 1663, 1610， 1536, 1508, 1458, 1362, 1259. Thigh (CDC1 3) 5 (ppm) : 8.12 (s, 1H), 7.65-7.57 (m, 2H), 7.03 (s, IH), 6.93 (s, 1H), 6.03 (s, 2H), 5.16-5.07 (m, IH), 4.26-4.21 (br.-d, 2H), 3.84- 3.80 (m, 8H), 3.25-3.16 (br.-t, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.21-2.12 ( m, 4H) (as free base). IR (KBr tab.) (cm— 1 ): 1663, 1610, 1536, 1508, 1458, 1362, 1259.
mp(Et20): 215 - 217。C 実施例 1 2 6 ： 3 - [ 1— (2—クロ口— 6， 7—ジプロポキシ—4—キナゾリ ニル） 一4—ピペリジル] —3， 4—ジヒドロ一 6—メチル一4—ォキソキナゾ リン （化合物 126) mp (Et 2 0): 215-217. C Example 1 2 6: 3-[1-(2-Clo-6, 7-dipropoxy-4-quinazolinyl) 1-4-piperidyl]-3, 4-dihydro-1-methyl-14-oxoquinazoline ( Compound 126)
化合物 cbに代えて参考例 23で得られる化合物 bdを用い、 化合物 i aに代 えて 2, 4—ジクロロ一 6， 7—ジプロポキシキナゾリンを用いる以外は、 実施 例 67の方法に準じて、 標記化合物を白色結晶として得た （収率 8350。  The title compound was prepared according to the method of Example 67 except that the compound bd obtained in Reference Example 23 was used instead of the compound cb, and that 2,4-dichloro-1,6,7-dipropoxyquinazoline was used instead of the compound ia. Was obtained as white crystals (yield 8350.
MMRiCDC^) (5(ppm): 8.12(s, 2H)， 7.65-7.58(m, 2H), 7.18(s, 1H)， 7.08(s, IH), 5.17-5.13(m, 1H)， 4.51-4.47(br.-d, 2H)3 4.10(q， 2H, J=7.0Hz), 4.05(q， 2H， J=7.0Hz)， 3.39-3.32(br.-t, 2H), 2.51(s, 3H)， 2.22-2.15(m, 4H), 1.99 -1.86(ιιι5 4H), 1.09(t， 6H, J=7.0Hz). MMRiCDC ^) (5 (ppm): 8.12 (s, 2H), 7.65-7.58 (m, 2H), 7.18 (s, 1H), 7.08 (s, IH), 5.17-5.13 (m, 1H), 4.51- 4.47 (br.-d, 2H) 3 4.10 (q, 2H, J = 7.0Hz), 4.05 (q, 2H, J = 7.0Hz), 3.39-3.32 (br.-t, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.22-2.15 (m, 4H), 1.99 -1.86 (ιιι 5 4H), 1.09 (t, 6H, J = 7.0Hz).
IR(KBr tab.) (cm'1) ： 1664, 1602， 1562, 1496, 1476, 1329, 1244. IR (KBr tab.) (Cm ' 1 ): 1664, 1602, 1562, 1496, 1476, 1329, 1244.
mp(H20): 154-156°C 実施例 127 : 3— [ 1— （2—モルホリノ一 6， 7—ジプロポキシ—4—キナ ゾリニル） 一4ーピペリジル] —3， 4—ジヒドロ一 6—メチルー 4ーォキソキ ナゾリン ·塩酸塩 （化合物 127) mp (H 2 0): 154-156 ° C Example 127: 3- [1- (2-morpholino-6,7-dipropoxy-4-quinazolinyl) -1-piperidyl] —3,4-dihydro-6- Methyl 4-oxo Nazoline hydrochloride (Compound 127)
化合物 124に代えて実施例 126で得られた化合物 126を用いる以外は、 実施例 125の方法に準じて、 標記化合物を白色結晶として得た （収率 69%)。 MMRiCDCla) 5(ppm): 8.12(s, 2H), 7.65-7.61(m, 2H), 7.04(s, 1H)， 6.93(s， 1H)， 5.16-5.10(m, 1H)， 4.35-4.30(br.-d, 2H)， 4.05(q, 2H, J=7.0Hz), 4.00(q， 2H， J=7.0Hz), 3.85-3.79(m, 8H), 3.28-3.20(br.-t, 2H), 2.51(s, 3H)， 2.21- 2.12(m, 4H), 1.95-1.85 (m, 4H), 1.08(t， 6H， J=7.0Hz) (遊離塩基として) . IR(KBr tab.) (cm1) ： 1673, 1604, 1534, 1446, 1333, 1248. The title compound was obtained as white crystals according to the method of Example 125 except that the compound 126 obtained in Example 126 was used instead of the compound 124 (yield 69%). MMRiCDCla) 5 (ppm): 8.12 (s, 2H), 7.65-7.61 (m, 2H), 7.04 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.16-5.10 (m, 1H), 4.35-4.30 ( br.-d, 2H), 4.05 (q, 2H, J = 7.0Hz), 4.00 (q, 2H, J = 7.0Hz), 3.85-3.79 (m, 8H), 3.28-3.20 (br.-t, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.21- 2.12 (m, 4H), 1.95-1.85 (m, 4H), 1.08 (t, 6H, J = 7.0Hz) (as free base) .IR (KBr tab. ) (cm 1 ): 1673, 1604, 1534, 1446, 1333, 1248.
mp(EtOH-EtOAc-Et20): 170-172°C 実施例 1 28 ： 3 - [ 1— (2—クロ口一 6， 7—ジイソプロポキシ—4—キナ ゾリニル） 一 4ーピペリジル] —3, 4—ジヒドロ一 6—メチル一4—ォキソキ ナゾリン （化合物 128) mp (EtOH-EtOAc-Et 2 0): 170-172 ° C Example 1 28: 3 - [1- (2-black opening one 6, 7-diisopropoxy-4-quinic Zoriniru) one 4-piperidyl] - 3,4-dihydro-6-methyl-1-oxoquinazoline (Compound 128)
化合物 cbに代えて参考例 23で得られる化合物 bdを用い、 化合物 i aに代 えて 2, 4—ジクロロー 6， 7—ジイソプロポキシキナゾリンを用いる以外は、 実施例 67の方法に準じて、 標記化合物を白色結晶として得た （収率 63«。 'H-NMRiCDCla) 5(ppm): 8.11(s， 2H)， 7.65-7.57(m, 2H), 7.21(s， IH), 7.19(s, IH), 5.19-5.11(m, 1H)， 4.74-4.66(m, IH), 4.57-4.48(m, 3H)， 3.40- 3.30(m， 2H), 2.51(s， 3H), 2.22-2.14(m, 4H)， 1.45(d, 6H, J=6.0Hz)， 1.39(d, 6H， J=6.0Hz). IR(KBr tab.) (cm—1) ： 1672, 1606, 1561， 1426, 1332, 1247. The title compound was prepared according to the method of Example 67, except that the compound bd obtained in Reference Example 23 was used instead of the compound cb, and 2,4-dichloro-6,7-diisopropoxyquinazoline was used instead of the compound ia. Was obtained as white crystals (yield 63 «. 'H-NMRiCDCla) 5 (ppm): 8.11 (s, 2H), 7.65-7.57 (m, 2H), 7.21 (s, IH), 7.19 (s, IH ), 5.19-5.11 (m, 1H), 4.74-4.66 (m, IH), 4.57-4.48 (m, 3H), 3.40-3.30 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.22-2.14 (m , 4H), 1.45 (d, 6H, J = 6.0Hz), 1.39 (d, 6H, J = 6.0Hz). IR (KBr tab.) (Cm— 1 ): 1672, 1606, 1561, 1426, 1332, 1247.
mp(Et20): 110-112°C 実施例 129 : 3— [ 1— (6， 7—ジイソプロポキシ一 2—モルホリノー 4— キナゾリニル） —4—ピペリジル] —3， 4ージヒドロー 6—メチルー 4ーォキ ソキナゾリン ·塩酸塩 （化合物 129) mp (Et 2 0): 110-112 ° C Example 129: 3— [1- (6,7-diisopropoxy-1-2-morpholinol 4-quinazolinyl) —4-piperidyl] —3,4-dihydro-6-methyl 4-oxo soquinazoline hydrochloride (Compound 129)
化合物 124に代えて実施例 128で得られた化合物 128を用いる以外は、 実施例 125の方法に準じて、 標記化合物を白色結晶として得た （収率 6250。 Ή-腿 (CDC13) 5(ppm): 8.12(s, 2H), 7.64-7.57(m, 2H), 7.16(s， IH), 6.94(s,The title compound was obtained as white crystals according to the method of Example 125 except that compound 128 obtained in Example 128 was used instead of compound 124 (yield 6250). Ή- thigh (CDC1 3) 5 (ppm) : 8.12 (s, 2H), 7.64-7.57 (m, 2H), 7.16 (s, IH), 6.94 (s,
1H)， 5.16- 5.10(m, IH), 4.73-4.68(m, IH), 4.45-4.31(m, 3H)， 3.84-3.81 (m, 8H),1H), 5.16- 5.10 (m, IH), 4.73-4.68 (m, IH), 4.45-4.31 (m, 3H), 3.84-3.81 (m, 8H),
3.27-3.19(m, 2H), 2.51(s， 3H), 2.20-2.12(m5 4H), 1.43(d, 6H， J=6.0Hz),3.27-3.19 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.20-2.12 (m 5 4H), 1.43 (d, 6H, J = 6.0Hz),
1.35(d, 6H， J二 6.0Hz) (遊離塩基として) . 1.35 (d, 6H, J-6.0Hz) (as free base).
IR(KBr tab.) (cm"1) ： 1662， 1585， 1463, 1360, 1250. IR (KBr tab.) (Cm " 1 ): 1662, 1585, 1463, 1360, 1250.
mp(Et20): 166-167°C 実施例 130 : 3— [ 1— （7—ベンジルォキシ一 2—クロ口一 6—メ トキシ— 4—キナゾリニル） 一4—ピペリジル] —3， 4—ジヒドロ一 6—メチル一4— ォキソキナゾリン （化合物 130) mp (Et 2 0): 166-167 ° C Example 130: 3- [1- (7 Benjiruokishi one 2-black opening one 6 main butoxy - 4-quinazolinyl) one 4-piperidyl] -3, 4- Dihydro-1-methyl-14-oxoquinazoline (Compound 130)
化合物 c bに代えて参考例 23で得られる化合物 b dを用い、 化合物 i aに代 えて 7—ベンジルォキシ一 2 , 4—ジクロロ一 6—メ トキシキナゾリンを用いる 以外は、 実施例 6 7の方法に準じて、 標記化合物を白色結晶として得た （収率  The procedure of Example 67 was followed, except that the compound bd obtained in Reference Example 23 was used instead of the compound cb, and 7-benzyloxy-12,4-dichloro-16-methoxyquinazoline was used instead of the compound ia. The title compound was obtained as white crystals (yield
'Η-腿 (CDC13) (5(ppm): 8.14(s， IH), 8.12(s, 1H)， 7.67-7.58(m, 2H), 7.49- 7.31(m5 5H), 7.28(s, IH), 7.10(s, IH), 5.28(s, 2H), 5.17-5.13(m, IH), 4.53-4.49(br.-d, 2H)， 3.99(s， 3H)， 3.42- 3.33(br.-t， 2H), 2.52(s, 3H)， 2.25-2.17(m, 4H). '.Eta. thigh (CDC1 3) (5 (ppm ): 8.14 (s, IH), 8.12 (s, 1H), 7.67-7.58 (m, 2H), 7.49- 7.31 (m 5 5H), 7.28 (s, IH), 7.10 (s, IH), 5.28 (s, 2H), 5.17-5.13 (m, IH), 4.53-4.49 (br.-d, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.42-3.33 (br .-t, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.25-2.17 (m, 4H).
IR(KBr tab.) (cm—1) ： 1668, 1605, 1561, 1508, 1435， 1245. IR (KBr tab.) (Cm- 1 ): 1668, 1605, 1561, 1508, 1435, 1245.
mp(EtOAc-Et20): 140-142°C 実施例 13 1 : 3— [ 1— (7—ペンジルォキシ— 6—メ トキシ一 2—モルホリ ノ一4—キナゾリニル） 一 4ーピペリジル] —3, 4—ジヒドロ一 6—メチル一 4—ォキソキナゾリン ·塩酸塩 （化合物 13 1) mp (EtOAc-Et 2 0) : 140-142 ° C Example 13 1: 3- [1- (7-Penjiruokishi - 6 main butoxy one 2- Moruhori Roh one 4-quinazolinyl) one 4-piperidyl] -3, 4-dihydro-1-6-methyl-1-oxoquinazoline hydrochloride (Compound 131)
化合物 1 24に代えて実施例 130で得られた化合物 1 30を用いる以外は、 実施例 125の方法に準じて、 標記化合物を白色結晶として得た （収率 55%)。 Ή - NMR(CDC13) δ (ppm): 8.12(s, 2H), 7.65-7.57(m5 2H), 7.49-7.28(m, 5H)， 7.03(s, 2H), 5.26(s, 2H)， 5.18-5.12(m, IH), 4.35-4.31(br.-d, 2H), 3.93(s, 3H)， 3.91-3.82(m, 8H)， 3.29- 3.23(br.- t， 2H), 2.51(s, 3H)， 2.23-2.14(m, 4H) (遊離塩基として） . The title compound was obtained as white crystals (yield 55%) according to the method of Example 125 except that compound 130 obtained in Example 130 was used instead of compound 124. Ή-NMR (CDC1 3 ) δ (ppm): 8.12 (s, 2H), 7.65-7.57 (m 5 2H), 7.49-7.28 (m, 5H), 7.03 (s, 2H), 5.26 (s, 2H), 5.18-5.12 (m, IH), 4.35-4.31 (br.-d, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.91-3.82 (m, 8H) , 3.29- 3.23 (br.-t, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.23-2.14 (m, 4H) (as free base).
I寒 r tab.) (cm—1) ： 1628， 1523, 1463, 1436, 1380, 1261. I cold r tab.) (Cm- 1 ): 1628, 1523, 1463, 1436, 1380, 1261.
mp(Et20): 196- 199°C 実施例 132 : 3— [ 1— (6， 7—ジエトキシ一 2—モルホリノ一4—キナゾ リニル） 一4ーピペリジル] — 1， 2， 3， 4—テトラヒドロ一 1 , 6—ジメチ ル—2， 4—ジォキソキナゾリン '塩酸塩 （化合物 1 32) mp (Et 2 0): 196-199 ° C Example 132: 3— [1- (6,7-diethoxy-12-morpholino-14-quinazolinyl) -1-piperidyl] —1,2,3,4- Tetrahydro-1,6-dimethyl-2,4-dioxoquinazoline 'hydrochloride (Compound 132)
国際公開 WO 96/0684 1号の実施例 1 0の方法に従って化合物 132を 製造した。  Compound 132 was produced according to the method of Example 10 of International Publication WO 96/06841.
腿 (CDC13) (5(ppm): 8.49(br.-s, IH), 8.00(s, 1H)， 7.50(d, IH, J二 8.5Hz), 7.11(d, 1H， J二 8.5Hz)， 7.07(s, IH), 5.45-5.30(m, 1H)， 4.66- 4.61(br.-d, 2H)， 4.35-4.32(m, 2H), 4.13- 4.08(m， 6H)， 3.84(br.-s, 4H), 3.57(s, 3H)， 3.40- 3.31(br.-t, 2H), 3.01-2.89(m, 2H)， 2.43(s, 3H)， 1.92-1.88(br.- d， 2H), 1.50(t, 3H， J=7.0Hz), 1.48(t, 3H， J=7.0Hz). Thigh (CDC1 3 ) (5 (ppm): 8.49 (br.-s, IH), 8.00 (s, 1H), 7.50 (d, IH, J2 8.5Hz), 7.11 (d, 1H, J2 8.5Hz) ), 7.07 (s, IH), 5.45-5.30 (m, 1H), 4.66-4.61 (br.-d, 2H), 4.35-4.32 (m, 2H), 4.13-4.08 (m, 6H), 3.84 ( br.-s, 4H), 3.57 (s, 3H), 3.40- 3.31 (br.-t, 2H), 3.01-2.89 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.92-1.88 (br.- d, 2H), 1.50 (t, 3H, J = 7.0Hz), 1.48 (t, 3H, J = 7.0Hz).
mp ： 193- 195°C 実施例 133 : 3— [ 1 - (6, 7—ジェトキシ— 4—キナゾリニル） —4—ピ ペリジル] — 1， 2， 3, 4—テトラヒドロ一 1， 6—ジメチル一 2, 4—ジォ キソキナゾリン■塩酸塩 （化合物 133) mp: 193-195 ° C. Example 133: 3- [1- (6,7-Jetoxy-4-quinazolinyl) -4-piperidyl] —1,2,3,4-tetrahydro-1,6-dimethyl-1 2, 4-dioxoquinazoline dihydrochloride (Compound 133)
国際公開 WO 94/1 9342号の実施例 68に記載された化合物を常法によ り塩酸塩に変換して化合物 133を製造した。  The compound described in Example 68 of International Publication WO 94/1 9342 was converted to a hydrochloride by a conventional method to produce Compound 133.
元素分析値： C27H31N504 · HC1 · 2.9H20 Elemental analysis: C 27 H 31 N 5 0 4 · HC1 · 2.9H 2 0
理論値 (%)： C 56.08， H 6.59, N 12.11. Theoretical value (%): C 56.08, H 6.59, N 12.11.
実測値 (%)： C 56.08， H 6.31， N 12.05. Observed value (%): C 56.08, H 6.31, N 12.05.
IR(KBr tab.) (cm—1) ： 1701, 1651, 1640, 1560， 1494, 1397, 1255. mp ： 120-124°C 参考例 1 ： 3— [ 1— (7—ェチルァミノ— 6—ニトロキナゾリン— 4一ィル） —4ーピペリジル] — 1 , 2， 3， 4—テトラヒドロ一 1， 6—ジメチル一 2, 4—ジォキソキナゾリン （化合物 a) IR (KBr tab.) (Cm— 1 ): 1701, 1651, 1640, 1560, 1494, 1397, 1255. mp: 120-124 ° C Reference Example 1: 3— [1— (7-ethylamino—6-nitroquinazoline—41-yl) —4-piperidyl] —1, 2, 3, 4-tetrahydro-1,6— Dimethyl-1,2-dioxoquinazoline (Compound a)
化合物 dに代えて国際公開 WO 94/06648号に記載の方法で合成できる 4—クロ口一 7—ェチルァミノ一 6—ニトロキナゾリンを用いる以外は、 実施例 2の第二段階の方法に準じて、 標記化合物を白色結晶として得た （収率 2450。  According to the method of the second step of Example 2, except that 4-d-cyclo-7-ethylamino-16-nitroquinazoline, which can be synthesized by the method described in International Publication WO 94/06648, is used in place of compound d, The title compound was obtained as white crystals (yield 2450.
