TW202245789A - Irak4降解劑及其用途 - Google Patents

Abstract

本發明係關於一種治療個體之自體免疫/自體發炎性疾病及血液惡性病之方法。

Description

IRAK4降解劑及其用途

本發明係關於投與IRAK4降解劑5-((1R,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)-N-(3-(二氟甲基)-1-((1r,4R)-4-((4-((3-(1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-4-基)丙-2-炔-1-基)氧基)哌啶-1-基)甲基)環己基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物A)之方法及其用於治療自體發炎性/自體免疫疾病及血液惡性病的用途。

泛素-蛋白酶體路徑(UPP)為調控關鍵調控蛋白及降解錯誤摺疊或異常蛋白之關鍵路徑。UPP為多個細胞過程之中心，且若缺乏或不平衡，則其引起多種疾病之發病機制。將泛素共價附接至特定蛋白受質係經由E3泛素接合酶之作用達成。

UPP在多種基礎細胞過程，包括細胞週期調控、細胞表面受體及離子通道之調節及抗原呈遞中重要的短壽命調控蛋白之降解中起關鍵作用。介白素-1受體相關之激酶-4 (IRAK4)為myddosome之關鍵組分，myddosome為涉及經由鐸樣受體(TLR)及介白素(IL)-1受體介導信號傳導之先天性免疫的多蛋白複合物(Patra及Choi, Molecule 2016, 21(11):1529)。IRAK4蛋白質普遍表現於多種不同組織類型中，包括皮膚、淋巴組織、骨髓、腸胃(GI)道及肺。IRAK4之功能依賴於其激酶活性及其骨架特性，該功能為TLR或IL-1R接合之後myddosome複合物與骨髓分化因子88 (MyD88)活化所需的(De Nardo等人, J. Bio. Chem. 2018, 293(39):15195；Cushing等人, J. Bio. Chem. 2014, 289(15):10865)。NF-kB活化尤其視IRAK4之骨架功能而定，且為由myddosome活化介導之細胞增殖及促炎性細胞介素及趨化因子產生之關鍵驅動子。

存在許多皮膚、風濕性及GI自體發炎性/自體免疫疾病適應症，該等適應症發病機制涉及IL-1家族細胞介素以及TLR刺激且其中IRAK4降解劑對此等路徑之多效性效果可提供優於當前治療選項之顯著優勢。進一步存在多種皮膚適應症，其中存在靶向IL-1R/TLR路徑之臨床概念驗證，但仍存在對更有效治療劑之持續高度未滿足的需求。

已發現達成本發明之特定藥物動力學參數之IRAK4降解劑5-((1R,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)-N-(3-(二氟甲基)-1-((1r,4R)-4-((4-((3-(1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-4-基)丙-2-炔-1-基)氧基)哌啶-1-基)甲基)環己基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物A)之投與在治療自體免疫/自體發炎性疾病及血液惡性病中具有特定優勢。舉例而言，在給藥階段之第42天已發現犬(最敏感之物種)中之未觀測到不良作用水準(NOAEL)為60 mg/kg/天，對於化合物A其分別對應於561 ng/mL及11,700 ng*hr/mL之血漿中之平均性別合併之最大觀測濃度(C _max)及濃度-時間曲線(AUC _{0 - 24})值下之面積；對於化合物B分別為288 ng/mL及6090 ng*hr/mL；以及對於化合物C分別為265 ng/mL及5620 ng*hr/mL。

因此，在本發明方法及用途之一個實施例中，提供一種治療自體免疫/自體發炎性疾病及/或血液惡性病之方法，其包含向有需要之患者投與治療有效量之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽及/或其組合物，其中血漿中之化合物A之C _max為至多約561 ng/mL。

在本發明方法及用途之一個實施例中，提供一種治療自體免疫/自體發炎性疾病及/或血液惡性病之方法，其包含向有需要之患者投與治療有效量之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽及/或其組合物，其中血漿中之化合物B之C _max為至多約288 ng/mL。

在本發明方法及用途之一個實施例中，提供一種治療自體免疫/自體發炎性疾病及/或血液惡性病之方法，其包含向有需要之患者投與治療有效量之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽及/或其組合物，其中血漿中之化合物C之C _max為至多約265 ng/mL。

在本發明方法及用途之一個實施例中，提供一種治療自體免疫/自體發炎性疾病及/或血液惡性病之方法，其包含向有需要之患者投與治療有效量之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽及/或其組合物，其中血漿中之化合物A之AUC _{0 - 24}為至多約11700 ng*hr/mL。

在本發明方法及用途之一個實施例中，提供一種治療自體免疫/自體發炎性疾病及/或血液惡性病之方法，其包含向有需要之患者投與治療有效量之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽及/或其組合物，其中血漿中之化合物B之AUC _{0 - 24}為至多約6090 ng*hr/mL。

在本發明方法及用途之一個實施例中，提供一種治療自體免疫/自體發炎性疾病及/或血液惡性病之方法，其包含向有需要之患者投與治療有效量之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽及/或其組合物，其中血漿中之化合物C之AUC _{0 - 24}為至多約5620 ng*hr/mL。

在達成化合物A、化合物B或化合物C之AUC _{0 - 24}的一個實施例中，化合物A以約10 mg/kg至約200 mg/kg之劑量投與，例如化合物A係以選自以下之劑量投與：約30 mg/kg、約35 mg/kg、約40 mg/kg、約45 mg/kg、約50 mg/kg、約55 mg/kg、約60 mg/kg、約65 mg/kg、約70 mg/kg、約75 mg/kg、約80 mg/kg、約85 mg/kg及約90 mg/kg。

在一些實施例中，化合物A之T _max在約4小時至約12小時內，例如約4、約5、約6、約7、約8、約9、約10、約11或約12小時達成。

在一些態樣中，自體免疫/自體發炎性疾病係選自皮膚、風濕性及腸胃自體免疫/自體發炎性疾病。在一些態樣中，自體免疫/自體發炎性疾病為選自異位性皮膚炎(atopic dermatitis；AD)及化膿性汗腺炎(hidradenitis suppurativa；HS)之皮膚自體免疫/自體發炎性疾病。

本發明之此等及其他態樣將在參考以下實施方式時為顯而易見的。為此目的，本文闡述更詳細地描述某些背景資訊及程序之各種參考文獻，且該等參考文獻各自特此以全文引用之方式併入。

本申請案主張2月15日申請之美國臨時申請案第63/149,625號之權益，其全部內容以引用之方式併入本文中。 1. 本發明之某些實施例的一般描述

化合物A為強效、高度選擇性、經口投與之靶向IRAK4及E3接合酶CRBN之異型雙官能小分子治療劑以經由泛蛋白-蛋白酶體系統介導IRAK4之選擇性降解。

化合物A係由藉由化學連接子接合之CRBN-靶向配位體及IRAK4-靶向配位體構成。化合物A經由非共價結合至CRBN及IRAK4形成三元複合物，使E3接合酶(CRBN)緊密接近IRAK4，該IRAK4現充當其新受質。此鄰近度導致IRAK4泛素化及蛋白酶體降解以及化合物A之最終釋放，該鄰近度隨後自由介導額外輪之三元複合物形成及IRAK4降解。

活體外及活體內研究證實化合物A選擇性降解其所需標靶IRAK4及抑制疾病相關促炎性細胞介素及趨化因子之下游產生的能力。在活體外，在小鼠及大鼠脾細胞及犬、猴及人類PBMC之研究中證實化合物A使物種中IRAK4降解之能力，其中在所有物種(＜10 nM)中觀測到類似的DC ₅₀值。在人類末梢血液單核細胞(PBMC)、全血及OCI-LY10細胞中之一系列活體外研究中，化合物A穩固地降低IRAK4含量，其中DC ₅₀值始終在低nM範圍內。多種活體外細胞介素釋放分析證實化合物A在PBMC中抑制TLR促效劑(脂多醣及R848)及IL-1β誘導之促炎性細胞介素產生(包括IL-6、TNF-α、顆粒球-巨噬細胞群落刺激因子及IL-8)的能力，其中IC50值亦在低nM範圍內。最後，用化合物A處理之PBMC之質譜(MS)蛋白質組分析證明化合物對其標靶之選擇性，其中IRAK4為所取樣之超過9,000種蛋白質的唯一降解之蛋白質。

在活體內，鼠類發炎模型展現化合物A誘導之IRAK4降解影響TLR介導及IL-1β介導之Th1及Th17發炎以及嗜中性白血球遷移之能力。在MSU-晶體誘發之(TLR 2/4依賴性)發炎之小鼠空氣小袋模型中，3天每日兩次以30 mg/kg至100 mg/kg範圍內之劑量投與化合物A不僅顯著降低脾臟中之IRAK4含量，且亦顯著降低發炎性分泌物，包括減少嗜中性白血球及IL-1β。在咪喹莫特牛皮癬模型(TLR 7/8依賴性)中觀測到類似的發現，其中投與化合物A引起與皮膚厚度降低相關之脾臟及皮膚中IRAK4之劑量依賴性降解以及皮膚中之IL-1β (p＜0.0001)及IL-6 (p＜0.05；僅300 mg/kg)顯著減少。總體而言，功效與在模型系統中之相關組織中達成至少80%或更多IRAK4阻斷基因表現相關。

小鼠及犬中之活體內藥物動力學(PK)/藥效學(PD)研究藉由化合物A展現強效IRAK4降解。在野生型小鼠中，300 mg/kg之化合物A之單次經口劑量引起皮膚中IRAK4之幾乎100%降解及脾臟中大致66%降解，該降解在給藥後持續至少48小時。在皮膚與脾臟中，在各劑量水準下之tmax之後獲得最大PD效果。在犬中，以至多10 mg/kg/天之劑量經口投與7天亦導致皮膚及PBMC中之IRAK4明顯減少，其中化合物A最低血漿濃度水準低至3 nM誘導PBMC中＞85% IRAK4降解及皮膚中定量限值以下的降解。在犬中最後一次劑量後96小時至168小時注意到IRAK4含量恢復，展現化合物A誘導之降解的可逆性質。總之，此等研究指出化合物A針對IRAK4之強效、靶上及可逆作用。

在大鼠、犬及猴中進行之活體內藥物動力學(PK)研究中，化合物A PK之特徵在於中等至高清除率、穩定狀態下之高分佈體積、中等終末半衰期及低至中等生物可用性。化合物A展現低溶解度、中等滲透性，且鑑別為活體外P-醣蛋白(P-gp)及乳癌抗藥性蛋白(BCRP)之受質。化合物A在整個非臨床物種及人類中高度結合至血漿蛋白質且不顯著劃分為紅血球。在大鼠中之分佈研究中，化合物A廣泛分佈至組織中，但具有有限穿透至中樞神經系統(CNS)中。

活體外及活體內代謝研究展示化合物A經由細胞色素P450 (CYP)經歷氧化代謝。在膽管插管(BDC)之大鼠中進行之分泌研究展示化合物A之可忽略的腎清除率及作為親本藥物之微量至中度膽及腸分泌。來自人類之肝微粒體中產生之代謝物亦在來自大鼠、犬及猴之肝微粒體中偵測到。在活體外藥物-藥物相互作用研究中，化合物A展現CYP2C19及CYP3A4之可能的時間依賴性抑制(TDI)且抑制BCRP流出，且因此可能為敏感性CYP2C19、CYP3A4及BCRP受質之原創者。反之，化合物A主要藉由CYP3A4代謝且為P-gp及BCRP之受質，並且當與強或中度酶抑制劑或誘導劑共同給藥時具有成為受害者之潛能。

因此，在一些實施例中，本發明提供一種治療自體免疫/自體發炎性疾病及/或血液惡性病之方法，其包含向有需要之患者投與治療有效量之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽及/或其組合物，其中血漿中之化合物A之C _max為至多約561 ng/mL。

