TWI691486B - 環狀胺衍生物及其醫藥用途 - Google Patents
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Abstract
本發明係以提供一種新穎化合物為目的，該化合物具有類視色素相關孤兒受體γ拮抗劑活性，而發揮對多發性硬化症或乾癬等之自體免疫疾病或接觸性皮膚炎或異位性皮膚炎等之過敏性皮膚炎等之過敏性疾病的治療效果或預防效果。本發明係提供下式所代表的環狀胺衍生物或其藥理學上可容許的鹽。
Description
本發明係關於環狀胺衍生物及其醫藥用途。
自體免疫疾病係過度的免疫反應藉由攻擊自己的正常細胞或組織而導致症狀的疾病的總稱，例如，多發性硬化症、乾癬、類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡、僵直性脊椎炎、葡萄膜炎或風濕性多肌痛(polymyalgia rheumatica)。
過敏性疾病係由於免疫反應過度地針對特定抗原所引起的疾病，可列舉例如，過敏性皮膚炎、異位性皮膚炎、過敏性鼻炎(花粉症)、過敏性結膜炎、過敏性胃腸炎、氣喘、兒童氣喘或食物過敏。
關於自體免疫疾病或過敏性疾病的發病及進展已有各式各樣的機制被提出，就其中一者而言，已知輔助T細胞的子群之一的Th17細胞及其所產生的炎症性細胞介素的IL-17於自體免疫疾病或過敏性疾病的發病及進展上發揮重要作用(非專利文獻1及2)。
IL-17係作用於纖維母細胞、上皮細胞、血管
內皮細胞、巨噬細胞等之各種細胞，與炎症性細胞介素、趨化介素、金屬蛋白酶(metalloprotease)及其他炎症性媒介物的誘導、嗜中性白血球的游走有關。因此，若可抑制IL-17的產生或機能，被認為可發揮強的抗炎症作用，以各種自體免疫疾病作為適應症的抗IL-17抗體的臨床試驗已被實施。
近年來，為核內受體的類視色素相關孤兒受體γ(Retinoid related orphan receptor)(以下，RORγ)於Th17細胞的分化增殖及IL-17的表現上作為必須的轉錄因子而表現機能成為明顯的(非專利文獻3)；藉由抑制RORγ的表現或機能，Th17細胞的分化及活性化以及IL-17的產生被抑制已被呈示(非專利文獻4)。
已有報告於自體免疫疾病(多發性硬化症、乾癬、全身性紅斑狼瘡等)患者或過敏性疾病(過敏性皮膚炎等)患者，於末梢血單核球或皮膚組織中的RORγ表現量與正常人相比較，為顯示高的值(非專利文獻5~7)。已有報告於RORγ之剔除小鼠，多發性硬化症的動物模型的小鼠實驗的自體免疫性腦脊髓炎模型的病態被抑制、大腸炎等之自體免疫疾病的症狀或氣喘等之過敏性疾病的症狀被抑制(非專利文獻3、8及9)。
再者，已暗示為了發揮RORγ作為轉錄因子的機能，RORγ與共激活劑的結合為必要的(非專利文獻10)。因此，為抑制RORγ與共激活劑之結合的化合物之RORγ拮抗劑係已被期待有用於作為自體免疫疾病或過敏性疾病之治療劑或預防劑。
另一方面，就RORγ拮抗劑而言，迄今已報告以N-(5-(N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙烷-2-基)苯基)胺磺醯基)-4-甲基噻唑-2-基)乙醯胺(非專利文獻11)及6-(2-氯-4-甲基苯基)-3-(4-環丙基-5-(3-新戊基環丁基)異
唑-3-基)-5-側氧基己酸為首的經取代的唑衍生物(專利文獻1)、N-(5-(2-氯苯甲醯基)-4-(3-氯苯基)噻唑-2-基)-2-(4-(乙基磺醯基)苯基)乙醯胺等之磺醯基苯衍生物(專利文獻2)，但具有第1位取代的哌啶-2-甲醯胺等之環狀胺構造者則未被揭示。
又，就具有第1位取代的哌啶-2-甲醯胺等之環狀胺構造的化合物而言，已報告作為大麻素2型受體激動劑之(S)-1-(2-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)乙醯基)-N-(1-乙基-5-苯基-1H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-2-甲醯胺等(專利文獻3)、作為醯基輔酶A：二醯基甘油醯基轉移酶1(diacylglycerol acyltransferase 1)抑制劑之(R)-N-(5-苯甲基-4-苯基噻唑-2-基)-1-(2-環戊基乙醯基)哌啶-2-甲醯胺等(專利文獻4)，但關於此等化合物之對RORγ的作用，則未被揭示或暗示。
又，就多發性硬化症之治療劑或預防劑而言，已有報告作為代謝型麩胺酸受體之正向異位性調節劑(Positive allosteric modulator)之(S)-(3-(5-(4-氟苯甲基)-1,2,4-
二唑-3-基)哌啶-1-基)(4-氟苯基)甲酮等(專利文獻5)，但此等化合物之對多發性硬化症的具體的藥效資料則完全未被呈現，且其有用性完全未被呈現。又，於該專利文獻5，關於此等化合物之對RORγ的作用，並
未被揭示亦未被暗示，具有第1位取代的哌啶-2-甲醯胺構造者未被揭示。
[專利文獻1]日本特開2012-236822號
[專利文獻2]國際公開第2012/027965號
[專利文獻3]國際公開第2010/096371號
[專利文獻4]國際公開第2010/007046號
[專利文獻5]國際公開第2006/129199號
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[非專利文獻10]Li等人、Molecular Endocrinology、2010年、第24卷，p.923-929
[非專利文獻11]Burris等人、Nature、2011年、第472卷、p.491-494
於自體免疫疾病、過敏性疾病之實際治療，對免疫系統整體作用的類固醇劑或免疫抑制劑已被使用作為內服藥，但因有感染症等之嚴重副作用的擔憂，現狀係於充分的藥效被觀察到之前不得不中止投予的例子為臨床上多數存在著。因此，正殷切冀望於自體免疫疾病、過敏性疾病之發病及進展機制上以發揮重要任務的分子作為標的的新醫藥之開發。
因此，本發明係以提供具有RORγ拮抗劑活性的新穎化合物作為目的。又本發明係以提供基於RORγ拮抗劑活性所致的RORγ之機能抑制作用之自體免疫疾病或過敏性疾病的治療劑或預防劑為目的。
本發明者們為了解決上述課題而深入專心研究的結果，發現具有RORγ拮抗劑活性的新穎環狀胺衍生物，遂而完成本發明。
即，本發明係提供下述通式(I)所表示之環狀胺衍生物或其藥理學上可容許的鹽。
[式中，R1表示1~3個任意之氫原子可經鹵素原子取代的碳數1~3之烷氧基，R2表示鹵素原子，R3表示氫原子、鹵素原子或羥基，R4表示氫原子或鹵素原子，X表示-C(=O)-(CH2)n-R5或-S(=O)2-R6，n表示0~5之整數，R5表示氫原子、-OR7、-SR7、-S(=O)2-R7、-C(=O)-OR7、-N(R7)R8、1~3個任意之氫原子可經鹵素原子取代的碳數1~3之烷基或任意之氫原子可經碳數1~3之烷基取代的雜芳基，R6表示碳數1~5之烷基，R7表示氫原子或1~3個任意之氫原子可經鹵素原子取代的碳數1~3之烷基，R8表示氫原子、碳數1~3之烷基、碳數2~4之醯基或碳數1~3之烷基磺醯基。]
於上述之通式(I)所表示的環狀胺衍生物，R1係1~3個任意之氫原子可經氟原子或氯原子取代的碳數1~3之烷氧基，R2係氟原子或氯原子，R3係氫原子、氟原子、氯原子或羥基，R4係氫原子、氟原子或氯原子，R5係氫原子、-OR7、-SR7、-S(=O)2-R7、-C(=O)-OR7、-N(R7)R8、1~3個任意之氫原子可經氟原子或氯原子
取代的碳數1~3之烷基或任意之氫原子可經甲基取代的雜芳基，R6係碳數1~3之烷基，R7係氫原子或1~3個任意之氫原子可經氟原子或氯原子取代的碳數1~3之烷基為較佳。
於此情形，可期待較高的RORγ拮抗劑活性。
又，於上述之通式(I)所表示的環狀胺衍生物，R1係1~3個任意之氫原子可經氟原子取代的甲氧基，R2係氟原子或氯原子，R3係氫原子、氟原子或羥基，R4係氫原子或氟原子，n係0~4之整數，R5係氫原子、-OR7、-N(R7)R8、1~3個任意之氫原子可經氟原子取代的碳數1~3之烷基或任意之氫原子可經甲基取代的5員環雜芳基，R6係甲基或乙基，R7係氫原子或1~3個任意之氫原子可經氟原子取代的碳數1~3之烷基，R8係氫原子、甲基、碳數2~4之醯基或碳數1~3之烷基磺醯基為更佳。
於此情形，可期待較高的RORγ拮抗劑活性，進一步可期待於多發性硬化症或乾癬等之自體免疫疾病或過敏性皮膚炎等之過敏性疾病中的優異治療效果或預防效果。
又，於上述之通式(I)所表示的環狀胺衍生物，R1係三氟甲氧基，R2係氯原子，R3係氫原子，R4係氫原子，X係-C(=O)-(CH2)n-R5，n係0~3之整數，R5係甲基、三氟甲基、-N(R7)R8，或任意之氫原子可經甲基取代之咪唑基、三唑基或四唑基，R7係氫原子、甲基或乙基，R8係氫原子、甲基、乙醯基、丙醯基、甲基磺醯基或乙基磺醯基為進一步較佳。
於此情形，可期待較高的RORγ拮抗劑活性，進一步可期待於多發性硬化症或乾癬等之自體免疫疾病或過敏性皮膚炎等之過敏性疾病中的優異治療效果或預防效果。
又本發明係提供含有上述之通式(I)所表示的環狀胺衍生物或其藥理學上可容許的鹽作為有效成分之醫藥及RORγ拮抗劑。
上述之醫藥係自體免疫疾病或過敏性疾病之治療劑或預防劑者為較佳，就上述之自體免疫疾病之治療劑或預防劑而言，多發性硬化症或乾癬之治療劑或預防劑者為較佳，就上述之過敏性疾病之治療劑或預防劑而言，過敏性皮膚炎之治療劑或預防劑者為較佳，就過敏性皮膚炎之治療劑或預防劑而言，接觸性皮膚炎或異位性皮膚炎之治療劑或預防劑為更佳。
本發明之環狀胺衍生物或其藥理學上可容許的鹽因具有RORγ拮抗劑活性，可有效果地抑制RORγ之機能，且可利用作為自體免疫疾病或過敏性疾病之治療劑或預防劑。
[圖1]顯示對於小鼠實驗性自體免疫性腦脊髓炎模型中的神經症狀分數之上升的實施例20之化合物之抑制效果的圖。
[圖2]顯示對於小鼠實驗性自體免疫性腦脊髓炎模
型中的神經症狀分數之上升的實施例29之化合物之抑制效果的圖。
[圖3]顯示對於小鼠實驗性自體免疫性腦脊髓炎模型中的神經症狀分數之上升的實施例57之化合物之抑制效果的圖。
[圖4]顯示對於咪喹莫特(imiquimod)誘發小鼠乾癬模型中的耳廓厚之增加的實施例20之化合物之抑制效果的圖。
[圖5]顯示對於咪喹莫特誘發小鼠乾癬模型中的耳廓厚之增加的實施例29之化合物之抑制效果的圖。
[圖6]顯示對於咪喹莫特誘發小鼠乾癬模型中的耳廓厚之增加的實施例57之化合物之抑制效果的圖。
[圖7]顯示對於二硝基氟苯誘發小鼠過敏性皮膚炎模型中的耳廓腫脹率之增加的實施例20之化合物之抑制效果的圖。
[圖8]顯示對於二硝基氟苯誘發小鼠過敏性皮膚炎模型中的耳廓腫脹率之增加的實施例29之化合物之抑制效果的圖。
[圖9]顯示對於二硝基氟苯誘發小鼠過敏性皮膚炎模型中的耳廓腫脹率之增加的實施例57之化合物之抑制效果的圖。
[圖10]顯示對於
唑啉酮誘發小鼠異位性皮膚炎模型中的耳廓厚之增加的實施例20之化合物之抑制效果的圖。
[圖11]顯示對於
唑啉酮誘發小鼠異位性皮膚炎模
型中的耳廓厚之增加的實施例29之化合物之抑制效果的圖。
[圖12]顯示對於
唑啉酮誘發小鼠異位性皮膚炎模型中的耳廓厚之增加的實施例57之化合物之抑制效果的圖。
本發明之環狀胺衍生物係以下述通式(I)所表示者為特徵。
[式中，R1表示1~3個任意之氫原子可經鹵素原子取代的碳數1~3之烷氧基，R2表示鹵素原子，R3表示氫原子、鹵素原子或羥基，R4表示氫原子或鹵素原子，X表示-C(=O)-(CH2)n-R5或-S(=O)2-R6，n表示0~5之整數，R5表示氫原子、-OR7、-SR7、-S(=O)2-R7、-C(=O)-OR7、-N(R7)R8、1~3個任意之氫原子可經鹵素原子取代的碳數1~3之烷基或任意之氫原子可經碳數1~3之烷基取代的雜芳基，R6表示碳數1~5之烷基，R7表示氫原子或1~3個任意之氫原子可經鹵素原子取代的碳數1~3之烷基，R8表示氫原子、碳數1~3之烷基、碳數2~4之醯基或碳數1~3之烷基磺醯基。]
本說明書中使用的下列用語只要未特別指名
，係如下述之定義。
「碳數1~3之烷基」係意指甲基、乙基、丙基或異丙基。
「碳數1~5之烷基」係意指具有1~5個碳原子之直鏈狀或具有3~5個碳原子之分支鏈狀之飽和烴基，可列舉例如，甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、戊基、異戊基、新戊基或三級戊基。
「碳數1~3之烷氧基」係意指甲氧基、乙氧基、丙氧基或異丙氧基。
「碳數2~4之醯基」係意指乙醯基、丙醯基、丁醯基或2-甲基丙醯基。
「碳數1~3之烷基磺醯基」係意指甲基磺醯基、乙基磺醯基、丙基磺醯基或異丙基磺醯基。
「雜芳基」係意指包含1~4個任意選自包含氮原子、氧原子及硫原子的群組的雜原子之雜環式芳香族基，可列舉例如，噻吩基、吡咯基、呋喃基、噻唑基、咪唑基、
唑基、吡唑基、異噻唑基、異
唑基、三唑基、
二唑基、四唑基、吡啶基、嗒
基、嘧啶基、吡
基或三
基。
「5員環雜芳基」係意指包含1~4個任意選自包含氮原子、氧原子及硫原子的群組的雜原子之環構成原子數為5個之雜環式芳香族基，可列舉例如，噻吩基、吡咯基、呋喃基、噻唑基、咪唑基、
唑基、吡唑基、異噻唑基、異
唑基、三唑基、
二唑基或四唑基。
「鹵素原子」係意指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
「1~3個任意之氫原子可經鹵素原子取代的碳數1~3之烷基」係意指上述之碳數1~3之烷基的1~3個任意之氫原子係各自獨立可經上述之鹵素原子取代的基，可列舉例如，甲基、乙基、丙基、異丙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、三氟乙基、三氯甲基或三氯乙基。
「1~3個任意之氫原子可經氟原子或氯原子取代的碳數1~3之烷基」係意指上述之碳數1~3之烷基的1~3個任意之氫原子係各自獨立可經氟原子或氯原子取代的基，可列舉例如，甲基、乙基、丙基、異丙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、三氟乙基、三氯甲基或三氯乙基。
「1~3個任意之氫原子可經氟原子取代的碳數1~3之烷基」係意指上述之碳數1~3之烷基的1~3個任意之氫原子可經氟原子取代的基，可列舉例如，甲基、乙基、丙基、異丙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基或三氟乙基。
「1~3個任意之氫原子可經鹵素原子取代的碳數1~3之烷氧基」係意指上述之碳數1~3之烷氧基的1~3個任意之氫原子係各自獨立可經上述之鹵素原子取代的基，可列舉例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2-氟乙氧基、三氟乙氧基、三氯甲氧基或三氯乙氧基。
「1~3個任意之氫原子可經氟原子或氯原子取代的碳數1~3之烷氧基」係意指上述之碳數1~3之烷氧基的1~3個任意之氫原子各自獨立可經氟原子或氯原子取代的基，可列舉例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2-氟乙氧基、三氟乙氧基、三氯甲氧基或三氯乙氧基。
「1~3個任意之氫原子可經氟原子取代的甲氧基」係意指甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基。
「任意之氫原子可經碳數1~3之烷基取代的雜芳基」係意指上述之雜芳基之任意氫原子各自獨立可經上述之碳數1~3之烷基取代的基，可列舉例如，噻吩基、吡咯基、呋喃基、噻唑基、咪唑基、
唑基、吡唑基、異噻唑基、異
唑基、三唑基、
二唑基、四唑基、吡啶基、嗒
基、嘧啶基、吡
基、三
基、甲基噻吩基、二甲基噻吩基、乙基噻吩基、甲基吡咯基、二甲基吡咯基、乙基吡咯基、甲基呋喃基、二甲基呋喃基、乙基呋喃基、甲基噻唑基、二甲基噻唑基、乙基噻唑基、甲基咪唑基、二甲基咪唑基、乙基咪唑基、甲基
唑基、二甲基
唑基、乙基
唑基、甲基吡唑基、二甲基吡唑基、乙基吡唑基、甲基異噻唑基、二甲基異噻唑基、乙基異噻唑基、甲基異
唑基、二甲基異
唑基、乙基異
唑基、甲基三唑基、二甲基三唑基、乙基三唑基、甲基
二唑基、二甲基
二唑基、乙基
二唑基、甲基四唑基、乙基四唑基、甲基吡啶基、二甲基吡啶基、
乙基吡啶基、甲基嗒
基、二甲基嗒
基、乙基嗒
基、甲基嘧啶基、二甲基嘧啶基、乙基嘧啶基、甲基吡
基、二甲基吡
基、乙基吡
基、甲基三
基、二甲基三
基或乙基三
基。
「任意之氫原子可經甲基取代的雜芳基」係意指上述之雜芳基之任意氫原子各自獨立可經甲基取代的基，可列舉例如，噻吩基、吡咯基、呋喃基、噻唑基、咪唑基、
唑基、吡唑基、異噻唑基、異
唑基、三唑基、
二唑基、四唑基、吡啶基、嗒
基、嘧啶基、吡
基、三
基、甲基噻吩基、二甲基噻吩基、甲基吡咯基、二甲基吡咯基、甲基呋喃基、二甲基呋喃基、甲基噻唑基、二甲基噻唑基、甲基咪唑基、二甲基咪唑基、甲基
唑基、二甲基
唑基、甲基吡唑基、二甲基吡唑基、甲基異噻唑基、二甲基異噻唑基、甲基異
唑基、二甲基異
唑基、甲基三唑基、二甲基三唑基、甲基
二唑基、二甲基
二唑基、甲基四唑基、甲基吡啶基、二甲基吡啶基、甲基嗒
基、二甲基嗒
基、甲基嘧啶基、二甲基嘧啶基、甲基吡
基、二甲基吡
基、甲基三
基或二甲基三
基。
「任意之氫原子可經甲基取代的5員環雜芳基」係意指上述之5員環雜芳基之任意氫原子各自獨立可經甲基取代的基，可列舉例如，噻吩基、吡咯基、呋喃基、噻唑基、咪唑基、
唑基、吡唑基、異噻唑基、異
唑基、三唑基、
二唑基、四唑基、甲基噻吩基、二甲基噻吩基、甲基吡咯基、二甲基吡咯基、甲基呋喃基
、二甲基呋喃基、甲基噻唑基、二甲基噻唑基、甲基咪唑基、二甲基咪唑基、甲基
唑基、二甲基
唑基、甲基吡唑基、二甲基吡唑基、甲基異噻唑基、二甲基異噻唑基、甲基異
唑基、二甲基異
唑基、甲基三唑基、二甲基三唑基、甲基
二唑基、二甲基
二唑基或甲基四唑基。
上述之環狀胺衍生物，於通式(1)，R1係1~3個任意之氫原子可經氟原子或氯原子取代的碳數1~3之烷氧基為較佳，1~3個任意之氫原子可經氟原子取代的甲氧基為較佳，三氟甲氧基為進一步較佳。
R2係氟原子或氯原子為較佳，氯原子為更佳。
R3係氫原子、氟原子、氯原子或羥基為較佳，氫原子、氟原子或羥基為較佳，氫原子為進一步較佳。
R4係氫原子、氟原子或氯原子為較佳，氫原子或氟原子為較佳，氫原子為進一步較佳。
X係-C(=O)-(CH2)n-R5為較佳。
n係0~4之整數為較佳，0~3之整數為更佳。
R5係氫原子、-OR7、-SR7、-S(=O)2-R7、-C(=O))-OR7、-N(R7)R8、1~3個任意之氫原子可經氟原子或氯原子取代的碳數1~3之烷基或任意之氫原子可經甲基取代的雜芳基為較佳，氫原子、-OR7、-N(R7)R8、1~3個任意之氫原子可經氟原子取代的碳數1~3之烷基或任意之氫原子可經甲基取代的5員環雜芳基為較佳，甲基、三氟甲基、-N(R7)R8或任意之氫原子可經甲基取代的咪唑基、三唑基或四唑基為進一步較佳。
R6係碳數1~3之烷基為較佳，甲基或乙基為更佳。
R7係氫原子或1~3個任意之氫原子可經氟原子或氯原子取代的碳數1~3之烷基為較佳，氫原子或1~3個任意之氫原子可經氟原子取代的碳數1~3之烷基為較佳，氫原子、甲基或乙基為進一步較佳。
R8係氫原子、甲基、碳數2~4之醯基或碳數1~3之烷基磺醯基為較佳，氫原子、甲基、乙醯基、丙醯基、甲基磺醯基或乙基磺醯基為更佳。
將上述之通式(I)所表示的環狀胺衍生物之較佳化合物的具體例示於表1-1~1-3，但本發明並未被限定於此等。
表1-1~1-3記載的化合物亦包含其藥理學上可容許的鹽。
上述之通式(I)所表示的環狀胺衍生物係有存在構形異構物、轉動異構物、互變異構物、光學異構物、非鏡像異構物等的情形，但不僅包含單一異構物，亦包含外消旋體及非鏡像異構物混合物。
上述之通式(I)所表示的環狀胺衍生物係可以一個以上之同位素標識，就標識的同位素而言，可列舉例如，2H、3H、13C、14C、15N、15O、18O及/或125I。
就上述之通式(I)所表示的環狀胺衍生物之「藥理學上可容許的鹽」而言，可列舉例如，與無機鹼
之鹽、與有機鹼之鹽、與無機酸之鹽、與有機酸之鹽。就與無機鹼之鹽而言，可列舉例如，鈉鹽或鉀鹽等之鹼金屬鹽、鈣鹽或鎂鹽等之鹼土類金屬鹽、銨鹽、鋁鹽或鋅鹽；就與有機鹼之鹽而言，可列舉例如，與三乙基胺、乙醇胺、
啉、哌啶或二環己基胺等之有機胺之鹽或與精胺酸或離胺酸等之鹼性胺基酸之鹽。就與無機酸之鹽而言，可列舉例如，鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、溴化氫酸鹽、碘化氫酸鹽或磷酸鹽等；就與有機酸之鹽而言，可列舉例如，草酸鹽、丙二酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、馬來酸鹽、葡萄糖酸鹽、苯甲酸鹽、抗壞血酸鹽、戊二酸鹽、杏仁酸鹽、酞酸鹽、甲烷磺酸鹽、乙烷磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、樟腦磺酸鹽、天冬胺酸鹽、麩胺酸鹽或桂皮酸鹽等。
上述之通式(I)所表示的環狀胺衍生物或其藥理學上可容許的鹽可為無水物，亦可形成水合物等之溶劑合物。其中就溶劑合物而言，藥理學上可容許的溶劑合物為較佳。藥理學上可容許的溶劑合物係可為水合物或非水合物之任一者，但水合物為較佳。就構成溶劑合物的溶劑而言，可列舉例如，甲醇、乙醇或正丙醇等之醇系溶劑、N,N-二甲基甲醯胺(以下，DMF)、二甲基亞碸(以下，DMSO)或水。
上述之通式(I)所表示的環狀胺衍生物(以下，環狀胺衍生物(I))係可以基於來自其基本骨架或取代基之種類的特徵的適當方法來製造。又，此等之化合物之
製造所使用的起始物質及試藥係可一般性的購入或以公知之方法來製造。
環狀胺衍生物(I)以及其製造上所使用的中間體及起始物質係可藉由公知手段而加以單離純化。就單離純化用之公知手段而言，可列舉例如，溶劑提取、再結晶或層析。
環狀胺衍生物(I)於含有光學異構物或立體異構物的情形，藉由公知之方法，可以呈單一化合物獲得各自之異構物。就公知之方法而言，可列舉例如，結晶化、酵素分割或掌性層析。
於以下記載的製造方法之各反應，原料化合物具有胺基或羧基的情形，可於此等之基導入保護基，反應後因應必要藉由將保護基脫保護而獲得目的化合物。
就胺基之保護基而言，可列舉例如，碳數2~6之烷基羰基(例如，乙醯基)、苯甲醯基、碳數2~8之烷氧基羰基(例如，三級丁氧基羰基或苯甲基氧羰基)、碳數7~10之芳烷基(例如，苯甲基)或酞醯基。
就羧基之保護基而言，可列舉例如，碳數1~6之烷基(例如，甲基、乙基或三級丁基)或碳數7~10芳烷基(例如，苯甲基)。
保護基之脫保護係依保護基的種類而異，但可按照公知之方法(例如，Greene、T.W.、「Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis」、Wiley-Interscience公司)或依據其之方法來進行。
環狀胺衍生物(I)係可藉由下列方式獲得，例
如，如流程圖1所示，於金屬觸媒及鹼存在下，硼酸衍生物(II)與鹵素化芳基衍生物(III)之偶合反應(第1步驟)，接著，縮合劑及鹼存在下，第1步驟所獲得的聯苯基胺衍生物(IV)與六氫菸鹼酸(pipecolic acid)衍生物(V)之縮合反應(第2步驟)，接著，酸存在下，第2步驟所獲得的N-三級丁氧基羰基六氫菸鹼酸醯胺衍生物(VI)之脫保護反應(第3步驟)，接著，鹼存在下，第3步驟所獲得的六氫菸鹼酸醯胺衍生物(VII)與有機酸無水物衍生物(VIII)之縮合反應(第4步驟)。又，亦可藉由六氫菸鹼酸醯胺衍生物(VII)與有機酸酯衍生物(IX)之縮合反應，而獲得環狀胺衍生物(I)。又，於鹼存在下，藉由六氫菸鹼酸醯胺衍生物(VII)與有機酸氯化物衍生物(X)之縮合反應，亦可獲得環狀胺衍生物(I)。又，縮合劑及鹼存在下，藉由六氫菸鹼酸醯胺衍生物(VII)與有機酸衍生物(XI)之縮合反應，亦可獲得環狀胺衍生物(I)。又，鹼存在下，藉由六氫菸鹼酸醯胺衍生物(VII)與異氰酸三甲基矽烷基酯之縮合反應，亦可獲得環狀胺衍生物(I)。
