TWI475018B - 雜環化合物 - Google Patents

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TWI475018B
TWI475018B TW098129505A TW98129505A TWI475018B TW I475018 B TWI475018 B TW I475018B TW 098129505 A TW098129505 A TW 098129505A TW 98129505 A TW98129505 A TW 98129505A TW I475018 B TWI475018 B TW I475018B
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Yoshihiro Banno
Ryoma Hara
Ryosuke Tokunoh
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Takeda Pharmaceutical
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雜環化合物
本發明係有關具有升糖素拮抗作用之雜環化合物，該化合物適用為糖尿病之預防或治療劑等。
升糖素為具有29個胺基酸之直鏈胜肽，其係由胰臟α細胞分泌並於肝臟中促進肝醣分解以及葡萄糖新生。糖尿病患者通常顯現升糖素之過度分泌與反應性，此為引發高血糖症的成因之一。因此，升糖素受體拮抗劑可藉由關閉升糖素之作用而抑制肝臟產生過量糖類，故其係適用為糖尿病之治療藥物。
關於升糖素拮抗劑，下列化合物為已知者。
1)一種如下式所示之化合物：
[其中，環A為6至10員芳基、6至10員芳香族雜環基、與5或6員碳環縮合之6員芳基；R1 ，當其存在時，為(a)鹵素、OH、CO2 R4 、SOp R5 、CN、NO2 、C(O)NR6 R7 或NR6 R7 ，(b)C1-6 烷基、C(O)C1-6 烷基或C(O)C1-6 烷基(可經(a)取代)，(c)6至10員芳基、芳基氧基或芳基硫基、或5至10員芳香族雜環基、芳香族雜環基-氧基或芳香族雜環基-硫基(可各自經(a)或(b)取代；此等基團可進一步經吡唑、咪唑、四唑、吡咯、三唑、噻唑、呋喃、噻吩、噻二唑或唑(可各自經(a)或(b)取代)取代)；R2 為H、或取代基(a)或(b)；X為-O-、-S-、-(C(R3 )2 )1-2 -、-OC(R3 )2 -或-C(R3 )2 O-；R3 為H、或C1-10 烷基、C2-4 烯基、芳基或芳香族雜環基(可各自經(a)或(b)取代；其中一個R3 不為H或C1-10 烷基)；R4 為H或C1-6 烷基；R5 為C1-10 烷基、芳基或芳基-C1-10 烷基；R6 及R7 各自為H或C1-3 烷基；p為0至2；Ra 為CH2 CH2 CO2 R4 、CH2 CH(OH)CO2 R4 或5-四唑基；以及Rb 為H、或取代基(a)或(b)](專利文件1：WO2006/102067)。
2)一種如下式所示之化合物：
[其中，R1 為(a)C1-10 烷基、C2-10 烯基或C2-10 炔基(可各自經取代)，或(b)芳基、芳香族雜環基或非芳香族雜環基(可各自經取代)；R2 為H或R1 ；R3 及R4 各自為H或C1-10 烷基；R5 為H或F；R6 為H、OH、F或C1-3 烷基，或者R5 與R6 形成側氧基；R8 為H、或C1-10 烷基(可經苯基、OH、OC1-6 烷基、CO2 H、CO2 C1-6 烷基、鹵素取代)；m為0至2；n為1至6；當m與n中之一者不為0時，Z為COR8 、5-四唑基或5-(2-側氧基-1,3,4-二唑基)，以及當m與n兩者均為0時，Z為5-四唑基或5-(2-側氧基-1,3,4-二唑基)](專利文件2：WO2004/069158)。
3)一種如下式所示之化合物：
其中，V為-C(O)OR2 、-C(O)NR2 R3 、-C(O)NR2 OR3 、-S(O)2 OR2 ，
R2 及R3 各自獨立為H或C1-6 烷基；R4 為H、鹵素等；A為
b為0或1；n為0至3；R7 為H、C1-6 烷基等；R8 及R9 各自獨立為H或C1-6 烷基；Y為-C(O)-、-S(O)2 -、-O-或一鍵結；Z為苯基、5或6員芳香族雜環(可各自經鹵素等取代)；R1 為H或C1-6 烷基；X為
r為0或1；q及s各自為0至3；R12 、R13 、R14 及R15 各自獨立為H或C1-6 烷基；D為
W為-O-、-S-、-S(O)2 -或-NR20 -；W’為=CR20’ -或-N=；R16 、R17 、R18 及R19 各自獨立為H、-C(O)NR21 R22 、-C(O)R21 等；R20 及R20’ 各自為H、C1-6 烷基、C3-8 環烷基或C3-8 環烷基-C1-6 烷基；R21 及R22 各自為H、-CF3 、C1-6 烷基、芳基、芳香族雜環基等；以及E為視需要經取代之3至9員單環或雙環(專利文件3：WO00/69810)。
4)一種如下式所示之化合物：
其中，A為
X為一鍵結、-CR1 R2 -或-NR1 -；Y為>CR3 -或>N-；R1 、R2 及R3 各自獨立為H或C1-6 烷基，或者R1 與R2 視需要形成雙鍵；E為C1-10 烷基、或C3-10 環烷基、C3-10 環烷基-C1-6 烷基、芳基、芳香族雜環基或芳基-C1-6 烷基(此等基團可各自經鹵素、C1-6 烷基等取代)等；B為
X’為-N=或-CR8 =；Y’為-S-、-O-或NR8 -；R8 為H、或C1-6 烷基或芳基(此等基團可各自經鹵素、C1-6 烷基等取代)；R9 為H或C1-6 烷基；D為芳基或芳香族雜環基(可各自經鹵素、C1-10 烷基、C1-6 烷氧基、C3-8 環烷基、芳基(此等環可經鹵素、C1-10 烷基等取代)等取代)(專利文件4：WO2004/002480)。
此外，下列化合物亦為已知者。
5)一種如下式所示之化合物：
其中，G為苯基或吡啶基；W為-NH(C=O)(CHR8 )r -、-CH(R8 )NH-、-NHCH(R8 )-、-CH2 -O-或-(C=O)O-；R8 為H或烷基；r為0、1或2；R1 為H、視需要經取代之烷基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之芳香族雜環基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代之非芳香族雜環基等；R2 為H、視需要經取代之烷基、視需要經取代之烷氧基、胺基等；R3 為H、-CF3 、-OCF3 、鹵素、視需要經取代之C1-4 烷基、-OR11 等；R4 為H、視需要經取代之C1-4 烷基、鹵素、-CF3 、-OCF3 、-OR13 等；R5 為-CF3 、-OCF3 、視需要經取代之烷基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代之非芳香族雜環基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之芳香族雜環基、-OR13 、一C(=O)R13 、-C(=O)NR13 R14 等；X為-(C=O)NH-、-NH(C=O)-、-NH(C=O)O-、-SO2 NH-、-CO2 -或一鍵結；R6 為H、視需要經取代之C1-4 烷基、視需要經取代之烷氧基、視需要經取代之苯氧基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代之非芳香族雜環基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之芳香族雜環基等；R6 及R5 可相互鍵結以形成5或6員環；R11 、R13 及R14 各自獨立為H、視需要經取代之烷基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代之非芳香族雜環基、視需要經取代之芳基或視需要經取代之芳香族雜環；m為0、1、2或3；該化合物係適用為發炎性疾病之治療劑，特別是下列化合物
(專利文件5：WO2004/098528)。
專利文件1：WO2006/102067
專利文件2：WO2004/069158
專利文件3：WO00/69810
專利文件4：WO2004/002480
專利文件5：WO2004/098528
期望研發出具有絕佳功效且適用於預防或治療糖尿病等之化合物。
本發明之發明人已發現下式(I)所示之化合物或其鹽(於本說明書中有時簡稱為「化合物(I)」)以及式(IA)所示之化合物或其鹽(於本說明書中有時簡稱為「化合物(IA)」)具有絕佳之升糖素拮抗作用，且於作為糖尿病等之預防或治療劑時具有絕佳功效。基於該發現，本發明之發明人已進行深入研究並因而完成本發明。
因此，本發明係關於
(1)一種如下式所示之化合物或其鹽：
其中，環AA為視需要經取代之苯環、或視需要經取代之5或6員芳香族雜環；環AB為視需要經取代之5員芳香族雜環；環AC為視需要經取代之苯環、或視需要經取代之5或6員芳香族雜環；RA3 為視需要經取代之C1-6 烷基、視需要經取代之C3-10 環烷基、視需要經取代之C6-14 芳基或視需要經取代之雜環基；RA4 為氫原子或C1-6 烷基；RA5 為-(CH2 )3 -COORA11 或-NRA6 -CRA7 RA8 -CRA9 RA10 -COORA11 ；RA6 、RA7 、RA8 、RA9 以及RA11 各自獨立為氫原子或C1-6 烷基；以及RA10 為氫原子、C1-6 烷基或羥基；(2)如上述第(1)項之化合物，其中，該式(IA)為下式
環AA為苯環或6員芳香族雜環；(3)如上述第(2)項之化合物，其中，RA3 為視需要經取代之C1-6 烷基、視需要經取代之C3-10 環烷基、或視需要經取代之5或6員雜環基；RA4 為氫原子；RA5 為-(CH2 )3 -COORA11 或-NRA6 -(CH2 )2 -COORA11 ；RA6 為氫原子或甲基；以及RA11 為氫原子、甲基或乙基；(4)3-{[(4-{[環己基(3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]胺基}苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸或其鹽；(5)3-{[(6-{[環己基(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]胺基}吡啶-3-基)羰基](甲基)胺基}丙酸或其鹽；(6)3-{[(4-{[2-乙基-1-(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)丁基]胺基}苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸或其鹽；(7)3-[{[4-({1-[5-(環丙基甲氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]-2-甲基丙基}胺基)苯基]羰基}(甲基)胺基]丙酸或其鹽；(8)3-[{[4-({環己基[3-甲基-5-(四氫-2H-哌喃-4- 基氧基)-1-苯并呋喃-2-基]甲基}胺基)苯基]羰基}(甲基)胺基]丙酸或其鹽；(9)3-{[(5-{[環己基(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]胺基}吡啶-2-基)羰基](甲基)胺基}丙酸或其鹽；(10)3-{[(4-{[環戊基(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2- 基)甲基]胺基}苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸或其鹽；(11)一種如下式所示之化合物或其鹽： 其中，環A為視需要經取代之苯環、或視需要經取代之5或6員芳香族雜環；環B為吡唑；R1 及R2 各自獨立為視需要經取代之烴基、視需要經取代之雜環基、視需要經取代之羥基或醯基；R3 為視需要經取代之C1-6 烷基、視需要經取代之C3-10 環烷基、視需要經取代之C6-14 芳基或視需要經取代之雜環基；R4 為氫原子或C1-6 烷基；R5 為-(CH2 )3 -COOR11 或-NR6 -CR7 R8 -CR9 R10 -COOR11 ；R6 、R7 、R8 、R9 及R11 各自獨立為氫原子或C1-6 烷基；以及R10 為氫原子、C1-6 烷基或羥基，惟不包含N-[4-[[(1-苯基-5-丙基-1H-吡唑-4-基)甲基]胺基]苯甲醯基]-β-丙胺酸；(12)如上述第(11)項之化合物，其中，該式(I)為下式
且環A為苯環或6員芳香族雜環；(13)如上述第(11)項之化合物，其中，R1 為視需要經取代之C1-6 烷基、視需要經取代之C6-14 芳基、或視需要經取代之5或6員芳香族雜環基；R2 為視需要經取代之C1-6 烷基、視需要經取代之C1-6 烷氧基、或視需要經取代之C3-10 環烷基；R3 為視需要經取代之C1-6 烷基、視需要經取代之C3-10 環烷基、或視需要經取代之5或6員雜環基；R4 為氫原子；R5 為-(CH2 )3 -COOR11 或-NR6 -CH2 -CR9 R10 -COOR11 ；R6 為氫原子或甲基；R9 為氫原子、甲基或乙基；R10 為氫原子、甲基或乙基；以及R11 為氫原子、甲基或乙基；(14)3-[({4-[(環己基{3-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-基}甲基)胺基]苯基}羰基)胺基]丙酸或其鹽；(15)3-[{[4-({環己基[1-(3-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]甲基}胺基)苯基]羰基}(甲基)胺基]丙酸或其鹽；(16)3-[{[4-({環己基[1-(3-甲氧基苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]甲基}胺基)苯基]羰基}(甲基)胺基]丙酸或其鹽；(17)一種如上述第(1)或(11)項之化合物的前藥；(18)一種包括如上述第(1)或(11)項之化合物或其前藥的藥劑；(19)如上述第(18)項之藥劑，其為升糖素拮抗劑；(20)如上述第(18)項之藥劑，其為糖生產抑制劑；(21)如上述第(18)項之藥劑，其為糖尿病之預防或治療劑；(22)一種於哺乳動物抑制糖生產之方法，該方法包括對該哺乳動物投予如上述第(1)項之化合物或其前藥或如上述第(11)項之化合物或其前藥；(23)一種於哺乳動物預防或治療糖尿病之方法，該方法包括對該哺乳動物投予如上述第(1)項之化合物或其前藥或如上述第(11)項之化合物或其前藥；(24)一種如上述第(1)項之化合物或其前藥或如上述第(11)項之化合物或其前藥之用途，係用於製造用以抑制糖生產之藥劑；(25)一種如上述第(1)項之化合物或其前藥或如上述第(11)項之化合物或其前藥之用途，係用於製造糖尿病之預防或治療劑；等。
由於本發明之化合物具有升糖素拮抗作用以及絕佳之功效(抑制血糖增加、降血糖作用等)，因此其係適用於預防或治療糖尿病等。
於本說明書中，「鹵素原子」意指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
於本說明書中，「C1-10 烷基」之實例包含甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、異戊基、新戊基、1-乙基丙基、己基、異己基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、庚基、辛基、壬基、癸基等。
於本說明書中，「C1-6 烷基」之實例包含甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、異戊基、新戊基、1-乙基丙基、己基、異己基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、2-乙基丁基等。
於本說明書中，「分支鏈C1-6 烷基」之實例包含異丙基、異丁基、第二丁基、第三丁基、異戊基、新戊基、1-乙基丙基、異己基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、2-乙基丁基等。
於本說明書中，「C2-10 烯基」之實例包含乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、3一甲基-2-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-己烯基、3-己烯基、5-己烯基、1-庚烯基、1-辛烯基等。
於本說明書中，「C2-6 烯基」之實例包含乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-己烯基、3-己烯基、5-己烯基等。
於本說明書中，「C2-10 炔基」之實例包含乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基、1-庚炔基、1-辛炔基等。
於本說明書中，「C2-6 炔基」之實例包含乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基等。
於本說明書中，「C1-6 烷氧基」之實例包含甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基等。
於本說明書中，「C2-6 烯基氧基」之實例包含乙烯基氧基等。
於本說明書中，「C3-10 環烷基」之實例包含環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、雙環[2.2.1]庚基、雙環[2.2.2]辛基、雙環[3.2.1]辛基、雙環[3.2.2]壬基、雙環[3.3.1]壬基、雙環[4.2.1]壬基、雙環[4.3.1]癸基、金剛烷基等。
於本說明書中，「C3-6 環烷基」之實例包含環丙基、環丁基、環戊基、環己基等。
該C3-6 環烷基以及C3-10 環烷基可與苯環形成稠合環基團，且此等稠合環基團之實例包含氫茚基等。
於本說明書中，「C3-10 環烯基」之實例包含環丙烯基(例如，2-環丙烯-1-基)、環丁烯基(例如，2-環丁烯-1-基)、環戊烯基(例如，2-環戊烯-1-基、3-環戊烯-1-基)、環己烯基(例如，2-環己烯-1-基、3-環己烯-1-基)、環庚烯基(例如，2-環庚烯-1-基)、環辛烯基(例如，2-環辛烯-1-基)等。
於本說明書中，「C3-6 環烯基」之實例包含環丙烯基(例如，2-環丙烯-1-基)、環丁烯基(例如，2-環丁烯-1-基)、環戊烯基(例如，2-環戊烯-1-基、3-環戊烯-1-基)、環己烯基(例如，2-環己烯-1-基、3-環己烯-1-基)等。
該C3-6 環烯基以及C3-10 環烯基可與苯環形成稠合環基團，且此等稠合環基團之實例包含二氫萘基等。
於本說明書中，「C4-10 環烷二烯基」之實例包含2,4-環戊二烯-1-基、2,4-環己二烯-1-基、2,5-環己二烯-1-基等。
該C4-10 環烷二烯基可與苯環形成稠合環基團，且此等稠合環基團之實例包含茀基等。
於本說明書中，「C6-14 芳基」之實例包含苯基、萘基、蒽基、菲基、苊基、聯苯基等。
於本說明書中，「C6-10 芳基」之實例包含苯基、萘基等。
於本說明書中，「C6-14 芳基氧基」之實例包含苯基氧基以及萘基氧基。
於本說明書中，「C7-13 芳烷基」之實例包含苯甲基、苯乙基、萘基甲基、聯苯基甲基等。
於本說明書中，「C7-13 芳烷基氧基」之實例包含苯甲基氧基等。
於本說明書中，「C8-13 芳基烯基」之實例包含苯乙烯基等。
於本說明書中，「雜環基」之實例包含下列芳香族雜環基以及非芳香族雜環基。
於本說明書中，「芳香族雜環基」之實例包含4至12員芳香族雜環基，例如，除了碳原子外，復含有1至4個選自氧原子、硫原子(視需要經氧化)及氮原子之雜原子作為環構成原子的4至7員(較佳為5或6員)單環系芳香族雜環基，以及8至12員稠合芳香族雜環基。該稠合芳香族雜環基之實例包含衍生自稠合環之基團等，其中，選自含有1或2個氮原子之5或6員芳香族雜環(例如：吡咯、咪唑、吡唑、吡、吡啶、嘧啶)、含有1個硫原子之5員芳香族雜環(例如：噻吩)及苯環的1或2個環係與對應於4至7員單環系芳香族雜環基之環稠合。
芳香族雜環基之較佳實例包含單環系芳香族雜環基，諸如呋喃基(例如，2-呋喃基、3-呋喃基)、噻吩基(例如，2-噻吩基、3-噻吩基)、吡啶基(例如，2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基)、嘧啶基(例如，2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基)、嗒基(例如，3-嗒基、4-嗒基)、吡基(例如，2-吡基)、吡咯基(例如，1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基)、咪唑基(例如，1-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基)、吡唑基(例如，1-吡唑基、3-吡唑基、4-吡唑基)、噻唑基(例如，2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基)、異噻唑基(例如，3-異噻唑基、4-異噻唑基、5-異噻唑基)、唑基(例如，2-唑基、4-唑基、5-唑基)、異唑基(例如，3-異唑基、4-異唑基、5-異唑基)、二唑基(例如，1,2,4-二唑-5-基、1,3,4-二唑-2-基)、噻二唑基(例如，1,3,4-噻二唑-2-基)、三唑基(例如，1,2,4-三唑-1-基、1,2,4-三唑-3-基、1,2,3-三唑-1-基、1,2,3-三唑-2-基、1,2,3-三唑-4-基)、四唑基(例如，四唑-1-基、四唑-5-基)、三基(例如，1,2,4-三-1-基、1,2,4-三-3-基)等；稠合芳香族雜環基，諸如喹啉基(例如，2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、6-喹啉基)、異喹啉基(例如，3-異喹啉基)、喹唑啉基(例如，2-喹唑啉基、4-喹唑啉基)、喹喏啉基(例如，2-喹喏啉基、6-喹喏啉基)、苯并呋喃基(例如，2-苯并呋喃基、3-苯并呋喃基)、苯并噻吩基(例如，2-苯并噻吩基、3-苯并噻吩基)、苯并唑基(例如，2-苯并唑基)、苯并異唑基(例如，7-苯并異唑基)、苯并噻唑基(例如，2-苯并噻唑基)、苯并咪唑基(例如，苯并咪唑-1-基、苯并咪唑-2-基、苯并咪唑-5-基)、苯并三唑基(例如，1H-1,2,3-苯并三唑-5-基)、吲哚基(例如，吲哚-1-基、吲哚-2-基、吲哚-3-基、吲哚-5-基)、吲唑基(例如,1H-吲唑-3-基)、吡咯并吡基(例如，1H-吡咯并[2,3-b]吡-2-基、1H-吡咯并[2,3-b]吡-6-基)、咪唑并吡啶基(例如，1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基、1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基、2H-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)、噻吩并吡啶基(例如，噻吩并[2,3-b]吡啶-3-基)、咪唑并吡基(例如，1H-咪唑并[4,5-b]吡-2-基)、吡唑并吡啶基(例如，1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)、吡唑并噻吩基(例如，2H-并唑并[3,4-b]噻吩-2-基)、并唑并三基(例如，并唑并[5,1-c][1,2,4]三-3-基)等；等。
於本說明書中，「非芳香族雜環基」之實例包含4至12員非芳香族雜環基，例如，除了碳原子外，復含有1至4個選自氧原子、硫原子(該硫原子係視需要經氧化)及氮原子之雜原子作為環構成原子的4至7員(較佳為5或6員)單環系非芳香族雜環基，以及8至12員稠合非芳香族雜環基。該稠合非芳香族雜環基之實例包含衍生自稠合環之基團等，其中，選自含有1或2個氮原子之5或6員芳香族雜環(例如：吡咯、咪唑、吡唑、吡、吡啶、嘧啶)、含1個硫原子之5員芳香族雜環(例如：噻吩)及苯環的1或2個環係與對應於4至7員單環系非芳香族雜環基的環稠合(視需要進一步為部份飽和)。
非芳香族雜環基之較佳實例包含單環系非芳香族雜環基，諸如氧雜環丁烷基(例如，3-氧雜環丁烷基)、吡咯啶基(例如，1-吡咯啶基、2-吡咯啶基)、哌啶基(例如，N-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基)、嗎啉基(例如，N-嗎啉基)、硫代嗎啉基(例如，N-硫代嗎啉基)、哌基(例如，N-哌基、2-哌基、3-哌基)、六亞甲基亞胺基(例如，六亞甲基亞胺-1-基)、唑啶基(例如，唑啶2-基)、噻唑啶基(例如，噻唑啶-2-基)、二氫硫代哌喃基(例如，二氫硫代哌喃-3-基、二氫硫代哌喃-4-基)、咪唑啶基(例如，咪唑啶-2-基、咪唑啶-3-基)、唑啉基(例如，唑啉-2-基)、噻唑啉基(例如，噻唑啉-2-基)、咪唑啉基(例如，咪唑啉-2-基、咪唑啉-3-基)、二氧雜環戊烯基(例如，1,3-二氧雜環戊烯-4-基)、二氧雜環戊基(例如，1,3-二氧雜環戊-4-基)、二氫二唑基(例如，4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)、哌喃基(例如，4-哌喃基)、四氫哌喃基(例如，2-四氫哌喃基、3-四氫哌喃基、4-四氫哌喃基)、硫代哌喃基(例如，4-硫代哌喃基)、四氫硫代哌喃基(例如，2-四氫硫代哌喃基、3-四氫硫代哌喃基、4-四氫硫代哌喃基)、1-氧化四氫硫代哌喃基(例如，1-氧化四氫硫代哌喃-4-基)、1,1-二氧化四氫硫代哌喃基(例如，1,1-二氧化四氫硫代哌喃-4-基)、四氫呋喃基(例如，四氫呋喃-3-基、四氫呋喃-2-基)、吡唑啶基(例如，吡唑啶-1-基、吡唑啶-3-基)、吡唑啉基(例如，吡唑啉-1-基)、四氫嘧啶基(例如，四氫嘧啶-1-基)、二氫三唑基(例如，2,3-二氫-1H-1,2,3-三唑-1-基)、四氫三唑基(例如，2,3,4,5-四氫-1H-1,2,3-三唑-1-基)等；稠合非芳香族雜環基，諸如二氫吲哚基(例如，2,3-二氫-1H-吲哚-1-基)、二氫異吲哚基(例如，1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)、二氫苯并呋喃基(例如，2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)、二氫苯并二英基(例如，2,3-二氫-1,4-苯并二英基)、二氫苯并二呯基(例如，3,4-二氫-2H-1,5-苯并二呯基)、四氫苯并呋喃基(例如，4,5,6,7-四氫-1-苯并呋喃-3-基)、烯基(例如，4H-烯-2-基、2H-烯-3-基)、二氫烯基(例如，3,4-二氫-2H-烯-2-基)、二氫喹啉基(例如，1,2-二氫喹啉-4」基)、四氫喹啉基(例如，1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)、二氫異喹啉基(例如，1,2-二氫異喹啉-4-基)、四氫異喹啉基(例如，1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基)、二氫呔基(例如，1,4-二氫呔-4-基)等；等。
於本說明書中，「5或6員雜環基」之實例包含來自上述單環系芳香族雜環基與單環系非芳香族雜環基之5或6員環。
於本說明書中，「5或6員芳香族雜環」之具體實例包含相應於來自上述芳香族雜環基之5或6員環的環，例如，呋喃、噻吩、吡啶、嘧啶、嗒、吡、吡咯、咪唑、吡唑、噻唑、異噻唑、唑、異唑、二唑、噻二唑、三唑、四唑、三等。
於本說明書中，「5員芳香族雜環」之具體實例包含相應於來自上述芳香族雜環基之5員環的環，例如，呋喃、噻吩、吡咯、咪唑、吡唑、噻唑、異噻唑、唑、異唑、二唑、噻二唑、三唑、四唑等。
於本說明書中，「4至12員芳香族雜環基-氧基」之實例包含使氧基鍵結至上述4至12員芳香族雜環基之基團，例如，吡啶基氧基等。
於本說明書中，「4至12員非芳香族雜環基-氧基」之實例包含使氧基鍵結至上述4至12員非芳香族雜環基之基團，例如，四氫哌喃基氧基、四氫硫代哌喃基氧基、1,1-二氧化四氫硫代哌喃基氧基等。
於本說明書中，「4至12員芳香族雜環基-羰基」之實例包含使羰基鍵結至上述4至12員芳香族雜環基之基團，例如，呋喃基羰基、噻吩基羰基、吡唑基羰基、吡基羰基、異唑基羰基、吡啶基羰基、噻唑基羰基等。
於本說明書中，「4至12員非芳香族雜環基-羰基」之實例包含使羰基鍵結至上述4至12員非芳香族雜環基之基團，例如，四氫呋喃基羰基、吡咯啶基羰基、嗎啉基羰基等。
於本說明書中，「C1-6 烷基-羰基」之實例包含乙醯基、丙醯基、丁醯基、異丁醯基、第三丁醯基、戊醯基、異戊醯基、己醯基等。
於本說明書中，「C1-6 烷基-羰基氧基」之實例包含乙醯基氧基、丙醯基氧基、丁醯基氧基、異丁醯基氧基、第三丁醯基氧基、戊醯基氧基、異戊醯基氧基、己醯基氧基等。
於本說明書中，「C1-6 烷氧基-羰基」之實例包含甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、第三丁氧基羰基等。
於本說明書中，「C3-10 環烷基-羰基」之實例包含環丙基羰基、環戊基羰基、環己基羰基等。
於本說明書中，「C6-14 芳基-羰基」之實例包含苯甲醯基等。
於本說明書中，「C1-6 烷基硫基」之實例包含甲基硫基、乙基硫基、異丙基硫基等。
於本說明書中，「C6-14 芳基硫基」之實例包含苯基硫基、萘基硫基等。
於本說明書中，「C7-13 芳烷基硫基」之實例包含苯甲基硫基等。
於本說明書中，「C1-6 烷基磺醯基」之實例包含甲基磺醯基、乙基磺醯基、異丙基磺醯基等。
於本說明書中，「C6-14 芳基磺醯基」之實例包含苯磺醯基等。
於本說明書中，「C1-3 伸烷基二氧基」之實例包含亞甲基二氧基、伸乙基二氧基等。
於本說明書中，「視需要經取代之烴基」之實例包含視需要經取代之C1-10 烷基、視需要經取代之C2-10 烯基、視需要經取代之C2-10 炔基、視需要經取代之C3-10 環烷基、視需要經取代之C3-10 環烯基、視需要經取代之C4-10 環烷二烯基、以及視需要經取代之C6-14 芳基、視需要經取代之C7-13 芳烷基、視需要經取代之C8-13 芳基烯基等。
於本說明書中，「視需要經取代之羥基」之實例包含視需要經選自下列之取代基取代的羥基：(1)視需要經取代之C1-10 烷基(較佳為視需要經取代之C1-6 烷基)、(2)視需要經取代之C2-10 烯基、(3)視需要經取代之C3-10 環烷基、(4)視需要經取代之C3-10 環烯基、(5)視需要經取代之C6-14 芳基、(6)視需要經取代之C7-13 芳烷基、(7)視需要經取代之C8-13 芳基烯基、(8)視需要經取代之C1-6 烷基-羰基、(9)視需要經取代之雜環基等。
於本說明書中，該「視需要經取代之C1-6 烷基」、「視需要經取代之C1-10 烷基」、「視需要經取代之C2-10 烯基」、「視需要經取代之C2-10 炔基」、以及「視需要經取代之C1-6 烷基-羰基」的C1-6 烷基、C1-10 烷基、C2-10 烯基、C2-10 炔基以及C1-6 烷基-羰基係視需要於各個可取代位置具有1至5個(較佳1至3個)取代基。
此等取代基之實例包含下列取代基群組A：
(取代基群組A)(1)C3-10 環烷基；(2)視需要經1至3個選自下列之取代基取代的C6-14 芳基(a)視需要經1至3個鹵素原子取代之C1-6 烷基，(b)羥基，(c)視需要經1至3個鹵素原子取代之C1-6 烷氧基，以及(d)鹵素原子；(3)視需要經1至3個選自下列之取代基取代的4至12員芳香族雜環基(a)視需要經1至3個鹵素原子取代之C1-6 烷基，(b)羥基，(c)視需要經1至3個鹵素原子取代之C1-6 烷氧基，以及(d)鹵素原子；(4)視需要經1至3個選自下列之取代基取代的4至12員非芳香族雜環基(a)視需要經1至3個鹵素原子取代之C1-6 烷基，(b)羥基，(c)視需要經1至3個鹵素原子取代之C1-6 烷氧基，(d)鹵素原子，以及(e)側氧基；(5)視需要經選自下列之取代基單一或二-取代之胺基(a)視需要經1至3個選自下列之取代基取代的C1-6 烷基(i)鹵素原子、以及(ii)C1-6 烷氧基，(b)視需要經1至3個鹵素原子取代之C1-6 烷基-羰基，(c)視需要經1至3個鹵素原子取代之C1-6 烷氧基-羰基，(d)視需要經1至3個鹵素原子取代之C1-6 烷基磺醯基，(e)視需要經C1-6 烷基單-或二-取代之胺甲醯基，其中該C1-6 烷基係視需要經1至3個鹵素原子所取代，以及(f)4至12員芳香族雜環基；(6)視需要經1至3個鹵素原子取代之C1-6 烷基-羰基；(7)視需要經1至3個選自下列之取代基取代的C1-6 烷氧基-羰基(a)鹵素原子，(b)C1-6 烷氧基，以及(c)C6-14 芳基；(8)視需要經1至3個鹵素原子取代之C1-6 烷基磺醯基；(9)視需要經C1-6 烷基單-或二-取代之胺甲醯基，其中該C1-6 烷基係視需要經1至3個鹵素原子所取代；(10)視需要經C1-6 烷基單-或二-取代之胺(硫甲醯)基，其中該C1-6 烷基係視需要經1至3個鹵素原子所取代；(11)視需要經C1-6 烷基單-或二-取代之胺磺醯基，其中該C1-6 烷基係視需要經1至3個鹵素原子所取代；(12)羧基；(13)羥基；(14)視需要經1至3個選自下列之取代基取代的C1-6 烷氧基(a)鹵素原子，(b)羧基，(c)C1-6 烷氧基，(d)C3-6 環烷基，(e)視需要經1至3個C6-14 芳基取代之C1-6 烷氧基-羰基，(f)視需要經選自C1-6 烷基及C1-6 烷氧基-羰基之取代基單-或二-取代之胺基，(g)視需要經1至3個選自下列之取代基取代的4至12員芳香族雜環基(i)鹵素原子、以及(ii)C1-6 烷基，(h)視需要經1至3個C1-6 烷基取代之4至12員非芳香族雜環基，(i)C1-6 烷基磺醯基，(j)C1-6 烷基硫基，以及(k)羥基；(15)視需要經1至3個鹵素原子取代之C2-6 烯基氧基；(16)C7-13 芳烷基氧基；(17)C6-14 芳基氧基；(18)C1-6 烷基-羰基氧基；(19)視需要經1至3個選自下列之取代基取代的4至12員芳香族雜環基-氧基(i)視需要經1至3個鹵素原子取代之C1-6 烷基，以及(ii)氰基；(20)4至12員非芳香族雜環基-氧基；(21)視需要經1至3個選自下列之取代基取代的C6-14 芳基-羰基(a)鹵素原子，以及(b)視需要經1至3個鹵素原子取代之C1-6 烷基；(22)視需要經1至3個選自C1-6 烷基之取代基取代的4至12員芳香族雜環基-羰基，其中該C1-6 烷基係視需要經1至3個鹵素原子所取代；(23)視需要經1至3個選自C1-6 烷基之取代基取代的4至12員非芳香族雜環基-羰基，其中該C1-6 烷基係視需要經1至3個鹵素原子所取代；(24)巰基；(25)視需要經1至3個選自下列之取代基取代的C1-6 烷基硫基(a)鹵素原子，以及(b)C1-6 烷氧基羰基；(26)C7-13 芳烷基硫基；(27)C6-14 芳基硫基；(28)氰基；(29)硝基；(30)鹵素原子；(31)C1-3 伸烷基二氧基。
當使用兩個或更多個取代基時，各個取代基可為相同或不同。
於本說明書中，該「視需要經取代之苯環」、「視需要經取代之C6-14 芳基」、「視需要經取代之C3-10 環烯基」、「視需要經取代之C4-10 環烷二烯基」、「視需要經取代之C7-13 芳烷基」以及「視需要經取代之C8-13 芳基烯基」的苯環、C6-14 芳基、C3-10 環烯基、C4-10 環烷二烯基、C7-13 芳烷基、以及C8-13 芳基烯基係分別視需要於可取代位置具有1至5個(較佳1至3個)取代基。
此等取代基之實例包含下列取代基群組B：(取代基群組B)(1)C3-10 環烷基；(2)視需要經1至3個選自下列之取代基取代的C6-14 芳基(a)視需要經1至3個鹵素原子取代之C1-6 烷基，(b)羥基，(c)視需要經1至3個鹵素原子取代之C1-6 烷氧基，以及(d)鹵素原子；(3)視需要經1至3個選自下列之取代基取代的4至12員芳香族雜環基(a)視需要經1至3個鹵素原子取代之C1-6 烷基，(b)羥基，(c)視需要經1至3個鹵素原子取代之C1-6 烷氧基，以及(d)鹵素原子；(4)視需要經1至3個選自下列之取代基取代的4至12員非芳香族雜環基(a)視需要經1至3個鹵素原子取代之C1-6 烷基，(b)羥基，(c)視需要經1至3個鹵素原子取代之C1-6 烷氧基，(d)鹵素原子，以及(e)側氧基；(5)視需要經選自下列之取代基單一或二-取代之胺基(a)視需要經1至3個選自下列之取代基取代的C1-6 烷基(i)鹵素原子、以及(ii)C1-6 烷氧基，(b)視需要經1至3個鹵素原子取代之C1-6 烷基-羰基，(c)視需要經1至3個鹵素原子取代之C1-6 烷氧基-羰基，(d)視需要經1至3個鹵素原子取代之C1-6 烷基磺醯基，(e)視需要經C1-6 烷基單一或二-取代之胺甲醯基，其中該C1-6 烷基係視需要經1至3個鹵素原子所取代，(f)4至12員芳香族雜環基，(g)C6-14 芳基-羰基(例如，苯甲醯基)，(h)C6-14 芳基磺醯基(例如，苯磺醯基)，以及(i)C7-13 芳烷基(例如，苯甲基)；(6)視需要經1至3個鹵素原子取代之C1-6 烷基-羰基；(7)視需要經1至3個選自下列之取代基取代的C1-6 烷氧基-羰基(a)鹵素原子，(b)C1-6 烷氧基，以及(c)C6-14 芳基；(8)視需要經1至3個鹵素原子取代之C1-6 烷基磺醯基；(9)視需要經C1-6 烷基單-或二-取代之胺甲醯基，其中該C1-6 烷基係視需要經1至3個鹵素原子所取代；(10)視需要經C1-6 烷基單-或二-取代之胺(硫甲醯)基，其中該C1-6 烷基係視需要經1至3個鹵素原子所取代；(11)視需要經C1-6 烷基單-或二-取代之胺磺醯基，其中該C1-6 烷基係視需要經1至3個鹵素原子所取代；(12)羧基；(13)羥基；(14)視需要經1至3個選自下列之取代基取代的C1-6 烷氧基(a)鹵素原子，(b)羧基，(c)C1-6 烷氧基，(d)C3-6 環烷基，(e)視需要經1至3個C6-14 芳基取代之C1-6 烷氧基-羰基，(f)視需要經選自C1-6 烷基及C1-6 烷氧基-羰基之取代基單-或二-取代之胺基，(g)視需要經1至3個選自下列之取代基取代的4至12員芳香族雜環基(i)鹵素原子、以及(ii)C1-6 烷基，(h)視需要經1至3個C1-6 烷基取代之4至12員非芳香族雜環基，(i)C1-6 烷基磺醯基，(j)C1-6 烷基硫基，以及(k)羥基；(15)視需要經1至3個鹵素原子取代之C2-6 烯基氧基；(16)C7-13 芳烷基氧基；(17)C6-14 芳基氧基；(18)C1-6 烷基-羰基氧基；(19)視需要經1至3個選自下列之取代基取代的4至12員芳香族雜環基-氧基(i)視需要經1至3個鹵素原子取代之C1-6 烷基，以及(ii)氰基；(20)4至12員非芳香族雜環基-氧基；(21)視需要經1至3個選自下列之取代基取代的C6-14 芳基-羰基(a)鹵素原子，以及(b)視需要經1至3個鹵素原子取代之C1-6 烷基；(22)視需要經1至3個選自C1-6 烷基之取代基取代的4至12員芳香族雜環基-羰基，其中該C1-6 烷基係視需要經1至3個鹵素原子所取代；(23)視需要經1至3個選自C1-6 烷基之取代基取代的4至12員非芳香族雜環基-羰基，其中該C1-6 烷基係視需要經1至3個鹵素原子所取代；(24)巰基；(25)視需要經1至3個選自下列之取代基取代的C1-6 烷基硫基(a)鹵素原子，以及(b)C1-6 烷氧基羰基；(26)C7-13 芳烷基硫基；(27)C6-14 芳基硫基；(28)氰基；(29)硝基；(30)鹵素原子；(31)C1-3 伸烷基二氧基；(32)視需要經1至3個選自下列之取代基取代的C1-6 烷基(a)鹵素原子，(b)羧基，(c)羥基，(d)C1-6 烷氧基-羰基，(e)視需要經1至3個C1-6 烷氧基取代之C1-6 烷氧基，以及(f)視需要經C1-6 烷基單一或二-取代之胺基；(33)視需要經1至3個選自下列之取代基取代的C2-6 烯基(a)鹵素原子，(b)羧基，(c)羥基，(d)C1-6 烷氧基-羰基，(e)C1-6 烷氧基，以及(f)視需要經C1-6 烷基單一或二-取代之胺基；以及(34)視需要經1至3個選自下列之取代基取代的C7-13 芳烷基(a)視需要經1至3個鹵素原子取代之C1-6 烷基，(b)羥基，(c)C1-6 烷氧基，以及(d)鹵素原子。
當使用兩個或更多個取代基時，各個取代基可為相同或不同。
於本說明書中，該「視需要經取代之C3-10 環烷基」的C3-10 環烷基係視需要於可取代位置具有1至5個(較佳1至3個)取代基。此等取代基之實例包含上述取代基群組B以及側氧基。當使用兩個或更多個取代基時，各個取代基可為相同或不同。
於本說明書中，當該「視需要經取代之雜環基」以及「視需要經取代之5或6員雜環基」的「雜環基」與「5或6員雜環基」為芳香族雜環基時，該芳香族雜環基係視需要於可取代位置具有1至5個(較佳1至3個)取代基。
此等取代基之實例包含上述取代基群組B。當使用兩個或更多個取代基時，各個取代基可為相同或不同。
於本說明書中，當該「視需要經取代之雜環基」以及「視需要經取代之5或6員雜環基」的「雜環基」與「5或6員雜環基」為非芳香族雜環基時，該非芳香族雜環基係視需要於可取代位置具有1至5個(較佳1至3個)取代基。
此等取代基之實例包含上述取代基群組B以及側氧基。當使用兩個或更多個取代基時，各個取代基可為相同或不同。
於本說明書中，該「視需要經取代之5或6員芳香族雜環」以及「視需要經取代之5員芳香族雜環」的5或6員芳香族雜環與5員芳香族雜環係分別視需要於可取代位置具有1至5個(較佳1至3個)取代基。此等取代基之實例包含上述取代基群組B。當使用兩個或更多個取代基時，各個取代基可為相同或不同。
於本說明書中，「醯基」之實例包含以下列各式表示之基團：-CO-RA 、-CO-ORA 、-S(O)3 -RA 、-S(O)2 -RA 、-S(O)-RA 、-CO-NRA， RB， 、-CS-NRA， RB， 、-S(O)2 -NRA， RB， 等。
於式中，RA 為氫原子、視需要經取代之烴基、或視需要經取代之雜環基。RA， 及RB， 各自獨立為氫原子、視需要經取代之烴基、或視需要經取代之雜環基，或者RA， 及RB， 與相鄰氮原子一起形成視需要經取代之含氮非芳香族雜環。
該由RA， 及RB， 與相鄰氮原子一起形成之「視需要經取代之含氮非芳香族雜環」的「含氮非芳香族雜環」之實例包含5至7員含氮非芳香族雜環，其除了碳原子以外，復含有至少一個氮原子作為環構成原子，且視需要進一步含有1或2個選自氧原子、硫原子(該硫原子可經氧化)以及氮原子之雜原子。此等含氮非芳香族雜環之較佳實例包含吡咯啶、咪唑啶、吡唑啶、哌啶、哌、嗎啉、硫代嗎啉等。
該含氮非芳香族雜環係視需要於可取代位置具有1至5個(較佳1至3個)取代基。關於此等取代基，可提及上述取代基群組B以及側氧基。當使用兩個或更多個取代基時，各個取代基可為相同或不同。
「醯基」之較佳實例包含(1)甲醯基；(2)羧基；(3)視需要經1至3個選自下列之取代基取代的C1-6 烷基-羰基(a)鹵素原子，(b)C1-6 烷氧基-羰基，(c)C6-14 芳基，以及(d)C1-6 烷氧基；(4)視需要經1至3個選自下列之取代基取代的C1-6 烷氧基-羰基(a)鹵素原子，(b)C6-14 芳基，以及(c)C1-6 烷氧基；(5)C3-10 環烷基-羰基；(6)視需要經1至3個鹵素原子取代之C6-14 芳基-羰基；(7)視需要經選自下列之取代基單-或二-取代之胺甲醯基(a)視需要經1至3個選自下列之取代基取代的C1-6 烷基(i)鹵素原子、(ii)C1-6 烷氧基-羰基、(iii)C6-14 芳基、(iv)C1-6 烷氧基、以及(v)4至12員芳香族雜環基，(b)C3-10 環烷基，(c)視需要經1至3個選自下列之取代基取代的C6-14 芳基(i)鹵素原子、(ii)視需要經1至3個鹵素原子取代之C1-6 烷基、以及(iii)C1-6 烷氧基，以及(d)4至12員芳香族雜環基；(8)視需要經1至3個選自下列之取代基取代的C1-6 烷基磺醯基(a)鹵素原子，以及(b)C6-14 芳基；(9)視需要經1至3個鹵素原子取代之C6-14 芳基磺醯基；(10)視需要經選自下列之取代基單一或二-取代之胺磺醯基(a)鹵素原子，以及(b)視需要經1至3個選自4至12員非芳香族雜環基之取代基取代的C1-6 烷基，其中該4至12員非芳香族雜環基係視需要經側氧基所取代；(11)視需要經選自C1-6 烷基之取代基單一或二-取代的胺(硫甲醯)基，其中該C1-6 烷基係視需要經1至3個鹵素原子所取代；(12)視需要經1至3個選自C1-6 烷基之取代基取代的4至12員芳香族雜環基-羰基，其中該C1-6 烷基係視需要經1至3個鹵素原子所取代；(13)視需要經1至3個選自C1-6 烷基之取代基取代的4至12員非芳香族雜環基-羰基，其中該C1-6 烷基係視需要經1至3個鹵素原子所取代；等。
接著說明化合物(I)。
環A為視需要經取代之苯環或視需要經取代之5或6員芳香族雜環。
環A之5或6員芳香族雜環較佳為吡啶。
環A之「視需要經取代之苯環或視需要經取代之5或6員芳香族雜環」的「苯環」或「5或6員芳香族雜環」，除了具有「-NR4 -基團」以及「-CO-R5 基團」外，亦視需要進一步於可取代位置具有1至4個取代基。
環A較佳為苯環或5或6員芳香族雜環(例如，吡啶)，更佳為苯或6員芳香族雜環(例如，吡啶)，尤佳為苯環，且不具有除了「-NR4 -基團」以及「-CO-R5 基團」以外的取代基。
當環A為苯或6員芳香族雜環時，於式(I)中，下列含環A之部分：
其中，除了環A以外之其他符號係如上文所定義。
環B為吡唑。
環B之吡唑的具體實例包含
其中，Z1 、Z2 及Z3 為：1)Z1 及Z2 為氮原子，以及Z3 為碳原子，或者2)Z2 及Z3 為氮原子，以及Z1 為碳原子；R1 及R2 係如上文所定義，且此等基團於吡唑環之任何可取代位置為經取代者。
於式(I)中，下列含環B之部分：
具體而言為
其中，於式中之各符號係如上文所定義。
R1 及R2 各自獨立為視需要經取代之烴基、視需要經取代之雜環基、視需要經取代之羥基或醯基。
R1 較佳為(1)視需要經取代之C1-6 烷基(例如，甲基、1,1-二甲基丙基)，(2)視需要經取代之C6-14 芳基(例如，苯基)，或(3)視需要經取代之5或6員芳香族雜環基(例如，吡啶基)，更佳為(1)視需要經1至3個選自下列之取代基取代的C1-6 烷基(例如，甲基、1,1-二甲基丙基)(a)鹵素原子(例如，氟)、(b)C6-14 芳基(例如，苯基)、以及(c)C1-6 烷氧基(例如，甲氧基)，(2)視需要經1至3個選自下列之取代基取代的C6-14 芳基(例如，苯基)(a)鹵素原子(例如，氟、氯)、(b)視需要經1至3個鹵素原子(例如，氟)取代之C1-6 烷基(例如，甲基)、以及(c)視需要經1至3個鹵素原子(例如，氟)取代之C1-6 烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基)，或(3)視需要經1至3個選自下列之取代基取代的5或6員芳香族雜環基(例如，吡啶基)(a)鹵素原子(例如，氟、氯)、(b)視需要經1至3個鹵素原子(例如，氟)取代之C1-6 烷基(例如，甲基)、以及(c)視需要經1至3個鹵素原子(例如，氟)取代之C1-6 烷氧基(例如，甲氧基)。
R2 較佳為(1)視需要經取代之C1-6 烷基(例如，甲基、乙基、第三丁基、正丙基、異丙基)，(2)經視需要經取代之C1-6 烷基取代之羥基，亦即，視需要經取代之C1-6 烷氧基(例如，甲氧基、異丙氧基)，或(3)視需要經取代之C3-10 環烷基(例如，環丙基、環己基)；更佳為(1)視需要經1至3個選自下列之取代基取代的C1-6 烷基(例如，甲基、乙基、第三丁基、正丙基、異丙基)(a)鹵素原子(例如，氟、氯)、(b)C6-14 芳基(例如，苯基)、(c)C1-6 烷氧基(例如，甲氧基)、以及(d)4至12員非芳香族雜環基(例如，N-嗎啉基)，(2)視需要經1至3個選自下列之取代基取代的C1-6 烷氧基(例如，甲氧基、異丙氧基)(a)鹵素原子(例如，氟、氯)、(b)C6-14 芳基(例如，苯基)、以及(c)C1-6 烷氧基(例如，甲氧基)，或(3)C3-10 環烷基(例如，環丙基、環己基)。
R3 為視需要經取代之C1-6 烷基、視需要經取代之C3-10 環烷基、視需要經取代之C6-14 芳基或視需要經取代之雜環基。
R3 之「視需要經取代之雜環基」較佳為視需要經取代之5或6員雜環基。
R3 較佳為(1)視需要經取代之C1-6 烷基(較佳為分支鏈C1-6 烷基(例如，異丙基、異丁基、1-乙基丙基))，(2)視需要經取代之C3-10 環烷基(例如，環戊基、環己基)，或(3)視需要經取代之5或6員雜環基(例如，吡啶基、哌啶基、四氫硫代哌喃基、1-氧化四氫硫代哌喃基、1,1-二氧化四氫硫代哌喃基)，更佳為(1)視需要經1至3個選自下列之取代基取代的C1-6 烷基(較佳為分支鏈C1-6 烷基(例如，異丙基、異丁基、1-乙基丙基))(a)視需要經1至3個C1-6 烷氧基(例如，甲氧基)取代之C1-6 烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基)、(b)C6-14 芳基氧基(例如，苯基氧基)、(c)C7-13 芳烷基氧基(例如，苯甲基氧基)、(d)視需要經C1-6 烷基(例如，甲基)單-或二-取代之胺基、(e)4至12員非芳香族雜環基(例如，哌啶基、嗎啉基)、(f)C1-6 烷基磺醯基(例如，甲基磺醯基、異丙基磺醯基)、以及(g)C6-14 芳基磺醯基(例如，苯磺醯基)，(2)C3-10 環烷基(例如，環己基)，或(3)視需要經1至3個C6-14 芳基(例如，苯基)取代之5或6員雜環基(例如，吡啶基、哌啶基、四氫硫代哌喃基、1-氧化四氫硫代哌喃基、1,1-二氧化四氫硫代哌喃基)。
R4 為氫原子或C1-6 烷基。
R4 較佳為氫原子。
R5 為以-(CH2 )3 -COOR11 或-NR6 -CR7 R8 -CR9 R10 -COOR11 表示之基團，其中，R6 、R7 、R8 、R9 及R11 各自獨立為氫原子或C1-6 烷基，以及R10 為氫原子、C1-6 烷基或羥基。
R6 較佳為氫原子或甲基，更佳為氫原子。
R7 較佳為氫原子。
R8 較佳為氫原子。
R9 較佳為氫原子、甲基或乙基，更佳為氫原子。
R10 較佳為氫原子、甲基或乙基，更佳為氫原子。
R11 較佳為氫原子、甲基或乙基，更佳為氫原子。
R5 較佳為-NR6 -CR7 R8 -CR9 R10 -COOR11 。
於化合物(I)中，較佳者為下述化合物，其中R1 為視需要經取代之C1-6 烷基、視需要經取代之C6-14 芳基、或視需要經取代之5或6員芳香族雜環基；R2 為視需要經取代之C1-6 烷基、視需要經取代之C1-6 烷氧基、或視需要經取代之C3-10 環烷基；R3 為視需要經取代之C1-6 烷基、視需要經取代之C3-10 環烷基、或視需要經取代之5或6員雜環基；R4 為氫原子；R5 為-(CH2 )3 -COOR11 或-NR6 -CH2 -CR9 R10 -COOR11 ；R6 為氫原子或甲基；R9 為氫原子、甲基或乙基；R10 為氫原子、甲基或乙基；以及R11 為氫原子、甲基或乙基。
當環A為苯環或6員芳香族雜環時，式(I)之具體較佳實例包含下式(I’)、(I”)以及(I’’’)
其中，除了環A以外之各符號係如上文所定義；以上述式(I’)、(I”)以及(I’’’)表示之化合物及其鹽亦涵蓋於化合物(I)之範圍內。
式(I)更佳為式(I’)。
化合物(I)之較佳實例包含下列化合物。
(化合物A)
於式(I)中，該化合物或其鹽之環A為苯環或5或6員芳香族雜環(較佳為吡啶)；環B為吡唑；R1 為(1)視需要經取代之C1-6 烷基(例如，甲基、1,1-二甲基丙基)，(2)視需要經取代之C6-14 芳基(例如，苯基)，或(3)視需要經取代之5或6員芳香族雜環基(例如，吡啶基)；R2 為(1)視需要經取代之C1-6 烷基(例如，甲基、乙基、第三丁基、正丙基、異丙基)，(2)視需要經取代之C1-6 烷氧基(例如，甲氧基、異丙氧基)，或(3)視需要經取代之C3-10 環烷基(例如，環己基)；R3 為(1)視需要經取代之C1-6 烷基(較佳為分支鏈C1-6 烷基(例如，異丙基、異丁基、1-乙基丙基))，(2)視需要經取代之C3-10 環烷基(例如，環丙基、環己基)，或(3)視需要經取代之5或6員雜環基(例如，吡啶基、哌啶基、四氫硫代哌喃基、1-氧化四氫硫代哌喃基、1,1-二氧化四氫硫代哌喃基)；R4 為氫原子；以及R5 為-(CH2 )3 -COOR11 或-NR6 -(CH2 )2 -COOR11 (較佳為-NR6 -(CH2 )2 -COOR11 )其中R6 為氫原子或甲基(較佳為氫原子)，以及R11 為氫原子、甲基或乙基(較佳為氫原子)。
(化合物A-1)
式(I)之化合物，其為式(I’)或(I”)(較佳為式(I’))之化合物或其鹽，其中，環A為苯環或6員芳香族雜環(例如，吡啶)；R1 為(1)視需要經1至3個選自下列之取代基取代的C1-6 烷基(例如，甲基、1,1-二甲基丙基)(a)鹵素原子(例如，氟)、(b)C6-14 芳基(例如，苯基)、以及(c)C1-6 烷氧基(例如，甲氧基)，(2)視需要經1至3個選自下列之取代基取代的C6-14 芳基(例如，苯基)(a)鹵素原子(例如，氟、氯)、(b)視需要經1至3個鹵素原子(例如，氟)取代之C1-6 烷基(例如，甲基)、以及(c)視需要經1至3個鹵素原子(例如，氟)取代之C1-6 烷氧基(例如，甲氧基)，或(3)視需要經1至3個選自下列之取代基取代的5或6員芳香族雜環基(例如，吡啶基)(a)鹵素原子(例如，氟、氯)、(b)視需要經1至3個鹵素原子(例如，氟)取代之C1-6 烷基(例如，甲基)、以及(c)視需要經1至3個鹵素原子(例如，氟)取代之C1-6 烷氧基(例如，甲氧基)；R2 為(1)視需要經1至3個選自下列之取代基取代的C1-6 烷基(例如，甲基、乙基、第三丁基、正丙基、異丙基)(a)鹵素原子(例如，氟、氯)、(b)C6-14 芳基(例如，苯基)、以及(c)C1-6 烷氧基(例如，甲氧基)，(2)視需要經1至3個選自下列之取代基取代的C1-6 烷氧基(例如，甲氧基、異丙氧基)(a)鹵素原子(例如，氟、氯)、(b)C6-14 芳基(例如，苯基)、以及(c)C1-6 烷氧基(例如，甲氧基)，或(3)C3-10 環烷基(例如，環丙基、環己基)；R3 為(1)視需要經1至3個選自下列之取代基取代的C1-6 烷基(較佳為分支鏈C1-6 烷基(例如，異丁基、1-乙基丙基))(a)視需要經1至3個C1-6 烷氧基(例如，甲氧基)取代之C1-6 烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基)、(b)C6-14 芳基氧基(例如，苯基氧基)、(c)C7-13 芳烷基氧基(例如，苯甲基氧基)、(d)視需要經C1-6 烷基(例如，甲基)單一或二-取代之胺基、(e)4至12員非芳香族雜環基(例如，哌啶基、嗎啉基)、(f)C1-6 烷基磺醯基(例如，甲基磺醯基、異丙基磺醯基)、以及(g)C6-14 芳基磺醯基(例如，苯磺醯基)，(2)C3-10 環烷基(例如，環己基)，或(3)視需要經1至3個C6-14 芳基(例如，苯基)取代之5或6員雜環基(例如，吡啶基、哌啶基、四氫硫代哌喃基、1-氧化四氫硫代哌喃基、1,1-二氧化四氫硫代哌喃基)；R4 為氫原子；以及R5 為-(CH2 )3 -COOH或-NR6 -(CH2 )2 -COOH，較佳為-NR6 -(CH2 )2 -COOH其中R6 為氫原子或甲基(較佳為氫原子))。
(化合物A-2)
式(I)之化合物，其為式(I’)、(I”)或(I’’’)(較佳為式(I’))之化合物或其鹽，其中，環A為苯環或6員芳香族雜環(例如，吡啶)；R1 為(1)視需要經1至3個選自下列之取代基取代的C1-6 烷基(例如，甲基、1,1-二甲基丙基)(a)鹵素原子(例如，氟)、(b)C6-14 芳基(例如，苯基)、以及(c)C1-6 烷氧基(例如，甲氧基)，(2)視需要經1至3個選自下列之取代基取代的C6-14 芳基(例如，苯基)(a)鹵素原子(例如，氟、氯)、(b)視需要經1至3個鹵素原子(例如，氟)取代之C1-6 烷基(例如，甲基)、以及(c)視需要經1至3個鹵素原子(例如，氟)取代之C1-6 烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基)，或(3)視需要經1至3個選自下列之取代基取代的5或6員芳香族雜環基(例如，吡啶基)(a)鹵素原子(例如，氟、氯)、(b)視需要經1至3個鹵素原子(例如，氟)取代之C1-6 烷基(例如，甲基)、以及(c)視需要經1至3個鹵素原子(例如，氟)取代之C1-6 烷氧基(例如，甲氧基)；R2 為(1)視需要經1至3個選自下列之取代基取代的C1-6 烷基(例如，甲基、乙基、第三丁基、正丙基、異丙基)(a)鹵素原子(例如，氟、氯)、(b)C6-14 芳基(例如，苯基)、(c)C1-6 烷氧基(例如，甲氧基)、以及(d)4至12員非芳香族雜環基(例如，N-嗎啉基)，(2)視需要經1至3個選自下列之取代基取代的C1-6 烷氧基(例如，甲氧基、異丙氧基)(a)鹵素原子(例如，氟、氯)、(b)C6-14 芳基(例如，苯基)、以及(c)C1-6 烷氧基(例如，甲氧基)，或(3)C3-10 環烷基(例如，環丙基、環己基)；R3 為(1)視需要經1至3個選自下列之取代基取代的C1-6 烷基(較佳為分支鏈C1-6 烷基(例如，異丁基、1-乙基丙基))(a)視需要經1至3個C1-6 烷氧基(例如，甲氧基)取代之C1-6 烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基)、(b)C6-14 芳基氧基(例如，苯基氧基)、(c)C7-13 芳烷基氧基(例如，苯甲基氧基)、(d)視需要經C1-6 烷基(例如，甲基)單-或二-取代之胺基、(e)4至12員非芳香族雜環基(例如，哌啶基、嗎啉基)、(f)C1-6 烷基磺醯基(例如，甲基磺醯基、異丙基磺醯基)、以及(g)C6-14 芳基磺醯基(例如，苯磺醯基)，(2)C3-10 環烷基(例如，環己基)，或(3)視需要經1至3個C6-14 芳基(例如，苯基)取代之5或6員雜環基(例如，吡啶基、哌啶基、四氫硫代哌喃基、1-氧化四氫硫代哌喃基、1,1-二氧化四氫硫代哌喃基)；R4 為氫原子；以及R5 為-(CH2 )3 -COOR11 或-NR6 -CH2 -CR9 R10 -COOR11 ，較佳為-NR6 -CH2 -CR9 R10 -COOR11 其中R6 為氫原子或甲基(較佳為氫原子)，R9 為氫原子、甲基或乙基(較佳為氫原子)，R10 為氫原子、甲基或乙基(較佳為氫原子)，R11 為氫原子、甲基或乙基(較佳為氫原子)。
(化合物A-3)
3-[({4-[(環己基{3-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-基}甲基)胺基]苯基}羰基)胺基]丙酸或其鹽；3-[{[4-({環己基[1-(3-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]甲基}胺基)苯基]羰基}(甲基)胺基]丙酸或其鹽；或3-[{[4-({環己基[1-(3-甲氧基苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]甲基}胺基)苯基]羰基}(甲基)胺基]丙酸或其鹽。
化合物(IA)係說明於下文中。
環AA為視需要經取代之苯環、或視需要經取代之5或6員芳香族雜環。
環AA之5或6員芳香族雜環較佳為吡啶。
環AA之「視需要經取代之苯環、或視需要經取代之5或6員芳香族雜環」的「苯環」或「5或6員芳香族雜環」，除了具有「-NRA4 -基團」以及「-CO-RA5 基團」外，亦視需要進一步於可取代位置具有1至4個取代基。
環AA較佳為苯環或5或6員芳香族雜環(例如，吡啶)，更佳為苯環或6員芳香族雜環(例如，吡啶)，尤佳為苯環，且其除了「-NRA4 -基團」以及「-CO-RA5 基團」外，不具有其他取代基。
於式(IA)中，當環AA為苯環或6員芳香族雜環時，下列含環AA之部分
較佳為
其中，除了環AA以外之各符號係如上文所定義。
環AB為視需要經取代之5員芳香族雜環。
環AB之5員芳香族雜環較佳為吡咯、噻吩、呋喃、咪唑或吡唑。
環AB之「視需要經取代之5員芳香族雜環」的「5員芳香族雜環」，除了具有「-CH(RA3 )-基團」外，亦視需要進一步於可取代位置具有1或2個取代基。
環AB較佳為視需要經1至3個選自下列之取代基取代的5員芳香族雜環(例如，吡咯、噻吩、呋喃、咪唑、吡唑、吡咯)
(a)視需要經1至3個選自C1-6 烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基)之取代基取代的C1-6 烷基(例如，甲基、乙基)，其中該C1-6 烷氧基係視需要經1至3個C1-6 烷氧基(例如，甲氧基)所取代，(b)C3-10 環烷基(例如，環己基)，(c)視需要具有1至3個C1-6 烷基(例如，甲基)之C6-14 芳基(例如，苯基)，其中該C1-6 烷基係視需要經1至3個鹵素原子(例如，氟)所取代，(d)氰基，(e)C1-6 烷氧基(例如，甲氧基)，以及(f)鹵素原子(例如，溴原子)。
環AC為視需要經取代之苯環或視需要經取代之5或6員芳香族雜環。
環AC之5或6員芳香族雜環較佳為吡啶。
環AC之「視需要經取代之苯環或視需要經取代之5或6員芳香族雜環」的「苯環」或「5或6員芳香族雜環」係視需要進一步於可取代位置具有1至4個取代基。
環AC較佳為(1)視需要經1至3個選自下列之取代基取代的苯環(a)視需要經1至3個鹵素原子(例如，氟)取代之C1-6 烷基(例如，甲基、乙基)，(b)C3-10 環烷基(例如，環丙基、環己基)，(c)視需要經1至3個選自下列之取代基取代的C1-6 烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丁氧基)(i)C1-6 烷氧基(例如，甲氧基)、(ii)C3-6 環烷基(例如，環丙基)、(iii)視需要經1至3個選自下列之取代基取代的4至12員芳香族雜環基(例如，唑基、異唑基、吡啶基)(i’)鹵素原子(例如，氟、氯)、以及(ii’)C1-6 烷基(例如，甲基)、(iv)視需要經1至3個C1-6 烷基(例如，甲基)取代之4至12員非芳香族雜環基(例如，氧雜環丁烷基、四氫呋喃基)、(v)C1-6 烷基磺醯基(例如，甲基磺醯基)、(vi)C1-6 烷基硫基(例如，甲基硫基)、以及(vii)羥基，(d)鹵素原子(例如，氟、氯)，(e)C7-13 芳烷基氧基(例如，苯甲基氧基)，(f)4至12員非芳香族雜環基-氧基(例如，四氫哌喃基氧基、四氫硫代哌喃基氧基、1,1-二氧化四氫硫代哌喃基氧基)，(g)視需要經1至3個選自下列之取代基取代的4至12員芳香族雜環基-氧基(例如，吡啶基氧基)(i)視需要經1至3個鹵素原子(例如，氟)取代之C1-6 烷基(例如，甲基)、以及(ii)氰基，(h)C6-14 芳基(例如，苯基)，(i)視需要經1至3個選自下列之取代基取代的4至12員芳香族雜環基(例如，唑基、異唑基、吡唑基、吡啶基)(i)C1-6 烷基(例如，甲基)、以及(ii)C1-6 烷氧基(例如，甲氧基)，(j)4至12員非芳香族雜環基(例如，N-嗎啉基、N-硫代嗎啉基)，(k)C7-13 芳烷基(例如，苯甲基)，(l)氰基，(m)視需要經選自下列之取代基單-或二-取代之胺基(i)視需要經1至3個C1-6 烷氧基(例如，甲氧基)取代之C1-6 烷基(例如，甲基、乙基)、(ii)C1-6 烷基-羰基(例如，乙醯基)、(iii)C1-6 烷基磺醯基(例如，甲基磺醯基)、(iv)視需要經C1-6 烷基(例如，乙基)單-或二-取代之胺甲醯基、(v)C6-14 芳基-羰基(例如，苯甲醯基)、(vi)C6-14 芳基磺醯基(例如，苯磺醯基)、以及(vii)C7-13 芳烷基(例如，苯甲基，以及(n)C6-14 芳基磺醯基(例如，苯磺醯基)；或(2)視需要經1至3個選自下列之取代基取代的5或6員芳香族雜環(例如，吡啶)(a)視需要經1至3個鹵素原子(例如，氟)取代之C1-6 烷基(例如，甲基、乙基)，(b)C3-10 環烷基(例如，環己基)，(c)視需要經1至3個選自下列之取代基取代的C1-6 烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基)(i)C1-6 烷氧基(例如，甲氧基)、以及(ii)C3-6 環烷基(例如，環丙基)，(d)鹵素原子(例如，氟、氯、溴)，(e)C7-13 芳烷基氧基(例如，苯甲基氧基)，以及(f)4至12員非芳香族雜環基-氧基(例如，四氫哌喃基氧基)。
於式(IA)中，下式表示之部分
為衍生自以環AB及環AC(各環之一個邊為共有(亦即，縮合))所形成之雙環的基團。此處，涉及形成該雙環的環AB之邊與環AC之邊係以相同多重性(multiplicity)鍵結。舉例而言，於式(IA)中，當下式表示之部分
為下式所示之基團時
環AB為「吡唑」以及環AC為「苯」。
在由環AB及環AC所形成之稠合環中，該「-CH(RA3 )-基團」係存在於環AB上之任何可鍵結位置。
RA3 為視需要經取代之C1-6 烷基、視需要經取代之C3-10 環烷基、視需要經取代之C6-14 芳基或視需要經取代之雜環基。
RA3 之「視需要經取代之雜環基」較佳為視需要經取代之5或6員雜環基。
RA3 較佳為(1)視需要經取代之C1-6 烷基(較佳為分支鏈C1-6 烷基(例如，異丙基、異丁基、1-乙基丙基))，(2)視需要經取代之C3-10 環烷基(例如，環戊基、環己基)，或(3)視需要經取代之5或6員雜環基(例如，吡啶基、哌啶基、四氫硫代哌喃基、1-氧化四氫硫代哌喃基、1,1-二氧化四氫硫代哌喃基)，更佳為(1)視需要經1至3個選自下列之取代基取代的C1-6 烷基(較佳為甲基、乙基、丁基、己基、分支鏈C1-6 烷基(例如，異丙基、異丁基、1-乙基丙基))(a)視需要經1至3個C1-6 烷氧基(例如，甲氧基)取代之C1-6 烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基)、(b)C6-14 芳基氧基(例如，苯基氧基)、(c)C7-13 芳烷基氧基(例如，苯甲基氧基)、(d)視需要經C1-6 烷基(例如，甲基)單-或二-取代之胺基、(e)4至12員非芳香族雜環基(例如，哌啶基、嗎啉基)、(f)C1-6 烷基磺醯基(例如，甲基磺醯基、異丙基磺醯基)、(g)C6-14 芳基磺醯基(例如，苯磺醯基)、以及(h)C1-6 烷基硫基(例如，甲基硫基)，(2)C3-10 環烷基(例如，環戊基、環己基)，(3)視需要經1至3個C6-14 芳基(例如，苯基)取代之5或6員雜環基(例如，吡啶基、哌啶基、四氫硫代哌喃基、1-氧化四氫硫代哌喃基、1,1-二氧化四氫硫代哌喃基)，或(4)C6-14 芳基(例如，苯基)。
RA4 為氫原子或C1-6 烷基。
RA4 較佳為氫原子。
RA5 為以-(CH2 )3 -COORA11 或-NRA6 -CRA7 RA8 -CRA9 RA10 -COORA11 表示之基團，其中，RA6 、RA7 、RA8 、RA9 及RA11 各自獨立為氫原子或C1-6 烷基，以及RA10 為氫原子、C1-6 烷基或羥基。
RA6 較佳為氫原子或甲基，更佳為氫原子。
RA7 較佳為氫原子。
RA8 較佳為氫原子。
RA9 較佳為氫原子。
RA10 較佳為氫原子。
RA11 較佳為氫原子、甲基或乙基，更佳為氫原子。
RA5 較佳為-NRA6 -CRA7 RA8 -CRA9 RA10 -COORA11 。
當環AA為苯環或6員芳香族雜環時，式(I)之具體較佳實例包含下式(IA’)
(其中，除了環AA以外之各符號係如上文所定義)。
上述式(IA’)所表示之化合物及其鹽亦涵蓋於化合物(IA)之範圍內。
上述式(IA’)所表示之化合物中，較佳者為下述化合物，其中RA3 為視需要經取代之C1-6 烷基、視需要經取代之C3-10 環烷基、或視需要經取代之5或6員雜環基；RA4 為氫原子；RA5 為一(CH2 )3 -COORA11 或-NRA6 -(CH2 )2 -COORA11 ；RA6 為氫原子或甲基；以及RA11 為氫原子、甲基或乙基。
化合物(IA)之較佳實例包含下列化合物。
(化合物AA)
於式(IA)中，該化合物或其鹽之環AA為苯環或5或6員芳香族雜環(例如，吡啶)；環AB為視需要經取代之5員芳香族雜環(例如，吡咯、噻吩、呋喃、咪唑、吡唑)；環AC為視需要經取代之苯環、或視需要經取代之5或6員芳香族雜環(例如，吡啶)；RA3 為(1)視需要經取代之C1-6 烷基(較佳為分支鏈C1-6 烷基(例如，異丙基、異丁基、1-乙基丙基))，(2)視需要經取代之C3-10 環烷基(例如，環己基)，或(3)視需要經取代之5或6員雜環基(例如，吡啶基、哌啶基、四氫硫代哌喃基、1-氧化四氫硫代哌喃基、1,1-二氧化四氫硫代哌喃基)；RA4 為氫原子；以及RA5 為-(CH2 )3 -COORA11 或-NRA6 -(CH2 )2 -COORA11 ，較佳為-NRA6 -(CH2 )2 -COORA11 其中RA6 為氫原子或甲基(較佳為氫原子)，RA11 為氫原子、甲基或乙基(較佳為氫原子)。
(化合物AA-1)
式(IA)之化合物，其為式(IA’)之化合物或其鹽，其中環AA為苯環或6員芳香族雜環(例如，吡啶)；環AB為視需要經1至3個選自下列之取代基取代的5員芳香族雜環(例如，噻吩、呋喃、咪唑、吡唑)(a)C1-6 烷基(例如，甲基、乙基)，(b)C3-10 環烷基(例如，環己基)，以及(c)C6-14 芳基(例如，苯基)；環AC為(1)視需要經1至3個選自下列之取代基取代的苯環(a)視需要經1至3個鹵素原子(例如，氟)取代之C1-6 烷基(例如，甲基)，(b)C3-10 環烷基(例如，環己基)，(c)C1-6 烷氧基(例如，甲氧基)，以及(d)鹵素原子(例如，氟)，或(2)視需要經1至3個選自下列之取代基取代的5或6員芳香族雜環(例如，吡啶)(a)視需要經1至3個鹵素原子(例如，氟)取代之C1-6 烷基(例如，甲基)，(b)C3-10 環烷基(例如，環己基)，(c)C1-6 烷氧基(例如，甲氧基)，以及(d)鹵素原子(例如，氟)；RA3 為(1)視需要經1至3個選自下列之取代基取代的C1-6 烷基(較佳為分支鏈C1-6 烷基(例如，異丁基、1-乙基丙基))(a)視需要經1至3個C1-6 烷氧基(例如，甲氧基)取代之C1-6 烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基)，(b)C6-14 芳基氧基(例如，苯基氧基)，(c)C7-13 芳烷基氧基(例如，苯甲基氧基)，(d)視需要經C1-6 烷基(例如，甲基)單一或二-取代之胺基，(e)4至12員非芳香族雜環基(例如，哌啶基、嗎啉基)，(f)C1-6 烷基磺醯基(例如，甲基磺醯基、異丙基磺醯基)，以及(g)C6-14 芳基磺醯基(例如，苯磺醯基)，(2)C3-10 環烷基(例如，環己基)，或(3)視需要經1至3個C6-14 芳基(例如，苯基)取代之5或6員雜環基(例如，吡啶基、哌啶基、四氫硫代哌喃基、1-氧化四氫硫代哌喃基、1,1-二氧化四氫硫代哌喃基)；RA4 為氫原子；以及RA5 為-(CH2 )3 -COOH或-NRA6 -(CH2 )2 -COOH，較佳為-NRA6 -(CH2 )2 一COOH其中RA6 為氫原子或甲基(較佳為氫原子)。
(化合物AA-2)
式(IA)之化合物，其為式(IA’)之化合物或其鹽，其中環AA為苯環或6員芳香族雜環(例如，吡啶)；環AB為視需要經1至3個選自下列之取代基取代的5員芳香族雜環(例如，噻吩、呋喃、咪唑、吡唑)(a)視需要經1至3個C1-6 烷氧基(例如，甲氧基)取代之C1-6 烷基(例如，甲基、乙基)，(b)C3-10 環烷基(例如，環己基)，以及(c)C6-14 芳基(例如，苯基)；環AC為(1)視需要經1至3個選自下列之取代基取代的苯環(a)視需要經1至3個鹵素原子(例如，氟)取代之C1-6 烷基(例如，甲基)，(b)C3-10 環烷基(例如，環己基)，(c)視需要經1至3個選自下列之取代基取代的C1-6 烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基)(i)C1-6 烷氧基(例如，甲氧基)，以及(ii)C3-6 環烷基(例如，環丙基)，(d)鹵素原子(例如，氟)，(e)C7-l3 芳烷基氧基(例如，苯甲基氧基)，以及(f)4至12員非芳香族雜環基-氧基(例如，四氫哌喃基氧基)，或(2)視需要經1至3個選自下列之取代基取代的5或6員芳香族雜環(例如，吡啶)(a)視需要經1至3個鹵素原子(例如，氟)取代之C1-6 烷基(例如，甲基)，(b)C3-10 環烷基(例如，環己基)，(c)視需要經1至3個選自下列之取代基取代的C1-6 烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基)(i)C1-6 烷氧基(例如，甲氧基)，以及(ii)C3-6 環烷基(例如，環丙基)，(d)鹵素原子(例如，氟)，(e)C7-13 芳烷基氧基(例如，苯甲基氧基)，以及(f)4至12員非芳香族雜環基-氧基(例如，四氫哌喃基氧基)；RA3 為(1)視需要經1至3個選自下列之取代基取代的C1-6 烷基(較佳為分支鏈C1-6 烷基(例如，異丙基、異丁基、1-乙基丙基))(a)視需要經1至3個C1-6 烷氧基(例如，甲氧基)取代之C1-6 烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基)，(b)C6-14 芳基氧基(例如，苯基氧基)，(c)C7-13 芳烷基氧基(例如，苯甲基氧基)，(d)視需要經C1-6 烷基(例如，甲基)單-或二-取代之胺基，(e)4至12員非芳香族雜環基(例如，哌啶基、嗎啉基)，(f)C1-6 烷基磺醯基(例如，甲基磺醯基、異丙基磺醯基)，以及(g)C6-14 芳基磺醯基(例如，苯磺醯基)，(2)C3-10 環烷基(例如，環戊基、環己基)，或(3)視需要經1至3個C6-14 芳基(例如，苯基)取代之5或6員雜環基(例如，吡啶基、哌啶基、四氫硫代哌喃基、1-氧化四氫硫代哌喃基、1,1-二氧化四氫硫代哌喃基)；RA4 為氫原子；以及RA5 為-(CH2 )3 -COORA11 或-NRA6 -(CH2 )2 -COORA11 ，較佳為-NRA6 -(CH2 )2 -COORA11 其中RA6 為氫原子或甲基(較佳為氫原子)，以及RA11 為氫原子、甲基或乙基(較佳為氫原子))。
(化合物AA-3)
式(IA)之化合物，其為式(IA’)之化合物或其鹽，其中環AA為苯環或6員芳香族雜環(例如，吡啶)；環AB為視需要經1至3個選自下列之取代基取代的5員芳香族雜(例如，吡咯、噻吩、呋喃、咪唑、吡唑、吡咯)(a)視需要經1至3個選自C1-6 烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基)之取代基取代的C1-6 烷基(例如，甲基、乙基)，其中該C1-6 烷氧基係視需要經1至3個C1-6 烷氧基(例如，甲氧基)所取代，(b)C3-10 環烷基(例如，環己基)，(c)視需要具有1至3個C1-6 烷基(例如，甲基)之C6-14 芳基(例如，苯基)，其中該C1-6 烷基係視需要經1至3個鹵素原子(例如，氟)所取代，(d)氰基，(e)C1-6 烷氧基(例如，甲氧基)，以及(f)鹵素原子(例如，溴原子)；環AC為(1)視需要經1至3個選自下列之取代基取代的苯環(a)視需要經1至3個鹵素原子(例如，氟)取代之C1-6 烷基(例如，甲基)，(b)C3-10 環烷基(例如，環丙基、環己基)，(c)視需要經1至3個選自下列之取代基取代的C1-6 烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丁氧基)(i)C1-6 烷氧基(例如，甲氧基)、(ii)C3-6 環烷基(例如，環丙基)、(iii)視需要經1至3個選自下列之取代基取代的4至12員芳香族雜環基(例如，唑基、異唑基、吡啶基)(i’)鹵素原子(例如，氟、氯)、以及(ii’)C1-6 烷基(例如，甲基)、(iv)視需要經1至3個C1-6 烷基(例如，甲基)取代之4至12員非芳香族雜環基(例如，氧雜環丁烷基、四氫呋喃基)、(v)C1-6 烷基磺醯基(例如，甲基磺醯基)、(vi)C1-6 烷基硫基(例如，甲基硫基)、以及(vii)羥基，(d)鹵素原子(例如，氟、氯)，(e)C7-13 芳烷基氧基(例如，苯甲基氧基)，(f)4至12員非芳香族雜環基-氧基(例如，四氫哌喃基氧基、四氫硫代哌喃基氧基、1,1-二氧化四氫硫代哌喃基氧基)，(g)視需要經1至3個選自下列之取代基取代的4至12員芳香族雜環基-氧基(例如，吡啶基氧基)(i)視需要經1至3個鹵素原子(例如，氟)取代之C1-6 烷基(例如，甲基)、以及(ii)氰基，(h)C6-14 芳基(例如，苯基)，(i)視需要經1至3個選自下列之取代基取代的4至12員芳香族雜環基(例如，唑基、異唑基、吡唑基、吡啶基)(i)C1-6 烷基(例如，甲基)、以及(ii)C1-6 烷氧基(例如，甲氧基)，(j)4至12員非芳香族雜環基(例如，N-嗎啉基、N-硫代嗎啉基)，(k)C7-13 芳烷基(例如，苯甲基)，(1)氰基，(m)視需要經選自下列之取代基單一或二-取代之胺基(i)視需要經1至3個C1-6 烷氧基(例如，甲氧基)取代之C1-6 烷基(例如，甲基、乙基)、(ii)C1-6 烷基-羰基(例如，乙醯基)、(iii)C1-6 烷基磺醯基(例如，甲基磺醯基)、(iV)經C1-6 烷基(例如，乙基)單一或二-取代之胺甲醯基、(v)C6-14 芳基-羰基(例如，苯甲醯基)、(vi)C6-14 芳基磺醯基(例如，苯磺醯基)、以及(vii)C7-13 芳烷基(例如，苯甲基)，以及(n)C6-14 芳基磺醯基(例如，苯磺醯基)，或(2)視需要經1至3個選自下列之取代基取代的5或6員芳香族雜環(例如，吡啶)(a)視需要經1至3個鹵素原子(例如，氟)取代之C1-6 烷基(例如，甲基)，(b)C3-10 環烷基(例如，環己基)，(c)視需要經1至3個選自下列之取代基取代的C1-6 烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基)(i)C1-6 烷氧基(例如，甲氧基)、以及(ii)C3-6 環烷基(例如，環丙基)，(d)鹵素原子(例如，氟、氯、溴)，(e)C7-13 芳烷基氧基(例如，苯甲基氧基)，以及(f)4至12員非芳香族雜環基-氧基(例如，四氫哌喃基氧基)；RA3 為(1)視需要經1至3個選自下列之取代基取代的C1-6 烷基(較佳為甲基、乙基、丁基、己基、分支鏈C1-6 烷基(例如，異丙基、異丁基、1-乙基丙基))(a)視需要經1至3個C1-6 烷氧基(例如，甲氧基)取代之C1-6 烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基)，(b)C6-14 芳基氧基(例如，苯基氧基)，(c)C7-13 芳烷基氧基(例如，苯甲基氧基)，(d)視需要經C1-6 烷基(例如，甲基)單-或二-取代之胺基，(e)4至12員非芳香族雜環基(例如，哌啶基、嗎啉基)，(f)C1-6 烷基磺醯基(例如，甲基磺醯基、異丙基磺醯基)，(g)C6-14 芳基磺醯基(例如，苯磺醯基)，以及(h)C1-6 烷基硫基(例如，甲基硫基)，(2)C3-10 環烷基(例如，環戊基、環己基)，(3)視需要經1至3個C6-14 芳基(例如，苯基)取代之5或6員雜環基(例如，吡啶基、哌啶基、四氫硫代哌喃基、1-氧化四氫硫代哌喃基、1,1-二氧化四氫硫代哌喃基)，或(4)C6-14 芳基(例如，苯基)；RA4 為氫原子；以及RA5 為-(CH2 )3 -COORA11 或-NRA6 -(CH2 )2 -COORA11 ，較佳為-NRA6 -(CH2 )2 -COORA11 其中RA6 為氫原子或甲基(較佳為氫原子)，以及RA11 為氫原子、甲基或乙基(較佳為氫原子)。
(化合物AA-4)
3-{[(4-{[環己基(3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]胺基}苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸或其鹽；3-{[(6-{[環己基(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]胺基}吡啶-3-基)羰基](甲基)胺基}丙酸或其鹽；3-{[(4-{[2-乙基-1-(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)丁基]胺基}苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸或其鹽；3-[{[4-({1-[5-(環丙基甲氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]-2-甲基丙基}胺基)苯基]羰基}(甲基)胺基]丙酸或其鹽；或3-[{[4-({環己基[3-甲基-5-(四氫-2H-哌喃-4-基氧基)-1-苯并呋喃-2-基]甲基}胺基)苯基]羰基}(甲基)胺基]丙酸或其鹽。
(化合物AA-5)
3-{[(5-{[環己基(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]胺基}吡啶-2-基)羰基](甲基)胺基}丙酸或其鹽；或3-{[(4-{[環戊基(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]胺基}苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸或其鹽。
關於化合物(I)及(IA)之鹽類，較佳為醫藥上可接受之鹽。此等鹽之實例包含與無機鹼形成之鹽、與有機鹼形成之鹽、與無機酸形成之鹽、與有機酸形成之鹽、與鹼性或酸性胺基酸形成之鹽等。
與無機鹼形成之鹽的較佳實例包含鹼金屬鹽，例如鈉鹽、鉀鹽等；鹼土金屬鹽，例如鈣鹽、鎂鹽等；鋁鹽；銨鹽等。
與有機鹼形成之鹽的較佳實例包含與三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、胺基丁三醇[參(羥基甲基)甲胺]、第三丁胺、環己胺、苯甲胺、二環己胺、N,N-二苯甲基伸乙基二胺等形成之鹽。
與無機酸形成之鹽的較佳實例包含與鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等形成之鹽。
與有機酸形成之鹽的較佳實例包含與甲酸、乙酸、三氟乙酸、鄰苯二甲酸、反丁烯二酸、草酸、酒石酸、順丁烯二酸、檸檬酸、琥珀酸、蘋果酸、甲磺酸、苯磺酸、對一甲苯磺酸等形成之鹽。
與鹼性胺基酸形成之鹽的較佳實例包含與精胺酸、離胺酸、鳥胺酸等形成之鹽。
與酸性胺基酸形成之鹽的較佳實例包含與天冬胺酸、麩胺酸等形成之鹽。
化合物(I)或(IA)之前藥意指於活體內之生理條件下，藉由與酵素、胃酸等反應而轉換為化合物(I)或(IA)之化合物，亦即，藉由酵素性氧化反應、還原反應、水解作用等轉換為化合物(I)或(IA)之化合物；藉由胃酸之水解作用等轉換為化合物(I)或(IA)之化合物。
化合物(I)及化合物(IA)之前藥的實例包含：使化合物(I)及化合物(IA)中的胺基經醯化、烷化或磷酸化所獲得之化合物(例如，使化合物(I)及化合物(IA)中的胺基經二十醯化、丙胺醯化、戊基胺基羰基化、(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲氧基羰基化、四氫呋喃基化、吡咯烷基甲基化、三甲基乙醯基氧基甲基化或第三丁基化所獲得之化合物)；使化合物(I)及化合物(IA)中的羥基經醯化、烷化、磷酸化或硼化所獲得之化合物(例如，使化合物(I)及化合物(IA)中的羥基經乙醯化、十六醯化、丙醯化、三甲基乙醯化、琥珀醯化、反丁烯二醯化、丙胺醯化或二甲基胺基甲基羰基化所獲得之化合物)；使化合物(I)及化合物(IA)中的羧基經酯化或醯胺化所獲得之化合物(例如，使化合物(I)及化合物(IA)中的羧基經乙基酯化、苯基酯化、羧基甲基酯化、二甲基胺基甲基酯化、三甲基乙醯基氧基甲基酯化、乙氧基羰基氧基乙基酯化、酞基酯化、(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲基酯化、環己基氧基羰基乙基酯化或甲基醯胺化等所獲得之化合物)等。此等化合物可根據本身已知之方法由化合物(I)及化合物(IA)製得。
化合物(I)及化合物(IA)之前藥亦可為在例如IYAKUHIN no KAIHATSU,Development of Pharmaceuticals,Vol. 7,Design of Molecules,p. 163-198(1990)(由HIROKAWA SHOTEN出版)所述之彼等生理條件下轉換為化合物(I)及化合物(IA)之化合物。
化合物(I)及(IA)以及其前藥(此等化合物於本說明書中有時統稱為「本發明之化合物」)包含立體異構物，例如順式(cis)、反式(trans)異構物等；光學活性形式，例如消旋物、R化合物以及S化合物等。依據環(例如，環A等)之種類，異構物可藉由構形產生，且此等異構物亦包含於本發明之化合物中。
本發明之化合物可使用同位素(例如，2 H、3 H、14 C、35 S、125 I)等予以標記。本發明之化合物可為水合物、非水合物、溶劑合物或非溶劑合物。
本發明之化合物具有低毒性，因而其本身或與醫藥上可接受之載劑等混合而成之醫藥組成物形式，可使用於哺乳動物(例如，人類、小鼠、大鼠、兔、狗、貓、牛、馬、豬、猴)作為下述各種疾病之預防或治療劑。
此處，醫藥上可接受之載劑的實例包含習知使用作為製劑材料的各種有機或無機載劑物質，該等載劑物質係添加作為固體劑型之賦形劑、潤滑劑、黏結劑或崩解劑；作為液體劑型之溶劑、溶解助劑、懸浮劑、等張劑、緩衝劑及平滑劑(soothing agent)；等。視需要，亦可使用製劑添加劑，例如防腐劑、抗氧化劑、著色劑、甜味劑等。
賦形劑之較佳實例包含乳糖、蔗糖、D-甘露糖醇、D-山梨糖醇、澱粉、預糊化澱粉、糊精、結晶纖維素、低取代之羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、阿拉伯膠、聚三葡萄糖(pullulan)、輕質無水矽酸、合成性矽酸鋁、偏矽酸鋁鎂(magnesium aluminate metasilicate)等。
潤滑劑之較佳實例包含硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石以及膠質氧化矽等。
黏結劑之較佳實例包含預糊化澱粉、蔗糖、明膠、阿拉伯膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、結晶纖維素、蔗糖、D-甘露糖醇、海藻糖、糊精、聚三葡萄糖、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素以及聚乙烯吡咯啶酮等。
崩解劑之較佳實例包括乳糖、蔗糖、澱粉、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基澱粉鈉、輕質無水矽酸以及低取代之羥丙基纖維素。
溶劑之較佳實例包含注射用水、生理食鹽水、林格氏溶液(Ringer’s溶液)、醇、丙二醇、聚乙二醇、芝麻油、玉米油、橄欖油以及棉籽油。
溶解助劑之較佳實例包含聚乙二醇、丙二醇、D-甘露糖醇、海藻糖、苯甲酸苯甲酯、乙醇、參胺基甲烷、膽固醇、三乙醇胺、碳酸鈉、檸檬酸鈉、水楊酸鈉以及乙酸鈉。
懸浮劑之較佳實例包含：界面活性劑，例如硬脂醯基三乙醇胺、月桂基硫酸鈉、月桂基胺基丙酸、卵磷脂、氯化苄二甲烴銨(benzalkonium chloride)、苄索氯銨(benzethonium chloride)、單硬脂酸甘油酯等；親水性聚合物，例如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯啶酮、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素等；聚山梨醇酯以及聚氧伸乙基氫化蓖麻油。
等張劑之較佳實例包含氯化鈉、甘油、D-甘露糖醇、D-山梨糖醇以及葡萄糖。
緩衝劑之較佳實例包含例如磷酸鹽緩衝劑、乙酸鹽緩衝劑、碳酸鹽緩衝劑、檸檬酸鹽緩衝劑等。
平滑劑之較佳實例包含苯甲醇。
防腐劑之較佳實例包含對氧苯甲酸酯、氯丁醇、苯甲醇、苯乙醇、去氫乙酸以及山梨酸。
抗氧化劑之較佳實例包含亞硫酸鹽、抗壞血酸鹽等。
著色劑之較佳實例包含水溶性食用焦油色素(例如：食用色素，諸如食用色素紅色2號與3號、食用色素黃色4號與5號、食用色素藍色1號與2號等)、水不溶性色澱色素(例如：上述水溶性食用焦油色素之鋁鹽)以及天然色素(例如：β-胡蘿蔔素、葉綠素、紅色氧化鐵)。
甜味劑之較佳實例包含糖精鈉、甘草酸二鉀、阿斯巴甜以及甜菊。
上述醫藥組成物之劑型的實例包含：口服製劑，例如錠劑(包括糖衣錠、膜衣錠、舌下錠與口服可崩解錠劑)、膠囊(包括軟膠囊與微膠囊)、粒劑、粉劑、片劑、糖漿、乳液、懸浮液、薄膜(例如，口服可崩解薄膜)等；以及非經腸式藥劑，例如注射劑(例如，皮下注射劑、靜脈內注射劑、肌肉內注射劑、腹膜內注射劑、點滴輸液)、外用製劑(例如，皮膚製劑、軟膏)、栓劑(例如，直腸栓劑、陰道栓劑)、丸劑、鼻用製劑、肺用製劑(吸入劑)、眼用製劑等。此等劑型可經口服或非經腸式途徑安全地投藥(例如，局部、直腸、靜脈內投藥)。
此等製劑可為釋放控制製劑(例如，持續釋放微膠囊)諸如快速釋放製劑、持續釋放製劑等。
醫藥組成物可依據製藥技術領域中常用之方法製造，例如，敘述於日本藥典(Japan Pharmacopoeia)等之方法。
雖然本發明化合物於醫藥組成物中的含量係依劑型等而異，但本發明化合物的劑量為例如約0.1至100重量%。
視需要，可於口服製劑製造期間施加塗層以達到遮蔽味道、腸溶性質或緩釋之目的。
使用於塗層之塗覆基質的實例包含糖塗覆基質、水溶性薄膜塗覆基質、腸溶性薄膜塗覆基質以及持續釋放薄膜塗覆基質。
關於糖塗覆基質，係使用蔗糖。此外，亦可與一種或多種選自滑石、沉澱碳酸鈣、明膠、阿拉伯膠、聚三葡萄糖、棕櫚蠟等之物質組合使用。
水溶性薄膜塗覆基質之實例包含：纖維素聚合物，例如羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、甲基羥乙基纖維素等；合成性聚合物，例如聚乙烯醇縮乙醛二乙胺基乙酸酯、甲基丙烯酸胺基烷基酯共聚物E[Eudragit E(商品名)]、聚乙烯吡咯啶酮等；以及多醣類，例如聚三葡萄糖等。
腸溶性薄膜塗覆基質之實例包含：纖維素聚合物，例如羥丙基甲基纖維素酞酸酯、乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素、羧甲基乙基纖維素、乙酸酞酸纖維素等；丙烯酸系聚合物，例如甲基丙烯酸共聚物L[Eudragit L(商品名)]、甲基丙烯酸共聚物LD[Eudragit L-30D55(商品名)]、甲基丙烯酸共聚物S[Eudragit S(商品名)]等；以及天然存在之物質，例如蟲膠等。
持續釋放薄膜塗覆基質之實例包含：纖維素聚合物，例如乙基纖維素等；以及丙烯酸系聚合物，例如甲基丙烯酸胺基烷基酯共聚物RS[Eudragit RS(商品名)]、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物懸浮液[Eudragit NE(商品名)]等。
上述兩種或更多種塗覆基質可在以適當比例混合後使用。於塗覆時可使用例如光屏蔽劑，諸如氧化鈦、三氧化二鐵等。
本發明之化合物顯現低毒性(例如，急性毒性、慢性毒性、遺傳毒性、生殖毒性、心臟毒性、致癌性)以及極少副作用。因此，可使用於哺乳動物(例如，人類、牛、馬、狗、貓、猴、小鼠、大鼠)作為各種疾病之預防或治療或診斷劑。
本發明化合物具有絕佳之升糖素拮抗作用。
本發明化合物可藉由例如關閉升糖素之作用而改善與升糖素功能過度表現有關之狀態(例如，肝臟之過量糖生產、生長激素之過量分泌、胃運動之過量抑制等)。因此，本發明化合物可使用作為升糖素拮抗劑、糖生產抑制劑、與升糖素過度作用有關之疾病的預防或治療劑等。
具體而言，本發明化合物可使用作為下述各者之預防或治療劑：肥胖症、糖尿病(例如，第1型糖尿病、第2型糖尿病、妊娠糖尿病、肥胖型糖尿病)、高脂血症(例如，高三酸甘油脂血症、高膽固醇血症、低HDL血症、餐後高脂血症)、高血壓、心臟衰竭、糖尿病併發症[例如，神經病變、腎病、視網膜病變、糖尿病心肌病、白內障、大血管病變、骨量減少、高滲性糖尿病昏迷、感染性疾病(例如，呼吸道感染、泌尿道感染、腸胃感染、真皮軟組織感染、下肢感染)、糖尿病壞疽、口乾症、聽力減退、腦血管病變、周邊血液循環失調]、代謝症候群(含有三個或更多個選自高三酸甘油脂(TG)血症、HDL過低膽固醇(HDL-C)血症、高血壓、腹部肥胖以及葡萄糖耐受性異常之病變)、肌肉減少症等。
關於糖尿病之診斷標準，日本糖尿病學會已於1999年提出新的診斷標準。
根據此報告，糖尿病為顯現下列任一種症狀之病症：空腹血中葡萄糖濃度(靜脈內血漿之葡萄糖濃度)不低於126mg/dl、75g口服葡萄糖耐受性試驗(75g OGTT)2小時濃度(靜脈內血漿之葡萄糖濃度)不低於200mg/dl，以及非空腹血中葡萄糖濃度(靜脈內血漿之葡萄糖濃度)不低於200mg/dl。未出現上述糖尿病症狀且不同於「顯示下列症狀之病症：空腹血中葡萄糖濃度(靜脈內血漿之葡萄糖濃度)低於110mg/dl或75g口服葡萄糖耐受性試驗(75g OGTT)2小時濃度(靜脈內血漿之葡萄糖濃度)低於140mg/dl」(一般型)的病症則稱為「邊緣型」。
此外，ADA(美國糖尿病學會)以及WHO亦已分別於1997年及1998年提出新的糖尿病診斷標準。
根據此等報告，糖尿病為顯現下列症狀之病症：空腹血中葡萄糖濃度(靜脈內血漿之葡萄糖濃度)不低於126mg/dl以及75g口服葡萄糖耐受性試驗2小時濃度(靜脈內血漿之葡萄糖濃度)不低於200mg/dl。
根據上述報告，葡萄糖耐受性異常為顯現下列症狀之病症：空腹血中葡萄糖濃度(靜脈內血漿之葡萄糖濃度)低於126mg/dl以及75g口服葡萄糖耐受性試驗2小時濃度(靜脈內血漿之葡萄糖濃度)不低於140mg/dl但低於200mg/dl。根據ADA之報告，出現空腹血中葡萄糖濃度(靜脈內血漿之葡萄糖濃度)不低於110mg/dl但低於126mg/dl之症狀的病症稱為IFG(Impaired Fasting Glucose，空腹葡萄糖異常)。根據WHO之報告，IFG(Impaired Fasting Glycemia，空腹葡萄糖異常)中，出現75g口服葡萄糖耐受性試驗2小時濃度(靜脈內血漿之葡萄糖濃度)低於140mg/dl之症狀的病症稱為IFG(空腹血糖異常)。
本發明化合物亦可使用作為根據上述新的診斷標準所判定之糖尿病、邊緣型、葡萄糖耐受性異常、IFG(空腹葡萄糖異常)以及IFG(空腹血糖異常)的預防或治療劑。此外，本發明化合物可防止邊緣型、葡萄糖耐受性異常、IFG(空腹葡萄糖異常)或IFG(空腹血糖異常)發展成糖尿病。
再者，本發明化合物亦可使用作為下列各者之預防或治療劑：骨質疏鬆症、惡病質(例如，癌性惡病質、結核性惡病質、糖尿病性惡病質、血液疾病惡病質、內分泌疾病惡病質、感染性疾病惡病質、心臟疾病惡病質或因後天免疫缺乏症候群引起之惡病質)、脂肪肝、多囊性卵巢症候群、腎臟疾病(例如，糖尿病性腎病變、腎小球性腎炎、腎小球硬化、腎病症候群、高血壓腎硬化、末期腎臟病)、肌肉營養不良、心肌梗塞、狹心症、腦血管病變(例如：腦梗塞、腦中風)、局部缺血、冠狀動脈心臟疾病、非Q波心肌梗塞(非Q波MI)、充血性心臟衰竭、心室肥大、心律不整、間歇性跛行、周邊動脈阻塞疾病(例如，週邊動脈異常)、阿滋海默症(Alzheimer’s disease)、帕金森氏症(Parkinson’s syndrome)、焦慮、癡呆、胰島素抗性症候群、X症候群、高胰島素血症、高胰島素血症引起之知覺障礙、腫瘤(例如，白血病、乳癌、前列腺癌、皮膚癌、上皮癌、腺角化癌)、大腸激躁症、急性或慢性腹瀉、發炎性疾病(例如，慢性風濕性關節炎、脊椎炎變形、骨關節炎、腰痛、痛風、痛風性關節炎、手術後或創傷性發炎、腫脹、神經痛、咽喉炎、膀胱炎、肝炎(包含非酒精性脂肪性肝炎)、肺炎、胰臟炎、腸炎、發炎性腸道疾病(包含發炎性結腸炎)、潰瘍性結腸炎、胃黏膜損傷(包含由阿斯匹靈(aspirin)造成之胃黏膜損傷)、萊姆病(Lyme disease)、風疹性關節炎、乾癬性關節炎、結膜炎、胃炎、慢性甲狀腺炎、慢性活動性肝炎、克隆氏病(Crohn’s disease)、滑膜炎、僵直性脊椎炎)、小腸黏膜損傷、吸收不良、睪丸功能障礙、臟器肥胖症候群、肌肉減少症、黃斑部退化、先天性發育不全性貧血、血小板減少症、多發性硬化症、牙周病、皮膚瘢瘤、肺結節病、重症肌無力、雷德氏症候群(Reiter’s syndrome)、流行性感冒、腦性瘧疾、矽肺病、骨再吸收疾病、發燒、肌肉疼痛、與多發性骨髓瘤相關之骨骼疾病、由創傷引起之神經退化性疾病、創傷性腦損傷、巨大症、移植物對抗宿主反應、移植排斥、皮膚病症(例如，瘢痕組織形成、濕疹、異位性皮膚炎、接觸性皮膚炎、蕁痲疹、硬皮症、乾癬)、過敏性或呼吸道疾病(例如，氣喘、呼吸窘迫症候群、花粉熱、過敏性鼻炎、慢性肺發炎性疾病(例如，慢性阻塞性肺病(COPD))、與自體免疫疾病相關之炎症(例如，全身性紅斑性狼瘡、愛迪生氏病(Addison’s disease)、多腺體功能低下症候群、葛瑞夫玆病(Graves’disease)、傳染性疾病(例如，敗血症、敗血性休克、桿菌性痢疾、幽門螺旋桿菌)、病毒性疾病(例如，單純皰疹病毒感染、巨大細胞病毒感染、愛彼斯坦-巴爾病毒(Epstein-Barr virus)感染、人類免疫缺乏病毒感染、A型、B型以及C型肝炎病毒感染、血管新生疾病(例如，固體腫瘤、眼部血管新生、血管瘤、水腫、痛覺缺失、疼痛(例如，神經肌肉痛、頭痛、由癌症或手術所引起之疼痛、牙痛、關節炎疼痛)、大腸激躁症、白血病、中樞神經系統疾病(例如，由腦部缺血、腦梗塞、腦水腫等所引起)、腎臟纖維化、肝臟纖維化、前列腺纖維化、肺纖維化等。
此外，本發明化合物亦可使用作為胃腸蠕動功能改善劑。
本發明化合物亦可使用於二級預防以及抑制上述各種疾病的發展(例如，二級預防以及抑制心血管事件諸如心肌梗塞等的發展)。
雖然本發明化合物之投藥對象並無特別限制，但較佳為哺乳動物(例如，小鼠、大鼠、倉鼠、兔、貓、狗、牛、羊、猴、人類等)。
雖然本發明化合物之劑量係依投藥對象、投藥途徑、目標疾病、症狀等而異，但舉例而言，當口服投予至成年糖尿病患者時，其單一劑量通常為約0.01至100mg/kg體重，較佳為0.05至30mg/kg體重，更佳為0.1至 10mg/kg體重；此劑量可依所欲每日投予1至3次。
為了達到提高本發明化合物之作用或降低本發明化合物之劑量等目的，本發明化合物可與下列藥劑組合使用，例如：糖尿病治療劑、糖尿病併發症治療劑、高脂血症治療劑、抗高血壓劑、抗肥胖劑、利尿劑、抗血栓劑等(後文中簡稱為組合藥物)。本發明化合物與組合藥物之投予時間並不受限制，其可同時投予至投藥對象或以交錯方式投予至投藥對象。此外，本發明化合物與組合藥物可呈含有個別之活性成分的兩種製劑投予，或呈同時含有兩種活性成分之單一製劑投予。
組合藥物之劑量可依臨床使用之劑量適當地決定。此外，本發明化合物與組合藥物之混合比例可依投藥對象、投藥途徑、目標疾病、病症、組合等適當地決定。舉例而言，當投藥對象為人類時，相對於每一重量份之本發明化合物，組合藥物之使用量可為0.01至100重量份。
糖尿病治療劑之實例包括：胰島素製劑[例如，自牛或豬之胰臟中萃取之動物胰島素製劑；使用大腸桿菌(Escherichia coli)或酵母菌藉由基因工程技術合成之人類胰島素製劑；鋅胰島素；魚精蛋白鋅胰島素；胰島素之片段或衍生物(例如，INS-1等)]、口服胰島素製劑)、胰島素敏化劑(例如，皮利酮(pioglitazone)或其鹽(較佳為鹽酸鹽)、TAK-379、洛格塔松(rosiglitazone)或其鹽(較佳為馬來酸鹽)、特利塔索(tesaglitazar)、拉利塔索(Ragaglitazar)、牧利塔索(muraglitazar)、依利塔松(edaglitazone)、美塔利索(metaglidasen)、納利塔索(Naveglitazar)、AMG-131、THR-0921)、α-糖苷酶抑制劑(例如，弗格布斯(voglibose)、阿卡布斯(acarbose)、米格利特(miglitol)、恩格利特(emiglitate))、雙胍類(例如，二甲雙胍(metformin)、丁雙胍(buformin)或其鹽類(例如，鹽酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽))、胰島素促分泌劑[磺醯脲(例如，特本醯胺(tolbutamide)、格本醯胺(glibenclamide)、格賽(gliclazide)、氯丙醯胺(chlorpropamide)、特賽醯胺(tolazamide)、乙醯己醯胺(acetohexamide)、糖普醯胺(glyclopyramide)、格皮理得(glimepiride)、格比賽得(glipizide)、格佈唑(glybuzole))、拉普格林奈(repaglinide)、納格奈(nateglinide)、米格奈(mitiglinide)或其鈣鹽水合物、葡萄糖依賴性胰島素促分泌劑(例如，TAK-875)]、二肽基肽酶IV抑制劑(例如，阿格列汀(alogliptin)、維格利平(Vildagliptin)、西塔利平(sitagliptin)、賽格利平(saxagliptin)、T-6666、TS-021)、β3促效劑(例如，AJ-9677)、GPR40促效劑、GLP-1受體促效劑[例如，GLP-1、GLP-1MR、NN-2211、AC-2993(exendin-4)、BIM-51077、Aib(8,35)hGLP-1(7,37)NH2 、CJC-1131]、澱粉素促效劑(例如，普利肽(pramlintide))、磷酸酪胺酸磷酸酶抑制劑(例如，釩酸鈉)、葡萄糖新生抑制劑(例如，肝醣磷酸化酶抑制劑、葡萄糖-6-磷酸酯酶抑制劑、升糖素拮抗劑)、SGLUT(鈉-葡萄糖共轉運子)抑制劑(例如，T-1095)、11β-羥基類固醇脫氫酶抑制劑(例如，BVT-3498)、脂締素(adiponectin)或其促效劑、IKK抑制劑(例如，AS-2868)、瘦素抗性改善藥物、體抑素受體促效劑、葡萄糖激酶活化劑(例如，Ro-28-1675)、GIP(葡萄糖依賴型促胰島素胜肽)等。
糖尿病併發症治療劑之實例包含：醛醣還原酶抑制劑(例如，托瑞司他(tolrestat)、依帕司他(epalrestat)、折那司他(zenarestat)、唑泊司他(zopolrestat)、米那司他(minalrestat)、菲達司他(fidarestat)、CT-112)、神經營養因子及其增進藥物(例如，NGF、NT-3、BDNF、說明於WO01/14372之神經營養產生與分泌促進劑(例如，4-(4-氯苯基)-2-(2一甲基-1-咪唑基)-5-[3-(2-甲基苯氧基)丙基]唑))、TAK-583、神經再生促進劑(例如，Y-128)、PKC抑制劑(例如，茹巴斯塔林甲磺酸鹽(ruboxistaurin mesylate))、AGE抑制劑(例如，ALT946、匹馬吉定(pimagedine)、比瓦托仙欣(pyratoxanthine)、N-苯甲醯甲基噻唑鎓溴化物(ALT766)、ALT-711、EXO-226、比哆林(Pyridorin)、吡哆胺(Pyridoxamine))、活性氧捕捉劑(例如，硫辛酸)、腦血管舒張劑(例如，泰必利(tiapride)、美西律(mexiletine))、體抑素受體促效劑(例如，BIM23190)、細胞凋亡信號調節激酶-1(ASK-1)抑制劑等。
高脂血症治療劑之實例包含：司他汀(statin)化合物(例如，普伐他汀(pravastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、阿托發司他汀(atorvastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、羅素他汀(rosuvastatin)、匹伐他汀(pitavastatin)或其鹽(例如，鈉鹽、鈣鹽))、鯊烯合成酶抑制劑(例如，乙酸拉帕司他(lapaquistat acetate)或其鹽)、纖維酸類(fibrate)化合物(例如，苯扎貝特(bezafibrate)、氯貝特(clofibrate)、雙貝特(simfibrate)、克利貝特(clinofibrate))、ACAT抑制劑(例如，阿伐麥布(Avasimibe)、依魯麥布(Eflucimibe))、陰離子交換樹脂(例如，考來烯胺(colestyramine))、普羅布考(probucol)、菸鹼酸藥物(例如，尼可莫爾(nicomol)、戊四煙酯(niceritrol))、二十碳五烯酸乙酯、植物固醇(例如：大豆固醇、γ-谷維醇(γ-oryzanol))等。
抗高血壓劑之實例包含：血管收縮素轉化酶抑制劑(例如，卡托普利(captopril)、依納普利(enalapril)、地拉普利(delapril))、血管收縮素II拮抗劑(例如，坎地沙坦酯(candesartan cilexetil)、洛沙坦(losartan)、普沙坦(eprosartan)、纈沙坦(valsartan)、替米沙坦(telmisartan)、伊貝沙坦(irbesartan)、他索沙坦(tasosartan)、1-[[2’-(2,5-二氫-5-側氧基-4H-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基]-2-乙氧基-1H-苯并咪唑-7-羧酸、TAK-491)、鈣拮抗劑(例如，馬尼地平(manidipine)、硝苯地平(nifedipine)、胺氯地平(amlodipine)、依福地平(efonidipine)、尼卡地平(nicardipine))、鉀離子通道開啟劑(例如，左色滿卡林(levcromakalim)、L-27152、AL 0671、NIP-121)、可樂定(clonidine)等。
抗肥胖劑之實例包含：作用於中樞神經系統之抗肥胖劑(例如，右芬氟拉明(dexfenfluramine)、芬氟拉明(fenfluramine)、芬特明(phentermine)、西布曲明(sibutramine)、安非拉酮(amfepramone)、右旋安非他命(dexamphetamine)、馬吲哚(mazindol)、苯基丙醇胺、氯苄雷司(clobenzorex)；MCH受體拮抗劑(例如，SB-568849；SNAP-7941；敘述於WO01/82925及WO01/87834之化合物)；神經肽Y拮抗劑(例如，CP-422935)；大麻鹼(cannabinoid)受體拮抗劑(例如，SR-141716、SR-147778)；飢餓素(ghrelin)拮抗劑；11β-羥基類固醇脫氫酶抑制劑(例如，BVT-3498))、胰脂肪酶抑制劑(例如，奧利司他(orlistat)、西替利達(cetilistat))、β3促效劑(例如，AJ-9677、AZ40140)、抑制食慾之胜肽(例如，瘦體素(leptin)、CNTF(睫狀神經營養因子(ciliary neurotropic factor))、膽囊收縮素(cholecystokinin)促效劑(例如，林替曲特(lintitript)、FPL-15849)、阻食劑(例如，P-57)等。
利尿劑之實例包含黃嘌呤衍生物(例如，水楊酸鈉可可鹼、水楊酸鈣可可鹼)、噻類(thiazide)製劑(例如，乙噻(ethiazide)、環戊噻(cyclopenthiazide)、三氯噻(trichloromethyazide)、氫氯噻(hydrochlorothiazide)、氫氟噻(hydroflumethiazide)、苯甲基氫氯噻(benzylhydrochlorothiazide)、戊氟噻(penflutizide)、泊利噻(polythiazide)、甲氯噻(methyclothiazide))、抗醛固酮(antialdosterone)製劑(例如，安體舒通(spironolactone)、三氨喋啶(triamterene))、碳酸酐酶酶抑制劑(例如，乙醯唑胺(acetazolamide))、氯苯磺醯胺劑(例如，氯噻酮(chlortalidone)、美夫西特(mefruside)、吲達帕胺(indapamide))、阿左塞米(azosemide)、異山梨酯(isosorbide)、依他尼酸(ethacrynic acid)、吡咯他尼(piretanide)、布奏他尼(bumetanide)以及呋塞米(furosemide)等。
抗血栓劑之實例包含肝素(heparin)(例如，肝素鈉、肝素鈣、達肝素鈉(dalteparin sodium))、華法林(warfarim)(例如，華法林鉀)、抗凝血藥物(例如，阿加曲班(aragatroban)、達比加群(dabigatran))、血栓溶解劑(例如，尿激酶(urokinase)、替索激酶(tisokinase)、阿特普酶(alteplase)、那替普酶(nateplase)、孟替普酶(monteplase)、帕米普酶(pamiteplase))、血小板凝集抑制劑(例如，噻氯匹定(ticlopidine)鹽酸鹽、西洛他唑(cilostazol))、二十碳五烯酸乙酯、布拉斯特鈉(beraprost sodium)、沙格雷酯(sarpogrelate)鹽酸鹽)、E5555、SHC 530348、普拉格雷(prasugrel))、FXa抑制劑(例如，TAK-442、利伐沙班(rivaroxaban)、阿哌沙班(apixaban)、DU-176b、YM150)等。
可依適當比例組合兩種或更多種上述之組合藥物。
茲於下文中說明本發明化合物之製造方法。
本發明化合物可根據本身已知之方法製得，例如下文中詳述之方法，或其類似方法。
於下列製造方法中，起始材料化合物可呈鹽之形式，且此等鹽之實例包含彼等與化合物(I)及化合物(IA)之鹽類相似者。
下列反應式之各步驟中所獲得的化合物可直接以反應混合物或粗產物之形式使用於下一反應，或者可藉由已知之分離及純化方法(例如，濃縮、減壓濃縮、溶劑萃取、結晶、再結晶、相轉移、層析等)予以單離及純化而使用於下一反應。
當下式之化合物為市售可得者時，可直接使用此等市售可得之產品。
於下列各反應中，當起始材料化合物具有胺基、羧基或羥基作為取代基時，此等基團可藉由胜肽化學等常用之保護基予以保護。在此情況下，可視需要於反應後將該保護基移除，以獲得目標化合物。
胺基保護基之實例包含：甲醯基、C1-6 烷基-羰基、C1-6 烷氧基-羰基、苯甲醯基、C7-10 芳烷基-羰基(例如，苯甲基羰基)、C7-14 芳烷基氧基-羰基(例如，苯甲基氧基羰基、9-茀基甲氧基羰基)、三苯甲基、鄰苯二甲醯基、N,N-二甲胺基亞甲基、經取代之矽烷基(例如，三甲基矽烷基、三乙基矽烷基、二甲基苯基矽烷基、第三丁基二甲基矽烷基、第三丁基二乙基矽烷基)、C2-6 烯基(例如，1-烯丙基)等。此等基團可視需要經1至3個選自鹵素原子、C1-6 烷氧基及硝基之取代基取代。
羧基保護基之實例包含：C1-6 烷基、C7-11 芳烷基(例如，苯甲基)、苯基、三苯甲基、經取代之矽烷基(例如，三甲基矽烷基、三乙基矽烷基、二甲基苯基矽烷基、第三丁基二甲基矽烷基、第三丁基二乙基矽烷基)、C2-6 烯基(例如，1-烯丙基)等。
羥基保護基之實例包含：C1-6 烷基、苯基、三苯甲基、C7-10 芳烷基(例如，苯甲基)、甲醯基、C1-6 烷基-羰基、苯甲醯基、C7-10 芳烷基-羰基(例如，苯甲基羰基)、2-四氫哌喃基、2-四氫呋喃基、經取代之矽烷基(例如，三甲基矽烷基、三乙基矽烷基、二甲基苯基矽烷基、第三丁基二甲基矽烷基、第三丁基二乙基矽烷基)、C2-6 烯基(例如，1-烯丙基)等。此等基團可視需要經1至3個選自鹵素原子、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基及硝基之取代基取代。
上述保護基可根據本身已知之方法移除，例如，Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley and Sons(1980)中所述之方法等。具體而言，所採用者為使用酸、鹼、紫外線、肼、苄肼、N-甲基二硫代胺基甲酸鈉、氟化四丁基銨、乙酸鈀、三烷基矽烷基鹵化物(例如，三甲基碘矽烷、三甲基溴矽烷等)等之方法、還原方法等。
於下列各反應中，可藉由對起始材料、中間物及/或所得產物實施本身已知之方法而進一步進行取代基之引入以及官能基轉換反應。
取代基轉換反應之實例包含本身已知之方法，例如，使酯經水解作用轉換為羧基、使羧基經醯胺化作用轉換為胺甲醯基、使羧基經還原作用轉換為羥甲基、使羰基經還原作用或烷化作用轉換為醇化合物、羰基之還原胺化作用、羰基之肟化作用、胺基之醯化作用、脲化作用(ureation)、磺醯化作用或烷化作用、藉由胺進行活性鹵素之取代作用或胺化作用、藉由還原反應使硝基進行胺化作用、羥基之烷化作用、羥基之取代作用及胺化作用；含氮雜環之環氮原子的烷化作用、藉由偶合反應(例如，芳基偶合反應)引入取代基；藉由胺、醇或硫醇進行鹵素之取代作用；等。
化合物(I)可藉由例如下列反應圖1所示之方法製得。
其中，R為C1-6 烷基(例如，甲基、乙基、正己基)；Q為離去基(例如，甲磺醯基氧基、對-甲苯磺醯基氧基、鹵素原子(例如，氯、溴))；R3 M為有機金屬化合物(將於後文中提及)，以及其他符號係如上文所定義。
步驟1
化合物(III)可藉由使起始材料化合物(II)進行還原反應而製得。此還原反應可根據習知方法使用還原劑進行。
還原劑之實例包含金屬氫化合物，例如雙(2-甲氧基乙氧基)鋁氫化鈉、二異丁基鋁氫化物(DIBALH)等；金屬氫複合化合物，例如硼氫化鈉、氰硼氫化鈉、氫化鋰鋁、氫化鈉鋁等；等。
相對於每1莫耳(mol)之化合物(II)，還原劑之使用量通常為1至20莫耳。
此反應較佳係於對反應呈惰性之溶劑中進行。此等溶劑並無特別限制，只要能使反應進行即可，且舉例而言，可提及醇類，例如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、異丁醇、第三丁醇等；鹵化烴類，例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、三氯乙烯等；芳香族烴類，例如苯、甲苯、二甲苯等；脂肪族烴類，例如己烷、庚烷等；醚類，例如乙醚、二異丙醚、第三丁基甲基醚、四氫呋喃、二烷、二甲氧基乙烷等；無機酸類，例如鹽酸、硫酸等；有機酸類，例如甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、甲磺酸等；水；等。可將兩種或更多種此等溶劑以適當之比例混合使用。
反應時間通常為10分鐘至48小時，較佳為15分鐘至24小時。
反應溫度通常為-100℃至150℃，較佳為-20℃至100℃。
使用作為起始材料之化合物(II)可根據本身已知之方法合成，例如，於WO2007/89031、EP94154、WO2003/99793或EP1176140所述之合成方法。
步驟2
化合物(IV)可藉由使化合物(III)進行氧化反應而製得。該氧化反應可根據習知方法使用氧化劑進行。
氧化劑之實例包含活性二氧化錳、氯鉻酸吡啶鎓鹽(PCC)、重鉻酸吡啶鎓鹽(PDC)、戴斯一馬丁氧化劑(Dess-Martin periodinane)、二甲亞碸-酸酐(例如，乙酸酐、三氟乙酸酐)、二甲亞碸-亞硫醯氯、二甲亞碸-硫醯氯、二甲亞碸-草醯氯、二甲亞碸-氯、以及於酸(例如，磷酸、三氟乙酸、二氯乙酸)存在下之二甲亞碸-二環己基碳二亞胺(DCC)等。
相對於每1莫耳之化合物(III)，氧化劑之使用量通常為1至20莫耳。
此反應較佳係於對反應呈惰性之溶劑中進行。此等溶劑並無特別限制，只要能使反應進行即可，且為例如：醚類，例如乙醚、二異丙醚、二苯醚、四氫呋喃、1,4-二烷、1,2-二甲氧基乙烷等；酮類，例如丙酮、甲基乙基酮等；鹵化烴類，例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、三氯乙烯等；芳香族烴類，例如苯、甲苯等；飽和烴類，例如環己烷、己烷等；醯胺類，例如N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、六甲基磷酸三胺等；無機酸類，例如鹽酸、硫酸等；有機酸類，例如甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、甲磺酸等；水；等。可將兩種或更多種此等溶劑以適當之比例混合使用。
反應時間通常為10分鐘至48小時，較佳為15分鐘至24小時。
反應溫度通常為-100℃至150℃，較佳為-20℃至100℃。
步驟3
化合物(VI)可藉由使化合物(IV)與有機金屬化合物(V)反應而製得。
此反應係於對反應呈惰性之溶劑中進行。此等溶劑並無特別限制，只要能使反應進行即可，且為例如：醚類，例如乙醚、四氫呋喃、1,4-二烷等；脂肪族烴類，例如己烷、庚烷等；芳香族烴類，例如苯、甲苯、二甲苯等；等。此等溶劑可依適當比例混合使用。
有機金屬化合物(V)之實例包含：格林納試劑(Grignard reagent)(例如，以式：R3 MgBr表示之化合物)、有機鋰試劑(例如，以式：R3 Li表示之化合物)、有機鋅試劑(例如，以式：(R3 )2 Zn表示之化合物)，其中，R3 係如上文所定義)等。此等化合物可根據本身已知之方法製造，例如，“Jikken Kagaku Kouza(The Chemical Society of Japan ed.),4th Edition,vol. 25,Synthesis by Organic Metal Reagent”pp. 9-449,Maruzen Press 1992中所述之方法或其類似方法。
相對於每1莫耳之化合物(IV)，有機金屬化合物(V)之使用量通常為約1至10莫耳，較佳為約1至2莫耳。
反應溫度通常為-80℃至100℃，較佳為-20℃至50℃。
反應時間通常為0.5至20小時。
步驟4
化合物(VII)可藉由將化合物(VI)之羥基轉換為離去基而製得。
此等轉換為離去基之反應可根據習知方法進行，例如，藉由在適當鹼存在下與甲磺醯氯反應、或藉由與亞硫醯氯反應而進行。
使用於此反應之鹼的實例包含N,N-二異丙基乙基胺(DIEA)、三乙胺(TEA)、吡啶、N,N-二甲基苯胺等。
相對於每1莫耳之化合物(VI)，甲磺醯氯或亞硫醯氯之使用量通常為約1至50莫耳，較佳為約1至10莫耳。
相對於每1莫耳之化合物(VI)，鹼之使用量通常為約1至50莫耳，較佳為約1至10莫耳。
此反應係於對反應呈惰性之溶劑中進行。此等溶劑並無特別限制，只要能使反應進行即可，且為例如：醚類，例如乙醚、四氫呋喃、1,4-二烷等；鹵化烴類，例如氯仿、二氯甲烷等；芳香族烴類，例如苯、甲苯、二甲苯等；等。此等溶劑可依適當比例混合使用。
反應溫度通常為-50至150℃，較佳為-10至100℃。
反應時間通常為0.5至20小時。
步驟5
化合物(I)可藉由在鹼存在下使化合物(VII)與化合物(VIII)(例如，3-{((4-胺基苯基)羰基)胺基}丙酸乙酯)反應而製得。視需要，可將所得加成物之酯基予以水解。
使用於此反應之鹼的實例包含：鹼金屬氫氧化物，例如氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀等；鹼土金屬氫氧化物，例如氫氧化鎂、氫氧化鈣等；鹼金屬碳酸鹽，例如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫等；鹼金屬碳酸氫鹽，例如碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等；具有1至6個碳原子之鹼金屬烷氧化物，例如甲醇鈉、乙醇鈉、第三丁醇鉀等；金屬氫化物，例如氫化鈉、氫化鉀、氫化鈣等；等。
此反應較佳係於對反應呈惰性之溶劑中進行。此等溶劑並無特別限制，只要能使反應進行即可，且為：醇類，例如甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、第三丁醇等；醚類，例如1,4-二烷、四氫呋喃、乙醚、二甲氧基乙烷、第三丁基甲基醚、二異丙醚、乙二醇二甲醚等；酯類，例如甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸正丁酯等；鹵化烴類，例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、三氯乙烯等；烴類，例如正己烷、苯、甲苯等；醯胺類，例如甲醯胺、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺等；腈類，例如乙腈、丙腈等；亞碸類，例如二甲亞碸等；環丁碸；六甲基磷酸三胺；等。可將兩種或更多種此等溶劑以適當之比例混合使用。
於此反應中，可將1當量至大量過量(較佳為1至10當量)之鹼金屬碘化物(例如，碘化鈉等)添加至化合物(VII)以作為反應促進劑。
相對於每1莫耳之化合物(VII)，化合物(VIII)之使用量通常為約1至10莫耳，較佳為約1至2莫耳。
相對於每1莫耳之化合物(VII)，鹼之使用量通常為1至10莫耳當量，較佳為1至5莫耳當量。
反應溫度通常為-30至200℃，較佳為0至150℃。
反應時間通常為0.5至20小時。
酯基可根據本身已知之方法水解，例如，Protective Groups in Organic synthesis,Third Edition,Wiley-Interscience(1999)中所述之方法或其類似方法。
使用於上述方法之起始材料化合物及其反應衍生物的製造方法係說明於下文中。
化合物(VIII)可根據例如下列反應圖2製得。
其中，W1 及W2 各自獨立為胺基保護基，R11a 為C1-6 烷基，以及其他符號係如上文所定義。
步驟1
於此反應中，化合物(a1-1)係與化合物(a2)縮合而得到化合物(a3-1)。
該縮合反應可根據習知之方法進行，例如，一般胜肽偶合方法。該方法之實例包含：包含使用縮合劑將化合物(a1-1)與化合物(a2)直接縮合之方法；包含使化合物(a1-1)之反應性衍生物與化合物(a2)反應之方法：等。
縮合劑之實例包含：碳二亞胺(carbodiimide)縮合試劑(例如，二環己基碳二亞胺(DCC)、二異丙基碳二亞胺(DIPC)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺(EDC)、及其鹽酸鹽等)；磷酸縮合試劑，例如氰基膦酸二乙酯、二苯磷醯基疊氮化物(diphenylphosphoryl azide)等；羰基二咪唑、2-氯-1,3-二甲基咪唑鎓四氟硼酸、2-(7-氮雜-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸鹽(HATU)等。
使用於縮合反應之溶劑的實例包含：醯胺類，例如N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮等；亞碸類，例如二甲亞碸等；鹵化烴類，例如氯仿、二氯甲烷等；芳香族烴類，例如苯、甲苯等；醚類，例如四氫呋喃、二烷、乙醚、二甲氧基乙烷等；酯類，例如乙酸甲酯、乙酸乙酯等；腈類，例如乙腈、丙腈等；水；等。此等溶劑可依適當比例混合使用。
相對於每1莫耳之化合物(a1-1)，化合物(a2)之使用量通常為1至10莫耳，較佳為1至3莫耳。
相對於每1莫耳之化合物(a1-1)，縮合劑之使用量通常為0.1至10莫耳，較佳為0.3至3莫耳。
當使用碳二亞胺縮合劑作為縮合劑時，可視需要藉由使用適當之縮合促進劑(例如，1-羥基-7-氮雜苯并三唑、1-羥基苯并三唑、N-羥基琥珀醯亞胺、N-羥基酞醯亞胺)來提高反應效率。
當使用HATU或磷酸縮合試劑作為縮合試劑時，可藉由使用有機胺鹼(例如，三乙胺、N,N-二異丙基乙基胺等)來提高反應效率。
相對於每1莫耳之化合物(a1-1)，縮合促進劑或有機胺鹼之個別使用量通常為0.1至10莫耳，較佳為0.3至3莫耳。
反應溫度通常為-30至120℃，較佳為-10至100℃。
反應時間通常為0.5至60小時。
化合物(a1-1)之反應性衍生物的實例包含醯基鹵(例如，醯基氯、醯基溴)、咪唑化物(imidazolide)、混合酸酐(例如，具有碳酸甲酯、碳酸乙酯、碳酸異丁酯之酸酐)等。
舉例而言，當使用醯基鹵時，反應通常係於鹼存在下，在不會對反應有不利影響之溶劑中進行。
鹼之實例包含：胺類，例如三乙胺、吡啶、N-甲基嗎啉、N,N-二甲基苯胺、4-二甲胺基吡啶等；鹼金屬鹽，例如氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀等；等。
不會對反應有不利影響之溶劑的實例包含：醯胺類，例如N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N一甲基吡咯啶酮等；亞碸類，例如二甲亞碸等；鹵化烴類，例如氯仿、二氯甲烷等；芳香族烴類，例如苯、甲苯等；醚類，例如四氫呋喃、二烷、乙醚、二甲氧基乙烷等；酯類，例如乙酸甲酯、乙酸乙酯等；腈類，例如乙腈、丙腈等；水；等。此等溶劑可依適當比例混合使用。
當使用上述醯胺作為溶劑時，該反應可於不存在鹼之情況下進行。
相對於每1莫耳化合物(a1-1)之醯基鹵，化合物(a2)之使用量通常為1至10莫耳，較佳為1至5莫耳。
相對於每1莫耳化合物(a1-1)之醯基鹵，鹼之使用量通常為1至10莫耳，較佳為1至5莫耳。
反應溫度通常為-30℃至120℃，較佳為-10至100℃。
反應時間通常為0.5至30小時。
當使用混合酸酐時，化合物(a1-1)係於鹼存在下與氯碳酸酯(例如，氯碳酸甲酯、氯碳酸乙酯、氯碳酸異丁酯)反應，接著再與化合物(a2)反應。
使用於此反應之鹼的實例包含前述彼等使用於化合物(a1-1)之醯基鹵與化合物(a2)之反應所例示的鹼等。
相對於每1莫耳之化合物(a1-1)，化合物(a2)之使用量通常為1至10莫耳，較佳為1至5莫耳。
相對於每1莫耳之化合物(a1-1)，氯碳酸酯之使用量通常為1至10莫耳，較佳為1至5莫耳。
相對於每1莫耳之化合物(a1-1)，鹼之使用量通常為1至10莫耳，較佳為1至3莫耳。
反應溫度通常為-30℃至120℃，較佳為-10至100℃。
反應時間通常為0.5至20小時。
當使用咪唑化物時，化合物(a1-1)係與例如N,N’-羰基二咪唑(CDI)反應，得到相應之咪唑化物，接著再進一步與化合物(a2)反應。
相對於每1莫耳之化合物(a1-1)，化合物(a2)之使用量通常為1至10莫耳，較佳為1至5莫耳。
相對於每1莫耳之化合物(a1-1)，N,N’-羰基二咪唑(CDI)之使用量通常為1至10莫耳，較佳為1至5莫耳。
反應溫度通常為-30℃至120℃，較佳為-10至100℃。
反應時間通常為0.5至20小時。
關於化合物(a1-1)與化合物(a2)，可自市售產品購得，或可根據本身已知之方法或其類似方法使用市售可得之化合物製得。
步驟1a
化合物(a3-2)係根據步驟1之相同方法使用化合物(a1-2)與化合物(a2)製得。
關於化合物(a1-2)，可使用市售可得之產品，或可根據本身已知之方法或其類似方法使用市售可得之化合物製得。
步驟2
化合物(a4)可藉由在金屬催化劑與氫來源存在下，使化合物(a3-1)進行還原反應而製得。此等還原反應可根據習知之方法在不會對反應有不利影響之溶劑中進行。
使用於此反應之金屬催化劑的實例包含鈀-碳、鈀黑、氯化鈀、氧化鉑、鉑黑、鉑-鈀、雷氏鎳(Raney-nickel)、雷氏鈷等。
氫來源之實例包含氫氣、甲酸、甲酸胺鹽、次膦酸鹽(phosphinate salt)、肼等。
不會對反應有不利影響之溶劑的實例包含：甲醇、四氫呋喃、N,N-二甲基乙醯胺等。
相對於每1莫耳之化合物(a3-1)，金屬催化劑之使用量通常為0.001至1000莫耳，較佳為0.01至100莫耳。
反應溫度通常為-70至150℃，較佳為-20至100℃。
反應時間通常為0.1至100小時，較佳為0.1至40小時。
此反應亦可於還原劑存在下，在不會對反應有不利影響之溶劑中進行。
還原劑之實例包含氧化鐵、鋅、錫等，且化合物(a4)可藉由“Jikken Kagaku Kouza(The Chemical Society of Japan ed.),4th Edition,vol. 20,Organic Synthesis II Alcohol and Amine”pp. 279-280,Maruzen Press 1992所述之反應或其類似方法製得。
步驟3
化合物(a4)可藉由本身已知之方法將化合物(a3-2)之保護基(W1 )移除而製得，例如，Protective Groups in Organic Synthesis,Third Edition,Wiley-Interscience(1999)中所述之方法或其類似方法。
步驟4
化合物(VIII)可藉由使化合物(a4)或化合物(a9)進行還原胺化反應而製得。
還原胺化反應可藉由本身已知之方法進行，例如，“Jikken Kagaku Kouza(The Chemical Society of Japan ed.),4th Edition,Vol. 20. Organic Synthesis II Alcohol and Amine” pp. 300-302,Maruzen Press 1992所述之方法；Reductions in Organic Chemistry Second Edition,American Chemical Society(1996),pp. 187-189所述之方法；或其類似方法。
步驟5
化合物(a7)可藉由弗里德-克拉夫茨反應(Friedel-Crafts reaction)使用化合物(a5)與戊二酸酐(a6)合成，以及藉由例如WO2004/45616中所述之合成方法或其類似方法合成。
步驟6
化合物(a8)可藉由本身已知之方法將化合物(a7)之保護基移除而製得，例如，Protective Groups in Organic Synthesis,Third Edition,Wiley-Interscience(1999)中所述之方法或其類似方法。
步驟7
化合物(a9)可藉由本身已知之方法將化合物(a8)酯化而製得，例如，Protective Groups in Organic Synthesis,Third Edition,Wiley-Interscience(1999)中所述之方法或其類似方法。
化合物(IA)可藉由例如下列反應圖A1所示之方法製得。
於下列反應圖A1中，化合物(BIa)包含化合物(IA)中之RA11 為C1-6 烷基者，以及化合物(BIb)包含化合物(IA)中之RA11 為氫原子者。
其中，X為CH2 或NRA6 ，RA11a 為C1-6 烷基，L為離去基(例如，甲磺醯基氧基、對-甲苯磺醯基氧基、鹵素原子(例如，氯、溴))，以及其他符號係如上文所定義。
步驟1
化合物(BIII)可藉由例如將化合物(BII)之羥基轉換為離去基而製得。此等轉換為離去基之反應可根據習知之方法進行，例如，於適當之鹼存在下與甲磺醯氯、磷醯氯或亞硫醯氯反應。
鹼之實例包含N,N-二異丙基乙基胺(DIEA)、三乙胺(TEA)、吡啶、N,N-二甲基苯胺等。
相對於每1莫耳之化合物(BII)，鹼之使用量通常為1至10莫耳，較佳為1至5莫耳。
相對於每1莫耳之化合物(BII)，甲磺醯氯、磷醯氯或亞硫醯氯之使用量通常為1至10莫耳，較佳為1至5莫耳。
此反應可於對反應呈惰性之溶劑中進行。此等溶劑並無特別限制，只要能使反應進行即可，且可提及例如：醚類，例如乙醚、四氫呋喃、1,4-二烷等；鹵化烴類，例如氯仿、二氯甲烷等；芳香族烴類，例如苯、甲苯、二甲苯等；等。此等溶劑可依適當比例混合使用。
反應溫度通常為-80至200℃，較佳為-10至150℃。
反應時間通常為10分鐘至20小時，較佳為15分鐘至24小時。
化合物(BII)可藉由下述反應製得。
步驟2
化合物(BIa)可藉由例如於鹼存在下使化合物(BIII)與化合物(BIV)反應而製得。
鹼之實例包含：鹼金屬氫氧化物，例如氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀等；鹼土金屬氫氧化物，例如氫氧化鎂、氫氧化鈣等；鹼金屬碳酸鹽，例如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫等；鹼金屬碳酸氫鹽，例如碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等；具有1至6個碳原子之鹼金屬烷氧化物，例如甲醇鈉、乙醇鈉、第三丁醇鉀等；金屬氫化物，例如氫化鈉、氫化鉀、氫化鈣等；等。
相對於每1莫耳之化合物(BIII)，鹼之使用量通常為1至10莫耳，較佳為1至5莫耳。
此反應較佳係於對反應呈惰性之溶劑中進行。此等溶劑並無特別限制，只要能使反應進行即可，且可提及例如：醇類，例如甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、第三丁醇等；醚類，例如1,4-二烷、四氫呋喃、乙醚、二甲氧基乙烷、第三丁基甲基醚、二異丙醚、乙二醇二甲醚等；酯類，例如甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸正丁酯等；鹵化烴類，例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、三氯乙烯等；烴類，例如正己烷、苯、甲苯等；醯胺類，例如甲醯胺、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺等；腈類，例如乙腈、丙腈等；亞碸類，例如二甲亞碸等；環丁碸；六甲基磷酸三胺；等。可將兩種或更多種此等溶劑以適當之比例混合使用。
於此反應中，可添加鹼金屬碘化物(例如，碘化鈉、碘化鉀等)作為反應促進劑，且相對於每1莫耳之化合物(BIII)，鹼金屬碘化物之添加比例通常為1至20莫耳，較佳為1至10莫耳。
相對於每1莫耳之化合物(BIII)，化合物(BIV)之使用量通常為1至10莫耳，較佳為1至3莫耳。
反應溫度通常為-80℃至200℃，較佳為0℃至150℃。
反應時間通常為10分鐘至48小時，較佳為15分鐘至24小時。
化合物(BIV)可藉由下述反應製得。
步驟3
化合物(BIa)可藉由本身已知之方法使化合物(BV)與化合物(BIV)進行還原胺化反應而製得，例如，Reductions in Organic Chemistry Second Edition,American Chemical Society(1996),pp. 187-189；Journal of Chemical Society Perkin Transactions 1,(2000),pp. 145-146等所述之方法或其類似方法。
化合物(BV)可藉由下述方法製得。
步驟4
化合物(BVII)可例如根據由化合物(BIII)製造化合物(BIa)之方法，藉由在鹼存在下使化合物(BIII)與化合物(BVI)反應而製得。
關於化合物(BVI)，可使用市售可得之產品，或者可藉由本身已知之方法或其類似方法由市售可得之化合物製得。
步驟5
化合物(BVII)可例如根據由化合物(BV)製造化合物(BIa)之方法，藉由使化合物(BV)與化合物(BVI)進行還原胺化反應而製得。
步驟6
化合物(BVIII)可藉由本身已知之方法將化合物(BVII)之酯水解而製得，例如，Protective Groups in Organic Synthesis,Third Edition,Wiley-Interscience(1999)中所述之方法或其類似方法。
步驟7
化合物(BIa)可藉由例如將化合物(BVIII)與化合物(BIX)縮合而製得。
縮合反應可根據習知之方法進行，例如，一般胜肽偶合方法。此等方法之實例包含：包含使用縮合劑將化合物(BVIII)與化合物(BIX)直接縮合之方法；或包含使化合物(BVIII)之反應性衍生物與化合物(BIX)反應之方法：等。
縮合劑之實例包含：碳二亞胺縮合試劑，例如二環己基碳二亞胺(DCC)、二異丙基碳二亞胺(DIPC)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺(EDC)以及其鹽酸鹽等；磷酸縮合試劑，例如氰基磷酸二乙酯、二苯磷醯基疊氮化物等；羰基二咪唑、2-氯-1,3-二甲基咪唑鎓四氟硼酸鹽、O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸鹽(HATU)等。
使用於採用縮合劑之直接縮合反應的溶劑之實例包含：醯胺類，例如N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮等；亞碸類，例如二甲亞碸等；鹵化烴類，例如氯仿、二氯甲烷等；脂肪族烴類，例如己烷、庚烷等；芳香族烴類，例如苯、甲苯等；醚類，例如四氫呋喃、二烷、乙醚、二甲氧基乙烷、第三丁基甲基醚等；酯類，例如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸正丁酯等；腈類，例如乙腈、丙腈等；水；等。可將兩種或更多種此等溶劑以適當之比例混合使用。
相對於每1莫耳之化合物(BVIII)，縮合劑之使用量通常為1至10莫耳，較佳為1至5莫耳。
當使用碳二亞胺縮合試劑作為縮合劑時，可視需要藉由使用適當之縮合促進劑(例如，1-羥基-7-氮雜苯并三唑、1-羥基苯并三唑、N-羥基琥珀醯亞胺、N-羥基酞醯亞胺)來提高反應效率。
當使用HATU或磷酸縮合試劑作為縮合試劑時，可藉由使用有機胺鹼(例如，三乙胺、N,N-二異丙基乙基胺等)來提高反應效率。
相對於每1莫耳之化合物(BVIII)，縮合促進劑或有機胺鹼之個別使用量通常為1至10莫耳，較佳為1至5莫耳。
相對於每1莫耳之化合物(BVIII)，化合物(BIX)之使用量通常為1至10莫耳，較佳為1至5莫耳。
反應時間通常為10分鐘至60小時，較佳為15分鐘至24小時。
反應溫度通常為-50至150℃，較佳為-10至100℃。
化合物(BVIII)之反應性衍生物的實例包含醯基鹵(例如，醯基氯、醯基溴)、咪唑化物、混合酸酐(例如，具有碳酸甲酯、碳酸乙酯、碳酸異丁酯等之酸酐)等。
當使用醯基鹵作為化合物(BVIII)之反應衍生物時，反應通常係於鹼存在下，在對反應呈惰性之溶劑中進行。
鹼之實例包含：胺類，例如三乙胺、N,N-二異丙基乙基胺、N-甲基嗎啉、N,N-二甲基苯胺、4-二甲基胺基吡啶等；鹼金屬鹽，例如氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀等；等。
相對於每1莫耳化合物(BVIII)之醯基鹵，鹼之使用量通常為1至10莫耳，較佳為1至5莫耳。
使用於此反應之溶劑的實例包含：醯胺類，例如N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮等；亞碸類，例如二甲亞碸等；鹵化烴類，例如氯仿、二氯甲烷等；脂肪族烴類，例如己烷、庚烷等；芳香族烴類，例如苯、甲苯等；醚類，例如四氫呋喃、二烷、乙醚、二甲氧基乙烷、第三丁基甲基醚等；酯類，例如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸正丁酯等；腈類，例如乙腈、丙腈等；水；等。此等溶劑可依適當比例混合使用。當使用上述醯胺作為對反應呈惰性之溶劑時，該反應可於不存在鹼之情況下進行。
相對於每1莫耳化合物(BVIII)之醯基鹵，化合物(BIX)之使用量通常為1至10莫耳，較佳為1至5莫耳。
反應溫度通常為-30℃至150℃，較佳為-10至100℃。
反應時間通常為10分鐘至48小時，較佳為15分鐘至24小時。
當使用混合酸酐作為化合物(BVIII)之反應衍生物時，化合物(BVIII)係於鹼存在下與氯碳酸酯(例如，氯碳酸甲酯、氯碳酸乙酯、氯碳酸異丁酯)反應，接著再與化合物(BIX)反應。
使用於此反應之鹼的實例包含彼等使用於前述化合物(BVIII)之醯基鹵與化合物(BIX)之反應所例示的鹼。
相對於每1莫耳之化合物(BVIII)，氯碳酸酯之使用量通常為1至10莫耳，較佳為1至5莫耳。
相對於每1莫耳之化合物(BVIII)，鹼之使用量通常為1至10莫耳，較佳為1至5莫耳。
相對於每1莫耳之化合物(BVIII)，化合物(BIX)之使用量通常為1至10莫耳，較佳為1至5莫耳。
反應溫度通常為-30℃至120℃，較佳為-10至100℃。
反應時間通常為10分鐘至48小時，較佳為15分鐘至24小時。
關於化合物(BIX)，可使用市售可得之產品，或者可藉由本身已知之方法或其類似方法由市售可得之化合物製得。
步驟8
化合物(BIb)可例如根據化合物(BVIII)之製造方法，藉由將化合物(BIa)之酯予以水解而製得。
反應圖A1之起始材料化合物：化合物(BII)及化合物(BV)，可藉由例如下列反應圖A2所示之方法製得。
其中，XA1 為NRA14 、O、或S；RA12 為C1-6 烷基；RA13 及RA14 各自獨立為氫原子、或上述環AB視需要所具有之取代基；RA3 M為有機金屬化合物(將於下文中提及)；LA1 為離去基(例如，鹵素原子，例如氯、溴等)，以及其他符號係如上文所定義。
步驟1
化合物(2)可藉由使化合物(1)進行還原反應而製得。還原反應可根據習知之方法使用還原劑進行。
還原劑之實例包含金屬氫化合物，例如雙(2-甲氧基乙氧基)鋁氫化鈉、二異丁基鋁氫化物(DIBALH)等；金屬氫複合化合物，例如硼氫化鈉、氰硼氫化鈉、氫化鋰鋁、氫化鈉鋁、硼氫化鈣等；等。
相對於每1莫耳之化合物(1)，還原劑之使用量通常為1至20莫耳，較佳為1至10莫耳。
此反應較佳係於對反應呈惰性之溶劑中進行。此等溶劑並無特別限制，只要能使反應進行即可，且可提及例如：醇類，例如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、異丁醇、第三丁醇等；鹵化烴類，例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、三氯乙烯等；芳香族烴類，例如苯、甲苯、二甲苯等；脂肪族烴類，例如己烷、庚烷等；醚類，例如乙醚、二異丙醚、第三丁基甲基醚、四氫呋喃、二烷、二甲氧基乙烷等；水；等。可將兩種或更多種此等溶劑以適當之比例混合使用。
反應時間通常為10分鐘至48小時，較佳為15分鐘至24小時。
反應溫度通常為-100℃至150℃，較佳為-20℃至100℃。
關於化合物(1)，可使用市售可得之產品，或者可藉由本身已知之方法或其類似方法由市售可得之化合物製得。
步驟2
化合物(3)可藉由使化合物(2)進行氧化反應而製得。該氧化反應可根據習知之方法使用氧化劑進行。
氧化劑之實例包含活性二氧化錳、氯鉻酸吡啶鎓鹽(PCC)、重鉻酸吡啶鎓鹽(PDC)、戴斯-馬丁氧化劑、二甲亞碸-酸酐(例如，乙酸酐、三氟乙酸酐)、二甲亞碸-亞硫醯氯、二甲亞碸-硫醯氯、二甲亞碸-草醯氯、二甲亞碸-氯、以及於酸(例如，磷酸、三氟乙酸、二氯乙酸)存在下之二甲亞碸-二環己基碳二亞胺(DCC)等。
相對於每1莫耳之化合物(2)，氧化劑之使用量通常為1至100莫耳，較佳為1至50莫耳。
此反應較佳係於對反應呈惰性之溶劑中進行。此等溶劑並無特別限制，只要能使反應進行即可，且可提及例如：醚類，例如乙醚、二異丙醚、二苯醚、四氫呋喃、1,4-二烷、1,2-二甲氧基乙烷、第三丁基甲基醚等；酮類，例如丙酮、甲基乙基酮等；鹵化烴類，例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、三氯乙烯等；芳香族烴類，例如苯、甲苯等；飽和烴類，例如環己烷、己烷等；醯胺類，例如N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、六甲基磷酸三胺等；腈類，例如乙腈、丙腈等；無機酸類，例如鹽酸、硫酸等；有機酸類，例如甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、甲磺酸等；水；等。可將兩種或更多種此等溶劑以適當之比例混合使用。
反應時間通常為10分鐘至48小時，較佳為15分鐘至24小時。
反應溫度通常為-100至150℃，較佳為-20至100℃。
步驟3
化合物(3)可藉由例如下述方法製得：使用鹼處理化合物(4)並使該化合物與甲醯化試劑反應。
使用於此反應之鹼的實例包含：有機鋰化合物，例如正丁基鋰、第二丁基鋰、第三丁基鋰等；以及鹼醯胺類，例如二異丙胺鋰、參(三甲基矽烷基)胺鋰等。
相對於每1莫耳之化合物(4)，鹼之使用量通常為1至10莫耳，較佳為1至5莫耳。
甲醯化試劑之實例包含N,N-二甲基甲醯胺、N-甲醯基哌啶、原甲酸乙酯等。
相對於每1莫耳之化合物(4)，甲醯化試劑之使用量通常為1至10莫耳，較佳為1至5莫耳。
此反應較佳係於對反應呈惰性之溶劑中進行。此等溶劑並無特別限制，只要能使反應進行即可，且可提及例如：醚類，例如1,4-二烷、四氫呋喃、乙醚、第三丁基甲基醚、二異丙醚、乙二醇二甲醚等；烴類，例如正己烷、正戊烷等；等。可將兩種或更多種此等溶劑以適當之比例混合使用。
反應時間通常為10分鐘至48小時，較佳為15分鐘至24小時。
反應溫度通常為-100至100℃，較佳為-80至50℃。
關於化合物(4)，可使用市售可得之產品，或者可藉由本身已知之方法或其類似方法由市售可得之化合物製得。
步驟4
化合物(6)可根據例如由化合物(BVIII)製造化合物(B1a)之方法，藉由將化合物(5)與N,O-二甲基羥基胺縮合而製得。
關於化合物(5)，可使用市售可得之產品，或者可藉由本身已知之方法或其類似方法由市售可得之化合物製得。
步驟5
化合物(8)可根據由化合物(BIII)製造化合物(B1a)之方法，藉由在鹼存在下使化合物(7)與2-氯-N-甲氧基-N-甲基乙醯胺反應而製得。
關於化合物(7)，可使用市售可得之產品，或者可藉由本身已知之方法或其類似方法由市售可得之化合物製得。
步驟6
化合物(6)可藉由例如使化合物(8)與鹼反應而製得。
鹼之實例包含：鹼金屬氫氧化物，例如氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀等；鹼土金屬氫氧化物，例如氫氧化鎂、氫氧化鈣等；鹼金屬碳酸鹽，例如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫等；鹼金屬碳酸氫鹽，例如碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等；具有1至6個碳原子之鹼金屬烷氧化物，例如甲醇鈉、乙醇鈉、第三丁醇鉀等；金屬氫化物，例如氫化鈉、氫化鉀、氫化鈣等；有機鹼，例如1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(DBU)、1,5-二氮雜雙環[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(DABCO)等；等。
相對於每1莫耳之化合物(8)，鹼之使用量通常為1至10莫耳，較佳為1至5莫耳。
此反應較佳係於對反應呈惰性之溶劑中進行。此等溶劑並無特別限制，只要能使反應進行即可，且可提及例如：醇類，例如甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、第三丁醇等；醚類，例如1,4-二烷、四氫呋喃、乙醚、二甲氧基乙烷、第三丁基甲基醚、二異丙醚、乙二醇二甲醚等；酯類，例如甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸正丁酯等；鹵化烴類，例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、三氯乙烯等；烴類，例如正己烷、苯、甲苯等；醯胺類，例如甲醯胺、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺等；腈類，例如乙腈、丙腈等；亞碸類，例如二甲亞碸等；環丁碸；六甲基磷酸三胺；等。可將兩種或更多種此等溶劑以適當之比例混合使用。
反應溫度通常為-80℃至200℃，較佳為0℃至150℃。
反應時間通常為10分鐘至48小時，較佳為15分鐘至24小時。
步驟7
化合物(3)可根據化合物(2)之製造方法，藉由使化合物(6)進行還原反應而製得。
步驟8
化合物(BII)可藉由如使化合物(3)與有機金屬化合物(12)反應而製得。
有機金屬化合物(12)之實例包含：格林納試劑(例如，以式：R3 MgBr表示之化合物)、有機鋰試劑(例如，以式：R3 Li表示之化合物)、有機鋅試劑(例如，以式：(R3 )2 Zn表示之化合物)，其中，R3 係如上文所定義等。
此等有機金屬化合物可藉由本身已知之方法製造，例如，“Jikken Kagaku Kouza(The Chemical Society of Japaned.)，4th Edition,VOl. 25,synthesis by Organic Metal Reagent”pp. 9-449,Maruzen Press 1992中所述之方法或其類似方法。
相對於每1莫耳之化合物(3)，有機金屬化合物(12)之使用量通常為1至10莫耳，較佳為1至5莫耳。
此反應係於對反應呈惰性之溶劑中進行。此等溶劑並無特別限制，只要能使反應進行即可，且可提及例如：醚類，例如乙醚、四氫呋喃、1,4-二烷等；脂肪族烴類，例如己烷、庚烷等；芳香族烴類，例如苯、甲苯、二甲苯等；等。可將兩種或更多種此等溶劑以適當之比例混合使用。
反應時間通常為10分鐘至48小時，較佳為15分鐘至24小時。
反應溫度通常為-100至200℃，較佳為-80至150℃。
步驟9
化合物(BII)可藉由例如下述方法製得：使用鹼處理化合物(4)並使該化合物與化合物(13)反應。
鹼之實例包含彼等與步驟3所述之鹼相似者。
相對於每1莫耳之化合物(4)，鹼與化合物(13)之個別使用量通常為1至10莫耳，較佳為1至5莫耳。
此反應較佳係於對反應呈惰性之溶劑中進行。溶劑之實例包含彼等與步驟3所述之溶劑相似者。
反應時間通常為10分鐘至48小時，較佳為15分鐘至24小時。
反應溫度通常為-100至100℃，較佳為-80至50℃。
關於化合物(13)，可使用市售可得之產品，或者可藉由本身已知之方法或其類似方法由市售可得之化合物製得。
步驟10
化合物(BII)可藉由例如下述方法製得：使用鹼處理化合物(9)，接著再使該化合物與化合物(13)反應。
鹼之實例包含有機鋰化合物，例如正丁基鋰、第二丁基鋰、第三丁基鋰等。
相對於每1莫耳之化合物(9)，鹼與化合物(13)之個別使用量通常為1至10莫耳，較佳為1至5莫耳。
此反應較佳係於對反應呈惰性之溶劑中進行。此等溶劑並無特別限制，只要能使反應進行即可，且可述及例如：醚類，例如1,4-二烷、四氫呋喃、乙醚、第三丁基甲基醚、二異丙醚、乙二醇二甲醚等；烴類，例如正己烷、正戊烷等；等。可將兩種或更多種此等溶劑以適當之比例混合使用。
反應時間通常為10分鐘至48小時，較佳為15分鐘至24小時。
反應溫度通常為-100至100℃，較佳為-80至50℃。
關於化合物(9)，可使用市售可得之產品，或者可藉由本身已知之方法或其類似方法由市售可得之化合物製得。
步驟11
化合物(BV)可根據步驟2，藉由例如使化合物(BII)進行氧化反應而製得。
步驟12
化合物(BV)可根據例如步驟8，藉由使化合物(6)與有機金屬化合物(12)反應而製得。
步驟13
化合物(BV)可藉由化合物(4)與化合物(10)之弗里德-克拉夫茨反應而製得。
雖然此反應較佳係藉由添加酸催化劑而進行，但其亦可視需要於不添加酸催化劑之情況下進行。
使用於此反應之酸催化劑的實例包含：無機酸類，例如硫酸、無水磷酸、多磷酸等；路易斯酸(Lewis acid)，例如氯化鋁、四氯化錫、四氯化鈦、三氟化硼、三乙基鋁、氯化二乙基鋁、氯化鋅等；等。較佳地，係使用多磷酸、氯化鋁、氯化二乙基鋁、氯化鋅等作為酸催化劑。
相對於每1莫耳之化合物(4)，酸催化劑之使用量可為任意當量，通常為0.1至50莫耳，較佳為1至20莫耳。於某些情況下，亦可將酸催化劑使用作為溶劑。
相對於每1莫耳之化合物(4)，化合物(10)之使用量通常為1至20莫耳，較佳為1至10莫耳。
此反應可於不存在溶劑之情況下進行，或者可在溶解或懸浮於對反應呈惰性之溶劑後進行。此等溶劑並無特別限制，只要能使反應進行即可，且可提及例如：烴類，例如正己烷、苯、甲苯等；醚類，例如1,4-二烷、四氫呋喃、乙醚、二甲氧基乙烷、第三丁基甲基醚、二異丙醚、乙二醇二甲醚、1,2-二氯乙烷等；鹵化烴類，例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、三氯乙烯等；硝基烴類，例如硝基甲烷、硝基苯等；腈類，例如乙腈、丙腈等；醯胺類，例如甲醯胺、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺等；亞碸類，例如二甲亞碸等；環丁碸；六甲基磷酸三胺；二硫化碳；等。可將兩種或更多種此等溶劑以適當之比例混合使用。
反應時間通常為10分鐘至48小時，較佳為15分鐘至24小時。
反應溫度通常為-100至300℃，較佳為0至200℃。
關於化合物(10)，可使用市售可得之產品，或者可藉由本身已知之方法或其類似方法由市售可得之化合物製得。
步驟14
化合物(BV)可根據步驟8，藉由例如使化合物(11)與有機金屬試劑反應而製得。
關於化合物(11)，可使用市售可得之產品，或者可藉由本身已知之方法或其類似方法由市售可得之化合物製得。
反應圖A1之起始材料化合物：化合物(BIV)，可藉由下列反應圖A3所示之方法製得。
其中，P為胺基保護基，以及其他符號係如上文所定義。
步驟1
化合物(b2)可根據由化合物(BVIII)製造化合物(Bla)之方法，藉由例如將化合物(b1)與化合物(BIX)縮合而製得。
關於化合物(b1)，可使用市售可得之產品，或者可藉由本身已知之方法或其類似方法由市售可得之化合物製得。
步驟2
化合物(b3)可藉由在金屬催化劑與氫來源存在下使化合物(b2)進行還原反應而製得。此等還原反應可根據習知方法在不會對反應有不利影響之溶劑中進行。
金屬催化劑之實例包含：鈀-碳、鈀黑、氯化鈀、氧化鉑、鉑黑、鉑-鈀、雷氏鎳、雷氏鈷等。
氫來源之實例包含氫氣、甲酸、甲酸胺鹽、次膦酸鹽、肼等。
不會對反應有不利影響之溶劑的實例包含：甲醇、四氫呋喃、N,N-二甲基乙醯胺等。
相對於每1莫耳之化合物(b2)，金屬催化劑之使用量通常為0.001至1000莫耳，較佳為0.01至100莫耳。
反應溫度通常為-70至150℃，較佳為-20至100℃。
反應時間通常為0.1至100小時，較佳為0.1至40小時。
此反應亦可於還原劑存在下，在不會對反應有不利影響之溶劑中進行。
關於還原劑，可述及氧化鐵、鋅、錫等，且化合物(b3)可根據“Jikken Kagaku Kouza(The Chemical Society of Japan ed.),4th Edition,vol. 20. Organic Synthesis II Alcohol and Amine”pp.279-280,Maruzen Press 1992所述之反應或其類似方法製得。
相對於每1莫耳之化合物(b2)，還原劑之使用量通常為0.1至20莫耳。
不會對反應有不利影響之溶劑的實例包含：醇類，例如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、異丁醇、第三丁醇等；芳香族烴類，例如苯、甲苯、二甲苯等；脂肪族烴類，例如己烷、庚烷等；醚類，例如乙醚、二異丙醚、第三丁基甲基醚、四氫呋喃、二烷、二甲氧基乙烷等；酯類，例如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸正丁酯、乙酸第三丁酯等；醯胺類，例如N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮等；等。可將兩種或更多種此等溶劑以適當之比例混合使用。
反應溫度通常為-70至150℃，較佳為-20至100℃。
反應時間通常為0.1至100小時，較佳為0.1至40小時。
步驟3
化合物(BIV)可根據由化合物(BV)製造化合物(Bla)之方法，藉由例如化合物(b3)與化合物(b4)之還原胺化反應而製得。
關於化合物(b4)，可使用市售可得之產品，或者可藉由本身已知之方法或其類似方法由市售可得之化合物製得。
步驟4
化合物(b7)可根據WO2004/45616中所述之合成方法或其類似方法，藉由化合物(b5)與戊二酸酐(b6)之弗里德-克拉夫茨反應製得。
關於化合物(b5)，可使用市售可得之產品，或者可藉由本身已知之方法或其類似方法由市售可得之化合物製得。
步驟5
化合物(b8)可藉由本身已知之方法將化合物(b7)之保護基移除而製得，例如，Organic Synthesis,Third Edition,Wiley-Interscience(1999)中所述之方法或其類似方法。
步驟6
化合物(b3)(RA7 、RA8 、RA9 以及RA10 為氫原子)可藉由本身已知之方法將化合物(b8)酯化而製得，例如，Protective Groups in Organic Synthesis,Third Edition,Wiley-Interscience(1999)中所述之方法或其類似方法。
步驟7
化合物(b10)可根據由化合物(BVIII)製造化合物(B1a)之方法，藉由例如將化合物(b9)與化合物(BIX)縮合而製得。
關於化合物(b9)，可使用市售可得之產品，或者可藉由本身已知之方法或其類似方法由市售可得之化合物製得。
步驟8
化合物(b3)可根據步驟5之方法，藉由例如將化合物(b10)之保護基移除而製得。
化合物(IA)中，以下式(BIa-1)表示之化合物[化合物(BIa-1)]可根據下列反應圖A4製得。
其中，RAA1 為C1-6 烷基、C6-14 芳基、4至12員芳香族雜環基(經由環上之碳原子鍵結之基團)、4至12員非芳香族雜環基(經由環上之碳原子鍵結之基團)、或氰基，以及其他符號係如上文所定義。
步驟1
化合物(BIa-1)可藉由在金屬催化劑存在下，使化合物(BIa-2)與有機金屬試劑或金屬氰化物反應而製得。
金屬催化劑之實例包含：鈀催化劑(例如，乙酸鈀(II)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)、雙(二亞苄基丙酮)鈀(0)、肆(三苯基膦)鈀(0)、[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)二氯甲烷加成物、雙(參-第三丁基膦)鈀(0)等)；鎳催化劑(例如，肆(三苯基膦)鎳(0)、二氯[1,2-雙(二苯基膦基)乙烷]鎳(II)、二氯[1,3-雙(二苯基膦基)丙烷]鎳(II)、二氯[1,4-雙(二苯基膦基)丁烷]鎳(II)等)。
相對於每1莫耳之化合物(BIa-2)，金屬催化劑之使用量通常為0.01至1莫耳，較佳為0.03至0.5莫耳。
有機金屬試劑之實例包含硼酸、硼酸酯、格林納試劑、有機錫試劑、有機鋅試劑等。
金屬氰化物之實例包含氰化鋅等。
相對於每1莫耳之化合物(BIa-2)，有機金屬試劑或金屬氰化物之使用量通常為1至100莫耳，較佳為1至10莫耳。
此反應可視需要於鹼存在下進行。
此等鹼之實例包含：鹼金屬氫氧化物，例如氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀等；鹼土金屬氫氧化物，例如氫氧化鎂、氫氧化鈣等；鹼金屬碳酸鹽，例如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫等；鹼金屬碳酸氫鹽，例如碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等；具有1至6個碳原子之鹼金屬烷氧化物，例如甲醇鈉、乙醇鈉、第三丁醇鉀等；等。
相對於每1莫耳之化合物(BIa-2)，鹼之使用量通常為1至100莫耳，較佳為1至10莫耳。
此反應可視需要於配位子存在下進行。
此等配位子之實例包含：磷配位子(例如，三苯基膦、1,3-雙(二苯基膦基)丙烷、1,3-雙(二苯基膦基)丙烷、2,2’-雙(二苯基膦基)-1,1’-聯萘以及4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫噸等)。
相對於每1莫耳之化合物(BIa-2)，配位子之使用量通常為0.01至2莫耳，較佳為0.02至1莫耳。
此反應較佳係於對反應呈惰性之溶劑中進行。
此等溶劑並無特別限制，只要能使反應進行即可，且可提及例如：醇類，例如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、第三丁醇等；醚類，例如1,4-二烷、四氫呋喃、乙醚、二甲氧基乙烷、第三丁基甲基醚、二異丙醚、乙二醇二甲醚等；酯類，例如甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸正丁酯等；鹵化烴類，例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、三氯乙烯等；烴類，例如正己烷、苯、甲苯等；醯胺類，例如甲醯胺、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺等；腈類，例如乙腈、丙腈等；亞碸類，例如二甲亞碸等；環丁碸；六甲基磷酸三胺；水等。可將兩種或更多種此等溶劑以適當之比例混合使用。
反應溫度通常為-100至180℃，較佳為-80℃至150℃。
反應時間通常為0.1小時至48小時，較佳為0.1小時至24小時。
化合物(BIa-2)可根據例如反應圖A1中化合物(BIa)之製造方法製得。
反應圖A2所描述之化合物(BV)中，以下式(BV-1)表示之化合物[化合物(BV-1)]可根據下列反應圖A5製得。
其中，各符號係如上文所定義。
步驟1
化合物(BV-1)可藉由例如於鹼存在下使化合物(7-1)與化合物(7-2)反應而製得。
鹼之實例包含：鹼金屬氫氧化物，例如氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀等；鹼土金屬氫氧化物，例如氫氧化鎂、氫氧化鈣等；鹼金屬碳酸鹽，例如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫等；鹼金屬碳酸氫鹽，例如碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等；具有1至6個碳原子之鹼金屬烷氧化物，例如甲醇鈉、乙醇鈉、第三丁醇鉀等；金屬氫化物，例如氫化鈉、氫化鉀以及氫化鈣；有機鹼，例如1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(DBU)、1,5-二氮雜雙環[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(DABCO)等；等。
相對於每1莫耳之化合物(7-1)，鹼之使用量通常為1至50莫耳，較佳為1至20莫耳。
相對於每1莫耳之化合物(7-1)，化合物(7-2)之使用量通常為1至10莫耳，較佳為1至5莫耳。
此反應較佳係於對反應呈惰性之溶劑中進行。此等溶劑並無特別限制，只要能使反應進行即可，且可提及例如：醇類，例如甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、第三丁醇等；醚類，例如1,4-二烷、四氫呋喃、乙醚、二甲氧基乙烷、第三丁基甲基醚、二異丙醚、乙二醇二甲醚等；酯類，例如甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸正丁酯等；鹵化烴類，例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、三氯乙烯等；烴類，例如正己烷、苯、甲苯等；醯胺類，例如甲醯胺、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺等；腈類，例如乙腈、丙腈等；亞碸類，例如二甲亞碸等；環丁碸；六甲基磷酸三胺等。可將兩種或更多種此等溶劑以適當之比例混合使用。
反應溫度通常為-80℃至200℃，較佳為0℃至150℃。
反應時間通常為10分鐘至48小時，較佳為15分鐘至24小時。
化合物(7-1)可藉由本身已知之方法或其類似方法製得。
化合物(7-2)可藉由本身已知之方法或其類似方法製得。
化合物(1)中，以下式(1-1)表示之化合物[化合物(1-1)]可根據下列反應圖A6製得。
其中，RAA2 為C1-6 烷基，以及其他符號係如上文所定義。
步驟1
化合物(1-2)可藉由例如將化合物(1-3)溴化而製得。
溴化劑之實例包含N-溴醯胺類，例如N-溴琥珀醯亞胺、1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲等。
相對於每1莫耳之化合物(1-3)，溴化劑之使用量通常為1至100莫耳，較佳為1至10莫耳。
此反應可依所欲於自由基起始劑共存在下進行。
此等自由基起始劑之實例包含偶氮雙異丁腈、苯甲醯基過氧化物等。
相對於每1莫耳之化合物(1-3)，自由基起始劑之使用量通常為0.001至10莫耳，較佳為0.01至5莫耳。
此反應較佳係於對反應呈惰性之溶劑中進行。此等溶劑並無特別限制，只要能使反應進行即可，且可提及例如：酯類，例如甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸正丁酯等；鹵化烴類，例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、三氯乙烯等；腈類，例如乙腈、丙腈等；等。可將兩種或更多種此等溶劑以適當之比例混合使用。
反應溫度通常為-100至180℃，較佳為-80℃至150℃。
反應時間通常為0.1小時至48小時，較佳為0.1小時至24小時。
化合物(1-3)可藉由本身已知之方法或其類似方法製得。
步驟2
化合物(1-1)可藉由例如使化合物(1-2)與鹼金屬烷氧化物反應而製得。
或者，化合物(1-1)亦可藉由例如於鹼存在下使化合物(1-2)與化合物(1-2a)反應而製得。
鹼金屬烷氧化物之實例包含甲醇鈉、甲醇鉀、乙醇鈉、乙醇鉀等。
相對於每1莫耳之化合物(1-2)，鹼金屬烷氧化物之使用量通常為1至50莫耳，較佳為1至10莫耳。
鹼之實例包含：鹼金屬碳酸鹽，例如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫等；鹼金屬碳酸氫鹽，例如碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等；金屬氫化物，例如氫化鈉、氫化鉀以及氫化鈣；等。
相對於每1莫耳之化合物(1-2)，鹼之使用量通常為1至50莫耳，較佳為1至10莫耳。
相對於每1莫耳之化合物(1-2)，化合物(1-2a)之使用量通常為1至50莫耳，較佳為1至10莫耳。
此反應較佳係於對反應呈惰性之溶劑中進行。此等溶劑並無特別限制，只要能使反應進行即可，且可提及例如：醇類，例如甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、第三丁醇等；醚類，例如1,4-二烷、四氫呋喃、乙醚、二甲氧基乙烷、第三丁基甲基醚、二異丙醚、乙二醇二甲醚等；酯類，例如甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸正丁酯等；鹵化烴類，例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、三氯乙烯等；烴類，例如正己烷、苯、甲苯等；醯胺類，例如甲醯胺、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺等；腈類，例如乙腈、丙腈等；亞碸類，例如二甲亞碸等；環丁碸；六甲基磷酸三胺；等。可將兩種或更多種此等溶劑以適當之比例混合使用。
於此反應中，可添加鹼金屬碘化物(例如，碘化鈉、碘化鉀等)作為反應促進劑；相對於每1莫耳之化合物(1-2)，該鹼金屬碘化物之添加量通常為1至50莫耳，較佳為1至10莫耳。
反應溫度通常為-80℃至200℃，較佳為0℃至150℃。反應時間通常為0.1小時至48小時，較佳為0.1小時至24小時。
化合物(1-2a)可藉由本身已知之方法或其類似方法製得。
於反應圖A1之化合物(BIa)中，以下式(BIa-3)表示之化合物[化合物(BIa-3)]和以式(BIa-4)表示之化合物[化合物(BIa-4)]，以及於反應圖A1之化合物(BIb)中，以下式(BIb-1)表示之化合物[化合物(BIb-1)]，可藉由例如下列反應圖A7所示之方法製得。
