TW394760B - Novel Carboxamides, process for their preparation and pharmaceutical composition containing the same - Google Patents

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Kurt Hilpert
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Description

五、發明説明（1 ) A7 B7 本發明係有關新穎通式I羧酸胺
式中 E G 經濟部中央榡準局ec工消费合作社印裝 為氫· 為Η *低碳烷基或（視需要經由低碳-伸烷基 鐽结的）COOH > C00-低碳烷基，低碳烷醯基， 0Η*低碳烷醯氧基，低碳烷氧基，芳基-低碳 -烷氧基，COHH2，COHHCH2CH2〇H ，CONHOH， C0NH0CH3，C0NH0-苯甲基，C0NHS02-低碳烷基 ，（:0NHCH2CH2 -芳基，C0NH -環烷基， C0HHCH2-雑芳基，NH2，NHC00-低碳烷基， HHC00-低碳芳烷基，NHS〇3H， （NHS02或 NHS〇3)-低碳-烷基，HH低碳烷醯基， NHC0C00H，NHC0C00-低碳烷基，NH-環烷基， HH- (3,4-二氧基-2-羥基-環丁 -1-烯基） ，NH-[2-低碳-(烷氧基或-烯氧基）-3,4-二氧 環丁 -1-烯基]，HHCH2-雜芳基* NHC0C0-(芳 基或低碳烷基），NHC0CH2C1，NHC0-低碳伸烷 基-〇-(低碳烷基或芳基），NHC0CH2[芳基，雑 芳基或- N(Het)]，NHCOC(NOH) -低碳-伸烷基 -C0 0H，NHS02-M(Het)，NHC0-(芳基，雜芳基 (請九閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度逍用中國國家標率（CNS ) A4规格（210X297公釐） 83. 3. !〇,〇〇〇 A7 B7 五、發明説明（2 ) 或雜環基）•NHPOsUu'RU)，雜芳基或 CO-N (Het)基， R1Q和R2° 為Η ，低碳烷基或苯基， Μ 為Η ，低碳烷基或-烯基，芳基，雜芳基，環 烷基或（芳基，雜芳基或環烷基）-低碳-烷基 ，且 L 為H >低碳-烷基，芳基 >環烷基或（芳基或 環烷基）-低碳-烷基，或 Μ和L 與其所連接的原子一起形成-N ( H e t)基，或 E和G —起形成伸甲基或羰基且 Μ 為Η ，低碳-烷基或-烯基，芳基，雜芳基， 環烷基，（芳基，雜芳基或環烷基）-低碳烷基 或羧基-低碳-烷基，且 L 為Η ，低碳-烷基，芳基，環烷基或（芳基或 環烷基）-低碳-烷基， Α 為Η ，烷基，低碳-芳烷基或具下式之基： -C(0)R2 ( A1)， -S(0)2N(R3, R4) (A2) 經濟部中央標準局貝工消费合作社印装 或，在Q基含羥基及/或E和G —起為CH2或 C0時，A也可為具下式之基 -S (0)2Rs (A3) 或，在E和G —起為CH2或（：0時， A 也可為具下式之基： -S (0 ) 2 R B ( A 3 )， -5- 83. 3.10,000 (請先_閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A 7 _B7_ 五、發明説明（3 ) R2 為低碳-烷基，芳基，雜芳基或視需要經由低 碳-伸烷基鐽结的環烷基，經由低碳-伸烷基 1 鐽结的羰-低碳-烷氧基或經由低碳-伸烷基 鍵结的-(0或S)-(芳基，雜芳基或環烷基）， 其中R2所含低碳-伸烷基可在R2所鍵结的羰基 之α -位置上含有羥基，胺基或低碳-烷醯胺 基等取代基，或 R2 為鹵素，羧基，低碳烷氧基，胺基，一-或二 -低碳烷基-胺基，或經由低碳伸烷基鍵结的 -Ν(Het)基，或 R2 為- OR22 或- NHR22基， R22 為低碳-烷基或芳基，雜芳基或視需要經由低 碳伸烷基鍵结的環烷基，或在其低碳-烷基部 份體有芳基取代基之低碳芳烷基，羰-低碳-烷氧基或C00H， R3和R4 各互相獨立地為氫，烷基或芳基-低碳-烷基 ，或與其所連接的Η原子一起形成-N (Het)基 RB 為芳基，雜芳基，雜環基，烷基或環烷基， -N(Het) 為N -鍵結-H(CH2)4-9基，其視需要可被0, S, KH或N-低碳-烷基等所中斷且視需要可含 有多達2個選自下列姐合中之取代基：低碳-烷基，0H，氧基，C00H，C00-低碳-烷基， CH200H和CH2〇-苯甲基， -6- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -------—裝 (請先昧讀背面之注意事項再填寫本頁) ’?! 丨'Γ -線 A 7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 五、發明说明（4 ) Q 為式Q1和Q2之基：
T 為C Η 2或0 ， RMaR7 中有一為氫或羰-低碳-烷氧基且另一為氫， 羰-低碳-烷氧基或羥基，且 R 為氣或低碳-烷基， 及其水合物或溶劑合物及生理相容性鹽。 此外，本發明係有關製造上述化合物的方法，含彼等化 合物的醫藥製劑以及這類化合物在製備醫藥製劑中之用途 0 式I化合物的生理可用鹽之例子包括與生理相容性礦酸 ，如鹽酸，硫酸，亞硫酸或磷酸等之鹽；或與有機酸，如 ，甲烷磺酸，對-甲苯磺酸，乙酸，三氟乙酸，檸檬酸， 反丁烯二酸，順丁烯二酸，酒石酸，丁二酸或柳酸等之鹽 。具有自由羧基的式I化合物也可K與生理相容性鹼形成 鹽。這類鹽的例子有鹼金屬，鹼土金靨，铵和烷銨等鹽， 如Na，K，Ca或四甲銨等鹽。式I化合物也可以為兩性離 子之形式。 式I化合物可經溶劑化合，特別是水合。水合作用可在 製造程序中完成或可因初始無水式I化合物的吸溼性質而 逐漸發生。 -7- --------o—批本------ΐτ-----Ά * (請先龙讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS 規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消费合作社印袈 A7 __ B7 五、發明説明（5 ) 式I化合物含有至少兩個不對稱C原子，因此可為非鏡 像異構物混合物或為光學純性化合物。 1 於本發明範圍中，Μ氏碳"表含有1到6個，較佳者1 到4個C原子的基。因此，低碳-烷基，單獨或姐合者， 表含有1到6個•較佳者〗到4個C原子的直鍵或分支基 ，例如，甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，第三丁基， 2-丁基和戊基等。低碳烷基較佳者為烷基。伸甲基為低碳 -伸烷基的一個例子。 芳基表苯基和卜或2 -萘基等|梘需要具有一或多個取代 基，例如鹵素，如氛；或低碳-烷基或烷氧基，如C Η 3 ， t-丁基，OH，OCH3，苯基，CP3，OCF3 ，環戊基，CN， C 0 0 Η，C 0 0 C Η 3，C 0 0 C 2 H s，C 0 N Η 2 或四唑基等。 雜芳基為含有一或2個環且含有一或多個Ν及/或0原 子的五員到十員芳基。其例子包括，2-，3-或4-吡啶基及 其Ν -氧化物形式，呋喃基，嘧啶基，吲跺基，吡畊基，嗒 畊基，四唑基，晖二唑基，喹啉基或咪唑基等。其亦可含 有如氧基；低碳-烷基，如ch3 ;鹵素，如氯，或胺基等 取代基。 環烷基含有3到8涸C原子。其例子有環丙基，環士基 和環己基等。 雜環基表五員到十員非芳族，部份或完全飽和的基，例 如四氫BS啉基或四氫嗒畊基等，含有一或兩個環及至少一 個雜原子，如一或兩個Η原子，且可視需要具有一或多個 取代基，例如低碳烷基，如甲基等。 -8- 本纸張度適用中國國家標準（CNS ) Α4规格（210X297公釐〉 ~裝 訂 —線 ♦(請先鸿讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7五、發明说明（6 ) 視需要被雜原子所中斷的四-到九伸甲基亞胺基N ( H e t) 之例子有六氮氮雜簞基，嗎啉基和甲基六氫吡哄基等。 ； 本發明化合物的例子有式I a化合物
經濟部中央標準局員工消费合作社印製 式中 G1 為Η ·低碳烷基或（視需要經由低碳-伸烷基 鍵结的）COOH，C00-低碳烷基，低碳烷醯基， 0Η，低碳烷醯氧基，低碳烷氧基，芳基-低碳 -烷氧基，CONH2，C0NflCH2CH201] > CONHOH · C0HH0CH3，CONHO-苯甲基 * C0NHS02 -低碳烷基 ，C0NHCH2CH2-芳基，COHH-環烷基， C0NHCH2-雜芳基，NH2，NHC00 -低碳烷基， HHC00-低碳芳烷基，HHS03H， （1<1^02或 HHS〇3)-低碳-垸基，NH低碳烷醯基， HHCOCOOH，HHC0C00-低碳烷基，HH-環烷基， NH- (3,4-二氧基-2-羥基-環丁 -1-烯基） ，《Η-[2-低碳-(烷氧基或-烯氧基）-3,4-二氧 環丁 -1-烯基]，NHCH2-雜芳基，HHC0C0-(芳 基或低碳烷基），NHC0CH2C1，NHC0-低碳伸烷 基- 0- (低碳烷基或芳基），NHC0CH2[芳基，雑 芳基或- N(Het)]，MHCOC(NOH) -低碳-伸烷基 -9- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) Α4規格（210Χ 297公釐） -------_裝-- (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁)
,1T 丨線 A7 B7 五、發明説明（7 ) -COOH’ NHS02-N(Het)，HHCO-(芳基，雜芳基 或雑環基），NHP03(R10， R2。），雜芳基或
I CO-N (Het)基， R1Q和R2。 為Η ，低碳烷基或苯基， Μ1 為Η ，低碳燒基或-嫌基，芳基，雜芳基，環 烷基或（芳基，雜芳基或環烷基）-低碳-烷基 ，且 L1 為Η ，低碳-烷基，芳基，環烷基或（芳基或 環烷基）-低碳-烷基，或 Μ1和L1 與其所埋接的原子一起形成- N(Het)基， A30 為Η ，烷基，低碳-芳烷基或具下式之基： -C(0)R2 (Α1) * -S(0)2H(R3 ， R4) (A2) 或在Q基含羥基時，則 A10 也可為具下式的基 S (0)2Rb (A3)- 且 R ，I?2和Rs，-N (Het)和Q皆具有上文所給意義。 本發明化合物的其他例子為式lb化合物 ---------o—批衣------ΪΤ-----f - A ·(請先®讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 式中
-10- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2【OX297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 A7 __ B7 五、發明説明（8 ) w 為伸甲基或羰基， H2 為Η ，低碳-烷基或-烯基，芳基，雜芳基， ^ 環烷基’（芳基，雜芳基或環烷基）-低碳烷基 ，或羧基-低碳-烷基， L2 為Η ，低碳-烷基，芳基，環烷基或（芳基或 環烷基）-低碳-烷基，且 Α11 為Η ，烷基，低碳-芳烷基或具下式的基： -C (0)R2 (Α1), -S (0)2N (R3 * R4) (A2) 或 -S (0)2Rb (A3) 且 R ，R2和Rlt] Q皆具有上述之意義。 化合物la中較佳者為其中L1為氫且G1為COOH，C00-低碳 -烷基，NHC00-低碳-芳烷基或視需要經由低碳-伸烷基 鐽结的NHC0 (芳基或雜芳基）等者， 及其中M1為低碳-烷基或環烷基及/或其中A1。為具下 式的基者 -C(0)-R2 (A1) 式中R2為R22，-0R22或-NHR22等基，其中R22為低碳烷基 或芳基，雜芳基或視需要經由低碳-伸烷基鐽結的環烷基 等或式中R2為經由低碳-伸烷基鍵结的羰-低碳-烷氧基 或經由低碳伸烷基鐽结的-(0或S)-(芳基或雜芳基），其 中R2所含低碳-伸烷基可在R2所鐽结的羰基之α -位上具 -11- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公慶） --------G—裝------訂-----f -線 -(請先1E讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 __B7 五、發明説明（9 ) 有0H或低碳-烷醯胺基等取代基。 其他較佳的化合物la為其中A1。為-S(0)2芳基且Q含有 0H基者，或其中A1。為嗎啉磺瞌基者。 於式la化合物中，邐有其他較佳者為其中L1為氫且G1為 (視需要經由低碳伸烷基鐽结的）NHCO-低碳-伸烷基 -0-(低碳-烷基或芳基），NHCOCH2[芳基，雜芳基或 -N ( H e t) ]，N H C 0 C ( H Ο Η )-低碳-伸烷基-C Ο Ο Η， NHS〇2-N(Het)，NHCO-雜環基或 C0N(CH2)4-〇，其視需要為 0或S所中斷且視需要含有多達兩個選自低碳-烷基， COOH，C00 -低碳-烷基* CH20H和CH2〇-苯甲基等之中的 取代基， 及其他者為式中A 1 Q為Η ·低碳-烷基，低碳-芳烷基或 下式之基等者 -C(0)-R2 (Α1) 其中R2為鹵素，羧基，低碳-烷氧基，胺基，或經由低碳 -伸烷基鍵结的一-或二-低碳-烷基-胺基或經由低碳 -伸烷基鐽结的_ N (H e t)基或 R2為-N HR22基，其中R22為低碳-芳烷基，在其低碳烷基 部份體中具有芳基，羰-低碳烷氧基或COOH基等取代基者 0 下面所列為式I a化合物的例子： [[(S)-3-[(S)-l-(胺基-亞胺基-甲基）-六氫毗啶-3-基甲基胺基甲醯基]-2-笨甲氧羰胺基-丙醯基]-環丙基-胺基]-乙酸乙酯， -12- 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS ) A4規格（210X297公釐 (請先.M讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝 訂 —線 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（1〇) 3 - [ [ (S ) - 3 - [ (S ) - 1 -(胺基-亞胺基-甲基）-六氫吡啶 -3-基甲基胺基甲醯基]-2-笨甲氧羰胺基-丙醯基]-環丙 基-胺基]-丙酸乙酯， [[(S)-3-[(S)-l-(胺基-亞胺基-甲基）-六氫吡啶- 3-基甲基胺基甲醯基]-2-苯甲氧羰胺基-丙醯基]-丁基-胺 基]-乙酸乙酯， 3-[[(S)-3-[(S)-1-(胺基-亞胺基-甲基）-六氫吡啶 -3-基甲基胺基甲醯基]-2-笨甲氧羰胺基-丙醯基]-丁基 -胺基]-丙酸乙酯， [[m-3-[(s)-i-(胺基-亞胺基-甲基）-六氫吡啶-3-基甲基胺基甲醯基]-2 -苯甲氧羰胺基-丙醯基]-環丙基-胺基]-乙酸， 3-[[(S)-3-[(S)-l-(胺基-亞胺基-甲基）-六氫吡啶 -3-基-甲基胺基甲醯基]-2 -笨甲氧羰胺基-丙醯基]-環 丙基-胺基]-丙酸， [[(S)-3-[(S)-l-(胺基-亞胺基-甲基）-六氫吡啶-3-基甲基胺基甲醯基]-2-苯甲氧羰胺基-丙醯基]-丁基-胺 基]-乙酸， 3-[[(S)-3-[(S)-l-(胺基-亞胺基-甲基卜六氫吡啶 -3-基甲基胺基甲醯基]-2 -苯甲氧羰胺基-丙醯基]-丁基 -胺基]-丙酸， [[(S)-3-[4-(胺基-亞胺基-甲基）-嗎啉-2-基甲基胺 基甲醯基]-2-苯甲氧羰胺基-丙醯基]-環丙基-胺基]-乙 酸乙酯， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先闐讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 、-° 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（11 ) [[(S)-3-[4-(胺基-亞胺基-甲基）-嗎啉-2-基甲基胺 基甲醯基]-2-苯甲氧羰胺基-丙醯基]-丁基-胺基]-乙酸
I 乙酯， 3-[[(S)-3-[4-(胺基-亞胺基-甲基）-嗎啉-2-基甲基 胺基甲醯基]-2 -苯甲氧羰胺基-丙醯基]-環丙基-胺基] -丙酸乙酯， 3-[[(S)-3-[4-(胺基-亞胺基-甲基）-嗎啉-2-碁甲基 胺基甲醯基]-2-苯甲氧羰胺基-丙醯基]-丁基-胺基]-丙 酸乙酯， [[(S)-3-[4-(胺基-亞胺基-甲基）_嗎啉-2-基甲基胺 基甲醯基]-2 -苯甲氧羰胺基-丙醯基]-環丙基-胺基]-乙 酸， 3-[[(S)-3-[4-(胺基-亞胺基-甲基）-嗎啉-2-基甲基 胺基甲醢基]-2-笨甲氧羰胺基-丙醯基]-環丙基-胺基] -丙酸， 3-[[(S)-3-[4-(胺基-亞胺基-甲基）-嗎啉-2-基甲基 胺基甲醯基]-2-苯甲氧羰胺基-丙醯基]-丁基-胺基]-丙 酸， [[(S)-3-[(S)-l-(胺基-亞胺基-甲基）-六氫吡啶-3-基-甲基胺基甲醯基]-2-環己甲氧羰胺基-丙醯基]-環丙 基-胺基]-乙酸乙酯， [[(S)-3-[(S)-l-(胺基-亞胺基-甲基）-六氫吡啶-3-基甲基胺基甲醯基]-2-環己甲氧羰胺基-丙醯基]-環丙基 -胺基]」乙酸， -14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） .V V.. ---------0_批衣------1T-----f ·(請先讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 五、發明説明（12 ) [[(S)-3-[(S)-l-(胺基-亞胺基-甲基）-六氫吡啶- 3-基甲基胺基甲醯基]-2- (3 -苯甲基-脲基）_丙醯基]-環丙 基-胺基]-乙酸乙酯， [[(S)-3-[(S)-l-(胺基-亞胺基-甲基）-六氫吡啶- 3-基甲基胺基甲醯基]-2- (3 -呋喃-2-基甲基-腺基）-丙醯 基]-環丙基-胺基]-乙酸乙酯， [[(S)-3-[(S)-l-(胺基-亞胺基-甲基）-六氫吡啶- 3-基甲基胺基甲醯基]-2- (3-丁基-腺基）-丙醯基]-環丙基 -胺基]-乙酸乙酯， 3-[[(S)-3-[(S)-l-(胺基-亞胺基-甲基）_六氫吡啶 -3 -基甲基胺基甲醯基]-2-(3 -呋喃-2-基-甲基-腺基） -丙醢基]-丁基-胺基]-丙酸乙酯， [[(S)-3-[(S)-l-(胺基-亞胺基-甲基）-六氫吡啶-3-基甲基胺基甲醯基]-2-(3-笨甲基-腺基）-丙醯基]-環丙 基-胺基]-乙酸， [[(S)-[(S)-l-(胺基-亞胺基-甲基）-六氫吡啶-3-基 甲基-胺基甲醯基]-2- (3 -呋喃-2-基甲基-脲基）丙醯 基]-環丙基-胺基]-乙酸， 經濟部中央標準局員工消費合作社印袈 •(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) [[(S)-3-[(S)-l-(胺基-亞胺基-甲基）_六氫吡啶- 3-甲基-胺基甲醯基]-2- (3-正丁基-脲基）-丙醯基]-環丙 基-胺基]-乙酸， [[(S)-[(S:)_l-(胺基-亞胺基-甲基）-六氫吡啶-3-基 甲基胺基甲醯基]-2- (3-呋喃-2-基甲基）-腺基）-丙醯基 ]-正丁基-胺基]-丙酸， -15- 本紙張^度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（15 ) [[(S)-3-[(S)-l-(胺基-亞胺基-甲基）_六氫吡啶-3-基甲基胺基甲醯基]-2-戊醯胺基-丙醯基]-環丙基-胺基 ]-乙酸乙_ | [[(S)-3-[(S)_l-(胺基-亞胺基-甲基）_六氫吡啶-3-基甲基胺基甲醯基]-2-己醯胺基-丙醯基]-環丙基-胺基 ]-乙酸乙酯， [[(S)-3-[(S)-l-(胺基-亞胺基-甲基）-六氫吡啶- 3-基甲基胺基甲醯基]-2-(4 -氯-吡啶-2 -基羰胺基）-丙醯基 卜環丙基-胺基]-乙酸乙醋， [[(S)-3-[(S)-l-(胺基-亞胺基-甲基卜六氫吡啶-3-基甲基胺基甲醯基]-2 -苯甲醯胺基-丙醯基]_環丙基-胺 基]-乙酸乙酯， [[(S)-3-[(S)-l-(胺基-亞胺基-甲基）-六氫吡啶-3-基甲基胺基甲醯基]-2-苯甲氧羰胺基-丙醯基]-環丙基-胺基]-乙酸乙酯， [[(S)-3-[(S)-l-(胺基-亞胺基-甲基）-六氫吡啶-3-基甲基胺基甲醯基]-2-己醯胺基-丙_基]-環丙基-胺基 ]-乙酸， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 *(請先鬩讀背面之注意事項再填寫本X ) [[(S)-3-[(S)-l-(胺基-亞胺基-甲基）-六氫吡啶-3-基甲基胺基甲醯基]-2-(4-氯-吡啶-2-基羰胺基）-丙醯基 ]-環丙基-胺基]-乙酸， [[(S)-3-[(S)-l-(胺基-亞胺基-甲基）-六氫吡啶-3-基甲基胺基甲醯基]-2-苯甲醯胺基-丙醯基]-環丙基-胺 基]-乙酸， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（14 ) [[(S)-3-[(S)-l-(胺基-亞胺基-甲基）-六氫吡啶-3-基甲基胺基甲醯基]-2-苯甲羰胺基-丙醯基]-環丙基-胺 基]-乙酸， (S)-N4-[(S)-l-(胺基-亞胺基-甲基）-六氫吡啶-3-基 -甲基]-2-第三丁氧羰胺基- Ml-環丙基- H1- (2-吡畊-2-基 羰胺基）-丁二醯胺， (5)14-[(3)-1-(胺基-亞胺基-甲基）-六氫吡啶.