TWI791511B - 細胞凋亡誘導劑 - Google Patents
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Abstract
本發明涉及一類Bcl-2抑制劑、及其藥物組合物和使用方法。
Description
本申請要求美國臨時申請62/486,965和62/572,417的優先權,其全部內容通過引用整體併入本申請。
本發明涉及一類可抑制抗凋亡Bcl-2家族蛋白的化合物或藥學可接受的鹽,以及作為藥物治療過度增生性疾病,如癌症和炎症,或免疫和自身免疫疾病。
過度增生性疾病如癌症和炎症吸引著學術界為其提供有效治療手段。並在這方面已做出努力,識別並靶向了在增生性疾病中發揮作用的特定機制。
蛋白-蛋白相互作用(Protein-Protein Interactions,PPIs)調控多種生物過程,例如細胞增生、生長、分化、訊息傳遞和凋亡。PPIs的異常調控導致多種疾病。因此,PPIs是一類人類疾病治療的重要新型分子靶標。
B細胞淋巴瘤-2(B-cell lymphoma-2)家族蛋白質對細胞凋亡的調控很重要,細胞凋亡對正常組織發育和細胞穩態維持十分關鍵。兩條不同路徑的激活將誘導凋亡。外部路徑,由激活涉及Bcl-2家族蛋白的內部路徑所引發。Bcl-2家族蛋白包括抗凋亡蛋白,如Bcl-2、Bcl-XL和Mcl-1等,和促凋亡蛋白,如Bid、Bim、Bad、Bak和Bax。
抗凋亡Bcl-2家族成員被發現在腫瘤細胞中出現上調,並與疾病分期和預後相關。因此,Bcl-2蛋白被作為潛在藥物治療靶點進行研究,這些靶點包括Bcl-2和Bcl-XL。Bcl-2蛋白表達可作為腫瘤如慢性淋巴性白血病(CLL)、前列腺癌和小細胞肺癌(SCLC)不良預後的獨立指標。在另一些腫瘤,如結腸癌中,Bc1-XL的表達與疾病程度和分期相關,在肝細胞癌中,Bc1-XL的表達可作為不良總生存期和無病生存期的獨立指標。
因此,具有Bcl-2抑制活性的化合物對癌症的預防和治療具有重要意義。雖然Bcl-2抑制劑在文獻中已有報導,如WO 2011149492,但許多半衰期較短或者有毒性。因此,對於用於治療過度增生性疾病的新型Bcl-2抑制劑的需求將越來越迫切,其在療效、穩定性、選擇性、安全性、藥效學性質和藥物動力學性質至少有一方面具有優勢。本發明涉及一類新型Bcl-2抑制劑。
本發明涉及一類新化合物、其藥學可接受的鹽及其藥物組合物,以及作為藥物的應用。
其中:L1、L2、L3和L4獨立選自-(CRCRD)u-、-(CRCRD)uO(CRCRD)t-、-(CRCRD)uNRA(CRCRD5)t-、-(CRCRD)uS(CRCRD)t-、-(CRCRD)uC(O)(CRCRD)t-、-(CRCRD)uC(=NRE)(CRCRD)t-、-(CRCRD)uC(S)(CRCRD)t-、-(CRCRD)uC(O)O(CRCRD)t-、-(CRCRD)uOC(O)(CRCRD)t-、-(CRCRD)uC(O)NRA(CRCRD)t-、-(CRCRD)uNRAC(O)(CRCRD)t-、-(CRCRD)uNRAC(O)NRB(CRCRD)t-、-(CRCRD)uC(=NRE)NRB(CRCRD)t-、-(CRCRD)uNRBC(=NRE)(CRCRD)t-、-(CRCRD)uNRAC(=NRE)NRB(CRCRD)t-、-(CRCRD)uC(S)NRA(CRCRD)t-、-(CRCRD)uNRAC(S)(CRCRD)t-,、-(CRCRD)uNRAC(S)NRB(CRCRD)t-、-(CRCRD)uS(O)r(CRCRD)t-、-(CRCRD)uS(O)rNRA(CRCRD)t-、
-(CRC5RD5)uNRAS(O)r(CRCRD)t-和-(CRCRD)uNRAS(O)rNRB(CRCRD)t-;Q1和Q2獨立選自芳基和雜芳基,其中芳基和雜芳基分別是未被取代的或被至少一個,如1、2、3或4個,獨立選自RX的取代基取代;Q3選自芳基、C3-10環烷基、雜芳基和雜環基,其中芳基、環烷基、雜芳基和雜環基分別是未被取代的或被至少一個,如1、2、3或4個,獨立選自RX的取代基取代;當Q3是C3-10環烷基,Y1、Y2和Y3獨立選自(CR6aR6b)o,其中環烷基是未被取代的或被至少一個獨立選自RX的取代基取代;當Q3是雜芳基,Y1、Y2和Y3獨立選自鍵、C、N、O和S,其中雜芳基是未被取代的或被至少1或2個獨立選自RX的取代基取代;當Q3是雜環基,Y1、Y2和Y3獨立選自(CR6aR6b)o、N、O和S,其中雜環基是未被取代的或被至少一個獨立選自RX的取代基取代;X1和X2獨立選自C和N;X3選自CR4cR4d和O;Y4選自C和N;Z選自C和N;每個R1獨立選自氫、鹵素、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10環烷基、C3-10環烷基-C1-4烷基、雜環基、雜環基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、雜芳基、雜芳基-C1-4烷基、CN、NO2、-NRA1RB1、-ORA1、-C(O)RA1、-C(=NRE1)RA1、-C(=N-ORB1)RA1、-C(O)ORA1、-OC(O)RA1、-C(O)NRA1RB1、-NRA1C(O)RB1、-C(=NRE1)NRA1RB1、-NRA1C(=NRE1)RB1、-OC(O)NRA1RB1、-NRA1C(O)ORB1、-NRA1C(O)NRA1RB1、
-NRA1C(S)NRA1RB1、-NRA1C(=NRE1)NRA1RB1、-S(O)rRA1、-S(O)(=NRE1)RB1、-N=S(O)RA1RB1、-S(O)2ORA1、-OS(O)2RA1、-NRA1S(O)rRB1、-NRA1S(O)(=NRE1)RB1、-S(O)rNRA1RB1、-S(O)(=NRE1)NRA1RB1、-NRA1S(O)2NRA1RB1、-NRA1S(O)(=NRE1)NRA1RB1、-P(O)RA1RB1和-P(O)(ORA1)(ORB1),其中烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基分別是未被取代的或被至少一個,如1、2、3或4個,獨立選自RX的取代基取代;每個R2獨立選自氫、鹵素、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10環烷基、C3-10環烷基-C1-4烷基、雜環基、雜環基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、雜芳基、雜芳基-C1-4烷基、CN、NO2、-NRA2RB2、-ORA2、-C(O)RA2、-C(=NRE2)RA2、-C(=N-ORB2)RA2、-C(O)ORA2、-OC(O)RA2、-C(O)NRA2RB2、-NRA2C(O)RB2、-C(=NRE2)NRA2RB2、-NRA2C(=NRE2)RB2、-OC(O)NRA2RB2、-NRA2C(O)ORB2、-NRA2C(O)NRA2RB2、-NRA2C(S)NRA2RB2、-NRA2C(=NRE2)NRA2RB2、-S(O)rRA2、-S(O)(=NRE2)RB2、-N=S(O)RA2RB2、-S(O)2ORA2、-OS(O)2RA2、-NRA2S(O)rRB2、-NRA2S(O)(=NRE2)RB2、-S(O)rNRA2RB2、-S(O)(=NRE2)NRA2RB2、-NRA2S(O)2NRA2RB2、-NRA2S(O)(=NRE2)NRA2RB2、-P(O)RA2RB2和-P(O)(ORA2)(ORB2),其中烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基分別是未被取代的或被至少一個,如1、2、3或4個,獨立選自RX的取代基取代;
每個R3獨立選自氫、鹵素、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10環烷基、C3-10環烷基-C1-4烷基、雜環基、雜環基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、雜芳基、雜芳基-C1-4烷基、CN、NO2、-NRA3RB3、-ORA3、-C(O)RA3、-C(=NRE3)RA3、-C(=N-ORB3)RA3、-C(O)ORA3、-OC(O)RA3、-C(O)NRA3RB3、-NRA3C(O)RB3、-C(=NRE3)NRA3RB3、-NRA3C(=NRE3)RB3、-OC(O)NRA3RB3、-NRA3C(O)ORB3、-NRA3C(O)NRA3RB3、-NRA3C(S)NRA3RB3、-NRA3C(=NRE3)NRA3RB3、-S(O)rRA3、-S(O)(=NRE3)RB3、-N=S(O)RA3RB3、-S(O)2ORA3、-OS(O)2RA3、-NRA3S(O)rRB3、-NRA3S(O)(=NRE3)RB3、-S(O)rNRA3RB3、-S(O)(=NRE3)NRA3RB3、-NRA3S(O)2NRA3RB3、-NRA3S(O)(=NRE3)NRA3RB3、-P(O)RA3RB3和-P(O)(ORA3)(ORB3),其中烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基分別是未被取代的或被至少一個,如1、2、3或4個,獨立選自RX的取代基取代;R4a、R4b、R4c和R4d獨立選自氫、鹵素、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10環烷基、C3-10環烷基-C1-4烷基、雜環基、雜環基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、雜芳基、雜芳基-C1-4烷基、CN、NO2、-NRA4RB4、-ORA4、-C(O)RA4、-C(=NRE4)RA4、-C(=N-ORB4)RA4、-C(O)ORA4、-OC(O)RA4、-C(O)NRA4RB4、-NRA4C(O)RB4、-C(=NRE4)NRA4RB4、-NRA4C(=NRE4)RB4、-OC(O)NRA4RB4、-NRA4C(O)ORB4、-NRA4C(O)NRA4RB4、-NRA4C(S)NRA4RB4、-NRA4C(=NRE4)NRA4RB4、-S(O)rRA4、-S(O)(=NRE4)RB4、-N=S(O)RA4RB4、-S(O)2ORA4、
-OS(O)2RA4、-NRA4S(O)rRB4、-NRA4S(O)(=NRE4)RB4、-S(O)rNRA4RB4、-S(O)(=NRE4)NRA4RB4、-NRA4S(O)2NRA4RB4、-NRA4S(O)(=NRE4)NRA4RB4、-P(O)RA4RB4和-P(O)(ORA4)(ORB4),其中烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基分別是未被取代的或被至少一個,如1、2、3或4個,獨立選自RX的取代基取代;或“R4a和R4b”或“R4c和R4d”一起連同與它們相連的單個或多個碳原子構成含有0、1、2或3個獨立選自氧、硫、氮和磷的雜原子的3-7員環,該環可任選地被1、2或3個RX基團取代;每個R5a獨立選自C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10環烷基、C3-10環烷基-C1-4烷基、雜環基、雜環基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、雜芳基、雜芳基-C1-4烷基,其中烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基分別是未被取代的或被至少一個,如1、2、3或4個,獨立選自RX的取代基取代;R5b選自氫、鹵素、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10環烷基、C3-10環烷基-C1-4烷基、雜環基、雜環基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、雜芳基、雜芳基-C1-4烷基、CN、NO2、-NRA5RB5、-ORA5、-C(O)RA5、-C(=NRE5)RA5、-C(=N-ORB5)RA5、-C(O)ORA5、-OC(O)RA5、-C(O)NRA5RB5、-NRA5C(O)RB5、-C(=NRE5)NRA5RB5、-NRA5C(=NRE5)RB5、-OC(O)NRA5RB5、-NRA5C(O)ORB5、-NRA5C(O)NRA5RB5、-NRA5C(S)NRA5RB5、-NRA5C(=NRE5)NRA5RB5、-S(O)rRA5、-S(O)(=NRE5)RB5、-N=S(O)RA5RB5、-S(O)2ORA5、-OS(O)2RA5、-NRA5S(O)rRB5、-NRA5S(O)(=NRE5)RB5、-S(O)rNRA5RB5、
-S(O)(=NRE5)NRA5RB5、-NRA5S(O)2NRA5RB5、-NRA5S(O)(=NRE5)NRA5RB5、-P(O)RA5RB5和-P(O)(ORA5)(ORB5),其中烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基分別是未被取代的或被至少一個,如1、2、3或4個,獨立選自RX的取代基取代;每個R6a和R6b獨立選自氫、鹵素、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10環烷基、C3-10環烷基-C1-4烷基、雜環基、雜環基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、雜芳基、雜芳基-C1-4烷基、CN、NO2、-NRA6RB6、-ORA6、-C(O)RA6、-C(=NRE6)RA6、-C(=N-ORB6)RA6、-C(O)ORA6、-OC(O)RA6、-C(O)NRA6RB6、-NRA6C(O)RB6、-C(=NRE6)NRA6RB6、-NRA6C(=NRE6)RB6、-OC(O)NRA6RB6、-NRA6C(O)ORB6、-NRA6C(O)NRA6RB6、-NRA6C(S)NRA6RB6、-NRA6C(=NRE6)NRA6RB6、-S(O)rRA6、-S(O)(=NRE6)RB6、-N=S(O)RA6RB6、-S(O)2ORA6、-OS(O)2RA6、-NRA6S(O)rRB6、-NRA6S(O)(=NRE6)RB6、-S(O)rNRA6RB6、-S(O)(=NRE6)NRA6RB6、-NRA6S(O)2NRA6RB6、-NRA6S(O)(=NRE6)NRA6RB6、-P(O)RA6RB6和-P(O)(ORA6)(ORB6),其中烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基分別是未被取代的或被至少一個,如1、2、3或4個,獨立選自RX的取代基取代;或R6a和R6b一起連同與它們相連的單個或多個碳原子構成含有0、1、2或3個獨立選自氧、硫、氮和磷的雜原子的3-7員環,該環可任選地被1、2或3個RX基團取代;
每個RA、RA1、RA2、RA3、RA4、RA5、RA6、RB、RB1、RB2、RB3、RB4、RB5和RB6獨立地選自氫、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10環烷基、C3-10環烷基-C1-4烷基、雜環基、雜環基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、雜芳基和雜芳基-C1-4烷基,其中每個烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基分別是未被取代的或被至少一個,如1、2、3或4個,獨立選自RX的取代基取代;或每個“RA和RB”、“RA1和RB1”、“RA2和RB2”、“RA3和RB3”、“RA4和RB4”、“RA5和RB5”和“RA6和RB6”一起連同與它們相連的單個或多個原子構成含有0、1或2個額外的獨立選自氧、硫、氮和磷的雜原子的4-12員雜環,該環可任選地被1、2或3個RX基團取代;每個RC和RD獨立地選自氫、鹵素、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10環烷基、C3-10環烷基-C1-4烷基、雜環基、雜環基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、雜芳基和雜芳基-C1-4烷基,其中每個烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基分別是未被取代的或被至少一個,如1、2、3或4個,獨立選自RX的取代基取代;或RC和RD一起連同與它們相連的單個或多個碳原子構成含有0、1或2個獨立選自氧、硫和氮的雜原子的3-12員環,該環可任選地被1、2或3個RX基團取代;每個RE、RE1、RE2、RE3、RE4、RE5和RE6獨立地選自氫、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10環烷基、C3-10環烷基-C1-4烷基、雜環基、雜環基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、雜芳基、雜芳基-C1-4烷基、CN、NO2、ORa1、SRa1、-S(O)rRa1、-C(O)Ra1、C(O)ORa1、-C(O)NRa1Rb1和-S(O)rNRa1Rb1,其中每個烷基、烯
基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基分別是未被取代的或被至少一個,如1、2、3或4個,獨立選自RY的取代基取代;每個RX獨立地選自氫、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10環烷基、C3-10環烷基-C1-4烷基、雜環基、雜環基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、雜芳基、雜芳基-C1-4烷基、鹵素、CN、NO2、-(CRc1Rd1)tNRa1Rb1、-(CRc1Rd1)tORb1、-(CRc1Rd1)tC(O)Ra1、-(CRc1Rd1)tC(=NRe1)Ra1、-(CRc1Rd1)tC(=N-ORb1)Ra1、-(CRc1Rd1)tC(O)ORb1、-(CRc1Rd1)tOC(O)Rb1、-(CRc1Rd1)tC(O)NRa1Rb1、-(CRc1Rd1)tNRa1C(O)Rb1、-(CRc1Rd1)tC(=NRe1)NRa1Rb1、-(CRc1Rd1)tNRa1C(=NRe1)Rb1、-(CRc1Rd1)tOC(O)NRa1Rb1、-(CRc1Rd1)tNRa1C(O)ORb1、-(CRc1Rd1)tNRa1C(O)NRa1Rb1、-(CRc1Rd1)tNRa1C(S)NRa1Rb1、-(CRc1Rd1)tNRa1C(=NRe1)NRa1Rb1、-(CRc1Rd1)tS(O)rRb1、-(CRc1Rd1)tS(O)(=NRe1)Rb1、-(CRc1Rd1)tN=S(O)Ra1Rb1、-(CRc1Rd1)tS(O)2ORb1、-(CRc1Rd1)tOS(O)2Rb1、-(CRc1Rd1)tNRa1S(O)rRb1、-(CRc1Rd1)tNRa1S(O)(=NRe1)Rb1、-(CRc1Rd1)tS(O)rNRa1Rb1、-(CRc1Rd1)tS(O)(=NRe1)NRa1Rb1、-(CRc1Rd1)tNRa1S(O)2NRa1Rb1、-(CRc1Rd1)tNRa1S(O)(=NRe1)NRa1Rb1、-(CRc1Rd1)tP(O)Ra1Rb1和-(CRc1Rd1)tP(O)(ORa1)(ORb1),其中每個烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基分別是未被取代的或被至少一個,如1、2、3或4個,獨立選自RY的取代基取代;