其中RACl 為(1)視需要經1至3個選自下列之取代基取代的C1-6 烷基(a)鹵素原子，(b)羧基，(c)C1-6 烷氧基，(d)C3-6 環烷基，(e)視需要經1至3個C6-14 芳基取代之C1-6 烷氧基-羰基，(f)視需要經選自C1-6 烷基以及C1-6 烷氧基-羰基之取代基單-或二-取代的胺基，(g)視需要經1至3個選自下列之取代基取代的4至12員芳香族雜環基(i)鹵素原子、以及(ii)C1-6 烷基，(h)視需要經1至3個C1-6 烷基取代之4至12員非芳香族雜環基，(i)C1-6 烷基磺醯基，(j)C1-6 烷基硫基，以及(k)羥基；(2)C7-13 芳烷基；(3)C6-14 芳基；(4)C1-6 烷基-羰基；(5)視需要經1至3個選自下列之取代基取代的4至12員芳香族雜環基(i)視需要經1至3個鹵素原子取代之C1-6 烷基，以及(ii)氰基；(6)4至12員非芳香族雜環基-氧基，LAC1 為離去基或羥基，以及其他符號係如上文所定義。
LAC1 之「離去基」的實例包含氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、苯磺醯基氧基、對-甲苯磺醯基氧基、甲磺醯基氧基、三氟甲磺醯基氧基等。
步驟1
於此步驟中，舉例而言，化合物(7-1-1)可藉由使化合物(18)與化合物(19)反應而製得。
當LAC1 為離去基，此反應係於鹼存在下，在不會對反應有不利影響之溶劑中進行。
鹼之實例包含：胺類，例如三乙胺、N-二異丙基乙基胺、N-甲基嗎啉、N,N-二甲基苯胺、4-二甲基胺基吡啶等；鹼金屬鹽，例如碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、磷酸三鉀等；鹼金屬氫氧化物，例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰等；鹼土金屬氫氧化物，例如氫氧化鎂、氫氧化鈣、氫氧化鋇等；金屬氫化物，例如氫化鉀、氫化鈉等；鹼金屬C1-6 烷氧化物，例如甲醇鈉、乙醇鈉、第三丁醇鉀等；等。
相對於每1莫耳之化合物(18)，鹼之使用量通常為1至1000莫耳，較佳為1至5莫耳。
相對於每1莫耳之化合物(18)，化合物(19)之使用量通常為1至1000莫耳，較佳為1至10莫耳。
不會對反應有不利影響之溶劑的實例包含：醚類，例如乙醚、四氫呋喃、二烷等；鹵化烴類，例如氯仿、二氯甲烷等；芳香族烴類，例如苯、甲苯、二甲苯等；醯胺類，例如N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺等；亞碸類，例如二甲亞碸等；酮類，例如丙酮等；乙腈；水。此等溶劑可依適當比例混合使用。
反應溫度通常為-80℃至150℃，較佳為-10℃至100℃。
反應時間通常為0.5至20小時。
當LAC1 為羥基時，此反應係藉由本身已知之方法進行，例如，Synthesis,page 1(1981)中所述之方法或其類似方法。亦即，此反應通常係於有機磷化合物與親電子劑存在下，在不會對反應有不利影響之溶劑中進行。
有機磷化合物之實例包含三苯基膦、三丁基膦等。
親電子劑之實例包含偶氮二羧酸二乙酯、偶氮二羧酸二異丙酯、1,1’-偶氮二羰基二哌啶等。
相對於每1莫耳之化合物(18)，有機磷化合物與親電子劑之個別使用量通常為1至1000莫耳，較佳為1至5莫耳。
相對於每1莫耳之化合物(18)，化合物(19)之使用量通常為1至1000莫耳，較佳為1至5莫耳。
關於不會對反應有不利影響之溶劑，可提及彼等與前述相似者。反應溫度通常為-80至150℃，較佳為-10至100℃。
化合物(18)與化合物(19)可分別根據本身已知之方法製得。
步驟2
於此步驟中，舉例而言，化合物(7-1-1)係於鹼存在下與化合物(7-2)反應而得到化合物(V-2)。
此反應係使用與反應圖A5之步驟1相同的方法進行。
化合物(7-2)可根據本身已知之方法製得。
步驟3
於此步驟中，舉例而言，係將化合物(V-2)之RAC1 移除而得到化合物(BV-2)。
當RAC1 為苯甲基時，此反應可例如於金屬催化劑(例如，鈀-碳、鈀黑、鈀-碳乙二胺複合物、氯化鈀、氧化鉑、鉑黑、鉑-鈀、雷氏鎳、雷氏鈷等)與氫來源存在下，在不會對反應有不利影響之溶劑中進行。
相對於每1莫耳之化合物(V-2)，金屬催化劑之使用量通常為0.001至1000莫耳，較佳為0.01至100莫耳。
氫來源之實例包含氫氣、甲酸、甲酸胺鹽、次膦酸鹽、肼等。
不會對反應有不利影響之溶劑的實例包含：醇類，例如甲醇、乙醇、丙醇、2-丙醇、2-甲氧基乙醇、丁醇、異丁醇、第三丁醇等；芳香族烴類，例如苯、甲苯、二甲苯等；脂肪族烴類，例如己烷、庚烷等；醚類，例如乙醚、二異丙醚、第三丁基甲基醚、四氫呋喃、二烷、1,2-二甲氧基乙烷等；鹵化烴類，例如二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、1,1,2,2-四氯乙烷等；醯胺類，例如N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N一甲基吡咯啶酮等；乙酸乙酯、乙酸等。此等溶劑可依適當比例混合使用。
反應溫度通常為0至120℃，較佳為10至80℃。
反應時間通常為0.5至100小時。
步驟4
於此步驟中，舉例而言，化合物(V-2)可藉由使化合物(BV-2)與化合物(19)反應而製得。此步驟係使用與此反應之步驟1相同的方法進行。
步驟5
於此步驟中，舉例而言，化合物(BII-1)可藉由使化合物(V-2)進行還原反應而製得。此反應係使用與反應圖1之步驟1相同的方法進行。
步驟6
於此步驟中，舉例而言，化合物(BIII-1)可藉由使化合物(BII-1)之羥基轉換為離去基(L)而製得。此反應係使用與反應圖A1之步驟1相同的方法進行。
步驟7
於此步驟中，舉例而言，化合物(BIa-3)可藉由在鹼存在下使化合物(BIII-1)與化合物(BIV)反應而製得。此反應係使用與反應圖A1之步驟2相同的方法進行。
步驟8
於此步驟中，舉例而言，化合物(BVII-1)可藉由在鹼存在下使化合物(BIII-1)與化合物(BVI)反應而製得。此反應係使用與反應圖A1之步驟4相同的方法進行。
步驟9
於此步驟中，舉例而言，化合物(BVIII-1)可藉由使化合物(BVII-1)之酯水解而製得。此反應係使用與反應圖A1之步驟6相同的方法進行。
步驟10
於此步驟中，舉例而言，化合物(BIa-3)可藉由將化合物(BVIII-1)與化合物(BIX-1)縮合而製得。此反應係使用與反應圖A1之步驟7相同的方法進行。
關於化合物(BIX-1)，可使用市售可得之產品，或者可藉由本身已知之方法或其類似方法由市售可得之化合物製得。
步驟11
於此步驟中，舉例而言，化合物(BIa-4)可藉由將化合物(BIa-3)之RAC1 移除而製得。此步驟係使用與此反應之步驟3相同的方法進行。
步驟12
於此步驟中，舉例而言，化合物(BIa-3)可藉由使化合物(BIa-4)與化合物(19)反應而製得。此步驟係使用與此反應之步驟1相同的方法進行。
步驟13
於此步驟中，舉例而言，化合物(BIb-1)可根據化合物(BVIII)之製造方法，藉由將化合物(BIa-3)之酯水解而製得。
反應圖A2之起始材料化合物：化合物(4-1)，可根據例如下列反應圖A8所示之方法製得。
其中，RAC2 及RAC3 各自為前述環AC視需要所具有之取代基，以及其他符號係如上文所定義。
步驟1
於此步驟中，舉例而言，化合物(14)可藉由在鹼性條件下使化合物(7-1-2)與化合物(15)反應而製得。此反應係使用與反應圖A5之步驟1相同的方法進行。
步驟2
於此步驟中，舉例而言，化合物(16)可根據反應圖A1中化合物(BVIII)之製造方法，藉由將化合物(14)之酯水解而製得。
步驟3
於此步驟中，舉例而言，化合物(4-1)可藉由在乙酸酐中反應化合物(16)而製得。
於此步驟中，可使用乙酸鈉作為添加劑。
相對於每1莫耳之化合物(16)，乙酸鈉之使用量通常為1至1000莫耳，較佳為1至10莫耳。
反應溫度通常為-80至200℃，較佳為-10至150℃。
反應時間通常為0.5至20小時。
化合物(7-1-2)及化合物(15)可根據本身已知之方法製得。
於反應圖A7之化合物(BIa-3)中，以下式(BIa-5)表示之化合物[化合物(BIa-5)]可藉由例如下列反應圖A9所示之方法製得。
其中，各符號係如上文所定義。
步驟1
於此步驟中，舉例而言，化合物(BIa-5)可藉由使化合物(BIa-4)與化合物(17)反應而製得。
此反應係於鹼存在下，在不會對反應有不利影響之溶劑中進行。
鹼之實例包含：胺類，例如三乙胺、N,N-二異丙基乙基胺、N-甲基嗎啉、N,N-二甲基苯胺、4-二甲基胺基吡啶等；鹼金屬鹽，例如碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀等；鹼金屬氫氧化物，例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰等；鹼土金屬氫氧化物，例如氫氧化鎂、氫氧化鈣、氫氧化鋇等；金屬氫化物，例如氫化鉀、氫化鈉等；鹼金屬C1-6 烷氧化物，例如甲醇鈉、乙醇鈉、第三丁醇鉀等；等。
相對於每1莫耳之化合物(BIa-4)，鹼之使用量通常為1至50莫耳，較佳為1至5莫耳。
相對於每1莫耳之化合物(BIa-4)，化合物(17)之使用量通常為1至50莫耳，較佳為1至5莫耳。
於此反應中，可進一步將碘化鈉或碘化鉀添加至溶劑中。
相對於每1莫耳之化合物(BIa-4)，碘化鈉或碘化鉀之使用量通常為1至100莫耳，較佳為1至10莫耳。
不會對反應有不利影響之溶劑的實例包含：醚類，例如乙醚、四氫呋喃、二烷等；鹵化烴類，例如氯仿、二氯甲烷等；芳香族烴類，例如苯、甲苯、二甲苯等；醯胺類，例如N,N-二甲基甲醯胺等；亞碸類，例如二甲亞碸等；酮類，例如丙酮等；乙腈；水。此等溶劑可依適當比例混合使用。
反應溫度通常為0至150℃，較佳為0至100℃。
反應時間通常為0.5至100小時。
化合物(BIa-4)可根據反應圖A7製得。
化合物(17)可根據本身已知之方法製得。
藉此所得之化合物(I)與化合物(IA)可藉由已知之分離及純化方法(例如，濃縮、減壓濃縮、溶劑萃取、結晶、再結晶、相轉移、層析等)予以單離及純化。
此外，當化合物(I)與化合物(IA)以游離化合物形式獲得時，其等可藉由本身已知之方法或其類似方法轉換為目標鹽類。當化合物(I)與化合物(IA)以鹽類形式獲得時，其等可根據本身已知之方法或其類似方法轉換為游離化合物形式或其他目標鹽類。
當化合物(I)或化合物(IA)含有光學異構物、立體異構物、位置異構物或旋轉異構物時，此等異構物亦涵蓋於化合物(I)及化合物(IA)之範圍內，且可根據本身已知之合成方法與分離方法呈單一產物形式獲得。舉例而言，當化合物(I)及化合物(IA)具有光學異構物時，由此化合物離析出之光學異構物亦涵蓋於化合物(I)及化合物(IA)之範圍內。
光學異構物可根據本身已知之方法製造。具體而言，係使用光學活性合成中間物，或根據習知方法將最終之消旋產物進行光學解析而得光學異構物。
光學解析之方法可為本身已知之方法，例如分離再結晶法、掌性管柱法、非鏡像異構物法等。
1)分離再結晶法
於該方法中，係形成具有光學活性化合物(例如，(+)-杏仁酸、(-)-杏仁酸、(+)-酒石酸、(-)-酒石酸、(+)-1-苯乙基胺、(-)-1-苯乙基胺、金雞納鹼(cinchonine)、(-)-辛可尼丁(cinchonidine)、馬錢子鹼(brucine))之消旋物鹽，將其藉由分離再結晶法予以分離，並視需要進行中和步驟以得到游離之光學異構物。
2)掌性管柱法
該方法中，係將消旋物或其鹽施加至用於分離光學異構物之管柱(掌性管柱)以進行分離。於液體層析之例中，舉例而言，係將光學異構物之混合物施加至掌性管柱，例如ENANTIO-OVM(由Tosoh公司製造)、CHIRAL系列(由Daicel Chemical Industries,Ltd.製造)等，且以水、各種緩衝液(例如，磷酸鹽緩衝液等)以及有機溶劑(例如，乙醇、甲醇、異丙醇、乙腈、三氟乙酸、二乙胺等)單獨地或以混合物方式展開以分離該光學異構物。於氣體層析之例中，舉例而言，係使用諸如CP-Chirasil-DeX CB(由GL Sciences Inc.製造)等之掌性管柱進行分離。
3)非鏡像異構物法
該方法中，係藉由使消旋混合物與光學活性劑進行化學反應而製成非鏡像異構混合物，該非鏡像異構係經由典型之分離方式(例如，分離再結晶法、層析法等)等製成單一物質，接著再進行諸如水解等化學處理來分離該光學活性劑部分，藉以得到光學異構物。舉例而言，當化合物(I)或化合物(IA)於分子中含有羥基或一級或二級胺基時，係將該化合物與光學活性有機酸(例如，MTPA[α-甲氧基-α-(三氟甲基)苯乙酸]、(-)-甲氧基乙酸等)等進行縮合反應而分別得到酯化合物或醯胺化合物之非鏡像異構物。當化合物(I)具有羧基時，係將此化合物與光學活性胺或光學活性醇進行縮合反應以分別得到醯胺化合物或酯化合物之非鏡像異構物。經分離之非鏡像異構物係藉由酸水解作用或鹼水解作用轉換為該原化合物之光學異構物。
實施例
本發明係藉由參照下列實施例、實驗例以及調配例而更詳細地說明，惟不應將該等實施例視為用以限制本發明。
1 H-NMR光譜係使用四甲基矽烷作為內標準而以Varian Gemini 200(200MHz)、300(300MHz)、Bruker 300(300MHz)光譜儀進行測量，且所有δ值皆以ppm表示。除非另行指明，混合溶劑所顯示之數值為個別溶劑之體積混合比例。除非另行指明，%係指重量%。此外，除非另行指明，於矽膠管柱層析法中所使用之沖提溶劑的比例係指體積混合比例。於本說明書中，室溫(環境溫度)為約20℃至約30℃之溫度。
實施例中之各符號具有下列意義。
DMSO：二甲亞碸，CDCl3 ：氘化氯仿，s：單峰，d：雙峰，t：三峰，q：四峰，dd：雙雙峰，dt：雙三峰，quint：四峰，m：多峰，brs：寬峰，J：偶合常數。
實施例中，LC/MS分析係於下列條件下進行。
測量裝置：Waters LC/MS系統
HPLC：Agilent HP1100
MS：Micromass ZMD
管柱：CAPCELL PAK c18UG120 S-3微米(μm)，1.5×35毫米(mm)(由Shiseido Co.,Ltd.製造)
溶劑：溶液A：0.05三氟乙酸水溶液，溶液B：0.04%三氟乙酸乙腈溶液
梯度循環：0分鐘(溶液A/溶液B=90/10)，2.00分鐘(溶液A/溶液B=5/95)，2.75分鐘(溶液A/溶液B=5/95)，2.76分鐘(溶液A/溶液B=90/10)，3.60分鐘(溶液A/溶液B=90/10)
注射體積：2微升(μL)，
流速：0.5毫升/分鐘(mL/min)，
偵測方法：UV 220奈米(nm)，
MS條件游離化方法：ESI
實施例中，使用製備型HPLC之純化方法係於下列條件下進行。
儀器：Gilson Inc，,High throughput purification system
管柱：YMC CombiPrep ODS-A S-5微米，50×20毫米；或CombiPrep Hydrosphere C18 S-5微米，50×20毫米
溶劑：溶液A：0.1%三氟乙酸水溶液，溶液B：0.1%三氟乙酸乙腈溶液
梯度循環：0分鐘(溶液A/溶液B=95/5)，1.00分鐘(溶液A/溶液B=95/5)，5.20分鐘(溶液A/溶液B=5/95)，6.40分鐘(溶液A/溶液B=5/95)，6.50分鐘(溶液A/溶液B=95/5)，6.60分鐘(溶液A/溶液B=95/5)，或0分鐘(溶液A/溶液B=98/2)，1.00分鐘(溶液A/溶液B=98/2)，5.00分鐘(溶液A/溶液B=0/100)，6.40分鐘(溶液A/溶液B=0/100)，6.50分鐘(溶液A/溶液B=98/2)，6.60分鐘(溶液A/溶液B=98/2)
流速：20毫升/分鐘，
偵測方法：UV 220奈米
實施例1
3-[({4-[(環己基{3-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-基}甲基)胺基]苯基}羰基)胺基]丙酸
(1)3-[(4-硝基苯甲醯基)胺基]丙酸乙酯
將1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(23.0g)添加至4-硝基苯甲酸(16.7g)、β-丙胺酸乙基酯鹽酸鹽(18.4g)、1-羥基苯并三唑‧單水合物(18.4g)、三乙胺(16.7mL)以及N,N-二甲基甲醯胺(200mL)之混合物中，並於室溫攪拌該混合物8小時。將反應混合物倒入水中，並以乙酸乙酯萃取該混合物。使用1N鹽酸及飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌萃取物，經硫酸鎂乾燥後減壓濃縮，得到白色固體。自乙酸乙酯-己烷再結晶，得到呈白色結晶之標題目標化合物(26.6g,100%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.29(t,J=7.2Hz,3H),2.68(t,J=6.1Hz,2H),3.76(q,J=6.1Hz,2H),4.19(q,J=7,1Hz,2H),7.03(br. s.,1H),7.93(d,J=9.1Hz,2H),8.29(d,J=8.7Hz,2H).
(2)3-{[(4-胺基苯基)羰基]胺基}丙酸乙酯
將前述所合成之3-[(4-硝基苯甲醯基)胺基]丙酸乙酯(26.6g)、5%鈀-碳(8.9g)、四氫呋喃(150mL)以及乙醇(150mL)的混合物於氫氣氛下以室溫攪拌隔夜。濾除5%鈀-碳，並減壓濃縮濾液，得到白色固體。自乙酸乙酯-二異丙醚再結晶，得到呈白色結晶之標題目標化合物(22.6g,95%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.27(t,J=7.2Hz,3H),2.63(t,J=6,0Hz,2H),3.70(q,J=6.0Hz,2H),3,94(br. s.,2H),4.17(q,J=7.2Hz,2H),6.66(d,J=8.7Hz,2H),7.60(d,J=8.7Hz,2H).
(3)3-甲基-1H-吡唑-4-羧酸甲酯
將乙醯乙酸甲酯(30.0g)與二甲基甲醯胺二甲基縮醛(34.7mL)之混合物於100℃攪拌12小時，並使該混合物冷卻。於室溫將乙醇(500mL)及肼單水合物(12.6mL)添加至反應混合物中，並加熱回流該混合物12小時。使混合物冷卻，並減壓濃縮。將水添加至殘質中，並以乙酸乙酯萃取該混合物。減壓濃縮萃取物，得到呈淡黃色固體之標題目標化合物(22.3g,61%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 2.56(s,3H),3.84(s,3H),7.96(s,1H).
(4)3-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸甲酯
於0℃，將氫化鈉(1.9g，60%於油中)添加至前述所獲得之3-甲基-1H-吡唑-4-羧酸甲酯(5.3g)的二甲基甲醯胺(70mL)溶液中，並攪拌該混合物10分鐘。添加2-氯-5-三氟甲基吡啶(7.5g)，並使該混合物於室溫攪拌隔夜。將氯化銨水溶液添加至反應混合物中，並以乙醚萃取該混合物。使用鹽水洗滌萃取物，經硫酸鎂乾燥後減壓濃縮。將殘質以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯：己烷=1：10，體積比)純化，得到呈淡黃色固體之標題目標化合物(3.3g,31%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ ppm 2.57(s,3H),3.87(s,3H),7.97-8.17(m,2H),8.63-8.74(m,1H),9.00(s,1H).
(5)3-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醛
使前述所合成之3-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸甲酯(3.3g)溶於四氫呋喃(10mL)中，並於0℃將該溶液滴加至氫化鋰鋁(0.45g)之四氫呋喃溶液(20mL)中。使反應混合物於0℃攪拌30分鐘，並小心滴加水(0.45mL)。接著，添加1N氫氧化鈉水溶液(2.3mL)，並使該混合物於室溫攪拌30分鐘。使反應混合物過濾通過矽藻土，並使用四氫呋喃(30mL)洗滌殘質。合併萃取物，經硫酸鎂乾燥後減壓濃縮。將殘質溶於甲苯(50mL)中，添加二氧化錳(8.8g)，並於乾燥條件下加熱回流該混合物1小時。使混合物冷卻後，濾除二氧化錳，並減壓蒸發殘質，得到呈淡黃色固體之標題目標化合物(2.6g,87%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ2.57(s,3H),7.97-8.17(m,2H),8.63-8.74(m,1H),9.00(s,1H),9.95(s,1H).
(6)環己基{3-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-基}甲醇
於0℃，將1M溴化環己鎂四氫呋喃溶液(15mL)滴加至前述所合成之3-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醛(2.6g)的四氫呋喃(40mL)溶液中。於0℃攪拌1小時後，添加氯化銨水溶液，並以乙酸乙酯萃取該混合物。減壓濃縮萃取物，並將殘質以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯：己烷=1：4，體積比)純化，得到呈無色固體之標題目標化合物(2.0g,36%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.93-1.93(m,11H),2.36(s,3H),3.62(br. s.,1H),4.44(dd,J=7.2,3.4Hz,1H),7.91-8.07(m,2H),8.43(s,1H),8.63(s,1H).
(7)3-[({4-[(環己基{3-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-基}甲基)胺基]苯基}羰基)胺基]丙酸
於室溫，將亞硫醯氯(0.24mL)添加至前述所合成之環己基{3-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-基}甲醇(0.75g)的四氫呋喃溶液(10mL)中，並攪拌該混合物30分鐘。於0℃，將反應混合物倒入碳酸氫鈉水溶液中，並以乙酸乙酯萃取該混合物。使用鹽水洗滌萃取物，經硫酸鎂乾燥後減壓濃縮。將殘質溶於二甲基乙醯胺(15mL)中，並添加碘化鈉(0.63g)、碳酸鈉(0.45g)以及於實施例1(2)所合成之3-{[(4-胺基苯基)羰基]胺基}丙酸乙酯(0.75g)。將該混合物於80℃攪拌隔夜，並使其冷卻。然後，將水添加至反應混合物中，並以乙酸乙酯萃取該混合物。減壓濃縮萃取物，將殘質以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯：己烷=1：1，體積比)純化，得到呈乙基酯形式之標題目標化合物(876mg)。將該呈乙基酯形式之標題目標化合物溶於乙醇(4mL)中，於室溫添加1N氫氧化鈉水溶液(4mL)，並攪拌該混合物1小時。減壓蒸發乙醇，並將1N鹽酸(4mL)添加至殘質中。以水洗滌沉澱物，得到呈白色固體之標題目標化合物(0.78g,70%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.81-2.23(m,11H),2.34(s,3H),2.50-2.68(m,2H),3.43-3.74(m,2H),4.20(d,J=6.4Hz,1H),6.47(d,J=8.5Hz,2H),6.68(br.s.,1H),7.51(d,J=8.5Hz,2H),7.86-8.05(m,2H),8.31(s,1H),8.57(s,1H).
實施例2
3-[({4-[(環己基{3-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-基}甲基)胺基]苯基}羰基)(甲基)胺基]丙酸
(1)3-[甲基(4-硝基苯甲醯基)胺基]丙酸乙酯
依實施例1(1)之相同方法，使用3-(甲基胺基)丙酸乙酯(13.1g)，獲得呈油狀物之標題目標化合物(28.0g,100%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.26(t,J=7.1Hz,3H),2.51-2.78(m,2H),2.99-3.10(m,3H),3.46-3.86(m,2H),4.03-4.28(m,2H),7.50-7.65(m,2H),8.28(d,J=8.7Hz,2H).
(2)3-{[(4-胺基苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸乙酯
依實施例1(2)之相同方法，獲得呈油狀物之標題目標化合物(26.6g,90%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.26(t,J=7.2Hz,3H),2.64(t,J=6.4Hz,2H),3,05(s,3H),3.74(t,J=7.0Hz,2H),3.85(br. s.,2H),4.14(q,J=7.2Hz,2H),6.59-6.72(m,2H),7.23-7.28(m,2H).
(3)3-[({4-[(環己基{3-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-基}甲基)胺基]苯基}羰基)(甲基)胺基]丙酸
依實施例1(7)之相同方法，使用實施例1(6)所合成之環己基{3-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-基}甲醇(0.75g)以及實施例2(2)所合成之3-{[(4-胺基苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸乙基酯(0.80g)，獲得呈白色固體之標題目標化合物(0.74g,65%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.95-2.23(m,11H),2.37(s,3H),2.62-2.78(m,2H),3.05(s,3H),3.58-3.84(m,2H),4.21(d,J=6.1Hz,1H),6.49(d,J=8.7Hz,2H),7,24(d,J=8.7Hz,2H),7.90-8.00(m,2H),8.32(s,1H),8.59(s,1H).
實施例3
3-[({4-[(環己基{3-乙基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-基}甲基)胺基]苯基}羰基)胺基]丙酸
(1)3-乙基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸甲酯
將3-側氧基戊酸甲酯(2.6g)與二甲基甲醯胺二甲基縮醛(2.8mL)之混合物於100℃攪拌12小時，並使其冷卻。將乙醇(50mL)及肼單水合物(1.1mL)添加至反應混合物中，並依實施例1(3)之相同方法處理該混合物，得到3-乙基-1H-吡唑-4-羧酸甲酯之粗產物。將該粗產物溶於二甲基甲醯胺(30ml)中，添加碳酸鉀(4.2g)以及2-氯-5-三氟甲基吡啶(3.6g)，並於100℃攪拌該混合物2小時。依據實施例1(4)之相同方法，獲得呈黃色固體之標題目標化合物(4.7g,79%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.33(t,J=7.5Hz,3H),3.00(q,J=7.5Hz,2H),3.87(s,3H),7.99-8.18(m,2H),8.68(s,1H),9.00(s,1H).
(2)3-乙基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醛
依實施例1(5)之相同方法處理前述所合成之3-乙基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸甲酯(4.7g)，得到呈黃色固體之標題目標化合物(1.1g,26%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.35(t,J=7.6Hz,3H),3.00(q,J=7.6Hz,2H),7.98-8.23(m,2H),8.71(s,1H),9.04(s,1H),10.05(s,1H).
(3)環己基{3-乙基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-基}甲醇
依實施例1(6)之相同方法處理前述所合成之3-乙基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醛(1.1g)，得到呈黃色油狀物之標題目標化合物(1.1g,79%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.80-2.21(m,14H),2.73(q,J=7.3Hz,2H),4.44(dd,J=7.2,3.4Hz,1H),7.87-8.16(m,2H),8.43(s,1H),8.63(s,1H).
(4)3-[({4-[(環己基{3-乙基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-基}甲基)胺基]苯基}羰基)胺基]丙酸
依實施例1(7)之相同方法，使用前述所合成之環己基{3-乙基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-基}甲醇(0.55g)以及實施例1(2)所合成之3-{[(4-胺基苯基)羰基]胺基}丙酸乙酯(0.37g)，獲得呈白色固體之標題目標化合物(0.32g,38%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.86-2.00(m,11H),1.32(t,J=7.5Hz,3H),2.38-2.58(m,2H),2.70(q,J=7.5Hz,2H),3.39-3.69(m,2H),4.22(d,J=6.0Hz,1H),6.47(d,J=8.5Hz,2H),6.68(br. s.,1H),7.51(d,J=8.5Hz,2H),7.85-8.08(m,2H),8.30(s,1H),8.56(s,1H).
實施例4
3-[({4-[(環己基{3-乙基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-基}甲基)胺基]苯基}羰基)(甲基)胺基]丙酸
依實施例1(7)之相同方法，使用實施例3(3)所合成之環己基{3-乙基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-基}甲醇(0.55g)以及實施例2(2)所合成之3-{[(4-胺基苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸乙酯(0.39g)，獲得呈白色固體之標題目標化合物(0.35g,41%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.19-2.06(m,11H),1.35(t,J=7.5Hz,3H),2.60-2.81(m,4H),3.05(s,3H),3.72(d,J=7.5Hz,1H),4.24(d,J=6.2Hz,1H),6.50(d,J=8.7Hz,2H),7.26(d,J=8.7Hz,2H),7.91-8.09(m,2H),8.31(s,1H),8.59(s,1H).
實施例5
3-[({4-[(環己基{3-丙基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吲唑-4-基}甲基)胺基]苯基}羰基)胺基]丙酸
(1)3-丙基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸甲酯
將3-側氧基己酸甲酯(2.1g)與二甲基甲醯胺二甲基縮醛(2.1mL)之混合物於100℃攪拌12小時，並使該混合物冷卻。將乙醇(50mL)及肼單水合物(0.75mL)添加至反應混合物中。依實施例1(3)之相同方法，獲得3-丙基-1H-吡唑-4-羧酸甲酯之粗產物。將該粗產物溶於二甲基甲醯胺(20ml)中，添加碳酸鉀(3.0g)以及2-氯-5-三氟甲基吡啶(2.7g)，並使該混合物於100℃攪拌2小時。依實施例1(4)之相同方法，獲得呈白色固體之標題目標化合物(3.3g,71%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.02(t,J=7.4Hz,3H),1.69-1.88(m,2H),2.93(d,J=7.7Hz,2H),3.87(s,3H),7.98-8.19(m,2H),8.69(s,1H),9.00(s,1H).
(2)3-丙基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醛
依實施例1(5)之相同方法處理前述所合成之3-丙基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸甲酯(3.3g)，得到呈黃色油狀物之標題目標化合物(1.1g,35%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.03(t,J=7.3Hz,3H),1.79(m,2H),2.94(d,J=7.7Hz,2H),8.00-8.23(m,2H),8.71(s,1H),9.04(s,1H),10.05(s,1H).
(3)環己基{3-丙基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-基}甲醇
依實施例1(6)之相同方法處理前述所合成之3-丙基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醛(1.1g)，得到呈黃色油狀物之標題目標化合物(1.3g,95%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.80-2.21(m,16H),2.67(q,J=7.8Hz,2H),4.44(dd,J=7.5,3.4Hz,1H),7.90-8.16(m,2H),8.43(s,1H),8.63(s,1H).
(4)3-[({4-[(環己基{3-丙基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-基}甲基)胺基]苯基}羰基)胺基]丙酸
依實施例1(7)之相同方法，使用前述所合成之環己基{3-丙基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-基}甲醇(0.65g)以及實施例1(2)所合成之3-{[(4-胺基苯基)羰基]胺基}丙酸乙酯(0.42g)，獲得呈白色固體之標題目標化合物(0.38g,39%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.03(t,J=7.4Hz,3H),1.07-2.04(m,13H),2.49-2.74(m,4H),3.52-3.72(m,2H),4.24(d,J=6.4Hz,1H),6.50(d,J=8.7Hz,2H),6.55-6.68(m,1H),7.53(d,J=8.7Hz,2H),7.86-8.08(m,2H),8.31(s,1H),8.57(s,1H).
實施例6
3-[({4-[(環己基{3-丙基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-基}甲基)胺基]苯基}羰基)(甲基)胺基]丙酸
依實施例1(7)之相同方法，使用實施例5(3)所合成之環己基{3-丙基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-基}甲醇(0.65g)以及實施例2(2)所合成之3-{[(4-胺基苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸乙酯(0.44g)，獲得呈白色固體之標題目標化合物(0.34g,34%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.03(t,J=7.2Hz,3H),1.08-2.13(m,13H),2.54-2.78(m,4H),3.05(s,3H),3.71(t,J=6.2Hz,1H),4.24(d,J=5.7Hz,1H),6.50(d,J=8.7Hz,2H),7.26(d,J=8.7Hz,2H),7.87-8.12(m,2H),8.31(s,1H),8.59(s,1H).
實施例7
3-[({4-[(環己基{3-(1-甲基乙基)-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-基}甲基)胺基]苯基}羰基)胺基]丙酸
(1)3-(1-甲基乙基)-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸甲酯
依實施例1(3)之相同方法，使用4-甲基-3-側氧基戊酸甲酯(2.9g)、二甲基甲醯胺二甲基縮醛(2.8mL)以及肼單水合物(1.1mL)，獲得3-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-4-羧酸甲酯之粗產物。將該粗產物溶於二甲基甲醯胺(30ml)中，添加碳酸鉀(4.2g)以及2-氯-5-三氟甲基吡啶(3.6g)，並於100℃攪拌該混合物2小時。依據實施例1(4)之相同方法，獲得呈白色固體之標題目標化合物(4.6g,73%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.36(d,J=6.8Hz,6H),3.60(quint,J=6.8Hz,1H),3.87(s,3H),7.99-8.99(m,4H).
(2)3-(1-甲基乙基)-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醛
依實施例1(5)之相同方法處理前述所合成之3-(1-甲基乙基)-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸甲酯(4.6g)，得到呈白色固體之標題目標化合物(1.7g,40%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.38(d,J=6.8Hz,6H),3.41-3.64(m,1H),8.01-8.28(m,2H),8.70(s,1H),9.04(s,1H),10.06(s,1H).
(3)環己基{3-(1-甲基乙基)-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-基}甲醇
依實施例1(6)之相同方法處理前述所合成之3-(1-甲基乙基)-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醛(1.7g)，得到呈黃色油狀物之標題目標化合物(1.5g,71%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.80-2.21(m,17H),3.01(quint,J=6.9Hz,1H),4.45(dd,J=7.5,3.6Hz,1H),7.90-8.10(m,2H),8.43(s,1H),8.62(g,1H).
(4)3-[({4-[(環己基{3-(1-甲基乙基)-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-基}甲基)胺基]苯基}羰基)胺基]丙酸
依實施例1(7)之相同方法，使用前述所合成之環己基{3-(1-甲基乙基)-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-基}甲醇(0.50g)以及實施例1(2)所合成之3-{[(4-胺基苯基)羰基]胺基}丙酸乙酯(0.32g)，獲得呈淡黃色固體之標題目標化合物(0.11g,14%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.20-2.06(m,11H),1.28-1.40(m,6H),2.64(t,J=4.5Hz,2H),2.91-3.17(m,1H),3.54-3.79(m,2H),4.29(d,J=6.2Hz,1H),6.43-6.65(m,3H),7.54(d,J=8.7Hz,2H),7.86-8.11(m,2H),8.30(s,1H),8.58(s,1H).
實施例8
3-[({4-[(環己基{3-(1-甲基乙基)-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-基}甲基)胺基]苯基}羰基)(甲基)胺基]丙酸
依實施例1(7)之相同方法，使用實施例7(3)所合成之環己基{3-(1-甲基乙基)-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-基}甲醇(0.65g)以及實施例2(2)所合成之3-{[(4-胺基苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸乙酯(0.34g)，獲得呈白色固體之標題目標化合物(0.16g,21%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.20-2.05(m,11H),1.32-1.37(m,6H),2.59-2.79(m,2H),2.96-3.20(m,4H),3.73(t,J=7.5Hz,2H),4.28(d,J=6.0Hz,1H),6.52(d,J=8.7Hz,2H),7.26(d,J=8.7Hz,2H),7.88-8.11(m,2H),8.30(s,1H),8.59(s,1H).
實施例9
3-[({4-[(環己基{3-環丙基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-基}甲基)胺基]苯基}羰基)胺基]丙酸
(1)3-環丙基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸甲酯
依實施例1(3)之相同方法，使用3-環丙基-3-側氧基丙酸甲酯(2.8g)、二甲基甲醯胺二甲基縮醛(2.8mL)以及肼單水合物(1.1mL)，獲得3-環丙基-1H-吡唑-4-羧酸甲酯之粗產物。將該粗產物溶於二甲基甲醯胺(30ml)中，添加碳酸鉀(4.2g)以及2-氯-5-三氟甲基吡啶(3.6g)，並使該混合物於100℃攪拌2小時。依據實施例1(4)之相同方法，獲得呈白色固體之標題目標化合物(4.8g,77%)。1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ ppm 1.02-1.10(m,4H),2.55-2.70(m,1H),3.89(s,3H),8.00-8.03(m,2H),8.66(s,1H),8.96(s,1H).
(2)　3-環丙基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醛
依實施例1(5)之相同方法處理前述所合成之3-環丙基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸甲酯(4.8g)，得到呈白色固體之標題目標化合物(1.5g,36%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ ppm 1.02-1.15(m,4H),2.50-2.70(m,1H),8.00-8.10(m,2H),8.69(s,1H),8.99(s,1H),10.10(s,1H).
(3)　環己基{3-環丙基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-基}甲醇
依實施例1(6)之相同方法處理前述所合成之3-環丙基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醛(1.5g)，得到呈白色固體之標題目標化合物(2.1g,99%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ ppm 0.80-2.10(m,16H),4.48(dd,J=7.3,3.0Hz,1H),7.90-8.10(m,2H),8.40(s,1H),8.60(s,1H).
(4)3-[({4-[(環己基{3-環丙基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-基}甲基)胺基]苯基}羰基)胺基]丙酸
依實施例1(7)之相同方法，使用前述所合成之環己基{3-環丙基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-基}甲醇(0.50g)以及實施例1(2)所合成之3-{[(4-胺基苯基)羰基]胺基}丙酸乙酯(0.32g)，獲得呈白色固體之標題目標化合物(0.15g,21%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δpp10.86-2.07(m,16H),2.64(t,J=5.5Hz,2H),3.65(q,J=5.9Hz,2H),4.37(d,J=6.4Hz,1H),6.54-6.70(m,3H),7.53(d,J=8.3Hz,2H),7.93(s,2H),8.28(s,1H),8.56(s,1H).
實施例10
3-[({4-[(環己基{3-環丙基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-基}甲基)胺基]苯基}羰基)(甲基)胺基]丙酸
依實施例1(7)之相同方法使用實施例9(3)所合成之環己基{3-環丙基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-基}甲醇(0.50g)以及實施例2(2)所合成之3-{[(4-胺基苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸乙酯(0.34g),獲得呈白色固體之標題目標化合物(0.19g,25%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.92-2.09(m,16H),2.71(t,J=6.2Hz,2H),3.07(s,3H),3.71(t,J=6.4Hz,2H),4.36(d,J=6.4Hz,1H),6.54(d,J=8.7Hz,2H),7.26(d,J=8.7Hz,2H),7.94(s,2H),8.28(s,1H),8.57(s,1H).
實施例11
3-[({4-[(環己基{3-(2-苯基乙基)-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-基}甲基)胺基]苯基}羰基)胺基]丙酸
(1)3-(2-苯基乙基)-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
依實施例1(3)之相同方法，使用3-側氧基-5-苯基戊酸乙酯(5.8g)、二甲基甲醯胺二甲基縮醛(3.6mL)以及肼單水合物(1.3mL)，獲得3-(2-苯基乙基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯之粗產物。將該粗產物溶於二甲基甲醯胺(30ml)中，添加碳酸鉀(5.5g)以及2-氯-5-三氟甲基吡啶(4.8g)，並使該混合物於100℃攪拌隔夜。依據實施例1(4)之相同方法，獲得呈白色固體之標題目標化合物(5.2g,50%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.39(t,J=7.2Hz,3H),3.00-3.15(m,2H),3.22-3.39(m,2H),4.34(q,J=7.2Hz,2H),7.15-7.38(m,10H),7.99-8.17(m,2H),8.69(s,1H),9.01(s,1H).
(2)3-(2-苯基乙基)-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醛
依實施例1(5)之相同方法處理前述所合成之3-(2-苯基乙基)-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(5.2g)，得到呈白色固體之標題目標化合物(3.0g,65%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 2.98-3.17(m,2H),3.22-3.41(m,2H),7.11-7.47(m,5H),7.99-8.22(m,2H),8.71(s,1H),9.04(s,1H),9.99(s,1H).
(3)環己基{3-(2-苯基乙基)-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-基}甲醇
依實施例1(6)之相同方法處理前述所合成之3-(2-苯基乙基)-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醛(1.5g)，得到呈白色固體之標題目標化合物(1.7g,95%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.83-2.02(m,12H),2.92-3.23(m,4H),4.28(dd,J=7.3,2.7Hz,1H),7.15-7.40(m,5H),7.93-8.13(m,2H),8.42(s,1H),8.64(s,1H).
(4)3-[({4-[(環己基{3-(2-苯基乙基)-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-基}甲基)胺基]苯基}羰基)胺基]丙酸
依實施例1(7)之相同方法，使用前述所合成之環己基{3-(2-苯基乙基)-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-基}甲醇(0.50g)以及實施例1(2)所合成之3-{[(4-胺基苯基)羰基]胺基}丙酸乙酯(0.28g)，獲得呈白色固體之標題目標化合物(0.20g,28%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.84-1.97(m,11H),2.45-2.64(m,2H),2.87-3.18(m,4H),3.49-3.67(m,2H),4.16(d,J=6.0Hz,1H),6.41(d,J=8.7Hz,2H),6.61(br. s.,1H),7.15-7.34(m,5H),7.49(d,J=8.7Hz,2H),7.87-8.10(m,2H),8.31(s,1H),8.57(s,1H).
實施例12
3-[({4-[(環己基{3-(2-苯基乙基)-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-基}甲基)胺基]苯基}羰基)(甲基)胺基]丙酸
依實施例1(7)之相同方法，使用實施例11(3)所合成之環己基{3-(2-苯基乙基)-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-基}甲醇(0.50g)以及實施例2(2)所合成之3-{[(4-胺基苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸乙酯(0.35g)，獲得呈白色固體之標題目標化合物(0.30g,41%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.93-2.01(m,11H),2.59-2.74(m,2H),2.89-3.20(m,7H),3.71(d,J=6.0Hz,2H),4.18(d,J=6.0Hz,1H),6.43(d,J=8.7Hz,2H),7.16-7.37(m,5H),7.90-8.13(m,2H),8.32(s,1H),8.60(s,1H).
實施例13
3-{[(4-{[{3-第三丁基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-基}(環己基)甲基]胺基}苯基)羰基]胺基}丙酸
(1)3-第三丁基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸甲酯
依實施例1(3)之相同方法,使用4,4-二甲基-3-側氧基戊酸乙酯(3.4g)、二甲基甲醯胺二甲基縮醛(2.8mL)以及肼單水合物(1.1mL)，獲得3-第三丁基-1H-吡唑-4-羧酸甲酯之粗產物。將該粗產物溶於二甲基甲醯胺(15ml)中，添加碳酸鉀(1.2g)以及2-氯-5-三氟甲基吡啶(1.7g)，並使該混合物於室溫攪拌隔夜。依據實施例1(4)之相同方法，獲得呈白色固體之標題目標化合物(2.8g,43%)。1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.38(t,J=7.2Hz,3H),
1.49(s,9H),4.32(q,J=7.2Hz,2H),7.98-8.21(m,2H),8.68(d,J=1.1Hz,1H),9.03(s,1H).
(2)3-第三丁基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醛
依實施例1(5)之相同方法處理前述所合成之3-第三丁基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸甲酯(2.8g)，得到呈白色固體之標題目標化合物(1.7g,93%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.49(s,9H),7.98-8.21(m,2H),8.68(d,J=1.1Hz,1H),9.09(s,1H),10.11(s,1H).
(3)環己基{3-第三丁基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-基}甲醇
依實施例1(6)之相同方法處理前述所合成之3-第三丁基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醛(1.7g)，得到呈白色固體之標題目標化合物(1.1g,49%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.79-2.20(m,12H),1.43(s,9H),4.65(d,J=9.0Hz,1H),7.91-8.15(m,2H),8.52(s,1H),8.62(s,1H).
(4)3-{[(4-{[{3-第三丁基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-基}(環己基)甲基]胺基}苯基)羰基]胺基}丙酸
依實施例1(7)之相同方法，使用前述所合成之環己基{3-第三丁基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-基}甲醇(0.53g)以及實施例1(2)所合成之3-{[(4-胺基苯基)羰基]胺基}丙酸乙酯(0.32g)，獲得呈白色固體之標題目標化合物(0.12g,15%)。
l HNMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.00-2.00(m,11H),1.27(s,9H),2.57-2.61(m,2H),3.17-3.59(m,2H),4.44(br. s.,1H),6.31-6.51(m,2H),7.33-7.47(m,1H),7.49-7.62(m,2H),7.74-8.07(m,2H),8.32-8.57(m,2H).
實施例14
3-{[(4-{[{3-第三丁基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-基}(環己基)甲基]胺基}苯基)羰基](甲基)胺基}-丙酸
依實施例1(7)之相同方法，使用實施例13(3)所合成之環己基{3-第三丁基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-基}甲醇(0.52g)以及實施例2(2)所合成之3-{[(4-胺基苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸乙酯(0.34g)，獲得呈白色固體之標題目標化合物(0.13g,16%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.96-2.00(m,11H),1.42(s,9H),2.61-2.81(m,2H),3.08(s,3H),3.72(t,J=6.4Hz,2H),4.57(d,J=6.1Hz,1H),6.54(d,J=8.7Hz,2H),7.26(d,J=8.7Hz,2H),7.89-8.13(m,2H),8.40(s,1H),8.59(s,1H).
實施例15
3-({[4-({環己基[1-苯基-3-(2-苯基乙基)-1H-吡唑-4-基]甲基}胺基)苯基]羰基}胺基)丙酸
(1)1-苯基-3-(2-苯基乙基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
將3-側氧基-5-苯基戊酸乙酯(5.8g)與二甲基甲醯胺二甲基縮醛(3.6mL)之混合物於100℃攪拌隔夜，並使該混合物冷卻至室溫。將乙醇(30mL)及苯基肼(2.9g)添加至反應混合物中，並使該混合物於100℃再攪拌8小時。使混合物冷卻後，減壓蒸發乙醇。將水添加至殘質，並以乙酸乙酯萃取該混合物。使用鹽水洗滌萃取物，經硫酸鎂乾燥後減壓濃縮。將殘質以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯：己烷=1：10，體積比)純化，得到呈黃色油狀物之標題目標化合物(7.1g,84%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.40(t,J=7.2Hz,3H),2.87(dd,J=9.0,6.6Hz,2H),3.15-3.32(m,2H),4.36(q,J=7.2Hz,2H),6.92-7.53(m,J=7.5,3.8,3.8,3.5Hz,10H),8.05(s,1H).
(2)1-苯基-3-(2-苯基乙基)-1H-吡唑-4-甲醛
依實施例1(5)之相同方法處理前述所合成之1-苯基-3-(2-苯基乙基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(7.1g)，得到呈白色固體之標題目標化合物(4.6g,75%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 2.87(t,J=7.8Hz,2H),3.23(t,J=7.6Hz,2H),6.84-7.58(m,10H),8.07(s,1H),9.93(s,1H).
(3)環己基[1-苯基-3-(2-苯基乙基)-1H-吡唑-4-基]甲醇
依實施例1(6)之相同方法處理前述所合成之1-苯基-3-(2-苯基乙基)-1H-吡唑-4-甲醛(2.6g)，得到呈白色固體之標題目標化合物(2.9g,85%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.75-2.19(m,12H),2.46-3.17(m,4H),4.16(dd,J=8.3,2.7Hz,1H),6.83-7.54(m,10H),7.58(s,1H).
(4)3-({[4-({環己基[1-苯基-3-(2-苯基乙基)-1H-吡唑-4-基]甲基}胺基)苯基]羰基}胺基)丙酸
依實施例1(7)之相同方法，使用前述所合成之環己基[1-苯基-3-(2-苯基乙基)-1H-吡唑-4-基]甲醇(0.50g)以及實施例1(2)所合成之3-{[(4-胺基苯基)羰基]胺基}丙酸乙酯(0.33g)，獲得呈白色固體之標題目標化合物(0.31g,41%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.94-2.03(m,11H),2.40-2.56(m,2H),2.67(t,J=5.7Hz,2H),2.91-3.07(m,2H),3.68(q,J=5.9Hz,2H),4.20(d,J=7.0Hz,1H),6.52-6.58(m,J=8.7Hz,3H),6.82(d,J=8.6Hz,2H),7.12-7.22(m,4H),7.35-7.65(m,11H).
實施例16
3-[{[4-({環己基[1-苯基-3-(2-苯基乙基)-1H-吡唑-4-基]甲基}胺基)苯基]羰基}(甲基)胺基]丙酸
依實施例1(7)之相同方法，使用實施例15(3)所合成之環己基[1-苯基-3-(2-苯基乙基)-1H-吡唑-4-基]甲醇(0.50g)以及實施例2(2)所合成之3-{[(4-胺基苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸乙酯(0.35g)，獲得呈白色固體之標題目標化合物(0.37g,47%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.94-2.08(m,11H),2.44-2.59(m,2H),2.73(d,J=6.0Hz,2H),2.91-3.05(m,2H),3.09(s,3H),3.73(t,J=6.4Hz,2H),4.19(d,J=6.8Hz,1H),6.53(d,J=8.7Hz,2H),6.79-6.88(m,2H),7.12-7.58(m,11H).
實施例17
3-{[(4-{[環己基(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)甲基]胺基}苯基)羰基]胺基}丙酸
(1)3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸甲酯
將實施例1(3)所合成之3-甲基-1H-吡唑-4-羧酸甲酯(14.4g)溶於二甲基乙醯胺(200mL)中，添加苯基硼酸(25.0g)、乙酸銅(36.4g)以及吡啶(32mL)，並使該混合物於室溫攪拌隔夜。使反應混合物過濾通過矽藻土，將1N鹽酸(100mL)添加至濾液中，並以乙醚萃取該混合物。使用鹽水洗滌萃取物，經硫酸鎂乾燥後減壓濃縮。將殘質以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯：己烷=10：1，體積比)純化，得到呈淡黃色固體之標題目標化合物(11.4g,53%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 2.56(s,3H),3.86(s,3H),7.26-7.70(m,5H),8.34(s,1H).
(2)3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲醛
依實施例1(5)之相同方法處理前述所合成之3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸甲酯(11.4g)，得到呈淡黃色固體之標題目標化合物(3.8g,39%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 2.59(s,3H),7.27-7.72(m,5H),8.34(s,1H),10.00(s,1H).
(3)環己基(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)甲醇
依實施例1(6)之相同方法處理前述所合成之3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲醛(3.8g)，得到呈白色固體之標題目標化合物(4.4g,79%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm0.80-2.20(m,11H),2.34(s,3H),3.61(br s,1H),4.44(d,J=7.2Hz,1H),7.20-7.80(m,6H).
(4)3-{[(4-{[環己基(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)甲基]胺基}苯基)羰基]胺基}丙酸
依實施例1(7)之相同方法,使用前述所合成之環己基(3-甲基-1-苯基-1H-唑-4-基)甲醇(0.14g)以及實施例1(2)所合成之3-{[(4-胺基苯基)羰基]胺基}丙酸乙酯(0.15g),獲得呈白色固體之標題目標化合物(0.05g,31%)。
l H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm1.04-2.21(m,12H),2.36(s,3H),2.65(br. s.,2H),3.67(br. s.,2H),4.20(d,J=6.0Hz,1H),6.49(d,J=6.0Hz,2H),6.55-6.71(m,1H),7.14-7.74(m,8H).
實施例18
3-{[(4-{[環己基(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)甲基]胺基}苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸
依實施例1(7)之相同方法，使用實施例17(3)所合成之環己基(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)甲醇(0.14g)以及實施例2(2)所合成之3-{[(4-胺基苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸乙酯(0.15g)，獲得呈白色固體之標題目標化合物(0.04g,23%)。
1 H NMR(300MHz,DMsO-d6 )δppm 0.87-2.10(m,12H),2.25(s,3H),2.47(t,J=7.4Hz,2H),2.89(s,3H),3.51(t,J=7.4Hz,2H),4.16(t,J=7.6Hz,1H),6.22(d，J=8.0Hz,1H),6.58(d,J=8.7Hz,2H),7.10(d,J=8.7Hz,2H),7.22(t,J=7.2Hz,1H),7.43(t,J=8.0Hz,1H).
實施例19
3-({[4-({[1-(4-氯苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基](環己基)甲基}胺基)苯基]羰基}胺基)丙酸
(1)1-(4-氯苯基)-3一甲基-1H-吡唑-4-羧酸甲酯
依實施例17(1)之相同方法，使用實施例1(3)所合成之3-甲基-1H-吡唑-4-羧酸甲酯(6.25g)、4-氯苯基硼酸(13.9g)、乙酸銅(16.3g)以及吡啶(14.4mL)，獲得呈白色固體之標題目標化合物(6.9g,62%)。
1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δppm 2.54(s,3H),3.85(s,3H),7.43(d,J=8.7Hz,2H),7.62(d,J=8.7Hz,2H),8.31(s,1H).
(2)1-(4-氯苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-甲醛
依實施例1(5)之相同方法處理前述所合成之1-(4-氯苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-羧酸甲酯(6.9g)，得到呈淡黃色固體之標題目標化合物(4.1g,68%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 2.58(s,3H),7.46(d,J=9.0Hz,2H),7.64(d,J=9.0Hz,2H),8.31(s,1H),10.00(s,1H).
(3)[1-(4-氯苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基](環己基)甲醇
依實施例1(6)之相同方法處理前述所合成之1-(4-氯苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-甲醛(4.2g)，得到呈白色固體之標題目標化合物(4.9g,85%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.88-2.00(m,11H),2.32(s,3H),3.59(br. s.,1H),4.43(d,J=7.2Hz,1H),7.38(d,J=9.0Hz,2H),7.58(d,J=9.0Hz,2H),7.76(s,1H).
(4)3-({[4-({[1-(4-氯苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基](環己基)甲基}胺基)苯基]羰基}胺基)丙酸
依實施例1(7)之相同方法，使用前述所合成之[1-(4-氯苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基](環己基)甲醇(0.46g)以及實施例1(2)所合成之3-{[(4-胺基苯基)羰基]胺基}丙酸乙酯(0.35g)，獲得呈白色固體之標題目標化合物(0.42g,57%)。
1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δppm 0.86-2.09(m,12H),2.24(s,3H),2.41(t,J=7.1Hz,2H),3.28-3.44(m,2H),4.20(t,J=7.7Hz,1H),6.33(d,J=7.9Hz,1H),6.58(d,J=8.9Hz,2H),7.39-7.60(m,4H),7.73(d,J=9.0Hz,2H),7.92-8.09(m,1H),8.29(s,1H).
實施例20
3-[{[4-({[1-(4-氯苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基](環己基)甲基}胺基)苯基]羰基}(甲基)胺基]丙酸
依實施例1(7)之相同方法，使用實施例19(3)所合成之[1-(4-氯苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基](環己基)甲醇(0.46g)以及實施例2(2)所合成之3-{[(4-胺基苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸乙酯(0.25g)，獲得呈白色固體之標題目標化合物(0.41g,57%)。
1 H NMR(300MHz,DMsO-d6 )δppm 0.75-2.07(m,12H),2.23(s,5H),2.85(br. s.,3H),3.39-3.57(m,2H),4.13(br. s.,1H),6.20(d,J=7.0Hz,1H),6.56(d,J=8.5Hz,2H),7.09(d,J=8.5Hz,2H),7.46(d,J=8.7Hz,2H),7.71(d,J=8.7Hz,2H),8.28(s,1H).
實施例21
3-({[4-({[1-(4-氟-2-甲基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基](環己基)甲基}胺基)苯基]羰基}胺基)丙酸
(1)1-(4-氟-2-甲基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-羧酸甲酯
依實施例17(1)之相同方法，使用實施例1(3)所合成之3-甲基-1H-吡唑-4-羧酸甲酯(6.25g)以及4-氟-2-甲基苯基硼酸(13.9g)，獲得呈白色固體之標題目標化合物(7.5g，68%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 2.26(s,3H),2.54(s,3H),3.85(s,3H),6.80-7.35(m,3H),7.97(s,1H).
(2)1-(4-氟-2-甲基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-甲醛
依實施例1(5)之相同方法處理前述所合成之1-(4-氟-2-甲基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-羧酸甲酯(7.5g)，得到呈淡黃色固體之標題目標化合物(4.3g，83%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 2.24(s,3H),2.57(s,3H),6.90-7,39(m,3H),7.99(s,1H),10.00(s,1H).
(3)環己基[1-(4-氟-2-甲基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]甲醇
依實施例1(6)之相同方法處理前述所合成之1-(4-氟-2-甲基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-甲醛(4.3g)，得到呈白色固體之標題目標化合物(6.1g,98%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.88-2.00(m,11H),2.22(s,3H),2.32(s,3H),4.44(dd,J=7.3,3.3Hz,1H),6.91-7.30(m,3H),7.41(s,1H).
(4)3-({[4-({[1-(4-氟-2-甲基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基](環己基)甲基}胺基)苯基]羰基}胺基)丙酸
依實施例1(7)之相同方法，使用前述所合成之環己基[1-(4-氟-2-甲基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]甲醇(0.50g)以及實施例1(2)所合成之3-{[(4-胺基苯基)羰基]胺基}丙酸乙酯(0.55g)，獲得呈白色固體之標題目標化合物(0.52g,70%)。
1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δppm 0.87-2.00(m,12H),2.12(s,3H),2.21(s,3H),2.34(t,J=7,1Hz,2H),3.22-3.45(m,2H),4.21(t,J=7.7Hz,1H),6.31(d,J=8.1Hz,1H),6.59(d,J=8.9Hz,2H),7.10-7.31(m,3H),7.51(d,J=8.7Hz,2H),7.76(s,1H),8.11(s,1H).
實施例22
3-[{[4-({[1-(4-氟-2-甲基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基](環己基)甲基}胺基)苯基]羰基}(甲基)胺基]丙酸
依實施例1(7)之相同方法，使用實施例21(3)所合成之環己基[1-(4-氟-2-甲基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]甲醇(0.50g)以及實施例2(2)所合成之3-{[(4-胺基苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸乙酯(0.39g)，獲得呈白色固體之標題目標化合物(0.48g，60%)。
1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δppm 0.87-1.84(m,12H),2.10(s,3H),2.22(s,3H),2.48-2.50(m,2H),2.91(s,3H),3.52(m,2H),4.16(d,J=9.0Hz,1H),6.59(d,J=8.7Hz,2H),7.00-7.32(m,6H),7.75(s,1H).
實施例23
3-({[4-({環己基[1-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]甲基}胺基)苯基]羰基}胺基)丙酸
(1)1-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-羧酸甲酯
依實施例17(1)之相同方法，使用實施例1(3)所合成之3-甲基-1H-吡唑-4-羧酸甲酯(5.7g)以及4-甲氧基苯基硼酸(12.4g)，獲得呈白色固體之標題目標化合物(6.5g，65%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 2.55(s,3H),3.83(s,3H),3.85(s,3H),6.97(d,J=9.0Hz,2H),7.57(d,J=9.0Hz,2H),8.23(s,1H).
(2)1-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-甲醛
依實施例1(5)之相同方法處理前述所合成之1-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-羧酸甲酯(6.6g)，得到呈淡黃色固體之標題目標化合物(4.1g，78%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 2.58(s,3H),3.86(s,3H),6.99(d,J=9.0Hz,2H),7.59(d,J=8.9Hz,2H),8.24(s,1H),9.98(s,1H).
(3)環己基[1-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]甲醇
依實施例1(6)之相同方法處理前述所合成之1-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-甲醛(4.3g)，得到呈白色固體標題目標化合物(7.1g,98%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.88-1.97(m,11H),2.33(s,3H),3.59(br. s.,1H),3.83(s,3H),4.43(dd,J=7.3,3.0Hz,1H),6.94(d,J=9.0Hz,2H),7.53(d,J=9.2Hz,2H),7.70(s,1H).
(4)3-({[4-({環己基[1-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]甲基}胺基)苯基]羰基}胺基)丙酸
依實施例1(7)之相同方法，使用前述所合成之環己基[1-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]甲醇(0.68g)以及實施例1(2)所合成之3-{[(4-胺基苯基)羰基]胺基}丙酸乙酯(0.55g)，獲得呈白色固體之標題目標化合物(0.44g,39%)。
1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δppm 0.89-2.08(m,12H),2.22(s,3H),2.34-2.45(m,2H),3.44-3.60(m,2H),3.76(s,3H),4.07-4.27(m,1H),6.30(d,J=9.0Hz,1H),6.58(d,J=8.9Hz,2H),6.99(d,J=9.2Hz,2H),7.51(d,J=8.9Hz,2H),7.60(d,J=9.2Hz,2H),8.03(br. s.,1H),8.14(s,1H).
實施例24
3-[{[4-({環己基[1-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]甲基}胺基)苯基]羰基}(甲基)胺基]丙酸
依實施例1(7)之相同方法，使用實施例23(3)所合成之環己基[1-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]甲醇(0.68g)以及實施例2(2)所合成之3-{[(4-胺基苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸乙酯(0.42g)，獲得呈白色固體之標題目標化合物(0.28g,24%)。
1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δppm 0.87-2.10(m,12H),2.23(s,3H),2.45-2.50(m,2H),2.90(s,3H),3.44-3.60(m,2H),3.77(s,3H),4.13-4.15(m,1H),6.21(d,J=7.7Hz,1H),6.58(d,J=8.7Hz,2H),6.99(d,J=9.0Hz,2H),7.10(d,J=8.7Hz,2H),7.60(d,J=9.0Hz,2H),8.14(s,1H).
實施例25
3-[({4-[(環己基{3-甲基-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基}甲基)胺基]苯基}羰基)胺基]丙酸
(1)3-甲基-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-羧酸甲酯
依實施例17(1)之相同方法，使用實施例1(3)所合成之3-甲基-1H-吡唑-4-羧酸甲酯(6.8g)以及4-三氟甲氧基苯基硼酸(20.0g)，獲得呈白色固體之標題目標化合物(3.9g,27%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 2.55(s,3H),3.86(s,3H),7.32(d,J=9.2Hz,2H),7.71(d,J=9.2Hz,2H),8.32(s,1H).
(2)3-甲基-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-甲醛
依實施例1(5)之相同方法處理前述所合成之3-甲基-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-羧酸甲酯(3.9g)，得到呈淡黃色固體之標題目標化合物(2.3g,66%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 2.59(s,3H),7.36(d,J=9.0Hz,2H),7.73(d,J=9.0Hz,2H),8.32(s,1H),10.01(s,1H).
(3)環己基{3-甲基-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基}甲醇
依實施例1(6)之相同方法處理前述所合成之3-甲基-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-甲醛(2.6g)，得到呈淡黃色固體之標題目標化合物(2.2g,72%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.89-1.91(m,11H),2.33(s,3H),4.44(dd,J=7.2,3.0Hz,1H),7.26(d,J=9.2Hz,2H),7.66(d,J=9.2Hz,2H),7.77(s,1H).
(4)3-[({4-[(環己基{3-甲基-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基}甲基)胺基]苯基}羰基)胺基]丙酸
依實施例1(7)之相同方法，使用前述所合成之環己基{3-甲基-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基}甲醇(0.59g)以及實施例1(2)所合成之3-{[(4-胺基苯基)羰基]胺基}丙酸乙酯(0.55g)，獲得呈白色固體之標題目標化合物(0.50g,55%)。
1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δppm 0.85-2.11(m,11H),2.24(s,3H),2.39(t,J=7.2Hz,2H),3.30-3.43(m,2H),4.20(t,J=7.6Hz,1H),6.34(d,J=7.6Hz,1H),6.58(d,J=8.3Hz,2H),7.34-7.61(m,4H),7.82(d,J=9.1Hz,2H),8.02(br. s.,1H).
實施例26
3-[({4-[(環己基{3-甲基-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基}甲基)胺基]苯基}羰基)(甲基)胺基]丙酸
依實施例1(7)之相同方法，使用實施例25(3)所合成之環己基{3-甲基-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H--唑-4-基}甲醇(0.97g)以及實施例2(2)所合成之3-{[(4-胺基苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸乙酯(0.63g)，獲得呈白色固體之標題目標化合物(1.3g,63%)。
1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δppm 0.89-2.06(m,11H),2.24(s,3H),2.40(t,J=7.0Hz,2H),3.28-3.45(m,5H),4.20(t,J=7.8Hz,1H),6.34(d,J=7.6Hz,1H),6.58(d,J=9.1Hz,2H),7.35-7.57(m,4H),7.82(d,J=9.1Hz,2H),8.01(br s,1H).
實施例27
3-[({4-[(環己基{3-甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-基}甲基)胺基]苯基}羰基)胺基]丙酸
(1)3-甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-羧酸甲酯
依實施例17(1)之相同方法,使用實施例1(3)所合成之3-甲基-1H-吡唑-4-羧酸甲酯(8.9g)粗產物以及4-三氟甲基苯基硼酸(13.3g)，獲得呈白色固體之標題目標化合物(2.0g,11%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ ppm 2.56(s,3H),3.87(s,3H),7.72(d,J=9.2Hz,2H),7.82(d,J=9.2Hz,2H),8.41(s,1H).
(2)3-甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-甲醛
依實施例1(5)之相同方法處理前述所合成之3-甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-羧酸甲酯(2.0g)，得到呈淡黃色固體之標題目標化合物(0.6g,30%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ ppm 2.56(s,3H),7.72(d,J=9.0Hz,2H),7.82(d,J=9.0Hz,2H),8.40(s,1H),9.98(s,1H).
(3)環己基{3-甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-基}甲醇
依實施例1(6)之相同方法處理前述所合成之3-甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-甲醛(0.6g)，得到呈淡黃色固體之標題目標化合物(0.7g,93%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ ppm 0.90-1.98(m,11H),2.34(s,3H),3.53-3.69(m,1H),4.46(d,J=7.0Hz,1H),7.67(d,J=9.0Hz,2H),7.77(d,J=9.0Hz,2H),7.85(s,1H).
(4)3-[({4-[(環己基{3-甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-基}甲基)胺基]苯基}羰基)胺基]丙酸
依實施例1(7)之相同方法，使用前述所合成之環己基{3-甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-基}甲醇(0.36g)以及實施例1(2)所合成之3-{[(4-胺基苯基)羰基]胺基}丙酸乙酯(0.38g)，獲得呈白色固體之標題目標化合物(77.5mg,7%)。
1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δppm 0.90-2.12(m,11H),2.26(s,3H),2.41(t,J=7.2Hz,2H),3.23-3.44(m,2H),4.22(t,J=7.6Hz,1H),6.36(d,J=7.9Hz,1H),6.60(d,J=8.9Hz,2H),7.52-7.80(m,4H),7.93(d,J=6.0Hz,2H),7.97-8.10(s,1H).
實施例28
3-[({4-[(環己基{3-甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-基}甲基)胺基]苯基}羰基)(甲基)胺基]丙酸
依實施例1(7)之相同方法，使用實施例27(3)所合成之環己基{3-甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-基}甲醇(0.36g)以及實施例2(2)所合成之3-{[(4-胺基苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸乙酯(0.40g)，獲得呈白色固體之標題目標化合物(0.20g,35%)。
1 lNMR(300MHz,DMSO-d6 )δppm 0.81-2.10(m,11H),2.28(s,3H),2.42-2.50(m,2H),2.90(s,3H),3.52(t,J=7.3Hz,2H),4.18(t,J=7.5Hz,1H),6.26(d,J=7.7Hz,1H),6.59(d,J=8.7Hz,2H),7.11(d,J=8.7Hz,2H),7.80(d,2H),7.94(d,J=8.5Hz,2H),8.43(s,1H).
實施例29
3-[({4-[(環己基{3-(甲氧基甲基)-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-基}甲基)胺基]苯基}羰基)胺基]丙酸
(1)3-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-4-羧酸甲酯
將4-甲氧基乙醯乙酸甲酯(25.0g)與二甲基甲醯胺二甲基縮醛(22.9mL)之混合物於100℃攪拌2小時，並使該混合物冷卻至室溫。將乙醇(250mL)及肼單水合物(8.3mL)添加至反應混合物中，並加熱回流該混合物12小時。使混合物冷卻後，減壓濃縮反應混合物，並將水添加至殘質。使用乙酸乙酯萃取混合物，得到呈淡黃色固體之3-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-4-羧酸甲酯粗產物(25.08g)。本化合物可直接使用於下一反應。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ ppm 3.51(s,3H),3.84(s,3H),4.85(s,2H),7.99(s,1H).
(2)3-(甲氧基甲基)-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸甲酯
依實施例1(4)之相同方法，使用前述所合成之3-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-4-羧酸甲酯(7.4g)以及2-氯-5-三氟甲基吡啶(5.8g)，獲得呈白色固體之標題目標化合物(5.2g,38%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 3.54(s,3H),3.89(s,3H),4.83(s,2H),7.90-8.36(m,2H),8.70(s,1H),9.06(s,1H).
(3)3-(甲氧基甲基)-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醛
依實施例1(5)之相同方法處理前述所合成之3-(甲氧基甲基)-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸甲酯(5.2g)，得到呈淡黃色固體標題目標化合物(1.9g,40%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 3.53(s,3H),4.83(s,2H),8.05-8.25(m,2H),8.72(s,1H),9.11(s,1H),10.10(s,1H).
(4)環己基{3-(甲氧基甲基)-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-基}甲醇
依實施例1(6)之相同方法處理前述所合成之3-(甲氧基甲基)-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醛(1.9g)，得到呈油狀物之標題目標化合物(2.4g,99%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.90-2.25(m,11H),3.02(d,J=6.0Hz,1H),3.46(s,3H),4.43(dd,J=7.7,6.0Hz,1H),4.52-4.69(m,2H),7.93-8.11(m,2H),8.44(s,1H),8.65(s,1H).
(5)3-[({4-[(環己基{3-(甲氧基甲基)-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-基}甲基)胺基]苯基}羰基)胺基]丙酸
依實施例1(7)之相同方法，使用前述所合成之環己基{3-(甲氧基甲基)-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-基}甲醇(1.2g)以及實施例1(2)所合成之3-{[(4-胺基苯基)羰基]胺基}丙酸乙酯(0.94g)，獲得呈白色固體之標題目標化合物(0.19g,10%)。
1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δppm 1.90-2.10(m,11H),2.40(t,J=7.2Hz,2H),3.24-3.45(m,5H),4.28-4.71(m,3H),6.37(d,J=8.9Hz,1H),6.64(d,J=8.9Hz,2H),7.51(d,J=8.9Hz,2H),8.00(d,J=8.9Hz,2H),8.33(dd,J=9.0,2.3Hz,1H).
實施例30
3-[({4-[(環己基{3-(甲氧基甲基)-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-基}甲基)胺基]苯基}羰基)(甲基)胺基]丙酸
依實施例1(7)之相同方法使用實施例29(4)所合成之環己基{3-(甲氧基甲基)-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-基}甲醇(1.2g)以及實施例2(2)所合成之3-{[(4-胺基苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸乙酯(1.0g)，獲得呈白色固體之標題目標化合物(0.17g,8%)。
1 H NMR(300 MHz,DMs0-d6 )δppm 0.89-2.09(m,11H),2.40-2.52(m,2H),2.89(s,3H),3.33(s,3H),3.51(t,J=7.3Hz,2H),4.28-4.74(m,3H),6.27(d,J=8.7Hz,1H),6.64(d,J=8.7Hz,2H),7.09(d,J=8.7Hz,2H),8.01(d,J=8.9Hz,1H),8.33(dd,J=9.0,2.3Hz,1H),8.58(s,1H),8.83(s,1H).
實施例31
3-{[(4-{[{1-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-3-甲基-1H-吡唑-4-基}(環己基)甲基]胺基}苯基)羰基]胺基}丙酸
(1)1-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-3-甲基-1H-吡唑-4-羧酸甲酯
依實施例1(4)之相同方法，使用實施例1(3)所合成之3-甲基-1H-吡唑-4-羧酸甲酯(3.8g)以及2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶(5.8g)，獲得呈淡黃色固體之標題目標化合物(7.0g,78%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 2.60(s,3H),3.88(s,3H),8.16(d,J=1.5Hz,1H),8.67-8.72(m,2H).
(2)1-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-3-甲基-1H-吡啶-4-甲醛
於0℃，將二異丁基鋁氫化物(1.5M甲苯溶液，58.4mL)滴加至前述所合成之1-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-3-甲基-1H-吡唑-4-羧酸甲酯(7.0g)的四氫呋喃溶液(150mL)中。攪拌30分鐘後，將反應混合物倒入0℃之2N鹽酸中，並使用乙酸乙酯萃取該混合物。將萃取物以硫酸鎂乾燥，並蒸發溶劑。依實施例1(5)之相同方法處理殘質，得到呈淡黃色固體之標題目標化合物(1.7g,27%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 2.63(s,3H),8.19(s,1H),8.70-8.73(m,2H),10.07(s,1H).
(3){1-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-3-甲基-1H-吡唑-4-基}(環己基)甲醇
依實施例1(6)之相同方法處理前述所合成之1-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-3-甲基-1H-吡唑-4-甲醛(1.7g)，得到呈油狀物之標題目標化合物(1.5g,66%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.94-2.02(m,11H),2.39(s,3H),4.47(d,J=7.2Hz,1H),8.05-8.14(m,1H),8.18(s,1H),8.66(s,2H).
(4)3-{[(4-{[{1-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-3-甲基-1H-吡唑-4-基}(環己基)甲基]胺基}苯基)羰基]胺基}丙酸
依實施例1(7)之相同方法，使用前述所合成之{1-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-3-甲基-1H-吡唑-4-基}(環己基)甲醇(0.74g)以及實施例1(2)所合成之3-{[(4-胺基苯基)羰基]胺基}丙酸乙酯(0.57g)，獲得呈非晶形淡黃色固體之標題目標化合物(0.11g,10%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.91-1.98(m,11H),2.37(s,3H),2.50-2.72(m,2H),3.44-3.75(m,2H),4.24(d,J=6.2Hz,1H),6.51(d,J=8.1Hz,2H),6.66(br. s.,1H),6.89(br. s.,1H),7.52(d,J=8.1Hz,2H),7.98-8.20(m,2H),8.60(s,1H).
實施例32
3-{[(4-{[{1-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-3-甲基-1H-吡唑-4-基}(環己基)甲基]胺基}苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸
依實施例1(7)之相同方法，使用實施例31(3)所合成之{1-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-3-甲基-1H-吡唑-4-基}(環己基)甲醇(0.74g)以及實施例2(2)所合成之3-{[(4-胺基苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸乙酯(0.60g)，獲得呈非晶形淡黃色固體之標題目標化合物(54.4mg,5%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.94-1.98(m,11H),2.36(s,3H),2.58-2.74(m,2H),3.04(s,3H),3.59-3.82(m,2H),4.23(d,J=6.0Hz,1H),6.55(d,J=8.5Hz,2H),7.01(br. s.,1H),7.21(d,J=8.5Hz,2H),8.08(s,1H),8.13(s,1H),8.63(s,1H).
實施例33
3-[({4-[(環己基{3-(甲氧基甲基)-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基}甲基)胺基]苯基}羰基)胺基]丙酸
(1)3-(甲氧基甲基)-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-羧酸甲酯
依實施例15(1)之相同方法，使用4-甲氧基乙醯乙酸甲酯(3.2g)、二甲基甲醯胺二甲基縮醛(2.9mL)以及4-三氟甲氧基苯基肼鹽酸鹽(5.0g)，獲得呈白色固體之標題目標化合物(3.4g,47%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm3.46(s,3H),3.89(s,3H),4.70(s,2H),7.37(d,J=9.0Hz,2H),7.73(d,J=9.0Hz,2H),8.08(s,1H).
(2)3-(甲氧基甲基)-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-甲醛
依實施例1(5)之相同方法處理前述所合成之3-(甲氧基甲基)-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-羧酸甲酯(3.4g)，得到呈淡黃色固體之標題目標化合物(2.9g,93%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 3.41(s,3H),4.70(s,2H),7.37-8.08(m,5H),10.00(s,1H).
(3)環己基{3-(甲氧基甲基)-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基}甲醇
依實施例1(6)之相同方法處理前述所合成之3-(甲氧基甲基)-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-甲醛(2.9g)，得到呈淡黃色固體之標題目標化合物(2.8g,77%)。1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.73-2.28(m,11H),3.41(s,3H),4.30-4.53(m,3H),7.33(d,J=8.5Hz,2H),7.55-7.75(m,3H).
(4)3-[({4-[(環己基{3-(甲氧基甲基)-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基}甲基)胺基]苯基}羰基)胺基]丙酸
依實施例1(7)之相同方法，使用前述所合成之環己基{3-(甲氧基甲基)-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基}甲醇(0.75g)以及實施例1(2)所合成之3-{[(4-胺基苯基)羰基]胺基}丙酸乙酯(0.55g)，獲得呈無色固體之標題目標化合物(0.43g,39%)。
1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δppm 0.90-2.08(m,11H),2.43(t,J=7.1Hz,2H),3.25-3.49(m,5H),4.29-4.31(m,1H),4.39-4.59(m,2H),6.43(d,J=8.5Hz,1H),6.63(d,J=8.9Hz,2H),7.45-7.58(m,4H),7.63-7.77(m,3H),7.94-8.09(m,1H).
實施例34
3-[({4-[(環己基{3-(甲氧基甲基)-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基}甲基)胺基]苯基}羰基)(甲基)胺基]丙酸
依實施例1(7)之相同方法，使用實施例33(3)所合成之環己基{3-(甲氧基甲基)-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基}甲醇(0.75g)以及實施例2(2)所合成之3-{[(4-胺基苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸乙酯(0.59g)，獲得呈無色固體之標題目標化合物(0.42g,39%)。
1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δppm 0.87-2.12(m,11H),2.40-2.50(m,2H),2.90(s,3H),3.31(s,3H),3.52(t,J=7.2Hz,2H),4.21-4.36(m,1H),4.36-4.59(m,2H),6.32(d,J=8.7Hz,1H),6.62(d,J=8.7Hz,2H),7.09(d,J=8.5Hz,2H),7.51(d,J=8.5Hz,2H),7.64-7.79(m,3H).
實施例35
3-({[4-({環己基[3-(甲氧基甲基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-基]甲基}胺基)苯基]羰基}胺基)丙酸
(1)3-(甲氧基甲基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-羧酸甲酯
依實施例15(1)之相同方法，使用4-甲氧基乙醯乙酸甲酯(5.8g)、二甲基甲醯胺二甲基縮醛(5.4mL)以及4-甲氧基苯基肼鹽酸鹽(7.0g)，獲得呈白色固體之標題目標化合物(5.5g,50%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 3.42(s,3H),3.87(s,3H),3.88(s,3H),4.64(s,2H),7.00(d,J=9.0Hz,2H),7.53(d,J=9.0Hz,2H),8.05(s,1H).
(2)3-(甲氧基甲基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-甲醛
依實施例1(5)之相同方法處理前述所合成之3-(甲氧基甲基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-羧酸甲酯(2.8g)，得到呈淡黃色固體之標題目標化合物(2.0g,83%)。1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 3.42(s,3H),3.87(s,3H),4.64(s,2H),7.00-8.05(m,5H),10.00(s,1H).
(3)環己基[3-(甲氧基甲基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-基]甲醇
依實施例1(6)之相同方法處理前述所合成之3-(甲氧基甲基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-甲醛(2.0g)，得到呈白色固體之標題目標化合物(2.1g,77%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.73-2.28(m,11H),3.36(s,3H),3.86(s,3H),4.30-4.53(m,3H),6.97(d,J=8.9Hz,2H),7.44(d,J=8.9Hz,2H),7.59(s,1H).
(4)3-({[4-({環己基[3-(甲氧基甲基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-基]甲基}胺基)苯基]羰基}胺基)丙酸
依實施例1(7)之相同方法，使用前述所合成之環己基[3-(甲氧基甲基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-基]甲醇(0.75g)以及實施例1(2)所合成之3-{[(4-胺基苯基)羰基]胺基}丙酸乙酯(0.54g)，獲得呈白色固體之標題目標化合物(0.39g,33%)。
1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δppm 0.89-2.11(m,11H),2.44(t,J=7.2Hz,2H),3.32-3.46(m,2H),3.80(s,3H),4.22-4.56(m,3H),6.40(d,J=8.7Hz,1H),6.62(d,J=8.9Hz,2H),7.04(d,J=9.0Hz,2H),7.36-7.55(m,4H),7.57(s,1H),8.01(s,1H).
實施例36
3-[{[4-({環己基[3-(甲氧基甲基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-基]甲基}胺基)苯基]羰基}(甲基)胺基]丙酸
依實施例1(7)之相同方法，使用實施例35(3)所合成之環己基[3-(甲氧基甲基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-基]甲醇(0.75g)以及實施例2(2)所合成之3-{[(4-胺基苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸乙酯(0.57g)，獲得呈白色固體之標題目標化合物(0.44g,36%)。
1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δppm 0.90-2.12(m,11H),2.42-2.50(m,2H),2.91(s,3H),3.26(s,3H),3.52(t,J=7.4Hz,2H),3.80(s,3H),4.14-4.54(m,3H),6.29(d,J=8.5Hz,1H),6.62(d,J=8.7Hz,2H),6.97-7.19(m,4H),7.44(d,J=8.9Hz,2H),7.58(s,1H).
實施例37
3-({[4-({環己基[3-(甲氧基甲基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基]甲基}胺基)苯基]羰基}胺基)丙酸
(1)3-(甲氧基甲基)-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸甲酯
依實施例15(1)之相同方法，使用4-甲氧基乙醯乙酸甲酯(7.9g)、二甲基甲醯胺二甲基縮醛(7.2mL)以及苯基肼鹽酸鹽(5.8g)，獲得呈淡黃色固體之標題目標化合物(7.3g,55%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 3.44(s,3H),3.89(s,3H),4.68(s,2H),7.30-7.70(m,5H),8.08(s,1H).
(2)3-(甲氧基甲基)-1-苯基-1H-吡唑-4-甲醛
依實施例1(5)之相同方法處理前述所合成之3-(甲氧基甲基)-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸甲酯(3.5g)，得到呈淡黃色固體之標題目標化合物(2.5g,82%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 3.45(s,3H),4.67(s,2H),7.40-8.20(m 6H),10.08(s,1H).
(3)環己基[3-(甲氧基甲基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基]甲醇
依實施例1(6)之相同方法處理前述所合成之3-(甲氧基甲基)-1-苯基-1H-吡唑-4-甲醛(2.5g)，得到呈白色固體之標題目標化合物(3.1g,75%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.73-2.40(m,11H),3.38(s,3H),4.40(s,2H),4.42-4.55(m,1H),7.27-7.70(m,6H).
(4)3-({[4-({環己基[3-(甲氧基甲基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基]甲基}胺基)苯基]羰基}胺基)丙酸
依實施例1(7)之相同方法，使用前述所合成之環己基[3-(甲氧基甲基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基]甲醇(0.50g)以及實施例1(2)所合成之3-{[(4-胺基苯基)羰基]胺基}丙酸乙酯(0.39g)，獲得呈白色固體之標題目標化合物(0.37g,46%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.97-2.17(m,11H),2.58-2.78(m,2H),3.34(s,3H),3.58-3.76(m,2H),4.21-4.51(m,3H),6.51-6.71(m,3H),7.36-7.74(m,8H).
實施例38
3-[{[4-({環己基[3-(甲氧基甲基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基]甲基}胺基)苯基]羰基}(甲基)胺基]丙酸
依實施例1(7)之相同方法，使用實施例37(3)所合成之環己基[3-(甲氧基甲基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基]甲醇(0.50g)以及實施例2(2)所合成之3-{[(4-胺基苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸乙酯(0.42g)，獲得呈白色固體之標題目標化合物(0.33g,39%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.98-2.11(m,11H),2.61-2.79(m,2H),3.07(s,3H),3.34(s,3H),3.72(t,J=6.5Hz,2H),4.25-4.46(m,3H),6.57(d,J=8.5Hz,2H),7.35-7.61(m,8H).
實施例39
3-[({4-[(環己基{3-乙基-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-基}甲基)胺基]苯基}羰基)胺基]丙酸
(1)甲基3-乙基-1H-吡唑-4-羧酸酯
依實施例1(3)之相同方法，使用3一側氧基戊酸甲酯(6.5g)，獲得呈油狀物之標題目標化合物(7.0g,91%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.32(t,J=7.6Hz,3H),3.02(q,J=7.6Hz,2H),3.84(s,3H),7.96(s,1H),11.28(br. s.,1H).
(2)3-乙基-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-羧酸甲酯
依實施例17(1)之相同方法，使用前述所合成之3-乙基-1H-吡唑-4-羧酸甲酯(4.6g)，獲得呈白色固體之標題目標化合物(6.0g,67%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.33(t,J=7.4Hz,3H),2.99(q,J=7.5Hz,2H),3.87(s,3H),7.71-7.74(m,2H),7.82-7.85(m,2H),8.41(s,1H).
(3)3-乙基-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-甲醛
依實施例1(5)之相同方法使用前述所合成之3-乙基-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-羧酸甲酯(6.0g)，標題獲得呈白色固體之目標化合物(4.2g,78%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.37(t,J=7.4Hz,3H),3.00(q,J=7.4Hz,2H),7.74-7.77(m,2H),7.84-7.87(m,2H),8.42(s,1H),10.03(s,1H).
(4)環己基{3-乙基-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-基}甲醇
依實施例1(6)之相同方法，使用前述所合成之3-乙基-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-甲醛(1.6g)，獲得呈白色固體之標題目標化合物(1.9g,91%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.86-1.43(m,8H),1.52-1.90(m,5H),2.05(br. s,1H),2.72(q,J=7.5Hz,2H),4.46(dd,J=7.2,3.0Hz,1H),7.60-7.71(m,2H),7.71-7.82(m,2H),7.86(s,1H).
(5)3-({4-[(環己基{3-乙基-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-基}甲基)胺基]苯甲醯基}胺基)丙酸
依實施例1(7)之相同方法，使用前述所合成之環己基{3-乙基-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-基}甲醇(0.90g)以及實施例1(2)所合成之3-{[(4-胺基苯基)羰基]胺基}丙酸乙酯(0.75g)，獲得呈白色固體之標題目標化合物(82mg,6%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.09-1.32(m,8H),1.45-1.83(m,5H),1.93-2.11(m,1H),2.37(t,J=7.0Hz,2H),2.68(qd,J=7.5,4.0Hz,2H),3.35(q,J=5.7Hz,2H),4.23(t,J=7.8Hz,1H),6.33(d,J=7.9Hz,1H),6.60(d,J=8.7Hz,2H),7.52(d,J=8.9Hz,2H),7.81(d,J=8.7Hz,2H),7.87-7.98(m,2H),7.98-8.12(m,1H),8.43(s,1H).
實施例40
3-[({4-[(環己基{3-乙基-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-基}甲基)胺基]苯基}羰基)(甲基)胺基]丙酸
依實施例1(7)之相同方法，使用實施例39(4)所合成之環己基{3-乙基-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-基}甲醇(0.90g)以及實施例2(2)所合成之3-{[(4-胺基苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸乙酯，獲得呈白色固體之標題目標化合物(85mg,6%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.88-1.24(m,8H),1.46-1.80(m,5H),1.92-2.09(m,1H),2.46(t,J=7.5Hz,2H),2.68(qd,J=7.5,3.3Hz,2H),2.98(s,3H),3.50(t,J=7.2Hz,2H),4.20(t,J=7.4Hz,1H),6.22(d,J=7.7Hz,1H),6.60(d,J=8.5Hz,2H),7.10(d,J=8.7Hz,2H),7.81(d,J=8.7Hz,2H),7.86-8.05(m,2H),8.43(s,1H).
實施例41
3-{[(4-{[(1-苯甲基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)(環己基)甲基]胺基}苯基)羰基]胺基}丙酸
(1)　1-苯甲基-3一甲基-1H-吡唑-4-羧酸甲酯
將實施例1(3)所合成之3-甲基-1H-吡唑-4-羧酸甲酯(5.1g)溶於二甲基甲醯胺(50mL)中，於室溫添加碳酸鉀(5.3g)及苯甲溴(4.6mL)，並使該混合物攪拌隔夜。將反應混合物倒入水中，並以乙醚萃取該混合物。減壓濃縮萃取物，並將殘質以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯：己烷=1：4，體積比)純化，得到呈油狀物之標題目標化合物(5.9g,71%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ ppm 2.48(s,3H),3.78(s,3H),5.22(s,2H),6.96-7.45(m,5H),7.77(s,1H).
(2)　1-苯甲基-3-甲基-1H-吡唑-4-甲醛
依實施例1(5)之相同方法，使用前述所合成之1-苯甲基-3-甲基-1H-吡唑-4-羧酸甲酯(5.9g)，獲得呈油狀物之標題目標化合物(5.0g,96%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ ppm 2.50(s,3H),5.25(s,2H),6.96-7.45(m,5H),7.76(s,1H),9.85(s,1H).
(3)　(1-苯甲基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)(環己基)甲醇
依實施例1(6)之相同方法，使用前述所合成之1-苯甲基-3-甲基-1H-吡唑-4-甲醛(5.0g)，獲得呈白色固體之標題目標化合物(3.3g,47%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.75-1.97(m,11H),2.25(s,3H),4.34(d,J=7.4,3.3Hz,1H),5.20(s,2H),7.00-7.50(m,6H).
(4)3-{[(4-{[(1-苯甲基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)(環己基)甲基]胺基}苯基)羰基]胺基}丙酸
依實施例1(7)之相同方法，使用前述所合成之(1-苯甲基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)(環己基)甲醇(1.0g)以及實施例1(2)所合成之3-{[(4-胺基苯基)羰基]胺基}丙酸乙酯(0.62g)，獲得呈白色固體之標題目標化合物(28.6mg,4%)。
1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δppm 0.77-2.01(m,11H),2.12(s,3H),2.38-2.46(m,2H),3.35-3.44(m,2H),3.99-4.21(m,1H),5.11-5.19(m,2H),6.25(d,J=9.0Hz,1H),6.52(d,J=8.7Hz,2H),7.04(dd,J=7.5,1.9Hz,2H),7.25-7.60(m,6H),7.99(s,1H).
實施例42
3-{[(4-{[(1-苯甲基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)(環己基)甲基]胺基}苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸
依實施例1(7)之相同方法，使用實施例41(3)所合成之(1-苯甲基-3一甲基-1H-吡唑-4-基)(環己基)甲醇(0.65g)以及實施例2(2)所合成之3-{[(4-胺基苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸乙酯(0.65g)，獲得呈白色固體之標題目標化合物(18.2mg,2%)。
1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δppm 1.14-2.00(br. s.,11H),2.13(s,3H),2.38-2.46(m,2H),2.90(s,3H),3.42-3.60(m,2H),4.00-4.17(m,1H),5.16(s,2H),6.17(d,J=6.0Hz,1H),6.52(d,J=8.5Hz,2H),6.95-7.36(m,7H),7.52(s,1H).
實施例43
3-({[4-({環己基[1-(1,1-二甲基丙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]甲基}胺基)苯基]羰基}胺基)丙酸
(1)1-(1,1-二甲基丙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-羧酸甲酯
將實施例1(3)所合成之3-甲基-1H-吡唑-4-羧酸甲酯(10.8g)溶於乙腈(100mL)中，添加2-甲基-2-丁烯(16.3mL)以及對甲苯磺酸單水合物(4.4g)，並使該混合物於密封管中以120℃攪拌4小時。將反應混合物倒入碳酸氫鈉水溶液中，並以乙酸乙酯萃取該混合物。減壓濃縮萃取物，並將殘質以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯：己烷=1：4，體積比)純化，得到呈油狀物之標題目標化合物(4.6g,29%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.68(t,J=7.5Hz,3H),1.53(s,6H),1.88(q,J=7.5Hz,2H),2.46(s,3H),3.80(s,3H),7.90(s,1H).
(2)1-(1,1-二甲基丙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-甲醛
依實施例1(5)之相同方法，使用前述所合成之1-(1,1-二甲基丙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-羧酸甲酯(4.6g)，獲得呈油狀物之標題目標化合物(3.0g,73%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.68(t,J=7.5Hz,3H),1.53(s,6H),1.88(q,J=7.5Hz,2H),2.46(s,3H),7.90(s,1H),9.85(s,1H).
(3)環己基[1-(1,1-二甲基丙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]甲醇
依實施例1(6)之相同方法，使用前述所合成之1-(1,1-二甲基丙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-甲醛(3.0g)，獲得呈白色固體之標題目標化合物(1.4g,32%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.67(t,J=7.4Hz,3H),0.88-2.00(m,13H),1.52(s,6H),2.24(s,3H),3.61(br. s.,1H),4.34(dd,J=7.6,2.0HZ,1H),7.34(s,1H).
(4)3-({[4-({環己基[1-(1,1-二甲基丙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]甲基}胺基)苯基]羰基}胺基)丙酸
依實施例1(7)之相同方法，使用前述所合成之環己基[1-(1,1-二甲基丙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]甲醇(1.0g)以及實施例1(2)所合成之3-{[(4-胺基苯基)羰基]胺基}丙酸乙酯(0.67g)，獲得呈白色固體之標題目標化合物(0.41g,46%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.56(t,J=7.6Hz,3H),0.88-1.35(m,5H),1.48(s,6H),1.55-1.98(m,8H),2.26(s,3H),2.67(t,J=5.9Hz,2H),3.68(q,J=5.8Hz,2H),4.12(d,J=6.1Hz,1H),6.46(d,J=8.7Hz,2H),6.66(t,J=6.2Hz,1H),7.19(s,1H),7.53(d,J=9.1Hz,2H).
實施例44
3-({[4-({1-[3-環丙基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-基]-3-甲基丁基}胺基)苯基]羰基}胺基)丙酸
(1)3-環丙基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-羧酸甲酯
依實施例15(1)之相同方法，使用3-環丙基-3-側氧基丙酸甲酯(3.7g)、二甲基甲醯胺二甲基縮醛(3.6mL)以及對-甲氧基苯基肼單水合物(4.7g)，獲得呈油狀物之標題目標化合物(5.9g,84%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.60-1.01(m,4H),1.86-2.01(m,1H),3.85(s,3H),3.87(s,3H),6.98(d,J=8.9Hz,2H),7.41(d,J=9.0Hz,2H),7.98(s,1H).
(2)3-環丙基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-甲醛
依實施例1(5)之相同方法，使用前述所合成之3-環丙基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-羧酸甲酯(5.9g)，獲得呈油狀物之標題目標化合物(3.6g,68%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.73-1.10(m,4H),1.87-2.07(m,1H),3.88(s,3H),7.01(d,J=8.9Hz,2H),7.44(d,J=8.9Hz,2H),8.03(s,1H),10.03(s,1H).
(3)1-[3-環丙基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-基]-3-甲基丁-1-醇
將前述所合成之3-環丙基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-甲醛(1.8g)溶於四氫呋喃(10mL)中，於0℃滴加溴化異丁鎂(1M四氫呋喃溶液，12mL)。依據實施例1(6)之相同方法，獲得呈白色固體之標題目標化合物(1.8g,82%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.36-0.91(m,5H),0.99(d,J=6.4Hz,6H),1.48-1.97(m,3H),3.86(s,3H),4.89-5.05(m,1H),6.96(d,J=9.0Hz,2H),7.42(d,J=9.0Hz,2H),7.60(s,1H).
(4)3-({[4-({1-[3-環丙基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-基]-3-甲基丁基}胺基)苯基]羰基}胺基)丙酸
依實施例1(7)之相同方法，使用前述所合成之1-[3-環丙基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-基]-3-甲基丁-1-醇(0.5g)以及實施例1(2)所合成之3-{[(4-胺基苯基)羰基]胺基}丙酸乙酯(0.31g)，獲得呈白色固體之標題目標化合物(23mg,3%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm0.42-0.84(m,4H),0.99(dd,J=13.8,5.7Hz,6H),1.60-1.80(m,4H),2.60-2.65(m.,2H),3.64-3.66(m.,2H),3.84(s,3H),4.69(s,1H),6.55(d,J=8.5Hz,2H),6.70(br. s.,1H),6.94(d,J=8.8Hz,2H),7.39(d,J=8.8Hz,2H),7.50(s,1H),7.58(d,J=8.5Hz,2H).
實施例45
3-[{[4-({1-[3-環丙基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-基]-3-甲基丁基}胺基)苯基]羰基}(甲基)胺基]丙酸
依實施例1(7)之相同方法,使用實施例44(3)所合成之1-[3-環丙基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-基]-3-甲基丁-1-醇(0.5g)以及實施例2(2)所合成之3-{[(4-胺基苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸乙酯(0.33g),獲得呈白色固體之標題目標化合物(80mg,9%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.34-0.90(m,4H),0.99(dd,J=14.0,4.8Hz,6H),1.70-2.00(m,4H),2.71(br. s.,2H),3.10(s,3H),3.74(s,2H),3.85(s,3H),4.68(br. s.,1H),6.55(d,J=8.7Hz,2H),6.95(dd,J=8.7,1.3Hz,2H),7.31-7.40(m,4H),7.50(s,1H).
實施例46
3-({[4-({環己基[3-環丙基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-基]甲基}胺基)苯基]羰基}胺基)丙酸
(1)環己基[3-環丙基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-基]甲醇
依實施例1(6)之相同方法，使用實施例44(2)所合成之3-環丙基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-甲醛(1.8g)，獲得呈白色固體之標題目標化合物(2.1mg,85%)。1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.29-2.27(m,16H),3.86(s,3H),4.57(dd,J=8.1,4.0Hz,1H),6.96(d,J=9.0Hz,2H),7.42(d,J=8.9Hz,2H),7.59(s,1H).(2)3-({[4-({環己基[3-環丙基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-基]甲基}胺基)苯基]羰基}胺基)丙酸
依實施例1(7)之相同方法，使用前述所合成之環己基[3-環丙基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-基]甲醇(0.5g)以及實施例1(2)所合成之3-{[(4-胺基苯基)羰基]胺基}丙酸乙酯(0.36g)，獲得呈白色固體之標題目標化合物(43mg,5%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.30-2.20(m.,16H),2.65(br. s.,2H),3.66(br. s.,2H),3.85(s,3H),4.45(d,J=7.2Hz,1H),6.55(d,J=8.9Hz,2H),6.60-6.69(m,1H),6.94(d,J=9.0Hz,2H),7.38(d,J=9.0Hz,2H),7.47(s,1H),7.56(d,J=8.9Hz,2H).
實施例47
3-[{[4-({環己基[3-環丙基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-基]甲基}胺基)苯基]羰基}(甲基)胺基]丙酸
依實施例1(7)之相同方法，使用實施例46(1)所合成之環己基[3-環丙基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-基]甲醇(0.5g)以及實施例2(2)所合成之3-{[(4-胺基苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸乙酯(0.38g)，獲得呈白色固體之標題目標化合物(0.11g,14%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.31-2.00(m,16H),2.70-2.74(m,2H),3.10(s,3H),3.74(t,J=6.5Hz,2H),3.85(s,3H),4.45(d,J=6.8Hz,1H),6.55(d,J=8.7Hz,2H),6.95(d,J=9.0Hz,2H),7.30-7.42(m,4H),7.47(s,1H).
實施例48
3-({[4-({1-[3-乙基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-基]-3-甲基丁基}胺基)苯基]羰基}胺基)丙酸
(1)3-乙基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-羧酸甲酯
依實施例15(1)之相同方法，使用3-側氧基戊酸甲酯(3.3g)、二甲基甲醯胺二甲基縮醛(3.6mL)以及對-甲氧基苯基肼單水合物(4.7g)，獲得呈油狀物之標題目標化合物(6.0g,84%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.14(t,J=7.5Hz,3H),2.92(q,J=7.3Hz,2H),3.86(s,3H),3.87(s,3H),7.00(d,J=9.0Hz,2H),7.31(d,J=9.0Hz,2H),7.99(s,1H).
(2)3-乙基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-甲醛
以實施例1(5)中相同的方法，使用以上合成之3-乙基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-羧酸甲酯(6.0g)，以獲得呈白色固體之標題目標化合物(4.0g,76%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.18(t,J=7.5Hz,3H),2.92(q,J=7.5Hz,2H),3.88(s,3H),6.91-7.08(m,2H),7.12-7.22(m,2H),7.33(d,J=9.0Hz,2H),8.03(s,1H),9.97(s,1H).
(3)1-[3-乙基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-基]-3-甲基丁-1-醇
以實施例1(6)中相同的方法，使用以上合成之3-乙基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-甲醛(2.1g)，以獲得呈白色固體之標題目標化合物(1.2g,47%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.98(6H,d,J=6.4Hz),1.06(3H,t,J=7.6Hz),1.50(1H,d,J=4.3Hz),1.59-1.96(3H,m),2.70(2H,q,J=7.5Hz),3.86(3H,s),4.77(1H,dt,J=8.1,5.1Hz),6.97(2H,d,J=8.9Hz),7.31(2H,d,J=8.9Hz),7.60(1H,s).
(4)3-({[4-({1-[3-乙基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-基]-3-甲基丁基}胺基)苯基]羰基}胺基)丙酸
以實施例1(7)中相同的方法，使用以上合成之1-[3-乙基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-基]-3-甲基丁-1-醇(0.5g)和於實施例1(2)中合成之3-{[(4-胺基苯基)羰基]胺基}丙酸乙酯(0.41g)，以獲得呈白色固體之標題目標化合物(0.2g,25%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.93-1.20(m,9H),1.70-1.90(m,3H),2.63(d,J=6.0Hz,4H),3.67(d,J=5.5Hz,2H),3.84(s,3H),4.48(t,J=6.8Hz,1H),6.58(d,J=8.1Hz,2H),6.65-6.80(m,1H),6.95(d,J=8.9Hz,2H),7.25-7.79(m,5H).
實施例49
3-[{[4-({1-[3-乙基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-基]-3-甲基丁基}胺基)苯基]羰基}(甲基)胺基]丙酸
以實施例1(7)中相同的方法，使用實施例48(3)中合成之1-[3-乙基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-基]-3-甲基丁-1-醇(0.5g)和實施例2(2)中合成之3-{[(4-胺基苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸乙酯(0.44g)，以獲得呈白色固體之標題目標化合物(0.1g,12%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.90-1.09(m,9H),1.70-1.80(m,3H),2.59-2.81(m,4H),3.11(s,3H),3.74(t,J=6.5Hz,2H),3.86(s,3H),4.41-4.57(m,1H),6.55(d,J=8.7Hz,2H),6.97(d,J=8.9Hz,2H),7.25-7.36(m,4H),7.53(s,1H).
實施例50
3-({[4-({環己基[3-乙基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-基]甲基}胺基)苯基]羰基}胺基)丙酸
(1)環己基[3-乙基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-基]甲醇
以實施例1(6)中相同的方法，使用實施例48(2)中合成之3-乙基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑4-甲醛(2.1g)，以獲得呈白色固體標題之目標化合物(1.9g,65%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.82-2.18(m.,12H),2.66(q,J=7.6Hz,2H),3.86(s,3H),4.34(dd,J=8.2,3.7Hz,1H),6.97(d,J=9.0Hz,2H),7.32(d,J=9.0Hz,2H),7.57(s,1H).
(2)3-({[4-({環己基[3-乙基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-基]甲基}胺基)苯基]羰基}胺基)丙酸
以實施例1(7)中相同的方法，使用以上合成之環己基[3-乙基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-基]甲醇(0.5g)和實施例1(2)中合成之3-{[(4-胺基苯基)羰基]胺基}丙酸乙酯(0.38g)，以獲得呈白色固體之標題目標化合物(0.35mg,43%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.93(t,J=7.5Hz,3H),1.02-2.07(m,11H),2.64(t,J=7.3Hz,4H),3.58-3.74(m,2H),3.84(s,3H),4.20(d,J=7.0Hz,1H),6.54(d,J=8.7Hz,2H),6.61-6.72(m,1H),6.95(d,J=9.0Hz,2H),7.25-7.55(m,5H).
實施例51
3-[{[4-({環己基[3-乙基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-基]甲基}胺基)苯基]羰基}(甲基)胺基]丙酸
以實施例1(7)中相同的方法，使用實施例50(1)中合成之環己基[3-乙基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-基]甲醇(0.5g)和實施例2(2)中合成之3-{[(4-胺基苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸乙酯(0.40g)，以獲得呈白色固體之標題目標化合物(0.15mg,18%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.94(t,J=7.5Hz,3H),1.01-2.11(m,12H),2.56-2.83(m,4H),3.09(s,3H),3.73(t,J=6.4Hz,2H),3.85(s,3H),4.19(d,J=6.8Hz,1H),6.54(d,J=8.7Hz,2H),6.96(d,J=8.9Hz,2H),7.27-7.37(m,4H),7.48(s,1H).
實施例52
3-({[4-({環己基[1-(4-甲氧基苯基)-3-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-4-基]甲基}胺基)苯基]羰基}胺基)丙酸
(1)1-(4-甲氧基苯基)-3-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-4-羧酸甲酯
以實施例15(1)中相同的方法，使用4-甲基-3-側氧基戊酸甲酯(3.6g)、二甲基甲醯胺二甲基縮醛(3.5mL)和對甲氧基苯基肼單硫酸鹽(4.5g)，以獲得呈淡黃色固體之標題目標化合物(3.5g，51%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.37(d,J=6.0Hz,6H),3.20-3.40(m,1H),3.86(s,3H),3.90(s,3H),6.98(d,J=9.0Hz,2H),7.27(d,J=9.0Hz,2H),7.29(s,1H),7.99(s,1H).
(2)1-(4-甲氧基苯基)-3-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-4-甲醛
以實施例1(5)中相同的方法，使用以上合成之1-(4-甲氧基苯基)-3-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-4-羧酸甲酯(3.5g)，以獲得呈淡黃色固體之標題目標化合物(2.6g,84%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.37(d,J=7.0Hz,6H),3.12-3.25(m,1H),3.88(s,3H),7.01(d,J=9.0Hz,2H),7.29(d,J=9.0Hz,2H),8.05(s,1H),10.06(s,1H).
(3)環己基[1-(4-甲氧基苯基)-3-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-4-基]甲醇
以實施例1(6)中相同的方法，使用以上合成之1-(4-甲氧基苯基)-3-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-4-甲醛(1.3g)，以獲得呈白色固體之標題目標化合物(1.4g,84%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.81-2.21(m.,18H),3.08(quint,J=7.2Hz,1H),3.86(s,3H),4.52(dd,J=8.7,3.8Hz,1H),6.96(d,J=9.0Hz,2H),7.27(d,J=9.0Hz,2H),7.59(s,1H).
(4)3-({[4-({環己基[1-(4-甲氧基苯基)-3-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-4-基]甲基}胺基)苯基]羰基}胺基)丙酸
以實施例1(7)中相同的方法，使用以上合成之環己基[1-(4-甲氧基苯基)-3-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-4-基]甲醇(0.70g)和實施例1(2)中合成之3-{[(4-胺基苯基)羰基]胺基}丙酸乙酯(0.52g)，以獲得呈白色固體之標題目標化合物(0.34g,30%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.10(d,J=7.2Hz,3H),1.18(d,J=7.2Hz,3H),1.20-2.06(m,12H),2.64(t,J=5.5Hz,2H),3.10(quint,J=7.3Hz,1H),3.66(q,J=5.8Hz,2H),3.85(s,3H),4.37(d,J=7.2Hz,1H),6.57(d,J=8.7Hz,2H),6.61-6.74(m,1H),6.94(d,J=8.7Hz,2H),7.20-7.58(m,5H).
實施例53
3-[{[4-({環己基[1-(4-甲氧基苯基)-3-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-4-基]甲基}胺基)苯基]羰基}(甲基)胺基]丙酸
以實施例1(7)中相同的方法，使用實施例52(3)中合成之環己基[1-(4-甲氧基苯基)-3-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-4-基]甲醇(0.70g)和實施例2(2)中合成之3-{[(4-胺基苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸乙酯(0.55g)，以獲得呈白色固體之標題目標化合物(0.28g,24%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.11(d,J=6.8Hz,3H),1.19(d,J=7.2Hz,3H),1.20-2.13(m,11H),2.72(t,J=6.1Hz,2H),3.03-3.23(m,4H),3.73(t,J=6.6Hz,2H),3.85(s,3H),4.36(d,J=7.2Hz,1H),6.55(d,J=8.3Hz,2H),6.95(d,J=9.1Hz,2H),7.21-7.35(m,4H),7.50(s,1H).
實施例54
3-({[4-({1-[1-(4-甲氧基苯基)-3-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-4-基]-3-甲基丁基}胺基)苯基]羰基}胺基)丙酸
(1)1-[1-(4-甲氧基苯基)-3-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-4-基]-3-甲基丁-1-醇
以實施例1(6)中相同的方法，使用實施例52(2)中合成之1-(4-甲氧基苯基)-3-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-4-甲醛(1.3g)，以獲得呈白色固體之標題目標化合物(1.6g,98%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.99(d,J=5.7Hz,6H),1.28(dd,J=17.0,7.2Hz,6H),1.75-1.98(m,2H),2.99-3.19(m,1H),3.86(s,3H),4.96(dd,J=8.4,4.4Hz,1H),6.97(d,J=8.9Hz,2H),7.26(d,J=9.0Hz,2H),7.62(s,1H).
(2)3-({[4-({1-[1-(4-甲氧基苯基)-3-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-4-基]-3-甲基丁基}胺基)苯基]羰基}胺基)丙酸
以實施例1(7)中相同的方法，使用以上合成之1-[1-(4-甲氧基苯基)-3-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-4-基]-3-甲基丁-1-醇(0.57g)和實施例1(2)中合成之3-{[(4-胺基苯基)羰基]胺基}丙酸乙酯(0.45g)，以獲得呈白色固體之標題目標化合物(28.0mg,3%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.97(d,J=6.4Hz,3H),1.02(d,J=6.4Hz,3H),1.11-1.98(m,9H),2.67(t,J=5.7Hz,2H),2.98-3.19(m,1H),3.68(t,J=6.0Hz,2H),3.85(s,3H),4.66(d,J=9.0Hz,1H),6.51-6.77(m,3H),6.95(d,J=8.9Hz,2H),7.26-7.59(m,5H).
實施例55
3-[{[4-({1-[1-(4-甲氧基苯基)-3-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-4-基]-3-甲基丁基}胺基)苯基]羰基}(甲基)胺基]丙酸
以實施例1(7)中相同的方法，使用實施例54(1)中合成之1-[1-(4-甲氧基苯基)-3-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-4-基]-3-甲基丁-1-醇(0.57g)和實施例2(2)中合成之3-{[(4-胺基苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸乙酯(0.48g)，以獲得呈白色固體之標題目標化合物(8.0mg,1%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.97(d,J=6.6Hz,3H),1.02(d,J=6.4Hz,3H),1.11-2.01(m,9H),2.72(br. s.,J=6.0Hz,2H),2.96-3.24(m,4H),3.74(br. s.,J=6.0Hz,2H),3.86(s,3H),4.63(d,J=6.0Hz,1H),6.50-6.70(m,2H),6.96(d,J=8.9Hz,2H),7.21-7.38(m,4H),7.59(br. s.,1H).
實施例56
3-[({4-[(環己基{1-乙基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-5-基}甲基)胺基]苯基}羰基)胺基]丙酸
(1)1-乙基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-5-羧酸乙酯
將1-[4-(三氟甲基)苯基]乙酮(12.0g)溶於乙醇(100mL)中，並於冰冷卻下小心地添加氫化鈉(60%，油狀，2.8g)。在攪拌5分鐘後，添加草酸二乙酯(8.7mL)，並於室溫攪拌混合物隔夜。收集沉澱物(18.6g)，並在7.3g之沉澱物添加乙醇(16mL)、6N鹽酸(4.3mL)以及乙肼(1.6g)，以及於室溫攪拌混合物隔夜。於減壓下蒸發溶劑，以乙酸乙酯萃取殘質。以鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥，以及於減壓下濃縮。經由矽膠管柱層析法(乙酸乙酯：己烷=1：4，體積比)純化殘質，以獲得呈油狀物之標題目標化合物(5.7g,78%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.42(t,J=7.2Hz,3H),1.50(t,J=7.2Hz,3H),4.39(q,J=7.2Hz,2H),4.66(q,J=7.2Hz,2H),7.17(s,1H),7.65(d,J=8.1Hz,2H),7.92(d,J=8.1Hz,2H).
(2)1-乙基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-5-甲醛
以實施例1(5)中相同的方法，使用以上合成之1-乙基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(5.7g)，以獲得呈白色固體之標題目標化合物(3.2g,68%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.48(t,J=7.2Hz,3H),4.25(q,J=7.2Hz,2H),6.85(s,1H),7.54(d,J=8.0Hz,2H),7.77(d,J=8.0Hz,2H),10.01(s,1H).
(3)環己基{1-乙基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-5-基}甲醇
以實施例1(6)中相同的方法，使用以上合成之1-乙基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-5-甲醛(2.28g)，以獲得呈白色固體之標題目標化合物(1.2g,41%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.92-2.00(m,11H),1.39(t,J=7.2Hz,3H),2.27(d,J=4.7Hz,1H),4.00-4.25(m,2H),4.53(dd,J=6.4,4.7Hz,1H),6.23(s,1H),7.53(d,J=7.9Hz,2H),7.72(d,J=7.9Hz,2H).
(4)3-[({4-[(環己基{1-乙基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-5-基}甲基)胺基]苯基}羰基)胺基]丙酸
以實施例1(7)中相同的方法，使用以上合成之環己基{1-乙基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-5-基}甲醇(0.6g)和實施例1(2)中合成之3-{[(4-胺基苯基)羰基]胺基}丙酸乙酯(0.42g)，以獲得呈白色固體之標題目標化合物(0.18g,20%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.97-1.27(m,11H),1.33(t,J=7.3Hz,3H),2.68(t,J=5.5Hz,2H),3.59-3.80(m,2H),4.11(q,J=7.2Hz,2H),4.39(d,J=6.8Hz,1H),6.16(s,1H),6.64(d,J=8.7Hz,2H),6.70-6.83(m,1H),7.48(d,J=8.1Hz,2H),7.58(d,J=8.7Hz,2H),7.69(d,J=8.1Hz,2H).
實施例57
3-[({4-[(環己基{1-乙基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-5-基}甲基)胺基]苯基}羰基)(甲基)胺基]丙酸
以實施例1(7)中相同的方法，使用實施例56(3)中合成之環己基{1-乙基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-5-基}甲醇(0.6g)和實施例2(2)中合成之3-{[(4-胺基苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸乙酯(0.48g)，以獲得呈白色固體之標題目標化合物(0.19g,19%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.92-2.00(m,11H),1.35(t,J=7.2Hz,3H),2.62-2.78(m,2H),3.09(s,3H),3.75(t,J=6.6Hz,2H),4.15(q,J=7.2Hz,2H),4.39(d,J=6.6Hz,1H),6.18(s,1H),6.61(d,J=8.7Hz,2H),7.25(d,J=8.7Hz,2H),7.50(d,J=8.1Hz,2H),7.70(d,J=8.1Hz,2H).
實施例58
3-[({4-[(環己基{1-乙基-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-5-基}甲基)胺基]苯基}羰基)(甲基)胺基]丙酸
(1)1-乙基-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-5-羧酸乙酯
以實施例56(1)中相同的方法，使用1-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙酮(13.0g)、氫化鈉(60%，油狀，2.8g)、草酸二乙酯(8.7mL)以及乙肼(4.2g)，以獲得呈油狀物之標題目標化合物(19.4g,92%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.34-1.53(m,6H),4.24(d,J=7.2Hz,2H),4.23(q,J=7.2Hz,2H),4.43(q,J=7.2Hz,2H),4.45(d,J=7.2Hz,2H),6.82(s,1H),7.33(d,J=9.0Hz,2H),7.44(d,J=9.0Hz,2H).
(2)1-乙基-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-5-甲醛
以實施例1(5)中相同的方法，使用以上合成之1-乙基-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(5.0g)，以獲得呈白色固體之標題目標化合物(4.9g,38%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.48(t,J=7.3Hz,3H),4.23(q,J=7.3Hz,2H),6.80(s,1H),7.30-7.58(m,4H),10.00(s,1H).
(3)環己基{1-乙基-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-5-基}甲醇
以實施例1(6)中相同的方法，使用以上合成之1-乙基-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-5-甲醛(2.5g)，以獲得呈白色固體之標題目標化合物(1.7g,54%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.26-2.00(m,11H),1.39(t,J=7.2Hz,3H),4.12(d,J=7.2Hz,2H),4.52(d,J=6.4Hz,1H),6.18(s,1H),7.30(d,J=8.7Hz,2H),7.43(d,J=8.7Hz,2H).
(4)3-[({4-[(環己基{1-乙基-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-5-基}甲基)胺基]苯基}羰基)(甲基)胺基]丙酸
以實施例1(7)中相同的方法，使用以上合成之環己基{1-乙基-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-5-基}甲醇(0.39g)和實施例2(2)中合成之3-{[(4-胺基苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸乙酯(0.32g),以獲得呈白色固體之標題目標化合物(0.06g,11%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.99-2.00(m,11H),1.36(t,J=7.2Hz,3H),2.74(t,J=6.2Hz,2H),3.10(s,3H),3.74(t,J=6.2Hz,2H),4.12(q,J=7.2Hz,2H),4.37(d,J=6.4Hz,1H),6.10(s,1H),6.63(d,J=8.7Hz,2H),7.26-7.46(m,6H).
實施例59
3-[({4-[(1-{1-乙基-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-5-基}-3-甲基丁基)胺基]苯基}羰基)(甲基)胺基]丙酸
(1)1-{1-乙基-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-5-基}-3-甲基丁-1-醇
以實施例1(6)中相同的方法，將實施例58(2)中所合成之1-乙基-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-5-甲醛(2.5g)溶於四氫呋喃(20mL)中，並且於0℃滴入1M溴化異丁鎂四氫呋喃溶液(12mL)，以獲得呈油狀物之標題目標化合物(0.9g,31%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ ppm 0.98(d,J=6.4Hz,6H),1.39(t,J=7.2Hz,3H),1.56-1.98(m,3H),2.21(d,J=4.3Hz,1H),4.10-4.30(q,J=7.2Hz,2H),4.86(ddd,J=8.9,4.7,4.3Hz,1H),6.22(s,1H),7.32-7.50(m,4H).