Ή- NMR(CDC13) δ (ppm): 8.92(s, 1H)， 8.52(s, 1H), 8.01(d， 1H， J=1.3Hz), 7.49(dd, 1H, J=8.3， 1.3Hz), 7.09(d, 1H, J=8.3Hz)， 7.00(s, 1H)， 5.40-5.31(m, 1H), 4.68-4.63(br.-d, 2H), 3.57(s, 3H), 3.45-3.31(m, 4H), 3.07- 2.95(m， 2H), 2.42(s， 3H), 1.90- 1.86(br. - d， 2H), 1.42(t, 3H, J=7.0Hz). 参考例 2 : 2， 3, 7， 8—テトラヒドロー 1 , 3—ジメチル— 1 H—イミダゾ [4， 5 -g] キナゾリン一 2， 8—ジオン （化合物 d) Ή- NMR (CDC1 3) δ ( ppm): 8.92 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.01 (d, 1H, J = 1.3Hz), 7.49 (dd, 1H, J = 8.3, 1.3Hz ), 7.09 (d, 1H, J = 8.3Hz), 7.00 (s, 1H), 5.40-5.31 (m, 1H), 4.68-4.63 (br.-d, 2H), 3.57 (s, 3H), 3.45 -3.31 (m, 4H), 3.07- 2.95 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.90- 1.86 (br.-d, 2H), 1.42 (t, 3H, J = 7.0Hz). Reference example 2: 2,3,7,8-tetrahydro-1,3-dimethyl-1H-imidazo [4,5-g] quinazoline-1,2,8-dione (compound d)
第一段階：公知の方法 （例えば、 特閧昭 6 1 - 207388号公報に記載の方 法） により合成できる 2, 3—ジヒドロ一 2—ォキソ一 1 H—ベンゾイミダゾ一 ル— 5—カルボン酸メチル 5.76g (30.0腿 ol)を DMF 50ml に懸濁し、 60%水素 化ナトリウム 2.64g (66.0匪 ol)を加えて、 室温で 1 0分間撹拌した。 反応液が 均一になったところに、 ヨウ化メチル 3.73ml (60.0腿 ol)を滴下し、 室温でさら に 1時間撹拌した。 この混合物に飽和塩化アンモニゥム水溶液を加えて反応を止 め、 析出した結晶を濾取して水で洗浄し、 2， 3—ジヒドロ一 1， 3—ジメチル 一 2—才キソ— 1 H—べンゾィミダゾ一ル一 5—カルボン酸メチル 5.0g の粗生 成物を得た （収率 76%)。  First step: 2,3-dihydro-12-oxo-1H-benzimidazole-5-carboxylic acid which can be synthesized by a known method (for example, a method described in Japanese Patent Application Publication No. 61-207388). Methyl 5.76 g (30.0 tmol) was suspended in 50 ml of DMF, 2.64 g (66.0 marl) of 60% sodium hydride was added, and the mixture was stirred at room temperature for 10 minutes. When the reaction mixture became homogeneous, 3.73 ml (60.0 tmol) of methyl iodide was added dropwise, and the mixture was further stirred at room temperature for 1 hour. The reaction was stopped by adding a saturated aqueous solution of ammonium chloride to the mixture, and the precipitated crystals were collected by filtration, washed with water, and 2,3-dihydro-1,3-dimethyl-12-hydroxy-1H-benzoimidazo. A crude product of 5.0 g of methyl 5-carboxylate was obtained (yield: 76%).
第二段階：第一段階で得られた化合物 4.4g (20.0腿 ol)を無水酢酸 10ml に溶 解し、 発煙硝酸 1.02ml (25.0腿 ol)を滴下し、 室温で 20 分間攪拌した。 この混 合物に氷水を加え、 析出した結晶を濾取し水で洗浄して 2， 3—ジヒドロ— 1 , 3—ジメチル一 6—二トロー 2—ォキソ一 1H—ベンゾィミダゾ一ルー 5—カル ボン酸メチル 4.0gの粗生成物を得た （収率 75¾)。 Second step: 4.4 g (20.0 t) of the compound obtained in the first step was dissolved in 10 ml of acetic anhydride, and 1.02 ml (25.0 t) of fuming nitric acid was added dropwise, followed by stirring at room temperature for 20 minutes. Ice water was added to the mixture, and the precipitated crystals were collected by filtration and washed with water to give 2,3-dihydro-1, A crude product of 4.0 g of methyl 3-carboxy-1-troth-2-oxo-1-H-benzoimidazo-l-5-carbonate was obtained (yield: 75¾).
第三段階：第二段階で得られた化合物 2. Og (7.54腿 ol)をエタノール 110mlに 溶解し、 10%Pd/C200m を加えて、 水素雰囲気下、 室温で 6時間激しく攪拌 した。 反応液を濾過助剤を用いて濾過し、 濾液を濃縮して 6_アミノー 2， 3— ジヒドロ一 1， 3—ジメチル一 2—ォキソー 1 H—ベンゾィミダゾールー 5—力 ルボン酸メチル 1.71gの粗生成物を得た （収率 96%)。  Third step: The compound obtained in the second step 2. Og (7.54 mol) was dissolved in 110 ml of ethanol, 200 ml of 10% Pd / C was added, and the mixture was vigorously stirred at room temperature for 6 hours under a hydrogen atmosphere. The reaction solution was filtered using a filter aid, and the filtrate was concentrated to give 6_amino-2,3-dihydro-1,3-dimethyl-12-oxo-1H-benzoimidazole-5-force methyl ribonate 1.71 g of crude product was obtained (96% yield).
第四段階：第三段階で得られた化合物 410mg (1.74腿 ol)をホルムアミ ド 10ml に懸濁し、 170°Cで 3時間攪拌した。 反応液を放冷後、 水を加えてクロ口ホル ムで抽出した後、 有機層を洗浄、 乾燥し、 溶媒を留去した。 残渣をエーテルによ り再結晶し、 標記化合物を 71.4mg (収率 18%) の白色結晶として得た。  Fourth step: 410 mg (1.74 tmol) of the compound obtained in the third step was suspended in 10 ml of formamide and stirred at 170 ° C for 3 hours. After the reaction solution was allowed to cool, water was added, and the mixture was extracted with a column. The organic layer was washed, dried, and the solvent was distilled off. The residue was recrystallized from ether to give the title compound (71.4 mg, yield 18%) as white crystals.
WMRiCDCls) 5(ppm): 8.50(s, IH), 7.61(s, IH), 7.26(s, 1H)， 3.45(s, 3H)， 3.43(s, 3H). 参考例 3 : 2， 3， 7， 8—テトラヒドロ— 1， 3—ジプロピル— 1 H—イミダ ゾ [4, 5 -g] キナゾリン— 2, 8—ジオン （化合物 e) WMRiCDCls) 5 (ppm): 8.50 (s, IH), 7.61 (s, IH), 7.26 (s, 1H), 3.45 (s, 3H), 3.43 (s, 3H). Reference Example 3: 2, 3, 7,8-tetrahydro-1,3-dipropyl-1 H-imidazo [4,5-g] quinazoline-2,8-dione (Compound e)
ヨウ化メチルに代えてヨウ化プロピルを用いる以外は、 参考例 2の方法に準じ て、 標記化合物を白色結晶として得た （4段階収率 39%)。  The title compound was obtained as white crystals according to the method of Reference Example 2 except that propyl iodide was used instead of methyl iodide (4-step yield: 39%).
- NMR(CDC13) d(ppm): 8.15(s, IH), 7.83(s, IH), 7.34(s, IH), 3.97(q， 2H, J=7.3Hz)， 3.92(q, 2H, J=7.3Hz), 1.92- 1.78(m, 4H), 1.01(t， 3H， J=7.3Hz), 1.00(t， 3H， J=7.3Hz). 参考例 4 : 1, 3一ジブチル— 2, 3， 7， 8—テトラヒドロ一 1 H—イミダゾ [4， 5-g] キナゾリン一 2, 8—ジオン （化合物 ） - NMR (CDC1 3) d ( ppm): 8.15 (s, IH), 7.83 (s, IH), 7.34 (s, IH), 3.97 (q, 2H, J = 7.3Hz), 3.92 (q, 2H, J = 7.3Hz), 1.92- 1.78 (m, 4H), 1.01 (t, 3H, J = 7.3Hz), 1.00 (t, 3H, J = 7.3Hz). Reference Example 4: 1,3-dibutyl-2 , 3,7,8-Tetrahydro-1H-imidazo [4,5-g] quinazoline-1,2,8-dione
ヨウ化メチルに代えてヨウ化ブチルを用いる以外は、参考例 2の方法に準じて、 標記化合物を白色結晶として得た （ 4段階収率 18%)。  The title compound was obtained as white crystals according to the method of Reference Example 2 except that butyl iodide was used instead of methyl iodide (four-step yield: 18%).
Ή- NMR(CDC13) 5(ppm): 8.16(s， IH), 7.84(s, 1H)， 7.34(s, IH), 4.00(t, 2H, J=6.9Hz), 3.97(t, 2H， J=6.9Hz), 1.82- 1.70(m, 4H), 1.43-1.31 (m, 4H)， 1.01(t, 3H， J=7.3Hz), 0.99(t, 3H, J=7.3Hz). 参考例 5 : 5， 8—ジクロロ一 2， 3—ジヒドロ一 1 , 3—ジメチル一 1 H—ィ ミダゾ [4, 5 -g] キナゾリン— 2—オン （化合物 g) Ή- NMR (CDC1 3) 5 ( ppm): 8.16 (s, IH), 7.84 (s, 1H), 7.34 (s, IH), 4.00 (t, 2H, J = 6.9Hz), 3.97 (t, 2H, J = 6.9Hz), 1.82- 1.70 (m, 4H), 1.43-1.31 (m, 4H), 1.01 (t, 3H, J = 7.3Hz), 0.99 ( Reference Example 5: 5,8-Dichloro-1,2,3-dihydro-1,3, dimethyl-1-H-imidazo [4,5-g] quinazoline-2-one (t, 3H, J = 7.3Hz). Compound g)
第一段階：参考例 2の第三段階で得られた 6—アミノー 2， 3—ジヒドロ— 1， 3—ジメチル— 2—ォキソ一 1 H—べンゾィミダゾール— 5—カルボン酸メチル 1.70g (7.23腿 ol)と尿素 1.74g (28.9讓 ol )の混合物を、 1 80°Cで 2時間攪拌 した。 反応液を放冷後、 水を加え、 析出した結晶を濾取し水で洗浄して 2， 3 , 5, 6, 7， 8—へキサヒドロ一 1 , 3—ジメチル一 1 H—イミダゾ [4， 5 - g] キナゾリン一 2， 6, 8—トリオン 1.44gの粗生成物を得た （収率 81%)。 第二段階：第一段階で得られた化合物を用いる以外は、 実施例 2の第一段階の 方法に準じて、 標記化合物を白色結晶として得た （収率 79 )。  1st step: 6-amino-2,3-dihydro-1,3-dimethyl-2-oxo-1H-benzoimidazole-5-carboxylate obtained in the third step of Reference Example 2. 1.70 g (7.23 t ol) and 1.74 g (28.9 sol) of urea were stirred at 180 ° C for 2 hours. After allowing the reaction mixture to cool, water was added, and the precipitated crystals were collected by filtration, washed with water, and washed with 2,3,5,6,7,8-hexahydro-11,3-dimethyl-1-H-imidazo [4 , 5-g] quinazoline-1,2,6,8-trione 1.44 g of crude product was obtained (yield 81%). Second step: The title compound was obtained as white crystals according to the method of the first step of Example 2 except that the compound obtained in the first step was used (yield 79).
Ή-ΝΜΕ(0ϋ013) 5(ppm): 7.62(s, IH), 7.45(s, 1H)， 3.58(s, 3H), 3.55(s, 3H). 参考例 6 : 5, 8—ジクロ口一 1， 3—ジェチル一 2, 3—ジヒドロ— 1 H—ィ ミダゾ [4, 5-g] キナゾリン— 2—オン （化合物 g) Ή-ΝΜΕ (0ϋ01 3 ) 5 (ppm): 7.62 (s, IH), 7.45 (s, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.55 (s, 3H). 1,3-Diethyl-1,2,3-dihydro-1H-imidazo [4,5-g] quinazoline-2-one (Compound g)
6—ァミノ一 2, 3—ジヒドロ一 1 , 3—ジメチル一 2—ォキソ一 1 H—ベン ゾィミダゾール— 5—カルボン酸メチルに代えて、 参考例 2の第二〜第三段階の 方法に準じて得られる 6—アミノー 1， 3—ジェチル一 2， 3—ジヒドロー 2— ォキソ一 1 H—べンゾィミダゾ一ル一 5—カルボン酸メチルを用いる以外は、 参 考例 5の方法に準じて標記化合物を白色結晶として得た （ 2段階収率 70%)。  6-amino-1,2,3-dihydro-11,3-dimethyl-12-oxo-1H-benzimidazole-5-carboxylate is replaced with the method of the second to third steps of Reference Example 2. The title compound was prepared according to the method of Reference Example 5 except that the obtained 6-amino-1,3-diethyl-1,2,3-dihydro-2-oxo-1-H-benzoimidazole-1-methyl 5-carboxylate was used. Obtained as white crystals (two-step yield 70%).
MMRiCDC^) (5(ppm): 7.60(s, IH), 7.46(s, 1H)， 4.08(q， 2H, J=7.3Hz)， 4.05(q, 2H, J=7.3Hz)， 1.44(t， 3H, J=7.3Hz)， 1.41(t, 3H， J=7.3Hz). 参考例 7 : 5， 8—ジクロロ一 2, 3—ジヒドロ一 1 , 3—ジプロピル— 1 H— イミダゾ [4, 5 -g] キナゾリン— 2—オン （化合物 i) 6—ァミノ一 2， 3—ジヒドロ一 1, 3—ジメチル一 2—ォキソ一 1 H—ベン ゾィミダゾ一ルー 5—力ルボン酸メチルに代えて、 参考例 2の第二〜第三段階の 方法に準じて得られる 6—ァミノ一 2 , 3—ジヒドロ一 2—ォキソ一 1， 3—ジ プロビル一 1 H—ベンゾィミダゾ一ルー 5—力ルボン酸メチルを用いる以外は、 参考例 5の方法に準じて標記化合物を白色結晶として得た （ 2段階収率 55%)。 Ή-腿 (DMS0- d6) δ (ppm): 7.79(s, 1H)， 7.77(s, 1H)， 3.97(q, 2H, J=7.3Hz)， 3.94(q, 2H， J=7.3Hz)， 1.73-1.70(m, 4H), 0.89(t， 3H， J=7.3Hz)， 0.87(t, 3H， J=7.3Hz). 参考例 8 ： 3— [ 1 - (7—ェチルァミノ— 6—ニトロキナゾリン— 4—ィル） — 4—ピぺリジル]— 3 , 4—ジヒドロ一 6—メチル一 4—ォキソキナゾリン（ィ匕 合物 j) MMRiCDC ^) (5 (ppm): 7.60 (s, IH), 7.46 (s, 1H), 4.08 (q, 2H, J = 7.3 Hz), 4.05 (q, 2H, J = 7.3 Hz), 1.44 (t , 3H, J = 7.3Hz), 1.41 (t, 3H, J = 7.3Hz). Reference Example 7: 5,8-Dichloro-1,2,3-dihydro-1,3, -dipropyl-1H-imidazo [4, 5 -g] quinazoline-2-one (compound i) 6-Amino-1,2,3-dihydro-1,3-dimethyl-12-oxo-1H-benzoimidazo-l-u The method of the second to third steps of Reference Example 2 was repeated in place of methyl 5-rubinate. According to the method of Reference Example 5, except that 6-amino-1,2,3-dihydro-1,2-oxo-1,3, -dipropyl-1-H-benzoimidazo-1-lu-5-potassium methyl sulfonate obtained according to the method described above was used. The title compound was obtained as white crystals (two-step yield 55%). Ή- thigh (DMS0- d 6) δ (ppm ): 7.79 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 3.97 (q, 2H, J = 7.3Hz), 3.94 (q, 2H, J = 7.3Hz ), 1.73-1.70 (m, 4H), 0.89 (t, 3H, J = 7.3 Hz), 0.87 (t, 3H, J = 7.3 Hz). Reference Example 8: 3— [1-(7—ethylamino—6 —Nitroquinazoline— 4-yl) — 4-pyridyl] — 3,4, -dihydro-1-6-methyl-4-oxoquinazoline
化合物 cに代えて特開平 8— 1 5 1377号公報に記載の方法で合成できる 3， 4—ジヒドロ一 6—メチル一4—ォキソ一3— (4—ピペリジル） キナゾリン ' 臭化水素酸塩を用い、 8—クロ口— 2 , 3—ジヒドロ一 1 , 3—ジメチル _ 1 H —イミダゾ [4， 5-g] キナゾリン— 2—オンに代えて国際公開 WO 94/0 6648号に記載の方法で合成できる 4—クロ口— 7—ェチルァミノ— 6—二ト 口キナゾリンを用いる以外は、 実施例 2の第二段階の方法に準じて、 標記化合物 を白色結晶として得た （収率 64%)。  3,4-Dihydro-16-methyl-14-oxo-3- (4-piperidyl) quinazoline 'hydrobromide, which can be synthesized by the method described in JP-A-8-151377 in place of compound c The method described in International Publication WO 94/0 6648 in place of 8-cyclomouth-2,3-dihydro-1,3, -dimethyl_1H-imidazo [4,5-g] quinazolin-2-one The title compound was obtained as white crystals (yield 64%) according to the method of the second step of Example 2 except that 4-quinoline-7-ethylamino-6-nitroquinoline which can be synthesized by .