在一些實施例中，本發明提供一種治療自體免疫/自體發炎性疾病及/或血液惡性病之方法，其包含向有需要之患者投與治療有效量之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽及/或其組合物，其中血漿中之化合物A之AUC _{0 - 24}為至多約11700 ng*hr/mL。

在一些實施例中，自體免疫性/自體發炎性疾病係選自異位性皮膚炎(AD)及化膿性汗腺炎(HS)。

在以下揭示內容中，闡述某些特定細節以便提供對各種實施例之透徹理解。然而，熟習此項技術者應理解，本文所描述之方法及用途可在無此等細節之情況下實踐。在其他情況中，尚未展示或詳細描述熟知結構以避免實施例之不必要的模糊描述。除非上下文另外要求，否則在通篇說明書及隨後申請專利範圍中，詞語「包含(comprise)」及其變化形式(諸如「包含(comprises/comprising)」)應解釋為開放的、包括性的含義，亦即「包括(但不限於)」。此外，本文所提供之標題僅係為方便起見，且不解釋所主張發明之範疇或含義。

在本說明書通篇提及之「一個實施例(one embodiment)」或「一實施例(an embodiment)」意謂，結合該實施例所描述之特定特點、結構或特徵係包括於至少一個實施例中。因此，片語「在一個實施例中」或「在一實施例中」在整個本說明書中出現未必皆係指同一實施例。此外，可在一或多個實施例中以任何適合的方式組合特定特點、結構或特徵。此外，除非上下文另外明確指定，否則如本說明書及所附申請專利範圍中所使用，單數形式「一(a/an)」及「該(the)」包括複數個指示物。亦應注意，除非上下文明確規定，否則術語「或」一般以其包括「及/或」之含義而使用。 2. 定義

如本說明書及所附申請專利範圍中所使用，除非相反地說明，否則以下術語及縮寫具有所指示之含義：

「化合物A」係指下式之IRAK4降解劑5-((1R,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)-N-(3-(二氟甲基)-1-((1r,4R)-4-((4-((3-(1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-4-基)丙-2-炔-1-基)氧基)哌啶-1-基)甲基)環己基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺：

；「化合物B」係指下式之IRAK4降解劑5-((1R,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)-N-(3-(二氟甲基)-1-((1r,4R)-4-((4-((3-(1-((S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-4-基)丙-2-炔-1-基)氧基)哌啶-1-基)甲基)環己基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺：

；且「化合物C」係指下式之IRAK4降解劑5-((1R,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)-N-(3-(二氟甲基)-1-((1r,4R)-4-((4-((3-(1-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-4-基)丙-2-炔-1-基)氧基)哌啶-1-基)甲基)環己基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺：

。化合物A之分子結構含有三個對掌性中心，包括𠰌啉環( R , R)周圍之兩個固定/穩定中心及一個可差向異構對掌性中心( R / S)，產生分別稱為化合物B及化合物C之兩種非對映異構體( S , R , R)-化合物A及( R , R , R)-化合物A。在一些實施例中，化合物A為化合物B。在一些實施例中，化合物A為化合物C。在一些實施例中，化合物A為化合物B與化合物C之混合物。在一些實施例中，化合物A為化合物B與化合物C之大致1:1混合物。兩種非對映異構體均在活體外及活體內快速互換。在一些實施例中，化合物A或其醫藥學上可接受之鹽為非晶形的。在一些實施例中，化合物A或其醫藥學上可接受之鹽呈結晶形式。在一些實施例中，化合物A為鹽酸(HCl)鹽。在一些實施例中，化合物A HCl鹽為非晶形的。在一些實施例中，化合物A HCl鹽呈結晶形式。

如本文所用，術語「醫藥學上可接受之鹽」係指在合理的醫學診斷範疇內適用於與人類及低等動物之組織接觸而無異常毒性、刺激、過敏反應及其類似情況且與合理的益處/風險比相稱的彼等鹽。醫藥學上可接受之鹽為此項技術中為所熟知的。舉例而言，S. M. Berge等人在J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19中詳細描述了醫藥學上可接受之鹽，該文獻以引用之方式併入本文中。本發明化合物之醫藥學上可接受之鹽包括衍生自適合的無機酸及有機酸以及無機鹼及有機鹼之醫藥學上可接受之鹽。醫藥學上可接受之無毒性酸加成鹽的實例為胺基與無機酸(諸如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸及過氯酸)或有機酸(諸如乙酸、草酸、順丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、丁二酸或丙二酸)形成之鹽，或藉由使用此項技術中所用之其他方法(諸如離子交換)形成之鹽。其他醫藥學上可接受之鹽包括己二酸鹽、海藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、葡糖酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基-乙磺酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、丁二酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對甲苯磺酸鹽、十一烷酸鹽、戊酸鹽及其類似鹽。

衍生自適當鹼之鹽包括鹼金屬、鹼土金屬、銨及N ⁺(C _{1 - 4}烷基) ₄鹽。代表性鹼金屬或鹼土金屬鹽包含鈉鹽、鋰鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽及類似鹽。在適當時，其他醫藥學上可接受之鹽包括無毒銨、四級銨及使用諸如鹵離子、氫氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低碳烷基磺酸根及芳基磺酸根之相對離子所形成之胺陽離子。

如本文所用，術語「約」或「大致」具有在既定值或範圍之20%內的含義。在一些實施例中，術語「約」係指在給定值之20%、19%、18%、17%、16%、15%、14%、13%、12%、11%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%或1%內。 3. 例示性方法及用途之描述

在一些實施例中，本發明提供一種治療自體免疫/自體發炎性疾病及/或血液惡性病之方法，其包含向有需要之患者投與治療有效量之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽及/或其組合物，其中血漿中之化合物A之C _max為至多約561 ng/mL。

在一些實施例中，本發明提供一種治療自體免疫/自體發炎性疾病及/或血液惡性病之方法，其包含向有需要之患者投與治療有效量之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽及/或其組合物，其中血漿中之化合物A之AUC _{0 - 24}為至多約11700 ng*hr/mL。

在一些實施例中，自體免疫性/自體發炎性疾病係選自異位性皮膚炎(AD)及化膿性汗腺炎(HS)。

如本文所用，術語「治療(treatment/treat/treating)」係指逆轉、減輕如本文所描述之疾病或病症或其一或多種症狀，延遲如本文所描述之疾病或病症或其一或多種症狀發作，或抑制如本文所描述之疾病或病症或其一或多種症狀進展。在一些實施例中，可在一或多種症狀已出現之後投與治療。在其他實施例中，治療可在不存在症狀之情況下投與。舉例而言，治療可在症狀發作之前向敏感個體投與(例如，根據症狀病史及/或根據遺傳性或其他易感性因素)。亦可在症狀已消退之後繼續治療，例如預防或延遲其復發。

如本文所用，「需要預防」、「需要治療」或「有需要」之患者或個體係指根據適當醫學從業者(例如在人類之情況下為醫師、護士或護士從業者；在非人類哺乳動物之情況下為獸醫)之診斷將合理地受益於給定治療或療法之患者或個體。

藥物或治療劑(諸如化合物A)之「治療有效量」或「治療有效劑量」為藥物在單獨或與另一治療劑組合使用時，保護患者或個體以免疾病(諸如AD)發作或促進疾病消退的任何量，疾病消退由以下證明：疾病症狀之嚴重程度降低、疾病無症狀期之頻率及持續時間增加，或防止因病痛引起之損傷或失能。治療劑促進疾病消退之能力可使用熟習此項技術者已知的多種方法評估，諸如在臨床試驗期間在人類個體中評估、在預測人體內之功效的動物模型系統中評估或藉由在活體外分析中分析試劑活性評估。

在較佳實施例中，治療有效量之藥物(諸如化合物A)促進消退至消除疾病之點。另外，關於治療之術語「有效」及「效用」包括藥理學效用及生理學安全性。藥理學效用係指化合物A治療患者之疾病的能力。生理學安全性係指由投與藥物引起之毒性水準，或細胞、器官及/或生物體水準之其他不良生理學作用(副作用)。

如本文所用，術語「治療效益」或「受益於治療」係指總存活率、無進展存活期、部分反應、完全反應及整體反應率中之一或多者的改善，且亦可包括疾病症狀之嚴重程度降低、疾病無症狀期之頻率及持續時間增加，或防止因病痛引起之損傷或失能。

如本文所用，術語「患者」意謂動物，較佳地哺乳動物且最佳地人類。

如本文所用，術語「個體」具有與術語「患者」相同的含義。 4. 藥物動力學

在一些實施例中，本發明提供一種向有需要之患者投與化合物A之方法，其包含向該患者投與治療有效量之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽及/或其組合物，其中血漿中化合物A達成至多約561 ng/mL的C _max。

在一些實施例中，血漿中之化合物A之C _max為至多約550 ng/mL。在一些實施例中，血漿中之化合物A之C _max為至多約500 ng/mL。在一些實施例中，血漿中之化合物A之C _max為至多約450 ng/mL。在一些實施例中，血漿中之化合物A之C _max為至多約400 ng/mL。在一些實施例中，血漿中之化合物A之C _max為至多約350 ng/mL。在一些實施例中，血漿中之化合物A之C _max為至多約300 ng/mL。在一些實施例中，血漿中之化合物A之C _max為至多約250 ng/mL。在一些實施例中，血漿中之化合物A之C _max為至多約200 ng/mL。在一些實施例中，血漿中之化合物A之C _max為至多約150 ng/mL。在一些實施例中，血漿中之化合物A之C _max為至多約100 ng/mL。

在一些實施例中，血漿中之化合物A之C _max為約100 ng/mL。在一些實施例中，血漿中之化合物A之C _max為約150 ng/mL。在一些實施例中，血漿中之化合物A之C _max為約200 ng/mL。在一些實施例中，血漿中之化合物A之C _max為約250 ng/mL。在一些實施例中，血漿中之化合物A之C _max為約300 ng/mL。在一些實施例中，血漿中之化合物A之C _max為約350 ng/mL。在一些實施例中，血漿中之化合物A之C _max為約400 ng/mL。在一些實施例中，血漿中之化合物A之C _max為約450 ng/mL。在一些實施例中，血漿中之化合物A之C _max為約500 ng/mL。在一些實施例中，血漿中之化合物A之C _max為約550 ng/mL。在一些實施例中，血漿中之化合物A之C _max為約561 ng/mL。

在一些實施例中，血漿中之化合物A之C _max為約500 ng/mL至約561 ng/mL、約450 ng/mL至約550 ng/mL、約400 ng/mL至約500 ng/mL、約350 ng/mL至約450 ng/mL、約300 ng/mL至約400 ng/mL、約250 ng/mL至約350 ng/mL、約200 ng/mL至約300 ng/mL、約150 ng/mL至約250 ng/mL、約100 ng/mL至約200 ng/mL或約50 ng/mL至約150 ng/mL。

在一些實施例中，本發明提供一種向有需要之患者投與化合物A之方法，其包含向該患者投與治療有效量之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽及/或其組合物，其中血漿中化合物B達成至多約288 ng/mL的C _max。

在一些實施例中，血漿中之化合物B之C _max為至多約280 ng/mL、至多約260 ng/mL、至多約250 ng/mL、至多約240 ng/mL、至多約220 ng/mL、至多約200 ng/mL、至多約180 ng/mL、至多約160 ng/mL、至多約150 ng/mL、至多約140 ng/mL、至多約120 ng/mL或至多約100 ng/mL。

在一些實施例中，血漿中之化合物B之C _max為約280 ng/mL、約260 ng/mL、約250 ng/mL、約240 ng/mL、約220 ng/mL、約200 ng/mL、約180 ng/mL、約160 ng/mL、約150 ng/mL、約140 ng/mL、約120 ng/mL或約100 ng/mL。