(2)3-[({4-[(1-{1-乙基-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-5-基}-3-甲基丁基)胺基]苯基}羰基)(甲基)胺基]丙酸
以實施例1(7)中相同的方法，使用以上合成之1-{1-乙基-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-5-基}-3-甲基丁-1-醇(0.39g)和實施例2(2)中合成之3-{[(4-胺基苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸乙酯(0.28g)，以獲得呈白色固體之標題目標化合物(0.02g,4%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.97(dd,J=19.1,6.2Hz,6H),1.34(t,J=7.2Hz,3H),1.55-1.97(m,3H),2.70(br. s.,2H),3.07(s,3H),3.73(br. s.,2H),4.10(q,J=7.2Hz,2H),4.61(t,J=6.8Hz,1H),6.17(s,1H),6.67(d,J=8.0Hz,2H),7.34-7.49(m,6H).
實施例60
3-{[(4-{[{3-(苯甲氧基)-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基}(環己基)甲基]胺基}苯基)羰基]胺基}丙酸
(1)3-(苯甲氧基)-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-甲醛
以實施例1(5)中相同的方法,使用EP1394154中所述之方法合成的3-(苯甲氧基)-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(3.1g)，以獲得呈白色固體之標題目標化合物(2.1g,75%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 5.50(s,2H),7.27-7.70(m,9H),8.24(s,1H),10.00(s,1H).
(2){3-(苯甲氧基)-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基}(環己基)甲醇
以實施例1(6)中相同的方法，使用以上合成之3-(苯甲氧基)-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-甲醛(2.1g)，以獲得呈白色固體之標題目標化合物(1.9g,76%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.92-2.00(m,12H),4.44(dd,J=6.8,5.3Hz,1H),5.36(s,2H),7.26-7.51(m,9H),7.66(s,1H).
(3)3-{[(4-{[{3-(苯甲氧基)-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基}(環己基)甲基]胺基}苯基)羰基]胺基}丙酸
以實施例1(7)中相同的方法，使用以上合成之{3-(苯甲氧基)-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基}(環己基)甲醇(0.50g)和實施例1(2)中合成之3-{[(4-胺基苯基)羰基]胺基}丙酸乙酯(0.26g)，以獲得呈白色固體之標題目標化合物(0.39g,56%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.78-2.00(m,11H),2.12-2.42(m,2H),3.30-3.57(m,2H),4.14(d,J=7.0Hz,1H),5.31(s,2H),6.41(d,J=8.5Hz,2H),6.77(br. s.,1H),7.12(d,J=9.0Hz,2H),7.29-7.67(m,10H).
實施例61
3-{[(4-{[{3-(苯甲氧基)-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基}(環己基)甲基]胺基}苯基)羰基](甲基)胺基}-丙酸
以實施例1(7)中相同的方法，使用實施例60(2)中合成之{3-(苯甲氧基)-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基}(環己基)甲醇(0.50g)和實施例2(2)中合成之3-{[(4-胺基苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸乙酯(0.28g)，以獲得呈白色固體之標題目標化合物(0.37g,52%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.87-2.05(m,11H),2.52(t,J=6.0Hz,2H),2.96(s,3H),3.50-3.78(m,2H),4.20(d,J=6.8Hz,1H),5.25-5.46(m,2H),6.47(d,J=8.7Hz,2H),7.12-7.62(m,12H).
實施例62
3-[({4-[(環己基{3-甲氧基-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基}甲基)胺基]苯基}羰基)胺基]丙酸
(1)3-甲氧基-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-甲醛
以實施例1(5)中相同的方法，使用以WO2007/89031中所述之方法合成之3-甲氧基-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(4.8g)，以獲得呈白色固體之標題目標化合物(1.0g,35%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 4.10(s,3H),7.33(d,J=9.1Hz,2H),7.69(d,J=9.1Hz,2H),8.23(s,1H),9.87(s,1H).
(2)環己基{3-甲氧基-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基}甲醇
以實施例1(6)中相同的方法，使用以上合成之3-甲氧基-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-甲醛(1.0g)，以獲得呈白色固體之標題目標化合物(1.5g,75%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.90-2.02(m,11H),3.62(br. s.,1H),4.00(s,3H),4.40(dd,J=7.0,4.7Hz,1H),7.24-7.62(m,4H),7.64(s,1H).
(3)3-甲氧基-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
以實施例1(7)中相同的方法，使用以上合成之環己基{3-甲氧基-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基}甲醇(0.75g)和實施例1(2)中合成之3-{[(4-胺基苯基)羰基]胺基}丙酸乙酯(0.47g)，以獲得呈白色固體標之題目標化合物(0.10g,9%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.88-2.00(m,11H),2.58(t.,J=6.0Hz,2H),3.54-3.68(m,2H),4.00(s,3H),4.20(d,J=6.6Hz,1H),6.52(d,J=8.7Hz,2H),6.56-6.68(m,1H),7.20(d,J=8.3Hz,2H),7.48-7.59(m,5H).
實施例63
3-[({4-[(環己基{3-甲氧基-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基}甲基)胺基]苯基}羰基)(甲基)胺基]丙酸
以實施例1(7)中相同的方法，使用實施例62(2)中合成之環己基{3-甲氧基-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基}甲醇(0.75g)和實施例2(2)中合成之3-{[(4-胺基苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸乙酯(0.50g)，以獲得呈白色固體之標題目標化合物(0.13g,12%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.90-2.02(m,11H),2.68(t,J=6.2Hz,2H),3.05(s,3H),3.71(t,J=6.4Hz,2H),4.01(s,3H),4.19(d,J=6.6Hz,1H),6.53(d,J=8.7Hz,2H),7.17-7.28(m,4H),7.47-7.61(m,3H).
實施例64
3-[({4-[(環己基{3-(1-甲基乙氧基)-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基}甲基)胺基]苯基}羰基)胺基]丙酸
(1)3-(1一甲基乙氧基)-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-甲醛
以實施例1(5)中相同的方法，使用以WO 2007/89031中所述之方法合成的3-(1-甲基乙氧基)-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(1.3g)，以獲得呈油狀物之標題目標化合物(0.43g，37%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.33(d,J=6.2Hz,6H),5.20(quint,J=6.2Hz,1H),7.03-7.76(m,4H),7.98(s,1H),9.78(s,1H).
(2)環己基{3-(1-甲基乙氧基)-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基}甲醇
以實施例1(6)中相同的方法，使用以上合成之3-(1-甲基乙氧基)-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-甲醛(0.43g)，以獲得呈油狀物之標題目標化合物(0.40g,74%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.47-2.20(m,17H),3.61(br,s.1H),4.20-4.40(m,2H),7.28(d,J=8.7Hz,2H),7.57(s,1H),7.74(d,J=8.7Hz,2H).
(3)3-[({4-[(環己基{3-(1-甲基乙氧基)-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基}甲基)胺基]苯基}羰基)胺基]丙酸
以實施例1(7)中相同的方法，使用以上合成之環己基{3-(1-甲基乙氧基)-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基}甲醇(0.20g)和實施例1(2)中合成之3-{[(4-胺基苯基)羰基]胺基}丙酸乙酯(0.12g)，以獲得呈白色固體之標題目標化合物(0.11g,36%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.00-2.08(m,11H),1.11-1.18(m,6H),2.50-2.66(m,2H),3.54-3.70(m,2H),4.11-4.30(m,2H),6.57(d,J=8.7Hz,2H),6.69(br. s.,1H),7.26(d,J=8.7Hz,2H),7.46(s,1H),7.57(d,J=8.7Hz,2H).
實施例65
3-[({4-[(環己基{3-(1-甲基乙氧基)-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基}甲基)胺基]苯基}羰基)(甲基)胺基]丙酸
以實施例1(7)中相同的方法，使用實施例64(2)中合成之環己基{3-(1-甲基乙氧基)-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基}甲醇(0.20g)和實施例2(2)中合成之3-{[(4-胺基苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸乙酯(0.13g)，以獲得呈白色固體之標題目標化合物(0.11g,36%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.97-2.00(m,11H),1.12-1.19(m,6H),2.53-2.70(m,2H),3.05(s,3H),3.63-3.78(m,2H),4.13-4.29(m,2H),6.57(d,J=8.9Hz,2H),7.27-7.32(m,4H),7.46(s,1H),7.72(d,J=8.9Hz,2H).
實施例66
3-({[4-({[3-(苯甲氧基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基](環己基)甲基}胺基)苯基]羰基}胺基)丙酸
(1)3-(苯甲氧基)-1-苯基-1H-吡唑-4-甲醛
以實施例1(5)中相同的方法，使用以EP1394154中所述之方法合成之3-(苯甲氧基)-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(1.8g)，以獲得呈油狀物之標題目標化合物(1.4g,90%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 5.50(s,2H),7.29-7.78(m,10H),8.26(s,1H),9.98(s,1H).
(2)[3-(苯甲氧基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基](環己基)甲醇
以實施例1(6)中相同的方法，使用以上合成之3-(苯甲氧基)-1-苯基-1H-吡唑-4-甲醛(1.4g)，以獲得呈油狀物之標題目標化合物(1.6g,91%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.58-2.20(m,12H),4.44(dd,J=7.2,5.3Hz,1H),5.37(s,2H),7.10-7.62(m,10H),7.69(s,1H).
(3)3-({[4-({[3-(苯甲氧基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基](環己基)甲基}胺基)苯基]羰基}胺基)丙酸
以實施例1(7)中相同的方法，使用以上合成之[3-(苯甲氧基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基](環己基)甲醇(0.79g)和實施例1(2)中合成之3-{[(4-胺基苯基)羰基]胺基}丙酸乙酯(0.51g)，以獲得呈白色固體之標題目標化合物(0.51g,43%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.84-1.97(m,11H),2.30-2.48(m,2H),3.37-3.58(m,2H),4.18(d,J=6.6Hz,1H),5.24-5.42(m,2H),6.44(d,J=8.7Hz,2H),6.66(br. s.,1H),7.02-7.63(m,13H).
實施例67
3-[{[4-({[3-(苯甲氧基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基](環己基)甲基}胺基)苯基]羰基}(甲基)胺基]丙酸
以實施例1(7)中相同的方法，使用實施例66(2)中合成之[3-(苯甲氧基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基](環己基)甲醇(0.79g)和實施例2(2)中合成之3-{[(4-胺基苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸乙酯，以獲得呈白色固體之標題目標化合物(0.68g,55%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm0.91-2.01(m,11H),2.71(d,J=6.0Hz,1H),3.06(s,3H),3.71(t,J=6.4Hz,2H),4.23(d,J=6.6Hz,1H),5.28-5.47(m,2H),6.50(d,J=8.7Hz,2H),7.10-7.64(m,13H).
實施例68
3-({[4-({環己基[1-(4-甲氧基苯基)-3-(嗎啉-4-基甲基)-1H-吡唑-4-基]甲基}胺基)苯基]羰基}胺基)丙酸
(1)4-(嗎啉-4-基)-3-側氧基丁酸甲酯
於冰冷卻下在4-氯-3-側氧基丁酸甲酯(27.1g)之四氫呋喃溶液(300mL)中添加嗎啉(34.5g)。移除冰浴，並且於室溫攪拌反應混合物2小時。於減壓下蒸發溶劑，添加1N鹽酸(100mL)，以及以乙醚萃取混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥，並且於減壓下濃縮。經由矽膠管柱層析法(乙酸乙酯：己烷=1：10，體積比)純化殘質，以獲得呈黃色油狀物之標題目標化合物(12.8g,35%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ ppm 2.37-2.55(m,4H),3.26(s,2H),3.52(s,2H),3.70-3.76(m,4H),3.74(s,3H).
(2)1-(4-甲氧基苯基)-3-(嗎啉-4-基甲基)-1H-吡唑-4-羧酸甲酯
在上述(1)中合成之4-(嗎啉-4-基)-3-側氧基丁酸甲酯(7.0g)中添加二甲基甲醯胺-二甲基縮醛(4.9mL)，並且於攪拌混合物100℃於2小時。使反應混合物冷卻至室溫，添加乙醇(200mL)和4-甲氧基苯基肼鹽酸鹽(6.3g)，並且於攪拌混合物100℃於3小時。使混合物冷卻至室溫，並且於減壓下蒸發溶劑。在殘質中添加水，並且以乙酸乙酯萃取混合物。濃縮萃取物，並且經由矽膠管柱層析法(乙酸乙酯：己烷=1：2，體積比)純化殘質以獲得呈黃色油狀物之標題目標化合物(10.6g,93%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ ppm 2.44-2.50(m,4H),3.60-3.65(m,4H),3.75(s,2H),3.86(s,3H),3.87(s,3H),6.97(d,J=9.1Hz,2H),7.68(d,J=9.1Hz,2H),8.03(s,1H).
(3)1-(4-甲氧基苯基)-3-(嗎啉-4-基甲基)-1H-吡唑-4-甲醛
在冰冷卻之氫化鋰鋁(1.4g)之四氫呋喃溶液(80mL)中添加於上述(2)中合成之1-(4-甲氧基苯基)-3-(嗎啉-4-基甲基)-1H-吡唑-4-羧酸甲酯(11.3g)之四氫呋喃溶液(20mL)。移除冰浴，並且於室溫攪拌反應混合物1小時。再以冰冷卻混合物，並且依序滴入水(3.7mL)、1N氫氧化鈉水溶液(18.5mL)以及水(3.7mL)以終止反應。通過矽藻土過濾殘質，並且於減壓下濃縮濾液以獲得呈淡黃色油狀物之1-(4一甲氧基苯基)-3-(嗎啉-4-基甲基)-1H-吡唑-4一甲醇之粗產物(8.5g)。將這產物溶於甲苯(150mL)，添加二氧化錳(15g)，並且以Dean-stark分離器(trap)加熱混合物30分鐘。使反應混合物冷卻至室溫，並且經由過濾收集二氧化錳。於減壓下蒸發溶劑，以獲得呈黃色油狀物之標題目標化合物(7.2g,70%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 2.44-2.50(m,4H),3.60-3.65(m,4H),3.72(s,2H),3.88(s,3H),6.99(d,J=9.1Hz,2H),7.60(d,J=9.1Hz,2H),8.08(s,1H),10.10(s,1H).
(4)環己基[1-(4-甲氧基苯基)-3-(嗎啉-4-基甲基)-1H-吡唑-4-基]甲醇
於冰冷卻下在上述(3)中合成之1-(4-甲氧基苯基)-3-(嗎啉-4-基甲基)-1H-吡唑-4-甲醛(2.0g)之四氫呋喃溶液(15mL)中滴入溴化環己鎂(10mL，1M四氫呋喃溶液)。在完成滴入之後，移除冰浴，並且於室溫攪拌混合物15分鐘。在反應混合物中添加氯化銨水溶液，並且以乙酸乙酯萃取混合物。於減壓下濃縮萃取物，並且經由矽膠管柱層析法(乙酸乙酯：己烷=1：2，體積比)純化殘質，以獲得呈淡黃色油狀物之標題目標化合物(1.3g,51%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.92-2.20(m,11H),2.24-2.50(m,4H),3.47(d,J=12.0Hz,1H),3.58-3.73(m,5H),3.87(s,3H),4.43(d,J=6.6Hz,1H),6.10(s,1H),6.98(d,J=8.9Hz,2H),7.26(d,J=8.9Hz,2H),7.49(s,1H).
(5)3-({[4-({環己基[1-(4-甲氧基苯基)-3-(嗎啉-4-基甲基)-1H-吡唑-4-基]甲基}胺基)苯基]羰基}胺基)丙酸
於室溫在上述(4)中所合成之環己基[1-(4-甲氧基苯基)-3-(嗎啉-4-基甲基)-1H-吡唑-4-基]甲醇(0.65g)之四氫呋喃溶液(15mL)中添加亞硫醯氯(0.37mL)。於室溫攪拌反應混合物30分鐘並且以冰冷卻，並且小心地倒入飽和之碳酸氫鈉水溶液(15mL)。攪拌反應混合物10分鐘，並且以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥，並且於減壓下濃縮。將殘質溶於二甲基乙醯胺(15mL)中，添加碘化鈉(0.37g)、碳酸鈉(0.27g)以及實施例1(2)中合成之3-{[(4-胺基苯基)羰基]胺基}丙酸乙酯(0.39g)，並且於70℃攪拌混合物12小時。在冷卻之後，在反應混合物中添加水，並且以乙酸乙酯萃取混合物。於減壓下濃縮萃取物，並且經由矽膠管柱層析法(乙酸乙酯：己烷=1：1，體積比)純化殘質，以獲得呈淡黃色油狀物之3-({[4-({環己基[1-(4-甲氧基苯基)-3-(嗎啉-4-基甲基)-1H-吡唑-4-基]甲基}胺基)苯基]羰基}胺基)丙酸乙酯(0.35g)。將這產物溶於乙醇(2mL)中，於室溫添加1N氫氧化鈉水溶液(1.5mL)，並且於攪拌混合物室溫0.5小時。於減壓下蒸發乙醇，並且在殘質中添加1N鹽酸(1.5mL)。以水洗滌沉澱物，以獲得呈無色固體之標題目標化合物(0.22g,22%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.92-2.00(m,11H),2.24-2.50(m,4H),2.66(br s.,2H),3.44(s,2H),3.58-3.73(m,6H),3.85(s,3H),4.47(d,J=7.2Hz,1H),6.47-6.79(m,3H),6.94(d,J=8.7Hz,2H),7.26-7.30(m,2H),7.50-7.60(m,3H).
實施例69
3-[{[4-({環己基[1-(4-甲氧基苯基)-3-(嗎啉-4-基甲基)-1H-吡唑-4-基]甲基}胺基)苯基]羰基}(甲基)胺基]丙酸
於室溫在實施例68(4)中合成之環己基[1-(4-甲氧基苯基)-3-(嗎啉-4-基甲基)-1H-吡唑-4-基]甲醇(0.65g)之四氫呋喃溶液(15mL)中添加亞硫醯氯(0.37mL)。於室溫攪拌反應混合物30分鐘並且以冰冷卻，並且小心地倒入飽和之碳酸氫鈉水溶液(15mL)。攪拌反應混合物10分鐘，並且以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥，並且於減壓下濃縮。將殘質溶於二甲基乙醯胺(15mL)中，添加碘化鈉(0.37g)、碳酸鈉(0.27g)以及實施例2(2)中合成之3-{[(4-胺基苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸乙酯(0.42g)，並且於70℃攪拌混合物12小時。在冷卻之後，在反應混合物中添加水，並且以乙酸乙酯萃取混合物。於減壓下濃縮萃取物，並且殘質經由矽膠管柱層析法(乙酸乙酯：己烷=1：1，體積比)純化，以獲得呈淡黃色油狀物之3-[{[4-({環己基[1-(4-甲氧基苯基)-3-(嗎啉-4-基甲基)-1H-吡唑-4-基]甲基}胺基)苯基]羰基}(甲基)胺基]丙酸乙酯(0.38g)。將這產物溶於乙醇(2mL)中，於室溫添加1N氫氧化鈉水溶液(1.0mL)，並且於攪拌混合物室溫0.5小時。於減壓下蒸發乙醇，並且在殘質中添加1N鹽酸(1.0mL)。以水洗滌沉澱物，以獲得呈無色固體之標題目標化合物(0.12g,12%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.89-2.10(m,11H),2.50-2.75(m,6H),3.07(s,3H),3.50-3.85(m,6H),3.88(s,3H),4.17-4.25(m,2H),4.70-4.78(m,1H),6.83(d,J=8.7Hz,2H),7.02(d,J=9.0Hz,2H),7.19-7.35(m,4H),7.77(s,1H).
實施例70
3-[{[4-({環己基[1-(3-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]甲基}胺基)苯基]羰基}(甲基)胺基]丙酸
(1)1-(3-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-羧酸甲酯在N,N-二甲基乙醯胺(50mL)中溶解實施例1(3)中合成之3-甲基-1H-吡唑-4-羧酸甲酯(4.6g)，添加3-甲氧基苯基硼酸(10.0g)、乙酸銅(12.0g)以及吡啶(10.6mL)，並且於室溫攪拌混合物隔夜。通過矽藻土過濾反應混合物，在濾液中添加1N鹽酸(100mL)，並且以乙醚萃取混合物。以鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥，並且於減壓下濃縮。經由矽膠管柱層析法(乙酸乙酯：己烷=1：4，體積比)純化殘質，以獲得呈淡黃色油狀物之標題目標化合物(3.9g,48%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 2.56(s,3H),3.86(s,3H),3.87(s,3H),6.80-8.33(m,5H).
(2)1-(3-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-甲醛
在冰冷卻之氫化鋰鋁(0.6g)之四氫呋喃溶液(80mL)中添加上述(1)中合成之1-(3-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-羧酸甲酯(3.9g)之四氫呋喃溶液(20mL)。移除冰浴，並且於室溫攪拌反應混合物1小時。再以冰冷卻混合物，並且依序滴入水(1.6mL)、1N氫氧化鈉水溶液(7.8mL)以及水(1.6mL)以終止反應。通過矽藻土過濾殘質，並且於減壓下濃縮濾液，以獲得呈淡黃色油狀物之1-(3-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-甲醇之粗產物(1.9g)。將這產物溶於甲苯(30mL)中，添加二氧化錳(3.0g)，並且以Dean-Stark分離器加熱混合物30分鐘。使反應混合物冷卻至室溫，並且過濾收集二氧化錳。於減壓下蒸發溶劑，以獲得呈無色固體之標題目標化合物(1.2g,64%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 2.59(s,3H),3.88(s,3H),6.80-7.40(m,4H),8.32(s,1H),10.00(s,1H).
(3)環己基[1-(3-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]甲醇
於冰冷卻下在上述(2)中合成之1-(3-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-甲醛(0.62g)之四氫呋喃溶液(15mL)滴入溴化環己鎂(4.3mL，1M四氫呋喃溶液)。在完成滴入之後，移除冰浴，並且於室溫攪拌混合物15分鐘。在反應混合物中添加氯化銨水溶液，並且以乙酸乙酯萃取混合物。於減壓下濃縮萃取物，並且經由矽膠管柱層析法(乙酸乙酯：己烷=1：2，體積比)純化殘質，以獲得呈淡黃色油狀物之標題目標化合物(0.60g,70%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.90-2.10(m,12H),2.34(s,3H),3.87(s,3H),4.43(d,J=7.2Hz,1H),6.70-7.40(m,4H),7.78(s,1H).
(4)3-[{[4-({環己基[1-(3-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]甲基}胺基)苯基]羰基}(甲基)胺基]丙酸
於室溫在上述(3)中合成之環己基[1-(3-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]甲醇(0.30g)之四氫呋喃溶液(3mL)添加亞硫醯氯(0.11mL)。於室溫攪拌反應混合物30分鐘並且以冰冷卻，並且小心地倒入飽和之碳酸氫鈉水溶液(5mL)。攪拌反應混合物10分鐘，並且以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥，並且於減壓下濃縮。將殘質溶於二甲基乙醯胺(5mL)，添加碘化鈉(0.23g)、碳酸鈉(0.16g)以及實施例2(2)中合成之3-{[(4-胺基苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸乙酯(0.25g)，並且於70℃攪拌混合物12小時。在冷卻之後，在反應混合物中添加水，並且以乙酸乙酯萃取混合物。於減壓下濃縮萃取物，並且經由矽膠管柱層析法(乙酸乙酯：己烷=1：1，體積比)純化殘質，以獲得呈淡黃色油狀物之3-[{[4-({環己基[1-(3-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]甲基}胺基)苯基]羰基}(甲基)胺基]丙酸乙酯(0.38g)。將這產物溶於乙醇(3mL)中，於室溫添加1N氫氧化鈉水溶液(1.5mL)添加，並且於室溫攪拌混合物0.5小時。於減壓下蒸發乙醇，並且在殘質中添加1N鹽酸(1.5mL)。以水洗滌沉澱物，以獲得呈無色固體之標題目標化合物(0.17g,34%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.96-2.03(m,11H),2.35(s,3H),2.70(t,J=6.2Hz,2H),3.06(s,3H),3.71(t,J=6.2Hz,2H),3.85(s,3H),4.19(d,J=6.1Hz,1H),6.50(d,J=8.0Hz,2H),6.76(dd,J=7.8,2.1Hz,1H),7.09-7.37(m,5H),7.67(br. s.,1H).
實施例71
3-[{[4-({[1-(3-氯苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基](環己基)甲基}胺基)苯基]羰基}(甲基)胺基]丙酸
(1)1-(3-氯苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-羧酸甲酯
將實施例1(3)中合成之3-甲基-1H-吡唑-4-羧酸甲酯(1.6g)溶於N,N-二甲基乙醯胺(30mL)中，添加3-氯苯基硼酸(3.58g)、乙酸銅(5.0g)以及吡啶(4.0mL)，並且於室溫攪拌混合物隔夜。通過矽藻土過濾反應混合物，在濾液中添加1N鹽酸(50mL)，並且以乙醚萃取混合物。以鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥，並且於減壓下濃縮。經由矽膠管柱層析法(乙酸乙酯：己烷=1：4，體積比)純化殘質，以獲得呈淡黃色油狀物之標題目標化合物(1.9g,67%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 2.55(s,3H),3.86(s,3H),3.87(s,3H),6.70-8.35(m,5H).
(2)1-(3-氯苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-甲醛
在冰冷卻之氫化鋰鋁(0.29g)之四氫呋喃溶液(80mL)中添加上述(1)中合成之1-(3-氯苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-羧酸甲酯(1.9g)之四氫呋喃溶液(20mL)。移除冰浴，並且於室溫攪拌反應混合物1小時。再以冰冷卻混合物，並且依序滴入水(0.80mL)、1N氫氧化鈉水溶液(4.0mL)以及水(0.80mL)以終止反應。通過矽藻土過濾殘質，並且於減壓下濃縮濾液，以獲得呈淡黃色油狀物之1-(3-氯苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-甲醇之粗產物(0.65g)。將這產物溶於甲苯(30mL)，添加二氧化錳(2.0g)，並且以Dean-Stark分離器加熱混合物30分鐘。使反應混合物冷卻至室溫，並且過濾收集二氧化錳。於減壓下蒸發溶劑，以獲得呈無色固體之標題目標化合物(0.35g,23%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 2.59(s,3H),3.88(s,3H),7.20-7.80(m,4H),8.34(s,1H),10.00(s,1H).
(3)環己基[1-(3-氯苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]甲醇
於冰冷卻下在上述(2)中合成之1-(3-氯苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-甲醛(0.35g)之四氫呋喃溶液(5mL)中滴入溴化環己鎂(2.4mL，1M四氫呋喃溶液)。在完成滴入之後，移除冰浴，並且於室溫攪拌混合物15分鐘。在反應混合物中添加氯化銨水溶液，並且以乙酸乙酯萃取混合物。於減壓下濃縮萃取物，並且經由矽膠管柱層析法(乙酸乙酯：己烷=1：2，體積比)純化殘質，以獲得呈淡黃色油狀物之標題目標化合物(0.25g,51%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.91-1.97(m,12H),2.33(s,3H),4.44(d,J=7.2Hz,1H),7.20-7.78(m,5H).
(4)3-[{[4-({環己基[1-(3-氯苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]甲基}胺基)苯基]羰基}(甲基)胺基]丙酸
於室溫在上述(3)中合成之環己基[1-(3-氯苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]甲醇(0.25g)之四氫呋喃溶液(3mL)中添加亞硫醯氯(0.10mL)。於室溫攪拌反應混合物30分並且以冰冷卻，並且小心地倒入飽和之碳酸氫鈉水溶液(5mL)。攪拌反應混合物10分鐘，並且以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥，並且於減壓下濃縮。將殘質溶於二甲基乙醯胺(5mL)中，添加碘化鈉(0.19g)、碳酸鈉(0.13g)以及實施例2(2)中合成之3-{[(4-胺基苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸乙酯(0.20g)，並且於70℃攪拌混合物12小時。在冷卻之後，在反應混合物中添加水，並且以乙酸乙酯萃取混合物。於減壓下濃縮萃取物，並且經由矽膠管柱層析法(乙酸乙酯：己烷=1：1，體積比)純化殘質，以獲得呈淡黃色油狀物之3-[{[4-({環己基[1-(3-氯苯基)-3一甲基-1H-吡唑-4-基]甲基}胺基)苯基]羰基}(甲基)胺基]丙酸乙酯(0.35g)。將這產物溶於乙醇(3mL)中，於室溫添加1N氫氧化鈉水溶液(1.5mL)，並且於室溫攪拌混合物0.5小時。於減壓下蒸發乙醇，並且在殘質中添加1N鹽酸(1.5mL)。以水洗滌沉澱物，以獲得呈無色固體之標題目標化合物(0.24g,58%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ ppm 0.91-2.07(m,11H),2.36(s,3H),2.71(t,J=6.4Hz,2H),3.07(s,3H),3.72(t,J=6.4Hz,2H),4.19(d,J=6.1Hz,1H),6.48(d,J=8.7Hz,2H),7.12-7.73(m,7H).
實施例72
3-[{[4-({[1-(2-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基](環己基)甲基}胺基)苯基]羰基}(甲基)胺基]丙酸
(1)1-(2-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-羧酸甲酯
將實施例1(3)中合成之3-甲基-1H-吡唑-4-羧酸甲酯(7.3g)溶於N,N-二甲基乙醯胺(150mL)中，添加2-甲氧基苯基硼酸(15.9g)、乙酸銅(18.2g)以及吡啶(16.2mL)，並且於室溫攪拌混合物隔夜。通過矽藻土過濾反應混合物，在濾液中添加1N鹽酸(100mL)，並且以乙醚萃取混合物。以鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥，並且於減壓下濃縮。經由矽膠管柱層析法(乙酸乙酯：己烷=1：4，體積比)純化殘質，以獲得呈淡黃色油狀物之標題目標化合物(10.3g,80%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 2.55(s,3H),3.85(s,3H),6.80-8.50(m,5H).
(2)1-(2-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-甲醛
在冰冷卻之氫化鋰鋁(1.6g)之四氫呋喃溶液(350mL)中添加上述(1)中合成之1-(2-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-羧酸甲酯(10.3g)之四氫呋喃溶液(50mL)。移除冰浴，並且於室溫攪拌反應混合物1小時。再以冰冷卻混合物，並且依序滴入水(4.2mL)、1N氫氧化鈉水溶液(21.0mL)以及水(4.2mL)以終止反應。通過矽藻土過濾殘質，於減壓下濃縮濾液，以獲得呈淡黃色油狀物之1-(2-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-噻唑-4-甲醇之粗產物(2.5g)。將這產物溶於甲苯(50mL)中，添加二氧化錳(1.0g)，並且於回流下以Dean-Stark分離器加熱混合物1小時。使反應混合物冷卻至室溫，並且過濾收集二氧化錳。於減壓下蒸發溶劑，以獲得呈無色固體之標題目標化合物(2.2g,87%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 2.58(s,3H),3.92(s,3H),7.00-7.80(m,4H),8.50(s,1H),9.99(s,1H).
(3)環己基[1-(2-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]甲醇
於冰冷卻下在上述(2)中合成之1-(2-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-甲醛(1.5g)之四氫呋喃溶液(15mL)中滴入溴化環己鎂(11.0mL，1M四氫呋喃溶液)。在完成滴入之後，移除冰浴，並且於室溫攪拌混合物15分鐘。在反應混合物中添加氯化銨水溶液，並且以乙酸乙酯萃取混合物。於減壓下濃縮萃取物，並且經由矽膠管柱層析法(乙酸乙酯：己烷=1：2，體積比)純化殘質，以獲得呈淡黃色油狀物之標題目標化合物(1.1g,53%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.90-2.10(m,12H),2.34(s,3H),3.87(s,3H),4.43(dd,J=7.6,3.0Hz,1H),7.00-7.75(m,4H),7.92(s,1H).
(4)3-[{[4-({環己基[1-(2-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]甲基}胺基)苯基]羰基}(甲基)胺基]丙酸
於室溫在上述(3)中合成之環己基[1-(2-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]甲醇(0.40g)之四氫呋喃溶液(5mL)中添加亞硫醯氯(0.15mL)。於室溫攪拌反應混合物30分鐘並且以冰冷卻，並且小心地倒入飽和之碳酸氫鈉水溶液(5mL)。攪拌反應混合物10分鐘，並且以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥，並且於減壓下濃縮。將殘質溶於二甲基乙醯胺(5.0mL)中，添加碘化鈉(0.30g)、碳酸鈉(0.21g)以及實施例2(2)中合成之3-{[(4-胺基苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸乙酯(0.33g)，並且於70℃攪拌混合物12小時。冷卻之後，在反應混合物中添加水，並且以乙酸乙酯萃取混合物。於減壓下濃縮萃取物，並且經由矽膠管柱層析法(乙酸乙酯：己烷=1：1，體積比)純化殘質，以獲得呈淡黃色油狀物之3-[{[4-({環己基[1-(2-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]甲基}胺基)苯基]羰基}(甲基)胺基]丙酸乙酯(0.10g)。將這產物溶於乙醇(1.0mL)中，於室溫添加1N氫氧化鈉水溶液(1.0mL)，並且於攪拌混合物室溫0.5小時。於減壓下蒸發乙醇，並且在殘質中添加1N鹽酸(1.0mL)。以水洗滌沉澱物，以獲得呈無色固體之標題目標化合物(0.04g,6%)。
l H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.83-1.97(m,11H),2.26(s,3H),2.69(br. s.,2H),3.03(s,3H),3.62-3.78(m,2H),3.82(s,3H),4.20(d,J=6.6Hz,1H),6.93-7.70(m,9H).
實施例73
3-[{[4-({[1-(2-氯苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基](環己基)甲基}胺基)苯基]羰基}(甲基)胺基]丙酸
(1)1-(2-氯苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-羧酸甲酯
將實施例1(3)中合成之3-甲基-1H-吡唑-4-羧酸甲酯(4.5g)溶於N,N-二甲基乙醯胺(100mL)中，添加2-氯苯基硼酸(10.0g)、乙酸銅(11.7g)以及吡啶(10.4mL)，並且於攪拌混合物室溫隔夜。通過矽藻土過濾反應混合物，在濾液中添加1N鹽酸(100mL)，並且以乙醚萃取混合物。以鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥，並且於減壓下濃縮。經由矽膠管柱層析法(乙酸乙酯：己烷=1：4，體積比)純化殘質，以獲得呈淡黃色油狀物之標題目標化合物(2.0g,25%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 2.55(s,3H),3.85(s,3H),6.79-7.40(m,5H).
(2)1-(2-氯苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-甲醛
在冰冷卻之氫化鋰鋁(0.30g)之四氫呋喃溶液(20mL)中添加上述(1)中所合成之1-(2-氯苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-羧酸甲酯(2.0g)之四氫呋喃溶液(20mL)。移除冰浴，並且於室溫攪拌反應混合物1小時。再以冰冷卻混合物，並且依序滴入水(0.80mL)、1N氫氧化鈉水溶液(4.0mL)以及水(0.80mL)以終止反應。通過矽藻土過濾殘質，並且於減壓下濃縮濾液，以獲得呈淡黃色油狀物之1-(2-氯苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-甲醇之粗產物(0.36g)。將這產物溶於甲苯(10mL)中，添加二氧化錳(2.0g)，並且於回流下以Dean-Stark分離器加熱混合物1小時。使反應混合物冷卻至室溫，並且過濾收集二氧化錳。於減壓下蒸發溶劑，以獲得呈無色固體之標題目標化合物(0.27g,15%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 2.59(s,3H),7.00-7.70(m,4H),8.32(s,1H),10.02(s,1H).
(3)環己基[1-(2-氯苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]甲醇
於冰冷卻下在上述(2)中合成1-(2-氯苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-甲醛(0.27g)之四氫呋喃溶液(5mL)中滴入溴化環己鎂(2.0mL，1M四氫呋喃溶液)。在完成滴入之後，移除冰浴，並且於室溫攪拌混合物15分鐘。在反應混合物中添加氯化銨水溶液，並且以乙酸乙酯萃取混合物。於減壓下濃縮萃取物，並且經由矽膠管柱層析法(乙酸乙酯：己烷=1：2，體積比)純化殘質，以獲得呈淡黃色油狀物之標題目標化合物(0.29g,79%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.90-2.20(m,12H),2.35(s,3H),4.45(d,J=7.2Hz,1H),7.20-7.60(m,4H),7.76(s,1H).
(4)3-[{[4-({環己基[1-(2-氯苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]甲基}胺基)苯基]羰基}(甲基)胺基]丙酸
於室溫在上述(3)中合成之環己基[1-(2-氯苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]甲醇(0.29g)之四氫呋喃溶液(5mL)中添加亞硫醯氯(0.11mL)。於室溫攪拌反應混合物30分鐘並且以冰冷卻，並且小心地倒入飽和之碳酸氫鈉水溶液(3mL)。攪拌反應混合物10分鐘，並且以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥，並且於減壓下濃縮。在二甲基乙醯胺(5.0mL)中溶解殘質，並且添加碘化鈉(0.21g)、碳酸鈉(0.15g)以及實施例2(2)中合成之3-{[(4-胺基苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸乙酯(0.24g)，並且於70℃攪拌混合物12小時。在冷卻之後，在反應混合物中添加水，並且以乙酸乙酯萃取混合物。於減壓下濃縮萃取物，並且經由矽膠管柱層析法(乙酸乙酯：己烷=1：1，體積比)純化殘質，以獲得呈淡黃色油狀物之3-[{[4-({環己基[1-(2-氯苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]甲基}胺基)苯基]羰基}(甲基)胺基]丙酸乙酯(0.24g)。將這產物溶於乙醇(2.0mL)中，於室溫添加1N氫氧化鈉水溶液(1.0mL)，並且於室溫攪拌混合物0.5小時。於減壓下蒸發乙醇，並且在殘質中添加1N鹽酸(1.0mL)。以水洗滌沉澱物，以獲得呈無色固體之標題目標化合物(0.18g,37%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.94-2.08(m,11H),2.34(s,3H),2.65-2.80(m,2H),3.08(s,3H),3.73(br. s.,2H),4.23(d,J=6.1Hz,1H),6.54(br. s.,2H),7.29-7.79(m,7H).
實施例74
3-[{[4-({環己基[1-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]甲基}胺基)苯基]羰基}(甲基)胺基]丙酸
(1)1-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯
將4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(2.58g)溶於N,N-二甲基乙醯胺(50mL)中，添加4-甲氧基苯基硼酸(5.0g)、乙酸銅(6.0g)以及吡啶(5.3mL)，並且於室溫攪拌混合物隔夜。通過矽藻土過濾反應混合物，在濾液中添加1N鹽酸(50mL)，並且以乙醚萃取混合物。以鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥，並且於減壓下濃縮。經由矽膠管柱層析法(乙酸乙酯：己烷=1：2，體積比)純化殘質以獲得呈淡黃色油狀物之標題目標化合物(2.7g,66%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.21(t,J=7.2Hz,3H),2.33(s,3H),3.85(s,3H),4.22(q,J=7.2Hz,2H),6.94(d,J=9.0Hz,2H),7.28(d,J=9.0Hz,2H),7.50(s,1H).
(2)1-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-甲醛
在冰冷卻之氫化鋰鋁(0.40g)之四氫呋喃溶液(20mL)中添加上述(1)中合成之1-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(2.7g)之四氫呋喃溶液(10mL)。移除冰浴，並且於室溫攪拌反應混合物1小時。再以冰冷卻混合物，並且依序滴入水(1.0mL)、1N氫氧化鈉水溶液(5.0mL)以及水(1.0mL)以終止反應。通過矽藻土過濾殘質，並且於減壓下濃縮濾液，以獲得呈淡黃色油狀物之1-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-甲醇之粗產物(1.38g)。將這產物溶於甲苯(30mL)中，添加二氧化錳(2.0g)，並且於回流下以Dean-Stark分離器加熱混合物1小時。使反應混合物冷卻至室溫，並且過濾收集二氧化錳。於減壓下蒸發溶劑，以獲得呈黃色固體之標題目標化合物(0.96g,43%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm2.41(s,3H),3.87(s,3H),7.01(d,J=8.7Hz,2H),7.38(d,J=8.7Hz,2H),7.55(s,1H),9.88(s,1H).
(3)環己基[1-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]甲醇
於冰冷卻下在上述(2)中合成之1-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-甲醛(0.96g)之四氫呋喃溶液(10mL)中滴入溴化環己鎂(6.0mL，1M四氫呋喃溶液)。在完成滴入之後，移除冰浴，並且於室溫攪拌混合物15分鐘。在反應混合物中添加氯化銨水溶液，並且以乙酸乙酯萃取混合物。於減壓下濃縮萃取物，並且經由矽膠管柱層析法(乙酸乙酯：己烷=1：2，體積比)純化殘質以獲得呈淡黃色油狀物之標題目標化合物(0.70g,53%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm0.61-1.87(m,12H),2.19(s,3H),3.86(s,3H),4.34(dd,J=9.7,4.4Hz,1H),6.95(d,J=9.0Hz,2H),7.32(d,J=9.0Hz,2H),7.41(s,1H).
(4)3-[{[4-({環己基[1-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]甲基}胺基)苯基]羰基}(甲基)胺基]丙酸
於室溫在上述(3)中合成之環己基[1-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]甲醇(0.40g)之四氫呋喃溶液(5mL)中添加亞硫醯氯(0.15mL)。於室溫攪拌反應混合物30分鐘並且以冰冷卻，並且小心地倒入飽和之碳酸氫鈉水溶液(3mL)。攪拌反應混合物10分鐘，並且以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥，並且於減壓下濃縮。將殘質溶於二甲基乙醯胺(10.0mL)，添加碘化鈉(0.30g)、碳酸鈉(0.21g)以及實施例2(2)中合成之3-{[(4-胺基苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸乙酯(0.34g)，並且於70℃攪拌混合物12小時。在冷卻之後，在反應混合物中添加水，並且以乙酸乙酯萃取混合物。於減壓下濃縮萃取物，並且經由矽膠管柱層析法(乙酸乙酯：己烷=1：1，體積比)純化殘質，以獲得呈淡黃色油狀物之3-[{[4-({環己基[1-(4一甲氧基苯基)-4一甲基-1H-吡唑-3-基]甲基}胺基)苯基]羰基}(甲基)胺基]丙酸乙酯(0.06g)。將這產物溶於乙醇(1.0mL)中，於室溫添加1N氫氧化鈉水溶液(1.0mL)，並且於攪拌混合物室溫0.5小時。於減壓下蒸發乙醇，並且在殘質中添加1N鹽酸(1.0mL)。以水洗滌沉澱物，以獲得呈淡黃色固體之標題目標化合物(0.04g,6%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.84-2.07(m,11H),2.18(s,3H),2.71(br. s.,2H),3.08(s,3H),3.72(t,J=6.4Hz,2H),3.88(s,3H),4.24(d,J=9.1Hz,1H),6.30(d,J=8.7Hz,2H),6.94(d,J=8.7Hz,2H),7.10-7.26(m,4H),7.37(s,1H).
實施例75
3-[{[4-({環己基[1-(3-甲氧基苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]甲基}胺基)苯基]羰基}(甲基)胺基]丙酸
(1)1-(3-甲氧基苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯
將4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(2.58g)溶於N,N-二甲基乙醯胺(50mL)中，添加3-甲氧基苯基硼酸(5.0g)、乙酸銅(6.0g)以及吡啶(5.3mL)，並且於室溫攪拌混合物隔夜。通過矽藻土過濾反應混合物，在濾液中添加1N鹽酸(50mL)，並且以乙醚萃取混合物。以鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥，並且於減壓下濃縮。經由矽膠管柱層析法(乙酸乙酯：己烷=1：2，體積比)純化殘質，以獲得呈淡黃色油狀物之標題目標化合物(1.9g，46%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.43(t,J=7.2Hz,3H),2.37(s,3H),3.87(s,3H),4.43(q,J=7.2Hz,2H),6.94-7.50(m,5H).
(2)1-(3-甲氧基苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-甲醛
在冰冷卻之氫化鋰鋁(0.29g)四氫呋喃溶液(20mL)中添加上述(1)中合成之1-(3-甲氧基苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(1.9g)之四氫呋喃溶液(5mL)。移除冰浴，並且於室溫攪拌反應混合物1小時。再以冰冷卻混合物，並且依序滴入水(0.76mL)、1N氫氧化鈉水溶液(3.8mL)以及水(0.76mL)以終止反應。通過矽藻土過濾殘質，並且於減壓下濃縮濾液，以獲得呈淡黃色油狀物之1-(3-甲氧基苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-甲醇之粗產物(0.99g)。將這產物溶於甲苯(15mL)中，添加二氧化錳(0.32g)，並且於回流下以Dean-Stark分離器加熱混合物1小時。使反應混合物冷卻至室溫，並且過濾收集二氧化錳。於減壓下濃縮濾液，以獲得呈黃色固體之標題目標化合物(0.84g,54%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 2.39(s,3H),3.89(s,3H),6.80-7.45(m,4H),7.74(s,1H),10.13(s,1H).
(3)環己基[1-(3-甲氧基苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]甲醇
於冰冷卻下在上述(2)中合成之1-(3-甲氧基苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-甲醛(0.84g)之四氫呋喃溶液(10mL)中滴入溴化環己鎂(7.0mL，1M四氫呋喃溶液)。在完成滴入之後，移除冰浴，並且於室溫攪拌混合物15分鐘。在反應混合物中添加氯化銨水溶液，並且以乙酸乙酯萃取混合物。於減壓下濃縮萃取物，並且經由矽膠管柱層析法(乙酸乙酯：己烷=1：2，體積比)純化殘質，以獲得呈淡黃色油狀物之標題目標化合物(0.62g,52%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.99-2.00(m,12H),2.12(s,3H),3.86(s,3H),4.52(t,J=6.6Hz,1H),6.75-7.32(m,4H),7.64(s,1H).
(4)3-[{[4-({環己基[1-(3-甲氧基苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]甲基}胺基)苯基]羰基}(甲基)胺基]丙酸
於室溫在上述(3)中合成之環己基[1-(3-甲氧基苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]甲醇(0.52g)之四氫呋喃溶液(5mL)中添加亞硫醯氯(0.19mL)。於室溫攪拌反應混合物30分鐘並且以冰冷卻，並且小心地倒入飽和之碳酸氫鈉水溶液(3mL)。攪拌反應混合物10分鐘，並且以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥，並且於減壓下濃縮。將殘質溶於二甲基乙醯胺(10.0mL)中，添加碘化鈉(0.39g)、碳酸鈉(0.28g)以及實施例2(2)中合成之3-{[(4-胺基苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸乙酯(0.38g)，並且於70℃攪拌混合物12小時。在冷卻之後，在反應混合物中添加水，並且以乙酸乙酯萃取混合物。於減壓下濃縮萃取物，並且經由矽膠管柱層析法(乙酸乙酯：己烷=1：1，體積比)純化殘質，以獲得呈淡黃色油狀物之3-[{[4-({環己基[1-(3-甲氧基苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]甲基}胺基)苯基]羰基}(甲基)胺基]丙酸乙酯(0.16g)。將這產物溶於乙醇(2.0mL)中，於室溫添加1N氫氧化鈉水溶液(1.5mL)，並且於室溫攪拌混合物0.5小時。於減壓下蒸發乙醇，並且在殘質中添加1N鹽酸(1.5mL)。以水洗滌沉澱物，以獲得呈淡黃色固體之標題目標化合物(0.09g,11%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm0.97-2.06(m,11H),2.09(s,3H),2.73(t,J=6.2Hz,2H),3.08(s,3H),3.72(t,J=6.2Hz,2H),3.87(s,3H),4.40(d,J=7.2Hz,1H),6.62(d,J=8.7Hz,2H),6.78(dd,J=7.8,2.1Hz,1H),7.10-7.50(m,5H),7.57(s,1H).
實施例76
3-[{[4-({環己基[3-(甲氧基甲基)-1-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-基]甲基}胺基)苯基]羰基}(甲基)胺基]丙酸
(1)3-(甲氧基甲基)-1-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-羧酸甲酯
在實施例29(1)中合成之3-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-4-羧酸甲酯(2.8g)之N,N-二甲基乙醯胺(50mL)溶液中添加3-甲氧基苯基硼酸(5.0g)、乙酸銅(6.0g)以及吡啶(5.3mL)，並且於室溫攪拌混合物隔夜。通過矽藻土過濾反應混合物，在濾液中添加1N鹽酸(50mL)，並且以乙醚萃取混合物。以鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥，並且於減壓下濃縮。經由矽膠管柱層析法(乙酸乙酯：己烷=1：2，體積比)純化殘質，以獲得呈淡黃色油狀物之標題目標化合物(1.1g,23%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ ppm 3.51(s,3H),3.87(s,3H),3.92(s,3H),4.80(s,2H),7.29-7.93(m,4H),8.37(s,1H).
(2)3-(甲氧基甲基)-1-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-甲醛
在冰冷卻之氫化鋰鋁(0.25g)之四氫呋喃溶液(10mL)中添加上述(1)中合成之3-(甲氧基甲基)-1-(3一甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-羧酸甲酯(1.1g)之四氫呋喃溶液(5mL)。移除冰浴，並且於室溫攪拌反應混合物1小時。再以冰冷卻混合物，並且依序滴入水(0.38mL)、1N氫氧化鈉水溶液(1.9mL)以及水(0.38mL)以終止反應。通過矽藻土過濾殘質，並且於減壓下濃縮濾液，以獲得呈淡黃色油狀物之3-(甲氧基甲基)-1-(3一甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-甲醇之粗產物(0.68g)。將這產物溶於甲苯(15mL)中，添加二氧化錳(1.0g)，並且於回流下以a Dean-Stark分離器加熱混合物1小時。使反應混合物冷卻至室溫，並且過濾收集二氧化錳。於減壓下蒸發溶劑以獲得呈黃色油狀物之標題目標化合物(0.30g,32%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 3.50(s,3H),3.88(s,3H),4.80(s,2H),6.91(dd,J=8.3,1.5Hz,1H),7.16-7.49(m,3H),8.40(s,1H),10.07(s,1H).
(3)環己基[3-(甲氧基甲基)-1-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-基]甲醇
於冰冷卻下在上述(2)合成之3-(甲氧基甲基)-1-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-甲醛(0.30g)之四氫呋喃溶液(5mL)中滴入溴化環己鎂(2.0mL，1M四氫呋喃溶液)。在完成滴入之後，移除冰浴，並且於室溫攪拌混合物15分鐘。在反應混合物中添加氯化銨水溶液，並且以乙酸乙酯萃取混合物。於減壓下濃縮萃取物，並且經由矽膠管柱層析法(乙酸乙酯：己烷=1：2，體積比)純化殘質，以獲得呈淡黃色油狀物之標題目標化合物(0.40g，定量)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ ppm 0.89-2.21(m,11H),3.04(br.s,1H),3.44(s,3H),3.87(s,3H),4.41(d,J=7.7Hz,1H),4.61(d,J=3.6Hz,2H),6.82(ddd,J=8.1,2.5,0.8Hz,1H),7.14-7.40(m,3H),7.77(s,1H).
(4)3-[{[4-({環己基[3-(甲氧基甲基)-1-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-基]甲基}胺基)苯基]羰基}(甲基)胺基]丙酸
於室溫在上述(3)中合成之環己基[3-(甲氧基甲基)-1-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-基]甲醇(0.40g)之四氫呋喃溶液(5mL)添加亞硫醯氯(0.14mL)。於室溫攪拌反應混合物30分鐘並且以冰冷卻，並且小心地倒入飽和之碳酸氫鈉水溶液(3mL)。攪拌反應混合物10分鐘，並且以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥，並且於減壓下濃縮。將殘質溶於二甲基乙醯胺(5.0mL)，添加碘化鈉(0.23g)、碳酸鈉(0.18g)以及實施例2(2)中合成之3-{[(4-胺基苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸乙酯(0.25g)，並且於70℃攪拌混合物12小時。冷卻之後，在反應混合物中添加水，並且以乙酸乙酯萃取混合物。於減壓下濃縮萃取物，並且經由矽膠管柱層析法(乙酸乙酯：己烷=1：1，體積比)殘質純化，以獲得呈淡黃色油狀物之3-[{[4-({環己基[3-(甲氧基甲基)-1-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-基]甲基}胺基)苯基]羰基}(甲基)胺基]丙酸乙酯(0.11g)。將產物溶於乙醇(3.0mL)，於室溫添加1N氫氧化鈉水溶液(1.0mL)，並且於室溫攪拌混合物0.5小時。於減壓下蒸發乙醇，並且在殘質中添加1N鹽酸(1.0mL)。以水洗滌沉澱物，以獲得呈無色固體之標題目標化合物(0.07g,10%)。
1 H NMR(300MHZ,CDCl3 )δppm 0.94-2.12(m,11H),2.73(t,J=6.5Hz,2H),3.07(s,3H),3.41(s,3H),3.72(t,J=6.5Hz,2H),3.85(s,3H),4.34(d,J=7.2Hz,1H),4.57(s,2H),6.57(d,J=8.7Hz,2H),6.79(dt,J=8.2,1.3Hz,1H),7.11-7.38(m,5H),7.72(s,1H).
實施例77
3-[{[4-({環己基[1-(2-甲氧基苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]甲基}胺基)苯基]羰基}(甲基)胺基]丙酸
(1)1-(2-甲氧基苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯
將4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(4.0g)溶於N,N-二甲基乙醯胺(30mL)中，添加2-甲氧基苯基硼酸(7.9g)、乙酸銅(9.5g)以及吡啶(8.4mL)，並且於室溫攪拌混合物隔夜。通過矽藻土過濾反應混合物，在濾液中添加1N鹽酸(50mL)，並且以乙醚萃取混合物。以萃取物鹽水洗滌，以硫酸鎂乾燥，並且於減壓下濃縮。經由矽膠管柱層析法(乙酸乙酯：己烷=1：2，體積比)純化殘質，以獲得呈淡黃色油狀物之標題目標化合物(1.6g,25%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.41(t,J=7.2Hz,3H),2.37(s,3H),3.87(s,3H),4.43(q,J=7.2Hz,2H),7.00-7.45(m,4H),7.78(s,1H).
(2)1-(2-甲氧基苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-甲醛
在冰冷卻之氫化鋰鋁(0.50g)之四氫呋喃溶液(10mL)中添加上述(1)中合成之1-(2-甲氧基苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(1.6g)之四氫呋喃溶液(5mL)。移除冰浴，並且於室溫攪拌反應混合物1小時，再以冰冷卻，並且依序滴入水(1.3mL)、1N氫氧化鈉水溶液(6.5mL)以及水(1.3mL)以終止反應。通過矽藻土過濾殘質，並且於減壓下濃縮濾液以獲得呈淡黃色油狀物之1-(2-甲氧基苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-甲醇之粗產物(0.79g)。將產物溶於甲苯(20mL)，添加二氧化錳(2.0g)，並且於回流下以Dean-Stark分離器加熱混合物1小時。使反應混合物冷卻至室溫，並且過濾收集二氧化錳。於減壓下蒸發溶劑，以獲得呈黃色固體之標題目標化合物(0.97g,70%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 2.39(s,3H),3.90(s,3H),7.00-7.45(m,3H),7.64-7.84(m,2H),10.13(s,1H).
(3)環己基[1-(2-甲氧基苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]甲醇
於冰冷卻下在上述(2)中合成1-(2-甲氧基苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-甲醛(0.97g)之四氫呋喃溶液(10mL)中滴入溴化環己鎂(5.0mL，1M四氫呋喃溶液)。在完成滴入之後，移除冰浴，並且於室溫攪拌混合物15分鐘。在反應混合物中添加氯化銨水溶液，並且以乙酸乙酯萃取混合物。於減壓下濃縮萃取物，並且經由矽膠管柱層析法(乙酸乙酯：己烷=1：2，體積比)殘質純化，以獲得呈淡黃色油狀物之標題目標化合物(0.56g,40%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.99-2.00(m,12H),2.12(s,3H),3.86(s,3H),4.52(t,J=6.6Hz,1H),6.75-7.32(m,4H),7.64(s,1H).
(4)3-[{[4-({環己基[1-(3-甲氧基苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]甲基}胺基)苯基]羰基}(甲基)胺基]丙酸
於室溫在上述(3)中合成之環己基[1-(2-甲氧基苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]甲醇(0.45g)之四氫呋喃溶液(5mL)中添加亞硫醯氯(0.17mL)。於室溫攪拌反應混合物30分鐘，以冰冷卻，並且小心地添加飽和之碳酸氫鈉水溶液(3mL)。攪拌反應混合物10分鐘，並且以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥，並且於減壓下濃縮。將殘質溶於二甲基乙醯胺(10.0mL)，添加實施例2(2)中合成之碘化鈉(0.33g)、碳酸鈉(0.24g)以及3-{[(4-胺基苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸乙酯(0.38g)，並且於70℃攪拌混合物12小時。在冷卻之後，在反應混合物添加水，並且以乙酸乙酯萃取混合物。於減壓下濃縮萃取物，並且經由矽膠管柱層析法(乙酸乙酯：己烷=1：1，體積比)純化殘質，以獲得呈淡黃色油狀物之3-[{[4-({環己基[1-(2一甲氧基苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]甲基}胺基)苯基]羰基}(甲基)胺基]丙酸乙酯(0.09g)。將產物溶於乙醇(2.0mL)中，於室溫添加1N氫氧化鈉水溶液(1.0mL)，並且於室溫攪拌混合物0.5小時。於減壓下蒸發乙醇，並且在殘質中添加1N鹽酸(1.0mL)。以水洗滌沉澱物，以獲得呈淡黃色固體之標題目標化合物(0.06g,8%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.98-2.07(m,11H),2.10(s,3H),2.73(t,J=6.2Hz,2H),3.09(s,3H),3.72(t,J=6.2Hz,2H),3.86(s,3H),4.41(d,J=7.2Hz,1H),6.62(d,J=8.3Hz,2H),6.96-7.37(m,5H),7.63(d,J=8.0Hz,1H),7.70(s,1H).
實施例78
3-[{[4-({環己基[3-乙基-1-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-基]甲基}胺基)苯基]羰基}(甲基)胺基]丙酸
(1)3-乙基-1-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-羧酸甲酯
將實施例39(1)中合成之3-乙基-1H-吡唑-4-羧酸甲酯(2.5g)溶於N,N-二甲基乙醯胺(50mL)中，添加3-甲氧基苯基硼酸(5.0g)、乙酸銅(6.0g)以及吡啶(5.3mL)，並且於室溫攪拌混合物隔夜。通過矽藻土過濾反應混合物，在濾液中添加1N鹽酸(50mL)，並且以乙醚萃取混合物。以鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥，並且於減壓下濃縮。經由矽膠管柱層析法(乙酸乙酯：己烷=1：2，體積比)純化殘質，以獲得呈淡黃色油狀物之標題目標化合物(2.3g,54%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.32(t,J=7.5Hz,3H),2.98(q,J=7.5Hz,2H),3.86(s,3H),3.87(s,3H),6.86(ddd,J=8.2,2.5,0.9Hz,1H),7.16-7.46(m,3H),8.32(s,1H).
(2)3-乙基-1-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-甲醛
在冰冷卻之氫化鋰鋁(0.34g)之四氫呋喃溶液(15mL)中添加上述(1)中合成3-乙基-1-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-羧酸甲酯(2.3g)之四氫呋喃溶液(5mL)。移除冰浴，並且於室溫攪拌反應混合物1小時，再以冰冷卻，並且依序滴入水(0.88mL)、1N氫氧化鈉水溶液(4.4mL)以及水(0.88mL)以終止反應。通過矽藻土過濾殘質，並且於減壓下濃縮濾液，以獲得呈淡黃色油狀物之3-乙基-1-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-甲醇之粗產物(2.3g)。將這產物溶於甲苯(50mL)中，添加二氧化錳(4.0g)，並且於回流下以Dean-Stark分離器混合物加熱1小時。使反應混合物冷卻至室溫，過濾收集二氧化錳，並且於減壓下蒸發溶劑，以獲得呈黃色固體之標題目標化合物(1.9g,94%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.35(t,J=7.6Hz,3H),2.99(q,J=7.6Hz,2H),3.88(s,3H),6.89(dd,J=8.3,1.5Hz,1H),7.11-7.50(m,3H),8.33(s,1H),10.00(s,1H).
(3)環己基[3-乙基-1-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-基]甲醇
於冰冷卻下在上述(2)中合成3-乙基-1-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-甲醛(1.9g)之四氫呋喃溶液(20mL)中滴入溴化環己鎂(12.0mL，1M四氫呋喃溶液)。在完成滴入之後，移除冰浴，並且於室溫攪拌混合物15分鐘。在反應混合物中添加氯化銨水溶液，並且以乙酸乙酯萃取混合物。於減壓下濃縮萃取物，以獲得呈淡黃色油狀物之標題目標化合物之粗產物(2.6g,定量)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.86-1.98(m,14H),2.71(q,J=7.5Hz,2H),3.60(br,s.,1H),3.87(s,3H),4.44(d,J=7.3Hz,1H),6.78(ddd,J=8.1,2.4,0.9Hz,1H),7.14-7.38(m,3H),7.78(s,1H).
(4)3-[{[4-({環己基[3-乙基-1-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-基]甲基}胺基)苯基]羰基}(甲基)胺基]丙酸
於室溫在上述(3)中合成環己基[3-乙基-1-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-基]甲醇(0.31g)之四氫呋喃溶液(5mL)中添加亞硫醯氯(0.13mL)。於室溫攪拌反應混合物30分鐘，以冰冷卻，並且小心地添加飽和之碳酸氫鈉水溶液(3mL)。攪拌反應混合物10分鐘，並且以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥，並且於減壓下濃縮。將殘質溶於二甲基乙醯胺(10.0mL)中，添加碘化鈉(0.23g)、碳酸鈉(0.15g)以及實施例2(2)中合成之3-{[(4-胺基苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸乙酯(0.25g)，並且於70℃攪拌混合物12小時。在冷卻之後，在反應混合物添加水，並且乙酸乙酯萃取混合物。於減壓下濃縮萃取物，並且經由矽膠管柱層析法(乙酸乙酯：己烷=1：1，體積比)純化殘質，以獲得呈淡黃色油狀物之3-[{[4-({環己基[3-乙基-1-(3一甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-基]甲基}胺基)苯基]羰基}(甲基)胺基]丙酸乙酯(0.16g)。將這產物溶於乙醇(3.0mL)中，於室溫添加1N氫氧化鈉水溶液(1.0mL)，並且於室溫攪拌混合物0.5小時。於減壓下蒸發乙醇，並且在殘質中添加1N鹽酸(1.0mL)。以水洗滌沉澱物，以獲得呈淡黃色固體之標題目標化合物(0.12g,23%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.98-2.07(m,14H),2.62-2.81(m,4H),3.07(s,3H),3.72(t,J=6.0Hz,2H),3.85(s,3H),4.22(d,J=5.8Hz,1H),6.51(d,J=8.5Hz,2H),6.76(dt,J=8.2,1.2Hz,1H),7.10-7.37(m,5H),7.65(s,1H).
實施例79
3-[{[4-({環己基[1-(3-甲氧基苯基)-3-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-4-基]甲基}胺基)苯基]羰基}(甲基)胺基]丙酸
(1)1-(3-甲氧基苯基)-3-(丙-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸甲酯
將實施例7(1)中合成之3-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-4-羧酸甲酯(2.8g)溶於N,N-二甲基乙醯胺(50mL)中，添加3-甲氧基苯基硼酸(5.0g)、乙酸銅(6.0g)以及吡啶(5.3mL)，並且於室溫攪拌混合物隔夜。通過矽藻土過濾反應混合物，在濾液中添加1N鹽酸(50mL)，並且以乙醚萃取混合物。以鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥，並且於減壓下濃縮。經由矽膠管柱層析法(乙酸乙酯：己烷=1：2，體積比)純化殘質，以獲得呈淡黃色油狀物之標題目標化合物(3.4g,75%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.36(d,J=7.0Hz,6H),3.56-3.59(m,1H),3.85(s,3H),3.87(s,3H),6.85(ddd,J=8.1,2.5,1.0Hz,1H),7.18-7.45(m,3H),8.31(s,1H).
(2)1-(3-甲氧基苯基)-3-(丙-2-基)-1H-吡唑-4-甲醛
在冰冷卻之氫化鋰鋁(0.48g)之四氫呋喃溶液(35mL)中添加上述(1)中合成之1-(3-甲氧基苯基)-3-(丙-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸甲酯(3.4g)之四氫呋喃溶液(15mL)。移除冰浴，並且於室溫反應混合物攪拌1小時，再以冰冷卻，並且依序滴入水(1.25mL)、1N氫氧化鈉水溶液(6.3mL)以及水(1.25mL)以終止反應。通過矽藻土過濾殘質，並且於減壓下濃縮濾液，以獲得呈淡黃色油狀物之1-(3-甲氧基苯基)-3-(丙-2-基)-1H-吡唑-4-甲醇之粗產物(2.7g)。將產物溶於甲苯(50mL)中，添加二氧化錳(3.0g)，並且於回流下以Dean-Stark分離器加熱混合物1小時。使反應混合物冷卻至室溫，並且過濾收集二氧化錳。於減壓下蒸發溶劑，以獲得呈黃色固體之標題目標化合物(2.6g,84%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.39(d,J=6.8Hz,6H),3.48-3.52(m,1H),3.88(s,3H),6.88(dd,J=7.8,2.1Hz,1H),7.09-7.45(m,3H),8.33(s,1H),10.02(s,1H).
(3)環己基[1-(3-甲氧基苯基)-3-(丙-2-基)-1H-吡唑-4-基]甲醇
於冰冷卻下在上述(2)中合成之1-(3-甲氧基苯基)-3-(丙-2-基)-1H-吡唑-4-甲醛(2.6g)之四氫呋喃溶液(20mL)中滴入溴化環己鎂(15.0mL，1M四氫呋喃溶液)。在完成滴入之後，移除冰浴，並且於室溫攪拌混合物15分鐘。在反應混合物中添加氯化銨水溶液，並且以乙酸乙酯萃取混合物。於減壓下濃縮萃取物，以獲得呈淡黃色油狀物之標題目標化合物之粗產物(2.6g,75%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.90-2.15(m,17H),3.00-3.20(m,1H),3.86(s,3H),4.46(d,J=7.6Hz,1H),6.63-7.48(m,4H),7.77(s,1H).
(4)3-[{[4-({環己基[1-(3-甲氧基苯基)-3-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-4-基]甲基}胺基)苯基]羰基}(甲基)胺基]丙酸
於室溫在上述(3)中合成之環己基[1-(3-甲氧基苯基)-3-(丙-2-基)-1H-吡唑-4-基]甲醇(0.45g)之四氫呋喃溶液(5mL)添加亞硫醯氯(0.18mL)。於室溫攪拌反應混合物30分鐘，以冰冷卻，並且小心地添加飽和之碳酸氫鈉水溶液(5mL)。攪拌反應混合物10分鐘，並且以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥，並且於減壓下濃縮。將殘質溶於二甲基乙醯胺(10.0mL)中，添加碘化鈉(0.30g)、碳酸鈉(0.21g)以及實施例2(2)中合成之3-{[(4-胺基苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸乙酯(0.34g)，並且於70℃攪拌混合物12小時。在冷卻之後，在反應混合物中添加水，並且以乙酸乙酯萃取混合物。於減壓下濃縮萃取物，並且經由矽膠管柱層析法(乙酸乙酯：己烷=1：1，體積比)純化殘質，以獲得呈淡黃色油狀物之3-[{[4-({環己基[1-(3-甲氧基苯基)-3-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-4-基]甲基}胺基)苯基]羰基}(甲基)胺基]丙酸乙酯(0.37g)。將產物溶於乙醇(5.0mL)中，於室溫添加1N氫氧化鈉水溶液(1.0mL)，並且於室溫攪拌混合物0.5小時。於減壓下蒸發乙醇，在殘質中添加1N鹽酸(1.0mL)。以水洗滌沉澱物，以獲得呈淡黃色固體之標題目標化合物(0.28g,38%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.95-1.27(m,11H),1.30-1.40(m,6H),2.73(d,J=6.0Hz,2H),2.94-3.17(m,4H),3.73(d,J=6.0Hz,2H),3.85(s,3H),4.26(d,J=6.0Hz,1H),6.52(d,J=8.7Hz,2H),6.75(ddd,J=8.2,2.5,0.9Hz,1H),7.10-7.32(m,5H),7.62(s,1H).
實施例80
3-[({4-[{環己基[3-乙基-1-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-基]甲基}(甲基)胺基]苯基}羰基)(甲基)胺基]丙酸
於冰冷卻下在實施例78(4)中合成之3-[{[4-({環己基[3-乙基-1-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-基]甲基}胺基)苯基]羰基}(甲基)胺基]丙酸乙酯(1.1g)之N,N-二甲基乙醯胺(5mL)溶液添加氫化鈉(0.16g)，並且在攪拌30分鐘之後添加碘甲烷(0.37mL)。移除冰浴，於室溫攪拌反應混合物隔夜，添加飽和氯化銨水溶液並且以乙醚萃取混合物。以鹽水萃取物洗滌，以獲得呈淡黃色油狀物之3-[({4-[{環己基[3-乙基-1-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-基]甲基}(甲基)胺基]苯基}羰基)(甲基)胺基]丙酸乙酯(0.23g,75%)。將產物溶於乙醇(3.0mL)中，於室溫添加1N氫氧化鈉水溶液(1.5mL)，於室溫攪拌混合物0.5小時。於減壓下蒸發乙醇，在殘質中添加1N鹽酸(1.5mL)，並且以乙酸乙酯萃取混合物。以水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥，並且於減壓下濃縮。經由矽膠管柱層析法(乙酸乙酯：己烷=10：1，體積比)純化殘質，以獲得呈淡黃色固體之標題目標化合物(0.10g,10%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.94-1.99(m,14H),2.17(s,3H),2.72(q,J=7.4Hz,2H),2.76-2.90(m,2H),3.07(s,3H),3.75-3.85(m,5H),4.22(d,J=5.3Hz,1H),6.50(d,J=8.7Hz,2H),6.76(d,J=8.3Hz,1H),7.07-7.43(m,5H),7.65(s,1H).
實施例81
3-[{[4-({環己基[1-(3,5-二甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]甲基}胺基)苯基]羰基}(甲基)胺基]丙酸
(1)1-(3,5-二甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-羧酸甲酯將實施例1(3)中合成之3-甲基-1H-吡唑-4-羧酸甲酯
(3.9g)溶於N,N-二甲基乙醯胺(50mL)中，添加3,5-二甲氧基苯基硼酸(10.0g)、乙酸銅(10.0g)以及吡啶(8.9mL)，並且於室溫攪拌混合物隔夜。通過矽藻土過濾反應混合物，在濾液中添加1N鹽酸(50mL)，並且以乙醚萃取混合物。以鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥，並且於減壓下濃縮。經由矽膠管柱層析法(乙酸乙酯：己烷=1：4，體積比)純化殘質，以獲得呈淡黃色油狀物之標題目標化合物(3.0g，40%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 2.55(s,3H),3.85(s,6H),6.41(t,J=2.3Hz,1H),6.83(d,J=2.3Hz,2H),8.30(s,1H).
(2)1-(3,5-二甲氧基苯基)-3一甲基-1H-吡唑-4-甲醛
在冰冷卻之氫化鋰鋁(0.42g)之四氫呋喃溶液(35mL)中添加上述(1)中合成之1-(3,5-二甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-羧酸甲酯(3.0g)之四氫呋喃溶液(15mL)。移除冰浴，並且於室溫攪拌反應混合物1小時，再以冰冷卻，並且依序滴入水(1.1mL)、1N氫氧化鈉水溶液(5.5mL)以及水(1.1mL)以終止反應。通過矽藻土過濾殘質，並且於減壓下濃縮濾液，以得呈淡黃色油狀物之1-(3,5-二甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-甲醇之粗產物(2.7g)。將這產物溶於甲苯(30mL)，添加二氧化錳(2.0g)，並且於回流下以Dean-Stark分離器加熱混合物1小時。使反應混合物冷卻至室溫，過濾收集二氧化錳，並且於減壓下蒸發溶劑，以獲得呈黃色固體之標題目標化合物(2.0g,74%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ ppm 2.55(s,3H),3.85(s,6H),6.44(s,1H),6.82-6.84(m,2H),8.30(s,1H),9.98(s,1H).
(3)環己基[1-(3,5-二甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]甲醇
於冰冷卻下在上述(2)中合成之1-(3,5-二甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-甲醛(2.0g)之四氫呋喃溶液(10mL)滴入溴化環己鎂(15.0mL，1M四氫呋喃溶液)。在完成滴入之後，移除冰浴，並且於室溫攪拌混合物15分鐘。在反應混合物中添加氯化銨水溶液，並且以乙酸乙酯萃取混合物。於減壓下濃縮萃取物，並且經由矽膠管柱層析法(乙酸乙酯：己烷=1：2，體積比)純化殘質，以獲得呈淡黃色油狀物之標題目標化合物(2.6g,40%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.89-2.00(m,12H),2.33(s,3H),3.84(s,6H),4.40-4.45(m,1H),6.34(t,J=2.1Hz,1H),6.81(d,J=2.3Hz,2H),7.76(s,1H).
(4)3-[{[4-({環己基[1-(3,5-二甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]甲基}胺基)苯基]羰基}(甲基)胺基]丙酸
於室溫在上述(3)中合成環己基[1-(3,5-二甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]甲醇(1.0g)之四氫呋喃溶液(20mL)中添加亞硫醯氯(0.40mL)。於室溫攪拌反應混合物30分鐘，以冰冷卻，並且小心地添加飽和之碳酸氫鈉水溶液(15mL)。攪拌反應混合物10分鐘，並且以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥，並且於減壓下濃縮。將殘質溶於二甲基乙醯胺(15.0mL)，添加碘化鈉(0.67g)、碳酸鈉(0.45g)以及實施例2(2)中合成之3-{[(4-胺基苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸乙酯(0.75g)，並且於70℃攪拌混合物12小時。在冷卻之後，在反應混合物中添加水，並且以乙酸乙酯萃取混合物。於減壓下濃縮萃取物，並且經由矽膠管柱層析法(乙酸乙酯：己烷=1：1，體積比)純化殘質，以獲得呈淡黃色油狀物之3-[{[4-({環己基[1-(3,5-二甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]甲基}胺基)苯基]羰基}(甲基)胺基]丙酸乙酯(0.74g)。將這產物溶於乙醇(5.0mL)中，於室溫添加1N氫氧化鈉水溶液(3.0mL)，並且於攪拌混合物室溫0.5小時。於減壓下蒸發乙醇，並且在殘質中添加1N鹽酸(3.0mL)。以水洗滌沉澱物，以獲得呈無色固體之標題目標化合物(0.46g,29%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.91-2.02(m,11H),2.35(s,3H),2.70(br. s.,2H),3.06(s,3H),3.71(t,J=6.4Hz,2H),3.82(s,6H),4.18(d,J=5.8Hz,1H),6.32(t,J=2.2Hz,1H),6.49(d,J=8.7Hz,2H),6.77(s,2H),7.26(d,2H),7.64(s,1H).
實施例82
3-({[4-({環己基[1-(3,5-二甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]甲基}胺基)苯基]羰基}胺基)丙酸
於室溫在實施例81(3)中合成之環己基[1-(3,5-二甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]甲醇(1.0g)之四氫呋喃溶液(20mL)添加亞硫醯氯(0.40mL)。於室溫攪拌反應混合物30分鐘並且以冰冷卻，並且小心地添加飽和之碳酸氫鈉水溶液(15mL)。攪拌反應混合物10分鐘，並且以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥，並且於減壓下濃縮。將殘質溶於二甲基乙醯胺(15.0mL)，添加碘化鈉(0.67g)、碳酸鈉(0.45g)以及實施例1(2)中合成之3-{[(4-胺基苯基)羰基]胺基}丙酸乙酯(0.70g)，並且於70℃攪拌混合物12小時。在冷卻之後，在反應混合物中添加水，並且以乙酸乙酯萃取混合物。於減壓下濃縮萃取物，並且經由矽膠管柱層析法(乙酸乙酯：己烷=1：1，體積比)純化殘質，以獲得呈淡黃色油狀物之3-({[4-({環己基[1-(3,5-二甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]甲基}胺基)苯基]羰基}胺基)丙酸乙酯(1.3g)。將這產物溶於乙醇(5.0mL)中，於室溫添加1N氫氧化鈉水溶液(3.0mL)，並且於室溫攪拌混合物0.5小時。於減壓下蒸發乙醇，並且在殘質中添加1N鹽酸(3.0mL)。以水洗滌沉澱物，以獲得呈無色固體之標題目標化合物(0.65g,42%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.96-1.98(m,11H),2.35(s,3H),2.65(t,J=6.0Hz,2H),3.66(d,J=6.0Hz,2H),3.80(s,6H),4.20(d,J=6.0Hz,1H),6.31(t,J=2.2Hz,1H),6.49(d,J=8.7Hz,2H),6.60(d,J=6.0Hz,1H),6.75(s,2H),7.53(d,J=8.9Hz,2H),7.62(s,1H).
實施例83
3-[{[4-({環己基[1-(3-乙氧基苯基)-3-乙基-1H-吡唑-4-基]甲基}胺基)苯基]羰基}(甲基)胺基]丙酸
(1)1-(3-乙氧基苯基)-3-乙基-1H-吡唑-4-羧酸甲酯
將實施例39(1)中合成之3-乙基-1H-吡唑-4-羧酸甲酯(6.9g)溶於N,N-二甲基乙醯胺(150mL)中，添加3-乙氧基苯基硼酸(15.0g)、乙酸銅(16.4g)以及吡啶(14.5mL)，並且於室溫攪拌混合物隔夜。通過矽藻土過濾反應混合物，在濾液中添加1N鹽酸(70mL)，並且以乙醚萃取混合物。以鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥，並且於減壓下濃縮。經由矽膠管柱層析法(乙酸乙酯：己烷=1：2，體積比)純化殘質，以獲得呈淡黃色油狀物之標題目標化合物(4.4g,36%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.32(t,J=7.5Hz,3H),1.44(t,J=7.0Hz,3H),2.98(q,J=7.5Hz,2H),3.85(s,3H),4.10(q,J=7.0Hz,2H),6.84(dd,J=8.2,1.6Hz,1H),7.14-7.43(m,3H),8.31(s,1H).
(2)1-(3-乙氧基苯基)-3-乙基-1H-吡唑-4-甲醛
在冰冷卻之氫化鋰鋁(0.61g)之四氫呋喃溶液(35mL)中添加上述(1)中合成之1-(3-乙氧基苯基)-3-乙基-1H-吡唑-4-羧酸甲酯(4.4g)之四氫呋喃溶液(15mL)。移除冰浴，並且於室溫攪拌反應混合物1小時，再以冰冷卻混合物，並且依序滴入水(1.6mL)、1N氫氧化鈉水溶液(8.0mL)以及水(1.6mL)以終止反應。通過矽藻土過濾殘質，並且於減壓下濃縮濾液，以獲得呈淡黃色油狀物之1-(3-乙氧基苯基)-3-乙基-1H-吡唑-4-甲醇之粗產物(3.5g)。將產物溶於甲苯(100mL)，添加二氧化錳(4.0g)，並且於回流下以Dean-Stark分離器加熱混合物1小時。使反應混合物冷卻至室溫，過濾收集二氧化錳，並且於減壓下蒸發溶劑，以獲得呈黃色固體之標題目標化合物(3.4g,87%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.29-1.50(m,6H),2.99(q,J=7.5Hz,2H),4.11(q,J=7.0Hz,2H),6.88(ddd,J=8.2,2.4,0.8Hz,1H),7.15-7.45(m,3H),8.32(s,1H),10.00(s,1H).
(3)環己基[1-(3-乙氧基苯基)-3-乙基-1H-吡唑-4-基]甲醇
於冰冷卻下在上述(2)中合成之1-(3-乙氧基苯基)-3-乙基-1H-吡唑-4-甲醛(1.7g)之四氫呋喃溶液(20mL)中滴入溴化環己鎂(12.0mL，1M四氫呋喃溶液)。在完成滴入之後，移除冰浴，並且於室溫攪拌混合物15分鐘。在反應混合物中添加氯化銨水溶液，並且以乙酸乙酯萃取混合物。於減壓下濃縮萃取物，並且經由矽膠管柱層析法(乙酸乙酯：己烷=1：2，體積比)純化殘質，以獲得呈淡黃色油狀物之標題目標化合物(2.2g,96%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.79-1.97(m,18H),2.71(q,J=7.5Hz,2H),4.07-4.21(m,2H),4.44(dd,J=7.3,2.6Hz,1H),6.77(dd,J=7.9,2.1Hz,1H),7.13-7.37(m,3H),7.78(s,1H).
(4)3-[{[4-({環己基[1-(3-乙氧基苯基)-3-乙基-1H-吡唑-4-基]甲基}胺基)苯基]羰基}(甲基)胺基]丙酸
於室溫在上述(3)中合成之環己基[1-(3-乙氧基苯基)-3-乙基-1H-吡唑-4-基]甲醇(0.60g)之四氫呋喃溶液(10mL)添加亞硫醯氯(0.24mL)。於室溫攪拌反應混合物30分鐘並且以冰冷卻，並且小心地添加飽和之碳酸氫鈉水溶液(15mL)。攪拌反應混合物10分鐘，並且以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥，並且於減壓下濃縮。將殘質溶於二甲基乙醯胺(10.0mL)中，添加碘化鈉(0.27g)、碳酸鈉(0.29g)以及實施例2(2)中合成之3-{[(4-胺基苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸乙酯(0.45g)，並且於70℃攪拌混合物12小時。在冷卻之後，在反應混合物中添加水，並且以乙酸乙酯萃取混合物。於減壓下濃縮萃取物，並且經由矽膠管柱層析法(乙酸乙酯：己烷=1：1，體積比)純化殘質，以獲得呈淡黃色油狀物之3-[{[4-({環己基[1-(3-乙氧基苯基)-3-乙基-1H-吡唑-4-基]甲基}胺基)苯基]羰基}(甲基)胺基]丙酸乙酯(0.7g)。將產物溶於乙醇(3.0mL)中，於室溫添加1N氫氧化鈉水溶液(3.0mL)，並且於室溫攪拌混合物0.5小時。於減壓下蒸發乙醇，並且在殘質中添加1N鹽酸(3.0mL)。以水洗滌沉澱物，以獲得呈無色固體之標題目標化合物(0.66g,69%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.90-2.30(m,17H),2.60-2.75(m,4H),3.06(s,3H),3.72(t,J=6.4Hz,1H),4.08(q,J=6.9Hz,2H),4.22(d,J=5.7Hz,1H),6.50(d,J=8.7Hz,2H),6.74(dd,J=8.7,1.9Hz,1H),7.09-7.34(m,5H),7.64(s,1H).
實施例84
3-({[4-({環己基[1-(3-乙氧基苯基)-3-乙基-1H-吡唑-4-基]甲基}胺基)苯基]羰基}胺基)丙酸
於室溫在實施例83(3)中合成之環己基[1-(3-乙氧基苯基)-3-乙基-1H-吡唑-4-基]甲醇(0.60g)之四氫呋喃溶液(10mL)添加亞硫醯氯(0.24mL)。於室溫攪拌反應混合物30分鐘並且以冰冷卻，並且小心地添加飽和之碳酸氫鈉水溶液(15mL)。攪拌反應混合物10分鐘，並且以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥，並且於減壓下濃縮。將殘質溶於二甲基乙醯胺(10.0mL)中，添加碘化鈉(0.27g)、碳酸鈉(0.29g)以及實施例1(2)中合成之3-{[(4-胺基苯基)羰基]胺基}丙酸乙酯(0.43g)，並且於70℃攪拌混合物12小時。在冷卻之後，在反應混合物中添加水，並且以乙酸乙酯萃取混合物。於減壓下濃縮萃取物，並且經由矽膠管柱層析法(乙酸乙酯：己烷=1：1，體積比)純化殘質，以獲得呈淡黃色油狀物之3-({[4-({環己基[1-(3-乙氧基苯基)-3-乙基-1H-吡唑-4-基]甲基}胺基)苯基]羰基}胺基)丙酸乙酯(0.6g)。將產物溶於乙醇(3.0mL)，於室溫添加1N氫氧化鈉水溶液(3.0mL)，並且於室溫攪拌混合物0.5小時。於減壓下蒸發乙醇，並且在殘質中添加1N鹽酸(3.0mL)。以水洗滌沉澱物，以獲得呈無色固體之標題目標化合物(0.59g,63%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.97-2.00(m,17H),2.56-2.81(m,4H),3.64(q,J=5.8Hz,2H),4.06(q,J=7.0Hz,2H),4.24(d,J=6.0Hz,1H),6.50(d,J=8.7Hz,2H),6.54-6.62(m,1H),6.73(dd,J=7.7,2.1Hz,1H),7.07-7.32(m,3H),7.53(d,J=8.9Hz,2H),7.63(s,1H).
實施例85
3-[{[4-({1-[1-(3-乙氧基苯基)-3-乙基-1H-吡唑-4-基]-3-甲基丁基}胺基)苯基]羰基}(甲基)胺基]丙酸
(1)1-[1-(3-乙氧基苯基)-3-乙基-1H-吡唑-4-基]-3-甲基丁-1-醇
於冰冷卻下在實施例83(2)中合成之1-(3-乙氧基苯基)-3-乙基-1H-吡唑-4-甲醛(1.7g)之四氫呋喃溶液(20mL)中滴入溴化異丁鎂(12.0mL，1M四氫呋喃溶液)。在完成滴入之後，移除冰浴，並且於室溫攪拌混合物15分鐘。在反應混合物中添加氯化銨水溶液，並且以乙酸乙酯萃取混合物。於減壓下濃縮萃取物，並且經由矽膠管柱層析法(乙酸乙酯：己烷=1：2，體積比)純化殘質，以獲得呈淡黃色油狀物之標題目標化合物(1.4g,67%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.98(dd,J=6.4,2.4Hz,6H),1.18-1.90(m,9H),2.75(q,J=7.6Hz,2H),4.09(q,J=7.0Hz,2H),4.81(d,J=3.6Hz,1H),6.77(ddd,J=8.1,2.4,0.9Hz,1H),7.11-7.38(m,3H),7.79(s,1H).
(2)3-[{[4-({1-[1-(3-乙氧基苯基)-3-乙基-1H-吡唑-4-基]-3-甲基丁基}胺基)苯基]羰基}(甲基)胺基]丙酸
於室溫在上述(1)中所合成之1-[1-(3-乙氧基苯基)-3-乙基-1H-吡唑-4-基]-3-甲基丁-1-醇(0.71g)之四氫呋喃溶液(10mL)中添加亞硫醯氯(0.39mL)。於室溫攪拌反應混合物30分鐘並且以冰冷卻，並且小心地添加飽和之碳酸氫鈉水溶液(15mL)。攪拌反應混合物10分鐘，並且以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥，並且於減壓下濃縮。將殘質溶於二甲基乙醯胺(15.0mL)中，添加碘化鈉(0.53g)、碳酸鈉(0.35g)以及實施例2(2)中合成之3-{[(4-胺基苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸乙酯(0.59g)，並且於70℃攪拌混合物12小時。在冷卻之後，在反應混合物中添加水，並且以乙酸乙酯萃取混合物。於減壓下濃縮萃取物，並且經由矽膠管柱層析法(乙酸乙酯：己烷=1：1，體積比)純化殘質，以獲得呈淡黃色油狀物之3-[{[4-({1-[1-(3-乙氧基苯基)-3-乙基-1H-吡唑-4-基]-3-甲基丁基}胺基)苯基]羰基}(甲基)胺基]丙酸乙酯(0.55g)。將產物溶於乙醇(3.0mL)中，於室溫添加1N氫氧化鈉水溶液(3.0mL)，並且於室溫攪拌混合物0.5小時。於減壓下蒸發乙醇，並且在殘質中添加1N鹽酸(3.0mL)。以水洗滌沉澱物，以獲得呈無色固體之標題目標化合物(0.46g,39%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.89-2.00(m,15H),2.56-2.82(m,4H),3.06(s,3H),3.72(t,J=6.2Hz,2H),4.08(q,J=6.8Hz,2H),4.46(t,J=6.8Hz,1H),6.55(d,J=7.2Hz,2H),6.75(dd,J=8.0,1.5Hz,1H),7.05-7.38(m,5H),7.72(br. s.,1H).
實施例86
3-({[4-({1-[1-(3-乙氧基苯基)-3-乙基-1H-吡唑-4-基]-3-甲基丁基}胺基)苯基]羰基}胺基)丙酸
於室溫在實施例85(1)中合成之1-[1-(3-乙氧基苯基)-3-乙基-1H-吡唑-4-基]-3-甲基丁-1-醇(0.71g)之四氫呋喃溶液(10mL)中添加亞硫醯氯(0.39mL)。於室溫攪拌反應混合物30分鐘並且以冰冷卻，並且小心地添加飽和之碳酸氫鈉水溶液(15mL)。攪拌反應混合物10分鐘，並且以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥，並且於減壓下濃縮。將殘質溶於二甲基乙醯胺(15.0mL)，添加碘化鈉(0.53g)、碳酸鈉(0.35g)以及實施例1(2)中合成之3-{[(4-胺基苯基)羰基]胺基}丙酸乙酯(0.55g)，並且於70℃攪拌混合物12小時。在冷卻之後，在反應混合物中添加水，並且以乙酸乙酯萃取混合物。於減壓下濃縮萃取物，並且經由矽膠管柱層析法(乙酸乙酯：己烷=1：1，體積比)純化殘質，以獲得呈淡黃色油狀物之3-({[4-({1-[1-(3-乙氧基苯基)-3-乙基-1H-吡唑-4-基]-3-甲基丁基}胺基)苯基]羰基}胺基)丙酸乙酯(0.56g)。將這產物溶於乙醇(3.0mL)中，於室溫添加1N氫氧化鈉水溶液(3.0mL)，並且於室溫攪拌混合物0.5小時。於減壓下蒸發乙醇，並且在殘質中添加1N鹽酸(3.0mL)。以水洗滌沉澱物，以獲得呈無色固體之標題目標化合物(0.54g,47%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.84-1.10(m,6H),1.32(t,J=7.6Hz,3H),1.41(t,J=7.0Hz,3H),1.57-1.87(m,3H),2.58-2.80(m,4H),3.67(q,J=5.9Hz,2H),4.07(q,J=6.8Hz,2H),4.48(t,J=6.6Hz,1H),4.75(br. s.,1H),6.53(d,J=8.7Hz,2H),6.66(t,J=5.9Hz,1H),6.74(dd,J=8.1,1.7Hz,1H),7.07-7.33(m,3H),7.57(d,J=8.7Hz,2H),7.68(s,1H).
實施例87
3-[{[4-({環己基[1-(3,5-二氟苯基)-3-乙基-1H-吡唑-4-基]甲基}胺基)苯基]羰基}(甲基)胺基]丙酸
(1)1-(3,5-二氟苯基)-3-乙基-1H-吡唑-4-羧酸甲酯
於100℃攪拌3-側氧基戊酸甲酯(5.2g)和二甲基甲醯胺二甲基縮醛(5.6mL)隔夜，並且使混合物冷卻至室溫。在反應混合物中添加乙醇(100mL)和3,5-二氟苯基肼鹽酸鹽(7.9g)，並且於100℃進一步攪拌混合物15小時。在冷卻之後，於減壓下蒸發乙醇，在殘質中添加水，並且以乙酸乙酯萃取混合物。以鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥，並且於減壓下濃縮。經由矽膠管柱層析法(乙酸乙酯：己烷=1：10，體積比)純化殘質，以獲得呈黃色油狀物之標題目標化合物(6.5g,62%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ ppm 1.21(t,J=7.4Hz,3H),3.03(q,J=7.4Hz,2H),3.87(s,3H),6.87-7.11(m,3H),8.02(s,1H).
(2)1-(3,5-二氟苯基)-3-乙基-1H-吡唑-4-甲醛
在冰冷卻之氫化鋰鋁(0.94g)之四氫呋喃溶液(65mL)中添加上述(1)中合成之1-(3,5-二氟苯基)-3-乙基-1H-吡唑-4-羧酸甲酯(6.5g)之四氫呋喃溶液(35mL)。移除冰浴，並且於室溫攪拌反應混合物1小時。再以冰冷卻混合物，並且依序滴入水(2.5mL)、1N氫氧化鈉水溶液(12.5mL)以及水(2.5mL)以終止反應。通過矽藻土過濾殘質，並且於減壓下濃縮濾液，以獲得呈淡黃色油狀物之1-(3,5-二氟苯基)-3-乙基-1H-吡唑-4-甲醇之粗產物(3.3g)。將這產物溶於甲苯(100mL)中，添加二氧化錳(6.0g)，並且於回流下以Dean-Stark分離器加熱混合物1小時。使反應混合物冷卻至室溫，過濾收集二氧化錳，並且於減壓下蒸發溶劑，以獲得呈黃色固體之標題目標化合物(3.1g,51%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ ppm 1.25(t,J=7.6Hz,3H),3.03(q,J=7.6Hz,2H),6.85-7.11(m,3H),8.07(s,1H),9.99(s,1H).
(3)環己基[1-(3,5-二氟苯基)-3-乙基-1H-吡唑-4-基]甲醇
於冰冷卻下在上述(2)中合成之1-(3,5-二氟苯基)-3-乙基-1H-吡唑-4-甲醛(1.5g)之四氫呋喃溶液(10mL)中滴入溴化環己鎂(12.0mL，1M四氫呋喃溶液)。在完成滴入之後，移除冰浴，並且於室溫攪拌混合物15分鐘。在反應混合物中添加氯化銨水溶液，並且以乙酸乙酯萃取混合物。於減壓下濃縮萃取物，並且經由矽膠管柱層析法(乙酸乙酯：己烷=1：2，體積比)純化殘質，以獲得呈淡黃色油 狀物之標題目標化合物(1.9g，定量)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ ppm 1.26(t,J=7.2Hz,3H),1.32-2.14(m,12H),2.78(q,J=7.2Hz,2H),4.35(dd,J=8.2,2.9Hz,1H),6.80-7.12(m,3H),7.62(s,1H).
(4)3-[{[4-({環己基[1-(3,5-二氟苯基)-3-乙基-1H-吡唑-4-基]甲基}胺基)苯基]羰基}(甲基)胺基]丙酸
於室溫在上述(3)中合成之環己基[1-(3,5-二氟苯基)-3-乙基-1H-吡唑-4-基]甲醇(0.96g)之四氫呋喃溶液(15mL)中添加亞硫醯氯(0.40mL)。於室溫攪拌反應混合物30分鐘並且以冰冷卻，並且小心地添加飽和之碳酸氫鈉水溶液(10mL)。攪拌反應混合物10分鐘，並且以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥，並且於減壓下濃縮。將殘質溶於二甲基乙醯胺(15.0mL)中，添加碘化鈉(0.68g)、碳酸鈉(0.48g)以及實施例2(2)中合成之3-{[(4-胺基苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸乙酯(0.75g)，並且於70℃攪拌混合物12小時。在冷卻之後，在反應混合物中添加水，並且以乙酸乙酯萃取混合物。於減壓下濃縮萃取物，並且經由矽膠管柱層析法(乙酸乙酯：己烷=1：1，體積比)純化殘質，以獲得呈淡黃色油狀物之3-[{[4-({環己基[1-(3,5-二氟苯基)-3-乙基-1H-吡唑-4-基]甲基}胺基)苯基]羰基}(甲基)胺基]丙酸乙酯(0.90g)。將這產物溶於乙醇(3.0mL)中，於室溫添加1N氫氧化鈉水溶液(3.0mL)，並且於室溫攪拌混合物0.5小時。於減壓下蒸發乙醇，並且在殘質中添加1N鹽酸(3.0mL)。以水洗滌沉 澱物，以獲得呈無色固體之標題目標化合物(0.70g,44%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ ppm 0.94-2.08(m,14H),2.59-2.89(m,4H),3.08(s,3H),3.73(t,J=6.5Hz,2H),4.19(d,J=6.8Hz,1H),6.53(d,J=8.5Hz,2H),6.77-7.30(m,5H),7.52(s,1H).
實施例88
3-({[4-({環己基[1-(3,5-二氟苯基)-3-乙基-1H-吡唑-4-基]甲基}胺基)苯基]羰基}胺基)丙酸
於室溫在實施例87(3)中合成之環己基[1-(3,5-二氟苯基)-3-乙基-1H-吡唑-4-基]甲醇(0.96g)之四氫呋喃溶液(15mL)中添加亞硫醯氯(0.40mL)。於室溫攪拌反應混合物30分鐘並且以冰冷卻，並且小心地添加飽和之碳酸氫鈉水溶液(10mL)。攪拌反應混合物10分鐘，並且以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥，並且於減壓下濃縮。將殘質溶於二甲基乙醯胺(15.0mL)中，添加碘化鈉(0.68g)、碳酸鈉(0.48g)以及實施例1(2)中合成之3-{[(4-胺基苯基)羰基]胺基}丙酸乙酯(0.70g)，並且於70℃攪拌混合物12小時。在冷卻之後，在反應混合物中添加水，並且以乙酸乙酯萃取混合物。於減壓下濃縮萃取物，並且經由矽膠管柱層析法(乙酸乙酯：己烷=1：1，體積比)純化殘質，以獲得呈淡黃色油狀物之3-({[4-({環己基[1-(3,5-二氟苯基)-3-乙基-1H-吡唑-4-基]甲基}胺基)苯基]羰基}胺基)丙酸乙酯(0.80g)。將這產物溶於乙醇(3.0mL)中，於室溫添加1N氫氧化鈉水溶液(3.0mL)，並且於室溫攪拌混合物0.5小時。於減壓下蒸發乙醇，並且在殘質中添加1N鹽酸(3.0mL)。以水洗滌沉澱物，以獲得呈無色固體之標題目標化合物(0.50g,33%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.02(t,J=7.5Hz,3H),1.06-2.08(m,11H),2.65(t,J=5.7Hz,2H),2.78(q,J=7.5Hz,2H),3.67(q,J=7.0Hz,2H),4.20(d,J=6.8Hz,1H),6.52(d,J=8.7Hz,2H),6.57-6.68(m,1H),6.77-7.10(m,3H),7.51(s,1H),7.55(d,J=8.7Hz,2H).
實施例89
3-[({4-[(環己基{3-(甲氧基甲基)-1-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-基}甲基)胺基]苯基}羰基)(甲基)胺基]丙酸
(1)3-(甲氧基甲基)-1-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸甲酯
在實施例29(1)中合成之3-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-4-羧酸甲酯(1.8g)之N,N-二甲基甲醯胺(20mL)溶液中添加2-氯-4-三氟甲基吡啶(2.0g)和碳酸鉀(2.3g)，並且於100℃攪拌混合物隔夜。使反應混合物冷卻至室溫並且通過矽藻土過濾，在濾液中添加水，並且以乙醚萃取混合物。以鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥，並且於減壓下濃縮。經由矽膠管柱層析法(乙酸乙酯：己烷=1：4，體積比)純化殘質，以獲得呈淡黃色油狀物之標題目標化合物(0.62g,18%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ ppm 3.54(s,3H),3.89(s,3H),4.83(s,2H),7.47(dd,J=5.1,0.9Hz,1H),8.31(s,1H),8.61(d,J=5.1Hz,1H),9.04(s,1H).
(2)3-(甲氧基甲基)-1-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醛
在冰冷卻之氫化鋰鋁(0.10g)之四氫呋喃溶液(5mL)中添加上述(1)中合成之3-(甲氧基甲基)-1-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸甲酯(0.62g)之四氫呋喃溶液(2mL)。移除冰浴，並且於室溫攪拌反應混合物1小時。再以冰冷卻混合物，並且依序滴入水(0.2mL)、1N氫氧化鈉水溶液(1.0mL)以及水(0.2mL)以終止反應。通過矽藻土過濾殘質，於減壓下濃縮濾液，以獲得呈淡黃色油狀物之3-(甲氧基甲基)-1-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醇之粗產物(0.53g)。將產物溶於甲苯(30mL)中，添加二氧化錳(2.0g)，並且於回流下以Dean-Stark分離器加熱混合物1小時。使反應混合物冷卻至室溫，並且過濾收集二氧化錳。於減壓下蒸發溶劑，以獲得呈黃色油狀物之標題目標化合物(0.59g,定量)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 3.53(s,3H),4.83(s,2H),7.50(d,J=4.9Hz,1H),8.31(s,1H),8.63(d,J=5.1Hz,1H),9.09(s,1H),10.10(s,1H).
(3)環己基{3-(甲氧基甲基)-1-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-基}甲醇
於冰冷卻下在上述(2)中合成之3-(甲氧基甲基)-1-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醛(0.59g)之四氫呋喃溶液(10mL)中滴入溴化環己鎂(4.0mL，1M四氫呋喃溶液)。在完成滴入之後，移除冰浴，並且於室溫攪拌混合物15分鐘。在反應混合物中添加氯化銨水溶液，並且以乙酸乙酯萃取混合物。於減壓下濃縮萃取物，並且經由矽膠管柱層析法(乙酸乙酯：己烷=1：4，體積比)純化殘質，以獲得呈淡黃色油狀物之標題目標化合物(0.23g,30%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.94-1.96(m,12H),3.45(s,3H),4.43(d,J=7.7Hz,1H),4.58-4.65(m,2H),7.38(d,J=0.9Hz,1H),8.15-8.60(m,3H).
(4)3-[({4-[(環己基{3-(甲氧基甲基)-1-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-基}甲基)胺基]苯基}羰基)(甲基)胺基]丙酸
於室溫在上述(3)中合成之環己基{3-(甲氧基甲基)-1-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-基}甲醇(0.23g)之四氫呋喃溶液(5mL)中添加亞硫醯氯(0.10mL)。於室溫攪拌反應混合物30分鐘並且以冰冷卻，並且小心地添加飽和之碳酸氫鈉水溶液(5mL)。攪拌反應混合物10分鐘，並且以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥，並且於減壓下濃縮。將殘質溶於二甲基乙醯胺(5.0mL)中，添加碘化鈉(0.14g)、碳酸鈉(0.10g)以及實施例2(2)中合成之3-{[(4-胺基苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸乙酯(0.17g)，並且於70℃攪拌混合物12小時。在冷卻之後，在反應混合物中添加水，並且以乙酸乙酯萃取混合物。於減壓下濃縮萃取物，並且經由矽膠管柱層析法(乙酸乙酯：己烷=1：1，體積比)純化殘質，以獲得呈淡黃色油狀物之3-[({4-[(環己基{3-(甲氧基甲基)-1-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-基}甲基)胺基]苯基}羰基)(甲基)胺基]丙酸乙酯(0.10g)。將這產物溶於乙醇(1.0mL)，於室溫添加1N氫氧化鈉水溶液(1.0mL)，於室溫攪拌混合物0.5小時。於減壓下蒸發乙醇，並且在殘質中添加1N鹽酸(1.0mL)。以水洗滌沉澱物，以獲得呈淡黃色固體之標題目標化合物(0.04g,10%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.95-2.18(m,11H),2.70(t,J=6.3Hz,2H),3.06(s,3H),3.42(s,3H),3.71(t,J=6.3Hz,2H),4.36(d,J=7.2Hz,1H),4.57(d,J=2.1Hz,2H),6.56(d,J=8.7Hz,2H),7.24(d,J=8.7Hz,2H),7.37(d,J=5.3Hz,1H),8.16(s,1H),8.36(s,1H),8.53(d,J=5.3Hz,1H).
實施例90
3-[({4-[(環己基{3-(甲氧基甲基)-1-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-基}甲基)胺基]苯基}羰基)(甲基)胺基]丙酸
(1)3-(甲氧基甲基)-1-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸甲酯
在實施例29(1)中合成之3-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-4-羧酸甲酯(5.1g)之N,N-二甲基甲醯胺(70mL)溶液中添加2-氯-6-三氟甲基吡啶(5.0g)和碳酸鉀(6.2g)，並且於100℃攪拌混合物隔夜。使反應混合物冷卻至室溫，並且通過矽藻土過濾，在濾液中添加水，並且以乙醚萃取混合物。以鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥，並且於減壓下濃縮。經由矽膠管柱層析法(乙酸乙酯：己烷=1：4，體積比)純化殘質，以獲得呈無色結晶之標題目標化合物(6.5g,69%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ ppm 3.54(s,3H),3.89(s,3H),4.83(s,2H),7.62(d,J=7.2Hz,1H),8.00-8.02(m,1H),8.25-8.30(m,1H),9.06(s,1H).
(2)3-(甲氧基甲基)-1-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醛
在冰冷卻之氫化鋰鋁(0.79g)之四氫呋喃溶液(25mL)中添加在上述(1)中合成之3-(甲氧基甲基)-1-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸甲酯(6.5g)之四氫呋喃溶液(10mL)。移除冰浴，並且於室溫攪拌反應混合物1小時。再以冰冷卻混合物，並且依序滴入水(2.0mL)、1N氫氧化鈉水溶液(10.0mL)以及水(2.0mL)以終止反應。通過矽藻土過濾殘質，於減壓下濃縮濾液，以獲得呈淡黃色油狀物之3-(甲氧基甲基)-1-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醇之粗產物(6.0g)。將這產物溶於甲苯(100mL)，添加二氧化錳(3.0g)，並且於回流下以Dean-Stark分離器加熱混合物1小時。使反應混合物冷卻至室溫，並且過濾收集二氧化錳。於減壓下蒸發溶劑，以獲得呈黃色油狀物之標題目標化合物(5.3g,90%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 3.53(s,3H),4.83(s,2H),7.66(d,J=7.5Hz,1H),8.05-8.08(m,1H),8.27(d,J=8.3Hz,1H),9.13(s,1H),10.10(s,1H).
(3)環己基{3-(甲氧基甲基)-1-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-基}甲醇
於冰冷卻下在上述(2)中合成之3-(甲氧基甲基)-1-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醛(5.3g)之四氫呋喃溶液(100mL)中滴入溴化環己鎂(25.0mL,1M四氫呋喃溶液)。在完成滴入之後,移除冰浴,並且於室溫攪拌混合物15分鐘。在反應混合物中添加氯化銨水溶液，並且以乙酸乙酯萃取混合物。於減壓下濃縮萃取物，並且經由矽膠管柱層析法(乙酸乙酯：己烷=1：2，體積比)純化殘質，以獲得呈淡黃色油狀物之標題目標化合物(4.6g,67%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.94-2.22(m,11H),2.95(d,J=6.0Hz,1H),3.45(s,3H),4.44(dd,J=7.7,6.0Hz,1H),4.50-4.65(m,2H),7.53(d,J=7.0Hz,1H),7.93-8.00(m,1H),8.14(d,J=8.3Hz,1H),8.45(s,1H).
(4)3-[({4-[(環己基{3-(甲氧基甲基)-1-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-基}甲基)胺基]苯基}羰基)(甲基)胺基]丙酸
於室溫在上述(3)合成之環己基{3-(甲氧基甲基)-1-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-基}甲醇(0.50g)之四氫呋喃溶液(5mL)中添加亞硫醯氯(0.15mL)。於室溫攪拌反應混合物30分鐘並且以冰冷卻，並且小心地添加飽和之碳酸氫鈉水溶液(5mL)。攪拌反應混合物10分鐘，並且以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥，並且於減壓下濃縮。將殘質溶於二甲基乙醯胺(5.0mL)中，添加碘化鈉(0.37g)、碳酸鈉(0.26g)以及實施例2(2)中合成之3-{[(4-胺基苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸乙酯(0.34g)，並且於70℃攪拌混合物12小時。在冷卻之後，在反應混合物中添加水，並且以乙酸乙酯萃取混合物。於減壓下濃縮萃取物，並且經由矽膠管柱層析法(乙酸乙酯：己烷=1：1，體積比)純化殘質，以獲得呈淡黃色油狀物之3-[({4-[(環己基{3-(甲氧基甲基)-1-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-基}甲基)胺基]苯基}羰基)(甲基)胺基]丙酸乙酯(0.08g)。將這產物溶於乙醇(3.0mL)中，於室溫添加1N氫氧化鈉水溶液(1.0mL)，並且於室溫攪拌混合物0.5小時。於減壓下蒸發乙醇，並且在殘質中添加1N鹽酸(1.0mL)。以水洗滌沉澱物，以獲得呈無色固體之標題目標化合物(0.06g,7%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.92-2.19(m,11H),2.73(br. s.,2H),3.08(s,3H),3.41(s,3H),3.72(t,J=6.2Hz,2H),4.36(d,J=8.0Hz,1H),4.57(d,J=2.1Hz,2H),6.58(d,J=8.7Hz,2H),7.20-7.30(m,2H),7.51-8.12(m,3H),8.40(s,1H).
實施例91
3-[({4-[(環己基{3-(甲氧基甲基)-1-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-基}甲基)胺基]苯基}羰基)胺基]丙酸
於室溫在實施例90(3)中合成之環己基{3-(甲氧基甲基)-1-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-基}甲醇(0.50g)之四氫呋喃溶液(5mL)中添加亞硫醯氯(0.15mL)。於室溫攪拌反應混合物30分鐘並且以冰冷卻，並且小心地添加飽和之碳酸氫鈉水溶液(5mL)。攪拌反應混合物10分鐘，並且以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥，並且於減壓下濃縮。將殘質溶於二甲基乙醯胺(5.0mL)中，添加碘化鈉(0.37g)、碳酸鈉(0.26g)以及實施例1(2)中合成之3-{[(4-胺基苯基)羰基]胺基}丙酸乙酯(0.32g)，並且於70℃攪拌混合物12小時。在冷卻之後，在反應混合物中添加水，並且以乙酸乙酯萃取混合物。於減壓下濃縮萃取物，並且經由矽膠管柱層析法(乙酸乙酯：己烷=1：1，體積比)純化殘質，以獲得呈淡黃色油狀物之3-[({4-[(環己基{3-(甲氧基甲基)-1-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-基}甲基)胺基]苯基}羰基)胺基]丙酸乙酯(0.07g)。將這產物溶於乙醇(3.0mL)中，於室溫添加1N氫氧化鈉水溶液(1.0mL)，並且於室溫攪拌混合物0.5小時。於減壓下蒸發乙醇，並且在殘質中添加1N鹽酸(1.0mL)。以水洗滌沉澱物，以獲得呈無色固體之標題目標化合物(0.06g，8%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.87-2.17(m,11H),2.67(t,J=5.7Hz,2H),3.41(s,3H),3.56-3.77(m,2H),4.38(d,J=7.6Hz,1H),4.56(d,J=2.3Hz,2H),6.47-6.71(m,3H),7.46-8.11(m,5H),8.40(s,1H).
實施例92
3-({[4-({環己基[1-(3-乙氧基苯基)-3-乙基-1H-吡唑-4-基]甲基}胺基)苯基]羰基}胺基)-2-甲基丙酸
(1)4-({環己基[1-(3-乙氧基苯基)-3-乙基-1H-吡唑-4-基]甲基}胺基)苯甲酸甲酯
於室溫在實施例83(3)中合成之環己基[1-(3-乙氧基苯基)-3-乙基-1H-吡唑-4-基]甲醇(0.64g)之四氫呋喃溶液(5mL)中添加亞硫醯氯(0.22mL)。於室溫攪拌反應混合物30分鐘並且以冰冷卻，並且小心地添加飽和之碳酸氫鈉水溶液(10mL)。攪拌反應混合物10分鐘，並且以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥，並且於減壓下濃縮。將殘質溶於二甲基乙醯胺(10.0mL)中，添加碘化鈉(0.44g)、碳酸鈉(0.30g)以及4-胺基苯甲酸甲酯(0.35g)，並且於70℃攪拌混合物隔夜。在冷卻之後，在反應混合物中添加水，並且以乙酸乙酯萃取混合物。於減壓下濃縮萃取物，並且經由矽膠管柱層析法(乙酸乙酯：己烷=1：1，體積比)純化殘質，以獲得呈淡黃色油狀物之標題目標化合物(0.34g,38%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.76-1.85(m,17H),2.63-2.82(m,2H),3.82(s,3H),4.02-4.11(m,2H),4.27(br. s.,1H),6.51(d,J=8.9Hz,2H),6.75(dd,J=2.4,0.9Hz,1H),7.09-7.26(m,3H),7.64(s,1H),7.80(d,J=8.9Hz,2H).
(2)4-({環己基[1-(3-乙氧基苯基)-3-乙基-1H-吡唑-4-基]甲基}胺基)苯甲酸
上述(1)中合成之4-({環己基[1-(3-乙氧基苯基)-3-乙基-1H-吡唑-4-基]甲基}胺基)苯甲酸甲酯(0.34g)之乙醇(6.0mL)溶液中添加1N氫氧化鈉水溶液(6.0mL)，並且於60℃攪拌混合物6小時。於減壓下蒸發乙醇，並且在殘質中添加1N鹽酸(8.0mL)，並且以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥，並且於減壓下濃縮，以獲得呈黃色油狀物之標題目標化合物之粗產物(0.33g,定量)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.92-2.00(m,17H),2.72(q,J=7.5Hz,2H),3.99-4.11(m,2H),4.28(d,J=5.8Hz,1H),6.52(d,J=8.9Hz,2H),6.74(ddd,J=8.1,2.5,0.8Hz,1H),7.10-7.25(m,3H),7.65(s,1H),7.84(d,J=8.9Hz,2H).
(3)3-({[4-({環己基[1-(3-乙氧基苯基)-3-乙基-1H-吡唑-4-基]甲基}胺基)苯基]羰基}胺基)-2-甲基丙酸
將上述(2)中合成之4-({環己基[1-(3-乙氧基苯基)-3-乙基-1H-吡唑-4-基]甲基}胺基)苯甲酸(0.18g)溶於N,N-二甲基甲醯胺(3mL)中，於室溫添加1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(0.11g)、1-羥基苯并三唑‧單水合物(0.09g)以及3-胺基-2-甲基丙酸甲酯(0.07g)，並且攪拌混合物隔夜。在反應混合物中添加水，並且以乙醚萃取混合物。於減壓下濃縮萃取物，並且經由矽膠管柱層析法(乙酸乙酯：己烷=1：1，體積比)純化殘質，以獲得呈黃色油狀物之3-({[4-({環己基[1-(3-乙氧基苯基)-3-乙基-1H-吡唑-4-基]甲基}胺基)苯基]羰基}胺基)-2-甲基丙酸甲酯(0.03g)。將這產物溶於乙醇(2.0mL)中，於室溫添加1N氫氧化鈉水溶液(0.5mL)，並且於室溫攪拌混合物0.5小時。於減壓下蒸發乙醇，並且在殘質中添加1N鹽酸(0.5mL)。以水洗滌沉澱物，以獲得呈無色固體之標題目標化合物(0.02g,9%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.96-2.00(m,20H),2.62-2.91(m,3H),3.59-3.75(m,2H),4.07(q,J=6.8Hz,2H),4.24(d,J=6.0Hz,1H),6.43-6.59(m,3H),6.74(dd,J=8.1,2.4Hz,1H),7.08-7.66(m,6H).
實施例93
2-[({[4-({環己基[1-(3-乙氧基苯基)-3-乙基-1H-吡唑-4-基]甲基}胺基)苯基]羰基}胺基)甲基]-2-乙基丁酸
將實施例92(2)中合成之4-({環己基[1-(3-乙氧基苯基)-3-乙基-1H-吡唑-4-基]甲基}胺基)苯甲酸(0.18g)溶於N,N-二甲基甲醯胺(3mL)中，於室溫添加1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(0.11g)、1-羥基苯并三唑‧單水合物(0.09g)以及2-(胺基甲基)-2-乙基丁酸乙酯鹽酸鹽(0.12g)以及三乙胺(0.09mL)，並且攪拌混合物隔夜。在反應混合物中添加水，並且以乙酸乙酯萃取混合物。於減壓下濃縮萃取物，並且經由矽膠管柱層析法(乙酸乙酯：己烷=1：2，體積比)純化殘質，以獲得呈黃色油狀物之2-[({[4-({環己基[1-(3-乙氧基苯基)-3-乙基-1H-吡唑-4-基]甲基}胺基)苯基]羰基}胺基)甲基]-2-乙基丁酸乙酯(0.18g)。將這產物溶於乙醇(2.0mL)中，於室溫添加1N氫氧化鈉水溶液(2.0mL)，並且於60℃攪拌混合物隔夜。於減壓下蒸發乙醇，並且在殘質中添加1N鹽酸(2.0mL)。以水洗滌沉澱物，以獲得呈無色固體之標題目標化合物(0.17g,74%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.91(t,J=7.4Hz,6H),1.00-1.99(m,21H),2.72(q,J=7.5Hz,2H),3.62(d,J=6.2Hz,2H),4.07(q,J=7.0Hz,2H),4.24(d,J=6.0Hz,1H),6.38-6.47(m,1H),6.51(d,J=8.9Hz,2H),6.73(ddd,J=7.1,1.5,1.2Hz,1H),7.09-7.24(m,3H),7.54(d,J=8.9Hz,2H),7.63(s,1H).
實施例A1
3-{[(4-{[1-苯并噻吩-3-基(環己基)甲基]胺基}苯基)羰基]胺基}丙酸
(1)1-苯并噻吩-3-基(環己基)甲醇
於0℃在1-苯并噻吩-3-甲醛(2.25g)之四氫呋喃溶液(40mL)中滴入1.0M溴化環己鎂四氫呋喃溶液(20.9mL)，並且攪拌混合物1.5小時。添加1N鹽酸以終止反應，並且以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥，並且於減壓下濃縮。經由矽膠管柱層析法(乙酸乙酯：己烷=3：17，體積比)純化殘質，以獲得呈橘色油狀物之標題目標化合物(2.37g,69%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.00-1.31(m,5H),1.43-1.52(m,1H),1.60-1.73(m,2H),1.74-1.83(m,1H),1.83-1.96(m,2H),1.97-2.05(m,1H),4.83(dd,J=6.8,3.2Hz,1H),7.30-7.40(m,3H),7.82-7.93(m,2H).
(2)3-[氯(環己基)甲基]-1-苯并噻吩
在以上合成之1-苯并噻吩-3-基(環己基)甲醇(2.32g)之甲苯(25mL)溶液中滴入亞硫醯氯(824μL)，並且於室溫攪拌混合物4小時。在反應混合物中倒入冰冷卻之飽和之碳酸氫鈉水溶液，並且以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥，並且於減壓下濃縮，以獲得呈橘色油狀物之標題目標化合物(2.42g,97%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.95-1.34(m,5H),1.46-1.56(m,1H),1.60-1.72(m,2H),1.76-1.86(m,1H),2.10-2.28(m,2H),5.03(d,J=8.1Hz,1H),7.32-7.43(m,3H),7.82-7.93(m,2H).
[0770]
(3)4-{[1-苯并噻吩-3-基(環己基)甲基]胺基}苯甲酸
在以上合成之3-[氯(環己基)甲基]-1-苯并噻吩(2.42g)、4-胺基苯甲酸甲酯(2.77g)、碘化鈉(2.74g)以及N,N-二甲基乙醯胺(50mL)之混合物中添加碳酸鈉(1.94g)，並且於氬氣和100℃攪拌混合物隔夜。添加1N鹽酸以終止反應，並且以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥，並且於減壓下濃縮。經由矽膠管柱層析法(乙酸乙酯：己烷=1：3，體積比)純化殘質以獲得淡黃色油狀物。所獲得之油狀物、四氫呋喃(20mL)以及乙醇(20mL)之混合物中添加1N氫氧化鈉水溶液(20mL)，並且於回流下加熱混合物攪拌隔夜。於減壓下濃縮反應混合物，並且將殘質溶於水(40mL)，並且於0℃中添加1N鹽酸(20mL)。過濾收集所產生之沉澱物，以獲得呈白色固體之標題目標化合物(1.80g,54%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.02-1.35(m,5H),1.60-2.03(m,6H),4.69(d,J=5.7Hz,1H),6.43-6.53(m,2H),7.22(s,1H),7.32-7.47(m,2H),7.73-7.91(m,4H).
(4)3-{[(4-{[1-苯并噻吩-3-基(環己基)甲基]胺基}苯基)羰基]胺基}丙酸
在以上合成之4-{[1-苯并噻吩-3-基(環己基)甲基]胺基}苯甲酸(250mg)、β-丙胺酸乙酯鹽酸鹽(126mg)、1-羥基苯并三唑‧單水合物(126mg)、三乙胺(114μL)以及N,N-二甲基甲醯胺(10mL)之混合物中添加1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(157mg)，並且於室溫攪拌混合物2小時。添加1N鹽酸以終止反應，並且以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥，並且於減壓下濃縮。經由矽膠管柱層析法(乙酸乙酯：己烷=1：1，體積比)純化殘質以獲得淡黃色油狀物。在所獲得之油狀物、四氫呋喃(5mL)以及乙醇(5mL)之混合物中添加1N氫氧化鈉水溶液(1mL)，並且於室溫攪拌混合物2小時。於減壓下濃縮反應混合物，並且將殘質溶於水(10mL)中，並且於0℃添加1N鹽酸(1mL)。過濾收集所產生之沉澱物，以獲得呈白色固體之標題目標化合物(201mg,67%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.00-1.32(m,5H),1.57-1.81(m,4H),1.81-1.99(m,2H),2.57(t,J=5.7Hz,2H),3.53-3.63(m,2H),4.63(d,J=5.7Hz,1H),6.42(d,J=8.7Hz,2H),6.62(t,J=6.1Hz,1H),7.18(s,1H),7.31-7.46(m,4H),7.80-7.89(m,2H).
實施例A2
3-{[(4-{[1-苯并噻吩-3-基(環己基)甲基]胺基}苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸
以實施例A1(4)中相同的方法，使用實施例A1(3)中合成之4-{[1-苯并噻吩-3-基(環己基)甲基]胺基}苯甲酸(250mg)和3-(甲基胺基)丙酸乙酯(108mg)，以獲得呈白色固體之標題目標化合物(220mg,71%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.02-1.34(m,5H),1.61-1.83(m,4H),1.83-2.00(m,2H),2.67(t,J=6.4Hz,2H),3.02(s,3H),3.69(t,J=6.4Hz,2H),4.64(d,J=5.7Hz,1H),6.45(d,J=8.7Hz,2H),7.19(d,J=8.7Hz,2H),7.21(s,1H),7.33-7.45(m,2H),7.82-7.91(m,2H).
實施例A3
3-{[(4-{[環己基(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]胺基}苯基)羰基]胺基}丙酸
(1)環己基(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲醇
以實施例A1(1)中相同的方法，使用1-甲基-1H-苯并咪唑-2-甲醛(1.03g)，以獲得呈褐色油狀物之標題目標化合物(0.58g,37%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.05-1.30(m,5H),1.36-1.46(m,1H),1.58-2.03(m,5H),3.77(s,3H),4.65(d,J=7.2Hz,1H),7.20-7.30(m,3H),7.65-7.73(m,1H).
(2)2-[氯(環己基)甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑
以實施例A1(2)中相同的方法，使用以上合成之環己基(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲醇(0.58g)，以獲得呈褐色固體之標題目標化合物(605mg,97%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.91-1.45(m,5H),1.50-1.60(m,1H),1.62-1.75(m,2H),1.81-1.92(m,1H),2.33-2.49(m,2H),3.87(s,3H),4.88(d,J=9.9Hz,1H),7.24-7.38(m,3H),7.74-7.79(m,1H).
(3)4-{[環己基(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]胺基}苯甲酸
以實施例A1(3)中相同的方法，使用以上合成之2-[氯(環己基)甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑(605mg)，以獲得呈白色固體之標題目標化合物(87.0mg,10%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.04-1.32(m,5H),1.39-1.51(m,1H),1.60-1.84(m,3H),2.03-2.20(m,2H),3.90(s,3H),4.63-4.72(m,1H),5.90-6.04(m,1H),6.69(d,J=8.7Hz,2H),7.25-7.39(m,3H),7.73-7.81(m,1H),7.88(d,J=8.7Hz,2H).
(4)3-{[(4-{[環己基(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]胺基}苯基)羰基]胺基}丙酸
以實施例A1(4)中相同的方法，使用以上合成之4-{[環己基(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]胺基}苯甲酸(78.3mg)，以獲得呈白色固體之標題目標化合物(39.5mg,42%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.98-1.40(m,6H),1.59-1.71(m,2H),1.71-1.84(m,1H),1.92-2.08(m,1H),2.13-2.26(m,1H),2.71(t,J=5.3Hz,2H),3.71-3.83(m,2H),3.93(s,3H),4.59-4.71(m,1H),6.74(d,J=8.7Hz,2H),7.20-7.40(m,4H),7.59-7.70(m,3H).
實施例A4
3-{[(4-{[1-苯并呋喃-2-基(環己基)甲基]胺基}苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸
(1)1-苯并呋喃-2-基(環己基)甲醇
以實施例A1(1)中相同的方法，使用1-苯并呋喃-2-甲醛(2.52g)，以獲得呈黃色油狀物之標題目標化合物(2.38g,60%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.00-1.36(m,5H),1.49-1.59(m,1H),1.61-2.03(m,6H),4.50-4.57(m,1H),6.60(s,1H),7.16-7.29(m,2H),7.43-7.47(m,1H),7.50-7.55(m,1H).
(2)2-[氯(環己基)甲基]-1-苯并呋喃
以實施例A1(2)中相同的方法，使用以上合成之1-苯并呋喃-2-基(環己基)甲醇(1.20g)，以獲得呈黃色油狀物之標題目標化合物(1.17g,90%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.98-1.38(m,5H),1.50-1.86(m,4H),2.08-2.23(m,2H),4.78(d,J=8.1Hz,1H),6.66(s,1H),7.12-7.32(m,2H),7.45-7.56(m,2H).
(3)4-{[1-苯并呋喃-2-基(環己基)甲基]胺基}苯甲酸
實施例A1(3)中相同的方法，使用以上合成之2-[氯(環己基)甲基]-1-苯并呋喃(1.17g)，以獲得呈淡褐色固體之標題目標化合物(523mg,32%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.05-1.38(m,5H),1.57-1.86(m,4H),1.88-2.03(m,2H),4.41-4.50(m,1H),4.52-4.62(m,1H),6.53(s,1H),6.60(d,J=8.9Hz,2H),7.14-7.25(m,2H),7.41-7.50(m,2H),7.85(d,J=8.9Hz,2H).
(4)3-{[(4-{[1-苯并呋喃-2-基(環己基)甲基]胺基}苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸
以實施例A1(4)中相同的方法，使用以上合成之4-{[1-苯并呋喃-2-基(環己基)甲基]胺基}苯甲酸(250mg)和3-(甲基胺基)丙酸乙酯(113mg)，以獲得呈淡紅色固體之標題目標化合物(226mg,73%)。
1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δppm 0.98-1.29(m,5H),1.39-1.50(m,1H),1.55-1.78(m,3H),1.83-2.03(m,2H),2.43-2.54(m,2H),2.89(s,3H),3.51(t,J=7.3Hz,2H),4.38-4.49(m,1H),6.46(d,J=8.1Hz,1H),6.67(d,J=8.7Hz,2H),6.75(s,1H),7.11(d,J=8.7Hz,2H),7.14-7.26(m,2H),7.47-7.57(m,2H).
實施例A5
3-{[(4-{[1-苯并噻吩-2-基(環己基)甲基]胺基}苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸
(1)1-苯并噻吩-2-基(環己基)甲醇
以實施例A1(1)中相同的方法，使用1-苯并噻吩-2-甲醛(2.00g)，以獲得呈黃色固體之標題目標化合物(1.93g,64%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.96-1.35(m,5H),1.50-1.84(m,5H),1.99-2.10(m,2H),4.70(dd,J=7.2,3.9Hz,1H),7.15(s,1H),7.24-7.36(m,2H),7.67-7.73(m,1H),7.77-7.83(m,1H).
(2)2-[氯(環己基)甲基]-1-苯并噻吩
以實施例A1(2)中相同的方法，使用以上合成之1-苯并噻吩-2-基(環己基)甲醇(1.93g)，以獲得呈褐色固體之標題目標化合物(1.94g,94%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.98-1.38(m,5H),1.50-2.01(m,5H),2.15-2.25(m,1H),4.97(d,J=7.8Hz,1H),7.21(s,1H),7.26-7.37(m,2H),7.66-7.73(m,1H),7.74-7.82(m,1H).
(3)4-{[1-苯并噻吩-2-基(環己基)甲基]胺基}苯甲酸
以實施例A1(3)中相同的方法，使用以上合成之2-[氯(環己基)甲基]-1-苯并噻吩(1.93g)，以獲得呈白色固體之標題目標化合物(719mg,27%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.06-1.37(m,5H),1.61-1.90(m,5H),1.91-2.04(m,1H),4.51-4.67(m,1H),6.61(d,J=8.8Hz,2H),7.16(s,1H),7.21-7.36(m,2H),7.67(d,J=7.0Hz,1H),7.74(d,J=7.9Hz,1H),7.84(d,J=8.8Hz,2H).
(4)3-{[(4-{[1-苯并噻吩-2-基(環己基)甲基]胺基}苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸
以實施例A1(4)中相同的方法，使用以上合成之4-{[1-苯并噻吩-2-基(環己基)甲基]胺基}苯甲酸(250mg)和3-(甲基胺基)丙酸乙酯(108mg)，以獲得呈白色固體之標題目標化合物(277mg,90%)。
1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δppm 1.06-1.36(m,5H),1.62-1.87(m,5H),1.91-2.01(m,1H),2.65(t,J=6.4Hz,2H),3.01(s,3H),3.69(t,J=6.4Hz,2H),4.49(d,J=6.2Hz,1H),6.58(d,J=8.7Hz,2H),7.15(s,1H),7.18-7.35(m,4H),7.64-7.70(m,1H),7.71-7.76(m,1H).
實施例A6
3-{[(4-{[1-苯并噻吩-2-基(環己基)甲基]胺基}苯基)羰基]胺基}丙酸
以實施例A1(4)中相同的方法，使用實施例A5(3)中合成之4-{[1-苯并噻吩-2-基(環己基)甲基]胺基}苯甲酸(250mg)，以獲得呈白色固體之標題目標化合物(275mg,92%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.06-1.35(m,5H),1.61-1.87(m,5H),1.89-2.01(m,1H),2.60(t,J=5.7Hz,2H),3.55-3.67(m,2H),4.50(d,J=6.2Hz,1H),6.53-6.64(m,3H),7.14(s,1H),7.19-7.34(m,2H),7.50(d,J=8.7Hz,2H),7.66(d,J=7.3Hz,1H),7.72(d,J=7.9Hz,1H).
實施例A7
3-{[(4-{[環己基(1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲基]胺基}苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸
(1)環己基(1一甲基-1H-吲唑-3-基)甲醇
以實施例A1(1)中相同的方法，使用1一甲基-1H-吲唑-3-甲醛(1.00g)，以獲得呈淡黃色油狀物之標題目標化合物(799mg,52%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.03-1.37(m,5H),1.45-1.54(m,1H),1.60-1.82(m,3H),1.84-2.03(m,2H),2.37-2.43(m,1H),4.02(s,3H),4.83-4.89(m,1H),7.09-7.16(m,1H),7.31-7.41(m,2H),7.80(d,J=8.1Hz,1H).
(2)3-[氯(環己基)甲基]-1-甲基-1H-吲唑
以實施例A1(2)中相同的方法，使用以上合成之環己基(1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲醇(799mg)，以獲得呈黃色油狀物之標題目標化合物(818mg,95%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.92-1.38(m,5H),1.40-1.50(m,1H),1.59-1.70(m,2H),1.77-1.87(m,1H),2.18-2.40(m,2H),4.03(s,3H),5.06(d,J=8.7Hz,1H),7.12-7.19(m,1H),7.32-7.42(m,2H),7.87(d,J=8.1Hz,1H).
(3)3-{[(4-{[環己基(1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲基]胺基}苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸
在以上合成之3-[氯(環己基)甲基]-1-甲基-1H-吲唑(465mg)、實施例2(2)中合成之3-{[(4-胺基苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸乙酯(531mg)、碘化鈉(531mg)以及N,N-二甲基乙醯胺(10mL)之混合物中添加碳酸鈉(375mg)，並且於氬氣及100℃攪拌混合物隔夜。添加飽和氯化銨水溶液以終止反應，並且以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥，並且於減壓下濃縮。經由矽膠管柱層析法(乙酸乙酯：己烷=3：2，體積比)純化殘質以獲得白色固體。在所獲得之固體、四氫呋喃(5mL)以及乙醇(5mL)之混合物中添加1N氫氧化鈉水溶液(2.00mL)，並且於室溫攪拌混合物3小時。於減壓下濃縮反應混合物，將殘質溶於水(10mL)中，並且於0℃添加1N鹽酸(2.00mL)。過濾收集所產生之沉澱物，以獲得呈白色固體之標題目標化合物(356mg,45%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.97-1.34(m,5H),1.47-1.82(m,4H),1.89-2.10(m,2H),2.66(t,J=6.5Hz,2H),3.03(s,3H),3.69(t,J=6.5Hz,2H),4.01(s,3H),4.70(d,J=7.0Hz,1H),6.60(d,J=8.6Hz,2H),7.06-7.14(m,1H),7.20(d,J=8.6Hz,2H),7.29-7.40(m,2H),7.74(d,J=8.1Hz,1H).
實施例A8
3-{[(4-{[環己基(2-甲基-1-苯并噻吩-3-基)甲基]胺基}苯基)羰基]胺基}丙酸
(1)3-溴-2-甲基-1-苯并噻吩
於0℃在2-甲基-1-苯并噻吩(5.00g)之乙酸溶液(50mL)中滴入溴(1.90mL)，並且於室溫攪拌混合物隔夜。於減壓下濃縮反應混合物，在殘質中添加飽和之碳酸氫鈉水溶液，並且以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥，並且於減壓下濃縮。經由矽膠管柱層析法(乙酸乙酯：己烷=1：1，體積比)純化殘質，以獲得呈褐色油狀物之標題目標化合物(8.02g,定量)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 2.56(s,3H),7.28-7.36(m,1H),7.36-7.44(m,1H),7.67-7.75(m,2H).
(2)環己基(2-甲基-1-苯并噻吩-3-基)甲醇
於-78℃將以上合成之3-溴-2-甲基-1-苯并噻吩(2.00g)溶於四氫呋喃(40mL)中，並且滴入1.6M正丁基鋰己烷溶液(6.63mL)。於氮氣攪拌混合物10分鐘，添加環己烷甲醛(2.50mL)，並且於-78℃攪拌混合物30分鐘，再於室溫攪拌混合物30分鐘。添加飽和氯化銨水溶液以終止反應，並且以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥，並且於減壓下濃縮。經由矽膠管柱層析法(乙酸乙酯：己烷=3：17，體積比)純化殘質，以獲得呈黃色油狀物之標題目標化合物(1.95g,85%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.95-1.42(m,5H),1.51-1.70(m,2H),1.71-1.92(m,3H),1.97-2.13(m,1H),2.24-2.35(m,1H),2.54(s,3H),4.74(dd,J=9.1,2.2Hz,1H),7.21-7.35(m,2H),7.71-7.77(m,1H),7.97-8.05(m,1H).
(3)3-[氯(環己基)甲基]-2-甲基-1-苯并噻吩
以實施例A1(2)中相同的方法，使用以上合成之環己基(2-甲基-1-苯并噻吩-3-基)甲醇(1.95g)，以獲得呈褐色油狀物之標題目標化合物(1.98g,95%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.70-0.85(m,1H),0.96-1.40(m,4H),1.49-1.91(m,4H),2.24-2.32(m,1H),2.46-2.58(m,4H),4.94(d,J=10.5Hz,1H),7.23-7.36(m,2H),7.70-7.75(m,1H),7.99(d,J=7.5Hz,1H).
(4)4-{[環己基(2-甲基-1-苯并噻吩-3-基)甲基]胺基}苯甲酸
以實施例A1(3)中相同的方法，使用以上合成之3-[氯(環己基)甲基]-2-甲基-1-苯并噻吩(1.98g)，以獲得呈白色固體之標題目標化合物(1.69g,63%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.96-1.34(m,5H),1.39-1.51(m,1H),1.62-1.71(m,2H),1.78-1.89(m,1H),1.93-2.08(m,1H),2.09-2.20(m,1H),2.58(s,3H),4.56(d,J=8.5Hz,1H),6.46(d,J=9.0Hz,2H),7.21-7.36(m,2H),7.69-7.84(m,4H).
(5)3-{[(4-{[環己基(2-甲基-1-苯并噻吩-3-基)甲基]胺基}苯基)羰基]胺基}丙酸
以實施例A1(4)中相同的方法，使用以上合成之4-{[環己基(2一甲基-1-苯并噻吩-3-基)甲基]胺基}苯甲酸(300mg)，以獲得呈白色固體之標題目標化合物(323mg,91%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.94-1.34(m,5H),1.40-1.51(m,1H),1.61-1.72(m,2H),1.78-1.88(m,1H),1.92-2.07(m,1H),2.09-2.20(m,1H),2.53-2.65(m,5H),3.54-3.65(m,2H),4.52(d,J=8.7Hz,1H),6.39-6.55(m,3H),7.20-7.34(m,2H),7.39-7.48(m,2H),7.72(d,J=8.0Hz,1H),7.81(d,J=7.6Hz,1H).
實施例A9
3-{[(4-{[環己基(2-甲基-1-苯并噻吩-3-基)甲基]胺基}苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸
以實施例A1(4)中相同的方法，使用實施例A8(4)中合成之4-{[環己基(2-甲基-1-苯并噻吩-3-基)甲基]胺基}苯甲酸(300mg)和3-(甲基胺基)丙酸乙酯(124mg)，以獲得呈白色固體之標題目標化合物(312mg,85%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.95-1.35(m,5H),1.39-1.50(m,1H),1.61-1.73(m,2H),1.78-1.88(m,1H),1.91-2.06(m,1H),2.09-2.20(m,1H),2.57(s,3H),2.58-2.67(m,2H),2.99(s,3H),3.67(t,J=6.4Hz,1H),4.50(d,J=8.7Hz,1H),6.44(d,J=8.5Hz,2H),7.17(d,J=8.5Hz,1H),7.21-7.35(m,2H),7.73(d,J=7.2Hz,1H),7.83(d,J=7.6Hz,1H).
實施例A10
3-{[(4-{[環己基(3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)甲基]胺基}苯基)羰基]胺基}丙酸
(1)環己基(3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)甲醇
以實施例A1(1)中相同的方法,使用3-甲基-1-苯并噻吩-2-甲醛(2.00g)，以獲成呈黃色油狀物之標題目標化合物(1.65g,56%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.85-1.36(m,5H),1.41-1.52(m,1H),1.60-1.86(m,4H),2.01(d,J=3.3Hz,1H),2.14-2.24(m,1H),2.37(s,3H),4.83(dd,J=8.1,3.3Hz,1H),7.27-7.39(m,2H),7.62-7.67(m,1H),7.77-7.82(m,1H).
(2)2-[氯(環己基)甲基]-3-甲基-1-苯并噻吩
以實施例A1(2)中相同的方法，使用以上合成之環己基(3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)甲醇(1.65g)，以獲得呈黃色油狀物之標題目標化合物(1.68g,95%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm0.84-0.99(m,1H),1.04-1.39(m,4H),1.56-1.71(m,3H),1.77-1.88(m,1H),1.88-2.03(m,1H),2.32-2.45(m,4H),5.09(d,J=9.6Hz,1H),7.29-7.39(m,2H),7.62-7.67(m,1H),7.75-7.80(m,1H).
(3)4-{[環己基(3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)甲基]胺基}苯甲酸
以實施例A1(3)中相同的方法，使用以上合成之2-[氯(環己基)甲基]-3-甲基-1-苯并噻吩(1.68g)，以獲得黃色固體呈之標題目標化合物(1.63g,71%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm1.00-1.34(m,5H),1.53-1.87(m,5H),2.03-2.16(m,1H),2.44(s,3H),4.54-4.63(m,1H),6.46(d,J=8.6Hz,2H),7.21-7.29(m,1H),7.30-7.38(m,1H),7.63(d,J=7.9Hz,1H),7.69(d,J=7.7Hz,1H),7.75(d,J=8.6Hz,2H).
(4)3-{[(4-{[環己基(3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)甲基]胺基}苯基)羰基]胺基}丙酸
以實施例A1(4)中相同的方法，使用以上合成之4-{[環己基(3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)甲基]胺基}苯甲酸(300mg)，以獲得呈白色固體之標題目標化合物(275mg,77%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm1.01-1.34(m,5H),1.53-1.85(m,5H),2.03-2.14(m,1H),2.44(s,3H),2.53(t,J=5.6Hz,2H),3.50-3.61(m,2H),4.54(d,J=7.7Hz,1H),6.48(d,J=8.8Hz,2H),6.58(t,J=5.9Hz,1H),7.20-7.27(m,1H),7.29-7.37(m,1H),7.46(d,J=8.8Hz,2H),7.62(d,J=7.5Hz,1H),7.67(d,J=7.5Hz,1H).
實施例A11
3-({[4-({環己基[5-(三氟甲基)-1-苯并噻吩-2-基]甲基}胺基)苯基]羰基}胺基)丙酸
(1)5-(三氟甲基)-1-苯并噻吩-2-甲醛
於0℃在5-(三氟甲基)-1-苯并噻吩-2-羧酸甲酯(2.00g)之四氫呋喃溶液(40mL)中添加氫化鋰鋁(292mg)，並且攪拌混合物1小時。添加水(300μL)以終止反應，添加1N氫氧化鈉水溶液(300μL)，並且於室溫攪拌混合物3小時。濾除所產生之不溶物質，並且於減壓下濃縮濾液，以獲得白色固體。在所獲得之固體之四氫呋喃(40mL)溶液中添加活性二氧化錳(9.00g)，並且於室溫攪拌混合物隔夜。濾除二氧化錳，並且於減壓下濃縮濾液，以獲得呈褐色固體之標題目標化合物(1.15g,65%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ ppm 7.69-7.75(m,1H),8.00- 8.06(m,1H),8.11(s,1H),8.21-8.25(m,1H),10.14(s,1H).
(2)環己基[5-(三氟甲基)-1-苯并噻吩-2-基]甲醇
以實施例A1(1)中相同的方法，使用以上合成之5-(三氟甲基)-1-苯并噻吩-2-甲醛(1.15g)，以獲得呈淡黃色固體之標題目標化合物(860mg,55%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ ppm 0.98-1.35(m,5H),1.50-1.59(m,1H),1.62-1.85(m,4H),1.95-2.06(m,1H),2.12-2.18(m,1H),4.75(d,J=7.2Hz,1H),7.22(s,1H),7.48-7.53(m,1H),7.87-7.92(m,1H),7.97(s,1H).
(3)2-[氯(環己基)甲基]-5-(三氟甲基)-1-苯并噻吩
在以上合成之環己基[5-(三氟甲基)-1-苯并噻吩-2-基]甲醇(860mg)之甲苯(20mL)溶液中添加亞硫醯氯(239μL)，並且於100℃攪拌混合物1小時。在冰冷卻之飽和之碳酸氫鈉水溶液中倒入反應混合物，並且以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥，並且於減壓下濃縮，以獲得呈淡褐色油狀物之標題目標化合物(806mg,89%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ ppm 0.99-1.37(m,5H),1.58-2.01(m,5H),2.13-2.23(m,1H),4.97(d,J=7.8Hz,1H),7.29(s,1H),7.51-7.56(m,1H),7.86-7.91(m, 1H),7.96-7.99(m,1H).
(4)4-({環己基[5-(三氟甲基)-1-苯并噻吩-2-基]甲基}胺基)苯甲酸
以實施例A1(3)中相同的方法，使用以上合成之2-[氯(環己基)甲基]-5-(三氟甲基)-1-苯并噻吩(806mg)，以獲得呈淡黃色油狀物之標題目標化合物(68.7mg,7%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ ppm 1.07-1.37(m,5H),1.62-1.89(m,5H),1.90-2.00(m,1H),4.58(d,J=6.3Hz,1H),6.59(d,J=8.7Hz,2H),7.25(s,1H),7.45-7.50(m,1H),7.82(d,J=8.4Hz,1H),7.84(d,J=8.7Hz,2H),7.93-7.96(m,1H).
(5)3-({[4-({環己基[5-(三氟甲基)-1-苯并噻吩-2-基]甲基}胺基)苯基]羰基}胺基)丙酸
以實施例A1(4)中相同的方法，使用以上合成之4-({環己基[5-(三氟甲基)-1-苯并噻吩-2-基]甲基}胺基)苯甲酸(68.7mg)，以獲得呈白色固體之標題目標化合物(57.8mg,73%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ ppm 1.02-1.36(m,5H),1.59-1.87(m,5H),1.88-1.99(m,1H),2.58(t,J=5.3Hz,2H),3.54-3.66(m,2H),4.51(d,J=6.4Hz,1H),6.56(d,J=8.3Hz,2H),6.63(t,J=5.7Hz,1H),7.22(s,1H),7.43-7.49(m,1H),7.51(d,J=8.3Hz,2H),7.80(d,J=8.7Hz,1H),7.93(s,1H).
實施例A12
3-({[4-({環己基[6-(三氟甲基)-1-苯并噻吩-2-基]甲基}胺基)苯基]羰基}胺基)丙酸
(1)6-(三氟甲基)-1-苯并噻吩-2-甲醛
以實施例A11(1)中相同的方法，使用6-(三氟甲基)-1-苯并噻吩-2-羧酸甲酯(2.07g)，以獲得呈褐色固體之標題目標化合物(1.38g,75%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ ppm 7.63-7.69(m,1H),8.06(d,J=8.4Hz,1H),8.08(s,1H),8.18-8.22(m,1H),10.15(s,1H).
