UA121299C2 - Похідні глутарімідів, їх застосування, фармацевтична композиція на їх основі, способи їх одержання - Google Patents

Похідні глутарімідів, їх застосування, фармацевтична композиція на їх основі, способи їх одержання Download PDF

Info

Publication number
UA121299C2
UA121299C2 UAA201511008A UAA201511008A UA121299C2 UA 121299 C2 UA121299 C2 UA 121299C2 UA A201511008 A UAA201511008 A UA A201511008A UA A201511008 A UAA201511008 A UA A201511008A UA 121299 C2 UA121299 C2 UA 121299C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
alkyl
heterocyclic group
group containing
optionally substituted
virus
Prior art date
Application number
UAA201511008A
Other languages
English (en)
Russian (ru)
Inventor
Владімір Євгеньєвіч Нєбольсін
Владимир Евгеньевич Небольсин
Татьяна Алєксандровна Кромова
Татьяна Александровна Кромова
Original Assignee
Общєство С Огранічєнной Отвєтствєнностью "Фармінтерпрайсез"
Общество С Ограниченной Ответственностью "Фарминтерпрайсез"
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from RU2013116826A external-priority patent/RU2562773C3/ru
Application filed by Общєство С Огранічєнной Отвєтствєнностью "Фармінтерпрайсез", Общество С Ограниченной Ответственностью "Фарминтерпрайсез" filed Critical Общєство С Огранічєнной Отвєтствєнностью "Фармінтерпрайсез"
Publication of UA121299C2 publication Critical patent/UA121299C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/04—Drugs for disorders of the respiratory system for throat disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

Даний винахід стосується нових біологічно активних похідних глутарімідів загальної формули (І) або їх фармацевтично прийнятних солей, їх застосування як засобів для лікування захворювань верхніх дихальних шляхів, фармацевтичних композицій, що містять похідні глутарімідів загальної формули (І), способів одержання похідних глутарімідів загальної формули (І) нагріванням моноаміду дикарбонової кислоти загальної формули (II) з водовідбираючим агентом.

