TWI675026B - 稠環衍生物、其製備方法、中間體、藥物組合物及應用 - Google Patents

稠環衍生物、其製備方法、中間體、藥物組合物及應用 Download PDF

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Abstract

本發明公開了一種稠環衍生物、其製備方法、中間體、藥物組合物及應用。本發明的稠環衍生物對URAT1具有明顯抑制作用，能夠有效緩解或治療高尿酸血症等相關疾病。

Description

稠環衍生物、其製備方法、中間體、藥物組合物及應用
本申請要求申請日為2015年3月24日的中國專利申請CN201510131828.5及申請日為2016年2月1日的中國專利申請CN201610071297.X的優先權。本申請引用上述中國專利申請的全文。
本發明涉及一種稠環衍生物、其製備方法、中間體、藥物組合物及應用。
高尿酸血症(Hyperuricemia，HUA)與痛風、高血壓、糖尿病、高甘油三酯血症、代謝綜合症、冠心病和腎臟損害等許多疾病有關(Puig JG, et al. CurrOpin Rheumatol, 2008, 20, 187-191.；Edwards NL, et al. Cleve Clin J Med, 2008, 75(Suppl 5), 13-16.)，已成為嚴重威脅人類健康的代謝性疾病，聯合國將其列為21世紀20大頑症之一。
尿酸(uric acid)是體內嘌呤代謝的最終產物，它主要以原形經腎小球濾過，腎小管重吸收和再分泌，最後藉由尿液排出體外，極少部分可由腸系膜細胞分泌入腸腔中(Hediger M A, et al. Physiology 2005, 20(2), 125-133.)。近曲腎小管S1段是尿酸重吸收的場所，98%~100%濾過的尿酸在此處藉由小管上皮細胞刷狀緣膜上的尿酸轉運體1(urate transporter 1, 簡稱URAT1)進入上皮細胞。抑制尿酸轉運體1(URAT1)的活性，可以降低尿酸的重吸收，使尿酸隨尿液排出體外，從而降低尿酸在血液中的水平，進而緩解或治療高尿酸血症及許多相關疾病。
本發明所要解決的技術問題是為了提供一種與現有技術完全不同的稠環衍生物、其製備方法、中間體、藥物組合物及應用。本發明的稠環衍生物對URAT1具有明顯抑制作用，能夠有效緩解或治療高尿酸血症等相關疾病。
本發明提供了一種通式I所示的稠環衍生物，其互變異構體、內消旋體、外消旋體、鏡像異構體、非鏡像異構體、或其藥學上可接受的鹽、代謝產物、代謝前驅物或前驅物藥物：
其中，環A為芳環(較佳為C6 -10 的芳環，進一步較佳為苯環(如)或雜芳環(較佳為雜原子為氮原子或硫原子，雜原子數為1~3個的C2 -5 的雜芳環；進一步較佳為吡啶(如)、咪唑(如或)、吡唑(如)、三氮唑(如)或噠嗪(如)；
M為氫、氘或藥學上可接受的陽離子(較佳為鈉離子、鉀離子或鈣離子)；
U為化學鍵(較佳為單鍵或雙鍵)、、、或；
V和W分別獨立地為C或N，但不同時為N；
X為、N或S；
Y為化學鍵(較佳為單鍵或雙鍵)、或N；
Z為或S；
R1 和R2 分別獨立地為氫、氘、鹵素(較佳為氟、氯、溴或碘，進一步較佳為氟)、烷基(較佳為C1-4 的烷基)、氰基、烷氧基(較佳為C1 -4 的烷氧基)、環烷基(較佳為C3-6 的環烷基)、烯基(較佳為C2 -4 的烯基)、炔基(較佳為C2 -4 的炔基)或雜環烷基(較佳為雜原子為氧原子、硫原子或氮原子，雜原子數為1-2個的C2-10 的雜環烷基，該C2-10 的雜環烷基較佳為C2-5 的雜環烷基)；或R1 和R2 與其所連接的碳原子一起形成環烷基(較佳為C3-6 的環烷基，進一步較佳為環丁基)或雜環基(較佳為雜原子為氧原子或硫原子，雜原子數為1-2個的C2-5 的雜環基)；烷基、烷氧基、環烷基、烯基、炔基、雜環烷基、該R1 和R2 與其所連接的碳原子一起形成的環烷基或R1 和R2 與其所連接的碳原子一起形成的雜烷基可以進一步被下列基團中的一個或多個所取代：氘(例如)、鹵素(例如氟、氯、溴或碘，較佳為氯)、氰基、烷基(較佳為C1-4 的烷基)、烷氧基(較佳為C1-4 的烷氧基)、環烷基(較佳為C3-6 的環烷基)、烯基(較佳為C2 -4 的烯基)、炔基(較佳為C2 -4 的炔基)、雜環烷基(較佳為雜原子為氧原子、硫原子或氮原子，雜原子數為1-2個的C2-10 的雜環烷基，C2-10 的雜環烷基較佳為C2-5 的雜環烷基)或芳基(較佳為C6 -10 的芳基)；
R3 為氫、氘、鹵素(較佳為氟、氯、溴或碘，進一步較佳為氟)、烷基(較佳為C1-4 的烷基)、烷氧基(較佳為C1-4 的烷氧基)、芳基(較佳為C6-10 的芳基，進一步較佳為苯基)、雜芳基(較佳為雜原子為氮原子，雜原子數為1-3個的C2-5 的雜芳基，進一步較佳為吡啶基)、雜環烷基(較佳為雜原子為氮原子，氧原子或硫原子，雜原子數為1-3個的C2-10 的雜環烷基，C2-10 的雜環烷基較佳為C2-5 的雜環烷基)或氨基()；其中烷基、烷氧基、芳基、雜芳基、雜環烷基或氨基可以進一步被下列基團中的一個或多個所取代：氘、鹵素(例如氟、氯、溴或碘，較佳為氯)、氰基(如)、烷基(較佳為C1-4 的烷基)、芳基(較佳為C6-10 的芳基，進一步較佳為苯基)、鹵素取代的芳基(較佳為2,6-二氯苯基)、苄基、苯環上被鹵素所取代的苄基(較佳為2,6-二氯苄基)、苯甲醯基或苯環上被鹵素所取代的苯甲醯基(較佳為2,6-二氯苯甲醯基)，當取代基為多個時，取代基為相同或不同；
R4 為氫、氘、鹵素(例如氟、氯、溴或碘，較佳為氟或氯)、氰基、氨基、羥基、烷基(較佳為C1-4 的烷基)、烷氧基(較佳為C1-4 的烷氧基)、環烷基(較佳為C3-6 的環烷基)、烯基(較佳為C2-4 的烯基)、炔基(較佳為C2-4 的炔基)、雜環烷基(較佳為雜原子為氮原子、硫原子或氧原子，雜原子數為1-3個的C2-10 的雜環烷基，C2-10 的雜環烷基較佳為C2-5 的雜環烷基)、芳基(較佳為C6-10 的芳基，進一步較佳為苯基或萘基)或雜芳基(較佳為雜原子為氧原子，雜原子數為1-2個的C2-10 的雜芳基，進一步較佳為)；其中氨基、羥基、烷基、烷氧基、環烷基、烯基、炔基、雜環烷基、芳基或雜芳基可以進一步被下列取代基中的一個或多個所取代：氘、鹵素(例如氟、氯、溴或碘，較佳為氟或氯)、氰基、烷基(較佳為C1-4 的烷基)、烷氧基(較佳為C1-4 的烷氧基)、環烷基(較佳為C3-6 的環烷基)、烯基(較佳為C2 -4 的烯基)、炔基(較佳為C2 -4 的炔基)、雜環烷基(較佳為雜原子為氧原子、硫原子或氮原子，雜原子數為1-2個的C2-10 的雜環烷基，該C2-10 的雜環烷基較佳為C2-5 的雜環烷基)、芳基(較佳為C6 -10 的芳基)、鹵素及/或氰基取代的芳基(如、、、、、或)、雜芳基(較佳為雜原子為氧原子，雜原子數為1-2個的C2-10 的雜芳基)或被氰基所取代的雜芳基(如)；
R5 和R6 分別獨立地為氫、氘、羥基、鹵素(例如氟、氯、溴或碘，較佳為氟)、烷基(較佳為C1-4 的烷基)、氰基、烷氧基(較佳為C1-4 的烷氧基)、環烷基(較佳為C3-6 的環烷基)、烯基(較佳為C2-4 的烯基)、炔基(較佳為C2-4 的炔基)或雜環烷基(較佳為雜原子為氧原子、硫原子或氮原子，雜原子數為1-2個的C2-10 的雜環烷基，該C2-10 的雜環烷基較佳為C2-5 的雜環烷基)；或R5 和R6 與其所連接的碳原子一起形成環烷基(較佳為C3-6 的環烷基)或雜環基(較佳為雜原子為氧原子或硫原子，雜原子數為1-2個的C2-5 的雜環基)；烷基、烷氧基、環烷基、烯基、炔基、雜環烷基、R5 和R6 與其所連接的碳原子一起形成的環烷基或R5 和R6 與其所連接的碳原子一起形成的雜烷基可以進一步被下列基團中的一個或多個所取代：氘、鹵素(例如氟、氯、溴或碘，較佳為氯)、氰基、烷基(較佳為C1-4 的烷基)、烷氧基(較佳為C1-4 的烷氧基)、環烷基(較佳為C3-6 的環烷基)、烯基(較佳為C2 -4 的烯基)、炔基(較佳為C2 -4 的炔基)、雜環烷基(較佳為雜原子為氧原子、硫原子或氮原子，雜原子數為1-2個的C2-10 的雜環烷基，C2-10 的雜環烷基較佳為C2-5 的雜環烷基)或芳基(較佳為C6 -10 的芳基)；R7 為氫或烷基(較佳為C1-4 的烷基)；
n為0、1或2；
p為1、2、3或4。
通式I所示的稠環衍生物中的各字母和取代基較佳為：
M為氫或藥學上可接受的陽離子；
R1 和R2 分別獨立地為氫、鹵素(例如氟、氯、溴或碘，較佳為氟)或烷基(較佳為C1-4 的烷基)；或R1 和R2 與其所連接的碳原子一起形成環烷基(較佳為C3-6 的環烷基，進一步較佳為環丁基)；
R3 為氫、鹵素(較佳為氟、氯、溴或碘，進一步較佳為氟)、烷基(較佳為C1-4 的烷基)或芳基(較佳為C6-10 的芳基，進一步較佳為苯基，其中C6-10 的芳基可進一步被一個或多個氰基所取代，如)；
R4 為氫、鹵素(較佳為氟、氯、溴或碘，進一步較佳為氟)、烷基(較佳為C1-4 的烷基，其中C1-4 的烷基可進一步被鹵素取代的芳基所取代，如)、芳基(較佳為C6-10 的芳基，進一步較佳為苯基或萘基，其中C6-10 的芳基可進一步被一個或多個氰基及/或鹵素(較佳為氟、氯、溴或碘，進一步較佳為氟或氯)所取代，如、、、、或)或雜芳基(較佳為雜原子為氧原子，雜原子數為1-2個的C2-10 的雜芳基，進一步較佳為；其中C2-10 的雜芳基可進一步被一個或多個氰基取代，例如)；
R5 和R6 分別獨立地為氫、鹵素(例如氟、氯、溴或碘；較佳為氟)、烷基(較佳為C1-4 的烷基)或羥基；
p為1。
本發明中通式I所示的稠環衍生物，進一步較佳為通式II所示的化合物：
其中：X1 和X2 分別獨立地為CH或N；X9 為CH或N；Y為CH或N；R1 、R2 、R3 、R4 、U、M、n和p的定義均同前所述。
本發明中通式I所示的稠環衍生物，進一步較佳為通式III所示的化合物：
其中：X3 為或N；X4 為、N或S；X5 為或N；X6 為、N或S；Y為CH或N；R1 、R2 、R3 、R4 、W、V、U、M和n的定義均同前所述。
本發明中通式I所示的稠環衍生物，進一步較佳為通式IV所示的化合物：
其中：X2 為CH或N；X7 和X8 分別獨立地為CH或S；R1 、R2 、R4 、U、M和n的定義均同前所述。
本發明中通式II所示的化合物較佳為通式II-1所示的化合物：
其中：X1 、X9 、Y、R1 、R2 、R4 、U、M和n的定義均同前所述。
在本發明一較佳為實施例中，通式II-1所示的化合物中，
X1 和Y為C；X9 為C或N；
R1 和R2 分別獨立地為氫或烷基(較佳為C1-4 的烷基)；或R1 和R2 與其所連接的碳原子一起形成環烷基(較佳為C3-6 的環烷基，進一步較佳為環丁基)；
M為H；
R4 為芳基(較佳為C6-10 的芳基，進一步較佳為苯基或萘基，其中C6-10 的芳基可進一步被一個或多個氰基及/或鹵素(較佳為氟、氯、溴或碘，進一步較佳為氟或氯)所取代，如、、、、或)或雜芳基(較佳為雜原子為氧原子，雜原子數為1-2個的C2-10 的雜芳基，其中C2-10 的雜芳基可進一步被一個或多個氰基取代，例如)；
U為或；
R5 和R6 分別獨立地為氫或烷基(較佳為C1-4 的烷基)；
n為1。
較佳地，通式II-1所示的化合物中，
當U為且R5 和R6 為氫時，R1 和R2 不同時為氫；
當X9 為N時，U為。
本發明中通式III所示的化合物較佳為通式III-1所示的化合物：
其中：X3 、X4 、X5 、Y、R1 、R2 、R3 、R4 、W、V、U、M和n的定義均同前所述。
本發明中通式IV所示的化合物較佳為通式IV-1所示的化合物：
其中：X2 、X7 、X8 、R1 、R2 、R4 、R5 、R6 、M和n的定義均同前所述。
在本發明一較佳為實施例中，通式IV-1所示的化合物中，
X2 為N；
X7 和X8 分別獨立地為CH或S；
R1 和R2 分別獨立地為氫或烷基(較佳為C1-4 的烷基)；
R4 為芳基(較佳為C6-10 的芳基，進一步較佳為苯基或萘基，其中C6-10 的芳基可進一步被一個或多個氰基及/或鹵素(較佳為氟、氯、溴或碘，進一步較佳為氟或氯)所取代，如、、、、或)；
R5 和R6 分別獨立地為氫或烷基(較佳為C1-4 的烷基)；
n為0或1。
較佳地，X2 為N；X7 為CH；X8 為S。
較佳地，通式IV-1所示的化合物中，M為H。
較佳地，通式IV-1所示的化合物中，當R1 及/或R2 為烷基時，R5 和R6 為氫；當R5 及/或R6 為烷基時，R1 和R2 為氫。
較佳地，通式IV-1所示的化合物中，當X7 為S；X8 為CH，R1 和R2 為烷基，R5 和R6 為氫時，R4 為苯基。
本發明中通式I所示的稠環衍生物，進一步較佳為如下任一化合物：
上述各化合物中，用*標注的碳為對掌性碳或非對掌性碳，當為對掌性碳時，其為S構型對掌性碳或R構型對掌性碳，當為非對掌性碳時，其為外消旋體。
本發明還提供了通式I所示的稠環衍生物，其互變異構體、內消旋體、外消旋體、鏡像異構體、非鏡像異構體、或其藥學上可接受的鹽、代謝產物、代謝前驅物或藥物前驅物的製備方法，其可以用商業上可獲得的原料，藉由已知的方法合成得到。本發明中，通式I所示的稠環衍生物的製備方法較佳地包括下列步驟：溶劑中，在鹼的作用下，將通式I-a所示的化合物進行如下所示的水解反應，製得通式I化合物，即可；
通式I-a和通式I中，環A、R1 、R2 、R4 、W、V、Z、Y、X、U、n和p的定義均同前所述，通式I-a化合物中，M1 為烷基(較佳為C1-4 的烷基)。水解反應的方法和條件可為本領域此類反應常規的方法和條件，因此，水解反應中，溶劑的種類和用量、鹼的種類和用量、水解反應的溫度和時間，以及水解反應結束後的後處理方法均為本領域此類反應常規方法和條件進行選擇。例如溶劑可以選擇醇類溶劑(例如甲醇)、醚類溶劑(例如THF)和水的混合溶液或者醇類溶劑(例如甲醇)和水的混合溶液。鹼可以為鹼金屬氫氧化物(例如LiOH及/或NaOH)。鹼在使用時，可以鹼的水溶液的形式使用(鹼水溶液的摩爾濃度可以為1mol/L)。水解反應溫度可以為室溫。水解反應的進程可根據本領域常規的檢測方法(例如TLC、GC、HPLC或NMR等)進行監測。後處理方式可以為將水解反應結束後的反應液與鹽酸水溶液(例如2mol/L的鹽酸水溶液)和水混合(有固體析出)，過濾，濾餅用水洗滌，真空乾燥即可。
當M為藥學上可接受的陽離子時，可將通式(I)化合物M為H時的化合物與藥學上可接受的陽離子的氫氧化物(例如氫氧化鈉)進行中和反應，即可。中和反應的方法的條件均為有機合成領域中和反應常規的條件。
通式I所示的化合物還可藉由下述方法製備得到，具體路線如下：
當U為時，通式I化合物的反應路線I包含以下步驟：
當U為，R6 為氫，n為1時，通式I化合物的反應路線II包含以下步驟：
當U為，R5 和R6 都為氫，n為1時，通式I化合物的反應路線III包含以下步驟：
上述三條路線中，涉及的各字母和基團的定義均同前所述。同時，上述三條反應路線中涉及的化學反應所採用的條件和步驟均可參照本領域常規的此類反應的條件和步驟進行，並且上述方法所得的化合物還可以進一步藉由對外周位置進行修飾而獲得本發明的其它目標化合物。.
本發明還提供了一種通式I-a所示的化合物：
其中，環A、R1 、R2 、R4 、W、V、Z、Y、X、U、n和p的定義均同前所述；M1 為烷基(較佳為C1-4 的烷基)。
通式I-a所示中間體化合物，進一步較佳為通式II-a所示的化合物：
其中：X1 和X2 分別獨立地為CH或N；X9 為CH或N；Y為CH或N；R1 、R2 、R3 、R4 、U、M1 、n和p的定義均同前所述。
本發明中通式I-a所示中間體化合物，進一步較佳為通式III-a所示的化合物：
其中：X3 為或N；X4 為、N或S；X5 為或N；X6 為、N或S；Y為CH或N；R1 、R2 、R3 、R4 、W、V、U、M1 和n的定義均同前所述。
本發明中通式I-a所示的中間體化合物，進一步較佳為通式IV-a所示的化合物：
其中：X2 為CH或N；X7 和X8 分別獨立地為CH或S；R1 、R2 、R4 、U、M1 和n的定義均同前所述。
本發明中通式II-a所示的化合物，較佳為通式II-a-1所示的化合物：
其中：X1 、X9 、Y、R1 、R2 、R4 、U、M1 和n的定義均同前所述。
本發明中通式III-a所示的化合物，較佳為通式III-a-1所示的化合物：
其中：X3 、X4 、X5 、Y、R1 、R2 、R4 、W、V、U、M1 和n定義均同前所述。
本發明中通式IV-a所示的化合物，較佳為通式IV-a-1所示的化合物：
其中：X2 、X7 、X8 、R1 、R2 、R4 、R5 、R6 、M1 和n的定義均同前所述。
通式I-a所示的中間體化合物，較佳為如下任一化合物：
上述各化合物中，用*標注的碳為對掌性碳或非對掌性碳，當為對掌性碳時，其為S構型對掌性碳或R構型對掌性碳，當為非對掌性碳時，其為外消旋體。
本發明還提供了外消旋體化合物7-a鏡像異構體中的一種，其藉由將外消旋體7-a藉由鏡像異構體色譜柱拆分得到：
其中色譜儀較佳為Gilson 281色譜儀，製備柱較佳為r,r-Whelk-O1(20×250 mm，5 µm)，流動相較佳為正己烷(Hexane)：乙醇(EtOH)：二乙二醇乙醚乙酸乙酯(DEA)=70:30:0.1(體積比)，保留時間為9.0分鐘(9.0 min)時得到其中一種鏡像異構體7A-a，保留時間為11.0分鐘(11.0 min)時得到另外一種鏡像異構體7B-a。
本發明還提供了一種外消旋體化合物7鏡像異構體中的一種：
其中一種鏡像異構體的製備方法較佳地包括下列步驟：有機溶劑中，在鹼的作用下，將鏡像異構體7A-a進行水解反應，即可；另一種鏡像異構體的製備方法較佳地包括下列步驟：有機溶劑中，在鹼的作用下，將鏡像異構體7B-a進行水解反應，即可。
本發明還提供了外消旋體化合物42-a鏡像異構體中的一種，其藉由將外消旋體42-a藉由鏡像異構體色譜柱拆分得到：
其中色譜儀較佳地為SFC-80 (Thar, Waters)色譜儀，製備柱較佳為AD 30×250mm, 5µm (Decial)，流動相較佳為正己烷-0.1%二乙二醇乙醚乙酸乙酯(n-Hexane/0.1%DEA)：乙醇-0.1%二乙二醇乙醚乙酸乙酯(EtOH-0.1%DEA)=80:20(體積比)，保留時間為18.0分鐘(18.0 min)時得到其中一種鏡像異構體43A-a，保留時間為20.0分鐘(20.0 min)時得到另外一種鏡像異構體43B-a。
本發明還提供了一種外消旋體化合物42異構體中的一種：
其中一種鏡像異構體的製備方法較佳地包括下列步驟：有機溶劑中，在鹼的作用下，將鏡像異構體43A-a進行水解反應，即可；另外一種鏡像異構體的製備方法較佳包括下列步驟：有機溶劑中，在鹼的作用下，將鏡像異構體43B-a進行水解反應，即可。
本發明還提供了外消旋體化合物44-a異構體中的一種，其藉由將外消旋體44-a藉由鏡像異構體色譜柱拆分得到：
其中色譜儀較佳為Gilson 281色譜儀，製備柱較佳為r,r-Whelk-O1(20×250 mm，5 µm)，流動相較佳為正己烷：乙醇(EtOH)：二乙二醇乙醚乙酸乙酯(DEA)=70:30:0.1，保留時間為6.0分鐘(6.0 min)時得到其中一種鏡像異構體44A-a，保留時間為7.0分鐘(7.0 min)時得到另外一種鏡像異構體44B-a。
本發明還提供了一種外消旋體化合物44異構體中的一種：
其中一種鏡像異構體的製備方法較佳為包括下列步驟：有機溶劑中，在鹼的作用下，將鏡像異構體44A-a進行水解反應，即可；另外一種鏡像異構體的製備方法較佳為包括下列步驟：有機溶劑中，在鹼的作用下，將鏡像異構體44B-a進行水解反應，即可。
本發明還提供了外消旋體化合物45-a異構體中的一種，其藉由將外消旋體45-a藉由鏡像異構體色譜柱拆分得到：
其中色譜儀較佳為SFC-80 (Thar, Waters)色譜儀，製備柱較佳為AD 30×250mm, 5µm (Decial)，流動相較佳為CO2 ：(甲醇(Methanol)-0.1% NH4 OH)= 65:35，保留時間為8.5分鐘(8.5 min)時得到其中一種鏡像異構體45A-a，保留時間為10.5分鐘(10.5min)時得到另外一種鏡像異構體45B-a。
本發明還提供了一種外消旋體化合物45異構體中的一種：
其中一種鏡像異構體的製備方法較佳為包括下列步驟：有機溶劑中，在鹼的作用下，將鏡像異構體45A-a進行水解反應，即可；另外一種鏡像異構體的製備方法較佳地包括下列步驟：有機溶劑中，在鹼的作用下，將鏡像異構體45B-a進行水解反應，即可。
本發明還提供了外消旋體化合物46-a異構體中的一種，其藉由將外消旋體46-a藉由鏡像異構體色譜柱拆分得到：
其中色譜儀較佳為Gilson 281色譜儀，製備柱較佳為r,r-Whelk-O1(20×250 mm，5 µm)，流動相較佳為正己烷：乙醇(EtOH)：二乙二醇乙醚乙酸乙酯(DEA)=80:20:0.1，保留時間為14.0分鐘(14.0 min)時得到其中一種鏡像異構體46A-a，保留時間為18.0分鐘(18.0 min)時得到另外一種鏡像異構體46B-a。
本發明還提供了一種外消旋體化合物46異構體中的一種：
其中一種鏡像異構體的製備方法較佳地包括下列步驟：有機溶劑中，在鹼的作用下，將鏡像異構體46A-a進行水解反應，即可；另外一種鏡像異構體的製備方法較佳地包括下列步驟：有機溶劑中，在鹼的作用下，將鏡像異構體46B-a進行水解反應，即可。
本發明還提供了一種外消旋體化合物53異構體中的一種，其中一種鏡像異構體的製備方法較佳為包括下列步驟：水中，將鏡像異構體45A與氫氧化鈉進行中和反應，即可。
本發明還提供了通式I所示的稠環衍生物，其互變異構體、內消旋體、外消旋體、鏡像異構體、非鏡像異構體、或其藥學上可接受的鹽、代謝產物、代謝前驅物或前驅物藥物，在製備用於預防及/或治療高尿酸血症或其相關疾病的藥物中的應用。與高尿酸血症相關的疾病一般為痛風、高血壓、糖尿病、高甘油三酯血症、代謝綜合症、冠心病和腎臟損害等疾病。
本發明還提供了一種藥物組合物，其含有治療有效量的通式I所示的稠環衍生物，其互變異構體、內消旋體、外消旋體、鏡像異構體、非鏡像異構體、或其藥學上可接受的鹽、代謝產物、代謝前驅物或前驅物藥物，及其藥學上可接受的一種或多種載體及/或稀釋劑。
本發明中所述藥物組合物可以是適用於口服的形式，也可以是無菌注射水溶液形式，可按照本領域任何已知製備藥用組合物的方法製備口服或注射組合物。
所述藥物組合物可單獨使用，還可與一種或多種其它具有降尿酸活性的藥物聯合使用。其他降尿酸藥物為尿酸轉運體1抑制劑、黃嘌呤氧化酶抑制劑、黃嘌呤氧化還原酶和黃嘌呤脫氫酶抑制劑中的一種或多種，較佳為別嘌呤醇及/或非布索坦。
本發明還提供了一種預防及/或治療高尿酸血症或其相關疾病的方法，該方法藉由給予受試者預防及/或治療有效量的本發明的通式I所示的稠環衍生物，其互變異構體、內消旋體、外消旋體、鏡像異構體、非鏡像異構體、或其藥學上可接受的鹽、代謝產物、代謝前驅物或前驅物藥物，或者預防及/或治療有效量的本發明的藥物組合物。
除非另有說明，在本發明說明書和申請專利範圍中出現的以下術語具有下述含義：
在此使用的“烷基”(包括單獨使用及包含在其它基團中時)意指包括1~20個碳原子的支鏈和直鏈的飽和脂肪族烴基，較佳為1~10個碳原子，更較佳為1~8個碳原子，比如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、異丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、4,4-二甲基戊基、2,2,4-三甲基戊基、十一烷基、十二烷基，及它們的各種異構體等等；以及包含下述任意1-4種取代基(當為下述取代基時，該取代基不再被進一步取代)的上述烷基：氘、鹵素(較佳為F、Br、Cl或I)、烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、芳基取代的芳基或二芳基、芳烷基、芳烷氧基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、環烷基烷基、環烷基烷氧基、任選被取代的氨基、羥基、羥基烷基、醯基、醛基、雜芳基、雜芳氧基、雜環烷基、雜環烷氧基、芳基雜芳基、芳基烷氧羰基、雜芳基烷基、雜芳基烷氧基、芳氧烷基、芳氧芳基、烷氨基、醯氨基、芳基羰基氨基、硝基、腈基、巰基、鹵代烷基、三鹵烷基及/或烷硫基。本發明中，確定碳數範圍的“Cx1 -Cy1 ”烷基(x1和y1為整數)，如“C1-4 的烷基”，除碳數範圍與本段中“烷基”的碳數定義範圍不同外，其餘定義均相同。
在此使用的“亞烷基”(包括單獨使用及包含在其它基團中時)意指包括1~20個碳原子的支鏈和直鏈的亞飽和脂肪族烴基，較佳為1~10個碳原子，更較佳為1~8個碳原子，比如亞甲基、亞乙基、亞丙基、亞異丙基、亞正丁基、亞叔丁基、亞異丁基、亞戊基、亞己基、亞庚基、亞辛基、亞壬基、亞癸基、亞(4,4-二甲基戊基)、亞(2,2,4-三甲基戊基)、亞十一烷基、亞十二烷基，及它們的各種異構體等等；以及包含下述任意1-4種取代基(當為下述取代基時，該取代基不再被進一步取代)的上述亞烷基：氘、鹵素(較佳為F、Br、Cl或I)、烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、芳基取代的芳基或二芳基、芳烷基、芳烷氧基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、環烷基烷基、環烷基烷氧基、任選被取代的氨基、羥基、羥基烷基、醯基、醛基、雜芳基、雜芳氧基、雜環烷基、雜環烷氧基、芳基雜芳基、芳基烷氧羰基、雜芳基烷基、雜芳基烷氧基、芳氧烷基、芳氧芳基、烷氨基、醯氨基、芳基羰基氨基、硝基、腈基、巰基、鹵代烷基、三鹵烷基及/或烷硫基；上述取代基中的一種或多種也可與亞烷基連接成環，從而形成並環或螺環。
術語“脂環”或“環烷基”(包括單獨使用及包含在其它基團中時)包含飽和或部分不飽和(包含1或2個雙鍵)的包含1-3個環的環狀碳氫基團，其包括單環烷基、雙環烷基以及三環烷基，其包含3-20個可形成環的碳，較佳為3-10個碳，例如：環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環癸烷和環十二烷基、環己烯基；環烷基可被下述任意1-4種取代基(當為下述取代基時，該取代基不再被進一步取代)取代：氘、鹵素、烷基、烷氧基、羥基、芳基、芳氧基、芳烷基、環烷基、烷氨基、醯氨基、氧、醯基、芳基羰基氨基、氨基、硝基、腈基、巰基及/或烷硫基及/或任意烷基取代基。
術語“烷氧基”表示藉由氧橋連接的具有所述碳原子數目的環狀或者非環狀烷基。由此，“烷氧基”包含以上烷基和環烷基的定義。
術語“烯基”是指含有指定數目碳原子和至少一個碳碳雙鍵的直鏈、支鏈或者環狀非芳香烴基。較佳為存在一個碳碳雙鍵，並且可以存在高達四個非芳香碳碳雙鍵。由此，“C2-12 烯基”是指具有2~12個碳原子的烯基。“C2-6 烯基”是指具有2~6個碳原子的烯基，包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、2-甲基丁烯基和環己烯基。烯基的直鏈、支鏈或者環部分可以含有雙鍵，並且如果表明為取代烯基，那麼可以被取代(當被取代基取代時，該取代基不再被進一步取代)。
術語“炔基”是指含有指定數目碳原子和至少一個碳碳三鍵的直鏈、支鏈或者環狀烴基。其中可以存在高達三個碳碳三鍵。由此，“C2-12 炔基”是指具有2-12個碳原子的炔基。“C2-6 炔基”是指具有2-6個碳原子的炔基，包括乙炔基、丙炔基、丁炔基和3-甲基丁炔基等等。
在此使用的“芳基”是指任何穩定的在各環中可高達7個原子的單環或者雙環碳環，其中至少一個環是芳香環。上述芳基單元的實例包括苯基、萘基、四氫萘基、2,3-二氫化茚基、聯苯基、菲基、蒽基或者苊基(acenaphthyl)。可以理解，在芳基取代基是二環取代基，且其中一個環是非芳香環的情況中，連接是藉由芳環進行的。以及包含下述任意1-4種取代基(當為下述取代基時，該取代基不再被進一步取代)的上述芳基：氘、鹵素(F、Br、Cl或I)、烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、芳基取代的芳基或二芳基、芳烷基、芳烷氧基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、環烷基烷基、環烷基烷氧基、任選被取代的氨基、羥基、羥基烷基、醯基、醛基、雜芳基、雜芳氧基、雜環烷基、雜環烷氧基、芳基雜芳基、芳基烷氧羰基、雜芳基烷基、雜芳基烷氧基、芳氧烷基、芳氧芳基、烷氨基、醯氨基、芳基羰基氨基、硝基、腈基、巰基、鹵代烷基、三鹵烷基及/或烷硫基。
術語“鹵素”表示氟、氯、溴、碘或砈。
術語“羥基”表示。
術語“氨基”表示。
術語“氰基”表示。
術語“羧基”表示。
術語“磺醯基”表示。
術語“醯基”表示，是指有機或無機含氧酸去掉羥基後剩下的一價原子團。
術語“鹵代烷基”表示鹵素任意位置取代的烷基。由此，“鹵代烷基”包含以上鹵素和烷基的定義。
術語“鹵代烷氧基”表示鹵素任意位置取代的烷氧基。由此，“鹵代烷氧基”包含以上鹵素和烷氧基的定義。
術語“芳氧基”表示藉由氧橋連接的具有所述碳原子數目的芳基。由此，“芳氧基”包含以上芳基的定義。
在此使用的術語“芳雜基”或“雜芳基”表示各環中可高達7個原子的穩定單環或者二環，其中至少一個環是芳香環並且含有1-4個選自O、N和S的雜原子。在此定義範圍內的雜芳基包括但不限於：吖啶基、哢唑基、噌啉基、喹喔啉基、吡唑基、吲哚基、苯並三唑基、呋喃基、噻吩基、苯並噻吩基、苯並呋喃基、喹啉基、異喹啉基、噁唑基、異噁唑基、吲哚基、吡嗪基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四氫喹啉。正如以下雜環的定義一樣，“雜芳基”還應當理解為包括任何含氮雜芳基的N-氧化物衍生物。在其中雜芳基取代基是二環取代基並且一個環是非芳香環或者不包含雜原子的情況下，可以理解，連接分別藉由芳環或者藉由包含環的雜原子進行。雜芳基可被下述任意1-4種取代基(當為下述取代基時，該取代基不再被進一步取代)取代：氘、鹵素、烷基、烷氧基、羥基、芳基、芳氧基、芳烷基、環烷基、烷氨基、醯氨基、醯基、芳基羰基氨基、氨基、硝基、腈基、巰基及/或烷硫基及/或任意烷基取代基。
在此使用的術語“雜環”或者“雜環基”表示含有1-4個選自O、N和S的雜原子的5-10元芳香或者非芳香雜環，並且包括二環基團。因此，“雜環基”包括上述雜芳基以及其二氫或者四氫類似物。“雜環基”的其它實例包括但不限於以下：苯並咪唑基、苯並呋喃基、苯並呋咱基、苯並吡唑基、苯並三唑基、苯並噻吩基、苯並噁唑基、哢唑基、哢啉基、噌啉基、呋喃基、咪唑基、二氫吲哚基、吲哚基、吲唑基、異苯並呋喃基、異氮雜茚基、異喹啉基、異噻唑基、異噁唑基、萘嘧啶基、噁二唑基、噁唑基、噁唑啉、異噁唑啉、氧環丁基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、吡啶並吡啶基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、四氫吡喃基、四唑基、四唑並吡啶基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基、氮雜環丁烷基、1,4-二噁烷基、六氫氮雜草基、呱嗪基、呱啶基、吡咯烷基、嗎啉基、硫代嗎啉基、二氫苯並咪唑基、二氫苯並呋喃基、二氫苯並噻吩基、二氫苯並噁唑基、二氫呋喃基、二氫咪唑基、二氫吲哚基、二氫異噁唑基、二氫異噻唑基、二氫噁二唑基、二氫噁唑基、二氫吡嗪基、二氫吡唑基、二氫吡啶基、二氫嘧啶基、二氫吡咯基、二氫喹啉基、二氫四唑基、二氫噻二唑基、二氫噻唑基、二氫噻吩基、二氫三唑基、二氫氮雜環丁烷基、亞甲基二氧基苯甲醯基、四氫呋喃基和四氫噻吩基及其N-氧化物。雜環基取代基(當雜環基中含有取代基時，該取代基不再被進一步取代)可以經其中的碳原子或者雜原子與其他基團進行連接。