每個Ra1和每個Rb1獨立地選自氫、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10環烷基、C3-10環烷基-C1-4烷基、雜環基、雜環基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、雜芳基和雜芳基-C1-4烷基,其中每個烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基分別是未被取代的或被至少一個,如1、2、3或4個,獨立選自RY的取代基取代;或Ra1和Rb1一起連同與它們相連的單個或多個原子構成含有0、1或2個額外的獨立選自氧、硫、氮和磷的雜原子的4-12員雜環,該環可任選地被1、2或3個RY基團取代;每個Rc1和每個Rd1獨立地選自氫、鹵素、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10環烷基、C3-10環烷基-C1-4烷基、雜環基、雜環基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、雜芳基和雜芳基-C1-4烷基,其中每個烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基分別是未被取代的或被至少一個,如1、2、3或4個,獨立選自RY的取代基取代;或Rc1和Rd1一起連同與它們相連的單個或多個碳原子構成含有0、1或2個獨立選自氧、硫和氮的雜原子的3-12員環,該環可任選地被1、2或3個RY基團取代;每個Re1獨立地選自氫、C1-10烷基、C3-10環烷基、C3-10環烷基-C1-4烷基、CN、NO2、-ORa2、-SRa2、-S(O)rRa2、-C(O)Ra2、-C(O)ORa2、-S(O)rNRa2Rb2和-C(O)NRa2Rb2;每個RY獨立地選自C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10環烷基、C3-10環烷基-C1-4烷基、雜環基、雜環基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、雜芳基、雜芳基-C1-4烷基、鹵素、CN、NO2、-(CRc2Rd2)tNRa2Rb2、-(CRc2Rd2)tORb2、-(CRc2Rd2)tC(O)Ra2、
-(CRc2Rd2)tC(=NRe2)Ra1、-(CRc2Rd2)tC(=N-ORb2)Ra2、-(CRc2Rd2)tC(O)ORb2、-(CRc2Rd2)tOC(O)Rb2、-(CRc2Rd2)tC(O)NRa2Rb2、-(CRc2Rd2)tNRa2C(O)Rb2、-(CRc2Rd2)tC(=NRe2)NRa2Rb2、-(CRc2Rd2)tNRa2C(=NRe2)Rb2、-(CRc2Rd2)tOC(O)NRa2Rb2、-(CRc2Rd2)tNRa2C(O)ORb2、-(CRc2Rd2)tNRa2C(O)NRa2Rb2、-(CRc2Rd2)tNRa2C(S)NRa2Rb2、-(CRc2Rd2)tNRa2C(=NRe2)NRa2Rb2、-(CRc2Rd2)tS(O)rRb2、-(CRc2Rd2)tS(O)(=NRe2)Rb2、-(CRc2Rd2)tN=S(O)Ra2Rb2、-(CRc2Rd2)tS(O)2ORb2、-(CRc2Rd2)tOS(O)2Rb2、-(CRc2Rd2)tNRa2S(O)rRb2、-(CRc2Rd2)tNRa2S(O)(=NRe2)Rb2、-(CRc2Rd2)tS(O)rNRa2Rb2、-(CRc2Rd2)tS(O)(=NRe2)NRa2Rb2、-(CRc2Rd2)tNRa2S(O)2NRa2Rb2、-(CRc2Rd2)tNRa2S(O)(=NRe2)NRa2Rb2、-(CRc2Rd2)tP(O)Ra2Rb2和-(CRc2Rd2)tP(O)(ORa2)(ORb2),其中每個烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基分別是未被取代的或被至少一個,如1、2、3或4個,獨立選自OH、CN、胺基、鹵素、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10環烷基、C1-10烷氧基、C3-10環烷氧基、C1-10烷硫基、C3-10環烷硫基、C1-10烷胺基、C3-10環烷胺基和二(C1-10烷基)胺基的取代基取代;每個Ra2和每個Rb2獨立地選自氫、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10環烷基、C3-10環烷基-C1-4烷基、C1-10烷氧基、C3-10環烷氧基、C1-10烷硫基、C3-10環烷硫基、C1-10烷胺基、C3-10環烷胺基、二(C1-10烷基)胺基、雜環基、雜環基-C1-4烷基、芳基、芳
基-C1-4烷基、雜芳基和雜芳基-C1-4烷基,其中每個烷基、烯基、炔基、環烷基、烷氧基、環烷氧基、烷硫基、環烷硫基、烷胺基、環烷胺基、雜環基、芳基和雜芳基分別是未被取代的或被至少一個,如1、2、3或4個,獨立選自鹵素、CN、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10環烷基、羥基、C1-10烷氧基、C3-10環烷氧基、C1-10烷硫基、C3-10環烷硫基、胺基、C1-10烷胺基、C3-10環烷胺基和二(C1-10烷基)胺基的取代基取代;或Ra2和Rb2一起連同與它們相連的單個或多個原子構成含有0、1或2個額外的獨立選自氧、硫、氮和磷的雜原子的4-12員雜環,該環可任選地被1或2個獨立選自鹵素、CN、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10環烷基、羥基、C1-10烷氧基、C3-10環烷氧基、C1-10烷硫基、C3-10環烷硫基、胺基、C1-10烷胺基、C3-10環烷胺基和二(C1-10烷基)胺基的取代基取代;每個Rc2和每個Rd2獨立地選自氫、鹵素、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10環烷基、C3-10環烷基-C1-4烷基、C1-10烷氧基、C3-10環烷氧基、C1-10烷硫基、C3-10環烷硫基、C1-10烷胺基、C3-10環烷胺基、二(C1-10烷基)胺基、雜環基、雜環基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、雜芳基和雜芳基-C1-4烷基,其中每個烷基、烯基、炔基、環烷基、烷氧基、環烷氧基、烷硫基、環烷硫基、烷胺基、環烷胺基、雜環基、芳基和雜芳基分別是未被取代的或被至少一個,如1、2、3或4個,獨立選自鹵素、CN、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10環烷基、羥基、C1-10烷氧基、C3-10環烷氧基、C1-10烷硫基、C3-10環烷硫基、胺基、C1-10烷胺基、C3-10環烷胺基和二(C1-10烷基)胺基的取代基取代;
或Rc2和Rd2一起連同與它們相連的單個或多個碳原子構成含有0、1或2個獨立選自氧、硫和氮的雜原子的3-12員環,該環可任選地被1或2個獨立選自鹵素、CN、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10環烷基、羥基、C1-10烷氧基、C3-10環烷氧基、C1-10烷硫基、C3-10環烷硫基、胺基、C1-10烷胺基、C3-10環烷胺基和二(C1-10烷基)胺基的取代基取代;每個Re2獨立地選自氫、CN、NO2、C1-10烷基、C3-10環烷基、C3-10環烷基-C1-4烷基、C1-10環烷基、C3-10環烷氧基、-C(O)C1-4烷基、-C(O)C3-10環烷基、-C(O)OC1-4烷基、-C(O)OC3-10環烷基、-C(O)N(C1-4烷基)2、-C(O)N(C3-10環烷基)2、-S(O)2C1-4烷基、-S(O)2C3-10環烷基、-S(O)2N(C1-4烷基)2和-S(O)2N(C3-10環烷基)2;m選自0、1、2和3;n選自0、1、2和3;o選自0、1和2;p選自0、1、2、3和4;q選自0和1;每個r獨立選自0、1和2;每個t獨立選自0、1、2、3和4;每個u獨立選自0、1、2、3和4。
另一方面,本發明提供藥物組合物,其包括式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽,和藥學上可接受的載體。
另一方面,本發明提供用於調節Bcl-2的方法,該方法包括對有需要的系統或個體給予治療有效量的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽或其藥物組合物,從而調節Bcl-2。
另一方面,本發明還提供了治療、改善或預防對應於抑制Bcl-2的病症的方法,包括給予有需要的系統或個體有效量的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽或其藥物組合物,並且任選地與第二治療劑聯合使用,治療上述病症。
或者,本發明提供了式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽在製備用於治療由Bcl-2介導的病症的藥物中的用途。在特定實施例中,所述化合物可單獨或與第二治療劑聯合使用治療Bcl-2介導的病症。
或者,本發明提供了式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽,用於治療Bcl-2介導的病症。
特定的,其中所述病症包括但不僅限於自身免疫性疾病、移植疾病、感染性疾病或細胞增生紊亂疾病。
此外,本發明提供了治療細胞增生性病症的方法,該方法包括給予有需要的系統或個體有效量的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽或藥物組合物,並且任選地與第二治療劑聯合使用,治療上述病症。
或者,本發明提供了式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽在製備用於治療細胞增生性病症的藥物的用途。在特定實施例中,所述化合物可單獨或與第二治療劑聯合使用治療細胞增生性病症。
特定的,其中所述細胞增生性病症包括但不限於淋巴瘤,骨肉瘤,黑素瘤,或乳腺,腎,前列腺,結腸直腸,甲狀腺,卵巢,胰腺,神經元,肺,子宮的腫瘤或胃腸道腫瘤。
在使用本發明所述化合物的上述方法中,式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽可被給予包含細胞或組織的系統,或包括哺乳動物個體,如人或動物個體在內的個體。
除非另有定義,本專利使用的所有技術和科學術語與該領域專業人員通常理解的含義相同。除非另有說明,本專利參考的所有專利、專利申請、公開披露的資料等全文納入參考文獻。如本專利中同一術語有多個定義,以本節中的定義為準。
需要理解的是,前文的一般描述和後文的詳細描述僅僅是示範性的和解釋性的,對任何請求項都無限制性。在本專利申請中,除非另有說明,使用的單數包含複數。需要注意的是,說明書和所附申請專利範圍中,除非文中另有說明,單數形式指代如“一”、“一個”、“這個”,包含複數指代。還需注意的是,除非另有說明,“或”代表“和/或”。此外,“包含”、“包括”等類似術語不是限制性的。
化學術語標準定義可參照參考書籍,包括Carey和Sundberg“ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY第4版。”A(2000)和B(2001)卷,Plenum Press,紐約。除非另有說明,本專利使用的質譜、NMR、HPLC、IR和UV/Vis光譜和藥理學常規技術是現有技術。除非有特別定義,本專利中的分析化學、有機合成化學、藥物和製藥化學中所涉及的命名、實驗方法和技術均是已
知的。標準技術可用於化學合成、化學分析、藥物製備、製劑和給藥,以及治療患者。反應和純化技術可參考製造商說明書,或參考已知常用技術,或參照本專利中描述方法實施。上述的技術和操作可運用已知常規的和本說明書中所引用文獻的方法實施。在說明書中,基團和取代基可由該領域專業人員選擇,以形成穩定結構和化合物。
當用化學式指代取代基時,化學式中的取代基從左至右書寫與從右至左書寫相同。作為一個非限制性的例子,CH2O與OCH2相同。
“取代”是指氫原子被取代基取代。需要注意的是,特定原子上的取代基是被其價態限制的。在定義部分,“Ci-j”是指包括起點和終點的範圍,其中i和j都是整數,表示碳原子的數目。例如,C1-4,C1-10,C3-10等。
“烷基”不論單獨使用或與其他術語合用,是指具有特定碳原子數的分支和直鏈飽和脂肪族烴基團。除另有注明外,“烷基”是指C1-10烷基。例如,“C1-6烷基”中的“C1-6”指的是有1、2、3、4、5或6個碳原子的直線或分枝排列的基團。例如,“C1-8烷基”包括但不限於甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第三丁基、異丁基、戊基、己基、庚基和辛基。
“環烷基”不論單獨使用或與其他術語合用,是指單環或橋烴環體系。單環環烷基包含3-10個碳原子,無雜原子,無雙鍵。單環系統的實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基和環辛基。單環可以包含一個或兩個亞烷基橋,每個亞烷基橋包含1、2或3個碳原子,它們連接環系上兩個不相鄰的碳原子。橋環烷體系
的代表性例子包含,但不僅限於,雙環[3.1.1]庚烷,雙環[2.2.1]庚烷,雙環[2.2.2]辛烷,雙環[3.2.2]壬烷,雙環[3.3.1]壬烷,雙環[4.2.1]壬烷,三環[3.3.1.03,7]壬烷,和三環[3.3.1.13,7]癸烷(金剛烷)。單環和橋環烷基可通過環系中任意可取代的原子與母體分子部分相連。
“烯基”不論單獨使用或與其他術語合用,是指含有2-10個碳原子且至少有一個碳碳雙鍵的非芳香直鏈、分支或環狀烴基。在一些實施例中,存在1個碳碳雙鍵,多達4個非芳香性的碳碳雙鍵可能存在。因此,“C2-6烯基”是指含有2-6個碳原子的烯基。烯基基團包括但不限於乙烯基、丙烯基、丁烯基、2-甲基丁烯基和環己烯基。烯基中的直鏈、分支或環狀部分可能含有雙鍵,且若標明取代烯基表示其可能被取代。
“炔基”不論單獨使用或與其他術語合用,是指含有2-10個碳原子且至少一個碳碳三鍵的直鏈、分支或環狀烴基。在一些實施例中,可存在多達3個碳碳三鍵。因此,“C2-6炔基”指含有2-6個碳原子的炔基。炔基基團包括但不限於乙炔基、丙炔基、丁炔基、3-甲基丁炔基等。炔基中的直鏈、分支或環狀部分可能含有三鍵,若標明取代炔基表示其可能被取代。
“鹵素”是指氟、氯、溴、碘。
“烷氧基”,其單獨使用或與其他術語合用,是指與氧原子以單鍵相連的烷基。烷氧基與分子通過氧原子相連。烷氧基可以表示為-O-烷基。“C1-10烷氧基”是指含有1-10個碳原子的烷氧基,可為直鏈或分支結構。烷氧基包括但不僅限於,甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、戊氧基和己氧基等。
“環烷氧基”,其單獨使用或與其他術語合用,是指與氧原子以單鍵相連的環烷基。環烷氧基與分子通過氧原子相連。環烷氧基可以表示為-O-環烷基。“C3-10環烷氧基”是指含有3-10個碳原子的環烷氧基。環烷氧基包括但不僅限於,環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基和環己氧基等。
“烷硫基”,其單獨使用或與其他術語合用,是指與硫原子以單鍵相連的烷基。烷硫基與分子通過硫原子相連。烷硫基可以表示為-S-烷基。“C1-10烷硫基”是指含有1-10個碳原子的烷硫基,可為直鏈或分支結構。烷硫基包括但不僅限於,甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基和己硫基等。
“環烷硫基”,其單獨使用或與其他術語合用,是指與硫原子以單鍵相連的環烷基。環烷硫基與分子通過硫原子相連。環烷硫基可以表示為-S-環烷基。“C3-10環烷硫基”是指含有3-10個碳原子的環烷硫基。環烷硫基包括但不僅限於,環丙硫基、環丁硫基和環己硫基等。
“烷胺基”,其單獨使用或與其他術語合用,是指與氮原子以單鍵相連的烷基。烷胺基與分子通過氮原子相連。烷胺基可以表示為-NH(烷基)。“C1-10烷胺基”是指含有1-10個碳原子的烷胺基,可為直鏈或分支結構。烷胺基包括但不僅限於,甲胺基、乙胺基、丙胺基、異丙胺基、丁胺基和己胺基等。
“環烷胺基”,其單獨使用或與其他術語合用,是指與氮原子以單鍵相連的環烷基。環烷胺基與分子通過氮原子相連。環烷胺基可以表示為-NH(環烷基)。“C3-10環烷胺基”是指含有3-10
個碳原子的環烷胺基。環烷胺基包括但不僅限於,環丙胺基、環丁胺基和環己胺基等。
“二(烷基)胺基”,其單獨使用或與其他術語合用,是指與氮原子以單鍵相連的兩個烷基。二(烷基)胺基與分子通過氮原子相連。二(烷基)胺基可以表示為-N(烷基)2。“二(C1-10烷基)胺基”是指兩個烷基部分分別含有1-10個碳原子的二(烷基)胺基,可為直鏈或分支結構。
“芳基”,其單獨使用或與其他術語合用,包括:5員和6員芳香碳環,例如苯;至少有一個芳香碳環的雙環,例如萘、茚滿和1,2,3,4-四氫喹啉和至少有一個芳香碳環的三環,例如芴。若芳基取代基為二環或三環且其中至少有一環為非芳香環,那麼應認為是通過芳環聯接。
例如,芳基包括5員和6員芳香碳環與含有一個或多個選自N、O和S的雜原子的5-7員雜環稠合,條件是聯接位點是芳香碳環。由取代的苯類衍生物形成的且在環原子上存在自由價電子的二價基團,被命名為取代的亞苯基基團。衍生自名字以“-基”結尾的一價多環烴基團的二價基團,其是在含有自由價電子上的碳原子上再去掉一個氫原子而得到的,其名稱為在單價基團名字加上“-亞(-idene)”,例如,有兩個連接位點的萘基就被稱為亞萘基。然而芳基的定義不包含雜芳基,也不與之重疊,單獨定義如下。因此,如果一個或多個芳香碳環與雜環的芳環稠合,所形成的環系應被認為是雜芳基,而不是此處定義的芳基。
“雜芳基”,其單獨使用或與其他術語合用,是指
5員到8員的芳香單環,該環含有選自N、O和S的,數目為1到4個,在某些實施例中為1到3個的雜原子,其餘環原子均為碳原子;8員到12員雙環,該環含有選自N、O和S的,數目為1到4個,在某些實施例中為1到3個的雜原子,其餘環原子均為碳原子,且其中至少有一個雜原子出現在芳環中;和11員到14員三環。該環含有選自N、O和S的,數目為1到4個,在某些實施例中為1到3個的雜原子,其餘環原子均為碳原子,且其中至少有一個雜原子出現在芳環中。
當雜芳基中S和O原子的總數大於1時,這些雜原子彼此不相鄰。在一些實施例中,雜芳基中S和O原子的總數不大於2。在一些實施例中,雜芳基中S和O原子的總數不大於1。
雜芳基的例子包括但不限於(連接位點的編號優先,指定為1位)2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2,3-吡基、3,4-吡基、2,4-嘧啶基、3,5-嘧啶基、1-吡唑基、2,3-吡唑基、2,4-咪唑啉基、異唑基、唑基、噻唑基、噻二唑基、四唑基、噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并咪唑啉基、二氫吲哚基、噠基(pyridizinyl)、三唑基、喹啉基、吡唑基和5,6,7,8-四氫異喹啉基。
一價雜芳基基團的命名以“基”結尾,其衍生的二價基團的就是在含有自由價電子上的碳原子上再去掉一個氫原子而得
到的,該二價基團的命名系在一價基團的名稱加上“亞(-idene)”,例如:有兩個連接位點的吡啶基被稱為吡啶亞基。雜芳基的定義不包含如上定義的芳基,也不與之重疊。
若雜芳基取代基為并二環或并三環,並且其中至少一環為非芳香性的或不含雜原子,那麼通常認為分別是通過芳香環或含雜原子的環聯接的。
“雜環”(和由此衍變的如“雜環的”或“雜環基”)泛指單一的環狀脂肪烴,通常有3至12個環原子,至少含2個碳原子,此外還含有1-3個獨立地選自氧、硫、氮和磷的雜原子,亦指含有至少一個上述雜原子的組合。或者,上述定義的雜環可能是多環體系(例如二環),其中兩個或兩個以上的環以并環或橋環或螺環形式存在,其中至少一個環含有一個或多個獨立選自氧、硫、氮和磷的雜原子。“雜環”亦指與5員和6員芳香碳環稠合的含有一個或多個選自氧、硫、氮和磷的雜原子的5員到7員雜環,條件是連接位點在雜環上。雜環可以是飽和的或含有一到多個雙鍵(即部分不飽和)。雜環可以被氧代(oxo)或亞胺取代,亞胺可以是未被取代或被取代的。雜環上的碳原子或雜原子均可是聯接位點,前提是形成一個穩定的結構。當雜環上有取代基時,該取代基可以和雜環上的任何雜原子或碳原子連接,前提是形成一個穩定的化學結構。此處所述的雜環與雜芳基定義不重疊。
適宜的雜環包括,例如(連接位點優先排序為1)1-吡咯烷基、2-吡咯烷基,2,4-咪唑烷基、2,3-吡唑烷基、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、2,5-哌基、1,4-哌基和2,3-噠基。也考慮嗎啉基,也包括2-嗎啉基和3-嗎啉基(氧原子位置