Description

(56) МЕТН-СОНМ ОТТО ЕТ АГ.., "А (піорпепе (56) ОНМО. СОМІЕ ЕТ АГ.., "Зупіпевів ої апа!од ої ргагідпапіеї, апа геїасей зувієтв, діалапегегосусіез мА а бііддепеай пігодеп
Бу іпігатоїесціаг сусіїгайоп ої асуїїтіпійт Бу рпоїюсусіїзайоп ої М-5ирешшеа аїїсусіїс заїїв.", дЧоштпаї ої Спетіса! Везеагси, ітідез", "ООШАМАЇ. ОЕ ТНЕ СНЕМІСАЇ.
Зупорзез (5), 1989, рр. 124-125 ЗОСІЕТУ, РЕАВКІМ ТААМЗАСТІОМ5 1, СІВ
КОВАХАФБНІ МІСНІНІНО ЕТ АЇГ., "Зщаїев оп (1983-01-01), доії:10.1039/р19830002857,
Ше зупіпезіз ої апійцісег адепів.", Макидаки ІМ 0300-922Х, раде 2857 7азвзпі, 1984, 104(6), рр. 652-658 ЗАТТТЕВ Н.-). ЕТ АГ, ""НЕ ЕЕРЕСТ5 ОБ
ТАМІ5 5ТЕМЕМ Р. ЕТ АГ.., "Ригап- Тептіпайей РАВТІАТІ М СМСТІС АМО ВІМО
М-Асуїїтіпійт оп Іпійасгей Сусіїгайопзв іп МЕТНМІ АТЕО МІСЕТНАМІОЕ АМА! ОС5
Аїкаїсіа Зупіпевів.", уоигпаї! ої Огдапіс РАВТ 2 ЗТАОСТИВЕ АСТІМІТУ
Спетівігу, 1998, 63(20), рр. 6914-6928 ВЕГАТІОМ5НІР5 ОЕ АМАГЕРТІС АСЕМТ5
І277АТ Т. ВАНЕЕМ ЕТ АГ.., "Недіо- апа ОЕ МІСЕТНАМІОЕ ТУРЕ ОРА",
Епапііозеїесіїме Сайамнс Сусіїгайоп ої АВАМЕЇ!МІТТЕЇ ЄОНБСНОМа. ОВС
Руїтоїез опіо М-Асуїїтіпіцт опе", ОНСАМІС ВЕБЕАВСН, ЕСМ ЕВІТІО САМТОВ
ІЕТТЕН5, 14(23), 6012-6015 СООЕМ: МЕВГАС, АОГЕМООНВЕ, ПЕ (1977-01-01),
ОАГЕБЕ7; ІМ: 1523-7052 (2008-04-01), мої. мої. 27, ІБ5М 0004-4172, радез 137-141 10, по. 8, доі:10.1021/0ів00256), ІЗ5М 1523- АВНОЕО А. ЕТ АГ.., "А ргасіїса! арргоасі 7060, радез 1577-1580 Ше йпизей «Фр-сагоїїпе зувзієт. Азуттеїйіс
ЗШИОНІВ ВА. ЗНЕМОШІ Е ЕТ АГ.., "Зупіневів ої 5упійевів ої іпдод(2,3-а|іпаоїїгідіпопез мліаа врігосусіїс агасусіеєз їот Ше сусіїгайоп ої діаєтегеозеїесіїме іпігатоіесціаг (Фа- тигап Теегеа-асуїїтіпімт іопв", атідоаїКуїайноп геасіоп", ТЕТААНЕОВОМ
ТЕТААНЕОВОМ, ЕІ 5ЗЕМІЕВ 5СІЕМСЕ ГЕТТЕН5Б, ЕІ ЗЕМІЕВ, АМ5ТЕВОАМ, МІ.
РОВІГІЗНЕН5, АМ5ТЕВОАМ, МІ, мої. 68, по. (2003-11-10), мої. 44, по. 46, 4, доії:10.1016/).ТЕТ.2011.11.055, ІЗ5М доїі:10.1016/).ТЕТГ ЕТ.2003.09.097, ІБОМ 0040-4020 (2011-11-21), раде5 1207-1215 0040-4039, радез 8445-8448
РЕТЕВ ІММІМСИ, "Зупіневів ої Те Рігві ХІМО-ЖЦЕ І ЕТ АЇГ.., "СІшагітіде апкбіойсв,
Репісйіп Оеєгпмаймев5 мій Меаійт-5і2ей зерагаїед гот аїйегепі", СНЕМ РНАНМ
Ї асіат Віпд апа ої ВНеїагейа ТНіагоїіадіпев", ВО (ТОКМО) (2010-01-01), мої. 58, по. 11,
АВСНІМ ОЕВА РНАВМАЛІЕ, Му/єеїпнєїт (1995- дої:10.1248/срЬ.58.1436, радез 1436-1441 01-01), мої. З28, по. 3, рАТАВА5БЕ НЕСІ5ТАУ, СНЕМІСАЇГ. дої:10.1002/агар.19953280302, ІБ5М 0365- АВ5ТВААСТ5 БЕВМІСЕ, СОЇ ОМВО, ОНІО, 6233, радев 207-215 5; АМ 1340043-49-3 (03.11.2011), АМ 1343880-12-5 (10.11.2011), АМ 1339319-40-2 (01.11.2011), АМ 1175743-43-7 (26.08.2009) (54) ПОХІДНІ ГЛУТАРІМІДІВ, ЇХ ЗАСТОСУВАННЯ, ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ НА ЇХ ОСНОВІ,
СПОСОБИ ЇХ ОДЕРЖАННЯ
(57) Реферат:
Даний винахід стосується нових біологічно активних похідних глутарімідів загальної формули (І) або їх фармацевтично прийнятних солей, їх застосування як засобів для лікування захворювань верхніх дихальних шляхів, фармацевтичних композицій, що містять похідні глутарімідів загальної формули (І), способів одержання похідних глутарімідів загальної формули (І) нагріванням моноаміду дикарбонової кислоти загальної формули (І) з водовідбираючим агентом. с ВВ іо н, е М (СНо)т
В, т Аз
В, о Во
Винахід стосується нових біологічно активних сполук - похідних глутарімідів або їх фармацевтично прийнятних солей, їх застосування як засобів для профілактики і лікування захворювань верхніх дихальних шляхів, а також способів одержання пропонованих сполук.
Рівень техніки
Хронічні захворювання верхніх дихальних шляхів належать до найбільш розповсюджених захворювань у дітей і дорослих по усьому світі. До хронічних захворювань верхніх дихальних шляхів відносять, зокрема, риносинусит.
Риносинусит (РС) являє собою запалення слизової оболонки порожнини носа й навколоносових пазух (ННП), проблема якого на даний час є однією із найбільш актуальних в оториноларингології (БоККеп5 УМ.9У., Гипа М.9., Мийо! У. еї аї., Ешореап Розйоп Рарег оп
ВПіпозіпивіїї5 апа Маза! Роїурв. ВпПіпоіїоду 2007; 45; 20:1-139). Причиною риносинуситу практично завжди є застій секрету, блок природних сполучень ННП і порушення їх аерації, коли страждає механізм мукоциліарного кліренсу, який є важливим первинним вродженим механізмом, що захищає дихальні шляхи від пошкоджуючої дії вдихуваних забруднюючих речовин, алергенів і збудників.
Гострий риносинусит являє собою часте ускладнення при гострій респіраторній вірусній інфекції (ГРВІ).
На даний час лікування риносинуситів починають із застосування кортикостероїдів, оскільки вони мають виражений протизапальний ефект. Кортикостероїди застосовують як монотерапію або в сполученні з антибіотиками. У випадку більш важких форм риносинуситів застосовуються антибіотики. Основними кортикостероїдами є флутиказон, будесонід і мометазон.
Кортикостероїди при лікуванні риносинуситів призначають тривалими курсами, що може викликати побічні ефекти і толерантність. Побічні ефекти, як правило, є проявом власне глюкокортикоїдної дії цих лікарських засобів, але в ступені, що перевищує фізіологічну норму.
Як антибіотики, як правило, призначаються антибіотики групи пеніциліну (амоксициклін, пеніцилін М) або непеніцилінові антибіотики (макроліди, тетрацикліни) (ГоККеп5 М/.У., Гипа М.У.,
Мипо! У. еї аІ., Еигореап Розйоп Рарег оп АПіпозіпивнй5 апа Маза! Роїур5. АПіпоїоду 2007; 45; 20:1-139).
Таким чином, необхідні нові препарати, які дозволили б інтенсифікувати лікування
Зо риносинуситу і зменшити запальну реакцію зі зниженням гнійного запалення і глибоких ушкоджень у вигляді виразково-некротичних дефектів, а також перешкоджати переходу захворювання в хронічну форму. Таким чином, метою даного винаходу є розвиток і впровадження нових лікарських препаратів для лікування риносинуситу.
Вірусні інфекції є величезною проблемою для охорони здоров'я. Антивірусні препарати відносно більшості небезпечних і особливо небезпечних вірусних інфекцій не розроблені, а існуючі нерідко є токсичними для людини або мають недостатню ефективність. Більшість існуючих або розроблюваних препаратів діють через специфічну взаємодію з визначеними вірусними білками. Такі препарати мають обмежений спектр дії і сприяють швидкій появі резистентних варіантів вірусів. У системі класифікації вірусів по Балтімору до ІМ їі М класів належать віруси, що містять одноланцюжкову (ж) або (-) РНК. До класу ІМ належать представники роду ентеровірусів із сімейства пікорнавірусів і сімейство коронавірусів, а до класу М належать респіраторно-синцитіальний вірус (РСВ) сімейства параміксовірусів і вірус грипу сімейства ортоміксовірусів.
Перераховані групи вірусів виробили ефективну стратегію пригнічення антивірусних програм клітини. Настільки агресивна стратегія пригнічення системи клітинного противірусного захисту приводить до високої контагіозності і патогенності даних груп вірусів, підтверджуваної списком захворювань, що викликаються представниками роду ентеровірусів (поліомієліт, вірусний риніт (риновірусна застуда)). Серед представників роду ентеровірусів на даний час найбільшу проблему складають людські риновіруси. Риновіруси викликають у людини і тварин запальні захворювання верхніх дихальних шляхів, розмножуючись в клітинах слизової оболонки носоглотки. Риновіруси відповідальні за як мінімум 8095 простудних захворювань. Крім величезного економічного збитку (20 млн. люд./год. у США щорічно), риновірусні інфекції викликають велику кількість ускладнень, таких як синусит і запалення середнього вуха і часто виявляються при вірусологічному обстеженні дітей, хворих на пневмонію. Також у дітей- астматиків риновірусна інфекція є причиною загострення в 80 9о випадків. У дорослих, риновіруси можуть викликати як загострення астми, так і хронічної обструктивної хвороби легень, хронічного бронхіту, муковісцидозу. Риновіруси були ізольовані у хворих на пневмонію при імунодефіцитних станах.
У зв'язку з тим, що існує більше 100 антигенних різновидів риновірусів, створення бо ефективної вакцини не представляється можливим (Раїтепрега А.С.; Зріго О.; КигтіскКаз К.;
Мапд 5.; бікепдуд А.; НаїШе .А.; Егазег-Гіддей С.М.; Гіддей 5.8. (2009). "Зедиепсіпа апа
Апаїузе5 ої АЇЇ Кпомпл Нитап гПіпоміги5 Сепотев Немеєаїв Бігисішге апа Емоїшіоп". Зсівепсе, 324(5923):55-9. дої:10.1126/5сіепсе.1165557. РМІО 19213880.). Крім того, не існує ефективного хіміотерапевтичного засобу для лікування риновірусної інфекції.
Коксаківірусна інфекція (НСХУ) являє собою велику групу захворювань, що характеризуються вираженим клінічним поліморфізмом. Маніфестація коксаківірусної інфекції може виражатися менінгітом, паралічами, гострими респіраторними розладами, пневмонією, геморагічним кон'юнктивітом, міокардитом, гепатитом, діабетом і іншими синдромами.
Відповідно до сучасної класифікації вірусів - ентеровіруси людини в складі роду Епіегоміги5 розділені на п'ять видів: 1) поліовірус; 2) ентеровірус людини А; 3) ентеровірус людини В; 4) ентеровірус людини С; 5) ентеровірус людини О. Різні серотипи вірусу Коксакі увійшли в наступні види ентеровірусів: ентеровірус людини А (Коксакі А2-8, 10, 12, 14, 16); ентеровірус людини В (Коксакі А9, Коксакі В1-6); ентеровірус людини С (Коксакі АТ, 11, 13, 15, 17-22, 24).
Віруси Коксакі, як і інші ентеровіруси людини, поширені повсюдно на земній кулі. Для країн помірного клімату характерний максимум їх циркуляції в літньо-осінній сезон. Віруси мають високий ступінь інвазивності, що обумовлює їх швидке поширення в людській популяції. Віруси
Коксакі часто є причиною "раптового" виникнення спалахів в організованих дитячих колективах, лікарнях, спостерігається також внутрішньосімейне поширення інфекції. В епідеміології коксаківірусної і інших ентеровірусних інфекцій людини важливу роль грає високий рівень мінливості вірусного геному. Наслідком цього є здатність тих чи інших серотипів викликати у визначених обставинах різну патологію. З іншого боку, один і той же клінічний синдром може бути обумовлений різними серотипами і різними видами ентеровірусів. У результаті генетичної мінливості, селекції і швидкого поширення змінених вірусів виникають великі спалахи захворювань, у етіології яких раніше дані віруси не брали участі або їх циркуляція не спостерігалася протягом тривалого часу.
Первинне розмноження вірусу Коксакі відбувається в лімфоїдній тканині носоглотки і кишечнику. Він викликає локальні ураження, що виражаються симптоматикою ОРЗ, герпангіни, фарингіту й ін. У глотці вірус визначається до 7-ої доби, а з фекаліями він екскретується 3-4 тижні (при імунодефіцитах - декілька років). За первинним розмноженням настає стадія віремії,
Зо у результаті якої збудник проникає в органи-мішені. Для вірусів Коксакі це можуть бути головний і спинний мозок, м'які мозкові оболонки, верхні дихальні шляхи, легені, серце, печінка, шкіра й ін. Віруси Коксакі В можуть викликати важкі генералізовані патологічні процеси у немовлят. При цьому в серці, головному і спинному мозку, печінці, нирках виникають осередки некрозів. Віруси викликають розвиток наступних клінічних синдромів: серозний менінгіт (Коксакі Аг, 3, 4, 6, 7, 9, 10, Коксакі В1-6); гостре системне захворювання дітей з міокардитом і менінгоенцефалітом (Коксакі В1-5); паралічі (Коксакі АТ, 2, 5, 7, 8, 9, 21, Коксакі В2-5); герпангіна (Коксакі Аг, 3, 4, 5, 6, 8, 10); гострий фарингіт (Коксакі АТО, 21); контагіозний нежить (Коксакі А21, 24); ураження верхніх дихальних шляхів і пневмонія (Коксакі АЄ9, 16, Коксакі В2-5) (16); перикардит, міокардит (Коксакі В1-5); гепатит (Коксакі А4, 9, 20, Коксакі В5); діарея немовлят і дітей молодшого віку (Коксакі А18, 20, 21, 24); гострий геморагічний кон'юнктивіт (Коксакі А24); ящуроподібне захворювання (Коксакі А5, 10, 16); екзантема (Коксакі А4, 5, 6, 9, 16); плевродинія (Коксакі ВЗ, 5); висип (Коксакі В5); пропасниця (Коксакі В1-6). Для лікування коксаківірусної інфекції специфічні хіміотерапевтичні препарати відсутні. Здійснюється патогенетична і симптоматична терапія, яка залежить від клінічної форми хвороби.
До сімейства параміксовірусів належать представники родів респіровірусів (вірус парагрипу людини 1, 2, 3, 4 і 5 типів) і пневмовірусів (респіраторно-синтиціальний вірус).
Параміксовіруси є важливим класом вірусів, які пов'язані з респіраторними захворюваннями.
Респіраторно-синцитіальний вірус (РСВ), як відомо, є домінуючим патогеном нижніх дихальних шляхів в усьому світі.
РСВ є важливим патогеном немовлят і дітей раннього віку і відповідальний за --70 95 важких вірусних бронхіолітів і/або пневмоній, більша частина з яких характеризується свистячим подихом і задишкою. Дані бронхіоліти є найбільш розповсюдженою причиною госпіталізації в зимовий сезон протягом першого року життя дитини. Також РСВ викликає бронхіоліт, пневмонію і хронічну обструктивну хворобу легень у людей усіх вікових категорій і значною мірою сприяє надлишковій смертності в зимовий сезон.
У немовлят і маленьких дітей РСВ є основним індуктором хрипів і ускладнень астми. У дорослих пацієнтів, інфікованих РСВ, відзначається підвищений ризик розвитку ускладнень астми, що приводять до госпіталізації, ніж у здорових пацієнтів (Раізеу А.К., Неппеззеу Р.А.,
Еогтіса М.А., Сох С., Маївп Е.Е. Везрігайогу зупсуйаї мігив іп'есійоп іп еІдепу апа Нпідн-тізк адийв. 60 М. Епаї. у. Мед. 2005; 352(17):1749-1759).
РСВ займає лідируюче місце по кількості смертельних кінців серед вірусних інфекцій. Тільки в США більше 2,4 млрд. доларів витрачається на лікування вірусних захворювань нижнього респіраторного тракту у дітей. До першого року життя 50-65 95 дітей заражаються цим вірусом, і до двох років заражаються майже 100 95 дітей. До групи підвищеного ризику, крім недоношених новонароджених і літніх людей, належать люди, що мають захворювання серцево-судинної, дихальної й імунної систем. Грунтуючись на опублікованих і неопублікованих даних було підраховано, що у світі РСВ викликає 33,8 млн. випадків епізодичних гострих інфекцій нижнього респіраторного тракту (ІНРТ), 3,4 млн. важких випадків ІНРТ, що вимагають госпіталізації, і 66000-99000 смертельних випадків серед дітей у віці до 5 років (Маїг Н., МоКе5 0.)., бе55пег
В.О., Опегапі М., Мадні 5. А., біпдієїоп В.., О'Втієп К.І.., Воса А., МУтідні Р.Е., Вгисе М., Спапагап
А., Тнеодогаїи Е., 5щіапіо А., Зедуапіпдзій Е.А., Мдата М., Мипужокі Р.К., Капазазтіа С.,
Зітоез Е.А., Видап І., ММерег М.МУ., Сатрьеї! Н. Споба! Бигаеп ої асціє Іосууег гезрігайогу іптесіпе де о гезрігаюгу зупсуйаї міги5 іп усипо спіїдгеп: а зузіетаїййс гемівєж апа теїа-апа|увзів. І апсеї; 375:1545-55)3. Тільки в США щорічно лікування потребують 90000 недоношених немовлят, 125000 госпіталізованих немовлят, більше 3,5 млн. дітей у віці до 2 років і 175000 госпіталізованих дорослих (5іогеу 5. Кезрігафгу зупсуйаї міги5 тагкеї. Маї Кем Огид Оібсом 2010; 9:15-6.). Приблизно у третини дітей, госпіталізованих з гострим бронхіолітом у перший рік життя, виникає епізодична задишка і відзначається підвищена чутливість до загальних алергенів (Зспацег О., Нойап 5., ВінесНеїйді у., Коспіїпд А., Неттів 5., Вопдай? 5., 5ерпап М. БМ
Бгопспіоїйів апа гізК ої мпееге апа аІегдіс зеп5іїїзайоп іп їйе Пїг5ії уєаг ої Ше. Єиг Незріг У 2002; 20: 1277-83). Ці симптоми можуть повторюватися в наступні роки (Зідиг5 М., Сивіаїв5оп Р.М.,
Віатазоп В., І ипабрегоу Е., сті! 5., Зідитбеговззоп Е., КіІєїтап В. бемеге гезрігаюгу зупсуйаї! мігив Бгопепіоїйів іп іптапсу апа азіпта апа аїІегду аї аде 13. Ат. У). Везріг. Стії. Саге Мед. 2005; 171:137-41). Бронхіоліт може бути викликаний також риновірусом, коронавірусом, вірусом грипу, парагрипу й аденовірусом, однак РСВ є найбільш частою причиною госпіталізації з приводу бронхіоліту серед усіх перерахованих вірусів. Адаптивний імунітет, що формується в результаті перенесеної інфекції РСВ як у дітей (із ще незрілою імунною системою), так і у дорослих, є короткостроковим і не забезпечує повний противірусний захист. Цей факт приводить до появи реінфекцій, спостережуваних протягом усього життя. У крові немовлят у перші місяці життя містяться материнські анти-РСВ антитіла, однак вони не захищають дитину.
Слід зазначити, що єдиним хіміотерапевтичним засобом, який надає деякий позитивний ефект при інфекціях, що викликаються (ж) і (-) РНК-вмісними вірусами, є рибавірин. Однак рибавірин є відносно токсичним засобом, який часто викликає анемію. Основною його особливістю є тривале депонування в еритроцитах. В результаті, сліди рибавірину виявляються навіть через 6 місяців після закінчення курсу терапії. Згадується також про тератогенну дію рибавірину.
Вірус грипу належить до сімейства ортоміксовірусів, що включає чотири роди: віруси грипу
А, В і С і тоготовіруси (іноді називані вірусом грипу ОЮ). Людина може заразитися вірусом грипу типів А, В і С, але тільки віруси типу А викликають пандемії, що представляють серйозну загрозу для людей. За даними ВООЗ, грип щорічно викликає 3-5 мільйонів випадків важких захворювань і від 250000 до 500000 смертельних випадків по усьому світі.
Вірус грипу також виділяється у хворих із загостренням астми, однак число випадків складає 1-9 95 від числа інших вірусів.
Два основних поверхневих глікопротеїни вірусу грипу, гемаглютинін і нейрамінідаза, відповідають за прикріплення і звільнення вірусу від клітини-хазяїна й у той же час є головною мішенню для антитіл. Віруси типу А підрозділяються на підтипи на основі різних комбінацій шістнадцяти варіантів гемаглютиніну і дев'яти варіантів нейрамінідази. Усі відомі підтипи були підтверджені для диких птахів, які вважаються природним хазяїном для вірусів грипу А. Тільки три підтипи, а саме А (НІМІ), А (Н2М2) і А (НЗМ2), відомі у людській популяції. Ці віруси разом з вірусами грипу В відповідають за щорічні епідемії різного ступеня тяжкості. Різноманітність вірусів грипу є генетично детермінованою ознакою. Сегментований РНК-геном негативної полярності вірусу грипу сприяє обміну геномних сегментів (так називана реасортація) між різними штамами в процесі змішаної інфекції. Крім того, відсутність коректуючої активності у полімерази вірусу грипу приводить до високої швидкості мутацій вірусних генів. Таким чином, регулярно з'являються штами грипу з "новими" антигенними властивостями. Якщо зміна є достатньою, щоб перебороти вже існуючий імунітет у населення, вірус здатний викликати епідемії. У випадку, коли людська популяція повністю не має імунітету до варіанта, що з'явився, вірус може легко заражати і передаватися від інфікованих до неінфікованих людей і викликати пандемію. Перераховані особливості визначають складності створення ефективних бо протигрипозних вакцин. Відомі два класи препаратів, інгібуючих М2-білок або нейрамінідазу вірусів грипу. Похідні адамантану (амантадин і римантадин) діють проти грипу А (але не В).
Препарати, інгібуючі нейрамінідазу - занамівір і озельтамівір. Обидва типи препаратів діють переважно на ранній стадії інфекції.
Найбільш розповсюдженим способом синтезу імідів дикарбонових кислот є метод термічної циклізації, який полягає в нагріванні дикарбонової кислоти або її похідного, такого як ангідрид, діефір і ін., з первинним аміном або його амідом. Вихід циклічних імідів звичайно складає 80 95, однак, оскільки процес ведуть при високих температурах, він може бути використаний тільки для синтезу термічно стабільних імідів |Вейганд-Хільгетаг. Методи експерименту в органічній хімії. Під ред. проф. Н. Н. Суворова. М., Хімія, 1968, стор. 4461.
У статті Мопд Зир Гее еї аїЇ., 5ішдієз оп Ше 5йе-з5еІесіїме М-асуїйтіпішт іоп сусіагайоп: 5упіпевзів ої (ж)-дІоспідіпе апа (-)-діоспідісіпе. Неїегосусіе5. Мо! 37. Мо 1. 1994, розкрите одержання сукциніміду гістаміну, сплавленням дигідрохлориду гістаміну і янтарного ангідриду при нагріванні вихідних реагентів до 200-230 "С протягом 40 хвилин.
У міжнародній публікації патентної заявки УМО 2007/000246 описаний спосіб синтезу глутарімідів алкілуванням піперидин-2,6б-діону і піролідин-2,5-діону відповідними галогенпохідними в ДМФА, з виділенням цільових заміщених імідів методом препаративної хроматографії, що незастосовно для синтезу макрокількостей.
У статті Зпітоїйогі еї аїІ., Азуттеїгіс зупіпевзівз ої б-Іасіопе5 м/йп Іразе саїаїувзі. Ріамоиг апа
Егадгапсе уоштаї. - 2007. - М. 22. - Мо 6. - Р. 531-539, описаний спосіб одержання циклічних імідів циклізацією моноамідів відповідних дикарбонових кислот з використанням водовідбираючого засобу як реагенту, що активує карбоксильну групу, такого як оцтовий ангідрид.
У статті Ко еї аї,, Спетозеїесіїме Нудгодепаїйоп ої Ітіде5 Саїаіулеа бу СРАщЩРМ) Сотріехев апа 5 Арріїсайоп (о Ше Авуттеїйнс бЗупіпевів ої Рагохеїіпе. // доштаї ої Ше Атегісап Спетісаї зЗосієїу. - 2007. - М. 129. - Мо 2. - Р. 290-291, описаний спосіб одержання циклічних імідів циклізацією моноамідів відповідних дикарбонових кислот з використанням водовідбираючого засобу як реагенту, що активує карбоксильну групу, такого як ацетилхлорид.
У статті РоїІпіаз2ек, еї аї., З(егеозеїЇесіїме писіеорпійїс аадайюопе5 То Ше сагроп-пігодеп доибіє ропа. 3. Спіга! асуїїтіпішт іопв. // доштпаї ої Огдапіс Спетівігу. - 1990. - М. 55. - Мо 1. - Р. 215-223, описаний спосіб одержання циклічних імідів циклізацією моноамідів відповідних дикарбонових
Зо кислот з використанням водовідбираючого засобу як реагенту, що активує карбоксильну групу, такого як карбонілдіїмідазол.
У статті Аіппоа Агаео еї аї., А ргасіїса! арргоасі (о (Ше Ттизей р-сатбоїїпе зубіет. Азуттеїіс 5упіпевзів ої іпаоід(2,3-Фіпаоїїгідіпопе5 міа а аіавіегеозеїЇесіїме іпігатоїесціаг с-атідоаІКуїайоп геасійоп. / Теігапедгоп І еНег5. 2003. 44. 8445-8448, описаний спосіб синтезу імідів з первинного аміну і відповідного ангідриду, у якому як водовідбираючий засіб використовують надлишок глутарового або янтарного ангідридів. Зокрема в даній статті наведена схема синтезу глутарімідотриптаміну і сукцинімідотриптаміну, виходячи з триптаміну й ангідридів відповідних кислот при кип'ятінні в оцтовій кислоті. Глутарімідотриптамін одержують за цим методом з виходом 67 95, сукцинімідотриптамін 81 95.
У публікації міжнародної заявки ММО 2007/007054 розкриті похідні сукцинімідів і глутарімідів загальної формули (І), які мають дію, інгібуючу метилування ДНК у клітинах, зокрема у пухлинних клітинах. Розкриті в даній публікації сполуки одержують реакцією сполучення амінопохідного сполуки, що містить вуглеводневий ланцюг, з відповідним ангідридом або кислотою, або ефіром, з наступним, якщо необхідно, закриттям кільця, необов'язково в присутності основи.
Таким чином, метою даного винаходу є створення нових нетоксичних похідних глутарімідів, ефективних для лікування захворювань верхніх дихальних шляхів.
Короткий опис винаходу
Даний винахід стосується похідних глутарімідів загальної формули (1): вв", с поаноя в 1
М СНо)т в ) на шк
А;
БО о) Во
Де т являє собою ціле число від 0 до 2;
Ва, ВЕ;, Ве, ВУ, Ве, В, кожен незалежно, являють собою водень, С1-Св-алкіл; -МН», -МНС 1-
Св-алкіл, гідроксигрупу, Сі-Св-алкокси;
Вг являє собою водень, Сі1-Св-алкіл, групу -ССО)ОН, -С(О)ОС.-Св-алкіл;
