TW302279B - - Google Patents
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Description
302279 A 6 Π 6 經濟部屮央標準局员工消费合作社印製 五、發明説明(1) 本案為1990年10月30日所提出,予以參考併入本文 之美國專利申請案07/605,910號之部份追加案。 發明夕铕诚 本發明偽關於吸收性産品,尤指適於吸收體液如經 液、血液及創傷滲出物之吸收性産品諸如棉塞、衛生棉 、創傷敷料、鼻塞物及類似産品。更明確而言,本發明 偽關於有效化合物之添加,此等化合物在暴露於吸收性 産品中之細菌時,將會減少由與其接觸之細菌所産生之 毒素量。 發明背景 葡萄球菌腸毒素係由約30kd之Sinule多狀鏈所構成 之細胞外蛋白質,其待擻為靠近分子之中央有一二硫化 物琛。它們分類為標示蕕萄球菌腸毒素A (SEA),葡萄 球薗腸毒素B(SEB),葡萄球菌腸毒素C (SEC),葡萄球 菌腸毒素D (SED)及葡萄球薗腸毒素E (SEE)之五種血清 屬。依據較次要epitopes之差異,SEC再分為標示SE Ci, SEC2及SEC3之三型。人們也曾説明一種第六屬SEF,並暗 示其為中毒性休克擻候群之致病因素。如J.J. Iandolo 在 Ann. Rev. of Micro. 43卷,275-402頁,1989年所 述及,此後人們不全信其為一種腸毒素,並將其重新命 名為中毒性休克激候群毒素_l(toxic shock syndrome toxin-1,下稱 TSST-1)。 (請先閲讀背而之注意事項再蜞寫本頁) 裝· 訂· 線. 本帙張尺度遑用中β B家樣準(CNS) T4規格(210X297公*) A6 B6 專利申請案第80108814號 五、發明説明(>)ROC Patent Appln. Ho.80108814 iA _ 中文說明書修正頁一附件一 AnendeH ^af;es of the'Chinese Specification - Enel i民固82年8另吖目送里y (Submitted on August ^ , 1993) 烴濟部中央摞準局R工消费合作社印製 ~ . -一 _ _ — _ _____ _ __ 一 一 一__ 在經期 ϋ 生乏一群-¥一一一_一與~全—ιγιγ^ · _ 萄球菌慼染或移殖具有関連之薛重,有時並為致命之多 糸统疾病,人們並認為其.與行經時使用棉整有迪帶關係 •i在中毒性沐克觔候群(toxic_ shock syndrome,下稱 iss),不狳是否與行經具有閗浊,症狀包括發谠.低血 逛,發疹,及皮廨脱屑。TSST-1與月經病例具有离度顏 連,但在非月绖病例則較不常孤立於金_色葙萄球菌種 ,由於T S S T - 1可能在家兔及其池锺類動物引起T S S之很多 臨床持歡,故通常被認為TSS之致病骞^(Schlievert, "葡萄球菌腸毒素B及中骞性体〃克歡候群蹇紫-1與非月 绖性TSS具有頚箸閧連",The Lancet., 1(8 490)卷, 1986年 5月 17日,1149頁)。但Ga「be‘(Garbe PL, A「ko RJ, Reingold AL等人"由罹有非月绖性中籌性休克 \ 愆候群分雞之金黃色葡萄球菌:更多毒素之證择",JAMA 1 985年,253卷,25 38 -42頁)提及由非月經性病例分離 之拫多TSS並不表示TSST-1,雖然其曾在·家兔引起似TSS 症狀。'在金黃色涵萄球菌非月绖分離物所形成之毒素中 ,T S S τ - 1偽由S h 1 i e V e r t , 1 9 8 5年報撺者之4 0 %所症生 。另外,眼衰袞B偽由所有非月經性TSS菌種之38%所 造成。再者,Shlievert報導非月經性.TSS或大概為TSS 分雞物之约78%表示TSST-1或腊毒素B,對照非月经性 非TSS分離物則為20%(p<0.001>。 * - 4 - (請先閩18^面之注4^項再場寫本頁) —裝. 1-訂· -纸張ΛΑ通用中國困家標準(CNS)甲4 Λ格(210 X 29?公釐) 82.6. 40,000 302279 A 6 Π 6 經濟部中央櫺準局貞工消费合作社印製 五、發明説明(3) 由罹患經證實或大概為中毒性休克猷候群之患者所 得之分離物也曾予檢査腸毒素及脫落性毒素。經發現腸 毒素B僳由所有非月經性TSS菌種之38%所造成。Crass 及Bergdoll在1986年報導55件金黃色葡萄球_分離物有 總共 46 件(83.6%)曾産 TSST-1: 12 件(25.5%)為單 獨,21件(46.8%)為有葡萄球菌腸毒素A及13件(27.7¾) 為有葡萄球菌腸毒素C。未産生TSST-1之八件金黃色葡 萄球菌分離物曾産生葡萄球菌腸毒素B。 Humphreys(1989年)曾報導關於由敗血症病例所獲 得之金黃色葡萄球睹分離物之研究,其中33件(63%) 曾産生單獨或合併之腸毒素A、 B、C或D。 中毒性休克擻候群毒素-l(TSST-l)依據病人之症 狀分類為毒素之生熱性外毒素-葡萄球菌腸毒素屬之一 份子。但TSST-1及其同源抗血清不與此毒素族其他份子 之任何血清或蛋白質起交叉反應。再者,TSST-1缺少該 毒素族其餘份子中所存在之半胱氨酸環,此半胱氛酸環 為毒素之一項重要結構特點。TSST-1與此毒素族之其他 份子具有很少氨基酸同条性。TSST-1與其他毒素之間缺 少密切之族糸關偽可能暗示其與此族之前辈更密切相關 ,或被錯誤包括在此族毒素(Inadolo,1989年)。雖然 如此,但TSST-1與生熱性外毒素一葡萄球菌腸毒素颶之 其他份子具有很少結構關係(Inadolo, 1989年)。 -5 - (請先閲讀背而之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂· 線- 本紙張尺度遑用中B國家樣準(CNS)T4規格(210x297公;tt) 經濟部屮央櫺準局员工消费合作社印製 A 6 _Π_6_ 五、發明説明(4) ' 在中毒性休克激候群與使用棉塞具有關連之報告發 表後,若干研究人員曾著手研究,其目的在評量梅塞對 金黃色葡萄球菌增長之效應,以及棉塞對此細_産TSST-1 之效應。蘭釋棉塞在TSS所扮演角色之早期努力曾産生 矛盾之數據。Schlievert等人(Obstet. Gynecol., 64 卷,666 — 670頁,1 984年11月)曾研究棉塞對金黃色蕕 萄球薗之效應,以評量棉塞組份是否增加金黃色葡萄球 菌之增長及中毒性休克戤候群毒素-1之産生。他們推斷 在其研究之試驗狀況下,棉塞組份既不提供中毒性休克 歡候群金黃色葡萄球菌之營養物,也不提供引起中毒性 休克戡候群毒素-1之産生高於控制水準之因素。在六小 時孵育期後,所試驗之有些商用棉塞對細菌增長具有抑 制性,並曾遏止毒素産生。其他棉塞曾遏止毒素産生, 但不抑制細胞增長。一種棉塞曾抑制細胞增長,但增加 所産生之毒素量。在另一方面,Tierno及 Hanna (Contraception, 31 卷,185-194頁,1985年)報導在其 實驗中,棉塞曾剌激金黃色葡萄球菌産生TSST-1。 Reiser 等人(J. Clin. Microbiol., 25卷 8號, 1 450 - 1 452頁,1 98 7年8月)其後報導為確定四種品牌棉 塞對産生中毒性休克歡候群毒素-1之效應,其所進行試 驗之結果。接受試驗之棉塞,其可利用之空氣量,爲限於 囊中所含者(此等囊由纖維素圓柱形外皮所製成,分子 -6 - (請先閲讀背而之注意事項孙蜞寫本頁) 裝. 訂· 線. 