編號優先為1)。含取代基的雜環也包括被一個或多個氧代取代的環系,如哌啶基-N-氧化物,嗎啉基-N-氧化物,1-氧代-1-硫代嗎啉基和1,1-二氧代-1-硫代嗎啉基。雙雜環化合物包括,例如:
此處所用的“芳基-烷基”是指芳基取代的烷基。示例的芳烷基包括苄基,苯乙基和萘甲基等。在一些實施中,芳烷基含7-20或7-11個碳原子。當使用“芳基C1-4烷基”時,其中“C1-4”是指烷基部分而不是芳基部分的碳原子數。
此處所用的“雜環基-烷基”是指雜環基取代的烷基。當使用“雜環基-C1-4烷基”時,其中“C1-4”是指烷基部分而不是雜環基部分的碳原子數。
此處所用的“環烷基-烷基”是指環烷基取代的烷基。當使用“C3-10環烷基-C1-4烷基”時,其中“C3-10”是指環烷基部分而不
是烷基部分的碳原子數。其中“C1-4”是指烷基部分而不是環烷基部分的碳原子數。
此處所用的“雜芳基-烷基”是指雜芳基取代的烷基。當使用“雜芳基-C1-4烷基”時,其中“C1-4”是指烷基部分而不是雜芳基部分的碳原子數。
為避免歧義,例如:當提到烷基、環烷基、雜環基烷基、芳基和/或雜芳基取代時,其意是指每個這些基團單獨地取代,或是指這些基團混合取代。亦即:如果R1是芳基-C1-4烷基,芳基部分可為未被取代的或被至少一個,如1、2、3或4個獨自選自RX的取代基取代,烷基部分也可為未被取代的或被至少一個,如1、2、3或4個獨自選自RX的取代基。
“藥學上可接受的鹽”是指與藥學上可接受的無毒的鹼或酸,包括無機或有機鹼和無機或有機酸製成的鹽。無機鹼的鹽可以選自,例如:鋁、銨、鈣、銅、鐵、亞鐵、鋰、鎂、錳、二價錳、鉀、鈉、鋅鹽。進一步,藥學上可接受的無機鹼的鹽可選自銨、鈣、鎂、鉀和鈉鹽。在固體鹽中可能存在一個或多個晶體結構,也有可能存在水合物的形式。藥學上可接受的有機無毒鹼的鹽可選自,例如:一級胺、二級胺和三級胺鹽,取代胺包括自然存在的取代胺、環胺和鹼性離子交換樹脂如精胺酸、甜菜鹼、咖啡鹼、膽鹼、N,N'-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙胺基乙醇、2-二甲胺基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基嗎啉、N-乙基哌啶、葡萄糖胺、氨基葡萄糖、組胺酸,海巴明胺、異丙胺、賴胺酸、甲葡糖胺、嗎啉、哌、哌啶、多胺樹脂、普魯卡因、嘌呤、可可鹼、三乙胺、三甲胺和三丙胺、氨丁三醇。
當本文公開的化合物是鹼時,需要與至少一種藥學上可接受的無毒酸製備其鹽,這些酸選自無機和有機酸。例如,選自醋酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙烷磺酸、富馬酸、葡萄糖酸、谷胺酸、氫溴酸、鹽酸、羥乙磺酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、扁桃酸、甲烷磺酸、粘酸、硝酸、撲酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸和對甲苯磺酸。在一些實施例中,可選擇這些酸,例如:檸檬酸、氫溴酸、鹽酸、馬來酸、磷酸、硫酸、富馬酸和酒石酸。
化合物或其藥學上可接受的鹽的“給予”或“給藥”是指為需要治療的個體提供本發明中的化合物或其藥學可接受的鹽。
“有效量”是指化合物或其藥學上可接受的鹽能夠引起組織、系統、動物或人類出現可被研究人員、獸醫、臨床醫生或其他臨床人員觀察到的生物學或醫學反應的劑量。
“組合物”包括:包含特定量的特定成分的產品,以及任何直接或間接這些特定量的特定成分的組合而成的產品。藥物組合物包含:包含有效成分和作為載體的惰性成分的產品,以及任何兩個或兩個以上的成分直接或間接,通過組合、複合或聚集而製成的產品,或通過一個或更多的成分分解產生的產品,或通過一個或更多的成分發生其他類型反應或相互作用產生的產品。
“藥學可接受”是指與製劑中的其它組分相容,並且對施用對象無不可接受的毒害。
“個體”是指患有疾病、病症之類的個體,包括哺乳動物和非哺乳動物。哺乳動物包括,但不僅限於,哺乳類的任何成員:人類,非人類的靈長類動物如黑猩猩,和其他猿類和猴子;農場動
物如牛、馬、綿羊、山羊、豬;家畜如兔、狗和貓;實驗動物包括齧齒類如大鼠、小鼠和豚鼠等。非哺乳類動物包括,但不僅限於,鳥類、魚類等。本發明的一個實施例中,哺乳動物為人類。
“治療”包括緩解、減輕或改善疾病或症狀,預防其他症狀,改善或預防症狀的潛在代謝因素,抑制疾病或症狀,例如,阻止疾病或症狀發展,減輕疾病或症狀,促進疾病或症狀緩解,或使疾病或症狀的病徵停止,和延伸至包括預防。“治療”還包括實現治療性獲益和/或預防性獲益。治療性獲益是指根除或改善所治療的病症。此外,治療性獲益通過根除或改善一個或多個與潛在疾病相關的生理病徵達到,儘管患者可能仍患有潛在疾病,但可觀察到患者疾病的改善。預防性獲益是指,患者為預防某種疾病風險而使用組合物,或患者出現一個或多個疾病生理病症時使用,儘管尚未診斷此疾病。
“保護基”(Pg)是指一類用於與化合物上其它官能團反應而阻隔或保護特定官能團的取代基。例如,“胺基保護基”是指聯接在胺基上阻隔或保護化合物上胺基官能團的取代基。適合的胺基保護基團包括但不限於乙醯基、三氟乙醯基,第三丁氧羰基(BOC),苄氧羰基(CBZ)和-9-芴基甲氧羰基(Fmoc)。同樣,“羥基保護基”是指一類羥基取代基可有效阻擋或保護羥基功能。適當的保護基包括但不限於乙醯基和矽烷基。“羧基保護基”是指一類羧基取代基能有效阻擋或保護羧基的功能。常用羧基保護基包括-CH2CH2SO2Ph,氰乙基,2-(三甲矽基)乙基,2-(三甲矽基)乙氧基甲基,2-(對甲苯磺醯基)乙基,2-(對硝基苯亞磺醯基)乙基,2-(二苯基膦)-乙基,硝基乙基等。對於保護基的一般描述和使用說明,
見參考文獻:T.W.Greene,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley & Sons,New York,1991。
“NH保護基”包含,但不僅限於,三氯乙氧羰基、三溴乙氧羰基、苄氧羰基、對硝基苄碳醯基、鄰溴苄氧羰基、氯乙醯基、二氯乙醯基、三氯乙醯基、三氟乙醯基、苯乙醯基、甲醯基、乙醯基、苯甲醯基、第三戊基氧羰基、第三丁基氧羰基、對甲氧基苄氧羰基、3,4-二甲氧基苄氧羰基、4-(苯偶氮基)苄氧羰基、2-糠基氧羰基、二苯基甲氧羰基、1,1-二甲基丙氧基羰基、異丙氧羰基、鄰苯二甲醯、琥珀醯、丙胺醯、亮胺醯、1-金剛烷氧羰基、8-喹啉基氧羰基、苄基、二苯甲基、三苯甲基、2-硝基苯基硫基、甲磺醯基、對甲苯磺醯基、N,N-二甲基胺基亞甲基、苯亞甲基、2-羥基苯亞甲基、2-羥基-5-氯苯亞甲基、2-羥基-1-萘基亞甲基、3-羥基-4-吡啶基亞甲基、亞環己基、2-乙氧基羰基亞環己基、2-乙氧基羰基亞環戊基、2-乙醯基亞環己基、3,3-二甲基-5-氧亞環己基、二苯基磷醯基、二苄基膦醯基、5-甲基-2-氧基-2H-1,3-二氧環戊烯-4-基-甲基、三甲基矽烷基、三乙基矽烷基和三苯基矽烷基。
“C(O)OH保護基”包含,但不僅限於,甲基、乙基、正丙基、異丙基、1,1-二甲基丙基、正丁基、第三丁基、苯基、萘基、苄基、二苯甲基、三苯甲基、對硝基苄基、對甲氧基苄基、雙(對甲氧苯基)甲基、乙醯甲基、苯甲醯甲基、對硝基苯甲醯甲基、對溴苯甲醯甲基、對甲磺醯苯甲醯甲基、2-四氫吡喃基、2-四氫呋喃基、2,2,2-三氯乙基、2-(三甲基矽烷基)乙基、乙醯氧基甲基、丙醯氧基甲基、特戊醯氧基甲基、鄰苯二甲醯亞胺甲基、琥珀醯亞胺甲基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、甲氧基甲基、甲氧基
乙氧基甲基、2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基、苄基氧基甲基、甲基硫基甲基、2-甲基硫基乙基、苯基硫基甲基、1,1-二甲基-2-丙烯基、3-甲基-3-丁烯基、烯丙基、三甲基矽烷基、三乙基矽烷基、三異丙基矽烷基、二乙基異丙基矽烷基、第三丁基二甲基矽烷基、第三丁基二苯基矽烷基、二苯基甲基矽烷基和第三丁基甲氧基苯基矽烷基。
“OH或SH保護基”包含,但不僅限於,苄氧羰基、4-硝基苄氧羰基、4-溴苄氧羰基、4-甲氧基苄氧羰基、3,4-二甲氧基苄氧羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧羰基、1,1-二甲基丙氧基羰基、異丙氧羰基、異丁氧羰基、二苯基甲氧基羰基、2,2,2-三氯乙氧基羰基、2,2,2-三溴乙氧基羰基、2-(三甲基矽烷)乙氧基羰基、2-(苯磺醯基)乙氧基羰基、2-(三苯基磷鎓基)乙氧基羰基、2-糠基氧基羰基、1-金剛烷氧基羰基、乙烯基氧基羰基、烯丙基氧基羰基、4-乙氧基-1-萘基氧基羰基、8-喹啉基氧基羰基、乙醯基、甲醯基、氯乙醯基、二氯乙醯基、三氯乙醯基、三氟乙醯基、甲氧基乙醯基、苯氧基乙醯基、特戊醯基、苯甲醯基、甲基、第三丁基、2,2,2-三氯乙基、2-三甲基矽烷基乙基、1,1-二甲基-2-丙烯基、3-甲基-3-丁烯基、烯丙基、苄基(苯基甲基)、對甲氧基苄基、3,4-二甲氧基苄基、二苯基甲基、三苯基甲基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、四氫噻喃基、甲氧基甲基、甲基硫基甲基、苄基氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、2,2,2-三氯-乙氧基甲基、2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基、1-乙氧基乙基、甲磺醯基、對甲苯磺醯基、三甲基矽烷基、三乙基矽烷基、三異丙基矽烷基、二乙基異丙基矽烷基、第
三丁基二甲基矽烷基、第三丁基二苯基矽烷基、二苯基甲基矽烷基和第三丁基甲氧基苯基矽烷基。
本發明化合物中可能存在幾何異構體。本發明化合物可能存在E或Z構型的碳-碳雙鍵或碳-氮雙鍵,其中“E”代表按Cahn-Ingold-Prelog優先規則,較優的取代基在碳-碳雙鍵或碳-氮雙鍵的異側,而“Z”代表較優的取代基在碳-碳雙鍵或碳-氮雙鍵的同側。本發明化合物也可能以“E”和“Z”異構體的混合物形式存在。環烷基或雜環基周圍的取代基可以定為順式或反式構型。此外,本發明包括由金剛烷環系周圍取代基排列不同形成的不同異構體及其混合物。金剛烷環系中的一個單環周圍的兩個取代基被定為Z或E相對構型。例如,見C.D.Jones,M.Kaselj,R.N.Salvatore,W.J.le Noble J.Org.Chem.1998,63,2758-2760。
本發明化合物可能含有R或S構型的不對稱取代的碳原子,“R”和“S”的定義見IUPAC 1974 Recommendations for Section E,Fundamental Stereochemistry,Pure & Appl.Chem.(1976)45,13-30。含有不對稱取代碳原子的化合物,若R和S構型的量相同,則為外消旋體。若其中一種構型比另一構型的量更多,則手性碳原子的構型以量多的構型表示,優選對映體過量約85-90%,更優選約95-99%,進一步約99%以上。因此,本發明包含外消旋混合物、相對和絕對立體異構體、和相對和絕對立體異構體的混合物。
本發明化合物可以同位素標記或富集的形式存在,包含一個或多個與自然界最普遍原子質量和質量數不同的原子。同位
素可以為放射性或非放射性同位素。原子如氫、碳、氮、磷、硫、氟、氯和碘的同位素包括,但不僅限於,2H、3H、13C、14C、15N、18O、32P、35S、18F、36Cl和125I。含有這些原子的其他同位素和/或其他原子也在本發明範圍內。
在另一實施例中,同位素標記化合物含有氘(2H)、氚(3H)或14C同位素。本發明的同位素標記化合物可使用該領域專業人員熟知的方法獲得。這些同位素標記化合物可通過參照本發明實施例和反應圖示,將非標記試劑替換為同位素標記試劑而得到。在某些例子中,可用同位素標記試劑處理化合物,將原子替換為同位素原子,例如,將氫替換為氘可通過氘代酸如D2SO4/D2O的作用交換。除此之外,相關合成步驟和中間體可參見,例如Lizondo,J et al,Drugs Fut,21(11),1116(1996);Brickner,SJ et al.,J Med Chem,39(3),673(1996);Mallesham,B et al,Org Lett,5(7),963(2003);PCT公開號WO1997010223、WO2005099353、WO1995007271、WO2006008754;美國專利號7538189、7534814、7531685、7528131、7521421、7514068、7511013;和美國專利申請公開號20090137457、20090131485、20090131363、20090118238、20090111840、20090105338、20090105307、20090105147、20090093422、20090088416和20090082471,具體方法見參考文獻。
本發明同位素標記化合物可作為測定Bcl-2抑制劑效果的結合試驗的標準化合物。含同位素的化合物可用於藥學研究,評價非同位素標記母體化合物的作用機制和代謝途徑,研究化合物的體內代謝(in vivo metabolic fate)(Blake et al.J.Pharm.Sci.
64,3,367-391(1975))。這類代謝研究對於設計安全有效的治療藥物十分重要,可判斷是給予患者的體內活性化合物或是母體化合物的代謝產物具有毒性或致癌性(Foster et al.,Advances in Drug Research Vol.14,pp.2-36,Academic press,London,1985;Kato et al,J.Labelled Comp.Radiopharmaceut.,36(10):927-932(1995);Kushner et al.,Can.J.Physiol.Pharmacol,77,79-88(1999))。
此外,含非反射性活性同位素的藥物,例如氘代藥物,稱為“重藥(heavy drugs)”,可用於治療與Bcl-2活性相關的疾病和病症。化合物中某種同位素比例超過其自然豐度被稱為富集。富集的量例如,從約0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、16、21、25、29、33、37、42、46、50、54、58、63、67、71、75、79、84、88、92、96至約100mol%。在哺乳動物中,將至多約15%一般原子替換為重同位素是有效的,並可持續數日至數周,包括齧齒類和犬,且不良反應較少(Czajka DM和Finkel A J,Ann.N.Y.Acad.Sci.1960 84:770;Thomson J F,Ann.New York Acad。Sci 1960 84:736;Czakja D M et al.,Am.J.Physiol.1961 201:357)。將人體內高達15-23%的體液替換為氘代並未引起毒性(Blagojevic N et al.in"Dosimetry & Treatment Planning for Neutron Capture Therapy",Zamenhof R,Solares G and Harling O Eds.1994.Advanced Medical Publishing,Madison Wis.pp.125-134;Diabetes Metab.23:251(1997))。
藥物的穩定的同位素標記物可以改變藥物的物理化學性質,例如pKa和液體溶解性。如果同位素取代影響了配體-受體相互作用相關的區域,那麼這些作用和改變可能影響藥物分子的藥效反應。穩定同位素標記分子的某些物理性質與未標記分子不同,而化學和生物學性質相同,但有一個重要區別:由於重同位素的質量增加,任何包含重同位素和另一原子的化學鍵比輕同位素更強。相應的,代謝或酶轉化位點存在同位素會減緩該反應,從而與非同位素標記的化合物相比,可能改變其藥代動力學特徵或藥效。
其中:L1、L2、L3和L4獨立選自-(CRCRD)u-、-(CRCRD)uO(CRCRD)t-、-(CRCRD)uNRA(CRCRD5)t-、-(CRCRD)uS(CRCRD)t-、-(CRCRD)uC(O)(CRCRD)t-、-(CRCRD)uC(=NRE)(CRCRD)t-、-(CRCRD)uC(S)(CRCRD)t-、-(CRCRD)uC(O)O(CRCRD)t-、-(CRCRD)uOC(O)(CRCRD)t-、-(CRCRD)uC(O)NRA(CRCRD)t-、
-(CRCRD)uNRAC(O)(CRCRD)t-、-(CRCRD)uNRAC(O)NRB(CRCRD)t-、-(CRCRD)uC(=NRE)NRB(CRCRD)t-、-(CRCRD)uNRBC(=NRE)(CRCRD)t-、-(CRCRD)uNRAC(=NRE)NRB(CRCRD)t-、-(CRCRD)uC(S)NRA(CRCRD)t-、-(CRCRD)uNRAC(S)(CRCRD)t-,、-(CRCRD)uNRAC(S)NRB(CRCRD)t-、-(CRCRD)uS(O)r(CRCRD)t-、-(CRCRD)uS(O)rNRA5(CRC5RD5)t-、-(CRC5RD5)uNRAS(O)r(CRCRD)t-和-(CRCRD)uNRAS(O)rNRB(CRCRD)t-;Q1和Q2獨立選自芳基和雜芳基,其中芳基和雜芳基分別是未被取代的或被至少一個,如1、2、3或4個,獨立選自RX的取代基取代;Q3選自芳基、C3-10環烷基、雜芳基和雜環基,其中芳基、環烷基、雜芳基和雜環基分別是未被取代的或被至少一個,如1、2、3或4個,獨立選自RX的取代基取代;當Q3是C3-10環烷基,Y1、Y2和Y3獨立選自(CR6aR6b)o,其中環烷基是未被取代的或被至少一個獨立選自RX的取代基取代;當Q3是雜芳基,Y1、Y2和Y3獨立選自鍵、C、N、O和S,其中雜芳基是未被取代的或被至少1或2個獨立選自RX的取代基取代;當Q3是雜環基,Y1、Y2和Y3獨立選自(CR6aR6b)o、N、O和S,其中雜環基是未被取代的或被至少一個獨立選自RX的取代基取代;X1和X2獨立選自C和N;
X3選自CR4cR4d和O;Y4選自C和N;Z選自C和N;每個R1獨立選自氫、鹵素、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10環烷基、C3-10環烷基-C1-4烷基、雜環基、雜環基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、雜芳基、雜芳基-C1-4烷基、CN、NO2、-NRA1RB1、-ORA1、-C(O)RA1、-C(=NRE1)RA1、-C(=N-ORB1)RA1、-C(O)ORA1、-OC(O)RA1、-C(O)NRA1RB1、-NRA1C(O)RB1、-C(=NRE1)NRA1RB1、-NRA1C(=NRE1)RB1、-OC(O)NRA1RB1、-NRA1C(O)ORB1、-NRA1C(O)NRA1RB1、-NRA1C(S)NRA1RB1、-NRA1C(=NRE1)NRA1RB1、-S(O)rRA1、-S(O)(=NRE1)RB1、-N=S(O)RA1RB1、-S(O)2ORA1、-OS(O)2RA1、-NRA1S(O)rRB1、-NRA1S(O)(=NRE1)RB1、-S(O)rNRA1RB1、-S(O)(=NRE1)NRA1RB1、-NRA1S(O)2NRA1RB1、-NRA1S(O)(=NRE1)NRA1RB1、-P(O)RA1RB1和-P(O)(ORA1)(ORB1),其中烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基分別是未被取代的或被至少一個,如1、2、3或4個,獨立選自RX的取代基取代;每個R2獨立選自氫、鹵素、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10環烷基、C3-10環烷基-C1-4烷基、雜環基、雜環基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、雜芳基、雜芳基-C1-4烷基、CN、NO2、-NRA2RB2、-ORA2、-C(O)RA2、-C(=NRE2)RA2、-C(=N-ORB2)RA2、-C(O)ORA2、-OC(O)RA2、-C(O)NRA2RB2、-NRA2C(O)RB2、-C(=NRE2)NRA2RB2、-NRA2C(=NRE2)RB2、
