TWI503122B - Oral administration of pharmaceutical compositions - Google Patents

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TWI503122B TW102105456A TW102105456A TWI503122B TW I503122 B TWI503122 B TW I503122B TW 102105456 A TW102105456 A TW 102105456A TW 102105456 A TW102105456 A TW 102105456A TW I503122 B TWI503122 B TW I503122B
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Description

經口投與用醫藥組合物
本發明係關於一種含有α,α,α-三氟胸苷(FTD)及5-氯-6-(2-亞胺基吡咯啶-1-基)甲基-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮鹽酸鹽(TPI)之經口投與用醫藥組合物。
含有α,α,α-三氟胸苷(FTD)及5-氯-6-(2-亞胺基吡咯啶-1-基)甲基-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮鹽酸鹽(TPI)之調配劑係於藉由胸腺嘧啶核苷酸鹽(thymidylate)生成抑制作用及由摻入至DNA(Deoxyribonucleicacid，脫氧核糖核酸)產生之DNA合成抑制作用而發揮抗腫瘤效果的FTD中，調配具有胸苷磷氧化酶抑制作用之TPI，藉此抑制FTD於活體內之分解，增強抗腫瘤效果的抗腫瘤劑(專利文獻1)。
當前，以莫耳比1：0.5調配FTD與TPI之抗腫瘤劑「TAS-102」正作為可經口投與之製劑而進行開發(非專利文獻1及2)。迄今為止，關於可經口投與之TAS-102製劑，已知有錠劑、顆粒劑及膠囊劑等(專利文獻1及2)。然而，關於該製劑之品質，尤其關於保存穩定性並未充分地進行研究。
於製劑化過程中，通常為了使藥劑容易經口投與，除了有效成分以外，含有賦形劑、結合劑、崩解劑、潤滑劑、矯味劑等。其中，賦形劑係為了用以將經口之藥劑調整為容易操作或容易服用之大小、質量之體積增加而添加，但多數情況下相對於藥物量之質量比率變大。因此，於製劑添加劑中，賦形劑對製劑之穩定性所造成之影響較 大，於選擇時必需充分考慮。
另一方面，於醫療現場，為了防止誤食或提高服藥依從性，正推進將各種藥劑包裝為每1次服用分量的一包化，期待即便無防濕包裝亦穩定且高品質之製劑。又，存在如下優點：藉由無需防濕包裝，而省去了包裝開封之麻煩，無包裝藥劑垃圾等。
[先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]國際公開第96/30346號說明書
[專利文獻2]國際公開第2006/80327號說明書
[非專利文獻]
[非專利文獻1]International Journal of Oncology 25:571-578,2004
[非專利文獻2]Invest New Drugs 26 (5): 445-54, Oct 2008.
本發明者於上述FTD及TPI中調配各種製劑添加物，對所獲得之組合物於各種條件下之保存穩定性進行研究，結果判明若根據調配之製劑添加物之種類而保存，尤其若於高濕度條件下保存，則會增加FTD及TPI之類似物質之量。
因此，本發明之目的在於提供一種即便於高濕度條件下有效成分亦穩定，且可經口投與之含有FTD及TPI之經口投與用醫藥組合物。
因此，本發明者於FTD及TPI中調配各種添加劑，對其保存穩定性進行評價，結果發現於使用臨界相對濕度較高之糖類之情形時，可獲得即便進行保存，類似物質量亦幾乎不會增加之穩定之經口投與用 醫藥組合物，從而完成本發明。
即，本發明提供一種含有FTD及TPI作為有效成分，含有25℃下之臨界相對濕度為85%以上之糖類作為賦形劑的經口投與用醫藥組合物。