-3-基 -甲基]-1Π -環丙基- 2- (3 -吲哚-3-基-丙醯胺基;）-Nl-(2-吡哄-2 -基羰胺基-乙基）-丁二醯胺， (S)-4-[(S)-2-[(S)-：l-(胺基-亞胺基-甲基）-六氫吡 啶-3 -基甲基羰基]-1.-[環丙基-（2 -吡畊-2 -基羰胺基-乙 基）-胺基甲醯基]-乙基胺基甲醯基]-4-羥基-丁酸甲酯， (S) - 2- [ (S) - 2-乙醯胺基-3-吲哚-3-基-丙醯胺基]- N4-[(S)-l-(胺基-亞胺基-甲基）-六氫吡啶-3-基甲基]-N1-環丙基-N1-(2-吡畊-2-基羰胺基-乙基）-丁二醯胺， (S)-N4-[(S)-l-(胺基-亞胺基-甲基）-六氫吡啶-3-基 -甲基]-ίΠ-環丙基-2-苯氧乙醯胺基- Nl-(2-吡畊-2-基羰 胺基-乙基）-丁二醯胺， 2-[[(S)-3-[(S)-l-(胺基-亞胺基-甲基）-六氫吡啶 -3-基甲基胺基甲醯基]-2-嗎啉-4-基磺醯胺基-丙醯基 ]-環丙基-胺基]-乙基胺基甲酸苯甲酯，及 (S)-N4-[(S)-l-(胺基-亞胺基-甲基）-六氫耻陡_3 -基 -甲基]-N卜環丙基-2-嗎啉-4-基磺醯胺基- Nl-(2-吡畊 -2 -基羰胺基-乙基）-丁二醯胺。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -------oi衣------1T-----^ —0 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（15 ) 其他的化合物I a例子有： (S)-N4-[(S)-l-(胺基-亞胺基-甲基）-六氫吡啶-3-基 -甲基]-N卜環丙基-2-嗎啉-4 -基磺藤胺基-N卜[2- (6 -氧 基-1 , 4 , 5 , 6 -四氫-嗒畊-3 -基羰胺基）-乙基]-丁二醯胺’ (S)-N4-[(S)-l-(胺基-亞胺基-甲基）-六氫吡啶-3-基 -甲基]-!U-[2-U-胺基-吡畊-2-基羰肢基）-乙基]-N1-環丙基-2-嗎啉-4-基-磺醯胺基-丁二醯胺， (S)-N4-[(S)-l-(胺基-亞胺基-甲基）-六氫吡啶-3-基 -甲基]-1Π -環丙基- Nl-(2 -甲氧乙醯胺基-乙基）-2 -嗎啉 -4-基磺醯胺基-丁二醯胺， (S)-N4-[(S)-1-(胺基-亞胺基-甲基）-六氫吡啶-3-基 -甲基]-N 1 -環丙基-N 1 - ( 2 -嗎啉-4基乙醯胺基乙基）-2 -嗎 啉-4-基磺醯胺基-丁二醯胺， (S)-N4-[(S)-l-(胺基-亞胺基-甲基）-六氫吡啶-3-基 -甲基]-tn -環丙基-N 1 - [ 2 - ( 4 -甲基-六氫吡畊-1 -基乙醯 胺基）-乙基]-2 -嗎啉-4-基磺醯胺基-丁二醯胺， (S)-N4-[(S)-l-(胺基-亞胺基-甲基）-六氫吡啶-3-基 甲基]-fU -環丙基- Nl-[2-(3 -甲氧基-丙醯胺基）-乙基 ]-2~嗎啉-4-基磺醯胺基-丁二醯胺， (S)-N4-[(S)-l-(胺基-亞胺基-甲基）-六氫吡啶-3 -基 -甲基]-N卜環丙基- NW2 -咪唑-1-基乙醯胺基-乙基） -2 -嗎咐_4_基碌藤胺基-丁二藤胺* (E)-和（Z) - 4- [2 - [ [ (S) - 3- [ (S)-卜（胺基-亞胺基-甲 基）-六氫吡啶-3 -基甲基胺基甲醯基]-2 -嗎啉-4 -基磺醯 (請先¾讀背面之注意事項再填寫本I) -裝-
T 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作杜印裝 A7 B7五、發明説明（16 ) 胺基丙醯基]-環丙基-胺基]-乙基胺基甲醯基]-4-羥亞胺 基-丁酸， (S ) - Η 1 - ( 2 -胺基-.乙基）-N 4 - [ (S ) - 1 -(胺基-亞 έ 基-甲基）-六氫1%喃-3-基甲基]-Ν1-環丙基-2-嗎啉-4-基-磺醯胺基-丁二醯胺， (S)-N4-[(S)-l-(胺基-亞胺基-甲基）-六氫吡啶-3-基 -甲基]-N卜環丙基- ίΠ-[2-(4 -甲基-六氬吡畊-1-基-磺 醯胺基）-乙基]-2-嗎啉-4-基磺醯胺基-丁二醯胺’ (S)-N4-[(S)-l-(胺基-亞胺基-甲基）-六氫吡啶-3-基 甲基]-N卜環丙基-2-嗎啉-4-基磺醯胺基- -嗎啉 -4-基磺醯胺基-乙基）_ 丁二藤胺， (S)-N4-[(S)-l-(胺基-亞胺基-甲基）-六氫吡啶-3-基 甲基]-ίΠ -環丙基-2 - (3 -甲氧基-丙醯胺基）-Μ 1 - ( 2 -吡畊 -2-基羰胺基-乙基）-丁二醯胺， (S ) - Ν 4 - [ (S ) - 1 -(胺基-亞胺基-甲基）-六氫吡啶-3 -基 -甲基]-Ν卜環丙基-2-甲氧乙醯胺基-Ml-(2-吡阱-2-基 羰胺基-乙基）-丁二醯胺， (S)-N4-[(S)-l-(胺基-亞胺基-甲基）-六氫吡啶-3-基 甲基]-ΙΠ-環丙基-2-(4 -甲基-六氫吡畊-卜基乙醯胺基 )-Nl-(2 -吡哄-2-基羰胺基乙基）-丁二醯胺， (S)-N4-[(S)-l-(胺基-亞胺基-甲基）-六氫吡啶-3-基 甲基]-2-[(S )-2-胺基-3-苯基-丙醯胺基]-N卜環丙基 -Nl-(2 -吡畊-2-基羰胺基-乙基）-丁二醯胺， (S)-H4-[(S)-l-(胺基-亞胺基-甲基）-六氫吡啶-3-基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨Ο X 29"7公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝 -a .-4丨線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（口） 甲基]-2-[(R)-2-胺基-3-苯基-丙醯胺基]-N卜環丙基 -N 1 - (2 -吡哄-2 -基羰胺基-乙基）-丁二醯胺， (S ) - N 4 - [ (S ) - 1.-(胺基-亞胺基-甲基）-六氫吡啶-3 -基 甲基]-N]_-環丙基- 2- [2-(4 -羥基-六氫吡啶-1-基）-乙醯 胺基]-Nl-(2 -吡畊-2-基羰胺基-乙基）-丁二醯胺’ (S)-N4-[(S)-l-(胺基-亞胺基-甲基）-六氫吡啶-3-基 -甲基]-N 1 -環丙基-2 - (2 -咪唑-：1 -基乙醯胺基）-N 1 - (2 -吡 畊-2-基羰胺基-乙基）-丁二醯胺， (S)-N4-[(S)-l-(胺基-亞胺基-甲基）-六氫吡啶-3-基 -甲基]-1Π-環丙基-2-[2-(2-氧基-六氫吡啶-1-基）_乙 醯胺基）-N 1-(2 -吡哄-2-基羰胺基-乙基）-丁二醯胺， (S)-N4-[(S)-l-(胺基-亞胺基-甲基）-六氫吡啶-3-基 -甲基]-N1-環丙基-2-(3-二甲胺基-丙醯胺基）-Nl-(2-吡畊-2-基羰胺基-乙基）-丁二醯胺， (S)-N4-[(S)-l-(胺基-亞胺基-甲基）-六氫吡啶-3-基 -甲基]-N卜環丙基- 2- (2 -二甲胺基-乙醯胺基）-Ν1-(2-吡畊-2-基羰胺基-乙基）-丁二醯胺， (S)-N4-[(S)-l-(肢基-亞胺基-甲基）-六氬吡啶-3-基 -甲基]-tU-環丙基-2-(2,6-二甲基-嗎啉-4-基乙醯胺基 )-Ν1-(2 -吡畊-2-基羰胺基-乙基）-丁二醯胺， 3-[[(S)-3-[(S)-l-(胺基-亞胺基-甲基）-六氫吡啶 -3-基甲基胺基甲醯基]-2 -丁胺基-丙醯基]-環丙基-胺 基]-丙酸乙酯， 3-[ [ (S)-3-[ (S) -1-(胺基-亞胺基-甲基）-六氫吡啶 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 ，-° 線 -20- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) ( 210X297公釐〉 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ______B7__ 五、發明説明（18 ) -3-基-甲基胺基甲醃基]-2-丁胺基-丙醯基]-環丙基_ 胺基]-丙酸， [[(S)-2 -胺基-3-[(S)-：l-(胺基-亞胺基-甲基）-六氫 吡啶-3-基甲基胺基甲醯基]-丙醯基]-環丙基-胺基]-乙 酸， (S ) - 3 -胺基-H - [ (S ) - 1 -(胺基-亞胺基-甲基）-六氫吡 啶-3-基甲基]-4-氮雑簞烷-1-基-4-氧基-丁醢胺， (S)-N-[(S)-1_(胺基-亞胺基-甲基）-六氫吡啶—3-基 甲基]-4-氮雜箪烷-1-基-3-苯甲氧羰胺基-4-氧基-丁醯 胺， [[(3)-3-[(3)-1-(胺基-亞胺基-甲基）-六氳吡啶-3_ 基-甲基胺基甲醯基]-2-(3-二笨甲基-腺基）-丙醯基]-環丙基-胺基]-乙酸乙酯， [[(S)-3-[(S)-l-(胺基-亞胺基-甲基）-六氫吡啶-3-基-甲基胺基甲醯基]-2-(3-環己甲基-脲基）-丙醯基]_ 環丙基-胺基]-乙酸乙酯， (S)-N-[(S)-l-(胺基-亞胺基-甲基）-六氫吡啶-3-基 甲基]-4-氮雜罩焼-1-基- 3- (3-笨甲-腺基）-4-氧基-丁藤 胺， (S)-2-[3-[(S)-：l-[(S)-(胺基-亞胺基-甲基）-六氫吡 啶-3 -基甲基胺基甲藤基甲基]-2 -氮雜簞烷-：1 -基-2 -氧基 -乙基]-腺基]-3 -苯基丙酸甲酯’ (R)-2-[3-[(S)-l-(S)-(胺基-亞胺基-甲基）-六氫吡 啶-3-基甲基胺基甲醯基甲基]-2-氮雜箪烷-1-基-2-氧基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝 訂 1線 A7 B7 五、發明説明（19 ) -乙基]-腺基]-3-笨基丙酸甲酯， [[(S)-3-[(S)-l-(胺基-亞胺基-甲基）_六氫吡啶-3-
V 基甲基胺基甲醯基]-2- (3 -二苯甲基-脲基）-丙醯基]-環 丙基-胺基卜乙酸， 胺基-亞胺基-甲基）-六氫吡啶-3-基甲基胺基甲醯基]-2- (3-環己甲基-腺基）-丙醯基]-環 丙基-胺基]-乙酸， (S)-2-[3-[(S)-l-[(S)_(胺基-亞胺基-甲基）-六氫吡 啶-3-基甲基胺基甲醯基甲基]-2-氮雜箪烷-卜基-2-氧基 _乙基]-腺基]_3_笨基丙酸’ (R)-2-[3-[(S)-：l-[(S)-(胺基-亞胺基-甲基）-六氫吡 啶-3-基甲基胺基甲醯基甲基]-2-氮雜箪烷-1-基-2-氧基 _乙基]_脲基]-3 -苯基丙酸’ [[(S)-2-苯甲氧羰胺基-3-[ (S)-1-(乙^羰胺基-亞胺 基-甲基）-六氫吡啶-3-基甲基胺基甲醯基]-丙醯基]-環 丙基-胺基]-乙酸， [[(S)-2-苯甲氧羰胺基-3-[4-(乙氧羰d基-亞胺基_ 甲基）-嗎啉-2-基甲基胺基甲醯基]-丙醯基]-環丙基-胺 基]-乙酸， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 •(請先鬩讀背面之注意事項再填寫本頁) [[(S)-3-[(S)-：L-胺基-亞胺基-甲基）-六氫吡啶-3-基 甲基胺基甲醯基]-2-(2-氯-乙醯胺基）-丙醯基]-環丙基 -胺基]-乙酸乙酯，及 [[(S)-3-[(S)-l -胺基-亞胺基-甲基）-六氫吡啶-3-基 -甲基-胺基甲醯基]-2- (2-氯-乙醯胺基）-丙醯基]-環 -22- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格{ 210X297公釐） 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（2〇 ) 丙基胺基]-乙酸。 化合物ί b的例子有：
I N-[(S)-l-(胺基-亞胺基-甲基）-六氫吡啶-3-基甲基 ]-2- [ (S) - 4-環戊基-卜萘-2-基磺醯基-3, 6-二氧基-六氫 吡哄-2 -基]-乙醢胺， （胺基-亞胺基-甲基）-六氫吡啶-3-基甲基 胺基甲醯基甲基]-4-丁基磺醯基-2-氧基-六氫吡畊-卜基 ]乙酸，及 N - [(S ) - 1 -(胺基-亞胺基-甲基）-六氫吡啶-3 -基甲基 ]-2-[(S)-2,6-二氧基-4-丁基-六氫吡畊-2-基]-乙醯胺 0 化合物I b的其他例子有： N-[(S)-l-(胺基-亞胺基-甲基）-六氫吡啶-3-基甲基 ]-2-[($)-4-環丙基-3,6-二氧基-1-(3-苯基-丙基）-六氫 吡畊-2 -基]-乙醯胺， N-[(S)-l-(胺基-亞胺基-甲基）-六氬吡啶-3-基甲基 ]-2-[(S)-l-萘-2-基磺醯基- 3,6-二氧基-：l-六氫吡畊-2-基]-乙醯胺， N-[(S )-1-(胺基-亞胺基-甲基）-六氫吡啶-3-基甲基 ]-2-[(2S,5S)-5 -羥甲基-卜萘-2-基磺醯基-3,6-二氧基-六氫吡畊-2-基]-乙醯胺， (25,51〇-和（2$,55)-(5-苯甲基-3,6-二氧基-4-丙基-六氫吡畊-2 -基）-乙酸（S )-1-(胺基-亞胺基-甲基）-六氫 吡啶-3-基甲醯胺， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------oi衣------1T-----^ -.it (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（21) (S)-[2-[(S)-l-(胺基-亞胺基-甲基）-六氫吡啶-3-基 甲基胺基甲醯基甲基]-4 -環丙基-3,6-二氧基-六氫吡畊 i -1 -基]-乙酸乙酯· [(S)-[2-[(S)-l-(胺基-亞胺基-甲基）-六氫吡啶-3-基甲基胺基甲醯基甲基]-4 -環丙基-3,6-二氧基-六氫吡 畊-1 -基]-乙酸，及 (R) -和（S)-(2,4-二甲基-卜萘-2-基磺醯基-3-氧基-六 氫吡畊-2-基）-乙酸(胺基-亞胺基-甲基）_六氫吡 啶-3 -基甲醯胺。 下列為較佳約式ΐ化合物： [[(S)-3-[4-(胺基-亞胺基-甲基）_嗎啉-2-基甲基胺 基甲醯基]-2-笨甲氧羰胺基-丙醯基]-丁基-胺基]-乙酸 9 [[(S)-3-[(S)-l-(胺基-亞胺基-甲基）-六氫吡啶-3-基甲基胺基甲醯基]-2-戊醯胺基-丙醯基]-環丙基-胺基 ]-乙酸， (S) -N4-[(S)-l-(胺基-亞胺基-甲基）-六氫吡啶-3-基 甲基]-fU -環丙基-N 1-(2 -吡哄-2-基羰胺基乙基）-2 -嘧啶 -2-基磺醯基乙醯胺基-丁二醯胺， ($)14-[(5)-1-(胺基-羥亞胺基-甲基）-六氫吡啶-3-基甲基]-fU -環丙基- 2- (萘-2-基磺醯胺基）-!Π-[2-(吡哄 -2 -基羰胺基）-乙基]-丁二醯胺， (S)-N4-[(S)-l-(胺基-亞胺基-甲基）-六氫吡啶-3-基 甲基]-(Π-環丙基-2-嗎啉-4-基磺醯胺基- Nl-[2-(6-氧基 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂 .-1- I 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（22 ) —1，6-二氮-嗒畊-3-基羰胺基-乙基]-丁二醯胺，及 ,N-[(S)-l-(胺基-亞胺基-甲基）-六氫吡啶-3-基甲基 ]-2[('$)-4-環丙基-1-萘-2-基磺醯基-3,6-二氧基-六氫 啦畊-2-基]-乙醯胺。 下列化合物也是較佳者： (S)-N4-[(S)-l-(胺基-亞胺基-甲基）-六氫吡啶-3-基 甲基]-N卜環丙基-2-嗎啉-4-基乙醯胺基- Nl-(2 -吡畊-2-基羰胺某-乙基）-丁二醯胺， 3~[[(S)-3-[(S)-1_-(胺基-亞胺基-甲基）-六氫耻陡 Ί -基甲基胺基甲臨基]-2-(3 -苯基-丙胺基）丙醯基]-環 丙基-胺基]-丙酸乙酯， 3-[[(S)-3-[(S)-l -(胺基_ S胺基-甲基）,-六_啦瞭 -3-基甲基胺.基甲醯基]-2-(3-苯基-丙胺基）丙醯基]_環 丙基-胺基]-丙酸，及 3-[[(S)-3-[(S)-l-(胺基-亞胺基-甲基）-六氫吡啶 -3-基甲基胺基甲醯基]-2-嗎啉-4-基磺醯胺基-丙醯基] -環丙基-胺基]-丙酸。 本發明化合物可經由下述本身為已知的方式製備成 a)用式I[酸 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝 訂 丨線 胺 I 式 與 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
0H 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） A7 B7
吵 R 五、發明説明（乃
式中Q3為具下式之基 (Q31) -<T]) ·或 （Q32)
N
、H 、H 與可將視需要羥基化的脒基-C (N R 7 ) N H R e導入之試劑反應 ，或 c) 用式XX胺
XX --------ο-裝------訂-----f 1線 *(請先鬩讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 與可導入A1。基的試劑反應，或 d) 將式XXX胺基酸
-26 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 A7 ___B7 五、發明説明（24 ) 或式I a 1胺基酸 M1
環化成式lb化合物，或 e) 式lb中Μ2為羧基-低碳胃烷基時，切斷對應的低碳-烷基酯而製備成式lb羧酸，及 f) 必要時，將所得式I化合物所含反應性基予以官能地 改質’，及 g ) 必要時，將式I化合物轉化成生理相容性鹽‘，或將式 I化合物的鹽轉化成自由酸或鹼。 方便上，酸II是在室溫下，於溶劑，例如二甲基甲藤胺 (DMF)或二氛甲烷等之中，在鹼，如4-乙基嗎啉，三乙胺 ，乙基二異丙胺（Η ϋ nig鹼）或1,8 -二氮雜二環（5.4.0) 十一 -7 -烯（D B U)等存在之中，與式I化合物鹽，如三氟 乙酸鹽，亞硫酸氫鹽，硝酸鹽，鹽酸鹽或腆酸鹽，且與六 氟磷酸苯并三唑-1-基氧-三（二甲胺基）辚等反應。在 化合物II和I中所含要在中間保護的官能基，如C00H， 和0H等可用低碳-烷基0C0基，笨甲基0C0或蠱氮基 或笨甲氧基等形式保護起來。被保護羧基，如C00CH3或 C00C2H5等的切斷成為C00H可Μ在乙酵中用氫氧化納完成 之。苯甲基0C0NH或Ν3基等的轉化成為自由胺基可經由在 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） --------裝------訂-----線 •(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印装 A7 ______ B7 五、發明説明（25) 乙醇中W催化（p d / C)氫化而進行。 根據本發明製備式；[中R e和R 7 (在Q中）為氬的化合物 之方法b丨，可將對應的式X化合物方便地在高達5 〇 的溫 度下’於溶劑，如DMF或甲醇之中，在鹼，如三乙胺存在 下’與甲胖磺酸或硝酸，3,5 -二甲基-1-吡唑基-甲脒鹽 等反應。 對於式I中R^nR7 (在Q基中）為0H的化合物之製備， 可將化合物X置於溶劑，如二氯甲烷中，於冷卻之下，與 溴化氣反應，然後在胺，如三乙胺存在下，與羥基胺鹽酸 鹽反應。 本發明方法c)的實豳可以經由用胺XX在涪劑，如DMF之 中，於鹼，如乙基嗎啉存在下，與式C 1 C (0 ) 0 R 2或 Cl C (0) R'，如氛甲酸環己甲酯等反應。在用胺XX在溶劑， 如乙睛之中與碳酸氮鈉和活化胺基甲酸酯，如苯甲基胺基 甲酸2 , 5 -二氧基吡咯啶-1 -基酯等反應時，可得到化I a中 為-C(0)NHR22基之胺酯。在胺Π於溶劑如二氯甲烷中 ，與羧酸，如嘧啶-2-硫乙酸，在鹸，如Hiinig鹼和Β0Ρ 存在下反應時，即得到式la中A1。為-C (0) R2基，其中 R 2為經由低碳-伸烷基鐽結的-(〇或S)-(芳基，雜芳基或 環烷基）之化合物。 環化法d )可在溶劑，如D M F中，於鹼，如4 -乙基嗎啉和 β〇Ρ存在下進行。 將式I b中Μ2為羧基-低碳-烷基的羧酸低碳烷基酯轉變 成對應的羧酸之切斷法e)可在溶劑如含水乙醇’用C丨-形 -28- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4洗格（210Χ297<^ϊΤ --------01¾衣------1T-----f 丄 •(請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 五、發明説明（26) 式的離子交換劑進行。 方法f)中的官能改質包括下列： 1 . _基，如乙氧羰基的皂化，如，在TH F中利用鹼’如 L i Ο Η水溶液進行之； 2. 在，如G基中的Ζ -保護胺基所含Ζ基（苯甲氧羰基） 之切斷； 3 . 將2所得自由胺基轉化成N K C (0 )-(芳基或雜芳基）基 或NHS〇2N (Het)基，例如，分別經由與式G-COOH羧酸’或 與C丨S (12 - N ( H e t)反應而得。 上面所用諸起始物質可用本身為已知的方式製備成’例 如，根據下面的反應程序： 斥應琛席 1 (请先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝 ,ιτ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） Μ Β7 五、發明説明（27)
