TW202227397A - 雙環的－雜環衍生物及相關用途 - Google Patents

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布魯斯 樂夫克
卡爾 吉伯森
馬修 史班迪
保羅 哈姆瑞斯
沙拉 柏克奈爾
沃伊切赫 賽沃迪
羅迪克 波特
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英商歐瑞夏治療公司
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Abstract

本揭示關於式(I’)化合物：

Description

雙環的－雜環衍生物及相關用途
本揭示關於食慾激素-2受體(OX2R)之小分子強效促效劑，其係設計用於治療猝睡症和與食慾激素不足及/或過度嗜睡相關的其他病症。全世界每2000人中就有1人受猝睡症折磨。可能在青春期發病而持續終生並使人衰弱而影響生活品質。第1型猝睡症(NT1)係由大腦中產生食慾激素神經肽的神經元喪失引起的。沒有已知的治愈方法，且目前批准的治療方法是針對症狀的。因此，開發藥物治療以恢復喪失的食慾激素傳訊對於治療NT1的根本原因至關重要。 相關申請案
本申請案主張在2020年9月3日申請之美國臨時申請案第63/074,216號之優先權，該申請案之全部內容以引用的方式併入本文中。
在第1型猝睡症(NT1)中，產生食慾激素A和B(也稱為下視丘分泌素-1和2)肽的唯一神經元群被導致喚醒狀態邊界功能障礙的免疫機制破壞。第1型猝睡症小鼠模型概括食慾激素神經元的喪失和兩種在NT1患者中觀察到的主要症狀，特別是過度白天嗜睡和猝倒症。第1和2型猝睡症的常見症狀可包括過度白天嗜睡、夜間睡眠不安和不合時宜的快速動眼期(REM)睡眠、以及半醒/入睡幻覺(hypnopompic/hypnogogic hallucinations)。猝倒症為反應情緒刺激而突然間失去肌肉張力(REM睡眠的鬆弛(atonia))進入清醒狀態且為NT1的特殊病癥。
在小鼠模型中，第1型猝睡症的兩個主要症狀(過度白天嗜睡和猝倒症)可藉由在OX2R處重新活化食慾激素神經傳遞來減少。分別在腦橋背的中縫背核(raphe dorsal nucleus)和下視丘的結節乳突神經核中OX2R傳訊之基因的局部恢復，在彼等區域缺乏食慾素受體的小鼠中，已經達成猝倒樣事件和睡眠/覺醒分割(fragmentation)的逆轉。已顯示腦室內(ICV)投予食慾激素A(OXA)可增加食慾激素神經元切除小鼠的清醒所花時間並減少猝倒樣行為。在NT1小鼠模型中，選擇性OX2R促效劑，YNT-185腹腔內或ICV投予，適度增加野生型(WT)和食慾激素配體缺陷小鼠的覺醒，並減少睡眠發作REM期和猝倒症樣事件。在WT小鼠中，選擇性OX2R促效劑TAK-925 的皮下投予適度增加覺醒，但在OX2R敲除小鼠中沒有。腦滲透性和穩定的OX2R促效劑在替代性投予途徑(包括但不限於口服、鼻內、經黏膜和經皮)之後具有生物可利用性，且以高親和力結合調節神經元的喚醒狀態之有效激發將提供改善目前NT1患者的治療方法。事實上，以TAK-925報告的初步臨床研究顯示NT1個體的實質程度之覺醒增加和猝倒減少的趨勢。OX1R的活化涉及情緒和獎勵行為的調節，且也可能有助於喚醒。
食慾激素受體促效劑也可用於以一些程度的食慾激素神經變性和過度白天嗜睡為特徵的其他適應症，諸如帕金森氏症、阿茲海默氏症、杭丁頓氏舞蹈症、多發性硬化症、和創傷性腦損傷。因為OX2R的刺激促進食慾激素完好動物的覺醒，食慾激素受體促效劑可治療正常程度的食慾激素之患者的白天過度嗜睡，包括第2型猝睡症、特發性嗜睡症、或睡眠呼吸中止。類似地，食慾激素受體促效劑對復發性嗜睡症(諸如克-雷二氏症(Klein-Levin syndrome))或不合時宜的睡眠(inappropriately timed sleep) (即晝夜節律睡眠障礙，諸如睡眠相位後移症或睡眠相位前移症、輪班工作障礙、和時差症(jet lag disorder))可賦予促進喚醒的益處。罕見遺傳疾病(例如，ADCA-DN、Coffin-Lowry氏症候群、莫比烏斯症候群(Moebius Syndrome)、諾氏病(Norrie disease)、曼-匹克二氏病C型、和普威二氏症候群(Prader-Willi syndrome))的異常白天嗜睡、入眠REM期、和類猝倒症症狀可用食慾激素受體促效劑緩解。其中食慾激素受體促效劑被認為具有益處的其他適應症包括注意力缺陷過動症、年齡相關的認知功能不全、代謝症候群和肥胖、骨質疏鬆症、心臟衰竭、昏迷、和麻醉甦醒。
本揭示源於對提供用於調節腦中食慾激素受體活性(包括食慾激素-2受體的活化)具有改善的治療潛力之其他化合物的需要。特別是，與現有化合物相比具有改良的物理化學、藥理學和藥學性質之化合物是所需要的。
概述
在一些態樣中，本揭示提供一種式(I”’)化合物：
Figure 02_image001
或其醫藥上可接受的鹽，其中： X為-C(R X1) 3、-OR X2、或-N(R X2) 2； Y為-(C(R Y) 2) m-、-O-(C(R Y) 2) m-、-(C(R Y) 2) m-O-、   -N(R Y)-(C(R Y) 2) m-、或-(C(R Y) 2) m-N(R Y)-； Z為-O-或-NR Z-； 各R X1獨立地為H、鹵素、-CN、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6烷基-C 1-C 6烷氧基、C 3-C 6環烷基、或3-至7-員雜環烷基， 或兩個R X1與彼等所連接之原子一起形成C 3-C 7環烷基或3-至7-員雜環烷基，其中該環烷基或雜環烷基係隨意地經下列一或多個取代：側氧基、鹵素、-CN、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、或C 1-C 6烷氧基， 或三個R X1與彼等所連接之原子一起形成C 4-C 10環烷基，其中該環烷基係隨意地經下列一或多個取代：鹵素、-CN、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、或C 1-C 6烷氧基； 各R X2獨立地為H、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、C 3-C 6環烷基、或3-至7-員雜環烷基，其中該烷基、烯基、炔基、鹵烷基、環烷基、或雜環烷基係隨意地經下列一或多個取代：鹵素、-CN、-OH、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷基、C 3-C 6環烷基、或3-至7-員雜環烷基， 或兩個R X2與彼等所連接之原子一起形成3-至7-員雜環烷基，其中該雜環烷基係隨意地經下列一或多個取代：鹵素、-CN、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、或C 1-C 6烷氧基； 各R Y獨立地為H、鹵素、-CN、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、或C 1-6烷氧基； 各R Z為H、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、或C 1-C 6鹵烷基； Ar 1為C 6-C 10芳基或5-至10-員雜芳基，其中該C 6-C 10芳基或5-至10-員雜芳基係隨意地經一或多個R 3取代； R 1為-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、-N(C 1-C 6烷基)(C 3-C 10環烷基)、-S(C 1-C 6烷基)、-S(C 6-C 10芳基)、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6烷氧基、C 6-C 10芳基、5-至10-員雜芳基、C 3-C 7環烷基、3-至7-員雜環烷基、-O-(C 6-C 10芳基)、-O-(5-至10-員雜芳基)、-O-(C 3-C 10環烷基)、-O-(3-至7-員雜環烷基)、-NH-(C 6-C 10芳基)、-NH-(5-至10-員雜芳基)、-NH-(C 3-C 10環烷基)、或-NH-(3-至7-員雜環烷基)，其中該烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、環烷基、和雜環烷基係隨意地經一或多個R 1S取代； 各R 1S獨立地為側氧基、鹵素、-CN、-OH、 -O-(CH 2) 2-OC 1-C 6烷基、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、 -N(C 1-C 6烷基) 2、-S(C 1-C 6烷基)、-SO 2(C 1-C 6烷基)、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 7環烷基、或3-至7-員雜環烷基； R 2為鹵素、-CN、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、   -N(C 1-C 6烷基) 2、-SH、-S(C 1-C 6烷基)、-SO 2(C 1-C 6烷基)、-S(C 6-C 10芳基)、-SO 2(C 6-C 10芳基)、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6烷氧基、C 6-C 10芳基、5-至10-員雜芳基、C 3-C 7環烷基、3-至7-員雜環烷基、-O-(C 6-C 10芳基)、-O-(5-至10-員雜芳基)、-O-(C 3-C 10環烷基)、-O-(3-至7-員雜環烷基)、-NH-(C 6-C 10芳基)、-NH-(5-至10-員雜芳基)、-NH-(C 3-C 10環烷基)、或-NH-(3-至7-員雜環烷基)，其中該烷基、烯基、芳基、雜芳基、環烷基、和雜環烷基係隨意地經一或多個R 2S取代； 各R 2S獨立地為側氧基、鹵素、-CN、-OH、-NH 2、  -NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、-S(C 1-C 6烷基)、     -SO 2(C 1-C 6烷基)、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷基、C 3-C 7環烷基、或3-至7-員雜環烷基； 各R 3獨立地為鹵素、-CN、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、或C 1-6烷氧基； R 4a為H、鹵素、-CN、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、或C 1-6烷氧基； R 4b為H、鹵素、-CN、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、或C 1-6烷氧基； n為0、1、2或3；及 m為0、1、2、3、4或5。
在一些態樣中，本揭示提供一種藉由一種製備如本文所述的化合物之方法(例如，一種其包含流程1中所述的一或多個步驟之方法)可獲得或獲得之化合物。
在一些態樣中，本揭示提供一種醫藥組成物，其包含本揭示化合物、或其醫藥上可接受的鹽、和醫藥上可接受的稀釋劑或載體。
在一些態樣中，本揭示提供一種如本文所述的中間物，其適合使用於一種製備如本文所述的化合物之方法(例如，中間物係選自實施例1至82中所述的中間物)。
在一些態樣中，本揭示提供一種調節食慾激素受體活性(例如，體外或體內)之方法，其包含使與細胞與有效量的本揭示化合物或其醫藥上可接受的鹽接觸。
在一些態樣中，本揭示提供一種調節食慾激素-2受體活性(例如，體外或體內)之方法，其包含使與細胞與有效量的本揭示化合物或其醫藥上可接受的鹽接觸。
在一些態樣中，本揭示提供一種治療或預防有需要之個體的本文所揭示的疾病或病症之方法，其包含將治療有效量的本揭示化合物或其醫藥上可接受的鹽、或本揭示醫藥組成物投予至該個體。
在一些態樣中，本揭示提供一種治療有需要之個體的本文所揭示的疾病或病症之方法，其包含將治療有效量的本揭示化合物或其醫藥上可接受的鹽、或本揭示醫藥組成物投予至該個體。
在一些態樣中，本揭示提供一種用於調節食慾激素受體活性(例如，體外或體內)之本揭示化合物或其醫藥上可接受的鹽。
在一些態樣中，本揭示提供一種用於調節食慾激素-2受體活性(例如，體外或體內)之本揭示化合物或其醫藥上可接受的鹽。
在一些態樣中，本揭示提供一種用於治療或預防本文所揭示的疾病或病症之本揭示化合物或其醫藥上可接受的鹽。
在一些態樣中，本揭示提供一種用於治療本文所揭示的疾病或病症之本揭示化合物或其醫藥上可接受的鹽。
在一些態樣中，本揭示提供本揭示化合物或其醫藥上可接受的鹽之用途，其用於製造供調節食慾激素受體活性(例如，體外或體內)之藥物。
在一些態樣中，本揭示提供本揭示化合物或其醫藥上可接受的鹽之用途，其用於製造供調節食慾激素-2受體活性(例如，體外或體內)之藥物。
在一些態樣中，本揭示提供本揭示化合物或其醫藥上可接受的鹽之用途，其用於製造供治療或預防本文所揭示的疾病或病症之藥物。
在一些態樣中，本揭示提供本揭示化合物或其醫藥上可接受的鹽之用途，其用於製造供治療本文所揭示的疾病或病症之藥物。
在一些態樣中，本揭示提供一種製備本揭示化合物之方法。
在一些態樣中，本揭示提供一種製備化合物之方法，其包含本文所述之一或多個步驟。
除非另有其他定義，否則本文所使用之所有技術及科學術語具有與本揭示所屬技術之一般技藝人士通常般理解相同的意義。在說明書中，單數形式亦包括複數形式，除非上下文另有明確的規定。儘管類似或等同於彼等本文所述者之方法及材料可用於本揭示之實施或測試，但是適當方法及材料係說明於下文。所述及之所有出版物、專利申請案、專利及其他參考文獻均以引用的方式併入本文。不承認本文所引用之參考文獻為所主張之發明的先前技術。在衝突的情況下，以本說明書(包括定義)為準。此外，材料、方法及實例僅為例證而已且不意欲為限制。在本文所揭示的化合物之化學結構及名稱衝突的情況下，將以化學結構為準。
自以下的詳細說明及申請專利範圍將顯而易見本揭示之其他特徵及優勢。 詳細說明
本揭示關於螺雜環衍生物、其前驅藥、和醫藥上可接受的鹽，其可調節食慾激素-2受體活性並且因此可用於治療人類或動物體之方法。本揭示亦關於製備此等化合物之方法、包含彼等之醫藥組成物及彼等治療其中涉及食慾激素-2受體的病症(諸如神經退化性疾病、神經疾病、罕見遺傳疾病的症狀、精神障礙、心理健康障礙、晝夜節律障礙、代謝症候群、骨質疏鬆症、心臟衰竭、昏迷、或麻醉甦醒的併發症)之用途。 定義
除非另有其他陳述，否則本說明書及申請專利範圍中所使用之下列術語具有下列闡述之意義。
如本文所用，“烷基”、“C 1、C 2、C 3、C 4、C 5或C 6烷基”或“C 1-C 6烷基”係意欲包括C 1、C 2、C 3、C 4、C 5或C 6直鏈(線性)飽和脂肪烴基團及C 3、C 4、C 5或C 6支鏈飽和脂肪烴基團。例如，C 1-C 6烷基係意欲包括C 1、C 2、C 3、C 4、C 5和C 6烷基。烷基的實例包括具有從1至6個碳原子的部分，諸如(但不限於)甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、二級丁基、三級丁基、正戊基、異戊基或正己基。在一些實施態樣中，直鏈或支鏈烷基具有六個或更少的碳原子(例如，對於直鏈為C 1-C 6，對於支鏈為C 3-C 6)，且在另一實施態樣中，直鏈或支鏈烷基具有四個或更少的碳原子。
如本文所用，術語“隨意地經取代之烷基”係指未經取代之烷基或具有指定置換烴主鏈之一或多個碳上的一或多個氫原子之取代基的烷基。該等取代基可包括例如烷基、烯基、炔基、鹵素、羥基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸根(carboxylate)、烷基羰基、芳基羰基、烷氧羰基、胺基羰基、烷胺基羰基、二烷胺基羰基、烷硫基羰基、烷氧基、磷酸根、膦酸根基(phosphonato)、亞膦酸根基(phosphinato)、胺基(包括烷胺基、二烷胺基、芳胺基、二芳胺基和烷基芳胺基)、醯胺基(包括烷基羰胺基、芳基羰胺基、胺甲醯基和脲基)、甲脒基、亞胺基、氫硫基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸根(thiocarboxylate)、硫酸根(sulfates)、烷基亞磺醯基、磺酸根基(sulfonato)、胺磺醯基、磺醯胺基、硝基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜環基、烷基芳基、或芳族或雜芳族部分。
如本文所用，術語“烯基”包括具有類似於上述烷基的長度及可能的取代基，但是含有至少一個雙鍵之不飽和脂族基團。例如，術語“烯基”包括直鏈烯基(例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基)及支鏈烯基。在某些實施態樣中，直鏈或支鏈烯基在其主鏈中具有六個或更少的碳原子(例如，對於直鏈為C 2-C 6，對於支鏈為C 3-C 6)。術語“C 2-C 6”包括包含兩個至六個碳原子之烯基。術語“C 3-C 6”包括含有三個至六個碳原子之烯基。
如本文所用，術語“隨意地經取代之烯基”係指未經取代之烯基或具有指定置換烴主鏈之一或多個碳原子上的一或多個氫原子之取代基的烯基。該等取代基可包括例如烷基、烯基、炔基、鹵素、羥基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸根(carboxylate)、烷基羰基、芳基羰基、烷氧羰基、胺基羰基、烷胺基羰基、二烷胺基羰基、烷硫基羰基、烷氧基、磷酸根、膦酸根基(phosphonato)、亞膦酸根基(phosphinato)、胺基(包括烷胺基、二烷胺基、芳胺基、二芳胺基和烷基芳胺基)、醯胺基(包括烷基羰胺基、芳基羰胺基、胺甲醯基和脲基)、甲脒基、亞胺基、氫硫基(sulfhydryl)、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸根(thiocarboxylate)、硫酸根(sulfates)、烷基亞磺醯基、磺酸根基(sulfonato)、胺磺醯基、磺醯胺基、硝基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜環基、烷基芳基、或芳族或雜芳族部分。
如本文所用，術語“炔基”包括具有類似於上述烷基的長度及可能的取代基，但是其含有至少一個參鍵之不飽和脂族基團。例如，“炔基”包括直鏈炔基(例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、壬炔基、癸炔基)及支鏈炔基。在某些實施態樣中，直鏈或支鏈炔基於其主鏈中具有六個或更少的碳原子(例如，對於直鏈為C 2-C 6，對於支鏈為C 3-C 6)。術語“C 2-C 6”包括含有二至六個碳原子的炔基。術語“C 3-C 6”包括含有三至六個碳原子的炔基。如本文所用，“C 2-C 6伸烯基連接子”或“C 2-C 6伸炔基連接子”係意欲包括C 2、C 3、C 4、C 5或C 6鏈(線性或支鏈)二價不飽和脂肪烴基團。例如，C 2-C 6伸烯基連接子係意欲包括C 2、C 3、C 4、C 5和C 6伸烯基連接子基團。
如本文所用，術語“隨意地經取代之炔基”係指未經取代之炔基或具有指定置換烴主鏈之一或多個碳原子上的一或多個氫原子之取代基的炔基。該等取代基可包括例如烷基、烯基、炔基、鹵素、羥基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸根(carboxylate)、烷基羰基、芳基羰基、烷氧羰基、胺基羰基、烷胺基羰基、二烷胺基羰基、烷硫基羰基、烷氧基、磷酸根、膦酸根基(phosphonato)、亞膦酸根基(phosphinato)、胺基(包括烷胺基、二烷胺基、芳胺基、二芳胺基和烷基芳胺基)、醯胺基(包括烷基羰胺基、芳基羰胺基、胺甲醯基和脲基)、甲脒基、亞胺基、氫硫基(sulfhydryl)、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸根(thiocarboxylate)、硫酸根(sulfates)、烷基亞磺醯基、磺酸根基(sulfonato)、胺磺醯基、磺醯胺基、硝基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜環基、烷基芳基、或芳族或雜芳族部分。
其他隨意地經取代之部份(諸如隨意地經取代之環烷基、雜環烷基、芳基、或雜芳基)包括未經取代之部分及具有指定取代基中之一或多者的部分兩者。例如，經取代之雜環烷基包括彼等經一或多個烷基取代之雜環烷基，諸如2,2,6,6-四甲基-哌啶基和2,2,6,6-四甲基-1,2,3,6-四氫吡啶基。
如本文所用，術語“環烷基”係指具有3至30個碳原子(例如，C 3-C 12、C 3-C 10、或C 3-C 8)的飽和或部分不飽和烴單環或多環(例如稠合、橋聯或螺環)系統。環烷基的實例包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環戊烯基、環己烯基、環庚烯基、環辛烯基、1,2,3,4-四氫萘基和金剛烷基。在多環環烷基的情況下，環烷基中僅一個環必須是非芳族。
如本文所用，術語“雜環烷基”係指飽和或部分不飽和3至8員單環、7至12員雙環(稠合、橋聯或螺環)或11至14員三環(稠合、橋聯或螺環)的環系統，其具有一或多個雜原子(諸如O、N、S、P或Se)，例如1個或1至2個或1至3個或1至4個或1至5個或1至6個雜原子，或例如1、2、3、4、5或6個雜原子，其係獨立地選自由氮、氧和硫所組成之群組，除非另有規定。雜環烷基的實例包括但不限於哌啶基、哌𠯤基、吡咯啶基、二㗁烷基(dioxanyl)、四氫呋喃基、異吲哚啉基、吲哚啉基、咪唑啶基、吡唑啶基、㗁唑啶基、異㗁唑啶基、三唑啶基、氧𠰂基(oxiranyl)、氮呾基(azetidinyl)、氧呾基、硫呾基(thietanyl)、1,2,3,6-四氫吡啶基、四氫哌喃基、二氫哌喃基、哌喃基、嗎啉基、四氫硫哌喃基、1,4-二氮𠰢基(diazepanyl)、1,4-氧氮𠰢基(oxazepanyl)、2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚基、2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚基、2,6-二氮雜螺[3.3]庚基、1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸基、1,4-二氧雜螺[4.5]癸基、1-氧雜螺[4.5]癸基、1-氮雜螺[4.5]癸基、3'H-螺[環己烷-1,1’-異苯并呋喃]-基、7'H-螺[環己烷-1,5'-呋喃并[3,4-b]吡啶]-基、3'H-螺[環己烷-1,1'-呋喃并[3,4-c]吡啶]-基、3-氮雜雙環[3.1.0]己基、3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基、1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑基、3,4,5,6,7,8-六氫吡啶并[4,3-d]嘧啶基、4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶基、5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶基、2-氮雜螺[3.3]庚基、2-甲基-2-氮雜螺[3.3]庚基、2-氮雜螺[3.5]壬基、2-甲基-2-氮雜螺[3.5]壬基、2-氮雜螺[4.5]癸基、2-甲基-2-氮雜螺[4.5]癸基、2-氧雜-氮雜螺[3.4]辛基、2-氧雜-氮雜螺[3.4]辛-6-基、5,6-二氯氫-4H-環戊[b]硫苯基、等等。在多環雜環烷基的情況下，雜環烷基中僅一個環必須為非芳族(例如4,5,6,7-四氫苯并[c]異㗁唑基)。
如本文所用，術語“芳基”包括具有芳族性的基團，其包括具有一或多個芳族環的“共軛”或多環系統，且環結構中不含有任何雜原子。術語芳基包括單價種類及二價種類兩者。芳基的實例包括但不限於苯基、聯苯基、萘基等等。合宜地，芳基為苯基。
如本文所用，術語“雜芳基”係意欲包括穩定 5-、6-、或7-員單環或7-、8-、9-、10-、11-或12-員雙環的芳族雜環，其係由碳原子及一或多個獨立地選自由氮、氧和硫所組成之群組的雜原子(例如1個或1至2個或1至3個或1至4個或1至5個或1至6個雜原子，或例如1、2、3、4、5或6個雜原子)所組成。氮原子可經取代或未經取代(亦即N或NR，其中R為H或如定義之其他取代基)。氮和硫雜原子可隨意地氧化(亦即N→O及S(O) p，其中p = 1或2)。應注意在芳族雜環中的S和O原子的總數目不超過1。雜芳基的實例包括吡咯、呋喃、噻吩、噻唑、異噻唑、咪唑、三唑、四唑、吡唑、㗁唑、異㗁唑、吡啶、吡𠯤、嗒𠯤、嘧啶、等等。雜芳基亦可與不為芳族之脂環狀或雜環狀環稠合或橋聯以便於形成多環系統(例如4,5,6,7-四氫苯并[c]異㗁唑基)。在一些實施態樣中，該雜芳基為硫苯基或苯并硫苯基。在一些實施態樣中，該雜芳基為硫苯基。在一些實施態樣中，該雜芳基為苯并硫苯基。
此外，術語”芳基”及”雜芳基”包括多環芳基及雜芳基，例如三環、雙環，例如萘、苯并㗁唑、苯并二㗁唑、苯并噻唑、苯并咪唑、苯并噻吩、喹啉、異喹啉、㖠啶、吲哚、苯并呋喃、嘌呤、苯并呋喃、脫氮嘌呤和吲
Figure 110132883-A0304-12-01
(indolizine)。
環烷基、雜環烷基、芳基、或雜芳基環可在一或多個環位置上(例如環形成碳或雜原子，諸如N)經如上所述之該等取代基(例如烷基、烯基、炔基、鹵素、羥基、烷氧基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸根(carboxylate)、烷基羰基、烷基胺羰基、芳烷基胺羰基、烯基胺羰基、烷基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、烯基羰基、烷氧羰基、胺羰基、烷基硫羰基、磷酸根、膦酸根基(phosphonato)、亞膦酸根基(phosphinato)、胺基(包括烷胺基、二烷胺基、芳胺基、二芳胺基和烷基芳胺基)、醯胺基(包括烷基羰胺基、芳基羰胺基、胺甲醯基和脲基)、烷基亞磺醯基、磺酸根基(sulfonato)、胺磺醯基、磺醯胺基、硝基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜環基、烷基芳基、或芳族或雜芳族部分)取代。芳基及雜芳基亦可與不為芳族之脂環狀或雜環狀環稠合或橋聯，以便於形成多環系統(例如四氫萘、亞甲二氧基苯基，諸如苯并[d][1,3]二氧呃-5-基)。
如本文所用，術語“經取代”意指在指定原子上的任何一或多個氫原子經選自指示之基團置換，其先決條件為不超過指定原子的正常原子價且取代導致穩定的化合物。當取代基為側氧基或酮基(亦即=O)時，則原子上的2個氫原子經置換。酮基取代基不存在於芳族部分上。環雙鍵，如本文所用，為兩個相鄰環原子之間所形成的雙鍵(例如C=C、C=N或N=N)。“穩定化合物”和“穩定結構”意指表示一種其足夠強健以從RM分離至有用程度之純度和調配成有效治療劑中留存下來的化合物。
當至取代基的鍵顯示與連接環中的兩個原子的鍵交叉時，則該取代基可鍵結至環中的任何原子。當列出取代基，但未指明此取代基係經由何原子與給出化學式之化合物的其餘部分鍵結時，則該取代基可經由此化學式中的任何原子鍵結。取代基及/或變型之組合是允許的，只要該等組合導致穩定的化合物。
當任何變型(例如R)在化合物的任何組成或化學式中出現一次以上時，其在每次出現時之定義獨立於其在其他每次出現時之定義。因此，例如若基團顯示經0至2個R部分取代，則基團可視需要地經至多兩個R部分取代且R在每次出現時獨立地選自R之定義。再者，取代基及/或變型之組合是允許的，只要該等組合導致穩定的化合物。
如本文所用，術語“羥基(hydroxy)”或“羥基(hydroxyl)”包括具有-OH或-O -之基團。
如本文所用，術語“鹵基”或“鹵素”係指氟基、氯基、溴基和碘基。
術語“鹵烷基”或“鹵烷氧基”係指經一或多個鹵素原子取代之烷基或烷氧基。
如本文所用，術語“隨意地經取代之鹵烷基”係指未經取代之鹵烷基或具有指定置換烴主鏈之一或多個碳原子上的一或多個氫原子之取代基的鹵烷基。該等取代基可包括例如烷基、烯基、炔基、鹵素、羥基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸根(carboxylate)、烷基羰基、芳基羰基、烷氧羰基、胺基羰基、烷胺基羰基、二烷胺基羰基、烷硫基羰基、烷氧基、磷酸根、膦酸根基(phosphonato)、亞膦酸根基(phosphinato)、胺基(包括烷胺基、二烷胺基、芳胺基、二芳胺基和烷基芳胺基)、醯胺基(包括烷基羰胺基、芳基羰胺基、胺甲醯基和脲基)、甲脒基、亞胺基、氫硫基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸根(thiocarboxylate)、硫酸根(sulfates)、烷基亞磺醯基、磺酸根基(sulfonato)、胺磺醯基、磺醯胺基、硝基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜環基、烷基芳基、或芳族或雜芳族部分。
如本文所用，術語“烷氧基(alkoxy)或(烷氧基(alkoxyl))”包括共價連接至氧原子的經取代和未經取代之烷基、烯基和炔基。烷氧基(alkoxy)或(烷氧基(alkoxyl)的實例包括但不限於：甲氧基、乙氧基、異丙氧基、丙氧基、丁氧基和戊氧基。經取代之烷氧基的實例包括經鹵化的烷氧基。烷氧基可經諸如下列之基團取代：烯基、炔基、鹵素、羥基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯、烷基羰基、芳基羰基、烷氧羰基、胺基羰基、烷胺基羰基、二烷胺基羰基、烷基硫羰基、烷氧基、磷酸根、膦酸根基(phosphonato)、亞膦酸根基(phosphinato)、胺基(包括烷胺基、二烷胺基、芳胺基、二芳胺基、和烷基芳胺基)、醯基胺基(包括烷基羰基胺基、芳基羰基胺基、胺甲醯基和脲基)、甲脒基、亞胺基、氫硫基(sulfhydryl)、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸根(thiocarboxylate)、硫酸根(sulfates)、烷基亞磺醯基、磺酸根基(sulfonato)、胺磺醯基、磺醯胺基、硝基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜環基、烷基芳基、或芳族或雜芳族部份。鹵素取代之烷氧基的實例包括但不限於氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氯甲氧基、二氯甲氧基和三氯甲氧基。
如本文所用，詞句“A、B或C中之一或多者”、“一或多個A、B或C”、“A、B和C中之一或多者”、“一或多個A、B和C”、“選自由A、B和C所組成之群組”、“選自A、B和C”等等可交換使用且全部係指選自由A、B及/或C所組成之群組，亦即一或多個A、一或多個B、一或多個C或其任何組合，除非另有其他指示。
應理解本揭示提供用於合成本文所述之化學式中任一者的化合物之方法。本揭示亦提供根據下列流程以及彼等於實施例中所示者用於合成多種所揭示之本揭示化合物的詳細方法。
應理解在整篇說明中，在組成物經說明為具有、包括或包含特定組分的情況下，預期組成物亦基本上由所列舉之組分所組成或由所列舉之組分所組成。同樣地，在方法或製程經說明為具有、包括或包含特定製程步驟的情況下，該製程亦基本上由所列舉之處理步驟所組成或由所列舉之處理步驟所組成。另外，應理解步驟的順序或用於執行特定作用的順序並不重要，只要維持本發明可操作即可。而且，二或更多個步驟或作用可同時進行。
應理解本揭示之合成方法可容許多種廣泛的官能基，因此可以使用各種經取代之起始材料。方法通常在整個方法結束時或接近於結束時提供所欲最終化合物，儘管在某些情況下可能希望化合物進一步轉化成其醫藥上可接受的鹽。
應理解本揭示化合物可以各種方式使用市售起始材料、文獻中已知之化合物或自容易製備之中間體而藉由採用熟習此項技術者已知或熟習此項技術者鑒於本文教示所明瞭之標準合成方法及程序來製備。用於製備有機分子及官能基轉變和操縱的標準合成方法及程序可自相關科學文獻或自該領域中的標準教科書獲得。儘管不限於任一個或若干個來源，但典型文本諸如Smith, M. B., March, J., March’s Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 5th edition, John Wiley & Sons: New York, 2001；Greene, T.W., Wuts, P.G. M., Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons: New York, 1999；R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989)；L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994)；及L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995) (其以引用方式併入本文中)為該項技術已知的有用且公認之有機合成的參考教科書。
一般技藝人士應注意在本文所述之反應順序及合成流程期間，可改變某些步驟的次序，諸如保護基的引入及移除。一般技藝人士應識別某些基團可能需要經由使用保護基而免於反應條件的影響。保護基亦可用於區別分子中類似的官能基。保護基的名單及如何引入和移除該等基團可見於Greene, T.W., Wuts, P.G. M., Protective Groups in Organic Synthesis, 3 rdedition, John Wiley & Sons：New York, 1999。
應理解，除另有說明外，治療或預防之方法的任何說明包括使用化合物提供如本文所述之該治療或預防。應進一步理解，除另有說明外，治療或預防之方法的任何說明包括使用化合物製備用於治療或預防該病況之藥物。治療或預防包括人類或非人類動物(包括嚙齒動物)及其他疾病模式之治療或預防。
應理解，除另有說明外，治療之方法的任何說明包括使用化合物提供如本文所述之該治療。應進一步理解，除另有說明外，治療之方法的任何說明包括使用化合物製備用於治療該病況之藥物。治療包括人類或非人類動物(包括嚙齒動物)及其他疾病模式之治療。
如本文所用，術語“個體”包括人類和非人類動物，以及細胞株、細胞培養物、組織、和器官。在一些實施態樣中，個體為哺乳動物。哺乳動物可為例如人類或適當的非人類哺乳動物，諸如靈長類動物、小鼠、大鼠、犬、貓、牛、馬、山羊、駱駝、綿羊或豬。個體亦可為鳥或家禽。在一些實施態樣中，個體為人類。
如本文所用，術語“有需要的個體”係指患有疾病或具有疾病發展風險增加的個體。“個體”包括哺乳動物。哺乳動物可為例如人類或適當的非人類哺乳動物，諸如靈長類動物、小鼠、大鼠、犬、貓、牛、馬、山羊、駱駝、綿羊或豬。個體亦可為鳥或家禽。在一個實施態樣中，哺乳動物為人類。有需要的個體可為已事先經診斷或鑑定為患有本文所揭示的疾病或病症之個體。有需要的個體亦可為罹患本文所揭示的疾病或病症之個體。或者，有需要的個體可為相對於大眾群體而具有該疾病或病症發展風險增加的個體(亦即相對於大眾群體而傾向於發展出該病症的個體)。有需要的個體可患有本文所揭示的難治性或抗性疾病或病症(亦即對治療沒有反應或尚無反應的本文所揭示的疾病或病症)。個體可能在治療開始時便具有抗性或可能在治療期間變得具有抗性。在一些實施態樣中，有需要的個體接受所有用於本文所揭示的疾病或病症之已知有效治療且皆失敗。在一些實施態樣中，有需要的個體接受至少一種先前治療。
如本文所用，術語“治療(treating)”或“治療(treat)”說明為了打擊疾病、病況或病症之目的而對患者的管理及護理，且包括投予本揭示化合物或其醫藥上可接受的鹽、多晶形物或溶劑合物以緩和疾病、病況或病症之症狀或併發症或消除疾病、病況或病症。術語“治療”亦可包括體外細胞或動物模式的治療。應理解提及“治療(treating)”或“治療(treatment)”包括緩和經確定之病況症狀。狀態、病症或病況的“治療(treating)”或“治療(treatment)”因此包括：(1)預防狀態之臨床症狀的出現或延遲在人類中發展的狀態、病症或病況之臨床症狀的出現，該人類可患有或易患該狀態、病症或病況但尚未經歷或表現該狀態、病症或病況之臨床或亞臨床症狀，(2)抑制狀態、病症或病況，亦即遏阻、減輕或延遲疾病的發展或其復發(在維持治療的情況下)或至少一種其臨床或亞臨床症狀，或(3)緩解或減弱疾病，亦即引起狀態、病症或病況或至少一種其臨床或亞臨床症狀的消退。
應理解本揭示化合物或其醫藥上可接受的鹽、多晶形物或溶劑合物亦可用於預防相關疾病、病況或病症，或用於鑑定適合於該等目的之候選物。
如本文所用，術語“預防(preventing)”、“預防(prevent)”、或“防止(protecting against)”說明減少或消除該等疾病、病況或病症之症狀或併發症的發作。
應理解熟習該項技術者可參考用於詳細說明本文所討論的已知技術或同等技術之通用參考文本。此等文本包括Ausubel et al., Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley and Sons, Inc. (2005)；Sambrook et al., Molecular Cloning, A Laboratory Manual (3 rdedition), Cold Spring Harbor Press, Cold Spring Harbor, New York (2000)；Coligan et al., Current Protocols in Immunology, John Wiley & Sons, N.Y.；Enna et al., Current Protocols in Pharmacology, John Wiley & Sons, N.Y.；Fingl et al., The Pharmacological Basis of Therapeutics (1975), Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA, 18 thedition (1990)。當然，在製作或使用本發明之態樣時亦可參考該等文本。
應理解本發明亦提供包含本文所述之任何化合物與至少一種醫藥上可接受的賦形劑或載體組合之醫藥組成物。
如本文所用，術語“醫藥組成物”為含有本揭示化合物之調配物，其呈適合於投予至個體的形式。在一個實施態樣中，醫藥組成物係呈散裝形式或單位劑型。單位劑型為多種形式中任一者，包括例如膠囊、IV袋、錠劑、氣溶膠吸入器上的單泵或小瓶。在單位劑量之組成物中的活性成分(例如所揭示的化合物或其鹽、水合物、溶劑合物或異構物之調配物)的量為有效量，且根據所涉及之特定治療而改變。熟習該項技術者應理解有時必須取決於患者的年齡及病況而進行常規的劑量變化。劑量亦將取決於投予途徑而定。預期多種途徑，包括經口、肺、直腸、腸胃外、經皮、皮下、靜脈內、肌肉內、腹膜內、吸入、頰內、舌下、胸膜內、鞘內腔、鼻內、等等。用於局部或經皮投予本揭示化合物之劑型包括散劑、噴霧、軟膏、糊劑、乳霜、洗劑、凝膠、溶液、貼劑和吸入劑。在一個實施態樣中，活性化合物係在無菌條件下與醫藥上可接受的載體及所需之任何防腐劑、緩衝劑或推進劑混合。
如本文所用，術語“醫藥上可接受的”係指彼等在合理的醫學判斷範圍內之適合與人類及動物組織接觸使用而無過度的毒性、刺激、過敏反應或其他問題或併發症，且與合理的效益/風險比相稱之化合物、陰離子、陽離子、材料、組成物、載體及/或劑型。
如本文所用，術語“醫藥上可接受的賦形劑”意指有用於製備醫藥組成物之賦形劑，其通常為安全、無毒及生物學或其他方面希望的，且包括獸醫用途以及人類醫藥用途可接受的賦形劑。如說明書及申請專利範圍中所使用之“醫藥上可接受的賦形劑”包括一種及超過一種的該等賦形劑。
應理解本揭示醫藥組成物經調配而與其意欲投予途徑可相容。投予途徑的實例包括腸胃外，例如靜脈內、皮內、皮下、口服(例如攝取)、吸入、經皮(局部)和經黏膜投予。用於腸胃外、皮內或皮下施予之溶液或懸浮液可包括下列組分：無菌稀釋劑，諸如注射用水、鹽水溶液、不揮發性油、聚乙二醇、丙三醇、丙二醇或其他合成溶劑；抗細菌劑，諸如苯甲醇或對羥基苯甲酸甲酯；抗氧化劑，諸如抗壞血酸或亞硫酸氫鈉；螯合劑，諸如乙二胺四乙酸；緩衝劑，諸如乙酸鹽、檸檬酸鹽或磷酸鹽；及調整滲壓之劑諸如氯化鈉或右旋糖。pH可以酸或鹼(諸如氫氯酸或氫氧化鈉)調整。腸胃外製劑可密封在由玻璃或塑膠製成的安瓿、拋棄式注射器或多劑量小瓶中。
應理解本揭示化合物或醫藥組成物可以目前用於化學療法治療之許多熟知的方法投予至個體。例如，本揭示化合物可注入血流或體腔中、或經口服用、或以貼劑通過皮膚施予。所選擇的劑量應足以構成有效的治療，但不會高至引起不可接受的副作用。患者的疾病狀況(例如本文所揭示的疾病或病症)及健康狀態較佳地應在治療期間及治療後一段合理的時期內予以密切的監測。
如本文所用，術語“治療有效量”係指治療、改善或預防經鑑定之疾病或病況，或展現可檢測的治療或抑制效應之醫藥劑的量。該效應可以該項技術中為已知的任何分析方法法檢測。用於個體之精確的有效量係取決於個體的體重、身型和健康狀態；病況的性質和程度；及選擇投予的治療或治療組合。對給出之情況的治療有效量可藉由在臨床醫師之技能及判斷範圍內的常規實驗來決定。
如本文所用，術語“治療有效量”係指治療或改善經鑑定之疾病或病況，或展現可檢測的治療或抑制效應之醫藥劑的量。該效應可以該項技術中為已知的任何分析方法法檢測。用於個體之精確的有效量係取決於個體的體重、身型和健康狀態；病況的性質和程度；及選擇投予的治療或治療組合。對給出之情況的治療有效量可藉由在臨床醫師之技能及判斷範圍內的常規實驗來決定。
應理解對於任何化合物，治療有效量最初可在例如贅生性細胞之細胞培養分析中，或在通常為大鼠、小鼠、兔、犬或豬之動物模式中評估。動物模式亦可用於測定適當的投予濃度範圍及途徑。該等資訊接著可用於測定用於投予人類的有用劑量及途徑。治療/預防功效及毒性可以標準的醫藥程序在細胞培養物或實驗動物中測定，例如ED 50(在50%之群體中治療有效的劑量)及LD 50(50%之群體致死的劑量)。在毒性與治療效應之間的劑量比為治療指數，且其可以LD 50/ED 50之比表示。以展現大的治療指數之醫藥組成物較佳。劑量可取決於所使用之劑型、患者的敏感性及投予途徑而在此範圍內改變。
調整劑量及投予以提供足夠含量的活性劑或維持所欲效應。可考慮的因素包括疾病狀態的嚴重性；個體的一般健康狀態；個體的年齡、體重和性別；飲食；投予的時間和頻率；藥物組合；反應敏感性；及對治療的耐受性/反應。長效醫藥組成物可取決於特定調配物的半生期及清除率而於每3至4天、每週或每兩週投予一次。
含有本揭示活性化合物之醫藥組成物可以一般已知的方式製造，例如藉助於習知的混合、溶解、粒化、製糖衣錠、研碎、乳化、囊封、截留(entrapping)或凍乾程序。醫藥組成物可以習知的方式使用一或多種醫藥上可接受的載體調配，該載體包含有助於活性化合物加工成可於醫藥上使用的製劑之賦形劑及/或輔助劑。當然，適當的調配物係取決於所選擇的投予途徑而定。
適合於可注射使用之醫藥組成物包括無菌水溶液(在水溶性的情況下)或分散液及用於即時製備無菌可注射溶液或分散液之無菌粉末。關於靜脈內投予，適當載體包括生理鹽水、制菌水、Cremophor EL™ (BASF，Parsippany, N.J.)或經磷酸鹽緩衝之鹽水(PBS)。在所有情況下，組成物必須為無菌的且應為達到易注射性之程度的流體。其在製造及儲存條件下必須為穩定的，且必須經防腐以對抗微生物(諸如細菌和真菌)的污染作用。載體可為含有例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液體聚乙二醇、等等)及其適當混合物之溶劑或分散介質。適當的流動性可例如藉由使用塗料(諸如卵磷脂)、在分散液的情況下藉由維持所需之粒徑及藉由使用界面活性劑來維持。預防微生物作用可以各種抗細菌劑及抗真菌劑(例如對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、酚、抗壞血酸、硫柳汞、等等)達成。在很多情況下，較佳的是於組成物中包括等滲劑，例如糖、多元醇(諸如甘露醇和山梨醇)及氯化鈉。延長可注射的組成物吸收可藉由在組成物中包括延遲吸收之劑(例如單硬脂酸鋁和明膠)而達成。
無菌可注射溶液可藉由按需要將所需量的活性化合物與上文列舉的成分之一者或組合併入適當的溶劑中，接著過濾滅菌而製得。通常，分散液係藉由將活性化合物併入含有鹼性分散介質及來自彼等上文所列舉之所需其他成分的無菌媒劑中而製得。在用於製備無菌可注射溶液之無菌散劑的情況下，製備方法為真空乾燥及冷凍乾燥，自其先前經無菌過濾之溶液產生活性成分加上任何額外的所欲成分之粉末。
口服組成物通常包括惰性稀釋劑或可食用之醫藥上可接受的載體。彼等可封入明膠膠囊中或壓縮成錠劑。為了口服治療投予之目的，活性化合物可與賦形劑合併且以錠劑、片劑、或膠囊形式使用。口服組成物亦可使用流體載體製備而用作為漱口水，其中流體載體中的化合物係經口施用和漱口且吐出或吞下。可包括醫藥上可相容的黏合劑及/或佐劑材料作為組成物的一部份。錠劑、丸劑、膠囊、口含錠、等等可含有下列成分或類似性質之化合物中之任一者：黏合劑，諸如微晶纖維素、黃蓍膠或明膠；賦形劑，諸如澱粉或乳糖；崩解劑，諸如褐藻酸、普里莫凝膠(Primoge)或玉米澱粉；潤滑劑，諸如硬脂酸鎂或Sterotes；助滑劑，諸如膠體二氧化矽；甜味劑，諸如蔗糖或糖精；或調味劑，諸如薄荷、水楊酸甲酯或橙調味劑。
關於藉由吸入投予，化合物係從含有適當推進劑(例如，氣體諸如二氧化碳)之加壓容器或分配器，或噴霧器以氣霧劑噴霧形式予以遞送。
全身性投予亦可藉由經黏膜或經皮方式。關於經黏膜或經皮投予，適合於待滲透之障壁的滲透劑係用於調配物中。該等滲透劑通常為該項技術已知的，且包括(例如)關於黏膜投予，清潔劑、膽鹽、和梭鏈孢酸衍生物。經黏膜投予可透過使用鼻噴霧或栓劑而完成。關於經皮投予，活性化合物係調配成如該技術通常已知的軟膏、油膏、凝膠、或乳霜。
活性化合物可與醫藥上可接受的載體一起製備，該載體防止化合物從身體快速消除，例如，控制釋出調配物，包括植入物和微膠囊化輸送系統。可使用生物可降解、生物可相容之聚合物，例如，乙烯乙酸乙烯酯、聚酸酐、聚乙醇酸、膠原、聚原酸酯、和聚乳酸。製備該等調配物之方法對熟習該項技術者將為顯而易見的。該等材料亦可以從Alza Corporation和Nova Pharmaceuticals, Inc商業上獲得。脂質體懸浮液(包括靶向具有針對病毒抗原的單株抗體之感染細胞的脂質體)亦可用作為醫藥上可接受的載體。此等可根據熟習該項技術者已知的方法(例如，如U.S專利案第4,522,811號中所描述)製備。
尤其有利於調配呈容易投予及劑量均勻的單位劑型之口服或腸胃外組成物。如本文所使用之單位劑型係指適合於欲治療之個體的單位劑量之物理離散單元；各單元含有預定量的活性化合物，該預定量係經計算與所需之醫藥載體結合以產生所欲治療效應。本揭示之單位劑型的規格係藉由且直接取決於活性化合物的獨特特徵及欲達成之特定治療效應而決定。
在治療應用中，除了影響所選擇之劑量的其他因素以外，依照本揭示所使用之醫藥組成物的劑量係取決於藥劑、服用患者的年齡、體重和臨床病況及投予治療之臨床醫師或開業醫師之經驗和判斷而改變。通常，劑量應足以導致減慢，且較佳地消退本文所揭示的疾病或病症之症狀，且亦較佳地引起疾病或病症完全消退。劑量範圍可為每天約0.01 mg/kg至每天約5000 mg/kg。醫藥劑的有效量為提供臨床醫生或其他合格觀察員指出的客觀可識別的改善。存活力及生長的改善表明復原。如本文所用，術語“劑量有效方式”係指在個體或細胞中產生所欲生物學效應之活性化合物的量。
應理解醫藥組成物可與投予之用法說明一起裝入容器、包裝或分配器中。
應理解亦預期能夠進一步形成鹽的本揭示化合物之所有該等形式在所主張之本發明範圍內。
如本文所用，術語“醫藥上可接受的鹽”係指本揭示化合物的衍生物，其中親代化合物係藉由製成其酸鹽或鹼鹽來修飾。醫藥上可接受的鹽之實例包括但不限於鹼殘基(諸如胺)之無機或有機酸鹽、酸殘基(諸如羧酸)之鹼鹽或有機鹽、等等。醫藥上可接受的鹽包括例如自無毒性無機酸或有機酸所形成的親代化合物之習知的無毒性鹽或四級銨鹽。例如，該等習知的無毒性鹽包括但不限於彼等衍生自選自下列的無機酸及有機酸之鹽：2-乙醯氧基苯甲酸、2-羥基乙磺酸、乙酸、抗壞血酸、苯磺酸、苯甲酸、重碳酸、碳酸、檸檬酸、乙二胺四乙酸、乙二磺酸、1,2-乙磺酸、反丁烯二酸、葡萄庚酸、葡萄糖酸、麩胺酸、乙醇酸、羥乙醯基胺苯亞砷酸、己基間羥基苯甲酸(hexylresorcinic)、海巴酸(hydrabamic)、氫溴酸、鹽酸、氫碘酸、羥基順丁烯二酸、羥基萘甲酸、羥乙磺酸、乳酸、乳糖醛酸、月桂基磺酸、順丁烯二酸、蘋果酸、扁桃酸、甲磺酸、萘磺酸(napsylic)、硝酸、草酸、撲酸、泛酸、苯基乙酸、磷酸、聚半乳糖醛酸、丙酸、水楊酸、硬脂酸、次乙酸、丁二酸、胺磺酸、磺胺酸、硫酸、單寧酸、酒石酸、甲苯磺酸及常見的胺酸，例如甘胺酸、丙胺酸、苯基丙胺酸、精胺酸等。
在一些實施態樣中，醫藥上可接受的鹽為鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽、二乙胺鹽、膽鹼鹽、葡甲胺鹽、芐星鹽(benzathine)、胺基丁三醇鹽、氨鹽、精胺酸鹽或離胺酸鹽。
醫藥上可接受的鹽之其他實例包括己酸、環戊烷丙酸、丙酮酸、丙二酸、3-(4-羥基苯甲醯基)苯甲酸、肉桂酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟腦磺酸、4-甲基雙環[2.2.2]辛-2-烯-1-甲酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、三級丁基乙酸、黏康酸、等等。本揭示亦涵蓋當存在於親代化合物中的酸性質子經金屬離子(例如鹼金屬離子、鹼土金屬離子或鋁離子)置換時；或與有機鹼(諸如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、胺基丁三醇、N-甲基還原葡糖胺、等等)配位時所形成的鹽。在鹽形式中，應理解化合物對鹽之陽離子或陰離子之比可為1：1或除了1：1以外的任何比值，例如3：1、2：1、1：2、或1：3。
應理解所有提及之醫藥上可接受的鹽包括相同的鹽之如本文所定義之溶劑加成形式(溶劑合物)或晶體形式(多晶形物)。
化合物、或其醫藥上可接受的鹽類係以口服、鼻、經皮、肺臟、吸入、頰、舌下、腹膜內、皮下、肌內、靜脈內、直腸、胸膜內、脊髓內和腸胃外投予。在一個實施態樣中，化合物係以口服投予。熟習該項技術者將理解某些投予途徑的優點。
利用化合物之劑量方案係依照多種因素來選擇，包括患者的類型、物種、年齡、體重、性別和醫學病況；欲治療之病況的嚴重性；投予途徑；患者的腎和肝功能；及所使用之特定化合物或其鹽。一般熟練的醫師或獸醫可輕易地決定及開立病況的預防、對抗或遏阻進展所需之藥物的有效量。
用於調配及投予所揭示的本揭示化合物之技術可見於Remington：the Science and Practice of Pharmacy, 19 thedition, Mack Publishing Co., Easton, PA (1995)中。在一實施態樣中，本文所述之化合物及其醫藥上可接受的鹽係與醫藥上可接受的載體或稀釋劑組合用於醫藥製劑中。適當醫藥上可接受的載體包括惰性固體填充劑或稀釋劑及無菌水溶液或有機溶液。化合物將以足以提供在本文所述範圍內的所欲劑量之量存在於該等醫藥組成物中。
本文所使用之所有百分比及比率皆以重量計，除非另有其他指示。本揭示之其他特徵及優勢係自不同實例顯而易見。所提供的實例例證可用於實施本揭示之不同組分及方法。實例不限制所主張之揭示。以本揭示為基礎，熟習該項技術者可鑑定及使用可用於實施本發明之其他組份及方法。
在本文所述之合成流程中，為了簡易起見，化合物可以一種特定的構型繪製。該等特定的構型不應解釋為將本揭示限制於一種或另一種異構物、互變異構物、區域異構物或立體異構物，亦不排除異構物、互變異構物、區域異構物或立體異構物之混合物；然而，應理解所給出之異構物、互變異構物、區域異構物或立體異構物可具有比另一種異構物、互變異構物、區域異構物或立體異構物更高的活性程度。
本文中所引用之所有刊物和專利文獻以引用方式併入文中，猶如各該刊物和文獻藉由引用而被具體和個別指出併入文中。刊物和專利文獻的引用不欲承認其是有關的先前技術，亦不構成對彼之內容和時間的任何承認。現已利用文字敘述描述本發明，熟習該項技術者將理解：本發明可以各種具體實施態樣實施，及前述說明和下述實施例係用於說明的目的而非限制下述申請專利範圍。
如本文所用，短語“本揭示化合物”係指彼等本文一般和具體揭示的化合物。 本揭示化合物
在一些態樣中，本揭示提供一種式(I”’)化合物：
Figure 02_image003
或其醫藥上可接受的鹽，其中： X為-C(R X1) 3、-OR X2、或-N(R X2) 2； Y為-(C(R Y) 2) m-、-O-(C(R Y) 2) m-、-(C(R Y) 2) m-O-、   -N(R Y)-(C(R Y) 2) m-、或-(C(R Y) 2) m-N(R Y)-； Z為-O-或-NR Z-； 各R X1獨立地為H、鹵素、-CN、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6烷基-C 1-C 6烷氧基、C 3-C 6環烷基、或3-至7-員雜環烷基， 或兩個R X1與彼等所連接之原子一起形成C 3-C 7環烷基或3-至7-員雜環烷基，其中該環烷基或雜環烷基係隨意地經下列一或多個取代：側氧基、鹵素、-CN、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、或C 1-C 6烷氧基， 或三個R X1與彼等所連接之原子一起形成C 4-C 10環烷基，其中該環烷基係隨意地經下列一或多個取代：鹵素、-CN、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、或C 1-C 6烷氧基； 各R X2獨立地為H、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、C 3-C 6環烷基、或3-至7-員雜環烷基，其中該烷基、烯基、炔基、鹵烷基、環烷基、或雜環烷基係隨意地經下列一或多個取代：鹵素、-CN、-OH、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷基、C 3-C 6環烷基、或3-至7-員雜環烷基， 或兩個R X2與彼等所連接之原子一起形成3-至7-員雜環烷基，其中該雜環烷基係隨意地經下列一或多個取代：鹵素、-CN、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、或C 1-C 6烷氧基； 各R Y獨立地為H、鹵素、-CN、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、或C 1-6烷氧基； 各R Z為H、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、或C 1-C 6鹵烷基； Ar 1為C 6-C 10芳基或5-至10-員雜芳基，其中該C 6-C 10芳基或5-至10-員雜芳基係隨意地經一或多個R 3取代； R 1為-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、-N(C 1-C 6烷基)(C 3-C 10環烷基)、-S(C 1-C 6烷基)、-S(C 6-C 10芳基)、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6烷氧基、C 6-C 10芳基、5-至10-員雜芳基、C 3-C 7環烷基、3-至7-員雜環烷基、-O-(C 6-C 10芳基)、-O-(5-至10-員雜芳基)、-O-(C 3-C 10環烷基)、-O-(3-至7-員雜環烷基)、-NH-(C 6-C 10芳基)、-NH-(5-至10-員雜芳基)、-NH-(C 3-C 10環烷基)、或-NH-(3-至7-員雜環烷基)，其中該烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、環烷基、和雜環烷基係隨意地經一或多個R 1S取代； 各R 1S獨立地為側氧基、鹵素、-CN、-OH、       -O-(CH 2) 2-OC 1-C 6烷基、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、-S(C 1-C 6烷基)、-SO 2(C 1-C 6烷基)、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 7環烷基、或3-至7-員雜環烷基； R 2為鹵素、-CN、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、   -N(C 1-C 6烷基) 2、-SH、-S(C 1-C 6烷基)、-SO 2(C 1-C 6烷基)、-S(C 6-C 10芳基)、-SO 2(C 6-C 10芳基)、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6烷氧基、C 6-C 10芳基、5-至10-員雜芳基、C 3-C 7環烷基、3-至7-員雜環烷基、-O-(C 6-C 10芳基)、-O-(5-至10-員雜芳基)、-O-(C 3-C 10環烷基)、-O-(3-至7-員雜環烷基)、-NH-(C 6-C 10芳基)、-NH-(5-至10-員雜芳基)、-NH-(C 3-C 10環烷基)、或-NH-(3-至7-員雜環烷基)，其中該烷基、烯基、芳基、雜芳基、環烷基、和雜環烷基係隨意地經一或多個R 2S取代； 各R 2S獨立地為側氧基、鹵素、-CN、-OH、-NH 2、  -NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、-S(C 1-C 6烷基)、-SO 2(C 1-C 6烷基)、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷基、C 3-C 7環烷基、或3-至7-員雜環烷基； 各R 3獨立地為鹵素、-CN、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、或C 1-6烷氧基； R 4a為H、鹵素、-CN、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、或C 1-6烷氧基； R 4b為H、鹵素、-CN、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、或C 1-6烷氧基； n為0、1、2或3；及 m為0、1、2、3、4或5。
在一些態樣中，本揭示提供一種式(I”)化合物：
Figure 02_image005
或其醫藥上可接受的鹽，其中： X為-C(R X1) 3、-OR X2、或-N(R X2) 2； Y為-(C(R Y) 2) m-、-O-(C(R Y) 2) m-、-(C(R Y) 2) m-O-、   -N(R Y)-(C(R Y) 2) m-、或-(C(R Y) 2) m-N(R Y)-； Z為-O-或-NR Z-； 各R X1獨立地為H、鹵素、-CN、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6烷基-C 1-C 6烷氧基、或C 3-C 6環烷基， 或兩個R X1與彼等所連接之原子一起形成C 3-C 7環烷基或3-至7-員雜環烷基，其中該環烷基或雜環烷基係隨意地經下列一或多個取代：鹵素、-CN、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、或C 1-C 6烷氧基， 或三個R X1與彼等所連接之原子一起形成C 4-C 10環烷基，其中該環烷基係隨意地經下列一或多個取代：鹵素、-CN、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、或C 1-C 6烷氧基； 各R X2獨立地為H、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、C 3-C 6環烷基、或3-至7-員雜環烷基，其中該烷基、烯基、炔基、鹵烷基、環烷基、或雜環烷基係隨意地經下列一或多個取代：鹵素、-CN、-OH、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷基、C 3-C 6環烷基、或3-至7-員雜環烷基， 或兩個R X2與彼等所連接之原子一起形成3-至7-員雜環烷基，其中該雜環烷基係隨意地經下列一或多個取代：鹵素、-CN、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、或C 1-C 6烷氧基； 各R Y獨立地為H、鹵素、-CN、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、或C 1-6烷氧基； 各R Z為H、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、或C 1-C 6鹵烷基； Ar 1為C 6-C 10芳基或5-至10-員雜芳基，其中該C 6-C 10芳基或5-至10-員雜芳基係隨意地經一或多個R 3取代； R 1為-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、-N(C 1-C 6烷基)(C 3-C 10環烷基)、-S(C 1-C 6烷基)、-S(C 6-C 10芳基)、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6烷氧基、C 6-C 10芳基、5-至10-員雜芳基、C 3-C 7環烷基、3-至7-員雜環烷基、-O-(C 6-C 10芳基)、-O-(5-至10-員雜芳基)、-O-(C 3-C 10環烷基)、-O-(3-至7-員雜環烷基)、-NH-(C 6-C 10芳基)、-NH-(5-至10-員雜芳基)、-NH-(C 3-C 10環烷基)、或-NH-(3-至7-員雜環烷基)，其中該烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、環烷基、和雜環烷基係隨意地經一或多個R 1S取代； 各R 1S獨立地為側氧基、鹵素、-CN、-OH、-O-(CH 2) 2-OC 1-C 6烷基、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、-S(C 1-C 6烷基)、-SO 2(C 1-C 6烷基)、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 7環烷基、或3-至7-員雜環烷基； R 2為鹵素、-CN、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、   -N(C 1-C 6烷基) 2、-SH、-S(C 1-C 6烷基)、-SO 2(C 1-C 6烷基)、-S(C 6-C 10芳基)、-SO 2(C 6-C 10芳基)、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6烷氧基、C 6-C 10芳基、5-至10-員雜芳基、C 3-C 7環烷基、3-至7-員雜環烷基、-O-(C 6-C 10芳基)、-O-(5-至10-員雜芳基)、-O-(C 3-C 10環烷基)、-O-(3-至7-員雜環烷基)、-NH-(C 6-C 10芳基)、-NH-(5-至10-員雜芳基)、-NH-(C 3-C 10環烷基)、或-NH-(3-至7-員雜環烷基)，其中該烷基、烯基、芳基、雜芳基、環烷基、和雜環烷基係隨意地經一或多個R 2S取代； 各R 2S獨立地為側氧基、鹵素、-CN、-OH、-NH 2、  -NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、-S(C 1-C 6烷基)、-SO 2(C 1-C 6烷基)、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷基、C 3-C 7環烷基、或3-至7-員雜環烷基； 各R 3獨立地為鹵素、-CN、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、或C 1-6烷氧基； R 4a為H、鹵素、-CN、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、或C 1-6烷氧基； R 4b為H、鹵素、-CN、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、或C 1-6烷氧基； n為0、1、2或3；及 m為0、1、2、3、4或5。