-OC(O)NRA2RB2、-NRA2C(O)ORB2、-NRA2C(O)NRA2RB2、-NRA2C(S)NRA2RB2、-NRA2C(=NRE2)NRA2RB2、-S(O)rRA2、-S(O)(=NRE2)RB2、-N=S(O)RA2RB2、-S(O)2ORA2、-OS(O)2RA2、-NRA2S(O)rRB2、-NRA2S(O)(=NRE2)RB2、-S(O)rNRA2RB2、-S(O)(=NRE2)NRA2RB2、-NRA2S(O)2NRA2RB2、-NRA2S(O)(=NRE2)NRA2RB2、-P(O)RA2RB2和-P(O)(ORA2)(ORB2),其中烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基分別是未被取代的或被至少一個,如1、2、3或4個,獨立選自RX的取代基取代;每個R3獨立選自氫、鹵素、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10環烷基、C3-10環烷基-C1-4烷基、雜環基、雜環基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、雜芳基、雜芳基-C1-4烷基、CN、NO2、-NRA3RB3、-ORA3、-C(O)RA3、-C(=NRE3)RA3、-C(=N-ORB3)RA3、-C(O)ORA3、-OC(O)RA3、-C(O)NRA3RB3、-NRA3C(O)RB3、-C(=NRE3)NRA3RB3、-NRA3C(=NRE3)RB3、-OC(O)NRA3RB3、-NRA3C(O)ORB3、-NRA3C(O)NRA3RB3、-NRA3C(S)NRA3RB3、-NRA3C(=NRE3)NRA3RB3、-S(O)rRA3、-S(O)(=NRE3)RB3、-N=S(O)RA3RB3、-S(O)2ORA3、-OS(O)2RA3、-NRA3S(O)rRB3、-NRA3S(O)(=NRE3)RB3、-S(O)rNRA3RB3、-S(O)(=NRE3)NRA3RB3、-NRA3S(O)2NRA3RB3、-NRA3S(O)(=NRE3)NRA3RB3、-P(O)RA3RB3和-P(O)(ORA3)(ORB3),其中烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基分別是未被取代的或被至少一個,如1、2、3或4個,獨立選自RX的取代基取代;
R4a、R4b、R4c和R4d獨立選自氫、鹵素、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10環烷基、C3-10環烷基-C1-4烷基、雜環基、雜環基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、雜芳基、雜芳基-C1-4烷基、CN、NO2、-NRA4RB4、-ORA4、-C(O)RA4、-C(=NRE4)RA4、-C(=N-ORB4)RA4、-C(O)ORA4、-OC(O)RA4、-C(O)NRA4RB4、-NRA4C(O)RB4、-C(=NRE4)NRA4RB4、-NRA4C(=NRE4)RB4、-OC(O)NRA4RB4、-NRA4C(O)ORB4、-NRA4C(O)NRA4RB4、-NRA4C(S)NRA4RB4、-NRA4C(=NRE4)NRA4RB4、-S(O)rRA4、-S(O)(=NRE4)RB4、-N=S(O)RA4RB4、-S(O)2ORA4、-OS(O)2RA4、-NRA4S(O)rRB4、-NRA4S(O)(=NRE4)RB4、-S(O)rNRA4RB4、-S(O)(=NRE4)NRA4RB4、-NRA4S(O)2NRA4RB4、-NRA4S(O)(=NRE4)NRA4RB4、-P(O)RA4RB4和-P(O)(ORA4)(ORB4),其中烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基分別是未被取代的或被至少一個,如1、2、3或4個,獨立選自RX的取代基取代;或“R4a和R4b”或“R4c和R4d”一起連同與它們相連的單個或多個碳原子構成含有0、1、2或3個獨立選自氧、硫、氮和磷的雜原子的3-7員環,該環可任選地被1、2或3個RX基團取代;每個R5a獨立選自C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10環烷基、C3-10環烷基-C1-4烷基、雜環基、雜環基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、雜芳基、雜芳基-C1-4烷基,其中烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基分別是未被取代的或被至少一個,如1、2、3或4個,獨立選自RX的取代基取代;
R5b選自氫、鹵素、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10環烷基、C3-10環烷基-C1-4烷基、雜環基、雜環基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、雜芳基、雜芳基-C1-4烷基、CN、NO2、-NRA5RB5、-ORA5、-C(O)RA5、-C(=NRE5)RA5、-C(=N-ORB5)RA5、-C(O)ORA5、-OC(O)RA5、-C(O)NRA5RB5、-NRA5C(O)RB5、-C(=NRE5)NRA5RB5、-NRA5C(=NRE5)RB5、-OC(O)NRA5RB5、-NRA5C(O)ORB5、-NRA5C(O)NRA5RB5、-NRA5C(S)NRA5RB5、-NRA5C(=NRE5)NRA5RB5、-S(O)rRA5、-S(O)(=NRE5)RB5、-N=S(O)RA5RB5、-S(O)2ORA5、-OS(O)2RA5、-NRA5S(O)rRB5、-NRA5S(O)(=NRE5)RB5、-S(O)rNRA5RB5、-S(O)(=NRE5)NRA5RB5、-NRA5S(O)2NRA5RB5、-NRA5S(O)(=NRE5)NRA5RB5、-P(O)RA5RB5和-P(O)(ORA5)(ORB5),其中烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基分別是未被取代的或被至少一個,如1、2、3或4個,獨立選自RX的取代基取代;每個R6a和R6b獨立選自氫、鹵素、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10環烷基、C3-10環烷基-C1-4烷基、雜環基、雜環基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、雜芳基、雜芳基-C1-4烷基、CN、NO2、-NRA6RB6、-ORA6、-C(O)RA6、-C(=NRE6)RA6、-C(=N-ORB6)RA6、-C(O)ORA6、-OC(O)RA6、-C(O)NRA6RB6、-NRA6C(O)RB6、-C(=NRE6)NRA6RB6、-NRA6C(=NRE6)RB6、-OC(O)NRA6RB6、-NRA6C(O)ORB6、-NRA6C(O)NRA6RB6、-NRA6C(S)NRA6RB6、-NRA6C(=NRE6)NRA6RB6、-S(O)rRA6、-S(O)(=NRE6)RB6、-N=S(O)RA6RB6、-S(O)2ORA6、
-OS(O)2RA6、-NRA6S(O)rRB6、-NRA6S(O)(=NRE6)RB6、-S(O)rNRA6RB6、-S(O)(=NRE6)NRA6RB6、-NRA6S(O)2NRA6RB6、-NRA6S(O)(=NRE6)NRA6RB6、-P(O)RA6RB6和-P(O)(ORA6)(ORB6),其中烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基分別是未被取代的或被至少一個,如1、2、3或4個,獨立選自RX的取代基取代;或R6a和R6b一起連同與它們相連的單個或多個碳原子構成含有0、1、2或3個獨立選自氧、硫、氮和磷的雜原子的3-7員環,該環可任選地被1、2或3個RX基團取代;每個RA、RA1、RA2、RA3、RA4、RA5、RA6、RB、RB1、RB2、RB3、RB4、RB5和RB6獨立地選自氫、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10環烷基、C3-10環烷基-C1-4烷基、雜環基、雜環基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、雜芳基和雜芳基-C1-4烷基,其中每個烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基分別是未被取代的或被至少一個,如1、2、3或4個,獨立選自RX的取代基取代;或每個“RA和RB”、“RA1和RB1”、“RA2和RB2”、“RA3和RB3”、“RA4和RB4”、“RA5和RB5”和“RA6和RB6”一起連同與它們相連的單個或多個原子構成含有0、1或2個額外的獨立選自氧、硫、氮和磷的雜原子的4-12員雜環,該環可任選地被1、2或3個RX基團取代;每個RC和RD獨立地選自氫、鹵素、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10環烷基、C3-10環烷基-C1-4烷基、雜環基、雜環基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、雜芳基和雜芳基-C1-4烷基,其中每個烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基分別是未被取代的或被至少一個,如1、2、3或4個,獨立選自RX的取代基取代;
或RC和RD一起連同與它們相連的單個或多個碳原子構成含有0、1或2個獨立選自氧、硫和氮的雜原子的3-12員環,該環可任選地被1、2或3個RX基團取代;每個RE、RE1、RE2、RE3、RE4、RE5和RE6獨立地選自氫、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10環烷基、C3-10環烷基-C1-4烷基、雜環基、雜環基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、雜芳基、雜芳基-C1-4烷基、CN、NO2、ORa1、SRa1、-S(O)rRa1、-C(O)Ra1、C(O)ORa1、-C(O)NRa1Rb1和-S(O)rNRa1Rb1,其中每個烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基分別是未被取代的或被至少一個,如1、2、3或4個,獨立選自RY的取代基取代;每個RX獨立地選自氫、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10環烷基、C3-10環烷基-C1-4烷基、雜環基、雜環基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、雜芳基、雜芳基-C1-4烷基、鹵素、CN、NO2、-(CRc1Rd1)tNRa1Rb1、-(CRc1Rd1)tORb1、-(CRc1Rd1)tC(O)Ra1、-(CRc1Rd1)tC(=NRe1)Ra1、-(CRc1Rd1)tC(=N-ORb1)Ra1、-(CRc1Rd1)tC(O)ORb1、-(CRc1Rd1)tOC(O)Rb1、-(CRc1Rd1)tC(O)NRa1Rb1、-(CRc1Rd1)tNRa1C(O)Rb1、-(CRc1Rd1)tC(=NRe1)NRa1Rb1、-(CRc1Rd1)tNRa1C(=NRe1)Rb1、-(CRc1Rd1)tOC(O)NRa1Rb1、-(CRc1Rd1)tNRa1C(O)ORb1、-(CRc1Rd1)tNRa1C(O)NRa1Rb1、-(CRc1Rd1)tNRa1C(S)NRa1Rb1、-(CRc1Rd1)tNRa1C(=NRe1)NRa1Rb1、-(CRc1Rd1)tS(O)rRb1、-(CRc1Rd1)tS(O)(=NRe1)Rb1、-(CRc1Rd1)tN=S(O)Ra1Rb1、-(CRc1Rd1)tS(O)2ORb1、-(CRc1Rd1)tOS(O)2Rb1、
-(CRc1Rd1)tNRa1S(O)rRb1、-(CRc1Rd1)tNRa1S(O)(=NRe1)Rb1、-(CRc1Rd1)tS(O)rNRa1Rb1、-(CRc1Rd1)tS(O)(=NRe1)NRa1Rb1、-(CRc1Rd1)tNRa1S(O)2NRa1Rb1、-(CRc1Rd1)tNRa1S(O)(=NRe1)NRa1Rb1、-(CRc1Rd1)tP(O)Ra1Rb1和-(CRc1Rd1)tP(O)(ORa1)(ORb1),其中每個烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基分別是未被取代的或被至少一個,如1、2、3或4個,獨立選自RY的取代基取代;每個Ra1和每個Rb1獨立地選自氫、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10環烷基、C3-10環烷基-C1-4烷基、雜環基、雜環基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、雜芳基和雜芳基-C1-4烷基,其中每個烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基分別是未被取代的或被至少一個,如1、2、3或4個,獨立選自RY的取代基取代;或Ra1和Rb1一起連同與它們相連的單個或多個原子構成含有0、1或2個額外的獨立選自氧、硫、氮和磷的雜原子的4-12員雜環,該環可任選地被1、2或3個RY基團取代;每個Rc1和每個Rd1獨立地選自氫、鹵素、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10環烷基、C3-10環烷基-C1-4烷基、雜環基、雜環基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、雜芳基和雜芳基-C1-4烷基,其中每個烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基分別是未被取代的或被至少一個,如1、2、3或4個,獨立選自RY的取代基取代;或Rc1和Rd1一起連同與它們相連的單個或多個碳原子構成含有0、1或2個獨立選自氧、硫和氮的雜原子的3-12員環,該環可任選地被1、2或3個RY基團取代;
每個Re1獨立地選自氫、C1-10烷基、C3-10環烷基、C3-10環烷基-C1-4烷基、CN、NO2、-ORa2、-SRa2、-S(O)rRa2、-C(O)Ra2、-C(O)ORa2、-S(O)rNRa2Rb2和-C(O)NRa2Rb2;每個RY獨立地選自C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10環烷基、C3-10環烷基-C1-4烷基、雜環基、雜環基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、雜芳基、雜芳基-C1-4烷基、鹵素、CN、NO2、-(CRc2Rd2)tNRa2Rb2、-(CRc2Rd2)tORb2、-(CRc2Rd2)tC(O)Ra2、-(CRc2Rd2)tC(=NRe2)Ra1、-(CRc2Rd2)tC(=N-ORb2)Ra2、-(CRc2Rd2)tC(O)ORb2、-(CRc2Rd2)tOC(O)Rb2、-(CRc2Rd2)tC(O)NRa2Rb2、-(CRc2Rd2)tNRa2C(O)Rb2、-(CRc2Rd2)tC(=NRe2)NRa2Rb2、-(CRc2Rd2)tNRa2C(=NRe2)Rb2、-(CRc2Rd2)tOC(O)NRa2Rb2、-(CRc2Rd2)tNRa2C(O)ORb2、-(CRc2Rd2)tNRa2C(O)NRa2Rb2、-(CRc2Rd2)tNRa2C(S)NRa2Rb2、-(CRc2Rd2)tNRa2C(=NRe2)NRa2Rb2、-(CRc2Rd2)tS(O)rRb2、-(CRc2Rd2)tS(O)(=NRe2)Rb2、-(CRc2Rd2)tN=S(O)Ra2Rb2、-(CRc2Rd2)tS(O)2ORb2、-(CRc2Rd2)tOS(O)2Rb2、-(CRc2Rd2)tNRa2S(O)rRb2、-(CRc2Rd2)tNRa2S(O)(=NRe2)Rb2、-(CRc2Rd2)tS(O)rNRa2Rb2、-(CRc2Rd2)tS(O)(=NRe2)NRa2Rb2、-(CRc2Rd2)tNRa2S(O)2NRa2Rb2、-(CRc2Rd2)tNRa2S(O)(=NRe2)NRa2Rb2、-(CRc2Rd2)tP(O)Ra2Rb2和-(CRc2Rd2)tP(O)(ORa2)(ORb2),其中每個烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基分別是未被取代的或被至少一個,如1、2、3或4個,獨立選自OH、CN、胺基、鹵素、C1-10烷基、
C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10環烷基、C1-10烷氧基、C3-10環烷氧基、C1-10烷硫基、C3-10環烷硫基、C1-10烷胺基、C3-10環烷胺基和二(C1-10烷基)胺基的取代基取代;每個Ra2和每個Rb2獨立地選自氫、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10環烷基、C3-10環烷基-C1-4烷基、C1-10烷氧基、C3-10環烷氧基、C1-10烷硫基、C3-10環烷硫基、C1-10烷胺基、C3-10環烷胺基、二(C1-10烷基)胺基、雜環基、雜環基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、雜芳基和雜芳基-C1-4烷基,其中每個烷基、烯基、炔基、環烷基、烷氧基、環烷氧基、烷硫基、環烷硫基、烷胺基、環烷胺基、雜環基、芳基和雜芳基分別是未被取代的或被至少一個,如1、2、3或4個,獨立選自鹵素、CN、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10環烷基、羥基、C1-10烷氧基、C3-10環烷氧基、C1-10烷硫基、C3-10環烷硫基、胺基、C1-10烷胺基、C3-10環烷胺基和二(C1-10烷基)胺基的取代基取代;或Ra2和Rb2一起連同與它們相連的單個或多個原子構成含有0、1或2個額外的獨立選自氧、硫、氮和磷的雜原子的4-12員雜環,該環可任選地被1或2個獨立選自鹵素、CN、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10環烷基、羥基、C1-10烷氧基、C3-10環烷氧基、C1-10烷硫基、C3-10環烷硫基、胺基、C1-10烷胺基、C3-10環烷胺基和二(C1-10烷基)胺基的取代基取代;每個Rc2和每個Rd2獨立地選自氫、鹵素、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10環烷基、C3-10環烷基-C1-4烷基、C1-10烷氧基、C3-10環烷氧基、C1-10烷硫基、C3-10環烷硫基、C1-10烷胺基、C3-10環烷胺基、二(C1-10烷基)胺基、雜環基、雜環基-C1-4烷基、芳基、
芳基-C1-4烷基、雜芳基和雜芳基-C1-4烷基,其中每個烷基、烯基、炔基、環烷基、烷氧基、環烷氧基、烷硫基、環烷硫基、烷胺基、環烷胺基、雜環基、芳基和雜芳基分別是未被取代的或被至少一個,如1、2、3或4個,獨立選自鹵素、CN、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10環烷基、羥基、C1-10烷氧基、C3-10環烷氧基、C1-10烷硫基、C3-10環烷硫基、胺基、C1-10烷胺基、C3-10環烷胺基和二(C1-10烷基)胺基的取代基取代;或Rc2和Rd2一起連同與它們相連的單個或多個碳原子構成含有0、1或2個獨立選自氧、硫和氮的雜原子的3-12員環,該環可任選地被1或2個獨立選自鹵素、CN、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10環烷基、羥基、C1-10烷氧基、C3-10環烷氧基、C1-10烷硫基、C3-10環烷硫基、胺基、C1-10烷胺基、C3-10環烷胺基和二(C1-10烷基)胺基的取代基取代;每個Re2獨立地選自氫、CN、NO2、C1-10烷基、C3-10環烷基、C3-10環烷基-C1-4烷基、C1-10環烷基、C3-10環烷氧基、-C(O)C1-4烷基、-C(O)C3-10環烷基、-C(O)OC1-4烷基、-C(O)OC3-10環烷基、-C(O)N(C1-4烷基)2、-C(O)N(C3-10環烷基)2、-S(O)2C1-4烷基、-S(O)2C3-10環烷基、-S(O)2N(C1-4烷基)2和-S(O)2N(C3-10環烷基)2;m選自0、1、2和3;n選自0、1、2和3;o選自0、1和2;p選自0、1、2、3和4;q選自0和1;
