TWI630934B - 移植醫藥設備到神經組織中的方法以及設備 - Google Patents

Abstract

在神經組織中提供填充有水性凝膠通道的方法，所述通道用於移植微電極或通過插入直接移植時缺乏足夠物理穩定性的其他醫藥裝置，所述方法包括提供覆蓋有乾燥凝膠形成劑的含橢圓形剛性針的設備；定位組織中靶標；限定所需組織插入點和靶標的直的插入路徑；將所述針對齊，使其末端朝向插入路徑前端；將針插入組織至所述靶標或其附近；經過足夠的時間使針周圍形成凝膠，退出針。還公開了相應通道；通過所述通道將微電極或微探針移植入神經組織的方法；移植活細胞的對應方法；形成通道的對應設備。

Description

移植醫藥設備到神經組織中的方法以及設備

本發明涉及移植醫藥裝置或其他物體例如活細胞到人或動物的軟組織(尤其是神經組織)中的方法。此外，本發明涉及對應器件、提供該器件的方法、和所述提供中所用的設備。本發明涉及的醫藥裝置或其他物體通過插入直接移植入所述組織時物理穩定性不足。具體地，本發明的醫藥裝置是微電極或微探針例如電學或光學感測器。

移植入軟組織的裝置包括微電極。微電極在醫藥和相關領域具有廣泛應用。原則上，單神經細胞或細胞組發射的電信號可被記錄。單神經細胞或細胞組還可用該裝置進行電刺激，並監控其對該刺激的回應。這使得用戶可以選擇其刺激產生治療效果的細胞核。預期選擇性刺激可產生比非選擇性刺激更強的結果。腦或脊髓的刺激在腦細胞核降解或受損的情況下特別有價值。通過移植裝置監控腦活性可用於控制藥物局部遞送或全身遞送或控制腦細胞核的電刺激。在本發明中，微電極是含橢圓形電極體的撓性電極，所述導體的 直徑為亞毫米範圍，具體為1μm-100μm，這對精確插入神經組織來說不夠硬，容易在插入期間偏離插入所需路徑。本發明中通過用硬基質包封代替或其從遠端或頂端向近端方向延伸的至少部分來解決該問題，所述基質以基本低於插入速度的速率溶於水性神經或體液或被其降解。用於移植入軟組織的物理上穩定性不足的裝置還包括各種感測器例如葡萄糖感測器(其可用作控制胰島素給藥)，和含光纖的輻射感測器。

由溶解或降解引起的基質片段較高的局部濃度成為問題。其暫時改變了靶神經細胞或神經細胞組的自然環境，並因此影響其行為，直到基質溶質從插入位置轉運出去。通過對流或擴散從插入位置移除基質溶質耗費時間。移除所有或幾乎所有該溶質之前，電極無法使用或僅可在該溶質影響下用於監控神經細胞或神經細胞組。含生物可溶性或生物可降解基質包封的微小橢圓形金屬電極體的單電極和電極組公開於例如WO 2009/075625 A1。

另一問題是為了足夠剛性以插入組織，基質需要在徑向上基本大於電極體。該要求可能導致徑向上電極體/基質的組合，引起插入該組合的組織的顯著損傷。

另一問題是，由於物件之間的組織的功能管理和解剖學(尤其是腦組織)不同，微電極在組織中的最佳位置可能需要對應位置的反復插入和評估。本領域中基質覆蓋的微電極無法良好適應反復插入，這是因為每次插入其都會損失一些基質材料，最糟的是在獲得組織所需位置前其會損失大量基質材料從而剛性受損。這可能伴隨著損失基質中摻入的 藥學或生物材料，這些材料可能對感興趣的組織造成負面影響。

基質覆蓋的微電極的其他問題或限制在於其插入軟組織的速率受限：為了避免過度的組織損傷，微電極必須非常慢地插入。其插入越慢，基質材料以及(若存在)摻入到基質中的藥學或其他試劑在插入路徑中損失並且無法到達釋放所需位置的風險越高。該問題在使用含冷凍生物材料的探針時尤其明顯。

本領域基質覆蓋的微電極的插入的另一問題時微電極引起的傷口出血。這會導致局部凝結血液粘著在基質表面，顯著延緩其溶解或降解，並因此延緩微電極預定用途的使用。

另一重要問題是移植引起的神經組織刺激例如微電極導致神經元損失和星形細胞增殖(Lind G等，J Scientific Reports 3(2013)；文章編號2942DOI：doi：10.1038/srep02942)。

G Lind等，J Neural Eng 7(2010)046005(doi：10.1088/1741-2560/7/4/046005)公開了明膠包埋的電極植入腦組織。植入腦中的明膠包被的金屬微電極或微電極束顯示出長時間的功能改善，伴隨著急性組織回應減少。

本發明的主要目的是提供前述類型的方法，解決與已知微電極和其他物體插入神經組織相關的一個或數個問題。神經組織包括腦和脊髓組織以及外周神經、背根神經節和 視網膜組織。

本發明的其他目的是阻止或減少或停止沿著神經組織中用於醫藥裝置或其他物體的插入路徑的出血；保護相鄰神經細胞免受該移植的負面影響；保存移植微電極和其他物體的糾正位置的能力；本發明的其他目的是提供用於所述方法的設備；本發明的另一個目的是提供生產該設備的方法。

本發明的其他目的將通過以下發明內容、以附圖形式說明的較佳實施方式和所附申請專利範圍的描述而顯見。

本發明基於以下發現：神經細胞中填充有生物相容性水性凝膠(例如水性明膠凝膠)的通道可使醫藥裝置或其他物體插入所述神經組織的植入，所述醫藥裝置或其他物體對於直接插入神經組織來說物理穩定性不足。神經組織包括腦和脊髓組織。

本發明的通道較佳旋轉對稱，更佳為圓柱形並具有相應縱向延伸的中央軸。本發明的通道較佳是直的或基本直的，即為線形或基本線形。基本線形/直表示當其一端置於中央軸上時，穿過其另一端的直線與中央軸形成的夾角不大於10°，較佳不大於5°。本發明的通道的長度基本大於其寬度，具體為5倍或10倍或20倍或更大倍數。所述通道的側面和底面(前)由活神經組織形成。基於此原因或其他原因，通道的幾何形狀可隨時間變化。具體地，通道的直徑可隨時間收縮。

生物相容性凝膠防止通道內徑向的收縮並因此穩定 通道的幾何形狀，至少持續凝膠基本未變化(即被酶降解或其他方式弱化)的時間。交聯凝膠的使用可延長基本穩定的幾何形狀的時間，這可通過交聯程度來調節。

可在生物相容性凝膠中插入(尤其是緩慢插入)微小結構，例如薄的纖絲或電極或光纖，而基本不影響其幾何形狀。慢速插入為最快至5mm/秒的速率，具體為1或2mm/秒。這與軟組織(尤其是神經組織)對該插入的抵抗形成鮮明對比。通常，本發明的水性凝膠的抵抗比神經組織(特別是腦膜和其他纖維膜層)的抵抗低10倍或更多，尤其低25倍或更多。對穿透的抵抗的測量是給定尺寸的橢圓形針在以軸向遠端方向施加於所述針上的恒定力影響下穿透限定深度所需的時間。

生物相容性凝膠是半透明的，其在使用通道上設置的光纖發射的可見光和近紅外輻照中尤其有優勢。

本發明還基於以下發現：本領域的基質穩定化的微電極或探針的插入可通過本發明方法改良。提供上述類型的通道可減少(甚至大量減少)在插入軟組織期間維持其穩定所需的可被體液溶解或降解的基質材料的量。

本發明的水性凝膠通過接觸凝膠形成劑和水性介質(具體是水性體液)而原位形成。對於形成本發明的通道，凝膠形成劑較佳以乾燥狀態使用，例如以含少於20重量%的水、尤其含少於10重量%或5重量%的水的狀態。

本發明的較佳方面基於另一發現：通道中形成水性生物相容性凝膠(尤其是水性明膠凝膠)可具有神經保護效 果，包括降低小膠質細胞對植入神經組織的醫藥裝置的回應。

根據本發明，來自各種動物來源的明膠可用作凝膠形成劑，例如牛、豬皮、家禽皮和鮪魚(tuna)明膠。較佳哺乳動物來源的明膠，這是因為其在體溫下優異的膠凝能力。為了形成長期穩定的通道，較佳使用化學交聯明膠，因其在體內降解速率較慢。有效明膠交聯劑的示例為二(乙烯基磺醯基)甲烷和1-乙基-3-(3-二甲基氨基-丙基)碳二亞胺。其他有用的交聯方法為UV輻照。可通過交聯程度來控制體內降解速率，其繼而可由所用交聯劑的量所控制或由與交聯給定量明膠所用的UV輻照的暴露所控制。

