TWI458487B - 藥學組合物之用途 - Google Patents

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Description

藥學組合物之用途
本發明係有關於一種藥學組合物，特別是有關於一種減緩肝癌惡化、改善肝功能、改善肝纖維化、改善肝硬化、改善肝發炎及促進受損肝臟再生之藥學組合物。
肝癌在全球癌症死因中男性排名第五，女性排名第八。肝癌在早期階段幾乎不易查覺，因此，常延誤最佳治療時機。臨床上以外科手術切除或肝臟移植為最佳之治療手段，但，大部份肝癌病人在被診斷出罹患肝癌時多屬於晚期，只有15%的病人可接受手術切除，且其治癒率低於5%。另外，有使用栓塞、電燒、放射等治療方法，但其復發率高達8成以上。臨床有症狀而被診斷出為肝癌者，其平均存活率僅約6個月，可見肝癌不但死亡率高，預後也非常差。目前，肝癌常用之化學治療藥物例如Fluorouracil、Pirarubicin、Oxaliplatin、Cisplatin等，其療效非常有限。目前，最新療法為使用多種激酶抑制劑的標靶藥物Nexavar(Sorafenib)，用於治療晚期肝細胞癌或原發性肝癌，可延長肝癌患者平均存活時間。2008年全球癌症治療市場規模已達531億美元(Nature Review in Cancer)，而肝癌治療相關市場約有25.2億美元，可見治療肝癌之相關新藥開發具有非常大的市場潛力。
本發明之一實施例，提供一種減緩肝癌惡化、改善肝功能、改善肝纖維化、改善肝硬化、改善肝發炎及促進受損肝臟再生之藥學組合物，包括：一有效量之原花青素；以及一藥學上可接受之載體或鹽類，其中該原花青素之單體具有下列化學式。
上述化學式中，當R1 為OCH3 時，R2 為OH，R3 為H，當R1 為OH時，R2 為H，R3 為H，當R1 為OH時，R2 為OH，R3 為H或當R1 為OH時，R2 為OH，R3 為OH，R4 為3-(α)-OH-sugar、3-(β)-OH-sugar、3-(α)-O-sugar或3-(β)-O-sugar。
本發明藥學組合物(BEL-X)經實驗測試發現可應用於各種肝臟疾病之治療，包含(1)由慢性B型肝炎病毒或C型肝炎病毒感染所引起之肝癌，本發明藥學組合物(BEL-X)可單獨使用或作為其他各種治療法之輔助治療劑，其可改善與提升肝癌病患之肝功能，減緩肝癌惡化時程，提高肝癌病患可進行手術率與手術成功率，降低術後復發率，可增加肝癌病患之存活率與延長存活時間，同時，亦可提升肝癌病患之生活品質。(2)本發明藥學組合物(BEL-X)可單獨使用或與其他臨床治療藥物合併使用來治療肝纖維化病患。(3)本發明藥學組合物(BEL-X)可單獨使用或與其他臨床治療藥物合併使用來治療肝發炎病患，例如：脂肪肝疾病，以改善其肝功能防止肝硬化與肝癌之發生。
為讓本發明之上述目的、特徵及優點能更明顯易懂，下文特舉一較佳實施例，並配合所附圖式，作詳細說明如下：
本發明以原花青素作為藥學組合物(BEL-X)之有效成分，以達減緩肝癌惡化、改善肝功能、改善肝纖維化、改善肝硬化、改善肝發炎及促進受損肝臟再生之目的。
本發明可自一植物萃取出原花青素，其具有減緩肝癌惡化、改善肝功能、改善肝纖維化、改善肝硬化、改善肝發炎及促進受損肝臟再生之功效。在一實施例中，使用的植物可包括杜鵑花科(Ericaceae)、薔薇科(Rosaceae)、松科(Pinaceae)、葡萄科(Vitaceae)或蕁麻科(Urticaceae)之植物，較佳為蕁麻科(Urticaceae)之山苧麻。而植物之萃取部分可包括根、莖、葉及/或果實。
本發明可以一般習知方法進行植物萃取。在一實施例中，將一植物之根、莖、葉及/或果實乾燥後進行切片或磨碎，之後，以一萃取液對植物進行萃取。在一實施例中，選擇以山苧麻之根及/或莖進行萃取。
上述萃取液可選擇水或水與不同極性溶劑混合之溶液。與水不同極性的溶劑可包括酒精、丙酮、甲醇或醋酸乙脂。上述溶劑可單獨使用、混合使用或與水混合使用。萃取液與植物之比例並無特定限制，在一實施例中，萃取液與植物之比例為1：10(W/W)。
於萃取過程中，萃取溫度會隨萃取液之不同而有些許改變。在一實施例中，可利用室溫浸泡。在另一實施例中，可加熱至不同萃取液之回流溫度(60~100℃)。萃取時間約為2小時至7天，其長短端視操作之萃取溫度而定。另於萃取操作中，可視需要將例如氯化鈉、稀無機酸(如稀鹽酸)或有機酸(如維他命C或酒石酸)加入萃取液中，以調節萃取液之pH值。
之後，將含有原花青素活性成分的萃取物濃縮後進行乾燥，或可視需要對上述萃取物進行部分純化或完全純化。在一實施例中，部分純化的方法是將乾燥之萃取物以95%酒精及/或甲醇水溶液回溶，之後，利用不同極性之溶劑萃取，以去除部分雜質，例如先以非極性溶劑(如正己烷)去除脂質及非極性物質，再以三氯甲烷及/或乙酸乙脂萃取去除小分子酚類化合物。之後，將經溶劑萃取後之水層進行濃縮乾燥，即可取得部分更加純化之原花青素物質。