(2)環己基[6-(三氟甲基)-1-苯并噻吩-2-基]甲醇
以實施例A1(1)中相同的方法，使用以上合成之6-(三氟甲基)-1-苯并噻吩-2-甲醛(1.38g)，以獲得呈黃色固體之標題目標化合物(668mg,35%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ ppm 0.99-1.35(m,5H),1.50-1.60(m,1H),1.62-1.84(m,4H),1.94-2.04(m,1H),2.15-2.20(m,1H),4.76(dd,J=6.9,3.6Hz,1H),7.21(s,1H),7.52-7.58(m,1H),7.79(d,J=8.1Hz,1H), 8.06-8.10(m,1H).
(3)2-[氯(環己基)甲基]-6-(三氟甲基)-1-苯并噻吩
以實施例A11(3)中相同的方法，使用以上合成之環己基[6-(三氟甲基)-1-苯并噻吩-2-基]甲醇(668mg)，以獲得呈褐色油狀物之標題目標化合物(659mg,93%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ ppm 1.00-1.37(m,5H),1.58-1.86(m,4H),1.88-2.01(m,1H),2.12-2.22(m,1H),4.97(d,J=7.8Hz,1H),7.28(s,1H),7.53-7.58(m,1H),7.80(d,J=8.4Hz,1H),8.05-8.08(m,1H).
(4)4-({環己基[6-(三氟甲基)-1-苯并噻吩-2-基]甲基}胺基)苯甲酸
以實施例A1(3)中相同的方法，使用以上合成之2-[氯(環己基)甲基]-6-(三氟甲基)-1-苯并噻吩(659mg)，以獲得呈褐色油狀物之標題目標化合物(82.5mg,10%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ ppm 1.02-1.37(m,5H),1.62-1.88(m,5H),1.90-1.99(m,1H),4.58(d,J=6.3Hz,1H),6.59(d,J=8.7Hz,2H),7.23(s,1H),7.50-7.55(m,1H),7.76(d,J=8.4Hz,1H),7.84(d,J=8.7Hz,2H),7.99-8.02(m,1H).
(5)3-({[4-({環己基[6-(三氟甲基)-1-苯并噻吩-2-基]甲基}胺基)苯基]羰基}胺基)丙酸
以實施例A1(4)之相同的方法，使用以上合成之4-({環己基[6-(三氟甲基)-1-苯并噻吩-2-基]甲基}胺基)苯甲酸(82.5mg)，以獲得呈白色固體之標題目標化合物(54.0mg,56%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ ppm 1.03-1.35(m,5H),1.58-1.87(m,5H),1.88-1.99(m,1H),2.53-2.63(m,2H),3.54-3.66(m,2H),4.52(d,J=6.1Hz,1H),6.56(d,J=8.7Hz,2H),6.58-6.66(m,1H),7.20(s,1H),7.46-7.55(m,3H),7.73(d,J=8.3Hz,1H),7.98(s,1H).
實施例A13
3-{[(4-{[環己基(3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)甲基]胺基}苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸
以實施例A1(4)中相同的方法，使用實施例A10(3)中合成之4-{[環己基(3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)甲基]胺基}苯甲酸(300mg)和3-(甲基胺基)丙酸乙酯(124mg)，以獲得呈白色固體之標題目標化合物(269mg,73%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ ppm 1.02-1.34(m,5H),1.53-1.87(m,5H),2.05-2.16(m,1H),2.45(s,3H),2.59(t,J=6.4Hz,2H),2.97(s,3H),3.65(t,J=6.4Hz,2H),4.53(d,J=7.5Hz,1H),6.50(d,J=8.7Hz,2H),7.18(d,J=8.7Hz,2H),7.22-7.29(m,1H),7.30-7.38(m,1H),7.63(d,J=7.5Hz,1H),7.70(d,J=7.7Hz,1H).
實施例A14
3-{[(4-{[環己基(1-苯基-1H-吲唑-3-基)甲基]胺基}苯基)羰基]胺基}丙酸
(1)1-苯基-1H-吲唑-3-羧酸甲酯
在1H-吲唑-3-羧酸甲酯(3.44g)、苯基硼酸(4.76g)、吡啶(2.84mL)以及N,N-二甲基甲醯胺(70mL)之混合物中添加乙酸銅(II)(5.32g)，並且於30℃攪拌混合物隔夜。濾除不溶物質，添加飽和氯化銨水溶液，並且以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和碳酸氫鈉和飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥，並且於減壓下濃縮。經由矽膠管柱層析法(乙酸乙酯：己烷=1：4，體積比)純化殘質，以獲得呈淡黃色油狀物之標題目標化合物(1.58g，32%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 4.07(s,3H),7.35-7.60(m,5H),7.70-7.77(m,3H),8.30-8.35(m,1H).
(2)1-苯基-1H-吲唑-3-甲醛
於0℃在以上合成之1-苯基-1H-吲唑-3-羧酸甲酯(2.25g)之四氫呋喃溶液(40mL)中滴入1.5M二異丁基鋁氫化物甲苯溶液(26.7mL)，並且攪拌混合物1小時。添加1N鹽酸以終止反應，並且以乙酸乙酯萃取混合物。以1N鹽酸和飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥，並且於減壓下濃縮以獲得無色油狀物。在所獲得之油狀物之四氫呋喃(40mL)溶液中添加活性二氧化錳(8.00g)，並且於50℃攪拌混合物5小時。另外添加活性二氧化錳(1.00g)，並且於50℃攪拌混合物1小時。濾除二氧化錳，並且於減壓下濃縮濾液。經由矽膠管柱層析法(乙酸乙酯：己烷=3：17，體積比)純化殘質，以獲得呈淡黃色油狀物之標題目標化合物(926mg,47%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 7.39-7.47(m,1H),7.47-7.55(m,2H),7.57-7.64(m,2H),7.72-7.80(m,3H),8.37-8.42(m,1H),10.34(s,1H).
(3)環己基(1-苯基-1H-吲唑-3-基)甲醇
以實施例A1(1)中相同的方法，使用以上合成之1-苯基-1H-吲唑-3-甲醛(926mg)，以獲得呈淡黃色油狀物之標題目標化合物(716mg,56%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.11-1.31(m,5H),1.51-1.84(m,4H),1.94-2.08(m,2H),2.52(d,J=4.5Hz,1H),4.93-5.00(m,1H),7.18-7.25(m,1H),7.31-7.38(m,1H),7.39-7.45(m,1H),7.49-7.56(m,2H),7.68-7.74(m,3H),7.87-7.92(m,1H).
(4)3-[氯(環己基)甲基]-1-苯基-1H-吲唑
在以上合成之環己基(1-苯基-1H-吲唑-3-基)甲醇(716mg)、吡啶(284μL)以及甲苯(20mL)之混合物中添加亞硫醯氯(256μL)，並且於室溫攪拌混合物2小時。添加飽和之碳酸氫鈉水溶液以終止反應，並且以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥，並且於減壓下濃縮以獲得呈淡黃色油狀物之標題目標化合物(767mg，定量)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.99-1.38(m,5H),1.46-1.55(m,1H),1.60-1.72(m,2H),1.80-1.90(m,1H),2.24-2.44(m,2H),5.15(d,J=9.0Hz,1H),7.21-7.27(m,1H),7.32-7.39(m,1H),7.40-7.46(m,1H),7.49-7.56(m,2H),7.67-7.74(m,3H),7.96-8.00(m,1H).
(5)3-{[(4-{[環己基(1-苯基-1H-吲唑-3-基)甲基]胺基}苯基)羰基]胺基}丙酸
以實施例A7(3)中相同的方法，使用以上合成之3-[氯(環己基)甲基]-1-苯基-1H-吲唑(370mg)和實施例1(2)中合成之3-{[(4-胺基苯基)羰基]胺基}丙酸乙酯(269mg)，以獲得呈淡黃色固體之標題目標化合物(79.1mg,14%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.01-1.36(m,5H),1.54-1.84(m,4H),1.98-2.13(m,2H),2.52-2.64(m,2H),3.53-3.66(m,2H),4.81(d,J=6.8Hz,1H),6.52-6.71(m,3H),7.16(t,J=7.6Hz,1H),7.29-7.42(m,2H),7.45-7.56(m,4H),7.62-7.71(m,3H),7.81(d,J=8.3Hz,1H).
實施例A15
3-{[(4-{[環己基(1-苯基-1H-吲唑-3-基)甲基]胺基}苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸
以實施例A7(3)中相同的方法，使用實施例A14(4)中合成之3-[氯(環己基)甲基]-1-苯基-1H-吲唑(397mg)和實施例2(2)中合成之3-{[(4-胺基苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸乙酯(305mg)，以獲得呈淡黃色固體之標題目標化合物(76.9mg,12%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.04-1.35(m,5H),1.54-1.84(m,4H),1.98-2.13(m,2H),2.56-2.67(m,2H),2.99(s,3H),3.67(t,J=6.1Hz,2H),4.80(d,J=6.4Hz,1H),6.66(d,J=8.7Hz,2H),7.13-7.18(m,1H),7.21(d,J=8.7Hz,2H),7.30-7.42(m,2H),7.52(t,J=7.8Hz,2H),7.64-7.72(m,2H),7.82(d,J=8.3Hz,1H).
實施例A16
3-{[(4-{[環己基(3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]胺基}苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸
(1)3-甲基-1-苯并呋喃-2-甲醛
於0℃在3-甲基-1-苯并呋喃-2-羧酸乙酯(2.00g)之四氫呋喃溶液(40mL)中滴入1.5M二異丁基鋁氫化物甲苯溶液(19.6mL)，並且攪拌混合物2小時。添加1N鹽酸以終止反應，並且以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥，並且於減壓下濃縮以獲得白色固體。於0℃在所獲得固體之二氯甲烷溶液(40mL)中添加戴斯-馬丁氧化劑(Dess-Martin periodinane)(4.96g)，並且於室溫攪拌混合物隔夜。添加飽和亞硫酸鈉水溶液以終止反應，並且以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和之碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥，並且於減壓下濃縮。經由矽膠管柱層析法(乙酸乙酯：己烷=1：9，體積比)純化殘質，以獲得呈白色固體之標題目標化合物(753mg,48%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 2.63(s,3H),7.30-7.37(m,1H),7.48-7.58(m,2H),7.67-7.71(m,1H),10.03(s,1H).
(2)環己基(3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲醇
以實施例A1(1)中相同的方法，使用以上合成之3-甲基-1-苯并呋喃-2-甲醛(753mg)，以獲得呈淡黃色之油標題目標化合物(843mg,73%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.85-1.03(m,1H),1.03-1.34(m,4H),1.34-1.44(m,1H),1.60-1.71(m,2H),1.75-1.99(m,3H),2.10-2.20(m,1H),2.23(s,3H),4.49-4.56(m,1H),7.18-7.29(m,2H),7.39-7.49(m,2H).
(3)2-[氯(環己基)甲基]-3-甲基-1-苯并呋喃
在以上合成之環己基(3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲醇(843mg)和甲苯(20mL)之混合物中添加亞硫醯氯(256μL)，並且於室溫攪拌混合物2.5小時和於50℃攪拌1.5小時。添加飽和之碳酸氫鈉水溶液以終止反應，並且以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥，並且於減壓下濃縮以獲得呈黃色油狀物之標題目標化合物(862mg,95%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.84-0.98(m,1H),1.00-1.37(m,4H),1.42-1.53(m,1H),1.57-1.77(m,2H),1.77-1.88(m,1H),2.12-2.28(m,4H),2.08-2.38(m,1H),4.82(d,J=9.6Hz,1H),7.14-7.33(m,2H),7.43-7.50(m,2H).
(4)3-{[(4-{[環己基(3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]胺基}苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸
以實施例A7(3)中相同的方法，使用以上合成之2-[氯(環己基)甲基]-3-甲基-1-苯并呋喃(429mg)和實施例2(2)中合成之3-{[(4-胺基苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸乙酯(408mg)，以獲得呈白色固體之標題目標化合物(247mg,34%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.94-1.37(m,5H),1.47-1.58(m,1H),1.60-1.73(m,2H),1.73-1.83(m,1H),1.84-1.98(m,1H),2.03-2.15(m,1H),2.25(s,3H),2.59-2.69(m,2H),3.01(s,2H),3.68(t,J=6.5Hz,2H),4.38(d,J=7.9Hz,1H),6.56(d,J=8.7Hz,2H),7.16-7.27(m,4H),7.35-7.40(m,1H),7.41-7.45(m,1H).
實施例A17
3-{[(4-{[環己基(3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]胺基}苯基)羰基]胺基}丙酸
以實施例A7(3)中相同的方法，使用實施例A16(3)中合成之2-[氯(環己基)甲基]-3-甲基-1-苯并呋喃(433mg)和實施例1(2)中合成之3-{[(4-胺基苯基)羰基]胺基}丙酸乙酯(390mg)，以獲得呈白色固體之標題目標化合物(268mg,37%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.93-1.37(m,5H),1.46-1.59(m,1H),1.59-1.74(m,2H),1.74-1.84(m,1H),1.84-1.99(m,1H),2.02-2.13(m,1H),2.25(s,3H),2.55-2.66(m,2H),3.57-3.68(m,2H),4.40(d,J=8.1Hz,1H),6.51-6.65(m,3H),7.14-7.25(m,2H),7.34-7.39(m,1H),7.39-7.45(m,1H),7.52(d,J=8.9Hz,2H).
實施例A18
3-{[(4-{[環己基(1-環己基-1H-吲唑-3-基)甲基]胺基}苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸
(1)1-環己基-1H-吲唑-3-羧酸甲酯
在1H-吲唑-3-羧酸甲酯(5.00g)、環己醇(9.00mL)、三苯基膦(14.9g)以及四氫呋喃(100mL)之混合物中添加40%偶氮二羧酸二乙酯甲苯溶液(25.6mL)，並且於室溫攪拌混合物隔夜。於減壓下濃縮反應混合物，在殘質中添加乙醚，並且於0℃攪拌混合物。濾除沉澱物，並且於減壓下濃縮濾液。經由矽膠管柱層析法(乙酸乙酯：己烷=1：9，體積比)純化殘質，以獲得呈淡紅色油狀物之標題目標化合物(6.84g,93%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.25-1.43(m,1H),1.45-1.62(m,2H),1.72-1.82(m,1H),1.90-2.00(m,2H),2.01-2.16(m,4H),4.03(s,3H),5.50-5.62(m,1H),7.24-7.37(m,2H),7.78-7.83(m,1H),7.99-8.04(m,1H).
(2)1-環己基-1H-吲唑-3-甲醛
以實施例A14(2)中相同的方法，使用以上合成之1-環己基-1H-吲唑-3-羧酸甲酯(3.08g)，以獲得呈淡黃色油狀物之標題目標化合物(1.98g,73%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.31-1.43(m,1H),1.45-1.63(m,2H),1.74-1.84(m,1H),1.92-2.02(m,2H),2.06-2.18(m,4H),5.24-5.36(m,1H),7.33-7.43(m,2H),7.83-7.90(m,1H),7.98-8.05(m,1H),10.32(s,1H).
(3)環己基(1-環己基-1H-吲唑-3-基)甲醇
以實施例A1(1)中相同的方法，使用以上合成之1-環己基-1H-吲唑-3-甲醛(980mg)，以獲得呈白色固體之標題目標化合物(984mg,73%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.82-1.00(m,1H),1.05-2.07(m,17H),2.07-2.33(m,4H),4.48-4.62(m,1H),4.93(dd,J=8.9,3.6Hz,1H),6.99-7.07(m,1H),7.20-7.28(m,1H),7.65-7.73(m,2H).
(4)3-[氯(環己基)甲基]-1-環己基-1H-吲唑
以實施例A14(4)中相同的方法，使用以上合成之環己基(1-環己基-1H-吲唑-3-基)甲醇(934mg)，以獲得呈淡黃色固體之標題目標化合物(1.05g,定量)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.75-0.89(m,1H),1.06-2.08(m,16H),2.09-2.38(m,3H),2.45-2.56(m,1H),4.41-4.54(m,1H),5.09(d,J=10.5Hz,1H),7.04-7.11(m,1H),7.21-7.29(m,1H),7.66-7.72(m,2H).
(5)3-{[(4-{[環己基(1-環己基-1H-吲唑-3-基)甲基]胺基}苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸
以實施例A7(3)中相同的方法，使用以上合成之3-[氯(環己基)甲基]-1-環己基-1H-吲唑(400mg)和實施例2(2)中合成之3-{[(4-胺基苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸乙酯(303mg)，以獲得呈白色固體之標題目標化合物(451mg,72%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.92-1.50(m,9H),1.61-2.04(m,9H),2.06-2.29(m,3H),2.57-2.69(m,2H),2.99(s,3H),3.67(t,J=6.2Hz,2H),4.43-4.57(m,1H),4.72(d,J=8.3Hz,1H),6.47(d,J=8.7Hz,2H),6.99-7.06(m,1H),7.17(d,J=8.7Hz,2H),7.20-7.29(m,1H),7.65-7.73(m,4H).
實施例A19
3-{[(4-{[環己基(1-環己基-1H-吲唑-3-基)甲基]胺基}苯基)羰基]胺基}丙酸
以實施例A7(3)中相同的方法，使用實施例A18(4)中合成之3-[氯(環己基)甲基]-1-環己基-1H-吲唑(400mg)和實施例1(2)中合成之3-{[(4-胺基苯基)羰基]胺基}丙酸乙酯(286mg)，以獲得呈白色固體之標題目標化合物(441mg,72%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.93-1.48(m,9H),1.61-2.04(m,9H),2.03-2.29(m,3H),2.61(t,J=5.7Hz,2H),3.54-3.69(m,2H),4.43-4.55(m,1H),4.74(d,J=8.3Hz,1H),6.46(d,J=8.7Hz,2H),6.67(t,J=5.8Hz,1H),6.97-7.06(m,1H),7.18-7.29(m,1H),7.46(d,J=8.7Hz,2H),7.68(d,J=9.4Hz,2H).
實施例A20
3-{[(4-{[環己基(7-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]胺基}苯基)羰基]胺基}丙酸
(1)7-甲氧基-1-苯并呋喃-2-甲醛
以實施例A14(2)中相同的方法，使用7-甲氧基-1-苯并呋喃-2-羧酸乙酯(2.00g)，以獲得呈褐色油狀物之標題目標化合物(950mg,59%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 4.04(s,3H),6.96-7.00(m,1H),7.22-7.34(m,2H),7.54(s,1H),9.90(s,1H).
(2)環己基(7-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)甲醇
以實施例A1(1)中相同的方法，使用以上合成之7-甲氧基-1-苯并呋喃-2-甲醛(950mg)，以獲得呈黃色油狀物之標題目標化合物(790mg,56%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.02-1.34(m,5H),1.49-1.60(m,1H),1.60-1.83(m,3H),1.84-2.02(m,3H),4.00(s,3H),4.53-4.59(m,1H),6.60(s,1H),6.74-6.81(m,1H),7.09-7.17(m,2H).
(3)2-[氯(環己基)甲基]-7-甲氧基-1-苯并呋喃
以實施例A1(2)中相同的方法，使用以上合成之環己基(7-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)甲醇(790mg)，以獲得呈黃色油狀物之標題目標化合物(823mg,97%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.02-1.37(m,5H),1.55-1.84(m,4H),2.06-2.25(m,2H),4.01(s,3H),4.81(d,J=7.8Hz,1H),6.67(s,1H),6.75-6.83(m,1H),7.10-7.18(m,2H).
(4)3-{[(4-{[環己基(7-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]胺基}苯基)羰基]胺基}丙酸
以實施例A7(3)相同的方法，使用以上合成之2-[氯(環己基)甲基]-7-甲氧基-1-苯并呋喃(422mg)和實施例1(2)中合成之3-{[(4-胺基苯基)羰基]胺基}丙酸乙酯(357mg)，以獲得呈淡黃色固體之標題目標化合物(64.3mg,9%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.02-1.34(m,5H),1.54-1.82(m,4H),1.87-2.07(m,2H),2.64(t,J=5.6Hz,2H),3.59-3.69(m,2H),4.00(s,3H),4.43(d,J=6.4Hz,1H),6.50(s,1H),6.53-6.61(m,3H),6.75(dd,J=7.5,1.3Hz,1H),7.02-7.13(m,2H),7.53(d,J=8.7Hz,2H).
實施例A21
3-{[(4-{[環己基(7-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]胺基}苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸
以實施例A7(3)中相同的方法，使用實施例A20(3)中合成之2-[氯(環己基)甲基]-7-甲氧基-1-苯并呋喃(401mg)和實施例2(2)中合成之3-{[(4-胺基苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸乙酯(360mg)，以獲得呈白色固體之標題目標化合物(48.7mg,7%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.03-1.34(m,5H),1.54-1.82(m,4H),1.88-2.08(m,2H),2.68(t,J=6.4Hz,2H),3.04(s,3H),3.71(t,J=6.4Hz,2H),4.01(s,3H),4.42(d,J=6.6Hz,1H),6.51(s,1H),6.57(d,J=8.7Hz,2H),6.76(dd,J=7.3,1.5Hz,1H),7.04-7.15(m,2H),7.24(d,J=8.7Hz,2H).
實施例A22
3-{[(4-{[環己基(5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]胺基}苯基)羰基]胺基}丙酸
(1)5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-甲醛
以實施例A14(2)中相同的方法，使用5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-羧酸乙酯(2.00g)，以獲得呈褐色固體之標題目標化合物(914mg,57%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 3.86(s,3H),7.10-7.16(m,2H),7.46-7.52(m,2H),9.82(s,1H).
(2)環己基(5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)甲醇
以實施例A1(1)中相同的方法，使用以上合成之5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-甲醛(914mg)，以獲得呈褐色油狀物之標題目標化合物(702mg,52%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.98-1.35(m,5H),1.47-1.58(m,1H),1.60-2.02(m,6H),3.83(s,3H),4.47-4.53(m,1H),6.54(s,1H),6.85(dd,J=8.7,2.7Hz,1H),6.99(d,J=2.7Hz,1H),7.33(d,J=8.7Hz,1H).
(3)2-[氯(環己基)甲基]-5-甲氧基-1-苯并呋喃
以實施例A1(2)中相同的方法，使用以上合成之環己基(5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)甲醇(702mg),以獲得呈褐色油狀物之標題目標化合物(722mg,96%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.98-1.38(m,5H),1.51-1.86(m,4H),2.06-2.21(m,2H),3.83(s,3H),4.75(d,J=8.1Hz,1H),6.59-6.61(m,1H),6.88(dd,J=8.9,2.4Hz,1H),6.97(d,J=2.4Hz,1H),7.33-7.38(m,1H).
(4)3-{[(4-{[環己基(5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]胺基}苯基)羰基]胺基}丙酸
在以上合成之2-[氯(環己基)甲基]-5-甲氧基-1-苯并呋喃(360mg)、實施例1(2)中合成之3-{[(4-胺基苯基)羰基]胺基}丙酸乙酯(305mg)如、碘化鈉(291mg)以及N,N-二甲基乙醯胺(10mL)之混合物中添加碳酸鈉(206mg)，並且於80℃攪拌混合物隔夜。添加1N鹽酸以終止反應，並且以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥，並且於減壓下濃縮。經由矽膠管柱層析法(乙酸乙酯：己烷=11：9，體積比)純化殘質以獲得黃色油狀物。在所獲得之油狀物、四氫呋喃(2.5mL)以及乙醇(2.5mL)之混合物中添加1N氫氧化鈉水溶液(1mL)，並且於室溫攪拌混合物4小時。於減壓下濃縮反應混合物，將殘質溶於水(5mL)，並且於0℃添加1N鹽酸(1mL)。過濾收集所產生之沉澱物，以獲得呈黃色固體之標題目標化合物(96.0mg,17%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.02-1.35(m,5H),1.54-1.84(m,4H),1.85-2.01(m,2H),2.60-2.69(m,2H),3.59-3.70(m,2H),3.80(s,3H),4.38(d,J=6.4Hz,1H),6.44(s,1H),6.53-6.62(m,3H),6.82(dd,J=9.1,2.7Hz,1H),6.92(d,J=2.7Hz,1H),7.30(d,J=9.1Hz,1H),7.54(d,J=8.7Hz,2H).
實施例A23
3-{[(4-{[3-甲基-1-(3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)丁基]胺基}苯基)羰基]胺基}丙酸
(1)N-甲氧基-N,3-二甲基-1-苯并呋喃-2-甲醯胺
在3-甲基-1-苯并呋喃-2-羧酸(15.0g)、N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽(9.95g)、1-羥基苯并三唑‧單水合物(15.6g)、三乙胺(14.2mL)以及N,N-二甲基甲醯胺(150mL)之混合物中添加1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(19.6g)，並且於室溫攪拌混合物隔夜。此外，添加N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽(4.16g)、1-羥基苯并三唑‧單水合物(6.52g)、三乙胺(5.94mL)以及1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(8.17g)，並且於室溫攪拌混合物4小時。添加1N鹽酸以終止反應，並且以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和之碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥，並且於減壓下濃縮。經由矽膠管柱層析法(乙酸乙酯：己烷=3：7，體積比)純化殘質，以獲得呈無色油狀物之標題目標化合物(16.2g,87%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 2.51(s,3H),3.39(s,3H),3.87(s,3H),7.25-7.32(m,1H),7.37-7.50(m,2H),7.58-7.63(m,1H).
(2)3-甲基-1-(3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)丁-1-酮
於0℃在以上合成之N-甲氧基-N,3-二甲基-1-苯并呋喃-2-甲醯胺(1.00g)之四氫呋喃溶液(20mL)中滴入1.0M溴化異丁鎂之四氫呋喃溶液(6.84mL)，並且攪拌混合物1小時。此外，添加1.0M溴化異丁鎂四氫呋喃溶液(6.84mL)，並且於0℃攪拌混合物1小時，接著於室溫攪拌2小時。添加飽和氯化銨水溶液以終止反應，並且以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥，並且於減壓下濃縮。經由矽膠管柱層析法(乙酸乙酯：己烷=1：9，體積比)純化殘質，以獲得呈無色油狀物之標題目標化合物(873mg,89%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.02(d,J=6.9Hz,6H),2.26-2.41(m,1H),2.61(s,3H),2.87(d,J=6.9Hz,2H),7.26-7.33(m,1H),7.42-7.53(m,2H),7.62-7.67(m,1H).
(3)4-{[3-甲基-1-(3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)丁基]胺基}苯甲酸甲酯
於0℃在以上合成之3-甲基-1-(3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)丁-1-酮(200mg)、4-胺基苯甲酸甲酯(140mg)、三乙胺(1.03mL)以及二氯甲烷(5mL)之混合物中添加氯化鈦(IV)(122μL)，並且於室溫攪拌混合物隔夜。添加飽和之碳酸氫鈉水溶液以終止反應，並且以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥，並且於減壓下濃縮以獲得深褐色固體。在所獲得之固體、乙酸(1mL)、甲醇(5mL)以及四氫呋喃(5mL)之混合物中以少量的方式添加氰硼氫化鈉(175mg)，並且於室溫攪拌混合物1小時。添加飽和之碳酸氫鈉水溶液以終止反應，並且以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥，並且於減壓下濃縮。經由矽膠管柱層析法(乙酸乙酯：己烷=1：4，體積比)純化殘質，以獲得呈淡黃色固體之標題目標化合物(254mg,78%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.92(d,J=6.6Hz,3H),1.01(d,J=6.6Hz,3H),1.49-1.64(m,1H),1.79-1.96(m,2H),2.29(s,3H),3.81(s,3H),4.48(d,J=7.8Hz,1H),4.70-4.80(m,1H),6.58(d,J=8.9Hz,2H),7.16-7.26(m,2H),7.34-7.39(m,1H),7.41-7.45(m,1H),7.80(d,J=8.9Hz,2H).
(4)4-{[3-甲基-1-(3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)丁基]胺基}苯甲酸
在以上合成之4-{[3-甲基-1-(3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)丁基]胺基}苯甲酸甲酯(1.38g)、四氫呋喃(20mL)以及乙醇(20mL)之混合物中添加1N氫氧化鈉水溶液(20mL)，並且於回流下加熱並且攪拌混合物隔夜。此外，添加1N氫氧化鈉水溶液(20mL)，並且於回流下加熱並且攪拌混合物3小時。於減壓下濃縮反應混合物，在殘質中添加1N鹽酸(40mL)，並且以乙酸乙酯萃取混合物。以水和飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥，並且於減壓下濃縮。以二異丙醚洗滌殘質，以獲得呈白色固體之標題目標化合物(1.06g,80%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.92(d,J=6.6Hz,3H),1.01(d,J=6.6Hz,3H),1.49-1.64(m,1H),1.79-1.97(m,2H),2.30(s,3H),4.77(t,J=7.5Hz,1H),6.59(d,J=9.0Hz,2H),7.16-7.28(m,2H),7.35-7.40(m,1H),7.42-7.47(m,1H),7.86(d,J=9.0Hz,2H).
(5)3-{[(4-{[3-甲基-1-(3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)丁基]胺基}苯基)羰基]胺基}丙酸
以實施例A1(4)中相同的方法,使用以上合成之4-{[3-甲基-1-(3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)丁基]胺基}苯甲酸(300mg)，以獲得呈白色固體之標題目標化合物(289mg,80%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.91(d,J=6.6Hz,3H),1.00(d,J=6.6Hz,3H),1.48-1.64(m,1H),1.78-1.94(m,2H),2.28(s,3H),2.64(t,J=5.5Hz,2H),3.60-3.69(m,2H),4.73(t,J=7.5Hz,1H),6.54-6.65(m,3H),7.15-7.26(m,2H),7.34-7.39(m,1H),7.40-7.45(m,1H),7.54(d,J=8.7Hz,2H).
實施例A24
3-{甲基[(4-{[3-甲基-1-(3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)丁基]胺基}苯基)羰基]胺基}丙酸
以實施例A1(4)中相同的方法,使用實施例A23(4)中合成之4-{[3-甲基-1-(3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)丁基]胺基}苯甲酸(300mg)和3-(甲基胺基)丙酸乙酯(140mg)，以獲得呈白色固體之標題目標化合物(221mg,59%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.91(d,J=6.6Hz,3H),1.00(d,J=6.6Hz,3H),1.48-1.64(m,1H),1.81-1.92(m,2H),2.29(s,3H),2.61-2.71(m,2H),3.03(s,3H),3.70(t,J=6.4Hz,2H),4.71(t,J=7.5Hz,1H),6.58(d,J=8.5Hz,2H),7.16-7.29(m,6H),7.35-7.40(m,1H),7.41-7.46(m,1H).
實施例A25
3-{[(4-{[環己基(5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]胺基}苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸
以實施例A22(4)中相同的方法，使用實施例A22(3)中合成之2-[氯(環己基)甲基]-5-甲氧基-1-苯并呋喃(361mg)和實施例2(2)中合成之3-{[(4-胺基苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸乙酯(325mg)，以獲得呈白色固體之標題目標化合物(87.0mg,14%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.02-1.36(m,5H),1.55-1.84(m,4H),1.86-2.01(m,2H),2.61-2.74(m,2H),3.04(s,3H),3.71(t,J=6.2Hz,2H),3.81(s,3H),4.36(d,J=6.1Hz,1H),6.45(s,1H),6.57(d,J=8.7Hz,2H),6.83(dd,J=8.9,2.5Hz,1H),6.94(d,J=2.5Hz,1H),7.21-7.29(m,2H),7.31(d,J=8.9Hz,1H).
實施例A26
3-{[(4-{[環己基(2-乙基-1-苯并呋喃-3-基)甲基]胺基}苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸
(1)環己基(2-乙基-1-苯并呋喃-3-基)甲醇
以實施例A1(1)中相同的方法，使用2-乙基-1-苯并呋喃-3-甲醛(1.20g)，以獲得呈黃色油狀物之標題目標化合物(1.76g,99%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.79-0.94(m,1H),1.01-1.19(m,3H),1.20-1.34(m,4H),1.37-1.46(m,1H),1.57-1.70(m,2H),1.77-2.02(m,3H),2.17-2.27(m,1H),2.70-2.85(m,2H),4.54(dd,J=8.7,2.7Hz,1H),7.14-7.24(m,2H),7.37-7.41(m,1H),7.60-7.65(m,1H).
(2)3-[氯(環己基)甲基]-2-乙基-1-苯并呋喃
以實施例A1(2)中相同的方法，使用以上合成之環己基(2-乙基-1-苯并呋喃-3-基)甲醇(763mg)，以獲得呈淡黃色油狀物之標題目標化合物(765mg,94%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.75-0.89(m,1H),1.00-1.39(m,7H),1.43-1.53(m,1H),1.58-1.69(m,2H),1.78-1.89(m,1H),2.12-2.26(m,1H),2.35-2.46(m,1H),2.70-2.85(m,2H),4.78(d,J=9.9Hz,1H),7.14-7.28(m,2H),7.37-7.42(m,1H),7.67-7.72(m,1H).
(3)3-{[(4-{[環己基(2-乙基-1-苯并呋喃-6-基)甲基]胺基}苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸
以實施例A22(4)中相同的方法，使用以上合成之3-[氯(環己基)甲基]-2-乙基-1-苯并呋喃(300mg)和實施例2(2)中合成之3-{[(4-胺基苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸乙酯(270mg)，以獲得呈白色固體之標題目標化合物(287mg,57%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.87-1.23(m,5H),1.28(t,J=7.5Hz,3H),1.55-1.75(m,3H),1.75-1.98(m,2H),2.04-2.15(m,1H),2.61-2.71(m,2H),2.75-2.90(m,2H),3.02(s,3H),3.69(t,J=6.4Hz,2H),4.30(d,J=7.9Hz,1H),6.49(d,J=8.7Hz,2H),7.12-7.24(m,4H),7.35-7.41(m,1H),7.53-7.59(m,1H).
實施例A27
3-{[(4-{[環己基(5-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]胺基}苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸
(1)5-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-羧酸甲酯
在1-(2-羥基-5-甲氧基苯基)乙酮(5.00g)、溴乙酸甲酯(3.13mL)以及N,N-二甲基甲醯胺(50mL)之混合物中添加碳酸鉀(12.5g)之混合物，並且於室溫攪拌混合物隔夜。添加水以終止反應，並且以乙酸乙酯萃取反應混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥，並且於減壓下濃縮以獲得褐色油狀物。在所獲得之油狀物之甲醇溶液(50mL)中添加甲醇鈉(1.63g)，並且於回流下加熱攪拌混合物3小時。添加1N鹽酸以終止反應，並且以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥，並且於減壓下濃縮。經由矽膠管柱層析法(乙酸乙酯：己烷=1：4，體積比)純化殘質，以獲得呈白色固體之標題目標化合物(1.25g,19%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 2.57(s,3H),3.87(s,3H),3.97(s,3H),6.99(d,J=2.6Hz,1H),7.06(dd,J=9.0,2.6Hz,1H),7.42(d,J=9.0Hz,1H).
(2)5-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-甲醛
於0℃在5-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-羧酸甲酯(5.00g)之四氫呋喃溶液(100mL)中添加氫化鋰鋁(862mg)，並且攪拌混合物1.5小時。添加水(860μL)以終止反應，添加1N氫氧化鈉水溶液(860μL)，並且於室溫攪拌混合物1小時。濾除所產生之不溶物質，並且於減壓下濃縮濾液以獲得淡黃色固體。在所獲得之固體之四氫呋喃(80mL)溶液中添加活性二氧化錳(21.2g)，並且於50℃攪拌混合物隔夜。濾除二氧化錳，並且於減壓下濃縮濾液，以獲得呈褐色固體之標題目標化合物(3.41g,79%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 2.60(s,3H),3.88(s,3H),7.03(d,J=2.5Hz,1H),7.14(dd,J=9.0,2.5Hz,1H),7.44(d,J=9.0Hz,1H),10.00(s,1H).
(3)環己基(5-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲醇
使用以上合成之實施例A1(1)之5-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-甲醛(1.50g)，以獲得呈黃色油狀物之標題目標化合物(1.54g,71%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.84-0.99(m,1H),1.00-1.33(m,4H),1.33-1.44(m,1H),1.60-1.70(m,2H),1.74-1.99(m,3H),2.09-2.22(m,4H),3.85(s,3H),4.50(dd,J=8.6,6.5Hz,1H),6.86(dd,J=8.7,2.6Hz,1H),6.91(d,J=2.6Hz,1H),7.30(d,J=8.7Hz,1H).
(4)2-[氯(環己基)甲基]-5-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃
以實施例A1(2)中相同的方法，使用以上合成之環己基(5-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲醇(754mg)，以獲得呈褐色油狀物之標題目標化合物(795mg,99%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.83-0.97(m,1H),1.00-1.40(m,4H),1.42-1.52(m,1H),1.60-1.70(m,2H),1.77-1.87(m,1H),2.10-2.38(m,5H),3.85(s,3H),4.80(d,J=9.6Hz,1H),6.86-6.91(m,2H),7.31-7.36(m,1H).
(5)3-{[(4-{[環己基(5-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]胺基}苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸
以實施例A22(4)中相同的方法，使用以上合成之2-[氯(環己基)甲基]-5-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃(395mg)和實施例2(2)中合成之3-{[(4-胺基苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸乙酯(338mg)，以獲得呈白色固體之標題目標化合物(305mg,47%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.93-1.37(m,5H),1.47-1.57(m,1H),1.60-1.96(m,4H),2.03-2.13(m,1H),2.23(s,3H),2.65(t,J=6.4Hz,2H),3.02(s,3H),3.69(t,J=6.4Hz,2H),3.83(s,3H),4.36(d,J=8.0Hz,1H),6.55(d,J=8.7Hz,2H),6.82(dd,J=8.9,2.4Hz,1H),6.88(d,J=2.4Hz,1H),7.19-7.29(m,3H).
實施例A28
3-{[(4-{[環己基(6-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]胺基}苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸
(1)6-甲氧基-1-苯并呋喃-2-甲腈
在2-羥基-4-甲氧基苯甲醛(10.0g)、溴乙腈(5.04mL)以及丙酮(100mL)之混合物中添加碳酸鉀(18.1g)，並且於室溫攪拌混合物3小時。濾除不溶物質，並且於減壓下濃縮濾液，以獲得淡褐色固體。在所獲得之固體之N,N-二甲基甲醯胺溶液(100mL)中添加1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(9.83mL)，並且於140℃攪拌混合物1.5小時。於減壓下濃縮反應混合物，添加1N鹽酸，並且以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥，並且於減壓下濃縮。在殘質中添加乙酸乙酯，濾除不溶物質，並且於減壓下濃縮濾液。經由矽膠管柱層析法(乙酸乙酯：己烷=3：17，體積比)純化殘質，以呈黃色固體之獲得標題目標化合物(5.32g,47%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 3.88(s,3H),6.96-7.04(m,2H),7.39(d,J=0.9Hz,1H),7.52(d,J=8.5Hz,1H).
(2)環己基(6一甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)甲酮
在以上合成之6-甲氧基-1-苯并呋喃-2-甲腈(1.00g)之四氫呋喃溶液(20mL)中添加1.0M溴化環己鎂四氫呋喃溶液(11.5mL)，並且於50℃攪拌混合物隔夜，並且於回流下加熱攪拌1小時。添加飽和氯化銨水溶液以終止反應，並且以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥，並且於減壓下濃縮。經由矽膠管柱層析法(乙酸乙酯：己烷=1：9，體積比)純化殘質，以獲得呈黃色固體之標題目標化合物(584mg,39%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.20-1.64(m,5H),1.69-1.79(m,1H),1.81-1.98(m,4H),3.09-3.21(m,1H),3.87(s,3H),6.93(dd,J=8.4,2.1Hz,1H),7.03-7.06(m,1H),7.44-7.46(m,1H),7.54(d,J=8.4Hz,1H).
(3)4-{[環己基(6-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]胺基}苯甲酸甲酯
以實施例A23(3)中相同的方法，使用以上合成之環己基(6-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)甲酮(584mg)，以獲得呈褐色油狀物之標題目標化合物(682mg,77%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.03-1.36(m,5H),1.56-1.84(m,4H),1.86-2.00(m,2H),3.81(s,3H),3.83(s,3H),4.35-4.57(m,2H),6.44(s,1H),6.58(d,J=8.9Hz,1H),6.81(dd,J=8.6,2.3Hz,1H),6.97(d,J=2.3Hz,1H),7.31(d,J=8.6Hz,1H),7.80(d,J=8.9Hz,2H).
(4)4-{[環己基(6-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]胺基}苯甲酸
以實施例A23(4)中相同的方法，使用以上合成之4-{[環己基(6一甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]胺基}苯甲酸甲酯(682mg)，以獲得呈黃色固體之標題目標化合物(633mg,96%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.02-1.37(m,5H),1.56-1.86(m,4H),1.86-2.01(m,2H),3.83(s,3H),4.36-4.46(m,1H),4.48-4.65(m,1H),6.45(s,1H),6.60(d,J=8.9Hz,2H),6.82(dd,J=8.6,2.3Hz,1H),6.98(d,J=2.3Hz,1H),7.33(d,J=8.6Hz,1H),7.86(d,J=8.9Hz,2H).
(5)3-{[(4-{[環己基(6-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]胺基}苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸
以實施例A1(4)中相同的方法，使用以上合成之4-{[環己基(6-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]胺基}苯甲酸(300mg)和3-(甲基胺基)丙酸乙酯(125mg)，以獲得呈白色固體之標題目標化合物(201mg,55%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.03-1.36(m,5H),1.55-1.84(m,4H),1.85-2.00(m,2H),2.67(t,J=6.5Hz,2H),3.03(s,3H),3.70(t,J=6.5Hz,2H),3.83(s,3H),4.35(d,J=6.6Hz,1H),6.44(s,1H),6.57(d,J=8.7Hz,2H),6.82(dd,J=8.5,2.2Hz,1H),6.98(d,J=2.2Hz,1H),7.22-7.28(m,2H),7.32(d,J=8.5Hz,1H).
實施例A29
3-{[(4-{[環己基(2-乙基-1-苯并呋喃-3-基)甲基]胺基}苯基)羰基]胺基}丙酸
以實施例A22(4)中相同的方法，使用實施例A26(2)中合成之3-[氯(環己基)甲基]-2-乙基-1-苯并呋喃(300mg)和實施例1(2)中合成之3-{[(4-胺基苯基)羰基]胺基}丙酸乙酯(255mg)，以獲得呈淡褐色之固體標題目標化合物(374mg,77%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm0.92-1.23(m,5H),1.27(t,J=7.5Hz,3H),1.55-1.74(m,3H),1.76-1.97(m,2H),2.04-2.15(m,1H),2.56-2.66(m,2H),2.71-2.92(m,2H),3.56-3.66(m,2H),4.31(d,J=7.9Hz,1H),6.48(d,J=8.7Hz,2H),6.52-6.62(m,1H),7.11-7.22(m,2H),7.34-7.40(m,1H),7.47(d,J=8.7Hz,2H),7.52-7.57(m,1H).
實施例A30
3-{[(4-{[環己基(5-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]胺基}苯基)羰基]胺基}丙酸
以實施例A22(4)中相同的方法，使用實施例A27(4)中合成之2-[氯(環己基)甲基]-5-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃(395mg)和實施例1(2)中合成之3-{[(4-胺基苯基)羰基]胺基}丙酸乙酯(319mg)，以獲得呈白色固體之標題目標化合物(413mg,66%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.92-1.36(m,5H),1.46-1.58(m,1H),1.60-1.97(m,4H),2.01-2.13(m,1H),2.22(s,3H),2.61(t,J=5.9Hz,2H),3.57-3.67(m,2H),3.82(s,3H),4.37(d,J=8.0Hz,1H),6.55(d,J=8.7Hz,2H),6.61(t,J=6.1Hz,1H),6.81(dd,J=9.1,2.7Hz,1H),6.87(d,J=2.3Hz,1H),7.21-7.28(m,1H),7.52(d,J=8.7Hz,2H).
實施例A31
3-{[(4-{[1-(3-乙基-1-苯并呋喃-2-基)-3-甲基丁基]胺基}苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸
(1)3-乙基-1-苯并呋喃-2-羧酸甲酯
在1-(2-羥基苯基)丙-1-酮(10.0g)、溴乙酸甲酯(5.11mL)以及丙酮(100mL)之混合物中添加碳酸鉀(18.4g)，並且於室溫混合物攪拌隔夜。濾除不溶物質，並且於減壓下濃縮濾液。經由矽膠管柱層析法(乙酸乙酯：己烷=1：4，體積比)純化殘質以獲得無色油狀物。在所獲得之油狀物之N,N-二甲基甲醯胺溶液(150mL)中添加1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(8.12mL)，並且於120℃攪拌混合物2小時。添加1N鹽酸終止反應，並且以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥，並且於減壓下濃縮。在殘質中添加乙酸乙酯，濾除不溶物質，並且於減壓下濃縮濾液。經由矽膠管柱層析法(乙酸乙酯：己烷=1：9，體積比)純化殘質，以獲得呈白色固體之標題目標化合物(7.14g,52%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.31(t,J=7.5Hz,4H),3.12(q,J=7.5Hz,2H),3.99(s,3H),7.27-7.34(m,1H),7.41-7.49(m,1H),7.53-7.58(m,1H),7.65-7.70(m,1H).
(2)3-乙基-1-苯并呋喃-2-甲醛
以實施例A27(2)中相同的方法，使用以上合成之3-乙基-1-苯并呋喃-2-羧酸甲酯(3.00g)，以獲得呈褐色油狀物之標題目標化合物(2.27g,90%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.40(t,J=7.6Hz,3H),3.12(q,J=7.6Hz,2H),7.30一7.37(m,1H),7.48-7.60(m,2H),7.71-7.76(m,1H),10.04(s,1H).
(3)1-(3-乙基-1-苯并呋喃-2-基)-3-甲基丁-1-醇
於0℃在以上合成之3-乙基-1-苯并呋喃-2-甲醛(2.27g)之四氫呋喃溶液(50mL)中滴入1.0M溴化異丁鎂四氫呋喃溶液(19.5mL)，並且攪拌混合物1小時。添加飽和氯化銨水溶液以終止反應，並且以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥，並且於減壓下濃縮。經由矽膠管柱層析法(乙酸乙酯：己烷=3：17，體積比)殘質純化，以獲得呈黃色油狀物之標題目標化合物(1.55g,51%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.94(d,J=6.6Hz,3H),0.96(d,J=6.6Hz,3H),1.28(t,J=7.5Hz,3H),1.56-1.73(m,1H),1.74-1.86(m,2H),1.88-1.99(m,1H),2.74(q,J=7.5Hz,2H),4.91-4.99(m,1H),7.18-7.31(m,2H),7.41-7.47(m,1H),7.50-7.56(m,1H).
(4)2-(1-氯-3-甲基丁基)-3-乙基-1-苯并呋喃
以實施例A1(2)中相同的方法，使用以上合成之1-(3-乙基-1-苯并呋喃-2-基)-3-甲基丁-1-醇(1.00g)，以獲得呈黃色油狀物之標題目標化合物(1.03g,96%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.92-0.97(m,6H),1.29(t,J=7.5Hz,3H),1.60-1.75(m,1H),2.14-2.21(m,2H),2.73(q,J=7.5Hz,2H),5.22(t,J=8.0Hz,1H),7.19-7.33(m,2H),7.41-7.48(m,1H),7.51-7.55(m,1H).
(5)3-{[(4-{[1-(3-乙基-1-苯并呋喃-2-基)-3-甲基丁基]胺基}苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸
以實施例A22(4)中相同的方法，使用以上合成之2-(1-氯-3-甲基丁基)-3-乙基-1-苯并呋喃(300mg)和實施例2(2)中合成之3-{[(4-胺基苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸乙酯(300mg)，以獲得呈黃色固體之標題目標化合物(97.4mg,19%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.92(d,J=6.6Hz,3H),1.00(d,J=6.4Hz,3H),1.27(t,J=7.6Hz,3H),1.51-1.69(m,1H),1.82-1.89(m,2H),2.60-2.70(m,2H),2.77(q,J=7.6Hz,2H),3.02(s,3H),3.69(t,J=6.4Hz,2H),4.72(t,J=7.5Hz,1H),6.58(d,J=8.7Hz,2H),7.15-7.28(m,4H),7.36-7.42(m,1H),7.47-7.52(m,1H).
實施例A32
3-{甲基[(4-{[3-甲基-1-(3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)丁基]胺基}苯基)羰基]胺基}丙酸
(1)3-甲基-1-(3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)丁-1-酮
於0℃在3-甲基-1-苯并噻吩(5.00g)、異戊醯氯(4.52mL)以及硝基甲烷(50mL)之混合物中添加氯化鋁(III)(8.98g)，並且於0℃攪拌混合物30分鐘，接著於室溫攪拌4小時。在冰冷卻之水中倒入反應混合物，並且以乙酸乙酯萃取混合物。以1N鹽酸和飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥，並且於減壓下濃縮。經由矽膠管柱層析法(乙酸乙酯：己烷=1：19，體積比)純化殘質，以獲得呈黃色油狀物之標題目標化合物(7.72g,99%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.03(d,J=6.8Hz,6H),2.28-2.43(m,1H),2.77(s,3H),2.80(d,J=7.0Hz,2H),7.39-7.53(m,2H),7.81-7.90(m,2H).
(2)4-{[3-甲基-1-(3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)丁基]胺基}苯甲酸甲酯
以實施例A23(3)中相同的方法，使用以上合成之3-甲基-1-(3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)丁-1-酮(1.00g)，以獲得呈淡褐色固體之標題目標化合物(923mg,58%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.98(d,J=6.0Hz,3H),1.02(d,J=6.0Hz,3H),1.68-1.81(m,2H),1.81-1.95(m,1H),2.47(s,3H),3.80(s,3H),4.40-4.47(m,1H),4.86-4.95(m,1H),6.54(d,J=8.1Hz,2H),7.23-7.30(m,1H),7.32-7.39(m,1H),7.62-7.67(m,2H),7.69-7.74(m,1H),7.79(d,J=8.1Hz,2H).
(3)4-{[3-甲基-1-(3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)丁基]胺基}苯甲酸
以實施例A23(4)中相同的方法，使用以上合成之4-{[3-甲基-1-(3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)丁基]胺基}苯甲酸甲酯(923mg)，以獲得呈淡褐色固體之標題目標化合物(817mg,92%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ ppm 0.98(d,J=6.2Hz,3H),1.02(d,J=6.2Hz,3H),1.67-1.96(m,3H),2.47(s,3H),4.88-4.96(m,1H),6.55(d,J=8.9Hz,2H),7.23-7.30(m,1H),7.32-7.39(m,1H),7.62-7.68(m,1H),7.69-7.74(m,1H),7.84(d,J=8.9Hz,2H).
(4)3-{甲基[(4-{[3-甲基-1-(3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)丁基]胺基}苯基)羰基]胺基}丙酸
以實施例A1(4)中相同的方法,使用以上合成之4-{[3-甲基-1-(3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)丁基]胺基}苯甲酸(300mg)和3-(甲基胺基)丙酸乙酯(134mg)，以獲得呈白色固體之標題目標化合物(218mg,59%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ ppm 0.98(d,J=6.2Hz,3H),1.02(d,J=6.2Hz,3H),1.66-1.94(m,3H),2.46(s,3H),2.62-2.72(m,2H),3.02(s,3H),3.70(t,J=6.4Hz,2H),4.82-4.89(m,1H),6.54(d,J=8.7Hz,2H),7.20-7.31(m,3H),7.32-7.39(m,1H),7.65(d,J=7.9Hz,1H),7.72(d,J=7.3Hz,1H).
實施例A33
3-{[(4-{[3-甲基-1-(3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)丁基]胺基}苯基)羰基]胺基}丙酸
以實施例A1(4)中相同的方法，使用實施例A32(3)中合成之4-{[3-甲基-1-(3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)丁基]胺基}苯甲酸(300mg)，以獲得呈白色固體之標題目標化合物(316mg,88%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.97(d,J=6.0Hz,3H),1.01(d,J=6.2Hz,3H),1.66-1.94(m,3H),2.46(s,3H),2.61(t,J=5.7Hz,2H),3.57-3.67(m,2H),4.83-4.91(m,1H),6.50-6.62(m,3H),7.22-7.29(m,1H),7.31-7.38(m,1H),7.51(d,J=8.7Hz,2H),7.64(d,J=7.5Hz,1H),7.70(d,J=7.9Hz,1H).
實施例A34
3-{[(4-{[1-(3-乙基-1-苯并呋喃-2-基)-3-甲基丁基]胺基}苯基)羰基]胺基}丙酸
以實施例A1(4)中相同的方法，使用實施例A28(4)中合成之4-{[環己基(6-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]胺基}苯甲酸(102mg)，以獲得呈淡紅色固體之標題目標化合物(40.0mg,33%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.00-1.35(m,5H),1.54-1.84(m,4H),1.84-1.99(m,2H),2.55-2.68(m,2H),3.56-3.69(m,2H),3.82(s,3H),4.36(d,J=6.4Hz,1H),6.42(s,1H),6.51-6.66(m,3H),6.81(dd,J=8.5,2.1Hz,1H),6.97(d,J=2.1Hz,1H),7.31(d,J=8.5Hz,1H),7.53(d,J=8.3Hz,2H).
實施例A36
3-{[(6-{[3一甲基-1-(3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)丁基]胺基}吡啶-3-基)羰基]胺基}丙酸
(1)6-{[3-甲基-1-(3一甲基-1-苯并噻吩-2-基)丁基}胺基}吡啶-3-羧酸甲酯
於0℃在實施例A32(1)中合成之3-甲基-1-(3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)丁-1-酮(1.00g)、6-胺基吡啶-3-羧酸甲酯(654mg)、三乙胺(4.79mL)以及二氯甲烷(20mL)混合物中添加氯化鈦(IV)(566μL)，並且於室溫攪拌混合物隔夜。添加飽和之碳酸氫鈉水溶液以終止反應，並且以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥，以及於減壓下濃縮以獲得深褐色固體。在所獲得之固體、乙酸(2mL)以及四氫呋喃(20mL)之混合物中添加氰硼氫化鈉(540mg)，並且於室溫攪拌混合物2小時。添加飽和之碳酸氫鈉水溶液以終止反應，並且以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥，以及於減壓下濃縮。經由矽膠管柱層析法(乙酸乙酯：己烷=1：4，體積比)純化殘質以獲得淡褐色固體。在所獲得之固體、三氟乙酸(1.00mL)以及乙醇(10mL)之混合物中添加氰硼氫化鈉(251mg)，並且於室溫攪拌混合物1小時。此外，添加氰硼氫化鈉(251mg)，並且於室溫攪拌混合物30分鐘，接著於50℃攪拌1小時。添加飽和之碳酸氫鈉水溶液以終止反應，並且以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥，以及於減壓下濃縮，以獲得呈淡黃色固體之標題目標化合物(743mg,47%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.98(d,J=6.3Hz,3H),1.01(d,J=6.3Hz,3H),1.64-1.96(m,3H),2.48(s,3H),3.83(s,3H),5.25-5.40(m,2H),6.28(d,J=8.7Hz,1H),7.24-7.39(m,2H),7.61-7.66(m,1H),7.71-7.76(m,1H),7.91(dd,J=8.7，2.0Hz,1H),8.73(d,J=2.0Hz,1H).
(2)6-{[3-甲基-1-(3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)丁基]胺基}吡啶-3-羧酸
以實施例A23(4)中相同的方法，使用以上合成之6-{[3-甲基-1-(3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)丁基]胺基}吡啶-3-羧酸甲酯(743mg)，以獲得呈白色固體之標題目標化合物(236mg,33%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.90-0.99(m,6H),1.58-1.78(m,2H),1.81-1.95(m,1H),2.44(s,3H),5.51-5.64(m,1H),6.53(d,J=8.7Hz,1H),7.24-7.38(m,2H),7.67(d,J=8.1Hz,1H),7.73-7.92(m,3H),8.50(d,J=2.4Hz,1H),12.29(br s,1H).
(3)3-{[(6-{[3-甲基-1-(3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)丁基]胺基}吡啶-3-基)羰基]胺基}丙酸
以實施例A1(4)中相同的方法，使用以上合成之6-{[3-甲基-1-(3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)丁基]胺基}吡啶-3-羧酸(115mg)，以獲得呈白色固體之標題目標化合物(112mg,81%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.98(d,J=6.0Hz,3H),1.03(d,J=6.2Hz,3H),1.71-1.85(m,2H),1.95-2.11(m,1H),2.49(s,3H),2.57-2.67(m,2H),3.67-3.79(m,2H),4.86-4.98(m,1H),6.48(d,J=9.2Hz,1H),7.24-7.33(m,1H),7.33-7.41(m,1H),7.61-7.75(m,3H),8.10-8.20(m,2H),8.87-8.97(m,1H).
實施例A37
3-{[(4-{[環己基(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]胺基}苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸
(1)5-氟-N-甲氧基-N,3-二甲基-1-苯并呋喃-2-甲醯胺
在1-(5-氟-2-羥基苯基)乙酮(10.0g),2-氯-N-甲氧基-N-甲基乙醯胺(9.82g)、碘化鈉(19.5g)以及N,N-二甲基甲醯胺(200mL)之混合物中添加碳酸鉀(18.0g)，並且於80℃攪拌混合物隔夜。添加1N鹽酸以終止反應，並且以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥，以及於減壓下濃縮以獲得褐色固體。在所獲得之固體之N,N-二甲基甲醯胺溶液(200mL)中添加1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(9.71mL)，並且於120℃攪拌混合物4小時。添加1N鹽酸以終止反應，並且以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥，並且於減壓下濃縮。經由矽膠管柱層析法(乙酸乙酯：己烷=1：3，體積比)純化殘質，以獲得呈褐色油狀物之標題目標化合物(4.37g,28%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 2.47(s,3H),3.38(s,3H),3.86(s,3H),6.98-7.16(m,1H),7.21-7.27(m,1H),7.37-7.43(m,1H).
(2)環己基(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲醇
於0℃在以上合成之5-氟-N-甲氧基-N,3-二甲基-1-苯并呋喃-2-甲醯胺(4.37g)之四氫呋喃溶液(80mL)中滴入1.5M二異丁基鋁氫化物甲苯溶液(24.5mL)，並且攪拌混合物1小時。添加1N鹽酸以終止反應，並且以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥，並且於減壓下濃縮。經由矽膠管柱層析法(乙酸乙酯：己烷=1：9，體積比)純化殘質以獲得淡褐色固體。於0℃在所獲得之固體之四氫呋喃溶液(50mL)中滴入1.0M溴化環己鎂四氫呋喃溶液(21.8mL)，並且攪拌混合物1小時。添加飽和氯化銨水溶液以終止反應，並且以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥，並且於減壓下濃縮。經由矽膠管柱層析法(乙酸乙酯：己烷=3：17，體積比)純化殘質，以獲得呈淡黃色油狀物之標題目標化合物(1.32g,27%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.85-1.43(m,6H),1.61-1.71(m,2H),1.75-1.98(m,3H),2.09-2.21(m,4H),4.51(dd,J=8.4,6.0Hz,1H),6.92-7.00(m,1H),7.08-7.13(m,1H),7.30-7.36(m,1H).
(3)2-[氯(環己基)甲基]-5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃
以實施例A11(3)中相同的方法，使用以上合成之環己基(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲醇(1.01g)，以獲得呈淡黃色油狀物之標題目標化合物(900mg,83%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.83-1.40(m,5H),1.40-1.50(m,1H),1.60-1.72(m,2H),1.77-1.88(m,1H),2.10-2.25(m,4H),2.28-2.38(m,1H),4.79(d,J=9.6Hz,1H),6.96-7.04(m,1H),7.09-7.14(m,1H),7.34-7.39(m,1H).
(4)3-{[(4-{[環己基(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]胺基}苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸
以實施例A22(4)中相同的方法，使用以上合成之2-[氯(環己基)甲基]-5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃(400mg)和實施例2(2)中合成之3-{[(4-胺基苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸乙酯(355mg)，以獲得呈淡黃色固體之標題目標化合物(303mg,46%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.92-1.37(m,5H),1.45-1.56(m,1H),1.60-1.97(m,4H),2.03-2.14(m,1H),2.22(s,3H),2.64(t,J=6.5Hz,2H),3.02(s,3H),3.69(t,J=6.5Hz,2H),4.36(d,J=7.9Hz,1H),6.55(d,J=8.7Hz,2H),6.88-6.97(m,1H),7.07(dd,J=8.5,2.6Hz,1H),7.23(d,J=8.7Hz,2H),7.25-7.31(m,1H).
實施例A38
3-{甲基[(6-{[3-甲基-1-(3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)丁基]胺基}吡啶-3-基)羰基]胺基}丙酸
以實施例A1(4)中相同的方法，使用實施例A36(2)中合成之6-{[3-甲基-1-(3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)丁基]胺基}吡啶-3-羧酸(121mg)和3-(甲基胺基)丙酸乙酯(67.2mg)，以獲得呈白色固體之標題目標化合物(115mg,77%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.97(d,J=6.2Hz,3H),1.01(d,J=6.4Hz,3H),1.67-1.86(m,2H),1.93-2.08(m,1H),2.47(s,3H),2.62-2.71(m,2H),3.08(s,3H),3.67-3.84(m,2H),4.84-4.95(m,1H),6.35(d,J=8.9Hz,1H),7.24-7.31(m,1H),7.32-7.39(m,1H),7.51-7.59(m,1H),7.64(d,J=7.7Hz,1H),7.73(d,J=7.7Hz,1H),8.05-8.17(m,1H).
實施例A39
3-{[(4-{[環己基(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]胺基}苯基)羰基]胺基}丙酸
以實施例A22(4)中相同的方法，使用實施例A37(3)中合成之2-[氯(環己基)甲基]-5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃(400mg)和實施例1(2)中合成之3-{[(4-胺基苯基)羰基]胺基}丙酸乙酯(336mg)，以獲得呈淡褐色固體之標題目標化合物(321mg,50%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.91-1.36(m,5H),1.43-1.56(m,1H),1.59-1.95(m,4H),2.00-2.12(m,1H),2.20(s,3H),2.59(t,J=5.7Hz,2H),3.55-3.67(m,2H),4.37(d,J=8.1Hz,1H),6.54(d,J=8.8Hz,2H),6.71(t,J=6.0Hz,1H),6.87-6.95(m,1H),7.05(dd,J=8.5,2.4Hz,1H),7.21-7.30(m,1H),7.52(d,J=8.8Hz,2H).
實施例A40
3-[{[4-({環己基[6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]甲基}胺基)苯基]羰基}(甲基)胺基]丙酸
(1)6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲醛
於室溫在5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(12.9g)溶於二甲氧基乙烷(150mL)之溶液中添加1,1,8-三氯丙酮(12.7mL)，並且攪拌混合物隔夜。收集經沉澱之固體，懸浮於乙醇中(50mL)，並且於回流下加熱混合物3小時。在冷卻至室溫之後，於減壓下蒸發溶劑，在殘質中添加飽和之碳酸氫鈉水溶液，並且以乙酸乙酯-四氫呋喃(1：1，體積比)萃取混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥，並且於減壓下濃縮。經由矽膠管柱層析法(乙酸乙酯：己烷=1：2，體積比)純化殘質，以獲得呈白色固體之2-(二氯甲基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶(10.3g)。將所獲得之固體懸浮於水(100mL)及四氫呋喃(20mL)之混合溶劑中，於室溫在混合物中添加碳酸鈣(8.0g)，並且於100℃攪拌混合物1小時。使混合物冷卻至室溫，濾除不溶物質，並且以乙酸乙酯萃取濾液。以硫酸鎂乾燥萃取物，並且於減壓下濃縮以獲得白色固體。以二異丙醚洗滌殘質，以獲得呈白色結晶之標題目標化合物(7.3g,43%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 7.43(d,J=9.8Hz,1H),7.82(d,J=9.8Hz,1H),8.26(s,1H),8.58(s,1H),10.19(s,1H).
(2)環己基[6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]甲醇
於0℃在以上合成之6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲醛(2.1g)之四氫呋喃(40mL)溶液中滴入溴化環己鎂(1M四氫呋喃溶液，15mL)。於0℃攪拌1小時，並且添加氯化銨水溶液。以乙酸乙酯萃取混合物，並且於減壓下蒸發溶劑。以乙醇-二異丙醚洗滌沉澱物，以獲得呈無色固體之標題目標化合物(0.9g,30%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.01-1.96(m,11H),2.43(d,J=6.1Hz,1H),4.66(t,J=5.9Hz,1H),7.31(d,J=9.8Hz,1H),7.59(s,1H),7.66(d,J=9.8Hz,1H),8.46(s,1H).
(3)3-[{[4-({環己基[6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]甲基}胺基)苯基]羰基}(甲基)胺基]丙酸
以實施例4中相同的方法，使用以上合成之環己基[6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]甲醇(1.1g)和實施例2(2)中合成之3-{[(4-胺基苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸乙酯(0.94g)，以獲得呈油狀物之標題目標化合物(3.0mg,2%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.98-2.16(m,11H),2.50-2.75(m,2H),3.06(s,3H),3.10-3.25(br s,1H),3.61-3.82(m,2H),4.43(d,J=6.0Hz,1H),6.54(d,J=9.0Hz,2H),7.16(d,J=9.0Hz,2H),7.45(d,J=9.0Hz,1H),7.63(s,1H),7.84(d,J=9.0Hz,1H),8.53(s,1H).
實施例A41
3-{[(4-{[環己基(3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]胺基}苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸
以高效液相層析法(管柱：CHIRALPAK AD(50mm內徑(ID)×500mmL，Daicel Chemical Industries,Ltd.製造，移動相：己烷/乙醇(500/500)，流速：60mL/分鐘，管柱溫度：室溫)分餾實施例A16中合成之3-{[(4-{[環己基(3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]胺基}苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸乙酯(9.85g)。濃縮含有在上述高效液相層析法之條件下具有較短滯留時間之光學活性形式之餾分，以獲得非晶型(4.85g,99.9% ee)。在所獲得之非晶型、乙醇(20mL)以及四氫呋喃(20mL)之混合物中添加1N氫氧化鋰水溶液(22mL)，於室溫攪拌混合物1小時，並且於減壓下濃縮。將殘質溶於水(20mL)中，並且於0℃添加1N鹽酸(20mL)。過濾收集所產生之沉澱物，以獲得呈白色固體之標題目標化合物(4.41g,97%,99.9% ee)。自乙醇/水結晶所獲得之白色固體(50mg)以獲得含有乙醇之結晶(41mg)。自乙醚再結晶含有乙醇之結晶(35mg)以獲得不含溶劑之無色結晶(18mg)。
1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δppm 0.97-1.28(m,5H)1.30-1.39(m,1H)1.52-1.81(m,3H)1.81-2.00(m,1H)2.03-2.18(m,1H)2.26(s,3H)2.40-2.49(m,2H)2.88(s,3H)3.50(t,J=7.38Hz,2H)4.41(t,J=8.33Hz,1H)6.48(d,J=7.95Hz,1H)6.60(d,J=8.71Hz,2H)7.09(d,J=8.33Hz,2H)7.14-7.29(m,2H)7.36-7.55(m,2H)12.27(brs,1H).
實施例A42
3-{[(4-{[環己基(3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]胺基}苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸
以高效液相層析法(管柱：CHIRALPAK AD(50mm ID×500mmL，Daicel Chemical Industries,Ltd.製造，移動相：己烷/乙醇(500/500)，流速：60mL/分鐘，管柱溫度：室溫)分餾實施例A16中合成之3-{[(4-{[環己基(3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]胺基}苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸乙酯(9.85g)。濃縮含有在上述高效液相層析法之條件下具有較長滯留時間之光學活性形式的餾分，以獲得非晶型(4.81g,99.9% ee)。在所獲得之非晶型、乙醇(20mL)以及四氫呋喃(20mL)之混合物中添加1N氫氧化鋰水溶液(22mL)，於室溫攪拌混合物1小時，並且於減壓下濃縮。將殘質溶於水(20mL)中，並且於0℃中添加1N鹽酸(20mL)。過濾收集所產生之沉澱物，以獲得呈白色固體之標題目標化合物(4.43g,98%,99.9%ee)。
1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δppm 0.97-1.28(m,5H)1.30-1.39(m,1H)1.52-1.81(m,3H)1.81-2.00(m,1H)2.03-2.18(m,1H)2.26(s,3H)2.40-2.49(m,2H)2.88(s,3H)3.50(t,J=7.38Hz,2H)4.41(t,J=8.33Hz,1H)6.48(d,J=7.95Hz,1H)6.60(d,J=8.71Hz,2H)7.09(d,J=8.33Hz,2H)7.14-7.29(m,2H)7.36-7.55(m,2H)12.27(brs,1H).
實施例A43
3-{[(4-{[環己基(5-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]胺基}苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸
(1)4-{[環己基(5-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]胺基}苯甲酸
在實施例A27(4)中合成之2-[氯(環己基)甲基]-5-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃(748mg)、4-胺基苯甲酸甲酯(385mg)、碘化鈉(764mg)以及N,N-二甲基甲醯胺(15mL)之混合物中添加碳酸鈉(541mg)，並且於80℃攪拌混合物隔夜。添加1N鹽酸以終止反應，並且以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥，並且於減壓下濃縮。經由矽膠管柱層析法(25%乙酸乙酯/己烷)純化殘質以獲得黃色油狀物。在所獲得之油狀物、四氫呋喃(20mL)以及乙醇(20mL)之混合物中添加1N氫氧化鈉水溶液(20mL)，於回流下加熱並且攪拌混合物5小時，並且於減壓下濃縮。將殘質溶於水(40mL)中，並且於0℃添加1N鹽酸(20mL)。過濾收集所產生之沉澱物，以獲得呈淡褐色固體之標題目標化合物(745mg,74%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.92-1.37(m,5H),1.47-1.58(m,1H),1.61-1.98(m,4H),2.02-2.12(m,1H),2.24(s,3H),3.83(s,3H),4.42(d,J=7.9Hz,1H),6.57(d,J=8.9Hz,2H),6.83(dd,J=8.8,2.5Hz,1H),6.88(d,J=2.5Hz,1H),7.26(d,J=8.8Hz,1H),7.85(d,J=8.9Hz,2H).
(2)3-{[(4-{[環己基(5-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]胺基}苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸乙酯
在以上合成之4-{[環己基(5-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]胺基}苯甲酸(745mg)、3-(甲基胺基)丙酸乙酯(298mg)、1-羥基苯并三唑單水合物(348mg)、三乙胺(633μL)以及N,N-二甲基甲醯胺(10mL)之混合物中添加1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(435mg)，並且於室溫攪拌混合物隔夜，接著於50℃攪拌3小時。添加1N鹽酸以終止反應，並且以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和之碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥，並且於減壓下濃縮。經由矽膠管柱層析法(55%乙酸乙酯/己烷)純化殘質，以獲得呈淡褐色固體之標題目標化合物(801mg,84%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.93-1.35(m,8H),1.47-1.60(m,1H),1.60-1.97(m,4H),2.02-2.14(m,1H),2.22(s,3H),2.61(t,J=7.0Hz,2H),3.01(s,3H),3.70(t,J=7.0Hz,2H),3.84(s,3H),4.07-4.17(m,2H),4.30-4.40(m,2H),6.56(d,J=8.7Hz,2H),6.82(dd,J=8.9,2.6Hz,1H),6.88(d,J=2.6Hz,1H),7.18-7.30(m,3H).
(3)3-{[(4-{[環己基(5-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]胺基}苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸
以高效液相層析法(管柱：CHIRALPAK AD(50mm ID×500mmL，Daicel Chemical Industries,Ltd.製造，移動相：己烷/乙醇(400/600)，流速：60mL/分鐘，管柱溫度：30℃)分餾以上合成之3-{[(4-{[環己基(5-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]胺基}苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸乙酯(795mg)。濃縮含有上述高效液相層析法之條件下具有較短滯留時間之光學活性形式之餾分，以獲得非晶型(413mg,99.9% ee)。在所獲得之非晶型、乙醇(5mL)以及四氫呋喃(5mL)之混合物中添加1N氫氧化鈉水溶液(2.00mL)，於室溫攪拌混合物2小時，並且於減壓下濃縮。將殘質溶於水(10mL)中，並且於0℃添加1N鹽酸(2.00mL)。過濾收集所產生之沉澱物，以獲得呈白色固體之標題目標化合物(355mg,47%,99.9% ee)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.93-1.37(m,5H),1.47-1.57(m,1H),1.60-1.96(m,4H),2.03-2.13(m,1H),2.23(s,3H),2.65(t,J=6.4Hz,2H),3.02(s,3H),3.69(t,J=6.4Hz,2H),3.83(s,3H),4.36(d,J=8.0Hz,1H),6.55(d,J=8.7Hz,2H),6.82(dd,J=8.9,2.4Hz,1H),6.88(d,J=2.4Hz,1H),7.19-7.29(m,3H).
實施例A44
3-{[(4-{[環己基(5-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]胺基}苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸
以高效液相層析法(管柱：CHIRALPAK AD(50mm ID×500mmL，Daicel Chemical Industries,Ltd.製造，移動相：己烷/乙醇(400/600)，流速：60mL/分鐘，管柱溫度：30℃)分餾實施例A43(2)中合成之3-{[(4-{[環己基(5-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]胺基}苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸乙酯(795mg)。濃縮含有上述高效液相層析法之條件下具有較長滯留時間之光學活性形式的餾分，以獲得非晶型(418mg,99.9% ee)。在所獲得之非晶型、乙醇(5mL)以及四氫呋喃(5mL)之混合物中添加1N氫氧化鈉水溶液(2.00mL)，於室溫攪拌混合物1.5小時，並且於減壓下濃縮。將殘質溶於水(10mL)中，並且於0℃添加1N鹽酸(2.00mL)。過濾收集所產生之沉澱物，以獲得呈白色固體之標題目標化合物(354mg,47%,99.9% ee)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.93-1.37(m,5H),1.47-1.57(m,1H),1.60-1.96(m,4H),2.03-2.13(m,1H),2.23(s,3H),2.65(t,J=6.4Hz,2H),3.02(s,3H),3.69(t,J=6.4Hz,2H),3.83(s,3H),4.36(d,J=8.0Hz,1H),6.55(d,J=8.7Hz,2H),6.82(dd,J=8.9,2.4Hz,1H),6.88(d,J=2.4Hz,1H),7.19-7.29(m,3H).
實施例A45
3-{[(4-{[環己基(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]胺基}苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸
(1)4-{[環己基(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]胺基}苯甲酸
在實施例A37(3)中合成之2-[氯(環己基)甲基]-5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃(1.44g)、4-胺基苯甲酸甲酯(776mg)、碘化鈉(1.54g)以及N,N-二甲基甲醯胺(30mL)之混合物中添加碳酸鈉(1.09g)，並且於80℃攪拌混合物隔夜。添加1N鹽酸以終止反應，並且以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥，並且於減壓下濃縮。經由矽膠管柱層析法(20%乙酸乙酯/己烷)純化殘質以獲得黃色固體。在所獲得之固體、四氫呋喃(20mL)以及乙醇(20mL)之混合物中添加1N氫氧化鈉水溶液(20mL)，於回流下加熱並且攪拌混合物隔夜，並且於減壓下濃縮。將殘質溶於水(40mL)中，並且於0℃添加1N鹽酸(20mL)。過濾收集所產生之沉澱物，以獲得呈黃色固體之標題目標化合物(1.06g,54%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.92-1.37(m,5H),1.46-1.58(m,1H),1.60-1.99(m,4H),2.02-2.13(m,1H),2.23(s,3H),4.43(d,J=8.0Hz,1H),4.51-4.73(m,1H),6.57(d,J=8.7Hz,2H),6.87-6.98(m,1H),7.04-7.11(m,1H),7.24-7.32(m,1H),7.85(d,J=8.7Hz,2H).
(2)3-{[(4-{[環己基(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]胺基}苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸乙酯
在以上合成之4-{[環己基(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]胺基}苯甲酸(1.06g)、3-(甲基胺基)丙酸乙酯(438mg)、1-羥基苯并三唑單水合物(512mg)、三乙胺(930μL)以及N,N-二甲基甲醯胺(20mL)之混合物中添加1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(640mg)，並且於室溫攪拌混合物1.5小時。添加1N鹽酸以終止反應，並且以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和之碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥，並且於減壓下濃縮。經由矽膠管柱層析法(55%乙酸乙酯/己烷)純化殘質，以獲得呈白色固體之標題目標化合物(564mg,41%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.93-1.37(m,8H),1.46-1.56(m,1H),1.61-1.98(m,4H),2.03-2.14(m,1H),2.22(s,3H),2.61(t,J=7.0Hz,2H),3.01(s,3H),3.70(t,J=7.0Hz,2H),4.06-4.17(m,2H),4.28-4.41(m,2H),6.56(d,J=8.7Hz,2H),6.88-6.97(m,1H),7.04-7.09(m,1H),7.22(d,J=8.7Hz,2H),7.25-7.31(m,1H).
(3)3-{[(4-{[環己基(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]胺基}苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸
以高效液相層析法(管柱：CHIRALPAK AD(50mm ID×500mmL，Daicel Chemical Industries,Ltd.製造，移動相：己烷/乙醇(400/600)，流速：60mL/分鐘，管柱溫度：30℃)分餾以上合成之3-{[(4-{[環己基(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]胺基}苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸乙酯(564mg)。濃縮含有於上述高效液相層析法之條件下具有較短滯留時間之光學活性形式之餾分，以獲得非晶型(274mg,99.9% ee)。在所獲得之非晶型、乙醇(5mL)以及四氫呋喃(5mL)之混合物中添加1N氫氧化鈉水溶液(1.00mL)，於室溫攪拌混合物1.5小時，並且於減壓下濃縮。將殘質溶於水(10mL)中，並且於0℃添加1N鹽酸(1.00mL)。過濾收集所產生之沉澱物，以獲得呈白色固體之標題目標化合物(249mg,47%,99.9% ee)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.92-1.37(m,5H),1.45-1.56(m,1H),1.60-1.97(m,4H),2.03-2.14(m,1H),2.22(s,3H),2.64(t,J=6.5Hz,2H),3.02(s,3H),3.69(t,J=6.5Hz,2H),4.36(d,J=7.9Hz,1H),6.55(d,J=8.7Hz,2H),6.88-6.97(m,1H),7.07(dd,J=8.5,2.6Hz,1H),7.23(d,J=8.7Hz,2H),7.25-7.31(m,1H).
實施例A46
3-{[(4-{[環己基(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]胺基}苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸
以高效液相層析法(管柱：CHIRALPAK AD(50mm ID×500mmL，Daicel Chemical Industries,Ltd.製造，移動相：己烷/乙醇(400/600)，流速：60mL/分鐘，管柱溫度：30℃)分餾實施例A45(2)中合成之3-{[(4-{[環己基(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]胺基}苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸乙酯(564mg)。濃縮含有於上述高效液相層析法之條件具有較長滯留時間之光學活性形式的餾分，以獲得非晶型(273mg,99.9% ee)。在所獲得之非晶型、乙醇(5mL)以及四氫呋喃(5mL)之混合物中添加1N氫氧化鈉水溶液(1.00mL)，並且於室溫攪拌混合物1.5小時，並且於減壓下濃縮。將殘質溶於水(10mL)中，並且於0℃添加1N鹽酸(1.00mL)。過濾收集所產生之沉澱物，以獲得呈白色固體之標題目標化合物(248mg,47%,99.9% ee)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.92-1.37(m,5H),1.45-1.56(m,1H),1.60-1.97(m,4H),2.03-2.14(m,1H),2.22(s,3H),2.64(t,J=6.5Hz,2H),3.02(s,3H),3.69(t,J=6.5Hz,2H),4.36(d,J=7.9Hz,1H),6.55(d,J=8.7Hz,2H),6.88-6.97(m,1H),7.07(dd,J=8.5,2.6Hz,1H),7.23(d,J=8.7Hz,2H),7.25-7.31(m,1H).
實施例A47
3-({[4-({環己基[5-氟-3-(甲氧基甲基)-1-苯并呋喃-2-基]甲基}胺基)苯基]羰基}胺基)丙酸
(1)5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-羧酸甲酯
在1-(5-氟-2-羥基苯基)乙酮(100g)、溴乙酸甲酯(67.6mL)以及N,N-二甲基甲醯胺(500mL)之混合物中添加碳酸鉀(135g)，並且於50℃攪拌混合物2小時。濾除不溶物質，添加1,8-二氮雜雙環[5. 4. 0]十一-7-烯(97.1mL)，並且於120℃攪拌混合物30分鐘。於0℃在反應混合物中添加1N鹽酸，並且過濾收集所產生之沉澱物，以獲得呈白色固體之標題目標化合物(77.9g,58%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 2.56(s,3H),3.99(s,3H),7.14-7.22(m,1H),7.24-7.30(m,1H),7.45-7.51(m,1H).
(2)3-(溴甲基)-5-氟-1-苯并呋喃-2-羧酸甲酯
在以上合成之5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-羧酸甲酯(15.4g)之乙腈溶液(150mL)中添加N-溴琥珀醯亞胺(19.8g)和2,2’-偶氮雙(異丁腈)(1.21g)，並且於50℃和氬氣下攪拌混合物2.5天。於減壓下濃縮反應混合物，並且經由矽膠管柱層析法(20至30%乙酸乙酯/己烷)純化殘質，以獲得白色固體。以己烷洗滌所獲得之固體，以獲得呈白色固體之標題目標化合物(15.1g,71%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 4.02(s,3H),4.96(s,2H),7.18-7.27(m,1H),7.41-7.47(m,1H),7.49-7.55(m,1H).
(3)5-氟-3-(甲氧基甲基)-1-苯并呋喃-2-羧酸甲酯
在以上合成之3-(溴甲基)-5-氟-1-苯并呋喃-2-羧酸甲酯(5.87g)之甲醇溶液(50mL)中添加28%甲醇鈉之甲醇溶液(8.33mL)，並且於回流下加熱攪拌混合物3小時。在反應混合物中添加1N鹽酸，並且以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥，並且於減壓下濃縮。經由矽膠管柱層析法(50%乙酸乙酯/己烷)純化殘質，以獲得呈白色固體之標題目標化合物(3.04g,63%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 3.44(s,3H),3.99(s,3H),4.99(s,2H),7.18(td,J=9.1,2.7Hz,1H),7.46-7.52(m,1H),7.53-7.58(m,1H).
(4)5-氟-3-(甲氧基甲基)-1-苯并呋喃-2-甲醛
於0℃以上合成之5-氟-3-(甲氧基甲基)-1-苯并呋喃-2-羧酸甲酯(5.01g)、氯化鈣(4.66g)、乙醇(50mL)以及四氫呋喃(50mL)之混合物中添加硼氫化鈉(3.18g)，並且於室溫攪拌混合物3小時。添加飽和氯化銨水溶液以終止反應，於蒸發器中蒸發有機溶劑，並且以乙酸乙酯萃取殘質。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥，並且於減壓下濃縮以獲得無色油狀物。於0℃在所獲得之油狀物、4-甲基嗎啉N-氧化物(3.69g)以及乙腈(50mL)之混合物中添加四丙基過釕酸銨(738mg)，攪拌混合物1.5小時，並且於減壓下濃縮。經由矽膠管柱層析法(0至20%乙酸乙酯/己烷)純化殘質，以獲得呈淡黃色固體之標題目標化合物(2.33g,53%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 3.49(s,3H),4.94(s,2H),7.21-7.29(m,1H),7.47-7.54(m,2H),10.08(s,1H).
(5)環己基[5-氟-3-(甲氧基甲基)-1-苯并呋喃-2-基]甲酮
於0℃在以上合成之5-氟-3-(甲氧基甲基)-1-苯并呋喃-2-甲醛(1.07g)之四氫呋喃溶液(20mL)中添加1.0M溴化環己鎂之四氫呋喃溶液(7.71mL)，並且攪拌混合物1小時。添加飽和氯化銨水溶液以終止反應，於蒸發器中蒸發四氫呋喃，以乙酸乙酯萃取殘質。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥，並且於減壓下濃縮。經由矽膠管柱層析法(10至50%乙酸乙酯/己烷)純化殘質，以獲得淡黃色油狀物。在所獲得之油狀物、4-甲基嗎啉N-氧化物(841mg)以及乙腈(20mL)之混合物中添加四丙基過釕酸銨(126mg)，於室溫攪拌混合物1.5小時，並且於減壓下濃縮。經由矽膠管柱層析法(0至20%乙酸乙酯/己烷)純化殘質，以獲得呈無色油狀物之標題目標化合物(857mg,57%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.15-1.55(m,5H),1.69-1.80(m,1H),1.80-2.02(m,4H),3.25-3.39(m,1H),3.44(s,3H),5.00(s,2H),7.15-7.23(m,1H),7.43-7.49(m,1H),7.57-7.62(m,1H).
(6)4-({環己基[5-氟-3-(甲氧基甲基)-1-苯并呋喃-2-基]甲基}胺基)苯甲酸甲酯
在以上合成之環己基[5-氟-3-(甲氧基甲基)-1-苯并呋喃-2-基]甲酮(857mg)、4-胺基苯甲酸甲酯(491mg)、三乙胺(3.29mL)以及二氯甲烷(10mL)之混合物中添加氯化鈦(IV)(388μL)，並且於室溫和氬氣下攪拌混合物隔夜。添加飽和之碳酸氫鈉水溶液以終止反應，於蒸發器中蒸發二氯甲烷，並且以乙酸乙酯萃取殘質。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥，並且於減壓下濃縮以獲得深褐色油狀物。在所獲得之油狀物之四氫呋喃溶液(20mL)中添加乙酸(847μL)和氰硼氫化鈉(371mg)，並且於室溫攪拌混合物1小時。添加飽和之碳酸氫鈉水溶液以終止反應，並且以乙酸乙酯萃取反應混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥，並且於減壓下濃縮。經由矽膠管柱層析法(0至40%乙酸乙酯/己烷)純化殘質，以獲得呈淡褐色油狀物之標題目標化合物(454mg,36%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.97-1.36(m,5H),1.43-1.54(m,1H),1.60-1.99(m,4H),2.00-2.11(m,1H),3.37(s,3H),3.81(s,3H),4.48-4.64(m,4H),6.60(d,J=8.8Hz,2H),6.90-6.99(m,1H),7.17-7.23(m,1H),7.28-7.34(m,1H),7.79(d,J=8.8Hz,2H).
(7)4-({環己基[5-氟-3-(甲氧基甲基)-1-苯并呋喃-2-基]甲基}胺基)苯甲酸
在以上合成之4-({環己基[5-氟-3-(甲氧基甲基)-1-苯并呋喃-2-基]甲基}胺基)苯甲酸甲酯(454mg)、四氫呋喃(10mL)以及乙醇(10mL)之混合物中添加1N氫氧化鈉水溶液(10.0mL)，並且於回流下加熱攪拌混合物隔夜，並且於減壓下濃縮。將殘質溶於水(20mL)中，並且於0℃添加1N鹽酸(10.0mL)。過濾收集所產生之沉澱物，以獲得呈白色固體之標題目標化合物(423mg,96%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.96-1.36(m,5H),1.40-1.55(m,1H),1.60-1.99(m,4H),1.99-2.13(m,1H),3.38(s,3H),4.49-4.77(m,4H),6.61(d,J=8.8Hz,2H),6.90-6.99(m,1H),7.17-7.23(m,1H),7.28-7.35(m,1H),7.84(d,J=8.8Hz,2H).
(8)3-({[4-({環己基[5-氟-3-(甲氧基甲基)-1-苯并呋喃-2-基]甲基}胺基)苯基]羰基}胺基)丙酸乙酯
在以上合成之4-({環己基[5-氟-3-(甲氧基甲基)-1-苯并呋喃-2-基]甲基}胺基)苯甲酸(200mg)、β-丙胺酸乙酯鹽酸鹽(112mg)、1-羥基苯并三唑單水合物(112mg)、三乙胺(203μL)以及N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中添加1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(140mg)，並且於室溫攪拌混合物隔夜。添加飽和氯化銨水溶液以終止反應，並且以乙酸乙酯萃取反應混合物。以飽和之碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥，並且於減壓下濃縮。經由矽膠管柱層析法(30至70%乙酸乙酯/己烷)純化殘質，以獲得呈淡黃色油狀物之標題目標化合物(207mg,83%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.95-1.36(m,8H),1.42-1.54(m,1H),1.60-1.97(m,4H),2.01-2.13(m,1H),2.58(t,J=5.8Hz,2H),3.37(s,3H),3.61-3.70(m,2H),4.13(q,J=7.1Hz,2H),4.46-4.62(m,4H),6.56-6.65(m,3H),6.90-6.99(m,1H),7.17-7.23(m,1H),7.27-7.33(m,1H),7.54(d,J=8.8Hz,2H).
(9)3-({[4-({環己基[5-氟-3-(甲氧基甲基)-1-苯并呋喃-2-基]甲基}胺基)苯基]羰基}胺基)丙酸
在以上合成之3-({[4-({環己基[5-氟-3-(甲氧基甲基)-1-苯并呋喃-2-基]甲基}胺基)苯基]羰基}胺基)丙酸乙酯(207mg)、四氫呋喃(5mL)以及乙醇(5mL)之混合物中添加1N氫氧化鈉水溶液(1.00mL)，於室溫攪拌混合物5小時，並且於減壓下濃縮。將殘質溶於水(10mL)，並且於0℃添加1N鹽酸(1.00mL)。過濾收集所產生之沉澱物，以獲得呈白色固體之標題目標化合物(186mg,95%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.95-1.35(m,5H),1.41-1.53(m,1H),1.60-1.97(m,4H),2.00-2.11(m,1H),2.63(t,J=5.7Hz,2H),3.37(s,3H),3.59-3.68(m,2H),4.50(d,J=8.1Hz,1H),4.54(d,J=12.2Hz,1H),4.59(d,J=12.2Hz,1H),6.55-6.66(m,3H),6.90-6.99(m,1H),7.16-7.23(m,1H),7.27-7.34(m,1H),7.53(d,J=8.9Hz,2H).
實施例A48
3-[{[4-({環己基[5-氟-3-(甲氧基甲基)-1-苯并呋喃-2-基]甲基}胺基)苯基]羰基}(甲基)胺基]丙酸
(1)3-[{[4-({環己基[5-氟-3-(甲氧基甲基)-1-苯并呋喃-2-基]甲基}胺基)苯基]羰基}(甲基)胺基]丙酸乙酯
在實施例A47(7)中合成之4-({環己基[5-氟-3-(甲氧基甲基)-1-苯并呋喃-2-基]甲基}胺基)苯甲酸(200mg)、3-(甲基胺基)丙酸乙酯(95.6mg)、1-羥基苯并三唑單水合物(112mg)、三乙胺(203μL)以及N,N-二甲基甲醯胺(10mL)之混合物中添加1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(140mg)，並且於室溫攪拌混合物隔夜。添加飽和氯化銨水溶液以終止反應，並且以乙酸乙酯萃取反應混合物。以飽和之碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥，並且於減壓下濃縮。經由矽膠管柱層析法(30至70%乙酸乙酯/己烷)純化殘質，以獲得呈淡黃色油狀物之標題目標化合物(197mg,77%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.96-1.36(m,8H),1.42-1.53(m,1H),1.59-1.97(m,4H),2.02-2.13(m,1H),2.61(t,J=7.0Hz,2H),3.00(s,3H),3.36(s,3H),3.70(t,J=7.0Hz,2H),4.11(q,J=7.1Hz,2H),4.35-4.51(m,2H),4.54(d,J=12.3Hz,1H),4.59(d,J=12.3Hz,1H),6.59(d,J=8.5Hz,2H),6.90-6.99(m,1H),7.17-7.24(m,3H),7.28-7.34(m,1H).
(2)3-[{[4-({環己基[5-氟-3-(甲氧基甲基)-1-苯并呋喃-2-基]甲基}胺基)苯基]羰基}(甲基)胺基]丙酸
在以上合成之3-[{[4-({環己基[5-氟-3-(甲氧基甲基)-1-苯并呋喃-2-基]甲基}胺基)苯基]羰基}(甲基)胺基]丙酸乙酯(197mg)、四氫呋喃(5mL)以及乙醇(5mL)之混合物添加1N氫氧化鈉水溶液(1.00mL)，並且於室溫攪拌混合物7小時，並且於減壓下濃縮。將殘質溶於水(10mL)，並且於0℃添加1N鹽酸(1.00mL)。過濾收集所產生之沉澱物，以獲得呈淡黃色固體之標題目標化合物(161mg,87%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.95-1.36(m,5H),1.41-1.53(m,1H),1.59-1.97(m,4H),2.01-2.13(m,1H),2.54-2.70(m,2H),3.01(s,3H),3.37(s,3H),3.68(t,J=6.6Hz,2H),4.47(d,J=7.9Hz,1H),4.55(d,J=12.2Hz,1H),4.60(d,J=12.2Hz,1H),6.59(d,J=8.5Hz,2H),6.89-7.00(m,1H),7.17-7.25(m,3H),7.28-7.35(m,1H).
實施例A49
3-[{[4-({環己基[5-氟-3-(甲氧基甲基)-1-苯并呋喃-2-基]甲基}胺基)苯基]羰基}(甲基)胺基]丙酸
以高效液相層析法(管柱：CHIRALPAK AD(50mm ID×500mmL，Daicel Chemical Industries,Ltd.製造，移動相：己烷/乙醇(200/800)，流速：60mL/分鐘，管柱溫度：30℃)分餾實施例A48(1)中合成之3-[{[4-({環己基[5-氟-3-(甲氧基甲基)-1-苯并呋喃-2-基]甲基}胺基)苯基]羰基}(甲基)胺基]丙酸乙酯(1.20g)。濃縮含有於上述高效液相層析法之條件下具有較短滯留時間之光學活性形式的餾分，以獲得非晶型(470mg,99.9% ee)。在所獲得之非晶型、乙醇(5mL)以及四氫呋喃(5mL)之混合物添加1N氫氧化鈉水溶液(2.00mL)，於室溫攪拌混合物1小時，並且於減壓下濃縮。將殘質溶於水(10mL)中，並且於0℃添加1N鹽酸(2.00mL)。過濾收集所產生之沉澱物，以獲得呈白色固體之標題目標化合物(433mg,38%,99.9% ee)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.95-1.36(m,5H),1.41-1.53(m,1H),1.59-1.97(m,4H),2.01-2.13(m,1H),2.54-2.70(m,2H),3.01(s,3H),3.37(s,3H),3.68(t,J=6.6Hz,2H),4.47(d,J=7.9Hz,1H),4.55(d,J=12.2Hz,1H),4.60(d,J=12.2Hz,1H),6.59(d,J=8.5Hz,2H),6.89-7.00(m,1H),7.17-7.25(m,3H),7.28-7.35(m,1H).
實施例A50
3-[{[4-({環己基[5-氟-3-(甲氧基甲基)-1-苯并呋喃-2-基]甲基}胺基)苯基]羰基}(甲基)胺基]丙酸
以高效液相層析法(管柱：CHIRALPAK AD(50mm ID×500mmL，Daicel Chemical Industries,Ltd.製造，移動相：己烷/乙醇(200/800)，流速：60mL/分鐘,管柱溫度：30℃)分餾實施例A48(1)中合成之3-[{[4-({環己基[5-氟-3-(甲氧基甲基)-1-苯并呋喃-2-基]甲基}胺基)苯基]羰基}(甲基)胺基]丙酸乙酯(1.20g)。濃縮含有於上述高效液相層析法之條件下具有較長滯留時間之光學活性形式的餾分，以獲得非晶型(465mg,99.9% ee)。在所獲得非晶型、乙醇(5mL)以及四氫呋喃(5mL)之混合物中添加1N氫氧化鈉水溶液(2.00mL)，並且於室溫攪拌混合物2小時，並且於減壓下濃縮。將殘質溶於水(10mL)中，並且於0℃添加1N鹽酸(2.00mL)。過濾收集所產生之沉澱物，以獲得呈白色固體之標題目標化合物(415mg,37%,99.9% ee)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.95-1.36(m,5H),1.41-1.53(m,1H),1.59-1.97(m,4H),2.01-2.13(m,1H),2.54-2.70(m,2H),3.01(s,3H),3.37(s,3H),3.68(t,J=6.6Hz,2H),4.47(d,J=7.9Hz,1H),4.55(d,J=12.2Hz,1H),4.60(d,J=12.2Hz,1H),6.59(d,J=8.5Hz,2H),6.89-7.00(m,1H),7.17-7.25(m,3H),7.28-7.35(m,1H).
實施例A51
3-{[(6-{[環己基(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]胺基}吡啶-3-基)羰基]胺基}丙酸
(1)2-溴-1-環己基乙酮
於0℃在1-環己基乙酮(25.0g)之甲醇溶液(50mL)中添加溴(10.1mL)，並且於室溫攪拌混合物30分鐘。添加飽和亞硫酸鈉水溶液以終止反應，並且以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥，並且於減壓下濃縮。經由矽膠管柱層析法(0至10%乙酸乙酯/己烷)純化殘質，以獲得呈無色油狀物之標題目標化合物(25.8g,63%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.10-1.50(m,5H),1.62-1.73(m,1H),1.75-1.94(m,4H),2.64-2.79(m,1H),3.97(s,2H).
(2)環己基(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲酮
在以上合成之5’-氟-2’-羥基苯乙酮(5.00g)、2-溴-1-環己基乙酮(7.98g)和N,N-二甲基甲醯胺(50mL)之混合物中添加碳酸鉀(13.4g)，並且於室溫攪拌混合物隔夜。添加1N鹽酸以終止反應，並且以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥，並且於減壓下濃縮。經由矽膠管柱層析法(0至20%乙酸乙酯/己烷)純化殘質，以獲得呈淡黃色固體之標題目標化合物(5.38g,64%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.19-1.57(m,5H),1.70-2.01(m,5H),2.56(s,3H),3.25-3.36(m,1H),7.15-7.23(m,1H),7.24-7.30(m,1H),7.42-7.48(m,1H).
(3)6-{[環己基(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]胺基}吡啶-3-羧酸甲酯
於0℃在以上合成之環己基(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲酮(3.00g)、6-胺基吡啶-3-羧酸甲酯(1.93g)、三乙胺(12.8mL)以及二氯甲烷(40mL)之混合物中添加1.0M氯化鈦(IV)之二氯甲烷溶液(13.8mL)，並且於室溫和氬氣下攪拌混合物1.5天。添加飽和之碳酸氫鈉水溶液以終止反應，以蒸氣器移除二氯甲烷，並且以乙酸乙酯萃取殘質。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥，並且於減壓下濃縮以獲得深褐色油狀物。在所獲得之油狀物、乙醇(40mL)以及四氫呋喃(20mL)之混合物中添加乙酸(3.29mL)和氰硼氫化鈉(3.61g)，並且於室溫攪拌混合物3小時。添加飽和之碳酸氫鈉水溶液以終止反應，以蒸氣器移除有機溶劑，並且以乙酸乙酯萃取殘質。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥，並且於減壓下濃縮。經由矽膠管柱層析法(0至30%乙酸乙酯/己烷)純化殘質，以獲得呈淡褐色固體之標題目標化合物(547mg,12%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ ppm 0.82-1.35(m,5H),1.44-1.55(m,1H),1.56-1.86(m,3H),1.85-2.10(m,2H),2.24(s,3H),3.83(s,3H),5.02-5.14(m,1H),5.42(d,J=8.2Hz,1H),6.33(d,J=8.8Hz,1H),6.88-6.97(m,1H),7.04-7.10(m,1H),7.26-7.32(m,1H),7.90(dd,J=8.8,2.4Hz,1H),8.72(d,J=2.4Hz,1H).
(4)6-{[環己基(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]胺基}吡啶-3-羧酸
在以上合成之6-{[環己基(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]胺基}吡啶-3-羧酸甲酯(547mg)、乙醇(10mL)以及四氫呋喃(10mL)之混合物中添加1N氫氧化鈉水溶液(10mL)，並且於回流下加熱攪拌混合物隔夜。此外，添加1N氫氧化鈉水溶液(5.00mL)，於回流下加熱攪拌混合物5小時，並且於減壓下濃縮。將殘質溶於水(20mL)中，並且於0℃添加1N鹽酸(15mL)。過濾收集所產生之沉澱物，並且將獲得淡褐色固體溶於乙酸乙酯中。以飽和鹽水洗滌溶液，以硫酸鎂乾燥，並且於減壓下濃縮以獲得呈淡褐色固體之標題目標化合物(478mg,90%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.98-1.41(m,5H),1.48-1.84(m,4H),2.01-2.18(m,2H),2.23(s,3H),4.47-4.65(m,1H),6.34(d,J=8.8Hz,1H),6.87-6.97(m,1H),7.03-7.10(m,1H),7.26-7.33(m,1H),8.08(d,J=8.8Hz,1H),8.70-8.74(m,1H).
(5)3-{[(6-{[環己基(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]胺基}吡啶-3-基)羰基]胺基}丙酸乙酯
在以上合成之6-{[環己基(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]胺基}吡啶-3-羧酸(300mg)、β-丙胺酸乙酯鹽酸鹽(181mg)、1-羥基苯并三唑單水合物(181mg)、三乙胺(328μL)以及N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中添加1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(226mg)，並且於室溫攪拌混合物隔夜。添加飽和氯化銨水溶液以終止反應，並且以乙酸乙酯萃取反應混合物。以飽和之碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥，並且於減壓下濃縮。經由矽膠管柱層析法(30至70%乙酸乙酯/己烷)純化殘質，以獲得呈淡褐色油狀物之標題目標化合物(366mg,97%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.93-1.36(m,8H),1.43-1.55(m,1H),1.57-1.85(m,3H),1.85-2.08(m,2H),2.24(s,3H),2.60(t,J=5.9Hz,2H),3.62-3.72(m,2H),4.15(q,J=7.1Hz,2H),5.01-5.12(m,1H),5.25(d,J=8.8Hz,1H),6.35(d,J=8.8Hz,1H),6.65(t,J=6.0Hz,1H),6.88-6.97(m,1H),7.03-7.10(m,1H),7.23-7.31(m,1H),7.75(dd,J=8.8,2.5Hz,1H),8.48(d,J=2.5Hz,1H).
(6)3-{[(6-{[環己基(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]胺基}吡啶-3-基)羰基]胺基}丙酸
在以上合成之3-{[(6-{[環己基(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]胺基}吡啶-3-基)羰基]胺基}丙酸乙酯(366mg)、四氫呋喃(5mL)以及乙醇(5mL)之混合物中添加1N氫氧化鈉水溶液(1.00mL)，於室溫攪拌混合物隔夜，並且於減壓下濃縮。將殘質溶於水(10mL)中，並且於0℃添加1N鹽酸(1.00mL)。過濾收集所產生之沉澱物，以獲得呈白色固體之標題目標化合物(287mg,83%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.84-1.41(m,5H),1.44-1.55(m,1H),1.59-1.84(m,3H),1.97-2.15(m,2H),2.23(s,3H),2.55-2.69(m,2H),3.65-3.78(m,2H),4.46(t,J=7.8Hz,1H),6.48(d,J=9.1Hz,1H),6.89-6.99(m,1H),7.04-7.11(m,1H),7.27-7.35(m,1H),7.51-7.61(m,1H),8.13(dd,J=9.1,2.1Hz,1H),8.22(d,J=2.1Hz,1H),8.25-8.41(m,1H).
實施例A52
3-{[(6-{[環己基(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]胺基}吡啶-3-基)羰基](甲基)胺基}丙酸
(1)3-{[(6-{[環己基(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]胺基}吡啶-3-基)羰基](甲基)胺基}丙酸乙酯
在實施例A51(4)中合成之6-{[環己基(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]胺基}吡啶-3-羧酸(294mg)、3-(甲基胺基)丙酸乙酯(151mg)、1-羥基苯并三唑單水合物(176mg)、三乙胺(322μL)以及N,N-二甲基甲醯胺(10mL)之混合物中添加1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(221mg)，並且於室溫攪拌混合物隔夜。添加飽和氯化銨水溶液以終止反應，並且以乙酸乙酯萃取反應混合物。以飽和之碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥，並且於減壓下濃縮。經由矽膠管柱層析法(30至70%乙酸乙酯/己烷)純化殘質，以獲得呈淡褐色固體之標題目標化合物(236mg,62%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.94-1.34(m,8H),1.45-1.57(m,1H),1.58-1.83(m,3H),1.84-2.09(m,2H),2.23(s,3H),2.63(t,J=7.0Hz,2H),3.05(s,3H),3.72(t,J=7.0Hz,2H),4.03-4.17(m,2H),4.97-5.07(m,1H),5.08-5.18(m,1H),6.34(d,J=8.6Hz,1H),6.88-6.97(m,1H),7.04-7.10(m,1H),7.23-7.31(m,1H),7.46(dd,J=8.6,2.1Hz,1H),8.18(d,J=2.1Hz,1H).
(2)3-{[(6-{[環己基(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]胺基}吡啶-3-基)羰基](甲基)胺基}丙酸
在以上合成之3-{[(6-{[環己基(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]胺基}吡啶-3-基)羰基](甲基)胺基}丙酸乙酯(236mg)、四氫呋喃(5mL)以及乙醇(5mL)之混合物中添加1N氫氧化鈉水溶液(1.00mL)，並且於室溫攪拌混合物5小時，並且於減壓下濃縮。將殘質溶於水(10mL)中，於0℃添加1N鹽酸(1.00mL)，並且以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥，並且於減壓下濃縮以獲得淡黃色固體。自乙酸乙酯/己烷再結晶所獲得之固體，以獲得呈無色結晶之標題目標化合物(143mg,64%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.84-1.37(m,5H),1.38-1.53(m,1H),1.55-1.82(m,3H),1.87-2.12(m,2H),2.20(s,3H),2.48-2.68(m,2H),2.99(br s,3H),3.59-3.79(m,2H),4.54-4.76(m,1H),6.34(d,J=8.8Hz,1H),6.86-6.97(m,1H),7.01-7.09(m,1H),7.23-7.34(m,1H),7.51(d,J=8.8Hz,1H),8.11(br s,1H).
實施例A53
3-{[(6-{[環己基(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]胺基}吡啶-3-基)羰基](甲基)胺基}丙酸
以高效液相層析法(管柱：CHIRALPAK AD(50mm ID×500mmL，Daicel Chemical Industries,Ltd.製造，移動相：己烷/2-丙醇(700/300-200/800)，流速：60mL/分鐘至50mL/分鐘，管柱溫度：室溫)分餾實施例A52(1)中合成之3-{[(6-{[環己基(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]胺基}吡啶-3-基)羰基](甲基)胺基}丙酸乙酯(4.06g)。濃縮含有於上述高效液相層析法之條件下具有較短滯留時間之光學活性形式的餾分以獲得非晶型(1.94g,99.9% ee)。在所獲得之非晶型、乙醇(10mL)以及四氫呋喃(10mL)之混合物中添加1N氫氧化鋰水溶液(8mL)，於室溫攪拌混合物1小時，並且於減壓下濃縮。將殘質溶於水(10mL)中，並且於0℃添加1N鹽酸(8mL)。過濾收集所產生之沉澱物，以獲得呈白色固體之標題目標化合物(1.81g,95%,99.9% ee)。
1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δppm 0.89-1.28(m,5H)1.34(d,J=12.12Hz,1H)1.49-1.80(m,3H)1.80-2.08(m,2H)2.23(s,3H)2.50-2.54(m,2H)2.92(s,3H)3.53(t,J=7.38Hz,2H)5.15(t,J=8.90Hz,1H)6.56(d,J=8.71Hz,1H)7.05(td,J=9.28,2.65Hz,1H)7.31(dd,J=8.71,2.65Hz,1H)7.36-7.56(m,2H)8.04(d,J=2.27Hz,1H)12.22(brs,1H).
實施例A54
3-{[(6-{[環己基(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]胺基}吡啶-3-基)羰基](甲基)胺基}丙酸
以高效液相層析法(管柱：CHIRALPAK AD(50mm ID×500mmL，Daicel Chemical Industries,Ltd.製造，移動相：己烷/2-丙醇(700/300-200/800)，流速：60mL/分鐘，管柱溫度：室溫)分餾實施例A52(1)中合成之3-{[(6-{[環己基(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]胺基}吡啶-3-基)羰基](甲基)胺基}丙酸乙酯(4.06g)。濃縮含有於上述高效液相層析法之條件下具有較長滯留時間之光學活性形式的餾分，以獲得非晶型(1.96g,99.9% ee)。在獲得非晶型、乙醇(10mL)以及四氫呋喃(10mL)之混合物中添加1N氫氧化鋰水溶液(8mL)，於室溫攪拌混合物1小時，並且於減壓下濃縮。將殘質溶於水(10mL)中，並且於0℃添加1N鹽酸(8mL)。過濾收集所產生之沉澱物，以獲得呈白色固體之標題目標化合物(1.80g,99%,99.9% ee)。
1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δppm 0.89-1.28(m,5H)1.34(d,J=12.12Hz,1H)1.49-1.80(m,3H)1.80-2.08(m,2H)2.23(s,3H)2.50-2.54(m,2H)2.92(s,3H)3.53(t,J=7.38Hz,2H)5.15(t,J=8.90Hz,1H)6.56(d,J=8.71Hz,1H)7.05(td,J=9.28,2.65Hz,1H)7.31(dd,J=8.71,2.65Hz,1H)7.36-7.56(m,2H)8.04(d,J=2.27Hz,1H)12.22(brs,1H).
實施例A55
3-{[(5-{[環己基(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]胺基}吡啶-2-基)羰基]胺基}丙酸
(1)5-{[環己基(5-氟-3一甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]胺基}吡啶-2-羧酸甲酯
在實施例A37(2)中合成之環己基(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲醇(1.50g)之甲苯溶液(15mL)中添加亞硫醯氯(625μL)，並且於室溫攪拌混合物3小時。將反應混合物倒入冰冷卻之飽和之碳酸氫鈉水溶液中，並且以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥，並且於減壓下濃縮以獲得褐色油狀物。在所獲得之油狀物、5-胺基吡啶-2-羧酸甲酯(957mg)、碘化鈉(1.71g)以及N,N-二甲基甲醯胺(15mL)之混合物中添加碳酸鈉(1.21g)，並且於80℃攪拌混合物隔夜。添加飽和氯化銨水溶液以終止反應，並且以乙酸乙酯萃取反應混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥，並且於減壓下濃縮。經由矽膠管柱層析法(10至50%乙酸乙酯/己烷)純化殘質，以獲得呈淡褐色固體之標題目標化合物(909mg,40%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.94-1.37(m,5H),1.46-1.57(m,1H),1.60-2.00(m,4H),2.02-2.14(m,1H),2.23(s,3H),3.90(s,3H),4.39(t,J=8.2Hz,1H),4.70(d,J=8.2Hz,1H),6.84(dd,J=8.6,3.0Hz,1H),6.89-6.97(m,1H),7.04-7.10(m,1H),7.22-7.30(m,1H),7.88(d,J=8.6Hz,1H),8.08(d,J=3.0Hz,1H).
(2)5-{[環己基(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]胺基}吡啶-2-羧酸
在以上合成之5-{[環己基(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]胺基}吡啶-2-羧酸甲酯(909mg)、乙醇(20mL)以及四氫呋喃(20mL)之混合物中添加1N氫氧化鈉水溶液(20mL)，並且於回流下加熱攪拌混合物5小時，並且於減壓下濃縮。在殘質中添加1N鹽酸(20mL)，並且以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥，並且於減壓下濃縮。以己烷洗滌殘質，以獲得呈淡褐色固體之標題目標化合物(751mg,86%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.94-1.39(m,5H),1.46-1.60(m,1H),1.62-2.02(m,4H),2.02-2.15(m,1H),2.25(s,3H),4.41(t,J=7.9Hz,1H),4.72-4.83(m,1H),6.90-7.00(m,2H),7.07-7.13(m,1H),7.24-7.33(m,1H),7.91-7.98(m,2H).
(3)3-{[(5-{[環己基(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]胺基}吡啶-2-基)羰基]胺基}丙酸乙酯
在以上合成之5-{[環己基(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]胺基}吡啶-2-羧酸(300mg)、β-丙胺酸乙酯鹽酸鹽(181mg)、1-羥基苯并三唑單水合物(181mg)、三乙胺(328μL)以及N,N-二甲基甲醯胺(10mL)之混合物中添加1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(226mg)，並且於室溫攪拌混合物隔夜。添加飽和氯化銨水溶液以終止反應，並且以乙酸乙酯萃取反應混合物。以飽和之碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥，並且於減壓下濃縮。經由矽膠管柱層析法(30至70%乙酸乙酯/己烷)純化殘質，以獲得呈淡黃色油狀物之標題目標化合物(361mg,96%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.94-1.39(m,8H),1.46-2.00(m,5H),2.03-2.14(m,1H),2.24(s,3H),2.60(t,J=6.2Hz,2H),3.64-3.72(m,2H),4.15(q,J=7.1Hz,2H),4.34-4.42(m,1H),4.45-4.52(m,1H),6.86-6.98(m,2H),7.05-7.10(m,1H),7.24-7.30(m,1H),7.87-7.93(m,2H),8.06-8.13(m,1H).
(4)3-{[(5-{[環己基(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]胺基}吡啶-2-基)羰基]胺基}丙酸
在以上合成之3-{[(5-{[環己基(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]胺基}吡啶-2-基)羰基]胺基}丙酸乙酯(361mg)、四氫呋喃(5mL)以及乙醇(5mL)之混合物中添加1N氫氧化鈉水溶液(2.00mL)，於室溫攪拌混合物1小時，並且於減壓下濃縮。將殘質溶於水(10mL)中，並且於0℃添加1N鹽酸(2.00mL)。過濾收集所產生之沉澱物，以獲得呈白色固體之標題目標化合物(324mg,95%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.93-1.36(m,5H),1.45-1.56(m,1H),1.61-2.00(m,4H),2.01-2.12(m,1H),2.22(s,3H),2.65(t,J=6.1Hz,2H),3.64-3.75(m,2H),4.37(d,J=8.0Hz,1H),6.85-6.99(m,2H),7.03-7.10(m,1H),7.23-7.30(m,1H),7.86-7.94(m,2H),8.14(t,J=6.2Hz,1H).
實施例A56
3-{[(5-{[環己基(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]胺基}吡啶-2-基)羰基](甲基)胺基}丙酸
(1)3-{[(5-{[環己基(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]胺基}吡啶-2-基)羰基](甲基)胺基}丙酸乙酯
在實施例A55(2)中合成之5-{[環己基(5-氟-3一甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]胺基}吡啶-2-羧酸(300mg)、3-(甲基胺基)丙酸乙酯(155mg)、1-羥基苯并三唑單水合物(181mg)、三乙胺(328μL)以及N,N-二甲基甲醯胺(10mL)之混合物中添加1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(226mg)，並且於室溫攪拌混合物。添加飽和氯化銨水溶液以終止反應，並且以乙酸乙酯萃取反應混合物。以飽和之碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水萃取物洗滌，以硫酸鎂乾燥，並且於減壓下濃縮。經由矽膠管柱層析法(20至60%乙酸乙酯/己烷)純化殘質，以獲得呈淡黃色油狀物之標題目標化合物(318mg,82%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.93-1.38(m,8H),1.46-1.57(m,1H),1.60-1.99(m,4H),2.03-2.16(m,1H),2.22(s,3H),2.63-2.78(m,2H),3.00-3.21(m,3H),3.69-3.87(m,2H),4.01-4.19(m,2H),4.32-4.40(m,1H),4.41-4.49(m,1H),6.84-6.98(m,2H),7.04-7.11(m,1H),7.24-7.31(m,1H),7.44-7.59(m,1H),7.88-7.95(m,1H).
(2)3-{[(5-{[環己基(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]胺基}吡啶-2-基)羰基](甲基)胺基}丙酸
在以上合成之3-{[(5-{[環己基(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]胺基}吡啶-2-基)羰基](甲基)胺基}丙酸乙酯(318mg)、四氫呋喃(5mL)以及乙醇(5mL)之混合物中添加1N氫氧化鈉水溶液(2.00mL)，於室溫攪拌混合物1小時，並且於減壓下濃縮。將殘質溶於水(10mL)中，並且於0℃添加1N鹽酸(2.00mL)。過濾收集所產生之沉澱物，以獲得呈白色固體之標題目標化合物(262mg,87%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.93-1.37(m,5H),1.46-1.56(m,1H),1.60-1.99(m,4H),2.03-2.13(m,1H),2.23(s,3H),2.68-2.89(m,2H),3.09(br s,3H),3.77(t,J=6.8Hz,2H),4.36(d,J=8.3Hz,1H),6.87-6.99(m,2H),7.05-7.11(m,1H),7.24-7.32(m,1H),7.48-7.66(m,1H),7.90-8.00(m,1H).
實施例A57
3-{[(5-{[環己基(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]胺基}吡啶-2-基)羰基](甲基)胺基}丙酸
以高效液相層析法(管柱：CHIRALPAK AD(50mm ID×500mmL,Daicel Chemical Industries,Ltd.製造，移動相：己烷/乙醇(500/500)，流速：60mL/分鐘，管柱溫度：室溫)分餾實施例A56(1)中合成之3-{[(5-{[環己基(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]胺基}吡啶-2-基)羰基](甲基)胺基}丙酸乙酯(5.83g)。濃縮含有於上述高效液相層析法之條件下具有較短滯留時間之光學活性形式的餾分，以獲得非晶型(2.90g,99.9%ee)。在所獲得之非晶型、乙醇(10mL)以及四氫呋喃(10mL)之混合物中添加1N氫氧化鋰水溶液(12mL)，於室溫攪拌混合物1小時，並且於減壓下濃縮。將殘質溶於水(30mL)中，並且於0℃添加1N鹽酸(12mL)。過濾收集所產生之沉澱物，以獲得呈白色固體之標題目標化合物(2.67g,99%,99.9% ee)。
1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δppm 0.98-1.29(m,5H)1.30-1.39(m,1H)1.63(brs,2H)1.75(d,J=11.36Hz,1H)1.82-2.00(m,1H)2.09(d,J=11.74Hz,1H)2.25(s,3H)2.53-2.66(m,2H)2.88-3.03(m,3H)3.32(br s,2H)4.51(t,J=8.33Hz,1H)6.80(d,J=8.33Hz,1H)6.96(dd,J=8.71,2.65Hz,1H)7.05(td,J=9.28,2.65Hz,1H)7.26-7.39(m,2H)7.47(dd,J=8.90,3.98Hz,1H)7.95(d,J=2.27Hz,1H)12.26(br s,1H).
實施例A58
3-{[(5-{[環己基(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]胺基}吡啶-2-基)羰基](甲基)胺基}丙酸
以高效液相層析法(管柱：CHIRALPAK AD(50mm ID×500mmL，Daicel Chemical Industries,Ltd.製造，移動相：己烷/乙醇(500/500),流速：60mL/分鐘，管柱溫度：室溫)分餾實施例A56(1)中合成之3-{[(5-{[環己基(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]胺基}吡啶-2-基)羰基](甲基)胺基}丙酸乙酯(5.83g)。濃縮含有於上述高效液相層析法之條件下具有較長滯留時間之光學活性形式的餾分，以獲得非晶型(2.82g,99.9% ee)。在所獲得之非晶型、乙醇(10mL)以及四氫呋喃(10mL)之混合物中添加1N氫氧化鋰水溶液(12mL)，於室溫攪拌混合物1小時，並且於減壓下濃縮。將殘質溶於水(30mL)中，並且於0℃添加1N鹽酸(12mL)。過濾收集所產生之沉澱物，以獲得呈白色固體之標題目標化合物(2.64g,97%,99.9% ee)。
1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δppm 0.98-1.29(m,5H)1.30-1.39(m,1H)1.63(brs,2H)1.75(d,J=11.36Hz,1H)1.82-2.00(m,1H)2.09(d,J=11.74Hz,1H)2.25(s,3H)2.53-2.66(m,2H)2.88-3.03(m,3H)3.32(br s,2H)4.51(t,J=8.33Hz,1H)6.80(d,J=8.33Hz,1H)6.96(dd,J=8.71,2.65Hz,1H)7.05(td,J=9.28,2.65Hz,1H)7.26-7.39(m,2H)7.47(dd,J=8.90,3.98Hz,1H)7.95(d,J=2.27Hz,1H)12.26(br s,1H).
實施例A59
3-{[(5-{[環己基(3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)甲基]胺基}吡啶-2-基)羰基](甲基)胺基}丙酸
(1)5-{[環己基(3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)甲基]胺基}吡啶-2-羧酸甲酯
在實施例A10(2)中合成之2-[氯(環己基)甲基]-3-甲基-1-苯并噻吩(664mg)、5-胺基吡啶-2-羧酸甲酯(362mg)、碘化鈉(714mg)以及N,N-二甲基甲醯胺(10mL)之混合物中添加碳酸鈉(505mg)，並且於80℃攪拌混合物隔夜。添加飽和氯化銨水溶液以終止反應，並且以乙酸乙酯萃取反應混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥，並且於減壓下濃縮。經由矽膠管柱層析法(30至70%乙酸乙酯/己烷)純化殘質，以獲得呈淡黃色固體之標題目標化合物(460mg,49%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm1.03-1.37(m,5H),1.54-1.88(m,5H),2.07-2.18(m,1H),2.47(s,3H),3.88(s,3H),4.54-4.68(m,2H),6.78(dd,J=8.6,2.7Hz,1H),7.22-7.30(m,1H),7.31-7.38(m,1H),7.63(d,J=8.0Hz,1H),7.68(d,J=8.0Hz,1H),7.84(d,J=8.6Hz,1H),8.05(d,J=2.7Hz,1H).
(2)5-{[環己基(3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)甲基]胺基}吡啶-2-羧酸
在以上合成之5-{[環己基(3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)甲基]胺基}吡啶-2-羧酸甲酯(460mg)、乙醇(5mL)以及四氫呋喃(5mL)之混合物中添加1N氫氧化鈉水溶液(5.00mL)，並且於回流下加熱攪拌混合物隔夜，並且於減壓下濃縮。將殘質溶於水(10mL)中，於0℃添加1N鹽酸(5.00mL)，並且以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥，並且於減壓下濃縮，以獲得呈淡褐色固體之標題目標化合物(452mg,定量)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.03-1.38(m,5H),1.56-1.90(m,5H),2.08-2.18(m,1H),2.50(s,3H),4.56-4.64(m,1H),4.68-4.77(m,1H),6.88(dd,J=8.7,2.6Hz,1H),7.25-7.33(m,1H),7.34-7.41(m,1H),7.66(d,J=7.4Hz,1H),7.71(d,J=7.7Hz,1H),7.86-7.93(m,2H).
(3)3-{[(5-{[環己基(3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)甲基]胺基}吡啶-2-基)羰基](甲基)胺基}丙酸乙酯
在以上合成之5-{[環己基(3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)甲基]胺基}吡啶-2-羧酸(200mg)、3-(甲基胺基)丙酸乙酯(104mg)、1-羥基苯并三唑單水合物(121mg)、三乙胺(220μL)以及N,N-二甲基甲醯胺(10mL)之混合物中添加1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(151mg)，並且於室溫攪拌混合物4小時。添加飽和氯化銨水溶液以終止反應，並且以乙酸乙酯萃取反應混合物。以濃縮飽和之碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥，並且於減壓下濃縮。經由矽膠管柱層析法(30至70%乙酸乙酯/己烷)純化殘質，以獲得呈白色固體之標題目標化合物(141mg,54%)。
l H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.03-1.35(m,8H),1.55-1.88(m,5H),2.06-2.17(m,1H),2.46(s,3H),2.61-2.76(m,2H),2.98-3.18(m,3H),3.69-3.87(m,2H),3.98-4.18(m,2H),4.39(d,J=6.0Hz,1H),4.51-4.58(m,1H),6.81(dd,J=8.5,2.7Hz,1H),7.23-7.30(m,1H),7.31-7.38(m,1H),7.39-7.55(m,1H),7.63(d,J=7.4Hz,1H),7.70(d,J=7.7Hz,1H),7.84-7.91(m,1H).
(4)3-{[(5-{[環己基(3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)甲基]胺基}吡啶-2-基)羰基](甲基)胺基}丙酸
在以上合成之3-{[(5-{[環己基(3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)甲基]胺基}吡啶-2-基)羰基](甲基)胺基}丙酸乙酯(141mg)、四氫呋喃(5mL)以及乙醇(5mL)之混合物中添加1N氫氧化鈉水溶液(1.00mL)，於室溫攪拌混合物30分鐘，並且於減壓下濃縮。將殘質溶於水(10mL)中，並且於0℃添加1N鹽酸(1.00mL)。過濾收集所產生之沉澱物，以獲得呈白色固體之標題目標化合物(112mg,84%)。
l H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.01-1.37(m,5H),1.54-1.89(m,5H),2.06-2.18(m,1H),2.47(s,3H),2.73-2.90(m,2H),3.08(br s,3H),3.76(t,J=6.4Hz,2H),4.55(d,J=8.0Hz,1H),6.83-6.93(m,1H),7.23-7.33(m,1H),7.33-7.41(m,1H),7.47-7.63(m,1H),7.65(d,J=7.6Hz,1H),7.71(d,J=7.6Hz,1H),7.85-7.94(m,1H).
實施例A60
3-{[(5-{[環己基(3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)甲基]胺基}吡啶-2-基)羰基](甲基)胺基}丙酸
以高效液相層析法(管柱：CHIRALPAK AD(50mm ID×500mmL，Daicel Chemical Industries,Ltd.製造，移動相：己烷/2-丙醇(700/300-200/800)，流速：60mL/分鐘至50mL/分鐘，管柱溫度：室溫)分餾實施例A59(3)中合成之3-{[(5-{[環己基(3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)甲基]胺基}吡啶-2-基)羰基](甲基)胺基}丙酸乙酯(9.31g)。濃縮含有於上述高效液相層析法之條件下具有較短滯留時間之光學活性形式的餾分，以獲得非晶型(4.67g,99.9% ee)。在所獲得之非晶型、乙醇(20mL)以及四氫呋喃(20mL)之混合物中添加1N氫氧化鋰水溶液(20mL)，於室溫攪拌混合物1小時，並且於減壓下濃縮。將殘質溶於水(20mL)，並且於0℃添加1N鹽酸(20mL)。過濾收集所產生之沉澱物，以獲得呈白色固體之標題目標化合物(4.17g,99%,99.9% ee)。
1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δppm 1.00-1.32(m,5H)1.37-1.51(m,1H)1.52-1.84(m,4H)2.07-2.20(m,1H)2.46(s,3H)2.50-2.57(m,2H)2.87-3.01(m,3H)3.27-3.36(m,5H)3.43-3.68(m,2H)4.63(t,J=7.38Hz,1H)6.87(d,J=6.82Hz,2H)7.19-7.41(m,3H)7.69(d,J=7.19Hz,1H)7.79(d,J=7.57Hz,1H)7.89(d,J=2.65Hz,1H)12.16(brs,1H).
實施例A61
3-{[(5-{[環己基(3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)甲基]胺基}吡啶-2-基)羰基](甲基)胺基}丙酸
以高效液相層析法(管柱：CHIRALPAK AD(50mm ID×500mmL，Daicel Chemical Industries,Ltd.製造，移動相：己烷/2-丙醇(700/300至200/800)，流速：60mL/分鐘至50mL/分鐘，管柱溫度：室溫)分餾實施例A59(3)中合成之3-{[(5-{[環己基(3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)甲基]胺基}吡啶-2-基)羰基](甲基)胺基}丙酸乙酯(9.31g)。濃縮含有於上述高效液相層析法之條件下具有較長滯留時間之光學活性形式的餾分，以獲得非晶型(4.52g,99.9% ee)。在所獲得之非晶型、乙醇(20mL)以及四氫呋喃(20mL)之混合物中添加1N氫氧化鋰水溶液(20mL)，於室溫攪拌混合物1小時，並且於減壓下濃縮。將殘質溶於水(20mL)中，並且於0℃添加1N鹽酸(20mL)。過濾收集所產生之沉澱物，以獲得呈白色固體之標題目標化合物(4.12g,98%,99.9% ee)。
1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δppm 1.00-1.32(m,5H)1.37-1.51(m,1H)1.52-1.84(m,4H)2.07-2.20(m,1H)2.46(s,3H)2.50-2.57(m,2H)2.87-3.01(m,3H)3.27-3.36(m,5H)3.43-3.68(m,2H)4.63(t,J=7.38Hz,1H)6.87(d,J=6.82Hz,2H)7.19-7.41(m,3H)7.69(d,J=7.19Hz,1H)7.79(d,J=7.57Hz,1H)7.89(d,J=2.65Hz,1H)12.16(brs,1H).
實施例A62
3-{[(5-{[環己基(3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)甲基]胺基}吡啶-2-基)羰基]胺基}丙酸
(1)3-{[(5-{[環己基(3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)甲基]胺基}吡啶-2-基)羰基]胺基}丙酸乙酯
在實施例A59(2)中合成之5-{[環己基(3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)甲基]胺基}吡啶-2-羧酸(247mg)、β-丙胺酸乙酯鹽酸鹽(149mg)、1-羥基苯并三唑單水合物(149mg)、三乙胺(270μL)以及N,N-二甲基甲醯胺(10mL)之混合物中添加1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(186mg)，並且於室溫攪拌混合物隔夜。添加飽和氯化銨水溶液以終止反應，並且以乙酸乙酯萃取反應混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥，並且於減壓下濃縮。經由矽膠管柱層析法(30至70%乙酸乙酯/己烷)純化殘質，以獲得呈無色油狀物之標題目標化合物(274mg,88%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.02-1.35(m,8H),1.54-1.88(m,5H),2.06-2.18(m,1H),2.47(s,3H),2.58(t,J=6.3Hz,2H),3.61-3.71(m,2H),4.13(q,J=7.1Hz,2H),4.48-4.60(m,2H),6.80-6.87(m,1H),7.22-7.30(m,1H),7.31-7.38(m,1H),7.64(d,J=7.4Hz,1H),7.69(d,J=8.0Hz,1H),7.83-7.88(m,2H),8.07(t,J=6.3Hz,1H).
(2)3-{[(5-{[環己基(3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)甲基]胺基}吡啶-2-基)羰基]胺基}丙酸
在以上合成之3-{[(5-{[環己基(3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)甲基]胺基}吡啶-2-基)羰基]胺基}丙酸乙酯(274mg)、四氫呋喃(5mL)及乙醇(5mL)之混合物中添加1N氫氧化鈉水溶液(1.00mL)，於室溫攪拌混合物5小時，並且於減壓下濃縮。將殘質溶於水(10mL)，並且於0℃添加1N鹽酸(1.00mL)。過濾收集所產生之沉澱物，以獲得呈白色固體之標題目標化合物(235mg,91%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.02-1.36(m,5H),1.54-1.89(m,5H),2.06-2.18(m,1H),2.47(s,3H),2.64(t,J=6.0Hz,2H),3.61-3.73(m,2H),4.56(d,J=7.9Hz,1H),6.84(dd,J=8.5,2.4Hz,1H),7.22-7.31(m,1H),7.31-7.40(m,1H),7.64(d,J=7.9Hz,1H),7.69(d,J=7.9Hz,1H),7.82-7.91(m,2H),8.11(t,J=6.0Hz,1H).
實施例A63
3-{[(4-{[環戊基(3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)甲基]胺基}苯基)羰基]胺基}丙酸
(1)環戊基(3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)甲酮
於0℃在3-甲基-1-苯并噻吩(1.00g)、環戊烷羰基氯(903μL)以及硝基甲烷(10mL)之混合物中添加氯化鋁(1.35g)，並且攪拌混合物1.5小時。添加水以終止反應，並且以乙酸乙酯萃取反應混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥，並且於減壓下濃縮。經由NH-矽膠管柱層析法(乙酸乙酯)純化殘質，以獲得呈淡褐色油狀物之標題目標化合物(1.54g,93%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.60-1.84(m,4H),1.92-2.03(m,4H),2.78(s,3H),3.48-3.60(m,1H),7.40-7.52(m,2H),7.81-7.91(m,2H).
(2)4-{[環戊基(3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)甲基]胺基}苯甲酸甲酯
在以上合成之環戊基(3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)甲酮(1.54g)、4-胺基苯甲酸甲酯(1.05g)、三乙胺(7.02mL)以及二氯甲烷(30mL)之混合物中添加氯化鈦(IV)(829μL)，並且於氬氣和室溫下攪拌混合物3天。添加飽和之碳酸氫鈉水溶液以終止反應，於蒸發器中蒸發二氯甲烷，並且以乙酸乙酯萃取殘質。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥，並且於減壓下濃縮以獲得深褐色油狀物。在所獲得之油狀物之四氫呋喃溶液(30mL)中添加乙酸(721μL)和氰硼氫化鈉(792mg)，並且於室溫攪拌混合物1小時。添加飽和之碳酸氫鈉水溶液以終止反應，於蒸發器中蒸發有機溶劑，並且以乙酸乙酯萃取殘質。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥，並且於減壓下濃縮。經由矽膠管柱層析法(0至30%乙酸乙酯/己烷)純化殘質，以獲得呈橘色固體之標題目標化合物(1.56g,65%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.30-1.44(m,1H),1.45-1.82(m,6H),1.90-2.06(m,1H),2.28-2.46(m,1H),2.50(s,3H),3.79(s,3H),4.47-4.56(m,1H),4.62(d,J=9.1Hz,1H),6.51(d,J=9.1Hz,2H),7.22-7.29(m,1H),7.31-7.37(m,1H),7.61-7.66(m,1H),7.67-7.72(m,1H),7.76(d,J=9.1Hz,2H).
(3)4-{[環戊基(3-甲基-1-苯并噻北-2-基)甲基]胺基}苯甲酸
在以上合成之4-{[環戊基(3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)甲基]胺基}苯甲酸甲酯(1.56g)、四氫呋喃(20mL)以及乙醇(20mL)之混合物中添加1N氫氧化鈉水溶液(20.0mL)，於回流下加熱攪拌混合物4小時，並且於減壓下濃縮。將殘質溶於水(40mL)中，並且於0℃添加1N鹽酸(20.0mL)。過濾收集所產生之沉澱物，並且將所獲得之淡褐色固體溶於乙酸乙酯中。以飽和鹽水洗滌溶液，以硫酸鎂乾燥，並且於減壓下濃縮，以獲得呈淡褐色固體之標題目標化合物(1.42g,95%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.30-1.45(m,1H),1.45-1.82(m,6H),1.90-2.05(m,1H),2.27-2.45(m,1H),2.50(s,3H),4.63(d,J=9.1Hz,1H),6.52(d,J=8.8Hz,2H),7.22-7.29(m,1H),7.31-7.38(m,1H),7.61-7.66(m,1H),7.67-7.71(m,1H),7.80(d,J=8.8Hz,2H).
(4)3-{[(4-{[環戊基(3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)甲基]胺基}苯基)羰基]胺基}丙酸乙酯
在以上合成之4-{[環戊基(3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)甲基]胺基}苯甲酸(300mg)、β-丙胺酸乙酯鹽酸鹽(189mg)、1-羥基苯并三唑單水合物(188mg)、三乙胺(343μL)以及N,N-二甲基甲醯胺(10mL)之混合物中添加1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(236mg)，並且於室溫攪拌混合物5小時。添加飽和氯化銨水溶液以終止反應，並且以乙酸乙酯萃取反應混合物。以飽和之碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥，並且於減壓下濃縮。經由矽膠管柱層析法(30至70%乙酸乙酯/己烷)純化殘質，以獲得呈淡褐色油狀物之標題目標化合物(331mg,87%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.23(t,J=7.1Hz,3H),1.30-1.45(m,1H),1.45-1.81(m,6H),1.90-2.07(m,1H),2.27-2.47(m,1H),2.50(s,3H),2.56(t,J=5.8Hz,2H),3.59-3.68(m,2H),4.12(q,J=7.1Hz,2H),4.42(d,J=5.7Hz,1H),4.60(dd,J=9.1,5.7Hz,1H),6.48-6.60(m,3H),7.21-7.29(m,1H),7.30-7.37(m,1H),7.50(d,J=8.8Hz,2H),7.61-7.65(m,1H),7.66-7.72(m,1H).
(5)3-{[(4-{[環戊基(3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)甲基]胺基}苯基)羰基]胺基}丙酸
在以上合成之3-{[(4-{[環戊基(3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)甲基]胺基}苯基)羰基]胺基}丙酸乙酯(331mg)、四氫呋喃(5mL)以及乙醇(5mL)之混合物中添加1N氫氧化鈉水溶液(2.00mL)，於室溫攪拌混合物1.5小時，並且於減壓下濃縮。將殘質溶於水(10mL)中，並且於0℃添加1N鹽酸(2.00mL)。過濾收集所產生之沉澱物，以獲得呈白色固體之標題目標化合物(276mg,89%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.28-1.43(m,1H),1.44-1.80(m,6H),1.89-2.03(m,1H),2.25-2.43(m,1H),2.48(s,3H),2.56(t,J=5.3Hz,2H),3.52-3.63(m,2H),4.58(d,J=9.0Hz,1H),6.45-6.60(m,3H),7.20-7.28(m,1H),7.29-7.37(m,1H),7.46(d,J=8.3Hz,2H),7.62(d,J=7.5Hz,1H),7.68(d,J=7.9Hz,1H).
實施例A64
3-{[(4-{[環戊基(3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)甲基]胺基}苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸
(1)3-{[(4-{[環戊基(3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)甲基]胺基}苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸乙酯
在實施例A63(3)中合成之4-{[環戊基(3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)甲基]胺基}苯甲酸(300mg)、3-(甲基胺基)丙酸乙酯(161mg)、1-羥基苯并三唑單水合物(188mg)、三乙胺(343μL)以及N,N-二甲基甲醯胺(10mL)之混合物中添加1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(236mg)，並且於室溫攪拌混合物5小時。添加飽和氯化銨水溶液以終止反應，並且以乙酸乙酯萃取反應混合物。以飽和之碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥，並且於減壓下濃縮。經由矽膠管柱層析法(30至70%乙酸乙酯/己烷)純化殘質，以獲得呈淡褐色油狀物之標題目標化合物(228mg,58%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.21(t,J=7.2Hz,3H),1.31-1.44(m,1H),1.45-1.83(m,6H),1.89-2.04(m,1H),2.28-2.43(m,1H),2.49(s,3H),2.59(t,J=7.1Hz,2H),2.98(s,3H),3.68(t,J=7.1Hz,2H),4.09(q,J=7.2Hz,2H),4.27-4.33(m,1H),4.53-4.61(m,1H),6.51(d,J=8.5Hz,2H),7.17(d,J=8.5Hz,2H),7.22-7.29(m,1H),7.31-7.38(m,1H),7.61-7.66(m,1H),7.68-7.73(m,1H).
(2)3-{[(4-{[環戊基(3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)甲基]胺基}苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸
在以上合成之3-{[(4-{[環戊基(3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)甲基]胺基}苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸乙酯(228mg)、四氫呋喃(5mL)以及乙醇(5mL)之混合物中添加1N氫氧化鈉水溶液(2.00mL)，於室溫攪拌混合物3小時，並且於減壓下濃縮。將殘質溶於水(10mL)中，並且於0℃添加1N鹽酸(2.00mL)。過濾收集所產生之沉澱物，以獲得呈白色固體之標題目標化合物(198mg,92%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.28-1.44(m,1H),1.44-1.79(m,6H),1.89-2.04(m,1H),2.26-2.43(m,1H),2.49(s,3H),2.62(t,J=6.2Hz,2H),2.98(s,3H),3.66(t,J=6.2Hz,2H),4.57(d,J=9.0Hz,1H),6.51(d,J=8.5Hz,2H),7.20(d,J=8.5Hz,2H),7.23-7.30(m,1H),7.31-7.38(m,1H),7.64(d,J=7.5Hz,1H),7.71(d,J=7.5Hz,1H).
實施例A65
3-{[(4-{[環戊基(3一甲基-1-苯并噻吩-2-基)甲基]胺基}苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸
以高效液相層析法(管柱：CHIRALPAK AD(50mm ID×500mmL，Daicel Chemical Industries,Ltd.製造，移動相：己烷/乙醇(500/500)，流速：60mL/分鐘，管柱溫度：室溫)分餾實施例A64(1)中合成之3-{[(4-{[環戊基(3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)甲基]胺基}苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸乙酯(19.7g)。濃縮含有於上述高效液相層析法之條件下具有較短滯留時間之光學活性形式的餾分，以獲得非晶型(8.75g,99.9% ee)。在所獲得之非晶型、乙醇(100mL)以及四氫呋喃(100mL)之混合物中添加1N氫氧化鈉水溶液(30mL)，於室溫攪拌混合物5小時，並且於減壓下濃縮。將殘質溶於水(200mL)中，於0℃添加1N鹽酸(30mL)，並且以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥，並且於減壓下濃縮以獲得呈白色固體之標題目標化合物(7.54g,41%,99.9% ee)。自乙醇/水再結晶所獲得之固體，以獲得無色結晶。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.28-1.44(m,1H),1.44-1.79(m,6H),1.89-2.04(m,1H),2.26-2.43(m,1H),2.49(s,3H),2.62(t,J=6.2Hz,2H),2.98(s,3H),3.66(t,J=6.2Hz,2H),4.57(d,J=9.0Hz,1H),6.51(d,J=8.5Hz,2H),7.20(d,J=8.5Hz,2H),7.23-7.30(m,1H),7.31-7.38(m,1H),7.64(d,J=7.5Hz,1H),7.71(d,J=7.5Hz,1H).
實施例A66
3-{[(4-{[環戊基(3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)甲基]胺基}苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸
以高效液相層析法(管柱：CHIRALPAK AD(50mm ID×500mmL，Daicel Chemical Industries,Ltd.製造，移動相：己烷/乙醇(500/500)，流速：60mL/分鐘，管柱溫度：室溫)分餾實施例A64(1)中合成之3-{[(4-{[環戊基(3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)甲基]胺基}苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸乙酯(19.7g)。濃縮含有於上述高效液相層析法之條件下具有較長滯留時間之光學活性形式的餾分，以獲得非晶型(8.95g,99.9% ee)。在所獲得之非晶型、乙醇(100mL)以及四氫呋喃(100mL)之混合物中添加1N氫氧化鈉水溶液(30mL)，於室溫攪拌混合物3小時，並且於減壓下濃縮。將殘質溶於水(200mL)中，於0℃添加1N鹽酸(35mL)，並且以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥，並且於減壓下濃縮以獲得呈白色固體之標題目標化合物(8.06g,43%,99.9% ee)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.28-1.44(m,1H),1.44-1.79(m,6H),1.89-2.04(m,1H),2.26-2.43(m,1H),2.49(s,3H),2.62(t,J=6.2Hz,2H),2.98(s,3H),3.66(t,J=6.2Hz,2H),4.57(d,J=9.0Hz,1H),6.51(d,J=8.5Hz,2H),7.20(d,J=8.5Hz,2H),7.23-7.30(m,1H),7.31-7.38(m,1H),7.64(d,J=7.5Hz,1H),7.71(d,J=7.5Hz,1H).
實施例A67
3-{[(4-{[環戊基(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]胺基}苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸乙酯
(1)(2-乙醯基-4-氟苯氧基)乙酸
於室溫攪拌5’-氟-2’-羥基苯乙酮(25.0g)、溴乙酸甲酯(27.2g)以及碳酸鉀(33.6g)之N,N-二甲基甲醯胺(250mL)溶液1.5小時。濾除不溶物質，在濾液中添加1N鹽酸，並且以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥，並且於減壓下濃縮以獲得褐色油狀物。在所獲得之油狀物中添加四氫呋喃(300mL)、乙醇(300mL)以及1N氫氧化鈉水溶液(300mL)，並且於室溫攪拌混合物30分鐘。於減壓下濃縮溶劑，添加1N鹽酸(300mL)，並且過慮收集所產生之結晶。將結晶溶於乙酸乙酯中，以硫酸鎂乾燥，並且於減壓下濃縮，以獲得呈白色固體之標題化合物(23.7g,69%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 2.68(s,3H),4.75(s,2H),6.86-7.03(m,1H),7.13-7.30(m,1H),7.43-7.60(m,1H).
(2)5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃
於110℃攪拌以上合成之(2-乙醯基-4-氟苯氧基)乙酸(22.94g)、乙酸鈉(44.38g)以及乙酸酐(200mL)之混合物15小時。冷卻反應混合物至室溫，添加水，並且以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和之碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水洗滌有機層，並且以無水硫酸鎂乾燥。在過濾之後，濃縮濾液。殘質經矽膠管柱層析法(NH氧化矽，己烷)，以獲得呈黃色油狀物之標題化合物(14.73g,91%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 2.20(s,3H),6.91-7.03(m,1H),7.15(dd,J=8.3,2.7Hz,1H),7.35(dd,J=8.7,4.2Hz,1H),7.42(s,1H).
(3)環戊基(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲酮
於0℃在以上合成之5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃(2.0g)、環戊烷羰基氯(1.94g)之硝基甲烷(40mL)溶液中添加氯化鋁(無水)(2.66g)，並且攪拌混合物3小時。在反應混合物中添加水，並且以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌有機層，並且以無水硫酸鎂乾燥。在過濾之後，濃縮濾液。以矽膠管柱層析法(己烷-乙酸乙酯100：0至95：5，v/v)乾燥殘質，以獲得呈無色非晶型之標題化合物(2.11g,64%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.67-2.09(m,8H),2.57(s,3H),3.64-3.91(m,1H),7.10-7.23(m,1H),7.25-7.31(m,1H),7.38-7.53(m,1H).