在一些實施例中，血漿中之化合物B之C _max為約260 ng/mL至約288 ng/mL、約240 ng/mL至約260 ng/mL、約220 ng/mL至約240 ng/mL、約200 ng/mL至約220 ng/mL、約180 ng/mL至約200 ng/mL、約160 ng/mL至約180 ng/mL、約140 ng/mL至約160 ng/mL、約120 ng/mL至約140 ng/mL、約100 ng/mL至約120 ng/mL或約80 ng/mL至約100 ng/mL。

在一些實施例中，本發明提供一種向有需要之患者投與化合物A之方法，其包含向該患者投與治療有效量之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽及/或其組合物，其中血漿中化合物C達成至多約265 ng/mL的C _max。

在一些實施例中，血漿中之化合物C之C _max為至多約260 ng/mL、至多約250 ng/mL、至多約240 ng/mL、至多約220 ng/mL、至多約200 ng/mL、至多約180 ng/mL、至多約160 ng/mL、至多約150 ng/mL、至多約140 ng/mL、至多約120 ng/mL、至多約100 ng/mL或至多約80 ng/mL。

在一些實施例中，血漿中之化合物C之C _max為約260 ng/mL、約250 ng/mL、約240 ng/mL、約220 ng/mL、約200 ng/mL、約180 ng/mL、約160 ng/mL、約150 ng/mL、約140 ng/mL、約120 ng/mL、約100 ng/mL或約80 ng/mL。

在一些實施例中，血漿中之化合物C之C _max為約240 ng/mL至約265 ng/mL、約220 ng/mL至約240 ng/mL、約200 ng/mL至約220 ng/mL、約180 ng/mL至約200 ng/mL、約160 ng/mL至約180 ng/mL、約140 ng/mL至約160 ng/mL、約120 ng/mL至約140 ng/mL、約100 ng/mL至約120 ng/mL、約80 ng/mL至約100 ng/mL或約60 ng/mL至約80 ng/mL。

在一些實施例中，本發明提供一種向有需要之患者投與化合物A之方法，其包含向該患者投與治療有效量之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽及/或其組合物，其中血漿中化合物A達成至多約11700 ng*hr/mL的AUC _{0 - 24}。

在一些實施例中，血漿中之化合物A之AUC _{0 - 24}為至多約11500 ng*h/mL、至多約11000 ng*h/mL、至多約10500 ng*h/mL、至多約10000 ng*h/mL、至多約9500 ng*h/mL、至多約9000 ng*h/mL、至多約8500 ng*h/mL、至多約8000 ng*h/mL、至多約7500 ng*h/mL、至多約7000 ng*h/mL、至多約6500 ng*h/mL、至多約6000 ng*h/mL、至多約5500 ng*h/mL、至多約5000 ng*h/mL、至多約4500 ng*h/mL、至多約4000 ng*h/mL、至多約3500 ng*h/mL或至多約3000 ng*h/mL。

在一些實施例中，血漿中之化合物A之AUC _{0 - 24}為約3,000 ng*h/mL、約3,500 ng*h/mL或約4,000 ng*h/mL。在一些實施例中，血漿中之化合物A之AUC _{0 - 24}為約5,000 ng*h/mL。在一些實施例中，血漿中之化合物A之AUC _{0 - 24}為約5,500 ng*h/mL。在一些實施例中，血漿中之化合物A之AUC _{0 - 24}為約6,000 ng*h/mL。在一些實施例中，血漿中之化合物A之AUC _{0 - 24}為約6,500 ng*h/mL。在一些實施例中，血漿中之化合物A之AUC _{0 - 24}為約7,000 ng*h/mL。在一些實施例中，血漿中之化合物A之AUC _{0 - 24}為約7,500 ng*h/mL。在一些實施例中，血漿中之化合物A之AUC _{0 - 24}為約8,000 ng*h/mL。在一些實施例中，血漿中之化合物A之AUC _{0 - 24}為約8,500 ng*h/mL。在一些實施例中，血漿中之化合物A之AUC _{0 - 24}為約9,000 ng*h/mL。在一些實施例中，血漿中之化合物A之AUC _{0 - 24}為約9,500 ng*h/mL。在一些實施例中，血漿中之化合物A之AUC _{0 - 24}為約10,000 ng*h/mL。在一些實施例中，血漿中之化合物A之AUC _{0 - 24}為約10,500 ng*h/mL。在一些實施例中，血漿中之化合物A之AUC _{0 - 24}為約11,000 ng*h/mL。在一些實施例中，血漿中之化合物A之AUC _{0 - 24}為約11,500 ng*h/mL。在一些實施例中，血漿中之化合物A之AUC _{0 - 24}為約11,700 ng*h/mL。

在一些實施例中，血漿中之化合物A之AUC _{0 - 24}為約11,000 ng*h/mL至約11,700 ng*h/mL、約10,000 ng*h/mL至約11,000 ng*h/mL、約9,000 ng*h/mL至約10,000 ng*h/mL、約8,000 ng*h/mL至約9,000 ng*h/mL、約7,000 ng*h/mL至約8,000 ng*h/mL、約6,000 ng*h/mL至約7,000 ng*h/mL、約5,000 ng*h/mL至約6,000 ng*h/mL或約4,000 ng*h/mL至約5,000 ng*h/mL。

在一些實施例中，本發明提供一種向有需要之患者投與化合物A之方法，其包含向該患者投與治療有效量之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽及/或其組合物，其中血漿中化合物B達成至多約6090 ng*h/mL的AUC _{0 - 24}。

在一些實施例中，血漿中之化合物B之AUC _{0 - 24}為至多約6000 ng*h/mL、至多約5500 ng*h/mL、至多約5000 ng*h/mL、至多約4500 ng*h/mL、至多約4000 ng*h/mL、至多約3500 ng*h/mL、至多約3000 ng*h/mL、至多約2500 ng*h/mL、至多約2000 ng/mL或至多約1500 ng*h/mL。

在一些實施例中，血漿中之化合物B之AUC _{0 - 24}為約6000 ng*h/mL、約5500 ng*h/mL、約5000 ng*h/mL、約4500 ng*h/mL、約4000 ng*h/mL、約3500 ng*h/mL、約3000 ng*h/mL、約2500*h/mL、約2000 ng*h/mL或約1500 ng*h/mL。

在一些實施例中，血漿中之化合物B之AUC _{0 - 24}為約5500 ng*h/mL至約6090 ng*h/mL、約5000 ng*h/mL至約5500 ng*h/mL、約4500 ng*h/mL至約5000 ng*h/mL、約4000 ng*h/mL至約4500*h/mL、約3500 ng*h/mL至約4000 ng*h/mL、約3000 ng/mL至約3500 ng*h/mL、約2500 ng*h/mL至約3000 ng*h/mL、約2000 ng*h/mL至約2500 ng*h/mL或約1500 ng*h/mL至約2000 ng*h/mL。

在一些實施例中，本發明提供一種向有需要之患者投與化合物A之方法，其包含向該患者投與治療有效量之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽及/或其組合物，其中血漿中化合物C達成至多約5620 ng*h/mL的AUC _{0 - 24}。

在一些實施例中，血漿中之化合物C之AUC _{0 - 24}為至多約5500 ng*h/mL、至多約5000 ng*h/mL、至多約4500 ng*h/mL、至多約4000 ng*h/mL、至多約3500 ng*h/mL、至多約3000 ng*h/mL、至多約2500 ng*h/mL、至多約2000 ng*h/mL或至多約1500 ng*h/mL。

在一些實施例中，血漿中之化合物C之AUC _{0 - 24}為約5620 ng*h/mL、約5500 ng*h/mL、約5000 ng*h/mL、約4500 ng*h/mL、約4000 ng*h/mL、約3500 ng*h/mL、約3000 ng*h/mL、約2500*h/mL、約2000 ng*h/mL或約1500 ng*h/mL。

在一些實施例中，血漿中之化合物C之AUC _{0 - 24}為約5000 ng*h/mL至約5620 ng*h/mL、約4500 ng*h/mL至約5000 ng*h/mL、約4000 ng*h/mL至約4500 ng*h/mL、約3500 ng*h/mL至約4000 ng*h/mL、約3000 ng*h/mL至約3500 ng*h/mL、約2500 ng*h/mL至約3000 ng*h/mL、約2000 ng*h/mL至約2500 ng*h/mL或約1500 ng*h/mL至約2000 ng*h/mL。

在一些實施例中，本發明方法及用途達成以下PK參數中之兩者、三者、四者、五者或六者： ●  血漿中之化合物A之C _max●  血漿中之化合物B之C _max●  血漿中之化合物C之C _max●  血漿中之化合物A之AUC _{0 - 24}●  血漿中之化合物B之AUC _{0 - 24}●  血漿中之化合物C之AUC _{0 - 24}其中PK參數中之每一者獨立地選自如本文所描述之彼等參數。

在本發明方法及用途之某些實施例中，以達成化合物A之C _max或化合物A之治療有效AUC _{0 - 24}的劑量向患者投與化合物A。在此類實施例中，化合物A係以約10 mg/kg至約200 mg/kg之劑量投與，例如化合物A係以選自約30 mg/kg、約35 mg/kg、約40 mg/kg、約45 mg/kg、約50 mg/kg、約55 mg/kg、約60 mg/kg、約65 mg/kg、約70 mg/kg、約75 mg/kg、約80 mg/kg、約85 mg/kg及約90 mg/kg之劑量投與。

在一些實施例中，化合物A係以約20 mg/kg至約60 mg/kg之劑量投與。在此類實施例中，化合物A係以約25 mg/kg至約65 mg/kg之劑量投與。在一些實施例中，化合物A係以約30 mg/kg至約70 mg/kg之劑量投與。在一些實施例中，化合物A係以約35 mg/kg至約75 mg/kg之劑量投與。在此類實施例中，化合物A係以約40 mg/kg至約80 mg/kg之劑量投與。在一些實施例中，化合物A係以約45 mg/kg至約85 mg/kg之劑量投與。在此類實施例中，化合物A係以約50 mg/kg至約90 mg/kg之劑量投與。在一些實施例中，化合物A係以約55 mg/kg至約95 mg/kg之劑量投與。在此類實施例中，化合物A係以約60 mg/kg至約100 mg/kg之劑量投與。

在一些實施例中，化合物A係以約30 mg/kg之劑量投與。在一些實施例中，化合物A係以約35 mg/kg之劑量投與。在一些實施例中，化合物A係以約40 mg/kg之劑量投與。在一些實施例中，化合物A係以約45 mg/kg之劑量投與。在一些實施例中，化合物A係以約50 mg/kg之劑量投與。在一些實施例中，化合物A係以約55 mg/kg之劑量投與。在一些實施例中，化合物A係以約60 mg/kg之劑量投與。在一些實施例中，化合物A係以約65 mg/kg之劑量投與。在一些實施例中，化合物A係以約70 mg/kg之劑量投與。在一些實施例中，化合物A係以約75 mg/kg之劑量投與。在一些實施例中，化合物A係以約80 mg/kg之劑量投與。在一些實施例中，化合物A係以約85 mg/kg之劑量投與。在一些實施例中，化合物A係以約90 mg/kg之劑量投與。在一些實施例中，化合物A係以約95 mg/kg之劑量投與。在一些實施例中，化合物A係以約100 mg/kg之劑量投與。在某些實施例中，化合物A係以約60 mg/kg/劑之劑量投與。

在本發明方法及用途之某些實施例中，化合物A之T _max在約4小時至約12小時內，例如約4、約5、約6、約7、約8、約9、約10、約11或約12達成。在一些實施例中，化合物A之T _max在約4小時內達成。在一些實施例中，化合物A之T _max在約5小時內達成。在一些實施例中，化合物A之T _max在約6小時內達成。在一些實施例中，化合物A之T _max在約74小時內達成。在一些實施例中，化合物A之T _max在約8小時內達成。在一些實施例中，化合物A之T _max在約9小時內達成。在一些實施例中，化合物A之T _max在約10小時內達成。在一些實施例中，化合物A之T _max在約11小時內達成。在一些實施例中，化合物A之T _max在約12小時內達成。