若欲進行完全純化，其步驟可包括以酒精或甲醇水溶液溶解上述經部分純化的萃取物，再將其置入分子篩管柱中。之後，以不同溶液及/或混合溶液沖提，進行原花青素之純化分離。在一實施例中，不同溶液沖提的順序為：95%酒精、95%酒精/甲醇(1：1，v/v)、50%甲醇與50%丙酮水溶液。將每一沖提液沖提出來的溶液進行分段收集。之後，以液相層析儀(280nm)檢測沖提出來的溶液中經純化的原花青素。收集不同沖提液沖提出來的溶液，可得到不同分子量分佈的原花青素溶液。之後，將上述不同階段沖提出來的溶液以低於40℃之溫度濃縮，並冷凍乾燥，即可得到純化之原花青素。在一實施例中，進行沖提的分子篩管柱為Sephadex LH-20管柱(購自德國安瑪西亞股份有限公司)。
本發明經上述純化後之原花青素，其單體具有下列化學式。
在一實施例中，當R1 為OCH3 時，R2 為OH，R3 為H。在另一實施例中，當R1 為OH時，R2 為H，R3 為H。在另一實施例中，當R1 為OH時，R2 為OH，R3 為H。在另一實施例中，當R1 為OH時，R2 為OH，R3 為OH。上述化學式中，R4 可為3-(α)-OH-sugar、3-(β)-OH-sugar、3-(α)-O-sugar或3-(β)-O-sugar。
上述原花青素的單體可包括於C2、C3或C4位置之R或S光學異構物。
上述原花青素的單體結構中可包括黃酮類化合物，例如兒茶素(catechin)、表兒茶素(epicatechin)、epiafzetechin、沒食子酸兒茶素(gallocatechin)、galloepicatechin、表沒食子兒茶素(epigallocatechin)、gallates、黃銅醇(flavonols)、黃烷雙醇(flavandiols)、leucocyanidins或花青素(procynidins)。在一實施例中，原花青素的單體可包括flavan-3-ol或黃烷衍生物。
本發明原花青素的聚合度介於2~30，較佳介於3~20。本發明原花青素的單體可以C4、C8碳鍵、C4、C6碳鍵或C2、C7氧鍵彼此相連。本發明原花青素的平均分子量介於600~10,000。
在一實施例中，本發明純化的原花青素可包括單一聚合度之原花青素。在另一實施例中，本發明純化的原花青素可包括不同聚合度之原花青素混合物。
本發明可以上述萃取之原花青素製成一用於減緩肝癌惡化、改善肝功能、改善肝纖維化、改善肝硬化、改善肝發炎及促進受損肝臟再生的藥學組合物，其可包括原花青素與一藥學上可接受之載體或鹽類。
藥學上可接受之載體可包括，但不限定於溶劑、分散媒(dispersion medium)、套膜(coating)、抗菌試劑、抗真菌試劑、等滲透壓與吸收延遲(absorption delaying)試劑或藥學投予相容者。對於不同給藥方式，可利用習知方法將藥學組合物配製成各種適當劑型(dosage form)。
藥學上可接受之鹽類可包括，但不限定於無機鹽類或有機鹽類。無機鹽類可包括例如鈉、鉀或胺鹽的鹼金族鹽類，例如鎂或鈣鹽的鹼土族鹽類，或例如鋅、鋁或鋯鹽的含二價或四價陽離子鹽類。有機鹽類可包括二環己胺鹽類、甲基-D-葡糖胺或例如精胺酸、離胺酸、組織胺酸或麩胺酸醯胺的胺基酸鹽類。
本發明藥學組合物(BEL-X)的給藥方式可包括口服、非口服、經吸入噴霧(inhalation spray)或經植入貯存器(implanted reservoir)的方式給藥。非口服方式可包括經皮下(subcutaneous)、皮內(intracutaneous)、靜脈內(intravenous)、肌肉內(intramuscular)、關節內(intraarticular)、動脈(intraarterial)、滑囊(腔)內(intrasynovial)、胸骨內(intrasternal)、蜘蛛膜下腔(intrathecal)或疾病部位內(intraleaional)注射或灌注技術。
口服劑型可包括，但不限定於藥錠、膠囊、乳劑(emulsions)、水性懸浮液(aqueous suspensions)、分散液(dispersions)或溶液。
本發明藥學組合物(BEL-X)經實驗測試發現可應用於各種肝臟疾病之治療，包含(1)由慢性B型肝炎病毒或C型肝炎病毒感染所引起之肝癌，本發明藥學組合物(BEL-X)可單獨使用或作為其他各種治療法之輔助治療劑，其可改善與提升肝癌病患之肝功能，減緩肝癌惡化時程，提高肝癌病患可進行手術率與手術成功率，降低術後復發率，可增加肝癌病患之存活率與延長存活時間，同時，亦可提升肝癌病患之生活品質。(2)本發明藥學組合物(BEL-X)可單獨使用或與其他臨床治療藥物合併使用來治療肝纖維化病患。(3)本發明藥學組合物(BEL-X)可單獨使用或與其他臨床治療藥物合併使用來治療肝發炎病患，例如：脂肪肝疾病，以改善其肝功能防止肝硬化與肝癌之發生。