(4)環戊基(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲醇
將以上合成之環戊基(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲酮(27.15g)溶於甲醇(40mL)-四氫呋喃(240mL)之混合溶劑中，並且於0℃添加四氫硼酸鈉(90%,5.5g)。於0℃攪拌反應混合物2小時。在反應混合物中添加水，並且以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌有機層，並且以無水硫酸鎂乾燥。在過濾之後，濃縮濾液以獲得呈黃色油狀物之標題化合物(29.26g,100%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.04-1.20(m,1H),1.42-1.77(m,6H),1.92-2.02(m,2H),2.21(s,3H),2.42-2.60(m,1H),4.56(dd,J=9.3,5.9Hz,1H),6.97(td,J=9.1,2.7Hz,1H),7.11(dd,J=8.7,2.7Hz,1H),7.33(dd,J=8.9,4.0Hz,1H).
(5)3-{[(4-{[環戊基(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]胺基}苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸乙酯
於室溫在以上獲得之環戊基(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲醇(27.31g)之四氫呋喃(200mL)溶液中添加亞硫醯氯(12.0mL)。於室溫攪拌反應混合物2小時。在反應混合物中添加以冰冷卻至0℃之碳酸氫鈉水溶液，並且以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌有機層，並且以無水硫酸鎂乾燥。在過濾之後，濃縮濾液，並且在所獲得之殘質中添加實施例2(2)中所獲得之3-{[(4-胺基苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸乙酯(28.90g)、碘化鈉(16.48g)、碳酸鈉(23.3g)以及N,N-二甲基乙醯胺(200mL)，並且於80℃攪拌混合物18小時。在反應混合物中添加水，並且以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌有機層，並且以無水硫酸鎂乾燥。在過濾之後，濃縮濾液。殘質經矽膠管柱層析法(己烷-乙酸乙酯100：0至50：50，v/v)，以獲得呈黃色非晶型之標題化合物(17.88g,34%)。
實施例A68
3-{[(4-{[環戊基(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]胺基}苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸
將實施例A67(5)中獲得之3-{[(4-{[環戊基(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]胺基}苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸乙酯(460mg)溶於乙醇(1.9mL)和四氫呋喃(1.9mL)中，添加1N氫氧化鈉水溶液(1.9mL)，並且於室溫攪拌混合物1小時。於減壓下蒸發溶劑。添加水(6mL)，於冰冷卻下以1N鹽酸中和混合物，並且攪拌1小時。過濾收集所產生之沉澱物，並且乾燥，以獲得呈無色固體之標題化合物(352mg,81%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.23-1.74(m,8H),1.90-2.08(m,1H),2.24(s,3H),2.47(d,J=8.0Hz,1H),2.60-2.70(m,2H),3.01(s,3H),3.69(t,J=6.6Hz,2H),4.36(d,J=9.1Hz,1H),6.55(d,J=8.7Hz,2H),6.86-6.97(m,1H),7.07(dd,J=8.7,2.7Hz,1H),7.18-7.31(m,3H).
實施例A69
3-{[(4-{[環戊基(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]胺基}苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸
將實施例A67(5)中獲得之3-{[(4-{[環戊基(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]胺基}苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸乙酯(4.18g)溶於己烷-乙醇(1：1，體積比)中，使用CHIRALPAK AD(50mm ID×500mmL，Daicel Chemical Industries,Ltd.製造)進行HPLC，並且以己烷-乙醇(1：1，體積比)作為移動相且以60mL/分鐘之流動率於30℃進行沖提。濃縮所產生之含有具有較短滯留時間之光學活性形式的餾分，以獲得非晶型(2.07g,99.9% ee)。將所獲得之非晶型溶於乙醇(9mL)和四氫呋喃(9mL)中，添加1N氫氧化鈉水溶液(8.6mL)，並且於室溫攪拌混合物30分鐘。於減壓下蒸發溶劑，添加水(15mL)，並且於冰冷卻下以1N鹽酸(8.6mL)中和混合物，並且攪拌1小時。過濾收集所產生之沉澱物，並且乾燥，以獲得呈無色非晶型之標題化合物(1.81g,93%,99.9% ee)。自2-丙醇/水結晶所獲得之無色非晶質(150mg)，以獲得含有2-丙醇之無色結晶(140mg)。此外，自乙醇/水結晶以上獲得之無色非晶型(773mg)，以獲得含有乙醇之結晶(756mg)。自乙醚再結晶含有乙醇之結晶(756mg)，以獲得不含溶劑之無色結晶(553mg)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.15-1.72(m,7H),1.86-2.09(m,1H),2.24(s,3H),2.40-2.53(m,1H),2.62(t,J=6.2Hz,2H),3.00(s,3H),3.68(t,J=6.6Hz,2H),4.36(d,J=9.0Hz,1H),6.54(d,J=8.7Hz,2H),6.91(td,J=8.9,2.6Hz,1H),7.06(dd,J=8.7,2.6Hz,1H),7.19-7.30(m,3H).
實施例A70
3-{[(4-{[環戊基(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]胺基}苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸
將實施例A67(5)中獲得之3-{[(4-{[環戊基(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]胺基}苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸乙酯(4.18g)溶於己烷-乙醇(1：1，體積比)中，使用CHIRALPAK AD(50mm ID×500mmL，Daicel Chemical Industries,Ltd.製造)進行HPLC，並且以己烷-乙醇(1：1，體積比)作為移動相且以60mL/分鐘之流動率於30℃進行沖提。濃縮所產生之含有具有較長滯留時間之光學活性形式的餾分，以獲得非晶型(2.04g,99.9% ee)。將所獲得之非晶型(2.04g)溶於乙醇(9mL)和四氫呋喃(9mL)中，添加1N氫氧化鈉水溶液(8.5mL)，並且於室溫攪拌混合物30分鐘。於減壓下蒸發溶劑，添加水(15mL)，於冰冷卻下以1N鹽酸(8.5mL)中和混合物，並且攪拌1小時。過濾收集所產生之沉澱物，並且乾燥，以獲得呈無色非晶型之標題化合物(1.88g,98%,99.9% ee)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.23-1.75(m,7H),1.86-2.03(m,1H),2.25(s,3H),2.39-2.54(m,1H),2.63(t,J=6.4Hz,2H),3.01(s,3H),3.69(t,J=6.6Hz,2H),4.36(d,J=9.1Hz,1H),4.48(br. s.,1H),6.55(d,J=8.7Hz,2H),6.92(td,J=8.9,2.7Hz,1H),7.07(dd,J=8.5,2.5Hz,1H),7.16-7.32(m,3H).
實施例A71
3-{[(4-{[2-乙基-1-(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)丁基]胺基}苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸乙酯
(1)2-乙基-1-(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)丁-1-酮
於0℃在實施例A67(2)中合成之5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃(12.0g)、2-乙基丁醯氯(9.58g)之硝基甲烷(240mL)溶液中添加氯化鋁(無水)(12.94g)，並且攪拌混合物1.5小時。在反應混合物中添加水，並且以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌有機層，並且以無水硫酸鎂乾燥。在過濾之後，濃縮濾液。殘質經矽膠管柱層析法(己烷-乙酸乙酯100：0至90：10，v/v)，以獲得呈黃色油狀物之標題化合物(15.02g,93%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.91(t,J=7.6Hz,6H),1.59-1.67(m,2H),1.75-1.91(m,2H),2.58(s,3H),3.26-3.42(m,1H),7.11-7.35(m,2H),7.40-7.55(m,1H).
(2)2-乙基-1-(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)丁-1-醇
將以上合成之2-乙基-1-(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)丁-1-酮(15.0g)溶於甲醇(50mL)-四氫呋喃(250mL)之混合溶劑中，並且於0℃添加四氫硼酸鈉(90%,5.1g)。於0℃攪拌反應混合物1.5小時。在反應混合物中添加水，並且以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌有機層，並且以無水硫酸鎂乾燥。在過濾之後，濃縮濾液，以獲得呈無色油狀物之標題化合物(16.17g,100%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.75-0.86(m,3H),0.95(t,J=7.6Hz,3H),1.10-1.35(m,2H),1.66-1.94(m,3H),2.21(s,3H),4.66-4.81(m,1H),6.90-7.02(m,1H),7.11(dd,J=8.7,2.7Hz,1H),7.30-7.40(m,1H).
(3)4-{[2-乙基-1-(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)丁基]胺基}苯甲酸甲酯
在以上合成之2-乙基-1-(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)丁-1-醇(1.00g)之四氫呋喃(10mL)溶液中添加亞硫醯氯(320μL)，並且於室溫攪拌混合物3.5小時。在冰冷卻之飽和之碳酸氫鈉水溶液中倒入反應混合物，並且以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥，並且於減壓下濃縮以獲得黃色油狀物(1.11g)。於100℃攪拌此黃色油狀物(1.11g)、4-胺基苯甲酸甲酯(638mg)、碘化鈉(1.20g)以及碳酸鈉(852mg)之N,N-二甲基甲醯胺(10mL)之溶液20小時。添加水以終止反應，並且以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥，並且於減壓下濃縮。經由矽膠管柱層析法(己烷-乙酸乙酯90：10，v/v)純化殘質，以獲得呈黃色油狀物之標題化合物(790mg,52%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.95(t,J=7.5Hz,6H),1.62-1.73(m,2H),1.84-1.94(m,2H),2.23(s,3H),3.81(s,3H),4.46-4.52(m,1H),4.56-4.65(m,1H),4.68-4.76(m,1H),6.54-6.61(m,2H),6.85-7.00(m,1H),7.04-7.15(m,1H),7.29-7.37(m,1H),7.80(d,J=9.0Hz,2H).
(4)4-{[2-乙基-1-(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)丁基]胺基}苯甲酸
在以上合成之4-{[2-乙基-1-(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)丁基]胺基}苯甲酸甲酯(709mg)、四氫呋喃(6mL)以及乙醇(6mL)之混合物中添加1N氫氧化鈉水溶液(3.7mL)，並且於回流下加熱混合物14小時。添加1N氫氧化鈉水溶液(4.0mL)，並且進一步於回流下加熱攪拌混合物2小時。在混合物中添加8N氫氧化鈉水溶液(2.0mL)和乙醇(2mL)，並且進一步於回流下加熱攪拌混合物1小時。於減壓下濃縮反應混合物，添加8N氫氧化鈉水溶液(4.0mL)、乙醇(4mL)以及四氫呋喃(4mL)，並且進一步於回流下加熱攪拌混合物1小時。使反應混合物冷卻至室溫，添加1N鹽酸，並且以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥，並且於減壓下濃縮。經由矽膠管柱層析法(己烷-乙酸乙酯100：0至70：30，v/v)純化殘質，以獲得呈無色非晶型之標題化合物(412mg,61%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.80-1.02(m,6H),1.32-1.72(m,4H),1.83-1.97(m,1H),2.23(s,3H),4.51-4.71(m,2H),6.57(d,J=8.7Hz,2H),6.87-6.98(m,1H),7.07(dd,J=8.3,2.7Hz,1H),7.27-7.35(m,1H),7.86(d,J=8.7Hz,2H).
(5)3-{[(4-{[2-乙基-1-(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)丁基]胺基}苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸乙酯
於室溫攪拌以上合成之4-{[2-乙基-1-(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)丁基]胺基}苯甲酸(10.77g)、3-(甲基胺基)丙酸乙酯(4.59g)、1-羥基苯并三唑‧單水合物(5.34g)、三乙胺(3.53g)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(6.69g)以及N,N-二甲基甲醯胺(100mL)之混合物14小時。添加飽和氯化銨水溶液以終止反應，並且以乙酸乙酯萃取反應混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥，並且於減壓下濃縮。經由矽膠管柱層析法(己烷-乙酸乙酯100：0至0：100，v/v)純化殘質，以獲得呈黃色非晶型之標題化合物(9.83g,70%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.80-0.88(m,3H),0.95(t,J=7.3Hz,3H),1.19-1.25(m,5H),1.33-1.54(m,2H),1.87(dt,J=7.3,4.9Hz,1H),2.22(s,3H),2.61(t,J=7.0Hz,2H),3.01(s,3H),3.70(t,J=7.2Hz,2H),4.11(q,J=6.9Hz,2H),4.28(d,J=8.7Hz,1H),4.56(t,J=8.3Hz,1H),6.56(d,J=8.7Hz,2H),6.92(td,J=9.0,2.6Hz,1H),7.06(dd,J=8.3,2.6Hz,1H),7.22(d,J=8.7Hz,2H),7.25-7.31(m,1H).
實施例A72
3-{[(4-{[2-乙基-1-(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)丁基]胺基}苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸
在實施例A71(5)中獲得之3-{[(4-{[2-乙基-1-(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)丁基]胺基}苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸乙酯(132mg)於四氫呋喃(1mL)和乙醇(1mL)之混合物中添加1N氫氧化鈉水溶液(0.54mL)，並且於室溫攪拌混合物1小時。於減壓下濃縮反應混合物，將殘質溶於水(4mL)，並且於0℃添加1N鹽酸(0.54mL)。於0℃攪拌混合物1小時，並且過濾收集所產生之沉澱物，以獲得呈無色非晶型之標題化合物(103mg,70%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.79-1.01(m,6H),1.12-1.90(m,6H),2.21(s,3H),2.58-2.69(m,2H),3.00(s,3H),3.66(d,2H),4.56(d,J=8.0Hz,1H),6.55(d,J=8.3Hz,2H),6.92(td,J=8.9,2.7Hz,1H),7.06(dd,J=8.3,2.7Hz,1H),7.19一7.36(m,3H).
實施例A73
3-{[(4-{[2-乙基-1-(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)丁基]胺基}苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸
將實施例A71(5)中獲得之3-{[(4-{[2-乙基-1-(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)丁基]胺基}苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸乙酯(9.18g)溶於己烷-乙醇中(1：1，體積比)，使用CHIRALPAK AD(50mm ID×500mmL，Daicel Chemical Industries,Ltd.製造)進行HPLC，並且以己烷-乙醇(1：1，體積比)作為移動相且以60mL/分鐘之流動率於室溫進行沖提。濃縮所產生之含有具有較短滯留時間之光學活性形式的餾分，以獲得非晶型(4.56g,99.9% ee)。將所獲得之非晶型(4.56g)溶於乙醇(19mL)和四氫呋喃(19mL)中，添加1N氫氧化鈉水溶液(18.6mL)，並且於室溫攪拌混合物20分鐘。於減壓下蒸發溶劑。添加水(30mL)，於冰冷卻下以1N鹽酸(18.6mL)中和混合物，並且攪拌20分鐘。過濾收集所產生之沉澱物，並且乾燥，以獲得呈無色非晶型之標題化合物(3.63g,86%,99.9% ee)。自2-丙醇/水結晶所獲得之無色非晶型(1.0g)，以獲得無色結晶(927mg)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.85(t,J=7.3Hz,3H),0.94(t,J=7.5Hz,3H),1.11-1.72(m,4H),1.77-1.92(m,1H),2.22(s,3H),2.65(t,J=6.6Hz,2H),3.02(s,3H),3.69(t,J=6.8Hz,2H),4.56(d,J=7.9Hz,1H),6.55(d,J=8.7Hz,2H),6.92(td,J=9.0,2.6Hz,1H),7.06(dd,J=8.5,2.4Hz,1H),7.18-7.39(m,3H).
實施例A74
3-{[(4-{[2-乙基-1-(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)丁基]胺基}苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸
將實施例A71(5)中獲得之3-{[(4-{[2-乙基-1-(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)丁基]胺基}苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸乙酯(9.18g)溶於己烷-乙醇(1：1，體積比)中，使用CHIRALPAK AD(50mm ID×500mmL，Daicel Chemical Industries,Ltd.製造)進行HPLC，並且以己烷-乙醇(1：1，體積比)作為移動相且以60mL/分鐘之流動率於室溫進行沖提。濃縮所產生之含有具有較長滯留時間之光學活性形式的餾分，以獲得非晶型(4.67g,99.9% ee)。將所獲得之非晶型(4.67g)溶於乙醇(20mL)和四氫呋喃(20mL)中，添加1N氫氧化鈉水溶液(19.4mL)，並且於室溫攪拌混合物20分鐘。於減壓下蒸發溶劑。添加水(30mL)，於冰冷卻下以1N鹽酸中和混合物，並且攪拌20分鐘。過濾收集所產生之沉澱物，並且乾燥，以獲得標題化合物(4.21g,96%,99.9% ee)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.80-0.89(m,3H),0.94(t,J=7.5Hz,3H),1.16-1.71(m,4H),1.74-1.91(m,1H),2.22(s,3H),2.62(t,J=6.2Hz,2H),3.01(s,3H),3.61-3.76(m,2H),4.56(d,J=7.9Hz,1H),6.55(d,J=8.7Hz,2H),6.92(td,J=9.0,2.6Hz,1H),7.06(dd,J=8.5,2.4Hz,1H),7.16-7.31(m,3H).
實施例A75
3-[{[4-({1-[5-(環丙基甲氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]-2-甲基丙基}胺基)苯基]羰基}(甲基)胺基]丙酸乙酯
(1)1-溴-3-甲基丁-2-酮
以20分鐘的時間在3-甲基-2-丁酮(43.0g)之甲醇(300mL)溶液中滴入溴(80g)，且同時於冰浴中冷卻。移除冰浴，並且於室溫攪拌混合物40分鐘。在反應混合物中添加水(450mL)，並且攪拌混合物20分鐘。以乙醚(500mL)萃取反應混合物兩次。以水(400mL)、10%碳酸鉀水溶液(400mL)以及飽和鹽水(200mL)洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥，並且於減壓下濃縮，以獲得呈黃色油狀物之標題化合物(55.9g)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm1.17(d,J=6.8Hz,6H),2.88-3.05(m,1H),3.98(s,2H).
(2)1-[5-(環丙基甲氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]-2-甲基丙-1-酮
於回流下加熱攪拌2’,5’-二羥基苯乙酮(25.0g)、溴甲基環丙烷(24.43g)以及碳酸鉀(27.2g)之乙腈(400mL)溶液2.5小時。在混合物中添加溴甲基環丙烷(4.4g)，並且進一步於回流下加熱攪拌混合物14小時。將反應混合物冷卻至室溫，濾除不溶物質，並且於減壓下濃縮濾液。經由矽膠管柱層析法(己烷-乙酸乙酯100：0至10：90,v/v)純化殘質，以獲得純度為70%之呈黃色油狀物之1-[5-(環丙基甲氧基)-2-羥基苯基]乙酮(35.5g)。於室溫攪拌所獲得之1-[5-(環丙基甲氧基)-2-羥基苯基]乙酮(35.5g)、以上合成之1-溴-3-甲基丁-2-酮(35.5g)以及碳酸鉀(66.3g)之N,N-二甲基甲醯胺(350mL)溶液1小時。在反應混合物中添加水，並且以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥，並且於減壓下濃縮。在所獲得之殘質中添加1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(22.5mL)和N,N-二甲基甲醯胺(300mL)，並且於100℃攪拌混合物30分鐘。將反應混合物冷卻至室溫，添加1N鹽酸(300mL)，並且以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥，並且於減壓下濃縮。經由矽膠管柱層析法(己烷-乙酸乙酯100：0至90：10，v/v)純化殘質，以獲得呈無色固體之標題化合物(19.91g,45%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.29-0.50(m,2H),0.61-0.73(m,2H),1.01-1.46(m,7H),2.57(s,3H),3.44-3.68(m,1H),3.86(d,J=7.2Hz,2H),7.00(d,J=2.3Hz,1H),7.11(dd,J=9.0,2.6Hz,1H),7.39(d,J=9.0Hz,1H).
(3)1-[5-(環丙基甲氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]-2-甲基丙-1-醇
將以上合成之1-[5-(環丙基甲氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]-2-甲基丙-1-酮(19.91g)溶於甲醇(40mL)-四氫呋喃(200mL)之混合溶劑中，並且於0℃添加四氫硼酸鈉(90%,5.53g)。於0℃攪拌反應混合物30分鐘。在反應混合物中添加水，並且以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌有機層，並且以無水硫酸鎂乾燥。在過濾之後，濃縮濾液，以獲得呈無色油狀物之標題化合物(22.74g,100%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.32-0.42(m,2H),0.60-0.71(m,2H),0.81(d,3H),1.12(d,J=6.4Hz,3H),1.26-1.36(m,1H),1.99(d,J=6.0Hz,1H),2.17-2.28(m,4H),3.84(d,2H),4.45(dd,J=8.3,6.4Hz,1H),6.84-6.96(m,2H),7.29(d,J=8.7Hz,1H).
(4)3-[{[4-({1-[5-(環丙基甲氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]-2-甲基丙基}胺基)苯基]羰基}(甲基)胺基]丙酸乙酯
於室溫在以上所獲得之1-[5-(環丙基甲氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]-2-甲基丙-1-醇(22.74g)之四氫呋喃(200mL)溶液中添加亞硫醯氯(6.4mL)。於室溫攪拌反應混合物1.5小時。於0℃在反應混合物中添加冰冷卻之碳酸氫鈉水溶液，並且以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌有機層，並且以無水硫酸鎂乾燥。在過濾之後，濃縮濾液，在所獲得之殘質中添加實施例2(2)中獲得之3-{[(4-胺基苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸乙酯(19.2g)、碘化鈉(21.9g)、碳酸鈉(15.4g)以及N,N-二甲基乙醯胺(200mL)，並且於80℃攪拌混合物1.5小時。在反應混合物添加水，並且以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌有機層，並且以無水硫酸鎂乾燥。在過濾之後，濃縮濾液。殘質經矽膠管柱層析法(己烷-乙酸乙酯100：0至50：50，v/v)，以獲得呈黃色非晶型之標題化合物(18.34g,50%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.29-0.40(m,2H),0.58-0.70(m,2H),0.91(d,J=6.8Hz,3H),1.12(d,J=6.8Hz,3H),1.19-1.33(m,4H),2.17-2.28(m,4H),2.61(t,J=6.8Hz,2H),3.01(s,3H),3.70(t,J=7.2Hz,2H),3.82(d,J=7.2Hz,2H),4.05-4.16(m,2H),4.27-4.38(m,2H),6.57(d,J=9.0Hz,2H),6.78-6.91(m,2H),7.17-7.25(m,3H).
實施例A76
3-[{[4-({1-[5-(環丙基甲氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]-2-甲基丙基}胺基)苯基]羰基}(甲基)胺基]丙酸
在實施例A75(4)中獲得之3-[{[4-({1-[5-(環丙基甲氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]-2-甲基丙基}胺基)苯基]羰基}(甲基)胺基]丙酸乙酯(667mg)於四氫呋喃(3mL)和乙醇(3mL)之混合物中添加1N氫氧化鈉水溶液(2.6mL)，並且於室溫攪拌混合物30分鐘。於減壓下濃縮反應混合物，將殘質溶於水(4mL)中，並且於0℃添加1N鹽酸(2.6mL)。於0℃攪拌混合物30分鐘，並且過濾收集所產生之沉澱物，以獲得呈無色非晶型之標題化合物(509mg,81%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.28-0.40(m,2H),0.58-0.71(m,2H),0.91(d,J=6.8Hz,3H),1.11(d,J=6.8Hz,3H),1.23-1.34(m,1H),2.17-2.28(m,4H),2.64(t,J=6.4Hz,2H),3.02(s,3H),3.69(t,J=6.4Hz,2H),3.82(d,J=7.2Hz,2H),4.31(d,J=8.0Hz,1H),6.56(d,J=8.7Hz,2H),6.78-6.91(m,2H),7.19-7.25(m,3H).
實施例A77
3-[{[4-({1-[5-(環丙基甲氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]-2-甲基丙基}胺基)苯基]羰基}(甲基)胺基]丙酸
將實施例A75(4)中獲得之3-[{[4-({1-[5-(環丙基甲氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]-2-甲基丙基}胺基)苯基]羰基}(甲基)胺基]丙酸乙酯(18.23g)溶於己烷-乙醇(1：1,體積比)中,使用CHIRALPAK AD(50mm ID×500mmL，Daicel Chemical Industries,Ltd.製造)進行HPLC，並且以己烷-乙醇(1：1至1：4，體積比)作為移動相且以60至50mL/分鐘之流動率於室溫進行沖提。濃縮所產生之含有具有較短滯留時間之光學活性形式之餾分，以獲得非晶型(9.08g,99.9% ee)。將所獲得之非晶型(4.72g)溶於乙醇(19mL)和四氫呋喃(19mL)中，添加1N氫氧化鈉水溶液(18.6mL)，並且於室溫攪拌混合物20分鐘。於減壓下蒸發溶劑。添加水(40mL)，於冰冷卻下以1N鹽酸(18.6mL)中和混合物，並且攪拌20分鐘。過濾收集所產生之沉澱物，並且乾燥，以獲得呈無色非晶型之標題化合物(4.27g,96%,99.9% ee)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.31-0.38(m,2H),0.58-0.68(m,2H),0.90(d,J=6.8Hz,3H),1.12(d,J=6.4Hz,3H),1.28(s,1H),2.17-2.29(m,4H),2.63(t,J=6.4Hz,2H),3.01(s,3H),3.69(t,J=6.4Hz,2H),3.82(d,J=6.8Hz,2H),4.31(d,J=7.5Hz,1H),6.56(d,J=8.7Hz,2H),6.78-6.89(m,2H),7.19-7.27(m,3H).
實施例A78
3-[{[4-({1-[5-(環丙基甲氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]-2-甲基丙基}胺基)苯基]羰基}(甲基)胺基]丙酸
將實施例A75(4)中獲得之3-[{[4-({1-[5-(環丙基甲氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]-2-甲基丙基}胺基)苯基]羰基}(甲基)胺基]丙酸乙酯(18.23g)溶於己烷-乙醇(1：1，體積比)中，使用CHIRALPAK AD(50mm ID×500mmL，Daicel Chemical Industries,Ltd.製造)進行HPLC，並且以己烷-乙醇(1：1至1：4，體積比)作為移動相且以60至50mL/分鐘之流動率於室溫沖提。濃縮所產生之含有具有較長滯留時間之光學活性形式之餾分，以獲得非晶型(9.08g,99.9% ee)。將所獲得之非晶型(4.73g)溶於乙醇(19mL)和四氫呋喃(19mL)中，添加1N氫氧化鈉水溶液(18.7mL)，並且於室溫攪拌混合物20分鐘。於減壓下蒸發溶劑。添加水(40mL)，並且於冰冷卻下以1N鹽酸(18.7mL)中和混合物，並且攪拌30分鐘。過濾收集所產生之沉澱物，並且乾燥，以獲得呈無色非晶型之標題化合物(4.02g,90%,98.8% ee)。將所獲得之無色非晶型(500mg)溶於乙酸乙酯中，並且以水和飽和鹽水洗滌混合物。以無水硫酸鎂乾燥有機層。在過濾之後，濃縮濾液，以獲得無色非晶型。將所獲得之無色非晶型自乙酸乙酯/己烷結晶，以獲得無色結晶(401mg)。此外，自乙醚/己烷結晶藉由分溶而獲得之非晶型產物(60mg)，以獲得無色結晶(45mg)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.27-0.42(m,2H),0.56-0.66(m,2H),0.91(d,J=6.8Hz,3H),1.12(d,J=6.8Hz,3H),1.28(s,1H),2.18-2.28(m,4H),2.66(t,J=6.4Hz,2H),3.03(s,3H),3.70(t,J=6.6Hz,2H),3.82(d,J=7.2Hz,2H),4.31(d,J=7.5Hz,1H),6.56(d,J=8.7Hz,2H),6.73-6.89(m,2H),7.19-7.25(m,3H).
實施例A79
3-[{[4-({環己基[5-(2-甲氧基乙氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]甲基}胺基)苯基]羰基}(甲基)胺基]丙酸
(1)1-[2-羥基-5-(2-甲氧基乙氧基)苯基]乙酮
於室溫在1-(2,5-二羥基苯基)乙酮(11.0g)之乙腈溶液(250mL)中添加2-甲氧基乙基溴化物(19.6mL)和碳酸鉀(12.0g)，並且於回流下加熱混合物15小時。使反應混合物冷卻至室溫，通過矽藻土過濾，並且於減壓下濃縮濾液。在殘質中添加飽和氯化銨水溶液，並且以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥，並且於減壓下濃縮。經由矽膠管柱層析法(乙酸乙酯：己烷=1：10，體積比)純化殘質，以獲得呈淡黃色油狀物之標題目標化合物(7.6g,50%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 2.61(s,3H),3.46(s,3H),3.66-4.21(m,4H),6.92(d,J=9.0Hz,1H),7.15(d,J=9.0Hz,1H),7.22-7.26(m,1H),11.84(s,1H).
(2)環己基[5-(2-甲氧基乙氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]甲酮
將上述(1)合成之1-[2-羥基-5-(2-甲氧基乙氧基)苯基]乙酮(7.0g)溶於N,N-二甲基甲醯胺(140mL)中。於室溫在反應混合物中添加碳酸鉀(13.8g)和實施例A51(1)中合成之2-溴-1-環己基乙酮(8.9g)，並且攪拌混合物15小時。通過矽藻土過濾反應混合物，添加水(200mL)，並且以乙醚萃取混合物(100mL×2)。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥，並且於減壓下濃縮。將殘質溶於N,N-二甲基甲醯胺溶液(100mL)中，於室溫添加DBU(5.3mL)，並且於100℃攪拌混合物1小時。使反應混合物冷卻至室溫，添加1N鹽酸(100mL)，並且以乙醚萃取混合物(100mL×2)。以水、飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥，並且於減壓下濃縮。經由矽膠管柱層析法(乙酸乙酯：己烷=1：20，體積比)純化殘質，以獲得呈淡黃色油狀物之標題目標化合物(10.3g,98%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.32-2.00(m,11H),2.56(s,3H),3.30(d,J=3.4Hz,1H),3.48(s,3H),3.75-3.85(m,2H),4.15-4.25(m,2H),7.04(d,J=2.5Hz,1H),7.13(dd,J=8.9,2.5Hz,1H),7.40(d,J=8.9Hz,1H).
(3)環己基[5-(2-甲氧基乙氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]甲醇
將上述(2)合成之環己基[5-(2-甲氧基乙氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]甲酮(10.3g)溶於四氫呋喃(180mL)和甲醇(20mL)之混合溶劑中。以冰冷卻反應混合物，添加硼氫化鈉(90%,2.7g)，並且於室溫攪拌反應混合物2小時。再以冰冷卻反應混合物，小心地添加水(10mL)和1N鹽酸(100mL)，並且以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥，並且於減壓下濃縮，以獲得呈淡黃色油狀物之標題目標化合物之粗產物(10.3g)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.15-2.02(m,11H),2.56(s,3H),3.48(s,3H),3.73-3.87(m,2H),4.14-4.26(m,2H),4.44-4.46(m,1H),7.04(d,J=2.6Hz,1H),7.13(dd,J=9.0,2.6Hz,1H),7.40(d,J=9.0Hz,1H).
(4)3-[{[4-({環己基[5-(2-甲氧基乙氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]甲基}胺基)苯基]羰基}(甲基)胺基]丙酸乙酯
於室溫在上述(3)合成之環己基[5-(2-甲氧基乙氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]甲醇(10.3g)之四氫呋喃溶液(200mL)中添加亞硫醯氯(4.7mL)。於室溫攪拌反應混合物30分鐘和以冰冷卻，並且小心地添加飽和之碳酸氫鈉水溶液(100mL)。攪拌反應混合物10分鐘，並且以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥，並且於減壓下濃縮。將殘質溶於二甲基乙醯胺(150mL)中，添加碘化鈉(8.0g)、碳酸鈉(5.3g)以及實施例2(2)中合成之3-{[(4-胺基苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸乙酯(8.9g)，並且於80℃攪拌混合物12小時。在冷卻之後，在反應混合物中添加水，並且以乙酸乙酯萃取混合物。於減壓下濃縮萃取物，並且經由矽膠管柱層析法(乙酸乙酯：己烷=1：1，體積比)純化殘質，以獲得呈黃色油狀物之標題目標化合物(8.5g,43%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.92-2.14(m,14H),2.21(s,3H),2.61(t,J=6.8Hz,2H),3.01(s,3H),3.46(s,3H),3.60-3.81(m,4H),4.01-4.21(m,4H),4.27-4.46(m,2H),6.56(d,J=8.3Hz,2H),6.76-6.95(m,2H),7.14-7.25(m,3H).
(5)3-[{[4-({環己基[5-(2-甲氧基乙氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]甲基}胺基)苯基]羰基}(甲基)胺基]丙酸
將上述(4)合成之3-[{[4-({環己基[5-(2-甲氧基乙氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]甲基}胺基)苯基]羰基}(甲基)胺基]丙酸乙酯(5.4g)溶於乙醇(150mL)中，於室溫添加1N氫氧化鈉水溶液(15mL)，並且於50℃攪拌混合物0.5小時。於減壓下蒸發乙醇，在殘質中添加1N鹽酸(20mL)，並且以乙醚萃取混合物。於減壓下濃縮萃取物，並且經由矽膠管柱層析法(乙酸乙酯：己烷=1：1，體積比)純化殘質，以獲得呈白色固體之標題目標化合物(3.0g,59%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.92-2.14(m,12H),2.21(s,3H),2.66(t,J=6.1Hz,2H),3.03(s,3H),3.46(s,3H),3.60-3.81(m,4H),4.01-4.21(m,4H),4.35(d,J=7.8Hz,2H),6.55(d,J=8.7Hz,2H),6.76-6.95(m,2H),7.14-7.25(m,3H).
實施例A80
3-[{[4-({環己基[5-(2-甲氧基乙氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]甲基}胺基)苯基]羰基}(甲基)胺基]丙酸
3-[{[4-({環己基[5-(2-甲氧基乙氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]甲基}胺基)苯基]羰基}(甲基)胺基]丙酸
以高效液相層析法(管柱：CHIRALPAK AD(5mm i.d.×500mmL，Daicel Chemical Industries,Ltd.製造，移動相：己烷/2-丙醇/三氟乙酸(500/500/1)，流速：60mL/分鐘，管柱溫度：30℃)分餾實施例A79(5)中合成之3-[{[4-({環己基[5-(2-甲氧基乙氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]甲基}胺基)苯基]羰基}(甲基)胺基]丙酸(3.0g)。在含有於上述高效液相層析法之條件下具有較短滯留時間之光學活性形式的餾分中添加三乙胺(10mL)，並且濃縮混合物，以獲得標題目標化合物之三乙胺鹽(3.7g)。在該化合物中添加1N鹽酸(30mL)，並以乙醚萃取混合物。以水及飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥，並且於減壓下濃縮，以獲得呈白色固體之標題目標化合物(1.49g,99.9% ee)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.92-2.14(m,12H),2.21(s,3H),2.66(t,J=6.1Hz,2H),3.03(s,3H),3.46(s,3H),3.60-3.81(m,4H),4.01-4.21(m,4H),4.35(d,J=7.8Hz,2H),6.55(d,J=8.7Hz,2H),6.76-6.95(m,2H),7.14-7.25(m,3H).
實施例A81
3-[{[4-({環己基[5-(2-甲氧基乙氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]甲基}胺基)苯基]羰基}(甲基)胺基]丙酸
(1)3-[{[4-({環己基[5-(2-甲氧基乙氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]甲基}胺基)苯基]羰基}(甲基)胺基]丙酸
以高效液相層析法(管柱：CHIRALPAK AD(50mm i.d.×500mmL，Daicel Chemical Industries,Ltd.製造，移動相：己烷/2-丙醇/三氟乙酸(500/500/1)，流速：60mL/分鐘，管柱溫度：30℃)分餾實施例A79(5)中合成之3-[{[4-({環己基[5-(2-甲氧基乙氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]甲基}胺基)苯基]羰基}(甲基)胺基]丙酸(3.0g)。在含有於上述高效液相層析法之條件下具有較長滯留時間之光學活性形式的餾分中添加三乙胺(30mL)，並且濃縮混合物，以獲得標題目標化合物之三乙胺鹽(9.2g)。在該化合物中添加1N鹽酸(30mL)，並且以乙醚萃取混合物。以水和飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥，並且於減壓下濃縮，以獲得呈白色固體之標題目標化合物(1.50g,99.9% ee)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.92-2.14(m,12H),2.21(s,3H),2.66(t,J=6.1Hz,2H),3.03(s,3H),3.46(s,3H),3.60-3.81(m,4H),4.01-4.21(m,4H),4.35(d,J=7.8Hz,2H),6.55(d,J=8.7Hz,2H),6.76-6.95(m,2H),7.14-7.25(m,3H).
實施例A82
3-[{[4-({環己基[3-甲基-5-(四氫-2H-哌喃-4-基氧基)-1-苯并呋喃-2-基]甲基}胺基)苯基]羰基}(甲基)胺基]丙酸
(1)1-[5-(苯甲氧基)-2-羥基苯基]乙酮
於室溫在1-(2,5-二羥基苯基)乙酮(25.0g)之乙腈溶液(400mL)中添加苄基溴化物(19.6mL)和碳酸鉀(25.0g)，並且於回流下加熱混合物2小時。使反應混合物冷卻至室溫，通過矽藻土過濾，並且於減壓下濃縮濾液。在殘質中添加飽和氯化銨水溶液，並且以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥，並且於減壓下濃縮以獲得固體。以乙醇-異丙醚洗滌所獲得之固體，以獲得呈黃綠色固體之標題目標化合物(31.0g,80%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 2.58(s,3H),5.05(s,2H),7.11-7.53(m,8H),11.85(s,1H).
(2)[5-(苯甲氧基)-3一甲基-1-苯并呋喃-2-基](環己基)甲酮
於室溫在上述(1)合成之1-[5-(苯甲氧基)-2-羥基苯基]乙酮(29.5g)之N,N-二甲基甲醯胺溶液(500mL)中添加碳酸鉀(41.4g)和實施例A51(1)中合成之2-溴-1-環己基乙酮(25.0g)，並且於60℃攪拌混合物15小時。使反應混合物冷卻至室溫，並且通過矽藻土過濾。在濾液中添加水，並且以乙醚萃取混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥，並且於減壓下濃縮以獲得固體。以乙醇-異丙醚洗滌所獲得之固體，以獲得呈淡黃色固體之標題目標化合物(18.0g,43%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.17-2.10(m,10H),2.56(s,3H),3.17-3.43(m,1H),5.12(s,2H),7.04-7.21(m,2H),7.30-7.51(m,6H).
(3)環己基(5-羥基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲酮
將上述(2)合成之[5-(苯甲氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基](環己基)甲酮(7.3g)溶於乙醇(150mL)和四氫呋喃(30mL)中，並且於室溫添加鈀碳-二乙胺複合物(1.0g)。於60℃和氫氣(1大氣壓(atm))下攪拌反應混合物3小時，冷卻至室溫，並且濾除催化劑。於減壓下濃縮濾液，以獲得呈無色固體之標題目標化合物之粗產物(5.2g,定量)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.21-2.03(m,10H),2.54(s,3H),3.22-3.38(m,1H),4.78(br. s.,1H),6.96-7.05(m,2H),7.38(d,J=9.5Hz,1H).
(4)環己基[3-甲基-5-(四氫-2H-哌喃-4-基氧基)-1-苯并呋喃-2-基]甲酮
將上述(3)合成之環己基(5-羥基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲酮(5.2g)溶於二甲基甲醯胺(100mL)中，並且於室溫在混合物中添加磷酸鉀(7.4g)和以EP-A-1367058之方法合成之4-甲基苯磺酸四氫-2H-哌喃-4-基酯(9.0g)，並且於80℃攪拌混合物隔夜。使反應混合物冷卻至室溫，添加水(150mL)，並且以乙醚萃取混合物(100mL×2)。於減壓下濃縮萃取物，並且經由矽膠管柱層析法(乙酸乙酯：己烷=1：10，體積比)純化殘質，以獲得呈淡黃色固體之標題目標化合物(7.1g,99%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.35-2.10(m,14H),2.56(s,3H),3.24-3.38(m,1H),3.50-3.65(m,2H),3.95-4.07(m,2H),4.50(tt,J=7.8,3.9Hz,1H),7.04-7.16(m,2H),7.42(d,J=8.7Hz,1H).
(5)環己基[3-甲基-5-(四氫-2H-哌喃-4-基氧基)-1-苯并呋喃-2-基]甲醇
將上述(4)合成之環己基[3-甲基-5-(四氫-2H-哌喃-4-基氧基)-1-苯并呋喃-2-基]甲酮(7.1g)溶於四氫呋喃(200mL)和甲醇(20mL)中，並且於冰冷卻下添加硼氫化鈉(90%,1.6g)。移除冰浴，並且於室溫攪拌反應混合物2小時。再以冰冷卻反應混合物，小心地添加水(10mL)和1N鹽酸(100mL)，並且以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥，並且於減壓下濃縮，以獲得呈淡黃色油狀物之標題目標化合物之粗產物(6.7g,98%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.82-2.14(m,15H),2.18(s,3H),3.57(ddd,J=11.6,8.4,3.4Hz,2H),3.93-4.06(m,2H),4.36-4.59(m,2H),6.89(dd,J=8.7,2.3Hz,1H),6.97(d,J=2.3Hz,1H),7.31(d,J=8.7Hz,1H).
(6)3-[{[4-({環己基[3-甲基-5-(四氫-2H-哌喃-4-基氧基)-1-苯并呋喃-2-基]甲基}胺基)苯基]羰基}(甲基)胺基]丙酸乙酯
於室溫將上述(5)合成之環己基[3-甲基-5-(四氫-2H-哌喃-4-基氧基)-1-苯并呋喃-2-基]甲醇(6.7g)溶於四氫呋喃(120mL)中，並且添加亞硫醯氯(2.6mL)。於室溫攪拌反應混合物30分鐘，接著以冰冷卻，並且小心地添加飽和之碳酸氫鈉水溶液(100mL)。攪拌反應混合物10分鐘，並且以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥，並且於減壓下濃縮。將殘質溶於二甲基乙醯胺(100mL)中，添加碘化鈉(5.3g)、碳酸鈉(3.5g)以及實施例2(2)中合成之3-{[(4-胺基苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸乙酯(4.9g)，並且於80℃攪拌混合物12小時。在冷卻之後，在反應混合物中添加水，並且以乙酸乙酯萃取混合物。於減壓下濃縮萃取物，並且經由矽膠管柱層析法(乙酸乙酯：己烷=1：1，體積比)純化殘質，以獲得呈黃色油狀物之標題目標化合物(6.1g,54%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.00-2.10(m,18H),2.21(s,3H),2.61(t,J=7.0Hz,2H),3.01(s,3H),3.55(ddd,J=11.7,8.5,3.2Hz,2H),3.70(t,J=7.0Hz,2H),3.90-4.05(m,2H),4.27-4.52(m,4H),6.56(d,J=8.7Hz,2H),6.77-6.96(m,2H),7.15-7.25(m,3H).
(7)3-[{[4-({環己基[3-甲基-5-(四氫-2H-哌喃-4-基氧基)-1-苯并呋喃-2-基]甲基}胺基)苯基]羰基}(甲基)胺基]丙酸
將上述(6)合成之3-[{[4-({環己基[3-甲基-5-(四氫-2H-哌喃-4-基氧基)-1-苯并呋喃-2-基]甲基}胺基)苯基]羰基}(甲基)胺基]丙酸乙酯(0.6g)溶於乙醇(20mL)中，於室溫添加1N氫氧化鈉水溶液(3mL)，並且於室溫攪拌混合物12小時。於減壓下蒸發乙醇，在殘質中添加1N鹽酸(3mL)，並且以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥，並且於減壓下濃縮。自丙酮再結晶殘質，以獲得呈無色結晶之標題目標化合物(0.5g,77%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.85-2.14(m,15H),2.21(s,3H),2.67(t,J=6.2Hz,2H),3.03(s,3H),3.56(ddd,J=11.6,8.4,3.0Hz,2H),3.69(t,J=6.6Hz,2H),3.88-4.08(m,2H),4.27-4.53(m,2H),6.55(d,J=8.7Hz,2H),6.78-6.99(m,2H),7.17-7.26(m,3H).
實施例A83
3-[{[4-({環己基[3-甲基-5-(四氫-2H-哌喃-4-基氧基)-1-苯并呋喃-2-基]甲基}胺基)苯基]羰基}(甲基)胺基]丙酸
(1)3-[{[4-({環己基[3-甲基-5-(四氫-2H-哌喃-4-基氧基)-1-苯并呋喃-2-基]甲基}胺基)苯基]羰基}(甲基)胺基]丙酸乙酯
以高效液相層析法(管柱：CHIRALPAK AD(50mm i.d.×500mmL,Daicel Chemical Industries,Ltd.製造，移動相：己烷/乙醇(200/800)，流速：60mL/分鐘，管柱溫度：30℃)分餾實施例A82(6)中合成之3-[{[4-({環己基[3-甲基-5-(四氫-2H-哌喃-4-基氧基)-1-苯并呋喃-2-基]甲基}胺基)苯基]羰基}(甲基)胺基]丙酸乙酯(4.0g)。濃縮含有於上高效液相層析法之條件下具有較短滯留時間之光學活性形式之餾分，以獲得標題目標化合物(1.8g,99.9% ee)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.00-2.10(m,18H),2.21(s,3H),2.61(t,J=7.0Hz,2H),3.01(s,3H),3.55(ddd,J=11.7,8.5,3.2Hz,2H),3.70(t,J=7.0Hz,2H),3.90-4.05(m,2H),4.27-4.52(m,4H),6.56(d,J=8.7Hz,2H),6.77-6.96(m,2H),7.15-7.25(m,3H).
(2)3-[{[4-({環己基[3-甲基-5-(四氫-2H-哌喃-4-基氧基)-1-苯并呋喃-2-基]甲基}胺基)苯基]羰基}(甲基)胺基]丙酸
將於上述(1)中經光學解析之3-[{[4-({環己基[3-甲基-5-(四氫-2H-哌喃-4-基氧基)-1-苯并呋喃-2-基]甲基}胺基)苯基]羰基}(甲基)胺基]丙酸乙酯(1.8g)溶解於乙醇(20mL)，於室溫加入1N氫氧化鈉水溶液(5mL)且於50℃攪拌混合物0.5小時。於減壓下蒸發乙醇，將1N鹽酸(5mL)加至殘質且以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥且減壓濃縮。以丙酮再結晶殘質以獲得呈無色結晶之標題目標化合物(1.6g,95%,99.9% ee)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.85-2.14(m,15H),2.21(s,3H),2.67(t,J=6.2Hz,2H),3.03(s,3H),3.56(ddd,J=11.6,8.4,3.0Hz,2H),3.69(t,J=6.6Hz,2H),3.88-4.08(m,2H),4.27-4.53(m,2H),6.55(d,J=8.7Hz,2H),6.78-6.99(m,2H),7.17-7.26(m,3H).
實施例A84
3-[{[4-({環己基[3-甲基-5-(四氫-2H-哌喃-4-基氧基)-1-苯并呋喃-2-基]甲基}胺基)苯基]羰基}(甲基)胺基]丙酸
(1)3-[{[4-({環己基[3-甲基-5-(四氫-2H-哌喃-4-基氧基)-1-苯并呋喃-2-基]甲基}胺基)苯基]羰基}(甲基)胺基]丙酸乙酯
藉由高效液相層析法(管柱：CHIRALPAK AD(50mm內徑×500mmL，Daicel Chemical Industries,Ltd.製造，移動相：己烷/乙醇(200/800)，流速：60mL/min，管柱溫度：30℃)分餾實施例A82(6)所合成之3-[{[4-({環己基[3-甲基-5-(四氫-2H-哌喃-4-基氧基)-1-苯并呋喃-2-基]甲基}胺基)苯基]羰基}(甲基)胺基]丙酸乙酯(4.0g)。將含有於上述高效液相層析法條件下具有較長滯留時間之光學活性形式的餾分濃縮以獲得標題目標化合物(1.8g,99.9% ee)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.00-2.10(m,18H),2.21(s,3H),2.61(t,J=7.0Hz,2H),3.01(s,3H),3.55(ddd,J=11.7,8.5,3.2Hz,2H),3.70(t,J=7.0Hz,2H),3.90-4.05(m,2H),4.27-4.52(m,4H),6.56(d,J=8.7Hz,2H),6.77-6.96(m,2H),7.15-7.25(m,3H).
(2)3-[{[4-({環己基[3-甲基-5-(四氫-2H-哌喃-4-基氧基)-1-苯并呋喃-2-基]甲基}胺基)苯基]羰基}(甲基)胺基]丙酸
將於上述(1)中經光學解析之3-[{[4-({環己基[3-甲基-5-(四氫-2H-哌喃-4-基氧基)-1-苯并呋喃-2-基]甲基}胺基)苯基]羰基}(甲基)胺基]丙酸乙酯(1.8g)溶解於乙醇(20mL)，於室溫加入1N氫氧化鈉水溶液(5mL)且於50℃攪拌混合物0.5小時。於減壓下蒸發乙醇，將1N鹽酸(5mL)加至殘質且以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥且減壓濃縮。以丙酮再結晶殘質以獲得呈無色結晶之標題目標化合物(1.5g,88%,99.9% ee)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.85-2.14(m,15H),2.21(s,3H),2.67(t,J=6.2Hz,2H),3.03(s,3H),3.56(ddd,J=11.6,8.4,3.0Hz,2H),3.69(t,J=6.6Hz,2H),3.88-4.08(m,2H),4.27-4.53(m,2H),6.55(d,J=8.7Hz,2H),6.78-6.99(m,2H),7.17-7.26(m,3H).
實施例A85
3-[{[4-({1-[5-(苯甲氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]-2-甲基丙基}胺基)苯基]羰基}(甲基)胺基]丙酸
(1)1-[5-(苯甲氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]-2-甲基丙-1-酮
於室溫下將碳酸鉀(27.6g)及實施例A75(1)所合成之1-溴-3-甲基丁-2-酮(14.3g)加至實施例A82(1)所合成之1-[5-(苯甲氧基)-2-羥基苯基]乙酮(16.1g)的N,N-二甲基甲醯胺溶液(200mL)，且攪拌混合物15小時。經矽藻土過濾反應混合物，加水(200mL)且以乙醚萃取混合物(100mL×2)。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥且減壓濃縮。將殘質溶於N,N-二甲基甲醯胺(100mL)且於室溫加入DBU(9.9mL)。於100℃攪拌反應混合物1小時。使反應混合物冷卻至室溫，加入1N鹽酸(150mL)且以乙醚萃取混合物(100mL×2)。以水、飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥且減壓濃縮。以乙醇-二異丙醚再結晶殘質以獲得呈淡黃色結晶之標題目標化合物(11.7g,57%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.23(d,J=6.8Hz,6H),2.57(s,3H),3.57(dt,J=13.8,6.8Hz,1H),5.12(s,2H),7.11(d,J=2.6Hz,1H),7.13-7.21(m,1H),7.30-7.55(m,6H).
(2)1-[5-(苯甲氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]-2-甲基丙-1-醇
將於上述(1)中所合成之1-[5-(苯甲氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]-2-甲基丙-1-酮(11.7g)溶解於四氫呋喃(150mL)及甲醇(15mL)，且於冰冷卻下加入硼氫化鈉(90%,3.0g)。移除冰浴，於室溫下攪拌反應混合物2小時。再次以冰冷卻混合物，小心地加水(10mL)及1N鹽酸(100mL)，且以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥且減壓濃縮。以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯：己烷=1：4，體積比)純化殘質以獲得呈淡黃色油狀物之標題目標化合物(11.3g,定量)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.82(d,J=6.8Hz,3H),1.12(d,J=6.8Hz,3H),1.55(d,J=2.6Hz,1H),2.11-2.34(m,4H),4.46(dd,J=8.3,6.0Hz,1H),5.10(s,2H),6.82-7.08(m,2H),7.28-7.55(m,6H).
(3)3-[{[4-({1-[5-(苯甲氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]-2-甲基丙基}胺基)苯基)羰基}(甲基)胺基]丙酸乙酯
於上述(2)中所合成之1-[5-(苯甲氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]-2-甲基丙-1-醇(10.2g)溶解於四氫呋喃(150mL)，且於室溫加入亞硫醯氯(4.3mL)。於室溫攪拌反應混合物30分鐘，之後經冰冷卻，且小心地加入飽和碳酸氫鈉水溶液(100mL)。攪拌反應混合物10分鐘且以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥且減壓濃縮。將殘質溶於二甲基乙醯胺(200mL)，加入碘化鈉(7.4g)、碳酸鈉(5.0g)及實施例2(2)所合成之3-{[(4-胺基苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸乙酯(8.2g)，且於80℃攪拌混合物12小時。使之冷卻後，將水加至反應混合物且以乙酸乙酯萃取混合物。減壓濃縮萃取物且以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯：己烷=1：1，體積比)純化殘質以獲得呈黃色油狀物之標題目標化合物(6.3g,35%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.91(d,J=6.8Hz,3H),1.12(d,J=6.8Hz,3H),1.23(t,J=7.2Hz,3H),2.13-2.33(m,4H),2.61(t,J=7.2Hz,2H),3.01(s,3H),3.71(t,J=7.2Hz,2H),4.12(q,J=7.2Hz,2H),4.25-4.46(m,2H),5.09(s,2H),6.57(d,J=8.7Hz,2H),6.81-7.02(m,2H),7.15-7.25(m,3H),7.30-7.59(m,5H).
(4)3-[{[4-({1-[5-(苯甲氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]-2-甲基丙基}胺基)苯基]羰基}(甲基)胺基]丙酸
將於上述(3)中所合成之3-[{[4-({1-[5-(苯甲氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]-2-甲基丙基}胺基)苯基]羰基}(甲基)胺基]丙酸乙酯(0.38g)溶解於乙醇(5mL)，於室溫加入1N氫氧化鈉水溶液(1.5mL)且於室溫攪拌混合物0.5小時。於減壓下蒸發乙醇，將1N鹽酸(1.5mL)加至殘質且以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥且減壓濃縮。以乙醇-水洗滌殘質以獲得呈無色固體之標題目標化合物(0.28g,79%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.91(d,J=6.8Hz,3H),1.12(d,J=6.8Hz,3H),2.18-2.30(m,4H),2.66(t,J=6.2Hz,2H),3.03(s,3H),3.69(t,J=6.2Hz,2H),4.32(d,J=7.5Hz,1H),5.08(s,2H),6.56(d,J=8.7Hz,2H),6.83-7.02(m,2H),7.17-7.26(m,3H),7.30-7.53(m,5H).
實施例A86
3-[{[4-({1-[5-(苯甲氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]-2-甲基丙基}胺基)苯基]羰基}(甲基)胺基]丙酸
(1)3-[{[4-({1-[5-(苯甲氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]-2-甲基丙基}胺基)苯基]羰基}(甲基)胺基]丙酸乙酯
藉由高效液相層析法(管柱：CHIRALPAK AD(50mm內徑×500mmL，Daicel Chemical Industries，Ltd.製造，移動相：己烷/乙醇(200/800)，流速：60mL/min，管柱溫度：30℃)分餾實施例A85(3)所合成之3-[{[4-({1-[5-(苯甲氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]-2-甲基丙基}胺基)苯基]羰基}(甲基)胺基]丙酸乙酯(3.0g)。將含有於上述高效液相層析法條件下具有較長滯留時間之光學活性形式的餾分濃縮以獲得標題目標化合物(1.23g,99.9% ee)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.91(d,J=6.8Hz,3H),1.12(d,J=6.8Hz,3H),1.23(t,J=7.2Hz,3H),2.13-2.33(m,4H),2.61(t,J=7.2Hz,2H),3.01(s,3H),3.71(t,J=7.2Hz,2H),4.12(q,J=7.2Hz,2H),4.25-4.46(m,2H),5.09(s,2H),6.57(d,J=8.7Hz,2H),6.81-7.02(m,2H),7.15-7.25(m,3H),7.30-7.59(m,5H).
(2)3-[{[4-({1-[5-(苯甲氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]-2-甲基丙基}胺基)苯基]羰基}(甲基)胺基]丙酸
將於上述(1)中經光學解析之3-[{[4-({1-[5-(苯甲氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]-2-甲基丙基}胺基)苯基]羰基}(甲基)胺基]丙酸乙酯(1.23g)溶解於乙醇(15mL)，於室溫加入1N氫氧化鈉水溶液(4mL)且於50℃攪拌混合物0.5小時。於減壓下蒸發乙醇，將1N鹽酸(4mL)加至殘質且以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥且減壓濃縮。以乙醇-水洗滌殘質以獲得呈無色固體之標題目標化合物(1.22g,95%,99.9% ee)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.91(d,J=6.8Hz,3H),1.12(d,J=6.8Hz,3H),2.18-2.30(m,4H),2.66(t,J=6.2Hz,2H),3.03(s,3H),3.69(t,J=6.2Hz,2H),4.32(d,J=7.5Hz,1H),5.08(s,2H),6.56(d,J=8.7Hz,2H),6.83-7.02(m,2H),7.17-7.26(m,3H),7.30-7.53(m,5H).
實施例A87
3-[{[4-({1-[5-(苯甲氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]-2-甲基丙基}胺基)苯基]羰基}(甲基)胺基]丙酸
(1)3-[{[4-({1-[5-(苯甲氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]-2-甲基丙基}胺基)苯基]羰基}(甲基)胺基]丙酸乙酯
藉由高效液相層析法(管柱：CHIRALPAK AD(50mm內徑×500mmL，Daicel Chemical Industries,Ltd.製造，移動相：己烷/乙醇(200/800)，流速：60mL/min，管柱溫度：30℃)分餾實施例A85(3)所合成之3-[{[4-({1-[5-(苯甲氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]-2-甲基丙基}胺基)苯基]羰基}(甲基)胺基]丙酸乙酯(3.0g)。將含有於上述高效液相層析法條件下具有較短滯留時間之光學活性形式的餾分濃縮以獲得標題目標化合物(1.25g,99.9% ee)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.91(d,J=6.8Hz,3H),1.12(d,J=6.8Hz,3H),1.23(t,J=7.2Hz,3H),2.13-2.33(m,4H),2.61(t,J=7.2Hz,2H),3.01(s,3H),3.71(t,J=7.2Hz,2H),4.12(q,J=7.2Hz,2H),4.25-4.46(m,2H),5.09(s,2H),6.57(d,J=8.7Hz,2H),6.81-7.02(m,2H),7.15-7.25(m,3H),7.30-7.59(m,5H).
(2)3-[{[4-({1-[5-(苯甲氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]-2-甲基丙基}胺基)苯基]羰基}(甲基)胺基]丙酸
將於上述(1)中經光學解析之3-[{[4-({1-[5-(苯甲氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]-2-甲基丙基}胺基)苯基]羰基}(甲基)胺基]丙酸乙酯(1.25g)溶解於乙醇(15mL)，於室溫加入1N氫氧化鈉水溶液(4mL)且於50℃攪拌混合物0.5小時。於減壓下蒸發乙醇，將1N鹽酸(4mL)加至殘質且以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥且減壓濃縮。以乙醇-水洗滌殘質以獲得呈無色固體之標題目標化合物(1.08g,93%,99.9% ee)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.91(d,J=6.8Hz,3H),1.12(d,J=6.8Hz,3H),2.18-2.30(m,4H),2.66(t,J=6.2Hz,2H),3.03(s,3H),3.69(t,J=6.2Hz,2H),4.32(d,J=7.5Hz,1H),5.08(s,2H),6.56(d,J=8.7Hz,2H),6.83-7.02(m,2H),7.17-7.26(m,3H),7.30-7.53(m,5H).
實施例A88
3-{[(4-{[(5-氯-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)(環己基)甲基]胺基}苯基)羰基]胺基}丙酸
(1)5-氯-N-甲氧基-N,3-二甲基-1-苯并呋喃-2-甲醯胺
將碳酸鉀(8.10g)、碘化鈉(8.78g)及2-氯-N-甲氧基-N-甲基乙醯胺(4.43g)加至1-(5-氯-2-羥基苯基)乙酮(5.00g)之四氫呋喃溶液(50mL)，且於回流下加熱攪拌混合物隔夜。濾除不溶物質且減壓濃縮濾液以獲得白色固體。將1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(4.38mL)加至所得之固體的N,N-二甲基甲醯胺溶液(50mL)，且於120℃攪拌混合物2小時。將反應混合物冷卻至室溫，加入1N鹽酸且以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥且減壓濃縮。以矽膠管柱層析法(30%乙酸乙酯/己烷)純化殘質以獲得呈褐色固體之標題目標化合物(2.15g,29%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 2.47(s,3H),3.38(s,3H),3.86(s,3H),7.35(dd,J=8.9,1.8Hz,1H),7.40(dd,J=8.9,0.6Hz,1H),7.57(dd,J=1.8,0.6Hz,1H).
(2)5-氯-3-甲基-1-苯并呋喃-2-甲醛
於0℃將氫化鋰鋁(322mg)加至上述所合成之5-氯-N-甲氧基-N,3-二甲基-1-苯并呋喃-2一甲醯胺(2.15g)的四氫呋喃溶液(40mL)，且攪拌混合物1小時。加水(320μL)以終止反應，加入1N氫氧化鈉水溶液(320μL)且於室溫攪拌混合物1小時。濾除所得之不溶物質且減壓濃縮濾液。以矽膠管柱層析法(四氫呋喃)純化殘質以獲得淡黃色固體。以二異丙醚洗滌所得之固體以獲得呈淡黃色固體之標題目標化合物(1.21g,73%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 2.60(s,3H),7.43-7.51(m,2H),7.65-7.67(m,1H),10.02(s,1H).
(3)(5-氯-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)(環己基)甲醇
於0℃將1.0M溴化環己鎂之四氫呋喃溶液(4.62mL)加至上述所合成之5-氯-3-甲基-1-苯并呋喃-2-甲醛(600mg)的四氫呋喃溶液(10mL)，且攪拌混合物1小時。加入飽和氯化銨水溶液以終止反應且以乙酸乙酯萃取反應混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥且減壓濃縮。以矽膠管柱層析法(15%乙酸乙酯/己烷)純化殘質以獲得呈淡黃色油狀物之標題目標化合物(518mg,60%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.85-1.41(m,6H),1.61-1.71(m,2H),1.75-1.98(m,3H),2.09-2.18(m,1H),2.19(s,3H),4.52(dd,J=8.4,6.0Hz,1H),7.20(dd,J=8.4,2.1Hz,1H),7.33(dd,J=8.4,0.6Hz,1H),7.42(dd,J=2.1,0.6Hz,1H).
(4)5-氯-2-[氯(環己基)甲基]-3-甲基-1-苯并呋喃
將亞硫醯氯(163μL)加至上述所合成之(5-氯-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)(環己基)甲醇(518mg)的甲苯溶液(10mL)，且於100℃攪拌混合物1小時。將反應混合物倒至經冰冷卻之飽和碳酸氫鈉水溶液，且以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥且減壓濃縮以獲得呈淡黃色油狀物之標題目標化合物(553mg,定量)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.83-1.48(m,6H),1.60-1.71(m,2H),1.77-1.87(m,1H),2.10-2.24(m,4H),2.27-2.37(m,1H),4.78(d,J=9.6Hz,1H),7.20-7.26(m,1H),7.34-7.38(m,1H),7.42-7.44(m,1H).
(5)3-{[(4-{[(5-氯-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)(環己基)甲基]胺基}苯基)羰基]胺基}丙酸
在80℃攪拌上述所合成之5-氯-2-[氯(環己基)甲基]-3-甲基-1-苯并呋喃(270mg)、實施例1(2)所合成之3-{[(4-胺基苯基)羰基]胺基}丙酸乙酯(215mg)、碘化鈉(204mg)、碳酸鈉(144mg)及N,N-二甲基甲醯胺(10mL)的混合物隔夜。加入1N鹽酸以終止反應且以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥且減壓濃縮。以矽膠管柱層析法(50%乙酸乙酯/己烷)純化殘質以獲得淡黃色油狀物。將1N氫氧化鈉水溶液(1.00mL)加至所得之油狀物、四氫呋喃(5mL)及乙醇(5mL)的混合物，且於室溫攪拌混合物2小時，並減壓濃縮反應混合物。將殘質溶於水(10mL)，且於0℃加入1N鹽酸(1.00mL)。過濾收集所得之沉澱物以獲得呈黃色固體之標題目標化合物(132mg,31%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.92-1.35(m,5H),1.44-1.55(m,1H),1.60-1.96(m,4H),2.01-2.12(m,1H),2.20(s,3H),2.54-2.67(m,2H),3.56-3.68(m,2H),4.37(d,J=7.9Hz,1H),6.50-6.66(m,3H),7.12-7.18(m,1H),7.23-7.30(m,1H),7.37(d,J=1.9Hz,1H),7.52(d,J=8.7Hz,2H).
實施例A89
3-{[(4-{[(5-氯-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)(環己基)甲基]胺基}苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸
於80℃攪拌實施例A88(4)所合成之5-氯-2-[氯(環己基)甲基]-3-甲基-1-苯并呋喃(283mg)、實施例2(2)所合成之3-{[(4-胺基苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸乙酯(238mg)、碘化鈉(214mg)、碳酸鈉(152mg)及N,N-二甲基甲醯胺(10mL)的混合物隔夜。加入1N鹽酸以終止反應且以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥且減壓濃縮。以矽膠管柱層析法(40%乙酸乙酯/己烷)純化殘質以獲得淡黃色油狀物。將1N氫氧化鈉水溶液(1.00mL)加至所得之油狀物、四氫呋喃(5mL)及乙醇(5mL)的混合物，且於室溫攪拌混合物1.5小時並減壓濃縮。將殘質溶於水(10mL)，且於0℃加入1N鹽酸(1.00mL)。過濾收集所得之沉澱物以獲得呈黃色固體之標題目標化合物(113mg,25%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm0.93-1.38(m,5H),1.45-1.56(m,1H),1.61-1.97(m,4H),2.02-2.13(m,1H),2.21(s,3H),2.60-2.69(m,2H),3.01(s,3H),3.68(t,J=6.2Hz,2H),4.36(d,J=7.9Hz,1H),6.54(d,J=8.7Hz,2H),7.13-7.19(m,1H),7.20-7.31(m,3H),7.38(d,J=1.9Hz,1H).
實施例A90
3-{[(4-{[環己基(3,5-二甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]胺基}苯基)羰基]胺基}丙酸
(1)N-甲氧基-N,3,5-三甲基-1-苯并呋喃-2-甲醯胺
將碳酸鉀(9.20g)、碘化鈉(9.98g)及2-氯-N-甲氧基-N-甲基乙醯胺(5.04g)加入1-(2-羥基-5-甲基苯基)乙酮(5.00g)的N,N-二甲基甲醯胺溶液(50mL)，且於50℃攪拌混合物5小時，之後於80℃攪拌隔夜。濾除不溶物質，將1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(5.00mL)加至濾液且於120℃攪拌混合物2小時。加入1N鹽酸以終止反應且以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥且減壓濃縮。以矽膠管柱層析法(20%乙酸乙酯/己烷)純化殘質以獲得呈褐色油狀物之標題目標化合物(3.78g,49%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ2.47(s,3H),2.49(s,3H),3.38(s,3H),3.86(s,3H),7.19-7.24(m,1H),7.32-7.34(m,1H),7.35-7.39(m,1H),
(2)3,5-二甲基-1-苯并呋喃-2-甲醛
於-78℃將氫化鋰鋁(307mg)加至上述所合成之N-甲氧基-N,3,5-三甲基-1-苯并呋喃-2-甲醯胺(3.78g)的四氫呋喃溶液(50mL)，且攪拌混合物2小時。加水(350μL)以終止反應，加入1N氫氧化鈉水溶液(700μL)且於室溫攪拌混合物1小時。濾除所得之不溶物質且減壓濃縮濾液。以己烷洗滌殘質以獲得呈黃色固體之標題目標化合物(2.08g,74%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 2.48(s,3H),2.60(s,3H),7.30-7.35(m,1H),7.40-7.47(m,2H),10.01(s,1H).
(3)環己基(3,5-二甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲醇
於0℃將1.0M溴化環己鎂之四氫呋喃溶液(8.61mL)加至上述所合成之3,5-二甲基-1-苯并呋喃-2-甲醛(1.00g)的四氫呋喃溶液(20mL)，且攪拌混合物1小時。加入飽和氯化銨水溶液以終止反應，於蒸發器中蒸發四氫呋喃，且以乙酸乙酯萃取殘質。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥且減壓濃縮。以矽膠管柱層析法(25%乙酸乙酯/己烷)純化殘質以獲得呈淡黃色固體之標題目標化合物(1.13g,76%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.83-0.99(m,1H),1.00-1.44(m,5H),1.58-1.70(m,2H),1.74-1.98(m,3H),2.09-2.22(m,4H),2.45(s,3H),4.51(dd,J=8.5,5.9Hz,1H),7.03-7.11(m,1H),7.23-7.33(m,2H).
(4)2-[氯(環己基)甲基]-3,5-二甲基-1-苯并呋喃
將吡啶(424μL)及亞硫醯氯(382μL)加至上述所合成之環己基(3,5-二甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲醇(1.13g)的甲苯溶液(20mL)，且於室溫攪拌混合物5小時。加入飽和碳酸氫鈉水溶液以終止反應且以乙酸乙酯萃取反應混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥且減壓濃縮以獲得呈黃色油狀物之標題目標化合物(1.12g,93%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.82-0.97(m,1H),1.00-1.40(m,4H),1.41-1.51(m,1H),1.59-1.70(m,2H),1.76-1.87(m,1H),2.11-2.25(m,4H),2.28-2.38(m,1H),2.44(s,3H),4.80(d,J=9.3Hz,1H),7.07-7.12(m,1H),7.23-7.26(m,1H),7.32(d,J=8.4Hz,1H).
(5)3-{[(4-{[環己基(3,5-二甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]胺基}苯基)羰基]胺基}丙酸
於80℃攪拌上述所合成之2-[氯(環己基)甲基]-3,5-二甲基-1-苯并呋喃(400mg)、實施例1(2)所合成之3-{[(4-胺基苯基)羰基]胺基}丙酸乙酯(343mg)、碘化鈉(327mg)、碳酸鈉(231mg)及N,N-二甲基甲醯胺(10mL)的混合物5小時。加入1N鹽酸以終止反應且以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥且減壓濃縮。以矽膠管柱層析法(45%乙酸乙酯/己烷)純化殘質以獲得黃色油狀物。將1N氫氧化鈉水溶液(2.00mL)加至所得之油狀物、四氫呋喃(5mL)及乙醇(5mL)的混合物，且於室溫攪拌混合物2小時且減壓濃縮。將殘質溶於水(10mL)且於0℃加入1N鹽酸(2.00mL)。過濾收集所得之沉澱物以獲得呈白色固體之標題目標化合物(436mg,67%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.93-1.36(m,5H),1.47-1.58(m,1H),1.59-1.97(m,4H),2.02-2.12(m,1H),2.22(s,3H),2.42(s,3H),2.61-2.69(m,2H),3.60-3.70(m,2H),4.38(d,J=8.0Hz,1H),6.49-6.60(m,3H),7.00-7.06(m,1H),7.19-7.24(m,2H),7.52(d,J=7.6Hz,2H).
實施例A91
3-{[(4-{[環己基(3,5-二甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]胺基}苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸
(1)3-{[(4-{[環己基(3,5-二甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]胺基}苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸乙酯
於80℃攪拌實施例A90(4)所合成之2-[氯(環己基)甲基]-3,5-二甲基-1-苯并呋喃(400mg)、實施例2(2)所合成之3-{[(4-胺基苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸乙酯(363mg)、碘化鈉(327mg)、碳酸鈉(231mg)及N,N-二甲基甲醯胺(10mL)的混合物5小時。加入1N鹽酸以終止反應且以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥且減壓濃縮。以矽膠管柱層析法(45%乙酸乙酯/己烷)純化殘質以獲得呈黃色油狀物之標題目標化合物(471mg,66%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.94-1.36(m,8H),1.48-1.59(m,1H),1.60-1.96(m,4H),2.03-2.13(m,1H),2.22(s,3H),2.42(s,3H),2.57-2.65(m,2H),3.01(s,3H),3.70(t,J=7.1Hz,2H),4.07-4.17(m,2H),4.32-4.40(m,2H),6.56(d,J=8.7Hz,2H),7.03(dd,J=8.3,1.3Hz,1H),7.17-7.24(m,4H).
(2)3-{[(4-{[環己基(3,5-二甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]胺基}苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸
將1N氫氧化鈉水溶液(2.00mL)加至上述所合成之3-{[(4-{[環己基(3,5-二甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]胺基}苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸乙酯(471mg)、四氫呋喃(5mL)及乙醇(5mL)的混合物且於室溫攪拌混合物3小時，並減壓濃縮。將殘質溶於水(10mL)，且於0℃加入1N鹽酸(2.00mL)。過濾收集所得之沉澱物以獲得呈白色固體之標題目標化合物(407mg,92%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.93-1.37(m,5H),1.47-1.58(m,1H),1.60-1.97(m,4H),2.02-2.14(m,1H),2.23(s,3H),2.42(s,3H),2.62-2.73(m,2H),3.04(s,3H),3.70(t,J=6.4Hz,2H),4.37(d,J=8.0Hz,1H),6.56(d,J=8.7Hz,2H),7.00-7.06(m,1H),7.19-7.28(m,4H).
實施例A92
3-{[(4-{[1-(5-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-3-甲基丁基]胺基}苯基)羰基]胺基}丙酸
(1)1-(5-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-3-甲基丁-1-醇
於0℃將1.0M溴化異丁鎂之四氫呋喃溶液(15.0mL)加至實施例A27(2)所合成之5-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-甲醛(1.91g)的四氫呋喃溶液(40mL)，且攪拌混合物1小時。加入飽和氯化銨水溶液以終止反應，於蒸發器中蒸發四氫呋喃且以乙酸乙酯萃取殘質。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥且減壓濃縮。以矽膠管柱層析法(20%乙酸乙酯/己烷)純化殘質以獲得呈黃色油狀物之標題目標化合物(1.53g,62%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.93(d,J=6.6Hz,3H),0.95(d,J=6.6Hz,3H),1.54-1.69(m,1H),1.74-1.96(m,3H),2.23(s,3H),3.85(s,3H),4.88-4.97(m,1H),6.86(dd,J=8.6,2.7Hz,1H),6.91(d,J=2.7Hz,1H),7.30(d,J=8.6Hz,1H).
(2)2-(1-氯-3-甲基丁基)-5-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃
將吡啶(297μL)及亞硫醯氯(268μL)加至上述所合成之1-(5-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-3-甲基丁-1-醇(761mg)的甲苯溶液(10mL)，且於室溫攪拌混合物3小時。加入飽和碳酸氫鈉水溶液以終止反應且以乙酸乙酯萃取反應混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥且減壓濃縮以獲得呈褐色油狀物之標題目標化合物(769mg,94%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.91-0.96(m,3H),1.12(d,J=6.8Hz,3H),1.58-1.75(m,1H),2.15(d,J=7.9Hz,2H),2.24(s,3H),3.86(s,3H),5.20(t,J=7.8Hz,1H),6.86-6.93(m,2H),7.34(d,J=9.4Hz,1H).
(3)3-{[(4-{[1-(5-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-3-甲基丁基]胺基}苯基)羰基]胺基}丙酸乙酯
於80℃攪拌上述所合成之2-(1-氯-3-甲基丁基)-5-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃(380mg)、實施例1(2)所合成之3-{[(4-胺基苯基)羰基]胺基}丙酸乙酯(350mg)、碘化鈉(443mg)、碳酸鈉(314mg)及N,N-二甲基甲醯胺(10mL)的混合物5小時。加入1N鹽酸以終止反應且以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥且減壓濃縮。以矽膠管柱層析法(50%乙酸乙酯/己烷)純化殘質以獲得呈黃色油狀物之標題目標化合物(266mg,40%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.91(d,J=6.8Hz,3H),1.00(d,J=6.8Hz,3H),1.20-1.30(m,3H),1.49-1.64(m,1H),1.79-1.91(m,2H),2.26(s,3H),2.59(t,J=5.9Hz,2H),3.62-3.71(m,2H),3.83(s,3H),4.07-4.21(m,2H),4.30-4.44(m,1H),4.70(t,J=7.4Hz,1H),6.56-6.63(m,3H),6.80-6.85(m,1H),6.88(d,J=2.3Hz,1H),7.25(d,J=8.7Hz,1H),7.56(d,J=8.7Hz,2H).
(4)3-{[(4-{[1-(5-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-3-甲基丁基]胺基}苯基)羰基]胺基}丙酸
將1N氫氧化鈉水溶液(2.00mL)加至上述所合成之3-{[(4-{[1-(5-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-3-甲基丁基]胺基}苯基)羰基]胺基}丙酸乙酯(266mg)、四氫呋喃(5mL)及乙醇(5mL)的混合物，且於室溫攪拌混合物2小時，並減壓濃縮。將殘質溶於水(10mL)且於0℃加入1N鹽酸(2.00mL)。過濾收集所得之沉澱物以獲得呈白色固體之標題目標化合物(216mg,86%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.90(d,J=6.4Hz,3H),0.99(d,J=6.4Hz,3H),1.48-1.64(m,1H),1.76-1.93(m,2H),2.25(s,3H),2.63(t,J=5.7Hz,2H),3.59-3.69(m,2H),3.83(s,3H),4.70(t,J=7.4Hz,1H),6.54-6.65(m,3H),6.78-6.85(m,1H),6.87(d,J=2.7Hz,1H),7.20-7.30(m,1H),7.53(d,J=8.7Hz,2H).
實施例A93
3-{[(4-{[1-(5-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-3-甲基丁基]胺基}苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸
(1)3-{[(4-{[1-(5-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-3-甲基丁基]胺基}苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸乙酯
於80℃攪拌實施例A92(2)所合成之2-(1-氯-3-甲基丁基)-5-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃(380mg)、實施例2(2)所合成之3-{[(4-胺基苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸乙酯(370mg)、碘化鈉(443mg)、碳酸鈉(314mg)及N,N-二甲基甲醯胺(10mL)的混合物5小時。加入1N鹽酸以終止反應且以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物,以硫酸鎂乾燥且減壓濃縮。以矽膠管柱層析法(60%乙酸乙酯/己烷)純化殘質以獲得呈黃色油狀物之標題目標化合物(350mg,51%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.91(d,J=6.4Hz,3H),1.00(d,J=6.8Hz,3H),1.19-1.30(m,3H),1.49-1.64(m,1H),1.80-1.89(m,2H),2.26(s,3H),2.61(t,J=7.0Hz,2H),3.01(s,3H),3.71(t,J=7.0Hz,2H),3.84(s,3H),4.07-4.17(m,2H),4.68(t,J=7.4Hz,1H),6.58(d,J=8.7Hz,2H),6.80-6.86(m,1H),6.88(d,J=2.3Hz,1H),7.23(d,J=8.7Hz,2H),7.26(d,J=8.7Hz,1H).
(2)3-{[(4-{[1-(5-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-3-甲基丁基]胺基}苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸
將1N氫氧化鈉水溶液(2.00mL)加至上述所合成之3-{[(4-{[1-(5-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-3-甲基丁基]胺基}苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸乙酯(350mg)、四氫呋喃(5mL)及乙醇(5mL)的混合物且於室溫攪拌混合物5小時，並減壓濃縮。將殘質溶於水(10mL)且於0℃加入1N鹽酸(2.00mL)。過濾收集所得之沉澱物以獲得呈白色固體之標題目標化合物(308mg,94%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.91(d,J=6.4Hz,3H),1.00(d,J=6.4Hz,3H),1.48-1.65(m,1H),1.81-1.89(m,2H),2.26(s,3H),2.65-2.75(m,2H),3.05(s,3H),3.71(t,J=6.4Hz,2H),3.84(s,3H),4.69(t,J=7.4Hz,1H),6.58(d,J=8.7Hz,2H),6.80-6.86(m,1H),6.88(d,J=2.3Hz,1H),7.23-7.30(m,3H).
實施例A94
3-{[(4-{[1-(3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2-苯氧基乙基]胺基}苯基)羰基]胺基}丙酸
(1)1-(3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2-苯氧基乙酮
將碳酸鉀(655mg)加至2-溴-1-(3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)乙酮(1.00g)、酚(446mg)及N,N-二甲基甲醯胺(20mL)的混合物且於室溫攪拌混合物隔夜。加入飽和氯化銨水溶液以終止反應且以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥且減壓濃縮。以矽膠管柱層析法(10%乙酸乙酯/己烷)純化殘質以獲得呈黃色固體之標題目標化合物(697mg,66%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 2.65(s,3H),5.36(s,2H),6.81-6.86(m,1H),6.98-7.06(m,2H),7.20-7.39(m,3H),7.51-7.57(m,2H),7.67-7.73(m,1H).
(2)4-{[1-(3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2-苯氧基乙基]胺基}苯甲酸甲酯
於氬氣、0℃下將氯化鈦(IV)(344μL)加至上述所合成之1-(3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2-苯氧基乙酮(697mg)、4-胺基苯甲酸甲酯(399mg)、三乙胺(2.93mL)及二氯甲烷(10mL)的混合物，且於室溫攪拌混合物隔夜。加入飽和碳酸氫鈉水溶液以終止反應，於蒸發器中蒸發二氯甲烷且以乙酸乙酯萃取殘質。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥且減壓濃縮以獲得深褐色油狀物。將乙酸(2mL)及氰硼氫化鈉(329mg)加至所得之油狀物的四氫呋喃溶液(20mL)，且於室溫攪拌混合物15分鐘。將三氟乙酸(2mL)加入反應混合物且於室溫進一步攪拌混合物3小時。加入飽和碳酸氫鈉水溶液以終止反應且以乙酸乙酯萃取反應混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥且減壓濃縮。以矽膠管柱層析法(25%乙酸乙酯/己烷)純化殘質以獲得呈黃色固體之標題目標化合物(279mg,27%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 2.29(s,3H),3.83(s,3H),4.32-4.44(m,2H),4.91(d,J=6.6Hz,1H),5.08-5.16(m,1H),6.66(d,J=8.9Hz,1H),6.81-6.99(m,3H),7.18-7.31(m,4H),7.38-7.48(m,2H),7.84(d,J=8.9Hz,2H).
(3)4-{[1-(3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2-苯氧基乙基]胺基}苯甲酸
將1N氫氧化鈉水溶液(5.00mL)加至上述所合成之4-{[1-(3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2-苯氧基乙基]胺基}苯甲酸甲酯(279mg)、四氫呋喃(5mL)及乙醇(5mL)的混合物且於回流下加熱攪拌混合物隔夜，並減壓濃縮。將殘質溶於水(10mL)且於0℃加入1N鹽酸(5.00mL)。過濾收集所得之沉澱物以獲得呈白色固體之標題目標化合物(220mg,82%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 2.30(s,3H),4.32-4.46(m,2H),4.92-5.03(m,1H),5.09-5.20(m,1H),6.69(d,J=9.1Hz,2H),6.90(d,J=7.6Hz,2H),6.93-7.01(m,1H),7.19-7.34(m,4H),7.38-7.51(m,2H),7.90(d,J=8.7Hz,2H).
(4)3-{[(4-{[1-(3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2-苯氧基乙基]胺基}苯基)羰基]胺基}丙酸乙酯
將1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(74.2mg)加至上述所合成之4-{[1-(3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2-苯氧基乙基]胺基}苯甲酸(100mg)、β-丙胺酸乙基酯鹽酸鹽(59.4mg)、1-羥基苯并三唑單水合物(59.3mg)、三乙胺(72μL)及N,N-二甲基甲醯胺(10mL)的混合物，且於室溫攪拌混合物隔夜。加入1N鹽酸以終止反應，且以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥且減壓濃縮。以矽膠管柱層析法(45%乙酸乙酯/己烷)純化殘質以獲得呈淡黃色油狀物之標題目標化合物(63.0mg,50%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.25(t,J=7.2Hz,3H),2.29(s,3H),2.59(t,J=5.8Hz,2H),3.62-3.72(m,2H),4.14(q,J=7.2Hz,2H),4.31-4.44(m,2H),4.78-4.88(m,1H),5.06-5.15(m,1H),6.60-6,71(m,3H),6.89(dd,J=8.8,1.0Hz,2H),6.93-7.00(m,1H),7.18-7.31(m,4H),7.38-7.49(m,2H),7.59(d,J=8.9Hz,2H).
(5)3-{[(4-{[1-(3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2-苯氧基乙基]胺基}苯基)羰基]胺基}丙酸
將1N氫氧化鈉水溶液(1.00mL)加至上述所合成之3-{[(4-{[1-(3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2-苯氧基乙基]胺基}苯基)羰基]胺基}丙酸乙酯(63.0mg)、四氫呋喃(5mL)及乙醇(5mL)的混合物，且於室溫攪拌混合物1小時，並減壓濃縮。將殘質溶於水(10mL)且於0℃加入1N鹽酸(1.00mL)。過濾收集所得之沉澱物以獲得呈淡褐色固體之標題目標化合物(57.5mg,97%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 2.29(s,3H),2.68(t,J=5.9Hz,2H),3.63-3.72(m,2H),4.32-4.44(m,2H),5.10(t,J=6.1Hz,1H),6.58(t,J=5.7Hz,1H),6.67(d,J=8.7Hz,2H),6.87-6.92(m,2H),6.93-7.00(m,1H),7.18-7.31(m,4H),7.38-7.43(m,1H),7,44-7.49(m,1H),7.58(d,J=8.7Hz,2H).
實施例A95
3-{甲基[(4-{[1-(3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2-苯氧基乙基]胺基}苯基)羰基]胺基}丙酸
(1)3-{甲基[(4-{[1-(3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2-苯氧基乙基]胺基}苯基)羰基]胺基}丙酸乙酯
將1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(74.2mg)加至實施例A94(3)所合成之4-{[1-(3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2-苯氧基乙基]胺基}苯甲酸(100mg)、3-(甲基胺基)丙酸乙酯(50.8mg)、1-羥基苯并三唑單水合物(59.3mg)、三乙胺(54μL)及N,N-二甲基甲醯胺(10mL)的混合物，且於室溫攪拌混合物隔夜。加入1N鹽酸以終止反應，且以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥且減壓濃縮。以矽膠管柱層析法(50%乙酸乙酯/己烷)純化殘質以獲得呈黃色油狀物之標題目標化合物(82.5mg,64%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.23(t,J=7.2Hz,3H),2.29(s,3H),2.57-2.67(m,2H),3.02(s,3H),3.72(t,J=7.1Hz,2H),4.12(q,J=7.2Hz,2H),4.30-4.44(m,2H),5.08(t,J=6.0Hz,1H),6.66(d,J=8.7Hz,2H),6.90(dd,J=8.7,0.9Hz,2H),6.93-7.01(m,1H),7.19-7.32(m,6H),7.38-7.50(m,2H).
(2)3-{甲基[(4-{[1-(3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2-苯氧基乙基]胺基}苯基)羰基]胺基}丙酸
將1N氫氧化鈉水溶液(1.00mL)加至上述所合成之3-{甲基[(4-{[1-(3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2-苯氧基乙基]胺基}苯基)羰基]胺基}丙酸乙酯(82.5mg)、四氫呋喃(5mL)及乙醇(5mL)的混合物，且於室溫攪拌混合物5小時，並減壓濃縮。將殘質溶於水(10mL)且於0℃加入1N鹽酸(1.00mL)。過濾收集所得之沉澱物以獲得呈白色固體之標題目標化合物(54.8mg,70%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 2.29(s,3H),2.61-2.72(m,2H),3.04(s,3H),3.71(t,J=6.6Hz,2H),4.30-4.42(m,2H),5.08(t,J=6.1Hz,1H),6.66(d,J=8.7Hz,2H),6.86-6.92(m,2H),6.92-7.00(m,1H),7.18-7.31(m,6H),7.38-7.43(m,1H),7.44-7.49(m,1H).
實施例A96
3-{[(4-{[環己基(6-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]胺基}苯基)羰基]胺基}丙酸
(1)6-氟-N-甲氧基-N,3-二甲基-1-苯并呋喃-2-甲醯胺
將2-氯-N-甲氧基-N-甲基乙醯胺(4.90g)、碘化鈉(9.71g)及碳酸鉀(8.96g)加至1-(4-氟-2-羥基苯基)乙酮(5.00g)的N,N-二甲基甲醯胺溶液(50mL)，且於80℃攪拌混合物隔夜。將反應混合物冷卻至室溫，濾除不溶物質。將1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(4.85mL)加入濾液，且於120℃攪拌混合物2小時。加入1N鹽酸以終止反應且以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥且減壓濃縮。以矽膠管柱層析法(25%乙酸乙酯/己烷)純化殘質以獲得呈淡褐色油狀物之標題目標化合物(3.65g,47%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ2.50(s,3H),3.38(s,3H),3.87(s,3H),7.01-7.11(m,1H),7.18(dd,J=8.8,1.9Hz,1H),7.54(dd,J=8.8,5.5Hz,1H).
(2)6-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-甲醛
於0℃將氫化鋰鋁(292mg)加至上述所合成之6-氟-N-甲氧基-N,3-二甲基-1-苯并呋喃-2-甲醯胺(3.65g)的四氫呋喃溶液(50mL)，且攪拌混合物1小時。加水(300μL)以終止反應，加入1N氫氧化鈉水溶液(600μL)，且於室溫攪拌混合物1小時。濾除所得之不溶物質且減壓濃縮濾液。以矽膠管柱層析法(20%乙酸乙酯/己烷)純化殘質以獲得呈淡黃色固體之標題目標化合物(1.88g,69%)。1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 2.62(s,3H),7.07-7.15(m,1H),7.22-7.28(m,1H),7.65(dd,J=8.8,5.4Hz,1H),9.99(s,1H).
(3)環己基(6-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲醇
於0℃將1.0M溴化環己鎂之四氫呋喃溶液(7.92mL)加至上述所合成之6-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-甲醛(940mg)的四氫呋喃溶液(20mL)，且攪拌混合物1小時。加入飽和氯化銨水溶液以終止反應，於蒸發器中蒸發四氫呋喃，且以乙酸乙酯萃取殘質。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥且減壓濃縮。以矽膠管柱層析法(15%乙酸乙酯/己烷)純化殘質以獲得呈淡黃色油狀物之標題目標化合物(931mg,67%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.85-1.00(m,1H),1.00-1.44(m,5H),1.60-1.71(m,2H),1.76-1.99(m,3H),2.10-2.23(m,4H),4.50(dd,J=8.3,6.1Hz,1H),6.94-7.02(m,1H),7.10-7.17(m,1H),7.34-7.40(m,1H).
(4)2-[氯(環己基)甲基]-6-氟-3-甲基-1-苯并呋喃
將亞硫醯氯(311μL)加至上述所合成之環己基(6-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲醇(931mg)的甲苯溶液(20mL)，且於100℃攪拌混合物1小時。將反應混合物倒至經冰冷卻之飽和碳酸氫鈉水溶液，且以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥且減壓濃縮以獲得呈黃色油狀物之標題目標化合物(945mg,95%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.82-0.98(m,1H),0,99-1.52(m,5H),1.60-1.72(m,2H),1.76-1.89(m,1H),2.11-2.25(m,4H),2.26-2.39(m,1H),4.79(d,J=9.6Hz,1H),6.96-7.04(m,1H),7.15-7.20(m,1H),7.35-7.41(m,1H).
(5)4-{[環己基(6-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]胺基}苯甲酸
將碳酸鈉(712mg)加至上述所合成之2-[氯(環己基)甲基]-6-氟-3-甲基-1-苯并呋喃(945mg)、4-胺基苯甲酸甲酯(508mg)、碘化鈉(1.01g)及N,N-二甲基甲醯胺(10mL)的混合物，且於80℃攪拌混合物隔夜。加入1N鹽酸以終止反應，且以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥且減壓濃縮。以矽膠管柱層析法(20%乙酸乙酯/己烷)純化殘質以獲得黃色固體。將1N氫氧化鈉水溶液(10.0mL)加至所得之固體、四氫呋喃(20mL)及乙醇(20mL)的混合物，且於回流下加熱攪拌混合物隔夜，並減壓濃縮。將殘質溶於水(40mL)且於0℃加入1N鹽酸(10.0mL)。過濾收集所得之沉澱物以獲得呈褐色固體之標題目標化合物(722mg,56%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.92-1.38(m,5H),1.46-1.57(m,1H),1.61-1.98(m,4H),2.02-2.13(m,1H),2.25(s,3H),4.40(d,J=7.9Hz,1H),4.51-4.74(m,1H),6.57(d,J=8.8Hz,2H),6.91-7.00(m,1H),7.06-7.12(m,1H),7.29-7.36(m,1H),7.85(d,J=8.8Hz,2H).
(6)3-{[(4-{[環己基(6-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]胺基}苯基)羰基]胺基}丙酸乙酯
將1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(265mg)加至上述所合成之4-{[環己基(6-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]胺基}苯甲酸(350mg)、β-丙胺酸乙基酯鹽酸鹽(212mg)、1-羥基苯并三唑單水合物(211mg)、三乙胺(383μL)及N,N-二甲基甲醯胺(10mL)的混合物，且於室溫攪拌混合物隔夜。加入1N鹽酸以終止反應，且以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥且減壓濃縮。以矽膠管柱層析法(50%乙酸乙酯/己烷)純化殘質以獲得呈淡黃色油狀物之標題目標化合物(403mg,91%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.94-1.39(m,8H),1.46-1.57(m,1H),1.62-1.97(m,4H),2.03-2.14(m,1H),2.24(s,3H),2.58(t,J=5.9Hz,2H),3.61-3.70(m,2H),4.14(q,J=7.2Hz,2H),4.32-4.47(m,2H),6.54-6.63(m,3H),6.90-7.00(m,1H),7.05-7.12(m,1H),7.28-7.35(m,1H),7.55(d,J=8.9Hz,2H).
(7)3-{[(4-{[環己基(6-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]胺基}苯基)羰基]胺基}丙酸
將1N氫氧化鈉水溶液(2.00mL)加至上述所合成之3-{[(4-{[環己基(6-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]胺基}苯基)羰基]胺基}丙酸乙酯(403mg)、四氫呋喃(5mL)及乙醇(5mL)的混合物，且於室溫攪拌混合物3小時，並減壓濃縮。將殘質溶於水(10mL)且於0℃加入1N鹽酸(2.00mL)。過濾收集所得之沉澱物以獲得呈白色固體之標題目標化合物(355mg,93%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.92-1.37(m,5H),1.44-1.56(m,1H),1.60-1.96(m,4H),2.00-2.12(m,1H),2.22(s,3H),2.53-2.66(m,2H),3.54-3.67(m,2H),4.35(d,J=8.3Hz,1H),6.48-6.64(m,3H),6.89-6.99(m,1H),7.03-7.11(m,1H),7.27-7.34(m,1H),7.52(d,J=8.7Hz,2H).
實施例A97
3-{[(4-{[環己基(6-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]胺基}苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸
(1)3-{[(4-{[環己基(6-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]胺基}苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸乙酯
將1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(265mg)加至實施例A96(5)所合成之4-{[環己基(6-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]胺基}苯甲酸(350mg)、3-(甲基胺基)丙酸乙酯(181mg)、1-羥基苯并三唑單水合物(211mg)、三乙胺(383μL)及N,N-二甲基甲醯胺(10mL)的混合物，且於室溫攪拌混合物隔夜。加入1N鹽酸以終止反應，且以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥且減壓濃縮。以矽膠管柱層析法(50%乙酸乙酯/己烷)純化殘質以獲得呈黃色油狀物之標題目標化合物(432mg,95%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.93-1.37(m,8H),1.46-1.56(m,1H),1.60-1.96(m,4H),2.02-2.14(m,1H),2.23(s,3H),2.61(t,J=6.9Hz,2H),3.01(s,3H),3.70(t,J=6.9Hz,2H),4.07-4.17(m,2H),4.27-4.39(m,2H),6.56(d,J=8.7Hz,2H),6.91-7.00(m,1H),7.06-7.12(m,1H),7.21(d,J=8.7Hz,2H),7.28-7.35(m,1H).
(2)3-{[(4-{[環己基(6-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]胺基}苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸
將1N氫氧化鈉水溶液(2.00mL)加至上述所合成之3-{[(4-{[環己基(6-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]胺基}苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸乙酯(432mg)、四氫呋喃(10mL)及乙醇(10mL)的混合物且於室溫攪拌混合物4小時，並減壓濃縮。將殘質溶於水(10mL)且於0℃加入1N鹽酸(2.00mL)。過濾收集所得之沉澱物以獲得呈淡紅色固體之標題目標化合物(367mg,90%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.93-1.37(m,5H),1.46-1.57(m,1H),1.61-1.96(m,4H),2.03-2.14(m,1H),2.23(s,3H),2.67(t,J=6.4Hz,2H),3.04(s,3H),3.70(t,J=6.4Hz,2H),4.35(d,J=8.0Hz,1H),6.56(d,J=8.7Hz,2H),6.91-7.00(m,1H),7.06-7.12(m,1H),7.21-7.28(m,2H),7.29-7.36(m,1H).
實施例A98
3-{[(4-{[(5-氰基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)(環己基)甲基]胺基}苯基)羰基]胺基}丙酸
(1)5-溴-3-甲基-1-苯并呋喃-2-羧酸甲酯
將溴乙酸甲酯(4.85mL)及碳酸鉀(12.9g)加至1-(5-溴-2-羥基苯基)乙酮(10.0g)的N,N-二甲基甲醯胺溶液(100mL)，且於室溫攪拌混合物隔夜。濾除不溶物質，將1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(6.95mL)加至濾液，且於120℃攪拌混合物2小時。加入1N鹽酸以終止反應，且以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥且減壓濃縮。以矽膠管柱層析法(10%乙酸乙酯/己烷)純化殘質以獲得呈淡褐色固體之標題目標化合物(6.06g,48%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 2.56(s,3H),3.99(s,3H),7.39-7.44(m,1H),7.51-7.56(m,1H),7.76(d,J=1.9Hz,1H).
(2)5-氰基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-羧酸甲酯
將肆(三苯基膦)鈀(0)(1.31g)加至上述所合成之5-溴-3-甲基-1-苯并呋喃-2-羧酸甲酯(6.06g)、氰化鋅(2.64g)及N,N-二甲基甲醯胺(60mL)的混合物，且於氬氣、80℃下除氣及攪拌混合物隔夜。加水以終止反應，且以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥且減壓濃縮。以二異丙醚洗滌殘質以獲得呈淡褐色固體之標題目標化合物(4.20g,87%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 2.61(s,3H),4.01(s,3H),7.61-7.66(m,1H),7.69-7.74(m,1H),8.00(d,J=0.9Hz,1H).
(3)5-氰基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-羧酸
將氫氧化鋰單水合物(1.64g)加至上述所合成之5-氰基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-羧酸甲酯(4.20g)、四氫呋喃(80mL)、水(20mL)及甲醇(20mL)的混合物，且於室溫攪拌混合物隔夜，並減壓濃縮。將1N鹽酸加至殘質且以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥且減壓濃縮。以二異丙醚洗滌殘質以獲得呈淡褐色固體之標題目標化合物(3.58g,91%)。
1 H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 2.55(s,3H),7.85-7.89(m,1H),7.91-7.95(m,1H),8.44-8.47(m,1H),13.76(br s,1H).
(4)2-甲醯基-3-甲基-1-苯并呋喃-5-甲腈
將草醯氯(1.32mL)及數滴的N,N-二甲基甲醯胺加至上述所合成之5-氰基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-羧酸(2.58g)於四氫呋喃(30mL)中，且於室溫攪拌混合物5小時。減壓濃縮反應混合物，且以二異丙醚洗滌殘質以獲得淡褐色之固體。於-78℃將1.1M氫化鋰三(異丁氧基)鋁的四氫呋喃溶液(12.0mL)加至所得之固體的四氫呋喃溶液(50mL)，且於-78℃攪拌混合物1.5小時，之後於0℃攪拌3小時。加入1N鹽酸以終止反應，且以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥且減壓濃縮以獲得淡褐色之固體。將活性二氧化錳(10.0g)加至所得之固體的四氫呋喃溶液(40mL)，且於50℃攪拌混合物隔夜。濾除二氧化錳且減壓濃縮濾液。以二異丙醚洗滌殘質以獲得呈白色固體之標題目標化合物(1.49g,63%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 2.65(s,3H),7.65(d,J=8.7Hz,1H),7.77(dd,J=8.7,1.5Hz,1H),8.05一8.08(m,1H),10.08(s,1H).
(5)2-[環己基(羥基)甲基]-3-甲基-1-苯并呋喃-5一甲腈
於0℃將1.0M溴化環己鎂之四氫呋喃溶液(12.1mL)加至上述所合成之2-甲醯基-3-甲基-1-苯并呋喃-5-甲腈(1.49g)的四氫呋喃溶液(30mL)，且攪拌混合物1小時。加入飽和氯化銨水溶液以終止反應，且以乙酸乙酯萃取反應混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥且減壓濃縮。以矽膠管柱層析法(25%乙酸乙酯/己烷)純化殘質，之後以NH矽膠管柱層析法(乙酸乙酯)純化以獲得呈淡黃色固體之標題目標化合物(922mg,43%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.84-1.43(m,6H),1.48-1.99(m,5H),2.03-2.19(m,1H),2.24(s,3H),4.56(dd,J=8.4,5.4Hz,1H),7.47-7.51(m,1H),7.52-7.57(m,1H),7.78-7.81(m,1H).
(6)2-[氯(環己基)甲基]-3-甲基-1-苯并呋喃-5-甲腈
將亞硫醯氯(374μL)加至上述所合成之2-[環己基(羥基)甲基]-3-甲基-1-苯并呋喃-5-甲腈(922mg)的甲苯溶液(10mL)，且於100℃攪拌混合物1小時。將反應混合物倒至經冰冷卻之飽和碳酸氫鈉水溶液，且以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥且減壓濃縮以獲得呈淡黃色固體之標題目標化合物(868mg,88%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.85-1.55(m,6H),1.62-1.74(m,2H),1.79-1.90(m,1H),2.10-2.22(m,1H),2.26(s,3H),2.28-2.39(m,1H),4.80(d,J=9.6Hz,1H),7.51-7.55(m,1H),7.56-7.61(m,1H),7.81-7.83(m,1H).
(7)　4-{[(5-氰基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)(環己基)甲基]胺基}苯甲酸
將碳酸鈉(638mg)加至上述所合成之2-[氯(環己基)甲基]-3-甲基-1-苯并呋喃-5-甲腈(868mg)、4-胺基苯甲酸甲酯(546mg)、碘化鈉(902mg)及N,N-二甲基甲醯胺(10mL)的混合物，且於80℃攪拌混合物隔夜。加入1N鹽酸以終止反應且以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥且減壓濃縮。以矽膠管柱層析法(30%乙酸乙酯/己烷)純化殘質以獲得淡褐色之固體。將1N氫氧化鋰水溶液(3.38mL)加至所得之固體、四氫呋喃(20mL)、水(8mL)及乙醇(10mL)的混合物，且於回流下加熱攪拌混合物隔夜，並減壓濃縮。將殘質溶於水(40mL)且於0℃加入1N鹽酸(3.50mL)。過濾收集所得之沉澱物以獲得呈白色固體之標題目標化合物(621mg,53%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.90-1.41(m,5H),1.44-1.56(m,1H),1.62-2.01(m,4H),2.03-2.14(m,1H),2.28(s,3H),4.40-4.51(m,1H),4.52-4.67(m,1H),6.56(d,J=8.8Hz,2H),7.41-7.46(m,1H),7.49-7.54(m,1H),7.75-7.77(m,1H),7.85(d,J=8.8Hz,2H).
(8)3-{[(4-{[(5-氰基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)(環己基)甲基]胺基}苯基)羰基]胺基}丙酸乙酯
將1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(185mg)加至上述所合成之4-{[(5-氰基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)(環己基)甲基]胺基}苯甲酸(250mg)、β-丙胺酸乙基酯鹽酸鹽(148mg)、1-羥基苯并三唑單水合物(148mg)、三乙胺(269μL)及N,N-二甲基甲醯胺(10mL)的混合物，且於室溫攪拌混合物隔夜。加入1N鹽酸以終止反應且以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥且減壓濃縮。以矽膠管柱層析法(50%乙酸乙酯/己烷)純化殘質以獲得呈無色油狀物之標題目標化合物(195mg,62%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.95-1.38(m,8H),1.45-1.63(m,3H),1.63-1.99(m,2H),2.03-2.15(m,1H),2.27(s,3H),2.54-2.61(m,2H),3.61-3.70(m,2H),4.14(q,J=7.2Hz,2H),4.39-4.46(m,1H),6.53-6.64(m,3H),7.41-7.45(m,1H),7.48-7.53(m,1H),7.55(d,J=8.7Hz,2H),7.76(d,J=1.5Hz,1H).
(9)3-{[(4-{[(5-氰基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)(環己基)甲基]胺基}苯基)羰基]胺基}丙酸
將1N氫氧化鋰水溶液(800μL)加至上述所合成之3-{[(4-{[(5-氰基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)(環己基)甲基]胺基}苯基)羰基]胺基}丙酸乙酯(195mg)、四氫呋喃(5mL)及乙醇(5mL)的混合物，且於室溫攪拌混合物5小時，並減壓濃縮。將殘質溶於水(10mL)且於0℃加入1N鹽酸(800μL)。過濾收集所得之沉澱物以獲得呈白色固體之標題目標化合物(168mg,92%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.94-1.37(m,5H),1.43-1.54(m,1H),1.62-1.98(m,4H),2.03-2.14(m,1H),2.26(s,3H),2.57-2.67(m,2H),3.54-3.70(m,2H),4.42(d,J=8.1Hz,1H),6.51-6.65(m,3H),7.39-7.44(m,1H),7.45-7.56(m,3H),7.74(d,J=1.1Hz,1H).
實施例A99
3-{[(4-{[(5-氰基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)(環己基)甲基]胺基}苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸
(1)3-{[(4-{[(5-氰基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)(環己基)甲基]胺基}苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸乙酯
將1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(185mg)加至實施例A98(7)所合成之4-{[(5-氰基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)(環己基)甲基]胺基}苯甲酸(250mg)、3-(甲基胺基)丙酸乙酯(127mg)、1-羥基苯并三唑單水合物(148mg)、三乙胺(269μL)及N,N-二甲基甲醯胺(10mL)的混合物，且於室溫攪拌混合物隔夜。加入1N鹽酸以終止反應且以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥且減壓濃縮。以矽膠管柱層析法(50%乙酸乙酯/己烷)純化殘質以獲得呈無色油狀物之標題目標化合物(193mg,60%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.95-1.38(m,8H),1.44-1.54(m,1H),1.62-1.98(m,4H),2.05-2.15(m,1H),2.27(s,3H),2.55-2.66(m,2H),3.00(s,3H),3.70(t,J=7.1Hz,2H),4.11(q,J=7.0Hz,2H),4.26-4.33(m,1H),4.40(t,J=7.9Hz,1H),6.55(d,J=8.6Hz,2H),7.21(d,J=8.6Hz,2H),7.40-7.46(m,1H),7.48-7.54(m,1H),7.76(d,J=1.5Hz,1H).
(2)3-{[(4-{[(5-氰基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)(環己基)甲基]胺基}苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸
將1N氫氧化鋰水溶液(770μL)加至上述所合成之3-{[(4-{[(5-氰基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)(環己基)甲基]胺基}苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸乙酯(193mg)、四氫呋喃(5mL)及乙醇(5mL)的混合物且於室溫攪拌混合物3小時,並減壓濃縮。將殘質溶於水(10mL)且於0℃加入1N鹽酸(770μL)。過濾收集所得之沉澱物以獲得呈白色固體之標題目標化合物(163mg,90%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.94-1.37(m,5H),1,44-1.54(m,1H),1.62-1.98(m,4H),2.04-2.15(m,1H),2.27(s,3H),2.61-2.70(m,2H),3.03(s,3H),3.69(t,J=6.5Hz,2H),4.40(d,J=7.9Hz,1H),6.55(d,J=8.9Hz,2H),7.24(d,J=8.9Hz,2H),7.40-7.46(m,1H),7.48-7.53(m,1H),7.76(d,J=1.1Hz,1H).
實施例A100
3-{[(4-{[1-(5-氯-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-3-甲基丁基]胺基}苯基)羰基]胺基}丙酸
(1)1-(5-氯-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-3-甲基丁-1-醇
於0℃將1.0M溴化異丁鎂之四氫呋喃溶液(10.3mL)加至實施例A88(2)所合成之5-氯-3-甲基-1-苯并呋喃-2-甲醛(1.00g)的四氫呋喃溶液(20mL)，且攪拌混合物1小時。加入飽和氯化銨水溶液以終止反應且以乙酸乙酯萃取反應混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥且減壓濃縮。以矽膠管柱層析法(20%乙酸乙酯/己烷)純化殘質以獲得呈無色油狀物之標題目標化合物(650mg,50%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.91-0.98(m,6H),1.53-1.70(m,1H),1.71-1.97(m,3H),2.22(s,3H),4.89-4.98(m,1H),7.19-7.23(m,1H),7.31-7.35(m,1H),7.43(d,J=2.2Hz,1H).
(2)5-氯-2-(1-氯-3-甲基丁基)-3-甲基-1-苯并呋喃
將亞硫醯氯(225μL)加至上述所合成之1-(5-氯-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-3-甲基丁-1-醇(650mg)的甲苯溶液(10mL)，且於50℃攪拌混合物2小時。將反應混合物倒至經冰冷卻之飽和碳酸氫鈉水溶液且以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥且減壓濃縮以獲得呈淡黃色油狀物之標題目標化合物(668mg,96%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm0.93(d,J=2.5Hz,3H),0.95(d,J=2.7Hz,3H),1.58-1.74(m,1H),2.06-2.21(m,2H),2.23(s,3H),5.17(t,J=8.0Hz,1H),7.22-7.27(m,1H),7.34-7.38(m,1H),7.44(d,J=2.2Hz,1H).
(3)4-{[1-(5-氯-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-3-甲基丁基]胺基}苯甲酸
將碳酸鈉(521mg)加至上述所合成之5-氯-2-(1-氯-3-甲基丁基)-3-甲基-1-苯并呋喃(668mg)、4-胺基苯甲酸甲酯(410mg)、碘化鈉(737mg)及N,N-二甲基甲醯胺(10mL)的混合物，且於80℃攪拌混合物8小時。加入1N鹽酸以終止反應且以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥且減壓濃縮。以矽膠管柱層析法(15%乙酸乙酯/己烷)純化殘質以獲得黃色油狀物。將1N氫氧化鈉水溶液(10.0mL)加至所得之油狀物、四氫呋喃(10mL)及乙醇(10mL)的混合物且於回流下加熱攪拌混合物8小時，並減壓濃縮。將殘質溶於水(20mL)且於0℃加入1N鹽酸(10.0mL)。過濾收集所得之沉澱物以獲得呈淡黃色固體之標題目標化合物(394mg,43%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm0.92(d,J=6.6Hz,3H),1.01(d,J=6.6Hz,3H),1.47-1.65(m,1H),1.87(t,J=7.4Hz,2H),2.27(s,3H),4.75(t,J=7.4Hz,1H),6.58(d,J=8.7Hz,2H),7.16-7.21(m,1H),7.27-7.31(m,1H),7.40(d,J=2.1Hz,1H),7.86(d,J=8.7Hz,2H).
(4)3-{[(4-{[1-(5-氯-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-3-甲基丁基]胺基}苯基)羰基]胺基}丙酸乙酯
將1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(139mg)加至上述所合成之4-{[1-(5-氯-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-3-甲基丁基]胺基}苯甲酸(180mg)、β-丙胺酸乙基酯鹽酸鹽(112mg)、1-羥基苯并三唑單水合物(111mg)、三乙胺(202μL)及N,N-二甲基甲醯胺(10mL)的混合物，且於室溫攪拌混合物2.5天。加入1N鹽酸以終止反應且以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥且減壓濃縮。以矽膠管柱層析法(50%乙酸乙酯/己烷)純化殘質以獲得呈無色油狀物之標題目標化合物(196mg,86%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.91(d,J=6.3Hz,3H),1.00(d,J=6.6Hz,3H),1.25(t,J=7.1Hz,3H),1.48-1.64(m,1H),1.85(t,J=7.3Hz,2H),2.25(s,3H),2.55-2.62(m,2H),3.61-3.69(m,2H),4.13(q,J=7.1Hz,2H),4.30-4.39(m,1H),4.65-4.76(m,1H),6.53-6.65(m,3H),7.13-7.19(m,1H),7.23-7.29(m,1H),7.38(d,J=2.2Hz,1H),7.55(d,J=8.8Hz,2H).
(5)3-{[(4-{[1-(5-氯-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-3-甲基丁基]胺基}苯基)羰基]胺基}丙酸
將1N氫氧化鈉水溶液(1.50mL)加至上述所合成之3-{[(4-{[1-(5-氯-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-3-甲基丁基]胺基}苯基)羰基]胺基}丙酸乙酯(196mg)、四氫呋喃(5mL)及乙醇(5mL)的混合物且於室溫攪拌混合物2小時，並減壓濃縮。將殘質溶於水(10mL)且於0℃加入1N鹽酸(1.50mL)。過濾收集所得之沉澱物以獲得呈白色固體之標題目標化合物(170mg,92%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.91(d,J=6.8Hz,3H),1.00(d,J=6.4Hz,3H),1.48-1.63(m,1H),1.85(t,J=7.5Hz,2H),2.24(s,3H),2.64(t,J=5.9Hz,2H),3.60-3.69(m,2H),4.70(t,J=7.5Hz,1H),6.57(d,J=8.7Hz,2H),6.62(t,J=6.1Hz,1H),7.14-7.19(m,1H),7.24-7.29(m,1H),7.38(d,J=1.9Hz,1H),7.54(d,J=8.7Hz,2H).
實施例A101
3-{[(4-{[1-(5-氯-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-3-甲基丁基]胺基}苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸
(1)3-{[(4-{[1-(5-氯-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-3-甲基丁基]胺基}苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸乙酯
將1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(139mg)加至實施例A100(3)所合成之4-{[1-(5-氯-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-3-甲基丁基]胺基}苯甲酸(180mg)、3-(甲基胺基)丙酸乙酯(95.2mg)、1-羥基苯并三唑單水合物(111mg)、三乙胺(202μL)及N,N-二甲基甲醯胺(10mL)的混合物，且於室溫攪拌混合物2.5天。加入1N鹽酸以終止反應且以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥且減壓濃縮。以矽膠管柱層析法(55%乙酸乙酯/己烷)純化殘質以獲得呈無色油狀物之標題目標化合物(199mg,85%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.91(d,J=6.6Hz,3H),1.00(d,J=6.6Hz,3H),1.23(t,J=7.1Hz,3H),1.49-1.64(m,1H),1.84(t,J=7.3Hz,2H),2.25(s,3H),2.56-2.67(m,2H),3.01(s,3H),3.70(t,J=7.0Hz,2H),4.06-4.17(m,2H),4.19-4.29(m,1H),4.63-4.73(m,1H),6.56(d,J=8.5Hz,2H),7.14-7,19(m,1H),7.22(d,J=8.5Hz,2H),7.25-7.29(m,1H),7.38(d,J=2.2Hz,1H).
(2)3-{[(4-{[1-(5-氯-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-3-甲基丁基]胺基}苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸
將1N氫氧化鈉水溶液(1.50mL)加至上述所合成之3-{[(4-{[1-(5-氯-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-3-甲基丁基]胺基}苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸乙酯(199mg)、四氫呋喃(5mL)及乙醇(5mL)的混合物，且於室溫攪拌混合物2小時，並減壓濃縮。將殘質溶於水(10mL)且於0℃加入1N鹽酸(1.50mL)。過濾收集所得之沉澱物以獲得呈白色固體之標題目標化合物(174mg,93%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.92(d,J=6.8Hz,3H),1.00(d,J=6.8Hz,3H),1.48-1.64(m,1H),1.85(t,J=7.2Hz,2H),2.25(s,3H),2.67(t,J=6.3Hz,2H),3.04(s,3H),3.71(t,J=6.3Hz,2H),4.69(t,J=7.6Hz,1H),6.57(d,J=8.7Hz,2H),7.15-7.20(m,1H),7.22-7.31(m,3H),7.39(d,J=1.9Hz,1H).
實施例A102
3-{[(4-{[(3-溴-5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)(環己基)甲基]胺基}苯基)羰基]胺基}丙酸
(1)N,5-二甲氧基-N-甲基-1-苯并呋喃-2-甲醯胺
將2-氯-N-甲氧基-N-甲基乙醯胺(12.1g)、碘化鈉(24.0g)及碳酸鉀(22.1g)加至2-羥基-5-甲氧基苯甲醛(10.0g)的N,N-二甲基甲醯胺溶液(100mL)，且於50℃攪拌混合物隔夜。將反應混合物冷卻至室溫且濾除不溶物質。將1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(9.82mL)加至濾液，且於120℃攪拌混合物2小時。加入1N鹽酸以終止反應且以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥且減壓濃縮。以矽膠管柱層析法(40%乙酸乙酯/己烷)純化殘質以獲得呈黃色油狀物之標題目標化合物(9.42g,61%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 3.42(s,3H),3.83(s,3H),3.85(s,3H),7.01-7.06(m,1H),7.07-7.09(m,1H),7.43-7.45(m,1H),7.46-7.51(m,1H).
(2)3-溴-N,5-二甲氧基-N-甲基-1-苯并呋喃-2-甲醯胺將溴(2.21mL)逐滴加至上述所合成之N,5-二甲氧基-N-甲基-1-苯并呋喃-2-甲醯胺(9.24g)的乙酸溶液(100mL)且於室溫攪拌混合物隔夜。過濾收集所得之沉澱物，且以二異丙醚洗滌以獲得呈橘色固體之標題目標化合物(9.48g,77%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 3.43(s,3H),3.85(s,3H),3.95(s,3H),7.09(d,J=9.0Hz,1H),7.46-7.54(m,2H).
(3)3-溴-5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-甲醛
於0℃將氫化鋰鋁(241mg)加至上述所合成之3-溴-N,5-二甲氧基-N-甲基-1-苯并呋喃-2-甲醯胺(4.00g)的四氫呋喃溶液(40mL)，且攪拌混合物1小時。額外加入氫化鋰鋁(241mg)，且於0℃攪拌混合物1小時。加入1N鹽酸以終止反應且以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥且減壓濃縮。以矽膠管柱層析法(20%乙酸乙酯/己烷)純化殘質以獲得呈淡黃色固體之標題目標化合物(880mg,27%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 3.96(s,3H),7.17(d,J=9.1Hz,1H),7.48-7.53(m,1H),7.55-7.56(m,1H),9.85(s,1H).
(4)(3-溴-5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)(環己基)甲醇
於-78℃將1.0M溴化環己鎂之四氫呋喃溶液(13.3mL)加至上述所合成之3-溴-5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-甲醛(2.26g)之四氫呋喃溶液(50mL)，且於-78℃攪拌混合物30分鐘，之後於0℃攪拌1小時。加入飽和氯化銨水溶液以終止反應，於蒸發器中蒸發四氫呋喃且以乙酸乙酯萃取殘質。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥且減壓濃縮。以矽膠管柱層析法(20%乙酸乙酯/己烷)純化殘質以獲得呈黃色油狀物之標題目標化合物(1.82g,67%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.99-1.37(m,5H),1.49-1.60(m,1H),1.62-2.02(m,6H),3.93(s,3H),4.53(t,J=6.0Hz,1H),6.63(s,1H),6.89(d,J=8.8Hz,1H),7.34(d,J=8.8Hz,1H).
(5)3-溴-2-[氯(環己基)甲基]-5-甲氧基-1-苯并呋喃
將亞硫醯氯(469μL)加至上述所合成之(3-溴-5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)(環己基)甲醇(1.82g)的甲苯溶液(20mL)，且於100℃攪拌混合物1.5小時。將反應混合物倒至經冰冷卻之飽和碳酸氫鈉水溶液且以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥且減壓濃縮以獲得呈黃色固體之標題目標化合物(1.73g,90%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.98-1.39(m,5H),1.51-1.87(m,4H),2.03-2.21(m,2H),3.92(s,3H),4.74(d,J=8.0Hz,1H),6.68(s,1H),6.92(d,J=8.8Hz,1H),7.36(d,J=8.8Hz,1H).
(6)4-{[(3-溴-5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)(環己基)甲基]胺基}苯甲酸
將碳酸鈉(1.03g)加至上述所合成之3-溴-2-[氯(環己基)甲基]-5-甲氧基-1-苯并呋喃(1.73g)、4-胺基苯甲酸甲酯(878mg)、碘化鈉(1.45g)及N,N-二甲基甲醯胺(30mL)的混合物，且於80℃攪拌混合物8小時。加入1N鹽酸以終止反應且以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥且減壓濃縮。以矽膠管柱層析法(25%乙酸乙酯/己烷)純化殘質以獲得黃色油狀物。將1N氫氧化鈉水溶液(10.0mL)加至所得之油狀物、四氫呋喃(10mL)及乙醇(10mL)的混合物，且於回流下加熱攪拌混合物5小時，並減壓濃縮。將殘質溶於水(20mL)且於0℃加入1N鹽酸(10.0mL)。過濾收集所得之沉澱物以獲得呈淡褐色固體之標題目標化合物(318mg,14%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.04-1.37(m,5H),1.55-1.86(m,4H),1.87-2.02(m,2H),3.90(s,3H),4.44(d,J=6.6Hz,1H),6.56(s,1H),6.61(d,J=8.9Hz,2H),6.87(d,J=9.0Hz,1H),7.29-7.35(m,1H),7.87(d,J=8.9Hz,2H).
(7)3-{[(4-{[(3-溴-5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)(環己基)甲基]胺基}苯基)羰基]胺基}丙酸乙酯
將1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(78.6mg)加至上述所合成之4-{[(3-溴-5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)(環己基)甲基]胺基}苯甲酸(125mg)、β-丙胺酸乙基酯鹽酸鹽(63.0mg)、1-羥基苯并三唑單水合物(62.9mg)、三乙胺(114μL)及N,N-二甲基甲醯胺(10mL)的混合物且於室溫攪拌混合物隔夜。加入1N鹽酸以終止反應且以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥且減壓濃縮。以矽膠管柱層析法(50%乙酸乙酯/己烷)純化殘質以獲得呈淡黃色油狀物之標題目標化合物(134mg,88%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.03-1.37(m,8H),1.54-1.85(m,4H),1.87-1.99(m,2H),2.56-2.61(m,2H),3.62-3.70(m,2H),3.90(s,3H),4.14(q,J=7.1Hz,2H),4.36-4.41(m,2H),6.53(d,J=0.8Hz,1H),6.56-6.64(m,3H),6.86(d,J=8.8Hz,1H),7.29(dd,J=8.8,0.8Hz,1H),7.56(d,J=8.8Hz,2H).
(8)3-{[(4-{[(3-溴-5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)(環己基)甲基]胺基}苯基)羰基]胺基}丙酸
將1N氫氧化鈉水溶液(1.00mL)加至上述所合成之3-([(4-{[(3-溴-5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)(環己基)甲基]胺基}苯基)羰基]胺基}丙酸乙酯(134mg)、四氫呋喃(5mL)及乙醇(5mL)的混合物，且於室溫攪拌混合物2.5小時，並減壓濃縮。將殘質溶於水(10mL)且於0℃加入1N鹽酸(1.00mL)。過濾收集所得之沉澱物以獲得呈淡褐色固體之標題目標化合物(116mg,91%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.02-1.35(m,5H),1.53-1.84(m,4H),1.84-1.99(m,2H),2.61(t,J=5.7Hz,2H),3.59-3.68(m,2H),3.89(s,3H),4.38(d,J=6.4HZ,1H),6.52-6.66(m,4H),6.85(d,J=8.9Hz,1H),7.30(dd,J=8.9,0.8Hz,1H),7.54(d,J=8.7Hz,2H).
實施例A103
3-{[(4-{[(3-溴-5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)(環己基)甲基]胺基}苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸
(1)3-{[(4-{[(3-溴-5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)(環己基)甲基]胺基}苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸乙酯
將1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(78.6mg)加至實施例A102(6)所合成之4-{[(3-溴-5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)(環己基)甲基]胺基}苯甲酸(125mg)、3-(甲基胺基)丙酸乙酯(53.8mg)、1-羥基苯并三唑單水合物(62.9mg)、三乙胺(114μL)及N,N-二甲基甲醯胺(10mL)的混合物且於室溫攪拌混合物隔夜。加入1N鹽酸以終止反應且以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥且減壓濃縮。以矽膠管柱層析法(35%乙酸乙酯/己烷)純化殘質以獲得呈淡黃色油狀物之標題目標化合物(124mg,79%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.04-1.36(m,8H),1.55-1.85(m,4H),1.86-2.00(m,2H),2.62(t,J=7.0Hz,2H),3.02(s,3H),3.72(t,J=7.0Hz,2H),3.91(s,3H),4.12(q,J=7.1Hz,2H),4.24-4.41(m,2H),6.54-6.55(m,1H),6.58(d,J=8.8Hz,2H),6.86(d,J=8.8Hz,1H),7.24(d,J=8.8Hz,2H),7.30(dd,J=8.8,0.8Hz,1H).
(2)3-{[(4-{[(3-溴-5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)(環己基)甲基]胺基}苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸
將1N氫氧化鈉水溶液(1.00mL)加至上述所合成之3-{[(4-{[(3-溴-5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)(環己基)甲基]胺基}苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸乙酯(124mg)、四氫呋喃(5mL)及乙醇(5mL)的混合物且於室溫攪拌混合物2小時，並減壓濃縮。將殘質溶於水(10mL)且於0℃加入1N鹽酸(1.00mL)，並以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥且減壓濃縮。將殘質溶於乙醇(5mL)，加入1N氫氧化鈉水溶液(500μL)，且減壓濃縮混合物。將殘質溶於水(5mL)且於0℃加入1N鹽酸(500μL)。過濾收集所得之沉澱物以獲得呈白色固體之標題目標化合物(107mg,91%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.03-1.36(m,5H),1.53-1.84(m,4H),1.85-2.00(m,2H),2.62-2.75(m,2H),3.05(s,3H),3.70(t,J=6.2Hz,2H),3.90(s,3H),4.37(d,J=6.4Hz,1H),6.55(s,1H),6.58(d,J=8.7Hz,2H),6.87(d,J=8.9Hz,1H),7.22-7.35(m,3H).
實施例A104
3-{[(4-{[2-乙基-1-(5-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)丁基]胺基}苯基)羰基]胺基}丙酸
(1)(2-乙醯基-4-甲氧基苯氧基)乙酸
將碳酸鉀(31.1g)加至1-(2-羥基-5-甲氧基苯基)乙酮(25.0g)、溴乙酸甲酯(15.5mL)及N,N-二甲基甲醯胺(250mL)的混合物，且於室溫攪拌混合物隔夜。濾除不溶物質，將1N鹽酸加至濾液且以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥且減壓濃縮以獲得褐色固體。將1N氫氧化鈉水溶液(300mL)加至所得之固體、四氫呋喃(300mL)及乙醇(300mL)的混合物，且於室溫攪拌混合物隔夜，並減壓濃縮。於0℃將1N鹽酸(300mL)加至殘質，且過濾收集所得之沉澱物以獲得呈白色固體之標題目標化合物(34.2g,定量)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 2.67(s,3H),3.83(s,3H),4.72(s,2H),6.92(d,J=9.0Hz,1H),7.04-7.09(m,1H),7.29(d,J=3.0Hz,1H).
(2)5-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃
於110℃攪拌上述所合成之(2-乙醯基-4-甲氧基苯氧基)乙酸(10.0g)、乙酸酐(18.3g)及乙酸(100mL)的混合物5小時，將之倒至水中且以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥且減壓濃縮。以矽膠管柱層析法(5%乙酸乙酯/己烷)純化殘質以獲得呈無色油狀物之標題目標化合物(5.87g,81%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 2.21(d,J=1.1Hz,3H),3.86(s,3H),6.85-6.91(m,1H),6.95(d,J=2.7Hz,1H),7.33(d,J=8.8Hz,1H),7.35-7.39(m,1H).
(3)2-乙基-1-(5-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)丁-1-酮
將氯化鋁(3.28g)加至上述所合成之5-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃(2.00g)、2-乙基丁醯氯(1.85mL)及硝基甲烷(30mL)的混合物，且於室溫攪拌混合物1.5小時。加水以終止反應且以乙酸乙酯萃取反應混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥且減壓濃縮。以矽膠管柱層析法(6%乙酸乙酯/己烷)純化殘質以獲得呈淡黃色油狀物之標題目標化合物(3.12g,97%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.86-0.95(m,6H),1.52-1.66(m,2H),1.72-1.88(m,2H),2.59(s,3H),3.29-3.41(m,1H),3.88(s,3H),7.00-7.02(m,1H),7.06-7.11(m,1H),7.37-7.42(m,1H).
(4)4-{[2-乙基-1-(5-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)丁基]胺基}苯甲酸甲酯
將氯化鈦(IV)(404μL)加至上述所合成之2-乙基-1-(5-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)丁-1-酮(800mg)、4-胺基苯甲酸甲酯(464mg)、三乙胺(3.43mL)及二氯甲烷(10mL)的混合物，且於氬氣、室溫下攪拌混合物隔夜。加入飽和碳酸氫鈉水溶液以終止反應，於蒸發器中蒸發二氯甲烷且以乙酸乙酯萃取殘質。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥且減壓濃縮以獲得深褐色油狀物。將乙酸(882μL)及氰硼氫化鈉(386mg)加至所得之油狀物的四氫呋喃溶液(20mL)，且於室溫攪拌混合物1.5小時。加入飽和碳酸氫鈉水溶液以終止反應且以乙酸乙酯萃取反應混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥且減壓濃縮。以矽膠管柱層析法(20%乙酸乙酯/己烷)純化殘質以獲得呈褐色油狀物之標題目標化合物(718mg,59%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.85(t,J=7.4Hz,3H),0.95(t,J=7.3Hz,3H),1.14-1.74(m,4H),1.81-1.95(m,1H),2.23(s,3H),3.81(s,3H),3.83(s,3H),4.47-4.53(m,1H),4.59(t,J=8.1Hz,1H),6.56(d,J=8.8Hz,2H),6.81(dd,J=8.8,2.6Hz,1H),6.86(d,J=2.6Hz,1H),7.24(d,J=8.8Hz,1H),7.79(d,J=8.8Hz,2H).
(5)4-{[2-乙基-1-(5-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)丁基]胺基}苯甲酸
將1N氫氧化鈉水溶液(5.00mL)加至上述所合成之4-{[2-乙基-1-(5-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)丁基]胺基}苯甲酸甲酯(718mg)、四氫呋喃(5mL)及乙醇(5mL)的混合物，且於回流下加熱攪拌混合物隔夜，並減壓濃縮。將殘質溶於水(10mL)且於0℃加入1N鹽酸(5.00mL)。過濾收集所得之沉澱物以獲得呈白色固體之標題目標化合物(574mg,83%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.85(t,J=7.4Hz,3H),0.95(t,J=7.3Hz,3H),1.16-1.74(m,4H),1.82-1.95(m,1H),2.24(s,3H),3.83(s,3H),4.54-4.66(m,2H),6.58(d,J=8.8Hz,2H),6.83(dd,J=8.8,2.6Hz,1H),6.88(d,J=2.6Hz,1H),7.25(d,J=8.8Hz,1H),7.85(d,J=8.8Hz,2H).
(6)3-{[(4-{[2-乙基-1-(5-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)丁基]胺基}苯基)羰基]胺基}丙酸乙酯
將1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(188mg)加至上述所合成之4-{[2-乙基-1-(5-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)丁基]胺基}苯甲酸(250mg)、β-丙胺酸乙基酯鹽酸鹽(151mg)、1-羥基苯并三唑單水合物(151mg)、三乙胺(275μL)及N,N-二甲基甲醯胺(10mL)的混合物，且於室溫攪拌混合物1天。加入1N鹽酸以終止反應且以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥且減壓濃縮。以矽膠管柱層析法(55%乙酸乙酯/己烷)純化殘質以獲得呈淡黃色油狀物之標題目標化合物(85.0mg,27%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.87(t,J=7.4Hz,3H),0.95(t,J=7.4Hz,3H),1.24(t,J=7.1Hz,3H),1.30-1.74(m,4H),1.81-1.93(m,1H),2.23(s,3H),2.54-2.62(m,2H),3.65(q,J=6.1Hz,2H),3.83(s,3H),4.13(q,J=7.1Hz,2H),4.40(d,J=8.8Hz,1H),4.52-4.60(m,1H),6.53-6.62(m,3H),6.78-6.84(m,1H),6.86(d,J=2.7Hz,1H),7.22(s,1H),7.54(d,J=8.8Hz,2H).
(7)3-{[(4-{[2-乙基-1-(5-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)丁基]胺基}苯基)羰基]胺基}丙酸
將1N氫氧化鈉水溶液(1.00mL)加至上述所合成之3-{[(4-{[2-乙基-1-(5-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)丁基]胺基}苯基)羰基]胺基}丙酸乙酯(85.0mg)、四氫呋喃(5mL)及乙醇(5mL)的混合物，且於室溫攪拌混合物2小時，並減壓濃縮。將殘質溶於水(10mL)且於0℃加入1N鹽酸(1.00mL)。過濾收集所得之沉澱物以獲得呈白色固體之標題目標化合物(75.4mg,94%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.84(t,J=7.3Hz,3H),0.94(t,J=7.3Hz,3H),1.14-1.72(m,4H),1.79-1.93(m,1H),2.22(s,3H),2.62(t,J=5.7Hz,2H),3.58-3.68(m,2H),3.82(s,3H),4.57(d,J=7.7Hz,1H),6.52-6.62(m,3H),6.81(dd,J=8.9,2.5Hz,1H),6.86(d,J=2.5Hz,1H),7.24(d,J=8.9Hz,1H),7.52(d,J=8.9Hz,2H).
實施例A105
3-{[(4-{[2-乙基-1-(5-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)丁基]胺基}苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸
(1)3-{[(4-{[2-乙基-1-(5-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)丁基]胺基}苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸乙酯
將1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(188mg)加至實施例A104(5)所合成之4-{[2-乙基-1-(5-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)丁基]胺基}苯甲酸(250mg)、3-(甲基胺基)丙酸乙酯(129mg)、1-羥基苯并三唑單水合物(151mg)、三乙胺(275μL)及N,N-二甲基甲醯胺(10mL)的混合物，且於室溫攪拌混合物1天。加入1N鹽酸以終止反應且以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥且減壓濃縮。以矽膠管柱層析法(55%乙酸乙酯/己烷)純化殘質以獲得呈淡黃色油狀物之標題目標化合物(261mg,81%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.85(t,J=7.4Hz,3H),0.94(t,J=7.4Hz,3H),1.23(t,J=7.1Hz,3H),1.29-1.73(m,4H),1.79-1.93(m,1H),2.22(s,3H),2.61(t,J=7.1Hz,2H),3.01(s,3H),3.70(t,J=7.1Hz,2H),3.83(s,3H),4.11(q,J=7.1Hz,2H),4.28(d,J=8.5Hz,1H),4.50-4.58(m,1H),6.55(d,J=8.7Hz,2H),6.79-6.83(m,1H),6.86(d,J=2.5Hz,1H),7.20(d,J=8.7Hz,2H),7.24(d,J=8.8Hz,1H).
(2)3-{[(4-{[2-乙基-1-(5-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)丁基]胺基}苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸
將1N氫氧化鈉水溶液(1.00mL)加至上述所合成之3-{[(4-{[2-乙基-1-(5-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)丁基]胺基}苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸乙酯(261mg)、四氫呋喃(5mL)及乙醇(5mL)的混合物，且於室溫攪拌混合物1小時，並減壓濃縮。將殘質溶於水(10mL)且於0℃加入1N鹽酸(1.00mL)。過濾收集所得之沉澱物以獲得呈淡褐色固體之標題目標化合物(231mg,94%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.85(t,J=7.3Hz,3H),0.94(t,J=7.4Hz,3H),1.15-1.73(m,4H),1.80-1.93(m,1H),2.23(s,3H),2.65(t,J=6.6Hz,2H),3.03(s,3H),3.69(t,J=6.6Hz,2H),3.83(s,3H),4.55(d,J=7.7Hz,1H),6.56(d,J=8.9Hz,2H),6.82(dd,J=8.8,2.4Hz,1H),6.87(d,J=2.4Hz,1H),7.20-7.28(m,3H).
實施例A106
3-[({4-[(1-{5-氯-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-吲哚-2-基}庚基)胺基]苯基}羰基)胺基]丙酸
(1)5-氯-N-甲氧基-N-甲基-1H-吲哚-2-甲醯胺
將1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(17.6g)加至5-氯-1H-吲哚-2-羧酸(15.0g)、N,O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(8.97g)、1-羥基苯并三唑單水合物(14.1g)、三乙胺(25.6mL)及N,N-二甲基甲醯胺(200mL)的混合物且於室溫攪拌混合物隔夜。加入1N鹽酸以終止反應，過濾收集所得之沉澱物以獲得呈淡褐色固體之標題目標化合物(15.5g,84%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 3.43(s,3H),3.85(s,3H),7.14-7.18(m,1H),7.25(dd,J=8.7,1.9Hz,1H),7.36(d,J=8.7Hz,1H),7.66(d,J=1.9Hz,1H),9.32(br s,1H).
(2)1-(5-氯-1H-吲哚-2-基)庚-1-酮
於-78℃將2.3M己基鋰之己烷溶液(50.0mL)加至上述所合成之5-氯-N-甲氧基-N-甲基-1H-吲哚-2-甲醯胺(9.14g)的四氫呋喃溶液(100mL)且於氮氣下攪拌混合物1.5小時。額外加入2.3M己基鋰之己烷溶液(38.3mL)，且於-78℃攪拌混合物2小時。加入1N鹽酸以終止反應且以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥且減壓濃縮。以己烷洗滌殘質以獲得呈淡黃色固體之標題目標化合物(6.90g,68%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.86-0.95(m,3H),1.26-1.48(m,6H),1.71-1.85(m,2H),2.92(t,J=7.7Hz,2H),7.11-7.14(m,1H),7.29(dd,J=8.8,1.9Hz,1H),7.36(d,J=8.8Hz,1H),7.66-7.70(m,1H),9.05-9.19(m,1H).
(3)1-{5-氯-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-吲哚-2-基}庚-1-酮
將上述所合成之1-(5-氯-1H-吲哚-2-基)庚-1-酮(9.14g)、3-碘三氟甲苯(3-iodobenzotrifluoride)(1.97mL)、溴化銅(I)(327mg)、碳酸鉀(2.36g)及N-甲基-2-吡咯啶酮(30mL)的混合物除氣，且於氬氣、180℃下攪拌混合物1天。將1N鹽酸加至反應混合物且以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥且減壓濃縮。以矽膠管柱層析法(10%乙酸乙酯/己烷)純化殘質以獲得呈褐色油狀物之標題目標化合物(0.78g,17%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.84-0.92(m,3H),1.22-1.41(m,6H),1.62-1.74(m,2H),2.90-2.97(m,2H),6.95(d,J=8.8Hz,1H),7.25(dd,J=8.8,1.9Hz,1H),7.35(s,1H),7.42-7.47(m,1H),7.49-7.53(m,1H),7.59-7.66(m,1H),7.69-7.74(m,2H).
(4)4-[(1-{5-氯-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-吲哚-2-基}庚基)胺基]苯甲酸甲酯
將氯化鈦(IV)(229μL)加至上述所合成之1-{5-氯-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-吲哚-2-基}庚-1-酮(709mg)、4-胺基苯甲酸甲酯(263mg)、三乙胺(1.94mL)及二氯甲烷(10mL)的混合物，且於室溫、氬氣下攪拌混合物隔夜。加入飽和碳酸氫鈉水溶液以終止反應且以乙酸乙酯萃取反應混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥且減壓濃縮以獲得深褐色油狀物。將乙酸(498μL)及氰硼氫化鈉(219mg)加至所得之油狀物的四氫呋喃溶液(10mL)，且於室溫攪拌混合物1.5小時。加入飽和碳酸氫鈉水溶液以終止反應且以乙酸乙酯萃取反應混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥且減壓濃縮。以矽膠管柱層析法(15%乙酸乙酯/己烷)純化殘質以獲得呈褐色油狀物之標題目標化合物(645mg,68%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.84(t,J=6.9Hz,3H),1.12-1.41(m,8H),1.74-1.93(m,2H),3.83(s,3H),4.03-4.15(m,1H),4.41-4.52(m,1H),6.33(d,J=8.8Hz,2H),6.57(s,1H),6.88(d,J=8.8Hz,1H),7.09(dd,J=8.8,1.9Hz,1H),7.45-7.52(m,1H),7.54-7.65(m,3H),7.68-7.79(m,3H).
(5)4-[(1-{5-氯-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-吲哚-2-基}庚基)胺基]苯甲酸
將1N氫氧化鈉水溶液(5.00mL)加至上述所合成之4-[(1-{5-氯-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-吲哚-2-基}庚基)胺基]苯甲酸甲酯(645mg)、四氫呋喃(5mL)及乙醇(5mL)的混合物，且於回流下加熱攪拌混合物隔夜，並減壓濃縮。將殘質溶於水(10mL)且於0℃加入1N鹽酸(5.00mL)。過濾收集所得之沉澱物以獲得呈白色固體之標題目標化合物(589mg,94%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.80(t,J=6.8Hz,3H),1.03-1.34(m,6H),1.63-1.83(m,2H),4.29-4.44(m,1H),6.18(d,J=8.3Hz,2H),6.49(s,1H),6.82(d,J=8.5Hz,1H),7.02(dd,J=8.5,1.9Hz,1H),7.34-7.56(m,4H),7.60(d,J=7.6Hz,1H),7.70(d,J=8.3Hz,2H).
(6)3-[({4-[(1-{5-氯-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-吲哚-2-基}庚基)胺基]苯基}羰基)胺基]丙酸乙酯
將1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(136mg)加至上述所合成之4-[(1-{5-氯-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-吲哚-2-基}庚基)胺基]苯甲酸(250mg)、β-丙胺酸乙基酯鹽酸鹽(109mg)、1-羥基苯并三唑單水合物(109mg)、三乙胺(198μL)及N,N-二甲基甲醯胺(10mL)的混合物，且於室溫攪拌混合物3天。加入1N鹽酸以終止反應且以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥且減壓濃縮。以矽膠管柱層析法(50%乙酸乙酯/己烷)純化殘質以獲得呈淡黃色油狀物之標題目標化合物(272mg,92%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.83(t,J=6.7Hz,3H),1.11-1.39(m,11H),1.75-1.90(m,2H),2.60(t,J=5.8Hz,2H),3.63-3.72(m,2H),3.93-4.04(m,1H),4.15(q,J=7.1Hz,2H),4.38-4.50(m,1H),6.35(d,J=8.5Hz,2H),6.53-6.64(m,2H),6.87(d,J=8.6Hz,1H),7.08(dd,J=8.6,2.1Hz,1H),7.45-7.66(m,6H),7.70(d,J=7.1Hz,1H).
(7)3-[({4-[(1-{5-氯-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-吲哚-2-基}庚基)胺基]苯基}羰基)胺基]丙酸
將1N氫氧化鈉水溶液(5.00mL)加至上述所合成之3-[({4-[(1-{5-氯-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-吲哚-2-基}庚基)胺基]苯基}羰基)胺基]丙酸乙酯(273mg)、四氫呋喃(5mL)及乙醇(5mL)的混合物，且於室溫攪拌混合物2小時，並減壓濃縮。將殘質溶於水(10mL)且於0℃加入1N鹽酸(5.00mL)。過濾收集所得之沉澱物以獲得呈白色固體之標題目標化合物(253mg,97%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.78(t,J=6.8Hz,3H),1.01-1.32(m,8H),1.64-1.78(m,2H),2.30-2.43(m,2H),3.37-3.53(m,2H),4.29-4.43(m,1H),6.27(d,J=8.7Hz,2H),6.47(s,1H),6.76-6.89(m,2H),7.00(dd,J=8.7,1.9Hz,1H),7.39-7.59(m,6H),7.63(d,J=7.6Hz,1H).
實施例A107
3-[({4-[(1-{5-氯-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-吲哚-2-基}庚基)胺基]苯基}羰基)(甲基)胺基]丙酸
(1)3-[({4-[(1-{5-氯-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-吲哚-2-基}庚基)胺基]苯基}羰基)(甲基)胺基]丙酸乙酯
將1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(136mg)加至實施例A106(5)所合成之4-[(1-{5-氯-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-吲哚-2-基}庚基)胺基]苯甲酸(250mg)、3-(甲基胺基)丙酸乙酯(93.1mg)、1-羥基苯并三唑單水合物(109mg)、三乙胺(198μL)及N,N-二甲基甲醯胺(10mL)的混合物且於室溫攪拌混合物3天。加入1N鹽酸以終止反應且以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥且減壓濃縮。以矽膠管柱層析法(40%乙酸乙酯/己烷)純化殘質以獲得呈淡黃色油狀物之標題目標化合物(254mg,84%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.83(t,J=6.9Hz,3H),1.11-1.37(m,11H),1.76-1.86(m,2H),2.62(t,J=7.3Hz,2H),3.02(s,3H),3.72(t,J=7.3Hz,2H),3.88(d,J=7.7Hz,1H),4.07-4.17(m,2H),4.35-4.46(m,1H),6.34(d,J=8.5Hz,2H),6.56(s,1H),6.88(d,J=8.8Hz,1H),7.08(dd,J=8.8,2.0Hz,1H),7.17(d,J=8.5Hz,2H),7.51(d,J=7.7Hz,1H),7.56(d,J=2.0Hz,1H),7.57-7.66(m,2H),7.71(d,J=7.7Hz,1H).