術語“雜脂環”或“雜環烷基”在此單獨或作為另一個基團的一部分使用時，指包含1-4個雜原子(如氮、氧及/或硫)的4-12元飽和或部分不飽和的環。所述雜環烷基基團可包含1-4個取代基(當為下述取代基時，該取代基不再被進一步取代)，如烷基、鹵素、氧代基及/或上文列出的任何烷基取代基。此外，任何雜環烷基環可以稠合於環烷基、芳基、雜芳基或雜環烷基環上。雜環烷基取代基可以經其中的碳原子或者雜原子和其他基團進行連接。
在此使用的術語“芳環”是指任何穩定的在各環中可高達7個原子的單環或者雙環碳環，其中至少一個環是芳香環。上述芳環單元的實例包括苯基、萘基、四氫萘基、2,3-二氫化茚基、聯苯基、菲基、蒽基或者苊基(acenaphthyl)。可以理解，在芳基取代基是二環取代基，且其中一個環是非芳香環的情況中，連接是藉由“芳環”進行的。以及包含下述任意1～4種取代基(當為下述取代基時，該取代基不再被進一步取代)的上述芳環：氘、鹵素(F、Br、Cl或I)、烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、芳基取代的芳基或二芳基、芳烷基、芳烷氧基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、環烷基烷基、環烷基烷氧基、氨基、羥基、羥基烷基、醯基、醛基、雜芳基、雜芳氧基、雜環烷基、雜環烷氧基、芳基雜芳基、芳基烷氧羰基、雜芳基烷基、雜芳基烷氧基、芳氧烷基、芳氧芳基、烷氨基、醯氨基、芳基羰基氨基、硝基、腈基、巰基、鹵代烷基、三鹵烷基及/或烷硫基。
在此使用的術語“雜芳環”或“芳雜環”是指表示各環中可高達7個原子的穩定單環或者二環，其中至少一個環是芳香環並且含有1～4個選自O、N、和S的雜原子。在此定義範圍內的雜芳環包括但不限於：吖啶、哢唑、噌啉、哢啉、喹喔啉、咪唑、吡唑、吡咯、吲哚、二氫吲哚、苯並三唑、苯並咪唑、呋喃、噻吩、異噻唑、苯並噻吩、二氫苯並噻吩、苯並呋喃、異苯並呋喃、苯並噁唑、苯並呋咱、苯並吡唑、喹啉、異氮雜茚、異喹啉、噁唑、噁二唑、異噁唑、吲哚、吡嗪、吡啶並吡啶、四唑並吡啶、噠嗪、吡啶、萘嘧啶、嘧啶、吡咯、四唑、噻二唑、噻唑、噻吩、三唑、喹唑啉、四氫喹啉、二氫苯並咪唑、二氫苯並呋喃、二氫苯並噁唑、二氫喹啉。正如以下雜環的定義一樣，“雜芳環”還應當理解為包括任何含氮雜芳環的N-氧化物衍生物。在其中雜芳基取代基是二環取代基並且一個環是非芳香環或者不包含雜原子的情況下，可以理解，連接分別藉由芳環或者藉由包含環的雜原子進行。雜芳環可被下述任意1～4種取代基(當為下述取代基時，該取代基不再被進一步取代)取代：氘、鹵素、烷基、烷氧基、羥基、芳基、芳氧基、芳烷基、環烷基、烷氨基、醯氨基、醯基、芳基羰基氨基、氨基、硝基、腈基、巰基及/或烷硫基及/或任意本發明中定義的烷基。
預防及/或治療有效量”是指在給予受試者時足以預防及/或有效治療本文所述的疾病或病症的化合物的量。雖然構成“預防及/或治療有效量”的化合物的量將根據化合物、病症及其嚴重度、以及欲治療受試者的年齡而變化，但可由本領域技術人員以常規方式確定。
如本文中所用，當提到具體鹽、藥物組合物、組合物、輔料等“藥學上可接受的”時，是指該鹽、藥物組合物、組合物、輔料等一般無毒、安全，並且適合於受試者使用，較佳為哺乳動物受試者，更佳為人受試者。
本文所用術語“藥學上可接受的鹽”指本發明化合物的藥學上可接受的有機或無機鹽。示例性鹽包括但不限於：硫酸鹽、檸檬酸鹽、乙酸鹽、草酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、異煙酸鹽、乳酸鹽、水楊酸鹽、酸式檸檬酸鹽、酒石酸鹽、油酸鹽、單寧酸鹽、泛酸鹽、酒石酸氫鹽、抗壞血酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、龍膽酸鹽、富馬酸鹽、葡糖酸鹽、葡糖醛酸鹽、糖酸鹽、甲酸鹽、苯甲酸鹽、谷氨酸鹽、甲烷磺酸鹽、乙烷磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽和雙羥萘酸鹽(即1-1-亞甲基-雙(2-羥基-3-萘甲酸鹽))。
如本文所用並且除非另有規定，術語“前驅藥”是指包含生物反應官能團的化合物的衍生物，使得在生物條件下(體外或體內)，生物反應官能團可從化合物上裂解或以其他方式發生反應以提供所述化合物。通常，前驅藥無活性，或者至少比化合物本身活性低，使得直到將所述化合物從生物反應官能團上裂解後才能發揮其活性。生物反應官能團可在生物條件下水解或氧化以提供所述化合物。例如，前驅藥可包含可生物水解的基團。可生物水解的基團實例包括但不限於可生物水解的磷酸鹽、可生物水解的酯、可生物水解的醯胺、可生物水解的碳酸酯、可生物水解的氨基甲酸酯和可生物水解的醯脲。
本發明的化合物可以含有一個或多個不對稱中心(“立體異構體”)。如本文所用，術語“立體異構體”是指順式-和反式-異構體、R-和S-鏡像異構體以及非鏡像異構體。這些立體異構體可以藉由不對稱合成法或對掌性分離法(例如，分離、結晶、薄層色譜法、柱色譜法、氣相色譜法、高效液相色譜法)製備。這些立體異構體也可由鏡像異構體或外消旋物的混合物與適當的對掌性化合物反應的非鏡像異構體衍生，然後藉由結晶或任何其它合適的常規方法得到。
如本文所用，術語“受試者”是指根據本發明的實施例，即將或已經接受了化合物或藥物組合物給藥的任何動物，哺乳動物為較佳，人類為最佳。如本文所用術語“哺乳動物”包括任何哺乳動物。哺乳動物的實例包括但不限於牛、馬、羊、豬、貓、狗、小鼠、大鼠、家兔、豚鼠、猴、人等，以人類為最優。
在一個實施例中，“治療”或“正在治療”是指疾病或病症或其至少一個可辨別症狀的改善、預防或逆轉。在另一個實施例中，“治療”或“正在治療”是指正在治療的疾病或病症的至少一個可測量身體參數的改善、預防或逆轉，可能並未在哺乳動物中識別所述疾病或病症。然而在另一個實施例中，“治療”或“正在治療”是指減慢疾病或病症的進展，或者是身體上的，例如可辨別症狀的穩定，或生理學上的，例如，身體參數的穩定，或兩者兼而有之。在另一個實施例中，“治療”或“正在治療”是指延遲疾病或病症的發作。
在某些實施例中，關注化合物作為預防措施給藥。如本文所用，“預防”或“正在預防”是指降低獲得給定疾病或病症的風險。在實施例的較佳模式中，將指定化合物作為預防措施給予受試者，例如有癌症或自身免疫性疾病家族病史或傾向的受試者。
本發明中，縮寫“Abs”是指化合物中對掌性碳原子的絕對構型未知，其表示S構型或R構型中的一種。
本發明中，0.1%DEA是指DEA的體積占含DEA混合液的體積的百分比為0.1%，例如Hexane-0.1%DEA中0.1%DEA是指DEA的體積占Hexane和DEA總體積的百分比為0.1%。另外，0.1%NH4 OH的定義與之相同。
本發明中，室溫是指環境溫度，一般是指10-30℃。
在不違背本領域常識的基礎上，上述各較佳為條件，可任意組合，即得本發明各較佳實例。
本發明所用試劑和原料均市售可得。
本發明的積極進步效果在於：
本發明所提供了一種與現有技術完全不同的稠環衍生物、其製備方法、中間體化合物、藥物組合物及應用。本發明的稠環衍生物對URAT1具有明顯抑制作用，能夠有效緩解或治療高尿酸血症等相關疾病。
化合物的結構由核磁共振(NMR)或質譜(MS)來確定，核磁共振譜是藉由Bruker Avance-500儀器獲得，氘代二甲亞碸，氘代氯仿和氘代甲醇等為溶劑，四甲基矽烷(TMS)為內標。質譜是由液相色譜-質譜(LC-MS)聯用儀Agilent Technologies 6110獲得，採用ESI離子源。
微波反應是在美國CEM公司生產的Explorer全自動微波合成儀中進行，磁控管頻率為2450MHz，連續微波輸出功率為300W。
高效液相製備所用的儀器是Gilson 281，所用的製備柱是Xbridge，21.2×250 mm C18，10 µm。
鏡像異構體色譜拆分方法一：所用的儀器是Gilson 281，所用的製備柱是r,r-Whelk-O1，(20×250 mm，5 µm)；方法二：所用的儀器是SFC-80 (Thar, Waters)，所用的製備柱是AD 30×250mm, 5µm (Decial)。實施例 1
4-(4-氰基苯基)異喹啉-6-甲酸(化合物1 )
化合物1-c 的合成
一氧化碳氣氛(30 atm)下，將6-溴異喹啉(10.0 g, 48 mmol)，醋酸鈉(5.0 g, 61 mmol)，三苯基膦(3.8 g, 14 mmol)和醋酸鈀(2.8 g, 12 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(40 mL)和甲醇(40 mL)中，混合液在100o C反應24小時。將混合液冷卻至室溫後，減壓濃縮除去甲醇，剩餘物經矽藻土過濾，濾餅用乙酸乙酯(200 mL)沖洗。將濾液依次用水(100 mL×3)和飽和食鹽水(100 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。將剩餘物經矽膠柱層析純化(石油醚:乙酸乙酯 = 10:1)得白色固體的化合物1-c (7 g，產率：78%)。LC-MS (ESI): m/z = 188 [M+H]+ 。
化合物1-b 的合成
將化合物1-c (1.88 g, 10 mmol)和N-溴代丁二醯亞胺(2.7 g, 15 mmol)溶於醋酸(40 mL)中，混合物在80o C反應24小時後冷卻至室溫。減壓濃縮除去部分醋酸，剩餘物用矽藻土過濾，濾餅用二氯甲烷(200 mL)沖洗。將濾液依次用飽和亞硫酸鈉溶液(200 mL)洗滌，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮。將剩餘物經矽膠柱層析純化(石油醚:乙酸乙酯 = 50:1)得無色固體的化合物1-b (2.5 g，產率：94%)。LC-MS (ESI): m/z = 266 [M+H]+ 。
化合物1-a 的合成
氮氣保護下，將化合物1-b(133 mg，0.5 mmol)、4-氰基苯硼酸(75 mg，0.5 mmol)和碳酸鈉(60 mg，0.6 mmol)懸浮於二氧六環(4 mL)和水(1 mL)的混合溶液中，加入[1,1’-雙(二苯基磷)二茂鐵]二氯化鈀(25 mg，0.03 mmol)。將混合物在80o C下攪拌反應3小時後，冷卻至室溫。混合物用矽藻土過濾，濾餅用乙酸乙酯(50 mL)沖洗。將濾液依次用水(20 mL×3)和飽和食鹽水(10 mL)洗滌，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮。將剩餘物經矽膠柱層析純化(石油醚:乙酸乙酯 = 1:1)得化合物1-a (126 mg，產率：83%)。LC-MS (ESI): m/z = 289 [M+H]+ 。
化合物1的合成
室溫下，將氫氧化鋰(42 mg, 1.0 mmol)加入到化合物1-a (120 mg, 0.42 mmol)的甲醇(1 mL)，四氫呋喃(4 mL)和水(1 mL)的混合溶液中。將混合液在室溫下攪拌1小時後，加入2 M鹽酸(1 mL)和水(20 mL)，有固體析出，過濾。將固體用水(10 mL)洗滌，真空乾燥後得白色固體的化合物1 (91 mg，產率：79%)。LC-MS (ESI): m/z = 295 [M+H]+ 。
1 H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 13.55 (s, 1H), 9.53 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.34 (m, 2H), 8.21 (m, 1H), 8.10 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J=8.0 Hz, 1H) ppm。實施例 2
3-[4-(4-氰基苯基)異喹啉-6-基]丙酸(化合物2 )
化合物2-d 的合成
將化合物1-c (1.33 g, 5 mmol)的二氯甲烷(50 mL)溶液冷卻至-78o C，緩慢滴加入1.0 M的二異丁基氫化鋁的二氯甲烷溶液(20 mL，20 mmol)，並繼續攪拌1小時。將混合液升至室溫後，加入飽和氯化銨水溶液(300 mL)，分離有機相，水相用二氯甲烷(50 mL×3)萃取。將有機相合併，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。將剩餘物經矽膠柱層析純化(石油醚:乙酸乙酯 = 3:1)得淡黃色固體的化合物2-d (900 mg，產率：76%)。LC-MS (ESI): m/z =236 [M+H]+ 。
化合物2-c 的合成
0o C時，分別將三乙基磷醯乙酸酯(1.4 mL, 5 mmol)和氫化鈉(240 mg, 6 mmol)加入到化合物2-d (470 mg, 2 mmol)的四氫呋喃(10 mL)溶液中，並繼續攪拌1小時。將混合液升至室溫後，加入飽和氯化銨水溶液(300 mL)，用乙酸乙酯(50 mL×3)萃取。將有機相合併，依次用水(10 mL×3)和飽和食鹽水(10 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。將剩餘物經矽膠柱層析純化(石油醚:乙酸乙酯 = 5:1)得淡黃色固體的化合物2-c (380 mg，產率：62%)。LC-MS (ESI): m/z =306 [M+H]+ 。
化合物2-b 的合成
0o C時，將硼氫化鈉(40 mg, 1 mmol)緩慢加入到化合物2-c (310 mg, 1 mmol)和氯化鎳(13 mg, 0.1 mmol)的甲醇(5 mL)溶液中，並繼續攪拌3小時。將混合液升至室溫後，加入飽和氯化銨水溶液(30 mL)，用乙酸乙酯(10 mL×3)萃取。將有機相合併，依次用水(5 mL×3)和飽和食鹽水(5 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。將剩餘物經矽膠柱層析純化(石油醚:乙酸乙酯 = 4:1)得淡黃色固體的化合物2-b (280 mg，產率：91%)。LC-MS (ESI): m/z =308 [M+H]+ 。
化合物2-a 的合成
氮氣保護下，將化合物2-b (155 mg，0.5 mmol) 、4-氰基苯硼酸(75 mg，0.5 mmol)和碳酸鈉(106 mg，1 mmol)懸浮於二氧六環(4 mL)和水(1 mL)的混合溶液中，加入[1,1’-雙(二苯基磷)二茂鐵]二氯化鈀(40 mg，0.05 mmol)。將混合物在80o C下攪拌反應3小時後，冷卻至室溫。將混合物用矽藻土過濾，濾餅用乙酸乙酯(50 mL)沖洗。將濾液依次用水(20 mL×3)和飽和食鹽水(10 mL)洗滌，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮。將剩餘物經矽膠柱層析純化(石油醚:乙酸乙酯 = 1:1)得化合物2-a (100 mg，產率：61%)。LC-MS (ESI): m/z = 331 [M+H]+ 。
化合物2 的合成
室溫下，將氫氧化鋰(42 mg, 1.0 mmol)加入到化合物2-a (100 mg, 0.3 mmol)的甲醇(1 mL) 、四氫呋喃(4 mL)和水(1 mL)的混合溶液中，攪拌1小時後加入2 M鹽酸(1 mL)和水(20 mL)，有固體析出，過濾。將固體用水(10 mL)洗滌，真空乾燥後得白色固體的化合物2 (61 mg，產率：67%)。LC-MS (ESI): m/z = 303 [M+H]+ 。
1 H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.18 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.18 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.04 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.77 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.68 (d, J=8.0 Hz, 1H), 2.99 (t, J=8.0 Hz, 2H), 2.59 (t, J=8.0 Hz, 1H) ppm。實施例 3
2-[4-(4-氰基萘-1-基)異喹啉-6-基]乙酸(化合物3 )
化合物3-d 的合成
將氰化亞銅(5.0 g, 56.3 mmol)加入到1,4-二溴萘(20 g, 70.4 mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(250 mL)的溶液中，混合液在125o C下反應16小時後，減壓濃縮。剩餘物中加入氨水(200 mL)和乙酸乙酯(200 mL)，攪拌1小時後分離有機相。將有機相依次用水(100 mL×3)和飽和食鹽水(100 mL)洗滌，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮。將剩餘物經矽膠柱層析純化(石油醚:乙酸乙酯 = 10:1)得化合物3-d (5.1 g，產率：31%)。LC-MS (ESI): m/z = 232 [M+H]+ 。
化合物3-c 的合成
氮氣保護下，分別將聯硼酸頻那醇酯(8.4 g, 33 mmol) 、醋酸鉀(6.5 g, 66 mmol)和[1,1’-雙(二苯基磷)二茂鐵]二氯化鈀(1.2 g, 1.76 mmol)加入到化合物3-d (5.1 g, 22 mmol)的二氧六環(150 mL)溶液中，混合液80o C下攪拌反應6小時。將反應液減壓濃縮，剩餘物用矽藻土過濾，濾餅用二氧六環(50 mL)沖洗，濾液減壓濃縮。將剩餘物經矽膠柱層析純化(石油醚:乙酸乙酯 = 10:1)得化合物3-c (6 g，產率：97%)。LC-MS (ESI): m/z = 280 [M+H]+ 。
化合物3-b 的合成
0o C時，在氮氣保護下，將叔丁醇鉀(71 mg, 0.63 mmoL)加入到甲基(甲硫基甲基)亞碸(78 mg, 0.63 mmoL)的無水四氫呋喃(5 mL)溶液中。將混合物攪拌30分鐘後，加入化合物2-d (100 mg, 0.42 mmoL)，在室溫後繼續攪拌1小時，然後減壓濃縮。往剩餘物中加入2 M鹽酸甲醇溶液(5 mL)，加熱回流3小時，減壓濃縮反應液。將剩餘物經矽膠柱層析純化(石油醚:乙酸乙酯 = 5:1)得化合物3-b (70 mg，產率：60%)。LC-MS (ESI): m/z = 281 [M+H]+ 。
化合物3-a 的合成
氮氣保護下，分別將化合物3-c (40 mg, 0.14 mmol) 、碳酸鈉(46 mg, 0.43 mmol)和[1,1’-雙(二苯基磷)二茂鐵]二氯化鈀(30 mg, 0.036 mmol)加入到化合物3-b (40 mg, 0.14 mmol)的乙二醇二甲醚(150 mL)和水(1 mL)的混合溶液中。將混合液在75o C下攪拌16小時後減壓濃縮。將剩餘物經矽膠柱層析純化(石油醚:乙酸乙酯 = 2:1)得化合物3-a (27 mg，產率：53%)。LC-MS (ESI): m/z = 353 [M+H]+ 。
化合物3 的合成
室溫下，將1 M氫氧化鋰水溶液(1.0 mL)加入到化合物3-a (27 mg, 0.076 mmol)的甲醇(5 mL)和四氫呋喃(5 mL)混合溶液中，混合液攪拌16小時後，減壓濃縮。將剩餘物用水(6 mL)溶解，用1M檸檬酸水溶液調節至pH=3，有固體析出，過濾。將固體用水(5 mL)洗滌，真空乾燥後得白色固體的化合物3 (20 mg，產率：77%)。LC-MS (ESI): m/z = 339 [M+H]+ 。
1 H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.34 (s, br., 1H), 9.47 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.35 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.27 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.24 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.85 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.73 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.64 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.59 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 3.63 (s, 2H) ppm。實施例 4
2-{[4-(4-氰基苯基)異喹啉-6-基]巰基}-2-甲基丙酸(化合物4 )
化合物4-c 的合成
將6-溴異喹啉(10.4 g, 50 mmol)和N-碘代丁二醯亞胺(13.5 g, 60 mmol)溶於醋酸(100 mL)中，混合液在80o C時反應8小時。將混合液冷卻至室溫後，減壓濃縮除去一半醋酸，剩餘物用矽藻土過濾，濾餅用二氯甲烷(200 mL)沖洗，有機相依次用飽和亞硫酸鈉溶液(200 mL)和水(100 mL)洗，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮。將剩餘物經矽膠柱層析純化(石油醚:乙酸乙酯 = 5:1)得化合物4-c (11.6 g，產率：70%)。LC-MS (ESI): m/z = 334 [M+H]+ 。
化合物4-b 的合成
氮氣保護下，將化合物4-c (2.33 g，10 mmol)，4-氰基苯硼酸(1.5 g，10 mmol)和碳酸鈉(2.12 g，20 mmol)懸浮於二氧六環(40 mL)和水(10 mL)中，加入[1,1’-雙(二苯基磷)二茂鐵]二氯化鈀(0.55 g，1 mmol)。將混合物在80o C下攪拌反應3小時後，冷卻至室溫。將混合物用矽藻土過濾，濾餅用乙酸乙酯(50 mL)沖洗。將濾液依次用水(100 mL×3)和飽和食鹽水(100 mL)洗，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮。將剩餘物經矽膠柱層析純化(石油醚:乙酸乙酯 = 3:1)得化合物4-b (1.6 g，產率：52%)。LC-MS (ESI): m/z = 309 [M+H]+ 。
化合物4-a 的合成
氮氣保護下，將三(二亞苄基茚丙酮)二鈀(0.29 g，0.5 mmol)和4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(0.46 mg，0.5 mmol)加入到化合物4-b (1.5 g，5 mmol)、2-甲基-2-巰基丙酸乙酯(0.75 g, 5 mmol)和二異丙基乙基胺(1.29 g, 1 mmol)的二氧六環(8 mL)溶液中，混合液在110o C微波反應30分鐘。將混合液冷卻至室溫後，減壓濃縮除去二氧六環。將剩餘物用矽藻土過濾，濾餅用乙酸乙酯(200 mL)沖洗。將濾液依次用水(100 mL×3)和飽和食鹽水(100 mL)洗滌，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮。將剩餘物經矽膠柱層析純化(石油醚:乙酸乙酯 = 3:1)得化合物4-a (1.39 g，產率：74%)。LC-MS (ESI): m/z = 377 [M+H]+ 。
化合物4 的合成
室溫下，將氫氧化鋰(0.178 g, 0.74 mmol)加入到化合物4-a (1.39 g, 0.37 mmol)的甲醇(5 mL)、四氫呋喃(20 mL)和水(5 mL)混合溶液中，反應液於室溫下攪拌1小時，加入2 M鹽酸(2 mL)和水(20 mL)，有固體析出，過濾。將固體用水(10 mL)洗滌，真空乾燥後得白色固體的化合物4 (1.1 g，產率：85%)。LC-MS (ESI): m/z = 349 [M+H]+ 。
1 H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.78 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.23 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.06 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.73 (m, 4H), 1.44 (s, 6H) ppm。實施例 5
2-{[4-(4-氰基萘-1-基)異喹啉-6-基]巰基}-2-甲基丙酸(化合物5 )
化合物5-b 的合成
氮氣保護下，將化合物4-c (0.66 g，2 mmol)、化合物3-c (0.56 g，2 mmol)和碳酸鈉(0.42 g，0.4 mmol)懸浮於二氧六環(4 mL)和水(1 mL)中，加入[1,1’-雙(二苯基磷)二茂鐵]二氯化鈀(0.12 g，0.2 mmol)。將混合物在80o C下攪拌反應3小時後，冷卻至室溫，用矽藻土過濾，乙酸乙酯(20 mL)沖洗。將濾液依次用水(10 mL×3)和飽和食鹽水(10 mL)洗，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮。將剩餘物經矽膠柱層析純化(石油醚:乙酸乙酯 = 3:1)得化合物5-b (0.46 g，產率：64%)。LC-MS (ESI): m/z = 359 [M+H]+ 。
化合物5-a 的合成
氮氣保護下，將三(二亞苄基茚丙酮)二鈀(0.06 g，0.1 mmol)和4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(0.1 g，0.1 mmol)加入到化合物5-b (0.36 g，1 mmol)、2-甲基-2-巰基丙酸乙酯(0.15 g, 1 mmol)和二異丙基乙基胺(0.26 g, 2 mmol)的二氧六環(8 mL)溶液中，反應液在110o C微波反應30分鐘。將反應液冷卻至室溫後，減壓濃縮除去二氧六環，剩餘物用矽藻土過濾，濾餅用乙酸乙酯(50 mL)沖洗。將濾液依次用水(50 mL×3)和飽和食鹽水(50 mL)洗，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮。將剩餘物經矽膠柱層析純化(石油醚:乙酸乙酯 = 3:1)得化合物5-a (0.37 g，產率：87%)。LC-MS (ESI): m/z = 427 [M+H]+ 。
化合物5 的合成
室溫下，將氫氧化鋰(42 mg, 1 mmol)加入到化合物5-a (370 mg, 0.86 mmol)的甲醇(1 mL)，四氫呋喃(4 mL)和水(1 mL)混合溶液中，反應液攪拌1小時後加入2 M鹽酸(2 mL)和水(20 mL)，有固體析出，過濾。將固體用水(10 mL)洗滌，真空乾燥後得白色固體的化合物5 (280 mg，產率：82%)。LC-MS (ESI): m/z = 399 [M+H]+ 。
1 H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.67 (s, 1H), 9.51 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.35 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.27(m, 2H), 7.85 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.75 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.66 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.60 (t, J=8.0 Hz, 2H), 7.41 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 1.27 (s, 3H), 1.24 (s, 3H) ppm。實施例 6
2-{[4-(4-氰基苯基)異喹啉-6-基]氧基}-2-甲基丙酸(化合物6 )
化合物6-c 的合成
氮氣保護下，分別將聯硼酸頻那醇酯(3.1 g, 12 mmol)，醋酸鉀(2.0 g, 20 mmol)和[1,1’-雙(二苯基磷)二茂鐵]二氯化鈀(0.56 g, 1 mmol)加入到化合物4-b (3.1 g, 10 mmol)的二氧六環(15 mL)溶液中，將混合液於80o C下反應8小時。將反應液冷卻至室溫，用矽藻土過濾，濾餅用乙酸乙酯(50 mL)沖洗。將濾液依次用水(50 mL×3)和飽和食鹽水(50 mL)洗，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮。將剩餘物經矽膠柱層析純化(石油醚:乙酸乙酯 = 1:1)得白色固體6-c (1.76 g，產率：63%)。LC-MS (ESI): m/z = 275 [M+H]+ 。
化合物6-b 的合成
0o C時，將30%的過氧化氫溶液(2 mL)加入到化合物6-c (1.1 g, 4 mmol)的四氫呋喃(20 mL)溶液中，反應液攪拌4小時後加入水(100 mL)。將反應液用乙酸乙酯(100 mL×3)萃取，合併的有機相依次用水(50 mL×3)和飽和食鹽水(50 mL)洗，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮。將剩餘物經矽膠柱層析純化(石油醚:乙酸乙酯 = 1:1)得白色固體的化合物6-b (0.5 g，產率：50%)。LC-MS (ESI): m/z = 247 [M+H]+ 。
化合物6-a 的合成
氮氣保護下，分別將2-溴異丁酸乙酯(190 mg, 1 mmol)和碳酸鉀(138 mg, 1 mmol)加入到化合物6-b (75 mg, 0.3 mmol)的乙腈(4 mL)溶液中，混合液於80o C下反應3小時。將反應液冷卻至室溫，減壓濃縮。將剩餘物用矽藻土過濾，濾餅用乙酸乙酯(50 mL)沖洗。將濾液依次用水(8 mL×3)和飽和食鹽水(10 mL)洗，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮。將剩餘物經矽膠柱層析純化(石油醚:乙酸乙酯 = 3:1)得黃色液體的化合物6-a (56 mg，產率：52%)。LC-MS (ESI): m/z = 361 [M+H]+ 。
化合物6 的合成