又，於上述之環狀胺衍生物(I)，例如，包含胺基的情形，藉由縮合反應或還原的胺基化反應等，亦可將該胺基變換為醯胺基或磺醯胺基等或N-烷基體。又，於含硫化物基的情形，藉由氧化反應，亦可將該硫化物基變換為磺醯基。又，於含酯基的情形，藉由水解反應，亦可將該酯基變換為羧基。
[式中，Q表示鹵素原子，R1~R4及X係與上述定義相同。]
(第1步驟)
於偶合反應所使用的鹵素化芳基衍生物(III)之量係相對於硼酸衍生物(II)，0.5~10當量為較佳，0.7~3當量為更佳。
就於偶合反應所使用的金屬觸媒而言，可列舉例如，1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯鈀(II)二氯甲烷加成物、氯化鈀(II)、雙(二亞苄基丙酮)鈀(0)、肆三苯基膦鈀(0)或二氯雙三苯基膦鈀(0)，但1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯鈀(II)二氯甲烷加成物為較佳。
於偶合反應所使用的金屬觸媒之量係相對於硼酸衍生物(II)，0.01~5當量為較佳，0.05~0.5當量為更佳。
就於偶合反應所使用的鹼而言，可列舉例如，三乙基胺或二異丙基乙基胺等之有機鹼、碳酸鈉或碳酸鉀等之無機鹼、六甲基二矽氮烷鋰鹽(lithium hexamethyldisilazide)或鋰二異丙基醯胺等之鋰醯胺、三級丁醇鈉或三級丁醇鉀等之金屬烷氧化物或該等之混合物，但碳酸鈉或碳酸鉀等之無機鹼為較佳。
於偶合反應所使用的鹼之量，相對於硼酸衍生物(II)，0.5~10當量為較佳，1~3當量為更佳。
於偶合反應所使用的反應溶劑係因應使用的試藥種類等而被適當選擇，但只要不抑制反應即可並未特別限定，可列舉例如，四氫呋喃、1,4-二
烷、乙二醇二甲基醚或二甲氧基乙烷等之醚系溶劑、乙腈或丙腈等之腈系溶劑、苯或甲苯等之芳香族烴系溶劑、DMF或DMSO等之非質子性極性溶劑、水或該等之混合溶劑，但
乙腈或丙腈等之腈系溶劑與水之混合溶劑為較佳。
偶合反應之反應溫度係0~200℃為較佳，50~150℃為更佳。
偶合反應之反應時間係因應反應溫度等之條件而被適當選擇，但1~30小時為較佳。
於偶合反應所使用的硼酸衍生物(II)之反應開始時之濃度係1mmol/L~1mol/L為較佳。
於偶合反應所使用的硼酸衍生物(II)及鹵素化芳基衍生物(III)係可以購入或以公知之方法來製造。
(第2步驟)
於縮合反應所使用的六氫菸鹼酸衍生物(V)之量，相對於聯苯基胺衍生物(IV)，係0.1~10當量為較佳，0.5~3當量為更佳。
就於縮合反應所使用的縮合劑而言，可列舉例如，N,N’-二環己基碳二亞胺、N-乙基-N’-3-二甲基胺基丙基碳二亞胺鹽酸鹽、N,N’-羰基二咪唑(N,N’-carbodiimidazole)、{{[(1-氰基-2-乙氧基-2-側氧基亞乙基)胺基]氧基}-4-
啉基亞甲基}二甲基銨六氟磷酸鹽(以下，COMU)、O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸鹽(以下，HATU)或O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸鹽(以下，HBTU)，但HATU或HBTU為較佳。
於縮合反應所使用的縮合劑之量，相對於聯苯基胺衍生物(IV)，0.5~10當量為較佳，1~3當量為更佳。
就於縮合反應所使用的鹼而言，可列舉例如，三乙基胺或二異丙基乙基胺等之有機鹼；碳酸氫鈉或碳酸鉀等之無機鹼；氫化鈉、氫化鉀或氫化鈣等之氫化金屬化合物；甲基鋰或丁基鋰等之烷基鋰；六甲基二矽氮烷鋰鹽或鋰二異丙基醯胺等之鋰醯胺或該等之混合物，但三乙基胺或二異丙基乙基胺等之有機鹼為較佳。
於縮合反應所使用的鹼之量，相對於聯苯基胺衍生物(IV)，0.5~10當量為較佳，1~5當量為更佳。
於縮合反應所使用的聯苯基胺衍生物(IV)係可為游離體，亦可為鹽酸鹽等之鹽。
於縮合反應所使用的反應溶劑雖因應使用的試藥種類等而被適當選擇，但只要不抑制反應即可，並未特別限定，可列舉例如，四氫呋喃、1,4-二
烷、乙二醇二甲基醚或二甲氧基乙烷等之醚系溶劑；二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷等之鹵素系溶劑；DMF或DMSO等之非質子性極性溶劑或乙腈或丙腈等之腈系溶劑等，但二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷等之鹵素系溶劑或DMF或DMSO等之非質子性極性溶劑為較佳。
縮合反應之反應溫度係0~200℃為較佳，20~100℃為更佳。
縮合反應之反應時間係因應反應溫度等之條件而被適當選擇，但0.5~100小時為較佳。
於縮合反應所使用的聯苯基胺衍生物(IV)之反應開始時之濃度係1mmol/L~1mol/L為較佳。
於縮合反應所使用的六氫菸鹼酸衍生物(V)
係可為購入或以公知之方法或按照其之方法來製造。
(第3步驟)
就於脫保護反應所使用的酸而言，可列舉例如，鹽酸、三氟乙酸或氟化氫酸，但鹽酸或三氟乙酸為較佳。
於脫保護反應所使用的酸之量，相對於N-三級丁氧基羰基六氫菸鹼酸醯胺衍生物(VI)，係0.5~100當量為較佳，1~30當量為更佳。
就於脫保護反應所使用的反應溶劑而言，雖因應使用的試藥種類等而被適當選擇，但只要不抑制反應即可，並未特別限定，可列舉例如，二乙基醚、四氫映喃、二甲氧基乙烷或1,4-二
烷等之醚系溶劑；乙酸乙酯或乙酸丙酯等之酯系溶劑；二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷等之氯系溶劑；甲醇或乙醇等之醇系溶劑；DMF或DMSO等之非質子性極性溶劑或該等之混合溶劑，但二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷等之鹵素系溶劑或DMF或DMSO等之非質子性極性溶劑為較佳。
脫保護反應之反應溫度係-78℃~200℃為較佳，-20℃~100℃為更佳。
脫保護反應之反應時間係因應反應溫度等之條件而被適當選擇，但1~50小時為較佳。
於脫保護反應所使用的N-三級丁氧基羰基六氫菸鹼酸醯胺衍生物(VI)之反應開始時之濃度係1mmol/L~1mol/L為較佳。
(第4步驟)
於縮合反應所使用的有機酸無水物衍生物(VIII)、有
機酸酯衍生物(IX)、有機酸氯化物衍生物(X)、有機酸衍生物(XI)或異氰酸三甲基矽烷基之量，相對於六氫菸鹼酸醯胺衍生物(VII)，係1~200當量為較佳，1~80當量為更佳。
就於縮合反應所使用的縮合劑而言，可列舉例如，N,N’-二環己基碳二亞胺、N-乙基-N’-3-二甲基胺基丙基碳二亞胺鹽酸鹽、N,N’-羰基二咪唑、COMU、HATU或HBTU，但HATU或HBTU為較佳。
於縮合反應所使用的縮合劑之量，相對於六氫菸鹼酸醯胺衍生物(VII)，係0~10當量為較佳，0~3當量為更佳。
就於縮合反應所使用的鹼而言，可列舉例如，三乙基胺或二異丙基乙基胺等之有機鹼；碳酸氫鈉或碳酸鉀等之無機鹼；氫化鈉、氫化鉀或氫化鈣等之氫化金屬化合物；甲基鋰或丁基鋰等之烷基鋰；六甲基二矽氮烷鋰鹽或鋰二異丙基醯胺等之鋰醯胺或該等之混合物，但三乙基胺或二異丙基乙基胺等之有機鹼為較佳。
於縮合反應所使用的鹼之量，相對於六氫菸鹼酸醯胺衍生物(VII)，係0~10當量為較佳，0~5當量為更佳。
於縮合反應所使用的六氫菸鹼酸醯胺衍生物(VII)係可為游離體，亦可為鹽酸鹽等之鹽。
於縮合反應所使用的反應溶劑雖因應使用的試藥種類等而加以適當選擇，但只要未抑制反應即可，並未特別限定，可列舉例如，四氫呋喃、1,4-二
烷、
乙二醇二甲基醚或二甲氧基乙烷等之醚系溶劑；二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷等之氯系溶劑；DMF或DMSO等之非質子性極性溶劑或乙腈或丙腈等之腈系溶劑等，但二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷等之鹵素系溶劑或DMF或DMSO等之非質子性極性溶劑為較佳。
縮合反應之反應溫度係-78℃~200℃為較佳，-20℃~100℃為更佳。
縮合反應之反應時間係因應反應溫度等之條件而被適當選擇，但0.5~100小時為較佳。
於縮合反應所使用的六氫菸鹼酸醯胺衍生物(VII)之反應開始時之濃度係1mmol/L~1mol/L為較佳。
於縮合反應所使用的有機酸無水物衍生物(VIII)、有機酸酯衍生物(IX)、有機酸氯化物衍生物(X)、有機酸衍生物(XI)及異氰酸三甲基矽烷基酯係可為購入或以公知之方法或按照其之方法來製造。
本發明之醫藥、RORγ拮抗劑、及自體免疫疾病或過敏性疾病之治療劑或預防劑係以含有環狀胺衍生物(I)或其藥理學上可容許的鹽作為有效成分為特徵。上述之自體免疫疾病較佳為多發性硬化症或乾癬，上述之過敏性疾病較佳為過敏性皮膚炎，更佳為接觸性皮膚炎或異位性皮膚炎。
「RORγ拮抗劑」係意指具有抑制RORγ之機能，而去除或減弱其活性的作用的化合物。
「自體免疫疾病」係意指過度的免疫反應藉由攻擊自己正常的細胞或組織而產生症狀的疾病的總稱
，可列舉例如，多發性硬化症、乾癬、類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡、僵直性脊椎炎、葡萄膜炎、風濕性多肌痛、硬皮症、血管炎、天疱瘡、類天疱瘡或皮膚肌炎。又，於本發明之自體免疫疾病包含痤瘡或白斑。
「過敏性疾病」係指由於對特定抗原過度地產生免疫反應所引起的疾病，可列舉例如，過敏性皮膚炎、接觸性皮膚炎、異位性皮膚炎、過敏性鼻炎(花粉症)、過敏性結膜炎、過敏性胃腸炎、氣喘、兒童氣喘或食物過敏。
「多發性硬化症」係以被覆腦、脊髓及視神經等之神經纖維的髓鞘被破壞的脫髓為特徵，重覆再發病及緩解，同時疾病持續進行的疾病。其症狀依病變部位而異，呈現視力障礙、四肢麻痺、感覺障礙及步行障礙害等之各式各樣的神經症狀。就多發性硬化症而言，可列舉例如，復發緩解型多發性硬化症、一次進行型多發性硬化症、二次進行型多發性硬化症。
「乾癬」係指伴隨免疫細胞之浸潤及活性化及伴隨其之表皮肥厚的皮膚之炎症性疾病。典型地，於全身之各式各樣場所中於紅色的發疹之上有厚厚的白色鱗屑附著，而有產生其剝落而落下落屑的症狀。就乾癬而言，可列舉例如，尋常性乾癬、膿疱性乾癬、關節症性乾癬、滴狀乾癬、乾癬性紅皮症。
「過敏性皮膚炎」係指以過敏反應為要因的皮膚疾病的總稱，慢性的發癢及臉、頸、肘及/或膝之發疹為特徵。就過敏性皮膚炎而言，可列舉例如，接觸性
皮膚炎、異位性皮膚炎等。
「接觸性皮膚炎」係指由於外來性之抗原與皮膚接觸所致的發病的濕疹性之炎症性疾病，可列舉例如，過敏性接觸皮膚炎、光接觸皮膚炎、全身性接觸皮膚炎、接觸蕁麻疹。又，就抗原而言，可列舉例如，金屬過敏原(鈷、鎳等)、植物過敏原(漆樹、櫻草等)、食物過敏原(芒果、銀杏等)。
「異位性皮膚炎」係指許多患者具有異位性傾向的皮膚疾病。重複地惡化、緩解之左右對稱的全身性濕疹為特徵，可列舉例如，瀰漫性神經皮膚炎、異位性濕疹、異位性神經皮膚炎、貝尼耶癢疹(Besnier prurigo)、急性嬰兒濕疹、屈曲部濕疹、四肢兒童濕疹、兒童異位性濕疹、兒童乾燥型濕疹、兒童濕疹、成人異位性皮膚炎、內因性濕疹、兒童皮膚炎、慢性兒童濕疹。
環狀胺衍生物(I)或其藥理學上可容許的鹽係以藉由抑制RORγ與共激活劑之結合，而抑制RORγ之機能為特徵。因已知RORγ參與各式各樣的疾病，又，藉由其機能之抑制，可期待病態之改善或症狀之緩解，故環狀胺衍生物(I)或其藥理學上可容許的鹽係可有用於作為對抗藉由抑制RORγ之機能而可期待病態之改善或症狀之緩解的疾病的醫藥，尤其，可有用於作為自體免疫疾病或過敏性疾病之治療劑或預防劑。上述之自體免疫疾病之治療劑或預防劑係較佳為可有用於作為多發性硬化症、乾癬、類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡、僵直性脊椎炎、葡萄膜炎、風濕性多肌痛、硬皮症、血管炎
、天疱瘡、類天疱瘡、皮膚肌炎、痤瘡或白斑之治療劑或預防劑，更佳為可有用於作為多發性硬化症或乾癬之治療劑或預防劑。上述之過敏性疾病之治療劑或預防劑係較佳為可有用於作為過敏性皮膚炎、異位性皮膚炎、過敏性鼻炎(花粉症)、過敏性結膜炎、過敏性胃腸炎、氣喘、兒童氣喘或食物過敏之治療劑或預防劑，更佳為可有用於作為接觸性皮膚炎或異位性皮膚炎之治療劑或預防劑。
環狀胺衍生物(I)或其藥理學上可容許的鹽係具有抑制RORγ與共激活劑之結合的RORγ拮抗劑活性係可使用活體外試驗而加以評價。就活體外試驗而言，可列舉例如，評價RORγ與激動劑(例如，膽固醇)之結合的方法(國際公開第2012/158784號、國際公開第2013/018695號)、評價RORγ之配位體結合域與共激活劑之結合的方法(國際公開第2012/064744號、國際公開第2013/018695號)。又，RORγ之轉錄活性抑制作用係可使用各種報導基因分析來評價(國際公開第2012/158784號、國際公開第2012/064744號、國際公開第2013/018695號)。
環狀胺衍生物(I)或其藥理學上可容許的鹽抑制RORγ之機能係可使用來自脾臓或末梢血等之各種臓器的淋巴球細胞，可以IL-17之產生或Th17細胞分化作為指標來評價。就將IL-17產生作為指標的方法而言，可列舉例如，使用小鼠脾細胞，測定IL-23刺激所致的IL-17產生的方法(The Journal of Biological Chemistry、2003
年、第278卷、第3號、p.1910-1914)。就將Th17細胞分化作為指標的方法而言，可列舉例如，使用來自小鼠脾細胞或人類PBMC之CD4陽性初始T細胞(native T cell)，以各種細胞介素(例如，IL-1β、IL-6、IL-23及/或TGF-β)與各種抗體(例如，抗CD3抗體、抗CD28抗體、抗IL-4抗體、抗IFN-γ抗體及/或抗IL-2抗體)加以刺激而使分化為Th17，而測定IL-17產生量或IL-17陽性細胞比率等的方法(國際公開第2012/158784號、國際公開第2013/018695號)。
環狀胺衍生物(I)或其藥理學上可容許的鹽對於自體免疫疾病之治療或預防為有效者係可使用病態模型來評價。就病態模型而言，可列舉例如，實驗性自體免疫性腦脊髓炎模型(Journal of Neuroscience Research、2006年、第84卷、p.1225-1234)、咪喹莫特誘發乾癬模型(Journal of Immunology、2009年、第182卷、p.5836-5845)、膠原蛋白關節炎模型(Annual Review of Immunology、1984年、第2卷、p.199-218)、全身性紅斑狼瘡之自然發症模型(Nature、2000年、第404卷、p.995-999)、僵直性脊椎炎模型(Arthritis Research & Therapy、2012年、第14卷、p.253-265)、實驗的自體免疫性葡萄膜炎模型(Journal of Immunology、2006年、第36卷、p.3071-3081)、硬皮症模型(Journal of Investigative Dermatology、1999年、第112卷、p.456-462)、血管炎模型(The Journal of Clinical Investigation、2002年、第110卷、p.955-963)、天疱瘡模型(The Journal of Clinical
Investigation、2000年、第105卷、p.625-631)、類天疱瘡模型(Experimental Dermatology、2012年、第21卷、p.901-905)、皮膚肌炎模型(American Journal of Pathology、1985年、第120卷、p.323-325)、痤瘡之自然發症模型(European Journal of Dermatology、2005年、第15卷、p.459-464)、或白斑模型(Pigment Cell & Melanoma Research、2014年、第27卷、p.1075-1085)。實驗性自體免疫性腦脊髓炎模型係一般作為多發性硬化症之模型。又，咪喹莫特誘發乾癬模型係一般作為乾癬之模型。
又，環狀胺衍生物(I)或其藥理學上可容許的鹽係有效於過敏性疾病之治療或預防者可使用病態模型來評價。就病態模型而言，可列舉例如，二硝基氟苯(以下，DNFB)誘發過敏性皮膚炎模型(Pharmacological Reports、2013年、第65卷、p.1237-1246)、
唑啉酮誘發異位性皮膚炎模型(Journal of Investigative Dermatology、2014年、第134卷、p.2122-2130)、卵白蛋白誘發過敏性鼻炎模型(Journal of Animal Science、2010年、第81卷、p.699-705)、IgE誘發過敏性結膜炎模型(British Journal of Ophthalmology、2012年、第96卷、p.1332-1336)、過敏性胃腸炎模型(Gastroenterology、1997年、第113卷、p.1560-1569)、卵白蛋白誘發氣喘模型(American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine、1997年、第156卷、p.766-775)、或卵白蛋白誘發食物過敏模型(Clinical & Experimental Allergy、
2005年、第35卷、p.461-466)。DNFB誘發過敏性皮膚炎模型一般係作為過敏性皮膚炎之模型，尤其是作為接觸性皮膚炎模型。又，
唑啉酮誘發異位性皮膚炎模型一般係作為異位性皮膚炎之模型。
環狀胺衍生物(I)或其藥理學上可容許的鹽之對自體免疫疾病或過敏性疾病之治療或預防的有效性係可使用上述之活體外試驗，例如，可以RORγ之配位體結合域與共激活劑之結合量的降低、或以為RORγ之機能的指標的IL-17產生量的降低作為指標來評價。又，對多發性硬化症之治療或預防的有效性係可使用上述之實驗性自體免疫性腦脊髓炎模型，例如，可以為多發性硬化症之特徵的指標的神經症狀分數的降低為指標來評價。又，對乾癬之治療或預防的有效性係可使用上述之咪喹莫特誘發乾癬模型，例如，可以伴隨乾癬模型之症狀進行而增加的耳廓等之皮膚的厚度降低為指標來評價。又，對過敏性皮膚炎、尤其是接觸性皮膚炎之治療或預防的有效性係可使用上述之DNFB誘發過敏性皮膚炎模型，例如，可以伴隨皮膚炎症狀之進行而增加的耳廓等之皮膚之厚度的降低作為指標來評價。又，對異位性皮膚炎之治療或預防的有效性係可使用上述之
唑啉酮誘發異位性皮膚炎模型，例如，可以伴隨皮膚炎症狀之進行而增加的耳廓等之皮膚之厚度的降低作為指標來評價。
環狀胺衍生物(I)或其藥理學上可容許的鹽係對哺乳動物(例如，小鼠、大鼠、倉鼠、兔、狗、猴、牛、綿羊或人)、尤其是對人投予的情形，可有用於作為
有用的醫藥(尤其，自體免疫疾病或過敏性疾病之治療劑或預防劑)。將環狀胺衍生物(I)或其藥理學上可容許的鹽作為醫藥而於臨床上使用之際，其可直接使用環狀胺衍生物(I)或其藥理學上可容許的鹽，亦可適當混合賦形劑、安定化劑、保存劑、緩衝劑、溶解輔助劑、乳化劑、稀釋劑或等張化劑等之添加劑。又，上述之醫藥係可適當使用此等之藥劑用載體，而藉由通常之方法來製造。就上述之醫藥之投予形態而言，可列舉例如，利用錠劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑或糖漿劑等的經口劑、利用吸入劑、注射劑、栓劑或液劑等的非經口劑或局部投予用之軟膏劑、霜劑或貼附劑。又，亦可作為公知之持續型製劑。
上述之醫藥係含有0.00001~90重量%之環狀胺衍生物(I)或其藥理學上可容許的鹽為較佳，含有0.01~70重量%為更佳。用量係可因應患者之症狀、年齢及體重、以及投予方法而適當選擇，就對成人的有效成分量而言，注射劑之情形，1日0.1μg~1g，經口劑的情形，1日1μg~10g，貼附劑的情形，1日1μg~10g為較佳，各自可1次或分成數次投予。
就上述醫藥之藥理學上可容許的載體或稀釋劑而言，可列舉例如，結合劑(糖漿、明膠、阿拉伯膠、山梨糖醇、聚氯乙烯或龍膠(tragacanth)等)、賦形劑(砂糖、乳糖、玉米澱粉、磷酸鈣、山梨糖醇或甘胺酸等)或潤滑劑(硬脂酸鎂、聚乙二醇、滑石或二氧化矽等)。
上述之醫藥係為了其治療或預防效果之補充
或增強或投予量的減少，亦可與其他藥劑適量配合或併用來使用。
藉由以下之參考例及實施例，進一步詳細地說明本發明，但本發明並未受限於此等。
於參考例及實施例之化合物之合成上所使用的化合物中未有合成法記載者，使用市售之化合物。以下之參考例及實施例中之「室溫」係通常表示約10℃~約35℃。%於產率係表示mol/mol%，於管柱層析及高速液體層析所使用的溶劑係表示體積%，於其他只要未特別指明係表示重量%。NMR資料中所示的溶劑名係表示測定所使用的溶劑。又，400MHz NMR光譜係使用JNM-AL400型核磁共振裝置(日本電子公司)或JNM-ECS400型核磁共振裝置(日本電子公司)來測定。化學位移係以四甲基矽烷作為基準，以δ(單位：PPm)表示，信號係各自以s(單峰)、d(雙峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、quint(五重峰)、sept(七重峰)、m(多重峰)、br(寬峰)、dd(雙重雙峰)、dt(雙重三重峰)、ddd(雙重雙重雙峰)、dq(雙重四重峰)、td(三重雙峰)、tt(三重三重峰)表示。羥基或胺基等之質子非常緩和的波峰的情形並未記載。ESI-MS光譜係使用Agilent Technologies 1200 Series、G6130A(AgilentTechnology公司)來測定。矽膠係使用矽膠60(Merck公司)，胺矽膠係使用胺矽膠DM1020(Fuji Silysia Chemical Co.,Ltd.)，層析係使用YFLC W-prep2XY(山善公司)。
(參考例1)2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-聯苯基]-4-胺之合成：
於2-三氟甲氧基苯基硼酸(1.10g，5.33mmol)之乙腈(9.0mL)溶液中，於室溫添加4-溴-3-氯苯胺(1.00g，4.84mmol)、碳酸鉀(1.00g，7.27mmol)、1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯鈀(II)二氯甲烷加成物(0.396g，0.484mmol)及蒸餾水(3.0mL)，升溫至90℃後攪拌18小時。將反應液作矽膠過濾後，將濾液減壓濃縮。將殘渣以管柱層析(矽膠、正己烷/乙酸乙酯=85/15~67/33)純化，獲得呈黃色油狀物之2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-聯苯基]-4-胺(以下，參考例1之化合物)(1.03g，3.57mmol，73.6%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.79(s，2H)，6.62(dd，J=8.3，2.3Hz，1H)，6.80(d，J=2.3Hz，1H)，7.05(d，J=8.3Hz，1H)，7.30-7.41(m，4H).