(2)3-[({4-[(1-{5-氯-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-吲哚-2-基}庚基)胺基]苯基}羰基)(甲基)胺基]丙酸
將1N氫氧化鈉水溶液(1.00mL)加至上述所合成之3-[({4-[(1-{5-氯-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-吲哚-2-基}庚基)胺基]苯基}羰基)(甲基)胺基]丙酸乙酯(254mg)、四氫呋喃(5mL)及乙醇(5mL)的混合物，且於室溫攪拌混合物隔夜，並減壓濃縮。將殘質溶於水(10mL)且於0℃加入1N鹽酸(1.00mL)。過濾收集所得之沉澱物以獲得呈白色固體之標題目標化合物(223mg,92%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.81(t,J=6.8Hz,3H),1.06-1.35(m,8H),1.70-1.82(m,2H),2.39-2.49(m,2H),2.92(s,3H),3.51-3.72(m,2H),4.38(t,J=6.8Hz,1H),6.32(d,J=8.5Hz,2H),6.53(s,1H),6.86(d,J=8.7Hz,1H),7.05(dd,J=8.7,1.9Hz,1H),7.14(d,J=8.5Hz,2H),7.47-7.55(m,2H),7.55-7.67(m,2H),7.70(d,J=7.6Hz,1H).
實施例A108
3-{[(4-{[(3-氰基-5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)(環己基)甲基]胺基}苯基)羰基]胺基}丙酸
(1)(3-溴-5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)(環己基)甲酮
於-78℃將三氟乙酸酐(1.63mL)加至二甲基亞碸(831mL)及四氫呋喃(20mL)的混合物，且攪拌混合物30分鐘，及加入實施例A102(4)所合成之(3-溴-5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)(環己基)甲醇(2.03g)的四氫呋喃溶液(20mL)。於氬氣、-78℃下攪拌反應混合物1小時，加入三乙胺(3.33mL)且於室溫攪拌混合物1小時。減壓濃縮反應混合物且以矽膠管柱層析法(15%乙酸乙酯/己烷)純化殘質以獲得呈白色固體之標題目標化合物(1.52g,75%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.20-1.63(m,5H),1.70-1.81(m,1H),1.82-2.00(m,4H),3.13-3.24(m,1H),3.95(s,3H),7.12(d,J=9.3Hz,1H),7.46-7.50(m,2H).
(2)4-{[(3-溴-5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)(環己基)甲基]胺基}苯甲酸甲酯
將氯化鈦(IV)(593μL)加至上述所合成之(3-溴-5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)(環己基)甲酮(1.52g)、4-胺基苯甲酸甲酯(682mg)、三乙胺(5.03mL)及二氯甲烷(20mL)的混合物，且於室溫、氬氣下攪拌混合物隔夜。加入飽和碳酸氫鈉水溶液以終止反應且以乙酸乙酯萃取反應混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥且減壓濃縮以獲得深褐色油狀物。將乙酸(1.29mL)及氰硼氫化鈉(567mg)加至所得之油狀物的四氫呋喃溶液(20mL)，且於室溫攪拌混合物1.5小時。加入飽和碳酸氫鈉水溶液以終止反應，於蒸發器中蒸發四氫呋喃且以乙酸乙酯萃取殘質。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥且減壓濃縮。以矽膠管柱層析法(25%乙酸乙酯/己烷)純化殘質以獲得呈黃色固體之標題目標化合物(1.46g,69%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.03-1.38(m,5H),1.54-1.85(m,4H),1.85-2.01(m,2H),3.82(s,3H),3.90(s,3H),4.36-4.56(m,2H),6.54(s,1H),6.58(d,J=9.0Hz,2H),6.86(d,J=8.8Hz,1H),7.30(d,J=8.8Hz,1H),7.81(d,J=9.0Hz,2H).
(3)4-{[(3-氰基-5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)(環己基)甲基]胺基}苯甲酸
將肆(三苯基膦)鈀(0)(357mg)加至上述所合成之4-{[(3-溴-5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)(環己基)甲基]胺基}苯甲酸甲酯(1.46g)、氰化鋅(362mg)及N,N-二甲基甲醯胺(30mL)的混合物，且除氣後，於氬氣、80℃下攪拌混合物隔夜。加水至反應混合物且以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥且減壓濃縮。以矽膠管柱層析法(40%乙酸乙酯/己烷)純化殘質以獲得黃色固體。將1N氫氧化鋰水溶液(2.88mL)加至所得之固體的四氫呋喃溶液(10mL)，且於回流下加熱攪拌混合物隔夜。將乙醇(10mL)及水(10mL)加至反應混合物，且於回流下加熱攪拌混合物3小時。額外加入1N氫氧化鋰水溶液(1.44mL)，且於回流下加熱攪拌混合物隔夜，並減壓濃縮。將殘質溶於水(20mL)且於0℃加入1N鹽酸(4.35mL)。過濾收集所得之沉澱物以獲得呈淡黃色固體之標題目標化合物(547mg,94%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.05-1.38(m,5H),1.53-1.87(m,4H),1.87-2.01(m,2H),3.94(s,3H),4.42-4.60(m,2H),6.58(d,J=8.8Hz,2H),6.68(d,J=0.8Hz,1H),6.84(d,J=9.1Hz,1H),7.53(dd,J=9.1,0.8Hz,1H),7.87(d,J=8.8Hz,2H).
(4)3-{[(4-{[(3-氰基-5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)(環己基)甲基]胺基}苯基)羰基]胺基}丙酸乙酯
將1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(171mg)加至上述所合成之4-{[(3-氰基-5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)(環己基)甲基]胺基}苯甲酸(240mg)、β-丙胺酸乙基酯鹽酸鹽(137mg)、1-羥基苯并三唑單水合物(136mg)、三乙胺(248μL)及N,N-二甲基甲醯胺(10mL)的混合物，且於室溫攪拌混合物隔夜。加入1N鹽酸以終止反應且以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥且減壓濃縮。以矽膠管柱層析法(60%乙酸乙酯/己烷)純化殘質以獲得呈黃色固體之標題目標化合物(285mg,95%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.05-1.37(m,8H),1.53-1.86(m,4H),1.86-2.00(m,2H),2.59(t,J=6.3Hz,2H),3.62-3.70(m,2H),3.93(s,3H),4.14(q,J=7.1Hz,2H),4.35-4.45(m,2H),6.57(d,J=8.8Hz,2H),6.60(t,J=5.2Hz,1H),6.65(d,J=0.5Hz,1H),6.83(d,J=9.1Hz,1H),7.51-7.60(m,3H).
(5)3-{[(4-{[(3-氰基-5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)(環己基)甲基]胺基}苯基)羰基]胺基}丙酸
將1N氫氧化鈉水溶液(1.00mL)加至上述所合成之3-{[(4-{[(3-氰基-5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)(環己基)甲基]胺基}苯基)羰基]胺基}丙酸乙酯(285mg)、四氫呋喃(5mL)及乙醇(5mL)的混合物，且於室溫攪拌混合物5小時，並減壓濃縮。將殘質溶於水(10mL)且於0℃加入1N鹽酸(1.00mL)。過濾收集所得之沉澱物以獲得呈淡黃色固體之標題目標化合物(246mg,92%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm1.04-1.37(m,5H),1.50-1.63(m,1H),1.63-1.85(m,3H),1.85-2.01(m,2H),2.64(t,J=5.7Hz,2H),3.60-3.70(m,2H),3.93(s,3H),4.42(d,J=6.4Hz,1H),6.58(d,J=8.7Hz,2H),6.62-6.70(m,2H),6.83(d,J=9.2Hz,1H),7.50-7.59(m,3H).
實施例A109
3-{[(4-{[(3-氰基-5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)(環己基)甲基]胺基}苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸
(1)3-{[(4-{[(3-氰基-5一甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)(環己基)甲基]胺基}苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸乙酯
將1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(171mg)加至實施例A108(3)所合成之4-{[(3-氰基-5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)(環己基)甲基]胺基}苯甲酸(240mg)、3-(甲基胺基)丙酸乙酯(117mg)、1-羥基苯并三唑單水合物(136mg)、三乙胺(248μL)及N,N-二甲基甲醯胺(10mL)的混合物，且於室溫攪拌混合物隔夜。加入1N鹽酸以終止反應且以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥且減壓濃縮。以矽膠管柱層析法(60%乙酸乙酯/己烷)純化殘質以獲得呈淡黃色油狀物之標題目標化合物(253mg,82%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.04-1.36(m,8H),1.52-1.85(m,4H),1.85-1.99(m,2H),2.62(t,J=6.9Hz,2H),3.02(s,3H),3.71(t,J=6.9Hz,2H),3.94(s,3H),4.11(q,J=7.1Hz,2H),4.27-4.33(m,1H),4.35-4.43(m,1H),6.56(d,J=8.5Hz,2H),6.66-6.67(m,1H),6.83(d,J=9.1Hz,1H),7.23(d,J=8.5Hz,2H),7.52(dd,J=9.1,0.8Hz,1H).
(2)3-{[(4-{[(3-氰基-5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)(環己基)甲基]胺基}苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸
將1N氫氧化鈉水溶液(1.00mL)加至上述所合成之3-{[(4-{[(3-氰基-5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)(環己基)甲基]胺基}苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸乙酯(253mg)、四氫呋喃(5mL)及乙醇(5mL)的混合物，且於室溫攪拌混合物3小時，並減壓濃縮。將殘質溶於水(10mL)且於0℃加入1N鹽酸(1.00mL)。過濾收集所得之沉澱物以獲得呈淡黃色固體之標題目標化合物(218mg,91%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.04-1.36(m,5H),1.53-1.63(m,1H),1.63-1.84(m,3H),1.85-2.00(m,2H),2.61-2.73(m,2H),3.05(s,3H),3.71(t,J=6.6Hz,2H),3.94(s,3H),4.40(d,J=6.4Hz,1H),6.57(d,J=8.7Hz,2H),6.67(d,J=0.8Hz,1H),6.84(d,J=9.1Hz,1H),7.26(d,J=8.7Hz,2H),7.55(dd,J=9.1,0.8Hz,1H).
實施例A110
3-[{[4-({[5-(乙醯基胺基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基](環己基)甲基}胺基)苯基]羰基}(甲基)胺基]丙酸
(1)環己基(3-甲基-5-硝基-1-苯并呋喃-2-基)甲酮
將碳酸鉀(7.63g)加至2’-羥基-5’-硝基苯乙酮(5.00g)、實施例A51(1)所合成之2-溴-1-環己基乙酮(6.79g)及N,N-二甲基甲醯胺(50mL)的混合物，且於室溫攪拌混合物隔夜。加入1N鹽酸以終止反應且以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥且減壓濃縮。以二異丙醚洗滌殘質以獲得呈黃色固體之標題目標化合物(4.18g,53%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.19-1.54(m,5H),1.70-1.81(m,1H),1.82-1.92(m,2H),1.92-2.02(m,2H),2.65(s,3H),3.24-3.36(m,1H),7.62(d,J=9.2Hz,1H),8.37(dd,J=9.2,2.4Hz,1H),8.59(d,J=2.4Hz,1H).
(2)4-{[環己基(3-甲基-5-硝基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]胺基}苯甲酸甲酯
將氯化鈦(IV)(1.37mL)加至上述所合成之環己基(3-甲基-5-硝基-1-苯并呋喃-2-基)甲酮(3.00g)、4-胺基苯甲酸甲酯(1.57g)、三乙胺(11.6mL)及二氯甲烷(40mL)的混合物，且於氬氣、室溫下攪拌混合物隔夜。加入飽和碳酸氫鈉水溶液以終止反應且以乙酸乙酯萃取反應混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥且減壓濃縮以獲得深褐色油狀物。將乙酸(2.98mL)及氰硼氫化鈉(1.31g)加至所得之油狀物的四氫呋喃溶液(40mL)，且於室溫攪拌混合物1小時。加入飽和碳酸氫鈉水溶液以終止反應且以乙酸乙酯萃取反應混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥且減壓濃縮。以矽膠管柱層析法(25%乙酸乙酯/己烷)純化殘質以獲得呈橘色固體之標題目標化合物(2.66g,61%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.96-1.38(m,5H),1.45-1.59(m,1H),1.62-2.01(m,4H),2.05-2.15(m,1H),2.32(s,3H),3.81(s,3H),4.41-4.56(m,2H),6.55(d,J=9.1Hz,2H),7.43(d,J=8.9Hz,1H),7.80(d,J=9.1Hz,2H),8.16(dd,J=8.9,2.4Hz,1H),8.36(d,J=2.4Hz,1H).
(3)4-{[環己基(3-甲基-5-硝基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]胺基}苯甲酸
將1N氫氧化鈉水溶液(20.0mL)加至上述所合成之4-{[環己基(3-甲基-5-硝基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]胺基}苯甲酸甲酯(2.66g)、四氫呋喃(20mL)及乙醇(20mL)的混合物，且於回流下加熱攪拌混合物隔夜，並減壓濃縮。將殘質溶於水(40mL)且於0℃加入1N鹽酸(20.0mL)。過濾收集所得之沉澱物且將所得之固體溶解於乙酸乙酯。以飽和鹽水洗滌溶液，以硫酸鎂乾燥且減壓濃縮。以二異丙醚洗滌殘質以獲得呈淡褐色固體之標題目標化合物(2.22g,86%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.96-1.40(m,5H),1.45-1.58(m,1H),1.63-2.02(m,4H),2.04-2.16(m,1H),2.33(s,3H),4.48(d,J=8.0Hz,1H),6.57(d,J=9.1Hz,2H),7.43(d,J=8.9Hz,1H),7.86(d,J=9.1Hz,2H),8.17(dd,J=8.9,2.4Hz,1H),8.37(d,J=2.4Hz,1H).
(4)3-{[(4-{[環己基(3-甲基-5-硝基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]胺基}苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸乙酯將1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(867mg)加至上述所合成之4-{[環己基(3-甲基-5-硝基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]胺基}苯甲酸(1.54g)、3-(甲基胺基)丙酸乙酯(593mg)、1-羥基苯并三唑單水合物(692mg)、三乙胺(1.26mL)及N,N-二甲基甲醯胺(15mL)的混合物，且於室溫攪拌混合物隔夜。加入1N鹽酸以終止反應且以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥且減壓濃縮。以矽膠管柱層析法(50%乙酸乙酯/己烷)純化殘質以獲得呈黃色固體之標題目標化合物(1.41g,72%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.96-1.40(m,8H),1.44-1.56(m,1H),1.58-2.00(m,3H),2.06-2.17(m,1H),2.31(s,3H),2.61(t,J=7.0Hz,2H),3.01(s,3H),3.70(t,J=7.0Hz,2H),4.06-4.16(m,2H),4.28-4.34(m,1H),4.42(t,J=8.0Hz,1H),6.55(d,J=8.7Hz,2H),7.22(d,J=8.7Hz,2H),7.43(d,J=9.1Hz,1H),8.16(dd,J=9.1,2.5Hz,1H),8.35-8.37(m,1H).
(5)3-{[(4-{[(5-胺基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)(環己基)甲基]胺基}苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸乙酯
將氧化鉑(IV)(60.0mg)加至上述所合成之3-{[(4-{[環己基(3-甲基-5-硝基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]胺基}苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸乙酯(600mg)的乙醇溶液(20mL)，且於氫氣、室溫下攪拌混合物1小時。濾除氧化鉑且濃縮濾液以獲得呈白色固體之標題目標化合物(579mg,定量)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.93-1.35(m,8H),1.49-1.60(m,1H),1.60-1.95(m,4H),2.01-2.12(m,1H),2.17(s,3H),2.61(t,J=7.1Hz,2H),3.01(s,3H),3.56(br s,2H),3.70(t,J=7.1Hz,2H),4.11(q,J=7.1Hz,2H),4.30-4.34(m,2H),6.55(d,J=8.7Hz,2H),6.59(dd,J=8.5,2.5Hz,1H),6.69(d,J=2.5Hz,1H),7.14(d,J=8.5Hz,1H),7.20(d,J=8.7Hz,2H).
(6)3-[{[4-({[5-(乙醯基胺基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基](環己基)甲基}胺基)苯基]羰基}(甲基)胺基]丙酸乙酯
將三乙胺(204μL)及乙酸酐(138μL)加至上述所合成之3-{[(4-{[(5-胺基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)(環己基)甲基]胺基}苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸乙酯(480mg)的四氫呋喃溶液(10mL)，且於室溫攪拌混合物2.5天。加入飽和碳酸氫鈉水溶液以終止反應且以乙酸乙酯萃取反應混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥且減壓濃縮。以矽膠管柱層析法(90%乙酸乙酯/己烷)純化殘質以獲得呈淡褐色油狀物之標題目標化合物(366mg,70%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.92-1.38(m,8H),1.45-1.57(m,1H),1.60-1.97(m,4H),2.01-2.13(m,1H),2.17(s,3H),2.22(s,3H),2.61(t,J=7.1Hz,2H),3.01(s,3H),3.71(t,J=7.1Hz,2H),4.06-4.17(m,2H),4.31-4.41(m,2H),6.55(d,J=8.5Hz,2H),7.09(dd,J=8.8,2.1Hz,1H),7.20(d,J=8.5Hz,2H),7.26(d,J=8.8Hz,1H),7.39-7.50(m,1H),7.71(d,J=2.1Hz,1H).
(7)3-[{[4-({[5-(乙醯基胺基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基](環己基)甲基}胺基)苯基]羰基}(甲基)胺基]丙酸
將1N氫氧化鋰水溶液(1.00mL)加至上述所合成之3-[{[4-({[5-(乙醯基胺基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基](環己基)甲基}胺基)苯基]羰基}(甲基)胺基]丙酸乙酯(366mg)、四氫呋喃(5mL)及乙醇(5mL)的混合物，且於室溫攪拌混合物1小時。額外加入1N氫氧化鋰水溶液(1.00mL)，且於室溫攪拌混合物1小時，並減壓濃縮。將殘質溶於水(10mL)且於0℃加入1N鹽酸(2.00mL)。過濾收集所得之沉澱物以獲得呈白色固體之標題目標化合物(292mg,84%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.93-1.37(m,5H),1.45-1.57(m,1H),1.60-1.99(m,4H),2.04-2.25(m,7H),2.44-2.68(m,2H),2.99(s,3H),3.45-3.73(m,2H),4.35(d,J=7.9Hz,1H),6.54(d,J=8.7Hz,2H),7.03-7.11(m,1H),7.12-7.28(m,3H),7.57-7.68(m,2H).
實施例A111
3-[({4-[(環己基{3一甲基-5-[(甲基磺醯基)胺基]-1-苯并呋喃-2-基}甲基)胺基]苯基}羰基)(甲基)胺基]丙酸
將三乙胺(160μL)及甲磺醯氯(89.0μL)加至實施例A110(5)所合成之3-{[(4-{[(5-胺基-3一甲基-1-苯并呋喃-2-基)(環己基)甲基]胺基}苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸乙酯(412mg)的N,N-二甲基乙醯胺溶液(10mL)，且於室溫攪拌混合物隔夜。加入飽和氯化銨水溶液以終止反應且以乙酸乙酯萃取反應混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥且減壓濃縮。以矽膠管柱層析法(60%乙酸乙酯/己烷)純化殘質以獲得黃色油狀物。將4N氫氧化鋰水溶液(500μL)加至所得之油狀物、四氫呋喃(5mL)、乙醇(5mL)及水(1mL)的混合物，且於室溫攪拌混合物4小時，並減壓濃縮。將殘質溶於水(10mL)且於0℃加入1N鹽酸(2.00mL)。過濾收集所得之沉澱物以獲得呈白色固體之標題目標化合物(379mg,91%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.92-1.39(m,5H),1.45-1.57(m,1H),1.62-1.98(m,4H),2.06-2.15(m,1H),2.22(s,3H),2.64(t,J=6.2Hz,2H),2.93(s,3H),3.03(s,3H),3.68(t,J=6.2Hz,2H),4.37(d,J=8.0Hz,1H),6.55(d,J=8.7Hz,2H),6.65-6.71(m,1H),7.06(dd,J=8.6,2.2Hz,1H),7.23(d,J=8.7Hz,2H),7.31(d,J=8.6Hz,1H),7.34(d,J=2.2Hz,1H).
實施例A112
3-{[(4-{[環己基(3-甲基呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基]胺基}苯基)羰基]胺基}丙酸
(1)環己基(3-甲基呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)甲酮
將碳酸鉀(13.2g)加至1-(3-羥基吡啶-2-基)乙酮(4.37g)、實施例A51(1)所合成之2-溴-1-環己基乙酮(9.82g)及N,N-二甲基甲醯胺(50mL)的混合物，且於室溫攪拌混合物2.5天。加入1N鹽酸以終止反應且以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥且減壓濃縮。以矽膠管柱層析法(20%乙酸乙酯/己烷)純化殘質以獲得呈褐色固體之標題目標化合物(4.09g,53%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.19-1.59(m,5H),1,70-1.92(m,3H),1.92-2.03(m,2H),2.69(s,3H),3.26-3.39(m,1H),7.39(dd,J=8.3,4.6Hz,1H),7.82(dd,J=8.3,1.4Hz,1H),8.65(dd,J=4.6,1.4Hz,1H).
(2)4-{[環己基(3-甲基呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基]胺基}苯甲酸甲酯
將氯化鈦(IV)(584μL)加至上述所合成之環己基(3-甲基呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)甲酮(1.08g)、4-胺基苯甲酸甲酯(738mg)、三乙胺(4.95mL)及二氯甲烷(20mL)的混合物，且於氬氣、室溫下攪拌混合物隔夜。加入飽和碳酸氫鈉水溶液以終止反應且以乙酸乙酯萃取反應混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥且減壓濃縮以獲得深褐色油狀物。將乙酸(1.27mL)及氰硼氫化鈉(558mg)加至所得之油狀物的四氫呋喃溶液(20mL)，且於室溫攪拌混合物1小時。加入飽和碳酸氫鈉水溶液以終止反應，於蒸發器中蒸發四氫呋喃且以乙酸乙酯萃取殘質。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥且減壓濃縮。以矽膠管柱層析法(50%乙酸乙酯/己烷)純化殘質以獲得呈淡褐色固體之標題目標化合物(789mg,47%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.99-1.38(m,5H),1.42-1.53(m,1H),1.64-2.01(m,4H),2.06-2.16(m,1H),2.77(s,3H),3.81(s,3H),4.50-4.63(m,2H),6.54(d,J=9.1Hz,2H),7.37(dd,J=8.2,5.8Hz,1H),7.81(d,J=9.1Hz,2H),7.98(dd,J=8.2,1.1Hz,1H),8.49(dd,J=5.8,1.1Hz,1H).
(3)4-{[環己基(3-甲基呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基]胺基}苯甲酸
將1N氫氧化鈉水溶液(10.0mL)加至上述所合成之4-{[環己基(3-甲基呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基]胺基}苯甲酸甲酯(789mg)、四氫呋喃(10mL)及乙醇(10mL)的混合物，且於回流下加熱攪拌混合物隔夜，並減壓濃縮。將殘質溶於水(20mL)且於0℃加入1N鹽酸(10.0mL)。過濾收集所得之沉澱物以獲得呈白色固體之標題目標化合物(718mg,94%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.96-1.39(m,5H),1.47-1.60(m,1H),1.62-2.02(m,4H),2.03-2.17(m,1H),2.38(s,3H),4.47-4.72(m,2H),6.58(d,J=8.9Hz,2H),7.18(dd,J=8.3,4.9Hz,1H),7.65(dd,J=8.3,1.2Hz,1H),7.86(d,J=8.9Hz,2H),8.51(dd,J=4.9,1.2Hz,1H).
(4)3-{[(4-{[環己基(3-甲基呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基]胺基}苯基)羰基]胺基}丙酸乙酯
將1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(261mg)加至上述所合成之4-{[環己基(3-甲基呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基]胺基}苯甲酸(330mg)、β-丙胺酸乙基酯鹽酸鹽(209mg)、1-羥基苯并三唑單水合物(208mg)、三乙胺(379μL)及N,N-二甲基甲醯胺(10mL)的混合物，且於室溫攪拌混合物隔夜。加入飽和氯化銨水溶液以終止反應且以乙酸乙酯萃取反應混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥且減壓濃縮。以矽膠管柱層析法(70%乙酸乙酯/己烷)純化殘質以獲得呈淡褐色油狀物之標題目標化合物(383mg,91%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.96-1.38(m,8H),1.47-1.58(m,1H),1.61-2.00(m,4H),2.05-2.16(m,1H),2.35(s,3H),2.58(t,J=5.8Hz,2H),3.61-3.69(m,2H),4.13(q,J=7.1Hz,2H),4.42-4.52(m,2H),6.53-6.65(m,3H),7.13(dd,J=8.2,4.7Hz,1H),7.54(d,J=8.8Hz,2H),7.58-7.62(m,1H),8.45-8.49(m,1H).
(5)3-{[(4-{[環己基(3-甲基呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基]胺基}苯基)羰基]胺基}丙酸
將1N氫氧化鈉水溶液(2.00mL)加至上述所合成之3-{[(4-{[環己基(3-甲基呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基]胺基}苯基)羰基]胺基}丙酸乙酯(383mg)、四氫呋喃(5mL)及乙醇(5mL)的混合物，且於室溫攪拌混合物隔夜，並減壓濃縮。將殘質溶於水(10mL)且於0℃加入1N鹽酸(2.00mL)。過濾收集所得之沉澱物以獲得呈白色固體之標題目標化合物(315mg,88%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.97-1.38(m,5H),1.44-1.57(m,1H),1.61-2.00(m,4H),2.05-2.18(m,1H),2.35(s,3H),2.64(t,J=5.7Hz,2H),3.56-3.78(m,2H),4.46(d,J=8.0Hz,1H),6.55(d,J=8.7Hz,2H),6.72(t,J=6.1Hz,1H),7.18(dd,J=8.3,4.9Hz,1H),7.54(d,J=8.7Hz,2H),7.66(dd,J=8.3,1.3Hz,1H),8.49(dd,J=4.9,1.3Hz,1H).
實施例A113
3-{[(4-{[環己基(3-甲基呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基]胺基}苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸
(1)3-{[(4-{[環己基(3-甲基呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基]胺基}苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸乙酯
將1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(261mg)加至實施例A112(3)所合成之4-{[環己基(3-甲基呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基]胺基}苯甲酸(330mg)、3-(甲基胺基)丙酸乙酯(178mg)、1-羥基苯并三唑單水合物(208mg)、三乙胺(379μL)及N,N-二甲基甲醯胺(10mL)的混合物，且於室溫攪拌混合物隔夜。加入飽和氯化銨水溶液以終止反應且以乙酸乙酯萃取反應混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥且減壓濃縮。以矽膠管柱層析法(80%乙酸乙酯/己烷)純化殘質以獲得呈淡褐色油狀物之標題目標化合物(292mg,67%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.97-1.38(m,8H),1.47-1.58(m,1H),1.61-2.00(m,4H),2.05-2.16(m,1H),2.35(s,3H),2.60(t,J=6.9Hz,2H),3.00(s,3H),3.69(t,J=6.9Hz,2H),4.10(q,J=7.0Hz,2H),4.35(d,J=8.3Hz,1H),4.45(t,J=8.3Hz,1H),6.56(d,J=8.5Hz,2H),7.13(dd,J=8.2,4.9Hz,1H),7.20(d,J=8.5Hz,2H),7.60(dd,J=8.2,1.4Hz,1H),8.47(dd,J=4.9,1.4Hz,1H).
(2)3-{[(4-{[環己基(3-甲基呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基]胺基}苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸
將1N氫氧化鈉水溶液(1.00mL)加至上述所合成之3-{[(4-{[環己基(3-甲基呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基]胺基}苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸乙酯(292mg)、四氫呋喃(5mL)及乙醇(5mL)的混合物，且於室溫攪拌混合物5小時，並減壓濃縮。將殘質溶於水(10mL)且以乙酸酸化混合物且以乙酸乙酯萃取。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥且減壓濃縮以獲得呈黃色固體之標題目標化合物(278mg，定量)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.95-1.39(m,5H),1.47-1.58(m,1H),1.61-2.00(m,4H),2.06-2.16(m,1H),2.34(s,3H),2.60-2.73(m,2H),3.03(s,3H),3.70(t,J=6.8Hz,2H),4.45(d,J=8.0Hz,1H),6.56(d,J=8.5Hz,2H),7.17(dd,J=8.2,4.8Hz,1H),7.23(d,J=8.5Hz,2H),7.65(dd,J=8.2,1.3Hz,1H),8.50(dd,J=4.8,1.3Hz,1H).
實施例A114
3-{[(4-{[(5-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)(苯基)甲基]胺基}苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸
(1)(5-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)(苯基)甲酮
將氯化鋁(3.28g)加至實施例A104(2)所合成之5-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃(2.00g)、苯甲醯氯(1.68mL)及硝基甲烷(20mL)的混合物，且於室溫攪拌混合物2小時。加水以終止反應且以乙酸乙酯萃取反應混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥且減壓濃縮。以矽膠管柱層析法(30%乙酸乙酯/己烷)及進-步以矽膠管柱層析法(20%乙酸乙酯/己烷)純化殘質以獲得呈黃色油狀物之標題目標化合物(2.03g,62%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 2.62(s,3H),3.89(s,3H),7.05(d,J=2.5Hz,1H),7.10(dd,J=9.1,2.5Hz,1H),7.42(d,J=9.1Hz,1H),7.47-7.63(m,3H),8.04-8.09(m,2H).
(2)4-{[(5-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-6-基)(苯基)甲基]胺基}苯甲酸甲酯
將氯化鈦(IV)(1.00mL)加至上述所合成之(5-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)(苯基)甲酮(2.03g)、4-胺基苯甲酸甲酯(1.27g)、三乙胺(8.50mL)及二氯甲烷(30mL)的混合物，且於氬氣、室溫下攪拌混合物隔夜。加入飽和碳酸氫鈉水溶液以終止反應，於蒸發器中蒸發二氯甲烷且以乙酸乙酯萃取殘質。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥且減壓濃縮以獲得深褐色油狀物。將乙酸(2.18mL)及氰硼氫化鈉(955mg)加至所得之油狀物的四氫呋喃溶液(30mL)，且於室溫攪拌混合物2.5小時。加入飽和碳酸氫鈉水溶液以終止反應，於蒸發器中蒸發有機溶劑且以乙酸乙酯萃取殘質。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥且減壓濃縮。以矽膠管柱層析法(30%乙酸乙酯/己烷)純化殘質以獲得呈褐色固體之標題目標化合物(2.36g,77%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 2.26(s,3H),3.82(s,3H),3.84(s,3H),4.98(d,J=6.0Hz,1H),5.82(d,J=6.0Hz,1H),6.60(d,J=8.7Hz,2H),6.84(dd,J=8.8,2.6Hz,1H),6.90(d,J=2.6Hz,1H),7.23-7.37(m,4H),7.39-7.44(m,2H),7.82(d,J=8.7Hz,2H).
(3)4-{[(5-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)(苯基)甲基]胺基}苯甲酸
將1N氫氧化鈉水溶液(20.0mL)加至上述所合成之4-{[(5-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)(苯基)甲基]胺基}苯甲酸甲酯(2.36g)、四氫呋喃(20mL)及乙醇(20mL)的混合物，且於回流下加熱攪拌混合物隔夜，並減壓濃縮。將殘質溶於水(40mL)且於0℃加入1N鹽酸(20.0mL)。過濾收集所得之沉澱物且將所得之固體溶解於乙酸乙酯。以飽和鹽水洗滌溶液，以硫酸鎂乾燥且減壓濃縮以獲得呈淡紅色固體之標題目標化合物(1.09g,48%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 2.27(s,3H),3.84(s,3H),5.00-5.11(m,1H),5.84(br s,1H),6.61(d,J=8.8Hz,2H),6.81-6.88(m,1H),6.91(d,J=2.7Hz,1H),7.24-7.38(m,4H),7.39-7.45(m,2H),7.88(d,J=8.8Hz,2H).
(4)3-{[(4-{[(5-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)(苯基)甲基]胺基}苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸乙酯
將1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(297mg)加至上述所合成之4-{[(5-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)(苯基)甲基]胺基}苯甲酸(400mg)、3-(甲基胺基)丙酸乙酯(203mg)、1-羥基苯并三唑單水合物(237mg)、三乙胺(431μL)及N,N-二甲基甲醯胺(10mL)的混合物且於室溫攪拌混合物隔夜。加水以終止反應且以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥且減壓濃縮。以矽膠管柱層析法(30至70%乙酸乙酯/己烷)純化殘質以獲得呈淡褐色油狀物之標題目標化合物(486mg,94%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.24(t,J=7.1Hz,3H),2.26(s,3H),2.56-2.67(m,2H),3.02(s,3H),3.71(t,J=7.1Hz,2H),3.84(s,3H),4.12(q,J=7.1Hz,2H),4.76(d,J=6.0Hz,1H),5.77(d,J=6.0Hz,1H),6.60(d,J=8.5Hz,2H),6.84(dd,J=8.9,2.6Hz,1H),6.90(d,J=2.6Hz,1H),7.20-7.37(m,6H),7.39-7.45(m,2H).
(5)3-{[(4-{[(5-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)(苯基)甲基]胺基}苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸
將1N氫氧化鈉水溶液(2.00mL)加至上述所合成之3-{[(4-{[(5-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)(苯基)甲基]胺基}苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸乙酯(486mg)、四氫呋喃(5mL)及乙醇(5mL)的混合物，且於室溫攪拌混合物3小時，並減壓濃縮。將殘質溶於水(10mL)且於0℃加入1N鹽酸(2.00mL)。過濾收集所得之沉澱物以獲得呈白色固體之標題目標化合物(412mg,90%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 2.26(s,3H),2.68(t,J=6.4Hz,2H),3.05(s,3H),3.72(t,J=6.4Hz,2H),3.84(s,3H),5.78(s,1H),6.60(d,J=8.7Hz,2H),6.84(dd,J=8.9,2.5Hz,1H),6.91(d,J=2.5Hz,1H),7.23-7.39(m,6H),7.39-7.47(m,2H).
實施例A115
3-[({4-[(環己基{5-[(乙基胺甲醯基)胺基]-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基}甲基)胺基]苯基}羰基)(甲基)胺基]丙酸
(1)3-[({4-[(環己基{5-[(乙基胺甲醯基)胺基]-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基}甲基)胺基]苯基}羰基)(甲基)胺基]丙酸乙酯
將三乙胺(95μL)及異氰酸乙酯(54μL)加至實施例A110(5)所合成之3-{[(4-{[(5-胺基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)(環己基)甲基]胺基}苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸乙酯(280mg)的四氫呋喃溶液(10mL)，且於室溫攪拌混合物1天。額外加入三乙胺(95μL)及異氰酸乙酯(54μL)，且於室溫攪拌混合物隔夜。減壓濃縮反應混合物且以矽膠管柱層析法(60至100%乙酸乙酯/己烷)純化殘質以獲得呈無色油狀物之標題目標化合物(304mg,95%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.93-1.37(m,11H),1.44-1.57(m,1H),1.59-1.96(m,4H),2.04-2.15(m,1H),2.19(s,3H),2.56-2.66(m,2H),3.02(s,3H),3.14-3.28(m,2H),3.71(t,J=7.0Hz,2H),4.11(q,J=7.1Hz,2H),4.29-4.45(m,2H),6.55(d,J=8.8Hz,2H),6.72-6.83(m,1H),7.15-7.23(m,3H),7.43-7.48(m,1H).
(2)3-[({4-[(環己基{5-[(乙基胺甲醯基)胺基]-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基}甲基)胺基]苯基}羰基)(甲基)胺基]丙酸
將1N氫氧化鋰水溶液(2.00mL)加至上述所合成之3-[({4-[(環己基{5-[(乙基胺甲醯基)胺基]-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基}甲基)胺基]苯基}羰基)(甲基)胺基]丙酸乙酯(304mg)、四氫呋喃(5mL)及乙醇(5mL)的混合物，且於室溫攪拌混合物2小時，並減壓濃縮。將殘質溶於水(10mL)且於0℃加入1N鹽酸(2.00mL)。過濾收集所得之沉澱物以獲得呈白色固體之標題目標化合物(258mg,89%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.93-1.39(m,8H),1.45-1.57(m,1H),1.61-1.98(m,4H),2.06-2.20(m,4H),2.47-2.65(m,2H),2.99(s,3H),3.12-3.25(m,2H),3.52-3.70(m,2H),4.34(d,J=8.1Hz,1H),4.94-5.06(m,1H),6.53(d,J=8.7Hz,2H),6.88(dd,J=8.7,2.0Hz,1H),7.14-7.24(m,3H),7.35(d,J=2.0Hz,1H).
實施例A116
3-{[(4-{[環己基(6-甲氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]胺基}苯基)羰基]胺基}丙酸
(1)5-甲氧基-N-甲基-2-硝基苯胺
於60℃攪拌甲酸(7.64g)及乙酸酐(16.9g)的混合物2小時，之後逐滴加入5-甲氧基-2-硝基苯胺(9.30g)的四氫呋喃溶液(100mL)，且於室溫攪拌混合物隔夜。減壓濃縮反應混合物且將殘質溶於乙酸乙酯。以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和鹽水洗滌溶液，以硫酸鈉乾燥且減壓濃縮。於0℃將1.0M硼烷-四氫呋喃錯合物的四氫呋喃溶液(140mL)加至殘質的四氫呋喃溶液(200mL)且於回流下加熱攪拌混合物2小時。於0℃將甲醇加入反應混合物且於室溫攪拌混合物30分鐘。攪拌後，加入1N鹽酸以調整至pH=2。於回流下加熱攪拌反應混合物1小時且減壓濃縮，並將殘質溶於乙酸乙酯。以水及飽和鹽水洗滌溶液，以硫酸鈉乾燥且減壓濃縮以獲得呈無色油狀物之標題目標化合物(6.30g,62%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 3.01(d,J=5.1Hz,3H),3.88(s,3H),6.12(d,J=2.7Hz,1H),6.24(dd,J=9.6,2.4Hz,1H),8.14(d,J=9.6Hz,1H),8.29(br,1H).
(2)6-甲氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑
將10%鈀/碳(1.00g)加至上述所合成之5-甲氧基-N-甲基-2-硝基苯胺(6.30g)的甲醇溶液(200mL)且於氫氣、室溫下攪拌混合物隔夜。濾除鈀/碳且濃縮濾液。於回流下加熱攪拌殘質的甲酸溶液(150mL)隔夜且減壓濃縮。以矽膠管柱層析法(25%乙酸乙酯/石油醚)純化殘質以獲得呈白色固體之標題目標化合物(4.07g,60%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 3.78(s,3H),3.87(s,3H),6.81(d,J=2.4Hz,1H),6.91(dd,J=8.7,2.4Hz,1H),7.66(d,J=9.0Hz,1H),7.75(s,1H).
(3)N-甲氧基-N-甲基環己烷甲醯胺
於室溫攪拌環己烷羧酸(6.10g)、N,O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(7.31g)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(14.4g)、N,N-二異丙基乙胺(9.68g)、4-二甲基胺基吡啶(600mg)及二氯甲烷(150mL)的混合物隔夜。加水以終止反應且以二氯甲烷萃取反應混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鈉乾燥且減壓濃縮以獲得標題目標化合物(7.57g,88%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.21-1.30(m,3H),1.42-1.50(m,2H),1.64-1.80(m,5H),2.65(m,1H),3.14(s,3H),3.66(s,3H).
(4)環己基(6-甲氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲酮
於-78℃將1.6M正丁基鋰之己烷溶液(30.1mL)加至於上述(2)所合成之6-甲氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑(4.07g)的四氫呋喃溶液(100mL)且於氮氣下攪拌混合物30分鐘。加入於上述(3)所合成之N-甲氧基-N-甲基環己烷甲醯胺(5.15g)之四氫呋喃溶液(50mL)且於-78℃攪拌混合物1小時，並於室溫攪拌2小時。加入飽和氯化銨水溶液以終止反應且以乙酸乙酯萃取反應混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鈉乾燥且減壓濃縮。以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/石油醚=1：5，體積比)純化殘質以獲得呈白色結晶之標題目標化合物(5.80g,85%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.23-1.33(m,1H),1.45-1.52(m,4H),1.64-1.72(m,1H),1.78-1.86(m,2H),1.96-2.01(m,2H),3.82-3.90(m,1H),3.91(s,3H),4.09(s,3H),6.77(d,J=2.4Hz,1H),7.00(dd,J=9.0,2.4Hz,1H),7.76(dd,J=9.0,2.4Hz,1H).
(5)4-{[環己基(6-甲氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]胺基}苯甲酸甲酯
將氯化鈦(IV)(482μL)加至上述所合成之環己基(6-甲氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲酮(1.00g)、4-胺基苯甲酸甲酯(611mg)、三乙胺(4.10mL)及二氯甲烷(20mL)的混合物且於氬氣、室溫下攪拌混合物隔夜。加入飽和碳酸氫鈉水溶液以終止反應，於蒸發器中蒸發二氯甲烷且以乙酸乙酯萃取殘質。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥且減壓濃縮以獲得深褐色固體。將乙酸(1.05mL)及氰硼氫化鈉(461mg)加至所得之固體的四氫呋喃溶液(20mL)，且於室溫攪拌混合物1小時。加入飽和碳酸氫鈉水溶液以終止反應，於蒸發器中蒸發四氫呋喃且以乙酸乙酯萃取殘質。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥且減壓濃縮。以矽膠管柱層析法(30至70%乙酸乙酯/己烷)純化殘質以獲得呈淡褐色固體之標題目標化合物(625mg,42%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.02-1.34(m,5H),1.46-1.58(m,1H),1.59-1.84(m,4H),1.95-2.11(m,1H),3.77(s,3H),3.82(s,3H),3.86(s,3H),4.59(t,J=8.0Hz,1H),5.04(d,J=8.0Hz,1H),6.63(d,J=8.8Hz,2H),6.76(d,J=2.4Hz,1H),6.88(dd,J=8.7,2.4Hz,1H),7.59(d,J=8.7Hz,1H),7.80(d,J=8.8Hz,2H).
(6)4-{[環己基(6-甲氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]胺基}苯甲酸
將1N氫氧化鈉水溶液(5.00mL)加至上述所合成之4-{[環己基(6-甲氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]胺基}苯甲酸甲酯(625mg)、四氫呋喃(10mL)及乙醇(10mL)的混合物且於回流下加熱攪拌混合物隔夜，並減壓濃縮。將殘質溶於水(20mL)且於0℃加入1N鹽酸(5.00mL)。過濾收集所得之沉澱物以獲得呈淡褐色固體之標題目標化合物(600mg,定量)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.01-1.36(m,5H),1.40-1.53(m,1H),1.56-1.86(m,3H),1.98-2.19(m,2H),3.83(s,3H),3.87(s,3H),4.59-4.69(m,1H),5.82-5.96(m,1H),6.68(d,J=8.9Hz,2H),6.78(d,J=2.3Hz,1H),6.91(dd,J=8.9,2.3Hz,1H),7.64(d,J=8.9Hz,1H),7.88(d,J=8.9Hz,2H).
(7)3-{[(4-{[環己基(6-甲氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]胺基}苯基)羰基]胺基}丙酸乙酯
將1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(198mg)加至上述所合成之4-{[環己基(6-甲氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]胺基}苯甲酸(270mg)、β-丙胺酸乙基酯鹽酸鹽(158mg)、1-羥基苯并三唑單水合物(158mg)、三乙胺(287μL)及N,N-二甲基甲醯胺(10mL)的混合物且於室溫攪拌混合物隔夜。加入飽和氯化銨水溶液以終止反應且以乙酸乙酯萃取反應混合物。以1N鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥且減壓濃縮。以矽膠管柱層析法(60至100%乙酸乙酯/己烷)純化殘質以獲得呈淡黃色油狀物之標題目標化合物(151mg,45%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.03-1.35(m,8H),1.45-1,55(m,1H),1.58-1.85(m,3H),1.94-2.11(m,2H),2.58(t,J=6.1Hz,2H),3.66(q,J=6.1Hz,2H),3.76(s,3H),3.86(s,3H),4.14(q,J=7.1Hz,2H),4.56(t,J=7.8Hz,1H),4.90(d,J=7.8Hz,1H),6.58-6.67(m,3H),6.75(d,J=2.5Hz,1H),6.88(dd,J=8.8,2.5Hz,1H),7.55(d,J=8.8Hz,2H),7.58(d,J=8.8Hz,1H).
(8)3-{[(4-{[環己基(6-甲氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]胺基}苯基)羰基]胺基}丙酸
將1N氫氧化鈉水溶液(1.00mL)加至上述所合成之3-{[(4-{[環己基(6-甲氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]胺基}苯基)羰基]胺基}丙酸乙酯(151mg)、四氫呋喃(5mL)及乙醇(5mL)的混合物，且於室溫攪拌混合物2.5小時，並減壓濃縮。將殘質溶於水(10mL)且於0℃加入1N鹽酸(1.00mL)。過濾收集所得之沉澱物以獲得呈白色固體之標題目標化合物(124mg,87%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.96-1.30(m,5H),1.30-1.40(m,1H),1.60-1.70(m,2H),1.71-1.83(m,1H),1.90-2.05(m,1H),2.12-2.23(m,1H),2.71(t,J=5.4Hz,2H),3.72-3.84(m,2H),3.86(s,3H),3.87(s,3H),4.57-4.66(m,1H),6.74(d,J=8.9Hz,2H),6.78(d,J=2.4Hz,1H),6.90(dd,J=8.9,2.4Hz,1H),7.24-7.32(m,1H),7.52(d,J=8.9Hz,1H),7.66(d,J=8.9Hz,2H).
實施例A117
3-{[(4-{[環己基(6-甲氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]胺基}苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸
(1)3-{[(4-{[環己基(6-甲氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]胺基}苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸乙酯
將1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(198mg)加至實施例A116(6)所合成之4-{[環己基(6-甲氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]胺基}苯甲酸(270mg)、3-(甲基胺基)丙酸乙酯(135mg)、1-羥基苯并三唑單水合物(158mg)、三乙胺(287μL)及N,N-二甲基甲醯胺(10mL)的混合物且於室溫攪拌混合物隔夜。加入飽和氯化銨水溶液以終止反應且以乙酸乙酯萃取反應混合物。以1N鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥且減壓濃縮。以矽膠管柱層析法(60至100%乙酸乙酯/己烷)純化殘質以獲得呈淡黃色油狀物之標題目標化合物(103mg,30%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.02-1.33(m,8H),1.45-1.55(m,1H),1.59-1.92(m,3H),1.92-2.13(m,2H),2.61(t,J=7.0Hz,2H),3.01(s,3H),3.70(t,J=7.0Hz,2H),3.76(s,3H),3.86(s,3H),4.11(q,J=7.1Hz,2H),4,49-4.57(m,1H),4.75(d,J=8.2Hz,1H),6.63(d,J=8.5Hz,2H),6.76(d,J=2.4Hz,1H),6.88(dd,J=8.8,2.4Hz,1H),7.22(d,J=8.5Hz,2H),7.59(d,J=8.8Hz,1H).
(2)3-{[(4-{[環己基(6-甲氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]胺基}苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸
將1N氫氧化鈉水溶液(1.00mL)加至上述所合成之3-{[(4-{[環己基(6-甲氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]胺基}苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸乙酯(103mg)、四氫呋喃(5mL)及乙醇(5mL)的混合物且於室溫攪拌混合物2小時，並減壓濃縮。將殘質溶於水(10mL)且於0℃加入1N鹽酸(1.00mL)。過濾收集所得之沉澱物以獲得呈淡褐色固體之標題目標化合物(72.1mg,74%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.00-1.30(m,5H),1.31-1.41(m,1H),1.57-1.81(m,3H),1.88-2.03(m,1H),2.07-2.19(m,1H),2.69-2.81(m,2H),3.10(s,3H),3.73-3.82(m,2H),3.84(s,3H),3.85(s,3H),4.54(d,J=8.1Hz,1H),6.59(d,J=8.5Hz,2H),6.77(d,J=2.4Hz,1H),6.88(dd,J=8.9,2.4Hz,1H),7.20-7.28(m,2H),7.54(d,J=8.9Hz,1H).
實施例A118
3-{[(4-{[1-(5-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)庚基]胺基}苯基)羰基]胺基}丙酸
(1)1-(5-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)庚-1-酮
將氯化鋁(3.07g)加至實施例A104(2)所合成之5-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃(1.87g)、庚醯氯(2.14mL)及硝基甲烷(20mL)的混合物且於室溫攪拌混合物隔夜。加水以終止反應且以乙酸乙酯萃取反應混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥且減壓濃縮。以矽膠管柱層析法(7%乙酸乙酯/己烷)純化殘質以獲得呈淡黃色固體之標題目標化合物(2.34g,74%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.84-0.95(m,3H),1.24-1.48(m,6H),1.67-1.82(m,2H),2.57(s,3H),2.96(t,J=7.4Hz,2H),3.87(s,3H),7.00(d,J=2.6Hz,1H),7.07(dd,J=9.1,2.6Hz,1H),7.38(d,J=9.1Hz,1H).
(2)4-{[1-(5-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)庚基]胺基}苯甲酸甲酯
將氯化鈦(IV)(566μL)加至上述所合成之1-(5-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)庚-1-酮(1.18g)、4-胺基苯甲酸甲酯(715mg)、三乙胺(4.79mL)及二氯甲烷(20mL)的混合物且於氬氣、室溫下攪拌混合物隔夜。加入飽和碳酸氫鈉水溶液以終止反應，於蒸發器中蒸發二氯甲烷且以乙酸乙酯萃取殘質。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥且減壓濃縮以獲得深褐色油狀物。將乙酸(1.23mL)及氰硼氫化鈉(540mg)加至所得之油狀物的四氫呋喃溶液(20mL)，且於室溫攪拌混合物1小時。加入飽和碳酸氫鈉水溶液以終止反應且以乙酸乙酯萃取反應混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥且減壓濃縮。以矽膠管柱層析法(0至20%乙酸乙酯/己烷)純化殘質以獲得呈淡褐色油狀物之標題目標化合物(1.17g,66%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.82-0.88(m,3H),1.18-1.40(m,8H),1.88-2.03(m,2H),2.24(s,3H),3.81(s,3H),3.83(s,3H),4.51(d,J=7.7Hz,1H),4.58-4.68(m,1H),6.56(d,J=8.8Hz,2H),6.82(dd,J=8.8,2.5Hz,1H),6.87(d,J=2.5Hz,1H),7.25(d,J=8.8Hz,1H),7.80(d,J=8.8Hz,2H).
(3)4-{[1-(5-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)庚基]胺基}苯甲酸
將1N氫氧化鈉水溶液(20.0mL)加至上述所合成之4-{[1-(5-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)庚基]胺基}苯甲酸甲酯(1.17g)、四氫呋喃(20mL)及乙醇(20mL)的混合物，於回流下加熱攪拌混合物隔夜且減壓濃縮。將殘質溶於水(20mL)且於0℃加入1N鹽酸(20.0mL)。過濾收集所得之沉澱物以獲得呈淡褐色固體之標題目標化合物(1.02g,90%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.80-0.92(m,3H),1.16-1.44(m,8H),1.90-2.03(m,2H),2.25(s,3H),3.84(s,3H),4.65(t,J=7.3Hz,1H),6.58(d,J=8.8Hz,2H),6.84(dd,J=8.9,2.5Hz,1H),6.89(d,J=2.5Hz,1H),7.26(d,J=8.9Hz,1H),7.87(d,J=8.8Hz,2H).
(4)3-{[(4-{[1-(5-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)庚基]胺基}苯基)羰基]胺基}丙酸乙酯
將1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(219mg)加至上述所合成之4-{[1-(5-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)庚基]胺基}苯甲酸(300mg)、β-丙胺酸乙基酯鹽酸鹽(175mg)、1-羥基苯并三唑單水合物(175mg)、三乙胺(318μL)及N,N-二甲基甲醯胺(10mL)的混合物，於室溫攪拌混合物隔夜。加入飽和氯化銨水溶液以終止反應且以乙酸乙酯萃取反應混合物。以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥且減壓濃縮。以矽膠管柱層析法(30至100%乙酸乙酯/己烷)純化殘質以獲得呈無色油狀物之標題目標化合物(320mg,85%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.81-0.90(m,3H),1.17-1.44(m,11H),1.89-2.00(m,2H),2.24(s,3H),2.58(t,J=6.0Hz,2H),3.66(q,J=6.0Hz,2H),3.83(s,3H),4.14(q,J=7.1Hz,2H),4.37-4.44(m,1H),4.55-4.66(m,1H),6.53-6.64(m,3H),6.82(dd,J=8.8,2.4Hz,1H),6.87(d,J=2.4Hz,1H),7.24(d,J=8.8Hz,1H),7.55(d,J=8.8Hz,2H).
(5)3-{[(4-{[1-(5-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)庚基]胺基}苯基)羰基]胺基}丙酸
將1N氫氧化鈉水溶液(2.00mL)加至上述所合成之3-{[(4-{[1-(5-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)庚基]胺基}苯基)羰基]胺基}丙酸乙酯(320mg)、四氫呋喃(5mL)及乙醇(5mL)的混合物，且於室溫攪拌混合物3小時，並減壓濃縮。將殘質溶於水(10mL)且於0℃加入1N鹽酸(2.00mL)。過濾收集所得之沉澱物以獲得呈淡褐色固體之標題目標化合物(213mg,71%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.85(t,J=6.8Hz,3H),1.16-1.43(m,8H),1.85-2.03(m,2H),2.23(s,3H),2.63(t,J=5.8Hz,2H),3.59-3.69(m,2H),3.83(s,3H),4.60(t,J=7.3Hz,1H),6.56(d,J=8.9Hz,2H),6.64(t,J=6.1Hz,1H),6.82(dd,J=8.9,2.5Hz,1H),6.88(d,J=2.5Hz,1H),7.23-7.27(m,1H),7.53(d,J=8.9Hz,2H).
實施例A119
3-{[(4-{[1-(5-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)庚基]胺基}苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸
(1)3-{[(4-{[1-(5一甲氧基-3一甲基-1-苯并呋喃-2-基)庚基]胺基}苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸乙酯
將1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(219mg)加至實施例A118(3)所合成之4-{[1-(5一甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)庚基]胺基}苯甲酸(300mg)、3-(甲基胺基)丙酸乙酯(150mg)、1-羥基苯并三唑單水合物(175mg)、三乙胺(318μL)及N,N-二甲基甲醯胺(10mL)的混合物且於室溫攪拌混合物隔夜。加入飽和氯化銨水溶液以終止反應且以乙酸乙酯萃取反應混合物。以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥且減壓濃縮。以矽膠管柱層析法(30至70%乙酸乙酯/己烷)純化殘質以獲得呈無色油狀物之標題目標化合物(289mg,75%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.86(t,J=6.9Hz,3H),1.17-1.45(m,11H),1.88-2.01(m,2H),2.24(s,3H),2.61(t,J=7.0Hz,2H),3.01(s,3H),3.70(t,J=7.0Hz,2H),3.84(s,3H),4.11(q,J=7.1Hz,2H),4.23-4.37(m,1H),4.54-4.63(m,1H),6.56(d,J=8.8Hz,2H),6.82(dd,J=8.8,2.4Hz,1H),6.88(d,J=2.4Hz,1H),7.22(d,J=8.8Hz,2H),7.25(d,J=8.8Hz,1H).
(2)3-{[(4-{[1-(5-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)庚基]胺基}苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸
將1N氫氧化鈉水溶液(2.00mL)加至上述所合成之3-{[(4-{[1-(5-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)庚基]胺基}苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸乙酯(289mg)、四氫呋喃(5mL)及乙醇(5mL)的混合物且於室溫攪拌混合物2小時，並減壓濃縮。將殘質溶於水(10mL)且於0℃加入1N鹽酸(2.00mL)。過濾收集所得之沉澱物以獲得呈淡黃色固體之標題目標化合物(153mg,56%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.85(t,J=6.6Hz,3H),1.16-1.44(m,8H),1.86-2.02(m,2H),2.24(s,3H),2.64(t,J=6.6Hz,2H),3.02(s,3H),3.69(t,J=6.6Hz,2H),3.84(s,3H),4.59(t,J=7.3Hz,1H),6.56(d,J=8.7Hz,2H),6.83(dd,J=8.8,2.5Hz,1H),6.89(d,J=2.5Hz,1H),7.20-7.29(m,3H).
實施例A120
3-{[(4-{[1-(5-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-5-(甲基硫基)戊基]胺基}苯基)羰基]胺基}丙酸
(1)5-氯-1-(5-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)戊-1-酮
於0℃將氯化鋁(2.47g)加至上述實施例A104(2)所合成之5-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃(2.00g)、5-氯戊醯基氯(5-chlorovaleryl chloride)(1.74mL)及硝基甲烷(40mL)的混合物且攪拌混合物2小時。加水以終止反應且以乙酸乙酯萃取反應混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥且減壓濃縮。以矽膠管柱層析法(5%乙酸乙酯/己烷)純化殘質以獲得呈淡黃色固體之標題目標化合物(2.63g,76%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.83-1.97(m,4H),2.58(s,3H),2.98-3.05(m,2H),3.56-3.63(m,2H),3.87(s,3H),7.00(d,J=2.7Hz,1H),7.08(dd,J=9.0,2.7Hz,1H),7.38(d,J=9.0Hz,1H).
(2)1-(5-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-5-(甲基硫基)戊-1-酮
將加入15%的甲烷硫醇鈉(sodium methanethiolate)水溶液(4.33mL)加至上述所合成之5-氯-1-(5-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)戊-1-酮(1.30g)、甲醇(15mL)及四氫呋喃(15mL)的混合物且於室溫攪拌混合物1小時，再於50℃攪拌1小時。額外加入甲烷硫醇鈉(325mg)，且於50℃攪拌混合物1小時。再次額外加入甲烷硫醇鈉(325mg)，且於50℃攪拌混合物1小時。加水以終止反應且以乙酸乙酯萃取反應混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥且減壓濃縮。以己烷洗滌殘質以獲得呈黃色固體之標題目標化合物(492mg,36%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.64-1.79(m,2H),1.79-1.92(m,2H),2.11(s,3H),2.51-2.62(m,5H),3.00(t,J=7.3Hz,2H),3.87(s,3H),7.00(d,J=2.5Hz,1H),7.08(dd,J=9.1,2.5Hz,1H),7.38(d,J=9.1Hz,1H).
(3)4-{[1-(5-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-5-(甲基硫基)戊基]胺基}苯甲酸甲酯
於0℃將1.0M氯化鈦(IV)的二氯甲烷溶液(2.70mL)加至上述所合成之1-(5-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-5-(甲基硫基)戊-1-酮(658mg)、4-胺基苯甲酸甲酯(375mg)、三乙胺(2.50mL)及二氯甲烷(10mL)的混合物，且於氬氣、室溫下攪拌混合物3.5天。加入飽和碳酸氫鈉水溶液以終止反應，於蒸發器中蒸發二氯甲烷且以乙酸乙酯萃取殘質。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥且減壓濃縮以獲得深褐色油狀物。將乙酸(647μL)及氰硼氫化鈉(283mg)加至所得之油狀物的四氫呋喃溶液(10mL)，且於室溫攪拌混合物1小時。加入飽和碳酸氫鈉水溶液以終止反應且以乙酸乙酯萃取反應混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥且減壓濃縮。以矽膠管柱層析法(0至50%乙酸乙酯/己烷)純化殘質以獲得呈褐色油狀物之標題目標化合物(645mg,67%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.30-1.71(m,4H),1.91-2.08(m,5H),2.25(s,3H),2.46(t,J=7.3Hz,2H),3.81(s,3H),3.83(s,3H),4.52(d,J=8.0Hz,1H),4.59-4.70(m,1H),6.57(d,J=8.8Hz,2H),6.83(dd,J=8.7,2.5Hz,1H),6.87(d,J=2.5Hz,1H),7.25(d,J=8.7Hz,1H),7.80(d,J=8.8Hz,2H).
(4)4-{[1-(5-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-5-(甲基硫基)戊基]胺基}苯甲酸
將1N氫氧化鈉水溶液(10.0mL)加至上述所合成之4-{[1-(5-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-5-(甲基硫基)戊基]胺基}苯甲酸甲酯(1.01g)、四氫呋喃(10mL)及乙醇(10mL)的混合物且於回流下加熱攪拌混合物隔夜，並減壓濃縮。將殘質溶於水(20mL)且於0℃加入1N鹽酸(10.0mL)。過濾收集所得之沉澱物以獲得呈褐色固體之標題目標化合物(915mg,94%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.29-1.70(m,4H),1.93-2.09(m,5H),2.25(s,3H),2.46(t,J=7.3Hz,2H),3.83(s,3H),4.65(t,J=7.3Hz,1H),6.57(d,J=8.8Hz,2H),6.83(dd,J=8.8,2.5Hz,1H),6.88(d,J=2.5Hz,1H),7.25(d,J=8.8Hz,1H),7.86(d,J=8.8Hz,2H).
(5)3-{[(4-{[1-(5-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-5-(甲基硫基)戊基]胺基}苯基)羰基]胺基}丙酸乙酯
將1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(314mg)加至上述所合成之4-{[1-(5-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-5-(甲基硫基)戊基]胺基}苯甲酸(450mg)、β-丙胺酸乙基酯鹽酸鹽(252mg)、1-羥基苯并三唑單水合物(251mg)、三乙胺(456μL)及N,N-二甲基甲醯胺(10mL)的混合物且於室溫攪拌混合物隔夜。加入飽和氯化銨水溶液以終止反應且以乙酸乙酯萃取反應混合物。以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥且減壓濃縮。以矽膠管柱層析法(30至70%乙酸乙酯/己烷)純化殘質以獲得呈淡黃色油狀物之標題目標化合物(518mg,93%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.25(t,J=7.1Hz,3H),1.31-1.72(m,4H),1.91-2.10(m,5H),2.25(s,3H),2.42-2.5d(m,2H),2.59(t,J=5.8Hz,2H),3.61-3.71(m,2H),3.84(s,3H),4.07-4.19(m,2H),4.38-4.45(m,1H),4.57-4.68(m,1H),6.54-6.66(m,3H),6.83(dd,J=8.7,2.5Hz,1H),6.88(d,J=2.5Hz,1H),7.25(d,J=8.7Hz,1H),7.56(d,J=8.8Hz,2H).
(6)3-{[(4-{[1-(5-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-5-(甲基硫基)戊基]胺基}苯基)羰基]胺基}丙酸
將1N氫氧化鈉水溶液(2.00mL)加至上述所合成之3-{[(4-{[1-(5-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-5-(甲基硫基)戊基]胺基}苯基)羰基]胺基}丙酸乙酯(253mg)、四氫呋喃(5mL)及乙醇(5mL)的混合物且於室溫攪拌混合物3小時，並減壓濃縮。將殘質溶於水(10mL)且於0℃加入1N鹽酸(2.00mL)。過濾收集所得之沉澱物以獲得呈淡褐色固體之標題目標化合物(133mg,56%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.30-1.69(m,4H),1.90-2.04(m,2H),2.05(s,3H),2,24(s,3H),2.41-2.50(m,2H),2.63(t,J=5.8Hz,2H),3.59-3.69(m,2H),3.83(s,3H),4.62(t,J=7.3Hz,1H),6.57(d,J=8.7Hz,2H),6.65(t,J=5.9Hz,1H),6.83(dd,J=8.8,2.5Hz,1H),6.88(d,J=2.5Hz,1H),7.22-7.28(m,1H),7.54(d,J=8.7Hz,2H).
實施例A121
3-{[(4-{[1-(5-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-5-(甲基硫基)戊基]胺基}苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸
(1)3-{[(4-{[1-(5-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-5-(甲基硫基)戊基]胺基}苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸乙酯
將1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(320mg)加至實施例A120(4)所合成之4-{[1-(5-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-5-(甲基硫基)戊基]胺基}苯甲酸(460mg)、3-(甲基胺基)丙酸乙酯(219mg)、1-羥基苯并三唑單水合物(256mg)、三乙胺(464μL)及N,N-二甲基甲醯胺(10mL)的混合物且於室溫攪拌混合物隔夜。加入飽和氯化銨水溶液以終止反應且以乙酸乙酯萃取反應混合物。以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥且減壓濃縮。以矽膠管柱層析法(30至50%乙酸乙酯/己烷)純化殘質以獲得呈淡褐色油狀物之標題目標化合物(514mg,88%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.23(t,J=7.1Hz,3H),1.30-1.73(m,4H),1.88-2.10(m,5H),2.24(s,3H),2.41-2.50(m,2H),2.55-2.67(m,2H),3.01(s,3H),3.70(t,J=7.3Hz,2H),3.84(s,3H),4.11(q,J=7.1Hz,2H),4.27-4.35(m,1H),4.54-4.65(m,1H),6.57(d,J=8.8Hz,2H),6.83(dd,J=8.8,2.6Hz,1H),6.88(d,J=2.6Hz,1H),7.18-7.30(m,3H).
(2)3-{[(4-{[1-(5-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-5-(甲基硫基)戊基]胺基}苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸
將1N氫氧化鈉水溶液(1.00mL)加至上述所合成之3-{[(4-{[1-(5-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-5-(甲基硫基)戊基]胺基}苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸乙酯(251mg)、四氫呋喃(5mL)及乙醇(5mL)的混合物且於室溫攪拌混合物3小時，並減壓濃縮。將殘質溶於水(10mL)且於0℃加入1N鹽酸(1.00mL)。過濾收集所得之沉澱物以獲得呈淡褐色固體之標題目標化合物(74.8mg,33%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.30-1.69(m,4H),1.90-2.05(m,2H),2.06(s,3H),2.24(s,3H),2.46(t,J=6.8Hz,2H),2.66(t,J=6.6Hz,2H),3.03(s,3H),3.70(t,J=6.6Hz,2H),3.84(s,3H),4.60(t,J=7.3Hz,1H),6.57(d,J=8.9Hz,2H),6.84(dd,J=8.9,2.5Hz,1H),6.89(d,J=2.5Hz,1H),7.21-7.30(m,3H).
實施例A122
3-{[(4-{[1-(5-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-5-(甲基磺醯基)戊基]胺基}苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸
(1)3-{[(4-{[1-(5-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-5-(甲基磺醯基)戊基]胺基}苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸乙酯
於0℃將間氯過苯甲酸(含水，純度69至75%)(344mg)加至實施例A121(1)所合成之3-{[(4-{[1-(5-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-5-(甲基硫基)戊基]胺基}苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸乙酯(263mg)的丙酮溶液(10mL)，且於室溫攪拌混合物隔夜。加入飽和亞硫酸鈉水溶液以終止反應，且以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥且減壓濃縮。以矽膠管柱層析法(30至70%乙酸乙酯/己烷)，之後以NH矽膠管柱層析法(乙酸乙酯)純化殘質以獲得呈淡黃色油狀物之標題目標化合物(104mg,37%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm1.24(t,J=7.1Hz,3H),1.34-1.69(m,2H),1.76-2.14(m,4H),2.24(s,3H),2.62(t,J=6.9Hz,2H),2.85(s,3H),2.97(t,J=8.0Hz,2H),3.02(s,3H),3.71(t,J=6.9Hz,2H),3.84(s,3H),4.12(q,J=7.1Hz,2H),4.30(d,J=8.0Hz,1H),4.57-4.68(m,1H),6.58(d,J=8.7Hz,2H),6.85(dd,J=8.7,2.5Hz,1H),6.89(d,J=2.5Hz,1H),7.19-7.31(m,3H).
(2)3-{[(4-{[1-(5-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-5-(甲基磺醯基)戊基]胺基}苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸
將1N氫氧化鈉水溶液(1.00mL)加至上述所合成之3-{[(4-{[1-(5-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-5-(甲基磺醯基)戊基]胺基}苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸乙酯(104mg)、四氫呋喃(5mL)及乙醇(5mL)的混合物且於室溫攪拌混合物5小時，並減壓濃縮。將殘質溶於水(10mL)且於0℃加入1N鹽酸(1.00mL)。過濾收集所得之沉澱物以獲得呈黃色固體之標題目標化合物(52.7mg,53%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.34-1.69(m,2H),1.76-2.13(m,4H),2.23(s,3H),2.66(t,J=6.4Hz,2H),2.85(s,3H),2.96(t,J=7.8Hz,2H),3.04(s,3H),3.70(t,J=6.4Hz,2H),3.84(s,3H),4.59-4.66(m,1H),6.58(d,J=8.7Hz,2H),6.85(dd,J=9.1,2.5Hz,1H),6.89(d,J=2.5Hz,1H),7.21-7.30(m,3H).
實施例A123
3-{[(4-{[5-甲氧基-1-(5-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)戊基]胺基}苯基)羰基]胺基}丙酸
(1)5-甲氧基-1-(5-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)戊-1-酮
將碘化鈉(1.54g)及甲醇鈉(1.86g)加至實施例A120(1)所合成之5-氯-1-(5-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)戊-1-酮(1.93g)的甲醇溶液(20mL)，且於回流下加熱攪拌混合物隔夜，並減壓濃縮。加水至殘質且以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥且減壓濃縮。以矽膠管柱層析法(0至20%乙酸乙酯/己烷)純化殘質以獲得呈白色固體之標題目標化合物(797mg,42%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.62-1.75(m,2H),1.76-1.89(m,2H),2.58(s,3H),3.00(t,J=7.3Hz,2H),3.33(s,3H),3.43(t,J=6.3Hz,2H),3.87(s,3H),7.00(d,J=2.4Hz,1H),7.07(dd,J=9.0,2.4Hz,1H),7.38(d,J=9.0Hz,1H).
(2)4-{[5-甲氧基-1-(5-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)戊基]胺基}苯甲酸甲酯
於0℃將1.0M氯化鈦(IV)的二氯甲烷溶液(3.46mL)加至上述所合成之5-甲氧基-1-(5-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)戊-1-酮(797mg)、4-胺基苯甲酸甲酯(479mg)、三乙胺(3.21mL)及二氯甲烷(10mL)的混合物，且於氬氣、室溫下攪拌混合物3.5天。加入飽和碳酸氫鈉水溶液以終止反應且以乙酸乙酯萃取反應混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥且減壓濃縮以獲得深褐色油狀物。將乙酸(824μL)及氰硼氫化鈉(362mg)加至所得之油狀物的四氫呋喃溶液(10mL)，且於室溫攪拌混合物1小時。加入飽和碳酸氫鈉水溶液以終止反應且以乙酸乙酯萃取反應混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥且減壓濃縮。以矽膠管柱層析法(0至40%乙酸乙酯/己烷)純化殘質以獲得呈褐色油狀物之標題目標化合物(1.07g，90%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.27-1.67(m,4H),1.91-2.08(m,2H),2.24(s,3H),3.30(s,3H),3.31-3.37(m,2H),3.81(s,3H),3.83(s,3H),4.51-4.56(m,1H),4.60-4.69(m,1H),6.56(d,J=8.8Hz,2H),6.83(dd,J=8.8,2.5Hz,1H),6.87(d,J=2.5Hz,1H),7.25(d,J=8.8Hz,1H),7.80(d,J=8.8Hz,2H).
(3)4-{[5-甲氧基-1-(5-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)戊基]胺基}苯甲酸
將1N氫氧化鈉水溶液(10.0mL)加至上述所合成之4-{[5-甲氧基-1-(5-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)戊基]胺基}苯甲酸甲酯(1.07g)、四氫呋喃(10mL)及乙醇(10mL)的混合物且於回流下加熱攪拌混合物1天，並減壓濃縮。將殘質溶於水(10mL)且於0℃加入1N鹽酸(10.0mL)。過濾收集所得之沉澱物以獲得呈褐色固體之標題目標化合物(875mg,85%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.26-1.68(m,4H),1.90-2.10(m,2H),2.25(s,3H),3.30(s,3H),3.35(t,J=6.5Hz,2H),3.84(s,3H),4.66(t,J=7.3Hz,1H),6.58(d,J=8.8Hz,2H),6.84(dd,J=8.9,2.5Hz,1H),6.89(d,J=2.5Hz,1H),7.26(d,J=8.9Hz,1H),7.86(d,J=8.8Hz,2H).
(4)3-{[(4-{[5-甲氧基-1-(5-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)戊基]胺基}苯基)羰基]胺基}丙酸乙酯
將1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(291mg)加至上述所合成之4-{[5-甲氧基-1-(5-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)戊基]胺基}苯甲酸(400mg)、β-丙胺酸乙基酯鹽酸鹽(234mg)、1-羥基苯并三唑單水合物(233mg)、三乙胺(422μL)及N,N-二甲基甲醯胺(10mL)的混合物且於室溫攪拌混合物2.5天。加入飽和氯化銨水溶液以終止反應且以乙酸乙酯萃取反應混合物。以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥且減壓濃縮。以矽膠管柱層析法(40至80%乙酸乙酯/己烷)純化殘質以獲得呈淡褐色油狀物之標題目標化合物(489mg,97%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.25(t,J=7.1Hz,3H),1.30-1.69(m,4H),1.88-2.08(m,2H),2.24(s,3H),2.55-2.62(m,2H),3.30(s,3H),3.34(t,J=6.7Hz,2H),3.62-3.70(m,2H),3.83(s,3H),4.14(q,J=7.1Hz,2H),4.39-4.47(m,1H),4.57-4.68(m,1H),6.54-6.64(m,3H),6.82(dd,J=8.8,2.4Hz,1H),6.87(d,J=2.4Hz,1H),7.24(d,J=8.8Hz,1H),7.55(d,J=8.8Hz,2H).
(5)3-{[(4-{[5-甲氧基-1-(5-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)戊基]胺基}苯基)羰基]胺基}丙酸
將1N氫氧化鈉水溶液(2.00mL)加至上述所合成之3-{[(4-{[5-甲氧基-1-(5-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)戊基]胺基}苯基)羰基]胺基}丙酸乙酯(489mg)、四氫呋喃(5mL)及乙醇(5mL)的混合物且於室溫攪拌混合物3小時，並減壓濃縮。將殘質溶於水(10mL)且於0℃加入1N 鹽酸(2.00mL)。過濾收集所得之沉澱物且將所得之固體溶解於乙酸乙酯。以飽和鹽水洗滌溶液，以硫酸鎂乾燥且減壓濃縮以獲得呈淡褐色固體之標題目標化合物(453mg,98%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.27-1.67(m,4H),1.91-2.03(m,2H),2.23(s,3H),2.63(t,J=5.7Hz,2H),3.30(s,3H),3.35(td,J=6.3,1.2Hz,2H),3.60-3.69(m,2H),3.83(s,3H),4.61(t,J=7.2Hz,1H),6.56(d,J=8.8Hz,2H),6.66(t,J=6.0Hz,1H),6.82(dd,J=8.9,2.5Hz,1H),6.87(d,J=2.5Hz,1H),7.22-7.27(m,1H),7.54(d,J=8.8Hz,2H).
實施例A124
3-{[(4-{[5-甲氧基-1-(5-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)戊基]胺基}苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸
(1)3-{[(4-{[5-甲氧基-1-(5-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)戊基]胺基}苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸乙酯
將1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(291mg)加至實施例A123(3)所合成之4-{[5-甲氧基-1-(5-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)戊基]胺基}苯甲酸(400mg)、3-(甲基胺基)丙酸乙酯(199mg)、1-羥基苯并三唑單水合物(233mg)、三乙胺(422μL)及N,N-二甲基甲醯胺(10mL)的混合物且於室溫攪拌混合物2.5天。加入飽和氯化銨水溶液以終止反應且以乙酸乙酯萃取反應混合物。以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥且減壓濃縮。以矽膠管柱層析法(40至80%乙酸乙酯/己烷)純化殘質以獲得呈淡黃色油狀物之標題目標化合物(460mg,89%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.24(t,J=7.1Hz,3H),1.30-1.67(m,4H),1.88-2.06(m,2H),2.24(s,3H),2.62(t,J=7.0Hz,2H),3.02(s,3H),3.30(s,3H),3.35(t,J=6.3Hz,2H),3.71(t,J=7.0Hz,2H),3.84(s,3H),4.12(q,J=7.1Hz,2H),4.27-4.36(m,1H),4.55-4.66(m,1H),6.57(d,J=8.8Hz,2H),6.83(dd,J=8.8,2.5Hz,1H),6.88(d,J=2.5Hz,1H),7.18-7.28(m,3H).
(2)3-{[(4-{[5-甲氧基-1-(5-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)戊基]胺基}苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸
將1N氫氧化鈉水溶液(2.00mL)加至上述所合成之3-{[(4-{[5-甲氧基-1-(5-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)戊基]胺基}苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸乙酯(460mg)、四氫呋喃(5mL)及乙醇(5mL)的混合物且於室溫攪拌混合物隔夜，並減壓濃縮。將殘質溶於水(10mL)且於0℃加入1N鹽酸(2.00mL)。過濾收集所得之沉澱物以獲得呈淡黃色固體之標題目標化合物(428mg,99%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.27-1.67(m,4H),1.88-2.06(m,2H),2.23(s,3H),2.67(t,J=6.6Hz,2H),3.04(s,3H),3.30(s,3H),3.35(td,J=6.4,1.0Hz,2H),3.70(t,J=6.6Hz,2H),3.84(s,3H),4.61(t,J=7.2Hz,1H),6.56(d,J=8.7Hz,2H),6.83(dd,J=8.8,2.4Hz,1H),6.88(d,J=2.4Hz,1H),7.21-7.30(m,3H).
實施例A125
3-{[(4-{[(5-溴-3-甲基呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)(環己基)甲基]胺基}苯基)羰基]胺基}丙酸
(1)3-(苯甲氧基)-6-溴吡啶-2-甲腈
於0℃將N-溴琥珀醯亞胺(17.8g)加至2-氰基-3-羥基吡啶(10.0g)、水(40mL)及乙腈(200mL)的混合物，且於0℃攪拌混合物2小時，並於室溫攪拌1小時。將乙酸乙酯加入反應混合物。以水及飽和鹽水洗滌溶液，以硫酸鎂乾燥且減壓濃縮以獲得白色固體。將溴化苯甲基(11.9mL)及碳酸鉀(23.1g)加至所得之固體的丙酮溶液(200mL)，且於回流下加熱攪拌混合物隔夜。濾除不溶物質且減壓濃縮濾液。以甲醇及甲苯洗滌殘質以獲得呈白色固體之標題目標化合物(3.17g,13%)。
1 H NMR(300MHz,DMSO-d)δppm 5.36(s,2H),7.32-7.50(m,5H),7.87(d,J=9.1Hz,1H),7.96(d,J=9.1Hz,1H).
(2)1-[3-(苯甲氧基)-6-溴吡啶-2-基]乙酮
於0℃將1.0M溴化甲基鎂之四氫呋喃溶液(27.6mL)加至上述所合成之3-(苯甲氧基)-6-溴吡啶-2-甲腈(4.00g)的四氫呋喃溶液(40mL)且於室溫攪拌混合物5小時。額外加入1.0M溴化甲基鎂之四氫呋喃溶液(13.8mL)，且於室溫進一步攪拌混合物1小時，之後加入1N鹽酸(80mL)。於室溫攪拌混合物隔夜，加入1N氫氧化鈉水溶液(100mL)且以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥且減壓濃縮。以矽膠管柱層析法(10至90%乙酸乙酯/己烷)純化殘質以獲得呈黃色固體之標題目標化合物(1.45g,34%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 2.65(s,3H),5.18(s,2H),7.25(d,J=8.5Hz,1H),7.28-7.46(m,5H),7.48(d,J=8.5Hz,1H).
(3)1-(6-溴-3-羥基吡啶-2-基)乙酮
將三甲基氯化銨(1.32g)加至氯化鋁(3.96g)的甲苯懸浮液(30mL)，且於氬氣、室溫下攪拌混合物1小時。將上述所合成之1-[3-(苯甲氧基)-6-溴吡啶-2-基]乙酮(2.81g)的甲苯溶液(30mL)加至混合物且於室溫攪拌混合物3小時。減壓濃縮反應混合物，將飽和洛瑟耳(Rochelle)鹽水溶液加至殘質，且以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥且減壓濃縮。以矽膠管柱層析法(0至5%乙酸乙酯/己烷)純化殘質以獲得呈黃色固體之標題目標化合物(1.64g,83%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 2.74(s,3H),7.23(d,J=8.8Hz,1H),7.52(d,J=8.8Hz,1H),11.77(s,1H).(4)(5-溴-3-甲基呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)(環己基)甲酮
將碳酸鉀(3.15g)加至上述所合成之1-(6-溴-3-羥基吡啶-2-基)乙酮(1.64g)、實施例A51(1)所合成之2-溴-1-環己基乙酮(2.34g)及N,N-二甲基甲醯胺(20mL)的混合物，且於室溫攪拌混合物隔夜。加入飽和氯化銨水溶液以終止反應，且以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥且減壓濃縮。以二異丙醚洗滌殘質以獲得呈白色固體之標題目標化合物(865mg,35%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.19-1.54(m,5H),1.70-1.81(m,1H),1.81-2.00(m,4H),2.63(s,3H),3.23-3.35(m,1H),7.52(d,J=8.7Hz,1H),7.69(d,J=8.7Hz,1H).
(5)4-{[(5-溴-3-甲基呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)(環己基)甲基]胺基}苯甲酸甲酯
於0℃將1.0M氯化鈦(IV)之二氯甲烷溶液(5.44mL)加至上述所合成之(5-溴-3-甲基呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)(環己基)甲酮(1.46g)、4-胺基苯甲酸甲酯(753mg)、三乙胺(5.05mL)及二氯甲烷(15mL)的混合物，且於氬氣、室溫下攪拌混合物隔夜。加入飽和碳酸氫鈉水溶液以終止反應且以乙酸乙酯萃取反應混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥且減壓濃縮以獲得深褐色油狀物。將乙酸(1.30mL)及氰硼氫化鈉(569mg)加至所得之油狀物的四氫呋喃溶液(20mL)，且於室溫攪拌混合物2小時。加入飽和碳酸氫鈉水溶液以終止反應且以乙酸乙酯萃取反應混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥且減壓濃縮。以矽膠管柱層析法(0至40%乙酸乙酯/己烷)純化殘質以獲得呈淡褐色固體之標題目標化合物(1.86g,90%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.00-1.35(m,5H),1.45-1.55(m,1H),1.63-2.00(m,4H),2.04-2.14(m,1H),2.33(s,3H),3.82(s,3H),4.43-4.54(m,2H),6.55(d,J=9.0Hz,2H),7.29(d,J=8.5Hz,1H),7.48(d,J=8.5Hz,1H),7.80(d,J=9.0Hz,2H).
(6)4-{[(5-溴-3-甲基呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)(環己基)甲基]胺基}苯甲酸
將2N氫氧化鋰水溶液(10.2mL)加至上述所合成之4-{[(5-溴-3-甲基呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)(環己基)甲基]胺基}苯甲酸甲酯(1.86g)的四氫呋喃溶液(20mL)且於回流下加熱攪拌混合物2小時。額外加入4N氫氧化鋰水溶液(5.10mL)且於回流下加熱攪拌混合物4小時。進一步加入4N氫氧化鋰水溶液(5.10mL)及乙醇(20mL)且於回流下加熱攪拌混合物4小時，並減壓濃縮。將殘質溶於水(40mL)且於0℃加入1N鹽酸(61.2mL)。過濾收集所得之沉澱物以獲得呈淡褐色固體之標題目標化合物(1.74g,96%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.95-1.41(m,6H),1.54-1.81(m,3H),1.87-2.02(m,1H),2.02-2.15(m,1H),2.27(s,3H),4.52-4.62(m,1H),6.63(d,J=8.7Hz,2H),6.92(d,J=8.0Hz,1H),7.43(d,J=8.7Hz,1H),7.61(d,J=8.7Hz,2H),7.90(d,J=8.7Hz,1H),12.01(br s,1H).
(7)3-{[(4-{[(5-溴-3-甲基呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)(環己基)甲基]胺基}苯基)羰基]胺基}丙酸乙酯
將1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(196mg)加至上述所合成之4-{[(5-溴-3-甲基呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)(環己基)甲基]胺基}苯甲酸(300mg)、β-丙胺酸乙基酯鹽酸鹽(157mg)、1-羥基苯并三唑單水合物(156mg)、三乙胺(283μL)及N,N-二甲基甲醯胺(10mL)的混合物且於室溫攪拌混合物1.5天。加入飽和氯化銨水溶液以終止反應且以乙酸乙酯萃取反應混合物。以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥且減壓濃縮。以矽膠管柱層析法(20至60%乙酸乙酯/己烷)純化殘質以獲得呈淡黃色油狀物之標題目標化合物(343mg,93%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.95-1.37(m,8H),1.44-1.55(m,1H),1.61-1.98(m,4H),2.02-2.13(m,1H),2.31(s,3H),2.58(t,J=5.9Hz,2H),3.61-3.70(m,2H),4.13(q,J=7.1Hz,2H),4.40-4.50(m,2H),6.55(d,J=8.8Hz,2H),6.63(t,J=5.9Hz,1H),7.27(d,J=8.5Hz,1H),7.47(d,J=8.5Hz,1H),7.54(d,J=8.8Hz,2H).
(8)3-{[(4-{[(5-溴-3-甲基呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)(環己基)甲基]胺基}苯基)羰基]胺基}丙酸
將1N氫氧化鋰水溶液(1.00mL)加至上述所合成之3-{[(4-{[(5-溴-3-甲基呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)(環己基)甲基]胺基}苯基)羰基]胺基}丙酸乙酯(343mg)、四氫呋喃(5mL)及乙醇(5mL)的混合物且於室溫攪拌混合物5小時，並減壓濃縮。將殘質溶於水(10mL)且於0℃加入1N鹽酸(1.00mL)。過濾收集所得之沉澱物以獲得呈淡黃色固體之標題目標化合物(307mg,94%)。
1 H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 0.94-1.30(m,5H),1.30-1.42(m,1H),1.53-1.82(m,3H),1.86-2.02(m,1H),2.03-2.15(m,1H),2.26(s,3H),2.41(t,J=7.1Hz,2H),3.29-3.41(m,2H),4.56(t,J=8.2Hz,1H),6.60(d,J=8.9Hz,2H),6.66(d,J=8.2Hz,1H),7.42(d,J=8.6Hz,1H),7.52(d,J=8.9Hz,2H),7.89(d,J=8.6Hz,1H),8.01(t,J=5.5Hz,1H).
實施例A126
3-{[(4-{[(5-溴-3-甲基呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)(環己基)甲基]胺基}苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸
(1)3-{[(4-{[(5-溴-3-甲基呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)(環己基)甲基]胺基}苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸乙酯
將1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(196mg)加至實施例A125(6)所合成之4-{[(5-溴-3-甲基呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)(環己基)甲基]胺基}苯甲酸(300mg)、3-(甲基胺基)丙酸乙酯(134mg)、1-羥基苯并三唑單水合物(156mg)、三乙胺(283μL)及N,N-二甲基甲醯胺(10mL)的混合物且於室溫攪拌混合物1.5天。加入飽和氯化銨水溶液以終止反應且以乙酸乙酯萃取反應混合物。以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥且減壓濃縮。以矽膠管柱層析法(20至60%乙酸乙酯/己烷)純化殘質以獲得呈淡黃色油狀物之標題目標化合物(317mg,84%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.94-1.38(m,8H),1.44-1.55(m,1H),1.59-2.00(m,4H),2.02-2.14(m,1H),2.32(s,3H),2.56-2.66(m,2H),3.00(s,3H),3.69(t,J=7.0Hz,2H),4.06-4.17(m,2H),4.27-4.34(m,1H),4.39-4.46(m,1H),6.53(d,J=8.7Hz,2H),7.20(d,J=8.7Hz,2H),7.28(d,J=8.5Hz,1H),7.48(d,J=8.5Hz,1H).
(2)3-{[(4-{[(5-溴-3-甲基呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)(環己基)甲基]胺基}苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸
將1N氫氧化鋰水溶液(1.00mL)加至上述所合成之3-{[(4-{[(5-溴-3-甲基呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)(環己基)甲基]胺基}苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸乙酯(271mg)、四氫呋喃(5mL)及乙醇(5mL)的混合物且於室溫攪拌混合物隔夜，並減壓濃縮。將殘質溶於水(10mL)且於0℃加入1N鹽酸(1.00mL)。過濾收集所得之沉澱物以獲得呈淡黃色固體之標題目標化合物(271mg,90%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.95-1.37(m,5H),1.44-1.55(m,1H),1.60-1.97(m,4H),2.03-2.14(m,1H),2.31(s,3H),2.64(t,J=6.3Hz,2H),3.02(s,3H),3.69(t,J=6.3Hz,2H),4.43(d,J=7.9Hz,1H),6.54(d,J=8.6Hz,2H),7.23(d,J=8.6Hz,2H),7.29(d,J=8.6Hz,1H),7.49(d,J=8.6Hz,1H).
實施例A127
3-{[(4-{[(5-氯-3-甲基呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)(環己基)甲基]胺基}苯基)羰基]胺基}丙酸
(1)3-(苯甲氧基)-6-氯-2-碘吡啶
將碳酸鈉(16.3g)及碘(10.8g)加至2-氯-5-羥基吡啶(10.0g)的水溶液(100mL)且於室溫攪拌混合物5天。以1N鹽酸將反應混合物酸化至pH=5，且以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥且減壓濃縮以獲得黃色固體。以甲醇再結晶所得之固體以獲得褐色固體。將溴化苯甲基(8.02mL)及碳酸鉀(15.5g)加至所得之固體的丙酮溶液(200mL)，且於回流下加熱攪拌混合物隔夜。濾除不溶物質且減壓濃縮濾液。以矽膠管柱層析法(0至30%乙酸乙酯/己烷)純化殘質以獲得呈黃色油狀物之標題目標化合物(18.4g,69%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 5.17(s,2H),6.97(d,J=8.4Hz,1H),7.15(d,J=8.4Hz,1H),7.30-7.47(m,5H).
(2)1-[3-(苯甲氧基)-6-氯吡啶-2-基]乙醇
於-45℃將1.0M溴化異丙基鎂之四氫呋喃溶液(60.2mL)加至上述所合成之3-(苯甲氧基)-6-氯-2-碘吡啶(17.4g)的四氫呋喃溶液(100mL)，且於相同溫度攪拌混合物1小時。將乙醛(10.2mL)加至反應混合物且於-45℃攪拌混合物30分鐘，之後於室溫攪拌2小時。加入飽和氯化銨水溶液以終止反應，於蒸發器中蒸發四氫呋喃且以乙酸乙酯萃取殘質。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥且減壓濃縮。以矽膠管柱層析法(0至30%乙酸乙酯/己烷)純化殘質以獲得呈淡黃色油狀物之標題目標化合物(6.82g,52%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.46(d,J=6.6Hz,3H),3.95(d,J=7.7Hz,1H),5.06-5.18(m,3H),7.14(d,J=8.5Hz,1H),7.17(d,J=8.5Hz,1H),7.31-7.44(m,5H).
(3)1-[3-(苯甲氧基)-6-氯吡啶-2-基]乙酮
將四丙基過釕酸銨(938mg)加至上述所合成之1-[3-(苯甲氧基)-6-氯吡啶-2-基]乙醇(7.04g)、4-甲基嗎啉N-氧化物(6.26g)及乙腈(140mL)的混合物且於室溫攪拌混合物3小時，並壓濃縮。以矽膠管柱層析法(0至10%乙酸乙酯/己烷)純化殘質以獲得呈白色固體之標題目標化合物(6.26g,90%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 2.66(s,3H),5.19(s,2H),7.27-7.47(m,7H).
(4)1-(6-氯-3-羥基吡啶-2-基)乙酮
將三甲基氯化銨(4.75g)加至氯化鋁(14.3g)的甲苯懸浮液(80mL)且於氬氣、室溫下攪拌混合物1小時。將上述所合成之1-[3-(苯甲氧基)-6-氯吡啶-2-基]乙酮(8.66g)的甲苯溶液(80mL)加至混合物且於室溫攪拌混合物4小時。減壓濃縮反應混合物，將飽和洛瑟耳鹽水溶液加至殘質且以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥且減壓濃縮。以矽膠管柱層析法(0至5%乙酸乙酯/己烷)純化殘質以獲得呈淡黃色固體之標題目標化合物(4.89g,86%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 2.74(s,3H),7.31(d,J=8.8Hz,1H),7.39(d,J=8.8Hz,1H),11.77(s,1H).
(5)(5-氯-3-甲基呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)(環己基)甲酮
將碳酸鉀(11.8g)加至上述所合成之1-(6-氯-3-羥基吡啶-2-基)乙酮(4.89g)、實施例A51(1)所合成之2-溴-1-環己基乙酮(7.01g)及N,N-二甲基甲醯胺(50mL)的混合物且於室溫攪拌混合物隔夜。加入飽和氯化銨水溶液以終止反應且以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥且減壓濃縮。以二異丙醚洗滌殘質以獲得呈白色固體之標題目標化合物(5.78g,73%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.19-1.61(m,5H),1.70-1.80(m,1H),1.81-2.01(m,4H),2.63(s,3H),3.23-3.35(m,1H),7.39(d,J=8.7Hz,1H),7.78(d,J=8.7Hz,1H).
(6)4-{[(5-氯-3-甲基呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)(環己基)甲基]胺基}苯甲酸甲酯
於0℃將1.0M氯化鈦(IV)的二氯甲烷溶液(4.32mL)加至上述所合成之(5-氯-3-甲基呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)(環己基)甲酮(1.00g)、4-胺基苯甲酸甲酯(599mg)、三乙胺(4.01mL)及二氯甲烷(10mL)的混合物且於氬氣、室溫下攪拌混合物隔夜。加入飽和碳酸氫鈉水溶液以終止反應且以乙酸乙酯萃取反應混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥且減壓濃縮以獲得深褐色油狀物。將乙酸(1.03mL)及氰硼氫化鈉(452mg)加至所得之油狀物的四氫呋喃溶液(15mL)，且於室溫攪拌混合物2小時。加入飽和碳酸氫鈉水溶液以終止反應且以乙酸乙酯萃取反應混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥且減壓濃縮。以矽膠管柱層析法(0至40%乙酸乙酯/己烷)純化殘質以獲得呈橘色固體之標題目標化合物(1.31g,81%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.96-1.37(m,5H),1.45-1.56(m,1H),1.63-1.99(m,4H),2.03-2.14(m,1H),2.32(s,3H),3.81(s,3H),4.43-4.56(m,2H),6.54(d,J=9.0Hz,2H),7.14(d,J=8.5Hz,1H),7.56(d,J=8.5Hz,1H),7.79(d,J=9.0Hz,2H).
(7)4-{[(5-氯-3-甲基呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)(環己基)甲基]胺基}苯甲酸
將1N氫氧化鋰水溶液(20mL)加至上述所合成之4-{[(5-氯-3-甲基呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)(環己基)甲基]胺基}苯甲酸甲酯(1.31g)、乙醇(20mL)及四氫呋喃(20mL)的混合物且於回流下加熱攪拌混合物3小時，並減壓濃縮。將殘質溶於水(40mL)且於0℃加入1N鹽酸(20mL)。過濾收集所得之沉澱物且將所得之固體溶解於乙酸乙酯。以飽和鹽水洗滌溶液，以硫酸鎂乾燥且減壓濃縮。以二異丙醚洗滌殘質以獲得呈淡黃色固體之標題目標化合物(1.21g,96%)。
1 H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 0.96-1.42(m,6H),1.54-1.82(m,3H),1.87-2.03(m,1H),2.04-2.16(m,1H),2.28(s,3H),4.53-4.64(m,1H),6.64(d,J=8.9Hz,2H),6.95(d,J=7.9Hz,1H),7.32(d,J=8.6Hz,1H),7.62(d,J=8.9Hz,2H),7.99(d,J=8.6Hz,1H),12.02(br s,1H).
(8)3-{[(4-{[(5-氯-3-甲基呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)(環己基)甲基]胺基}苯基)羰基]胺基}丙酸乙酯
將1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(217mg)加至上述所合成之4-{[(5-氯-3-甲基呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)(環己基)甲基]胺基}苯甲酸(300mg)、β-丙胺酸乙基酯鹽酸鹽(174mg)、1-羥基苯并三唑單水合物(173mg)、三乙胺(315μL)及N,N-二甲基甲醯胺(10mL)的混合物且於室溫攪拌混合物2.5天。加入飽和氯化銨水溶液以終止反應且以乙酸乙酯萃取反應混合物。以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥且減壓濃縮以矽膠管柱層析法(30至70%乙酸乙酯/己烷)。純化殘質以獲得呈淡黃色油狀物之標題目標化合物(383mg,定量)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.96-1.37(m,8H),1.45-1.56(m,1H),1.61-1.99(m,4H),2.02-2.14(m,1H),2.31(s,3H),2.54-2.62(m,2H),3.60-3.69(m,2H),4.13(q,J=7.1Hz,2H),4.40-4.50(m,2H),6.55(d,J=8.8Hz,2H),6.62(t,J=5.9Hz,1H),7.14(d,J=8.5Hz,1H),7.54(d,J=8.8Hz,2H),7.55(d,J=8.5Hz,1H).
(9)3-{[(4-{[(5-氯-3-甲基呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)(環己基)甲基]胺基}苯基)羰基]胺基}丙酸
將1N氫氧化鈉水溶液(2.00mL)加至上述所合成之3-{[(4-{[(5-氯-3-甲基呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)(環己基)甲基]胺基}苯基)羰基]胺基}丙酸乙酯(383mg)、四氫呋喃(5mL)及乙醇(5mL)的混合物且於室溫攪拌混合物2小時，並減壓濃縮。將殘質溶於水(10mL)且於0℃加入1N鹽酸(2.00mL)。過濾收集所得之沉澱物以獲得呈白色固體之標題目標化合物(328mg,93%)。
1 H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 0.95-1.30(m,5H),1.30-1.41(m,1H),1.55-1.82(m,3H),1.87-2.01(m,1H),2.04-2.16(m,1H),2.26(s,3H),2.42(t,J=7.2Hz,2H),3.26-3.42(m,2H),4.56(t,J=8.2Hz,1H),6.60(d,J=8.9Hz,2H),6.68(d,J=8.2Hz,1H),7.31(d,J=8.5Hz,1H),7.52(d,J=8.9Hz,2H),7.93-8.06(m,2H).
實施例A128
3-{[(4-{[(5-氯-3-甲基呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)(環己基)甲基]胺基}苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸
(1)3-{[(4-{[(5-氯-3-甲基呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)(環己基)甲基]胺基}苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸乙酯
將1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(217mg)加至實施例A127(7)所合成之4-{[(5-氯-3-甲基呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)(環己基)甲基]胺基}苯甲酸(300mg)、3-(甲基胺基)丙酸乙酯(148mg)、1-羥基苯并三唑單水合物(173mg)、三乙胺(315μL)及N,N-二甲基甲醯胺(10mL)的混合物且於室溫攪拌混合物2.5天。加入飽和氯化銨水溶液以終止反應且以乙酸乙酯萃取反應混合物。以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥且減壓濃縮。以矽膠管柱層析法(30至70%乙酸乙酯/己烷)純化殘質以獲得呈淡黃色油狀物之標題目標化合物(332mg,86%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.96-1.38(m,8H),1.44-1.56(m,1H),1.61-1.99(m,4H),2.03-2.15(m,1H),2.31(s,3H),2.61(t,J=6.9Hz,2H),3.00(s,3H),3.69(t,J=6.9Hz,2H),4.06-4.17(m,2H),4.29-4.36(m,1H),4.39-4.47(m,1H),6.54(d,J=8.7Hz,2H),7.14(d,J=8.5Hz,1H),7.21(d,J=8.7Hz,2H),7.56(d,J=8.5Hz,1H).
(2)3-{[(4-{[(5-氯-3-甲基呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)(環己基)甲基]胺基}苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸
將1N氫氧化鋰水溶液(3.00mL)加至上述所合成之3-{[(4-{[(5-氯-3-甲基呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)(環己基)甲基]胺基}苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸乙酯(332mg)、四氫呋喃(5mL)及乙醇(5mL)的混合物且於室溫攪拌混合物隔夜，並減壓濃縮。將殘質溶於水(10mL)且於0℃加入1N鹽酸(3.00mL)。過濾收集所得之沉澱物以獲得呈淡黃色固體之標題目標化合物(278mg,89%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.94-1.38(m,5H),1.44-1.56(m,1H),1.61-1.98(m,4H),2.02-2.15(m,1H),2.31(s,3H),2.62(t,J=6.3Hz,2H),3.00(s,3H),3.68(t,J=6.3Hz,2H),4.43(d,J=8.0Hz,1H),6.54(d,J=8.5Hz,2H),7.14(d,J=8.5Hz,1H),7.22(d,J=8.5Hz,2H),7,57(d,J=8.5Hz,1H).
實施例A129
3-[({4-[(環己基{3-甲基-5-[(苯基羰基)胺基]-1-苯并呋喃-2-基}甲基)胺基]苯基}羰基)(甲基)胺基]丙酸
將苯甲醯氯(99μL)加至實施例A110(5)所合成之3-{[(4-{[(5-胺基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)(環己基)甲基]胺基}苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸乙酯(280mg)的N,N-二甲基乙醯胺溶液(10mL)且於室溫攪拌混合物隔夜。加入飽和氯化銨水溶液以終止反應且以乙酸乙酯萃取反應混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥且減壓濃縮。以矽膠管柱層析法(30至70%乙酸乙酯/己烷)純化殘質以獲得淡紅色油狀物。將1N氫氧化鋰水溶液(2.00mL)加至所得之油狀物、四氫呋喃(5mL)及乙醇(5mL)的混合物且於室溫攪拌混合物5小時，並減壓濃縮。將殘質溶於水(10mL)且於0℃加入1N鹽酸(2.00mL)。過濾收集所得之沉澱物以獲得呈白色固體之標題目標化合物(303mg,94%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.93-1.38(m,5H),1.46-1.58(m,1H),1.60-1.99(m,4H),2.03-2.16(m,1H),2.19(s,3H),2.44-2.60(m,2H),2.96(s,3H),3.49-3.64(m,2H),4.36(d,J=8.0Hz,1H),6.54(d,J=8.7Hz,2H),7.13-7.33(m,4H),7.39-7.56(m,3H),7.80(s,1H),7.85-7.92(m,2H),8.21(s,1H).
實施例A130
3-[({4-[(環己基{3-甲基-5-[(苯基磺醯基)胺基]-1-苯并呋喃-2-基}甲基)胺基]苯基}羰基)(甲基)胺基]丙酸
(1)3-[({4-[(環己基{3-甲基-5-[(苯基磺醯基)胺基]-1-苯并呋喃-2-基}甲基)胺基]苯基}羰基)(甲基)胺基]丙酸乙酯
將氯化苯磺醯基(99μL)加至實施例A110(5)所合成之3-{[(4-{[(5-胺基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)(環己基)甲基]胺基}苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸乙酯(254mg)的N,N-二甲基乙醯胺溶液(10mL)且於室溫攪拌混合物隔夜。加入飽和氯化銨水溶液以終止反應且以乙酸乙酯萃取反應混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥且減壓濃縮。以矽膠管柱層析法(30至70%乙酸乙酯/己烷)純化殘質以獲得呈無色油狀物之標題目標化合物(312mg,96%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.95-1.34(m,8H),1.41-1.54(m,1H),1.58-1.95(m,4H),2.04-2.12(m,1H),2.18(s,3H),2.56-2.68(m,2H),3.02(s,3H),3.71(t,J=6.7Hz,2H),4.12(q,J=7.1Hz,2H),4.28-4.39(m,2H),6.51-6.58(m,3H),6.78(dd,J=8.8,2.2Hz,1H),7.14-7.24(m,4H),7.37-7.46(m,2H),7.48-7.56(m,1H),7.68-7.74(m,2H).
(2)3-[({4-[(環己基{3-甲基-5-[(苯基磺醯基)胺基]-1-苯并呋喃-2-基}甲基)胺基]苯基}羰基)(甲基)胺基]丙酸
將1N氫氧化鈉水溶液(2.00mL)加至上述所合成之3-[({4-[(環己基{3-甲基-5-[(苯基磺醯基)胺基]-1-苯并呋喃-2-基}甲基)胺基]苯基}羰基)(甲基)胺基]丙酸乙酯(312mg)、四氫呋喃(5mL)及乙醇(5mL)的混合物且於室溫攪拌混合物5小時，並減壓濃縮。將殘質溶於水(10mL)且於0℃加入1N鹽酸(2.00mL)。過濾收集所得之沉澱物以獲得呈白色固體之標題目標化合物(240mg,80%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.89-1.37(m,5H),1.40-1.55(m,1H),1.58-1.97(m,4H),2.02-2.13(m,1H),2.16(s,3H),2.62(t,J=6.1Hz,2H),3.01(s,3H),3.68(t,J=6.1Hz,2H),4.34(d,J=8.0Hz,1H),6.53(d,J=8.7Hz,2H),6.79(dd,J=8.7,2.3Hz,1H),6.84-6.98(m,1H),7.11-7.25(m,4H),7.34-7.42(m,2H),7.45-7,53(m,1H),7.67-7.74(m,2H).
實施例A131
3-[{[4-({[5-(苯甲基胺基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基](環己基)甲基}胺基)苯基]羰基}(甲基)胺基]丙酸
(1)3-[{[4-({[5-(苯甲基胺基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基](環己基)甲基}胺基)苯基]羰基}(甲基)胺基]丙酸乙酯
將乙酸(56μL)及氰硼氫化鈉(61.6mg)加至實施例A110(5)所合成之3-{[(4-{[(5-胺基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)(環己基)甲基]胺基}苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸乙酯(322mg)、苯甲醛(100μL)及乙醇(10mL)的混合物且於室溫攪拌混合物1.5小時。加入飽和碳酸氫鈉水溶液以終止反應且以乙酸乙酯萃取反應混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥且減壓濃縮。以矽膠管柱層析法(30至70%乙酸乙酯/己烷)純化殘質以獲得呈無色油狀物之標題目標化合物(354mg,93%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.92-1.37(m,8H),1.47-1.96(m,5H),2.01-2.12(m,1H),2.17(s,3H),2.56-2.67(m,2H),3.02(s,3H),3.66-3.77(m,3H),4.06-4.18(m,2H),4.29-4.39(m,4H),6.51-6.64(m,4H),7.14-7.43(m,8H).
(2)3-[{[4-({[5-(苯甲基胺基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基](環己基)甲基}胺基)苯基]羰基}(甲基)胺基]丙酸
將1N氫氧化鈉水溶液(2.00mL)加至上述所合成之3-[{[4-({[5-(苯甲基胺基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基](環己基)甲基}胺基)苯基]羰基}(甲基)胺基]丙酸乙酯(354mg)、四氫呋喃(5mL)及乙醇(5mL)的混合物且於室溫攪拌混合物1.5小時，並減壓濃縮。將殘質溶於水(10mL)且於0℃加入1N鹽酸(2.00mL)。過濾收集所得之沉澱物以獲得呈白色固體之標題目標化合物(310mg,92%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.92-1.34(m,5H),1.47-1.58(m,1H),1.60-1.97(m,4H),2.01-2.12(m,1H),2.17(s,3H),2.67(t,J=6.4Hz,2H),3.04(s,3H),3.65-3.73(m,2H),4.30-4.36(m,3H),6.55(d,J=8.7Hz,2H),6.59(dd,J=8.7,2.7Hz,1H),6.63-6.67(m,1H),7.17(d,J=8.7Hz,1H),7.20-7.42(m,7H).
實施例A132
3-[({4-[(環己基{5-氟-3-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-1-苯并呋喃-2-基}甲基)胺基]苯基}羰基)胺基]丙酸
(1)5-氟-3-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-1-苯并呋喃-2-羧酸甲酯
於0℃將氫化鈉(60%，油狀，835mg)加至2-甲氧基乙醇(2.74mL)的N,N-二甲基甲醯胺溶液(25mL)且於室溫攪拌混合物30分鐘。攪拌後，於0℃加入實施例A47(2)所合成之3-(溴甲基)-5-氟-1-苯并呋喃-2-羧酸甲酯(5.00g)的N,N-二甲基甲醯胺溶液(25mL)。於80℃攪拌反應混合物5小時，之後加入飽和氯化銨水溶液且以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥且減壓濃縮。以矽膠管柱層析法(0至40%乙酸乙酯/己烷)純化殘質以獲得呈淡黃色油狀物之標題目標化合物(1.54g,31%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 3.40(s,3H),3.57-3.62(m,2H),3.66-3.72(m,2H),3.99(s,3H),5.11(s,2H),7.14-7.22(m,1H),7.45-7.51(m,1H),7.60-7.65(m,1H).
(2){5-氟-3-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-1-苯并呋喃-2-基}甲醇
於0℃將硼氫化鈉(825mg)加至上述所合成之5-氟-3-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-1-苯并呋喃-2-羧酸甲酯(1.54g)、氯化鈣(1.21g)、乙醇(15mL)及四氫呋喃(15mL)的混合物且於室溫攪拌混合物3小時。加入飽和碳酸氫鈉水溶液以終止反應且以乙酸乙酯萃取反應混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥且減壓濃縮以獲得呈淡黃色油狀物之標題目標化合物(1.34g,97%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 3.38(s,3H),3.55-3.60(m,2H),3.63-3.68(m,2H),4.73(s,2H),4.76(br s,2H),6.95-7.04(m,1H),7.17-7.23(m,1H),7.33-7.40(m,1H).
(3)5-氟-3-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-1-苯并呋喃-2-甲醛
將四丙基過釕酸銨(366mg)加至上述所合成之{5-氟-3-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-1-苯并呋喃-2-基}甲醇(2.65g)、4-甲基嗎啉N-氧化物(2.44g)及乙腈(50mL)的混合物且攪拌混合物5小時，並減壓濃縮。以矽膠管柱層析法(0至30%乙酸乙酯/己烷)純化殘質以獲得呈黃色油狀物之標題目標化合物(1.33g,51%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 3.41(s,3H),3.58-3.64(m,2H),3.72-3.77(m,2H),5.07(s,2H),7.21-7.29(m,1H),7.48-7.57(m,2H),10.09(s,1H).
(4)環己基{5-氟-3-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-1-苯并呋喃-2-基}甲酮
於0℃將1.0M溴化環己鎂之四氫呋喃溶液(7.91mL)加至上述所合成之5-氟-3-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-1-苯并呋喃-2-甲醛(1.33g)的四氫呋喃溶液(20mL)且攪拌混合物2小時。加入飽和氯化銨水溶液以終止反應且以乙酸乙酯萃取反應混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥且減壓濃縮。以矽膠管柱層析法(0至40%乙酸乙酯/己烷)純化殘質以獲得淡黃色油狀物。將四丙基過釕酸銨(140mg)加至所得之油狀物、4-甲基嗎啉N-氧化物(933mg)及乙腈(20mL)的混合物且於室溫攪拌混合物隔夜，並減壓濃縮。以矽膠管柱層析法(0至20%乙酸乙酯/己烷)純化殘質以獲得呈無色油狀物之標題目標化合物(881mg,50%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.17-1.55(m,5H),1.70-1.80(m,1H),1.80-2.01(m,4H),3.24-3.37(m,1H),3.40(s,3H),3.57-3.63(m,2H),3.66-3.72(m,2H),5.11(s,2H),7.14-7.23(m,1H),7.41-7.48(m,1H),7.64-7.70(m,1H).
(5)4-[(環己基{5-氟-3-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-1-苯并呋喃-2-基}甲基)胺基]苯甲酸甲酯
將1.0M氯化鈦(IV)之二氯甲烷溶液(3.16mL)加至上述所合成之環己基{5-氟-3-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-1-苯并呋喃-2-基}甲酮(881mg)、4-胺基苯甲酸甲酯(440mg)、三乙胺(2.93mL)及二氯甲烷(10mL)的混合物且於氬氣、室溫下攪拌混合物隔夜。加入飽和碳酸氫鈉水溶液以終止反應且以乙酸乙酯萃取反應混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥且減壓濃縮以獲得深褐色固體。將乙酸(301μL)及氰硼氫化鈉(331mg)加至所得之固體的四氫呋喃溶液(10mL)，且於室溫攪拌混合物1小時。加入飽和碳酸氫鈉水溶液以終止反應且以乙酸乙酯萃取反應混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥且減壓濃縮。以矽膠管柱層析法(0至40%乙酸乙酯/己烷)純化殘質以獲得呈褐色油狀物之標題目標化合物(482mg,39%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.96-1.35(m,5H),1.41-1.51(m,1H),1.58-1.85(m,3H),1.86-2.01(m,1H),2.01-2.13(m,1H),3.43(s,3H),3.53-3.60(m,2H),3.60-3.67(m,2H),3.80(s,3H),4.46-4.72(m,3H),4.99(d,J=8.8Hz,1H),6.60(d,J=9.0Hz,2H),6.88-6.98(m,1H),7.13-7.19(m,1H),7.27-7.34(m,1H),7.78(d,J=9.0Hz,2H).
(6)4-[(環己基{5-氟-3-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-1-苯并呋喃-2-基}甲基)胺基]苯甲酸
將1N氫氧化鈉水溶液(5.00mL)加至上述所合成之4-[(環己基{5-氟-3-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-1-苯并呋喃-2-基}甲基)胺基]苯甲酸甲酯(482mg)、四氫呋喃(5mL)及乙醇(5mL)的混合物且於回流下加熱攪拌混合物隔夜,並減壓濃縮。將殘質溶於水(10mL)且於0℃加入1N鹽酸(5.00mL)。過濾收集所得之沉澱物以獲得呈淡紅色固體之標題目標化合物(437mg,93%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm0.99-1.35(m,5H),1.40-1.53(m,1H),1.59-1.85(m,3H),1.86-2.14(m,2H),3.44(s,3H),3.52-3.70(m,4H),4.49-4.73(m,3H),6.62(d,J=8.9Hz,2H),6.91-7.00(m,1H),7.14-7.20(m,1H),7.29-7.36(m,1H),7.84(d,J=8.9Hz,2H).
(7)3-[({4-[(環己基{5-氟-3-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-1-苯并呋喃-2-基}甲基)胺基]苯基}羰基)胺基]丙酸乙酯
將1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(126mg)加至上述所合成之4-[(環己基{5-氟-3-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-1-苯并呋喃-2-基}甲基)胺基]苯甲酸(200mg)、β-丙胺酸乙基酯鹽酸鹽(101mg)、1-羥基苯并三唑單水合物(101mg)、三乙胺(184μL)及N,N-二甲基甲醯胺(10mL)的混合物且於室溫攪拌混合物隔夜。加入飽和氯化銨水溶液以終止反應且以乙酸乙酯萃取反應混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥且減壓濃縮。以矽膠管柱層析法(30至70%乙酸乙酯/己烷)純化殘質以獲得呈淡黃色油狀物之標題目標化合物(216mg,89%)。
1 H NMR(300MHz,CDC13 )δppm1.00-1.34(m,8H),1.41-1.52(m,1H),1.60-2.01(m,4H),2.03-2.13(m,1H),2.58(t,J=5.9Hz,2H),3.43(s,3H),3.54-3.69(m,6H),4.13(q,J=7.1Hz,2H),4.45-4.53(m,1H),4.57(d,J=12.1Hz,1H),4.65(d,J=12.1Hz,1H),4.87(d,J=8.5Hz,1H),6.56-6.65(m,3H),6.88-6.98(m,1H),7.14-7.20(m,1H),7.28-7.34(m,1H),7.53(d,J=8.8HZ,2H).
(8)3-[({4-[(環己基{5-氟-3-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-1-苯并呋喃-2-基}甲基)胺基]苯基}羰基)胺基]丙酸
將1N氫氧化鈉水溶液(1.00mL)加至上述所合成之3-[({4-[(環己基{5-氟-3-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-1-苯并呋喃-2-基}甲基)胺基]苯基}羰基)胺基]丙酸乙酯(216mg)、四氫呋喃(5mL)及乙醇(5mL)的混合物且於室溫攪拌混合物3小時，並減壓濃縮。將殘質溶於水(10mL)且於0℃加入1N鹽酸(1.00mL)。過濾收集所得之沉澱物以獲得呈淡黃色固體之標題目標化合物(69.6mg,34%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.99-1.35(m,5H),1.40-1.51(m,1H),1.59-1.85(m,3H),1.84-2.00(m,1H),2.01-2.12(m,1H),2.63(t,J=5.7Hz,2H),3.42(s,3H),3.54-3.69(m,6H),4.49(d,J=8.3Hz,1H),4.56(d,J=12.1Hz,1H),4.64(d,J=12.1Hz,1H),6.53-6.67(m,3H),6.88-6.99(m,1H),7.12-7.20(m,1H),7.27-7.34(m,1H),7.52(d,J=8.7Hz,2H).
實施例A133
3-[({4-[(環己基{5-氟-3-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-1-苯并呋喃-2-基}甲基)胺基]苯基}羰基)(甲基)胺基]丙酸
(1)3-[({4-[(環己基{5-氟-3-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-1-苯并呋喃-2-基}甲基)胺基]苯基}羰基)(甲基)胺基]丙酸乙酯
將1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(126mg)加至實施例A132(6)所合成之4-[(環己基{5-氟-3-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-1-苯并呋喃-2-基}甲基)胺基]苯甲酸(200mg)、3-(甲基胺基)丙酸乙酯(86.4mg)、1-羥基苯并三唑單水合物(101mg)、三乙胺(184μL)及N,N-二甲基甲醯胺(10mL)的混合物且於室溫攪拌混合物隔夜。加入飽和氯化銨水溶液以終止反應且以乙酸乙酯萃取反應混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥且減壓濃縮。以矽膠管柱層析法(30至70%乙酸乙酯/己烷)純化殘質以獲得呈淡褐色油狀物之標題目標化合物(175mg,70%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.00-1.37(m,8H),1.42-1.53(m,1H),1.59-2.00(m,4H),2.03-2.14(m,1H),2.61(t,J=7.0Hz,2H),3.01(s,3H),3.42(s,3H),3.54-3.75(m,6H),4.11(q,J=7.1Hz,2H),4.42-4.51(m,1H),4.59(d,J=12.1Hz,1H),4.65(d,J=12.1Hz,1H),4.71(d,J=8.5Hz,1H),6.59(d,J=8.8Hz,2H),6.89-6.98(m,1H),7.16-7.23(m,3H),7.28-7.34(m,1H).
(2)3-[({4-[(環己基{5-氟-3-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-1-苯并呋喃-2-基}甲基)胺基]苯基}羰基)(甲基)胺基]丙酸
將1N氫氧化鈉水溶液(1.00mL)加至上述所合成之3-[({4-[(環己基{5-氟-3-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-1-苯并呋喃-2-基}甲基)胺基]苯基}羰基)(甲基)胺基]丙酸乙酯(175mg)、四氫呋喃(5mL)及乙醇(5mL)的混合物且於室溫攪拌混合物1小時，並減壓濃縮。將殘質溶於水(10mL)，於0℃加入1N鹽酸(1.00mL)且以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥且減壓濃縮以獲得呈黃色固體之標題目標化合物(143mg,82%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.99-1.35(m,5H),1.40-1.51(m,1H),1.60-2.00(m,4H),2.02-2.15(m,1H),2.64(t,J=6.4Hz,2H),3.02(s,3H),3.42(s,3H),3.54-3.75(m,6H),4.47(d,J=8.3Hz,1H),4.59(d,J=12.3Hz,1H),4.66(d,J=12.3Hz,1H),6.60(d,J=8.7Hz,2H),6.89-6.99(m,1H),7.16-7.25(m,3H),7.28-7.35(m,1H).
實施例A134
3-{[(4-{[2-乙基-1-(3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)丁基]胺基}苯基)羰基]胺基}丙酸
(1)2-乙基-1-(3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)丁-1-酮
於0℃將氯化鋁(1.35g)加至3-甲基-1-苯并噻吩(1.00g)、2-乙基丁醯氯(1.02mL)及硝基甲烷(10mL)的混合物且攪拌混合物3小時。加水以終止反應且以乙酸乙酯萃取反應混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥且減壓濃縮。以矽膠管柱層析法(0至10%乙酸乙酯/己烷)純化殘質以獲得呈淡黃色油狀物之標題目標化合物(1.65g,99%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.93(t,J=7.4Hz,6H),1.51-1.67(m,2H),1.75-1.92(m,2H),2.78(s,3H),2.97-3.08(m,1H),7.40-7.53(m,2H),7.81-7.91(m,2H).
(2)4-{[2-乙基-1-(3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)丁基]胺基}苯甲酸甲酯
將1.0M氯化鈦(IV)之二氯甲烷溶液(8.04mL)加至上述所合成之2-乙基-1-(3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)丁-1-酮(1.65g)、4-胺基苯甲酸甲酯(1.15g)、三乙胺(7.47mL)及二氯甲烷(15mL)的混合物且於氬氣、室溫下攪拌混合物隔夜。加入飽和碳酸氫鈉水溶液以終止反應，於蒸發器中蒸發二氯甲烷且以乙酸乙酯萃取殘質。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥且減壓濃縮以獲得深褐色油狀物。將氯化鈦(IV)(882μL)加至所得之油狀物、4-胺基苯甲酸甲酯(506mg)、三乙胺(7.47mL)及二氯甲烷(30mL)的混合物且於氬氣、室溫下攪拌混合物隔夜。加入飽和碳酸氫鈉水溶液以終止反應且以乙酸乙酯萃取反應混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥且減壓濃縮以獲得深褐色油狀物。將乙酸(797μL)及氰硼氫化鈉(842mg)加至所得之油狀物的四氫呋喃溶液(30mL)且於室溫攪拌混合物攪拌1.5小時。加入飽和碳酸氫鈉水溶液以終止反應，於蒸發器中蒸發有機溶劑且以乙酸乙酯萃取殘質。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥且減壓濃縮。以矽膠管柱層析法(10至40%乙酸乙酯/己烷)純化殘質以獲得呈淡褐色固體之標題目標化合物(580mg,23%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.84-0.99(m,6H),1.33-1.56(m,3H),1.67-1.84(m,2H),2.46(s,3H),3.79(s,3H),4.45(d,J=6.6Hz,1H),4.81-4.89(m,1H),6.52(d,J=9.0Hz,2H),7.22-7.29(m,1H),7.31-7.38(m,1H),7.61-7.66(m,1H),7.67-7.71(m,1H),7.77(d,J=9.0Hz,2H).
(3)4-{[2-乙基-1-(3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)丁基]胺基}苯甲酸
將1N氫氧化鈉水溶液(10.0mL)加至上述所合成之4-{[2-乙基-1-(3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)丁基]胺基}苯甲酸甲酯(580mg)、四氫呋喃(10mL)及乙醇(10mL)的混合物且於回流下加熱攪拌混合物隔夜，並減壓濃縮。將殘質溶於水(20mL)且於0℃加入1N鹽酸(10.0mL)。過濾收集所得之沉澱物以獲得呈白色固體之標題目標化合物(529mg,95%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.87-0.99(m,6H),1.32-1.56(m,3H),1.67-1.83(m,2H),2.46(s,3H),4.46-4.54(m,1H),4.82-4.91(m,1H),6.53(d,J=8.7Hz,2H),7.22-7.30(m,1H),7.32-7.39(m,1H),7.65(d,J=7.6Hz,1H),7.70(d,J=7.6Hz,1H),7.81(d,J=8.7Hz,2H).
(4)3-{[(4-{[2-乙基-1-(3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)丁基]胺基}苯基)羰基]胺基}丙酸乙酯
將1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(196mg)加至上述所合成之4-{[2-乙基-1-(3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)丁基]胺基}苯甲酸(250mg)、β-丙胺酸乙基酯鹽酸鹽(157mg)、1-羥基苯并三唑單水合物(156mg)、三乙胺(284μL)及N,N-二甲基甲醯胺(10mL)的混合物且於室溫攪拌混合物2.5天。加入飽和氯化銨水溶液以終止反應且以乙酸乙酯萃取反應混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥且減壓濃縮。以矽膠管柱層析法(30至70%乙酸乙酯/己烷)純化殘質以獲得呈淡黃色油狀物之標題目標化合物(330mg,定量)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.86-0.97(m,6H),1.24(t,J=7.1Hz,3H),1.33-1.55(m,3H),1.67-1.83(m,2H),2.46(s,3H),2.54-2.60(m,2H),3.60-3.68(m,2H),4.12(q,J=7.1Hz,2H),4.35(d,J=6.6Hz,1H),4.79-4.86(m,1H),6.50-6.61(m,3H),7.22-7.29(m,1H),7.31-7.37(m,1H),7.52(d,J=8.5Hz,2H),7.61-7.66(m,1H),7.66-7.71(m,1H).
(5)3-{[(4-{[2-乙基-1-(3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)丁基]胺基}苯基)羰基]胺基}丙酸
將1N氫氧化鈉水溶液(2.00mL)加至上述所合成之3-{[(4-{[2-乙基-1-(3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)丁基]胺基}苯基)羰基]胺基}丙酸乙酯(330mg)、四氫呋喃(5mL)及乙醇(5mL)的混合物且於室溫攪拌混合物2小時，並減壓濃縮。將殘質溶於水(10mL)且於0℃加入1N鹽酸(2.00mL)。過濾收集所得之沉澱物以獲得呈淡黃色固體之標題目標化合物(272mg,91%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.86-0.97(m,6H),1.32-1.56(m,3H),1.66-1.83(m,2H),2.45(s,3H),2.60(t,J=5.5Hz,2H),3.57-3.66(m,2H),4.82(d,J=6.0Hz,1H),6.47-6.58(m,3H),7.22-7.29(m,1H),7.31-7.38(m,1H),7.50(d,J=8.7Hz,2H),7.64(d,J=7.5Hz,1H),7.69(d,J=7.9Hz,1H).
實施例A135
3-{[(4-{[2-乙基-1-(3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)丁基]胺基}苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸
(1)3-{[(4-{[2-乙基-1-(3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)丁基]胺基}苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸乙酯
將1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(196mg)加至實施例A134(3)所合成之4-{[2-乙基-1-(3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)丁基]胺基}苯甲酸(250mg)、3-(甲基胺基)丙酸乙酯(134mg)、1-羥基苯并三唑單水合物(156mg)、三乙胺(284μL)及N,N-二甲基甲醯胺(10mL)的混合物且於室溫攪拌混合物2.5天。加入飽和氯化銨水溶液以終止反應且以乙酸乙酯萃取反應混合物。以飽和鹽水及飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥且減壓濃縮。以矽膠管柱層析法(30至70%乙酸乙酯/己烷)純化殘質以獲得呈無色油狀物之標題目標化合物(253mg,77%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.87-0.97(m,6H),1.22(t,J=7.1Hz,3H),1.32-1.54(m,3H),1.67-1.82(m,2H),2.45(s,3H),2.60(t,J=7.0Hz,2H),3.00(s,3H),3.69(t,J=7.0Hz,2H),4.10(q,J=7.1Hz,2H),4.23(d,J=6.3Hz,1H),4.76-4.83(m,1H),6.51(d,J=8.8Hz,2H),7.19(d,J=8.8Hz,2H),7.22-7.29(m,1H),7.31-7.38(m,1H),7.61-7.66(m,1H),7.68-7.72(m,1H).
(2)3-{[(4-{[2-乙基-1-(3一甲基-1-苯并噻吩-2-基)丁基]胺基}苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸
將1N氫氧化鈉水溶液(2.00mL)加至上述所合成之3-{[(4-{[2-乙基-1-(3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)丁基]胺基}苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸乙酯(253mg)、四氫呋喃(5mL)及乙醇(5mL)的混合物且於室溫攪拌混合物2小時，並減壓濃縮。將殘質溶於水(10mL)且於0℃加入1N鹽酸(2.00mL)。過濾收集所得之沉澱物以獲得呈白色固體之標題目標化合物(225mg,95%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.84-0.99(m,6H),1.30-1.56(m,3H),1.66-1.81(m,2H),2.45(s,3H),2.64(t,J=6.4Hz,2H),3.01(s,3H),3.68(t,J=6.4Hz,2H),4.80(d,J=6.4Hz,1H),6.52(d,J=8.7Hz,2H),7.21(d,J=8.7Hz,2H),7.23-7.30(m,1H),7.31-7.38(m,1H),7.64(d,J=7.9Hz,1H),7.71(d,J=7.5Hz,1H).
實施例A136
3-{[(4-{[環己基(3-甲基噻吩并[2,3-c]吡啶-2-基)甲基]胺基}苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸
(1)3-甲基噻吩并[2,3-c]吡啶-2-羧酸乙酯
於氮氣、0℃下將3.0M氯化甲基鎂之四氫呋喃溶液(49.8mL)加至3-氯吡啶-4-甲腈(10.3g)的四氫呋喃溶液(120mL)且於室溫攪拌混合物2小時。將水(50mL)加至反應混合物，之後將10%硫酸(100mL)加至反應混合物且攪拌混合物隔夜。加入碳酸鈉以酸化溶液至pH=9且以乙酸乙酯萃取混合物。以硫酸鈉乾燥萃取物且減壓濃縮。以矽膠管柱層析法純化殘質以獲得無色油狀物(6.10g)。於5℃、30分鐘期間將氫化鈉(60%，油狀，4.0g)加至所得之油狀物(6.00g)、巰基乙酸乙酯(11.6mL)及無水N,N-二甲基甲醯胺(100mL)的混合物，且於5℃攪拌混合物20分鐘，之後於室溫攪拌隔夜。加入飽和碳酸氫鈉水溶液以終止反應且將反應混合物倒至水。過濾收集沉澱之固體且以石油醚/乙酸乙酯再結晶以獲得呈黃色固體之標題目標化合物(5.12g,31%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.42(t,J=7.2Hz,3H),2.76(s,3H),4.41(q,J=7.2Hz,2H),7.69(dd,J=5.7,0.9Hz,1H),8.57(d,J=5.7Hz,1H),9.14(d,J=0.6Hz,1H).
(2)3-甲基噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲醛
於0℃將硼氫化鈉(1.37g)加至上述所合成之3-甲基噻吩并[2,3-c]吡啶-2-羧酸乙酯(2.00g)、氯化鈣(2.01g)、乙醇(30mL)及四氫呋喃(30mL)的混合物且於室溫攪拌混合物3小時。加入飽和氯化銨水溶液以終止反應且以乙酸乙酯萃取反應混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥且減壓濃縮以獲得淡黃色固體。將活性二氧化錳(8.10g)加至所得之固體的四氫呋喃溶液(40mL)且於50℃攪拌混合物8小時。濾除二氧化錳且減壓濃縮濾液以獲得呈淡褐色固體之標題目標化合物(1.39g,87%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 2.81(s,3H),7.75(dd,J=5.5,1.1Hz,1H),8.61(d,J=5.5Hz,1H),9.20(d,J=1.1Hz,1H),10.41(s,1H).
(3)環己基(3-甲基噻吩并[2,3-c]吡啶-2-基)甲酮
於0℃將1.0M溴化環己鎂之四氫呋喃溶液(15.7mL)加至上述所合成之3-甲基噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲醛(1.39g)的四氫呋喃溶液(30mL)且攪拌混合物1.5小時。加入飽和氯化銨水溶液以終止反應，於蒸發器中蒸發四氫呋喃且以乙酸乙酯萃取殘質。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥且減壓濃縮。以矽膠管柱層析法(30至70%乙酸乙酯/己烷)純化殘質以獲得淡黃色固體。將四丙基過釕酸銨(113mg)加至所得之固體、4-甲基嗎啉N-氧化物(680mg)及乙腈(20mL)的混合物且於室溫攪拌混合物1小時，並減壓濃縮。以矽膠管柱層析法(0至40%乙酸乙酯/己烷)純化殘質以獲得呈無色油狀物之標題目標化合物(628mg,31%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.22-1.62(m,5H),1.70-1.81(m,1H),1.82-1.94(m,2H),1.95-2.06(m,2H),2.73(s,3H),2.97-3.09(m,1H),7.71(dd,J=5.5,1.1Hz,1H),8.58(d,J=5.5Hz,1H),9.16(d,J=1.1Hz,1H).
(4)4-{[環己基(3-甲基噻吩并[2,3-c]吡啶-2-基)甲基]胺基}苯甲酸
將氯化鈦(IV)(318μL)加至上述所合成之環己基(3-甲基噻吩并[2,3-c]吡啶-2-基)甲酮(628mg)、4-胺基苯甲酸甲酯(402mg)、三乙胺(2.70mL)及二氯甲烷(10mL)的混合物且於氬氣、室溫下攪拌混合物隔夜。加入飽和碳酸氫鈉水溶液以終止反應且以乙酸乙酯萃取反應混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥且減壓濃縮以獲得深褐色油狀物。將乙酸(277μL)及氰硼氫化鈉(304mg)加至所得之油狀物的四氫呋喃溶液(30mL)，且於室溫攪拌混合物2小時。加入飽和碳酸氫鈉水溶液以終止反應，於蒸發器中蒸發有機溶劑且以乙酸乙酯萃取殘質。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥且減壓濃縮。以矽膠管柱層析法(30至70%乙酸乙酯/己烷)純化殘質以獲得橘色固體。將1N氫氧化鈉水溶液(5.00mL)加至所得之固體、四氫呋喃(5mL)及乙醇(5mL)的混合物且於回流下加熱攪拌混合物4小時。將1N鹽酸(5.00mL)加至反應混合物且以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥且減壓濃縮。以矽膠管柱層析法(40至100%乙酸乙酯/己烷)純化殘質以獲得呈黃色固體之標題目標化合物(202mg,22%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ ppm 1.07-1.34(m,5H),1.40- 1.93(m,5H),2.01-2.16(m,1H),2.50(s,3H),4.58-4.69(m,2H),6.51(d,J=8.8Hz,2H),7.52(dd,J=5.6,0.9Hz,1H),7.82(d,J=8.8Hz,2H),8.49(d,J=5.6Hz,1H),8.95(d,J=0.9Hz,1H).
(5)3-{[(4-{[環己基(3-甲基噻吩并[2,3-c]吡啶-2-基)甲基]胺基}苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸乙酯
將1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(152mg)加至上述所合成之4-{[環己基(3-甲基噻吩并[2,3-c]吡啶-2-基)甲基]胺基}苯甲酸(202mg)、3-(甲基胺基)丙酸乙酯(104mg)、1--羥基苯并三唑單水合物(122mg)、三乙胺(222μL)及N,N-二甲基甲醯胺(10mL)的混合物且於室溫攪拌混合物1天。加入飽和氯化銨水溶液以終止反應且以乙酸乙酯萃取反應混合物。以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥且減壓濃縮。以矽膠管柱層析法(30至100%乙酸乙酯/己烷，之後0至10%甲醇/乙酸)純化殘質以獲得呈淡黃色油狀物之標題目標化合物(151mg,58%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ ppm 1.06-1.36(m,8H),1.53-1.88(m,5H),2.03-2.16(m,1H),2.48(s,3H),2.60(t,J=7.0Hz,2H),2.99(s,3H),3.69(t,J=7.0Hz,2H),4.10(q,J=7.1Hz,2H),4.35(d,J=5.7Hz,1H),4.58(dd,J=7.3,5.7Hz,1H),6.49(d,J=8.7Hz,2H),7.19(d,J=8.7Hz,2H),7.51(dd,J=5.7,1.1Hz,1H),8.48(d,J=5.7Hz,1H),8.95(d,J=1.1Hz,1H).
(6)3-{[(4-{[環己基(3-甲基噻吩并[2,3-c]吡啶-2-基)甲基]胺基}苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸
將1N氫氧化鈉水溶液(1.00mL)加至上述所合成之3-{[(4-{[環己基(3-甲基噻吩并[2,3-c]吡啶-2-基)甲基]胺基}苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸乙酯(151mg)、四氫呋喃(5mL)及乙醇(5mL)的混合物且於室溫攪拌混合物5小時，並減壓濃縮。將殘質溶於水(10mL)且於0℃加入1N鹽酸(1.00mL)。過濾收集所得之沉澱物以獲得呈白色固體之標題目標化合物(80.2mg,56%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.04-1.34(m,5H),1.50-1.62(m,1H),1.63-1.88(m,4H),2.02-2.14(m,1H),2.48(s,3H),2.53-2.68(m,2H),3.00(s,3H),3.58-3.74(m,2H),4.57(d,J=7.5Hz,1H),6.47(d,J=8.5Hz,2H),7.19(d,J=8.5Hz,2H),7.55(d,J=5.7Hz,1H),8.43(d,J=5.7Hz,1H),8.94(s,1H).
實施例A137
3-{[(4-{[環己基(3-甲基噻吩并[2,3-c]吡啶-2-基)甲基]胺基}苯基)羰基]胺基}丙酸
(1)3-{[(4-{[環己基(3-甲基噻吩并[2,3-c]吡啶-2-基)甲基]胺基}苯基)羰基]胺基}丙酸乙酯
將1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(152mg)加至實施例A136(4)所合成之4-{[環己基(3-甲基噻吩并[2,3-c]吡啶-2-基)甲基]胺基}苯甲酸(201mg)、β-丙胺酸乙基酯鹽酸鹽(122mg)、1-羥基苯并三唑單水合物(121mg)、三乙胺(220μL)及N,N-二甲基甲醯胺(10mL)的混合物且於室溫攪拌混合物隔夜。加入飽和氯化銨水溶液以終止反應且以乙酸乙酯萃取反應混合物。以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥且減壓濃縮。以矽膠管柱層析法(60至100%乙酸乙酯/己烷)純化殘質以獲得呈淡黃色油狀物之標題目標化合物(209mg,83%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ ppm 1.06-1.37(m,8H),1.53-1.89(m,5H),2.05-2.16(m,1H),2.48(s,3H),2.56(t,J=5.8Hz,2H),3.59-3.68(m,2H),4.12(q,J=7.1Hz,2H),4.50(d,J=5.8Hz,1H),4.58-4.64(m,1H),6.50(d,J=8.8Hz,2H),6.61(t,J=5.9Hz,1H),7.51(dd,J=5.5,1.1Hz,1H),7.52(d,J=8.8Hz,2H),8.47(d,J=5.5Hz,1H),8.93(d,J=1.1Hz,1H).
(2)3-{[(4-{[環己基(3-甲基噻吩并[2,3-c]吡啶-2-基)甲基]胺基}苯基)羰基]胺基}丙酸
將1N氫氧化鈉水溶液(1.00mL)加至上述所合成之3-{[(4-{[環己基(3-甲基噻吩并[2,3-c]吡啶-2-基)甲基]胺基}苯基)羰基]胺基}丙酸乙酯(209mg)、四氫呋喃(5mL)及乙醇(5mL)的混合物且於室溫攪拌混合物1小時，並減壓濃縮。將殘質溶於水(10mL)且於0℃加入1N鹽酸(1.00mL)。過濾收集所得之沉澱物以獲得呈白色固體之標題目標化合物(169mg,86%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.04-1.36(m,5H),1.49-1.89(m,5H),2.02-2.14(m,1H),2.48(s,3H),2.59(t,J=5.7Hz,2H),3.51-3.77(m,2H),4.59(d,J=7.2Hz,1H),6.47(d,J=8.7Hz,2H),6.85(t,J=5.8Hz,1H),7.48-7.60(m,3H),8.42(d,J=5.7Hz,1H),8.88(s,1H).
實施例A138
3-{[(4-{[環己基(3-甲基噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基]胺基}苯基)羰基]胺基}丙酸
(1)3-甲基噻吩并[3,2-c]吡啶-2-羧酸乙酯
將亞硫醯氯(100mL)加至4-氯菸鹼酸(22.4g)且於回流下加熱攪拌混合物4小時，並減壓濃縮。將N,O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(13.8g)及三乙胺(60mL)加至殘質的二氯甲烷溶液(300mL)且於室溫攪拌混合物5小時。加水至反應混合物且以二氯甲烷萃取反應混合物。以硫酸鈉乾燥萃取物且減壓濃縮。於-78℃將3.0M氯化甲基鎂的醚溶液(54mL)加至殘質的四氫呋喃溶液(300mL)且於氮氣、室溫下攪拌混合物10小時。以碳酸鈉水溶液酸化反應混合物至pH=9且以乙酸乙酯萃取。以硫酸鈉乾燥萃取物且減壓濃縮以獲得無色油狀物。於5℃在30分鐘期間將氫化鈉(60%，油狀，7.34g)加至所得之油狀物、巰基乙酸乙酯(21mL)及無水N,N-二甲基甲醯胺(200mL)的混合物且於5℃攪拌混合物20分鐘，之後於室溫攪拌18小時。加水以終止反應且以乙酸乙酯萃取反應混合物。以硫酸鈉乾燥萃取物且減壓濃縮。以石油醚/乙酸乙酯再結晶所得之固體以獲得呈白色固體之標題目標化合物(5.45g,17%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.43(t,J=7.2Hz,3H),2.85(s,3H),4.42(q,J=7.2Hz,2H),7.74(dd,J=5.7,0.9Hz,1H),8.55(d,J=6.0Hz,1H),9.14(d,J=1.2Hz,1H).
(2)3-甲基噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲醛
於0℃將硼氫化鈉(2.33g)加至上述所合成之3-甲基噻吩并[3,2-c]吡啶-2-羧酸乙酯(3.40g)、氯化鈣(3.42g)、乙醇(30mL)及四氫呋喃(30mL)的混合物且於室溫攪拌混合物3小時。加入飽和氯化銨水溶液以終止反應且以乙酸乙酯萃取反應混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥且減壓濃縮以獲得淡黃色油狀物。將活性二氧化錳(14.4g)加至所得之油狀物的四氫呋喃溶液(60mL)且於50℃攪拌混合物隔夜。濾除二氧化錳且減壓濃縮濾液。以二異丙醚洗滌殘質以獲得呈淡褐色固體之標題目標化合物(1.54g,56%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ ppm 2.89(s,3H),7.79(dd,J=5.5,0.8Hz,1H),8.58(d,J=5.5Hz,1H),9.21(d,J=0.8Hz,1H),10.35(s,1H).
(3)環己基(3-甲基噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)甲酮
於0℃將1.0M溴化環己鎂之四氫呋喃溶液(21.2mL)加至上述所合成之3-甲基噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲醛(1.87g)的四氫呋喃溶液(40mL)且攪拌混合物1小時。額外加入1.0M溴化環己鎂之四氫呋喃溶液(10.0mL)，且於0℃進一步攪拌混合物1小時。加入飽和氯化銨水溶液以終止反應且以乙酸乙酯萃取反應混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥且減壓濃縮。以矽膠管柱層析法(30至90%乙酸乙酯/己烷)純化殘質以獲得淡黃色固體。將四丙基過釕酸銨(164mg)加至所得之固體、4-甲基嗎啉N-氧化物(1.24mg)及乙腈(30mL)的混合物且於室溫攪拌混合物4小時，並減壓濃縮。以矽膠管柱層析法(10至50%乙酸乙酯/己烷)純化殘質以獲得呈白色固體之標題目標化合物(864mg,31%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ ppm 1.19-1.61(m,5H),1.69-1.80(m,1H),1.81-1.92(m,2H),1.93-2.04(m,2H),2.82(s,3H),2.93-3.05(m,1H),7.75(dd,J=5.7,1.0Hz,1H),8.55(d,J=5.7Hz,1H),9.17(d,J=1.0Hz,1H).
(4)4-{[環己基(3-甲基噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基]胺基}苯甲酸
於0℃將氯化鈦(IV)(439μL)加至上述所合成之環己基(3-甲基噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)甲酮(864mg)、4-胺基苯甲酸甲酯(553mg)、三乙胺(3.71mL)及二氯甲烷(20mL)的混合物且於氬氣、室溫下攪拌混合物隔夜。加入飽和碳酸氫鈉水溶液以終止反應且以乙酸乙酯萃取反應混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥且減壓濃縮以獲得深褐色油狀物。將乙酸(268μL)及氰硼氫化鈉(419mg)加至所得之油狀物的四氫呋喃溶液(20mL)且於室溫攪拌混合物攪拌1.5小時。加入飽和碳酸氫鈉水溶液以終止反應且以乙酸乙酯萃取反應混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥且減壓濃縮。以矽膠管柱層析法(30至70%乙酸乙酯/己烷)純化殘質以獲得淡褐色之固體。將1N氫氧化鈉水溶液(5.00mL)加至所得之固體、四氫呋喃(5mL)及乙醇(5mL)的混合物且於回流下加熱攪拌混合物隔夜。額外加入四氫呋喃(5mL)、乙醇(5mL)及1N氫氧化鈉水溶液(5.00mL)且於回流下加熱攪拌混合物2.5小時，並加入乙二胺(1.00mL)。於回流下加熱攪拌混合物4小時且減壓濃縮。以1N鹽酸酸化殘質至pH=4且以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥且減壓濃縮。以矽膠管柱層析法(50至100%乙酸乙酯/己烷)純化殘質以獲得呈淡黃色固體之標題目標化合物(432mg,34%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.04-1.37(m,5H),1.53-1.90(m,5H),2.03-2.15(m,1H),2.56(s,3H),4.55-4.66(m,2H),6.51(d,J=8.7Hz,2H),7.63(dd,J=5.5,1.1Hz,1H),7.84(d,J=8.7Hz,2H),8.39(d,J=5.5Hz,1H),8.97(d,J=1.1Hz,1H).