U ,B
反膜稈序 (VIII)
VII + A10C1 —- IV 經由例如將式la中A1。基為苯甲氧羰基的化合物所含Z 基切掉，可Μ得到胺XX。 化合物XXX載於ΕΡ-Α-468231中。其可像式la化合物一 般製餚成。 方法e)中的_起始物可依下示製備成： 反應稈序3
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） --------ο1裝------訂-----f -線 _ (請先間讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 經濟部中央標隼局員工消費合作社印裝 A7 _____B7 五、發明説明（28) 此外*後文實施例述及有關某些起始物和中間體的製澍 之詳細資料。 式T化合物，其溶劑合物和其鹽不僅可抑制血漿中的凝 血_-誘導血小板聚集，而旦也可抑制凝血酶誘導的血纖 維蛋白原结塊。該化合物所影響到的不僅是凝血酶誘導者 ’而a也影響血漿性血塊凝結。因此，其可防止，特別者 ’透明血栓和血小板濃化血栓等之形成且可用來控制或預 防疾病，例如血栓形成，中風，心梗塞，發炎和動脈硬化 等。此外，這些化合物對於腫瘤细胞也有影響，可防止轉 移之形成。因此，其亦可用為抗腫瘤劑。 上述化合物對於凝血酶和其他絲胺酸蛋白酶的差別抑制 作用對於得到具有儘可能高的特異性且同時避色掉可能的 副作用等之化合物是有需要者。除了其他受試絲胺酸蛋白 酶之外，也剷定胰蛋白酶抑制率對凝血酶抑制率之比洌作 為化合物特異性的一般測量（後文表中的q值），因為胰 蛋白酶為可被最多種抑制劑輕易地抑制住的最不具特異性 之絲胺酸蛋白酶。為了使凝血酶和胰蛋白酶兩者的抑制在 使用不同受質之下仍司直接比較’所以要測定與受質和酵 素漓度無關的抑制常數κ ^作為抑制作用的量度。 可Μ用特殊色原性肽受質來測定對上述蛋白酶所具催化 活性的抑制作用。上述胍類對凝血_和咦蛋白酶所具醯胺 基分解活性的抑制作用係依下文所述测定。 該測蠆是在室溫下於微滴板上進行的。其中’於板的每 一洞中，將150微升的緩衝劑（50 mM Tris, 100 ιιιΜ -51 — 1本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐) ---------01¾衣-------玎-----Γ 丨^ •(請先間讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 ______B7__ 五、發明説明（29 )
NaCl, 0.U的聚乙二醇；出78)與50微升溶解在DMSO並 稀釋在媛衝液中的抑制劑混合後，加入25微升的人類凝血 酶（0.5 nM最後濃度）。於溫置10分鐘後，加入色原受質 S-2238 (得自 KabivitruBi的 H-D-Phe-Pip_Arg_對硝基苯胺 ;10或50 w Μ最後漶度）並於動態微滴板讀器上以光譜光 度分析法監測受質的水解5分鐘。於抑制曲線的圖形顯示 之後，根撺Β丨〇 c h e m · J . 5 5 , 1 9 5 5 , 1 7 0 - 1 7 1中所述方法 測定Κ ί值。胰蛋甶晦的抑制也以類似方式測定，不過使用 最後濃度為200和750 u Μ的受質S-2251(H-D-Va卜Leu-Us-對硝基苯胺）。 其结果列於下面中： (請先簡讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 1線 經濟部中夬標準局員工消费合作社印製 32- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）
7 7 A B 五、發明説明（50 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實施例產物： K, (μΜ)凝血酶 Ki (μΜ)胰蛋白酶 q 1 1.2 70 58 2a 0.017 29 1706 2b 0.61 56 92 2c 0.077 30 390 3 0.012 19 1583 4a 0.079 83 1051 4b 0.064 28 438 4c 0.3 100 333 5a 8.9 231 26 5b 0.03 150 5000 5c 0.054 29 537 5d 0.13 12 92 6a 0.45 140 311 6b 0.0035 65 18571 6c 0.33 92 279 6d 0.94 85 90 7 2 50 25 8 0.017 27 1588 9a 1.3 95 73 9b1 1.5 80 53 10 0.25 51 204 11 0.043 35 814 13a 2.7 70 26 13b 0.41 75 183 13c 13d 4.7 23.5 5 13e 2.6 91 35 14a 0.019 64 3368 14b 0.036 25 694 14c 0.057 50 877 14d 0.25 83 332 14e 0.081 69 852 -55- •(請先 4 閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2】0X297公釐） A 7 B7 五、發明説明（51 ) 實施例產物 Ki (μΜ)凝血睹 Ki (μΜ)胰蛋白酶 q 15 0.0018 13 7222 16 0.11 14 127 17 1.3 96 74 18 2.2 590 268 19 0.0069 3.1 449 20 0.00086 4.5 5233 21a 0.0023 8.9 3870 21b 0.0072 14 1944 21c 0.0061 15 2459 21d 0.0013 25 19231 22 0.0015 16.5 11000 23 0.0046 13 2826 24 0.0012 7.1 5917 25 0.0013 7.2 5538 (請先¾讀背面之注意事項再填寫本f ) -裝 訂 式I化合物具有低毒性。因此，表中所列實胞例產物在 靜脈内給藥於小鼠體内時具有1 25 - 5000毫克/公斤之 LD50 值。 如前文所提及者，含有式I化合物，其溶劑合物或其鹽 等的翳藥和製備這種醫藥的方法同樣地也是本發明的目白勺 ，該方法包括將一或多種該化合物，溶劑合物或鹽及，必 要時，其他治療有用的物質等製備成蓋林氏劑量形式。胃 醫藥可為糖衣錠，硬質和軟質明膠膠囊，溶液，乳液 浮液等經腸給藥形式，或，栓劑等經直腸給藥形式，$為 噴霧劑形式等。不過，其給藥也可K非經腸地完成，组j , Μ注射液形式等。 線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 •34« A 7 B7 經濟部中央橾隼局員工消费合作杜印製 五、發明説明（π ) 對於锭劑，衣錠，糖衣錠和硬質明膠膠囊等的製造，涂 將活性物質與發藥惰性的無機或有機賦形劑混合。乳糖， 玉米澱粉或其衍生物，滑石，硬脂酸或其鹽等都可作為， 如錠劑，衣錠，糖衣錠和硬質明膠膠囊等的賦形劑。對κ 軟質明膠膠囊劑的適當賦形劑為•例如，植物油，蠘，0旨 肪，半固體和液體多元醇等；不過，依活性物質的本質而 定，軟質明膠膠囊劑通常不需要賦形劑。製備溶液和糖漿 的適當賦形劑為水·多元醇，蔗糖，轉化糖和葡萄糖等， 注射液的適當賦形劑有，例如，水，醇，多元醇，甘油和 植物油等，而用於栓藥的適當賦形劑有天然油和硬化油， 蠟，脂肪，半固體或液體多元醇等。該翳藥製劑也可含有 防腐劑，增溶劑，安定劑，溼潤劑，乳化劑，甜味劑，著 色劑，番味劑，改變滲透壓的鹽，緩衝劑，塗被劑或抗氧 化劑等。 用於上述疾病的控制或預防時，活性物質的劑量可在廣 限值內變異且’當然’要配合個別特S!l情況的個Si要求。 通常，於口眼或非經腸給藥，如靜脈内或皮下給藥等之情 況中，每天約〇 . 1到2 0毫克/公斤’較佳者約〇 . 5到4毫 克/公斤的劑量對於成人應該即合適，不過.，在必要時* 剛才所述上限值也可以超過或滅低。 1.A) 將3.6克的（S)-3 -苯甲氧羰胺基-N-環丙基-H-乙氧 羰甲棊-丁二醯胺酸第三丁 _溶解於S 6毫升的二氯甲燒中 ，於下用40毫升的4M鹽酸/乙酸乙酯溶液處理並攪拌 -35- 本紙張^度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x297公瘦） (請先1¾讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 、-=
T 線 經濟部中央標準扃員工消費合作杜印製 A7 ______ B7 五、發明説明（Η ) 5小時。將溶液蒸乾並將無色刺餘物溶解於36毫升的DMF 中’用5.1毫升的4-乙基嗎啉，3. 55克的六氟磷酸笨并三 唑-1 -基氧基-三-(二甲胺基）辚（β Ο P )和2 . 0 2克的（s )-〗-脒基- 3-(胺甲基）六氫吡啶二鹽酸鹽（ΕΡ-Α-468231;實 施例60Ac)等處理之並在室溫下攪拌隔夜。將反應混合物 蒸乾並將刺餘物在R P - 1 8上用水-乙腈梯度予K層析分離 。將產物液份蒸乾，再與水-乙醇一起濾過一離子交換劑 (C丨-形式）。於蒸乾後分離得到2 . 9克的[[(S ) - 3 - [ (S )-1-(胺基-亞胺基-甲基）-六氫吡啶-3-基甲基胺基甲醯 基]-2-苯甲氯羰胺基-丙藤基]-環丙基-胺基]-乙酸乙酷 、鹽酸鹽，MS (離子噴佈）：531.4(M + H广。 1 . B) 起始物之製備： 將5 · 0克的N -(二甲胺丙基）-N '-乙基碳化二藤亞胺-鹽酸鹽，0.3克的4 -二甲胺基吡啶和3.7克的【丨-環丙基甘 胺酸乙基酯等敗序加到8.0克N-Z-L-天冬胺酸/3 -第三_ 丁酯/ 8 0毫升二氯甲烷溶液中並將混合物置於室溫下攪拌 1 7小時。然後，將反應混合物傾倒在冰冷的5 $硫酸氫鉀 -10«硫酸鉀溶液中並用乙酸乙酯萃取。有機相用水萃洗後 ，脫水*蒸乾並將刺餘物置於氧化矽凝膠上用己烷-乙酸 乙酯（3 : 1)進行層析分離。得到8 . 4克無色的油狀（S )-3 -苯甲氧羰胺基-N-環丙基-N-乙氧羰甲基-丁二醯胺酸第 三 丁酯，MS(FAB) :449.2.(M*)。 啻淪例2 2. A) K類似實施例1的方式製得下列化合物： —36— 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4%格（210X297公釐） (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 丨線 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 A7 ______B7 五、發明説明（54 ) a) 3-[[(S)-3-[(S)-l-(胺基-亞胺基-甲基）-六氫吡啶 -3-基甲棊胺基甲醯基卜2 -苯甲氧羰胺基-丙醯基]-環丙 棊-胺基卜丙酸乙酯_酸鹽，M s (離子噴佈）：5 4 5 . 4 (M+H)* 〇 b ) [ [ (S ) - 3 - [ (S ) - 1.-(胺基-亞胺基-甲基）-六氫吡啶 -3-基甲基胺基甲醯基卜2 -苯甲氧羰胺基-丙醯基]-丁基 -胺基]-乙酸乙酯鹽酸鹽，MS (離子噴佈）·· 5 47 · 5 (M + Η ) + Ο c) 3 - [[ ( S ) - 3 - [ (S ) - 1 -(胺基-亞胺基-甲基）-六氫吡啶 -3-基甲基胺基甲醯基]-2 -苯甲氧羰胺基-丙醯基]-丁基-胺基]-丙酸乙醋鹽酸鹽，M S (離子噴佈）：5 6 1 . 4 (M + Η ) *。 2. Β) 起始物之製餚： 依類似啻拖例1 . Β )的方式，分別用Ν -環丙基-召-丙胺酸 乙醏，Ν - 丁基甘胺酸乙酯和Ν - 丁基-/3 -丙胺酸乙酯等取代 Ν -環丙基甘胺酸乙酯而製蔺下列中間體： a) (S) -3-笨甲羰胺基-N-環丙基-N- (2 -乙氧羰基-乙基 )-丁 二醸胺酸第三 丁酯，MS(PAB) : 463·3(Μ + Η)+。 b) (S)-3-笨甲羰胺基-N-丁基-N-乙氧羰甲基-丁二醯胺 酸第三丁酯，MS (離子噴佈）：465.4 (M + H广。 c) (S)-3 -笨甲羰胺基-N-丁基- N- (2 -乙氧羰基-乙基）-丁 二醯胺酸第三 丁酯，MS(FAB): 479·3(Μ + Η)+。 鸾瓶例3 將1.5克的[[(S)-3-[(S)-l-(胺基-亞胺基-甲基）_六 氫吡啶-3-基甲基胺基甲醻基]-2-笨甲氧羰胺基-丙醯基 -57- (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝 訂 丨線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消费合作社印褽 A7 B7 五、發明説明（π) 卜環丙基-胺基]-乙酸乙酯鹽酸鹽（實碓例）溶解在15毫 弁的THF中，用7.9毫升的氫氧化鋰溶液處理並在室溫 下搜拌9 0分鐘。然後，用7 · 9毫升的1 N鹽酸處理該溶液’ 再蒸乾。刺餘物在RP-18上用水-乙睛梯度予以層析分雛 。得到0_63克的無色[[(S)-3-[(S)-l-(胲基-亞胺基-甲 基）-六氫吡啶-3-基甲基胺基甲醯基]_2_苯甲氧鑛胺基"" 丙縮基]-環丙基-胺基]-乙酸，MS (雛子噴佈）：503.5 以類似實施例3的方式，用實胞例2的酯產物為起始物 得到下列酸： a ) 3-[[(S)-3-[(S)-l-(胺基-亞胺基-甲基）_六氫啦唯 -3-基甲基胺基甲醯基]-2-苯甲氧羰胺基-丙藤基]-環丙 基-胺基]-丙酸，MS (離子噴佈）：517.4 (M + HK。 b) [ [ (s)-3-[ (S)-1 -(胺基-亞胺基-甲基）-六氧耻® -3-基甲基胺基甲醯基]-2 -笨甲氧羰胺基-丙醯基]-丁基 -胺基]-乙酸，MS(離子噴佈）：519.4(Μ + Η)*。 c) 3-[[(S)-3-[(S)-l-(胺基-亞胺基-甲基）一六氫吡唾 -3-基甲基胺基甲醯基]-2-苯甲氧羰胺基-丙醯基]-丁基 -胺基]-丙酸，MS (雛子噴佈）：533.5 (M + H)*。 普釉锎5 Μ類似實施例1的方式，用消旋-2-胺甲基-4-嗎啉-羧 脒二鹽酸鹽取代（S)-：l-胖基-3-(’胺甲基）六氫吡啶二鹽酸 鹽製得下列化合物： -38- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先¾讀背面之注意事項再填寫本頁) -装 訂 線 經濟部中央榇準扃員工消费合作社印¾ A7 B7 五、發明説明（56 ) a) 用（S)-3 -苯甲氧羰胺基-N -環丙基乙氯羰甲基-丁 二醯胺酸第三丁酯得到[[(S)-3-[4-(胺基-亞胺基-甲基 ‘）-嗎啉-2-基甲基胺基甲醯基]-2-苯甲氧羰胺基-丙醯基 ]-環丙基-胺基]-乙酸乙醋鹽酸鹽（1 : 1 )，MS (離子嗔佈） ：5 3 3 . 4 ( M + Η ) * 〇 b) 用（S)-3-苯甲氧羰胺基-N-丁基乙氧羰甲基-丁二 醯胺酸第三丁醋得到[[(S ) - 3 - [ 4 -(胺基-亞胺基-甲基） -嗎啉-2-基甲基胺基甲醯基]-2 -笨甲氧羰胺基-丙醯基 卜丁基-胺基]-乙酸乙酯鹽酸鹽（1 :1 )，MS (雛子噴佈）： 5 49 · 4 (M.+ H)* ° c) 用（S)-3 -苯甲氧羰胺基-N-環丙基-N- (2 -乙氧擬基― 乙基）-丁二醯胺酸第三丁酯得到3- [ [(S )-3-[4-(胺基-亞 胺基-甲基）-嗎啉-2-基甲基胺基甲醯基]-2 -苯甲氧羰胺 基-丙醯基]-環丙基-胺基]-丙酸乙_鹽酸鹽（1:1)，MS (離子噴佈）：5 4 7 . 5 (M + Η ) +。 d) 用（S ) - 3 -苯甲氧羰胺基-N - 丁基-N - ( 2 -乙氧羰基-乙 基）-丁二癍胺酸第三丁 _得到3-[[(S)-3-[4-(胺基-亞胺 基-甲基）-嗎啉-2-基甲基胺基甲醯.基]-2 -苯甲氧羰胺基 -丙醢基]-丁基-胺基]-丙酸乙酯鹽酸鹽（1:1)，MS (離 子噴佈）：563·5 (M + H)*。 審倫俐 Μ類似實胞例3之方式用實施例5酯起始製得下列各酸 a ) [[(S)-3_[4-(胺基-亞胺基_甲基）-嗎啉-2-基甲基 -39- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4说格（210X297公釐） (請先 初讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 ，-0 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（37 ) 胺基甲藤基]-2 -苯甲氧羰胺基-丙醢基]-環丙基_胺基] -乙酸（1:1.)，MS(雛子噴佈）：505.0(M + H)*» b) [ [ (S)-3-[4-(胺基-亞胺基-甲基）-嗎啉_2_基甲基 胺基甲醯基]-2-苯甲氧羰胺基-丙醯基]-丁基-瞭基] 酸 Π : 1)，MS ί 離子噴佈）：5 2 1 . 1 (M + Η ) *。 c) 3-[[(S)-3-[4-(胺基-亞胺基-甲基）-嗎啉基甲 蓽胺基甲醯基]-2 -苯甲氧羰胺基-丙醯基]-環丙基_胺| ]-丙酸 Π : 1 )，MS (離子噴佈）：51 9 . 4 (M + Η 广。： d) 3-[ [ (S)-3-[4-(胺基-亞胺基-甲基）-嗎啉_2_基甲 基胺基甲縮基]-2-笨甲氧羰胺基-丙醯基]-丁基_胺基 丙酸（1:1) ， MS(離子噴佈）：535.4(M+H)*。 眘倫例7 7.A) 將4.4克的實施例1.A)產物溶解於44毫升的乙g享^ ，用7.7毫升的1N鹽酸和0.44克的Pd/C處理並在室溫下氫 化一小時。於過濾並將溶液蒸發後，得到3 · 4克無色的 [[(S ) - 2 -胺基-3 - [ (S )-(胺基-亞胺基-甲基）-六氫吡啶 -3-基甲基胺基甲藤基]-丙醯基]-環丙基-胺基]-乙酸乙 酯二鹽酸鹽，MS (離子噴佈）：397. 4 (M + H广。 7.B) Μ類似實施例7 . A)的方式用實施例2 . A)產物起始製 得下列各胺： 7 . B) a) 3-[ [ (S)-2-胺基-3-[ (S)-1-(胺基-亞胺基-甲 基）-六氫吡啶-3-基甲基胺基甲醯基]-丙醯基]-環丙基— 胺基]-丙酸乙酯二鹽酸鹽， 7 . B ) b ) 3-[[(S)-2 -胺基-3-[(S)-；l-(胺基-亞胺基-甲 _4·〇· 本紙張尺度適用中國國家標準、（CNS ) Α4規格（210X297公釐) (請表閱1*背面之注意事項再填寫本頁) 裝 —線 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 A7 _B7_._ 五、發明説明（38) 基）-六氪吡啶-3-基甲基胺基甲藤基]-丙醯基]-丁基-胺 基]-乙酸乙酯二鹽酸鹽，. I 7 . B) c) 3-[ [ (S)-2-胺基-3-[ (S)-1-(胺基-亞胺基-甲 基）-六氮吡啶-3-基甲基胺基甲醯基]-丙醯基]-丁基-胺基 ]-丙酸乙酯二鹽酸鹽，MS (離子嗔佈）：42 7.4(M + H)*。 7.C)以類似實施例7 . A )的方式，但用實施例3和4 c )產 物分別製得下列各胺： . 7.C)a) [[(S))-2-胺基- 3- [(S)-l_(胺基-亞胺基-甲基 )-六氣吡啶-3-基甲基胺基甲醯基]-丙醢基卜環丙基—胺 基]-乙酸鹽酸_，MS (離子噴佈）：369·4(Μ + Η)*。 7 . C) b) 3-[[(S))-2 -胺基- 3- [(S)-l-(胺基-亞胺基-甲 基）-六氫吡啶-3-基甲基胺基甲醯基]-丙醯基]-丁基-胺 基]-丙酸鹽酸鹽，MS (雛子噴佈）；399·4(Μ + Η)+° 7.D)將2.4毫升的4-乙基嗎啉和0.73克的氯甲酸環己甲 酯加到1.7克的實施例7.