TW202304906A - 高活性hpk1激酶抑制劑 - Google Patents

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楊寒
溫俏冬
武朋
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Abstract

本發明提供了一種式(I)或式(II)結構的具有抑制HPK1激酶活性的化合物以及包含所述化合物的藥物組合物。本發明還提供了所述化合物在預防和/或治療癌症、腫瘤、炎症性疾病、自身免疫性疾病或免疫介導性疾病中的用途。

Description

高活性HPK1激酶抑制劑
本發明涉及一種雜環化合物，具體地涉及一種高活性的HPK1激酶抑制劑及其用途。
本發明要求於2021年4月8日提交到中國國家智慧財產權局的發明名稱為“高活性HPK1激酶抑制劑”的中國專利申請202110377409.5的優先權，其內容通過引用以整體併入本文。
HPK1是MAP4K家族的成員之一，主要在造血系統細胞中表達，並且充當T細胞增殖和信號傳導的細胞內負調節物。抗原刺激T細胞後促使胞漿中的接頭蛋白SLP-76被招募到脂膜TCR複合體上，為信號轉導相關激酶提供結合位點來實現TCR介導的信號傳遞而誘導T細胞啟動。在這一過程中HPK1被酪氨酸激酶Lck和Zap70磷酸化而啟動，參與調節T細胞受體蛋白相互作用。HPK1通過磷酸化接頭蛋白SLP-76的Ser376位點，使得SLP-76與支架蛋白14-3-3ε結合進而通過蛋白酶體被降解，而這一效應使得SLP-76與信號轉導相關激酶結合減少而阻斷了TCR信號轉導，繼而抑制T細胞啟動和增值。另一方面，HPK1還參與了調控樹突狀細胞(Dendritic Cells,DC)的成熟及啟動，特別是抑制了DC細胞中協助T細胞啟動相關蛋白如CD80，CD86及MHC複合物等的表達，進而影響DC調節T細胞啟動的作用；而活化的DC對腫瘤抗原的呈遞及DC和T細胞的相互協作是抗腫瘤免疫系統中最重要的環節之一。此外在腫瘤微環境中存在大量免疫抑制性的分子如PGE2和TGF-β，這些因數介導的免疫抑 制作用也與HPK1有重要聯繫。總體而言，特異性靶向抑制HPK1的小分子化合物可以改善T細胞功能，增強DC細胞功能並同時逆轉腫瘤免疫抑制微環境，通過多種途徑發揮增強抗腫瘤免疫效應，從而發揮抑制腫瘤生長的作用。然而，目前尚缺乏有效的HPK1激酶活性抑制劑。
因此，現有技術中仍迫切需要有效的HPK1激酶活性抑制劑，以便為抗腫瘤提供更多有效的選擇。
本發明意外發現了具有抑制HPK1激酶活性的化合物或其藥學上可接受的鹽、同位素衍生物或立體異構體，本發明的化合物具有以下式I或式II結構：
Figure 111113325-A0202-12-0002-3
其中，
R1表示氫、(C1-C6)烷基、鹵素、(C1-C6)烷氧基、ORa、NRaRb、氰基或(C3-C6)環烷基；
R2表示氫、鹵素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、-O-(C1-C6)烷基、-S-(C1-C6)烷基、-S(O)-(C1-C6)烷基、-S(O)2-(C1-C6)烷基、-NRaRb、氰基、-COORa、-CONRaRb、-OCONRaRb、-NRaCORb、-P(O)RaRb、-S(O)2NRaRb或-NRaS(O)2Rb；
R3表示氫、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、-(C0-C6亞烷 基)(C3-C8)環烷基、-(C0-C6亞烷基)(4-10元)雜環烷基、-(C0-C6亞烷基)(C6-C10)芳基或-(C0-C6亞烷基)(5-10元)雜芳基；
R4和R4’各自獨立地表示氫、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、鹵素；或者R4與R4’一起與與之相連的碳原子形成3-6元環，該環中還可以任意地含有0、1或2個選自N、O、S的雜原子；
R5表示氫、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C3-C8)環烷基或(4-8元)雜環烷基；
R6和R6’各自獨立地表示氫、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基或鹵素；或者R6與R6’一起與與之相連的碳原子形成3-6元環，該環中還可以任意地含有0、1或2個選自N、O、S的雜原子；
R7和R7’各自獨立地表示氫、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基或鹵素；或者R7與R7’一起與與之相連的碳原子形成3-6元環，該環中還可以任意地含有0、1或2個選自N、O、S的雜原子；
W1表示CRW1或N；
W2表示CRW2或N；
其中，RW1和RW2各自獨立地表示氫、鹵素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、-ORa、-NRaRb、氰基、-COORa、-CONRaRb、-OCONRaRb、-NRaCORb、-P(O)RaRb、-S(O)2NRaRb、-NRaS(O)2Rb、-SRa、-S(O)Ra或-S(O)2Ra；
對於上述定義的烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基而言，其可以任意地被選自以下的0、1、2或3個取代基所取代：(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、鹵代(C1-C6)烷基、鹵代(C1-C6)烷氧基、-(C1-C6亞烷基)-O-(C1-C6)烷基、(C3-C8)環烷基、鹵代(C3-C8)環烷基、鹵素、-CN、氧代、-NRaRb、-ORa、-SRa、-(C1-C6亞烷基)羥基、-C(O)Ra、-N(Ra)C(O)Ra、-NRaC(O)ORa、-NRaSO2Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-S(O)2NRaRb、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-P(O)RaRb；
其中，Ra、Rb各自獨立地表示氫、(C1-C6)烷基或鹵代 (C1-C6)烷基；或者Ra、Rb一起與與之相鄰的原子共同形成3-8元環，該環中還可以任意地含有0、1或2個選自N、O、S的雜原子；
m、n、o、r各自獨立地表示0、1、2、3。
在本發明的優選技術方案中，其中，R1表示氫、(C1-C6)烷基、鹵素或鹵代(C1-C6)烷基。
在本發明的優選技術方案中，其中，R2表示氫、鹵素、(C1-C6)烷基、-(C1-C6亞烷基)羥基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、-ORa、-NRaRb、氰基、-COORa、-CONRaRb、-OCONRaRb、-NRaCORb、-P(O)RaRb、-S(O)2NRaRb、-NRaS(O)2Rb、-SRa、-S(O)Ra或-S(O)2Ra；其中，Ra、Rb各自獨立地表示氫、(C1-C6)烷基或鹵代(C1-C6)烷基；或者Ra、Rb一起與與之相鄰的原子共同形成3-8元環，該環中還可以任意地含有0、1或2個選自N、O、S的雜原子。
在本發明的優選技術方案中，其中，R3表示氫、(C1-C6)烷基、鹵代(C1-C6)烷基、-(C1-C6亞烷基)羥基、-(C0-C6亞烷基)(C3-C8)環烷基、-(C0-C6亞烷基)(4-10元)雜環烷基、-(C0-C6亞烷基)(C6-C10)芳基、-(C0-C6亞烷基)(5-10元)雜芳基、-(C0-C6亞烷基)COORa、-(C0-C6亞烷基)CONRaRb、-(C0-C6亞烷基)P(O)RaRb、-(C0-C6亞烷基)S(O)2NRaRb、-(C0-C6亞烷基)SRa、-(C0-C6亞烷基)S(O)Ra或-(C0-C6亞烷基)S(O)2Ra。
在本發明的優選技術方案中，其中，R4和R4’各自獨立地表示氫、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、鹵素、鹵代(C1-C6)烷基或羥基(C1-C6)烷基；或者R4與R4’一起與與之相連的碳原子形成3-6元環，該環中還可以任意地含有0、1或2個選自N、O、S的雜原子。
在本發明的優選技術方案中，其中，R5表示氫、(C1-C6)烷基、-(C1-C6亞烷基)羥基、鹵代(C1-C6)烷基、(C3-C8)環烷基或(4-8元)雜環烷基。
在本發明的優選技術方案中，其中，R6和R6’各自獨立 地表示氫、(C1-C6)烷基、-(C1-C6亞烷基)羥基、鹵代(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基或鹵素；或者R6與R6’一起與與之相連的碳原子形成3-6元環，該環中還可以任意地含有0、1或2個選自N、O、S的雜原子。
在本發明的優選技術方案中，其中，R7和R7’各自獨立地表示氫、(C1-C6)烷基、-(C1-C6亞烷基)羥基、鹵代(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基或鹵素；或者R7與R7’一起與與之相連的碳原子形成3-6元環，該環中還可以任意地含有0、1或2個選自N、O、S的雜原子。
優選地，本發明的化合物，具有以下結構：
Figure 111113325-A0202-12-0005-4
Figure 111113325-A0202-12-0006-5
Figure 111113325-A0202-12-0007-6
Figure 111113325-A0202-12-0008-7
特別注意的是，在本文中，當提及具有特定結構式的“化合物”時，一般地還涵蓋其立體異構體、非對映異構體、對映異構體、外消旋混合物和同位素衍生物。
本領域技術人員公知，一種化合物的鹽、溶劑合物、水合物是化合物的替代性存在形式，它們都可以在一定條件下轉化為所述化合物，因此，特別注意的是在本文中當提到一種化合物時，一般地還包括它的可藥用鹽，進而還包括其溶劑合物和水合物。
相似地，在本文中當提到一種化合物時，一般地還包括其前藥、代謝產物和氮氧化物。
本發明所述的可藥用鹽可使用例如以下的無機酸或有機酸而形成：“可藥用鹽”是指這樣的鹽，在合理的醫學判斷範圍內，其適用於接觸人和較低等動物的組織，而沒有不適當的毒性、刺激性、 過敏反應等，稱得上合理的受益/風險比。可以在本發明化合物的最終分離和純化期間原位製備所述鹽，或單獨通過將遊離堿或遊離酸與合適的試劑反應製備所述鹽，如下概述。例如，遊離堿官能團可以與合適的酸反應。此外，當本發明的化合物帶有酸性部分時，其合適的可藥用鹽可包括金屬鹽，例如鹼金屬鹽(如鈉鹽或鉀鹽)；和鹼土金屬鹽(如鈣鹽或鎂鹽)。可藥用的無毒酸加成鹽的示例是氨基與無機酸(例如，鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸)或有機酸(例如，醋酸、草酸、馬來酸、酒石酸、檸檬酸、琥珀酸或丙二酸)形成的鹽，或通過使用現有技術中的其他方法如離子交換形成的鹽。其他可藥用鹽包括己二酸鹽、海藻酸鈉、抗壞血酸鹽、天門冬氨酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、葡萄糖酸鹽、hernisulfate、庚酸鹽、己酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基-乙磺酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、撲酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯丙酸鹽、磷酸鹽、苦味鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對甲苯磺酸鹽、十一酸鹽、戊酸鹽等。代表性鹼金屬或鹼土金屬鹽包括鈉鹽、鋰鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽等。其他可藥用鹽包括(適當時)無毒銨鹽、季銨鹽和用反離子形成的銨陽離子，例如，鹵化物、氫氧化物、羧酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、低級烷基磺酸鹽和芳基磺酸鹽。
本發明的可藥用鹽可通過常規方法製備，例如通過將本發明的化合物溶解於與水可混溶的有機溶劑(例如丙酮、甲醇、乙醇和乙腈)，向其中添加過量的有機酸或無機酸水溶液，以使得鹽從所得混合物中沉澱，從中除去溶劑和剩餘的遊離酸，然後分離所沉澱 的鹽。
本發明所述的前體或代謝物可以是本領域公知的前體或代謝物，只要所述的前體或代謝物可通過體內代謝轉化形成目標化合物即可。例如“前藥”是指本發明化合物的那些前藥，在合理的醫學判斷範圍內，其適用於接觸人和更低等動物的組織，而沒有不適當的毒性、刺激性、過敏反應等，稱得上合理的受益/風險比並且對其預期用途有效。術語“前藥”是指在體內迅速經轉化產生上述式的母體化合物的化合物，例如通過在體內代謝，或本發明化合物的N-去甲基化。
本發明所述的“溶劑合物”意指本發明化合物與一個或多個溶劑分子(無論有機的還是無機的)的物理締合。該物理締合包括氫鍵。在某些情形中，例如當一個或多個溶劑分子納入結晶固體的晶格中時，溶劑化物將能夠被分離。溶劑化物中的溶劑分子可按規則排列和/或無序排列存在。溶劑合物可包含化學計量或非化學計量的溶劑分子。“溶劑合物”涵蓋溶液相和可分離的溶劑合物。示例性溶劑合物包括但不限於水合物、乙醇合物、甲醇合物和異丙醇合物。溶劑化方法是本領域公知的。
本發明所述的“立體異構”分為構象異構和構型異構，構型異構還可分為順反異構和旋光異構(即光學異構)，構象異構是指具有一定構型的有機物分子由於碳、碳單鍵的旋轉或扭曲而使得分子各原子或原子團在空間產生不同的排列方式的一種立體異構現象，常見的有烷烴和環烷烴類化合物的結構，如環己烷結構中出現的椅式構象和船式構象。“立體異構體”是指當本發明化合物含有一個或多個不對稱中心，因而可作為外消旋體和外消旋混合物、單一對映異構體、非對映異構體混合物和單一非對映異構體。本發明化合物有不對稱中心，每個不對稱中心會產生兩個光學異構體，本發明的範圍包括所有可能的光學異構體和非對映異構體混合物和純的或部分純的化合物。 本發明所述的化合物可以以互變異構體形式存在，其通過一個或多個雙鍵位移而具有不同的氫的連接點。例如，酮和它的烯醇形式是酮-烯醇互變異構體。各互變異構體及其混合物都包括在本發明的化合物中。所有式(I)或式(II)化合物的對映異構體、非對映異構體、外消旋體、內消旋體、順反異構體、互變異構體、幾何異構體、差向異構體及其混合物等，均包括在本發明範圍中。
本發明的“同位素衍生物”是指在本專利中化合物被同位素標記的分子。通常用作同位素標記的同位素是：氫同位素，2H和3H；碳同位素：11C,13C和14C；氯同位素：35Cl和37Cl；氟同位素：18F；碘同位素：123I和125I；氮同位素：13N和15N；氧同位素：15O,17O和18O和硫同位素35S。這些同位素標記化合物可以用來研究藥用分子在組織中的分佈情況。尤其是氘3H和碳13C，由於它們容易標記且方便檢測，運用更為廣泛。某些重同位素，比如重氫(2H)，的取代能增強代謝的穩定性，延長半衰期從而達到減少劑量的目而提供療效優勢的。同位素標記的化合物一般從已被標記的起始物開始，用已知的合成技術如同合成非同位素標記的化合物一樣來完成其合成。
本發明還提供了本發明化合物在製備用於預防和/或治療癌症、腫瘤、炎症性疾病、自身免疫性疾病或免疫介導性疾病的藥物中的用途。
此外，本發明提供了用於預防和/或治療癌症、腫瘤、炎症性疾病、自身免疫性疾病、神經退行性疾病、注意力相關疾病或免疫介導性疾病的藥物組合物，其包含本發明化合物作為活性成分。
此外，本發明提供了一種用於預防和/或治療癌症、腫瘤、炎症性疾病、自身免疫性疾病、神經退行性疾病、注意力相關疾病或免疫介導性疾病的方法，其包括向有此需要的哺乳動物施用本發明化合物。
炎症性疾病、自身免疫性疾病和免疫介導性疾病的代 表性實例可包括但不限於，關節炎、類風濕性關節炎、脊柱關節炎、痛風性關節炎、骨關節炎、幼年型關節炎、其他關節炎性病症、狼瘡、系統性紅斑狼瘡(Systemic Lupus Erythematosus,SLE)、皮膚相關疾病、銀屑病、濕疹、皮炎、過敏性皮膚炎、疼痛、肺病、肺部炎症、成人呼吸窘迫綜合征(Acute respiratory distress syndrome,ARDS)、肺結節病、慢性肺部炎症性疾病、慢性阻塞性肺病(Chronic Obstruction Pulmonary Disease,COPD)、心血管疾病、動脈粥樣硬化、心肌梗塞、充血性心力衰竭、心肌缺血再灌注損傷、炎性腸病、克羅恩病、潰瘍性結腸炎、腸易激綜合征、哮喘、乾燥綜合征、自身免疫甲狀腺疾病、蕁麻疹(風疹)、多發性硬化、硬皮症、器官移植排斥、異種移植、特發性血小板減少性紫癜(Idiopathic thrombocytopenic purpura,ITP)、帕金森病、阿爾茲海默病、糖尿病相關疾病、炎症、盆腔炎性疾病、過敏性鼻炎、過敏性支氣管炎、過敏性鼻竇炎、白血病、淋巴瘤、B細胞淋巴瘤、T細胞淋巴瘤、骨髓瘤、急性淋巴性白血病(Acute lymphocytic leukemia,ALL)、慢性淋巴性白血病(Chronic Lymphocytic Leukemia,CLL)、急性髓性白血病(Acute myeloid leukemia,AML)、慢性髓性白血病(Chronic Myeloid Leukemia,CML)、毛細胞白血病、何傑金氏病、非何傑金淋巴瘤、多發性骨髓瘤、骨髓增生異常綜合征(Myelodysplastic syndromes,MDS)、骨髓增生性腫瘤(Myeloproliferative Neoplasm,MPN)、彌漫性大B細胞淋巴瘤和濾泡性淋巴瘤。