在本發明方法及用途之某些實施例中，化合物A之t½為約5小時至10小時。在一些實施例中，t½為約5小時。在一些實施例中，t½為約6小時。在一些實施例中，t½為約7小時。在一些實施例中，t½為約8小時。在一些實施例中，t½為約9小時。在一些實施例中，t½為約10小時。 5. 給藥

在本發明方法及用途之一些實施例中，向有需要之患者投與(例如經口)化合物A或其醫藥學上可接受之鹽及/或其組合物。

在一些實施例中，本發明包含向患者經口投與至多約10,000 mg之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽，例如至多約500 mg、至多約1,000 mg、至多約1,500 mg、至多約2,000 mg、至多約2,500 mg、至多約3,000 mg、至多約3,500 mg、至多約4,000 mg、至多約4,500 mg、至多約5,000 mg、至多約5,500 mg、至多約6,000 mg、至多約6,500 mg、至多約7,000 mg、至多約7,500 mg、至多約8,000 mg、至多約8,500 mg、至多約9,000 mg、至多約9,500 mg或至多約10,000 mg之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽及/或其組合物。在一些實施例中，本發明之方法包含向患者投與約500-5,000 mg (例如約1,000至約4,000 mg)之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽及/或組合物。舉例而言，在一些實施例中，本發明之方法包含向患者投與約3,000 mg之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽及/或其組合物，例如以單一3,000 mg劑量。在一些實施例中，本發明之方法包含每日向患者投與約3,000 mg之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽及/或其組合物，例如以兩個1,500 mg劑量。在一些實施例中，本發明之方法包含每日向患者投與約3,000 mg之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽及/或其組合物，例如以三個1,000 mg劑量。在一些實施例中，本發明之方法包含每日一次投與如本文所描述之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽及/或其組合物。在一些實施例中，本發明之方法包含每日兩次投與如本文所描述之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽及/或其組合物。在一些實施例中，本發明之方法包含每日三次投與如本文所描述之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽及/或其組合物。在一些實施例中，本發明之方法包含每日四次至十四次投與如本文所描述之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽及/或其組合物。

在一些實施例中，在患者每日投與約600 mg之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽的情況下，給藥係每日兩次或BID，亦即兩次獨立給藥約300 mg劑量。在一些實施例中，在患者每日投與約600 mg之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽的情況下，給藥係每日三次或TID，亦即三個獨立給藥約200 mg劑量。在一些實施例中，在患者每日投與約600 mg之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽的情況下，給藥係每天四次或QID，亦即四次獨立給藥約150 mg劑量。

在一些實施例中，在患者每日投與約800 mg之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽的情況下，給藥係每日兩次或BID，亦即兩次獨立給藥約400 mg劑量。在一些實施例中，在患者每日投與約800 mg之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽的情況下，給藥係每日三次或TID，亦即三次獨立給藥約267 mg劑量。在一些實施例中，在患者每日投與約800 mg之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽的情況下，給藥係每天四次或QID，亦即四次獨立給藥約200 mg劑量。

在一些實施例中，在患者每日投與約1000 mg之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽的情況下，給藥係每日兩次或BID，亦即兩次獨立給藥約500 mg劑量。在一些實施例中，在患者每日投與約1000 mg之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽的情況下，給藥係每日三次或TID，亦即三次獨立給藥約333 mg劑量。在一些實施例中，在患者每日投與約1000 mg之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽的情況下，給藥係每天四次或QID，亦即四次獨立給藥約250 mg劑量。

在一些實施例中，在患者每日投與約1200 mg之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽的情況下，給藥係每日兩次或BID，亦即兩次獨立給藥約600 mg劑量。在一些實施例中，在患者每日投與約1200 mg之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽的情況下，給藥係每日三次或TID，亦即三次獨立給藥約400 mg劑量。在一些實施例中，在患者每日投與約1200 mg之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽的情況下，給藥係每日四次或QID，亦即四次獨立給藥約300 mg劑量。

在一些實施例中，在患者每日投與約1400 mg之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽的情況下，給藥係每日兩次或BID，亦即兩次獨立給藥約700 mg劑量。在一些實施例中，在患者每日投與約1400 mg之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽的情況下，給藥係每日三次或TID，亦即三次獨立給藥約467 mg劑量。在一些實施例中，在患者每日投與約1400 mg之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽的情況下，給藥係每日四次或QID，亦即四次獨立給藥約350 mg劑量。

在一些實施例中，在患者每日投與約1600 mg之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽的情況下，給藥係每日兩次或BID，亦即兩次獨立給藥約800 mg劑量。在一些實施例中，在患者每日投與約1600 mg之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽的情況下，給藥係每日三次或TID，亦即三次獨立給藥約533 mg劑量。在一些實施例中，在患者每日投與約1600 mg之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽的情況下，給藥係每日四次或QID，亦即四次獨立給藥約400 mg劑量。

在一些實施例中，本發明之方法包含一天一次以單一劑量經口投與約100 mg、約150 mg、約200 mg、約300 mg、約400 mg、約500 mg、約600 mg、約800 mg、約1000 mg、約1200 mg或約1400 mg之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽及/或其組合物。

在一些實施例中，本發明之方法包含投與如本文所描述之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽及/或其組合物，其中兩次連續投與之間存在約4-24小時。在一些實施例中，兩次連續投與之間存在約4小時、約6小時、約8小時、約12小時、約18小時或約24小時。

在一些實施例中，本發明之方法包含投與如本文所描述之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽及/或其組合物，其中兩次連續投與之間存在約1-7天。在一些實施例中，兩次連續投與之間存在約1、約2、約3、約4、約5、約6或約7天。

在一些實施例中，本發明之方法包含投與本文所描述之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽及/或其組合物，其中兩次連續投與之間存在約1-4週。在一些實施例中，兩次連續投與之間存在約1、約2、約3或約4週。

亦應理解，任何特定患者之特定劑量及治療方案將視多種因素而定，該等因素包括所用特定化合物之活性、年齡、體重、一般健康、性別、膳食、投與時間、排泄率、藥物組合及治療醫師之診斷及所治療特定疾病之嚴重強度。 6. 醫藥學上可接受之組合物

根據另一實施例，本發明之方法係藉由投與包含化合物A或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑之組合物來實踐。

術語「醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑」係指不破壞與其一起調配之化合物之藥理學活性的無毒載劑、佐劑或媒劑。可用於本發明組合物中之醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑包括(但不限於)：離子交換劑、氧化鋁、硬脂酸鋁、卵磷脂、血清蛋白(諸如人類血清白蛋白)、緩衝物質(諸如磷酸鹽)、甘胺酸、山梨酸、山梨酸鉀、飽和植物脂肪酸之偏甘油酯混合物、水、鹽或電解質，諸如硫酸魚精蛋白、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉、鋅鹽、膠態二氧化矽、三矽酸鎂、聚乙烯吡咯啶酮、基於纖維素之物質、聚乙二醇、羧甲基纖維素鈉、聚丙烯酸酯、蠟、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物、聚乙二醇及羊毛脂。

本發明之組合物可經口、非經腸、藉由吸入噴霧、局部、經直腸、經鼻、經頰、經陰道或經由植入式貯器投與。如本文所使用之術語「非經腸」包括皮下、靜脈內、肌肉內、關節內、滑膜內、胸骨內、鞘內、肝內、病灶內及顱內注射或輸注技術。較佳地，組合物係經口、腹膜內或靜脈內投與。本發明組合物之無菌可注射形式可為水性或油性懸浮液。此等懸浮液可根據此項技術中已知之技術使用適合的分散劑或潤濕劑及懸浮劑來調配。無菌可注射製劑亦可為於無毒非經腸可接受之稀釋劑或溶劑中的無菌可注射溶液或懸浮液，例如呈1,3-丁二醇中之溶液形式。在可接受之媒劑及溶劑中，可採用的為水、林格氏溶液(Ringer's solution)及等張氯化鈉溶液。另外，無菌非揮發性油常規地用作溶劑或懸浮介質。

出於此目的，可採用任何溫和非揮發性油，包括合成單甘油酯或二甘油酯。脂肪酸(諸如油酸及其甘油酯衍生物)適用於製備可注射劑，天然醫藥學上可接受之油(諸如橄欖油或蓖麻油，尤其其聚氧乙烯化形式)亦然。此等油溶液或懸浮液亦可含有長鏈醇稀釋劑或分散劑，諸如羧甲基纖維素或常用於調配醫藥學上可接受之劑型(包括乳液及懸浮液)之類似分散劑。其他常用界面活性劑(諸如Tween、Span及其他乳化劑)或常用於製造醫藥學上可接受之固體、液體或其他劑型之生物可用性增強劑亦可用於調配之目的。

本發明之醫藥學上可接受之組合物可以任何經口可接受之劑型經口投與，包括(但不限於)：膠囊、錠劑、水性懸浮液或溶液。在用於口服使用之錠劑之情況下，常用載劑包括乳糖及玉米澱粉。通常亦添加潤滑劑，諸如硬脂酸鎂。對於以膠囊形式經口投與，適用的稀釋劑包括乳糖及乾燥玉米澱粉。當口服使用需要水性懸浮液時，將活性成分與乳化劑及懸浮劑合併。視需要，亦可添加某些甜味劑、調味劑或著色劑。

替代地，本發明之醫藥學上可接受之組合物可以用於直腸投藥之栓劑形式投與。此等栓劑可藉由將藥劑與適合的非刺激性賦形劑混合來製備，該賦形劑在室溫下為固體但在直腸溫度下為液體且因此將在直腸中融化以釋放藥物。此類材料包括可可脂、蜂蠟及聚乙二醇。

本發明之醫藥學上可接受之組合物亦可局部投與，尤其當治療目標包括藉由局部施用容易達到之區域或器官(包括眼睛、皮膚或低位腸道之疾病)時。用於此等區域或器官中之每一者的適合的局部調配物易於製備。

用於低位腸道之局部施用可以經直腸栓劑調配物(參見上文)形式或以適合的灌腸調配物形式實現。亦可使用局部經皮貼片。

對於局部施用而言，所提供的醫藥學上可接受之組合物可調配為含有懸浮或溶解於一或多種載劑中之活性組分之適合的軟膏形式。用於本發明之化合物之局部投與的載劑包括(但不限於)：礦物油、液體石蠟脂、白石蠟脂、丙二醇、聚氧化乙烯、聚氧化丙烯化合物、乳化蠟及水。替代地，所提供的醫藥學上可接受之組合物可以含有懸浮或溶解於一或多種醫藥學上可接受之載劑中的活性組分的適合的洗劑或乳膏形式調配。適合的載劑包括(但不限於)：礦物油、脫水山梨糖醇單硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、鯨蠟酯蠟、鯨蠟硬脂醇、2-辛基十二醇、苯甲醇及水。

對於眼科使用而言，所提供之醫藥學上可接受之組合物可調配為具有或不具有防腐劑(諸如苯紮氯銨)、於等張pH值經調整之無菌生理食鹽水中之微米尺寸化懸浮液，或較佳為於等張pH值經調整之無菌生理食鹽水中的溶液。替代地，對於眼科使用而言，醫藥學上可接受之組合物可以軟膏(諸如石蠟脂)形式調配。

本發明之醫藥學上可接受之組合物亦可藉由經鼻氣溶膠或吸入劑投與。此類組合物係根據醫藥調配領域中熟知的技術來製備，且可採用苯甲醇或其他適合的防腐劑、增強生物可用性之吸收促進劑、氟碳化物及/或其他習知溶解劑或分散劑製備為於生理鹽水中之溶液。

在某些實施例中，調配本發明之醫藥學上可接受之組合物以用於經口投與。此類調配物可與食物一起投與或不與食物一起投與。在一些實施例中，本發明之醫藥學上可接受之組合物在不存在進食之情況下投與。在其他實施例中，本發明之醫藥學上可接受之組合物在存在進食之情況下投與。