本發明其他水性生物相容性凝膠包括糖凝膠。本文有用的糖凝膠包括阿拉伯半乳聚糖凝膠、阿拉伯木聚糖凝膠、半乳聚糖凝膠、半乳甘露聚糖凝膠、地衣多糖多糖凝膠、木聚糖凝膠以及纖維素衍生物例如羥甲基丙基纖維素，且糖凝膠通過水性介質(尤其是水性體液)與選自下組的凝膠形成劑接觸來形成：阿拉伯半乳聚糖、阿拉伯木聚糖、半乳聚糖、半乳甘露聚糖、地衣多糖、木聚糖、羥甲基丙基纖維素，以及與水性介質接觸時形成凝膠的其他纖維素衍生物。

本發明其他水性生物相容性凝膠包括蛋白質凝膠。本發明所用的動物來源的除了明膠之外的蛋白質凝膠包括乳清蛋白凝膠、大豆蛋白凝膠、酪蛋白凝膠，其通過水性介質(尤其是水性體液)與選自乳清蛋白、大豆蛋白、酪蛋白的凝膠形成劑接觸來形成。

本文所用的其他水性凝膠可通過水性介質(尤其是水性體液)與選自下組的凝膠形成劑接觸來形成：阿拉伯半乳聚糖；阿拉伯木聚糖；半乳聚糖；半乳甘露聚糖；地衣多糖；木聚糖；纖維素衍生物例如羥甲基丙基纖維素；乳清蛋白；大豆蛋白；酪蛋白；透明質酸；殼聚糖；阿拉伯膠；羧基乙烯基聚合物；聚丙烯酸鈉；羧甲基纖維素；羧甲基纖維素鈉；支鏈澱粉；聚乙烯基吡咯烷酮；刺梧桐樹膠；果膠；黃原膠；黃蓍膠；藻酸；聚甲醛；聚醯亞胺；聚醚；幾丁質；聚乙醇酸；聚乳酸；聚乙醇酸和聚乳酸的共聚物；聚乳酸和聚環氧乙烷的共聚物；聚醯胺；聚酐；聚己內酯；馬來酸酐共聚物；聚羥基丁酸酯共聚物；聚(1,3-二(對-碳苯氧)丙烷酸酐)；通過與癸二酸或聚對苯二甲酸共聚合化形成的聚合物；聚(乙交酯-共-碳酸三亞甲基酯共聚物；聚乙二醇；聚二噁烷酮；聚丙烯富馬酸鹽；聚(谷氨酸乙酯-共-谷氨酸)；聚(谷氨酸叔丁氧基羰基甲基酯)；聚己內酯；聚(己內酯-共-丙烯酸丁酯)；聚羥基丁酸酯和其共聚物；聚(磷腈)；聚(D,L-丙交酯-共-己內酯)；聚(乙交酯-共-己內酯)；聚(磷酸酯)；聚(氨基酸)；聚(羥基丁酸酯)；聚縮酚酸肽；馬來酸酐共聚物；聚磷腈；聚亞氨基碳酸酯；聚[(7.5%二甲基-三亞甲基碳酸酯)-共-(2.5%三亞甲基碳酸酯)]；聚環氧乙烷；羥丙基甲基纖維素，聚(亞乙基-共-乙酸乙烯酯)；異丁烯和至少一種其他重複單元(例如丙烯酸丁酯：甲基丙烯酸丁酯)的基於異丁烯的共聚物；取代的苯乙烯例如氨基苯乙烯，羥基苯乙烯，羧基苯乙烯，磺酸苯乙烯；聚乙烯基醇的均聚物；聚乙烯基醇和至少一種其他 重複單元(例如乙烯基環己基醚)的共聚物；甲基丙烯酸羥甲酯；羥基-或氨基-封端的聚乙二醇；基於丙烯酸酯的共聚物如甲基丙烯酸、甲基丙烯醯胺，甲基丙烯酸羥甲酯；乙烯乙烯醇共聚物；烷基或芳基矽氧烷和至少一種重複單元的矽酮基共聚物；聚氨酯；硫酸乙醯肝素；RGD肽；聚環氧乙烷；硫酸軟骨素；YIGSR肽；硫酸角質素；VEGF仿生肽；串珠素(硫酸乙醯肝素蛋白多糖2)；含Ile-Lys-Val-Ala-Val(IKVAV)的層連蛋白α-1鏈肽；修飾的肝素；血纖蛋白片段。

本發明還公開了在神經組織中形成線形通道用於移植醫藥裝置或其他物體的設備，所述醫藥裝置或其他物體對直接插入神經組織來說物理穩定性不足。形成通道的設備包括具有前端和後端的橢圓形剛性針和含本發明乾燥凝膠形成劑的層或由乾燥凝膠形成劑組成的層或由所述剛性針和所述層組成，所述凝膠形成劑位於從前端以遠端方向延伸的針的部分上並包封所述部分。本發明中，凝膠形成劑指通過接觸水性流體例如水性體液形成凝膠的乾燥試劑。所述凝膠形成劑的層的水含量少於20重量%、較佳少於10重量%、最較佳少於5重量%或2重量%。特別較佳的凝膠形成劑是明膠。

所述針較佳為旋轉對稱，尤其是圓柱形，並包含中央軸。“圓柱”包括具有橢圓或相似橢圓形底面的圓柱體。較佳凝膠形成劑的層的長度至少對應於組織中形成的通道深度。較佳所述針的長度大於通道長度，例如長10%或30%或更多。所述針由剛性材料製成，尤其是盡可能剛性的材料，從而提供所述裝置的徑向尺寸越小越好以最小化其對插入組織 的損傷。具體合適的材料包括鋼、鈦、鎢、鉿和銥。另一具體合適材料是丙烯酸酯或環氧聚合物，較佳用纖維(特別是碳纖維)加強。

根據本發明的較佳方面，通道形成設備包括針中的流體通路，其以軸向設置的通道形式設置，在其後部可連通，並且不覆蓋凝膠形成劑。通路或通道從針的後端向前端延伸並在其正面或正面附近形成開口。

根據本發明的較佳實施方式，軸向設置的通道包含一種或多種徑向延伸通道，其在所述針的圓柱面開口但並不延伸通過其上設置的凝膠形成劑層。根據較佳的改良，徑向通道的側開口可通過體液可溶解的材料進行栓塞。根據另一較佳改良，軸向延伸通道的遠端可以相同方式栓塞或永久性栓塞。提供軸向和/或徑向延伸通道，允許注射水性流體以影響所述針周圍形成的凝膠的結構。提供該通道還允許注射含藥學活性劑的水性流體，或繼續注射含不同藥學活性劑的流體。其還允許注射低粘度水性凝膠，該凝膠可包括藥學活性劑或其他試劑，例如營養物如葡萄糖。

或者或此外，藥學活性劑可納入含凝膠形成劑或由其組成的層中。較佳的藥學活性劑包括凝結劑、抗凝劑、抗生素、滲透壓調節劑、抗炎劑、營養物、刺激生長的因數、刺激細胞分化的因數、激素。提供該通道(尤其是軸向通道)還允許注射活細胞。

根據本發明另一較佳方面，所述設備包括電極器件和/或光纖器件，或者增加到軸向設置通道裏，或者獨立存在 。所述電極器件和/或光纖器件允許在插入和凝膠形成期間監控電活性並提供視覺控制。

根據本發明的另一較佳方面，包含乾燥凝膠形成劑或由其組成的層可由移植期間與組織摩擦力減小的材料層覆蓋。提供所述摩擦力減小的層(減少摩擦層)避免或減小移植程式引起的損傷。其還可減小移植期間將表層組織的細胞(如腦膜成纖維細胞)帶入深層組織的風險。合適的減少摩擦塗層材料包括聚乙烯基醇、幾丁質、透明質酸、和US 2008234790 A1公開的試劑，其通過引用納入本文。

本發明的神經組織通道中的水性生物相容性凝膠可由多於一層，尤其是二層或三層組成。所述層可相對所述通道進行徑向和/或軸向取向。成層的凝膠的物理特性可不同，尤其是其溶脹特性和/或其生物可降解特性和/或其藥學活性劑含量可不同。

根據本發明的較佳實施方式，所述凝膠包括徑向設置的外層和內層，所述外層比內層物理上更穩定，例如其通過交聯對比未交聯的內層。

根據另一較佳實施方式，軸向設置的物理穩定的外凝膠層(例如交聯層)環繞低粘度凝膠內層或水性液體層。水性凝膠層可通過將針插入神經組織來形成，所述針由一層置於另一層之上的兩層或更多層覆蓋，所述層呈徑向或軸向相鄰或二者均有。