【實施例】
【實施例1】
原花青素單體結構之測定
本發明原花青素單體結構是以熱分解氣相層析質譜儀(Gas Chromatograph-Mass Spectrometry)進行檢測。檢測的方法是將固體的純化原花青素(自行純化之樣品)直接置於熱分解氣相層析儀中，並以分段溫度(50℃至500℃)或單一溫度之操作方式逐漸加溫或瞬間加溫。而經加熱分解後的樣品續藉由熱分解儀的特定金屬管柱加以分離。最後，以質譜儀偵測器判定原花青素單體結構。判定結果顯示本發明原花青素單體結構具有下列化學式。
上述化學式中，當R1 為OCH3 時，R2 為OH，R3 為H，當R1 為OH時，R2 為H，R3 為H，當R1 為OH時，R2 為OH，R3 為H或當R1 為OH時，R2 為OH，R3 為OH。此外，因熱分解測得之質譜顯示單體結構中含有配醣體訊號，遂推定R4 的組成可能為3-(α)-OH-sugar、3-(β)-OH-sugar、3-(α)-O-sugar或3-(β)-O-sugar。
【實施例2】
含原花青素萃取物之製備(1)
將山苧麻藥材的根部與連接根部的莖部以水洗淨，置於自然環境下乾燥。將乾燥後的藥材切片至約5mm厚度，儲存於4℃備用。取儲存備用的山苧麻藥材，以研磨器研磨，取過篩後小於網孔20(20mesh)的粉未。之後，加入重量10倍(1：10，w/w)的95%酒精，加熱回流2小時(共二次)。待靜置冷卻回溫後，收集回溫的萃取液，並倒入離心袋中以離心機離心過濾。之後，將過濾液置於溫度控制在低於40℃的減壓濃縮機中進行濃縮，並利用冷凍乾燥機乾燥之，即可得到含原花青素的萃取物。
【實施例3】
含原花青素萃取物之製備(2)
取實施例2儲存於4℃的乾燥藥材，以研磨器研磨，取過篩後小於網孔20(20mesh)的粉未。之後，加入重量10倍(1：10，w/w)的逆滲透處理水(RO水)，加熱回流2小時(共二次)。待靜置冷卻回溫後，收集回溫的萃取液，並加入酒精(95%至50%)水溶液。於混合後靜置冷卻待沉澱。將上層液倒入離心袋中以離心機離心過濾。之後，將過濾液置於溫度控制在低於40℃的減壓濃縮機中進行濃縮，並利用冷凍乾燥機乾燥之，即可得到含原花青素的萃取物。
【實施例4】
含原花青素萃取物之純化(1)
將實施例2或3含原花青素的萃取物加入正已烷(1：10，w/v)加熱回流(by Soxhelt apparatus)6小時，以去除萃取物中的脂質。得到的固體物以70%甲醇水溶液及/或0.3維他命C水溶液溶解，並置於溫度控制在低於40℃的減壓濃縮機中進行濃縮，以去除溶劑。之後，將濃縮體加入三氯甲烷(1：1，三氯甲烷：濃縮體，v/v)，並以振盪器振盪30分鐘(多次萃取)。取水層加入乙酸乙脂(1：1，乙酸乙脂：水層，v/v)，振盪30分鐘(多次萃取)。再取水層置於溫度控制在低於40℃的減壓濃縮機中進行濃縮，並利用冷凍乾燥機乾燥之，即可得到部分純化的原花青素。
【實施例5】
含原花青素萃取物之純化(2)
將實施例2或3含原花青素的萃取物加入水/酒精溶解(1：10，w/v)。之後，加入正已烷(1：10，v/v)，以振盪器振盪30分鐘(多次萃取)，以去除萃取物中的脂質。取水層加入乙酸乙脂(1：1，乙酸乙脂：水層，v/v)，振盪30分鐘(多次萃取)。再取水層加入正丁醇(1：10，v/v)，以振盪器振盪30分鐘(多次萃取)。再取水層置於溫度控制在低於40℃的減壓濃縮機中進行濃縮，並利用冷凍乾燥機乾燥之，即可得到部分純化的原花青素。
【實施例6】
含原花青素萃取物之純化(3)
將實施例4所得的部分純化原花青素，以分子篩管柱層析(Gel Permeation Chromatography，4cm diameter x 45cm long Sephadex LH-20)進行再純化。首先，以不同極性的溶液進行沖提，以去除雜質。之後，取2.5克部分純化的原花青素，以0.5mL 95%酒精溶解之。接著，將溶解後的樣品置入分子篩管柱中，以一系列溶劑(沖提液)連續沖提，並收集不同溶劑(沖提液)沖提出的流洗液。沖提液分別為300mL 95%酒精溶液、300mL 95%酒精/甲醇(1/1，v/v)、300mL甲醇、300mL 50%甲醇水溶液與300mL 50%丙酮水溶液。除了以300mL 95%酒精沖提液沖提出的流洗液外，其他各段沖提出的流洗液均置於溫度控制在低於40℃的減壓濃縮機中進行濃縮，並利用冷凍乾燥機乾燥之，即可得到部分純化或完全純化的原花青素。之後，將上述乾燥後的物質儲存於-20℃備用。
【實施例7】
藥物(BEL-X)對B型肝炎病毒X基因轉殖鼠誘發肝癌存活率之影響
實驗動物：實驗所使用的動物親代種源為2006年BBRC1 所發表之B型肝炎病毒X基因轉殖鼠C57BL/6J-HBx(A0112 line)之公鼠。