(5)3-{[(4-{[環己基(3-甲基噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基]胺基}苯基)羰基]胺基}丙酸乙酯
將1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(160mg)加至上述所合成之4-{[環己基(3-甲基噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基]胺基}苯甲酸(211mg)、β-丙胺酸乙基酯鹽酸鹽(128mg)、1-羥基苯并三唑單水合物(128mg)、三乙胺(233μL)及N,N-二甲基甲醯胺(10mL)的混合物且於室溫攪拌混合物隔夜。加入飽和氯化銨水溶液以終止反應且以乙酸乙酯萃取反應混合物。以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥且減壓濃縮。以矽膠管柱層析法(60至100%乙酸乙酯/己烷)純化殘質以獲得呈白色固體之標題目標化合物(214mg,80%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ ppm 1.05-1.37(m,8H),1.53-1.91(m,5H),2.04-2.16(m,1H),2.50-2.63(m,5H),3.58-3.70(m,2H),4.12(q,J=7.1Hz,2H),4.42(d,J=5.8Hz,1H),4.52-4.62(m,1H),6.51(d,J=8.7Hz,2H),6.59(t,J=5.8Hz,1H),7.52(d,J=8.7Hz,2H),7.60(d,J=5.5Hz,1H),8.37(d,J=5.5Hz,1H),8.93(s,1H).
(6)3-{[(4-{[環己基(3-甲基噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基]胺基}苯基)羰基]胺基}丙酸
將1N氫氧化鈉水溶液(1.00mL)加至上述所合成之3-{[(4-{[環己基(3-甲基噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基]胺基}苯基)羰基]胺基}丙酸乙酯(186mg)、四氫呋喃(5mL)及乙醇(5mL)的混合物且於室溫攪拌混合物1小時，並減壓濃縮。將殘質溶於水(10mL)且於0℃加入1N鹽酸(1.00mL)。過濾收集所得之沉澱物以獲得呈白色固體之標題目標化合物(186mg,93%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.05-1.36(m,5H),1.55-1.64(m,1H),1.65-1.90(m,4H),2.03-2.15(m,1H),2.56(s,3H),2.61(t,J=5.1Hz,2H),3.52-3.67(m,1H),3.73-3.89(m,1H),4.56(d,J=7.2Hz,1H),6.48(d,J=8.7Hz,2H),6.89-6.99(m,1H),7.58(d,J=8.7Hz,2H),7.69(d,J=5.7Hz,1H),8.31(d,J=5.7Hz,1H),8.96(s,1H).
實施例A139
3-{[(4-{[環己基(3-甲基噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基]胺基}苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸
(1)3-{[(4-{[環己基(3-甲基噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基]胺基}苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸乙酯
將1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(158mg)加至實施例A138(4)所合成之4-{[環己基(3-甲基噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基]胺基}苯甲酸(209mg)、3-(甲基胺基)丙酸乙酯(108mg)、1-羥基苯并三唑單水合物(126mg)、三乙胺(229μL)及N,N-二甲基甲醯胺(10mL)的混合物且於室溫攪拌混合物隔夜。加入飽和氯化銨水溶液以終止反應且以乙酸乙酯萃取反應混合物。以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥且減壓濃縮。以矽膠管柱層析法(60至100%乙酸乙酯/己烷，之後0至10%甲醇/乙酸乙酯)純化殘質以獲得呈無色油狀物之標題目標化合物(180mg,66%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ ppm 1.04-1.38(m,8H),1.52-1.94(m,5H),2.02-2.16(m,1H),2.55(s,3H),2.60(t,J=6.9Hz,2H),2.99(s,3H),3.69(t,J=6.9Hz,2H),4.10(q,J=6.8Hz,2H),4.27-4.39(m,1H),4.49-4.59(m,1H),6.49(d,J=8.5Hz,2H),7.19(d,J=8.5Hz,2H),7.62(d,J=5.5Hz,1H),8.38(d,J=5.5Hz,1H),8.93(s,1H).
(2)3-{[(4-{[環己基(3-甲基噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基]胺基}苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸
將1N氫氧化鈉水溶液(1.00mL)加至上述所合成之3- {[(4-{[環己基(3-甲基噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基]胺基}苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸乙酯(180mg)、四氫呋喃(5mL)及乙醇(5mL)的混合物且於室溫攪拌混合物1小時，並減壓濃縮。將殘質溶於水(10mL)且於0℃加入1N鹽酸(1.00mL)。過濾收集所得之沉澱物以獲得呈白色固體之標題目標化合物(136mg,80%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.03-1.32(m,5H),1.52-1.63(m,1H),1.63-1.89(m,4H),2.03-2.15(m,1H),2.53(s,3H),2.58-2.74(m,2H),3.03(s,3H),3.62-3.79(m,2H),4.54(d,J=7.5Hz,1H),6.48(d,J=8.7Hz,2H),7.22(d,J=8.7Hz,2H),7.67(d,J=5.5Hz,1H),8.34(d,J=5.5Hz,1H),8.93(s,1H).
實施例A140
3-{[(4-{[1-(5-氯-1-甲基-1H-吲哚-2-基)庚基]胺基}苯基)羰基]胺基}丙酸
(1)1-(5-氯-1-甲基-1H-吲哚-2-基)庚-1-酮
於0℃將氫化鈉(60%，油狀，182mg)加至實施例A106(2)所合成之1-(5-氯-1H-吲哚-2-基)庚-1-酮(1.00g)的N,N-二甲基甲醯胺溶液(10mL)且於氬氣下攪拌混合物30分鐘。攪拌後，加入碘甲烷(354μL)。於室溫攪拌反應混合物隔夜，加入飽和氯化銨水溶液以終止反應且以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥且減壓濃縮。以己烷洗滌殘質以獲得呈淡褐色固體之標題目標化合物(367mg,35%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.85-0.94(m,3H),1.24-1.46(m,6H),1.68-1.81(m,2H),2.90-2.98(m,2H),4.05(s,3H),7.19(s,1H),7.28-7.31(m,2H),7.63-7.66(m,1H).
(2)4-{[1-(5-氯-1-甲基-1H-吲哚-2-基)庚基]胺基}苯甲酸甲酯
於0℃將1.0M氯化鈦(IV)的二氯甲烷溶液(4.54mL)加至上述所合成之1-(5-氯-1-甲基-1H-吲哚-2-基)庚-1-酮(1.05g)、4-胺基苯甲酸甲酯(629mg)、三乙胺(4.21mL)及二氯甲烷(10mL)的混合物且於氬氣、室溫下攪拌混合物隔夜。加入飽和碳酸氫鈉水溶液以終止反應且以乙酸乙酯萃取反應混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥且減壓濃縮以獲得深褐色固體。將乙酸(1.08mL)及氰硼氫化鈉(475mg)加至所得之固體的四氫呋喃溶液(10mL)且於室溫攪拌混合物1小時。加入飽和碳酸氫鈉水溶液以終止反應且以乙酸乙酯萃取反應混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥且減壓濃縮。以矽膠管柱層析法(0至30%乙酸乙酯/己烷)純化殘質以獲得呈淡褐色固體之標題目標化合物(1.15g,74%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.83-0.91(m,3H),1.21-1.53(m,8H),1.88-2.08(m,2H),3.68(s,3H),3.83(s,3H),4.25(d,J=7.1Hz,1H),4.60-4.70(m,1H),6.37(s,1H),6.55(d,J=8.8Hz,2H),7.13(dd,J=8.7,1.9Hz,1H),7.19(d,J=8.7Hz,1H),7.49(d,J=1.9Hz,1H),7.83(d,J=8.8Hz,2H).
(3)4-{[1-(5-氯-1-甲基-1H-吲哚-2-基)庚基]胺基}苯甲酸
將1N氫氧化鈉水溶液(15mL)加至上述所合成之4-{[1-(5-氯-1-甲基-1H-吲哚-2-基)庚基]胺基}苯甲酸甲酯(1.15g)、四氫呋喃(15mL)及乙醇(15mL)的混合物且於回流下加熱攪拌混合物隔夜，並減壓濃縮。將殘質溶於水(30mL)且於0℃加入1N鹽酸(15mL)。過濾收集所得之沉澱物以獲得呈白色固體之標題目標化合物(1.09g,98%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.86(t,J=6.5Hz,3H),1.11-1.51(m,8H),1.79-2.04(m,2H),3.58(s,3H),4.49-4.63(m,1H),6.31(s,1H),6.42(d,J=8.3Hz,2H),7.05-7.17(m,2H),7.46(s,1H),7.80(d,J=8.3Hz,2H).
(4)3-{[(4-{[1-(5-氯-1-甲基-1H-吲哚-2-基)庚基]胺基}苯基)羰基]胺基}丙酸乙酯
將1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(217mg)加至上述所合成之4-{[1-(5-氯-1-甲基-1H-吲哚-2-基)庚基]胺基}苯甲酸(300mg)、β-丙胺酸乙基酯鹽酸鹽(174mg)、1-羥基苯并三唑單水合物(173mg)、三乙胺(158μL)及N,N-二甲基甲醯胺(10mL)的混合物且於室溫攪拌混合物隔夜。加入飽和氯化銨水溶液以終止反應且以乙酸乙酯萃取反應混合物。以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥且減壓濃縮。以矽膠管柱層析法(30至70%乙酸乙酯/己烷)純化殘質以獲得呈淡黃色油狀物之標題目標化合物(349mg,93%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.88(t,J=6.9Hz,3H),1.18-1.55(m,11H),1.87-2.10(m,2H),2.60(t,J=5.8Hz,2H),3.61-3.76(m,5H),4.06-4.23(m,3H),4.57-4.69(m,1H),6.37(s,1H),6.57(d,J=8.5Hz,2H),6.64(t,J=5.8Hz,1H),7.11-7.16(m,1H),7.17-7.23(m,1H),7.50(d,J=1.6Hz,1H),7.59(d,J=8.5Hz,2H).
(5)3-{[(4-{[1-(5-氯-1-甲基-1H-吲哚-2-基)庚基]胺基}苯基)羰基]胺基}丙酸
將1N氫氧化鈉水溶液(2.00mL)加至上述所合成之3-{[(4-{[1-(5-氯-1-甲基-1H-吲哚-2-基)庚基]胺基}苯基)羰基]胺基}丙酸乙酯(349mg)、四氫呋喃(5mL)及乙醇(5mL)的混合物且於室溫攪拌混合物3小時，並減壓濃縮。將殘質溶於水(10mL)且於0℃加入1N鹽酸(2.00mL)。過濾收集所得之沉澱物以獲得呈淡褐色固體之標題目標化合物(302mg,92%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.86(t,J=6.4Hz,3H),1.17-1.55(m,8H),1.84-2.05(m,2H),2.62(t,J=5.7Hz,2H),3.58-3.72(m,5H),4.60(t,J=6.8Hz,1H),6.33(s,1H),6.52(d,J=8.7Hz,2H),6.69(t,J=5.8Hz,1H),7.12(dd,J=9.0,2.1Hz,1H),7.17(d,J=9.0Hz,1H),7.47(d,J=2.1Hz,1H),7.55(d,J=8.7Hz,2H).
實施例A141
3-{[(4-{[1-(5-氯-1-甲基-1H-吲哚-2-基)庚基]胺基}苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸
(1)3-{[(4-{[1-(5-氯-1-甲基-1H-吲哚-2-基)庚基]胺基}苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸乙酯
將1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(217mg)加至實施例A140(3)所合成之4-{[1-(5-氯-1-甲基-1H-吲哚-2-基)庚基]胺基}苯甲酸(300mg)、3-(甲基胺基)丙酸乙酯(148mg)、1-羥基苯并三唑單水合物(173mg)、三乙胺(158μL)及N,N-二甲基甲醯胺(10mL)的混合物且於室溫攪拌混合物隔夜。加入飽和氯化銨水溶液以終止反應且以乙酸乙酯萃取反應混合物。以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥且減壓濃縮。以矽膠管柱層析法(30至70%乙酸乙酯/己烷)純化殘質以獲得呈淡黃色油狀物之標題目標化合物(235mg,61%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm0.87(t,J=6.6Hz,3H),1.17-1.53(m,11H),1.89-2.06(m,2H),2.63(t,J=6.7Hz,2H),3.04(s,3H),3.65-3.79(m,5H),4.02(d,J=7.1Hz,1H),4.12(q,J=7.1Hz,2H),4.54-4.65(m,1H),6.37(s,1H),6.55(d,J=8.4Hz,2H),7.13(dd,J=8.8,1.8Hz,1H),7.20(d,J=8.8Hz,1H),7.25(d,J=8.4Hz,2H),7.50(d,J=1.8Hz,1H).
(2)3-{[(4-{[1-(5-氯-1-甲基-1H-吲哚-2-基)庚基]胺基}苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸
將1N氫氧化鈉水溶液(2.00mL)加至上述所合成之3-{[(4-{[1-(5-氯-1-甲基-1H-吲哚-2-基)庚基]胺基}苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸乙酯(235mg)、四氫呋喃(5mL)及乙醇(5mL)的混合物且於室溫攪拌混合物1小時，並減壓濃縮。將殘質溶於水(10mL)且於0℃加入1N鹽酸(2.00mL)。過濾收集所得之沉澱物以獲得呈淡黃色固體之標題目標化合物(211mg,95%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.87(t,J=6.8Hz,3H),1.16-1.54(m,8H),1.84-2.05(m,2H),2.63(t,J=5.8Hz,2H),3.02(s,3H),3.62-3.76(m,5H),4.59(t,J=6.8Hz,1H),6.35(s,1H),6.53(d,J=8.5Hz,2H),7.12(dd,J=8.7,1.9Hz,1H),7.19(d,J=8.7Hz,1H),7.24(d,J=8.5Hz,2H),7.49(d,J=1.9Hz,1H).
實施例A142
3-{[(4-{[環己基(3-甲基噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基]胺基}苯基)羰基]胺基}丙酸
(1)3-甲基噻吩并[2,3-b]吡啶-2-羧酸乙酯
於-78℃將3.0M氯化甲基鎂之四氫呋喃溶液(72.5mL)加至2-氯吡啶-3-甲腈(15.0g)之四氫呋喃溶液(300mL)且於氮氣、室溫下攪拌混合物10小時。將水(50mL)加至反應混合物，之後加入10%硫酸(100mL)且攪拌混合物隔夜。加入碳酸鈉以酸化反應混合物至pH=9且以乙酸乙酯萃取混合物。以硫酸鈉乾燥萃取物且減壓濃縮。以矽膠管柱層析法純化殘質以獲得無色油狀物(7.68g)。於5℃在30分鐘期間將氫化鈉(60%，油狀，4.68g)加至所得之油狀物(7.00g)、巰基乙酸乙酯(13mL)及無水N,N-二甲基甲醯胺(200mL)的混合物且於5℃攪拌混合物20分鐘，之後於室溫攪拌18小時。加入飽和碳酸氫鈉水溶液以終止反應且將混合物倒至水。過濾收集沉澱之固體且以石油醚/乙酸乙酯再結晶以獲得呈白色固體之標題目標化合物(6.14g,29%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δppm 1.45(t,J=7.2Hz,3H),2.78(s,3H),4.43(q,J=7.2Hz,2H),7.38-7.40(m,1H),8.11-8.13(m,1H),8.70-8.72(m,1H).
(2)3-甲基噻吩并[2,3-b]吡啶-2-甲醛
於0℃將硼氫化鈉(2.06g)加至上述所合成之3-甲基噻吩并[2,3-b]吡啶-2-羧酸乙酯(3.00g)、氯化鈣(3.02g)、乙醇(50mL)及四氫呋喃(50mL)的混合物且於室溫攪拌混合物4小時。加入飽和氯化銨水溶液以終止反應且以乙酸乙酯萃取反應混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥且減壓濃縮以獲得白色固體。將活性二氧化錳(12.5g)加至所得之固體的四氫呋喃溶液(50mL)且於50℃攪拌混合物隔夜。濾除二氧化錳且減壓濃縮濾液。以二異丙醚洗滌殘質以獲得呈淡黃色固體之標題目標化合物(2.07g,86%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 2.79(s,3H),7.39(dd,J=8.2,4.5Hz,1H),8.16(dd,J=8.2,1.6Hz,1H),8.72(dd,J=4.5,1.6Hz,1H),10.36(s,1H).
(3)環己基(3-甲基噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)甲酮
於0℃將1.0M溴化環己鎂之四氫呋喃溶液(17.6mL)加至上述所合成之3-甲基噻吩并[2,3-b]吡啶-2-甲醛(2.07g)的四氫呋喃溶液(60mL)且攪拌混合物1小時。加入飽和氯化銨水溶液以終止反應且以乙酸乙酯萃取反應混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥且減壓濃縮。以矽膠管柱層析法(10至50%乙酸乙酯/己烷)純化殘質以獲得黃色固體。將四丙基過釕酸銨(238mg)加至所得之固體、4-甲基嗎啉N-氧化物(1.81g)及乙腈(40mL)的混合物且於室溫攪拌混合物3小時，並減壓濃縮。以矽膠管柱層析法(0至30%乙酸乙酯/己烷)純化殘質以獲得呈白色固體之標題目標化合物(1.50g,85%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ ppm 1.18-1.62(m,5H),1.69-1.80(m,1H),1.81-1.91(m,2H),1.95-2.06(m,2H),2.73(s,3H),2.95-3.07(m,1H),7.37(m,J=8.2,4.4Hz,1H),8.13(dd,J=8.2,1.6Hz,1H),8.70(dd,J=4.4,1.6Hz,1H).
(4)4-{[環己基(3-甲基噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基]胺基}苯甲酸甲酯
於0℃將氯化鈦(IV)(508μL)加至上述所合成之環己基(3-甲基噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)甲酮(1.00g)、4-胺基苯甲酸甲酯(642mg)、三乙胺(4.31mL)及二氯甲烷(20mL)的混合物且於氬氣、室溫下攪拌混合物1.5天。加入飽和碳酸氫鈉水溶液以終止反應且以乙酸乙酯萃取反應混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥且減壓濃縮以獲得深褐色固體。將乙酸(442μL)及氰硼氫化鈉(485mg)加至所得之固體的四氫呋喃溶液(20mL)且於室溫攪拌混合物1.5小時。加入飽和碳酸氫鈉水溶液以終止反應且以乙酸乙酯萃取反應混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥且減壓濃縮。以矽膠管柱層析法(30至70%乙酸乙酯/己烷)純化殘質以獲得呈淡褐色固體之標題目標化合物(975mg,64%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ ppm 1.00-1.35(m,5H),1.48-1.96(m,5H),2.02-2.19(m,1H),2.55(s,3H),3.81(s,3H),4.54-4.70(m,2H),6.51(d,J=8.8Hz,2H),7.59(dd,J=7.6,5.7Hz,1H),7.78(d,J=8.8Hz,2H), 8.22(d,J=7.6Hz,1H),8.63(d,J=5.7Hz,1H).
(5)4-{[環己基(3-甲基噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基]胺基}苯甲酸
將1N氫氧化鈉水溶液(10mL)加至上述所合成之4-{[環己基(3-甲基噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基]胺基}苯甲酸甲酯(975mg)、四氫呋喃(10mL)及乙醇(10mL)的混合物且於回流下加熱攪拌混合物隔夜，並減壓濃縮。將殘質溶於水(20mL)，加入1N鹽酸(10mL)且以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥且減壓濃縮。以矽膠管柱層析法(30至70%乙酸乙酯/己烷)純化殘質以獲得呈淡黃色固體之標題目標化合物(701mg,75%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ ppm 1.01-1.39(m,5H),1.53-1.92(m,5H),2.07-2.20(m,1H),2.46(s,3H),4.60(d,J=8.0Hz,1H),6.53(d,J=8.5Hz,2H),7.21-7.31(m,1H),7.82(d,J=8.5Hz,2H),7.87(dd,J=8.1,1.3Hz,1H),8.47(dd,J=4.4,1.3Hz,1H).
(6)3-{[(4-{[環己基(3-甲基噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基]胺基}苯基)羰基]胺基}丙酸乙酯
將1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(226mg)加至上述所合成之4-{[環己基(3-甲基噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基]胺基}苯甲酸(300mg)、β- 丙胺酸乙基酯鹽酸鹽(181mg)、1-羥基苯并三唑單水合物(181mg)、三乙胺(329μL)及N,N-二甲基甲醯胺(10mL)的混合物且於室溫攪拌混合物隔夜。加入飽和氯化銨水溶液以終止反應且以乙酸乙酯萃取反應混合物。以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥且減壓濃縮。以矽膠管柱層析法(30至100%乙酸乙酯/己烷)純化殘質以獲得呈淡黃色固體之標題目標化合物(335mg,89%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.02-1.38(m,8H),1.54-1.90(m,5H),2.08-2.21(m,1H),2.45(s,3H),2.56(t,J=5.9Hz,2H),3.59-3.69(m,2H),4.12(q,J=7.1Hz,2H),4.40(d,J=6.3Hz,1H),4.53-4.61(m,1H),6.48-6.64(m,3H),7.21-7.30(m,1H),7.52(d,J=8.5Hz,2H),7.86(dd,J=8.1,1.5Hz,1H),8.45(dd,J=4.5,1.5Hz,1H).
(7)3-{[(4-{[環己基(3-甲基噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基]胺基}苯基)羰基]胺基}丙酸
將1N氫氧化鈉水溶液(2.00mL)加至上述所合成之3-{[(4-{[環己基(3-甲基噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基]胺基}苯基)羰基]胺基}丙酸乙酯(335mg)、四氫呋喃(5mL)及乙醇(5mL)的混合物且於室溫攪拌混合物2小時，並減壓濃縮。將殘質溶於水(10mL)且於0℃加入1N鹽酸(2.00mL)。過濾收集所得之沉澱物以獲得呈白色固體之標題目標化合物(281mg,89%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.00-1.34(m,5H),1.51-1.87(m,5H),2.06-2.19(m,1H),2.44(s,3H),2.52-2.64(m,2H),3.53-3.68(m,2H),4.55(d,J=8.0Hz,1H),6.49(d,J=8.7Hz,2H),6.71(t,J=5.3Hz,1H),7.23-7.31(m,1H),7.49(d,J=8.7Hz,2H),7.88(dd,J=8.0,1.1Hz,1H),8.45(dd,J=4.5,1.1Hz,1H).
實施例A143
3-{[(4-{[環己基(3-甲基噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基]胺基}苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸
(1)3-{[(4-{[環己基(3-甲基噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基]胺基}苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸乙酯
將1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(226mg)加至實施例A142(5)所合成之4-{[環己基(3-甲基噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基]胺基}苯甲酸(300mg)、3-(甲基胺基)丙酸乙酯(155mg)、1-羥基苯并三唑單水合物(181mg)、三乙胺(329μL)及N,N-二甲基甲醯胺(10mL)的混合物且於室溫攪拌混合物隔夜。加入飽和氯化銨水溶液以終止反應且以乙酸乙酯萃取反應混合物。以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥且減壓濃縮。以矽膠管柱層析法(40至100%乙酸乙酯/己烷)純化殘質以獲得呈淡黃色油狀物之標題目標化合物(333mg,85%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ ppm 1.00-1.37(m,8H),1.52-1.89(m,5H),2.07-2.21(m,1H),2.45(s,3H),2.60(t,J=6.8Hz,2H),2.99(s,3H),3.69(t,J=6.8Hz,2H),4.02-4.17(m,2H),4.32(d,J=5.8Hz,1H),4.49-4.58(m,1H),6.52(d,J=8.5Hz,2H),7.19(d,J=8.5Hz,2H),7.22-7.31(m,1H),7.86(dd,J=8.0,1.1Hz,1H),8.43-8.50(m,1H).
(2)3-{[(4-{[環己基(3-甲基噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基]胺基}苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸
將1N氫氧化鈉水溶液(2.00mL)加至上述所合成之3-{[(4-{[環己基(3-甲基噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基]胺基}苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸乙酯(333mg)、四氫呋喃(5mL)及乙醇(5mL)的混合物且於室溫攪拌混合物4小時，並減壓濃縮。將殘質溶於水(10mL)且於0℃加入1N鹽酸(2.00mL)。過濾收集所得之沉澱物以獲得呈白色固體之標題目標化合物(275mg,88%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.02-1.35(m,5H),1.54-1.88(m,5H),2.07-2.19(m,1H),2.45(s,3H),2.58-2.70(m,2H),3.01(s,3H),3.68(t,J=6.6Hz,2H),4.54(d,J=7.6Hz,1H),6.51(d,J=8.7Hz,2H),7.20(d,J=8.7Hz,2H),7.27(dd,J=8.1,4.7Hz,1H),7.88(dd,J=8.1,1.6Hz,1H),8.47(dd,J=4.7,1.6Hz,1H).
實施例A144
3-{[(4-{[環己基(3-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基]胺基}苯基)羰基]胺基}丙酸
(1)3-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-羧酸乙酯
將3.0M溴化甲基鎂之乙醚溶液(48.0mL)加至3-氯吡啶-2-甲腈(10.0g)的四氫呋喃溶液(100mL)且於室溫攪拌混合物3小時。將2N鹽酸(300mL)加至反應混合物，於蒸發器中蒸發四氫呋喃且以乙酸乙酯萃取殘質。以飽和鹽水洗滌萃取物，以無水硫酸鎂乾燥且減壓濃縮。以矽膠管柱層析法(30至70%乙酸乙酯/己烷)純化殘質以獲得淡黃色油狀物。將碳酸鉀(16.0g)加至所得之油狀物、巰基乙酸乙酯(4.23mL)及N,N-二甲基甲醯胺(60mL)的混合物且於50℃攪拌混合物隔夜。加水以終止反應且過濾收集所沉澱之固體以獲得呈白色固體之標題目標化合物(6.75g,79%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δppm 1.44(t,J=7.2Hz,3H),2.87(s,3H),4.44(q,J=7.2Hz,2H),7.37(dd,J=8.3,4.4Hz,1H),8.17(dd,J=8.3,1.5Hz,1H),8.78(dd,J=4.4,1.5Hz,1H).
(2)3-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醛
於0℃將硼氫化鈉(2.06g)加至上述所合成之3-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-羧酸乙酯(3.00g)、氯化鈣(3.02g)、乙醇(30mL)及四氫呋喃(30mL)的混合物，且於室溫攪拌混合物5小時。加入飽和氯化銨水溶液以終止反應且以乙酸乙酯萃取反應混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥且減壓濃縮以獲得白色固體。將活性二氧化錳(12.2g)加至所得之固體的四氫呋喃溶液(50mL)且於50℃攪拌混合物隔夜。濾除二氧化錳且減壓濃縮濾液以獲得呈白色固體之標題目標化合物(2.24g,93%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 2.90(s,3H),7.40(dd,J=8.2,4.6Hz,1H),8.21(dd,J=8.2,1.4Hz,1H),8.79(dd,J=4.6,1.4Hz,1H),10.43(s,1H).
(3)環己基(3-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)甲酮
於0℃將1.0M溴化環己鎂之四氫呋喃溶液(18.9mL)加至上述所合成之3-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醛(2.24g)的四氫呋喃溶液(50mL)，且於氬氣、0℃下攪拌混合物1.5小時。加入飽和氯化銨水溶液以終止反應且以乙酸乙酯萃取反應混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥且減壓濃縮。以矽膠管柱層析法(10至50%乙酸乙酯/己烷)純化殘質以獲得淡黃色油狀物。將四丙基過釕酸銨(238mg)加至所得之油狀物、4-甲基嗎啉N-氧化物(1.81g)及乙腈(40mL)的混合物且於室溫攪拌混合物2小時，並減壓濃縮。以矽膠管柱層析法(0至30%乙酸乙酯/己烷)純化殘質以獲得呈無色油狀物之標題目標化合物(1.38g,79%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.19-1.65(m,5H),1.70-1.81(m,1H),1.82-1.94(m,2H),1.94-2.08(m,2H),2.86(s,3H),3.01-3.15(m,1H),7.37(dd,J=8.2,4.4Hz,1H),8.17(dd,J=8.2,1.5Hz,1H),8.78(dd,J=4.4,1.5Hz,1H).
(4)4-{[環己基(3-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基]胺基}苯甲酸甲酯
於0℃將氯化鈦(IV)(700μL)加至上述所合成之環己基(3-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)甲酮(1.38g)、4-胺基苯甲酸甲酯(884mg)、三乙胺(5.94mL)及二氯甲烷(30mL)的混合物且於氬氣、室溫下攪拌混合物3.5天。加入飽和碳酸氫鈉水溶液以終止反應且以乙酸乙酯萃取反應混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥且減壓濃縮以獲得深褐色油狀物。將乙酸(607μL)及氰硼氫化鈉(666mg)加至所得之油狀物的四氫呋喃溶液(30mL)且於室溫攪拌混合物1小時。加入飽和碳酸氫鈉水溶液以終止反應且以乙酸乙酯萃取反應混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥且減壓濃縮。以矽膠管柱層析法(10至50%乙酸乙酯/己烷)純化殘質以獲得呈褐色固體之標題目標化合物(1.31g,62%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.07-1.37(m,5H),1.55-1.90(m,5H),2.03-2.16(m,1H),2.59(s,3H),3.79(s,3H),4.56(d,J=5.8Hz,1H),4.63-4.72(m,1H),6.51(d,J=8.5Hz,2H),7.16(dd,J=8.1,4.6Hz,1H),7.77(d,J=8.5Hz,2H),7.98(dd,J=8.1,1.2Hz,1H),8.64(dd,J=4.6,1.2Hz,1H).
(5)4-{[環己基(3-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基]胺基}苯甲酸
將1N氫氧化鈉水溶液(10mL)加至上述所合成之4-{[環己基(3-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基]胺基}苯甲酸甲酯(1.31g)、四氫呋喃(10mL)及乙醇(10mL)的混合物且於回流下加熱攪拌混合物隔夜。額外加入1N氫氧化鈉水溶液(5mL)，且進一步於回流下加熱攪拌混合物7小時，並減壓濃縮。將殘質溶於水(20mL)且於0℃加入1N鹽酸(15mL)。過濾收集所得之沉澱物，且將所得之褐色固體溶解於乙酸乙酯。以飽和鹽水洗滌溶液，以硫酸鎂乾燥且減壓濃縮。以二異丙醚洗滌殘質以獲得呈褐色固體之標題目標化合物(804mg,64%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm1.07-1.36(m,5H),1.55-1.91(m,5H),2.02-2.15(m,1H),2.60(s,3H),4.52-4.74(m,2H),6.52(d,J=8.7Hz,2H),7.17(dd,J=8.0,4.6Hz,1H),7.82(d,J=8.7Hz,2H),7.99(dd,J=8.0,1.4Hz,1H),8.66(dd,J=4.6,1.4Hz,1H).
(6)3-{[(4-{[環己基(3-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基]胺基}苯基)羰基]胺基}丙酸乙酯
將1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(226mg)加至上述所合成之4-{[環己基(3-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基]胺基}苯甲酸(300mg)、β-丙胺酸乙基酯鹽酸鹽(181mg)、1-羥基苯并三唑單水合物(181mg)、三乙胺(329μL)及N,N-二甲基甲醯胺(10mL)的混合物且於室溫攪拌混合物1天。加入飽和氯化銨水溶液以終止反應且以乙酸乙酯萃取反應混合物。以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥且減壓濃縮。以矽膠管柱層析法(60至100%乙酸乙酯/己烷)純化殘質以獲得呈淡褐色固體之標題目標化合物(330mg,87%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.07-1.36(m,8H),1.56-1.90(m,5H),2.02-2.16(m,1H),2.52-2.63(m,5H),3.59-3.68(m,2H),4.12(q,J=7.1Hz,2H),4.49(d,J=5.8Hz,1H),4.62-4.69(m,1H),6.52(d,J=8.5Hz,2H),6.59(t,J=5.8Hz,1H),7.16(dd,J=8.1,4.6Hz,1H),7.52(d,J=8.5Hz,2H),7.99(dd,J=8.1,1.4Hz,1H),8.64(dd,J=4.6,1.4Hz,1H).
(7)3-{[(4-{[環己基(3-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基]胺基}苯基)羰基]胺基}丙酸
將1N氫氧化鈉水溶液(2.00mL)加至上述所合成之3-{[(4-{[環己基(3-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基]胺基}苯基)羰基]胺基}丙酸乙酯(330mg)、四氫呋喃(5mL)及乙醇(5mL)的混合物且於室溫攪拌混合物1小時，並減壓濃縮。將殘質溶於水(10mL)且於0℃加入1N鹽酸(2.00mL)。過濾收集所得之沉澱物以獲得呈白色固體之標題目標化合物(291mg,94%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.07-1.36(m,5H),1.55-1.89(m,5H),2.03-2.14(m,1H),2.57(s,3H),2.63(t,J=5.7Hz,2H),3.55-3.77(m,2H),4.64(d,J=7.2Hz,1H),6.49(d,J=8.9Hz,2H),6.78(t,J=6.0Hz,1H),7.19(dd,J=8.0,4.6Hz,1H),7.53(d,J=8.9Hz,2H),8.01(dd,J=8.0,1.5Hz,1H),8.64(dd,J=4.6,1.5Hz,1H).
實施例A145
3-{[(4-{[環己基(3-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基]胺基}苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸
(1)3-{[(4-{[環己基(3-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基]胺基}苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸乙酯
將1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(226mg)加至實施例A144(5)所合成之4-{[環己基(3-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基]胺基}苯甲酸(300mg)、3-(甲基胺基)丙酸乙酯(155mg)、1-羥基苯并三唑單水合物(181mg)、三乙胺(329μL)及N,N-二甲基甲醯胺(10mL)的混合物且於室溫攪拌混合物1天。加入飽和氯化銨水溶液以終止反應且以乙酸乙酯萃取反應混合物。以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥且減壓濃縮。以矽膠管柱層析法(50至100%乙酸乙酯/己烷)純化殘質以獲得呈淡黃色油狀物之標題目標化合物(325mg,84%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.07-1.36(m,8H),1.54-1.92(m,5H),2.01-2.16(m,1H),2.51-2.68(m,5H),2.99(s,3H),3.69(t,J=7.0Hz,2H),4.10(q,J=6.9Hz,2H),4.36(d,J=5.2Hz,1H),4.58-4.67(m,1H),6.51(d,J=8.5Hz,2H),7.13-7.23(m,3H),8.00(d,J=8.0Hz,1H),8.64(d,J=4.4Hz,1H).
(2)3-{[(4-{[環己基(3-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基]胺基}苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸
將1N氫氧化鈉水溶液(2.00mL)加至上述所合成之3-{[(4-{[環己基(3-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基]胺基}苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸乙酯(325mg)、四氫呋喃(5mL)及乙醇(5mL)的混合物且於室溫攪拌混合物1小時，並減壓濃縮。將殘質溶於水(10mL)且於0℃加入1N鹽酸(2.00mL)。過濾收集所得之沉澱物以獲得呈白色固體之標題目標化合物(277mg,90%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.06-1.34(m,5H),1.55-1.88(m,5H),2.03-2.15(m,1H),2.58(s,3H),2.66(t,J=6.3Hz,2H),3.02(s,3H),3.70(t,J=6.3Hz,2H),4.62(d,J=7.5Hz,1H),6.50(d,J=8.7Hz,2H),7.15-7.25(m,3H),8.01(dd,J=8.3,1.5Hz,1H),8.66(dd,J=4.5,1.5Hz,1H).
實施例A146
3-[{[4-({環己基[3-甲基-6-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基]甲基}胺基)苯基]羰基}(甲基)胺基]丙酸
(1)3-甲基-6-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-2-羧酸乙酯
於0℃將3.0M溴化甲基鎂之乙醚溶液(16.1mL)加至3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈(5.00g)的四氫呋喃溶液(50mL)，且於氬氣下攪拌混合物3小時。將1N鹽酸(300mL)加至反應混合物以酸化溶液至pH=3至4，且以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以無水硫酸鎂乾燥且減壓濃縮。以矽膠管柱層析法(0至10%乙酸乙酯/己烷)純化殘質以獲得淡黃色固體。將碳酸鉀(5.56g)加至所得之固體、巰基乙酸乙酯(1.61mL)及N,N-二甲基甲醯胺(30mL)的混合物且於50℃攪拌混合物10小時。加水以終止反應且過濾收集所沉澱之固體以獲得呈白色固體之標題目標化合物(3.76g,54%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.45(t,J=7.1Hz,3H),2.88(s,3H),4.45(q,J=7.1Hz,2H),8.39-8.45(m,1H),8.94-9.02(m,1H).
(2)3-甲基-6-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醛
於0℃將硼氫化鈉(1.94g)加至上述所合成之3-甲基-6-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-2-羧酸乙酯(3.69g)、氯化鈣(2.84g)、乙醇(40mL)及四氫呋喃(40mL)的混合物且於室溫攪拌混合物隔夜。加入飽和氯化銨水溶液以終止反應且以乙酸乙酯萃取反應混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥且減壓濃縮以獲得白色固體。將活性二氧化錳(16.3g)加至所得之固體的四氫呋喃溶液(60mL)且於50℃攪拌混合物5小時。濾除二氧化錳且減壓濃縮濾液以獲得呈白色固體之標題目標化合物(2.88g,92%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 2.93(s,3H),8.47-8.50(m,1H),9.00(d,J=1.6Hz,1H),10.46(s,1H).
(3)環己基[3-甲基-6-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基]甲酮
於0℃將1.0M溴化環己鎂之四氫呋喃溶液(8.81mL)加至上述所合成之3-甲基-6-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醛(1.44g)的四氫呋喃溶液(15mL)且於氬氣下攪拌混合物1小時。加入飽和氯化銨水溶液以終止反應且以乙酸乙酯萃取反應混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥且減壓濃縮。以矽膠管柱層析法(10至50%乙酸乙酯/己烷)純化殘質以獲得黃色油狀物。將四丙基過釕酸銨(108mg)加至所得之油狀物、4-甲基嗎啉N-氧化物(817mg)及乙腈(20mL)的混合物且於室溫攪拌混合物1小時且減壓濃縮。以矽膠管柱層析法(0至10%乙酸乙酯/己烷)純化殘質以獲得呈黃色固體之標題目標化合物(805mg,42%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.19-1.65(m,5H),1.70-1.81(m,1H),1.82-2.07(m,4H),2.86(s,3H),3.01-3.15(m,1H),8.42(s,1H),8.98(s,1H).
(4)4-((環己基[3-甲基-6-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基]甲基}胺基)苯甲酸甲酯
於0℃將氯化鈦(IV)(323μL)加至上述所合成之環己基[3-甲基-6-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基]甲酮(805mg)、4-胺基苯甲酸甲酯(410mg)、三乙胺(2.75mL)及二氯甲烷(10mL)的混合物且於氬氣、室溫下攪拌混合物1天。加入飽和碳酸氫鈉水溶液以終止反應且以乙酸乙酯萃取反應混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥且減壓濃縮以獲得深褐色油狀物。將乙酸(282μL)及氰硼氫化鈉(309mg)加至所得之油狀物的四氫呋喃溶液(10mL)且於室溫攪拌混合物1小時。加入飽和碳酸氫鈉水溶液以終止反應且以乙酸乙酯萃取反應混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥且減壓濃縮。以矽膠管柱層析法(0至40%乙酸乙酯/己烷)純化殘質以獲得呈淡褐色固體之標題目標化合物(775mg,68%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.05-1.36(m,5H),1.53-1.91(m,5H),2.02-2.15(m,1H),2.62(s,3H),3.79(s,3H),4.58(d,J=5.5Hz,1H),4.66-4.74(m,1H),6.50(d,J=8.8Hz,2H),7.77(d,J=8.8Hz,2H),8.23(d,J=1.3Hz,1H),8.87(d,J=1.3Hz,1H).
(5)4-({環己基[3-甲基-6-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基]甲基}胺基)苯甲酸
將1N氫氧化鈉水溶液(10mL)加至上述所合成之4-({環己基[3-甲基-6-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基]甲基}胺基)苯甲酸甲酯(775mg)、四氫呋喃(10mL)及乙醇(10mL)的混合物且於回流下加熱攪拌混合物1天，並減壓濃縮。將殘質溶於水(20mL)且於0℃加入1N鹽酸(10mL)，並以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥且減壓濃縮。以矽膠管柱層析法(30至70%乙酸乙酯/己烷)純化殘質以獲得呈淡褐色固體之標題目標化合物(671mg,87%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.07-1.38(m,5H),1.53-1.93(m,5H),2.00-2.14(m,1H),2.62(s,3H),4.55-4.80(m,2H),6.50(d,J=8.8Hz,2H),7.82(d,J=8.8Hz,2H),8.23(d,J=1.3Hz,1H),8.88(d,J=1.3Hz,1H).
(6)3-[{[4-({環己基[3-甲基-6-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基]甲基}胺基)苯基]羰基}(甲基)胺基]丙酸乙酯
將1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(221mg)加至上述所合成之4-({環己基[3-甲基-6-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基]甲基}胺基)苯甲酸(343mg)、3-(甲基胺基)丙酸乙酯(151mg)、1-羥基苯并三唑單水合物(176mg)、三乙胺(321μL)及N,N-二甲基甲醯胺(10mL)的混合物且於室溫攪拌混合物2.5天。加入飽和氯化銨水溶液以終止反應且以乙酸乙酯萃取反應混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥且減壓濃縮。以矽膠管柱層析法(30至70%乙酸乙酯/己烷)純化殘質以獲得呈白色固體之標題目標化合物(310mg,72%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm1.08-1.35(m,8H),1.54-1.92(m,5H),2.01-2.13(m,1H),2.51-2.68(m,5H),2.99(s,3H),3.69(t,J=7.0Hz,2H),4.10(q,J=7.1Hz,2H),4.37-4.46(m,1H),4.60-4.68(m,1H),6.49(d,J=8.7Hz,2H),7.19(d,J=8.7Hz,2H),8.24(s,1H),8.87(s,1H).
(7)3-[{[4-({環己基[3-甲基-6-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基]甲基}胺基)苯基]羰基}(甲基)胺基]丙酸
將1N氫氧化鈉水溶液(2.00mL)加至上述所合成之3-[{[4-({環己基[3-甲基-6-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基]甲基}胺基)苯基]羰基}(甲基)胺基]丙酸乙酯(310mg)、四氫呋喃(5mL)及乙醇(5mL)的混合物且於室溫攪拌混合物1小時，並減壓濃縮。將殘質溶於水(10mL)，於0℃加入1N鹽酸(2.00mL)。過濾收集所得之沉澱物以獲得呈白色固體之標題目標化合物(284mg,96%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm1.07-1.35(m,5H),1.53-1.89(m,5H),2.00-2.12(m,1H),2.54-2.69(m,5H),3.00(s,3H),3.68(t,J=6.6Hz,2H),4.64(d,J=7.2Hz,1H),6.49(d,J=8.3Hz,2H),7.20(d,J=8.3Hz,2H),8.25(s,1H),8.88(s,1H).
實施例A147
3-[({4-[(環己基{3-甲基-5-[2-(甲基硫基)乙氧基]-1-苯并呋喃-2-基}甲基)胺基]苯基}羰基)(甲基)胺基]丙酸
(1)環己基{3-甲基-5-[2-(甲基磺醯基)乙氧基]-1-苯并呋喃-2-基}甲酮
將實施例A82(3)所合成之環己基(5-羥基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲酮(0.76g)溶解於四氫呋喃(15mL)，且於冰冷卻下將2-(甲基硫基)乙醇(0.26mL)、三丁基膦(1.5mL)及1,1’-(氮雜二羰基)二哌啶(1.46g)加至溶液。移除冰浴，且於室溫攪拌反應混合物12小時。將己烷(15mL)加至混合物且通過矽藻土濾除沉澱物。加水至濾液，且以乙酸乙酯萃取混合物。減壓濃縮萃取物且以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯：己烷=1：4，體積比)純化殘質以獲得呈淡黃色油狀物之標題目標化合物(0.73g,76%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.18-2.01(m,10H),2.24(s,3H),2.57(s,3H),2.92(t,J=6.8Hz,2H),3.25-3.40(m,1H),4.21(t,J=6.8Hz,2H),7.03-7.41(m,3H).
(2)環己基{3-甲基-5-[2-(甲基硫基)乙氧基}-1-苯并呋喃-2-基}甲醇
將於上述(1)所合成之環己基{3-甲基-5-[2-(甲基硫基)乙氧基]-1-苯并呋喃-2-基}甲酮(0.73g)溶解於四氫呋喃(10mL)及甲醇(5mL)，且於冰冷卻下將硼氫化鈉(90%,0.18g)加至溶液。移除冰浴且於室溫攪拌反應混合物1小時。再次冰浴混合物，小心加入水(1mL)及1N鹽酸(5mL)且以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥且減壓濃縮。以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯：己烷=1：4，體積比)純化殘質以獲得呈淡黃色油狀物之標題目標化合物(0.67g,91%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.86-1.99(m,11H),2.19(s,3H),2.23(s,3H),2.91(t,J=6.9Hz,2H),4.20(t,J=6.9Hz,2H),4.51(dd,J=8.5,6.0Hz,1H),6.79-6.98(m,2H),7.31(d,J=9.0Hz,1H).
(3)3-[({4-[(環己基{3-甲基-5-[2-(甲基硫基)乙氧基]-1-苯并呋喃-2-基}甲基)胺基]苯基}羰基)(甲基)胺基]丙酸乙酯
將於上述(2)所合成之環己基{3-甲基-5-[2-(甲基硫基)乙氧基]-1-苯并呋喃-2-基}甲醇(0.34g)溶解於四氫呋喃(5mL)，且於室溫將亞硫醯氯(0.13mL)加至溶液。於室溫攪拌反應混合物30分鐘，之後以冰冷卻，且將飽和碳酸氫鈉水溶液(10mL)小心加至混合物。攪拌反應混合物10分鐘，且以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥且減壓濃縮。將殘質溶於N,N-二甲基乙醯胺(5mL)，將碘化鈉(0.23g)、碳酸鈉(0.15g)及實施例2(2)所合成之3-{[(4-胺基苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸乙酯(0.25g)加至溶液，且於80℃攪拌混合物12小時。使之冷卻後，將水加至反應混合物且以乙酸乙酯萃取混合物。減壓濃縮萃取物且以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯：己烷=1：1，體積比)純化殘質以獲得呈黃色油狀物之標題目標化合物(0.33g，59%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.00-2.00(m,15H),2.05(s,3H),2.22(s,3H),2.61(t,J=6.8Hz,2H),2.89(t,J=6.9Hz,2H),3.01(s,3H),3.70(t,J=6.8Hz,2H),4.00-4.20(m,4H),4.36(d,J=8.0Hz,1H),6.56(d,J=8.7Hz,2H),6.78-6.94(m,2H),7.14-7.25(m,3H).
(4)3-[({4-[(環己基{3-甲基-5-[2-(甲基硫基)乙氧基]-1-苯并呋喃-2-基}甲基)胺基]苯基}羰基)(甲基)胺基]丙酸
將於上述(3)所合成之3-[({4-[(環己基{3-甲基-5-[2-(甲基硫基)乙氧基]-1-苯并呋喃-2-基}甲基)胺基]苯基}羰基)(甲基)胺基]丙酸乙酯(0.33g)溶解於乙醇(2mL)，於室溫將1N氫氧化鈉水溶液(1.5mL)加至溶液且於50℃攪拌混合物0.5小時。於減壓下蒸發乙醇，將1N鹽酸(1.5mL)加至殘質，且以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥且減壓濃縮。以乙醇-水洗滌殘質以獲得呈無色固體之標題目標化合物(0.20g,63%)。
1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δppm 0.88-2.11(m,12H),2.15(s,3H),2.23(s,3H),2.40-2.46(m,2H),2.76-2.96(m,5H),3.50(t,J=7.3Hz,2H),4.15(t,J=6.7Hz,2H),4.37(t,J=8.3Hz,1H),6.46(d,J=8.1Hz,1H),6.59(d,J=8.7Hz,2H),6.80(dd,J=8.7,2.6Hz,1H),7.03(d,J=2.6Hz,1H),7.09(d,J=8.7Hz,2H),7.32(d,J=8.7Hz,1H).
實施例A148
3-[({4-[(環己基{3-甲基-5-[2-(甲基硫基)乙氧基]-1-苯并呋喃-2-基}甲基)胺基]苯基}羰基)胺基]丙酸
將實施例A147(2)所合成之環己基{3-甲基-5-[2-(甲基磺醯基)乙氧基]-1-苯并呋喃-2-基}甲醇溶解於四氫呋喃(5mL)，且於室溫將亞硫醯氯(0.13mL)加至溶液。於室溫攪拌反應混合物30分鐘，之後以冰冷卻，且將飽和碳酸氫鈉水溶液(10mL)小心加至混合物。攪拌反應混合物10分鐘且以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥且減壓濃縮。將殘質溶於N,N-二甲基乙醯胺(5mL)，加入碘化鈉(0.23g)、碳酸鈉(0.15g)及實施例1(2)所合成之3-{[(4-胺基苯基)羰基]胺基}丙酸乙酯(0.25g)，且於80℃攪拌混合物12小時。使之冷卻後，加水至反應混合物且以乙酸乙酯萃取混合物。減壓濃縮萃取物，且以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯：己烷=1：1，體積比)純化殘質以獲得呈黃色油狀物之標題目標化合物(0.38g,69%)。將此溶解於乙醇(2mL)，於室溫將1N氫氧化鈉水溶液(1.5mL)加至溶液，且於50℃攪拌混合物0.5小時。於減壓下蒸發乙醇，將1N鹽酸(1.5mL)加至殘質且以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥且減壓濃縮。以乙醇-水洗滌殘質以獲得呈無色固體之標題目標化合物(0.18g,49%)。
1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δppm 0.88-2.10(m,12H),2.15(s,3H),2.23(s,3H),2.42(t,J=7.2Hz,2H),2.84(t,J=6.5Hz,2H),3.47-3.55(m,2H),4.15(t,J=6.6Hz,2H),4.41(t,J=8.4Hz,1H),6.49-6.64(m,3H),6.79(dd,J=8.9,2.5Hz,1H),7.03(d,J=2.4Hz,1H),7.32(d,J=8.9Hz,1H),7.51(d,J=8.7Hz,2H),7.99(t,J=5.5Hz,1H).
實施例A149
3-[{[4-({環己基[5-(2-甲氧基乙氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]甲基}胺基)苯基]羰基}胺基]丙酸
於室溫將亞硫醯氯(0.35mL)加至實施例A79(3)所合成之環己基[5-(2-甲氧基乙氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]甲醇(0.86g)的四氫呋喃溶液(15mL)。於室溫攪拌反應混合物30分鐘，之後以冰冷卻，且小心加入飽和碳酸氫鈉水溶液(20mL)。攪拌反應混合物10分鐘且以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥且減壓濃縮。將殘質溶於N,N-二甲基乙醯胺(15mL)，將碘化鈉(0.61g)、碳酸鈉(0.41g)及實施例1(2)所合成之3-{[(4-胺基苯基)羰基]胺基}丙酸乙酯(0.64g)加至溶液且於80℃攪拌混合物12小時。使之冷卻後，加水至反應混合物且以乙酸乙酯萃取混合物。減壓濃縮萃取物且以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯：己烷=1：1，體積比)純化殘質以獲得呈黃色油狀物之3-[{[4-({環己基[5-(2-甲氧基乙氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]甲基}胺基)苯基]羰基}胺基]丙酸乙酯(0.62g,43%)。將此溶解於乙醇(5mL)，於室溫將1N氫氧化鈉水溶液(3.0mL)加至溶液且於50℃攪拌混合物0.5小時。於減壓下蒸發乙醇，將1N鹽酸(3.0mL)加至殘質且以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥且減壓濃縮。以乙醇-水洗滌殘質以獲得呈無色固體之標題目標化合物(0.54g,91%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.93-2.13(m,12H),2.21(s,3H),2.66(t,J=5.7Hz,2H),3.46(s,3H),3.58-3.71(m,2H),3.76(dd,J=5.6,4.1Hz,2H),4.14(dd,J=5.7,4.1Hz,2H),4.38(d,J=7.9Hz,1H),6.57-6.65(m,3H),6.80-6.98(m,2H),7.22-7.26(m,1H),7.53(d,J=8.7Hz,2H).
實施例A150
3-[({4-[(環己基{3-甲基-5-[3-(甲基硫基)丙氧基]-1-苯并呋喃-2-基}甲基)胺基]苯基}羰基)(甲基)胺基]丙酸
(1)環己基{3-甲基-5-[3-(甲基硫基)丙氧基]-1-苯并呋喃-2-基}甲酮
將實施例A82(3)所合成之環己基(5-羥基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲酮(2.4g)溶解於四氫呋喃(50mL)，且於冰冷卻下將3-(甲基硫基)丙醇(1.0mL)、三丁基膦(4.7mL)及1,1’-(氮雜二羰基)二哌啶(4.7g)加至溶液。移除冰浴且於室溫攪拌反應混合物12小時。將己烷(50mL)加至混合物且通過矽藻土濾除沉澱物。加水至濾液且以乙酸乙酯萃取混合物。減壓濃縮萃取物且以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯：己烷=1：4，體積比)純化殘質以獲得呈淡黃色油狀物之標題目標化合物(3.1g,95%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ ppm 1.18-2.01(m,12H),2.14(s,3H),2.56(s,3H),2.72(t,J=7.2Hz,2H),3.25-3.40(m,1H),4.08-4.20(m,2H),7.03-7.42(m,3H).
(2)環己基{3-甲基-5-[3-(甲基硫基)丙氧基]-1-苯并呋喃-2-基}甲醇
將於上述(1)所合成之環己基{3-甲基-5-[3-(甲基硫基)丙氧基]-1-苯并呋喃-2-基}甲酮(3.1g)溶解於四氫呋喃(50mL)及甲醇(10mL)，且於冰冷卻下將硼氫化鈉(90%,0.73g)加至溶液。移除冰浴，於室溫攪拌反應混合物1小時，之後再次以冰冷卻，且小心加入水(5mL)及1N鹽酸(25mL)至混合物，並以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥且減壓濃縮。以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯：己烷=1：4，體積比)純化殘質以獲得呈淡黃色油狀物之標題目標化合物(3.0g,95%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm1.18-2.01(m,14H),2.13(s,3H),2.19(s,3H),2.72(t,J=7.2Hz,2H),4.11(t,J=7.2Hz,2H),4.40-4.55(m,1H),6.80-7.42(m,3H).
(3)3-[({4-[(環己基{3-甲基-5-[3-(甲基硫基)丙氧基]-1-苯并呋喃-2-基}甲基)胺基]苯基}羰基)(甲基)胺基]丙酸乙酯
將於上述(2)所合成之環己基{3-甲基-5-[3-(甲基硫基)丙氧基]-1-苯并呋喃-2-基}甲醇(1.5g)溶解於四氫呋喃(10mL)且於室溫將亞硫醯氯(0.56mL)加至溶液。於室溫攪拌反應混合物30分鐘，之後以冰冷卻，且將飽和碳酸氫鈉水溶液(30mL)小心加至混合物。攪拌反應混合物10分鐘且以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥且減壓濃縮。將殘質溶於N,N-二甲基乙醯胺(10mL)，將碘化鈉(0.95g)、碳酸鈉(0.63g)及實施例2(2)所合成之3-{[(4-胺基苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸乙酯(1.1g)加至溶液且於80℃攪拌混合物12小時。使之冷卻後，加水至反應混合物且以乙酸乙酯萃取混合物。減壓濃縮萃取物且以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯：己烷=1：1，體積比)純化殘質以獲得呈黃色油狀物之標題目標化合物(1.4g,56%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.00-2.00(m,17H),2.12(s,3H),2.21(s,3H),2.52-2.79(m,4H),3.01(s,3H),3.70(t,J=7.2Hz,2H),4.00-4.36(m,5H),6.56(d,J=8.7Hz,2H),6.78-6.94(m,2H),7.14-7.25(m,3H).
(4)3-[({4-[(環己基{3-甲基-5-[3-(甲基硫基)丙氧基]-1-苯并呋喃-2-基}甲基)胺基]苯基}羰基)(甲基)胺基]丙酸
將上述(3)所合成之3-[({4-[(環己基{3-甲基-5-[3-(甲基硫基)丙氧基]-1-苯并呋喃-2-基}甲基)胺基]苯基}羰基)(甲基)胺基]丙酸乙酯(0.37g)於溶解於乙醇(5mL)，於室溫將1N氫氧化鈉水溶液(2.0mL)加至溶液且於50℃攪拌混合物0.5小時。於減壓下蒸發乙醇，將1N鹽酸(2.0mL)加至殘質且以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥且減壓濃縮。以乙醇-水洗滌殘質以獲得呈無色固體之標題目標化合物(0.28g,79%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.89-2.10(m,14H),2.12(s,3H),2.21(s,3H),2.52-2.81(m,4H),3.04(s,3H),3.70(q,J=6.4Hz,2H),4.09(t,J=6.4Hz,2H),4.36(d,J=7.9Hz,1H),6.56(d,J=8.7Hz,2H),6.77-6.96(m,2H),7.20-7.26(m,3H).
實施例A151
3-[({4-[(環己基{3-甲基-5-[3-(甲基硫基)丙氧基]-1-苯并呋喃-2-基}甲基)胺基]苯基}羰基)胺基]丙酸
(1)3-[({4-[(環己基{3-甲基-5-[3-(甲基硫基)丙氧基]-1-苯并呋喃-2-基}甲基)胺基]苯基}羰基)胺基]丙酸乙酯
將實施例A150(2)所合成之環己基{3-甲基-5-[3-(甲基硫基)丙氧基]-1-苯并呋喃-2-基}甲醇(1.5g)溶解於四氫呋喃(10mL)，且將於室溫亞硫醯氯(0.56mL)加至溶液。於室溫攪拌反應混合物30分鐘，之後以冰冷卻，且小心加入飽和碳酸氫鈉水溶液(30mL)。攪拌反應混合物10分鐘且以乙酸乙酯萃取。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥且減壓濃縮。將殘質溶於N,N-二甲基乙醯胺(10mL)，將碘化鈉(0.95g)、碳酸鈉(0.63g)及實施例1(2)所合成之3-{[(4-胺基苯基)羰基]胺基}丙酸乙酯(1.0g)加至溶液且於80℃攪拌混合物12小時。使之冷卻後，加水至反應混合物且以乙酸乙酯萃取混合物。減壓濃縮萃取物且以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯：己烷=1：1，體積比)純化殘質以獲得呈黃色油狀物之標題目標化合物(1.8g,77%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.00-2.00(m,17H),2.12(s,3H),2.21(s,3H),2.52-2.79(m,4H),3.66(q J=6.0Hz,2H),4.00-4.60(m,5H),6.56(d,J=8.9Hz,2H),6.58(br. s.1H),6.78-6.94(m,2H),7.20-7.60(m,3H).
(2)3-[({4-[(環己基{3-甲基-5-[3-(甲基硫基)丙氧基]-1-苯并呋喃-2-基}甲基)胺基]苯基}羰基)胺基]丙酸
將於上述(1)所合成之3-[({4-[(環己基{3-甲基-5-[3-(甲基硫基)丙氧基]-1-苯并呋喃-2-基}甲基)胺基]苯基}羰基)胺基]丙酸乙酯(0.25g)溶解於乙醇(5mL)，於室溫將1N氫氧化鈉水溶液(2.0mL)加至溶液且於50℃攪拌混合物0.5小時。於減壓下蒸發乙醇，將1N鹽酸(2.0mL)加至殘質且以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥且減壓濃縮。以乙醇-水洗滌殘質以獲得呈無色固體之標題目標化合物(0.07g,31%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.82-2.16(m,14H),2.22(s,3H),2.52-2.81(m,4H),3.66(q,J=6.0Hz,2H),4.08(t,J=6.0Hz,2H),4.38(d,J=7.9Hz,1H),6.43-6.66(m,3H),6.74-6.96(m,2H),7.20-7.26(m,1H),7.53(d,J=8.9Hz,2H).
實施例A152
3-[({4-[(環己基{3-甲基-5-[3-(甲基磺醯基)丙氧基]-1-苯并呋喃-2-基}甲基)胺基]苯基}羰基)(甲基)胺基]丙酸
(1)3-[({4-[(環己基{3-甲基-5-[3-(甲基磺醯基)丙氧基]-1-苯并呋喃-2-基}甲基)胺基]苯基}羰基)(甲基)胺基]丙酸乙酯
將實施例A150(3)所合成之3-[({4-[(環己基{3-甲基-5-[3-(甲基硫基)丙氧基]-1-苯并呋喃-2-基}甲基)胺基]苯基}羰基)(甲基)胺基]丙酸乙酯(0.61g)溶解於甲醇(15mL)及水(2mL)，於室溫將過硫酸氫鉀(oxone)(2.1g)加至溶液且攪拌混合物30分鐘。加水至反應混合物且以乙醚萃取混合物。減壓濃縮萃取物且以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯：己烷=1：1，體積比)純化殘質以獲得呈黃色油狀物之標題目標化合物(0.48g,75%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.94-2.01(m,17H),2.21(s,3H),2.28-2.42(m,2H),2.61(t,J=6.9Hz,2H),2.95(s,3H),3.01(s,3H),3.20-3.36(m,2H),3.70(t,J=6.9Hz,2H),4.04-4.19(m,2H),4.26-4.44(m,1H),6.56(d,J=8.7Hz,2H),6.74-6.91(m,2H),7.15-7.25(m,3H).
(2)3-[({4-[(環己基{3-甲基-5-[3-(甲基磺醯基)丙氧基]-1-苯并呋喃-2-基}甲基)胺基]苯基}羰基)(甲基)胺基]丙酸
將於上述(1)所合成之3-[({4-[(環己基{3-甲基-5-[3-(甲基磺醯基)丙氧基]-1-苯并呋喃-2-基}甲基)胺基]苯基}羰基)(甲基)胺基]丙酸乙酯(0.48g)溶解於乙醇(5mL)，於室溫將1N氫氧化鈉水溶液(1.5mL)加至溶液，且於50℃攪拌混合物0.5小時。於減壓下蒸發乙醇，將1N鹽酸(1.5mL)加至殘質且以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥且減壓濃縮。以乙醇-水洗滌殘質以獲得呈無色固體之標題目標化合物(0.35g,78%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.87-2.15(m,12H),2.21(s,3H),2.25-2.45(m,2H),2.67(br. s.,2H),2.95(s,3H),3.04(s,3H),3.17-3.36(m,2H),3.69(t,J=6.5Hz,2H),4.13(t,J=5.7Hz,2H),4.36(d,J=7.9Hz,1H),6.56(d,J=8.7Hz,2H),6.70-6.93(m,2H),7.16-7.26(m,3H).
實施例A153
3-[({4-[(環己基{3-甲基-5-[3-(甲基磺醯基)丙氧基]-1-苯并呋喃-2-基}甲基)胺基]苯基}羰基)胺基]丙酸
(1)3-[({4-[(環己基{3-甲基-5-[3-(甲基磺醯基)丙氧基]-1-苯并呋喃-2-基}甲基)胺基]苯基}羰基)胺基]丙酸乙酯
實施例A151(1)所合成之3-[({4-[(環己基{3-甲基-5-[3-(甲基硫基)丙氧基]-1-苯并呋喃-2-基}甲基)胺基]苯基}羰基)胺基]丙酸乙酯(0.16g)溶解於丙酮(5mL)，於冰冷卻下將間氯過苯甲酸(0.2g)加至溶液且攪拌混合物15分鐘。將亞硫酸鈉水溶液加至反應混合物且以乙酸乙酯萃取混合物。減壓濃縮萃取物且以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯：己烷=1：1，體積比)純化殘質以獲得呈黃色油狀物之標題目標化合物(0.11g,68%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.89-1.92(m,17H),2.22(s,3H),2.25-2.44(m,2H),2.58(t,J=5.8Hz,2H),2.95(s,3H),3.14-3.35(m,2H),3.66(q,J=6.8Hz,2H),4.13(q,J=7.2Hz,2H),4.38(d,J=7.9Hz,1H),6.43-6.64(m,3H),6.73-6.90(m,2H),7.16-7.25(m,1H),7.54(d,J=8.7Hz,2H).
(2)3-[({4-[(環己基{3-甲基-5-[3-(甲基磺醯基)丙氧基]-1-苯并呋喃-2-基}甲基)胺基]苯基}羰基)胺基]丙酸
於上述(1)所合成之3-[({4-[(環己基{3-甲基-5-[3-(甲基磺醯基)丙氧基]-1-苯并呋喃-2-基}甲基)胺基]苯基}羰基)胺基]丙酸乙酯(0.11g)溶解於乙醇(3mL)，於室溫將1N氫氧化鈉水溶液(1.0mL)加至溶液且於50℃攪拌混合物0.5小時。於減壓下蒸發乙醇，將1N鹽酸(1.0mL)加至殘質且以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥且減壓濃縮。以乙醇-水洗滌殘質以獲得呈無色固體之標題目標化合物(0.9g,80%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ ppm 0.90-2.14(m,14H),2.22(s,3H),2.26-2.42(m,2H),2.60-2.72(m,2H),2.95(s,3H),3.17-3.33(m,2H),3.66(q,J=5.7Hz,2H),4.13(t,J=5.7Hz,2H),4.38(d,J=7.9Hz,1H),6.47-6.62(m,3H),6.74-6.90(m,2H),7.20-7.26(m,1H),7.53(d,J=8.7Hz,2H).
實施例A154
3-[{[4-({[5-(苯甲氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基](環己基)甲基}胺基)苯基]羰基}(甲基)胺基]丙酸
(1)[5-(苯甲氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基](環己基)甲醇
將實施例A82(2)所合成之[5-(苯甲氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基](環己基)甲酮(1.5g)溶解於四氫呋喃(25mL)及甲醇(5mL)，且於冰冷卻下將硼氫化鈉(90%，0.36g)加至溶液。移除冰浴，於室溫攪拌反應混合物1小時，之後再次以冰冷卻，且小心加入水(5mL)及1N鹽酸(10mL)，並以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥且減壓濃縮。以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯：己烷=1：4，體積比)純化殘質以獲得呈淡黃色油狀物之標題目標化合物(1.4g,95%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.81-2.00(m,12H),2.18(s,3H),4.51(d,J=8.3Hz,1H),5.10(s,2H),6.87-7.06(m,2H),7.29-7.58(m,6H).
(2)3-[{[4-({[5-(苯甲氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基](環己基)甲基}胺基)苯基]羰基}(甲基)胺基]丙酸乙酯
將於上述(1)所合成之[5-(苯甲氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基](環己基)甲醇(1.5g)溶解於四氫呋喃(20mL)，且於室溫將亞硫醯氯(0.57mL)加至溶液。於室溫攪拌反應混合物30分鐘，之後以冰冷卻，且將飽和碳酸氫鈉水溶液(30mL)小心加至混合物。攪拌反應混合物10分鐘且以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥且減壓濃縮。將殘質溶於N,N-二甲基乙醯胺(15mL)，加入碘化鈉(0.98g)、碳酸鈉(0.65g)及實施例2(2)所合成之3-{[(4-胺基苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸乙酯(1.1g)且於80℃攪拌混合物12小時。使之冷卻後，將水加至反應混合物且以乙酸乙酯萃取混合物。減壓濃縮萃取物且以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯：己烷=1：1，體積比)純化殘質以獲得呈黃色油狀物之標題目標化合物(1.8g,72%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.86-2.00(m,15H),2.21(s,3H),2.61(t,J=7.1Hz,2H),3.01(s,3H),3.70(t,J=7.1Hz,2H),4.12(q,J=7.2Hz,2H),4.27-4.43(m,2H),5.08(s,2H),6.56(d,J=8.7Hz,2H),6.79-7.01(m,2H),7.13-7.24(m,3H),7.30-7.59(m,5H).
(3)3-[{[4-({[5-(苯甲氧基)-3一甲基-1-苯并呋喃-2-基](環己基)甲基}胺基)苯基]羰基}(甲基)胺基]丙酸
將於上述(2)所合成之3-[{[4-({[5-(苯甲氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基](環己基)甲基}胺基)苯基]羰基}(甲基)胺基]丙酸乙酯(0.2g)溶解於乙醇(5mL)，於室溫將1N氫氧化鈉水溶液(1.5mL)加至溶液且於室溫攪拌混合物0.5小時。於減壓下蒸發乙醇，將1N鹽酸(1.5mL)加至殘質且以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥且減壓濃縮。以乙醇-水洗滌殘質以獲得呈無色固體之標題目標化合物(0.18g,94%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.79-2.14(m,12H),2.21(s,3H),2.63(t,J=6.2Hz,2H),3.01(s,3H),3.68(t,J=6.2Hz,2H),4.36(d,J=7.9Hz,1H),5.08(s,2H),6.55(d,J=8.7Hz,2H),6.80-7.03(m,2H),7.13-7.52(m,8H).
實施例A155
3-[{[4-({環己基[3-甲基-5-(吡啶-2-基甲氧基)-1-苯并呋喃-2-基]甲基}胺基)苯基]羰基}(甲基)胺基]丙酸
(1)3-{[(4-{[環己基(5-羥基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]胺基}苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸乙酯
將實施例A154(2)所合成之3-[{[4-({[5-(苯甲氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基](環己基)甲基}胺基)苯基]羰基}(甲基)胺基]丙酸乙酯(2.46g)溶解於乙醇(50mL)且將氧化鉑(0.33g)加至溶液。於氫氣(1atm)、室溫下攪拌反應混合物隔夜。過濾反應混合物且以乙醇洗滌殘質。減壓濃縮濾液且以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯：己烷=1：1，體積比)純化殘質以獲得呈黃色油狀物之標題目標化合物(1.64g,79%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.91-1.91(m,15H),2.18(s,3H),2.61(t,J=7.1Hz,2H),3.01(s,3H),3.71(t,J=7.1Hz,2H),4.02-4.18(m,2H),4.28-4.41(m,1H),4.86(s,1H),6.55(d,J=8.7Hz,2H),6.66-6.87(m,2H),7.14-7.25(m,3H).
(2)3-[{[4-({環己基[3-甲基-5-(吡啶-2-基甲氧基)-1-苯并呋喃-2-基]甲基}胺基)苯基]羰基}(甲基)胺基]丙酸乙酯
將於上述(1)所合成之3-{[(4-{[環己基(5-羥基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]胺基}苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸乙酯(0.23g)溶解於四氫呋喃(5mL)，且於冰冷卻下將2-吡啶甲醇(62mg)、三丁基膦(0.21mL)及1,1’-(氮雜二羰基)二哌啶(0.21g)加至溶液。移除冰浴，於室溫攪拌反應混合物12小時，之後將己烷(15mL)加至混合物且通過矽藻土濾除沉澱物。加水至濾液且以乙酸乙酯萃取混合物。減壓濃縮萃取物且以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯：己烷=1：1，體積比)純化殘質以獲得呈淡黃色油狀物之標題目標化合物(0.19g,70%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.88-1.95(m,15H),2.21(s,3H),2.54-2.72(m,2H),3.01(s,3H),3.70(t,J=7.2Hz,2H),4.01-4.21(m,2H),4.22-4.54(m,1H),5.10(s,2H),6.56(d,J=8.7Hz,2H),6.80-7.05(m,2H),7.21(d,J=8.7Hz,2H),7.28-7.40(m,2H),7.79(d,J=8.0Hz,1H),8.58(d,J=4.5Hz,1H),8.70(s,1H).
(3)3-[{[4-({環己基[3-甲基-5-(吡啶-2-基甲氧基)-1-苯并呋喃-2-基]甲基}胺基)苯基]羰基}(甲基)胺基]丙酸
將於上述(2)所合成之3-[{[4-({環己基[3-甲基-5-(吡啶-2-基甲氧基)-1-苯并呋喃-2-基]甲基}胺基)苯基]羰基}(甲基)胺基]丙酸乙酯(0.19g)溶解於乙醇(5mL)，於室溫將1N氫氧化鈉水溶液(1.0mL)加至溶液且於室溫攪拌混合物0.5小時。於減壓下蒸發乙醇，將1N鹽酸(1.0mL)加至殘質且以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥且減壓濃縮。以乙醇-水洗滌殘質以獲得呈黃色固體之標題目標化合物(0.11g,41%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.92-2.16(m,12H),2.20(s,3H),2.62(br. s.,2H),3.02(s,3H),3.65(br. s.,2H),4.34(d,J=7.9Hz,1H),5.15(s,2H),6.54(d,J=8.3Hz,2H),6.75-6.98(m,2H),7.11-7.30(m,4H),7.35-7.52(m,1H),7.93(d,J=7.9Hz,1H),8.50-8.70(m,2H).
實施例A156
3-[{[4-({環己基[3-甲基-5-(吡啶-3-基甲氧基)-1-苯并呋喃-2-基]甲基}胺基)苯基]羰基}(甲基)胺基]丙酸
(1)3-[{[4-({環己基[3-甲基-5-(吡啶-3-基甲氧基)-1-苯并呋喃-2-基]甲基}胺基)苯基]羰基}(甲基)胺基]丙酸乙酯
將實施例A155(1)所合成之3-{[(4-{[環己基(5-羥基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]胺基}苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸乙酯(0.23g)溶解於四氫呋喃(5mL)且於冰冷卻下將3-吡啶甲醇(62mg)、三丁基膦(0.21mL)及1,1’-(氮雜二羰基)二哌啶(0.21g)加至溶液。移除冰浴，於室溫攪拌反應混合物12小時，之後將己烷(5mL)加至混合物且通過矽藻土濾除沉澱物。加水至濾液且以乙酸乙酯萃取混合物。減壓濃縮萃取物且以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯：己烷=1：1，體積比)純化殘質以獲得呈淡黃色油狀物之標題目標化合物(0.13g,49%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.85-1.95(m,15H),2.19(s,3H),2.61(br. s.,2H),3.01(s,3H),3.70(t,J=7.2Hz,2H),4.12(q,J=7.2,2.8Hz,2H),4.25-4.45(m,2H),5.24(s,2H),6.55(d,J=8.7Hz,2H),6.84-7.02(m,2H),7.13-7.30(m,4H),7.55(d,J=7.9Hz,1H),7.67-7.82(m,1H),8.48-8.71(m,1H).
(2)3-[{[4-({環己基[3-甲基-5-(吡啶-3-基甲氧基)-1-苯并呋喃-2-基]甲基}胺基)苯基]羰基}(甲基)胺基]丙酸
將於上述(1)所合成之3-[{[4-({環己基[3-甲基-5-(吡啶-3-基甲氧基)-1-苯并呋喃-2-基]甲基}胺基)苯基]羰基}(甲基)胺基]丙酸乙酯(0.13g)溶解於乙醇(5mL)，於室溫將1N氫氧化鈉水溶液(3.0mL)加至溶液且於室溫攪拌混合物0.5小時。於減壓下蒸發乙醇，將1N鹽酸(3.0mL)加至殘質且以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥且減壓濃縮。以乙醇-水洗滌殘質以獲得呈淡黃色固體之標題目標化合物(0.08g,95%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.83-2.13(m,12H),2.18(s,3H),2.50-2.75(br. s.,2H),3.01(s,3H),3.64(br. s.,2H),4.35(d,J=7.9Hz,1H),5.44(s,2H),6.55(d,J=8.7Hz,2H),6.79-7.09(m,2H),7.12-7.25(m,3H),7.45-8.01(m,3H),8.66(br. s.,1H).
實施例A157
3-[{[4-({環己基[3-甲基-5-(吡啶-4-基甲氧基)-1-苯并呋喃-2-基]甲基}胺基)苯基]羰基}(甲基)胺基]丙酸
(1)3-[{[4-({環己基[3-甲基-5-(吡啶-4-基甲氧基)-1-苯并呋喃-2-基]甲基}胺基)苯基]羰基}(甲基)胺基]丙酸乙酯
將實施例A155(1)所合成之3-{[(4-{[環己基(5-羥基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]胺基}苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸乙酯(0.23g)溶解於四氫呋喃(5mL)且於冰冷卻下將4-吡啶甲醇(62mg)、三丁基膦(0.21mL)及1,1’-(氮雜二羰基)二哌啶(0.21g)加至溶液。移除冰浴，於室溫攪拌反應混合物12小時，之後將己烷(5mL)加至混合物且通過矽藻土濾除沉澱物。加水至濾液且以乙酸乙酯萃取混合物。減壓濃縮萃取物且以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯：己烷=1：1，體積比)純化殘質以獲得呈淡黃色油狀物之標題目標化合物(0.18g,64%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.89-1.97(m,15H),2.20(s,3H),2.61(t,J=7.2Hz,2H),3.01(s,3H),3.70(t,J=7.2Hz,2H),4.06-4.18(q,J=7.2Hz,2H),4.74(d,J=4.0Hz,1H),5.11(s,2H),6.56(d,J=8.7Hz,2H),6.82-6.99(m,2H),7.14-7.31(m,3H),7.38(d,J=6.0Hz,2H),8.60-8.69(m,2H).
(2)3-[{[4-({環己基[3-甲基-5-(吡啶-4-基甲氧基)-1-苯并呋喃-2-基]甲基}胺基)苯基]羰基}(甲基)胺基]丙酸
將於上述(1)所合成之3-[{[4-({環己基[3-甲基-5-(吡啶-4-基甲氧基)-1-苯并呋喃-2-基]甲基}胺基)苯基]羰基}(甲基)胺基]丙酸乙酯(0.17g)溶解於乙醇(5mL)，於室溫將1N氫氧化鈉水溶液(3.0mL)加至溶液且於室溫攪拌混合物0.5小時。於減壓下蒸發乙醇，將1N鹽酸(3.0mL)加至殘質且以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥且減壓濃縮。以乙醇-水洗滌殘質以獲得呈淡黃色固體之標題目標化合物(0.13g,77%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm0.81-2.13(m,12H),2.19(s,3H),2.50-2.75(br. s.,2H),3.03(s,3H),3.60-3.75(m,2H),4.34(d,J=7.9Hz,1H),5.16(s,2H),6.53(d,J=8.5Hz,2H),6.78-6.97(m,2H),7.12-7.31(m,3H),7.44(d,J=5.8Hz,2H),8.60(d,J=5.8Hz,2H).
實施例A158
3-({[4-({[5-(苯甲氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基](環己基)甲基}胺基)苯基]羰基}胺基)丙酸
(1)3-({[4-({[5-(苯甲氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基](環己基)甲基}胺基)苯基]羰基}胺基)丙酸乙酯
將實施例A154(1)所合成之[5-(苯甲氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基](環己基)甲醇(1.0g)溶解於四氫呋喃(15mL)且於室溫將亞硫醯氯(0.38mL)加至溶液。於室溫攪拌反應混合物30分鐘，之後以冰冷卻，且將飽和碳酸氫鈉水溶液(30mL)小心加至混合物。攪拌反應混合物10分鐘且以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥且減壓濃縮。將殘質溶於N,N-二甲基乙醯胺(20mL)，將碘化鈉(0.65g)、碳酸鈉(0.43g)及實施例1(2)所合成之3-{[(4-胺基苯基)羰基]胺基}丙酸乙酯(0.68g)加至溶液且於80℃攪拌混合物12小時。使之冷卻後，加水至反應混合物且以乙酸乙酯萃取混合物。減壓濃縮萃取物且以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯：己烷=1：1，體積比)純化殘質以獲得呈黃色油狀物之標題目標化合物(0.78g,48%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.92-1.98(m,15H),2.21(s,3H),2.58(t,J=5.7Hz,2H),3.48(q,J=7.0Hz,1H),3.66(q,J=5.7Hz,2H),4.11(q,J=7.2Hz,2H),4.30-4.54(m,2H),5.08(s,2H),6.57-6.62(m,3H),6.82-7.02(m,2H),7.18-7.60(m,8H).
(2)3-[{[4-({[5-(苯甲氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基](環己基)甲基}胺基)苯基]羰基}(甲基)胺基]丙酸
將於上述(1)所合成之3-({[4-({[5-(苯甲氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基](環己基)甲基}胺基)苯基]羰基}胺基)丙酸乙酯(0.78g)溶解於乙醇(5mL)，於室溫將1N氫氧化鈉水溶液(3.0mL)加至溶液且於室溫攪拌混合物0.5小時。於減壓下蒸發乙醇，將1N鹽酸(3.0mL)加至殘質且以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥且減壓濃縮。以乙醇-水洗滌殘質以獲得呈無色固體之標題目標化合物(0.70g,94%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.81-2.10(m,12H),2.17(s,3H),2.50(br. s.,2H),3.55(br. s.,2H),4.32(br. s.,1H),5.04(s,2H),6.51(d,J=8.7Hz,2H),6.68(br. s.,1H),6.81-6.99(m,2H),7.23-7.59(m,8H).
實施例A159
3-[{[4-({1-[5-(苯甲氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]-3-甲基丁基}胺基)苯基]羰基}(甲基)胺基]丙酸
(1)5-(苯甲氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-羧酸乙酯
於室溫將碳酸鉀(13.1g)及溴乙酸乙酯(7.7mL)加至實施例A82(1)所合成之1-[5-(苯甲氧基)-2-羥基苯基]乙酮(15.3g)的N,N-二甲基甲醯胺溶液(200mL)且於室溫攪拌混合物1小時。加水至反應混合物且以乙醚萃取混合物。減壓濃縮萃取物，將所得之殘質再次溶解於N,N-二甲基甲醯胺(100mL)且將1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(12.2mL)加至溶液。於80℃攪拌反應混合物隔夜。冷卻至室溫後，加水至反應混合物且以乙醚萃取混合物。減壓濃縮萃取物並以乙醇-異丙醚洗滌所得之固體以獲得呈無色固體之標題目標化合物(3.3g,17%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.44(t,J=7.2Hz,3H),2.55(s,3H),4.45(q,J=7.2Hz,2H),5.12(s,2H),7.01-7.21(m,2H),7.30-7.60(m,6H).
(2)[5-(苯甲氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]甲醇
於冰冷卻下將氫化鋰鋁(0.42g)加至於上述(1)所合成之5-(苯甲氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-羧酸乙酯(3.3g)的四氫呋喃溶液(50mL)。移除冰浴且於室溫攪拌反應混合物1小時，之後再次以冰冷卻。依序逐滴加入水(1.1mL)、1N氫氧化鈉水溶液(5.5mL)及水(1.1mL)以終止反應。通過矽藻土過濾殘質且減壓濃縮濾液以獲得呈淡黃色固體之標題目標化合物(2.8g,定量)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.70-1.90(br. s.,1H),2.22(s,3H),4.73(d,J=6.0Hz,2H),5.10(s,2H),6.88-7.06(m,2H),7.28-7.56(m,6H).
(3)5-(苯甲氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-甲醛
將二氧化錳(5g)加至於上述(2)所合成之[5-(苯甲氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]甲醇(2.8g)的甲苯溶液(30mL)且以Dean-Stark分離器於回流下加熱混合物1小時。使反應混合物冷卻至室溫，以矽藻土過濾催化劑。減壓濃縮濾液以獲得呈無色固體之標題目標化合物(2.68g,94%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 2.58(s,3H),5.12(s,2H),7.06-7.25(m,2H),7.32-7.57(m,6H),10.00(s,1H).
(4)3-[{[4-({1-[5-(苯甲氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]-3-甲基丁基}胺基)苯基]羰基}(甲基)胺基]丙酸乙酯
於冰冷卻下將溴化異丁鎂(1M，四氫呋喃溶液)逐滴加至於上述(3)所合成之5-(苯甲氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-甲醛(1.2g)的四氫呋喃溶液(15mL)。移除冰浴，於室溫攪拌反應混合物15分鐘且加入氯化銨水溶液以終止反應。以乙酸乙酯萃取反應混合物且以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯：己烷=1：4，體積比)純化殘質以獲得呈淡黃色油狀物之1-[5-(苯甲氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]-3-甲基丁-1-醇(0.82g,56%)。將此溶解於四氫呋喃(15mL)且於室溫將亞硫醯氯(0.35mL)加至溶液。於室溫攪拌反應混合物30分鐘，之後以冰冷卻，且將飽和碳酸氫鈉水溶液(15mL)小心加至混合物。攪拌反應混合物10分鐘且以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥且減壓濃縮。將殘質溶於N,N-二甲基乙醯胺(15mL)，將碘化鈉(0.56g)、碳酸鈉(0.38g)及實施例2(2)所合成之3-{[(4-胺基苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸乙酯(0.63g)加至溶液且於80℃攪拌混合物12小時。使之冷卻後，加水至反應混合物且以乙酸乙酯萃取混合物。減壓濃縮萃取物且以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯：己烷=1：1，體積比)純化殘質以獲得呈黃色油狀物之標題目標化合物(0.46g,33%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.76-1.05(m,6H),1.11-1.90(m,6H),2.24(s,3H),2.47-2.69(m,2H),3.01(s,3H),3.56-3.80(m,2H),3.95-4.32(m,3H),4.56-4.78(m,1H),5.09(s,2H),6.57(d,J=8.7Hz,2H),6.80-7.02(m,2H),7.12-7.53(m,8H).
(5)3-[{[4-({1-[5-(苯甲氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]-3-甲基丁基}胺基)苯基]羰基}(甲基)胺基]丙酸
將於上述(4)所合成之3-[{[4-({1-[5-(苯甲氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]-3-甲基丁基}胺基)苯基]羰基}(甲基)胺基]丙酸乙酯(0.46g)溶解於乙醇(5mL)，於室溫將1N氫氧化鈉水溶液(1.5mL)加至溶液且於室溫攪拌混合物0.5小時。於減壓下蒸發乙醇，將1N鹽酸(1.5mL)加至殘質且以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥且減壓濃縮。以乙醇-水洗滌殘質以獲得呈無色固體之標題目標化合物(0.45g,定量)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.90(d,3H,J=6.0Hz),0.99(d,3H,J=6.0Hz),1.25-2.00(m,4H),2.24(s,3H),2.67(br. s.,2H),3.03(s,3H),3.71(br. s.,2H),4.20-4.40(m,2H),5.08(s,2H),6.59-7.05(m,4H),7.31-7.57(m,8H).
實施例A160
3-[{[4-({環己基[3-甲基-5-(四氫-2H-硫代哌喃-4-基氧基)-1-苯并呋喃-2-基]甲基}胺基)苯基]羰基}(甲基)胺基]丙酸
(1)3-[{[4-({環己基[3-甲基-5-(四氫-2H-硫代哌喃-4-基氧基)-1-苯并呋喃-2-基]甲基}胺基)苯基]羰基}(甲基)胺基]丙酸乙酯
將實施例A155(1)所合成之3-{[(4-{[環己基(5-羥基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]胺基}苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸乙酯(0.50g)溶解於四氫呋喃(10mL)且於冰冷卻下將四氫硫代哌喃-4-醇(142mg)、三丁基膦(0.45mL)及1,1’-(氮雜二羰基)二哌啶(0.45g)加至溶液。移除冰浴，於室溫攪拌反應混合物12小時，之後將己烷(10mL)加至混合物且通過矽藻土濾除沉澱物。加水至濾液且以乙酸乙酯萃取混合物。減壓濃縮萃取物且以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯：己烷=1：2，體積比)純化殘質以獲得呈黃色油狀物之標題目標化合物(0.14g,23%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ0.91-2.14(m,18H),2.20(s,3H),2.46-2.99(m,6H),3.01(s,3H),3.33-3.49(m,1H),3.70(t,J=7.1Hz,2H),4.12(q,J=7.2Hz,2H),4.25-4.40(m,1H),6.56(d,J=8.7Hz,2H),6.78-6.94(m,2H),7.16-7.30(m,3H).
(2)3-[{[4-({環己基[3-甲基-5-(四氫-2H-硫代哌喃-4-基氧基)-1-苯并呋喃-2-基]甲基}胺基)苯基]羰基}(甲基)胺基]丙酸
將於上述(1)所合成之3-[{[4-({環己基[3-甲基-5-(四氫-2H-硫代哌喃-4-基氧基)-1-苯并呋喃-2-基]甲基}胺基)苯基]羰基}(甲基)胺基]丙酸乙酯(0.14g)溶解於乙醇(3mL)，於室溫將1N氫氧化鈉水溶液(1.0mL)加至溶液且於室溫攪拌混合物0.5小時。於減壓下蒸發乙醇，將1N鹽酸(1.0mL)加至殘質且以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥且減壓濃縮。以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯：己烷=3：1，體積比)純化殘質以獲得呈無色固體之標題目標化合物(0.06g,46%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm0.86-2.15(m,16H),2.21(s,3H),2.41-2.95(m,6H),3.06(s,3H),3.72(t,J=6.4Hz,2H),4.21-4.46(m,2H),6.56(d,J=8.7Hz,2H),6.76-6.95(m,2H),7.22-7.26(m,3H).
實施例A161
3-{[(4-{[環己基(4-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]胺基}苯基)羰基]胺基}丙酸
(1)環己基(4-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲酮
於室溫將碳酸鉀(6.7g)及實施例A51(1)所合成之2-溴-1-環己基乙酮(4.0g)加至1-(2-氟-6-羥基苯基)乙酮(2.5g)的N,N-二甲基甲醯胺溶液(50mL)且於室溫攪拌混合物16小時。使反應混合物冷卻至室溫且通過矽藻土過濾。加水至濾液且以乙醚萃取混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥且減壓濃縮。將所得之殘質再次溶解於N,N-二甲基甲醯胺(50mL)，將1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(2.6mL)加至溶液且於110℃加熱攪拌混合物1小時。冷卻至室溫後，以1N鹽酸終止反應混合物且以乙醚萃取反應混合物。減壓濃縮萃取物且以二異丙醚-己烷再結晶沉澱之化合物以獲得呈無色固體之標題目標化合物(2.6g,62%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.20-2.07(m,10H),2.73(s,3H),3.20-3.36(m,1H),6.92(ddd,J=10.0,7.8,0.8Hz,1H),7.27-7.44(m,2H).
(2)環己基(4-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲醇
將於上述(1)所合成之環己基(4-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲酮(2.6g)溶解於四氫呋喃(40mL)及甲醇(4mL)，且於冰冷卻下將硼氫化鈉(90%，0.83g)加至溶液。移除冰浴，於室溫攪拌反應混合物1小時，之後再次以冰冷卻，且將水(5mL)及1N鹽酸(10mL)小心加入混合物，並以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥且減壓濃縮。以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯：己烷=1：4，體積比)純化殘質以獲得呈淡黃色油狀物之標題目標化合物(2.5g,定量)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.72-2.22(m,12H),2.35(s,3H),4.50(dd,J=8.6,6.1Hz,1H),6.86(ddd,J=10.1,7.6,1.3Hz,1H),7.11-7.24(m,2H).
(3)3-{[(4-{[環己基(4-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]胺基}苯基)羰基]胺基}丙酸
將於上述(2)所合成之環己基(4-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲醇(0.52g)溶解於四氫呋喃(10mL)且於室溫將亞硫醯氯(0.27mL)加至溶液。於室溫攪拌反應混合物30分鐘，之後以冰冷卻，且將飽和碳酸氫鈉水溶液(5mL)小心加至混合物。攪拌反應混合物10分鐘且以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥且減壓濃縮。將殘質溶於N,N-二甲基乙醯胺(10mL)，將碘化鈉(0.45g)、碳酸鈉(0.30g)及實施例1(2)所合成之3-{[(4-胺基苯基)羰基]胺基}丙酸乙酯(0.45g)加至溶液且於80℃攪拌混合物12小時。使之冷卻後，加水至反應混合物且以乙酸乙酯萃取混合物。減壓濃縮萃取物且以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯：己烷=1：1，體積比)純化殘質以獲得呈黃色油狀物之3-{[(4-{[環己基(4-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]胺基}苯基)羰基]胺基}丙酸乙酯(0.12g,13%)。將所得之油狀物溶解於乙醇(3mL)，於室溫將1N氫氧化鈉水溶液(1.0mL)加至溶液且於室溫攪拌混合物0.5小時。於減壓下蒸發乙醇且將1N鹽酸(1.0mL)加至殘質。以水洗滌沉澱物以獲得呈無色固體之標題目標化合物(0.11g,95%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.85-2.18(m,12H),2.37(s,3H),2.54(t,J=5.6Hz,2H),3.41-3.75(m,2H),4.35(d,J=8.1Hz,1H),6.44-6.64(m,3H),6.72-6.89(m,1H),7.02-7.19(m,2H),7.52(d,J=8.5Hz,2H).
實施例A162
3-{[(4-{[環己基(4-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]胺基}苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸
將實施例A161(2)所合成之環己基(4-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲醇(520mg)溶解於四氫呋喃(10mL)，且於室溫將亞硫醯氯(0.27mL)加至溶液。於室溫攪拌反應混合物30分鐘，之後以冰冷卻，且將飽和碳酸氫鈉水溶液(10mL)小心加至混合物。攪拌混合物10分鐘且以乙酸乙酯萃取。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥且減壓濃縮。將殘質溶於N,N-二甲基乙醯胺(10mL)，將碘化鈉(0.45g)、碳酸鈉(0.30g)及實施例2(2)所合成之3-{[(4-胺基苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸乙酯(0.50g)加至溶液且於80℃攪拌混合物12小時。使之冷卻後，加水至反應混合物且以乙酸乙酯萃取混合物。減壓濃縮萃取物且以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯：己烷=1：1，體積比)純化殘質以獲得呈黃色油狀物之3-{[(4-{[環己基(4-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]胺基}苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸乙酯(0.15g,15%)。將所得之油狀物溶解於乙醇(3mL)，於室溫將1N氫氧化鈉水溶液(1.0mL)加至溶液且於室溫攪拌混合物0.5小時。於減壓下蒸發乙醇且將1N鹽酸(1.0mL)加至殘質。以水洗滌沉澱物以獲得呈無色固體之標題目標化合物(0.14g,95%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.88-2.16(m,12H),2.38(s,3H),2.65(t,J=6.4Hz,2H),3.03(s,3H),3.69(t,J=6.4Hz,2H),4.35(d,J=8.3Hz,1H),6.56(d,J=8.7Hz,2H),6.75-6.91(m,1H),7.03-7.18(m,2H),7.23(d,J=8.7Hz,2H).
實施例A163
3-{[(4-{[環己基(5,7-二氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]胺基}苯基)羰基]胺基}丙酸
(1)環己基(5,7-二氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲酮
於室溫將碳酸鉀(6.7g)及實施例A51(1)所合成之2-溴-1-環己基乙酮(4.0g)加至1-(3,5-二氟-2-羥基苯基)乙酮(2.8g)的N,N-二甲基甲醯胺溶液(50mL)且於室溫攪拌混合物16小時。使反應混合物冷卻至室溫且通過矽藻土過濾。加水至濾液且以乙醚萃取混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥且減壓濃縮。將所得之殘質再次溶解於N,N-二甲基甲醯胺(50mL)，將1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(2.6mL)加至溶液且於110℃加熱攪拌混合物1小時。冷卻至室溫後，以1N鹽酸終止反應混合物且以乙醚萃取反應混合物。減壓濃縮萃取物且以二異丙醚-己烷再結晶沉澱之化合物以獲得呈無色固體之標題目標化合物(3.1g,70%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.09-2.09(m,10H),2.56(s,3H),3.17-3.47(m,1H),6.93-7.16(m,2H).
(2)環己基(5,7-二氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲醇
將於上述(1)所合成之環己基(5,7-二氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲酮(3.1g)溶解於四氫呋喃(50mL)及甲醇(5mL)，且於冰冷卻下將硼氫化鈉(90%,0.93g)加至溶液。移除冰浴且於室溫攪拌反應混合物1小時，之後再次以冰冷卻，且將水(5mL)及1N鹽酸(10mL)小心加入混合物且以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥且減壓濃縮。以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯：己烷=1：4，體積比)純化殘質以獲得呈淡黃色油狀物之標題目標化合物(3.1g,定量)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.83-2.00(m,12H),2.20(s,3H),4.52(dd,J=8.5,6.8Hz,1H),6.79-6.93(m,2H).
(3)3-{[(4-{[環己基(5,7-二氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]胺基}苯基)羰基]胺基}丙酸
將於上述(2)所合成之環己基(5,7-二氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲醇(0.56g)溶解於四氫呋喃(10mL)，且於室溫將亞硫醯氯(0.26mL)加至溶液。於室溫攪拌反應混合物30分鐘，之後以冰冷卻，且將飽和碳酸氫鈉水溶液(10mL)小心加至混合物。攪拌反應混合物10分鐘且以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥且減壓濃縮。將殘質溶於N,N-二甲基乙醯胺(10mL)，將碘化鈉(0.45g)、碳酸鈉(0.30g)及實施例1(2)所合成之3-{[(4-胺基苯基)羰基]胺基}丙酸乙酯(0.45g)加至溶液且於80℃攪拌混合物12小時。使之冷卻後，加水至反應混合物且以乙酸乙酯萃取混合物。減壓濃縮萃取物且以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯：己烷=1：1，體積比)純化殘質以獲得呈黃色油狀物之3-{[(4-{[環己基(4-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]胺基}苯基)羰基]胺基}丙酸乙酯(0.17g,17%)。將所得之油狀物溶解於乙醇(3mL)，於室溫將1N氫氧化鈉水溶液(1.0mL)加至溶液且於室溫攪拌混合物0.5小時。於減壓下蒸發乙醇且將1N鹽酸(1.0mL)加至殘質。以水洗滌沉澱物以獲得呈無色固體之標題目標化合物(0.16g,95%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ ppm 0.87-2.14(m,12H),2.21(s,3H),2.61(t,J=5.7Hz,2H),3.63(q,J=5.7Hz,2H),4.39(d,J=8.3Hz,1H),6.45-6.64(m,3H),6.67-6.81(m,1H),6.87(dd,J=8.3,2.3Hz,1H),7.53(d,J=8.7Hz,2H).
實施例A164
3-{[(4-{[環己基(5,7-二氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]胺基}苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸
將實施例A163(2)所合成之環己基(5,7-二氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲醇(0.56g)溶解於四氫呋喃(10mL)且於室溫將亞硫醯氯(0.26mL)加至溶液。於室溫攪拌反應混合物30分鐘，之後以冰冷卻，且將飽和碳酸氫鈉水溶液(10mL)小心加至混合物。攪拌反應混合物10分鐘且以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥且減壓濃縮。將殘質溶於N,N-二甲基乙醯胺(10mL)，將碘化鈉(0.45g)、碳酸鈉(0.30g)及實施例2(2)所合成之3-{[(4-胺基苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸乙酯(0.50g)加至溶液且於80℃攪拌混合物12小時。使之冷卻後，加水至反應混合物且以乙酸乙酯萃取混合物。減壓濃縮萃取物且以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯：己烷=1：1，體積比)純化殘質以獲得呈黃色油狀物之3-{[(4-{[環己基(4-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]胺基}苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸乙酯(0.17g,17%)。將所得之油狀物溶解於乙醇(3mL)，於室溫將1N氫氧化鈉水溶液(1.0mL)加至溶液且於室溫攪拌混合物0.5小時。於減壓下蒸發乙醇且將1N鹽酸(1.0mL)加至殘質。以水洗滌沉澱物以獲得呈無色固體之標題目標化合物(0.15g,93%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.88-2.16(m,12H),2.21(s,3H),2.67(t,J=6.4Hz,2H),3.04(s,3H),3.70(t,J=6.4Hz,2H),4.38(d,J=8.1Hz,1H),6.56(d,J=8.7Hz,2H),6.75-6.88(m,2H),7.23(d,J=8.7Hz,2H).
實施例A165
3-({[4-({1-[5-(苯甲氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]乙基}胺基)苯基]羰基}胺基)丙酸
(1)1-[5-(苯甲氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]乙酮
於室溫將碳酸鉀(10.8g)及溴丙酮(4.8g)加至實施例A82(1)所合成之1-[5-(苯甲氧基)-2-羥基苯基]乙酮(6.4g)的N,N-二甲基甲醯胺溶液(120mL)，且於80℃攪拌混合物1小時。加水至反應混合物且以乙醚萃取混合物。減壓濃縮萃取物且將所得之殘質再次溶解於N,N-二甲基甲醯胺(120mL)，並將1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(5.1mL)加至溶液。於80℃攪拌反應混合物2小時。冷卻至室溫後，加水至反應混合物且以乙醚萃取混合物。減壓濃縮萃取物且以乙醇-異丙醚洗滌所得之固體以獲得呈無色固體之標題目標化合物(2.5g,34%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 2.56(s,3H),2.60(s,3H),5.12(s,2H),7.11(d,J=2.3Hz,1H),7.17(dd,J=8.9,2.3Hz,1H),7.30-7.55(m,6H).
(2)1-[5-(苯甲氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]乙醇
將於上述(1)所合成之1-[5-(苯甲氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]乙酮(0.53g)溶解於四氫呋喃(10mL)及甲醇(1mL)，且於冰冷卻下將硼氫化鈉(90%,0.16g)加至溶液。移除冰浴且於室溫攪拌反應混合物1小時，之後再次以冰冷卻，且將水(1mL)及1N鹽酸(5mL)小心加入混合物，並以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥且減壓濃縮以獲得呈淡黃色油狀物之標題目標化合物的粗產物(0.53g,定量)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.62(d,J=6.6Hz,3H),1.91(br. s.,1H),2.21(s,3H),4.95-5.21(m,3H),6.87-7.07(m,2H),7.28-7.58(m,6H).
(3)3-({[4-({1-[5-(苯甲氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]乙基}胺基)苯基]羰基}胺基)丙酸
將於上述(2)所合成之1-[5-(苯甲氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]乙醇(0.27g)溶解於四氫呋喃(5mL)且於室溫將亞硫醯氯(0.13mL)加至溶液。於室溫攪拌反應混合物30分鐘，之後以冰冷卻，且將飽和碳酸氫鈉水溶液(10mL)小心加至混合物。攪拌反應混合物10分鐘且以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥且減壓濃縮。將殘質溶於N,N-二甲基乙醯胺(10mL)，將碘化鈉(0.21g)、碳酸鈉(0.14g)及實施例1(2)所合成之3-{[(4-胺基苯基)羰基]胺基}丙酸乙酯(0.23g)加至溶液且於80℃攪拌混合物12小時。使之冷卻後，加水至反應混合物且以乙酸乙酯萃取混合物。減壓濃縮萃取物且以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯：己烷=1：1，體積比)純化殘質以獲得呈黃色油狀物之3-({[4-({1-[5-(苯甲氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]乙基}胺基)苯基]羰基}胺基)丙酸乙酯(0.15g,31%)。將所得之油狀物溶解於乙醇(3mL)，於室溫將1N氫氧化鈉水溶液(1.0mL)加至溶液且於室溫攪拌混合物0.5小時。於減壓下蒸發乙醇且將1N鹽酸(1.0mL)加至殘質。以水洗滌沉澱物以獲得呈無色固體之標題目標化合物(0.13g,88%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.62(d,J=7.0Hz,3H),2.22(s,3H),2.69(d,J=5.7Hz,2H),3.57-3.76(m,2H),4.65-4.88(m,1H),5.08(s,2H),6.59-6.75(m,3H),6.82-7.04(m,2H),7.29-7.62(m,8H).
實施例A166
3-[{[4-({1-[5-(苯甲氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]乙基}胺基)苯基]羰基}(甲基)胺基]丙酸
將實施例A165(2)所合成之1-[5-(苯甲氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]乙醇(0.27g)溶解於四氫呋喃(5mL)且於室溫將亞硫醯氯(0.13mL)加至溶液。於室溫攪拌反應混合物30分鐘，之後以冰冷卻，且將飽和碳酸氫鈉水溶液(5mL)小心加至混合物。攪拌反應混合物10分鐘且以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥且減壓濃縮。將殘質溶於N,N-二甲基乙醯胺(10mL)，將碘化鈉(0.21g)、碳酸鈉(0.14g)及實施例2(2)所合成之3-{[(4-胺基苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸乙酯(0.24g)加至溶液且於80℃攪拌混合物12小時。使之冷卻後，將水加至反應混合物且以乙酸乙酯萃取混合物。減壓濃縮萃取物且以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯：己烷=1：1，體積比)純化殘質以獲得呈黃色油狀物之3-{[(4-{[環己基(4-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]胺基}苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸乙酯(0.10g,20%)。將所得之油狀物溶解於乙醇(3mL)，於室溫將1N氫氧化鈉水溶液(1.0mL)加至溶液且於室溫攪拌混合物0.5小時。於減壓下蒸發乙醇且將1N鹽酸(1.0mL)加至殘質。以水洗滌沉澱物以獲得呈無色固體之標題目標化合物(0.09g,90%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.63(d,J=6.8Hz,3H),2.21(s,3H),2.69(t,J=6.5Hz,2H),3.05(s,3H),3.71(t,J=6.5Hz,2H),4.79(q,J=6.9Hz,1H),5.09(s,2H),6.60(d,J=8.3Hz,2H),6.84-7.02(m,2H),7.27-7.51(m,8H).
實施例A167
3-[({4-[(環己基{5-[(2-氟吡啶-4-基)甲氧基]-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基}甲基)胺基]苯基}羰基)胺基]丙酸
(1)3-{[(4-{[環己基(5-羥基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]胺基}苯基)羰基]胺基}丙酸乙酯
將實施例A158(1)所合成之3-[{[4-({[5-(苯甲氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基](環己基)甲基}胺基)苯基]羰基}胺基]丙酸乙酯(5.6g)溶解於乙醇(100mL)且將氧化鉑(0.50g)加至溶液。於氫氣(1atm)、室溫下攪拌反應混合物隔夜。過濾反應混合物且以乙醇洗滌殘質。減壓濃縮濾液且以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯：己烷=1：1，體積比)純化殘質以獲得呈黃色油狀物之標題目標化合物(3.2g,68%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.94-1.94(m,14H),2.16(s,3H),2.59(t,J=5.8Hz,2H),3.66(q,J=5.8Hz,2H),4.03-4.14(m,2H),4.26-4.56(m,2H),5.57(br. s.,1H),6.56(d,J=8.7Hz,2H),6.61-6.68-6.71(m,1H),6.73(dd,J=8.7,2.3Hz,1H),6.83(d,J=2.3Hz,1H),7.19(d,J=8.7Hz,1H),7.55(d,J=8.7Hz,2H).
(2)3-[({4-[(環己基{5-[(2-氟吡啶-4-基)甲氧基]-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基}甲基)胺基]苯基}羰基)胺基]丙酸乙酯
將於上述(1)所合成之3-{[(4-{[環己基(5-羥基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]胺基}苯基)羰基]胺基}丙酸乙酯(0.36g)溶解於四氫呋喃(5mL)且於冰冷卻下將2-氟-4-吡啶甲醇(114mg)、三丁基膦(0.35mL)及1,1’-(氮雜二羰基)二哌啶(0.34g)加至溶液。移除冰浴，於室溫攪拌反應混合物12小時，之後將己烷(5mL)加至混合物且通過矽藻土濾除沉澱物。加水至濾液且以乙酸乙酯萃取混合物。減壓濃縮萃取物且以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯：己烷=1：2，體積比)純化殘質以獲得呈黃色油狀物之標題目標化合物(0.23g,54%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.90-2.00(m,14H),2.22(s,3H),2.58(t,J=5.8Hz,2H),3.66(q,J=5.8Hz,2H),4.15(q,J=7.0Hz,2H),4.30-4.54(m,2H),5.13(s,2H),6.57-6.75(m,3H),6.83-6.96(m,2H),7.05(s,1H),7.18-7.32(m,2H),7.55(d,J=8.9Hz,2H),8.22(d,J=5.1Hz,1H).
(3)3-[({4-[(環己基{5-[(2-氟吡啶-4-基)甲氧基]-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基}甲基)胺基]苯基}羰基)胺基]丙酸
將於上述(2)所合成之3-[({4-[(環己基{5-[(2-氟吡啶-4-基)甲氧基]-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基}甲基)胺基]苯基}羰基)胺基]丙酸乙酯(0.24g)溶解於乙醇(3mL)，於室溫將1N氫氧化鈉水溶液(1.0mL)加至溶液且於室溫攪拌混合物0.5小時。於減壓下蒸發乙醇且將1N鹽酸(1.0mL)加至殘質。以水洗滌沉澱物以獲得呈無色固體之標題目標化合物(0.17g,75%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ ppm 0.83-2.13(m,12H),2.20(s,3H),2.52-2.77(m,2H),3.52-3.77(m,2H),4.38(d,J=8.0Hz,1H),5.14(s,2H),6.38-6.93(m,5H),7.04(s,1H),7.17-7.25(m,2H),7.53(d,J=8.7Hz,2H),8.21(d,J=5.3Hz,1H).
實施例A168
3-[({4-[(環己基{5-[(2-氟吡啶-4-基)甲氧基]-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基}甲基)胺基]苯基}羰基)(甲基)胺基]丙酸
(1)3-[({4-[(環己基{5-[(2-氟吡啶-4-基)甲氧基]-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基}甲基)胺基]苯基}羰基)(甲基)胺基]丙酸乙酯
將實施例A155(1)所合成之3-{[(4-{[環己基(5-羥基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]胺基}苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸乙酯(0.35g)溶解於四氫呋喃(5mL)且於冰冷卻下將2-氟-4-吡啶甲醇(108mg)、三丁基膦(0.32mL)及1,1’-(氮雜二羰基)二哌啶(0.32g)加至溶液。移除冰浴，於室溫攪拌反應混合物12小時，之後將己烷(5mL)加至混 合物，且通過矽藻土濾除沉澱物。加水至濾液且以乙酸乙酯萃取混合物。減壓濃縮萃取物且以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯：己烷=1：2，體積比)純化殘質以獲得呈黃色油狀物之標題目標化合物(0.27g,62%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ ppm 0.94-1.99(m,14H),2.21(s,3H),2.61(br.s.,2H),3.01(s,3H),3.70(t,J=7.1Hz,2H),4.12(q,J=7.0Hz,2H),4.24-4.49(m,2H),5.14(s,2H),6.56(d,J=8.5Hz,2H),6.83-6.95(m,2H),7.06(s,1H),7.21-7.28(m,4H),8.22(d,J=5.1Hz,1H).
(2)3-[({4-[(環己基{5-[(2-氟吡啶-4-基)甲氧基]-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基}甲基)胺基]苯基}羰基)(甲基)胺基]丙酸
將於上述(1)所合成之3-[({4-[(環己基{5-[(2-氟吡啶-4-基)甲氧基]-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基}甲基)胺基]苯基}羰基)(甲基)胺基]丙酸乙酯(0.27g)溶解於乙醇(3mL)，於室溫將1N氫氧化鈉水溶液(1.0mL)加至溶液且於室溫攪拌混合物0.5小時。於減壓下蒸發乙醇且將1N鹽酸(1.0mL)加至殘質。以水洗滌沉澱物以獲得呈無色固體之標題目標化合物(0.21g,82%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ ppm 0.86-2.14(m,12H),2.21(s,3H),2.67(t,J=6.4Hz,2H),3.04(s,3H),3.70(t,J=6.4Hz,2H),4.36(d,J=8.0Hz,1H),5.14(s,2H),6.55(d,J=8.7Hz,2H),6.79-6.96(m,2H),7.05(s,1H),7.20-7.35(m,4H),8.21(d,J=5.3Hz,1H).
實施例A169
3-{[(4-{[{5-[(6-氯吡啶-3-基)甲氧基]-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基}(環己基)甲基]胺基}苯基)羰基]胺基}丙酸
(1)3-{[(4-{[{5-[(6-氯吡啶-3-基)甲氧基]-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基}(環己基)甲基]胺基}苯基)羰基]胺基}丙酸乙酯
將實施例A167(1)所合成之3-{[(4-{[環己基(5-羥基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]胺基}苯基)羰基]胺基}丙酸乙酯(0.35g)溶解於四氫呋喃(5mL)且於冰冷卻下將6-氯-3-吡啶甲醇(0.13g)、三丁基膦(0.33mL)及1,1’-(氮雜二羰基)二哌啶(0.33g)加至溶液。移除冰浴，於室溫攪拌反應混合物12小時，之後將己烷(5mL)加至混合物且通過矽藻土濾除沉澱物。加水至濾液且以乙酸乙酯萃取混合物。減壓濃縮萃取物且以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯：己烷=1：2，體積比)純化殘質以獲得呈黃色油狀物之標題目標化合物(0.31g,65%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.95-2.13(m,14H),2.22(s,2H),2.58(t,J=5.9Hz,2H),3.65(q,J=5.9Hz,2H),4.25(q,J=7.0Hz,2H),4.29-4.54(m,1H),4.71(d,J=5.3Hz,1H),5.07(s,2H),6.48-6.68(m,3H),6.77-7.03(m,2H),7.25(s,1H),7.24-7.40(m,2H),7.54(d,J=8.7Hz,2H),7.68-7.76(m,1H),8.34-8.47(m,1H).
(2)3-{[(4-{[{5-[(6-氯吡啶-3-基)甲氧基]-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基}(環己基)甲基]胺基}苯基)羰基]胺基}丙酸
將於上述(1)所合成之3-{[(4-{[{5-[(6-氯吡啶-3-基)甲氧基]-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基}(環己基)甲基]胺基}苯基)羰基]胺基}丙酸乙酯(0.31g)溶解於乙醇(3mL)，於室溫將1N氫氧化鈉水溶液(1.0mL)加至溶液且於室溫攪拌混合物0.5小時。於減壓下蒸發乙醇且將1N鹽酸(1.0mL)加至殘質。以水洗滌沉澱物以獲得呈無色固體之標題目標化合物(0.22g,74%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm0.88-2.13(m,12H),2.21(s,3H),2.62(t,J=5.7Hz,2H),3.45-3.77(m,2H),4.37(d,J=8.0Hz,1H),5.07(s,2H),6.43-6.64(m,3H),6.75-6.99(m,2H),7.23-7.26(m,1H),7.35(d,J=8.0Hz,1H),7.52(d,J=8.7Hz,2H),7.76(dd,J=8.0,1.9Hz,1H),8.43(d,J=1.9Hz,1H).
實施例A170
3-{[(4-{[{5-[(6-氯吡啶-3-基)甲氧基]-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基}(環己基)甲基]胺基}苯基)羰基](甲基)胺基}-丙酸
(1)3-{[(4-{[{5-[(6-氯吡啶-3-基)甲氧基]-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基}(環己基)甲基]胺基}苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸乙酯
將實施例A155(1)所合成之3-{[(4-{[環己基(5-羥基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]胺基}苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸乙酯(0.39g)溶解於四氫呋喃(5mL)，於冰冷卻下將6-氯-3-吡啶甲醇(140mg)、三丁基膦(0.35mL)及1,1’-(氮雜二羰基)二哌啶(0.36g)加至溶液。移除冰浴，於室溫攪拌反應混合物12小時，之後將己烷(5mL)加至混合物且通過矽藻土濾除沉澱物。加水至濾液且以乙酸乙酯萃取混合物。減壓濃縮萃取物且以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯：己烷=1：2，體積比)純化殘質以獲得呈黃色油狀物之標題目標化合物(0.32g,66%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.95-2.13(m,14H),2.22(s,3H),2.61(t,J=5.9Hz,2H),3.01(s,3H),3.70(t,J=5.9Hz,2H),4.25(q,J=7.0Hz,2H),4.29-4.71(m,2H),5.07(s,2H),6.55(d,J=8.7Hz,2H),6.77-7.03(m,2H),7.10-7.40(m,4H),7.68-7.76(m,1H),8.34-8.47(m,1H).
(2)3-{[(4-{[{5-[(6-氯吡啶-3-基)甲氧基]-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基}(環己基)甲基]胺基}苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸
於上述(1)所合成之3-{[(4-{[{5-[(6-氯吡啶-3-基)甲氧基]-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基}(環己基)甲基]胺基}苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸乙酯(0.32g)溶解於乙醇(3mL)，於室溫將1N氫氧化鈉水溶液(1.0mL)加至溶液且於室溫攪拌混合物0.5小時。於減壓下蒸發乙醇且將1N鹽酸(1.0mL)加至殘質。以水洗滌沉澱物以獲得呈無色固體之標題目標化合物(0.26g,85%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.86-2.15(m,12H),2.21(s,3H),2.52-2.77(m,2H),3.04(s,3H),3.69(t,J=6.4Hz,2H),4.36(d,J=8.0Hz,1H),5.08(s,2H),6.56(d,J=8.7Hz,2H),6.71-7.00(m,2H),7.14-7.26(m,3H),7.36(d,J=8.0Hz,1H),7.77(dd,J=8.0,1.9Hz,1H),8.44(d,J=1.9Hz,1H).
實施例A171
3-({[4-({1-[5-(苯甲氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]-2-甲基丙基}胺基)苯基]羰基}胺基)丙酸
(1)3-({[4-({1-[5-(苯甲氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]-2-甲基丙基}胺基)苯基]羰基}胺基)丙酸乙酯
將實施例A85(2)所合成之1-[5-(苯甲氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]-2-甲基丙-1-醇(1.0g)溶解於四氫呋喃(15mL)且於室溫將亞硫醯氯(0.43mL)加至溶液。於室溫攪拌反應混合物30分鐘，之後以冰冷卻，且將飽和碳酸氫鈉水溶液(15mL)小心加至混合物。攪拌反應混合物10分鐘且以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥且減壓濃縮。將殘質溶於N,N-二甲基乙醯胺(15mL)，將碘化鈉(0.74g)、碳酸鈉(0.50g)及實施例1(2)所合成之3-{[(4-胺基苯基)羰基]胺基}丙酸乙酯(0.76g)加至溶液且於80℃攪拌混合物12小時。使之冷卻後，將水加至反應混合物且以乙酸乙酯萃取混合物。減壓濃縮萃取物且以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯：己烷=1：1，體積比)純化殘質以獲得呈黃色油狀物之標題目標化合物(0.43g,25%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.91(d,J=6.4Hz,3H),1.12(d,J=7.0Hz,3H),1.25(t,J=7.0Hz,3H),2.16-2.34(m,4H),2.58(t,J=6.0Hz,2H),3.66(q,J=6.0Hz,2H),4.15(q,J=7.0Hz,2H),4.25-4.54(m,2H),5.08(s,2H),6.48-6.66(m,3H),6.80-7.04(m,2H),7.20-7.48(m,6H),7.55(d,J=9.0Hz,2H).
(2)3-({[4-({1-[5-(苯甲氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]-2-甲基丙基}胺基)苯基]羰基}胺基)丙酸
將於上述(1)所合成之3-({[4-({1-[5-(苯甲氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]-2-甲基丙基}胺基)苯基]羰基}胺基)丙酸乙酯(0.43g)溶解於乙醇(10mL)，於室溫將1N氫氧化鈉水溶液(2.0mL)加至溶液且於室溫攪拌混合物0.5小時。於減壓下蒸發乙醇且將1N鹽酸(2.0mL)加至殘質。以水洗滌沉澱物以獲得呈無色固體之標題目標化合物(0.36g,89%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.93(d,J=6.4Hz,3H),1.13(d,J=6.4Hz,3H),2.10-2.40(m,4H),2.67(br. s.,2H),3.66(br. s.,2H),4.35(br. s.,1H),5.08(s.,2H),6.44-6.69(m,3H),6.79-7.68(m,10H).
實施例A172
3-[{[5-({1-[5-(苯甲氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]-2-甲基丙基}胺基)吡啶-2-基]羰基}(甲基)胺基]丙酸
(1)5-({1-[5-(苯甲氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]-2-甲基丙基}胺基)吡啶-2-羧酸甲酯
將實施例A58(2)所合成之1-[5-(苯甲氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]-2-甲基丙-1-醇(1.0g)溶解於四氫呋喃(15mL)且於室溫將亞硫醯氯(0.43mL)加至溶液。於室溫攪拌反應混合物30分鐘，之後以冰冷卻，且將飽和碳酸氫鈉水溶液(15mL)小心加至混合物。攪拌反應混合物10分鐘且以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥且減壓濃縮。將殘質溶於N,N-二甲基乙醯胺(15mL)，將碘化鈉(0.74g)、碳酸鈉(0.50g)及5-胺基吡啶-2-羧酸甲酯(0.50g)加至溶液且於80℃攪拌混合物12小時。使之冷卻後，將水加至反應混合物且以乙酸乙酯萃取混合物。減壓濃縮萃取物且以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯：己烷=1：1，體積比)純化殘質以獲得呈黃色油狀物之標題目標化合物(0.22g,15%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.93(d,J=6.8Hz,3H),1.15(d,J=6.8Hz,3H),2.16-2.40(m,4H),3.91(s,3H),4.35(t,J=8.1Hz,1H),4.65(d,J=8.7Hz,1H),5.08(s,2H),6.72-7.03(m,3H),7.18-7.53(m,6H),7.89(d,J=8.3Hz,1H),8.10(d,J=2.6Hz,1H).
(2)3-[{[5-({1-[5-(苯甲氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]-2-甲基丙基}胺基)吡啶-2-基]羰基}(甲基)胺基]丙酸乙酯
將於上述(1)所合成之5-({1-[5-(苯甲氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]-2-甲基丙基}胺基)吡啶-2-羧酸甲酯(0.22g)溶解於乙醇(5mL)且於室溫將1N氫氧化鈉水溶液(1mL)加至溶液。於70℃攪拌反應混合物30分鐘，使之冷卻至室溫且減壓濃縮。將殘質溶於N,N-二甲基甲醯胺(1mL)且於室溫將1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(0.17g)、1-羥基苯并三唑‧單水合物(0.14g)及3-(甲基胺基)丙酸乙酯(0.10g)加至溶液且攪拌混合物隔夜。加水至反應混合物且以乙醚萃取混合物。減壓濃縮萃取物且以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯：己烷=1：1，體積比)純化殘質以獲得呈黃色油狀物之標題目標化合物(0.15g,56%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.93(d,J=6.4Hz,3H),1.14(d,J=6.4Hz,3H),1.26(t,J=7.2Hz,3H),2.16-2.36(m,4H),2.60-2.80(m,2H),3.80(br. s.,2H),4.12(q,J=7.2Hz,2H),4.22-4.48(m,2H),5.09(s,2H),6.79-7.05(m,3H),7.24-7.51(m,7H),7.93(br. s.,1H).
(3)3-[{[5-({1-[5-(苯甲氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]-2-甲基丙基}胺基)吡啶-2-基]羰基}(甲基)胺基]丙酸
將於上述(2)所合成之3-[{[5-({1-[5-(苯甲氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]-2-甲基丙基}胺基)吡啶-2-基]羰基}(甲基)胺基]丙酸乙酯(0.15g)溶解於乙醇(3mL)，於室溫將1N氫氧化鈉水溶液(1.0mL)加至溶液且於室溫攪拌混合物0.5小時。於減壓下蒸發乙醇且將1N鹽酸(1.0mL)加至殘質。以水洗滌沉澱物以獲得呈無色固體之標題目標化合物(0.14g,定量)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.93(d,J=6.8Hz,3H),1.15(d,J=6.8Hz,3H),2.24(s,3H),2.27-2.39(m,1H),2.82(br. s.,2H),3.10(s,3H),3.77(t,J=6.4Hz,2H),4.31(d,J=7.9Hz,1H),5.09(s,2H),6.85-7.03(m,3H),7.29-7.61(m,7H),8.04(br. s.,1H).
實施例A173
3-[{[4-({1-[5-(2-甲氧基乙氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]-2-甲基丙基}胺基)苯基]羰基}(甲基)胺基]丙酸
(1)1-[5-(2-甲氧基乙氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]-2-甲基丙-1-酮
於室溫將碳酸鉀(1.1g)及實施例A75(1)所合成之1-溴-3-甲基丁-2-酮(0.56g)加至實施例A79(1)所合成之1-[2-羥基-5-(2-甲氧基乙氧基)苯基]乙酮(0.55g)的N,N-二甲基甲醯胺溶液(10mL)，且攪拌混合物15小時。經矽藻土過濾反應混合物，加入水(200mL)且以乙醚萃取混合物(10mL×2)。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥且減壓濃縮。將殘質溶於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)且於室溫將1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.41mL)加至溶液。於100℃攪拌反應混合物1小時。使反應混合物冷卻至室溫，加入1N鹽酸(10mL)且以乙醚萃取混合物(10mL×2)。以水、飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥且減壓濃縮。以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯：己烷=1：1，體積比)純化殘質以獲得呈淡黃色油狀物之標題目標化合物(0.71g,98%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.23(d,J=6.8Hz,6H),2.57(s,3H),3.48(s,3H),3.56(quin,J=6.8Hz,1H),3.74-3.85(m,2H),4.10-4.24(m,2H),7.05(d,J=2.6Hz,1H),7.14(dd,J=9.0,2.6Hz,1H),7.39(d,J=9.0Hz,1H).
(2)1-[5-(2-甲氧基乙氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]-2-甲基丙-1-醇
將於上述(1)所合成之1-[5-(2-甲氧基乙氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]-2-甲基丙-1-酮(0.71g)溶解於四氫呋喃(5mL)及甲醇(0.5mL)，且於冰冷卻下將硼氫化鈉(90%，0.21g)加至溶液。移除冰浴且於室溫攪拌反應混合物1小時，之後再次以冰冷卻，且將水(1mL)及1N鹽酸(5mL)小心加至混合物且以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥且減壓濃縮以獲得呈淡黃色油狀物之標題目標化合物的粗產物(0.70g,定量)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.82(d,J=6.8Hz,3H),1.12(d,J=6.8Hz,3H),1.96(br. s.,1H),2.12-2.33(m,4H),3.47(s,3H),3.70-3.85(m,2H),4.10-4.23(m,2H),4.46(d,J=8.3Hz,1H),6.79-7.01(m,2H),7.30(d,J=8.7Hz,1H).
(3)3-[{[4-({1-[5-(2-甲氧基乙氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]-2-甲基丙基}胺基)苯基]羰基}(甲基)胺基]丙酸
將於上述(2)所合成之1-[5-(2-甲氧基乙氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]-2-甲基丙-1-醇(0.70g)溶解於四氫呋喃(10mL)且於室溫將亞硫醯氯(0.34mL)加至溶液。於室溫攪拌反應混合物30分鐘，之後以冰冷卻，且將飽和碳酸氫鈉水溶液(5mL)小心加至混合物。攪拌反應混合物10分鐘且以乙酸乙酯萃取。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥且減壓濃縮。將殘質溶於二甲基乙醯胺(10mL)，將碘化鈉(0.56g)、碳酸鈉(0.38g)及實施例2(2)所合成之3-{[(4-胺基苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸乙酯(0.63g)加至溶液且於80℃攪拌混合物12小時。使之冷卻後，加水至反應混合物且以乙酸乙酯萃取混合物。減壓濃縮萃取物且以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯：己烷=1：1，體積比)純化殘質以獲得呈黃色油狀物之3-[{[4-({1-[5-(2-甲氧基乙氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]-2-甲基丙基}胺基)苯基]羰基}(甲基)胺基]丙酸乙酯(0.10g,8%)。將所得之油狀物溶解於乙醇(3mL)，於室溫將1N氫氧化鈉水溶液(1.0mL)加至溶液且於室溫攪拌混合物0.5小時。於減壓下蒸發乙醇且將1N鹽酸(1.0mL)加至殘質。以水洗滌沉澱物以獲得呈無色固體之標題目標化合物(0.05g,52%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.91(d,J=6.4Hz,3H),1.12(d,J=6.4Hz,3H),2.21(s,3H),2.23-2.36(m,1H),2.67(t,J=6.4Hz,2H),3.04(s,3H),3.46(s,3H),3.69(t,J=6.4Hz,2H),3,73-3.84(m,2H),4.15(dd,J=5.7,3.8Hz,2H),4.32(d,J=7.5Hz,1H),6.57(d,J=8.7Hz,2H),6.76-6.98(m,2H),7.15-7.25(m,3H).
實施例A174
3-[{[4-({環己基[5-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]甲基}胺基)苯基]羰基}(甲基)胺基]丙酸
(1)(5-溴-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)(環己基)甲酮
將1-[5-溴-2-羥基苯基]乙酮(13.4g)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(300mL)。於室溫將碳酸鉀(25.8g)及實施例A51(1)所合成之2-溴-1-環己基乙酮(19.0g)加至反應混合物，且攪拌混合物3小時。經矽藻土過濾反應混合物，加入水(200mL)且以乙醚萃取混合物(100mL×2)。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥且減壓濃縮。將殘質溶於N,N-二甲基甲醯胺(150mL)，於室溫將1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(9.3mL)加至溶液且於100℃攪拌混合物1小時。使反應混合物冷卻至室溫，加入1N鹽酸(70mL)且以乙醚萃取混合物(100mL×2)。以水、飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥且減壓濃縮。以二異丙醚洗滌沉澱物以獲得呈淡黃色固體之標題目標化合物(15.4g,77%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.16-2.05(m,10H),2.56(s,3H),3.20-3.36(m,1H),7.40(d,J=8.9Hz,1H),7.55(dd,J=8.9,1.5Hz,1H),7.77(d,J=1.5Hz,1H).
(2)(5-溴-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)(環己基)甲醇
將於上述(1)所合成之(5-溴-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)(環己基)甲酮(7.5g)溶解於四氫呋喃(100mL)及甲醇(15mL)，且於冰冷卻下將硼氫化鈉(90%，1.9g)加至溶液。移除冰浴且於室溫攪拌反應混合物1小時，之後再次以冰冷卻，且將水(10mL)及1N鹽酸(50mL)小心加至混合物，並以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥且減壓濃縮以獲得呈淡黃色油狀物之標題目標化合物的粗產物(7.4g,定量)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.83-2.11(m,11H),2.19(s,3H),3.62-3.85(m,1H),4.51(br. s.,1H),7.27-7.59(m,3H).
(3)3-{[(4-{[(5-溴-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)(環己基)甲基]胺基}苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸乙酯
將於上述(2)所合成之(5-溴-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)(環己基)甲醇(7.5g)溶解於四氫呋喃(150mL)且於室溫將亞硫醯氯(3.1mL)加至溶液。於室溫攪拌反應混合物30分鐘，之後以冰冷卻，且將飽和碳酸氫鈉水溶液(75mL)小心加至混合物。攪拌反應混合物10分鐘且以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥且減壓濃縮。將殘質溶於二甲基乙醯胺(100mL)，將碘化鈉(5.2g)、碳酸鈉(3.5g)及實施例2(2)所合成之3-{[(4-胺基苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸乙酯(5.8g)加至溶液且於80℃攪拌混合物12小時。使之冷卻後，加水至反應混合物且以乙酸乙酯萃取混合物。減壓濃縮萃取物且以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯：己烷=1：1，體積比)純化殘質以獲得呈淡黃色固體之標題目標化合物(6.0g,47%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.88-1.97(m,14H),2.22(s,3H),2.61(t,J=7.1Hz,2H),3.01(s,3H),3.70(t,J=7.1Hz,2H),3.99-4.17(m,2H),4.23-4.47(m,2H),6.55(d,J=8.7Hz,2H),7.11-7.37(m,4H),7.54(d,J=1.7Hz,1H).
(4)3-[{[4-({環己基[5-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]甲基}胺基)苯基]羰基}(甲基)胺基]丙酸
將(6-甲氧基吡啶-3-基)硼酸(0.14g)、碳酸鉀(0.13g)及肆三苯基膦鈀(0.05g)加至於上述(3)所合成之3-{[(4-{[(5-溴-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)(環己基)甲基]胺基}苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸乙酯(0.25g)的N,N-二甲基乙醯胺溶液(5mL)，且於氮氣、90℃下攪拌混合物12小時。將反應混合物冷卻至室溫且通過矽藻土過濾，並以乙醚洗滌殘質。加水至濾液且減壓濃縮有機層。以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯：己烷=1：1，體積比)純化殘質以獲得呈淡黃色油狀物之3-[{[4-({環己基[5-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]甲基}胺基)苯基]羰基}(甲基)胺基]丙酸乙酯(0.15g,58%)。將所得之油狀物溶解於乙醇(1mL)，於室溫加入1N氫氧化鈉水溶液(1.0mL)且於室溫攪拌混合物0.5小時。於減壓下蒸發乙醇且將1N鹽酸(1.0mL)加至殘質。以水洗滌沉澱物以獲得呈淡黃色固體之標題目標化合物(0.12g,85%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ ppm 1.27-2.19(m,12H),2.29(s,3H),2.69(t,J=6.4Hz,2H),3.05(s,3H),3.70(t,J=6.4Hz,2H),3.99(s,3H),4.41(d,J=7.9Hz,1H),6.58(d,J=8.7Hz,2H),6.83(d,J=9.0Hz,1H),7.19-7.26(m,2H),7.32-7.53(m,3H),7.81(dd,J=8.5,2.4Hz,1H),8.38(d,J=2.3Hz,1H).
實施例A175
3-{[(4-{[1-(4-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基]胺基}苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸
(1)1-(4-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙-1-酮
於室溫將碳酸鉀(3.5g)及實施例A75(1)所合成之1-溴-3-甲基丁-2-酮(1.7g)加至1-(2-氟-6-羥基苯基)乙酮(1.3g)的N,N-二甲基甲醯胺溶液(25mL)，且於室溫攪拌混合物3小時。使反應混合物冷卻至室溫且通過矽藻土過濾。加水至濾液且以乙醚萃取混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥且減壓濃縮。將所得之殘質再次溶解於N,N-二甲基甲醯胺(15mL)，將1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(1.3mL)加至混合物且於110℃加熱攪拌混合物1小時。冷卻至室溫後，以1N鹽酸終止反應混合物且以乙醚萃取混合物。減壓濃縮萃取物且以二異丙醚-己烷再結晶沉澱之化合物以獲得呈無色固體之標題目標化合物(1.4g,77%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.24(d,J=6.8Hz,6H),2.74(s,3H),3.50-3.66(m,1H),6.93(dd,J=10.2,7.9Hz,1H),7.28-7.50(m,2H).
(2)1-(4-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙-1-醇
將於上述(1)所合成之1-(4-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙-1-酮(1.4g)溶解於四氫呋喃(20mL)及甲醇(2mL)，且於冰冷卻下將硼氫化鈉(90%，0.53g)加至溶液。移除冰浴且於室溫攪拌反應混合物1小時，之後再次以冰冷卻，且將水(2mL)及1N鹽酸(5mL)小心加至混合物，並以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥且減壓濃縮以獲得呈淡黃色油狀物之標題目標化合物的粗產物(1.4g,定量)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.82(d,J=6.8Hz,3H),1.13(d,J=6.8Hz,3H),1.99(d,J=5.7Hz,1H),2.22(dt,J=8.3,6.8Hz,1H),2.36(s,3H),4.46(dd,J=8.3,5.7Hz,1H),6.77-7.23(m,3H).
(3)3-{[(4-{[1-(4-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基]胺基}苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸
將於上述(2)所合成之1-(4-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙-1-醇(1.4g)溶解於四氫呋喃(20mL)且於室溫將亞硫醯氯(0.84mL)加至溶液。於室溫攪拌反應混合物30分鐘，之後以冰冷卻，且將飽和碳酸氫鈉水溶液(20mL)小心加至混合物。攪拌反應混合物10分鐘且以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥且減壓濃縮。將殘質溶於二甲基乙醯胺(30mL)，將碘化鈉(1.4g)、碳酸鈉(0.96g)及實施例2(2)所合成之3-{[(4-胺基苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸乙酯(1.6g)加至溶液且於80℃攪拌混合物12小時。使之冷卻後，加水至反應混合物且以乙酸乙酯萃取混合物。減壓濃縮萃取物且以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯：己烷=1：1，體積比)純化殘質以獲得呈黃色油狀物之3-{[(4-{[1-(4-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基]胺基}苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸乙酯(0.20g,7%)。將所得之油狀物溶解於乙醇(2mL)，於室溫將1N氫氧化鈉水溶液(2.0mL)加至溶液且於室溫攪拌混合物0.5小時。於減壓下蒸發乙醇且將1N鹽酸(2.0mL)加至殘質。以水洗滌沉澱物以獲得呈淡黃色固體之標題目標化合物(0.06g,32%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.92(d,J=6.4Hz,3H),1.14(d,J=6.4Hz,3H),2.09-2.32(m,1H),2.39(s,3H),2.69(t,J=6.2Hz,2H),3.05(s,3H),3.71(t,J=6.2Hz,2H),4.31(d,J=7.9Hz,1H),6.58(d,J=8.7Hz,2H),6.76-7.19(m,3H),7.25(d,J=8.7Hz,2H).
實施例A176
3-{[(4-{[環己基(3-甲基-5-苯基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]胺基}苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸
將苯基硼酸(0.12g)、碳酸鉀(0.14g)及肆三苯基膦鈀(0.10g)加至實施例A174(3)所合成之3-{[(4-{[(5-溴-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)(環己基)甲基]胺基}苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸乙酯(0.28g)的N,N-二甲基乙醯胺溶液(5mL)，且於氮氣、70℃下攪拌混合物12小時。將反應混合物冷卻至室溫且通過矽藻土過濾且以乙醚洗滌殘質。加水至濾液且減壓濃縮有機層。以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯：己烷=1：1，體積比)純化殘質以獲得呈淡黃色油狀物之3-{[(4-{[環己基(3-甲基-5-苯基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]胺基}苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸乙酯(0.15g,54%)。將所得之油狀物溶解於乙醇(1mL)，於室溫將1N氫氧化鈉水溶液(1.0mL)加至溶液且於室溫攪拌混合物0.5小時。於減壓下蒸發乙醇且將1N鹽酸(1.0mL)加至殘質。以水洗滌沉澱物以獲得呈無色固體之標題目標化合物(0.09g,67%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.97-2.16(m,11H),2.29(s,3H),2.69(t,J=6.2Hz,2H),3.05(s,3H),3.72(t,J=6.2Hz,2H),4.41(d,J=7.9Hz,1H),6.58(d,J=8.7Hz,2H),7.23-7.66(m,10H).
實施例A177
3-[{[4-({環己基[5-(2-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]甲基}胺基)苯基]羰基}(甲基)胺基]丙酸
將(2-甲氧基吡啶-3-基)硼酸(0.29g)、碳酸鉀(0.27g)及肆三苯基膦鈀(0.05g)加至實施例A174(3)所合成之3-{[(4-{[(5-溴-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)(環己基)甲基]胺基}苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸乙酯(0.53g)的N,N-二甲基乙醯胺溶液(15mL)，且於氮氣、90℃下攪拌混合物12小時。將反應混合物冷卻至室溫且通過矽藻土過濾，並以乙醚洗滌殘質。加水至濾液且減壓濃縮有機層。以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯：己烷=1：1，體積比)純化殘質以獲得呈淡黃色油狀物之3-[{[4-({環己基[5-(2-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]甲基}胺基)苯基]羰基}(甲基)胺基]丙酸乙酯(0.50g,89%)。將所得之油狀物溶解於乙醇(1mL)，於室溫將1N氫氧化鈉水溶液(1.0mL)加至溶液且於室溫攪拌混合物0.5小時。於減壓下蒸發乙醇且將1N鹽酸(1.0mL)加至殘質。以水洗滌沉澱物以獲得呈無色固體之標題目標化合物(0.47g,定量)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.97-2.15(m,11H),2.27(s,3H),2.49-2.65(m,2H),2.99(s,3H),3.65(br. s.,2H),3.95(s,3H),4.39(d,J=7.9Hz,1H),6.56(d,J=8.7Hz,2H),6.97(dd,J=7.2,4.9Hz,1H),7.23(d,J=8.7Hz,2H),7.38一7.66(m,4H),8.15(dd,J=5.1,2.1Hz,1H).
實施例A178
3-[{[4-({環己基[5-(3,5-二甲基異唑-4-基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]甲基}胺基)苯基]羰基}(甲基)胺基]丙酸
將(3,5-二甲基異唑-4-基)硼酸(0.41g)及2N碳酸鈉水溶液(1.46mL)加至實施例A174(3)所合成之3-{[(4-{[(5-溴-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)(環己基)甲基]胺基}苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸乙酯(0.54g)的甲苯溶液(15mL)，且於氬氣、室溫下攪拌混合物10分鐘。將2-二環己基膦基-2’,6’-二甲氧基聯苯(0.05g)及參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(0.03g)加至反應混合物，且於氬氣、回流下加熱混合物隔夜。將反應混合物冷卻至室溫且通過矽藻土過濾，並以乙醚洗滌殘質。加水至濾液且減壓濃縮有機層。以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯：己烷=1：1，體積比)純化殘質以獲得呈淡黃色油狀物之3-[{[4-({環己基[5-(3,5-二甲基異唑-4-基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]甲基}胺基)苯基]羰基}(甲基)胺基]丙酸乙酯(0.13g,23%)。將所得之油狀物溶解於乙醇(1mL)，於室溫將1N氫氧化鈉水溶液(1.0mL)加至溶液且於室溫攪拌混合物0.5小時。於減壓下蒸發乙醇且將1N鹽酸(1.0mL)加至殘質。以水洗滌沉澱物以獲得呈無色固體之標題目標化合物(0.12g,96%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.93-2.19(m,11H),2.26(s,3H),2.27(s,3H),2.39(s,3H),2.71(t,J=6.2Hz,2H),3.07(s,3H),3.73(t,J=6.2Hz,2H),4.41(d,J=7.9Hz,1H),6.58(d,J=8.7Hz,2H),7.08(dd,J=8.3,1.5Hz,1H),7.20-7.26(m,3H),7.42(d,J=8.3Hz,1H).
實施例A179
3-[{[4-({1-[5-(苯甲氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]丙基}胺基)苯基]羰基}(甲基)胺基]丙酸
(1)1-[5-(苯甲氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]丙-1-酮
於室溫將碳酸鉀(13.2g)及1-溴丁-2-酮(5.0mL)加至實施例82(1)所合成之1-[5-(苯甲氧基)-2-羥基苯基]乙酮(7.8g)的N,N-二甲基甲醯胺溶液(150mL)，且於室溫攪拌混合物3小時。使反應混合物冷卻至室溫且通過矽藻土過濾。加水至濾液且以乙醚萃取混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥且減壓濃縮。將所得之殘質再次溶解於N,N-二甲基甲醯胺(100mL)，將1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(4.9mL)加至溶液且於110℃加熱攪拌混合物1小時。冷卻至室溫後，以1N鹽酸終止反應混合物且以乙醚萃取混合物。減壓濃縮萃取物且以二異丙醚-己烷再結晶沉澱之化合物以獲得呈無色固體之標題目標化合物(6.2g,66%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.22(t,J=7.2Hz,3H),2.57(s,3H),3.01(q,J=7.2Hz,2H),5.12(s,2H),7.04-7.52(m,8H).
(2)1-[5-(苯甲氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]丙-1-醇
將於上述(1)所合成之1-[5-(苯甲氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]丙-1-酮(0.88g)溶解於四氫呋喃(15mL)及甲醇(1mL)，且於冰冷卻下將硼氫化鈉(90%,0.25g)加至溶液。移除冰浴且於室溫攪拌反應混合物1小時，之後再次以冰冷卻，且將水(2mL)及1N鹽酸(5mL)小心加至混合物，並以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥且減壓濃縮以獲得呈淡黃色油狀物之標題目標化合物的粗產物(0.85g,定量)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.93(t,J=7.4Hz,3H),1.92-2.03(m,3H),2.21(s,3H),4.69-4.87(m,1H),5.11(s,2H),6.89-7.51(m,8H).
(3)3-[{[4-({1-[5-(苯甲氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]丙基}胺基)苯基]羰基}(甲基)胺基]丙酸
將於上述(2)所合成之1-[5-(苯甲氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]丙-1-醇(0.85g)溶解於四氫呋喃(15mL)且於室溫將亞硫醯氯(0.40mL)加至溶液。於室溫攪拌反應混合物30分鐘，之後以冰冷卻，且將飽和碳酸氫鈉水溶液(20mL)小心加至混合物。攪拌反應混合物10分鐘且以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥且減壓濃縮。將殘質溶於二甲基乙醯胺(15mL)，將碘化鈉(0.67g)、碳酸鈉(0.45g)及實施例2(2)所合成之3-{[(4-胺基苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸乙酯(0.75g)加至溶液，並於80℃攪拌混合物4小時。使之冷卻後，加水至反應混合物且以乙酸乙酯萃取混合物。減壓濃縮萃取物且以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯：己烷=1：1，體積比)純化殘質以獲得呈黃色油狀物之3-[{[4-({1-[5-(苯甲氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]丙基}胺基)苯基]羰基}(甲基)胺基]丙酸乙酯(0.15g,9%)。將所得之油狀物溶解於乙醇(2mL)，於室溫將1N氫氧化鈉水溶液(1.0mL)加至溶液且於室溫攪拌混合物0.5小時。於減壓下蒸發乙醇且將1N鹽酸(1.0mL)加至殘質。以水洗滌沉澱物以獲得呈無色固體之標題目標化合物(0.10g,71%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.94(t,J=7.3Hz,3H),1.87-2.08(m,2H),2.23(s,3H),2.66(t,J=6.2Hz,2H),3.03(s,3H),3.70(t,J=6.2Hz,2H),4.52(dd,J=8.3,6.2Hz,1H),5.09(s,2H),6.57(d,J=8.7Hz,2H),6.82-7.02(m,2H),7.18-7.51(m,8H).