Ή-腿 (DMS0-d6) 5 (ppm): 8.87(s， 1H)， 8.58(s, 1H)， 8.11(s, 1H)， 8.10(s， 1H), 7.65-7.56(m5 2H), 7.03(s, 1H)， 5.24-5.16(m, 1H)， 4.70-4.65(br.-d, 2H), 3.51-3.35(m， 4H), 2.51(s, 3H)， 2.20-2.14(m, 4H), 1.42(t, 3H， J=7.3Hz). 参考例 9 : 2， 3, 5, 6， 7， 8—へキサヒドロ— 1， 3—ジメチルー 1 H— イミダゾ [4, 5-g] フタラジン一2, 5， 8—トリオン （化合物 1) Ή- thigh (DMS0-d 6) 5 ( ppm): 8.87 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.65-7.56 (m 5 2H) , 7.03 (s, 1H), 5.24-5.16 (m, 1H), 4.70-4.65 (br.-d, 2H), 3.51-3.35 (m, 4H), 2.51 (s, 3H), 2.20-2.14 (m , 4H), 1.42 (t, 3H, J = 7.3Hz). Reference Example 9: 2,3,5,6,7,8-Hexahydro-1,3-dimethyl-1H-imidazo [4,5-g ] Phthalazine-1,2,5, -trione (Compound 1)
第一段階：公知の方法 [例えば、 ジャーナル ·ォブ ·ヘテロサイクリック ·ケ ミストリー （J. Heterocycl. Chem.)ヽ 10卷、 89 1ページ （ 1 973年） に W TJP 記載の方法] によ り合成できる 4， 5 —ジァミ ノ フタル酸ジメチル 9.24 (41.2腿01)をァセトニトリル 100ml に溶解し、 N, N， —カルボ二ルジィ ミダゾール 10.4g (63.9麗 ol)を加えて、 60°Cで 5時間加熱攪拌した。 反応液 を放冷後、 水を加え、 析出した結晶を濾取し水で洗浄して 2， 3—ジヒドロ— 2 —ォキソ— 1 H—ベンゾィミダゾ一ルー 5 , 6—ジカルボン酸メチル 8.24gの粗 生成物を得た （収率 73%)。 The first step: a known method [for example, in Journal of Heterocycling. Chem., Vol. 10, page 89, page 1 (1973)] 4,24-Diaminophthalic acid dimethyl 9.24 (41.2 thigh 01), which can be synthesized by the method described in W TJP, was dissolved in 100 ml of acetonitrile, and 10.4 g (63.9 rel) of N, N, -carbodidimidazole was dissolved in 100 ml of acetonitrile. In addition, the mixture was heated and stirred at 60 ° C for 5 hours. After allowing the reaction mixture to cool, water was added, and the precipitated crystals were collected by filtration, washed with water, and washed with water to give methyl 2,3-dihydro-2-oxo-1H-benzoimidazoyl 1,5,6-dicarboxylate (8.24 g). The product was obtained (yield 73%).
第二段階：第一段階で得られた化合物 2.50g (10.0誦 ol)を DMF45ml に懸濁 し、 60%水素化ナトリウム 0.88g(22.0腿 ol)を加えて、 室温で 10分間撹拌した。 反応液が均一になったところに、 ヨウ化メチル 1.37ml (22.0腿 ol)を滴下し、 室 温でさらに 1時間撹拌した。 ここに、 飽和塩化アンモニゥム水溶液を加えて反応 を止め、 析出した結晶を濾取し水で洗浄して 2， 3—ジヒドロ一 1， 3—ジメチ ル一 2—ォキソ一 1 H—ベンゾイミダゾ一ル一 5， 6—ジカルボン酸メチル 2.78gの粗生成物を得た （収率 99%)。  Second step: 2.50 g (10.0 reference ol) of the compound obtained in the first step was suspended in 45 ml of DMF, 0.88 g (22.0 t ol) of 60% sodium hydride was added, and the mixture was stirred at room temperature for 10 minutes. When the reaction solution became homogeneous, 1.37 ml (22.0 liters) of methyl iodide was added dropwise, and the mixture was further stirred at room temperature for 1 hour. The reaction was stopped by adding a saturated aqueous solution of ammonium chloride to stop the reaction. The precipitated crystals were collected by filtration, washed with water, and 2,3-dihydro-1,3-dimethyl-12-oxo-11H-benzimidazole. 2.78 g of a crude product of methyl 1,6-dicarboxylate was obtained (yield: 99%).
第三段階：第二段階で得られた化合物 2.7g (9.70雇 ol)をメタノール 50ml に 溶解し、 ヒドラジン一水和物 7.0mlとトリエチルァミン 7.0mlを加え、 3時間加 熱還流した。 反応液を放冷後、 析出した結晶を濾取しエタノールで洗浄して標記 化合物 1.85gの粗生成物を得た （収率 77%)。  Third step: 2.7 g (9.70 liters) of the compound obtained in the second step was dissolved in 50 ml of methanol, 7.0 ml of hydrazine monohydrate and 7.0 ml of triethylamine were added, and the mixture was heated under reflux for 3 hours. After allowing the reaction solution to cool, the precipitated crystals were collected by filtration and washed with ethanol to obtain 1.85 g of a crude product of the title compound (77% yield).
Ή-腿 (應 0 - d6) (5(ppm): 7.71(s, 2H)， 3.45(s, 6H). 参考例 10 : 1, 3—ジェチル— 2， 3， 5， 6， 7 , 8—へキサヒドロ— 1 H —イミダゾ [4， 5— g] フタラジン一 2， 5, 8—トリオン （化合物 m) 第一段階： 2, 3—ジヒドロ一 2—ォキソ一 1H—ベンゾイミダゾ一ル一5， 6—ジカルボン酸メチルに代えて、 公知の方法 [例えば、 テトラへドロン · レ夕 —ズ （Tetrahedron Lett.：)、 28卷、 1389ページ （ 1987年） に記載の方 法] により合成できる 2, 3—ジヒドロー 5, 6—ジメチル一 1 H—ベンゾイミ ダゾールー 2—オンを用い、ヨウ化メチルに代えてヨウ化工チルを用いる以外は、 参考例 9の第二段階の方法に準じて、 1， 3—ジェチルー 2, 3—ジヒドロ— 5, W Ή-thigh (0-d 6 ) (5 (ppm): 7.71 (s, 2H), 3.45 (s, 6H). Reference Example 10: 1,3-Jetyl—2, 3, 5, 6, 7, 7, 8—Hexahydro—1H—imidazo [4,5—g] phthalazine-1,2,5,8-trione (compound m) First step: 2,3-dihydro-1-2-oxo-1H-benzimidazol In place of methyl 5,6-dicarboxylate, it can be synthesized by a known method [for example, the method described in Tetrahedron Lett .: 28, Vol. 1, p. 1389 (1987)]. According to the method of the second step of Reference Example 9, except that 2,3-dihydro-5,6-dimethyl-1-H-benzimidazol-2-one was used and methyl iodide was used instead of methyl iodide. , 3—Jetyl-2,3-Dihydro-5, W
6—ジメチルー 1 H—ベンゾィミダゾ一ルー 2—オンの粗生成物を得た （収率 68%)。 A crude product of 6-dimethyl-1H-benzimidazolu-2-one was obtained (yield 68%).
第二段階：第一段階で得られた化合物 l.OOg (4.58誦 ol)を 2—メチルー 1一 プロパノール 10mlと水 15mlの混合溶媒に溶解し、 1 10 °Cで加熱攪拌しながら、 過マンガン酸カリウム 3.62g (22.9匪 ol)を徐々に加えた。 1 10°Cで 1時間加 熱攪拌した後、 さらに過マンガン酸カリウム 1.45g (9.16讓 ol)を徐々に加え、 1 10°Cで 1時間加熱攪拌した。 その後、 濾過助剤を用いて熱時濾過し、 濾液を 濃縮した。 得られた残渣を水に溶解し、 ここに 2 N塩酸水溶液を滴下し、 析出し た結晶を濾取し水で洗浄して 1 , 3—ジェチル一 2, 3—ジヒドロ一 2—ォキソ - 1 H—べンゾィミダゾールー 5， 6—ジカルボン酸 779mgの粗生成物を得た (収率 61¾)。  Second step: Dissolve the compound l.OOg (4.58 recited ol) obtained in the first step in a mixed solvent of 2-methyl-1-propanol (10 ml) and water (15 ml). 3.62 g (22.9 marl ol) of potassium acid was gradually added. After heating and stirring at 110 ° C for 1 hour, potassium permanganate (1.45 g, 9.16 mL) was gradually added, and the mixture was heated and stirred at 110 ° C for 1 hour. Thereafter, the mixture was filtered while hot using a filter aid, and the filtrate was concentrated. The obtained residue was dissolved in water, a 2N aqueous hydrochloric acid solution was added dropwise thereto, and the precipitated crystals were collected by filtration and washed with water to give 1,3-diethyl-1,2,3-dihydro-12-oxo-1. A crude product of 779 mg of H-benzoimidazole-5,6-dicarboxylic acid was obtained (yield: 61¾).
第三段階：第二段階で得られた化合物 300mg (1.08腿 ol)を酢酸 3ml と水 3ml の混合溶媒に溶解し、 ヒドラジン一水和物 0.26ml (5.40匪 ol)を加え、 1.5 時間 加熱還流した。 放冷後、 析出した結晶を濾取しメタノールで洗浄して標記化合物 102mgの粗生成物を得た （収率 34%)。  Third step: Dissolve 300 mg (1.08 tmol) of the compound obtained in the second step in a mixed solvent of 3 ml of acetic acid and 3 ml of water, add 0.26 ml of hydrazine monohydrate (5.40 bandol) and heat to reflux for 1.5 hours did. After cooling, the precipitated crystals were collected by filtration and washed with methanol to obtain a crude product of the title compound (102 mg, yield 34%).
'Η-腿 (難0 - d6) δ (ppm)： 7.75(s, 2H)， 4.01(q, 4H, J=7.3Hz), 1.25(t, 6H, J=7.3Hz). 参考例 1 1 : 2， 3, 5, 6, 7, 8—へキサヒドロ— 1， 3—ジイソプロピル — 1H—イミダゾ [4， 5— g] フタラジン一 2， 5， 8—トリオン （化合物 n) ヨウ化メチルに代えてヨウ化プロピルを用いる以外は、 参考例 9の方法に準じ て、 標記化合物を白色結晶として得た （3段階収率 5750。'Η-thigh (difficult 0-d 6 ) δ (ppm): 7.75 (s, 2H), 4.01 (q, 4H, J = 7.3Hz), 1.25 (t, 6H, J = 7.3Hz). Reference Example 1 1: 2,3,5,6,7,8-Hexahydro-1,3-diisopropyl-1H-imidazo [4,5-g] phthalazine- 1,2,5,8-trione (Compound n) To methyl iodide The title compound was obtained as white crystals according to the method of Reference Example 9 except that propyl iodide was used instead (yield in three steps: 5750).
Figure imgf000124_0001
5 (ppm): 7.75(s, 2H), 3.94(t, 4H, J=7.3Hz), 1.77-1.64(m, 4H)， 0.89(t, 6H, J=7.3Hz). 参考例 12 : 2， 3， 5, 6, 7, 8—へキサヒドロー 1， 3—ジプロビル— 1 H—イミダゾ [4， 5— g] フタラジン一 2， 5 , 8—トリオン （化合物 0) ヨウ化工チルに代えてヨウ化イソプロピルを用いる以外は、 参考例 10の方法 に準じて、 標記化合物を白色結晶として得た （3段階収率 19%)。
Figure imgf000124_0001
5 (ppm): 7.75 (s, 2H), 3.94 (t, 4H, J = 7.3Hz), 1.77-1.64 (m, 4H), 0.89 (t, 6H, J = 7.3Hz) .Reference example 12: 2 , 3,5,6,7,8-Hexahydro-1,3-diprovir-1 H-imidazo [4,5—g] phthalazine-1 2,5,8-trione (Compound 0) The title compound was obtained as white crystals according to the method of Reference Example 10 except that isopropyl iodide was used instead of iodinated chill (three-step yield: 19%).
Figure imgf000125_0001
S (ppm)： 7.79(s, 2H)， 4.80-4.70(m, 2H), 1.51(d, 12H， J=6.9Hz). 参考例 13 : 1 , 3—ジブチルー 2, 3， 5， 6， 7, 8—へキサヒドロ— 1 H 一イミダゾ [4, 5— g] フタラジン一 2， 5， 8—トリオン （化合物 p) ヨウ化工チルに代えてヨウ化ブチルを用いる以外は、 参考例 10の方法に準じ て、 標記化合物を白色結晶として得た （3段階収率 33%)。
Figure imgf000125_0001
S (ppm): 7.79 (s, 2H), 4.80-4.70 (m, 2H), 1.51 (d, 12H, J = 6.9Hz). Reference Example 13: 1,3-dibutyl-2,3,5,6, 7,8-Hexahydro-1H-imidazo [4,5-g] phthalazine- 1,2,5,8-trione (Compound p) The method of Reference Example 10 except that butyl iodide is used in place of thiol iodide. The title compound was obtained as white crystals (33% yield, 3 steps).
'H-NMRiDMSO-d d(ppm): 7.74(s, 2H), 3.98(t， 4H， J=6.9Hz), 1.72-1.61(m, 4H)， 1.38- 1.25(m， 4H), 0.90(t, 6H, J=7.3Hz). 参考例 14 : 2, 3, 5 , 6， 7, 8—へキサヒドロ— 1， 3—ジイソプチル— 1 H—イミダゾ [4, 5-g] フタラジン一 2, 5， 8—トリオン （化合物 q) ヨウ化工チルに代えてヨウ化イソブチルを用いる以外は、 参考例 10の方法に 準じて、 標記化合物を白色結晶として得た （3段階収率 20%)。 'H-NMRiDMSO-dd (ppm): 7.74 (s, 2H), 3.98 (t, 4H, J = 6.9Hz), 1.72-1.61 (m, 4H), 1.38-1.25 (m, 4H), 0.90 ( Reference Example 14: 2,3,5,6,7,8-Hexahydro-1,3-diisobutyl-1H-imidazo [4,5-g] phthalazine-1,2 5,8-Trione (Compound q) The title compound was obtained as white crystals according to the method of Reference Example 10 except that isobutyl iodide was used in place of butyl iodide (20% yield in three steps).
¾ -腿 (DMS0-d6) 5 (ppm): 7.75(s, 2H)， 3.81(d, 4H， J=7.6Hz), 2.23- 2.07(m, 2H), 0.90(d, 12H, J=6.6Hz). 参考例 15 ： 1 , 3—ジァリル— 2, 3， 5, 6, 7， 8—へキサヒドロ— 1 H —イミダゾ [4， 5-g] フタラジン一 2, 5， 8—トリオン （化合物 r) ヨウ化メチルに代えて臭化ァリルを用いる以外は、 参考例 9の方法に準じて、 標記化合物を白色結晶として得た （3段階収率 4650。 ¾ -Thigh (DMS0-d 6 ) 5 (ppm): 7.75 (s, 2H), 3.81 (d, 4H, J = 7.6Hz), 2.23-2.07 (m, 2H), 0.90 (d, 12H, J = Reference Example 15: 1,3-Diaryl-2,3,5,6,7,8-Hexahydro-1H-imidazo [4,5-g] phthalazine- 1,2,5,8-trione ( Compound r) The title compound was obtained as white crystals according to the method of Reference Example 9 except that aryl bromide was used instead of methyl iodide (three-step yield: 4650).
Ή- NMR(DMS0 - d6) δ (ppm)： 7.55(s, 2H), 6.02-5.89(m, 2H)， 5.22-5.06 (m, 4H)， 4.65-4.64(m, 4H). 参考例 16 : 1 , 3—ジベンジル— 2, 3, 5， 6， 7 , 8—へキサヒドロ— 1 H—イミダ V [4， 5 -g] フタラジン一 2， 5, 8—トリオン （化合物 s) ヨウ化メチルに代えて臭化ベンジルを用いる以外は、参考例 9の方法に準じて、 標記化合物を白色結晶として得た （3段階収率 57%)。 Ή-NMR (DMS0-d 6 ) δ (ppm): 7.55 (s, 2H), 6.02-5.89 (m, 2H), 5.22-5.06 (m, 4H), 4.65-4.64 (m, 4H). 16: 1,3-Dibenzyl-2,3,5,6,7,8-Hexahydro-1 H-Imida V [4,5-g] phthalazine- 1,2,5,8-trione (Compound s) The title compound was prepared according to the method of Reference Example 9 except that benzyl bromide was used instead of methyl iodide. Obtained as white crystals (57% yield in three steps).
'H-NMRiDMSO-dJ d(ppm): 7.74- 7.25(m, 12H)， 5.21(s， 4H). 参考例 17 : 8—クロロー 1， 3—ジェチルー 2， 3—ジヒドロ一 2—ォキソ一 1 H—イミダゾ [4, 5 -g] キノリン— 7—カルボン酸ェチル （化合物 u) 特開昭 56 -7784号公報に記載の方法により合成できる 1 , 3—ジェチル 一 2， 3, 5 , 8—テトラヒドロ一 2, 8—ジォキソ _ 1 H—イミダゾ [4， 5 — g] キノリン一 7—力ルボン酸ェチル （化合物 y) を用いる以外は、 実施例 2 の第一段階の方法に準じて、 標記化合物を得た （収率 95%)。 'H-NMRiDMSO-dJ d (ppm): 7.74-7.25 (m, 12H), 5.21 (s, 4H). Reference Example 17: 8-chloro-1,3-dimethyl-2,3-dihydro-1-oxo-1 H-imidazo [4,5-g] quinoline-7-carboxylate (compound u) 1,3-Jethyl-1,2,3,5,8- which can be synthesized by the method described in JP-A-56-7778. According to the method of the first step of Example 2, except that tetrahydro-1,8-dioxo_1H-imidazo [4,5—g] quinoline-17-potassium ethyl ester (compound y) was used. The compound was obtained (yield 95%).
'H-NMR(CDC13) (5(ppm): 9.11(s， IH), 7.82(s, 1H)， 7.62(s, IH), 4.50(q, 2H， J=7.3Hz), 4.13-4.02(m, 4H), 1.50- 1.40(m， 9H). 参考例 18 : 8—クロ口— 1， 3—ジェチル— 2, 3—ジヒドロ— 1 H—イミダ ゾ [4, 5 -g] キノリン一 2—オン （化合物 t) 'H-NMR (CDC1 3) (5 (ppm): 9.11 (s, IH), 7.82 (s, 1H), 7.62 (s, IH), 4.50 (q, 2H, J = 7.3Hz), 4.13-4.02 (m, 4H), 1.50-1.40 (m, 9H). Reference Example 18: 8-Mouth—1,3-getyl—2,3-dihydro—1H—imidazo [4,5-g] quinoline 2-one (compound t)
化合物 yを用い、 新実験化学講座、 14巻、 2075ページ （ 1 978年、 丸 善） に記載の方法に準じて、 標記化合物を得た。  Using compound y, the title compound was obtained according to the method described in Shin-Jikken Kagaku Koza, Vol. 14, p. 2075 (Maruzen, 1978).