本紙張尺度遑用中a B家榣準(CNS)肀4規格(210x297公;«:) Λ 6 Π 6 經濟部中央標準局员工消费合作杜印製 五、發明説明(5) 量減為少於10, Ο 00).在試驗時棉塞被包封於其内。此 方法被視為具有優點,因為有限之可用空氣量被認為較 之先前所用方法更嚴密模擬在行經時陰道内有棉塞在定位 之自然條件,以及因為所試驗之棉塞在試驗前未被改變 。Reiser等人所作試驗之結果指示棉塞提供金黃色葡萄 球豳增長之增加表面積及供毒素産生之足夠氧。所試驗 之任何棉塞均未見顯著抑制葡萄球菌之增長或TSST-1産 生。 Robbins等人(發表於 J. Clinical Microbiol., 25卷8號,1 446 - 1 449頁,1 987年8月)在與Reiser等人 相同時間報導17種市售棉塞利用一種盤-膜-瓊脂(DMA) 法,在攝氏37°在空氣中5% C02 之狀況下孵育19小時 ,對TSST-1毒素産生之效應。在平淺培養皿中覆蓋瓊脂 培養基之濾膜予以攤展接種一種産生TSST-1之金黃色蕕 萄球菌種。Robbins等人推斷棉塞在TSS所扮演之主要角 色可能為提供供大規模移殖之纖雒表面及供TSST-1産生 之足夠空氣。另外,他們發現在市售除臭棉塞中所使用 之添加劑諸如除臭劑,表面活性劑抑制TSST-1産生之證 據,以及如在不同市售棉塞之情形所見,藉抑制金黃色 葡萄球®之增長而減少TSST-1産生。抑-TSST-1產生及抑 制金黃色葡萄球菌增長均被認為對減低TSS之危險具有 重要性。 -7 - (請先閲讀背而之注意事項典填寫本頁) 裝. 訂- 線. ·* 本紙张尺度遑用中B B家標準(CNS)肀4規格(210x297公Λ) Λ 6 Π 6 302279 五、發明説明(6) 授予Auerbach之美國專利4,405,323號掲示一種設 計為消除中毒性休克擻候群及經痛之危險。該棉塞中包 括一種抗薗劑,據說在與體液接觸時便行擴散,並且防 止産生引起中毒性休克擻候群之毒素之細菌出現。在所 掲示供使用之抗菌材料中有聚乙烯毗咯烷一碘化合物 (povidone-iodine compound)、汞、鋅、青徽素、紅徽 素及硝基糠腙。
Kass之“專利合作條約刊物” W0 86/05388號(1986 年9月25日出販)閫釋在吸收墊,例如月經棉塞包括一 種無毒性二價陽離子鹽,在該吸收墊使用時抑制中毒性 休克激候毒素-1及其他«萄球菌産物之産生。適當之鹽 (請先閲讀背而之注意事項孙塥寫本頁) 裝. 經濟部中央榣準局员工消t合作社印製 陽陰明 塞塞能ev成一傳 價之發· 棉棉可01製有及 二鹽本 經些論。所,部 他。在 月某推換維狀底 其類供 明用明更纖形體 或鹽為 說使發常絲彈流 ,之鎂 號期該較造子透 類者酸22長。要人種不 鹽似醋,5随素需如一 。 之類及74伴因並諸為封 丨及鎂.,3量之量料成密 佳鎳酸J4容群容材縮所 較、脂 U 收候收素壓 Μ 丨鐵硬 。^吸徽吸維以薄 緦、。類 高克之 _ 予之 或銅要鹽 Θ 示休限知料體 0 、緊之y5指性有習材流 、錳關佳sk乎毒有以素透 0 、無較ev似中具種維不 、鋅為別01式生塞一繼由 鎂如份待予方産棉供,面 括諸部之授用使為提塞底 包子子用 使促宜利棉口 類離離使 之為合專之開 線. - 本紙張尺度遑用中a國家《準(CNS)肀4規格(210x297公*) 經濟部屮央標準局貝工消费合作社印製 Λ 6 _Π_6_ 五、發明説明(7 ) 統子彈形小壓塊界定一中空核心中央儲器區域,此區域 據說用以作為供過多月經流體之儲器。 授予Lefren等人之美國專利4,43 1,427號掲示包含 生理性安全,為單體、齊聚物或聚合物形式之可水溶酸 類之棉塞。檸樣酸、乙醇酸、蘋果酸、酒石酸及乳酸據 掲示為可用於實施該發明。棉塞中存在一種或多種以上 所提及之酸,據說抑制引起中毒性休克之細菌增長。在 一種酸以其聚合物形式予以使用時,棉塞可另包括一種 酵素,以使聚合酸水解為單體形式。 授予Sipos之加拿大專利1,123,155號掲示一種用以 在經流時防止中毒性休克戡候群之月經棉塞。棉塞主賭 在插入端開口而在抽出端閉合,此棉塞主體在其膨脹狀 態被一防流體,薄而可撓之膜所緊阽包圍。可由聚乙烯 薄片製成之此薄膜在棉塞使用被偏壓抵靠陰道壁,對陰 道黏膜為中性,並且完全不透過細菌、病毒及經流之有 毒分解産物。 授予Bardhan之加拿大專利1,192,701號掲示一種吸 收經流之棉塞,此棉塞包含一吸收液體材料之内層及一 圍繞並包封内層之外層。月經排泄物可向内流至内層, 但外層為不讓月經流體自内層向外通過。多條吸收液體 之芯子自内層伸過形成於外層之孔徑,用以作為供月經 排泄物自棉塞外面流至其内層之導管。所掲示之結構據 -9 - 本紙張尺度遑用中β國家楳準(CNS)T4規格(210x297公*) _ (請先閲讀背而之注意事項再填寫本頁) 裝_ 訂- 經濟部中央標準局貞工消费合作社印製 302279 Λ 6 _Π_6_ 五、發明説明(8) 說使棉塞外面排泄物之可利用性減至最低,結果減低金黃 色葡萄球菌增長並因而減低其産生毒素之可能性。此專 利也掲示在内層可包括一種對金黃色葡萄球豳具有殺菌 或抑豳性之抗徹生物化合物。該抗撤生物劑之形式可為 一種抗生素(諸如青徽素、紅撇素、四環素或新徽素) ,一種化學治療劑(諸如磺醯胺)或一種消毒劑(諸如 石炭酸)。該發明說明由於棉塞受到其外層保護,以防 與陰道壁接觸,因而使得對抗黴生物劑之過敏或其他不 利反應減至最小,並由於抗撤生物劑也受到外層保護, 以防止月經排洩物接觸,因此很少有在陰道消滅共生細 菌或陰道外面任何月經排洩物中之金黃色蕕萄球菌對抗 微生物劑産生抵抗性之危險。 S. Notermans等人("Journal of Food Safety” 3卷,1981年,83-88頁)報導甘油基一月桂酸酯在以每 公斤肉漿(pH 6.0-6.2) 5克之比例使用時,曾抑制A 型、B型及E型腦腸毒桿菌産生毒素。此文未述及金黃 色葡萄球_或由其所産生之任何毒素,也未提及吸收性 産品或中毒性休克獻候群。 授予Jacob等人之美國專利4,585,792號掲示L -抗壞 血酸在女性行經期間局部施用至其陰道區域,會使己知 為促成中毒性休克擻候群之毒素失去活性。一種陰道棉 塞可帶有抗壞血酸化合物。美國專利4,722, 937號之掲 -10- (請先閲讀背而之注意事項典蜞窍本頁) 裝. 線< 本紙張尺度遑用中S β家楳準(CNS)〒4規格(210X297公;ft) 經濟部屮央標準局员工消费合作社印製 ' Λ 6_Hj6_ 五、發明説明(9) 示,大意為相同。 授予Jacob之美國專利4,413,986號掲示一種棉塞組 合件,包裝為供棉塞之無菌插入陰道内,此組合件有一 導管套叠於插管周圍,及一撓性護套附著至導管之内端 並卷入插管之内端。在使用時,在推使插管通過導管並 進入陰道時,撓性護套被拉過插管之内端並沿其外部伸 延。插管被插入陰道之部份為始終完全受到撓性護套保 護。 在棉塞關連之中毒性休克戡候群病例,金黃色》萄 球菌所産生之主要毒素為中毒性休克獻候群毒素- l(TSST-l) ,而在較低程度上可能産生其他腸毒素。此等非TSST-1 腸毒素主要為與非月經性中毒性休克擻候群具有關連。 有些化合物已知為影嚮腸毒素産生。J.L. Smith, Μ.M. Bencievengo, R.L. Buchanan,及 C·A . Kunsch 在一題目爲“葡萄糖類似物對葡萄球菌腸毒素A合成作用 之影權 ” ,Journal of Food Safety 8(198) 139-146 頁曾報導葡萄糖、2-脱氣蕕萄糖及α -甲基葡萄糖抑制 金黃色葡萄球菌196Ε之蕕萄球菌腸毒素Α合成作用,而 /9-甲基葡萄糖及3-0 -甲基葡萄糖即使在高濃度也不抑 制合成作用。 