ESI-MS：m/z=288(M+H)+.
(參考例2)2-((2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-聯苯基]-4-基)胺甲醯基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯之合成：
於1-(三級丁氧基羰基)哌啶-2-甲酸(0.263g，1.15mmol)之DMF(2.0mL)溶液中，於室溫添加參考例1之
化合物(0.300g，1.04mmol)之DMF(2.0mL)溶液、HATU(0.436g，1.15mmol)及二異丙基乙基胺(0.273mL，1.56mmol)，並於相同溫度攪拌16小時。於反應液中添加蒸餾水，並以正己烷/乙酸乙酯=20/80(v/v)之混合溶劑提取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥、過濾，將濾液減壓濃縮。將殘渣以管柱層析(矽膠、正己烷/乙酸乙酯=90/10~67/33)純化，獲得呈白色固體之2-((2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-聯苯基]-4-基)胺甲醯基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯(以下，參考例2之化合物)(0.483g，0.968mmol，92.8%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.43-1.51(m，2H)，1.53(s，9H)，1.60-1.75(m，3H)，2.35(d，J=12.7Hz，1H)，2.80-2.89(m，1H)，4.03-4.13(m，1H)，4.86-4.89(m，1H)，7.22(d，J=8.3Hz，1H)，7.29-7.45(m，6H)，7.80(br，1H).
ESI-MS：m/z=499(M+H)+.
(參考例3)N-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-聯苯基]-4-基)哌啶-2-甲醯胺之合成：
於參考例2之化合物(0.483g，0.968mmol)之二氯甲烷(5.0mL)溶液中，於室溫添加三氟乙酸(0.522mL，6.78mmol)，於相同溫度攪拌20小時。將反應液減壓濃縮，加入碳酸鉀水溶液並中和後，以氯仿加以提取。有機
層以無水硫酸鈉乾燥、過濾，將濾液減壓濃縮。將殘渣以管柱層析(胺矽膠、正己烷/乙酸乙酯=60/40~20/80)純化，獲得呈白色固體之N-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-聯苯基]-4-基)哌啶-2-甲醯胺(以下，參考例3之化合物)(0.309g，0.775mmol，80.0%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.53(ddd，J=36.8，17.9，8.8Hz，4H)，1.78-1.86(m，1H)，2.00-2.07(m，1H)，2.74-2.82(m，1H)，3.03-3.10(m，1H)，3.38(dd，J=9.6，3.5Hz，1H)，7.23(d，J=8.3Hz，1H)，7.31-7.37(m，3H)，7.40-7.45(m，1H)，7.53(dd，J=8.3，2.0Hz，1H)，7.82(d，J=2.2Hz，1H)，9.02(br，1H).
ESI-MS：m/z=399(M+H)+.
(實施例1)1-乙醯基-N-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-聯苯基]-4-基)哌啶-2-甲醯胺之合成：
於參考例3之化合物(0.0700g，0.176mmol)之二氯甲烷(3.0mL)溶液中，於0℃添加三乙基胺(0.0367mL，0.263mmol)及乙酸酐(0.0182mL，0.193mmol)，升溫至室溫後攪拌1小時。於反應液中添加蒸餾水，以氯仿加以提取。有機層以蒸餾水及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥、過濾，將濾液減壓濃縮。將殘渣以管柱層析(矽膠、氯仿/甲醇=95/5)純化，獲得呈白色固體之1-乙醯基-N-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-聯苯基]-4-基)哌啶-2-
甲醯胺(以下，實施例1之化合物)(0.0730g，0.166mmol，94.3%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.46-1.63(m，1H)，1.67(d，J=7.8Hz，1H)，1.89-2.02(m，2H)，2.22(s，3H)，2.29(d，J=12.9Hz，1H)，3.22(t，J=13.2Hz，1H)，3.78(d，J=12.7Hz，1H)，5.29(d，J=5.1Hz，1H)，7.20(d，J=8.3Hz，1H)，7.29-7.37(m，3H)，7.40-7.44(m，2H)，7.80(br，1H)，8.65(br，1H).
ESI-MS：m/z=441(M+H)+.
(實施例2)N-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-聯苯基]-4-基)-1-(2,2,2-三氟乙醯基)哌啶-2-甲醯胺之合成：
使用三氟乙酸酐替代乙酸酐，除此以外藉由與實施例1相同的步驟，獲得呈白色固體之N-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-聯苯基]-4-基)-1-(2，2，2-三氟乙醯基)哌啶-2-甲醯胺(以下，實施例2之化合物)(0.0500g，0.101mmol，99.0%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.56-1.86(m，4H)，1.98(dt，J=11.2，4.6Hz，1H)，2.36(d，J=14.1Hz，1H)，3.37(td，J=13.4，2.6Hz，1H)，4.01(d，J=13.9Hz，1H)，5.18(d，J=5.4Hz，1H)，7.21(d，J=8.3Hz，1H)，7.30-7.46(m，5H)，7.79(br，1H)，7.89(br，1H).
ESI-MS：m/z=495(M+H)+.
(實施例3)N-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-聯苯基]-4-基)-1-丙醯基哌啶-2-甲醯胺之合成：
於參考例3之化合物(0.0300g，0.0752mmol)之二氯甲烷(2.0mL)溶液中，於0℃添加三乙基胺(0.0157mL，0.113mmol)及丙醯氯(0.00719mL，0.0828mmol)，升溫至室溫後攪拌30分鐘。於反應液中加入甲醇，減壓濃縮。將殘渣以管柱層析(矽膠、氯仿/甲醇=100/0~90/10)純化，獲得呈白色固體之N-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-聯苯基]-4-基)-1-丙醯基哌啶-2-甲醯胺(以下，實施例3之化合物)(0.0340g，0.0747mmol，99.4%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.22(t，J=7.3Hz，3H)，1.55(br，2H)，1.76(br，2H)，1.97(t，J=13.2Hz，1H)，2.30(d，J=12.7Hz，1H)，2.48(dq，J=6.6，2.0Hz，2H)，3.12(td，J=13.2，2.8Hz，1H)，3.83(d，J=13.2Hz，1H)，5.29(d，J=5.4Hz，1H)，7.20(d，J=8.3Hz，1H)，7.29-7.36(m，4H)，7.39-7.45(m，1H)，7.84(br，1H)，8.56(br，1H).
ESI-MS：m/z=455(M+H)+.
(實施例4)N-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-聯苯基]-4-基)-1-(2-甲氧基乙醯基)哌啶-2-甲醯胺之合成：
於2-甲氧基乙酸(0.00693ml，0.0903mmol)之DMF(0.5mL)溶液中，於室溫添加參考例3之化合物(0.0300g，0.0752mmol)之DMF(0.5mL)溶液、HATU(0.0343g，0.0902mmol)及二異丙基乙基胺(0.0197mL，0.113mmol)，於相同溫度攪拌3小時。於反應液中添加蒸餾水，並以正己烷/乙酸乙酯=20/80之混合溶劑提取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥、過濾，將濾液減壓濃縮。將殘渣以管柱層析(矽膠、正己烷/乙酸乙酯=50/50~0/100)純化，獲得呈白色固體之N-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-聯苯基]-4-基)-1-(2-甲氧基乙醯基)哌啶-2-甲醯胺(以下，實施例4之化合物)(0.0266g，0.0565mmol，74.6%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.58-2.00(m，5H)，2.33(d，J=14.4Hz，0.8H)，2.48(d，J=12.7Hz，0.2H)，2.63(t，J=12.7Hz，0.2H)，3.14(t，J=13.0Hz，0.8H)，3.48(s，2.4H)，3.51(s，0.6H)，3.82(d，J=12.7Hz，0.8H)，4.12(d，J=11.7Hz，0.2H)，4.18(d，J=13.9Hz，0.8H)，4.26(d，J=13.9Hz，0.8H)，4.34(d，J=11.7Hz，0.2H)，4.52-4.60(m，0.2H)，4.64-4.68(m，0.2H)，5.23(d，J=6.1Hz，0.8H)，7.20(d，J=8.3Hz，1H)，7.28-7.45(m，5H)，7.65-7.90(m，1H)，8.46(br，0.8H)，8.57(br，0.2H).
ESI-MS：m/z=471(M+H)+.
(實施例5)N-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-聯苯基]-4-基)-1-(2-羥基乙醯基)哌啶-2-甲醯胺之合成：
使用乙醇酸替代2-甲氧基乙酸，除此以外藉由與實施例4相同之步驟，獲得呈白色固體之N-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-聯苯基]-4-基)-1-(2-羥基乙醯基)哌啶-2-甲醯胺(以下，實施例5之化合物)(0.0114g，0.0250mmol，33.2%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.48-1.55(m，1H)，1.63-1.71(m，1H)，1.75-1.85(m，2H)，1.91-2.02(m，1H)，2.32(d，J=13.4Hz，1H)，3.17-3.25(m，1H)，3.43-3.53(m，2H)，4.28-4.32(m，2H)，5.26(d，J=5.6Hz，1H)，7.22(d，J=8.3Hz，1H)，7.30-7.45(m，5H)，7.77(br，1H)，8.14(br，1H).
ESI-MS：m/z=457(M+H)+.
(實施例6)N-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-聯苯基]-4-基)-1-(2-(二甲基胺基)乙醯基)哌啶-2-甲醯胺之合成：
使用N,N-二甲基甘胺酸鹽酸鹽替代2-甲氧基乙酸，除此以外藉由與實施例4相同之步驟，獲得呈白色固體之N-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-聯苯基]-4-基)-1-(2-(二甲基胺基)乙醯基)哌啶-2-甲醯胺(以下，實施例6之化合物)(0.0273g，0.0564mmol，90.0%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.40-2.20(m，6H)，2.34(s，3H)，2.47-2.50(m，3.4H)，2.56-2.64(m，0.4H)，2.92(d，J=12.6Hz，0.6H)，3.06-3.14(m，0.4H)，3.24(s，0.6H)，3.67(d，J=12.6Hz，0.6H)，4.03-4.07(m，0.4H)，4.54-4.62(m，1.2H)，5.24-5.27(m，0.4H)，7.19-7.23(m，1H)，7.30-7.46(m，5H)，7.73-7.75(m，1H)，8.53(br，0.4H)，10.69(br，0.6H).
ESI-MS：m/z=484(M+H)+.
(實施例7)N-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-聯苯基]-4-基)-1-(2，2-二氟乙醯基)哌啶-2-甲醯胺之合成：
使用二氟乙酸替代2-甲氧基乙酸，除此以外藉由與實施例4相同之步驟，獲得呈白色固體之N-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-聯苯基]-4-基)-1-(2，2-二氟乙醯基)哌啶-2-甲醯胺(以下，實施例7之化合物)(0.0212g，0.0444mmol，59.1%)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-D6)δ：1.40-1.80(m，5.0H)，2.21-2.24(m，0.7H)，2.29-2.34(m，0.3H)，2.65-2.68(m，0.3H)，3.46-3.55(m，0.7H)，3.82-3.88(m，0.7H)，4.28-4.34(m，0.3H)，4.79-4.81(m，0.3H)，5.07-5.10(m，0.7H)，6.73(t，J=52.6Hz，0.3H)，6.83(t，J=52.7Hz，0.7H)，7.32(d，J=8.3Hz，1H)，7.39-7.43(m，1H)，7.45-7.51(m，2H)，7.53-7.60(m，2H)，7.90-7.93(m，1H)
，10.19(br，0.3H)，10.25(br，0.7H).
ESI-MS：m/z=477(M+H)+.
(實施例8)N-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-聯苯基]-4-基)-1-(2-(三氟甲氧基)乙醯基)哌啶-2-甲醯胺之合成；
使用2-三氟甲氧基乙酸替代2-甲氧基乙酸，除此以外藉由與實施例4相同之步驟，獲得呈白色固體之N-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-聯苯基]-4-基)-1-(2-(三氟甲氧基)乙醯基)哌啶-2-甲醯胺(以下，實施例8之化合物)(0.00890g，0.0170mmol，16.9%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.55-1.71(m，2H)，1.76-1.84(m，2H)，1.94-2.03(m，1H)，2.32(d，J=14.5Hz，1H)，3.29(td，J=13.1,2.7Hz，1H)，3.67(d，J=12.7Hz，1H)，4.68-4.76(m，2H)，5.22(d，J=5.4Hz，1H)，7.21-7.45(m，6H)，7.81(br，1H)，8.26(s，1H).
ESI-MS：m/z=523(M-H)-.
(參考例4)(2-(2-((2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-聯苯基]-4-基)胺甲醯基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙基)胺甲酸 三級丁酯之合成：
使用2-((三級丁氧基羰基)胺基)乙酸替代2-甲氧基乙酸，除此以外藉由與實施例4相同之步驟，獲得呈白色固體之(2-(2-((2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-聯苯基]-4-基)胺甲醯基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙基)胺甲酸 三級丁酯(以下，參考例4之化合物)(0.116g，0.208mmol，定量的)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.46(s，9H)，1.45-1.90(m，5H)，2.38(d，J=13.2Hz，1H)，3.21(t，J=12.1Hz，1H)，3.75(d，J=13.9Hz，1H)，3.95(dd，J=16.7，5.0Hz，1H)，4.09-4.15(m，1H)，5.32(d，J=4.9Hz，1H)，5.42(br，1H)，7.21(d，J=8.3Hz，1H)，7.29-7.36(m，3H)，7.40-7.45(m，1H)，7.52(br，1H)，7.80(br，1H)，8.31(br，1H).
ESI-MS：m/z=556(M+H)+.
(參考例5)1-(2-胺基乙醯基)-N-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-聯苯基]-4-基)哌啶-2-甲醯胺之合成：
於參考例4之化合物(0.115g，0.207mmol)之二氯甲烷(1.0mL)溶液中，於室溫添加三氟乙酸(0.112mL，1.45mmol)，於相同溫度攪拌15小時。將反應液減壓濃縮，加入碳酸鉀水溶液並中和後，以氯仿加以提取。有機層以無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮。將殘渣以管柱層析(胺矽膠、氯仿/甲醇=100/0~96/4)純化，獲得呈白色固體之1-(2-胺基乙醯基)-N-(2-氯-2’-(三氟甲
氧基)-[1,1’-聯苯基]-4-基)哌啶-2-甲醯胺(以下，參考例5之化合物)(0.0613g，0.134mmol，65.0%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.45-1.63(m，2H)，1.70-1.81(m，2H)，1.89-1.99(m，1H)，2.31(d，J=14.0Hz，1H)，3.16(td，J=14.0，2.3Hz，1H)，3.60(d，J=1.0Hz，2H)，3.68(d，J=14.0Hz，1H)，5.27(d，J=5.4Hz，1H)，7.21(d，J=8.3Hz，1H)，7.30-7.45(m，5H)，7.77(br，1H)，8.39(br，1H).
ESI-MS：m/z=456(M+H)+.
(參考例6)(2-(2-((2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-聯苯基]-4-基)胺甲醯基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙基)(甲基)胺甲酸 三級丁酯之合成：
使用N-(三級丁氧基羰基)-N-甲基甘胺酸替代2-甲氧基乙酸，除此以外藉由與實施例4相同之步驟，獲得呈白色固體之(2-(2-((2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-聯苯基]-4-基)胺甲醯基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙基)(甲基)胺甲酸 三級丁酯(以下，參考例6之化合物)(0.132g，0.232mmol，92.6%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.57(s，9H)，1.38-1.80(m，5H)，2.46-2.53(m，1H)，3.05(s，3H)，3.15-3.22(m，1H)，3.66(d，J=15.7Hz，1H)，3.77-3.84(m，1H)，4.41(d
，J=15.7Hz，1H)，5.41-5.44(m，1H)，7.19(d，J=8.3Hz，1H)，7.28-7.44(m，4H)，7.70(br，1H)，7.88(br，1H)，8.61(br，1H).
ESI-MS：m/z=571(M+H)+.
(實施例9)1-(2-乙醯胺乙醯基)-N-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-聯苯基]-4-基)哌啶-2-甲醯胺之合成：
使用參考例5之化合物替代參考例3之化合物，使用乙醯氯替代丙醯氯，除此以外藉由與實施例3相同之步驟，獲得呈白色固體之1-(2-乙醯胺乙醯基)-N-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-聯苯基]-4-基)哌啶-2-甲醯胺(以下，實施例9之化合物)(0.0274g，0.0550mmol，80.9%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.50-1.90(m，5H)，2.09(s，3H)，2.37(d，J=14.4Hz，1H)，3.25(td，J=13.0，2.4Hz，1H)，3.75(d，J=12.4Hz，1H)，4.11(dd，J=17.2，4.0Hz，1H)，4.21(dd，J=17.2，4.0Hz，1H)，5.29(d，J=5.1Hz，1H)，6.53(br，1H)，7.21(d，J=8.5Hz，1H)，7.29-7.37(m，3H)，7.40-7.48(m，2H)，7.80(br，1H)，8.26(br，1H).
ESI-MS：m/z=498(M+H)+.
(實施例10)N-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-聯苯基]-4-基)-1-(2-(甲基磺醯胺)乙醯基)哌啶-2-甲醯胺之合成：
使用參考例5之化合物替代參考例3之化合物，使用甲烷磺醯氯替代丙醯氯，除此以外藉由與實施例3相同之步驟，獲得呈白色固體之N-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-聯苯基]-4-基)-1-(2-(甲基磺醯胺)乙醯基)哌啶-2-甲醯胺(以下，實施例10之化合物)(0.0202g，0.0378mmol，79.2%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.52-1.95(m，5H)，2.32(d，J=14.1Hz，1H)，3.02(s，3H)，3.33(t，J=12.8Hz，1H)，3.64(d，J=13.0Hz，1H)，4.08(d，J=4.6Hz，2H)，5.25(d，J=4.6Hz，1H)，5.48(br，1H)，7.22(d，J=8.3Hz，1H)，7.29-7.45(m，5H)，7.81(br，1H)，8.09(br，1H).
ESI-MS：m/z=534(M+H)+.
(實施例11)N-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-聯苯基]-4-基)-1-(2-(甲基胺基)乙醯基)哌啶-2-甲醯胺之合成：
使用參考例6之化合物替代參考例4之化合物，除此以外藉由與參考例5相同之步驟，獲得呈白色固體之N-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-聯苯基]-4-基)-1-(2-(甲基胺基)乙醯基)哌啶-2-甲醯胺(以下，實施例11之化合物)(0.0799g，0.170mmol，73.4%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.26-1.76(m，5H)，1.90-2.06(m，1H)，2.28-2.42(m，1H)，2.50(s，2.4H)，2.60-2.63(m，0.8H)，3.15(t，J=12.2Hz，0.8H)，3.43(d，J=12.7Hz，0.2H)，3.52(s，1.6H)，3.70-3.76(m，1H)，4.58-4.63(m，0.4H)，5.28(d，J=4.9Hz，0.8H)，7.19-7.23(m，1H)，7.30-7.45(m，5H)，7.75-7.77(m，1H)，8.44(s，0.8H)，10.49(s，0.2H).