NMR(CDC13) (5(ppm): 8.61(d， IH, J=4.9Hz)， 7.64(s, IH), 7.62(s, 1H)， 7.42(d, 1H， J=4.9Hz)， 4.12-4.02(m, 4H)， 1.63-1.39(m, 6H). 参考例 1 9 : 6， 8—ジクロロー 1 , 3—ジェチルー 2， 3—ジヒドロ— 1 H— イミダゾ [4, 5 - g] キノリン一 2—オン （化合物 V) NMR (CDC1 3) (5 ( ppm): 8.61 (d, IH, J = 4.9Hz), 7.64 (s, IH), 7.62 (s, 1H), 7.42 (d, 1H, J = 4.9Hz), 4.12 -4.02 (m, 4H), 1.63-1.39 (m, 6H). Reference Example 19 9: 6,8-dichloro-1,3-diethyl-2,3-dihydro-1H-imidazo [4,5-g] quinoline One 2-one (Compound V)
ァセト酢酸ェチルに代えて、 マロン酸ジェチルを用いる以外は、 特開昭 54— 1 54797号公報に記載の方法に準じて、 標記化合物を得た。  The title compound was obtained according to the method described in JP-A-54-154797, except that getyl malonate was used in place of ethyl acetate.
Ή- NMR(CDC13) d(ppm): 7.59(s, IH), 7.54(s, 1H)， 7.44(s, 1H)， 4.11- 4.00(m， 4H), 1.46-1.38(m, 6H). 参考例 20 : 5， 7—ジクロロ一 1， 3—ジェチルー 2， 3—ジヒドロ— 1H— イミダゾ [4， 5 -g] イソキノリン一 2—オン （化合物 w) Ή- NMR (CDC1 3) d ( ppm): 7.59 (s, IH), 7.54 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 4.11- 4.00 (m, 4H), 1.46-1.38 (m, 6H) . Reference Example 20: 5,7-Dichloro-1,3-dimethyl-2,3-dihydro-1H-imidazo [4,5-g] isoquinolin-2-one (compound w)
第一段階： 2， 3—ジヒドロ一 2—ォキソ一 1H—べンゾイミダゾ一ル一5— カルボン酸メチルに代えて、 市販の 2—ヒドロキシベンゾィミダゾ一ルを用い、 ョゥ化メチルに代えてョゥ化工チルを用いる以外は、 参考例 2の第一段階の方法 に準じて、 1， 3—ジェチル一 2， 3—ジヒドロ一 1 H—ベンゾイミダゾ一ル一 2一オンを得た。  First step: Commercially available 2-hydroxybenzoimidazole is used in place of methyl 2,3-dihydro-12-oxo-1H-benzoimidazole-1-5-carboxylate, and methyl iodide is used. According to the method of the first step of Reference Example 2, 1,3-Jetyl-1,2,3-dihydro-11H-benzimidazole-1-one was obtained in the same manner as in the first step of Reference Example 2 except for using thiol thiol.
第二段階：塩化アルミニウム 875mg (6.56腿 ol)を二硫化炭素 3ml に懸濁し、 第一段階で得られた化合物 1.04g (5.46腿 ol)及び 3—クロ口プロピオニルクロ ライ ド 0.55ml (5.76誦 ol)の二硫化炭素 5ml溶液を氷冷下にて 5分間かけて滴下 し、 50°Cで 4時間攪拌した。 反応液を放冷後、 溶媒を減圧で留去し、 得られた 残渣に氷冷下にて硫酸 15ml を滴下し、 100 で1. 5時間加熱攪拌した。 反 応液を放冷後、 氷水に注加し、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を洗浄、 乾燥した。 溶媒を減圧で留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒： へキサン/酢酸ェチル = 2/1 )で精製し、 1， 3—ジェチル— 2, 3， 6, 7 ーテトラヒドロ一 1 H—インデノ [5， 6— d] イミダゾ一ル一 2， 5—ジオン 292mg (収率 22%) を得た。  Second step: 875 mg (6.56 t ol) of aluminum chloride is suspended in 3 ml of carbon disulfide, and 1.04 g (5.46 t ol) of the compound obtained in the first step and 0.55 ml (5.76 recitation) of propionyl chloride of 3-chloro mouth are obtained. ol) in 5 ml of carbon disulfide was added dropwise over 5 minutes under ice cooling, followed by stirring at 50 ° C for 4 hours. After allowing the reaction solution to cool, the solvent was distilled off under reduced pressure, and 15 ml of sulfuric acid was added dropwise to the obtained residue under ice-cooling, followed by heating and stirring at 100 for 1.5 hours. After allowing the reaction solution to cool, it was poured into ice water, extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed and dried. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (developing solvent: hexane / ethyl acetate = 2/1) to give 1,3-dimethyl-2,3,6,7-tetrahydro-1H- 292 mg (22% yield) of indeno [5,6-d] imidazole-1,2,5-dione were obtained.
第三段階：第二段階で得られた化合物 621mg (2.54腿 ol)のメタノール 5ml 溶 液に、 氷冷下にて亜硝酸イソアミル 1ml (7.45腿 ol)及び塩酸 5ml を加え、 室温 で 3時間攪拌した。 析出した沈殿物を濾取して黄色結晶 Aを得た。 一方、 濾液を 減圧で濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒：へキサ ン /酢酸ェチル =1/2) で精製し、 黄色結晶 Bを得た。 Aと Bをあわせて 1， 3—ジェチル一 2， 3, 6， 7—テトラヒドロー 6—ヒドロキシィミノ一 1H— ィンデノ [ 5， 6— d] イミダゾ一ルー 2 , 5—ジオン 584mg (収率 84%) を得 た。  Step 3: To a solution of 621 mg (2.54 mol) of the compound obtained in Step 2 in 5 ml of methanol, add 1 ml (7.45 mol) of isoamyl nitrite and 5 ml of hydrochloric acid under ice-cooling, and stir at room temperature for 3 hours. did. The deposited precipitate was collected by filtration to obtain yellow crystal A. On the other hand, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (developing solvent: hexane / ethyl acetate = 1/2) to obtain yellow crystals B. 1,3-Jetyl-1,2,3,6,7-tetrahydro-6-hydroxyimino-1H-indeno [5,6-d] imidazo-l-2,5-dione 584 mg (yield 84) %).
第四段階：第三段階で得られた化合物 316mg ( 1.15腿 ol )及び五塩化リン 270mg (1.29腿 ol)のォキシ塩化リン 7ml溶液に塩酸 5mlを加え、 70°Cで 4. 5時間加 熱攪拌した。 反応液を放冷後、 溶媒を減圧で留去し、 残渣を氷水に注加し、 酢酸 ェチルで抽出した。 有機層を洗浄、 乾燥した後、 溶媒を減圧で留去し、 標記化合 物 358mg (収率 100%) を得た。 Fourth step: 316 mg (1.15 t ol) of the compound obtained in the third step and 270 mg of phosphorus pentachloride 5 ml of hydrochloric acid was added to a 7 ml solution of (1.29 mol) of phosphorous oxychloride, and the mixture was heated and stirred at 70 ° C. for 4.5 hours. After allowing the reaction solution to cool, the solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was poured into ice water, and extracted with ethyl acetate. After the organic layer was washed and dried, the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 358 mg (yield: 100%) of the title compound.
MMRiCDClg) 5(ppm): 7.46(1H, s)， 7·20(1Η， s)， 6.95(1H, s)， 4.07-3.92(4H, m)， 1.46-1.27(6H, m). 参考例 2 1 ： 5—クロ口一 1 , 3—ジェチル一 2, 3， 7， 8—テトラヒドロ一 1 H—イミダゾ [4， 5— g] イソキノリン一 2—オン （化合物 X)  MMRiCDClg) 5 (ppm): 7.46 (1H, s), 7 · 20 (1Η, s), 6.95 (1H, s), 4.07-3.92 (4H, m), 1.46-1.27 (6H, m). Reference example 2 1: 5-chloro-1,3-ethyl-2,3,7,8-tetrahydro-1H-imidazo [4,5—g] isoquinolin-2-one (compound X)
第一段階：公知の方法により合成できる 5-ァミノ― 1， 3—ジェチル— 2 , 3—ヒドロキシ一 1 H—ベンゾィミダゾール一 2—オンを用い、 ジャーナル ·ォ ブ ·メディシナル 'ケミストリー （J. Med. Chem.)、 23卷、 506ページ （ 1 980年） 記載の方法に準じて、 1， 3—ジェチル— 2， 3, 5, 6， 7, 8 - へキサヒドロ一 1 H—イミダゾ [4 , 5— g] イソキノリン一 2, 5—ジオンを 得た。  First step: Using 5-amino-1,3-ethyl-2,3-hydroxy-11H-benzimidazol-12-one, which can be synthesized by a known method, is used in a journal-of-medicine 'chemistry (J Med. Chem.), Vol. 23, p. 506 (1980), 1,3-Getyl-2,3,5,6,7,8-hexahydro-1H-imidazo [ [4,5—g] isoquinoline-1,2,5-dione.
第二段階：第一段階で得られた化合物を用いる以外は、 実施例 2の第一段階の 方法に準じて、 標記化合物を白色結晶として得た （収率 88¾)。  Second step: The title compound was obtained as white crystals according to the method of the first step of Example 2 except that the compound obtained in the first step was used (yield: 88¾).
WMRiCDC^) (5(ppm): 7.40(s, 1H), 6.81(s, 1H), 4.02-3.91(m, 4H)， 3.87- 3.82(m， 2H), 2.87(t, 2H， J=7.6Hz)， 1.43-1.32(m， 6H). 参考例 22 : 4- (2—ァミノ一 5—メチルベンゾィルァミノ） 一 1— ( 6 , 7 —ジメトキシ一 4—キナゾリニル） ピぺリジン （化合物 ad) WMRiCDC ^) (5 (ppm): 7.40 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 4.02-3.91 (m, 4H), 3.87-3.82 (m, 2H), 2.87 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 1.43-1.32 (m, 6H). Reference Example 22: 4- (2-Amino-5-methylbenzoylamino) 1-1- (6,7-dimethoxy-14-quinazolinyl) piperidine (compound ad)
第一段階： 5—メチル—2—二トロ安息香酸 50. Og (0.28mol)に塩化チォニル 600ml を加えて、 100°Cで 1. 5時間加熱した。 溶媒を減圧留去したのち、 残渣 にトルエンを加えて更に減圧留去を行い塩化チォニルを完全に除去した。 ここに ジクロロメタン 400mlとトリエチルァミン 120ml (0.84腿 ol)を加えて 0°Cにて撹 拌し、 さらにジクロロメタン 100mlに溶かした 4ーァミノ一 1—ベンジルピペリ ジン 57.0ml (0.28mol )を滴下した。 30 分間かけて反応液の温度を室温まで昇温 し、 そのまま 1時間放置した。 反応液に水 800mlを加えて分液し有機層を水、 飽 和食塩水で順次洗浄し、 硫酸マグネシウムにて有機層を乾燥した。 有機層を減圧 濃縮し、残渣にエーテルを加えて得られた結晶を濾取し、 1一ベンジル— 4— ( 5 —メチル一 2—二トロべンゾィルァミノ） ピぺリジン （化合物 a a ) を 91.74g (収率 93%) の白色結晶として得た。 First step: To 50. Og (0.28 mol) of 5-methyl-2-nitrobenzoic acid was added 600 ml of thionyl chloride and heated at 100 ° C for 1.5 hours. After distilling off the solvent under reduced pressure, toluene was added to the residue and further distilled off under reduced pressure to completely remove thionyl chloride. 400 ml of dichloromethane and 120 ml (0.84 liter) of triethylamine were added thereto, and the mixture was stirred at 0 ° C., and further dissolved in 100 ml of dichloromethane. 57.0 ml (0.28 mol) of gin was added dropwise. The temperature of the reaction solution was raised to room temperature over 30 minutes, and left for 1 hour. 800 ml of water was added to the reaction solution, and the mixture was separated. The organic layer was washed sequentially with water and saturated saline, and the organic layer was dried over magnesium sulfate. The organic layer was concentrated under reduced pressure, ether was added to the residue, and the resulting crystals were collected by filtration. (93% yield) as white crystals.
第二段階：第一段階で得られた化合物 a a ， 1.41g (4.0薩 ol )を 20mlのクロ口 ホルムに溶解し、 室温でビニルクロ口ホルメート 0.36ml (4.0誦 ol )を滴下し 1 2時間撹拌した。 溶媒を減圧留去し、 残渣の油状物質に酢酸ェチルとエーテルを 加え析出した結晶を濾取し、 エーテルにて洗浄して 1.29gの白色粗結晶を得た。 これを、 メタノール 20mlに溶解し、 ここに飽和塩化水素—酢酸ェチル溶液を 5ml 加えて、 2時間加熱還流した。 溶媒を減圧留去し、 残渣の油状物質に酢酸ェチル —エーテル—エタノールの混合溶媒を加えて析出した結晶を濾取し、 エーテルに て洗浄して、 4— ( 5—メチルー 2—二トロべンゾィルァミノ） ピペリジン -塩 酸塩 （化合物 a b ) を 609.6mgの白色結晶として得た （粗収率 49%)。  Second step: The compound aa obtained in the first step, 1.41 g (4.0 ol) was dissolved in 20 ml of chloroform, and 0.36 ml (4.0 ol) of vinyl chloride formate was added dropwise at room temperature and stirred for 12 hours. did. The solvent was distilled off under reduced pressure, ethyl acetate and ether were added to the residual oily substance, and the precipitated crystals were collected by filtration and washed with ether to obtain 1.29 g of white crude crystals. This was dissolved in 20 ml of methanol, 5 ml of a saturated hydrogen chloride-ethyl acetate solution was added thereto, and the mixture was heated under reflux for 2 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, and a mixed solvent of ethyl acetate-ether-ethanol was added to the residual oily substance. The precipitated crystals were collected by filtration, washed with ether, and washed with 4- (5-methyl-2-2-nitrobenzene). (Nzylamino) piperidine-hydrochloride (compound ab) was obtained as 609.6 mg of white crystals (crude yield 49%).
第三段階：第二段階で得られた化合物 a b , 500mg ( 1.61薩 ol )を 10ml のメタ ノールに懸濁し、 ここに 4—クロ口一 6 , 7—ジメ トキシキナゾリン （化合物 i a ) 361mg ( 1.61腿 ol )とトリエチルァミン 0.68ml (4.83腿 ol )を加えて 3時間加 熱還流したのち、溶媒を減圧留去し、残渣に水を加えて析出した結晶を濾取した。 この粗結晶をエタノール一エーテルから再結晶したのち得られた結晶をェ一テル で洗浄して 1一 （6 , 7—ジメ トキシ一 4—キナゾリニル） 一4一 （5—メチル 一 2—ニトロべンゾィルァミノ）ピペリジン（化合物 a c )を 631.2mg (収率 85%) の白色結晶として得た。  Third step: The compound ab obtained in the second step, 500 mg (1.61 mol) was suspended in 10 ml of methanol, and 361 mg (1.61 mg) of 4-chloro-1,6-dimethoxyquinazoline (compound ia) was suspended therein. After addition of 0.68 ml (4.83 liters) of triethylamine and heating to reflux for 3 hours, the solvent was distilled off under reduced pressure, water was added to the residue, and the precipitated crystals were collected by filtration. The crude crystals were recrystallized from ethanol / ether, and the obtained crystals were washed with ether and washed with 1,1- (6,7-dimethyl-14-quinazolinyl) -14- (5-methyl-12-nitrobenzene). Nzylamino) piperidine (compound ac) was obtained as 631.2 mg (85% yield) of white crystals.
第四段階：第三段階で得られた化合物 a c , 1.16g (2.5腿 ol )を 50mlのェ夕ノ ールに懸濁し、 水 3ml、 鉄 lg及び触媒量の無水塩化第二鉄を加えて 2時間加熱 還流した。 反応液を濾過助剤を用いて熱時濾過し、 濾液を濃縮して得られた結晶 をエタノール—エーテルにて再結晶して精製し標記化合物を 880mg (収率 81%)の 白色結晶として得た。 Fourth step: 1.16 g (2.5 t ol) of the compound ac obtained in the third step is suspended in 50 ml of ethanol, and 3 ml of water, iron lg and a catalytic amount of anhydrous ferric chloride are added. Heated to reflux for 2 hours. The reaction solution was filtered while hot using a filter aid, and the filtrate was concentrated. The obtained crystals were recrystallized from ethanol-ether and purified to give 880 mg (81% yield) of the title compound. Obtained as white crystals.
MMRiCDC^) d (ppm) : 8.65(s, 1H)， 7.35(s, IH) , 7.10(d, IH, J=1.5Hz), 7.10(s, 1H)， 7.04(dd, IH, J=8.0， 1.5Hz)， 6.63(d, 1H， J=8.0Hz)， 6.07-6.05(br. -d, 1H， NH) , 5.50-5.10(br, IH, NH), 4.30-4.25(m, 3H)， 4.04, 4.00(each, s, 3H)， 3.40-3.31(br. -t, 2H)， 2.32-2.24(m, 2H)， 2.24(s, 3H) , 1.83-1.72(m, 2H) . IR(KBr tab. ) (cm"1 ) ： 3400(br), 1635, 1580, 1503, 1240, 1210. MMRiCDC ^) d (ppm): 8.65 (s, 1H), 7.35 (s, IH), 7.10 (d, IH, J = 1.5Hz), 7.10 (s, 1H), 7.04 (dd, IH, J = 8.0 , 1.5Hz), 6.63 (d, 1H, J = 8.0Hz), 6.07-6.05 (br.-d, 1H, NH), 5.50-5.10 (br, IH, NH), 4.30-4.25 (m, 3H) , 4.04, 4.00 (each, s, 3H), 3.40-3.31 (br.-t, 2H), 2.32-2.24 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.83-1.72 (m, 2H). IR (KBr tab.) (Cm " 1 ): 3400 (br), 1635, 1580, 1503, 1240, 1210.
mp(EtOH-Et20) : 215-217°C 参考例 2 3 ： 3— （ 1—エトキシカルボニル— 4—ピベリジル） —3 , 4—ジヒ ドロ— 6—メチル—4—ォキソキナゾリン （化合物 b d ) mp (EtOH-Et 2 0) : 215-217 ° C Reference Example 2 3: 3- (1-ethoxycarbonyl - 4 Piberijiru) -3, 4-dihydrazide mud - 6-methyl-4- Okisokinazorin (Compound bd)
第一段階： 5—メチル— 2—ニト口安息香酸 50.0g ( 0.28mol )に塩化チォニル 500ml を加えて、 80°Cで 1 . 5時間加熱した。 溶媒を減圧留去したのち、 残渣に トルエンを加えて更に減圧留去を行い塩化チォニルを完全に除去した。 ここにジ クロロメタン 350ml とトリエチルァミン 39ml (0.28腿 ol )を加えて 0°Cにて撹拌 し、 さらにジクロロメタン 100mlに溶かした 4—ァミノ一 1—ェトキシカルボ二 ルビペリジン 47.3ml (0.28mol )を滴下した。 30 分間かけて反応液の温度を室温 まで昇温し、 そのまま 1時間放置した。 反応液に水 800mlを加えて分液し有機層 を水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 硫酸マグネシウムにて有機層を乾燥した。 有機 層を減圧濃縮し、 残渣にエーテルを加えて得られた結晶を濾取し、 1—エトキシ カルボニル一 4一 （ 5—メチル— 2—ニトロべンゾィルァミノ） ビぺリジン （化 合物 b a ) を 84.9g (収率 91%) の白色結晶として得た。  First step: To 50.0 g (0.28 mol) of 5-methyl-2-nitrobenzoic acid was added 500 ml of thionyl chloride and heated at 80 ° C for 1.5 hours. After distilling off the solvent under reduced pressure, toluene was added to the residue and further distilled under reduced pressure to completely remove thionyl chloride. 350 ml of dichloromethane and 39 ml (0.28 liter) of triethylamine were added, and the mixture was stirred at 0 ° C, and 47.3 ml (0.28 mol) of 4-amino-11-ethoxycarboxyrubiperidine dissolved in 100 ml of dichloromethane was added dropwise. did. The temperature of the reaction solution was raised to room temperature over 30 minutes, and left for 1 hour. 800 ml of water was added to the reaction solution, and the mixture was separated. The organic layer was washed with water and saturated brine in that order, and dried over magnesium sulfate. The organic layer was concentrated under reduced pressure, and ether was added to the residue. The resulting crystals were collected by filtration, and 1-ethoxycarbonyl-14- (5-methyl-2-nitrobenzoylamino) bipyridine (compound ba) was added. 84.9 g (yield 91%) of white crystals were obtained.