室溫下，將氫氧化鋰(42 mg, 1 mmol)加入到化合物6-a (56 mg, 0.156 mmol)的甲醇(1 mL)、四氫呋喃(2 mL)和水(1 mL)混合溶液中，反應液攪拌1小時後加入2 M鹽酸(2 mL)和水(2 mL)，有固體析出，過濾。將將固體用水(5 mL)洗滌，真空乾燥後得白色固體的化合物6 (32 mg，產率：62%)。LC-MS (ESI): m/z = 333 [M+H]+ 。
1 H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 13.27 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.16 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.02 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.72 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.30 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.26 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 1.55 (s, 6H) ppm。實施例 7
化合物7A
化合物7B
化合物7A-a 和7B-a 的合成
氮氣保護下，分別將2-溴丙酸乙酯(540 mg, 3 mmol)和碳酸鉀(560 mg, 4 mmol)加入到化合物6-b (500 mg, 2 mmol)的乙腈(20 mL)溶液中，混合液於80o C下反應6小時。將反應液冷卻至室溫，減壓濃縮，剩餘物用矽藻土過濾，濾餅用乙酸乙酯(200 mL)沖洗。將濾液依次用水(50 mL×3)和飽和食鹽水(50 mL)洗滌，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮。將剩餘物經矽膠柱層析純化(石油醚:乙酸乙酯=3:1)得黃色液體，再經鏡像異構體色譜柱拆分(方法一，流動相：Hexane:EtOH:DEA =70:30:0.1)，得到較快洗脫的鏡像異構體7A-a (80 mg，產率：11.5%；LC-MS (ESI): m/z = 347 [M+H]+ )(Tr = 9.0 min)和較慢洗脫的鏡像異構體7B-a (90 mg，產率：13%；LC-MS (ESI): m/z = 347 [M+H]+ ) (Tr = 11.0 min)。7A-a 和7B-a 的絕對構型未知。
化合物7A 的合成
室溫下，將氫氧化鋰(42 mg, 1 mmol)加入到化合物7A-a (70 mg, 0.2 mmol)的甲醇(1 mL)，四氫呋喃(2 mL)和水(1 mL)混合溶液中，將反應液攪拌1小時後加入2 M鹽酸(2 mL)和水(2 mL)，有固體析出，過濾。將固體用水(5 mL)洗滌，真空乾燥後得白色固體的化合物7A (51 mg，產率：80%)。LC-MS (ESI): m/z = 319 [M+H]+ 。
1 H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 13.15 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.19 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.01 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.73 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.40 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.26 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 4.89 (m, 1H), 1.53 (d, J=8.0 Hz, 3H) ppm。
化合物7B 的合成
室溫下，將氫氧化鋰(42 mg, 1 mmol)加入到化合物7B-a (70 mg, 0.2 mmol)的甲醇(1 mL)，四氫呋喃(2 mL)和水(1 mL)混合溶液中，將反應液攪拌1小時後加入2 M鹽酸(2 mL)和水(2 mL)，有固體析出，過濾。將固體用水(5 mL)洗滌，真空乾燥後得白色固體的化合物7B (46 mg，產率：72%)。LC-MS (ESI): m/z = 319 [M+H]+ 。
1 H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 13.15 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.19 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.01 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.73 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.40 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.26 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 4.89 (m, 1H), 1.53 (d, J=8.0 Hz, 3H) ppm。實施例 8
2-{[4-(4-氰基-2-氟苯基)異喹啉-6-基]巰基}-2-甲基丙酸(化合物8 )
化合物8-b 的合成
氮氣保護下，將化合物4-c (330 mg，1 mmol)、2-氟-4-氰基苯硼酸(165 mg，1 mmol)和碳酸鈉(212 mg，0.2 mmol)懸浮於二氧六環(4 mL)和水(1 mL)的混合溶液中，加入[1,1’-雙(二苯基磷)二茂鐵]二氯化鈀(56 mg，0.1 mmol)。將混合物在80o C下攪拌反應3小時後，冷卻至室溫，用矽藻土過濾，濾餅用乙酸乙酯(20 mL)沖洗。將濾液依次用水(10 mL×3)和飽和食鹽水(10 mL)洗滌，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮。將剩餘物經矽膠柱層析純化(石油醚:乙酸乙酯 = 3:1)得化合物8-b (63 mg，產率：19%)。LC-MS (ESI): m/z = 387 [M+H]+ 。
化合物8-a 的合成
氮氣保護下，將三(二亞苄基茚丙酮)二鈀(12 mg，0.02 mmol)和4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(20 mg，0.02 mmol)加入到化合物8-b (63 mg，0.2 mmol)、2-甲基-2-巰基丙酸乙酯(30 mg, 0.2 mmol)和二異丙基乙基胺(52 mg, 0.4 mmol)的二氧六環(8 mL)溶液中，反應液在110o C微波反應30分鐘。將反應液冷卻至室溫後，減壓濃縮除去二氧六環，剩餘物用矽藻土過濾，濾餅用乙酸乙酯(50 mL)沖洗。將濾液依次用水(10 mL×3)和飽和食鹽水(10 mL)洗滌，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮。將剩餘物經矽膠柱層析純化(石油醚:乙酸乙酯 = 3:1)得化合物8-a (72 mg，產率：91.3%)。LC-MS (ESI): m/z = 395 [M+H]+ 。
化合物8 的合成
室溫下，將氫氧化鋰(42 mg, 1 mmol)加入到化合物8-a (72 mg, 0.18 mmol)的甲醇(1 mL)、四氫呋喃(2 mL)和水(1 mL)混合溶液中。將反應液攪拌1小時後加入2 M鹽酸(2 mL)和水(2 mL)，有固體析出，過濾。將固體用水(5 mL)洗滌，真空乾燥後得白色固體的化合物8 (16 mg，產率：24%)。LC-MS (ESI): m/z = 367 [M+H]+ 。
1 H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.8 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.23 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.10 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.92 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.78 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.70 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 1.44 (s, 6H) ppm。實施例 9
2-{[4-(4-氰基萘-1-基)-8-氟異喹啉-6-基]巰基}-2-甲基丙酸(化合物9 )
化合物9-f 的合成.
0°C時，將對甲苯磺醯氯(4.00 g, 21 mmol)，分批加入到5-溴-2-氟苄胺(4.08g, 20 mmol) 和三乙胺(4.04 g, 40 mmoL)的二氯甲烷(60 mL)溶液中。將反應液於0°C下反應30分鐘，然後撤去冰浴，在室溫下反應16小時，減壓濃縮。將剩餘物經矽膠柱層析純化(石油醚:乙酸乙酯 = 5:1)得到化合物9-f (5.30 g，產率：74%)。LC-MS (ESI): m/z = 358 [M+H]+ 。
化合物9-e 的合成
室溫下，將2-溴-1,1-二乙氧基乙烷(3.0 g, 15 mmoL)、碳酸銫(6.5 g, 20 mmoL)加入到化合物9-f (3.57 g, 10 mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(15 mL)。將混合物於80°C下反應16小時，減壓濃縮。將剩餘物經柱層析純化(石油醚:乙酸乙酯 = 8:1)得到化合物9-e (3.80 g, 80%)。
化合物9-d 的合成
-5°C時，將化合物9-e (1.50 mg, 3.18 mmol)加入到三氯化鋁(2.0 g， 15 mmol)的二氯甲烷(20 mL)混合物中。 將混合物於室溫下反應16小時後，加入2 M的鹽酸(20 mL)，用二氯甲烷(30 mL×3)萃取。將有機相合併，依次用水(10 mL×3)和飽和食鹽水(20 mL)洗滌，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮。將剩餘物經矽膠柱層析純化(石油醚:乙酸乙酯 = 7:1)得化合物9-d (220 mg，產率：31%)。LC-MS (ESI): m/z = 226 [M+H]+ 。
化合物9-c 的合成
將化合物9-d (200 mg, 0.89 mmol)和N-碘代丁二醯亞胺(300 mg, 1.33 mmol)溶於醋酸(10 mL)和三氟乙酸(2 mL)中，混合液在80o C時反應6小時。將反應液冷卻至室溫後，減壓濃縮除去溶劑。將剩餘物經矽膠柱層析純化(石油醚:乙酸乙酯 = 8:1)得化合物9-c (200 mg，產率：64%)。LC-MS (ESI): m/z = 352 [M+H]+ 。
化合物9-b 的合成
氮氣保護下，將化合物9-c (144 mg，0.4 mmol)、化合物3-c (111 mg，0.4 mmol)和碳酸鈉(170 mg，1.6 mmol)懸浮於乙二醇二甲醚(10 mL)和水(1 mL)中，加入 [1,1’-雙(二苯基磷)二茂鐵]二氯化鈀(43 mg，0.05 mmol)。將混合物在50o C下反應4小時後，冷卻至室溫，減壓濃縮。將剩餘物經矽膠柱層析純化(石油醚:乙酸乙酯 = 3:1)得化合物9-b (100 mg，產率：66%)。LC-MS (ESI): m/z = 377 [M+H]+ 。
化合物9-a 的合成
氮氣保護下，將三(二亞苄基茚丙酮)二鈀(30 mg，0.033 mmol)和4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(38 mg，0.066 mmol)加入到化合物9-b (110 mg，0.29 mmol)、2-甲基-2-巰基丙酸乙酯(64 mg, 0.44 mmol)和二異丙基乙基胺(187 mg, 1.45 mmol)的二氧六環(10 mL)溶液中。將反應液於100o C反應5小時後，冷卻至室溫，減壓濃縮除去二氧六環。將剩餘物經矽膠柱層析純化(石油醚:乙酸乙酯 = 4:1)得化合物9-a (120 mg，產率：93%)。LC-MS (ESI): m/z = 445 [M+H]+ 。
化合物9 的合成
室溫下，將1 M氫氧化鋰水溶液(2.0 mL)加入到化合物9-a (100 mg, 0.22 mmol)的甲醇(8 mL)和四氫呋喃(8 mL)混合溶液中。將混合物於室溫下攪拌16小時後，減壓濃縮。將剩餘物用水(10 mL)溶解，用1M檸檬酸水溶液調節溶液至pH=3，有固體析出，過濾。將固體用水(10 mL)洗滌，真空乾燥後得白色固體的化合物9 (70 mg，產率：76%)。LC-MS (ESI): m/z = 417 [M+H]+ 。
1 H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.79 (s, br., 1H), 9.61 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.35 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.28 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.86 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.75 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.60 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J=10.4 Hz, 1H), 7.42 (d, J=11.2 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 1.29 (s, 3H), 1.22 (s, 3H) ppm。實施例 10
2-{[4-(5-氰基萘-1-基)乙喹啉-6-基]巰基}-2-甲基丙酸(化合物10 )
化合物10-e 的合成
將5-溴-1-萘甲酸(980 mg, 3.92 mmol)加入到氯化亞碸(5mL)中。將混合物在85o C下攪拌2小時，減壓濃縮。將剩餘物溶解在無水四氫呋喃(10 mL)中，將此溶液在0o C下滴加入濃度為25%-28%的氨水(20 mL)中。將反應液升至室溫並繼續攪拌2小時，然後用乙酸乙酯(60 mL×3)萃取。將有機相合併，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，得白色固體的化合物10-e (950 mg，產率：97%)。產品無需進一步純化，直接投入下一步反應。LC-MS (ESI): m/z = 250 [M+H]+ 。
化合物10-d 的合成
0o C時，將三氟乙酸酐(3.2 g, 15.1 mmol) 滴加到化合物10-e (0.94 g, 3.78 mmol)和三乙胺(1.53 g, 15.1 mmol)的四氫呋喃(8 mL)溶液中。將反應液緩慢升到室溫後繼續反應3小時，減壓濃縮。將殘餘物經矽膠柱層析純化(石油醚:乙酸乙酯 = 10:1)得化合物10-d (0.85 g，產率：97%)。LC-MS (ESI): m/z = 232 [M+H]+ 。
化合物10-c 的合成
氮氣保護下，分別將聯硼酸頻那醇酯(1.32 g, 5.2 mmol)、醋酸鉀(1.0 g, 10.38 mmol)和[1,1’-雙(二苯基磷)二茂鐵]二氯化鈀(0.253 g, 0.346 mmol)加入到化合物10-d (0.8 g, 3.46 mmol)的二氧六環(15 mL)溶液中。將混合液於80o C下攪拌反應6小時，減壓濃縮。將殘餘物經矽膠柱層析純化(石油醚:乙酸乙酯 = 10:1)得化合物10-c (0.85 g，產率：88%)。LC-MS (ESI): m/z = 280 [M+H]+ 。
化合物10-b 的合成
氮氣保護下，將化合物10-c (200 mg，0.72 mmol)、化合物4-c (200 mg，0.6 mmol)和碳酸鈉(130 mg，1.2 mmol)懸浮於二氧六環(20 mL)和水(2 mL)中，加入 [1,1’-雙(二苯基磷)二茂鐵]二氯化鈀(50 mg，0.06 mmol)。將混合物在80o C下反應2小時後，冷卻至室溫，用矽藻土過濾，濾餅用乙酸乙酯(20 mL)沖洗，濾液減壓濃縮。將剩餘物經矽膠柱層析純化(石油醚:乙酸乙酯 = 3:1)得化合物10-b (50 mg，產率：81%)。LC-MS (ESI): m/z = 359 [M+H]+ 。
化合物10-a 的合成
氮氣保護下，將三(二亞苄基茚丙酮)二鈀(16 mg，0.015 mmol)和4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(17 mg，0.03 mmol)加入到化合物10-b (53 mg，0.15 mmol)、2-甲基-2-巰基丙酸乙酯(28 mg, 0.19 mmol)和二異丙基乙基胺(38 mg, 0.29 mmol)的二氧六環(5 mL)溶液中。將反應液於100o C反應6小時，冷卻至室溫後，減壓濃縮除去二氧六環。將剩餘物經矽膠製備板層析純化(石油醚:乙酸乙酯 = 2:1)得化合物10-a (45 mg，產率：71%)。LC-MS (ESI): m/z = 427 [M+H]+ 。
化合物10 的合成
室溫下，將1 M氫氧化鈉水溶液(2.5 mL)加入到化合物10-a (59 mg, 0.14 mmol)的甲醇(5 mL)溶液中，攪拌5小時後，用1M鹽酸水溶液調節至pH=6，減壓濃縮除去甲醇，有固體析出，過濾。將固體用水(5 mL)洗滌，真空乾燥後得白色固體的化合物10 (43 mg，產率：78%)。LC-MS (ESI): m/z = 399 [M+H]+ 。
1 H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.63 (s, 1H), 9.50 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.28 (m, 3H), 7.99 (m, 1H), 7.78 (d, J=6.3 Hz, 1H), 7.61 (m, 3H), 7.26 (s, 1H), 1.29 (s, 3H), 1.23 (s, 3H) ppm。實施例 11
2-{[4-(8-氰基-2,3-二氫-1,4-苯並二惡烷-5-基)異喹啉-6-基]巰基}-2-甲基丙酸(化合物11 )
化合物11-f 的合成
室溫下，將疊氮磷酸二苯酯(8.02 g, 29 mmol)和三乙胺(4.2 g, 42 mmol)加入到2,3-二氫-1,4-苯並二惡烷-5-羧酸(5.0 g, 28 mmol)的無水四氫呋喃(110 mL)溶液中。將反應液攪拌2小時後，加入水(30 mL)，升溫至70o C繼續反應3小時，然後冷卻至室溫，用乙酸乙酯(100 mL×3)萃取。將有機相合併，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。將剩餘物經矽膠柱層析純化(石油醚:乙酸乙酯 = 5:1)得化合物11-f (1.58 g，產率：37%)。LC-MS (ESI): m/z = 152 [M+H]+ 。
化合物11-e 的合成
0o C時，將N-溴代丁二醯亞胺(1.73 g, 9.73 mmol)的乙腈(5 mL)溶液滴加到化合物11-f (1.4 g, 9.27 mmol)的乙腈(35 mL)溶液中。將混合液升至室溫反應3小時，減壓濃縮除去溶劑。將剩餘物經矽膠柱層析純化(石油醚:乙酸乙酯 = 10:1至5:1)得化合物11-e (1.63 g，產率：77%)。LC-MS (ESI): m/z = 230 [M+H]+ 。
化合物11-d 的合成
0o C時，將亞硝酸鈉(0.5 g, 7.2 mmol)緩慢加到化合物11-e (1.5 g, 6.55 mmol)的3 M鹽酸(12 mL)懸濁液中，反應30分鐘後，將固體碳酸氫鈉加入到反應液中，使反應液pH = 7。將混合液升至60o C，然後滴加到氰化亞銅(0.7 g, 7.86 mmol)和氰化鉀(1.06 g, 16.37 mmol)的水(20 mL)溶液中，並繼續攪拌30分鐘。將反應液冷卻至室溫，用二氯甲烷(60 mL×3)萃取。將有機相合併，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。將剩餘物經矽膠柱層析純化(石油醚:乙酸乙酯=10:1)得化合物11-d (1.2 g，產率：77%)。LC-MS (ESI): m/z = 240 [M+H]+ 。
化合物11-c 的合成
-78o C時，將2.5 M正丁基鋰的正己烷溶液(1.7 mL, 4.2 mmol)滴加到化合物11-d (910 mg, 3.8 mmol)的無水四氫呋喃(20 mL)溶液中，攪拌1小時後，將硼酸三甲酯(594 mg, 5.7 mmol)滴加到反應液中。將反應液緩慢升至室溫，繼續攪拌16小時，加入飽和氯化鈉水溶液(20 mL)。將有機相分離，水相用乙酸乙酯(60 mL×3)萃取。將合併的有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，得黃色固體的化合物11-c (700 mg，產率：90%)。產品無需純化，直接投入下一步反應。LC-MS (ESI): m/z = 206 [M+H]+ 。
化合物11-b 的合成
氮氣保護下，將化合物11-c (130 mg，0.63 mmol)、化合物4-c (200 mg，0.6 mmol)和碳酸銫(390 mg，1.2 mmol)懸浮於二氧六環(10 mL)和水(1 mL)的混合溶液中，加入[1,1’-雙(二苯基磷)二茂鐵]二氯化鈀(43 mg，0.06 mmol)。將混合物在80o C下反應10小時後，冷卻至室溫，用矽藻土過濾，濾餅用乙酸乙酯(20 mL)沖洗，濾液減壓濃縮。將剩餘物經矽膠製備板層析純化(石油醚:乙酸乙酯 = 3:1)得化合物11-b (146 mg，產率：66%)。LC-MS (ESI): m/z = 367 [M+H]+ 。
化合物11-a 的合成
氮氣保護下，將三(二亞苄基茚丙酮)二鈀(36 mg，0.04 mmol)和4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(46 mg，0.08 mmol)加入到化合物11-b (146 mg，0.52 mmol)、2-甲基-2-巰基丙酸乙酯(77 mg, 0.52 mmol)和二異丙基乙基胺(103 mg, 0.8 mmol)的二氧六環(8 mL)溶液中。將反應液於100o C攪拌6小時，冷卻至室溫後，減壓濃縮除去二氧六環。將剩餘物經矽膠製備板層析純化(石油醚:乙酸乙酯 = 1:2)得化合物11-a (147 mg，產率：85%)。LC-MS (ESI): m/z = 435 [M+H]+ 。
化合物11 的合成
室溫下，將1 M氫氧化鈉水溶液(2.5 mL)加入到化合物11-a (146 mg, 0.34 mmol)的甲醇(5 mL)溶液中，攪拌5小時。將反應液用1M鹽酸水溶液調節至pH=6，減壓濃縮除去甲醇，有固體析出，過濾。將固體用水(5 mL)洗滌，真空乾燥後得白色固體的化合物11 (95 mg，產率：69%)。LC-MS (ESI): m/z = 407 [M+H]+ 。
1 H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.79 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.17 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.63 (m, 2H), 7.46 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.04 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.47 (m, 2H), 4.23 (m, 2H), 1.47 (s, 3H), 1.44 (s, 3H) ppm。實施例 12
2-{[4-(4-氰基-7-氟萘-1-基)異喹啉-6-基]巰基}-2-甲基丙酸(化合物12 )
化合物12-f 的合成
室溫下，將疊氮磷酸二苯酯(7.6 g, 27.6 mmol)和三乙胺(4.0 g, 54 mmol)加入到6-氟奈-1-羧酸(5.0 g, 26.3 mmol)的無水四氫呋喃(60 mL)溶液中。將混合物攪拌2小時後，加入水(30 mL)，升溫至70o C後繼續攪拌3小時。將反應液冷卻至室溫，用乙酸乙酯(150 mL×3)萃取。將有機相合併，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。將剩餘物經矽膠柱層析純化(石油醚:乙酸乙酯 = 15:1)得化合物12-f (1.0 g，產率：16%)。LC-MS (ESI): m/z = 162 [M+H]+ 。
化合物12-e 的合成
0o C時，將N-溴代丁二醯亞胺(1.55 g, 8.7 mmol)的二氯甲烷(5 mL)溶液滴加到化合物12-f (1.4 g, 8.7 mmol)的二氯甲烷(50 mL)溶液中。將反應液攪拌30分鐘後，減壓濃縮除去溶劑。將剩餘物經矽膠柱層析純化(石油醚:乙酸乙酯 = 15:1)得化合物12-e (1.45 g，產率：70%)。LC-MS (ESI): m/z = 240 [M+H]+ 。
化合物12-d 的合成
0o C時，將亞硝酸鈉(0.5 g, 7.2 mmol)緩慢加到化合物12-e (800 mg, 3.3 mmol)的3 M鹽酸(12 mL)懸濁液中，反應30分鐘後，加入固體碳酸氫鈉，使反應液pH = 7。60o C時，將此混合液滴加到氰化亞銅(357 mg, 4.0 mmol)和氰化鉀(536 mg, 8.25 mmol)的水(20 mL)溶液中，並繼續反應30分鐘。將反應液冷卻至室溫，用二氯甲烷(60 mL×3)萃取。將有機相合併，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。將剩餘物經矽膠柱層析純化(石油醚:乙酸乙酯 = 5:1)得化合物12-d (420 mg，產率：50%)。LC-MS (ESI): m/z = 250 [M+H]+ 。
化合物12-c 的合成
-78o C時，將2.5 M正丁基鋰的正己烷溶液(0.5 mL, 1.17 mmol)滴加到化合物12-d (226 mg, 0.9 mmol)的無水四氫呋喃(10 mL)溶液中。將反應液攪拌1小時後，滴加硼酸三甲酯(142 mg, 1.36 mmol)，緩慢升至室溫，繼續攪拌16小時，加入1 M鹽酸(5 mL)。將有機相分離，水相用乙酸乙酯(30 mL×3)萃取。將有機相合併，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，得黃色固體的化合物12-c (200 mg，產率：100%)。產品無需純化，直接投入下一步反應。LC-MS (ESI): m/z = 216 [M+H]+ 。
化合物12-b 的合成
氮氣保護下，將化合物12-c (120 mg，0.93 mmol)，化合物4-c (223 mg，1.11 mmol)和碳酸銫(363 mg，1.11 mmol)懸浮於二氧六環(8 mL)和水(0.8 mL)的混合溶液中，加入 [1,1’-雙(二苯基磷)二茂鐵]二氯化鈀(41 mg，0.056 mmol)。將混合物在80o C下反應5小時後，冷卻至室溫，用矽藻土過濾，濾餅用乙酸乙酯(20 mL)沖洗。將濾液減壓濃縮，剩餘物經矽膠製備板層析純化(石油醚:乙酸乙酯 = 1:1)得化合物12-b (90 mg，產率：43%)。LC-MS (ESI): m/z = 377 [M+H]+ 。
化合物12-a 的合成
氮氣保護下，將三(二亞苄基茚丙酮)二鈀(22 mg，0.02 mmol)和4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(28 mg，0.05 mmol)加入到化合物12-b (90 mg，0.24 mmol)、2-甲基-2-巰基丙酸乙酯(46 mg, 0.3 mmol)和二異丙基乙基胺(62 mg, 0.48 mmol)的二氧六環(8 mL)溶液中。將反應液於100o C攪拌6小時，冷卻至室溫後，減壓濃縮除去二氧六環。將剩餘物經矽膠製備板層析純化(石油醚:乙酸乙酯 = 1:1)得化合物12-a (100 mg，產率：94%)。LC-MS (ESI): m/z = 445 [M+H]+ 。
化合物12 的合成
室溫下，將1 M氫氧化鈉水溶液(2.5 mL)加入到化合物12-a (100 mg, 0.22 mmol)的甲醇(5 mL)溶液中，攪拌10小時後，將反應液用1M鹽酸水溶液調節至pH=6，減壓濃縮除去甲醇，有固體析出，過濾。將固體用水(5 mL)洗滌，真空乾燥後得白色固體的化合物12 (70 mg，產率：75%)。LC-MS (ESI): m/z = 417 [M+H]+ 。
1 H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.69 (s, 1H), 9.51 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.47 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.29 (m, 2H), 8.12 (m, 1H), 7.83 (m, 2H), 7.73 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 1.41 (s, 3H), 1.40 (s, 3H) ppm。實施例 13
3-[4-(4-氰基苯基)異喹啉-6-基]丁酸(化合物13 )
化合物13-e 的合成
氮氣保護下，分別將聯硼酸頻那醇酯(4.53 g, 17.82 mmol)、醋酸鉀(4.37 g, 44.55 mmol)和醋酸鈀(0.17 g, 0.74 mmol)加入到1-溴-4-硝基苯(3.0 g, 14.85 mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)溶液中。將混合液在80o C下攪拌2小時，加入水(20 mL)和乙酸乙酯(20 mL)，將有機相依次用水(10 mL×3)和飽和食鹽水(10 mL)洗滌，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮。將剩餘物經矽膠柱層析純化(石油醚:乙酸乙酯 = 10:1)得化合物13-e (2 g，產率：54%)。LC-MS (ESI): m/z = 250 [M+H]+ 。