在一些態樣中，本揭示提供一種式(I’)化合物：
Figure 02_image007
或其醫藥上可接受的鹽，其中： X為-C(R X1) 3、-OR X2、或-N(R X2) 2； Y為-(C(R Y) 2) m-、-O-(C(R Y) 2) m-、-(C(R Y) 2) m-O-、   -N(R Y)-(C(R Y) 2) m-、或-(C(R Y) 2) m-N(R Y)-； Z為-O-或-NR Z-； 各R X1獨立地為H、鹵素、-CN、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、或C 1-C 6烷氧基、或兩個R X1與彼等所連接之原子一起形成C 3-C 7環烷基或3-至7-員雜環烷基，其中該環烷基或雜環烷基係隨意地經下列一或多個取代：鹵素、-CN、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、或C 1-C 6烷氧基； 各R X2獨立地為H、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、或兩個R X2與彼等所連接之原子一起形成3-至7-員雜環烷基，其中該雜環烷基係隨意地經下列一或多個取代：鹵素、-CN、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、或C 1-C 6烷氧基； 各R Y獨立地為H、鹵素、-CN、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、或C 1-6烷氧基； 各R Z為H、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、或C 1-C 6鹵烷基； Ar 1為C 6-C 10芳基或5-至10-員雜芳基，其中該C 6-C 10芳基或5-至10-員雜芳基係隨意地經一或多個R 3取代； R 1為-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、-S(C 1-C 6烷基)、-S(C 6-C 10芳基)、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6烷氧基、C 6-C 10芳基、5-至10-員雜芳基、C 3-C 7環烷基、3-至7-員雜環烷基、-O-(C 6-C 10芳基)、-O-(5-至10-員雜芳基)、-O-(C 3-C 10環烷基)、-O-(3-至7-員雜環烷基)、-NH-(C 6-C 10芳基)、-NH-(5-至10-員雜芳基)、-NH-(C 3-C 10環烷基)、或-NH-(3-至7-員雜環烷基)，其中該烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、環烷基、和雜環烷基係隨意地經一或多個R 1S取代； 各R 1S獨立地為側氧基、鹵素、-CN、-OH、-NH 2、  -NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、-S(C 1-C 6烷基)、     -SO 2(C 1-C 6烷基)、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 7環烷基、或3-至7-員雜環烷基； R 2為鹵素、-CN、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、   -N(C 1-C 6烷基) 2、-SH、-S(C 1-C 6烷基)、-SO 2(C 1-C 6烷基)、-S(C 6-C 10芳基)、-SO 2(C 6-C 10芳基)、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6烷氧基、C 6-C 10芳基、5-至10-員雜芳基、C 3-C 7環烷基、3-至7-員雜環烷基、-O-(C 6-C 10芳基)、-O-(5-至10-員雜芳基)、-O-(C 3-C 10環烷基)、-O-(3-至7-員雜環烷基)、-NH-(C 6-C 10芳基)、-NH-(5-至10-員雜芳基)、-NH-(C 3-C 10環烷基)、或-NH-(3-至7-員雜環烷基)，其中該烷基、烯基、芳基、雜芳基、環烷基、和雜環烷基係隨意地經一或多個R 2S取代； 各R 2S獨立地為側氧基、鹵素、-CN、-OH、-NH 2、  -NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、-S(C 1-C 6烷基)、     -SO 2(C 1-C 6烷基)、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 7環烷基、或3-至7-員雜環烷基； 各R 3獨立地為鹵素、-CN、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、或C 1-6烷氧基； R 4a為H、鹵素、-CN、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、或C 1-6烷氧基； R 4b為H、鹵素、-CN、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、或C 1-6烷氧基； n為0、1、2或3；及 m為0、1、2、3、4或5。
在一些態樣中，本揭示提供一種式(I)化合物：
Figure 02_image009
或其醫藥上可接受的鹽，其中： X為-C(R X1) 3、-OR X2、或-N(R X2) 2； Y為-(C(R Y) 2) m-、-O-(C(R Y) 2) m-、-(C(R Y) 2) m-O-、   -N(R Y)-(C(R Y) 2) m-、或-(C(R Y) 2) m-N(R Y)-； Z為-O-或-NR Z-； 各R X1獨立地為H、鹵素、-CN、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、或C 1-C 6烷氧基、或兩個R X1與彼等所連接之原子一起形成C 3-C 7環烷基或3-至7-員雜環烷基，其中該環烷基或雜環烷基係隨意地經下列一或多個取代：鹵素、-CN、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、或C 1-C 6烷氧基； 各R X2獨立地為H、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、或兩個R X2與彼等所連接之原子一起形成3-至7-員雜環烷基，其中該雜環烷基係隨意地經下列一或多個取代：鹵素、-CN、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、或C 1-C 6烷氧基； 各R Y獨立地為H、鹵素、-CN、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、或C 1-6烷氧基； 各R Z為H、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、或C 1-C 6鹵烷基； R 1為-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、-S(C 1-C 6烷基)、-S(C 6-C 10芳基)、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6烷氧基、C 6-C 10芳基、5-至10-員雜芳基、C 3-C 7環烷基、3-至7-員雜環烷基、-O-(C 6-C 10芳基)、-O-(5-至10-員雜芳基)、-O-(C 3-C 10環烷基)、-O-(3-至7-員雜環烷基)、-NH-(C 6-C 10芳基)、-NH-(5-至10-員雜芳基)、-NH-(C 3-C 10環烷基)、或-NH-(3-至7-員雜環烷基)，其中該烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、環烷基、和雜環烷基係隨意地經一或多個R 1S取代； 各R 1S獨立地為側氧基、鹵素、-CN、-OH、-NH 2、  -NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、-S(C 1-C 6烷基)、     -SO 2(C 1-C 6烷基)、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 7環烷基、或3-至7-員雜環烷基； R 2為鹵素、-CN、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、   -N(C 1-C 6烷基) 2、-SH、-S(C 1-C 6烷基)、-SO 2(C 1-C 6烷基)、-S(C 6-C 10芳基)、-SO 2(C 6-C 10芳基)、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6烷氧基、C 6-C 10芳基、5-至10-員雜芳基、C 3-C 7環烷基、3-至7-員雜環烷基、-O-(C 6-C 10芳基)、-O-(5-至10-員雜芳基)、-O-(C 3-C 10環烷基)、-O-(3-至7-員雜環烷基)、-NH-(C 6-C 10芳基)、-NH-(5-至10-員雜芳基)、-NH-(C 3-C 10環烷基)、或-NH-(3-至7-員雜環烷基)，其中該烷基、烯基、芳基、雜芳基、環烷基、和雜環烷基係隨意地經一或多個R 2S取代； 各R 2S獨立地為側氧基、鹵素、-CN、-OH、-NH 2、  -NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、-S(C 1-C 6烷基)、     -SO 2(C 1-C 6烷基)、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 7環烷基、或3-至7-員雜環烷基； 各R 3獨立地為鹵素、-CN、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、或C 1-6烷氧基； R 4a為H、鹵素、-CN、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、或C 1-6烷氧基； R 4b為H、鹵素、-CN、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、或C 1-6烷氧基； n為0、1、2或3； m為0、1、2、3、4或5；及 p為0、1、2、3、或4。
在一些態樣中，本揭示提供一種式(II)化合物：
Figure 02_image011
或其醫藥上可接受的鹽，其中： X為-C(R X1) 3、-OR X2、或-N(R X2) 2； Y為-(C(R Y) 2) m-、-O-(C(R Y) 2) m-、-(C(R Y) 2) m-O-、   -N(R Y)-(C(R Y) 2) m-、或-(C(R Y) 2) m-N(R Y)-； Z為-O-或-NR Z-； 各R X1獨立地為H、鹵素、-CN、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、或C 1-C 6烷氧基、或兩個R X1與彼等所連接之原子一起形成C 3-C 7環烷基或3-至7-員雜環烷基，其中該環烷基或雜環烷基係隨意地經下列一或多個取代：鹵素、-CN、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、或C 1-C 6烷氧基； 各R X2獨立地為H、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、或兩個R X2與彼等所連接之原子一起形成3-至7-員雜環烷基，其中該雜環烷基係隨意地經下列一或多個取代：鹵素、-CN、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、或C 1-C 6烷氧基； 各R Y獨立地為H、鹵素、-CN、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、或C 1-6烷氧基； 各R Z為H、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、或C 1-C 6鹵烷基； R 1為-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、-S(C 1-C 6烷基)、-S(C 6-C 10芳基)、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6烷氧基、C 6-C 10芳基、5-至10-員雜芳基、C 3-C 7環烷基、3-至7-員雜環烷基、-O-(C 6-C 10芳基)、-O-(5-至10-員雜芳基)、-O-(C 3-C 10環烷基)、-O-(3-至7-員雜環烷基)、-NH-(C 6-C 10芳基)、-NH-(5-至10-員雜芳基)、-NH-(C 3-C 10環烷基)、或-NH-(3-至7-員雜環烷基)，其中該烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、環烷基、和雜環烷基係隨意地經一或多個R 1S取代； 各R 1S獨立地為側氧基、鹵素、-CN、-OH、-NH 2、  -NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、-S(C 1-C 6烷基)、     -SO 2(C 1-C 6烷基)、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 7環烷基、或3-至7-員雜環烷基； R 2為鹵素、-CN、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、   -N(C 1-C 6烷基) 2、-SH、-S(C 1-C 6烷基)、-SO 2(C 1-C 6烷基)、-S(C 6-C 10芳基)、-SO 2(C 6-C 10芳基)、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6烷氧基、C 6-C 10芳基、5-至10-員雜芳基、C 3-C 7環烷基、3-至7-員雜環烷基、-O-(C 6-C 10芳基)、-O-(5-至10-員雜芳基)、-O-(C 3-C 10環烷基)、-O-(3-至7-員雜環烷基)、-NH-(C 6-C 10芳基)、-NH-(5-至10-員雜芳基)、-NH-(C 3-C 10環烷基)、或-NH-(3-至7-員雜環烷基)，其中該烷基、烯基、芳基、雜芳基、環烷基、和雜環烷基係隨意地經一或多個R 2S取代； 各R 2S獨立地為側氧基、鹵素、-CN、-OH、-NH 2、  -NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、-S(C 1-C 6烷基)、     -SO 2(C 1-C 6烷基)、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 7環烷基、或3-至7-員雜環烷基； 各R 3獨立地為鹵素、-CN、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、或C 1-6烷氧基； R 4a為H、鹵素、-CN、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、或C 1-6烷氧基； R 4b為H、鹵素、-CN、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、或C 1-6烷氧基； n為0、1、2或3； m為0、1、2、3、4或5；及 p為0、1、2、或3。
在一些態樣中，本揭示提供一種式(III)化合物：
Figure 02_image013
或其醫藥上可接受的鹽，其中： X為-C(R X1) 3、-OR X2、或-N(R X2) 2； Y為-(C(R Y) 2) m-、-O-(C(R Y) 2) m-、-(C(R Y) 2) m-O-、   -N(R Y)-(C(R Y) 2) m-、或-(C(R Y) 2) m-N(R Y)-； Z為-O-或-NR Z-； 各R X1獨立地為H、鹵素、-CN、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、或C 1-C 6烷氧基、或兩個R X1與彼等所連接之原子一起形成C 3-C 7環烷基或3-至7-員雜環烷基，其中該環烷基或雜環烷基係隨意地經下列一或多個取代：鹵素、-CN、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、或C 1-C 6烷氧基； 各R X2獨立地為H、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、或兩個R X2與彼等所連接之原子一起形成3-至7-員雜環烷基，其中該雜環烷基係隨意地經下列一或多個取代：鹵素、-CN、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、或C 1-C 6烷氧基； 各R Y獨立地為H、鹵素、-CN、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、或C 1-6烷氧基； 各R Z為H、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、或C 1-C 6鹵烷基； R 1為-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、-S(C 1-C 6烷基)、-S(C 6-C 10芳基)、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6烷氧基、C 6-C 10芳基、5-至10-員雜芳基、C 3-C 7環烷基、3-至7-員雜環烷基、-O-(C 6-C 10芳基)、-O-(5-至10-員雜芳基)、-O-(C 3-C 10環烷基)、-O-(3-至7-員雜環烷基)、-NH-(C 6-C 10芳基)、-NH-(5-至10-員雜芳基)、-NH-(C 3-C 10環烷基)、或-NH-(3-至7-員雜環烷基)，其中該烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、環烷基、和雜環烷基係隨意地經一或多個R 1S取代； 各R 1S獨立地為側氧基、鹵素、-CN、-OH、-NH 2、  -NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、-S(C 1-C 6烷基)、     -SO 2(C 1-C 6烷基)、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 7環烷基、或3-至7-員雜環烷基； R 2為鹵素、-CN、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、   -N(C 1-C 6烷基) 2、-SH、-S(C 1-C 6烷基)、-SO 2(C 1-C 6烷基)、-S(C 6-C 10芳基)、-SO 2(C 6-C 10芳基)、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6烷氧基、C 6-C 10芳基、5-至10-員雜芳基、C 3-C 7環烷基、3-至7-員雜環烷基、-O-(C 6-C 10芳基)、-O-(5-至10-員雜芳基)、-O-(C 3-C 10環烷基)、-O-(3-至7-員雜環烷基)、-NH-(C 6-C 10芳基)、-NH-(5-至10-員雜芳基)、-NH-(C 3-C 10環烷基)、或-NH-(3-至7-員雜環烷基)，其中該烷基、烯基、芳基、雜芳基、環烷基、和雜環烷基係隨意地經一或多個R 2S取代； 各R 2S獨立地為側氧基、鹵素、-CN、-OH、-NH 2、  -NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、-S(C 1-C 6烷基)、     -SO 2(C 1-C 6烷基)、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 7環烷基、或3-至7-員雜環烷基； 各R 3獨立地為鹵素、-CN、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 1-C 6鹵烷基、或C 1-6烷氧基； R 4a為H、鹵素、-CN、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、或C 1-6烷氧基； R 4b為H、鹵素、-CN、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、或C 1-6烷氧基； n為0、1、2或3； m為0、1、2、3、4或5；及 p為0或1。
在一些態樣中，本揭示提供一種式(I’)化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中： Z為-NR Z-；及 R 1為-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6烷氧基、C 6-C 10芳基、5-至10-員雜芳基、C 3-C 7環烷基、3-至7-員雜環烷基、-O-(C 6-C 10芳基)、-O-(5-至10-員雜芳基)、 -O-(C 3-C 10環烷基)、-O-(3-至7-員雜環烷基)、-NH-(C 6-C 10芳基)、-NH-(5-至10-員雜芳基)、-NH-(C 3-C 10環烷基)、或-NH-(3-至7-員雜環烷基)，其中該烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、環烷基、和雜環烷基係隨意地經一或多個R 1S取代。
在一些態樣中，本揭示提供一種式(I’)化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中： Z為-NR Z-；及 R 1為-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、C 1-C 6烷基、5-至10-員雜芳基、C 3-C 7環烷基、3-至7-員雜環烷基、-NH-(C 3-C 10環烷基)、或-NH-(3-至7-員雜環烷基)，其中該烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、環烷基、和雜環烷基係隨意地經一或多個R 1S取代；及 各R 1S獨立地為鹵素、-CN、-OH、或C 1-C 6烷氧基。
在一些態樣中，本揭示提供一種式(I’)化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中： Z為-NH-；及 R 1為C 1-C 6烷基。
在一些態樣中，本揭示提供一種式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中： Z為-NR Z-；及 R 1為-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6烷氧基、C 6-C 10芳基、5-至10-員雜芳基、C 3-C 7環烷基、3-至7-員雜環烷基、-O-(C 6-C 10芳基)、-O-(5-至10-員雜芳基)、 -O-(C 3-C 10環烷基)、-O-(3-至7-員雜環烷基)、-NH-(C 6-C 10芳基)、-NH-(5-至10-員雜芳基)、-NH-(C 3-C 10環烷基)、或-NH-(3-至7-員雜環烷基)，其中該烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、環烷基、和雜環烷基係隨意地經一或多個R 1S取代。
在一些態樣中，本揭示提供一種式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中： Z為-NR Z-；及 R 1為-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、C 1-C 6烷基、5-至10-員雜芳基、C 3-C 7環烷基、3-至7-員雜環烷基、-NH-(C 3-C 10環烷基)、或-NH-(3-至7-員雜環烷基)，其中該烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、環烷基、和雜環烷基係隨意地經一或多個R 1S取代；及 各R 1S獨立地為鹵素、-CN、-OH、或C 1-C 6烷氧基。
在一些態樣中，本揭示提供一種式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中： Z為-NH-；及 R 1為C 1-C 6烷基。
在一些態樣中，本揭示提供一種式(II)化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中： Z為-NR Z-；及 R 1為-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6烷氧基、C 6-C 10芳基、5-至10-員雜芳基、C 3-C 7環烷基、3-至7-員雜環烷基、-O-(C 6-C 10芳基)、-O-(5-至10-員雜芳基)、 -O-(C 3-C 10環烷基)、-O-(3-至7-員雜環烷基)、-NH-(C 6-C 10芳基)、-NH-(5-至10-員雜芳基)、-NH-(C 3-C 10環烷基)、或-NH-(3-至7-員雜環烷基)，其中該烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、環烷基、和雜環烷基係隨意地經一或多個R 1S取代。
在一些態樣中，本揭示提供一種式(II)化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中： Z為-NR Z-；及 R 1為-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、C 1-C 6烷基、5-至10-員雜芳基、C 3-C 7環烷基、3-至7-員雜環烷基、-NH-(C 3-C 10環烷基)、或-NH-(3-至7-員雜環烷基)，其中該烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、環烷基、和雜環烷基係隨意地經一或多個R 1S取代；及 各R 1S獨立地為鹵素、-CN、-OH、或C 1-C 6烷氧基。
在一些態樣中，本揭示提供一種式(II)化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中： Z為-NH-；及 R 1為C 1-C 6烷基。
在一些態樣中，本揭示提供一種式(III)化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中： Z為-NR Z-；及 R 1為-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6烷氧基、C 6-C 10芳基、5-至10-員雜芳基、C 3-C 7環烷基、3-至7-員雜環烷基、-O-(C 6-C 10芳基)、-O-(5-至10-員雜芳基)、 -O-(C 3-C 10環烷基)、-O-(3-至7-員雜環烷基)、-NH-(C 6-C 10芳基)、-NH-(5-至10-員雜芳基)、-NH-(C 3-C 10環烷基)、或-NH-(3-至7-員雜環烷基)，其中該烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、環烷基、和雜環烷基係隨意地經一或多個R 1S取代。
在一些態樣中，本揭示提供一種式(III)化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中： Z為-NR Z-；及 R 1為-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、C 1-C 6烷基、5-至10-員雜芳基、C 3-C 7環烷基、3-至7-員雜環烷基、-NH-(C 3-C 10環烷基)、或-NH-(3-至7-員雜環烷基)，其中該烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、環烷基、和雜環烷基係隨意地經一或多個R 1S取代；及 各R 1S獨立地為鹵素、-CN、-OH、或C 1-C 6烷氧基。
在一些態樣中，本揭示提供一種式(III)化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中： Z為-NH-；及 R 1為C 1-C 6烷基。
應理解，關於於式(I”)、(I’)、(I)、(II)、或(III)化合物，X、Y、Z、R X1、R X2、R Y、R Z、Ar 1、R 1 、R 1S、R 2 、R 2S、R 3、R 4a、R 4b、n、m、或p在適用的情況下各自可選自本文所述之群組，且本文關於X、Y、Z、R X1、R X2、R Y、R Z、Ar 1、R 1 、R 1S、R 2 、R 2S、R 3、R 4a、R 4b、n、m、或p中任一者所述之任何群組在適用的情況下可與本文關於X、Y、Z、R X1、R X2、R Y、R Z、Ar 1、R 1 、R 1S、R 2 、R 2S、R 3、R 4a、R 4b、n、m、或p的其餘者中之一或多者所述之任何群組組合。
在一些實施態樣中，X為-C(R X1) 3、-OR X2、或-N(R X2) 2。
在一些實施態樣中，X為-OR X2或-N(R X2) 2。
在一些實施態樣中，X為-C(R X1) 3。在一些實施態樣中，X為-OR X2。在一些實施態樣中，X為-N(R X2) 2。
在一些實施態樣中，X為
Figure 02_image015
、
Figure 02_image017
、-O(甲基)、
Figure 02_image019
、
Figure 02_image021
、
Figure 02_image023
、
Figure 02_image025
、
Figure 02_image027
、
Figure 02_image029
、
Figure 02_image031
、
Figure 02_image033
、
Figure 02_image035
、
Figure 02_image037
、
Figure 02_image039
、
Figure 02_image041
、
Figure 02_image043
、
Figure 02_image045
、
Figure 02_image047
、
Figure 02_image049
、
Figure 02_image051
、
Figure 02_image053
、
Figure 02_image055
、
Figure 02_image057
、
Figure 02_image059
、
Figure 02_image061
、
Figure 02_image063
、或
Figure 02_image065
。
在一些實施態樣中，X為
Figure 02_image067
或
Figure 02_image069
。
在一些實施態樣中，X為-O(甲基)。
在一些實施態樣中，X為
Figure 02_image071
、
Figure 02_image073
、
Figure 02_image075
、或
Figure 02_image077
。
在一些實施態樣中，X為
Figure 02_image079
或
Figure 02_image081
。
在一些實施態樣中，X為
Figure 02_image083
、
Figure 02_image085
、
Figure 02_image087
、
Figure 02_image089
、
Figure 02_image091
、或
Figure 02_image093
。
在一些實施態樣中，X為
Figure 02_image095
或
Figure 02_image097
。
在一些實施態樣中，X為
Figure 02_image099
或
Figure 02_image101
。
在一些實施態樣中，X為
Figure 02_image103
、
Figure 02_image105
、
Figure 02_image107
、或
Figure 02_image109
。
在一些實施態樣中，X為
Figure 02_image111
、
Figure 02_image113
、或
Figure 02_image115
。
在一些實施態樣中，X為
Figure 02_image117
。
在一些實施態樣中，Y為-(C(R Y) 2) m-、-O-(C(R Y) 2) m-、-(C(R Y) 2) m-O-、-N(R Y)-(C(R Y) 2) m-、或 -(C(R Y) 2) m-N(R Y)-。
在一些實施態樣中，Y為-O-(C(R Y) 2) m-、   -(C(R Y) 2) m-O-、-N(R Y)-(C(R Y) 2) m-、或-(C(R Y) 2) m-N(R Y)-。
在一些實施態樣中，Y為-(C(R Y) 2) m-。
在一些實施態樣中，Y為-O-(C(R Y) 2) m-或   -(C(R Y) 2) m-O-。
在一些實施態樣中，Y為-O-(C(R Y) 2) m-。在一些實施態樣中，Y為-(C(R Y) 2) m-O-。
在一些實施態樣中，Y為-N(R Y)-(C(R Y) 2) m-或-(C(R Y) 2) m-N(R Y)-。
在一些實施態樣中，Y為-N(R Y)-(C(R Y) 2) m-。在一些實施態樣中，Y為-(C(R Y) 2) m-N(R Y)-。
在一些實施態樣中，Y為-CH 2-、-CF 2-、 -CH 2-O-、-O-CH 2-、-CH 2-NH-、-NH-CH 2-、 -CH 2-N(CH 2CF 3)-、或-N(CH 2-CF 3)-CH 2-。
在一些實施態樣中，Y為-CH 2--。
在一些實施態樣中，Y為-CH 2-O-或-O-CH 2。
在一些實施態樣中，Y為-CH 2-NH-、-NH-CH 2-、-CH 2-N(CH 2CF 3)-、或-N(CH 2-CF 3)-CH 2-。
在一些實施態樣中，Y為-CH 2-NH-或-NH-CH 2-。
在一些實施態樣中，Y為-CH 2-N(CH 2CF 3)-或-N(CH 2-CF 3)-CH 2-。
在一些實施態樣中，Z為-O-或-NR Z-。
在一些實施態樣中，Z為-O-。在一些實施態樣中，Z為-NR Z-。
在一些實施態樣中，Z為-NH-。
在一些實施態樣中，各R X1獨立地為H、鹵素、-CN、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6烷基-C 1-C 6烷氧基、C 3-C 7環烷基、或3-至7-員雜環烷基， 或兩個R X1與彼等所連接之原子一起形成C 3-C 7環烷基或3-至7-員雜環烷基，其中該環烷基或雜環烷基係隨意地經下列一或多個取代：氧基、鹵素、-CN、-OH、-NH 2、 -NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、或C 1-C 6烷氧基，或 三個R X1與彼等所連接之原子一起形成C 4-C 10環烷基，其中該環烷基係隨意地經下列一或多個取代：鹵素、   -CN、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、或C 1-C 6烷氧基。
在一些實施態樣中，各R X1獨立地為H、鹵素、-CN、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6烷基-C 1-C 6烷氧基、或C 3-C 7環烷基， 或兩個R X1與彼等所連接之原子一起形成C 3-C 7環烷基或3-至7-員雜環烷基，其中該環烷基或雜環烷基係隨意地經下列一或多個取代：鹵素、-CN、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、或C 1-C 6烷氧基，或 三個R X1與彼等所連接之原子一起形成C 4-C 10環烷基，其中該環烷基係隨意地經下列一或多個取代：鹵素、   -CN、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、或C 1-C 6烷氧基。
在一些實施態樣中，各R X1獨立地為H、鹵素、-CN、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6烷氧基、或C 3-C 7環烷基， 或兩個R X1與彼等所連接之原子一起形成C 3-C 7環烷基或3-至7-員雜環烷基，其中該環烷基或雜環烷基係隨意地經下列一或多個取代：鹵素、-CN、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、或C 1-C 6烷氧基，或 三個R X1與彼等所連接之原子一起形成C 4-C 10環烷基，其中該環烷基係隨意地經下列一或多個取代：鹵素、   -CN、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、或C 1-C 6烷氧基。
在一些實施態樣中，各R X1獨立地為H、鹵素、-CN、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6烷氧基、或C 3-C 7環烷基， 或兩個R X1與彼等所連接之原子一起形成C 3-C 7環烷基或3-至7-員雜環烷基，其中該環烷基或雜環烷基係隨意地經下列一或多個取代：鹵素、-CN、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、或C 1-C 6烷氧基。
在一些實施態樣中，各R X1獨立地為H、鹵素、-CN、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、或C 1-C 6烷氧基， 或兩個R X1與彼等所連接之原子一起形成C 3-C 7環烷基或3-至7-員雜環烷基，其中該環烷基或雜環烷基係隨意地經下列一或多個取代：鹵素、-CN、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、或C 1-C 6烷氧基。
在一些實施態樣中，各R X1獨立地為H、鹵素、-CN、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 7環烷基、或3-至7-員雜環烷基。
在一些實施態樣中，各R X1獨立地為H、鹵素、-CN、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6烷氧基、或C 3-C 7環烷基。
在一些實施態樣中，各R X1獨立地為H、鹵素、-CN、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、或C 1-C 6烷氧基。
在一些實施態樣中，各R X1獨立地為H。
在一些實施態樣中，各R X1獨立地為鹵素、 -CN、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、或C 1-C 6烷氧基。
在一些實施態樣中，各R X1獨立地為鹵素、 -CN、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、或-N(C 1-C 6烷基) 2。
在一些實施態樣中，各R X1獨立地為鹵素。
在一些實施態樣中，各R X1獨立地為F、Cl、Br、或I。在一些實施態樣中，各R X1獨立地為F、Cl、或Br。在一些實施態樣中，各R X1獨立地為F或Cl。
在一些實施態樣中，各R X1獨立地為F。在一些實施態樣中，各R X1獨立地為Cl。在一些實施態樣中，各R X1獨立地為Br。在一些實施態樣中，各R X1獨立地為I。
在一些實施態樣中，各R X1獨立地為-CN。
在一些實施態樣中，各R X1獨立地為-OH。
在一些實施態樣中，各R X1獨立地為-NH 2、 -NH(C 1-C 6烷基)、或-N(C 1-C 6烷基) 2。
在一些實施態樣中，各R X1獨立地為-NH 2。
在一些實施態樣中，各R X1獨立地為-NH(C 1-C 6烷基)。
在一些實施態樣中，各R X1獨立地為-NH(甲基)。在一些實施態樣中，各R X1獨立地為-NH(乙基)。在一些實施態樣中，各R X1獨立地為-NH(丙基)。在一些實施態樣中，各R X1獨立地為-NH(丁基)。在一些實施態樣中，各R X1獨立地為-NH(戊基)。在一些實施態樣中，各R X1獨立地為-NH(己基)。
在一些實施態樣中，各R X1獨立地為-N(C 1-C 6烷基) 2。
在一些實施態樣中，各R X1獨立地為C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、或C 1-C 6烷氧基。
在一些實施態樣中，各R X1獨立地為C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、或C 2-C 6炔基。
在一些實施態樣中，各R X1獨立地為C 1-C 6烷基。
在一些實施態樣中，各R X1獨立地為甲基。在一些實施態樣中，各R X1獨立地為乙基。在一些實施態樣中，各R X1獨立地為丙基。在一些實施態樣中，各R X1獨立地為丁基。在一些實施態樣中，各R X1獨立地為戊基。在一些實施態樣中，各R X1獨立地為己基。在一些實施態樣中，各R X1獨立地為異丙基。在一些實施態樣中，各R X1獨立地為異丁基。在一些實施態樣中，各R X1獨立地為異戊基。在一些實施態樣中，各R X1獨立地為異己基。在一些實施態樣中，各R X1獨立地為二級丁基。在一些實施態樣中，各R X1獨立地為二級戊基。在一些實施態樣中，各R X1獨立地為二級己基。在一些實施態樣中，各R X1獨立地為三級丁基。
在一些實施態樣中，各R X1獨立地為C 2-C 6烯基。
在一些實施態樣中，各R X1獨立地為C 2烯基。在一些實施態樣中，各R X1獨立地為C 3烯基。在一些實施態樣中，各R X1獨立地為C 4烯基。在一些實施態樣中，各R X1獨立地為C 5烯基。在一些實施態樣中，各R X1獨立地為C 6烯基。
在一些實施態樣中，各R X1獨立地為C 2-C 6炔基。
在一些實施態樣中，各R X1獨立地為C 2炔基。在一些實施態樣中，各R X1獨立地為C 3炔基。在一些實施態樣中，各R X1獨立地為C 4炔基。在一些實施態樣中，各R X1獨立地為C 5炔基。在一些實施態樣中，各R X1獨立地為C 6炔基。
在一些實施態樣中，各R X1獨立地為C 1-C 6鹵烷基或C 1-C 6烷氧基。
在一些實施態樣中，各R X1獨立地為C 1-C 6鹵烷基。
在一些實施態樣中，各R X1獨立地為鹵甲基。在一些實施態樣中，各R X1獨立地為鹵乙基。在一些實施態樣中，各R X1獨立地為鹵丙基。在一些實施態樣中，各R X1獨立地為鹵丁基。在一些實施態樣中，各R X1獨立地為鹵戊基。在一些實施態樣中，各R X1獨立地為鹵己基。
在一些實施態樣中，各R X1獨立地為C 1-C 6烷氧基。
在一些實施態樣中，各R X1獨立地為甲氧基。在一些實施態樣中，各R X1獨立地為乙氧基。在一些實施態樣中，各R X1獨立地為丙氧基。在一些實施態樣中，各R X1獨立地為丁氧基。在一些實施態樣中，各R X1獨立地為戊氧基。在一些實施態樣中，各R X1獨立地為己氧基。
在一些實施態樣中，各R X1獨立地為C 1-C 6烷基-C 1-C 6烷氧基。
在一些實施態樣中，各R X1獨立地為C 1烷基-C 1-C 6烷氧基。在一些實施態樣中，各R X1獨立地為C 2烷基-C 1-C 6烷氧基。在一些實施態樣中，各R X1獨立地為C 3烷基-C 1-C 6烷氧基。在一些實施態樣中，各R X1獨立地為C 4烷基-C 1-C 6烷氧基。在一些實施態樣中，各R X1獨立地為C 5烷基-C 1-C 6烷氧基。在一些實施態樣中，各R X1獨立地為C 6烷基-C 1-C 6烷氧基。
在一些實施態樣中，各R X1獨立地為C 1-C 6烷基-C 1烷氧基。在一些實施態樣中，各R X1獨立地為C 1-C 6烷基-C 2烷氧基。在一些實施態樣中，各R X1獨立地為C 1-C 6烷基-C 3烷氧基。在一些實施態樣中，各R X1獨立地為C 1-C 6烷基-C 4烷氧基。在一些實施態樣中，各R X1獨立地為C 1-C 6烷基-C 5烷氧基。在一些實施態樣中，各R X1獨立地為C 1-C 6烷基-C 6烷氧基。
在一些實施態樣中，各R X1獨立地為C 3-C 6環烷基。
在一些實施態樣中，各R X1獨立地為C 3環烷基。在一些實施態樣中，各R X1獨立地為C 4環烷基。在一些實施態樣中，各R X1獨立地為C 5環烷基。在一些實施態樣中，各R X1獨立地為C 6環烷基。
在一些實施態樣中，各R X1獨立地為3-至7-員雜環烷基。
在一些實施態樣中，各R X1獨立地為3-員雜環烷基。在一些實施態樣中，各R X1獨立地為4-員雜環烷基。在一些實施態樣中，各R X1獨立地為5-員雜環烷基。在一些實施態樣中，各R X1獨立地為6-員雜環烷基。在一些實施態樣中，各R X1獨立地為7-員雜環烷基。
在一些實施態樣中，兩個R X1與彼等所連接之原子一起形成C 3-C 7環烷基或3-至7-員雜環烷基，其中該環烷基或雜環烷基係隨意地經下列一或多個取代：側氧基、鹵素、-CN、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、或C 1-C 6烷氧基。
在一些實施態樣中，兩個R X1與彼等所連接之原子一起形成C 3-C 7環烷基或3-至7-員雜環烷基，其中該環烷基或雜環烷基係隨意地經下列一或多個取代：鹵素、-CN、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、或C 1-C 6烷氧基。
在一些實施態樣中，兩個R X1與彼等所連接之原子一起形成C 3-C 7環烷基或3-至7-員雜環烷基。
在一些實施態樣中，兩個R X1與彼等所連接之原子一起形成C 3-C 7環烷基。
在一些實施態樣中，兩個R X1與彼等所連接之原子一起形成隨意地經下列一或多個取代之C 3-C 7環烷基：側氧基、鹵素、-CN、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、或C 1-C 6烷氧基。
在一些實施態樣中，兩個R X1與彼等所連接之原子一起形成隨意地經下列一或多個取代之C 3-C 7環烷基：鹵素、-CN、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、或C 1-C 6烷氧基。
在一些實施態樣中，兩個R X1與彼等所連接之原子一起形成烷基經下列一或多個取代之C 3-C 7環：鹵素、-CN、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、或C 1-C 6烷氧基。
在一些實施態樣中，兩個R X1與彼等所連接之原子一起形成C 3環烷基。
在一些實施態樣中，兩個R X1與彼等所連接之原子一起形成隨意地經下列一或多個取代之C 3環烷基：鹵素、-CN、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、或C 1-C 6烷氧基。
在一些實施態樣中，兩個R X1與彼等所連接之原子一起形成經下列一或多個取代之C 3環烷基：鹵素、-CN、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、或C 1-C 6烷氧基。
在一些實施態樣中，兩個R X1與彼等所連接之原子一起形成C 4環烷基。
在一些實施態樣中，兩個R X1與彼等所連接之原子一起形成隨意地經下列一或多個取代之C 4環烷基：鹵素、-CN、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、或C 1-C 6烷氧基。
在一些實施態樣中，兩個R X1與彼等所連接之原子一起形成經下列一或多個取代之C 4環烷基：鹵素、-CN、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、或C 1-C 6烷氧基。
在一些實施態樣中，兩個R X1與彼等所連接之原子一起形成C 5環烷基。
在一些實施態樣中，兩個R X1與彼等所連接之原子一起形成隨意地經下列一或多個取代之C 5環烷基：鹵素、-CN、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、或C 1-C 6烷氧基。
在一些實施態樣中，兩個R X1與彼等所連接之原子一起形成經下列一或多個取代之C 5環烷基：鹵素、-CN、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、或C 1-C 6烷氧基。
在一些實施態樣中，兩個R X1與彼等所連接之原子一起形成C 6環烷基。
在一些實施態樣中，兩個R X1與彼等所連接之原子一起形成隨意地經下列一或多個取代之C 6環烷基：鹵素、-CN、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、或C 1-C 6烷氧基。
在一些實施態樣中，兩個R X1與彼等所連接之原子一起形成經下列一或多個取代之C 6環烷基：鹵素、-CN、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、或C 1-C 6烷氧基。
在一些實施態樣中，兩個R X1與彼等所連接之原子一起形成C 7環烷基。
在一些實施態樣中，兩個R X1與彼等所連接之原子一起形成隨意地經下列一或多個取代之C 7環烷基：鹵素、-CN、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、或C 1-C 6烷氧基。
在一些實施態樣中，兩個R X1與彼等所連接之原子一起形成經下列一或多個取代之C 7環烷基：鹵素、-CN、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、或C 1-C 6烷氧基。
在一些實施態樣中，兩個R X1與彼等所連接之原子一起形成3-至7-員雜環烷基。
在一些實施態樣中，兩個R X1與彼等所連接之原子一起形成隨意地經下列一或多個取代之3-至7-員雜環烷基：側氧基、鹵素、-CN、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、或C 1-C 6烷氧基。
在一些實施態樣中，兩個R X1與彼等所連接之原子一起形成經下列一或多個取代之3-至7-員雜環烷基：側氧基、鹵素、-CN、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、或C 1-C 6烷氧基。
在一些實施態樣中，兩個R X1與彼等所連接之原子一起形成隨意地經下列一或多個取代之3-至7-員雜環烷基：鹵素、-CN、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、   -N(C 1-C 6烷基) 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、或C 1-C 6烷氧基。
在一些實施態樣中，兩個R X1與彼等所連接之原子一起形成經下列一或多個取代之3-至7-員雜環烷基：鹵素、-CN、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、或C 1-C 6烷氧基。
在一些實施態樣中，兩個R X1與彼等所連接之原子一起形成3-員雜環烷基。
在一些實施態樣中，兩個R X1與彼等所連接之原子一起形成隨意地經下列一或多個取代之3-員雜環烷基：鹵素、-CN、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、或C 1-C 6烷氧基。
在一些實施態樣中，兩個R X1與彼等所連接之原子一起形成經下列一或多個取代之3-員雜環烷基：鹵素、-CN、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、或C 1-C 6烷氧基。
在一些實施態樣中，兩個R X1與彼等所連接之原子一起形成氧呾基。
在一些實施態樣中，兩個R X1與彼等所連接之原子一起形成隨意地經下列一或多個取代之氧呾基：鹵素、-CN、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、或C 1-C 6烷氧基。
在一些實施態樣中，兩個R X1與彼等所連接之原子一起形成經下列一或多個取代之氧呾基：鹵素、  -CN、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、或C 1-C 6烷氧基。
在一些實施態樣中，兩個R X1與彼等所連接之原子一起形成4-員雜環烷基。
在一些實施態樣中，兩個R X1與彼等所連接之原子一起形成隨意地經下列一或多個取代之4-員雜環烷基：鹵素、-CN、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、或C 1-C 6烷氧基。
在一些實施態樣中，兩個R X1與彼等所連接之原子一起形成經下列一或多個取代之4-員雜環烷基：鹵素、-CN、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、或C 1-C 6烷氧基。
在一些實施態樣中，兩個R X1與彼等所連接之原子一起形成5-員雜環烷基。
在一些實施態樣中，兩個R X1與彼等所連接之原子一起形成隨意地經下列一或多個取代之5-員雜環烷基：鹵素、-CN、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、或C 1-C 6烷氧基。
在一些實施態樣中，兩個R X1與彼等所連接之原子一起形成經下列一或多個取代之5-員雜環烷基：鹵素、-CN、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、或C 1-C 6烷氧基。
在一些實施態樣中，兩個R X1與彼等所連接之原子一起形成6-員雜環烷基。
在一些實施態樣中，兩個R X1與彼等所連接之原子一起形成隨意地經下列一或多個取代之6-員雜環烷基：鹵素、-CN、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、或C 1-C 6烷氧基。
在一些實施態樣中，兩個R X1與彼等所連接之原子一起形成經下列一或多個取代之6-員雜環烷基：鹵素、-CN、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、或C 1-C 6烷氧基。
在一些實施態樣中，兩個R X1與彼等所連接之原子一起形成7-員雜環烷基。
在一些實施態樣中，兩個R X1與彼等所連接之原子一起形成隨意地經下列一或多個取代之7-員雜環烷基：鹵素、-CN、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、或C 1-C 6烷氧基。
在一些實施態樣中，兩個R X1與彼等所連接之原子一起形成經下列一或多個取代之7-員雜環烷基：鹵素、-CN、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、或C 1-C 6烷氧基。
在一些實施態樣中，三個R X1與彼等所連接之原子一起形成C 4-C 10環烷基。
在一些實施態樣中，三個R X1與彼等所連接之原子一起形成隨意地經下列一或多個取代之C 4-C 10環烷基：鹵素、-CN、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、或C 1-C 6烷氧基。
在一些實施態樣中，三個R X1與彼等所連接之原子一起形成經下列一或多個取代之C 4-C 10環烷基：鹵素、-CN、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、或C 1-C 6烷氧基。
在一些實施態樣中，三個R X1與彼等所連接之原子一起形成C 4環烷基。
在一些實施態樣中，三個R X1與彼等所連接之原子一起形成隨意地經下列一或多個取代之C 4環烷基：鹵素、-CN、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、或C 1-C 6烷氧基。
在一些實施態樣中，三個R X1與彼等所連接之原子一起形成經下列一或多個取代之C 4環烷基：鹵素、-CN、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、或C 1-C 6烷氧基。
在一些實施態樣中，三個R X1與彼等所連接之原子一起形成C 5環烷基。
在一些實施態樣中，三個R X1與彼等所連接之原子一起形成隨意地經下列一或多個取代之C 5環烷基：鹵素、-CN、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、或C 1-C 6烷氧基。
在一些實施態樣中，三個R X1與彼等所連接之原子一起形成經下列一或多個取代之C 5環烷基：鹵素、-CN、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、或C 1-C 6烷氧基。
在一些實施態樣中，三個R X1與彼等所連接之原子一起形成C 6環烷基。
在一些實施態樣中，三個R X1與彼等所連接之原子一起形成隨意地經下列一或多個取代之C 6環烷基：鹵素、-CN、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、或C 1-C 6烷氧基。
在一些實施態樣中，三個R X1與彼等所連接之原子一起形成經下列一或多個取代之C 6環烷基：鹵素、-CN、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、或C 1-C 6烷氧基。
在一些實施態樣中，三個R X1與彼等所連接之原子一起形成C 7環烷基。
在一些實施態樣中，三個R X1與彼等所連接之原子一起形成隨意地經下列一或多個取代之C 7環烷基：鹵素、-CN、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、或C 1-C 6烷氧基。
在一些實施態樣中，三個R X1與彼等所連接之原子一起形成經下列一或多個取代之C 7環烷基：鹵素、-CN、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、或C 1-C 6烷氧基。
在一些實施態樣中，三個R X1與彼等所連接之原子一起形成C 8環烷基。
在一些實施態樣中，三個R X1與彼等所連接之原子一起形成隨意地經下列一或多個取代之C 8環烷基：鹵素、-CN、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、或C 1-C 6烷氧基。
在一些實施態樣中，三個R X1與彼等所連接之原子一起形成經下列一或多個取代之C 8環烷基：鹵素、-CN、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、或C 1-C 6烷氧基。
在一些實施態樣中，三個R X1與彼等所連接之原子一起形成C 9環烷基。
在一些實施態樣中，三個R X1與彼等所連接之原子一起形成隨意地經下列一或多個取代之C 9環烷基：鹵素、-CN、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、或C 1-C 6烷氧基。
在一些實施態樣中，三個R X1與彼等所連接之原子一起形成經下列一或多個取代之C 9環烷基：鹵素、-CN、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、或C 1-C 6烷氧基。
在一些實施態樣中，三個R X1與彼等所連接之原子一起形成C 10環烷基。
在一些實施態樣中，三個R X1與彼等所連接之原子一起形成隨意地經下列一或多個取代之C 10環烷基：鹵素、-CN、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、或C 1-C 6烷氧基。
在一些實施態樣中，三個R X1與彼等所連接之原子一起形成經下列一或多個取代之C 10環烷基：鹵素、-CN、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、或C 1-C 6烷氧基。
在一些實施態樣中，各R X2獨立地為H、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、C 3-C 6環烷基、或3-至7-員雜環烷基，其中該烷基、烯基、炔基、鹵烷基、環烷基、或雜環烷基係隨意地經下列一或多個取代：鹵素、-CN、-OH、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷基、C 3-C 6環烷基、或3-至7-員雜環烷基， 或兩個R X2與彼等所連接之原子一起形成3-至7-員雜環烷基，其中該雜環烷基係隨意地經下列一或多個取代：鹵素、-CN、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、或C 1-C 6烷氧基。
在一些實施態樣中，各R X2獨立地為H、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、或C 1-C 6鹵烷基， 或兩個R X2與彼等所連接之原子一起形成3-至7-員雜環烷基，其中該雜環烷基係隨意地經下列一或多個取代：鹵素、-CN、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、或C 1-C 6烷氧基。
在一些實施態樣中，各R X2獨立地為H、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、或兩個R X2與彼等所連接之原子一起形成3-至7-員雜環烷基，其中該雜環烷基係隨意地經下列一或多個取代：鹵素、   -CN、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、或C 1-C 6烷氧基。