第二段階：第一段階で得られた化合物 b a , 84.8g (0.25mol )を 700ml のエタ ノールに溶かし、 10% Pd/C 8.4g を水 20ml に懸濁して加え、 水素雰囲気下、 室 温で 1 2時間激しく撹拌した。 反応液を、 濾過助剤を用いて濾過し、 濾残をエタ ノールにて洗浄し濾液をあわせて減圧濃縮した。 残渣にエタノールを加え、 析出 した結晶を濾取し 4一 （2—ァミノ一 5—メチルベンゾィルァミノ） 一 1一エト キシカルボ二ルビペリジン （化合物 b b ) を 73.6g (収率 97%) の淡黄色結晶と して得た。 Second step: 84.8 g (0.25 mol) of the compound ba obtained in the first step is dissolved in 700 ml of ethanol, 8.4 g of 10% Pd / C is suspended in 20 ml of water, and the mixture is added under a hydrogen atmosphere at room temperature. And stirred vigorously for 12 hours. The reaction solution was filtered using a filter aid, the residue was washed with ethanol, and the filtrates were combined and concentrated under reduced pressure. Ethanol was added to the residue, and the precipitated crystals were collected by filtration, and 73.6 g (97% yield) of 4- (2-amino-15-methylbenzoylamino) -11-ethoxycarbodirubiperidine (compound bb) was obtained. With yellow crystals I got it.
第三段階:化合物 a dに代えて第二段階で得られた化合物 b cを用いる以外は、 実施例 66の方法に準じて標記化合物を得た。  Third step: The title compound was obtained according to the method of Example 66 except that compound bc obtained in the second step was used instead of compound ad.
賺 (CDC13) (5(ppm): 8.10(d， 1H, J=1.0Hz)， 8.03(s， 1H)， 7.63-7.59(m, 2H), 5.06- 4.96(m, 1H), 4.45-4.30(br.-d5 2H), 4.18(q, 2H， J=7.0Hz)， 3.02- 2.93(br.-t, 2H), 2.51(s， 3H), 2.01- 1.84(m， 4H)， 1.30(t， 3H， J=7.0Hz). IR(KBr tab.) (cm"1) ： 1698， 1662， 1606， 1491, 1235, 837. (CDC1 3 ) (5 (ppm): 8.10 (d, 1H, J = 1.0Hz), 8.03 (s, 1H), 7.63-7.59 (m, 2H), 5.06- 4.96 (m, 1H), 4.45- 4.30 (br.-d 5 2H) , 4.18 (q, 2H, J = 7.0Hz), 3.02- 2.93 (br.-t, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.01- 1.84 (m, 4H), 1.30 (t, 3H, J = 7.0Hz). IR (KBr tab.) (Cm " 1 ): 1698, 1662, 1606, 1491, 1235, 837.
mp(Et20-EtOAc): 131-132°C 参考例 24 ： 3 - ( 1—エトキシカルボニル— 4ーピペリジル） —3， 4ージヒ ドロ— 4一ォキソキナゾリン （化合物 cb) mp (Et 2 0-EtOAc) : 131-132 ° C Reference Example 24: 3 - (1-ethoxycarbonyl - 4-piperidyl) -3, 4 Jihi mud - 4 one Okisokinazorin (Compound cb)
第一段階：イサトン酸無水物 25.0g(0.15mol)を 300mlのジォキサンに懸濁し、 トリエチルァミン 41.8ml (0.3mol)と 4—ァミノ一 1—エトキシカルボ二ルビべ リジン 26.3ml (0.15mol)を加えて、 1時間加熱還流すると、 反応の進行ととも に溶液状態となった。 反応液を室温まで冷却し、 溶媒を減圧留去して得られた残 渣に水を加え析出した結晶を濾取した。 この粗結晶を乾燥ののち、 エーテルで洗 浄することにより、 4— ( 2—ァミノべンゾィルァミノ） 一 1—エトキシカルボ 二ルビペリジン （化合物 c a) を 35.13g (収率 83%)の白色結晶として得た。 第二段階:化合物 adに代えて第一段階で得られた化合物 c aを用いる以外は、 実施例 66の方法に準じて標記化合物を白色結晶として得た（収率 66¾)。  First step: 25.0 g (0.15 mol) of isatonic anhydride is suspended in 300 ml of dioxane, and 41.8 ml (0.3 mol) of triethylamine and 26.3 ml (0.15 mol) of 4-amino-11-ethoxycarbylriveridine are suspended. Was added and the mixture was heated under reflux for 1 hour. As the reaction progressed, a solution was formed. The reaction solution was cooled to room temperature, the solvent was distilled off under reduced pressure, water was added to the obtained residue, and the precipitated crystals were collected by filtration. The crude crystals were dried and washed with ether to give 35.13 g (83% yield) of 4- (2-aminobenzoylamino) -11-ethoxycarbodirubiperidine (compound ca) as white crystals. Was. Second step: The title compound was obtained as white crystals according to the method of Example 66 except that the compound ca obtained in the first step was used instead of the compound ad (yield: 66¾).
'H-NMRCCDCls) (5(ppm): 8.32(dd, 1H， J=8.0， l.OHz), 8.07(s, 1H)， 7.81-7.69(m, 2H), 7.52(ddd, 1H, J=8.0, 8.0, l.OHz), 5.07-4.95 (m, 1H), 4.44-4.39(br.-d, 2H)， 4.18(q, 2H， J=7.0Hz)， 3.02- 2.93(br.-t， 2H), 2.02-1.73(m, 4H)， 1.30(t, 3H， J=7.0Hz). 'H-NMRCCDCls) (5 (ppm): 8.32 (dd, 1H, J = 8.0, l.OHz), 8.07 (s, 1H), 7.81-7.69 (m, 2H), 7.52 (ddd, 1H, J = 8.0, 8.0, l.OHz), 5.07-4.95 (m, 1H), 4.44-4.39 (br.-d, 2H), 4.18 (q, 2H, J = 7.0Hz), 3.02- 2.93 (br.-t , 2H), 2.02-1.73 (m, 4H), 1.30 (t, 3H, J = 7.0Hz).
I寒 r tab.) (cnf1) ： 1692, 1669， 1231. I cold r tab.) (Cnf 1 ): 1692, 1669, 1231.
mp(EtOH): 146-147°C 参考例 25 ： 3 - ( 1—エトキシカルボニル— 4—ピペリジル） 一 6—クロ口一 3， 4—ジヒドロ一 4—ォキソキナゾリン （化合物 da) mp (EtOH): 146-147 ° C Reference Example 25: 3- (1-ethoxycarbonyl-4-piperidyl) -1-6-chloro-1,3,4-dihydro-14-oxoquinazoline (compound da)
イサトン酸無水物に代えて 5—クロ口イサトン酸無水物を用いる以外は、 参考 例 24の方法に準じて標記化合物を得た。  The title compound was obtained according to the method of Reference Example 24, except for using 5-cycloisocyanate anhydride instead of isatoic anhydride.
Ή - NMR(CDC13) d(ppm): 8.27(d, 1H, J=2.0Hz), 8.06(s, 1H), 7.69-7.63(m, 2H)， 5.03-4.94(m, 1H), 4.39-4.22(br.-d, 2H)， 4.18(q, 2H, J=7.0Hz)， 3.01- 2.92(br.-t, 2H), 2.01-1.83(m, 4H)， 1.29(t, 3H, J=7.0Hz). Ή - NMR (CDC1 3) d (ppm): 8.27 (d, 1H, J = 2.0Hz), 8.06 (s, 1H), 7.69-7.63 (m, 2H), 5.03-4.94 (m, 1H), 4.39 -4.22 (br.-d, 2H), 4.18 (q, 2H, J = 7.0Hz), 3.01- 2.92 (br.-t, 2H), 2.01-1.83 (m, 4H), 1.29 (t, 3H, J = 7.0Hz).
IR(KBr tab.) (cm—1) ： 1690， 1673, 1601， 1473, 1432, 1229. IR (KBr tab.) (Cm- 1 ): 1690, 1673, 1601, 1473, 1432, 1229.
mp(EtOAc): 161-162°C 参考例 26 : 3— ( 1—エトキシカルボニル— 4—ピペリジル） — 3， 4—ジヒ ドロ一 6—二トロ一 4—ォキソキナゾリン （化合物 e a) mp (EtOAc): 161-162 ° C Reference Example 26: 3- (1-ethoxycarbonyl-4-piperidyl) — 3,4-dihydro-1-6-nitro-1-4-oxoquinazoline (Compound e a)
参考例 24で得られた化合物 cb, 600 （2.0腿01)を 5mlの濃硫酸に溶解し、 室温で 0.08ml (2.0雇 ol)の発煙硝酸を滴下した。 滴下終了後、 1時間室温で撹 拌したのち、 反応液を氷水に入れ、 さらに 2規定水酸化ナトリウム水溶液で中和 すると、 結晶が析出した。 これを濾取し、 さらに水で充分に洗浄し乾燥すること により標記化合物を 619.5mg (収率 90%)の白色結晶として得た。  Compound cb, 600 (2.0 thigh 01) obtained in Reference Example 24 was dissolved in 5 ml of concentrated sulfuric acid, and 0.08 ml (2.0 liters) of fuming nitric acid was added dropwise at room temperature. After completion of the dropwise addition, the mixture was stirred at room temperature for 1 hour, then, the reaction solution was put into ice water, and further neutralized with a 2N aqueous sodium hydroxide solution to precipitate crystals. The crystals were collected by filtration, sufficiently washed with water, and dried to give 619.5 mg (yield 90%) of the title compound as white crystals.
'H-NMRiCDCls) (5(ppm): 9.16(d, 1H， J=2.5Hz)， 8.54(dd, 1H， J=8.0, 2.5Hz), 8.20(s, 1H)， 7.84(d, 1H, J=8.0Hz), 5.05-4.94(m, 1H), 4.45-4.41(br.-d, 2H), 4.18(q, 2H, J=7.0Hz)， 3.03-2.94(br.-t， 2H)， 2.05-1.85(m, 4H)， 1.30(t， 3H, J=7.0Hz). 'H-NMRiCDCls) (5 (ppm): 9.16 (d, 1H, J = 2.5Hz), 8.54 (dd, 1H, J = 8.0, 2.5Hz), 8.20 (s, 1H), 7.84 (d, 1H, J = 8.0Hz), 5.05-4.94 (m, 1H), 4.45-4.41 (br.-d, 2H), 4.18 (q, 2H, J = 7.0Hz), 3.03-2.94 (br.-t, 2H) , 2.05-1.85 (m, 4H), 1.30 (t, 3H, J = 7.0Hz).
IR( Br tab.) (cm—1) ： 1690， 1679， 1618, 1604, 1568， 1520， 1476, 1335. mp(H20): 198- 200°C 参考例 27 ： 6—プロモー 3— ( 1—エトキシカルボニル— 4—ピベリジル） ― 3， 4—ジヒドロー 4—ォキソキナ Vリン （化合物 f a) IR (cm- 1) (Br tab .): 1690, 1679, 1618, 1604, 1568, 1520, 1476, 1335. mp (H 2 0): 198- 200 ° C Reference Example 27: 6- promoter 3- ( 1-ethoxycarbonyl-4-piberidyl) -3,4-dihydro-4-oxoquina V phosphorus (compound fa)
参考例 24で得られた化合物 cb， 3.(^(10.0腿01)を 2mlの水と 20mlの濃硫 W 酸に溶解し、 室温で 0.5ml (10.0画 ol)の臭素を滴下した。 滴下終了後、 1.72g (5.5腿 ol)の粉砕した硫酸銀を氷で発熱を抑えながら少しずつ加えた。 1時間室 温で撹拌したのち、 反応液を氷水に入れ、 2規定水酸化ナトリウム水溶液で中和 し、 これを酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 2規定水酸化ナトリウム水溶液、 飽 和食塩水で順次洗浄後、 乾燥、 濃縮して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （展開溶媒：へキサン/酢酸ェチル = 1/1) で精製し、 エーテル にて再結晶することにより標記化合物を 910mg (収率 24% )の白色結晶として得た。 WMRiCDC^) (5(ppm): 8.44(d, 1H， J=2.5Hz)， 8.07(s, 1H), 7.84(dd, 1H， J=8.0, 2.5Hz), 7.58(d， 1H, J=8.0Hz), 5.10-4.95(m, 1H)， 4.43-4.21(br.-d, 2H)， 4.18(q, 2H， J=7.0Hz)， 3.01- 2.90(br.-t， 2H), 2.01-1.82(m, 4H), 1.29(t, 3H， J=7.0Hz). IR(KBr tab.) (cm—1) ： 1690, 1671, 1595, 1468, 1435, 1233. Compound cb, 3. (^ (10.0 thigh 01), obtained in Reference Example 24 was obtained by adding 2 ml of water and 20 ml of concentrated sulfuric acid It was dissolved in W acid and 0.5 ml (10.0 ul) of bromine was added dropwise at room temperature. After the completion of the dropping, 1.72 g (5.5 t ol) of the crushed silver sulfate was added little by little while suppressing heat generation with ice. After stirring at room temperature for 1 hour, the reaction solution was poured into ice water, neutralized with a 2N aqueous sodium hydroxide solution, and extracted with ethyl acetate. The organic layer is washed successively with 2N aqueous sodium hydroxide solution and saturated saline, dried and concentrated, and the residue obtained is purified by silica gel column chromatography (developing solvent: hexane / ethyl acetate = 1/1). Recrystallization from ether gave the title compound as white crystals (910 mg, yield: 24%). WMRiCDC ^) (5 (ppm): 8.44 (d, 1H, J = 2.5Hz), 8.07 (s, 1H), 7.84 (dd, 1H, J = 8.0, 2.5Hz), 7.58 (d, 1H, J = 8.0Hz), 5.10-4.95 (m, 1H), 4.43-4.21 (br.-d, 2H), 4.18 (q, 2H, J = 7.0Hz), 3.01- 2.90 (br.-t, 2H), 2.01 -1.82 (m, 4H), 1.29 (t, 3H, J = 7.0Hz). IR (KBr tab.) (Cm- 1 ): 1690, 1671, 1595, 1468, 1435, 1233.
mp(Et20): 138-139°C 参考例 28 ： 6—ァセチル— 3— ( 1 _エトキシカルボニル— 4—ビペリジル） —3, 4—ジヒドロ一 4一ォキソキナゾリン （化合物 ga) mp (Et 20 ): 138-139 ° C Reference Example 28: 6-Acetyl-3- (1-ethoxycarbonyl-4-biperidyl) -3,4-dihydro-14-oxoquinazoline (compound ga)
参考例 27で得られた化合物 f a， 760mg (2.0腿01)を 10mlの DMFに溶解し、 ( 1—エトキシビニル） トリブチルすず 0.81ml (2.4腿 ol)と触媒量のビス （ト リフエニルホスフィン） パラジウム（II)クロリ ドを加え、 120°Cで 2時間撹拌 した。 反応液を室温に冷却し、 4規定塩酸水溶液 5mlを加えて、 室温で 1時間撹 拌した。 つぎに、 反応液を 2規定水酸化ナトリウム水溶液で中和し、 これを酢酸 ェチルで抽出した。 有機層をフッ化アンモニゥムの希水溶液、 飽和食塩水で順次 洗浄後、乾燥、濃縮して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展 開溶媒：クロ口ホルム/メタノール = 50/1) で精製し、 主たる画分をエーテ ルにて再結晶し標記化合物を 526.8mg (収率 78%)の白色結晶として得た。 Compound fa obtained in Reference Example 27, was dissolved 760mg (2.0 thigh 0 1) of DMF 10 ml, (1-ethoxy-vinyl) tributyl tin 0.81 ml (2.4 thigh ol) and a catalytic amount of bis (g Riff enyl phosphine ) Palladium (II) chloride was added, and the mixture was stirred at 120 ° C for 2 hours. The reaction solution was cooled to room temperature, 5 ml of a 4N aqueous hydrochloric acid solution was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Next, the reaction solution was neutralized with a 2N aqueous solution of sodium hydroxide and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with a dilute aqueous solution of ammonium fluoride and saturated saline, dried and concentrated, and the residue obtained was purified by silica gel column chromatography (developing solvent: chloroform / methanol = 50/1). The main fraction was recrystallized from ether to give the title compound (526.8 mg, yield 78%) as white crystals.