化合物13-d 的合成
氮氣保護下，將化合物4-c (1.0 g，3 mmol)、化合物13-e (0.82 g，3.3 mmol)和碳酸鈉(0.95 g，8.98 mmol)懸浮於N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)和水(5 mL)中，加入[1,1’-雙(二苯基磷)二茂鐵]二氯化鈀(0.245 g，0.3 mmol)。將混合物在80o C下攪拌2小時後，冷卻至室溫，加入水(15 mL)，然後用乙酸乙酯(30 mL×3)萃取。將有機相依次用水(20 mL×3)和飽和食鹽水(20 mL)洗滌，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮。將剩餘物經矽膠柱層析純化(石油醚:乙酸乙酯 = 2:1)得化合物13-d (0.9 g，產率：90%)。LC-MS (ESI): m/z = 329 [M+H]+ 。
化合物13-c 的合成
氮氣保護下，分別將化合物丁烯酸甲酯(0.29 mL，2.7 mmol)、醋酸鈀(41 mg, 0.18 mmol)、三鄰甲基苯基膦(111 mg, 0.36 mmol)和三乙胺(0.5 mL, 3.6 mmol)加入到化合物13-d (600 mg，1.8 mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)溶液中。將混合物在80o C下攪拌16小時後，冷卻至室溫，加入水(15 mL)，並用乙酸乙酯(30 mL×3)萃取。將有機相依次用水(20 mL×3)和飽和食鹽水(20 mL)洗，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮。將剩餘物經矽膠柱層析純化(石油醚:乙酸乙酯 = 1:1)得化合物13-c (360 mg，產率：57%)。LC-MS (ESI): m/z = 349 [M+H]+ 。
化合物13-b 的合成
氫氣氛(1大氣壓)下，將鈀-碳(100 mg)加入到化合物13-c (180 mg, 0.51 mmol)的乙醇(20 mL)溶液中。將混合物攪拌16小時後，過濾，減壓濃縮。將剩餘物經矽膠柱層析純化(石油醚:乙酸乙酯 = 1:1)得化合物13-b (360 mg，產率：57%)。LC-MS (ESI): m/z = 321 [M+H]+ 。
化合物13-a 的合成
0o C時，將亞硝酸鈉(14.2 mg, 0.2 mmol)緩慢加到化合物13-b (60 mg, 0.18 mmol)的濃鹽酸(1 mL)懸濁液中，攪拌30分鐘後，加入固體碳酸氫鈉使反應液pH = 7。將混合液加熱至60o C時 ，然後滴加到氰化亞銅(20.1 mg, 0.22 mmol)和氰化鉀(30.5 mg, 0.46 mmol)的水(3 mL)溶液中，並繼續反應30分鐘。將混合液冷卻至室溫，用二氯甲烷(20 mL×3)萃取。將有機相合併，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。將剩餘物經矽膠柱層析純化(石油醚:乙酸乙酯 = 5:1)得化合物13-a (30 mg，產率：48%)。LC-MS (ESI): m/z = 331 [M+H]+ 。
化合物13 的合成
室溫下，將氫氧化鋰(50 mg, 2 mmol)加入到化合物13-a (30 mg, 0.09 mmol)的甲醇(2 mL)、四氫呋喃(2 mL)和水(4 mL)混合溶液中。將混合液攪拌2小時後，用2 M鹽酸水溶液調節至pH=7，然後用乙酸乙酯(10 mL×3)萃取。將有機相合併，依次用水(10 mL×3)和飽和食鹽水(10 mL)洗滌，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮，得化合物13 (10 mg，產率：35%)。LC-MS (ESI): m/z = 317 [M+H]+ 。
1 H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.10 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.20 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.05 (d, J=8.0Hz, 2H), 7.77 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.74 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.62 (s, 1H), 3.30 (m, 1H), 2.57 (d, J=7.6 Hz, 2H), 1.26 (d, J=8.8 Hz, 3H) ppm。實施例 14
(2E)-3-[4-(4-氰基萘-1-基)異喹啉-6-基]丙烯酸(化合物14 )
化合物14-a 的合成
氮氣保護下，分別將化合物丙烯酸甲酯(0.189 mL，2.09 mmol)、醋酸鈀(31.2 mg, 0.14 mmol)、三鄰甲基苯基膦(85 mg, 0.27 mmol)和三乙胺(0.39 mL, 2.78 mmol)加入到化合物5-b (500 mg，1.39 mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)溶液中。將混合物在80o C下攪拌16小時後，冷卻至室溫，加入水(15 mL)，並用乙酸乙酯(30 mL×3)萃取。將有機相合併，依次用水(20 mL×3)和飽和食鹽水(20 mL)洗滌，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮。將剩餘物經矽膠柱層析純化(石油醚:乙酸乙酯 = 1:1)得化合物14-a (400 mg，產率：79%)。LC-MS (ESI): m/z = 379 [M+H]+ 。
化合物14 的合成
室溫下，將氫氧化鋰(52.6 mg, 2.19 mmol)加入到化合物14-a (80 mg, 0.22 mmol)的甲醇(2 mL)、四氫呋喃(2 mL)和水(4 mL)混合溶液中。將混合液攪拌2小時後，用2 M鹽酸水溶液調節至pH=7，然後用乙酸乙酯(20 mL×3)萃取。將有機相合併，依次用水(10 mL×3)和飽和食鹽水(10 mL)洗滌，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮，得化合物14 (68 mg，產率：88%)。LC-MS (ESI): m/z = 351 [M+H]+ 。
1 H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.60 (s, 1H), 9.51 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.24 (m, 3H), 8.13 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.85 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.75 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.51 (m, 4H), 6.61 (d, J=15.6 Hz, 1H) ppm。實施例 15
3-[4-(4-氰基萘-1-基)異喹啉-6-基]丁酸(化合物15 )
化合物15-b 的合成
氮氣保護下，分別將化合物丁烯酸甲酯(72 mg，0.56 mmol)、醋酸鈀(12.5 mg, 0.05 mmol)、三鄰甲基苯基膦(34 mg, 0.11 mmol)和三乙胺(0.15 mL, 1.11 mmol)加入到化合物5-b (200 mg，0.56 mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)溶液中。將混合物在80o C下攪拌16小時後，冷卻至室溫，加入水(10 mL)，然後用乙酸乙酯(20 mL×3)萃取。將有機相合併，依次用水(10 mL×3)和飽和食鹽水(10 mL)洗，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮。將剩餘物經矽膠柱層析純化(石油醚:乙酸乙酯 = 1:1)得化合物15-b (120 mg，產率：59%)。LC-MS (ESI): m/z = 379 [M+H]+ 。
化合物15-a 的合成
0o C時，將硼氫化鈉(120 mg, 3.17 mmol)緩慢加入到化合物15-b (120 mg, 0.31 mmol)和氯化鎳(102 mg, 0.79 mmol)的甲醇(150 mL)溶液中。將混合液在0o C下攪拌4.5小時，升至室溫後，減壓濃縮。將剩餘物中加入水(20 mL)，並用乙酸乙酯(50 mL×3)萃取。將有機相合併，依次用水(50 mL×3)和飽和食鹽水(50 mL)洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。將剩餘物經矽膠柱層析純化(石油醚:乙酸乙酯 = 2:1)得化合物15-a (45 mg，產率：37%)。LC-MS (ESI): m/z =381 [M+H]+ 。
化合物15 的合成
室溫下，將氫氧化鋰(28.3 mg, 1.18 mmol)加入到化合物15-a (45 mg, 0.11 mmol)的甲醇(2 mL)，四氫呋喃(2 mL)和水(4 mL)混合溶液中。將混合液攪拌2小時後，用2 M鹽酸水溶液調節至pH=7，然後用乙酸乙酯(20 mL×3)萃取。將有機相合併，依次用水(10 mL×3)和飽和食鹽水(10 mL)洗滌，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮，得化合物15 (18 mg，產率：42%)。LC-MS (ESI): m/z = 367 [M+H]+ 。
1 H-NMR (400MHz, CD3 OD) δ: 9.25 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.25 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.12 (d, J=4.4 Hz, 1H), 8.09 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.70 (t, J=7.2 Hz, 1H), 7.59 (m, 2H), 7.44 (m, 1H), 7.35 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.04 (d, J=10 Hz, 1H), 3.12 (m, 1H), 2.36 (m, 1H), 1.07 (m,3H) ppm。實施例 16
3-[4-(4-氰基萘-1-基)異喹啉-6-基]-2-甲基丙酸(化合物16 )
化合物16-b 的合成
0o C時，將硼氫化鈉(145 mg, 3.84 mmol)緩慢加入到化合物14-a (350 mg, 0.96 mmol)和氯化鎳(62.2 mg, 0.48 mmol)的甲醇(150 mL)溶液中。將混合液在0o C下攪拌4.5小時，升至室溫後，減壓濃縮。將剩餘物加入水(20 mL)，並用乙酸乙酯(50 mL×3)萃取。將有機相合併，依次用水(50 mL×3)和飽和食鹽水(50 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。將剩餘物經矽膠柱層析純化(石油醚:乙酸乙酯 = 2:1)得化合物16-b (200 mg，產率：57%)。LC-MS (ESI): m/z =367 [M+H]+ 。
化合物16-a 的合成
氮氣保護下，-78o C時，將2.5 M的正丁基鋰的正己烷溶液(0.87 mL, 2.18 mmol)緩慢滴加入二異丙胺(0.11 mL, 2.18 mmol)的無水四氫呋喃(10 mL)溶液中。將混合液攪拌30分鐘，滴加化合物16-b (200 mg, 0.55 mmol)的無水四氫呋喃(5 mL)溶液，並繼續攪拌30分鐘，滴加入碘甲烷(139.5 mg, 0.98 mmol)的無水四氫呋喃(5 mL)溶液，緩慢升至室溫後繼續攪拌2小時，加入飽和氯化銨的水溶液(10 mL)，用乙酸乙酯(20 mL×3)萃取。將有機相合併，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。將剩餘物經矽膠柱層析純化(石油醚:乙酸乙酯 = 2:1)得化合物16-a (20 mg，產率：19%)。LC-MS (ESI): m/z =381 [M+H]+ 。
化合物16 的合成
室溫下，將氫氧化鋰(25 mg, 1.05 mmol)加入到化合物16-a (20 mg, 0.05 mmol)的甲醇(2 mL)、四氫呋喃(2 mL)和水(4 mL)混合溶液中。將混合液攪拌2小時後，用2 M鹽酸水溶液調節至pH=7，並用乙酸乙酯(20 mL×3)萃取。將有機相合併，依次用水(10 mL×3)和飽和食鹽水(10 mL)洗滌，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮，得化合物16 (10 mg，產率：52%)。LC-MS (ESI): m/z = 367 [M+H]+ 。
1 H-NMR (400MHz, CD3 OD) δ: 9.37 (s, 1H), 8.42 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.36 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.21 (m, 2H), 7.81 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.69 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.66 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.13 (d, J=7.6 Hz, 1H), 2.97 (m, 1H), 2.65 (m, 2H), 1.02 (m,3H) ppm。實施例 17
3-[4-(4-氰基萘-1-基)異喹啉-6-基]-2,2-二甲基丙酸(化合物17 )
化合物17-a 的合成
氮氣保護下，-78o C時，將2.5 M的正丁基鋰的正己烷溶液(0.87 mL, 2.18 mmol)緩慢滴加入二異丙胺(0.11 mL, 2.18 mmol)的無水四氫呋喃(10 mL)溶液。將混合物攪拌30分鐘後，滴加入化合物16-b (200 mg, 0.55 mmol)的無水四氫呋喃(5 mL)溶液，繼續攪拌30分鐘後，然後滴加入碘甲烷(139.5 mg, 0.98 mmol)的無水四氫呋喃(5 mL)溶液。將反應液緩慢升至室溫，繼續攪拌2小時，加入飽和氯化銨的水溶液(10 mL)，用乙酸乙酯(20 mL×3)萃取。將有機相合併，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。將剩餘物經矽膠柱層析純化(石油醚:乙酸乙酯 = 2:1)得化合物17-a (20 mg，產率：18.5%)。LC-MS (ESI): m/z =395 [M+H]+ 。
化合物17 的合成
室溫下，將氫氧化鋰(24 mg, 1.01 mmol)加入到化合物17-a (20 mg, 0.05 mmol)的甲醇(2 mL)、四氫呋喃(2 mL)和水(4 mL)混合溶液中。將混合液攪拌2小時後，用2 M鹽酸水溶液調節至pH=7，用乙酸乙酯(20 mL×3)萃取。將有機相合併，依次用水(10 mL×3)和飽和食鹽水(10 mL)洗滌，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮，得化合物17 (5 mg，產率：26%)。LC-MS (ESI): m/z = 381 [M+H]+ 。
1 H-NMR (400MHz, CD3 OD) δ: 9.37 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.37 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.21 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.81 (m, 1H), 7.55 (m, 5H), 7.11 (s, 1H), 2.97 (m, 1H), 2.89 (m, 2H), 1.02 (s, 3H), 0.97 (s, 3H) ppm。實施例 18
2-{[8-(4-氰基苯基)喹唑啉-2-基]巰基}-2-甲基丙酸(化合物18 )
化合物18-b 的合成
將8-溴-2-氯喹唑啉(110 mg, 0.45 mmol)加入到2-甲基-2-巰基丙酸乙酯(80 mg, 0.54 mmol)、碳酸鉀(124 mg, 0.9 mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(3 mL)懸濁液中。將混合物在130o C下攪拌3小時， 冷卻至室溫，加入水(20 mL)，用乙酸乙酯(30 mL×3)萃取。將有機相合併，依次用水(20 mL×3)和飽和食鹽水(20 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。將剩餘物經矽膠柱層析純化(石油醚:乙酸乙酯 = 6:1)得無色油狀物的化合物18-b (108 mg，產率：67.5%)。LC-MS (ESI): m/z =355 [M+H]+ 。
化合物18-a 的合成
氮氣保護下，將化合物18-b (108 mg，0.3 mmol)、4-氰基苯硼酸(54 mg，0.36 mmol)和碳酸銫(196 mg，0.6 mmol)懸浮於二氧六環(10 mL)和水(1 mL)中，加入[1,1’-雙(二苯基磷)二茂鐵]二氯化鈀(40 mg，0.05 mmol)。將混合物在90o C下攪拌16小時後，冷卻至室溫，減壓濃縮。將剩餘物經矽膠柱層析純化(石油醚:乙酸乙酯 = 5:1)得無色油狀物的化合物18-a (83 mg，產率：72%)。LC-MS (ESI): m/z = 378 [M+H]+ 。
化合物18 的合成
室溫下，將1 M氫氧化鈉水溶液(2.0 mL)加入到化合物18-a (83 mg, 0.22 mmol)的甲醇(5 mL)溶液中。將反應液攪拌2小時後，用1M鹽酸水溶液調節至pH=5-6，用乙酸乙酯(20 mL×3)萃取。將有機相合併，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，剩餘物經高效液相製備(流動相：10 mM 碳酸氫銨水溶液：乙腈 = 25% - 55%)得黃色固體的化合物18 (7 mg，產率：9%)。LC-MS (ESI): m/z = 350 [M+H]+ 。
1 H-NMR (400MHz, CD3 OD) δ: 9.31 (s, 1H), 8.07 (dd, J=8.0 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.98 (dd, J=7.6 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.84 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.77 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.71 (dd, J=7.8 Hz, 3.6 Hz, 1H), 1.68 (s, 6H) ppm。實施例 19
{[4-(4-氰基苯基)異喹啉-6-基] (甲基)氨基甲醯基}甲酸(化合物19 )
化合物19-g 的合成
一氧化碳氣氛(10大氣壓)下，將6-溴異喹啉(5.0 g, 24 mmol)、醋酸鈉(2.56 g, 31 mmol)、四(三苯基膦)鈀(2.77 g, 2.4 mmol)、醋酸鈀(1.1 g, 4.8 mmol)、N,N-二甲基甲醯胺(50 mL)和二氯甲烷(50 mL)的混合物加熱到100o C，攪拌16小時後冷卻至室溫，減壓濃縮除去甲醇。將剩餘物加入水(100 mL)，用乙酸乙酯(200 mL×2)萃取。將有機相合併，依次用水(100 mL×3)和飽和食鹽水(100 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。將剩餘物經矽膠柱層析純化(石油醚:乙酸乙酯 = 5:1)得白色固體的化合物19-g (4.34 g，產率：96%)。LC-MS (ESI): m/z =188 [M+H]+ 。
化合物19-f 的合成
將N-溴代丁二醯亞胺(6.19 g, 34.8 mmol)、化合物19-g (4.34 g, 23.2 mmol)和冰醋酸(25 mL)的混合物加熱到80o C 並攪拌16小時，冷卻至室溫後，減壓濃縮。將剩餘物中加入飽和碳酸氫鈉溶液(30 mL)，用乙酸乙酯(50 mL×2)萃取。將有機相合併，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。將剩餘物經矽膠柱層析純化(石油醚:乙酸乙酯 = 5:1)得化合物19-f (3.59 g，產率：58%)。LC-MS (ESI): m/z = 268 [M+H]+ 。
化合物19-e 的合成
室溫下，將2 M氫氧化鈉水溶液(10 mL)加入到化合物19-f (3.59 g, 13.5 mmol)的甲醇(30 mL)溶液中。將反應液攪拌16小時後，用1M鹽酸水溶液調節至pH=5-6，有固體析出，過濾。將固體用水(10 mL)洗滌，真空乾燥後得黃色固體的化合物19-e (3.29 g，產率：96.8%)。LC-MS (ESI): m/z = 254 [M+H]+ 。
化合物19-d 的合成
室溫下，將疊氮磷酸二苯酯(5.2 g, 25.2 mmol)和三乙胺(2.5 g, 25.2 mmol)加入到化合物19-e (3.17 g, 12.6 mmol)的無水四氫呋喃(30 mL)溶液中。將反應液攪拌3小時後，加入水(10 mL)，然後回流12小時，冷卻至室溫，減壓濃縮。將剩餘物經矽膠柱層析純化(石油醚:乙酸乙酯 = 1:1)得黃色固體19-d (0.2 g，產率： 7%)。LC-MS (ESI): m/z = 225 [M+H]+ 。
化合物19-c 的合成
將甲醇鈉(218 mg, 4.03 mmol)和多聚甲醛(121 mg, 4.03 mmol)加入到化合物19-d (180 mg, 0.81 mmol)的甲醇(6 mL)溶液中。將混合物回流1.5小時，冷卻至0o C，分批加入硼氫化鈉(185 mg, 4.86 mmol)。將混合物再次回流1.5小時，冷卻至室溫，加入飽和碳酸氫鈉溶液(30 mL)，用二氯甲烷(20 mL×3)萃取。將有機相合併，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，得黃色固體的化合物19-c (175 mg，產率：91.6%)，產品無需純化，直接投入下一步反應。LC-MS (ESI): m/z = 237 [M+H]+ 。
化合物19-b 的合成
室溫下，將草醯氯單乙酯(151 mg, 1.11 mmol)加入到化合物19-c (175 mg, 0.74 mmol)和三乙胺(150 mg, 1.48 mmol)的二氯甲烷(10 mL)溶液中。將混合液攪拌1小時，加入水(10 mL)，然後用二氯甲烷(20 mL×3)萃取。將有機相合併，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，得黃色油狀物的化合物19-b (249 mg，產率：99%)，產品無需純化，直接投入下一步反應。LC-MS (ESI): m/z = 339 [M+H]+ 。
化合物19-a 的合成
氮氣保護下，將化合物19-b (249 mg，0.74 mmol)、4-氰基苯硼酸(163 mg，1.11 mmol)和碳酸鈉(157 mg，1.48 mmol)懸浮於二氧六環(15 mL)和水(2 mL)中，加入[1,1’-雙(二苯基磷)二茂鐵]二氯化鈀(54 mg，0.07 mmol)。將混合物在90o C下攪拌12小時後，冷卻至室溫，減壓濃縮。將剩餘物經矽膠柱層析純化(石油醚:乙酸乙酯 = 3:1-1:1)得化合物19-a (90 mg，產率：34%)。LC-MS (ESI): m/z = 360 [M+H]+ 。
化合物19 的合成
室溫下，將氫氧化鋰(2.0 mL)加入到化合物19-a (90 mg, 0.25 mmol)的甲醇(5 mL)，四氫呋喃(3 mL)和水(1 mL)的溶液中。將反應液攪拌2小時後，減壓濃縮。將剩餘物用1M鹽酸水溶液調節至pH=5-6，然後用乙酸乙酯(20 mL×3)萃取。將有機相合併，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。將剩餘物經高效液相製備(流動相：10 mM 碳酸氫銨水溶液：乙腈 = 25% - 55%)得白色固體的化合物19 (5 mg，產率：7%)。LC-MS (ESI): m/z = 332 [M+H]+ 。
1 H-NMR (400MHz, CD3 OD) δ: 9.34 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.31 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.96 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.80 (m, 4H), 3.39 (s, 3H) ppm。實施例 20
{[4-(4-氰基萘-1-基)異喹啉-6-基] (甲基)氨基甲醯基}甲酸(化合物20 )
化合物20 的合成
氮氣保護下，將化合物19-b (260 mg，0.77 mmol)、化合物3-c (258 mg，0.93 mmol)和碳酸鈉(163 mg，1.54 mmol)懸浮於二氧六環(8 mL)和水(1 mL)中，加入[1,1’-雙(二苯基磷)二茂鐵]二氯化鈀(56 mg，0.07 mmol)。將混合物在90o C下攪拌12小時後，冷卻至室溫，減壓濃縮。將剩餘物經高效液相製備(流動相：10 mM 碳酸氫銨水溶液：乙腈 = 25% - 45%)得黃色固體的化合物20 (40 mg，產率：13.6%)。LC-MS (ESI): m/z = 382 [M+H]+ 。
1 H-NMR (400MHz, CD3 OD) δ: 9.42 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.33 (d, J=8.7 Hz, 2H), 8.20 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.79 (dd, J=8.6 Hz, 4.8 Hz, 1H), 7.71 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.56 (m, 2H), 7.33 (d, J=1.4 Hz, 2H), 3.24 (s, 3H) ppm。實施例 21
2-{[4-(4-氰基萘-1-基)異喹啉-6-基]巰基}丙酸(化合物21 )
化合物21-a 的合成
氮氣保護下，將三(二亞苄基茚丙酮)二鈀(24 mg，0.05 mmol)和4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(30 mg，0.05 mmol)加入到化合物5-b (185 mg，0.51 mmol)、2-巰基丙酸乙酯(83 mg, 0.61 mmol)和二異丙基乙基胺(133 mg, 1.03 mmol)的二氧六環(6 mL)溶液中。將混合物在110o C微波反應1小時，冷卻至室溫後，減壓濃縮除去二氧六環。將剩餘物經矽膠柱層析純化(石油醚:乙酸乙酯 = 3:2)得黃色固體的化合物21-a (163 mg，產率：77%)。LC-MS (ESI): m/z = 413 [M+H]+ 。
化合物21 的合成
室溫下，將氫氧化鋰(12 mg, 0.29 mmol)加入到化合物21-a (30 mg, 0.07 mmol)的甲醇(1 mL)、四氫呋喃(4 mL)和水(1 mL)混合溶液中。將混合液攪拌1小時，加入1 M鹽酸水溶液調節至pH=5-6，用乙酸乙酯(15 mL×2)萃取。將有機相合併，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，得白色固體的化合物21 (16 mg，產率：57%)。LC-MS (ESI): m/z = 385 [M+H]+ 。
1 H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 9.43 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.27 (m, 3H), 7.85 (s, 1H), 7.72 (dd, J=11.7 Hz, 7.5 Hz, 2H), 7.59 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.45 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.15 (d, J=10.1 Hz, 1H), 1.35 (s, 1H), 1.24 (m, 3H) ppm。實施例 22
2-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)異喹啉-6-基]巰基}-2-甲基丙酸(化合物22 )
化合物22-c 的合成
氮氣保護下，分別將聯硼酸頻那醇酯(391 mg, 1.54 mmol)、醋酸鉀(412 mg, 4.2 mmol)和[1,1’-雙(二苯基磷)二茂鐵]二氯化鈀(102 mg, 0.14 mmol)加入到2- 氯-4-溴苯腈(300 mg, 1.4 mmol)的二氧六環(15 mL)溶液中。將混合液於115o C下攪拌12小時，冷卻至室溫，經矽藻土過濾，用乙酸乙酯(50 mL)沖洗。將濾液減壓濃縮，得化合物22-c (620 mg，產率：100%)。此產品無需純化，直接投入下一步反應。LC-MS (ESI): m/z = 182 [M+H]+ 。
化合物22-b 的合成
將化合物4-c (80 mg, 0.24 mmol)加入到2-甲基-2-巰基丙酸乙酯(71 mg, 0.48 mmol)和碳酸鉀(100 mg, 0.72 mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(2 mL)懸濁液中。將混合物在130o C下攪拌2小時，冷卻至室溫後，加入水(20 mL)，用乙酸乙酯(20 mL×3)萃取。將有機相合併，依次用水(20 mL×3)和飽和食鹽水(20 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。將剩餘物經矽膠製備板純化(石油醚:乙酸乙酯 = 3:1)得黃色油狀物的化合物22-b (75 mg，產率：78%)。LC-MS (ESI): m/z = 402 [M+H]+ 。