如Smith等人所述,«萄糖抑制腸毒素A及B之産 生,而抑制程度受細_在含葡萄糖培養基中之前期增長 -1 1 - (請先閲讀背而之注意事項#填寫本頁) 裝. 線. 冬紙張尺度遑用中国國家楳毕(CNS)肀4規格(210父297公龙) Λ 6 Π6 經濟部屮央標準局貝工消#合作杜印製 五、發明説明(10) 所強烈影嚮。 Iandolo及Shafer曾報導葡萄糖以及葡萄糖類似物 2-脱氣葡萄糖及α甲基配糖對蕕萄球菌腸毒素B産生之 合成作用及調節之效應(Iandolo及Shafer, “«萄球菌 腸毒素 B 之調節 ” ,Infeet ion and Immunity〆 1977年 5月,610-615頁)。他們曾覺察到葡萄糖對®萄球_腸 毒素B之減弱效應。但在以葡萄糖類似物檢査此效應時 ,則見到矛盾之響應。葡萄糖代謝産生之酸經證明減少 毒素産生。 Ibrahim, Radford, Baldock及 Ireland曾報導數據 顯示在無0母作用之乾酪中,在生産時在製酪結束時, 不對凝乳作加盥處理,避免在高環境溫度壓擠凝乳,並 使凝乳之壓擠時間減至最短,可藉以抑制金黃色«萄球 薗之增長及腸毒素産生(Ibrahim等人,“在以誘導菌 母中斷所製之Cheddar乾酪抑制金黃色葡萄球菌之增長 及腸毒素一A 産生”,Journal of Food Protection, 44卷3期,189-193頁,1981年3月)。兩位著者也報導 加鹽之乾酪在攝氏10°儲存由於金黃色葡萄球菌計數及 腸毒素濃度顯著增加而有潛在之危險。令人驚異的是, 兩位著者報導未加鹽之乾酪在攝氏11°儲存,金黃色葡 萄球菌之計數減少而腸毒素濃度無變化。 J.L. Smith, M.M. Bencivengo 及 C.A, Kunsh 所 -12 - 本紙張尺度遑用中8困家標準(CNS) T4規格(210父297公釐) (請先閲誚背而之注意事項#填寫本頁) 裝. 訂· 線. Λ 6 Π6 經濟部屮央櫺準局貝工消#合作社印製 五、發明説明(1 1 ) 報導之另一項研究顯示金黃色Μ萄球菌196 E在甘油基或 麥芽糖上之先前增長曾壓抑細胞産生«萄球菌腸毒素A 之能力(J.L. Smith等人,“金黃色葡萄球菌中之腸毒 素A合成:甘油基及麥芽糖之抑制作用” ,Journal of G e n e r a 1 M i c r o b i ο 1 o g y , 1 3 2 卷,3 3 7 5 - 3 3 8 0 頁,1 9 8 6 年)。 也曽有人報導氛徽素完全抑制葡萄球菌腸毒素B産 生 (Robert A. Altenbern, ‘‘蛋白質酵素抑制素壓抑金 黃色葡萄球菌生成腸毒素B” ,FEMS Microbiology Letters , 3卷,1 99 - 2 0 2 頁,1 97 8 年)。 金黃色蕕萄球菌産生TSST-1主要為與月經性中毒性 休克擻候群具有關鐽,而此擻候群復與棉塞使用有關。 出乎意外的是,一組化合物經確定為有效大為減少金黃 色蕕萄球菌在試管中及在自然條件産生中毒性休克徵候 群毒素1。1989年4月27日提出之待決美國專利申請案 343,965號及1990年4月27日提出之316,742號說明此等 化合物及其使用於吸收性産品之方法。 然而,儘管此等化合物有效抑制TSST-1毒素之産生 ,但並無根據預測此等化合物將會有效防止由於TSST-1 與其他葡萄球菌腸毒素間之結構及化學差異而産生SEA, SEB ,及 SEC 〇 -13- 本紙張尺度遑用中國因家楳準(CNS)甲4規格(210x297公«:) " (請先閲誚背而之注意事項再蜞寫本頁) 裝· 訂- 線· 3C2279 Λ 6 Π6 經濟部中央櫺準局EX工消费合作杜印製 五、發明説明α 2) 發明槪沭 出乎意外的是,吾人發現一種吸收性産品含有一種 選自下列類組之化合物: u)—種多羥基酯族醇及一種含八至十八個碩原子之 脂肪酸之單酯,其中該單酯至少有一羥基與其脂族酵殘 留物相締合; (b)—種多羥基脂族醇及一種含八至十八個硪原子之 醋肪酸之二酯,其中該二酯至少有一羥基與其脂族醇殘 留物相締合;以及 (C)在上述吸收性産品暴露於金黃色葡萄球菌時,上 述單酯及二酯之混合物減少試管内所産生之腸毒素A、 B、 C及隨腸毒素A而有之TSST-1之量。 上述單酯及二酯之脂肪酸部份可由辛酸、癸酸、月 桂酸、肉豆蔻酸、棕櫊酸及硬脂酸衍生而成,此等酸為 飽和脂肪酸,其鏈長度分別為C8、Cm、k、CM、及Ca 。上述單酯及二酯之脂肪酸部份也可由磺鐽長度也為C8 至C»之不飽和脂肪酸衍生而成,油酸為此種不飽和脂肪 酸之一例。用於實施本發明之較佳脂肪酸為月桂酸,化 學式為Cu H23COOH之飽和脂肪酸。 在本說明書及後附申請專利範圍中所稱“脂族”一 詞具有在有機化學上通常對其所賦予之意義,亦即“脂 族”指以組份碩原子之直鍵(或支鐽)排列為待擞之有 -14 - (請先W讀背而之注意事項孙蜞窍本頁) 裝. 訂· -線< 本紙張尺度遑用中《明家樣準(CNS)甲4規格(210x297公釐) A7 B7 五、發明説明(13 )
專利申請案第80108814號 ROC Patent Appln. No.80108814 中文説明書修正頁-附件(一)
Amended Pages of the Chinese Specification - Enel .(1) ^ (民國85年5月/7曰修正並送呈) (Amended & Submitted on May yb , 1996) (請先閱讀背面之注意事項再填苟本頁) 機化合物。 在本説明書及後附申請專利範圍中所稱“多羥基”' 一詞指在一化合物中至少存在二羥(〇 Η )基。因此,一 種多羥基脂族醇為至少有二羥基者,並且其中碳構架為 直鐽或支鐽者。 適於形成單酯及(或)二酯以供用於實施本發明之多 元Ϊ?有1 , 2 -乙二醇;1 , 2 , 3 -丙三醇(甘油);1 , 3 -丙二醇 ;1 , 4 - 丁二醇;1 , 2 , 4 - 丁三醇及類似者。用於形成單酯 及二酯以供用於實施本發明之較佳多羥基脂族諄為1 , 2 , 3 -丙三醇(通稱為甘油),其化學式為Η 0 C H2 C丨1 ( 0 Η ) C Hz 0 Η 請予察知,可用於簧施本發明之酯類至少有一羥基 與其脂族醇殘留物相缔合。因此,請予瞭解,1,2 -乙二 i享之單酯及上述脂肪駿之一可用於實施本發明,因為一 般结構式為 0 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 [ C π Η 2 n+·/ - C - 0 - C Hs - C fb 〇 Η 之上述酯至少有一羥基(亦即在以上所示结構式最右邊 之瘦基)在該醋由脂族自? 1,2 _乙一·^所衍生之Ρ卩彳7? :·在 另一方面,請予瞭解,1 , 2 -乙二醇之二酵及上述脂肪敢 之一無法用於實施本發明因為一般结構式為 η Η 2 κ+ι ~C~0_CH2 - CH2 Ο - n H 271 + 1