癌症或腫瘤的代表性實例可包括但不限於，皮膚癌、膀胱癌、卵巢癌、乳腺癌、胃癌、胰腺癌、前列腺癌、結腸癌、肺癌、骨癌、腦癌、神經細胞瘤、直腸癌、結腸癌、家族性腺瘤性息肉性癌、遺傳性非息肉性結直腸癌、食管癌、唇癌、喉癌、下嚥癌、舌癌、唾液腺癌、胃癌、腺癌、甲狀腺髓樣癌、乳頭狀甲狀腺癌、腎癌、腎實質癌、卵巢癌、宮頸癌、子宮體癌、子宮內膜癌、絨毛膜癌、胰腺癌、 前列腺癌、睾丸癌、泌尿癌、黑素瘤、腦腫瘤諸如成膠質細胞瘤、星形細胞瘤、腦膜瘤、成神經管細胞瘤和外周神經外胚層腫瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、急性淋巴性白血病(ALL)、慢性淋巴性白血病(CLL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性粒細胞白血病(CML)、成人T細胞白血病淋巴瘤、彌漫性大B細胞淋巴瘤(Diffuse Large B-cell Lymphoma,DLBCL)、肝細胞癌、膽囊癌、支氣管癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、多發性骨髓瘤、基底細胞瘤、畸胎瘤、成視網膜細胞瘤、脈絡膜黑素瘤、精原細胞瘤、橫紋肌肉瘤、顱咽管瘤、骨肉瘤、軟骨肉瘤、肌肉瘤、脂肪肉瘤、纖維肉瘤、尤因肉瘤或漿細胞瘤。
當將本發明化合物或其可藥用鹽與另外的用於治療癌症或腫瘤的抗癌劑或免疫檢查點抑制劑組合施用時，本發明化合物或其可藥用鹽可提供增強的抗癌作用。
用於治療癌症或腫瘤的抗癌劑的代表性實例可包括但不限於細胞信號轉導抑制劑、苯丁酸氮芥、美法侖、環磷醯胺、異環磷醯胺、白消安、卡莫司汀、洛莫司汀、鏈脲佐菌素、順鉑、卡鉑、奧沙利鉑、達卡巴嗪、替莫唑胺、丙卡巴肼、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、阿糖胞苷、吉西他濱、巰基嘌呤、氟達拉濱、長春堿、長春新堿、長春瑞濱、紫杉醇、多西紫杉醇、拓撲替康、伊立替康、依託泊苷、曲貝替定、更生黴素、多柔比星、表柔比星、道諾黴素、米托蒽醌、博來黴素、絲裂黴素C、伊沙匹隆、他莫昔芬、氟他胺、戈那瑞林類似物、甲地孕酮、強的松、地塞米松、甲潑尼龍、沙利度胺、幹擾素α、亞葉酸鈣、西羅莫司、西羅莫司脂化物、依維莫司、阿法替尼、alisertib、amuvatinib、阿帕替尼、阿西替尼、硼替佐米、波舒替尼、布立尼布、卡博替尼、西地尼布、crenolanib、克卓替尼、達拉菲尼、達可替尼、達努塞替、達沙替尼、多維替尼、厄洛替尼、foretinib、ganetespib、吉非替尼、依魯替尼、埃克替尼、伊馬替尼、iniparib、拉帕替尼、 lenvatinib、linifanib、linsitinib、馬賽替尼、momelotinib、莫替沙尼、來那替尼、尼祿替尼、niraparib、oprozomib、olaparib、帕唑帕尼、pictilisib、普納替尼、quizartinib、瑞格菲尼、rigosertib、rucaparib、盧梭利替尼、塞卡替尼、saridegib、索拉非尼、舒尼替尼、替拉替尼、tivantinib、替沃紮尼、托法替尼、曲美替尼、凡德他尼、維利帕尼、威羅菲尼、維莫德吉、volasertib、阿侖單抗、貝伐單抗、貝倫妥單抗維多汀、卡妥索單抗、西妥昔單抗、地諾單抗、吉妥珠單抗、伊匹單抗、尼妥珠單抗、奧法木單抗、帕尼單抗、利妥昔單抗、托西莫單抗、曲妥珠單抗、PI3K抑制劑、CSF1R抑制劑、A2A和/或A2B受體拮抗劑、IDO抑制劑、抗PD-1抗體、抗PD-L1抗體、LAG3抗體、TIM-3抗體及抗CTLA-4抗體或其任意組合。
當將本發明化合物或其可藥用鹽與另外的用於治療炎症性疾病、自身免疫性疾病和免疫介導性疾病的治療劑組合施用時，本發明化合物或其可藥用鹽可提供增強的治療作用。
用於治療炎症性疾病、自身免疫性疾病和免疫介導性疾病的治療劑的代表性實例可包括但不限於，甾體藥物(例如，強的松、氫化波尼松、甲基氫化波尼松、可的松、羥基可的松、倍他米松、地塞米松等)、甲氨蝶呤、來氟米特、抗TNFα劑(例如，依那西普、英夫利昔單抗、阿達利單抗等)、鈣調神經磷酸酶抑制劑(例如，他克莫司、吡美莫司等)和抗組胺藥(例如，苯海拉明、羥嗪、氯雷他定、依巴斯汀、酮替芬、西替利嗪、左西替利嗪、非索非那定等)，並且選自其中的至少一種治療劑可包含於本發明藥物組合物中。
本發明的化合物或其可藥用鹽可作為活性成分通過口服或腸胃外施用，其有效量的範圍為在哺乳動物包括人(體重約70kg)的情況下0.1至2,000mg/kg體重/天、優選1至1,000mg/kg體重/天，並且每天以單次或4次分次劑量，或者遵循/不遵循預定時間施用。活性成分的劑量可根據多個相關因素(例如待治療物件的情況、疾病 類型和嚴重性、施用速率和醫生意見)進行調整。在某些情況下，小於以上劑量的量可能是合適的。如果不引起有害的副作用則可使用大於以上劑量的量並且該量可以每天以分次劑量施用。
除此之外，本發明還提供了一種預防和/或治療腫瘤、癌症、病毒感染、器官移植排斥、神經退行性疾病、注意力相關疾病或自身免疫性疾病的方法，其包括向有此需要的哺乳動物施用本發明的化合物或本發明的藥物組合物。
可根據常規方法中的任何一種將本發明藥物組合物配製成用於口服施用或腸胃外施用(包括肌內、靜脈內和皮下途徑、瘤內注射)的劑型，例如片劑、顆粒、粉末、膠囊、糖漿、乳劑、微乳劑、溶液或混懸液。
用於口服施用的本發明藥物組合物可通過將活性成分與例如以下的載體混合來製備：纖維素、矽酸鈣、玉米澱粉、乳糖、蔗糖、右旋糖、磷酸鈣、硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、明膠、滑石、表面活性劑、助懸劑、乳化劑和稀釋劑。在本發明的注射組合物中採用的載體的實例是水、鹽溶液、葡萄糖溶液、葡萄糖樣溶液(glucose-like solution)、醇、二醇、醚(例如，聚乙二醇400)、油、脂肪酸、脂肪酸酯、甘油酯、表面活性劑、助懸劑和乳化劑。
本發明描述示例性實施方案的過程中，本發明的其它特徵將變得顯而易見，給出所述實施方案用於說明本發明而不意欲成為其限制，以下實施例使用本發明所公開的方法製備、分離和表徵。
可以用有機合成領域的技術人員已知的多種方式來製備本發明的化合物，可使用下述方法以及有機合成化學領域中已知的合成方法或通過本領域技術人員所瞭解的其變化形式來合成本發明化合物。優選方法包括但不限於下文所述的這些。在適用於所使用試劑盒材料和適用於所實現轉變的溶劑或溶劑混合物中實施反應。有機合成領域的技術人員將理解，分子上存在的官能性與所提出的轉變一 致。這有時需要加以判斷改變合成步驟的順序或原料以獲得期望的本發明化合物。
術語
如果無另外說明，用於本發明申請，包括說明書和申請專利範圍中的術語，定義如下。必須注意，在說明書和所附的申請專利範圍中，如果文中無另外清楚指示，單數形式“一個”包括複數意義。如果無另外說明，使用質譜、核磁、高效液相層析法(High Performance Liquid Chromatography,HPLC)、蛋白化學、生物化學、重組去氧核糖核酸(Deoxyribonucleic acid,DNA)技術和藥理的常規方法。在本發明中，如果無另外說明，使用“或”或“和”指“和/或”。
在說明書和申請專利範圍中，給定化學式或名稱應涵蓋所有立體和光學異構體及其中存在上述異構體的外消旋物。除非另外指明，否則所有手性(對映異構體和非對映異構體)和外消旋形式均在本發明範圍內。所述化合物中還可存在C=C雙鍵、C=N雙鍵、環系統等的許多幾何異構體，且所有上述穩定異構體均涵蓋於本發明內。本發明描述了本發明化合物的順式-和反式-(或E-和Z-)幾何異構體，且其可分離成異構體的混合物或分開的異構體形式。本發明化合物可以光學活性或外消旋形式加以分離。用於製備本發明化合物和其中製備的中間體的所有方法均視為本發明的部分。在製備對映異構體或非對映異構體產物時，其可通過常規方法(例如通過色譜或分段結晶)進行分離。取決於方法條件，以遊離(中性)或鹽形式獲得本發明的終產物。這些終產物的遊離形式和鹽均在本發明的範圍內。如果需要的話，則可將化合物的一種形式轉化成另一種形式。可將遊離堿或酸轉化成鹽；可將鹽轉化成遊離化合物或另一種鹽；可將本發明異構體 化合物的混合物分離成單獨的異構體。本發明化合物、其遊離形式和鹽可以多種互變異構體形式存在，其中氫原子轉置到分子的其它部分上且由此分子的原子之間的化學鍵發生重排。應當理解的是，可存在的所有互變異構體形式均包括在本發明內。
除非另有定義，本發明的取代基的定義是各自獨立而非互相關聯的，例如對於取代基中Ra(或者Ra’)而言，其在不同的取代基的定義中是各自獨立的。具體而言，對於Ra(或者Ra’)在一種取代基中選擇一種定義時，並不意味著該Ra(或者Ra’)在其他取代基中都具有該相同的定義。更具體而言，例如(僅列舉非窮舉)對於NRaRa’中，當Ra(或者Ra’)的定義選自氫時，其並不意味著在-C(O)-NRaRa’中，Ra(或者Ra’)必然為氫。
除非另有定義，否則當取代基被標注為“任意取代的”時，所述取代基選自例如以下取代基，諸如烷基、環烷基、芳基、雜環基、鹵素、羥基、烷氧基、氧代、烷醯基、芳基氧基、烷醯基氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、芳基烷基氨基、二取代的胺基團(其中2個氨基取代基選自烷基、芳基或芳基烷基)、烷醯基氨基、芳醯基氨基、芳烷醯基氨基、取代的烷醯基氨基、取代的芳基氨基、取代的芳烷醯基氨基、硫基、烷基硫基、芳基硫基、芳基烷基硫基、芳基硫羰基、芳基烷基硫羰基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、芳基烷基磺醯基、磺醯氨基例如-SO2NH2、取代的磺醯氨基、硝基、氰基、羧基、氨基甲醯基例如-CONH2、取代的氨基甲醯基例如-CONH烷基、-CONH芳基、-CONH芳基烷基或在氮上具有兩個選自烷基、芳基或芳基烷基的取代基的情況、烷氧基羰基、芳基、取代的芳基、胍基、雜環基，例如吲哚基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、呱啶基、嗎啉基、呱嗪基、高呱嗪基等和取代的雜環基。
本文使用的術語“烷基”或“亞烷基”意欲包括具有指定 碳原子數的支鏈和直鏈飽和脂族烴基團。例如，“C1-C6烷基”表示具有1個至6個碳原子的烷基。烷基的實例包括但不限於甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(例如正丙基和異丙基)、丁基(例如正丁基、異丁基、叔丁基)和戊基(例如正戊基、異戊基、新戊基)。
術語“烯基”表示含一個或多個雙鍵且通常長度為2至20個碳原子的直鏈或支鏈的烴基。例如，“C2-C6烯基”含有兩個至六個碳原子。烯基包括但不限於例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、1-甲基-2-丁烯-1-基等。
術語“炔基”表示含一個或多個三鍵且通常長度為2至20個碳原子的直鏈或支鏈的烴基。例如，“C2-C6炔基”含有兩個至六個碳原子。代表性炔基包括但不限於例如乙炔基、1-丙炔基、1-丁炔基等。
術語“烷氧基”或“烷基氧基”是指-O-烷基。“C1-C6烷氧基”(或烷基氧基)意欲包括C1、C2、C3、C4、C5、C6烷氧基。烷氧基的實例包括但不限於甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如正丙氧基和異丙氧基)和叔丁氧基。類似地，“烷基硫基”或“硫代烷氧基”表示具有指定數量碳原子的經硫橋連接的如上文所定義的烷基；例如甲基-S-和乙基-S-。
術語“羰基”是指由碳和氧兩種原子通過雙鍵連接而成的有機官能團(C=O)。
術語“芳基”，單獨或作為較大部分諸如“芳烷基”、“芳烷氧基”或“芳基氧基烷基”的部分，是指具有總計5至12個環成員的單環、二環或三環的環系統，其中所述系統中的至少一個環為芳族的且其中所述系統中的每個環含有3至7個環成員。在本發明的某些實施方案中，“芳基”是指芳族環系統，其包括但不限於苯基、聯苯基、茚滿基、1-萘基、2-萘基和四氫萘基。術語“芳烷基”或“芳基烷基”是指連接至芳基環的烷基殘基。非限制性實例包括苄基、苯乙基等。稠 合的芳基可在環烷基環或芳族環的合適位置上連接至另一基團。例從環系統中畫出的虛線表明鍵可連接至任意合適的環原子。
術語“環烷基”是指單環或二環的環狀烷基，優選具有3至8個環成員。單環的環狀烷基指C3-C8的環狀烷基，包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環己基和降莰烷基。支化環烷基諸如1-甲基環丙基和2-甲基環丙基包括在“環烷基”的定義中。二環的環狀烷基包括橋環、螺環或融合環的環烷基。
術語“環烯基”是指單環或二環的環狀烯基，優選具有3至8個環成員。單環的環狀烯基指C3-C8的環狀烯基，包括但不限於環丙烯基、環丁烯基、環戊烯基、環己烯基和降莰烯基。支化環烯基諸如1-甲基環丙烯基和2-甲基環丙烯基包括在“環烯基”的定義中。二環的環狀烯基包括橋環、螺環或融合環的環狀烯基。
“鹵代”或“鹵素”包括氟、氯、溴和碘。“鹵代烷基”意欲包括具有指定碳原子數(優選1至6個碳原子)且取代有1個或多個鹵素(優選1個、2個或3個鹵素)的支鏈和直鏈飽和脂族烴基團。鹵代烷基的實例包括但不限於氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基、五氯乙基、2,2,2-三氟乙基、七氟丙基和七氯丙基。鹵代烷基的實例還包括意欲包括具有指定碳原子數且取代有1個或多個氟原子的支鏈和直鏈飽和脂族烴基團的“氟烷基”。
“鹵代烷氧基”或“鹵代烷基氧基”表示具有指定數量碳原子(優選1至6個碳原子)的經氧橋連接的如上文所定義的鹵代烷基。例如，“鹵代C1-C6烷氧基”意欲包括C1、C2、C3、C4、C5、C6鹵代烷氧基。鹵代烷氧基的實例包括但不限於三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基和五氟乙氧基。類似地，“鹵代烷基硫基”或“硫代鹵代烷氧基”表示具有指定數量碳原子(優選1至6個碳原子)的經硫橋連接的如上文所定義的鹵代烷基；例如三氟甲基-S-和五氟乙基-S-。
本發明內容中，當提到一些取代基團時使用Cx1-Cx2的 表述，這表示所述取代基團中的碳原子數可以是x1至x2個。例如，C0-C8表示所述基團含有0、1、2、3、4、5、6、7或8個碳原子，C1-C8表示所述基團含有1、2、3、4、5、6、7或8個碳原子，C2-C8表示所述基團含有2、3、4、5、6、7或8個碳原子，C3-C8表示所述基團含有3、4、5、6、7或8個碳原子，C4-C8表示所述基團含有4、5、6、7或8個碳原子，C0-C6表示所述基團含有0、1、2、3、4、5或6個碳原子，C1-C6表示所述基團含有1、2、3、4、5或6個碳原子，C2-C6表示所述基團含有2、3、4、5或6個碳原子，C3-C6表示所述基團含有3、4、5或6個碳原子。
本發明內容中，當提到環狀基團(例如芳基、雜芳基、環烷基和雜環烷基)時使用“x1-x2元環”的表述，這表示該基團的環原子數可以是x1至x2個。例如，所述3-12元環狀基團可以是3、4、5、6、7、8、9、10、11或12元環，其環原子數可以是3、4、5、6、7、8、9、10、11或12個；3-6元環表示該環狀基團可以是3、4、5或6元環，其環原子數可以是3、4、5或6個；3-8元環表示該環狀基團可以是3、4、5、6、7或8元環，其環原子數可以是3、4、5、6、7或8個；3-9元環表示該環狀基團可以是3、4、5、6、7、8或9元環，其環原子數可以是3、4、5、6、7、8或9個；4-7元環表示該環狀基團可以是4、5、6或7元環，其環原子數可以是4、5、6或7個；5-8元環表示該環狀基團可以是5、6、7或8元環，其環原子數可以是5、6、7或8個；5-12元環表示該環狀基團可以是5、6、7、8、9、10、11或12元環，其環原子數可以是5、6、7、8、9、10、11或12個；6-12元環表示該環狀基團可以是6、7、8、9、10、11或12元環，其環原子數可以是6、7、8、9、10、11或12個。所述環原子可以是碳原子或雜原子，例如選自N、O和S的雜原子。當所述環是雜環時，所述雜環可以含有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多個環雜原子，例如選自N、O和S的雜原子。
本發明內容中，一個或更多個鹵素可以各自獨立地選自氟、氯、溴和碘。