實驗分組與實驗設計：小鼠實驗組別共分6組，包括非基因轉殖鼠之對照組(Non-Tg mock 9-20M)、非基因轉殖鼠之藥物對照組(Non-Tg BEL-X treated 9-20M)、基因轉殖鼠之對照組(Tg mock 9-20M)與基因轉殖鼠之藥物試驗組(Tg BEL-X treated)3組：分別小鼠9月齡起(Tg BEL-X treated 9-20M)、12月齡起(Tg BEL-X treated 12-20M)與15月齡起(Tg BEL-X treated 15-20M)開始每日給予口服藥物BEL-X(本發明藥學組合物)一次，持續給藥至20月齡。非基因轉殖鼠之對照組(Non-Tg mock 9-20M)與基因轉殖鼠之對照組(Tg mock 9-20M)自小鼠9月齡起，每日給予動物飲用水一次，持續至20月齡。非基因轉殖鼠之藥物對照組(Non-Tg BEL-X treated 9-20M)亦自小鼠9月齡起，每日給予口服藥物BEL-X一次，持續給藥至20月齡。BEL-X藥物之劑量為1,000mg/kg/day。
結論：
1.請參閱第1圖，B型肝炎病毒X基因轉殖鼠公鼠在20月齡時100%會產生肝癌，其存活率約為64%(Tg mock 9-20M)。而不同月齡餵食藥物BEL-X之存活率分別為：9-20月齡(Tg BEL-X treated 9-20M)70%，12-20月齡(Tg BEL-X treated 12-20M)100%，15-20月齡(Tg BEL-X treated 15-20M)58%。
2.以Chi-Square進行統計分析發現，B型肝炎病毒X基因轉殖鼠公鼠在12-20月齡給藥BEL-X，其20月齡時存活率可達100%，具顯著差異。
3.B型肝炎病毒X基因轉殖鼠公鼠在尚未產生肝癌前餵食BEL-X可增加產生肝癌後的存活率。
【實施例8】
藥物(BEL-X)對B型肝炎病毒X基因轉殖鼠肝癌惡化程度減緩之影響
實驗動物：實驗所使用的動物親代種源為2006年BBRC1 所發表之B型肝炎病毒X基因轉殖鼠C57BL/6J-HBx(A0112 line)之公鼠。
實驗分組與實驗設計：小鼠實驗組別共分6組，包括非基因轉殖鼠之對照組(Non-Tg mock 9-20M)、非基因轉殖鼠之藥物對照組(Non-Tg BEL-X treated 9-20M)、基因轉殖鼠之對照組(Tg mock 9-20M)與基因轉殖鼠之藥物試驗組(Tg BEL-X treated)3組：分別於小鼠9月齡起(Tg BEL-X treated 9-20M)、12月齡起(Tg BEL-X treated 12-20M)與15月齡起(Tg BEL-X treated 15-20M)開始每日給予口服藥物BEL-X(本發明藥學組合物)一次，持續給藥至20月齡。非基因轉殖鼠之對照組(Non-Tg mock 9-20M)與基因轉殖鼠之對照組(Tg mock 9-20M)自小鼠9月齡起，每日給予動物飲用水一次，持續至20月齡。非基因轉殖鼠之藥物對照組(Non-Tg BEL-X treated 9-20M)亦自小鼠9月齡起，每日給予口服藥物BEL-X一次，持續給藥至20月齡。BEL-X藥物之劑量為1,000mg/kg/day。
測定肝重(肝腫瘤)與體重的比率：將動物犧牲解剖並進行肝臟(肝腫瘤)採樣。將所秤得的肝重(肝腫瘤)除以小鼠的體重，即可得到肝重(肝腫瘤)與體重的比率(liver/Body weight)。
結論：
1.請參閱第2圖，正常非基因轉殖鼠(Non-Tg mock)的肝重與體重比例約為5%，而B型肝炎病毒X基因轉殖鼠公鼠(Tg mock)在20月齡時因產生肝癌，故其肝重與體重比例上升至13%左右，以ANOVA統計分析發現，基因轉殖鼠與正常非基因轉殖鼠的肝重與體重比例具顯著差異。
2.正常非基因轉殖鼠餵食BEL-X連續1年(9-20月齡)(Non-Tg BEL-X treated 9-20M)後肝重與體重比例與未餵藥組相同均為5%，顯示此藥物對正常動物無任何影響。
3.B型肝炎病毒X基因轉殖鼠公鼠在不同月齡餵食藥物BEL-X發現，三組肝重與體重比例下降為8%左右，而9-20月齡(Tg BEL-X treated 9-20M)與12-20月齡(Tg BEL-X treated 12-20M)給藥組與未給藥組(Tg mock 9-20M)具有顯著統計差異。
【實施例9】
藥物(BEL-X)對B型肝炎病毒X基因轉殖鼠誘發肝癌其肝功能之影響(1)
實驗動物：實驗所使用的動物親代種源為2006年BBRC1 所發表之B型肝炎病毒X基因轉殖鼠C57BL/6J-HBx(A0112 line)之公鼠。