0 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210 X 297公釐) S0C279 Λ 6 1)6 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 五、發明説明(14) 之上述醇不至少有一羥基在該酯由1,2 -乙二醇所衍生之 部份。 甘油之單酯及指定脂肪酸之一可用於實施本發明, 因為該酯將會有二羥基與由甘油所衍生者相締合。甘油 之二酯及指定脂肪酸之一也可使用,因為該酯將會有一 羥基與由脂族醇甘油所衍生者相締合。的確,如在下文 將會看出,甘油基一月桂酸酯及甘油二月桂酸酯之摻合 物經發現可用於實施本發明。最後,請予瞭解,甘油之 三酯及指定脂肪酸之一無法用於實施本發明,因為該酯 不至少有一羥基在其由脂族醇亦即甘油所衍生之部份。 用於實施本發明之較佳酯類為甘油基一月桂酸酯, 甘油基二月桂酸酯及其混合物。 供根據本發明使用之其他較佳酯類包括C— 3烷醇之 一月桂酸酯衍生物,諸如2 -羥基-1-丙基月桂酸酯及3-羥基-1-丙基月桂酸酯。C-3烷醇之二月桂酸酯衍生物, 諸如甘油-1,3 -二月桂酸酯,甘油-1,2 -二月桂酸酯也預 期減少所産生之毒素A 、 B 、 C及隨腸毒素A而有之 TSST-1之童。乙二醇衍生物諸如乙二酵一月桂酸酯以及 聚乙二酵月桂酸酯,例如二甘醇一月桂酸酯及三甘醇一 月桂酸酯也預期為有效。某些聚合物也預期具有毒素減 少作用,例如聚乙二酵(200分子量)一月桂酸酯,聚 乙二醇(400分子量)一月桂酸酯,聚乙二醇(1〇〇〇分 -16 - (請先閲讀背而之注意事項#蜞¾本頁) 裝- 訂- 線< 本紙張尺度遑用中β黷家標準(CHS) TM規格(210X297公*) A 6 Π6 經濟部屮央標準局员工消费合作社印製 五、發明説明(15) 子量)月桂酸酯及聚丙二醇月桂酸酯諸如聚丙二醇一月 桂酸酯。 根據本發明,吸收性産品包含適量之上述酯,此酯 在該産品暴露於金黃色葡萄球菌時有效抑制腸毒素A、 B、 C及隨腸毒素A而有之TSST-1。例如,有效量經發 現依據吸收性材料包含該吸收性産品之重量約自0.1¾及 更高之規定單酯或二酯化合物(或其混合物)。 較佳為,有效成份包含以重量計至少90%甘油基一 月桂酸酯。更佳為,有效成份包含以重量計至少95%甘 油基一月桂酸酯。最佳為,有效成份實際完全以甘油基 一月桂酸酯所組成。 在毒素之間可察知若干相似性。鰱球菌化膜外毒素 A (SPEA)與葡萄球薗腸毒素具有更密切關偽。SPEA具有 一種與葡萄球_腸毒素A (SEA)者相似之九種氨基酸之 半胱氨酸環,並且也被一種轉變噬菌體加上密碼。然而 ,SPEA與葡萄球菌腸毒素B較之SEA共有更大之氨基酸 順序相似性。免疫學研究顯示任一腸毒素之蛋白質及抗 血清為交叉反應(Iandola, 1989年)。葡萄球菌腸毒素 A及B與鐽球在結構及反應性上之此等相似性,導 致假設一棰效應之證明,諸如減少葡萄球菌所産生之腸 毒素A及B將會變為對鍵球薗外毒素之相似效應。在試 管中使用棉塞囊法,甘油一月桂酸酯經發現有效減少SPEA -17 - 本紙5|l尺度遑用中家橾準(CNS)T4規格(210X297公*) " ' (請先閱讀背而之注意事項洱填寫本頁) 裝· 訂- 線- Λ 6 Π 6 經濟部中央榣準局貞工消费合作社印製 五、發明説明(16) 及SPEB之産生。 本文中所稱“吸收性材料”一詞包括原本或由於其 組合方式而能吸收液體諸如水份、尿液、月經流體、血 液、創傷滲出液等之天然或合成纖維、薄膜、泡沬、木 發、泥煤苔、超吸收性聚合物及類似材料。 較佯奮旃例夕説明 在下文之實例1中,本發明將配合吸收性纖維及適 量甘油基一月桂酸酯予以詳細說明,在金黃色葡萄球菌 與棉纖維諸如月經用産品例如棉塞接觸時,此適量之甘 油基一月桂酸酯有效抑制該細薗産生腸毒素A、 B、 C 或TSST-1及A之混合物。請予瞭解,本發明之原理也適 用於其他型式之吸收性纖維,以及適用於吸收性産品諸 如創傷敷料、可棄置尿Μ、衛生棉及其他種類棉塞諸如 預定為供内科、外科、牙科及(或)#部使者。 梅織維為由 Barnhardt Manufacturing Company of Charlotte, North Carolina 所獲得者。繼維為 100¾ 棉 質,而致纖維實際上全無表面塗料及添加劑,諸如在商 用産品中所常用之表面活化劑及類似者。將棉纗維置於 一漂煮鍋中並用水加熱至約為華氏190°與200°之間, 此時將甘油基一月桂酸酯及油酸納(4: 1比例#度)加 至水中以在漂煮鍋内形成一種乳液。吾人曾將各種不同 濃度之甘油基一月桂酸酯加至維,而致毎組纖維含有 -18 - (請先閲讀背而之注意事項#填寫本頁) 裝< 訂- 線. 本紙»尺度遑用中國家楳準(CNS)甲4規格(210X297公*) 經濟部屮央標準局员工消费合作社印製 Λ 6η_6_ 五、發明説明(17) 以重量計為0.22%、0.78%、1.12%及1.89%甘油基一 月桂酸酯之乳液。漂煮鍋予以關閉並加壓至10磅。該糸 統予以蓮轉三十分鐘循環。在完成後,將濕棉纖維離心 分離五分鐘,並在烤箱將纖維在華氏2 5 0°以6.5分鐘停 留時間予以乾燥,隨後並使用商用梳理設備予以梳理成 一種重量約為33.6克/平方公尺之纖維幅片。 一種以商標名稱” Monomuls 90 L-12”發售之甘油基 一月桂酸酷樣本係由德國Henkel Corporation獲得, 並經發現含有以重量計96%甘油基一月桂酸酯。未測出 有甘油基二月桂酸酯。甘油基一月桂酸酯為食品藥物管 理局(FDA)登列為供使用作為食品乳化劑之一種GRAS 化合物。此材料經建議供使用於抗骨瘍産品、殺蟲劑、 化粧品製劑、及食品組成。 下列實例為例證本發明之吸收性産品對産生腸毒素 A、 B、 C及隨腸毒素A而有之TSST-1之效應。當然, 此等實例僅為例證本發明之産品,而非限制本發明之範 圍。 (請先閲讀背而之注意事項再填寫本頁) -19- 本紙ft尺度遑用中國困家楳準(CHS)T4規格(210x297公激) A6 B6 gu心°。十气J: — vii: 五、發明説明(//) 窨例1 ——.......... 量秤兩份2.38g經均勻塗佈之棉纖維,其中該棉織維係己經 經過榇理•且分別含有0.22, 0.78,1.12及1.89X W/W (以绁維 之重量為基準)之上述甘油基一月桂酸酯者。然後根據Reiser 等人在 Journal <?f Clinical Microbiology 25 卷· 1987年8 月 1450-1452頁所報導之”棉塞囊法"(其揭示予K參考併入本文) 試驗甘油基一月桂酸酯處理之餓維。 娌濟部中央«準局R工消费合作社印製 金黃色衙萄球®種 FRI-lSO {—種已知産生萄球 菌腸毒素A之菌種)在此實例用以作為轼驗细菌。菌種 F R I - 1 0 0為一 Μ食品分諉物,源自於蔌斯康辛州麥迪遜 市食品研允所菌棰F R I - 1 0 0係由明尼蘇速州明尼阿波 里靳市明尼舒速大學B學院微生物糸P a t S c h 1 1 e v e r t |t!i 士處所指得。由S c h 1 i e v e r t博士處所报得,定名為Μ n Hoch之第二極会黃色沄萄球® ip經確定為一種僅産生眼 毒素B之菌種5此菌種為.分離自Φ毒性休克撳候群之非 月經性病洌。Sch lie vert博士所提供之第三種金黃色涵 萄球®種為一種産生腸毒素C定名為Hn Don之闺種,此 菌也分離自中棄性休克勛候群之非月經性病例。由 Schlievert博士所提俟之佘四種金黃色葡、萄球S種産生 TSST-1及腸羞.此菌種定名'為Mn3。不産生任佝腸 毒素之對照金黃色蒱萄球餡分離物用以在試樣中作為對 * - 2'〇 - · 本紙張又度適用中國國家標準(CNS)甲4现格(210 X 297公货) 82·6. 40,000 經濟部屮央標準局员工消费合作社印製 Λ 6η 6_ 五、發明説明(19) 照物。 將一毫克凍乾之金黃色葡萄球菌種徹底混合至一毫 升腦心'變液(Brain Heart Infusion,下稱ΒΗΙ)肉湯( 獲自密歇根州底特律市Difco Laboratories),並將該 混合物移入一含有五毫升BHI肉湯之試管。懸浮液在使 用前予以再次徹底混合並在攝氏37°培育24小時,藉以 分別調製金黃色葡萄球菌懸浮液。 將100毫升腦心浸液(BHI)瓊脂(也獲自密歇根州 底待律市Difco Laboratories)置入十支3.8公分X 20 公分培養管之每一管中。