化合物22-a 的合成
氮氣保護下，將化合物22-b (60 mg，0.15 mmol)、化合物22-c (120 mg，0.23 mmol)和碳酸銫(98 mg，0.3 mmol)懸浮於二氧六環(3 mL)和水(0.3 mL)中，加入[1,1’-雙(二苯基磷)二茂鐵]二氯化鈀(11 mg，0.02 mmol)。將混合物在100o C下攪拌12小時後，冷卻至室溫，加入水(10 mL)，用乙酸乙酯(10 mL×3)萃取。將有機相合併，依次用水(10 mL×3)和飽和食鹽水(10 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。將剩餘物經矽膠製備板純化(二氯甲烷:甲醇 = 20:1)得棕色固體的化合物22-a (43 mg，產率：70%)。LC-MS (ESI): m/z = 411 [M+H]+ 。
化合物22 的合成
室溫下，將1 M氫氧化鈉水溶液(1 mL)加入到化合物22-a (43 mg, 0.1 mmol)的甲醇(1 mL)和四氫呋喃(1 mL)溶液中。將混合液攪拌4小時後，減壓濃縮除去甲醇。將剩餘物用1M鹽酸水溶液調節至pH=5-6，然後用二氯甲烷(10 mL×3)萃取。將有機相合併，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。將剩餘物經矽膠製備板純化(二氯甲烷:甲醇 = 10:1)得黃色固體的化合物22 (21 mg，產率：53%)。LC-MS (ESI): m/z = 383 [M+H]+ 。
1 H-NMR (400MHz, CDCl3 ) δ: 9.21 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.98 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.95 (s, 2H), 7.78 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.73 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.50 (d, J=8.0 Hz, 1H), 1.61 (s, 6H) ppm。實施例 23
2-{[4-(2-氯-4-氰基苯基)異喹啉-6-基]巰基}-2-甲基丙酸(化合物23 )
化合物23-b 的合成
氮氣保護下，分別將聯硼酸頻那醇酯(391 mg, 1.54 mmol)、醋酸鉀(412 mg, 4.5 mmol)和[1,1’-雙(二苯基磷)二茂鐵]二氯化鈀(102 mg, 0.14 mmol)加入到3- 氯-4-溴苯腈(300 mg, 1.4 mmol)的二氧六環(15 mL)溶液中。將混合液於80o C下攪拌12小時，冷卻至室溫，用矽藻土過濾，用乙酸乙酯(50 mL)沖洗。將濾液減壓濃縮，將剩餘物經矽膠製備板純化(石油醚:乙酸乙酯 = 3:1)得白色固體的化合物23-b (73 mg，產率：20%)。
1 H-NMR (400MHz, CDCl3 ) δ: 7.78 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.62 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.52 (dd, J=7.6 Hz, 1.2 Hz, 1H), 1.37 (s, 12H) ppm。
化合物23-a 的合成
氮氣保護下，將化合物22-b (100 mg，0.15 mmol)、化合物23-b (73 mg，0.27 mmol)和碳酸銫(163 mg，0.5 mmol)懸浮於二氧六環(3 mL)和水(0.3 mL)中，加入[1,1’-雙(二苯基磷)二茂鐵]二氯化鈀(19 mg，0.03 mmol)。將混合物在100o C下攪拌12小時後，冷卻至室溫，加入水(10 mL)，用乙酸乙酯(10 mL×3)萃取。將有機相合併，依次用水(10 mL×3)和飽和食鹽水(10 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。將剩餘物經矽膠製備板純化(二氯甲烷:甲醇 = 20:1)得白色固體的化合物23-a (72 mg，產率：71%)。LC-MS (ESI): m/z = 411 [M+H]+ 。
化合物23 的合成
室溫下，將1 M氫氧化鈉水溶液(1 mL)加入到化合物23-a (72 mg, 0.18 mmol)的甲醇(1 mL)和四氫呋喃(1 mL)溶液中。將混合液攪拌2小時後，減壓濃縮除去甲醇。將剩餘物用1M鹽酸水溶液調節至pH=5-6，用二氯甲烷(10 mL×3)萃取。將有機相合併，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。將剩餘物經矽膠製備板純化(二氯甲烷:甲醇 = 10:1)得白色固體的化合物23 (31 mg，產率：46%)。LC-MS (ESI): m/z = 383 [M+H]+ 。
1 H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 9.42 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.31 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.21 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.03 (dd, J=8.0 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.73 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 1.42 (s, 3H), 1.41 (s, 3H) ppm。實施例 24
1-{[4-(4-氰基萘-1-基)異喹啉-6-基]巰基}環丁烷-1-甲酸(化合物24 )
化合物24-a 的合成
將九水硫化鈉(182 mg, 0.75 mmol)加入到化合物5-b (180 mg, 0.5 mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(2 mL)溶液中。將混合液在微波下130o C反應1小時後，冷卻到室溫，加入1-溴-環丁羧酸乙基酯(155 mg, 0.75 mmol)，在50o C下攪拌反2小時。將混合物冷卻至室溫，倒入冰水(20 mL)，然後用乙酸乙酯(50 mL)萃取。將有機相合併，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。將剩餘物經矽膠製備板純化(石油醚:乙酸乙酯 = 1:1)得白色固體的化合物24-a (89 mg，產率：40%)。LC-MS (ESI): m/z = 439 [M+H]+ 。
化合物24 的合成
室溫下，將一水氫氧化鋰(26 mg, 0.61 mmol)加入到化合物24-a (89 mg, 0.20 mmol)的甲醇(1 mL)、四氫呋喃(1 mL)和水(1 mL)混合溶液中。將混合物攪拌4小時後，減壓濃縮，加水(10 mL)和乙酸乙酯(20 mL)。將水相用0.5 M鹽酸水溶液調節至pH=5-6，有固體生成，繼續攪拌30分鐘後過濾。將固體用水(10 mL)洗滌，真空乾燥後得白色固體的化合物24 (65 mg，產率：78%)。LC-MS (ESI): m/z = 411 [M+H]+ 。
1 H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.69 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.33 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.31 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.19 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.83 (m, 1H), 7.69 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.51 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J=8.0 Hz, 1H), 2.51 (m, 1H), 2.01 (m, 3H), 1.71 (m, 2H) ppm。實施例 25
3-{3-[(2,6-二氯苯基)甲基]-1-甲基咪唑[1,5-a]吡啶-6-基}丙酸(化合物25 )
化合物25-e 的合成
0o C時，將3 M甲基溴化鎂的四氫呋喃溶液(2.09 mL, 6.28 mmol)滴加入5-溴-2-氰基吡啶(1.0 g, 5.46 mmol)的無水四氫呋喃(10 mL)溶液中。將混合液緩慢升至室溫，繼續攪拌30分鐘，加入甲醇(20 mL)後，再分批加入硼氫化鈉(410 mg, 10.93 mmol)。將混合物繼續攪拌10小時，依次加入水(10 mL)和2 M氫氧化鈉溶液(10 mL)，用乙酸乙酯(50 mL×3)萃取。將有機相合併，依次用水(20 mL×3)和飽和食鹽水(20 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。將剩餘物經矽膠製備板純化(石油醚:乙酸乙酯 = 1:1)得白色固體的化合物25-e (1.0 g，產率：91%)。LC-MS (ESI): m/z = 201 [M+H]+ 。
化合物25-d 的合成
室溫下，將草醯氯(0.69 g, 5.47 mmol)和N,N-二甲基甲醯胺(0.1 mL)加入到2,6-二氯苯乙酸(1.02 g, 4.97 mmol)的二氯甲烷(10 mL)溶液中，攪拌2小時後減壓濃。將剩餘物重新溶於二氯甲烷(10 mL)中，在0o C時，將上述溶液緩慢滴加入化合物25-e (1.0 g, 4.97 mmol)和三乙胺(1.39 mL, 9.95 mmol)的二氯甲烷溶液(10 mL)中。將混合物升至室溫後繼續攪拌2小時，加入水(20 mL)，用二氯甲烷(50 mL×3)萃取。將有機相合併，依次用水(20 mL×3)和飽和食鹽水(20 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。將剩餘物經矽膠柱層析純化(石油醚:乙酸乙酯 = 5:1)得淡黃色固體的化合物25-d (0.9 g，產率：46%)。LC-MS (ESI): m/z = 387 [M+H]+ 。
化合物25-c 的合成
氮氣保護下，分別將化合物丙烯酸甲酯(0.186 mL，2.06 mmol)，醋酸鈀(23.1 mg, 0.1 mmol)、三(鄰甲基苯基)膦(62.7 mg, 0.2 mmol)和三乙胺(0.28 mL, 2 mmol)加入到化合物25-d (400 mg，1.03 mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)溶液中。將混合物在微波120o C下反應10分鐘後，冷卻至室溫，加入水(15 mL)，用乙酸乙酯(30 mL×3)萃取。將有機相依次用水(20 mL×3)和飽和食鹽水(20 mL)洗滌，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮。將剩餘物經矽膠柱層析純化(石油醚:乙酸乙酯 = 1:1)得化合物25-c (400 mg，產率：98%)。LC-MS (ESI): m/z = 393 [M+H]+ 。
化合物25-b 的合成
氫氣氛(1大氣壓)下，將鈀-碳(50 mg)加入到化合物25-c (400 mg, 1.02 mmol)的乙醇(10 mL)溶液中。將混合物攪拌12小時，過濾，減壓濃縮濾液，得化合物25-b (350 mg，產率：87%)。此產品無需純化，直接投入下一步反應。LC-MS (ESI): m/z = 393 [M+H]+ 。
化合物25-a 的合成
將化合物25-b (350 mg, 0.89 mmol)溶於三氯氧磷(8 mL)中，在110o C下攪拌5小時。將混合液冷卻至室溫後，倒入冰水(20 mL)中，加入固體碳酸鈉至pH=8，用乙酸乙酯(30 mL×3)萃取。將有機相依次用水(20 mL)和飽和食鹽水(20 mL)洗，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮。將剩餘物經矽膠柱層析純化(石油醚:乙酸乙酯 = 2:1)得黃色油狀物的化合物25-a (150 mg，產率：45%)。LC-MS (ESI): m/z = 377 [M+H]+ 。
化合物25 的合成
室溫下，將20%的氫氧化鈉水溶液(2 mL)加入到化合物25-a (120 mg, 0.32 mmol)的甲醇(2 mL)溶液中。將反應液攪拌2小時後，減壓濃縮除去甲醇，用6 M鹽酸水溶液調節至pH=7，有固體生成，過濾。將固體用水(10 mL)洗滌，真空乾燥後得白色固體的化合物25 (65 mg，產率：56%)。LC-MS (ESI): m/z = 363 [M+H]+ 。
1 H-NMR (400MHz, CD3 OD) δ: 7.91 (s, 1H), 7.30-7.46 (m, 4H), 6.67 (d, J=9.6 Hz, 1H), 4.60 (s, 2H), 2.89 (t, J=7.6 Hz, 1H), 2.67 (t, J=7.6 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H) ppm。實施例 26
2-({1-[(2,6-二氯苯基)甲基]-3-甲基-1H-吲唑-6-基}巰基)-2-甲基丙酸(化合物26 )
化合物26-b 的合成
室溫時，將碳酸鉀(490 mg, 3.55 mmol)加入到6-溴-3-甲基-1H-吲唑(500 mg, 2.37 mmol)和2,6-二氯苄溴(680 mg, 2.84 mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)溶液中。將混合物攪拌12小時後，加入水(10 mL)，用乙酸乙酯(20 mL×3)萃取。將有機相合併，依次用水(10 mL)和飽和食鹽水(10 mL)洗滌，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮。將剩餘物經矽膠柱層析純化(石油醚:乙酸乙酯 = 10:1)得黃色油狀物的化合物26-b (400 mg，產率：45%)。LC-MS (ESI): m/z = 369 [M+H]+ 。
化合物26-a 的合成
氮氣保護下，將三(二亞苄基茚丙酮)二鈀(25.5 mg，0.02 mmol)，4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(31 mg，0.05 mmol)和碘化亞銅(5.1 mg，0.02 mmol)加入到化合物26-b (100 mg，0.27 mmol)，2-甲基-2-巰基丙酸乙酯(0.04 mL, 0.27 mmol)和二異丙基乙基胺(0.14 mL, 0.81 mmol)的二氧六環(2 mL)溶液中。將混合物在微波下125o C反應1小時，冷卻至室溫後，減壓濃縮除去二氧六環。將剩餘物經矽膠製備板層析純化(石油醚:乙酸乙酯 = 1:1)得化合物26-a (80 mg，產率：67%)。LC-MS (ESI): m/z = 437 [M+H]+ 。
化合物26 的合成
室溫下，將氫氧化鈉(72 mg, 1.8 mmol)加入到化合物26-a (80 mg, 0.18 mmol)的甲醇(2 mL)，四氫呋喃(2 mL)和水(4 mL)混合溶液中。將混合物攪拌2小時後，用2 M鹽酸水溶液調節至pH=7，用乙酸乙酯(20 mL×3)萃取。將有機相依次用水(10 mL)和飽和食鹽水(10 mL)洗滌，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮，得化合物26 (20 mg，產率：27%)。LC-MS (ESI): m/z = 409 [M+H]+ 。
1 H-NMR (400MHz, CD3 OD) δ: 7.60 (s, 1H), 7.52 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.24 (m, 1H), 7.13 (d, J=8.0 Hz, 1H), 5.64 (s, 1H), 2.37 (s, 3H), 1.35 (s, 6H) ppm。實施例 27
2-{[5-(4-氰基苯基)咪唑[1,2-a]吡啶-6-基]巰基}-2-甲基丙酸(化合物27 )
化合物27-d 的合成
氮氣保護下，將2-氨基-6-溴吡啶(500 mg，2.89 mmol)、4-氰基苯硼酸(510 mg，3.47 mmol)和碳酸鈉(920 mg，8.67 mmol)懸浮於N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)和水(5 mL)中，加入 [1,1’-雙(二苯基磷)二茂鐵]二氯化鈀(240 mg，0.29 mmol)。將混合物在80o C下攪拌反應2小時後，冷卻至室溫，加入水(15 mL)，用乙酸乙酯(30 mL×3)萃取。將有機相依次用水(20 mL)和飽和食鹽水(20 mL)洗滌，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮。將剩餘物經矽膠柱層析純化(石油醚:乙酸乙酯 = 2:1)得化合物27-d (400 mg，產率：71%)。LC-MS (ESI): m/z = 196 [M+H]+ 。
化合物27-c 的合成
0o C時，將N-溴代丁二醯亞胺(360 mg, 2.05 mmol)加入到化合物27-d (400 mg, 2.05 mmol)和醋酸銨(160 mg, 2.05 mmol)的乙腈(10 mL)溶液中。將反應液升至室溫並攪拌12小時，減壓濃縮除去溶劑。將剩餘物經矽膠柱層析純化(石油醚:乙酸乙酯 = 2:1)得化合物27-c (500 mg，產率：89%)。LC-MS (ESI): m/z = 274 [M+H]+ 。
化合物27-b 的合成
將醋酸鈉(42 mg，0.78 mmol)和2-溴-1,1-二乙氧基乙烷(0.28 mL，1.8 mmol)的濃鹽酸(0.1 mL)和水(0.6 mL)混合溶液加熱至110o C回流十分鐘。將反應液冷卻到60o C，將該溶液加入化合物27-b (250 mg， 0.91 mmol)和醋酸鈉(83 mg， 1.55 mmol)的60%乙醇水(10 mL)溶液中。將混合物加熱至100o C回流2.5小時，冷卻至室溫，減壓濃縮。將剩餘物加入冰水(5 mL)，用飽和碳酸氫鈉溶液調節此溶液至PH=7，用乙酸乙酯(30 mL×3)萃取。將有機相依次用水(20 mL)和飽和食鹽水(20 mL)洗滌，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮。將剩餘物經矽膠柱層析純化(石油醚:乙酸乙酯 = 1:1)得化合物27-b (150 mg，產率：55%)。LC-MS (ESI): m/z = 298 [M+H]+ 。
化合物27-a 的合成
將九水硫化鈉(182 mg, 0.75 mmol)加入到化合物27-b (180 mg, 0.5 mmol)的N-甲基吡咯烷酮(2 mL)溶液中。將反應液在微波150o C下反應1小時，冷卻到室溫，加入2-溴-2-甲基丙酸乙酯(100 mg, 0.67 mmol)和碳酸鉀(90 mg, 0.67 mmol)。將混合物在50o C下攪拌2小時，冷卻至室溫，加入水(5 mL)，然後用乙酸乙酯(10 mL)萃取。將有機相依次用水(10 mL)和飽和食鹽水(10 mL)洗滌，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮。將剩餘物經矽膠柱層析純化(石油醚:乙酸乙酯 = 1:1)得化合物27-a (10 mg，產率：8%)。LC-MS (ESI): m/z = 366 [M+H]+ 。
化合物27 的合成
室溫下，將氫氧化鋰(13.1 mg, 0.55 mmol)加入到化合物27-a (10 mg, 0.02 mmol)的甲醇(2 mL)、四氫呋喃(2 mL)和水(4 mL)混合溶液中。將混合物攪拌2小時後，用2 M鹽酸水溶液調節至pH=7，用乙酸乙酯(20 mL×3)萃取。將有機相依次用水(10 mL)和飽和食鹽水(10 mL)洗滌，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮，得化合物27 (5 mg，產率：54%)。LC-MS (ESI): m/z = 338 [M+H]+ 。
1 H-NMR (400MHz, CD3 OD) δ: 7.97 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.59-7.70 (m, 5H), 7.26 (s, 1H), 1.38 (s, 6H) ppm。實施例 28
2-{[3-(4-氰基苯基)-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]吡啶-6-基]巰基}-2-甲基丙酸(化合物28 )
化合物28-c 的合成
室溫下，將2-肼基-5-溴吡啶(1.0 g, 5.3 mmol)、4-氰基苯甲醯氯(0.97 g, 5.85 mmol)、三乙胺(0.64 g, 0.88 mmol)和二氯甲烷(15 mL)的混合物攪拌12小時後，過濾。將固體用二氯甲烷(5 mL)洗滌，真空乾燥，得黃色固體的化合物28-c (1.13 g，產率：67%)。此產品無需純化，直接投入下一步反應。LC-MS (ESI): m/z = 319 [M+H]+ 。
化合物28-b 的合成
將化合物28-c (1.03 g, 3.25 mmol)加入到三氯氧磷(10 mL)中。將混合物於100o C攪拌12小時，冷卻至室溫，減壓濃縮。將剩餘物加入飽和碳酸氫鈉水溶液調節至pH=7，用乙酸乙酯(50 mL×2)萃取。將有機相依次用水(30 mL)和飽和碳酸氫鈉水溶液(30 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，得化合物28-b (0.85 g，產率：80%)。此產品無需純化，直接投入下一步反應。LC-MS (ESI): m/z = 301 [M+H]+ 。
化合物28-a 的合成
氮氣保護下，將三(二亞苄基茚丙酮)二鈀(54 mg，0.05 mmol)，4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(68 mg，0.11 mmol)加入到化合物28-b (350 mg，1.17 mmol)，2-甲基-2-巰基丙酸乙酯(208 mg, 1.4 mmol)和二異丙基乙基胺(302 mg, 2.34 mmol)的二氧六環(10 mL)溶液中。將混合物在微波下110o C反應1小時，冷卻至室溫後，減壓濃縮除去二氧六環。將剩餘物經矽膠製備板層析純化(石油醚:乙酸乙酯 = 3:1-1:1)得化合物28-a (268 mg，產率：55%)。LC-MS (ESI): m/z = 367 [M+H]+ 。
化合物28 的合成
室溫下，將氫氧化鋰(51 mg, 1.22 mmol)加入到化合物28-a (223 mg, 0.61 mmol)的甲醇(2 mL)、四氫呋喃(6 mL)和水(2 mL)混合溶液中。將混合液攪拌3小時後，減壓濃縮，加水(10 mL)，用乙酸乙酯(30 mL×2)萃取，水相用2 M鹽酸水溶液調節至pH=5-6並用乙酸乙酯(30 mL×2)萃取。將有機相合併，依次用水(10 mL)和飽和食鹽水 (10 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。將剩餘物用乙酸乙酯(15 mL)和石油醚(10 mL)重結晶得黃色固體的化合物28 (108 mg，產率：52%)。LC-MS (ESI): m/z = 339 [M+H]+ 。
1 H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.92 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.12 (m, 4H), 7.92 (d, J=9.8 Hz, 1H), 7.45 (d, J=9.4 Hz, 1H), 1.44 (s, 6H) ppm。實施例 29
7-(4-氰基萘-1-基)噻吩並[3,2-c]吡啶-2-甲酸(化合物29 )
化合物29-c 的合成
氮氣保護下，-78o C時，將2.5 M的正丁基鋰的正己烷溶液(24 mL, 60 mmol)緩慢滴加入二異丙胺(6.1 g, 60 mmol)的無水四氫呋喃(100 mL)溶液。將混合液攪拌15分鐘後，滴加入化合物3-溴-4-氯吡啶(9.6 g, 50 mmol)的無水四氫呋喃(100 mL)溶液，攪拌1小時後，再加入無水N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)並繼續攪拌30分鐘。將混合物緩慢升至室溫後，加入飽和氯化銨水溶液(300 mL)，然後用乙酸乙酯(300 mL×3)萃取。將有機相合併，依次用水(100 mL)和飽和食鹽水 (100 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。將剩餘物經矽膠製備板層析純化(石油醚:乙酸乙酯 = 2:1-1:1)得淡黃色固體的化合物29-c (5.9 g，產率：54%)。
1 H-NMR (400MHz, CDCl3 ) δ: 10.44 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 7.67 (s, 1H) ppm。
化合物29-b 的合成
將巰基乙酸乙酯(2.4 g, 20 mmol)和碳酸鉀(3.0 g, 24 mmol)加入到化合物29-c (4.4 g, 20 mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(40 mL)的溶液中。將混合物加熱至45o C攪拌12小時，冷卻至室溫，加入冰水(200 mL)，有固體生成，過濾。將固體用水(100 mL×3)洗滌，真空乾燥得白色固體的化合物29-b (5.1 g，產率：89.5%)。此產品無需純化，直接投入下一步反應。LC-MS (ESI): m/z = 286 [M+H]+ 。
化合物29-a 的合成
氮氣保護下，將化合物29-b (285 mg，1 mmol)、化合物3-c (279 mg，1 mmol)和碳酸鈉(212 mg，2 mmol)懸浮於二氧六環(6 mL)和水(2 mL)中，加入[1,1’-雙(二苯基磷)二茂鐵]二氯化鈀(73 mg，0.1 mmol)。將混合物在80o C下攪拌3小時，冷卻至室溫，減壓濃縮。將剩餘物經矽膠製備板純化(石油醚:乙酸乙酯 = 2:1)得化合物29-a (190 mg，產率：53%)。LC-MS (ESI): m/z = 359 [M+H]+ 。
化合物29 的合成
室溫下，將氫氧化鋰(41 mg, 1 mmol)加入到化合物29-a (190 mg, 0.53 mmol)的甲醇(3 mL)、四氫呋喃(3 mL)和水(3 mL)混合溶液中。將混合液攪拌1小時後，用2 M鹽酸水溶液調節至pH=5-6，有固體析出，過濾。將固體用水(10 mL)洗滌，真空乾燥後得淡黃色固體的化合物29 (130 mg，產率：74%)。LC-MS (ESI): m/z = 331 [M+H]+ 。
1 H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 9.42 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.35 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.29 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.90 (m, 2H), 7.66 (s, 2H) ppm。實施例 30
3-[7-(4-氰基萘-1-基)噻吩並[3,2-c]吡啶-2-基]丙酸(化合物30 )
化合物30-d 的合成
-78o C時，將1.0 M的二異丁基氫化鋁的二氯甲烷溶液(58 mL，58 mmol)緩慢滴加至化合物29-b (5.7 g, 20 mmol)的二氯甲烷(50 mL)溶液中。將混合液攪拌1小時，升至室溫，加入飽和氯化銨水溶液(300 mL)。將有機相分離，水相用二氯甲烷(50 mL×3)萃取。將有機相合併，依次用水(50 mL)和飽和食鹽水 (50 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。將剩餘物經矽膠柱層析純化(石油醚:乙酸乙酯 = 3:1)得淡黃色固體的化合物30-d (4 g，產率：83%)。LC-MS (ESI): m/z = 242 [M+H]+ 。
化合物30-c 的合成
0o C時，分別將三乙基磷醯乙酸酯(2.82 mL, 10 mmol)和氫化鈉(0.48 g, 12 mmol)加入到化合物30-d (2.42 g, 10 mmol)的四氫呋喃(50 mL)溶液中。將混合液繼續攪拌1小時，升至室溫，加入飽和氯化銨水溶液(300 mL)，用乙酸乙酯(50 mL×3)萃取。將有機相合併，依次用水(30 mL×3)和飽和食鹽水(30 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。將剩餘物經矽膠柱層析純化(石油醚:乙酸乙酯 = 5:1)得淡黃色固體的化合物30-c (2 g，產率：64%)。LC-MS (ESI): m/z =312 [M+H]+ 。
化合物30-b 的合成
0o C時，將硼氫化鈉(0.25 g, 6.4 mmol)緩慢加入到化合物30-c (2.0 g, 6.4 mmol)和氯化鎳(0.82 g, 6.4 mmol)的甲醇(50 mL)溶液中。將混合液繼續攪拌3小時，升至室溫，加入飽和氯化銨水溶液(300 mL)，用乙酸乙酯(100 mL×3)萃取。將有機相合併，依次用水(50 mL×3)和飽和食鹽水(50 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。將殘餘物經矽膠柱層析純化(石油醚:乙酸乙酯 = 4:1)得淡黃色固體的化合物30-b (1.6 g，產率：80%)。LC-MS (ESI): m/z =314 [M+H]+ 。
化合物30-a 的合成