每個r獨立選自0、1和2;每個t獨立選自0、1、2、3和4;每個u獨立選自0、1、2、3和4。
在另一個實施方案(2)中,本發明提供實施方案(1)的化合物或其藥學上可接受的鹽,其中Q1是芳基,其中芳基是未被取代的或被至少一個獨立選自RX的取代基取代。
在另一個實施方案(3)中,本發明提供實施方案(2)的化合物或其藥學上可接受的鹽,其中Q1是苯基,其中苯基是未被取代的或被至少一個獨立選自RX的取代基取代。
在另一個實施方案(4)中,本發明提供實施方案(3)的化合物或其藥學上可接受的鹽,其中Q1是苯基,其中苯基是未被取代的或被至少一個獨立選自C1-4烷基、C3-6環烷基、鹵素、CN、CF3和OCF3,其中烷基和環烷基分別是未被取代的或被至少一個獨立選自RY的取代基取代。
在另一個實施方案(5)中,本發明提供實施方案(4)的化合物或其藥學上可接受的鹽,其中Q1是苯基,其中苯基被鹵素取代。
在另一個實施方案(7)中,本發明提供實施方案(1)的化合物或其藥學上可接受的鹽,其中Q1是雜芳基,其中雜芳基是未被取代的或被至少一個獨立選自RX的取代基取代。
在另一個實施方案(8)中,本發明提供實施方案(1)-(7)中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽,其中Q2是芳基,其中芳基是未被取代的或被至少一個獨立選自RX的取代基取代。
在另一個實施方案(9)中,本發明提供實施方案(1)-(7)中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽,其中Q2是雜芳基,其中雜芳基是未被取代的或被至少一個獨立選自RX的取代基取代。
在另一個實施方案(11)中,本發明提供實施方案(1)-(10)中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽,其中L1是-(CRCRD)u-。
在另一個實施方案(12)中,本發明提供實施方案(11)的化合物或其藥學上可接受的鹽,其中L1是-CH2-。
在另一個實施方案(13)中,本發明提供實施方案(1)-(12)中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽,其中L2選自-(CRCRD)u-、-(CRCRD)uO(CRCRD)t-、-(CRCRD)uS(CRCRD)t-、-(CRCRD)uS(O)r(CRCRD)t-。
在另一個實施方案(14)中,本發明提供實施方案(13)的化合物或其藥學上可接受的鹽,其中L2選自-O-、-S-和-S(O)r-。
在另一個實施方案(15)中,本發明提供實施方案(14)的化合物或其藥學上可接受的鹽,其中L2是-O-。
在另一個實施方案(16)中,本發明提供實施方案(14)的化合物或其藥學上可接受的鹽,其中L2是-S-。
在另一個實施方案(17)中,本發明提供實施方案(13)的化合物或其藥學上可接受的鹽,其中L2是-(CRCRD)u-和u是0。
在另一個實施方案(18)中,本發明提供實施方案(1)-(17)中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽,其中X1是C。
在另一個實施方案(19)中,本發明提供實施方案(1)-(17)中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽,其中X1是N。
在另一個實施方案(20)中,本發明提供實施方案(1)-(19)中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽,其中X2是C。
在另一個實施方案(21)中,本發明提供實施方案(1)-(19)中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽,其中X2是N。
在另一個實施方案(22)中,本發明提供實施方案(1)-(21)中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽,其中X3是CR4aR4b。
在另一個實施方案(23)中,本發明提供實施方案(22)的化合物或其藥學上可接受的鹽,其中X3選自CH2和C(CH3)2。
在另一個實施方案(24)中,本發明提供實施方案(1)-(21)中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽,其中X3是O。
在另一個實施方案(25)中,本發明提供實施方案(1)的化合物或其藥學上可接受的鹽,其中,Q1是芳基,其中芳基是未被取代的或被至少一個獨立選自RX的取代基取代;Q2是雜芳基,其中雜芳基是未被取代的或被至少一個獨立選自RX的取代基取代;L1是-(CRCRD)u-;L2選自-(CRCRD)u-、-(CRCRD)uO(CRCRD)t-、-(CRCRD)uS(CRCRD)t-、-(CRCRD)uS(O)r(CRCRD)t-;
X1是N;X2是N;X3是-CR4cR4d;Z是C;R1是NO2或SO2CF3;R2是氫;R3是氫;m是1;n是1;p是1;R4a和R4b獨立選自氫和C1-10烷基,其中烷基是未被取代的或被至少一個獨立選自RX的取代基取代。
在另一個實施方案(26)中,本發明提供實施方案(25)的化合物或其藥學上可接受的鹽,其中,Q1是苯基,其中苯基是未被取代的或被至少一個獨立選自C1-4烷基、C3-6環烷基、鹵素、CN、CF3和OCF3的取代基取代;
Q2選自和,其每個分別是未被取代的或被至少一個獨立選自RX的取代基取代;L1是-(CH2)u-;L2選自鍵、-O-、-S-和-S(O)r-;X1是N;X2是N;X3選自-CH2-和-C(CH3)2;R1是NO2;R4a和R4b獨立選自氫和C1-10烷基。
在另一個實施方案(27)中,本發明提供實施方案(26)的化合物或其藥學上可接受的鹽,其中,
Q1是;Q2選自和;L1是-CH2-;L2是鍵或-O-;X1是N;X2是N;X3是-CH2-;R4a和R4b獨立選自氫和甲基。
在另一個實施方案(28)中,本發明提供實施方案(1)-(27)中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽,其中Q3是雜環基。
在另一個實施方案(29)中,本發明提供實施方案(28)的化合物或其藥學上可接受的鹽,其中Y1是NRE9。
在另一個實施方案(30)中,本發明提供實施方案(29)的化合物或其藥學上可接受的鹽,其中Y1是NH。
在另一個實施方案(31)中,本發明提供實施方案(28)的化合物或其藥學上可接受的鹽,其中Y1是O。
在另一個實施方案(32)中,本發明提供實施方案(28)的化合物或其藥學上可接受的鹽,其中Y1是S。
在另一個實施方案(33)中,本發明提供實施方案(28)-(32)中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽,其中Y2是CR6aR6b。
在另一個實施方案(34)中,本發明提供實施方案(33)的化合物或其藥學上可接受的鹽,其中Y2是CH2。
在另一個實施方案(35)中,本發明提供實施方案(28)-(32)中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽,其中Y2是NH。
在另一個實施方案(36)中,本發明提供實施方案(28)-(32)中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽,其中Y2是O。
在另一個實施方案(37)中,本發明提供實施方案(28)-(32)中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽,其中Y2是S。
在另一個實施方案(38)中,本發明提供實施方案(28)-(37)中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽,其中Y3選自(CR6aR6b)o,和o選自0和1。
在另一個實施方案(39)中,本發明提供實施方案(38)的化合物或其藥學上可接受的鹽,其中Y3是CR6aR6b。
在另一個實施方案(40)中,本發明提供實施方案(39)的化合物或其藥學上可接受的鹽,其中R6a和R6b獨立選自氫和C1-10烷基。
在另一個實施方案(41)中,本發明提供實施方案(28)-(40)中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽,其中Y4是C。
在另一個實施方案(42)中,本發明提供實施方案(28)-(40)中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽,其中Y4是N。
在另一個實施方案(43)中,本發明提供實施方案(1)-(27)中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽,其中Q3是芳基。
在另一個實施方案(44)中,本發明提供實施方案(1)-(27)中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽,其中Q3是雜芳基。
在另一個實施方案(47)中,本發明提供實施方案(1)-(27)中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽,其中Q3是C3-10環烷基。
在另一個實施方案(48)中,本發明提供實施方案(1)-(47)中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽,其中Z是C。
在另一個實施方案(49)中,本發明提供實施方案(1)-(47)中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽,其中Z是N。
在另一個實施方案(50)中,本發明提供實施方案(1)-(49)中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽,其中R1選自NO2和SO2CF3,和m是1。
在另一個實施方案(51)中,本發明提供實施方案(1)-(50)中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽,其中R2選自氫、鹵素、C1-10烷基、C3-10環烷基、CN烷氧基、CN、-NRA2RB2和-ORA2。
在另一個實施方案(52)中,本發明提供實施方案(51)的化合物或其藥學上可接受的鹽,其中R2是氫。
在另一個實施方案(53)中,本發明提供實施方案(1)-(52)中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽,其中R3選自氫、鹵素、C1-10烷基、C3-10環烷基、CN、-NRA3RB3和-ORA3。
在另一個實施方案(54)中,本發明提供實施方案(53)的化合物或其藥學上可接受的鹽,其中R3是氫。
在另一個實施方案(55)中,本發明提供實施方案(1)-(54)中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽,其中R4a和R4b
獨立選自氫和C1-10烷基,其中烷基是未被取代的或被至少一個獨立選自RX的取代基取代。
在另一個實施方案(56)中,本發明提供實施方案(55)的化合物或其藥學上可接受的鹽,其中R4a和R4b獨立選自氫和甲基。
在另一個實施方案(57)中,本發明提供實施方案(1)-(56)中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽,其中L3選自-(CRCRD)u-、-(CRCRD)uO(CRCRD)t-、-(CRCRD)uC(O)(CRCRD)t-、-(CRCRD)uOC(O)(CRCRD)t-、-(CRCRD)uC(O)O(CRCRD)t-、-(CRCRD)uNRAC(O)(CRCRD)t-、-(CRCRD)uC(O)NRA(CRCRD)t-、-(CRCRD)uNRAC(O)O(CRCRD)t-、-(CRCRD)uS(O)r(CRCRD)t-和-(CRC5RD5)uNRAS(O)r(CRCRD)t-。
在另一個實施方案(58)中,本發明提供實施方案(57)的化合物或其藥學上可接受的鹽,其中u選自0、1和2,和t選自0和1。
在另一個實施方案(59)中,本發明提供實施方案(58)的化合物或其藥學上可接受的鹽,其中L3選自鍵、-CH2-、-(CH2)2-、-CH2O-、-(CH2)2O-、-(CH2)2OC(O)-、-C(O)-、-C(O)O-、-CH2C(O)-、-CH2C(O)O-、-CH2OC(O)-、-C(O)NCH3-、-CH2NHC(O)-、-CH2NHC(O)O-、-(CH2)2NHC(O)-、-(CH2)2NHC(O)O-、-(CH2)2SO2-和-CH2NHSO2-。
在另一個實施方案(60)中,本發明提供實施方案(1)-(59)中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽,其中q選自0和1。
在另一個實施方案(61)中,本發明提供實施方案(60)的化合物或其藥學上可接受的鹽,其中q是0。
在另一個實施方案(62)中,本發明提供實施方案(60)的化合物或其藥學上可接受的鹽,其中q是1。
在另一個實施方案(63)中,本發明提供實施方案(1)-(62)中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽,其中每個R5a獨立選自C1-10烷基、C3-10環烷基、雜環基、芳基和雜芳基,其中烷基、環烷基和雜環基分別是未被取代的或被至少一個獨立選自RX的取代基取代。
在另一個實施方案(65)中,本發明提供實施方案(64)的化合物或其藥學上可接受的鹽,其中R5a選自苯基、吡啶基、
和其中苯基和吡啶基是未被取代的或被至少一個獨立選自鹵素、CN、ORA5和-S(O)rRA5的取代基取代。
在另一個實施方案(66)中,本發明提供實施方案(1)-(65)中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽,其中L4選自-(CRCRD)u-和u選自0、1和2。
在另一個實施方案(67)中,本發明提供實施方案(1)-(66)中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽,其中R5b選自氫、鹵素、C1-10烷基、C3-10環烷基、C3-10雜環基、CN、-ORA5、-NRA5RB5、-NRA5C(O)ORB5、-N=S(O)RA5RB5、-C(O)RA5、-C(O)ORA5、-C(O)NRA5RB5和-S(O)rRA5。
在另一個實施方案(68)中,本發明提供實施方案(67)的化合物或其藥學上可接受的鹽,其中R5b選自氫、氟、甲基、乙基、異丙基、環丙基、氧雜環丁基、CN、OH、-OCH3、-N(CH3)2、-N=S(O)(CH3)2、-NHC(O)OCH3、-C(O)CH3、-C(O)C2H5、-C(O)-c-C3H5、-C(O)OCH3、-C(O)OC(CH3)3、-C(O)N(CH3)2、-SOCH3和-S(O)2CH3。
在另一個實施方案(69)中,本發明提供實施方案(67)的化合物或其藥學上可接受的鹽,其中R5b選自-NRA5RB5、-N=S(O)RA5RB5,其中RA5和RB5一起連同與它們相連的原子構成含有0、1或2個額外的獨立選自氧、硫、氮和磷的雜原子的4-12員雜環,該環可任選地被1、2或3個RX基團取代。
在另一個實施方案(71)中,本發明提供了一種藥物組合物,包含實施方案(1)-(70)中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽和藥學上可接受的載體。
在另一個實施方案(72)中,本發明提供了治療、改善或預防對抑制Bcl-2的病症的方法,包括給予有需要的個體有效量的實施方案(1)-(70)中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽,或至少一種其藥物組合物,任選地與第二治療劑聯合使用。
在另一個實施方案(73)中,本發明提供了實施方案(1)-(70)中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽在製備用於治療過度增生性疾病的藥物中的用途。
在另一方面,本發明提供了包含本文公開的化合物或其藥學上可接受的鹽的試劑盒;以及包括以下一項或多項資訊的說明書:組合物應用於何種疾病狀態、組合物的儲存資訊、劑量資訊以及如何使用組合物的說明。在一個特殊變體中,試劑盒包含多劑量形式的化合物。
在另一方面,本發明提供了包含本文公開的化合物或其藥學上可接受的鹽的製品;以及包裝材料。在一種變化中,包裝材料包括容納化合物的容器。在一個特殊變化中,所述容器包括標簽,其標明一項或多項以下內容:化合物應用於何種疾病、儲存資訊、劑量資訊和/或如何使用化合物的說明。在另一種變體中,製品包括多劑量形式的化合物。
在另一方面,本發明提供了一種治療方法,包括向個體給予本文公開的化合物或其藥學上可接受的鹽。
在另一方面,本發明提供了一種抑制Bcl-2激酶的方法,包括使本文公開的化合物或其藥學上可接受的鹽與Bcl-2接觸。
在另一方面,本發明提供了一種抑制Bcl-2的方法,包括使本文公開的化合物或其藥學上可接受的鹽,出現在個體體內,以抑制體內Bcl-2活性。
在另一方面,本發明提供了一種抑制Bcl-2的方法,包括對個體給藥第一化合物,此化合物在體內轉化為第二化合物,其
中第二化合物抑制體內Bcl-2活性,且第二化合物是以上實施方案中任一項的化合物及其變化。
在另一方面,本發明提供了一種治療疾病狀態的方法,其中Bcl-2活性造成了該疾病狀態的病理和/或症狀,該方法包括使對該疾病狀態治療有效量的本文公開的化合物或其藥學上可接受的鹽,出現在個體體內。
在另一方面,本發明提供了一種治療疾病狀態的方法,Bcl-2活性造成了該疾病狀態的病理和/或症狀,該方法包含對個體給藥第一化合物,此化合物在體內轉化為第二化合物,其中第二化合物抑制體內Bcl-2活性。值得注意的是,本發明所述化合物可以是第一或第二的化合物。
上述每個方法的變化中,疾病狀態選自:癌性增生性疾病(例如腦、肺、鱗狀細胞、膀胱、胃、胰腺、乳腺、頭、頸、腎、卵巢、前列腺、結直腸、表皮、食道、睾丸、婦科或甲狀腺癌);非癌性增生性疾病(例如良性皮膚增生(如銀屑病)、再狹窄和良性前列腺肥大(BPH));胰腺炎;腎臟疾病;疼痛;防止胚泡著床;治療與血管發生或血管生成相關疾病(例如腫瘤血管生成、急性和慢性炎症性疾病如類風濕性關節炎、動脈粥樣硬化、炎性腸病、皮膚病如銀屑病、濕疹和硬皮病、糖尿病、糖尿病性視網膜病變、早產兒視網膜病變、老年性黃斑變性、血管瘤、神經膠質瘤、黑色素瘤、卡波濟氏肉瘤和卵巢癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌、前列腺癌、結腸癌和表皮樣癌);哮喘;中性粒細胞趨化性(例如,心肌梗死和中風的再灌注損傷和炎症性關節炎);感染性休克;T細胞介導的疾病,其中免疫抑制具有價值(如預防器官移植排斥、移
植物抗宿主病、紅斑狼瘡、多發性硬化和類風濕關節炎);動脈粥樣硬化;抑制對生長因子混合物反應的角質細胞;肺慢性阻塞性疾病(COPD)和其他疾病。
在另一方面,本發明提供了一種治療疾病狀態的方法,Bcl-2基因突變造成了該疾病的病理和/或症狀,例如黑色素瘤、肺癌、結腸癌和其他類型腫瘤。
在另一方面,本發明涉及以上實施方案中任一項的化合物及其變化作為藥物的用途。在另一方面,本發明涉及以上實施方案中任一項的化合物及其變化作為抑制Bcl-2藥物生產的用途。
在另一方面,本發明涉及以上實施方案中任一項的化合物及其變化作為治療Bcl-2活性造成的病理和/或症狀的疾病狀態的藥物的生產。
一般地,本發明所述化合物將以治療有效量經由任何本領域已知的普通及可接受的方式,單獨或與一種或多種治療劑合用給藥。治療有效量可以廣泛變化,取決於受試者的疾病嚴重性、年齡和相對健康狀況,所用化合物的藥效以及其他本領域已知的因素。例如,對於腫瘤性疾病和免疫系統疾病的治療,所需劑量將根據給藥模式,待治療的具體病症和所需效果而異。