術語“雜芳基”意指穩定的3元、4元、5元、6元、或7元芳香單環或芳香二環或7元、8元、9元、10元、11元、12元芳香多環雜環，其為完全不飽和的、部分不飽和的，且其含有碳原子和1個、2個、3個或4個獨立地選自N、O和S的雜原子；且包括任何以下多環基團，其中上文所定義的任意雜環與苯環稠合。氮和硫雜原子可任選地被氧化。氮原子為取代的或未取代的(即N或NR，其中R為H或如果被定義，則為另一取代基)。雜環可在得到穩定結構的任何雜原子或碳原子處連接至其側基。如果所得化合物是穩定的，則本文所述的雜環基可在碳或氮原子上被取代。雜環中的氮可任選地被季銨化。優選地，當雜環中S和O原子的總數超過1時，則這些雜原子彼此不相鄰。優選地，雜環中S和O原子的總數不大於1。當使用術語“雜環”時，其意欲包括雜芳基。芳雜基的實施例包括但不限於吖啶基、氮雜環丁基、吖辛因基、苯並咪唑基、苯並呋喃基、苯並硫代呋喃基、苯並噻吩基、苯並噁唑基、苯並噁唑啉基、苯並噻唑基、苯並三唑基、苯並四唑基、苯並異噁唑基、苯並異噻唑基、苯並咪唑啉基、哢唑基、4aH-哢唑基、哢啉基、色滿基、色烯基、噌啉基、十氫喹啉基、2H,6H-1,5,2-二噻嗪基、二氫呋喃並[2,3-b]四氫呋喃基、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、咪唑並吡啶基、假吲哚基(indolenyl)、二氫吲哚基、吲嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、靛紅醯基(isatinoyl)、異苯並呋喃基、異色滿基、異吲唑基、異二氫吲哚基、異吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異噻唑並吡啶基、異噁唑基、異噁唑並吡啶基、亞甲基二氧基苯基、嗎啉基、二氮雜萘基、八氫異喹啉基、噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、噁唑並吡啶基、噁唑烷基、萘嵌間二氮雜苯基、羥吲哚基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、 吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁噻基、吩噁嗪基、酞嗪基、呱嗪基、呱啶基、呱啶酮基、4-呱啶酮基、胡椒基、喋啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑並吡啶基、吡唑基、噠嗪基、吡啶並噁唑基、吡啶並咪唑基、吡啶並噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2-吡咯烷酮基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎寧環基、四唑基、四氫呋喃基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、6H-1,2,5-噻二嗪基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻唑並吡啶基、噻吩並噻唑基、噻吩並噁唑基、噻吩並咪唑基、噻吩基、三嗪基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,5-三唑基、1,3,4-三唑基和呫噸基、喹啉基、異喹啉基、酞嗪基、喹唑啉基、吲哚基、異吲哚基、二氫吲哚基、1H-吲唑基、苯並咪唑基、1,2,3,4-四氫喹啉基、1,2,3,4-四氫異喹啉基、5,6,7,8-四氫-喹啉基、2,3-二氫-苯並呋喃基、色滿基、1,2,3,4-四氫-喹喔啉基和1,2,3,4-四氫-喹唑啉基。術語“雜芳基”還可以包括由上述所定義的“芳基”與單環“雜芳基”所形成的聯芳基結構，例如但不限於“-苯基聯吡啶基-”、“-苯基聯嘧啶基”、“-吡啶基聯苯基”、“-吡啶基聯嘧啶基-”、“-嘧啶基聯苯基-”；其中本發明還包括含有例如上述雜環的稠環和螺環化合物。
本文使用的術語“雜環烷基”指的是一個單環雜環烷基體系，或為一個二環雜環烷基體系，同時還包括螺雜環或橋雜環烷基。單環的雜環烷基指的是3-8元、且至少含一個選自O、N、S、P的飽和或不飽和但不為芳香性的環狀烷基體系。二環雜環烷基體系指的是一個雜環烷基稠合到一個苯基、或一個環烷基、或一個環烯基、或一個雜環烷基、或一個雜芳基。
本文使用的術語“橋環烷基”指的是共用兩個或兩個以上碳原子的多環化合物。可分為二環橋環烴及多環橋環烴。前者由兩個脂環共用兩個以上碳原子所構成；後者是由三個以上的環組成的橋 環烴。
本文使用的術語“螺環烷基”指的是單環之間共用一個碳原子(稱螺原子)的多環烴。
本文使用的術語“橋環雜基”指的是共用兩個或兩個以上碳原子的多環化合物，該環中至少含一個選自O、N、S原子。可分為二環橋環雜環及多環橋雜環。
本文使用的術語“雜螺環基”指的是單環之間共用一個碳原子(稱螺原子)的多環烴，該環中至少含一個選自O、N、S原子。
本文中所用的術語“取代”意指至少一個氫原子被非氫基團替代，條件是維持正常化合價且所述取代得到穩定的化合物。本文所用的環雙鍵為在兩個相鄰環原子之間形成的雙鍵(例如C=C、C=N或N=N)。
在本發明化合物上存在氮原子(例如胺)的情形下，可通過使用氧化劑(例如mCPBA和/或過氧化氫)進行處理來將這些氮原子轉化成N-氧化物以獲得本發明的其它化合物。因此，所顯示和要求保護的氮原子視為均涵蓋所顯示氮及其N-氧化物以獲得本發明衍生物。
當任何變數在化合物的任何組成或式中出現一次以上時，其每次出現時的定義均獨立於其在其它每種情況下出現時的定義。因此，例如如果顯示基團取代有0-3個R，則所述基團可任選地取代有至多三個R基團，且在每次出現時R獨立地選自R的定義。此外，取代基和/或變數的組合僅在上述組合可產生穩定的化合物時才容許存在。
本文使用的術語“患者”是指通過本發明的方法進行治療的有機體。這類有機體優選包括但不限於哺乳動物(例如鼠類、猿/猴、馬、牛、豬、犬、貓等)且最優選是指人類。
本文使用的術語“有效量”意指將會引起例如研究人員或臨床醫師所尋求的組織、系統、動物或人的生物學或醫學回應的藥物或藥劑(即本發明化合物)的量。此外，術語“治療有效量”意指這樣的量：與未接受上述量的相應受試者相比，所述量導致改善的治療、治癒、預防或減輕疾病、病症或副作用，或降低在疾病或病症的進展速度。有效量可以一個或多個給藥、施用或劑量給予且不意欲被特定的製劑或給藥途徑限制。該術語還包括在其範圍內的增強正常生理機能的有效量。
本文使用的術語“治療”包括導致改善病症、疾病、障礙等的任何效果，例如減輕、減少、調節、改善或消除，或改善其症狀。
術語“藥用”在本文中用於指如下那些化合物、物質、組合物和/或劑型：在合理醫學判斷的範圍內，其適於與人類和動物的組織接觸使用而無過高毒性、刺激性、過敏反應和/或其它問題或併發症，並與合理的益處/風險比相稱。
本文使用的短語“藥用載體”意指藥用物質、組合物或媒介物，諸如液體或固體填充劑、稀釋劑、賦形劑、製造助劑(例如潤滑劑、滑石、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣或硬脂酸鋅或硬脂酸)或溶劑包囊物質，其涉及將主題化合物從一個器官或身體的部分攜帶或運送至另一個器官或身體的部分。每種載體在與製劑的其它成分相容和對患者無害的意義上必須是“可接受的”。
術語“藥物組合物”意指包含本發明化合物與至少一種其它藥用載體的組合物。“藥用載體”是指本領域中通常接受用於將生物活性劑遞送至動物(具體為哺乳動物)的介質，包括(即)佐劑、賦形劑或媒介物，諸如稀釋劑、防腐劑、填充劑、流動調控劑、崩解劑、潤濕劑、乳化劑、懸浮劑、增甜劑、矯味劑、芳香劑、抗細菌劑、抗真菌劑、潤滑劑和分散劑，這取決於給藥模式和劑型的性質。
特定藥學及醫學術語
術語“可接受的”，如本文所用，指一個處方組分或活性成分對一般治療目標的健康沒有過分的有害影響。
術語“癌症”，如本文所用，指一種不能控制的細胞的異常生長，並且在某種條件下能夠轉移(傳播)。這種類型的癌症包括但不限於，實體腫瘤(如膀胱、腸、腦、胸、子宮、心臟、腎、肺、淋巴組織(淋巴瘤)、卵巢、胰腺或其它內分泌器官(如甲狀腺)、前列腺、皮膚(黑色素瘤)或血液瘤(如非白血性白血病)。
術語“聯合給藥”或其類似術語，如本文所用，指將幾種所選的治療藥物給一個病人用藥，以相同或不同的給藥方式在相同或不同的時間給藥。
術語“增強”或“能增強”，如本文所用，指預期的結果能夠在效價或是持續時間方面都有增加或延長。因此，在增強藥物的治療效果方面，術語“能增強”指藥物在系統中有提高或延長效價或持續時間的能力。本文所用的“增效值”，指在理想的系統中，能夠最大限度地的增強另外一個治療藥物的能力。
術語“免疫性疾病”指對內源性或外源性抗原產生的不良或有害反應的疾病或症狀。結果通常會造成細胞的功能障礙、或因此而破壞並造成機能障礙、或破壞可能產生免疫症狀的器官或組織。
術語“試劑盒”與“產品包裝”是同義詞。
術語“受試者”或“病人”包括哺乳動物和非哺乳動物。哺乳動物包括但不限於，哺乳類：人、非人靈長類如猩猩、猿及猴類；農業動物如牛、馬、山羊、綿羊、豬；家畜如兔、狗；實驗動物包括齧齒類，如大鼠、小鼠及豚鼠等。非哺乳類動物包括但不限於，鳥、魚等。在一優選例中，所選哺乳動物是人。
術語“治療”、“治療過程”或“療法”如本文所用，包括緩和、抑制或改善疾病的症狀或狀況；抑制併發症的產生；改善或預防 潛在代謝綜合症；抑制疾病或症狀的產生，如控制疾病或情況的發展；減輕疾病或症狀；使疾病或症狀減退；減輕由疾病或症狀引起的併發症，或預防和/或治療由疾病或症狀引起的徵兆。
如本文所用，某一化合物或藥物組合物，給藥後，可以使某一疾病、症狀或情況得到改善，尤指其嚴重度得到改善，延遲發病，減緩病情進展，或減少病情持續時間。無論固定給藥或臨時給藥、持續給藥或斷續給藥，可以歸因於或與給藥有關的情況。
給藥途徑
適合的給藥途徑包括但不限於，口服、靜脈注射、直腸、氣霧劑、非腸道給藥、眼部給藥、肺部給藥、經皮給藥、陰道給藥、耳道給藥、鼻腔給藥及局部給藥。此外，僅作舉例說明，腸道外給藥，包括肌肉注射、皮下注射、靜脈注射、髓內注射、心室注射、腹膜內注射、淋巴管內注射、及鼻內注射。
在一方面，此處描述的化合物給藥方式是局部的而不是全身性的給藥方式。在特定的具體實施例中，長效製劑通過植入給藥(例如皮下或肌肉)或通過肌肉注射。此外，在另一具體化實施例中，藥物通過靶向藥物給藥系統來給藥。例如，由器官特異性抗體包裹的脂質體。在這種具體實施例中，所述脂質體被選擇性的導向特定器官並吸收。
藥物組合物和劑量
本發明還提供藥用組合物，其包含治療有效量的與一種或多種藥用載體(添加劑)和/或稀釋劑一起配製的一種或多種本發明的化合物，和任選的一種或多種上述其它治療劑。可通過任意合適方式給予本發明化合物以用於任意上述用途，例如口服，諸如片劑、丸劑、粉劑、顆粒劑、酏劑、酊劑、懸浮液(包括奈米懸浮液、微懸浮液、噴霧乾燥的分散液)、糖漿和乳液；經舌下；含服；經腸胃外，諸如通過皮下、靜脈內、肌內或胸骨內注射或輸注技術(例如以無菌 可注射水性或非水性溶液或懸浮液形式)；經鼻，包括向鼻膜給藥，諸如通過吸入噴霧；局部，諸如以乳膏劑或軟膏劑形式；或經直腸，諸如以栓劑形式；或經瘤內注射。它們可單獨給藥，但通常使用基於所選給藥途徑和標準藥學實踐選擇的藥物載體給藥。
根據本領域技術人員認識範圍內的諸多因素來調配藥用載體。這些因素包括，但不限於：所調配活性劑的類型和性質；含有活性劑的組合物所要給藥的受試者；組合物的預期給藥途徑；及所靶向的治療適應症。藥用載體包括水性和非水性液體介質及各種固體和半固體劑型。
上述載體可包括除活性劑外的諸多不同成分和添加劑，上述其它成分出於本領域技術人員公知的各種原因包括於製劑中，例如穩定活性劑、黏合劑等。關於合適的藥用載體和載體選擇中所涉及的因素的描述可參見多個容易獲得的來源，例如Allen L.V.Jr.et al.Remington：The Science and Practice of Pharmacy(2 Volumes),22nd Edition(2012),Pharmaceutical Press。
當然，本發明化合物的劑量方案取決於已知因素而有所變化，諸如具體藥劑的藥效學特性及其給藥模式和途徑；接受者的物種、年齡、性別、健康狀況、醫學病狀和重量；症狀的性質和程度；同時治療的種類；治療頻率；給藥途徑、患者的腎和肝功能及期望效應。根據一般指導，當用於指定效應時，各活性成分的日口服劑量應為約0.001mg/天至約10-5000mg/天，優選地為約0.01mg/天至約1000mg/天，且最優選地為約0.1mg/天至約250mg/天。在恆速輸注期間，靜脈內最優選劑量應為約0.01mg/kg/分鐘至約10mg/kg/分鐘。本發明化合物可以單一日劑量給藥，或可以每日兩次、三次或四次的分開劑量給藥總日劑量。
所述化合物通常以與根據預期給藥形式(例如口服片劑、膠囊劑、酏劑和糖漿劑)適當地選擇且與常規藥學實踐相符合的合適 藥物稀釋劑、賦形劑或載體(在本文中統稱為藥物載體)的混合物形式進行給藥。
適於給藥的劑型(藥物組合物)可含有約1毫克至約2000毫克活性成分/劑量單位。在這些醫藥組合物中，以組合物的總重量計，活性成分通常將以約0.1-95重量%的量存在。
用於口服給藥的典型膠囊劑含有至少一種本發明化合物(250mg)、乳糖(75mg)和硬脂酸鎂(15mg)。使該混合物穿過60目網篩，並包裝成1號明膠膠囊。
典型的可注射製劑可如下製備：以無菌方式將至少一種本發明化合物(250mg)置於瓶中、以無菌方式凍乾並密封。為進行使用，將瓶內容物與2mL生理鹽水混合，以產生可注射製劑。
本發明範圍包括(單獨或與藥物載體組合)包含治療有效量的至少一種本發明化合物作為活性成分的藥物組合物。任選地，本發明化合物可單獨使用、與本發明其它化合物組合使用或與一種或多種其它治療劑(例如抗癌劑或其它藥學活性物質)組合使用。
不考慮所選擇的給藥路徑，通過本領域技術人員已知的常規方法來將本發的化合物(其可以合適的水合形式使用)和/或本發明的藥物組合物配製成藥用劑量形式。
可改變活性成分在本發明的藥物組合物中的實際劑量水準，從而獲得對於實現特定患者的期望的治療回應、組成和給藥模式有效的而對患者無毒的活性成分量。
選定的劑量水準會取決於多種因素，包括所用的本發明的特定化合物或其酯、鹽或醯胺的活性；給藥路徑；給藥時間；所用的特定化合物的排泄速率；吸收速率和程度；治療的持續時間；與所用的特定化合物組合使用的其它藥物、化合物和/或物質；所治療的患者的年齡、性別、重量、狀況、一般健康和先前的醫學史等醫學領域公知的因素。
具有本領域普通技術的醫生或獸醫可容易地確定並開出有效量的所需藥物組合物。例如，為了達到所期望的治療效果，醫師或獸醫可在低於所需的水準開始藥物組合物中所用的本發明化合物的較量，並逐步增加劑量直至實現所期望的效果。通常，合適日劑量的本發明化合物將是有效產生治療效果的最低劑量的化合物的量。此種有效劑量通常取決於上述因素。通常，口服、靜脈內、腦室內和皮下劑量的用於患者的本發明化合物的範圍為約0.01至約50mg/kg體重/天。如果需要的話，有效日劑量的活性化合物可以兩個、三個、四個、五個、六個或更多個亞劑量在一天當中的適當的間隔分別給藥，任選地呈單位劑型形式。在本發明的某些方面中，服藥為每天一次給藥。
雖然本發明化合物可單獨給藥，但優選以藥物製劑(組合物)形式給予化合物。
試劑盒/產品包裝
為了用於上述適應症的治療，試劑盒/產品包裝也在此進行描述。這些試劑盒可以由輸送器、藥包或容器盒組成，容器盒可被劃分成多格，以容納一種或多種容器，如管形瓶、試管及類似物等，每個容器中包含所述方法中的單獨一種成分。合適的容器包括瓶子，管形瓶，注射器和試管等。容器由可接受的玻璃或塑膠等材料製作而成。
舉例來講，容器可裝有一種或多種在此所述的化合物，化合物可能以藥物組分形式存在，也可能與在本文中所述的其它成分組成混合物體存在。容器可有一個無菌輸出口(例如容器可為靜脈輸液包或瓶，瓶塞可被皮下注射器針頭刺破)。這樣的試劑盒可帶有一種化合物，及本文中所述的使用方法的說明、標籤或操作說明。
一個典型的試劑盒可包括一種或多種容器，為適應商業推廣和使用者對化合物使用的需求，每個容器裝有一種或多種材料 (如試劑，也可以是濃縮的母液，和/或器械)。這些材料包括但不局限於緩衝液，稀釋液，濾器，針頭，注射器，輸送器，包，容器，瓶和/或試管，附有內容清單和/或使用說明書，內置包裝也附有說明書。整套的說明都要包括在內。
標籤可顯示在容器上或與容器緊密相關。標籤出現在容器上即指標籤字母、數位元或其它特徵被黏貼、鑄模、刻在容器上；標籤也可出現在裝有多種容器的容器盒或運輸盒內，如在產品插頁中。一個標籤可用來提示內容物的某種特定治療用途。標籤也可標示內容物使用說明，諸如在上述方法中描述的。
在本說明書中被描述的所有特徵(包括任何所述的請求項、摘要和圖)，和/或任何方法或過程中涉及的所有步驟，均有可能以任意一種組合存在，除非某些特徵或步驟在同一組合中是相互排斥的。
本發明提到的上述特徵，或實施例提到的特徵可以任意組合。本案說明書所揭示的所有特徵可與任何組合物形式並用，說明書中所揭示的各個特徵，可以任何可提供相同、均等或相似目的的替代性特徵取代。因此除有特別說明，所揭示的特徵僅為均等或相似特徵的一般性例子。
下面結合具體實施例，進一步闡述本發明。應理解，這些實施例僅用於說明本發明而不用於限制本發明的範圍。下列實施例中未注明具體條件的實驗方法，通常按照常規條件或按照製造廠商所建議的條件。除非另外說明，否則所有的百分數、比率、比例、或份數按重量計。
本發明中的重量體積百分比中的單位是本領域技術人員所熟知的，例如是指在100毫升的溶液中溶質的重量。除非另行定義，文中所使用的所有專業與科學用語與本領域熟練人員所熟悉的意義相同。此外，任何與所記載內容相似或均等的方法及材料皆可應用 於本發明方法中。文中所述的較佳實施方法與材料僅作示範之用。
實施例
通用過程
未包括製備途徑時，本發明所用原料與試劑均為已知產品，可以按照本領域已知的方法合成，或者可通過購買市售產品獲得。使用的市售試劑均不需進一步純化。
室溫是指20-30℃。
反應實施例中如無特殊說明，反應均在氮氣氛下進行。氮氣氛是指反應瓶連接一個約1L的氮氣氣球。
氫化反應通常抽真空，充入氫氣，反復操作3次。氫氣氛是指反應瓶連接一個約1L的氫氣氣球。
微波反應使用Biotage® Initiator+微波反應器。
本發明化合物的結構是通過核磁共振(Nuclear Magnetic Resonance,NMR)和質譜(Mass Spectrometry,MS)來確定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的單位給出。NMR的測定是用(Bruker AscendTM 500型)核磁儀，測定溶劑為氘代二甲基亞碸(DMSO-d6)，氘代氯仿(CDCl3)，氘代甲醇(CD3OD)，內標為四甲基矽烷(TMS)。以下簡寫用於NMR信號的多重性：s=單峰，brs=寬峰，d=二重峰，t=三重峰，m=多重峰。耦合常數以J值列出，以Hz測量。