】H-舰 (CDC13) d (ppm): 8.85(d, 1H， J=2.0Hz), 8.35(dd, 1H, J=8.5, 2.0Hz), 8.15(s, 1H), 7.77(d, 1H， J=8.5Hz)， 5.05-4.96(m, 1H)， 4.45-4.41(br.-d, 2H)， 4.18(q, 2H, J=7.0Hz), 3.04-2.95(br.-t, 2H)， 2.72(s5 3H)， 2.04-1.85(m, 4H), 1.30(t， 3H， J=7.0Hz). ] H-舰(CDC1 3) d (ppm) : 8.85 (d, 1H, J = 2.0Hz), 8.35 (dd, 1H, J = 8.5, 2.0Hz), 8.15 (s, 1H), 7.77 (d, 1H, J = 8.5Hz), 5.05-4.96 (m, 1H), 4.45-4.41 (br.-d, 2H), 4.18 (q, 2H, J = 7.0Hz), 3.04-2.95 (br.-t, 2H), 2.72 (s 5 3H ), 2.04-1.85 (m, 4H), 1.30 (t, 3H, J = 7.0Hz).
IR(KBr tab.) (cm"1) ： 1700, 1680, 1673, 1605, 1230. IR (KBr tab.) (Cm " 1 ): 1700, 1680, 1673, 1605, 1230.
mp(Et20): 139-140°C 参考例 29 ： 3 -[ ( 1—ベンジル— 4—ピペリジル） メチル ]—3, 4—ジヒド 口— 6—メチル—4—ォキソキナゾリン （化合物 he) mp (Et 2 0): 139-140 ° C Reference Example 29: 3-[(1-benzyl-4-piperidyl) methyl] -3,4-dihydride mouth 6-methyl-4-oxoquinazoline (compound he)
第一段階： 4ーァミノ— 1—エトキシカルボ二ルビペリジンに代えて 4—アミ ノメチル— 1—ベンジルピペリジンを用いる以外は、 参考例 23の第一段階の方 法に準じて、 1—ベンジルー 4一 [( 5—メチル一 2—ニトロべンゾィルァミノ） メチル] ピぺリジン （化合物 ha) を得た （収率 95%)。  First step: According to the method of the first step of Reference Example 23, except that 4-aminoamino-1-benzylpiperidine is used instead of 4-amino-1-ethoxycarbonylbiperidine, 1-benzyl-4- [ (5-Methyl-12-nitrobenzoylamino) methyl] piperidine (compound ha) was obtained (yield 95%).
第二段階:化合物 a cに代えて第一段階で得られた化合物 haを用いる以外は、 参考例 22の第四段階の方法に準じて 4— [( 2—アミノー 5—メチルベンゾィ ルァミノ） メチル] — 1一べンジルビペリジン （化合物 hb) を得た （収率 45%)。 第三段階:化合物 a dに代えて第二段階で得られた化合物 h bを用いる以外は、 実施例 66の方法に準じて標記化合物を得た （収率 54%)。  Second step: 4-[(2-amino-5-methylbenzoylamino) methyl] — according to the method of the fourth step of Reference Example 22, except that the compound ha obtained in the first step is used instead of the compound ac. 1 Benzyl biperidine (compound hb) was obtained (yield 45%). Third step: The title compound was obtained according to the method of Example 66 except for using compound hb obtained in the second step in place of compound ad (yield 54%).
-職 (CDC13) d(ppm): 8.09(s, 1H)， 7.91(s5 1H), 7.64-7.54(m, 2H)， 7.33- 7.20(m, 5H), 3.87(d， 2H, J=7.3Hz), 3.48(s， 2H)， 2.91-2.87(br.-d, 2H), 2.49(s， 3H)， 1.97- 1.85(m， 3H)， 1.68-1.58(m, 2H)， 1.46-1.31(m, 2H). 参考例 30 ： 3— [ ( 1—ベンジル一 4ーピペリジル） メチル ]—3, 4—ジヒド 口一 2， 6—ジメチルー 4一ォキソキナゾリン （化合物 j a) - jobs (CDC1 3) d (ppm) : 8.09 (s, 1H), 7.91 (s 5 1H), 7.64-7.54 (m, 2H), 7.33- 7.20 (m, 5H), 3.87 (d, 2H, J = 7.3Hz), 3.48 (s, 2H), 2.91-2.87 (br.-d, 2H), 2.49 (s, 3H), 1.97-1.85 (m, 3H), 1.68-1.58 (m, 2H), 1.46 -1.31 (m, 2H). Reference Example 30: 3 — [(1-Benzyl-1-piperidyl) methyl] —3,4-dihydrido 2,6-Dimethyl-4-oxoquinazoline (Compound ja)
化合物 paに代えて参考例 29の第二段階で得られた化合物 hbを用いる以外 は、 実施例 102の方法に準じて、 標記化合物を白色結晶として得た （収率 72%)c Ή - NMR(CDC13) δ (ppm): 8.03(s, 1H)， 7.55-7.48(m3 2H)， 7.30-7.21(m, 5H), 4.01(d， 2H, J=6.9Hz), 3.48(s， 2H), 2.91-2.87(br.-d, 2H), 2.62, 2.49(each， s, 3H), 1.96-1.87(br.-t, 2H), 1.61-1.41(m, 5H). 参考例 31 ： 3— （ 1—エトキシカルボニル— 4—ビペリジル） 一 2—ェチル— 3， 4—ジヒドロー 6—メチルー 4—ォキソキナゾリン （化合物 ka) Except that in place of the compound pa a compound hb obtained in the second stage of Example 29, according to the method of Example 102, the title compound was obtained as white crystals (yield: 72%) c Ή - NMR (CDC1 3) δ (ppm) : 8.03 (s, 1H), 7.55-7.48 (m 3 2H), 7.30-7.21 (m, 5H), 4.01 (d, 2H, J = 6.9Hz), 3.48 (s, 2H), 2.91-2.87 (br.-d, 2H), 2.62, 2.49 (each, s, 3H), 1.96-1.87 (br.-t, 2H), 1.61-1.41 (m, 5H). Reference Example 31: 3- (1-ethoxycarbonyl-4-biperidyl) -1,2-ethyl-3,4-dihydro-6-methyl-4-oxoquinazoline (compound ka)
ケミカル 'アンド 'ファ一マシューティカル ·ブレタン （Chem. Pharm. Bull.)、 33卷、 1 1 1 6— 1 128頁 （ 1 985年） 記載の方法に準じて製造すること ができる 1—エトキシカルボニル一 4一 （ 2—アミノー 5—メチルベンゾィルァ ミノ） ピぺリジン l.Og (3.43誦 ol)に 10ml のオルトプロピオン酸トリエチルと 触媒量のトリフルォロ酢酸を加え、 170°Cで 5時間加熱する以外は、 実施例 6 6の方法に準じて標記化合物を白色結晶として得た （収率 24%)。  1-ethoxycarbonyl which can be produced according to the method described in Chemical 'Pharm. Bull.', Vol. 33, No. 11 16-1128 (1985). 1 4 1 (2-Amino-5-methylbenzoylamino) piperidine l.Og (3.43 recited ol), add 10ml of triethyl orthopropionate and catalytic amount of trifluoroacetic acid and heat at 170 ° C for 5 hours Other than the above, the title compound was obtained as white crystals according to the method of Example 66 (yield: 24%).
'H-NMRiCDCls) 5(ppm): 7.98(s, 1H)， 7.51(s, 2H)， 4.30- 4.23(m, 3H)， 4.21- 4.08(m, 4H), 3.00-2.79(m, 4H), 2.46(s, 3H)， 1.70-1.66 (m, 2H), 1.40, 1.29(each， t， 3H， J=7.0Hz). 参考例 32 : 3— ( 1—エトキシカルボニル一 4—ピペリジル） 一3， 4—ジヒ ドロ— 6—メチル— 4—ォキソ— 2—プロビルキナゾリン （化合物 1 a) 'H-NMRiCDCls) 5 (ppm): 7.98 (s, 1H), 7.51 (s, 2H), 4.30- 4.23 (m, 3H), 4.21- 4.08 (m, 4H), 3.00-2.79 (m, 4H) , 2.46 (s, 3H), 1.70-1.66 (m, 2H), 1.40, 1.29 (each, t, 3H, J = 7.0Hz). Reference Example 32: 3- (1-ethoxycarbonyl-14-piperidyl) 3,4-dihydro-6-methyl-4-oxo-2-provirquinazoline (Compound 1a)
オルトプロピオン酸トリエチルに代えてオルト酪酸トリエチルを用いる以外は、 参考例 3 1の方法に準じて標記化合物を白色結晶として得た （収率 20¾)。  The title compound was obtained as white crystals according to the method of Reference Example 31 except that triethyl orthobutyrate was used instead of triethyl orthopropionate (yield: 20¾).
'H-N RiCDCla) (5(ppm): 7.98(s, 1H)， 7.51(s, 2H), 4.40-4.33 (m, 3H)， 4.21- 4.13(m, 4H), 3.03-2.79(m, 4H), 2.46(s, 3H), 1.89- 1.80(m， 2H)， 1.70- 1.65(m， 2H)， 1.29, 1.10(each， t， 3H， J=7.0Hz). 参考例 33 ： 3— (1—エトキシカルボニル— 4ービペリジル） 一 2—プチル— 3， 4ージヒドロ一 6—メチル一4—ォキソキナゾリン （化合物 ma) 'HN RiCDCla) (5 (ppm): 7.98 (s, 1H), 7.51 (s, 2H), 4.40-4.33 (m, 3H), 4.21- 4.13 (m, 4H), 3.03-2.79 (m, 4H) , 2.46 (s, 3H), 1.89-1.80 (m, 2H), 1.70-1.65 (m, 2H), 1.29, 1.10 (each, t, 3H, J = 7.0Hz). Reference Example 33: 3— (1 —Ethoxycarbonyl-4-biperidyl) -1,2-butyl-3,4-dihydro-16-methyl-14-oxoquinazoline (compound ma)
オルトプロビオン酸トリェチルに代えてオルト吉草酸トリェチルを用いる以外 は、 参考例 3 1の方法に準じて標記化合物を白色結晶として得た （収率 64¾)。 Ή- NMR(CDC13) 5(ppm): 7.97(s, 1H)， 7.51(s, 2H), 4.40-4.33(m, 3H)， 4.21- 4.13(m, 4H), 2.99-2.83(m, 4H), 2.46(s, 3H)3 1.84-1.61(m， 4H), 1.58-1.45(m, 2H), 1.29, l.OKeach, t， 3H, J=7.0Hz). 参考例 34 ： 3 - ( 1一エトキシカルボ二ルー 4ーピペリジル） —3， 4—ジヒ ドロ— 6—メチル— 4—ォキソ— 2—フエ二ルキナゾリン （化合物 na) The title compound was obtained as white crystals according to the method of Reference Example 31 except that triethyl orthovalerate was used instead of triethyl orthopropionate (yield: 64¾). Ή- NMR (CDC1 3) 5 ( ppm): 7.97 (s, 1H), 7.51 (s, 2H), 4.40-4.33 (m, 3H), 4.21- 4.13 (m, 4H), 2.99-2.83 (m, 4H), 2.46 (s, 3H) 3 1.84-1.61 (m, 4H), 1.58-1.45 (m, 2H), 1.29, l.OKeach, t, 3H, J = 7.0Hz). Reference Example 34: 3-(1-ethoxycarbonyl 4-piperidyl) -3,4-dihydro-6-methyl-4-oxo-2 phenylquinazoline (compound na)
オルトプロピオン酸トリエチルに代えてオルト安息香酸トリエチルを用いる以 外は、 参考例 31の方法に準じて標記化合物を白色結晶として得た （収率 14%)。 MMRiCDCla) (5(ppm): 8.06(d, 1H, J=1.0Hz), 7.63-7.49(m, 7H)， 4.22-4.13(m, 2H)， 4.11(q, 2H, J=7.0Hz), 4.08- 3.96(m， 1H)， 3.02-2.87(m, 2H)， 2.50(s, 3H)， 2.50-2.40(m, 2H)， 1.66- 1.61(br.-d, 2H), 1.25(t, 3H, J=7.0Hz). 参考例 35 ： 4 -[ ( 2—ァミノ― 5—メチルベンゾィルァミノ） メチル]一 1 - (6， 7—ジメ トキシ一 4—キナゾリニル） ビぺリジン （化合物 ob) 第一段階： 5—メチル _ 2—ニトロ安息香酸 1.81g (10.0腿 ol)に塩化チォニ ル 20mlを加えて、 100°Cで 2時間加熱した。 溶媒を減圧留去し、 これにジクロロ メタン 20mlを加えた （溶媒 A)。 ケミカル 'アンド ·ファーマシューティカル · ブレタン （Chem. Pharm. Bull.), 38卷、 3014— 3019頁 （ 1990年） 及びその引用文献記載の方法に準じて得られる 4— (2—アミノメチル） — 1— ( 6， 7—ジメ トキシ一 4—キナゾリニル） ピペリジン ' 2 塩酸塩 3.75g (10.0醒 ol)をジクロロメタン 30ml に溶解し、 これに、 トリェチルァミン 7.0ml (50.0麗 ol)を加えて 0°Cにて撹拌し、 溶液 Aを滴下した。 30分間かけて反応液の 温度を室温まで昇温し、 そのまま 1時間放置した。 反応液に水 50ml を加えて分 液し有機層を水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 硫酸マグネシウムにて有機層を乾燥 した。 有機層を減圧濃縮し、 残渣にエーテルとエタノールの混合溶媒を加えて得 られた結晶を濾取し、 1— (6, 7—ジメ トキシ一 4—キナゾリ二ル）一 4— [(5 一メチル一 2—ニトロべンゾィルァミノ） メチル]ピぺリジン （化合物 o a) を 3.28g (収率 90%) の白色結晶として得た。  The title compound was obtained as white crystals according to the method of Reference Example 31 except that triethyl orthobenzoate was used instead of triethyl orthopropionate (yield: 14%). MMRiCDCla) (5 (ppm): 8.06 (d, 1H, J = 1.0Hz), 7.63-7.49 (m, 7H), 4.22-4.13 (m, 2H), 4.11 (q, 2H, J = 7.0Hz), 4.08- 3.96 (m, 1H), 3.02-2.87 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.50-2.40 (m, 2H), 1.66- 1.61 (br.-d, 2H), 1.25 (t, 3H, J = 7.0Hz). Reference Example 35: 4-[(2-amino-5-methylbenzoylamino) methyl] -1- (6-, 7-dimethoxy-14-quinazolinyl) pyridine (compound ob) First step: To 1.81 g (10.0 t ol) of 5-methyl-2-nitrobenzoic acid was added 20 ml of thionyl chloride and heated at 100 ° C for 2 hours. 20 ml of methane was added (Solvent A), obtained according to the method described in Chemical 'and Pharmaceutical Bretane (Chem. Pharm. Bull.), 38, pp. 3014-3019 (1990) and references cited therein. 4- (2-aminomethyl) — 1— (6,7-dimethoxy-4-quinazolinyl) piperidine '2 hydrochloride 3.75 g ( 10.0 ol) was dissolved in 30 ml of dichloromethane, 7.0 ml of triethylamine (50.0 liter) was added thereto, the mixture was stirred at 0 ° C., and solution A was added dropwise, and the temperature of the reaction solution was raised to room temperature over 30 minutes. The reaction solution was added with 50 ml of water, and the mixture was separated, the organic layer was washed with water and saturated brine in that order, and dried over magnesium sulfate, and the organic layer was concentrated under reduced pressure. The mixed solution of ether and ethanol was added to the residue, and the resulting crystals were collected by filtration. 1- (6,7-Dimethoxy-14-quinazolinyl) 14-[(5-methyl-12-nitrobenzene) [Nzylamino] methyl] piperidine (compound oa) was obtained as white crystals of 3.28 g (yield 90%).
第二段階:化合物 a cに代えて第一段階で得られた化合物 o aを用いる以外は、 参考例 22の第四段階の方法に準じて、 標記化合物を白色結晶として得た （収率 7850。 Second step: The title compound was obtained as white crystals according to the method of the fourth step of Reference Example 22 except that the compound oa obtained in the first step was used instead of the compound ac (yield 7850.
Ή-腿 (CDC13) (5(ppm): 8.64, 7.26, 7.10(each, s, IH), 7.03(d, 1H， J=8.3Hz), 6.61(d, 1H， J=8.3Hz), 6.09(br.-s, 1H， NH), 4.23-4.18(m, 2H), 4.01, 3.98(each， s， 3H)， 3.33-3.29 (m, 2H), 3.12- 3.05(m, 2H)， 2.24(s, 3H)， 1.80-1.45 (m, 5H). 参考例 36 ： 4— [2— （2—ァミノ一 5—メチルベンゾィルァミノ） ェチル]一 1— (6， 7—ジメトキシ一 4—キナゾリニル） ビぺリジン （化合物 pa) Ή- thigh (CDC1 3) (5 (ppm ): 8.64, 7.26, 7.10 (each, s, IH), 7.03 (d, 1H, J = 8.3Hz), 6.61 (d, 1H, J = 8.3Hz), 6.09 (br.-s, 1H, NH), 4.23-4.18 (m, 2H), 4.01, 3.98 (each, s, 3H), 3.33-3.29 (m, 2H), 3.12-3.05 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.80-1.45 (m, 5H). Reference Example 36: 4- [2- (2-amino-1-5-methylbenzoylamino) ethyl] 1-1- (6,7-dimethoxy-1 4-quinazolinyl) biperidine (compound pa)
4— (2—アミノメチル） 一 1— (6 , 7—ジメ トキシ一 4ーキナゾリニル） ピぺリジン · 2塩酸塩に代えて 4— (2—アミノエチル） 一 1— (6， 7—ジメ トキシー 4—キナゾリニル） ピぺリジンを用いる以外は、 参考例 35の方法に準 じて、 標記化合物を白色結晶として得た （収率 82 )。  4- (2-Aminomethyl) 1-1- (6,7-Dimethoxy-1-4-quinazolinyl) 4- (2-Aminoethyl) 1-1- (6,7-Dimethoxy) instead of piperidine dihydrochloride The title compound was obtained as white crystals according to the method of Reference Example 35 except that 4-quinazolinyl) piperidine was used (yield: 82).