一般地,每日劑量為0.001至100mg/kg體重時可達到滿意的結果,具體來說,從約0.03至2.5mg/kg體重。較大型哺乳動物的日劑量,如人類,可從約0.5mg至約2000mg,或更具體來說,從0.5mg至1000mg,以方便的形式給藥,例如,以分劑
量最多每日四次或以緩釋形式。合適的口服給藥的單位劑量形式包含約1至50mg活性成分。
本發明所述化合物可以以藥物組合物形式給藥,通過任何常規途徑給藥;例如經腸,例如口服,例如以片劑或膠囊形式,腸胃外,例如以可注射溶液或混懸液形式;或局部給藥,例如以洗劑,凝膠劑,軟膏劑或乳膏劑,或者以鼻或栓劑形式。
含有本發明所述的以游離鹼或藥學可接受鹽型的化合物與至少一種藥學可接受的載體或稀釋劑的藥物組合物,可以常規方式通過混合、製粒、包衣、溶解或冷凍乾燥流程來製造。例如,藥物組合物包含一個本發明所述化合物與至少一個藥學可接受載體或稀釋劑組合,可以以常規方式通過與藥學可接受載體或稀釋劑混合製成。用於口服的單位劑量形式包含,例如,從約0.1mg至約500mg活性物質。
在一個實施例中,藥物組合物為活性成分的溶液,包括懸浮液或分散體,如等滲水溶液。在僅包含活性成分或與如甘露醇的載體混合的凍乾組合物的情況下,分散體或懸浮液可在使用前製備。藥物組合物可以被滅菌和/或含有佐劑,如防腐劑、穩定劑、濕潤劑或乳化劑、溶解促進劑、調節滲透壓的鹽和/或緩衝劑。合適的防腐劑包括但不僅限於抗氧化劑如抗壞血酸,殺微生物劑,如山梨酸或苯甲酸。溶液或懸浮液還可以包含增稠劑,包括但不僅限於羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素、葡聚糖、聚乙烯吡咯烷酮、明膠,或增溶劑,例如吐溫80(聚氧乙烯(20)失水山梨醇單油酸酯)。
在油中的懸浮液可能包含作為油性成分的植物油,合成或半合成的油,常用於注射目的。實施例包括含有作為酸組分的
具有8至22個碳原子,或在一些實施方案中,具有12至22個碳原子的長鏈脂肪酸的液態脂肪酸酯。合適的液態脂肪酸酯的酸組分包括但不限於月桂酸、十三烷酸、肉豆蔻酸、十五烷酸、棕櫚酸、十七烷酸、硬脂酸、花生酸、二十二烷酸或相應的不飽和酸,例如油酸、反油酸、芥酸、巴西烯酸和亞油酸,如果需要,可以含有抗氧化劑,例如維生素E、3-胡蘿蔔素或3,5-二-第三丁基羥基甲苯。這些脂肪酸酯的醇組分可以具有六個碳原子,並且可以是單價或多價的,例如單-、二-或三價的醇。合適的醇組分包括但不限於甲醇、乙醇、丙醇、丁醇或戊醇或者其異構體、乙二醇和甘油。
其它合適的脂肪酸酯包括但不限於油酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、LABRAFIL®M2375(聚氧乙烯甘油)、LABRAFIL®M 1944 CS(通過醇解杏仁油製備的不飽和聚乙二醇化甘油酯和含有甘油酯和聚乙二醇酯)、LABRASOLTM(通過醇解TCM製備的飽和聚乙二醇化甘油酯和包含甘油酯和聚乙二醇酯;均可從法國GaKefosse公司獲得)、和/或MIGLYOL®812(德國Hüls AG公司的鏈長為C8至C12的飽和脂肪酸甘油三酯),以及植物油如棉子油、杏仁油、橄欖油、蓖麻油、芝麻油、豆油或花生油。
用於口服給藥的藥物組合物可以通過,例如,通過將活性成分與一種或多種固體載體混合,如果需要,顆粒化所得的混合物,並通過加入另外的賦形劑加工所述混合物或顆粒,以形式片劑或片芯。
合適的載體包括但不限於填充劑,例如糖,例如乳糖、蔗糖,甘露醇或山梨醇,纖維素製劑和/或磷酸鈣,例如磷酸三鈣
或磷酸氫鈣,和還有粘合劑,例如澱粉,例如玉米,小麥,大米或馬鈴薯澱粉,甲基纖維素,羥丙基甲基纖維素,羧甲基纖維素鈉和/或聚乙烯吡咯烷酮,和/或,如果需要的話,崩解劑,如上述澱粉,羧甲基澱粉,交聯聚乙烯吡咯烷酮,藻酸或其鹽,如藻酸鈉。另外的賦形劑包括流動調節劑和潤滑劑,例如矽酸,滑石粉,硬脂酸或其鹽,如硬脂酸鎂或硬脂酸鈣,和/或聚乙二醇,或其衍生物。
可以為片劑芯提供合適的,可選腸溶的包衣,通過使用特別是,濃縮的糖溶液,其可包括阿拉伯樹膠,滑石,聚乙烯吡咯烷酮,聚乙二醇和/或二氧化鈦,或者溶於合適有機溶劑或溶劑混合物的塗層溶液,或者,對於腸溶衣,合適的纖維素製劑的溶液,如乙醯纖維素鄰苯二羧酸酯或羥丙基甲基纖維素鄰苯二羧酸酯溶液。染料或顏料可以加入片劑或片劑包衣中,例如用於標識目的或指示不同劑量的活性成分。
用於口服給藥的藥物組合物還可以包括硬膠囊,包括明膠或含有明膠和增塑劑,如甘油或山梨醇的軟密封膠囊。硬膠囊劑可含有活性成分的顆粒的形式,例如與填充劑如玉米澱粉,粘合劑和/或助流劑如滑石粉或硬脂酸鎂,和任選的穩定劑混合。在軟膠囊中,活性成分可以溶解或懸浮於合適的液體賦形劑如脂肪油,石蠟油或液體聚乙二醇或者乙二醇或丙二醇的脂肪酸酯中,向其中穩定劑和洗滌劑,例如聚氧乙烯山梨糖醇的脂肪酸酯型,也可加入。
適用於直腸給藥的藥物組合物,例如栓劑,其包含活性成分和栓劑基質的組合。合適的栓劑基質是,例如,天然或合成的甘油三酯、石蠟烴、聚乙二醇或高級烷醇。
適於胃腸外給藥的藥物組合物可包含水溶性形式的活性成分,例如水溶性鹽或包含增加粘度的物質的含水注射懸浮液,例如羧甲基纖維素鈉,山梨糖醇的水溶液和/或葡聚糖,如果需要,和穩定劑。將活性成分,任選地與賦形劑,也可以是在一個冷凍乾燥的形式,並且可在非腸道給藥前通過加入合適的溶劑製成的溶液。使用的解決方案,例如,用於胃腸外給藥,也可以用作輸注溶液。注射製劑的製備通常在無菌條件下,填充進,例如,安瓿或小瓶,和密封的容器中。
本發明還提供了藥物組合,例如一種藥盒,其包含a)本發明所公開的化合物,可以為游離形式或藥學可接受的鹽形式,和b)至少一種助劑。該藥盒可以包含其使用說明書。
本公開專利所述化合物或藥學可接受的鹽可單獨使用,或與其他治療劑聯合使用。
例如,使用輔佐藥物可本發明中的化合物的治療效果(例如,單獨使用輔佐藥物的治療性獲益極小,但與另一種藥物合用時,可增強個體的治療性獲益),或者,例如,本發明的化合物與另一個同樣具有療效的治療劑合用可增強個體的治療獲益。例如,治療痛風時,使用本發明的化合物時,合併使用另一種治療痛風的藥物,有可能會增強臨床獲益。或者,例如,如果使用本發明化合物的不良反應是噁心,那麼可合用抗噁心的藥物。或者,可以聯合的療法包括,但不僅限於物理療法、心理療法、放射療法、疾病區域的壓迫療法、休息、膳食改善等。無論治療何種疾病、病症或病況,兩種療法使個體的治療受益應具有加成效應或協同效應。
在本文描述的化合物與其他治療劑合用情況下,本文描述的化合物的藥物組合物給藥途徑可與其他藥物相同,或由於物理和化學性質不同,給藥途徑可以不相同。例如,本文描述的化合物口服給藥可產生並維持良好血藥水平,而另一種治療劑可能需要靜脈給藥。因此本文描述的化合物與另一治療劑可同時、先後或分別給藥。
式(I)所示的化合物與如下一種或多種藥物合用預期有效:烷化劑、血管生成抑制劑、抗體、抗代謝物、抗有絲分裂、抗增生、抗病毒劑、aurora激酶抑制劑、其他細胞凋亡的啟動子(例如,Bcl-xL、Bcl-w和Bfl-1)抑制劑、死亡受體途徑活化劑、Bcr-Abl激酶抑制劑、BiTE(雙特異性T細胞銜接器)的抗體、抗體藥物偶聯物、生物反應調節劑、細胞週期蛋白依賴性激酶抑制劑、細胞週期抑制劑、環氧合酶-2抑制劑、DVDs、白血病病毒癌基因同源基因(ErbB2)受體抑制劑、生長因子抑制劑、熱休克蛋白(HSP)-90抑制劑、組蛋白乙醯化酶(HDAC)抑制劑、激素療法、免疫製劑、細胞凋亡蛋白抑制劑的抑制劑(IAPs)、嵌入抗生素、激酶抑制劑、驅動蛋白抑制劑、Jak2抑制劑、針對哺乳動物的雷帕黴素抑制劑、微RNA、絲裂原活化的細胞外信號調節的激酶抑制劑、多價結合蛋白、非類固醇類抗炎藥(NSAIDs)、聚ADP(二磷酸腺苷)-核糖聚合酶(PARP)抑制劑、鉑類化療藥物、polo樣激酶(Plk)抑制劑、磷酸肌醇3激酶(PI3K)抑制劑、蛋白酶體抑制劑、嘌呤類似物、嘧啶類似物、受體酪胺酸激酶抑制劑、類視黃醇/deltoid植物生物鹼、小干擾核糖核酸(siRNAs)抑制劑、拓撲異構酶抑制劑、泛素連接酶抑制劑和類似物。
式(I)化合物或其藥學可接受的鹽的合成方法有多種,在本實例中列舉出的是具有代表性的方法。然而,需要指出的是,式(I)的化合物或其藥學可接受的鹽也可能通過其它合成方案的合成得到。
式(I)的某個化合物中,原子與其它原子之間的連接可能導致存在特殊的立體異構體(如手性中心)。合成式(I)的化合物或其藥學可接受的鹽可能產生不同異構體(對映異構體,非對映異構體)的混合物。除非特別說明是某個特定的立體構型,所列舉的化合物均包括了其可能存在的不同立體異構體。
式(I)的化合物也可以製成藥學可接受的酸加成鹽,例如,通過將本發明化合物的游離鹼的形式與藥學可接受的無機或有機酸反應。或者將一個式(I)的化合物以游離酸的形式與藥學可接受的無機或有機鹼反應,將其製成藥學可接受的鹼加成鹽。適宜於製備式(I)化合物的藥學可接受鹽的無機和有機的酸和鹼已在本文的定義部分做了說明。此外,式(I)化合物鹽的形式也可以通過使用起始原料或中間體的鹽進行製備。
式(I)化合物的游離酸或游離鹼可以通過其相應的鹼加成鹽或者酸加成鹽製備得到。式(I)化合物的酸加成鹽形式可轉化成相應的游離鹼,例如通過用合適的鹼(如氫氧化銨溶液、氫氧化鈉等)處理。式(I)化合物的鹼加成鹽形式可轉化為相應的游離酸,例如通過用合適的酸(如鹽酸等)處理。
一個式(I)的化合物或其一個藥學可接受的鹽的N-氧化物可通過本領域已知的方法製得。例如,N-氧化物可以通過將式(I)化合物的非氧化形式在接近0~80℃的條件下與氧化劑(如三氟過氧乙酸、過氧馬來酸(permaleic acid)、過氧苯甲酸、過氧乙酸和間氯過氧苯甲酸等)在惰性有機溶劑(如二氯甲烷等鹵化烴)中反應得到。備擇地,式(I)化合物的N-氧化物也可通過起始原料的N-氧化物製備得到。
非氧化形式的式(I)化合物可通過將其N-氧化物與還原劑(如硫、二氧化硫、三苯基膦、硼氫化鋰、硼氫化鈉、三氯化磷和三溴化磷等)在0~80℃的條件下在相應的惰性有機溶劑(如乙腈、乙醇和水合二氧六環等)中反應製得。
式(I)化合物的保護衍生物可以通過本領域人員熟知的方法製備得到。關於保護基團的加入和去除的詳細技術描述參見:T.W.Greene,Protecting Groups in Organic Synthesis,3rd edition,John Wiley & Sons,Inc.1999。
這些反應中所使用的標誌和常識,圖表與實例均與現行的科學文獻相一致,例如,美國化學協會雜誌或生物化學雜誌。除非另有說明,標準的單字母或三字母的縮寫通常指L型胺基酸殘基。除非另有說明,所有使用的起始原料均從市場供應商購買得到,使用時並未進一步純化。例如,在實例及整個說明書中會用到以下縮寫:g(克)、mg(毫克)、L(升)、mL(毫升)、μL(微升)、psi(磅每平方英寸)、M(莫耳)、mM(毫莫耳)、i.v.(靜脈注射)、Hz(赫茲)、MHz(兆赫)、mol(莫耳)、mmol(毫莫耳)、RT(環境溫度)、min(分鐘)、h(小時)、
mp(熔點)、TLC(薄層色譜法)、Rt(保留時間)、RP(反相)、MeOH(甲醇)、i-PrOH(異丙醇)、TEA(三乙胺)、TFA(三氟乙酸)、TFAA(三氟乙酸酐)、THF(四氫呋喃)、DMSO(二甲基亞碸)、EtOAc(乙酸乙酯)、DME(1,2-二甲醚)、DCM(二氯甲烷)、DCE(二氯乙烷)、DMF(N,N-二甲基甲醯胺)、DMPU(N,N'-二甲基丙烯基脲)、CDI(1,1-羰基二咪唑)、IBCF(氯甲酸異丁酯)、HOAc(乙酸)、HOSu(N-羥基琥珀醯亞胺)、HOBT(1-羥基苯并三氮唑)、Et2O(乙醚)、EDCI(1-(3-二甲基胺基丙基)3-乙基碳亞胺鹽酸鹽)、BOC(第三丁氧羰基)、FMOC(9-芴基甲氧羰基)、DCC(二環己基碳二亞胺)、CBZ(苄氧羰基)、Ac(乙醯基)、atm(大氣壓)、TMSE(2-(三甲矽基)乙基)、TMS(三甲矽基)、TIPS(三異丙基矽基)、TBS(第三丁基二甲矽基)、DMAP(二甲基氨基吡啶)、Me(甲基)、OMe(甲氧基)、Et(乙基)、tBu(第三丁基)、HPLC(高效液相色譜法)、BOP(雙(2-氧代-3-唑烷基)次磷醯氯)、TBAF(四丁基氟化銨)、mCPBA(間氯過氧苯甲酸)。
醚或Et2O均是指乙醚;鹽水則是指飽和NaCl水溶液。除非另有說明,所有的溫度均是指℃溫度(攝氏度),所有的反應都是在室溫下的惰性氛圍中反應。
1H NMR譜採用Varian Mercury Plus 400核磁共振光譜儀記錄。化學位移為以ppm表示。耦合常數均以赫茲(Hz)為單位。以分割模式描述表觀多樣性,並定為s(單峰)、d(雙峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、m(多重峰)和br(寬峰)。
低分辨質譜(MS)和化合物純度數據來自Shimadzu液質聯用色譜的單極桿系統,該系統配備有電噴霧離子檢測器(ESI),紫外探測器(220和254nm)及蒸發光散射檢測器(ELSD)。薄層層析法使用的是0.25mm旭泊化成矽膠板(60F-254),5%的磷鉬酸乙醇溶液,茚三酮或對甲氧基苯甲醛溶液並在紫外燈下觀察。快速柱層析使用的是矽膠(200-300目,青島海洋化工有限公司)。
本發明的所有化合物的合成方案由以下方案和實施例加以說明。所用起始原料源於市售商品或可根據已有工藝方法或者此處示例的方法製備。
下列方案中所列的中間體是文獻中已知的,或者由本領域技術人員根據類似的方法製備得到。
作為說明,方案1披露了本發明公開的式I化合物的一種合成方法。如方案所示,式I化合物可拆分為中間體III和有文獻報導合成方法的中間體II,羧酸中間體II與磺醯胺中間體III通過縮合反應得到式I化合物。
作為式III中間體製備方法的說明,中間體IIIa的一種合成方法如方案2所示。以由商業提供的或者文獻報導的苯并雜環IIIa-A為起始物,與氯磺酸反應得到磺醯氯IIIa-B,IIIa-B在HNO3/H2SO4條件下硝化得到IIIa-C,然後與NH3反應得到磺醯胺IIIa-D。最後,IIIa-D與IIIa-E通過取代反應得到中間體IIIa。
作為式III中間體製備方法的另一種說明,中間體IIIb的一種合成方法如方案3所示。商業提供的IIIb-A溴化得到IIIb-B,然後與IIIb-C反應製得IIIb-D。IIIb-D在金屬催化下發生偶聯反應分子內關環,如Buchwald反應或者文獻已知的其他偶聯反應,得到IIIb-G。同樣地,中間體IIIb-G也可以通過IIIb-D的羥基甲磺醯化、SN2反應和分子內環化的三步反應製得。連接IIIb-G和IIIa-E得到目標中間體IIIb。
作為式III中間體製備方法的另一種說明,方案4提供了中間體IIIc的一種合成方法。以商業提供的IIIc-A為起始物,選擇性地在IIIc-A的硝基苯C-3位的羥基上,在鹼性條件下,與商業提供的IIIc-B反應製得IIIc-C。IIIc-C與酸反應,如HBr/AcOH,再在鹼性條件下,分子內成醚環化得到IIIc-D。IIIc-D的羥基甲磺醯化成為離去基團,得到IIIc-E。在PCl5作用下,IIIc-E與氯磺酸磺醯化得到IIIc-F,然後與NH3反應得到IIIc-G。IIIc-G與IIIa-E連接得到式IIIc化合物。
在某些情況下,為了促進反應或避免不必要的反應產物產生,上述合成方案可根據情況調整順序。為了使本發明被更充分地理解,提供了以下實施例。這些實施例只是示例,不應將其理解成是對本發明的限制。
中間體A
(S)-2-(碘甲基)-7-硝基吲哚啉-5-磺醯胺
(中間體A)
(S)-吲哚啉-2-甲醇
(A-1)
(S)-吲哚啉-2-甲醇(A-1)根據專利 WO2009/109364製備。
(S)-吲哚啉-2-甲醇(A-1)(1.63g,10.9mmol)和CDI(1.78g,10.9mmol)在四氫呋喃(25mL)中60℃攪拌反應2.5
小時。反應結束,濃縮反應體系,乙酸乙酯萃取,飽和食鹽水洗滌,Na2SO4乾燥,濃縮。殘留物用矽膠柱層析分離純化,展開劑為石油醚/乙酸乙酯(8:1~6:1),得到目標化合物(S)-9,9a-二氫-1H,3H-唑[3,4-a]吲哚-3-酮(A-2)。MS-ESI(m/z):176[M+1]+。
0℃下在(S)-9,9a-二氫-1H,3H-唑[3,4-a]吲哚-3-酮(A-2)(0.10g,0.6mmol)加入氯磺酸(1mL),混合反應體系在0℃下攪拌反應1小時,隨後在0℃下加入冰水(20mL)淬滅反應。反應結束,體系加入乙酸乙酯(2×50mL)萃取,飽和食鹽水(50mL)洗滌,加入Na2SO4乾燥,濃縮得(S)-3-氧代-9,9a-二氫-1H,3H-唑[3,4-a]吲哚-7-磺醯氯(A-3)粗品,不經進一步純化,直接用作下一步反應。
0℃下在濃硫酸(1mL)中加入(S)-3-氧代-9,9a-二氫-1H,3H-唑[3,4-a]吲哚-7-磺醯氯(A-3)(0.05g,0.18mmol),再加入KNO3(0.038g,0.36mmol),0℃下攪拌1小時。反應結束,在0℃下加入(20mL)冰水淬滅。體系經乙酸乙酯萃取,飽和食鹽水(15mL)洗滌,Na2SO4乾燥,過濾,濃縮得(S)-5-硝基-3-氧代-9,9a-二氫-1H,3H-唑[3,4-a]吲哚-7-磺醯氯(A-4),不經進一步純化,直接用作下一步反應。
(S)-(7-硝基-5-胺磺醯基吲哚啉-2-基)胺基甲酸酯
(A-5)
(S)-5-硝基-3-氧代-9,9a-二氫-1H,3H-唑[3,4-a]吲哚-7-磺醯氯(A-4)(51mg,0.16mmol)和NH3甲醇溶液(3mL)在室溫下攪拌1小時。反應結束,體系濃縮得(S)-(7-硝基-5-胺磺醯基吲哚啉-2-基)胺基甲酸酯(A-5)粗品,粗品不經進一步純化,用作下一步反應。MS-ESI(m/z):315[M-1]-。
(S)-2-(羥基甲基)-7-硝基吲哚啉-5-磺醯胺
(A-6)
(S)-(7-硝基-5-胺磺醯基吲哚啉-2-基)胺基甲酸酯(A-5)(21mg,0.068mmol)和NaOH(2N,0.2mL)在甲醇(1mL)中50℃攪拌反應3.5小時。反應結束,體系用二氯甲烷萃取,水相加入1N鹽酸調pH=4~5,混合體系用乙酸乙酯萃取(4×80mL),飽和食鹽水(100mL)洗滌,Na2SO4乾燥。濃縮得(S)-2-(羥基甲基)-7-硝基吲哚啉-5-磺醯胺(A-6)粗品,粗品不經進一步純化,用作下一步反應。MS-ESI(m/z):272[M-1]-。
(S)-2-(碘甲烷)-7-硝基吲哚啉-5-磺醯胺
(中間體A)
將(S)-2-(羥基甲基)-7-硝基吲哚啉-5-磺醯胺(A-6)(0.2g,0.73mmol),PPh3(0.48g,1.83mmol)和咪唑(0.12g,1.83mmol)溶於乙腈(10mL)中,0℃加入I2(0.37g,1.46mmol)攪拌反應10分鐘。隨後反應緩慢的升到室溫攪拌過夜。反應結束,加入飽和Na2S2O3溶液(50mL)淬滅,乙酸乙酯萃取(2×30mL),飽和食鹽水洗滌(30mL),Na2SO4乾燥,濃縮。殘留物用矽膠柱層析分離純化,展開劑為石油醚/乙酸乙酯(4:1~2:1),得到(S)-2-(碘
甲基)-7-硝基吲哚啉-5-磺醯胺(中間體A)。MS-ESI(m/z):384[M+1]+。
中間體B
(R)-2-(碘甲基)-7-硝基吲哚啉-5-磺醯胺
(中間體B)
化合物(R)-2-(碘甲基)-7-硝基吲哚啉-5-磺醯胺(中間體B)的合成,是參考(S)-2-(碘甲基)-7-硝基吲哚啉-5-磺醯胺(中間體A)的合成方法,將(S)-吲哚啉-2-甲醇(A-1),替換為(R)-吲哚啉-2-甲醇反應得到。MS-ESI(m/z):384[M+1]+。
中間體C
3-溴-4-氯-5-硝基苯磺醯胺
(C-1)
4-氯-3-硝基苯磺醯胺(10g,42.5mmol)和濃硫酸(30mL)混合物,在50℃攪拌下分批加入NBS(11g,61.8mmol),反應升溫到60℃攪拌2小時。反應結束,在體系中加入冰(200g),攪拌10分鐘過濾,濾餅用30mL水洗,乾燥脫水得3-溴-4-氯-5-
硝基苯磺醯胺(C-1)粗品,粗品不經進一步純化,用作下一步反應。MS-ESI(m/z):313[M-1]-。
甲基O-(第三丁基二甲基矽基)-L-絲胺酸
(C-2)
甲基O-(第三丁基二甲基矽基)-L-絲胺酸(C-2)的合成參考文獻Synthesis 2009,6,951.
(R)-2-胺基-3-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-1-丙醇
(C-3)
(R)-2-胺基-3-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-1-丙醇(C-3)的合成文獻為Synthesis 2009,6,951.