Аз являє собою: 1) бБ-членну насичену або ненасичену гетероциклічну групу, що містить від 1 до 4 гетороатомів, вибраних з М, О і 5, необов'язково заміщену від 1 до З замісниками, вибраними з галогену, Сі-Св-алкілу, Сі-Св-алкокси, групи -С(0О)ОН, групи -С(0)ОС.1-Св-алкіл, групи -
МНСс(о)сС:-Св-алкіл, фенілу або піридинілу; 2) 6-ч-ленну насичену або ненасичену гетероциклічну групу, що містить 1 або 2 гетороатоми, вибрані з М і О, необов'язково заміщену групою, вибраною з галогену, Сі-Св-алкілу; 3) 5-членну ненасичену гетероциклічну групу, що містить від 1 до З гетороатомів, вибраних з
М і 5, необов'язково заміщену 1 або 2 замісниками, вибраними з Сі-Св-алкілу, конденсовану з 6- членною ненасиченою циклічною або гетероциклічною групою, що містить атом азоту, необов'язково заміщеною одним або двома замісниками, вибраними з гідроксигрупи, галогену або Сі-Св-алкілу; 4) б--ленну ненасичену циклічну або гетероциклічну групу, що містить 1 або 2 атоми М, конденсовану з 5- або б--ленною ненасиченою гетероциклічною групою, що містить від 1 до З гетероатомів, вибраних з М і 5; 5) групу формули до або їх фармацевтично прийнятних солей, за умови, що сполука не є сполукою, у якій: коли т-1, Ва:, ВЕ;, Ве, ВУ, Ве, Вії являють собою водень, К2 являє собою -С(О)ОСН», Вз не
Є: коли т-1, Кае;, Ве:, Ве, ВУ, Ве, Вії являють собою водень, Р» являє собою водень, Ез не є: ч коли т-1, Ка; являє собою аміногрупу, В2:, Ве, ВУ, Ве, Вії являють собою водень або В»; являє собою аміногрупу, Бач, В":, Ве, ВУ, Вії являють собою водень, Р» являє собою водень, Ез не є:
Ус
Н : коли т-1, Ба, ВЕ;, Ве, ВУ, Ве, Вії являють собою водень, Е»2 являє собою водень, Ез не є:
Ус
Н : коли т-1, Ба, ВЕ;, Ве, ВУ, Ве, Вії являють собою водень, Е»2 являє собою водень, Ез не є: о
Н; коли т-1, Кае;, Ве:, Ве, ВУ, Ве, Вії являють собою водень, К2 являє собою водень, Ез не є:
о
Н; коли т-1, Ба, ВЕ;, Ве, ВУ, Ве, Вії являють собою водень, Е»2 являє собою водень, Ез не є: вФ коли т-1, Кае;, Ве:, Ве, ВУ, Ве, Вії являють собою водень, К2 являє собою водень, Ез не є: сх ; коли т-1, Кае;, Ве:, Ве, ВУ, Ве, Вії являють собою водень, К2 являє собою водень, Ез не є:
Н
0
М й коли т-1, Ва, ВЕ;, Ве, ВУ;, Ве, Вії являють собою водень, Е2 являє собою -С(ФО)ОН, Ез не є: коли т-1, Ка:, ВЕ;, Ве, ВУ, Ве, Вії являють собою водень, Е2 являє собою -С(О)ОН, Ез не є:
Ус
Н : коли т-1, Кае;, Ве:, Ве, ВУ, Ве, Вії являють собою водень, К2 являє собою водень, Ез не є: ш-ф,
З : коли т-1, Ба, ВЕ;, Ве, ВУ, Ве, Вії являють собою водень, Е»2 являє собою водень, Ез не є: -, і, : коли т-2, Ва, ВЕ;, Ве, ВУ, Ве, Вії являють собою водень, Е»2 являє собою водень, Ез не є: що, о : коли т-2, КУ, Ве:, Ве, ВУ, Ве, Вії являють собою водень, К2 являє собою водень, Ез не є: що,
М
Н; коли т-1, Кае;, Ве:, Ве, ВУ, Ве, Вії являють собою водень, К2 являє собою водень, Ез не є: пу м й ж
М.
Даний винахід також стосується лікарського засобу для лікування захворювань верхніх дихальних шляхів, який являє собою похідні глутарімідів загальної формули (І) або їх фармацевтично прийнятні солі.
Ще одним об'єктом даного винаходу є фармацевтична композиція для лікування захворювань верхніх дихальних шляхів, який включає ефективну кількість похідних глутарімідів загальної формули (І) або їх фармацевтично прийнятних солей і фармацевтично прийнятний носій.
Даний винахід також стосується способу лікування захворювань верхніх дихальних шляхів, який включає введення пацієнту ефективної кількості похідних глутарімідів загальної формули (І) або їх фФармацевтично прийнятних солей.
Даний винахід далі стосується способу одержання похідних глутарімідів загальної формули () або їх фармацевтично прийнятних солей нагріванням моноаміду дикарбонової кислоти загальної формули (ІЇ)
Формула ІІ с а
Он в 4 в 4 Го) Во 2 Хв оо (СНо)г ве ВА, в, де т являє собою ціле число від 0 до 2;
Ва, ВеЕ;, Ве, НУ, Ве, Вії, кожен незалежно, являють собою водень, С1-Св-алкіл; -МН», -МНС 1-
Св-алкіл, гідроксигрупу, Сі-Св-алкокси;
Вг являє собою водень Сі1-Св-алкіл, групу -С(О)ОН, -С(О)ОС:1-Св-алкіл;
Аз являє собою: 1) бБ-членну насичену або ненасичену гетероциклічну групу, що містить від 1 до 4 гетороатомів, вибраних з М, О і 5, необов'язково заміщену від 1 до З замісниками, вибраними з галогену, Сі-Св-алкілу, Сі-Св-алкокси, групи -С(0О)ОН, групи -С(0)ОС.1-Св-алкіл, групи -
МНСс(о)сС:-Св-алкіл, фенілу або піридинілу; 2) 6-ч-ленну насичену або ненасичену гетероциклічну групу, що містить 1 або 2 гетороатоми, вибрані з М і О, необов'язково заміщену групою, вибраною з галогену, Сі-Св-алкілу; 3) 5-членну ненасичену гетероциклічну групу, що містить від 1 до З гетороатомів, вибраних з
М і 5, необов'язково заміщену 1 або 2 замісниками, вибраними з Сі-Св-алкілу, конденсовану з 6- членною ненасиченою циклічною або гетероциклічною групою, що містить атом азоту,
Зо необов'язково заміщеною одним або двома замісниками, вибраними з гідроксигрупи, галогену або Сі-Св-алкілу; 4) б--ленну ненасичену циклічну або гетероциклічну групу, що містить 1 або 2 атоми М, конденсовану з 5- або б--ленною ненасиченою гетероциклічною групою, що містить від 1 до З гетероатомів, вибраних з М або 5; 5) групу формули ро з водовідбираючим агентом в органічному розчиннику.
Детальний опис винаходу
Переважними сполуками даного винаходу є сполуки загальної формули (І), де т являє собою ціле число від 0 до 2;
Дах, ВУ; являють собою водень, метил, аміногрупу, гідроксигрупу;
Ве, НУ являють собою водень, метил, аміногрупу, гідроксигрупу;
Ве, Вії являють собою водень, метил;
Вг являє собою водень, метил, карбоксильну групу, метоксикарбоніл, етоксикарбоніл;
Аз являє собою групу, вибрану з:
Н Н
М вах: М ш- і--/ -1
М, , М ,
й у в | В, ва ех ху
М хі о- ре о як
АТ ншШЕ 9),
НИ х ч 7 сна
М. у 4 ща тов У о шо; з о) з Н з
У й М- о он зе щ д / вод СА | ще
М. СНУ У) но шНея хх хх хх хх 4 в) Ььи йо ОО оно хх й ж дос
М хо І дю йо /х Ї ва ї уч и- -05 А
МН су
Он / М й й вед
Б, й Н с д
М
М
ХХ
У / БУЄ (й / БУ / же ДИ Її
Носмт М Н шва:
Мн.
М нм сх -к що
М М М
/ Мо щ жін М (Щ У ді Нн кс е й 4 | дО
Хі І. !
М і Х і
М МН М
СНз
М
7-х н пинененяниня
М М-- «КІ СН п зн де
М
У- М М
Ух Ме М М х во | В З
М
СНз 4 М М Яд
Мом
М
Найбільш переважними сполуками даного винаходу є сполуки, представлені в таблиці 1.
Таблиця 1 (в) р Н
М
1 М - й
М
(в) (в) у /-ї 2 нс М М
Н їх (в)
Нзо о
Нас 7
З М ма: (в) МН. (в)
Ї М, до
М вав о Машу/ (в)
М 5
І
(Ф) М (в) 7 що о ОЗ
У, х
Таблиця 1 (в)
Н ще
ЧІ
У, х (в) й
М
ФІ ях (в) ра (в); //
М -- у (в); М (в) о М нас (Ф) й 12 М ми; о 5 (Ф) й 13 о: ху о М 2 (в) й
М
14 о, (в)
Таблиця 1 он (в) й 959 (в) Ї М
Н
(Ф) 16 о: М
МО, (Ф) МН (Ф) 17 ФІ 5 ми; у / (Ф) 18 ФІ М мо, (Ф) (Ф) / (Ф) 19 М од,
ТФ) М--о
НзС сна (в)
М т ма (в) Мат (в) й
ФІ
21 (в) І М ме
НС
Таблиця 1 (в); й 22 М оно (в); () й о (в) 24 щ ра (6) (в);
ЩО, о Мі (в) й
М
Фі 7 26 М о чно (в) (в) що (в) й
Фі 27 (в) І М (в) (в) Н я щі) (в) й 28 Іо те ми; с) МН
Таблиця 1 он (в) ай 29
М
29 о МН. є) 5-й 30 М
М і, ї-/ є) 5-й 31
М м є) Мн. о 5-й 32 М 5-й
Тех о не МН
Н до М 33 о;
М
(6) о) 5-й 34 М М тру о (в) (о); т 35 й м о) М
Н
Таблиця 1 (в, й
Н
36 вав
М
Ї 1 (в, й 37 Фі М м , «7
Ф) Н й їх
З8 М У (в) (в) о.
М
М
39 х
Хм
Н
(в, - Мету 40 шана я (в,
М. лам (в) й дд- ді у- о зді (в) - й й
М
(в) | М
Н
Таблиця 1 о -й р й 43 шк о ) Що о до
М
44 осо
О - о7 Тон о о м -М о 6, М
МО
ДІ У!
А
6 М о - (Ф)
ОК ра (о) (в) 48 М 4 М -км (в) (в) сщт (в)
Таблиця 1
М о М
Шн 50
М
(в, ге)
М М
БІ вав
Ге) М 4 - о ох рух
Б2 Фі -7 (в) о
М
(в, М
Ї-к (о); | М о Е о
Фі: й 5
Таблиця 1 (в); й
Б М нс ва
МН
(в) Мат у/ (в); 57 М о) Машу (в)
М М з те б) МН / М м-/ (в)
М М
Е зе ФІ Що се) р
М хі (в);
М М их У (в); Ж 2 М
Н
(в) 61 оо М о М й 2 М )
І у со ) | й М
М -д
Таблиця 1 (в)
Фі: !
З
63 (в) М
М й
Її т (Ф) 64 М те о о М
НьЬМ (Ф) й 65 Іо: т вва (в) Машу
М
2 ГІ
Ф. (в)
МН» (Ф) й 67
М о (Ф) Мн. нНзо що
М хх
М но ів)
НС сна
Фе
М
В
М
Таблиця 1
Снз (в) й 70 М т т о - МН о он нас до 71 М дк л/
О МН о он (в) оз 72 М - М (в) чн. (в) й
М
79 лева: (в) чн
СНз (Ф) й
М лева 74 (в) В
МН» (в) 75 М т
МН о ше (в) он
Таблиця 1
Фін
ЖЕО
76 М т
Й
02 МН (Ф) Фін (в) й оо о - | / о он
С о З
ОО о
Х
СНз (в) й 79 о: М тт хх ма в 9) сад о) й
М
ФІ щ ї щу
Мі о) т 81 ФІ тем (в) | ря
Таблиця 1 о т
М М
82 в;
О 2 об Тон 5 о 5-й о 4 ож зон о 5-й
М
84 о со
О 2-8 об Тон З о т
О | / о тон о
ФІ ! -о- о 5 Й о 87 ОА
У о Ли о
М о щу
Таблиця 1
ХО
М вав; ше (в)
Н
М М
(в) (Ф) 91 о (Ф) ся (Ф)
М
(Ф) М-- м
Н
-ЕО 93 М ми о М-е (Ф) 94 М чо
ТФ) М-о (Ф) 95 М лай о, о шкі
Таблиця 1 о о: ї
М; ) / (в) (в) М лам (в)
М М
995 й ) М 2 (в)
М вк о МН / (в) (в) 100 ІМ он
Су З є) о (о); 101 М -6
Щи (9); (в)
М
102 що о --
Таблиця 1 (о) 103 М -М в (о) о 104 жа
У, щи в) 105 КА, о Оо--к сне (в); 106 оСто- ьо О- о М о
Н
107 М М
Х ЧІ о (в) 108 орто
М о - о
І
109 М -м на
КИ
(в,
Таблиця 1
Структура (в) 110 М М о ; и: (в) (в) 111 М гі в) о (в) 112 «( М ой
Їх М тн (в) / 113 ( ов (в) ЧО (в);
Їх М м о 2 (б)
М
115 М С у їх М о нн
Як фармацевтично прийнятні солі сполук за даним винаходом можуть бути використані адитивні солі органічних кислот (наприклад, форміат, ацетат, малеат, тартрат, метансульфонат, бензолсульфонат, толуолсульфонат і ін.), адитивні солі неорганічних кислот (наприклад, гідрохлорид, гідробромід, сульфат, фосфат і ін.), солі з амінокислотами (наприклад, сіль аспарагінової кислоти, сіль глутамінової кислоти і т. д.), переважно хлоргідрати й ацетати.
Найбільш переважними відомими сполуками, які можуть бути використані у фармацевтичній композиції і способі лікування за даним винаходом, є похідні глутарімідів, представлені в таблиці 2.
Таблиця 2 (в)
М й 116 МН
О 2 Меу/ 7
СНуз (Ф) // 117 ие щу: (в) ом о 118 М
В
(Ф) М
Н
ІФ) 119 М
В
Ге) М
Н
(в)
Фі о М
Н о
М
121 о
М
Н
Таблиця 2 (в) 122 Фі
Ї ще (о); 123 о:
Ї шо! (в)
Н
124 М М ду о М (Ф) й
М
125 дщЖкхХ ш/
ОО - Мещ- о тон (в) й
М
126 ус о М нд) (Ф,; Н (о); й 127 о: т
Ш, (в) 128 щу ; о
Таблиця 2
Формула іміду в) 129 М -е б (в) (в, й
М о М
Н
/
Н
М
131 тут в м й г) ді (6) 132 в о о
Сполуки даного винаходу можуть бути одержані способом, який включає нагрівання вихідних моноамідів дикарбонових кислот загальної формули (ІЇ) з водовідбираючим агентом у середовищі органічного розчинника або в середовищі самого водовідбираючого агента необов'язково з додаванням ацетату натрію.
Сполуки загальної формули (І), а також способи їх одержання розкриті в публікації міжнародної заявки УМО 1999/001103.
Переважно нагрівання проводять при температурі від 90 "С до 120 "С, найбільш переважно при 100 "С, ще більш переважно при кип'ятінні.
Як о водовідбираючі агенти у даному способі можуть бути використані ангідриди дикарбонових кислот, хлорангідриди органічних кислот і карбонілдіїмідазол.
Переважними водовідбираючими агентами, що можуть бути використані в способі, є глутаровий ангідрид, пропіоновий ангідрид, оцтовий ангідрид, хлорангідрид оцтової кислоти і карбонілдіїмідазол. У найбільш переважному варіанті використовують пропіоновий ангідрид у толуолі, глутаровий ангідрид, переважно в диметилформаміді, або оцтовий ангідрид у діоксані, або хлорангідрид оцтової кислоти в оцтовій кислоті.
Найбільш переважним варіантом способу є спосіб з використанням як водовідбираючого агента і розчинника ангідриду оцтової кислоти і нагріванням при температурі 90-100 "С.
При наявності в структурі сполуки додаткових функціональних груп (наприклад, ОН, МН»,
СООН) їх попередньо захищають, використовуючи для цього звичайні, прийняті в органічному синтезі захисні групи, такі як бензилоксикарбонільна, бензильна, ацетильна група. Після закінчення синтезу ці групи, у разі потреби, можуть бути видалені, наприклад, гідруванням.
Пропоновані способи одержання заміщених по азоту глутарімідів загальної формули (1) прості в здійсненні, протікають у досить м'яких умовах, технологічні, дозволяють одержувати цільові продукти з гарним виходом і високим ступенем чистоти.
Похідні глутарімідів загальної формули (І) мають терапевтичну дію відносно захворювань верхніх дихальних шляхів.
Зо
Зокрема, сполуки даного винаходу можуть бути використані для лікування захворювань верхніх дихальних шляхів бактеріальної, вірусної, вірусно-бактеріальної етіології або викликаних іншими факторами. Зокрема, такими захворюваннями є риносинусит, захворювання, викликані вірусами, РНК-вмісними вірусами, такими як риновірус, вірус Коксакі, респіраторно-синцитіальний вірус і вірус грипу, наприклад загострення астми, хронічної обструктивної хвороби легень, бронхіту і муковісцидозу, викликаних риновірусом, вірусом грипу і/або респіраторно-синцитіальним вірусом.
Сполуки даного винаходу вводять в ефективній кількості, яка забезпечує бажаний терапевтичний результат.
Сполуки загальної формули (І) можуть бути введені перорально, місцево, парентерально, інтраназально і інгаляційно у вигляді стандартних лікарських форм, що містять нетоксичні фармацевтично прийнятні носії. Використовуваний у даному описі термін "парентеральне введення" означає підшкірні, внутрішньовенні, внутрішньом'язові або внутрішньогрудні ін'єкції або вливання.
Сполуки даного винаходу можуть бути введені пацієнту в дозах, що складають від 0,1 до 100 мг/кг ваги тіла на день, переважно в дозах від 0,25 до 25 мг/кг один або більше разів на день.
При цьому слід зазначити, що конкретна доза для кожного конкретного пацієнта буде залежати від багатьох факторів, включаючи активність даної використовуваної сполуки, вік, вагу тіла, стать, загальний стан здоров'я і режим харчування пацієнта, час і спосіб введення лікарського засобу, швидкість його виведення з організму, конкретно використовувану комбінацію лікарських засобів, а також тяжкість захворювання у даного індивіда, що піддається лікуванню.
Фармацевтичні композиції за даним винаходом містять сполуку загальної формули (І) у кількості, ефективній для досягнення бажаного результату, і можуть бути введені у вигляді стандартних лікарських форм (наприклад, у твердій, напівтвердій або рідкій формах), що містять сполуки даного винаходу як активний інгредієнт у суміші з носієм або наповнювачем, придатним для внутрішньом'язового, внутрішньовенного, перорального, сублінгвального, інгаляційного, інтраназального введення. Активний інгредієнт може бути включений у
Зо композицію разом зі звичайно використовуваними нетоксичними фармацевтично прийнятними носіями, придатними для виготовлення розчинів, таблеток, пігулок, капсул, драже, емульсій, суспензій, мазей, гелів і будь-яких інших лікарських форм.
Як наповнювачі можуть бути використані різні речовини, такі як сахариди, наприклад глюкоза, лактоза або сахароза, маніт або сорбіт, похідні целюлози і/або фосфати кальцію, наприклад трикальцію фосфат або кислий фосфат кальцію, як сполучний компонент можуть бути використані такі, як крохмальна паста, наприклад кукурудзяний, пшеничний, рисовий, картопляний крохмаль, желатин, трагакант, метилцелюлоза, гідроксипропілметилцелюлоза, натрію карбоксиметилцелюлоза і/або полівінілпіролідон. При необхідності можуть бути використані розпушувальні агенти, такі як вищезгадані крохмалі і карбоксиметилкрохмаль, поперечнозшитий полівінілпіролідон, агар або альгінова кислота або її сіль, така як альгінат натрію.
Можуть бути використані необов'язкові добавки, такі як агенти, регулюючі плинність, і мастильні агенти, такі як діоксид кремнію, тальк, стеаринова кислота і її солі, такі як стеарат магнію або стеарат кальцію, і/або пропіленгліколь.
Ядро драже звичайно покривають шаром, що стійкий до дії шлункового соку. Для цієї мети можуть бути використані концентровані розчини сахаридів, які можуть необов'язково містити аравійську камедь, тальк, полівінілпіролідон, поліетиленгліколь і/або діоксид титану, і придатні органічні розчинники або їх суміші.
Як добавки можуть бути також використані стабілізатори, загусники, барвники й віддушки.
Як мазева основа можуть бути використані вуглеводневі мазеві основи, такі як вазелін білий і жовтий (Мазеїїпит аірит, Мазеїїпит Яйамит), вазелінове масло (ОЇІеишт Мавеїїпі), мазь біла і рідка (Шпдиепішт аірит, Опдиепішт Йамит), а як добавки для надання більш щільної консистенції такі як твердий парафін і віск; абсорбтивні мазеві основи, такі як гідрофільний вазелін (Мазеїїпит Ппуагорпуїїсит), ланолін (І апоїїпит), кольдкрем (Спдиепішт Іепіеп5); мазеві основи, змивані водою, такі як гідрофільна мазь (пдиепішт пуагорпуїчт); водорозчинні мазеві основи, такі як поліетиленгліколева мазь (Шпдиепішт сіусоїї5 Роїуаєїпувепі), бентонітові основи й інші.
Як основа для гелів можуть бути використані метилцелюлоза, натрієва сіль карбоксиметилцелюлози, оксипропілцелюлоза, поліетиленгліколь або полієтиленоксид, 60 карбопол.
При приготуванні стандартної лікарської форми кількість активного інгредієнта, використовуваного в комбінації з носієм, може варіюватися залежно від реципієнта, що піддається лікуванню, від конкретного способу введення лікарського засобу.
Так, наприклад, при використанні сполук даного винаходу у вигляді розчинів для ін'єкцій, вміст активного агента в них складає до 5 95 по масі. Як розріджувачі можуть бути використані 0,9 95 розчин хлориду натрію, дистильована вода, розчин новокаїну для ін'єкцій, розчин Рінгера, розчин глюкози, специфічні добавки для розчинення. При введенні в організм сполук даного винаходу у вигляді таблеток і супозиторіїв їх кількість складає до 200 мг на стандартну лікарську форму.
Лікарські форми даного винаходу одержують по стандартних методиках, таких як, наприклад, процеси змішування, гранулювання, формування драже, розчинення і ліофілізація.
Слід зазначити, що сполуки даного винаходу виявляють біологічну активність у дозах на два-три порядки нижче в порівнянні з відомими препаратами, використаними для порівняння, при практично однаковій ефективності, і для них не виявлено негативних побічних дій і не виявлено протипоказань до застосування. При цьому при дослідженні токсичності сполук даного винаходу в дозі 3000 мг/кг, перорально, не зареєстрували загибелі експериментальних тварин.
Детальний опис сполук даного винаходу, їх одержання і дослідження фармакологічної активності представлений в нижченаведених прикладах, які призначені для ілюстрації переважних варіантів винаходу і не обмежують його обсяг.
Приклади синтезу похідних глутарімідів загальної формули
Засоби і методи
Індивідуальність одержаних сполук перевіряють методом ТШХ на пластинках "КіезеїЇде! 60
Е254" (фірми "МегсК", Німеччина) у системі розчинників: хлороформ-метанол 8:2 (1); хлороформ-метанол 9:1 (2).
Хроматограми і електрофореграми проявляють хлортетраметилбензидиновим реактивом і реактивом Паулі.
ІЧ-Фур'є спектри знімають у таблетках КВг на приладі "Мадпа 750" ("Місоїеї" (США)).
РХ-МоО-система аналізу багатокомпонентних сумішей Зпітайд7и Апаїуїса! НРІ С ЗСІ10Амр,
Зо мас-спектрометр РЕ 5СІЕХ АРІ 165 (150) (Канада) і РХ-МС-система аналізу багатокомпонентних сумішей.
Аналітичну оберненофазову ВЕРХ проводили на приладі: хроматограф НРІС ЗпПітайди в умовах: колонка Зуттеїгу С18 250х4,6 мм, градієнт елюювання в системі вода з 0,1 95 НСООН: ацетонітрил з 0,1 95 НСООН (умови А); колонка Мегк.ГіСпгоСАВТ 250х4 мм 5 мкм. ГіСпго5рпег 10ОА!АР-8Е 5 мкм, С8, Зегіаї питбрег 1.50837.0001, градієнт елюювання в системі ацетатно- аміачний буферний розчин рн 7,5: ацетонітрил (умови Б); градієнт елюювання в системі буфер з 1-гексилсульфонатом натрію 0,0025М, рнН-З: ацетонітрил (умови В); колонка Гипа С18 (2) 100А 250х4,6 мм (сірий.599779-23), градієнт елюювання в системі фосфатний буферний розчин рН 3,0: метанол (умови Г).
Спектри "Н-ЯМР реєструють на приладі Вгикег ОРХ-400 (Німеччина).
Мас-спектри високого розрізнення одержують на часопрольотному мас-спектрометрі методом матриксної лазерно-десорбційної іонізації з використанням як матриці 2,5- дигідроксибензойної кислоти, на приладі ОКгайех ("ВгиКег", Німеччина).
Приклад 1
Одержання 1-(2-(1Н-імідазол-4-іл)етил)піперидин-2,6-діону (сполука 1)
У плоскодонну колбу завантажують 1 г (4,4 ммоль) 2-(імідазол-4-іл)-етанаміду пентандіової- 1,5 кислоти, розчиненої в 5 мл оцтової кислоти. При перемішуванні додають по краплях 1,5 екв. ацетилхлориду. Реакційну масу витримують 12 годин при перемішуванні і температурі 90 76.
Контроль реакції здійснюють за допомогою "Н-ЯМР-спектроскопії. Охолоджують реакційну масу, розчинник видаляють у вакуумі. Осад, що утворився, розчиняють у мінімальній кількості води, і при охолодженні порціями додають карбонат натрію до рінН-8-9. Осад, що випав, відфільтровують і промивають невеликою кількістю води, сушать. Маточний розчин після фільтрації тричі екстрагують хлористим метиленом. Об'єднані органічні маточні розчини сушать сульфатом натрію, розчинник видаляють у вакуумі. Осад, що утворився, сушать, об'єднують з першою порцією (після фільтрації), і одержують 0,52 г з виходом 56 95 1-(2-(1Н-імідазол-4- іл)етил)піперидин-2,6-діону у вигляді світлого порошку. РХ-МС, індивідуальний пік, час утримування 1,57 хв. МАНІ -208. Спектр "Н-ЯМР (СОзОБ), б, м.ч.: 1,87-1,93 (м, 2Н, 4-СН»), 2,61-2,65 (т, 4Н, 35-СНе), 2,76-2,80 (т, 2Н, 1-СН»), 3,96-4,00 (т, 2Н, 2-СН»), 6,8 (с, 1Н, 5"-СН-Іт), 7,55 (с, 1Н, 2"-СН-Іт). 60 Приклад 2
Одержання 1-(2-(1Н-імідазол-4-іл)етил)піперидин-2,6-діону (сполука 1)
У плоскодонну колбу завантажують 1 г (4,4 ммоль) 2-(імідазол-4-іл)-етанаміду пентандіової- 1,5 кислоти і 10 мл пропіонового ангідриду. Додають З екв. ацетату натрію і залишають при перемішуванні і температурі 120 С протягом 12 годин. Контроль реакції здійснюють за допомогою "Н-ЯМР-спектроскопії. Реакційну масу розбавляють триразовим надлишком води при охолодженні і перемішуванні, порціями додають карбонат натрію до рН-8-9. Реакційну суміш тричі екстрагують етилацетатом. Об'єднаний органічні маточні розчини сушать сульфатом натрію, розчинник видаляють у вакуумі. Одержують 0,37 г 1-(2-(1Н-імідазол-4- іл)етил)піперидин-2,6б-діону у вигляді ясно-жовтих кристалів, з виходом 40 95. |МІ-207,9. Спектр "Н-ЯМР (СОзО0), б, м.ч.: 1,85-1,91 (м, 2Н, 42-СНе), 2,60-2,63 (т, 4Н, 3,5-СНе»), 2,73-2,77 (т, 2Н, 1-
СнНе»), 3,95-4,00 (т, 2Н, 2-СНе), 6,8 (с, 1Н, 5"-СН-Іт), 7,52 (с, 1Н, 2"-СН-Іт).
Приклад З
Одержання 1-(2-(1Н-імідазол-4-іл)етил)піперидин-2,6-діону (сполука 1)
У 1-літрову конічну колбу, оснащену зворотним холодильником, поміщають 100 г (0,44 моль) 2-(імідазол-4-іл)у-етанаміду пентандіової-1,5 кислоти, 80 мл (0,85 моль) оцтового ангідриду і 200 мл толуолу. Одержану суспензію нагрівають до розчинення твердої речовини і кип'ятять розчин протягом 6-8 годин. Розчинник видаляють у вакуумі, до одержаного масла доливають 300 мл метанолу і повторно розчинник видаляють у вакуумі. Залишок розчиняють у 300 мл хлористого метилену і додають 65 мл триєтиламіну. Одержаний розчин концентрують у вакуумі і залишають на 18 год. при 4 "С. Осад відфільтровують на лійці Бюхнера діаметром 10 см, промивають трьома порціями ізопропанолу, сушать при Жї-70 С. Ступінь чистоти продукту контролюють за допомогою ТШХ (РІ продукту 0,54 (1)). При необхідності додаткового очищення й прояснення продукту його перекристалізовують, з одночасною обробкою гарячого розчину продукту вугільним пилом/вугіллям. Одержують 73,6 г 1-(2-(1Н-імідазол-4-іл)етил)піперидин-2,6- діону, вихід 80 95. (МАНІ -208. Спектр "Н-ЯМР (СОзОБ), б, м.ч.: 1,87-1,93 (м, 2Н, 4-СнНа»), 2,61- 2,65 (т, 4Н, 35-СН»2), 2,76-2,80 (т, 2Н, 1-СН»), 3,96-4,00 (т, 2Н, 2-СН»), 6,8 (с, 1Н, 5"-СН-Іт), 7,55 (с, 1Н, 2"-СН-Іт).