作成纖雒素滲析袋並以Reiser 等人所報導之方式予以消毒。消毒之纖雒素囊以上述金 黃色葡萄球菌懸浮液予以接種,其量足以在試驗開始時 在其内提供1.9X108 CFU/毫升金黃色葡萄球菌灞度。 將一束重為2.38克之甘油基一月桂酸酯處理之棉纖 維插入一内含金黃色《萄球菌之消毒滲析袋,然後將每 一袋插入一内含BHI瓊脂之培養管。吾人曾使用二對照 物,各為雙份。在一對照物(稱為“對照接種物”), 將一已接種之滲析袋(其内無纖維)置於二内含BHI瓊 脂之培養管之毎一管中。在第二對照物,二束未經處理 各重2.38克(亦即棉纖維無表面塗料,恰如試驗纖維但 未以甘油基一月桂酸酯處理)置於滲析袋中,滲析袋復 置於内含BHI瓊脂之培養管中,因此,在此試驗中使用 -21 - (請先閲讀背而之注意事項洱墳寫本頁) 裝. 訂- 線- 本紙張尺度遑用中β B家楳準(CNS)肀4規格(210X297公*) A 6 Π 6 五、發明説明(2 0) 十二支培養管,四支含上述對照物(二支有未經處理之 棉纖維,二支莱纖維),其他則在雙份棉纖維上含〇 . 2 2至 1.89% w/w上述增加濃度之甘油基一月桂酸酯。 表I中示在試驗開始時(0小時)及在攝氏37°培 育24小時後,金黃色葡萄球菌種FRI-100活細胞及腠毒 素A之濃度。 (請先閲讀背而之注意事項洱蜞窍本頁) 裝- 訂· 線< 經濟部中央榣準局员工消费合作社印製 本紙張尺度遑用中a國家楳準(CHS) T 4規格(210X297公*) 302279 Λ 6 Π 6 五、發明説明(2 1) 表 1 經濟部中央標準局Εζ工消费合作杜印製 甘 油基一月桂酸酯 所處理之棉缕維 對金黃色蕕萄球菌FRI -100形成腸毒素 A 及其增長 之效應 金黃色 金黃色 腸毒素A 樣太 葡萄球菌 葡萄球薗 之最後量 悬後患麽 夕昜後嫌麽a b . c (X108 CFU/ffll) (Log ίο CFU/inl) (ug) 無纖維 210 10.32 2.50 (對照物) 未處理之纖維 480 10.68 3.48 (對照物) 已處理之纖維 18 9,25 0.029 (0.22¾ GML) 已處理之纖維 2.0 8.30 0.075 (0.78¾ GML) 已處理之纖維 12.8 9.10 0.052 (1.12¾ GML) 已處理之纖雒 4.0 8.60 <0.005 (1.89¾ GML) a =示為10底對數之活金黃色葡萄球菌細胞數。 b=以 Reiser 等人在 A p p 1 ί e d and E n v i r ο n in e n t a 1
Microbiology, 1982年 12月,1349-1355 頁報導之 E L I S A法所測定。 c =雙份樣本之平均測定。 -23 - 本紙張尺度遑用中a國家«準(CNS)甲4規格(210X297公*) (請先閲讀背而之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂· 線· Λ 6 Ιί 6 經濟部中央標準局员工消费合作社印製 五、發明説明(2 2) 表1中之數據顯示甘油基一月桂酸酯對腸毒素Α産 生具有與其對TSST-1産生之效應可相比之顯著影楢。總 細胞計數僅反映金黃色《萄球菌細胞數之1.0- 2.0對數 減少。 表1中之數_顯示在産生腸毒素A之金黃色葡萄球 菌FRI-100菌種暴露於塗有甘油基一月桂酸酯(0.22¾ w/w) 之纖維時,腸毒素A生成減少99%。纖維塗有0.78¾ w/w 甘油基一月桂酸酯,指示減少98%。在更高濃度之甘油 基一月桂酸酯,諸如1.12¾ w/w及1.89¾ w/w甘油基一 月桂酸酯,指示腸毒素A生成減少99%。在培育期終了 時(24小時),在對照棉纖維存在之情況,金黃色葡萄 球菌細胞對數濃度為10.68;含0.22¾甘油基一月桂酸酯 之纖維中所存在之金黃色葡萄球菌細胞對數濃度為9.25 (少13%);在含0.78%甘油基一月桂酸酯之棉繼維存在 之情況,金黃色葡萄球菌細胞對數濃度為8.30(少22¾) :在含1.12% w/w甘油基一月桂酸酯之棉纖維存在之情 況,金黃色《萄球菌細胞對數濃度為9.10% (少15%) ;而在含1.89% w/w甘油基一月桂酸酯之棉纖維存在之 情況,金黃色《萄球Μ細胞對數濃為8.60(少19%)。 全減 乎未 幾並 量際 素實 毒維 之纖 生之 産布 所塗 胞酯 細酸 〇 菌桂數 球月胞 萄一細 葡基菌 色油球 黃甘萄 金但葡 然,色 雖除黃 ,消金 此被活 因部少 遑 度 尺 張 紙 很 f 5) CH 楳 家 國 β *) 公 97 2 (請先閲讀背而之注意事項抖蜞寫本頁) 裝- 訂- 線- 經濟部屮央標準局貝工消费合作社印製 Λ 6_j]j6_ 五、發明説明(2 3) 而且,甘油基一月桂酸酯對於所産生之毒素量可見 有一種劑量嚮應效應,因為甘油基一月桂酸酯含量愈大 ,所産生之毒素量愈低。 在此關於活細胞數之實例中無法區別此種相同趨向 0 窗例2 吾人曽進行第二項實驗,評量甘油基一月桂酸酯對 於由非月經性中毒性戡候群病例所獲得之金黃色葡萄球 菌種Mr» Hoch産生腸毒素B之效應。徹生物係使用實例 1中所述之實驗程序予以轉移、接種及評量。將未經處 理之棉纖維,以 0.22%、0.78%、1.12% 及 1.89% w/w 甘油基一月桂酸酷處理之棉纖維稱量為2.38克份量,並 插入先前曾以金黃色》萄球菌種Μη H och接種之滲析袋 内,並且如實例1中所述予以試驗。處理之棉纖維、未 處理之棉·維對照物及雙份對照接種物然後均如實例1 中所述,以雙份予以試驗。試驗結果報告於表2。 (請先閲讀背而之注意事項洱蜞寫本頁) -裝· 訂- 線- -25 - 本紙ft尺度遑用中β國家樣準(CNS)甲4規格(210x297公龙) 302279 Λ 6η 6 五、發明説明(2 4) 表 2 甘油基一月桂酸酯 對金黃色葡萄球菌Μη Hoc h 産生腸毒素B之效應 樣太 金黃色 葡萄球菌 之昜後漶度 金黃色 葡萄球菌 夕昜後嫌麽 (X10 8 CFU/ml) (Logio CFU/ml) 無纖維 7.20 8.85 (對照物) 未處理之纖雒 16.21 9.21 (對照物) 已處理之纖維 2.39 8.38 (0.22¾ GML) 已處理之纖維 10.00 9.00 (0.78¾ GML) 已處理之纖維 0.81 7.91 (1.12¾ GML) 已處理之繼維 0.48 7.69 (1.89¾ GML) a =示為10底對數之活金黃色葡萄球菌細胞數。 b=以 Reiser 等人在 Applied and Environmental Microbiology, 1982年 12月,1349-1355 頁報導之 E L I S A法所測定。 c =雙份樣本之平均測定。 A量 素後 毒最 勝之 (請先閲讀背而之注意事項再項寫本頁) 裝- 訂- 線, 經潦部+央標準局员工消费合作社印製 -26 - 本紙張尺度遑用中B1國家標準(CNS)肀4規格(210x297公*) 經濟部中央標準局员工消费合作杜印製 Λ 6 _Π6_ 五、發明説明(2 5) 表2中之數據顯示在有甘油基一月桂酸酯(0.22¾ 塗布之棉纖維存在時,金黃色葡萄球菌Μη Hoch産生顯 著較少之腸毒素B (較未處理之對照物少95S!)。以0.78% w/w甘油基一月桂酸酯濃度處理之棉纖維導致腸毒素B 産生減少98% ,而以1.12%及1.8 9%甘油基一月桂酸酯 處理之纖維則見減少9 9 %以上。