(R)-3-溴-4-((1-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-3-羥丙烷-2-基)胺基)-5-硝基苯磺醯胺
(C-4)
3-溴-4-氯-5-硝基苯磺醯胺(C-1)(2.9g,9.26mmol)和(R)-2-胺基-3-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-1-丙醇(C-3)(1.73g,8.44mmol)、DIPEA(5.5g,42.6mmol)溶於25mL乙腈中,80℃攪拌過夜。反應結束,濃縮,殘留物用矽膠柱層析分離純化,得到目標化合物(R)-3-溴-4-((1-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-3-羥丙烷-2-基)胺基)-5-硝基苯磺醯胺(C-4)。MS-ESI(m/z):484[M+1]+。
(R)-3-溴-4-((1-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-3-羥丙烷-2-基)胺基)-5-硝基苯磺醯胺(C-4)(10mg,0.021mmol),四甲基鄰菲羅啉(Me4phen)(2.5mg,0.010mmol),CuI(4.0mg,0.021mmol)和Cs2CO3(10mg,0.032mmol)溶於1.5mL甲苯
中,N2保護下105℃攪拌5小時。反應結束冷卻至室溫,濃縮。殘留物用矽膠柱層析分離純化得到目標化合物(R)-3-(((第三丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-5-硝基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]-7-磺醯胺(C-5)。MS-ESI(m/z):404[M+1]+。
(R)-3-(((第三丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-5-硝基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]-7-磺醯胺(C-5)(1.7mg,0.042mmol)和2N HCl(0.3mL)在MeOH(1mL)室溫攪拌0.5小時。反應結束用飽和NaHCO3(10mL)溶液淬滅,乙酸乙酯萃取,有機相用飽和食鹽水(20mL)洗滌,Na2SO4乾燥,濃縮得(S)-3-(羥基甲基)-5-硝基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]-7-磺醯胺(C-6)粗品,未經純化,直接用於下一步反應。MS-ESI(m/z):290[M+1]+。
溶解(S)-3-(羥基甲基)-5-硝基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]-7-磺醯胺(C-6)(10.0mg,0.0346mmol)於DCM/CH3CN(2mL/0.5mL)中,0℃加入MsCl(4.8mg,0.415mmol),再加入溶於二氯甲烷的TEA(3.5mg,0.0346mmol)溶液,0℃攪拌5分鐘。反應結束用飽和NaHCO3溶液淬滅,DCM萃取,有機相用飽和食鹽水(20mL)洗滌,Na2SO4乾燥,濃縮得(R)-(5-硝基-7-胺磺醯基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]-3-基)
甲磺酸甲酯(中間體C)粗品,未經純化,直接用於下一步反應。MS-ESI(m/z):368[M+1]+。
中間體D
化合物(S)-(5-硝基-7-胺磺醯基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]-3-基)甲磺酸甲酯(中間體D)的合成,是參考(R)-(5-硝基-7-胺磺醯基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]-3-基)甲磺酸甲酯(中間體C)的合成方法合成的,用O-(第三丁基二甲基矽基)-D-絲胺酸甲酯代替O-(第三丁基二甲基矽基)-L-絲胺酸甲酯(C-2)。MS-ESI(m/z):368[M+1]+。
中間體E
D-高絲胺酸甲酯鹽酸鹽
(E-1)
D-高絲胺酸(4.76g,40.0mmol)溶於MeOH(100mL)冰浴下加入SOCl2(3.5mL,40.0mmol),50℃攪拌1小時。
反應結束,濃縮得D-高絲胺酸甲酯鹽酸鹽(E-1)粗品,未經純化,直接用於下一步反應。MS-ESI(m/z):170[M+1]+。
(R)-3-溴-4-((4-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-1-羥丁烷-2-基)胺基)-5-硝基苯磺醯胺
(E-2)
化合物(R)-3-溴-4-((4-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-1-羥丁烷-2-基)胺基)-5-硝基苯磺醯胺(E-2)的合成,是參考(R)-3-溴-4-((1-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-3-羥丙烷-2-基)胺基)-5-硝基苯磺醯胺(C-4)的合成方法,將L-絲胺酸甲酯鹽酸鹽替換為D-高絲胺酸甲酯鹽酸鹽(E-1)。MS-ESI(m/z):418[M+1]+。
化合物(R)-3-(2-((第三丁基二甲基矽基)氧基)乙基)-5-硝基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]-7-磺醯胺(E-3)的合成,是參考(R)-3-(((第三丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-5-硝基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]-7-磺醯胺(C-5)的合成方法合成的,將(R)-3-溴-4-((1-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-3-羥丙烷-2-基)胺基)-5-硝基苯磺醯胺(C-4)替換為(R)-3-溴-4-((4-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-1-羥丁烷-2-基)胺基)-5-硝基苯磺醯胺(E-2)。MS-ESI(m/z):418[M+1]+。
化合物(R)-3-(2-羥基乙基)-5-硝基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]-7-磺醯胺(E-4)的合成,參考(S)-3-(羥基甲基)-5-
硝基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]-7-磺醯胺(C-6)的合成方法,將(R)-3-(((第三丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-5-硝基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]-7-磺醯胺(C-5)替換為(R)-3-(2-((第三丁基二甲基矽基)氧基)乙基)-5-硝基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]-7-磺醯胺(E-3)反應製得。MS-ESI(m/z):304[M+1]+。
化合物(R)-3-(2-碘乙基)-5-硝基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]-7-磺醯胺(中間體E),是參考(S)-2-(碘甲基)-7-硝基吲哚啉-5-磺醯胺(中間體A)的合成方法合成的,將(S)-2-(羥甲基)-7-硝基吲哚啉-5-磺醯胺(A-6)替換為(R)-3-(2-羥乙基)-5-硝基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]-7-磺醯胺(E-4)反應製得。MS-ESI(m/z):414[M+1]+。
中間體F
化合物(S)-3-(2-碘乙基)-5-硝基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]--7-磺醯胺(中間體F)是參考(S)-2-(碘甲烷)-7-硝基吲哚啉-5-磺醯胺(中間體E)的合成方法合成的,將D-高絲胺酸替換為L-高絲胺酸反應製得。MS-ESI(m/z):414[M+1]+。
中間體G
(S)-3-溴-4-((1-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-3-羥丙烷-2-基)胺基)-5-硝基苯磺醯胺
(G-1)
化合物(S)-3-溴-4-((1-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-3-羥丙烷-2-基)胺基)-5-硝基苯磺醯胺(G-1)是參考(R)-3-溴-4-((1-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-3-羥丙烷-2-基)胺基)-5-硝基苯磺醯胺(C-4)的合成方法,將D-絲胺酸鹽酸鹽替換為L-絲胺酸鹽酸鹽合成的。MS-ESI(m/z):484[M+1]+。
(R)-2-((2-溴-6-硝基-4-胺磺醯基苯基)胺基)-3-((第三丁基二甲基矽基)氧基)丙基甲磺酸酯
(G-2)
化合物(R)-2-((2-溴-6-硝基-4-胺磺醯基苯基)胺基)-3-((第三丁基二甲基矽基)氧基)丙基甲磺酸酯(G-2)是參考(R)-(5-硝基-7-胺磺醯基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]-3-基)甲磺酸甲酯(中間體C)的合成方法,將(S)-3-(羥基甲基)-5-硝基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]-7-磺醯胺(C-6)替換為(S)-3-溴-4-((1-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-3-羥丙烷-2-基)胺基)-5-硝基苯磺醯胺(G-1)合成的。MS-ESI(m/z):562[M+1]+。
(R)-S-(2-((2-溴-6-硝基-4-胺磺醯基苯基)胺基)-3-((第三丁基二甲基矽基)氧基)丙基)乙醯硫酯
(G-3)
(R)-2-((2-溴-6-硝基-4-胺磺醯基苯基)胺基)-3-((第三丁基二甲基矽基)氧基)丙基甲磺酸酯(G-2)(0.5g,0.89mmol)溶於DMF(10mL)中加入AcSK(0.3g,2.6mmol),室溫攪拌1小時。反應結束用水淬滅,乙酸乙酯(2×25mL)萃取,有機相用飽和食鹽水(20mL)洗滌,Na2SO4乾燥,濃縮。殘留物用矽膠柱層析分離提純,展開劑乙酸乙酯/石油醚(1:4),得到目標化合物(R)-S-(2-((2-溴-6-硝基-4-胺磺醯基苯基)胺基)-3-((第三丁基二甲基矽基)氧基)丙基)乙醯硫酯(G-3)。MS-ESI(m/z):542[M+1]+。
(R)-3-溴-4-((1-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-3-巰基丙烷-2-基)胺基)-5-硝基苯磺醯胺(G-4)
(R)-S-(2-((2-溴-6-硝基-4-胺磺醯基苯基)胺基)-3-((第三丁基二甲基矽基)氧基)丙基)乙醯硫酯(G-3)(0.3g,0.55mmol)溶於甲醇(15mL)中,加入K2CO3(0.26g,1.88mmol)。反應在室溫攪拌10分鐘。反應結束,加入水淬滅,加入濃鹽酸調pH=6~7,DCM(3×25mL)萃取,飽和食鹽水洗滌,Na2SO4乾燥,濃縮得目標化合物(R)-3-溴-4-((1-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-3-巰基丙烷-2-基)胺基)-5-硝基苯磺醯胺(G-4)。MS-ESI(m/z):500[M+1]+。
化合物(R)-3-(((第三丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-5-硝基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噻-7-磺醯胺(G-5)是參考(R)-3-(((第三丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-5-硝基-3,4-二氫-2H-
苯并[b][1,4]-7-磺醯胺(C-5)的合成方法,將(R)-3-溴-4-((1-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-3-羥基丙烷-2-基)胺基)-5-硝基苯磺醯胺(C-4)替換為(R)-3-溴-4-((1-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-3-巰基丙烷-2-基)胺基)-5-硝基苯磺醯胺(G-4)合成的。MS-ESI(m/z):420[M+1]+。
化合物(R)-3-(羥基甲基)-5-硝基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噻-7-磺醯胺(G-6)是參考(S)-3-(羥甲基)-5-硝基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]-7-磺醯胺(C-6)的合成方法,將(R)-3-(((第三丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-5-硝基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]-7-磺醯胺(C-5)代替為(R)-3-(((第三丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-5-硝基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噻-7-磺醯胺(G-5)合成的。MS-ESI(m/z):306[M+1]+。
化合物(R)-(5-硝基-7-胺磺醯基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噻-3-基)甲基甲磺酸酯(中間體G)是參考(R)-(5-硝基-7-胺磺醯基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]-3-基)甲基甲磺酸酯(中間體C)的合成方法,將(S)-3-(羥基甲基)-5-硝基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]-7-磺醯胺(C-6)替換為(R)-3-(羥甲基)-5-硝基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噻-7-磺醯胺(G-6)合成的。MS-ESI(m/z):384[M+1]+。
中間體H
化合物(R)-2-(5-硝基-7-胺磺醯基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噻-3-基)乙基甲磺酸酯(中間體H)是參考(R)-(5-硝基-7-胺磺醯基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噻-3-基)甲基甲磺酸酯(中間體G)的合成方法,將(S)-3-溴-4-((1-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-3-羥丙烷-2-基)胺基)-5-硝基苯磺醯胺(G-1)替換為(R)-3-溴-4-((4-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-1-羥基丁烷-2-基)胺基)-5-硝基苯磺醯胺(E-2)合成的。MS-ESI(m/z):398[M+1]+。
中間體I
(S)-4-((1-疊氮基-3-((第三丁基二甲基矽基)氧基)丙烷-2-基)胺基)-3-溴-5-硝基苯磺醯胺
(I-1)
(R)-2-((2-溴-6-硝基-4-胺磺醯基苯基)胺基)-3-((第三丁基二甲基矽基)氧基)丙基甲磺酸酯(G-2)(30mg,0.0534mmol)溶於DMF(1.5mL)加入NaN3(17mg,0.267mmol)在
30℃攪拌過夜。反應結束加水淬滅,乙酸乙酯(2×25mL)萃取,有機相用飽和食鹽水(20mL)洗滌,Na2SO4乾燥,濃縮。殘留物經矽膠柱層析分離提純,展開劑乙酸乙酯/石油醚(1:5~1:3),得到目標化合物(S)-4-((1-疊氮-3-((第三丁基二甲基矽基)氧基)丙烷-2-基)胺基)-3-溴-5-硝基苯磺醯胺(I-1)。MS-ESI(m/z):509[M+1]+。
(S)-4-((1-胺基-3-((第三丁基二甲基矽基)氧基)丙烷-2-基)胺基)-3-溴-5-硝基苯磺醯胺
(I-2)
(S)-4-((1-疊氮基-3-((第三丁基二甲基矽基)氧基)丙烷-2-基)胺基)-3-溴-5-硝基苯磺醯胺(I-1)(0.235g,0.463mmol)溶於H2O/THF(0.125mL/5mL),氮氣保護下加入PPh3(0.346g,1.388mmol),反應在35℃氮氣保護下反應過夜。反應結束加水淬滅,DCM萃取,有機相用飽和食鹽水(20mL)洗滌,Na2SO4乾燥,濃縮,殘留物經矽膠柱層析分離提純,展開劑石油醚/二氯甲烷(50:1~20:1),得目標產物(S)-4-((1-胺基-3-((第三丁基二甲基矽基)氧基)丙烷-2-基)胺基)-3-溴-5-硝基苯磺醯胺(I-2)。MS-ESI(m/z):483[M+1]+。
(S)-4-((1-胺基-3-((第三丁基二甲基矽基)氧基)丙烷-2-基)胺基)-3-溴-5-硝基苯磺醯胺(I-2)(20mg,0.0415mmol),Me4phen(10mg,0.0415mmol),CuI(12mg,0.0622mmol),Cs2CO3(20mg,0.0622mmol)加入二氧六環(1.5mL)中,氮氣保護下,100℃攪拌5小時。反應結束冷卻至室溫,濃縮,殘留物
經矽膠柱層析分離提純,展開劑乙酸乙酯/石油醚(1:3~1:1),得到目標化合物(S)-2-(((第三丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-8-硝基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-磺醯胺(I-3)。MS-ESI(m/z):403[M+1]+。
化合物(S)-2-(羥基甲基)-8-硝基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-磺醯胺(I-4)是參考(S)-3-(羥基甲基)-5-硝基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]-7-磺醯胺(C-6)的合成方法,將(R)-3-(((第三丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-5-硝基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]-7-磺醯胺(C-5)替換為(S)-2-(((第三丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-8-硝基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-磺醯胺(I-3)反應製得。MS-ESI(m/z):289[M+1]+。
化合物(S)-(8-硝基-6-胺磺醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-2-基)甲基甲磺酸酯(中間體I)是參考(R)-(5-硝基-7-胺磺醯基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]-3-基)甲基甲磺酸酯(中間體C)的合成方法,將(S)-3-(羥基甲基)-5-硝基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]-7-磺醯胺(C-6)替換為(S)-2-(羥基甲基)-8-硝基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-磺醯胺(I-4)反應製得。MS-ESI(m/z):367[M+1]+。
實施例1-1
(S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]哌啶-5-基)氧基)-4-(4-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1'-聯苯]-2-基)甲基)哌
-1-基)-N-((2-(嗎啉甲基)-7-硝基吲哚啉-5-基)磺醯基)苯甲醯胺
(1-1)
(S)-2-(嗎啉甲基)-7-硝基吲哚啉-5-磺醯胺
(1-1a)
(S)-2-(碘甲烷基)-7-硝基吲哚啉-5-磺醯胺(中間體A)(15.3mg,0.04mmol),K2CO3(6.0mg,0.04mmol),嗎啉(0.1mL)加入乙腈(1.5mL)中,60℃攪拌反應4小時。反應結束用乙酸乙酯(2×30mL)萃取,飽和食鹽水(100mL)洗滌,Na2SO4乾燥,濃縮。殘留物使用製備矽膠板分離純化,展開劑為DCM/MeOH(20:1),得到目標化合物(S)-2-(嗎啉甲基)-7-硝基吲哚啉-5-磺醯胺(1-1a)。MS-ESI(m/z):343[M+1]+。
化合物2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1'-聯苯]-2-基)甲
基)哌-1-基)苯甲酸(1-1b)根據專利US 2014/0275540,(A1)製備。MS-ESI(m/z):571[M+1]+。
(S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1'-聯苯]-2-基)甲基)哌
-1-基)-N-((2-(嗎啉甲基)-7-硝基吲哚啉-5-基)磺醯基)苯甲醯胺(1-1)
2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1'-聯苯]-2-基)甲基)哌-1-基)苯甲酸(1-1b)(0.010g,0.02mmol),(S)-2-(嗎啉甲基)-7-硝基吲哚啉-5-磺醯胺(1-1a)(6.7mg,0.02mmol),EDCI(0.011g,0.06mmol),Et3N(6.0mg,0.06mmol),和DMAP(8.0mg,0.06mmol)加入DCM(4mL)中混合,30℃攪拌反應20小時。反應結束加入DCM(25mL)萃取,飽和食鹽水(15mL)洗滌,Na2SO4乾燥,濃縮,殘留物使用製備矽膠板分離純化,展開劑為DCM/MeOH(15:1)。得到目標化合物(S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1'-聯苯]-2-基)甲基)哌-1-基)-N-((2-(嗎啉甲基)-7-硝基吲哚啉-5-基)磺醯基)苯甲醯胺(1-1)。MS-ESI(m/z):895[M+1]+。
實施例1-2
(S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1'-聯苯]-2-基)甲基)哌
-1-基)-N-((2-(2-嗎啉乙基)-7-硝基吲哚啉-5-基)磺醯基)苯甲醯胺
(1-2)
(S)-2-(氰基甲基)-7-硝基吲哚啉-5-磺醯胺
(1-2a)
(S)-2-(碘甲烷基)-7-硝基吲哚啉-5-磺醯胺(中間體A)(1.04g,2.72mmol)和NaCN(160mg,3.26mmol)於DMF(12mL)中60℃攪拌3小時。反應結束用乙酸乙酯萃取,飽和食鹽水洗滌,Na2SO4,乾燥,濃縮,殘留物使用矽膠柱層析分離純化,展開劑為DCM/MeOH(60:1~15:1),得到目標產物(S)-2-(氰基甲基)-7-硝基吲哚啉-5-磺醯胺(1-2a)。MS-ESI(m/z):283[M+1]+。
(S)-2-(7-硝基-5-胺磺醯基吲哚啉-2-基)乙酸
(1-2b)
(S)-2-(氰基甲基)-7-硝基吲哚啉-5-磺醯胺(1-2a)(265mg,0.94mmol)在濃鹽酸(5mL)中100℃攪拌反應2.5小時。反應結束濃縮得(S)-2-(7-硝基-5-胺磺醯基吲哚啉-2-基)乙酸(1-2b)粗品,未經純化,直接用於下一步反應。MS-ESI(m/z):302[M+1]+。
(S)-2-(2-嗎啉-2-氧代乙基)-7-硝基吲哚啉-5-磺醯胺
(1-2c)
(S)-2-(7-硝基-5-胺磺醯基吲哚啉-2-基)乙酸(1-2b)(52mg,0.173mmol),EDCI(66mg,0.35mmol),HOBT(47
mg,0.35mmol),Et3N(48ml,0.35mmol)和嗎啉(50mL,0.35mmol)於DMF(1.5mL)中30℃反應攪拌過夜,隨後反應中再加入EDCI(40mg,0.21mmol)和HOBT(25mg,0.19mmol),繼續30℃攪拌反應6小時。反應結束乙酸乙酯萃取,飽和食鹽水洗滌,Na2SO4乾燥濃縮,殘留物使用製備矽膠板分離純化(DCM/MeOH=15:1)得到目標產物(S)-2-(2-嗎啉-2-氧代乙基)-7-硝基吲哚啉-5-磺醯胺(1-2c)。MS-ESI(m/z):371[M+1]+。
(S)-2-(2-嗎啉乙基)-7-硝基吲哚啉-5-磺醯胺
(1-2d)
(S)-2-(2-嗎啉-2-氧代乙基)-7-硝基吲哚啉-5-磺醯胺(1-2c)(18.0mg,0.048mmol)溶於THF(1mL),室溫加入BH3(150mL,0.144mmol)的THF溶液,反應室溫攪拌過夜,隨後甲醇(0.5mL)和濃鹽酸(0.1mL)的混合液加入反應體系中,80℃攪拌反應3小時。反應結束加入冷卻到室溫,加入4N Na2CO3溶液調pH=10,隨後乙酸乙酯萃取,飽和食鹽水洗滌,Na2SO4乾燥,濃縮,殘留物使用製備矽膠板分離純化(DCM/MeOH=15:1),得到目標產物(S)-2-(2-嗎啉乙基)-7-硝基吲哚啉-5-磺醯胺(1-2d)。MS-ESI(m/z):357[M+1]+。
(S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1'-聯苯]-2-基)甲基)哌
-1-基)-N-((2-(2-嗎啉乙基)-7-硝基吲哚啉-5-基)磺醯基)苯甲醯胺
(1-2)
化合物(S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1'-聯苯]-2-基)甲基)哌-1-基)-N-((2-(2-嗎啉乙基)-7-硝基吲哚啉-5-基)磺醯基)
苯甲醯胺(1-2)是參考1-1的合成方法,將(S)-2-(嗎啉甲基)-7-硝基吲哚啉-5-磺醯胺(1-1a)替換為(S)-2-(2-嗎啉乙基)-7-硝基吲哚啉-5-磺醯胺(1-2d)反應製得。MS-ESI(m/z):909[M+1]+。
表1中列出的實施例1-3~1-27是使用實施例1-1~1-2中所述的方法,或用類似的合成策略或方法。
實施例2-1
(S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1'-聯苯]-2-基)甲基)哌
-1-基)-N-((3-((4-甲基哌
-1-基)甲基)-5-硝基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]
-7-基)磺醯基)苯甲醯胺
(2-1)