Α)胺產物/18毫升DMF溶液中並 在室溫下攪拌隔夜。將反應混合物蒸發，用1Ν鹽酸處理並 再蒸發後，將刺餘物在RP-18上用乙腈-水梯度進行層析 分離，於將產物液份蒸乾後得到1.6克的[[(S ))-3-[(S) _·]-(瞭基-亞胺基-甲基）-六氫吡啶-3-基-甲基胺基甲 醯基]-2-環己甲氧羰胺基-丙醯基]-環丙基2胺基]-乙酸 乙酯鹽酸鹽，MS (離子噴佈）：537·6(Μ + Η) +。 甯倫例8 Κ類似實施例3的方式用實施例7. 〇)酯起姶製得下面的 酸： -41- (請§讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝 訂 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（59 ) [[(S))-3-[(S)-l-(胺基-亞胺基-甲基）-六氫吡啶 -3-基甲基胺基甲醯基]-2-環己甲氧羰胺基-丙醢基]-環 丙基-胺基]-乙酸，MS (離子噴佈）：5 09. 5 (M + H) *。 耷确例9 9- A) 產物之製備： 9. A)a) 將1.7克的實施例7· A)胺產物溶解於17毫升的乙 睛和1 7毫升的水中。於其中依序加入0 · 6克的碳酸氫納和 1 · 3.5克的苯甲基胺基甲酸2 , 5 -二氧基-吡喀啶-1 -基酯並 將該混合物置於室溫下攪拌】7小時。將反應混合物蒸乾並 將刺餘物在R P -1 8管柱ir.用乙腈-水梯度進行層析分離，:, 分離出0 . β克無色的[[(S ) ) - 3 - [ ( S ) - 1 -(胺基-亞胺基-甲基）-六氫吡啶-3 -基甲基胺基甲醯基]-2 - ( 3 -笨甲基-腺基）-丙醯基]-環丙基-胺基]-乙酸乙酯鹽酸鹽，MS (離 子噴佈）：5 3 0 · 5 (M + Η ) *。 9.A)b) Μ類似方式用對應的活化胺基甲酸酯製得下列化 合物： 9 . A) b) 1) [ [ (S) )-3-[ (S)-1-(胺基-亞胺基-甲基）-六 氫吡啶-3-基甲基胺基甲醯基]-2- (3 -呋喃-2-基甲基-腺基）-丙醢基]-環丙基-胺基]-乙酸乙酯鹽酸鹽，MS (離 子噴佈）：5 2 0 . 5 (M + Η广。 9 . A) b) 2) [[(S))-3-[(S)-〗-(胺基-亞胺基-甲基）-六 氣吡啶-3-基甲基胺基甲醯基]-2- (3 -丁基-脲基）-丙醯 基]-環丙基-胺基]-乙酸乙酯鹽酸鹽，MS (離子噴佈）： 496.6 (M + H)* ° —42— 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210Χ297公釐） (請t閱讀背面之注意事項再填窍本頁.) ，-° 丨線 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 A7 B7 五、發明説明（4〇 ) 9. B) 起始物之製備： 9 . B ) a ) 將1.8 · 4克的碳酸N，N ’ -二丁醯亞胺基酯分小部份 在5t：於五分鎗内加到6.4克笨甲胺/150毫升乙腈溶液 中。將反應混合物置於室溫下搜拌後予以蒸乾。將刺餘梭1 溶取於乙酸乙酯中並用水萃洗°將有機相脫水*濃縮後’ 將刺餘物用二氛甲烷-己烷再结晶。分離出U.3克的無色 苯甲基胺基甲酸2,5-二氧基吡咯啶_1-基酯’^5(?48): U 3 (Μ - H 0 - S u c c ) 0 g.B)b) M類似方式用對應的胺取代苯甲胺製得下列活化 胺基甲酸酯： 9.B)b)1)呋喃-2-基甲基胺基甲酸2,5-二氧基-四氫啦 咯-卜基酯，MS(FAB) : 123(M-H0-Succ) ’ g.B)b)2)吡啶-3-基甲基胺基甲酸2,5-二氧基-吡咯啶 -1-基_，MS(FAB) : 151(M-Succ) ’ 9.B)b)3) 丁基胺基甲酸2,5 -二氧基-耻略旋-I-基醒’ MS(PAB) : 214(M)。 眘确例1 0 以類似實施例9之方式，用7.B)C)的胺和9.B)1的活化 酯起始製得下面的酯： 3-[[(S))-3-[(S)-1-(胺基-亞胺基_甲基卜六复耻陡 -3-基甲基胺基甲醯基]-(3 -呋喃-2-基-甲基-脲基）-丙 醯基]-丁基-胺基]-丙酸乙酿鹽酸鹽（1:1)，MS(離子噴佈 ):5 5 0 . 4 ( M + Η ”。 啻餱例1 1 -43- (請先袖讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝 訂 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 A7 __B7_ 五、發明説明（41 ) 將2.5克的萁胞例7.C)a)產物溶解於25毫升乙睛/ 25毫 升水中。於其中依次加入1 . 〇克的碳酸氫納和2 . 3克的苯 t 甲基胺基甲酸2, 5-二氧-吡咯啶-1-基酯並將所得混合物 置於室溫下攪拌5小時。將反應混合物蒸乾並將刺餘物於 RP-18管柱上用乙腈-水梯度純化。分離出0.8克無色的 [[(S))-3-[(S)-l-(胺基-亞胺基-甲基）-六氫吡啶-3-基 甲基胺基甲醯基]-2-(3-苯甲基-腺基）_丙醯基]-環丙基 -胺基]-乙酸，MS(雛子噴佈）：502.4(M + H广。 g搁例1 2 Μ類似實施例3的方式用實施例9 . A ) b ) 1)，9 . A ) b ) 2)和 1 0等的酯起始製備下列各酸： a ) [ [ ( S ) )，[ ( S ) - 1 -(胺基-亞胺基-甲基）-六氫吡啶 -3-基甲基-胺基甲醯基]-2-(3-呋喃-2-基甲基-腺基） 丙醯基]-環丙基-胺基]-乙酸，MS (離子噴佈）：49 2.5 (M + Η ) + ° b) [ [ (S) )-3-[ (S)-1-(胺基-亞胺基-甲基）-六氫吡啶 -3 -甲基-胺基甲醯基]-2-(3 -正丁基-脲基）-丙醯基]-環 丙基-胺基]-乙酸，MS (離子噴佈）：468. 4 (M + H)*。 C) [[ (S) ) - [ (S)-1-(胺基-亞胺基-甲基）-六氫吡啶 -3 -基甲基胺基甲醯基]-2-(3 -呋喃-2-基甲基）_腺基）-丙 醸基]-IK 丁基-胺基]-丙酸，MS (雛子噴佈）：522.4 (M + Η 广 〇 窖胞例1 A) Κ類似實施例1的方式製備下列各化合物： -44- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請洗閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝
T 線 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 A7 B7 五、發明説明（42 ) a ) [[(S)-3-[(S)-l-(胺基-亞胺基-甲基）-六氫吡啶 -3-基甲基胺基甲醯基]-2 -戊醯胺基-丙醯基]-環丙基-胺 基]-乙酸乙酯鹽酸鹽，MS (離子噴佈）：4δ1.5(Μ + Η广， b) [[(S)-3-[(S)-l-(胺基-亞胺基-甲基）_六氫吡啶 -3 -基甲基胺基甲醯基]-2 -己醯胺基-丙醯基]-環丙基-胺 基]-乙酸乙酯鹽酸鹽，MS (離子噴佈）：495 . 6 (M + H) *， c) [[(S)-3-[(S)-l-(胺基-亞胺基-甲基）-六氫吡啶 -3 -基甲基胺基甲醯基]-2-(4 -氯-吡啶-2-基羰胺基）··丙 醯基]-環丙基-胺基]-乙酸乙酯鹽酸鹽，MS (離子噴佈）： 536.5 (M + H) * > d) [ [ (S)-3-[ (S)-I-(胺基-亞胺基-甲基）_六氫吡啶 -3-基甲基胺基甲醯基]-2-苯甲醯胺基-丙醸基]-環丙基_ 胺基]-乙酸乙酯鹽酸鹽，MS(離子噴佈）：501·6(Μ + Η)+， e) [ [ U)-3-[ (S)-l-(胺基-亞胺基-甲基）-六氫吡啶 -3-基甲基肢基甲醯基]-2-苯甲氧羰胺基-丙藤基]-環丙基 -胺基]-乙酸乙酯鹽酸鹽，MS (離子噴佈）：515. 5 (M + H) +。 B) 起始物之製備： a) 將克（S)-2- (2-第三丁氧基甲藤胺基）-N-環丙基 [(乙氧羰基）甲基]丁二醯胺酸第三丁酯（Μ類似實 施例1Β的產物製得者）/170毫升二氧陸圜溶液用19.0克的 對-甲苯磺酸-水合物處理並在室溫攪拌30小時。然後， 於冷卻下用17.8毫升的吡啶，接著9.6毫升的特戊藤氯依 次處理該溶液，再於室溫下攪拌隔夜。後績處理包括將反 應混合物傾倒在冰冷的5¾硫酸氫鉀-10¾硫酸鉀溶液中並用 -4 5 ~ 本紙張Xj变適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請it閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 訂 丨線 A7 ___ B7 五、發明説明（45 ) 乙酸乙酯萃取。有機相用稀氯化納溶液萃洙*脫水和蒸乾 。將刺餘物在氧化矽凝膠上用己烷-乙酸乙酯（2:1)進行' 層析分離後，分離出4 . 8克無色的（S) - Μ -環丙基-N -乙氧 羰甲棊-3-戊醯基胺基-丁二醯胺酸第三丁酯，MS (離子 噴佈）：3 9 9.4 ( M + Η ) *。 b) Μ類似方式用對應的酸氯化物取代特戊醯氛製得下列 各第三丁基酯： . b) 1) (S)-Η-環丙基乙氧羰甲基-3-己醯胺基-丁二 醢胺酸第三 丁酯，MS(FAB):413(M + H)*， b)2) [[ (S)-3-第三-丁氧羰基-2-(4-氯-吡啶-2-基羰 胺基卜丙醯基]-環丙基-胺基]-乙酸乙酯’ ms(^B):213 (M+H)* ， b) 3) (S)-3-苯甲醯胺基-N-環丙基-Η-乙氧羰甲基-丁二 醢胺酸第三 丁酯，MS (FAB) : 419 (Μ + ΗΚ， b) 4) (S)-2-苯甲羰胺基-Η-環丙基-N-乙氧羰甲基-丁二 醯胺酸第三丁 _，M S (雛子噴佈）：4 3 3 . 1 (Μ + Η ) +。
當觖剜U 以類Μ實施例3的方式用實施例13Α)的酯起始製得下列 裝 訂 ^ _線 .(請先簡讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 酸 各a) 基 基 啶丙 吡環 氬]-六基 )-醯 基丙 甲一 - 基 基胺 胺醯 亞戊 騰 一 2 基]-胺基 -(醯 V甲 S 基 [(胺 3-基 )-甲 酸 乙 佈 噴 子 -I 鋪 基基K 0 亞醯 - 己 基2-胺]--(基 7醯 S)甲 [(基 3-胺 )-基 ]-[(SH- 基[[基 胺 -) 3 _ b - Η + 啶基 吡丙 氫環 六]-)-基 基醯 甲丙 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2丨0><297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _ B7 五、發明説明（44 ) 胺基]-乙酸，MS(離子噴佈）：467·4(Μ + Η广， c) [ [ (S)-3-[ (S)-1-(胺基-亞胺基-甲基）—六氫吡啶 -3-基甲基胺基甲醯基]-2 -(4-氯-吡啶-2-基羰胺基）_丙 醃基]-環丙基-胺基]-乙酸，MS(離子噴佈）：508.5 (M+H)* « d) [[(S)-3-[(S)-l-(胺基-亞胺基-甲基）_六氫吡啶 -3-基甲基胺基甲醯基]-2-笨甲醯胺基-丙醯基]-環丙基 -胺基]-乙酸，MS(離子咱佈）：47 3.δ(Μ + Η广， e) [ [ (S)-3-[ (S)-1-(胺基-亞胺基-甲基）—六氫吡啶 -3-基甲基胺基甲醯基]-2 -苯甲羰胺基-丙醯基]-環丙基 -胺基]-乙酸，MS(離子噴佈）：48 7.4U + H)*。 苷确例1 5 將N - [ N 4 - [ [ (S ) - 1 -胖基-3 六氫吡啶基]甲基]-N 2 -(萘 -2-基磺醯基]-L -天冬胺醯胺基]-N -環丙基甘胺酸 -(用N-Boc-L-天冬胺酸-/3 -第三丁基酯和N-環丙基甘胺 酸乙酯經由（S ) - 3 -(卜第三丁氧甲醯胺基）-N -環丙基-N -[(乙氧羰基）甲基]-丁二醯胺酸第三丁酯及經由（S)-N-環 丙基-N-[(乙氧羰基）甲基]-3-(萘-2-基磺藤胺基）丁二 醯胺酸第三丁酯製備成者）- 在30毫升DMF中的溶液用1.7毫升的4 -乙基嗎啉和1.2 克的Β0Ρ處理後，在室溫下攢拌隔夜。然後，將反應混合 物蒸乾，用鹽酸處理並再度蒸乾。刺餘物在RP-18上用 乙賸-水梯度層析分離。將含產物的液份灃縮，得到0 . 7 克的N-[(S )-1-(胺基-亞胺基-甲基）-六氫吡啶-3-基甲 -47- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） --------οI 私衣------1T-----^ —0 .(請先JE讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 A7 — —___ B7 五、發明説明（45) 基]-2-[($)-4-環丙基-1-萘-2-基磺醯基-3,6-二氧基-六 ^氡吼哄-2-基]-乙醯胺鹽酸鹽，MS (離子噴佈）：541.5 (M + Η ) * 〇 啻确例1 6 Μ類似實狍例1 5的方式，用 (S)-N4-[(S)-l-(胺基-亞胺基-甲基）-六氫吡啶-3-基 -甲基]-N卜狻甲基-fn-環戊基-2-(萘-2-基磺醯胺基：)-丁 二醯胺 -(用N-B〇c-L-天冬胺酸/3 -第三丁酯和N-環戊基甘胺酸 乙_經由（S)-3-n-第三丁氧甲醯胺基）-N -環戊基-N-[(乙 氧羰基）甲基]-丁二醯胺酸第三丁酯及經由（S)-N -環戊基 -N-[(乙氣羰基）甲基]-3-(萘-2-基磺醯胺基）丁二醯胺 酸第三丁酯製得者）- 得到N - [(S ) - 1-(胺基-亞胺基-甲基）-六氫吡啶-3 -基 甲基]-2-[($)-4-環戊基-：1-萘-2-基磺醯基-3,6-二氧基-六氫吡阱-2-基]-乙醯胺鹽酸鹽，MS (離子噴佈）：569.4 (M + Η)+。 管淪湖Μ 7 Α) 產物之製備： 將0.8克的（RS)-(4-第三丁氧羰甲基-卜丁基磺醯基- 3-氧基-六氫吡畊-2-基）-乙酸溶解於15毫升的DMP中’再 依序用1 . 3毫升的4 -乙基嗎啉，〇 · 9 2克的B 0 P和0 · 7 2克的 (S)-卜胖基-3 -(胺甲基）-六氫吡啶二鹽酸鹽處理之。將反 應混合物在室溫攪拌隔夜後蒸乾並將刺餘物在RP-18上用 -.4 8- 本紙張尺度適用；高國家標準（CNS ) 格（210X297公釐） (請先s讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝- ,ιτ 丨線 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 A7 ____B7 五、發明説明（扣） 水-乙腈梯度層析分離。將產物液份蒸乾後，與水-乙醇 一·起濾過離子交換劑（C 1 -形式）。於蒸乾後分離到無色 的[3-[(S)-l-(胺基-亞胺基-甲基）-六氬吡啶-3-基甲基 胺基甲黯基甲基]-4-丁基磺醯基-2-氧基-六氫吡畊-1-基]乙酸（1:1)，MS (離子噴佈）：475.6(M + H)*。 B) 起始物之製備： a ) 將1 5.0克的2 -六S吡阱-3 -酮乙酸乙酯溶解於1 5 0毫升 吡啶中並在室·溫下用12.5毫升的卜丁烷磺酸氯處埋之。反 應混合物在室溫攪拌隔夜後蒸乾。將刺餘物於氧化矽凝膠 上用乙酸乙醋-己烷予K層析分離後得到2 3 . 1克無色的 (RS)-Π -丁基磺釀基-3-氧基-六氫吡畊-2-基）-乙酸乙酯 ，M S (Μ B ) : 2 6 1 (Μ - 0 E t)。 b ) 於2 . 0克a )所得物/ 2 0毫升D M F溶液中，在-1 5 t：下 ，依次加入520毫克的氫化納分散液（60¾)和1 . 9毫升溴 乙酸第三丁酯/ 30毫升DMF溶液。反應混合物在室溫下攪 拌後*用水處理並用乙酸乙酯萃取。將有機相用水萃洗， 脫水並蒸乾。刺餘物在氧化矽凝膠上用乙酸乙酯層析分離 得到1 . 8克無色的（RS) - 3-乙氧羰基-2-氧基-4-丁基磺醯基 -六氫吡畊-1基乙酸第三丁醏，MS (FAB) : 375 (M-DEt)。 c) 將1 . 7克b)所得物溶解於17毫升DMP中，用12毫升的 1 N氫氧化鋰溶液處理並在室溫搜拌2小時。然後加入1 〇毫 升的乙酸並將反應渴合物蒸乾。將刺餘物溶取於乙酸乙酯 中，用冰冷的5 硫酸氫鉀-1 〇 %硫酸鉀溶液萃洗，再用水萃 洗。將有機相脫水並蒸乾。得到〇. δ克的（RS )-(4-第三丁 -49- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I 批衣1T-----f 丨.ii * (請先I®讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 A7 __ B7 五、發明説明（47 ) 氧羰甲基-卜丁基磺醯基-3 -氧基-六氫吡畊-2 -基）-乙酸 ’ MS (離子噴佈）：391 · 3 (M-H)—。
I 富确例1 8 對1.3克[[(S)-3-[(S)-l-(胺基-亞胺基-甲基）-六氫 吡啶-3-基甲基胺基甲醸基]-2-笨甲氧羰胺基-丙醯基] -丁基-胺基]-乙酸乙醋鹽酸鹽（實施例2.A)b)溶解於 13毫升乙醇/ 13毫升1N鹽酸中的溶液，在室溫下用〇· 13克 的P d / C處理並氫化9 0分鏡。之後，將反應混合物過濾，蒸 乾濾液並將刺餘物在R P -1 8上用乙腈-水梯度進行層析分 離，得到0.4克的N-[(S)-1-(胺基-亞胺基-甲基）-六氫 吡啶-3-基甲基]-2-[(S)-2.6 -二氧基-4- 丁基-六氫吡哄 -2-基]-乙醯胺鹽酸鹽，MS ('離子噴佈）：367.4 (M + H) ♦。 g确例Μ 9 將4 . 1克的環丙基-2 -(吡哄-2 -基羰胺基）-乙胺鹽酸鹽 (1:2) ，4.98克的[45?(0七811)-01^和7.37克的80?溶解於 1 00毫升二氛甲烷中並於攪拌下用1 0 · 0 6毫升的H ii n i g ’ s 鹸處理之。於室溫下攪拌2小時後，將混合物溶人乙醚中 並用水萃洗。於將乙酸乙酯相蒸發後，將刺餘物在氧化矽 凝膠上進行層析分雛，得到7 . 06克的（S) -2-苯甲氧羰胺基 -N卜環丙基- Nl-(2 -吡畊-2-基羰胺基-乙基）-丁二醯胺酸 第三 丁酯，MS (ISP) :512 (M + H)。 將7.06克中的5.92克之（S)-2-苯甲氧羰胺基-1Π-環丙基 -N〗-(2 -吡畊-2-基羰胺基-乙基）_ 丁二醯胺酸第三丁酯溶 解於丨0 0毫升鹽酸（於乙酸乙酯中）之中並將反應混合物 -50- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I 裝 訂 f 1線 (請先間讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（48 ) 在室溫下攪拌°於蒸掉乙酸乙醋後’將刺餘物溶解於7 0毫 升二氡甲烷中，並於其中加入3·96毫升的Hunig氏驗和 2 . 5 2克的二碳酸二_第三丁醋並將混合物置於室溫下攪伴 。將該混合物濃縮，刺餘物溶於70毫升二氛甲院中’於搜 拌下，在其中依序加人2-75克的（s )-1-胖基-3-(胺甲基） 六氫耻喷二鹽酸鹽’ 10.27毫升的Hunig氏驗和5.31克的 Β0Ρ並將所得混合物置於室溫下攪拌°蒸乾刺餘物在氧化 δ々凝穋上用乙酸乙酯/丙酮/水/冰醋酸6 : 2 :丨：1進行曆 析分離。得到3 . ] 7克純（S) - Ν 4 - [ (S ) - 1 -(胺基-亞胺基_ 甲基）-六氫吡啶-3-基-甲基]-2 -第三丁氧羰胺基- Ν1-環 丙基-Ν1_ (2-吡畊-2-基羰胺基）-丁二醯胺乙酸鹽（1 :2)。 M S U S Ρ ) : 5 6 0 · 5 ( Μ + Η )。 起始物之製蔺： 將5克的2 -環丙胺基-乙基胺基甲酸笨甲酯鹽酸鹽 (1:1)(可用Ζ-甘胺酸和環丙胺經由苯甲氧羰胺基-乙酸環 丙胺化物製得）於室溫攪拌下用4 . 36克的二碳酸二第三丁 酯，3.08毫升的三乙胺和1〇〇毫克的二甲胺基吡啶處理° 在室溫下搜拌20小時後，將混合物溶入乙醚中並用1 Η鹽酸 和水萃洗乙醚相。然後將乙醚相湄縮。將所得油溶解於 1 0 0毫升甲醇中，用2 0 0毫克的P d / C (1 0 S!)處理和氫化。 於濾掉觸媒後，將甲醇溶液濃縮。將剰餘物溶於1 〇 〇毫升 二氡甲烷中所得溶液用2.34克的吡畊羧酸，9.5毫升的 只1^丨8氐鹼和8.44克的1^0卩處理之。在室溫下攪拌後’將 混合物溶入乙醚中並用水萃洗乙醚相。將剩餘物於氧化矽 -51- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------,0—參------ir-----fl 1.41 * (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _____B7______ 五、發明説明（49 ) 凝瞟上用乙酸乙酯-己烷1 :丨進行層析分離。將所得油溶 解於40毫升乙醚中，用30毫升的5N鹽酸（於二氧陸圜中）