在一些實施態樣中，各R X2獨立地為H、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、C 3-C 6環烷基、或3-至7-員雜環烷基，其中該烷基、烯基、炔基、鹵烷基、環烷基、或雜環烷基係隨意地經下列一或多個取代：鹵素、-CN、-OH、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷基、C 3-C 6環烷基、或3-至7-員雜環烷基。
在一些實施態樣中，各R X2獨立地為H、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、或C 1-C 6鹵烷基。
在一些實施態樣中，各R X2獨立地為H。
在一些實施態樣中，各R X2獨立地為C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、或C 1-C 6鹵烷基。
在一些實施態樣中，各R X2獨立地為C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、或C 1-C 6鹵烷基，其中該烷基、烯基、炔基、或鹵烷基係隨意地經下列一或多個取代：鹵素、-CN、–OH、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷基、C 3-C 6環烷基、或3-至7-員雜環烷基。
在一些實施態樣中，各R X2獨立地為C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、或C 2-C 6炔基。
在一些實施態樣中，各R X2獨立地為C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、或C 2-C 6炔基，其中該烷基、烯基、或炔基係隨意地經下列一或多個取代：鹵素、-CN、-OH、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷基、C 3-C 6環烷基、或3-至7-員雜環烷基。
在一些實施態樣中，各R X2獨立地為C 1-C 6烷基。
在一些實施態樣中，各R X2獨立地為隨意地經下列一或多個取代之C 1-C 6烷基：鹵素、-CN、-OH、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷基、C 3-C 6環烷基、或3-至7-員雜環烷基。
在一些實施態樣中，各R X2獨立地為經下列一或多個取代之C 1-C 6烷基：鹵素、-CN、-OH、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷基、C 3-C 6環烷基、或3-至7-員雜環烷基。
在一些實施態樣中，各R X2獨立地為甲基。在一些實施態樣中，各R X2獨立地為乙基。在一些實施態樣中，各R X2獨立地為丙基。在一些實施態樣中，各R X2獨立地為丁基。在一些實施態樣中，各R X2獨立地為戊基。在一些實施態樣中，各R X2獨立地為己基。在一些實施態樣中，各R X2獨立地為異丙基。在一些實施態樣中，各R X2獨立地為異丁基。在一些實施態樣中，各R X2獨立地為異戊基。在一些實施態樣中，各R X2獨立地為異己基。在一些實施態樣中，各R X2獨立地為二級丁基。在一些實施態樣中，各R X2獨立地為二級戊基。在一些實施態樣中，各R X2獨立地為二級己基。在一些實施態樣中，各R X2獨立地為三級丁基。
在一些實施態樣中，各R X2獨立地為C 2-C 6烯基。
在一些實施態樣中，各R X2獨立地為隨意地經下列一或多個取代之C 2-C 6烯基：鹵素、-CN、–OH、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷基、C 3-C 6環烷基、或3-至7-員雜環烷基。
在一些實施態樣中，各R X2獨立地為經下列一或多個取代之C 2-C 6烯基：鹵素、-CN、–OH、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷基、C 3-C 6環烷基、或3-至7-員雜環烷基。
在一些實施態樣中，各R X2獨立地為C 2烯基。在一些實施態樣中，各R X2獨立地為C 3烯基。在一些實施態樣中，各R X2獨立地為C 4烯基。在一些實施態樣中，各R X2獨立地為C 5烯基。在一些實施態樣中，各R X2獨立地為C 6烯基。
在一些實施態樣中，各R X2獨立地為C 2-C 6炔基。
在一些實施態樣中，各R X2獨立地為隨意地經下列一或多個取代之C 2-C 6炔基：鹵素、-CN、-OH、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷基、C 3-C 6環烷基、或3-至7-員雜環烷基。
在一些實施態樣中，各R X2獨立地為經下列一或多個取代之C 2-C 6炔基：鹵素、-CN、-OH、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷基、C 3-C 6環烷基、或3-至7-員雜環烷基。
在一些實施態樣中，各R X2獨立地為C 2炔基。在一些實施態樣中，各R X2獨立地為C 3炔基。在一些實施態樣中，各R X2獨立地為C 4炔基。在一些實施態樣中，各R X2獨立地為C 5炔基。在一些實施態樣中，各R X2獨立地為C 6炔基。
在一些實施態樣中，各R X2獨立地為C 1-C 6鹵烷基。
在一些實施態樣中，各R X2獨立地為隨意地經下列一或多個取代之C 1-C 6鹵烷基：鹵素、-CN、-OH、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷基、C 3-C 6環烷基、或3-至7-員雜環烷基。
在一些實施態樣中，各R X2獨立地為經下列一或多個取代之C 1-C 6鹵烷基：鹵素、-CN、-OH、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷基、C 3-C 6環烷基、或3-至7-員雜環烷基。
在一些實施態樣中，各R X2獨立地為鹵甲基。在一些實施態樣中，各R X2獨立地為鹵乙基。在一些實施態樣中，各R X2獨立地為鹵丙基。在一些實施態樣中，各R X2獨立地為鹵丁基。在一些實施態樣中，各R X2獨立地為鹵戊基。在一些實施態樣中，各R X2獨立地為鹵己基。
在一些實施態樣中，各R X2獨立地為C 3-C 6環烷基。
在一些實施態樣中，各R X2獨立地為隨意地經下列一或多個取代之C 3-C 6環烷基：鹵素、-CN、-OH、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷基、C 3-C 6環烷基、或3-至7-員雜環烷基。
在一些實施態樣中，各R X2獨立地為經下列一或多個取代之C 3-C 6環烷基：鹵素、-CN、-OH、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷基、C 3-C 6環烷基、或3-至7-員雜環烷基。
在一些實施態樣中，各R X2獨立地為C 3環烷基。在一些實施態樣中，各R X2獨立地為C 4環烷基。在一些實施態樣中，各R X2獨立地為C 5環烷基。在一些實施態樣中，各R X2獨立地為C 6環烷基。
在一些實施態樣中，各R X2獨立地為3-至7-員雜環烷基。
在一些實施態樣中，各R X2獨立地為隨意地經下列一或多個取代之3-至7-員雜環烷基：鹵素、-CN、 -OH、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷基、C 3-C 6環烷基、或3-至7-員雜環烷基。
在一些實施態樣中，各R X2獨立地為經下列一或多個取代之3-至7-員雜環烷基：鹵素、-CN、-OH、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷基、C 3-C 6環烷基、或3-至7-員雜環烷基。
在一些實施態樣中，各R X2獨立地為3-員雜環烷基。在一些實施態樣中，各R X2獨立地為4-員雜環烷基。在一些實施態樣中，各R X2獨立地為5-員雜環烷基。在一些實施態樣中，各R X2獨立地為6-員雜環烷基。在一些實施態樣中，各R X2獨立地為7-員雜環烷基。
在一些實施態樣中，兩個R X2與彼等所連接之原子一起形成3-至7-員雜環烷基。
在一些實施態樣中，兩個R X2與彼等所連接之原子一起形成隨意地經下列一或多個取代之3-至7-員雜環烷基：鹵素、-CN、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、   -N(C 1-C 6烷基) 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、或C 1-C 6烷氧基。
在一些實施態樣中，兩個R X2與彼等所連接之原子一起形成經下列一或多個取代之3-至7-員雜環烷基：鹵素、-CN、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、或C 1-C 6烷氧基。
在一些實施態樣中，兩個R X2與彼等所連接之原子一起形成3-員雜環烷基。
在一些實施態樣中，兩個R X2與彼等所連接之原子一起形成隨意地經下列一或多個取代之3-員雜環烷基：鹵素、-CN、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、或C 1-C 6烷氧基。
在一些實施態樣中，兩個R X2與彼等所連接之原子一起形成經下列一或多個取代之3-員雜環烷基：鹵素、-CN、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、或C 1-C 6烷氧基。
在一些實施態樣中，兩個R X2與彼等所連接之原子一起形成4-員雜環烷基。
在一些實施態樣中，兩個R X2與彼等所連接之原子一起形成隨意地經下列一或多個取代之4-員雜環烷基：鹵素、-CN、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、或C 1-C 6烷氧基。
在一些實施態樣中，兩個R X2與彼等所連接之原子一起形成經下列一或多個取代之4-員雜環烷基：鹵素、-CN、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、或C 1-C 6烷氧基。
在一些實施態樣中，兩個R X2與彼等所連接之原子一起形成5-員雜環烷基。
在一些實施態樣中，兩個R X2與彼等所連接之原子一起形成隨意地經下列一或多個取代之5-員雜環烷基：鹵素、-CN、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、或C 1-C 6烷氧基。
在一些實施態樣中，兩個R X2與彼等所連接之原子一起形成經下列一或多個取代之5-員雜環烷基：鹵素、-CN、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、或C 1-C 6烷氧基。
在一些實施態樣中，兩個R X2與彼等所連接之原子一起形成6-員雜環烷基。
在一些實施態樣中，兩個R X2與彼等所連接之原子一起形成隨意地經下列一或多個取代之6-員雜環烷基：鹵素、-CN、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、或C 1-C 6烷氧基。
在一些實施態樣中，兩個R X2與彼等所連接之原子一起形成經下列一或多個取代之6-員雜環烷基：鹵素、-CN、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、或C 1-C 6烷氧基。
在一些實施態樣中，兩個R X2與彼等所連接之原子一起形成7-員雜環烷基。
在一些實施態樣中，兩個R X2與彼等所連接之原子一起形成隨意地經下列一或多個取代之7-員雜環烷基：鹵素、-CN、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、或C 1-C 6烷氧基。
在一些實施態樣中，兩個R X2與彼等所連接之原子一起形成經下列一或多個取代之7-員雜環烷基：鹵素、-CN、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、或C 1-C 6烷氧基。
在一些實施態樣中，各R Y獨立地為H、鹵素、-CN、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、或C 1-6烷氧基。
在一些實施態樣中，各R Y獨立地為H。
在一些實施態樣中，各R Y獨立地為鹵素、  -CN、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、或C 1-6烷氧基。
在一些實施態樣中，各R Y獨立地為鹵素、  -CN、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、或-N(C 1-C 6烷基) 2。
在一些實施態樣中，各R Y獨立地為鹵素。
在一些實施態樣中，各R Y獨立地為F、Cl、Br、或I。在一些實施態樣中，各R Y獨立地為F、Cl、或Br。在一些實施態樣中，各R Y獨立地為F或Cl。
在一些實施態樣中，各R Y獨立地為F。在一些實施態樣中，各R Y獨立地為Cl。在一些實施態樣中，各R Y獨立地為Br。在一些實施態樣中，各R Y獨立地為I。
在一些實施態樣中，各R Y獨立地為-CN、  -OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、或-N(C 1-C 6烷基) 2。
在一些實施態樣中，各R Y獨立地為-CN。
在一些實施態樣中，各R Y獨立地為-OH。
在一些實施態樣中，各R Y獨立地為-NH 2、  -NH(C 1-C 6烷基)、或-N(C 1-C 6烷基) 2。
在一些實施態樣中，各R Y獨立地為-NH 2。
在一些實施態樣中，各R Y獨立地為-NH(C 1-C 6烷基)。
在一些實施態樣中，各R Y獨立地為-NH(甲基)。在一些實施態樣中，各R Y獨立地為-NH(乙基)。在一些實施態樣中，各R Y獨立地為-NH(丙基)。在一些實施態樣中，各R Y獨立地為-NH(丁基)。在一些實施態樣中，各R Y獨立地為-NH(戊基)。在一些實施態樣中，各R Y獨立地為-NH(己基)。
在一些實施態樣中，各R Y獨立地為-N(C 1-C 6烷基) 2。
在一些實施態樣中，各R Y獨立地為C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、或C 1-6烷氧基。
在一些實施態樣中，各R Y獨立地為C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、或C 2-C 6炔基。
在一些實施態樣中，各R Y獨立地為C 1-C 6烷基。
在一些實施態樣中，各R Y獨立地為甲基。在一些實施態樣中，各R Y獨立地為乙基。在一些實施態樣中，各R Y獨立地為丙基。在一些實施態樣中，各R Y獨立地為丁基。在一些實施態樣中，各R Y獨立地為戊基。在一些實施態樣中，各R Y獨立地為己基。在一些實施態樣中，各R Y獨立地為異丙基。在一些實施態樣中，各R Y獨立地為異丁基。在一些實施態樣中，各R Y獨立地為異戊基。在一些實施態樣中，各R Y獨立地為異己基。在一些實施態樣中，各R Y獨立地為二級丁基。在一些實施態樣中，各R Y獨立地為二級戊基。在一些實施態樣中，各R Y獨立地為二級己基。在一些實施態樣中，各R Y獨立地為三級丁基。
在一些實施態樣中，各R Y獨立地為C 2-C 6烯基。
在一些實施態樣中，各R Y獨立地為C 2烯基。在一些實施態樣中，各R Y獨立地為C 3烯基。在一些實施態樣中，各R Y獨立地為C 4烯基。在一些實施態樣中，各R Y獨立地為C 5烯基。在一些實施態樣中，各R Y獨立地為C 6烯基。
在一些實施態樣中，各R Y獨立地為C 2-C 6炔基。
在一些實施態樣中，各R Y獨立地為C 2炔基。在一些實施態樣中，各R Y獨立地為C 3炔基。在一些實施態樣中，各R Y獨立地為C 4炔基。在一些實施態樣中，各R Y獨立地為C 5炔基。在一些實施態樣中，各R Y獨立地為C 6炔基。
在一些實施態樣中，各R Y獨立地為C 1-C 6鹵烷基或C 1-6烷氧基。
在一些實施態樣中，各R Y獨立地為C 1-C 6鹵烷基。
在一些實施態樣中，各R Y獨立地為鹵甲基。在一些實施態樣中，各R Y獨立地為鹵乙基。在一些實施態樣中，各R Y獨立地為鹵丙基。在一些實施態樣中，各R Y獨立地為鹵丁基。在一些實施態樣中，各R Y獨立地為鹵戊基。在一些實施態樣中，各R Y獨立地為鹵己基。
在一些實施態樣中，各R Y獨立地為C 1-6烷氧基。
在一些實施態樣中，各R Y獨立地為甲氧基。在一些實施態樣中，各R Y獨立地為乙氧基。在一些實施態樣中，各R Y獨立地為丙氧基。在一些實施態樣中，各R Y獨立地為丁氧基。在一些實施態樣中，各R Y獨立地為戊氧基。在一些實施態樣中，各R Y獨立地為己氧基。
在一些實施態樣中，各R Z為H、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、或C 1-C 6鹵烷基。
在一些實施態樣中，R Z為H。
在一些實施態樣中，R Z為C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、或C 1-C 6鹵烷基。
在一些實施態樣中，R Z為C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、或C 2-C 6炔基。
在一些實施態樣中，R Z為C 1-C 6烷基。
在一些實施態樣中，R Z為甲基。在一些實施態樣中，R Z為乙基。在一些實施態樣中，R Z為丙基。在一些實施態樣中，R Z為丁基。在一些實施態樣中，R Z為戊基。在一些實施態樣中，R Z為己基。在一些實施態樣中，R Z為異丙基。在一些實施態樣中，R Z為異丁基。在一些實施態樣中，R Z為異戊基。在一些實施態樣中，R Z為異己基。在一些實施態樣中，R Z為二級丁基。在一些實施態樣中，R Z為二級戊基。在一些實施態樣中，R Z為二級己基。在一些實施態樣中，R Z為三級丁基。
在一些實施態樣中，R Z為C 2-C 6烯基。
在一些實施態樣中，R Z為C 2烯基。在一些實施態樣中，R Z為C 3烯基。在一些實施態樣中，R Z為C 4烯基。在一些實施態樣中，R Z為C 5烯基。在一些實施態樣中，R Z為C 6烯基。
在一些實施態樣中，R Z為C 2-C 6炔基。
在一些實施態樣中，R Z為C 2炔基。在一些實施態樣中，R Z為C 3炔基。在一些實施態樣中，R Z為C 4炔基。在一些實施態樣中，R Z為C 5炔基。在一些實施態樣中，R Z為C 6炔基。
在一些實施態樣中，R Z為C 1-C 6鹵烷基。
在一些實施態樣中，R Z為鹵甲基。在一些實施態樣中，R Z為鹵乙基。在一些實施態樣中，R Z為鹵丙基。在一些實施態樣中，R Z為鹵丁基。在一些實施態樣中，R Z為鹵戊基。在一些實施態樣中，R Z為鹵己基。
在一些實施態樣中，Ar 1為C 6-C 10芳基或5-至10-員雜芳基。
在一些實施態樣中，Ar 1為C 6-C 10芳基或5-至10-員雜芳基，其中該C 6-C 10芳基或5-至10-員雜芳基係隨意地經一或多個R 3取代。
在一些實施態樣中，Ar 1為C 6-C 10芳基。
在一些實施態樣中，Ar 1為隨意地經一或多個R 3取代之C 6-C 10芳基。
在一些實施態樣中，Ar 1為經一或多個R 3取代之C 6-C 10芳基(例如，苯基)。
在一些實施態樣中，Ar 1為經一個R 3取代之C 6-C 10芳基(例如，苯基)。在一些實施態樣中，Ar 1為經兩個R 3取代之C 6-C 10芳基(例如，苯基)。在一些實施態樣中，Ar 1為經三個R 3取代之C 6-C 10芳基(例如，苯基)。
在一些實施態樣中，Ar 1為C 6芳基(例如，苯基)。
在一些實施態樣中，Ar 1為隨意地經一或多個R 3取代之C 6芳基(例如，苯基)。
在一些實施態樣中，Ar 1為經一或多個R 3取代之C 6芳基(例如，苯基)。
在一些實施態樣中，Ar 1為經一個R 3取代之C 6芳基(例如，苯基)。在一些實施態樣中，Ar 1為經兩個R 3取代之C 6芳基(例如，苯基)。在一些實施態樣中，Ar 1為經三個R 3取代之C 6芳基(例如，苯基)。
在一些實施態樣中，Ar 1為苯基。
在一些實施態樣中，Ar 1為隨意地經一或多個R 3取代之苯基。
在一些實施態樣中，Ar 1為經一或多個R 3取代之苯基。
在一些實施態樣中，Ar 1為經一個R 3取代之苯基。在一些實施態樣中，Ar 1為經兩個R 3取代之苯基。在一些實施態樣中，Ar 1為經三個R 3取代之苯基。
在一些實施態樣中，Ar 1為隨意地經一或多個取代之苯基鹵基(例如，F、Cl、或Br)。
在一些實施態樣中，Ar 1為經一或多個鹵基(例如，F、Cl、或Br)取代之苯基。
在一些實施態樣中，Ar 1為經一個鹵基(例如，F、Cl、或Br)取代之苯基。在一些實施態樣中，Ar 1為經兩個鹵基(例如，F、Cl、或Br)取代之苯基。在一些實施態樣中，Ar 1為經三個鹵基(例如，F、Cl、或Br)取代之苯基。
在一些實施態樣中，Ar 1為C 8芳基。
在一些實施態樣中，Ar 1為隨意地經一或多個R 3取代之C 8芳基。
在一些實施態樣中，Ar 1為經一或多個R 3取代之C 8芳基(例如，苯基)。
在一些實施態樣中，Ar 1為經一個R 3取代之C 8芳基(例如，苯基)。在一些實施態樣中，Ar 1為經兩個R 3取代之C 8芳基(例如，苯基)。在一些實施態樣中，Ar 1為經三個R 3取代之C 8芳基(例如，苯基)。
在一些實施態樣中，Ar 1為C 10芳基。
在一些實施態樣中，Ar 1為隨意地經一或多個R 3取代之C 10芳基。
在一些實施態樣中，Ar 1為經一或多個R 3取代之C 10芳基(例如，苯基)。
在一些實施態樣中，Ar 1為經一個R 3取代之C 10芳基(例如，苯基)。在一些實施態樣中，Ar 1為經兩個R 3取代之C 10芳基(例如，苯基)。在一些實施態樣中，Ar 1為經三個R 3取代之C 10芳基(例如，苯基)。
在一些實施態樣中，Ar 1為5-至10-員雜芳基。
在一些實施態樣中，Ar 1為隨意地經一或多個R 3取代之5-至10-員雜芳基。
在一些實施態樣中，Ar 1為經一或多個R 3取代之5-至10-員雜芳基。
在一些實施態樣中，Ar 1為經一個R 3取代之5-至10-員雜芳基。在一些實施態樣中，Ar 1為經兩個R 3取代之5-至10-員雜芳基。在一些實施態樣中，Ar 1為經三個R 3取代之5-至10-員雜芳基。
在一些實施態樣中，Ar 1為5-員雜芳基。
在一些實施態樣中，Ar 1為隨意地經一或多個R 3取代之5-員雜芳基。
在一些實施態樣中，Ar 1為經一或多個R 3取代之5-員雜芳基。
在一些實施態樣中，Ar 1為經一個R 3取代之5-員雜芳基。在一些實施態樣中，Ar 1為經兩個R 3取代之5-員雜芳基。在一些實施態樣中，Ar 1為經三個R 3取代之5-員雜芳基。
在一些實施態樣中，Ar 1為噻唑基。
在一些實施態樣中，Ar 1為隨意地經一或多個R 3取代之噻唑基。
在一些實施態樣中，Ar 1為經一或多個R 3取代之噻唑基。
在一些實施態樣中，Ar 1為經一個R 3取代之噻唑基。在一些實施態樣中，Ar 1為經兩個R 3取代之噻唑基。在一些實施態樣中，Ar 1為經三個R 3取代之噻唑基。
在一些實施態樣中，Ar 1為6-員雜芳基。
在一些實施態樣中，Ar 1為隨意地經一或多個R 3取代之6-員雜芳基。
在一些實施態樣中，Ar 1為經一或多個R 3取代之6-員雜芳基。
在一些實施態樣中，Ar 1為經一個R 3取代之6-員雜芳基。在一些實施態樣中，Ar 1為經兩個R 3取代之6-員雜芳基。在一些實施態樣中，Ar 1為經三個R 3取代之6-員雜芳基。
在一些實施態樣中，Ar 1為吡啶基。
在一些實施態樣中，Ar 1為隨意地經一或多個R 3取代之吡啶基。
在一些實施態樣中，Ar 1為經一或多個R 3取代之吡啶基。
在一些實施態樣中，Ar 1為經一個R 3取代之吡啶基。在一些實施態樣中，Ar 1為經兩個R 3取代之吡啶基。在一些實施態樣中，Ar 1為經三個R 3取代之吡啶基。
在一些實施態樣中，Ar 1為7-員雜芳基。
在一些實施態樣中，Ar 1為隨意地經一或多個R 3取代之7-員雜芳基。
在一些實施態樣中，Ar 1為經一或多個R 3取代之7-員雜芳基。
在一些實施態樣中，Ar 1為經一個R 3取代之7-員雜芳基。在一些實施態樣中，Ar 1為經兩個R 3取代之7-員雜芳基。在一些實施態樣中，Ar 1為經三個R 3取代之7-員雜芳基。
在一些實施態樣中，Ar 1為8-員雜芳基。
在一些實施態樣中，Ar 1為隨意地經一或多個R 3取代之8-員雜芳基。
在一些實施態樣中，Ar 1為經一或多個R 3取代之8-員雜芳基。
在一些實施態樣中，Ar 1為經一個R 3取代之8-員雜芳基。在一些實施態樣中，Ar 1為經兩個R 3取代之8-員雜芳基。在一些實施態樣中，Ar 1為經三個R 3取代之8-員雜芳基。
在一些實施態樣中，Ar 1為9-員雜芳基。
在一些實施態樣中，Ar 1為隨意地經一或多個R 3取代之9-員雜芳基。
在一些實施態樣中，Ar 1為經一或多個R 3取代之9-員雜芳基。
在一些實施態樣中，Ar 1為經一個R 3取代之9-員雜芳基。在一些實施態樣中，Ar 1為經兩個R 3取代之9-員雜芳基。在一些實施態樣中，Ar 1為經三個R 3取代之9-員雜芳基。
在一些實施態樣中，Ar 1為10-員雜芳基。
在一些實施態樣中，Ar 1為隨意地經一或多個R 3取代之10-員雜芳基。
在一些實施態樣中，Ar 1為經一或多個R 3取代之10-員雜芳基。
在一些實施態樣中，Ar 1為經一個R 3取代之10-員雜芳基。在一些實施態樣中，Ar 1為經兩個R 3取代之10-員雜芳基。在一些實施態樣中，Ar 1為經三個R 3取代之10-員雜芳基。
在一些實施態樣中，R 1為-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、-S(C 1-C 6烷基)、-S(C 6-C 10芳基)、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6烷氧基、C 6-C 10芳基、5-至10-員雜芳基、C 3-C 7環烷基、3-至7-員雜環烷基、-O-(C 6-C 10芳基)、-O-(5-至10-員雜芳基)、-O-(C 3-C 10環烷基)、-O-(3-至7-員雜環烷基)、  -NH-(C 6-C 10芳基)、-NH-(5-至10-員雜芳基)、-NH-(C 3-C 10環烷基)、或-NH-(3-至7-員雜環烷基)。
在一些實施態樣中，R 1為-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、-N(C 1-C 6烷基)(C 3-C 10環烷基)、 -S(C 1-C 6烷基)、-S(C 6-C 10芳基)、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6烷氧基、C 6-C 10芳基、5-至10-員雜芳基、C 3-C 7環烷基、3-至7-員雜環烷基、-O-(C 6-C 10芳基)、-O-(5-至10-員雜芳基)、-O-(C 3-C 10環烷基)、-O-(3-至7-員雜環烷基)、-NH-(C 6-C 10芳基)、-NH-(5-至10-員雜芳基)、-NH-(C 3-C 10環烷基)、或-NH-(3-至7-員雜環烷基)。
在一些實施態樣中，R 1為-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、-S(C 1-C 6烷基)、-S(C 6-C 10芳基)、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6烷氧基、C 6-C 10芳基、5-至10-員雜芳基、C 3-C 7環烷基、3-至7-員雜環烷基、-O-(C 6-C 10芳基)、-O-(5-至10-員雜芳基)、-O-(C 3-C 10環烷基)、-O-(3-至7-員雜環烷基)、  -NH-(C 6-C 10芳基)、-NH-(5-至10-員雜芳基)、-NH-(C 3-C 10環烷基)、或-NH-(3-至7-員雜環烷基)，其中該烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、環烷基、和雜環烷基係隨意地經一或多個R 1S取代。
在一些實施態樣中，R 1為-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、-N(C 1-C 6烷基)(C 3-C 10環烷基)、 -S(C 1-C 6烷基)、或-S(C 6-C 10芳基)。
在一些實施態樣中，R 1為-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、-S(C 1-C 6烷基)、或-S(C 6-C 10芳基)。
在一些實施態樣中，R 1為-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、或-N(C 1-C 6烷基) 2、或-N(C 1-C 6烷基)(C 3-C 10環烷基)。
在一些實施態樣中，R 1為-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、或-N(C 1-C 6烷基) 2。
在一些實施態樣中，R 1為-NH 2。
在一些實施態樣中，R 1為-NH(C 1-C 6烷基)。
在一些實施態樣中，R 1為-NH(甲基)。在一些實施態樣中，R 1為-NH(乙基)。在一些實施態樣中，R 1為-NH(丙基)。在一些實施態樣中，R 1為-NH(丁基)。在一些實施態樣中，R 1為-NH(戊基)。在一些實施態樣中，R 1為-NH(己基)。
在一些實施態樣中，R 1為-N(C 1-C 6烷基) 2。
在一些實施態樣中，R 1為-N(C 1-C 6烷基)(C 3-C 10環烷基)。
在一些實施態樣中，R 1為-N(C 1-C 6烷基)(C 3環烷基)。在一些實施態樣中，R 1為-N(C 1-C 6烷基)(C 4環烷基)。在一些實施態樣中，R 1為-N(C 1-C 6烷基)(C 5環烷基)。在一些實施態樣中，R 1為-N(C 1-C 6烷基)(C 6環烷基)。在一些實施態樣中，R 1為-N(C 1-C 6烷基)(C 7環烷基)。在一些實施態樣中，R 1為-N(C 1-C 6烷基)(C 8環烷基)。在一些實施態樣中，R 1為-N(C 1-C 6烷基)(C 9環烷基)。在一些實施態樣中，R 1為-N(C 1-C 6烷基)(C 10環烷基)。
在一些實施態樣中，R 1為-S(C 1-C 6烷基)或  -S(C 6-C 10芳基)。
在一些實施態樣中，R 1為-S(C 1-C 6烷基)。
在一些實施態樣中，R 1為-S(甲基)。在一些實施態樣中，R 1為-S(乙基)。在一些實施態樣中，R 1為  -S(丙基)。在一些實施態樣中，R 1為-S(丁基)。在一些實施態樣中，R 1為-S(庚基)。在一些實施態樣中，R 1為-S(己基)。
在一些實施態樣中，R 1為-S(C 6-C 10芳基)。
在一些實施態樣中，R 1為-S(C 6芳基)。在一些實施態樣中，R 1為-S(C 8芳基)。在一些實施態樣中，R 1為-S(C 10芳基)。
在一些實施態樣中，R 1為C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6烷氧基、C 6-C 10芳基、5-至10-員雜芳基、C 3-C 7環烷基、3-至7-員雜環烷基、-O-(C 6-C 10芳基)、-O-(5-至10-員雜芳基)、-O-(C 3-C 10環烷基)、-O-(3-至7-員雜環烷基)、-NH-(C 6-C 10芳基)、  -NH-(5-至10-員雜芳基)、-NH-(C 3-C 10環烷基)、或-NH-(3-至7-員雜環烷基)。
在一些實施態樣中，R 1為C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6烷氧基、C 6-C 10芳基、5-至10-員雜芳基、C 3-C 7環烷基、3-至7-員雜環烷基、-O-(C 6-C 10芳基)、-O-(5-至10-員雜芳基)、-O-(C 3-C 10環烷基)、-O-(3-至7-員雜環烷基)、-NH-(C 6-C 10芳基)、  -NH-(5-至10-員雜芳基)、-NH-(C 3-C 10環烷基)、或-NH-(3-至7-員雜環烷基)，其中該烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、環烷基、和雜環烷基係隨意地經一或多個R 1S取代。
在一些實施態樣中，R 1為C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、或C 1-C 6烷氧基。
在一些實施態樣中，R 1為C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、或C 1-C 6烷氧基，其中該烷基、烯基、或炔基係隨意地經一或多個R 1S取代。
在一些實施態樣中，R 1為C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、或C 1-C 6烷氧基，其中該烷基、烯基、或炔基係經一或多個R 1S取代。
在一些實施態樣中，R 1為C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、或C 1-C 6烷氧基，其中該烷基、烯基、或炔基係經一個R 1S取代。
在一些實施態樣中，R 1為C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、或C 1-C 6烷氧基，其中該烷基、烯基、或炔基係經兩個R 1S取代。
在一些實施態樣中，R 1為C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、或C 1-C 6烷氧基，其中該烷基、烯基、或炔基係經三個R 1S取代。
在一些實施態樣中，R 1為C 1-C 6烷基。
在一些實施態樣中，R 1為甲基。在一些實施態樣中，R 1為乙基。在一些實施態樣中，R 1為丙基。在一些實施態樣中，R 1為丁基。在一些實施態樣中，R 1為戊基。在一些實施態樣中，R 1為己基。在一些實施態樣中，R 1為異丙基。在一些實施態樣中，R 1為異丁基。在一些實施態樣中，R 1為異戊基。在一些實施態樣中，R 1為異己基。在一些實施態樣中，R 1為二級丁基。在一些實施態樣中，R 1為二級戊基。在一些實施態樣中，R 1為二級己基。在一些實施態樣中，R 1為三級丁基。
在一些實施態樣中，R 1為隨意地經一或多個R 1S取代之C 1-C 6烷基。
在一些實施態樣中，R 1為經一或多個R 1S取代之C 1-C 6烷基。
在一些實施態樣中，R 1為經一個R 1S取代之C 1-C 6烷基。
在一些實施態樣中，R 1為經兩個R 1S取代之C 1-C 6烷基。
在一些實施態樣中，R 1為經三個R 1S取代之C 1-C 6烷基。
在一些實施態樣中，R 1為C 2-C 6烯基。
在一些實施態樣中，R 1為C 2烯基。在一些實施態樣中，R 1為C 3烯基。在一些實施態樣中，R 1為C 4烯基。在一些實施態樣中，R 1為C 5烯基。在一些實施態樣中，R 1為C 6烯基。
在一些實施態樣中，R 1為隨意地經一或多個R 1S取代之C 2-C 6烯基。
在一些實施態樣中，R 1為經一或多個R 1S取代之C 2-C 6烯基。
在一些實施態樣中，R 1為經一個R 1S取代之C 2-C 6烯基。
在一些實施態樣中，R 1為經兩個R 1S取代之C 2-C 6烯基。
在一些實施態樣中，R 1為經三個R 1S取代之C 2-C 6烯基。
在一些實施態樣中，R 1為C 2-C 6炔基。
在一些實施態樣中，R 1為C 2炔基。在一些實施態樣中，R 1為C 3炔基。在一些實施態樣中，R 1為C 4炔基。在一些實施態樣中，R 1為C 5炔基。在一些實施態樣中，R 1為C 6炔基。
在一些實施態樣中，R 1為隨意地經一或多個R 1S取代之C 2-C 6炔基。
在一些實施態樣中，R 1為經一或多個R 1S取代之C 2-C 6炔基。
在一些實施態樣中，R 1為經一個R 1S取代之C 2-C 6炔基。
在一些實施態樣中，R 1為經兩個R 1S取代之C 2-C 6炔基。
在一些實施態樣中，R 1為經三個R 1S取代之C 2-C 6炔基。
在一些實施態樣中，R 1為C 1-C 6鹵烷基。
在一些實施態樣中，R 1為鹵甲基。在一些實施態樣中，R 1為鹵乙基。在一些實施態樣中，R 1為鹵丙基。在一些實施態樣中，R 1為鹵丁基。在一些實施態樣中，R 1為鹵戊基。在一些實施態樣中，R 1為鹵己基。
在一些實施態樣中，R 1為隨意地經一或多個R 1S取代之C 1-C 6鹵烷基。
在一些實施態樣中，R 1為經一或多個R 1S取代之C 1-C 6鹵烷基。
在一些實施態樣中，R 1為經一個R 1S取代之C 1-C 6鹵烷基。
在一些實施態樣中，R 1為經兩個R 1S取代之C 1-C 6鹵烷基。
在一些實施態樣中，R 1為經三個R 1S取代之C 1-C 6鹵烷基。
在一些實施態樣中，R 1為C 1-C 6烷氧基。
在一些實施態樣中，R 1為甲氧基。在一些實施態樣中，R 1為乙氧基。在一些實施態樣中，R 1為丙氧基。在一些實施態樣中，R 1為丁氧基。在一些實施態樣中，R 1為戊氧基。在一些實施態樣中，R 1為己氧基。
在一些實施態樣中，R 1為隨意地經一或多個R 1S取代之C 1-C 6烷氧基。
在一些實施態樣中，R 1為經一或多個R 1S取代之C 1-C 6烷氧基。
在一些實施態樣中，R 1為經一個R 1S取代之C 1-C 6烷氧基。
在一些實施態樣中，R 1為經兩個R 1S取代之C 1-C 6烷氧基。
在一些實施態樣中，R 1為經三個R 1S取代之C 1-C 6烷氧基。
在一些實施態樣中，R 1為C 6-C 10芳基、5-至10-員雜芳基、C 3-C 7環烷基、或3-至7-員雜環烷基。
在一些實施態樣中，R 1為C 6-C 10芳基、5-至10-員雜芳基、C 3-C 7環烷基、或3-至7-員雜環烷基，其中該芳基、雜芳基、環烷基、和雜環烷基係隨意地經一或多個R 1S取代。
在一些實施態樣中，R 1為C 6-C 10芳基、5-至10-員雜芳基、C 3-C 7環烷基、或3-至7-員雜環烷基，其中該芳基、雜芳基、環烷基、和雜環烷基係經一或多個R 1S取代。
在一些實施態樣中，R 1為C 6-C 10芳基、5-至10-員雜芳基、C 3-C 7環烷基、或3-至7-員雜環烷基，其中該芳基、雜芳基、環烷基、和雜環烷基係經一個R 1S取代。
在一些實施態樣中，R 1為C 6-C 10芳基、5-至10-員雜芳基、C 3-C 7環烷基、或3-至7-員雜環烷基，其中該芳基、雜芳基、環烷基、和雜環烷基係經兩個R 1S取代。
在一些實施態樣中，R 1為C 6-C 10芳基、5-至10-員雜芳基、C 3-C 7環烷基、或3-至7-員雜環烷基，其中該芳基、雜芳基、環烷基、和雜環烷基係經三個R 1S取代。
在一些實施態樣中，R 1為C 6-C 10芳基。
在一些實施態樣中，R 1為C 6芳基(例如，苯基)。在一些實施態樣中，R 1為C 8芳基。在一些實施態樣中，R 1為C 10芳基。
在一些實施態樣中，R 1為隨意地經一或多個R 1S取代之C 6-C 10芳基。
在一些實施態樣中，R 1為經一或多個R 1S取代之C 6-C 10芳基。
在一些實施態樣中，R 1為經一個R 1S取代之C 6-C 10芳基。在一些實施態樣中，R 1為經兩個R 1S取代之C 6-C 10芳基。在一些實施態樣中，R 1為經三個R 1S取代之C 6-C 10芳基。
在一些實施態樣中，R 1為5-至10-員雜芳基。
在一些實施態樣中，R 1為5-員雜芳基。在一些實施態樣中，R 1為6-員雜芳基。在一些實施態樣中，R 1為7-員雜芳基。在一些實施態樣中，R 1為8-員雜芳基。在一些實施態樣中，R 1為9-員雜芳基。在一些實施態樣中，R 1為10-員雜芳基。
在一些實施態樣中，R 1為隨意地經一或多個R 1S取代之5-至10-員雜芳基。
在一些實施態樣中，R 1為經一或多個R 1S取代之5-至10-員雜芳基。
在一些實施態樣中，R 1為經一個R 1S取代之5-至10-員雜芳基。在一些實施態樣中，R 1為經兩個R 1S取代之5-至10-員雜芳基。在一些實施態樣中，R 1為經三個R 1S取代之5-至10-員雜芳基。
在一些實施態樣中，R 1為C 3-C 7環烷基。
在一些實施態樣中，R 1為環丙基。在一些實施態樣中，R 1為環丁基。在一些實施態樣中，R 1為環戊基。在一些實施態樣中，R 1為環己基。在一些實施態樣中，R 1為環庚基。
在一些實施態樣中，R 1為隨意地經一或多個R 1S取代之C 3-C 7環烷基。
在一些實施態樣中，R 1為經一或多個R 1S取代之C 3-C 7環烷基。
在一些實施態樣中，R 1為經一個R 1S取代之C 3-C 7環烷基。在一些實施態樣中，R 1為經兩個R 1S取代之C 3-C 7環烷基。在一些實施態樣中，R 1為經三個R 1S取代之C 3-C 7環烷基。
在一些實施態樣中，R 1為3-至7-員雜環烷基。
在一些實施態樣中，R 1為3-員雜環烷基。在一些實施態樣中，R 1為4-員雜環烷基。在一些實施態樣中，R 1為5-員雜環烷基。在一些實施態樣中，R 1為6-員雜環烷基。在一些實施態樣中，R 1為7-員雜環烷基。
在一些實施態樣中，R 1為隨意地經一或多個R 1S取代之3-至7-員雜環烷基。
在一些實施態樣中，R 1為經一或多個R 1S取代之3-至7-員雜環烷基。
在一些實施態樣中，R 1為經一個R 1S取代之3-至7-員雜環烷基。在一些實施態樣中，R 1為經兩個R 1S取代之3-至7-員雜環烷基。在一些實施態樣中，R 1為經三個R 1S取代之3-至7-員雜環烷基。
在一些實施態樣中，當R 1為雜環烷基皢時，R 1係經由氮原子鍵結。
在一些實施態樣中，R 1為-O-(C 6-C 10芳基)、-O-(5-至10-員雜芳基)、-O-(C 3-C 10環烷基)、-O-(3-至7-員雜環烷基)、-NH-(C 6-C 10芳基)、-NH-(5-至10-員雜芳基)、-NH-(C 3-C 10環烷基)、或-NH-(3-至7-員雜環烷基)。
在一些實施態樣中，R 1為-O-(C 6-C 10芳基)、-O-(5-至10-員雜芳基)、-O-(C 3-C 10環烷基)、或-O-(3-至7-員雜環烷基)。
在一些實施態樣中，R 1為-O-(C 6-C 10芳基)。
在一些實施態樣中，R 1為-O-(C 6芳基)。在一些實施態樣中，R 1為-O-(C 8芳基)。在一些實施態樣中，R 1為-O-(C 10芳基)。
在一些實施態樣中，R 1為-O-(5-至10-員雜芳基)。
在一些實施態樣中，R 1為-O-(5-員雜芳基)。在一些實施態樣中，R 1為-O-(6-員雜芳基)。在一些實施態樣中，R 1為-O-(7-員雜芳基)。在一些實施態樣中，R 1為  -O-(8-員雜芳基)。在一些實施態樣中，R 1為-O-(9-員雜芳基)。在一些實施態樣中，R 1為-O-(10-員雜芳基)。
在一些實施態樣中，R 1為-O-(C 3-C 10環烷基)。
在一些實施態樣中，R 1為-O-(C 3環烷基)。在一些實施態樣中，R 1為-O-(C 4環烷基)。在一些實施態樣中，R 1為-O-(C 5環烷基)。在一些實施態樣中，R 1為-O-(C 6環烷基)。在一些實施態樣中，R 1為-O-(C 7環烷基)。在一些實施態樣中，R 1為-O-(C 8環烷基)。在一些實施態樣中，R 1為-O-(C 9環烷基)。在一些實施態樣中，R 1為-O-(C 10環烷基)。
在一些實施態樣中，R 1為-O-(3-至7-員雜環烷基)。
在一些實施態樣中，R 1為-O-(3-員雜環烷基)。在一些實施態樣中，R 1為-O-(4-員雜環烷基)。在一些實施態樣中，R 1為-O-(5-員雜環烷基)。在一些實施態樣中，R 1為-O-(6-員雜環烷基)。在一些實施態樣中，R 1為  -O-(7-員雜環烷基)。
在一些實施態樣中，R 1為-NH-(C 6-C 10芳基)、-NH-(5-至10-員雜芳基)、-NH-(C 3-C 10環烷基)、或  -NH-(3-至7-員雜環烷基)。
在一些實施態樣中，R 1為-NH-(C 6-C 10芳基)。
在一些實施態樣中，R 1為-NH-(C 6芳基)。在一些實施態樣中，R 1為-NH-(C 8芳基)。在一些實施態樣中，R 1為-NH-(C 10芳基)。
在一些實施態樣中，R 1為-NH-(5-至10-員雜芳基)。
在一些實施態樣中，R 1為-NH-(5-員雜芳基)。在一些實施態樣中，R 1為-NH-(6-員雜芳基)。在一些實施態樣中，R 1為-NH-(7-員雜芳基)。在一些實施態樣中，R 1為-NH-(8-員雜芳基)。在一些實施態樣中，R 1為-NH-(9-員雜芳基)。在一些實施態樣中，R 1為-NH-(10-員雜芳基)。
在一些實施態樣中，R 1為-NH-(C 3-C 10環烷基)。
在一些實施態樣中，R 1為-NH-(C 3環烷基)。在一些實施態樣中，R 1為-NH-(C 4環烷基)。在一些實施態樣中，R 1為-NH-(C 5環烷基)。在一些實施態樣中，R 1為  -NH-(C 6環烷基)。在一些實施態樣中，R 1為-NH-(C 7環烷基)。在一些實施態樣中，R 1為-NH-(C 8環烷基)。在一些實施態樣中，R 1為-NH-(C 9環烷基)。在一些實施態樣中，R 1為-NH-(C 10環烷基)。
在一些實施態樣中，R 1為-NH-(3-至7-員雜環烷基)。
在一些實施態樣中，R 1為-NH-(3-員雜環烷基)。在一些實施態樣中，R 1為-NH-(4-員雜環烷基)。在一些實施態樣中，R 1為-NH-(5-員雜環烷基)。在一些實施態樣中，R 1為-NH-(6-員雜環烷基)。在一些實施態樣中，R 1為-NH-(7-員雜環烷基)。
在一些實施態樣中，R 1為甲基、異丙基、乙基、-CF 3、-CHF 2、CH 2F、-CF 2CH 3、-CF(CH 3) 2、環丙基、或氟環丙基。
在一些實施態樣中，R 1為甲基、乙基、-CF 3、CHF 2、或CH 2F。
在一些實施態樣中，R 1為甲基或乙基。
在一些實施態樣中，R 1為-CF 3、CHF 2、或CH 2F。
在一些實施態樣中，各R 1S獨立地為側氧基、鹵素、-CN、-OH、-O-(CH 2) 2-OC 1-C 6烷基、-NH 2、  -NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、-S(C 1-C 6烷基)、     -SO 2(C 1-C 6烷基)、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 7環烷基、或3-至7-員雜環烷基。
在一些實施態樣中，各R 1S獨立地為側氧基、鹵素、-CN、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、-S(C 1-C 6烷基)、-SO 2(C 1-C 6烷基)、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 7環烷基、或3-至7-員雜環烷基。
在一些實施態樣中，各R 1S獨立地為側氧基、鹵素、或-CN。
在一些實施態樣中，各R 1S獨立地為側氧基。
在一些實施態樣中，各R 1S獨立地為鹵素。
在一些實施態樣中，各R 1S獨立地為F、Cl、Br、或I。在一些實施態樣中，各R 1S獨立地為F、Cl、或Br。在一些實施態樣中，各R 1S獨立地為F或Cl。
在一些實施態樣中，各R 1S獨立地為F。在一些實施態樣中，各R 1S獨立地為Cl。在一些實施態樣中，各R 1S獨立地為Br。在一些實施態樣中，各R 1S獨立地為I。
在一些實施態樣中，各R 1S獨立地為-CN。
在一些實施態樣中，各R 1S獨立地為-OH、  -O-(CH 2) 2-OC 1-C 6烷基、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、-S(C 1-C 6烷基)、或-SO 2(C 1-C 6烷基)。
在一些實施態樣中，各R 1S獨立地為-OH、  -NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、-S(C 1-C 6烷基)、或-SO 2(C 1-C 6烷基)。
在一些實施態樣中，各R 1S獨立地為-OH。
在一些實施態樣中，各R 1S獨立地為 -O-(CH 2) 2-OC 1-C 6烷基。
在一些實施態樣中，各R 1S獨立地為-NH 2、 -NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、-S(C 1-C 6烷基)、或   -SO 2(C 1-C 6烷基)。
在一些實施態樣中，各R 1S獨立地為-NH 2、 -NH(C 1-C 6烷基)、或-N(C 1-C 6烷基) 2。
在一些實施態樣中，各R 1S獨立地為-NH 2。
在一些實施態樣中，各R 1S獨立地為-NH(C 1-C 6烷基)。
在一些實施態樣中，各R 1S獨立地為-NH(甲基)。在一些實施態樣中，各R 1S獨立地為-NH(乙基)。在一些實施態樣中，各R 1S獨立地為-NH(丙基)。在一些實施態樣中，各R 1S獨立地為-NH(丁基)。在一些實施態樣中，各R 1S獨立地為-NH(戊基)。在一些實施態樣中，各R 1S獨立地為-NH(己基)。
在一些實施態樣中，各R 1S獨立地為-N(C 1-C 6烷基) 2。
在一些實施態樣中，各R 1S獨立地為-S(C 1-C 6烷基)或-SO 2(C 1-C 6烷基)。
在一些實施態樣中，各R 1S獨立地為-S(C 1-C 6烷基)。
在一些實施態樣中，各R 1S獨立地為-S(甲基)。在一些實施態樣中，各R 1S獨立地為-S(乙基)。在一些實施態樣中，各R 1S獨立地為-S(丙基)。在一些實施態樣中，各R 1S獨立地為-S(丁基)。在一些實施態樣中，各R 1S獨立地為-S(庚基)。在一些實施態樣中，各R 1S獨立地為  -S(己基)。
在一些實施態樣中，各R 1S獨立地為-SO 2(C 1-C 6烷基)。
在一些實施態樣中，各R 1S獨立地為-SO 2(甲基)。在一些實施態樣中，各R 1S獨立地為-SO 2(乙基)。在一些實施態樣中，各R 1S獨立地為-SO 2(丙基)。在一些實施態樣中，各R 1S獨立地為-SO 2(丁基)。在一些實施態樣中，各R 2S獨立地為-SO 2(庚基)。在一些實施態樣中，各R 1S獨立地為-SO 2(己基)。
在一些實施態樣中，各R 1S獨立地為C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 7環烷基、或3-至7-員雜環烷基。
在一些實施態樣中，各R 1S獨立地為C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、或C 1-C 6烷氧基。
在一些實施態樣中，各R 1S獨立地為C 1-C 6烷基。
在一些實施態樣中，各R 1S獨立地為甲基。在一些實施態樣中，各R 1S獨立地為乙基。在一些實施態樣中，各R 1S獨立地為丙基。在一些實施態樣中，各R 1S獨立地為丁基。在一些實施態樣中，各R 1S獨立地為戊基。在一些實施態樣中，各R 1S獨立地為己基。在一些實施態樣中，各R 1S獨立地為異丙基。在一些實施態樣中，各R 1S獨立地為異丁基。在一些實施態樣中，各R 1S獨立地為異戊基。在一些實施態樣中，各R 1S獨立地為異己基。在一些實施態樣中，各R 1S獨立地為二級丁基。在一些實施態樣中，各R 1S獨立地為二級戊基。在一些實施態樣中，各R 1S獨立地為二級己基。在一些實施態樣中，各R 1S獨立地為三級丁基。
在一些實施態樣中，各R 1S獨立地為C 2-C 6烯基。
在一些實施態樣中，各R 1S獨立地為C 2烯基。在一些實施態樣中，各R 1S獨立地為C 3烯基。在一些實施態樣中，各R 1S獨立地為C 4烯基。在一些實施態樣中，各R 1S獨立地為C 5烯基。在一些實施態樣中，各R 1S獨立地為C 6烯基。
在一些實施態樣中，各R 1S獨立地為C 2-C 6炔基。
在一些實施態樣中，各R 1S獨立地為C 2炔基。在一些實施態樣中，各R 1S獨立地為C 3炔基。在一些實施態樣中，各R 1S獨立地為C 4炔基。在一些實施態樣中，各R 1S獨立地為C 5炔基。在一些實施態樣中，各R 1S獨立地為C 6炔基。
在一些實施態樣中，各R 1S獨立地為C 1-C 6烷氧基。
在一些實施態樣中，各R 1S獨立地為甲氧基。在一些實施態樣中，各R 1S獨立地為乙氧基。在一些實施態樣中，各R 1S獨立地為丙氧基。在一些實施態樣中，各R 1S獨立地為丁氧基。在一些實施態樣中，各R 1S獨立地為戊氧基。在一些實施態樣中，各R 1S獨立地為己氧基。
在一些實施態樣中，各R 1S獨立地為C 3-C 7環烷基或3-至7-員雜環烷基。
在一些實施態樣中，各R 1S獨立地為C 3-C 7環烷基。
在一些實施態樣中，各R 1S獨立地為環丙基。在一些實施態樣中，各R 1S獨立地為環丁基。在一些實施態樣中，各R 1S獨立地為環戊基。在一些實施態樣中，各R 1S獨立地為環己基。在一些實施態樣中，各R 1S獨立地為環庚基。在一些實施態樣中，各R 1S獨立地為環辛基。
在一些實施態樣中，各R 1S獨立地為3-至7-員雜環烷基。
在一些實施態樣中，各R 1S獨立地為3-員雜環烷基。在一些實施態樣中，各R 1S獨立地為4-員雜環烷基。在一些實施態樣中，各R 1S獨立地為5-員雜環烷基。在一些實施態樣中，各R 1S獨立地為6-員雜環烷基。在一些實施態樣中，各R 1S獨立地為7-員雜環烷基。
在一些實施態樣中，R 2為鹵素、-CN、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、-SH、 -S(C 1-C 6烷基)、-SO 2(C 1-C 6烷基)、-S(C 6-C 10芳基)、    -SO 2(C 6-C 10芳基)、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6烷氧基、C 6-C 10芳基、5-至10-員雜芳基、C 3-C 7環烷基、3-至7-員雜環烷基、-O-(C 6-C 10芳基)、-O-(5-至10-員雜芳基)、-O-(C 3-C 10環烷基)、-O-(3-至7-員雜環烷基)、-NH-(C 6-C 10芳基)、-NH-(5-至10-員雜芳基)、-NH-(C 3-C 10環烷基)、或-NH-(3-至7-員雜環烷基)。
在一些實施態樣中，R 2為鹵素、-CN、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、-SH、 -S(C 1-C 6烷基)、-SO 2(C 1-C 6烷基)、-S(C 6-C 10芳基)、    -SO 2(C 6-C 10芳基)、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6烷氧基、C 6-C 10芳基、5-至10-員雜芳基、C 3-C 7環烷基、3-至7-員雜環烷基、-O-(C 6-C 10芳基)、-O-(5-至10-員雜芳基)、-O-(C 3-C 10環烷基)、-O-(3-至7-員雜環烷基)、-NH-(C 6-C 10芳基)、-NH-(5-至10-員雜芳基)、-NH-(C 3-C 10環烷基)、或-NH-(3-至7-員雜環烷基)，其中該烷基、烯基、芳基、雜芳基、環烷基、和雜環烷基係隨意地經一或多個R 2S取代。
在一些實施態樣中，R 2為鹵素或-CN。
在一些實施態樣中，R 2為鹵素。
在一些實施態樣中，R 2為F、Cl、Br、或I。在一些實施態樣中，R 2為F、Cl、或Br。在一些實施態樣中，R 2為F或Cl。
在一些實施態樣中，R 2為F。在一些實施態樣中，R 2為Cl。在一些實施態樣中，R 2為Br。在一些實施態樣中，R 2為I。
在一些實施態樣中，R 2為-CN。
在一些實施態樣中，R 2為-OH、-NH 2、    -NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、-SH、-S(C 1-C 6烷基)、-SO 2(C 1-C 6烷基)、-S(C 6-C 10芳基)、-SO 2(C 6-C 10芳基)、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6烷氧基、C 6-C 10芳基、5-至10-員雜芳基、C 3-C 7環烷基、3-至7-員雜環烷基、-O-(C 6-C 10芳基)、-O-(5-至10-員雜芳基)、-O-(C 3-C 10環烷基)、-O-(3-至7-員雜環烷基)、-NH-(C 6-C 10芳基)、  -NH-(5-至10-員雜芳基)、-NH-(C 3-C 10環烷基)、或-NH-(3-至7-員雜環烷基)。
在一些實施態樣中，R 2為-OH、-NH 2、    -NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、-SH、-S(C 1-C 6烷基)、-SO 2(C 1-C 6烷基)、-S(C 6-C 10芳基)、-SO 2(C 6-C 10芳基)、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6烷氧基、C 6-C 10芳基、5-至10-員雜芳基、C 3-C 7環烷基、3-至7-員雜環烷基、-O-(C 6-C 10芳基)、-O-(5-至10-員雜芳基)、-O-(C 3-C 10環烷基)、-O-(3-至7-員雜環烷基)、-NH-(C 6-C 10芳基)、  -NH-(5-至10-員雜芳基)、-NH-(C 3-C 10環烷基)、或-NH-(3-至7-員雜環烷基)，其中該烷基、烯基、芳基、雜芳基、環烷基、和雜環烷基係隨意地經一或多個R 2S取代。
在一些實施態樣中，R 2為-OH。
在一些實施態樣中，R 2為-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、-S(C 1-C 6烷基)、或-S(C 6-C 10芳基)。
在一些實施態樣中，R 2為-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、或-N(C 1-C 6烷基) 2。
在一些實施態樣中，R 2為-NH 2。
在一些實施態樣中，R 2為-NH(C 1-C 6烷基)。
在一些實施態樣中，R 2為-NH(甲基)。在一些實施態樣中，R 2為-NH(乙基)。在一些實施態樣中，R 2為-NH(丙基)。在一些實施態樣中，R 2為-NH(丁基)。在一些實施態樣中，R 2為-NH(戊基)。在一些實施態樣中，R 2為-NH(己基)。
在一些實施態樣中，R 2為--N(C 1-C 6烷基) 2。
在一些實施態樣中，R 2為-SH、-S(C 1-C 6烷基)、-SO 2(C 1-C 6烷基)、-S(C 6-C 10芳基)、或-SO 2(C 6-C 10芳基)。
在一些實施態樣中，R 2為-SH。
在一些實施態樣中，R 2為-S(C 1-C 6烷基)或  -S(C 6-C 10芳基)。
在一些實施態樣中，R 2為-S(C 1-C 6烷基)。
在一些實施態樣中，R 2為-S(甲基)。在一些實施態樣中，R 2為-S(乙基)。在一些實施態樣中，R 2為  -S(丙基)。在一些實施態樣中，R 2為-S(丁基)。在一些實施態樣中，R 2為-S(庚基)。在一些實施態樣中，R 2為-S(己基)。
在一些實施態樣中，R 2為-S(C 6-C 10芳基)。
在一些實施態樣中，R 2為-S(C 6芳基)。在一些實施態樣中，R 2為-S(C 8芳基)。在一些實施態樣中，R 2為-S(C 10芳基)。
在一些實施態樣中，R 2為-SO 2(C 1-C 6烷基)或-SO 2(C 6-C 10芳基)。
在一些實施態樣中，R 2為-SO 2(C 1-C 6烷基)。
在一些實施態樣中，R 2為-SO 2(甲基)。在一些實施態樣中，R 2為-SO 2(乙基)。在一些實施態樣中，R 2為-SO 2(丙基)。在一些實施態樣中，R 2為-SO 2(丁基)。在一些實施態樣中，R 2為-SO 2(庚基)。在一些實施態樣中，R 2為-SO 2(己基)。
在一些實施態樣中，R 2為-SO 2(C 6-C 10芳基)。
在一些實施態樣中，R 2為-SO 2(C 6芳基)。在一些實施態樣中，R 2為-SO 2(C 8芳基)。在一些實施態樣中，R 2為-SO 2(C 10芳基)。
在一些實施態樣中，R 2為C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6烷氧基、C 6-C 10芳基、5-至10-員雜芳基、C 3-C 7環烷基、3-至7-員雜環烷基、-O-(C 6-C 10芳基)、-O-(5-至10-員雜芳基)、-O-(C 3-C 10環烷基)、-O-(3-至7-員雜環烷基)、-NH-(C 6-C 10芳基)、-NH-(5-至10-員雜芳基)、-NH-(C 3-C 10環烷基)、或-NH-(3-至7-員雜環烷基)。
在一些實施態樣中，R 2為C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6烷氧基、C 6-C 10芳基、5-至10-員雜芳基、C 3-C 7環烷基、3-至7-員雜環烷基、-O-(C 6-C 10芳基)、-O-(5-至10-員雜芳基)、-O-(C 3-C 10環烷基)、-O-(3-至7-員雜環烷基)、-NH-(C 6-C 10芳基)、-NH-(5-至10-員雜芳基)、-NH-(C 3-C 10環烷基)、或-NH-(3-至7-員雜環烷基)，其中該烷基、烯基、芳基、雜芳基、環烷基、和雜環烷基係隨意地經一或多個R 2S取代。
在一些實施態樣中，R 2為C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 1-C 6鹵烷基、或C 1-C 6烷氧基。
在一些實施態樣中，R 2為C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 1-C 6鹵烷基、或C 1-C 6烷氧基，其中該烷基或烯基係隨意地經一或多個R 2S取代。
在一些實施態樣中，R 2為C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 1-C 6鹵烷基、或C 1-C 6烷氧基，其中該烷基或烯基係經一或多個R 2S取代。
在一些實施態樣中，R 2為C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 1-C 6鹵烷基、或C 1-C 6烷氧基，其中該烷基或烯基係經一個R 2S取代。
在一些實施態樣中，R 2為C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 1-C 6鹵烷基、或C 1-C 6烷氧基，其中該烷基或烯基係經兩個R 2S取代。
在一些實施態樣中，R 2為C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 1-C 6鹵烷基、或C 1-C 6烷氧基，其中該烷基或烯基係經三個R 2S取代。
在一些實施態樣中，R 2為C 1-C 6烷基。
在一些實施態樣中，R 2為甲基。在一些實施態樣中，R 2為乙基。在一些實施態樣中，R 2為丙基。在一些實施態樣中，R 2為丁基。在一些實施態樣中，R 2為戊基。在一些實施態樣中，R 2為己基。在一些實施態樣中，R 2為異丙基。在一些實施態樣中，R 2為異丁基。在一些實施態樣中，R 2為異戊基。在一些實施態樣中，R 2為異己基。在一些實施態樣中，R 2為二級丁基。在一些實施態樣中，R 2為二級戊基。在一些實施態樣中，R 2為二級己基。在一些實施態樣中，R 2為三級丁基。
在一些實施態樣中，R 2為隨意地經一或多個R 2S取代之C 1-C 6烷基。
在一些實施態樣中，R 2為經一或多個R 2S取代之C 1-C 6烷基。
在一些實施態樣中，R 2為經一個R 2S取代之C 1-C 6烷基。在一些實施態樣中，R 2為經兩個R 2S取代之C 1-C 6烷基。在一些實施態樣中，R 2為經三個R 2S取代之C 1-C 6烷基。