實驗分組與實驗設計：小鼠實驗組別共分6組，包括非基因轉殖鼠之對照組(Non-Tg mock 9-18M)、非基因轉殖鼠之藥物對照組(Non-Tg BEL-X treated 9-18M)、基因轉殖鼠之對照組(Tg mock 9-18M)與基因轉殖鼠之藥物試驗組(Tg BEL-X treated)3組：分別於小鼠9月齡起(Tg BEL-X treated 9-18M)、12月齡起(Tg BEL-X treated 12-18M)與15月齡起(Tg BEL-X treated 15-18M)開始每日給予口服藥物BEL-X(本發明藥學組合物)一次，持續給藥至18月齡。非基因轉殖鼠之對照組(Non-Tg mock 9-18M)與基因轉殖鼠之對照組(Tg mock 9-18M)自小鼠9月齡起，每日給予動物飲用水一次，持續至18月齡。非基因轉殖鼠之藥物對照組(Non-Tg BEL-X treated 9-18M)亦自小鼠9月齡起，每日給予口服藥物BEL-X一次，持續給藥至18月齡。BEL-X藥物之劑量為1,000mg/kg/day。
肝功能ICG檢測：以靛氰綠(indocyanine green,ICG)靜脈注射10分鐘後，測定ICG滯留於血中的濃度(mg/dl)，以作為肝功能的指標。本試驗共進行2次，分別於小鼠12月齡及18月齡時執行。
結論：
1.請參閱下表一，正常非基因轉殖鼠(Non-Tg mock 9-18M)ICG的代謝值為2.25±0.89mg/dl，此結果與餵食BEL-X組(Non-Tg BEL-X treated 9-18M)無顯著差異。
2.B型肝炎病毒X基因轉殖鼠公鼠(Tg mock 9-18M)在18月齡時因產生肝癌，故其ICG代謝遲緩延至4.46±1.17mg/dl，以nonparametric統計分析發現，基因轉殖鼠與正常非基因轉殖鼠的ICG代謝具顯著差異。
3.B型肝炎病毒X基因轉殖鼠公鼠在不同月齡餵食藥物BEL-X發現，三組的ICG代謝率均比未給藥組(Tg mock 9-18M)低，而9-18月齡(Tg BEL-X treated 9-18M)與未給藥組(Tg mock 9-18M)具有顯著統計差異，顯示BEL-X可改善肝癌動物的肝功能。
【實施例10】
藥物(BEL-X)對B型肝炎病毒X基因轉殖鼠誘發肝癌其肝功能之影響(2)
實驗動物：實驗所使用的動物親代種源為2006年BBRC1 所發表之B型肝炎病毒X基因轉殖鼠C57BL/6J-HBx(A0112 line)之公鼠。
實驗分組與實驗設計：小鼠實驗組別共分6組，包括非基因轉殖鼠之對照組(Non-Tg mock 9-20M)、非基因轉殖鼠之藥物對照組(Non-Tg BEL-X treated 9-20M)、基因轉殖鼠之對照組(Tg mock 9-20M)與基因轉殖鼠之藥物試驗組(Tg BEL-X treated)3組：分別於小鼠9月齡起(Tg BEL-X treated 9-20M)、12月齡起(Tg BEL-X treated 12-20M)與15月齡起(Tg BEL-X treated 15-20M)開始每日給予口服藥物BEL-X(本發明藥學組合物)一次，持續給藥至20月齡。非基因轉殖鼠之對照組(Non-Tg mock 9-20M)與基因轉殖鼠之對照組(Tg mock 9-20M)自小鼠9月齡起，每日給予動物飲用水一次，持續至20月齡。非基因轉殖鼠之藥物對照組(Non-Tg BEL-X treated 9-20M)亦自小鼠9月齡起，每日給予口服藥物BEL-X一次，持續給藥至20月齡。BEL-X藥物之劑量為1,000mg/kg/day。
肝功能酵素谷丙轉氨酶(ALT)與穀草轉氨酶(AST)檢測：所有小鼠每月定期採血(下顎或心臟採血)一次，全血於eppendorf中室溫下靜置30分鐘以上。凝血後以1,800g離心10分鐘。離心後，將血清移至新eppendorf中於-20℃儲存至檢測當日。以濕式血清生化儀(HITACHI 7080)測定血清中的ALT與AST值。由於B型肝炎病毒X基因轉殖鼠公鼠產生肝病變與動物月齡具關聯性，故將9-20月齡每組動物所測得肝功能指數ALT與AST，由9月齡開始，每3個月混合分析。
結論：1.請參閱第3、4圖，正常非基因轉殖鼠(Non-Tg mock 9-20M)與B型肝炎病毒X基因轉殖鼠(Tg mock 9-20M)從第12月齡開始有差異，而正常非基因轉殖鼠餵食BEL-X(Non-Tg BEL-X treated 9-20M)與未給藥組(Non-Tg mock 9-20M)肝功能指數無顯著差異。
2.B型肝炎病毒X基因轉殖鼠在不同月齡餵食藥物BEL-X發現，三組的ALT與AST比未給藥組(Tg mock 9-20M)低，而9-20月齡(Tg BEL-X treated 9-20M)及12-20月齡(Tg BEL-X treated 12-20M)給藥組與未給藥組(Tg mock 9-20M)具有顯著統計差異，顯示BEL-X可以有效改善肝癌動物的肝功能。
【實施例11】
藥物(BEL-X)對化學藥物DEN誘發大鼠肝纖維化之影響(1)