氮氣保護下，將化合物30-b (155 mg，0.5 mmol)、化合物3-c (140 mg，0.5 mmol)和碳酸鈉(106 mg，1 mmol)懸浮於二氧六環(4 mL)和水(1 mL)中，加入[1,1’-雙(二苯基磷)二茂鐵]二氯化鈀(40 mg，0.05 mmol)。將混合物在80o C下攪拌3小時後，冷卻至室溫，減壓濃縮。將剩餘物經矽藻土過濾，濾餅用乙酸乙酯(30 mL)沖洗。將濾液依次用水(10 mL×3)和飽和食鹽水(10 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。將剩餘物經矽膠柱層析純化(石油醚:乙酸乙酯 = 1:1)得化合物30-b (120 mg，產率：62%)。LC-MS (ESI): m/z = 387 [M+H]+ 。
化合物30 的合成
室溫下，將氫氧化鋰(42 mg, 1 mmol)加入到化合物30-a (120 mg, 0.31 mmol)的甲醇(1 mL)、四氫呋喃(4 mL)和水(1 mL)混合溶液中。將混合物攪拌1小時後，用2 M鹽酸水溶液調節至pH=5-6，有固體析出，過濾。將固體用水(10 mL)洗滌，真空乾燥後得白色固體的化合物30 (93 mg，產率：84%)。LC-MS (ESI): m/z = 359 [M+H]+ 。
1 H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 9.15 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.32 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.27 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.90 (m, 1H), 7.81 (m, 1H), 7.68 (m, 2H), 3.10 (t, J=8.0 Hz, 2H), 3.07 (d, J=8.0 Hz, 2H) ppm。實施例 31
2-[7-(4-氰基萘-1-基)噻吩並[3,2-c]吡啶-2-基]乙酸(化合物31 )
化合物31-b 的合成
將氫氧化鈉(40 mg, 1 mmoL)加入到甲基(甲硫基甲基)亞碸(18 mg, 1.5 mmoL)和化合物30-d (240 mg, 1 mmol)的四氫呋喃(6 mL)溶液中。將混合物加熱至80o C攪拌4小時，冷卻至室溫，減壓濃縮除去溶劑。將剩餘物中加入2 M鹽酸甲醇溶液(10 mL)，加熱回流1小時，減壓濃縮。將剩餘物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液(10 mL)，用乙酸乙酯(10 mL×3)萃取。將有機相合併，依次用水(10 mL×3)和飽和食鹽水(10 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。將剩餘物經矽膠柱層析純化(石油醚:乙酸乙酯 = 4:1)得化合物31-b (0.15 g，產率：88%)。LC-MS (ESI): m/z =285 [M+H]+ 。
化合物31-a 的合成
氮氣保護下，將化合物31-b (87 mg，0.3 mmol)、化合物3-c (84 mg，0.3 mmol)和碳酸鈉(60 mg，0.6 mmol)懸浮於二氧六環(4 mL)和水(1 mL)中，加入 [1,1’-雙(二苯基磷)二茂鐵]二氯化鈀(25 mg，0.03 mmol)。將混合物在80o C下攪拌3小時後，冷卻至室溫，減壓濃縮。將剩餘物經矽藻土過濾，用乙酸乙酯(30 mL)沖洗濾餅。將濾液依次用水(20 mL×3)和飽和食鹽水(10 mL)洗滌，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮。將剩餘物經矽膠柱層析純化(石油醚:乙酸乙酯 = 1:1)得化合物31-a (76 mg，產率：71%)。LC-MS (ESI): m/z = 359 [M+H]+ 。
化合物31 的合成
室溫下，將氫氧化鋰(42 mg, 1 mmol)加入到化合物31-a (120 mg, 0.31 mmol)的甲醇(1 mL)、四氫呋喃(4 mL)和水(1 mL)混合溶液中。將混合液攪拌1小時後，用2 M鹽酸水溶液調節至pH=5-6，有固體析出，過濾。將固體用水(10 mL)洗滌，真空乾燥後得白色固體的化合物31 (44 mg，產率：64%)。LC-MS (ESI): m/z = 345 [M+H]+ 。
1 H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 9.30 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.36 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.29 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.90 (m, 2H), 7.72 (m, 3H), 4.04 (s, 2H) ppm。實施例 32
2-[7-(4-氰基苯基)噻吩並[3,2-c]吡啶-2-基]乙酸(化合物32 )
化合物32-a 的合成
氮氣保護下，將化合物31-b (140 mg，0.5 mmol)、4-氰基苯硼酸(75 mg，0.5 mmol)和碳酸鈉(60 mg，0.6 mmol)懸浮於二氧六環(4 mL)和水(1 mL)中，加入[1,1’-雙(二苯基磷)二茂鐵]二氯化鈀(25 mg，0.03 mmol)。將混合物在80o C下攪拌3小時後，冷卻至室溫，減壓濃縮。將剩餘物經矽藻土過濾，用乙酸乙酯(30 mL)沖洗濾餅。將濾液依次用水(20 mL×3)和飽和食鹽水(10 mL)洗滌，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮。將剩餘物經矽膠柱層析純化(石油醚:乙酸乙酯 = 1:1)得化合物32-a (86 mg，產率：56%)。LC-MS (ESI): m/z = 309 [M+H]+ 。
化合物32 的合成
室溫下，將氫氧化鋰(42 mg, 1 mmol)加入到化合物32-a (86 mg, 0.28 mmol)的甲醇(1 mL)、四氫呋喃(4 mL)和水(1 mL)混合溶液中。將混合液攪拌1小時後，加入2 M鹽酸水溶液(2 mL)，有固體析出，過濾。將固體用水(10 mL)洗滌，真空乾燥後得白色固體的化合物32 (28 mg，產率：34%)。LC-MS (ESI): m/z = 295 [M+H]+ 。
1 H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.87 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.06 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.91 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 4.06 (s, 2H) ppm。實施例 33
3-[7-(4-氰基苯基)噻吩並[3,2-c]吡啶-2-基]-2,2-二甲基丙酸(化合物33 )
化合物33-b 的合成
氮氣保護下，-78o C時，將2.5 M的正丁基鋰的正己烷溶液(2.0 mL, 5 mmol)緩慢滴加入二異丙胺(505 mg, 5 mmol)的無水四氫呋喃(10 mL)溶液。將混合液攪拌15分鐘，滴加入化合物30-b (630 mg, 2 mmol)的無水四氫呋喃(10 mL)溶液，攪拌2小時後，再加入碘甲烷(720 mg, 5 mmol)並繼續攪拌3小時。將混合液緩慢升至室溫後，加入飽和氯化銨水溶液(30 mL)，用乙酸乙酯(30 mL×3)萃取。將有機相合併，依次用水(10 mL)和飽和食鹽水(10 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。將剩餘物經矽膠製備板層析純化(石油醚:乙酸乙酯 = 2:1-1:1)得淡黃色液體的化合物33-b (310 mg，產率：45%)。LC-MS (ESI): m/z = 342 [M+H]+ 。
化合物33-a 的合成
氮氣保護下，將化合物33-b (310 mg，0.91 mmol)、4-氰基苯硼酸(140 mg，0.91 mmol)和碳酸鈉(212 mg，2 mmol)懸浮於二氧六環(4 mL)和水(1 mL)中，加入 [1,1’-雙(二苯基磷)二茂鐵]二氯化鈀(40 mg，0.05 mmol)。將混合物在80o C下攪拌3小時後，冷卻至室溫，減壓濃縮除去溶劑。將剩餘物經矽藻土過濾，用乙酸乙酯(30 mL)沖洗濾餅。將濾液依次用水(20 mL×3)和飽和食鹽水(10 mL)洗滌，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮。將剩餘物經矽膠柱層析純化(石油醚:乙酸乙酯 = 1:1)得黃色液體的化合物33-a (76 mg，產率：23%)。LC-MS (ESI): m/z = 365 [M+H]+ 。
化合物33 的合成
室溫下，將氫氧化鋰(42 mg, 1 mmol)加入到化合物33-a (73 mg, 0.19 mmol)的甲醇(1 mL)、四氫呋喃(4 mL)和水(1 mL)混合溶液中。將混合液攪拌1小時後，加入2 M鹽酸水溶液(2 mL)和水(1 mL)，有固體析出，過濾。將固體用水(5 mL)洗滌，真空乾燥後得白色固體的化合物33 (39 mg，產率：61%)。LC-MS (ESI): m/z = 337 [M+H]+ 。
1 H-NMR (400MHz, CD3 OD) δ: 9.34 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.02 (s, 4H), 7.71 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 3.34 (s, 2H), 1.26 (s, 6H) ppm。實施例 34
3-[7-(4-氰基萘-1-基)噻吩並[3,2-c]吡啶-2-基]-2,2-二甲基丙酸(化合物34 )
化合物34-a 的合成
氮氣保護下，將化合物33-b (230 mg，0.7 mmol)、化合物3-c (280 mg，0.5 mmol)和碳酸鈉(150 mg，1.4 mmol)懸浮於二氧六環(4 mL)和水(1 mL)中，加入[1,1’-雙(二苯基磷)二茂鐵]二氯化鈀(40 mg，0.05 mmol)。將混合物加熱到80o C攪拌3小時後，冷卻至室溫，減壓濃縮。將剩餘物經矽藻土過濾，用乙酸乙酯(30 mL)沖洗濾餅。將濾液依次用水(20 mL×3)和飽和食鹽水(10 mL)洗滌，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮。將剩餘物經高效液相製備(流動相：10 mM 碳酸氫銨水溶液：乙腈 = 35% - 45%)得化合物34-a (53 mg，產率：18%)。LC-MS (ESI): m/z = 401 [M+H]+ 。
化合物34 的合成
室溫下，將氫氧化鋰(42 mg, 1 mmol)加入到化合物34-a (41 mg, 0.1 mmol)的甲醇(1 mL) 、四氫呋喃(4 mL)和水(1 mL)混合溶液中。將混合液攪拌1小時後，加入2 M鹽酸水溶液(2 mL)和水(1 mL)，有固體析出，過濾。將固體用水(5 mL)洗滌，真空乾燥後得白色固體的化合物34 (16 mg，產率：41%)。LC-MS (ESI): m/z = 387 [M+H]+ 。
1 H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.41 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.32 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.27 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.88 (m, 2H), 7.65 (m, 2H), 7.47 (s, 1H), 3.14 (s, 2H), 1.12 (s, 6H) ppm。實施例 35
3-{7-[(2,6-二氯苯基)甲基]-1-苯並噻吩-2-基}丙酸(化合物35 )
化合物35-b 的合成
0o C時，將三乙胺(3.6 mL)緩慢加入到正丁醇(10 mL)和甲酸(1 mL)的混合液中。將混合物攪拌10分鐘後，加入7-溴-1-苯並噻吩-2-甲醛(241 mg, 1 mmol)和2,2-二甲基-1,3-二氧六環-4,6-二酮(216 mg, 1.5 mmol)。將混合物加熱回流8小時，冷卻至室溫，減壓濃縮。將剩餘物經矽膠柱層析純化(石油醚:乙酸乙酯 = 15:1)得化合物35-b (200 mg，產率：59%)。LC-MS (ESI): m/z = 341 [M+H]+ 。
化合物35-a 的合成
氮氣保護下，將三(二亞苄基茚丙酮)二鈀(54 mg，0.05 mmol)，2-二環己基磷-2’,6’-二異丙氧基-1,1’-聯苯(94 mg，0.02 mmol)和0.4 M的2,6-二氯苄基溴化鋅四氫呋喃溶液(2.5 mL, 1 mmol)加入到化合物35-b (170 mg，0.5 mmol)的無水四氫呋喃(10 mL)溶液中。將混合液於60o C反應16小時，冷卻至室溫，減壓濃縮。將剩餘物經矽膠柱層析純化(石油醚:乙酸乙酯 = 10:1)得化合物35-a (170 mg，產率：80%)。LC-MS (ESI): m/z = 421 [M+H]+ 。
化合物35 的合成
室溫下，將1.0 M的氫氧化鈉水溶液(3 mL)加入到化合物35-a (84 mg, 0.2 mmol)的甲醇(4 mL)和四氫呋喃(8 mL)混合溶液中。將混合液攪拌16小時後，減壓濃縮。將剩餘物用1 M鹽酸水溶液調節至pH=3，有固體析出，過濾。將固體用水(5 mL)洗滌，真空乾燥後得白色固體的化合物35 (60 mg，產率：82%)。LC-MS (ESI): m/z = 365 [M+H]+ 。
1 H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.35 (s, br. 1H), 7.61 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.58 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.42 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.21 (t, J=8.0 Hz, 1H), 6.47 (d, J=7.2 Hz, 1H), 4.35 (s, 2H), 3.16 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.71 (t, J=7.2 Hz, 2H) ppm。實施例 36
3-{4-[(2,6-二氯苯基)甲基]-1-苯並噻吩-2-基}丙酸(化合物36 )
化合物36-b 的合成
0o C時，將三乙胺(3.6 mL)緩慢加入到正丁醇(10 mL)和甲酸(1 mL)的混合液中。將混合液攪拌10分鐘後，加入4-溴-1-苯並噻吩-2-甲醛(241 mg, 1 mmol)和2,2-二甲基-1,3-二氧六環-4,6-二酮(216 mg, 1.5 mmol)。將混合物加熱回流8小時，冷卻至室溫，減壓濃縮。將剩餘物經矽膠柱層析純化(石油醚:乙酸乙酯 = 15:1)得化合物36-b (221 mg，產率：65%)。LC-MS (ESI): m/z = 341 [M+H]+ 。
化合物36-a 的合成
氮氣保護下，將三(二亞苄基茚丙酮)二鈀(47 mg，0.05 mmol)、2-二環己基磷-2’,6’-二異丙氧基-1,1’-聯苯(94 mg，0.02 mmol)和0.4 M的2,6-二氯苄基溴化鋅四氫呋喃溶液(2.5 mL, 1 mmol)加入到化合物36-b (170 mg，0.5 mmol)的無水四氫呋喃(10 mL)溶液中。將混合液於60o C反應16小時，冷卻至室溫，減壓濃縮。將剩餘物經矽膠柱層析純化(石油醚:乙酸乙酯 = 10:1)得化合物36-a (180 mg，產率：86%)。LC-MS (ESI): m/z = 421 [M+H]+ 。
化合物36 的合成
室溫下，將1.0 M的氫氧化鈉水溶液(3 mL)加入到化合物36-a (84 mg, 0.2 mmol)的甲醇(4 mL)和四氫呋喃(8 mL)混合溶液中。將混合液攪拌16小時後，減壓濃縮。將剩餘物用1 M鹽酸水溶液調節至pH=3，有固體析出，過濾。將固體用水(5 mL)洗滌，真空乾燥後得白色固體的化合物36 (70 mg，產率：95%)。LC-MS (ESI): m/z = 365 [M+H]+ 。
1 H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.30 (s, br. 1H), 7.73 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.57 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.41 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.13 (t, J=8.0 Hz, 1H), 6.41 (d, J=7.2 Hz, 1H), 4.54 (s, 2H), 3.18 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.72 (t, J=7.2 Hz, 2H) ppm。實施例 37
3-[4-(4-氰基萘-1-基)噻吩並[2,3-c]吡啶-2-基]丙酸(化合物37 )
化合物37-e 的合成
將巰基乙酸乙酯(1.81 g, 15.1 mmol)和碳酸銫(6.0 g, 18.6 mmol)加入到3,5-二溴-4-吡啶甲醛(4.0 g, 15.1 mmol)的四氫呋喃(100 mL)溶液中。將混合物於60o C攪拌3小時，冷卻至室溫，減壓濃縮。將剩餘物經矽膠柱層析純化(石油醚:乙酸乙酯 = 15:1)得化合物37-e (3.7 g，產率：85%)。LC-MS (ESI): m/z = 286 [M+H]+ 。
化合物37-d 的合成
0o C時，將硼氫化鈉(530 mg, 13.9 mmol)分批加入到化合物37-e (1.0 g, 3.48 mmol)、氯化鋰(590 mg, 13.9 mmol)的四氫呋喃(40 mL)和甲醇(20 mL)混合液中。將混合液升至室溫攪拌4小時後，減壓濃縮。將剩餘物中加入水(40 mL)和二氯甲烷(40 mL)，分離有機相，水相用二氯甲烷(20 mL×3)萃取。將有機相合併，依次用水(20 mL×3)和飽和食鹽水(10 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，得化合物37-d (750 mg，產率：89%)。此產品無需純化，直接投入下一步反應。LC-MS (ESI): m/z = 244 [M+H]+ 。
化合物37-c 的合成
0o C時，將(1,1,1-三乙醯氧基)-1,1-二氫-1,2-苯碘醯-3(1H)-酮(1.39 g, 3.27 mmol)加入到化合物37-d (750 mg, 2.18 mmol)的二氯甲烷(30 mL)溶液中。將反應液升至室溫並繼續攪拌2小時後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液(10 mL)及飽和硫代硫酸鈉水溶液(10 mL)。將混合液攪拌10分鐘後，分離有機相。將有機相依次用水(20 mL×3)和飽和食鹽水(20 mL)洗滌，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮。將剩餘物經矽膠柱層析純化(石油醚:乙酸乙酯 = 10:1)得化合物37-c (680 mg，產率：91%)。LC-MS (ESI): m/z = 342 [M+H]+ 。
化合物37-b 的合成
0o C時，將三乙胺(3.6 mL)緩慢加入到正丁醇(10 mL)和甲酸(1 mL)的混合液中。將混合物攪拌10分鐘後，加入化合物37-c (300 mg, 1.24 mmol)和2,2-二甲基-1,3-二氧六環-4,6-二酮(300 mg, 2.08 mmol)，加熱回流8小時。將混合物冷卻至室溫，減壓濃縮除。將剩餘物經矽膠柱層析純化(石油醚:乙酸乙酯 = 12:1)得化合物37-b (280 mg，產率：66%)。LC-MS (ESI): m/z = 342 [M+H]+ 。
化合物37-a 的合成
氮氣保護下，將化合物37-b (120 mg，0.35 mmol)、化合物3-c (110 mg，0.39 mmol)和碳酸鈉(150 mg，1.4 mmol)懸浮於乙二醇二甲醚(10 mL)和水(1 mL)中，加入[1,1’-雙(二苯基磷)二茂鐵]二氯化鈀(40 mg，0.05 mmol)。將混合物在75o C下攪拌16小時後，冷卻至室溫，減壓濃縮。將剩餘物經矽膠柱層析純化(石油醚:乙酸乙酯 = 8:1)得化合物37-a (90 mg，產率：62%)。LC-MS (ESI): m/z = 415 [M+H]+ 。
化合物37 的合成
室溫下，將1.0 M的氫氧化鋰水溶液(2 mL)加入到化合物37-a (100 mg, 0.25 mmol)的甲醇(10 mL)和四氫呋喃(10 mL)混合溶液中。將混合液攪拌16小時後，減壓濃縮。將剩餘物溶解在水(10 mL)中，用1 M檸檬酸水溶液調節至pH=3，有固體生成，過濾。將固體用水(5 mL)洗滌，真空乾燥後得白色固體的化合物37 (50 mg，產率：55%)。LC-MS (ESI): m/z = 359 [M+H]+ 。
1 H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.30 (s, br. 1H), 9.30 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.32 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.26 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.87 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.73 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.68 (t, J=7.2 Hz, 1H), 7.57 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 3.10 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.59 (t, J=7.2 Hz, 2H) ppm。實施例 38
3-[4-(4-氰基萘-1-基)-1-苯並噻吩-2-基]-2,2-二甲基丙酸(化合物38 )
化合物38-c 的合成
-78o C時，將1 M二異丙基氨基鋰的四氫呋喃溶液(3 mL, 3 mmol)慢慢滴加到異丁酸甲酯(714 mg, 7.1 mmol)的無水四氫呋喃(5 mL)溶液中。將混合液攪拌1小時，加入化合物4-溴-1-苯並噻吩-2-甲醛(500 mg, 2.38 mmol)。將混合液緩慢升至室溫後，加入飽和氯化銨水溶液(20 mL)，用乙酸乙酯(30 mL×3)萃取。將有機相合併，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。將剩餘物經矽膠柱層析純化(石油醚:乙酸乙酯 = 10:1)得化合物38-c (700 mg，產率：86%)。LC-MS (ESI): m/z = 365 [M+Na]+ 。
化合物38-b 的合成
0o C時，將三氟乙酸(2 mL)滴加到化合物38-c (170 mg, 0.5 mmol)和三乙基矽烷(392 mg, 4 mmol)的二氯甲烷(10 mL)溶液中。將混合液升至室溫繼續攪拌16小時，然後減壓濃縮。將剩餘物加入二氯甲烷(30 mL)。將混合液依次用飽和碳酸氫鈉溶液(10 mL)和飽和食鹽水(10 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。將剩餘物經矽膠柱層析純化(石油醚:乙酸乙酯 = 10:1)得化合物38-b (150 mg，產率：92%)。LC-MS (ESI): m/z = 349 [M+Na]+ 。
化合物38-a 的合成
氮氣保護下，將化合物38-b (150 mg，0.46 mmol)、化合物3-c (150 mg，0.54 mmol)和碳酸鈉(300 mg，2.8 mmol)懸浮於乙二醇二甲醚(12 mL)和水(1 mL)中，加入[1,1’-雙(二苯基磷)二茂鐵]二氯化鈀(50 mg，0.06 mmol)。將混合物在75o C下攪拌16小時後，冷卻至室溫，減壓濃縮。將剩餘物經矽膠柱層析純化(石油醚:乙酸乙酯 = 4:1)得化合物38-a (105 mg，產率：57%)。LC-MS (ESI): m/z = 400 [M+H]+ 。
化合物38 的合成
室溫下，將1.0 M的氫氧化鋰水溶液(2.5 mL)加入到化合物38-a (100 mg, 0.25 mmol)的甲醇(10 mL)和四氫呋喃(10 mL)混合溶液中。將混合液攪拌16小時後，減壓濃縮。往剩餘物中加入水(10 mL)。將混合液用1 M檸檬酸水溶液調節至pH=3，有固體生成，過濾。將固體用水(5 mL)中洗滌，真空乾燥後得白色固體的化合物38 (80 mg，產率：83%)。LC-MS (ESI): m/z = 408 [M+Na]+ 。
1 H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.37 (s, br. 1H), 8.29 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.24 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.06 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.85 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.67 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.58 -7.62 (m, 2H), 7.49 (t, J=7.2 Hz, 2H), 7.36 (d, J=7.2 Hz, 1H), 2.99 (s, 2H), 1.06 (s, 6H) ppm。實施例 39
3-[4-(4-氰基萘-1-基)-1-苯並噻吩-2-基]-2,2-二氟-3-羥基丙酸(化合物39 )
化合物39-a 的合成
氮氣保護下，將鋅粉(130 mg, 2 mmol)加入到4-溴-1-苯並噻吩-2-甲醛(500 mg, 2.38 mmol)和二氟溴乙酸乙酯(808 mg, 4 mmol)的無水四氫呋喃(10 mL)溶液中。將混合物加熱至45o C繼續攪拌16小時，冷卻至室溫，加入飽和氯化銨水溶液(20 mL)，用乙酸乙酯(30 mL×3)萃取。將有機相合併，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。將剩餘物經矽膠柱層析純化(石油醚:乙酸乙酯 = 10:1)得化合物39-a (253 mg，產率：71%)。LC-MS (ESI): m/z = 388 [M+Na]+ 。
化合物39 的合成
氮氣保護下，將化合物39-a (190 mg，0.5 mmol)、化合物3-c (140 mg，0.5 mmol)和碳酸鈉(106 mg，1 mmol)懸浮於乙二醇二甲醚(20 mL)和水(2 mL)中，加入[1,1’-雙(二苯基磷)二茂鐵]二氯化鈀(50 mg，0.06 mmol)。將混合物在75o C下攪拌16小時後，冷卻至室溫，減壓濃縮。往剩餘物中加入水(20 mL)，用乙酸乙酯(30 mL×3)萃取。將水相用1 M鹽酸水溶液調節至pH=3，有固體生成，過濾。將固體用水(5 mL)洗滌，真空乾燥後得白色固體的化合物39 (120 mg，產率：58%)。LC-MS (ESI): m/z = 432 [M+Na]+ 。
1 H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 8.30 (d, J=7.2 Hz, 1H), 8.25 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.14 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.85 (t, J=7.0 Hz, 1H), 7.65-7.68 (m, 1H), 7.60 -7.63 (m, 1H), 7.55 (t, J=8.0 Hz, 2H), 7.39-7.42 (m, 1H), 6.82 (d, J=16.8 Hz, 1H), 5.23-5.30 (m, 1H) ppm。實施例 40
3-{4-[(2,6-二氯苯基)甲基]-1-苯並噻吩-2-基}-2,2-二甲基丙酸(化合物40 )
化合物40-a 的合成
氮氣保護下，將三(二亞苄基茚丙酮)二鈀(47 mg，0.05 mmol)，2-二環己基磷-2’,6’-二異丙氧基-1,1’-聯苯(94 mg，0.02 mmol)和0.4 M的2,6-二氯苄基溴化鋅四氫呋喃溶液(2.5 mL, 1 mmol)加入到化合物38-b (130 mg，0.4 mmol)無水四氫呋喃(10 mL)溶液中。將混合液於60o C反應16小時，冷卻至室溫，減壓濃縮。將剩餘物經矽膠柱層析純化(石油醚:乙酸乙酯 = 8:1)得化合物40-a (150 mg，產率：72%)。LC-MS (ESI): m/z = 407 [M+H]+ 。
化合物40 的合成
室溫下，將1.0 M的氫氧化鈉水溶液(1 mL)加入到化合物40-a (84 mg, 0.2 mmol)的甲醇(5 mL)和四氫呋喃(5 mL)混合溶液中。將混合液攪拌16小時後，減壓濃縮。往剩餘物中加入水(10 mL)，用1 M鹽酸水溶液調節至pH=3，有固體生成，過濾。將固體用水(5 mL)洗滌，真空乾燥後得白色固體的化合物40 (40 mg，產率：50%)。LC-MS (ESI): m/z = 393 [M+H]+ 。
1 H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.49 (s, br. 1H), 7.73(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.56 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.41 (t, J=8.0 Hz, 2H), 6.45 (d, J=10.4 Hz, 1H), 4.54 (s, 2H), 3.16 (s, 3H), 1.20 (s, 6H) ppm。實施例 41