本發明之醫藥學上可接受之組合物可視所治療之感染之嚴重程度而經口、經直腸、非經腸、腦池內、陰道內、腹膜內、局部(如藉由散劑、軟膏或滴劑)、經頰，作為經口或經鼻噴霧或其類似方式向人類及其他動物投與。在某些實施例中，化合物A可以約10 mg/kg至約200 mg/kg之個體體重/天的劑量，特定言之以選自約30 mg/kg、約35 mg/kg、約40 mg/kg、約45 mg/kg、約50 mg/kg、約55 mg/kg、約60 mg/kg、約65 mg/kg、約70 mg/kg、約75 mg/kg、約80 mg/kg、約85 mg/kg及約90 mg/kg之劑量經口投與一天一或多次，以獲得所要治療效果。

用於經口投與之液體劑型包括(但不限於)醫藥學上可接受之乳液、微乳劑、溶液、懸浮液、糖漿及酏劑。除活性化合物以外，液體劑型可含有：此項技術中常用之惰性稀釋劑，諸如水或其他溶劑；增溶劑及乳化劑，諸如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲醯胺、油(特定言之，棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油及芝麻油)、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇及脫水山梨糖醇之脂肪酸酯；及其混合物。除惰性稀釋劑以外，經口組合物亦可包括佐劑，諸如潤濕劑、乳化劑及懸浮劑、甜味劑、調味劑及芳香劑。

可根據已知技術使用適合的分散劑或潤濕劑及懸浮劑來調配可注射製劑，例如無菌可注射水性或油性懸浮液。無菌可注射製劑亦可為於無毒性非經腸可接受之稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液、懸浮液或乳液，例如呈於1,3-丁二醇中之溶液形式。在可接受之媒劑及溶劑中，可採用的為水、林格氏溶液、U.S.P.及等張氯化鈉溶液。另外，無菌非揮發性油常規地用作溶劑或懸浮介質。出於此目的，可採用任何溫和的非揮發性油，包括合成單甘油酯或二甘油酯。另外，脂肪酸(諸如油酸)用於製備可注射劑。

可例如藉由經由細菌截留過濾器過濾或藉由併入在使用之前可溶解或分散於無菌水或其他無菌可注射介質中之呈無菌固體組合物形式之滅菌劑來將可注射調配物滅菌。

為延長化合物A之作用，可能需要減緩來自皮下或肌肉內注射之化合物之吸收。此可藉由使用水溶性不良之結晶或非晶形材料的液體懸浮液來實現。化合物之吸收率則視其溶解率而定，溶解率轉而可能視晶體大小及結晶形式而定。替代地，藉由將化合物溶解或懸浮於油媒劑中來達成非經腸投與之化合物之延遲吸收。藉由在諸如聚乳酸交酯-聚乙交酯之生物可降解聚合物中形成化合物之微膠囊基質來製備可注射積存形式。視化合物與聚合物之比率及所使用之特定聚合物的性質而定，可控制化合物釋放速率。其他生物可降解聚合物之實例包括聚(原酸酯)及聚(酸酐)。可注射儲槽式調配物亦可藉由將化合物包覆於與身體組織相容之脂質體或微乳劑中來製備。

用於經直腸或經陰道投與之組合物較佳為栓劑，其可藉由將本發明化合物與在環境溫度下為固體，但在體溫下為液體且因此在直腸或陰道腔中融化且釋放活性化合物之適合的非刺激性賦形劑或載劑(諸如可可脂、聚乙二醇或栓劑蠟)混合來製備。

用於經口投與之固體劑型包括膠囊、錠劑、丸劑、散劑及顆粒。在此類固體劑型中，將活性化合物與至少一種醫藥學上可接受之惰性賦形劑或載劑(諸如檸檬酸鈉或磷酸二鈣)及/或以下混合：a)填充劑或增量劑，諸如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇及矽酸；b)黏合劑，諸如羧甲基纖維素、褐藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯啶酮、蔗糖及阿拉伯膠；c)保濕劑，諸如甘油；d)崩解劑，諸如瓊脂--瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、褐藻酸、某些矽酸鹽及碳酸鈉；e)阻溶劑，諸如石蠟；f)吸收加速劑，諸如四級銨化合物；g)濕潤劑，諸如鯨蠟醇及甘油單硬脂酸酯；h)吸收劑，諸如高嶺土及膨潤土；及i)潤滑劑，諸如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉及其混合物。在膠囊、錠劑及丸劑之情況下，劑型亦可包含緩衝劑。

亦可使用諸如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇及其類似者之賦形劑將類似類型之固體組合物用作軟填充及硬填充明膠膠囊中之填充劑。錠劑、糖衣藥丸、膠囊、丸劑及顆粒之固體劑型可製備有包衣及外殼，諸如腸溶包衣及醫藥調配技術中熟知之其他包衣。其可視情況含有乳濁劑，且亦可具有僅在或優先在腸道之某一部分中視情況以延遲方式釋放一或多種活性成分之組成。可使用之包埋組合物的實例包括聚合物質及蠟。亦可使用諸如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇及其類似者之賦形劑將類似類型之固體組合物用作軟填充及硬填充明膠膠囊中之填充劑。

化合物A或其醫藥學上可接受之鹽亦可與一或多種如上文所指出之賦形劑一起呈微囊封形式。錠劑、糖衣藥丸、膠囊、丸劑及顆粒之固體劑型可製備有包衣及殼層，諸如腸溶衣、釋放控制包衣及醫藥調配技術中熟知之其他包衣。在該等固體劑型中，活性化合物可與至少一種惰性稀釋劑(諸如蔗糖、乳糖或澱粉)摻合。如通常實踐，此類劑型亦可包含除惰性稀釋劑之外的額外物質，例如製錠潤滑劑及其他製錠助劑，諸如硬脂酸鎂及微晶纖維素。在膠囊、錠劑及丸劑之情況下，劑型亦可包含緩衝劑。其可視情況含有乳濁劑，且亦可具有僅在或優先在腸道之某一部分中視情況以延遲方式釋放一或多種活性成分之組成。可使用之包埋組合物的實例包括聚合物質及蠟。

用於局部或經皮投與本發明化合物之劑型包括軟膏、糊劑、乳膏、洗劑、凝膠、散劑、溶液、噴霧劑、吸入劑或貼片。活性組分在無菌條件下與醫藥學上可接受之載劑及如可為所要求之任何所需防腐劑或緩衝劑摻合。亦考慮眼用調配物、滴耳劑及滴眼劑在本發明之範疇內。另外，本發明考慮使用經皮貼片，其具有向身體提供控制遞送化合物之附加優勢。可藉由將化合物溶解或分配於適當介質中來製得此類劑型。亦可使用吸收增強劑來增加化合物之透皮量。速率可藉由提供速率控制膜抑或藉由將化合物分散於聚合物基質或凝膠中來控制。 7. 用於治療疾病之方法及用途

在一些實施例中，本發明提供一種向有需要之患者投與化合物A之方法，其中患者罹患自體免疫性/自體發炎性疾病或血液惡性病。在一些實施例中，自體免疫/自體發炎性疾病為皮膚自體免疫/自體發炎性疾病。

在一些實施例中，自體免疫/自體發炎性疾病包括皮膚之發炎性或過敏性病狀，例如牛皮癬、全身性膿皰型牛皮癬(generalized pustular psoriasis；GPP)、尋常型牛皮癬、接觸性皮炎、異位性皮炎、斑禿、多形性紅斑、疱疹樣皮炎、硬皮病、白斑病、超敏性血管炎、蕁麻疹、大皰性類天疱瘡、紅斑狼瘡、全身性紅斑狼瘡、尋常天疱瘡、落葉狀天疱瘡(pemphigus foliaceus)、類腫瘤天疱瘡、後天大皰性表皮鬆懈、尋常痤瘡、化膿性汗腺炎、斯威特症候群(Sweet Syndrome)、壞疽性膿皮病及皮膚之其他發炎性或過敏性病狀。在一些實施例中，皮膚之發炎疾病係選自接觸性皮炎、異位性皮炎、斑禿、多形性紅斑、疱疹樣皮炎、硬皮病、白斑病、超敏性血管炎、蕁麻疹、大皰性類天疱瘡、尋常天疱瘡、落葉狀天疱瘡、副腫瘤性天疱瘡、獲得性大皰性表皮鬆懈或化膿性汗腺炎。

在一些實施例中，亦可使用化合物A治療其他疾病或病狀，諸如具有發炎性組分之疾病或病狀，例如治療眼部疾病及病狀，諸如眼部過敏、結膜炎、乾眼症及春季結膜炎；影響鼻部之疾病，包括過敏性鼻炎；及牽涉自體免疫反應或具有自體免疫組分或病源學之發炎性疾病，包括自體免疫血液病症(例如溶血性貧血、再生不良性貧血、純紅血球貧血及特發性血小板減少症)、全身性紅斑性狼瘡症、類風濕性關節炎、多軟骨炎、硬皮病、韋格納肉牙腫病、皮肌炎、慢性活動性肝炎、重症肌無力、史蒂芬-約翰遜症候群(Steven-Johnson syndrome)、特發性口瘡、自體免疫發炎性腸病(例如潰瘍性結腸炎及克羅恩氏病(Crohn's disease))、大腸急躁症、乳糜瀉、齒根骨膜炎、玻璃膜病、腎病、腎小球疾病、酒精性肝病、多發性硬化、內分泌眼病變、格雷氏病(Grave's disease)、類肉瘤病、肺泡炎、慢性過敏性肺炎、多發性硬化、原發性膽汁性肝硬化、葡萄膜炎(前部及後部)、休格倫氏症候群(Sjogren's syndrome)、乾眼症及春季角膜結膜炎、肺間質纖維化、牛皮癬性關節炎、全身型幼年特發性關節炎、隱熱蛋白相關週期性症候群、腎炎、脈管炎、憩室炎、間質性膀胱炎、絲球體腎炎(存在及不存在腎病症候群，例如包括特發性腎病症候群或微小變化腎病變)、慢性肉芽腫病、子宮內膜異位、鉤端螺旋體病腎病、青光眼、視網膜疾病、老化、頭痛、疼痛、複雜區域疼痛症候群、心肥大、肌肉萎縮、分解代謝病症、肥胖、胚胎生長遲緩、高膽固醇血症、心臟病、慢性心衰竭、間皮瘤、無汗性外胚層發育不良、白塞氏病(Behcet's disease)、色素失調症(incontinentia pigmenti)、佩吉特氏病(Paget's disease)、胰臟炎、遺傳週期性發熱症候群、哮喘(過敏性及非過敏性、輕度、中度、重度支氣管及運動誘發的)、急性肺損傷、急性呼吸窘迫症候群、嗜酸性球增多症、過敏、全身性過敏反應、鼻竇炎、眼部過敏、二氧化矽誘發之疾病、COPD (損害減少、呼吸道發炎、支氣管高反應性、重塑或疾病惡化)、肺病、囊腫性纖維化、酸誘發之肺損傷、肺高血壓、多發性神經病、白內障、肌肉發炎併發全身性硬化症、包涵體肌炎、重症肌無力、甲狀腺炎、阿狄森氏病(Addison's disease)、扁平苔癬、1型糖尿病或2型糖尿病、闌尾炎、異位性皮膚炎、哮喘、過敏、瞼炎、細支氣管炎、支氣管炎、滑囊炎、子宮頸炎、膽管炎、膽囊炎、慢性移植排斥、大腸炎、結膜炎、克羅恩氏病(Crohn's disease)、膀胱光、淚腺炎、皮膚炎、皮肌炎、腦炎、心內膜炎、子宮內膜炎、腸炎、小腸結腸炎、上髁炎、附睪炎、筋膜炎、纖維組織炎、胃炎、胃腸炎、亨偌-絲奇恩賴紫癜(Henoch-Schonlein purpura)、肝炎、化膿性汗腺炎、免疫球蛋白A腎病、間質性肺病、喉炎、乳房炎、腦膜炎、脊髓炎心肌炎、肌炎、腎炎、卵巢炎、睪丸炎、骨炎、耳炎、胰臟炎、腮腺炎、心包炎、腹膜炎、咽炎、胸膜炎、靜脈炎、局部肺炎、肺炎、多發性肌炎、直腸炎、前列腺炎、腎盂腎炎、鼻炎、輸卵管炎、鼻竇炎、口腔炎、關節膜炎、肌腱炎、扁桃腺炎、潰瘍性結腸炎、葡萄膜炎、陰道炎、脈管炎或外陰炎。