Відповідно до вищевказаної методики одержані наступні сполуки. (в)
РХ-МС, індивідуальний пік, час утримування 4 М 1,0 хв. (МАНІ -211. ВЕРХ в умовах В, м, індивідуальний пік, час утримування 10,9 хв. (в) МН )
М РХ-МС, індивідуальний пік, час утримування 11 й 1,08 хв. (МАНІ -220. ВЕРХ в умовах А, м, індивідуальний пік, час утримування 17,5 хв. о ро
НУС
Приклад 4
Одержання 1-(2-(1Н-імідазол-4-іл)етил)піперидин-2,6-діону (сполука 1)
До розчиненого при нагріванні в 25 мл М, М'-диметилформаміду 4,5 г (0,020 моль) 2- (імідазол-4-іл)у-етанаміду пентандіової-ї4,5 кислоти додають 3,5 г (0,031 моль) глутарового ангідриду і нагрівають до 100 "С протягом 4-6 годин. Повноту протікання реакції перевіряють методом ТШХ або електрофорезу. Розчинник видаляють у вакуумі, маслоподібний залишок розчиняють у 50 мл води, розчин пропускають через колонку з 70 мл Амберліту ІКА-96. Елюат, що містить цільову речовину, збирають, розчинник видаляють у вакуумі. Одержаний твердий залишок перекристалізовують із хлороформу. Вихід 1-(2-(1Н-імідазол-4-іл)етил)піперидин-2,6- діону складає 3,1 г (75,6 б).
ВгО,43 (2). (МИ -207,9.
Спектр "Н-ЯМР (СОзОБ), б, м.ч.: 1,87-1,93 (м, 2Н, 4-СНе), 2,61-2,65 (т, 4Н, 35-СН»), 2,76- 2,80 (т, 2Н, 1-СН»г), 3,96-4,00 (т, 2Н, 2-СН»), 6,8 (с, 1Н, 5"-СН-Іт), 7,55 (с, 1Н, 2"-СН-Іт).
ВЕРХ в умовах Г. індивідуальний пік, час утримування 15,5 хв.
Спектр ІЧ-Фур'є (у табл. КВг, м, см"): 3136, 3070, 2833 (-МН- вал.), 1720, 1670 (С-0О, цикл.
імід), 1339, 1257 (-СНо-). Знайдено 96: С 57,60; Н 6,12; М 21,17. СіоНізМзО». Обчислено 95: С 57,96, Н 6,32, М 20,28.
Приклад 5
Одержання 1-(2-(1Н-імідазол-4-іл)етил)піперидин-2,6-діону (сполука 1)
У 1-літрову круглодонну колбу, оснащену зворотним холодильником, поміщають 100 г (0,44 моль) 2-(імідазол-4-іл)у-етанаміду пентандіової-ї4,5 кислоти, 102 мл (0,80 моль) пропіонового ангідриду і 200 мл толуолу. Одержану суспензію нагрівають до розчинення твердої речовини і кип'ятять розчин протягом 8-9 годин. Розчинник видаляють у вакуумі, до одержаного масла доливають 300 мл метанолу і повторно розчинник видаляють у вакуумі. Залишок розчиняють у 300 мл хлористого метилену і додають 65 мл триетиламіну. Одержаний розчин концентрують у вакуумі, відганяючи приблизно 7095 хлористого метилену, і залишають на 18 год. при температурі 0 - 44 "С. Осад відфільтровують, промивають трьома порціями ізопропанолу, охолодженого до 0 - -57С. Технічний продукт перекристалізовують, з одночасною обробкою гарячого розчину продукту вугільним пилом/вугіллям. Ступінь чистоти продукту контролюють за допомогою ТШХ (КІ продукту 0,54 (1)). Проводять гаряче фільтрування розчину продукту на системі фільтрації "МІССІРОКЕ" (0,45 мкм), сушать у вакуумній сушильній шафі при 70260.
Одержують 60,0 г 1-(2-(1Н-імідазол-4-іл)летил)піперидин-2,6б-діону, вихід - 65 95. Спектр "Н-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-ав, б, м.ч., 9У/Гц): 1,81 (м, 2Н, СНСНоСН»); 2,58 (м, 6Н, СН, СН»СНеСН г); 3,83 (т, 2Н, СН2М, 9У-7,8 Гц); 6,77 (шир.с, 1Н, ССН); 7,48 (шир.с, ІН, МСНМ); 11,8 (шир.с, 1Н, МН).
Приклад 6
Одержання 1-(2-(1Н-імідазол-4-іл)етил)піперидин-2,6-діону (сполука 1) 5,0 г (0,022 моль) МЕР-глутарилгістаміну нагрівають у 12 мл оцтового ангідриду до 100 С протягом 4-6 годин. Повноту протікання реакції контролюють методом ТШХ або електрофорезу.
Розчинник з реакційної суміші видаляють у вакуумі, одержаний твердий залишок перекристалізовують з ізопропілового спирту. Вихід 1-(2-(1Н-імідазол-4-іл)етил)піперидин-2,6- діону 3,7 г (80 95). Р 0,43 (2). Знайдено бе: 57,73; Н 6,15; М 20,17. СтоНізМзО». Обчислено б: С 57,96, Н 6,32, М 20,28.
Приклад 7 1--2-(1Н-бензотіазол-2-ілуетил|піперидин-2,6б-діон (сполука 7)
Зо Суміш 22 г (0,075 моль) 5(2-(1,3-бензотіазол-2-іллетил|аміно)-5-оксопентанової кислоти і 2
Зг (0,225 моль) оцтового ангідриду кип'ятять у 150 мл діоксану протягом З годин. Діоксан видаляють у вакуумі, додають 200 мл води. Нейтралізують 3095 гідроксидом натрію до нейтрального середовища. Масло, що випало в осад, затирають у кристали. Осад очищають колонковою хроматографією (502 60-100 мкм, елюент: етилацетат-гексан (1:1)). Одержують 16,5 г 1-2-(1Н-бензотіазол-2-іл/уетил|піперидин-2,б-діону з виходом 79,995. РХ-МС, час утримування 2,26 хв. (МАНІ-275. ВЕРХ в умовах В, індивідуальний пік, час утримування 9,34 хв. Спектр "Н-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-ав, 5, м.ч., 9У/Гц): 1,85 (пент, 2Н, СНаСНоСнН», У-6,8 Гу); 2,59 (т, 4Н, СНЕСНоСН 5», 9У-6,8 Гц); 3,24 (т, 2Н, СНеС, 9У-7,3 Гц); 4,08 (т, 2Н, СНОМ, 9У-7,3 Гц); 7,43, 7,49 (т, ІН, Аг, 9У-7,6 Гц); 7,96, 8,04 (д, 1Н, Аг, У-7,6 Гц).
Відповідно до вищевказаної методики одержані наступні сполуки.
РХ-МС, індивідуальний пік, час утримування о 1,43 хв. (МАНІ -225. ВЕРХ в умовах Г, індивідуальний пік, час утримування 31,28 хв. Спектр "Н-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-ав, б,
М 5 м.ч., У/Гц): 1,82 (пент, 2Н, СН2СНоСН», У-6,5
Гц); 2,58 (т, 4Н, СНСНеСН», У-6,5 Гц); 3,12
М | (т, 2Н, СНоС, 9-7 4 Гц); 3,97 (т, 2Н, СНОМ, о М 9У-7,4 Гц); 7,58 (д, 1ТН, СН, У-3,2 Гц); 7,70 (д, 1Н, МОН, 9-32 Гу)
РХ-МС, індивідуальний пік, час утримування о 0,41 хв. (МАНІ -208. ВЕРХ в умовах Б, індивідуальний пік, час утримування 16,72
Н хв. Спектр "Н-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-ав, 6,
М М м.ч., У/Гц): 1,82 (пент, 2Н, СНСНеСН», У-6,5
Гц); 2,57 (т, 4Н, СНСНеСН», У-6,5 Гц); 2,72 їх Х | (т, 2Н, СНоС, У-7,5 Гц); 3,90 (т, 2Н, СНОМ, о! М 9У-7,5 Гц); 6,86 (с, 2Н, СНМ); 11,72 (шир.с, 1Н, МН
Приклад 8 1--2-1Н-піридил-Зіл)етил|піперидин-2,6-діон (сполука 10)
У 200 мл оцтового ангідриду розчиняють 2-(піридил-З3-іл)-етанамід пентандіової-1,5 кислоти (29,00 г, 0,12 моль) і безводний ацетат натрію (5,9 г, 0,07 моль). Реакційну суміш нагрівають до слабкого кипіння і кип'ятять при перемішуванні і зі зворотним холодильником 18 год. Після проходження реакції розчинник видаляють у вакуумі, а залишок розчиняють у 500 мл дихлорметану, промивають 2 рази по 100 мл З 95 розчином соди і сушать над сульфатом натрію. Розчинник видаляють у вакуумі, одержане масло розчиняють у діоксані. Додають ЗМ розчин НСІ у діоксані, осад, що випав, відфільтровують і перекристалізовують з 125 мл ізопропанолу. Одержують 25 г продукту у вигляді гідрохлориду з виходом 80 95. РХ-МС, індивідуальний пік, час утримування 0,5 хв. ІМАНІ-218. ВЕРХ в умовах Г, індивідуальний пік, час утримування 16,72 хв. Спектр "Н-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-ав, б, м.ч., 9У/Гц): 1,78 (пент, 2Н,
СНеСНеСсН», 9-6,4 Гу); 2,56 (т, 4Н, СНСНоСН», 9-6,4 Гц); 2,73 (т, 2Н, СНеС, У-7,3 Гц); 3,86 (т, 2Н, СНОМ, 9У-7,3 Гц); 7,30 (дд, 1Н, 5-Руг, У-7,8, 4,5 Гц); 7,60 (д, 1Н, 4-Руг, 9У-7,8 Гц); 8,37 (д, 1Н, 2-
Руг, 91,5 Гц); 8,41 (дд, 1Н, 6-Руг, 9У-4,5, 1,5 Гц).
Відповідно до вищевказаної методики одержані наступні сполуки.
РХ-МС, індивідуальний пік, час утримування 0,5 хв. (МАНІ -222. т) ВЕРХ в умовах Г, індивідуальний
Й -ї пік, час утримування 19,7 хв.
ВІ Спектр "Н-ЯМР (400,13 МГц,
ДМСО-ав, б, м.ч., 9У/Гц): 1,82 (пент, 2 Нзс М й он, СНеСНоСН», 4-65 Гц); 2,58 (т,
АН, СНеСнНоСН, 9У-6,5 Гу); 3,12 (т, їх он, СНьС, у-7 4 ГЦ); 3,97 (т, 2Н, о) СНоМ, 9-74 Гц); 7,58 (д, 1Н, ЗСН, 9-3,2 Гщ); 7,70 (д, 1Н, МСН, У-3,2
Гу)
РХ-МС, індивідуальний пік, час утримування 0,41 хв. (МАНІ -236.
Нас о ВЕРХ в умовах Г, індивідуальний
Нас - пік, час утримування 22,16 хв.
Спектр "Н-ЯМР (400,13 МГц,
З М ДМСО-ав, 6, м.ч., 9У/Гц): 0,91 (с, ве ЄН, СН»); 2,58 (м, СН, СНеС,
ИЙ СНЬССН»); 3,86 (т, 2Н, СНОМ, (в); МНо/ 9уУ7,3 Гц); 6,60, 6,85 (шир.с, 1Н,
ССН); 7,50 (шир.с, ІН, МСНМ); 11,8 (шир.с, 1Н, МН
РХ-МС, індивідуальний пік, час утримування 0,21 хв. (МАНІ -222. є) ВЕРХ в умовах Б, індивідуальний я пік, час утримування 20,7 хв.
Спектр "Н-ЯМР (400,13 МГц, 5 М ДМСО-ав, б, м.ч., 9У/Гц): 1,82 (пент, дКкх 2Н. СНеСНосН», У-6,4 Гц); 2,53 ст (м, 2Н, СНеСУ; 2,58 (т, 4Н, о Ме-у/ СНЬСНеСН», у-6,4 ГЦ); 3.57 (с, ЗН,
ММе); 3,80 (т, 2Н, СНОМ, У-7,8 Гу); 6,85 (с, 1ТН, ССН); 7,42 (с, 1Н,
МОН
Приклад 9 1-(-2-(1Н-імідазол-4-іл)етил)піперидин-2,6-діон (сполука 1)
У плоскодонну колбу (250 мл) завантажують 60 мл М, М'-диметилформаміду і 20 г 2- (імідазол-4-іл)у-етанаміду пентандіової-ї4,5 кислоти. При інтенсивному перемішуванні додають 17,3 г (1,2 екв.) карбонілдіїмідазолу. Реакційну масу нагрівають при перемішуванні до 90 С протягом 2 годин, контроль реакції здійснюють методом "Н-ЯМР (пробу, 0,5 мл, розбавляють сірчаним ефіром, осад, що випав, розчиняють у ДМСО-ав). За відсутності вихідного 2-(імідазол- 4-ілу-етанаміду пентандіової-ї4,5 кислоти в реакційній масі, її охолоджують і виливають у трикратний об'єм метил-трет-бутилового ефіру (180 мл). Залишають при перемішуванні на 1 годину, осад, що випав, відфільтровують, промивають 60 мл метил-трет-бутилового ефіру, сушать. Вихід технічного 1-(2-(1Н-імідазол-4-іл)етил)піперидин-2,6-діону складає 12,4 г (67 Об).
У плоскодонну колбу на 100 мл завантажують 12 г технічного 1-(2-(1Н-імідазол-4- іл)етил)піперидин-2,6-діону і 36 мл ізопропанолу. Суміш нагрівають до повного розчинення осаду, потім додають 1,2 г активованого вугілля і витримують при кип'ятінні протягом години.
Розчин ще гарячим швидко відфільтровують через попередньо нагрітий керамічний фільтр.
Осад на фільтрі промивають б мл гарячого ізопропанолу. Гарячий маточний розчин охолоджують до кімнатної температури і залишають на ніч при перемішуванні для кристалізації.
Кристали, що випали в осад, відфільтровують, промивають б мл холодного ізопропанолу, сушать. Вихід 1-(2-(1Н-імідазол-4-іл)етил)піперидин-2,6-діону після перекристалізації складає 10,1 г (84 95). Продукт аналізували методом РХ-МС, індивідуальний пік, час утримування 1,57 хв. ІМАНІ-208. Спектр "Н-ЯМР (СОзОБ), б, м.ч.: 1,87-1,93 (м, 2Н, 4-СНг), 2,61-2,65 (т, 4Н, 3,5-
СНа), 2,76-2,80 (т, 2Н, 1-СН»), 3,96-4,00 (т, 2Н, 2-СН»), 6,8 (с, 1Н, 5"-СН-Іт), 7,55 (с, 1Н, 2"-СН-
Іт).
За аналогічними вищенаведеним методикам були синтезовані сполуки 9, 12-115, які представлені в наступній таблиці 3.
Таблиця З
Номер . (ФІ РХ-МС, індивідуальний пік, час й утримування 0,21 хв. (МАНІ:-219. Спектр "Н-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-ав, б, м.ч.,
М У/Гу): 1,82 (пент, 2Н. СН.СНоСН», 9-6,4 Гу); ех 2,58 (т, 4Н, СНЕСНеСН», 9-6,4 Гц); 3,08 (т, 2Н, СНоС, 9У-7,3 Гц); 3,96 (т, 2Н, СНОМ,
Ф) р 9У-7,3 Гц); 7,90 (д, 2Н, 3,5-Руг, 9У-7,8 Гц); 8,80 (д, 2Н, 2,6-Руг, У-7,8 Г
РХ-МС, індивідуальний пік, час о утримування 0,21 хв. (МАНІ -224. Спектр "Н-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-ав, 5, м.ч.,
У/Гц): 1,79 (пент, 2Н, СОСНСНСНоСО, 12 М 3-6,6 Гц); 2,58 (т, 4Н, СОСНСНСНоСО,
З 9-6,6 Гц); 2,72 (т, 2Н, СНоС, У-7,68 Гц); 3,84 (т, 2Н, СН2М, У-7,8 Гц); 6,97 (д, 1Н, 4- о с тіафен, У-4,6 Гц); 7,20 (д, 1Н, 2-тіафен, уЕЗ,1 Гу); 7,45 (дд, 1Н, 5-тіафен, 9-46, 3,1
Гщш)
РХ-МС, індивідуальний пік, час до утримування 0,21 хв. (МАНІ -219. Спектр "Н-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-ав, б, м.ч.,
М У/Гу): 1,80 (пент, 2Н, СНаСНоСН», 9-6,4 Гу); 13 хх 2,55 (т, 4Н, СНЕСНеСН», 9-64 Гц); 3,20 (т, 2Н, СНоС, У-7,3 Гц); 4,0 (т, 2Н, СНОМ, 9-73 о шо Гц); 7,82 (т, 1Н, 4-Руг, У-4,5 Гц); 7,85 (д, 1Н,
З-Руг, У-7,8 Гц); 8,41 (т, 1Н, 5-Руг, 9-1,5 Гц); 8,67 (д, 1Н, 6-Руг, У-4,5 Гц) о РХ-МС, індивідуальний пік, час а утримування 0,21 хв. |МАНІ:-225. Спектр "Н-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО- ав, 5, м.ч.,
М У/Гц): 1,3-1,4 (м, 6Н, морф); 1,75 (пент, 2Н, й во СОСНеСНЬСНЬСО, У-6,6 Гц); 2,25 (м, 2Н,
СНаМ-морф); 2,3 (м, 4Н, морф); 2,6 (т, 4Н, (в) СОоСнсСнсНнесСОо, 0-66 Гц); 3,7 (м, ЗН, сном
Зб
Таблиця З
Номер . он ІМАНІ-273. Спектр "Н-ЯМР (400,13 МГЦ,
Го) ДМСО-ав, б, м.ч., У/Гц): 1,84 (пент, 2Н, -й СНеСНеСН», 9-7,5 Гц); 2,68 (т, 4Н,
СсНесНнесн», 9-7,5 Гц); 2,82 (т, 2Н,
М ССНеСНЬМ, 9-88 Гц); 3,89 (т, 2Н,
ССНеСНЬМ, 9-88 ГЦ); 6,63 (д, 1Н, Іпао!е-6, 9-8,6 Гу); 6,75 (с, 1Н, Іпаоіе-4); 7,16 (с, 1Н, о М Іпао!е-2); 7,43 (д, 1Н, Іпаоїе-7, У-8,6 Гц);
Н 8,68 (шир.с, 1Н, ОН); 10,74 (с, 1Н, МН) о ІМАНІ-210. Спектр "Н-ЯМР (400,13 МГЦ, хх ДМСО-ав, б, м.ч., У/Гц): 1,84 (пент, 2Н,
СсНесНнесн», 9-7,5 Гц); 2,68 (т, 4Н, 16 М М СсНесНнесн», 9-7,5 ГЦ); 2,73 (т, 2Н,
Ма, ССНеСНЬМ, 9-72 Гц); 3,34 (шир.с, 4Н,
МОНеСНьМН); 3,99 (т, -Н, ССН»СНЬМ, 9-7,2 о МН Гц); 5,70 (шир.с, 1Н, МН) о ІМАНІ-191. Спектр "Н-ЯМР (400,13 МГЦ,
ДМСО-ав, б, м.ч., У/Гц): 1,84 (пент, 2Н,
СсНесНнесн», 9-7,5 Гц); 2,68 (т, 4Н, 17 М 5 СНеСНеСН», 9-7,5 Гц); 2,94 (т, 2Н, м ССНеСНЬМ, уУ-7,2 Гц); 3,93 (т, 2Н, / ССНеСНЬМ, 9-72 ГЦ); 6,91 (с, ІН, ЗССН); 6) 811 (с, ІН, ЗМСН) о ІМАНІ-209. Спектр "Н-ЯМР (400,13 МГЦ,
ДМСО-ав, б, м.ч., У/Гц): 1,84 (пент, 2Н,
СсНесНнесн», 9-7,5 Гц); 2,68 (т, 4Н, 18 М М СсНесНнесн», 9-7,5 Гц); 2,94 (т, 2Н, аа ССНеСНМ, 9-72 Гц); 3,93 (т, 2Н, // ССНеСНЬМ, 9-7,2 ГЦ); 7,76 (с, ІН, СМСН); 9) о 8,11 (с, ІН, СМСНСН) о ІМАНІя-210. Спектр "Н-ЯМР (400,13 МГЦ,
ДМСО-ав, б, м.ч., У/Гц): 1,84 (пент, 2Н, 19 М СсНесНнесн», 9-7,5 Гц); 2,68 (т, 4Н,
Х СсНнесНнесн», 9-7,5 Гц); 3,20 (т, 2Н, те ССНеСНЬМ, 9У-7,0 Гц); 3,93 (т, 2Н, ) М--о ССНеСНЬМ, 9-7,0 Гц); 7,76 (с, 1Н, СН)
Нзо СНУ РХ-МС, індивідуальний пік, час о утримування 0,21 хв., (МАНІ -236. Спектр -й "Н-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-ав, 6, м.ч.,
У/Гц): 1,14 (с, 6Н, СН»); 1,73 (т, 2Н, СН»Ме,
М 9-6,7 Гу); 2,59 (т, 2Н, СНоС, 9У-7,5 Гц); 2,64 вва (т, Н, СНЬСО, У-6,7 Гу); 3,83 (т, 2Н, СНоМ, 9-7,5 Гу); 6,75 (с, ІН, ССН); 7,48 (с, 1Н, о) Ме / МОНМ); 11,79 (с, 1Н, СООН) в! ІМНІ-315. Спектр "Н-ЯМР (400,13 МГЦ, й ДМСО-ав, б, м.ч., У/Гц): 1,84 (пент, 2Н,
СсНесНнеснН», 9-7,5 Гц); 2,65 (т, 4Н,
М СсНесНнесн», 9У-7,5 Гц); 3,09 (д, 2Н, 24 ССНЬСНМ, 9-11,7 Гц); 3,67 (с, ЗН, СН); 4,16 (т, ІН, МСНСН», 9-11,7 Гц); 6,99 (дд, о М 1Н, Іпаоіве-5, У-7,4 Гц, 9У-7,7 Гц); 7,04 (дд, о) о Н 1ТН, Іпдоїв-6, У-7,9 Гц, 9-74 Гц); 7,09 (с, 1Н,
Н 4 Іпао!е-2); 7,31 (д, 1Н, Іпаоїе-7, У-7,9 Гц);
З 7,52 (д, 1Н, Іпаоїе-4, У-7,7 Гц); 10,83 (с, 1Н,
Таблиця З
Номер . їм 11111111
ІМАНІ-225. Спектр "Н-ЯМР (400,13 МГц,
ДМСО-ав, б, м.ч., У/Гц): 1,77 (дт, 2Н, до СНеНеСНеМС, 9-8,5 Гц, У-7,0 Гу); 1,84 (пент, 2Н, СНАСНоСН», 9У-7,5 Гц); 2,05 (дт, 29 М 2гН, СНСнНенННЕеМ, 9-6,0 Гц, У-8,3 Гц); 2,13 (м, 1Н, СН); 2,26 (с, ЗН, СН»); 2,68 (т, оон АН, СНАСНоСН», 9У-7,5 Гц); 3,01 (д, 2Н, о СНеНаМеСН», 9У-7,2 Гц); 3,06 (т, 2Н,
СНгСНаМеН 5», 9У-8,3 Гц); 3,68 (т, 2Н,
СснНенгсСНеМс, 9У-7,0 Гц)
РХ-МС, індивідуальний пік, час (Ф) утримування 0,21 хв. (МАНІ:-211. Спектр й "Н-ЯМР (300,13 МГц, ДМСО-ав, 5, м.ч.,
У/Гу): 1,91 (м, 6бН, СОСНСНСНоСО, 23 М МОН Н.НСНеМ); 2,65 (т, 4Н, ма СОСНеСНЬСНЬСО, 2-6,5 Гц); 2,99 (с, 2Н,
МСН»Х); 3,24 (д, 2Н, МСН», 9У-5,1 Гц); 3,53 (с, і, 2Н, МОН»); 3,96 (т, 2Н, СОМСН»2, 9У-5,9 Гц); 10,80 (с, 1Н, НС)
РХ-МС, індивідуальний пік, час (Ф) утримування 0,21 хв. МАНІ -222. Спектр й -М "Н-ЯМР (300,13 МГц, ДМСО-ав, 5, м.ч., г У/Гу): 1,84 (м, 4Н, СОСНСНСНоСО, 24 пора й МССНеСНоСНьМ); 2,57 (м, АН,
СОоСНСнНСНнеСО); 3,64 (т, 2Н, МОН», У-7,0
Гц); 3,94 (т, 2Н, МСН», 9У-7,0 Гц); 6,87 (с, 1Н, в) СН); 7,15 (с, 1Н, СНМ); 7,60 (с, 1Н,
МОН
(в); ІМАНІ-222. Спектр "Н-ЯМР (400,13 МГЦ, - Сна ДМСО-ав, б, м.ч., У/Гц): 1,84 (пент, 2Н, !І СнНгСНеСсН», 9У-7,5 Гц); 2,68 (т, 4Н,
М М СнНгСНеСсН», 9У-7,5 Гц); 3,20 (т, 2Н,
ССНеСНеМ, 9У-7,0 Гц); 3,28 (с, ЗН, СН); 3,93 о | / (т, 2Н, ССНСНМ, 9У-7,0 Гц); 6,70 (с, 1Н,
М МСНОС); 7,39 (с, ІН, МСНМСН») (в, й
ІМАНІ-280. Спектр "Н-ЯМР (400,13 МГЦ,
М ДМСО-ав, б, м.ч., У/Гц): 1,22 (т, ЗН, СН», дщ-г ЧЕТ, 1 Гу); 1,84 (пент, 2Н, СНСНоСН», 9У-7,5 26 М Гц); 2,56 (д, 2Н, МНССНоСНЄС, 9У-121 Гц); о МН. 2,65 (т, 4Н, СНАСНоСН», У-7,5 Гц); 4,12 (кв, о о 2Н, СОСНСН», 9У-7,1 Гу); 4,16 (т, 1Н,
МОНеНеС, 9У-121 Гц); 6,79 (с, ІН, МСНС); у 8,03 (с, /Н, МСНМН); 8,26 (шир.с, 1Н, МН)
Нзо
Таблиця З
Номер . о ІМ-НІ-329. Спектр "Н-ЯМР (400,13 МГЦ, т ДМСО-дв, б, м.ч., У/Гц): 1,22 (т, ЗН, СН,
ЧЕТ, 1 Гу); 1,84 (пент, 2Н, СНСНоСН», 9У-7,5
М Гу); 2,65 (т, 4Н, СНСНеСН», 9У-7,5 Гц); 3,09 (д, 2Н, ССНеСНМ, 9У-11,7 Гц); 4,12 (кв, 2Н, 27 |! СОСНСН», 4-71 Гц); 4,16 (т, 1Н, о М МОНеСНЬеС, 9-11,7 Гц); 6,99 (дд, 1Н, Іпаоіе-5, о) о) Н 9-74 Гц, 9-7,7 Гц); 7,04 (дд, 1Н, Іпдо!е-6, р 9-7,9 Гц, 9-74 Гц); 7,09 (с, 1Н, Іпао!іе-2); н.с 7,31 (д, 1Н, Іпаоів-7, 9-7,9 Гц); 7,52 (д, 1Н,
З Іпдоїе-4, 9-7,7 Гц); 10,83 (с, ТН, МН но о ІМНІ-224. Спектр "Н-ЯМР (400,13 МГЦ, 8 ДМСО-дв, б, м.ч., У/Гц): 2,54 (д, 4Н,
С(О)СНеСНОН, 9-7,5 Гц); 3,20 (т, 2Н, ов М ССНеСНеМ, 9-7,0 Гц); 3,93 (т, ЗН, ще ССНеСНеМ, 9-7,0 ГЦ); 3,94 (т, 1Н, вах МССНеСНОН, 9-7,5 Гц); 5,24 (шир.с, 1Н, о Мн. ОН); 6,86 (с, 1Н, МОНО); 7,61 (с, 1Н,
МСНМН); 8,24 (шир.с, 1Н, МН)
ОН ІМНІ-224. Спектр "Н-ЯМР (400,13 МГЦ,
ДМСО-ав, б, м.ч., У/Гц): 1,67 (дт, 2Н, о СНеСНОН, 9-84 Гц, 9У-12,5 ГЦ); 2,48 (т, 2Н, а СНеСНеСНОН, 9-12,5 ГЦ); 3,20 (т, 2Н, 29 ССНеСНеМ, 9-7,0 Гц); 3,93 (т, 2Н,
М ССНеСНоМС, у-7,0 Гц); 4,60 (т, 1Н, СНОН, ма 9-8,4 Гу); 5,38 (шир.с, 1Н, ОН); 6,86 (с, 1Н, 0 Мн. Мамо) 7,81 (с, ІН, МСНМН); 8,24 (с, 1Н, є) РХ-МС, індивідуальний пік, час о утримування 0,21 хв. (МАНІ-208. Спектр "Н-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО- ав, б, м.ч.,
У/Гц): 1,78 (пент, 2Н, СОСНСНСНоСО, ит 4-64 ГЦ); 2,55 (т, 4Н, СОСНСНьСНЬСО,
М 9-6,5 Гц); 3,94 (т, 2Н, СНОМ, 9У-6,1 Гц); 4,05 ге) І-/ (т, 2Н, СНМ, 9-61 Гц); 6,82 (с, ІН, СНМ:); 7,09 (с, ІН, СНМ); 7,54 (с, ІН, МСНМ)
ІМНІ-284. Спектр "Н-ЯМР (400,13 МГЦ,
ДМСО-ав, б, м.ч., У/Гц): 1,84 (пент, 2Н, о СНеСНеСН», 9-7,5 Гц); 2,68 (т, 4Н, й СНеСНеСН», 9-7,5 Гц); 3,20 (т, 2Н, 31 ССНеСНеМ, 9-7,0 Гц); 3,93 (т, 2Н,
М ССНеСНеМ, 9-7,0 ГЦ); 7,23 (д, 1Н, р-РИ, т М 9-74 Гц); 7,39 (дд, 2Н, т-РиИ, У-7,6 Гц, 9-7,4 Гу); 7,70 (д, 2Н, о-РП, 9-7, Гц); 8,03 о мн. (с, ІН, МСНМН); 8,50 (с, 1Н, МН) о ІМНІ-222. Спектр "Н-ЯМР (400,13 МГЦ, дк ДМСО-дв, б, м.ч., У/Гц): 1,16 (д, ЗН, СН», 9УЕ7,0 Гу); 1,84 (пент, 2Н, СНСНоСН», 9У-7,5 до М Гу); 2,63 (т, 4Н, СНСНеСН», 9У-7,5 Гц); 3,14 ййЖк-х (д, 2Н, ССН-СНОН», 9У-9,5 Гц); 3,94 (квт, 1Н, вав: СНеСМСНеН», 9-7,0 Гц, 9У-9,5 Гц); 6,87 (с, о не Мн. ІН, МНС); 7,81 (с, ІН, МСНМН); 8,24 (с, 1Н, МН
Таблиця З
Н ІМНІ-222. Спектр "Н-ЯМР (400,13 МГЦ, 9) М ДМСО-ов, б, м.ч., У/Гц): 1,16 (д, ЗН, СН, й Ч-7,0 Гц); 1,84 (пент, 2Н, СНСНоСН», 9-75 83 М | р; Гу); 2,63 (т, 4Н, СНеСНесН», 9-7,5 Гц); 3,14
М (д, 2Н, ССНеСНМ, -9,5 Гу); 3,94 (квт, 1Н,
ССНеСНМ, 9-7,0 Гц, У-9,5 Гц); 6,87 (с, 1Н, о ССНМ); 7,81 (с, ІН, МСНМН); 8,24 (с, 1Н,
МН о ІМАНІ-209. Спектр "Н-ЯМР (400,13 МГЦ, - ДМСО-ав, б, м.ч., У/Гц): 1,84 (пент, 2Н,
СсНесНнесн», 9-7,5 Гц); 2,68 (т, 4Н, 3А М М СНеСНеСН», уУ-7,5 Гц); 3,20 (т, 2Н,
КК ССНеСНЬМ, 9-7,0 Гц); 3,93 (т, 2Н, о | ССНеСНЬМ, 9-7,0 ГЦ); 7,95 (с, ІН, ОСНС); (в) 8,84 (с, ІН, ОСНМС) до РХ-МС, індивідуальний пік, час утримування 0,21 хв. (МАНІ:-209. Спектр
М "Н-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-ав, 6, м.ч., х У/Гуц): 1,82 (пент, -ЄН, СОСНСНСНСО,
М 4-6,5 Гц); 2,58 (т, АН, СОСНСНьСНеоСО, о Мк 9-6,5 Гц); 2,79 (т, 2Н, СНьС, 9У-7,6 Гц); 3,87
Н (т, 2Н, СНОМ, У-7,6 Гу); 7,59 (с, ІН, СНМ-) (Ф) РХ-МС, індивідуальний пік, час - утримування 0,21 хв. (МАНІ:-210. Спектр н "Н-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО- б, б, м.ч., 36 М М У/Гц): 1,83 (пент, -Н, СОСНСНеСНЬСО, т М 9-6,5 Гу); 2,57 (т, АН, СОСНеСНСНоСО, о Ц // 9-6,5 Гц); 3,04 (т, 2Н, СНьС, 9У-7,2 Гц); 3,95 -- М (т, 2Н, СНМ, У-7,2 Гу); 16,09 (с, 1Н, МН) о) ІМНІ-242. Спектр "Н-ЯМР (400,13 МГЦ, й ДМСО-ав, б, м.ч., У/Гц): 1,84 (пент, 2Н,
СсНесНнесн», 9-7,5 Гц); 2,51 (т, 2Н, 37 М М ССНеСНЬМ, 9-81 Гц); 2,68 (т, 4Н, х ССНЬСНЬСН», 9-7,5 Гу); 3,89 (т, 2Н,
М ССНеСНЬМ, 9-81 Гц); 7,33 (д, ІН, ССНСНС, (Ф) ТО / 9-8,3 Гу); 7,58 (с, ІН, МССНС); 8,11 (д, 1Н,
З ЗССНеНС, 3-83 ГЦ)
Н ІМНІ-259. Спектр "Н-ЯМР (400,13 МГЦ, до М ДМСО-ав, б, м.ч., У/Гц): 1,84 (пент, 2Н,
М-- М СНеСНеСН», 9-7,5 ГЦ); 2,68 (т, 4Н,
І /д СНеСНеСН», 3-75 Гц); 2,95 (т, 2Н, 38 р ССНеСНМ, уУ-8,1 Гц); 3,89 (т, 2Н,
ССНеСНЬМ, 9-81 Гц); 7,14 (д, 1Н, о СНеСНЬСНЬМ, 9-7,5 Гц); 7,23 (дд, 1Н,
СНеНСН, у-7,5 Гц, У-8,2 Гц); 8,07 (д, 1Н,
МОСН, у-8,2 Гц); 15,40 (шир.с, 1Н, МН) до ІМНІ-259. Спектр "Н-ЯМР (400,13 МГЦ,
ДМСО-ав, б, м.ч., У/Гц): 1,84 (пент, 2Н,
СсНесНнесн», 9-7,5 Гц); 2,51 (т, 2Н, 39 М М ССНеСНЬМ, 9-81 Гц); 2,68 (т, 4Н, х ССНЬСНЬСН», 9-7,5 Гу); 3,40 (с, 1Н, МН);
О / 3,89 (т, -Н, ССН»СНМ, 9-81 Гц); 7,33 (д,
М ІН, МНССНеНС, -8,1 Гу); 7,58 (с, 1Н,
Н МОСНС); 8,31 (д, ІН, МНССНСНС, У-8,1 Гц)
Таблиця З
Номер . до ІМАНІ-243. Спектр "Н-ЯМР (400,13 МГЦ,
Мету ДМСО-ав, б, м.ч., У/Гц): 1,84 (пент, 2Н,
М 5 СНгСНеСН», 9У-7,5 Гц); 2,68 (т, 4Н, 40 хх СНеСНеСН», уУ-7,5 Гц); 3,20 (т, 2Н,
ССНеСНеМ, 9У-7,0 Гц); 3,93 (т, 2Н,
ССНеСНеМ, 9У-7,0 Гц); 8,43 (с, ІН, МСНМ); о М. лем 9,31 (с, ІН, ЗСНМ)
ІМАНІ-258. Спектр "Н-ЯМР (400,13 МГЦ, о ДМСО-ав, б, м.ч., У/Гц): 1,84 (пент, 2Н, п СНгСНеСН», 9У-7,5 Гц); 2,68 (т, 4Н, - СНгСНеСН», 9У-7,5 Гц); 2,95 (т, 2Н, дл М / ССНеСНеМ, 9У-8,1 Гц); 3,89 (т, 2Н, йЖ-О ССНеСНеМ, 9У-8,1 Гц); 6,88 (т, 1Н,
М ММСНеНСН, -6,9 Гц); 7,43 (дд, 1Н,
ІФ) секр, ММСНеНеСН, 9-68 Гц, 9У-8,9 Гц); 7,63 (с, 1ТН, Мене); 7,80 (д, 1Н, ММССН, 9-8,9 Гц); 8,71 (д, ІН, ММСНСНСН, -6,9 Гц) о ІМАНІ-258. Спектр "Н-ЯМР (400,13 МГЦ,
ДМСО-ав, б, м.ч., У/Гц): 1,84 (пент, 2Н, -6- СНгСНеСН», 9У-7,5 Гц); 2,68 (т, 4Н,
М / СНгСНеСН», 9У-7,5 Гц); 2,82 (т, 2Н, 42 М М ССНеСНеМС, 9У-8,8 Гц); 3,89 (т, 2Н,
ССНеСНеМС, 9У-8,8 Гц); 7,15 (с, 1Н, Іпао!е- (Ф) М 23; 7,61 (дд, 1Н, Іпао!іе-5, 9У-5,6 Гц, 9-81
Гц); 8,11 (д, 1Н, Іпао!іе-4, У-8,1 Гц); 8,45 (д,
Н 1Н, Іпаоів-6, 9У-5,6 Гц); 12,28 (с, 1ТН, МН)
ІМАНІ-258. Спектр "Н-ЯМР (400,13 МГЦ, о ДМСО-ав, б, м.ч., У/Гц): 1,84 (пент, 2Н, й СНгСНеСН», 9У-7,5 Гц); 2,68 (т, 4Н, - СНгСНеСН», 9У-7,5 Гц); 3,20 (т, 2Н, 43 М М / ССНеСНеМ, 9У-7,0 Гц); 3,93 (т, 2Н,
ССНеСНеМС, 9У-7,0 Гц); 6,87 (с, ІН, МОНО); ме / 7,13 (дд, ІН, МСНСН, 9-7,0 Гц, 9У-6,8 Гу); (Ф) Кк 7,46 (дд, ІН, МССНСН, У-6,8 Гц, 9У-9,0 Гц); 7,66 (д, ІН, МССНеСН, -9,0 Гц); 8,57 (д, 1Н,
СНгСМСНеН, 9-7,0 Гц) о ІМАНІ-252. Спектр "Н-ЯМР (400,13 МГЦ, й ДМСО-ав, б, м.ч., У/Гц): 1,84 (пент, 2Н,
СНгСНеСН», 9У-7,5 Гц); 2,65 (т, 4Н, 44 М СнНгСНеСсН», 9У-7,5 Гц); 3,09 (д, 2Н, вх ССНСНеСООН, 9У-11,7 Гц); 4,16 (т, 1Н,
МОНеСН», 9-11,7 Гц); 6,35 (с, ІН, ОСНСНОС); 9) В, 7,А1 (с, ІН, ОСНО); 7,53 (с, ІН, ОСНСНС); 9) Он 10,01 (с, ІН, ОМ)
РХ-МС, індивідуальний пік, час утримування 1,07 хв. (МІ -285. "Н-ЯМР (О6-
Ф) М- -М ДМСО, 400 МГц) бн, 1,79-1,88 (м, 2Н,
Х СНеСНЬСН»); 2,57 (т, 3-64 ГЦ, 4Н, р ХМ СНСНеСН»); 2,90 (т, 958,0 Гц, 2Н, 45 М М и СНеСНеМ); 3,98 (т, У-8,0 Гц, 2Н, СНг2СНМ); 7,46 (дд, 9У-8,0, 4,8 Гц, ІН, ССНСНСНМСН); 8,27 (ддд, уУ-8,0, 2,4, 1,6 Гц, 1Н, (б, ССНеНеНМСН); 8,58 (дд, 9-48, 1,6 Гц, 1Н,
ССНеНеНМСН); 9,13 (д, 9У-2,4 Гц, 1Н,
ССНеНеНМСН); 13,88 (шир.с, 1Н, ді
Таблиця З
Номер . 11111111 |МНериазол)7///7/7/:///-/:/ (о, М РХ-МС, індивідуальний пік, час
М в: утримування 0,97 хв. МАНІ -265. "Н-ЯМР с/г - (О6-ДМСО, 400 МГЦ) бн, 1,77-1,84 (м, 2Н,
М СН.СНеСН»); 1,93 (с, СН»); 2,54 (т, 9У-6,4 Гц, 46 АН, СНСНоСН»); 3,97 (т, 9У-6,4 Гц, 2Н,
М МСНеСНеМ); 4,04 (т, 9У-6,4 Гц, 2Н,
ІФ) - МОСНеСНеМ); 6,37 (д, 9У-1,6 Гц, 1Н,
СН(піразол)); 7,47 (д, У-1,6 Гц, 1Н, о СН(піразол)); 10,20 (шир.с, 1Н, МН) о З РХ-МС, індивідуальний пік, час
М утримування 1,56 хв. (МАНІ -281. "Н-ЯМР