I 處理。於搜袢後，加入乙醚，並濾出晶體。得到4 · 1克的 白色结晶環丙基- 2- (吡哄-2-基羰胺基）乙胺鹽酸鹽 (1:2) ， MS(EI) : 207(M+H)。 音瓶俐？ 0 將300毫克的_($)14-[(5)-：1-(胺基-亞胺基-甲基） -六氫吡啶-3-基甲基]-2-第三丁氧羰胺基-N1-環丙基 -Nl-(2 -吡畊-2-基羰胺基丁二醯胺乙酸鹽（1:2)溶解於 2毫升二氧陸團中並用5.4毫升的4H鹽酸（於二氧陸園中 )處理該溶液。將該混合物攪拌2小時後，蒸掉二氧陸園 。將刺餘物溶於1 2毫升二氯甲烷中，於攪拌下，用76毫克 的嘧啶-2-硫代乙酸，0.46毫升的Hfinig氏鹼和206毫克 的Β0Ρ處理之。在室溫下搜拌該混合物後，予以濃縮。刺 餘物於氧化矽凝膠上用乙酸乙酯-丙嗣-水-冰醋酸 4:2: 1 :1予K層析分離。得到167毫克的（S) -N4- [ (S) _卜 (胺基-亞胺基-甲基）-六氫吡啶-3-基甲基]-N1-環丙基 -Nl-(2 -吡畊-2 -基羰胺基乙基）-2 -嘧啶-2-基磺醯基乙醯 胺基-丁 二醯胺乙酸鹽（1:2)，MS(ISP) : 612.5(M + H) 〇 官倫俐 K類似實Ife例20的方式用對應的羧酸取代嘧啶硫代乙酸 製得下列化合物： a) (S)-N4-[(S) -卜（胺基-亞胺基-甲基）-六氫吡啶 -3 -基-甲基]-N卜環丙基- 2- (3 -吲哚-3-基-丙醯胺基） -52- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) 格（210X297公釐） 裝 訂 ^ I線 ‘(請先簡讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 五、發明説明（5〇 ) -N1-(2 -吡阱-2-基羰胺基-乙基）-丁二醯胺乙酸鹽Π:2) -H S(IS Ρ ) ： 6 3 1 . 5 ( Μ + Η ) ' b) (S ) - 4 - [ (S ) - 2 - [ (S )-(胺基-亞胺基-甲基）-六氫 吡啶-3-基甲基羰基]-1-[環丙基- (2 -吡畊-2-基羰胺基-乙基）-胺基甲醯基]-乙基胺基甲醯基]-4 -羥基-丁酸甲酯 乙酸鹽（1 :2)，MS (ISP) : 604.5 (M + H) c) ( S ) - 2 - [( S ) - 2 -乙藤胺基-3 -吲哚-3 -基-丙醯胺基] -N4-[(S)-l-(胺基-亞胺基-甲基）-六氫吡啶-3-基甲基 ]-(Π -環丙基- Nl-(2 -吡哄-2-基羰胺基-乙基）-丁二醯胺 乙酸鹽（1:2) ， HS(ISP) : 688.6(M+H) d) ( S ) - N 4 - [ (S ) - ：l -(胺基-亞胺基-甲基）-六氫吡啶 -3-基-甲基]-N1-環丙基-2-笨氧乙醯胺基- Nl-(2 -吡畊 -2 -基羰胺基-乙基）-丁二醯胺乙酸鹽（1:2)，MS(ISP): 5 9 4 . 5 ( M + Η )。 實倫例？2 將3 5 4毫克的（S ) - 3 - [( S ) - 3 -[環丙基-(2 -吡畊-2 -基羰 胺基-乙基）-胺基甲醯基]-3-(萘-2-基磺醯胺基）-丙醯胺 甲基]-六氫吡啶-1-羧酸第三丁酯 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 * (請先間讀背面之注意事項再填寫本頁) -(用2-環丙胺-乙基胺基甲酸苯甲酯鹽酸鹽經由（S)-3-([(S)-3-[(2-胺基-乙基）_環丙基-胺基甲醯基]-3-( 萘-2-基磺醯胺基丙藤胺甲基]-六氫吡啶-1-羧酸第三 丁酯鹽酸鹽製得者）- 溶解於3毫升的二氯甲烷中並用5毫升的5 N鹽酸（於二 氧陸圜中）處理該溶液。於攪拌一小時後，將該溶液濃縮 -53- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（51 ) 並將刺餘物與水接著與乙酸乙酯共沸。將刺餘物置於3毫 升二氯甲烷中攪拌並於用冰冷卻之下，加入5 3毫克的溴化 氰並於隨後逐滴加入0.14毫升三乙胺/14毫升二氨甲烷溶 液。在室溫下攪拌後，加入70毫克的羥基胺鹽酸鹽及另一 0.1 4毫升的三乙胺。將該混合物攪拌20小時後，漶縮並在 氧化矽凝膠上用乙酸乙酯/丙_/水/冰醋酸6:2:1:1進 行管柱層析分離。得到6 0毫克的（S ) - N 4 - [ (S ) - 1 -(胺基_ 經亞胺基-甲基）-六氫卩比陡-3 -基甲基]-N1-環丙基_2-(蔡 -2 -基磺醯胺基）-Ν1-[2-(吡哄-2-基羰胺基乙基]-丁二 醚胺乙酸鹽（1:1) ， MS(ISP) : 666.3(M+H) ° 啻施洌2 3._ 將1 . 0克的（S) - m - [ 3 -(苯甲氧羰胺基）-乙基]-N1 -環丙 基-2 -(嗎啉基-磺醯基）-胺基-丁二醸胺酸苯甲酯溶解於 1 0毫升ΤΗ P中，加入3 . 4毫升的1 N L ί 0H溶液。於攪拌一 小時後，用3 . 4毫升的1 Ν鹽酸處理該溶液。之後，將該溶 液溶入乙酸乙酯中並用水萃洗。於蒸掉乙酸乙酯後，得到 997毫克的自由酸，將其涪於1 0毫升二氛甲烷中，再用1 毫升的Ν-乙基嗎啉，360毫克的（S)-卜脒基-3-(胺甲基） -六氫吡啶二鹽酸鹽和71 5毫克的Β0Ρ處理之。在室溫下 攪拌該混合物後予以湄縮。刺餘物在氧化矽凝膠上用乙酸 乙酯/丙酮/水/冰醋酸6 : 2 : 1 : 1進行層析分離得到740 毫克的2-[[(S)-3-[(S)-l-(胺基-亞胺基-甲基）-六氫吡 啶-3-基甲基胺基甲醯基]-2 -嗎啉-4-基磺醯胺基-丙醯 基]-環丙基-胺基]-乙基胺基甲酸苯甲酯，MSUSP): -54- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） --------o—^------、玎-----f.丨·^ *(請先®讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _____B7 五、發明説明（52 ) 6 3 7 . 5 (M + Η )。 起始物之製備： 將5 . 0克的2-環丙胺基-乙基胺基甲酸苯甲酯鹽酸鹽 (1:1) ，5 · 9 7 克的 β 0 C - A s ρ (Ο Β ζ 1 ) - Ο Η 和 7 · 1 6 克的 H u η ί g 氐 鹼溶於丨2 0毫升的二氮甲烷中並用8 . 5 7克的B Ο P處理該溶 液。在室溫攪袢2小時後，將該溶液溶入乙醚中，並用 1 N鹽酸，水，碳酸氫鹽溶液及再度用水依次萃洗乙醚相。 蒸發刺餘物在氧化矽凝膠上用乙酸乙酯/己烷l· : 2予以層 析分離。從層析分離所得9 . 6克的中間體中取1 . 7 6克溶解 於19毫升THF中並用6毫升的4N鹽酸（於二氧陸園中）處 理該溶液。在室溫下攪拌後，將該混合物蒸乾。將所得 2.29克油狀物中的1.54克溶解於13毫升二氯甲烷中，並加 入1 . 2克的嗎啉H -磺酸氯和2 . 2毫升的H u n i g氐鹼。將所 得混合物攪拌2 0小時後，溶在乙酸乙酯中並用1 N鹽酸和水 萃洗。於脫水和蒸乾後，將刺餘物在氧化矽凝膠上用乙酸 乙醏/己烷〗：1.進行管柱層析分離。得到920毫克的 (S ) - Νΐ - [ 3 -(苯甲氧羰胺基）-乙基]-N].-環丙基-2 -(嗎啉 基磺醯基）-胺基-丁二醯胺酸苯甲酯，MS (FAB): 589 . 1 (M + H) 〇
啻釉例；U 將325毫克的2-[[(S)-3-[(S)-l-(胺基-亞胺基-甲基 )-六氫吡啶-3-基甲基胺基甲醯基]-2-嗎啉-4-基磺醯胺 基-丙醯基]-環丙胺基]-乙基胺基甲酸笨甲酯溶解於10毫 升甲醇中。於加人35毫克的Pd/C (10¾)後，在室溫氫化該 -55- 本紙張尺度適用中囷國家標準（CNS ) A4規格（210X2S>7公釐） (請先站讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 訂 線 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 A7 _ B7 五、發明説明（55 ) 潖合物並於其後濾掉該觸媒。於蒸乾後，將刺餘物溶解於 4毫升二氛甲烷中，於攪拌下加入4 8毫克的吡畊羧酸， 0.24毫升的N -乙基嗎啉和毫克的BOP 。於室溫下攪拌 後，將該渴合物濃縮，刺餘物在氧化矽凝膠上用乙酸乙酯 /丙铜/水/冰醋酸6 : 2 : 1 : 1予K層析分離。得到1 8 1毫 克的（S ) - N 4 - [ (S ) - 1 -(胺基-亞胺基-甲基）-六氫吡啶 -3-基-甲基]-ίΠ-環丙基-2-嗎啉-4-基磺醯胺基：N1-( 2 -吡阱-2-基羰胺基-乙基）-丁二醯胺乙酸鹽（1:1)，MS (ISP) : 609.5 (M + H)。 啻确剜？ 用2, 3-二氫-3-氧嗒畊-6-羧酸取代實施例24所用的吡畊 羧酸時，得到（S) - N 4 - [ (S ) - 1 -(胺基-亞胺基-甲基）-六 氫吡啶-3 -基甲基]-fU -環丙基-2 -嗎啉-4 -基磺醯胺基-N 1 -[2-(6 -氧基-1，β-二氫-嗒哄-3-基羰胺基-乙基]-丁二 藤胺鹽酸鹽（1 :1)，MS (ISP) : 625. 4(Μ + Η)。 蜜确例？ft 用下列各酸取代實施例24所用吡哄羧酸時： a) 6 -氧基-1,4,5,6 -四氫-嗒畊羧酸， b ) 3 -胺基-吡哄-2 -羧酸， c) 甲氧基-乙酸， d ) 嗎啉基-乙酸， e) 4 -甲基-六氫吡畊-卜乙酸， f ) 3 -甲氧基-丙酸， g) 卜眯唑基-乙酸，或 -56- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4現格（210X297公釐） r ' (請先袖讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝 訂 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 A7 _B7__ 五、發明説明（51 ) h) 2-羥胺基-戊二酸， 得到下列各產物： a) ( S ) - N 4 - [ ( S ) - 1 -(胺基-亞胺基-甲基）-六氳吡啶 基-甲基]-H1-環丙基-2-嗎啉-4-基磺醯胺基- Nl-[ 2_(6_氧基-1,4,5,6 -四氬-嗒畊-3-基羰胺基）-乙基）-丁 二皭胺乙酸鹽 U:])，MS (ISP) : 627·6(Μ + Η)， b) (S)-N4-[(S)-1-(胺基-亞胺基-甲基）-六氫吡啶 -3-基-甲基]-Nl-[2-(3 -胺基-耻畊-2-基羰胺基）-乙基 ]-MT-環丙基-2-嗎琳-4 -基-磺醯胺基-丁二醯胺乙酸鹽 (1：1) > MS (ISP) ： 624.6(H+H) * c) (s)-m[(s)-i-(胺基-亞胺基-甲基）_六氣u比咱 -3-基-甲基]-N卜環丙基- m-( 2 -甲氧乙醯胺基_乙基） -2 -嗎__4 -基確藤胺基丁二醯胺乙酸鹽（I:〗），ms (ISP) ： 5 7 5.5 ( Μ + Η ) « d ) (S)-N4-[(S)-1-(胺基-亞胺基-甲基）_六氫耻唯 -3-基-甲基]-N1-環丙基- Nl-(2 -嗎咐-4基乙藤胺基乙基 )-2 -嗎解-4-基確藤胺基·丁 一酵胺乙酸鹽（I:〗），MS (ISP) : 630.6(M+H)和 316.2(M+2H)， e ) (S)H[(S)-1-(胺基-亞胺基-甲基）_六氫d比_ -3 -基-甲基]-N1-環丙基-Nl-[2-(4 -甲基-六氫耻明：-卜 基乙隨胺基）-乙基]-2 -嗎畊-4 -基礙黯胺基_ 丁二藤胺乙 酸鹽，MS (ISP) : 643‘ 6 (M + H)， f) (S)-N4-[(S)-1-(胺基-亞胺基-甲基）_六氫[!比B定 -3-基甲基]-N1-環丙基- Nl-[2-(3 -甲氧基•丙睦胺基）_乙 -57- ' 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---- 1 . 扣衣 訂 ^ I線 ,(請讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央榡準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（55 ) 基]-2-嗎啉-4-基磺醱胺基-丁二醯胺乙酸鹽（1:1)，MS (ISP) ： 5 8 9.6 ( Μ + Η )- V g ) ( S ) - Ν 4 - [ ( S ) - 1 -(胺基-亞胺基-甲基）-六氫吡啶 -3 -基甲基]-N 1.-環丙基-N 1 - [ 2 -咪唑-1 -基乙醯胺基-乙基）-2 -嗎啉-4-基磺醯胺基-丁二醯胺乙酸鹽（1:1)， MS ( I S P ) ： 6 Π .6( Μ) » h) ( R )-和（Z) - 4 -[2 -[[ (S) - 3 - [ (S)-卜（胺基-亞胺基- I 甲基）-六氫吡啶-3 -基甲基胺基甲醯基]-2 -嗎啉-4 -基磺醯 胺基丙臨基]-環丙基-胺基]-乙基胺基甲醯基]-4 -羥亞胺 基-丁 酸乙酸鹽（1 : 1)，M S (I S P ) : 6 4 6 · 5 ( M + Η )。 鸾倫例2 7 將2.77克的2-[[(3)-3-[(3)-1-(胺基-亞胺基-甲基 )-六氫吡啶-3-基甲基-胺基甲醯基]-2 -嗎啉-4-基磺醯胺 基-丙醯基]-環丙基-胺基]-乙基胺基甲酸苯甲酯（實施 例2 3 )溶解於9 0毫升甲醇中。於加入2 · 1 3毫升的2 Ν鹽酸和 .3 0 0毫克的P d / C Π 0 % )後，將該混合物在室溫下氫化1 . 5 小時，然後濾掉觸媒並將滹液蒸乾。刺餘物用乙醚分散並 濾出白色晶體。得到2 . 4 4克的结晶（S ) - N 1 - ( 2 -胺基-乙基 )-N 4 - [( S ) - 1 -(胺基-亞胺基-甲基）-六氫吡啶-3 -基甲基 ]-Ν〗-環丙基—2-嗎啉-4-基-磺醯胺基-丁二醯胺鹽酸鹽 (1 :2)，MS (ISP) : 503.4 CM + H)。 實施例2 3 將330毫克的（S)-Nl-(2 -胺基-乙基）-N4-[(S)-1-(胺 基-亞胺基-甲基）-六氫吡啶-3 -基甲基]-fU -環丙基-2 - (請讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝 -a 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 B7 五、發明説明（56 ) 嗎啉-4-基磺藤胺基-丁二藤胺鹽酸鹽與162毫克的4-甲 ..基-六氬吡畊-1-基磺醯氯和0.49毫升的Hunig氐鹼等一 1 起在8毫升二氛甲烷中於室溫下攪拌。將反應混合物於氧 化矽凝膠上用乙酸乙酯/丙_ /冰醋酸/水2 : 2 : 2 : 1進行 層析分離。得到1 4 9 . 1毫克的純晶體（S ) - N 4 - [ (S ) - 1 -(胺 基-亞胺基-甲基）-六氫吡啶-3-基-甲基]-N卜環丙基 -N〗-[2-(4-甲基-六氣啦哄基-確縮胺基）_乙基,]-2-媽啉-4-基碕皭胺基-丁二醯胺乙酸鹽（1:2)，M!S (ISP): 6 6 5 . 6 ( M + Η )和 3 3 3 . 7 ( Μ + 2 Η )。 窖胞 用嗎啉基磺醯氯取代4 -甲基-六氫吡哄-1 -基磺醯氯以 類似實胞例2 8的方式製得（S ) - Η 4 - [( S ) - 1 -(胺基-亞胺基 -甲基）-六氫吡啶-3-基甲基-Ν卜環丙基-2-嗎啉-4 -基磺 醯胺基-Ν 1-(2-嗎啉-4-基磺醯胺基-乙基）-丁二醯胺乙酸 鹽（1. : 1)，MS (ISP) : 652 . 5 (M + H)。 窖施例3,0.. K類似實施例20的方式，用下列狻酸： a ) 3-甲氧基-丙酸， b) 嗎啉基乙酸， c ) 甲氧乙酸， d) 4-甲基-六氫吡哄-1 -乙酸， e ) α)-笨丙胺酸， f ) (D -苯丙胺酸， g) 4-羥基-六氫吡啶-1-乙酸， (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝 訂 1線 -59- 本紙張Λ度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 A7 B7 五、發明説明（57 ) h ) 卜咪唑基-乙酸， ..· Π 2 -六氫阳：唯嗣_1_乙酸， t j ) 3-二甲胺基-丙酸， k ) 二甲胺基-乙酸，和 1 ) 2 , 6-二甲基嗎啉-4-乙酸 等分別取代嘧啶硫代乙酸而製得下列各化合物： a) (S)-N4-[ (S)-1 -(胺基-亞胺基-甲基）-六氫吡啶 -3-基甲基]-fH-環丙基- 2-(3-甲氧基-丙醯胺基）-N卜（ 2-吡阱-2-基羰胺基-乙基）-丁二醯胺乙酸鹽（1 :2)，MS (T S P ) ： 5 4 6 . 5 (Μ + Η)- b) (S ) - H 4 - [ (S ) - 1 -(胲基-亞胺基-甲基）-六氫吡啶 -3-基甲基]-ίΠ-環丙基-2-嗎啉-4-基乙醢胺基- Nl-(2-吡 畊-2-基羰胺基-乙基）-丁二醯胺乙酸鹽（1:3) ’ MS(EI): 587_ 3 (M + H)， c) (S)-N4-[(S)-1-(胺基-亞胺基-甲基）·六氫吡啶 -3-基-甲基]-N1-環丙基-2-甲氧乙醯胺基- Nl-(2-吡畊 -2-基羰胺基-乙基）-丁二鹺胺乙酸鹽（1:2)，MS(ISP): 5 3 2 . 6 (Μ + Η ) · d) (S)-N4-[ (S)-卜（胺基-亞胺基-甲基）-六氫吡啶 -3 -基甲基]-fH -環丙基- 2- (4 -甲基-六氫吡畊-1-基乙醯 胺基）-N 1-(2-吡畊-2-基羰胺基乙基）-丁二醢胺乙酸鹽 (1 ：3) - MS (ISP) ： 600.6 (M +Η) · ^ e) ( S ) - N 4 - [ (S ) - 1 -(胺基-亞胺基-甲基）-六氫吡啶 -3-基甲基]-2-[(S)-2-胺基-3-苯基-丙醯肢基]-1Π-環丙 -60- 本紙诛尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） --------01¾衣------、訂-----f l.ii (請€讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（58 ) 基-N〗-(2-吡畊-2-基羰胺基-乙基）-丁二醯胺鹽酸鹽 (1 : 2 )，M S ('IS P ) : 6 0 7 . 5 ( M + Η )， f ) (S ) - Η 4 - [ (S ) - 1 -(胺基-亞胺基-甲基）-六氫吡啶 -3-基甲基]-2-[(R)-2-胺基-3-苯基-丙醯胺基]-1Π-環丙 基-m.- (2 -吡哄-2 -基羰胺基-乙基）-丁二醯胺鹽酸鹽 (1:2), MS(ISP) : 607.5(M+H)和 304·6(Μ+2Η)， g) (S)-N4-[(S)-l-(胺基-亞胺基-甲基）-六氫％啶 -3-基-甲基]-fU-環丙基-2-[2-(4-羥基-六氫耻啶-1-基乙醏胺基]-Nl-(2-吡畊-2-基羰胺基-乙基）-丁二醯 胺镦酸锞（1:2)，MS(ISP) : (501·6(Μ + Η)， h ) (S ) - N 4 - [ (S ) - 1 -(胺基-亞胺基-甲基）-六氫吡啶 -3-基-甲基]-Νΐ-環丙基-2-(2-咪唑-1-基乙醯胺基）-N1-(2-吡畊-2-基羰胺基-乙基）-丁二醯胺鹽酸鹽（1:2)， M S (I S P ) ： 5 6 3 . 5 (Μ + Η )- n (S)-Ν4-[ (S)-1-(胺基-亞胺基-甲基）-六氫吡啶 -3 -基-甲基]-N卜環丙基- 2- [2-(2 -氧基-六氫吡啶-1-基）-乙醢胺基）-Nl-(2-吡哄-2-基羰胺基-乙基）-丁二醯 胺鹽酸鹽（1:2) ， MS(ISP) : 599·5(Μ+Η)， j) (S)-N4-[(S)-l-(胺基-亞胺基-甲基）-六氫吡啶 -3-基-甲基]-{Π-環丙基-2-(3-二甲胺基-丙醯胺基 )-N1-(2-吡畊-2-基羰胺基-乙基）-丁二醯胺鹽酸鹽 (1-3) > MS(ISP) ： 559.6(M+H)- k) (S)-N4-[ (S)-1-(胺基-亞胺基-甲基）-六氫吡啶 -3 -基-甲基]-ΙΠ -環丙基-2 - (2 -二甲胺基-乙醯胺基） -61- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（210X297公釐〉 (請€讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝.