ESI-MS：m/z=470(M+H)+.
(實施例12)N-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-聯苯基]-4-基)-1-(2-(N-甲基乙醯胺)乙醯基)哌啶-2-甲醯胺之合成：
使用實施例11之化合物替代參考例3之化合物，使用乙醯氯替代丙醯氯，除此以外藉由與實施例3相同之步驟，獲得呈白色固體之N-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-聯苯基]-4-基)-1-(2-(N-甲基乙醯胺)乙醯基)哌啶-2-甲醯胺(以下，實施例12之化合物)(0.0261g，0.0510mmol，95.8%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.48-1.76(m，5H)，2.20(s，3H)，2.50-2.65(m，1H)，3.24(s，2.1H)，3.30(s，0.9H)，3.20-3.31(m，1H)，3.34(d，J=15.0Hz，0.3H)，3.63(d，J=15.0Hz，0.7H)，3.83-3.89(m，0.7H)，4.60(d，J=15.0Hz，0.7H)，4.64-4.70(m，0.6H)，4.78(d，J=15.0Hz，0.3H)，5.41(d，J=4.5Hz，0.7H)，7.20-7.22(m，1H)
，7.30-7.35(m，3H)，7.39-7.44(m，1H)，7.60-7.75(m，0.7H)，7.77(dd，J=8.4，2.0Hz，0.3H)，7.98-8.07(m，0.7H)，8.14(d，J=1.8Hz，0.3H)，8.64(br，0.7H)，9.63(br，0.3H).
ESI-MS：m/z=512(M+H)+.
(實施例13)N-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-聯苯基]-4-基)-1-(2-(N-甲基甲基磺醯胺)乙醯基)哌啶-2-甲醯胺之合成：
使用實施例11之化合物替代參考例3之化合物，使用甲烷磺醯氯替代丙醯氯，除此以外藉由與實施例3相同之步驟，獲得呈白色固體之N-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-聯苯基]-4-基)-1-(2-(N-甲基甲基磺醯胺)乙醯基)哌啶-2-甲醯胺(以下，實施例13之化合物)(0.0264g，0.0482mmol，90.6%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.52-1.89(m，5H)，2.35-2.38(m，1H)，3.03-3.07(m，6H)，3.20-3.31(m，1H)，3.67-3.76(m，1H)，4.16-4.27(m，2H)，5.25-5.26(m，1H)，7.21-7.23(m，1H)，7.30-7.45(m，5H)，7.83(s，1H)，8.22(br，1H).
ESI-MS：m/z=548(M+H)+.
(實施例14)N-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-聯苯基]-4-基)-1-(乙基磺醯基)哌啶-2-甲醯胺之合成：
使用乙烷磺醯氯替代丙醯氯，除此以外藉由與實施例3相同之步驟，獲得呈白色固體之N-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-聯苯基]-4-基)-1-(乙基磺醯基)哌啶-2-甲醯胺(以下，實施例14之化合物)(0.0660g，0.134mmol，99.3%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.47(t，J=7.4Hz，3H)，1.58-1.68(m，2H)，1.69-1.84(m，3H)，2.59(d，J=12.4Hz，1H)，3.06-3.21(m，4H)，3.88(d，J=12.0Hz，1H)，4.56(d，J=8.3Hz，1H)，7.24(d，J=8.3Hz，1H)，7.31-7.38(m，3H)，7.40-7.50(m，2H)，7.85(s，1H)，8.53(br，1H).
ESI-MS：m/z=491(M+H)+.
(實施例15)N-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-聯苯基]-4-基)-1-(甲基磺醯基)哌啶-2-甲醯胺之合成：
使用甲烷磺醯氯替代丙醯氯，除此以外藉由與實施例3相同之步驟，獲得呈白色固體之N-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-聯苯基]-4-基)-1-(甲基磺醯基)哌啶-2-甲醯胺(以下，實施例15之化合物)(0.0800g，0.168mmol，66.9%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.47-1.61(m，1H)，
1.62-1.81(m，4H)，2.45(d，J=10.4Hz，1H)，3.04(s，3H)，3.23(td，J=13.3，2.4Hz，1H)，3.93(t，J=7.0Hz，1H)，4.64(br，1H)，7.25(d，J=8.5Hz，1H)，7.30-7.38(m，3H)，7.43(dt，J=10.8，3.7Hz，2H)，7.84(d，J=2.2Hz，1H)，8.29(br，1H).
ESI-MS：m/z=477(M+H)+.
(實施例16)N-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-聯苯基]-4-基)-1-甲醯基哌啶-2-甲醯胺之合成：
於參考例3之化合物(0.0400g，0.100mmol)之二氯甲烷(1.0mL)溶液中，於0℃添加甲酸乙酯(0.567mL，7.02mmol)，升溫至90℃後攪拌18小時。將反應液減壓濃縮，將殘渣以管柱層析(矽膠、氯仿/甲醇=100/0~90/10)純化，獲得呈白色固體之N-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-聯苯基]-4-基)-1-甲醯基哌啶-2-甲醯胺(以下，實施例16之化合物)(0.0300g，0.0703mmol，70.1%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.42-1.64(m，2H)，1.82(d，J=10.0Hz，2H)，1.95(dt，J=8.8，4.3Hz，1H)，2.35(d，J=13.9Hz，1H)，3.29(td，J=13.2，2.8Hz，1H)，3.63(d，J=9.5Hz，1H)，5.12(d，J=5.6Hz，1H)，7.21(d，J=8.3Hz，1H)，7.28-7.45(m，5H)，7.80(br，1H)，8.21(d，J=9.2Hz，1H)，8.32(br，1H).
ESI-MS：m/z=427(M+H)+.
(實施例17)N2-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-聯苯基]-4-基)哌啶-1,2-二甲醯胺之合成：
於參考例3之化合物(0.100g，0.251mmol)之二氯甲烷(3.0mL)溶液中，於0℃添加異氰酸三甲基矽烷基酯(0.0333mL，0.251mmol)及三乙基胺(0.0349mL，0.251mmol)，升溫至室溫後攪拌72小時。於反應液中加入甲醇，並減壓濃縮。將殘渣以管柱層析(矽膠、氯仿)純化，獲得呈白色固體之N2-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-聯苯基]-4-基)哌啶-1,2-二甲醯胺(以下，實施例17之化合物)(0.0300g，0.0679mmol，27.1%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.50-1.68(m，2H)，1.73(br，2H)，1.81-1.92(m，1H)，2.30(d，J=12.9Hz，1H)，3.21(dt，J=12.8，2.6Hz，1H)，3.52(d，J=13.2Hz，1H)，4.81(br，2H)，5.03(d，J=4.6Hz，1H)，7.20(d，J=8.3Hz，1H)，7.29-7.37(m，3H)，7.42(dt，J=10.8，3.8Hz，2H)，7.81(br，1H)，8.95(br，1H).
ESI-MS：m/z=442(M+H)+.
(實施例18)N2-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-聯苯基]-4-基)-N1,N1-二甲基哌啶-1,2-二甲醯胺之合成：
使用二甲基胺甲醯氯替代丙醯氯，除此以外藉由與
實施例3相同之步驟，獲得呈白色固體之N2-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-聯苯基]-4-基)-N1,N1-二甲基哌啶-1,2-二甲醯胺(以下，實施例18之化合物)(0.0231g，0.0492mmol，65.4%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.48-1.78(m，4H)，1.92-2.05(m，1H)，2.27-2.35(m，1H)，2.94(s，6H)，2.87-2.99(m，1H)，3.40-3.46(m，1H)，4.47-4.51(m，1H)，7.20(d，J=8.6Hz，1H)，7.30-8.00(m，6H)，10.60(br，1H).
ESI-MS：m/z=470(M+H)+.
(實施例19)2-((2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-聯苯基]-4-基)胺甲醯基)哌啶-1-甲酸甲酯之合成：
使用氯甲酸甲酯替代丙醯氯，除此以外藉由與實施例3相同之步驟，獲得呈白色固體之2-((2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-聯苯基]-4-基)胺甲醯基)哌啶-1-甲酸甲酯(以下，實施例19之化合物)(0.0316g，0.0692mmol，92.0%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.46-1.78(m，5H)，2.30-2.41(m，1H)，2.92(t，J=12.1Hz，1H)，3.81(s，3H)，4.05-4.20(br，1H)，4.93(d，J=4.6Hz，1H)，7.23(d，J=8.5Hz，1H)，7.31-7.45(m，5H)，7.74-7.86(m，1H)，8.21(br，1H).
ESI-MS：m/z=457(M+H)+.
(參考例7)(R)-2-((2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-聯苯基]-4-基)胺甲醯基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯之合成：
於(R)-(+)-1-(三級丁氧基羰基)哌啶-2-甲酸(0.840g，3.66mmol)之DMF(18mL)溶液中，於室溫添加參考例1之化合物(1.05g，3.66mmol)、HATU(1.53g，4.03mmol)及二異丙基乙基胺(0.768mL，4.40mmol)，於相同溫度攪拌18小時。於反應液中添加蒸餾水，並以乙酸乙酯提取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥、過濾，將濾液減壓濃縮。將殘渣以管柱層析(矽膠、正己烷/乙酸乙酯=80/20)純化，獲得呈白色固體之(R)-2-((2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-聯苯基]-4-基)胺甲醯基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯(以下，參考例7之化合物)(1.60g，3.20mmol，87.3%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.43-1.51(m，2H)，1.53(s，9H)，1.60-1.75(m，3H)，2.35(d，J=12.7Hz，1H)，2.80-2.89(m，1H)，4.03-4.13(m，1H)，4.86-4.89(m，1H)，7.22(d，J=8.3Hz，1H)，7.29-7.45(m，6H)，7.80(br，1H).
ESI-MS：m/z=499(M+H)+.
(參考例8)(R)-N-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-聯苯基]-4-基)哌啶-2-甲醯胺之合成：
於參考例7之化合物(1.60g，3.21mmol)之二氯甲烷(30mL)溶液中，於室溫添加三氟乙酸(8.02mL，104mmol)，於相同溫度攪拌2小時。於反應液中添加蒸餾水，以氯仿加以提取。於水層中添加1M氫氧化鈉水溶液並中和後，以氯仿加以提取。有機層以蒸餾水及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥、過濾，將濾液減壓濃縮，獲得呈白色固體之(R)-N-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-聯苯基]-4-基)哌啶-2-甲醯胺(以下，參考例8之化合物)(1.13g，2.84mmol，88.6%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.53(ddd，J=36.8，17.9，8.8Hz，4H)，1.78-1.86(m，1H)，2.00-2.07(m，1H)，2.74-2.82(m，1H)，3.03-3.10(m，1H)，3.38(dd，J=9.6，3.5Hz，1H)，7.23(d，J=8.3Hz，1H)，7.31-7.37(m，3H)，7.40-7.45(m，1H)，7.53(dd，J=8.3，2.0Hz，1H)，7.82(d，J=2.2Hz，1H)，9.02(br，1H).
ESI-MS：m/z=399(M+H)+.
(實施例20)(R)-1-乙醯基-N-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-聯苯基]-4-基)哌啶-2-甲醯胺之合成：
於參考例8之化合物(1.43g，3.59mmol)之二氯甲烷(36mL)溶液中，於0℃添加三乙基胺(0.750mL，5.38mmol)
及乙酸酐(0.338mL，3.59mmol)，升溫至室溫後攪拌30分鐘。於反應液中添加蒸餾水，以氯仿加以提取。有機層以蒸餾水及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥、過濾，將濾液減壓濃縮。將殘渣以管柱層析(矽膠、氯仿/甲醇=95/5)純化，獲得呈白色固體之(R)-1-乙醯基-N-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-聯苯基]-4-基)哌啶-2-甲醯胺(以下，實施例20之化合物)(1.02g，2.32mmol，64.6%)。使用掌性管柱分析的結果，獲得的實施例20之化合物之保持時間為32.8分鐘，此時之光學純度為99.0%ee。使用掌性管柱的分析條件，係如以下。
測定機器；島津製作所股份有限公司高速液體層析LC-2010CHT
管柱；Daicel化學工業股份有限公司CHIRALCEL OD-RH 0.46cm 
×15cm粒徑5μm
管柱溫度；40℃
移動相；(A液)20mM磷酸二氫鉀水溶液、(B液)乙腈
移動相之組成；A液：B液=60：40~50：50(0~40分鐘、線性梯度)
A液：B液=50：50~60：40(40~41分鐘、線性梯度)
A液：B液=60：40(41分鐘~50分鐘)
流速；0.5mL/分鐘
檢測；UV(210nm)
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.46-1.63(m，1H)，1.67(d，J=7.8Hz，1H)，1.89-2.02(m，2H)，2.22(s，3H)，2.29(d，J=12.9Hz，1H)，3.22(t，J=13.2Hz，1H)，3.78(d，J
=12.7Hz，1H)，5.29(d，J=5.1Hz，1H)，7.20(d，J=8.3Hz，1H)，7.29-7.37(m，3H)，7.40-7.44(m，2H)，7.80(br，1H)，8.65(br，1H).
ESI-MS：m/z=441(M+H)+.
(實施例21)(R)-N-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-聯苯基]-4-基)-1-(甲基磺醯基)哌啶-2-甲醯胺之合成：
使用參考例8之化合物替代參考例3之化合物，使用甲烷磺醯氯替代丙醯氯，除此以外藉由與實施例3相同之步驟，獲得呈白色固體之(R)-N-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-聯苯基]-4-基)-1-(甲基磺醯基)哌啶-2-甲醯胺(以下，實施例21之化合物)(0.0600g，0.126mmol，99.0%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.47-1.61(m，1H)，1.62-1.81(m，4H)，2.45(d，J=10.4Hz，1H)，3.04(s，3H)，3.23(td，J=13.3，2.4Hz，1H)，3.93(t，J=7.0Hz，1H)，4.64(br，1H)，7.25(d，J=8.5Hz，1H)，7.30-7.38(m，3H)，7.43(dt，J=10.8，3.7Hz，2H)，7.84(d，J=2.2Hz，1H)，8.29(br，1H).
ESI-MS：m/z=477(M+H)+.
(實施例22)(R)-N2-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-聯苯基]-4-基)哌啶-1,2-二甲醯胺之合成：
於參考例8之化合物(3.00g，7.52mmol)之二氯甲烷(30mL)溶液中，於0℃添加異氰酸三甲基矽烷基酯(2.00mL，15.04mmol)及三乙基胺(1.05mL，7.57mmol)，升溫至室溫後攪拌18小時。於反應液中加入甲醇，並減壓濃縮。將殘渣以管柱層析(矽膠、氯仿)純化，獲得呈白色固體之(R)-N2-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-聯苯基]-4-基)哌啶-1,2-二甲醯胺(以下，實施例22之化合物)(2.50g，5.66mmol，75.2%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.50-1.68(m，2H)，1.73(br，2H)，1.81-1.92(m，1H)，2.30(d，J=12.9Hz，1H)，3.21(dt，J=12.8，2.6Hz，1H)，3.52(d，J=13.2Hz，1H)，4.81(br，2H)，5.03(d，J=4.6Hz，1H)，7.20(d，J=8.3Hz，1H)，7.29-7.37(m，3H)，7.42(dt，J=10.8，3.8Hz，2H)，7.81(br，1H)，8.95(br，1H).
ESI-MS：m/z=442(M+H)+.
(實施例23)(R)-N-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-聯苯基]-4-基)-1-(2,2,2-三氟乙醯基)哌啶-2-甲醯胺之合成：
於參考例8之化合物(3.00g，7.52mmol)之二氯甲烷(75mL)溶液中，於0℃添加三乙基胺(1.57mL，11.28mmol)
及三氟乙酸酐(1.17mL，8.27mmol)，升溫至室溫後攪拌30分鐘。於反應液中添加蒸餾水，以氯仿加以提取。有機層以蒸餾水及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥、過濾，將濾液減壓濃縮。將殘渣以管柱層析(矽膠、正己烷/乙酸乙酯=20/80)純化，獲得呈白色固體之(R)-N-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-聯苯基]-4-基)-1-(2,2,2-三氟乙醯基)哌啶-2-甲醯胺(以下，實施例23之化合物)(2.50g，5.05mmol，67.2%)。使用掌性管柱分析的結果，獲得的實施例23之化合物的保持時間為33.6分鐘，此時之光學純度為95.0%ee。使用掌性管柱的分析條件，係如以下。
測定機器；島津製作所股份有限公司高速液體層析LC-2010CHT
管柱；Daicel化學工業股份有限公司CHIRALCEL OD-RH 0.46cm 
×15cm粒徑5μm
管柱溫度；40℃
移動相；(A液)20mM磷酸二氫鉀水溶液、(B液)乙腈
移動相之組成；A液：B液=60：40~50：50(0~40分鐘、線性梯度)
A液：B液=50：50~60：40(40~41分鐘、線性梯度)
A液：B液=60：40(41~50分鐘)
流速；0.5mL/分鐘
檢測；UV(210nm)
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.56-1.86(m，4H)，
1.98(dt，J=11.2，4.6Hz，1H)，2.36(d，J=14.1Hz，1H)，3.37(td，J=13.4，2.6Hz，1H)，4.01(d，J=13.9Hz，1H)，5.18(d，J=5.4Hz，1H)，7.21(d，J=8.3Hz，1H)，7.30-7.46(m，5H)，7.79(br，1H)，7.89(br，1H).
ESI-MS：m/z=495(M+H)+.
(參考例9)(1R,5S)-2-((R)-1-苯基乙基)-6-氧-2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-7-酮之合成：
於(R)-α-甲基苯甲基胺(3.77mL，29.6mmol)之DMF(30mL)溶液中，於室溫添加碳酸鉀(4.09g，29.6mmol)及4-溴-1-丁烯(3.01mL，29.6mmol)，於相同溫度攪拌24小時。於反應液中添加蒸餾水，並以二乙基醚提取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥、過濾，將濾液減壓濃縮。於殘渣之四氫呋喃(12mL)溶液中，於0℃添加乙醛酸(4.09mL，36.8mmol)，升溫至60℃後攪拌9小時。於反應液中添加蒸餾水及1M氫氧化鈉水溶液，並以乙酸乙酯提取。有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液、蒸餾水及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥、過濾，將濾液減壓濃縮。將殘渣以管柱層析(矽膠、正己烷/乙酸乙酯=91/9~85/15)純化，獲得呈淡黃色油狀物之(1R,5S)-2-((R)-1-苯基乙基)-6-氧-2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-7-酮(以下，參考例9之化合物)(1.73g，7.48mmol，25.3%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.33(d，J=6.6Hz，3H)，1.82(d，J=11.7Hz，1H)，1.87-1.95(m，1H)，2.03-2.12(m，2H)，2.47(td，J=11.8，5.1Hz，1H)，3.19(d，J=5.1Hz，1H)，3.35(dd，J=12.0，6.6Hz，1H)，3.70(q，J=6.6Hz，1H)，4.78(t，J=5.1Hz，1H)，7.23-7.27(m，1H)，7.31-7.35(m，2H)，7.39-7.41(m，2H).
ESI-MS：m/z=232(M+H)+.
(參考例10)(1R,5S)-2-(三級丁氧基羰基)-6-氧-2-氮雜雙環[3.2.1]-辛烷-7-酮之合成：
於參考例9之化合物(1.73g，7.48mmol)之乙酸乙酯(25mL)溶液中，於室溫添加20重量%氫氧化鈀-碳(50重量%含水，0.210g)及二碳酸二-三級丁酯(1.80g，8.23mmol)，氫氣環境下，於相同溫度攪拌36小時。將反應液以矽藻土(Celite)過濾後，將濾液減壓濃縮。將殘渣懸浮於二乙基醚/正己烷=1/9(v/v)，濾取生成的固體後，乾燥，獲得呈白色固體之(1R,5S)-2-(三級丁氧基羰基)-6-氧-2-氮雜雙環[3.2.1]-辛烷-7-酮(以下，參考例10之化合物)(1.63g，7.17mmol，95.9%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.48(s，9H)，1.84-1.93(m，1H)，1.95(d，J=12.0Hz，1H)，2.03-2.06(m，1H)，2.29-2.32(m，1H)，3.18-3.21(m，1H)，4.06(m，1H)，4.70-4.85(m，1H)，4.97(t，J=5.1Hz，1H).
ESI-MS：m/z=228(M+H)+.
(參考例11)(2R,4S)-2-((2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-聯苯基]-4-基)胺甲醯基)-4-羥基哌啶-1-甲酸 三級丁酯之合成：
於參考例10之化合物(0.320g，1.41mmol)之甲苯(2.3mL)溶液中，於0℃添加三甲基鋁-甲苯溶液(1.4M，1.31mL，1.83mmol)，升溫至室溫後攪拌30分鐘。添加參考例1之化合物(0.486g，1.690mmol)之甲苯(2.3mL)溶液，並升溫至50℃後攪拌4小時。於反應液中添加1M鹽酸，並以乙酸乙酯提取。有機層以蒸餾水及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥、過濾，將濾液減壓濃縮。將殘渣以管柱層析(矽膠、正己烷/乙酸乙酯=80/20~50/50)純化，獲得呈白色固體之(2R,4S)-2-((2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-聯苯基]-4-基)胺甲醯基)-4-羥基哌啶-1-甲酸 三級丁酯(以下，參考例11之化合物)(0.654g，1.27mmol，90.2%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.54(s，9H)，1.66-1.69(m，1H)，1.78-1.82(m，1H)，1.93-2.00(m，1H)，2.40(d，J=13.4Hz，1H)，3.25(td，J=13.2，2.4Hz，1H)，3.86-3.88(m，1H)，4.12-4.14(m，1H)，4.98-5.00(m，1H)，5.20(br，1H)，7.24(d，J=8.3Hz，1H)，7.30-7.46(m
，5H)，7.75-7.78(m，1H)，9.08(br，1H).
ESI-MS：m/z=515(M+H)+.
(參考例12)(2R,4S)-N-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-聯苯基]-4-基)-4-羥基哌啶-2-甲醯胺 鹽酸鹽之合成：
於參考例11之化合物(0.0500g，0.0973mmol)之乙酸乙酯(0.5mL)溶液中，於0℃添加氯化氫-乙酸乙酯溶液(4.0M，0.486mL，1.94mmol)，升溫至室溫後攪拌3小時。將反應液過濾，將濾取的固體以乙酸乙酯洗淨後，乾燥，獲得呈白色固體之(2R,4S)-N-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-聯苯基]-4-基)-4-羥基哌啶-2-甲醯胺 鹽酸鹽(以下，參考例12之化合物)(0.0409g，0.0908mmol，93.3%)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：1.46-1.62(m，2H)，1.91-1.94(m，1H)，2.42-2.45(m，1H)，3.01(t，J=12.2Hz，1H)，3.28-3.32(m，1H)，3.69-3.78(m，1H)，4.00(d，J=12.0Hz，1H)，5.28(d，J=4.9Hz，1H)，7.38(d，J=8.3Hz，1H)，7.42(dd，J=7.8，1.7Hz，1H)，7.48-7.52(m，2H)，7.56-7.64(m，2H)，7.94(s，1H)，8.93(br，1H)，11.00(s，1H).
ESI-MS：m/z=415(M+H)+.