А КО-К (06-ДМСО, 400 МГц) бн, 1,25 (с, 9Н, 47 М М С(СНЗ)з); 1,77-1,84 (м, 2Н, СНЯСНоСН»); 2,56 (т, У-6,4 Гц, 4Н, СНЯСНоСН»); 3,06 (т,
У-7,2 Гц, 2Н, СНЕСНеоСН»); 3,95 (т, 9-72 Гц, ів) 2Н, СНеСНеМ); 7,04 (с, 1Н, СН(тіазол)) (Ф) РХ-МС, індивідуальний пік, час утримування 1,16 хв. МАНІ -250. "Н-ЯМР й -ш- (О6-ДМСО, 400 МГ) бн, 1,74-1,82 (м, 2Н, 48 М М СН.СНеСН»); 2,03 (с, ЗН, ССН»); 2,11 (с, ЗН, -М ССНЗ»); 2,38 (т, У-8,0 Гц, 2Н, СНСНеМ); 2,56 (т, У-6,4 Гц, 4Н, СНСНоСН 5); 3,57 (с, ЗН, о МН»); 3,59 (т, У-8,0 Гц, 2Н, СНеСНМ)
РХ-МС, індивідуальний пік, час (Ф) утримування 1,71 хв. МАНІ -285. "Н-ЯМР (О6-ДМСО, 400 МГ) бн, 1,71-1,79 (м, 2Н,
Бл Мт СННеСсН»); 2,34 (с, ЗН, ССН»); 2,56 (т, 49 М 9-64 Гц, 4Н, СНЕСНоСН); 2,77 (т, 98,0 Гц, 2Н, СНеСНеМ); 3,62 (с, ЗН, МОН»); 3,75 (т, у-8,0 Гц, 2Н, СНеСНеМ); 6,97 (т, У-8,0 Гц, о 1ТН, СеНа); 7,04 (т, 9У-8,0 Гц, 1Н, СеНа); 7,30 (д, 28,0 Гц, 1Н, СеНа); 7,48 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н,
СвНе
РХ-МС, індивідуальний пік, час
М утримування 1,15 хв. МАНІ -284. "Н-ЯМР о - м (О6-ДМСО, 400 МГц) бн, 1,77-1,84 (м, 2Н, - СН.СНеСН»); 2,59 (т, У-6,4 Гц, 4Н,
БО СНСНеСН»); 2,64 (т, У-8,0 Гц, 2Н,
М СНеСНеМ); 3,85 (т, У-8,0 Гц, 2Н, СН»СНеМ); 7,25 (т, 98,0 Гц, 1Н, СН(РИ)); 7,45 (т, 9-80
Гц, 2Н, СН(РИ)); 7,55 (с, 1Н, СН(піразол)); о 7,77 (д, 98,0 Гц, 2Н, СН(РИ)); 8,28 (с, 1Н,
СН(піразол)) о РХ-МС, індивідуальний пік, час утримування 1,01 хв. (МАНІ: -272. "Н-ЯМР (06-ДМСО, 400 МГц) бн, 1,78-1,86 (м, 2Н,
М М СН.СНеСН»); 2,56 (т, У-6,4 Гц, 4Н, ві аа СНеСНоСН»); 3,01 (т, У-8,0 Гц, 2Н,
СНеСНеМ); 3,74 (с, ЗН, СН»); 4,05 (т, 9-8,0 о М Гц, 2Н, СНСНеМ); 7,13 (т, У-8,0 Гц, 1Н, ра СвНа); 7,18 (т, У-8,0 Гц, 1ТН, СеНа); 7,45 (д, 3У-8,0 Гц, 1Н, СеНа); 7,52 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н,
СвНе
Таблиця З
Номер .
А-М РХ-МС, індивідуальний пік, час 0) і) Х утримування 1,24 хв. ІМАНІ-286. "Н-ЯМР (О6-ДМСО, 400 МГ) бн, 1,79-1,87 (м, 2Н,
Бо и СНеСНеСН»); 2,58 (т, 9У-6,4 Гц, 4Н,
СНЬСНеСН»); 3,16 (т, 9У-7,2 Гц, 2Н,
СНеСНЬьМ); 4,07 (т, У-7,2 Гц, 2Н, СНеСНЬМ); 7,51-7,58 (м, ЗН, СН(РИ)); 7,97 (дд, У-8,0, (8) 1,6 Гц, 2Н, СН(РІ)) (в,
РХ-МС, індивідуальний пік, час утримування 0,94 хв. МАНІ -209. "Н-ЯМР
М (О6-ДМСО, 400 МГ) бн, 1,76-1,83 (м, 2Н,
Ба | СНЬСНеСН»); 2,53 (т, 9-64 Гц, 4Н,
СНЬСНеСН»); 4,00 (т, 9-64 Гц, 2Н, о) р МСНеСНЬьМ); 4,27 (т, 9-64 Гц, 2Н,
М З МОСНеСНЬьМ); 7,86 (с, 1Н, СН(триазол)); 8,43
Ї-к (с, ІН, СН(триазол))
ІМНІ-255. Спектр "Н-ЯМР (400,13 МГЦ, т) М ДМСО-ав, б, м.ч., У/Гц): 1,84 (пент, 2Н,
СНеСНеСН», -7,5 Гц); 2,68 (т, 4Н,
СНЬСНеСН», 9У-7,5 Гц); 2,82 (т, 2Н,
БА М ССНеСНЬМ, У-8,8 Гц); 3,89 (т, 2Н,
ССНеСНЬМ, -8,8 Гц); 6,91 (д, 1Н, Іпдоїе-6, о 4-9,0 Гу); 7,16 (с, ІН, МНОНС); 7,22 (с, 1Н,
Е Іпао1іе-4); 7,34 (д, 1Н, Іпаоїе-7, -9,0 Гц); 10,75 (с, ІН, МН) т! ІМНІ-225. Спектр "Н-ЯМР (400,13 МГЦ,
ДМСО-ав, б, м.ч., У/Гц): 1,60 (дт, 2Н,
СНСНеСНМС, 9-7,3 Гц, 9-7,1 Гу); 1,83 (т,
М 2Н, СНнаМСнНгсНеснН;»5, 9-64 Гц); 1,84 (пент,
ББ 2Н, СНеСНеСН», 9-7,5 Гц); 2,06 (м, 2Н, / СНеСНСНСНЬМ); 2,36 (с, ЗН, СН); 2,68 (т, о М АН, СНеСНеСН», 9-7,5 Гу); 3,06 (т, 2Н,
СНУМСН», 9У-6,4 Гц); 3,44 (пент, 1Н, СН, 9-7,0 Гц); 3,68 (т, -Н, СНСНеСНоМС, 9-71
Га)
ІМНІ-222. Спектр "Н-ЯМР (400,13 МГЦ, о ДМСО-ов, б, м.ч., У/Гц): 1,03 (д, ЗН, СН, й 9-6,7 Гц); 1,69 (дт, -Н, СНСНоСНеСН»з, 9-8,5 ГЦ, У-7,5 Гу); 2,12 (ткв, 1ТН,
БВ М СМОСНеН», 9У-8,5 Гц, у-6,7 Гц); 2,54 (т, 2Н, нос мех СНеСНеСНеН», 9-7,5 Гц); 3,20 (т, 2Н,
МН о | ссНнеснеМс, 9-7,0 Гц); 3,93 (т, 2Н, о Ма ССНеСНьМс, 9-7,0 Гу); 6,86 (с, 1Н,
МНН); 7,56 (с, 1Н, МН); 7,61 (с, 1Н,
МССНМН
ІМНІ-210. Спектр "Н-ЯМР (400,13 МГЦ, (Ф) ДМСО-ав, б, м.ч., У/Гц): 1,60 (дт, 2Н,
МОСНСНеСНЬьМ, -11,2 Гц, У-8,0 Гц); 1,84 (пент, 2Н, СНЕСНоСН», 9У-7,5 Гц); 2,68 (т, 57 М АН, СНеСНоСН», 9-7,5 Гц); 3,67 (д, 1Н, ваг" МОСНСНеМН, -7,5 Гц); 3,68 (т, 1Н,
МОСНСНеСНЬьМ, -8,0 Гц); 4,05 (тт, 1Н, 9) Ме МОСНСНеСНЬьМ, 9-7,5 Гц, уУ-11,2 Гц); 8,31 (с, 1Н, Мен); 8,73 (с, ІН, МН
Таблиця З
Ж-О
ІМ-НІ-260. Спектр "Н-ЯМР (400,13 МГЦ,
ДМСО-ав, б, м.ч., У/Гц): 1,84 (пент, 2Н,
М М ССНеСНеСН», 9-7,5 ГЦ); 2,68 (т, 4Н, 58 те ССНеСНоСН», 4-75 ГЦ); 2,94 (т, 2Н, / Х ССНеСНоМС, 9-7,2 ГЦ); 3,93 (т, 2Н, 9) МН Мо |сСНесНьМС, 9-72 Гу); 8,90 (с, ІН, МСНМ); м- / 9,08 (с, ІН, МСНС); 13,60 (с, 1Н, МН) (в)
ІМ-НІ-260. Спектр "Н-ЯМР (400,13 МГЦ,
ДМСО-ав, б, м.ч., У/Гц): 1,84 (пент, 2Н,
М М СНеСНеСН», 9-7,5 ГЦ); 2,68 (т, 4Н, во Мі СНеСНеСН», 4-75 Гц); 3,20 (т, 2Н,
ССНеСНоМС, 9-7,0 ГЦ); 3,93 (т, 2Н, о, М ССНеСНоМС, уУ-7,0 Гу); 8,55 (с, 1Н, хе МНеОНМ); 8,79 (с, ІН, МСНМС); 12,91 (с, 1Н,
М. кн МН) -ЕО ІМ-НІ-260. Спектр "Н-ЯМР (400,13 МГЦ,
ДМСО-ав, б, м.ч., У/Гц): 1,84 (пент, 2Н,
СНеСНеСН», 9-7,5 ГЦ); 2,68 (т, 4Н,
М М М СНЬСНЬСНЬ, 4-7,5 ГЦ); 2,94 (т, 2Н, те У ССНеСНЬМС, 9-7,2 ГЦ); 3,93 (т, 2Н, о М ССНеСНоМС, у-7,2 Гу); 8,67 (с, 1Н,
Д-М МНеНМ); 8,95 (с, ІН, МНССНМС); 12,55 (с,
Н ІН, МН) с! ІМНГ-272. Спектр "Н-ЯМР (400,13 МГЦ, я ДМСО-ав, б, м.ч., У/Гц): 1,84 (пент, 2Н,
СНеСНеСН», 9-7,5 ГЦ); 2,68 (т, 4Н, ві М М М ССНеСНеСН», 9-7,5 ГЦ); 2,94 (т, 2Н, вав жу У |МСНТСНоСМ, 9-72 Гц); 3,93 (т, 2Н,
МСНеСНоСМ, 9-7,2 Гц); 8,94 (с, 2Н, о М й и Мененм); 8,95 (с, ІН, МСНССМ); 8,98 (с,
М 1н, МСНСНМ в, ІМНІя-272. Спектр "Н-ЯМР (400,13 МГЦ,
ДМСО-ав, б, м.ч., У/Гц): 1,84 (пент, 2Н, у М М СНеСНеСН», 9-7,5 ГЦ); 2,68 (т, 4Н, в2 м У СНеСНеСН», 9-7,5 Гц); 3,20 (т, 2Н,
Ха МСНеСНеСМ, у-7,0 Гц); 3,93 (т, 2Н,
МСНеСНоСМ, 9-7,0 Гц); 8,75 (с, ІН, ССНМ); о 4 Я 8,90 (с, ІН, МСНМ); 9,08 (с, ІН, МСССНМ) -8о
ІМНІ-272. Спектр "Н-ЯМР (400,13 МГЦ,
М М ДМСО-ав, б, м.ч., У/Гц): 1,84 (пент, 2Н, -х СНеСНеСН», 9-7,5 ГЦ); 2,68 (т, 4Н, 63 | І СНеСНеСН», 9-7,5 ГЦ); 3,20 (т, 2Н, о р МСНеСНеСМ, 9-7,0 Гц); 3,93 (т, 2Н,
М МСНеСНоСМ, 9-7,0 Гц); 8,60 (с, 1Н,
МСМСНеН); 8,79 (с, ІН, СМСНМ); 8,98 (с,
Її т ІН, МСМОНеСН)
Таблиця З
Номер . о ІМАНІ-191. Спектр "Н-ЯМР (400,13 МГЦ,
ДМСО-ав, б, м.ч., У/Гц): 1,84 (пент, 2Н,
СсНесНнесн», 9-7,5 Гц); 2,68 (т, 4Н, 64 М СНЬСНеСН», 9У-7,5 Гц); 2,95 (т, 2Н,
От 5 ССНеСНеМС, уУ-6,6 Гц); 3,89 (т, 2Н, й и ССНеСНеМС, уУ-6,6 Гц); 7,72 (с, ІН, ЗСНС);
М 8,11 (с, ІН, МСНС)
НМ о ІМНІ-223. Спектр "Н-ЯМР (400,13 МГЦ, 2 -д ДМСО-ов, б, м.ч., У/Гц): 2,53 (д, 4Н,
ССНеСНМН», уУ-7,5 Гц); 3,20 (т, 2Н, 65 М ССНеСНьМС, -7,0 Гу); 3,89 (т, 1Н, д- МОСНеСНМН»); 3,91 (шир.с, 2Н, МН»); 3,93
Ма" (т, 2Н, ССНЬСНЬМС, У-7,0 Гу); 6,86 (с, 1Н, о Машу МНН); 7,56 (шир.с, 1Н, МН); 7,61 (с, 1Н,
МНМН
ІМНІ-251. Спектр "Н-ЯМР (400,13 МГЦ,
М ДМСО-ов, б, м.ч., У/Гц): 1,53 (с, 5Н,
СНеНСНеСНьМ); 1,54 (кв, 4Н, МСНСНЬСН, до 9-8,3 Гу); 1,77 (тд, -Н, СНСНСНЬМ, У-7,0
Гц, 96,0 Гу); 1,84 (пент, 2Н, ССНСНеСН»,
М 9-7,5 Гу); 2,04 (м, ІН, СНЄСНСНоСНьМ); 2,68 (т, 4Н, СНЕСНеСН», 9-7,5 Гц); 2,76 (д, 2Н, МСНСНСНеСНЬМ, 9-82 Гу); 2,97 (т, 4Н, о МСНеСНеСНеН, --8,3 Гц); 3,68 (т, 2Н,
СснНсненосНеМ, уУ-7,0 Гц)
Мне ІМАНІ-223. Спектр "Н-ЯМР (400,13 МГЦ,
ДМСО-ав, б, м.ч., У/Гц): 1,70 (дт, 2Н, (9) СНСНосСНМН», 9-12,0 Гц, У-12,5 Гц); 2,48 4 (т, 2Н, СНАСНСНМН», 4-12,5 Гц); 3,20 (т, 67 2Н, ССНеСНеМС, У-7,0 Гц); 3,93 (т, 2Н,
М ССНеСНМС, -7,0 Гц); 3,97 (с, 2Н, МН»); ма: 5,98 (т, ІН, СМССНМН», уУ-12,0 Гц); 6,86 (с, о Мн. ТВ, Моно) 7,81 (с, ІН, МСНМН); 8,24 (с, нас ІМНІ-279. Спектр "Н-ЯМР (400,13 МГЦ, нас о ДМСО-ов, б, м.ч., У/Гц): 1,01 (с, 6Н, СН); 2,52 (с, 4Н, СНгССН»); 3,20 (т, 2Н, м д ССНеСНеМС, уУ-7,0 Гц); 4,15 (т, 1Н, я, ССНЬСНМС, 9-7,0 Гц); 6,86 (с, 1Н, МОНО); о У 7,81 (с, ІН, МСНМН); 8,24 (с, 1Н, МН); 10,01
Но (с, 1Н, ОН)
ІМНІ-279. Спектр "Н-ЯМР (400,13 МГЦ,
Насосна ДМСО-ов, б, м.ч., ЧУ/Гц): 0,85 (с, ЗН, СН); о 1,19 (с, ЗН, СН); 1,69 (т, -Н, СНЯСНоССН», 9-7,5 Гу); 2,48 (т, -Н, СНЄСНоССнН»5, 9-7,5
М ск Гу); 3,20 (т, -Н, ССНеСНМ, 9-7,0 Гц); 4,15
Її що (т, ІН, ССНеСНМС, -7,0 Гц); 6,86 (с, 1Н, но7 Зо МОН); 7,61 (с, ІН, МСНМН); 8,24 (с, 1Н,
МН); 10,01 (с, ІН, ОН)
Таблиця З
Номер .
СНУ (М'НІ-266. Спектр "Н-ЯМР (400,13 МГЦ,
ДМСО-ав, 5, м.ч., У/Гц): 1,03 (д, ЗН, СНз, до 926,7 Гц); 1,689 (дт, -Н, СНАСНоСНСОН», 9Ч-8,5 Гц, 4-7,5 Гц); 2,12 (ткв, ІН, ССНСН», 70 М 9Ч-8,5 Гц, 3-6,7 Гц); 2,54 (т, Н, СНЕСМСНС, т 9Ч-7,5 Гц); 2,56 (д, 2Н, ССНСНСОН, У-12,1 /й Гц); 4,16 (т, ІН, СНАСМСНС, 9-12,1 Гу); 6,79 (с, ІН, МСНС); 8,03 (с, ІН, МСНМН); о ох ОН Мн-7 8,26 (с, 1Н, МН); 10,01 (с, 1Н, ОН) нас о ІМУНГ-266. Спектр "Н-ЯМР (400,13 МГЦ, 5-й ДМСО-ав, 5, м.ч., У/Гц): 0,86 (д, ЗН, СНз,
Ч-6,2 Гц); 1,90 (м, ІН, МССН»СНСН:.); 2,52 я М (д, 4Н, СНЕСНСН», 9-7,5 Гц); 2,56 (д, 2Н, "8У ССНеСНСООН, 9-12 1 Гц); 4,16 (т, 1Н,
МА СМСНСОН, 9-12,1 Гц); 6,79 (с, ІН, МСНС); 9) - МН 8,03 (с, ІН, МСНМН); 8,26 (с, 1Н, МН); 10,01 9) Он (с, ІН, ОН) о) о) (МНЕ -252. Спектр "Н-ЯМР (400,13 МГЦ, 7-4 он ДМСО-дв, 5, м.ч., З/Гц): 1,84 (т, 2Н,
СНеСНеСН», 4-7,5 Гц); 2,68 (т, 4Н, 72 М СНеСНеСН», 9-7,5 Гц); 3,20 (с, 2Н, -6К М ССНеСНьМ); 3,93 (с, 2Н, ССНеСНЬМ); 8,03 с, 1Н, СН); 8,50 (с, 1Н, МН); 11,18 (шир.с
ТФ) чн. ТЯ он) ); з ( з з ); з ( р 1 (в) й (МАНІ -222. Спектр "Н-ЯМР (400,13 МГЦ,
ДМСО-ав, б, м.ч., У/Гц): 1,84 (пент, 2Н,
М СНеСНеСН», -7,5 Гц); 2,47 (с, ЗН, СН); 73 вав 2,68 (т, АН, СНЄСНоСН», 9-7,5 Гц); 3,20 (т, у 2Н, ССНеСНеМС, 9-7,0 Гц); 3,93 (т, 2Н, о Шо ССНеСНьМС, у-7,0 Гц); 6,45 (с, 1Н, СН); 11,70 (с, ІН, МН) сна о й (МАНІ -284. Спектр "Н-ЯМР (400,13 МГЦ,
М ДМСО-ав, б, м.ч., У/Гц): 1,84 (пент, 2Н, дх СНеСНеСН», 9-7,5 Гц); 2,68 (т, 4Н,
М СсНнесНнесн», 9-7,5 Гц); 3,20 (т, 2Н, 74 є) МН ССНеСНоМС, 9-7,0 Гц); 3,93 (т, 2Н,
ССНеСНоМС, 9-7,0 Гц); 6,87 (с, ІН, МСНС); 7,60 (дд, 2Н, т-РА, У-7,8 Гц, У-7,4 Гц); 7,62 (д, 1Н, р-Р Й, 9-74 Гц); 8,31 (д, 2Н, о-РИ, 9У-7,8 Гц); 11,45 (с, 1Н, МН)
МН» (МНІ-267. Спектр "Н-ЯМР (40013 МГЦ,
ДМСО-ав, 5, м.ч., У/Гц): 1,70 (м, 2Н, дО СНеСНеСНМН»); 2,48 (т, 2Н, СНАСМСНС, уЧ-12,5 Гц); 2,56 (д, -Н, ССНАСНСООН, 75 М у-12,1 Гц); 3,97 (с, 2Н, МН»); 4,16 (т, 1Н, те СНеСМеНС, 9-12,1 Гц); 5,98 (т, 1Н,
МН СМССНМН», 9-12,0 Гц); 6,79 (с, 1Н, - МНеНС); 7,56 (с, 1Н, МН); 8,03 (с, 1Н, о ох ОН Ме МеНМН); 10,01 (с, 1Н, ОН)
Таблиця З
Номер . он ІМАНІ-268. Спектр "Н-ЯМР (400,13 МГЦ,
ДМСО-йв, б, м.ч., У/Гц): 1,67 (т, 2Н, о СНУСНеСНОН, 9-84 Гц); 2,48 (т, 2Н,
СНеСМСНе, 9У-12,5 Гц); 2,56 (д, 2Н, 76 М ССНеСНеОН, 9-12,1 Гу); 4,16 (т, 1Н, джхкх СНеСМСНе, 9У-121 Гц); 4,60 (т, 1Н,
М СМССНОН, 9-84 Гц); 5,38 (с, 1Н, ОН); 6,79 о ше, (с, ІН, МОНО); 8,03 (с, ІН, МСНМН); 8,26 (с, о ОН 1ТН, МН); 10,01 (с, ІН, СООН)
ІМАНІ-234. Спектр "Н-ЯМР (400,13 МГЦ, до ДМСО-ав, б, м.ч., 9У/Гц): 1,84 (пент, 2Н,
СНгСНеСН», 9У-7,5 Гц); 2,65 (т, 4Н,
М СнНг.СнНосСНн» 9-7,5 Гц); 3,03 (д, 2Н, 77 З ССНСНеООН, 9У-10,5 Гц); 4,16 (т, 1Н,
МОНеН», 9-10,5 Гц); 6,84 (д, ІН, ЗССН, ой /Й 93,4 Гц); 6,97 (дд, ІН, ЗСНСН, 9-5,0 Гц); о ОН 7,39 (д, ІН, ЗСНеСН, 9-5,0 Гц); 10,01 (шир.с, 1нН, он їх - у ІМАНІ-248. Спектр "Н-ЯМР (400,13 МГЦ, (в) в ДМСО-ав, б, м.ч., У/Гц): 1,84 (пент, 2Н,
ССНСНеСсНн», 9У-7,5 Гц); 2,65 (т, 4Н,
СнНг.СнНосСНн» 9-7,5 Гц); 3,03 (д, 2Н, 78 М ЗССНеСНОС, 9У-10,5 Гц); 3,67 (с, ЗН, СН); 4,16 (т, ІН, МСНСОСН 5», 9У-10,5 Гц); 6,84 (д, - 1ТН, 5ССН, 9-3,4 Гц); 6,97 (дд, 1Н,
ОО о (в) ЗСНеНСН, 955,0 Гц, 9-34 Гц); 7,39 (д, 1Н, у ЗСН, 955,0 Гц)
СНз (в) й ІМАНІ-192. Спектр "Н-ЯМР (400,13 МГЦ,
ДМСО-ав, б, м.ч., У/Гц): 1,84 (пент, 2Н, 79 М М СНгСНеСН», 9У-7,5 Гц); 2,68 (т, 4Н, -- ох СНгСНеСН», 9У-7,5 Гц); 3,20 (т, 2Н,
З ССНеСНеМ, -7,0 Гц); 3,93 (т, 2Н,
ІФ) тд ССНеСНеМ, 9У-7,0 Гц); 7,76 (с, 1Н, СН) до ІМАНІ-220. Спектр "Н-ЯМР (400,13 МГЦ,
ДМСО-ав, б, м.ч., У/Гц): 1,84 (пент, 2Н,
М СНгСНеСН», 9У-7,5 Гц); 2,68 (т, 4Н,
М СНгСНеСН», 9У-7,5 Гц); 2,95 (т, 2Н,
МСНеСНеС, 9-66 Гу); 3,89 (т, 2Н, о АВ МОСНеСНеС, 9-66 Гц); 8,32 (с, 2Н, СНеССН);
М 8,97 (с, ІН, МСНМ) о! ІМАНІ-220. Спектр "Н-ЯМР (400,13 МГЦ, й ДМСО-ав, б, м.ч., У/Гц): 1,84 (пент, 2Н,
ССНСНеСсНн», 9У-7,5 Гц); 2,68 (т, 4Н, ві М СсСнНгНнснН»г, ССНгСНеСН», 9У-7,5 Гц); 2,95
БУ (т, 2Н, СМОНоСНЕеС, 9-8,1 Гу); 3,89 (т, 2Н,
СМСНеСНеС, 9-81 Гу); 7,38 (д, 1Н, в) р ССНеНМ, 9-50 Гц); 9,20 (д, ІН, ССНСНМ, 95,0 Гц); 9,28 (с, ІН, ССНМ)
Таблиця З
Номер . дО ІМЕНІ -235. Спектр "Н-ЯМР (400,13 МГЦ,
ДМСО-ав, б, м.ч., У/Гц): 1,84 (пент, 2Н,
М СНеСНеСН», 9-7,5 Гц); 2,65 (т, 4Н, 82 М СНеСНеСН», 9-7,5 Гц); 2,74 (д, 2Н,
З ССНеСНеСООН, 9-12,1 Гу); 4,16 (т, 1Н, 02 МСНеСНЬьС, уУ-12,1 Гу); 7,22 (с, ІН, 5СНС); о он З 8,98 (с, ІН, ЗСНМ); 10,01 (шир.с, 1Н, ОН)
ІМАНГ-263. Спектр "Н-ЯМР (400,13 МГЦ, (ФІ ДМСО-ав, б, м.ч., У/Гц): 1,84 (пент, 2Н, й СНеСНеСН», 9-7,5 Гц); 2,65 (т, 4Н,
СНеСНеСН», 9-7,5 Гц); 2,74 (д, 2Н, 83 М М ССНСНеСООН, 9-12,1 Гу); 4,16 (т, 1Н, ех МСНСООН, -12,1 Гц); 7,23 (дд, 1Н,
МСНеНСН, у-4,7 Гц, 9У-7,5 Гу); 7,29 (д, 1Н,
О 2-8 - МССН, 9-7,8 Гц); 7,66 (дд, ІН, МСНСНСН, і, Он У-7,5 Гц, 9-7,8 Гц); 8,62 (д, ІН, МСНСНСН, 9-4,7 Гц); 10,01 (шир.с, 1Н, ОН о ІМАНГ-234. Спектр "Н-ЯМР (400,13 МГЦ, й ДМСО-ав, б, м.ч., У/Гц): 1,84 (пент, 2Н,
СНеСНеСН», 9-7,5 Гц); 2,65 (т, 4Н, ва М СНеСНеСН», 9-7,5 Гц); 3,09 (д, 2Н, вх ССНеСНеОН, 9-11,7 Гу); 4,16 (т, 1Н,
МСНеСНЬьС, уУ-11,7 Гц); 7,12 (д, ІН, ЗСНСН, в) о 9-4,8 Гу); 7,40 (д, ІН, ЗСНСН, 9-48 Гу); 9) Он 7,46 (с, ІН, СНО); 10,01 (шир.с, 1Н, ОН) о ІМЕНІ -252. Спектр "Н-ЯМР (400,13 МГЦ, й ДМСО-ав, б, м.ч., У/Гц): 1,84 (пент, 2Н,
СНеСНеСН», 9-7,5 Гц); 2,65 (т, 4Н, в5 М о СНеСНеСН», 9-7,5 Гц); 2,99 (д, 2Н,
ССНСНеООН, -10,5 Гц); 4,16 (т, 1Н, / СМСНСН», У-10,5 Гц); 6,37 (д, 2Н,
О 2-8 ОСНеНСН, у-3,0 Гц); 7,39 (с, 1ТН, ОСН); о он 10,01 (шир.с, 1Н, ОН) (в) РХ-МС, індивідуальний пік, час утримування 1,01 хв. (М)|--238. "Н-ЯМР (Ов-
ДМСО, 400 МГЦ) бн, 1,79-1,86 (м, 2Н,
М М СНеСНеСН); 2,30 (с, ЗН, СН»); 2,57 (т, у-6,4 то Гц, 4Н, СНЕСНЬСН»); 3,04 (т, У-7,5 Гц, 2Н, / СНеСНЬМ); 3,94 (т, 9-7,5 Гц, 2Н, СНеСНЬМ); о З 7,06 (с, 1Н, СН(триазол)) є, ІМАНІ-222. Спектр "Н-ЯМР (400,13 МГЦ,
ДМСО-ав, б, м.ч., У/Гц): 1,84 (пент, 2Н,
СНеСНеСН», 9-7,5 Гц); 2,46 (с, ЗН, СН); 87 оди 2,68 (т, 4Н, СНЕСНоСН», 9У-7,5 Гц); 4,08 (т,
У 2Н, СМСНеСНьМ, 95,8 Гц); 4,50 (т, 2Н, о - СМСНеСНеМ, 9-5,8 Гц); 7,26 (с, 1Н,
М СНМСНеСНеМ); 7,49 (с, ІН, СНМССН») о ІМАНГ-226. Спектр "Н-ЯМР (400,13 МГЦ, - ДМСО-дв, б, м.ч., У/Гц): 1,60 (дт, 2Н,
СНеСНеСНоМС, уУ-9,2 Гц, У-7,1 Гу); 1,84 88 М (пент, 2Н, СНЕСНоСН»», 9У-7,5 Гц); 2,10
МН (шир.с, ІН, МНСНСНоСНЬМ); 2,68 (т, 4Н, аа СНеСНеСН», 9-7,5 Гц); 3,27 (т, 4Н, о т МНСНеСНеМН, -7,5 Гц); 3,35 (д, 2Н,
МНСНеСН, у-9,9 Гу); 3,56 (м, 1Н, СН); 3,68
Таблиця З
Номер . 12220202 2 2 Дод їн, чМнНенНгснгМН
РХ-МС, індивідуальний пік, час о утримування 1,01 хв. МІ 5227. Спектр "Н- я ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-ав, 6, м.ч., У/Гц): 1,60 (м, 2Н, морф); 1,80 (пент, 2Н,
М СОоСнНсСнсНнесОо, 0-66 Гц); 2,60 (т, 4Н,
МН СОоСнсСнсНнесо, 0-66 Гц); 2,70 (м, 1Н, морф); 2,90 (м, 1Н, морф); 3,15 (м, 2Н, (о) б СНеСН); 3,65 (м, ЗН, морфіСІНеМ); 3,80 (м, 1ТН, морф); 3,85 (д, 1Н, морф, У-12,2 Гц); 9,45 (с, ЗН, МНАНСІ)
РХ-МС, індивідуальний пік, час утримування 0,21 хв. (МАНІ-227. Спектр о "Н-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-ав, 5, м.ч.,
Н У/Гуц): 1,64 (м, 1Н, морф); 1,75 (м, 1Н,
М М морф); 1,84 (пент, 2Н, СОСН.СНСНоСО, 3-66 Гц); 2,61 (т, 4Н, СОСНСНСНоСО,
У-6,6 Гц); 3,02 (м, 1Н, морф); 3,16 (м, 2Н, о СНеСН); 3,47 (м, 1Н, морф); 3,68 (м, ЗН, о морфаСнНеМ); 3,86 (д, 1Н, морф, У9-12,2 Гц); 3,99 (д, 1Н, морф, 9У-12,2 Гц); 9,45 (с, ЗН,
МНАНСІ
ІМАНІ-220. Спектр "Н-ЯМР (400,13 МГЦ, о ДМСО-ав, б, м.ч., У/Гц): 1,84 (пент, 2Н,
СнНгСНеСсН», 9У-7,5 Гц); 2,68 (т, 4Н,
М СнНгСНеСсН», 9У-7,5 Гц); 3,20 (т, 2Н, 91 хх МСНеСНеС, 9У-7,0 Гц); 3,93 (т, 2Н,
МСНеСНеС, 9У-7,0 Гщ); 7,35 (д, 1Н, МССН, о щи 98,0 Гц); 7,77 (дд, ІН, МСНСНСН, 9-51
М Гц, У-8,0 Гц); 9,18 (д, Т/Н, МСНСНСН, -5,1
Гщш) о ІМАНІ-208,11. Спектр "Н-ЯМР (400,13
МГц, ДМСО- ав, 6, м.ч., У/Гц): 1,84 (пент, 2Н,
М СнНгСНеСсН», 9У-7,5 Гц); 2,68 (т, 4Н, 92 м СНЬСНЬСНЬ, 4-7,5 ГЦ); 3,20 (т, 2Н,
ССНеСНЬМ, уУ-7,0 Гц); 3,93 (т, 2Н, (в); М--М ССНеСНеМ, 9У-7,0 Гц); 5,90 (с, ІН, МОССН);
Н 7,30 (с, ЛН, ММНСН); 12,06 (шир.с, 1Н, МН) (в); ІМАНІ-191. Спектр "Н-ЯМР (400,13 МГц,
ДМСО-ав, б, м.ч., У/Гц): 1,84 (пент, 2Н,
СнНгСНеСсН», 9У-7,5 Гц); 2,68 (т, 4Н, 93 М СНеСНеСН», 9-7,5 Гц); 3,20 (т, 2Н, ми ССНеСНоМ, 4-7,0 ГЦ); 3,93 (т, 2Н,
ССНеСНеМ, 9У-7,0 Гц); 6,91 (д, ІН, МССН, о М--5 9-46 Гц); 7,72 (д, 1Н, М5СН, У-4,6 Гц) (в, ІМАНІ-209. Спектр "Н-ЯМР (400,13 МГЦ,
ДМСО-ав, б, м.ч., У/Гц): 1,84 (пент, 2Н,
СнНгСНеСсН», 9У-7,5 Гц); 2,68 (т, 4Н, 94 М СНЬСНеСН», 9У-7,5 Гц); 3,20 (т, 2Н, м ССНеСНЬМ, -7,0 Гц); 3,93 (т, 2Н,
ССНеСНеМ, 9У-7,0 Гц); 6,80 (с, ІН, МОССН); о М-0 7,0 (с, ІН, МОСН)
Таблиця З
Номер . о) ІМАНІ-209. Спектр "Н-ЯМР (400,13 МГЦ,
ДМСО-ав, б, м.ч., У/Гц): 1,84 (пент, 2Н,
СНеСНеСН», 9-7,5 Гц); 2,68 (т, 4Н, 95 М СсНесНнесн», 9-7,5 Гц); 2,95 (т, 2Н, м; ССНеСНгМ, 9-7,7 Гц); 3,89 (т, 2Н, / ССНеСНьМ, 9-7,7 Гу); 8,38 (с, 1Н, МОНО); ів) М 9,10 (с, ІН, МОСН) о) ІМАНІ-209. Спектр "Н-ЯМР (400,13 МГЦ,
ДМСО-ав, б, м.ч., У/Гц): 1,84 (пент, 2Н,
СНеСНеСН», 9-7,5 Гц); 2,68 (т, 4Н,
М є) СсНесНнесн», 9-7,5 Гц); 2,94 (т, 2Н,
УМ ССНеСНеМ, 9-7,2 ГЦ); 3,93 (т, 2Н, / ССНеСНьМ, 9-7,2 Гу); 6,29 (с, ІН, МОССН); о) 8,39 (с, ІН, ОМСН) о ІМЕНІ -220. Спектр "Н-ЯМР (400,13 МГЦ,
ДМСО-ав, б, м.ч., У/Гц): 1,84 (пент, 2Н,
СНеСНеСН», 9-7,5 Гц); 2,68 (т, 4Н, 97 М СНеСНеСН», 9-7,5 Гц); 3,20 (т, 2Н, ваш МСНеСНьС, 9У-7,0 Гц); 3,93 (т, 2Н,
МСНеСНьС, 9У-7,0 Гц); 68,42 (д, ІН, ССНСНМ, о) М. лем 9-5,1 Гц); 8,73 (д, ІН, ССНСНМ, 9-51 Гу); 9,03 (с, ІН, МСНМ) о) ІМАНІ-220. Спектр "Н-ЯМР (400,13 МГЦ,
ДМСО-ав, б, м.ч., 9У/Гц): 1,84 (пент, 2Н,
Й М СНеСНеСН», 9-7,5 Гц); 2,68 (т, 4Н, ва но СНеСНеСН», 9-7,5 Гц); 2,94 (т, 2Н,
МСНеСНьС, 9-72 Гц); 3,93 (т, 2Н, о І МСНеСНьС, 9-72 Гц); 7,30 (д, ІН, СНСНСН, 9-5,2 Гц); 8,70 (д, 2Н, СНСНСН, 9-52 Гц)
ІМЕНІ -207. Спектр "Н-ЯМР (400,13 МГЦ, (в) ДМСО-ав, б, м.ч., У/Гц): 1,84 (пент, 2Н,
СНеСНеСН», 9-7,5 Гц); 2,68 (т, 4Н,
СНеСНеСН», 9-7,5 Гц); 3,20 (т, 2Н,
М МСНеСНьС, 9У-7,0 Гц); 3,93 (т, 2Н,
От МСНеСНьС, 9У-7,0 Гц); 5,91 (д, 1Н, / ССНеНСН, -4,0 Гц); 6,07 (д, 1Н, ССН, є); МН 9-40 Гц); 6,56 (с, ІН, МНСН); 11,21 (шир.с,
ІН, МН о ІМАНІ-239. Спектр "Н-ЯМР (400,13 МГЦ,
ДМСО-ав, б, м.ч., У/Гц): 1,84 (пент, 2Н,
СНеСНеСН», 9-7,5 Гц); 2,68 (т, 4Н, 100 М Осн. СНСНеСНЬ, 9-7,5 ГЦ); 2,94 (т, 2Н, ее 3 ТоснЬсНМ, 9-72 Гу); 3,93 (т, 2Н,
М ССНеСНМ, 9-7,2 Гц); 4,02 (с, ЗН, СН); 7,02 о 07 (с, ІН, СН)
ІМЕНІ -204. Спектр "Н-ЯМР (400,13 МГЦ,
ДМСО-ав, б, м.ч., У/Гц): 1,84 (пент, 2Н, о ССНСНеСНЬС, 4-7,5 ГЦ); 2,00 (пент, 2Н,
ССНеСНеСНЬМ, 9-74 ГЦ, 9-6,0 Гц); 2,68 (т, 101 М д- АН, ССНеСНеСНЬС, 9-7,5 Гу); 2,94 (т, 2Н,
ССНеСНеСНЬМ, 9-74 Гц); 3,68 (т, 2Н, / ССНеСНеСНЬьМ, 9-6,0 Гц); 6,91 (д, 1Н, о ЗССН, 9-34 Гц); 6,96 (дд, 1Н, СНСНСН, 9-5,0 Гц, 9-3,4 Гу); 7,36 (д, ІН, ЗСН, 9-5,0
Гщш) 5О
Таблиця З
Номер .
ІМАНІ-233. Спектр "Н-ЯМР (400,13 МГЦ,
ДМСО-ав, б, м.ч., У/Гц): 1,84 (пент, 2Н, (в) ССНСНеСНеС, 9У-7,5 Гу); 2,00 (тт, 2Н,
МОнНгСНеСНеС, 9-60 Гц, 9У-7,0 Гц); 2,68 (т,
М АН, СНЕСНоСНн»», 9У-7,5 Гц); 2,77 (т, 2Н, 102 М ех МОнНгСНеСНеС, 9У-7,0 Гц); 3,68 (т, 2Н,
МОнНгСНеСНеС, 9-60 Гц); 7,23 (дд, 1Н, р СМСНеН, 9У-4,7 Гц, 9У-7,5 Гц); 7,29 (д, 1Н, (в) ССН, 97,8 Гц); 7,66 (дд, ІН, ССНСНСН, 9У-7,5 Гц, У-7,8 Гц); 8,62 (д, ІН, МСНСНСН, 9-47 Гц) о ІМАНІ-253. Спектр "Н-ЯМР (400,13 МГЦ,
ДМСО-ав, б, м.ч., У/Гц): 1,84 (пент, 2Н,
СнННесН», 9У-7,5 Гу); 2,68 (т, 4Н, 103 М М СнН.НесН;», 9-7,5 Гу); 2,95 (т, 2Н, -87-- МОНеСНеС, 9-81 Гц); 3,89 (т, 2Н,
СІ МОНеСНеС, 9-81 Гц); 7,39 (д, ЯН, МЕСНССН, хо / 9-8,2 Гц); 7,57 (д, 1Н, МОСН, 9-82 Гц); 8,32 (9) (с, ІН, ССНМ) о ІМАНІ-243. Спектр "Н-ЯМР (400,13 МГЦ,
ДМСО-ав, б, м.ч., У/Гц): 1,84 (пент, 2Н, 104 М (Фу СнННесН», 9У-7,5 Гу); 2,68 (т, 4Н, р СНеСНЬСН», 4-7,5 Гц); 2,94 (т, 2Н,
ССНеСНьМ, 9-7,2 ГЦ); 3,93 (т, 2Н,
У, о-ї ССНеСНМ, 9-72 Гу); 7,02 (с, 1Н, СН)
Ф) ІМАНІ-253. Спектр "Н-ЯМР (400,13 МГЦ,
ДМСО-ав, б, м.ч., У/Гц): 1,84 (пент, 2Н,
ССНСНеСНеС, 9У-7,5 Гу); 2,00 (м, 2Н, 105 М й о ССН.СНеСНеМ); 2,68 (т, 4Н, СНСНоСН»», / х 97,5 Гц); 2,94 (т, 2Н, ССН-СНоСНЬМ, -7,4
О--х СНУ Гц); 3,68 (т, -Н, ССНг.СНоСНеМ, 9-6,0 Гу); 6) 4,02 (с, ЗН, СН»); 7,02 (с, 1Н, СН) о) ІМАНІ-257. Спектр "Н-ЯМР (400,13 МГц,
ДМСО-ав, б, м.ч., У/Гц): 1,84 (пент, 2Н,
ССНСНеСНеС, 9У-7,5 Гу); 2,00 (м, 2Н, 106 КТ ССНеСНеСНЬМ); 2,68 (т, 4Н, ССН»СНеСНЬС, / 97,5 Гц); 2,94 (т, 2Н, ССН-СНоСНЬМ, -7,4 - о-м Гц); 3,68 (т, 2Н, ССН2СНоСНОМ, 9-60 Гц); (в) 7.02 (с, ІН, СН)
ІМАНІ-257. Спектр "Н-ЯМР (400,13 МГЦ, о ДМСО-ав, б, м.ч., У/Гц): 1,84 (пент, 2Н,
СнННесН», 9У-7,5 Гу); 2,68 (т, 4Н,
Н СнН.НесНн», 9-7,5 Гу); 3,20 (т, 2Н, 107 М М ССНеСНеМ, 9-7,0 Гу); 3,93 (т, 2Н,
ССНеСНеМ, 9У-7,0 Гц); 6,40 (с, 1Н, Іпдо!їе-3); їх хо 7,26 (д, 1Н, Іпаоїе-7, 9У-7,9 Гц); 7,39 (м, 2Н, о Іпаоіе-4, Іпао!е-6); 7,52 (дд, 1Н, Іпао!е-5, 9-74 Гц, У-7,9 Гц); 10,80 (с, 1Н, МН) о ІМАНІ-233. Спектр "Н-ЯМР (400,13 МГЦ,
ДМСО-ав, б, м.ч., У/Гц): 1,84 (пент, 2Н, 108 М хх ССНСНеСНеС, 9У-7,5 Гу); 2,00 (тт, 2Н,
МОнНгСНеСНеС, 9-60 Гц, 9У-7,8 Гц); 2,38 (т, рак 2Н, МСНгСНеСНеС, 9-7,8 Гу); 2,68 (т, 4Н, о ССНСНеСНеС, 9У-7,5 Гц); 3,68 (т, 2Н,
Таблиця З
МСНеСНеСНеС, 9-6,0 Гц); 7,49 (д, 2Н,
ССНеСНМ, 9-5,5 Гц); 8,64 (д, 2Н, ССНСНМ, 9-5,5 Гц) о (МН -249. Спектр "Н-ЯМР (400,13 МГЦ, л ДМСО-ав, б, м.ч., У/Гц): 1,84 (пент, 2Н,
СНеСНеСН», у-7,5 Гц); 2,68 (т, 4Н,
СНеСНеСН», уУ-7,5 Гц); 2,95 (т, 2Н, 109 ( -М000Из 0 |кнсньсньс, уе8и гц); 3,89 (т, 2Н, о МСНеСНьС, 9-81 Гц); 3,94 (с, ЗН, СН); 6,82
М / (д, ІН, ССНСНСМ, уУ-9,2 Гц); 7,39 (д, 1Н, (в) ССНеСНСМ, уУ-9,2 Гц); 8,32 (с, ІН, ССНМ) о (Мен -191. Спектр "Н-ЯМР (400,13 МГЦ,
ДМСО-ав, б, м.ч., У/Гц): 1,84 (пент, 2Н,
СНеСНеСН», у-7,5 Гц); 2,68 (т, 4Н, 110 М М СНеСНеСН», уУ-7,5 Гц); 3,20 (т, 2Н,
ССНеСНЬМ, 4-70 Гц); 3,93 (т, 2Н, їх М 5 ССНеСНЬМ, уУ-7,0 Гц); 7,22 (с, 1Н, 5СНС); ів 8,98 (с, ІН, ЗСНМ) о ІМаНІ-209. Спектр "Н-ЯМР (400,13 МГЦ,
ДМСО-ав, б, м.ч., У/Гц): 1,84 (пент, 2Н,
СНеСНеСН», у-7,5 Гц); 2,68 (т, 4Н, 111 М СНеСНеСН», уУ-7,5 Гц); 2,94 (т, 2Н, м ССНеСНМ, уУ-7,2 Гц); 3,93 (т, 2Н, їх ВІ ССНеСНЬМ, уУ-7,2 Гц); 7,76 (с, ІН, МСНС); 5 о 8,84 (с, ІН, СНОС) о ІМеНІ-208. Спектр "Н-ЯМР (400,13 МГЦ,
ДМСО-ав, б, м.ч., У/Гц): 1,84 (пент, 2Н,
СНеСНеСН», у-7,5 Гц); 2,68 (т, 4Н, 112 М СНеСНеСН», уУ-7,5 Гц); 2,95 (т, 2Н,
ТМ ССНеСНМ, уУ-6,6 Гц); 3,89 (т, 2Н, їх Х Ін ССНеСНЬМ, уУ-6,6 Гц); 7,63 (с, 2Н, МСНС); 5 12,81 (шир.с, 1Н, МН) о (МН -220. Спектр "Н-ЯМР (400,13 МГЦ, / ДМСО-ав, б, м.ч., У/Гц): 1,84 (пент, 2Н,
СНеСНеСН», у-7,5 Гц); 2,68 (т, 4Н, 113 М М СНеСНеСН», уУ-7,5 Гц); 3,20 (т, 2Н, - ж МСНеСНьС, 9-7,0 Гц); 3,93 (т, 2Н,
Я МСНеСНьС, 9-7,0 Гц); 7,91 (с, 1Н,
Х / СМСНеСНМ); 8,71 (с, ІН, СМСНСНМ); 8,75 (9) М (с, ІН, ССНМ) (МН -258. Спектр "Н-ЯМР (400,13 МГЦ, о ДМСО-ав, б, м.ч., У/Гц): 1,84 (пент, 2Н,
СНеСНеСН», у-7,5 Гц); 2,68 (т, 4Н,
СНеСНеСН», уУ-7,5 Гц); 3,20 (т, 2Н,
ССНеСНЬМ, у-7,0 Гц); 3,93 (т, 2Н,
Ши у Маши | ССТСЬМ, 4-70 ГЦ); 6,78 (дд, 1Н,
Х х ССНМСНеН, У-6,8 Гц, 9-7,0 Гц); 7,18 (дд,
М. 2727 | тн, сснМоНенНен, у-9,0 ГЦ, У-6,8 ГЦ); о 7,АЗ (д, АН, СМОСН, 9-9,0 Гц); 7,68 (с, 1Н,
ССНМ); 8,43 (д, ІН, ССМСН, 9-7,0 Гц)
Б?
Таблиця З сполуки (б)
ІМАНІ-194. Спектр "Н-ЯМР (400,13 МГЦ,
М ДМСО-ав, б, м.ч., У/Гц): 1,84 (пент, 2Н, п м С У СНеСНеСН», 3-75 Гц); 2,65 (т, 4Н,
СнНгСНеСсН», 9У-7,5 Гц); 5,36 (с, 2Н, ССНМ);
М 6,87 (с, ІН, МОН); 7,79 (с, ТН, МСНМН);
Їх Н 8,50 (с, 1Н, МН) (6)
Тести на біологічну активність
Приклад 10
Оцінка ефективності сполук на моделі гострого риносинуситу у щурів
Морфологічне дослідження гістологічних препаратів проводилося за допомогою світлооптичного мікроскопа ГІеїсармі з (Іеісамісгозуєтет5, Німеччина). Мікроморфометричне дослідження виконувалося за допомогою окуляра-мікрометра мікроскопа І еісармі 5.