MMRiCDCls) (5(ppm): 8.64, 7.26, 7.10(each, s, 1H)， 7.04(d, 1H， J=8.3Hz), 6.62(d, IH, J:8.3Hz)， 6.09(br.-s, 1H， NH), 4.23-4.19(m, 2H)， 4.02, 3.99(each, s， 3H), 3.56-3.48(m, 2H)， 3.12-3.04(br.-t, 2H)， 2.24(s, 3H), 2.05-1.98(br.-d， 2H)， 1.85- 1.46(m， 5H). 参考例 37 ： 4— [2— ( 2—ァミノ一 5—メチルベンゾィルァミノ） ェチル]— 1— (2—クロ口一 6, 7—ジメトキシ一 4—キナゾリニル） ピぺリジン （化合 物 q a)  MMRiCDCls) (5 (ppm): 8.64, 7.26, 7.10 (each, s, 1H), 7.04 (d, 1H, J = 8.3Hz), 6.62 (d, IH, J: 8.3Hz), 6.09 (br.- s, 1H, NH), 4.23-4.19 (m, 2H), 4.02, 3.99 (each, s, 3H), 3.56-3.48 (m, 2H), 3.12-3.04 (br.-t, 2H), 2.24 ( s, 3H), 2.05-1.98 (br.-d, 2H), 1.85-1.46 (m, 5H). Reference Example 37: 4- [2- (2-amino-1-5-methylbenzoylamino) ethyl] — 1— (2-chloro-6,7-dimethoxy-14-quinazolinyl) piperidine (compound qa)
4- (2—アミノメチル） 一 1— (6， 7—ジメ トキシ一 4—キナゾリニル） ピぺリジン · 2塩酸塩に代えて 4— (2—アミノエチル） 一 1— (2—クロ口一 6, 7—ジメ トキシ一 4ーキナゾリニル） ピぺリジンを用いる以外は、 参考例 3 5の方法に準じて、 標記化合物を白色結晶として得た （収率 7¾)。  4- (2-Aminomethyl) 1 1- (6,7-Dimethoxy-1 4-quinazolinyl) 4- (2-Aminoethyl) 1 1- (2- 6,7-Dimethoxy-1-quinazolinyl) The title compound was obtained as white crystals according to the method of Reference Example 35 except for using piperidine (yield 7¾).
¾-NMR(CDCl3) d(ppm): 7.21(s, IH), 7.11-7.03(m, 3H)， 6.62(d， 1H， J=8.3Hz), 6.08(br.-s, 1H， NH), 4.34-4.29(br.-d, 2H), 3.99， 3.97(each, s, 3H)， 3.55- 3.48(m， 2H)， 3.18- 3.09(br.- t, 2H), 2.24(s, 3H)， 1.98-1.94(br.-d, 2H), 1.85-1.47(m， 5H). 参考例 38 ： 4— [2— (2—ァミノ _ 5—メチルベンゾィルァミノ） ェチル]— 1— (6， 7—ジメ トキシ一 2—モルホリノ一 4—キナゾリニル）ピぺリジン（化 合物 r c) ¾-NMR (CDCl 3 ) d (ppm): 7.21 (s, IH), 7.11-7.03 (m, 3H), 6.62 (d, 1H, J = 8.3Hz), 6.08 (br.-s, 1H, NH ), 4.34-4.29 (br.-d, 2H), 3.99, 3.97 (each, s, 3H), 3.55- 3.48 (m, 2H), 3.18-3.09 (br.-t, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.98-1.94 (br.-d, 2H), 1.85-1.47 (m, 5H). Reference Example 38: 4— [2- (2-amino-5-methylbenzoylamino) ethyl] —1— (6,7-dimethoxy-12-morpholino-14-quinazolinyl) piperidine (compound) rc)
第一段階： 4— (2—アミノメチル） 一 1— (6, 7—ジメ トキシ— 4—キナ ゾリニル） ピペリジン ' 2塩酸塩に代えて 4— (2—アミノエチル） — 1— (2 —クロ口一 6， 7—ジメ トキシ一 4ーキナゾリニル）ピペリジンを用いる以外は、 参考例 35の第一段階の方法に準じて、 1— (2—クロロー 6, 7—ジメ トキシ 一 4ーキナゾリニル） 一4一 [2— ( 5—メチルー 2—ニトロべンゾィルァミノ） ェチル]ピぺリジン （化合物 r a) を白色結晶として得た （収率 82%)。  First step: 4- (2-Aminomethyl) 1-1- (6,7-Dimethoxy-4-quinazolinyl) piperidine '4- (2-aminoethyl)-1- (2- instead of dihydrochloride 1- (2-Chloro-6,7-dimethoxy-14-quinazolinyl) 14 According to the method of the first step of Reference Example 35, except that 6,1-dimethoxy-14-quinazolinyl) piperidine is used. One [2- (5-methyl-2-nitrobenzoylamino) ethyl] piperidine (compound ra) was obtained as white crystals (yield 82%).
第二段階：化合物 72に代えて第一段階で得られた化合物 r aを用い、 ジェ夕 ノールァミンに代えてモルホリンを用いる以外は、 実施例 77の方法に準じて、 1— (6, 7—ジメ トキシ一 2—モルホリノ一 4—キナゾリニル） 一 4ー[2— (5—メチル一2—ニトロべンゾィルァミノ） ェチル]ピぺリジン （化合物 rb) を白色結晶として得たのちに、 参考例 22の第四段階の方法に準じて標記化合物 を白色結晶として得た （2段階収率 68%)。  Step 2: 1- (6,7-dimension) according to the method of Example 77, except that compound ra obtained in step 1 is used in place of compound 72 and morpholine is used in place of genamine. Toxin-2-morpholino-4-quinazolinyl) -1- [2- (5-methyl-12-nitrobenzoylamino) ethyl] piperidine (compound rb) was obtained as a white crystal, and then obtained in Reference Example 22. The title compound was obtained as white crystals according to a four-step method (two-step yield: 68%).
Ή- NMR(CDC13) 0(ppm): 7.10(s, 1H)， 7.03(d) 1H, J=8.3Hz)， 6.98(s， 2H), 6.62(d, Ή- NMR (CDC1 3) 0 ( ppm): 7.10 (s, 1H), 7.03 (d) 1H, J = 8.3Hz), 6.98 (s, 2H), 6.62 (d,
1H， J=8.3Hz)， 6.10(br. - s, 1H， NH), 4.18-4.14(br.-d, 2H), 3.98, 3.92(each, s, 3H), 3.87-3.79(m, 8H), 3.54- 3.47(m, 2H)， 3.07- 2.98(br.-t, 2H), 2.24(s,1H, J = 8.3Hz), 6.10 (br.-s, 1H, NH), 4.18-4.14 (br.-d, 2H), 3.98, 3.92 (each, s, 3H), 3.87-3.79 (m, 8H ), 3.54- 3.47 (m, 2H), 3.07- 2.98 (br.-t, 2H), 2.24 (s,
3H), 1.93-1.89(br.-d, 2H), 1.80-1.47(m, 5H). 3H), 1.93-1.89 (br.-d, 2H), 1.80-1.47 (m, 5H).
IR(KBr tab.) (cm—1) ： 1645, 1558, 1504, 1489， 1438， 1238. IR (KBr tab.) (Cm— 1 ): 1645, 1558, 1504, 1489, 1438, 1238.
mp(EtOAc): 120-121°C 参考例 39 ： 4— [2— (2—ァミノ一 5—メチルベンゾィルァミノ） ェチル]— 1— [2—ビス （2—ヒドロキシェチル） ァミノ一 6 , 7—ジメ トキシ一 4—キ ナゾリニル] ピぺリジン （化合物 s a ) mp (EtOAc): 120-121 ° C Reference Example 39: 4— [2- (2-amino-1-5-methylbenzoylamino) ethyl] —1 -— [2-bis (2-hydroxyethyl) amino 6,7-Dimethoxy-1-4-quinazolinyl] piperidine (compound sa)
モルホリンに代えてジエタノールアミンを用いる以外は参考例 38の方法に準 じて、 標記化合物を白色結晶として得た （収率 46%)。 The procedure of Reference Example 38 was followed except that diethanolamine was used instead of morpholine. Thus, the title compound was obtained as white crystals (yield: 46%).
MMRiCDCls) 5(ppm): 7.10(s， 1H)， 7.04(d, IH, J=8.3Hz), 6.94(s, 2H)， 6.62(d， MMRiCDCls) 5 (ppm): 7.10 (s, 1H), 7.04 (d, IH, J = 8.3Hz), 6.94 (s, 2H), 6.62 (d,
1H， J=8.3Hz), 6.10(br.-s, 1H， NH), 4.15-4.10(br.-d, 2H)， 3.96， 3.91 (each, s, 3H), 3.90-3.83(m, 8H), 3.54-3.47(m, 2H)， 3.07-2.98(br.-t, 2H), 2.24(s，1H, J = 8.3Hz), 6.10 (br.-s, 1H, NH), 4.15-4.10 (br.-d, 2H), 3.96, 3.91 (each, s, 3H), 3.90-3.83 (m, 8H ), 3.54-3.47 (m, 2H), 3.07-2.98 (br.-t, 2H), 2.24 (s,
3H)， 1.96-1.91(br.-d, 2H)， 1.76-1.46 (m, 5H). 3H), 1.96-1.91 (br.-d, 2H), 1.76-1.46 (m, 5H).
IR(KBr tab.) (cm—1) ： 1641， 1576, 1498, 1427, 1360, 1240. IR (KBr tab.) (Cm— 1 ): 1641, 1576, 1498, 1427, 1360, 1240.
mp(EtOAc): 104- 106°C mp (EtOAc): 104- 106 ° C
製剤例 1 ：錠剤 Formulation Example 1: Tablet
常法により、 次の組成からなる錠剤を調製した。 化合物 66 , 40g、 ラクトース 286.8g及び馬鈴薯でんぷん 60g を混合し、 これにヒドロキシプロピルセルロー スの 10%水溶液 120gを加えた。 この混合物を常法により練合し、 造粒して乾燥 させた後、 整粒し打錠用顆粒とした。 これにステアリン酸マグネシウム 1.2g を 加えて混合し、 径 8腿 の杵を持った打錠機 （菊水社製 RT— 1 5型） で打錠を 行って、 錠剤 （ 1錠あたり活性成分 20mgを含有する） を得た。  A tablet having the following composition was prepared by a conventional method. Compound 66, 40 g, lactose 286.8 g, and potato starch 60 g were mixed, and to this was added a 10% aqueous solution of hydroxypropyl cellulose, 120 g. The mixture was kneaded by a conventional method, granulated and dried, and then sized to obtain granules for tableting. Then, 1.2 g of magnesium stearate was added and mixed, and the mixture was tableted with a tableting machine (RT-15 type, manufactured by Kikusui Co., Ltd.) having an eight-thigh punch, and tablets (20 mg of active ingredient per tablet) were obtained. Containing) was obtained.
処方 化合物 66 20 mg Formulation compound 66 20 mg
ラクトース 143.4 mg  Lactose 143.4 mg
馬鈴薯でんぷん 30 mg  Potato starch 30 mg
ヒドロキシプロビルセルロース 6 mg  Hydroxypropyl cellulose 6 mg
ステアリン酸マグネシウム 0.6 mg  Magnesium stearate 0.6 mg
200 mg 製剤例 2 ：カプセル剤  200 mg Formulation Example 2: Capsule
常法により、 次の組成からなるカプセル剤を調製した。 化合物 132， 200g、 アビセル 995g及びステアリン酸マグネシウム 5gを常法により混合した。 この混 合物をカプセル充填機 （Zanasi 社製、 — 64型） により、 ハードカプセル 4号 （ 1カプセルあたり 120m 容量） に充填し、 カプセル剤 （ 1カプセルあたり 活性成分 20mgを含有する） を得た。 A capsule having the following composition was prepared by a conventional method. Compound 132, 200 g, Avicel 995 g and magnesium stearate 5 g were mixed by a conventional method. This mixture is converted into hard capsules using a capsule filling machine (Zanasi, Model — 64). No. 4 (120m capacity per capsule) was filled to give a capsule (containing 20mg of active ingredient per capsule).
処方 化合物 1 3 2 20 mg Formulation Compound 1 3 2 20 mg
アビセル 99. 5 mg  Avicel 99.5 mg
ステアリン酸マグネシウム 0.5 mg  Magnesium stearate 0.5 mg
120 mg 製剤例 3 ：注射剤  Formulation example 120: Injection
常法により、 次の組成からなる注射剤を調製した。 化合物 1 2， lg を精製ダ ィズ油 100gに溶解させ、 精製卵黄レシチン 12g及び注射用グリセリン 25gを加 えた。 この混合物を常法により注射用蒸留水で 1000ml として練合 ·乳化した。 得られた分散液を 0.2〃mのデイスポーザブル型メンブランフィル夕一を用いて 無菌濾過後、 ガラスバイアルに 2mlずつ無菌的に充填して、 注射剤 （ 1バイアル あたり活性成分 2mgを含有する） を得た。  An injection having the following composition was prepared by a conventional method. Compound 12 and lg were dissolved in 100 g of purified soybean oil, and 12 g of purified egg yolk lecithin and 25 g of glycerin for injection were added. This mixture was kneaded and emulsified in a conventional manner to 1000 ml with distilled water for injection. The resulting dispersion is aseptically filtered using a 0.2〃m disposable membrane filter, and aseptically filled into glass vials in 2 ml increments for injection (containing 2 mg of active ingredient per vial) I got
処方 化合物 1 2 2 mg Formulation compound 1 2 2 mg
精製ダイズ油 200 mg  Refined soybean oil 200 mg
精製卵黄レシチン 24 mg  Purified egg yolk lecithin 24 mg
注射用グリセリン 50 mg  Glycerin for injection 50 mg
注射用蒸留水 1.72 ml  1.72 ml of distilled water for injection
2.00 ml 製剤例 4 ：肛門坐剤  2.00 ml Formulation Example 4: Rectal suppository
常法により、 次の組成からなる直腸投与用の製剤を調製した。 ウイテブゾール ™H 1 5 (ダイナマイ トノーベル社製） 678.8g及びウイテプゾ一ル TME 7 5 (ダ イナマイ トノ一ベル社製） 290.9g を 4 0〜5 0 °Cで溶融させた。 これに化合物 1 3 3 , 2.5g、 第一リン酸カリウム 13.6g及び第二リン酸ナトリウム 14.2gをそ れそれ均一に混合分散させた。 ついで該混合分散したものをプラスチック製の坐 剤の型に充填した後、 徐々に冷却して肛門坐剤 （ 1製剤あたり活性成分 2.5mgを 含有する） を得た。 A preparation for rectal administration having the following composition was prepared by a conventional method. 678.8 g of Witebzol ™ H15 (manufactured by Dynamite Tonobel) and 290.9 g of Witepzol ™ E75 (manufactured by Dynamite Tonobel) were melted at 40 to 50 ° C. Compound 133, 2.5 g, potassium monophosphate 13.6 g and sodium dibasic phosphate 14.2 g were uniformly mixed and dispersed therein. Then, the mixture is dispersed and placed in a plastic seat. After filling in the preparation form, the mixture was gradually cooled to give a rectal suppository (containing 2.5 mg of active ingredient per preparation).
処方 化合物 1 3 3 2.5 mg Formulation compound 1 3 3 2.5 mg
ウイテブゾール H 1 5 678.8 mg  Witebsol H 1 5 678.8 mg
ウイテブゾール E 7 5 290. 9 mg  Witebsol E 7 5 90.9 mg
第一リン酸カリウム 13.6 mg  Potassium monophosphate 13.6 mg
第二リン酸ナトリウム 14.2 ηις  Sodium diphosphate 14.2 ηις
1, 000 mg  1,000 mg
試験例 1 ：式 （ I ) の化合物の鎮痛作用 Test Example 1: Analgesic effect of compound of formula (I)
ホルマリンテストにより本発明の医薬の鎮痛作用を検討した。 ホルマリンテス トは炎症性疼痛モデルの一つであり、 鎮痛作用の検討に広く用いられている。 ホ ルマリンをラットに皮下投与すると二相性の痛み行動を示す。 第 1相 （ホルマリ ン投与後 9分まで） は局所神経の直接刺激による急性痛、 第 2相 （ホルマリン投 与後 10〜60 分） は第 1相の痛み刺激と炎症反応による持続的疼痛刺激により誘 導される痛覚過敏と考えられている （ペインクリニック、 1 5卷、 4 9 8— 5 0 2頁、 1 9 9 4年）。  The analgesic effect of the medicament of the present invention was examined by a formalin test. Formalin test is one of the inflammatory pain models, and is widely used to study analgesic effects. Subcutaneous administration of formalin to rats shows biphasic pain behavior. Phase 1 (up to 9 minutes after formalin administration) is acute pain due to direct stimulation of local nerves, Phase 2 (10-60 minutes after formalin administration) is phase 1 pain stimulation and continuous pain stimulation due to inflammatory response (Pain Clinic, Vol. 15, pp. 498—502, pp. 199-4).
( 1 )動物およびカテーテル装着手術  (1) Animal and catheter mounting surgery
SD系雄性ラット （体重 290〜310g、 セアツク吉富） を用い、 ハロタン （フロー セン、 武田薬品工業株式会社製） 麻酔下で Yakshand Rudyの方法 （フイジォロジ カル · ビヘイビア一 （Physiol . Behav. ), 1 7卷、 1 0 3 1— 1 0 3 6頁、 1 9 7 6年） に準じて、 大槽より脊髄クモ膜下腔にポリエチレン製カテーテル（PE10、 べクトンディッキンソンアンドカンパニー） を挿入して留置した。体重減少（10 以上)、 脊髄傷害や強いストレス症状の認められるものは実験から除外し、 手術 後 3〜7曰に実験を行った。  Using male SD rats (body weight: 290-310 g, Yoshitsumi SEATUK) and anesthesia with halothane (Flosen, manufactured by Takeda Pharmaceutical Co., Ltd.), Yakshand Rudy's method (Physiol. Behav.), 17 Vol., 10 3 1—10 36, 1976), a polyethylene catheter (PE10, Becton Dickinson and Company) was inserted into the spinal subarachnoid space from the cisternal and placed there. . Those with weight loss (10 or more), spinal cord injury or severe stress symptoms were excluded from the experiment, and the experiment was performed 3 to 7 after the operation.
(2)薬液調製 試験化合物の投与用量は 10 gで検討した。 投与薬液は、 化合物 6 6および化 合物 1 3 2については、 ジメチルスルホキシド （DMS0、 ナカライテスク株式会社 製） で溶解し、 lmol/L 塩酸 （和光純薬工業株式会社製） を加えて酸性化した後 に生理食塩水（大塚生食注、株式会社大塚製薬工場製）で希釈した（DMS0 : lmol/L 塩酸：生理食塩水 =30： 3 : 67)。 化合物 1 2および化合物 1 3 3については蒸 留水 （大塚蒸留水、 株式会社大塚製薬工場製） で溶解した。 対照群にはそれそれ の溶媒を投与した。 薬液投与容量は 1匹あたり 10 Lとし、 投与用量が 10 /gと なるように lmg/mL の溶液を調製した。 ホルマリンは、 ホルムアルデヒド液 （特 級、 36%、 関東化学株式会社製） を蒸留水 （大塚蒸留水、 株式会社大塚製薬工場 製） で希釈して 5%とした。 (2) Chemical solution preparation The administration dose of the test compound was 10 g. The administered drug solution was prepared by dissolving Compound 66 and Compound 132 with dimethyl sulfoxide (DMS0, manufactured by Nacalai Tesque, Inc.) and adding lmol / L hydrochloric acid (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) to acidify. After that, the mixture was diluted with saline (Otsuka Ishoku Injection, manufactured by Otsuka Pharmaceutical Factory Co., Ltd.) (DMS: lmol / L hydrochloric acid: saline = 30: 3: 67). Compounds 12 and 13 were dissolved in distilled water (Otsuka distilled water, manufactured by Otsuka Pharmaceutical Factory Co., Ltd.). Control groups received their respective solvents. The volume of drug solution administered was 10 L per animal, and a lmg / mL solution was prepared so that the dose would be 10 / g. Formalin was prepared by diluting formaldehyde solution (special grade, 36%, manufactured by Kanto Chemical Co., Ltd.) with distilled water (Otsuka Distilled Water, manufactured by Otsuka Pharmaceutical Factory Co., Ltd.) to 5%.