(參考例13)(2R,4R)-2-((2-氯-2’-(三氟甲氧基
)-[1,1’-聯苯基]-4-基)胺甲醯基)-4-氟哌啶-1-甲酸 三級丁酯之合成：
於參考例11之化合物(0.100g，0.194mmol)之二氯甲烷(1.9mL)溶液中，於-78℃添加(二乙基胺基)三氟化硫((Diethylamino)sulfur trifluoride)(0.0380mL，0.291mmol)，升溫至室溫後攪拌24小時。於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，並以氯仿加以提取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥、過濾，將濾液減壓濃縮。將殘渣以管柱層析(矽膠、正己烷/乙酸乙酯=90/10~80/20)純化，獲得呈白色固體之(2R,4R)-2-((2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-聯苯基]-4-基)胺甲醯基)-4-氟哌啶-1-甲酸 三級丁酯(以下，參考例13之化合物)(0.0272g，0.0527mmol，27.2%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.48-1.56(m，1H)，1.54(s，9H)，1.59-1.86(m，2H)，2.07-2.19(m，1H)，2.65-2.71(m，1H)，2.93(t，J=12.8Hz，1H)，4.10-4.13(m，1H)，5.04-5.06(m，1H)，7.22(d，J=8.3Hz，1H)，7.29-7.36(m，4H)，7.41-7.45(m，1H)，7.76(br，1H)，
ESI-MS：m/z=517(M+H)+.
(參考例14)(2R,4R)-N-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-聯苯基]-4-基)-4-氟哌啶-2-甲醯胺 鹽酸鹽之合
成：
使用參考例13之化合物替代參考例11之化合物，除此以外藉由與參考例12相同之步驟，獲得呈白色固體之(2R,4R)-N-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-聯苯基]-4-基)-4-氟哌啶-2-甲醯胺 鹽酸鹽(以下，參考例14之化合物)(0.0186g，0.0410mmol，84.9%)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：1.89-2.06(m，2H)，2.24-2.33(m，1H)，3.12-3.27(m，2H)，4.18(d，J=12.4Hz，1H)，5.16(d，J=47.1Hz，1H)，7.38(d，J=8.5Hz，1H)，7.42(dd，J=7.9，1.8Hz，1H)，7.48-7.52(m，2H)，7.56-7.61(m，2H)，7.95(br，1H)，9.12(br，1H)，10.97(s，1H).
ESI-MS：m/z=417(M+H)+.
(參考例15)(2R,4R)-2-((2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-聯苯基]-4-基)胺甲醯基)-4-(甲醯氧基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯之合成：
於三苯基膦(0.153g，0.583mmol)之四氫呋喃(1.0mL)溶液中，於0℃添加偶氮二甲酸二異丙酯(0.113mL，0.583mmol)，於相同溫度攪拌1小時後，加入甲酸
(0.0220mL，0.583mmol)，並於相同溫度攪拌30分鐘。滴加參考例11之化合物(0.200g，0.388mmol)之四氫呋喃(1.00mL)溶液，升溫至室溫後攪拌12小時。將反應液減壓濃縮，將殘渣以管柱層析(矽膠、正己烷/乙酸乙酯=85/15~70/30)純化，獲得呈白色固體之(2R,4R)-2-((2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-聯苯基]-4-基)胺甲醯基)-4-(甲醯氧基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯(以下，參考例15之化合物)(0.0939g，0.173mmol，44.5%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.28-1.37(m，2H)，1.54(s，9H)，1.67-1.74(m，1H)，2.07-2.12(m，1H)，2.61-2.63(m，1H)，2.96-3.02(m，1H)，4.12-4.14(m，1H)，5.06(br，1H)，5.43(br，1H)，7.22(d，J=8.3Hz，1H)，7.32-7.37(m，3H)，7.41-7.45(m，2H)，7.80(br，1H)，8.06(s，1H).
ESI-MS：m/z=543(M+H)+.
(參考例16)(2R,4R)-2-((2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-聯苯基]-4-基)胺甲醯基)-4-羥基哌啶-1-甲酸 三級丁酯之合成：
於參考例15之化合物(0.0900g，0.166mmol)之甲醇(1.1mL)溶液中，於0℃添加甲醇鈉-甲醇溶液(4.0M，0.0207mL，0.0828mmol)，於相同溫度攪拌15分鐘。於反應液中添加1M鹽酸，並以乙酸乙酯提取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥、過濾，將濾液減壓
濃縮。將殘渣以管柱層析(矽膠、正己烷/乙酸乙酯=80/20~50/50)純化，獲得呈白色固體之(2R,4R)-2-((2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-聯苯基]-4-基)胺甲醯基)-4-羥基哌啶-1-甲酸 三級丁酯(以下，參考例16之化合物)(0.0844g，0.164mmol，99.3%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.46-1.54(m，2H)，1.54(s，9H)，1.68-1.71(m，1H)，1.94-1.97(m，1H)，2.54-2.56(m，1H)，2.86-2.93(m，1H)，4.13-4.22(m，2H)，5.04(br，1H)，7.22(d，J=8.3Hz，1H)，7.30-7.45(m，5H)，7.78(br，1H)，8.52(s，1H).
ESI-MS：m/z=515(M+H)+.
(參考例17)(R)-2-((2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-聯苯基]-4-基)胺甲醯基)-4-側氧基哌啶-1-甲酸 三級丁酯之合成：
於參考例11之化合物(0.210g，0.408mmol)之二氯甲烷(2.0mL)溶液中，於0℃添加戴斯-馬丁高碘烷(Dess-Martin periodinane)(0.190g，0.449mmol)，升溫至室溫後攪拌3小時。於反應液中添加硫代硫酸鈉水溶液，並以乙酸乙酯提取。有機層以蒸餾水及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥、過濾，將濾液減壓濃縮。將殘渣以管柱層析(矽膠、正己烷/乙酸乙酯=90/10~60/40)純化，獲得呈白色固體之(R)-2-((2-氯-2’-(三氟甲氧基
)-[1,1’-聯苯基]-4-基)胺甲醯基)-4-側氧基哌啶-1-甲酸 三級丁酯(以下，參考例17之化合物)(0.190g，0.370mmol，90.9%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.56(s，9H)，2.46-2.53(m，1H)，2.61-2.73(m，2H)，3.00(dd，J=16.5，3.3Hz，1H)，3.66-3.73(m，1H)，3.82(br，1H)，5.05(s，1H)，7.22(d，J=8.3Hz，1H)，7.29-7.36(m，3H)，7.41-7.45(m，2H)，7.78(br，1H)，9.14(br，1H).
ESI-MS：m/z=513(M+H)+.
(參考例18)(R)-2-((2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-聯苯基]-4-基)胺甲醯基)-4,4-二氟哌啶-1-甲酸 三級丁酯之合成：
於參考例17之化合物(0.190g，0.370mmol)之二氯甲烷(1.9mL)溶液中，於0℃添加(二乙基胺基)三氟化硫(0.108mL，0.815mmol)，升溫至室溫後攪拌24小時。於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，並以氯仿加以提取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥、過濾，將濾液減壓濃縮。將殘渣以管柱層析(矽膠、正己烷/乙酸乙酯=85/15~70/30)純化，獲得呈白色固體之(R)-2-((2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-聯苯基]-4-基)胺甲醯基)-4,4-二氟哌啶-1-甲酸 三級丁酯(以下，參考例18
之化合物)(0.0393g，0.0735mmol，19.8%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.54(s，9H)，1.86-2.15(m，3H)，2.99-3.07(m，1H)，3.21(td，J=13.3，2.7Hz，1H)，4.22-4.25(m，1H)，5.07(br，1H)，7.24(d，J=8.5Hz，1H)，7.30-7.37(m，3H)，7.41-7.46(m，2H)，7.76(s，1H)，7.97(br，1H).
ESI-MS：m/z=535(M+H)+.
(實施例24)(2R,4S)-1-乙醯基-N-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-聯苯基]-4-基)-4-羥基哌啶-2-甲醯胺之合成：
使用參考例12之化合物替代參考例3之化合物，使用乙醯氯替代丙醯氯，除此以外藉由與實施例3相同之步驟，獲得呈白色固體之(2R,4S)-1-乙醯基-N-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-聯苯基]-4-基)-4-羥基哌啶-2-甲醯胺(以下，實施例24之化合物)(0.0166g，0.0363mmol，91.1%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.68-1.76(m，1H)，1.87-1.98(m，2H)，2.24(s，3H)，2.39(d，J=14.6Hz，1H)，3.50-3.57(m，1H)，3.61-3.66(m，1H)，4.14-4.17(m，1H)，5.42(d，J=6.8Hz，1H)，5.52(d，J=6.8Hz，1H)，7.23(d，J=8.5Hz，1H)，7.31-7.37(m，3H)，7.41-7.46(m，2H)，7.77(br，1H)，9.15(s，1H).
ESI-MS：m/z=457(M+H)+.
(實施例25)(2R,4R)-1-乙醯基-N-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-聯苯基]-4-基)-4-氟哌啶-2-甲醯胺之合成：
使用參考例14之化合物替代參考例3之化合物，使用乙醯氯替代丙醯氯，除此以外藉由與實施例3相同之步驟，獲得呈白色固體之(2R,4R)-1-乙醯基-N-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-聯苯基]-4-基)-4-氟哌啶-2-甲醯胺(以下，實施例25之化合物)(0.0108g，0.0235mmol，62.8%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.69-1.85(m，2H)，2.22-2.25(m，1H)，2.25(s，3H)，2.62-2.69(m，1H)，3.21-3.28(m，1H)，3.85(dd，J=13.4，2.9Hz，1H)，5.24-5.43(m，1H)，5.43(d，J=5.4Hz，1H)，7.21(d，J=8.3Hz，1H)，7.30-7.36(m，3H)，7.41-7.45(m，2H)，7.70-7.82(m，1H)，8.72(s，1H).
ESI-MS：m/z=459(M+H)+.
(實施例26)(2R,4S)-N-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-聯苯基]-4-基)-4-羥基-1-(甲基磺醯基)哌啶-2-甲醯胺之合成：
使用參考例12之化合物替代參考例3之化合物，使用甲烷磺醯氯替代丙醯氯，除此以外藉由與實施例3相同之步驟，獲得呈白色固體之(2R,4S)-N-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-聯苯基]-4-基)-4-羥基-1-(甲基磺醯基)哌啶-2-甲醯胺(以下，實施例26之化合物)(0.00841g，0.0171mmol，42.7%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.68-1.76(m，1H)，1.85-1.88(m，1H)，1.99(ddd，J=14.9，6.9，3.1Hz，1H)，2.61(d，J=14.9Hz，1H)，3.03(s，3H)，3.55-3.62(m，1H)，3.72(d，J=4.6Hz，1H)，3.75-3.79(m，1H)，4.22-4.24(m，1H)，4.66(d，J=6.6Hz，1H)，7.25-7.27(m，1H)，7.31-7.37(m，3H)，7.42-7.46(m，2H)，7.81(d，J=2.0Hz，1H)，8.58(s，1H).
ESI-MS：m/z=493(M+H)+.
(實施例27)(2R,4R)-1-乙醯基-N-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-聯苯基]-4-基)-4-羥基哌啶-2-甲醯胺之合成：
於參考例16之化合物(0.0200g，0.0388mmol)之乙酸乙酯(0.4mL)溶液中，於0℃添加氯化氫-乙酸乙酯溶液
(4.0M，0.194mL，1.94mmol)，升溫至室溫後攪拌3小時。將反應液減壓濃縮，將殘渣溶解於二氯甲烷(0.8mL)後，於0℃添加三乙基胺(0.00135mL，0.0970mmol)及乙醯氯(0.00359mL，0.0504mmol)，於相同溫度攪拌1小時。於反應液中加入甲醇，並減壓濃縮。將殘渣以管柱層析(矽膠、乙酸乙酯/甲醇=100/0~97/3)純化，獲得呈白色固體之(2R,4R)-1-乙醯基-N-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-聯苯基]-4-基)-4-羥基哌啶-2-甲醯胺(以下，實施例27之化合物)(0.0106g，0.0232mmol，59.7%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.47-1.57(m，2H)，1.81(d，J=3.6Hz，1H)，2.04-2.09(m，1H)，2.25(s，3H)，2.50(ddt，J=13.1，5.0，1.8Hz，1H)，3.22(td，J=13.4，2.6Hz，1H)，3.85(d，J=13.4Hz，1H)，4.40-4.48(m，1H)，5.43(d，J=5.9Hz，1H)，7.21(d，J=8.2Hz，1H)，7.30-7.37(m，3H)，7.41-7.45(m，2H)，7.69-7.83(m，1H)，8.65(s，1H).
ESI-MS：m/z=457(M+H)+.
(實施例28)(R)-N-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-聯苯基]-4-基)-4,4-二氟-1-(甲基磺醯基)哌啶-2-甲醯胺之合成：
使用參考例18之化合物替代參考例16之化合物，使用甲烷磺醯氯替代乙醯氯，除此以外藉由與實施例27相
同之步驟，獲得呈白色固體之(R)-N-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-聯苯基]-4-基)-4,4-二氟-1-(甲基磺醯基)哌啶-2-甲醯胺(以下，實施例28之化合物)(0.0127g，0.0248mmol，77.0%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.95-2.12(m，1H)，2.15-2.32(m，2H)，2.95-3.02(m，1H)，3.10(s，3H)，3.60(td，J=13.5，3.0Hz，1H)，4.02-4.08(m，1H)，4.89(d，J=7.2Hz，1H)，7.26(d，J=8.2Hz，1H)，7.30-7.37(m，3H)，7.42-7.46(m，2H)，7.76(s，1H)，7.93(s，1H).
ESI-MS：m/z=513(M+H)+.
(參考例19)2-(N-甲基甲基磺醯胺)乙酸三級丁酯之合成：
於2-(甲基胺基)乙酸三級丁酯鹽酸鹽(0.100g，0.550mmol)之二氯甲烷(2.0mL)溶液中，於0℃添加三乙基胺(0.192mL，1.385mmol)及甲烷磺醯氯(0.0515mL，0.661mmol)，升溫至室溫後攪拌3小時。於反應液中添加飽和氯化銨水溶液，並以氯仿加以提取。有機層以無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮。將殘渣以管柱層析(矽膠、正己烷/乙酸乙酯=90/10~70/30)純化，獲得呈無色油狀物之2-(N-甲基甲基磺醯胺)乙酸三級丁酯(以下，參考例19之化合物)(0.117g，0.524mmol，95.2%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.48(s，9H)，2.98(s，3H)，3.00(s，3H)，3.98(s，2H).
(參考例20)2-(N-甲基甲基磺醯胺)乙酸之合成：
於參考例19之化合物(0.117g，0.524mmol)之乙腈(1.5mL)溶液中，於0℃添加氯化氫-乙酸乙酯溶液(4.0M，1.31mL，5.24mmol)，升溫至室溫後攪拌16小時。將反應液減壓濃縮，獲得呈無色油狀物之粗製2-(N-甲基甲基磺醯胺)乙酸(以下，參考例20之化合物)(0.0855g)。參考例20之化合物係直接使用於下一反應。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.99(s，3H)，3.01(s，3H)，4.14(s，2H).
ESI-MS：m/z=168(M+H)+.
(實施例29)(R)-N-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-聯苯基]-4-基)-1-(2-(N-甲基甲基磺醯胺)乙醯基)哌啶-2-甲醯胺之合成：
於參考例20之化合物(0.0850g，0.508mmol)之DMF(2.0mL)溶液中，於室溫添加參考例8之化合物(0.184g，0.462mmol)之DMF(1.0mL)溶液、HATU(0.193g，0.508mmol)及二異丙基乙基胺(0.121mL，0.693mmol)，於相同溫度攪拌18小時。於反應液中添加蒸餾水，並以正己烷/乙酸乙酯=20/80(v/v)之混合溶劑提取。有機
層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥、過濾，將濾液減壓濃縮。將殘渣以管柱層析(矽膠、正己烷/乙酸乙酯=50/50~30/70)純化，獲得呈白色固體之(R)-N-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-聯苯基]-4-基)-1-(2-(N-甲基甲基磺醯胺)乙醯基)哌啶-2-甲醯胺(以下，實施例29之化合物)(0.209g，0.380mmol，82.0%)。使用掌性管柱分析的結果，獲得的實施例29之化合物的保持時間為34.5分鐘，此時之光學純度為98.2%ee。使用掌性管柱的分析條件，係如以下。
測定機器；島津製作所股份有限公司高速液體層析LC-2010CHT
管柱；Daicel化學工業股份有限公司CHIRALCEL OD-RH 0.46cm 
×15cm粒徑5μm
管柱溫度；40℃
移動相；(A液)20mM磷酸二氫鉀水溶液、(B液)乙腈
移動相之組成；A液：B液=60：40~50：50(0~40分鐘、線性梯度)
A液：B液=50：50~60：40(40~41分鐘、線性梯度)
A液：B液=60：40(41~50分鐘)
流速；0.5mL/分鐘
檢測；UV(210nm)
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.52-1.89(m，5H)，2.35-2.38(m，1H)，3.03-3.07(m，6H)，3.20-3.31(m，1H)，3.67-3.76(m，1H)，4.16-4.27(m，2H)，5.25-5.26(m，1H)，7.21-7.23(m，1H)，7.30-7.45(m，5H)，7.83(s，1H)
，8.22(br，1H).
ESI-MS：m/z=548(M+H)+.
(參考例21)(3-(2-((2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-聯苯基]-4-基)胺甲醯基)哌啶-1-基)-3-側氧基丙基)胺甲酸 三級丁酯之合成：
使用3-((三級丁氧基羰基)胺基)丙酸替代2-甲氧基乙酸，除此以外藉由與實施例4相同之步驟，獲得呈白色固體之(3-(2-((2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-聯苯基]-4-基)胺甲醯基)哌啶-1-基)-3-側氧基丙基)胺甲酸 三級丁酯(以下，參考例21之化合物)(0.288g，0.505mmol，定量的)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.39(s，9H)，1.50-1.90(5H，m)，2.35(d，J=13.7Hz，1H)，2.55-2.75(m，2H)，3.20(t，J=12.8Hz，1H)，3.41-3.49(m，1H)，3.50-3.60(m，1H)，3.80(d，J=13.7Hz，1H)5.17(br，1H)，5.33(d，J=4.9Hz，1H)，7.20(d，J=8.3Hz，1H)，7.29-7.60(m，5H)，7.70-7.89(m，1H)，8.65(br，1H).
ESI-MS：m/z=570(M+H)+.
(實施例30)1-(3-胺基丙醯基)-N-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-聯苯基]-4-基)哌啶-2-甲醯胺之合成：
使用參考例21之化合物替代參考例4之化合物，除此以外藉由與參考例5相同之步驟，獲得呈白色固體之1-(3-胺基丙醯基)-N-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-聯苯基]-4-基)哌啶-2-甲醯胺(以下，實施例30之化合物)(0.155g，0.329mmol，65.6%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.46-1.82(m，5H)，2.43(d，J=13.1Hz，1H)2.56(dt，J=15.3，6.2Hz，1H)，2.71-2.79(m，1H)，3.09-3.21(m，3H)，3.88(d，J=13.1Hz，1H)，5.43(d，J=5.0Hz，1H)，7.19(d，J=8.2Hz，1H)，7.29-7.36(m，3H)，7.40-7.85(m，3H)，8.96(br，1H).
ESI-MS：m/z=470(M+H)+.
(實施例31)1-(3-乙醯胺丙醯基)-N-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-聯苯基]-4-基)哌啶-2-甲醯胺之合成：
使用實施例30之化合物替代參考例3之化合物，使用乙醯氯替代丙醯氯，除此以外藉由與實施例3相同之步驟，獲得呈白色固體之1-(3-乙醯胺丙醯基)-N-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-聯苯基]-4-基)哌啶-2-甲醯胺(以下，實施例31之化合物)(0.0218g，0.0420mmol，99.1%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.46-1.94(m，5H)，1.98(s
，3H)，2.34(d，J=13.3Hz，1H)，2.60-2.73(m，2H)，3.20(td，J=13.3，2.4Hz，1H)，3.52-3.70(m，2H)，3.79(d，J=13.3Hz，1H)，5.30(d，J=4.5Hz，1H)，6.23(br，1H)，7.21(d，J=8.2Hz，1H)，7.30-7.90(m，6H)，8.51(br，1H).
ESI-MS：m/z=512(M+H)+.
(實施例32)N-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-聯苯基]-4-基)-1-(3-(甲基磺醯胺)丙醯基)哌啶-2-甲醯胺之合成：
使用實施例30之化合物替代參考例3之化合物，使用甲烷磺醯氯替代丙醯氯，除此以外藉由與實施例3相同之步驟，獲得呈白色固體之N-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-聯苯基]-4-基)-1-(3-(甲基磺醯胺)丙醯基)哌啶-2-甲醯胺(以下，實施例32之化合物)(0.0224g，0.0409mmol，96.1%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.50-1.90(m，5H)，2.33(d，J=13.5Hz，1H)，2.75-2.80(m，2H)3.00(s，3H)，3.22(t，J=13.5Hz，1H)，3.45-3.51(m，2H)，3.77(d，J=13.5Hz，1H)，5.26-5.30(m，2H)，7.22(d，J=8.3Hz，1H)，7.30-7.44(m，5H)，7.80(br，1H)，8.22(br，1H).
ESI-MS：m/z=548(M+H)+.
(實施例33)N-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-
聯苯基]-4-基)-1-(3-(二甲基胺基)丙醯基)哌啶-2-甲醯胺之合成：
使用3-(二甲基胺基)丙酸鹽酸鹽替代2-甲氧基乙酸，除此以外藉由與實施例4相同之步驟，獲得呈白色固體之N-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-聯苯基]-4-基)-1-(3-(二甲基胺基)丙醯基)哌啶-2-甲醯胺(以下，實施例33之化合物)(0.0274g，0.0550mmol，73.2%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.49-1.83(m，5H)，2.27(s，6H)，2.38-2.45(m，1H)，2.56-2.61(m，1H)，2.66-2.80(m，3H)，3.12-3.20(m，1H)，3.85-3.93(m，1H)，5.42(d，J=5.4Hz，1H)，7.21(d，J=8.3Hz，1H)，7.27-7.45(m，6H)，8.73(br，1H).
ESI-MS：m/z=498(M+H)+.
(參考例22)(3-(2-((2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-聯苯基]-4-基)胺甲醯基)哌啶-1-基)-3-側氧基丙基)(甲基)胺甲酸 三級丁酯之合成：
使用3-((三級丁氧基羰基)(甲基)胺基)丙酸替代2-甲氧基乙酸，除此以外藉由與實施例4相同之步驟，獲得呈
白色固體之(3-(2-((2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-聯苯基]-4-基)胺甲醯基)哌啶-1-基)-3-側氧基丙基)(甲基)胺甲酸 三級丁酯(以下，參考例22之化合物)(0.130g，0.223mmol，89.0%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.35(s，9H)，1.30-1.77(m5H，)，2.37-2.80(m，3H)，2.93(s，3H)，3.18-3.30(m，2H)3.84(d，J=13.7Hz，1H)，3.95-4.03(m，1H)，5.38-5.42(m，1H)，7.20(d，J=8.3Hz，1H)，7.31-7.46(m，4H)，7.66-7.72(m，1H)，7.90-7.92(m，1H)，9.10(br，1H).
ESI-MS：m/z=584(M+H)+.
(實施例34)N-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-聯苯基]-4-基)-1-(3-(甲基胺基)丙醯基)哌啶-2-甲醯胺之合成：
使用參考例22之化合物替代參考例4之化合物，除此以外藉由與參考例5相同之步驟，獲得呈白色固體之N-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-聯苯基]-4-基)-1-(3-(甲基胺基)丙醯基)哌啶-2-甲醯胺(以下，實施例34之化合物)(0.804g，0.166mmol，74.6%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.46-1.83(m，5H)，2.47(s，3H)，2.40-2.48(m，1H)，2.75-2.83(m，1H)，2.94-2.99(m，2H)，3.16(td，J=13.1,2.6Hz，1H)，3.88(d，J=13.1Hz
，1H)，5.41(d，J=5.4Hz，1H)，7.21(d，J=8.3Hz，1H)，7.30-7.81(m，6H)，8.80(br，1H).