LC-MS的測定使用Thermo液質聯用儀(UltiMate 3000+MSQ PLUS)。HPLC的測定使用Thermo高壓液相色譜儀(UltiMate 3000)。反相製備色譜使用Thermo(UltiMate 3000)反相製備色譜儀。快速柱層析使用艾傑爾(FS-9200T)自動過柱機，矽膠預裝柱使用三泰SEPAFLASH®預裝柱。薄層層析矽膠板用煙臺黃海HSGF254或青島GF254矽膠板，薄層層析分離純化產品採用的規格是0.4mm~0.5mm。
本發明中一些中間體的合成方法如下：
中間體1
Figure 111113325-A0202-12-0032-29
中間體1由以下步驟製備：
Figure 111113325-A0202-12-0032-30
第一步：將1-甲基-3,5-二硝基吡啶-2-酮Int-1a(1.0g，5.02mmol)溶於甲醇(50mL)中，依次加入氨甲醇溶液(7mol/L，8.61mL，60.27mmol)和1-甲基呱啶-4-酮Int-1b(625mg，5.52mmol)。反應混合物加熱至50℃攪拌5小時。冷卻至室溫後靜置48小時，減壓濃縮反應液，殘餘物加入乙酸乙酯(50mL)後過濾。濾液減壓濃縮後得到紅色固體Int-1c(1.0g)，直接用於下一步反應。ESI-MS(m/z)：194.4[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 9.14(d,J=2.5Hz,1H),8.36(d,J=2.5Hz,1H),3.64(s,2H),3.02(t,J=6.0Hz,2H),2.74(t,J=6.0Hz,2H),2.39(s,3H)。
第二步：將上一步得到的化合物Int-1c(1.0g)溶於甲醇(30mL)中，加入10% Pd-C(400mg)，在氫氣氛圍下室溫反 應6小時。過濾除去鈀碳，濾液濃縮得到黃色固體Int-1d(800mg，收率94%)。ESI-MS(m/z)：164.2[M+H]+。
第三步：將化合物Int-1d(100mg，0.61mmol)溶於醋酸(3mL)中，加入N-溴代丁二醯亞胺(109mg，0.61mmol)，反應混合物在室溫下攪拌1小時。加入飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅反應直至不產生氣泡，水相用甲醇/二氯甲烷(1/20，50mL×2)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮得到化合物Int-1e(38mg，收率25%)。ESI-MS(m/z)：242.3[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 6.77(s,1H),5.25(s,2H),3.37(s,2H),2.69(t,J=6.0Hz,2H),2.60(t,J=6.0Hz,2H),2.32(s,3H)。
第四步：將化合物Int-1e(37mg，0.15mmol)溶於甲醇(1mL)中，加入碘化亞銅(3mg，0.015mmol)，1，10-菲囉啉(3mg，0.03mmol)和碳酸銫(99mg，0.30mmol)。反應混合物置換氮氣後用微波加熱至100℃攪拌2小時。反應冷卻至室溫，濃縮反應液，殘餘物用製備型薄層層析純化(甲醇/二氯甲烷/三乙胺=1/10/0.1)得到黃色固體Int-1(20mg，收率67%)。ESI-MS(m/z)：194.5[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 6.54(s,1H),4.68(s,2H),3.80(s,3H),3.30(s,2H),2.64(t,J=5.6Hz,2H),2.59(t,J=5.7Hz,2H),2.31(s,3H)。
中間體2
Figure 111113325-A0202-12-0033-31
中間體2由以下步驟製備：
Figure 111113325-A0202-12-0034-32
第一步：將化合物Int-1e(230mg，0.94mmol)溶於乙醇(2mL)中，加入碘化亞銅(18mg，0.095mmol)，1，10-菲囉啉(34mg，0.18mmol)和碳酸銫(619mg，1.90mmol)。反應混合物置換氮氣後用微波加熱至100℃攪拌5小時。反應冷卻至室溫，過濾，濾液濃縮，殘餘物用矽膠柱層析純化(甲醇/二氯甲烷/三乙胺=1/50/0.1)得到黃色固體Int-2(113mg，收率57%)。ESI-MS(m/z)：208.5[M+H]+。
中間體3
Figure 111113325-A0202-12-0034-33
中間體3由以下步驟製備：
Figure 111113325-A0202-12-0034-34
第一步：將N-叔丁氧羰基-4-呱啶酮Int-3a(4.4g，22.1mmol)和1-甲基-3，5-二硝基-2-吡啶酮Int-1a(4.0g，20.1mmol)溶於甲醇(150mL)中，加入氨甲醇溶液(7N，34.4mL，240.8mmol)。氮氣保護下60℃攪拌6小時。反應液降至室溫，繼續攪拌2天。LCMS監測反應結束，反應液濃縮，加入乙酸乙酯(150mL)，攪拌半小時後過濾，濾液濃縮得到黃色固體Int-3b(5.1g，產率91%)。ESI-MS(m/z)：280.1[M+H]+。
第二步：將化合物Int-3b(5.0g，17.9mmol)，溶於甲醇(50mL)中，加入10%鈀/碳(500mg)。混合物在氫氣氛圍下(氫氣球)室溫攪拌16小時。反應結束後，反應液過濾，濾液濃縮得到淡黃色固體Int-3c(3.7g，產率84%)。ESI-MS(m/z)：250.2[M+H]+。
第三步：將化合物Int-3c(3.7g，14.8mmol)溶於DMF(20mL)中，加入N-溴代丁二醯亞胺(2.78g，15.6mmol)和醋酸(370mg)。反應混合物室溫攪拌2小時，LCMS監測反應結束。加水(100mL)，用乙酸乙酯萃取水相(150mL*3)，有機相合併，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮，殘餘物後通過矽膠柱層析分離得到黃色固體Int-3d(3.6g，產率74%)。ESI-MS(m/z)：328.2[M+H]+。
第四步：將化合物Int-3d(500mg，1.53mmol)溶於甲醇(5mL)中，加入甲醇鈉甲醇溶液(5N，0.33mL，1.65mmol)。反應混合物用微波加熱至100℃攪拌3小時。反應冷至室溫，反應液濃縮，殘餘物通過矽膠柱層析分離得到黃色固體Int-3(330mg，產率77%)。ESI-MS(m/z)：280.2[M+H]+。
中間體4
Figure 111113325-A0202-12-0036-35
中間體4由以下步驟製備：
Figure 111113325-A0202-12-0036-36
第一步：將化合物Int-4a(5g，25.09mmol)和四氫吡咯(2.68g，37.64mmol，3.13mL)溶於甲苯(50mL)中，用分水裝置加熱回流18小時。濃縮反應液，殘留物溶於1，4-二氧六環(50mL)中，再加入乙氧基甲叉丙二酸二乙酯(5.97g，27.60mmol，5.53mL)，反應混合物加熱至回流攪拌6小時。待反應液冷卻至室溫，加入醋酸銨(3.29g，42.66mmol)，接著再加熱至回流1小時。濃縮反應液，殘留物用矽膠柱層析分離純化(100%乙酸乙酯)得到黃色固體化合物Int-4b(2.3g，收率28%)。ESI-MS(m/z)：323.4[M+H]+；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ 11.99(s,1H),7.90(s,1H),4.25(s,2H),4.19(q,J=7.1Hz,2H),3.54(t,J=5.8Hz,2H),2.60(t,J=5.9Hz,2H),1.42(s,9H),1.25(t,J=7.1Hz,3H)。
第二步：將化合物Int-4b(1.1g，3.41mmol)溶於DMF (20mL)中，在0℃冰浴下依次加入碳酸銫(1.67g，5.12mmol)和碘甲烷(484mg，3.41mol)。混合物升至室溫攪拌1小時。待反應完全後，加水淬滅反應，水相用乙酸乙酯萃取。合併有機相，用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮得黃色油狀液體化合物Int-4c(1.1g，收率95%)。ESI-MS(m/z)：337.3[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 7.84(s,1H),4.28(s,2H),4.19(q,J=7.1Hz,2H),3.57(t,J=5.9Hz,2H),3.40(s,3H),2.80(t,J=5.9Hz,2H),1.41(s,9H),1.24(t,J=7.1Hz,3H)。
第三步：將化合物Int-4c(1.1g，3.27mmol)溶於乙醇(10mL)中，加入1N氫氧化鈉水溶液(9.8mL)，混合物在室溫下攪拌2小時。用6N鹽酸水溶液調節pH值至6，再加水(100mL)稀釋。過濾沉澱，濾餅用水洗，乾燥得到黃色固體化合物Int-4d(830mg，收率82%)。ESI-MS(m/z)：309.3[M+H]+。
第四步：將化合物Int-4d(830mg，2.69mmol)溶於甲苯(10mL)中，加入疊氮磷酸二苯酯(2.22g，8.08mmol)，苄醇(873mg，8.08mmol)和N，N-二異丙基乙胺(1.39mg，10.77mmol)，反應混合物加熱至120℃攪拌16小時。濃縮反應液，殘留物用矽膠柱層析分離純化(石油醚/乙酸乙酯=1/1)得到黃色固體化合物Int-4e(930mg，收率83%)。ESI-MS(m/z)：414.3[M+H]+；1H NMR(500MHz,methanol-d4)δ 7.84(s,1H),7.48-7.31(m,6H),5.21(s,2H),4.36(s,2H),3.71(t,J=6.3Hz,2H),3.56(s,3H),2.80-2.77(m,2H),1.50(s,9H)。
第五步：將化合物Int-4e(930mg，2.25mmol)溶於二氯甲烷(10mL)中，加入鹽酸/二氧六環溶液(4N，2.25mL)， 反應混合物在室溫下攪拌1小時。濃縮反應液，殘留物溶於甲醇(10mL)中，加入甲醛水溶液(1.09g，11.25mmol，含量35%)和三乙醯氧基硼氫化鈉(1.43g，6.75mmol)，反應混合物在室溫下攪拌2小時。用飽和碳酸氫鈉水溶液調節pH值至8，加水(50mL)稀釋，水相用二氯甲烷和甲醇的混合溶劑(v/v=10/1)萃取。合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮得到黃色固體化合物Int-4f(700mg，收率95%)。ESI-MS(m/z)：328.3[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6) δ 8.29(s,1H),7.58(s,1H),7.44-7.31(m,5H),5.15(s,2H),3.45(s,3H),3.26-3.22(m,2H),2.73(t,J=5.7Hz,2H),2.60(t,J=5.8Hz,2H),2.31(s,3H)。
第六步：將化合物Int-4f(700mg，2.14mmol)溶於甲醇(10mL)中，加入10%鈀碳(70mg)，混合物在氫氣氛圍下室溫攪拌1小時。用矽藻土濾除鈀碳，濾餅用甲醇洗，濃縮濾液得到黃色固體化合物Int-4(380mg，收率92%)。ESI-MS(m/z)：194.4[M+H]+。
中間體5
中間體5由以下步驟製備：
Figure 111113325-A0202-12-0038-38
第一步：將化合物Int-4b(520mg，1.61mmol)溶於 DMF(5mL)中，在0℃冰浴下滴加雙三甲基矽基胺基鋰(1N的四氫呋喃溶液，1.77mL)，混合物在0℃攪拌30分鐘。然後加入溴甲基環丙烷(240mg，1.77mmol)，升至室溫繼續攪拌2小時。待反應完全後，加水淬滅反應，水相用乙酸乙酯萃取。合併有機相，用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。殘留物用矽膠柱層析分離純化(石油醚/乙酸乙酯=1/1)得到黃色油狀液體化合物Int-5a(410mg，收率67%)。ESI-MS(m/z)：377.4[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 7.84(s,1H),4.30(s,2H),4.20(q,J=7.1Hz,2H),3.93(d,J=6.9Hz,2H),3.59(t,J=5.8Hz,2H),2.90(t,J=5.5Hz,2H),1.43(s,9H),1.26(t,J=7.1Hz,3H),1.18-1.13(m,1H),0.47-0.43(m,2H),0.41-0.37(m,2H)。
第二步：將化合物Int-5a(410mg，1.09mmol)溶於乙醇(2mL)中，加入1N氫氧化鈉水溶液(2.18mL)，反應混合物在室溫下攪拌2小時。用6N鹽酸水溶液調節pH值至6，再加水(30mL)稀釋。過濾沉澱，濾餅用水洗，乾燥得到黃色固體化合物Int-5b(240mg，收率63%)。ESI-MS(m/z)：349.5[M+H]+。
第三步：將化合物Int-5b(240mg，0.69mmol)溶於甲苯(3mL)中，加入疊氮磷酸二苯酯(0.57g，2.07mmol)，苄醇(222mg，2.07mmol)和N，N-二異丙基乙胺(445mg，3.45mmol)，反應混合物加熱至120℃攪拌16小時。濃縮反應液，殘留物用矽膠柱層析分離純化(石油醚/乙酸乙酯=1/1)得到黃色固體化合物Int-5c(100mg，收率32%)。ESI-MS(m/z)：454.3[M+H]+。
第四步：將化合物Int-5c(100mg，0.22mmol)溶於二氯甲烷(2mL)中，加入鹽酸/二氧六環溶液(4mol/L，0.28mL)， 混合物在室溫下攪拌1小時。濃縮反應液，殘留物溶於甲醇(2mL)中，加入甲醛水溶液(94mg，1.10mmol，含量35%)和三乙醯氧基硼氫化鈉(233mg，1.10mmol)，反應混合物在室溫下攪拌2小時。用飽和碳酸氫鈉水溶液調節pH值至8，加水(30mL)稀釋，水相用二氯甲烷和甲醇的混合溶劑(v/v=10/1)萃取。合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮得到黃色固體化合物Int-5d(80mg，收率98%)。ESI-MS(m/z)：368.3[M+H]+。
第五步：將化合物Int-5d(80mg，0.22mmol)溶於甲醇(5mL)中，加入10%鈀碳(8mg)，混合物在氫氣氛圍下室溫攪拌1小時。用矽藻土濾除鈀碳，濾餅用甲醇洗，濃縮濾液得到黃色固體化合物Int-5(50mg，收率98%)。ESI-MS(m/z)：234.4[M+H]+。
中間體6
Figure 111113325-A0202-12-0040-39
中間體6由以下步驟製備：
Figure 111113325-A0202-12-0040-42
第一步：將化合物Int-4b(1.28g,3.97mmol)溶於DMF(15mL)中，在0℃冰浴下滴加雙三甲基矽基胺基鋰(1mol/L in THF,4.76mL)，混合物在0℃攪拌30min。然後加入1-碘-2-甲氧基乙烷(739 mg,3.97mmol)，升至50℃繼續攪拌16小時。待反應完全後，加水淬滅反應，水相用乙酸乙酯萃取。合併有機相，用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。殘留物用柱層析分離(PE/EA=1/2)得到化合物Int-6a(600mg,1.58mmol)，收率39.7%，淡黃色固體。ESI-MS(m/z)：381.6[M+H]+。
第二步：將化合物Int-6a(850mg,2.23mmol)溶於乙醇(10mL)中，加入1N氫氧化鈉水溶液(6.7mL)，混合物在室溫下攪拌2小時。用6N鹽酸水溶液調節pH值至6，再加水(60mL)稀釋。過濾沉澱，濾餅用水洗，乾燥得到黃色固體化合物Int-6b(700mg,1.99mmol)，收率88.9%，淡黃色固體。ESI-MS(m/z)：353.3[M+H]+。
第三步：將化合物Int-6b(700mg,1.99mmol)溶於甲苯(10mL)中，加入疊氮磷酸二苯酯(1.64g,5.96mmol)，苯甲醇(644mg,5.96mmol)和N,N-二異丙基乙胺(1.03g,7.95mmol)，混合物加熱至120℃攪拌16小時。濃縮反應液，殘留物用柱層析分離(PE/EA=2/3)得到黃色固體化合物Int-6c(650mg,1.42mmol)，收率71.5%，淡黃色固體。ESI-MS(m/z)：458.4[M+H]+。
第四步：將化合物Int-6c(650mg,1.42mmol)溶於二氯甲烷(5mL)中，加入鹽酸/二氧六環溶液(4mol/L,1.42mL)，混合物在室溫下攪拌1小時。濃縮反應液，殘留物溶於甲醇(5mL)中，加入甲醛水溶液(415mg,4.26mmol,35% purity)和三乙醯氧基硼氫化鈉(903mg,4.26mmol)，混合物在室溫下攪拌2小時。用飽和碳酸氫鈉水溶液調節pH值至8，加水(30mL)稀釋，水相用二氯甲烷和甲醇的混合溶劑(v/v=10/1)萃取。合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮得到黃色固體化合物Int-6d(500mg,1.35mmol)，收率94.7%，淡黃 色固體。ESI-MS(m/z)：372.4[M+H]+。