在一些實施態樣中，R 2為C 2-C 6烯基。
在一些實施態樣中，R 2為C 2烯基。在一些實施態樣中，R 2為C 3烯基。在一些實施態樣中，R 2為C 4烯基。在一些實施態樣中，R 2為C 5烯基。在一些實施態樣中，R 2為C 6烯基。
在一些實施態樣中，R 2為隨意地經一或多個R 2S取代之C 2-C 6烯基。
在一些實施態樣中，R 2為經一或多個R 2S取代之C 2-C 6烯基。
在一些實施態樣中，R 2為經一個R 2S取代之C 2-C 6烯基。在一些實施態樣中，R 2為經兩個R 2S取代之C 2-C 6烯基。在一些實施態樣中，R 2為經三個R 2S取代之C 2-C 6烯基。
在一些實施態樣中，R 2為C 1-C 6鹵烷基。
在一些實施態樣中，R 2為鹵甲基。在一些實施態樣中，R 2為鹵乙基。在一些實施態樣中，R 2為鹵丙基。在一些實施態樣中，R 2為鹵丁基。在一些實施態樣中，R 2為鹵戊基。在一些實施態樣中，R 2為鹵己基。
在一些實施態樣中，R 2為隨意地經一或多個R 2S取代之C 1-C 6鹵烷基。
在一些實施態樣中，R 2為經一或多個R 2S取代之C 1-C 6鹵烷基。
在一些實施態樣中，R 2為經一個R 2S取代之C 1-C 6鹵烷基。在一些實施態樣中，R 2為經兩個R 2S取代之C 1-C 6鹵烷基。在一些實施態樣中，R 2為經三個R 2S取代之C 1-C 6鹵烷基。
在一些實施態樣中，R 2為C 1-C 6烷氧基。
在一些實施態樣中，R 2為甲氧基。在一些實施態樣中，R 2為乙氧基。在一些實施態樣中，R 2為丙氧基。在一些實施態樣中，R 2為丁氧基。在一些實施態樣中，R 2為戊氧基。在一些實施態樣中，R 2為己氧基。
在一些實施態樣中，R 2為隨意地經一或多個R 2S取代之C 1-C 6烷氧基。
在一些實施態樣中，R 2為經一或多個R 2S取代之C 1-C 6烷氧基。
在一些實施態樣中，R 2為經一個R 2S取代之C 1-C 6烷氧基。在一些實施態樣中，R 2為經兩個R 2S取代之C 1-C 6烷氧基。在一些實施態樣中，R 2為經三個R 2S取代之C 1-C 6烷氧基。
在一些實施態樣中，R 2為C 6-C 10芳基、5-至10-員雜芳基、C 3-C 7環烷基、或3-至7-員雜環烷基。
在一些實施態樣中，R 2為C 6-C 10芳基、5-至10-員雜芳基、C 3-C 7環烷基、或3-至7-員雜環烷基，其中該芳基、雜芳基、環烷基、和雜環烷基係隨意地經一或多個R 2S取代。
在一些實施態樣中，R 2為C 6-C 10芳基、5-至10-員雜芳基、C 3-C 7環烷基、或3-至7-員雜環烷基，其中該芳基、雜芳基、環烷基、和雜環烷基係經一或多個R 2S取代。
在一些實施態樣中，R 2為C 6-C 10芳基、5-至10-員雜芳基、C 3-C 7環烷基、或3-至7-員雜環烷基，其中該芳基、雜芳基、環烷基、和雜環烷基係經一個R 2S取代。
在一些實施態樣中，R 2為C 6-C 10芳基、5-至10-員雜芳基、C 3-C 7環烷基、或3-至7-員雜環烷基，其中該芳基、雜芳基、環烷基、和雜環烷基係經兩個R 2S取代。
在一些實施態樣中，R 2為C 6-C 10芳基、5-至10-員雜芳基、C 3-C 7環烷基、或3-至7-員雜環烷基，其中該芳基、雜芳基、環烷基、和雜環烷基係經三個R 2S取代。
在一些實施態樣中，R 2為C 6-C 10芳基。
在一些實施態樣中，R 2為C 6芳基(例如，苯基)。在一些實施態樣中，R 2為C 8芳基。在一些實施態樣中，R 2為C 10芳基。
在一些實施態樣中，R 2為隨意地經一或多個R 2S取代之C 6-C 10芳基。
在一些實施態樣中，R 2為經一或多個R 2S取代之C 6-C 10芳基。
在一些實施態樣中，R 2為經一個R 2S取代之C 6-C 10芳基。在一些實施態樣中，R 2為經兩個R 2S取代之C 6-C 10芳基。在一些實施態樣中，R 2為經三個R 2S取代之C 6-C 10芳基。
在一些實施態樣中，R 2為5-至10-員雜芳基。
在一些實施態樣中，R 2為5-員雜芳基。在一些實施態樣中，R 2為6-員雜芳基。在一些實施態樣中，R 2為7-員雜芳基。在一些實施態樣中，R 2為8-員雜芳基。在一些實施態樣中，R 2為9-員雜芳基。在一些實施態樣中，R 2為10-員雜芳基。
在一些實施態樣中，R 2為隨意地經一或多個R 2S取代之5-至10-員雜芳基。
在一些實施態樣中，R 2為經一或多個R 2S取代之5-至10-員雜芳基。
在一些實施態樣中，R 2為經一個R 2S取代之5-至10-員雜芳基。在一些實施態樣中，R 2為經兩個R 2S取代之5-至10-員雜芳基。在一些實施態樣中，R 2為經三個R 2S取代之5-至10-員雜芳基。
在一些實施態樣中，R 2為C 3-C 7環烷基。
在一些實施態樣中，R 2為環丙基。在一些實施態樣中，R 2為環丁基。在一些實施態樣中，R 2為環戊基。在一些實施態樣中，R 2為環己基。在一些實施態樣中，R 2為環庚基。
在一些實施態樣中，R 2為隨意地經一或多個R 2S取代之C 3-C 7環烷基。
在一些實施態樣中，R 2為經一或多個R 2S取代之C 3-C 7環烷基。
在一些實施態樣中，R 2為經一個R 2S取代之C 3-C 7環烷基。在一些實施態樣中，R 2為經兩個R 2S取代之C 3-C 7環烷基。在一些實施態樣中，R 2為經三個R 2S取代之C 3-C 7環烷基。
在一些實施態樣中，R 2為3-至7-員雜環烷基。
在一些實施態樣中，R 2為3-員雜環烷基。在一些實施態樣中，R 2為4-員雜環烷基。在一些實施態樣中，R 2為5-員雜環烷基。在一些實施態樣中，R 2為6-員雜環烷基。在一些實施態樣中，R 2為7-員雜環烷基。
在一些實施態樣中，R 2為隨意地經一或多個R 2S取代之3-至7-員雜環烷基。
在一些實施態樣中，R 2為經一或多個R 2S取代之3-至7-員雜環烷基。
在一些實施態樣中，R 2為經一個R 2S取代之3-至7-員雜環烷基。在一些實施態樣中，R 2為經兩個R 2S取代之3-至7-員雜環烷基。在一些實施態樣中，R 2為經三個R 2S取代之3-至7-員雜環烷基。
在一些實施態樣中，R 2為-O-(C 6-C 10芳基)、-O-(5-至10-員雜芳基)、-O-(C 3-C 10環烷基)、-O-(3-至7-員雜環烷基)、-NH-(C 6-C 10芳基)、-NH-(5-至10-員雜芳基)、-NH-(C 3-C 10環烷基)、或-NH-(3-至7-員雜環烷基)。
在一些實施態樣中，R 2為-O-(C 6-C 10芳基)、-O-(5-至10-員雜芳基)、-O-(C 3-C 10環烷基)、或-O-(3-至7-員雜環烷基)。
在一些實施態樣中，R 2為-O-(C 6-C 10芳基)。
在一些實施態樣中，R 2為-O-(C 6芳基)。在一些實施態樣中，R 2為-O-(C 8芳基)。在一些實施態樣中，R 2為-O-(C 10芳基)。
在一些實施態樣中，R 2為-O-(5-至10-員雜芳基)。
在一些實施態樣中，R 2為-O-(5-員雜芳基)。在一些實施態樣中，R 2為-O-(6-員雜芳基)。在一些實施態樣中，R 2為-O-(7-員雜芳基)。在一些實施態樣中，R 2為  -O-(8-員雜芳基)。在一些實施態樣中，R 2為-O-(9-員雜芳基)。在一些實施態樣中，R 2為-O-(10-員雜芳基)。
在一些實施態樣中，R 2為-O-(C 3-C 10環烷基)。
在一些實施態樣中，R 2為-O-(C 3環烷基)。在一些實施態樣中，R 2為-O-(C 4環烷基)。在一些實施態樣中，R 2為-O-(C 5環烷基)。在一些實施態樣中，R 2為-O-(C 6環烷基)。在一些實施態樣中，R 2為-O-(C 7環烷基)。在一些實施態樣中，R 2為-O-(C 8環烷基)。在一些實施態樣中，R 2為-O-(C 9環烷基)。在一些實施態樣中，R 2為-O-(C 10環烷基)。
在一些實施態樣中，R 2為-O-(3-至7-員雜環烷基)。
在一些實施態樣中，R 2為-O-(3-員雜環烷基)。在一些實施態樣中，R 2為-O-(4-員雜環烷基)。在一些實施態樣中，R 2為-O-(5-員雜環烷基)。在一些實施態樣中，R 2為-O-(6-員雜環烷基)。在一些實施態樣中，R 2為-O-(7-員雜環烷基)。
在一些實施態樣中，R 2為-NH-(C 6-C 10芳基)、-NH-(5-至10-員雜芳基)、-NH-(C 3-C 10環烷基)、或-NH-(3-至7-員雜環烷基)。
在一些實施態樣中，R 2為-NH-(C 6-C 10芳基)。
在一些實施態樣中，R 2為-NH-(C 6芳基)。在一些實施態樣中，R 2為-NH-(C 8芳基)。在一些實施態樣中，R 2為-NH-(C 10芳基)。
在一些實施態樣中，R 2為-NH-(5-至10-員雜芳基)。
在一些實施態樣中，R 2為-NH-(5-員雜芳基)。在一些實施態樣中，R 2為-NH-(6-員雜芳基)。在一些實施態樣中，R 2為-NH-(7-員雜芳基)。在一些實施態樣中，R 2為-NH-(8-員雜芳基)。在一些實施態樣中，R 2為  -NH-(9-員雜芳基)。在一些實施態樣中，R 2為-NH-(10-員雜芳基)。
在一些實施態樣中，R 2為-NH-(C 3-C 10環烷基)。
在一些實施態樣中，R 2為-NH-(C 3環烷基)。在一些實施態樣中，R 2為-NH-(C 4環烷基)。在一些實施態樣中，R 2為-NH-(C 5環烷基)。在一些實施態樣中，R 2為  -NH-(C 6環烷基)。在一些實施態樣中，R 2為-NH-(C 7環烷基)。在一些實施態樣中，R 2為-NH-(C 8環烷基)。在一些實施態樣中，R 2為-NH-(C 9環烷基)。在一些實施態樣中，R 2為-NH-(C 10環烷基)。
在一些實施態樣中，R 2為-NH-(3-至7-員雜環烷基)。
在一些實施態樣中，R 2為-NH-(3-員雜環烷基)。在一些實施態樣中，R 2為-NH-(4-員雜環烷基)。在一些實施態樣中，R 2為-NH-(5-員雜環烷基)。在一些實施態樣中，R 2為-NH-(6-員雜環烷基)。在一些實施態樣中，R 2為-NH-(7-員雜環烷基)。
在一些實施態樣中，R 2為
Figure 02_image119
、
Figure 02_image121
、
Figure 02_image123
、
Figure 02_image125
、
Figure 02_image127
、
Figure 02_image129
、
Figure 02_image131
、
Figure 02_image133
、-CN、
Figure 02_image135
、
Figure 02_image137
、
Figure 02_image139
、
Figure 02_image141
、
Figure 02_image143
、
Figure 02_image145
、
Figure 02_image147
、
Figure 02_image149
、
Figure 02_image151
、
Figure 02_image153
、
Figure 02_image155
、
Figure 02_image157
、或
Figure 02_image159
。
在一些實施態樣中，R 2為
Figure 02_image161
。
在一些實施態樣中，R 2為
Figure 02_image163
。
在一些實施態樣中，R 2為
Figure 02_image165
。
在一些實施態樣中，R 2為
Figure 02_image167
。
在一些實施態樣中，R 2為
Figure 02_image169
或
Figure 02_image171
。
在一些實施態樣中，R 2為-CN、
Figure 02_image173
、
Figure 02_image175
、
Figure 02_image177
、
Figure 02_image179
、
Figure 02_image181
、
Figure 02_image183
、或
Figure 02_image185
。
在一些實施態樣中，R 2為
Figure 02_image187
、
Figure 02_image189
、
Figure 02_image191
、
Figure 02_image193
、
Figure 02_image195
、
Figure 02_image197
、
Figure 02_image199
、或
Figure 02_image201
。
在一些實施態樣中，R 2為
Figure 02_image203
、
Figure 02_image205
、
Figure 02_image207
、
Figure 02_image209
、
Figure 02_image211
、
Figure 02_image213
、
Figure 02_image215
、
Figure 02_image217
、
Figure 02_image219
、
Figure 02_image221
、-CN、
Figure 02_image223
、
Figure 02_image225
、
Figure 02_image227
、
Figure 02_image229
、
Figure 02_image231
、
Figure 02_image233
、
Figure 02_image235
、
Figure 02_image237
、
Figure 02_image239
、
Figure 02_image241
、
Figure 02_image243
、
Figure 02_image245
、或
Figure 02_image247
。
在一些實施態樣中，各R 2S獨立地為側氧基、鹵素、-CN、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、-S(C 1-C 6烷基)、-SO 2(C 1-C 6烷基)、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷基、C 3-C 7環烷基、或3-至7-員雜環烷基。
在一些實施態樣中，各R 2S獨立地為側氧基、鹵素、-CN、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、-S(C 1-C 6烷基)、-SO 2(C 1-C 6烷基)、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 7環烷基、或3-至7-員雜環烷基。
在一些實施態樣中，各R 2S獨立地為側氧基、鹵素、或-CN。
在一些實施態樣中，各R 2S獨立地為側氧基。
在一些實施態樣中，各R 2S獨立地為鹵素。
在一些實施態樣中，各R 2S獨立地為F、Cl、Br、或I。在一些實施態樣中，各R 2S獨立地為F、Cl、或Br。在一些實施態樣中，各R 2S獨立地為F或Cl。
在一些實施態樣中，各R 2S獨立地為F。在一些實施態樣中，各R 2S獨立地為Cl。在一些實施態樣中，各R 2S獨立地為Br。在一些實施態樣中，各R 2S獨立地為I。
在一些實施態樣中，各R 2S獨立地為-CN。
在一些實施態樣中，各R 2S獨立地為-OH、  -NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、-S(C 1-C 6烷基)、或-SO 2(C 1-C 6烷基)。
在一些實施態樣中，各R 2S獨立地為-OH。
在一些實施態樣中，各R 2S獨立地為-NH 2、 -NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、-S(C 1-C 6烷基)、或   -SO 2(C 1-C 6烷基)。
在一些實施態樣中，各R 2S獨立地為-NH 2、 -NH(C 1-C 6烷基)、或-N(C 1-C 6烷基) 2。
在一些實施態樣中，各R 2S獨立地為-NH 2。
在一些實施態樣中，各R 2S獨立地為-NH(C 1-C 6烷基)。
在一些實施態樣中，各R 2S獨立地為-NH(甲基)。在一些實施態樣中，各R 2S獨立地為-NH(乙基)。在一些實施態樣中，各R 2S獨立地為-NH(丙基)。在一些實施態樣中，各R 2S獨立地為-NH(丁基)。在一些實施態樣中，各R 2S獨立地為-NH(戊基)。在一些實施態樣中，各R 2S獨立地為-NH(己基)。
在一些實施態樣中，各R 2S獨立地為-N(C 1-C 6烷基) 2。
在一些實施態樣中，各R 2S獨立地為-S(C 1-C 6烷基)或-SO 2(C 1-C 6烷基)。
在一些實施態樣中，各R 2S獨立地為-S(C 1-C 6烷基)。
在一些實施態樣中，各R 2S獨立地為-S(甲基)。在一些實施態樣中，各R 2S獨立地為-S(乙基)。在一些實施態樣中，各R 2S獨立地為-S(丙基)。在一些實施態樣中，各R 2S獨立地為-S(丁基)。在一些實施態樣中，各R 2S獨立地為-S(庚基)。在一些實施態樣中，各R 2S獨立地為  -S(己基)。
在一些實施態樣中，各R 2S獨立地為-SO 2(C 1-C 6烷基)。
在一些實施態樣中，各R 2S獨立地為-SO 2(甲基)。在一些實施態樣中，各R 2S獨立地為-SO 2(乙基)。在一些實施態樣中，各R 2S獨立地為-SO 2(丙基)。在一些實施態樣中，各R 2S獨立地為-SO 2(丁基)。在一些實施態樣中，各R 2S獨立地為-SO 2(庚基)。在一些實施態樣中，各R 2S獨立地為-SO 2(己基)。
在一些實施態樣中，各R 2S獨立地為C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷基、C 3-C 7環烷基、或3-至7-員雜環烷基。
在一些實施態樣中，各R 2S獨立地為C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 7環烷基、或3-至7-員雜環烷基。
在一些實施態樣中，各R 2S獨立地為C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、或C 1-C 6鹵烷基。
在一些實施態樣中，各R 2S獨立地為C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、或C 1-C 6烷氧基。
在一些實施態樣中，各R 2S獨立地為C 1-C 6烷基。
在一些實施態樣中，各R 2S獨立地為甲基。在一些實施態樣中，各R 2S獨立地為乙基。在一些實施態樣中，各R 2S獨立地為丙基。在一些實施態樣中，各R 2S獨立地為丁基。在一些實施態樣中，各R 2S獨立地為戊基。在一些實施態樣中，各R 2S獨立地為己基。在一些實施態樣中，各R 2S獨立地為異丙基。在一些實施態樣中，各R 2S獨立地為異丁基。在一些實施態樣中，各R 2S獨立地為異戊基。在一些實施態樣中，各R 2S獨立地為異己基。在一些實施態樣中，各R 2S獨立地為二級丁基。在一些實施態樣中，各R 1S獨立地為二級戊基。在一些實施態樣中，各R 2S獨立地為二級己基。在一些實施態樣中，各R 2S獨立地為三級丁基。
在一些實施態樣中，各R 2S獨立地為C 2-C 6烯基。
在一些實施態樣中，各R 2S獨立地為C 2烯基。在一些實施態樣中，各R 2S獨立地為C 3烯基。在一些實施態樣中，各R 2S獨立地為C 4烯基。在一些實施態樣中，各R 2S獨立地為C 5烯基。在一些實施態樣中，各R 2S獨立地為C 6烯基。
在一些實施態樣中，各R 2S獨立地為C 2-C 6炔基。
在一些實施態樣中，各R 2S獨立地為C 2炔基。在一些實施態樣中，各R 2S獨立地為C 3炔基。在一些實施態樣中，各R 2S獨立地為C 4炔基。在一些實施態樣中，各R 2S獨立地為C 5炔基。在一些實施態樣中，各R 2S獨立地為C 6炔基。
在一些實施態樣中，各R 2S獨立地為C 1-C 6烷氧基。
在一些實施態樣中，各R 2S獨立地為甲氧基。在一些實施態樣中，各R 2S獨立地為乙氧基。在一些實施態樣中，各R 2S獨立地為丙氧基。在一些實施態樣中，各R 2S獨立地為丁氧基。在一些實施態樣中，各R 2S獨立地為戊氧基。在一些實施態樣中，各R 2S獨立地為己氧基。
在一些實施態樣中，各R 2S獨立地為C 1-C 6鹵烷基。
在一些實施態樣中，各R 2S獨立地為C 1鹵烷基。在一些實施態樣中，各R 2S獨立地為C 2鹵烷基。在一些實施態樣中，各R 2S獨立地為C 3鹵烷基。在一些實施態樣中，各R 2S獨立地為C 4鹵烷基。在一些實施態樣中，各R 2S獨立地為C 5鹵烷基。在一些實施態樣中，各R 2S獨立地為C 6鹵烷基。
在一些實施態樣中，各R 2S獨立地為C 3-C 7環烷基或3-至7-員雜環烷基。
在一些實施態樣中，各R 2S獨立地為C 3-C 7環烷基。
在一些實施態樣中，各R 2S獨立地為環丙基。在一些實施態樣中，各R 2S獨立地為環丁基。在一些實施態樣中，各R 2S獨立地為環戊基。在一些實施態樣中，各R 2S獨立地為環己基。在一些實施態樣中，各R 2S獨立地為環庚基。在一些實施態樣中，各R 2S獨立地為環辛基。
在一些實施態樣中，各R 2S獨立地為3-至7-員雜環烷基。
在一些實施態樣中，各R 2S獨立地為3-員雜環烷基。在一些實施態樣中，各R 2S獨立地為4-員雜環烷基。在一些實施態樣中，各R 2S獨立地為5-員雜環烷基。在一些實施態樣中，各R 2S獨立地為6-員雜環烷基。在一些實施態樣中，各R 2S獨立地為7-員雜環烷基。
在一些實施態樣中，各R 3獨立地為鹵素、  -CN、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、或C 1-6烷氧基。
在一些實施態樣中，各R 3獨立地為鹵素、  -CN、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、或-N(C 1-C 6烷基) 2。
在一些實施態樣中，各R 3獨立地為鹵素。
在一些實施態樣中，各R 3獨立地為F、Cl、Br、或I。在一些實施態樣中，各R 3獨立地為F、Cl、或Br。在一些實施態樣中，各R 3獨立地為F或Cl。
在一些實施態樣中，各R 3獨立地為F。在一些實施態樣中，各R 3獨立地為Cl。在一些實施態樣中，各R 3獨立地為Br。在一些實施態樣中，各R 3獨立地為I。
在一些實施態樣中，各R 3獨立地為-CN。
在一些實施態樣中，各R 3獨立地為-OH。
在一些實施態樣中，各R 3獨立地為-NH 2、  -NH(C 1-C 6烷基)、或-N(C 1-C 6烷基) 2。
在一些實施態樣中，各R 3獨立地為-NH 2。
在一些實施態樣中，各R 3獨立地為-NH(C 1-C 6烷基)。
在一些實施態樣中，各R 3獨立地為-NH(甲基)。在一些實施態樣中，各R 3獨立地為-NH(乙基)。在一些實施態樣中，各R 3獨立地為-NH(丙基)。在一些實施態樣中，各R 3獨立地為-NH(丁基)。在一些實施態樣中，各R 3獨立地為-NH(戊基)。在一些實施態樣中，各R 3獨立地為-NH(己基)。
在一些實施態樣中，各R 3獨立地為-N(C 1-C 6烷基) 2。
在一些實施態樣中，各R 3獨立地為C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、或C 1-6烷氧基。
在一些實施態樣中，各R 3獨立地為C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、或C 2-C 6炔基。
在一些實施態樣中，各R 3獨立地為C 1-C 6烷基。
在一些實施態樣中，各R 3獨立地為甲基。在一些實施態樣中，各R 3獨立地為乙基。在一些實施態樣中，各R 3獨立地為丙基。在一些實施態樣中，各R 3獨立地為丁基。在一些實施態樣中，各R 3獨立地為戊基。在一些實施態樣中，各R 3獨立地為己基。在一些實施態樣中，各R 3獨立地為異丙基。在一些實施態樣中，各R 3獨立地為異丁基。在一些實施態樣中，各R 3獨立地為異戊基。在一些實施態樣中，各R 3獨立地為異己基。在一些實施態樣中，各R 3獨立地為二級丁基。在一些實施態樣中，各R 3獨立地為二級戊基。在一些實施態樣中，各R 3獨立地為二級己基。在一些實施態樣中，各R 3獨立地為三級丁基。
在一些實施態樣中，各R 3獨立地為C 2-C 6烯基。
在一些實施態樣中，各R 3獨立地為C 2烯基。在一些實施態樣中，各R 3獨立地為C 3烯基。在一些實施態樣中，各R 3獨立地為C 4烯基。在一些實施態樣中，各R 3獨立地為C 5烯基。在一些實施態樣中，各R 3獨立地為C 6烯基。
在一些實施態樣中，各R 3獨立地為C 2-C 6炔基。
在一些實施態樣中，各R 3獨立地為C 2炔基。在一些實施態樣中，各R 3獨立地為C 3炔基。在一些實施態樣中，各R 3獨立地為C 4炔基。在一些實施態樣中，各R 3獨立地為C 5炔基。在一些實施態樣中，各R 3獨立地為C 6炔基。
在一些實施態樣中，各R 3獨立地為C 1-C 6鹵烷基或C 1-6烷氧基。
在一些實施態樣中，各R 3獨立地為C 1-C 6鹵烷基。
在一些實施態樣中，各R 3獨立地為鹵甲基。在一些實施態樣中，各R 3獨立地為鹵乙基。在一些實施態樣中，各R 3獨立地為鹵丙基。在一些實施態樣中，各R 3獨立地為鹵丁基。在一些實施態樣中，各R 3獨立地為鹵戊基。在一些實施態樣中，各R 3獨立地為鹵己基。
在一些實施態樣中，各R 3獨立地為C 1-6烷氧基。
在一些實施態樣中，各R 3獨立地為甲氧基。在一些實施態樣中，各R 3獨立地為乙氧基。在一些實施態樣中，各R 3獨立地為丙氧基。在一些實施態樣中，各R 3獨立地為丁氧基。在一些實施態樣中，各R 3獨立地為戊氧基。在一些實施態樣中，各R 3獨立地為己氧基。
在一些實施態樣中，R 4a為H、鹵素、-CN、 -OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、或C 1-6烷氧基；
在一些實施態樣中，R 4a為鹵素、-CN、   -OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、或-N(C 1-C 6烷基) 2。
在一些實施態樣中，R 4a為鹵素。
在一些實施態樣中，R 4a為F、Cl、Br、或I。在一些實施態樣中，R 4a為F、Cl、或Br。在一些實施態樣中，R 4a為F或Cl。
在一些實施態樣中，R 4a為F。在一些實施態樣中，R 4a為Cl。在一些實施態樣中，R 4a為Br。在一些實施態樣中，R 4a為I。
在一些實施態樣中，R 4a為-CN。
在一些實施態樣中，R 4a為-OH。
在一些實施態樣中，R 4a為-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、或-N(C 1-C 6烷基) 2。
在一些實施態樣中，R 4a為-NH 2。
在一些實施態樣中，R 4a為-NH(C 1-C 6烷基)。
在一些實施態樣中，R 4a為-NH(甲基)。在一些實施態樣中，R 4a為-NH(乙基)。在一些實施態樣中，R 4a為-NH(丙基)。在一些實施態樣中，R 4a為-NH(丁基)。在一些實施態樣中，R 4a為-NH(戊基)。在一些實施態樣中，R 4a為-NH(己基)。
在一些實施態樣中，R 4a為-N(C 1-C 6烷基) 2。
在一些實施態樣中，R 4a為C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、或C 1-6烷氧基。
在一些實施態樣中，R 4a為H、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、或C 1-C 6鹵烷基。
在一些實施態樣中，R 4a為H。
在一些實施態樣中，R 4a為C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、或C 1-C 6鹵烷基。
在一些實施態樣中，R 4a為C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、或C 2-C 6炔基。
在一些實施態樣中，R 4a為C 1-C 6烷基。
在一些實施態樣中，R 4a為甲基。在一些實施態樣中，R 4a為乙基。在一些實施態樣中，R 4a為丙基。在一些實施態樣中，R 4a為丁基。在一些實施態樣中，R 4a為戊基。在一些實施態樣中，R 4a為己基。在一些實施態樣中，R 4a為異丙基。在一些實施態樣中，R 4a為異丁基。在一些實施態樣中，R 4a為異戊基。在一些實施態樣中，R 4a為異己基。在一些實施態樣中，R 4a為二級丁基。在一些實施態樣中，R 4a為二級戊基。在一些實施態樣中，R 4a為二級己基。在一些實施態樣中，R 4a為三級丁基。
在一些實施態樣中，R 4a為C 2-C 6烯基。
在一些實施態樣中，R 4a為C 2烯基。在一些實施態樣中，R 4a為C 3烯基。在一些實施態樣中，R 4a為C 4烯基。在一些實施態樣中，R 4a為C 5烯基。在一些實施態樣中，R 4a為C 6烯基。
在一些實施態樣中，R 4a為C 2-C 6炔基。
在一些實施態樣中，R 4a為C 2炔基。在一些實施態樣中，R 4a為C 3炔基。在一些實施態樣中，R 4a為C 4炔基。在一些實施態樣中，R 4a為C 5炔基。在一些實施態樣中，R 4a為C 6炔基。
在一些實施態樣中，R 4a為C 1-C 6鹵烷基。
在一些實施態樣中，R 4a為鹵甲基。在一些實施態樣中，R 4a為鹵乙基。在一些實施態樣中，R 4a為鹵丙基。在一些實施態樣中，R 4a為鹵丁基。在一些實施態樣中，R 4a為鹵戊基。在一些實施態樣中，R 4a為鹵己基。
在一些實施態樣中，R 4a為C 1-6烷氧基。
在一些實施態樣中，R 4a為甲氧基。在一些實施態樣中，R 4a為乙氧基。在一些實施態樣中，R 4a為丙氧基。在一些實施態樣中，R 4a為丁氧基。在一些實施態樣中，R 4a為戊氧基。在一些實施態樣中，R 4a為己氧基。
在一些實施態樣中，R 4b為H、鹵素、-CN、 -OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、或C 1-6烷氧基；
在一些實施態樣中，R 4b為鹵素、-CN、   -OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、或-N(C 1-C 6烷基) 2。
在一些實施態樣中，R 4b為鹵素。
在一些實施態樣中，R 4b為F、Cl、Br、或I。在一些實施態樣中，R 4b為F、Cl、或Br。在一些實施態樣中，R 4b為F或Cl。
在一些實施態樣中，R 4b為F。在一些實施態樣中，R 4b為Cl。在一些實施態樣中，R 4b為Br。在一些實施態樣中，R 4b為I。
在一些實施態樣中，R 4b為-CN。
在一些實施態樣中，R 4b為-OH。
在一些實施態樣中，R 4b為-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、或-N(C 1-C 6烷基) 2。
在一些實施態樣中，R 4b為-NH 2。
在一些實施態樣中，R 4b為-NH(C 1-C 6烷基)。
在一些實施態樣中，R 4b為-NH(甲基)。在一些實施態樣中，R 4b為-NH(乙基)。在一些實施態樣中，R 4b為-NH(丙基)。在一些實施態樣中，R 4b為-NH(丁基)。在一些實施態樣中，R 4b為-NH(戊基)。在一些實施態樣中，R 4b為-NH(己基)。
在一些實施態樣中，R 4b為-N(C 1-C 6烷基) 2。
在一些實施態樣中，R 4b為C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、或C 1-6烷氧基。
在一些實施態樣中，R 4b為H、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、或C 1-C 6鹵烷基。
在一些實施態樣中，R 4b為H。
在一些實施態樣中，R 4b為C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、或C 1-C 6鹵烷基。
在一些實施態樣中，R 4b為C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、或C 2-C 6炔基。
在一些實施態樣中，R 4b為C 1-C 6烷基。
在一些實施態樣中，R 4b為甲基。在一些實施態樣中，R 4b為乙基。在一些實施態樣中，R 4b為丙基。在一些實施態樣中，R 4b為丁基。在一些實施態樣中，R 4b為戊基。在一些實施態樣中，R 4b為己基。在一些實施態樣中，R 4b為異丙基。在一些實施態樣中，R 4b為異丁基。在一些實施態樣中，R 4b為異戊基。在一些實施態樣中，R 4b為異己基。在一些實施態樣中，R 4b為二級丁基。在一些實施態樣中，R 4b為二級戊基。在一些實施態樣中，R 4b為二級己基。在一些實施態樣中，R 4b為三級丁基。
在一些實施態樣中，R 4b為C 2-C 6烯基。
在一些實施態樣中，R 4b為C 2烯基。在一些實施態樣中，R 4b為C 3烯基。在一些實施態樣中，R 4b為C 4烯基。在一些實施態樣中，R 4b為C 5烯基。在一些實施態樣中，R 4b為C 6烯基。
在一些實施態樣中，R 4b為C 2-C 6炔基。
在一些實施態樣中，R 4b為C 2炔基。在一些實施態樣中，R 4b為C 3炔基。在一些實施態樣中，R 4b為C 4炔基。在一些實施態樣中，R 4b為C 5炔基。在一些實施態樣中，R 4b為C 6炔基。
在一些實施態樣中，R 4b為C 1-C 6鹵烷基。
在一些實施態樣中，R 4b為鹵甲基。在一些實施態樣中，R 4b為鹵乙基。在一些實施態樣中，R 4b為鹵丙基。在一些實施態樣中，R 4b為鹵丁基。在一些實施態樣中，R 4b為鹵戊基。在一些實施態樣中，R 4b為鹵己基。
在一些實施態樣中，R 4b為C 1-6烷氧基。
在一些實施態樣中，R 4b為甲氧基。在一些實施態樣中，R 4b為乙氧基。在一些實施態樣中，R 4b為丙氧基。在一些實施態樣中，R 4b為丁氧基。在一些實施態樣中，R 4b為戊氧基。在一些實施態樣中，R 4b為己氧基。
在一些實施態樣中，n為0、1、2、或3。在一些實施態樣中，n為0、1、或2。在一些實施態樣中，n為0或1。
在一些實施態樣中，n為0。在一些實施態樣中，n為1。在一些實施態樣中，n為2。在一些實施態樣中，n為3。
在一些實施態樣中，m為0、1、2、3、4或5。在一些實施態樣中，m為0、1、2、3、或4。在一些實施態樣中，m為0、1、2、或3。在一些實施態樣中，m為0、1、或2。在一些實施態樣中，m為0或1。
在一些實施態樣中，m為0。在一些實施態樣中，m為1。在一些實施態樣中，m為2。在一些實施態樣中，m為3。在一些實施態樣中，m為4。在一些實施態樣中，m為5。
在一些實施態樣中，p為0、1、2、3、或4。在一些實施態樣中，p為0、1、2、或3。在一些實施態樣中，p為0、1、或2。在一些實施態樣中，p為0或1。
在一些實施態樣中，p為0。在一些實施態樣中，p為1。在一些實施態樣中，p為2。在一些實施態樣中，p為3。在一些實施態樣中，p為4。
在一些實施態樣中，該化合物為具有式(I-1)：
Figure 02_image249
， 或其前驅藥、溶劑合物、或醫藥上可接受的鹽，其中q為0、1、2、3、4或5。
在一些實施態樣中，該化合物為具有式(I-1)或其前驅藥、溶劑合物、或醫藥上可接受的鹽。
在一些實施態樣中，該化合物為具有式(I-1a)、(I-1b)、或(I-1c)：
Figure 02_image251
；
Figure 02_image253
；或
Figure 02_image255
， 或其前驅藥、溶劑合物、或醫藥上可接受的鹽，其中q為0、1、2、3、4或5。
在一些實施態樣中，該化合物為具有式(I-1a)或其前驅藥、溶劑合物、或醫藥上可接受的鹽。
在一些實施態樣中，該化合物為具有式(I-1b)或其前驅藥、溶劑合物、或醫藥上可接受的鹽。
在一些實施態樣中，該化合物為具有式(I-1c)或其前驅藥、溶劑合物、或醫藥上可接受的鹽。
在一些實施態樣中，該化合物為具有式(I-2)：
Figure 02_image257
， 或其前驅藥、溶劑合物、或醫藥上可接受的鹽，其中q為0、1、2、3、4或5。
在一些實施態樣中，該化合物為具有式(I-2)或其前驅藥、溶劑合物、或醫藥上可接受的鹽。
在一些實施態樣中，該化合物為具有式(I-2a)、(I-2b)、或(I-2c)：
Figure 02_image259
；
Figure 02_image261
；或
Figure 02_image263
， 或其前驅藥、溶劑合物、或醫藥上可接受的鹽，其中q為0、1、2、3、4或5。
在一些實施態樣中，該化合物為具有式(I-2a)或其前驅藥、溶劑合物、或醫藥上可接受的鹽。
在一些實施態樣中，該化合物為具有式(I-2b)或其前驅藥、溶劑合物、或醫藥上可接受的鹽。
在一些實施態樣中，該化合物為具有式(I-2c)或其前驅藥、溶劑合物、或醫藥上可接受的鹽。
在一些實施態樣中，該化合物為具有式(I-3)：
Figure 02_image265
， 或其前驅藥、溶劑合物、或醫藥上可接受的鹽，其中q為0、1、2、3、4或5。
在一些實施態樣中，該化合物為具有式(I-3)或其前驅藥、溶劑合物、或醫藥上可接受的鹽。
在一些實施態樣中，該化合物為具有式(I-3a)、(I-3b)、或(I-3c)：
Figure 02_image267
；
Figure 02_image269
；或
Figure 02_image271
， 或其前驅藥、溶劑合物、或醫藥上可接受的鹽，其中q為0、1、2、3、4或5。
在一些實施態樣中，該化合物為具有式(I-3a)或其前驅藥、溶劑合物、或醫藥上可接受的鹽。
在一些實施態樣中，該化合物為具有式(I-3b)或其前驅藥、溶劑合物、或醫藥上可接受的鹽。
在一些實施態樣中，該化合物為具有式(I-3c)或其前驅藥、溶劑合物、或醫藥上可接受的鹽。
在一些實施態樣中，該化合物為具有式(II-1)：
Figure 02_image273
， 或其前驅藥、溶劑合物、或醫藥上可接受的鹽，其中q為0、1、2、3、4或5。
在一些實施態樣中，該化合物為具有式(II-1)或其前驅藥、溶劑合物、或醫藥上可接受的鹽。
在一些實施態樣中，該化合物為具有式(II-1a)、(II-1b)、或(II-1c)：
Figure 02_image275
；
Figure 02_image277
；或
Figure 02_image279
， 或其前驅藥、溶劑合物、或醫藥上可接受的鹽，其中q為0、1、2、3、4或5。
在一些實施態樣中，該化合物為具有式(II-1a)或其前驅藥、溶劑合物、或醫藥上可接受的鹽。
在一些實施態樣中，該化合物為具有式(II-1b)或其前驅藥、溶劑合物、或醫藥上可接受的鹽。
在一些實施態樣中，該化合物為具有式(II-1c)或其前驅藥、溶劑合物、或醫藥上可接受的鹽。
在一些實施態樣中，該化合物為具有式(III-1)：
Figure 02_image281
， 或其前驅藥、溶劑合物、或醫藥上可接受的鹽，其中q為0、1、2、3、4或5。
在一些實施態樣中，該化合物為具有式(III-1)或其前驅藥、溶劑合物、或醫藥上可接受的鹽。
在一些實施態樣中，該化合物具有式(III-1a)、(III-1b)、或(III-1c)：
Figure 02_image283
；
Figure 02_image285
；或
Figure 02_image287
， 或其前驅藥、溶劑合物、或醫藥上可接受的鹽，其中q為0、1、2、3、4或5。
在一些實施態樣中，該化合物為具有式(III-1a)或其前驅藥、溶劑合物、或醫藥上可接受的鹽。
在一些實施態樣中，該化合物為具有式(III-1b)或其前驅藥、溶劑合物、或醫藥上可接受的鹽。
在一些實施態樣中，該化合物為具有式(III-1c)或其前驅藥、溶劑合物、或醫藥上可接受的鹽。
在一些實施態樣中，式(I”’)化合物為式(I-1)、式(I-1a)、式(I-1b)、式(I-1c)、式(I-2)、式(I-2a)、式(I-2b)、式(I-2c)、式(I-3)、式(I-3a)、式(I-3b)、式(I-3c)、式(II-1)、式(II-1a)、式(II-1b)、式(II-1c)、式(III-1)、式(III-1a)、式(III-1b)、或式(III-1c)之化合物或其前驅藥、溶劑合物、或醫藥上可接受的鹽。
在一些實施態樣中，式(I”)化合物為式(I-1)、式(I-1a)、式(I-1b)、式(I-1c)、式(I-2)、式(I-2a)、式(I-2b)、式(I-2c)、式(I-3)、式(I-3a)、式(I-3b)、式(I-3c)、式(II-1)、式(II-1a)、式(II-1b)、式(II-1c)、式(III-1)、式(III-1a)、式(III-1b)、或式(III-1c)之化合物或其前驅藥、溶劑合物、或醫藥上可接受的鹽。
在一些實施態樣中，式(I’)化合物為式(I-1)、式(I-1a)、式(I-1b)、式(I-1c)、式(I-2)、式(I-2a)、式(I-2b)、式(I-2c)、式(I-3)、式(I-3a)、式(I-3b)、式(I-3c)、式(II-1)、式(II-1a)、式(II-1b)、式(II-1c)、式(III-1)、式(III-1a)、式(III-1b)、或式(III-1c)之化合物或其前驅藥、溶劑合物、或醫藥上可接受的鹽。
在一些實施態樣中，式(I)化合物為式(I-1)、式(I-1a)、式(I-1b)、或式(I-1c)之化合物、或其前驅藥、溶劑合物、或醫藥上可接受的鹽。
在一些實施態樣中，式(II)化合物為式(II-1)、式(II-1a)、式(II-1b)、或式(II-1c)之化合物、或其前驅藥、溶劑合物、或醫藥上可接受的鹽。
在一些實施態樣中，式(III)化合物為式(III-1)、式(III-1a)、式(III-1b)、或式(III-1c)之化合物、或其前驅藥、溶劑合物、或醫藥上可接受的鹽。
應理解，關於本文所述之化學式中任一者的化合物，X、Y、Z、R X1、R X2、R Y、R Z、Ar 1、R 1 、R 1S、R 2 、R 2S、R 3、R 4a、R 4b、n、m、或p在適用的情況下各自可選自本文所述之群組，且本文關於X、Y、Z、R X1、R X2、R Y、R Z、Ar 1、R 1 、R 1S、R 2 、R 2S、R 3、R 4a、R 4b、n、m、或p中任一者所述之任何群組在適用的情況下可與本文關於X、Y、Z、R X1、R X2、R Y、R Z、Ar 1、R 1、R 1S、R 2、R 2S、R 3、R 4a、R 4b、n、m、或p的其餘者中之一或多者所述之任何群組組合。
在一些實施態樣中，該化合物係選自表1中所述之化合物及其前驅藥和醫藥上可接受的鹽。
在一些實施態樣中，該化合物係選自表1中所述之化合物及其醫藥上可接受的鹽。
在一些實施態樣中，該化合物係選自表1中所述之化合物的前驅藥及其醫藥上可接受的鹽。
在一些實施態樣中，該化合物係選自表1中所述之化合物。
在一些實施態樣中，該化合物係選自表2中所述之化合物及其前驅藥和醫藥上可接受的鹽。
在一些實施態樣中，該化合物係選自表2中所述之化合物及其醫藥上可接受的鹽。
在一些實施態樣中，該化合物係選自係選自表2中所述之化合物的前驅藥及其醫藥上可接受的鹽。
在一些實施態樣中，該化合物係選自表2中所述之化合物。
在一些實施態樣中，該化合物係選自表3中所述之化合物及其前驅藥和醫藥上可接受的鹽。
在一些實施態樣中，該化合物係選自表3中所述之化合物及其醫藥上可接受的鹽。
在一些實施態樣中，該化合物係選自係選自表3中所述之化合物的前驅藥及其醫藥上可接受的鹽。
在一些實施態樣中，該化合物係選自表3中所述之化合物。
在一些實施態樣中，該化合物係選自表4中所述之化合物及其前驅藥和醫藥上可接受的鹽。
在一些實施態樣中，該化合物係選自表4中所述之化合物及其醫藥上可接受的鹽。
在一些實施態樣中，該化合物係選自係選自表4中所述之化合物的前驅藥及其醫藥上可接受的鹽。
在一些實施態樣中，該化合物係選自表4中所述之化合物。
在一些實施態樣中，該化合物係選自表5中所述之化合物及其前驅藥和醫藥上可接受的鹽。
在一些實施態樣中，該化合物係選自表5中所述之化合物及其醫藥上可接受的鹽。
在一些實施態樣中，該化合物係選自係選自表5中所述之化合物的前驅藥及其醫藥上可接受的鹽。
在一些實施態樣中，該化合物係選自表5中所述之化合物。
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在一些實施態樣中，該化合物為表1中所述之化合物中任一者之醫藥上可接受的鹽。
在一些態樣中，本揭示提供化合物，其為本文所揭示的化學式之化合物中任一者的同位素衍生物(例如，同位素標記之化合物)。
在一些實施態樣中，該化合物為表1中所述之化合物中任一者及其前驅藥和醫藥上可接受的鹽之同位素衍生物。
在一些實施態樣中，該化合物為表1中所述之化合物中任一者及其醫藥上可接受的鹽之同位素衍生物。
在一些實施態樣中，該化合物為表1中所述之化合物的前驅藥中任一者及其醫藥上可接受的鹽之同位素衍生物。
在一些實施態樣中，該化合物為表1中所述之化合物中任一者之同位素衍生物。
在一些實施態樣中，該化合物為表2中所述之化合物中任一者之醫藥上可接受的鹽。
在一些實施態樣中，該化合物為表2中所述之化合物中任一者及其前驅藥和醫藥上可接受的鹽之同位素衍生物。
在一些實施態樣中，該化合物為表2中所述之化合物中任一者及其醫藥上可接受的鹽之同位素衍生物。
在一些實施態樣中，該化合物為表2中所述之化合物的前驅藥中任一者及其醫藥上可接受的鹽之同位素衍生物。
在一些實施態樣中，該化合物為表2中所述之化合物中任一者之同位素衍生物。
在一些實施態樣中，該化合物為表3中所述之化合物中任一者之醫藥上可接受的鹽。
在一些實施態樣中，該化合物為表3中所述之化合物中任一者及其前驅藥和醫藥上可接受的鹽之同位素衍生物。
在一些實施態樣中，該化合物為表3中所述之化合物中任一者及其醫藥上可接受的鹽之同位素衍生物。
在一些實施態樣中，該化合物為表3中所述之化合物中任一者的前驅藥及其醫藥上可接受的鹽之同位素衍生物。
在一些實施態樣中，該化合物為表3中所述之化合物中任一者之同位素衍生物。
在一些實施態樣中，該化合物為表4中所述之化合物中任一者之醫藥上可接受的鹽。
在一些實施態樣中，該化合物為表4中所述之化合物中任一者及其前驅藥和醫藥上可接受的鹽之同位素衍生物。
在一些實施態樣中，該化合物為表4中所述之化合物中任一者及其醫藥上可接受的鹽之同位素衍生物。
在一些實施態樣中，該化合物為表4中所述之化合物中任一者的前驅藥及其醫藥上可接受的鹽之同位素衍生物。
在一些實施態樣中，該化合物為表4中所述之化合物中任一者之同位素衍生物。
在一些實施態樣中，該化合物為表5中所述之化合物中任一者之醫藥上可接受的鹽。
在一些實施態樣中，該化合物為表5中所述之化合物中任一者及其前驅藥和醫藥上可接受的鹽之同位素衍生物。
在一些實施態樣中，該化合物為表5中所述之化合物中任一者及其醫藥上可接受的鹽之同位素衍生物。
在一些實施態樣中，該化合物為表5中所述之化合物中任一者的前驅藥及其醫藥上可接受的鹽之同位素衍生物。
在一些實施態樣中，該化合物為表5中所述之化合物中任一者之同位素衍生物。
在一些實施態樣中，該化合物係選自化合物編號21、39、54、56、58-59、64、67、69、93、95、98-99、104、110、114-116、126、128-129、131-134、137、144-147、154、162、170-171、175-177、180-181、185、192-195、206、220-221、225-226、228、230-231、和234-235，及其醫藥上可接受的鹽。
在一些實施態樣中，該化合物係選自化合物編號21、39、54、56、58-59、64、67、69、93、95、98-99、104、110、114-116、126、128-129、131-134、137、144-147、154、162、170-171、175-177、180-181、185、192-195、206、220-221、225-226、228、230-231、和234-235。
在一些實施態樣中，該化合物係選自化合物編號21、59、129、144、145、154、和175，及其醫藥上可接受的鹽。
在一些實施態樣中，該化合物係選自化合物編號21、59、129、144、145、154、和175。
在一些實施態樣中，該化合物係選自化合物編號144、154、和175，及其醫藥上可接受的鹽。
在一些實施態樣中，該化合物係選自化合物編號144、154、和175。
在一些實施態樣中，該化合物為化合物編號21，及其醫藥上可接受的鹽。在一些實施態樣中，該化合物為化合物編號21。
在一些實施態樣中，該化合物為化合物編號59，及其醫藥上可接受的鹽。在一些實施態樣中，該化合物為化合物編號59。
在一些實施態樣中，該化合物為化合物編號129，及其醫藥上可接受的鹽。在一些實施態樣中，該化合物為化合物編號129。
在一些實施態樣中，該化合物為化合物編號144，及其醫藥上可接受的鹽。在一些實施態樣中，該化合物為化合物編號144。
在一些實施態樣中，該化合物為化合物編號145，及其醫藥上可接受的鹽。在一些實施態樣中，該化合物為化合物編號145。
在一些實施態樣中，該化合物為化合物編號154，及其醫藥上可接受的鹽。在一些實施態樣中，該化合物為化合物編號154。
在一些實施態樣中，該化合物為化合物編號175，及其醫藥上可接受的鹽。在一些實施態樣中，該化合物為化合物編號175。
應理解同位素衍生物可使用多種本技術認可之技術中任一者製備。例如，同位素衍生物通常可藉由同位素標記之試劑取代未經同位素標記之試劑進行本文所述之流程及/或實施例中所揭示之程序來製備。
在一些實施態樣中，該同位素衍生物為經氘標記之化合物。
在一些實施態樣中，該同位素衍生物為本文所揭示的化學式的化合物中任一者之經氘標記之化合物。
術語“同位素衍生物”，如本文所用，係指一種化合物之衍生物，其中一或多個原子係經同位素濃化或標記。例如，式(I’)、式(I)、式(II)、或式(III)化合物之同位素衍生物與對應式(I’)、式(I)、式(II)、或式(III)化合物相比，就一或多種同位素而言係經濃化或經一或多種同位素標記之式(I')、式(I)、式(II)或式(III)。在一些實施態樣中，該同位素衍生物就一或多種選自 2H、 13C、 14C、 15N、 18O、 29Si、 31P、和 34S之原子而言係經濃化或標記。在一些實施態樣中，該同位素衍生物為經氘標記之化合物(即就其一或多個原子而言係經 2H濃化)。在一些實施態樣中，該化合物為經 18F標記之化合物。在一些實施態樣中，該化合物為經 123I標記之化合物、經 124I標記之化合物、經 125I標記之化合物、經 129I標記之化合物、經 131I標記之化合物、經 135I標記之化合物、或其任何組合。在一些實施態樣中，該化合物為經 33S標記之化合物、經 34S標記之化合物、經 35S標記之化合物、經 36S標記之化合物、或其任何組合。
應理解經 18F、 123I、 124I、 125I、 129I、 131I、 135I、 32S、 34S、 35S、及/或 36S標記之化合物可使用多種本技術認可之技術中任一者製備。例如，經氘標記之化合物通常可藉由經 18F、 123I、 124I、 125I、 129I、 131I、 135I、 3S、 34S、 35S、及/或 36S標記之試劑取代未經同位素標記之試劑進行本文所述之流程及/或實施例中所揭示之程序來製備。
含有前述 18F、 123I、 124I、 125I、 129I、 131I、 135I、 32S、 34S、 35S、和 36S原子中之一或多者的本發明化合物或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物係在本發明之範圍內。另外，經同位素(例如 18F、 123I、 124I、 125I、 129I、 131I、 135I、 3S、 34S、 35S、及/或 36S)取代可由於更大的代謝穩定性而供給某些治療優勢，例如增加的體內半生期或減少的劑量需求。
為避免疑問，應理解，在本說明書中基團以“本文所述”限定時，該基團涵蓋第一次出現且最廣泛的定義以及該基團之各個及所有特定定義。
通常選擇構成式(I’)、式(I)、式(II)、或式(III)化合物之各種官能基及取代基，使得化合物之分子量不超過1000道爾頓(dalton)。更常，化合物之分子量小於900道爾頓，例如小於800道爾頓，或小於750道爾頓，或小於700道爾頓，或小於650道爾頓。更適宜地，分子量小於600道爾頓，且例如為550道爾頓或更小。
本揭示化合物之適當醫藥上可接受的鹽為例如足夠鹼性的本揭示化合物之酸加成鹽，例如與無機酸或有機酸(例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸、甲酸、檸檬酸、甲烷磺酸或順丁烯二酸)之酸加成鹽。此外，足夠酸性的本揭示化合物之適當醫藥上可接受的鹽為鹼金屬鹽，例如鈉鹽或鉀鹽；鹼土金屬鹽，例如鈣鹽或鎂鹽；銨鹽；或與提供醫藥上可接受的陽離子之有機鹼的鹽，例如與甲胺、二甲胺、二乙胺、三甲胺、哌啶、嗎啉或參-(2-羥乙基)胺的鹽。
應理解，本文所揭示的化學式中之任一者的化合物及其任何醫藥上可接受的鹽包含該等化合物之所有異構形式的立體異構物、立體異構物混合物、多晶形物。
如本文所用，術語“異構現象”意指具有相同的分子式但彼等原子的鍵結順序或彼等原子在空間中的排列不同之化合物。彼等原子在空間中的排列不同之異構物稱為“立體異構物”。彼此不為鏡像之立體異構物稱為“非鏡像異構物”且彼此不重疊的鏡像之立體異構物稱為“鏡像異構物”或有時稱為光學異構物。含有等量相反掌性之個別鏡像異構物形式的混合物稱為“外消旋混合物”。
如本文所用，術語“掌性中心”係指鍵結至四個不同取代基之碳原子。
如本文所用，術語“掌性異構物”意指具有至少一個掌性中心之化合物。具有超過一個掌性中心之化合物可以個別的非鏡像異構物或以非鏡像異構物之混合物(稱為“非鏡像異構混合物”)存在。當存在一個掌性中心時，立體異構物可以掌性中心之絕對組態(R或S)為特徵。絕對組態係指連接至掌性中心之取代基在空間中的排列。連接至所考慮的掌性中心之取代基係根據嵌-英格-普洛(Cahn, Ingold and Prelog)之序列法則排列。(Cahn et al., Angew. Chem. Inter. Edit. 1966, 5, 385; errata 511; Cahn et al., Angew. Chem. 1966, 78, 413; Cahn and Ingold, J. Chem. Soc. 1951 (London), 612; Cahn et al., Experientia 1956, 12, 81; Cahn, J. Chem. Educ. 1964, 41, 116)。
如本文所用，術語“幾何異構物”意指由於圍繞雙鍵或環烷基連結子(例如1,3-環丁基)的受阻旋轉而存在的非鏡像異構物。此等組態根據嵌-英格-普洛(Cahn-Ingold-Prelog)規則在其等名稱中以字首順式及反式，或Z及E區分，其表明基團在分子中雙鍵之同側或對側。
應理解，本揭示化合物可描述為不同掌性異構物或幾何異構物。亦應理解，當化合物具有掌性異構物形式或幾何異構物形式時，所有異構物形式意欲包括在本揭示範圍內，且化合物之命名不排除任何異構物形式，應理解並非所有異構物可具有相同程度之活性。
應理解本揭示中所討論的結構及其他化合物包括其所有阻轉異構物(atropic isomer)。亦應理解並非所有阻轉異構物可具有相同程度之活性。
如本文所用，術語“阻轉異構物”為其中兩種異構物之原子在空間中排列不同的立體異構物類型。阻轉異構物係由於圍繞中心鍵之大基團旋轉受阻引起之受限旋轉而存在。該等阻轉異構物通常以混合物形式存在，然而，由於層析技術之最近進展，已有可能在選定情況下分離兩種阻轉異構物之混合物。
如本文所用，如本文所使用之術語“互變異構物”為以平衝存在且可輕易地自一種異構形式轉換成另一形式的二或更多種結構異構物中之一者。此轉換導致氫原子形式上的遷移，伴隨相鄰的共軛雙鍵切換。互變異構物係以互變異構物組於溶液中的混合物存在。在可能互變異構化的溶液中，將達成互變異構物之化學平衡。互變異構物的實際比例係取決於許多因素而定，包括溫度、溶劑和pH。互變異構物以互變異構化相互轉換的概念被稱為互變異構現象。在可能的各種類型之互變異構現象中，最常觀察到兩種。在酮-烯醇互變異構現象中，發生電子及氫原子同時移位。環-鏈互變異構現象係由於糖鏈分子中的醛基(-CHO)與相同分子中的羥基(-OH)之一反應以產生其環狀(環形)形式而出現，如以葡萄糖所展現。
應理解本揭示化合物可描述為不同互變異構物。亦應理解，當化合物具有互變異構形式時，所有互變異構形式均意欲包括在本揭示之範圍內，且化合物之命名不排除任何互變異構物形式。應理解，某些互變異構物相比於其他互變異構物可具有較高程度之活性。
分子式相同但其原子之鍵結性質或順序或其原子在空間中的排列不同之化合物稱為“異構物”。原子在空間中的排列不同之異構物稱為“立體異構物”。彼此不為鏡像之立體異構物稱為“非鏡像異構物”且彼此為不可重疊之鏡像的立體異構物稱為“鏡像異構物”。當化合物具有不對稱中心時，例如，其與四個不同基團鍵結時，可能存在一對鏡像異構物。鏡像異構物可以其不對稱中心之絕對組態為特徵且以嵌和普洛之R-和S-定序規則描述，或藉由分子繞偏振光平面旋轉之方式描述且指定為右旋或左旋(亦即，分別為(+)或(-)-異構物)。掌性化合物可以個別鏡像異構物形式或以其混合物形式存在。含有相等比例之鏡像異構物的混合物稱為”外消旋混合物”。
本揭示化合物可具有一或多個不對稱中心；該等化合物因此可製造為個別(R)-或(S)-立體異構物或為其混合物。除非另有指示，否則本說明書及申請專利範圍中之特定化合物的說明或命名欲包括個別鏡像異構物及其混合物、外消旋或其他。測定立體化學及分離立體異構物之方法為該項技術中熟知的(參見J. March, John Wiley and Sons, New York, 2001之第四版“Advanced Organic Chemistry”第4章中的討論)，例如藉由自光學活性起始材料合成或藉由解析外消旋形式。一些本揭示化合物可具有幾何異構中心(E-及Z-異構物)。應理解，本揭示涵蓋具有食慾激素調節活性之所有光學、非鏡像異構物及幾何異構物及其混合物。
本揭示亦涵蓋包含一或多個同位素取代的如本文中所定義之本揭示化合物。
應理解，本文中所述之任何化學式的化合物包括化合物本身，以及若適用，其鹽，及其溶劑合物。例如，鹽可在陰離子與本文所揭示的經取代之化合物上帶正電的基團(例如胺基)之間形成。適當陰離子包括氯離子、溴離子、碘離子、硫酸根、硫酸氫根、胺基磺酸根、硝酸根、磷酸根、檸檬酸根、甲烷磺酸根、三氟乙酸根、麩胺酸根、葡萄糖醛酸根、戊二酸根、蘋果酸根、順丁烯二酸根、丁二酸根、反丁烯二酸根、酒石酸根、甲苯磺酸根、水楊酸根、乳酸根、萘磺酸根及乙酸根(例如三氟乙酸根)。
如本文所用，術語“醫藥上可接受的陰離子”係指適合於形成醫藥上可接受的鹽之陰離子。同樣，鹽亦可在陽離子與本文所揭示的經取代之化合物上帶負電的基團(例如羧酸根)之間形成。適當陽離子包括鈉離子、鉀離子、鎂離子、鈣離子及銨陽離子(諸如四甲銨離子或二乙胺離子)。本文所揭示的經取代之化合物亦包括彼等含有四級氮原子之鹽。
應理解，本揭示化合物(例如該等化合物的鹽)可以水合形式或未水合(無水)形式或以與其他溶劑分子的溶劑合物形式存在。水合物之非限制性實例包括一水合物、二水合物、等等。溶劑合物之非限制性實例包括乙醇溶劑合物、丙酮溶劑合物、等等。
如本文使用，術語“溶劑合物”意指含有化學計量或非化學計量之溶劑的溶劑加成形式。一些化合物傾向於在結晶固態中截留固定莫耳比之溶劑分子，因此形成溶劑合物。若溶劑為水，則形成之溶劑合物為水合物；且若溶劑為醇，則形成之溶劑合物為醇合物。水合物係藉由一或多個水分子與其中水保留其分子狀態為H 2O之物質的一個分子之組合形成。
如本文所用，術語“類似物”係指在結構上類似於另一化合物但組成略有不同(如一個原子經不同元素之原子置換或在特定官能基存在下，或一個官能基經另一官能基置換)之化合物。因此，類似物為在功能及外觀上類似或相當，但在結構或來源上與參考化合物不類似或相當的化合物。
如本文所用，術語“衍生物”係指具有共同核心結構且經如本文所述的各種基團取代之化合物。
如本文所用，術語“生物電子等排物體(bioisostere)”係指由一原子或一組原子與廣泛類似之另一或另一組原子的交換產生之化合物。生物電子等排置換之目的為產生與親代化合物具有類似生物性質的新化合物。生物電子等排置換可基於物理化學或拓樸學。羧酸生物電子等排體的實例包括但不限於醯基磺醯胺、四唑、磺酸酯及膦酸酯。參見，例如Patani and LaVoie, Chem. Rev. 96, 3147-3176, 1996。
亦應理解，本文所揭示的化學式中任一者的某些化合物可以溶劑合形式以及未溶劑合形式(諸如，例如水合形式)存在。適當醫藥上可接受的溶劑合物為例如水合物，諸如半水合物、一水合物、二水合物或三水合物。應理解，本揭示涵蓋具有食慾激素調節活性之所有該等溶劑合形式。
亦應理解本文所揭示的化學式中任一者的某些化合物可展現多晶形現象，且本揭示涵蓋具有食慾激素調節活性之所有該等形式或其混合物。通常已知結晶材料可使用習知的技術(諸如X射線粉末繞射分析、微差掃瞄熱量法、熱解重量分析、漫射反射紅外線傅立葉變換(Diffuse Reflectance Infrared Fourier Transform)(DRIFT)光譜法、近紅外線(NIR)光譜法、溶液及/或固態核磁共振光譜法)分析。該等結晶材料的水含量可以卡爾費雪(Karl Fischer)分析測定。
本文所揭示的化學式中任一者之化合物可以多種不同的互變異構形式存在，並且對式(I')、式(I)、式(II)或式(III)化合物的引用包括所有該等形式。為了避免疑惑，在化合物可以數個互變異構物形式中之一者存在且僅一者具體地說明或顯示的情況下，儘管如此，所有的其他形式皆由式(I’)、式(I)、式(II)、或式(III)所涵蓋。互變異構物形式的實例包括酮基形式、烯醇形式和烯醇化物形式，如在例如下列的互變異構物對中：酮基/烯醇(說明於下)、亞胺/烯胺、醯胺/亞胺醇、脒/脒、亞硝基/肟、硫酮/烯硫醇(enethiol)和硝基/酸-硝基。
Figure 02_image549
本文所揭示的化學式中任一者的含有胺官能基之化合物亦可形成N-氧化物。本文中提及含有胺官能基之式(I’)、式(I)、式(II)、或式(III)化合物亦包括N-氧化物。在化合物含有幾個胺官能基的情況下，一個或多於一個氮原子可氧化以形成N-氧化物。N-氧化物之特定實例為三級胺或含氮雜環之氮原子的N-氧化物。N-氧化物可藉由用氧化劑諸如過氧化氫或過酸(例如過氧羧酸)處理對應胺來形成，參見例如Advanced Organic Chemistry, by Jerry March, 4th Edition, Wiley Interscience, pages。更特定言之，N-氧化物可以L. W. Deady之程序製造(Syn. Comm. 1977, 7, 509-514)，其中使胺化合物與間氯過氧苯甲酸(mCPBA)在例如惰性溶劑(諸如二氯甲烷)中反應。
本文所揭示的化學式中任一者的化合物可在人體或動物體內分解以釋出本發明化合物之前驅藥形式投予。前驅藥可用於改變本揭示化合物的物理性質及/或藥物動力學性質。當本揭示化合物含有可與性質修飾基團連接之適當基團或取代基時，可形成前驅藥。前驅藥的實例包括於本文所揭示的化學式中任一者的酯或醯胺基團含有體內可裂解的烷基或醯基取代基之衍生物。
因此，本揭示包括彼等當以有機合成有效取得時及當在人體或動物體內以裂解其前驅藥的方式有效取得時的如前文所定義的本文所揭示的化學式中任一者的化合物。因此，本揭示包括彼等以有機合成方式產生的本文所揭示的化學式中任一者的化合物及亦包括在人體或動物體內以前驅物化合物的代謝方式產生之該等化合物，亦即本文所揭示的化學式中任一者的化合物可為合成產生之化合物或代謝產生之化合物。