本文所述通過填充有本發明凝膠(尤其是明膠)的通道移植入神經組織的藥物裝置或其他物體不減小或至少基 本不減小移植物臨近的神經組織中的神經元密度。

根據本發明，通過填充有本發明凝膠(尤其是明膠)的通道移植藥物裝置或其他物體進入神經組織減少通道壁的出血。

根據本發明，在人或哺乳動物的神經組織中提供橢圓形線性通道的方法，所述通道用於通過插入所述通道將醫藥裝置或其他物體移植入所述組織，所述裝置通過直接插入移植入所述組織時物理穩定性不足，所述方法包括：提供通道形成設備，含旋轉對稱的，尤其是圓柱形的剛性針，所述針的長度超過提供待提供的通常長度並且具有前端和後端，所述針從其前端向其後端延伸的部分用凝膠形成劑包封或含凝膠形成劑，所述延伸的長度至少對應於通道長度，其中凝膠形成劑是能在與水性體液接觸時形成水性凝膠的乾燥試劑，用凝膠形成劑包封或含凝膠形成劑包括少於20重量%的水，較佳少於10重量%的水，尤其少於5重量%或2重量%的水；將所述針以其前端朝前插入神經組織；通過凝膠形成劑與水性流體接觸在所述針周圍形成水性凝膠；從凝膠中退出所述針；其中所述針足夠剛性從而能在沒有包含凝膠形成劑或由凝膠形成劑組成的層時插入神經組織。

本發明範圍內提供的針的圓柱形壁具有兩層或更多層凝膠形成劑，所述不同層的凝膠形成劑的結構和特性不同，例如生物穩定性不同或形成的凝膠強度不同。所述兩種或更多層可置於彼此之上和/或以軸向方向彼此相鄰。本發明通道中形成的凝膠會反映所述針上凝膠形成劑的層或含凝膠形 成劑的層的位置。例如，覆蓋所述針的圓柱壁的部分(繼而被第二次覆蓋)的第一層在所述針插入神經組織而接觸體液時會形成中央設置的圓柱凝膠部分，其被管狀凝膠部分環繞。

本申請中，“其他物體”包括活細胞和細胞簇，尤其是在冷凍水性懸液中的活細胞和細胞簇。

根據本發明的較佳方面，公開了前述類型的方法，包括鑒定神經組織中靶標相對於組織中需要設置的通道的前端的位置，所述方法包括：i)提供包含具有前端和後端的橢圓形剛性針的通道形成設備，所述針的從前端以軸向延伸的部分由凝膠形成劑覆蓋；ii)提供與所述組織的接觸；iii)定位所述靶標的在組織中的空間位置；iv)任選定位所述靶標附近的空間位置；v)就所述設備定位組織的接觸面上的插入點的空間位置；vi)將所述針的前端置於插入點上，同時將所述針的方向對應於連接插入點和靶標或接近靶標的空間位置的直線所限定的插入路徑；vii)沿著所述插入路徑將所述針的前端插入所述組織至所述靶標或空間位置限定的深度；viii)持續足夠的時間以允許所述針周圍形成凝膠；ix)任選通過成像技術或通過記錄神經活性來獲得有關 凝膠形成的資訊；x)從所述凝膠退出所述針。

用於移植的較佳裝置是物理穩定性不足的微電極。任選地，所述微電極可為微電極束或陣列包含的微電極。

用於移植的特別較佳的裝置是橢圓形微電極。對於給定的直徑，插入期間微電極彎曲的風險隨著其長度而顯著增加。用於移植的較佳物體是活細胞或細胞簇，尤其是在冷凍水性懸液中。

本領域合適的微電極材料是已知的並包含金、鉑、鎢、鈦、銅、銀、鋁和其合金。微電極的其他合適材料包括i)導電聚合物和ii)不導電聚合物，包括形成天然纖維的聚合物、由導電金屬或金屬合金(例如前述金屬或金屬合金)覆蓋的此類聚合物的核心。

本文中“橢圓形”指微絲形式的微電極，其具有前(遠)端和後(近)端，長度為其直徑的多倍，例如5倍或10倍或50倍或200倍或500倍或更多。用於本發明的微電極的直徑可從納米範圍，例如從100nm或500nm或從1μm或2μm或5μm至20μm或50μm或100μm。尤其適用於本發明的微電極是移植入神經組織的物理穩定性不足的微電極，所述移植通過將其插入從外部可接觸並通過外科手術形成的組織表面而進行。“物理穩定性不足”指該微電極以其前端朝前插入神經組織會有其前端彎曲而離開插入所需路徑的風險。這會導致電極前端沒有按所需設置，例如未置於與神經細胞或神經細胞簇或神經組織的其他光學或徑向可區分元件的所需空間關係處 。此外，“物理穩定性不足”包括可壓縮和/或可回彈的彈性微電極。

用於移植的其他較佳裝置為直接插入軟組織的物理穩定性或剛性不足的光纖，其與所述微電極都有一種或多種物理特性但其導電性不同。除了其端面允許輻照進入和退出，光纖可由導電材料層覆蓋，從而具有微電極的功能。

用於移植的另一較佳裝置是直接插入軟組織的物理穩定性或剛性不足的微探針或微感測器。

本發明方法，無論其是否包括鑒定神經組織中靶標相對於需要設置的通道的前端的位置，所述方法可包括導電針，其還可用作臨時電極，所述針包括金屬、金屬合金或導電聚合物或其他導電非金屬材料例如碳或由其組成，較佳的金屬選自：金、銀、銅、鉑、銥、鈦、鉻、鎢、鋁、及其合金，鎢、銥和不銹鋼中任何均特別較佳；蛋白質或碳水化合物或其混合物作為能與體液接觸形成凝膠的試劑，較佳試劑選自：明膠、透明質酸和其藥學上可接受的鹽、化學修飾的明膠和透明質酸，例如通過交聯和/或部分水解，特別較佳天然明膠；以導電形式關聯或接近所述針的後端的導電導線；關聯所述導線的電壓監控裝置或電源；與水性體液接觸能形成凝膠的試劑所包含的藥學活性劑，較佳自凝結劑、抗凝劑、抗生素、滲透壓調節劑、抗炎劑。根據本發明另一較佳方面，所述裝置是或包括微電極和/或光纖、微探針或微感測器，例如胰島素或葡萄糖探針，其能監控/感應組織中生物試劑，例如胰島素或葡萄糖，的濃度。

或者，本發明方法可包括基本不導電的硬針，尤其是聚合材料的針，所述材料例如聚碳酸酯、聚苯乙烯、聚氯乙烯和聚丙烯酸酯。所述針可由形成水性凝膠後便於退出的材料組成或由其覆蓋。聚對二甲苯-C、矽酮橡膠和Teflon®是該目的特別有用的材料。

根據本發明的較佳方面，公開了用於移植活細胞至神經組織的方法，包括：i)提供在注射器或吸頭或其他注射懸液的裝置中的活細胞水性懸液；ii)根據本發明在人或哺乳動物的神經組織中形成通道的方法在所述組織中形成線形移植通道用於移植醫藥裝置到所述組織中，包括或不包括鑒定神經組織中靶標相對於需要設置的通道的前端的位置，iii)將所述注射器針頭插入所述移植通道中的所需深度；iv)將所述活細胞的水性懸液注射入所述移植通道；v)退出所述注射器或吸頭；前提是可在退出前和/或期間進行注射。

根據本發明的較佳方面，所述注射器針頭可用材料覆蓋，所述材料接觸水性體液時形成凝膠，例如明膠，並且本發明的線形移植通道可通過使用如此覆蓋的注射器針頭作為針而形成。

根據本發明的另一較佳方面，公開了移植活細胞至 神經組織的方法，所述方法包括鑒定神經組織中靶標相對於需要設置的通道的前端的位置，包括：i)提供附於插入棒頂端的活細胞的冷凍水性懸液；ii)根據本發明在人或哺乳動物的神經組織中形成通道的方法在所述組織中形成線形移植通道用於移植醫藥裝置到所述組織中，包括或不包括鑒定神經組織中靶標相對於需要設置的通道的前端的位置，iii)將所述棒以頂端朝前插入所述移植通道中的所需深度；iv)融化所述冷凍懸液；v)退出所述棒。

根據本發明另一較佳方面，公開人或哺乳動物的神經組織中用於移植醫藥裝置的線形(較佳圓柱形)通道，所述通道填充有通過接觸體液和本發明的乾燥凝膠形成劑而形成的凝膠，所述凝膠形成劑尤其選自下組：明膠、透明質酸和其鹽、化學修飾的明膠、化學修飾的透明質酸和其鹽。化學修飾的明膠和化學修飾的透明質酸部分包括水解降解的明膠和透明質酸和/或交聯的明膠和透明質酸。然而所述通道可能但不較佳為圓柱形意外的其他形式；可通過使用相應形成的針來提供方形或其他徑向截面的通道。圓柱形通道可包括與通道直徑相同的兩個或更多水性凝膠的圓柱形層或水性凝膠的中央圓柱形層由水性凝膠的外周層環繞。

術語“圓柱通道”包含徑向截面為橢圓形式的圓柱 通道。

接下來通過參照多種較佳實施方式來更詳細描述本發明，所述實施方式由非成比例的粗略圖說明。徑向尺寸顯著放大。所有圖為軸向或徑向截面。

1‧‧‧哺乳動物腦/腦組織

2‧‧‧頭骨

3‧‧‧硬膜

4,4’‧‧‧靶標神經細胞/細胞簇/微電極

5‧‧‧通孔

6‧‧‧表面

7,8‧‧‧點/前端

9‧‧‧插入軌跡

10‧‧‧雷射光束

11‧‧‧電腦斷層掃描術(CT)