第五步：將化合物Int-6d(500mg,1.09mmol)溶於甲醇(10mL)中，加入10%鈀碳(50mg,10%wt)，混合物在氫氣氛圍下室溫攪拌2小時。用矽藻土濾除鈀碳，濾餅用甲醇洗，濃縮濾液得到黃色固體化合物Int-6(250mg,1.05mmol)，收率96.4%，淡黃色固體。ESI-MS(m/z)：238.6[M+H]+。
實施例1
3-((5-氯-4-((2-(異丙基磺醯)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-6-甲基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-2(1H)-酮
Figure 111113325-A0202-12-0042-43
化合物1由以下步驟製備：
Figure 111113325-A0202-12-0042-44
第一步：將2，5-二氯-N-[2-(異丙基磺醯)苯基]嘧啶-4-胺1a(70mg，0.20mmol)和Int-1(36mg，0.18mmol)溶於1，4-二氧六環(5mL)中，加入BrettPhos Pd G3(16mg，18umol)，BrettPhos(20mg，37umol)和碳酸銫(121mg，0.37mmol)。反應體系置換氮氣後加熱至100℃攪拌18小時。待反應液冷卻至室溫，反應液用矽藻土過濾，濾液濃縮。殘餘物用反向製備HPLC純化得到白色固體 1b(19mg，收率20%)。ESI-MS(m/z)：503.1[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.48(s,1H),8.41(br s,2H),8.26(s,1H),7.84(dd,J=7.9,1.6Hz,1H),7.69(s,1H),7.65(t,J=7.8Hz,1H),7.43-7.34(m,1H),3.83(s,3H),3.47-3.40(m,1H),3.29(s,2H),2.77(t,J=5.9Hz,2H),2.65(t,J=5.9Hz,2H),2.35(s,3H),1.15(d,J=6.8Hz,6H)。
第二步：將化合物1b(160mg，0.31mmol)溶於異丙醇(2mL)中，加入濃鹽酸(0.2mL)，反應混合物加熱至85℃攪拌18小時。LCMS監測產物生成，濃縮反應液，用飽和碳酸氫鈉水溶液調節pH值至8左右，加水(50mL)稀釋。混合物用乙酸乙酯/甲醇(20/1，50mL*2)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮。殘留物用反向製備HPLC純化得到白色固體1(120mg，收率77%)。ESI-MS(m/z)：489.0[M+H]+；1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ 10.97(br s,1H),9.50(s,1H),8.49(d,J=8.3Hz,1H),8.20(s,1H),8.14-8.01(m,2H),7.94(d,J=7.9Hz,1H),7.69(t,J=7.9Hz,1H),7.30(t,J=7.7Hz,1H),3.28(br s,2H),3.26-3.17(m,1H),2.75(br s,4H),2.49(s,3H),1.31(d,J=6.8Hz,6H)。
實施例2
3-((5-氯-4-((2-(甲硫基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-6-甲基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-2(1H)-酮
Figure 111113325-A0202-12-0043-45
實施例3
3-((5-氯-4-((2-(甲基亞硫醯基<亞磺醯>)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-6-甲基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-2(1H)-酮
Figure 111113325-A0202-12-0044-46
化合物2和3由以下步驟製備：
Figure 111113325-A0202-12-0044-48
第一步：將2-(甲硫基)苯胺2a(1.0g，7.18mmol)和2，4，5-三氯嘧啶2b(1.45g，7.90mmol)溶於異丙醇(10mL)中，加入N，N-二異丙基乙基胺(1.21g，9.34mmol，0.90mL)，反應液加熱至85℃攪拌40小時。待反應液冷卻至室溫，加入異丙醇(50mL)稀釋，反應混合物過濾，濾餅用異丙醇(10mL)洗滌，減壓乾燥得到白色固體化合物2c(1.72g，收率83%)。ESI-MS(m/z)：286.1[M+H]+。
第二步：將化合物2c(300mg，1.05mmol)溶於二氯 甲烷(5mL)中，冰浴下加入間氯過氧苯甲酸(223mg，含量85%，1.10mmol)，反應液在0℃下攪拌1小時。反應液加水(10mL)和乙酸乙酯(10mL)，得到的混懸液過濾，濾餅減壓乾燥得到白色固體2d(217mg，收率68%)。ESI-MS(m/z)：302.1[M+H]+。
第三步：將化合物2d(51mg，0.17mmol)和Int-1(30mg，0.15mmol)溶於1，4-二氧六環(5mL)中，加入BrettPhos Pd G3(14mg，15umol)，BrettPhos(16mg，31umol)和碳酸銫(101mg，0.31mmol)。反應體系置換氮氣後加熱至100℃攪拌18小時。待反應液冷卻至室溫，反應液用矽藻土過濾，濾液濃縮。殘餘物用反向製備HPLC純化得到白色固體2e(27mg，收率37%)。ESI-MS(m/z)：459.1[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.53(s,1H),8.17(s,1H),7.87-7.78(m,2H),7.67(d,J=7.9Hz,1H),7.63-7.58(m,1H),7.55(t,J=7.5Hz,1H),7.51(s,1H),3.83(s,3H),3.08-2.99(m,2H),2.77-2.65(m,5H),2.62-2.55(m,2H),2.35(s,3H)。
第四步：將化合物2e(52mg，0.11mmol)溶於異丙醇(5mL)中，加入濃鹽酸(0.2mL)，反應混合物加熱至85℃攪拌18小時。反應液濃縮，殘餘物用乙酸乙酯打漿得到灰色固體，進一步用反向製備HPLC純化得到化合物2(10mg，收率22%)和化合物3(4mg，收率8%)。
化合物2：ESI-MS(m/z)：429.2[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 11.70(s,1H),8.92(s,1H),8.13(s,1H),7.75(s,1H),7.44(dd,J=8.0,1.5Hz,1H),7.40-7.36(m,2H),7.32-7.27(m,2H),2.79(br s,2H),2.49-2.45(m,4H),2.38(s,3H),2.32(s,3H)。
化合物3：ESI-MS(m/z)：445.2[M+H]+；1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 11.75(s,1H),9.43(s,1H),8.20(s,1H),7.90(dd,J=7.5,2.0Hz,1H),7.83(s,1H),7.70-7.65(m,1H),7.63(t,J=7.5Hz,1H),7.58(d,J=8.0Hz,1H),7.22(br s,1H),2.84-2.71(m,2H),2.68(s,3H),2.48-2.45(m,4H),2.32(s,3H)。
實施例4
3-((5-氯-4-((2-(甲磺醯)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-6-甲基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-2(1H)-酮
Figure 111113325-A0202-12-0046-49
化合物4以下步驟製備：
Figure 111113325-A0202-12-0046-50
第一步：將化合物2c(182mg，0.63mmol)溶於醋酸(1.19g，1.13mL)和水(0.1mL)的混合液中，加入二水鎢酸鈉(10mg，0.031mmol)，反應液在室溫攪拌30分鐘後，滴加雙氧水(1.44g，含量30%，12.73mmol，1.31mL)。反應混合物室溫攪拌過夜。反應液加水(30mL)稀釋，得到的混懸液過濾，濾餅減壓乾燥得到和乙酸乙酯(10mL)，得到的混懸液過濾，濾餅減壓乾燥得到化合物 4a和2d的混合物(200mg，比例8/2)，直接用於下一步反應。
第二步：將上一步得到的4a和2d的混合物(39mg)和Int-1(20mg，0.10mmol)溶於1，4-二氧六環(3mL)中，加入BrettPhos Pd G3(9mg，10umol)，BrettPhos(11mg，20umol)和碳酸銫(67mg，0.20mmol)。反應體系置換氮氣後加熱至100℃攪拌18小時。待反應液冷卻至室溫，反應液用矽藻土過濾，濾液濃縮。殘餘物用反向製備HPLC純化得到白色固體4b(10mg)。ESI-MS(m/z)：475.1[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.35(s,1H),8.39-8.28(m,2H),8.25(s,1H),7.92(dd,J=8.0,1.5Hz,1H),7.71-7.62(m,2H),7.40(t,J=7.6Hz,1H),3.84(s,3H),3.28(s,2H),3.25(s,3H),2.76(t,J=6.0Hz,2H),2.65(t,J=5.9Hz,2H),2.35(s,3H)。
第三步：將化合物4b(35mg，0.073mmol)溶於1，4-二氧六環(5mL)中，加入濃鹽酸(0.2mL)，反應混合物加熱至85℃攪拌過夜。反應液濃縮，殘餘物用乙酸乙酯打漿得到灰色固體，進一步用反向製備HPLC純化得到白色固體4(15mg，收率45%)。ESI-MS(m/z)：445.2[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 11.81(s,1H),9.28(s,1H),8.30(s,1H),8.28-8.18(s,1H),8.02-7.96(m,2H),7.83(t,J=8.5Hz,1H),7.62(s,1H),7.53-7.45(m,1H),3.26(s,3H),3.00(s,2H),2.54-2.52(m,4H),2.32(s,3H)。
實施例5
3-((5-氯-4-((2-(二甲基磷基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-6-甲基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-2(1H)-酮
Figure 111113325-A0202-12-0048-51
化合物5以下步驟製備：
Figure 111113325-A0202-12-0048-52
第一步：將(2-((2,5-二氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦5a(50mg，0.15mmol)和Int-1(33mg，0.17mmol)溶於1，4-二氧六環(3mL)中，加入BrettPhos Pd G3(14mg，15umol)，BrettPhos(8mg，15umol)和碳酸銫(103mg，0.31mmol)。反應體系置換氮氣後加熱至100℃攪拌過夜。待反應液冷卻至室溫，反應液用矽藻土過濾，濾液濃縮得到化合物5b的粗品(74mg)，直接用於下一步反應。ESI-MS(m/z)：473.0[M+H]+。
第二步：將上一步得到的化合物5b的粗品(50mg)溶於鹽酸二氧六環溶液(1N，5mL)中，反應液加熱至100℃攪拌3小時。反應液濃縮，殘餘物通過反向製備HPLC純化得到化合物5(12mg)。ESI-MS(m/z)：459.1[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 11.83(s,1H),11.01(s,1H),8.33(s,1H),8.25(s,1H),7.97(s,1H),7.80(s,1H),7.68-7.64(m,1H),7.63-7.59(m,1H),7.25(t,J=7.1Hz,1H),3.09(s,2H),2.54(dd,J=6.0,3.2Hz,4H),2.32(s,3H),1.78(s,3H),1.76(s,3H)。
實施例6
6-甲基-3-((4-((2-(甲硫基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-2(1H)-酮
Figure 111113325-A0202-12-0049-53
化合物6以下步驟製備：
Figure 111113325-A0202-12-0049-55
第一步：將2-(甲硫基)苯胺2a(100mg，0.71mmol)和2，4-二氯-5-(三氟甲基)嘧啶6a(155mg，0.71mmol)溶於異丙醇(5mL)中，加入N，N-二異丙基乙基胺(120mg，0.93mmol,0.16mL)，反應液加熱至85℃攪拌3小時。反應液濃縮，殘餘物矽膠柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯=10/1)得到黃色固體化合物6b(125mg，收率54%)。ESI-MS(m/z)：320.6[M+H]+。
第二步：將化合物6b(50mg，0.15mmol)和Int-1(33mg，0.17mmol)溶於1，4-二氧六環(5mL)中，加入BrettPhos Pd G3(14mg，15umol)，BrettPhos(8mg，15umol)和碳酸銫(101mg，0.31mmol)。反應體系置換氮氣後加熱至100℃攪拌過夜。待反應液 冷卻至室溫，反應液用矽藻土過濾，濾液濃縮，殘餘物用製備性薄層層析純化(石油醚/乙酸乙酯=10/1)得到化合物6c的粗品(74mg)，直接用於下一步反應。ESI-MS(m/z)：477.0[M+H]+。
第三步：將上一步得到的化合物6c的粗品(50mg)溶於鹽酸二氧六環溶液(1N，5mL)中，反應液加熱至100℃攪拌3小時。反應液濃縮，殘餘物通過反向製備HPLC純化得到化合物6(2mg，兩步反應收率2%)。ESI-MS(m/z)：463.1[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.43(s,1H),8.34(s,2H),7.40(d,J=7.5Hz,1H),7.35(t,J=7.5Hz,1H),7.29(d,J=7.7Hz,1H),7.25(t,J=7.4Hz,1H),3.34(s,2H),2.80(s,2H),2.38(s,3H),2.32(s,3H)。
實施例7
3-((4-((2-(二甲基磷基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-6-甲基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-2(1H)-酮
Figure 111113325-A0202-12-0050-56
用2-(二甲基氧磷基)苯胺替代實施例6第一步中的2-(甲硫基)苯胺，用類似的方法和反應步驟，可以得到化合物7。ESI-MS(m/z)：493.1[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.40(s,1H),7.93-7.78(m,3H),7.73(t,J=7.2Hz,1H),7.54-7.50(m,1H),2.98(br s,2H),2.70-2.64(m,4H),2.45(s,3H),1.79(s,3H),1.77(s,3H)。
實施例8
3-((5-氯-4-((2-(二甲基磷基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1,6-二甲基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-2(1H)-酮
Figure 111113325-A0202-12-0051-57
化合物8以下步驟製備：
Figure 111113325-A0202-12-0051-59
第一步：將化合物5a(52mg，0.16mmol)和Int-4(32mg，0.16mmol)溶於1，4-二氧六環(5mL)中，依次加入BrettPhos G3 Pd(15mg，0.016mmol)、BrettPhos(17mg，0.033mmol)和碳酸銫(107mg，0.33mmol)。反應混合物氮氣置換後，100℃攪拌過夜。LCMS檢測化合物5a反應完全。反應液冷卻至室溫，矽藻土過濾，濾液濃縮，殘餘物通過反向製備HPLC純化得到化合物8(30mg，收率38%)。ESI-MS(m/z)：473.1[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 11.00(s,1H),8.30(br s,1H),8.25(s,1H),8.25(s,1H),8.06(s,1H),7.81(s,1H),7.69-7.59(m,2H),7.26(t,J=7.4Hz,1H),3.48(s,3H),3.12(s,2H),2.72(t,J=5.8Hz,2H),2.60(t,J=5.8Hz,2H),2.32(s,3H),1.78(s,3H),1.75(s,3H)。
實施例9
2-((5-氯-2-((6-甲基-2-羰基-1,2,5,6,7,8-六氫-1,6-二氮雜萘-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯甲酸