Індукцію гострого риносинуситу проводили шляхом інтраназального введення щурам 20 мкл 7,5 96 формаліну (водний розчин, що містить 40 95 формальдегіду, 8 96 метилового спирту і 52 95 води) у кожен носовий хід.
Введення формаліну в носові ходи щурів приводить до поширення запалення на прилеглі тканини, у результаті чого розвивається клінічна картина, подібна з симптомами гострого риносинуситу у людини.
Після акліматизаційного періоду були сформовані наступні групи тварин: - інтактні тварини, що одержували фізіологічний розчин внутрішньошлунково в кількості 0,2 мл, індукція гострого риносинуситу не проводилася; - контрольна група, тварини, що одержували фізіологічний розчин внутрішньошлунково в кількості 0,2 мл, протягом 7 днів після індукції гострого синуситу; - тварини, що одержували дексаметазон внутрішньом'язово в дозі 0,33 мг/кг, протягом 7 днів після індукції гострого синуситу; - тварини, що одержували досліджувані речовини в дозі 27 мг/кг, протягом 7 днів після індукції гострого синуситу.
Клінічний огляд кожної тварини проводився щодня не менше 2-х разів на день.
В експерименті на щурах лінії УМізіїаг шляхом індукції гострого риносинуситу введенням у носові ходи 7,5 95 розчину формаліну були одержані виражені патологічні зміни в контрольній групі тварин, що характеризують розвиток гострого запального процесу в слизовій оболонці носа. Викликана патологія характеризувалася повнокров'ям, гіперплазією й осередковим некрозом слизової оболонки носових ходів, збільшенням кількості бокалоподібних клітин, вираженою інфільтрацією мононуклеарами і лейкоцитами, гіперпродукцією слизу залозами
Ко) підслизової оболонки.
З метою виявлення специфічної активності сполук було здійснене морфологічне дослідження слизової і підслизової оболонок обох носових ходів (дихальна і нюхова область) експериментальних тварин.
Після закінчення клінічної фази експерименту матеріал від тварин (ніс, носогубний трикутник) вирізали і фіксували протягом 24 годин у 10 95 розчині формаліну, далі протягом 3-х діб декальцинували в 12 95 суміші де Кастро, після чого матеріал проходив стандартну обробку в спиртах наростаючої концентрації (70-95 9о), ксилолі і парафіні для виготовлення гістологічних препаратів з товщиною серійних парафінових зрізів 3-5 мкм. Для мікроскопічного дослідження зрізи забарвлювалися гематоксиліном і еозином. З метою виявлення кислих мукополісахаридів, продукція яких збільшується при запаленні, застосовувалося гістохімічне забарвлення препаратів альціановим синім з рН 2,5. Зіставлення і гістологічна оцінка змін проводилися в порівнянні з групою інтактних щурів.
Після забивання у всіх групах щурів була вивчена макроскопічна картина запалення в носових ходах. При гістологічному, гістохімічному і морфометричному дослідженні у щурів у носових ходах оцінювалися показники: слизова оболонка - повнокров'я, гіперплазія і некроз епітелію, кількість бокалоподібних клітин на протязі 17 мм слизової носової перегородки, характер запалення.
Відображенням ефективності роботи мукоциліарної системи в даному дослідженні служили кількість бокалоподібних клітин і, як наслідок, макроскопічні зміни слизової носових ходів.
Таблиця 4
Кількість бокалоподібних клітин на 1 мм слизової оболонки носової перегородки у щурів, Мет (наведені дані декількох експериментів)
Декгометазон.//////7СЇ 6 77771717 зва
Сполукаб/////////7777777777771711Ї 6 77717171 збо
Сполукав./////////777777777777111СЇ 6 77717171 п - кількість тварин, "р«0,05 у порівнянні з контролем.
Таблиця 5
Макроскопічна характеристика змін слизової носових ходів у щурів різних груп (наведені дані декількох експериментів) нтактнії 77777771 15811111581 11111110
Контроль 158І111011111111Ї11111111111111111581111сСсСсСсСс20
Дексаметазон. 16777731
Сполкаб.ї/////////// 16111712 Ї111111111111111114
Сполкав.//////////7/ 1611731 Ї1111111111111111131
Сполука!ї24 --:/ 112 |Ї...77/7401. 17111118
Сполукагоїд//////////// 18111174 11111114
Сполука? 18111175 11111113
Сполукаг8ї//////////// 18111114 11111114
Сполука/7б. (| 08 77771717072. Ї1111111111111111116Сс1
Сполукаббї////// 18111175 11111113
Сполукабо.ї///////181711117141 11111114
Сполука75 -:/ (18! (3 | 5 «
Сполука7б г 1781771117141 11111114
Сполукаг!ї/////////7/ 18111173 Ї111111111111111115..ДщДщДщДК.Й ГЦ
Сполука?) -:/ 18! КК (4 ДЮ | (4 8
СполукаЗзад////////// 18111173 11111115...
СполукаЗ33Ї 77/18 11111115... (Спллукаї4, /-/-://////:: О18Ї 77774 Ї111111111111114 п - кількість тварин.
З представлених таблиць 4 і 5 видно, що сполуки загальної формули (І) (без обмеження зазначеними) ефективно зберігають роботу мукоциліарної системи і показують свою терапевтичну ефективність на моделі риносинуситу. Фармакологічна дія досліджених сполук проявлялася більш вираженою регенерацією епітелію, зниженням кількості бокалоподібних клітин і гіперсекреції слизу.
Приклад 11
Противірусна дія сполук загальної формули (І) відносно вірусу Коксакі іп мімо
Для проведення досліджень був використаний трипсинзалежний штам НСХМ А2, який попередньо адаптований і викликає загибель мишей від коксаківірусної інфекції.
Експеримент проводили на самцях білих мишей, вагою 6-7 г. Тварин інфікували вірусом внутрішньом'язово в об'ємі 0,1 мл/мишу. У випробуванні використовували дозу для зараження 10ІЇ О5о, що викликає летальність у мишей.
Про здатність сполук надавати лікувальний ефект робили висновки по загибелі інфікованих вірусом НСХМ А2 мишей у досліджуваній групі в порівнянні з групою тварин, що не одержували лікування.
Досліджувані сполуки і плацебо вводили тваринам перорально за лікувальною схемою. Як плацебо мишам вводили фізіологічний розчин. Негативним контролем служили інтактні тварини, які утримувалися в тих же умовах, що і досліджувані групи в окремому приміщенні.
Для проведення експерименту були сформовані групи по 14-15 мишей у кожній. Сполуки вводилися в дозі 30 мг/кг маси тіла. Досліджувані речовини вводили перорально, 1 раз на добу, протягом 7 днів (перше введення - через 24 години після інфікування). Спостереження за тваринами здійснювали протягом 15 днів, щодня зважуючи і реєструючи смертність тварин.
У ході дослідження по визначенню ефективності досліджуваних сполук при вірусній інфекції
НОСХМ А? випадків неспецифічної смертності в контрольній групі інтактних тварин зареєстровано не було.
Сполуки загальної формули (І) надавали захисну дію відносно експериментальної коксаківірусної інфекції, знижуючи загибель тварин і збільшуючи середню тривалість життя тварин. Дані по деяких конкретних сполуках формули (І) (без обмеження зазначеними) представлені в таблиці (таблиця 6).
Противірусна активність досліджених сполук, описана в прикладі, свідчить про те, що дані хімічні сполуки можуть бути використані як ефективні лікарські засоби при ентеровірусній інфекції НСХУ.
Таблиця 6
Ефективність сполук загальної формули (І) відносно
Коксакі А2-вірусної інфекції на моделі у мишей сполуки ваних сполук і (доба) тварин в| леталь- - - захисту препарату групі ність, 96 | Відносна У порівнянні (Ус) порівняння мг/кг РУ ' д з контролем й
Сполука3зо 17777730 17115 | 600 | 131 | -24 | 178
Контрольвірусуї | 77777771 15 | 733 | 107
Контрольвірусуї | 77777111 14 | 714 | 7108 | (: 'ЙЖЙї
Контрольвірусуї | 77777711 14 | 714 | 130 | ( (Контрольвірусуї | 1 114 | 643 | 122
Приклад 12
Противірусна дія сполук загальної формули (І) відносно адаптованого до мишей РС вірусу
Для визначення противірусної ефективності хімічних сполук відносно РСВ на експериментальній моделі мишей іп мімо використовували вірус людини ПК5М, попередньо
Зо адаптований до росту в легенях мишей. Тварин інфікували вірусом у дозі 5,0 ІсдТсСІЮво інтраназально під легким ефірним наркозом в об'ємі 0,05 мл/мишу. Досліджувані сполуки вводили тваринам перорально 1 раз на добу протягом 5 днів за лікувальною схемою в дозі 30 мг/кг. Перше введення здійснювали через 24 години після інфікування. Як плацебо мишам вводили фізіологічний розчин. Негативним контролем служили інтактні тварини, які утримувалися в окремому приміщенні в тих же умовах, що і досліджувані групи.
Експериментальні групи містили по 12 мишей. Препаратом порівняння служив рибавірин у дозі 40 мг/кг.
Оцінку противірусної активності досліджуваної сполуки проводили по ефективності запобігання зниженню маси тіла і по пригніченню репродукції ПКЗМ у легенях інфікованих мишей шляхом вимірювання вірусного титру в досліджуваних групах у порівнянні з контрольною на 5-у і 7-у добу після інфікування.
Результати визначення маси тіла тварин по деяких конкретних сполуках формули (І) (без обмеження зазначеними) представлені в таблиці 7. У групі вірусного контролю відзначали достовірне зниження маси тіла мишей у порівнянні з інтактними тваринами. Противірусна активність сполук загальної формули (І) проявилася в збільшенні маси тіла мишей у порівнянні з контрольними тваринами.
Таблиця 7
Середні значення маси тіла мишей на 5-у і 7-у добу після інфікування ПЕЗМ після інфікування ПКЗМ (Ма50), п-б
ЯВідмінності статистично значимі у порівнянні з контрольною групою (р«0,05, ї - критерій
Стьюдента).
Крім того, терапевтичну дію сполук загальної формули (І) оцінювали по здатності пригнічувати репродукцію вірусу ПЕ5М у легенях мишей через 5 і 7 діб після інфікування. Титр вірусу визначали титруванням 10 95-ої суспензії легень на культурі клітин Нер-2. Результат враховували через 2 доби інкубації при 37 "С по ЦПД. Результати визначення інфекційної активності ПКЗМ у суспензіях легень мишей у культурі клітин Нер-2 після застосування досліджуваних сполук і препарату порівняння представлені в таблиці 8. Введення сполук загальної формули (І) тваринам приводило до зниження інфекційної активності ПКМУ.
Вивчення противірусної дії сполук загальної формули (І) на моделі пК5М-інфекції у мишей показало, що сполуки, що заявляються, запобігають зниженню маси тіла і знижують репродукцію вірусу в легенях тварин.
Коо)
Таблиця 8
Пригнічення репродукції ПК5М в легенях мишей 1111 1ю 1 лю 1717 1711ю | лю
Сполукаї | 288-0,59 | 1,73:0,59 | | 1465017 | 234507
Сполукаї!ї7 | 3005041 | 1,60:041 | | 14620,24 | 22250,04
СполукаЗз | 3045042 | 1,56:3042 | | 1465017 | 218:028
Сполукаї20 | 3045047 | 1,56:047 | | 15054025 | 2055025
Сполука4 | 258-0,51 | 2,0240,51 | | 1,3850,24 | 2,58:40,53
Сполука5 | 2и1750,37 | 2,43:037 | | 0,8850,31 | 2932501
Сполукаї2! | 3085047 | 1522047 | | 505014 | 2094022
Сполука!ї22 | 3045044 | 1,56:3044 | | 1,75:50,41 | 1,88:047
Сполукаї23 | 25054043 | 2,10:043 | | 1335019 | 2,6250,50
Сполука!ї24 | 2462022 | 2,14:022 | | 0,8350,37 | 29724037
Рибавірин. | 21202 | 243012 | | їи55012 | 2402 (Віруснийконтроль | 46050,030 | | | 385029 "відмінності статистично значимі в порівнянні з контрольною групою (р«е0,05, ї - критерій
Стьюдента).
Приклад 13
Противірусна дія сполук загальної формули (І) відносно РС вірусу на моделі мишей із пригніченою імунною системою
Противірусну активність хімічних сполук відносно респіраторно-синцитіального вірусу людини (штам А2, АТСС МА-1540 з інфекційним титром 5х105 ТСІЮво/мл) оцінювали на моделі вірусної пневмонії у мишей лінії ВаїЇБ/с. Вірус вводили тваринам інтраназально в об'ємі 50 мкл під легким ефірним наркозом. Для пригнічення імунної реакції проти РС вірусу за 5 днів до інфікування тваринам вводили внутрішньочеревинно циклофосфан у дозі 100 мг/кг.
Досліджувані сполуки застосовували за лікувальною схемою 1 раз на добу в дозі 30 мг/кг протягом 5 днів, починаючи через 24 години після інфікування. Активність сполук оцінювали по зниженню набряку інфікованої респіраторно-синцитіальним вірусом легені в порівнянні з контролем на п'ятий день після інфікування.
Як видно з наведених результатів по деяких конкретних сполуках формули (І) (без обмеження зазначеними) у таблиці 9, інфікування тварин вірусом приводило до формування важкого набряку легень (3,15-2,05 бали з 4-х можливих). Використовувані сполуки загальної формули (І) різною мірою впливали на структуру легеневої тканини.
Таблиця 9
Ступінь набряку легень при РеО-вірусній пневмонії у мишей Ваїр/с на 5 добу після інфікування в умовах застосування досліджуваних сполук і препарату порівняння (Мае50, п-5) порівняння " після інфікування, бали
Контрольвірусуї 77777711 35022
Контрольвірусуї 77777711 2703025
Контрольвірусуї 77777711 2055023
"Відмічені значення, які відрізняються від контрольних в кожному дослідженні по Ї-критерію
Стьюдента (р«0,05).
Приклад 14
Противірусна дія сполук загальної формули (І) відносно риновірусу
Для проведення досліджень був використаний авторський штам ПЕМ, депонований у ГКВ (рег Мо 2730). Тварин інфікували вірусом інтраназально під легким ефірним наркозом в об'ємі 0,05 мл/мишу.
Для визначення ефективності сполук відносно ПКМ на експериментальній моделі іп мімо вірус попередньо титрували на мишах, потім проводили зараження мишей і перорально вводили препарат. На 2, З і 4-у добу після інфікування проводили оцінку інфекційного титру вірусу титруванням легеневої суспензії в культурі клітин Неїа.
Досліджувані сполуки і плацебо (фізіологічний розчин) вводили тваринам перорально 1 раз на добу, протягом 5 днів, починаючи через 12 годин після інфікування. Препарат вводили в дозі
З0 мг/кг маси тіла тварини. Як негативний контроль використовували інтактних тварин у кількості 10, які утримувалися в окремому приміщенні в тих же умовах, що і досліджувані групи.
Через 2, 3, 4 доби після інфікування проводили оцінку противірусної активності досліджуваних сполук по динаміці зміни маси тіла і легень мишей і по зниженню інфекційної активності вірусу, визначуваної в культурі клітин Неїа. Інфекційний титр КМ-вірусу в легенях тварин досліджуваної групи в порівнянні з групою тварин, що не одержували лікування, визначали по ЦПД. Критерієм противірусної ефективності препаратів вважали різницю титрів вірусу в контрольній (без препарату) і досліджуваній групах, виражену в логарифмах - Лід
ТОїІОво. Різницю розраховували за формулою (Ід А) - (Ід В).
Результати визначення маси тіла тварин по деяких конкретних сполуках формули (І) (без обмеження зазначеними) представлені в таблиці 10.
Таблиця 10
Маса тіла мишей після інфікування ПКМ препарату ода | о 1а зх нтактнії | 77777717 | 7,5220,05 | 8,4150,847 1 13,6351,227 |14,331,237) 14,48:0,97 (Контрольвірусу | | 7,72ж0,98 | 7,5450,89Ж |12,5751,584 126351 13Ж12,39х0, 72
ЯВідмінності статистично значимі в порівнянні з інтактною групою (р«0,05, ї - критерій
Стьюдента); "відмінності статистично значимі в порівнянні з контрольною групою (р«е0,05, ї - критерій
Стьюдента).
Розвиток інфекційного процесу був пов'язаний зі зменшенням маси тіла тварин у групі
Зо вірусного контролю, при цьому маса тіла мишей, яких лікували досліджуваними сполуками загальної формули (І), достовірно відрізнялася від маси контрольних тварин на З і 4 добу.
Дослідження ваги легень мишей при риновірусній інфекції і терапевтичній схемі застосування противірусних препаратів показало, що в процесі експерименту вага легень інфікованих мишей перевищувала вагу легень інтактних тварин, свідчачи про інфекційний процес, що активно протікає. Під впливом досліджуваних препаратів на 4 добу після зараження вага легень тварин достовірно відрізнялася від групи вірусного контролю і практично не відрізнялася від ваги легень у інтактних мишей. Дані по деяких конкретних сполуках (без обмеження зазначеними) представлені в таблиці 11.
Таблиця 11
Вага легень мишей після інфікування ПКЕМ препарату 4 нтактнії 77777717 12б,2ж2,39и | 12375275 | 125,353,65' Щ- (Контрольвірусу.ї | | 153,8ж3,554Ж | 167,83416Жж | 8353 о3К йВідмінності статистично значимі в порівнянні з інтактною групою (р«0,05, ї - критерій
Стьюдента); "відмінності статистично значимі в порівнянні з контрольною групою (р«е0,05, ї - критерій
Стьюдента).
Результати визначення інфекційної активності ПКМ у суспензіях легень мишей у культурі клітин Неїа після застосування деяких конкретних сполук загальної формули (І) (без обмеження зазначеними) представлені в таблиці 12.
Таблиця 12
Пригнічення репродукції ПКМУ в легенях мишей
Інфекційний Пригнічення Інфекційний Пригнічення Інфекційний Пригнічення титр вірусу репродукції титр вірусу репродукції титр вірусу репродукції
Пре- Доза в легенях | ВІРУСУ В | в дегенях І ВІРУСУ В | в легенях |і вірусу в ре 9 9 9 парат препарату, тТс|Юво легенях ТСІЮОо легенях ТСІЮ5о пегенях мг/кг мишей Лід мишей мишей (Контроль | 4,033038| | 255402 | |в | -:
Лікування сполуками загальної формули (І) приводило до зниження інфекційної активності
ЕМ на З і 4 добу після зараження.
Вивчення противірусної дії сполук загальної формули (І) на моделі пЕМ-інфекції у мишей показало, що сполуки, що заявляються, запобігають зниженню маси тіла і збільшенню маси легень до значень, що спостерігаються в групі інтактних тварин, а також знижують репродукцію вірусу в легенях у тварин.
Приклад 15
Противірусна дія сполук загальної формули (І) відносно вірусу грипу
Для проведення досліджень використаний штам вірусу грипу А/СаїйПогпіа/07/09 (НІМІ) рато9. В експериментах використані білі безпородні миші жіночої статі масою 14-16 г по 20 тварин у кожній групі.
У період експерименту кожна тварина оглядалася щодня. Огляд включав оцінку загальної поведінки і стану тварин. У дні введення препаратів огляд проводився до введення препарату у встановлений час і приблизно через 2 години після введення. З тваринами поводилися відповідно до міжнародних стандартів.
Зараження мишей вірусом грипу А/СаїІйогпіа/07/09 (НІ1М1) рато9 проводили інтраназально в об'ємі 0,05 мл, що містить 5 050.
Вивчення лікувальної дії сполук загальної формули (І) здійснювали шляхом перорального введення речовин зараженим тваринам 1 раз на день у дозі 30 мг/кг/мишу через 24, 48, 72, 96 і
Зо 120 год. після інфікування тварин вірусом. Мишам контрольної групи вводили в тих же умовах плацебо (0,2 мл фізіологічного розчину). За тваринами спостерігали протягом 14 діб після зараження, враховуючи загибель мишей від грипозної пневмонії в групах тварин, яких лікували, і в контролі. Специфічність загибелі тварин від грипозної пневмонії підтверджували реєстрацією патологоанатомічних змін у легенях загиблих тваринах.
Активність сполук оцінювали, порівнюючи летальність у групах тварин, що приймали препарат і плацебо.
Тривалість життя інфікованих тварин, що приймали плацебо, склала 7,2522,2 доби при рівні летальності 95 95.
Показник летальності для груп тварин, що одержували сполуки загальної формули (І), був знижений на 30-60 95, а тривалість життя була вище, ніж у контролі. Дані по деяких конкретних сполуках формули (І) (без обмеження зазначеними) представлені в таблиці 13.
Таблиця 13
Летальність в експериментальних групах тварин (мг/кг) 1117174 |Сполукат2////7777777777777717Ї771717113011 17111161 111116 |Сполуюа23///////777777777777777717Ї7117111301 11111400 7111178 |Сполуклазо/////77777777777777717Ї7717171113011 11111150 11717179 |Сполуказ5.//////77777777777777711 17111130 11111551 111110 |Сполуклазб.///////777777777777171717111 17111130 1111111 6О01щС 11101012 |Контрольвірусу.///:////СС/СЇ.777771717171711111111111111119501С 11118 Пнтавтні//////7777771111111Ї11111111111111111Ї1111111001
Приклад 16
Лікарські форми сполук за винаходом
Сполуки за винаходом можуть бути введені перорально, внутрішньом'язово або внутрівенно у вигляді стандартних лікарських форм, що містять нетоксичні фармацевтично прийнятні носії.
Дані сполуки можуть вводитися пацієнту в дозах, що складають від 0,1 до 10 мг/кг ваги тіла на день, переважно в дозах від 0,5 до 5 мг/кг, один або більше разів на день.
При цьому слід зазначити, що конкретна доза для кожного конкретного пацієнта буде залежати від багатьох факторів, включаючи вік, вагу тіла, стать, загальний стан здоров'я і режим харчування пацієнта, час і спосіб введення лікарського засобу, швидкість його виведення з організму, а також тяжкість захворювання у даного пацієнта, що проходить лікування.
Фармацевтичні композиції містять сполуки за винаходом в кількості, ефективній для досягнення позитивного результату, і можуть бути введені у вигляді стандартних лікарських форм (наприклад, у твердій, напівтвердій або рідкій формах), що містять дану сполуку як активний інгредієнт у суміші з носієм або наповнювачем, придатним для перорального, внутрішньом'язового або внутрішньовенного введення. Активний інгредієнт може бути включений у композицію разом зі звичайно використовуваними нетоксичними фармацевтично прийнятними носіями, придатними для виготовлення розчинів, таблеток, пігулок, капсул, драже і будь-яких інших лікарських форм.
Як наповнювачі можуть бути використані різні речовини, такі як сахариди, наприклад
Зо глюкоза, лактоза або сахароза, маніт або сорбіт, похідні целюлози і/або фосфати кальцію, наприклад трикальцію фосфат або кислий фосфат кальцію, як сполучний компонент можуть бути використані такі, як крохмальна паста, наприклад кукурудзяний, пшеничний, рисовий, картопляний крохмаль, желатин, трагакант, метилцелюлоза, гідроксипропілметилцелюлоза, натрієва сіль карбоксиметилцелюлози і/або полівінілпіролідон. При необхідності можуть бути використані розпушувальні агенти, такі як вищезгадані крохмалі і карбоксиметилкрохмаль, поперечнозшитий полівінілпіролідон, агар або альгінова кислота або її сіль, така як альгінат натрію.
Також можуть бути включені необов'язкові добавки, наприклад агенти, регулюючі плинність, і мастильні агенти, такі як діоксид кремнію, тальк, стеаринова кислота і її солі, такі як стеарат магнію або стеарат кальцію, і/або пропіленгліколь.
Як добавки можуть бути також використані стабілізатори, загусники, барвники й віддушки. бо
При готуванні стандартної лікарської форми кількість активного інгредієнта, використовуваного в комбінації з носієм, може варіюватися залежно від пацієнта, що проходить лікування, і від конкретного способу введення лікарського засобу.
Так, наприклад, при використанні сполуки у вигляді розчину для ін'єкцій, вміст активного агента в ньому складає 0,01-5 мас. 95. Як розріджувачі можуть бути використані 0,9 95 розчин хлориду натрію, дистильована вода, розчин новокаїну для ін'єкцій, розчин Рінгера, розчин глюкози, специфічні добавки для розчинення. При введенні в організм сполуки у вигляді таблеток, його кількість складає 5,0-500 мг на стандартну лікарську форму.
Лікарські форми сполук за винаходом для використання відповідно до даного винаходу одержують по стандартних методиках, таких як, наприклад, процеси змішування, гранулювання, формування драже, розчинення і ліофілізація.
Таблетована форма
Таблетовану форму одержують, використовуючи наведені нижче інгредієнти. 11111111 Активнаречовина7//7/:///С/СЇ77777777771/Ї11111111111 Її прийнятна сіль
Допоміжніречовини:ї///77711111111111111111Ї11111111111Ї1111
Компоненти змішують і пресують для утворення таблеток.
Супозиторії
Приклад складу супозиторія
Сполука за винаходом або її фармацевтично 1-100 мг прийнятна сіль кількість,
Масло какао необхідна для одержання супозиторія
При необхідності можливе виготовлення ректальних, вагінальних і уретральних супозиторіїв з відповідними наповнювачами.
Розчин для ін'єкцій
Приклад сполуки розчину для ін'єкцій Фарманеетично прийнятна ль) ЗОМ в . 1-50 мг фармацевтично прийнятна сіль