( 3 )薬理作用の検討  (3) Pharmacological studies
実験は 1群 5匹で行った。 上記（1 )の方法でカテーテルを留置した動物をボー ルマンケージで保定し、 ホルマリン投与 10分前にカテーテルから薬液 10 /L を 脊髄クモ膜下腔投与（ i . t . )した後、 続けてカテーテルのフラッシュのために生理 食塩水 （大塚生食注、 株式会社大塚製薬工場製） 10/ Lを投与した。 対照群には、 同様の方法で溶媒又は蒸留水を投与した。 その後、 両側後肢をケージから出して 運動を妨げない状態にし、 30G 注射針 （眼内注射針、 二プロ医ェ株式会社製） を 用いて左後肢背側に 5%ホルマリン 50 L を皮下投与した。 ホルマリン投与 1分 後から、 処置足を振る動作 （flinching 回数/分） を測定し、 痛み反応の指標と した。 測定は、 ホルマリン投与後 1分から 6分までは 1分毎に、 10分より 60分 までは 5分毎にそれそれ行った。 測定前および測定中に強いストレス症状が認め られた場合には実験を中止した。  The experiment was performed with 5 animals per group. The animal in which the catheter was indwelled by the method (1) above was kept in a Bollman cage, and 10 minutes before the administration of formalin, 10 / L of the drug solution was intrathecally administered (i.t.) from the catheter to the spinal cord. For flushing the catheter, 10 / L of physiological saline (Otsuka Raw Food Infusion, manufactured by Otsuka Pharmaceutical Factory Co., Ltd.) was administered. The control group received a solvent or distilled water in the same manner. Then, both hind limbs were taken out of the cage so as not to hinder the movement, and 50 L of 5% formalin was subcutaneously administered to the dorsal side of the left hind limb using a 30G injection needle (intraocular injection needle, manufactured by Nipro Medical Co., Ltd.). . One minute after the administration of formalin, the movement of shaking the foot (flinching frequency / min) was measured and used as an index of pain response. Measurements were taken every minute from 1 to 6 minutes after formalin administration and every 5 minutes from 10 to 60 minutes. The experiment was stopped if severe stress symptoms were observed before and during the measurement.
(4)データ処理  (4) Data processing
Flinching回数の経時的変化についての測定結果は、平均土標準誤差で表した。 統計解析は SASを用いて行った。 分散に差がない場合は Student' s t-test を用 い、 分散に差がある場合は Aspin-Welchtestを用いて Pく 0.05 を有意とした。 対 照群と試験化合物投与群について、 投与後 10分までを第 1相、 10分から 60分 までを第 2相として、 それそれの flinching回数の合計を比較し、 有意な低下が 認められた場合に鎮痛作用ありと判定した。 また、 下記の計算式：抑制率（50 = 1- 〔(薬物投与群 flinching回数） / (対照群 flinching回数)〕 x 100に従 つて抑制率を算出した。 結果を第 1 1表に示す。 化合物 66、 化合物 132、 及 び化合物 133は第 1相及び第 2相のいずれに対しても鎮痛作用を示した。また、 化合物 12は第 2相において優れた疼痛抑制作用を示した。 The measurement results for the change over time of the number of times of flinching were represented by an average soil standard error. Statistical analysis was performed using SAS. If there was no difference in variance, Student's t-test was used, and if there was a difference in variance, P-0.05 was considered significant using Aspin-Welchtest. Phase 1 in the control group and test compound administration group up to 10 minutes after administration, 10 minutes to 60 minutes As a second phase, the total number of flinching times was compared, and if a significant decrease was observed, it was judged that there was an analgesic effect. The inhibition rate was calculated according to the following formula: inhibition rate (50 = 1-[(number of flinching times in drug administration group) / (number of flinching times in control group))] x 100. The results are shown in Table 11. Compound 66, compound 132, and compound 133 showed analgesic activity in both phase 1 and phase 2. Compound 12 showed excellent pain-suppressing activity in phase 2.
第 11表 化合物番号 第 1相 第 2相 Table 11 Compound No.Phase 1 Phase 2
溶媒 （対照） カウン卜 42.2±3.4 73.0±12.2 Solvent (control) count 42.2 ± 3.4 73.0 ± 12.2
化合物 66 カウン卜 24.2±2.7" 30.4±5.8* Compound 66 count 24.2 ± 2.7 "30.4 ± 5.8 *
(%阻害率） (45.7±6.1) (61.5±7.4)  (% Inhibition rate) (45.7 ± 6.1) (61.5 ± 7.4)
化合物 132 カウン卜 25·6±4·2* 30.3±9.3* Compound 132 count 256 ± 4.2 * 30.3 ± 9.3 *
(%阻害率） (42·6±9·5) (61.6±11.8) 蒸留水 （対照） カウン卜 46.0±3.5 87.0±5.4  (% Inhibition rate) (42.6 ± 9.5) (61.6 ± 11.8) Distilled water (control) Count 46.0 ± 3.5 87.0 ± 5.4
化合物 12 カウン卜 36.4±3.7 51.5±6.0" Compound 12 count 36.4 ± 3.7 51.5 ± 6.0 "
阻害率） (18.4±8.3) (34.8±7.6)  Inhibition rate) (18.4 ± 8.3) (34.8 ± 7.6)
化合物 133 カウント 33.8±1.2* 42.9±14.3* Compound 133 count 33.8 ± 1.2 * 42.9 ± 14.3 *
( 且害率） (24.2±2.8) (45.7±18.1)  (And harm rate) (24.2 ± 2.8) (45.7 ± 18.1)
*Ρく 0.05, **Ρく 0.01 v.s. 対照 （溶媒又は蒸留水） 試験例 2 ：急性毒性試験 * Ρ0.05, ** Ρ0.01 vs control (solvent or distilled water) Test example 2: Acute toxicity test
dd系雄性マウス （体重 20± l g) を 1群 3匹用い、 試験化合物を経口また は腹腔内投与した。 投与後 7日目の死亡状況を観察し、 最小致死量 （MLD)値 を求めた。 その結果、 化合物 132の MLDは、 経口投与で > 100 Omg/k g、 腹腔内投与で > 10 Omg/kgであった。 産業上の利用可能性  The test compound was orally or intraperitoneally administered to three dd male mice (body weight: 20 ± lg) per group. The mortality on day 7 after administration was observed, and the minimum lethal dose (MLD) value was determined. As a result, the MLD of compound 132 was> 100 Omg / kg by oral administration and> 10 Omg / kg by intraperitoneal administration. Industrial applicability
化合物 （I) 又は薬理学的に許容されるその塩は鎮痛作用を有しており、 急性 痛や神経因性疼痛などの予防及び/又は治療のための医薬の有効成分として有用 である。  Compound (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof has an analgesic action, and is useful as an active ingredient of a medicament for preventing and / or treating acute pain, neuropathic pain and the like.

Claims

請 求 の 範 囲 The scope of the claims
1 . 下記の式 （ I )1. The following formula (I)
Figure imgf000145_0001
Figure imgf000145_0001
{式中、 R1は水素原子、 置換若しくは非置換の低級アルキル基、 又はハロゲン 原子を表し； R2、 R R4、 及び R5はそれそれ独立に水素原子、 ハロゲン原子、 アミノ基、 置換若しくは非置換のモノ若しくはジ低級アルキルアミノ基、 置換若 しくは非置換の低級アルカノィルァミノ基、 ニトロ基、 シァノ基、 置換若しくは 非置換の低級アルキル基、 ヒドロキシル基、 置換若しくは非置換の低級アルコキ シ基、 置換若しくは非置換の低級アルキルチオ基、 カルボキシル基、 置換若しく は非置換の低級アルコキシカルボニル基、 置換若しくは非置換の低級アルカノィ ル基、 置換若しくは非置換のァラルキルォキシ基、 又は置換若しくは非置換の低 級アルカノィルォキシ基を表し； nは 0、 1、 又は 2を表し； χ χ2は下記の 式 （a ) 又は式 （b )： {Wherein, R 1 represents a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted lower alkyl group, or a halogen atom; R 2 , RR 4 , and R 5 each independently represent a hydrogen atom, a halogen atom, an amino group, a substituted or Unsubstituted mono- or di-lower alkylamino group, substituted or unsubstituted lower alkanoylamino group, nitro group, cyano group, substituted or unsubstituted lower alkyl group, hydroxyl group, substituted or unsubstituted lower alkoxy group Di-substituted, substituted or unsubstituted lower alkylthio, carboxyl, substituted or unsubstituted lower alkoxycarbonyl, substituted or unsubstituted lower alkanol, substituted or unsubstituted aralkyloxy, or substituted or unsubstituted represents a low-grade Arca Noi Ruo alkoxy group; n is 0, 1, or 2 represents; chi chi 2 also the following formula (a) Equation (b):
ヽ ヽ
ヽ 0 N' ( b )  ヽ 0 N '(b)
( a )  (a)
[式中、 R6は水素原子、 置換若しくは非置換の低級アルキル基、 置換若しくは 非置換の低級アルケニル基、 置換若しくは非置換のァリール基、 又は置換若しく は非置換のァラルキル基を表し； X3は N又は C— R15 (式中、 R15は水素原子、 置換若しくは非置換の低級アルキル基、置換若しくは非置換の低級アルケニル基、 置換若しくは非置換のァリール基、 置換若しくは非置換のァラルキル基、 置換若 しくは非置換の低級アルキルチオ基、 又はメルカプト基を表す） を表す] で表さ れる基を表し； Y1— Y2— Y3は下記の式 （〇）、 式 （(1 )、 式 （6 )、 式 （：0、 又は式 （g )： [Wherein, R 6 is a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted lower alkyl group, a substituted or unsubstituted lower alkenyl group, a substituted or unsubstituted aryl group, or a substituted or unsubstituted aryl group. Represents an unsubstituted aralkyl group; X 3 represents N or C—R 15 (where R 15 is a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted lower alkyl group, a substituted or unsubstituted lower alkenyl group, a substituted or unsubstituted Represents an aryl group, a substituted or unsubstituted aralkyl group, a substituted or unsubstituted lower alkylthio group, or a mercapto group.] Y 1 — Y 2 — Y 3 represents the following: Equation (〇), Equation ( ( 1), Equation (6), Equation (: 0, or Equation (g):
R 11 R 11
11  11
N N ( c ) VR NN (c) V R
II I  II I
Figure imgf000146_0001
Figure imgf000146_0001
Figure imgf000146_0002
Figure imgf000146_0002
[式中、 R uは水素原子、 置換若しくは非置換の低級アルキル基、 ヒドロキシル 基、置換若しくは非置換の低級アルコキシ基、置換若しくは非置換のァリール基、 置換若しくは非置換の低級アルキルスルホニルォキシ基、 置換若しくは非置換の ァリールスルホニルォキシ基、 ハロゲン原子、 又は N R16R17 (式中、 R16及び R 17はそれそれ独立に水素原子、 置換若しくは非置換の低級アルキル基、 置換若し くは非置換のシクロアルキル基、 置換若しくは非置換のァリール基、 又は置換若 しくは非置換のァラルキル基を表すか、 R 16と R17が隣接する Nと一緒になつて 置換若しくは非置換の複素環基を形成する） を表し； R12は水素原子、 置換若し くは非置換の低級アルキル基、 シァノ基、 カルボキシル基、 又は置換若しくは非 置換の低級アルコキシカルボ二ル基を表す]で表される基を表し； R7 R R 及び R lflはそれそれ独立に水素原子、 置換若しくは非置換の低級アルキル基、 ヒ ドロキシル基、 置換若しくは非置換の低級アルコキシ基、 又は置換若しくは非置 換のァラルキルォキシ基を表すか、 R7、 R8、 R 9、 及び R 1Qから選ばれる隣接す る 2つが一緒になつてメチレンジォキシ基、 エチレンジォキシ基、 又は下記の式Wherein, R u is hydrogen, substituted or unsubstituted lower alkyl group, a hydroxyl group, a substituted or unsubstituted lower alkoxy group, a substituted or unsubstituted Ariru group, a substituted or unsubstituted lower alkylsulfonyl O alkoxy group A substituted or unsubstituted arylsulfonyloxy group, a halogen atom, or NR 16 R 17 (wherein R 16 and R 17 are each independently a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted lower alkyl group, Or an unsubstituted cycloalkyl group, a substituted or unsubstituted aryl group, or a substituted or unsubstituted aralkyl group, or R 16 and R 17 are substituted or unsubstituted together with adjacent N. R 12 represents a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted lower alkyl group, a cyano group, a carboxyl group, or a substituted or unsubstituted group; R 7 RR and R lfl independently represent a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted lower alkyl group, a hydroxyl group, a substituted or unsubstituted group. Represents a lower alkoxy group or a substituted or unsubstituted aralkyloxy group, or two adjacent groups selected from R 7 , R 8 , R 9 , and R 1Q together form a methylenedioxy group, an ethylenedioxy group, or Expression
( )： ():
I \ 14  I \ 14
R13— N, .N-R R 13 — N, .NR
Y (h)  Y (h)
(式中、 R 13及び R 14はそれぞれ独立に水素原子、 置換若しくは非置換の低級ァ ルキル基、 置換若しくは非置換の低級アルケニル基、 置換若しくは非置換のァリ ール基、 又は置換若しくは非置換のァラルキル基を表し； Zは 0又は Sを表す） で表される基を表す } で表されるピぺリジン誘導体又は薬理学的に許容されるそ の塩を有効成分として含む鎮痛剤。 (In the formula, R 13 and R 14 are each independently a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted lower alkyl group, a substituted or unsubstituted lower alkenyl group, a substituted or unsubstituted aryl group, or a substituted or unsubstituted An analgesic comprising, as an active ingredient, a piperidine derivative represented by the formula: or a pharmaceutically acceptable salt thereof represented by the formula:
2 . R 1が水素原子であり、 R2が水素原子であり、 R3が置換若しくは非置換の 低級アルキル基であり、 R4が水素原子であり、 R5が水素原子であり、 nが 0で あり、 X1 — X2が式 （a ) 又は式 （b ) [式中、 R6は置換若しくは非置換の低 級アルキル基であり、 X3は C— R 15 (式中、 R15は水素原子である） である] で 表される基であり、 Y1— Y2 - Y3 が式 （c ) [式中、 R11は水素原子又は N R 16 R17 (式中、 R 16と R 17は隣接する Nと一緒になつて置換若しくは非置換の複素 環基を形成する） である] で表される基であり、 R7が水素原子であり、 R8が置 換若しくは非置換の低級アルコキシ基であり、 R9が置換若しくは非置換の低級 アルコキシ基であり、 R 1()が水素原子であるか、 又は R8及び R9が一緒になつて 式 （h) (式中、 R13及び R 14はそれそれ独立に置換若しくは非置換の低級アルキ ル基であり、 Zは 0である） で表される基であるピぺリジン誘導体又は薬理学的 に許容されるその塩を有効成分として含む請求の範囲第 1項に記載の鎮痛剤。 2. R 1 is a hydrogen atom, R 2 is a hydrogen atom, R 3 is a substituted or unsubstituted lower alkyl group, R 4 is a hydrogen atom, R 5 is a hydrogen atom, and n is X 1 — X 2 is a group represented by the formula (a) or (b) wherein R 6 is a substituted or unsubstituted lower alkyl group; and X 3 is C—R 15 (where R 15 is a hydrogen atom), and Y 1 — Y 2 -Y 3 is a group represented by the formula (c) wherein R 11 is a hydrogen atom or NR 16 R 17 (where R is 16 and R 17 are taken together with the adjacent N to form a substituted or unsubstituted heterocyclic group). R 7 is a hydrogen atom, and R 8 is substituted or An unsubstituted lower alkoxy group, R 9 is a substituted or unsubstituted lower alkoxy group, R 1 () is a hydrogen atom, or R 8 and R 9 are taken together to form formula (h) ( wherein, R 13 and R 14 that it Wherein Z is 0, or a piperidine derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient. An analgesic according to item 1.
3 . R3がメチル基であり、 R6がメチル基であり、 R11が水素原子又はモルホリ ノ基であり、 R8及び R9がエトキシ基であるか、 又は R8及び R9が一緒になつて 式 （h) (式中、 R13及び R14はェチル基であり、 Zは 0である） で表される基で あるピぺリジン誘導体又は薬理学的に許容されるその塩を有効成分として含む請 求の範囲第 2項に記載の鎮痛剤。 3. R 3 is a methyl group, R 6 is a methyl group, R 11 is a hydrogen atom or a morpholino group, R 8 and R 9 are ethoxy groups, or R 8 and R 9 are A piperidine derivative represented by the formula (h) (wherein R 13 and R 14 are ethyl groups and Z is 0) or a pharmacologically acceptable salt thereof is 3. The analgesic according to claim 2, which contains the active ingredient as a claim.
4 . 請求の範囲第 1項に記載の鎮痛剤の製造のための請求の範囲第 1項に記載の 式 （I ) で表されるピぺリジン誘導体又は薬理学的に許容されるその塩の使用。  4. The use of the piperidine derivative represented by the formula (I) according to claim 1 or a pharmacologically acceptable salt thereof for the production of an analgesic according to claim 1. use.
5 . 急性痛または神経因性疼痛の予防及び/又は治療方法であって、 請求の範囲 第 1項に記載の式 （I ) で表されるピぺリジン誘導体又は薬理学的に許容される その塩の予防及び/又は治療有効量を患者に投与する工程を含む方法。 5. A method for preventing and / or treating acute pain or neuropathic pain, wherein the piperidine derivative represented by the formula (I) according to claim 1 or a pharmacologically acceptable method thereof is used. Administering a prophylactically and / or therapeutically effective amount of a salt to a patient.
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