本文所揭示的化學式中任一者的化合物之適當醫藥上可接受的前驅藥為基於合理醫學判斷適於投予至人類或動物體而無不當藥理學活性且無異常毒性之前驅藥。前驅藥之各種形式已描述於例如下列文獻中：a) Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, edited by K. Widder, et al. (Academic Press, 1985); b) Design of Pro-drugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985); c) A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5 “Design and Application of Pro-drugs”, by H. Bundgaard p. 113-191 (1991); d) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992); e) H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988); f) N. Kakeya, et al., Chem. Pharm. Bull., 32, 692 (1984); g) T. Higuchi and V. Stella, “Pro-Drugs as Novel Delivery Systems”, A.C.S. Symposium Series, Volume 14; and h) E. Roche (editor), “Bioreversible Carriers in Drug Design”, Pergamon Press, 1987。
具有羥基的本文所揭示的化學式中任一者的化合物之適當前驅藥為例如其體內可裂解的酯或醚。含有羥基的本文所揭示的化學式中任一者之化合物的體內可裂解酯或醚為例如在人類或動物體內裂解以產生親代羥基化合物的醫藥上可接受的酯或醚。用於羥基之適當醫藥上可接受的酯形成基團包括無機酯諸如磷酸酯(包括磷酸醯胺環酯(phosphoramidic cyclic ester))。用於羥基之其他適當醫藥上可接受的酯形成基團包括C 1-C 10烷醯基諸如乙醯基、苯甲醯基、苯基乙醯基和經取代之苯甲醯基和苯基乙醯基、C 1-C 10烷氧羰基諸如乙氧基羰基、N,N-(C 1-C 6烷基) 2胺甲醯基、2-二烷胺基乙醯基和2-羧基乙醯基。苯基乙醯基和苯甲醯基上之環取代基的實例包括胺甲基、N-烷胺甲基、N,N-二烷胺甲基、嗎啉基甲基、哌𠯤-1-基甲基和4-(C 1-C 4烷基)哌𠯤-1-基甲基。用於羥基之適當醫藥上可接受的醚形成基團包括α-醯氧基烷基，諸如乙醯氧基甲基及三甲基乙醯氧基甲基。
具有羧基的本文所揭示的化學式中任一者的化合物之適當醫藥上可接受的前驅藥為例如其體內可裂解的醯胺，例如與胺(諸如氨)、C 1-4烷基胺(諸如甲胺)、(C 1-C 4烷基) 2胺(諸如二甲胺、N-乙基‑N-甲胺或二乙胺)、C 1-C 4烷氧基‑C 2-C 4烷胺(諸如2‑甲氧基乙胺)、苯基‑C 1-C 4烷胺(諸如苯甲胺)及胺基酸(諸如甘胺酸)或其酯所形成之醯胺。
具有胺基的本文所揭示的化學式中任一者的化合物之適當醫藥上可接受的前驅藥為例如其於體內可裂解裂解的醯胺衍生物。來自胺基之適當醫藥上可接受的醯胺包括例如以C 1-C 10烷醯基(諸如乙醯基、苯甲醯基、苯基乙醯基及經取代之苯甲醯基和苯基乙醯基)所形成之醯胺。在苯基乙醯基和苯甲醯基上之環取代基的實例包括胺甲基、N-烷胺甲基、N,N-二烷胺甲基、嗎啉基甲基、哌𠯤-1-基甲基和4-(C 1-C 4烷基)哌𠯤-1-基甲基。
本文所揭示的化學式中任一者的化合物之體內效應可藉由在投予本文所揭示的化學式中任一者的化合物之後在人類或動物身體內形成的一或多種代謝物而部分發揮。如前所述，本文所揭示的化學式中任一者的化合物之體內效應亦可藉助於前驅物化合物(前驅藥)之代謝而發揮。
適當地，本揭示排除不具有本文所定義之生物活性的任何個別化合物。 合成方法
在一些態樣中，本揭示提供一種製備本揭示化合物之方法。
在一些態樣中，本揭示提供一種化合物之方法，其包含如本文所述的一或多個步驟。
在一些態樣中，本揭示提供一種藉由用於製備如本文所述之化合物的方法可獲得、或獲得、或直接獲得之化合物。
在一些態樣中，本揭示提供一種如本文所述之中間物，其適合使用於製備如本文所述之化合物的方法。
本揭示化合物可藉由該項技術中已知的任何適當技術來製備。用於製備此等化合物之特定方法進一步描述於所附實施例中。
在本文所述之合成方法的說明中及在用於製備起始材料的任何引用之合成方法中，應理解所有提出之反應條件，包括溶劑、反應氛圍、反應溫度、實驗持續時間及後處理程序的選擇可由熟習該項技術領域者來選擇。
熟習有機合成技術者應理解，分子之各個部分上所存在之官能性須與所利用之試劑及反應條件相容。
應理解在以本文所定義之方法合成本揭示化合物期間，或在某些起始材料之合成期間，可能需要保護某些取代基以避免其不需要的反應。熟練的化學家將理解何時需要該保護，及可如何將該保護基放置於位置且隨後移除。對於保護基的實例，參見關於該主題之許多通用文本中之一者，例如，Protective Groups in Organic Synthesis’ by Theodora Green (publisher：John Wiley & Sons)。保護基可藉由文獻中所述或熟練的化學家已知的適用於移除所討論之保護基的任何便利方法移除，選擇該等方法以使在分子中其他地方的基團之最小干擾下有效移除保護基。因此，若反應物包括例如基團諸如胺基、羧基或羥基，則可能需要在本文中所提及的一些反應中保護該基團。
舉例來說，用於胺基或烷胺基之適當保護基為例如醯基，例如烷醯基(諸如乙醯基)、烷氧羰基(例如甲氧基羰基、乙氧基羰基或三級丁氧基羰基)、芳基甲氧基羰基(例如苯甲氧基羰基)或芳醯基(例如苯甲醯基)。用於上述保護基之去保護條件有必要隨保護基的選擇而改變。因此，例如醯基(諸如烷醯基或烷氧羰基或芳醯基)可藉由例如以適當鹼(諸如鹼金屬氫氧化物，例如氫氧化鋰或氫氧化鈉)水解而移除。或者，醯基(諸如三級丁氧基羰基)可例如藉由用適當酸(如鹽酸、硫酸、或磷酸或三氟乙酸)處理而移除及芳基甲氧基羰基(諸如苯甲氧基羰基)可例如藉由經觸媒諸如鈀/碳之氫化，或藉由用路易斯酸(Lewis acid)例如參(三氟乙酸)硼處理而移除。一級胺基之適當替代性保護基為例如酞醯基，其可藉由用烷基胺(例如二甲胺基丙胺)或用肼處理而移除。
用於羥基之適當保護基為例如醯基，例如烷醯基(諸如乙醯基)；芳醯基，例如苯甲醯基；或芳基甲基，例如苯甲基。用於上述保護基之去保護條件將有必要隨保護基的選擇而改變。因此，例如，醯基(諸如烷醯基或芳醯基)可例如藉由用適當鹼(諸如鹼金屬氫氧化物，例如氫氧化鋰或氫氧化鈉或氨)水解移除。或者，芳基甲基(諸如苯甲基)可例如藉由經觸媒諸如鈀/碳之氫化而移除。
用於羧基之適當保護基為例如酯化基團，例如甲基或乙基，其可例如藉由用鹼(諸如氫氧化鈉)水解移除；或例如三級丁基，其可例如藉由用酸(例如有機酸，諸如三氟乙酸)處理而移除；或例如苯甲基，其可例如藉由以觸媒諸如鈀/碳之氫化而移除。
在式(I’)、式(I)、式(II)、或式(III)化合物已藉由本文所定義之方法中之任一者合成後，該等方法則可進一步包含下列額外步驟：(i)移除存在之任何保護基；(ii)將式(I’)、式(I)、式(II)、或式(III)化合物轉化成另一式(I’)、式(I)、式(II)、或式(III)化合物；(iii)形成其醫藥上可接受的鹽、水合物或溶劑合物；及/或(iv)形成其前驅藥。
所得式(I’)、式(I)、式(II)、或式(III)化合物可使用該項技術中熟知之技術來分離和純化。
合宜地，化合物的反應在適當溶劑存在下進行，該溶劑較佳地在各自的反應條件下為惰性。適當溶劑的實例包含(但不限於)烴，諸如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯化烴，諸如三氯乙烯、1,2-二氯乙烷、四氯甲烷、氯仿或二氯甲烷；醇，諸如甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、正丁醇或三級丁醇；醚，諸如乙醚、異丙醚、四氫呋喃(THF)、2-甲基四氫呋喃、環戊基甲基醚(CPME)、甲基三級丁基醚(MTBE)或二㗁烷；二醇醚，諸如乙二醇單甲醚或單乙醚或乙二醇二甲醚(二乙二醇二甲醚)；酮，諸如丙酮、甲基異丁基酮(MIBK)或丁酮；醯胺，諸如乙醯胺、二甲基乙醯胺、二甲基甲醯胺(DMF)或N-甲基吡咯啶酮(NMP)；腈，諸如乙腈；亞碸，諸如二甲亞碸(DMSO)；硝基化合物，諸如硝基甲烷或硝基苯；酯，諸如乙酸乙酯或乙酸甲酯；或該等溶劑之混合物或與水之混合物。
取決於所使用之反應步驟及條件，反應溫度適宜地介於約-100℃與300℃之間。
反應時間通常取決於各個化合物的反應性及各個反應條件而在介於不到一分鐘至幾天之間的範圍內。適當反應時間可藉由該項技術中已知的方法(例如反應監測)輕易地測定。基於以上給定之反應溫度，適當反應時間一般在10分鐘與48小時之間的範圍內。
而且，藉由利用本文所述之程序，結合該項技術中一般的技能，可輕易地製備本揭示之額外化合物。熟習該項技術者將容易地理解下列製備程序之已知的條件及方法之變化可用於製備此等化合物。
如熟習有機合成之技術者將理解，本揭示化合物係藉由各種合成途徑輕易地獲得，一些途徑在隨附之實施例中舉例說明。熟習該項技術者將容易地識別出將使用哪種類別之試劑及反應條件且如何在必要或適用時將其應用於任何特定情形中以便獲得本揭示化合物。此外，一些本揭示化合物可藉由使本揭示其他化合物在適當條件下反應，例如藉由應用標準的合成方法(如還原、氧化、加成或取代反應；彼等方法為熟習該項技術者所熟知的)將本揭示化合物或其適當適當前驅物分子中存在之一個特定官能基轉化成另一個官能基而輕易地合成。同樣地，熟習該項技術者將在必要或可用時應用合成保護(protecting) (或保護(protective))基；適當保護基以及將其引入及移除之方法為熟習化學合成之技術者所熟知且更詳細地描述於例如P.G.M. Wuts, T.W. Greene, “Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis”, 4th edition (2006)(John Wiley & Sons)中。
用於製備本申請案化合物之一般途徑係描述於本文之流程1中。
化合物I，其為式(I’)、(I)、(II)、和(III)化合物，其中Z=NH，以由市售且已知的化合物A，按照下列流程1所示的方法製備，其中P 1為保護基及X表示該項技術中已知的各種脫離基。用於胺基之保護基P 1的實例包括但不限於胺甲酸酯型保護基諸如胺甲酸三級丁酯等等。脫離基X的實例包括鹵素，特別是溴或碘、或磺酸酯諸如磺酸甲酯。
Figure 02_image551
可藉由在鹼的存在下使化合物A與化合物B進行親核取代反應來製造化合物C。鹼的實例包括但不限於胺化鋰等等。或者，也可藉由轉化為對應烯胺，並接著使烯胺與化合物B反應來製造化合物C。可用於烯胺形成之胺的實例包括但不限於吡咯啶。
可藉由使化合物C進行還原胺化反應來製造化合物D。所使用之胺的實例包括但不限於銨鹽，諸如甲酸銨等等。還原劑的實例包括但不限於三乙醯氧基硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、氫和甲酸等等。此外，金屬觸媒可添加至反應系統中。欲使用之觸媒的實例包括但不限於銥觸媒等等。
可藉由在鹼的存在下使化合物D與化合物E進行磺醯胺化(sulfonamidation)反應來製造化合物F。可為市售或可由已知方法製造化合物E。所使用之鹼的實例包括但不限於有機鹼諸如三級烷基胺諸如N,N-二異丙基乙胺等等。
可藉由使化合物F進行去保護反應以移除保護基P 1來製備化合物G。特定去保護反應將取決於保護基的選擇。例如，其中，其中P 1為胺甲酸三級丁酯，可藉由用酸如鹽酸或三氟乙酸等等處理來達成去保護。
可藉由使化合物G和化合物H進行縮合反應來製造化合物I。化合物H的實例包括但不限於醯鹵諸如醯氯、氯甲酸烷酯、胺甲醯氯等等；活化羧酸諸如酸酐、活化酯等等。羧酸之活化劑的實例包括但不限於碳二亞胺縮合劑、碳酸酯縮合劑諸如1,1-羰基二咪唑(CDI)等等；苯并三唑-1-基氧基-參二甲胺基鏻鹽(BOP試劑)、氯甲酸烷酯；O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸鹽(HATU)等等)。當使用縮合劑時，添加劑諸如1-羥基苯并三唑(HOBt)或二甲胺基吡啶(DMAP)等等可添加至反應系統中。
藉由上述方法獲得之化合物I可藉由已知方法(例如溶劑萃取、相轉移、結晶、層析法、等等)分離和純化。
當化合物I包含光學異構物、立體異構物和旋轉異構物時，這些化合物也包括在化合物I中，且各自可藉由合成方法或分離方法獲得。例如，當化合物I中存在光學異構物時，由該化合物解析的光學異構物也包括在化合物I中。 生物分析
藉由上述之方法設計、選擇及/或優化之化合物在產生後可使用熟習該項技術者已知之各種分析特徵化以測定該等化合物是否具有生物活性。例如，分子可藉由習知分析(包括但不限於下述彼等分析)特徵化以測定其是否具有預期的活性、結合活性及/或結合特異性。
此外，可使用高通量篩選以加速使用該等分析之分析。因此，可能使用該項技術中已知的技術快速篩選本文所述之分子的活性。用於執行高通量篩選之通用方法說明於例如Devlin之(1998) High Throughput Screening, Marcel Dekker；及美國專利第5,763,263號中。高通量分析可使用一或多種不同的分析技術，包括但不限於彼等下文所述者。
各種體外或體內生物分析可適用於偵測本揭示化合物之作用。此等體外或體內生物分析可包括(但不限於)酶活性分析、電泳遷移率變動分析、報導基因分析、體外細胞存活率分析及本文中所描述之分析。
儘管NT1中食慾激素細胞損失和腦脊液中的食慾激素肽減少，但突觸後神經元上的食慾激素受體保持完整，作為藥物治療干預的適當靶標。食慾激素肽A和B (OXA和OXB)可從僅在外側下視丘產生的單一前驅物分子 (前食欲素原(prepro-orexin))裂解。兩種食慾激素肽都以相似的高親和力與OX2R結合，但食慾激素-1受體(OX1R)可能優先與OXA結合。這些偶合食慾激素受體之G蛋白的突觸後興奮可刺激單胺能和膽鹼能神經遞質的釋放，這些神經遞質會促進清醒，而抑制性神經遞質會抑制REM睡眠鬆弛(REM sleep atonia)。
在一些實施態樣中，生物分析係說明於本文的實施例中。
本揭示化合物的生物活性可在穩定表現食慾激素2型或食慾激素1型受體的細胞中測定。可在給藥本揭示化合物的細胞(例如，表現人類食慾激素2型受體(hOX2R)或人類食慾激素2型受體 (hOX1R))之中國倉鼠卵巢(CHO)細胞)中測量活性。本揭示化合物的促效劑活性可藉由螢光值來測定。
可以模型(例如，NT1和野生型(WT)群體同伴的B6.Cg-Tg(HCRT-MJD)1Stak/J (Atax) 小鼠模型)評估本揭示化合物的喚醒促進功效。在給藥本揭示化合物(例如，口服給藥)之後，該模型(例如，小鼠模型)可藉由對生理相關讀數(諸如身體運動和呼吸頻率)的無監督機器學習來監控快速、非侵入性地分類睡眠和清醒。 醫藥組成物
在一些態樣中，本揭示提供一種包含本揭示化合物作為活性成分之醫藥組成物。在一些實施態樣中，本揭示提一種包含至少一種本文所述化學式之各者的化合物或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物、和一或多種醫藥上可接受的載體或賦形劑之醫藥組成物。在一些實施態樣中，本揭示提供一種包含至少一種選自表1的化合物之醫藥組成物。
如本文所用，術語“組成物”意欲涵蓋包含指定量之指定成分的產物，以及由指定量之指定成分的組合直接或間接產生之任何產物。
本揭示化合物可調配用於以諸如錠劑、膠囊(其中之各者包括持續釋放或定時釋放調配物)、丸劑、散劑、顆粒劑、酏劑、酊劑、懸浮液、糖漿及乳液之形式口服投予。本揭示化合物亦可調配用於靜脈內(推注或輸注)、腹膜內、局部、皮下、肌內或經皮(例如，貼劑)投予，全部使用醫藥技術中之一般技術者熟知的形式。
本揭示調配物可呈包含水性媒液之水溶液形式。水性媒液組分可包含水及至少一種醫藥上可接受的賦形劑。適當可接受的賦形劑包括彼等選自由下列所組成之群組者：溶解度增強劑、螯合劑、防腐劑、滲壓劑、黏性/懸浮劑、緩衝劑及pH改良劑及其混合物。
可使用任何適當溶解度增強劑。溶解度增強劑的實例包括環糊精，諸如彼等選自由下列所組成之群組者：羥丙基-β-環糊精、甲基-β-環糊精、無規甲基化-β-環糊精、乙基化-β-環糊精、三乙醯基-β-環糊精、過乙醯基化-β-環糊精、羧甲基-β-環糊精、羥乙基-β-環糊精、2-羥基-3-(三甲基銨基)丙基-β-環糊精、葡糖基-β-環糊精、硫酸化β-環糊精(S-β-CD)、麥芽糖基-β-環糊精、β-環糊精磺酸基丁基醚、支鏈-β-環糊精、羥丙基-γ-環糊精、無規甲基化-γ-環糊精和三甲基-γ-環糊精及其混合物。
可使用任何適當螯合劑。適當螯合劑的實例包括彼等選自由下列所組成之群組者：乙二銨四乙酸和其金屬鹽、依地酸二鈉(disodium edetate)、依地酸三鈉和依地酸四鈉及其混合物。
可使用任何適當防腐劑。防腐劑的實例包括彼等選自由下列所組成之群組者：四級銨鹽，諸如鹵化苄烷銨(benzalkonium)(較佳氯化苄烷銨)、葡萄糖酸洛赫西定、氯化苯索寧(benzethonium chloride)、氯化鯨蠟基吡啶鎓、溴甲苯、硝酸苯汞、乙酸苯汞、新癸酸苯汞、硫柳汞(merthiolate)、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、山梨酸、山梨酸鉀、苯甲酸鈉、丙酸鈉、對羥基苯甲酸乙酯、丙胺基丙基雙胍、丁基-對羥基苯甲酸酯和山梨酸及其混合物。
水性媒液亦可包括滲壓劑以調整滲壓性(滲透壓)。滲壓劑可選自由下列所組成之群組：二醇(諸如丙二醇、二乙二醇、三乙二醇)、甘油、右旋糖、丙三醇、甘露醇、氯化鉀和氯化鈉及其混合物。
水性媒液亦可含有黏性/懸浮劑。適當黏性/懸浮劑包括彼等選自由下列所組成之群組者：纖維素衍生物，諸如甲基纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖維素、聚乙二醇(諸如聚乙二醇300、聚乙二醇400)、羧甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、及經交聯之丙烯酸聚合物(卡波姆(carbomer))，諸如與聚烯醚或二乙烯基二醇交聯之丙烯酸的聚合物(卡波姆(Carbopol)-諸如卡波姆934、卡波姆934P、卡波姆971、卡波姆974和卡波姆974P)、及其混合物。
為了將調配物調整至可接受的pH (通常為約5.0至約9.0，更佳為約5.5至約8.5，特別為約6.0至約8.5、約7.0至約8.5、約7.2至約7.7、約7.1至約7.9或約7.5至約8.0之pH範圍)，調配物可含有pH改良劑。pH改良劑通常為選自下列群組之無機酸或金屬氫氧化物鹼：氫氧化鉀、氫氧化鈉和鹽酸及其混合物，且較佳為氫氧化鈉及/或鹽酸。添加此等酸性及/或鹼性pH改良劑以將調配物調整至可接受的目標pH範圍。於是可能沒必要同時使用酸及鹼-取決於調配物而添加酸或鹼中之一者可足以使混合物處於所欲pH範圍。
水性媒液也可含有緩衝劑以穩定pH。當使用時，緩衝劑係選自由下列所組成之群組：磷酸鹽緩衝劑(諸如磷酸二氫鈉和磷酸氫二鈉)、硼酸鹽緩衝劑(諸如硼酸、或其鹽，包括四硼酸二鈉)、檸檬酸鹽緩衝劑(諸如檸檬酸、或其鹽，包括檸檬酸鈉)、和ε-胺基己酸、及其混合物。
調配物可進一步包含濕潤劑。適當類別之潤濕劑包括彼等選自由下列所組成之群組者：聚氧丙烯-聚氧乙烯嵌段共聚物(泊洛沙姆)、蓖麻油之聚乙氧基化醚、聚氧乙烯化脫水山梨醇酯(聚山梨醇酯)、氧乙基化辛基苯酚之聚合物(泰洛沙泊(Tyloxapol))、聚乙二醇40硬脂酸酯、脂肪酸二醇酯、脂肪酸甘油基酯、蔗糖脂肪酯，及聚氧乙烯脂肪酯，及其混合物。
口服組成物通常包括惰性稀釋劑或可食用之醫藥上可接受的載體。彼等可封入明膠膠囊中或壓縮成錠劑。為了口服治療投予之目的，活性化合物可與賦形劑合併且以錠劑、片劑、或膠囊形式使用。口服組成物亦可使用流體載體製備而用作為漱口水，其中流體載體中的化合物係經口施用和漱口且吐出或吞下。可包括醫藥上可相容的黏合劑及/或佐劑材料作為組成物的一部份。錠劑、丸劑、膠囊、口含錠、等等可含有下列成分或類似性質之化合物中之任一者：黏合劑，諸如微晶纖維素、黃蓍膠或明膠；賦形劑，諸如澱粉或乳糖；崩解劑，諸如褐藻酸、普里莫凝膠(Primoge)或玉米澱粉；潤滑劑，諸如硬脂酸鎂或Sterotes；助滑劑，諸如膠體二氧化矽；甜味劑，諸如蔗糖或糖精；或調味劑，諸如薄荷、水楊酸甲酯或橙調味劑。
根據本揭示之另一態樣，提供一種醫藥組成物，其包含如上文所定義之本揭示化合物，或其醫藥上可接受的鹽、水合物或溶劑合物，結合醫藥上可接受的稀釋劑或載體。
本揭示之組成物可呈適合於口服使用的形式(例如呈錠劑、口含錠、硬或軟膠囊、水性或油性懸浮液、乳液、可分散性散劑或顆粒、糖漿或酏劑)、局部使用的形式(例如呈乳霜、軟膏、凝膠或水性或油性溶液或懸浮液)、藉由吸入之投予的形式(例如呈極細散的散劑或液態氣霧劑)、藉由吹入投予的形式(例如呈極細的粉末)或藉由腸胃外之投予的形式(例如呈用於靜脈內、皮下、肌肉內、腹膜內或肌肉內給藥的無菌水性或油性溶液，或呈用於直腸給藥的栓劑)。
本揭示之組成物可藉由習知程序使用該項技術中熟知之習知醫藥賦形劑來獲得。因此，意欲用於口服使用之組成物可含有例如一或多種著色劑、甜味劑、調味劑及/或防腐劑。
用於治療之本揭示化合物的有效量為足以治療或預防本文中所提及之食慾激素相關病況，減緩其進展及/或減輕與該病況相關之症狀的量。
用於治療之本揭示化合物的有效量為足以治療本文中所提及之食慾激素相關病況，減緩其進展及/或減輕與該病況相關之症狀的量。
根據眾所周知的醫學原理，式(I’)、式(I)、式(II)、或式(III)化合物出於治療或預防目的之劑量大小將根據病況的性質和嚴重性、動物或患者的年齡和性別及投予途徑而自然地改變。 使用方法
在一些態樣中，本揭示提供一種調節食慾激素受體活性之方法(例如，體外或體內)，其包含使與細胞與有效量的本揭示化合物或其醫藥上可接受的鹽接觸。
在一些態樣中，本揭示提供一種調節食慾激素-2受體活性之方法(例如，體外或體內)，其包含使與細胞與有效量的本揭示化合物或其醫藥上可接受的鹽接觸。
在一些態樣中，本揭示提供一種治療或預防有需要之個體的本文所揭示的疾病或病症之方法，其包含將治療有效量的本揭示化合物或其醫藥上可接受的鹽投予至該個體。
在一些態樣中，本揭示提供一種治療有需要之個體的本文所揭示的疾病或病症之方法，其包含將治療有效量的本揭示化合物或其醫藥上可接受的鹽、或本揭示醫藥組成物投予至該個體。
在一些實施態樣中，該疾病或病症係與所涉及之食慾激素受體活性有關。在一些實施態樣中，該疾病或病症為其中涉及食慾激素受體活性之疾病或病症。
在一些實施態樣中，該疾病或病症係與所涉及之食慾激素-2受體活性有關。在一些實施態樣中，該疾病或病症為其中涉及食慾激素-2受體活性之疾病或病症。
在一些實施態樣中，該疾病或病症為猝睡症、嗜睡症、神經退化性疾病、罕見遺傳疾病的症狀、心理健康障礙、代謝症候群、骨質疏鬆症、心臟衰竭、昏迷、或麻醉甦醒的併發症。
在一些態樣中，本揭示提供一種治療或預防有需要之個體的猝睡症、嗜睡症、神經退化性疾​​病、罕見遺傳疾病的症狀、心理健康障礙、代謝症候群、骨質疏鬆症、心臟衰竭、昏迷、或麻醉甦醒的併發症之方法，其包含將治療有效量的本揭示化合物或其醫藥上可接受的鹽、或本揭示醫藥組成物投予至該個體。
在一些態樣中，本揭示提供一種治療有需要之個體的猝睡症、嗜睡症、神經退化性疾​​病、罕見遺傳疾病的症狀、心理健康障礙、代謝症候群、骨質疏鬆症、心臟衰竭、昏迷、或麻醉甦醒的併發症之方法，其包含將治療有效量的本揭示化合物或其醫藥上可接受的鹽、或本揭示醫藥組成物投予至該個體。
在一些態樣中，本揭示提供一種治療或預防有需要之個體的猝睡症之方法，其包含將治療有效量的本揭示化合物或其醫藥上可接受的鹽、或本揭示醫藥組成物投予至該個體。
在一些態樣中，本揭示提供一種治療或預防有需要之個體的嗜睡症之方法，其包含將治療有效量的本揭示化合物或其醫藥上可接受的鹽、或本揭示醫藥組成物投予至該個體。
在一些態樣中，本揭示提供一種治療或預防有需要之個體的神經退化性疾病之方法，其包含將治療有效量的本揭示化合物或其醫藥上可接受的鹽、或本揭示醫藥組成物投予至該個體。
在一些態樣中，本揭示提供一種治療或預防有需要之個體的罕見遺傳疾病的症狀之方法，其包含將治療有效量的本揭示化合物或其醫藥上可接受的鹽、或本揭示醫藥組成物投予至該個體。
在一些態樣中，本揭示提供一種治療或預防有需要之個體的心理健康障礙之方法，其包含將治療有效量的本揭示化合物或其醫藥上可接受的鹽、或本揭示醫藥組成物投予至該個體。
在一些態樣中，本揭示提供一種治療或預防有需要之個體的代謝症候群之方法，其包含將治療有效量的本揭示化合物或其醫藥上可接受的鹽、或本揭示醫藥組成物投予至該個體。
在一些態樣中，本揭示提供一種治療或預防有需要之個體的骨質疏鬆症之方法，其包含將治療有效量的本揭示化合物或其醫藥上可接受的鹽、或本揭示醫藥組成物投予至該個體。
在一些態樣中，本揭示提供一種治療或預防有需要之個體的心臟衰竭之方法，其包含將治療有效量的本揭示化合物或其醫藥上可接受的鹽、或本揭示醫藥組成物投予至該個體。
在一些態樣中，本揭示提供一種治療或預防有需要之個體的昏迷之方法，其包含將治療有效量的本揭示化合物或其醫藥上可接受的鹽、或本揭示醫藥組成物投予至該個體。
在一些態樣中，本揭示提供一種治療或預防有需要之個體的麻醉出現併發症之方法，其包含將治療有效量的本揭示化合物或其醫藥上可接受的鹽、或本揭示醫藥組成物投予至該個體。
在一些態樣中，本揭示提供一種治療有需要之個體的猝睡症之方法，其包含將治療有效量的本揭示化合物或其醫藥上可接受的鹽、或本揭示醫藥組成物投予至該個體。
在一些態樣中，本揭示提供一種治療有需要之個體的嗜睡症之方法，其包含將治療有效量的本揭示化合物或其醫藥上可接受的鹽、或本揭示醫藥組成物投予至該個體。
在一些態樣中，本揭示提供一種治療有需要之個體的神經退化性疾病之方法，其包含將治療有效量的本揭示化合物或其醫藥上可接受的鹽、或本揭示醫藥組成物投予至該個體。
在一些態樣中，本揭示提供一種治療有需要之個體的罕見遺傳疾病的症狀之方法，其包含將治療有效量的本揭示化合物或其醫藥上可接受的鹽、或本揭示醫藥組成物投予至該個體。
在一些態樣中，本揭示提供一種治療有需要之個體的心理健康障礙之方法，其包含將治療有效量的本揭示化合物或其醫藥上可接受的鹽、或本揭示醫藥組成物投予至該個體。
在一些態樣中，本揭示提供一種治療有需要之個體的代謝症候群之方法，其包含將治療有效量的本揭示化合物或其醫藥上可接受的鹽、或本揭示醫藥組成物投予至該個體。
在一些態樣中，本揭示提供一種治療有需要之個體的骨質疏鬆症之方法，其包含將治療有效量的本揭示化合物或其醫藥上可接受的鹽、或本揭示醫藥組成物投予至該個體。
在一些態樣中，本揭示提供一種治療有需要之個體的心臟衰竭之方法，其包含將治療有效量的本揭示化合物或其醫藥上可接受的鹽、或本揭示醫藥組成物投予至該個體。
在一些態樣中，本揭示提供一種治療有需要之個體的昏迷之方法，其包含將治療有效量的本揭示化合物或其醫藥上可接受的鹽、或本揭示醫藥組成物投予至該個體。
在一些態樣中，本揭示提供一種治療有需要之個體的麻醉出現併發症之方法，其包含將治療有效量的本揭示化合物或其醫藥上可接受的鹽、或本揭示醫藥組成物投予至該個體。
在一些態樣中，本揭示提供一種用於調節食慾激素受體活性(例如，體外或體內)之本揭示化合物或其醫藥上可接受的鹽。
在一些態樣中，本揭示提供一種用於調節食慾激素-2受體活性(例如，體外或體內)之本揭示化合物或其醫藥上可接受的鹽。
在一些態樣中，本揭示提供一種用於治療或預防本文所揭示的疾病或病症之本揭示化合物或其醫藥上可接受的鹽。
在一些態樣中，本揭示提供一種用於治療本文所揭示的疾病或病症之本揭示化合物或其醫藥上可接受的鹽。
在一些態樣中，本揭示提供一種用於治療或預防有需要之個體的猝睡症、嗜睡症、神經退化性疾病、罕見遺傳疾病的症狀、心理健康障礙、代謝症候群、骨質疏鬆症、心臟衰竭、昏迷、或麻醉甦醒的併發症之本揭示化合物或其醫藥上可接受的鹽。
在一些態樣中，本揭示提供一種用於治療或預防有需要之個體的猝睡症之本揭示化合物或其醫藥上可接受的鹽。
在一些態樣中，本揭示提供一種用於治療或預防有需要之個體的嗜睡症之本揭示化合物或其醫藥上可接受的鹽。
在一些態樣中，本揭示提供一種用於治療或預防有需要之個體的神經退化性疾病之本揭示化合物或其醫藥上可接受的鹽。
在一些態樣中，本揭示提供一種用於治療或預防有需要之個體的罕見遺傳疾病的症狀之本揭示化合物或其醫藥上可接受的鹽。
在一些態樣中，本揭示提供一種用於治療或預防有需要之個體的心理健康障礙之本揭示化合物或其醫藥上可接受的鹽。
在一些態樣中，本揭示提供一種用於治療或預防有需要之個體的代謝症候群之本揭示化合物或其醫藥上可接受的鹽。
在一些態樣中，本揭示提供一種用於治療或預防有需要之個體的骨質疏鬆症之本揭示化合物或其醫藥上可接受的鹽。
在一些態樣中，本揭示提供一種用於治療或預防有需要之個體的心臟衰竭之本揭示化合物或其醫藥上可接受的鹽。
在一些態樣中，本揭示提供一種用於治療或預防有需要之個體的昏迷之本揭示化合物或其醫藥上可接受的鹽。
在一些態樣中，本揭示提供一種用於治療或預防有需要之個體的麻醉出現併發症之本揭示化合物或其醫藥上可接受的鹽。
在一些態樣中，本揭示提供一種用於治療有需要之個體的猝睡症、嗜睡症、神經退化性疾病、罕見遺傳疾病的症狀、心理健康障礙、代謝症候群、骨質疏鬆症、心臟衰竭、昏迷、或麻醉甦醒的併發症之本揭示化合物或其醫藥上可接受的鹽。
在一些態樣中，本揭示提供一種用於治療有需要之個體的猝睡症之本揭示化合物或其醫藥上可接受的鹽。
在一些態樣中，本揭示提供一種用於治療有需要之個體的嗜睡症之本揭示化合物或其醫藥上可接受的鹽。
在一些態樣中，本揭示提供一種用於治療有需要之個體的神經退化性疾病之本揭示化合物或其醫藥上可接受的鹽。
在一些態樣中，本揭示提供一種用於治療有需要之個體的罕見遺傳疾病的症狀之本揭示化合物或其醫藥上可接受的鹽。
在一些態樣中，本揭示提供一種用於治療有需要之個體的心理健康障礙之本揭示化合物或其醫藥上可接受的鹽。
在一些態樣中，本揭示提供一種用於治療有需要之個體的代謝症候群之本揭示化合物或其醫藥上可接受的鹽。
在一些態樣中，本揭示提供一種用於治療有需要之個體的骨質疏鬆症之本揭示化合物或其醫藥上可接受的鹽。
在一些態樣中，本揭示提供一種用於治療有需要之個體的心臟衰竭之本揭示化合物或其醫藥上可接受的鹽。
在一些態樣中，本揭示提供一種用於治療有需要之個體的昏迷之本揭示化合物或其醫藥上可接受的鹽。
在一些態樣中，本揭示提供一種用於治療有需要之個體的麻醉出現併發症之本揭示化合物或其醫藥上可接受的鹽。
在一些態樣中，本揭示提供本揭示化合物或其醫藥上可接受的鹽之用途，其用於製造供調節食慾激素活性(例如，體外或體內)之藥物。
在一些態樣中，本揭示提供本揭示化合物或其醫藥上可接受的鹽之用途，其用於製造供調節食慾激素-2活性(例如，體外或體內)之藥物。
在一些態樣中，本揭示提供本揭示化合物或其醫藥上可接受的鹽之用途，其用於製造供治療或預防本文所揭示的疾病或病症之藥物。
在一些態樣中，本揭示提供本揭示化合物或其醫藥上可接受的鹽之用途，其用於製造供治療本文所揭示的疾病或病症之藥物。
在一些態樣中，本揭示提供本揭示化合物或其醫藥上可接受的鹽之用途，其用於製造供治療或預防有需要之個體的猝睡症、嗜睡症、神經退化性疾病、罕見遺傳疾病的症狀、心理健康障礙、代謝症候群、骨質疏鬆症、心臟衰竭、昏迷、或麻醉出現併發症之藥物。
在一些態樣中，本揭示提供本揭示化合物或其醫藥上可接受的鹽之用途，其用於製造供治療或預防有需要之個體的猝睡症之藥物。
在一些態樣中，本揭示提供本揭示化合物或其醫藥上可接受的鹽之用途，其用於製造供治療或預防有需要之個體的嗜睡症之藥物。
在一些態樣中，本揭示提供本揭示化合物或其醫藥上可接受的鹽之用途，其用於製造供治療或預防有需要之個體的神經退化性疾病之藥物。
在一些態樣中，本揭示提供本揭示化合物或其醫藥上可接受的鹽之用途，其用於製造供治療或預防有需要之個體的罕見遺傳疾病的症狀之藥物。
在一些態樣中，本揭示提供本揭示化合物或其醫藥上可接受的鹽之用途，其用於製造供治療或預防有需要之個體的心理健康障礙之藥物。
在一些態樣中，本揭示提供本揭示化合物或其醫藥上可接受的鹽之用途，其用於製造供治療或預防有需要之個體的代謝症候群之藥物。
在一些態樣中，本揭示提供本揭示化合物或其醫藥上可接受的鹽之用途，其用於製造供治療或預防有需要之個體的骨質疏鬆症之藥物。
在一些態樣中，本揭示提供本揭示化合物或其醫藥上可接受的鹽之用途，其用於製造供治療或預防有需要之個體的心臟衰竭之藥物。
在一些態樣中，本揭示提供本揭示化合物或其醫藥上可接受的鹽之用途，其用於製造供治療或預防有需要之個體的昏迷之藥物。
在一些態樣中，本揭示提供本揭示化合物或其醫藥上可接受的鹽之用途，其用於製造供治療或預防有需要之個體的麻醉出現併發症之藥物。
在一些態樣中，本揭示提供本揭示化合物或其醫藥上可接受的鹽之用途，其用於製造供治療有需要之個體的猝睡症、嗜睡症、神經退化性疾病、罕見遺傳疾病的症狀、心理健康障礙、代謝症候群、骨質疏鬆症、心臟衰竭、昏迷、或麻醉出現併發症之藥物。
在一些態樣中，本揭示提供本揭示化合物或其醫藥上可接受的鹽之用途，其用於製造供治療有需要之個體的猝睡症之藥物。
在一些態樣中，本揭示提供本揭示化合物或其醫藥上可接受的鹽之用途，其用於製造供治療有需要之個體的嗜睡症之藥物。
在一些態樣中，本揭示提供本揭示化合物或其醫藥上可接受的鹽之用途，其用於製造供治療有需要之個體的神經退化性疾病之藥物。
在一些態樣中，本揭示提供本揭示化合物或其醫藥上可接受的鹽之用途，其用於製造供治療有需要之個體的罕見遺傳疾病的症狀之藥物。
在一些態樣中，本揭示提供本揭示化合物或其醫藥上可接受的鹽之用途，其用於製造用於治療有需要之個體的心理健康障礙之藥物。
在一些態樣中，本揭示提供本揭示化合物或其醫藥上可接受的鹽之用途，其用於製造供治療有需要之個體的代謝症候群之藥物。
在一些態樣中，本揭示提供本揭示化合物或其醫藥上可接受的鹽之用途，其用於製造供治療有需要之個體的骨質疏鬆症之藥物。
在一些態樣中，本揭示提供本揭示化合物或其醫藥上可接受的鹽之用途，其用於製造供治療有需要之個體的心臟衰竭之藥物。
在一些態樣中，本揭示提供本揭示化合物或其醫藥上可接受的鹽之用途，其用於製造供治療有需要之個體的昏迷之藥物。
在一些態樣中，本揭示提供本揭示化合物或其醫藥上可接受的鹽之用途，其用於製造供治療有需要之個體的麻醉出現併發症之藥物。
本揭示提供充當食慾激素受體活性的調節劑之化合物。
在一些實施態樣中，本揭示化合物為食慾激素受體的促效劑。
本揭示提供充當食慾激素-2受體活性的調節劑之化合物。
在一些實施態樣中，本揭示化合物為食慾激素-2受體的促效劑。
在一些實施態樣中，食慾激素受體的調節為食慾激素受體的活化。
本發明化合物的有效性可以行業認可的分析/疾病模式根據闡明與該項技術中所述之相同的標準實施來測定，且以當前的一般知識發現。
本揭示亦提供一種治療需要該治療的患者之其中涉及食慾激素受體活性的疾病或病症之方法，該方法包含將治療有效量的如本文所定義之化合物、或其醫藥上可接受的鹽、或醫藥組成物投予至該患者。
本揭示亦提供一種治療需要該治療的患者之其中涉及食慾激素-2受體活性的疾病或病症之方法，該方法包含將治療有效量的如本文所定義之化合物、或其醫藥上可接受的鹽、或醫藥組成物投予至該患者。
在一些實施態樣中，本揭示亦提供一種藉由減少過度嗜睡及/或過度白天嗜睡治療疾病或病症之方法。
在一些實施態樣中，本揭示亦提供一種藉由減少過度嗜睡治療疾病或病症之方法。
在一些實施態樣中，本揭示亦提供一種藉由減少過度白天嗜睡來治療疾病或病症之方法。
在一些實施態樣中，該疾病或病症係與過度嗜睡及/或過度白天嗜睡有關。
在一些實施態樣中，該疾病或病症為原發性嗜睡症、神經退化性疾病、嗜睡症(hypersomnia)/神經退化性疾病的症狀、罕見遺傳疾病的症狀、心理健康障礙、代謝症候群、骨質疏鬆症、心臟衰竭、昏迷、或麻醉甦醒。
在一些實施態樣中，該疾病或病症為原發性嗜睡症、神經退化性疾病、嗜睡症(hypersomnia)/神經退化性疾病的症狀、罕見遺傳疾病的症狀、心理健康障礙、代謝症候群、骨質疏鬆症、心臟衰竭、昏迷、或麻醉甦醒的併發症。
在一些實施態樣中，該過度白天嗜睡係與神經退化性疾病有關。
在一些實施態樣中，該與過度白天嗜睡有關之神經退化性疾病為帕金森氏症、阿茲海默氏症、杭丁頓氏舞蹈症、或多發性硬化症。
在一些實施態樣中，該疾病或病症為嗜睡症(hypersomnia)的復發。
在一些實施態樣中，該嗜睡症(hypersomnia)的復發為第1型猝睡症、第2型猝睡症、或特發性嗜睡症。
在一些實施態樣中，該疾病或病症為睡眠呼吸中止、創傷性腦損傷、年齡相關的認知功能不全、或過度白天嗜睡。
在一些實施態樣中，過度白天嗜睡係與睡眠呼吸中止、創傷性腦損傷、或年齡相關的認知功能不全有關。
在一些實施態樣中，該病症為猝睡症。在一些實施態樣中，猝睡症為第1型猝睡症。在一些實施態樣中，該猝睡症為第2型猝睡症。
在一些實施態樣中，該嗜睡症(hypersomnia)為猝睡症的症狀。
在一些實施態樣中，該疾病或病症為猝睡症的症狀。
在一些實施態樣中，猝睡症的症狀為過度白天嗜睡、猝倒症、睡眠麻痺、半醒和入睡幻覺(hypnopompic and hynogogic hallucinations)、夜間睡眠不安、或不合時宜的快速動眼期(REM)睡眠。
在一些實施態樣中，猝睡症的症狀為過度白天嗜睡。
在一些實施態樣中，該猝睡症的症狀為猝倒症。在一些實施態樣中，猝倒症為特殊病癥的猝睡症 (例如，第1型猝睡症)。
在一些實施態樣中，猝睡症的症狀為睡眠麻痺。
在一些實施態樣中，猝睡症的症狀為半醒和入睡幻覺(hypnopompic and hynogogic hallucinations)。
在一些實施態樣中，猝睡症的症狀為夜間睡眠不安。
在一些實施態樣中，猝睡症的症狀為不合時宜的快速動眼期(REM)睡眠。
在一些實施態樣中，該神經退化性疾病其特徵為猝倒症。
在一些實施態樣中，該神經退化性疾病其特徵為過度白天嗜睡。
在一些實施態樣中，該神經退化性疾病為帕金森氏症。
在一些實施態樣中，該神經退化性疾病為阿茲海默氏症。
在一些實施態樣中，該神經退化性疾病為杭丁頓氏舞蹈症。
在一些實施態樣中，該神經退化性疾病為多發性硬化症。
在一些實施態樣中，該神經退化性疾病為創傷性腦損傷。
在一些實施態樣中，該神經退化性疾病為睡眠呼吸中止。
在一些實施態樣中，該神經退化性疾病為年齡相關的認知功能不全。
在一些實施態樣中，該神經退化性疾病為復發性嗜睡症之病症。
在一些實施態樣中，復發性嗜睡症之病症為克-雷二氏症(Klein-Levin syndrome)、不合時宜的睡眠(inappropriately timed sleep)、(例如，睡眠相位後移症或睡眠相位前移症)、輪班工作障礙、或時差症(jet lag disorder)。
在一些實施態樣中，該疾病或病症為罕見遺傳疾病的症狀。
在一些實施態樣中，罕見遺傳疾病的症狀為異常白天嗜睡。
在一些實施態樣中，罕見遺傳疾病的症狀為過度白天嗜睡。
在一些實施態樣中，罕見遺傳疾病的症狀為入眠REM期。
在一些實施態樣中，罕見遺傳疾病的症狀特徵為類猝倒症症狀。
在一些實施態樣中，罕見遺傳疾病為ADCA-DN、Coffin-Lowry氏症候群、莫比烏斯症候群(Moebius Syndrome)、諾氏病(Norrie disease)、曼－匹克二氏病C型、或普威二氏症候群(Prader-Willi syndrome)。
在一些實施態樣中，該疾病或病症為心理健康障礙。
在一些實施態樣中，該心理健康障礙為注意力缺陷過動症。
在一些實施態樣中，該心理健康障礙為注意力缺失症。
在一些實施態樣中，該疾病或病症為代謝症候群。
在一些實施態樣中，該代謝症候群為肥胖。
在一些實施態樣中，該疾病或病症為骨質疏鬆症。
在一些實施態樣中，該疾病或病症為心臟衰竭。
在一些實施態樣中，該疾病或病症為昏迷。
在一些實施態樣中，該疾病或病症為麻醉甦醒。
在一些實施態樣中，該疾病或病症為麻醉甦醒的併發症。
在一些實施態樣中，該疾病或病症為猝睡症、嗜睡症、神經退化性疾病、神經疾病、罕見遺傳疾病的症狀、精神障礙、心理健康障礙、晝夜節律障礙、代謝症候群、骨質疏鬆症、心臟衰竭、昏迷、或麻醉甦醒的併發症。 在一些實施態樣中，該疾病或病症為猝睡症、特發性嗜睡症、或睡眠呼吸中止。 投予途徑
本揭示化合物或其醫藥上可接受的鹽可作為唯一療法單獨投予或可另外與一或多種其他物質及/或治療一起投予。該聯合治療可以同時、依序或分開投予個別的治療組分之方式達成。
例如，治療有效性可藉由投予佐劑來增強(亦即佐劑本身僅可具有最小治療效益，但是與另一治療劑組合時增強對個體之整體治療效益)。或者，僅以實例方式說明，以個體經歷之效益可藉由投予式(I’)、式(I)、式(II)、或式(III)之化合物與亦具有治療效益的另一治療劑(其亦包括治療方案)來增加。
在其中本揭示化合物與其他治療劑組合投予的情況下，本揭示化合物不必經由與其他治療劑相同的途徑投予，且因為不同的物理及化學特徵而可以不同的途徑投予。例如，本揭示化合物可口服投予以產生且維持其良好的血液濃度，而其他治療劑可經靜脈內投予。初始投予可根據該項技術中已知的經確立之方案進行，且接著可由熟練的臨床醫師基於所觀察到的效應來修改劑量、投予模式及投予時間。
其他治療劑的特定選擇將取決於主治醫師的診斷及其對個體病況的判斷和適當的治療方案而定。根據本揭示之此態樣，提供用於治療其中涉及食慾激素活性的疾病之組合，該組合包含如前文所定義之本揭示化合物或其醫藥上可接受的鹽和另一適當藥劑。
根據本揭示之另一態樣，其提供包含本揭示化合物或其醫藥上可接受的鹽與另一適當藥劑之組合結合醫藥上可接受的稀釋劑或載體之醫藥組成物。
除了其在治療藥物中的用途以外，式(I’)、式(I)、式(II)、或式(III)化合物及其醫藥上可接受的鹽亦用作為用於評估食慾激素-2受體活性在實驗室動物(諸如犬、兔、猴子、大鼠和小鼠)中的效應之體外和體內試驗系統的發展及標準化之藥理學工具，作為搜尋新治療劑的一部分。
在上述本揭示醫藥組成物、製程、方法、用途、藥物及製造特徵之任一者中，本文所述之本揭示巨分子的替代實施態樣中任一者亦適用。
本揭示化合物或包含此等化合物之醫藥組成物可以任何合宜的投予途徑投予至個體，無論是全身性/末梢或局部(亦即在所欲作用的位點上)。
投予途徑包括但不限於口服(例如藉由攝取)；頰內；舌下；經皮(包括例如藉由貼劑、膏藥、等等)；經黏膜(包括例如藉由貼劑、膏藥、等等)；鼻內(例如藉由鼻噴霧或粉末)；眼睛(例如藉由滴眼劑)；肺(例如藉由吸入或吹入療法，使用例如經由氣霧劑，例如通過嘴或鼻)；直腸(例如藉由栓劑或灌腸劑)；陰道(例如藉由子宮托)；腸胃外，例如藉由注射，包括皮下、皮內、肌肉內、靜脈內、動脈內、心臟內、鞘內腔、脊柱內、囊內、囊下、眶內、腹膜內、氣管內、表皮下、關節內、蛛網膜下和胸骨內；藉由儲庫或儲集器植入物，例如經皮下或肌肉內。 示例性實施態樣
示例性實施態樣編號1. 一種式(I”’)化合物：
Figure 02_image553
或其醫藥上可接受的鹽，其中： X為-C(R X1) 3、-OR X2、或-N(R X2) 2； Y為-(C(R Y) 2) m-、-O-(C(R Y) 2) m-、-(C(R Y) 2) m-O-、 -N(R Y)-(C(R Y) 2) m-、或-(C(R Y) 2) m-N(R Y)-； Z為-O-或-NR Z-； 各R X1獨立地為H、鹵素、-CN、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6烷基-C 1-C 6烷氧基、C 3-C 6環烷基、或3-至7-員雜環烷基， 或兩個R X1與彼等所連接之原子一起形成C 3-C 7環烷基或3-至7-員雜環烷基，其中該環烷基或雜環烷基係隨意地經下列取代：側氧基、鹵素、-CN、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、或C 1-C 6烷氧基， 或三個R X1與彼等所連接之原子一起形成C 4-C 10環烷基，其中該環烷基係隨意地經下列取代：鹵素、-CN、  -OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、或C 1-C 6烷氧基； 各R X2獨立地為H、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、C 3-C 6環烷基、或3-至7-員雜環烷基，其中該烷基、烯基、炔基、鹵烷基、環烷基、或雜環烷基係隨意地經下列一或多個取代：鹵素、-CN、-OH、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷基、C 3-C 6環烷基、或3-至7-員雜環烷基， 或兩個R X2與彼等所連接之原子一起形成3-至7-員雜環烷基，其中該雜環烷基係隨意地經下列一或多個取代：鹵素、-CN、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、或C 1-C 6烷氧基； 各R Y獨立地為H、鹵素、-CN、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、或C 1-6烷氧基； 各R Z為H、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、或C 1-C 6鹵烷基； Ar 1為C 6-C 10芳基或5-至10-員雜芳基，其中該C 6-C 10芳基或5-至10-員雜芳基係隨意地經一或多個R 3取代； R 1為-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、-N(C 1-C 6烷基)(C 3-C 10環烷基)、-S(C 1-C 6烷基)、-S(C 6-C 10芳基)、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6烷氧基、C 6-C 10芳基、5-至10-員雜芳基、C 3-C 7環烷基、3-至7-員雜環烷基、-O-(C 6-C 10芳基)、-O-(5-至10-員雜芳基)、-O-(C 3-C 10環烷基)、-O-(3-至7-員雜環烷基)、-NH-(C 6-C 10芳基)、-NH-(5-至10-員雜芳基)、-NH-(C 3-C 10環烷基)、或-NH-(3-至7-員雜環烷基)，其中該烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、環烷基、和雜環烷基係隨意地經一或多個R 1S取代； 各R 1S獨立地為側氧基、鹵素、-CN、-OH、       -O-(CH 2) 2-OC 1-C 6烷基、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、-S(C 1-C 6烷基)、-SO 2(C 1-C 6烷基)、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 7環烷基、或3-至7-員雜環烷基； R 2為鹵素、-CN、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、   -N(C 1-C 6烷基) 2、-SH、-S(C 1-C 6烷基)、-SO 2(C 1-C 6烷基)、-S(C 6-C 10芳基)、-SO 2(C 6-C 10芳基)、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6烷氧基、C 6-C 10芳基、5-至10-員雜芳基、C 3-C 7環烷基、3-至7-員雜環烷基、-O-(C 6-C 10芳基)、-O-(5-至10-員雜芳基)、-O-(C 3-C 10環烷基)、-O-(3-至7-員雜環烷基)、-NH-(C 6-C 10芳基)、-NH-(5-至10-員雜芳基)、-NH-(C 3-C 10環烷基)、或-NH-(3-至7-員雜環烷基)，其中該烷基、烯基、芳基、雜芳基、環烷基、和雜環烷基係隨意地經一或多個R 2S取代； 各R 2S獨立地為側氧基、鹵素、-CN、-OH、-NH 2、  -NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、-S(C 1-C 6烷基)、     -SO 2(C 1-C 6烷基)、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷基、C 3-C 7環烷基、或3-至7-員雜環烷基； 各R 3獨立地為鹵素、-CN、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、或C 1-6烷氧基； R 4a為H、鹵素、-CN、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、或C 1-6烷氧基； R 4b為H、鹵素、-CN、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、或C 1-6烷氧基； n為0、1、2或3；及 m為0、1、2、3、4或5。
示例性實施態樣編號2. 示例性實施態樣1之化合物，其中該化合物具有式(I”)：
Figure 02_image555
或其醫藥上可接受的鹽，其中： X為-C(R X1) 3、-OR X2、或-N(R X2) 2； Y為-(C(R Y) 2) m-、-O-(C(R Y) 2) m-、-(C(R Y) 2) m-O-、 -N(R Y)-(C(R Y) 2) m-、或-(C(R Y) 2) m-N(R Y)-； Z為-O-或-NR Z-； 各R X1獨立地為H、鹵素、-CN、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6烷基-C 1-C 6烷氧基、或C 3-C 6環烷基， 或兩個R X1與彼等所連接之原子一起形成C 3-C 7環烷基或3-至7-員雜環烷基，其中該環烷基或雜環烷基係隨意地經下列取代：鹵素、-CN、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、或C 1-C 6烷氧基， 或三個R X1與彼等所連接之原子一起形成C 4-C 10環烷基，其中該環烷基係隨意地經下列取代：鹵素、-CN、  -OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、或C 1-C 6烷氧基； 各R X2獨立地為H、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、C 3-C 6環烷基、或3-至7-員雜環烷基，其中該烷基、烯基、炔基、鹵烷基、環烷基、或雜環烷基係隨意地經下列一或多個取代：鹵素、-CN、-OH、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷基、C 3-C 6環烷基、或3-至7-員雜環烷基， 或兩個R X2與彼等所連接之原子一起形成3-至7-員雜環烷基，其中該雜環烷基係隨意地經下列一或多個取代：鹵素、-CN、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、或C 1-C 6烷氧基； 各R Y獨立地為H、鹵素、-CN、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、或C 1-6烷氧基； 各R Z為H、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、或C 1-C 6鹵烷基； Ar 1為C 6-C 10芳基或5-至10-員雜芳基，其中該C 6-C 10芳基或5-至10-員雜芳基係隨意地經一或多個R 3取代； R 1為-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、-N(C 1-C 6烷基)(C 3-C 10環烷基)、-S(C 1-C 6烷基)、-S(C 6-C 10芳基)、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6烷氧基、C 6-C 10芳基、5-至10-員雜芳基、C 3-C 7環烷基、3-至7-員雜環烷基、-O-(C 6-C 10芳基)、-O-(5-至10-員雜芳基)、-O-(C 3-C 10環烷基)、-O-(3-至7-員雜環烷基)、-NH-(C 6-C 10芳基)、-NH-(5-至10-員雜芳基)、-NH-(C 3-C 10環烷基)、或-NH-(3-至7-員雜環烷基)，其中該烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、環烷基、和雜環烷基係隨意地經一或多個R 1S取代； 各R 1S獨立地為側氧基、鹵素、-CN、-OH、 -O-(CH 2) 2-OC 1-C 6烷基、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、-S(C 1-C 6烷基)、-SO 2(C 1-C 6烷基)、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 7環烷基、或3-至7-員雜環烷基； R 2為鹵素、-CN、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、   -N(C 1-C 6烷基) 2、-SH、-S(C 1-C 6烷基)、-SO 2(C 1-C 6烷基)、-S(C 6-C 10芳基)、-SO 2(C 6-C 10芳基)、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6烷氧基、C 6-C 10芳基、5-至10-員雜芳基、C 3-C 7環烷基、3-至7-員雜環烷基、-O-(C 6-C 10芳基)、-O-(5-至10-員雜芳基)、-O-(C 3-C 10環烷基)、-O-(3-至7-員雜環烷基)、-NH-(C 6-C 10芳基)、-NH-(5-至10-員雜芳基)、-NH-(C 3-C 10環烷基)、或-NH-(3-至7-員雜環烷基)，其中該烷基、烯基、芳基、雜芳基、環烷基、和雜環烷基係隨意地經一或多個R 2S取代； 各R 2S獨立地為側氧基、鹵素、-CN、-OH、-NH 2、  -NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、-S(C 1-C 6烷基)、     -SO 2(C 1-C 6烷基)、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷基、C 3-C 7環烷基、或3-至7-員雜環烷基； 各R 3獨立地為鹵素、-CN、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、或C 1-6烷氧基； R 4a為H、鹵素、-CN、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、或C 1-6烷氧基； R 4b為H、鹵素、-CN、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、或C 1-6烷氧基； n為0、1、2或3；及 m為0、1、2、3、4或5。
示例性實施態樣編號3. 示例性實施態樣1之化合物，其中該化合物具有式(I’)：
Figure 02_image557
或其醫藥上可接受的鹽，其中： X為-C(R X1) 3、-OR X2、或-N(R X2) 2； Y為-(C(R Y) 2) m-、-O-(C(R Y) 2) m-、-(C(R Y) 2) m-O-、 -N(R Y)-(C(R Y) 2) m-、或-(C(R Y) 2) m-N(R Y)-； Z為-O-或-NR Z-； 各R X1獨立地為H、鹵素、-CN、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、或C 1-C 6烷氧基、或兩個R X1與彼等所連接之原子一起形成C 3-C 7環烷基或3-至7-員雜環烷基，其中該環烷基或雜環烷基係隨意地經下列一或多個取代：鹵素、-CN、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、或C 1-C 6烷氧基； 各R X2獨立地為H、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、或C 1-C 6鹵烷基、或兩個R X2與彼等所連接之原子一起形成3-至7-員雜環烷基，其中該雜環烷基係隨意地經下列一或多個取代：鹵素、-CN、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、或C 1-C 6烷氧基； 各R Y獨立地為H、鹵素、-CN、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、或C 1-6烷氧基； 各R Z為H、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、或C 1-C 6鹵烷基； Ar 1為C 6-C 10芳基或5-至10-員雜芳基，其中該C 6-C 10芳基或5-至10-員雜芳基係隨意地經一或多個R 3取代； R 1為-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、-S(C 1-C 6烷基)、-S(C 6-C 10芳基)、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6烷氧基、C 6-C 10芳基、5-至10-員雜芳基、C 3-C 7環烷基、3-至7-員雜環烷基、-O-(C 6-C 10芳基)、-O-(5-至10-員雜芳基)、-O-(C 3-C 10環烷基)、-O-(3-至7-員雜環烷基)、-NH-(C 6-C 10芳基)、-NH-(5-至10-員雜芳基)、-NH-(C 3-C 10環烷基)、或-NH-(3-至7-員雜環烷基)，其中該烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、環烷基、和雜環烷基係隨意地經一或多個R 1S取代； 各R 1S獨立地為側氧基、鹵素、-CN、-OH、-NH 2、  -NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、-S(C 1-C 6烷基)、     -SO 2(C 1-C 6烷基)、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 7環烷基、或3-至7-員雜環烷基； R 2為鹵素、-CN、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、   -N(C 1-C 6烷基) 2、-SH、-S(C 1-C 6烷基)、-SO 2(C 1-C 6烷基)、-S(C 6-C 10芳基)、-SO 2(C 6-C 10芳基)、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6烷氧基、C 6-C 10芳基、5-至10-員雜芳基、C 3-C 7環烷基、3-至7-員雜環烷基、-O-(C 6-C 10芳基)、-O-(5-至10-員雜芳基)、-O-(C 3-C 10環烷基)、-O-(3-至7-員雜環烷基)、-NH-(C 6-C 10芳基)、-NH-(5-至10-員雜芳基)、-NH-(C 3-C 10環烷基)、或-NH-(3-至7-員雜環烷基)，其中該烷基、烯基、芳基、雜芳基、環烷基、和雜環烷基係隨意地經一或多個R 2S取代； 各R 2S獨立地為側氧基、鹵素、-CN、-OH、-NH 2、  -NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、-S(C 1-C 6烷基)、     -SO 2(C 1-C 6烷基)、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 7環烷基、或3-至7-員雜環烷基； 各R 3獨立地為鹵素、-CN、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、或C 1-6烷氧基； R 4a為H、鹵素、-CN、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、或C 1-6烷氧基； R 4b為H、鹵素、-CN、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、或C 1-6烷氧基； n為0、1、2或3；及 m為0、1、2、3、4或5。
示例性實施態樣編號4. 示例性實施態樣1之化合物，其中該化合物具有式(I)：
Figure 02_image559
或其醫藥上可接受的鹽，其中： X為-C(R X1) 3、-OR X2、或-N(R X2) 2； Y為-(C(R Y) 2) m-、-O-(C(R Y) 2) m-、-(C(R Y) 2) m-O-、 -N(R Y)-(C(R Y) 2) m-、或-(C(R Y) 2) m-N(R Y)-； Z為-O-或-NR Z-； 各R X1獨立地為H、鹵素、-CN、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、或C 1-C 6烷氧基、或兩個R X1與彼等所連接之原子一起形成C 3-C 7環烷基或3-至7-員雜環烷基，其中該環烷基或雜環烷基係隨意地經下列一或多個取代：鹵素、-CN、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、或C 1-C 6烷氧基； 各R X2獨立地為H、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、或C 1-C 6鹵烷基、或兩個R X2與彼等所連接之原子一起形成3-至7-員雜環烷基，其中該雜環烷基係隨意地經下列一或多個取代：鹵素、-CN、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、或C 1-C 6烷氧基； 各R Y獨立地為H、鹵素、-CN、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、或C 1-6烷氧基； 各R Z為H、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、或C 1-C 6鹵烷基； R 1為-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、-S(C 1-C 6烷基)、-S(C 6-C 10芳基)、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6烷氧基、C 6-C 10芳基、5-至10-員雜芳基、C 3-C 7環烷基、3-至7-員雜環烷基、-O-(C 6-C 10芳基)、-O-(5-至10-員雜芳基)、-O-(C 3-C 10環烷基)、-O-(3-至7-員雜環烷基)、-NH-(C 6-C 10芳基)、-NH-(5-至10-員雜芳基)、-NH-(C 3-C 10環烷基)、或-NH-(3-至7-員雜環烷基)，其中該烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、環烷基、和雜環烷基係隨意地經一或多個R 1S取代； 各R 1S獨立地為側氧基、鹵素、-CN、-OH、-NH 2、  -NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、-S(C 1-C 6烷基)、     -SO 2(C 1-C 6烷基)、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 7環烷基、或3-至7-員雜環烷基； R 2為鹵素、-CN、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、   -N(C 1-C 6烷基) 2、-SH、-S(C 1-C 6烷基)、-SO 2(C 1-C 6烷基)、-S(C 6-C 10芳基)、-SO 2(C 6-C 10芳基)、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6烷氧基、C 6-C 10芳基、5-至10-員雜芳基、C 3-C 7環烷基、3-至7-員雜環烷基、-O-(C 6-C 10芳基)、-O-(5-至10-員雜芳基)、-O-(C 3-C 10環烷基)、-O-(3-至7-員雜環烷基)、-NH-(C 6-C 10芳基)、-NH-(5-至10-員雜芳基)、-NH-(C 3-C 10環烷基)、或-NH-(3-至7-員雜環烷基)，其中該烷基、烯基、芳基、雜芳基、環烷基、和雜環烷基係隨意地經一或多個R 2S取代； 各R 2S獨立地為側氧基、鹵素、-CN、-OH、-NH 2、  -NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、-S(C 1-C 6烷基)、     -SO 2(C 1-C 6烷基)、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 7環烷基、或3-至7-員雜環烷基； 各R 3獨立地為鹵素、-CN、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、或C 1-6烷氧基； R 4a為H、鹵素、-CN、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、或C 1-6烷氧基； R 4b為H、鹵素、-CN、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、或C 1-6烷氧基； n為0、1、2或3； m為0、1、2、3、4或5；及 p為0、1、2、3、或4。