又，本發明提供一種將上述經口投與用醫藥組合物包衣而成之經口投與用醫藥製劑。
根據本發明，可對患者及醫療從業者提供一種即便於高濕度條件下亦可確保製劑之穩定性之高品質之製劑。
本發明之經口投與用醫藥組合物之有效成分為FTD及TPI。組合物中之FTD與TPI之含有莫耳比較佳為1：0.5。又，經口投與用醫藥組合物每一投與單位之FTD含量較佳為5~35 mg，更佳為15~20 mg。
作為本發明之經口用醫藥組合物中之有效成分之FTD及TPI的含量係根據劑形、投與計劃等而改變，並無特別限定，只要適當選擇即可，較佳為將任一醫藥組合物中之有效成分量設為1~40質量%左右。
本發明之經口投與用醫藥組合物藉由調配25℃下之臨界相對濕度為85%以上之糖類作為賦形劑，而即便於高濕度條件下保存，亦可抑制FTD及TPI之類似物質之增加。此處，所謂「臨界相對濕度」，意指表示吸濕性之周知之指標，且為於提高相對濕度等情形時，觀察到試樣中之吸濕量之急遽增加時的相對濕度。臨界相對濕度例如可藉由使用水分吸附測定裝置(DVS-1，Surface Measurement Systems Ltd.)，測定25℃下10~95%之相對濕度之試樣之重量變化而確認。所謂「25℃下之臨界相對濕度為85%以上」，意指若25℃下之相對濕度未 達85%，則幾乎不會吸濕。又，所謂「無臨界相對濕度」，意指即便於低濕度下亦根據濕度而吸濕，未觀察到隨著相對濕度之上升的吸濕量之急遽增加。
本發明之經口用醫藥組合物中之25℃下之臨界相對濕度為85%以上之糖類只要25℃下之臨界相對濕度為85%以上，則並無特別限制，可列舉單糖類、寡糖及糖醇等。
於該等糖類之中，就上述FTD及TPI之穩定性之觀點而言，較佳為25℃下之臨界相對濕度為85%以上之二糖類或糖醇，進而較佳為25℃下之臨界相對濕度為90%以上之二糖類或糖醇，尤佳為25℃下之臨界相對濕度為95%以上之二糖類或糖醇。具體而言，較佳為乳糖(包含無水物及水合物)、精製白糖、甘露醇、海藻糖、麥芽糖、麥芽糖醇或赤藻糖醇，更佳為乳糖、精製白糖、甘露醇、海藻糖或麥芽糖，更佳為乳糖、精製白糖或甘露醇，尤佳為乳糖或甘露醇。再者，該等糖類可單獨使用或組合兩種以上而使用。
就FTD及TPI之穩定性之方面及作為賦形劑之功能之方面而言，本發明之經口投與用醫藥組合物中之臨界相對濕度為85%以上之糖類之含量相對於FTD1質量份，較佳為3.6質量份以上，更佳為3.6~50質量份，進而較佳為3.7~25質量份，尤佳為3.7~10質量份。
又，於本發明之經口投與用醫藥組合物中，為了確保經口投與時之良好之崩解性，可進而添加崩解劑。然而，大部分之崩解劑不具有臨界相對濕度，根據其種類，有使FTD及TPI之穩定性受損之虞。作為本發明之經口投與用醫藥組合物中之崩解劑，就兼具FTD及TPI之穩定性與醫藥組合物之崩解性之觀點而言，較佳為低取代羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、玉米澱粉、部分α化澱粉、交聯聚乙烯吡咯烷酮，更佳為低取代羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、玉米澱粉或部分α化澱粉，尤佳為低取代羥丙基纖維素、玉米澱粉或部分α化澱粉。該 等可使用一種或組合兩種以上而使用。就兼具本發明醫藥組合物之FTD及TPI之穩定性與醫藥組合物之崩解性之觀點而言，崩解劑之含量於醫藥組合物總量中，較佳為2~16質量%，更佳為3~13質量%，進而較佳為3~10質量%，尤佳為3~7質量%。
本發明之經口投與用醫藥組合物中之有效成分之FTD及TPI之含量可根據劑形、投與計劃等而改變，並無特別限定，只要適當選擇即可，較佳為將任一醫藥組合物總量中之有效成分量設為1~40質量%左右。又，於醫藥組合物之添加劑之中，就有效成分之穩定性之觀點而言，本發明之25℃下之臨界相對濕度為85%以上之糖類所占之比率較佳為總添加劑量之50~100質量%，更佳為70~100質量%之範圍，尤佳為70~98質量%。