Figure 111113325-A0202-12-0052-60
化合物9以下步驟製備：
Figure 111113325-A0202-12-0052-62
第一步：將化合物9a(328mg，2.00mmol)和化合物2b(403mg，2.20mmol)溶於異丙醇(5mL)中，加入N，N-二異丙基乙基胺(335mg，2.60mmol，0.45mL)，反應液加熱至85℃攪拌18小時。LCMS檢測化合物9a反應完全。待反應液冷卻至室溫，加入異丙醇(10mL)稀釋，過濾，濾餅用異丙醇(10mL)洗滌，減壓乾燥得到白色固體化合物9b(485mg，收率78%)。ESI-MS(m/z)：311.2[M+H]+。
第二步：將化合物9b(50mg，0.16mmol)和Int-1(34mg，0.17mmol)溶於1，4-二氧六環(5mL)中，依次加入BrettPhos G3 Pd(14mg，0.016mmol)、BrettPhos(8mg，0.016mmol)和碳酸銫(104mg，0.32mmol)。反應混合物氮氣置換後，100℃攪拌過 夜。LCMS檢測化合物9b反應完全。反應液冷卻至室溫，矽藻土過濾，濾液濃縮，殘餘物通過製備薄層層析純化(石油醚/乙酸乙酯=1/1)得到化合物9c(75mg)的粗品，直接用於下一步反應。ESI-MS(m/z)：468.8[M+H]+。
第三步：將上一步得到的化合物9c的粗品(75mg)溶於鹽酸二氧六環溶液(4N，5mL)中，反應液加熱至100℃攪拌3小時。反應液濃縮，殘餘物通過製備HPLC純化得到化合物9(兩步反應收率5%)。ESI-MS(m/z)：427.4[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 13.03(br s,1H),11.90(s,1H),8.61(d,J=8.4Hz,1H),8.22(s,1H),8.02(d,J=7.9Hz,1H),7.97(s,1H),7.95(s,1H),7.50(t,J=7.2Hz,1H),7.07(t,J=7.4Hz,1H),3.41(s,3H),2.80(br s,2H),2.62(t,J=5.9Hz,2H),2.47(s,3H)。
實施例10
3-((4-((2-(異丙基磺醯)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-6-甲基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-2(1H)-酮
Figure 111113325-A0202-12-0053-63
化合物10以下步驟製備：
Figure 111113325-A0202-12-0054-64
第一步：將化合物10a(100mg，0.59mmol)和化合物6a(129mg，0.59mmol)溶於異丙醇(5mL)中，加入N，N-二異丙基乙基胺(100mg，0.77mmol)，反應液加熱至85℃攪拌3小時，LCMS檢測化合物10a反應完全。待反應液冷卻至室溫，反應液濃縮，殘餘物通過矽膠柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯=50/1)得到白色固體10b(90mg，收率43%)。ESI-MS(m/z)：348.2[M+H]+。
第二步：將化合物10b(70mg，0.20mmol)溶於二氯甲烷(5mL)中，冰浴下加入間氯過氧苯甲酸(69mg，0.40mmol，含量80%)，反應液在0℃下攪拌1小時。LCMS檢測化合物10b反應完全。反應液用二氯甲烷(10mL)稀釋，飽和碳酸氫鈉水溶液(10mL)洗滌，分液，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮。殘餘物通過矽膠柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯=10/1)得到化合物10c(60mg，收率78%)。ESI-MS(m/z)：380.4[M+H]+。
第三步：將化合物10c(60mg，0.15mmol)和Int-1(33mg，0.17mmol)溶於1，4-二氧六環(5mL)中，依次加入BrettPhos G3 Pd(14mg，0.015mmol)、BrettPhos(8mg，0.015mmol)和碳 酸銫(102mg0.31mmol)。反應混合物氮氣置換後，100℃攪拌過夜。LCMS檢測化合物10c反應完全。反應液冷卻至室溫，矽藻土過濾，濾液濃縮，殘餘物通過製備薄層層析，純化(石油醚/乙酸乙酯=1/1)得到化合物10d(84mg，粗品)，直接用於下一步反應。ESI-MS(m/z)：537.1[M+H]+。
第四步：將上一步得到的化合物10d的粗品(84mg)溶於鹽酸二氧六環溶液(4N，5mL)中，反應液加熱至100℃攪拌3小時。反應液濃縮，殘餘物通過反向製備HPLC純化得到化合物10(6mg，兩步反應收率7%)。ESI-MS(m/z)：523.1[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 12.07(s,1H),9.46(s,1H),8.48(s,1H),8.46(s,1H),8.09(d,J=7.8Hz,1H),7.91(d,J=7.9Hz,1H),7.82-7.75(m,2H),7.48(t,J=7.3Hz,1H),3.45(q,J=6.8Hz,1H),2.95(br s,2H),2.55(br s,4H),2.33(s,3H),1.14(s,3H),1.13(s,3H)。
實施例11
3-((5-氯-4-((2-(異丙基硫代)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-6-甲基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-2(1H)-酮
Figure 111113325-A0202-12-0055-65
化合物11以下步驟製備：
Figure 111113325-A0202-12-0056-66
第一步：將化合物10a(100mg，0.59mmol)和化合物1a(109mg，0.59mmol)溶於異丙醇(5mL)中，加入N，N-二異丙基丙胺(100mg，0.77mmol)，反應液加熱至85℃攪拌12小時。LCMS檢測化合物10a反應完全。反應液冷卻至室溫，濃縮，殘餘物通過矽膠柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯=50/1)得到白色固體11a(139mg，收率73%)。ESI-MS(m/z)：314.3[M+H]+。
第二步：將化合物11a(129mg，0.41mmol)溶於二氯甲烷(3mL)中，加入間氯過氧苯甲酸(70mg，含量85%，0.41mmol)，反應液在0℃下攪拌1小時。LCMS檢測化合物11a反應完全。反應液加入二氯甲烷(10mL)稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液(10mL)洗滌。有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮，殘餘物通過矽膠柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯=5/1)得到白色固體11b(120mg，收率88%)。ESI-MS(m/z)：330.1[M+H]+。
第三步：將化合物11b(120mg，0.36mmol)和中間體Int-2(75mg，0.36mmol)溶於二氧六環(6mL)中，依次加入BrettPhos G3 Pd(32mg，0.036mmol)、BrettPhos(19mg，0.036mmol) 和碳酸銫(236mg，0.72mmol)。反應混合物置換氮氣後，100℃攪拌過夜。LCMS檢測化合物11b反應完全。反應液冷卻至室溫，矽藻土過濾，濾液濃縮，殘餘物通過製備薄層層析(石油醚/乙酸乙酯=1/1)純化得到化合物11c的粗品。取部分11c的粗品通過反向製備HPLC純化得到化合物11c(8mg)。ESI-MS(m/z)：500.4[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.70(s,1H),8.18(s,1H),7.81(s,1H),7.78(d,J=7.7Hz,1H),7.65(d,J=7.7Hz,1H),7.60-7.54(m,2H),7.48(t,J=7.6Hz,1H),4.28(q,J=7.0Hz,2H),3.11-2.98(m,3H),2.68(t,J=5.2Hz,2H),2.63-2.58(m,2H),2.35(s,3H),1.28(t,J=7.0Hz,3H),1.10(d,J=7.0Hz,3H),0.98(d,J=6.7Hz,3H)。
第四步：將上一步得到的化合物11c粗品(60mg)溶於鹽酸二氧六環溶液(4N，5mL)中，反應液加熱至100℃攪拌6小時。反應液濃縮，殘餘物通過反向製備HPLC純化得到化合物11(7mg)。ESI-MS(m/z)：457.2[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 11.75(s,1H),8.93(s,1H),8.19(s,1H),7.86(s,1H),7.77(br s,1H),7.60(d,J=7.8Hz,1H),7.48(br s,1H),7.40(t,J=7.7Hz,1H),7.29(t,J=7.4Hz,1H),3.40-3.34(m,1H),2.90(s,2H),2.32(s,3H),1.18(s,3H),1.16(s,3H)。
實施例12
3-((5-氯-4-((2-(乙硫基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-6-甲基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-2(1H)-酮
Figure 111113325-A0202-12-0057-67
化合物12以下步驟製備：
Figure 111113325-A0202-12-0058-68
第一步：將化合物12a(593mg，3.23mmol)和化合物1a(495mg，3.23mmol)溶於異丙醇(25mL)中，加入N，N-二異丙基乙基胺(543mg，4.20mmol)，加熱至90℃攪拌24小時。LCMS檢測化合物12a反應完全。反應液冷卻至室溫，濃縮，殘餘物通過矽膠柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯=10/1)得到白色固體12b(571mg，收率58%)。ESI-MS(m/z)：300.3[M+H]+。
第二步：將化合物12b(561mg，1.87mmol)溶於二氯甲烷(7mL)中，冰浴下滴加間氯過氧苯甲酸(483mg，含量85%，2.80mmol)的二氯甲烷溶液(7mL)，反應液在0℃下攪拌1小時。LCMS檢測化合物12b反應完全。反應液加入二氯甲烷(10mL)稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液(10mL)洗滌。有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮，殘餘物通過矽膠柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯=10/1到2/1)得到白色固體12c(267mg，收率45%)和白色固體12d(312 mg，收率50%)。
化合物12c：ESI-MS(m/z)：318.1[M+H]+。
化合物12d：ESI-MS(m/z)：334.0[M+H]+。
第三步：將化合物12c(100mg，0.31mmol)和中間體Int-2(65mg，0.31mmol)溶於1，4-二氧六環(5mL)中，依次加入BrettPhos G3 Pd(28mg，0.031mmol)、BrettPhos(16mg，0.031mmol)和碳酸銫(206mg，0.63mmol)。反應混合物置換氮氣後，100℃攪拌過夜。LCMS檢測化合物12c反應完全。反應液冷卻至室溫，矽藻土過濾，濾液濃縮。殘餘物通過製備薄層層析純化(石油醚/乙酸乙酯=1/1)得到化合物12e的粗品。部分粗品進一步通過反向製備HPLC純化得到化合物12e(11mg)。ESI-MS(m/z)：487.1[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.55(s,1H),8.17(s,1H),7.76-7.72(m,2H),7.68(d,J=7.6Hz,1H),7.62-7.59(m,1H),7.55-7.48(m,2H),4.28(q,J=7.0Hz,2H),3.10-2.94(m,3H),2.78-2.73(m,1H),2.67(t,J=5.2Hz,2H),2.60-2.55(m,2H),2.34(s,3H),1.29(t,J=7.0Hz,3H),0.98(t,J=7.3Hz,3H)。
第四步：將上一步得到的化合物12e粗品(50mg)溶於鹽酸二氧六環溶液(2N，5mL)中，反應液加熱至100℃攪拌6小時。反應液濃縮，殘餘物通過反向製備HPLC純化得到化合物12(4mg)。ESI-MS(m/z)：443.1[M+H]+；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.72(s,1H),8.93(s,1H),8.15(s,1H),7.78(s,1H),7.58-7.49(m,2H),7.42-7.29(m,3H),2.89(q,J=7.3Hz,2H),2.83(br s,2H),2.50-2.45(m,2H),2.32(s,3H),1.14(t,J=7.3Hz,3H)。
實施例13
3-((5-氯-4-((2-(乙基磺醯)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-6-甲基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-2(1H)-酮
Figure 111113325-A0202-12-0060-69
化合物13以下步驟製備：
Figure 111113325-A0202-12-0060-70
第一步：將化合物12d(50mg，0.15mmol)和中間體Int-2(31mg，0.15mmol)溶於1，4-二氧六環(5mL)中，依次加入BrettPhos G3 Pd(13mg，0.015mmol)、BrettPhos(8mg，0.015mmol)和碳酸銫(98mg，0.030mmol)。反應混合物置換氮氣後，100℃攪拌過夜。LCMS檢測化合物12d反應完全。反應液冷卻至室溫，矽藻土過濾，濾液濃縮。殘餘物通過製備薄層層析純化(石油醚/乙酸乙酯=1/1)得到化合物13a的粗品(75mg)，直接用於下一步反應。
第二步：將上一步得到的化合物13a粗品(75mg)溶於鹽酸二氧六環溶液(2N，5mL)中，反應液加熱至100℃攪拌6小時。反應液濃縮，殘餘物通過反向製備HPLC純化得到化合物13(4mg，兩步反應收率5%)。ESI-MS(m/z)：475.1[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 11.82(s,1H),9.29(s,1H),8.31(s,1H),8.27(br s,1H),8.02(s,1H),7.93(d,J=7.9Hz,1H),7.85(t,J=7.9Hz,1H),7.62(br s,1H),7.49(t,J=7.8Hz,1H),3.34(d,J=7.3Hz,2H),2.99(s, 2H),2.55-2.50(m,4H),2.32(s,3H),1.06(t,J=7.3Hz,3H)。
實施例14
3-((5-氯-4-((2-(羥甲基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-6-甲基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-2(1H)-酮
Figure 111113325-A0202-12-0061-72
用鄰氨基苯甲醇替代實施例9第一步中的鄰氨基-N，N-二甲基苯甲醯胺，用類似的方法和反應步驟，可以得到化合物14。ESI-MS(m/z)：413.3[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 11.74(br s,1H),9.08(br s,1H),8.17(s,1H),7.82(s,1H),7.62(d,J=7.5Hz,1H),7.53-7.46(m,2H),7.37(td,J=7.5,1.5Hz,1H),7.29-7.24(m,1H),4.52(s,2H),2.90(s,2H),2.53-2.51(m,4H),2.31(s,3H)。
實施例15
3-((5-氯-4-((2-(二甲基磷基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1-(環丙基甲基)-6-甲基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-2(1H)-酮
Figure 111113325-A0202-12-0061-73