12‧‧‧磁共振成像(MRI)

13‧‧‧控制單元

21‧‧‧硬圓柱形針

21'‧‧‧前(遠)端

21"‧‧‧後(近)端

22,82,82’,82”‧‧‧明膠層

22’‧‧‧近末端部分

23,23’‧‧‧明膠/凝膠

23',75,85,86,86”‧‧‧通道

24,24’‧‧‧輪廓/移植通道

30‧‧‧微電極

31‧‧‧薄金屬線/電極體

32‧‧‧偶聯元件

33‧‧‧金屬導線

40‧‧‧鎖

41‧‧‧箝位固定器

51,61,71,81,81’,81”,101‧‧‧針

51’‧‧‧前端

55,65‧‧‧光纖

60,70,80,90, 91,91’,91”,100,100a,100b,100c‧‧‧設備

66‧‧‧金層

67‧‧‧漆

68‧‧‧絕緣導線

70”,80”,90’‧‧‧近端

72‧‧‧乾燥明膠層

73,83,83’‧‧‧撓性管

74,84‧‧‧薄層

77,87‧‧‧遠端正面

78,88,88’‧‧‧橫向面/橫向圓柱面

80’,90’‧‧‧遠端

89‧‧‧減少摩擦層

92,93‧‧‧相鄰層

102‧‧‧內層/凝膠形成劑

102*,103*,104*‧‧‧水性凝膠

103*‧‧‧管狀凝膠圓柱體

103‧‧‧外層

104‧‧‧第一層/內層

105‧‧‧神經組織

圖1a-1f顯示本發明在人或哺乳動物的神經組織中提供通道用於移植醫藥裝置的方法及所產生的通道，所述方法包括鑒定神經組織中靶標相對於需要設置的通道的前端的位置；圖1c-1f顯示本發明方法的變體，其中靶標的問題不通過輻照期間鑒定；圖1g，1h顯示本發明的移植微電極至神經組織中的方法，所述方法通過本發明方法將微電極插入通道，以及顯示如此移植的微電極；圖2顯示根據本發明方法移植的微電極，其位置固定於相鄰骨組織；圖3顯示根據本發明的設備，所述設備用於在神經組織中形成通道用以插入微電極或其他裝置；圖4顯示圖1g-1j的微電極；圖5顯示根據本發明的設備，所述設備用於在神經組織中形成通道用以插入微電極或其他裝置，所述設備包括光纖；圖6顯示根據本發明的設備，所述設備用於在神經組織中形成通道用以插入微電極或其他裝置，所述設備包括光纖和電極； 圖7和7a顯示根據本發明的設備，所述設備用於在神經組織中形成通道用以沿軸向A*-A*(圖7；圖7a顯示放大的該部分)截面插入微電極或其他裝置，所述設備除了包括幹明膠覆蓋的圓柱形針和光纖移機電極器件外還包括所述針中的軸向延伸通路，其用於從所述設備的遠端面處的通道開口注射流體材料至通道中；圖8、8a、8b和8c顯示根據本發明的設備，所述設備用於在神經組織中形成通道用以沿軸向A**-A**(圖8；圖8a顯示放大的該部分)截面和徑向B-B(圖8b，8c，進一步放大)截面插入微電極或其他裝置，所述設備除了包括幹明膠覆蓋的圓柱形針和光纖移機電極器件外還包括所述針中的軸向延伸通路，其用於從所述設備的遠端面處的通道開口注射流體材料至通道中，所述設備還包括從所述軸向延伸通路徑向延伸的通路，所述設備的變體的徑向延伸通路示於栓塞的乾燥(dry)圖8c中；圖9、9a、9b、9c顯示根據本發明的設備，對應於圖8、8a、8b和8c，其中明膠層上提供有減少摩擦劑層；圖10顯示圖9所示設備的變體，在相同的部分，明膠層被第一減少摩擦層(從所述針的遠端以近端方向延伸)和含抗凝劑的第二層(從所述減少摩擦層的近端以近端方向延伸)所覆蓋；圖11、11a、11b、11c顯示本發明的圓柱形針的四種實施方式，所述針覆蓋有一種或多種乾燥凝膠形成劑的層，所述凝膠形成劑用於在神經組織中在軸向(通道軸)截面產 生填充有水性凝膠的相應圓柱形通道；圖12、12a、12b、12c顯示本發明神經組織中填充有一層或多層水性凝膠的圓柱形通道的四種實施方式，其分別由圖11、11a、11b、11c所示的以軸向(通道軸)截面移植的針所產生。

實施例1.確定靶標、通道前(底)端、通道後(頂或開口)端的位置，提供插入通道形成設備的指導資訊

圖1是哺乳動物腦1的截面代表圖，相鄰部分為頭骨2和硬膜3。頭骨2上提供通孔5，在移除硬膜3的部分後通過該孔可解除腦組織1的表面6。在腦組織1中顯示含100或更多細胞4的大量神經細胞或細胞簇。其中之一4’鑒定為使用微電極的可能的神經細胞所需靶標。靶標神經細胞/細胞簇4'的位置通過使用與控制單元13電連接並受其控制的兩種圖像系統(例如電腦斷層掃描術(CT)11和磁共振成像(MRI)12)的組合來確定。基於位置資訊，控制單元13的微處理器確定通道形成設備(20，圖3)的插入軌跡9，其通過控制單元13所控制的雷射光束10觀察。控制單元13還確定靶標神經細胞4'簇附近路徑上的點7，其對應於待形成的通道(23'，圖2)的遠端，限定通道形成設備的插入深度(20，圖3)。還確定插入路徑9上的點8，雷射光束在該處命中腦組織4的遊離表面6。點8代表通道形成設備(20，圖3)插入腦組織1中的點。

實施例2.本發明的通道形成設備及其生產的第一實施方式

本發明的通道形成設備20以軸向A-A截面顯示在圖3中。通道形成設備20包括剛性材料的硬圓柱形針21和針21的部分上的明膠層22，所述層明膠層從其前(遠)端21'向其後(近)端21"延伸。明膠層22可被其他試劑的對應層替代，所述試劑與身體接觸能形成凝膠，例如透明質酸或PEG或此類試劑的組合。層22的軸向延伸至少對應於待形成的通道的深度。針21的直徑小於待形成通道的直徑且應盡可能小。所述針上層22的厚度用過待形成的通道的所需寬度來確定。針21應向其遠端漸細，例如通過末端尖銳或圓化尖端形成，尤其是圓錐形圓化尖端。針21的材料並不重要但應提供對明膠或其他試劑的層22的良好粘附，所述試劑接觸水性體液後能形成凝膠。另一方面，所述針的材料或覆蓋所述針的表面的材料應在乾燥凝膠形成劑接觸水性體液後容易釋放所形成的水性凝膠，即應提供對所形成的水性凝膠的良好粘附。使用聚氟化磺酸材料例如Teflon®覆蓋的針21形成可以接受的損傷。其他有用的材料包括各種類型的矽銅。有用的針21材料包括鋼、鋁、聚碳酸酯、聚醚、玻璃、陶瓷，以及鈦、金、鉑和其合金。它們可被(例如)薄層聚氟化的材料或矽酮覆蓋，或其表面可矽烷化。

通道形成設備20可通過例如提供明膠的水性溶液和不銹鋼的針21來生產。明膠溶液的粘度通過溫度和濃度來控制，從而使其明顯粘稠但不膠凝。針21浸入明膠溶液中，然後退出，水準設置並旋轉。針21上的明膠溶液的乾燥可通過加熱和/或真空來加速。

重複浸入步驟直到在針21上形成所需厚度的明膠層22。為了避免乾燥明膠溶解，針21從明膠溶液中快速退出。

在生產通道形成設備的另一方法中，通過用對應水溶液的噴塗將明膠或接觸水能形成凝膠的其他試劑施用於針21。

在生產通道形成設備的另一方法中，使用所需形狀的模具生產通道形成設備。在較佳實施方式中，兩片層丙烯酸類材料(Plexiglass®，各含相同尺寸的半圓柱體模塑部分，構成圓柱體模具)以相鄰位置安裝，它們的軸圍繞本發明圓柱形針排列，所述針的軸在模具中居中。所述片層通過所述模具外周設置的大量螺杆保持相鄰位置。所述模具的徑向尺寸稍大於所述針的徑向尺寸。在所述模具的一個軸末端處提供通道，通過該通道將凝膠形成劑的濃縮水溶液注射入針和模具壁之間的空間。注射在溶液不膠凝的溫度下進行。然後通過鬆動螺杆來緩慢釋放模具的片層，允許接觸空氣乾燥。乾燥至水含量約2重量%後，從模具中移出覆蓋有乾燥膠凝劑的針。繼而所述膠凝劑可用材料例如Kollikoat^®覆蓋，阻止乾燥的膠凝劑與水性體液接觸從而阻止膠凝開始以及結束。