(R)-(5-硝基-7-胺磺醯基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]-3-基)甲基甲磺酸酯(中間體C)(11.0mg,0.03mmol),1-甲基哌(12.0mg,0.12mmol),K2CO3(20.7mg,0.15mmol)於乙腈(4mL)中80℃攪拌1.5小時。反應結束加水淬滅,乙酸乙酯(2×30mL)萃取,飽和食鹽水(30mL)洗滌,Na2SO4乾燥,濃縮,殘留物經矽膠柱層析分離提純,展開劑為DCM/MeOH(10:1),得到目標化合物(S)-3-((4-甲基哌-1-基)甲基)-5-硝基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]-7-磺醯胺(2-1a)。MS-ESI(m/z):372[M+1]+。
(S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1'-聯苯]-2-基)甲基) 哌 -1-基)-N-((3-((4-甲基哌 -1-基)甲基)-5-硝基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4] -7-基)磺醯基)苯甲醯胺 (2-1)
化合物(S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1'-聯苯]-2-基)甲基)哌-1-基)-N-((3-((4-甲基哌-1-基)甲基)-5-硝基-3,4-二
氫-2H-苯并[b][1,4]-7-基)磺醯基)苯甲醯胺(2-1)根據1-1的合成方法,將(S)-2-(嗎啉甲基)-7-硝基吲哚啉-5-磺醯胺(1-1a)替代為(S)-3-((4-甲基哌-1-基)甲基)-5-硝基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]-7-磺醯胺(2-1a)合成製得。MS-ESI(m/z):924[M+1]+。
實施例2-2
(R)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1'-聯苯]-2-基)甲基)哌
-1-基)-N-((3-(2-嗎啉乙基)-5-硝基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]
-7-基)磺醯基)苯甲醯胺
(2-2)
化合物(R)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1'-聯苯]-2-基)甲基)哌-1-基)-N-((3-(2-嗎啉乙基)-5-硝基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]-7-基)磺醯基)苯甲醯胺(2-2)參考1-1的合成方法,將(S)-2-(碘甲烷)-7-硝基吲哚啉-5-磺醯胺(中間體A)用(R)-3-(2-碘乙基)-5-硝基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]-7-磺醯胺(中間體E)代替合成製得。MS-ESI(m/z):925[M+1]+。
實施例2-3
(R)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1'-聯苯]-2-基)甲基)哌
-1-基)-N-((3-(4-羥基-4-甲基環己基)-5-硝基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]
-7-基)磺醯基)苯甲醯胺
(2-3-A和2-3-B)
甲基(R)-2-胺基-2-(4-羥基苯基)乙酸酯
(2-3a)
將(R)-2-胺基-2-(4-羥基苯基)乙酸(1.0g,6.0mmol)溶於MeOH(10mL)中,逐滴加入SOCl2(1.3ml,18.0mmol),反應於室溫下攪拌0.5小時。反應結束,濃縮體系得目標化合物甲基(R)-2-胺基-2-(4-羥基苯基)乙酸酯(2-3a)粗品。MS-ESI(m/z):182[M+1]+。
甲基(R)-2-((第三丁氧羰基)胺基)-2-(4-羥基苯基)乙酸酯
(2-3b)
將甲基(R)-2-胺基-2-(4-羥基苯基)乙酸酯(2-3a)(1.0g,5.5mmol)加入二氧六環(10mL)中,加入K2CO3(1.2g,8.8mmol)和(Boc)2O(1.3g,6.0mmol),於室溫下攪拌過夜。反應結束加入水稀釋,乙酸乙酯萃取,飽和食鹽水洗滌,Na2SO4乾燥,濃縮,殘留物用石油醚/乙酸乙酯重結晶得到目標產物甲基(R)-2-((第三丁氧羰基)胺基)-2-(4-羥基苯)乙酸酯(2-3b)。MS-ESI(m/z):282[M+1]+。
第三丁基(R)-(2-羥基-1-(4-羥基苯基)乙基)胺基甲酸酯
(2-3c)
將甲基(R)-2-((第三丁氧羰基)胺基)-2-(4-羥基苯基)乙酸酯(2-3b)(1.0g,3.55mmol)溶解於THF(40mL)中,分批加入LAH(445mg,11.7mmol),0℃攪拌反應1小時。反應結束在0℃下加入Na2SO4.10.H2O於反應體系中,隨後用矽藻土過濾,濾液濃縮,殘留物使用矽膠柱層析分離純化,得到目標化合物第三丁基(R)-(2-羥基-1-(4-羥基苯基)乙基)胺基甲酸酯(2-3c)。MS-ESI(m/z):254[M+1]+。
第三丁基(R)-(2-羥基-1-(4-羥基苯基)乙基)胺基甲酸酯(2-3c)(847mg,3.33mmol),DMP(3.05g,29.34mmol)和BF3.Et2O(40μL,0.33mmol)於丙酮(3mL)中室溫攪拌4小時。反應結束加入冰水淬滅反應,乙酸乙酯萃取,飽和食鹽水洗滌,Na2SO4乾燥,濃縮,殘留物使用矽膠柱層析分離純化,展開劑PE/EtOAc(6:1),得到目標化合物第三丁基(R)-4-(4-羥基苯基)-2,2-二甲基唑烷基-3-甲酸酯(2-3d)。MS-ESI(m/z):294[M+1]+。
將第三丁基(R)-4-(4-羥基苯基)-2,2-二甲基唑烷基-3-甲酸酯(2-3d)(760mg,2.55mmol)和PtO2(100mg)加入異丙醇(60mL)和HOAc(4mL)中,氫氣條件下室溫攪拌反應48
小時。反應結束使用矽藻土過濾,濃縮得目標化合物第三丁基(R)-4-(4-羥基環己基)-2,2-二甲基唑烷基-3-甲酸酯(2-3e)粗品,未經進一步純化,直接用於接下來的反應。MS-ESI(m/z):300[M+1]+。
第三丁基(R)-4-(4-羥基環己基)-2,2-二甲基唑烷基-3-甲酸酯(2-3e)(233mg,0.773mmol)和DMP(424mg,2.18mmol)於DCM(10mL)中室溫攪拌1.5h.反應結束加入飽和NaHCO3溶液(30mL)洗滌,濃縮有機相,殘留物通過矽膠柱層析分離提純得到目標產物第三丁基(R)-2,2-二甲基-4-(4-氧代環己基)唑烷基-3-甲酸酯(2-3f)。MS-ESI(m/z):298[M+1]+。
第三丁基(R)-2,2-二甲基-4-(4-氧代環己基)唑烷基-3-甲酸酯(2-3f)(200mg,0.87mmol)溶於THF(6mL)中,在-78~-40℃下加入甲基鋰(1.5mL,1.6M),隨後體系於-78~-40℃攪拌反應1h。反應結束加入飽和NH4Cl溶液淬滅反應,乙酸乙酯萃取,飽和食鹽水(30mL)洗滌,Na2SO4乾燥,濃縮得第三丁基(R)-4-(4-羥基-4-甲基環己基)-2,2-二甲基唑烷基-3-甲酸酯(2-3g)粗品,未經進一步純化,直接用於接下來的反應。MS-ESI(m/z):314[M+1]+。
(R)-4-(1-胺基-2-羥基乙基)-1-甲基環己基-1-醇三氟乙酸鹽
(2-3h)
第三丁基(R)-4-(4-羥基-4-甲基環己基)-2,2-二甲基唑烷基-3-甲酸酯(2-3g)(200mg,0.63mmol)和TFA(0.5mL,5mmol)溶於DCM(5mL)中,室溫下攪拌45分鐘,反應結束濃縮得目標產物(R)-4-(1-胺基-2-羥基乙基)-1-甲基環己基-1-醇三氟乙酸鹽(2-3h)粗品,未經進一步純化,直接用於接下來的反應。MS-ESI(m/z):174[M+1]+。
(R)-3-溴-4-((2-羥基-1-(4-羥基-4-甲基環己基)乙基)胺基)-5-硝基苯磺醯胺
(2-3i-A和2-3i-B)
(R)-4-(1-胺基-2-羥基乙基)-1-甲基環己基-1-醇三氟乙酸鹽(2-3h)(250mg,0.81mmol),3-溴-4-氯-5-硝基苯磺醯胺(C-1)(250mg,0.138mmol)和DIPEA(500.0mg,3.815mmol)於ACN(6mL)中,80℃攪拌反應過夜。反應結束冷卻至室溫,濃縮,殘留物通過製備矽膠板純化,取上點得目標產物(R)-3-溴-4-((2-羥基-1-(4-羥基-4-甲基環己基)乙基)胺基)-5-硝基苯磺醯胺(2-3i-A).製備矽膠板上較低的點為目標產物(R)-3-溴-4-((2-羥基-1-(4-羥基-4-甲基環己基)乙基)胺基)-5-硝基苯磺醯胺(2-3i-B)。MS-ESI(m/z):452[M+1]+。
(R)-3-溴-4-((2-羥基-1-(4-羥基-4-甲基環己基)-乙基)胺基)-5-硝基苯磺醯胺(2-3i-A)(50mg,0.11mmol),Pd2(dba)3(15mg,0.016mmol),Xantphos(16mg,0.028mmol)和Cs2CO3(71mg,0.22mmol)於二氧六環(5mL)中,100℃攪拌反應1.5小時。反應結束冷卻至室溫,矽藻土過濾,濃
縮濾液,殘留物通過製備矽膠板純化分離,展開劑(DCM/MeOH=15:1),得到目標產物(R)-3-(4-羥基-4-甲基環己基)-5-硝基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]--7-磺醯胺(2-3j-A)。MS-ESI(m/z):372[M+1]+。
化合物(R)-3-(4-羥基-4-甲基環己基)-5-硝基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]--7-磺醯胺(2-3j-B)根據2-3j-A的合成方法,將(R)-3-溴-4-((2-羥基-1-(4-羥基-4-甲基環己基)-乙基)胺基)-5-硝基苯磺醯胺(2-3i-A)替代為(R)-3-溴-4-((2-羥基-1-(4-羥基-4-甲基環己基)乙基)胺基)-5-硝基苯磺醯胺(2-3i-B)反應製得。MS-ESI(m/z):372[M+1]+。
(R)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1'-聯苯]-2-基)甲基)哌
-1-基)-N-((3-(4-羥基-4-甲基環己基)-5-硝基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]
-7-基)磺醯基)苯甲醯胺
(2-3-A和2-3-B)
化合物(R)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1'-聯苯]-2-基)甲基)哌-1-基)-N-((3-(4-羥基-4-甲基環己基)-5-硝基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]-7-基)磺醯基)苯甲醯胺(2-3A和2-3B)根據1-1的合成方法,將(S)-2-(甲基嗎啉)-7-硝基吲哚啉-5-磺醯胺(1-1a)分別替代為(R)-3-(4-羥基-4-甲基環己基)-5-硝基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]--7-磺醯胺(2-3j-A),或者是為(R)-3-(4-羥基-4-甲基環己基)-5-硝基-3,4-二氫-2H-苯并
[b][1,4]--7-磺醯胺(2-3j-B)反應製得。MS-ESI(m/z):924[M+1]+。
表2中列出的實施例2-4~2-252是使用實施例2-1~2-3中所述的方法,或用類似的合成策略或方法。
實施例3-1
(R)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,]'-聯苯]-2-基)甲基)哌
-1-基)-N-((3-((4-甲基哌
-1-基)甲基)-5-硝基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噻
-7-基)磺醯基)苯甲醯胺
(3-1)
化合物(R)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1'-聯苯]-2-基)甲基)哌-1-基)-N-((3-((4-甲基哌-1-基)甲基)-5-硝基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噻-7-基)磺醯基)苯甲醯胺(3-1)參考2-1的合成步驟,將(S)-2-(碘甲基)-7-硝基吲哚啉-5-磺醯胺(中間體C)替換為(R)-(5-硝基-7-胺磺醯基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噻-3-基)甲基甲磺酸酯(中間體G)。MS-ESI(m/z):940[M+1]+。
實施例3-2
(R)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1'-聯苯]-2-基)甲
基)哌
-1-基)-N-((3-(2-嗎啉乙基)-5-硝基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噻
-7-基)磺醯基)苯甲醯胺
(3-2)
化合物(R)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1'-聯苯]-2-基)甲基)哌-1-基)-N-((3-(2-嗎啉乙基)-5-硝基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噻-7-基)磺醯基)苯甲醯胺(3-2)參考2-1的合成步驟,將1-甲基哌和(R)-(5-硝基-7-胺磺醯基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]-3-基)甲基甲磺酸酯(中間體C)替換為嗎啉和(R)-2-(5-硝基-7-胺磺醯基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噻-3-基)乙基甲磺酸酯(中間體H)。MS-ESI(m/z):941[M+1]+。
表3中列出的實施例3-3~3-20是使用實施例3-1~3-2中所述的方法,或用類似的合成策略或方法。
實施例4-1
(S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1'-聯苯]-2-基)甲基)哌
-1-基)-N-((2-((4-甲基哌
-1-基)甲基)-8-硝基-1,2,3,4-四氫喹
啉-6-基)磺醯基)苯甲醯胺
(4-1)
化合物(S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1'-聯苯]-2-基)甲基)哌-1-基)-N-((2-((4-甲基哌-1-基)甲基)-8-硝基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)磺醯基)苯甲醯胺(4-1)參考2-1的合成途徑,將
(R)-(5-硝基-7-胺磺醯基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]-3-基)甲基甲磺酸酯(中間體C)替代為(S)-(8-硝基-6-胺磺醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-2-基)甲基甲磺酸酯(中間體I)合成製得。MS-ESI(m/z):923[M+1]+。
表4中列出的實施例4-2~4-5是使用實施例4-1中所述的方法,或用類似的合成策略或方法。
實施例5-1
(S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1'-聯苯]-2-基)甲基)哌
-1-基)-N-((2-(嗎啉甲基)-8-硝基-2,3-二氫苯并[b][1,4]二
瀞-6-基)磺醯基)苯甲醯胺
(5-1)
3-硝基苯-1,2-二醇
(5-1a)
化合物3-硝基苯-1,2-二醇(5-1a)根據專利WO2012/92880製備。
(R)-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)甲基甲磺酸酯
(5-1b)
化合物(R)-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)甲基甲磺酸酯(5-1b)根據專利US2006/63814製備。
(S)-2-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)甲氧基)-6-硝基苯酚
(5-1c)
3-硝基苯-1,2-二醇(5-1a)(0.10g,0.65mmol)溶於DMSO(1.5mL),25℃下加入NaOH(52g,1.3mmol),反應於25℃攪拌15分鐘。隨後(R)-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)甲基甲磺酸酯(5-1b)在25℃下加入反應體系中,在80℃反應12小時。反應結束在0℃下將反應液倒入冰水(20mL),乙酸乙酯萃取,飽和食鹽水(15mL)洗滌,Na2SO4乾燥,濃縮得(S)-2-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)甲氧基)-6-硝基苯酚(5-1c)粗品,未經進一步純化,直接用於下一部反應。
(S)-2-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)甲氧基)-6-硝基苯酚(5-1d)(0.17g,0.63mmol)溶於HOAc(0.7mL)中,在25℃下加入HBr(35% in HOAc,0.45mL),體系於25℃攪拌反應2小時。隨後,在25℃下EtOH(3.0mL)和NaOH(50%水溶液,1.4mL)被加入到反應體系中,繼續在25℃下攪拌12小時。反應結束,濃HCl(1.4mL)在25℃下被加入到反應體系中。乙酸乙酯萃取,飽和食鹽水(15mL)洗滌,Na2SO4乾燥,濃縮,殘留物通過矽膠柱層析分離提純,展開劑為EtOAc/PE(1:4),得到目標產物(S)-(8-硝基-2,3-二氫苯并[b][1,4]二瀞-2-基)甲醇(5-1d)。
化合物(R)-(8-硝基-2,3-二氫苯并[b][1,4]二瀞-2-基)甲基甲磺酸酯(5-1e)的合成,參考(R)-(5-硝基-7-胺磺醯基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]-3-基)甲基甲磺酸酯(中間體C)的合成方法,將(S)-3-(羥基甲基)-5-硝基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]--7-磺醯胺(C-6)替換為(S)-(8-硝基-2,3-二氫苯并[b][1,4]二瀞-2-基)甲醇(5-1d)反應製得。
PCl5(0.27g,1.3mmol)溶於氯磺酸(1.0mL)中,25℃下加入(R)-(8-硝基-2,3-二氫苯并[b][1,4]二瀞-2-基)甲基甲磺酸酯(5-1e)(0.19g,0.67mmol),隨後25℃下攪拌1h.反應結束在0℃下將反應液倒入冰水(20mL),乙酸乙酯萃取,飽和
食鹽水(15mL)洗滌,Na2SO4乾燥,濃縮得(R)-(6-(氯磺醯基)-8-硝基-2,3-二氫苯并[b][1,4]二瀞-2-基)甲基甲磺酸酯(5-1f)粗品,未經進一步純化,直接用於下一步反應。
(R)-(6-(氯磺醯基)-8-硝基-2,3-二氫苯并[b][1,4]二瀞-2-基)甲基甲磺酸酯(5-1f)(0.21g,0.57mmol)溶於EtOAc(3.0mL)中,25℃加入NH3.H2O(0.2mL),體系在25℃攪拌10分鐘,反應結束,0℃下將反應液倒入冰水(10mL),體系用乙酸乙酯萃取,飽和食鹽水(15mL)洗滌,Na2SO4乾燥,濃縮,得(R)-(8-硝基-6-胺磺醯基-2,3-二氫苯并[b][1,4]二瀞-2-基)甲基甲磺酸酯(5-1g)粗品,未經進一步純化,直接用於下一步反應。
(S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氫基)-4-(4-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1'-聯苯]-2-基)甲基)哌
-1-基)-N-((2-(嗎啉甲基)-8-硝基-2,3-二氫苯并[b][1,4]二
瀞-6-基)磺醯基)苯甲醯胺
(5-1)
化合物(S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1'-聯苯]-2-基)甲基)哌-1-基)-N-((2-(嗎啉甲基)-8-硝基-2,3-二氫苯并[b][1,4]二瀞-6-基)磺醯基)苯甲醯胺(5-1)是參考2-1的合成方法,將(R)-(5-硝基-7-胺磺醯基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]-3-基)甲基甲磺酸酯(中間體C)替代為(R)-(8-硝基-6-胺磺醯基-2,3-二氫苯并[b][1,4]二瀞-2-基)甲基甲磺酸酯(5-1g)反應製得。MS-ESI(m/z):912[M+1]+。
表5中列出的實施例5-2~5-4是使用實施例5-1中所述的方法,或用類似的合成策略或方法。
實施例6-1
N-(((R)-3-(((1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚烷-5-基)甲基)-5-硝基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]
-7-基)磺醯基)-4-(4-((4-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1'-聯苯]-2-基)甲基)哌
-1-基)-2-(吡唑并[4,3-b]吡咯并[3,2-e]吡啶-1(5H)-基)苯甲醯胺
(6-1)
4-(4-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1'-聯苯]-2-基)甲基)哌
-1-基)-2-(吡唑并[4,3-b]吡咯并[3,2-e]吡啶-1(5H)-基)苯甲酸
(6-1a)
4-(4-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1'-聯苯]-2-基)甲基)哌-1-基)-2-(吡唑并[4,3-b]吡咯并[3,2-e]吡啶-1(5H)-基)苯甲酸(6-1a)根據專利WO2017/132474製備。
化合物(R)-3-(((1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚烷-5-基)-甲基)-5-硝基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]-7-磺醯胺(6-1b)的合成參考2-1a的合成方法,將甲基-O-(第三丁基二甲基矽基)-L-絲胺酸(C-2)和1-甲基哌替換為甲基-O-(第三丁基二甲基矽基)-D-絲胺酸和(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚烷反應製得。MS-ESI(m/z):371[M+1]+。
N-(((R)-3-(((1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚烷-5-基)甲基)-5-硝基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]
-7-基)磺醯基)-4-(4-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1'-聯苯]-2-基)甲基)哌
-1-基)-2-(吡唑并[4,3-b]吡咯并[3,2-e]吡啶-1(5H)-基)苯甲醯胺
(6-1)
化合物N-(((R)-3-(((1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚烷-5-基)-甲基)-5-硝基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4] -7-基)磺醯基)-4-(4-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1'-聯苯]-2-基)甲基)哌-1-基)-2-(吡唑并[4,3-b]吡咯并[3,2-e]吡啶-1(5H)-基)苯甲醯胺(6-1)的合成參考1-1的合成方法,將(S)-2-(嗎啉甲基)-7-硝基吲哚啉-5-磺醯胺(1-1a)和2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1'-聯苯]-2-基)甲基)哌-1-基)苯甲酸(1-1b)替換為(R)-3-(((1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚烷-5-基)甲基)-5-硝基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]-7-磺醯胺(6-1b)和
4-(4-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1'-聯苯]-2-基)甲基)-哌-1-基)-2-(吡唑并[4,3-b]吡咯并[3,2-e]吡啶-1(5H)-基)苯甲酸(6-1a)反應製得。MS-ESI(m/z):947[M+1]+。
表6中列出的實施例6-2~6-3是使用實施例6-1中所述的方法,或用類似的合成策略或方法。
MTS檢測試劑盒購自Promega。RPMI-1640培養基、胎牛血清和青黴素-鏈黴素購自Gibco。二甲基亞碸(DMSO)購自Sigma。
通過測定化合物對DOHH2(DSMZ® No.ACC 47)和RS4;11(ATCC® CRL-1873TM)細胞增生的抑制作用,檢測化合物對BCL-2的抑制作用。DOHH2和RS4;11細胞培養於含10%胎牛血清的RPMI-1640培養基的培養瓶中,至細胞覆蓋率為40~80%。採集細胞,將細胞按所需的細胞濃度(5000/孔)接種於96孔板,37℃,5% CO2孵育過夜以貼壁。96孔板中加入不同濃度(終濃度10000nM、3333nM、1111nM、270nM、124nM、41nM、14nM、4.6nM和1.5nM)的化合物,於37℃,5% CO2孵育,DOHH2孵育120小時,RS4;11孵育72小時。每孔加入20μL MTS/100μL培養基混合液。孵育2h整,每孔加入25μL 10% SDS終止反應。用酶標儀測量490nm和650nm(參考波長)處的吸收。用GraphPad Prism 5.0計算IC50。
根據上述的生物學活性測試方法對製備的化合物進行測試。結果如表7所示。
Claims (17)
- 一種藥物組合物,其包含如請求項1至13中任一項之化合物或其藥學上可接受的鹽,和至少一種藥學上可接受的載體。
- 一種如請求項1至13中任一項之化合物或其藥學上可接受的鹽在製備藥物中的用途,該藥物是用於治療、改善或預防對應於抑制Bc1-2的病況。
- 如請求項15之用途,其中該藥物係與第二治療劑聯合使用。
- 一種如請求項1至13中任一項之化合物或其藥學上可接受的鹽在製備用於治療過度增生性疾病的藥物中的用途。
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