在一些實施例中，可根據本發明之方法治療之發炎性疾病係選自急性及慢性痛風、慢性痛風性關節炎、牛皮癬、牛皮癬性關節炎、類風濕性關節炎、幼年型類風濕性關節炎、全身型幼年特發性關節炎(SJIA)、隱熱蛋白相關週期性症候群(CAPS)、成年發作斯蒂爾氏病(Adult Onset Still's disease)、巨噬細胞活化症候群(MAS)、原發性及繼發性噬血細胞性淋巴組織細胞增生症(HLH)、家族性地中海熱、NLRP12自體發炎性症候群及骨關節炎。

在一些實施例中，可治療之發炎性疾病為TH17介導之疾病。在一些實施例中，TH17介導之疾病係選自全身性紅斑性狼瘡症、多發性硬化症、尋常型牛皮癬、化膿性汗腺炎及發炎性腸病(包括克羅恩氏病或潰瘍性結腸炎)。

在一些實施例中，可根據本發明之方法治療之發炎性疾病係選自休格倫氏症候群；過敏性病症；骨關節炎；諸如眼部過敏、結膜炎、乾眼症及春季結膜炎之眼部病狀；及影響鼻部之疾病，諸如過敏性鼻炎或慢性鼻竇炎伴鼻息肉(CRSwNP)。

在一些實施例中，本發明提供一種用於治療患者之皮膚自體免疫/自體發炎性疾病(諸如異位性皮膚炎(AD)及化膿性汗腺炎(HS))之方法，該方法包含向患者投與治療有效量之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，本發明提供一種用於治療患者之AD的方法，該方法包含向患者投與治療有效量之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，本發明提供一種用於治療患者之HS的方法，該方法包含向患者投與治療有效量之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，本發明提供一種治療患者之類風濕性關節炎(RA)的方法，該方法包含向患者投與治療有效量之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，本發明提供一種用於治療患者之血液惡性病之方法，該方法包含向患者投與治療有效量之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，血液惡性病為白血病、彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、ABC DLBCL、慢性淋巴球性白血病(CLL)、慢性淋巴球性淋巴瘤、原發性滲出性淋巴瘤、伯基特淋巴瘤(Burkitt lymphoma)/白血病、急性淋巴球性白血病、B細胞前淋巴球性白血病、淋巴漿細胞淋巴瘤、瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症(Waldenström's macroglobulinemia；WM)、脾邊緣區淋巴瘤、多發性骨髓瘤、漿細胞瘤、血管內大B細胞淋巴瘤、AML或MDS。

以下實例僅出於說明之目的提供且不應理解為以任何方式限制本發明。 實例

化合物A可藉由一般熟習此項技術者已知之方法製備，例如如WO 2019/133531及WO 2020/010227中所描述，該等文獻之內容以全文引用之方式併入本文中。

通用縮寫： -                                          死亡動物；無價值 #、N、No.                            數目 % RSD                                 相對標準差 %-Diff                                  百分比差異 ·                                          無針對平均值及標準差計算之值 a.m.                                     前午線 API                                      活性醫藥成分 BID、bid                              一天兩次 BODYTEMP；Btemp             體溫 C                                         各組結束時所發現之各性別的備註 CAM                                    共變數調節之平均值 CANFDAS                            所存儲進食評定 CO                                       臨床觀測 CTLS、ctls                           對照 CV                                       變化係數 DIA                                     心舒壓 DESQUAM                           脫皮 DSNG                                  給藥階段 DSNG X.X                            第X週、第X天給藥階段 DT TY                                  資料類型 EP                                       歐洲藥典 F                                         雌性 FECBOL                               糞球數目 FGSA                                   前肢握力平均值(2個試驗) FISSUR                                分裂 FOOT1                                 腳張開1 FOOT2                                 腳張開2 FORE1                                 前肢握力1 FORE2                                 前肢握力2 FSA2                                   腳張開平均值(2個試驗) GROOM                               理毛次數 HGSA2                                 後肢握力平均值(2個試驗) HIND1                                 後肢握力1 HIND2                                  後肢握力2 ID                                        識別 IM                                       肌肉內 int                                       間隔 IPD                                      給藥後即刻 LAT                                     潛時 LOQ                                    定量之限值 M                                        雄性 MAP                                    平均動脈壓 均值；MEAN                         算術平均值 N                                         組中之量測數目 NA                                       無價值；不適用；不存在 ND                                      未偵測到 NF                                       國家處方集 NVL                                    無可見病變 Obs                                      觀測值 OD                                      右眼 OS                                       左眼 OU                                      兩隻眼 OXSA                                  血氧飽和度 P                                         存在 P(DR)                                  P值(劑量反應) P(overall)                              所有組之總體P值 P(v1)                                   P值(相對於組1) p.m.                                     後午線 PD                                       給藥後 PRED                                   給藥前階段 PRED X.X                             第X週、第X天給藥前階段 RBW                                    嚙齒動物體重 REAR                                  尾部數目 RECO                                  恢復階段 RECO X.X                            第X週、第X天恢復階段 RESP                                   呼吸速率 S.E.M./SEM                          標準誤差平均值 SD；S.D.；STAND                標準差(當用於數值資料表中時) DEV；STANDARD DEV；sd；STD.DE SE；STDERR                        標準誤差 SYS                                     收縮壓 TBW                                    末端體重 TK                                       毒理動力學 Typ                                      類型 UNSCHED或                         未排程或已排程 SCHED URIPOL                               尿液池之數目 USP                                     美國藥典 WK                                      週 WT                                      重量

量測單位: amol                                    阿托莫耳 BPM                                    每分鐘跳動次數 ^oC                                        攝氏度 cm                                       公分 DL、dl、dL                          分升 EU                                       艾利希單位 FL, fl                                   飛升 fmol                                     飛莫耳 G、g                                    公克 H、h、hr                              小時 IU                                        國際單位 KG、kg                                公斤 L                                         升 MCG、UG、µg、ug               微克 MEQ                                    毫當量 MG、mg                               毫克 MI                                       百萬 ML、mL、ml                        毫升 mm                                      毫米 mmHG/mmHg                        毫米汞 MMOL、mmol                       毫莫耳 MN、min                              分鐘 MOS                                    毫滲莫耳 Msec、msec                          毫秒 mU                                      毫單位 ng                                        奈克 PG、pg                                 皮克 pmol                                    皮莫耳 PPM、ppm                            百萬分之一 S、s、sec                              秒 TH                                       千 U                                         單位 UL、µL、uL                         微升 UMOL、µmol                        微莫耳 Um、µm                               微米

獸醫縮寫 A                                         評定 AU                                      雙耳(兩隻耳朵) AWCM                                 動物福祉及比較藥品 BAR                                    明亮、警示及反應性的 BCS                                     身體狀況評分 BW                                      體重 CRT                                     毛細管再填充時間 DLAM                                  實驗室動物藥品部門 FC                                       攝食量 HC                                       氫皮質酮 IM                                       肌肉內 IV                                        靜脈內 NHP                                     非人類靈長類動物 NSAID                                 非類固醇消炎藥 MM                                     黏膜 P                                         計劃 QAR                                    安靜、警示及反應性的 QFC                                     定量攝食量 RR                                       呼吸速率 SC                                       皮下 SD                                       研究引向器(當用於本文資料表中時) S/O                                      主觀/客觀觀測 SOAP                                   主觀/客觀觀測、評定、計劃 TA                                       測試品 TM                                      測試品/材料 TX                                       處理 VS                                       獸醫服務 WNL                                    在正常限值內

毒理動力學參數 C _max觀測到之濃度最大值 DN C _max劑量標準化最大濃度，以C _max/劑量計算 T _max觀測到最大濃度之時間 AUC _0-t自時間0至具有最後可量測濃度之時間之曲線下面積，使用線性梯形規則計算 AUC _0-24自時間0至24小時之曲線下面積，使用線性梯形規則計算 DN AUC _0-24劑量標準化之AUC _{0 - 24}，以AUC _{0 - 24}/劑量計算 AUC _0-inf自時間0至無限長時間(僅第1天)之曲線下面積，以AUC _{0 - inf}= AUC _{0 - t}+ Ct / λz計算，其中Ct為最後觀測到之可定量濃度且λz為消除速率常數 t _1/2消除半衰期，以ln(2) / λz計算 AR                   累積比率，以(第8天、第28天或第42天之C _max或AUC _{0 - 24}) / (第1天或第15天之C _max或AUC _{0 - 24})計算 I:P                   異構體與親本比率，以(異構體之C _max或AUC _{0 - 24}) / (親本之C _max或AUC _{0 - 24})計算 實例 1. 具有 2 週恢復之犬中藉由化合物 A 之 4 週經口管飼毒性及毒理動力學研究

此研究之目的為評估毒性且測定測試品化合物A當經由經口管飼每日一次投與狗持續至多4週時之毒物動力學(TK)且評定在2週恢復之後任何效果之可逆性。最初向動物投與5、30、200或100 mg/kg/劑(最初，僅TK集合)，其中在第15天至第42天，200 mg/kg/天劑量水準降低至60 mg/kg/天(200/60 mg/kg/劑)。

雄性及雌性犬分配至五組，且如表1中所指示投與劑量。動物經由經口管飼每日一次給藥，持續至多28天，直至5 mL/kg之體積。對照物品為在逆滲透水中製備之25% (w/w)羥丙基-β-環糊精(HPBCD；Kleptose口服級HPB)；pH 3.5±0.1。媒劑為在逆滲透水中製備之HPBCD (Kleptose口服級HPB)。 表 1 . 劑量投與.