實施例3.形成移植通道

形成本發明移植通道的較佳實施方式如圖1b至1f所示。

放置本發明的通道形成設備20，其前端21'位於可接觸的腦組織4表面6上的插入點8，且其軸A-A與插入軌跡線9並列(圖1b)。然後通過對設備20的無凝膠層22的後部分施壓 而將設備20沿著軌跡線9插入組織4。可手動施壓和插入或通過使用合適的微操縱器(未顯示)。設備20插入所需深度，即直到其前端達到插入軌跡或路徑的前端7(圖1c)。插入應儘量快以避免層22中的明膠在插入期間被水性體液溶解。完全插入後，將設備20留在完全插入位置(圖1c)，直到明膠層22完全被水性體液溶解並且在針21周圍形成明膠23的管狀層(圖1d)。針21和明膠23的管狀層的組合構成圖1d中輪廓24所示的前通道。由於明膠層22的軸長度超出插入深度並且因此超出其接觸水性體液的軸向延伸，明膠層22的近末端部分22’不溶解。在後續步驟中，將針21沿著插入路徑9從凝膠23中退出(方向R)。退出針21從前通道的體積中去除了針21的體積，從而形成圖1e輪廓24'所示的本發明通道。圖1f(放大圖)顯示退出針21的起始階段，其中明膠23'的遠端部分收縮至通道24'的直徑並採用圓柱形，同時明膠23的鄰近部分仍為管狀。完全退出後，形成填充有明膠23'的移植通道24(圖1e)。使用含在水性體液中可溶或可降解基質的物理穩定化的微電極時，形成通道24的明膠含量可減少。

通過使用交聯明膠或其他交聯凝膠形成劑，可在退出針後於組織中保留填充有水性體液的通道。所述通道被交聯凝膠的圓柱形壁環繞。對於插入本發明的物理上不穩定的微電極或其他探針或感測器至軟組織中特別有用。

實施例4.含光纖器件的本發明另一設備的第二實施方式

根據本發明的設備的第二實施方式50示於圖5。聚丙 烯酸酯的針51包封居中(軸A’-A’)的光纖55，所述光纖從所述針的前端51’以近端方向延伸，使所述針靠近其另一端，從而以斜交角從針的圓柱壁突出。或者所述光纖可以居中位置延伸通過整個針並將針置於其近端。針51的側壁由乾燥明膠的層51覆蓋，所述層從遠端51’延伸至光纖55從圓柱形壁突出的遠端位置。針51的前端面未覆蓋明膠。這使得輻照可從光纖55的前端出現而不受位於針51前端之前的組織的阻止和/或檢查。

實施例5.含光纖和電極器件的本發明另一設備的第三實施方式

根據本發明的設備的第三實施方式60示於圖6。其為第二實施方式的改良，其中還包括電極功能。通過針61上的導電金層66提供電極功能，其包封中央設置的光纖65並且與針61的(A”-A”)共有中央軸。除了靠近其遠端的短部分，金層66用漆67電絕緣。金層66與控制單元(未顯示)通過絕緣導線68電連接，所述導線連接其近端處的金層66。乾燥明膠層62覆蓋金層66的絕緣和非絕緣部分。

實施例6.微電極

本發明可使用廣泛類別的微電極。所述微電極除了應為橢圓形之外其設計並不涉及本發明，且其通常適用於本發明方法所述的移植。圖4顯示由波形薄金屬線31組成的微電極30，所述金屬線具有遊離前(遠)端並將其另一端(後、近)連接偶聯元件32；偶聯元件較佳置於頭骨的明顯較遠處。例如，所述偶聯元件32繼而連接與線31導電關聯的薄絕緣 金屬導線33，所述線31除了其前端之外還可為電絕緣的，所述前端用作活性電極頂端。微電極30的物理穩定性不足以允許其直接插入腦組織1，這歸因於由其靈活性和不均勻的神經組織引起的來自其預期插入路徑的撓曲。本發明所用的微電極的直徑較佳為亞毫米範圍，尤其是亞200μm範圍。本發明所用的微電極的長度並不重要，並且可最多至100mm或更多。

實施例7.微電極移植

將微電極30移植入腦組織示於圖1g和1h。微電極30最初置於通道24'上方(圖中輪廓所示)，其遊離前端鄰近通道24'的開口端，與通道24'的中央軸B-B(圖1e)近似並列，然後部分插入(方向F)所述通道24'(圖1g)和，最終完全插入(圖1h)。由於凝膠23'的性質，微電極4插入的徑向誤差可在插入期間或通過部分退出和重插入來糾正。其他裝置例如光纖可通過相同方法植入。

實施例8.植入和位置固定的微電極

對於長期使用，可將移植微電極30或其他設備的位置固定。該固定的原理示於圖2。電極體31置於所需位置時，偶聯元件3由彈性撓性聚合物的箝位固定器41保持，所述固定器安裝在鎖40中的通孔處，其在頭骨2的開口5處與之膠合。這種排列保護頭骨中的傷口免受感染。其他裝置可以對應方法固定。

實施例9.與鄰近神經細胞的移植相互作用的評估

為了評估組織中環繞移植電極的明膠的效果，比較移植的大鼠腦6周後的組織學反應與移植的SU-8製成的平板 (約7μm厚、140μm寬和2.5mm長)測試裝置，其包埋有薄層(5-10μm)明膠或未包埋。

手術程式所有動物相關程式根據當地和國際倫理直到進行，得到Lund和Malmö倫理委員會的允許，日誌編號M258-11。所有移植(n移植=16)在重量200-250g的磁性Sprague-Dawley大鼠(大鼠數量=8，丹麥泰克尼克公司(Taconic,Denmark))中進行。動物用腹膜內注射芬太尼(0.3mg/kg體重)和Domitor vet(鹽酸美托咪定，0.3mg/kg)麻醉並置於立體定向框架中用於手術。沿著頭骨的中央縫線進行皮膚縱切以暴露前囟點。形成約2mm直徑的開口，距前囟點尾部1.0mm和中線橫向2.3mm。用鑷子和注射器切開硬膜。為了便於操作和移植，測試裝置安裝在不銹鋼引導線(長約3mm，直徑50μm)上，使用蔗糖溶液作為粘合劑，然後用微操縱器移植入皮層至2.0mm深度。在大鼠(n=8)大腦皮層中將包封測試裝置的明膠移植入一個半球並將未包封測試裝置移植入另一半球。用生理清洗皮質表面溶解蔗糖後，將引導回縮並移除，用FujiChem矽橡膠填充頭骨的開口，連接植入物至頭骨。之後用外科釘閉合傷口。動物接受麻醉的解毒劑(Antisedan，鹽酸阿替美唑，0.5mg/kg b.w.)以及Temgesic(丁丙諾啡，50μg/kg b.w.)的皮下注射以減少術後疼痛。

6周後，用過量戊巴比妥腹膜內注射(i.p)麻醉動物，並穿過賁門灌注150-200ml冰冷的0.1M磷酸鹽緩衝液(PB)，然後灌注0.1M PB中的4%多聚甲醛(PFA)。在4%PFA中對所述腦後固定過夜，然後在30%蔗糖中浸沒至少24小時以冷凍保存 。然後用低位恒溫器(Microm HM560)對其進行30μm水平面連續切片。以無漂浮方式將所述切片保存於抗凍劑中。

用標準無漂浮免疫組化技術(Lind等2013)對星形膠質細胞增殖、神經細胞體和小膠質細胞的募集進行評估。簡而言之，腦切片與一抗室溫反應過夜。所用一抗為識別膠質細胞原纖維酸性蛋白(GFAP，星形細胞骨架蛋白，1：5000，丹麥大科公司(Dako,Denmark))的兔多克隆抗體和識別CD68/ED1(由活性小膠質細胞/巨噬細胞表達，1：100，美國賽羅泰克公司(Serotec,USA))或NeuN(神經元細胞核上表達，1：100，美國Millipore公司)的鼠單克隆抗體。用PBS重複清洗後，進一步用小鼠IgG的Alexa488-偶聯抗體和兔IgG的Alexa594-偶聯抗體孵育腦切片(1：500，美國英傑公司(Invitrogen,USA))(室溫避光2小時)，並用PBS清洗。

安裝在尼康Eclipse 80i顯微鏡上的DS-Ril數位相機(日本尼康器材公司(Nikon Instruments,Japan))用於組織學螢光成像分析。用NIS-Elements BR軟體3.2(NIS-elements，日本尼康器材公司)獲取圖像並分析。不同評估方法用於不同染色。對於神經元NeuN染色進行手工計數，而對如前所述的膠質標記物GFAP和ED1(Lind等，2013)則使用螢光強度測量。感興趣的區域(ROI)設在測試裝置所處位置的0-50μm(內ROI)和50-200μm(外ROI)處。分析置於測試裝置中央部分鄰近處的腦切片，其對應於皮層葉片4。為了分析神經細胞存活率，還在設置於皮層的未處理區域中的相同ROI中對匹配的NeuN-陽性細胞進行計數，並作為對照。