又，亦可於本發明之經口投與用醫藥組合物中添加25℃下之臨界相對濕度為85%以上之糖類以外之賦形劑，但就有效成分之穩定性之觀點而言，全部賦形劑中之25℃下之臨界相對濕度為85%以上之糖類所占之比率較佳為50質量%以上，更佳為70質量%以上，更佳為90質量%以上，尤佳為100質量%。
於本發明之經口投與用醫藥組合物中，於不妨礙本發明之效果之範圍內，亦可進而含有通常所使用之各種添加劑。作為添加劑，只要為通常所使用者，則並無特別限制，例如可列舉：上述之25℃下之臨界相對濕度為85%以上之糖類以外之賦形劑、結合劑、潤滑劑、調味劑、著色劑及矯味劑等。
作為結合劑，可列舉羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素及聚乙烯醇等。作為潤滑劑，可列舉硬化油、蔗糖脂肪酸酯及硬脂酸。作為著色劑，可列舉食用黃色5號色素、食用藍色2號色素、食用色澱色素、三氧化二鐵、黃色三氧化二鐵及氧化鈦等。作為調味劑，可列舉柳橙及檸檬各種香料等。作為矯味劑，可列舉1-薄荷腦、樟腦及薄荷等。該 等可單獨使用或組合兩種以上而使用。
此處，結合劑之含量於全部組合物中，較佳為0.001~5質量%，更佳為0.01~3質量%。潤滑劑之含量於全部組合物中，較佳為0.001~3質量%，更佳為0.01~2質量%。
作為本發明之經口投與用醫藥組合物之形態，可列舉顆粒、壓縮成形物(例如素錠)及混合物等。
又，就確保上述有效成分之保存穩定性之方面而言，較佳為於本發明之經口投與用醫藥組合物中實質上不含鹼金屬鹽、鹼土金屬鹽等金屬鹽。此處，所謂實質上不含，係相對於FTD 1質量份為0~0.1質量份，較佳為0~0.05質量份，更佳為0~0.01質量份，進而較佳為0質量份。
本發明之經口投與用醫藥組合物可直接製成醫藥製劑，進而可對其表面實施包衣，而製成穩定且容易服用之經口投與用醫藥製劑。此處，包衣包括膜衣、糖衣。作為包衣基劑，可列舉羥丙甲纖維素、乙基纖維素、羥丙基纖維素、聚乙烯醇、白糖等。再者，於對含有FTD及TPI之經口投與用醫藥組合物進行包衣時，若為實質上不會對FTD及TPI之穩定性造成影響之程度，則包衣層中亦可含有上述臨界相對濕度未達85%或不具有臨界相對濕度之添加劑。又，對含有FTD及TPI之經口投與用醫藥組合物進行包衣時，若為實質上不會對FTD及TPI之穩定性造成影響之程度，則包衣層中亦可含有少量塑化劑、著色劑、調味劑、矯味劑、潤滑劑等添加劑。作為塑化劑，可列舉聚乙二醇等。作為著色劑，可列舉食用焦油色素、食用焦油色素色澱、三氧化二鐵、黃色三氧化二鐵及氧化鈦等。作為調味劑，可列舉柳橙及檸檬各種香料等。作為矯味劑，可列舉1-薄荷腦、樟腦及薄荷等，可單獨使用或組合兩種以上而使用。此處，包衣層之合計量於全部製劑中，較佳為1~5質量%，更佳為2~4質量%。
作為本發明之經口投與用醫藥製劑，例如可列舉錠劑、顆粒劑、散劑、細粒劑等。錠劑係包含咀嚼錠、口含劑、糖球劑或於口腔內迅速溶解或崩解而無水亦可服用之組合物，又，亦包含於用時溶解而使用之發泡錠。顆粒劑、散劑及細粒劑係包含於用時溶解而使用之乾糖漿劑，又，含有口腔內迅速溶解，無水亦可服用之粉粒狀物。
本發明之經口投與用醫藥組合物及醫藥製劑可藉由公知之經口投與製劑之製造方法而製造，例如，作為造粒方法，可使用流動層造粒法、攪拌造粒法、滾動流動造粒法、擠出造粒法、噴霧造粒法及破碎造粒法等而製造顆粒或素錠。又，就造粒原理之觀點而言，大致分為乾式造粒法、濕式造粒法，但就FTD及TPI之穩定性之觀點而言，較佳為乾式造粒法。
根據本發明，可藉由調配上述糖類，而抑制於製造以FTD及TPI為有效成分之經口投與用醫藥組合物及醫藥製劑時可能產生的該有效成分之類似物質之生成增加。此處，所謂該類似物質，意指FTD、TPI及添加劑以外者，主要指該2種有效成分之結構類似化合物。具體而言，係於一定條件下保存本發明之經口投與用醫藥組合物及醫藥製劑之後，藉由於日本藥典一般試驗法物理學試驗法中所記載之液體層析法進行測定時所檢測出的FTD、TPI及添加劑以外之物質。
繼而，將本發明之態樣及較佳之實施態樣表示如下。