實施例A180
3-(甲基{[4-({2-甲基-1-[3-甲基-5-(四氫-2H-哌喃-4-基氧基)-1-苯并呋喃-2-基]丙基}胺基)苯基]羰基}胺基)丙酸
(1)1-(5-羥基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙-1-酮
於室溫將鈀碳-乙二胺錯合物(1.1g)加至實施例A85(1)所合成之1-[5-(苯甲氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]-2-甲基丙-1-酮(11.4g)的乙醇(200mL)溶液。於氫氣(1atm)、室溫下攪拌反應混合物16小時且濾除催化劑。減壓濃縮濾液以獲得呈無色固體之標題目標化合物的粗產物(8.0g，定量)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ ppm 1.24(d,J=6.8Hz,6H),2.55(s,3H),3.48-3.63(m,1H),6.95-7.40(m,3H).
(2)3-(甲基{[4-({2-甲基-1-[3-甲基-5-(四氫-2H-哌喃-4-基氧基)-1-苯并呋喃-2-基]丙基}胺基)苯基]羰基}胺基)丙酸
將於上述(1)所合成之1-(5-羥基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙-1-酮(1.1g)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(20mL)及 於室溫添加磷酸鈉(1.3g)及4-甲基苯磺酸四氫-2H-哌喃-4-基酯(2.8g)。反應混合物於80℃攪拌4小時後，再次添加磷酸鈉(1.3g)與4-甲基苯磺酸四氫-2H-哌喃-4-基酯(2.8g)。於80℃攪拌12小時後，冷卻至室溫且以水淬滅。混合物以乙醚萃取後以飽和鹽水洗滌，以硫酸鎂乾燥且減壓濃縮。殘質以矽膠管柱層析(乙酸乙酯：己烷=1：4，體積比)純化而製得呈無色油狀物之1-(5-(四氫-2H-哌喃-4-基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙烷-1-酮(1.1g，78%)。所得油狀物(1.1g)溶解於四氫呋喃(15mL)及甲醇(1mL)，且於冰冷下將硼氫化鈉(90%，0.30g)加至溶液。移除冰浴且於室溫攪拌反應混合物1小時，之後再次以冰冷卻，且將水(5mL)及1N鹽酸(15mL)小心加至混合物且以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥且減壓濃縮以獲得呈淡黃色油狀物之1-(5-(四氫-2H-哌喃-4-基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙-1-醇(0.71g,65%)。將所得之油狀物溶解於四氫呋喃(15mL)且於室溫將亞硫醯氯(0.30mL)加至溶液。於室溫攪拌反應混合物30分鐘，之後以冰冷卻，且將飽和碳酸氫鈉水溶液(20mL)小心加至混合物。攪拌反應混合物10分鐘且以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥且減壓濃縮。將殘質溶於二甲基乙醯胺(15mL)，將碘化鈉(0.52g)，碳酸鈉(0.35g)及實施例2(2)所合成之3-{[(4-胺基苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸乙酯(0.58g)加至混合物且於70℃攪拌混合物4小時。使之冷卻後，加水至反應混合物且以乙酸乙酯萃取混合物。減壓濃縮萃取物且以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯：己烷=1：1，體積比)純化殘質以獲得呈黃色油狀物之3-(甲基{[4-({2-甲基-1-[3-甲基-5-(四氫-2H-哌喃-4-基氧基)-1-苯并呋喃-2-基]丙基}胺基)苯基]羰基}胺基)丙酸乙酯(0.54g,46%)。將所得之油狀物溶解於乙醇(3mL)，於室溫將1N氫氧化鈉水溶液(3.0mL)加至溶液且於室溫攪拌混合物0.5小時。於減壓下蒸發乙醇且將1N鹽酸(3.0mL)加至殘質。以水洗滌沉澱物以獲得呈無色固體之標題目標化合物(0.53g,98%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.92(d,J=6.8Hz,3H),1.13(d,J=6.8Hz,3H),1.70-2.09(m,4H),2.21(s,3H),2.22-2.27(m,1H),2.67(t,J=6.2Hz,2H),3.04(s,3H),3.56(ddd,J=11.5,8.5,3.4Hz,2H),3.70(t,J=6.2Hz,2H),3.91-4.08(m,2H),4.32(d,J=7.6Hz,1H),4.43(tt,J=7.9,3.8Hz,1H),6.57(d,J=8.7Hz,2H),6.85(dd,J=8.7,2.7Hz,1H),6.93(d,J=2.3Hz,1H),7.19-7.26(m,3H).
實施例A181
3-[{[4-({環己基[3-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-苯并呋喃-2-基]甲基}胺基)苯基]羰基}(甲基)胺基]丙酸
將1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑(0.44g)、碳酸鉀(0.29g)及肆三苯基膦鈀(0.06g)加至實施例A174(3)所合成之3-{[(4-{[(5-溴-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)(環己基)甲基]胺基}苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸乙酯(0.59g)的N,N-二甲基乙醯胺溶液(15mL)，且於氬氣、70℃下攪拌混合物24小時。將反應混合物冷卻至室溫且通過矽藻土過濾且以乙醚洗滌殘質。加水至濾液且減壓濃縮有機層。以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯：己烷=1：1，體積比)純化殘質以獲得呈淡黃色油狀物之3-[{[4-({環己基[3-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-苯并呋喃-2-基]甲基}胺基)苯基]羰基}(甲基)胺基]丙酸乙酯(0.23g,39%)。將所得之油狀物溶解於乙醇(1mL)，於室溫將1N氫氧化鈉水溶液(1.0mL)加至溶液且於室溫攪拌混合物0.5小時。於減壓下蒸發乙醇且將1N鹽酸(1.0mL)加至殘質。以水洗滌沉澱物以獲得呈無色固體之標題目標化合物(0.04g,16%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.93-2.11(m,11H),2.27(s,3H),2.67(br. s.,2H),3.03(s,3H),3.70(t,J=6.2Hz,2H),3.94(s,3H),4.38(d,J=7.8Hz,1H),6.57(d,J=8.6Hz,2H),7.23(d,J=8.6Hz,2H),7.29-7.39(m,2H),7.49(s,1H),7.59(s,1H),7.75(s,1H).
實施例A182
3-[{[4-({1-[5-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]-2-甲基丙基}胺基)苯基]羰基}(甲基)胺基]丙酸
(1)1-(5-溴-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙-1-酮
將1-[5-溴-2-羥基苯基]乙酮(8.4g)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(50mL)。於室溫將碳酸鉀(16.2g)及實施例A75(1)所合成之1-溴-3-甲基丁-2-酮(8.4g)加至反應混合物，且於60℃攪拌混合物1小時。經矽藻土過濾反應混合物，加入水(100mL)且以乙醚萃取混合物(50mL×2)。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥且減壓濃縮。以二異丙醚洗滌沉澱物以獲得呈淡黃色固體之標題目標化合物(10.2g,77%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.25(d,J=6.8Hz,6H),2.57(s,3H),3.48-3.70(m.1H),7.39(d,J=8.7Hz,1H),7.55(dd,J=8.7,1.9Hz,1H),7.78(d,J=1.9Hz,1H).
(2)3-{[(4-{[1-(5-溴-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基]胺基}苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸乙酯
將於上述(1)所合成之1-(5-溴-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙-1-酮(6.2g)溶解於四氫呋喃(100mL)及甲醇(10mL)，且於冰冷卻下將硼氫化鈉(90%，1.8g)加至溶液。移除冰浴且於室溫攪拌反應混合物1小時，之後再次以冰冷卻，且將水(10mL)及1N鹽酸(50mL)小心加至混合物且以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥且減壓濃縮以獲得呈淡黃色油狀物之1-(5-溴-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙-1-醇(6.1g,定量)。將所得之油狀物溶解於四氫呋喃(50mL)且於室溫將亞硫醯氯(2.3mL)加至溶液。於室溫攪拌反應混合物30分鐘，之後以冰冷卻，且將飽和碳酸氫鈉水溶液(30mL)小心加至混合物。攪拌反應混合物10分鐘且以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥且減壓濃縮。將殘質溶於二甲基乙醯胺(100mL)，將碘化鈉(3.9g)、碳酸鈉(2.7g)及實施例2(2)所合成之3-{[(4-胺基苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸乙酯(4.4g)加至溶液且於70℃攪拌混合物4小時。使之冷卻後，加水至反應混合物且以乙酸乙酯萃取混合物。減壓濃縮萃取物且以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯：己烷=1：1，體積比)純化殘質以獲得呈黃色油狀物之標題目標化合物(1.12g,12%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.91(d,J=6.4Hz,3H),1.13(d,J=6.4Hz,3H),1.18-1.26(t,J=7.2Hz,3H),2.20-2.35(m,4H),2.61(t,J=7.0Hz,2H),3.01(s,4H),3.70(t,J=7,0Hz,2H),4.09-4.17(m,2H),4.24-4.41(m,2H),6.56(d,J=8.7Hz,2H),7.15-7.36(m,4H),7.55(d,J=1.9Hz,1H).
(3)3-[{[4-({1-[5-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]-2-甲基丙基}胺基)苯基]羰基}(甲基)胺基]丙酸
將(6-甲氧基吡啶-3-基)硼酸(0.33g)、碳酸鉀(0.29g)及肆三苯基膦鈀(0.12g)加至於上述(2)所合成之3-{[(4-{[1-(5-溴-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基]胺基}苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸乙酯(0.55g)的N,N-二甲基乙醯胺溶液(10mL)，且於氬氣、70℃下攪拌混合物24小時。將反應混合物冷卻至室溫且通過矽藻土過濾且以乙醚洗滌殘質。加水至濾液且減壓濃縮有機層。以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯：己烷=1：1，體積比)純化殘質以獲得呈淡黃色油狀物之3-[{[4-({1-[5-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]-2-甲基丙基}胺基)苯基]羰基}(甲基)胺基]丙酸乙酯(0.10g)。將所得之油狀物溶解於乙醇(1mL)，於室溫將1N氫氧化鈉水溶液(1.0mL)加至溶液且於室溫攪拌混合物0.5小時。於減壓下蒸發乙醇且將1N鹽酸(1.0mL)加至殘質。以水洗滌沉澱物以獲得呈無色固體之標題目標化合物(0.06g,10%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.94(d,J=6.8Hz,3H),1.15(d,J=6.8Hz,3H),2.15-2.37(m,1H),2.29(s,3H),2.66(t,J=6.2Hz,2H),3.03(s,3H),3.70(t,J=6.2Hz,2H),3.98(s,3H),4.36(d,J=7.5Hz,1H),6.58(d,J=8.7Hz,2H),6.82(d,J=8.7Hz,1H),7.23(d,J=8.7Hz,2H),7.30-7.46(m,2H),7.53(d,J=1.9Hz,1H),7.79(dd,J=8.5,2.4Hz,1H),8.38(d,J=2.4Hz,1H).
實施例A183
3-[{[4-({1-[5-(2-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]-2-甲基丙基}胺基)苯基]羰基}(甲基)胺基]丙酸
將(2-甲氧基吡啶-3-基)硼酸(0.33g)、碳酸鉀(0.29g)及肆三苯基膦鈀(0.12g)加至實施例A182(2)所合成之3-{[(4-{[1-(5-溴-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基]胺基}苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸乙酯(0.55g)的N,N-二甲基乙醯胺溶液(10mL)，且於氬氣、70℃下攪拌混合物24小時。將反應混合物冷卻至室溫且通過矽藻土過濾，並以乙醚洗滌殘質。加水至濾液且減壓濃縮有機層。以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯：己烷=1：1，體積比)純化殘質以獲得呈淡黃色油狀物之3-[{[4-({1-[5-(2-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]-2-甲基丙基}胺基)苯基]羰基}(甲基)胺基]丙酸乙酯(0.10g)。將所得之油狀物溶解於乙醇(1mL)，於室溫將1N氫氧化鈉水溶液(1.0mL)加至溶液且於室溫攪拌混合物0.5小時。於減壓下蒸發乙醇，將1N鹽酸(1.0mL)加至殘質。以水洗滌沉澱物以獲得呈無色固體之標題目標化合物(0.18g,33%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.94(d,J=6.4Hz,3H),1.15(d,J=6.4Hz,3H),2.12-2.40(m,1H),2.27(s,3H),2.67(t,J=6.2Hz,2H),3.04(s,3H),3.70(t,J=6.2Hz,2H),3.96(s,3H),4.36(d,J=7.9Hz,1H),6.58(d,J=8.7Hz,2H),6.97(dd,J=7.2,4.9Hz,1H),7.23(d,J=8.7Hz,2H),7.33-7.77(m,4H),8.16(dd,J=4.9,1.9Hz,1H).
實施例A184
3-{[(4-{[1-(5-環丙基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基]胺基}苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸
(1)1-(5-環丙基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙-1-酮
將環丙烷硼酸(0.92g)、2N碳酸鈉水溶液(5.3mL)加至實施例A182(1)所合成之1-(5-溴-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙-1-酮(1.0g)的甲苯溶液(20mL)，且於氬氣、室溫下攪拌混合物10分鐘。將2-二環己基膦基-2’,6’-二甲氧基聯苯(0.18g)及參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(0.10g)加至反應混合物，且於氬氣、回流下加熱混合物隔夜。將反應混合物冷卻至室溫且通過矽藻土過濾，並以乙醚洗滌殘質。加水至濾液且減壓濃縮有機層。以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯：己烷=1：10，體積比)純化殘質以獲得呈黃色油狀物之標題目標化合物(0.80g,93%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.59-1.08(m,4H),1.23(d,J=6.8Hz,6H),1.91-2.11(m,1H),2.35(s,1H),2.58(s,3H),7.07-7.51(m,3H).
(2)1-(5-環丙基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙-1-醇
將於上述(1)所合成之1-(5-環丙基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙-1-酮(0.80g)溶解於四氫呋喃(10mL)及甲醇(1mL)，且於冰冷卻下將硼氫化鈉(90%,0.34g)加至溶液。移除冰浴且於室溫攪拌反應混合物1小時，之後再次以冰冷卻，且將水(1mL)及1N鹽酸(5mL)小心加至混合物，並以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥且減壓濃縮以獲得呈黃色油狀物之標題目標化合物(0.4g,50%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.63-0.75(m,2H),0.80(d,J=6.8Hz,3H),0.88-1.01(m,2H),1.11(d,J=6.8Hz,3H),1.20-1.30(m,1H),1.93-2.03(m,1H),2.12-2.30(m,4H),4.46(d,J=8.3Hz,1H),7.01(dd,J=8.3,1.9Hz,1H),7.17(d,J=1.9Hz,1H),7.29(d,J=8.3Hz,1H).
(3)3-{[(4-{[1-(5-環丙基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基]胺基}苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸
於室溫將亞硫醯氯(0.22mL)加至於上述(2)所合成之1-(5-環丙基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙-1-醇(0.40g)的四氫呋喃溶液(5mL)。於室溫攪拌反應混合物30分鐘，之後以冰冷卻，且將飽和碳酸氫鈉水溶液(5mL)小心加至混合物。攪拌反應混合物10分鐘且以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥且減壓濃縮。將殘質溶於二甲基乙醯胺(5mL)，將碘化鈉(0.373g)、碳酸鈉(0.25g)及實施例2(2)所合成之3-{[(4-胺基苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸乙酯(0.41g)加至溶液且於70℃攪拌混合物12小時。使之冷卻後，加水至反應混合物且以乙酸乙酯萃取混合物。減壓濃縮萃取物且以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯：己烷=1：1，體積比)純化殘質以獲得呈淡黃色油狀物之3-{[(4-{[1-(5-環丙基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基]胺基}苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸乙酯(0.25g)。將所得之油狀物溶解於乙醇(2mL)，於室溫將1N氫氧化鈉水溶液(1.0mL)加至溶液且於室溫攪拌混合物0.5小時。於減壓下蒸發乙醇且將1N鹽酸(1.0mL)加至殘質。以水洗滌沉澱物以獲得呈無色固體之標題目標化合物(0.24g,32%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.62-0.73(m,2H),0.82-1.00(m,5H),1.12(d,J=6.8Hz,3H),1.90-2.07(m,1H),2.14-2.32(m,4H),2.67(t,J=6.2Hz,2H),3.03(s,3H),3.70(t,J=6.2Hz,2H),4.32(d,J=7.9Hz,1H),6.56(d,J=8.7Hz,2H),6.98(dd,J=8.7,1.9Hz,1H),7.13(d,J=1.9Hz,1H),7.19-7.25(m,3H).
實施例A185
3-{[(6-{[環己基(5,7-二氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]胺基}吡啶-3-基)羰基](甲基)胺基}丙酸
將實施例A163(2)所合成之環己基(5,7-二氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲醇(0.52g)溶解於四氫呋喃(5mL)且於室溫將亞硫醯氯(0.24mL)加至溶液。於室溫攪拌反應混合物30分鐘，之後以冰冷卻，且將飽和碳酸氫鈉水溶液(3mL)小心加至混合物。攪拌反應混合物10分鐘且以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥且減壓濃縮。將殘質溶於二甲基乙醯胺(5mL)，將碘化鈉(0.45g)、碳酸鈉(0.30g)、6-胺基吡啶-3-羧酸乙酯(0.45g)加至溶液且於60℃攪拌混合物隔夜。使之冷卻後，加水至反應混合物且以乙醚萃取混合物。減壓濃縮萃取物且以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯：己烷=1：1，體積比)純化殘質以獲得呈黃色油狀物之6-{[環己基(5,7-二氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]胺基}吡啶-3-羧酸乙酯(0.10g)。將所得之油狀物溶解於四氫呋喃(2mL)及乙醇(2mL)，且在1N氫氧化鈉水溶液(2mL)的存在下，於100℃攪拌混合物12小時。使反應混合物冷卻至室溫且減壓濃縮。將殘質溶於N,N-二甲基甲醯胺(20mL)，將3-(甲基胺基)丙酸乙酯(0.24g)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(0.48g)及羥基苯并三唑單水合物(0.38g)加至溶液且於70℃攪拌混合物4小時。使反應混合物冷卻至室溫，加水且以乙醚萃取混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物且以硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑，將乙醇(5mL)及1N氫氧化鈉水溶液(1.0mL)加至殘質且於室溫攪拌混合物1小時。減壓濃縮反應混合物，以1N鹽酸(1.0mL)中和且以乙酸乙酯萃取。於減壓下蒸發萃取物且以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯：己烷=1：4，體積比)純化殘質以獲得呈黃色油狀物之標題目標化合物(0.05g,6%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.00-1.93(m,11H),2.22(s,3H),2.68-2.75(m,2H),3.09(s,3H),3.70-3.80(m,2H),4.10-4.20(m,1H),6.36(d,J=8.7Hz,1H),6.69-6.94(m,2H),7.50-7.58(m,1H),8.15(d,J=1.9Hz,1H).
實施例A186
3-[{[4-({環己基[3-甲基-5-(嗎啉-4-基)-1-苯并呋喃-2-基]甲基}胺基)苯基]羰基}(甲基)胺基]丙酸
(1)5-溴-3-甲基-1-苯并呋喃-2-羧酸甲酯
於室溫將碳酸鉀(24.0g)及溴乙酸甲酯(11.5mL)加至1-(5-溴-2-羥基苯基)乙酮(25.0g)的N,N-二甲基甲醯胺溶液(200mL)且於室溫攪拌混合物15小時。過濾反應混合物，將1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(23.2mL)加至濾液且於100℃攪拌混合物3小時。使反應混合物冷卻至室溫且加入冰水。以乙醇-水洗滌沉澱物以獲得呈淡紅色固體之標題目標化合物(16.8g,52%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 2.56(s,3H),3.99(s,3H),7.36-7.46(m,1H),7.49-7.60(m,1H),7.77(d,J=2.3Hz,1H).
(2)3-甲基-5-(嗎啉-4-基)-1-苯并呋喃-2-羧酸甲酯將嗎啉(5.2mL)、碳酸銫(13.0g)、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(0.92g)及9,9-二甲基-4,5-雙((二苯基膦基)二苯并哌喃(1.1g)加至於上述(1)所合成之5-溴-3-甲基-1-苯并呋喃-2-羧酸甲酯(5.4g)的甲苯溶液(100mL)，且於氬氣、回流下加熱混合物20小時。將反應混合物冷卻至室溫且通過矽藻土過濾。加水至殘質且以乙酸乙酯萃取混合物。濃縮萃取物且以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯：己烷=1：2，體積比)純化殘質以獲得呈黃色油狀物之標題目標化合物(0.69g,13%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 2.57(s,3H),3.06-3.22(m,4H),3.83-3.94(m,4H),3.97(s,3H),7.02(d,J=2.3Hz,1H),7.15(dd,J=9.0,2.3Hz,1H),7.45(d,J=9.0Hz,1H).
(3)3-甲基-5-(嗎啉-4-基)-1-苯并呋喃-2-甲醛
將於上述(2)所合成之3-甲基-5-(嗎啉-4-基)-1-苯并呋喃-2-羧酸甲酯(0.69g)的四氫呋喃溶液(2mL)加至氫化鋰鋁(0.25g)於四氫呋喃的經冰冷卻之溶液(5mL)。移除冰浴且於室溫攪拌反應混合物1小時，之後再次以冰冷卻，且依序逐滴加入水(0.65mL)、1N氫氧化鈉水溶液(3.2mL)及水(0.65mL)以終止反應。通過矽藻土過濾殘質且減壓濃縮濾液以獲得呈淡黃色油狀物之[3-甲基-5-(嗎啉-4-基)-1-苯并呋喃-2-基]甲醇的粗產物(0.48g)。將所得之油狀物溶解於乙腈(5mL)，於室溫將四丙基過釕酸銨(0.07g)及N-甲基嗎啉N-氧化物(0.46g)加至溶液且攪拌混合物30分鐘。於減壓下蒸發溶劑且以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯：己烷=1：2，體積比)純化殘質以獲得呈黃色油狀物之標題目標化合物(0.24g,40%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 2.59(s,3H),3.09-3.22(m,4H),3.79-3.98(m,4H),7.05(d,J=2.3Hz,1H),7.23(dd,J=9.2,2.3Hz,1H),7.46(d,J=9.2Hz,1H),10.00(s,1H).
(4)環己基[3-甲基-5-(嗎啉-4-基)-1-苯并呋喃-2-基]甲醇
於冰冷卻下將溴化環己鎂(2mL，1M四氫呋喃溶液)逐滴加至於上述(3)所合成之3-甲基-5-(嗎啉-4-基)-1-苯并呋喃-2-甲醛(0.24g)的四氫呋喃溶液(5mL)。逐滴添加完成後，移除冰浴且於室溫攪拌混合物15分鐘。將氯化銨水溶液加至反應混合物且以乙酸乙酯萃取混合物。減壓濃縮萃取物且以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯：己烷=1：2，體積比)純化殘質以獲得呈淡黃色油狀物之環己基[3-甲基-5-(嗎啉-4-基)-1-苯并呋喃-2-基]甲醇(0.39g,定量)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.07-2.01(m,12H),2.19(s,3H),3.11-3.21(m,4H),3.83-3.95(m,4H),4.50(d,J=8.7Hz,1H),6.90-7.01(m,2H),7.33(d,J=9.8Hz,1H).
(5)3-[{[4-({環己基[3-甲基-5-(嗎啉-4-基)-1-苯并呋喃-2-基]甲基}胺基)苯基]羰基}(甲基)胺基]丙酸
於室溫將亞硫醯氯(0.13mL)加至於上述(4)所合成之環己基[3-甲基-5-(嗎啉-4-基)-1-苯并呋喃-2-基]甲醇(0.39g)的四氫呋喃溶液(5mL)。於室溫攪拌反應混合物30分鐘，之後以冰冷卻，且小心加入飽和碳酸氫鈉水溶液(5mL)。攪拌反應混合物10分鐘且以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥且減壓濃縮。將殘質溶於二甲基乙醯胺(5mL)，將碘化鈉(0.23g)、碳酸鈉(0.15g)及實施例2(2)所合成之3-{[(4-胺基苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸乙酯(0.25g)加至溶液且於70℃攪拌混合物15小時。使之冷卻後，加水至反應混合物且以乙酸乙酯萃取混合物。減壓濃縮萃取物且以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯：己烷=1：1，體積比)純化殘質以獲得呈淡黃色油狀物之3-[{[4-({環己基[3-甲基-5-(嗎啉-4-基)-1-苯并呋喃-2-基]甲基}胺基)苯基]羰基}(甲基)胺基]丙酸乙酯(0.25g)。將所得之油狀物溶解於乙醇(2mL)，於室溫將1N氫氧化鈉水溶液(1.0mL)加至溶液且於室溫攪拌混合物0.5小時。於減壓下蒸發乙醇且將1N鹽酸(1.0mL)加至殘質。以水洗滌沉澱物以獲得呈無色固體之標題目標化合物(0.19g,33%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.90-2.16(m,11H),2.22(s,3H),2.68(br. s.,2H),3.04(s,3H),3.14(br. s.,4H),3.58-3.77(m,2H),3.89(br. s.,4H),4.36(d,J=8.3Hz,1H),6.56(d,J=9.0Hz,2H),6.84-7.02(m,2H),7.17-7.27(m,3H).
實施例A187
3-[{[4-({環己基[3-甲基-5-(硫代嗎啉-4-基)-1-苯并呋喃-2-基]甲基}胺基)苯基]羰基}(甲基)胺基]丙酸
(1)環己基[3-甲基-5-(硫代嗎啉-4-基)-1-苯并呋喃-2-基]甲酮
將硫代嗎啉(0.72g)、碳酸銫(2.3g)、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(0.16g)及9,9-二甲基-4,5-雙(二苯基膦基)二苯并哌喃(0.2g)加至實施例A174(1)所合成之(5-溴-3-甲基-1-苯并嘧喃-2-基)(環己基)甲酮(0.75g)的甲苯溶液(15mL)，且於氬氣、回流下加熱混合物下18小時。將反應混合物冷卻至室溫且通過矽藻土過濾，加水至殘質且以乙酸乙酯萃取混合物。濃縮萃取物以獲得呈黃色油狀物之標題目標化合物的粗產物(0.83g,定量)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.37-2.01(m,10H),2.56(s,3H),2.70-2.88(m,4H),3.25-3.40(m,1H),3.42-3.70(m,4H),7.00-7.78(m,3H).
(2)環己基[3-甲基-5-(硫代嗎啉-4-基)-1-苯并呋喃-2-基]甲醇
將於上述(1)所合成之環己基[3-甲基-5-(硫代嗎啉-4-基)-1-苯并呋喃-2-基]甲酮(0.83g)溶解於四氫呋喃(10mL)及甲醇(1mL)，且於冰冷卻下將硼氫化鈉(90%，0.2g)加至溶液。移除冰浴且於室溫攪拌反應混合物1小時，之後再次以冰冷卻，且將水(1mL)及1N鹽酸(5mL)小心加入且以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥且減壓濃縮。以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯：己烷=1：4，體積比)純化殘質以獲得呈黃色油狀物之標題目標化合物(0.18g,22%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.81-1.93(m,11H),2.20(s,3H),2.70-2.91(m,4H),3.34-3.53(m,4H),4.50(d,J=8.3Hz,1H),4.99(t,J=6.4Hz,1H),6.90-7.40(m,3H).
(3)3-[{[4-({環己基[3-甲基-5-(硫代嗎啉-4-基)-1-苯并呋喃-2-基]甲基}胺基)苯基]羰基}(甲基)胺基]丙酸
於室溫將亞硫醯氯(0.07mL)加至於上述(2)所合成之環己基[3-甲基-5-(硫代嗎啉-4-基)-1-苯并呋喃-2-基]甲醇(0.18g)的四氫呋喃溶液(5mL)。於室溫攪拌反應混合物30分鐘，之後以冰冷卻，且將飽和碳酸氫鈉水溶液(5mL)小心加至混合物。攪拌反應混合物10分鐘且以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥且減壓濃縮。將殘質溶於二甲基乙醯胺(5mL)，將碘化鈉(0.15g)、碳酸鈉(0.10g)及實施例2(2)所合成之3-{[(4-胺基苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸乙酯(0.13g)加至溶液且於70℃攪拌混合物15小時。使之冷卻後，將水加至反應混合物且以乙酸乙酯萃取混合物。減壓濃縮萃取物且以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯：己烷=1：1，體積比)純化殘質以獲得呈淡黃色油狀物之3-[{[4-({環己基[3-甲基-5-(硫代嗎啉-4-基)-1-苯并呋喃-2-基]甲基}胺基)苯基]羰基}(甲基)胺基]丙酸乙酯(0.08g)。將所得之油狀物溶解於乙醇(2mL)，於室溫將1N氫氧化鈉水溶液(1.0mL)加至溶液且於室溫攪拌混合物0.5小時。於減壓下蒸發乙醇且將1N鹽酸(1.0mL)加至殘質。以水洗滌沉澱物以獲得呈無色固體之標題目標化合物(0.05g,18%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.88-2.17(m,11H),2.20(s,3H),2.59(br. s.,2H),2.80-3.20(m,7H),3.50-3.70(m,6H),4.38(d,J=7.9Hz,1H),6.55(d,J=8.7Hz,2H),7.08-7.47(m,5H).
實施例A188
3-[({4-[(環己基{5-[(2-甲氧基乙基)(甲基)胺基]-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基}甲基)胺基]苯基}羰基)(甲基)胺基]丙酸
(1)5-[(2-甲氧基乙基)(甲基)胺基]-3-甲基-1-苯并呋喃-2-羧酸甲酯
將2-甲氧基-N-甲基乙胺(2.7g)、碳酸銫(9.8g)、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(0.69g)及9,9-二甲基-4,5-雙(二苯基膦基)二苯并哌喃(0.87g)加至實施例A186(1)所合成之5-溴-3-甲基-1-苯并呋喃-2-羧酸甲酯(2.7g)的甲苯溶液(50mL)，且於氬氣、回流下加熱混合物6小時。將反應混合物冷卻至室溫且通過矽藻土過濾，加水至濾液且以乙酸乙酯萃取混合物。濃縮萃取物且以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯：己烷=1：4，體積比)純化殘質以獲得呈黃色油狀物之標題目標化合物(2.7g,定量)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 2.55(s,3H),3.01(s,3H),3.37(s,3H),3.40-3.70(m,4H),3.97(s,3H),6.77-7,15(m,3H).
(2)5-[(2-甲氧基乙基)(甲基)胺基]-3-甲基-1-苯并呋喃-2-甲醛
將於上述(1)所合成之5-[(2-甲氧基乙基)(甲基)胺基]-3-甲基-1-苯并呋喃-2-羧酸甲酯(2.7g)的四氫呋喃溶液(10mL)加至氫化鋰鋁(0.38g)於四氫呋喃的經冰冷卻之溶液(40mL)。移除冰浴且於室溫攪拌反應混合物1小時，之後再次以冰冷卻，且依序逐滴加入水(1.0mL)、1N氫氧化鈉水溶液(5.0mL)及水(1.0mL)以終止反應。通過矽藻土過濾殘質且減壓濃縮濾液以獲得呈淡黃色油狀物之{5-[(2-甲氧基乙基)(甲基)胺基]-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基}甲醇的粗產物(0.41g)。將所得之油狀物溶解於乙腈(20mL)，於室溫將四丙基過釕酸銨(0.07g)及N-甲基嗎啉N-氧化物(0.46g)加至溶液且攪拌混合物30分鐘。於減壓下蒸發溶劑且以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯：己烷=1：2，體積比)純化殘質以獲得呈黃色油狀物之標題目標化合物(0.09g,3%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 2.58(s,3H),3.02(s,3H),3.38(s,3H),3.47-3.66(m,4H),6.81(d,J=2.6Hz,1H),7.10(dd,J=9.0,2.6Hz,1H),7.40(d,J=9.0Hz,1H),9.97(s,1H).
(3)環己基{5-[(2-甲氧基乙基)(甲基)胺基]-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基}甲醇
於冰冷卻下將溴化環己鎂(2mL，1M四氫呋喃溶液)逐滴加至於上述(2)所合成之5-[(2-甲氧基乙基)(甲基)胺基]-3-甲基-1-苯并呋喃-2-甲醛(0.09g)的四氫呋喃溶液(5mL)。逐滴添加完成後，移除冰浴且於室溫攪拌混合物15分鐘。將氯化銨水溶液加至反應混合物且以乙酸乙酯萃取混合物。減壓濃縮萃取物且以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯：己烷=1：2，體積比)純化殘質以獲得呈黃色油狀物之標題目標化合物(0.11g,定量)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.99-1.96(m,12H),2.18(s,3H),2.99(s,3H),3.37(s,3H),3.45-3.72(m,4H),4.49(d,J=8.7Hz,1H),6.77-7.30(m,3H).
(4)3-[({4-[(環己基{5-[(2-甲氧基乙基)(甲基)胺基]-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基}甲基)胺基]苯基}羰基)(甲基)胺基]丙酸
於室溫將亞硫醯氯(0.10mL)加至於上述(3)所合成之環己基{5-[(2-甲氧基乙基)(甲基)胺基]-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基}甲醇(0.11g)的四氫呋喃溶液(10mL)。於室溫攪拌反應混合物30分鐘，之後以冰冷卻，且將飽和碳酸氫鈉水溶液(5mL)小心加至混合物。攪拌反應混合物10分鐘且以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥且減壓濃縮。將殘質溶於二甲基乙醯胺(10mL)，將碘化鈉(0.14g)、碳酸鈉(0.09g)及實施例2(2)所合成之3-{[(4-胺基苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸乙酯(0.15g)加至溶液且於70℃攪拌混合物4小時。使之冷卻後，將水加至反應混合物且以乙酸乙酯萃取混合物。減壓濃縮萃取物且以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯：己烷=1：1，體積比)純化殘質以獲得呈淡黃色油狀物之3-[({4-[(環己基{5-[(2-甲氧基乙基)(甲基)胺基]-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基}甲基)胺基]苯基}羰基)(甲基)胺基]丙酸乙酯(0.03g)。將所得之油狀物溶解於乙醇(2mL)，於室溫將1N氫氧化鈉水溶液(1.0mL)加至溶液且於室溫攪拌混合物0.5小時。於減壓下蒸發乙醇且將1N鹽酸(1.0mL)加至殘質。以水洗滌沉澱物以獲得呈無色固體之標題目標化合物(0.02g,11%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.90-2.13(m,11H),2.21(s,3H),2.68(br. s.,2H),2.98(s,3H),3.05(s,3H),3.36(s,3H),3.41-3.62(m,4H),3.68(br. s.,2H),4.35(d,J=8.0Hz,1H),6.56(d,J=8.7Hz,2H),6.67-6.88(m,2H),7.13-7.25(m,3H).
實施例A189
3-{[(4-{[環戊基(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]胺基}苯基)羰基]胺基}丙酸乙酯
(1)4-{[環戊基(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]胺基}苯甲酸甲酯
於0℃將氯化鈦(IV)(1.0M二氯甲烷溶液，6.3mL)加至實施例A67(3)所合成之環戊基(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲酮(1.3g)、4-胺基苯甲酸甲酯(798mg)、三乙胺(5.88mL)及二氯甲烷(13mL)的混合物且於氮氣、室溫下攪拌混合物2小時。加入飽和碳酸氫鈉水溶液以終止反應。減壓濃縮溶劑且以乙酸乙酯萃取殘質。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥且減壓濃縮以獲得深褐色固體。將氰硼氫化鈉(657mg)及乙酸(1.50mL)加至所得之固體的四氫呋喃(20mL)溶液，且於室溫攪拌混合物16小時。加入飽和碳酸氫鈉水溶液以終止反應且以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥且減壓濃縮。殘質經矽膠管柱層析法(己烷-乙酸乙酯90：10)以獲得呈黃色非晶形化合物之標題化合物(1.27g,63%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ ppm 1.49-1.69(m,8H),2.26(s,3H),2.43-2.56(m,1H),3.82(s,3H),4.34-4.45(m,1H),4.55(d,J=8.3Hz,1H),6.56(d,J=9.0Hz,2H),6.86-6.98(m,1H),7.02-7.14(m,1H),7.23-7.35(m,1H),7.79(d,J=9.0Hz,2H).
(2)4-{[環戊基(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]胺基}苯甲酸
將1N氫氧化鈉水溶液(6mL)加至上述所合成之4-{[環戊基(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]胺基}苯甲酸甲酯(1.19g)、四氫呋喃(6mL)及乙醇(6mL)的混合物且於回流下加熱攪拌混合物3.5小時。額外加入1N氫氧化鈉水溶液(6mL)至混合物且於回流下加熱攪拌混合物14小時。減壓濃縮反應混合物，將1N鹽酸(11mL)加至殘質且以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥且減壓濃縮以獲得呈無色非晶形型態之標題化合物(1.08g,94%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ ppm 1.39-1.76(m,8H),1.89-1.99(m,1H),2.24(s,3H),2.40-2.55(m,1H),4.40(d,J=9.1Hz,1H),6.52(d,J=8.7Hz,2H),6.82-6.98(m,1H),7.02-7.13(m,1H),7.03-7.11(m,1H),7.22-7.29(m,1H),7.81(d,J=8.7Hz,2H).
(3)3-{[(4-{[環戊基(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]胺基}苯基)羰基]胺基}丙酸乙酯
於室溫攪拌上述所合成之4-{[環戊基(5-氟-3-甲 基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]胺基}苯甲酸(483mg)、β-丙胺酸乙基酯鹽酸鹽(241mg)、1-羥基苯并三唑單水合物(240mg)、三乙胺(438μL)及1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(301mg)的N,N-二甲基甲醯胺(10mL)溶液3小時。加入飽和氯化銨水溶液以終止反應且以乙酸乙酯萃取反應混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥且減壓濃縮。殘質經矽膠管柱層析法(己烷-乙酸乙酯100：0至60：40，v/v)以獲得呈無色非晶形型態之標題化合物(397mg,65%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ ppm 1.21-1.31(m,3H),1.50-1.70(m,8H),1.92-2.01(m,1H),2.25(s,3H),2.42-2.55(m,1H),2.58(t,J=5.9Hz,2H),3.65(q,J=6.1Hz,2H),4.31-4.49(m,2H),6.57(d,J=8.7Hz,3H),6.84-6.98(m,1H),7.06(dd,J=8.3,2.7Hz,1H),7.21-7.32(m,1H),7.54(d,J=8.7Hz,2H).
實施例A190
3-{[(4-{[環戊基(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]胺基}苯基)羰基]胺基}丙酸
將實施例A189所合成之3-{[(4-{[環戊基(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]胺基}苯基)羰基]胺基}丙酸乙酯(363mg)溶解於乙醇(1.5mL)及四氫呋喃(1.5mL)，將1N氫氧化鈉水溶液(1.5mL)加至溶液且於室溫攪拌混合物30分鐘。於減壓下蒸發溶劑，將水(4mL)加至混合物且於冰冷卻下以1N鹽酸中和混合物，並攪拌混合物30分鐘。過濾收集所得之沉澱物且乾燥以獲得呈無色固體之標題化合物(283mg,83%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.21-1.72(m,7H),1.91-2.04(m,1H),2.24(s,3H),2.47(q,J=8.1Hz,1H),2.62(t,J=5.9Hz,2H),3.63(q,J=6.1Hz,2H),4.38(d,J=9.1Hz,1H),6.51-6.64(m,3H),6.86-6.97(m,1H),7.06(dd,J=8.5,2.5Hz,1H),7.19-7.32(m,2H),7.52(d,J=8.7Hz,2H).
實施例A191
3-{[(4-{[2-乙基-1-(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)丁基]胺基}苯基)羰基]胺基}丙酸
於室溫攪拌實施例A71(4)所合成之4-{[2-乙基-1-(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)丁基]胺基}苯甲酸(180mg)、β-丙胺酸乙基酯鹽酸鹽(89mg)、1-羥基苯并三唑單水合物(89mg)、三乙胺(163μL)及1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(111mg)的N,N-二甲基甲醯胺(5mL)溶液6小時。加入飽和氯化銨水溶液以終止反應且以乙酸乙酯萃取反應混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥且減壓濃縮。殘質經矽膠管柱層析法(己烷-乙酸乙酯100：0至60：40，v/v)以獲得無色油狀物(159mg)。將所得之無色油狀物(159mg)溶解於乙醇(1.0mL)及四氫呋喃(1.0mL)，將1N氫氧化鈉水溶液(0.66mL)加至溶液且於室溫攪拌混合物1小時。於減壓下蒸發溶劑，加入水(4mL)，於冰冷卻下以1N鹽酸中和且攪拌混合物30分鐘。過濾收集所得之沉澱物且乾燥以獲得呈無色固體之標題化合物(87mg,41%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.85(t,J=7.4Hz,3H),0.94(t,J=7.6Hz,3H),1.14-1.68(m,4H),1.80-1.92(m,1H),2.21(s,3H),2.63(t,J=5.7Hz,2H),3.64(q,J=6.1Hz,2H),4.58(d,J=7.6Hz,1H),6.49-6.64(m,3H),6.92(td,J=9.1,2.7Hz,1H),7.05(dd,J=8.5,2.5Hz,1H),7.22-7.29(m,1H),7.53(d,J=8.7Hz,2H).
實施例A192
3-{[(4-{[1-(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基]胺基}苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸
(1)1-(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙-1-酮於0℃將氯化鋁(無水)(2.66g)加至實施例A67(2)所合成之5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃(2.0g)及異丁醯氯(1.56g)的硝基甲烷(40mL)溶液且於0℃攪拌混合物1小時，並於室溫攪拌12小時。加水至反應混合物且以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌有機層且以無水硫酸鎂乾燥。過濾後，濃縮濾液。殘質經矽膠管柱層析法(己烷-乙酸乙酯100：0至90：10，v/v)以獲得呈無色油狀物之標題化合物(1.933g,66%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.24(d,J=7.2Hz,6H),2.57(s,3H),3.44-3.65(m,1H),7.11-7.33(m,2H),7.41-7.50(m,1H)
(2)1-(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙-1-醇
將上述所合成之1-(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙-1-酮(11.66g)溶解於甲醇(4mL)-四氫呋喃(20mL)，且於0℃將四氫硼酸鈉(90%)(446mg)加至溶液。於0℃攪拌反應混合物1小時。加水至反應混合物且以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌有機層且以無水硫酸鎂乾燥。過濾後，濃縮濾液以獲得呈無色油狀物之標題化合物(1.193g,100%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.82(d,J=6.8Hz,3H),1.12(d,J=6.8Hz,3H),1.99-2.06(m,1H),2.15-2.27(m,4H),4.43-4,52(m,1H),6.91-7.01(m,1H),7.11(dd,J=8.7,2.6Hz,1H),7.33(dd,1H).
(3)3-{[(4-{[1-(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基]胺基}苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸
於室溫將亞硫醯氯(0.45mL)加至上述所得之1-(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙-1-醇(1.128g)的四氫呋喃(10mL)溶液。於室溫攪拌反應混合物2小時。將碳酸氫鈉水溶液加至反應混合物且以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌有機層且以無水硫酸鎂乾燥。過濾後，濃縮濾液以獲得粗2-(1-氯-2-甲基丙基)-5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃(1.10g)。將於實施例2(2)所得之3-{[(4-胺基苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸乙酯(546mg)、碘化鈉(623mg)、碳酸鈉(441mg)及N,N-二甲基甲醯胺(5mL)加至所得之2-(1-氯-2-甲基丙基)-5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃(500mg)，且於80℃攪拌混合物13小時。加水至反應混合物且以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌有機層且以無水硫酸鎂乾燥。過濾後，濃縮濾液。殘質經矽膠管柱層析法(己烷-乙酸乙酯100：0至50：50，v/v)以獲得黃色非晶形化合物(287mg)。將所得之非晶形化合物(280mg)溶解於乙醇(2.4mL)及四氫呋喃(2.4mL)，且1N氫氧化鈉水溶液(1.2mL)加至溶液，並於室溫攪拌混合物1.5小時。於減壓下蒸發溶劑，加入水(4mL)，於冰冷卻下以1N鹽酸(1.2mL)中和混合物且攪拌混合物1.5小時。過濾收集所得之沉澱物且乾燥以獲得呈黃色非晶形化合物之標題化合物(231mg,23%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.91(d,3H),1.13(d,J=6.4Hz,3H),2.18-2.30(m,4H),2.66(t,J=6.4Hz,2H),3.03(s,3H),3.70(t,J=6.6Hz,2H),4.33(d,J=7.5Hz,1H),6.56(d,J=8.7Hz,2H),6.93(td,J=9.0,2.6Hz,1H),7.07(dd,J=8.7,2.6Hz,1H),7.22-7.32(m,3H).
實施例A193
3-{[(4-{[1-(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基]胺基}苯基)羰基]胺基}丙酸
於室溫將亞硫醯氯(0.45mL)加至於實施例A192(2)所得之1-(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙-1-醇(1.128g)的四氫呋喃(10mL)溶液。於室溫攪拌反應混合物2小時。將碳酸氫鈉水溶液加至反應混合物且以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌有機層且以無水硫酸鎂乾燥。過濾後，濃縮濾液以獲得粗2-(1-氯-2-甲基丙基)-5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃(1.10g)。將於實施例1(2)所得之3-{[(4-胺基苯基)羰基]胺基}丙酸乙酯(500mg)、碘化鈉(599mg)、碳酸鈉(424mg)及N,N-二甲基甲醯胺(5mL)加至所得之2-(1-氯-2-甲基丙基)-5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃(485mg)，且於80℃攪拌混合物13小時。加水至反應混合物且以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌有機層且以無水硫酸鎂乾燥。過濾後，濃縮濾液。殘質經矽膠管柱層析法(己烷-乙酸乙酯100：0至50：50，v/v)以獲得無色非晶形化合物(123mg)。將所得之非晶形化合物(123mg)溶解於乙醇(2.0mL)及四氫呋喃(2.0mL)，將1N氫氧化鈉水溶液(1.0mL)加至溶液，並於室溫攪拌混合物1小時。於減壓下蒸發溶劑，將水(4mL)加至殘質且於冰冷卻下以1N鹽酸(1.0mL)中和混合物，並攪拌混合物20分鐘。過濾收集所得之沉澱物且乾燥以獲得呈黃色非晶形化合物之標題化合物(97mg,11%)。
1 H NMR(300MHz,CHLOROFORM-d)δppm 0.91(d,3H),1.13(d,J=6.8Hz,3H),2.18-2.29(m,4H),2.64(t,J=5.7Hz,2H),3.65(q,J=6.0Hz,2H),4.35(d,J=7.9Hz,1H),6.57(d,J=8.7Hz,3H),6.92(td,J=9.0,2.6Hz,1H),7.06(dd,J=8.5,2.4Hz,1H),7.23-7.30(m,1H),7.54(d,J=8.7Hz,2H).
實施例A194
3-[({4-[(環己基{3-甲基-5-[(5-甲基異唑-3-基)甲氧基]-1-苯并呋喃-2-基}甲基)胺基]苯基}羰基)(甲基)胺基]丙酸
(1)[5-(苯甲氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基](環己基)甲醇
將實施例A82(2)所合成之[5-(苯甲氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基](環己基)甲酮(23.4g)溶解於甲醇(40mL)-四氫呋喃(400mL)，且於0℃將四氫硼酸鈉(90%)(5.64g)加至溶液。於0℃攪拌反應混合物1小時。加水至反應混合物且以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌有機層且以無水硫酸鎂乾燥。過濾後，濃縮濾液以獲得呈無色油狀物之標題化合物(25.17g,100%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.88-1.40(m,7H),1.61-1.70(m,2H),1.75-1.92(m,2H),1.95-1.99(m,1H),2.18(s,3H),4.45-4.54(m,1H),5.10(s,2H),6.94(dd,J=9.0,2.6Hz,1H),7.00(d,J=2.3Hz,1H),7.28-7.49(m,6H).
(2)5-(苯甲氧基)-2-[氯(環己基)甲基]-3-甲基-1-苯并呋喃
於室溫將亞硫醯氯(9.44mL)加至上述所合成之[5-(苯甲氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基](環己基)甲醇(25.17g)的四氫呋喃(250mL)溶液。於室溫攪拌反應混合物1小時。將冷卻至0℃的碳酸氫鈉水溶液加至反應混合物，且以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌有機層且以無水硫酸鎂乾燥。過濾後，濃縮濾液以獲得呈黃色固體之標題化合物(25.39g,96%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.87-1.52(m,6H),1.58-1.71(m,4H),2.19(s,3H),2.29-2.38(m,1H),4.80(d,1H),5.10(s,2H),6.94-7.02(m,2H),7.32-7.56(m,6H).
(3)3-[{[4-({[5-(苯甲氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基](環己基)甲基}胺基)苯基]羰基}(甲基)胺基]丙酸乙酯將於實施例2(2)所得之3-{[(4-胺基苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸乙酯(12.5g)、碘化鈉(7.62g)、碳酸鈉(5.39mg)及N,N-二甲基乙醯胺(125mL)加至上述所得之5-(苯甲氧基)-2-[氯(環己基)甲基]-3-甲基-1-苯并呋喃(8.48g)，且於60℃攪拌混合物14小時。加水至反應混合物且以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌有機層且以無水硫酸鎂乾燥。過濾後，濃縮濾液。殘質經矽膠管柱層析法(己烷-乙酸乙酯100：0至50：50，v/v)以獲得呈黃色非晶形化合物之標題化合物(14.20g,72%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.88-1.26(m,5H),1.50-2.09(m,7H),2.21(s,3H),2.56-2.73(m,2H),3.01(s,3H),3.70(t,J=7.0Hz,2H),4.06-4.18(m,2H),4.32-4.42(m,2H),4.32-4.39(m,2H),5.08(s,2H),6.56(d,J=8.7Hz,2H),6.86-6.92(m,1H),6.97(d,J=2.3Hz,1H),7.17-7.53(m,8H).
(4)3-{[(4-{[環己基(5-羥基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]胺基}苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸乙酯
將上述所得之3-[{[4-({[5-(苯甲氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基](環己基)甲基}胺基)苯基]羰基}(甲基)胺基]丙酸乙酯(10.11g)溶解於乙醇(200mL)且於室溫將10%鈀碳(含水)(1.0g)加至溶液。於氫氣(1atm)、室溫下攪拌反應混合物24小時且濾除催化劑。減壓濃縮濾液以獲得呈褐色非晶形化合物之標題化合物(8.98g,100%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.93-1.16(m,3H),1.22-1.27(m,5H),1.52(d,J=12.5Hz,1H),1.65-1.95(m,4H),2.08-2.13(m,1H),2.15(s,3H),2.62(t,J=6.8Hz,2H),3.02(s,3H),3.72(t,J=7.0Hz,2H),4.05-4.17(m,2H),4.30-4.38(m,2H),5.58(s,1H),6.55(d,J=8.7Hz,2H),6.70(dd,J=8.5,2.5Hz,1H),6.80(d,J=2.7Hz,1H),7.17(d,J=8.7Hz,1H),7.22(d,J=8.3Hz,2H).
(5)3-[({4-[(環己基{3-甲基-5-[(5-甲基異唑-3-基)甲氧基]-1-苯并呋喃-2-基}甲基)胺基]苯基}羰基)(甲基)胺基]丙酸
於冰浴中將上述所得之3-{[(4-{[環己基(5-羥基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]胺基}苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸乙酯(300mg)、(5-甲基異唑-3-基)甲醇(83mg)及三丁基膦(308mg)的四氫呋喃(30mL)溶液冷卻至0℃，且將1,1’-(氮雜二羰基)二哌啶(308mg)加至溶液。於室溫攪拌反應混合物3.5小時。將(5-甲基異唑-3-基)甲醇(83mg)、三丁基膦(154mg)及1,1’-(氮雜二羰基)二哌啶(154mg)再加至混合物，並於室溫攪拌混合物14小時。將己烷(60mL)加至反應混合物。濾除不溶物質且減壓濃縮濾液。殘質經矽膠管柱層析法(己烷-乙酸乙酯100：0至50：50，v/v)以獲得無色非晶形化合物(105mg)。將所得之無色非晶形化合物(105mg)溶解於乙醇(0.5mL)及四氫呋喃(0.5mL)，將1N氫氧化鈉水溶液(0.36mL)加至溶液，並於室溫攪拌混合物30分鐘。於減壓下蒸發溶劑，將水(2mL)加至殘質且於冰冷卻下以1N鹽酸(0.36mL)中和混合物。過濾收集所得之沉澱物且乾燥以獲得呈無色非晶形型態之標題化合物(72mg,21%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.01-1.25(m,5H),1.42-1.83(m,6H),2.07(br. s.,1H),2.21(s,3H),2.41(s,3H),2.61-2.69(m,2H),3.02(s,3H),3.68(t,J=6.4Hz,2H),4.35(d,J=7.9Hz,1H),5.13(s,2H),6.11(s,1H),6.55(d,J=8.3Hz,2H),6.87(dd,J=8.9,2.4Hz,1H),6.97(d,J=2.6Hz,1H),7.19-7.26(m,3H).
實施例A195
3-[{[4-({環己基[5-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]甲基}胺基)苯基]羰基}(甲基)胺基]丙酸
於80℃攪拌於實施例A194(4)所得之3-{[(4-{[環己基(5-羥基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]胺基}苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸乙酯(300mg)、伸異丁氧(439mg)、碳酸鉀(422mg)及碘化鈉(457mg)的N,N-二甲基甲醯胺(6mL)溶液9小時。再加入伸異丁氧(2.0g)至混合物且於120℃攪拌混合物14小時。再加入伸異丁氧(2.0g)至混合物且於120℃攪拌混合物5小時。加水至反應混合物且以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌有機層且以無水硫酸鎂乾燥。過濾後，濃縮濾液。殘質經矽膠管柱層析法(己烷-乙酸乙酯100：0至50：50，v/v)以獲得無色油狀物(103mg)。將所得之無色油狀物(103mg)溶解於乙醇(0.5mL)及四氫呋喃(0.5mL)，將1N氫氧化鈉水溶液(0.36mL)加至溶液，並於室溫攪拌混合物30分鐘。於減壓下蒸發溶劑，將水(4mL)加至殘質且於冰冷卻下以1N鹽酸(0.36mL)中和混合物。過濾收集所得之沉澱物且乾燥以獲得呈無色固體之標題化合物(88mg,26%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm 0.85-1.27(m,6H),1.35(s,6H),1.47-1.91(m,5H),2.04-2.13(m,1H),2.21(s,3H),2.62(t,J=6.2Hz,2H),3.01(s,3H),3.67(t,J=6.6Hz,2H),3.82(s,2H),4.35(d,J=7.9Hz,1H),6.55(d,J=9.0Hz,2H),6.84(dd,J=8.7,2.6Hz,1H),6.90(d,J=2.3Hz,1H),7.22(d,J=9.8Hz,2H),7.26-7.28(m,1H).
實施例A196
3-[({4-[(環己基{3-甲基-5-[(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲氧基]-1-苯并呋喃-2-基}甲基)胺基]苯基}羰基)(甲基)胺基]丙酸
於冰浴中將於實施例A194(4)所得之3-{[(4-{[環己基(5-羥基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]胺基}苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸乙酯(300mg)、(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲醇(75mg)及三丁基膦(308mg)的四氫呋喃(30mL)溶液冷卻至0℃且將1,1’-(氮雜二羰基)二哌啶(308mg)加至溶液。於室溫攪拌反應混合物18小時。將己烷(60mL)加至反應混合物。濾除不溶物質且減壓濃縮濾液。殘質經矽膠管柱層析法(NH氧化矽，己烷-乙酸乙酯100：0至50：50，v/v)，之後經製備型HPLC“儀器：Gilson Inc.,製備型HPLC系統；管柱：Develosil ODS-UG-10,S-5μm,50×100mm；溶劑：溶液A；0.1%含三氟乙酸的水，溶液B；0.1%含三氟乙酸的乙腈，(溶液A：溶液B=95：5至0：100)；流速：150mL/分鐘；偵測方法：UV 220nm”。濃縮經分餾之餾分及蒸發乙腈。將飽和碳酸氫鈉水溶液(0℃)加至水層且以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌有機層且以無水硫酸鎂乾燥。過濾後，濃縮濾液以獲得無色油狀物(100mg)。將所得之無色油狀物(100mg)溶解於乙醇(0.5mL)及四氫呋喃(0.5mL)，將1N氫氧化鈉水溶液(0.34mL)加至溶液，並於室溫攪拌混合物30分鐘。於減壓下蒸發溶劑，將水(4mL)加至殘質且於冰冷卻下以1N鹽酸(0.34mL)中和混合物，且於0℃攪拌30分鐘。過濾收集所得之沉澱物且乾燥以獲得呈無色固體之標題化合物(73mg,22%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.91-1.33(m,5H),1.45(s,3H),1.52-1.95(m,5H),2.09(d,J=8.7Hz,1H),2.22(s,3H),2.55-2.74(m,2H),3.03(s,3H),3.65-3.76(m,3H),4.05(s,2H),4.36(d,J=7.9Hz,1H),4.47(d,J=6.0Hz,2H),4.64(d,J=5.7Hz,2H),6.56(d,J=8.7Hz,2H),6.80-6.89(m,1H),6.92(d,J=2.6Hz,1H),7.14-7.32(m,3H).
實施例A197
3-{[(4-{[{5-[(3-氰基吡啶-2-基)氧基]-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基}(環己基)甲基]胺基}苯基)羰基](甲基)胺基}-丙酸乙酯
於80℃攪拌於實施例A194(4)所得之3-{[(4-{[環己基(5-羥基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]胺基}苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸乙酯(300mg)、2-氯-3-氰基吡啶(126mg)及碳酸鉀(125mg)的N,N-二甲基甲醯胺(3mL)溶液2.5小時。加水至反應混合物且以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌有機層且以無水硫酸鎂乾燥。過濾後，濃縮濾液。殘質經矽膠管柱層析法(己烷-乙酸乙酯100：0至50：50，v/v)以獲得呈無色非晶形型態之標題化合物(250mg,69%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.99-1.31(m,6H),1.48-1.96(m,6H),2.06-2.14(m,2H),2.23(s,3H),2.62(t,J=7.0Hz,2H),3.02(s,3H),3.71(t,J=7.0Hz,2H),4.12(q,J=7.2Hz,2H),4.31-4.44(m,2H),6.56(d,J=8.3Hz,2H),6.98-7.11(m,2H),7.19-7.25(m,3H),7.40(d,J=8.7Hz,1H),8.00(dd,J=7.6,1.9Hz,1H),8.29(dd,J=4.9,1.9Hz,1H).
實施例A198
3-{[(4-{[{5-[(3-氰基吡啶-2-基)氧基]-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基}(環己基)甲基]胺基}苯基)羰基](甲基)胺基}-丙酸
將於實施例A197所得之3-{[(4-{[{5-[(3-氰基吡啶-2-基)氧基]-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基}(環己基)甲基]胺基}苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸乙酯(234mg)溶解於乙醇(1.5mL)及四氫呋喃(1.5mL)，將1N氫氧化鈉水溶液(0.78mL)加至溶液，並於室溫攪拌混合物30分鐘。於減壓下蒸發溶劑，加入水(4mL)且於冰冷卻下以1N鹽酸(0.78mL)中和混合物。過濾收集所得之沉澱物並乾燥。以製備型HPLC“儀器：Gilson Inc.,製備型HPLC系統；管柱：Develosil ODS-UG-10,S-5μm,50×100mm；溶劑：溶液A；0.1%含三氟乙酸的水，溶液B；0.1%含三氟乙酸的乙腈，(溶液A：溶液B=95：5至0：100)；流速：150mL/分鐘；偵測方法：UV 220nm”純化所得之殘質。將飽和碳酸氫鈉水溶液加至經分餾之餾分且以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌有機層且以無水硫酸鎂乾燥。過濾後，濃縮濾液以獲得呈無色非晶形型態之標題化合物(73mg,33%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.12(br. s.,4H),1.42-1.91(m,6H),2.0000000000.20(s,3H),2.39-2.63(m,1H),2.89-3.03(m,3H),3.58(m,2H),4.37(d,J=8.0Hz,1H),6,54(d,J=8.3Hz,2H),6.94-7.10(m,2H),7.17-7.24(m,3H),7.37(d,J=8.7Hz,1H),7.99(dd,J=7.6,1.9Hz,1H),8.28(d,J=3.4Hz,1H).
實施例A199
3-[({4-[(環己基{5-[(1,1-二氧化四氫-2H-硫代哌喃-4-基)氧基]-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基}甲基)胺基]苯基}羰基)(甲基)胺基]丙酸
(1)4-甲基苯磺酸1,1-二氧化四氫-2H-硫代哌喃-4-基酯
將30%過氧化氫(3mL)加至4-甲基苯磺酸四氫-2H-硫代哌喃-4-基酯(3.0g)的乙酸(9mL)溶液且於50℃攪拌混合物3.5小時。將反應混合物冷卻至室溫，將水(30mL)加至混合物且於0℃攪拌混合物5分鐘。過濾收集所得之固體且以水洗滌以獲得呈無色固體之標題化合物(2.84g,85%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 2.26-2.36(m,4H),2.47(s,3H),2.84-3.00(m,2H),3.10-3.43(m,2H),4.74-4.86(m,1H),7.38(d,J=8.0Hz,2H),7.81(d,J=8.3Hz,2H).
(2)3-[({4-[(環己基{5-[(1,1-二氧化四氫-2H-硫代哌喃-4-基)氧基]-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基}甲基)胺基]苯基}羰基)(甲基)胺基]丙酸
於100℃攪拌於實施例A194(4)所得之3-{[(4-{[環己基(5-羥基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]胺基}苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸乙酯(400mg)、上述所合成之4-甲基苯磺酸1,1-二氧化四氫-2H-硫代哌喃-4-基酯(593mg)及磷酸三鉀(223mg)的N,N-二甲基甲醯胺(4mL)溶液14小時。將4-甲基苯磺酸1,1-二氧化四氫-2H-硫代哌喃-4-基酯(593mg)及磷酸三鉀(112mg)再加至混合物且於100℃攪拌混合物2小時，之後於120℃攪拌3小時。將水加至反應混合物且以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌有機層且以無水硫酸鎂乾燥。過濾後，濃縮濾液。殘質經矽膠管柱層析法(己烷-乙酸乙酯100：0至34：66，v/v)以獲得無色非晶形型態(200mg)。將無色非晶形型態(200mg)溶解於乙醇(1.5mL)及四氫呋喃(1.5mL)且將1N氫氧化鈉水溶液(0.64mL)加至溶液，並於室溫攪拌混合物30分鐘。於減壓下蒸發溶劑，將水(4mL)加至殘質且於冰冷卻下以1N鹽酸(0.64mL)中和混合物，並於0℃攪拌30分鐘。過濾收集所得之沉澱物且乾燥以獲得呈無色非晶形型態之標題化合物(136mg,29%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.99-2.00(m,8H),2.21(s,3H),2.31-2.73(m,10H),2.86-2.99(m,1H),3.03(s,3H),3.36-3.53(m,2H),3.65-3.76(m,2H),4.36(d,J=8.3Hz,1H),4.54-4.82(m,3H),6.55(d,J=8.3Hz,2H),6.78-6.87(m,1H),6.93(d,J=2.6Hz,1H),7.17-7.30(m,3H).
實施例A200
3-[{[4-({環己基[3-甲基-5-(吡啶-2-基氧基)-1-苯并呋喃-2-基]甲基}胺基)苯基]羰基}(甲基)胺基]丙酸
於80℃攪拌於實施例A194(4)所得之3-{[(4-{[環己基(5-羥基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]胺基}苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸乙酯(300mg)、2-氟吡啶(88mg)及碳酸鉀(126mg)的N,N-二甲基甲醯胺(3mL)溶液8小時，之後於室溫攪拌48小時。將2-氟吡啶(88mg)加至混合物且於120℃攪拌混合物4小時。將2-氟吡啶(352mg)加至混合物且於120℃攪拌混合物10小時。加水至反應混合物且以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌有機層且以無水硫酸鎂乾燥。過濾後，濃縮濾液。殘質經矽膠管柱層析法(己烷-乙酸乙酯100：0至50：50，v/v)以獲得無色油狀物(35mg)。將所得之油狀物(35mg)溶解於四氫呋喃(0.5mL)且將1N氫氧化鈉水溶液(0.12mL)加至溶液，並於50℃攪拌混合物1小時。於減壓下蒸發溶劑，將水(4mL)加至殘質且於冰冷卻下以1N鹽酸(0.12mL)中和混合物，並於0℃攪拌20分鐘。過濾收集所得之沉澱物且乾燥以獲得呈無色非晶形型態之標題化合物(22mg,7%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.86-1.42(m,6H),1.51-1.96(m,5H),2.13(br. s.,1H),2.19(s,3H),2.36-2.69(m,2H),3.01(s,3H),3.54(br. s.,2H),4,39(d,J=7.9Hz,1H),6.58(d,J=8.7Hz,2H),6.88-7.05(m,3H),7.12-7.24(m,3H),7.33(d,J=8.7Hz,1H),7.65-7.74(m,1H),8,09-8.20(m,1H).
實施例A201
3-{[(4-{[{5-[(5-氰基吡啶-2-基)氧基]-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基}(環己基)甲基]胺基}苯基)羰基](甲基)胺基}-丙酸乙酯
於80℃攪拌於實施例A194(4)所得之3-{[(4-{[環己基(5-羥基-3一甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]胺基}苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸乙酯(400mg)、2-氯-5-氰基吡啶(167mg)及碳酸鉀(168mg)的N，N-二甲基甲醯胺(4mL)溶液14小時。加水至反應混合物且以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌有機層且以無水硫酸鎂乾燥。過濾後，濃縮濾液。殘質經矽膠管柱層析法(己烷-乙酸乙酯100：0至50：50，v/v)以獲得呈無色非晶形型態之標題化合物(340mg,70%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.01-1.30(m,8H),1.55-1.96(m,5H),2.09-2.15(m,1H),2.22(s,3H),2.62(t,J=6.8Hz,2H),3.03(s,3H),3.71(t,J=7.0Hz,2H),4.04-4.18(m,2H),4.27-4.48(m,2H),6.56(d,J=8.7Hz,2H),6.90-7.07(m,2H),7.17(d,J=2.3Hz,1H),7.22(d,J=8.7Hz,2H),7.40(d,J=8.7Hz,1H),7.90(dd,J=8.7,2.3Hz,1H),8.46(d,J=2.3Hz,1H).
實施例A202
3-{[(4-{[{5-[(5-氰基吡啶-2-基)氧基]-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基}(環己基)甲基]胺基}苯基)羰基](甲基)胺基}-丙酸
將於實施例A201所得之3-{[(4-{[{5-[(5-氰基吡啶-2-基)氧基]-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基}(環己基)甲基]胺基}苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸乙酯(300mg)溶解於四氫呋喃(4.0mL)且將1N氫氧化鈉水溶液(1.1mL)加至溶液，並於50℃攪拌混合物1小時。於減壓下蒸發溶劑，將水(4mL)加至殘質且於冰冷卻下以1N鹽酸(1.1mL)中和混合物，並於0℃攪拌30分鐘。過濾收集所得之沉澱物且乾燥以獲得呈無色非晶形型態之標題化合物(271mg,87%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.93-1.36(m,5H),1.52-2.11(m,7H),2.22(s,3H),2.61(br. s.,2H),3.03(s,3H),3.66(br. s.,2H),4.39(d,J=7.9Hz,1H),6.56(d,J=8.7Hz,2H),6.91-7.08(m,2H),7.12-7.25(m,3H),7.39(d,J=8.7Hz,1H),7.90(dd,J=8.7,2.3Hz,1H),8.45(d,J=2.3Hz,1H).
實施例A203
3-(甲基{[4-({2-甲基-1-[3-甲基-5-(四氫-2H-硫代哌喃-4-基氧基)-1-苯并呋喃-2-基]丙基}胺基)苯基]羰基}胺基)丙酸乙酯
(1)1-(5-羥基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙-1-酮
將實施例A85(1)所合成之1-[5-(苯甲氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]-2-甲基丙-1-酮(4.0g)溶解於乙醇(80mL)且於室溫將鈀碳-乙二胺錯合物(400mg)加至溶液。於氫氣(1atm)、室溫下攪拌反應混合物9.5小時。濾除催化劑且減壓濃縮濾液以獲得呈無色固體之標題化合物(2.82g,100%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.24(d,J=6.8Hz,6H),2.55(s,3H),3.48-3.63(m,1H),6.95-7.08(m,2H),7.32-7.40(m,1H).
(2)2-甲基-1-[3-甲基-5-(四氫-2H-硫代哌喃-4-基氧基)-1-苯并呋喃-2-基]丙-1-酮
於80℃攪拌上述所合成之1-(5-羥基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙-1-酮(1.0g)、4-甲基苯磺酸四氫-2H-硫代哌喃-4-基酯(2.99g)及磷酸三鉀(1.26g)的N,N-二甲基甲醯胺(10mL)溶液3小時，之後於100℃攪拌14小時。將4-甲基苯磺酸四氫-2H-硫代哌喃-4-基酯(2.99g)加至混合物且於100℃攪拌混合物20分鐘。將磷酸三鉀(600mg)加至混合物且於100℃攪拌混合物2小時，之後於120℃攪拌3小時。加水至反應混合物且以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌有機層且以無水硫酸鎂乾燥。過濾後，濃縮濾液。殘質經矽膠管柱層析法(己烷-乙酸乙酯100：0至90：10，v/v)以獲得呈橘色油狀物之標題化合物(886mg,61%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.23(d,J=6.8Hz,5H),1.82-2.29(m,4H),2.49-2.68(m,6H),2.88-3.00(m,2H),3.38-3.71(m,1H),4.25-4.50(m,1H),6.99-7.16(m,2H),7.40(d,J=9.5Hz,1H).
(3)2-甲基-1-[3-甲基-5-(四氫-2H-硫代哌喃-4-基氧基)-1-苯并呋喃-2-基]丙-1-醇
將上述所合成之2-甲基-1-[3-甲基-5-(四氫-2H-硫代哌喃-4-基氧基)-1-苯并呋喃-2-基]丙-1-酮(849mg)溶解於甲醇(3mL)-四氫呋喃(15mL)且於0℃將四氫硼酸鈉(90%)(202mg)加至溶液。於0℃攪拌反應混合物30分鐘。加水至反應混合物且以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌有機層且以無水硫酸鎂乾燥。過濾後，濃縮濾液。殘質經矽膠管柱層析法(己烷-乙酸乙酯100：0至85：15，v/v)以獲得呈無色油狀物之標題化合物(621mg,73%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.82(d,J=6.8Hz,3H),1.12(d,J=6.4Hz,3H),1.92-2.13(m,2H),2.16-2.27(m,6H),2.48-2.70(m,2H),2.89-3.01(m,2H),4.28-4.37(m,1H),4.46(dd,J=8.3,6.0Hz,1H),6.87(dd,1H),6.96(d,J=2.6Hz,1H),7.30(d,J=8.7Hz,1H).
(4)3-(甲基{[4-({2-甲基-1-[3-甲基-5-(四氫-2H-硫代哌喃-4-基氧基)-1-苯并呋喃-2-基]丙基}胺基)苯基]羰基}胺基)丙酸乙酯
於室溫將亞硫醯氯(0.17mL)加至上述所得之2-甲基-1-[3-甲基-5-(四氫-2H-硫代哌喃-4-基氧基)-1-苯并呋喃-2-基]丙-1-醇(621mg)的四氫呋喃(5mL)溶液。於室溫攪拌反應混合物2小時。將碳酸氫鈉水溶液加至反應混合物且以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌有機層且以無水硫酸鎂乾燥。過濾後，濃縮濾液以獲得無色油狀物(648mg)。將於實施例2(2)所得之3-{[(4-胺基苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸乙酯(509mg)、碘化鈉(581mg)、碳酸鈉(411mg)及N,N-二甲基乙醯胺(5mL)加至所得之無色油狀物(648mg)，且於80℃攪拌混合物19小時。加水至反應混合物且以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌有機層且以無水硫酸鎂乾燥。過濾後，濃縮濾液。殘質經矽膠管柱層析法(己烷-乙酸乙酯100：0至50：50，v/v)以獲得呈無色油狀物之標題化合物(495mg,46%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.92(d,J=6.8Hz,3H),1.13(d,J=6.8Hz,3H),1.21-1.30(m,3H),1.95-2.09(m,2H),2.13-2.27(m,6H),2.49-2.67(m,4H),2.87-2.96(m,2H),3.01(s,3H),3.70(t,J=7.2Hz,2H),4.07-4.16(m,2H),4.26-4.36(m,3H),6.57(d,J=8.7Hz,2H),6.83(dd,J=8.7,2.6Hz,1H),6.91(d,J=2.6Hz,1H),7.16-7.25(m,3H).
實施例A204
3-(甲基{[4-({2-甲基-1-[3-甲基-5-(四氫-2H-硫代哌喃-4-基氧基)-1-苯并呋喃-2-基]丙基}胺基)苯基]羰基}胺基)丙酸
將實施例A203所合成之3-(甲基{[4-({2-甲基-1-[3-甲基-5-(四氫-2H-硫代哌喃-4-基氧基)-1-苯并呋喃-2-基]丙基}胺基)苯基]羰基}胺基)丙酸乙酯(485mg)溶解於乙醇(2.0mL)及四氫呋喃(2.0mL)且將1N氫氧化鈉水溶液(1.96mL)加至溶液，並於室溫攪拌混合物0.5小時。於減壓下蒸發溶劑，將水(4mL)加至殘質且於冰冷卻下以1N鹽酸(1.96mL)中和混合物，並攪拌30分鐘。過濾收集所得之沉澱物且乾燥以獲得呈無色非晶形型態之標題化合物(421mg,91%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.91(d,J=6.8Hz,3H),1.12(d,J=6.8Hz,3H),1.96-2.07(m,2H),2.15-2.28(m,6H),2.48-2.71(m,5H),3.02(s,3H),3.62-3.75(m,2H),4.21-4.35(m,2H),4.55-4.73(m,2H),6.56(d,J=8.7Hz,2H),6.83(dd,J=8.7,2.7Hz,1H),6.91(d，J=2.7Hz,1H),7.20-7.26(m,3H).
實施例A205
3-{甲基[(4-{[2-甲基-1-(3-甲基-5-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}-1-苯并呋喃-2-基)丙基]胺基}苯基)羰基]胺基}丙酸乙酯
(1)2-甲基-1-(3-甲基-5-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}-1-苯并呋喃-2-基)丙-1-酮
於120℃攪拌實施例A203(1)所合成之1-(5-羥基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙-1-酮(900mg)、2-氯-5-(三氟甲基)吡啶(898mg)及碳酸鉀(854mg)的N,N-二甲基甲醯胺(5mL)溶液1小時。加水至反應混合物且以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌有機層且以無水硫酸鎂乾燥。過濾後，濃縮濾液。殘質經矽膠管柱層析法(己烷-乙酸乙酯100：0至90：10，v/v)以獲得呈無色固體之標題化合物(1.23g,82%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.25(d,J=6.8Hz,6H),2.58(s,3H),3.47-3.71(m,1H),7.06(d,J=8.7Hz,1H),7.21-7.29(m,1H),7.42(d,J=2.6Hz,1H),7.55(d,J=8.7Hz,1H),7.92(dd,J=8.7,1.9Hz,1H),8.43(s,1H).
(2)2-甲基-1-(3-甲基-5-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}-1-苯并呋喃-2-基)丙-1-醇
將上述所合成之2-甲基-1-(3-甲基-5-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}-1-苯并呋喃-2-基)丙-1-酮(1.22g)溶解於甲醇(40mL)-四氫呋喃(4mL)且於0℃將四氫硼酸鈉(90%)(253mg)加至溶液。於0℃攪拌反應混合物2小時。加水至反應混合物且以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌有機層且以無水硫酸鎂乾燥。過濾後，濃縮濾液以獲得呈無色油狀物之標題化合物(1.22g,100%)。
1 H NMR(300MHz，CDCl3 )δppm 0.85(d,3H),1.13(d,J=6.4Hz,3H),1.98-2,04(m,1H),2.15-2.30(m,4H),4.50(dd,J=7.9,3.8Hz,1H),6.94-7.09(m,2H),7.24(d,J=2.3Hz,1H),7.45(d,J=9,0Hz,1H),7.89(dd,J=8.7,2,3Hz,1H),8.45(s,1H).
(3)3-{甲基[(4-{[2-甲基-1-(3-甲基-5-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}-1-苯并呋喃-2-基)丙基]胺基}苯基)羰基]胺基}丙酸乙酯
於室溫將亞硫醯氯(0.19mL)加至上述所得之2-甲基-1-(3-甲基-5-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}-1-苯并呋喃-2-基)丙-1-醇(776mg)的四氫呋喃(5mL)溶液。於室溫攪拌反應混合物3小時。將碳酸氫鈉水溶液加至反應混合物且以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌有機層且以無水硫酸鎂乾燥。過濾後，濃縮濾液。將於實施例2(2)所得之3-{[(4-胺基苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸乙酯(557mg)、碘化鈉(636mg)、碳酸鈉(449mg)及N,N-二甲基乙醯胺(5mL)加至所得之殘質，且於80℃攪拌混合物14小時。加水至反應混合物且以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌有機層且以無水硫酸鎂乾燥。過濾後，濃縮濾液。殘質經矽膠管柱層析法(己烷-乙酸乙酯100：0至50：50，v/v)以獲得呈黃色非晶形化合物之標題化合物(436mg,34%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.94(d,J=6.4Hz,3H),1.15(d,J=6.8Hz,3H),1.21-1.29(m,3H),1.60(s,3H),2.20-2.31(m,4H),2.62(t,J=6.8Hz,2H),3.72(t,J=7.2Hz,2H),4.12(q,J=7.2Hz,2H),4.34(d,2H),6.58(d,2H),6.99(td,J=5.8,3.0Hz,2H),7.15-7.25(m,3H),7.39(d,J=9.0Hz,1H),7.88(dd,J=8.7,2.3Hz,1H),8.43(d,J=2.6Hz,1H).
實施例A206
3-{甲基[(4-{[2-甲基-1-(3-甲基-5-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}-1-苯并呋喃-2-基)丙基]胺基}苯基)羰基]胺基}丙酸
將實施例A205所合成之3-{甲基[(4-{[2-甲基-1-(3-甲基-5-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}-1-苯并呋喃-2-基)丙基]胺基}苯基)羰基]胺基}丙酸乙酯(425mg)溶解於四氫呋喃(4.0mL)，將1N氫氧化鈉水溶液(1.4mL)加至溶液且於50℃攪拌混合物1.5小時。於減壓下蒸發溶劑，將水(4mL)加至殘質且於冰冷卻下以1N鹽酸(1.4mL)中和混合物，並攪拌20分鐘。過濾收集所得之沉澱物且乾燥以獲得呈無色非晶形型態之標題化合物(378mg,94%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.93(d,J=6.8Hz,3H),1,14(d,J=6.4Hz,3H),2.16-2.30(m,4H),2.52(br. s.,2H),2.99(s,3H),3.62(br. s.,2H),4.34(d,J=7.5Hz,1H),6,57(d,J=8.7Hz,2H),6.89-7.05(m,2H),7.14-7.25(m,3H),7.37(d,J=9.0Hz,1H),7.89(dd,J=8.9,2.4Hz,1H),8.42(s,1H).
實施例A207
3-{[(4-{[環戊基(5,7-二氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]胺基}苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸乙酯
(1)(2-乙醯基-4,6-二氟苯氧基)乙酸
於室溫攪拌3’,5’-二氟-2’-羥基苯乙酮(5.0g)、溴乙酸甲酯(4.89g)及碳酸鉀(6.01g)的N,N-二甲基甲醯胺(50mL)溶液4小時。濾除不溶物質，加入1N鹽酸至濾液且以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥且減壓濃縮以獲得褐色油狀物。將四氫呋喃(60mL)、乙醇(60mL)及1N氫氧化鈉水溶液(60mL)加至所得之油狀物，並於室溫攪拌混合物30分鐘。減壓濃縮溶劑，加入1N鹽酸(60mL)且以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥且減壓濃縮以獲得呈淡黃色固體之標題化合物(6.67g,100%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 2.67(s,3H),4.81(s,2H),7.01-7.12(m,1H),7.20-7.26(m,1H),9.19(br. s.,1H).
(2)5,7-二氟-3-甲基-1-苯并呋喃
於110℃攪拌上述所得之(2-乙醯基-4,6-二氟苯氧基)乙酸(6.60g)、乙酸鈉(11.76g)及乙酸酐(40mL)的混合物8小時。將反應混合物冷卻至室溫，加水至混合物且以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和鹽水洗滌有機層且以無水硫酸鎂乾燥。過濾後，濃縮濾液。殘質經矽膠管柱層析法(NH氧化矽，己烷)以獲得呈無色固體之標題化合物(2.42g,50%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 2.21(s,3H),6.70-6.90(m,1H),6.97(dd,J=8.0,2.3Hz,1H),7.46(s,1H).
(3)環戊基(5,7-二氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲酮
於0℃將氯化鋁(無水)(1.19g)加至上述所合成之5,7-二氟-3-甲基-1-苯并呋喃(1.0g)及環戊烷羰基氯(867mg)的硝基甲烷(20mL)溶液且攪拌混合物2小時。加水至反應混合物且以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌有機層且以無水硫酸鎂乾燥。過濾後，濃縮濾液。殘質經矽膠管柱層析法(己烷-乙酸乙酯100：0至95：5，v/v)以獲得呈無色固體之標題化合物(1.25g,80%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.62-2.16(m,8H),2.57(s,3H),3.66-3.85(m,1H),6.90-7,05(m,1H),7.10(dd,J=7.3,2.8Hz,1H).
(4)環戊基(5,7-二氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲醇
將上述所合成之環戊基(5,7-二氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲酮(1.24g)溶解於甲醇(4mL)-四氫呋喃(20mL)且於0℃將四氫硼酸鈉(90%)(355mg)加至溶液。於0℃攪拌反應混合物2小時。加水至反應混合物且以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌有機層且以無水硫酸鎂乾燥。過濾後，濃縮濾液以獲得呈黃色油狀物之標題化合物(1.18g,100%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.04-1.22(m,1H),1.43-1.75(m,6H),1.93-2.03(m,2H),2.22(s,3H),2.40-2.63(m,1H),4.56(dd,J=9.0,6.4Hz,1H),6.72-6.85(m,1H),6.87-6.95(m,1H).
(5)3-{[(4-{[環戊基(5,7-二氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]胺基}苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸乙酯
於室溫將亞硫醯氯(0.46mL)加至上述所得之環戊基(5,7-二氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲醇(1.1g)的四氫呋喃(10mL)溶液。於室溫攪拌反應混合物2小時。將亞硫醯氯(0.46mL)再加至混合物，並於室溫攪拌混合物30分鐘。將碳酸氫鈉水溶液加至反應混合物且以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌有機層且以無水硫酸鎂乾燥。過濾後，濃縮濾液。將於實施例2(2)所得之3-{[(4-胺基苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸乙酯(1.09g)、碘化鈉(1.24g)、碳酸鈉(875mg)及N,N-二甲基乙醯胺(10mL)加至所得之殘質，且於80℃攪拌混合物2小時。加水至反應混合物且以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌有機層且以無水硫酸鎂乾燥。過濾後，濃縮濾液。殘質經矽膠管柱層析法(己烷-乙酸乙酯100：0至50：50，v/v)以獲得黃色非晶形化合物之標題化合物(252mg,12%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.24(dt,J=9.4,7.1Hz,3H),1.46-1.79(m,7H),1.91-2.02(m,1H),2.25(s,3H),2.42-2.67(m,3H),3.01(s,3H),3.70(t,J=7.2Hz,2H),4.04-4.16(m,2H),4.31-4.41(m,2H),6.56(d,J=8.7Hz,2H),6.68-6.79(m,1H),6.88(dd,J=8.0,2.3Hz,1H),7.22(d,J=8.3Hz,2H).
實施例A208
3-{[(4-{[環戊基(5,7-二氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]胺基}苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸
將實施例A207所合成之3-{[(4-{[環戊基(5,7-二氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]胺基}苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸乙酯(240mg)溶解於乙醇(1.0mL)-四氫呋喃(1.0mL)，將1N氫氧化鈉水溶液(0.96mL)加至溶液，並於室溫攪拌混合物30分鐘。於減壓下蒸發溶劑，將水(4mL)加至殘質且於冰冷卻下以1N鹽酸(0.96mL)中和混合物，並攪拌15分鐘。過濾收集所得之沉澱物且乾燥以獲得呈無色非晶形型態之標題化合物(185mg,82%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.16-1.39(m,1H),1.43-1.75(m,7H),1.86-2.06(m,1H),2.24(s,3H),2.38-2.56(m,1H),2.66(t,J=6.4Hz,2H),3.03(s,3H),3.70(t,J=6.8Hz,2H),4.37(d,J=9.4Hz,1H),6.55(d,J=8.7Hz,2H),6.68-6.80(m,1H),6.88(dd,J=7.9,2.3Hz,1H),7.24(d,J=8.7Hz,2H).
實施例A209
3-[{[4-({環己基[3-甲基-5-(四氫呋喃-2-基甲氧基)-1-苯并呋喃-2-基]甲基}胺基)苯基]羰基}(甲基)胺基]丙酸
(1)環己基[3-甲基-5-(四氫呋喃-2-基甲氧基)-1-苯并呋喃-2-基]甲酮
於80℃攪拌實施例A203(1)所合成之1-(5-羥基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙-1-酮(300mg)、溴化四氫糠基(230mg)、碳酸鉀(240mg)的N,N-二甲基甲醯胺(3mL)溶液2小時，之後於120℃攪拌4小時。將溴化四氫糠基(230mg)加至混合物且於120℃攪拌混合物60小時。加水至反應混合物且以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌有機層且以無水硫酸鎂乾燥。過濾後，濃縮濾液。殘質經矽膠管柱層析法(己烷-乙酸乙酯100：0至90：10，v/v)以獲得呈無色油狀物之標題化合物(275mg,69%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.20-1.51(m,5H),1.68-2.17(m,9H),2.56(s,3H),3.20-3.39(m,1H),3.76-3.98(m,2H),4.02(d,J=5.3Hz,2H),4.24-4.37(m,1H),7.03(d,J=2.6Hz,1H),7.13(dd,J=9.0,2.6Hz,1H),7.39(d,J=8.7Hz,1H).
(2)環己基[3-甲基-5-(四氫呋喃-2-基甲氧基)-1-苯并呋喃-2-基]甲醇
將上述所合成之環己基[3-甲基-5-(四氫呋喃-2-基甲氧基)-1-苯并呋喃-2-基]甲酮(260mg)溶解於甲醇(0.5mL)-四氫呋喃(2.5mL)且於0℃將四氫硼酸鈉(90%)(64mg)加至溶液。於0℃攪拌反應混合物2.5小時。加水至反應混合物且以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌有機層且以無水硫酸鎂乾燥。過濾後，濃縮濾液以獲得呈無色油狀物之標題化合物(235mg,90%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.77-1.46(m,8H),1.61-1.69(m,2H),1.72-2.01(m,6H),2.18(s,3H),3.78-3.89(m,1H),3.92-4.05(m,3H),4.22-4.39(m,1H),4.50(d,J=8.7Hz,1H),6.87-6.92(m,1H),6.94(d,J=2.6Hz,1H),7.29(d,J=9.1Hz,1H).
(3)3-[{[4-({環己基[3-甲基-5-(四氫呋喃-2-基甲氧基)-1-苯并呋喃-2-基]甲基}胺基)苯基]羰基}(甲基)胺基]丙酸
於室溫將亞硫醯氯(70μL)加至上述所得之環己基[3-甲基-5-(四氫呋喃-2-基甲氧基)-1-苯并呋喃-2-基]甲醇(220mg)的四氫呋喃(2mL)溶液。於室溫攪拌反應混合物2小時。將碳酸氫鈉水溶液加至反應混合物且以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌有機層且以無水硫酸鎂乾燥。過濾後，濃縮濾液。將於實施例2(2)所得之3-{[(4-胺基苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸乙酯(168mg)、碘化鈉(192mg)、碳酸鈉(136mg)及N,N-二甲基乙醯胺(3.0mL)加至所得之殘質，且於80℃攪拌混合物14小時。加水至反應混合物且以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌有機層且以無水硫酸鎂乾燥。過濾後，濃縮濾液。殘質經矽膠管柱層析法(己烷-乙酸乙酯100：0至0：100，v/v)以獲得無色非晶形型態(120mg)。將所得之無色非晶形型態(120mg)溶解於乙醇(1.0mL)-四氫呋喃(1.0mL)，將1N氫氧化鈉水溶液(0.44mL)加至溶液，並於室溫攪拌混合物1小時。於減壓下蒸發溶劑，將水(1mL)加至殘質且於冰冷卻下以1N鹽酸中和混合物(0.44mL)並攪拌10分鐘。過濾收集所得之沉澱物且乾燥以獲得呈無色固體之標題化合物(97mg,80%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.93-1.29(m,5H),1.47-2.14(m,11H),2.20(s,3H),2.54-2.72(m,2H),3.02(s,3H),3.67(t,J=6.4Hz,2H),3.77-3.90(m,1H),3.91-4.03(m,3H),4.19-4.32(m,1H),4.35(d,J=7.9Hz,1H),6.55(d,J=8.7Hz,2H),6.79-6.95(m,2H),7.16-7.25(m,3H).
實施例A210
3-[{[6-({1-[5-(環丙基甲氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]-2-甲基丙基}胺基)吡啶-3-基]羰基}(甲基)胺基]丙酸乙酯
(1)6-({1-[5-(環丙基甲氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]-2-甲基丙基}胺基)吡啶-3-羧酸甲酯
於室溫將亞硫醯氯(0.45mL)加至於實施例A75(3)所得之1-[5-(環丙基甲氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]-2-甲基丙-1-醇(1.41g)的四氫呋喃(10mL)溶液。於室溫攪拌反應混合物2小時。將經冰冷卻至0℃的碳酸氫鈉水溶液加至反應混合物且以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌有機層且以無水硫酸鎂乾燥。過濾後，濃縮濾液以獲得無色固體(1.42g)。將6-胺基吡啶-3-羧酸甲酯(411mg)、碘化鈉(770mg)、碳酸鈉(545mg)及N,N-二甲基乙醯胺(6mL)加至所得之無色固體(710mg)，且於80℃攪拌混合物22小時。加水至反應混合物且以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌有機層且以無水硫酸鎂乾燥。過濾後，濃縮濾液。殘質經矽膠管柱層析法(己烷-乙酸乙酯100：0至50：50，v/v)以獲得呈褐色油狀物之標題化合物(265mg,25%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.33-0.39(m,2H),0.60-0.69(m,2H),0.88-0.95(m,3H),1.10(d,J=6.8Hz,3H),2.94(s,3H),3.01(s,3H),3.82-3.88(m,4H),5.01(t,1H),5.40(d,J=8.7Hz,1H),6.34(d,J=8.3Hz,1H),6.85-6.95(m,2H),7.21-7.27(m,1H),7.91(dd,J=9.0,2.3Hz,1H),8.74(d,J=1.9Hz,1H).
(2)6-({1-[5-(環丙基甲氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]-2-甲基丙基}胺基)吡啶-3-羧酸
將1N氫氧化鈉水溶液(1.2mL)加至上述所得之6-({1-[5-(環丙基甲氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基}-2-甲基丙基}胺基)吡啶-3-羧酸甲酯(260mg)、四氫呋喃(1.2mL)及乙醇(1.2mL)的混合物且於回流下加熱攪拌混合物5小時。將1N氫氧化鈉水溶液(1.2mL)加至混合物且於回流下加熱攪拌混合物16小時。將8N氫氧化鈉水溶液(1.2mL)加至混合物且於回流下加熱進一步攪拌混合物1小時。減壓濃縮反應混合物，將水(4mL)加至殘質且於冰冷卻下將1N鹽酸(10.8mL)加至混合物，並攪拌混合物10分鐘。過濾收集所得之沉澱物且乾燥以獲得呈無色固體之標題化合物(145mg,58%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.31-0.37(m,2H),0.61-0.66(m,2H),0.94(d,J=6.8Hz,3H),1.15(d,J=6.8Hz,3H),1.21-1.37(m,1H),2.22(s,3H),2.31-2.48(m,1H),3.82(d,J=6.8Hz,2H),4.66(br. s.,1H),6.36(d,J=8.7Hz,1H),6.79-6.92(m,2H),7.22-7.29(m,1H),8.05(dd,J=9.1,1.9Hz,1H),8.75(d,J=1.9Hz,1H).
(3)3-[{[6-({1-[5-(環丙基甲氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]-2-甲基丙基}胺基)吡啶-3-基]羰基}(甲基)胺基]丙酸乙酯
於室溫攪拌上述所合成之6-({1-[5-(環丙基甲氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]-2-甲基丙基}胺基)吡啶-3-羧酸(145mg)、3-(甲基胺基)丙酸乙酯(58mg)、1-羥基苯并三唑‧單水合物(67mg)、三乙胺(122μL)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(84mg)及N,N-二甲基甲醯胺(2mL)的混合物18小時。加入飽和氯化銨水溶液以終止反應且以乙酸乙酯萃取反應混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥且減壓濃縮。以矽膠管柱層析法(己烷-乙酸乙酯100：0至0：100，v/v)純化殘質以獲得呈無色非晶形型態之標題化合物(104mg,56%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.26-0.49(m,2H),0.58-0.70(m,2H),0.86-1.00(m,3H),1.04-1.15(m,3H),1.18-1.31(m,4H),2.18-2.30(m,4H),2.63(t,J=6.8Hz,2H),3.06(s,3H),3.73(t,J=7.0Hz,2H),3.82(d,J=6.8Hz,2H),4.13(q,J=7.2Hz,2H),4.94(t,J=8,5Hz,1H),5.18(d,J=8.7Hz,1H),6.34(d,J=8.3Hz,1H),6.79-6.91(m,2H),7.22-7.26(m,1H),7.47(dd,J=8.3,2.3Hz,1H).
實施例A211
3-[{[6-({1-[5-(環丙基甲氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]-2-甲基丙基}胺基)吡啶-3-基]羰基}(甲基)胺基]丙酸
將實施例A210所合成之3-[{[6-({1-[5-(環丙基甲氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]-2-甲基丙基}胺基)吡啶-3-基]羰基}(甲基)胺基]丙酸乙酯(100mg)溶解於乙醇(0.5mL)-四氫呋喃(0.5mL)，將1N氫氧化鈉水溶液(0.4mL)加至溶液，並於室溫攪拌混合物2小時。於減壓下蒸發溶劑，將水(0.5mL)加至殘質且於冰冷卻下以1N鹽酸(0.4mL)中和混合物，並攪拌混合物20分鐘。過濾收集所得之沉澱物且乾燥以獲得呈無色固體之標題化合物(77mg,80%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.30-0.43(m,2H),0.57-0.69(m,2H),0.92(d,J=6.4Hz,3H),1.15(d,J=6.4Hz,3H),1.23-1.35(m,1H),2.21(s,3H),2.30-2.43(m,1H),2.66(t,J=6.2Hz,2H),3,06(s,3H),3.70-3.77(m,2H),3.82(d,J=7.2Hz,2H),4.43(br. s.,1H),6.38(d,J=9.1Hz,1H),6.80-6.91(m,2H),7.26-7.30(m,1H),7.57(dd,J=8.7,1.9Hz,1H),8.10(br. s.,1H).
實施例A212
3-[{[5-({1-[5-(環丙基甲氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]-2-甲基丙基}胺基)吡啶-2-基]羰基}(甲基)胺基]丙酸乙酯
(1)5-({1-[5-(環丙基甲氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]-2-甲基丙基}胺基)吡啶-2-羧酸甲酯
於室溫將亞硫醯氯(0.45mL)加至於實施例A75(3)所得之1-[5-(環丙基甲氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]-2-甲基丙-1-醇(1.41g)的四氫呋喃(10mL)溶液。於室溫攪拌反應混合物2小時。將經冰冷卻至0℃的碳酸氫鈉水溶液加至反應混合物且以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌有機層且以無水硫酸鎂乾燥。過濾後，濃縮濾液以獲得無色固體(1.42g)。將5-胺基吡啶-2-羧酸甲酯(411mg)、碘化鈉(770mg)、碳酸鈉(545mg)及N,N-二甲基乙醯胺(6mL)加至所得之無色固體(710mg)，且於80℃攪拌混合物2小時。加水至反應混合物且以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌有機層且以無水硫酸鎂乾燥。過濾後，濃縮濾液。殘質經矽膠管柱層析法(己烷-乙酸乙酯100：0至50：50，v/v)以獲得呈褐色油狀物之標題化合物(424mg,40%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.29-0.40(m,2H),0.60-0.69(m,2H),0.93(d,J=6.8Hz,3H),1.14(d,J=6.8Hz,3H),2.20-2.31(m,4H),3.82(d,J=6.8Hz,2H),3.91(s,3H),4.34(t,J=8.0Hz,1H),4.65(d,J=8.3Hz,1H),6.81-6.91(m,3H),7.23(d,J=9.5Hz,1H),7.89(d,J=8.3Hz,1H),8.10(d,J=2.7Hz,1H).
(2)5-({1-[5-(環丙基甲氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]-2-甲基丙基}胺基)吡啶-2-羧酸
將1N氫氧化鈉水溶液(2.0mL)加至上述所合成之5-({1-[5-(環丙基甲氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]-2-甲基丙基}胺基)吡啶-2-羧酸甲酯(410mg)、四氫呋喃(2.0mL)及乙醇(2.0mL)的混合物且於回流下加熱攪拌混合物14小時。減壓濃縮反應混合物，將水(4mL)加至殘質，於冰冷卻下加入1N鹽酸(2mL)且攪拌混合物20分鐘。過濾收集所得之沉澱物且乾燥以獲得呈無色固體之標題化合物(323mg,80%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.35(q,2H),0.60-0.68(m,2H),0.94(d,J=6.8Hz,3H),1.15(d,J=6.8Hz,3H),1.24-1.35(m,1H),2.18-2.38(m,4H),3.82(d,J=7.2Hz,2H),4.35(br. s.,1H),4.98(br. s.,1H),6.82-6.90(m,2H),6.96(dd,J=8.7,2.6Hz,1H),7.20-7.28(m,1H),7.95(d,J=8.7Hz,1H),8.08(br. s.,1H).
(3)3-[{[5-({1-[5-(環丙基甲氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]-2-甲基丙基}胺基)吡啶-2-基]羰基}(甲基)胺基]丙酸乙酯
於室溫攪拌上述所合成之5-({1-[5-(環丙基甲氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]-2-甲基丙基}胺基)吡啶-2-羧酸(311mg)、3-(甲基胺基)丙酸乙酯(131mg)、1-羥基苯并三唑‧單水合物(145mg)、三乙胺(265μL)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(182mg)及N,N-二甲基甲醯胺(2mL)的混合物16小時。加入飽和氯化銨水溶液以終止反應且以乙酸乙酯萃取反應混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥且減壓濃縮。以矽膠管柱層析法(己烷-乙酸乙酯100：0至0：100，v/v)純化殘質以獲得呈無色非晶形型態之標題化合物(291mg,73%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.31-0.39(m,2H),0.64(q,J=6.1Hz,2H),0.92(d,J=6.8Hz,3H),1.14(d,3H),1.22-1.31(m,3H),1.63(s,3H),2.17-2.30(m,4H),2.62-2.75(m,2H),3.71-3.93(m,4H),4.01-4.18(m,3H),4.24-4.36(m,1H),4.40-4.47(m,1H),6.75-6.92(m,3H),7.20-7.25(m,1H),7.53(br. s.,1H),7.93(br. s.,1H).
實施例A213
3-[{[5-({1-[5-(環丙基甲氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]-2-甲基丙基}胺基)吡啶-2-基]羰基}(甲基)胺基]丙酸
將實施例A212所合成之3-[{[5-({1-[5-(環丙基甲氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]-2-甲基丙基}胺基)吡啶-2-基]羰基}(甲基)胺基]丙酸乙酯(280mg)溶解於乙醇(1.0mL)-四氫呋喃(1.0mL)，將1N氫氧化鈉水溶液(1.1mL)加至溶液，並於室溫攪拌混合物1小時。於減壓下蒸發溶劑，將水(2.0mL)加至殘質且於冰冷卻下以1N鹽酸(1.1mL)中和混合物，並攪拌30分鐘。過濾收集所得之沉澱物且乾燥以獲得呈無色固體之標題化合物(238mg,90%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.28-0.41(m,2H),0.57-0.68(m,2H),0.91(d,J=6.4Hz,3H),1.12(d,J=6.4Hz,3H),2.18-2.31(m,4H),2.77(br. s.,2H),3.06(br. s.,3H),3.68-3.77(m,2H),3.80-3.85(m,2H),4.29(d,J=7.6Hz,2H),4.66(br. s.,1H),6.80-7.00(m,3H),7.24(d,J=8.7Hz,1H),7.61(br. s.,1H),7.93(br. s.,1H).
實施例A214
3-{[(4-{[環己基(5-氟-3-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]胺基}苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸
(1)環己基(5-氟-3-羥基-1-苯并呋喃-2-基)甲酮
將1-(5-氟-2-羥基苯基)乙酮(4.0g)溶解於乙腈(80mL)。於室溫將碳酸鉀(4.8g)及實施例A51(1)所合成之2-溴-1-環己基乙酮(7.3g)加至反應混合物，並於室溫攪拌混合物8小時。經矽藻土過濾反應混合物，以乙酸乙酯沖洗且減壓濃縮濾液。將殘質溶於N,N-二甲基甲醯胺(50mL)，將1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(5.3mL)加至溶液且於110℃加熱攪拌混合物1小時。冷卻至室溫後，以1N鹽酸終止反應混合物且以乙醚萃取混合物。減壓濃縮萃取物且以二異丙醚-乙醇再結晶沉澱之化合物以獲得呈無色固體之標題目標化合物(4.7g,76%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.03-2.12(m,10H),3.00-3.26(m,1H),5.24(s,1H),7.14-7.50(m,3H).
(2)環己基(5-氟-3-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)甲酮
將於上述(1)所合成之環己基(5-氟-3-羥基-1-苯并呋喃-2-基)甲酮(3.0g)溶解於四氫呋喃(15mL)及N,N-二甲基甲醯胺(15mL)。反應混合物經冰冷卻，將氫化鈉(0.69mg)加至溶液且攪拌混合物15分鐘。將硫酸二甲酯(1.6mL)加至混合物，並於室溫攪拌混合物隔夜。於減壓下蒸發溶劑，加水至殘質且以乙酸乙酯萃取混合物。減壓濃縮萃取物且以二異丙醚-己烷再結晶沉澱物以獲得呈無色固體之標題目標化合物(2.0g,63%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.16-2.03(m,10H),3.23(tt,J=11.2,3.1Hz,1H),4.26(s,3H),7.20-7.54(m,3H).
(3)環己基(5-氟-3-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)甲醇
將於上述(2)所合成之環己基(5-氟-3-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)甲酮(2.0g)溶解於四氫呋喃(15mL)及甲醇(3mL)，且於冰冷卻下將硼氫化鈉(90%,0.59g)加至溶液。移除冰浴，並於室溫攪拌反應混合物1小時，之後再次以冰冷卻，且將水(2mL)及1N鹽酸(10mL)小心加至混合物，並以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥且減壓濃縮以獲得呈黃色油狀物之標題目標化合物的粗產物(1.9g,定量)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.86-2.19(m,12H),3.97(s,3H),4.61(d,J=8.3Hz,1H),6.98-7.33(m,3H).
(4)3-{[(4-{[環己基(5-氟-3-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]胺基}苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸乙酯
於室溫將亞硫醯氯(0.48mL)加至於上述(3)所合成之環己基(5-氟-3-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)甲醇(1.9g)的四氫呋喃溶液(15mL)。於室溫攪拌反應混合物30分鐘，之後以冰冷卻，且將飽和碳酸氫鈉水溶液(15mL)小心加至混合物。攪拌反應混合物10分鐘且以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥且減壓濃縮。將殘質溶於二甲基乙醯胺(15mL)，將碘化鈉(0.98g)、碳酸鈉(0.65g)及實施例2(2)所合成之3-{[(4-胺基苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸乙酯(0.90g)加至溶液且於70℃攪拌混合物4小時。使之冷卻後，加水至反應混合物且以乙酸乙酯萃取混合物。減壓濃縮萃取物且以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯：己烷=1：1，體積比)純化殘質以獲得呈淡黃色油狀物之標題目標化合物(0.30g,16%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.91-2.19(m,14H),2.61(t,J=7.2Hz,2H),3.01(s,3H),3.70(t,J=7.2Hz,2H),3.94(s,3H),4.11(q,J=7.2Hz,2H),4.30-4.46(m,2H),6.63(d,J=8.7Hz,2H),6.93-7.25(m,5H).
(5)3-{[(4-{[環己基(5-氟-3-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]胺基}苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸
將於上述(4)所合成之3-{[(4-{[環己基(5-氟-3-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]胺基}苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸乙酯(0.30g)溶解於乙醇(5mL)，於室溫將1N氫氧化鈉水溶液(1.0mL)加至溶液，並於室溫攪拌混合物0.5小時。於減壓下蒸發乙醇且將1N鹽酸(1.0mL)加至殘質。以水洗滌沉澱物以獲得呈無色固體之標題目標化合物(0.15g,52%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.94-2.20(m,11H),2.70(t,J=6.4Hz,2H),3.05(s,3H),3.71(t,J=6.4Hz,2H),3.94(s,3H),4.46(d,J=8.3Hz,1H),6.64(d,J=9.0Hz,2H),6.94(td,J=9.0,2.6Hz,1H),7.14-7.31(m,4H).
實施例A215
3-{[(4-{[環己基(6-甲氧基-2-甲基-1-苯并呋喃-3-基)甲基]胺基}苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸
(1)環己基(6-甲氧基-2-甲基-1-苯并呋喃-3-基)甲酮
於0℃將氯化鋁(1.85g)加至6-甲氧基-2-甲基-1-苯并呋喃(1.50g)、環己烷羰基氯(1.36mL)及硝基甲烷(15mL)的混合物且攪拌混合物1小時。加水以終止反應且以乙酸乙酯萃取反應混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥且減壓濃縮。以矽膠管柱層析法(0至10%乙酸乙酯/己烷)純化殘質以獲得呈黃色油狀物之標題目標化合物(1.18g,47%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.20-1.62(m,5H),1.69-1.81(m,1H),1.82-2.02(m,4H),2.73(s,3H),2.95-3.09(m,1H),3,85(s,3H),6.93(dd,J=8.7,2.2Hz,1H),6.97(d,J=2.2Hz,1H),7.68(d,J=8.7Hz,1H).
(2)環己基(6-甲氧基-2-甲基-1-苯并呋喃-3-基)甲醇
於0℃將硼氫化鈉(246mg)加至上述所合成之環己基(6-甲氧基-2-甲基-1-苯并呋喃-3-基)甲酮(1.18g)、甲醇(1mL)及四氫呋喃(10mL)的混合物且攪拌混合物30分鐘。加入1N鹽酸以終止反應，於蒸發器中蒸發有機溶劑且以乙酸乙酯萃取殘質。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥且減壓濃縮以獲得呈淡黃色油狀物之標題目標化合物(906mg,76%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.76-0.97(m,1H),0.99-1,38(m,4H),1.37-1.50(m,1H),1,51-1.72(m,2H),1.74-2.00(m,2H),2,11-2.24(m,1H),2.38(s,3H),3.83(s,3H),4.50(d,J=8.0Hz,1H),6.81(dd,J=8.5,2.2Hz,1H),6.93(d,J=2.2Hz,1H),7.51(d,J=8.5Hz,1H).
(3)3-[氯(環己基)甲基]-6-甲氧基-2-甲基-1-苯并呋喃
將亞硫醯氯(159μL)加至上述所合成之環己基(6-甲氧基-2-甲基-1-苯并呋喃-3-基)甲醇(499mg)的甲苯溶液(10mL)，並於室溫攪拌混合物1小時。將反應混合物倒至經冰冷卻之飽和碳酸氫鈉水溶液且以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥且減壓濃縮以獲得呈淡黃色油狀物之標題目標化合物(530mg,99%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.72-0.92(m,1H),0.97-1.40(m,4H),1.44-1.72(m,3H),1.76-1.89(m,1H),2.05-2.22(m,1H),2.29-2.46(m,4H),3.83(s,3H),4.74(d,J=9.3Hz,1H),6.84(dd,J=8.5,2.4Hz,1H),6.93(d,J=2.4Hz,1H),7.55(d,J=8.5Hz,1H).
(4)3-{[(4-{[環己基(6-甲氧基-2-甲基-1-苯并呋喃-3-基)甲基]胺基}苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸乙酯
將碘化鈉(408mg)及碳酸鈉(288mg)加至上述所合成之3-[氯(環己基)甲基]-6-甲氧基-2-甲基-1-苯并呋喃(530mg)、實施例2(2)所合成之3-{[(4-胺基苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸乙酯(498mg)及N,N-二甲基甲醯胺(10mL)的混合物，且於80℃攪拌混合物隔夜。加入飽和氯化銨水溶液以終止反應且以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以硫酸鎂乾燥且減壓濃縮。以矽膠管柱層析法(30至70%乙酸乙酯/己烷)純化殘質以獲得呈白色固體之標題目標化合物(781mg,85%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.91-1.37(m,8H),1.54-1.96(m,5H),1.99-2.12(m,1H),2.42(s,3H),2.60(t,J=6.9Hz,2H),3.00(s,3H),3.69(t,J=6.9Hz,2H),3.82(s,3H),4.11(q,J=7.1Hz,2H),4.19-4.32(m,2H),6.47(d,J=8.5Hz,2H),6.79(dd,J=8.5,2.2Hz,1H),6.91(d,J=2.2Hz,1H),7.17(d,J=8.5Hz,2H),7.40(d,J=8.5Hz,1H).
(5)3-{[(4-{[環己基(6-甲氧基-2-甲基-1-苯并呋喃-3-基)甲基]胺基}苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸
將1N氫氧化鈉水溶液(2.00mL)加至上述所合成之3-{[(4-{[環己基(6-甲氧基-2-甲基-1-苯并呋喃-3-基)甲基]胺基}苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸乙酯(781mg)、四氫呋喃(5mL)及乙醇(5mL)的混合物，並於室溫攪拌混合物1小時且減壓濃縮。將殘質溶於水(10mL)，且於0℃加入1N鹽酸(2.00mL)。過濾收集所得之沉澱物以獲得呈白色固體之標題目標化合物(702mg,95%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.91-1.36(m,5H),1.57-1.97(m,5H),1.99-2.11(m,1H),2.41(s,3H),2.64(t,J=6.6Hz,2H),3.01(s,3H),3.68(t,J=6.6Hz,2H),3.81(s,3H),4.24(d,J=7.5Hz,1H),6.47(d,J=8.7Hz,2H),6.79(dd,J=8.7,2.3Hz,1H),6.91(d,J=2.3Hz,1H),7.18(d,J=8.7Hz,2H),7.40(d,J=8.7Hz,1H).
實驗例1
以下列方法評估本發明化合物的升糖素結合抑制作用。
(1)人類升糖素受體基因的選殖
使用人類胰臟Marathon-ready cDNA(Clontech)作為模板及下列引子對，以PCR反應選殖人類升糖素受體基因。
GGR-U：5’-AATAGAATTCATGCCCCCCTGCCAGCCACAG-3’(SEQ ID NO：1)
GGR-L：5’-CTAAGCGGCCGCTCAGAAGGGGCTCTCAGCCAATCT-3’(SEQ ID NO：2)
使用Advantage 2聚合酶(Clontech)及依據所附之程序進行PCR反應。將所得之PCR產物於洋菜糖膠體(1%)跑電泳。從膠體取得含有升糖素受體基因的約1.4kb的DNA片段，且以限制酶EcoRI及NotI切之。將以限制酶處理之DNA於洋菜糖膠體(1%)跑電泳。取得約1.4kb的DNA片段且將之接合到以限制酶EcoRI及NotI切的質體pMSRαneo以建構人類型升糖素受體表現質體DNA“pMSRαneo/hGCGR”。確認所插入片段的鹼基序列，並確認鹼基片段與目標序列的鹼基片段-致。
(2)升糖素受體膜蛋白的製備
使用FreeStyle CHO Expression System(Invitrogen)表現人類型升糖素受體。使用人類型升糖素受體表現質體DNA“pMSRαneo/hGCGR”及根據附於FreeStyle CHO Expression System的手冊，進行在FreeStyle CHO細胞中的短暫表現。轉染上述DNA且在震盪下培養2天(37℃，8% CO2 ，125rpm)。在2,000rpm下離心2400ml的培養基10分鐘且收集細胞。以PBS洗滌所收集的細胞，於均質緩衝液[10mM NaHCO3 (pH 7.4)，1mM EDTA，Complete EDTA-free(Roche，1錠/50ml)]中懸浮且以polytron細胞破碎器(Kinematica AG)打破。以2,000rpm離心破碎溶液10分鐘且收集上清液。以35,000rpm離心上清液60分鐘且將沉澱物懸浮於緩衝液[20mM Tris-HCl(pH 7.4)，5mM EDTA，Complete EDTA-free(Roche，1錠/50ml)]以獲得升糖素受體膜蛋白(452mg)。
(3)升糖素結合抑制活性的測量
將25μl的測試化合物(含0.4% DMSO)、50μl的升糖素受體膜蛋白(以反應緩衝液[50mM Tris-HCl(pH 7.4)，5mM EGTA，5mM氯化鎂，0.1% BSA，0.005% Tween20]稀釋至100μg/ml)及25μl的放射性標識之升糖素([125 I]-Receptor Grade Glucagon；Perkin Elmer Inc.)(以反應緩衝液稀釋至200pM)加至96孔盤(Corning Incorporated)的各孔，藉以開始反應。於室溫靜置該盤90分鐘。使用細胞收集器(Perkin Elmer Inc.)將反應溶液從反應盤轉移至96孔unifilter GF/C盤(Perkin Elmer Inc.)且藉由抽吸在濾器上收集膜部分。濾器預先浸泡於2mg/ml的聚乙亞胺以避免經標識的配體的非專一性吸附。以反應緩衝液洗滌濾器4次且在42℃乾燥2小時。將25μl的閃爍體(MicroScint0；Perkin Elmer Inc.)加至各孔，且使用微盤閃爍計數器(TopCount NXTTM ；Perkin Elmer Inc.)測量螢光量。使用僅加入0.4% DMSO的孔的反應率作為0%抑制率，而加入未標識之升糖素(最終濃度1μM)的孔的反應率作為100%抑制率，計算加入測試化合物(含0.4% DMSO)的孔的升糖素結合抑制活性(IC50 值)。結果如表1所示。
此外，使用僅加入0.4% DMSO的孔的反應率作為0%抑制率，而加入未標識之升糖素(最終濃度1μM)的孔的反應率作為100%抑制率，計算加入測試化合物(10μM；含0.4% DMSO)的孔的抑制率(%)。結果如表2所示。
[表2-1]
[表2-2]
[表2-3]
[表2-4]
[表2-5]
[表2-6]
[表2-7]
[表2-8]
如上所述，已顯示本發明化合物具有優良的升糖素結合抑制作用。
實驗例2：對升糖素誘導之血糖增加的抑制作用測試(大鼠)
使全飼養SD大鼠(雄性，7至9週大)禁食，口服投予含有測試化合物(10mg/kg體重)(化合物投予組，每組5隻大鼠)的0.5%甲基纖維素懸浮液或0.5%甲基纖維素懸浮液(非化合物投予組，每組12隻大鼠)，且60分鐘後，皮下投予升糖素(15μg/kg體重，Novo Nordisk Pharma Ltd.)。在升糖素投予後20分鐘，從大鼠尾巴靜脈收集血液樣本，且使用自我測試葡萄糖套組ACCU-CHEK(Roche Diagnostics K.K.)測量血糖。此外，作為非處理組(每組5隻大鼠)，以與上述相同的方式測量無升糖素投予的大鼠(非化合物處理組)的血糖。
計算非化合物投予組或化合物投予組的血糖與非處理組的血糖之間的差異。此處“非化合物投予組的血糖與非處理組的血糖之間的差異”為100%，獲得“化合物投予組的血糖與非處理組的血糖之間的差異”的百分比為“血糖增加率(控制組的%)”。結果如表3所示。
如上所述，已顯示本發明化合物具有優良的血糖增加抑制作用。
調配例1(膠囊的生產)
混合1)、2)、3)及4)且填入明膠膠囊。
調配例2(錠劑的生產)
將總量的1)、2)及3)及30g的4)以水揉捏，於真空中乾燥且過篩。將14g的4)及1g的5)加至此篩過的粉末，且以製錠機將混合物製錠。以此方法，獲得每錠劑含有30mg的實施例1化合物的1000顆錠劑。
 產業利用性
本發明化合物具有升糖素拮抗作用且有用於預防或治療糖尿病等。
此申請案依據在日本申請的專利申請案第2009-025511號及PCT/JP2009/054095，其內容全部以引用方式併入本文。

Claims (19)

  1. 一種如下式(IA)所示之化合物或其鹽： 其中，環AA為苯環或吡啶；環AB為吡咯、噻吩、呋喃、咪唑或吡唑，其各者視需要經1至3個選自下列之取代基取代(a)視需要經1至3個選自C1-6 烷氧基之取代基取代的C1-6 烷基，其中該C1-6 烷氧基係視需要經1至3個C1-6 烷氧基所取代，(b)C3-10 環烷基，(c)視需要具有1至3個C1-6 烷基之C6-14 芳基，其中該C1-6 烷基係視需要經1至3個鹵素原子所取代，(d)氰基，(e)C1-6 烷氧基，以及(f)鹵素原子；環AC為(1)視需要經1至3個選自下列之取代基取代的苯環(a)視需要經1至3個鹵素原子取代之C1-6 烷基， (b)C3-10 環烷基，(c)視需要經1至3個選自下列之取代基取代的C1-6 烷氧基(i)C1-6 烷氧基、(ii)C3-6 環烷基、(iii)唑基、異唑基或吡啶基，其各者視需要經1至3個選自下列之取代基取代(i’)鹵素原子、以及(ii’)C1-6 烷基、(iv)氧雜環丁烷基(oxetanyl)或四氫呋喃基，其各者視需要經1至3個C1-6 烷基取代、(v)C1-6 烷基磺醯基、(vi)C1-6 烷基硫基、以及(vii)羥基，(d)鹵素原子，(e)C7-13 芳烷基氧基，(f)四氫哌喃基氧基、四氫硫代哌喃基氧基或1,1-二氧化四氫硫代哌喃基氧基，(g)視需要經1至3個選自下列之取代基取代的吡啶基氧基(i)視需要經1至3個鹵素原子取代之C1-6 烷基、以及(ii)氰基， (h)C6-14 芳基，(i)唑基、異唑基、吡唑基或吡啶基，其各者視需要經1至3個選自下列之取代基取代(i)C1-6 烷基、以及(ii)C1-6 烷氧基，(j)N-嗎啉基或N-硫代嗎啉基，(k)C7-13 芳烷基，(l)氰基，(m)視需要經選自下列之取代基單-或二-取代之胺基(i)視需要經1至3個C1-6 烷氧基取代之C1-6 烷基、(ii)C1-6 烷基-羰基、(iii)C1-6 烷基磺醯基、(iv)視需要經C1-6 烷基單-或二-取代之胺甲醯基、(v)C6-14 芳基-羰基、(vi)C6-14 芳基磺醯基、以及(vii)C7-13 芳烷基，以及(n)C6-14 芳基磺醯基；或(2)視需要經1至3個選自下列之取代基取代的吡啶(a)視需要經1至3個鹵素原子取代之C1-6 烷基，(b)C3-10 環烷基，(c)視需要經1至3個選自下列之取代基取代的 C1-6 烷氧基(i)C1-6 烷氧基、以及(ii)C3-6 環烷基，(d)鹵素原子，(e)C7-13 芳烷基氧基，以及(f)四氫哌喃基氧基；RA3 為(1)視需要經1至3個選自下列之取代基取代的C1-6 烷基(a)視需要經1至3個C1-6 烷氧基取代之C1-6 烷氧基、(b)C6-14 芳基氧基、(c)C7-13 芳烷基氧基、(d)視需要經C1-6 烷基單-或二-取代之胺基、(e)哌啶基或嗎啉基、(f)C1-6 烷基磺醯基、(g)C6-14 芳基磺醯基、以及(h)C1-6 烷基硫基，(2)C3-10 環烷基，或(3)吡啶基、哌啶基、四氫硫代哌喃基、1-氧化四氫硫代哌喃基或1,1-二氧化四氫硫代哌喃基，其各者視需要經1至3個C6-14 芳基取代，RA4 為氫原子；以及RA5 為-NRA6 -(CH2 )2 -COORA11 ，其中RA6 為氫原子或甲基，以 及RA11 為氫原子、甲基或乙基。
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物或其鹽，其中，該式(IA)為下式(IA’)
  3. 一種化合物或其鹽，該化合物為3-{[(4-{[環己基(3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]胺基}苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸。
  4. 一種化合物或其鹽，該化合物為3-{[(6-{[環己基(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]胺基}吡啶-3-基)羰基](甲基)胺基}丙酸。
  5. 一種化合物或其鹽，該化合物為3-{[(4-{[2-乙基-1-(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)丁基]胺基}苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸。
  6. 一種化合物或其鹽，該化合物為3-[{[4-({1-[5-(環丙基甲氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]-2-甲基丙基}胺基)苯基]羰基}(甲基)胺基]丙酸。
  7. 一種化合物或其鹽，該化合物為3-[{[4-({環己基[3-甲基-5-(四氫-2H-哌喃-4-基氧基)-1-苯并呋喃-2-基]甲基}胺基)苯基]羰基}(甲基)胺基]丙酸。
  8. 一種化合物或其鹽，該化合物為3-{[(5-{[環己基(5- 氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]胺基}吡啶-2-基)羰基](甲基)胺基}丙酸。
  9. 一種化合物或其鹽，該化合物為3-{[(4-{[環戊基(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]胺基}苯基)羰基](甲基)胺基}丙酸。
  10. 一種如下式(I’)、(I”)或(I''')所示之化合物或其鹽： 其中環A為苯環或吡啶；R1 為(1)視需要經1至3個選自下列之取代基取代的C1-6 烷基(a)鹵素原子，(b)C6-14 芳基，以及(c)C1-6 烷氧基，(2)視需要經1至3個選自下列之取代基取代的C6-14 芳基(a)鹵素原子，(b)視需要經1至3個鹵素原子取代的C1-6 烷基，(c)視需要經1至3個鹵素原子取代的C1-6 烷氧基，或(3)視需要經1至3個選自下列之取代基取代的吡啶基 (a)鹵素原子，(b)視需要經1至3個鹵素原子取代的C1-6 烷基，以及(c)視需要經1至3個鹵素原子取代的C1-6 烷氧基；R2 為(1)視需要經1至3個選自下列之取代基取代的C1-6 烷基(a)鹵素原子、(b)C6-14 芳基、(c)C1-6 烷氧基、以及(d)N-嗎啉基，(2)視需要經1至3個選自下列之取代基取代的C1-6 烷氧基(a)鹵素原子、(b)C6-14 芳基、以及(c)C1-6 烷氧基，或(3)C3-10 環烷基；R3 為(1)視需要經1至3個選自下列之取代基取代的C1-6 烷基(a)視需要經1至3個C1-6 烷氧基基取代的C1-6 烷氧基、(b)C6-14 芳基氧基、(c)C7-13 芳烷基氧基、 (d)視需要經C1-6 烷基單-或二-取代的胺基、(e)哌啶基或嗎啉基、(f)C1-6 烷基磺醯基、以及(g)C6-14 芳基磺醯基，或(2)C3-10 環烷基，R4 為氫原子；以及R5 為-NR6 -CH2 -CR9 R10 -COOR11 其中R6 為氫原子或甲基，R9 為氫原子、甲基或乙基，R10 為氫原子、甲基或乙基，R11 為氫原子、甲基或乙基。
  11. 一種化合物或其鹽，該化合物為3-[({4-[(環己基{3-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-基}甲基)胺基]苯基}羰基)胺基]丙酸。
  12. 一種化合物或其鹽，該化合物為3-[{[4-({環己基[1-(3-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]甲基}胺基)苯基]羰基}(甲基)胺基]丙酸。
  13. 一種化合物或其鹽，該化合物為3-[{[4-({環己基[1-(3-甲氧基苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]甲基}胺基)苯基]羰基}(甲基)胺基]丙酸。
  14. 一種藥劑，包括如申請專利範圍第1或10項之化合物或其鹽。
  15. 一種升糖素拮抗劑，其係包含：下式(IA)所示之化合物或其鹽： 其中，環AA為苯環或吡啶；環AB為吡咯、噻吩、呋喃、咪唑或吡唑，其各者視需要經1至3個選自下列之取代基取代(a)視需要經1至3個選自C1-6 烷氧基之取代基取代的C1-6 烷基，其中該C1-6 烷氧基係視需要經1至3個C1-6 烷氧基所取代，(b)C3-10 環烷基，(c)視需要具有1至3個C1-6 烷基之C6-14 芳基，其中該C1-6 烷基係視需要經1至3個鹵素原子所取代，(d)氰基，(e)C1-6 烷氧基，以及(f)鹵素原子；環AC為(1)視需要經1至3個選自下列之取代基取代的苯環(a)視需要經1至3個鹵素原子取代之C1-6 烷基，(b)C3-10 環烷基，(c)視需要經1至3個選自下列之取代基取代的 C1-6 烷氧基(i)C1-6 烷氧基、(ii)C3-6 環烷基、(iii)異唑基或吡啶基，其各者視需要經1至3個選自下列之取代基取代(i’)鹵素原子、以及(ii’)C1-6 烷基、(iv)氧雜環丁烷基或四氫呋喃基，其各者視需要經1至3個C1-6 烷基取代(v)C1-6 烷基磺醯基、(vi)C1-6 烷基硫基、以及(vii)羥基，(d)鹵素原子，(e)C7-13 芳烷基氧基，(f)四氫哌喃基氧基、四氫硫代哌喃基氧基或1,1-二氧化四氫硫代哌喃基氧基，(g)視需要經1至3個選自下列之取代基取代的吡啶基氧基(i)視需要經1至3個鹵素原子取代之C1-6 烷基、以及(ii)氰基，(h)C6-14 芳基，(i)異唑基、吡唑基或吡啶基，其各者視需要經1至3個選自下列之取代基取代 (i)C1-6 烷基、以及(ii)C1-6 烷氧基，(j)N-嗎啉基，(k)氰基，(l)視需要經選自下列之取代基單-或二-取代之胺基(i)視需要經1至3個C1-6 烷氧基取代之C1-6 烷基、(ii)C1-6 烷基磺醯基、(iii)視需要經C1-6 烷基單-或二-取代之胺甲醯基、(iv)C6-14 芳基-羰基、(v)C6-14 芳基磺醯基、以及(vi)C7-13 芳烷基；或(2)視需要經1至3個選自下列之取代基取代的吡啶(a)視需要經1至3個鹵素原子取代之C1-6 烷基，以及(b)鹵素原子；RA3 為(1)視需要經1至3個選自下列之取代基取代的C1-6 烷基(a)C1-6 烷氧基、(b)C6-14 芳基氧基、以及(c)C1-6 烷基硫基， (2)C3-10 環烷基，或(3)C6-14 芳基，RA4 為氫原子；以及RA5 為-NRA6 -(CH2 )2 -COORA11 ，其中RA6 為氫原子或甲基，以及RA11 為氫原子；或者下式(I’)、(I”)或(I''')所示之化合物或其鹽： 其中環A為苯環；R1 為(1)視需要經1至3個選自C6-14 芳基之取代基取代的C1-6 烷基，(2)視需要經1至3個選自下列之取代基取代的C6-14 芳基(a)鹵素原子，(b)視需要經1至3個鹵素原子取代的C1-6 烷基，以及(c)視需要經1至3個鹵素原子取代的C1-6 烷氧基，或(3)視需要經1至3個選自下列之取代基取代的吡啶基(a)鹵素原子，以及(b)視需要經1至3個鹵素原子取代的C1-6 烷基； R2 為(1)視需要經1至3個選自下列之取代基取代的C1-6 烷基(a)C6-14 芳基、(b)C1-6 烷氧基、以及(c)N-嗎啉基，(2)視需要經1至3個選自C6-14 芳基之取代基取代的C1-6 烷氧基，或(3)C3-10 環烷基；R3 為(1)C1-6 烷基，或(2)C3-10 環烷基，R4 為氫原子；以及R5 為-NR6 -CH2 -CR9 R10 -COOR11 其中R6 為氫原子或甲基，R9 為氫原子，R10 為氫原子或甲基，R11 為氫原子。
  16. 一種糖生產抑制劑，其係包含：下式(IA)所示之化合物或其鹽： 其中，環AA為苯環或吡啶；環AB為吡咯、噻吩、呋喃、咪唑或吡唑，其各者視需要經1至3個選自下列之取代基取代(a)視需要經1至3個選自C1-6 烷氧基之取代基取代的C1-6 烷基，其中該C1-6 烷氧基係視需要經1至3個C1-6 烷氧基所取代，(b)C3-10 環烷基，(c)視需要具有1至3個C1-6 烷基之C6-14 芳基，其中該C1-6 烷基係視需要經1至3個鹵素原子所取代，(d)氰基，(e)C1-6 烷氧基，以及(f)鹵素原子；環AC為(1)視需要經1至3個選自下列之取代基取代的苯環(a)視需要經1至3個鹵素原子取代之C1-6 烷基，(b)C3-10 環烷基，(c)視需要經1至3個選自下列之取代基取代的C1-6 烷氧基(i)C1-6 烷氧基、(ii)C3-6 環烷基、(iii)異唑基或吡啶基，其各者視需要經1 至3個選自下列之取代基取代(i’)鹵素原子、以及(ii’)C1-6 烷基、(iv)氧雜環丁烷基或四氫呋喃基，其各者視需要經1至3個C1-6 烷基取代(v)C1-6 烷基磺醯基、(vi)C1-6 烷基硫基、以及(vii)羥基，(d)鹵素原子，(e)C7-13 芳烷基氧基，(f)四氫哌喃基氧基、四氫硫代哌喃基氧基或1,1-二氧化四氫硫代哌喃基氧基，(g)視需要經1至3個選自下列之取代基取代的吡啶基氧基(i)視需要經1至3個鹵素原子取代之C1-6 烷基、以及(ii)氰基，(h)C6-14 芳基，(i)異唑基、吡唑基或吡啶基，其各者視需要經1至3個選自下列之取代基取代(i)C1-6 烷基、以及(ii)C1-6 烷氧基，(j)N-嗎啉基，(k)氰基，以及 (l)視需要經選自下列之取代基單-或二-取代之胺基(i)視需要經1至3個C1-6 烷氧基取代之C1-6 烷基、(ii)C1-6 烷基磺醯基、(iii)視需要經C1-6 烷基單-或二-取代之胺甲醯基、(iv)C6-14 芳基-羰基、(v)C6-14 芳基磺醯基、以及(vi)C7-13 芳烷基；或(2)視需要經1至3個選自下列之取代基取代的吡啶(a)視需要經1至3個鹵素原子取代之C1-6 烷基，以及(b)鹵素原子；RA3 為(1)視需要經1至3個選自下列之取代基取代的C1-6 烷基(a)C1-6 烷氧基、(b)C6-14 芳基氧基、以及(c)C1-6 烷基硫基，(2)C3-10 環烷基，或(3)C6-14 芳基，RA4 為氫原子；以及RA5 為-NRA6 -(CH2 )2 -COORA11 ，其中RA6 為氫原子或甲基，以 及RA11 為氫原子；或者下式(I’)、(I”)或(I''')所示之化合物或其鹽： 其中環A為苯環；R1 為(1)視需要經1至3個選自C6-14 芳基之取代基取代的C1-6 烷基，(2)視需要經1至3個選自下列之取代基取代的C6-14 芳基(a)鹵素原子，(b)視需要經1至3個鹵素原子取代的C1-6 烷基，(c)視需要經1至3個鹵素原子取代的C1-6 烷氧基，或(3)視需要經1至3個選自下列之取代基取代的吡啶基(a)鹵素原子，以及(b)視需要經1至3個鹵素原子取代的C1-6 烷基；R2 為(1)視需要經1至3個選自下列之取代基取代的C1-6 烷基(a)C6-14 芳基、(b)C1-6 烷氧基、以及 (c)N-嗎啉基，(2)視需要經1至3個選自C6-14 芳基之取代基取代的C1-6 烷氧基，或(3)C3-10 環烷基；R3 為(1)C1-6 烷基，或(2)C3-10 環烷基，R4 為氫原子；以及R5 為-NR6 -CH2 -CR9 R10 -COOR11 其中R6 為氫原子或甲基，R9 為氫原子，R10 為氫原子或甲基，R11 為氫原子。
  17. 一種糖尿病之治療劑，其係包含：下式(IA)所示之化合物或其鹽： 其中，環AA為苯環或吡啶；環AB為吡咯、噻吩、呋喃、咪唑或吡唑，其各者視需要經1至3個選自下列之取代基取代(a)視需要經1至3個選自C1-6 烷氧基之取代基取代的 C1-6 烷基，其中該C1-6 烷氧基係視需要經1至3個C1-6 烷氧基所取代，(b)C3-10 環烷基，(c)視需要具有1至3個C1-6 烷基之C6-14 芳基，其中該C1-6 烷基係視需要經1至3個鹵素原子所取代，(d)氰基，(e)C1-6 烷氧基，以及(f)鹵素原子；環AC為(1)視需要經1至3個選自下列之取代基取代的苯環(a)視需要經1至3個鹵素原子取代之C1-6 烷基，(b)C3-10 環烷基，(c)視需要經1至3個選自下列之取代基取代的C1-6 烷氧基(i)C1-6 烷氧基、(ii)C3-6 環烷基、(iii)異唑基或吡啶基，其各者視需要經1至3個選自下列之取代基取代(i’)鹵素原子、以及(ii’)C1-6 烷基、(iv)氧雜環丁烷基或四氫呋喃基，其各者視需要經1至3個C1-6 烷基取代 (v)C1-6 烷基磺醯基、(vi)C1-6 烷基硫基、以及(vii)羥基，(d)鹵素原子，(e)C7-13 芳烷基氧基，(f)四氫哌喃基氧基、四氫硫代哌喃基氧基或1,1-二氧化四氫硫代哌喃基氧基，(g)視需要經1至3個選自下列之取代基取代的吡啶基氧基(i)視需要經1至3個鹵素原子取代之C1-6 烷基、以及(ii)氰基，(h)C6-14 芳基，(i)異唑基、吡唑基或吡啶基，其各者視需要經1至3個選自下列之取代基取代(i)C1-6 烷基、以及(ii)C1-6 烷氧基，(j)N-嗎啉基，(k)氰基，以及(l)視需要經選自下列之取代基單-或二-取代之胺基(i)視需要經1至3個C1-6 烷氧基取代之C1-6 烷基、(ii)C1-6 烷基磺醯基、 (iii)視需要經C1-6 烷基單-或二-取代之胺甲醯基、(iv)C6-14 芳基-羰基、(v)C6-14 芳基磺醯基、以及(vi)C7-13 芳烷基；或(2)視需要經1至3個選自下列之取代基取代的吡啶(a)視需要經1至3個鹵素原子取代之C1-6 烷基，以及(b)鹵素原子；RA3 為(1)視需要經1至3個選自下列之取代基取代的C1-6 烷基(a)C1-6 烷氧基、(b)C6-14 芳基氧基、以及(c)C1-6 烷基硫基，(2)C3-10 環烷基，或(3)C6-14 芳基，RA4 為氫原子；以及RA5 為-NRA6 -(CH2 )2 -COORA11 ，其中RA6 為氫原子或甲基，以及RA11 為氫原子；或者下式(I’)、(I”)或(I''')所示之化合物或其鹽： 其中環A為苯環；R1 為(1)視需要經1至3個選自C6-14 芳基之取代基取代的C1-6 烷基，(2)視需要經1至3個選自下列之取代基取代的C6-14 芳基(a)鹵素原子，(b)視需要經1至3個鹵素原子取代的C1-6 烷基，以及(c)視需要經1至3個鹵素原子取代的C1-6 烷氧基，或(3)視需要經1至3個選自下列之取代基取代的吡啶基(a)鹵素原子，以及(b)視需要經1至3個鹵素原子取代的C1-6 烷基；R2 為(1)視需要經1至3個選自下列之取代基取代的C1-6 烷基(a)C6-14 芳基、(b)C1-6 烷氧基、以及(c)N-嗎啉基，(2)視需要經1至3個選自C6-14 芳基之取代基取代的C1-6 烷氧基，或(3)C3-10 環烷基； R3 為(1)C1-6 烷基，或(2)C3-10 環烷基，R4 為氫原子；以及R5 為-NR6 -CH2 -CR9 R10 -COOR11 其中R6 為氫原子或甲基，R9 為氫原子，R10 為氫原子或甲基，R11 為氫原子。
  18. 一種下式(IA)、(I’)、(I”)或(I''')所示之化合物或其鹽之用途，係用於製造用以抑制糖生產之藥劑； 其中，環AA為苯環或吡啶；環AB為吡咯、噻吩、呋喃、咪唑或吡唑，其各者視需要經1至3個選自下列之取代基取代(a)視需要經1至3個選自C1-6 烷氧基之取代基取代的C1-6 烷基，其中該C1-6 烷氧基係視需要經1至3個C1-6 烷氧基所取代，(b)C3-10 環烷基， (c)視需要具有1至3個C1-6 烷基之C6-14 芳基，其中該C1-6 烷基係視需要經1至3個鹵素原子所取代，(d)氰基，(e)C1-6 烷氧基，以及(f)鹵素原子；環AC為(1)視需要經1至3個選自下列之取代基取代的苯環(a)視需要經1至3個鹵素原子取代之C1-6 烷基，(b)C3-10 環烷基，(c)視需要經1至3個選自下列之取代基取代的C1-6 烷氧基(i)C1-6 烷氧基、(ii)C3-6 環烷基、(iii)異唑基或吡啶基，其各者視需要經1至3個選自下列之取代基取代(i’)鹵素原子、以及(ii’)C1-6 烷基、(iv)氧雜環丁烷基或四氫呋喃基，其各者視需要經1至3個C1-6 烷基取代(v)C1-6 烷基磺醯基、(vi)C1-6 烷基硫基、以及(vii)羥基，(d)鹵素原子， (e)C7-13 芳烷基氧基，(f)四氫哌喃基氧基、四氫硫代哌喃基氧基或1,1-二氧化四氫硫代哌喃基氧基，(g)視需要經1至3個選自下列之取代基取代的吡啶基氧基(i)視需要經1至3個鹵素原子取代之C1-6 烷基、以及(ii)氰基，(h)C6-14 芳基，(i)異唑基、吡唑基或吡啶基，其各者視需要經1至3個選自下列之取代基取代(i)C1-6 烷基、以及(ii)C1-6 烷氧基，(j)N-嗎啉基，(k)氰基，以及(l)視需要經選自下列之取代基單-或二-取代之胺基(i)視需要經1至3個C1-6 烷氧基取代之C1-6 烷基、(ii)C1-6 烷基磺醯基、(iii)視需要經C1-6 烷基單-或二-取代之胺甲醯基、(iv)C6-14 芳基-羰基、(v)C6-14 芳基磺醯基、以及 (vi)C7-13 芳烷基；或(2)視需要經1至3個選自下列之取代基取代的吡啶(a)視需要經1至3個鹵素原子取代之C1-6 烷基，以及(b)鹵素原子；RA3 為(1)視需要經1至3個選自下列之取代基取代的C1-6 烷基(a)C1-6 烷氧基、(b)C6-14 芳基氧基、以及(c)C1-6 烷基硫基，(2)C3-10 環烷基，或(3)C6-14 芳基，RA4 為氫原子；以及RA5 為-NRA6 -(CH2 )2 -COORA11 ，其中RA6 為氫原子或甲基，以及RA11 為氫原子； 其中環A為苯環；R1 為(1)視需要經1至3個選自C6-14 芳基之取代基取代的C1-6 烷基， (2)視需要經1至3個選自下列之取代基取代的C6-14 芳基(a)鹵素原子，(b)視需要經1至3個鹵素原子取代的C1-6 烷基，以及(c)視需要經1至3個鹵素原子取代的C1-6 烷氧基，或(3)視需要經1至3個選自下列之取代基取代的吡啶基(a)鹵素原子，以及(b)視需要經1至3個鹵素原子取代的C1-6 烷基，R2 為(1)視需要經1至3個選自下列之取代基取代的C1-6 烷基(a)C6-14 芳基、(b)C1-6 烷氧基、以及(c)N-嗎啉基，(2)視需要經1至3個選自C6-14 芳基之取代基取代的C1-6 烷氧基，或(3)C3-10 環烷基；R3 為(1)C1-6 烷基，或(2)C3-10 環烷基，R4 為氫原子；以及R5 為-NR6 -CH2 -CR9 R10 -COOR11 其中R6 為氫原子或甲基，R9 為氫原子，R10 為氫原子或甲基，R11 為氫原子。
  19. 一種下式(IA)、(I’)、(I”)或(I''')所示之化合物或其鹽之用途，係用於製造糖尿病之治療劑： 其中，環AA為苯環或吡啶；環AB為吡咯、噻吩、呋喃、咪唑或吡唑，其各者視需要經1至3個選自下列之取代基取代(a)視需要經1至3個選自C1-6 烷氧基之取代基取代的C1-6 烷基，其中該C1-6 烷氧基係視需要經1至3個C1-6 烷氧基所取代，(b)C3-10 環烷基，(c)視需要具有1至3個C1-6 烷基之C6-14 芳基，其中該C1-6 烷基係視需要經1至3個鹵素原子所取代，(d)氰基，(e)C1-6 烷氧基，以及 (f)鹵素原子；環AC為(1)視需要經1至3個選自下列之取代基取代的苯環(a)視需要經1至3個鹵素原子取代之C1-6 烷基，(b)C3-10 環烷基，(c)視需要經1至3個選自下列之取代基取代的C1-6 烷氧基(i)C1-6 烷氧基、(ii)C3-6 環烷基、(iii)異唑基或吡啶基，其各者視需要經1至3個選自下列之取代基取代(i’)鹵素原子、以及(ii’)C1-6 烷基、(iv)氧雜環丁烷基或四氫呋喃基，其各者視需要經1至3個C1-6 烷基取代(v)C1-6 烷基磺醯基、(vi)C1-6 烷基硫基、以及(vii)羥基，(d)鹵素原子，(e)C7-13 芳烷基氧基，(f)四氫哌喃基氧基、四氫硫代哌喃基氧基或1,1-二氧化四氫硫代哌喃基氧基，(g)視需要經1至3個選自下列之取代基取代的吡啶基氧基 (i)視需要經1至3個鹵素原子取代之C1-6 烷基、以及(ii)氰基，(h)C6-14 芳基，(i)異唑基、吡唑基或吡啶基，其各者視需要經1至3個選自下列之取代基取代(i)C1-6 烷基、以及(ii)C1-6 烷氧基，(j)N-嗎啉基，(k)氰基，以及(l)視需要經選自下列之取代基單-或二-取代之胺基(i)視需要經1至3個C1-6 烷氧基取代之C1-6 烷基、(ii)C1-6 烷基磺醯基、(iii)視需要經C1-6 烷基單-或二-取代之胺甲醯基、(iv)C6-14 芳基-羰基、(v)C6-14 芳基磺醯基、以及(vi)C7-13 芳烷基；或(2)視需要經1至3個選自下列之取代基取代的吡啶(a)視需要經1至3個鹵素原子取代之C1-6 烷基，以及(b)鹵素原子， RA3 為(1)視需要經1至3個選自下列之取代基取代的C1-6 烷基(a)C1-6 烷氧基、(b)C6-14 芳基氧基、以及(c)C1-6 烷基硫基，(2)C3-10 環烷基，或(3)C6-14 芳基，RA4 為氫原子；以及RA5 為-NRA6 -(CH2 )2 -COORA11 ，其中RA6 為氫原子或甲基，以及RA11 為氫原子； 其中環A為苯環；R1 為(1)視需要經1至3個選自C6-14 芳基之取代基取代的C1-6 烷基(2)視需要經1至3個選自下列之取代基取代的C6-14 芳基(a)鹵素原子，(b)視需要經1至3個鹵素原子取代的C1-6 烷基，(c)視需要經1至3個鹵素原子取代的C1-6 烷氧 基，或(3)視需要經1至3個選自下列之取代基取代的吡啶基(a)鹵素原子，以及(b)視需要經1至3個鹵素原子取代的C1-6 烷基，R2 為(1)視需要經1至3個選自下列之取代基取代的C1-6 烷基(a)C6-14 芳基、(b)C1-6 烷氧基、以及(c)N-嗎啉基，(2)視需要經1至3個選自C6-14 芳基之取代基取代的C1-6 烷氧基，或(3)C3-10 環烷基；R3 為(1)C1-6 烷基，或(2)C3-10 環烷基，R4 為氫原子；以及R5 為-NR6 -CH2 -CR9 R10 -COOR11 其中R6 為氫原子或甲基，R9 為氫原子，R10 為氫原子或甲基，R11 為氫原子。
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