使用Wilcoxon匹配對標記評分測試。P值<0.05被認為具有顯著性。用GraphPad Prism 5.02軟體進行分析(美國GraphPad軟體公司)。

顯著的星型膠質細胞反應以及顯著的小膠質細胞回應限制在移植的測試裝置的內ROI中。相比未包封實驗組，包封在明膠中的測試裝置的小膠質細胞(ED1)密度產生統計上顯著(p<0.05)的降低。相反，在包封和未包封測試裝置的星狀細胞密度之間沒有觀察到差異。在所有實驗組中，將內和外ROI中的神經元密度與未處理組織中的神經密度比較。相比對應對照(未處理的腦)，未包封測試裝置周圍發現神經元密度顯著降低(P<0.05)。相反，明膠包封測試裝置周圍的組織中的神經元密度未減低。任何外ROI中的神經元密度均為觀察到與對照相比的差異。結論是明膠包封顯著降低小膠質細胞對移植測試裝置的回應。此外，相鄰明膠包封移植物的神經元密度沒有減少的趨勢，而未包封移植物的相鄰組織中神經元數量顯著下降，表明明膠包封具有神經保護性。

實施例10.本發明設備的第四實施方式，包含用於流體遠端注射的流體通路器件

根據本發明的設備的第四實施方式70具有近端70”、遠端70’和橫向圓柱面78示於圖7和7a。其為第三實施方式的改良，其中還以針71中的中央(軸A’-A’)軸向延伸通道75的形式包含流體通路器件。主要的圓柱通道75由置於針71的軸向膛中的撓性管73形成，所述管73的內壁由高導電率金屬(例如銀或金)薄層74覆蓋。層74可用作電極但也可忽略。撓性 管73較佳為透明聚合物材料例如丙烯酸鹽，並因此能導光和用作光纖。距離設備70的近端70”短距離處，撓性管73完全遠離中央軸A，-A’，從而從針71的橫向面78突出。乾燥明膠層72覆蓋針71的橫向面78的部分，從前端70’向遠端70”附近延伸，但未覆蓋針71的遠端正面77並因此未覆蓋通道75的遠端開口。

通道75可用於注射從其遠端出現的流體材料。流體材料可為例如藥學活性劑的水溶液，所述藥學活性劑例如神經遞質(例如多巴胺或乙醯膽鹼或組氨酸)。軸向通道75還可用作吸取流體材料，尤其是在從組織退出針71期間。流體材料還可包含營養物例如葡萄糖，並且可經氧化以減少移植後的低血糖和缺血。

實施例11.本發明設備的第五實施方式，包含用於流體橫向注射的流體通路器件

根據本發明的設備的第四實施方式80具有近端80”、遠端80’和橫向圓柱面78示於圖8、8a、8b。其為第四實施方式的改良，其還以針81中的中央軸向設置(軸A**-A**)的延伸通道85的形式包含流體通路器件。主要的圓柱通道85由置於針81的軸向膛中的撓性管83形成，所述管83的內壁由高導電率金屬(例如銀或金)薄層84覆蓋。層84可用作電極但也可忽略。撓性管83較佳為透明聚合物材料例如丙烯酸鹽，並因此能導光和用作光纖。距離設備80的近端80”短距離處，撓性管83完全遠離中央軸A**-A**，從而從針81的橫向面88突出。水含量為約2重量%的乾燥明膠層82覆蓋針81，從近端80’向遠 端80”延伸但未覆蓋含撓性管83的遠端開口的針81的遠端正面87。徑向延伸通道86從軸向通道85分支。其可用作在乾燥明膠層82轉化為水性凝膠後注射從其橫向面出現的流體材料。該流體材料可為例如加速乾燥明膠層82向水性凝膠轉化的試劑，但也可包括或還包括藥學活性劑例如神經遞質(例如多巴胺或乙醯膽鹼或組氨酸)。

橫向通道86還可用作吸取流體材料，尤其是在從組織退出針81期間。軸向設置的通道85可在其遠端栓塞或開口，栓(未顯示)由永久材料或隨時間溶解或降解的材料組成，例如交聯明膠。缺少金屬層84的第五實施方式的變體也包括在本發明中，其為缺少撓性管83或其從遠端80’向近端方向延伸部分的變體；在該情況中，撓性管83倍高導電率的金屬管替代。徑向延伸通道86，例如設置在徑向平面(圖8b)中的四個通道86，從軸向設置的通道85延伸穿過撓性管83和金屬層84壁，但不穿過乾燥明膠層82。徑向衍生通道86的外周末端部分可由水性流體中可溶的材料製成的栓87(圖8c)進行栓塞；這樣便於用明膠覆蓋針81以形成乾燥明膠層82，從而避免堵塞徑向延伸通道86。

實施例12.包括減少摩擦層的本發明設備的第五實施方式的第一改良

圖9、9a、9b、9c所示的本發明設備的實施方式90對應於圖8、8a、8b、8c所示的實施方式80，除了其在相同軸向延伸的乾燥明膠層82’上還包含減少摩擦層89。參考編號81’和83’至88’所指特徵與圖8、8a、8b、8c所示實施方式的特徵 81和83至88為相同類別。中央軸A+-A+對應於圖8的中央軸A**-A**。參考編號90’和90”分別指示針81’的遠端和近端。截面B+-B+對應於圖8的截面B-B。

實施例13.包括減少摩擦層的本發明設備的第五實施方式的第二改良

圖10所示的本發明設備的實施方式91對應於圖8、8a、8b所示的實施方式80，除了其在乾燥明膠層82’上還包含兩個相鄰層92、93，所述乾燥明膠層與層92、93的總延伸具有相同的軸向延伸。

近端設置的層92包含防止從通道中出血的凝結劑，所述通道由將設備91插入神經組織而形成，而遠端設置的層93是減少摩擦層，用以使插入針81”期間的組織損傷最小。參考編號82”、86”至88”所指特徵與圖8、8a、8b所示實施方式的特徵82和86至88為相同類別。中央軸A++-A++對應於圖8的中央軸A**-A**。參考編號91’和91”分別指示針81’的遠端和近端。

實施例14.本發明設備的實施方式，其中所述針由一層或多層凝膠形成劑覆蓋

圖11、11a、11b、11c以主要方式顯示本發明設備100、100a、100b、100c，其中針101的圓柱面(除了從近端延伸短距離的部分)由一個或多個凝膠形成劑層在不同位置覆蓋。圖11所示的實施方式100中，針101由一層凝膠形成劑102覆蓋。在圖11a所示的實施方式100a中，針101由凝膠形成劑的內層102覆蓋，其又由凝膠形成劑的外層103覆蓋。圖11b的實 施方式100b中，針101由從其遠端向近端延伸約一半的第一層104覆蓋，並由鄰接所述第一層104的近端並從該處延伸至針101的近端附近的第二層102覆蓋。在圖11c所示的實施方式100c中，針101由兩個內層102、104覆蓋，所述內層以與圖11b實施方式的層的相同方式設置，所述內層102、104繼而被外層103覆蓋。

實施例15.塡充有一層或多層水性凝膠的本發明神經組織中通道的實施方式

圖12、12a、12b、12c以主要方式顯示本發明神經組織105中的通道，其填充有一層或多層水性凝膠102*、103*、104*，所述凝膠分別由圖11、11a、11b、11c中所示的本發明設備100、100a、100b、100c的針101上的相應乾燥凝膠形成劑層102、103、104通過與從神經組織105滲出的水性體液接觸所形成。圖12的通道均勻填充有水性凝膠102*。圖12a的通道填充有中央凝膠圓柱體102*，其由鄰接通道的圓柱組織壁的管狀凝膠圓柱體103*環繞。從圖12b的圓柱通道的底部延伸至約其一半高度的部分填充有第一水性凝膠104*，所述通道的其餘上部分填充有第二水性凝膠102*。圖12c的通道的中央圓柱部分在圖12b的相同位置填充有第一104*和第二102*水性凝膠，並由延伸覆蓋了層102*和104*的組合高度的水性凝膠管狀層103*環繞。通過採用凝膠形成劑的特性，可設計水性凝膠，例如具有所需粘度或生物降解抗性的水性凝膠。還可在乾燥凝膠形成劑中納入非膠凝劑，例如藥學活性劑和營養物，從而產生含非膠凝劑的對應水性凝膠。

Claims (49)