[1]一種經口投與用醫藥組合物，其含有α,α,α-三氟胸苷(FTD)及5-氯-6-(2-亞胺基吡咯啶-1-基)甲基-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮鹽酸鹽(TPI)作為有效成分，含有25℃下之臨界相對濕度為85%以上之糖類作為賦形劑。
[2]如[1]之經口投與用醫藥組合物，其中25℃下之臨界相對濕度為85%以上之糖類之含量相對於FTD 1質量份為3.6質量份以上，較佳為3.6~50質量份，進而較佳為3.7~25質量份，進而較佳為3.7~10質量 份。
[3]如[1]或[2]之經口投與用醫藥組合物，其中25℃下之臨界相對濕度為85%以上之糖類為二糖類或糖醇。
[4]如[1]至[3]中任一項之經口投與用醫藥組合物，其中25℃下之臨界相對濕度為85%以上之糖類為選自乳糖、精製白糖、甘露醇及赤藻糖醇中之一種或兩種以上，較佳為選自乳糖、精製白糖及甘露醇中之一種或兩種以上。
[5]如[1]至[4]中任一項之經口投與用醫藥組合物，其以莫耳比1：0.5含有FTD與TPI。
[6]如[1]至[5]中任一項之經口投與用醫藥組合物，其進而含有選自低取代羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、玉米澱粉、部分α化澱粉及交聯聚乙烯吡咯烷酮中之一種或兩種以上作為崩解劑，較佳為含有選自低取代羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、玉米澱粉及部分α化澱粉中之一種或兩種以上作為崩解劑，進而較佳為含有選自低取代羥丙基纖維素、玉米澱粉及部分α化澱粉中之一種或兩種以上作為崩解劑。
[7]如[6]之經口用醫藥組合物，其中崩解劑之含量於醫藥組合物總量中，較佳為2~16質量%，較佳為3~13質量%，更佳為3~10質量%，尤佳為3~7質量%。
[8]如[1]至[7]中任一項之經口用醫藥組合物，其製劑形態為顆粒、壓縮成形物或混合物。
[9]一種經口投與用醫藥製劑，其係將如[1]至[8]中任一項之經口投與用組合物包衣而成。
[實施例]
以下，舉出實施例、比較例、參考例及試驗例進一步詳細地說明本發明，但本發明並不僅限定於該等實施例。
實施例1
於乳缽中混合FTD 40 g及TPI 18.84 g。於乳缽中混合該混合物1.6 g及乳糖水合物「Lactochem DOMO」(DMV-Fonterra Excipients，GmbH&Co製造)8 g，獲得混合物(參照表1)。再者，於該組合物中，添加劑中該糖類所占之比率為100%。
實施例2
使用精製白糖「Granulated Sugar EA」(鹽水港精糖製造)代替乳糖水合物，除此以外，利用與實施例1相同之方法獲得混合物(參照表1)。
實施例3
於塑膠袋中混合FTD 105 g及TPI 49.5 g。利用錠劑粉碎器(小西製作所製造)混合該混合物6.0 g及乳糖水合物「Lactochem DOMO」(DMV-Fonterra Excipients，GmbH&Co製造)24 g，進而添加精製水，進行造粒後，利用小型熱風循環式恆溫機(Mini Jet Oven)(富山產業製造)，於70℃下乾燥2小時，獲得顆粒(參照表2)。再者，於該組合物中，添加劑中該糖類所占之比率為100%。
實施例4
使用D-甘露醇(Kyowa Hakko Bio製造)代替乳糖水合物，除此以外，利用與實施例3相同之方法獲得顆粒(參照表2)。
比較例1
使用結晶纖維素「Ceolus」(旭化成工業製造)代替乳糖水合物，除此以外，利用與實施例1相同之方法獲得混合物(參照表1)。
比較例2
使用D-山梨糖醇(東和化成工業製造)代替乳糖水合物，除此以外，利用與實施例3相同之方法獲得顆粒(參照表2)。
比較例3
使用木糖醇(東和化成工業製造)代替乳糖水合物，除此以外，利 用與實施例3相同之方法獲得顆粒(參照表2)。
參考例1
於乳缽中混合FTD 40 g及TPI 18.84 g，獲得混合物(參照表1)。
試驗例1
使用水分吸附測定裝置(DVS-1，Surface Measurement Systems Ltd.)，測定表1、2所示之添加劑之25℃下之臨界相對濕度。將結果示於表1及2。