實驗分組與實驗設計：將8週大的Wistar大鼠分別餵食二乙基亞硝胺(diethyl nitrosamine,DEN)(100ppm，添加於飲水中給予)6週(D6組)及9週(D9組)，以誘發產生肝纖維化與肝癌。另外兩組動物在餵食DEN同時亦給予BEL-X藥物(1000mg/kg body weight)(添加於飼料中每日餵食，連續6週(D6H6組)及9週(D9H9組))。動物於不同時間點進行肝癌程度分析。控制組全程不給與任何藥物。每個實驗組各有10隻大鼠。肝纖維化/肝癌程度分析以目測法判別，並佐以hydroxyproline生化分析。測定肝臟中hydroxyproline含量上升可作為肝纖維化的指標。在不同時間點採集各組動物肝臟進行hydroxyproline含量測定。之後，將肝臟進行切片進行α-SMA免疫染色分析。α-smooth-muscle-actin(α-SMA)含量上升亦為肝纖維化的另一指標。第9週時，採集各組動物肝臟進行α-smooth-muscle-actin免疫染色，並利用顯微鏡進行肝臟細胞的觀察，計算含此標記的細胞量。
結論：
1.請參閱第5圖，連續給予DEN 9週的動物組(D9組)，其肝臟中hydroxyproline含量顯著上升，顯示DEN成功誘發肝纖維化，但同時也餵食BEL-X的實驗組(D9H9組)，其hydroxyproline含量則顯著下降，顯示BEL-X具有保護肝臟免於因化學物質DEN造成肝纖維化的功能。
2.請參閱第6圖，連續給予DEN 9週的動物組(D9組)，其肝臟中α-smooth-muscle-actin含量顯著上升，顯示DEN成功誘發肝纖維化，但同時也餵食BEL-X的實驗組(D9H9組)其含量顯著下降，顯示BEL-X具有保護肝臟免於化學物質DEN造成肝纖維化的功能。
3.另外，連續給予DEN 6週同時也餵食BEL-X的實驗組(D6H6組)，其α-smooth-muscle-actin含量亦顯著下降，顯示BEL-X具有早期保護肝臟免於因化學物質DEN造成肝纖維化的功能。
【實施例12】
藥物(BEL-X)對化學藥物DEN誘發大鼠肝纖維化之影響(2)
實驗分組與實驗設計：將8週大的Wistar大鼠分別餵食二乙基亞硝胺(diethyl nitrosamine,DEN)(100ppm，添加於飲水中給予)，以誘發產生肝纖維化與肝癌。另外三組動物在餵食DEN同時亦給予BEL-X藥物(1000mg/kg body weight)(添加於飼料中每日餵食，分別於第3-6週、第6-9週與第9-12週餵食)。動物於適當時間點進行肝癌程度分析。控制組(DEN)為餵食DEN過程中，全程不給藥。每個實驗組各有10隻大鼠。肝纖維化/肝癌程度分析以目測法判別，並佐以hydroxyproline生化分析。測定肝臟中hydroxyproline含量上升可作為肝纖維化的指標。在第12週採集各組動物肝臟進行hydroxyproline含量測定。
結論：
1.請參閱第7圖，連續給予DEN 9週的動物組(DEN)，其肝臟中hydroxyproline含量顯著上升，顯示DEN成功誘發肝纖維化，但於早期DEN誘發時期餵食BEL-X的實驗組(第3-6週(DEN-BEL-X 3-6)與第6-9週(DEN-BEL-X 6-9)，其hydroxyproline含量均顯著下降，顯示BEL-X具有逆轉因化學物質DEN造成肝纖維化的功能。
【實施例13】
藥物(BEL-X)對化學藥物DEN誘發大鼠肝纖維化存活率之影響
實驗分組與實驗設計：將8週大的Wistar大鼠分別餵食二乙基亞硝胺(diethylnitrosamine,DEN)(50ppm，添加於飲水中給予)連續10.5週，以誘發產生肝纖維化與肝癌(B組)。在餵食DEN同時分別於0-10.5週(C組)，3-10.5週(D組)，6-10.5週(E組)或在停止餵食DEN後0-3週(F組)將BEL-X藥物(1000mg/kg body weight)添加於飼料中每日餵食。動物於適當時間點進行肝癌程度分析。控制組為全程不給任何藥物(A組)。實驗期間紀錄動物死亡，以nonparametric統計分析各組存活率。
結論：
1.請參閱第8圖，在第13.5週(94天)分析各組存活率發現，單獨給予DEN(B組)存活率僅剩40%左右，而不同時間餵食BEL-X的各組均有非常高的存活率，顯示BEL-X可顯著增加肝纖維化與肝癌的存活率。
2.請參閱第9圖，在第15週(104天)分析DEN誘發肝癌後再給予BEL-X藥物3週(F組)的存活率發現：BEL-X給藥期間(74-94天)不僅可維持動物100%的存活，停止給予BEL-X藥物5天後(95-99天)仍可維持無死亡率。在第15週(104天)時發現其存活率62%仍高於單獨給予DEN(B組)在第13.5週(94天)的存活率40%，顯示BEL-X對肝硬化與肝癌動物不僅可延長其存活時間，亦可顯著增加存活率。
【實施例14】
化學藥物DEN誘發大鼠肝臟受損後藥物(BEL-X)對其肝臟再生之影響(1)