示例性實施態樣編號5. 示例性實施態樣1之化合物，其中該化合物具有式(II)：
Figure 02_image561
或其醫藥上可接受的鹽，其中： X為-C(R X1) 3、-OR X2、或-N(R X2) 2； Y為-(C(R Y) 2) m-、-O-(C(R Y) 2) m-、-(C(R Y) 2) m-O-、 -N(R Y)-(C(R Y) 2) m-、或-(C(R Y) 2) m-N(R Y)-； Z為-O-或-NR Z-； 各R X1獨立地為H、鹵素、-CN、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、或C 1-C 6烷氧基、或兩個R X1與彼等所連接之原子一起形成C 3-C 7環烷基或3-至7-員雜環烷基，其中該環烷基或雜環烷基係隨意地經下列一或多個取代：鹵素、-CN、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、或C 1-C 6烷氧基； 各R X2獨立地為H、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、或C 1-C 6鹵烷基、或兩個R X2與彼等所連接之原子一起形成3-至7-員雜環烷基，其中該雜環烷基係隨意地經下列一或多個取代：鹵素、-CN、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、或C 1-C 6烷氧基； 各R Y獨立地為H、鹵素、-CN、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、或C 1-6烷氧基； 各R Z為H、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、或C 1-C 6鹵烷基； R 1為-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、-S(C 1-C 6烷基)、-S(C 6-C 10芳基)、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6烷氧基、C 6-C 10芳基、5-至10-員雜芳基、C 3-C 7環烷基、3-至7-員雜環烷基、-O-(C 6-C 10芳基)、-O-(5-至10-員雜芳基)、-O-(C 3-C 10環烷基)、-O-(3-至7-員雜環烷基)、-NH-(C 6-C 10芳基)、-NH-(5-至10-員雜芳基)、-NH-(C 3-C 10環烷基)、或-NH-(3-至7-員雜環烷基)，其中該烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、環烷基、和雜環烷基係隨意地經一或多個R 1S取代； 各R 1S獨立地為側氧基、鹵素、-CN、-OH、-NH 2、  -NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、-S(C 1-C 6烷基)、     -SO 2(C 1-C 6烷基)、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 7環烷基、或3-至7-員雜環烷基； R 2為鹵素、-CN、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、   -N(C 1-C 6烷基) 2、-SH、-S(C 1-C 6烷基)、-SO 2(C 1-C 6烷基)、-S(C 6-C 10芳基)、-SO 2(C 6-C 10芳基)、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6烷氧基、C 6-C 10芳基、5-至10-員雜芳基、C 3-C 7環烷基、3-至7-員雜環烷基、-O-(C 6-C 10芳基)、-O-(5-至10-員雜芳基)、-O-(C 3-C 10環烷基)、-O-(3-至7-員雜環烷基)、-NH-(C 6-C 10芳基)、-NH-(5-至10-員雜芳基)、-NH-(C 3-C 10環烷基)、或-NH-(3-至7-員雜環烷基)，其中該烷基、烯基、芳基、雜芳基、環烷基、和雜環烷基係隨意地經一或多個R 2S取代； 各R 2S獨立地為側氧基、鹵素、-CN、-OH、-NH 2、  -NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、-S(C 1-C 6烷基)、     -SO 2(C 1-C 6烷基)、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 7環烷基、或3-至7-員雜環烷基； 各R 3獨立地為鹵素、-CN、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、或C 1-6烷氧基； R 4a為H、鹵素、-CN、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、或C 1-6烷氧基； R 4b為H、鹵素、-CN、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、或C 1-6烷氧基； n為0、1、2或3； m為0、1、2、3、4或5；及 p為0、1、2、或3。
示例性實施態樣編號6. 示例性實施態樣1之化合物，其中該化合物具有式(III)：
Figure 02_image563
或其醫藥上可接受的鹽，其中： X為-C(R X1) 3、-OR X2、或-N(R X2) 2； Y為-(C(R Y) 2) m-、-O-(C(R Y) 2) m-、-(C(R Y) 2) m-O-、 -N(R Y)-(C(R Y) 2) m-、或-(C(R Y) 2) m-N(R Y)-； Z為-O-或-NR Z-； 各R X1獨立地為H、鹵素、-CN、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、或C 1-C 6烷氧基、或兩個R X1與彼等所連接之原子一起形成C 3-C 7環烷基或3-至7-員雜環烷基，其中該環烷基或雜環烷基係隨意地經下列一或多個取代：鹵素、-CN、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、或C 1-C 6烷氧基； 各R X2獨立地為H、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、或C 1-C 6鹵烷基、或兩個R X2與彼等所連接之原子一起形成3-至7-員雜環烷基，其中該雜環烷基係隨意地經下列一或多個取代：鹵素、-CN、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、或C 1-C 6烷氧基； 各R Y獨立地為H、鹵素、-CN、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、或C 1-6烷氧基； 各R Z為H、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、或C 1-C 6鹵烷基； R 1為-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、-S(C 1-C 6烷基)、-S(C 6-C 10芳基)、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6烷氧基、C 6-C 10芳基、5-至10-員雜芳基、C 3-C 7環烷基、3-至7-員雜環烷基、-O-(C 6-C 10芳基)、-O-(5-至10-員雜芳基)、-O-(C 3-C 10環烷基)、-O-(3-至7-員雜環烷基)、-NH-(C 6-C 10芳基)、-NH-(5-至10-員雜芳基)、-NH-(C 3-C 10環烷基)、或-NH-(3-至7-員雜環烷基)，其中該烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、環烷基、和雜環烷基係隨意地經一或多個R 1S取代； 各R 1S獨立地為側氧基、鹵素、-CN、-OH、-NH 2、  -NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、-S(C 1-C 6烷基)、     -SO 2(C 1-C 6烷基)、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 7環烷基、或3-至7-員雜環烷基； R 2為鹵素、-CN、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、   -N(C 1-C 6烷基) 2、-SH、-S(C 1-C 6烷基)、-SO 2(C 1-C 6烷基)、-S(C 6-C 10芳基)、-SO 2(C 6-C 10芳基)、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6烷氧基、C 6-C 10芳基、5-至10-員雜芳基、C 3-C 7環烷基、3-至7-員雜環烷基、-O-(C 6-C 10芳基)、-O-(5-至10-員雜芳基)、-O-(C 3-C 10環烷基)、-O-(3-至7-員雜環烷基)、-NH-(C 6-C 10芳基)、-NH-(5-至10-員雜芳基)、-NH-(C 3-C 10環烷基)、或-NH-(3-至7-員雜環烷基)，其中該烷基、烯基、芳基、雜芳基、環烷基、和雜環烷基係隨意地經一或多個R 2S取代； 各R 2S獨立地為側氧基、鹵素、-CN、-OH、-NH 2、  -NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、-S(C 1-C 6烷基)、     -SO 2(C 1-C 6烷基)、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 7環烷基、或3-至7-員雜環烷基； 各R 3獨立地為鹵素、-CN、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 1-C 6鹵烷基、或C 1-6烷氧基； R 4a為H、鹵素、-CN、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、或C 1-6烷氧基； R 4b為H、鹵素、-CN、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、或C 1-6烷氧基； n為0、1、2或3； m為0、1、2、3、4或5；及 p為0或1。
示例性實施態樣編號7. 前述示例性實施態樣中任一者之化合物，其中Z為-NR Z-。
示例性實施態樣編號8. 前述示例性實施態樣中任一者之化合物，其中Z為-NH-。
示例性實施態樣編號9. 前述示例性實施態樣中任一者之化合物，其中Z為-NH-和R 1為-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、C 1-C 6烷基、5-至10-員雜芳基、C 3-C 7環烷基、3-至7-員雜環烷基、-NH-(C 3-C 10環烷基)、或-NH-(3-至7-員雜環烷基)，其中該烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、環烷基、和雜環烷基係隨意地經一或多個R 1S取代；及 各R 1S獨立地為鹵素、-CN、-OH、或C 1-C 6烷氧基。
示例性實施態樣編號10. 前述示例性實施態樣中任一者之化合物，其中X為-C(R X1) 3或-N(R X2) 2。
示例性實施態樣編號11. 示例性實施態樣1至9中任一項之化合物，其中X為-OR X2。
示例性實施態樣編號12. 前述示例性實施態樣中任一者之化合物，其中X為
Figure 02_image565
、
Figure 02_image567
、-O(甲基)、
Figure 02_image569
、
Figure 02_image571
、
Figure 02_image573
、
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、
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、
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、
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、
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、
Figure 02_image585
、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
Figure 02_image611
、
Figure 02_image613
、或
Figure 02_image615
。
示例性實施態樣編號13. 前述示例性實施態樣中任一者之化合物，其中Y為-(C(R Y) 2) m-。
示例性實施態樣編號14. 示例性實施態樣1至12中任一項之化合物，其中Y為-O-(C(R Y) 2) m-、 -(C(R Y) 2) m-O-、-N(R Y)-(C(R Y) 2) m-、或-(C(R Y) 2) m-N(R Y)-。
示例性實施態樣編號15. 前述示例性實施態樣中任一者之化合物，其中Y為-CH 2-、-CH 2-O-、-O-CH 2-、-CF 2-、-CH 2-NH-、-NH-CH 2-、-CH 2-N(CH 2CF 3)-、或  -N(CH 2-CF 3)-CH 2-。
示例性實施態樣編號16. 示例性實施態樣15之化合物，其中Y為-CH 2-。
示例性實施態樣編號17. 前述示例性實施態樣中任一者之化合物，其中各R X1獨立地為H。
示例性實施態樣編號18. 前述示例性實施態樣中任一者之化合物，其中各R X1獨立地為鹵素、-CN、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、或C 1-C 6烷氧基。
示例性實施態樣編號19. 前述示例性實施態樣中任一者之化合物，其中兩個R X1與彼等所連接之原子一起形成C 3-C 7環烷基或3-至7-員雜環烷基，其中該環烷基或雜環烷基係隨意地經下列一或多個取代：鹵素、-CN、 -OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、或C 1-C 6烷氧基。
示例性實施態樣編號20. 前述示例性實施態樣中任一者之化合物，其中各R X2獨立地為H。
示例性實施態樣編號21. 前述示例性實施態樣中任一者之化合物，其中各R X2獨立地為C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、或C 1-C 6鹵烷基。
示例性實施態樣編號22. 前述示例性實施態樣中任一者之化合物，其中兩個R X2與彼等所連接之原子一起形成3-至7-員雜環烷基，其中該雜環烷基係隨意地經下列一或多個取代：鹵素、-CN、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、或C 1-C 6烷氧基。
示例性實施態樣編號23.前述示例性實施態樣中任一者之化合物，其中各R Y獨立地為H。
示例性實施態樣編號24. 前述示例性實施態樣中任一者之化合物，其中各R Y獨立地為鹵素、-CN、  -OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、或C 1-6烷氧基。
示例性實施態樣編號25. 前述示例性實施態樣中任一者之化合物，其中R Z為H。
示例性實施態樣編號26. 前述示例性實施態樣中任一者之化合物，其中R Z為C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、或C 1-C 6鹵烷基。
示例性實施態樣編號27. 前述示例性實施態樣中任一者之化合物，其中Ar 1為C 6-芳基或5-或6-員雜芳基，其中該芳基或雜芳基係隨意地經一或多個R 3取代。
示例性實施態樣編號28. 示例性實施態樣之化合物27，其中Ar 1為隨意地經一或多個R 3取代之C 6-芳基。
示例性實施態樣編號29. 示例性實施態樣之化合物27，其中Ar 1為隨意地經一或多個R 3取代之5-員雜芳基。
示例性實施態樣編號30. 示例性實施態樣之化合物27，其中Ar 1為隨意地經一或多個R 3取代之6-員雜芳基。
示例性實施態樣編號31. 示例性實施態樣之化合物27，其中Ar 1為C 6-芳基。
示例性實施態樣編號32. 示例性實施態樣之化合物27，其中Ar 1為5-員雜芳基。
示例性實施態樣編號33. 示例性實施態樣之化合物27，其中Ar 1為6-員雜芳基。
示例性實施態樣編號34. 前述示例性實施態樣中任一者之化合物，其中R 1為-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、-S(C 1-C 6烷基)、-S(C 6-C 10芳基)、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6烷氧基、C 6-C 10芳基、5-至10-員雜芳基、C 3-C 7環烷基、3-至7-員雜環烷基、-O-(C 6-C 10芳基)、-O-(5-至10-員雜芳基)、-O-(C 3-C 10環烷基)、-O-(3-至7-員雜環烷基)、-NH-(C 6-C 10芳基)、-NH-(5-至10-員雜芳基)、-NH-(C 3-C 10環烷基)、或-NH-(3-至7-員雜環烷基)。
示例性實施態樣編號35. 前述示例性實施態樣中任一者之化合物，其中R 1為C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、或C 1-C 6鹵烷基。
示例性實施態樣編號36. 前述示例性實施態樣中任一者之化合物，其中R 1為甲基、異丙基、乙基、  -CF 3, -CHF 2、CH 2F、-CF 2CH 3, -CF(CH 3) 2、環丙基、或氟環丙基。
示例性實施態樣編號37. 前述示例性實施態樣中任一者之化合物，其中各R 1S獨立地為側氧基、鹵素、-CN、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、-S(C 1-C 6烷基)、-SO 2(C 1-C 6烷基)、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、或C 1-C 6烷氧基。
示例性實施態樣編號38. 前述示例性實施態樣中任一者之化合物，其中R 1S為鹵素。
示例性實施態樣編號39. 前述示例性實施態樣中任一者之化合物，其中各R 1S獨立地為C 3-C 7環烷基或3-至7-員雜環烷基。
示例性實施態樣編號40. 前述示例性實施態樣中任一者之化合物，其中R 2為-CN、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6烷氧基、C 6-C 10芳基、5-至10-員雜芳基、C 3-C 7環烷基、3-至7-員雜環烷基、-O-(C 6-C 10芳基)、-O-(5-至10-員雜芳基)、-O-(C 3-C 10環烷基)、或-O-(3-至7-員雜環烷基)，其中該烷基、烯基、芳基、雜芳基、環烷基、和雜環烷基係隨意地經一或多個R 2S取代。
示例性實施態樣編號41. 前述示例性實施態樣中任一者之化合物，其中R 2為隨意地經一或多個R 2S取代之苯基。
示例性實施態樣編號42. 前述示例性實施態樣中任一者之化合物，其中R 2為
Figure 02_image617
、
Figure 02_image619
、
Figure 02_image621
、
Figure 02_image623
、
Figure 02_image625
、
Figure 02_image627
、
Figure 02_image629
、
Figure 02_image631
、
Figure 02_image633
、
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、-CN、
Figure 02_image637
、
Figure 02_image639
、
Figure 02_image641
、
Figure 02_image643
、
Figure 02_image645
、
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、
Figure 02_image649
、
Figure 02_image651
、
Figure 02_image653
、
Figure 02_image655
、
Figure 02_image657
、
Figure 02_image659
、或
Figure 02_image661
。
示例性實施態樣編號43. 前述示例性實施態樣中任一者之化合物，其中各R 2S獨立地為側氧基、鹵素、-CN、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、-S(C 1-C 6烷基)、-SO 2(C 1-C 6烷基)、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、或C 1-C 6烷氧基。
示例性實施態樣編號44. 前述示例性實施態樣中任一者之化合物，其中各R 2S獨立地為C 3-C 7環烷基或3-至7-員雜環烷基。
示例性實施態樣編號45. 前述示例性實施態樣中任一者之化合物，其中各R 3獨立地為鹵素、-CN、  -OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、或-N(C 1-C 6烷基) 2。
示例性實施態樣編號46. 前述示例性實施態樣中任一者之化合物，其中各R 3獨立地為C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、或C 1-6烷氧基。
示例性實施態樣編號47. 前述示例性實施態樣中任一者之化合物，其中R 4a為H。
示例性實施態樣編號48. 前述示例性實施態樣中任一者之化合物，其中R 4a為C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、或C 1-C 6鹵烷基。
示例性實施態樣編號49. 前述示例性實施態樣中任一者之化合物，其中R 4b為H。
示例性實施態樣編號50. 前述示例性實施態樣中任一者之化合物，其中R 4b為C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、或C 1-C 6鹵烷基。
示例性實施態樣編號51. 前述示例性實施態樣中任一者之化合物，其中n為1或2。
示例性實施態樣編號52. 前述示例性實施態樣中任一者之化合物，其中m為0、1、或2。
示例性實施態樣編號53. 前述示例性實施態樣中任一者之化合物，其中p為0、1、或2。
示例性實施態樣編號54. 前述示例性實施態樣中任一者之化合物，其中該化合物具有式(I-1)
Figure 02_image663
， 或其前驅藥、溶劑合物、或醫藥上可接受的鹽，其中q為0、1、2、3、4或5。
示例性實施態樣編號55. 前述示例性實施態樣中任一者之化合物，其中該化合物具有式(I-1a)、(I-1b)、或(I-1c)：
Figure 02_image665
；
Figure 02_image667
；或
Figure 02_image669
， 或其前驅藥、溶劑合物、或醫藥上可接受的鹽，其中q為0、1、2、3、4或5。
示例性實施態樣編號56. 前述示例性實施態樣中任一者之化合物，其中該化合物具有式(I-2)
Figure 02_image671
， 或其前驅藥、溶劑合物、或醫藥上可接受的鹽，其中q為0、1、2、3、4或5。
示例性實施態樣編號57. 前述示例性實施態樣中任一者之化合物，其中該化合物具有式(I-2a)、(I-2b)、或(I-2c)：
Figure 02_image673
；
Figure 02_image675
；或
Figure 02_image677
， 或其前驅藥、溶劑合物、或醫藥上可接受的鹽，其中q為0、1、2、3、4或5。
示例性實施態樣編號58. 前述示例性實施態樣中任一者之化合物，其中該化合物具有式(I-3)
Figure 02_image679
， 或其前驅藥、溶劑合物、或醫藥上可接受的鹽，其中q為0、1、2、3、4或5。
示例性實施態樣編號59. 前述示例性實施態樣中任一者之化合物，其中該化合物具有式(I-3a)、(I-3b)、或(I-3c)：
Figure 02_image681
；
Figure 02_image683
；或
Figure 02_image685
， 或其前驅藥、溶劑合物、或醫藥上可接受的鹽，其中q為0、1、2、3、4或5。
示例性實施態樣編號60. 前述示例性實施態樣中任一者之化合物，其中該化合物具有式(II-1)：
Figure 02_image687
， 或其前驅藥、溶劑合物、或醫藥上可接受的鹽，其中q為0、1、2、3、4或5。
示例性實施態樣編號61. 前述示例性實施態樣中任一者之化合物，其中該化合物具有式(II-1a)、(II-1b)、或(II-1c)：
Figure 02_image689
；
Figure 02_image691
；或
Figure 02_image693
， 或其前驅藥、溶劑合物、或醫藥上可接受的鹽，其中q為0、1、2、3、4或5。
示例性實施態樣編號62. 前述示例性實施態樣中任一者之化合物，其中該化合物具有式(III-1)：
Figure 02_image695
， 或其前驅藥、溶劑合物、或醫藥上可接受的鹽，其中q為0、1、2、3、4或5。
示例性實施態樣編號63. 前述示例性實施態樣中任一者之化合物，其中該化合物具有式(III-1a)、(III-1b)、或(III-1c)：
Figure 02_image697
；
Figure 02_image699
；或
Figure 02_image701
， 或其前驅藥、溶劑合物、或醫藥上可接受的鹽，其中q為0、1、2、3、4或5。
示例性實施態樣編號64. 前述示例性實施態樣中任一者之化合物，其係選自表1或表4中所述之化合物及其前驅藥和醫藥上可接受的鹽。
示例性實施態樣編號65. 前述示例性實施態樣中任一者之化合物，其係選自表1或表4中所述之化合物及其醫藥上可接受的鹽。
示例性實施態樣編號66. 前述示例性實施態樣中任一者之化合物，其係選自表1中所述之化合物。
示例性實施態樣編號67. 前述示例性實施態樣中任一者之化合物，其係選自化合物編號21、59、129、144、145、154、和175、及其醫藥上可接受的鹽。
示例性實施態樣編號68. 一種藉由本文所述之方法可獲得或所獲得之化合物； 隨意地，該方法包含一或多個流程1中所述之步驟。
示例性實施態樣編號69. 一種醫藥組成物，其包含示例性實施態樣1至68中任一者之化合物或其醫藥上可接受的鹽、和醫藥上可接受的稀釋劑或載體。
示例性實施態樣編號70. 例性實施態樣69之醫藥組成物，其中該化合物係選自表1中所述之化合物。
示例性實施態樣編號71. 一種調節食慾激素-2受體活性之方法，其包含使與細胞與有效量的示例性實施態樣1至68中任一者之化合物或其醫藥上可接受的鹽接觸；隨意地該活性為體外或體內。
示例性實施態樣編號72. 一種治療或預防有需要之個體的疾病或病症之方法，其包含將治療有效量的示例性實施態樣1至68中任一者之化合物或其醫藥上可接受的鹽、或示例性實施態樣69 或示例性實施態樣70之醫藥組成物投予至該個體。
示例性實施態樣編號73. 示例性實施態樣1至68中任一者之化合物或其醫藥上可接受的鹽、或示例性實施態樣69或示例性實施態樣70之醫藥組成物，其係用於調節食慾激素-2受體活性；隨意地，該活性為體外或體內。
示例性實施態樣編號74. 示例性實施態樣1至68中任一者之化合物、或示例性實施態樣69或示例性實施態樣70之醫藥組成物，其係用於治療或預防疾病或病症。
示例性實施態樣編號75. 示例性實施態樣1至68中任一者之化合物或其醫藥上可接受的鹽之用途，其用於製造供調節食慾激素-2受體活性之藥物；隨意地，該活性為體外或體內。
示例性實施態樣編號76. 示例性實施態樣1至68中任一者之化合物或其醫藥上可接受的鹽之用途，其係用於製造供治療或預防疾病或病症之藥物。
示例性實施態樣編號77. 示例性實施態樣71至76中任一者之方法、化合物、醫藥組成物、或用途，其中該疾病或病症係與所涉及之食慾激素受體有關。
示例性實施態樣編號78. 示例性實施態樣71至77中任一者之方法、化合物、醫藥組成物、或用途，其中該疾病或病症係與所涉及之食慾激素-2受體有關。
示例性實施態樣編號79. 示例性實施態樣71至78中任一者之方法、化合物、醫藥組成物、或用途，其中該疾病或病症為猝睡症、嗜睡症、神經退化性疾病、神經疾病、罕見遺傳疾病的症狀、精神障礙、心理健康障礙、晝夜節律障礙、代謝症候群、骨質疏鬆症、心臟衰竭、昏迷、或促進麻醉甦醒。
示例性實施態樣編號80. 示例性實施態樣71至78中任一者之方法、化合物、醫藥組成物、或用途，其中該疾病或病症為猝睡症、特發性嗜睡症、或睡眠呼吸中止。
實施例
為了示例性目的，在實施例中合成並測試式(I')、式(I)、式(II)或式(III)的中性化合物。應理解，式(I')、式(I)、式(II)或式(III)的中性化合物可使用該項技術的常規技術轉化成化合物之對應醫藥上可接受的鹽(例如藉由將酯皂化成羧酸鹽，或藉由將醯胺水解以形成對應羧酸且接著將羧酸轉化成羧酸鹽)。
NMR光譜係以具有5 mm PABBO探針之Bruker Avance III HD UltraShield 400 MHz、配備5 mm Iprobe之Bruker AVANCE NEO 400MHz、具有5 mm BBO探針之Bruker AVANCE III HD 400 MHz、配備5 mm 4NUC PFG之Varian 400MR記錄。在25℃下使用DMSO-d 6, MeOH-d 4或MeCN-d 3作為溶劑記錄樣品。
LC-MS 層析圖和光譜如下：
A：LC/MS (梯度為5-95% B在0.7 min內，95-95% B在0.45 min內，95-5% B在0.01 min內，並接著於0% B保持0.44 min (1.5 mL/min流速)。流動相A為在水中之0.0375% CF 3CO 2H，流動相B為在CH 3CN中之0.018% CF 3CO 2H。使用於層析法之管柱為Chromolith Flash RP-18e 25-2 mm 管柱。偵檢方法為二極體陣列(DAD)和蒸發光散射(ELSD)偵檢以及正電灑游離(MS)。
B：LC/MS (使用於層析法之管柱為Luna-C18 2.0*30 mm，(3 µm粒子)。偵檢方法為二極體陣列(DAD)。MS模式為正電灑游離。MS範圍為100-1000。流動相A為在水中之0.037% TFA，和流動相B為在HPLC級乙腈中之0.018% TFA。梯度為在2.00 min內5-95% B。在0.01 min內5% B，5-95% B (0.01-1.00 min)，95-100% B (1.00 -1.80 min)，在1.81 min內5% B且於5% B保持0.19 min。流速為1.0 mL/min (0.00-1.80 min)和1.2 mL/min (1.81 -2.00 min)。
C：LC/MS (使用於層析法之管柱為HALO AQ-C18 2.1*30 mm 2.7 µm。偵檢方法為二極體陣列(DAD)。MS模式為正電灑游離。MS範圍為100-1000。流動相A為在水中之0.037% 三氟乙酸，和流動相B為在HPLC級乙腈中之0.018%三氟乙酸。梯度為5-95% B在2.00 min內。5% B在0.01 min內，5-95% B (0.01-1.00 min)，95-100% B (1.00 -1.80 min)，5% B在1.81 min內且於5% B保持0.19 min。流速為1.0 mL/min (0.00-1.80 min)和1.2 mL/min (1.81 -2.00 min)。
D：LC/MS (梯度為5% B在0.40 min內和5-95% B 於0.40-3.00 min，於95% B保持1.00 min，並接著95-5% B在0.01 min內，流速為1.0 mL/ min。流動相A為在水中之0.037% 三氟乙酸，流動相B為在乙腈中之0.018% 三氟乙酸。使用於層析法之管柱為Kinetex C18 50 × 2.1 mm 管柱 (5 µm粒子)。偵檢方法為二極體陣列(DAD)和蒸發光散射(ELSD)偵檢以及正電灑游離。MS範圍為100-1000。
E：LC/MS Agilent Technologies 1260 Infinity LC，使用 Chemstation 軟體，水性(A2)：水(2.5 L)與2.5 mL的28%在水中之氨溶液，有機(B2)：乙腈(2.5 L)與125 mL水和2.5mL的28%在水中之氨溶液，系統以1.5 mL/min之流速運行，0.5 μL之注入體積，Phenomenex Gemini-NX，5 μm，C18，30x2 mm。40℃之管柱烘箱溫度。具有從190至400 nm的UV偵檢之二極體陣列偵檢器和具有API-ES源之Agilent Mass Spectrometer 6120 Single Quadrupole。以下列格式書寫之梯度：[時間(min)/ % A2：% B2]，短運行：[0.00/ 95：5]、[2.0/ 5：95]、[2.5/ 5：95]、[2.6/ 95：5]、[3.0/ 95：5]。
F：LC/MS Agilent Technologies 1260 Infinity LC，使用 Chemstation 軟體，水性(A2)：水(2.5 L)與2.5 mL的28%在水中之氨溶液，有機(B2)：乙腈(2.5 L)與125 mL水和2.5mL的28%在水中之氨溶液，系統以1.5 mL/min之流速運行，0.5 μL之注入體積，Phenomenex Gemini-NX，5 μm，C18，30x2 mm。40℃之管柱烘箱溫度。具有從190至400 nm的UV偵檢之二極體陣列偵檢器和具有API-ES源之Agilent Mass Spectrometer 6120 Single Quadrupole。以下列格式書寫之梯度：[時間(min)/ % A2：% B2]，長運行：[0.00/ 98：2]、[0.1/ 98：2]、[8.4/ 5：95]、[10.0/ 5：95]、[10.1/ 98：2]、[12.0/ 98：2]。
G：Hewlett Packard 1100系列與Masslynx 軟體，水性(C)：水(2.5 L)與2.5 mL的28%在水中之氨溶液，有機(D)：乙腈(2.5 L)與125 mL水和2.5 mL的28%在水中之氨溶液，系統以1.5 mL/min之流速運行，1 μL之注入體積，Phenomenex Gemini-NX，5 μm，C18，30x2 mm。45℃之管柱烘箱溫度。具有從230至400 nm 的UV偵檢之Hewlett Packard G1315A二極體陣列偵檢器和Waters micromass ZQ 質譜儀。以下列格式書寫之梯度：[時間(min)/ % C：% D]，長運行：[0.00/ 98：2]、[0.1/ 98：2]、[8.4/ 5：95]、[10.0/ 5：95]。
H：Hewlett Packard 1100系列與 Masslynx 軟體，水性(C)：水(2.5 L)與2.5 mL的28%在水中之氨溶液，有機(D)：乙腈(2.5 L)與125 mL水和2.5 mL的28%在水中之氨溶液，系統以1.5 mL/min之流速運行，1μL之注入體積，Phenomenex Gemini-NX，5 μm，C18，30x2 mm。45℃之管柱烘箱溫度。具有從230至400 nm的UV偵檢之Hewlett Packard G1315A 二極體陣列偵檢器和Waters micromass ZQ 質譜儀。以下列格式書寫之梯度：[時間(min)/ % C：% D]，短運行：[0.00/ 98：2]、[0.1/ 98：2]、[2.5/ 5：95]、[3.5/ 5：95]。
I：LC/MS (梯度為5%B在0.40 min內和5-95% B 於0.40-3.40 min，於95% B保持0.45 min，並接著95-5%B在0.01 min內，流速為0.8 mL/min。流動相A為H2O+10 mM NH4HCO3，流動相B為乙腈。使用於層析法之管柱為Xbridge Shield RP18 2.1*50 mm管柱(5 µm粒子)。偵檢方法為二極體陣列(DAD)和蒸發光散射(ELSD)偵檢以及負電灑游離。MS範圍為100-1000。
J：LC/MS (梯度為5%B在0.40 min內和5-95% B 於0.40-3.00 min，於95% B保持1.00 min，並接著95-5%B在0.01 min內，流速為1.0 mL/min。流動相A為在水中之0.04% 三氟乙酸，流動相B為在乙腈中之0.02%三氟乙酸。使用於層析法之管柱為Luna C18 50*2.0 mm管柱(5 µm粒子)。偵檢方法為二極體陣列(DAD)和蒸發光散射(ELSD)偵檢以及正電灑游離。MS範圍為100-1000。
K：LC/MS (梯度為5%B在0.40 min內和5-95% B 於0.40-3.40 min，於95% B保持0.45 min，並接著95-5%B在0.01 min內，流速為0.8 mL/min。流動相A為H2O+10 mM NH4HCO3，流動相B為乙腈。使用於層析法之管柱為Xbridge-C18 2.1*50 mm管柱(5 µm粒子)。偵檢方法為二極體陣列(DAD)和蒸發光散射(ELSD)偵檢以及正電灑游離。MS範圍為100-1000。
L：LC/MS (用於層析法之管柱為Xbridge Shield RP18 2.1*50 mm，(5 µm粒子)。偵檢方法為二極體陣列(DAD)。MS模式為負電灑游離。MS範圍為100-1000。流動相A為在水中之10 mM 碳酸氫銨，和流動相B為HPLC級乙腈。梯度為5-95% B在4.5 min內0.5% B在0.01 min內，5-95% B (0.01-3.00 min)，95% B (3.00 - 3.50 min)，95-5% B (3.50-4.00 min)和於5% B保持0.3 min。流速為1.0 mL/min。
M：LC/MS (使用於層析法之管柱為Kinetex 5μm EVO C18 100A。偵檢方法為二極體陣列(DAD)。MS模式為正電灑游離。MS範圍為100-1000。流動相A為在水中之0.04% 三氟乙酸，和流動相B為在HPLC級乙腈中之0.02% 三氟乙酸。梯度為5-95% B在1.50 min內。5% B在0.01 min內，5-95% B (0.01-0.70 min)，95%B經0.46 min。95-5% B (1.61 -1.50 min)且於5% B保持0.11 min。流速為1.5 mL/min。
N：LC/MS (用於層析法之管柱為Xbridge-C18 2.1*50 mm，(5 µm粒子)。偵檢方法為二極體陣列(DAD)。MS模式為正電灑游離。MS範圍為100-1000。流動相A為在水中之10 mM 碳酸氫銨，和流動相B為HPLC級乙腈。梯度為5-95% B在4.30 min內0.5% B在0.01 min內，5-95% B (0.01-3.00 min)和保持於95%B在0.5 min內，95-5% B (3.50 -3.51 min)，且於5% B 保持0.79 min。流速為1.0 mL/min (0.01-4.30 min)。
O：LC/MS (使用於層析法之管柱為Kinetex 5μm EVO C18 100A 2.1*30 mm。偵檢方法為二極體陣列(DAD)。MS模式為正電灑游離。MS範圍為100-1000。流動相A為在水中之0.04% TFA，和流動相B為在HPLC級乙腈中之0.02% TFA。梯度為5-95% B在4.30 min內。5% B在0.01 min內，5-95% B (0.01-3.00 min)，且於95% B保持0.5 mins，95-5% B (3.50 -3.51 min)，且於5% B保持0.79 min。流速為1.0 mL/min。
縮寫：
ACN 乙腈
AIBN 偶氮雙異丁腈
BOC 胺甲酸三級丁酯
BOP (苯并三唑-1-基氧基)參(二甲胺基)鏻六氟磷酸鹽
BTC 碳酸雙(三氯甲基)酯
CDI 羰基二咪唑
DAD 二極體陣列偵檢器
DCM 二氯甲烷
DIEA/DIPEA N,N-二丙基乙胺
DMF N,N-二甲基甲醯胺
DMSO 二甲亞碸
EA 乙酸乙酯
EDCI 1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二亞胺
ELSD 蒸發光散射偵檢器
ES/ESI 電灑游離
HATU 1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽
HOAT 1-羥基-7-氮雜苯并三唑
HOBT 羥基苯并三唑
HPLC 高效液相層析法
IPA 異丙醇
LC 液相層析法
LiHMDS 六甲基二矽氮烷鋰
MS 質譜
NMR 核磁共振
Py 吡啶
RT 滯留時間
SFC 超臨界流體層析法
TBAI 碘化四丁基銨
TEA 三乙胺
TFA 三氟乙酸
TFAA 三氟乙酐
THF 四氫呋喃
TLC 薄層層析法
TMS 四甲基矽烷
UV 紫外線
中間物 1 的合成 步驟 -1 ： 6-(3- 溴苯甲基 )-7- 側氧 -5- 氮雜螺 [2.4] 庚烷 -5- 甲酸三級丁基酯
Figure 02_image703
在氮氣下於-70℃在5 mins內將雙(三甲矽基)胺鋰在四氫呋喃中之溶液滴(1 M，4.26 mL，1 eq)加至7-側氧-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-甲酸三級丁基酯(0.9 g，4.26 mmol，1 eq)在四氫呋喃(1.0 mL)中之溶液，在此期間，將溫度保持低於-70℃。在5 min內將反應混合物加熱至25℃並在25℃下攪拌0.5小時。接著在-70℃下經5 min添加在四氫呋喃(1 mL)中之1-溴-3-(溴甲基)苯(1.12 g，4.47 mmol，1.05 eq)。將反應混合物在25℃下攪拌另外2 h。將反應混合物以MeOH淬滅並在減壓下濃縮以產生殘餘物。將殘餘物藉由管柱層析法(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=100/0至95/5)純化以提供呈無色油之標題化合物(0.42 g，23%產率)。LCMS (方法A)(ESI+)：m/z 324 (M+H-55) +，RT：0.876 min。 步驟 -2 ： 7- 胺基 -6-(3- 溴苯甲基 ) 螺 [2.4] 庚烷 -5- 甲酸三級丁基酯 _ 順式外消旋
Figure 02_image705
將6-(3-溴苯甲基)-7-側氧-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-甲酸三級丁基酯(0.42 g，1.10 mmol，1 eq)、甲酸銨(244 mg，3.87 mmol，3.5 eq)在甲醇(1.0 mL)中之混合物脫氣並用氮氣沖洗3次，接著添加雙[2-(2-吡啶基)苯基]銥(1+)；2-(2-吡啶基)吡啶；六氟磷酸鹽(18 mg，22.1 µmol，0.02 eq)。將混合物在氮氛圍下於80℃下攪拌3 h。將反應混合物以水(5.0 mL)淬滅，並接著用乙酸乙酯(5.0 mL x 3)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮以提供標題化合物(420 mg，粗製)，將其直接使用於下一步驟。 LCMS(方法A) (ESI+)：m/z 325 (M+H-55) +，RT：0.670 min。 步驟 -3 ： 6-(3- 溴苯甲基 )-7-( 甲基磺醯胺基 )-5- 氮雜螺 [2.4] 庚烷 -5- 甲酸三級丁基酯 _ 順式外消旋( 中間物 1 )
Figure 02_image707
將甲磺醯氯(37 µL，472 µmol，1.2 eq)和三乙胺(110 µL，787 µmol，2 eq)加至7-胺基-6-(3-溴苯甲基)螺[2.4]庚烷-5-甲酸三級丁基酯_順式外消旋(0.15 g，393 µmol，1 eq)在二氯甲烷(4.0 mL)中之溶液。將混合物在20℃下攪拌3 h。將反應混合物在減壓下濃縮以提供呈棕色油之標題化合物(0.13 g，65 %產率)，將其直接使用於下一步驟。 LCMS(方法A)(ESI+)：m/z 361 (M+H-55) +，RT：0.809 min。 中間物 2 的合成 步驟 -1 ： 6-(3- 溴 -2- 氟苯甲基 )-7- 側氧 -5- 氮雜螺 [2.4] 庚烷 -5- 甲酸三級丁基酯
Figure 02_image709
在-78℃下將雙(三甲矽基)胺鋰在四氫呋喃中之溶液(14.2 mL，1 M，14.2 mmol)加至7-側氧-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-甲酸三級丁基酯(2.0 g，9.47 mmol)在四氫呋喃(4.0 mL)中之溶液。將反應混合物在-78℃下攪拌5 min，接著加熱至0℃並在此溫度下攪拌30 min，接著在室溫下攪拌另30 min。接著在室溫下添加1-溴-3-(溴甲基)-2-氟-苯(2.66 g，9.94 mmol)。接著使反應混合物加熱至室溫並攪拌另90 min。將反應混合物用水淬滅，用EtOAc稀釋並用1 M aq. HCl和鹽水洗滌，經疏水玻璃料過濾並在真空中蒸發。將殘餘物藉由急速管柱層析法[梯度在異己烷中之0%至20%乙酸乙酯]純化以提供呈黃色油之標題化合物(1.25 g，33%產率)。 LCMS(方法E)(ESI+)：m/z 342 (M+H-56) +，RT：1.71 min。 步驟 -2 ： 7- 胺基 -6-(3- 溴 -2- 氟苯甲基 )-5- 氮雜螺 [2.4] 庚烷 -5- 甲酸三級丁基酯 _ 順式外消旋
Figure 02_image711
將6-(3-溴-2-氟苯甲基)-7-側氧-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-甲酸三級丁基酯(1.25 g，3.14 mmol)在甲醇(10 mL)中之溶液脫氣，之後添加甲酸銨(2.97 g，47.1 mmol)和氯[N-[4-(二甲胺基)苯基]-2-吡啶甲醯胺基(carboxamidato)](五甲基環戊二烯基)銥(III)(189 mg，0.31 mmol)。將反應混合物在70℃下加熱7 h。將反應混合物用1 M NaOH、鹽水和EtOAc稀釋，並分離該等層。將水層用EtOAc萃取兩次。將合併的有機層用MgSO4乾燥，經疏水玻璃料過濾並在真空中蒸發。將殘餘物藉由急速管柱層析法[梯度在異己烷中之10%至100%乙酸乙酯，接著梯度在二氯甲烷之0%至100% MeOH]純化以提供呈黃色/橙色油之標題化合物(964 mg，77%產率)。 LCMS(方法E)(ESI+)：m/z 343 (M+H-56) +，RT：1.52 min。 步驟 -3 ： 6-(3- 溴 -2- 氟苯甲基 )-7-( 甲基磺醯胺基 )-5- 氮雜螺 [2.4] 庚烷 -5- 甲酸三級丁基酯 _ 順式外消旋 ( 中間物 2 )
Figure 02_image713
將甲烷磺醯氯(0.22 mL，2.9 mmol)加至7-胺基-6-(3-溴-2-氟苯甲基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-甲酸三級丁基酯_順式外消旋(964 mg，2.41 mmol)和三乙胺(0.47 mL，3.38 mmol)在二氯甲烷(12 mL)中之溶液。將反應混合物在室溫下攪拌18 h。將反應混合物用EtOAc稀釋並用1M HCl水溶液、飽和水NaHCO 3溶液、鹽水洗滌，用MgSO 4乾燥，通過疏水玻璃料並在真空中蒸發。將殘餘物藉由急速管柱層析法[梯度在異己烷中之0%至100%乙酸乙酯]純化以提供呈白色固體之標題化合物(1.05 g，91%產率)。 LCMS(方法E)(ESI+)：m/z 421 (M+H-56) +，RT：1.52 min。 中間物 3 的合成 步驟 -1 ： 6-([1,1'- 聯苯 ]-3- 基甲基 )-7- 側氧 -5- 氮雜螺 [2.4] 庚烷 -5- 甲酸三級丁基酯
Figure 02_image715
在氮氣下於-70℃在5 min內將雙(三甲矽基)胺鋰之溶液(在四氫呋喃中之1 M，19 mL，1 eq)滴加至7-側氧-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-甲酸三級丁基酯(4.0 g，18.9 mmol，1 eq)在四氫呋喃(40 mL)中之溶液。在添加期間將溫度保持低在-70℃下。將反應混合物在5分鐘內加熱至25℃並在25℃下攪拌0.5 h。接著在-70℃下在5 min內添加在四氫呋喃(40 mL)中之3-(溴甲基)-1,1'-聯苯(4.45 g，18 mmol，0.95 eq)。將反應混合物在25℃下攪拌另6 h。將反應混合物以添加水(10 mL)淬滅，及接著用乙酸乙酯稀釋並用乙酸乙酯(10 mL)萃取三次。將合併的有機層用鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將粗製產物藉由管柱層析法(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=100/0至95/5)純化以提供呈棕色油之標題化合物(5.0 g，33%產率)。 LCMS(方法A)(ESI+)：m/z 322 (M+H-55) +，RT：0.910 min。 步驟 -2 ： 6-([1,1'- 聯苯 ]-3- 基甲基 )-7- 胺基 -5- 氮雜螺 [2.4] 庚烷 -5- 甲酸三級丁基酯 _ 順式外消旋
Figure 02_image717
將6-([1,1'-聯苯]-3-基甲基)-7-側氧-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-甲酸三級丁基酯(4.40 g，12 mmol，1 eq)、甲酸銨(2.28 g，36 mmol，3.1 eq)、雙[2-(2-吡啶基)苯基]銥(1+)；2-(2-吡啶基)吡啶；六氟磷酸鹽(94 mg，117 µmol，0.02 eq)在甲醇(40 mL)中之混合物脫氣並用氮氣沖洗3次，並接著將混合物在氮氛圍下於80℃攪拌16 h。將反應混合物在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析法 (SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=100/0至50/50)純化以提供呈黃色固體之標題化合物(0.65 g，28%產率)。 LCMS(方法A)(ESI+)：m/z 323 (M+H-55) +，RT：0.689 min。 步驟 -3 ： 6-([1,1'- 聯苯 ]-3- 基甲基 )-7-( 甲基磺醯胺基 )-5- 氮雜螺 [2.4] 庚烷 -5- 甲酸三級丁基酯 _ 順式外消旋
Figure 02_image719
將甲磺醯氯(196 µL，2.54 mmol，1.2 eq)和三乙胺(735 µL，5.28 mmol，2.5 eq)加至6-([1,1'-聯苯]-3-基甲基)-7-胺基-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-甲酸三級丁基酯_順式外消旋(0.8 g，2.11 mmol，1 eq)在二氯甲烷(5.0 mL)中之溶液。將混合物在20℃下攪拌2 h。將反應混合物用水(10 mL)淬滅，及接著用乙酸乙酯稀釋並用乙酸乙酯(10 mL)萃取三次。將合併的有機層用鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮以提供呈棕色油之標題化合物(0.8 g，78%產率)，將其直接使用於下一步驟。 LCMS(方法B)(ESI+)：m/z 401 (M+H-55) +，RT：0.816 min。 步驟 -4 ： N-(6-([1,1'- 聯苯 ]-3- 基甲基 )-5- 氮雜螺 [2.4] 庚 -7- 基 ) 甲烷磺醯胺鹽酸鹽 _ 順式外消旋 ( 中間物 3 )
Figure 02_image721
6-([1,1'-聯苯]-3-基甲基)-7-(甲基磺醯胺基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-甲酸三級丁基酯_順式外消旋(0.8 g，1.75 mmol，1 eq)在HCl/乙酸乙酯(4 M，18 mL，40 eq)中之溶液。將混合物在20℃下攪拌2 h。將混合物在減壓下濃縮以提供呈白色固體之標題化合物(0.55 g，82%產率)，將其直接使用於下一步驟。 LCMS(方法C)(ESI+)：m/z 357 (M+H) +，RT：0.635 min。 中間物 4 的合成 步驟 -1 ： 6-([1,1'- 聯苯 ]-3- 基甲基 )-7-( 乙基磺醯胺基 )-5- 氮雜螺 [2.4] 庚烷 -5- 甲酸三級丁基酯 _ 順式外消旋
Figure 02_image723
將吡啶(266 µL，3.30 mmol，2.5 eq)加至6-([1,1'-聯苯]-3-基甲基)-7-胺基-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-甲酸三級丁基酯_順式外消旋(0.5 g，1.32 mmol，1 eq)和乙烷磺醯氯(150 µL，1.59 mmol，1.2 eq)在二氯甲烷(5.0 mL)中之溶液。將混合物在20℃下攪拌2 h。將反應混合物在減壓下濃縮以提供標題呈黃色油之化合物(0.42 g，66%產率)，將其直接使用於下一步驟。 LCMS(方法B)(ESI+)：m/z 415 (M+H-55) +，RT：0.835 min。 步驟 -2 ： N-(6-([1,1'- 聯苯 ]-3- 基甲基 )-5- 氮雜螺 [2.4] 庚 -7- 基 ) 乙烷磺醯胺鹽酸鹽 _ 順式外消旋 ( 中間物 4 )
Figure 02_image725
將6-([1,1'-聯苯]-3-基甲基)-7-(乙基磺醯胺基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-甲酸三級丁基酯_順式外消旋(0.42 g，892 µmol，1 eq)在HCl/二㗁烷(4 M，8.92 mL，40 eq)中之溶液在20℃下攪拌2 h。將反應混合物在減壓下濃縮以提供呈黃色固體之標題化合物(250 mg，74%產率)，將其直接使用於下一步驟。 LCMS(方法C)(ESI+)：m/z 371 (M+H) +，RT：0.672 min。 中間物 5 的合成 步驟 1 ： 6-((2- 氟 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 甲基 )-7-( 甲基磺醯胺基 )-5- 氮雜螺 [2.4] 庚烷 -5- 甲酸三級丁基酯 _ 順式外消旋
Figure 02_image727
將1M磷酸三鉀水溶液(1.6 mL，1.6 mmol)加至苯基硼酸(128 mg，1.05 mmol)、XPhos-G3-鈀環(Palladacycle) (25 mg，0.03 mmol)和6-(3-溴-2-氟苯甲基)-7-(甲基磺醯胺基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-甲酸三級丁基酯_順式外消旋(中間物2)(250 mg，0.52 mmol)在四氫呋喃(2.5 mL)中之溶液並將混合物加熱至70℃經2 h。將反應分溶在EtOAc和飽和NaHCO 3水溶液之間，用飽和鹽水洗滌，將有機層分離並以真空濃縮。將殘餘物藉由急速管柱層析法(梯度在異己烷中之0%至100%乙酸乙酯]純化以提供標題化合物(285 mg，定量的)。 LCMS(方法E)(ESI+)：m/z 497 (M+Na) +，RT：1.66 min。 步驟 2 ： N-(6-((2- 氟 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 甲基 )-5- 氮雜螺 [2.4] 庚 -7- 基 ) 甲烷磺醯胺鹽酸鹽 _ 順式外消旋 ( 中間物 5 )
Figure 02_image729
將在二㗁烷中之4 M HCl (5.0 mL，0.60 mmol)加至6-((2-氟-[1,1'-聯苯]-3-基)甲基)-7-(甲基磺醯胺基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-甲酸三級丁基酯_順式外消旋(285 mg，0.60 mmol)在1,4-二㗁烷(1.0 mL)中之溶液。將反應混合物攪拌18 h，接著在真空中蒸發以提供呈白色固體之標題化合物(246 mg，99%產率)。 LCMS(方法E) (ESI+)：m/z 375 (M+H) +，RT：1.37 min。 中間物 6 的合成 步驟 1 ： 6-((2,3'- 二氟 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 甲基 )-7-( 甲基磺醯胺基 )-5- 氮雜螺 [2.4] 庚烷 -5- 甲酸三級丁基酯 _ 順式外消旋
Figure 02_image731
將1 M磷酸三鉀水溶液(2.5 mL，2.5 mmol)加至3-氟苯基硼酸(234 mg，1.68 mmol), XPhos-G3-鈀環(Palladacycle) (39 mg，0.04 mmol)和6-(3-溴-2-氟苯甲基)-7-(甲基磺醯胺基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-甲酸三級丁基酯_順式外消旋(中間物2)(400 mg，0.84 mmol)在四氫呋喃(4.0 mL)中之溶液並將混合物加熱至70℃經2 h。將反應分溶在EtOAc和飽和NaHCO 3水溶液之間，用飽和鹽水洗滌，將有機層分離並以真空濃縮。將殘餘物藉由急速管柱層析法(梯度在異己烷中之0%至100%乙酸乙酯]純化以提供標題化合物(439 mg，定量的)。 LCMS(方法E)(ESI+)：m/z 515 (M+Na) +，RT：1.67 min。 步驟 2 ： N-(6-((2,3'- 二氟 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 甲基 )-5- 氮雜螺 [2.4] 庚 -7- 基 ) 甲烷磺醯胺鹽酸鹽 _ 順式外消旋 ( 中間物 6 )
Figure 02_image733
將在二㗁烷中之4 M HCl (5.0 mL，0.89 mmol)加至6-((2,3'-二氟-[1,1'-聯苯]-3-基)甲基)-7-(甲基磺醯胺基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-甲酸三級丁基酯_順式外消旋(439 mg，0.89 mmol)在1,4-二㗁烷(1.0 mL)中之溶液。將反應混合物攪拌18 h，接著在真空中蒸發以提供呈黃色油之標題化合物(382 mg，99%產率)。 LCMS(方法E) (ESI+)：m/z 393 (M+H) +，RT：1.39 min。 中間物 7 的合成 步驟 1 ： 7-( 甲基磺醯胺基 )-6-((2,3',5'- 三氟 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 甲基 )-5- 氮雜螺 [2.4] 庚烷 -5- 甲酸三級丁基酯 _ 順式外消旋
Figure 02_image735
將1 M磷酸三鉀水溶液(2.5 mL，2.5 mmol)加至6-(3-溴-2-氟苯甲基)-7-(甲基磺醯胺基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-甲酸三級丁基酯_順式外消旋(中間物2)(400 mg，0.84 mmol)、XPhos-G3-鈀環(Palladacycle)(39 mg，0.04 mmol)和(3,5-二氟苯基)硼酸(265 mg，1.68 mmol)在四氫呋喃(4.0 mL)中之溶液並將混合物加熱至70℃經1 h。將反應分溶在EtOAc和飽和NaHCO 3水溶液之間，用飽和鹽水洗滌，將有機層分離並以真空濃縮。將殘餘物藉由急速管柱層析法(梯度在異己烷中之0%至100%乙酸乙酯]純化以提供標題化合物(440 mg，定量的)。 LCMS(方法E)(ESI+)：m/z 533 (M+Na) +，RT：1.71 min。 步驟 2 ： N-(6-((2,3',5'- 三氟 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 甲基 )-5- 氮雜螺 [2.4] 庚 -7- 基 ) 甲烷磺醯胺鹽酸鹽 _ 順式外消旋 ( 中間物 7 )
Figure 02_image737
將在二㗁烷中之4 M HCl (5.0 mL，0.86 mmol)加至7-(甲基磺醯胺基)-6-((2,3',5'-三氟-[1,1'-聯苯]-3-基)甲基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-甲酸三級丁基酯_順式外消旋(440 mg，0.86 mmol)在1,4-二㗁烷(1.0 mL)中之溶液。將反應混合物攪拌18 h，接著在真空中蒸發以提供呈白色固體之標題化合物(385 mg，99%產率)。 LCMS(方法E)(ESI+)：m/z 411 (M+H) +，RT：1.43 min。 中間物 8 的合成 步驟 -1 ： 6-(3- 溴 -2- 氟苯甲基 )-7- 側氧 -5- 氮雜螺 [2.4] 庚烷 -5- 甲酸三級丁基酯
Figure 02_image739