3-[4-(4-氰基萘-1-基)噻吩並[2,3-c]吡啶-2-基]-3-羥基丁酸(化合物41 )
化合物41-e 的合成
室溫下，將7.0 M的氫氧化鈉水溶液(2 mL)加入到化合物37-e (1.0 g, 3.5 mmol)的甲醇(4 mL)和四氫呋喃(10 mL)混合溶液中。將混合液攪拌2小時後，減壓濃縮。往剩餘物中加入水(30 mL)，用1 M檸檬酸水溶液調節至pH=3，有固體生成，過濾。將固體用水(5 mL)洗滌，真空乾燥後得化合物41-e (740 mg，產率：82%)。
化合物41-d 的合成
室溫下，將N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽(546 mg, 5.6 mmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(1.08 g, 5.6 mmol)、1-羥基苯並三唑(378 mg, 2.8 mmol)和三乙胺(1.13 g, 11.2 mmol)加入到化合物41-e (720 mg, 2.8 mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)及二氯甲烷(30 mL)溶液中。將混合液攪拌24小時，減壓濃縮。將剩餘物經矽膠柱層析純化(石油醚:乙酸乙酯 = 3:1)得化合物41-d (740 mg，產率：82%)。LC-MS (ESI): m/z = 301 [M+H]+ 。
化合物41-c 的合成
-78o C時，將3 M甲基溴化鎂的乙醚溶液(1 mL, 3 mmol)滴加到化合物41-d (604 mg, 2 mmol)的無水四氫呋喃(20 mL)溶液中。將混合液緩慢升至室溫後繼續攪拌20分鐘，依次加入飽和氯化銨水溶液(5 mL)，水(20 mL)和乙酸乙酯(30 mL)。將有機相分出，水相用乙酸乙酯(20 mL×2)萃取。將有機相合併，減壓濃縮。將剩餘物經矽膠柱層析純化(石油醚:乙酸乙酯 = 8:1)得化合物41-c (740 mg，產率：82%)。LC-MS (ESI): m/z = 256 [M+H]+ 。
化合物41-b 的合成
氮氣保護下，將鋅粉(65 mg, 1 mmol)加入到化合物41-c (257 mg, 1 mmol)和溴乙酸乙酯(217 mg, 1.3 mmol)的無水四氫呋喃(10 mL)溶液中。將混合物加熱至50o C繼續攪拌16小時，冷卻至室溫，依次加入飽和氯化銨水溶液(5 mL)和水(20 mL)。將混合物用乙酸乙酯(30 mL×3)萃取。將有機相合併，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。將剩餘物經矽膠柱層析純化(石油醚:乙酸乙酯 = 4:1)得化合物41-b (281 mg，產率：82%)。LC-MS (ESI): m/z = 344 [M+H]+ 。
化合物41-a 的合成
氮氣保護下，將化合物41-b (137 mg，1 mmol)、化合物3-c (140 mg，0.5 mmol)和碳酸鈉(106 mg，1 mmol)懸浮於乙二醇二甲醚(15 mL)和水(1 mL)中，加入[1,1’-雙(二苯基磷)二茂鐵]二氯化鈀(50 mg，0.06 mmol)。將混合物在75o C下攪拌16小時後，冷卻至室溫，減壓濃縮。 將剩餘物經矽膠柱層析純化(石油醚:乙酸乙酯 = 3:1)得化合物41-a (160 mg，產率：96%)。LC-MS (ESI): m/z = 417 [M+H]+ 。
化合物41 的合成
室溫下，將1.0 M的氫氧化鋰水溶液(5 mL)加入到化合物41-a (42 mg, 0.1 mmol)的甲醇(5 mL)和四氫呋喃(5 mL)混合溶液中。將混合液攪拌16小時後，減壓濃。往剩餘物中加入水(10 mL)，用1 M檸檬酸水溶液調節至pH=3，有固體生成，過濾。將固體用水(5 mL)洗滌，真空乾燥後得白色固體的化合物41 (30 mg，產率：77%)。LC-MS (ESI): m/z = 389 [M+H]+ 。
1 H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.08 (s, br. 1H), 9.31 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.32 (d, J=7.2 Hz, 1H), 8.27 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.87 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.73 (t, J=7.2 Hz, 1H), 7.62 -7.67 (m, 1H), 7.59 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.79 (d, J=10.0 Hz, 1H), 2.65-2.76 (m, 2H), 1.56 (d, J=6.0 Hz, 3H) ppm。實施例 42
3-[4-(4-氰基萘-1-基)噻吩並[2,3-c]吡啶-2-基]丁酸(化合物42 )
化合物42-b 的合成
20o C時，將氯化亞碸(2 mL)加入到化合物41-a (160 mg, 0.4 mmol)的二氯甲烷(10 mL)溶液中。將混合液攪拌16小時，減壓濃縮，得化合物42-b 。此產品無需純化，直接投入下一步反應。
化合物42-a 的合成
0o C時，將硼氫化鈉(114 mg, 3 mmol)分批加入化合物42-b 、10%鈀碳(30 mg)和乙醇(10 mL)的混合液中。將混合液升至室溫攪拌16小時，用矽藻土過濾。往濾液中加入水(10 mL)，用二氯甲烷(10 mL×3)萃取。將有機相合併，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。將殘留物經矽膠柱層析純化(石油醚:乙酸乙酯 = 10:1)得化合物42-a (62 mg，產率：42%)。LC-MS (ESI): m/z = 401 [M+H]+ 。
化合物42 的合成
室溫下，將1 M的氫氧化鋰水溶液(5 mL)加入到化合物42-a (40 mg, 0.1 mmol)的甲醇(5 mL)和四氫呋喃(5 mL)混合溶液中。將混合液攪拌16小時，減壓濃縮。往剩餘物中加入水(10 mL)，用1 M檸檬酸水溶液調節至pH=3，有固體生成，過濾。將固體用水(5 mL)洗滌，真空乾燥後得白色固體的化合物42 (20 mg，產率：53%)。LC-MS (ESI): m/z = 373 [M+H]+ 。
1 H-NMR (400MHz, CDCl3 ) δ: 9.12 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.36 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.01 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.69-7.74 (m, 1H), 7.61 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.47 -7.55 (m, 2H), 6.67 (d, J=4.4 Hz, 1H), 3.59-3.64 (m, 1H), 2.58-2.74 (m, 2H), 1.24 (d, J=9.0 Hz, 3H) ppm。實施例 43
化合物43A
化合物43B
化合物43A 的合成
將化合物42-a (170 mg)進行鏡像異構體色譜柱拆分(方法二，流動相：n-Hexane (0.1% DEA) : EtOH (0.1% DEA) = 80:20)，得到較快洗脫的鏡像異構體化合物43A-a (59 mg)(Tr = 18.0 min)和較慢洗脫的鏡像異構體化合物43B-a (46 mg)(Tr = 20.0 min)，43A-a 和43B-a 的絕對構型未知。室溫下，將1 M的氫氧化鋰水溶液(2.5 mL)加入到43A-a (59 mg, 0.14 mmol)的甲醇(5 mL)溶液中。將混合液攪拌4小時後，減壓濃縮除去溶劑。往剩餘物中加入水(10 mL)，用1 M檸檬酸水溶液調節至pH=6，有固體生成，過濾。將固體用水(5 mL)洗滌，真空乾燥後得白色固體的化合物43A (38 mg，產率：69%)。LC-MS (ESI): m/z = 373 [M+H]+ 。
1 H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.20 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.30 (dd, J=20.3 Hz, 7.9 Hz, 1H), 7.87 (t, J=7.4 Hz, 1H), 7.81 -7.52 (m, 3H), 6.67 (d, J=5.7 Hz, 1H), 3.50 (dd, J=13.4 Hz, 6.4 Hz, 1H), 2.57 (dd, J=9.7 Hz, 6.30 Hz, 1H), 1.28 (d, J=9.0 Hz, 3H) ppm。
化合物43B 的合成
室溫下，將1 M的氫氧化鋰水溶液(2.5 mL)加入到43B-a (46 mg, 0.11 mmol)的甲醇(5 mL)溶液中。將混合液攪拌4小時後，減壓濃縮除去溶劑。往剩餘物中加入水(10 mL)，用1 M檸檬酸水溶液調節至pH=6，有固體生成，過濾。將固體用水(5 mL)洗滌，真空乾燥後得白色固體的化合物43B (25 mg，產率：58%)。LC-MS (ESI): m/z = 373 [M+H]+ 。
1 H-NMR (400MHz, CD3 OD) δ: 9.19 (s, 1H), 8.47-8.28 (m, 2H), 8.18 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.93-7.78 (m, 1H), 7.70 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.63 (t, J=3.7 Hz, 1H), 6.75 (d, J=8.6 Hz, 1H), 3.61 (dd, J=13.6 Hz, 6.9 Hz, 1H), 2.73-2.56 (m, 2H), 1.40 (d, J=9.0 Hz, 3H) ppm。實施例 44
化合物44A
化合物44B
化合物44-f 的合成
室溫下，將氫氧化鋰(1.68 g, 40 mmol)加入到化合物29-b (5.7 g, 20 mmol)的甲醇(10 mL) 、四氫呋喃(40 mL)和水(10 mL)混合溶液中。將混合液攪拌1小時後，加入2 M鹽酸(20 mL)和水(20 mL)，有固體析出，過濾。將固體用水(50 mL)洗滌，真空乾燥後得化合物44-f (4.5 g，產率：100%)。LC-MS (ESI): m/z = 258 [M+H]+ 。
化合物44-e 的合成
室溫下，將N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽(1.6 g, 3 mmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(5.6 g, 3 mmol)、1-羥基苯並三唑(4.04 g, 3 mmol)和二異丙基乙胺(3.9 g, 3 mmol)加入到化合物44-f (4.9 g, 3 mmol)的二氯甲烷(100 mL)溶液中。將混合液攪拌8小時，加入2 M鹽酸(50 mL)和水(20 mL)，用二氯甲烷(80 mL×3)萃取。將有機相合併，經無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮。將剩餘物經矽膠柱層析純化(石油醚:乙酸乙酯 = 1:1)得化合物44-e (6 g，產率：100%)。LC-MS (ESI): m/z = 301 [M+H]+ 。
化合物44-d 的合成
-78o C時，將1.5 M甲基溴化鎂的乙醚溶液(20 mL, 30 mmol)滴加到化合物44-e (6.0 g, 20 mmol)的無水四氫呋喃(100 mL)溶液中。將混合液緩慢升至室溫後繼續攪拌20分鐘，加入飽和氯化銨水溶液(30 mL)，用乙酸乙酯(30 mL×3)萃取。將有機相合併，減壓濃縮。將剩餘物經矽膠柱層析純化(石油醚:乙酸乙酯 = 2:1-1:1)得化合物44-d (4.8 g，產率：94%)。LC-MS (ESI): m/z = 256 [M+H]+ 。
化合物44-c 的合成
0o C時，分別將三乙基磷醯乙酸酯(5.6 mL, 20 mmol)和氫化鈉(1.6 g, 20 mmol)加入到化合物44-d (4.8 g, 18.9 mmol)的四氫呋喃(100 mL)溶液中。將混合液攪拌1小時，升至室溫，加入飽和氯化銨水溶液(100 mL)，用乙酸乙酯(100 mL×3)萃取。將有機相合併，依次用水(100 mL×3)和飽和食鹽水(100 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。將剩餘物經矽膠柱層析純化(石油醚：乙酸乙酯 = 5:1)得淡黃色固體的化合物44-c (5.2 g，產率：89%)。LC-MS (ESI): m/z =326 [M+H]+ 。
化合物44-b 的合成
0o C時，將硼氫化鈉(0.38 g, 10 mmol)分批加入到化合物44-c (5.2 g, 16 mmol)和氯化鎳(1.3 g, 10 mmol)的甲醇(50 mL)溶液中。將混合液攪拌3小時，升至室溫，加入飽和氯化銨水溶液(100 mL)，用乙酸乙酯(10 mL×3)萃取。將有機相合併，依次用水(50 mL×3)和飽和食鹽水(50 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。將剩餘物經矽膠柱層析純化(石油醚:乙酸乙酯 = 4:1)得淡黃色固體的化合物44-b (2.24 g，產率：43%)。LC-MS (ESI): m/z =328 [M+H]+ 。
化合物44A-a 和44B-a 的合成
氮氣保護下，將化合物44-b (327 mg，1 mmol)、4-氰基苯硼酸(150 mg，1 mmol)和碳酸鈉(212 mg，2 mmol)懸浮於二氧六環(8 mL)和水(2 mL)中，加入[1,1’-雙(二苯基磷)二茂鐵]二氯化鈀(60 mg，0.1 mmol)。將混合物在80o C下攪拌反應3小時後，冷卻至室溫，用矽藻土過濾，用乙酸乙酯(50 mL)沖洗濾餅。將濾液依次用水(20 mL×3)和飽和食鹽水(10 mL)洗滌，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮。將殘餘物經矽膠柱層析純化(石油醚:乙酸乙酯 = 1:1)得外消旋化合物，再經鏡像異構體色譜柱拆分(方法一，流動相：Hexane:EtOH:DEA =70:30:0.1)，得到較快洗脫的鏡像異構體化合物44A-a (80 mg，產率：22.8%；LC-MS (ESI): m/z = 351 [M+H]+ )(Tr = 6.0 min)和較慢洗脫的鏡像異構體化合物44B-a (90 mg，產率：25.6%；LC-MS (ESI): m/z = 351 [M+H]+ ) (Tr = 7.0 min)。44A-a 和44B-a 的絕對構型未知。
室溫下，將氫氧化鋰(42 mg, 1 mmol)加入到化合物44A-a (70 mg, 0.2 mmol)的甲醇(1 mL) 、四氫呋喃(2 mL)和水(1 mL)混合溶液中。將混合液攪拌1小時，加入1 M鹽酸水溶液(1 mL)和水(2 mL)，有固體析出，過濾。將固體用水(5 mL)洗滌，真空乾燥後得化合物44A (53 mg，產率：82%)。LC-MS (ESI): m/z = 323 [M+H]+ 。
1 H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.30 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.06 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.97 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.51 (s, 1H), 3.58 (m, 1H), 2.66 (t, J=8.0 Hz, 2H), 1.37 (d, J=8.0 Hz, 3H) ppm。
化合物44B 的合成
室溫下，將氫氧化鋰(42 mg, 1 mmol)加入到化合物44B-a (70 mg, 0.2 mmol)的甲醇(1 mL) 、四氫呋喃(2 mL)和水(1 mL)混合溶液中。將混合液攪拌1小時，加入1 M鹽酸水溶液(1 mL)和水(2 mL)，有固體析出，過濾。將固體用水(5 mL)洗滌，真空乾燥後得化合物44B (39 mg，產率：60.6%)。LC-MS (ESI): m/z = 323 [M+H]+ 。
1 H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.30 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.06 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.97 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.51 (s, 1H), 3.58 (m, 1H), 2.66 (t, J=8.0 Hz, 2H), 1.37 (d, J=8.0 Hz, 3H) ppm。實施例 45
化合物45A
化合物45B
化合物45A-a 和45B-a 的合成
氮氣保護下，將化合物44-b (800 mg，2.5 mmol)、化合物3-c (750 mg，2.5 mmol)和碳酸鈉(510 mg，5 mmol)懸浮於二氧六環(8 mL)和水(2 mL)中，加入[1,1’-雙(二苯基磷)二茂鐵]二氯化鈀(140 mg，0.25 mmol)。將混合物在80o C下攪拌反應3小時後，冷卻至室溫，用矽藻土過濾，用乙酸乙酯(50 mL)沖洗濾餅。將濾液依次用水(20 mL×3)和飽和食鹽水(10 mL)洗滌，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮。將殘餘物經矽膠柱層析純化(石油醚:乙酸乙酯 = 1:1)得外消旋化合物，再經鏡像異構體色譜柱拆分(方法二，流動相：CO2 : Methanol (0.1% NH4 OH) = 65:35)，得到較快洗脫的鏡像異構體化合物45A-a (260 mg，產率：26%；LC-MS (ESI): m/z = 401 [M+H]+ )(Tr = 8.5 min)和較慢洗脫的鏡像異構體化合物45B-a (230 mg，產率：23%；LC-MS (ESI): m/z = 401 [M+H]+ ) (Tr = 10.5 min)。45A-a 和45B-a 的絕對構型未知。
化合物45A 的合成
室溫下，將氫氧化鋰(42 mg, 1 mmol)加入到化合物45A-a (80 mg, 0.2 mmol)的甲醇(1 mL) 、四氫呋喃(2 mL)和水(1 mL)混合溶液中。將混合液攪拌1小時，加入1 M鹽酸水溶液(1 mL)和水(2 mL)，有固體析出，過濾。將固體用水(5 mL)洗滌，真空乾燥後得化合物45A (61 mg，產率：82%)。[α]25 D = +26.248 (c=1.1018 MeOH ), LC-MS (ESI): m/z = 373 [M+H]+ 。
1 H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.27 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.33 (d, J=7.2 Hz, 1H), 8.27 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.90 (dd, J=7.2 Hz, 5.6 Hz, 1H), 7.83 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.68 (dd, J=6.8 Hz, 6.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 3.50 (m, 1H), 2.60 (m, 2H), 1.31 (dd, J=7.6 Hz, 6.8 Hz, 3H) ppm。
化合物45B 的合成
室溫下，將氫氧化鋰(42 mg, 1 mmol)加入到化合物45B-a (80 mg, 0.2 mmol)的甲醇(1 mL) 、四氫呋喃(2 mL)和水(1 mL)混合溶液中。將混合液攪拌1小時，加入1 M鹽酸水溶液(1 mL)和水(2 mL)，有固體析出，過濾。將固體用水(5 mL)洗滌，真空乾燥後得化合物45B (56 mg，產率：75%)。[α]25 D = -25.594 (c=1.002 MeOH ), LC-MS (ESI): m/z = 373 [M+H]+ 。
1 H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.27 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.33 (d, J=7.2 Hz, 1H), 8.27 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.90 (dd, J=7.2 Hz, 5.6 Hz, 1H), 7.83 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.68 (dd, J=6.8 Hz, 6.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 3.50 (m, 1H), 2.60 (m, 2H), 1.31 (dd, J=7.6 Hz, 6.8 Hz, 3H) ppm。實施例 46
化合物46A
化合物46B
化合物46-b 的合成
氮氣保護下，-78o C時，將2.5 M的正丁基鋰的正己烷溶液(2.0 mL, 5 mmol)緩慢滴加入二異丙胺(505 mg, 5 mmol)的無水四氫呋喃(10 mL)溶液。將混合液攪拌15分鐘，滴加入化合物30-b (630 mg, 2 mmol)的無水四氫呋喃(10 mL)溶液，攪拌2小時，再加入碘甲烷(720 mg, 5 mmol)並繼續攪拌3小時。將混合液緩慢升至室溫，加入飽和氯化銨水溶液(30 mL)，用乙酸乙酯(30 mL×3)萃取。將有機相合併，依次用水(10 mL)和飽和食鹽水(10 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。將剩餘物經矽膠製備板層析純化(石油醚:乙酸乙酯 = 2:1-1:1)得化合物46-b (170 mg，產率：26%)。LC-MS (ESI): m/z = 328 [M+H]+ 。
化合物46A-a 和46B-a 的合成
氮氣保護下，將化合物46-b (170 mg，0.52 mmol)、化合物3-c (145 mg，0.52 mmol)和碳酸鈉(120 mg，1.13 mmol)懸浮於二氧六環(4 mL)和水(1 mL)中，加入[1,1’-雙(二苯基磷)二茂鐵]二氯化鈀(43 mg，0.05 mmol)。將混合物在80o C下攪拌3小時，冷卻至室溫，減壓濃縮。將剩餘物經矽藻土過濾，用乙酸乙酯(30 mL)沖洗濾餅。將濾液依次用水(20 mL×3)和飽和食鹽水(10 mL)洗滌，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮。將剩餘物經矽膠柱層析純化(石油醚:乙酸乙酯 = 1:1)得外消旋化合物，再經鏡像異構體色譜柱拆分(方法一，流動相：Hexane : EtOH : DEA = 80 : 20 : 0.1)，得到較快洗脫的鏡像異構體化合物46A-a (66 mg，產率：31%；LC-MS (ESI): m/z = 401 [M+H]+ )(Tr = 14.0 min)和較慢洗脫的鏡像異構體化合物46B-a (61 mg，產率：29%；LC-MS (ESI): m/z = 401 [M+H]+ ) (Tr = 18.0 min)。46A-a 和46B-a 的絕對構型未知。
化合物46A 的合成
室溫下，將氫氧化鋰(42 mg, 1 mmol)加入到化合物46A-a (60 mg, 0.15 mmol)的甲醇(1 mL) 、四氫呋喃(4 mL)和水(1 mL)混合溶液中。將混合液攪拌1小時，加入1 M鹽酸水溶液(1 mL)和水(10 mL)，有固體析出，過濾。將固體用水(5 mL)洗滌，真空乾燥後得化合物46A (26 mg，產率：46%)。LC-MS (ESI): m/z = 373 [M+H]+ 。
1 H-NMR (400MHz, DMSO-d6 ) δ: 12.31 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.33 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.27 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.88 (m, 2H), 7.66 (m, 2H), 7.49 (s, 1H), 3.16 (m, 1H), 3.02 (m, 1H), 2.68 (m, 1H), 1.23 (d, J=6.8 Hz, 1H) ppm。
化合物46B 的合成
室溫下，將氫氧化鋰(42 mg, 1 mmol)加入到化合物46B-a (60 mg, 0.15 mmol)的甲醇(1 mL) 、四氫呋喃(4 mL)和水(1 mL)混合溶液中。將混合液攪拌1小時，加入1 M鹽酸水溶液(1 mL)和水(10 mL)，有固體析出，過濾。將固體用水(5 mL)洗滌，真空乾燥後得白色固體的化合物46B (26 mg，產率：46%)。LC-MS (ESI): m/z = 373 [M+H]+ 。
1 H-NMR (400MHz, DMSO-d6 ) δ: 12.31 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.33 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.27 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.88 (m, 2H), 7.66 (m, 2H), 7.49 (s, 1H), 3.16 (m, 1H), 3.02 (m, 1H), 2.68 (m, 1H), 1.23 (d, J=6.8 Hz, 1H) ppm。實施例 47
3-[4-(4-氰基萘-1-基)噻吩並[2,3-c]吡啶-2-基]-2,2-二甲基丙酸(化合物47 )
化合物47-d 的合成
-78o C時，將1 M二異丙基氨基鋰的四氫呋喃溶液(3 mL, 3 mmol)慢慢滴加到異丁酸甲酯(306 mg, 3 mmol)的無水四氫呋喃(4 mL)溶液中。將混合液攪拌1小時，加入化合物37-c (242 mg, 1 mmol)並繼續攪拌1小時。將混合液緩慢升至室溫，加入飽和碳酸氫鈉水溶液(20 mL)，用乙酸乙酯(20 mL×3)萃取。將有機相合併，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，得化合物47-d (425 mg)。產品無需進一步純化，直接投入下一步。LC-MS (ESI): m/z = 344 [M+H]+ 。
化合物47-c 的合成
將氯化亞碸(6 mL)加入到化合物47-d (425 mg)的二氯甲烷(10 mL)溶液中。將混合液加熱至40o C，攪拌16小時後減壓濃縮除去溶劑。往剩餘物中加入水(15 mL)，用乙酸乙酯(15 mL×3)萃取。將有機相合併，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，得化合物47-c (487 mg)。此產品無需純化，直接投入下一步反應。LC-MS (ESI): m/z = 364 [M+H]+ 。
化合物47-b 的合成
室溫下，將硼氫化鈉(204 mg, 5.37 mmol)分批加入到化合物47-c (487 mg)、10%鈀碳(50 mg)和乙醇(20 mL)的混合物中，攪拌16小時。將混合物用矽藻土過濾，用乙醇(10 mL×3)洗滌濾餅。將濾液減壓濃縮。將剩餘物經矽膠柱層析純化(石油醚:乙酸乙酯 = 5:1)得化合物47-b (135 mg，產率：31%)。LC-MS (ESI): m/z = 328 [M+H]+ 。
化合物47-a 的合成
氮氣保護下，將化合物47-b (135 mg，0.41 mmol)、化合物3-c (121 mg，0.43 mmol)和碳酸鈉(106 mg，1 mmol)懸浮於二氧六環(8 mL)和水(1 mL)中，加入[1,1’-雙(二苯基磷)二茂鐵]二氯化鈀(30 mg，0.04 mmol)。將混合物在90o C下攪拌16小時，冷卻至室溫，減壓濃縮。將剩餘物經矽膠柱層析純化(石油醚:乙酸乙酯 = 3:1)得化合物47-a (130 mg，產率：79%)。LC-MS (ESI): m/z = 401 [M+H]+ 。
化合物47 的合成
室溫下，將氫氧化鋰(55 mg, 1.3 mmol)加入到化合物47-a (130 mg, 0.32 mmol)的甲醇(1 mL) 、四氫呋喃(5 mL)和水(1 mL)混合溶液中。將混合液攪拌1小時，加入1 M鹽酸水溶液調節至pH=5~6，用乙酸乙酯(15 mL×3)萃取。將有機相合併，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。將剩餘物經高效液相色譜製備(流動相：10 mM 碳酸氫銨水溶液：乙腈 = 35% - 45%)得白色固體的化合物47 (13 mg，產率：10.5%)。LC-MS (ESI): m/z = 387 [M+H]+ 。
1 H-NMR (400MHz, CD3 OD) δ: 9.22 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.22 (d, J=8.1 Hz, 1H), 8.10-8.01 (m, 1H), 7.71 (dd, J=7.9 Hz, 3.7 Hz, 1H), 7.60 (d, J=7.1 Hz, 1H), 7.50 (s, 2H), 6.68 (s, 1H), 3.13-3.02 (m, 2H), 1.19 (s, 3H), 1.18 (s, 3H) ppm。實施例 48
3-[4-(4-氰基苯基)噻吩並[2,3-c]吡啶-2-基]-2,2-二甲基丙酸(化合物48 )
化合物48-c 的合成