實驗分組與實驗設計：將8週大的Wistar大鼠分別餵食二乙基亞硝胺(diethyl nitrosamine,DEN)(100ppm，添加於飲水中給予)連續9週，以誘發產生肝纖維化與肝硬化(未給藥組)。另外在第6-9週同時添加BEL-X藥物(分為BEL-X高劑量組(1,000mg/kg body weight)與BEL-X低劑量組(250mg/kg body weight))於飼料中每日餵食。在完成餵食藥物後，於第9週切除70%肝葉，並於兩天後收集肝臟樣品，進行切片與H＆E染色。之後，在顯微鏡下觀察肝細胞的有絲分裂，以作為肝臟再生依據。肝細胞的有絲分裂計算如下：每隻動物至少有3個肝切片，每個切片10個視野，在顯微鏡放大400X倍率下計數有絲分裂細胞數目，最後求取每組動物的平均值。
結論：
1.請參閱下表二，化學藥物DEN誘發肝纖維化與肝癌後進行肝切發現，未給藥組肝臟的有絲分裂數(7.6±4.6)較同時給予高或低劑量BEL-X藥物3週動物肝臟的有絲分裂數(12±5.5或13.0±5.6)低許多，顯示當化學藥物DEN造成肝損傷時，BEL-X具有顯著使肝臟再生的功能。
【實施例15】
化學藥物DEN誘發大鼠肝臟受損後藥物(BEL-X)對其肝臟再生之影響(2 )
實驗分組與實驗設計：將8週大的Wistar大鼠分別餵食二乙基亞硝胺(diethyl nitrosamine,DEN)(100ppm，添加於飲水中給予)連續9週，以誘發產生肝纖維化與肝硬化(DEN組)。另外在第6-9週同時添加BEL-X藥物(1,000mg/kg body weight)於飼料中每日餵食(BEL-X組)。另外未餵食DEN及BEL-X者(對照組)進行相同手術。在完成餵食藥物後，於第9週以核磁共振攝影檢查後，切除30%肝葉。兩週後進行第二次核磁共振攝影檢查並解剖之。實驗期間紀錄動物死亡。在完成手術後觀察各組動物進食時間與攝食量，並計算各組動物的存活率。
結論：
1.請參閱第10~13圖。第10圖為DEN組大鼠進行30%肝葉(右)切除前的核磁共振攝影圖。第11圖為DEN組大鼠進行30%肝葉(右)切除後兩週的核磁共振攝影圖。第12圖為BEL-X組大鼠進行30%肝葉(右)切除前的核磁共振攝影圖。第13圖為BEL-X組大鼠進行30%肝葉(右)切除後兩週的核磁共振攝影圖。由第10~13圖可看出，DEN組大鼠在進行30%肝葉(右)切除後，殘肝(左)的再生情形並不明顯。然而，BEL-X組大鼠在進行30%肝葉(右)切除後，其殘肝(左)的再生量有明顯增加。
2.請參閱第14圖，說明肝體積的再生比例。正常肝的對照組大鼠其肝再生總量為切除量的92±11%，肝硬化組(DEN組)為切除量的32±7%，而治療組(BEL-X組)為切除量的79±6%。治療組(BEL-X組)的肝再生情形明顯較肝硬化組(DEN組)為佳，與對照組則無統計上差異。
3.請參閱下表三，肝硬化動物在肝切後，其進食時間(27小時)明顯較對照組(11小時)延長許多，而BEL-X組於肝切後的進食時間(16小時)明顯少於肝硬化組(DEN組)。另肝硬化組(DEN組)的攝食量(42%)與對照組(91%)相差甚多，而BEL-X組的攝食量(83%)亦明顯高於肝硬化組(DEN組)，與對照組無差異。此即表示，BEL-X藥物對肝硬化動物肝切術後具良好影響，可增加進食量與減少進食時間。
4.此外，肝硬化動物的存活率僅55%，然而，當肝硬化動物有餵食BEL-X時，其存活率則與對照組相同，均達100%，由此顯示，BEL-X藥物確實可增加存活率。
雖然本發明已以較佳實施例揭露如上，然其並非用以限定本發明，任何熟習此項技藝者，在不脫離本發明之精神和範圍內，當可作更動與潤飾，因此本發明之保護範圍當視後附之申請專利範圍所界定者為準。
第1圖係顯示本發明藥學組合物(BEL-X)對B型肝炎病毒X基因轉殖鼠誘發肝癌存活率之影響。
第2圖係顯示本發明藥學組合物(BEL-X)對B型肝炎病毒X基因轉殖鼠肝癌惡化程度之影響，以肝重/體重比進行評估。
第3圖係顯示本發明藥學組合物(BEL-X)對B型肝炎病毒X基因轉殖鼠誘發肝癌肝功能之影響，以肝功能指數ALT進行評估。
第4圖係顯示本發明藥學組合物(BEL-X)對B型肝炎病毒X基因轉殖鼠誘發肝癌肝功能之影響，以肝功能指數AST進行評估。
第5圖係顯示本發明藥學組合物(BEL-X)對保護化學藥物DEN誘發大鼠肝纖維化之影響，以hydroxyproline含量進行評估。
第6圖係顯示本發明藥學組合物(BEL-X)對保護化學藥物DEN誘發大鼠肝纖維化之影響，以α-SMA染色面積進行評估。
第7圖係顯示本發明藥學組合物(BEL-X)對化學藥物DEN誘發大鼠肝纖維化之影響，以hydroxyproline含量進行評估。
第8~9圖係顯示本發明藥學組合物(BEL-X)對化學藥物DEN誘發大鼠肝纖維化/肝癌存活率之影響。
第10圖係化學藥物DEN誘發大鼠肝纖維化進行30%肝葉切除手術前之核磁共振攝影圖。
第11圖係化學藥物DEN誘發大鼠肝纖維化進行30%肝葉(右)切除後兩週之核磁共振攝影圖。
第12圖係化學藥物DEN誘發大鼠肝纖維化同時餵食本發明藥學組合物(BEL-X)進行30%肝葉(右)切除手術前之核磁共振攝影圖。