在氮氣下將四氫呋喃(1.4 L)進料至反應器並添加LiHMDS (4.0 L，在THF中之1M，1.2 eq)。冷卻反應混合物至-70℃至-65℃。在-70℃至-65℃下將7-側氧-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-甲酸三級丁基酯(700 g，1.0 eq)在THF(1.4 L)中之溶液滴加至反應器並攪拌3 hrs。接著，在 -70℃至-65℃下將Et 2Zn (3.3 L，在甲苯中之1 M，1.0 eq)滴加至反應器，接著在-70℃至-65℃下將DMPU (552 g，1.3 eq)滴加至反應器。接著，將1-溴-3-(溴甲基)-2-氟苯(977 g，1.1 eq)在THF (1.4 L)中之溶液滴加至反應器並在 -70℃至-65℃下攪拌至少3 h。接著將反應混合物在0℃下倒入冰-水(1.5 kg)中並用乙酸乙酯(14 L)萃取兩次。分離並合併有機相及用鹽水(3.5 L)洗滌有機相二次並接著用Na 2SO 4(500 g)乾燥有機相和過濾。在真空下濃縮有機相以產生粗製產物，將其藉由管柱層析法(SiO 2，用石油醚：乙酸乙酯=1：0至13：1溶析)純化以提供呈白色固體之標題化合物(969 g，產率91.7%)。 LCMS (方法O)(ESI+)：m/z 341.9 (M+H-55) +，RT：1.97 min 步驟 -2 ： (E/Z)-6-(3- 溴 -2- 氟苯甲基 )-7-(((R)- 三級丁基亞磺醯基 ) 亞胺基 )-5- 氮雜螺 [2.4] 庚烷 -5- 甲酸三級丁基酯
Figure 02_image741
將Ti(OEt) 4( 171.8 g，3 eq)和(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(70 g，2.3 eq)加至6-(3-溴-2-氟苯甲基)-7-側氧-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-甲酸三級丁基酯(100 g，1.0 eq)在甲苯(2.4 L)中之溶液。將混合物加熱至110℃並回流3-4 hrs。共設置10個批次，合併，冷卻至15-25℃並在0℃下倒入冰-水(1.5 kg)及過濾所得白色固體沉澱物。將濾液用乙酸乙酯(3 L)萃取並用鹽水(1 L)洗滌兩次。將有機相用Na 2SO 4(500 g)乾燥並濃縮以提供粗製產物，將其藉由管柱層析法(SiO 2，用石油醚：乙酸乙酯=100：1至5：1溶析)純化以提供呈黃色油之標題化合物(954 g，75.8%產率)。 LCMS(方法O)(ESI+)：m/z 445.1 (M+H-56) +，R.T=2.18和2.24。 步驟 -3 ： (6S,7S)-6-(3- 溴 -2- 氟苯甲基 )-7-(((R)- 三級丁基亞磺醯基 ) 胺基 )-5- 氮雜螺 [2.4] 庚烷 -5- 甲酸三級丁基酯
Figure 02_image743
將(E/Z)-6-(3-溴-2-氟苯甲基)-7-(((R)-三級丁基亞磺醯基)亞胺基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-甲酸三級丁基酯(150 g，1.0 eq)在THF (1.5 L，10 V)和H 2O (30 mL，0.2 V)中之溶液冷卻至-50℃。在氮氣下於-50℃將NaBH 4(17 g，1.5 eq)加至反應器。將混合物在25±5℃下攪拌至少2 h。在25-40℃下將MeOH (0.9 L)加至反應器並在25±5℃下攪拌至少3 h。按上述設置另7個反應，合併並在真空下於45℃濃縮。將殘餘物藉由管柱層析法(SiO 2，用石油醚：乙酸乙酯=10：1至1：1溶析)純化以獲得粗製產物，將其與石油醚/乙酸乙酯=8/1 (6 V)一起研磨8 h以提供呈白色固體之所需化合物(318 g，30.1%產率)。 LCMS(方法O) (ESI+)：m/z 447.1 (M+H-56) +, R.T=2.03。 步驟 -4 ： (6S,7S)-7- 胺基 -6-(3- 溴 -2- 氟苯甲基 )-5- 氮雜螺 [2.4] 庚烷 -5- 甲酸三級丁基酯 ( 中間物 8)
Figure 02_image745
將(6S,7S)-6-(3-溴-2-氟苯甲基)-7-(((R)-三級丁基亞磺醯基)胺基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-甲酸三級丁基酯(110 g，1.0 eq)在MeOH (2.2 L)中之溶液冷卻至0℃。接著滴加乙醯氯(18.9 g，1.1 eq)並在氮氣下於25+5℃攪拌至少18 h。共設置3個批次，合併，並在0-5℃下轉移至飽和NaHCO 3溶液(2.2 L)。將pH值保持在7到8之間，添加鹽水(1.1 L)並將產物用乙酸乙酯(2.2 L)萃取兩次。將有機相分離，合併並用Na 2SO 4(300 g)乾燥。將有機相在真空下低於45℃下濃縮以產生殘餘物，將其與石油醚：乙酸乙酯=10：1，1 L一起研磨8 h。收集沉澱物並在真空中＜40℃下乾燥經8 h以提供呈黃色固體之標題化合物(178 g，68.2%產率)。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4)δ 0.39-0.68 (m, 3H), 0.88-1.02 (m, 1H), 1.07-1.33 (m, 9H), 2.96-3.09 (m, 1H), 3.13 (m, 2H), 3.44-3.72 (m, 2H), 4.26 (ddd, 1H), 6.94-7.06 (m, 1H), 7.17 (br t, 1H), 7.48 (br t, 1H)。 中間物 9 的合成 (6S,7S)-6-(3- 溴 -2- 氟苯甲基 )-7-( 甲基磺醯胺基 )-5- 氮雜螺 [2.4] 庚烷 -5- 甲酸三級丁基酯 ( 中間物 9)
Figure 02_image747
在0℃下將三乙胺(1.05 mL，7.51 mmol，3 eq)和MsCl (250 µL，3.23 mmol，1.29 eq)加至(6S,7S)-7-胺基-6-(3-溴-2-氟苯甲基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-甲酸三級丁基酯，中間物8 (1 g，2.50 mmol，1 eq)在二氯甲烷(20 mL)中之溶液。將混合物在20℃下攪拌3 hrs。在0℃下添加另外MsCl (331 µL，4.28 mmol，1.71 eq)。將所得反應混合物在20℃下攪拌另5 hrs。藉由添加20 mL的水淬火後，將有機層分離，用Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析法在矽膠上(用石油醚/乙酸乙酯=50/1至2/1溶析)純化以提供呈白色固體之標題化合物(0.98 g，73.8 %產率)。 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d)δ 0.44 (br s, 1H), 0.60-0.76 (m, 3H), 1.20-1.45 (m, 9H), 2.66-2.97 (m, 3H), 3.01-3.12 (m, 2H), 3.50-3.78 (m, 1H), 4.20 (br d, 1H), 4.36-4.54 (m, 2H), 6.94-7.02 (m, 1H), 7.11 (br s, 1H), 7.44 (br t, 1H)。 製備中間物 10 之程序 (6S,7S)-6-(3- 溴 -2- 氟苯甲基 )-7-( 乙基磺醯胺基 )-5- 氮雜螺 [2.4] 庚烷 -5- 甲酸三級丁基酯 ( 中間物 10)
Figure 02_image749
在25℃下將乙烷磺醯氯(2.90 g，22.54 mmol，2.13 mL，1.5 eq)滴加至(6S,7S)-7-胺基-6-(3-溴-2-氟苯甲基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-甲酸三級丁基酯，中間物8 (6 g，15 mmol，1 eq)在吡啶(66 mL)中之溶液。將混合物在90℃下攪拌12 hrs。以真空濃縮混合物。將殘餘物溶解在乙酸乙酯(100 mL)中。將有機相用0.5 N HCl (2×30 mL)、飽和NaHCO 3溶液(2×20 mL)、鹽水(20 mL)洗滌，用Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮以提供殘餘物。將殘餘物藉由管柱層析法在矽膠上(石油醚/乙酸乙酯=100/1至1/1)純化以提供呈黃色固體之標題化合物(3 g，5.72 mmol，38.1 %產率)。 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d)δ 0.34-0.46 (m, 1H), 0.63-0.72 (m, 3H), 1.26-1.47 (m, 11H), 2.67-3.10 (m, 6H), 3.64-3.73 (m, 1H), 4.12-4.19 (m, 2H), 4.34-4.44 (m, 1H), 6.93-7.02 (m, 1H), 7.06-7.15 (m, 1H), 7.39-7.47 (m, 1H)。 中間物 11 的合成 (6S,7S)-6-(3- 溴 -2- 氟苯甲基 )-7-(( 氟甲基 ) 磺醯胺基 )-5- 氮雜螺 [2.4] 庚烷 -5- 甲酸三級丁基酯 ( 中間物 11)
Figure 02_image751
在0℃下將吡啶(758 µL，9.39 mmol，5 eq)和氟甲烷磺醯氯(在乙腈中之1.37 M，1.65 mL，1.2 eq)加至(6S,7S)-7-胺基-6-(3-溴-2-氟苯甲基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-甲酸三級丁基酯，中間物8 (0.75 g，1.88 mmol，1 eq)在乙腈(35 mL)中之溶液。將反應混合物加熱至20℃並在20℃下攪拌3 hrs。如上所述設置另一反應並將兩個批次合併。將反應混合物在減壓下濃縮，將殘餘物倒入水(20 mL)中並用乙酸乙酯(3×10 mL)萃取。將合併的有機層用Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將粗製產物藉由層析法在二氧化矽上(用石油醚/乙酸乙酯=100/1至7/1溶析)純化以提供呈白色固體之標題化合物(1.5 g，2.73 mmol，67.8 %產率)。 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d)δ ppm 0.38 - 0.76 (m, 4 H)1.25 - 1.50 (m, 9 H)2.72 - 3.12 (m, 3 H)3.68 (br s, 1 H)4.21 (br dd, 1 H)4.39 (br s, 1 H)4.76 (br d, J=10.26 Hz, 1 H)4.83 - 5.16 (m, 2 H)6.94 - 7.02 (m, 1 H)7.12 (br s, 1 H)7.44 (br t, 1 H)。 中間物 12 的合成 (6S,7S)-6-(3- 溴 -2- 氟苯甲基 )-7-(( 二氟甲基 ) 磺醯胺基 )-5- 氮雜螺 [2.4] 庚烷 -5- 甲酸三級丁基酯 ( 中間物 12)
Figure 02_image753
在0℃下將吡啶(505 µL，6.26 mmol，5 eq)和二氟甲烷磺醯氯(226 mg，1.50 mmol，1.2 eq)滴加至(6S,7S)-7-胺基-6-(3-溴-2-氟苯甲基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-甲酸三級丁基酯，中間物8 (0.5 g，1.25 mmol，1 eq)在乙腈(12 m L)中之溶液。將反應混合物在25℃下攪拌12 hrs。如上所述設置另外四個反應，將五個反應混合物合併及藉由添加60 mL的水淬滅並用乙酸乙酯(2×60 mL)萃取。將合併的有機層用Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析法矽膠(用石油醚/乙酸乙酯=100/0至10/1溶析)純化以提供呈白色固體之標題化合物(1.9 g，56.2 %產率)。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4)δ 0.58-0.76 (m, 3H), 1.00-1.29 (m, 10H), 2.65-2.92 (m, 1H), 3.08 (br d, 1H), 3.20 (br d, 1H), 3.68 (br d, 1H), 4.20 (br d,  1H), 4.34 (br d, 1H), 6.49-6.82 (m, 1H), 7.03 (br t, 1H), 7.16 (br t, 1H), 7.36-7.55 (m, 1H)。 中間物 13 的合成 步驟 1 ： 3- 溴 -2,5- 二氟苯甲醛
Figure 02_image755
在0℃下將i-PrMgCl (在THF中之2 M，4.41 L，1 eq)滴加至1,3-二溴-2,5-二氟苯(2.4 kg，8.83 mol，1 eq)在乙醚(24 L)中之溶液，將混合物在0℃下攪拌2 h，並接著在0℃下滴加N,N-二甲基甲醯胺(645 g，8.83 mol，1 eq)。將所得混合物在25℃下攪拌10 h。將混合物倒入飽和NH 4Cl水溶液(15 L)中，並用石油醚(3×10 L)萃取。將有機層用鹽水(10 L)洗滌，並用Na 2SO 4乾燥，在減壓下濃縮以產生粗製產物。將殘餘物藉由管柱層析法(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=1/0至20/1)純化以提供呈無色油之標題化合物(1.3 kg，62 %產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 7.63 (ddd, 1 H)8.09 (ddd, 1 H)10.12 (d, 1 H)。 步驟 2 ： (3- 溴 -2,5- 二氟苯基 ) 甲醇
Figure 02_image757
在0℃下將NaBH 4(289 g，7.65 mol，1.3 eq)加至3-溴-2,5-二氟苯甲醛(1.3 kg，5.88 mol，1 eq)在甲醇(13 L)中之溶液。接著將反應混合物加熱至25℃並攪拌12 h。將混合物倒入飽和NH 4Cl水溶液(10 L)並用乙酸乙酯(3×5 L)萃取。將有機層用鹽水(5 L)洗滌，用Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮以提供呈白色固體之標題化合物(1.4 kg，77.8 %產率)，將其使用於下一步驟中而無需進一步純化。 1H NMR (400 MHz、CDCl 3)δ 1.98 (br s, 1H), 4.78 (s, 2H), 7.19 (dddd, 2H)。 步驟 3 ： 1- 溴 -3-( 溴甲基 )-2,5- 二氟苯
Figure 02_image759
在0℃下將三溴磷烷(728 g，2.69 mol，0.5 eq)加至(3-溴-2,5-二氟苯基)甲醇(1.2 kg，5.38 mol，1 eq)在二氯甲烷(12 L)中之溶液。將混合物在25℃下攪拌12 h。將有機層倒入飽和NaHCO 3水溶液(10 L)中並用石油醚(3×5 L)萃取。將有機層用鹽水(5 L)洗滌，用Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮以提供呈白色固體之標題化合物(1.2 kg，74.1%產率)，將其使用於下一步驟中而無需進一步純化。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ 4.67 (d, 2H), 7.49 (ddd, 1H), 7.66 (ddd, 1H)。 步驟 4 ： 6-(3- 溴 -2,5- 二氟苯甲基 )-7- 側氧 -5- 氮雜螺 [2.4] 庚烷 -5- 甲酸三級丁基酯
Figure 02_image761
將四氫呋喃(200 mL)和[雙(三甲矽基l)胺基]鋰(在四氫呋喃中之1 M，1.14 L，1.2 eq) 之混合物冷卻至-70℃並接著在-70℃下滴加7-側氧-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-甲酸三級丁基酯(200 g，947 mmol，1 eq)在四氫呋喃(400 mL)中之溶液。將所得混合物在-70℃下攪拌。2 h後，在 -70℃下滴加二乙基鋅(在甲苯中之1 M，947 mL，1 eq)、1,3-二甲基六氫嘧啶-2-酮(149 mL，1.23 mol，1.3 eq)和1-溴-3-(溴甲基)-2,5-二氟-苯(325 g，1.14 mol，1.2 eq)在四氫呋喃(400 mL)中之溶液。將混合物在-70℃下攪拌2 h。如上所述設置另外三個批次。合併所有四個反應混合物。將反應混合物在0℃下以冰水(10 L)淬滅。將沉澱物過濾，將濾餅用乙酸乙酯(5 L)洗滌並將濾液用乙酸乙酯(5 L)萃取三次。將合併的有機層用NaCl水溶液(飽和2 L)洗滌，用Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮以提供殘餘物。將殘餘物藉由急速凝膠層析法(0~100% 乙酸乙酯/石油醚梯度之溶析液)純化以提供呈白色固體之標題化合物(1.2 kg，65 %產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 0.84 - 1.21 (m, 4 H)1.27 - 1.47 (m, 9 H)2.89 - 3.19 (m, 2 H)3.21 - 3.31 (m, 1 H)3.60 - 3.87 (m, 1 H)4.36 (br 1 H)6.85 - 7.23 (m, 1 H), 7.63 (br s, 1 H)。 步驟 5 ： (E/Z)-6-(3- 溴 -2,5- 二氟苯甲基 )-7-(((R)- 三級丁基亞磺醯基 ) 亞胺基 )-5- 氮雜螺 [2.4] 庚烷 -5- 甲酸三級丁基酯
Figure 02_image763
將6-(3-溴-2,5-二氟苯甲基)-7-側氧-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-甲酸三級丁基酯(200 g，480 mmol，1 eq)、(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(116.5 g，961 mmol，2 eq)、四乙氧基鈦(548 g，2.40 mol，498 mL，5 eq)之混合物脫氣，用N 2沖洗三次並接著將混合物在N 2氛圍下於60℃攪拌24 h。如上所述設置另外五個批次。合併所有六個反應混合物。將合併之反應用四氫呋喃(1.1 L)稀釋及倒入冰水(2.2 L)中。將所收集之反應混合物通過矽藻土過濾並以四氫呋喃(5 L)洗滌和將濾液用乙酸乙酯(2 L)萃取三次。將合併的有機層用NaCl水溶液(飽和，3 L)洗滌，用Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮以提供殘餘物。將殘餘物藉由急速凝膠層析法(0~100%乙酸乙酯/石油醚梯度之溶析液)純化以提供呈黃色油之標題化合物(1.1 kg，70%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 0.81 - 1.07 (m, 2 H)1.10 - 1.25 (m, 16 H)1.27 - 1.41 (m, 4 H)2.87 - 3.24 (m, 2 H)3.35 - 3.78 (m, 2 H)5.10 - 5.59 (m, 1 H)6.84 - 7.28 (m, 1 H)7.52 - 7.74 (m, 1 H)。 步驟 6 ： (6S,7S)-6-(3- 溴 -2,5- 二氟苯甲基 )-7-(((R)- 三級丁基亞磺醯基 ) 胺基 )-5- 氮雜螺 [2.4] 庚烷 -5- 甲酸三級丁基酯
Figure 02_image765
在-50℃下將硼氫化鈉(24 g，635 mmol，1.5 eq)慢慢地加至(E/Z)-6-(3-溴-2,5-二氟苯甲基)-7-(((R)-三級丁基亞磺醯基)亞胺基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-甲酸三級丁基酯(220 g，424 mmol，1 eq)在四氫呋喃(2 L)和H 2O (40 mL)中之溶液。將混合物在20℃下攪拌2 h。如上所述設置另外四個批次。合併所有五個反應混合物。藉由在0℃下添加冰水(1 L)將反應混合物淬滅，並接著用乙酸乙酯(500 mL)稀釋並用乙酸乙酯(2 L)萃取三次。將合併的有機層用NaCl水溶液(飽和2 L)洗滌，用Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮以提供粗製產物，將其藉由急速凝膠層析法(0~100%乙酸乙酯/石油醚梯度之溶析液)純化以提供呈白色固體之標題化合物(380 g，34.5%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 0.46 - 0.80 (m, 3 H)0.96 - 1.18 (m, 16 H)1.24 (br d, 3 H)2.55 - 2.75 (m, 1 H)2.84 - 3.25 (m, 2 H)3.56 (br d, 1 H)3.97 (br s, 2 H)4.87 (br d, 1 H)7.11 - 7.70 (m, 2 H)。 步驟 7 ： (6S,7S)-7- 胺基 -6-(3- 溴 -2,5- 二氟苯甲基 )-5- 氮雜螺 [2.4] 庚烷 -5- 甲酸三級丁基酯 ( 中間物 13)
Figure 02_image767
在0℃下將甲醇(7.6 L)和(6S,7S)-6-(3-溴-2,5-二氟苯甲基)-7-(((R)-三級丁基亞磺醯基)胺基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-甲酸三級丁基酯(380 g，729 mmol，1 eq)之混合物冷卻至 0℃並接著滴加乙醯氯(60.06 g，765 mmol，1.05 eq)及用N 2沖洗三次。將混合物在N 2氛圍下於20℃攪拌12 h。在0℃下將反應混合物倒入乙酸乙酯/飽和碳酸氫鈉溶液(1/1，10 L)中並用乙酸乙酯(2 L)萃取三次。將合併的有機層用NaCl水溶液(1 L)洗滌，用Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮以提供殘餘物。將殘餘物藉由急速凝膠層析法(0~100%乙酸乙酯/石油醚梯度之溶析液)純化以提供呈白色固體之標題化合物(185 g，60%產率)。LCMS (方法J)(ESI+)：m/z = 361 (M-56) +，RT：2.130 min。 中間物 14 的合成 步驟 1 ： (6S,7S)-6-(3- 溴 -2,5- 二氟苯甲基 )-7-( 甲基磺醯胺基 )-5- 氮雜螺 [2.4] 庚烷 -5- 甲酸三級丁基酯 ( 中間物 14)
Figure 02_image769
在氮氣下於0℃將甲烷磺醯氯(1.64 mL，21.21 mmol，3.54 eq)一次全部加至(6S,7S)-7-胺基-6-(3-溴-2,5-二氟苯甲基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-甲酸三級丁基酯，中間物13 (2.5 g，5.99 mmol，1 eq)和三乙胺(2.50 mL，17.97 mmol，3 eq)在二氯甲烷(25 mL)中之混合物。將混合物在25℃下攪拌12 h。將混合物倒入飽和碳酸氫鈉(50 mL)並攪拌3 mins。將水相用三乙胺(3×25 mL)萃取。將合併的有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮以提供粗製產物。將混合物藉由管柱層析法(二氧化矽，石油醚/乙酸乙酯=1/0至1/1)純化以提供呈白色固體之標題化合物(2.8 g，產率90.5 %)。LCMS (方法M)(ESI+)：m/z 439.1 (M-56) +，RT：0.802 min。 中間物 15 的合成 (6S,7S)-7- 胺基 -6-((2,5- 二氟 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 甲基 )-5- 氮雜螺 [2.4] 庚烷 -5- 甲酸三級丁基酯 ( 中間物 15)
Figure 02_image771
將XPhos-Pd-G3 (391 mg，462 umol，0.1 eq)、磷酸鉀(2.95 g，13.9 mmol，3 eq)和苯基硼酸(1.13 g，9.25 mmol，2 eq)加至(6S,7S)-7-胺基-6-(3-溴-2,5-二氟苯甲基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-甲酸三級丁基酯，中間物13 (1.93 g，4.63 mmol，1 eq)在四氫呋喃(20 mL)中之溶液。將混合物在80℃下攪拌12小時。將混合物倒入水(50 mL)中並用二氯甲烷(3×40 mL)萃取。將有機層用鹽水(30 mL)洗滌、和用硫酸鎂乾燥，在減壓下濃縮以提供粗製產物。將殘餘物藉由管柱層析法(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=3：1至2：1)純化以提供呈黃色油之標題化合物(1.87 g，97.6 %產率)。LCMS (方法M)(ESI+)：m/z 359.0 (M-56 +)，RT：0.670 min。 中間物 16 的合成 步驟 1 ： N-((6S,7S)-6-((2,5- 二氟 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 甲基 )-5- 氮雜螺 [2.4] 庚 -7- 基 )-1- 氟甲烷磺醯胺
Figure 02_image773
將吡啶(1.82 mL，22.56 mmol，5 eq)和氟甲烷磺醯氯(777 mg，5.87 mmol，1.2 eq)加至(6S,7S)-7-胺基-6-((2,5-二氟-[1,1'-聯苯]-3-基)甲基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-甲酸三級丁基酯(1.87 g，4.51 mmol，1 eq)在乙腈(20 mL)中之溶液。將混合物在90℃下攪拌12小時。將混合物倒入飽和氯化銨水溶液(80 mL)並用二氯甲烷(3×50 mL)萃取。將有機層用鹽水(100 mL)洗滌、和用硫酸鎂乾燥，在減壓下濃縮以提供粗製產物。將殘餘物藉由管柱層析法(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=4：1至3：1)純化以提供呈黃色油之標題化合物(1.75 g，76%產率)。LCMS (方法M) (ESI+)：m/z 411.1 (M+H-100) +，RT：1.145 min。 步驟 2 ： N-((6S,7S)-6-((2,5- 二氟 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 甲基 )-5- 氮雜螺 [2.4] 庚 -7- 基 )-1- 氟甲烷磺醯胺鹽酸鹽 ( 中間物 16)
Figure 02_image775
將N-((6S,7S)-6-((2,5-二氟-[1,1'-聯苯]-3-基)甲基)-5-氮雜螺[2.4]庚-7-基)-1-氟甲烷磺醯胺(1.75 g，3.52 mmol，1 eq)在HCl/二㗁烷(20 mL)中之溶液在25℃下攪拌2小時。將反應混合物在減壓下濃縮以提供呈黃色油之標題化合物(1.3 g，93.1%產率)，將其使用於下一步驟中而無需進一步純化。LCMS (方法M)(ESI+)：m/z 411.1 (M+H) +，RT：0.810 min 中間物 17 的合成 (6S,7S)-6-(3- 溴 -2,5- 二氟苯甲基 )-7-(( 二氟甲基 ) 磺醯胺基 )-5- 氮雜螺 [2.4] 庚烷 -5- 甲酸三級丁基酯 ( 中間物 17)
Figure 02_image777
在0℃下將二氟甲烷磺醯氯(902 mg，5.99 mmol，2 eq)和吡啶(1.21 mL，14.98 mmol，5 eq)加至(6S,7S)-7-胺基-6-(3-溴-2,5-二氟苯甲基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-甲酸三級丁基酯，中間物13 (1.25 g，3.00 mmol，1 eq)在乙腈(50 mL)中之溶液。將反應混合物在20℃下攪拌12 hrs。將混合物倒入水(100 mL)中並用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取。將合併的有機層用Na 2SO 4乾燥，過濾並在真空下濃縮濾液。將粗製產物藉由prep-TLC (石油醚/乙酸乙酯 = 3/1)純化以提供呈白色固體之標題化合物(0.98 g，55.4 %產率)。 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d)δ 0.29 - 0.77 (m, 4 H), 1.25 - 1.46 (m, 9 H), 2.71 - 3.20 (m, 3 H), 3.70 (br s, 1 H), 4.26 - 4.34 (m, 1 H), 4.40 (br s, 1 H), 4.63 (br s, 1 H), 5.95 - 6.32 (m, 1 H), 6.90 (br s, 1 H), 7.20 (br s, 1 H)。 實施例 1 & 2. N-(6-([1,1'- 聯苯 ]-3- 基甲基 )-5-(2- 氟丙醯基 )-5- 氮雜螺 [2.4] 庚 -7- 基 ) 甲烷磺醯胺 _ 異構物 1 & N-(6-([1,1'- 聯苯 ]-3- 基甲基 )-5-(2- 氟丙醯基 )-5- 氮雜螺 [2.4] 庚 -7- 基 ) 甲烷磺醯胺 _ 異構物 2
Figure 02_image779
在N 2下於25℃將DIPEA (87 mg，673 µmol)和HATU (111 mg，292 µmol)一次全部加至N-(6-([1,1'-聯苯]-3-基甲基)-5-氮雜螺[2.4]庚-7-基)甲烷磺醯胺鹽酸鹽_順式外消旋，中間物3 (80 mg，224 µmol)和2-氟丙酸(23 mg，245 µmol)在DMF (0.5 mL)中之混合物。將混合物在25℃下攪拌2小時。將混合物藉由prep-HPLC：管柱：Waters Xbridge Prep OBD C18 150*40 mm*10 µm；流動相：[水(0.05%NH 3H 2O+10 mM NH 4HCO 3)-ACN]；B%：40%-60%，8 min)純化以提供標題化合物，呈白色固體之異構物1 (12 mg，12%產率)和呈白色固體之異構物2 (8.0 mg，8%產率)。 實施例 3. N-(6-([1,1'- 聯苯 ]-3- 基甲基 )-5-( 氮呾 -1- 羰基 )-5- 氮雜螺 [2.4] 庚 -7- 基 ) 乙烷磺醯胺 _ 順式外消旋
Figure 02_image781
將N-(6-([1,1'-聯苯]-3-基甲基)-5-氮雜螺[2.4]庚-7-基)乙烷磺醯胺鹽酸鹽_順式外消旋，中間物4 (50 mg，135 µmol，1 eq)、碳酸雙(三氯甲基)酯(60 mg，202 µmol，1.5 eq)、二異丙基乙胺(71 µL，405 µmol，3 eq)在二氯甲烷(1.0 mL)中之混合物脫氣並用氮氣沖洗3次，並接著將混合物在氮氛圍下於20℃攪拌2 h。將反應混合物在減壓下濃縮以產生呈棕色油之粗製產物，將其直接使用於下一步驟。將二異丙基乙胺(101 µL，577 µmol，5 eq)加至粗製產物在四氫呋喃(1.0 mL)中之溶液。在20℃下添加接著氮呾(23 µL，346 µmol，3 eq)。將混合物在20℃下攪拌2 h。將反應混合物在減壓下濃縮以產生殘餘物，將其藉由prep-HPLC (TFA條件)純化以提供呈白色固體之標題化合物(40 mg，72%產率)。 實施例 4. N-(6-([1,1'- 聯苯 ]-3- 基甲基 )-5-(2,2,2- 三氟乙醯基 )-5- 氮雜螺 [2.4] 庚 -7- 基 ) 甲烷磺醯胺 _ 順式外消旋
Figure 02_image783
在N 2下於0℃將TFAA (29 µL，210 µmol，1.5 eq)一次全部加至N-(6-([1,1'-聯苯]-3-基甲基)-5-氮雜螺[2.4]庚-7-基)甲烷磺醯胺鹽酸鹽_順式外消旋，中間物3 (50 mg，140 µmol，1 eq)在吡啶(1.0 mL)中之混合物。將混合物在20℃下攪拌1小時。將反應混合物倒入H 2O (10 mL)中。將混合物用乙酸乙酯(2×10 mL)萃取。將有機相用鹽水(10 mL)洗滌，用無水Na 2SO 4乾燥，以真空濃縮以產生殘餘物。將殘餘物藉由prep-HPLC (管柱：Waters Xbridge BEH C18 100*30 mm*10 µm；流動相：[水(10 mM NH 4HCO 3)-MeCN]；B%：45%-75%，6 min)純化以提供呈白色固體之標題化合物(10 mg)。 實施例 5. N-(6-([1,1'- 聯苯 ]-3- 基甲基 )-5-(2,2- 二氟乙醯基 )-5- 氮雜螺 [2.4] 庚 -7- 基 ) 甲烷磺醯胺 _ 順式外消旋
Figure 02_image785
將2,2-二氟乙酸(14 µL，224 µmol，2 eq)、HOBT (30 mg，224 µmol，2 eq)、EDCI (43 mg，224 µmol，2 eq)和DIEA (78µL，449 µmol，4 eq)加至N-(6-([1,1'-聯苯]-3-基甲基)-5-氮雜螺[2.4]庚-7-基)甲烷磺醯胺鹽酸鹽_順式外消旋，中間物3 (40 mg，112 µmol，1 eq)在二氯甲烷(2.0 mL)中之溶液，將反應溶液在25℃下攪拌12小時。將反應溶液在減壓下濃縮以產生粗製產物，將其藉由pre-HPLC (管柱：Phenomenex Luna C18 150*30 mm*5 µm；流動相：[水(0.1% TFA)-MeCN]；B%：45%-75%，8 min)純化以提供呈灰白色固體之標題化合物(17 mg，34%產率)。 實施例 6. 6-([1,1'- 聯苯 ]-3- 基甲基 )-7-( 乙基磺醯胺基 )-5- 氮雜螺 [2.4] 庚烷 -5- 甲酸甲酯 _ 順式外消旋
Figure 02_image787
在0℃下將吡啶(33 µL，405 µmol，3 eq)和氯甲酸甲酯(21 µL，270 µmol，2 eq)加至N-(6-([1,1'-聯苯]-3-基甲基)-5-氮雜螺[2.4]庚-7-基)乙烷磺醯胺鹽酸鹽_順式外消旋，中間物3 (50 mg，135 µmol，1 eq)在乙腈(1.0 mL)中之溶液。將混合物在25℃下攪拌12 hrs。將混合物倒入水(5.0 mL)中並用乙酸乙酯(5.0 mL×3)萃取。將有機層用鹽水(5.0 mL)洗滌、和用MgSO 4乾燥，及藉由減壓濃縮以產生粗製產物。將殘餘物藉由prep-HPL(管柱：Waters Xbridge BEH C18 100*30 mm*10 µm；流動相：[水(10 mM NH 4HCO 3)-MeCN]；B%：30%-50%，6 min)純化以提供呈白色固體之標題化合物(32 mg，55%產率)。 實施例 7. N-(6-([1,1'- 聯苯 ]-3- 基甲基 )-5- 異丁醯基 -5- 氮雜螺 [2.4] 庚 -7- 基 ) 乙烷磺醯胺 _ 順式外消旋
Figure 02_image789
在氮氣下於0℃在2 min內將2-甲基丙醯氯(17 mg，162 µmol)之溶液滴加至N-(6-([1,1'-聯苯]-3-基甲基)-5-氮雜螺[2.4]庚-7-基)乙烷磺醯胺鹽酸鹽_順式外消旋，中間物4 (50 mg，135 µmol)和N,N-二異丙基乙胺(26 mg，202 µmol)在二氯甲烷(1.0 mL)和乙腈(0.25 mL)中之溶液。在2 min內將反應混合物加熱至15℃並在15℃下攪拌3小時。將反應混合物在減壓下濃縮以產生殘餘物。將殘餘物藉由prep-HPLC純化以提供標題化合物(24 mg，41%產率)，獲得呈白色固體。 實施例 8. N-(6-((3'- 氟 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 甲基 )-5- 異丁醯基 -5- 氮雜螺 [2.4] 庚 -7- 基 ) 甲烷磺醯胺 _ 順式外消旋 步驟 1 ： 6-((3'- 氟 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 甲基 )-7-( 甲基磺醯胺基 )-5- 氮雜螺 [2.4] 庚烷 -5- 甲酸三級丁基酯 _ 順式外消旋
Figure 02_image791
將6-(3-溴苯甲基)-7-(甲基磺醯胺基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-甲酸三級丁基酯_順式外消旋，中間物1 (130 mg，283 µmol，1 eq)、(3-氟苯基)硼酸(59 mg，424 µmol，1.50 eq)、XPhos Pd G3 (7 mg，8.49 µmol，0.03 eq)、磷酸鉀(1 M，849 µL，3 eq)在四氫呋喃(2.0 mL)中之混合物脫氣並用氮氣沖洗3次，並接著將混合物在氮氛圍下於70℃攪拌2 h。將反應混合物用水(10 mL)淬滅，及接著用乙酸乙酯稀釋並用乙酸乙酯(10 mL)萃取三次。將合併的有機層用鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮以產生粗製產物，將其藉由prep-TLC (石油醚：乙酸乙酯=3：1)純化以提供呈白色固體之標題化合物(0.1 g，71%產率)。 LCMS(方法C)(ESI+)：m/z 419 (M+H-55) +，RT：1.068 min 步驟 2 ： N-(6-((3'- 氟 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 甲基 )-5- 氮雜螺 [2.4] 庚 -7- 基 ) 甲烷磺醯胺鹽酸鹽 _ 順式外消旋
Figure 02_image793
至6-((3'-氟-[1,1'-聯苯]-3-基)甲基)-7-(甲基磺醯胺基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-甲酸三級丁基酯_順式外消旋(0.1 g，211 µmol，1 eq)在HCl/二㗁烷(4 M，2.11 mL，40 eq)中之溶液。將混合物在20℃下攪拌2 h。將反應混合物在減壓下濃縮以提供呈白色固體之標題化合物(80 mg)，將其直接使用於下一步驟。 LCMS(方法C)(ESI+)：m/z 375 (M+H) +，RT：0.720 min 步驟 3 ： N-(6-((3'- 氟 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 甲基 )-5- 異丁醯基 -5- 氮雜螺 [2.4] 庚 -7- 基 ) 甲烷磺醯胺 _ 順式外消旋
Figure 02_image795
將N-(6-((3'-氟-[1,1'-聯苯]-3-基)甲基)-5-氮雜螺[2.4]庚-7-基)甲烷磺醯胺鹽酸鹽_順式外消旋(0.08 g，214 µmol，1 eq)、2-甲基丙醯氯(31 µL，299 µmol，1.4 eq)、三乙胺(89 µL，641 µmol，3 eq)在四氫呋喃(1.0 mL)中之混合物脫氣並用氮氣沖洗3次，並接著將混合物在20℃下攪拌10 h。將反應混合物在減壓下濃縮以產生殘餘物。將殘餘物藉由prep-HPLC (TFA條件)純化以提供呈白色固體之標題化合物(70 mg，72%產率)。 實施例 9. N-(6-([1,1'- 聯苯 ]-3- 基甲基 )-5-(2,2- 二氟丙醯基 )-5- 氮雜螺 [2.4] 庚 -7- 基 ) 甲烷磺醯胺 _ 順式外消旋
Figure 02_image797
在N 2下於25℃將HATU (69 mg，182 µmol)和DIPEA (54 mg，421 µmol)一次全部加至N-(6-([1,1'-聯苯]-3-基甲基)-5-氮雜螺[2.4]庚-7-基)甲烷磺醯胺鹽酸鹽_順式外消旋，中間物3 (50 mg，140 µmol)和2,2-二氟丙酸(17 mg，154 µmol)在DMF (0.5 mL)中之混合物。將混合物在25℃下攪拌12小時並藉由prep-HPLC：管柱：Waters Xbridge Prep OBD C18 150*40 mm*10 µm；流動相：[水(0.04% NH 3H 2O + 10 mM NH 4HCO 3)-MeCN]；B%：35%-65%，8 min)純化以提供呈白色固體之標題化合物(22 mg，35%產率)。 實施例 10. N-(6-([1,1'- 聯苯 ]-3- 基甲基 )-5-(3,3- 二氟氮呾 -1- 羰基 )-5- 氮雜螺 [2.4] 庚 -7- 基 ) 甲烷磺醯胺 _ 順式外消旋
Figure 02_image799
在0℃下將碳酸(三氯甲基)酯(42 mg，140 µmol，1 eq)和DIPEA (49 µL，280 µmol，2 eq)加至N-(6-([1,1'-聯苯]-3-基甲基)-5-氮雜螺[2.4]庚-7-基)甲烷磺醯胺鹽酸鹽_順式外消旋，中間物3 (50 mg，140 µmol，1 eq)在四氫呋喃(2.0 mL)中之溶液。將反應溶液在25℃下攪拌1小時。接著將混合物在減壓下濃縮以產生殘餘物，將四氫呋喃(2.0 mL)和3,3-二氟氮呾鹽酸鹽(65 mg，701 µmol，5 eq)加至其中，將混合物在25℃下攪拌11小時。將反應溶液用乙酸乙酯(5.0 mL)和0.5 M HCl水溶液(5.0 mL)稀釋，分離出有機層並將水溶液用乙酸乙酯(2×5.0 mL)萃取，將合併的有機層用飽和NaHCO 3水溶液(3×5.0 mL)、鹽水(2×5.0 mL)洗滌，用MgSO 4乾燥，過濾並在真空下濃縮濾液以產生粗製產物，將其藉由pre-HPLC (管柱：Phenomenex Gemini-NX C18 75*30 mm*3 µm；流動相：[水(10 mM NH 4HCO 3)-MeCN]；B%：30%-60%，8 min)純化以提供呈白色固體之標題化合物(36 mg，54%產率)。 實施例11. N-(6-([1,1'-聯苯]-3-基甲基)-5-(3-氟氮呾-1-羰基)-5-氮雜螺[2.4]庚-7-基)甲烷磺醯胺_順式外消旋
Figure 02_image801
在0℃下將碳酸雙(三氯甲基)酯(42 mg，140 µmol，1 eq)和DIPEA (49 µL，281 µmol，2 eq)加至N-(6-([1,1'-聯苯]-3-基甲基)-5-氮雜螺[2.4]庚-7-基)甲烷磺醯胺鹽酸鹽_順式外消旋，中間物3 (50 mg，140 µmol，1 eq)在四氫呋喃(2.0 mL)中之溶液，將反應溶液在25℃下攪拌1小時。將混合物在減壓下濃縮以產生殘餘物，將四氫呋喃(2.0 mL)和3-氟氮呾鹽酸鹽(78 mg，701 µmol，5 eq)加至其中，將混合物在25℃下攪拌11小時。將反應溶液用乙酸乙酯(5.0 mL)和0.5 M HCl水溶液(5.0 mL)稀釋，分離出有機層並將水溶液用乙酸乙酯(2×5.0 mL)萃取，將合併的有機層用飽和水NaHCO 3溶液(3×5.0 mL)、鹽水(2×5.0 mL)洗滌，用MgSO 4乾燥，過濾並在真空下濃縮濾液以產生粗製產物。將粗製產物藉由pre-HPLC (管柱：Phenomenex Gemini-NX C18 75*30 mm*3 µm；流動相：[水(10 mM NH 4HCO 3)-MeCN]；B%：25%-50%，8 min)純化以提供呈白色固體之標題化合物(56 mg，88%產率)。 實施例 12. N-(6-([1,1'- 聯苯 ]-3- 基甲基 )-5-(3,3- 二氟環丁烷 -1- 羰基 )-5- 氮雜螺 [2.4] 庚 -7- 基 ) 甲烷磺醯胺 _ 順式外消旋
Figure 02_image803
在N 2下於25℃將BOP (74 mg，168 µmol)和DIPEA (54 mg，421 µmol) 一次全部加至N-(6-([1,1'-聯苯]-3-基甲基)-5-氮雜螺[2.4]庚-7-基)甲烷磺醯胺鹽酸鹽_順式外消旋，中間物3 (50 mg，140 µmol)和3,3-二氟環丁烷甲酸(23 mg，168 µmol)在DMF (1.0 mL)中之混合物。將混合物在25℃下攪拌12小時。將混合物藉由prep-HPLC：管柱：Phenomenex luna C18 100*40 mm*5 µm；流動相：[水(0.1%TFA)-MeCN]；B%：25%-63%，8 min)純化以提供呈白色固體之標題化合物(31 mg，46%產率)。 實施例 13. N-(6-([1,1'- 聯苯 ]-3- 基甲基 )-5-(2- 氟 -2- 甲基丙醯基 )-5- 氮雜螺 [2.4] 庚 -7- 基 ) 甲烷磺醯胺 _ 順式外消旋
Figure 02_image805
在N 2下於25℃將DIPEA (98 µL，561 µmol)、EDCI (28 mg，146 µmol)和HOAt(20 mg，146 µmol)一次全部加至N-(6-([1,1'-聯苯]-3-基甲基)-5-氮雜螺[2.4]庚-7-基)甲烷磺醯胺鹽酸鹽_順式外消旋，中間物3 (40 mg，112 µmol)和2-氟-2-甲基-丙酸(13 mg，123 µmol)在DMF (1.0 mL)中之混合物。將混合物在25℃下攪拌12小時。將混合物藉由prep-HPLC：管柱：Phenomenex luna C18 100*40 mm*5 µm；流動相：[水(0.1%TFA)-MeCN]；B%：25%-65%，8 min)純化以提供呈白色固體之標題化合物(21 mg，42%)。 實施例 14. 5-([1,1'- 聯苯 ]-3- 基甲基 )-4-( 甲基磺醯胺基 )-6- 氮雜螺 [2.5] 辛烷 -6- 甲酸甲酯 _ 順式外消旋 步驟 1 ： 5-([1,1'- 聯苯 ]-3- 基甲基 )-4- 側氧 -6- 氮雜螺 [2.5] 辛烷 -6- 甲酸三級丁基酯
Figure 02_image807
在-70℃下將n-BuLi (2.66 mL，6.66 mmol)加至2,2,6,6-四甲基哌啶 (1.5 g，7.99 mmol)在四氫呋喃(20 mL)中之溶液並將溶液在-70℃下攪拌30 min。在-70℃下添加4-側氧-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸三級丁基酯(1.0 g，4.44 mmol)在四氫呋喃(5.0 mL)中之溶液。在-70℃下攪拌30 min後，在-70℃下添加3-(溴甲基)-1,1'-聯苯(1.1 g，4.44 mmol)在四氫呋喃(5.0 mL)中之溶液。將反應混合物在-70-25℃下攪拌12 h。在0℃下添加飽和NH 4Cl溶液(50 mL)。將混合物用乙酸乙酯(3×30 mL)萃取。將有機物合併，用Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物在矽膠上(石油醚：乙酸酯=50：1至10：1)進行層析以提供呈黃色油之標題化合物(1.33 g，51%產率)。 LCMS(方法B)(ESI+)：m/z 336 (M+H-55) +，RT：1.35 min 步驟 2 ： 5-([1,1'- 聯苯 ]-3- 基甲基 )-6- 氮雜螺 [2.5] 辛 -4- 酮 2,2,2- 三氟乙酸酯
Figure 02_image809
將5-([1,1’-聯苯]-3-基甲基)-4-側氧-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸三級丁基酯(1.33 g)溶解在二氯甲烷(20 mL)中並添加TFA (4.0 mL)。將混合物在20℃下攪拌2 h。將反應混合物在減壓下濃縮並藉由prep-HPLC (管柱：Phenomenex Luna C18 200*40 mm*10 µm；流動相：[水(0.1% TFA)-MeCN]；B%：30%-65%，8 min)純化以提供呈白色固體之標題化合物(1.0 g，75%產率)。 LCMS(方法B) (ESI+)：m/z 292 (M+H-100) +，RT：0.68 min 步驟 3 ： 5-([1,1’- 聯苯 ]-3- 基甲基 )-4- 側氧 -6- 氮雜螺 [2.5] 辛烷 -6- 甲酸甲酯
Figure 02_image811
在25℃下將氯甲酸甲酯(500 mg，5.29 mmol)和吡啶(543 mg，6.86 mmol)加至5-([1,1'-聯苯]-3-基甲基)-6-氮雜螺[2.5]辛-4-酮2,2,2-三氟乙酸酯(1.0 g，3.43 mmol)在四氫呋喃(10 mL)中之溶液。將混合物在N 2下於25℃攪拌12 h。在25℃下添加H 2O (30 mL)。將混合物用乙酸乙酯(3×30 mL)萃取。將有機物合併，用Na 2SO 4乾燥，過濾並在真空下濃縮以提供呈無色油之標題化合物(700 mg，58%產率)，將其使用於下一步驟而無需進一步純化。 LCMS(方法B)(ESI+)：m/z 292 (M+H-100) +，RT：0.68 min 步驟 4 ： 5-([1,1'- 聯苯 ]-3- 基甲基 )-4- 胺基 -6- 氮雜螺 [2.5] 辛烷 -6- 甲酸甲酯 _ 順式外消旋
Figure 02_image813
在25℃下將甲酸銨(126 mg，2.00 mmol)和雙[2-(2-吡啶基)苯基]銥(1+)；2-(2-吡啶基)吡啶；六氟磷酸鹽(6.42 mg，0.02 eq)加至5-([1,1'-聯苯]-3-基甲基)-4-側氧-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸甲酯(140 mg，401 µmol)在MeOH (5.0 mL)中之溶液。將混合物在N 2下於25℃攪拌2 h。在25℃下添加H 2O (10 mL)。將混合物用乙酸乙酯(3×10 mL)萃取。將有機萃取物合併，用Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮以提供呈無色油之標題化合物(140 mg，97%產率)。將粗製產物使用於下一步驟而無需進一步純化。 LCMS(方法B)(ESI+)：m/z 351 (M+H) +，RT：0.75 min 步驟 5 ： 5-([1,1'- 聯苯 ]-3- 基甲基 )-4-( 甲基磺醯胺基 )-6- 氮雜螺 [2.5] 辛烷 -6- 甲酸甲酯 _ 順式外消旋
Figure 02_image815
在25℃下將5-([1,1'-聯苯]-3-基甲基)-4-胺基-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸甲酯_順式外消旋(140 mg，399 µmol)和MsCl (55 mg，479 µmol)在二氯甲烷(1.0 mL)中之溶液添加 TEA (81 mg，799 µmol)。將混合物在N 2下於25℃攪拌2 h。將混合物藉由pre-HPLC：管柱：Phenomenex Luna C18 200*40 mm*10 µm；流動相：[水(0.1% TFA)-MeCN]；B%：30%-65%，8 min)純化以提供呈白色固體之標題化合物(21 mg，12%產率)。 實施例 15. N-(6-([1,1'- 聯苯 ]-3- 基甲基 )-5- 異丁醯基 -5- 氮雜螺 [2.4] 庚 -7- 基 ) 甲烷磺醯胺 _ 順式外消旋 步驟 1 ： 6-([1,1'- 聯苯 ]-3- 基甲基 )-7-( 甲基磺醯胺基 )-5- 氮雜螺 [2.4] 庚烷 -5- 甲酸三級丁基酯 _ 順式外消旋
Figure 02_image817
將1 M磷酸三鉀水溶液(1.0 mL，1.0 mmol)加至6-(3-溴苯甲基)-7-(甲基磺醯胺基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-甲酸三級丁基酯_順式外消旋(中間物1)(160 mg，0.35 mmol)、苯基硼酸(85 mg，0.70 mmol)和XPhos-G3-鈀環(Palladacycle)(16 mg，0.02 mmol)在四氫呋喃(4.0 mL)中之溶液並將混合物加熱至70℃經1 h。將反應分溶在EtOAc和飽和NaHCO 3水溶液之間，用飽和鹽水洗滌，將有機層分離並以真空濃縮。將殘餘物藉由急速管柱層析法(梯度在異己烷中之0%至100%乙酸乙酯]接著逆相HPLC (Biotage SNAP KP-C18-HS筒30 g，25 mL/min，10%甲醇水溶液至100%的梯度，溶劑：水性=具有0.1%的28%氨溶液之水，有機=甲醇)純化以提供呈黃色油之標題化合物(100 mg，63%產率)。 LCMS(方法H)(ESI+)：m/z 457 (M+H) +，RT：2.43 min 步驟 2 ： N-(6-([1,1'- 聯苯 ]-3- 基甲基 )-5- 氮雜螺 [2.4] 庚 -7- 基 ) 甲烷磺醯胺鹽酸鹽 _ 順式外消旋
Figure 02_image819
將在二㗁烷中之4 M HCl (2.2 mL，8.8 mmol)加至6-([1,1'-聯苯]-3-基甲基)-7-(甲基磺醯胺基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-甲酸三級丁基酯_順式外消旋(110 mg，0.24 mmol)在1,4-二㗁烷(3.0 mL)中之溶液。將反應混合物在室溫下攪拌24 h。將反應混合物在真空中蒸發以提供呈粉紅色油之標題化合物(116 mg，定量的)。 LCMS(方法H) (ESI+)：m/z 357 (M+H) +，RT：2.10 min 步驟 3 ： N-(6-([1,1'- 聯苯 ]-3- 基甲基 )-5- 異丁醯基 -5- 氮雜螺 [2.4] 庚 -7- 基 ) 甲烷磺醯胺 _ 順式外消旋
Figure 02_image821
將異丁醯氯(38 mg，0.35 mmol)加至N-(6-([1,1'-聯苯]-3-基甲基)-5-氮雜螺[2.4]庚-7-基)甲烷磺醯胺鹽酸鹽_順式外消旋(116 mg，0.30 mmol)和Et 3N (0.09 mL，0.65 mmol)在二氯甲烷(3.0 mL)中之溶液。將反應混合物在室溫下攪拌3 h。將反應混合物用EtOAc稀釋，用1M HCl水溶液、NaHCO 3的飽和水溶液和鹽水洗滌。將有機萃取物用MgSO 4乾燥，通過疏水玻璃料並在真空中蒸發。將殘餘物藉由急速管柱層析法(梯度在異己烷中之0%至100%乙酸乙酯]純化並藉由逆相HPLC (Phenomenex Gemini管柱，100 x 30 mm，5 µm，30 mL/min，40%至100%的梯度(經8.7 min)接著100% 保持(1 min)，溶劑：水性=具有0.1%的28%氨溶液之水，有機=乙腈)進一步純化以提供標題化合物(39 mg，31%產率)。 實施例 16 & 17. N-((6R,7R)-6-([1,1'- 聯苯 ]-3- 基甲基 )-5- 異丁醯基 -5- 氮雜螺 [2.4] 庚 -7- 基 ) 甲烷磺醯胺 & N-((6S,7S)-6-([1,1'- 聯苯 ]-3- 基甲基 )-5- 異丁醯基 -5- 氮雜螺 [2.4] 庚 -7- 基 ) 甲烷磺醯胺
以使用Lux A1 管柱和CO 2的等度條件：IPA + 0.2% NH 380：20之Sepiatec SFC Prep100系統解析的N-(6-([1,1'-聯苯]-3-基甲基)-5-異丁醯基-5-氮雜螺[2.4]庚-7-基)甲烷磺醯胺_順式外消旋(實施例15)。
N-((6R,7R)-6-([1,1'-聯苯]-3-基甲基)-5-異丁醯基-5-氮雜螺[2.4]庚-7-基)甲烷磺醯胺：異構物1：99% e.e.滯留時間=1.84 mins
N-((6S,7S)-6-([1,1'-聯苯]-3-基甲基)-5-異丁醯基-5-氮雜螺[2.4]庚-7-基)甲烷磺醯胺：異構物2：99% e.e.滯留時間=1.95 mins 實施例 18. N-(5-( 氮呾 -1- 羰基 )-6-((2- 氟 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 甲基 )-5- 氮雜螺 [2.4] 庚 -7- 基 ) 甲烷磺醯胺 _ 順式外消旋
Figure 02_image823
將氮呾-1-羰基氯(42 mg，0.36 mmol)加至N-(6-((2-氟-[1,1'-聯苯]-3-基)甲基)-5-氮雜螺[2.4]庚-7-基)甲烷磺醯胺鹽酸鹽_順式外消旋(中間物5)(122 mg，0.30 mmol)和Et 3N (0.09 mL，0.65 mmol)在MeCN (3.0 mL)中之溶液。將反應混合物攪拌18 h。將反應混合物用EtOAc稀釋並用1M HCl水溶液、飽和NaHCO 3水溶液、鹽水洗滌，用MgSO 4乾燥，通過疏水玻璃料並在真空中蒸發。將殘餘物藉由急速管柱層析法[梯度在異己烷中之0%至100% 乙酸乙酯]純化以提供呈白色固體之標題化合物(84 mg，62%產率)。 實施例 19 & 20. N-((6R,7R)-6-((2- 氟 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 甲基 )-5-((S)- 氧呾 -2- 羰基 )-5- 氮雜螺 [2.4] 庚 -7- 基 ) 甲烷磺醯胺 ( 異構物 1) & N-((6S,7S)-6-((2- 氟 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 甲基 )-5-((S)- 氧呾 -2- 羰基 )-5- 氮雜螺 [2.4] 庚 -7- 基 ) 甲烷磺醯胺 ( 異構物 2)
Figure 02_image825
將N-(6-((2-氟-[1,1'-聯苯]-3-基)甲基)-5-氮雜螺[2.4]庚-7-基)甲烷磺醯胺鹽酸鹽_順式外消旋(中間物5)(62 mg，0.15 mmol)、(2S)-氧呾-2-甲酸(31 mg，0.30 mmol)、HOBt一水合物(41 mg，0.30 mmol)和DIPEA (0.08mL，0.45 mmol)在四氫呋喃(5.0 mL)中攪拌，將1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(58 mg，0.30 mmol)加至其中。將混合物在室溫下攪拌24 h並以真空濃縮。將殘餘物藉由急速管柱層析法[梯度在異己烷中之0%至100% 乙酸乙酯，接著梯度在二氯甲烷之0%至10% MeOH]純化。將非鏡像異構物之混合物藉由逆相HPLC (Phenomenex Kinetex管柱，100 x 30 mm，5µm，30 mL/min，30%至60%之梯度(經8.7 min)接著100% 保持(1 min)，溶劑：水性=具有0.1%氨之水，有機=乙腈)分離以提供標題化合物，異構物1 (7.4 mg，11%產率)和異構物2 (6.9 mg，10 %產率)。 實施例 21 & 22. N-((6S,7S)-6-((2- 氟 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 甲基 )-5-((R)- 氧呾 -2- 羰基 )-5- 氮雜螺 [2.4] 庚 -7- 基 ) 甲烷磺醯胺異構物 1 & N-((6R,7R)-6-((2- 氟 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 甲基 )-5-((R)- 氧呾 -2- 羰基 )-5- 氮雜螺 [2.4] 庚 -7- 基 ) 甲烷磺醯胺異構物 2
Figure 02_image827
將N-(6-((2-氟-[1,1'-聯苯]-3-基)甲基)-5-氮雜螺[2.4]庚-7-基)甲烷磺醯胺鹽酸鹽_順式外消旋(中間物5)(62 mg，0.15 mmol)、(2R)-氧呾-2-甲酸(31 mg，0.30 mmol)、DIPEA (0.08mL，0.45 mmol)和HOBt一水合物(41 mg，0.30 mmol)在四氫呋喃(5.0 mL)中攪拌，將1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(58 mg，0.30 mmol)加至其中。將混合物在室溫下攪拌24 h並以真空濃縮。藉由急速管柱層析法將殘餘物[梯度在二氯甲烷之0%至10% MeOH]純化。將非鏡像異構物之混合物藉由逆相HPLC (Phenomenex Kinetex 管柱，100 x 30 mm，5µm，30 mL/min，30%至60%之梯度(經8.7 min)接著100%保持(1 min)，溶劑：水性=具有0.1%氨之水，有機=乙腈)分離以提供標題化合物，異構物1 (13.1 mg，19%產率)和異構物2 (7 mg，10%產率)。 實施例 23. N-(6-((2,3'- 二氟 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 甲基 )-5- 三甲基乙醯基 -5- 氮雜螺 [2.4] 庚 -7- 基 ) 甲烷磺醯胺 _ 順式外消旋
Figure 02_image829
將DIPEA (154 µL，0.89 mmol)接著三甲基乙醯氯(40 µL，0.36 mmol)加至N-(6-((2,3'-二氟-[1,1'-聯苯]-3-基)甲基)-5-氮雜螺[2.4]庚-7-基)甲烷磺醯胺鹽酸鹽_順式外消旋(中間物6)(127 mg，0.30 mmol)在二氯甲烷(4.0 mL)中之溶液並將反應在室溫下攪拌18 h。將反應混合物用EtOAc稀釋，用1M HCl水溶液、飽和鹽水洗滌，將有機層分離，用MgSO 4乾燥，經疏水玻璃料過濾並以真空濃縮。將殘餘物藉由用0%-100%乙酸乙酯/異己烷溶淅之急速管柱層析法純化以提供呈無色膠之標題化合物(84.7 mg，60%產率)。 實施例 24. N-(6-((2,3'- 二氟 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 甲基 )-5-(2,2- 二氟丙醯基 )-5- 氮雜螺 [2.4] 庚 -7- 基 ) 甲烷磺醯胺 _ 順式外消旋
Figure 02_image831
N-(6-((2,3'-二氟-[1,1'-聯苯]-3-基)甲基)-5-氮雜螺[2.4]庚-7-基)甲烷磺醯胺鹽酸鹽_順式外消旋(中間物6)(127 mg，0.30 mmol)和2,2-二氟丙酸(65 mg，0.59 mmol)在四氫呋喃(4.0 mL)中攪拌，將HOBt一水合物(80 mg，0.59 mmol)和1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽 (113 mg，0.59 mmol)加至其中。添加DIPEA (0.15 mL，0.89 mmol)並將混合物在室溫下攪拌24 h。將反應混合物用EtOAc稀釋並用1M HCl水溶液、飽和NaHCO 3水溶液、鹽水洗滌，用MgSO 4乾燥，通過疏水玻璃料並在真空中蒸發。將殘餘物藉由急速管柱層析法[梯度在異己烷中之0%至100%乙酸乙酯]純化及進一步藉由急速管柱層析法(逆相，梯度在H 2O中之10%至100% MeOH)純化以提供標題化合物(43.4 mg，30%產率)。 實施例 25. N-(5-( 氮呾 -1- 羰基 )-6-((2,3'- 二氟 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 甲基 )-5- 氮雜螺 [2.4] 庚 -7- 基 ) 甲烷磺醯胺 _ 順式外消旋
Figure 02_image833
將氮呾-1-羰基氯(42 mg，0.36 mmol)加至N-(6-((2,3'-二氟-[1,1'-聯苯]-3-基)甲基)-5-氮雜螺[2.4]庚-7-基)甲烷磺醯胺鹽酸鹽_順式外消旋(中間物6)(127 mg，0.30 mmol)和Et 3N (0.09 mL，0.65 mmol)在MeCN (3.0 mL)中之溶液。將反應混合物攪拌18 h。將反應混合物用EtOAc稀釋並用1M HCl水溶液、飽和NaHCO 3水溶液、鹽水洗滌，用MgSO 4乾燥，通過疏水玻璃料並在真空中蒸發。將殘餘物藉由急速管柱層析法[梯度在異己烷中之0%至100%乙酸乙酯]純化以提供呈白色固體之標題化合物(81.2 mg，58%產率)。 實施例 26 & 27. N-((6R,7R)-5-( 氮呾 -1- 羰基 )-6-((2,3'- 二氟 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 甲基 )-5- 氮雜螺 [2.4] 庚 -7- 基 ) 甲烷磺醯胺 & N-((6S,7S)-5-( 氮呾 -1- 羰基 )-6-((2,3'- 二氟 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 甲基 )-5- 氮雜螺 [2.4] 庚 -7- 基 ) 甲烷磺醯胺