組別 a	動物數量 b	劑量水準 c (mg/kg/ 劑 )	劑量濃度 d.e (mg/mL)
雄性	雌性
1 (對照)	5	5	0	0
2 (低)	3	3	5	½
3 (中等)	5	5	30	6/12
4 (高)	5	5	200/60	40/24
5 (中等-高)	3	3	100	20/20

^a第1組僅投與對照物品。第5組動物在給藥階段之第11天處死。 ^b指定用於恢復處死之動物(第1組、第3組及第4組中兩隻動物/性別/組)在劑量投與之後經歷2週恢復。 ^c在第1天至第8天，以200 mg/kg/劑之水準向第4組中之動物投與劑量。在第15天開始，以60 mg/kg/劑之水準向第4組中之動物投與劑量。 ^d使用5.1813之校正因子針對效能校正濃度。 ^e在第1天至第8天，以5 mL/kg之體積向所有組中之動物投與劑量。在第9天開始，以2.5 mL/kg之體積向第1組、第2組及第3組中之所有動物投與劑量。在第15天開始，以2.5 mL/kg之體積向第4組中之動物投與劑量。在第9天，劑量持續以5 mL/kg之體積投與第5組中之動物。

對毒性之評定係基於死亡率、臨床觀測結果、體重、攝食量、眼科觀測結果、心電圖(ECG)量測以及臨床及解剖病理學。收集血液樣品以用於毒理動力學評估。 結果

來自第1天、第28天及第42天之所有調配物均在目標濃度之10%內(理論濃度之96.5%至103.0%範圍內，其中相對標準差在0.5%至1.7%範圍內)。

未收集在給藥階段之第9天及第15天自製備用於給藥之調配物進行劑量分析之樣品，其為方案偏差。預期在第9天及第15天製備之調配物亦符合規格，因為在第1天、第28天及第42天製備用於給藥之調配物之結果均符合規格。

所分析之所有調配物均滿足研究使用之驗收準則，且向動物投與預定劑量。

媒劑對照組中之化合物A、化合物B及化合物C之所有濃度值均低於定量下限值(＜1.00 ng/mL)。

化合物A、化合物B及化合物C平均C _max及AUC _{0 - 24}值之性別差異小於2倍；因此，結果及論述係基於組合性別值。 化合物 A 之毒物動力學

在經口管飼投與之後，化合物A經吸收，其中中值T _max值在第1天在5.00至9.00小時範圍內，在第8天在5.00至12.0小時範圍內、在第15天為6.00小時(僅第4組)、在第28天為4.00小時(僅第2組及第3組)及第42天為6.00小時(僅第4組)。在達至C _max之後，化合物A濃度下降，其中平均半衰期(t _{1 / 2})值在第1天在6.54小時至7.60小時範圍內、在第8天為8.08小時及第28天為8.19小時。歸因於缺乏不同的消除階段，未針對大部分曲線嘗試消除階段半衰期(t _{1 / 2})之估算。在所有收集間隔下，化合物A之平均濃度值在直至給藥後24小時為可量測的。

組合性別之平均濃度-時間曲線展示，化合物A之平均濃度隨劑量水準隨第1天及第8天自5 mg/kg/劑至100 mg/kg/劑以及第28天自5 mg/kg/劑至30 mg/kg/劑的增加而增加。在第1天及第8天劑量水準自100 mg/kg/劑至200 mg/kg/劑之進一步增加下，未觀測到暴露量增加。當相比於單一劑量時，化合物A之平均濃度在多次劑量後一般類似。

如藉由化合物A平均C _max及AUC _{0 - 24}值所評定之暴露隨化合物A劑量水準在第1天及第8天自5 mg/kg/劑至100 mg/kg/劑以及在第28天自5 mg/kg/劑至30 mg/kg/劑的增加而增加。在第1天及第8天劑量水準自100 mg/kg/劑至200 mg/kg/劑之進一步增加下，未觀測到暴露量增加。化合物A平均C _max及AUC _{0 - 24}值之增加小於與劑量成比例。

當相比於第1天以30 mg/kg/劑及100 mg/kg/劑水準(在適當時)時，化合物A平均C _max及AUC _{0 - 24}值通常在第8天及第28天更高，指示在多次劑量之後化合物A於犬中之潛在累積。在第8天，C _max之平均累積比值在1.16至1.86範圍內且AUC _{0 - 24}之平均累積比值在1.12至2.14範圍內。在第28天，對於第2組之平均累積比值對於C _max及AUC _{0 - 24}分別為1.38及1.28且對於第3組之平均累積比值對於C _max及AUC _{0 - 24}分別為1.96及2.12。 表 2 . 犬血漿中之化合物 A 毒理動力學參數之概述

天數	劑量組	Cmpd A 劑量水準 (mg/kg/ 劑 )	C max(ng/mL)	T max(h)	AUC 0-24 (h*ng/mL)	t 1/2
1	2	5	83.3	5	1390	7.60
3	30	292	6	4880	6.54 a
4	200	351	6	7190	NR
5	100	363	9	7080	NR
8	2	5	107	5	1720	8.08
3	30	496	5	10500	NR
4	200	531	12	12000	NR
5	100	640	12	14300	NR
15	4	60	489	6	10200	NR
28	2	5	123	4	1990	8.19
3	30	569	4	10500	NR
42	4	60	561	6	11700	NR

NR =由於缺乏不同的消除階段而未報導。 注意：呈現T _max之中值。 ^a表示N=1 化合物 B 之毒物動力學

在經口管飼投與化合物A之後，化合物B出現於血漿中，其中中值T _max值在第1天在6.00至9.00小時範圍內，且在第8天、第15天(僅第4組)、第28天(僅第2組及第3組)及第42天(僅第4組)為4.00小時。在達至C _max之後，化合物B濃度下降，對於第2組第1天、第8天及第28天之平均t _{1 / 2}值分別為7.60、8.18及8.19小時。歸因於缺乏不同的消除階段，未針對大部分曲線嘗試消除階段t _{1 / 2}之估算。在所有收集間隔下，化合物B之平均濃度值在直至給藥後24小時為可量測的。

化合物B之平均濃度一般隨化合物A劑量水準在第1天及第8天自5 mg/kg/劑至100 mg/kg/劑以及在第28天自5 mg/kg/劑至30 mg/kg/劑的增加而增加。在第1天及第8天劑量水準自100 mg/kg/劑至200 mg/kg/劑之進一步增加下，未觀測到暴露量增加。當相比於單一劑量時，化合物B之平均濃度在化合物A之多次劑量後一般類似。

如藉由化合物B平均C _max及AUC _{0 - 24}值所評定之暴露隨化合物A劑量水準在第1天及第8天自5 mg/kg/劑至100 mg/kg/劑以及在第28天自5 mg/kg/劑至30 mg/kg/劑的增加而增加。在第1天及第8天劑量水準自100 mg/kg/劑至200 mg/kg/劑之進一步增加下，未觀測到暴露量增加。化合物B平均C _max及AUC _{0 - 24}值之增加小於與劑量成比例。

當相比於第1天以30 mg/kg/劑及100 mg/kg/劑水準(在適當時)時，化合物B平均C _max及AUC _{0 - 24}值通常在第8天及第28天更高，指示在多次劑量之後化合物B於犬中之潛在累積。在第8天，對於第2組之平均累積比值對於C _max及AUC _{0 - 24}分別為1.10及1.07且對於第3組之平均累積比值對於C _max及AUC _{0 - 24}分別為1.70及1.93。在第28天，對於第2組及第3組之平均累積比值對於C _max及AUC _{0 - 24}分別為1.40及1.32且對於第3組之平均累積比值對於C _max及AUC _{0 - 24}分別為1.81及1.98。

在第1天，對於C _max平均化合物B異構體與親本比率在0.621至0.677範圍內且對於AUC _{0 - 24}在0.605至0.712範圍內。在第8天，對於C _max平均異構體與親本比率在0.584至0.613範圍內且對於AUC _{0 - 24}在0.571至0.595範圍內。在第15天，對於第4組，對於C _max平均異構體與親本比率為0.551且對於AUC _{0 - 24}為0.542。在第28天，對於第2組之平均異構體與親本比率對於C _max及AUC _{0 - 24}分別為0.630及0.623且對於第3組之平均異構體與親本比率對於C _max及AUC _{0 - 24}分別為0.578及0.629。在第42天，對於第4組，對於C _max平均異構體與親本比率為0.509且對於AUC _{0 - 24}為0.513。 表 3 . 犬血漿中之化合物 B 毒理動力學參數之概述

天數	劑量組	Cmpd A 劑量水準 (mg/kg/ 劑 )	C max(ng/mL)	T max(h)	AUC 0-24 (h*ng/mL)	t 1/2
1	2	5	51.7	6	834	7.60
3	30	177	6	3170	NR
4	200	228	9	4720	NR
5	100	246	6	5010	NR
8	2	5	63.4	4	1010	8.18
3	30	303	4	6200	NR
4	200	311	4	6830	NR
5	100	372	4	8170	NR
15	4	60	269	4	5490	NR
28	2	5	77.7	4	1250	8.19
3	30	326	4	6500	NR
42	4	60	288	4	6090	NR

NR =由於缺乏不同的消除階段而未報導。 注意：呈現T _max之中值。 ^a表示N=1 化合物 C 之毒物動力學

在經口管飼投與化合物A之後，化合物C出現於血漿中，其中中值T _max值在第1天為6.00小時及在第8天、第15天(僅第4組)、第28天(僅第2組及第3組)及第42天(僅第4組)為4.00小時。在達至C _max之後，化合物C濃度下降，對於第2組第1天、第8天及第28天之平均t _{1 / 2}值分別為7.65、9.11及8.06小時。歸因於缺乏不同的消除階段，未針對大部分曲線嘗試消除階段t _{1 / 2}之估算。在所有收集間隔下，化合物C之平均濃度值在直至給藥後24小時為可量測的。

化合物C之平均濃度一般隨化合物A劑量水準在第1天及第8天自5 mg/kg/劑至100 mg/kg/劑以及在第28天自5 mg/kg/劑至30 mg/kg/劑的增加而增加。在第1天及第8天劑量水準自100 mg/kg/劑至200 mg/kg/劑之進一步增加下，未觀測到暴露量增加。當相比於單一劑量時，化合物C之平均濃度在化合物A之多次劑量後一般類似。

如藉由化合物C平均C _max及AUC _{0 - 24}值所評定之暴露隨化合物A劑量水準在第1天及第8天自5 mg/kg/劑至100 mg/kg/劑以及在第28天自5 mg/kg/劑至30 mg/kg/劑的增加而增加。在第1天及第8天劑量水準自100 mg/kg/劑至200 mg/kg/劑之進一步增加下，未觀測到暴露量增加。化合物C平均C _max及AUC _{0 - 24}值之增加小於與劑量成比例。

當相比於第1天以30 mg/kg/劑及100 mg/kg/劑水準(在適當時)時，化合物C平均C _max及AUC _{0 - 24}值通常在第8天及第28天更高，指示在多次劑量之後化合物C於犬中之潛在累積。在第8天，C _max之平均累積比值在1.11至1.63範圍內且AUC _{0 - 24}之平均累積比值在1.11至1.79範圍內。在第28天，對於第2組之平均累積比值對於C _max及AUC _{0 - 24}分別為1.45及1.36且對於第3組之平均累積比值對於C _max及AUC _{0 - 24}分別為1.73及1.86。

在第1天，對於C _max平均化合物C異構體與親本比率在0.584至0.635範圍內且對於AUC _{0 - 24}在0.597至0.655範圍內。在第8天，對於C _max平均異構體與親本比率在0.508至0.584範圍內且對於AUC _{0 - 24}在0.504至0.574範圍內。

在第15天，對於第4組，對於C _max平均異構體與親本比率為0.521且對於AUC _{0 - 24}為0.509。在第28天，對於第2組之平均異構體與親本比率對於C _max及AUC _{0 - 24}分別為0.651及0.636且對於第3組之平均異構體與親本比率對於C _max及AUC _{0 - 24}分別為0.527及0.571。在第42天，對於第4組，對於C _max平均異構體與親本比率為0.476且對於AUC _{0 - 24}為0.481。 表 4 . 犬血漿中之化合物 C 毒理動力學參數之概述

天數	劑量組	Cmpd A 劑量水準 (mg/kg/ 劑 )	C max(ng/mL)	T max(h)	AUC 0-24 (h*ng/mL)	t 1/2
1	2	5	50.9	6	800	7.65 a
3	30	166	6	3040	NR
4	200	222	6	4510	NR
5	100	231	6	4650	NR
8	2	5	59.8	4	952	9.11
3	30	273	4	5480	NR
4	200	271	4	5970	NR
5	100	325	4	7210	NR
15	4	60	245	4	4980	NR
28	2	5	77.7	4	1190	8.06
3	30	290	4	5790	NR
42	4	60	265	4	5620	NR

NR =由於缺乏不同的消除階段而未報導。 注意：呈現T _max之中值。 ^a表示N=1

化合物A、化合物B及化合物C平均C _max及AUC _{0 - 24}值之性別差異小於2倍。如藉由化合物A、化合物B及化合物C平均C _max及AUC _{0 - 24}值所評定之暴露隨化合物A劑量水準在第1天及第8天自5 mg/kg/劑至100 mg/kg/劑以及在第28天自5 mg/kg/劑至30 mg/kg/劑的增加而增加。在第1天及第8天劑量水準自100 mg/kg/劑至200 mg/kg/劑之進一步增加下，未觀測到暴露量增加。化合物A、化合物B及化合物C平均C _max及AUC _{0 - 24}值之增加小於與劑量成比例。在多次劑量之後在犬中觀測到化合物A、化合物B及化合物C分別至多2.14倍、1.98倍及1.86倍之潛在累積。