第13圖係化學藥物DEN誘發大鼠肝纖維化同時餵食本發明藥學組合物(BEL-X)進行進行30%肝葉(右)切除後兩週之核磁共振攝影圖。
第14圖係顯示本發明藥學組合物(BEL-X)對化學藥物DEN誘發大鼠肝纖維化肝再生之影響，以肝體積再生比例進行評估。

Claims (18)

  1. 一種藥學組合物之用途，其係用於製備促進受損肝臟再生之藥物，該藥學組合物包括：一有效量之原花青素，該原花青素之單體具有下列化學式： 其中，當R1 為OCH3 時，R2 為OH，R3 為H，當R1 為OH時，R2 為H，R3 為H，當R1 為OH時，R2 為OH，R3 為H或當R1 為OH時，R2 為OH，R3 為OH，R4 為3-(α)-OH-sugar、3-(β)-OH-sugar、3-(α)-O-sugar或3-(β)-O-Sugar；以及一藥學上可接受之載體或鹽類。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之藥學組合物之用途，其中該原花青素之單體以C4、C8碳鍵、C4、C6碳鍵或C2、C7氧鍵彼此相連。
  3. 如申請專利範圍第1項所述之藥學組合物之用途，其中該原花青素之聚合度介於2~30。
  4. 如申請專利範圍第1項所述之藥學組合物之用途，其中該原花青素之單體包括於C2、C3或C4位置之R或S光學異構物。
  5. 如申請專利範圍第1項所述之藥學組合物之用途，其中該原花青素之單體包括兒茶素(catechin)、表兒茶素(epicatechin)、epiafzetechin、沒食子酸兒茶素(gallocatechin)、galloepicatechin、表沒食子兒茶素(epigallocatechin)、gallates、黃銅醇(flavonols)、黃烷雙醇(flavandiols)、leucocyanidins或花青素(procynidins)。
  6. 如申請專利範圍第1項所述之藥學組合物之用途，其中該原花青素之單體包括flavan-3-ol。
  7. 如申請專利範圍第1項所述之藥學組合物之用途，其中該原花青素萃取自一植物。
  8. 如申請專利範圍第7項所述之藥學組合物之用途，其中該植物包括杜鵑花科(Ericaceae)、薔薇科(Rosaceae)、松科(Pinaceae)、葡萄科(Vitaceae)或蕁麻科(Urticaceae)之植物。
  9. 如申請專利範圍第8項所述之藥學組合物之用途，其中該蕁麻科(Urticaceae)之植物包括山苧麻。
  10. 一種藥學組合物之用途，其係用於製備逆轉肝纖維化之藥物，該藥學組合物包括：一有效量之原花青素，該原花青素之單體具有下列化學式： 其中，當R1 為OCH3 時，R2 為OH，R3 為H，當R1 為OH時，R2 為H，R3 為H，當R1 為OH時，R2 為OH，R3 為H或當R1 為OH時，R2 為OH，R3 為OH，R4 為3-(α)-OH-sugar、3-(β)-OH-sugar、3-(α)-O-sugar或3-(β)-O-sugar；以及一藥學上可接受之載體或鹽類。
  11. 如申請專利範圍第10項所述之藥學組合物之用途，其中該原花青素之單體以C4、C8碳鍵、C4、C6碳鍵或C2、C7氧鍵彼此相連。
  12. 如申請專利範圍第10項所述之藥學組合物之用途，其中該原花青素之聚合度介於2~30。
  13. 如申請專利範圍第10項所述之藥學組合物之用途，其中該原花青素之單體包括於C2、C3或C4位置之R或S光學異構物。
  14. 如申請專利範圍第10項所述之藥學組合物之用途，其中該原花青素之單體包括兒茶素(catechin)、表兒茶素(epicatechin)、epiafzetechin、沒食子酸兒茶素(gallocatechin)、galloepicatechin、表沒食子兒茶素(epigallocatechin)、gallates、黃銅醇(flavonols)、黃烷雙醇 (flavandiols)、leucocyanidins或花青素(procynidins)。
  15. 如申請專利範圍第10項所述之藥學組合物之用途，其中該原花青素之單體包括flavan-3-ol。
  16. 如申請專利範圍第10項所述之藥學組合物之用途，其中該原花青素萃取自一植物。
  17. 如申請專利範圍第16項所述之藥學組合物之用途，其中該植物包括杜鵑花科(Ericaceae)、薔薇科(Rosaceae)、松科(Pinaceae)、葡萄科(Vitaceae)或蕁麻科(Urticaceae)之植物。
  18. 如申請專利範圍第17項所述之藥學組合物之用途，其中該蕁麻科(Urticaceae)之植物包括山苧麻。
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