ESI-MS：m/z=484(M+H)+.
(實施例35)N-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-聯苯基]-4-基)-1-(3-(N-甲基乙醯胺)丙醯基)哌啶-2-甲醯胺之合成：
使用實施例34之化合物替代參考例3之化合物，使用乙醯氯替代丙醯氯，除此以外藉由與實施例3相同之步驟，獲得呈白色固體之N-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-聯苯基]-4-基)-1-(3-(N-甲基乙醯胺)丙醯基)哌啶-2-甲醯胺(以下，實施例35之化合物)(0.0316g，0.0601mmol，74.5%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.48-1.77(m，5H)，2.09(s，3H)，2.45(d，J=13.7Hz，1H)，2.59-2.79(m，2H)，3.11(s，3H)，3.20-3.29(m，2H)，3.84(d，J=13.7Hz，1H)，4.21-4.28(m，1H)，5.35(d，J=5.1Hz，1H)，7.20(d，J=8.3Hz，1H)，7.31-7.36(m，3H)，7.38-7.44(m，1H)，7.70-7.80(m，1H)，7.97-8.06(m，1H)，9.09(br，1H).
ESI-MS：m/z=526(M+H)+.
(實施例36)N-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-聯苯基]-4-基)-1-(3-(N-甲基甲基磺醯胺)丙醯基)哌啶-2-甲醯胺之合成：
使用實施例34之化合物替代參考例3之化合物，使用甲烷磺醯氯替代丙醯氯，除此以外藉由與實施例3相同之步驟，獲得呈白色固體之N-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-聯苯基]-4-基)-1-(3-(N-甲基甲基磺醯胺)丙醯基)哌啶-2-甲醯胺(以下，實施例36之化合物)(0.0380g，0.0676mmol，86.2%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.50-1.98(m，5H)，2.35(d，J=13.5Hz，1H)，2.76(dt，J=15.9，7.0Hz，1H)2.86(s，3H)，2.83-2.89(m，1H)，2.95(s，3H)，3.20(td，J=13.5，2.7Hz，1H)，3.50-3.57(m，2H)，3.85(d，J=13.5Hz，1H)，5.31(d，J=5.0Hz，1H)，7.21(d，J=8.2Hz，1H)，7.30-7.36(m，3H)，7.40-7.52(m，2H)，7.80-7.83(m，1H)，8.42(br，1H).
ESI-MS：m/z=584(M+H)+.
(參考例23)N-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-聯苯基]-4-基)-1-(2-(乙基胺基)乙醯基)哌啶-2-甲醯胺之合成：
於參考例5之化合物(0.0400g，0.0877mmol)之二氯甲烷(1.0mL)溶液中，於0℃添加乙醛(0.00464g，0.105mmol)
之二氯甲烷(0.0600mL)溶液、乙酸(0.000502mL，0.00877mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(0.0279mg，0.132mmol)，升溫至室溫後攪拌2.5小時。於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以氯仿加以提取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥、過濾，將濾液減壓濃縮。將殘渣以管柱層析(胺矽膠、正己烷/乙酸乙酯=40/60~0/100)純化，獲得呈白色固體之N-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-聯苯基]-4-基)-1-(2-(乙基胺基)乙醯基)哌啶-2-甲醯胺(以下，參考例23之化合物)(0.0193g，0.00399mmol，45.5%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.17(t，J=7.1Hz，3H)，1.38-1.80(m，5H)，1.90-2.00(m，1H)，2.30-2.45(m，1H)，2.55-2.90(m，2H)，3.16(t，J=13.3Hz，1H)，3.56(s，2H)，3.70-3.76(m，1H)，5.29(d，J=4.9Hz，1H)，7.20-7.45(m，6H)，7.70-7.90(m，1H)，8.46(s，1H).
ESI-MS：m/z=484(M+H)+.
(實施例37)N-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-聯苯基]-4-基)-1-(2-(N-乙基甲基磺醯胺)乙醯基)哌啶-2-甲醯胺之合成：
使用參考例23之化合物替代參考例3之化合物，使用甲烷磺醯氯替代丙醯氯，除此以外藉由與實施例3相同之步驟，獲得呈白色固體之N-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-
聯苯基]-4-基)-1-(2-(N-乙基甲基磺醯胺)乙醯基)哌啶-2-甲醯胺(以下，實施例37之化合物)(0.0175g，0.0311mmol，78.1%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.25(t，J=7.1Hz，3H)，1.50-1.90(m，5H)，2.38(d，J=13.0Hz，1H)，3.07(s，3H)，3.25(t，J=13.0Hz，1H)，3.43(q，J=7.1Hz，2H)，3.76(d，J=13.0Hz，1H)，4.14(d，J=17.0Hz，1H)，4.30(d，J=17.0Hz，1H)，5.27(d，J=4.6Hz，1H)，7.21(d，J=8.3Hz，1H)，7.29-7.36(m，3H)，7.40-7.45(m，2H)，7.83-7.85(m，1H)，8.23(br，1H).
ESI-MS：m/z=584(M+Na)+.
(參考例24)(R)-(3-(2-((2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-聯苯基]-4-基)胺甲醯基)哌啶-1-基)-3-側氧基丙基)胺甲酸 三級丁酯之合成：
使用3-((三級丁氧基羰基)胺基)丙酸替代2-甲氧基乙酸，使用參考例8之化合物替代參考例3之化合物，除此以外藉由與實施例4相同之步驟，獲得呈白色固體之(R)-(3-(2-((2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-聯苯基]-4-基)胺甲醯基)哌啶-1-基)-3-側氧基丙基)胺甲酸 三級丁酯(以下，參考例24之化合物)(0.104g，0.182mmol，96.7%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.39(s，9H)，
1.50-1.90(5H，m)，2.35(d，J=13.7Hz，1H)，2.55-2.75(m，2H)，3.20(t，J=12.8Hz，1H)，3.41-3.49(m，1H)，3.50-3.60(m，1H)，3.80(d，J=13.7Hz，1H)5.17(br，1H)，5.33(d，J=4.9Hz，1H)，7.20(d，J=8.3Hz，1H)，7.29-7.60(m，5H)，7.70-7.89(m，1H)，8.65(br，1H).
ESI-MS：m/z=570(M+H)+.
(實施例38)(R)-1-(3-胺基丙醯基)-N-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-聯苯基]-4-基)哌啶-2-甲醯胺之合成：
使用參考例24之化合物替代參考例4之化合物，除此以外藉由與參考例5相同之步驟，獲得呈白色固體之(R)-1-(3-胺基丙醯基)-N-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-聯苯基]-4-基)哌啶-2-甲醯胺(以下，實施例38之化合物)(0.497g，0.106mmol，58.5%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.46-1.82(m，5H)，2.43(d，J=13.1Hz，1H)2.56(dt，J=15.3，6.2Hz，1H)，2.71-2.79(m，1H)，3.09-3.21(m，3H)，3.88(d，J=13.1Hz，1H)，5.43(d，J=5.0Hz，1H)，7.19(d，J=8.2Hz，1H)，7.29-7.36(m，3H)，7.40-7.85(m，3H)，8.96(br，1H).
ESI-MS：m/z=470(M+H)+.
(實施例39)N-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-聯苯基]-4-基)-1-(3-(甲硫基)丙醯基)哌啶-2-甲醯胺之合
成：
使用3-(甲硫基)丙酸替代2-甲氧基乙酸，除此以外藉由與實施例4相同之步驟，獲得呈白色固體之N-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-聯苯基]-4-基)-1-(3-(甲硫基)丙醯基)哌啶-2-甲醯胺(以下，實施例39之化合物)(0.0489g，0.0976mmol，97.4%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.51-1.90(m，5H)，2.18(s，3H)，2.36(d，J=13.9Hz，1H)，2.68-2.77(m，1H)，2.80-2.99(m，3H)，3.17(td，J=13.2，2.6Hz，1H)，3.86(d，J=12.4Hz，1H)，5.37(d，J=4.9Hz，1H)，7.20(d，J=8.3Hz，1H)，7.30-7.52(m，5H)，7.66-7.90(m，1H)，8.49(br，1H).
ESI-MS：m/z=501(M+H)+.
(實施例40)N-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-聯苯基]-4-基)-1-(3-(甲基磺醯基)丙醯基)哌啶-2-甲醯胺之合成：
於實施例39之化合物(0.0480g，0.0958mmol)之二氯甲烷(1.0mL)溶液中，於0℃添加3-氯過苯甲酸(0.0496g，0.287mmol)，升溫至室溫後攪拌17小時。於反應液中
添加飽和硫代硫酸鈉水溶液及飽和碳酸氫鈉，以氯仿加以提取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥、過濾，將濾液減壓濃縮。將殘渣以管柱層析(矽膠、正己烷/乙酸乙酯=50/50~25/75)純化，獲得呈白色固體之N-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-聯苯基]-4-基)-1-(3-(甲基磺醯基)丙醯基)哌啶-2-甲醯胺(以下，實施例40之化合物)(0.0412g，0.0773mmol，80.6%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.50-1.82(m，5H)，2.45-2.48(m，1H)，2.79(td，J=11.0，5.9Hz，1H)，3.06(s，3H)，3.18-3.27(m，2H)，3.40(dt，J=13.8，5.5Hz，1H)，3.77-3.79(m，1H)，3.93-3.96(m，1H)，5.41(d，J=5.4Hz，1H)，7.20(d，J=8.5Hz，1H)，7.30-7.36(m，3H)，7.40-7.44(m，1H)，7.51-7.53(m，1H)，7.86-7.89(m，1H)，8.28(br，1H).
ESI-MS：m/z=533(M+H)+.
(參考例25)(R)-(3-(2-((2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-聯苯基]-4-基)胺甲醯基)哌啶-1-基)-3-側氧基丙基)(甲基)胺甲酸 三級丁酯之合成：
使用3-((三級丁氧基羰基)(甲基)胺基)丙酸替代2-甲氧基乙酸，使用參考例8之化合物替代參考例3之化合物，除此以外藉由與實施例4相同之步驟，獲得呈白色固體
之(R)-(3-(2-((2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-聯苯基]-4-基)胺甲醯基)哌啶-1-基)-3-側氧基丙基)(甲基)胺甲酸 三級丁酯(以下，參考例25之化合物)(0.117g，0.201mmol，91.5%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.35(s，9H)，1.30-1.77(m5H，)，2.37-2.80(m，3H)，2.93(s，3H)，3.18-3.30(m，2H)3.84(d，J=13.7Hz，1H)，3.95-4.03(m，1H)，5.38-5.42(m，1H)，7.20(d，J=8.3Hz，1H)，7.31-7.46(m，4H)，7.66-7.72(m，1H)，7.90-7.92(m，1H)，9.10(br，1H).
ESI-MS：m/z=584(M+H)+.
(實施例41)(R)-N-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-聯苯基]-4-基)-1-(3-(甲基胺基)丙醯基)哌啶-2-甲醯胺之合成：
使用參考例25之化合物替代參考例4之化合物，除此以外藉由與參考例5相同之步驟，獲得呈白色固體之(R)-N-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-聯苯基]-4-基)-1-(3-(甲基胺基)丙醯基)哌啶-2-甲醯胺(以下，實施例41之化合物)(0.748g，0.155mmol，77.1%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.46-1.83(m，5H)，2.47(s，3H)，2.40-2.48(m，1H)，2.75-2.83(m，1H)，2.94-2.99(m，2H)，3.16(td，J=13.1,2.6Hz，1H)，3.88(d，J=13.1Hz
，1H)，5.41(d，J=5.4Hz，1H)，7.21(d，J=8.3Hz，1H)，7.30-7.81(m，6H)，8.80(br，1H).
ESI-MS：m/z=484(M+H)+.
(實施例42)N-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-聯苯基]-4-基)-1-(3-羥基丙醯基)哌啶-2-甲醯胺之合成：
使用3-羥基丙酸替代2-甲氧基乙酸，除此以外藉由與實施例4相同之步驟，獲得呈白色固體之N-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-聯苯基]-4-基)-1-(3-羥基丙醯基)哌啶-2-甲醯胺(以下，實施例42之化合物)(0.212g，0.450mmol，59.9%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.50-1.92(m，4H)，2.35(d，J=14.1Hz，1H)，2.64-2.80(m，2H)，3.06(t，J=6.3Hz，1H)，3.19(td，J=13.2，2.4Hz，1H)，3.83(d，J=14.1Hz，1H)，3.98(q，J=5.4Hz，2H)，5.34(d，J=5.4Hz，1H)，7.21(d，J=8.0Hz，1H)，7.30-7.44(m，6H)，7.70-7.90(brm，1H)，8.39(br，1H).
ESI-MS：m/z=471(M+H)+.
(實施例43)3-(2-((2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-聯苯基]-4-基)胺甲醯基)哌啶-1-基)-3-側氧基丙酸甲酯之合成：
使用3-氯-3-側氧基丙酸甲酯替代丙醯氯，除此以外藉由與實施例3相同之步驟，獲得呈白色固體之3-(2-((2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-聯苯基]-4-基)胺甲醯基)哌啶-1-基)-3-側氧基丙酸甲酯(以下，實施例43之化合物)(0.0500g，0.100mmol，80.0%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.50-1.80(m，5H)，2.57-2.62(m，1H)，3.16-3.25(m，1H)，3.57(d，J=17.2Hz，1H)，3.59-3.65(m，1H)，3.84(s，3H)，3.85(d，J=17.2Hz，2H)，5.49(s，1H)，7.22(d，J=8.2Hz，1H)，7.30-7.37(m，3H)，7.40-7.44(m，1H)，7.92-7.95(m，1H)，8.87(br，1H).
ESI-MS：m/z=499(M+H)+.
(實施例44)4-(2-((2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-聯苯基]-4-基)胺甲醯基)哌啶-1-基)-4-側氧基丁酸甲酯之合成：
使用4-氯-4-側氧基丁酸甲酯替代丙醯氯，除此以外藉由與實施例3相同之步驟，獲得呈白色固體之4-(2-((2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-聯苯基]-4-基)胺甲醯基)哌啶-1-基)-4-側氧基丁酸甲酯(以下，實施例44之化合物
)(0.0390g，0.0760mmol，定量的)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.52-1.60(m，5H)，2.42-2.60(m，2H)，2.62-2.70(m，1H)，2.88-2.96(m，1H)，2.99-3.08(m，1H)，3.22(d，J=14.6Hz，1H)，3.74(s，3H)，3.97(d，J=14.6Hz，1H)，5.46(d，J=5.4Hz，1H)，7.21(d，J=8.3Hz，1H)，7.28-7.44(m，6H)，8.49(br，1H).
ESI-MS：m/z=513(M+H)+.
(實施例45)N-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-聯苯基]-4-基)-1-(3-甲氧基丙醯基)哌啶-2-甲醯胺之合成：
使用1-(3-甲氧基丙醯基)哌啶-2-甲酸替代1-(三級丁氧基羰基)哌啶-2-甲酸，除此以外藉由與參考例2相同之步驟，獲得呈白色固體之N-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-聯苯基]-4-基)-1-(3-甲氧基丙醯基)哌啶-2-甲醯胺(以下，實施例45之化合物)(0.0467g，0.0963mmol，50.6%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.46-1.87(m，5H)，2.39(d，J=13.9Hz，1H)，2.64(dt，J=15.0，5.7Hz，1H)，2.85-2.92(m，1H)，3.14(td，J=13.1,2.3Hz，1H)，3.38(s，3H)，3.67-3.78(m，1H)，3.81-3.86(m，1H)，3.92(d，J=13.9Hz，1H)，5.40(d，J=4.9Hz，1H)，7.21(d，J=8.3Hz，1H)，7.29-7.80(m，6H)，8.46(s，1H).
ESI-MS：m/z=483(M-H)-.
(實施例46)N-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-聯苯基]-4-基)-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-羰基)哌啶-2-甲醯胺之合成：
使用1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸替代2-甲氧基乙酸，除此以外藉由與實施例4相同之步驟，獲得呈白色固體之N-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-聯苯基]-4-基)-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-羰基)哌啶-2-甲醯胺(以下，實施例46之化合物)(0.0314g，0.0619mmol，82.4%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.62-1.71(m，2H)，1.78-1.87(m，2H)，1.99-2.11(m，1H)，2.37(d，J=12.9Hz，1H)，3.08-3.21(m，1H)，3.96(s，3H)，4.13-4.23(m，1H)，5.18-5.20(m，1H)，7.22(d，J=8.3Hz，1H)，7.27-7.90(m，6H)，7.70(s，1H)，7.81(s，1H)，9.18(br，1H).
ESI-MS：m/z=507(M+H)+.
(實施例47)N-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-聯苯基]-4-基)-1-(1-甲基-1H-咪唑-4-羰基)哌啶-2-甲醯胺之合成：
使用1-甲基-1H-咪唑-4-甲酸替代2-甲氧基乙酸，除此以外藉由與實施例4相同之步驟，獲得呈白色固體之
N-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-聯苯基]-4-基)-1-(1-甲基-1H-咪唑-4-羰基)哌啶-2-甲醯胺(以下，實施例47之化合物)(0.0369g，0.0728mmol，96.9%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.45-1.83(m，4H)，2.15-2.32(m，2H)，2.75-2.87(m，1H)，3.79(s，3H)，4.55-4.65(m，1H)，5.31-5.37(m，1H)，7.21(d，J=8.3Hz，1H)，7.31-7.63(m，7H)，7.75-7.90(m，1H)，11.47(br，1H).
ESI-MS：m/z=507(M+H)+.
(實施例48)N-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-聯苯基]-4-基)-1-(1H-吡唑-4-羰基)哌啶-2-甲醯胺之合成：
使用1H-吡唑-4-甲酸替代2-甲氧基乙酸，除此以外藉由與實施例4相同之步驟，獲得呈白色固體之N-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-聯苯基]-4-基)-1-(1H-吡唑-4-羰基)哌啶-2-甲醯胺(以下，實施例48之化合物)(0.0163g，0.0331mmol，44.0%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.45-1.90(m，4H)，1.95-2.17(m，1H)，2.33-2.43(m，1H)，3.15-3.26(m，1H)，4.09-4.21(m，1H)，5.20-5.27(m，1H)，7.22(d，J=8.5Hz，1H)，7.28-7.52(m，5H)，7.70-8.00(m，3H)，9.16(br，1H)，10.79(br，1H).
ESI-MS：m/z=493(M+H)+.
(參考例26)1-(2-(N-甲基甲基磺醯胺)乙醯基)哌啶-2-甲酸甲酯之合成：
使用參考例20之化合物替代2-甲氧基乙酸，使用哌啶-2-甲酸甲酯鹽酸鹽替代參考例3之化合物，除此以外藉由與實施例4相同之步驟，獲得呈白色固體之1-(2-(N-甲基甲基磺醯胺)乙醯基)哌啶-2-甲酸甲酯(以下，參考例26之化合物)(0.934g，3.19mmol，82.0)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.24-1.76(m，5H)，2.25-2.32(m，1H)，2.99(s，3H)，3.00(s，3H)，3.25(td，J=13.0，3.2Hz，1H)，3.58-3.64(m，1H)，3.75(d，J=4.6Hz，3H)，4.11(d，J=17.1Hz，1H)，4.30(d，J=17.1Hz，1H)，5.25(d，J=5.6Hz，1H).
ESI-MS：m/z=293(M+H)+.
(參考例27)1-(2-(N-甲基甲基磺醯胺)乙醯基)哌啶-2-甲酸之合成：
於參考例26之化合物(0.933g，3.19mmol)之甲醇(10.0mL)溶液中，於0℃添加1M氫氧化鈉水溶液(3.83mL，3.83mmol)，升溫至室溫後攪拌17小時。於反應液中添加1M鹽酸，以氯仿加以提取。有機層以飽和食鹽水洗淨
後，以無水硫酸鈉乾燥、過濾，將濾液減壓濃縮，獲得呈白色固體之粗製1-(2-(N-甲基甲基磺醯胺)乙醯基)哌啶-2-甲酸(以下，參考例27之化合物)(0.812g)。參考例27之化合物係直接使用於下一反應。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.18-1.75(m，5H)，2.30(d，J=13.1Hz，1H)，2.98(s，3H)，2.99(s，3H)，3.24(t，J=12.0Hz，1H)，3.63(d，J=13.1Hz，1H)，4.13(d，J=17.2Hz，1H)，4.27(d，J=17.2Hz，1H)，5.24(d，J=4.1Hz，1H).
ESI-MS：m/z=279(M+H)+.
(參考例28)N-(4-溴-3-氯苯基)-1-(2-(N-甲基甲基磺醯胺)乙醯基)哌啶-2-甲醯胺之合成：
使用參考例27之化合物替代1-(三級丁氧基羰基)哌啶-2-甲酸，使用4-溴-3-氯苯胺替代參考例1之化合物，除此以外藉由與參考例2相同之步驟，獲得呈白色固體之N-(4-溴-3-氯苯基)-1-(2-(N-甲基甲基磺醯胺)乙醯基)哌啶-2-甲醯胺(以下，參考例28之化合物)(0.296g，0.634mmol，58.8%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.49-1.85(m，5H)，2.34(d，J=12.8Hz，1H)，3.03(s，3H)，3.03(s，3H)，3.20(t，J=12.8Hz，1H)，3.71(d，J=12.8Hz，1H)，4.12(d，J=16.7Hz，1H)，4.23(d，J=16.7Hz，1H)，5.22(d，J
=4.9Hz，1H)，7.20-7.24(m，1H)，7.50(dd，J=8.5，2.0Hz，1H)，7.84(t，J=2.3Hz，1H)，8.20(br，1H).
ESI-MS：m/z=467(M+H)+.
(實施例49)N-(2-氯-2’-異丙氧基-[1,1’-聯苯基]-4-基)-1-(2-(N-甲基甲基磺醯胺)乙醯基)哌啶-2-甲醯胺之合成：
使用2-異丙氧基苯基硼酸替代2-三氟甲氧基苯基硼酸，使用參考例28之化合物替代4-溴-3-氯苯胺，除此以外藉由與參考例1相同之步驟，獲得呈白色固體之N-(2-氯-2’-異丙氧基-[1,1’-聯苯基]-4-基)-1-(2-(N-甲基甲基磺醯胺)乙醯基)哌啶-2-甲醯胺(以下，實施例49之化合物)(0.0253g，0.0485mmol，75.3%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.20(d，J=6.0Hz，6H)，1.50-1.88(m，5H)，2.31-2.39(m，1H)，3.05(s，3H)，3.05(s，3H)，3.21-3.28(m，1H)，3.69-3.74(m，1H)，4.19(d，J=16.8Hz，1H)，4.25(d，J=16.8Hz，1H)，4.41(t，J=6.0Hz，1H)，5.23-5.26(m，1H)，6.95-7.00(m，2H)，7.17(dd，J=7.4，2.0Hz，1H)，7.22-7.37(m，3H)，7.76(d，J=2.0Hz，1H)，8.11(s，1H).
ESI-MS：m/z=523(M+H)+.