在培育期終了時(2 4小 時),在對照棉繼維存在之情況,金黃色蕕萄球®細胞 之對數濃度為9.21;在含有0.22%甘油基一月桂酸酯之 纖維存在之情況,金黃色#萄球菌細胞之對數濃度為8.38 (少9¾);在含有0.78%甘油基一月桂酸酯之棉纖維存在 之情況,金黃色«萄球薗細胞之對數濃度為9.00(少2¾) ;在含有1.1 2%甘油基一月桂酸酯之棉纖維存在之情況 ,金黃色《萄球ϋ細胞之對數濃度為7.91 (少14%); 而在含有1.89% w/w甘油基一月桂酸酯之棉繼維存在之 情況,金黃色葡萄球菌細胞之對數濃度為7.69(少16¾) 0 奮例·? 吾人曽進行第三項實驗,評量甘油基一月桂酸酯對 於由罹有非月經性中毒性休克徽候群之個別病人所獲 得之金黃色葡萄球itMN DON (此菌種僅産生腸毒素C) 産生腸毒素C之效應。撤生物偽使用實例1中所述之實 驗程序予以轉移、接種及評量。將未經處理之棉纖維, -27 - (請先閲讀背而之注意事項#蜞寫本頁) 裝· 訂- 線< 本紙5艮尺度遑用中a國家楳準(CHS) T 4規格(210x297公Λ) Λ 6 Π 6 五、發明説明(2 6) 以 0.22%、0.78%、 1.12% 及 1.89% w/w 甘油基一月桂 酸酯處理之棉纖雒稱量為2.38克份量,並插入曾以金黃 色蒱萄球_種MN DON接種之滲析袋内,並且如實例1中 所述予以試驗。處理之棉纖維、未處理之棉纖維對照物 、及雙份對照接種物然後均如實例1中所述,以雙份予 以試驗。試驗結果報告於表3。 (請先閱讀背而之注意事項#蜞窍本頁) -裝· 訂< 線. 經濟部屮央標準局貝工消t合作杜印製 -28 6紙張尺度遑用中β國家«毕(CNS)甲4規格(210X297公*) * IS7兄修I補无 A6 B6 經濟部中央標準局R工消費合作社印製 五、發明説明(1) .表 3 甘油基一 -月桂酸酯 對金.®色ifj 萄球龆Hn Don 座生腿崧 衆C之效昵 樣± 金®色 ϋ萄球菌 ^ m ^ 金黄.色_ «萄球餡 愚後想 之最後量 (X10 8 CFU/ral.) (Log ίο CFU/ral) (ug) 無铖維 69.18 9.84 1.55 (對照物) 未處理之餓維 17.78 9.25 32.27 (對照物) 已處理之Ρ維 3.80 8.58 1.52 (0.22¾ GML) 已處理之锇雜 10.47 9.02 0.16 (0.78% GHL) 已處理之缒維 4.16 8.62 0.02 (1.12¾ GHL) 已處理之缒雒 0.33' · * 7.52 0.14 (1.89% GHL) a =示為10底對 攰之活金w色ίιϋ萄球菌细胞數 0 b=以 Reiser等 人在 Applied and Environmen t a l· H i c r 〇 b i ο 1 〇 < gy , Γ9 82 年 12 月,U49-1355 頁報導之 E L I S A法所測定。 c =斐份愫本之平均_測定。 -29 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS〉甲4规格(210 X 297公釐) 82.6. 40,000 (請先閱讀背*之注意事項再蟥寫本頁) 裝. -訂- IJ. 經濟部中央標準局貝工消费合作杜印製 Λ 6 Η 6_ 五、發明説明(28) 表3中所報告之數據顯示在有甘油基一月桂酸酯(0.22¾ w/w)塗布之棉纖維存在時,金黃色葡萄球®Mn Don産生 顯著較少之腸毒素C (較未處理之對照物少95%)。以 0.78% w/w及更大甘油基一月桂酸酯濃度處理之棉纖維 導致所生成之腸毒素C較之未處理之對照物所産生者減 少99%。在對照棉繼維存在之情況,金黃色Μ萄球菌Μη Don細胞之對數濃度為9.25;在含0.22%甘油基一月桂 酸酯之纖維存在之情況,金黃色葡萄球菌細胞之對數濃 度為8.58(少7¾);在含0.78%甘油基一月桂酸酯之棉繼 維存在之情況;金黃色Μ萄球菌細胞之對數濃度為9.02 (少2¾);在含1.12%甘油基一月桂酸酯之棉維存在之 情況,金黃色葡萄球菌細胞之對數濃度為8.62(少6¾) ;而在含1.89% w/w甘油基一月桂酸酯之棉纖雒存在之 情況,金黃色Μ萄球菌細胞之對數濃度為7.52(少19¾) Ο 奮例4 吾人曾進行第四項實驗,評量甘油基一月桂酸酯對 於金黃色葡萄球菌Hn8 (此為産生高量TSST-1並且也産 生少量腸毒素A之已知菌種)所産生之TSST-1及腸毒素 A之效應。此金黃色葡萄球菌Μη 8分離物係由對罹有中 毒性休克歡候群之値別病人之三狀態研究所獲得。徹生 物係使用實例1中所述之實驗程序予以轉移、接種及評 -30 - (請先閲讀背而之注意事項洱璜寫本頁) 裝· -訂· 線. 本紙尺度遑用中Β困家«準(CNS)肀4規格(210x297公*) 302279 Λ 6 Π 6 五、發明説明(29) 量。將未經處理之棉纖維,以0.22%、0.78%、1.12% 及1.89% w/w甘油基一月桂酸酯處理之棉纖維稱量為 2.38克份量,並插入曾以金黃色《萄球菌種Μη8接種之 滲析袋内,並且如實驗1中所述予以試驗。塗布之棉纖 維、未處理之棉纖維對照物及雙份對照接種物然後均如 實例1中所述,以雙份予以試驗。試驗結果報告於表4 (請先閲讀背而之注意事項#项寫本頁) 裝. 訂- -線- 經濟部中央標準局員工消t合作社印製 3 1 卜紙張尺度遑用中β國家準(CNS)T4規格(210X297公放) 五、發明説明(3 0) Λ 6η 6 表 4 甘油 基一月桂酸酯 對金黃色葡萄球菌Mn8 産生TSST-1及腸毒素A之效 應 金黃色 金黃色 TSST-1之 腸毒素A之 様太 Μ萄球菌 葡萄球菌 之昜後澹麽 之最後濃度~ 最後量Μ 最後量ϋ (Χ108 CFU/ml) (Logio CFU/ml) (ug) (ug) 無纖維 354.81 10.55 18.0 11.38 (對照物) 未處理之纖維 4.78 8.68 31.62 14.14 (對照物) 已處理之纖維 1.44 8.16 7.58 1.35 (0.22¾ GML) 已處理之纖維 0.61 7.79 0.93 0.50 (0.78% GML) 己處理之纖維 3.63 8.56 0.41 0.19 (1.12¾ GML) 己處理之纖維 4.16 8.62 0.13 0.12 (請先閲讀背而之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂· 線· 經濟部屮央標準局员工消t合作杜印製 (1.89¾ GML) a =示為10底對數之活金黃色葡萄球菌細胞數。 b=以 Reiser 等人在 Applied and Environmental Microbiology, 1982年 12月,1349-1355 頁報導之 E L I S A法所測定。 c =雙份樣本之平均測定。 -32 - 本紙51疋度逍用中a困家標準(CHS)甲4規格(210X297公;a:) 經濟部中央標準局貝工消t合作社印製 Λ 6 _ηβ_ 五、發明説明(31) 表4中之數據顯示在有甘油基一月桂酸酯處理之· 維存在時,金黃色葡萄球菌Μη8産生顯著較少之TSST-1 及腸毒素Α。在暴露於0.22% w/w甘油基一月桂酸酯處 理之纖維後,金黃色葡萄球菌Mn8産生7.58ug TSST-1 ,較之未經處理之纖維對照物所見者少76%。此同一處 理之纖維(0.22% w/w甘油基一月桂酸酯)導致腸毒素 A生成較之對照物所見者減少90%。以0.78% w/w甘油 基一月桂酸酯處理之棉纖維導致TSST-1生成減少97% , 而腸毒素A生成減少96%。含1.12%及1.89% »/¥甘油 基一月桂酸酯之纖維均導致TSST-1及腸毒素A生成均減 少99%。在培育期終了後(24小時),在存在對照棉纖 維之情況,金黃色葡萄球菌細胞之對數濃度為8. 