用Int-5替代實施例8第一步中的Int-4，用類似的方法和反應步驟，可以得到化合物15。ESI-MS(m/z)：513.1[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 11.01(s,1H),8.32(br s,1H),8.26(s,1H), 8.07(s,1H),7.81(s,1H),7.70-7.59(m,2H),7.26(t,J=7.5Hz,1H),3.96(d,J=6.9Hz,2H),3.14(s,2H),2.81(t,J=5.8Hz,2H),2.61(t,J=5.7Hz,2H),2.33(s,3H),1.78(s,3H),1.75(s,3H),1.20-1.11(m,1H),0.47-0.38(m,4H)。
實施例16
3-((5-氯-4-((2-(甲基亞硫醯基<亞磺醯>)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1,6-二甲基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-2(1H)-酮
Figure 111113325-A0202-12-0062-74
用2d替代實施例8第一步中的5a，用類似的方法和反應步驟，可以得到化合物16。ESI-MS(m/z)：459.2[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.44(s,1H),8.19(s,1H),7.93(s,1H),7.91(dd,J=7.6,1.7Hz,1H),7.70-7.62(m,2H),7.57(d,J=7.8Hz,1H),7.22(br s,1H),3.42(s,3H),2.85-2.72(m,2H),2.68(s,3H),2.67-2.63(m,2H),2.55-2.53(m,2H),2.33(s,3H)。
實施例17
3-((5-氯-4-((2-(甲硫基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1,6-二甲基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-2(1H)-酮
Figure 111113325-A0202-12-0062-75
用2c替代實施例8第一步中的5a，用類似的方法和反應步驟，可以得到化合物17。ESI-MS(m/z)：443.1[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.95(s,1H),8.13(s,1H),7.86(s,1H),7.45(dd,J=7.9,1.4Hz,1H),7.41-7.36(m,2H),7.35-7.26(m,2H),3.42(s,3H),2.81(br s,2H),2.66(t,J=5.7Hz,2H),2.55-2.54(m,2H),2.38(s,3H),2.33(s,3H)。
實施例18
3-((4-((2-(異丙基磺醯)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1,6-二甲基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-2(1H)-酮
Figure 111113325-A0202-12-0063-76
實施例19
3-((5-氯-4-((2-(異丙基磺醯)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1,6-二甲基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-2(1H)-酮
Figure 111113325-A0202-12-0063-77
化合物18和19以下步驟製備：
Figure 111113325-A0202-12-0063-79
第一步：將化合物Int-4(20mg，0.10mmol)和化合物1a(35mg，0.10mmol)溶於1，4-二氧六環(5mL)中，加入碳酸銫(67mg，0.20mmol)，BrettPhos(11mg，0.020mmol)和BrettPhos Pd G3(9mg，0.010mmol)。反應混合物置換氮氣後加熱至100℃攪拌18小時。反應液冷卻至室溫，用矽藻土過濾，濃縮濾液。殘留物用製備薄層層析純化(二氯甲烷/甲醇=10/1)得到粗產品，再用反向製備HPLC分離得到化合物18(5mg，收率11%)和化合物19(12mg，收率23%)。
化合物18：ESI-MS(m/z)：468.5[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.06(s,1H),8.12(d,J=5.7Hz,1H),7.95-7.90(m,2H),7.89-7.79(m,2H),7.62(br s,1H),7.51(t,J=7.7Hz,1H),6.47(d,J=5.8Hz,1H),3.45(s,3H),3.35-3.33(m,1H),2.89(br s,2H),2.68(t,J=6.9Hz,2H),2.58-2.54(m,2H),2.31(s,3H),1.09(d,J=6.9Hz,6H)。
化合物19：ESI-MS(m/z)：503.0[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.35(s,1H),8.33(s,1H),8.30(br s,1H),8.13(s,1H),7.91(dd,J=8.0,1.6Hz,1H),7.88-7.82(m,1H),7.68(br s,1H),7.49(t,J=7.7Hz,1H),3.47(s,3H),3.46-3.40(m,1H),3.04(br s,2H),2.71(t,J=6.1Hz,2H),2.59(t,J=5.8Hz,2H),2.33(s,3H),1.14(d,J=6.8Hz,6H)。
實施例20
3-((4-((2-(乙基磺醯)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1,6-二甲基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-2(1H)-酮
Figure 111113325-A0202-12-0065-80
實施例21
3-((5-氯-4-((2-(乙基磺醯)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1,6-二甲基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-2(1H)-酮
Figure 111113325-A0202-12-0065-81
用11c替代實施例18/19第一步中的1a，用類似的方法和反應步驟，可以得到化合物20和21。
化合物20：ESI-MS(m/z)：455.1[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6) δ 9.06(s,1H),8.11(d,J=5.7Hz,1H),7.96(dd,J=7.8,1.2Hz,1H),7.89(s,1H),7.88-7.79(m,2H),7.60(br s,1H),7.55-7.48(m,1H),6.44(d,J=5.8Hz,1H),3.45(s,3H),3.21(q,J=7.3Hz,2H),2.90(br s,2H),2.68(t,J=5.9Hz,2H),2.56(t,J=5.8Hz,2H),2.31(s,3H),0.98(t,J=7.4Hz,3H)。
化合物21：ESI-MS(m/z)：489.1[M+H]+。
實施例22
1,6-二甲基-3-((4-((2-(甲磺醯)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-2(1H)-酮
Figure 111113325-A0202-12-0066-82
實施例23
3-((5-氯-4-((2-(甲磺醯)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1,6-二甲基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-2(1H)-酮
Figure 111113325-A0202-12-0066-83
用4b替代實施例18/19第一步中的1a，用類似的方法和反應步驟，可以得到化合物22和23。
化合物22：ESI-MS(m/z)：441.2[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.04(s,1H),8.12(d,J=5.7Hz,1H),7.99(dd,J=7.9,1.4Hz,1H),7.88(s,1H),7.86-7.77(m,2H),7.66(br s,1H),7.51(t,J=7.6Hz,1H),6.42(d,J=5.7Hz,1H),3.45(s,3H),3.16(s,3H),2.97(br s,2H),2.69(t,J=5.8Hz,2H),2.57(t,J=5.8Hz,2H),2.32(s,3H)。
化合物23：ESI-MS(m/z)：475.0[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.28(s,1H),8.30(s,1H),8.21(br s,1H),8.08(s,1H),7.99(dd,J=8.0,1.5Hz,1H),7.83(t,J=8.0Hz,1H),7.61(br s,1H),7.50(t,J=7.6Hz,1H),3.46(s,3H),3.25(s,3H),3.01(br s,2H),2.71(t,J=6.0Hz,2H),2.58(t,J=5.8Hz,2H),2.33(s,3H)。
實施例24
3-((5-氯-4-((2-(異丙基磺醯)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1-(環丙基甲基)-6-甲基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-2(1H)-酮
Figure 111113325-A0202-12-0067-84
用Int-5替代實施例18/19第一步中的Int-4，用類似的方法和反應步驟，可以得到化合物24。ESI-MS(m/z)：543.0[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.35(s,1H),8.34(s,1H),8.31(br s,1H),8.14(s,1H),7.91(dd,J=7.9,1.6Hz,1H),7.88-7.83(m,1H),7.69(s,1H),7.50-7.46(m,1H),3.95(d,J=6.8Hz,2H),3.47-3.41(m,1H),3.05(br s,2H),2.80(t,J=5.8Hz,2H),2.60(t,J=5.7Hz,2H),2.32(s,3H),1.17-1.13(m,7H),0.48-0.37(m,4H)。
實施例25
3-((5-氯-4-((2-(二氟甲氧基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-6-甲基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-2(1H)-酮
Figure 111113325-A0202-12-0067-85
用2-(二氟甲氧基)苯胺替代實施例9第一步中的鄰氨基-N,N-二甲基苯甲醯胺9a，用類似的方法和反應步驟，可以得到化合物25。ESI-MS(m/z)：448.9[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 11.74(s,5H),8.81(s,5H),8.17(s,5H),7.81(s,5H),7.59(d,J=7.6Hz, 5H),7.44-7.31(m,4H),7.07(t,J=73.1Hz,1H),3.36-3.33(m,2H),3.31-3.27(m,2H),2.83(br s,2H),2.31(s,3H)。
實施例26
3-((5-氯-4-((2-乙氧苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-6-甲基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-2(1H)-酮
Figure 111113325-A0202-12-0068-86
用2-乙氧基苯胺替代實施例9第一步中的鄰氨基-N，N-二甲基苯甲醯胺9a，用類似的方法和反應步驟，可以得到化合物26。ESI-MS(m/z)：427.2[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 11.76(s,1H),8.45(s,1H),8.16(s,1H),7.85(s,1H),7.71(br s,1H),7.55(br s,1H),7.22(t,J=7.8Hz,1H),7.13(d,J=7.2Hz,1H),7.03(t,J=7.6Hz,1H),4.05(q,J=6.9Hz,2H),2.94(br s,2H),2.55-2.45(m,4H),2.31(s,3H),1.23(t,J=6.9Hz,4H)。
實施例27
3-((5-氯-4-((2-乙基苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-6-甲基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-2(1H)-酮
Figure 111113325-A0202-12-0068-87
用2-乙基苯胺(R)-α-甲基苄胺替代實施例9第一步中的鄰氨基-N，N-二甲基苯甲醯胺9a，用類似的方法和反應步驟，可以 得到化合物27。ESI-MS(m/z)：411.2[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 11.69(s,1H),8.94(s,1H),8.10(s,1H),7.72(s,1H),7.40(d,J=7.0Hz,1H),7.35-7.31(m,2H),7.24(d,J=7.1Hz,1H),7.19(br s,1H),2.72(br s,2H),2.56-2.52(m,2H),2.46-2.42(m,4H),2.31(s,3H),1.08(t,J=7.6Hz,3H)。
實施例28
3-((5-氯-4-((2-(環丙基磺醯)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-6-甲基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-2(1H)-酮
Figure 111113325-A0202-12-0069-88
化合物28由以下步驟製備：
Figure 111113325-A0202-12-0069-90
第一步：將化合物28a(200mg，1.27mmol)和環丙基亞磺酸鈉(162mg，1.27mmol)溶於N-甲基吡咯烷酮(5mL)中，依次加入氯化亞銅(12mg，0.12mmol)和喹啉(16mg，0.12mmol)。 反應液用微波加熱至140℃攪拌20分鐘。LCMS檢測化合物28a反應完全。反應液冷卻至室溫，矽藻土過濾，濾液濃縮，殘餘物通過矽膠柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯=2/1)得到化合物28b(265mg，收率91%)。ESI-MS(m/z)：228.3[M+H]+。
第二步：將化合物28b(245mg，1.08mmol)溶於甲醇(5mL)和氨水(0.5mL)的混合液中，加入10%鈀碳(65mg)。反應液在室溫氫氣氛下攪拌4小時。LCMS檢測化合物28b反應完全。反應液通過矽藻土過濾，濾液濃縮，得到化合物28c(210mg，收率98%)。ESI-MS(m/z)：198.5[M+H]+。
第三步：將化合物28c(200mg,1.01mmol)的溶於DMF(10mL)中，加入氫化鈉(30mg，含量60%，0.75mmol)，反應液在0℃下攪拌30分鐘。將化合物2b(185mg,1.01mmol)溶於DMF(5mL)中，並將溶液滴入至反應液中，反應液在0℃下攪拌2小時。LCMS檢測化合物28c反應完全。反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液(10mL)，用二氯甲烷萃取水相(10mL*3)，有機相合併，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮，殘餘物後通過矽膠柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯=10/3)得到白色固體28d(75mg，收率21%)。ESI-MS(m/z)：343.9[M+H]+。
第四步：將化合物28d(37mg，0.10mmol)和中間體Int-1(20mg,0.10mmol)溶於1，4-二氧六環(5mL)中，依次加入BrettPhos G3 Pd(9mg，0.010mmol)、BrettPhos(5mg，0.010mmol)和碳酸銫(70mg,0.21mmol)。反應混合物置換氮氣後升溫至100℃攪拌過夜。LCMS檢測化合物28d反應完全。反應液冷卻至室溫，矽藻土過濾，濾液濃縮，殘餘物通過製備薄層層析純化(石油醚/乙酸 乙酯=1/1)得到化合物28e的粗品(25mg)，直接用於下一步反應。ESI-MS(m/z)：501.2[M+H]+。