、ST —線 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（59 ) -N1 - (2-吡畊-2-基羰胺基-乙基丁二醯胺鹽酸鹽（1 : 3) -> MS(ISP) ： 545.6(M+H) > l 1) (S)-N4-[(S)-l-(胺基-亞胺基-甲基）-六氫吡啶 -3-基-甲基]-N卜環丙基-2-(2,6-二甲基-嗎啉-4-基乙 醢胺基）-1Π-(2-吡畊-2-基羰胺基-乙基）-丁二醯胺鹽酸 鹽（1:2)(R:S = 1:1 ，為嗎啉環中的 C2和 C6)，MS:615.4 (H+H)。 . 當瓶例U 將3 · 0克的實施例7 . B · a )產物在6 3毫升乙醇和7毫升水 中的溶液用0.95毫升的肉桂醛和1.6毫升的4 -乙基嗎啉處 理後，在室溫播拌20分鐘。於該溶液中加入〇 . 3克的Pd/C 觸媒並在正常條件下將反應潖合物氫化6小時。然後，濾 掉觸媒，蒸乾濾液並將刺餘物在RP-18上用水-乙腈梯度 進行層析分離。將產物液份蒸乾，再與水-乙醇一起濾過 離子交換劑（C1-形式）。於蒸乾後分離出無色的3-[ [(S)-3-[ (S)-1-(胺基-亞胺基-甲基）-六氫吡啶-3-基 甲基胺基甲醯基]-2-(3-苯基-丙胺基）丙醯基]-環丙基 -胺基]-丙酸乙酯鹽酸鹽（1:2)，MS (離子噴佈）：529.6 (M+H)* ， 窗瓶例Μ Κ類似實施例3 1之方式製得下面的產物： 3-[[(S)-3-[(S)-l-(胺基-亞胺基-甲基）-六氫吡啶 -3-基甲基胺基甲瞌基]-2-丁胺基-丙醸基]-環丙基-胺基 ]-丙酸乙_鹽酸鹽（1 :2)，MS (離子噴佈）：457. 6 (M + H”。 -62- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請I讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝 訂 丨線 A7 B7 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 五、發明説明（6〇 ) 以類似實胞例3的方式，另外加上將终產物與水-乙醇 一起濟過離子交換劑（C ]-形式）而得到下列產物： a) 3-[ [ (S)-3-[ (S)-卜（胺基-亞胺基-甲基）-六氫吡 哇-3-基甲基胺基甲瞌基]-2-(3 -苯基-丙胺基）-丙醯基 ]-環丙基-胺基]-丙酸鹽酸鹽（1:1)，MS(離子噴佈）： 5 0 1 · 7 ( M + Η 广， b) 3-[ [ (S)-3-[ (S)-卜（胺基-亞胺基-甲基）-六氫吡 啶-3-基甲基胺基甲醯基]-2 -嗎啉-4-基磺醯胺基-丙醯 基]-環丙基-胺基]-丙酸鹽酸鹽（1:1)，MS(離子噴佈）： 4 3 9 . 6 ( M + Η ) * 〇
宵瓶剜：U 在3 . 4克實胞例3產物在3 4毫升乙醇/ 6 . 8毫升1 N鹽酸 中的溶液內加入0 . 34克的鈀/碳觸媒，並將反應混合物M 化2小時。然後，濾掉觸媒並將濾液蒸乾。因而分雛出無 色的[[(S)-2-胺基- 3-[(S)-l-(胺基-亞胺基-甲基卜六 氬吡啶-3-基甲基胺基甲醯基]-丙醯基]-環丙基-胺基]_ 乙酸鹽酸鹽（1 : 1)，MS (離子噴佈）：3 69 · 4 ( M + Η ) +。 當淪Μ 以類似實施例3 4的方式用實胞例3 7的產物製得下面& & 合物： (S)-3-胺基-N-[(S)-1-(胺基-亞胺基-甲基）-六氬阳^ 啶-3-基甲基]-4-氮雜箪烷-1-基-4-氧基-丁醯胺® Π : 2 )，M S (離子噴佈）：3 5 3 · 4 ( M + Η 广。 -8 3 表紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） —-------0丨^.------订-----c丨線， < (請背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準扃員工消费合作社印製 A7 ____B7 五、發明説明（61 ) 將2 · 1克的實_例7 . A)產物溶解於4 5毫升乙醇和5毫升 水中，用0 . 7克的肉样醛和1 . 1毫升的4 -乙基嗎啉處理之並 在室溫下攢拌1 5分鐮。然後，加入〇 . 2克的P d / C觸媒並在 正常條件下將該混合物氫化6小時。漶掉觸媒，將濾液蒸 乾並將刺餘物在R P -1 8上用水-乙腈梯度進行層析分離。 於將產物液份蒸乾後，將刺餘物濾過離子交換劑（D 〇 w e X , C 1 一形式），蒸乾後分離到0 . 5克的N - [ (S ) - 1 -(胺基-亞 胺基-甲基六氫吡啶-3-基甲基]-2-[(S)-4 -環丙基 -3 ,6 -二氧基-1-(3-笨基-丙基）-六氫吡畊-2-基]-乙醯胺 鹽酸鹽（1 : 1 )，MS (I S P ) : 46 9.5 ( M + Η)*。 窖临剜2 7 Μ類似實胞例1的方式製得下面的化合物： (S)-N-[(S)-l-(胺基-亞胺基-甲基）-六氫吡啶-3，基 甲基]-4 -氮雜箪烷-1-基-3-苯甲氧羰胺基-4-氧基-丁醸 胺鹽酸鹽（1 : 1)，M S (離子噴佈）：4 8 7 . 5 ( M + Η厂， 起始物之製備： Μ類似實施例1.Β)的方式用六伸甲基亞胺取代Ν -環丙基 甘胺酸乙酯製備下面的中間體： (S )-4-氮雜簞烷-1-基-3-苯甲氧羰胺基-4-氧基丁酸第 三丁酯，MS (離子噴佈）：405.2 ( M + H广。 K類似實施例9的方式用對應的活化胺基甲酸酯製得下 列化合物： -64- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------οI裝------訂-----f I線 ,(請4閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（62) a) [ [ (S ) - 3 - [ (S ) - 1 -(胺基-亞胺基-甲基）-六氫吡啶 .-3-基-甲基胺基甲醯基]-2-(3-二苯甲基-脲基丙蘸 1某卜環丙蓽-胺基]-乙餘乙酯鹽酸鹽Π:1)，MS (離子噴佈 )：Β〇β.β(Μ+Η)** b) [[ (S ) - 3 - [ (S ) - 1 -(胺基-亞胺基-甲基）-六氫吡啶 -3-基-甲基胺基甲醯基]-2-(3 -環己甲基-腺基）-丙醯 基卜環丙基-胺基]-乙酸乙酯鹽酸鹽（1:1)，HS(離子噴佈 ):5 3 β · 5 (M + Η 卜 起始物之製蒲： 以類似莨施例9 . β ) b的方式製備下列活化胺基甲酸酯： 二苯基甲基-胺基甲酸2 , 5 -二氧基-吡咯啶-1 -基酯’ MS (FAB) : 209 (M-羥基丁二醯亞胺）， 環己甲基胺基甲酸2,5 -二氧基-吡咯啶-1-基酯，MS (P A B ) : Π. 5 ( Μ -羥基丁二藤亞胺）， 音餱例39 Κ類似實施例9的方式用實施例3 5的胺及對應的活化胺 基甲酸酷製備下列化合物： a) (S)-Ν-[ (S)-1-(胺基-亞胺基-甲基}-六氫吡啶-3-基甲基]-4 -氮雜簞烷-卜基-3 -(3-苯甲-脲基）-4 -氧基-丁 醯胺鹽酸鹽（1:1)，MS (離子噴佈）·· 486.4(M + H广， b) (S)-2-[3-[ (S)-：l-[(S)-(胺基-亞胺基-甲基）-六氫 ft啶-3-基甲基胺基甲醯基甲基]-2 -氮雜簞烷-卜基-2-氧 基-乙基]-腺基]-3-笨基丙酸甲酯鹽酸鹽（1:1)，MS(離子 噴佈）：558.5(M + H)*， -65- 本紙張元1適用中國國家標率（CNS) A4規格（21QX 297公董） (請表閣讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝 丨線 經濟部中央標準局員工消費合作社印袈 A7 _ B7_ 五、發明説明（65) c ) ( R) - 2 - [ 3 - [ (S ) - ：l - (S )-(胺基-亞胺基-甲基）-六氫 .吡啶-3-基甲基胺基甲藤基甲基]-2-氮雜箪烷_卜基-2-氧 某-乙基]-腺基]-3 -苯基丙酸甲酯鹽酸鹽Π : 1 )，MS (離子 _ 佈）：5 5 8 · 5 ( M + Η ) +。 起始物之製備： Μ類似實施例9 . β ) b)方式製備下列活化胺基甲酸酯： 笨甲基胺基甲酸2,5 -二氧基-吡咯啶-1-基酯，MS (FAB):U3(M -羥基丁二醯亞胺）， ‘ (R) -2-(2,5-二氧基-吡喀啶-卜氧基羰胺基）-3-笨基丙 酸甲醏，MS (FAB) : 133 (M-羥基丁二醯亞胺）， (S) -2-(2,5-二氧基-吡咯啶-卜氧基羰胺基）-3-笨基丙 酸甲酯，MS(FAB) : 162(M-H2NC00 -丁二醯亞胺）。 窖倫你U0 Μ類似實胞例3的方式用實胞例3 8和3 9 b )與c )的產物製 備下列產物： a) [ [ (S ) - 3 - [ ( S ) - 1 -(胺基-亞胺基-甲基）-六氫吡啶 -3-基甲基胺基甲醸基]-2- (3 -二笨甲基-腺基）-丙醯基 ]-環丙基-胺基]-乙酸，MS(離子噴佈）：578·3(Μ + Η)*’ b) [ [ (S)-3-[ (S)-1-(胺基-亞胺基-甲基）-六氫耻® -3-基甲基胺基甲醯基]-2- (3 -環己甲基-腺基）-丙藤基 ]-環丙基-胺基]-乙酸，MS (離子噴佈）：508. 5 (M + H) + ’ c) (S)-2-[3-[ (S)-卜[(S)-(胺基-亞胺基-甲基）-六氫 吡啶-3-基甲基胺基甲醯基甲基]_2〜氮雜草烧-1_基_2_氧 基-乙基]-脲基]-3-苯基丙酸’ MS (雛子噴佈）：544. 5 -66' 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 訂 1線 A7 __B7_ 五、發明説明（64 ) (M+H)* - d ) ( R ) - 2 - [ 3 - [ (S ) - ί - [ ( S )-(胺基-亞胺基-甲基）-六氫 吡啶-3-基甲基胺基甲醯基甲基]-2 -氮雜箪烷-1-基-2-氧 基-乙基]-脲基]-3-苯基丙酸，MS (離子噴佈）：544 . 6 (M + Η ” ° 甯油i洌4 1 以類似實陁例ΐ之方式用（:S ) - ( 3 -胺甲基-六氫吡啶 -1-某）-亞胺基-甲基胺基甲酸乙酯鹽酸鹽取代（S)-：l -胖 基-3-(胺甲基六氫吡啶二鹽酸鹽而得到[[(S) -2-苯甲氧 羰胺基- 3- [(S) -卜（乙氧羰胺基-亞胺基-甲基）_六氫吡 啶-3-基甲基胺基甲醯基]-丙醯基]-環丙基-胺基]-乙酸 ，M S (雛子噴佈）：5 7 5 · 5 (M + Η ) *。 鸾搁例42 Κ類似實施例4 1之方式用（R S ) - (2 -胺申基-嗎啉-4 -基 )-亞胺基-甲基胺基甲酸乙酯鹽酸鹽取代（S)-( 3-胺甲基 -六氮吡啶-丨-基）-亞胺基-甲基胺基甲酸乙酯鹽酸鹽而 得到[[(S ) - 2 -苯甲氧羰胺基-3 - [ 4 -(乙氧羰胺基-亞胺基 -甲基）-嗎啉-2-基甲基胺基甲醯基]-丙醯基]-環丙基-胺基]-乙酸，（R : S ) = 1 : 1，嗎啉環中），M S (離子噴佈）： 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 .(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 5 7 7.5 ( Μ + Η ” 〇 窖施例43 Μ類似實胞洌1 5之方式，用 a) [ [ (S ) - 3 - [ (S ) - 1 -(胺基-亞胺基-甲基）-六氫吡_ -3-基甲基胺基甲醯基]-2-萘-2-基磺醯胺基-丙釀胺基] -67- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公褒） A7 B7 五、發明説明（65) -乙酸，和 b) (S ) - 2 - [ ( S ) - 3 - [ ( S ) - 1 -(胺基-亞胺基-甲基）-六氫 1吡啶-3 -基甲基胺基甲皭基]-2 -萘-2 -基磺醯胺基-丙釀胺 基]-.3 -羥基丙酸 分別製得下面的產物： a) N - S ) - 1 -(胺基-亞胺基-甲基）-六氫吡啶-3 -基甲 基]-2 - [ i S )-卜萘-2 -基磺醱基-3 , 6 -二氧基-六氫吡.哄 -2 -基]-乙醯胺鹽酸鹽（1:1)，MS(離子噴佈）：501.4 (Η + Η ) * 〇 b) N - [ ( S ) - 1 -(胺基-亞胺基-甲基 ')-六氫吡啶-3 -基甲 基]-2 - [( 2 S , 5 S ) - 5 -羥甲基-1 -萘-2 -基磺醯基-3，6 -二氧 基-六氫吡哄-2-基]-乙醯胺鹽酸鹽（1 :1)，MS (離子噴佈 )：5 3 1 . 4 ( Η + Η ) " ° 起始物之製備： 1 . 用Ν - Β 〇 c - L -天冬胺酸/3 -第三丁酯及用甘胺酸乙酯或 絲胺酸甲酯，分別經由 ].a ) ( S ) - 3 - Π -第三丁氧甲醯胺基）-Η -[(乙氧羰基）-甲 基]-丁二醯胺酸第三丁酯或 1 . b ) (5Π - 3 - Π -第三丁氧甲醯胺基）-N - [ 1 - ( 2 -羥基-1 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 甲氧羰基）-乙基]丁二醯胺酸第三丁酯， 2. a) ( S ) - N -[(乙氧羰基）甲基]-3 -(萘-2 -基磺醯胺基） 丁二醯胺酸第三丁酯，或 2 . b ) ( S ) - N - [ 1 - (2 -羥基-1 -甲氧羰基）-乙基]-3 -(萘-2 - 基磺醯胺基）丁二藤胺酸第三丁酯， ~ 6 8 _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（66 ) 製得 ' 3 . a ) [ (S ) - ；? - [ (s )-卜（胺基-亞胺基-甲基）-六氬吡啶 -3-基-甲基胺基甲縮基]_2_萘_2—基-磺醯胺基-丙醯 胺基-乙酸乙 _ 鹽酸鹽（1:1)，MS (ISP) : 547.4 (M + H)*， 3 _ b ) (S ) - 2 - [ (S ) - 3 - [ (S ) - ：1 -(胺基-亞胺基-甲基）-六 氣啦啶-3-基甲基胺基甲醯基]萘_2_基磺醯胺基-丙 縮瞭基]-3 -羥基-丙酸甲酯鹽酸鹽（；[:})，MS (I S P ); ^ 6 3 . 4 (Μ + Η )-. 4· a) [ (S ) - 3 - [ (S ) - 1 -(胺基-亞胺基-甲基）-六氫吡啶 -3-基甲基_胺基甲隨基]_2_蔡_2_基磺醯胺基-丙_胺 基-乙酸，MS (TSP) : 51.9 · 4 (M + H) *，及 4 · b) (S 1 - 2 - [ ( S卜3 - [ (S ) - 1 -(胺基-亞胺基-甲基）-六 氫基甲基胺基甲醯基]_2_萘-2-基磺醯胺基-丙 藤胺基]-3-羥基丙酸，MS(ISP) : 5 49.3 (M + H)*。 當胞例4 4 例 施 實 似6 類7 M基 甲 基 氧 二 5R哄 S % (2氫 用六 式-方基 的丙 笨 三 第 酸 乙 - 基 酯基 經濟部中央標準扃員工消費合作社印裝 5R畊啶 s%Dth (2氮氫 到六六 得 -- V基} 基胺:1 甲 ί(1 笨1-鹽 5-)-酸 i(s鹽 )-酸胺 5S乙醯 S*)-甲 (2基基 物 合 混 ) 召三 :1酸第 α 胺2-的：冬)-+ 備天(S H^-J 由 Μ 之 C 經 6(物Β0酯 3 始 N 甲 44起用酸 : 胺 三 第 酯 基 胺 羰 氧 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 基 氧
基子 胺， 亞 S 丙基} 4-甲佈 --噴 丙- Ή4 1 +^- - S 基>—_ 亏 ο Βκ ί. 一 _ ΜΠ 1 R 旋[( 消«-Π - ηί裝------訂-----f I線 -(請£閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準扃員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（67 ) 甲氧1炭基-2-苯乙基]-M-丙基-丁二醯胺酸第三丁酯， ..MS (1$卩）：4935(1< + [])+得到（25,5({)_和（25,55)-(5_苯 甲基-3, β-二氧基_4_丙基-六氫吡畊_2_基）_乙酸第三丁 醏 ’ MS(FAB) : 。 鸾淪剜4 5 >又類似實施例丨.A)的方式用（S ) - (4 -環丙基-：1 -乙氧羰甲 基-3，6-二氧基-六氣吡畊_2_基卜乙酸第三丁酯製得（s) _ 胺基-亞胺基-甲基六氫吡啶-3-基甲基胺 基甲醯基甲基]_4_環丙基_3,β_二氧基-六氫吡畊-卜基] -乙聆乙_鹽酸鹽（I:〗），MS(離子噴佈）：437.5(Μ + Η)*。 起始物之製備： a) 將〇_ β7克的實施例7. A)產物溶解於7毫升的DMF中， 用0.5毫升的4-乙基嗎啉處理並在80Ϊ：攪拌隔夜。將反應 混合物蒸乾並將剌餘物在氧化矽凝膠上用乙酸乙酯-甲醇 (99:1)層析分離。如此得到0.43克的無色（S) - ( 4-環丙基 -3, 6-二氧基-六氫吡哄-2-基）-乙酸第三丁酯，MS (離子 噴佈）：269. 3 (M + HK。 b ) 將1 . 9克的氫化納分散液（8 0 3!)加到3 . 4 5克a )所得產 物/50毫升i)MF溶液中，並於其後在3-lOt：下，將7.1毫 升的溴乙酸乙醏逐滴加入。將反應混合物置於室溫下攪拌 4小時後，倒入水中並用乙酸乙酯萃取。有機相用氯化鈉 溶液萃洗後，脫水並蒸乾。刺餘物在氧化矽凝膠上用乙酸 乙酯-己烷Π : 1).層析分雛後’得到1 · 6克黃色樹脂形式 的（S)-(4-環丙基-卜乙氧羰甲基-3,6-二氧基-六氫吡畊 本纸張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------n<—裝------訂----Λ 1線 -(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ________B7 五、發明説明（68 ) -2 -基）-乙酸第二丁酯，HS (離子噴佈）：355.4(M + H广。 t UiLM_15. 以類似實拖例3的方式用實胞洌4 5的產物製得[(5)_2-[(S)-1-(胺基-亞胺基-甲基）_六氫吡啶_3_基甲基胺基 甲藤基甲基]-4 -環丙基-3, 6_二氧基-六氫吡畊-卜基卜 乙酸，MS (離子噴佈）：409.5 (Μ + Ηγ。