試驗例2
將實施例1、2、比較例1及參考例1中所獲得之混合物於40℃/75%R.H.下保存1個月之後，藉由於日本藥典一般試驗法物理學試驗法中所記載之液體層析法測定所生成之類似物質量。將結果示於表1。再者，所謂總類似物質量，意指以FTD、TPI及添加劑以外之波峰為類似物質波峰，由該面積根據有效成分面積算出類似物質量之總和。
試驗例3
依據試驗例2中所記載之方法，將實施例3、4、及比較例2、3中所獲得之顆粒於40℃/75%R.H.下保存1週之後，藉由於日本藥典一般試驗法物理學的試驗法中所記載之液體層析法測定所生成之類似物質量。將結果示於表2。
根據表1可明確，使用25℃下之臨界相對濕度為85%以上之糖類作為賦形劑之實施例1及2之總類似物質量與參考例1相比，幾乎無差別，與比較例1相比非常穩定。又，根據表2亦明確，使用25℃下之臨界相對濕度為85%以上之糖類作為賦形劑之實施例3及4之總類似物質量，與使用25℃下之臨界相對濕度未達85%之糖類作為賦形劑之比較例2或3相比，總類似物質量明顯較少，非常穩定。
根據以上結果，判明藉由使用25℃下之臨界相對濕度為85%以上之糖類作為賦形劑，即便於40℃/75%R.H.等嚴酷之條件下，亦可獲得具有較高之穩定性之含有FTD及TPI之製劑。由於抑制類似物質之生成，故而可對患者及醫療從業者提供一種更高品質之製劑。
實施例5
於塑膠袋內混合FTD 400 g、TPI 188.4 g、乳糖水合物1511.6 g、羧甲基纖維素「NS-300」(五德藥品製造)300 g及硬脂酸40 g，利用旋轉打錠機由該混合物製成直徑15 mm、質量800 mg之錠劑之後，利用破碎機進行破碎，獲得造粒品。進而，相對於該造粒品122份添加硬脂酸1份，於塑膠袋內進行混合，使用旋轉打錠機獲得直徑7 mm、質量123 mg之素錠(參照表3)。
實施例6
利用乳缽混合FTD 1份與TPI 0.471份之混合品1 g、乳糖水合物6 g及羧甲基纖維素1 g，利用油壓機由該混合物獲得質量235.36 mg之素錠(參照表3)。
實施例7
於塑膠袋內混合FTD 1200 g、TPI 565.2 g、乳糖水合物7258.8 g、部分α化澱粉「PCS(PC-10)」(旭化成化學公司製造)480 g及硬脂酸96 g，利用旋轉打錠機由該混合物獲得直徑7 mm、質量120 mg之素錠(參照表3)。
實施例8
依據實施例7中所記載之方法，於塑膠袋內混合FTD 100 g、TPI 47.1 g、乳糖水合物371.9 g、部分α化澱粉100 g及硬脂酸6 g，利用旋轉打錠機由該混合物獲得直徑7 mm、質量125 mg之素錠(參照表4)。
實施例9
依據實施例7中所記載之方法，於塑膠袋內混合FTD 100 g、TPI 47.1 g、乳糖水合物371.9 g、部分α化澱粉25 g及硬脂酸6 g，利用旋轉打錠機由該混合物獲得直徑7 mm、質量110 mg之素錠(參照表4)。
實施例10
依據實施例7中所記載之方法，於塑膠袋內混合FTD 100 g、TPI 47.1 g、乳糖水合物371.9 g、部分α化澱粉50 g及硬脂酸6 g，利用旋轉打錠機由該混合物獲得直徑7 mm、質量115 mg之素錠(參照表4)。
實施例11
依據實施例7中所記載之方法，於塑膠袋內混合FTD 100 g、TPI 47.1 g、乳糖水合物521.9 g、部分α化澱粉75 g及硬脂酸6 g，利用旋轉打錠機由該混合物獲得直徑7 mm、質量150 mg之素錠(參照表4)。
實施例12
依據實施例7中所記載之方法，於塑膠袋內混合FTD 100 g、TPI 47.1 g、乳糖水合物671.9 g、部分α化澱粉75 g及硬脂酸6 g，利用旋轉打錠機由該混合物獲得直徑7 mm、質量150 mg之素錠(參照表4)。
實施例13
利用乳缽混合FTD 1 g、TPI 0.471 g、乳糖水合物3.779 g及硬脂酸0.15 g，利用油壓機由該混合物獲得質量108 mg之素錠(參照表5)。
實施例14