1. 一種在人或哺乳動物的神經組織中提供橢圓線形通道的方法，所述通道用於通過插入所述通道將醫藥裝置或其他物體移植入所述組織，所述裝置通過直接插入移植入所述組織時物理穩定性不足，所述方法包括：提供含旋轉對稱的，尤其是圓柱形的剛性針的通道形成設備，所述針的長度超過待提供的通道長度並且具有前端和後端，所述針從其前端向其後端延伸的部分用凝膠形成劑層或含凝膠形成劑層包封，所述延伸的長度至少對應於通道長度，其中凝膠形成劑是能在與水性體液接觸時形成水性凝膠的乾燥試劑，凝膠形成劑層或含凝膠形成劑層包括少於20重量%的水，較佳少於10重量%的水，尤其少於5重量%或2重量%的水；將所述針以其前端朝前插入神經組織；通過凝膠形成劑與水性流體接觸在所述針周圍形成水性凝膠；從凝膠中退出所述針；其中所述針足夠剛性從而能在沒有包含凝膠形成劑的層或由凝膠形成劑組成的層時插入神經組織。
2. 如請求項1所述的方法，其中所述針包括包含凝膠形成劑的兩層或更多層或由凝膠形成劑組成的兩層或更多層，其中所述兩層或更多層各包含不同凝膠形成劑。
3. 如請求項1或2所述的方法，其中所述針是導電的和/或包含軸向延伸的導電體和/或包含光纖。
4. 如請求項1所述的方法，其中所述針是金屬的或包含金屬導體或導電非金屬材料例如導電聚合物或導電碳。
5. 如請求項1所述的方法，其中所述針包含中央設置的軸向延伸通道，任選一個或多個通道從所述軸向通道徑向延伸。
6. 如請求項1所述的方法，其中凝膠形成劑包含凝膠形成蛋白或碳水化合物。
7. 如請求項6所述的方法，其中所述蛋白選自：明膠、透明質酸和其鹽、化學修飾的明膠、化學修飾的透明質酸和其鹽。
8. 如請求項7所述的方法，其特徵在於，所述蛋白是明膠。
9. 如請求項3所述的方法，其中金屬導線以導電方式連接所述針或金屬導體或導電聚合物的後端或後端附近。
10. 如請求項9所述的方法，其中所述導線用於與電壓監控裝置或電源關聯。
11. 如請求項3所述的方法，其中所述針除了其前端以外是電絕緣的。
12. 如請求項1所述的方法，其中凝膠形成劑層或含凝膠形成劑的層包含藥學活性劑，尤其是選自下組的藥學活性劑：凝結劑、抗凝劑、抗生素、滲透壓調節劑、抗炎劑、營養物、刺激生長的因數、刺激細胞分化的因數、激素、細胞因數。
13. 如請求項1所述的方法，其中所述設備包括微電極和/或光纖。
14. 如請求項5所述的方法，其中所述中央設置的軸向延伸通道設計用於以軸向方向將水性流體注射入所述移植通道。
15. 如請求項14所述的方法，其中所述軸向延伸通道與一種或多種徑向延伸通道流體連通，使得所述流體能以徑向方向注射入所述移植通道。
16. 如請求項1所述的方法，其中凝膠形成劑選自：阿拉伯半乳聚糖；阿拉伯木聚糖；半乳聚糖；半乳甘露聚糖；地衣多糖；木聚糖；纖維素衍生物例如羥甲基丙基纖維素；乳清蛋白；大豆蛋白；酪蛋白；透明質酸；殼聚糖；阿拉伯膠；羧基乙烯基聚合物；聚丙烯酸鈉；羧甲基纖維素；羧甲基纖維素鈉；支鏈澱粉；聚乙烯基吡咯烷酮；刺梧桐樹膠；果膠；黃原膠；黃蓍膠；藻酸；聚甲醛；聚醯亞胺；聚醚；幾丁質；聚乙醇酸；聚乳酸；聚乙醇酸和聚乳酸的共聚物；聚乳酸和聚環氧乙烷的共聚物；聚醯胺；聚酐；聚己內酯；馬來酸 酐共聚物；聚羥基丁酸酯共聚物；聚(1,3-二(對-碳苯氧)丙烷酸酐)；通過與癸二酸或聚對苯二甲酸共聚合化形成的聚合物；聚(乙交酯-共-三亞甲基碳酸酯)；聚乙二醇；聚二噁烷酮；聚丙烯富馬酸酯；聚(谷氨酸乙酯-共-谷氨酸)；聚(谷氨酸叔丁氧基羰基甲基酯)；聚己內酯；聚(己內酯-共-丙烯酸丁酯)；聚羥基丁酸酯和其共聚物；聚(磷腈)；聚(D,L-丙交酯-共-己內酯)；聚(乙交酯-共-己內酯)；聚(磷酸酯)；聚(氨基酸)；聚(羥基丁酸酯)；聚縮酚酸肽；馬來酸酐共聚物；聚磷腈；聚亞氨基碳酸酯；聚[(7.5%二甲基-三亞甲基碳酸酯)-共-(2.5%三亞甲基碳酸酯)]；聚環氧乙烷；羥丙基甲基纖維素，聚(亞乙基-共-乙酸乙烯酯)；異丁烯和至少一種其他重複單元(例如丙烯酸丁酯：甲基丙烯酸丁酯)的基於異丁烯的共聚物；取代的苯乙烯例如氨基苯乙烯，羥基苯乙烯，羧基苯乙烯，磺酸苯乙烯；聚乙烯基醇的均聚物；聚乙烯基醇和至少一種其他重複單元(例如乙烯基環己基醚)的共聚物；甲基丙烯酸羥甲酯；羥基-或氨基-封端的聚乙二醇；基於丙烯酸酯的共聚物如甲基丙烯酸、甲基丙烯醯胺，甲基丙烯酸羥甲酯；乙烯乙烯醇共聚物；烷基或芳基矽氧烷和至少一種重複單元的矽酮基共聚物；聚氨酯；硫酸乙醯肝素；RGD肽；聚環氧乙烷；硫酸軟骨素；YIGSR肽；硫酸角質素；VEGF仿生肽；串珠素(硫酸乙醯肝素蛋白多糖2)；含Ile-Lys-Val-Ala-Val(IKVAV)的層連蛋白α-1鏈肽；修飾的肝素；血纖蛋白片段。
17. 一種將微電極移植入神經組織的方法，所述方法包括： i)提供具有前端和後端的微電極，所述微電極足夠剛性以插入神經組織；ii)通過請求項1-15中任一項所述的方法在所述組織中形成線形移植通道；iii)以前端朝前的方式將所述微電極插入所述通道至所需深度。
18. 一種將活細胞移植入神經組織的方法，所述方法包括：i)在具有針頭或吸頭的注射器中提供活細胞水性懸液；ii)根據請求項1-15中任一項所述的方法在填充有水性凝膠的組織中形成線形移植通道；iii)將所述注射器針頭或吸頭插入所述移植通道中至所需深度；iv)將所述活細胞水性懸液注射入所述移植通道；v)退出所述注射針頭或吸頭；前提是可在退出前和/或期間進行注射。
19. 一種將活細胞移植入神經組織的方法，所述方法包括：i)提供附於插入棒的頂端的活細胞冷凍水性懸液；ii)根據請求項1-15中任一項所述，在填充有水性凝膠的組織中形成線形移植通道；iii)將所述棒以頂端朝前插入所述移植通道中的所需深度；iv)融化所述冷凍懸液；v)退出所述棒。
20. 一種在神經組織中形成用於移植醫藥裝置的線形通道的設備，包括具有前端和後端的橢圓形剛性針和含乾燥凝膠形成劑的層或由乾燥凝膠形成劑組成的層，或所述設備由所述剛性針和所述層組成，包含或由所述凝膠形成劑組成的層設置在針從前端以遠端方向延伸的部分上並包封所述部分，其中所述層或劑含少於20重量%的水、較佳少於10重量%的水、最較佳少於5重量%的水，其中所述針足夠剛性從而能在沒有包含乾燥凝膠形成劑或由乾燥凝膠形成劑組成的層時插入神經組織。
21. 如請求項20所述的設備，其特徵在於，所述針為圓柱形。
22. 如請求項20或21所述的設備，其中所述針是金屬的或包含金屬。
23. 如請求項22所述的設備，其中所述金屬選擇鋼、鈦、鎢、鉿、和銥。
24. 如請求項20或21所述的設備，其中所述針是聚合物材料或包含該材料。
25. 如請求項24所述的設備，其特徵在於，所述聚合物是丙烯酸酯或環氧樹脂聚合物。
26. 如請求項24所述的設備，其中所述聚合物用纖維加強，尤其是用碳纖維加強。
27. 如請求項20所述的設備，所述設備包含選自電極器件、光纖器件、感測器器件的一種或多種器件。