Claims (36)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Сполука загальної формули (1): Й вв, Яд и Ва 1 й о Мо де т являє собою ціле число від 0 до 2; Ва, ВУ:, Ве, ВУ, Ве, Вії, кожен незалежно, являють собою водень, С1-Св-алкіл, -МН», -МНО:-Св- алкіл, гідроксигрупу, Сі--Св-алкокси; Вг являє собою водень, Сі1-Св-алкіл, групу -ССО)ОН, -С(О)ОС.-Св-алкіл; Аз являє собою: 1) 5-членну насичену або ненасичену гетероциклічну групу, що містить від 1 до 4 гетероатомів, вибраних з М, О і 5, необов'язково заміщену від 1 до З замісниками, вибраними з галогену, С1- Св-алкілу, Сі-Св-алкокси, групи -С(О)ОН, групи -С(О)ОС.1-Св-алкіл, групи.
МНС(О)С.:-Св-алкіл, фенілу або піридинілу; 2) 6-ч-ленну насичену або ненасичену гетероциклічну групу, що містить 1 або 2 гетероатоми, вибрані з М і О, необов'язково заміщену групою, вибраною з галогену, Сі-Св-алкілу; 3) 5-членну ненасичену гетероциклічну групу, що містить від 1 до З гетероатомів, вибраних з М і 5, необов'язково заміщену 1 або 2 замісниками, вибраними з С.і-Св-алкілу, конденсовану з 6- членною ненасиченою циклічною або гетероциклічною групою, що містить атом азоту, необов'язково заміщеною одним або двома замісниками, вибраними з гідроксигрупи, галогену або Сі-Св-алкілу; 4) б-членну ненасичену циклічну або гетероциклічну групу, що містить 1 або 2 атоми М, конденсовану з 5- або б--ленною ненасиченою гетероциклічною групою, що містить від 1 до З гетероатомів, вибраних з Мі 5; 5) групу формули и 0 або її фармацевтично прийнятні солі, за умови, що сполука не є сполукою, у якій: коли т-1, вах, ВЕ;, Ве, ВУ;, Ве, Вії являють собою водень, Нг являє собою -С(ФО)ОСН», Вз не є: иа Ше си - М н дет ; коли т-1, Ва, ВЕ;, Ве, ВУ, Ве, Вії являють собою водень, В» являє собою водень, Вз не є: й Й ше ще коли т-1, Наї являє собою аміногрупу, Ве;, Ве, Ве, Ве, Вії являють собою водень або Ве: являє собою аміногрупу, Ве:, Ве:, Ве, ВУ, Вії являють собою водень, Вг являє собою водень, Нз Зо не є: г ре в Ех й М З - ве МН й коли т-1, Ва, Ве;, Ве, ВУ, Ве, Вії являють собою водень, В» являє собою водень, НВз не є: у й т й ЩІ і: мишей МН й коли т-1, На:, Ве:, Веч, ВУ, Ве, Вії являють собою водень, Р» являє собою водень, Вз не є:
а ее я ще щ 3 Можно
НН. коли т-1, Ва, ВЕ;, Ве, ВУ, Ве, Вії являють собою водень, В» являє собою водень, Вз не є: тк ді Б й І Ше. Р М , коли т-1, На:, Ве:, Веч, ВУ, Ве, Вії являють собою водень, Р» являє собою водень, Вз не є: ек дит, а ця Ко з НЕ 4 М ши ; коли т-1, На:, Ве:, Веч, ВУ, Ве, Вії являють собою водень, Р» являє собою водень, Вз не є: б ше. коли т-1, На:, Ве:, Веч, ВУ, Ве, Вії являють собою водень, Р» являє собою водень, Вз не є: ін м - ше - Ж де ! Кок ще Шо коли т-1, Ва:, ВЕ;, Ве, ВУ, Ве, Вії являють собою водень, В2 являє собою -С(О)ОН, Вз не є: ще Шк "нн Х Її Мис коли т-1, Ва:, ВЕ;, Ве, ВУ, Ве, Вії являють собою водень, В2 являє собою -С(О)ОН, Вз не є: х р хуй - її | І їй | Й ання Шу мих н коли т-1, Ва, ВЕ;, Ве, ВУ, Ве, Вії являють собою водень, В» являє собою водень, Вз не є: р в я Х й, / ре з ; коли т-1, На:, Ве:, Веч, ВУ, Ве, Вії являють собою водень, Р» являє собою водень, Вз не є: ее Ши У Х Їй Ден коли т-2, На:, Ве:, Веч, ВУ, Ве, Вії являють собою водень, Р» являє собою водень, Вз не є: нім Ше В й ) 5-й коли т-2, Ва, ВЕ;, Ве, ВУ, Ве, Вії являють собою водень, В» являє собою водень, Вз не є:
се я а 75 ря
НН. коли т-1, Ва, ВЕ;, Ве, ВУ, Ве, Вії являють собою водень, В» являє собою водень, Вз не є: х х мн КД и М, і за умови, що сполука не є сполуками, представленими нижче: НА Я, Ме ес ж о (но І У рен т ве й 1 АХ, водно і ка дн ї; ще ль чит Б ЕВ) й КС кв ОТ ВеЧЯ е СНае Й ше сі и ; Ї ра ЯК. дних а МОН о сна (ую ц р ХМ й тв
Не Ще г Ма й У
Ок. зво, Як й 5 сно шо З Же Ваш НУ С Бе йу У п В М ех Бі щи ме , п и ї Сіон в ; і ни ниж пн НН х її ян т ї 7 хо вон ЗХ щи: й я ех дей ше я п ча Мк зу ту Не ; і шт пори й з гі А со КН (і Я бут Ме З і ше ще . п ун НИ ЕН, х СЯ ее ем, й ву Ї січе В ве дня я ей я 7
Кк. я Й Б гь Клена у в Ше р ней зе а ! Я і Мей у й Ж ККУ й НІ Ох ав ТИХ Моя ! р я б «м В й мо 7 о (Й Фут М е- дзеннн ! ! ох «М - і і ре Є" т я о мі їх й й ще ЕФ ел У А во -М ТОМ Її х. й ее ще Ко ща те Й но 18 Ми, Ме Ох рі ес во Ох ; Е Сотня Ні беж Мі ЩІ 0 о а ї ще Мт г ат - М . ще и ше Мед о:
На. К Ме Ме У се ще й і 7 | "Ма і і сх п - т, я" МИ с і : ра Бо й й г є Є 1 о Мн, г й З А Мои Кі УМ Я й ї Є ч з К м - но ах их й М о і і лій Й в Сай З но 5 пе ж. и з і де М ще К. і х ще З - га і ж я и «Ву ке хх ква і Н А не нас І) Н М М 7 и М о з
(в) Фі Ї МО; до М З св о Машту/
2. Сполука зап. 1, де т являє собою ціле число від 0 до 2; Дах, ВУ; являють собою водень, метил, аміногрупу, гідроксигрупу; Ве, НУ; являють собою водень, метил, аміногрупу, гідроксигрупу; Ве, Вії являють собою водень, метил; Вг являє собою водень, метил, карбоксильну групу, метоксикарбоніл, етоксикарбоніл; Аз являє собою групу, вибрану з: Н Н М То снь М М , М 5 Ух М М з З з Н ; колише виш; Их / М М- Нас НН, З ше М--М М- , М я Н, М-5. СУ буру М- 5 , М-0 , М-090, З вх М а м М М М-0 , , М-0 , М ГО т М м-УНз / , Маешу/ рі НУс
М б я но М.
Я. шо; ща, М-КМ Н з М ОЗ а г М сна С ! і
Н. ря ух о в -кфі у за - І те ін | СН, М М нас Меч хх хх ї.
МН МН Н он ощео і, з хх М хх оно м хо зам Маші и м-9 53 Су / їй ОН - вх Н з Е з М М ваше АЛ -Їх ! п в М у; м щі й | У М М -К , Х МН Х М д-М СНз гг -е8 У о- р хх -- НМ чи МС М , зн їх М Мо Мо М АТС
М М. ях - руч Х М , М , СНз М М М або її фармацевтично прийнятні солі.
3. Сполука за п. 1, яка являє собою: (в) М вд Нас М М Н о) з Нзе (в); що: М вва: (в); мн. о Н що о З У, т (в, (в); М 5 о) о М, нас о о д М М о вк о їх о МН. / о о у у; о НС сну о 95 й М І що аа ' о Мету о о д д о. о тов то о) , о до й до сна Ї | Ї М, о но о Фі Іо: М М те т о7 о що он | о д і С. ях сс йо М о МН.
до о М ша ОС о нас чн.
І о | о ФІ о: М М М Ї тру м: о о мм Н о о д Н Сх в, й к-К , 9 ож зон о о М о) МА -М Ж Х М - ОД У! ри М о о - в) з вт М й Мт -х о о о о ех і 15 й до до М М о Меу/ о Мету є) Ном до М М д- й вав (в) М ,; МН» Нас нас о є) У М 2-4 М / -е о шо М но о о МН , НУС сна сна о о М Ду у но о | о 2 МН. о тон НС до до є) он М М 5-й й М / о я, о) МН є) он ! є) МН» о М 5-й а, М о чн а; Сну, о ож он Ме он (в) й є) М 5 М и є) он О 2 МН. є) он хх до о х З М М то» оо) ів) ХМ сна о о д д М М боб онов Той он отв Фа М о ФІ дім о тон о о М ( М о. ур ве СНз (в) ет ів) от ; о ре М ш87 М (в) ,; (6) М--кі М М ОС о о М М о о, еру (в) ее ІФ)
М р ( ; М о ше, С о о « о « ; ем Х В! Їх о о о. о (Ф) о М о У й Й в; ; а о | о М 2-й М 4 хо і о до о МН й й дйЖхкх М За (в) МН. М 9 оту АКА бро 6); з (в) (в) І / че АЙ
ІФ) (в) й й М о А о: д о о о М. ям о М. о о й й (в) (в) | р ! М о о до до М М М ус ие (Ф) М о й оЖ он о (в) (в) вав; вав; о ни о "у Н то тро (в) М о 57 5 ІФ) (в) М СІ й у. : о з о Р М - М -М Сн о о М М М З У, М - о М он о д М о м я о Н Н ! НС о о д о: о: х о Ї о МО; о7 Зо ще що до м--м до М Ї і" М М й ша; о 9 М з Н з о о й М-- 7 -ш86- ГФ) ще / є) М. лем М ! о о д д- й - о) К щі ч ї о (6) йсМт М о і М о Е з м-/ , (в) (в) М М М М М вк -х о: Що в У о ДА о М й М НН,
Ж. мн (в) (в) Н М М о; : ФІ ло Їх Х о М (в) М 4 Її т о о М М М Фі М М А -к Ух Ух о и М М ; м , 2 й
9. о !
4. Лікарський засіб для лікування захворювань дихальних шляхів, який являє собою сполуку загальної формули (1):
Ба щ Кк м ! Кк й ше с р
Ге. ой й В дй ДВ с авт ше Ден В Е | ; т тр в. Кк З Ов де т являє собою ціле число від 0 до 2; Ваз, ВУ, Ве, ВУ, Ве, Вії, кожен незалежно, являють собою водень, Сі-Св-алкіл, -МН», -МНС1-Св- алкіл, гідроксигрупу, Сі--Св-алкокси; Вг являє собою водень, Сі1-Св-алкіл, групу -ССО)ОН, -С(О)ОС.-Св-алкіл; Аз являє собою: 1) 5-членну насичену або ненасичену гетероциклічну групу, що містить від 1 до 4 гетероатомів, вибраних з М, О і 5, необов'язково заміщену від 1 до З замісниками, вибраними з галогену, С1- Св-алкілу, Сі-Св-алкокси, групи -С(О)ОН, групи -С(О)ОС.1-Св-алкіл, групи. МНС(О)С.:-Св-алкіл, фенілу або піридинілу; 2) 6-ч-ленну насичену або ненасичену гетероциклічну групу, що містить 1 або 2 гетероатоми, вибрані з М і О, необов'язково заміщену групою, вибраною з галогену, Сі-Св-алкілу; 3) 5-членну ненасичену гетероциклічну групу, що містить від 1 до З гетероатомів, вибраних з М і 5, необов'язково заміщену 1 або 2 замісниками, вибраними з С.1-Св-алкілу, конденсовану з 6- членною ненасиченою циклічною або гетероциклічною групою, що містить атом азоту, необов'язково заміщеною одним або двома замісниками, вибраними з гідроксигрупи, галогену або Сі-Св-алкілу; 4) б-членну ненасичену циклічну або гетероциклічну групу, що містить 1 або 2 атоми М, конденсовану з 5- або б6-ч-ленною ненасиченою гетероциклічною групою, що містить від 1 до З гетероатомів, вибраних з Мі 5; 5) групу формули -К, я цщ або її фармацевтично прийнятні солі.
5. Лікарський засіб за п. 4, де сполука загальної формули (І) являє собою сполуку, визначену в будь-якому з пп. 1-3.
6. Лікарський засіб за п. 4 або 5, де захворювання дихальних шляхів являє собою риносинусит.
7. Лікарський засіб за п. 4 або 5, де захворювання дихальних шляхів викликане РНК-вмісними вірусами. Зо 8. Лікарський засіб за п. 7, де вірус вибраний із групи, що складається з риновірусу, вірусу Коксакі, респіраторно-синцитіального вірусу і вірусу грипу.
9. Лікарський засіб за п. 4 або 5, де захворювання являють собою загострення астми, хронічної обструктивної хвороби легень, бронхіту і муковісцидозу, викликаних риновірусом, вірусом грипу і/або респіраторно-синцитіальним вірусом.
10. Фармацевтична композиція для лікування захворювань дихальних шляхів, яка включає ефективну кількість сполуки загальної формули (1):
В Аа Кк З шк ке а й д Т. З во -М. (нот с з У лк Во КІ, їй ВИ Ку 0 Ко де т являє собою ціле число від 0 до 2; Ваз, ВУ, Ве, ВУ, Ве, Вії, кожен незалежно, являють собою водень, Сі-Св-алкіл, -МН», -МНС1-Св- алкіл, гідроксигрупу, Сі--Св-алкокси; Вг являє собою водень, Сі1-Св-алкіл, групу -ССО)ОН, -С(О)ОС.-Св-алкіл; Аз являє собою: 1) 5-членну насичену або ненасичену гетероциклічну групу, що містить від 1 до 4 гетероатомів, вибраних з М, О і 5, необов'язково заміщену від 1 до З замісниками, вибраними з галогену, С1- Св-алкілу, Сі-Св-алкокси, групи -С(О)ОН, групи -С(0)ОС:1-Св-алкіл, групи. -МНС(О)С:-Св-алкіл, фенілу або піридинілу; 2) 6-ч-ленну насичену або ненасичену гетероциклічну групу, що містить 1 або 2 гетероатоми, вибрані з М і О, необов'язково заміщену групою, вибраною з галогену, Сі-Св-алкілу; 3) 5-членну ненасичену гетероциклічну групу, що містить від 1 до З гетероатомів, вибраних з М і 5, необов'язково заміщену 1 або 2 замісниками, вибраними з С.1-Св-алкілу, конденсовану з 6- членною ненасиченою циклічною або гетероциклічною групою, що містить атом азоту, необов'язково заміщеною одним або двома замісниками, вибраними з гідроксигрупи, галогену або Сі-Св-алкілу; 4) б-членну ненасичену циклічну або гетероциклічну групу, що містить 1 або 2 атоми М, конденсовану з 5- або б6-ч-ленною ненасиченою гетероциклічною групою, що містить від 1 до З гетероатомів, вибраних з Мі 5; 5) групу формули або її фармацевтично прийнятних солей і фармацевтично прийнятні наповнювачі.
11. Фармацевтична композиція за п. 10, де сполука загальної формули (І) являє собою сполуку, визначену в будь-якому з пп. 1-3.
12. Фармацевтична композиція за п. 10 або 11, де захворювання дихальних шляхів являє собою риносинусит.
13. Фармацевтична композиція за п. 10 або 11, де захворювання дихальних шляхів викликане Зо РНК-вмісними вірусами.
14. Фармацевтична композиція за п. 13, де вірус вибраний із групи, що складається з риновірусу, вірусу Коксакі, респіраторно-синцитіального вірусу і вірусу грипу.
15. Фармацевтична композиція за п. 10 або 11, де захворювання являють собою загострення астми, хронічної обструктивної хвороби легень, бронхіту і муковісцидозу, викликаних риновірусом, вірусом грипу і/або респіраторно-синцитіальним вірусом.
16. Спосіб лікування захворювань дихальних шляхів, який включає введення пацієнту ефективної кількості сполуки загальної формули (1):
ноз І ши ср чик З й щоки ї Во і ЯСНУ ют В 4 І, Є т бен Ва
К. о то де т являє собою ціле число від 0 до 2; Ваз, ВУ, Ве, ВУ, Ве, Вії, кожен незалежно, являють собою водень, Сі-Св-алкіл, -МН», -МНС1-Св- алкіл, гідроксигрупу, Сі--Св-алкокси; Вг являє собою водень, Сі1-Св-алкіл, групу -ССО)ОН, -С(О)ОС.-Св-алкіл; Аз являє собою: 1) 5-членну насичену або ненасичену гетероциклічну групу, що містить від 1 до 4 гетероатомів, вибраних з М, О і 5, необов'язково заміщену від 1 до З замісниками, вибраними з галогену, С1- Св-алкілу, Сі-Св-алкокси, групи -С(О)ОН, групи -С(0)ОС:1-Св-алкіл, групи. -МНС(О)С:-Св-алкіл, фенілу або піридинілу; 2) 6-ч-ленну насичену або ненасичену гетероциклічну групу, що містить 1 або 2 гетероатоми, вибрані з М і О, необов'язково заміщену групою, вибраною з галогену, Сі-Св-алкілу; 3) 5-членну ненасичену гетероциклічну групу, що містить від 1 до З гетероатомів, вибраних з М і 5, необов'язково заміщену 1 або 2 замісниками, вибраними з С.1-Св-алкілу, конденсовану з 6- членною ненасиченою циклічною або гетероциклічною групою, що містить атом азоту, необов'язково заміщеною одним або двома замісниками, вибраними з гідроксигрупи, галогену або Сі-Св-алкілу; 4) б-членну ненасичену циклічну або гетероциклічну групу, що містить 1 або 2 атоми М, конденсовану з 5- або б6-ч-ленною ненасиченою гетероциклічною групою, що містить від 1 до З гетероатомів, вибраних з Мі 5; 5) групу формули о що або її фармацевтично прийнятних солей.
17. Спосіб лікування за п. 16, де сполука загальної формули (І) являє собою сполуку, визначену в будь-якому з пп. 1-3.
18. Спосіб за п. 16 або 17, де захворювання дихальних шляхів являє собою риносинусит.
19. Спосіб за п. 16 або 17, де захворювання дихальних шляхів викликане РНК-вмісними вірусами. Зо
20. Спосіб за п. 19, де вірус вибраний із групи, що складається з риновірусу, вірусу Коксакі, респіраторно-синцитіального вірусу і вірусу грипу.
21. Спосіб за п. 16 або 17, де захворювання являють собою загострення астми, хронічної обструктивної хвороби легень, бронхіту і муковісцидозу, викликаних риновірусом, вірусом грипу іл або респіраторно-синцитіальним вірусом.
22. Застосування сполуки загальної формули (1): во АВ ВК в А Шк с - не ит «В й ще Чи ЯСНат Гу 4 ! й по ЦИ Ши В о Ма де т являє собою ціле число від 0 до 2; дез, ВУ, Ве, ВУ, Ве, Вії, кожен незалежно, являють собою водень, С1-Св-алкіл, -«МН», -МНС:-Св- алкіл, гідроксигрупу, Сі--Св-алкокси; Вг являє собою водень, Сі1-Св-алкіл, групу -ССО)ОН, -С(О)ОС.-Св-алкіл; Аз являє собою: 1) 5-членну насичену або ненасичену гетероциклічну групу, що містить від 1 до 4 гетероатомів, вибраних з М, О і 5, необов'язково заміщену від 1 до З замісниками, вибраними з галогену, С1- Св-алкілу, Сі-Св-алкокси, групи -С(О)ОН, групи -С(0)ОС:1-Св-алкіл, групи. -МНС(О)С:-Св-алкіл, фенілу або піридинілу; 2) 6-ч-ленну насичену або ненасичену гетероциклічну групу, що містить 1 або 2 гетероатоми, вибрані з М і О, необов'язково заміщену групою, вибраною з галогену, Сі-Св-алкілу; 3) 5-членну ненасичену гетероциклічну групу, що містить від 1 до З гетероатомів, вибраних з М і 5, необов'язково заміщену 1 або 2 замісниками, вибраними з С.1-Св-алкілу, конденсовану з 6- членною ненасиченою циклічною або гетероциклічною групою, що містить атом азоту, необов'язково заміщеною одним або двома замісниками, вибраними з гідроксигрупи, галогену або Сі-Св-алкілу; 4) б-членну ненасичену циклічну або гетероциклічну групу, що містить 1 або 2 атоми М, конденсовану з 5- або б--ленною ненасиченою гетероциклічною групою, що містить від 1 до З гетероатомів, вибраних з Мі 5; 5) групу формули щі або її фармацевтично прийнятних солей для одержання лікарського засобу для лікування захворювань дихальних шляхів.
23. Застосування за п. 22, де сполука загальної формули (І) являє собою сполуку, визначену в будь-якому з пп. 1-3.
24. Застосування за п. 22 або 23, де захворювання дихальних шляхів являє собою риносинусит.
25. Застосування за п. 22 або 23, де захворювання дихальних шляхів викликане РНК-вмісними вірусами.
26. Застосування за п. 25, де вірус вибраний із групи, що складається з риновірусу, вірусу Зо Коксакі, респіраторно-синцитіального вірусу і вірусу грипу.
27. Застосування за п. 22 або 23, де захворювання являють собою загострення астми, хронічної обструктивної хвороби легень, бронхіту і муковісцидозу, викликаних риновірусом, вірусом грипу і/або респіраторно-синцитіальним вірусом.
28. Спосіб одержання сполук загальної формули (І) за п. 1 або їх фармацевтично прийнятних солей, який включає нагрівання моноаміду дикарбонової кислоти загальної формули (ІІ): она, ОВ гора аршш, АСОМ, ий в роли а о в вв, у якій т являє собою ціле число від 0 до 2; ва, Ве, Ве, ВУ, Ве, Вії, кожен незалежно, являють собою водень, С1-Св-алкіл, -МН», -МНС1-Св- алкіл, гідроксигрупу, Сі--Св-алкокси; Вг являє собою водень, Сі1-Св-алкіл, групу -ССО)ОН, -С(О)ОС.-Св-алкіл; Аз являє собою: 1) 5-членну насичену або ненасичену гетероциклічну групу, що містить від 1 до 4 гетероатомів, вибраних з М, О і 5, необов'язково заміщену від 1 до З замісниками, вибраними з галогену, С1- Св-алкілу, Сі-Св-алкокси, групи -С(О)ОН, групи -С(0)ОС:1-Св-алкіл, групи. -МНС(О)С:-Св-алкіл, фенілу або піридинілу; 2) 6-ч-ленну насичену або ненасичену гетероциклічну групу, що містить 1 або 2 гетероатоми, вибрані з М і О, необов'язково заміщену групою, вибраною з галогену, Сі-Св-алкілу; 3) 5-членну ненасичену гетероциклічну групу, що містить від 1 до З гетероатомів, вибраних з М і 5, необов'язково заміщену 1 або 2 замісниками, вибраними з С.1-Св-алкілу, конденсовану з 6- членною ненасиченою циклічною або гетероциклічною групою, що містить атом азоту,
необов'язково заміщеною одним або двома замісниками, вибраними з гідроксигрупи, галогену або Сі-Св-алкілу; 4) б-членну ненасичену циклічну або гетероциклічну групу, що містить 1 або 2 атоми М, конденсовану з 5- або б--ленною ненасиченою гетероциклічною групою, що містить від 1 до З гетероатомів, вибраних з Мі 5; 5) групу формули я М оз 27 з водовідбираючим агентом в органічному розчиннику.
29. Спосіб за п. 28, де як водовідбираючий агент використовують глутаровий ангідрид, і процес ведуть при нагріванні в органічному розчиннику, переважно в диметилформаміді.
30. Спосіб за п. 28, де як водовідбираючий агент використовують пропіоновий ангідрид, і процес ведуть при нагріванні в органічному розчиннику, переважно в толуолі.
31. Спосіб за п. 30, де процес ведуть з додаванням ацетату натрію.
32. Спосіб за п. 28, де як водовідбираючий агент використовують оцтовий ангідрид, і процес ведуть при кип'ятінні в органічному розчиннику, переважно в діоксані.
33. Спосіб за п. 32, де процес ведуть з додаванням ацетату натрію.
34. Спосіб за п. 28, де як водовідбираючий агент використовують хлорангідрид оцтової кислоти, і процес ведуть при кип'ятінні в органічному розчиннику, переважно в оцтовій кислоті.
35. Спосіб за п. 28, де як водовідбираючий агент й одночасно розчинник використовують ангідрид оцтової кислоти, і процес ведуть при температурі 90-100 "С.
36. Спосіб за п. 28, де як водовідбираючий агент використовують карбонілдіїмідазол.
UAA201511008A 2013-04-12 2014-04-10 Похідні глутарімідів, їх застосування, фармацевтична композиція на їх основі, способи їх одержання UA121299C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2013116826A RU2562773C3 (ru) 2013-04-12 Производные глутаримидов, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения
PCT/RU2014/000264 WO2014168522A1 (ru) 2013-04-12 2014-04-10 Производные глутаримидов, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA121299C2 true UA121299C2 (uk) 2020-05-12