(實施例50)N-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-聯苯基]-4-基)-1-(2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)乙醯基)哌啶
-2-甲醯胺之合成：
使用2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)乙酸替代2-甲氧基乙酸，除此以外藉由與實施例4相同之步驟，獲得呈白色固體之N-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-聯苯基]-4-基)-1-(2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)乙醯基)哌啶-2-甲醯胺(以下，實施例50之化合物)(0.0341g，0.0654mmol，87.0%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.49-1.80(m，5H)，2.67-2.74(m，1H)，3.20-3.27(m，1H)，3.54-3.62(m，1H)，3.63(s，3H)，3.73(d，J=15.9Hz，1H)，4.05(d，J=15.9Hz，1H)，5.59-5.63(m，1H)，6.89-6.98(m，2H)，7.20-7.29(m，1H)，7.32-7.37(m，3H)，7.39-7.45(m，1H)，7.71-7.99(m，2H)，10.64(br，1H).
ESI-MS：m/z=521(M+H)+.
(參考例29)N-(4-溴-3-氟苯基)-1-(2-(N-甲基甲基磺醯胺)乙醯基)哌啶-2-甲醯胺之合成：
使用參考例27之化合物替代1-(三級丁氧基羰基)哌啶-2-甲酸，使用4-溴-3-氟苯胺替代參考例1之化合物，除此以外藉由與參考例2相同之步驟，獲得呈白色固體之N-(4-溴-3-氟苯基)-1-(2-(N-甲基甲基磺醯胺)乙醯基)哌
啶-2-甲醯胺(以下，參考例29之化合物)(0.0253g，0.0562mmol，52.1%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.48-1.83(m，5H)，2.31-2.39(m，1H)，3.03(s，3H)，3.03(s，3H)，3.16-3.23(m，1H)，3.68-3.75(m，1H)，4.10(d，J=16.6Hz，1H)，4.24(d，J=16.6Hz，1H)，5.21-5.24(m，1H)，7.06(dd，J=9.0，2.0Hz，1H)，7.43(t，J=8.2Hz，1H)，7.63(dd，J=10.5，2.4Hz，1H)，8.24(br，1H).
ESI-MS：m/z=451(M+H)+.
(實施例51)N-(2-氟-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-聯苯基]-4-基)-1-(2-(N-甲基甲基磺醯胺)乙醯基)哌啶-2-甲醯胺之合成：
使用參考例29之化合物替代4-溴-3-氯苯胺，除此以外藉由與參考例1相同之步驟，獲得呈白色固體之N-(2-氟-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-聯苯基]-4-基)-1-(2-(N-甲基甲基磺醯胺)乙醯基)哌啶-2-甲醯胺(以下，實施例51之化合物)(0.0132g，0.0248mmol，44.7%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.45-1.90(m，5H)，2.33-2.41(m，1H)，3.05(s，6H)，3.20-3.29(m，1H)，3.69-3.76(m，1H)，4.17(d，J=16.8Hz，1H)，4.25(d，J=16.8Hz，1H)，5.23-5.27(m，1H)，7.20-7.44(m，6H)，7.62(dd，J=11.7，2.0Hz，1H)，8.24(br，1H).
(實施例52)1-(2-(1H-咪唑-1-基)乙醯基)-N-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-聯苯基]-4-基)哌啶-2-甲醯胺之合成：
使用1-咪唑乙酸替代2-甲氧基乙酸，除此以外藉由與實施例4相同之步驟，獲得呈白色固體之1-(2-(1H-咪唑-1-基)乙醯基)-N-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-聯苯基]-4-基)哌啶-2-甲醯胺(以下，實施例52之化合物)(0.0189g，0.0373mmol，49.6%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.44-2.05(m，5H)，2.23-2.31(m，1H)，3.37-3.47(m，1H)，3.67-3.74(m，1H)，4.86(d，J=16.6Hz，1H)，4.91(d，J=16.6Hz，1H)，5.16-5.22(m，1H)，6.97(s，1H)，7.13(s，1H)，7.20(d，J=8.3Hz，1H)，7.29-7.37(m，4H)，7.40-7.45(m，1H)，7.53(s，1H)，7.70-7.87(m，1H)，8.41(br，1H).
ESI-MS：m/z=507(M+H)+.
(實施例53)1-(2-(1H-四唑-1-基)乙醯基)-N-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-聯苯基]-4-基)哌啶-2-甲醯胺之合成：
使用1H-四唑-1-乙酸替代2-甲氧基乙酸，除此以外
藉由與實施例4相同之步驟，獲得呈白色固體之1-(2-(1H-四唑-1-基)乙醯基)-N-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-聯苯基]-4-基)哌啶-2-甲醯胺(以下，實施例53之化合物)(0.0244g，0.0479mmol，38.2%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.59-2.02(m，5H)，2.29-2.32(m，1H)，3.49-3.57(m，1H)，3.73-3.77(m，1H)，5.18-5.19(m，1H)，5.40(d，J=16.8Hz，1H)，5.48(d，J=16.8Hz，1H)，7.21-7.46(m，6H)，7.81(br，1H)，8.02(s，1H)，8.86(s，1H).
ESI-MS：m/z=509(M+H)+.
(實施例54)1-(2-(呋喃-2-基)乙醯基)-N-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-聯苯基]-4-基)哌啶-2-甲醯胺之合成：
使用2-呋喃乙酸替代2-甲氧基乙酸，除此以外藉由與實施例4相同之步驟，獲得呈白色非晶形之1-(2-(呋喃-2-基)乙醯基)-N-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-聯苯基]-4-基)哌啶-2-甲醯胺(以下，實施例54之化合物)(0.0605g，0.119mmol，95.2%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.41-1.95(m，5H)，2.33-2.38(m，1H)，3.08-3.16(m，1H)，3.85-3.97(m，3H)，5.34-5.36(m，1H)，6.22-6.23(m，1H)，6.35-6.37(m，1H)，7.19-7.44(m，8H)，8.33(br，1H).
ESI-MS：m/z=505(M-H)-.
(實施例55)1-(2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙醯基)-N-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-聯苯基]-4-基)哌啶-2-甲醯胺之合成：
使用3,5-二甲基-1H-吡唑-1-乙酸替代2-甲氧基乙酸，除此以外藉由與實施例4相同之步驟，獲得呈白色非晶形之1-(2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙醯基)-N-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-聯苯基]-4-基)哌啶-2-甲醯胺(以下，實施例55之化合物)(0.0579g，0.108mmol，86.3%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.46-1.66(m，2H)，1.74-1.79(m，3H)，2.08(s，3H)，2.27(s，3H)，2.47-2.50(m，1H)，3.11-3.19(m，1H)，3.69-3.74(m，1H)，4.83(d，J=15.2Hz，1H)，4.96(d，J=15.2Hz，1H)，5.35-5.36(m，1H)，5.89(s，1H)，7.21-7.45(m，7H)，8.86(br，1H).
ESI-MS：m/z=535(M+H)+.
(實施例56)1-(2-(3-甲基異
唑-5-基)乙醯基)-N-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-聯苯基]-4-基)哌啶-2-甲醯胺之合成：
使用3-甲基-5-異
唑乙酸替代2-甲氧基乙酸，除此以外藉由與實施例4相同之步驟，獲得呈白色非晶形之1-(2-(3-甲基異
唑-5-基)乙醯基)-N-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-聯苯基]-4-基)哌啶-2-甲醯胺(以下，實施例56之化合物)(0.0652g，0.125mmol，99.6%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.47-1.96(m，5H)，2.29(s，3H)，2.33-2.39(m，1H)，3.21-3.28(m，1H)，3.82-3.87(m，1H)，3.95(d，J=16.1Hz，1H)，4.01(d，J=16.1Hz，1H)，5.32-5.33(m，1H)，6.08(s，1H)，7.21-7.45(m，7H)，8.27(br，1H).
ESI-MS：m/z=520(M-H)-.
(實施例57)(R)-1-(2-(1H-四唑-1-基)乙醯基)-N-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-聯苯基]-4-基)哌啶-2-甲醯胺之合成：
於1H-四唑-1-乙酸(1.67g，13.04mmol)之DMF(30mL)溶液中，於室溫添加參考例8之化合物(4.00g，10.03mmol)之DMF(10mL)溶液、HATU(4.96g，13.04mmol)及二異丙基乙基胺(2.63mL，15.04mmol)，於相同溫度攪拌17小時。於反應液中添加蒸餾水，以甲苯提取，將有機層減壓濃縮。將殘渣以管柱層析(胺矽膠、正己烷/乙酸乙酯=40/60~0/100)純化，獲得呈白色非晶形之(R)-1-(2-(1H-四唑-1-基)乙醯基)-N-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-聯苯
基]-4-基)哌啶-2-甲醯胺(以下，實施例57之化合物)(3.87g，7.60mmol，75.9%)。使用掌性管柱分析的結果，獲得的實施例57之化合物的保持時間為55.3分鐘，此時之光學純度為99.4%ee。使用掌性管柱的分析條件，係如以下。
測定機器；島津製作所股份有限公司高速液體層析LC-2010CHT
管柱；Daicel化學工業股份有限公司CHIRALCEL OD-RH 0.46cm 
×15cm粒徑5μm
管柱溫度；40℃
移動相；(A液)蒸餾水、(B液)乙腈
移動相之組成；A液：B液=60：40(0~75分鐘)。
流速；0.5mL/分鐘
檢測；UV(210nm)
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.62-2.00(m，5H)，2.27-2.31(m，1H)，3.52-3.58(m，1H)，3.73-3.76(m，1H)，5.18-5.19(m，1H)，5.40(d，J=16.5Hz，1H)，5.48(d，J=16.5Hz，1H)，7.21-7.45(m，6H)，7.81(br，1H)，8.15(s，1H)，8.86(s，1H).
ESI-MS：m/z=509(M+H)+.
(實施例58)(R)-1-(3-(1H-四唑-1-基)丙醯基)-N-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-聯苯基]-4-基)哌啶-2-甲醯胺之合成：
使用3-(四唑-1-基)丙酸替代2-甲氧基乙酸，使用參考例8之化合物替代參考例3之化合物，除此以外藉由與實施例4相同之步驟，獲得呈白色非晶形之(R)-1-(3-(1H-四唑-1-基)丙醯基)-N-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-聯苯基]-4-基)哌啶-2-甲醯胺(以下，實施例58之化合物)(0.117g，0.224mmol，89.1%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.43-1.97(m，5H)，2.25-2.29(m，1H)，3.04-3.19(m，2H)，3.25(td，J=13.0，2.7Hz，1H)3.70-3.74(m，1H)，4.79-4.92(m，2H)，5.18-5.19(m，1H)，7.22-7.44(m，6H)，7.79(br，1H)，8.13(br，1H)，8.84(s，1H).
ESI-MS：m/z=521(M-H)-.
(實施例59)(R)-1-(3-(1H-咪唑-1-基)丙醯基)-N-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-聯苯基]-4-基)哌啶-2-甲醯胺之合成：
使用3-(咪唑-1-基)丙酸替代2-甲氧基乙酸，使用參考例8之化合物替代參考例3之化合物，除此以外藉由與實施例4相同之步驟，獲得呈白色非晶形之(R)-1-(3-(1H-咪唑-1-基)丙醯基)-N-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-聯苯
基]-4-基)哌啶-2-甲醯胺(以下，實施例59之化合物)(0.0796g，0.153mmol，60.9%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.37-1.99(m，5H)，2.26-2.29(m，1H)，2.87-2.91(m，2H)，3.17(td，J=13.3，2.7Hz，1H)3.67-3.71(m，1H)，4.34-4.47(m，2H)，5.24-5.25(m，1H)，6.99(s，1H)，7.06(s，1H)，7.21-7.45(m，6H)，7.58(br，1H)，7.71-7.82(m，1H)，8.33(br，1H).
ESI-MS：m/z=521(M+H)+.
(實施例60)(R)-1-(3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)丙醯基)-N-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-聯苯基]-4-基)哌啶-2-甲醯胺之合成：
使用3-(3-甲基-吡唑-1-基)丙酸替代2-甲氧基乙酸，使用參考例8之化合物替代參考例3之化合物，除此以外藉由與實施例4相同之步驟，獲得呈白色非晶形之(R)-1-(3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)丙醯基)-N-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-聯苯基]-4-基)哌啶-2-甲醯胺(以下，實施例60之化合物)(0.135g，0.252mmol，定量的)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.37-1.89(m，5H)，2.12(s，3H)，2.35-2.38(m，1H)，2.85-3.12(m，3H)，3.67-3.70(m，1H)，4.38-4.44(m，1H)，4.51-4.58(m，1H)，5.30-5.32(m，1H)，5.96-5.97(m，1H)，7.19-7.45(m，8H)，8.59(br
，1H).
ESI-MS：m/z=535(M+H)+.
(實施例61)(R)-1-(2-(1H-吡唑-1-基)乙醯基)-N-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-聯苯基]-4-基)哌啶-2-甲醯胺之合成：
使用2-(1H-吡唑-1-基)乙酸替代2-甲氧基乙酸，使用參考例8之化合物替代參考例3之化合物，除此以外藉由與實施例4相同之步驟，獲得呈白色固體之(R)-1-(2-(1H-吡唑-1-基)乙醯基)-N-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-聯苯基]-4-基)哌啶-2-甲醯胺(以下，實施例61之化合物)(0.0623g，0.123mmol，98.0%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.46-1.74(m，5H)，2.52-2.55(m，1H)，3.04-3.12(m，1H)，3.65-3.69(m，1H)，5.01(d，J=14.5Hz，1H)，5.22(d，J=14.5Hz，1H)，5.43-5.44(m，1H)，6.39(dd，J=2.3，2.0Hz，1H)，7.24(d，J=8.2Hz，1H)，7.32-7.37(m，3H)，7.41-7.45(m，1H)，7.52-7.61(m，1H)，7.53(d，J=2.3Hz，1H)，7.58(d，J=2.0Hz，1H)，7.80-7.87(brm，1H)，9.02(s，1H).
ESI-MS：m/z=507(M+H)+.
(實施例62)(R)-1-(2-(4H-1,2,4-三唑-4-基)乙醯基)-N-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-聯苯基]-4-基)哌啶-2-甲醯胺之合成：
使用2-(4H-1,2,4-三唑-4-基)乙酸替代2-甲氧基乙酸，使用參考例8之化合物替代參考例3之化合物，除此以外藉由與實施例4相同之步驟，獲得呈白色固體之(R)-1-(2-(4H-1,2,4-三唑-4-基)乙醯基)-N-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-聯苯基]-4-基)哌啶-2-甲醯胺(以下，實施例62之化合物)(0.0575g，0.113mmol，90.3%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.55-1.90(m，5H)，2.29-2.32(m，1H)，3.57-3.71(m，2H)，4.93(d，J=16.8Hz，1H)，5.02(d，J=16.8Hz，1H)，5.22-5.23(m，1H)，7.19(d，J=8.2Hz，1H)，7.28-7.37(m，4H)，7.40-7.45(m，1H)，7.81(s，1H)，8.21(s，2H)，8.84(s，1H).
ESI-MS：m/z=508(M+H)+.
(實施例63)(R)-1-(2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙醯基)-N-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-聯苯基]-4-基)哌啶-2-甲醯胺之合成：
使用2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙酸鈉替代2-甲氧基乙酸，使用參考例8之化合物替代參考例3之化合物，除此以外藉由與實施例4相同之步驟，獲得呈白色固體之(R)-1-(2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙醯基)-N-(2-氯-2’-(三氟
甲氧基)-[1,1’-聯苯基]-4-基)哌啶-2-甲醯胺(以下，實施例63之化合物)(0.0587g，0.116mmol，92.2%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.54-1.70(m，2H)，1.77-1.90(m，3H)，2.38-2.41(m，1H)，3.31-3.39(m，1H)，3.74-3.78(m，1H)，5.13(d，J=15.4Hz，1H)，5.22(d，J=15.4Hz，1H)，5.29(d，J=5.0Hz，1H)，7.23(d，J=8.2Hz，1H)，7.30-7.37(m，4H)，7.41-7.45(m，1H)，7.79(brs，1H)，8.02(s，1H)，8.26(s，1H)，8.39(s，1H).
ESI-MS：m/z=508(M+H)+.
(實施例64)(R)-1-(2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)乙醯基)-N-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-聯苯基]-4-基)哌啶-2-甲醯胺之合成：
使用2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)乙酸替代2-甲氧基乙酸，使用參考例8之化合物替代參考例3之化合物，除此以外藉由與實施例4相同之步驟，獲得呈白色固體之(R)-1-(2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)乙醯基)-N-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-聯苯基]-4-基)哌啶-2-甲醯胺(以下，實施例64之化合物)(0.0619g，0.122mmol，97.2%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.51-1.70(m，2H)，1.76-1.88(m，3H)，2.39-2.42(m，1H)，3.32-3.39(m，1H)，3.74-3.78(m，1H)，5.30-5.31(m，1H)，5.34(d，J=15.4Hz，1H)，5.41(d，J=15.4Hz，1H)，7.23(d，J=8.6Hz，
1H)，7.30-7.37(m，3H)，7.41-7.45(m，1H)，7.52(brs，1H)，7.76(d，J=0.9Hz，1H)，7.82(d，J=0.9Hz，1H)，7.91(brs，1H)，8.43(s，1H).
ESI-MS：m/z=508(M+H)+.
(實施例65)(R)-1-(2-(1H-咪唑-1-基)乙醯基)-N-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-聯苯基]-4-基)哌啶-2-甲醯胺之合成：
使用1-咪唑乙酸替代2-甲氧基乙酸，使用參考例8之化合物替代參考例3之化合物，除此以外藉由與實施例4相同之步驟，獲得呈白色非晶形之(R)-1-(2-(1H-咪唑-1-基)乙醯基)-N-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-聯苯基]-4-基)哌啶-2-甲醯胺(以下，實施例65之化合物)(0.635g，1.25mmol，63.5%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.44-2.05(m，5H)，2.23-2.31(m，1H)，3.37-3.47(m，1H)，3.67-3.74(m，1H)，4.86(d，J=16.6Hz，1H)，4.91(d，J=16.6Hz，1H)，5.16-5.22(m，1H)，6.97(s，1H)，7.13(s，1H)，7.20(d，J=8.3Hz，1H)，7.29-7.37(m，4H)，7.40-7.45(m，1H)，7.53(s，1H)，7.70-7.87(m，1H)，8.41(brs，1H).
ESI-MS：m/z=507(M+H)+.
(實施例66)(R)-1-(2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)乙醯基)-N-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-聯苯基]-4-基)哌
啶-2-甲醯胺之合成：
使用2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)乙酸替代2-甲氧基乙酸，使用參考例8之化合物替代參考例3之化合物，除此以外藉由與實施例4相同之步驟，獲得呈白色非晶形之(R)-1-(2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)乙醯基)-N-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-聯苯基]-4-基)哌啶-2-甲醯胺(以下，實施例66之化合物)(0.0321g，0.0632mmol，50.4%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.47-1.65(m，2H)，1.68-1.77(m，3H)，2.49-2.52(m，1H)，2.98-3.06(m，1H)，3.55-3.58(m，1H)，5.33(d，J=15.0Hz，1H)，5.42(d，J=5.0Hz，1H)，5.57(d，J=15.0Hz，1H)，7.24(d，J=8.2Hz，1H)，7.32-7.37(m，3H)，7.41-7.46(m，1H)，7.42-7.88(brm，2H)，7.73(s，2H)，8.63(s，1H).
ESI-MS：m/z=530(M+Na)+.
(參考例30)2-(5-甲基-1,3,4-
二唑-2-基)乙酸乙酯之合成：
於2-(1H-四唑-5-基)乙酸乙酯(0.500g，3.20mmol)之二氯乙烷(6.4mL)溶液中，於室溫添加乙酸酐(0.393mL，4.16mmol)，升溫至100℃後攪拌11小時。於反應液中添加1M氫氧化鈉水溶液，並以乙酸乙酯提取。將有機層以
1M氫氧化鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥、過濾，將濾液減壓濃縮。將殘渣以管柱層析(矽膠、正己烷/乙酸乙酯=70/30~40/60)純化，獲得呈無色油狀物之2-(5-甲基-1,3,4-
二唑-2-基)乙酸乙酯(以下，參考例30之化合物)(0.0908g，0.534mmol，16.7%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.29(t，J=7.2Hz，3H)，2.55(s，3H)，3.92(s，2H)，4.23(q，J=7.2Hz，2H).
ESI-MS：m/z=171(M+H)+.
(參考例31)2-(5-甲基-1,3,4-
二唑-2-基)乙酸鈉之合成：
於參考例30之化合物(0.0900g，0.529mmol)之四氫呋喃(1.0mL)溶液中，於室溫添加1M氫氧化鈉水溶液(1.06mL，1.06mmol)及乙醇(1.0mL)，於相同溫度攪拌2小時。將反應液減壓濃縮，獲得呈白色固體之粗製2-(5-甲基-1,3,4-
二唑-2-基)乙酸鈉(以下，參考例31之化合物)(0.0835g)。參考例31之化合物係直接使用於下一反應。
1H-NMR(400MHz，DMSO-D6)δ：2.41(s，3H)，3.38(s，2H).
ESI-MS：m/z=143(M+H)+.
(實施例67)(R)-N-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-聯苯基]-4-基)-1-(2-(5-甲基-1,3,4-
二唑-2-基)乙醯基)哌啶-2-甲醯胺之合成：
使用參考例31之化合物替代2-甲氧基乙酸，使用參考例8之化合物替代參考例3之化合物，除此以外藉由與實施例4相同之步驟，獲得呈白色非晶形之(R)-N-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-聯苯基]-4-基)-1-(2-(5-甲基-1,3,4-
二唑-2-基)乙醯基)哌啶-2-甲醯胺(以下，實施例67之化合物)(0.0524g，0.0910mmol，90.8%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.50-1.66(m，3H)，1.74-1.77(m，2H)，2.57(s，3H)，2.62-2.65(m，1H)，3.27-3.34(m，1H)，3.61-3.64(m，1H)，3.94(d，J=17.4Hz，1H)，4.21(d，J=17.4Hz，1H)，5.54-5.55(m，1H)，7.25-7.27(m，1H)，7.33-7.36(m，3H)，7.40-7.44(m，1H)，7.77(brs，1H)，8.18(brs，1H)，9.38(s，1H).
ESI-MS：m/z=545(M+Na)+.
(實施例68)(R)-N-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-聯苯基]-4-基)-1-(3-(二甲基胺基)丙醯基)哌啶-2-甲醯胺之合成：
使用3-(二甲基胺基)丙酸鹽酸鹽替代2-甲氧基乙酸，使用參考例8之化合物替代參考例3之化合物，除此以外藉由與實施例4相同之步驟，獲得呈白色非晶形之
(R)-N-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-聯苯基]-4-基)-1-(3-(二甲基胺基)丙醯基)哌啶-2-甲醯胺(以下，實施例68之化合物)(0.0826g，0.166mmol，66.2%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.46-1.83(m，5H)，2.26(s，0.6H)，2.28(s，5.4H)，2.40-2.44(m，1H)，2.55-2.62(m，1H)，2.65-2.81(m，3H)，2.99-3.05(m，0.1H)，3.13-3.20(m，0.9H)，3.88-3.91(m，0.9H)，4.69(d，J=5.0Hz，0.1H)，4.73-4.76(m，0.1H)，5.43(d，J=5.0Hz，0.9H)，7.21(d，J=8.6Hz，1H)，7.31-7.86(m，6H)，8.76(br，0.9H)，9.33(br，0.1H).
ESI-MS：m/z=498(M+H)+.