鸾餱例H 對6.5克（RS)-(2,4-二甲基-卜萘-卜基磺醯基_3-氧基 -六氣啦哄-2-基）-乙酸/65毫升DMI?溶液依序用7 64克 的B fl P，R _ 5毫升的4 -乙基嗎咐和4 . 3 5克的（s ) _ ] _胖基_ 3 _ (胺甲華）六氮啦啶二鹽酸鹽予以處理後在室溫下攪拌隔 夜。於蒸掉溶劑後，刺餘物在R ρ _ ΐ 8上用水-乙腈梯度層 析分離。將產物液份蒸乾後，將刺餘物濾過離子交換劑（ Dowex，C丨-形式）。蒸乾後得到（R) _和（s) _ (2, 4-二甲基 -1-萘-2-基磺醯基-3-氧基-六氫吡畊-2-基）-乙酸 (S)-〗-(胺基-亞胺基-甲基卜六氫吡啶_3_基甲醯胺鹽 酸鹽（1:1) ，MS (離子噴沛）：515.6(M + Hr的（1:1)混合 物。 起始物之製備： a) 對10克2 -吡哄-3-酮-乙酸乙酯/100毫升二氧陸圜 溶液用6.8毫升的4-乙基嗎啉和12. 9克二碳酸二第三丁醏 / 5 0毫升二氧陸團溶液處理後，在室溫攪拌6小時。將溶 劑蒸掉並將刺餘物在氧化矽凝膠上用乙酸乙酯-己烷 ο :〗）純化。得到15.4克的（RS) -2-乙氧羰甲基-3-氧基- -71 - 本紙張纽適用巾家標準（CNS ) A4规格（2]QX297公幻 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝. *-·* 經濟部中央標準局員工消费合作社印裝 A7 ______B7____ 五、發明説明（69 ) 六氫吡哄-1 -羧酸第三丁酯，MS (離子嗔佈）：287 . 3 (M + Η ) *。 b) 對1 5.0克a )所得化合物/ 2 0 0毫升D Μ P溶液用7 . 9克 的氫化納分散液（80Γ)處理。之後，於3-1〇亡下逐滴加入 1 6 · 3毫升的甲基碘，再於室溫下搜拌該反應混合物4小時 ，然後，掉到水中並用乙酸乙酯萃取。將有機相用水萃洗 後，脫水和蒸乾。刺餘物在氧化矽凝膠上用乙酸乙酯•己 烷（1 :1)層析分離得到]1 . 4克的（R S ) - 2 -乙氧羰甲基-2 , 4 -二甲基-3 -氧基-六氫吡阱-1 -羧酸第三丁酯，MS ( F A Β ): 3 1 4 ( Μ * )。 c) 對b)所得產物/乙腈溶液用對-甲苯磺酸-水合物處 理。於蒸發後，對刺餘物/二氧陸圜溶液，用β -萘基磺 酸氯處理。得到（R S ) - (2,4 -二甲基--萘-2 -基磺醯基-3 -氧基-六氫吡哄-2-基）·乙酸乙酯，MS(FAB):405 (M + H)* 0 d) 以類似實_例3的方式用c )的產物製得（RS ) - (2，4-二 甲基-卜萘-2-基磺籐基-3-氧基-六氫吡畊-2-基）乙酸， MS (離子噴佈）：375.4 (M-H广。 耷饰例48 對2.35克實施例7. A)的胺產物在25毫升DMF中的溶液用 3 . 2毫升的4 -乙基嗎啉和〇 . 5毫升的氯乙醱氯處理後，在室 溫禰拌隔夜。將反應混合物蒸乾，刺餘物在R p —1 3管柱上 用水-乙臏梯度層析分離。將產物液份蒸發後得到0 . 5克 的[[(S ) - 3 - [ (S ) - 1 -胺基-亞胺基-甲基）-六氫吡啶-3 -基 -72- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4^UM 210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝. 'va 線 五、發明説明（70 A7 B7 胺基甲醃基]_2_ (2-氯-乙醯胺基）-丙醯基]-環丙基 —胺某]-乙酴乙酯锞酸鹽（！ ： Ί )，M S (I S P ) : 4 7 3 . 4 (M + Η ) * W類似實施例3的方式用實施例48的產物得到[[(S )-3~[(S)-：l-胺基-亞胺基-甲基）-六氫吡啶-3_基甲基胺基 甲_基]-2- (2 -氛-乙醯胺基）-丙醯基]-環丙基胺基]-乙 酸，MSUSP) : 445.4(Μ + Η)*。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將0 _ 9克實施例7 . Α)的胺產物和〇 . 5克的碳酸氫納溶解 於9毫升的TH F和9毫升的水中，用〇 . 8 2克嗎啉Ν -磺酸氯 /8毫升T H F溶液和].9毫升丨Η氫氧化納溶液處理後，在 室溫攪拌4 8小時。用1 Η鹽酸使反應混合物變酸後，蒸乾並 將刺餘物在R Ρ - 1 8管柱上用水-乙腈梯度層析分離。將產 物液份蒸乾後得到0.2克無色的3 - [[ (S) - 3- [ (S) -1-(胺基 -亞胺基-甲基）-六氫吡啶-3-基甲基胺基甲醯基]-2-嗎 啉-4-基磺藤胺基-丙醯基]-環丙胺基]-丙酸乙酯鹽酸鹽 (1 : ].)，MS (ISP) : 560 . 5 (Μ + Η) +。 啻俐FH Μ類似實施例3之方式用實施例5 0的產物得到3 - [[(S ) -3-[(S)-1-(胺基-亞胺基-甲基）-六氫吡啶-3-基甲 胺基甲醯基]-2-嗎啉-4-基磺醯胺基-丙醯基]-環丙胺 基 基 丙酸，MS (離子噴佈）：532.5 (M + H广。 式T化合物，其溶劑合物或鹽可作為活性成份以本身為 -73 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -------------(<1裝-----—訂-----γ 1 線 ,(請Α閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 五、發明説明（71) 已知的方式用於翳槩製劑，如具有下示姐成的錠劑和膠囊 劑等之製備： 每錠 活 性 成 份 200毫 克 微 晶 纖 維 素 155毫 克 玉 米 m 粉 2 5毫 克 滑 石 粉 25毫 克 經 丙 基 甲 基纖維素 ?.om 克 42 5毫 克
官施例B 毎膠爨 !(請4閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -74- 活 性 成 份 100 . .0毫 克 玉 米 澱 粉 20 . ,0毫 克 乳 糖 95 . ,0毫 克 滑 石 粉 4 . ,5毫 克 硬 脂 酸 鎂 〇 ( ,5牽 克 220 , .0毫 克 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）

Claims (1)

  1. 第8310T736號專利申請案 A8 中文申請專利範圍修正本(86年3月）驾 __ _D8 ~、申請專利範圍
    式中 E 爲氫， G 爲H，低碳烷基或（視需要經由低碳-伸烷基鍵結 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 的）COOH，C00-低碳烷基，低碳烷醯基，〇Η，低 碳烷醯氧基，低碳烷氧基，芳基-低碳-烷氧基， CONH2，CONHCH2CH2OH，CONHOH，CONHOCH3， CONHO-苯甲基，C0NHS02-低碳烷基，NH2， NHCOO-低碳烷基，NHCOO-低碳芳烷基， NHS03H，（NHS02或NHS03)-低碳·烷基，NH低碳 烷醯基，NHCOCOOH，NHCOCOO·低碳烷基， NH-(3,4-二氧基-2-羥基-環丁-1-烯基），NH-[2-低碳 -(烷氧基或-烯氧基）-3,4-二氧環丁 -1-烯基]， NHCOCH2a，NHCO-低碳伸烷基-0-(低碳烷基或芳 基），NHCOCH2[芳基，雜芳基或-N(Het)]， NHCOC(NOH)-低碳-伸烷基-COOH，NHS02-N(Het)，NHCO-(芳基，雜芳基或雜環基）， NHP03(R10，R20)或CO-N(Het)基， 尺1()和民2()爲Η，低碳烷基或苯基， Μ 爲Η，低碳烷基或-烯基，芳基，雜芳基或環燒基，且 L 爲Η，低碳•烷基或（芳基或環烷基)·低碳-虎基，或 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2Ι0Χ297公釐） 第8310T736號專利申請案 A8 中文申請專利範圍修正本(86年3月）驾 __ _D8 ~、申請專利範圍
    式中 E 爲氫， G 爲H，低碳烷基或（視需要經由低碳-伸烷基鍵結 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 的）COOH，C00-低碳烷基，低碳烷醯基，〇Η，低 碳烷醯氧基，低碳烷氧基，芳基-低碳-烷氧基， CONH2，CONHCH2CH2OH，CONHOH，CONHOCH3， CONHO-苯甲基，C0NHS02-低碳烷基，NH2， NHCOO-低碳烷基，NHCOO-低碳芳烷基， NHS03H，（NHS02或NHS03)-低碳·烷基，NH低碳 烷醯基，NHCOCOOH，NHCOCOO·低碳烷基， NH-(3,4-二氧基-2-羥基-環丁-1-烯基），NH-[2-低碳 -(烷氧基或-烯氧基）-3,4-二氧環丁 -1-烯基]， NHCOCH2a，NHCO-低碳伸烷基-0-(低碳烷基或芳 基），NHCOCH2[芳基，雜芳基或-N(Het)]， NHCOC(NOH)-低碳-伸烷基-COOH，NHS02-N(Het)，NHCO-(芳基，雜芳基或雜環基）， NHP03(R10，R20)或CO-N(Het)基， 尺1()和民2()爲Η，低碳烷基或苯基， Μ 爲Η，低碳烷基或-烯基，芳基，雜芳基或環燒基，且 L 爲Η，低碳•烷基或（芳基或環烷基)·低碳-虎基，或 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2Ι0Χ297公釐） A8 B8 C8 D8 Μ和L Ε和G Μ L A 六、申請專利範圍 與其所連接的原子一起形成-N(Het)基，或 一起形成伸甲基或羰基且 爲Η ’低碳-烷基或-烯基，芳基，雜芳基，環烷基或 羧基-低碳-烷基，且 爲Η，低碳-烷基或（芳基或環烷基)_低碳-烷基， 爲Η，烷基，低碳-芳烷基或具下式之基： -C(0)R2 ’ （A丨）， S(0)2N(R3，R4) (A2) 或，在Q基含羥基R6或R7及/或E和G—起爲(：1或(：0 時，A也可爲具下式之基 請 先 閱 -讀 背 面 之 注 意 事 項 再 I R2 •S(0)2R· (A3) 經濟部中央梯準局貝工消費合作社印製 R2 R2 R22 爲低碳-烷基，芳基，雜芳基或視需要經由低碳-伸烷 基鍵結的環烷基，經由低碳-伸烷基鍵結的羰-低碳-烷 氧基或經由低碳·伸烷基鍵結的-(〇或s)-(芳基，雜芳 基或環烷基），其中R2所含低碳-伸烷基可在R2所鍵 結的羰基之α-位置上含有羥基，胺基或低碳-烷醢胺 基等取代基，或 爲卤素，叛基，低破規*氧基’胺基’一-或二-低凌娱》 基-胺基，或經由低碳伸烷基鍵結的-N(Het)基，或 爲-OR22 或-NHR22 基， 爲低碳-烷基或芳基，雜芳基或視需要經由低碳伸烷 基鍵結的環坑基，或在其低端·-規基部份趙有芳基取 代基之低竣芳娱•基，幾-低破-娱*氧基或COOH ’ 各互相獨立地爲氫，燒基或芳基-低凌-娱•基，或與其 訂 -2 - ^適用中喃家轉（CNS ) ( 210X297公釐 8888 ABCD 申請專利範圍 所連接的N原子一起形成-N(Het)基， R5 爲芳基，雜芳基，雜環基，貌基或環燒基， -N(Het)爲N-键結-N(CH2)4_9基，其視需要可被0，S，NH或N-低碳-坑基等所中斷且視需要可含有多達2個還自了列 組合中之取代基：低碳-烷基，0H，氧基，COOH， C00-低碳·烷基，CH2OOH和CH20-苯甲基， Q 爲式Q1和Q2之基： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (Q1) "Ο N-R7 Y Re—NH 和 (Q2)
    R6—NH 訂 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 T 爲CH2或0， R6和R7中有一爲氫或羰-低碳-烷氧基且另一爲氫，羰·低破· 烷氧基或羥基，且 R 爲氫或低碳-坑基， "低碳"一詞代表含有至多6個碳原子之基困， π芳基”單獨，或與，，低碳芳烷基"結合之時，代表苯基或蓁基， 其選擇性經S素，低碳烷基，低碳烷氧基，ΟΗ，苯基，CF3， 〇CF3，環戊基，CN，c〇〇H，c〇〇CH3，c〇〇c此， conh2或四唑基取代， "雜芳基"代表吡啶基，呋喃基，嘧啶基，峭哚基，吡啡基，嗒 ______ - 3 . 本紙張尺度通用中國國?^·^)，A4胁（210><297公4 8888 ABCD 經濟部中央標準局貝工消费合作社印裝 六、申請專利範圍 呼基，四唑基，哼二唑基，喳啉基或咪唑基’其選擇性經氧 基，低破燒基，由素或胺基取代， ”環烷基"含有3至8個碳原子，而 ”雜環基"代表選擇性經低碳烷化之现氫喹嗓基氫嗒嘈基， 及其生理相容性鹽。 2.根據申請專利範園第丨項之羧醯胺，其中 E 爲氫， G 爲Η，低碳烷基或（視需要經由低碳-伸烷基鍵結 的）COOH，C00-低碳烷基，低碳烷醯基，〇Η，低碳 虎酿氧基，低碳燒氧基，芳.基-低竣-燒氧基’ CONH2，CONHCH2CH2OH，CONHOH，CONHOCH3， CONHO-苯甲基，CONHSO2-低碳烷基，NH2， NHCOO-低碳烷基，NHCOO-低碳芳烷基， NHS03H，（NHS02或NHS〇3)-低碳·烷基，NH低碳 烷醯基，NHCOCOOH，NHCOCOO-低碳烷基， NH-(3,4-二氧基-2-羥基-環丁-1-烯基），NH-[2-低碳 -(烷氧基或-烯氧基）-3,4_二氧環丁 · 1-烯基]! NHC0CH2C1，NH‘C0CH20-芳基，NHCOCH2-芳 基，NHCO-(芳基或雜芳基），NHF〇3(R1〇，R20)， 或視需要被0或S所.中斷且視需要含有多速兩個選自 低碳-烷基，COOH，COO-低碳坑^基，CH2OH和 ch2o-苯曱基之中的取代基之con(ch2)4_9， R10和R2〇爲Η，低碳烷基或苯基， Μ 爲Η，低碳爲基或，締碁，芳基丄康篆基表環烷基，且 -4 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先«讀背面之注意事項再，填寫本頁) 裝. 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A8 B8 C8 D8___ 六、申請專利範圍 L 爲Η，低碳-烷基或（芳基或環烷基)-低碳-烷基，或 Μ和L 與其所連接的原子一起形成視需要被0或S所中斷且 視需要含有多達2個選自低碳·烷基，COOH，C00-低碳-烷基，CH2OH，及CH20-苯甲基<中的取代基 之N(CH2)4.9*，或 E和G —起形成伸曱基或羰基且 Μ 爲Η，低碳-烷基或-烯基，芳基，雜芳基，環烷基或 羧基-低碳·烷基，且 L 爲Η，低碳-烷基，芳基，環烷基或（芳基或環烷基)- 低碳-烷基，. Α 爲具下式之基： -C(0)R2 (Al)， -S(0)2N(R3，R4) (A2) 或，在Q含有羥基R·6或R7時，A也可烏具下式之基： -S(0)2R5 (A3) 或在E和G—起爲CH2或CO時， A 也可爲Η，烷基或具下式之基： -S(0)2R5 (A3)， .R2 爲R22，-〇R22或-NHR22且 R22 爲低硃-烷基或芳基，雜芳基或經由低碳-伸烷基鍵結 的環烷基，或 R2 爲經由低碳-伸烷基鍵結的羰-低碳-烷氧基或經由低碳 -伸烷基键結的·(〇或S)-(芳基，雜芳基或環烷基）’其. 中R2所含低碳-伸烷基可在R2所鍵結的慕基之α -位置 — -5 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規洛（210Χ297公釐） - (請先聞讀背面之注意事項再4<炎本頁 、1T A8 B8 C8 D3 六、申請專利範圍 上含有羥基，胺身或低碳·烷酶胺基等取代基，或 R3和R4 各互相獨立地爲氫，烷基或芳基-低碳-蜾基，或與其 所連接的N原子一起形成視需要被〇或S.所中斷的-N(Het)基， R5 爲芳基，雜芳基，雜環基，烷基或環烷基， Q 爲式Q1或Q2之基：
    T 爲CH2或0， R6和R7中有一爲氫或羰-低碳-烷氧基且另一爲氫，羰·低碳- 烷氧基或羥基，且 R 爲氩或低碳-烷基.， 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 ---In I I I I I I - I I I 訂 (請先閱讀背面之注意事項再本頁) "低碳"一詞代表含有至多6個碳原子之基困， "芳基"單獨，或與"低碳芳烷基"結合之時，代表苯基或莕基， 其選擇性經由素，低碳燒基，低碳燒氧基，OH，苯基，CF3， OCF3，環戊基，CN，C00H，C00CH3，COOC2H5， C0NH2或四唑基取代， "低碳"一詞代表含有至多6個碳原子之基團， "芳基"單獨，或與”低碳芳烷基"結合之時，代表苯基或荅基， -6 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 其選擇性經南素，低破烷基，低示烷氧基’ OH ’苯基’ CF3 ’ OCF3，環戊基，CN，COOH，COOCH3 ’ COOC2H5，CONH2或四 唑基取代， 11雜芳基"代表吡啶基，呋喃基，嘧啶基，啕哚基，吡喷基，嗒 «#·基，四也基，吟二峻基，峻淋基或味咬基其選樣性經氧 基，低碳烷基，南素或胺基取代， "環烷基"含有3至8個碳原子，而 "雜環基"代表選擇性經低碳烷化之四氫喹啉基或四氩嗒11 井基， 及其生理相容、性鹽。 3.根據申請專利範圍第1項之羧醯胺，其具式1a 請 先 閱 讀 背 之 注 ! 旁 訂