68;在 含0.22% w/w甘油基一月桂酸酯之棉纖維存在之情況下 ,金黃色Μ萄球薗細胞之對數濃度為8.16(少6¾);在 含0.78%甘油基一月桂酸酯之纖雒存在之情況,金黃色 葡萄球菌細胞之對數濃度為7.79(少10%);在含1.12% w/w甘油基一月桂酸酯之棉·維存在之情況,金黃色葡 萄球菌細胞之對數濃度為8.56(少10%);而在含1.89% 甘油基一月桂酸酯之棉·維存在之情況,金黃色葡 萄球菌細胞之對數濃度為8.62 (少1¾)。 由以上之實例1— 4可看出,棉纖維曽以不同含量 之甘油基一月桂酸酯(一種以重量計含96%甘油基一月 -33 - 本紙張尺度逍用中B困家楳準(CNS)T4規格(210X297公Λ) (請先閲誚背而之注意事項#填寫本頁) 裝· 線· A 6 Π 6 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 五、發明説明(32) 桂酸酯而不含甘油基二月桂酸酯之商用混合物)予以處 理。表1 一 4中所報告之數據顯示,依纖維中之甘油基 一月桂酸酯含量而定,與在相同之實驗條件下,在不含 甘油基一月桂酸酯之對照纖維之情況,金黃色葡萄球菌 所産生之毒素量比較,金黃色葡萄球菌産生顯著較少之 毒素,換言之,金黃色葡萄球菌被抑制産生大量毒素。 甘油基一月桂酸酯對於毒素産生之效應應該不依其 所置放之纖維基Η類型而定。Lauricidin及相關之類似 物業經證明在使用於1989年4月27日提出之待決美國專 利申請案343,965及1990年4月27日提出之申請案316,742 號中所述之各種基片時,有效減少在吸收性産品産生 TSST-1毒素,該二申請案均予併入本文。再者,雖然上 述諸實例含有塗布約0.22% w/w甘油基一月桂酸酯之纖 雒,但有效化合物應可在較低濃度,例如至少約為0 . 1 X w/W有效化合物之濃度,有效防止毒素生成。 官例5 明尼蘇達大學之Patrick Sch丨ievert博士曾進行一 項實驗,評量以甘油基一月桂酸酯處理之棉塞對A及B 型鏈球薗化膿性外毒素之效應。此實驗中所使用之徹生 物為産生鏈球菌化膜性外毒素A及B之A屬鏈球薗種C 20 3 。在此項實驗中,曾使用Reiser等人之“棉塞囊法”確 定經處理之棉塞對毒素産生之效應。滲析管以1毫升容 -34 - (請先閱讀背而之注意事項#填寫本頁) 裝- 訂- 線< 本紙張尺度遑用中國國家標準(CNS) <P4規格(210X297公*) 經濟部屮央標準局貞工消费合作社印製 A 6 _^_li_6__ 五、發明説明(3 3) 量(腦心浸液肉湯)中5X106菌叢形成單位(CFU)之 細菌予以接種,有或無o.b.牌陰道棉塞。所使用之棉塞重 為3克,並含有一毫克甘油基一月桂酸酯(1.0% w/w) ,或為磁甘油基一月桂酸酯之棉塞。將接種之滲析管浸 於75毫升腦心浸液瓊脂中,並在攝氏37°在7¾ C02培育 2 4小時。然後將樣本相對於在2 4小時期間所吸收之流體 量予以稀釋四倍,並確定CFU及毒素濃度。使用板計數 確定C F U濃度,及使用W e s t e r η塗抹分析測定毒素。毒素 檢測之下限為0.003ug 。表5中概述所獲得之數據。 結果證明,在存在未處理之棉塞時,毒素之産生很 低,而在存在處理之棉塞時則未檢出。細胞活性也受到 顯著影嚮。在存在氧吸收至棉塞之纖維,以及撤生物暴 露於大氣中之氧時,經確定可能有肋於在棉塞所在之摻 析袋中減少毒素産生之量及減低細胞活性。在隨後試驗 ,經決定為細菌提供一種缺氣性環境。 (請先閲讀背而之注意事項洱填寫本頁) -35 - 本紙51尺度遑用中BB家楳準(CNS)甲4規格(210X297公;«:) 五、發明説明(34) A 6 η 6 表 5 甘油基一月桂酸酯之棉塞 對鐽球菌之增長及毒素産生之效應 樣 本 CFU a
S P K Type ( u g/m 1 ) A B (請先閲讀背而之注意事項#填寫本頁) 對照物(無棉塞)6.5±2.7X108 1 2.0 6.0 ob '7.5土 4.0x10s 0.12 0.06 ob + 1¾ GML <40 H.D. b H.D . a吸收至囊中之流體CFU/ml。在存在棉塞時,平均吸收 2.0ml。在無棉塞時,吸收少於0.25nl。 b N . D .未檢出 裝· 訂- 線. 經濟部中央榣準局员工消费合作杜印製 -36 6紙張尺度遑用中B B家楳準(CNS)肀4規格(210X297公;ft) Λ 6 Π 6 五、發明説明(3 5 ) 奮例R 在Patrick Schlievert博士所進行之此項實驗中, 曾將不同濃度之甘油基一月桂酸酯加至50毫升腦心浸液 肉湯中。此等溶液然後以l.〇xi〇6CFU/ml之A屬鏈球 ®C203或金黃色葡萄球菌Mn8 ( —種已知産生TSST-1之 ϋ種)予以接種。含C203之樣本予以在攝氏37°在存在 73; C02之情況培育12小時而不搖動,俾減少氧暴露。除 了搖動外(以每分鐘200轉之速率),含Mn8之樣本在標 準培育器予以相似之培育。表6中概述此實驗之結果。 (請先間讀背而之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂- 線· 經濟部中央標準局员工消费合作社印製 本紙張尺度遑用中β Η家《毕(CNS)甲4規格(210X297公 302279 66An 五、發明説明(36) 表 6 甘油基一月桂酸酯對於鏈球菌C 2 0 3 及金黃色葡萄球®Mn8之細胞活性 及其産生毒素之效應
樣本 GML CFU A B TSST-1 rag/100m 1 肉湯 (請先閲讀背而之注意事項洱填寫本頁) C203 o o o o o o 5 o 5 5 2 5 7 0 5 0 5 2 5 7 MN8 經濟部中央標準局员工消费合作社印製 ooo 55 5 5 5 o * · · 0125502570250 · 2 5 0 * * * * 7 ····**·* o 1 ooooo -111122251 3333324300000 8888887 6oooooooo II* 11 IX 11 1i 11 11 1i xxxxxxxx 15232005
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DDDDDDDDDDD 8 8 8 2····*...... 4441NNNNNNNNNNN 8 3 本紙5k尺度遑用中β困家《準(CNS)甲4規格(210X297公*) Λ 6 Π6 經濟部屮央櫺準局ex工消费合作社印製 五、發明説明17 ) 奮例7 在Patrick Schlievert博士所進行之此項實驗中, 八屬_球菌種分別表示SPEA、SPEB或SPEC,此等菌種以 及來自B、 F及G屬鐽球薗之菌種,予以評量甘油基一 月桂酸酯對於其産生外毒素之效應。使用實例6中所述 之方法,將細菌在腦心浸液肉湯中暴露於不同濃度之甘 油基一月桂酸酯。使用分別産生SPEA之薗種594 ,産生 SPEB之菌種86 - 8 5 8,以及産生5?£(:之0種1'18?。毒素産 生係藉Western免疫塗抹96小時以内之待定期間予以測 定。此項實驗確定甘油基一月桂酸酯對於産生SPEA、SPEB 及SPEC毒素之效應結果示於圖7。 也曾使金黃色《萄球菌種Mn8暴露於甘油基一月桂 酸酯。曾測定金黃色葡萄球薗種Mn8之TSST-1産生量。 此項試驗之結果示於圖8。 也由薗種594, 86-858及Τ18Ρ所産生之_球菌溶素 ◦及S,以及Β屬鐽球菌溶血素,F颶鐽球菌溶血素及 G颶鐽球菌溶血素偽藉0.1%羊紅血球及0.014X 2 -巯基 乙醇作為還原劑在0.75¾瓊脂糖在磷酸鹽缓衝溶液(PBS) 4.5毫升/載片所進行之溶解作用所測定。