(實施例69)(R)-5-(2-((2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-聯苯基]-4-基)胺甲醯基)哌啶-1-基)-5-側氧基戊酸甲酯之合成：
使用4-(氯甲醯基)丁酸甲酯替代丙醯氯，使用參考例8之化合物替代參考例3之化合物，除此以外藉由與實施例3相同之步驟，獲得呈白色非晶形之(R)-5-(2-((2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-聯苯基]-4-基)胺甲醯基)哌啶-1-基)-5-側氧基戊酸甲酯(以下，實施例69之化合物)(0.130g，0.247mmol，98.4%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.44-1.79(m，4H)，
1.84-1.95(m，1H)，1.96-2.13(m，2H)，2.35(d，J=13.7Hz，1H)，2.40-2.62(m，4H)，2.63-2.70(m，0.1H)，3.14-3.21(m，0.9H)，3.68(s，2.7H)，3.69(s，0.3H)，3.84-3.88(m，0.9H)，4.66-4.69(m，0.2H)，5.34(d，J=5.0Hz，0.9H)，7.20(d，J=8.2Hz，1H)，7.29-7.94(m，6H)，8.68(s，0.9H)，8.90(s，0.1H).
(實施例70)(R)-5-(2-((2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-聯苯基]-4-基)胺甲醯基)哌啶-1-基)-5-側氧基戊酸之合成：
於實施例69之化合物(0.130g，0.247mmol)之甲醇(2.5mL)溶液中，於0℃添加1M氫氧化鈉水溶液(2.47mL，2.47mmol)及四氫呋喃(2.5mL)，升溫至室溫後攪拌5小時。於反應液中添加1M鹽酸，以氯仿加以提取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥、過濾，將濾液減壓濃縮。將殘渣以管柱層析(矽膠、氯仿/甲醇=98/2~90/10)純化，獲得呈白色非晶形之(R)-5-(2-((2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-聯苯基]-4-基)胺甲醯基)哌啶-1-基)-5-側氧基戊酸(以下，實施例70之化合物)(0.0592g，0.115mmol，46.7%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.49-1.79(m，4H)，1.84-1.94(m，1H)，2.00-2.10(m，2H)，2.32(d，J=13.6Hz
，1H)，2.44-2.63(m，4H)，3.20(td，J=13.3，2.6Hz，1H)，3.81-3.87(m，1H)，5.30(d，J=4.5Hz，1H)，7.20(d，J=8.6Hz，1H)，7.29-7.36(m，3H)，7.40-7.45(m，2H)，7.75-7.88(m，1H)，8.62(s，1H).
ESI-MS：m/z=535(M+Na)+.
(實施例71)RORγ-共激活劑結合抑制作用：
將對抗RORγ之配位體結合域(以下，RORγ-LBD)與共激活劑之結合的環狀胺衍生物(I)或其藥理學上可容許的鹽之抑制作用，使用利用時間分解螢光能量移動(TR-FRET)的invitrogen公司之LanthaScreenTM TR-FRET Retinoid-Related Orphan Receptor(ROR)gamma Coactivator Assay套組來評價。
被驗化合物係溶解於DMSO後，以含有5mmol/L DTT的TR-FRET輔助調節因子緩衝液D(invitogen公司)稀釋成DMSO最終濃度為1%的方式來使用。於384井黑色盤(Corning公司)之各井中，添加以上述緩衝液稀釋的4nmol/L之GST融合RORγ-LBD(invitogen公司)及被驗化合物。又，設置未添加被驗化合物且未添加GST融合RORγ-LBD(背景)、及未添加被驗化合物且添加GST融合RORγ-LBD(對照組)之井。其次，於各井中添加以上述緩衝液稀釋的150nmol/L之螢光素(Flurescein)標識TRAP 220/DRIP-2(invitogen公司)、及32nmol/L之鋱標識抗GST抗體(invitogen公司)。於室溫培育盤16~24小時後，對於各井，測定以320nm激發時之495nm及520nm之螢光，算出比率(520nm之螢光值/495nm之螢光值)。
算出被驗化合物添加時之倍數變化(Fold change)(被驗化合物添加時之比率/背景之比率)、對照組之倍數變化(對照組之比率/背景之比率)、及背景之倍數變化(背景之比率/背景之比率)後，自下式1算出RORγ-LBD與共激活劑之結合抑制率(以下，RORγ-共激活劑結合抑制率)(%)。
RORγ-共激活劑結合抑制率(%)=(1-((被驗化合物添加時之倍數變化)-(背景之倍數變化))/((對照組之倍數變化)-(背景之倍數變化)))×100‧‧‧式1
將以被驗化合物33μmol/L之RORγ-共激活劑結合抑制率(%)示於表2-1及2-2。
由此結果清楚可知，環狀胺衍生物(I)或其藥理學上可容許的鹽顯著地抑制RORγ-LBD與共激活劑之結合。
(實施例72)小鼠脾細胞中的IL-17產生抑制作用：
使用小鼠脾細胞，將對IL-23刺激所致的IL-17產生的環狀胺衍生物(I)或其藥理學上可容許的鹽之抑制作用，以部分改變The Journal of Biological Chemistry、2003年、第278卷、3號、p.1910-1914記載之方法來評價。
自C57BL/6J小鼠(雄、7~23週齡)(日本Charles River股份有限公司)之脾臓調製單一細胞懸浮液，使用Histopaque-1083(Sigma公司)來調製脾細胞。培養培養基係於RPMI1640培養基(Gibco公司)中添加10%FBS(Gibco公司)、50U/mL盤尼西林‧50μg/mL鏈黴素(Gibco公司)、50μmol/L 2-巰基乙醇(Gibco公司)及100U/mL人類IL-2(細胞科學研究所(股))來使用。被驗化合物係溶解於DMSO後，以培養培養基稀釋成DMSO之最終濃度成為0.1%來使用。於96井平底盤(Corning公司)之
井中，接種以培養培養基調製的脾細胞(3×105個/井)，添加被驗化合物及10ng/mL之人類IL-23(R & D systems公司)，於37℃、5%CO2之條件下培養3日。又，設置未添加人類IL-23且未添加被驗化合物、及添加人類IL-23且未添加被驗化合物之井。培養結束後，採取培養上清液，將上清液中之IL-17產生量藉由ELISA法(R & D systems公司)而定量。
IL-17產生抑制率(%)係由下式2算出。
IL-17產生抑制率(%)=(1-((添加IL-23且添加被驗化合物時之IL-17產生量)-(未添加IL-23且未添加被驗化合物時之IL-17產生量))/((添加IL-23且未添加被驗化合物時之IL-17產生量)-(未添加IL-23且未添加被驗化合物時之IL-17產生量)))×100‧‧‧式2
將以被驗化合物5μmol/L之IL-17產生抑制率(%)示於表3-1及3-2。
由此結果清楚可知，環狀胺衍生物(I)或其藥理學上可容許的鹽係抑制IL-17產生。
(實施例73)對小鼠實驗性自體免疫性腦脊髓炎模型的症狀抑制效果：
將神經症狀分數的上升作為症狀惡化的指標，來評價小鼠實驗性自體免疫性腦脊髓炎模型中的環狀胺衍生物(I)或其藥理學上可容許的鹽之作用。小鼠實驗性自體免疫性腦脊髓炎模型係部分改變Hindinger等人之方法
(Journal of Neuroscience Research、2006年、84卷、p.1225-1234)而製作。
將含有調製為4mg/mL之濃度的髓鞘寡樹突神經膠質細胞糖蛋白質(myelin oligodendrocyte glycoprotein)之部分合成肽(MOG35-55；CS Bio公司)的PBS溶液與弗氏(Freund)完全佐劑等量混合的MOG35-55投予液，接種於C57BL/6J小鼠(雄、8週齡)(日本Charles River股份有限公司)之側腹部兩側之皮內共計0.1mL(單側0.05mL)。再者，於MOG35-55投予液之接種當日及2日後，於小鼠腹腔內投予200μL之調製為1μg/mL之濃度的百日咳毒素(Sigma公司)。
MOG35-55投予液之接種後，對小鼠投予被驗化合物。就被驗化合物而言，使用實施例20之化合物、實施例29之化合物及實施例57之化合物。又，實施例20之化合物係懸浮於0.5w/v%甲基纖維素溶液，自MOG35-55投予液之接種2日後的連續日，以3mg/kg之用量每1日1次經口投予。實施例29之化合物及實施例57之化合物係懸浮於0.5w/v%甲基纖維素溶液，自MOG35-55投予液之接種13日後的連續日，以1mg/kg之用量每1日1次經口投予。將對小鼠投予實施例20之化合物的組，作為實施例20之化合物投予組；將投予實施例29之化合物的組，作為實施例29之化合物投予組；將投予實施例57之化合物的組，作為實施例57之化合物投予組。於溶劑投予組，同樣地投予各被驗化合物之溶劑(0.5w/v%甲基纖維素溶液)。
於MOG35-55投予液之接種後，將投予被驗化合物的組及對應其的溶劑投予組之神經症狀分數作分數評定(0：正常、1：尾巴鬆弛或後肢衰弱、2：尾巴鬆弛及後肢衰弱、3：後肢部分麻痺、4：後肢完全麻痺、5：瀕死狀態)。分數評定方法係使用記載於Current Protocols in Immunology(John Wiley & Sons.Inc、2000年、p.15.1.1-15.1.20)的方法。
將結果示於圖1、圖2及圖3。縱軸係表示神經症狀分數(平均值±標準誤差、n=8~9)。橫軸之「溶劑」係表示溶劑投予組，「實施例20之化合物」係表示實施例20之化合物投予組，「實施例29之化合物」係表示實施例29之化合物投予組，「實施例57之化合物」係表示實施例57之化合物投予組。圖1係表示MOG35-55投予液之接種13日後之神經症狀分數，圖2係表示MOG35-55投予液之接種23日後之神經症狀分數，圖3係表示MOG35-55投予液之接種30日後之神經症狀分數。＊標記係表示於與溶劑投予組之比較(Wilcoxon檢定)有統計學上意義(＊：P<0.05)。
藉由MOG35-55投予液之接種，溶劑投予組之神經症狀分數係上升至1.0~2.4。此神經症狀分數之上升係藉由實施例20之化合物、實施例29之化合物或實施例57之化合物之投予而於統計學上有意義地被抑制。
由此結果清楚可知，環狀胺衍生物(I)或其藥理學上可容許的鹽對多發性硬化症顯示顯著的症狀抑制效果。
(實施例74)對咪喹莫特誘發小鼠乾癬模型的症狀抑制效果：
將耳廓之厚度增加作為症狀惡化之指標，而評價咪喹莫特誘發小鼠乾癬模型中的環狀胺衍生物(I)或其藥理學上可容許的鹽之作用。咪喹莫特誘發小鼠乾癬模型係部分改變Schaper等人之方法(The Journal of Dermatological Science、2013年、第71卷、第1號、p.29-36)而製作。
將BALB/c系小鼠(雄、7週齡)(日本Charles River股份有限公司)預備飼育後，於8週齡使用。為了誘發乾癬樣症狀，自咪喹莫特初次投予日(以下，誘發日)誘發後至第7日為止之8日間，每1日1次於小鼠左右耳廓之外側各塗布5mg之Beselna cream 5%(咪喹莫特投予量0.5mg/個體/日)。
自誘發後第3日至誘發後第7日為止之5日間，對小鼠以10mg/kg之用量每1日1次投予被驗化合物。作為被驗化合物，使用實施例20之化合物、實施例29之化合物及實施例57之化合物。又，實施例20之化合物、實施例29之化合物及實施例57之化合物係懸浮於0.5w/v%甲基纖維素溶液而經口投予。將對小鼠投予實施例20之化合物的組作為實施例20之化合物投予組，將投予實施例29之化合物的組作為實施例29之化合物投予組，將投予實施例57之化合物的組作為實施例57之化合物投予組。於溶劑投予組，同樣地投予各被驗化合物之溶劑(0.5w/v%甲基纖維素溶液)。
將誘發日之咪喹莫特投予前(誘發前)之左右耳廓的厚度、及誘發後第8日之左右耳廓的厚度，使用數位微量計(Mitutoyo公司)來測定。將左右耳廓的厚度之平均值作為耳廓厚度，將其變化(誘發後第8日之耳廓厚-誘發前之耳廓厚)作為藥效評價之指標。
將結果示於圖4、圖5及圖6。縱軸係表示耳廓厚之變化(mm)(平均值±標準誤差、n=6)。橫軸之「溶劑」係表示溶劑投予組，「實施例20之化合物」係表示實施例20之化合物投予組，「實施例29之化合物」係表示實施例29之化合物投予組，「實施例57之化合物」係表示實施例57之化合物投予組。＊標記係表示於與溶劑投予組之比較(Student之t檢定)有統計學上意義(＊：P<0.05)。
藉由咪喹莫特誘發，溶劑投予組之誘發後第8日之耳廓厚相對於誘發前之耳廓厚，增加0.23mm~0.27mm。此耳廓厚之增加係藉由實施例20之化合物、實施例29之化合物或實施例57之化合物之投予而統計學上有意義地被抑制。
由此結果清楚可知，環狀胺衍生物(I)或其藥理學上可容許的鹽係顯示對乾癬有顯著的症狀抑制效果。
(實施例75)對DNFB誘發小鼠過敏性皮膚炎模型的症狀抑制效果：
將耳廓腫脹率之增加作為症狀惡化之指標，而評價DNFB誘發小鼠過敏性皮膚炎模型中的環狀胺衍生物(I)或其藥理學上可容許的鹽之作用。DNFB誘發小鼠過敏性
皮膚炎模型係部分改變Curzytek等人之方法(Pharmacological Reports、2013年、第65卷、p.1237-1246)而製作。
將BALB/c系小鼠(雌、6週齡)(日本Charles River股份有限公司)預備飼育後，於7週齡使用。於小鼠之背部塗布25μL之溶解於丙酮：橄欖油(4：1)的0.5v/v%DNFB溶液。次日重複同樣之操作而將小鼠敏感化。敏感化4日後，於敏感化小鼠之右耳廓之兩面各塗布10μL之溶解於丙酮：橄欖油(4：1)的0.2v/v%DNFB溶液，並引起炎症。
於引起1小時之前，於小鼠以10mg/kg之用量投予實施例20之化合物、實施例29之化合物或實施例57之化合物。實施例20之化合物、實施例29之化合物及實施例57之化合物係懸浮於0.5w/v%甲基纖維素溶液而經口投予。將於小鼠投予實施例20之化合物的組，作為實施例20之化合物投予組；將投予實施例29之化合物的組，作為實施例29之化合物投予組；將投予實施例57之化合物的組，作為實施例57之化合物投予組。於溶劑投予組同樣地投予被驗化合物之溶劑(0.5w/v%甲基纖維素溶液)。
將引起日之DNFB溶液塗布前(引起前)之右耳廓之厚度、及引起24小時後之右耳廓之厚度，使用數位微量計(Mitutoyo公司)來測定。將耳廓之腫脹率藉由下式3算出，作為藥效評價之指標。
耳廓腫脹率(%)=((引起24小時後之右耳廓厚度)-(
引起前之右耳廓厚度))/引起前之右耳廓厚度×100‧‧‧式3
將結果示於圖7、圖8及圖9。縱軸係表示耳廓腫脹率(%)(平均值±標準誤差、n=6~8)。橫軸之「溶劑」係表示溶劑投予組，「實施例20之化合物」係表示實施例20之化合物投予組，「實施例29之化合物」係表示實施例29之化合物投予組，「實施例57之化合物」係表示實施例57之化合物投予組。＊標記係表示於與溶劑投予組之比較(Student之t檢定)有統計學上意義(＊：P<0.05)。
藉由DNFB溶液之耳廓塗布，溶劑投予組之耳廓腫脹率係增加30.9%~41.7%。藉由實施例20之化合物、實施例29之化合物或實施例57之化合物之投予，此耳廓腫脹率之增加，於統計學上有意義地被抑制。
有此結果清楚可知，環狀胺衍生物(I)或其藥理學上可容許的鹽對過敏性皮膚炎，尤其是接觸性皮膚炎，顯示顯著的症狀抑制效果。
(實施例76)對
唑啉酮誘發小鼠異位性皮膚炎模型的症狀抑制效果：
將耳廓之厚度增加作為症狀惡化之指標，評價
唑啉酮誘發小鼠異位性皮膚炎模型中的環狀胺衍生物(I)或其藥理學上可容許的鹽之作用。
唑啉酮誘發小鼠異位性皮膚炎模型係部分改變Nakajima等人之方法(Journal of Investigative Dermatology、2014年、第134卷、p.2122-2130)而製作。
將BALB/c系小鼠(雌、7週齡)(日本Charles River股份有限公司)預備飼育後，於8或9週齡使用。於小鼠之背部塗布25μL之溶解於乙醇的3w/v%
唑啉酮溶液，而將小鼠敏感化。敏感化5日後至13日後隔1日，於敏感化小鼠之右耳廓的兩面各塗布10μL之溶解於乙醇的0.6w/v%
唑啉酮溶液，而引起炎症。
於敏感化日至敏感化後第14日為止之15日間，於小鼠以10mg/kg之用量每1日1次投予被驗化合物。作為被驗化合物，使用實施例20之化合物、實施例29之化合物及實施例57之化合物。又，實施例20之化合物、實施例29之化合物及實施例57之化合物係懸浮於0.5w/v%甲基纖維素溶液而經口投予。將於小鼠投予實施例20之化合物的組，作為實施例20之化合物投予組；將投予實施例29之化合物的組，作為實施例29之化合物投予組；將投予實施例57之化合物的組，作為實施例57之化合物投予組。於溶劑投予組同樣地投予各被驗化合物之溶劑(0.5w/v%甲基纖維素溶液)。
將敏感化日之
唑啉酮溶液塗布前(感作前)之右耳廓的厚度、及最終引起次日之右耳廓的厚度，使用數位微量計(Mitutoyo公司)來測定。將耳廓厚之變化(最終引起次日之右耳廓之厚度-敏感化前之右耳廓之厚度)作為藥效評價之指標。
將結果示於圖10、圖11及圖12。縱軸係表示耳廓厚之變化(mm)(平均值±標準誤差、n=7)。橫軸之「溶劑」係表示溶劑投予組，「實施例20之化合物」係表
示實施例20之化合物投予組，「實施例29之化合物」係表示實施例29之化合物投予組，「實施例57之化合物」係表示實施例57之化合物投予組。＊標記係表示於與溶劑投予組之比較(Student之t檢定)有統計學上意義(＊：P<0.05)。
藉由
唑啉酮溶液之耳廓塗布，溶劑投予組之最終引起次日之耳廓厚相對於敏感化前之耳廓厚，增加0.60mm~0.70mm。此耳廓厚之增加係藉由實施例20之化合物、實施例29之化合物或實施例57之化合物之投予，統計學上有意義地被抑制。
由此結果清楚可知，環狀胺衍生物(I)或其藥理學上可容許的鹽係對過敏性皮膚炎，尤其是對異位性皮膚炎顯示顯著的症狀抑制效果。
本發明之環狀胺衍生物或其藥理學上可容許的鹽因具有優異的RORγ拮抗劑活性，故可利用作為對抗藉由抑制RORγ之機能而可期待病態的改善或症狀的緩解的疾病的醫藥。尤其是，可利用作為多發性硬化症或乾癬等之自體免疫疾病或接觸性皮膚炎或異位性皮膚炎等之過敏性皮膚炎等之過敏性疾病的治療劑或預防劑。
Claims (16)
- 一種下述通式(I)所表示之環狀胺衍生物或其立體異構物或者彼等之藥理學上可容許的鹽，
- 如請求項1之環狀胺衍生物或其立體異構物或者彼等之藥理學上可容許的鹽，其中R1係1~3個任意之氫原子可經氟原子或氯原子取代的碳數1~3之烷氧基，R2係氟原子或氯原子，R3係氫原子、氟原子、氯原子或羥基，R4係氫原子、氟原子或氯原子，R5係氫原子、-OR7、-SR7、-S(=O)2-R7、-C(=O)-OR7、-N(R7)R8、1~3個任意之氫原子可經氟原子 或氯原子取代的碳數1~3之烷基或任意之氫原子可經甲基取代的雜芳基，R6係碳數1~3之烷基，R7係氫原子或1~3個任意之氫原子可經氟原子或氯原子取代的碳數1~3之烷基。
- 如請求項1之環狀胺衍生物或其立體異構物或者彼等之藥理學上可容許的鹽，其中R1係1~3個任意之氫原子可經氟原子取代的甲氧基，R2係氟原子或氯原子，R3係氫原子、氟原子或羥基，R4係氫原子或氟原子，n係0~4之整數，R5係氫原子、-OR7、-N(R7)R8、1~3個任意之氫原子可經氟原子取代的碳數1~3之烷基或任意之氫原子可經甲基取代的5員環雜芳基，R6係甲基或乙基，R7係氫原子或1~3個任意之氫原子可經氟原子取代的碳數1~3之烷基，R8係氫原子、甲基、碳數2~4之醯基或碳數1~3之烷基磺醯基。
- 如請求項1之環狀胺衍生物或其立體異構物或者彼等之藥理學上可容許的鹽，其中R1係三氟甲氧基，R2係氯原子，R3係氫原子， R4係氫原子，X係-C(=O)-(CH2)n-R5，n係0~3之整數，R5係甲基、三氟甲基、-N(R7)R8；或任意之氫原子可經甲基取代之咪唑基、三唑基或四唑基，R7係氫原子、甲基或乙基，R8係氫原子、甲基、乙醯基、丙醯基、甲基磺醯基或乙基磺醯基。
- 一種醫藥，其含有如請求項1至4中任一項之環狀胺衍生物或其立體異構物或者彼等之藥理學上可容許的鹽作為有效成分。
- 一種類視色素相關孤兒受體γ拮抗劑，其含有如請求項1至4中任一項之環狀胺衍生物或其立體異構物或者彼等之藥理學上可容許的鹽作為有效成分。
- 一種自體免疫疾病之治療劑或預防劑，其含有如請求項1至4中任一項之環狀胺衍生物或其立體異構物或者彼等之藥理學上可容許的鹽作為有效成分。
- 一種多發性硬化症或乾癬之治療劑或預防劑，其含有如請求項1至4中任一項之環狀胺衍生物或其立體異構物或者彼等之藥理學上可容許的鹽作為有效成分。
- 一種過敏性疾病之治療劑或預防劑，其含有如請求項1至4中任一項之環狀胺衍生物或其立體異構物或者彼等之藥理學上可容許的鹽作為有效成分。
- 一種過敏性皮膚炎之治療劑或預防劑，其含有如請求項1至4中任一項之環狀胺衍生物或其立體異構物或者 彼等之藥理學上可容許的鹽作為有效成分。
- 一種接觸性皮膚炎或異位性皮膚炎之治療劑或預防劑，其含有如請求項1至4中任一項之環狀胺衍生物或其立體異構物或者彼等之藥理學上可容許的鹽作為有效成分。
- 一種如請求項1至4中任一項之環狀胺衍生物或其立體異構物或者彼等之藥理學上可容許的鹽之用途，其特徵為用於製造自體免疫疾病之治療劑或預防劑。
- 一種如請求項1至4中任一項之環狀胺衍生物或其立體異構物或者彼等之藥理學上可容許的鹽之用途，其特徵為用於製造多發性硬化症或乾癬之治療劑或預防劑。
- 一種如請求項1至4中任一項之環狀胺衍生物或其立體異構物或者彼等之藥理學上可容許的鹽之用途，其特徵為用於製造過敏性疾病之治療劑或預防劑。
- 一種如請求項1至4中任一項之環狀胺衍生物或其立體異構物或者彼等之藥理學上可容許的鹽之用途，其特徵為用於製造過敏性皮膚炎之治療劑或預防劑。
- 一種如請求項1至4中任一項之環狀胺衍生物或其立體異構物或者彼等之藥理學上可容許的鹽之用途，其特徵為用於製造接觸性皮膚炎或異位性皮膚炎之治療劑或預防劑。
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