在給藥階段第1天至第8天期間，注意到所有組(包括對照)中之異常糞便觀測結果及體重損失，且此等觀測結果可能歸因於調配物中之HPBCD高濃度(25%)。在給藥階段之第9天的劑量減少之後，異常糞便觀測結果之發生率減少。因此，此等觀測結果視為不與化合物A相關。

在給藥階段之第4天，在瀕死狀態下處死投與100 mg/kg/劑之一個雌性，其中臨床觀測到活性降低、液體糞便、噁心、脫水及痙攣；此動物之死亡視為測試品相關的。未在非預定間隔處所收集之非預定臨床病理學資料中鑑別到顯而易見的化合物A相關的器官毒性，且變化(與劑量前階段結果相比)可能繼發於動物之臨床瀕死病狀(潛在的低血壓/休克)。未注意到宏觀或微觀發現，該等發現其確定瀕死病狀之病因。所有淋巴組織中輕微至適度地增加之淋巴細胞細胞凋亡與應激反應一致，而非化合物A之直接作用。所有投與100 mg/kg/劑之動物在給藥階段之第11天處死。

對於投與100 mg/kg/劑之一隻雌性，在給藥階段之第4天的測試品相關死亡率及類似臨床觀測結果(嘔吐、糞便異常、活動減少、攝食量降低及痙攣)在投與超過最大耐受劑量的≥100 mg/kg/劑的動物中注意到。此導致在投與100 mg/kg/劑(其最初僅針對TK集合指定)之所有動物及在恢復以60 mg/kg/劑持續四週給藥之前具有1週劑量暫停的高劑量動物(200 mg/kg/劑)之給藥階段的第11天處死。臨床觀測結果在劑量暫停期間在以200 mg/kg/劑投與之動物中消退。

所有其他動物存活至其預定之處死。

未注意到化合物A相關的臨床觀測結果或異常眼科觀測結果。在任何劑量水準下，未注意到平均體重、體重增加或攝食量之化合物A相關的改變。在給藥階段ECG觀測期間未注意到化合物A相關的異常。

未鑑別預定血液學、凝血、臨床化學或尿樣分析測試結果中之化合物A相關的作用。

未注意到化合物A相關的器官重量差異或宏觀觀測結果。

在非預定的早期終止及最終處死時，化合物A相關的顯微鏡發現包括向投與≥30 mg/kg/劑之動物空腸及迴腸之固有層中及向投與200/60 mg/kg/劑之動物之十二指腸中及向投與100 mg/kg/劑之一隻雌性中之真空巨噬細胞的最少或略微浸潤。投與≥5 mg/kg/劑之動物的腸相關淋巴組織(GALT)/派爾斑(Peyer's patch)中及投與≥30 mg/kg/劑之動物的腸系膜及下頜淋巴結及脾臟中之真空巨噬細胞的最少或略微浸潤亦視為化合物A相關的。在肺中，在投與≥30 mg/kg/劑之動物中觀測到與化合物A物相關之真空肺泡巨噬細胞的最少增加。歸因於低嚴重程度及缺乏相關退化性或發炎變化，小腸、淋巴組織及肺中之真空巨噬細胞的化合物A相關增加視為非不利的。此細胞質空泡與如藉由在先前2週口服毒性及毒理學動力學研究(Charles River 20.345; Charles River Laboratories公司, 2020)中投與100 mg/kg/劑化合物A之犬的肺、腸系膜淋巴結及迴腸中之二級溶酶體內的輪狀片層體(解譯為髓鞘圖)的超結構(穿透電子顯微法)發現所證明的磷脂病一致。

在投與200/60 mg/kg/劑量之一個青春期雄性中注意到睪丸中的輸精小管的輕微退化(兩側的)伴隨附睾中增加的細胞碎片。此睪丸發現與投與化合物A之關係不明確，因為可在此性成熟階段在犬之睪丸中觀測到退化、剝離及睪丸胚胎上皮細胞的缺失(Lanning等人, 2002)，且此研究中睪丸退化之發生率在此實驗室之歷史控制範圍內。

在恢復處死時，向投與30 mg/kg/劑或200/60 mg/kg/劑之動物之小腸(空腸及/或迴腸)、GALT/派爾斑及下頜淋巴結中之最少真空巨噬細胞及最低限度地增加投與200/60 mg/kg/劑之雄性的肺中之真空巨噬細胞表明部分逆轉。注意到在任一劑量水準下脾中真空巨噬細胞未增加，指示完全逆轉。最低限度地或適當地增加投與200/60 mg/kg/劑之一隻雄性及投與30 mg/kg/劑或200/60 mg/kg/劑之雌性的腸系膜淋巴結中之真空巨噬細胞的浸潤，表明2週後不存在逆轉。

總之，雄性及雌性米格魯犬係經由經口管飼100 mg/kg/劑對照物品或化合物A持續10天、5 mg/kg/劑及30 mg/kg/劑化合物A持續4週及200 mg/kg/劑持續一週，接著一週劑量暫停，且隨後恢復以60 mg/kg/劑給藥持續4週。60 mg/kg/天之劑量水準係基於未在先前以200 mg/kg/劑投與10天之動物中之清晰或不良測試品相關發現而判定為未觀測到之不良作用水準(NOAEL)。100 mg/kg/劑及200 mg/kg/劑之劑量水準由於100 mg/kg/劑之死亡率而視為不利的，而200 mg/kg/劑調配物為不耐受的且必需減少劑量暫停及劑量。在給藥階段的第42天，針對化合物A，60 mg/kg/劑之劑量水準所對應之平均性別合併之最大觀測濃度(C _max)及濃度-時間曲線(AUC _{0 - 24})下之面積值分別為561 ng/mL及11,700 ng*hr/mL；針對化合物B分別為288 ng/mL及6090 ng*hr/mL；以及針對化合物C分別為265 ng/mL及5620 ng*hr/mL。

儘管吾人已描述多個本發明實施例，但顯而易知，可改變吾等基礎實例以提供利用本發明化合物及方法之其他實施例。因此，應瞭解，本發明之範圍應由申請案及隨附申請專利範圍界定，而非由本文藉助於實例呈現之具體實施例界定。

Claims (25)

1. 一種治療自體免疫/自體發炎性疾病及/或血液惡性病之方法，其包含向有需要之患者投與治療有效量之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽及/或其組合物， 其中血漿中化合物A達成至多約561 ng/mL之C _max，及 其中化合物A為5-((1R,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)-N-(3-(二氟甲基)-1-((1r,4R)-4-((4-((3-(1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-4-基)丙-2-炔-1-基)氧基)哌啶-1-基)甲基)環己基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺。
2. 如請求項1之方法，其中血漿中化合物A之C _max為約500 ng/mL至約561 ng/mL。
3. 如請求項1或2之方法，其中血漿中化合物A之C _max為約450 ng/mL至約550 ng/mL。
4. 如請求項1至3中任一項之方法，其中血漿中化合物B達成至多約288 ng/mL的C _max， 其中化合物B為5-((1R,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)-N-(3-(二氟甲基)-1-((1r,4R)-4-((4-((3-(1-((S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-4-基)丙-2-炔-1-基)氧基)哌啶-1-基)甲基)環己基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺。
5. 如請求項4之方法，其中血漿中化合物B之C _max為約260 ng/mL至約288 ng/mL。
6. 如請求項4或5之方法，其中血漿中化合物B之C _max為約240 ng/mL至約260 ng/mL。
7. 如請求項1至6中任一項之方法，其中血漿中化合物C達成至多約265 ng/mL的C _max， 其中化合物C為5-((1R,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)-N-(3-(二氟甲基)-1-((1r,4R)-4-((4-((3-(1-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-4-基)丙-2-炔-1-基)氧基)哌啶-1-基)甲基)環己基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺。
8. 如請求項7之方法，其中血漿中化合物C之C _max為約240 ng/mL至約265 ng/mL。
9. 如請求項7或8之方法，其中血漿中化合物C之C _max為約220 ng/mL至約240 ng/mL。
10. 如請求項1至9中任一項之方法，其中該化合物A係以約10 mg/kg至約200 mg/kg之劑量投與。
11. 如請求項10之方法，其中該化合物A係以選自由以下組成之群的劑量投與：約30 mg/kg、約35 mg/kg、約40 mg/kg、約45 mg/kg、約50 mg/kg、約55 mg/kg、約60 mg/kg、約65 mg/kg、約70 mg/kg、約75 mg/kg、約80 mg/kg、約85 mg/kg及約90 mg/kg。
12. 一種治療自體免疫/自體發炎性疾病及/或血液惡性病之方法，其包含向有需要之患者投與治療有效量之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽及/或組合物， 其中血漿中化合物A達成至多約11700 ng*hr/mL的AUC _{0 - 24}，及 其中化合物A為5-((1R,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)-N-(3-(二氟甲基)-1-((1r,4R)-4-((4-((3-(1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-4-基)丙-2-炔-1-基)氧基)哌啶-1-基)甲基)環己基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺。
13. 如請求項12之方法，其中血漿中化合物A之AUC _{0 - 24}為約11,000 ng*h/mL至約11,700 ng*h/mL。
14. 如請求項12或13之方法，其中血漿中化合物A之AUC _{0 - 24}為約10,000 ng*h/mL至約11,000 ng*h/mL。
15. 如請求項12至14中任一項之方法，其中血漿中化合物B達成至多約6090 ng*h/mL的AUC _{0 - 24}，及 其中化合物B為5-((1R,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)-N-(3-(二氟甲基)-1-((1r,4R)-4-((4-((3-(1-((S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-4-基)丙-2-炔-1-基)氧基)哌啶-1-基)甲基)環己基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺。
16. 如請求項15之方法，其中血漿中化合物B之AUC _{0 - 24}為約5500 ng*h/mL至約6090 ng*h/mL。
17. 如請求項15或16之方法，其中血漿中化合物B之AUC _{0 - 24}為約5,000 ng*h/mL至約5500 ng*h/mL。
18. 如請求項12至17中任一項之方法，其中血漿中化合物C達成至多約5620 ng*h/mL的AUC _{0 - 24}，及 其中化合物B為5-((1R,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)-N-(3-(二氟甲基)-1-((1r,4R)-4-((4-((3-(1-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-4-基)丙-2-炔-1-基)氧基)哌啶-1-基)甲基)環己基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺。
19. 如請求項18之方法，其中血漿中化合物C之AUC _{0 - 24}為約5000 ng*h/mL至約5620 ng*h/mL。
20. 如請求項18或19之方法，其中血漿中化合物C之AUC _{0 - 24}為約4500 ng*h/mL至約5,000 ng*h/mL。
21. 如請求項12至20中任一項之方法，其中化合物A係以約10 mg/kg至約200 mg/kg之劑量投與。
22. 如請求項12至21中任一項之方法，其中化合物A係以選自以下之劑量投與：約30 mg/kg、約35 mg/kg、約40 mg/kg、約45 mg/kg、約50 mg/kg、約55 mg/kg、約60 mg/kg、約65 mg/kg、約70 mg/kg、約75 mg/kg、約80 mg/kg、約85 mg/kg及約90 mg/kg。
23. 如請求項1至22中任一項之方法，其中化合物A之T _max在約4小時至12小時內達成。
24. 如請求項1至23中任一項之方法，其中該自體免疫/自體發炎性疾病係選自皮膚、風濕性及腸胃自體免疫/自體發炎性疾病。
25. 如請求項1至23中任一項之方法，其中該自體免疫/自體發炎性疾病為選自異位性皮膚炎(atopic dermatitis；AD)及化膿性汗腺炎(hidradenitis suppurativa；HS)之皮膚自體免疫/自體發炎性疾病。