    la 飞線 式中 G1 經濟部中央橾準局員工消費合作社印裝 爲Η，.低破炫> 基或（視需要經由低竣-伸娱·基鍵結 的）COOH，C00-低碳烷基，低碳埤醯基，ΟΗ，低 碳烷醯氧基，低碳烷氧基，芳基-低碳-烷氧基， CONH2，CONHCH2CH2OH，CONHOH，CONHOCH3， CONHO-苯甲基，C0NHS02-低碳烷基，NH2,， NHCOO-低碳烷基，NHCOO-低碳芳烷基， NHS03H，（NHS02或NHS〇3)·低碳-烷基，NH低碳 烷醯基.，NHCOCOOH，NHCOCOO-低碳烷基，NH- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4洗格（210x297公釐） 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 A8 BS C8 D8 _ 六、申請專利範圍 (3,4-二氧基-2-羥基-環Τ·1-烯基），ΝΗ·[2-低碳-(烷氧基或-烯氧基）-3,4-二氧環丁-1-烯基]， NHCOCH2a，NHCO-低碳伸烷基-0-(低碳烷基或芳 基），NHCOCH2[芳基，雜芳基或-N(Het)]， NHCO(NOH)-低碳-伸烷基-COOH，NHS〇2-N(Het) ’ NHCO-(芳基，雜芳基或雜環基），NHP03(R10，R20)，. 或 CO-N(Het)基， Rl〇和R2〇爲Η，低碳烷基或苯基， Ml 爲Η，低碳烷基或-烯基，芳基，雜芳基或環烷基，且 L1 爲Η，低碳_烷基或（芳基或環烷基)·低碳-烷基，或 Ml和L1與其所連接的原子一起形成-N(Het)基， A10 爲Η，烷基，低碳-芳烷基或具下式之基： -C(0)R2 (A”， -S(0)2N(R3 » R4) (A2) 或在Q基含有羥基時，則 A10 也可爲具下式之基 S02(R5) (A3)， 且 R ’ R2到R5，·Ν(ΗΜ)和Q皆具有根據申請專利範圍第！項之相 同意義， "低碳"一詞代表含有至多6個碳原子之基團， ”芳基，，單獨’或與"低碳芳烷基"結合之時，代表夢基或菩基， 其選擇性經自素，低破燒基，低凌燒氧基，0H，苯基，CF3， 〇cf3，環戊基，CN, C00H，C00Ch3，co〇c2H5，c〇NH2或四 -8 · 本紙張尺度適用巾國國家標準（CNS ) A4麟·（ 2l〇X297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
    六 A8 B8 C8 D8 、申請專利範圍 唑棊取代， "雜芳基"代表吡啶基，呋喃基，嘧啶基，，5丨哚基，吡喷基，嗒 /井基，四唑基，哼二唑基，喹啉基或咪唑基，其選擇性經氧 基，低碳烷基，自素或胺基取代， "環烷基"含有3至8個碳原子，而 "雜環基”代表選擇性經低碳烷化之四氫喹啉基或四氫嗒呼基， 及其生理相容性鹽。. 4根據申請專利範圍第1項之羧瞌胺，其具式1b
    lb 經濟部中央標準局貞工消费合作社印製 式中 W Μ2 L2 Ail 且 爲伸曱基或羰基， 爲Η，低破-燒基或-烯基，芳基，雜芳基，環燒基或 羧基-低碳-烷基， 爲Η，低碳-烷基或（芳基或環烷基)-低碳炫基’且 爲Η，坑基’低碳_芳規'基或具下式之基’ -C(0)R2 (Α1) ’ -S(0)2N(R3，R4) (A2) 或 -S(0)2R5 (a3) -9 - 本紙張尺度縣（CNS) Α· (2丨Qx297公麓） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
    經濟部中央標準局負工消費合作社印製 A8 B8 C8 D8 π、申請專利範圍 R，R2到R5和Q皆具有根據申請專利範圍第1項之相同意義， "低竣"一詞代表含有圭多6個碳原子之基團， "芳基"單獨，或與"低碳芳烷基"結合之時，代表苯基或莕基， 其選擇性經_素，低碳烷基，低碳烷氧基，〇H，苯基，CF3， OCF3，環戊基，CN，COOH，COOCH3，COOC2H5，CONH2或四 唑基取代， ”雜芳基”代表吡啶基，呋喃基，嘧啶基，吲哚基，吡畊基，塔 畊基，四唑基‘，呤二唑基，喹啉基或咪唑基，其選擇性經氧 基，低竣烷基，画素或胺基取代，而 "環烷基"含有3至8個碳原子， 及其生理相容性鹽。 5.根據申請專利範圍第3項之羧醢胺，其中 G1 爲Η，低碳烷基或（視需要經由低碳·伸烷基键結 的)COOH，C00-低碳烷基，低碳烷醯基，0Η，低 碳烷醯氧基，低碳烷氧基，芳基-低碳-烷氧基， CONH2，CONHCH2CH2OH，CONHOH，CONHOCH3， CONHO-苯甲基，C0NHS02-低碳烷基，NH2， NHCOO-低碳烷基，NHCOO-低碳芳烷基， NHS03H，（ NHS02或NHS03)-低碳-烷基，NH低碳烷 醢基，NHCOCOOH，NHCOCOO·低碳烷基，NH-(3,4- 二氧基·2-羥基··環丁-1-烯基），NH-[2-低碳-(烷氧基 或-烯氧基）-3,4-二氧環丁-1-埽基]，NHC0CH2C1， NHC0CH20·芳基，NHCOCH2-芳基，NHCQ-(芳基 或雜芳基），NHPOJR1。’ R2Q)，或視需要枝0或S所 -10 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4死格（2丨ΟΧ297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再_爲本頁)
    、νδ 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝 A8 B8 C8 D8 _____ 六、申請專利範圍 中斷且視需要含有多達2個選自低碳-烷基，COOH ’ C00-低碳烷基，CH2OH和CH20-苯甲基等之中的取 .代基之 CON(CH2)4.9 基， R1G和R2()爲Η，低碳烷基或苯基， Μ1 爲Η，低碳烷基或·烯基，芳基，雜芳基或環烷基，且 L1 爲Η，低碳-烷基或（芳基或環烷基)-低碳-烷基，或 Μ1和L1 與其所連接的原子一起形成一視需要被〇或S所中斷 且視需要含有多達2個選自低碳烷基，COOH，C00-低碳-烷基，CH2OH和CH20-苯甲基等之中的取代基 之 N(CH2)4.9 基， A10 爲具下式之基： -C(0)R2 (A1)， -S(0)2N(R3，R4) (A2) 或，在Q基^"一幾基時， A10 也可爲具下式之基 -S02(R5) (A3)， R 爲氫且 R2到R5和Q皆具有根據申請專利範圍第3項之相同意義； 低碳”一詞代表含有至多6個碳原子之基團， "芳基”單獨，或與”低碳芳烷基"結合之時，代表苯基或茬基， 其選擇性經_素，低碳烷基，低碳烷氧基，0H，苯基，CF3， OCF3，環戊基，CN，COOH ’ COOCH3 COOC2H5，X：〇NH2或四 唑基取代， "雜芳基"代表吡啶基，.吱喃基，嘧啶基，吲哚基，吡畊基，嗒 -11 - 本紙張尺度適用中國國家榇準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------^装-- (請先閣讀背面之注意事項再^爲本頁) 訂 A8 B8 C8 D8 其選擇性經氧 申請專利範圍 畊基，四唑基，噚二唑基，4啉基或咪唑基 基，低碳烷基，鹵素或胺基取代， ”環烷基"含有3至8個碳原子’而 及其生理相容性鹽。 6·根據申請專利範圍第4項之羧醢胺，其中 R 爲氫， A11 爲Η，CrC6垸基或具下式之基： -C(0)R2 (A1)， -S(0)2N(R3，R4) (A2)- 或 -S(0)2R3 (A3)， 且L2，M2，W，R2到R5和Q皆具有根據申請專利範圍第4項之 相同意義； 及其生理相容性鹽。 7.根據申請專利範圍第3項之式la羧醯胺，其中L1爲氫且G〖（視需 要經由低碳-伸烷基键結的)NHCO-低碳-伸烷基-0-(低碳-烷基 或芳基），NHC0CH2[芳基，雜芳基或N(Het)]，NHCOC(NOH)-低碳-伸烷基-COOH，NHS02-N(Het)，NHC0-雜環基或視霈 要被0或S所中斷且視需要含有多達兩個選自低碳-烷基，COOH， C00-低碳-烷基，ch2oh和CH20·苯甲基等之中的取代基之 C0N(CH2)4.4 ; ”低碳"一詞代表含有至友6値竣康子之基囷， "芳基"單獨，或與"低碳芳烷基"結合之時，代表苯基或莕基-， 其選擇性經鹵素，低碳烷基，低竣烷氧_基，0H，苯基，CF3， -12 - 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） --I--11 —H士衣— I (請先閲讀背面之注意事項再#~爲本頁} -訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印裂 申請專利範圍 A8 B8 C8 D8 經濟部中央標準局舅工消費合作社印装 〇CF3 ’ 環戊基，CN，COOH ’ cooch3，COOC2H5，CONH2或四 唑基取代， 雜芳基”代表P比淀基，吱喃基，喊淀基，朵基，7比，井基，备 畊基，四唑基，噚二唑基，喳啉基或咪唑基，其選擇性經氧 基’低後燒基，_素或胺基取代，而 "環烷基"含有3至8個碳原子。. 8·根據申請專利範圍第3項之式la羧醯胺，其中L1爲氫且G1爲 COOH，C00-低碳烷基，NHCOO-低碳-芳烷基或視需要經由 低碳-伸烷基鍵結之NHCO(基或雜芳基）； "低碳"一詞代表含有至多6個碳原子之基團， "芳基"單獨，或與"低碳芳烷基”結合之時，代表苯基或莕基， 其選擇性經鹵素，低碳烷基，低碳烷氧基，0H，苯基’ CF3， 〇CF3 ’ 環戊基，CN，COOH，COOCH3，COOC2H5，CONH2或四 唑基取代，而 ”雜芳基"代表吡啶基，吱喃基，嘧啶基，啕哚基，吡啩基，嗒 0井基，四吐基，4二吐基，峡淋基或咪吐基’其_選擇性經氧 基，低碳烷基，自素或胺基取代。 9. 根據申請專利範圍第3，7或8項之羧醯胺，其中M1爲低碳-烷基 或環烷基； "低碳"一詞代表含有至多6個碳原子之基團，而 ”環烷基"含有3至8個碳原子。 10. 根據申請專利範圍第3，7或8項之式la羧酶胺，其中A1Q爲Η， 低碳-烷基，低碳芳烷基或具式Α1之基 -C(0)-R: (A1) 13 * 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS) A4規格（210X297公釐） 請 先 閱 讀 背 Si 之 注 項
    頁 订 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 Α8 Β8 C8 D8 六、申請專利範圍 式中R2爲鹵素，羧基，低碳-烷氧基，胺基或經由低碳-伸烷基 鍵結的一-或二-低碳-烷基-胺基或經由低碳-伸烷基鍵結的-N(Het)基或 R2爲-NHR22基，式中R22爲在其低碳基部份體中具有芳基， 羰-低碳-烷氧基或COOH等取代基之低碳-芳烷基； ”低碳π—詞代表含有至多6個碳原子之基團，而 ••芳基"單獨，或與"低碳芳烷基"結合之時，代表苯基或莕基， 其選擇性經鹵素，低碳烷基，低碳烷氧基，0Η ’苯基’ CF3， OCF3，環戊基，CN，COOH，COOCH3，COOC2H5，CONH2或四 唑基取代。 11.根據申請專利範圍第3，7或8項之式la羧醯胺，其中A1Q爲式(A1) 基 -C(0)-R2 (A1) 式中R2爲R22，-OR22或-NHR22基且R22爲低碳-烷基或芳基，雜 芳基或視需要經由低碳-伸烷基鍵結的環烷基，或式中R2爲經由 低碳-伸烷基鍵結的羰-低碳-烷氧基或經由.低碳-伸烷基鍵結的-(0或SH芳基或雜芳基），其中R2所含低碳-伸烷基可在R2所鍵 結的羰基之α·位置上具有0H或低碳-烷酿胺基等取代基； "低碳"一詞代表含有至多6個碳原子之基團，. π芳基”單獨，或與"低碳芳烷基"結合之時，代表笨基或苯基， 其選擇性經_素，低碳烷基，低碳烷氧基，〇Η，苯基，CF3， 〇CF3，環戊基，CN，COOH，C00CH3，COOC2H5，conh2或四 ;嗅基取代， "雜芳基"代表吡啶基，吱喃基，嘧啶基，吲嗓基，ί比，井朞，塔 -14 - 本紙浪尺度適用中國國家梯準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------^ ^-- (請先閱讀背面之注意事項再^-¾本頁) 訂 394760 ABCD 經濟部中央梯準局員工消費合作社印裝 六、申請專利範圍 畊基，四唑基，嘮二唑基，喳啉基或咪唑基，其選擇性經氧 基，低碳烷基，南素或胺基取代， ”環烷基"含有3至8個碳原子，而 ”雜環基"代表選擇性經低竣烷化之四氫喳啉基或四氫嗒畊基。 12_根據申請專利範圍第3或8項之式la幾酿胺，其中A10爲嗎1ί林基確 酿基。 13_根據申請專利範圍第3或8項之式la羧醯胺，其中Α10含-S(0)2-芳基且Q含有經基； "芳基”單獨，或與”低碳芳烷基"結合之時，代表苯基或茬基， 其選擇性經卣素，低碳烷基，低碳烷氧基，0H，苯基，CF3， OCF3，環戊基，CN，COOH，COOCH3，COOC2H5 .，CONIi2或四 唑基取代。 14. 根據申請專利範圍第4項之式lb羧醮肤，.其中L2爲氫且M2爲低 破-烷基，環烷基或羧基-低碳-烷基； ••低碳"一詞代表含有至多6個碳原子之基團’而 "環烷基"含有3至8個碳原子》 15. 根據申請專利範圍第4或14項之式lb羧酿胺，其中A11爲氫’低 碳-烷基磺醯基或芳基磺醯基； "低竣"一詞代表含有至多6個碳原子之基團’而 "芳基"單獨，或與"低碳芳烷基"結合之時，代表苯基或茬基， 其選擇性經鹵素，低碳烷基’低碳坡氧基’ 0H ’苯基，CF3， OCF3，環戊基 ’ CN ’ COOH ’ COOCH3，COOC2H5 ’ CONH2或四 唑基取代。 16. 根據申請專利範圍第1至8項中任一項之羧醯胺，其中Q爲或Qi -15 - (請先閱讀背面之注意事項再4-寫本頁
    本紙浪尺度適用中國國家橾準（CNS)A4規格（210x297公瘦
    394760 A8 B8 C8 D8 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 六、申請專利範圍 基，式中R6和R7中有一爲氫且另一爲氫或羥基。 17. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其爲： (S)-N4-[(S)-l-(胺基-亞胺基-曱基)-六氫吡啶-3-基甲基]-N1-環丙基-2-嗎啉-4-基乙醯胺基-N 1-(2-吡畊-2-基羰胺基-乙基）-丁二醯胺， 3-[[(S)-3-[(S)-l-(胺基-亞胺基-甲基)-六氫吡啶-3-基甲基胺 基甲醯基]-2-(3-苯基-丙胺基）丙醯基]-環丙基-胺基]-丙酸乙 酯， 3-[[(S)-3-[(S) -1 -(胺基-亞胺基-甲基)-穴氨p比咬-_3.-基_甲基胺 基甲醯基]-2-(3-苯基-丙胺基)雨醯基]-環丙基-胺基]-S酸，及 3-[[(S)-3-[(S)-l-(胺基亞胺棊-甲.基)-六里吡啶-3-基甲基胺 基甲醯基]-2-嗎啉-4-基磺醯胺基-丙醯基]-環丙基-胺基]-丙酸。 18. 根據申請專利範圍第2項之化合物，其爲： [[(S)-3-[4-(胺基-亞胺基-甲基)-嗎啉-2-基甲基胺基甲醯基]-2-苯甲氧羰胺基-丙醯基]-丁基-胺基]-乙酸， [[(S)-3-[(S)-l-(胺基-亞胺基-甲基)-六氫吡<-3-基甲基胺基 甲醯基]-2-戊醯胺基-丙醯基]-環丙基-胺基]-乙酸， (S)-N4-[(S)-l-(胺基-亞胺基-甲基)-六氫吡啶-3-基甲基>N1-環丙基-N 1-(2-吡啩-2-基羰胺基乙基）-2-嘧啶-2-基磺醯羞乙醯 胺基-丁二醯胺， (S)-N4-[(S)-l-(胺基-羥亞^胺基-甲基)-六氫吡啶-3-基甲基]-N1-環丙基_2_(莕基磺醯胺基）-Ν1-[2-(吡畊-2-基羰释基)-乙 基]-丁二醯胺， (S)-N4-[(S)-l-(胺基-亞胺基甲基)-六氫吡啶-3-基甲基]-N1-' -16 - ---------^装-- (請先閱讀背面之注意事項再^爲本I ) 、1T 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 394760 ABCD 六、申請專利範圍 5展丙基-2 -嗎1•林-4-基夸·酿胺基-N 1-[2-(6-氧基-1,6 -二風-4呼-3 -基羰胺基-乙基]-丁二醯胺，及 N-[(S)-l-(胺基·亞胺基-甲基)-六氫吡啶-3-基甲基]-2[(S)-4-環丙基-1 -奈-2 -基續酷基-3，6 -二氧基-ττ致p比呼-2 -基]-乙酿胺。 19. 一種根據申請專利範圍第1項之化合物，其可作爲醫藥，特別是 作爲血漿中凝血酶-誘導血小板聚集和血纖維蛋白原凝聚的抑制 劑。 20. —種製備根據申請專利範圍第1項之化合物之方法，該方法包括 a)用式II酸
    ---------衣-- 1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 與式III胺 H2NCH2Q III 或其鹽反應，視需要於中間將G1，Μ1及AlQ(於II中）和Q(於ΙΠ 中）等基所含官能基保護住，或 b) 用式X胺 Μ
    -17 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐} ¼ 394760 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 式中 Q3爲具下式之基 (Q 31、
    Ν 或 （Q 32、
    Η Η 與可將視需要羥基化的脒基-C(NR7)NHR6導入之試劑反應，或 C) 用式XX胺 M1H2N R l ,Q XX (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 與可導入AlQ基的試劑反應，或 d) 將式XXX胺基酸 斗 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 M2
    或式Ial胺基酸 M1
    Ial 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4現格（210X297公釐） AS BS C8 D8 經濟部中央標準局負工消费合作社印裂 394760 六、申請專利範圍 環化成式lb化合物，或 e) 爲製造式几中Μ2爲羧基·低碳-烷基之式lb之羧酸時，切斷 對應的低碳-烷基酯，及 f) 必要時，將所得式I化合物所含反應性基予以官能地改 質，及 g) 必要時，將式I化合物轉化成生霞相容性鹽1或將式1化 合物的鹽轉化成自由酸或驗。 21. —種用於治療或預防血漿中凝血酶誘導之血小板聚集或也·纖維 蛋白原凝聚所引起的疾病之畚藥组合物，含有根據良請專利範 圍第1至18項中任一項的化合-物作鳥活性成份。— -19 - 本紙張尺度逋用中國國家橾準（CNS ) Μ規格（210 X 297公釐〉 <請先閱讀背面之注意事項再填寫本\〇〇
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