將氯化亞碸(5 mL)加入到化合物37-d (200 mg, 0.82 mmol)的二氯甲烷(10 mL)溶液中。將混合液加熱至30o C，攪拌16小時，減壓濃縮，得化合物48-c (236 mg)。此產品無需純化，直接投入下一步反應。LC-MS (ESI): m/z = 264 [M+H]+ 。
化合物48-b 的合成
氮氣保護下，-78o C時，將2.5 M的正丁基鋰的正己烷溶液(1.37 mL, 3.43 mmol)緩慢滴加入二異丙胺(347 mg, 3.43 mmol)的無水四氫呋喃(10 mL)溶液。將混合液升溫至0o C繼續攪拌1小時，再次冷卻至-78o C，加入異丁酸甲酯(350 mg, 3.43 mmol)，攪拌1小時，加入化合物48-c (180 mg, 0.69 mmol)並繼續攪拌1小時。將混合液緩慢升至室溫，攪拌2小時，加入飽和氯化銨水溶液(20 mL)，用乙酸乙酯(50 mL×2)萃取。將有機相合併，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。將剩餘物經矽膠柱層析純化(石油醚:乙酸乙酯 = 3:1)得化合物48-b (280 mg, 產率：97%)。LC-MS (ESI): m/z = 329 [M+H]+ 。
化合物48-a 的合成
氮氣保護下，將化合物48-b (280 mg，0.85 mmol)、化合物4-氰基苯硼酸(138 mg，0.94 mmol)和碳酸鈉(180 mg，1.7 mmol)懸浮於二氧六環(15 mL)和水(2 mL)中，加入[1,1’-雙(二苯基磷)二茂鐵]二氯化鈀(62 mg，0.08 mmol)。將混合物在90o C下攪拌16小時，冷卻至室溫，減壓濃縮。將剩餘物經矽膠柱層析純化(石油醚:乙酸乙酯 = 3:1)得化合物48-a (135 mg，產率：45%)。LC-MS (ESI): m/z = 351 [M+H]+ 。
化合物48 的合成
室溫下，將氫氧化鋰(65 mg, 1.54 mmol)加入到化合物48-a (135 mg, 0.38 mmol)的甲醇(1 mL) 、四氫呋喃(5 mL)和水(1 mL)混合溶液中。將混合液攪拌6小時，加入1 M鹽酸水溶液調節至pH=5~6，減壓濃縮。將剩餘物用2 M氫氧化鈉水溶液調節至pH=7~8，用乙酸乙酯(10 mL)萃取除去雜質。將水相用1 M鹽酸水溶液調節至pH=5~6，用乙酸乙酯(15 mL×2)萃取。將有機相合併，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，得黃色固體的化合物48 (75 mg，產率：58%)。LC-MS (ESI): m/z = 337 [M+H]+ 。
1 H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.52 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.03 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.84 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.30 (s, 1H), 3.21 (s, 2H), 1.16 (s, 6H) ppm。實施例 49
2-[4-(4-氰基萘-1-基)異喹啉-6-基]-2-甲基丙酸(化合物49 ) 合成路線
化合物49-a 的合成
氮氣保護下，將三甲基氯矽烷(11 mg, 0.1 mmol)滴加入鋅粉(130 mg, 2 mmol)和四氫呋喃(4 mL)的混合物中。將混合液室溫攪拌15分鐘，加熱至40o C，滴加入2-溴異丁酸甲酯(181 mg, 1 mmol)的四氫呋喃(2 mL)溶液。將混合物在40o C下繼續攪拌30分鐘，加入到化合物5-b (90 mg, 0.25 mmol)、氯化鋰(11 mg, 0.25 mmol)、三(二亞苄基茚丙酮)二鈀(23 mg，0.025 mmol)、2-二環己基磷-2’,6’-二異丙氧基-1,1’-聯苯(12 mg，0.025 mmol)和四氫呋喃(4 mL)的混合液中。將混合液加熱至80o C繼續攪拌1小時，然後冷卻至室溫，減壓濃縮除去溶劑。將剩餘物溶解於二氯甲烷(50 mL)中，並依次用水(20 mL×3)和飽和食鹽水(10 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。將剩餘物經矽膠製備板層析純化(二氯甲烷:甲醇 = 20:1)得化合物49-a (40 mg，產率：42%)。LC-MS (ESI): m/z = 381 [M+H]+ 。
化合物49 的合成
室溫下，將氫氧化鋰(22 mg, 0.5 mmol)加入到化合物49-a (40 mg, 0.1 mmol)的甲醇(1 mL)和四氫呋喃(3 mL)混合溶液中。將混合液攪拌16小時，減壓除去溶劑，加入水(5 mL)，用乙酸乙酯(10 mL×3)萃取。將水相加入1 M鹽酸水溶液調節至pH=5~6，用乙酸乙酯(15 mL×3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。將殘留物經高效液相色譜製備(流動相：水(0.05%三氟乙酸)：乙腈 = 25% - 40%)得化合物49 (15 mg，產率：39%)。LC-MS (ESI): m/z = 367 [M+H]+ 。
1 H-NMR (400MHz, CDCl3 ) δ: 9.39 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.36 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.13 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.77 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.72-7.67 (m, 1H), 7.58 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.48-7.46 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 1.45 (s, 6H) ppm。實施例 50
2-{[4-(4-氰基萘-1-基) 酞嗪-6-基]巰基}-2-甲基丙酸(化合物50 ) 合成路線
化合物50-f 的合成
將6-溴苯酞(2.30 g, 10.9 mmoL)加入到N-溴代丁二醯亞胺(2.1 g, 11.8 mmoL)、偶氮二異丁腈(0.1 g, 0.06 mmol)的1,2-二氯乙烷(60 mL)溶液中。將混合物加熱回流2小時，冷卻到室溫後，減壓濃縮。將剩餘物用水(10 mL×3)洗滌，得化合物50-f 。此產品無需進一步純化，直接投入下一步。
化合物50-e 的合成
將上述化合物50-f 和水(40 mL)的混合物加熱回流2小時後冷卻至室溫，有白色固體析出，過濾。將固體用水(20 mL×3)洗滌，真空乾燥得化合物50-e (1.6 g, 產率：64%)。此產品無需進一步純化，直接投入下一步。
化合物50-d 的合成
將85%的水合肼(2 mL)加入到化合物50-e (1.60 g, 7 mmol)的異丙醇(40 mL)混合物中。將混合物加熱回流2小時，冷卻至室溫，有白色固體析出，過濾。將固體用水(20 mL×3)洗滌，真空乾燥，得化合物50-d (1.2 g, 產率：76%)。此產品無需進一步純化，直接投入下一步。
化合物50-c 的合成
將化合物50-d (600 mg, 2.67 mmol)和三氯氧磷(8 mL)的混合物加熱回流1.5小時，冷卻至室溫，減壓濃縮。將剩餘物用二氯甲烷(40 mL)溶解，依次用飽和碳酸氫鈉(40 mL)和飽和食鹽水(10 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。將剩餘物經矽膠柱層析純化(石油醚:乙酸乙酯=3:1)得化合物50-c (500 mg, 產率：75%)。LC-MS (ESI): m/z = 243 [M+H]+ 。
化合物50-b 的合成
氮氣保護下，將三(二亞苄基茚丙酮)二鈀(30 mg，0.03 mmol)和4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(38 mg，0.06 mmol)加入到化合物50-c (131 mg，0.5 mmol)、2-巰基-2-甲基丙酸乙酯(73 mg, 0.5 mmol)和二異丙基乙基胺(193 mg, 1.5 mmol)的二氧六環(10 mL)溶液中。將混合液於100o C下攪拌16小時，冷卻至室溫，減壓濃縮。將剩餘物經矽膠柱層析純化(石油醚:乙酸乙酯 = 3:1)得化合物50-b (120 mg，產率：77%)。LC-MS (ESI): m/z = 311 [M+H]+ 。
化合物50-a 的合成
氮氣保護下，將化合物50-b (120 mg，0.38 mmol)、化合物3-c (111 mg，0. 4 mmol)和碳酸鈉(170 mg，2.8 mmol)懸浮於乙二醇二甲醚(10 mL)和水(1 mL)中，加入[1,1’-雙(二苯基磷)二茂鐵]二氯化鈀(43 mg，0.05 mmol)。將混合物在80o C下攪拌4小時，冷卻至室溫，減壓濃縮。將剩餘物經矽膠柱層析純化(石油醚:乙酸乙酯 = 2:1)得化合物50-a (96 mg，產率：60%)。LC-MS (ESI): m/z = 428 [M+H]+ 。
化合物50 的合成
室溫下，將1 M的氫氧化鋰水溶液(3.0 mL)加入到化合物50-a (86 mg, 0.2 mmol)的甲醇(4 mL)和四氫呋喃(8 mL)混合溶液中。將混合物攪拌16小時，減壓濃縮。將剩餘物溶解在水(10 mL)中，用1 M鹽酸水溶液調節至pH=3，有固體生成，過濾。將固體用水(5 mL)洗滌，真空乾燥後得白色固體的化合物50 (60 mg，產率：75%)。LC-MS (ESI): m/z = 400 [M+H]+ 。實施例 51
3-[4-(4-氰基苯基)異喹啉-6-基]-2,2-二甲基丙酸(化合物51 ) 合成路線
化合物51-d 的合成
0o C時，將氫化鋰鋁(214 mg, 5.64 mmol)懸浮在無水四氫呋喃(100 mL)中，緩慢加入化合物19-f (1.5 g, 5.64 mmol)的四氫呋喃(10 mL)溶液。將混合液攪拌10分鐘後，分批加入十水硫酸鈉(2.0 g)，然後升至室溫繼續攪拌30分鐘。將反應混合物過濾，用乙酸乙酯(20 mL)洗滌固體。將濾液減壓濃縮，剩餘物經矽膠柱層析純化(石油醚:乙酸乙酯 = 3:1)得化合物51-d (600 mg，產率：44%)。LC-MS (ESI): m/z = 238 [M+H]+ 。
化合物51-c 的合成
將氯化亞碸(1.84 mL)加入到化合物51-d (600 mg, 2.52 mmol)的二氯甲烷(25 mL)溶液中。將混合液加熱至30o C，攪拌16小時後減壓濃縮，得化合物51-c (720 mg)。此產品無需純化，直接投入下一步反應。LC-MS (ESI): m/z = 256 [M+H]+ 。
化合物51-b 的合成
氮氣保護下，-78o C時，將2.5 M的正丁基鋰的正己烷溶液(2.05 mL, 5.1 mmol)緩慢滴加入二異丙胺(0.72 mL, 5.1 mmol)的無水四氫呋喃(20 mL)溶液。將混合液升至室溫，攪拌1小時，再次冷卻至-78o C。將混合液中加入異丁酸甲酯(0.59 mL, 5.1 mmol)，攪拌1小時，再加入化合物51-c (300 mg, 1.02 mmol)並繼續攪拌1小時。將混合液緩慢升至室溫，攪拌2小時後，加入飽和氯化銨水溶液(20 mL)，用乙酸乙酯(50 mL×2)萃取。將有機相合併，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。將剩餘物經矽膠柱層析純化(石油醚:乙酸乙酯 = 3:1)得黃色油狀物的化合物51-b (300 mg, 產率：91%)。LC-MS (ESI): m/z = 322 [M+H]+ 。
化合物51-a 的合成
氮氣保護下，將化合物51-b (300 mg，0.93 mmol)、化合物4-氰基苯硼酸(215 mg，0.93 mmol)和碳酸鈉(296 mg，2.79 mmol)懸浮於N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)和水(5 mL)中，加入[1,1’-雙(二苯基磷)二茂鐵]二氯化鈀(76 mg，0.09 mmol)。將混合物在80o C下攪拌16小時，冷卻至室溫，減壓濃縮。將剩餘物經矽膠柱層析純化(石油醚:乙酸乙酯 = 3:1-2:1)得化合物51-a (250 mg，產率：78%)。LC-MS (ESI): m/z = 345 [M+H]+ 。
化合物51 的合成
室溫下，將氫氧化鋰(152 mg, 3.6 mmol)加入到化合物51-a (250 mg, 0.72 mmol)的甲醇(1 mL)，四氫呋喃(5 mL)和水(2 mL)混合溶液中。將混合物攪拌6小時，加入1 M鹽酸水溶液調節至pH=5~6，減壓濃縮，用乙酸乙酯(20 mL×3)萃取。將有機相合併，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。將剩餘物經高效液相色譜製備(流動相：水(0.01% NH3 +10 mm NH4 HCO3 ):乙腈 = 45% - 75%)得化合物51 (33 mg，產率：14%)。LC-MS (ESI): m/z = 331 [M+H]+ 。
1 H-NMR (400MHz, CDCl3 ) δ: 9.19 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.94 (m, 1H), 7.51-7.65 (m, 6H), 3.06 (s, 2H), 1.27 (s, 6H) ppm。實施例 52
3-[7-(4-氰基萘-1-基)噻吩並[3,2-c]吡啶-2-基]丁酸(化合物52 ) 合成路線
化合物52-b 的合成
氮氣保護下，將化合物44-c (9.0 g，27.6 mmol)、化合物3-c (15.4 g，55.2 mmol)和碳酸鈉(5.85 g，55.2 mmol)懸浮於二氧六環(240 mL)和水(40 mL)中，加入[1,1’-雙(二苯基磷)二茂鐵]二氯化鈀(1.0 g，1.38 mmol)。將混合物在80o C下攪拌16小時，冷卻至室溫，減壓濃縮。將剩餘物經矽膠柱層析純化(石油醚:乙酸乙酯 = 10:1)得黃色固體52-b (9.1 g，產率：82.8%)。LC-MS (ESI): m/z = 399 [M+H]+ 。
化合物52-a 的合成
氫氣氛(1大氣壓)下，將氫氧化鈀(3.0 g)加入到化合物52-b (9.1 g, 22.8 mmol)的四氫呋喃(100 mL)和甲醇(280 mL)溶液中。將混合物攪拌16小時，過濾，減壓濃縮。將剩餘物經矽膠柱層析純化(石油醚:乙酸乙酯 = 1:1)得黃色油狀物的化合物52-a (8.0 g，產率：87.5%)。LC-MS (ESI): m/z = 401 [M+H]+ 。
化合物52 的合成
室溫下，將氫氧化鋰(1.51 g, 36 mmol)加入到化合物52-a (8.0 g, 20 mmol)的甲醇(15 mL) 、四氫呋喃(30 mL)和水(5 mL)混合溶液中。將混合液攪拌8小時，加入1 M鹽酸水溶液調節至pH=5~6，有固體析出，過濾。將固體用水(20 mL×3)洗滌，真空乾燥得白色固體的化合物52 (6.18 g，產率：83%)。LC-MS (ESI): m/z = 373 [M+H]+ 。
1 H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.27 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.33 (d, J=7.2 Hz, 1H), 8.27 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.90 (dd, J=7.2 Hz, 5.6 Hz, 1H), 7.83 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.68 (dd, J=6.8 Hz, 6.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 3.50 (m, 1H), 2.60 (m, 2H), 1.31 (dd, J=7.6 Hz, 6.8 Hz, 3H) ppm。實施例 53
化合物53A 合成路線
化合物53A 的合成
室溫下，將氫氧化鈉(8 mg, 0.02 mmol)加入到化合物45A (74 mg, 0.02 mmol)的水(1 mL)溶液中。將混合液攪拌2小時，經冷凍乾燥得白色固體的化合物53A (79 mg，產率：100%)。LC-MS (ESI): m/z = 373 [M-Na+2H]+ 。
1 H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 9.11 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.32 (d, J=7.2 Hz, 1H), 8.27 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.88 (t, J=6.4 Hz, 1H), 7.82 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.42 (s, 1H), 3.47 (m, 1H), 2.23 (m, 1H), 2.11 (m, 1H), 1.25 (dd, J=7.2 Hz, 6.8 Hz, 3H) ppm。實施例 54
3-[4-(4-氰基萘-1-基)噻吩並[2,3-c]吡啶-2-基]-2,2-二(三氘代甲基)丙酸(化合物54 )
化合物54-b 的合成
按照製備化合物48-b 的方法製備，使用商購的化合物54-c 。獲得化合物54-b (1000 mg, 46%)。LC-MS (ESI): m/z = 349 [M+H]+ 。
按照製備化合物47-a 的方法製備，使用化合物54-b 。獲得化合物54-a (500 mg, 72%)。LC-MS (ESI): m/z = 421 [M+H]+ 。
化合物54 的合成
按照製備化合物47 的方法製備，使用化合物47-a 。獲得化合物54 (63 mg, 32%)，白色固體。LC-MS (ESI): m/z = 394 [M+H]+ 。1 H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.46(s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.45(s, 1H), 8.32(d, J=8Hz, 1H), 8.26(d, J=8Hz, 1H), 7.89(d, J=8Hz, 1H), 7.74(d, J=8Hz, 1H) ，7.65 (m, 1H) ，7.59 (m, 1H), 6.67(s, 1H), 3.09(s, 2H) ppm。效果實施例 生物學評價
測試例1：本發明化合物對URAT1的抑制活性
HEK293人類胚胎腎細胞在DMEM組織培養基中，於37o C下，在5% CO2 和95%空氣氛下繁殖。使用TransIT-293 轉染劑(MIRUS BIO, Cat. No. MIR2706)，用模型URAT1構建體轉染HEK293細胞。經轉染的HEK293 / hURAT1細胞將被用於14 C-尿酸轉運活性的測試。
將HEK293 / hURAT1細胞以每孔6×104 個細胞的密度接種在塗滿聚-D-離胺酸的96孔板(BD, Cat. No. 356461)中。細胞在37o C恒溫箱中生長至少12個小時，然後用預熱的洗滌緩衝液(125 mM葡萄糖酸鈉，10 mM HEPES pH=7.4)以每孔200 µL進行洗滌洗出培養基。將含有或不含有化合物的尿酸[8-14C](ARC, Cat. No. ARC0513-250UCI)添加到每孔50 µL不含氯離子的漢克斯緩衝液(HBSS buffer：125 mM葡萄糖酸鈉，4.8 mM 葡萄糖酸鉀，1.3 mM葡萄糖酸鈣，1.2 mM磷酸二氫鉀，1.2 mM硫酸鎂，5.6 mM葡萄糖，25 mM HEPES pH=7.4)中，使得尿酸的比活濃度為每孔1 µCi。孵育10分鐘後移除孵化液，加入100 µL冰冷的洗滌緩衝液，用此緩衝液洗滌3次後，將孔中的緩衝液清除乾淨。加入裂解液(Lysis buffer, 0.1 mM NaOH)每孔50 µL，5分鐘後將細胞裂解液轉移至含閃爍液的96孔培養板(PERKIN ELMER, Cat. No. 6005040)中，並用MicroBeta Trilux(PerkinElmer)進行計數，最終得到IC50 值。
本發明的化合物根據以上的試驗對hURAT1進行抑制活性的測試，其結果如下(表1)： 表1 本發明部分化合物對hURAT1活性抑制的IC50 值
其中，化合物Verinurad(RDEA3170, CAS號：1352792-74-5)是已知的hURAT1抑制劑，其結構如下：
從表1可以得出這樣的結論：本發明化合物對hURAT1的活性具有明顯的抑制作用。
雖然以上描述了本發明的具體實施方式，但是本領域的技術人員應當理解，這些僅是舉例說明，在不背離本發明的原理和實質的前提下，可以對這些實施方式做出多種變更或修改。因此，本發明的保護範圍由所附申請專利範圍限定。
無。
無。

Claims (14)

  1. 一種通式IV所示的稠環衍生物或其藥學上可接受的鹽，
    Figure TWI675026B_C0001
    M為氫；U為
    Figure TWI675026B_C0002
    、
    Figure TWI675026B_C0003
    或
    Figure TWI675026B_C0004
    ；X7和X8分別獨立地為CH或S；R1和R2分別獨立地為氫、氘、氟、氯、溴、碘、氰基、C1-4的烷基、C1-4的烷氧基、C3-6的環烷基、C2-4的烯基、C2-4的炔基，或雜原子為氧原子、硫原子或氮原子且雜原子數為1-2個的C2-10的雜環烷基；或R1和R2與其所連接的碳原子一起形成C3-6的環烷基或雜原子為氧原子或硫原子且雜原子數為1-2個的C2-5的雜環基；所述的烷基、所述的烷氧基、所述的環烷基、所述的烯基、所述的炔基、所述的雜環烷基、所述的R1和R2與其所連接的碳原子一起形成的環烷基或雜環基可進一步被下列基團中的一個或多個所取代：氘、氟、氯、溴、碘、氰基、C1-4的烷基、C1-4的烷氧基、C3-6的環烷基、C2-4的烯基、C2-4的炔基、雜原子為氧原子、硫原子或氮原子且雜原子數為1-2個的C2-10的雜環烷基或C6-10的芳基；R4為氫、氘、氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、羥基、C1-4的烷基、C1-4的烷氧基、C3-6的環烷基、C2-4的烯基、C2-4的炔基、雜原子為氮原子、硫原子或氧原子且雜原子數為1-3個的C2-10的雜環烷基、C6-10的芳基或雜芳基；其中所述的氨基、所述的羥基、所述的烷基、所述的烷氧基、所述的環烷基、所述的烯基、所述的炔基、所述的雜環烷基、所述的芳基或所述的雜芳基可進一步被下列取代基中的一個或多個所取代：氘、氟、氯、溴、碘、氰基、C1-4的烷基、C1-4的烷氧基、C3-6的環烷基、C2-4的烯基、C2-4的炔基、雜原子為氧原子、硫原子或氮原子且雜原子數為1-2個的C2-10的雜環烷基、C6-10的芳基、鹵素及/或氰基取代的C6-10的芳基、雜芳基或被氰基所取代的雜芳基；所述的被鹵素及/或氰基取代的C6-10的芳基為
    Figure TWI675026B_C0005
    、
    Figure TWI675026B_C0006
    、
    Figure TWI675026B_C0007
    、
    Figure TWI675026B_C0008
    、
    Figure TWI675026B_C0009
    、
    Figure TWI675026B_C0010
    或
    Figure TWI675026B_C0011
    ；所述的被氰基取代的雜芳基為
    Figure TWI675026B_C0012
    ；所述的雜芳基表示各環中可高達7個原子的穩定單環或者二環，其中至少一個環是芳香環並且含有1-4個選自O、N和S的雜原子的基團；R5和R6分別獨立地為氫、氘、羥基、氟、氯、溴、碘、氰基、C1-4的烷基、C1-4的烷氧基、C3-6的環烷基、C2-4的烯基、C2-4的炔基或雜原子為氧原子、硫原子或氮原子且雜原子數為1-2個的C2-10的雜環烷基；或R5和R6與其所連接的碳原子一起形成C3-6的環烷基或雜原子為氧原子或硫原子，雜原子數為1-2個的C2-5的雜環基；所述的烷基、所述的烷氧基、所述的環烷基、所述的烯基、所述的炔基、所述的雜環烷基、所述的R5和R6與其所連接的碳原子一起形成的環烷基或雜環基可以進一步被下列基團中的一個或多個所取代：氘、氟、氯、溴、碘、氰基、C1-4的烷基、C1-4的烷氧基、C3-6的環烷基、C2-4的烯基、C2-4的炔基、雜原子為氧原子、硫原子或氮原子且雜原子數為1-2個的C2-10的雜環烷基或C6-10的芳基；n為0、1或2。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之通式IV所示的稠環衍生物或其藥學上可接受的鹽，M為氫；R1和R2分別獨立地為氫、氟、氯、溴、碘或C1-4的烷基；或R1和R2與其所連接的碳原子一起形成C3-6的環烷基；R4為氫、氟、氯、溴、碘、C1-4的烷基、C6-10的芳基或雜芳基；所述的雜芳基表示各環中可高達7個原子的穩定單環或者二環，其中至少一個環是芳香環並且含有1-4個選自O、N和S的雜原子的基團；R5和R6分別獨立地為氫、羥基、氟、氯、溴、碘或C1-4的烷基。
  3. 如申請專利範圍第2項所述之通式IV所示的稠環衍生物或其藥學上可接受的鹽，其中，R1和R2分別獨立地為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或叔丁基；或所述的R1和R2與其所連接的碳原子一起形成環丁基；及/或，R4為苯基、萘基、
    Figure TWI675026B_C0013
    、
    Figure TWI675026B_C0014
    、
    Figure TWI675026B_C0015
    、
    Figure TWI675026B_C0016
    、
    Figure TWI675026B_C0017
    及/或，R5和R6分別獨立地為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或叔丁基。
  4. 如申請專利範圍第1或2項所述之通式IV所示的稠環衍生物或其藥學上可接受的鹽，其中該通式IV所示的化合物為通式IV-1所示的化合物，
    Figure TWI675026B_C0018
    其中：X7、X8、R1、R2、R4、R5、R6、M、和n的定義均如申請專利範圍第1或2項所述。
  5. 如申請專利範圍第4項所述之通式IV所示的稠環衍生物或其藥學上可接受的鹽，其中，該通式IV-1所示的化合物中：X7和X8分別獨立地為CH或S；R1和R2分別獨立地為氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或叔丁基；R4為苯基、萘基、
    Figure TWI675026B_C0019
    、
    Figure TWI675026B_C0020
    、
    Figure TWI675026B_C0021
    、
    Figure TWI675026B_C0022
    、
    Figure TWI675026B_C0023
    、
    Figure TWI675026B_C0024
    R5和R6分別獨立地為氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或叔丁基；n為0或1。
  6. 如申請專利範圍第4項所述之通式IV所示的稠環衍生物或其藥學上可接受的鹽，其中，該通式IV-1所示的化合物中，X7為CH；X8為S；及/或，該通式IV-1所示的化合物中，當R1及/或R2為C1-4的烷基時，R5和R6為氫；當R5及/或R6為C1-4的烷基時，R1和R2為氫；或，該通式IV-1所示的化合物中，當X7為S；X8為CH，R1和R2為C1-4的烷基，R5和R6為氫時，R4為苯基。
  7. 一種如下任一所示的稠環衍生物或其藥學上可接受的鹽，
    Figure TWI675026B_C0025
    Figure TWI675026B_C0026
    上述各化合物中，用*標注的碳為對掌性碳或非對掌性碳，當為對掌性碳時，其為S構型對掌性碳或R構型對掌性碳，當為非對掌性碳時，其為外消旋體。
  8. 一種如申請專利範圍第1-7項中任一項所述之稠環衍生物或其藥學上可接受的鹽的中間體化合物，其中該中間體化合物為通式IV-a所示的化合物，
    Figure TWI675026B_C0027
    該通式IV-a所示的化合物中，X7和X8分別獨立地為CH或S；M1為C1-4的烷基；R1、R2、R4、U和n的定義均如申請專利範圍第1至7項中任一項所述。
  9. 如申請專利範圍第8項所述之稠環衍生物或其藥學上可接受的鹽的中間體化合物，其中該通式IV-a所示的化合物為通式IV-a-1所示的化合物，
    Figure TWI675026B_C0028
    其中：X7、X8、R1、R2、R4、R5、R6、M1和n的定義均如申請專利範圍第8項所述。
  10. 如申請專利範圍第8或9項所述之稠環衍生物或其藥學上可接受的鹽的中間體化合物，該通式IV-a所示的化合物為如下任一化合物，
    Figure TWI675026B_C0029
    Figure TWI675026B_C0030
    上述各化合物中，用*標注的碳為對掌性碳或非對掌性碳，當為對掌性碳時，其為S構型對掌性碳或R構型對掌性碳，當為非對掌性碳時，其為外消旋體。
  11. 一種如申請專利範圍第1至7項中任一項所述之稠環衍生物或其藥學上可接受的鹽在製備用於治療高尿酸血症的藥物中的應用。
  12. 一種藥物組合物，其含有治療有效量的如申請專利範圍第1至7項中任一項所述之稠環衍生物或其藥學上可接受的鹽，及其藥學上可接受的一種或多種載體及/或稀釋劑。
  13. 如申請專利範圍第12項所述之藥物組合物，其中：該藥物組合物還進一步包含其他降尿酸藥物；該其他降尿酸藥物為尿酸轉運體1抑制劑、黃嘌呤氧化酶抑制劑、黃嘌呤氧化還原酶和黃嘌呤脫氫酶抑制劑中的一種或多種。
  14. 請專利範圍第13項所述之藥物組合物，其中：該其他降尿酸藥物為別嘌呤醇及/或非布索坦。
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