Family

ID=51689819

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201511008A UA121299C2 (uk) 2013-04-12 2014-04-10 Похідні глутарімідів, їх застосування, фармацевтична композиція на їх основі, способи їх одержання

Country Status (15)

Country Link
US (8) US9815814B2 (uk)
EP (3) EP3725785B1 (uk)
JP (4) JP6529958B2 (uk)
KR (3) KR102296182B1 (uk)
CN (4) CN110172055B (uk)
AU (5) AU2014251442A1 (uk)
BR (3) BR122020010204B1 (uk)
CA (1) CA2909057C (uk)
EA (4) EA032951B1 (uk)
IL (4) IL266301B2 (uk)
MX (4) MX2020005736A (uk)
SG (4) SG10201802648SA (uk)
UA (1) UA121299C2 (uk)
WO (1) WO2014168522A1 (uk)
ZA (3) ZA201508278B (uk)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX2020005736A (es) * 2013-04-12 2021-06-14 Obschestvo S Ogranichennoi Otvetstvennostiyu Pharmenterprises Derivados de glutarimida, uso de los mismos, composicion farmaceutica basada en los mismos y metodos para producir derivados de glutarimida.
RU2552929C1 (ru) * 2013-11-14 2015-06-10 Общество С Ограниченной Ответственностью "Фарминтерпрайсез" Фармацевтическая композиция, содержащая производные глутаримидов, и их применение для лечения эозинофильных заболеваний
RU2628800C2 (ru) * 2014-03-12 2017-08-22 Общество С Ограниченной Ответственностью "Фарминтерпрайсез" Амидные соединения, способы получения, применение в качестве средств для лечения и профилактики заболеваний, вызываемых рнк-содержащими вирусами
CN106539792B (zh) * 2016-11-07 2017-08-25 王晓旭 一种治疗高血脂症的药物
GEP20227354B (en) * 2017-09-07 2022-02-25 Obschestvo S Ogranichennoi Otvetstvennostiyu Pharmenterprises Use of a glutarimide derivative to treat diseases related to the aberrant activity of cytokines
WO2020089844A1 (en) * 2018-11-01 2020-05-07 Ahammune Biosciences Private Limited Novel imidazole compounds, process for the synthesis and uses thereof
RU2712281C1 (ru) * 2018-11-23 2020-01-28 Общество С Ограниченной Ответственностью "Хемиммьюн Терапьютикс" Применение производного глутаримида для преодоления резистентности к стероидам и терапии заболеваний, ассоциированных с аберрантным сигналингом интерферона гамма
MA58653B1 (fr) * 2020-06-26 2024-02-29 Valenta Intellekt Ltd Utilisation d'un dérivé de glutarimide pour traiter des maladies liées à l'activité aberrante d'interleukine-6
WO2023121519A1 (ru) * 2021-12-23 2023-06-29 Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента-Интеллект" Применение 1-[2-(1-метилимидазол-4-ил)-этил]пергидроазин-2,6-диона для лечения covid-19
WO2023177329A1 (ru) * 2022-03-18 2023-09-21 Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента-Интеллект" Применение 1-(2-(1н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2,6-диона для лечения кашля, вызванного вирусными инфекциями
WO2023191666A1 (ru) * 2022-03-29 2023-10-05 Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента-Интеллект" Кристаллическая форма 1-(2-(1н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2,6-диона и ее применение

Family Cites Families (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3081308A (en) * 1959-12-29 1963-03-12 Searle & Co 5-carbocyclic-3-imidomethyloxazolidines and process
US3171839A (en) * 1961-05-18 1965-03-02 Searle & Co 4-alkyl-1-(cyclic imidoalkyl) piperidines
GB1033251A (en) * 1961-09-07 1966-06-22 Distillers Co Yeast Ltd Glutarimide derivatives
US3963691A (en) * 1974-10-07 1976-06-15 Merck & Co., Inc. Synthetic antigens of luteinizing hormone releasing hormone
US4261990A (en) * 1979-03-09 1981-04-14 Ciba-Geigy Corporation N-alkyleneiminoalkyl-dicarboximides as antiallergics and antiasthmatics
JPS606686A (ja) * 1983-06-27 1985-01-14 Kissei Pharmaceut Co Ltd チオフエン誘導体及びその製造方法
JPS6066686A (ja) 1983-09-19 1985-04-16 Toshiba Corp ライン駆動電動機の速度制御装置
SE8600261D0 (sv) * 1986-01-21 1986-01-21 Lundblad Leif Indolokinoxaliner med substituenter i 6-position som innehaller cykliska grupper
SU1836365A3 (ru) * 1991-01-24 1993-08-23 Физиko-Xиmичeckий Иhctиtуt Иm.A.B.Бoгatckoгo;Hии@ Фapmakoлoгии Poccийckoй Amh Способ получения ν-0-пиперазинил)бутилглутаримидов
FR2737725B1 (fr) 1995-08-08 1997-10-31 Valentonine Nouveaux derives acyles de la melatonine et d'analogues melatoninergiques, leur procede de preparation et leur utilisation en tant que medicament
RU2141483C1 (ru) 1997-07-04 1999-11-20 Небольсин Владимир Евгеньевич Производные пептидов или их фармацевтически приемлемые соли, способ их получения, применение и фармацевтическая композиция
AU8998598A (en) * 1997-09-11 1999-03-29 Nissan Chemical Industries Ltd. Pyrazole compounds and plant disease control agent
ITMI991578A1 (it) * 1999-07-15 2001-01-15 Recordati Ind Chimica E Farma Amidi e imidi cicliche dotate di attivita' antagonista selettiva per il recettore adrenergico
US6413428B1 (en) 1999-09-16 2002-07-02 Berger Instruments, Inc. Apparatus and method for preparative supercritical fluid chromatography
DE10002509A1 (de) * 2000-01-21 2001-07-26 Gruenenthal Gmbh Substituierte Glutarimide
US7030150B2 (en) * 2001-05-11 2006-04-18 Trimeris, Inc. Benzimidazole compounds and antiviral uses thereof
WO2004022536A1 (en) * 2002-09-04 2004-03-18 Glenmark Pharmaceuticals Limited New heterocyclic amide compounds useful for the treatment of inflammatory and allergic disorders: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
CA2526204A1 (en) * 2003-06-12 2004-12-23 Novo Nordisk A/S Pyridinyl carbamates as hormone-sensitive lipase inhibitors
CN1260218C (zh) * 2003-11-06 2006-06-21 天津药物研究院 一类pdf酶抑制剂－异羟肟酸系列化合物及其合成方法与用途
WO2006040646A1 (en) * 2004-10-14 2006-04-20 Pfizer, Inc. Benzimidazole or indole amides as inhibitors of pin1
WO2006093247A1 (ja) * 2005-02-28 2006-09-08 Japan Tobacco Inc. Ｓｙｋ阻害活性を有する新規なアミノピリジン化合物
EP1741709A1 (en) * 2005-06-28 2007-01-10 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Heteroaryl-substituted amides comprising a saturated linker group, and their use as pharmaceuticals
WO2007007054A1 (en) * 2005-07-08 2007-01-18 Cancer Research Technology Limited Phthalamides, succinimides and related compounds and their use as pharmaceuticals
US20120157387A1 (en) * 2006-11-28 2012-06-21 Apotex Technologies Inc. Orally bioavailable d-gamma-glutamyl-d-tryptophan
US9453005B2 (en) * 2008-09-16 2016-09-27 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Inhibition of influenza M2 proton channel
JP6148618B2 (ja) * 2010-04-15 2017-06-14 バイオウタ サイエンティフィック マネジメント プロプライエタリー リミテッド 呼吸器の病態又は疾患の治療のための化合物
TW201217312A (en) * 2010-09-22 2012-05-01 Gruenenthal Gmbh Substituted benzamide compounds
US20120157382A1 (en) * 2010-12-21 2012-06-21 Siegfried Krimmer Pharmaceutical glp-1 compositions having an improved release profile
MX2020005736A (es) 2013-04-12 2021-06-14 Obschestvo S Ogranichennoi Otvetstvennostiyu Pharmenterprises Derivados de glutarimida, uso de los mismos, composicion farmaceutica basada en los mismos y metodos para producir derivados de glutarimida.
RU2665688C2 (ru) * 2013-04-12 2018-09-04 Общество С Ограниченной Ответственностью "Фарминтерпрайсез" Производные бисамидов дикарбоновых кислот, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения
RU2552929C1 (ru) * 2013-11-14 2015-06-10 Общество С Ограниченной Ответственностью "Фарминтерпрайсез" Фармацевтическая композиция, содержащая производные глутаримидов, и их применение для лечения эозинофильных заболеваний

Also Published As

Publication number Publication date
BR112015025804A2 (pt) 2017-07-25
JP6627039B2 (ja) 2020-01-08
BR122020010204B1 (pt) 2022-03-03
EA201792071A2 (ru) 2018-04-30
MX2015014336A (es) 2016-06-07
JP2019034965A (ja) 2019-03-07
CN106061962B (zh) 2019-09-06
EA032951B1 (ru) 2019-08-30
US20160046598A1 (en) 2016-02-18
AU2020203630A1 (en) 2020-06-25
KR20200069381A (ko) 2020-06-16
RU2013116826A (ru) 2014-10-20
JP2019034964A (ja) 2019-03-07
EP2985282A1 (en) 2016-02-17
KR102296182B1 (ko) 2021-09-02
US10196377B2 (en) 2019-02-05
AU2020203632A1 (en) 2020-06-25
KR102254315B1 (ko) 2021-05-25
EP3725785B1 (en) 2024-04-10
AU2018236805B2 (en) 2020-04-09
SG10201802647QA (en) 2018-05-30
CN110229140A (zh) 2019-09-13
US10155745B2 (en) 2018-12-18
EA032938B1 (ru) 2019-08-30
AU2020203630B2 (en) 2021-04-22
ZA201603108B (en) 2017-08-30
US10155744B2 (en) 2018-12-18
US20180022728A1 (en) 2018-01-25
US20180016255A1 (en) 2018-01-18
US20190084961A1 (en) 2019-03-21
CN110128406B (zh) 2021-08-27
KR20160021092A (ko) 2016-02-24
IL266301B2 (en) 2023-03-01
CA2909057A1 (en) 2014-10-16
US9815814B2 (en) 2017-11-14
IL266300B (en) 2021-10-31
EP3722290B1 (en) 2023-06-21
EP3725785A1 (en) 2020-10-21
IL266301A (en) 2019-06-30
JP2019034966A (ja) 2019-03-07
AU2020203968B2 (en) 2021-04-22
EA201792597A2 (ru) 2018-04-30
US20180016253A1 (en) 2018-01-18
US10155743B2 (en) 2018-12-18
EA201792597A3 (ru) 2018-09-28
IL266301B (en) 2022-11-01
EP2985282A4 (en) 2017-02-22
AU2020203632B2 (en) 2021-04-22
KR102255929B1 (ko) 2021-05-26
KR20200069380A (ko) 2020-06-16
IL241998B (en) 2019-06-30
JP6843103B2 (ja) 2021-03-17
EA201792072A2 (ru) 2018-04-30
WO2014168522A4 (ru) 2015-01-22
US10377739B2 (en) 2019-08-13
SG10201802648SA (en) 2018-05-30
AU2018236805C1 (en) 2020-11-05
IL266300A (en) 2019-06-30
JP2016516766A (ja) 2016-06-09
BR122020010210B1 (pt) 2022-09-20
SG11201508394UA (en) 2015-11-27
AU2020203968A1 (en) 2020-07-02
US10155747B2 (en) 2018-12-18
ZA201508278B (en) 2017-11-29
IL266302A (en) 2019-06-30
MX2020005736A (es) 2021-06-14
EP3722290A1 (en) 2020-10-14
JP6529958B2 (ja) 2019-06-12
ZA201603109B (en) 2017-08-30
CN106061962A (zh) 2016-10-26
BR112015025804B1 (pt) 2022-01-04
WO2014168522A9 (ru) 2014-12-04
EA031392B1 (ru) 2018-12-28
US20180016256A1 (en) 2018-01-18
JP6620324B2 (ja) 2019-12-18
IL266302B (en) 2021-09-30
WO2014168522A1 (ru) 2014-10-16
CN110128406A (zh) 2019-08-16
RU2562773C2 (ru) 2015-09-10
SG10201802650WA (en) 2018-05-30
MX2020005735A (es) 2021-06-21
EA201792071A3 (ru) 2018-09-28
EA201792072A3 (ru) 2018-09-28
US20180016254A1 (en) 2018-01-18
EA033054B1 (ru) 2019-08-30
MX2020005738A (es) 2021-08-13
AU2018236805A1 (en) 2018-10-18
CN110172055B (zh) 2021-10-29
US20180016257A1 (en) 2018-01-18
US10155746B2 (en) 2018-12-18
CA2909057C (en) 2022-03-22
AU2014251442A1 (en) 2015-12-03
EA201591957A1 (ru) 2016-02-29
CN110172055A (zh) 2019-08-27
CN110229140B (zh) 2022-06-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA121299C2 (uk) Похідні глутарімідів, їх застосування, фармацевтична композиція на їх основі, способи їх одержання
JP6915911B2 (ja) Ｒｎａおよび／またはｄｎａ含有ウイルスにより引き起こされる疾患と合併症の治療および予防のための薬剤としてのアミド化合物、およびその使用