28. 如請求項21所述的設備，其中所述針包含軸向延伸通道，其遠端表面具有開口。
29. 如請求項28所述的設備，所述設備包括從所述軸向通道徑向延伸的通道。
30. 如請求項29所述的設備，其中所述軸向延伸通道和/或徑向延伸通道分別在所述針遠端面或圓柱面的開口處栓塞。
31. 如請求項30所述的設備，其中所述栓為水性流體中可溶解或可降解的材料。
32. 如請求項20所述的設備，其中所述劑能通過與水性體液接觸而形成凝膠，所述水性流體包含凝膠形成蛋白或碳水化合物。
33. 如請求項32所述的設備，其中所述蛋白選自生物相容性凝 膠形成劑，尤其是選自下組的試劑：明膠、透明質酸和其鹽、化學修飾的明膠、化學修飾的透明質酸和其鹽。
34. 如請求項20所述的設備，其中所述層包含藥學活性劑。
35. 如請求項34所述的設備，其中所述藥學活性劑選自：凝結劑、抗凝劑、抗生素、滲透壓調節劑、抗炎劑、營養物、刺激生長的因數、刺激細胞分化的因數、激素。
36. 如請求項20所述的設備，其中所述設備包含設置在全部乾燥凝膠形成劑或其部分上的減少摩擦層。
37. 如請求項20所述的設備，其中所述設備包含設置在乾燥凝膠形成劑或其部分上的減緩溶出層。
38. 如請求項37所述的設備，其中所述設備包含設置在減緩溶出層上的減少摩擦層。
39. 如請求項20所述的設備，其中凝膠形成劑選自：阿拉伯半乳聚糖；阿拉伯木聚糖；半乳聚糖；半乳甘露聚糖；地衣多糖；木聚糖；纖維素衍生物例如羥甲基丙基纖維素；乳清蛋白；大豆蛋白；酪蛋白；透明質酸；殼聚糖；阿拉伯膠；羧基乙烯基聚合物；聚丙烯酸鈉；羧甲基纖維素；羧甲基纖維素鈉；支鏈澱粉；聚乙烯基吡咯烷酮；刺梧桐樹膠；果膠； 黃原膠；黃蓍膠；藻酸；聚甲醛；聚醯亞胺；聚醚；幾丁質；聚乙醇酸；聚乳酸；聚乙醇酸和聚乳酸的共聚物；聚乳酸和聚環氧乙烷的共聚物；聚醯胺；聚酐；聚己內酯；馬來酸酐共聚物；聚羥基丁酸酯共聚物；聚(1,3-二(對-碳苯氧)丙烷酸酐)；通過與癸二酸或聚對苯二甲酸共聚合化形成的聚合物；聚(乙交酯-共-三亞甲基碳酸酯)；聚乙二醇；聚二噁烷酮；聚丙烯富馬酸酯；聚(谷氨酸乙酯-共-谷氨酸)；聚(谷氨酸叔丁氧基羰基甲基酯)；聚己內酯；聚(己內酯-共-丙烯酸丁酯)；聚羥基丁酸酯和其共聚物；聚(磷腈)；聚(D,L-丙交酯-共-己內酯)；聚(乙交酯-共-己內酯)；聚(磷酸酯)；聚(氨基酸)；聚(羥基丁酸酯)；聚縮酚酸肽；馬來酸酐共聚物；聚磷腈；聚亞氨基碳酸酯；聚[(7.5%二甲基-三亞甲基碳酸酯)-共-(2.5%三亞甲基碳酸酯)]；聚環氧乙烷；羥丙基甲基纖維素，聚(亞乙基-共-乙酸乙烯酯)；異丁烯和至少一種其他重複單元(例如丙烯酸丁酯：甲基丙烯酸丁酯)的基於異丁烯的共聚物；取代的苯乙烯例如氨基苯乙烯，羥基苯乙烯，羧基苯乙烯，磺酸苯乙烯；聚乙烯基醇的均聚物；聚乙烯基醇和至少一種其他重複單元(例如乙烯基環己基醚)的共聚物；甲基丙烯酸羥甲酯；羥基-或氨基-封端的聚乙二醇；基於丙烯酸酯的共聚物如甲基丙烯酸、甲基丙烯醯胺，甲基丙烯酸羥甲酯；乙烯乙烯醇共聚物；烷基或芳基矽氧烷和至少一種重複單元的矽酮基共聚物；聚氨酯；硫酸乙醯肝素；RGD肽；聚環氧乙烷；硫酸軟骨素；YIGSR肽；硫酸角質素；VEGF仿生肽；串珠素(硫酸乙醯肝素蛋白多糖2)；含Ile-Lys-Val-Ala-Val(IKVAV) 的層連蛋白α-1鏈肽；修飾的肝素；血纖蛋白片段。
40. 一種降低小膠質細胞對醫藥裝置或其他物體移植入神經組織的回應的方法，包括提供環繞所述移植裝置或物體的生物相容性水性凝膠層。
41. 如請求項40所述的方法，其中所述生物相容性凝膠的層以從所述神經組織表面延伸的通道的形式提供。
42. 如請求項41所述的方法，其中所述醫藥裝置或其他物體通過所述通道插入所述組織。
43. 如請求項40-42中任一項所述的方法，其中所述生物相容性凝膠選自明膠、透明質酸膠和其鹽的膠、化學修飾的明膠、化學修飾的透明質酸膠和其鹽的膠。
44. 如請求項43所述的方法，其中所述生物相容性凝膠是明膠或化學修飾的明膠。
45. 一種人或動物的神經組織中用於移植醫藥裝置的線形通道，所述通道填充有通過接觸體液和固體支援物上提供的乾燥生物相容性凝膠形成劑而原位形成的水性凝膠，所述生物相容性凝膠尤其選自明膠、透明質酸和其鹽、化學修飾的明膠、化學修飾的透明質酸和其鹽，其中所述支持物在形成所 述通道後移除。
46. 如請求項45所述的線形神經組織通道，其中所述通道填充有通過接觸水性體液和一種或多種凝膠形成劑而形成的凝膠，所述凝膠形成劑選自：阿拉伯半乳聚糖；阿拉伯木聚糖；半乳聚糖；半乳甘露聚糖；地衣多糖；木聚糖；纖維素衍生物例如羥甲基丙基纖維素；乳清蛋白；大豆蛋白；酪蛋白；透明質酸；殼聚糖；阿拉伯膠；羧基乙烯基聚合物；聚丙烯酸鈉；羧甲基纖維素；羧甲基纖維素鈉；支鏈澱粉；聚乙烯基吡咯烷酮；刺梧桐樹膠；果膠；黃原膠；黃蓍膠；藻酸；聚甲醛；聚醯亞胺；聚醚；幾丁質；聚乙醇酸；聚乳酸；聚乙醇酸和聚乳酸的共聚物；聚乳酸和聚環氧乙烷的共聚物；聚醯胺；聚酐；聚己內酯；馬來酸酐共聚物；聚羥基丁酸酯共聚物；聚(1,3-二(對-碳苯氧)丙烷酸酐)；通過與癸二酸或聚對苯二甲酸共聚合化形成的聚合物；聚(乙交酯-共-三亞甲基碳酸酯)；聚乙二醇；聚二噁烷酮；聚丙烯富馬酸鹽；聚(谷氨酸乙酯-共-谷氨酸)；聚(谷氨酸叔丁氧基羰基甲基酯)；聚己內酯；聚(己內酯-共-丙烯酸丁酯)；聚羥基丁酸酯和其共聚物；聚(磷腈)；聚(D,L-丙交酯-共-己內酯)；聚(乙交酯-共-己內酯)；聚(磷酸酯)；聚(氨基酸)；聚(羥基丁酸酯)；聚縮酚酸肽；馬來酸酐共聚物；聚磷腈；聚亞氨基碳酸酯；聚[(7.5%二甲基-三亞甲基碳酸酯)-共-(2.5%三亞甲基碳酸酯)]；聚環氧乙烷；羥丙基甲基纖維素，聚(亞乙基-共-乙酸乙烯酯)；異丁烯和至少一種其他重複單元(例如丙烯酸丁酯：甲基丙烯酸丁酯) 的基於異丁烯的共聚物；取代的苯乙烯例如氨基苯乙烯，羥基苯乙烯，羧基苯乙烯，磺酸苯乙烯；聚乙烯基醇的均聚物；聚乙烯基醇和至少一種其他重複單元(例如乙烯基環己基醚)的共聚物；甲基丙烯酸羥甲酯；羥基-或氨基-封端的聚乙二醇；基於丙烯酸酯的共聚物如甲基丙烯酸、甲基丙烯醯胺，甲基丙烯酸羥甲酯；乙烯乙烯醇共聚物；烷基或芳基矽氧烷和至少一種重複單元的矽酮基共聚物；聚氨酯；硫酸乙醯肝素；RGD肽；聚環氧乙烷；硫酸軟骨素；YIGSR肽；硫酸角質素；VEGF仿生肽；串珠素(硫酸乙醯肝素蛋白多糖2)；含Ile-Lys-Val-Ala-Val(IKVAV)的層連蛋白α-1鏈肽；修飾的肝素；血纖蛋白片段。
47. 如請求項45或46所述的線形通道，其中所述通道為圓柱形。
48. 如請求項47所述的線形通道，其中所述通道含兩或更多圓柱形水性凝膠層，其直徑與所述通道相同。
49. 如請求項47所述的線形通道，其中圓柱形中央水性凝膠層由外周水性凝膠層包圍。