PBS像由0.005 克分子濃度磷酸鈉、0.15克分子濃度NaC丨所組成,pH為 7.0 。用使20ul無細胞培養基加至在載Η上所穿之孔24 小時所引起之溶血作用作為溶血素産生之測定結果。除 -39 - (請先閲讀背而之注意事項再蜞寫本頁) 裝< 订- 線. 本紙張尺度遑用中Β國家榣準(CNS)肀4規格(210X297公*) 五、發明説明(3 8) Λ 6 Π 6 素 血 溶 與 以 偽 素 酵 肪 脂 外 準 標 為 〇 作定 脂測 酪以 三予 1¾式 0.方 除之 清同 了相 甘效 討之 探素 。毒 7 生 圖産 於菌 示球 也鏈 果屬 結 G 之及 s F 及 、 ο B 素於 溶對 菌酯 球酸 鍵桂 少月 減一 基 油 甘産 有所 在® 明球 證鍵 據属 數 G 〇 及 〇 11F 少 及 、減 10B 著 、、顯 9 A 量 表 ,素 於況血 示情溶 別之 } 分酷或 果酸 ί 結桂及 驗月素 實一毒 之基之 應油生 (請先閱讀背而之注意事項再項寫本頁) 裝- 訂· 線- { 經濟部屮央椹準局员工消费合作社印製 本紙張尺度逍用中a國家樣準(CNS) Τ4規格(210X297公;jfc) 3〇2279 Λ 6 Π 6 五、發明説明(3 9) 表 7 甘油基一月桂酸酯對Α屬鏈球菌之效應 細菌 § GML Log CFU/ml (u g/m1) SPE 減少溶 { u g/m 1) 溶血素& 594(SPEA) 10. 20. 0.0 (請先閲讀背而之注意事項再项寫本頁) 裝- 86-858 (SPEB) 0 2 10 20 T18P (SPEC) 0 .4 訂· 線· / 經濟部屮央標準局貞工消t合作社印製 10
i接種物大小在10 5與10 6 CFU/ml之間 L包括以公厘溶解直徑所測定之鍵球_溶素〇及S -41 - 本紙張尺度遑用中B困家楳準(CNS) T 4規格(210X297公*) 五、發明説明4Q() 表 8 甘油基一月桂酸酯對金黃色蕕萄球菌β MN8之效應 時 間 量 4小時 8小時 24 小 m 48 小時 96 小 時 (“g/ffll) ml L Η Τ ml L Η Τ ml L Η Τ ml L Η Τ ml L Η Τ 0 6.8 2 0 0 9.0 10 9 2 10.2 15 15 40 10.2 15 15 40 10.3 15 16 40 20 5.8 2 0 0 7.5 6 0 0 10.0 15 13 16 10.3 14 15 40 10.3 15 16 40 100 5.8 2 0 0 6.3 6 0 0 8.3 8 0 0 10.0 13 4 8 10.3 15 8 16 300 5.6 2 0 0 5.8 2 0 0 6.9 4 0 0 7.0 6 0 0 10.3 15 2 8 (請先閱讀背而之注意事項洱填寫本頁) 裝. 訂- 線- 經濟部屮央標準局貝工消费合作杜印製 a_接種物大小1.0X105 /毫升 IlL ,脂肪酵素ia π c_H ,溶血素in di溶解兔紅血球 ±7 , TSST-1 { u g/m 1 ) -42 - 雄 i 本紙5lt尺度遑用中困B家榣準(CNS)f 4規格(210x297公《:) 五、發明説明(41) Λ 6η 6 表9 甘油基一月桂酸酯對Β屬鏈球菌之效應
GML 時間量 : 小_m 24 小 時 (u g/ml) 對數細胞數/ml溶血素 對教細睢勒/ml溶rfn袤 10 . <4 2 0 0 <3 . 0 2 0 0 (請先間讀背而之注意事項#蜞寫本頁) 接種物大小2.0X 105 /毫升 表10 甘油基一月桂酸酯對F屬鍵球菌之效應 時 間 營 裝- 訂- 線· GML 8 時 24 小 時 U g/ml)對數細胞數/ml溶血素 對數細胞數/ml溶血素 經濟部屮央標準局员工消费合作社印製 10. <10 4 <10 0 0 接種物大小2.〇x 105 /毫升 K紙5|t尺度逍用中國《家樣準(CNS)肀4規格(210x297公;tt) 43 ^02279 66 ΛΠ 五、發明説明(4 2) 表11 甘油基一月桂酸酯對G屬鍵球菌之效應 _時間 詈 :._ GML ±___2A_±_fiL_ U g/ml )對數細胞數/ml溶血素 對數細胞數/ml溶血素 0 8.9 8 10.0 8 2.5 8.1 5 10.0 6 10.0 < 10 4 0 <10 3 0 (請先閱讀背而之注意事項洱填寫本頁) 經濟部中央標準局员工消费合作社印製 接種物大小8 X 1 0 5 /毫升 育例 在Patrick Schlievert博士所進行之此項實驗中, 曾嘗試誘使在含有甘油基一月桂酸酯之板上增長鏈球菌 種C203及葡萄球菌種Mn8。甘油基一月桂酸酯對菌種C203 之最小抑制濃度,在板上塗5X106 CFU時,為1毫克/ 100毫升。2毫克/100毫升板便無菌種增長。甘油基一 月桂 酸酯對菌種Μ 制濃度,在塗7X108CFU 為5毫克/100毫升。7.5毫升/100毫升板便無®種增長 。此項實驗曽予苜試平均每週兩次為期六個月。數據顯 -44 - 裝- •訂< 本紙張尺度遑用中8困家標準(CNS)肀4規格(210X297公lit) 302279 Λ 6η 6_ 五、發明説明(4 3) 示在有上述抑制水準之甘油基一月桂酸酯之情況,不可 能增長驟變種。 奮例9 (牾淛袢奮例) 在此實例中,應使用實例5 - 7之方法,以試驗甘 油基一月桂酸酯及相關之類似化合物之有效性。但應使 棉塞經歴一無氣室,俾除去所有被吸收至繼維之氧。有 及無甘油基一月桂酸酯之棉塞以及對照樣本應予在無氣 狀態下插入滲析袋,並在無氣及(或)域少氧之室内培 育,俥使鏈球菌暴露於大氣及(或)所吸收之氧減至最 低。應在各種不同間隔評量撤生物所産生之毒素含量。 依據本文中之其他諸實例,甘油基一月桂酸酯及其他類 似化合物預期將會有效抑制A、 B、 F及G颶鐽球菌産 生鏈球菌化膜性外毒素而不實際抑細胞增長。 (請先閲讀背而之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂_ 線· 經濟部中央櫺準局負工消费合作社印製 -45 - 本紙張尺度逍用中a B家楳毕(CNS)甲4規格(2]0X297公;«:)
Claims (1)
- Μ2223_Α7 Β7 C7 D7 六、申請專利範圍 私年办/¾修正補充 專利申請案第80 108814號 ROC Patent Appln. Ho.80 108814 修正之申請專利範園中文本一附件㈠-Anended Claims in Chinese - Enel. (I) (民國82年8月l>曰送呈) (Submitted on August 丨石,1993 ) (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) A 裝· 1. 一種吸收性產品,其係包括做為防毒化合物之甘油基單 月桂酸_,該防毒化合物之存在置係至少佔產品重量之 0.5X以有效地抑制金黄色蕕萄球菌產生腸毒素A ·腸毒 素B或腸毒素C。 訂 -線. 2. —棰月經用棉塞,其係包括一吸收性材料及做為防毒化 合物之甘油基單月桂酸酯*該防毒化合物之存在量係至 少佔吸收性材料重量之0.5X以有效地抑制金黃色》萄球 菌產生賜毒素A ·腸毒素B或腸毒素C。 經濟部中央標準局R工消费合作杜印s -46 93-9j&jtl.795-H 尺Λ 进用中BB宏樣里.iCNS)甲 4«格(210 X 297.i'» )
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