於塑膠袋內混合FTD 1 g、TPI 0.471 g、乳糖水合物3.779 g、作為崩解劑之羧甲基纖維素0.75 g及硬脂酸0.15 g，利用油壓機由該混合物獲得質量123 mg之素錠(參照表5)。
比較例4
依據實施例14中所記載之方法，使用羧甲基纖維素鈣「E.C.G-505」(五德藥品製造)0.75 g代替羧甲基纖維素作為崩解劑，獲得質量 123 mg之素錠(參照表5)。
比較例5
依據實施例14中所記載之方法，使用交聯羧甲基纖維素鈉「Ac-Di-Sol」(旭化成工業製造)0.75 g代替羧甲基纖維作為崩解劑，獲得質量123 mg之素錠(參照表5)。
試驗例4
依據試驗例2中所記載之方法，將實施例13、14、比較例4、5中所獲得之錠劑於40℃/75%R.H.開放下保管1個月，測定總類似物質量(參照表5)。
結果，可知即便含有作為無臨界相對濕度之崩解劑之羧甲基纖維素，亦可充分確保作為經口投與用錠劑之崩解性，且未確認到明顯之類似物質之增加，確保保存穩定性。相對於此，若含有羧甲基纖維素鈣或交聯羧甲基纖維素鈉作為崩解劑，則類似物質量明顯增加，未確保保存穩定性。
實施例15
依據實施例7中所記載之方法，於塑膠袋內混合FTD 50 g、TPI 23.55 g、乳糖水合物226.45 g及硬脂酸3 g，利用旋轉打錠機由該混合 物獲得質量121.2 mg之素錠(參照表6)。
實施例16
依據實施例7中所記載之方法，於塑膠袋內混合FTD 50 g、TPI 23.55 g、乳糖水合物211.45 g、崩解劑(玉米澱粉「Corn Starch W」(日本食品化工製造)、部分α化澱粉或低取代羥丙基纖維素中之任一者)15 g及硬脂酸3 g，利用旋轉打錠機由該混合物獲得質量121.2 mg之素錠(參照表6)。
實施例17
依據實施例16中所記載之方法，於塑膠袋內混合FTD 50 g、TPI 23.55 g、乳糖水合物196.45 g、崩解劑(玉米澱粉、部分α化澱粉或低取代羥丙基纖維素中之任一者)30 g及硬脂酸3 g，利用旋轉打錠機由該混合物獲得質量121.2 mg之素錠(參照表6)。
試驗例5
依據試驗例2中所記載之方法，將實施例15、16及17中所獲得之錠劑於40℃/75%R.H.開放下保管2週，測定總類似物質量(參照表6)。
結果，於任一崩解劑及量中，均未確認到顯著之類似物質增加。

Claims (9)

  1. 一種經口投與用醫藥組合物，其含有α,α,α-三氟胸苷及5-氯-6-(2-亞胺基吡咯啶-1-基)甲基-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮鹽酸鹽作為有效成分，含有25℃下之臨界相對濕度為85%以上之糖類作為賦形劑，並含有部分α化澱粉作為崩解劑，且崩解劑之含量於醫藥組合物總量中為2~16質量%。
  2. 如請求項1之經口投與用醫藥組合物，其中25℃下之臨界相對濕度為85%以上之糖類之含量相對於α,α,α-三氟胸苷1質量份為3.6質量份以上。
  3. 如請求項1之經口投與用醫藥組合物，其中25℃下之臨界相對濕度為85%以上之糖類為二糖類或糖醇。
  4. 如請求項1之經口投與用醫藥組合物，其中25℃下之臨界相對濕度為85%以上之糖類為選自乳糖、精製白糖、甘露醇及赤藻糖醇中之一種或兩種以上。
  5. 如請求項1之經口投與用醫藥組合物，其中25℃下之臨界相對濕度為85%以上之糖類為乳糖。
  6. 如請求項1之經口投與用醫藥組合物，其以莫耳比1：0.5含有α,α,α-三氟胸苷與5-氯-6-(2-亞胺基吡咯啶-1-基)甲基-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮鹽酸鹽。
  7. 如請求項1之經口投與用醫藥組合物，包含該醫藥組合物之製劑形態為顆粒、壓縮成形物或混合物。
  8. 如請求項1之經口投與用醫藥組合物，其中全部賦形劑中之25℃下之臨界相對濕度為85%以上之糖類所占比率為100質量%。
  9. 一種經口投與用醫藥製劑，其係將如請求項1至8中任一項之經口投與用組合物包衣而成。
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