第五步：將上一步得到的化合物28e的粗品(25mg)溶於鹽酸二氧六環溶液(4N，3mL)中，反應液加熱至100℃攪拌30分鐘。反應液濃縮，殘餘物通過反向製備HPLC純化得到化合物28(4mg，兩步反應收率7%)。ESI-MS(m/z)：487.2[M+H]+；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ11.20(br s,1H),9.35(s,1H),8.46(d,J=7.4Hz,1H),8.20(s,1H),8.10-8.07(m,2H),7.93(d,J=7.9Hz,1H),7.67(t,J=7.9Hz,1H),7.29(t,J=7.8Hz,1H),3.27(br s,2H),2.76-2.70(m,4H),2.57-2.53(m,1H),2.46(s,3H),1.37-1.33(m,2H),1.03-0.99(m,2H)。
實施例29
3-((5-氯-4-((2-(環丙基磺醯)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1,6-二甲基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-2(1H)-酮
Figure 111113325-A0202-12-0071-91
用28d替代實施例8第一步中的5a，用類似的方法和反應步驟，可以得到化合物29。ESI-MS(m/z)：501.3[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.35(s,1H),8.50-8.38(m,1H),8.24(s,1H),8.19(s,1H),7.95-7.87(m,2H),7.75(t,J=8.0Hz,1H),7.38(t,J=8.0Hz,1H),3.55(s,3H),3.25-3.18(m,2H),2.83-2.71(m,5H),2.45(s,3H),1.26-1.20(m,2H),1.10-0.97(m,2H)。
實施例30
3-((5-氯-4-((2-(乙基亞硫醯基<亞磺醯>)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1,6-二甲基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-2(1H)-酮
Figure 111113325-A0202-12-0072-92
用11b替代實施例8第一步中的5a，用類似的方法和反應步驟，可以得到化合物30。ESI-MS(m/z)：473.1[M+H]+；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 9.45(s,1H),8.19(s,1H),7.95(s,1H),7.84-7.76(m,1H),7.72-7.65(m,1H),7.65-7.54(m,2H),7.24(br s,1H),3.42(s,3H),3.02-2.93(m,1H),2.86-2.79(m,1H),2.74-2.63(m,4H),2.57-2.51(m,2H),2.32(s,3H),0.96(t,J=7.5Hz,3H)。
根據以上實施例描述的合成路線和中間體的合成方法，製備得到了化合物31-60。其中實施例31-42的分析資料如下表。
Figure 111113325-A0202-12-0072-95
Figure 111113325-A0202-12-0073-9
Figure 111113325-A0202-12-0074-10
Figure 111113325-A0202-12-0075-11
對照例1和對照例2
對照例1
Figure 111113325-A0202-12-0076-93
和對照例2
Figure 111113325-A0202-12-0076-94
按照WO2018102366中Method A所描述的方法和中間體，得到該專利中化合物I-5和I-2，分別作為對照例1和對照例2。
HPK1抑制劑生物學篩選和結果
試驗例1：化合物對HPK1激酶活性抑制能力的檢測(方法1)
所需使用試劑如下
Figure 111113325-A0202-12-0076-12
Figure 111113325-A0202-12-0077-13
實驗步驟
具體操作如下：配置酶促反應體系緩衝液(10mM MOPS，pH 7.2，5mM β-glycerol-phosphate，10mM MgCl2，0.8mM EDTA，2mM EGTA，0.1mM DTT)；將測試的化合物(配於DMSO中1mM的化合物儲液)用緩衝液稀釋至為60uM最高濃度(包含6% DMSO)，並配置60μM濃度起始用包含6% DMSO的緩衝液進行5倍稀釋共計8個點的梯度濃度的化合物；隨後使用緩衝液將HPK1激酶稀釋至30nM。在Greiner 384孔微孔板(貨號：784075)中每孔加入2μl的HPK1激酶稀釋液，對照孔中補充2μl緩衝液；短暫離心後在反應孔中加入1μl的稀釋化合物，對照孔中加入1μl包含6% DMSO的緩衝液；短暫離心後置於25℃恆溫孵育箱(上海一恒科學儀器有限公司，貨號：LRH-150)中孵育20min。在每孔中加入3μl反應底物(溶解於蒸餾水中的10μM MBP和20μM ATP)，短暫離心後置於25℃恆溫孵育箱中孵育60min，採用ADP-Glo Kinase Assay Kit檢測酶促反應活性，ADP-Glo Kinase Assay Kit檢測都依據試劑盒的操作說明進行。資料採用化合物的半數抑制濃度IC50描述。
Figure 111113325-A0202-12-0078-14
從上表HPK1激酶抑制資料看，本發明的化合物具有和對照例化合物相當或更好的激酶抑制能力，而且具備獨特的構效關係特徵。
試驗例2：化合物對Jurkat細胞分泌細胞因數白介素-2(IL-2)激動能力的檢測及化合物對Jurkat細胞活力的影響(方法 2)
所需使用試劑及細胞如下
實驗試劑：
Figure 111113325-A0202-12-0079-15
實驗細胞：
Figure 111113325-A0202-12-0079-96
實驗步驟
具體操作如下：將化合物粉末用DMSO溶解至10mM，取2μl化合物加入到998μl RPMI 1640培養基(此試驗中均含10% FBS)中，渦旋混勻後為最高濃度點。用0.2% DMSO培養基3倍逐漸稀釋 化合物溶液，共8個濃度點。以含濃度為0.1% DMSO的RPMI 1640培養基溶液處理作為對照。在康寧96孔細胞培養板(貨號：3599)中每孔加入1×105 Jurkat E6-1細胞，隨後加入等量體積的化合物稀釋液，對照組加入含0.2% DMSO的RPMI 1640培養基，置於37℃細胞培養箱(Thermo Fisher Scientific，型號：3111)孵育1h。隨後加入終濃度為1μg/ml Anti-human CD3 Antibody和1μg/ml Anti-human CD28 Antibody抗體，置於37℃細胞培養箱孵育24h，收集培養上清液，採用Human IL-2 DuoSet ELISA KIT檢測細胞上清液中的IL-2含量，Human IL-2 DuoSet ELISA檢測依據試劑盒的操作說明進行。IL-2分泌資料採用化合物的刺激信號與0.1% DMSO的信號的最高倍數比值描述；收集細胞，使用CellTiter-Glo® Luminescent Cell Viability Assay試劑盒檢測細胞活力，細胞活力資料採用化合物的半數抑制濃度IC50描述。
Figure 111113325-A0202-12-0080-17
Figure 111113325-A0202-12-0081-18
Figure 111113325-A0202-12-0082-19
從上表Jurkat細胞刺激釋放IL2實驗可以看到，本發明的化合物跟對照例相比，對Jurkat細胞活力的抑制程度更低。
試驗例3：化合物對人PBMC細胞分泌細胞因數白介素-2(IL-2)激動能力的檢測化合物對人PBMC細胞活力的影響(方法3)
所需使用試劑如下
Figure 111113325-A0202-12-0082-97
實驗細胞來源資訊：
Figure 111113325-A0202-12-0083-21
實驗步驟
具體操作如下：人PBMC按照標準操作從液氮中取出後，置於37℃水浴鍋中解凍復甦，將細胞用RPMI 1640培養基(此試驗中均含10% FBS)重懸，離心洗滌兩次；隨後將人PBMC細胞重懸於RPMI 1640培養基中備用。將化合物粉末用DMSO溶解至10mM，取2μl化合物加入到998μl RPMI 1640培養基中，渦旋混勻後為最高濃度點。用0.2% DMSO培養基3倍逐漸稀釋化合物溶液，共8個濃度點。以含濃度為0.1% DMSO的RPMI 1640培養基溶液處理作為對照。在康寧96孔細胞培養板(貨號：3599)中每孔加入1×105人PBMC細胞，隨後加入等量體積的化合物稀釋液，對照組加入含0.2% DMSO的RPMI 1640培養基，置於37℃細胞培養箱(Thermo Fisher Scientific，型號：3111)孵育1h。隨後加入終濃度為0.01μg/ml Anti-human CD3 Antibody和1μg/ml Anti-human CD28 Antibody抗體，置於37℃細胞培養箱孵育24h。採用Human IL-2 DuoSet ELISA KIT檢測細胞上清液中的IL-2含量，Human IL-2 DuoSet ELISA檢測依據試劑盒的操作說明進行。資料採用化合物的刺激信號與0.1% DMSO的信號的最高倍數比值描述。收集細胞，使用CellTiter-Glo® Luminescent Cell Viability Assay試劑盒檢測細胞活力，細胞活力資料 採用化合物的半數抑制濃度IC50描述。
Figure 111113325-A0202-12-0084-22
Figure 111113325-A0202-12-0085-23
從上表Human PBMC細胞刺激釋放IL2實驗可以看到，本發明的化合物跟對照例相比，對PBMC細胞活力的抑制程度更低。

Claims (12)

  1. 具有式I或式II結構的化合物或其藥學上可接受的鹽、同位素衍生物或立體異構體：
    Figure 111113325-A0202-13-0001-24
     其中，
    R1表示氫、(C1-C6)烷基、鹵素、(C1-C6)烷氧基、ORa、NRaRb、氰基或(C3-C6)環烷基；
    R2表示氫、鹵素、(C1-C6)烷基、鹵代(C1-C6)烷基、-(C1-C6亞烷基)-ORa、-O-(C1-C6)烷基、-S-(C1-C6)烷基、-S(O)-(C1-C6)烷基、-S(O)2-(C1-C6)烷基、-S(O)2-(C3-C8)環烷基、-S-(C1-C6)亞烷基-COORa、-S(O)-(C1-C6)亞烷基-COORa、-S(O)2-(C1-C6)亞烷基-COORa、-S-(C1-C6)亞烷基-C(O)NRaRb、-NRaRb、-COORa、-CONRaRb、-OCONRaRb、-NRaCORb、-P(O)RaRb、-S(O)2NRaRb或-NRaS(O)2Rb；
    R3表示氫、(C1-C6)烷基、鹵代(C1-C6)烷基、-(C1-C6亞烷基)羥基、-(C0-C6亞烷基)ORa、-(C0-C6亞烷基)(C3-C8)環烷基、-(C0-C6亞烷基)(4-10元)雜環烷基、-(C0-C6亞烷基)COORa、-(C0-C6亞烷基)CONRaRb、-(C0-C6亞烷基)P(O)RaRb、-(C0-C6亞烷基)S(O)2NRaRb、-(C0-C6亞烷基)SRa、-(C0-C6亞烷基)S(O)Ra或-(C0-C6亞烷基)S(O)2Ra；
    R4和R4’各自獨立地表示氫、(C1-C6)烷基、鹵代(C1-C6)烷基或鹵素；
    或者R4與R4’一起與與之相連的碳原子形成3-6元環，該環中還可以任意地含有0、1或2個選自N、O、S的雜原子；
    R5表示氫、(C1-C6)烷基、鹵代(C1-C6)烷基、(C3-C8)環烷基或(4-8元)雜環烷基；
    R6和R6’各自獨立地表示氫、(C1-C6)烷基、-(C1-C6亞烷基)羥基或鹵素；
    或者R6與R6’一起與與之相連的碳原子形成3-6元環，該環中還可以任意地含有0、1或2個選自N、O、S的雜原子；
    R7和R7’各自獨立地表示氫、(C1-C6)烷基或鹵素；
    或者R7與R7’一起與與之相連的碳原子形成3-6元環，該環中還可以任意地含有0、1或2個選自N、O、S的雜原子；
    W1表示CRW1或N；
    W2表示CRW2或N；
    其中，RW1和RW2各自獨立地表示氫、鹵素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、-ORa、-NRaRb、氰基、-COORa、-CONRaRb、-OCONRaRb、-NRaCORb、-P(O)RaRb、-S(O)2NRaRb、-NRaS(O)2Rb、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra；
    對於上述定義的烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基而言，其可以任意地被選自以下的0、1、2或3個取代基所取代：(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、鹵代(C1-C6)烷基、鹵代(C1-C6)烷氧基、-(C1-C6亞烷基)-O-(C1-C6)烷基、(C3-C8)環烷基、鹵代(C3-C8)環烷基、鹵素、-CN、氧代、-NRaRb、-ORa、-SRa、-(C1-C6亞烷基)羥基、-C(O)Ra、-N(Ra)C(O)Ra、-NRaC(O)ORa、-NRaSO2Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-S(O)2NRaRb、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-P(O)RaRb；
    其中，Ra、Rb各自獨立地表示氫、(C1-C6)烷基或鹵代(C1-C6)烷基；
    或者Ra、Rb一起與與之相鄰的原子共同形成3-8元環，該環中還可以任意地含有0、1或2個選自N、O、S的雜原子；
    m、n、o、r各自獨立地表示0、1、2或3。
  2. 如請求項1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、同位素衍生物或立體異構體，其中，R1表示氫、(C1-C6)烷基、鹵素或鹵代(C1-C6)烷基。
  3. 如請求項1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、同位素衍生物或立體異構體，其中，R2表示氫、鹵素、(C1-C6)烷基、鹵代(C1-C6)烷基、-(C1-C6亞烷基)-ORa、-O-(C1-C6)烷基、-S-(C1-C6)烷基、-S(O)-(C1-C6)烷基、-S(O)2-(C1-C6)烷基、-S(O)2-(C3-C8)環烷基、-S-(C1-C6)亞烷基-COORa、-S(O)-(C1-C6)亞烷基-COORa、-S(O)2-(C1-C6)亞烷基-COORa、-S-(C1-C6)亞烷基-C(O)NRaRb、-CONRaRb、-P(O)RaRb或-S(O)2NRaRb；其中，Ra、Rb各自獨立地表示氫、(C1-C6)烷基或鹵代(C1-C6)烷基；或者Ra、Rb一起與與之相鄰的原子共同形成3-8元環，該環中還可以任意地含有0、1或2個選自N、O、S的雜原子。
  4. 如請求項1-3任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、同位素衍生物或立體異構體，其中，R3表示氫、(C1-C6)烷基、鹵代(C1-C6)烷基、-(C1-C6亞烷基)羥基、-(C0-C6亞烷基)ORa、-(C0-C6亞烷基)(C3-C8)環烷基、-(C0-C6亞烷基)(4-10元)雜環烷基。
  5. 如請求項1-4任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、同位素衍生物或立體異構體，其中，R4和R4’各自獨立地表示氫。
  6. 如請求項1-5任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、同位素衍生物或立體異構體，其中，R5表示氫、(C1-C6)烷基、 鹵代(C1-C6)烷基。
  7. 如請求項1-6任一項所述的化合物，其中，R6和R6’各自獨立地表示氫、(C1-C6)烷基或鹵素；
    或者R6與R6’一起與與之相連的碳原子形成3-6元環，該環中還可以任意地含有0、1或2個選自N、O、S的雜原子。
  8. 如請求項1-7任一項所述的化合物，其中，R7和R7’各自獨立地表示氫
  9. 如請求項1-8任一項所述的化合物，其中，RW1和RW2各自獨立地表示氫、鹵素、(C1-C6)烷基。
  10. 化合物，具有以下結構：
    Figure 111113325-A0202-13-0004-25
    Figure 111113325-A0202-13-0005-26
    Figure 111113325-A0202-13-0006-27
    Figure 111113325-A0202-13-0007-28
  11. 藥物組合物，其包含請求項1-10任一項所述的化合物以及藥學上可用的載體。
  12. 請求項1-10任一項所述的化合物或其藥學上可接 受的鹽、同位素衍生物或立體異構體或者請求項11所述的藥物組合物在製備用於預防和/或治療癌症、腫瘤、炎症性疾病、自身免疫性疾病或免疫介導性疾病的藥物中的用途。
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