以使用Lux A1管柱和CO 2的等度條件：(IPA + 0.2% NH 3)60：40之Sepiatec SFC Prep100系統解析的N-(5-(氮呾-1-羰基)-6-((2,3'-二氟-[1,1'-聯苯]-3-基)甲基)-5-氮雜螺[2.4]庚-7-基)甲烷磺醯胺_順式外消旋(實施例25)。
N-((6R,7R)-5-(氮呾-1-羰基)-6-((2,3'-二氟-[1,1'-聯苯]-3-基)甲基)-5-氮雜螺[2.4]庚-7-基)甲烷磺醯胺：異構物1：99% e.e.滯留時間=2.13 mins
N-((6S,7S)-5-(氮呾-1-羰基)-6-((2,3'-二氟-[1,1'-聯苯]-3-基)甲基)-5-氮雜螺[2.4]庚-7-基)甲烷磺醯胺：異構物2：99% e.e.滯留時間=2.38 mins 實施例 28. N-(5-(2- 羥基 -2- 甲基丙醯基 )-6-((2,3',5'- 三氟 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 甲基 )-5- 氮雜螺 [2.4] 庚 -7- 基 ) 甲烷磺醯胺 _ 順式外消旋
Figure 02_image835
將2-羥基-2-甲基-丙酸(36 mg，0.34 mmol)、HOBt一水合物(46 mg，0.34 mmol)、Et 3N (0.12 mL，0.86 mmol)和1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(66 mg，0.34 mmol)加至N-(6-((2,3',5'-三氟-[1,1'-聯苯]-3-基)甲基)-5-氮雜螺[2.4]庚-7-基)甲烷磺醯胺鹽酸鹽_順式外消旋(中間物7)(128 mg，0.29 mmol)在THF (3.0 mL)中之懸浮液、和將混合物在室溫下攪拌18 h。將混合物用EtOAc稀釋和依次用水、飽和NaHCO 3水溶液、1 M HCl水溶液接著鹽水洗滌，通過疏水玻璃料乾燥並濃縮。將殘餘物藉由急速管柱層析法[梯度在異己烷中之0%至100%乙酸乙酯]並接著藉由逆相管柱層析法(在水中之10%甲醇至100%的梯度，溶劑：水性=具有0.1%的28%氨溶液之水，有機=甲醇)純化以提供標題化合物(25.4 mg，18%產率)。 實施例 29. N-(5-( 環丁烷羰基 )-6-((2,3',5'- 三氟 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 甲基 )-5- 氮雜螺 [2.4] 庚 -7- 基 ) 甲烷磺醯胺 _ 順式外消旋
Figure 02_image837
將環丁烷羰基氯(41 mg，0.34 mmol)加至N-(6-((2,3',5'-三氟-[1,1'-聯苯]-3-基)甲基)-5-氮雜螺[2.4]庚-7-基)甲烷磺醯胺鹽酸鹽_順式外消旋(中間物7)(128 mg，0.29 mmol)和Et 3N (0.09mL，0.63 mmol)在二氯甲烷(3.0 mL)中之溶液。將反應混合物攪拌18 h。將反應混合物用EtOAc稀釋並用1M HCl水溶液、飽和NaHCO 3水溶液、鹽水洗滌，用MgSO 4乾燥，通過疏水玻璃料並在真空中蒸發。將殘餘物藉由急速管柱層析法[梯度在異己烷中之0%至100%乙酸乙酯]純化以提供呈白色固體之標題化合物(101 mg，72%產率)。 實施例 30. N-(5-( 氮呾 -1- 羰基 )-6-((2,3',5'- 三氟 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 甲基 )-5- 氮雜螺 [2.4] 庚 -7- 基 ) 甲烷磺醯胺 _ 順式外消旋
Figure 02_image839
將氮呾-1-羰基氯(41 mg，0.34 mmol)加至N-(6-((2,3',5'-三氟-[1,1'-聯苯]-3-基)甲基)-5-氮雜螺[2.4]庚-7-基)甲烷磺醯胺鹽酸鹽_順式外消旋(中間物7)(128 mg，0.29 mmol)和Et 3N (0.09 mL，0.63 mmol)在MeCN (3.0 mL)中之溶液。將反應混合物攪拌18 h。將反應混合物用EtOAc稀釋並用1M HCl水溶液、飽和水NaHCO 3溶液、鹽水洗滌，用MgSO 4乾燥，通過疏水玻璃料並在真空中蒸發。將殘餘物藉由急速管柱層析法[梯度在異己烷中之0%至100%乙酸乙酯]純化以提供呈白色固體之標題化合物(74 mg，52%產率)。 實施例 31&32. N-((6R,7R)-5-( 氮呾 -1- 羰基 )-6-((2,3',5'- 三氟 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 甲基 )-5- 氮雜螺 [2.4] 庚 -7- 基 ) 甲烷磺醯胺 & N-((6S,7S)-5-( 氮呾 -1- 羰基 )-6-((2,3',5'- 三氟 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 甲基 )-5- 氮雜螺 [2.4] 庚 -7- 基 ) 甲烷磺醯胺
以使用Lux A1管柱和CO 2的等度條件：(IPA + 0.2% NH 3)70：30之Sepiatec SFC Prep100系統解析的N-(5-(氮呾-1-羰基)-6-((2,3',5'-三氟-[1,1'-聯苯]-3-基)甲基)-5-氮雜螺[2.4]庚-7-基)甲烷磺醯胺_順式外消旋(實施例30)。
N-((6R,7R)-5-(氮呾-1-羰基)-6-((2,3',5'-三氟-[1,1'-聯苯]-3-基)甲基)-5-氮雜螺[2.4]庚-7-基)甲烷磺醯胺：異構物1：99% e.e.滯留時間=2.05 mins
N-((6S,7S)-5-(氮呾-1-羰基)-6-((2,3',5'-三氟-[1,1'-聯苯]-3-基)甲基)-5-氮雜螺[2.4]庚-7-基)甲烷磺醯胺：異構物2：99% e.e.滯留時間=2.21 mins 實施例 33 ( 化合物 39) 。 N-((6S,7S)-5-((R)- 氧呾 -2- 羰基 )-6-((2,3',5'- 三氟 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 甲基 )-5- 氮雜螺 [2.4] 庚 -7- 基 ) 甲烷磺醯胺
Figure 02_image841
將N,N-二異丙基乙胺(191 µL，1.10 mmol，3 eq)、(2R)-氧呾-2-甲酸(56 mg，548 µmol，1.5 eq)和HATU (208 mg，548 µmol，1.5 eq)加至N-(6-((2,3',5'-三氟-[1,1'-聯苯]-3-基)甲基)-5-氮雜螺[2.4]庚-7-基)甲烷磺醯胺鹽酸鹽_順式外消旋，中間物7 (150 mg，365 µmol，1 eq)在二甲基甲醯胺(2 mL)中之溶液。將混合物在25℃下攪拌12小時，倒入水(10 mL)中並用乙酸乙酯(10 mL×3)萃取。將有機層用鹽水(10 mL)洗滌，和用Mg 2SO 4乾燥，在減壓下濃縮以提供粗製產物。將殘餘物藉由prep-HPLC (管柱：Phenomenex Gemini-NX 150*30 mm*5 µm；流動相：[水(0.1% TFA)-ACN]；B%：35%-65%，9min)純化以提供標題化合物(25 mg，13.4 %產率)且呈白色固體。 實施例 34 ( 化合物 54) 。 步驟 1 ： 6-(3- 溴 -2- 甲氧基苯甲基 )-7- 側氧 -5- 氮雜螺 [2.4] 庚烷 -5- 甲酸三級丁基酯
Figure 02_image843
在-70℃下經15 min將雙(三甲矽基)胺鋰(1 M，4.54 mL，1.2 eq)滴加至7-側氧-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-甲酸三級丁基酯(0.8 g，3.79 mmol，1 eq)在四氫呋喃(10 mL)中之溶液。添加後，將混合物在此溫度下攪拌30 min，並接著在-70℃下滴加1-溴-3-(溴甲基)-2-甲氧基苯(1.27 g，4.54 mmol，1.2 eq)在四氫呋喃(15 mL)中之溶液。將所得混合物在氮氛圍下於20℃攪拌2 h。將反應混合物藉由添加水(10 mL)淬滅，並接著用乙酸乙酯稀釋(10 mL)並用乙酸乙酯(10 mL×3)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，過濾並在減壓下濃縮以提供一種油。將殘餘物藉由管柱層析法(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=1/0至3/1)純化以提供呈黃色油之標題化合物(1 g，產率64.4 %)。 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d)δ ppm 0.83 - 1.07 (m, 1 H), 1.12 (br s, 1 H), 1.23 - 1.37 (m, 2 H), 1.43 (br s, 9 H), 1.61 (br s, 1 H), 2.00 - 2.96 (m, 3 H), 3.53 (br s, 1 H), 3.71 - 3.76 (m, 1 H), 3.95 (br s, 1 H), 4.42 (br s, 1 H), 6.89 (br s, 1 H), 7.06 (br d, 1 H), 7.39 - 7.47 (m, 1 H)。 步驟 2 ： 7- 胺基 -6-(3- 溴 -2- 甲氧基苯甲基 )-5- 氮雜螺 [2.4] 庚烷 -5- 甲酸三級丁基酯 _ 順式外消旋
Figure 02_image845
將6-(3-溴-2-甲氧基苯甲基)-7-側氧-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-甲酸三級丁基酯(564 mg，1.37 mmol，1 eq)、甲酸銨(286 mg，4.53 mmol，3.3 eq)、雙[2-(2-吡啶基)苯基]銥(1+)；2-(2-吡啶基)吡啶；六氟磷酸鹽(11 mg，13.74 µmol，0.01 eq)在甲醇(6 mL)中之混合物脫氣並用氮氣沖洗3次，並接著將混合物在氮氛圍下於80℃攪拌12 h。將反應混合物藉由添加水(10 mL)淬滅，並接著用乙酸乙酯稀釋並用乙酸乙酯(10 mL×3)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，過濾並在減壓下濃縮以提供一種油。將殘餘物藉由prep-TLC (SiO 2，乙酸乙酯：甲醇=10：1)純化以提供呈黃色油之標題化合物(100 mg，18%產率)。LCMS (方法M)(ESI+)：m/z 411.0 (M+H) +，RT：0.702 min 步驟 3 ： 6-(3- 溴 -2- 甲氧基苯甲基 )-7-( 甲基磺醯胺基 )-5- 氮雜螺 [2.4] 庚烷 -5- 甲酸三級丁基酯 _ 順式外消旋
Figure 02_image847
將甲烷磺醯氯(31 uL，401 µmol，1.5 eq)和三乙胺(112 µL，802 µmol，3 eq)加至7-胺基-6-(3-溴-2-甲氧基苯甲基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-甲酸三級丁基酯_順式外消旋(0.11 g，267 µmol，1 eq)在二氯甲烷(2 mL)中之溶液。將混合物在20℃下攪拌2 h。將反應混合物藉由添加水(10 mL)淬滅，及接著用二氯甲烷稀釋並用二氯甲烷(10 mL×3)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，過濾並在減壓下濃縮以提供呈黃色油之標題化合物(120 mg，91.7%產率)。將產物直接地使用於下一步驟。LCMS (方法M)(ESI+)：m/z 389.0 (M+H) +，RT：0.854 min。 步驟 4 ： 6-((2- 甲氧基 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 甲基 )-7-( 甲基磺醯胺基 )-5- 氮雜螺 [2.4] 庚烷 -5- 甲酸三級丁基酯 _ 順式外消旋
Figure 02_image849
將6-(3-溴-2-甲氧基苯甲基)-7-(甲基磺醯胺基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-甲酸三級丁基酯_順式外消旋(120 mg，245 µmol，1 eq)、苯基硼酸(39 mg，318 µmol，1.3 eq)、碳酸銫(240 mg，735 µmol，3 eq)、Pd(dppf)Cl 2(21 mg，25 µmol，0.1 eq)在二㗁烷(2 mL)中之混合物脫氣並用氮氣沖洗3次，並接著將混合物在氮氛圍下於80℃攪拌12小時。將反應混合物用矽藻土過濾並在真空下濃縮濾液以提供粗製產物。將殘餘物藉由prep-TLC (SiO 2，石油醚：乙酸乙酯=5：1)純化以提供呈無色油之標題化合物(110 mg，92.2 %產率)。LCMS (方法M)(ESI+)：m/z 387.3 (M+H-100) +，RT：0.904 min。 步驟5 N-(6-((2-甲氧基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲基)-5-氮雜螺[2.4]庚-7-基)甲烷磺醯胺鹽酸鹽_順式外消旋
Figure 02_image851
將6-((2-甲氧基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲基)-7-(甲基磺醯胺基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-甲酸三級丁基酯_順式外消旋(100 mg，205 µmol，1 eq)在HCl/二㗁烷(4 M，2 mL)中之溶液在20℃下攪拌2 h。將反應混合物在減壓下濃縮以提供呈黃色固體之標題化合物(0.07 g，88.1 %產率)。將產物直接地使用於下一步驟。LCMS (方法M)(ESI+)：m/z 387.1 (M+H) +，RT：0.818 min。 步驟 6 ： (6S,7S)-N- 乙基 -6-((2- 甲氧基 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 甲基 )-7-( 甲基磺醯胺基 )-5- 氮雜螺 [2.4] 庚烷 -5- 甲醯胺
Figure 02_image853
將異氰酸酯基乙烷(29 µL，372 µmol，1.2 eq)加至N-(6-((2-甲氧基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲基)-5-氮雜螺[2.4]庚-7-基)甲烷磺醯胺鹽酸鹽_順式外消旋(120 mg，310 µmol，1 eq)、三乙胺(94 mg，931 µmol，3 eq)在二氯甲烷(8 mL)中之溶液。將混合物在20℃下攪拌2 h。將反應混合物分溶在水(20 mL)和乙酸乙酯(20 mL)之間。將水相分離，用乙酸乙酯(20 mL×3)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，及過濾。在減壓下濃縮有機層。將殘餘物藉由prep-HPLC (Phenomenex Gemini-NX C18 75*30 mm*3 µm；流動相：[水(0.05% NH 3H 2O + 10 mM NH 4HCO 3)-ACN]；B%：30%-60%，8 min)純化以提供外消旋產物，其藉由SFC (條件：管柱：DAICEL CHIRALPAK IG (250 mm * 30 mm，10 µm)；流動相：[Neu-ETOH]；B%：50%-50%，min)進一步分離以提供呈白色固體之具有較長滯留時間的標題化合物(18 mg，12 %產率)。 實施例 35 ( 化合物 56) 。 步驟 1 ： (6S,7S)-7- 胺基 -6-((2- 氟 -[1,1’- 聯苯 ]-3- 基 ) 甲基 )-5- 氮雜螺 [2.4] 庚烷 -5- 甲酸三級丁基酯 ( 中間物 18)
Figure 02_image855
在N 2氛圍下於25℃將苯基硼酸(1.83 g，15.03 mmol，2 eq)、K 3PO 4(4.79 g，22.54 mmol，3 eq)和XPhos Pd G3 (318 mg，376 µmol，0.05 eq)加至(6S,7S)-7-胺基-6-(3-溴-2-氟苯甲基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-甲酸三級丁基酯，中間物8(3 g，7.51 mmol，1 eq)在四氫呋喃(30 mL)中之溶液。將所得混合物在80℃下攪拌8 hrs。將所得混合物用H 2O (10 mL)處理並用乙酸乙酯(3×10 mL)萃取。將有機層合併並用Na 2SO 4乾燥，在減壓下濃縮以提供粗製產物。將粗製產物藉由管柱層析法在矽膠上(用石油醚/乙酸乙酯=100/1至0/1溶析)純化以提供呈白色固體之標題化合物(2.2 g，73.9 %產率)。 1H NMR (400 MHz, 二甲亞碸-d 6)δ 0.24-0.55 (m, 3H), 0.77-0.92 (m, 1H), 0.96-1.22 (m, 9H), 1.38-1.77 (m, 2H), 2.56-2.89 (m, 2H), 2.94-3.14 (m, 2H), 3.54 (br d, 1H), 4.06-4.22 (m, 1H), 7.19 (br d, 2H), 7.28-7.42 (m, 2H), 7.42-7.62 (m, 4H)。 步驟 2 ： (6S,7S)-6-((2- 氟 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 甲基 )-7-( 甲基磺醯胺基 )-5- 氮雜螺 [2.4] 庚烷 -5- 甲酸三級丁基酯
Figure 02_image857
將甲烷磺醯氯(58 µL，756 µmol，1.2 eq)和三乙胺(263 µL，1.89 mmol，3 eq)加至(6S,7S)-7-胺基-6-((2-氟-[1,1’-聯苯]-3-基)甲基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-甲酸三級丁基酯(中間物18)(250 mg，630 µmol，1 eq)在二氯甲烷(1 mL)中之溶液。將混合物在20℃下攪拌2 hr。將反應混合物分溶在碳酸氫鈉之水溶液(5 mL)和二氯甲烷(5 mL)之間。將水相分離，用二氯甲烷(5 mL×3)洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮以提供殘餘物。將殘餘物藉由prep-TLC (SiO 2，石油醚：乙酸乙酯=1：1)純化以提供呈黃色油之標題化合物(200 mg，66.8 %產率)。LCMS (方法M)(ESI+)：m/z 520.4 (M+H) +，RT：1.012 min。 步驟 3 ： N-((6S,7S)-6-((2- 氟 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 甲基 )-5- 氮雜螺 [2.4] 庚 -7- 基 ) 甲烷磺醯胺鹽酸鹽 ( 中間物 19)
Figure 02_image859
將(6S,7S)-6-((2-氟-[1,1'-聯苯]-3-基)甲基)-7-(甲基磺醯胺基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-甲酸三級丁基酯(200 mg，421 µmol，1 eq)在HCl/二㗁烷(2 mL)中之溶液在25℃下攪拌2小時。將混合物在減壓下濃縮以提供標題化合物(140 mg，88.7 %產率)，使用其而無需進一步純化。LCMS (方法M)(ESI+)：m/z 375.2 (M+H) +，RT：0.625 min。 步驟 4 ： N-((6S,7S)-6-((2- 氟 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 甲基 )-5-((S)-3,3,3- 三氟 -2- 羥基丙醯基 )-5- 氮雜螺 [2.4] 庚 -7- 基 ) 甲烷磺醯胺
Figure 02_image861
將(2S)-3,3,3-三氟-2-羥基-丙酸(55 mg，384 µmol，1.2 eq)、N,N-二異丙基乙胺(167 µL，961.36 µmol，3 eq)和HATU (146 mg，384 µmol，1.2 eq)加至N-((6S,7S)-6-((2-氟-[1,1'-聯苯]-3-基)甲基)-5-氮雜螺[2.4]庚-7-基)甲烷磺醯胺鹽酸鹽(120 mg，320 µmol，1 eq)在N,N-二甲基甲醯胺(1 mL)中之溶液。將混合物在25℃下攪拌12小時。將反應混合物分溶在H 2O (10 mL)和乙酸乙酯(10 mL)之間。將水相分離，用乙酸乙酯(5 mL×3)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮以提供殘餘物。將殘餘物藉由prep-HPLC (鹼性條件：管柱：Phenomenex Gemini-NX C18 75*30 mm * 3 µm；流動相：[水(0.05%NH 3H 2O+10 mM NH 4HCO 3)-ACN]；B%：35%-55%，8 min)純化以提供呈白色固體之標題化合物(20 mg，12.5%產率)。 實施例 36 ( 化合物 58) 。 N-((6S,7S)-6-([1,1'- 聯苯 ]-3- 基甲基 )-5-((S)-3,3,3- 三氟 -2- 羥基丙醯基 )-5- 氮雜螺 [2.4] 庚 -7- 基 ) 乙烷磺醯胺
Figure 02_image863
將HATU (246 mg，648 µmol，1.2 eq)加至N-(6-([1,1'-聯苯]-3-基甲基)-5-氮雜螺[2.4]庚-7-基)乙烷磺醯胺鹽酸鹽_順式外消旋，中間物4 (0.2 g，540 µmol，1 eq)和(2S)-3,3,3-三氟-2-羥基-丙酸(93.3 mg，648 µmol，1.2 eq)和N,N-二異丙基乙胺(470 µL，2.70 mmol，5 eq)在二甲基甲醯胺(2 mL)中之溶液。將混合物在20℃下攪拌12 h。將反應混合物分溶在二氯甲烷(20 mL)和水(20 mL)之間。將有機相分離，用二氯甲烷(20 mL×3)洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，過濾並在減壓下濃縮以提供殘餘物。將殘餘物藉由prep-HPLC (管柱：Phenomenex luna C18 80 * 40 mm * 3 µm；流動相：[水(0.1%TFA)-ACN]；B%：55%-65%，7 min)純化以提供呈白色固體之標題化合物(0.027 g，產率10.1 %)。 實施例 37 ( 化合物 59) 。 步驟 1 ： (6S,7S)-6-((2,5- 二氟 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 甲基 )-7-( 甲基磺醯胺基 )-5- 氮雜螺 [2.4] 庚烷 -5- 甲酸三級丁基酯
Figure 02_image865
在氮氣下於25℃將磷酸鉀(2.96 g，13.9 mmol，3 eq)一次全部加至(6S,7S)-6-(3-溴-2,5-二氟苯甲基)-7-(甲基磺醯胺基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-甲酸三級丁基酯(2.3 g，4.64 mmol，1 eq)和苯基硼酸(679 mg，5.57 mmol，1.2 eq)在四氫呋喃(30 mL)中之混合物，接著添加 XPhos-Pd-G3 (393 mg，464 µmol，0.1 eq)。將混合物在25℃下攪拌3 min，接著加熱至80℃並攪拌2 h。將混合物倒入冰-水(w/w=1/1)(50 mL)中並攪拌3 min。將水相用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取。將合併的有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮以提供粗製產物。將混合物藉由管柱層析法(二氧化矽，石油醚/乙酸乙酯=1/0至5/1)純化以提供呈白色固體之標題化合物(2 g，產率76.1%)。LCMS (方法M)(ESI+)：m/z 437.1 (M-55) +，RT：0.703 min 步驟 2 ： N-((6S,7S)-6-((2,5- 二氟 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 甲基 )-5- 氮雜螺 [2.4] 庚 -7- 基 ) 甲烷磺醯胺鹽酸鹽
Figure 02_image867
在氮氣下於25℃將HCl/二㗁烷(30 mL)一次全部加至(6S,7S)-6-((2,5-二氟-[1,1'-聯苯]-3-基)甲基)-7-(甲基磺醯胺基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-甲酸三級丁基酯(2 g，4.06 mmol，1 eq)之溶液。將混合物在25℃下攪拌3 min並攪拌12 h。將混合物在減壓下濃縮以提供呈白色固體之標題化合物(1.6 g，產率88.4%)。 步驟 3 ： N-((6S,7S)-6-((2,5- 二氟 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 甲基 )-5-((R)- 氧呾 -2- 羰基 )-5- 氮雜螺 [2.4] 庚 -7- 基 ) 甲烷磺醯胺
Figure 02_image869
在25℃下將N,N-二異丙基乙胺(1.73 mL，9.94 mmol，3 eq)和HATU (1.64 g，4.31 mmol，1.3 eq)一次全部加至(2R)-氧呾-2-甲酸(371.98 mg，3.64 mmol，1.1 eq)和N-((6S,7S)-6-((2,5-二氟-[1,1'-聯苯]-3-基)甲基)-5-氮雜螺[2.4]庚-7-基)甲烷磺醯胺鹽酸鹽(1.3 g，3.31 mmol，1 eq)在N,N-二甲基甲醯胺(15 mL)中之混合物。接著將氮氣鼓泡至反應混合物中經2 mins。將混合物在25℃下攪拌12 h。將混合物倒入水(w/w=1/1)(50 mL)中並攪拌3 min。將水相用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取。將合併的有機相用鹽水(3×50 mL)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮以提供粗製產物。將混合物藉由正相HPLC (管柱：NP-1；流動相：[庚烷-EtOH]；B%：5%-30%，10 min)純化以提供呈白色固體之標題化合物(510 mg，產率31.7%)。 實施例 38 ( 化合物 64) 。 步驟 1 ： (6S,7S)-7- 胺基 -6-((2- 氟 -[1,1’- 聯苯 ]-3- 基 ) 甲基 )-5- 氮雜螺 [2.4] 庚烷 -5- 甲酸三級丁基酯
Figure 02_image871
在氮氣下於25℃將碳酸銫(2.45 g，7.51 mmol，2 eq)和Pd(dppf)Cl 2(275 mg，376 µmol，0.1 eq)一次全部加至苯基硼酸(687 mg，5.63 mmol，1.5 eq)和(6S,7S)-7-胺基-6-(3-溴-2-氟苯甲基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-甲酸三級丁基酯，中間物8 (1.5 g，3.76 mmol，1 eq)在甲苯(12 mL)、水(2.4 mL)和乙醇(12 mL)中之混合物。將混合物在70℃下攪拌12 h。將混合物冷卻至25℃並倒入水(50 mL)中並用乙酸乙酯(30 mL)萃取。將水相用乙酸乙酯(3×10 mL)萃取。將合併的有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮以提供殘餘物。將殘餘物藉由管柱層析法(二氧化矽，石油醚/乙酸乙酯=1/0至2/1)純化以提供呈黃色固體之標題化合物(1.2 g，68.5%產率)。LCMS (方法M)(ESI+)：m/z 397.2 (M+H) +，RT：0.789 min。 步驟 2 ： (6S,7S)-7-((N,N- 二甲基胺磺醯基 ) 胺基 )-6-((2- 氟 -[1,1’- 聯苯 ]-3- 基 ) 甲基 )-5- 氮雜螺 [2.4] 庚烷 -5- 甲酸三級丁基酯
Figure 02_image873
在氮氣下於0℃將吡啶(299 mg，3.78 mmol，5 eq)和N,N-二甲基胺磺醯氯(243 µL，2.27 mmol，3 eq)一次全部加至(6S,7S)-7-胺基-6-((2-氟-[1,1’-聯苯]-3-基)甲基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-甲酸三級丁基酯(300 mg，757 µmol，1 eq)在乙腈(5 mL中之混合物)。將混合物在60℃下攪拌12 h。將混合物倒入飽和碳酸氫鈉(50 mL)並用乙酸乙酯(15 mL)萃取。將水相用二氯甲烷(3×10 mL)萃取。將合併的有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮以提供殘餘物。將殘餘物藉由prep-TLC (石油醚：乙酸乙酯=1：1)純化以提供呈黃色固體之標題化合物(238 mg，41.9%產率)。LCMS (方法M)(ESI+)：m/z 448.1 (M-56) +，RT：1.063 min。 步驟 3 ： N-((6S,7S)-6-((2- 氟 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 甲基 )-5- 氮雜螺 [2.4] 庚 -7- 基 )-N,N- 二甲基硫醯胺 (sulfuric diamide) 鹽酸鹽
Figure 02_image875
將(6S,7S)-7-((N,N-二甲基胺磺醯基)胺基)-6-((2-氟-[1,1’-聯苯]-3-基)甲基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-甲酸三級丁基酯(273 mg，542 µmol，1 eq)在HCl/二㗁烷(3 mL)中之混合物在25℃下攪拌3 h。將有機相在減壓下濃縮以提供呈白色固體之標題化合物(210 mg，quant.)，將其直接地使用而不純化。LCMS (方法M)(ESI+)：m/z 404.3 (M+H) +，RT：0.654 min。 步驟 4 ： N-((6S,7S)-6-((2- 氟 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 甲基 )-5-((R)- 氧呾 -2- 羰基 )-5- 氮雜螺 [2.4] 庚 -7- 基 )-N,N- 二甲基硫醯胺 (sulfuric diamide)
Figure 02_image877
在氮氛圍下於25℃將N,N-二異丙基乙胺(130 µL，743 µmol，3 eq)和HATU (123 mg，322 µmol，1.3 eq)一次全部加至N-((6S,7S)-6-((2-氟-[1,1'-聯苯]-3-基)甲基)-5-氮雜螺[2.4]庚-7-基)-N,N-二甲基硫醯胺(sulfuric diamide)鹽酸鹽(100 mg，248 µmol，1 eq)和(2R)-氧呾-2-甲酸(28 mg，273 µmol，1.1 eq)在二甲基甲醯胺(1 mL)中之混合物。將混合物在25℃下攪拌12 h。將混合物在減壓下濃縮。將殘餘物藉由prep-HPLC (中性條件，管柱：Waters Xbridge BEH C18 100×30 mm×10 µm；流動相：[水(10 mM 碳酸氫銨)- 乙腈]；B%：35%-65%，8 min)純化以提供呈白色固體之標題化合物(12 mg，9.9 %產率，經兩個步驟)。 實施例 39 ( 化合物 67) 。 步驟 1 ： 6-(2- 氟 -3-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 (dioxaborolan)-2- 基 ) 苯甲基 )-7-( 甲基磺醯胺基 )-5- 氮雜螺 [2.4] 庚烷 -5- 甲酸三級丁基酯
Figure 02_image879
在N 2氛圍下於25℃將Pd(dppf)Cl 2(77 mg，105 µmol，0.05 eq)和乙酸鉀(514 mg，5.24 mmol，2.5 eq)一次全部加至BPD (798 mg，3.14 mmol，1.5 eq)和6-(3-溴-2-氟苯甲基)-7-(甲基磺醯胺基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-甲酸三級丁基酯_順式外消旋，中間物2 (1 g，2.09 mmol，1 eq)在二㗁烷(20 mL)中之混合物。將混合物在25℃下攪拌3 min，接著加熱至100℃並攪拌12小時。將混合物倒入冰-水(w/w=1/1，100 mL)中並攪拌3 min。將水相用乙酸乙酯(50 mL×3)萃取。將合併的有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾並藉由減壓真空濃縮。將殘餘物藉由凝膠層析法(石油醚/乙酸乙酯=1/0 - 1/1)純化以提供呈白色固體之標題化合物(700 mg，63.7 %產率)。 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d)δ 0.40 (br s, 1H), 0.55-0.79 (m, 3 H), 1.10-1.64 (m, 21 H), 2.40-2.95 (m, 2 H), 2.98-3.13 (m, 2 H), 3.64 (br s, 1 H), 4.08-4.25 (m, 2 H), 4.38 (q, 1 H), 4.47-4.67 (m, 1 H), 6.94-7.63 (m, 3 H)。 步驟 2 ： 6-((2,3'- 二氟 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 甲基 )-7-( 甲基磺醯胺基 )-5- 氮雜螺 [2.4] 庚烷 -5- 甲酸三級丁基酯 _ 順式外消旋
Figure 02_image881
在20℃下將1-溴-3-氟-苯(40 mg，229 µmol，1.2 eq)和碳酸銫(124 mg，381 µmol，2 eq)加至6-{[2-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(dioxaborolan)-2-基)苯基]甲基}-7-甲烷磺醯胺基-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-甲酸三級丁基酯_順式外消旋(100 mg，191 µmol，1 eq)在乙醇(0.5 mL)、甲苯(0.5 mL)和水(0.1 mL)中之溶液。接著在20℃下將Pd(dppf)Cl 2(7 mg，9.5 µmol，0.05 eq)加至反應。將混合物在N 2氛圍下於80℃攪拌12 h。將反應倒入水(10 mL)中並用乙酸乙酯(5 mL×2)萃取。將有機相合併並用鹽水(5 mL)洗滌。將有機相用乾燥硫酸鎂並濃縮以提供殘餘物。將殘餘物藉由prep-HPLC (管柱：Phenomenex Gemini-NX C18 75 * 30 mm * 3 µm；流動相：[水(0.05% NH 3.H 2O + 10 mM NH 4HCO 3)-ACN]；B%：45% -75%，8 min)純化以提供呈白色固體之標題化合物(50 mg，66.5%產率)。 1H NMR(400 MHz、CD 3OD)δ 0.50-0.77 (m, 3 H), 1.01-1.30 (m, 10 H), 2.75-2.90 (m, 1 H), 3.03 (s, 3 H), 3.09 (br d, 1 H), 3.20 (d, 1 H), 3.69 (br d,  1 H), 4.19 (br d, 1 H), 4.37-4.54 (m, 1 H), 7.03-7.15 (m, 1 H), 7.17-7.32 (m, 3 H), 7.33-7.59 (m, 3 H)。 步驟 3 ： N-(6-((2,3'- 二氟 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 甲基 )-5- 氮雜螺 [2.4] 庚 -7- 基 ) 甲烷磺醯胺 _ 順式外消旋鹽酸鹽
Figure 02_image883
添加6-((2,3'-二氟-[1,1'-聯苯]-3-基)甲基)-7-(甲基磺醯胺基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-甲酸三級丁基酯_順式外消旋(35 mg，71 µmol，1 eq)在HCl/二㗁烷(3 mL)中之溶液並在25℃下攪拌1小時。將反應混合物在減壓下濃縮以提供呈白色固體之標題化合物(30 mg，72.2 %，產率)。 LCMS (方法M)(ESI+)：m/z 393.2 (M+H) +，RT：0.630 min。 步驟 4 ： N-((6S,7S)-6-((2,3'- 二氟 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 甲基 )-5-((R)- 氧呾 -2- 羰基 )-5- 氮雜螺 [2.4] 庚 -7- 基 ) 甲烷磺醯胺
Figure 02_image885
在20℃下將N,N-二異丙基乙胺(40 µL，229 µmol，3 eq)和HATU (29 mg，76 µmol，1 eq)加至N-(6-((2,3'-二氟-[1,1'-聯苯]-3-基)甲基)-5-氮雜螺[2.4]庚-7-基)甲烷磺醯胺_順式外消旋鹽酸鹽(30 mg，76 µmol，1 eq)和(2R)-氧呾-2-甲酸(9 mg，84 µmol，1.1 eq)在二甲基甲醯胺(0.5 mL)中之混合物。將混合物在20℃下攪拌12 h。將反應混合物藉由prep-HPLC (管柱：Phenomenex Gemini-NX C18 75 * 30 mm * 3 µm；流動相：[水(0.05% NH 3.H 2O + 10 mM NH 4HCO 3)- ACN]；B%：25%-55%，8 min)純化以提供呈白色固體之標題化合物(6 mg，16.5 %產率)。 實施例 40 ( 化合物 69) 。 步驟 1 ： (6S,7S)-6-(3- 溴 -2- 氟苯甲基 )-7-( 環丙烷磺醯胺基 )-5- 氮雜螺 [2.4] 庚烷 -5- 甲酸三級丁基酯
Figure 02_image887
在氮氛圍下於0℃將環丙烷磺醯氯(528 mg，3.76 mmol，1.5 eq)一次全部加至(6S,7S)-7-胺基-6-(3-溴-2-氟苯甲基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-甲酸三級丁基酯，中間物8 (1.0 g，2.5 mmol，1 eq)和三乙胺(760 mg，751 µmol，3 eq)在二氯甲烷(10 mL)中之混合物。將混合物在25℃下攪拌12小時，倒入冰-水(w/w=1/1，20 mL)中並攪拌3 min。將水相用二氯甲烷(10 mL×3)萃取。將合併的有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾並以真空濃縮。將殘餘物藉由管柱層析法(二氧化矽，石油醚：乙酸乙酯=3：1至1：1)純化以提供呈白色固體之標題化合物(600 mg，47.6 %產率)。LCMS (方法M)(ESI+)：m/z 402.9 (M+H-100) +，RT：0.830 min。 步驟 2 ： (6S,7S)-7-( 環丙烷磺醯胺基 )-6-((2- 氟 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 甲基 )-5- 氮雜螺 [2.4] 庚烷 -5- 甲酸三級丁基酯
Figure 02_image889
在氮氛圍下於25℃將XPhos-Pd-G3 (8 mg，10 µmol，0.02 eq)和碳酸銫(665 mg，2.09 mmol，3 eq)一次全部加至苯基硼酸(127 mg，1.04 mmol，1.5 eq)和(6S,7S)-6-(3-溴-2-氟苯甲基)-7-(環丙烷磺醯胺基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-甲酸三級丁基酯(350 mg，695 µmol，1 eq)在四氫呋喃(10 mL)中之混合物。將混合物在25℃下攪拌3 min，接著加熱至70℃並攪拌12小時。將混合物冷卻至25℃，倒入冰-水(w/w=1/1，20 mL)中並攪拌3 min。將水相用乙酸乙酯(10 mL×3)萃取。將合併的有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾並以真空濃縮。將殘餘物藉由prep-TLC (二氧化矽，石油醚：乙酸乙酯=1：1)純化以提供呈白色固體之標題化合物(220 mg，63.2 %產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 0.44 - 0.59 (m, 3 H)0.62 (br d, 1 H), 0.93 - 0.99 (m, 11 H), 1.14 (br s, 2 H), 2.67 (br d, 2 H), 3.02 - 3.14 (m, 2 H), 3.51 - 3.63 (m, 1 H), 3.99 - 4.05 (m, 1 H), 4.23 - 4.42 (m, 1 H), 7.18 - 7.23 (m, 2 H), 7.29 (br s, 1 H), 7.38 (br t, 2 H), 7.45 - 7.51 (m, 4 H)。 步驟3：N-((6S,7S)-6-((2-氟-[1,1'-聯苯]-3-基)甲基)-5-氮雜螺[2.4]庚-7-基)環丙烷磺醯胺鹽酸鹽
Figure 02_image891
將(6S,7S)-7-(環丙烷磺醯胺基)-6-((2-氟-[1,1'-聯苯]-3-基)甲基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-甲酸三級丁基酯(200 mg，399 µmol，1 eq)在鹽酸/二㗁烷(2 mL)中之混合物在20℃下攪拌2小時。將混合物濃縮以提供呈白色固體之標題化合物(160 mg，89%產率)，將其使用於下一步驟而無需進一步純化。LCMS (方法M)(ESI+)：m/z 401.1 (M+H) +，RT：0.733 min。 步驟 4 ： N-((6S,7S)-6-((2- 氟 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 甲基 )-5-((R)- 氧呾 -2- 羰基 )-5- 氮雜螺 [2.4] 庚 -7- 基 ) 環丙烷磺醯胺
Figure 02_image893
在氮氣下於25℃將HATU (185 mg，487 µmol，1.3 eq)和N,N-二異丙基乙胺(196 µL，1.12 mmol，3 eq)一次全部加至(2R)-氧呾-2-甲酸(42 mg，412 µmol，1.1 eq)和N-((6S,7S)-6-((2-氟-[1,1'-聯苯]-3-基)甲基)-5-氮雜螺[2.4]庚-7-基)環丙烷磺醯胺鹽酸鹽(150 mg，374 µmol，1 eq)在N,N-二甲基甲醯胺(15 mL)中之混合物。將混合物在25℃下攪拌12小時。將混合物以真空濃縮並將殘餘物藉由prep-HPLC (中性條件：管柱：Phenomenex Gemini-NX C18 75 * 30 mm * 3 µm；流動相：[水(10 mM 碳酸氫銨)-乙腈]；B%：35%-55%，8 min)純化以提供呈白色固體之標題化合物(43 mg，產率23.7 %)。 實施例 41 ( 化合物 93) 。 步驟 1 ： (6S,7S)-6-((2- 氟 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 甲基 )-7-(( 氟甲基 ) 磺醯胺基 )-5- 氮雜螺 [2.4] 庚烷 -5- 甲酸三級丁基酯
Figure 02_image895
在25℃下將苯基硼酸(148 mg，1.21 mmol，1.2 eq)、K 3PO 4(428 mg，2.02 mmol，2 eq)和Xphos G3 Pd (43 mg，50.5 µmol，0.05 eq)加至(6S,7S)-6-(3-溴-2-氟苯甲基)-7-((氟甲基)磺醯胺基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-甲酸三級丁基酯，中間物11 (0.5 g，1.01 mmol，1 eq)在四氫呋喃(10 mL)中之溶液。將所得反應混合物在N 2下於80℃攪拌12 hrs，在此期間混合物保持為黃色溶液。如上所述設置另一個反應，並將兩個反應合併。將反應混合物倒入水(20 mL)並用乙酸乙酯(3×10 mL)萃取。將合併的有機層用Na 2SO 4乾燥，過濾並在真空下濃縮濾液。將粗製產物藉由純化層析法在二氧化矽上(用石油醚/乙酸乙酯=100/1至5/1溶析)以提供呈白色固體之標題化合物(0.8 g，80.5 %產率)。 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d)δ 0.40 (br s, 1 H)0.57 - 0.75 (m, 3 H), 1.37 (br s, 9 H), 2.86 - 3.22 (m, 3 H), 3.67 (br s, 1 H), 4.24 (br dd, 1 H), 4.38 - 5.05 (m, 3 H), 7.29 – 7.38 (m, 1 H), 7.40 (m, 1 H), 7.43 - 7.46 (m, 4 H), 7.47 - 7.57 (m, 2 H)。 步驟 2 ： 1- 氟 -N-((6S,7S)-6-((2- 氟 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 甲基 )-5- 氮雜螺 [2.4] 庚 -7- 基 ) 甲烷磺醯胺鹽酸鹽 ( 中間物 20)
Figure 02_image897
在0℃下將HCl/二㗁烷(5.8 M，19.50 mL，143 eq)加至(6S,7S)-6-((2-氟-[1,1'-聯苯]-3-基)甲基)-7-((氟甲基)磺醯胺基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-甲酸三級丁基酯(390 mg，792 µmol，1 eq)在二㗁烷(7.5 mL)中之溶液。將反應混合物在25℃下攪拌12 hrs。如上所述設置另一反應，並將兩個反應合併。將混合物在減壓下濃縮以提供呈白色固體之標題化合物(630 mg，1.32 mmol，83.5 %產率)。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4)δ 0.81 - 0.94 (m, 2 H)1.00 - 1.07 (m, 1 H)1.11 - 1.18 (m, 1 H)3.07 (d, 1 H)3.17 (br dd, 1 H)3.45 (br d, 1 H)3.60 (br d, 1 H)3.90 (d, 1 H)4.23 (dt, 1 H)5.21 - 5.32 (m, 1 H)5.33 - 5.44 (m, 1 H)7.26 - 7.33 (m, 1 H)7.36 - 7.42 (m, 1 H)7.42 - 7.51 (m, 4 H)7.56 (br d, 2 H)。 步驟 3 ： 1- 氟 -N-((6S,7S)-6-((2- 氟 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 甲基 )-5-((R)- 氧呾 -2- 羰基 )-5- 氮雜螺 [2.4] 庚 -7- 基 ) 甲烷磺醯胺
Figure 02_image899
將N,N-二異丙基乙胺(399 µL，2.29 mmol，3 eq)和HATU(349 mg，917 µmol，1.2 eq)加至1-氟-N-((6S,7S)-6-((2-氟-[1,1'-聯苯]-3-基)甲基)-5-氮雜螺[2.4]庚-7-基)甲烷磺醯胺鹽酸鹽，中間物20 (300 mg，764 µmol，1 eq)和(R)-氧呾-2-甲酸(94 mg，917 µmol，1.2 eq)在N,N-二甲基甲醯胺(4 mL)中之溶液。將反應混合物分溶在H 2O (10 mL)和乙酸乙酯(10 mL)之間。將水相分離，用乙酸乙酯(3 mL×3)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由正相HPLC (NP-2；流動相：[庚烷-EtOH]；B%：5%-95%，12min)純化以提供呈白色固體之標題化合物(250 mg，68.6 %產率)。 實施例 42 ( 化合物 95) 。 步驟 1 ： 6-([1,1'- 聯苯 ]-3- 基甲基 )-7- 側氧 -5- 氮雜螺 [2.4] 庚烷 -5- 甲酸三級丁基酯
Figure 02_image901
在-78℃下經15 mins將雙(三甲矽基)胺鋰(1 M，56.80 mL，1.2 eq)滴加至7-側氧-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-甲酸三級丁基酯(10 g，47.34 mmol，1 eq)在四氫呋喃(50 mL)中之溶液。添加後，將混合物在此溫度下攪拌30 min，並接著在-78℃下滴加在四氫呋喃(50 mL)中的1-(溴甲基)-3-苯基-苯(14 g，56.8 mmol，1.2 eq)。將所得混合物在20℃下攪拌3 h。將反應混合物藉由添加水(100 mL)淬滅，及接著用乙酸乙酯稀釋並用乙酸乙酯(100 mL)萃取三次。將合併的有機層用鹽水洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，過濾並在減壓下濃縮以提供一種油。將反應混合物在減壓下濃縮並將粗製產物藉由管柱層析法(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=1/0至8/1)純化以提供呈淡黃色油之標題化合物(8 g，44.3 %產率)。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4)δ ppm 0.51 - 0.69 (m, 1 H), 0.84 - 0.98 (m, 1 H), 1.04 (br s, 1 H), 1.20 - 1.28 (m, 1 H), 1.46 - 1.59 (m, 9 H), 2.80 - 2.93 (m, 1 H),  3.09 (br d, 1 H), 3.34 - 3.67 (m, 2 H), 4.40 (br d, 1 H), 6.97 - 7.05 (m, 1 H), 7.26 - 7.38 (m, 3 H), 7.42 (t, 2 H), 7.49 (br d, 1 H), 7.54 - 7.59 (m, 2 H)。 步驟 2 ： 6-([1,1'- 聯苯 ]-3- 基甲基 )-7- 胺基 -5- 氮雜螺 [2.4] 庚烷 -5- 甲酸三級丁基酯 _ 順式外消旋
Figure 02_image903
將6-([1,1'-聯苯]-3-基甲基)-7-側氧-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-甲酸三級丁基酯(12.5 g，33.11 mmol，1 eq)、甲酸銨(7.10 g，113 mmol，3.4 eq)、雙[2-(2-吡啶基)苯基]銥(1+)；2-(2-吡啶基)吡啶；六氟磷酸鹽(531 mg，662 µmol，0.02 eq)在甲醇(125 mL)中之混合物脫氣並用氮氣沖洗3次，並接著將混合物在氮氛圍下於80℃攪拌16 h。將反應混合物在減壓下濃縮以提供殘餘物。將殘餘物藉由管柱層析法(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=1/0至1/1)純化以提供呈黃色固體之標題化合物(6 g，45 %產率)。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4)δ ppm 0.48 (br s, 1 H), 0.53 - 0.68 (m, 2 H), 0.94 (br s, 1 H), 1.06 (br s, 7 H), 1.34 (br s, 2 H), 2.69 - 2.83 (m, 1 H), 3.01 (br d, 1 H), 3.21 (d, 1 H), 3.48 – 3.67 (m, 2 H), 4.26 (br d, 1 H), 7.19 (br d, 1 H), 7.28 - 7.38 (m, 2 H), 7.38 - 7.49 (m, 4 H), 7.55 - 7.63 (m, 2 H)。 步驟 3 ： 6-([1,1'- 聯苯 ]-3- 基甲基 )-7-(2,2,2- 三氟乙醯胺基 )-5- 氮雜螺 [2.4] 庚烷 -5- 甲酸三級丁基酯 _ 順式外消旋
Figure 02_image905
將三氟乙酐 (7.17 mL，51.5 mmol，1.3 eq)和三乙胺(11 mL，79 mmol，2 eq)加至6-([1,1'-聯苯]-3-基甲基)-7-胺基-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-甲酸三級丁基酯_順式外消旋(15 g，39.6 mmol，1 eq)在二氯甲烷(150 mL)中之溶液。將混合物在20℃下攪拌2 h。將反應混合物藉由添加碳酸氫鈉水溶液(100 mL)淬滅，及接著用二氯甲烷稀釋並用二氯甲烷(60 mL)萃取三次。將合併的有機層用鹽水洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，過濾並在減壓下濃縮以提供呈無色油之標題化合物(12 g，63.8 %產率)，將其直接地使用下一步驟中。 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d)δ ppm 0.45 - 0.73 (m, 1 H), 0.45 - 0.71 (m, 3 H), 1.48 (s, 9 H), 2.90 - 3.10 (m, 2 H), 3.29 (d, 2 H), 3.64 (br d, 1 H), 4.52 - 4.68 (m, 2 H), 6.06 (br d, 1 H), 7.18 (d, 1 H), 7.35 - 7.50 (m, 6 H), 7.53 - 7.57 (m, 2 H)。 步驟 4 ： N-(6-([1,1'- 聯苯 ]-3- 基甲基 )-5- 氮雜螺 [2.4] 庚 -7- 基 )-2,2,2- 三氟乙醯胺 _ 順式外消旋鹽酸鹽
Figure 02_image907
將6-([1,1'-聯苯]-3-基甲基)-7-(2,2,2-三氟乙醯胺基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-甲酸三級丁基酯_順式外消旋(1.2 g，2.53 mmol，1 eq)在HCl/二㗁烷(15 mL)中之溶液在20℃下攪拌2 h。將反應混合物在減壓下濃縮以提供呈無色油之標題化合物(1 g，96.2 %產率)，將其直接地使用下一步驟中。 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d)δ ppm 0.71 (s, 2 H), 0.88 - 1.04 (m, 2 H), 3.11 (br s, 1 H), 3.27 (s, 1 H), 3.39 (br s, 1 H), 3.54 (br s, 1 H), 4.17 (br d, 2 H), 7.17 (br d, 1 H), 7.30 - 7.43 (m, 5 H), 7.47 (br d, 1 H), 7.54 (d, 2 H), 8.82 (br d, 1 H), 9.78 (s, 1 H), 10.11 - 10.30 (m, 1 H)。 步驟 5 ： N-((6S,7S)-6-([1,1'- 聯苯 ]-3- 基甲基 )-5-((R)- 氧呾 -2- 羰基 )-5- 氮雜螺 [2.4] 庚 -7- 基 )-2,2,2- 三氟乙醯胺
Figure 02_image909
將HATU (1.32 g，3.47 mmol，1.3 eq)和N,N-二異丙基乙胺(1.40 mL，8.01 mmol，3 eq)加至N-(6-([1,1'-聯苯]-3-基甲基)-5-氮雜螺[2.4]庚-7-基)-2,2,2-三氟乙醯胺_順式外消旋鹽酸鹽(1 g，2.67 mmol，1 eq)和(2R)-氧呾-2-甲酸(327 mg，3.21 mmol，1.2 eq)在二氯甲烷(10 mL)中之溶液。將混合物在20℃下攪拌2 h。將反應混合物藉由添加水(10 mL)淬滅，及接著用二氯甲烷稀釋並用二氯甲烷(10 mL)萃取三次。將合併的有機層用鹽水洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，過濾並在減壓下濃縮以提供油。將油藉由管柱層析法(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=10/1至1/1)純化以提供呈黃色固體之標題化合物(0.36 g，29.4 %產率)。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4)δ ppm 0.52 - 1.07 (m, 4 H), 2.47 - 3.01 (m, 3 H), 3.26 - 3.50 (m, 1 H), 3.68 - 3.96 (m, 2 H), 4.16 - 4.28 (m, 1 H), 4.35 - 4.83 (m, 3 H), 5.37 (t, 1 H), 7.17 - 7.25 (m, 1 H), 7.26 - 7.37 (m, 2 H), 7.41 (br t, 3 H), 7.47 (s, 1 H), 7.55 - 7.61 (m, 2 H)。 步驟 6 ： ((6S,7S)-6-([1,1'- 聯苯 ]-3- 基甲基 )-7- 胺基 -5- 氮雜螺 [2.4] 庚 -5- 基 )((R)- 氧呾 -2- 基 ) 甲酮
Figure 02_image911
將碳酸鉀(1.63 g，11.78 mmol，2 eq)加至N-((6S,7S)-6-([1,1'-聯苯]-3-基甲基)-5-((R)-氧呾-2-羰基)-5-氮雜螺[2.4]庚-7-基)-2,2,2-三氟乙醯胺(2.7 g，5.89 mmol，1 eq)在甲醇(27 mL)和水(5.4 mL)中之溶液。將混合物在60℃下攪拌5 h。將反應混合物以加水(5 mL)淬滅，及接著用乙酸乙酯稀釋並用乙酸乙酯(5 mL)萃取三次。將合併的有機層用鹽水洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，過濾並在減壓下濃縮以產生一種油。將油藉由管柱層析法(SiO 2，乙酸乙酯/甲醇=100/1至1/1)純化以提供呈白色固體之標題化合物(0.46 g，21.6 %產率)。LCMS (方法J)(ESI+)：m/z 363.2 (M+H) +，RT：2.595 min 步驟 7 ： N-((6S,7S)-6-([1,1'- 聯苯 ]-3- 基甲基 )-5-((R)- 氧呾 -2- 羰基 )-5- 氮雜螺 [2.4] 庚 -7- 基 )-N,N- 二甲基硫醯胺 (sulfuric diamide)
Figure 02_image913
在25℃下將1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(23 µL，207 µmol，5 eq)加至((6S,7S)-6-([1,1'-聯苯]-3-基甲基)-7-胺基-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基)((R)-氧呾-2-基)甲酮(15 mg，41 µmol，1 eq)和N,N-二甲基胺磺醯氯(13 µL，124 µmol，3 eq)在二氯甲烷(0.5 mL)中之溶液。將混合物在25℃下攪拌12 hrs。將反應混合物過濾並在真空下濃縮濾液以提供殘餘物，將其藉由prep-HPLC (管柱：Phenomenex Gemini-NX C18 75*30 mm * 3 µm；流動相：[水(10 mM NH 4HCO 3)-ACN]；B%：30%-50%，8 min)純化以提供呈白色固體之標題化合物(4 mg，20.1 %產率)。 實施例 43 ( 化合物 98) 。 1- 氟 -N-((6S,7S)-6-((2- 氟 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 甲基 )-5-((S)-3,3,3- 三氟 -2- 羥基丙醯基 )-5- 氮雜螺 [2.4] 庚 -7- 基 ) 甲烷磺醯胺
Figure 02_image915
將N,N-二異丙基乙胺(133 µL，764 µmol，3 eq)加至1-氟-N-((6S,7S)-6-((2-氟-[1,1'-聯苯]-3-基)甲基)-5-氮雜螺[2.4]庚-7-基)甲烷磺醯胺鹽酸鹽，中間物20 (100 mg，255 µmol，1 eq)和(2S)-3,3,3-三氟-2-羥基-丙酸(40 mg，280 µmol，1.1 eq)在N,N-二甲基甲醯胺(1 mL)中之混合物，接著在氮氛圍下於25℃一次全部添加HATU (126 mg，331 µmol，1.3 eq)。將混合物在25℃下攪拌12 h。將混合物過濾並接著藉由prep-HPLC (管柱：Phenomenex luna C18 100 * 40 mm * 5 µm；流動相：[水(0.1%三氟乙酸)-乙腈]；B%：40%-60%，8 min)純化以提供呈黃色固體之標題化合物(13 mg，9.8 %產率)。 實施例 44 ( 化合物 99) 。 (6S,7S)-6-((2- 氟 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 甲基 )-7-( 甲基磺醯胺基 )-N-(2,2,2- 三氟乙基 )-5- 氮雜螺 [2.4] 庚烷 -5- 甲醯胺
Figure 02_image917
在0℃下將三光氣(8 mg，27 µmol，0.55 eq)加至2,2,2-三氟乙胺(8 µL，73 µmol，1.5 eq)和吡啶(34 µL，243 µmol，5 eq)在二氯甲烷(1.5 mL)中之溶液。將混合物在20℃下攪拌1 hr。接著在0℃下將此加至N-((6S,7S)-6-((2-氟-[1,1'-聯苯]-3-基)甲基)-5-氮雜螺[2.4]庚-7-基)甲烷磺醯胺鹽酸鹽，中間物19 (18 mg，49 µmol，1 eq)在二氯甲烷(1.5 mL)和TEA (20 µL，146 µmol，3 eq)中之溶液。將反應在20℃下攪拌12 hrs。將混合物在減壓下濃縮以提供殘餘物。將殘餘物藉由Prep-HPLC (中性條件：管柱：Waters Xbridge BEH C18 100 * 30 mm * 10 µm；流動相：[水(10 mM NH 4HCO 3)-ACN]；B%：30%-60%，10 min)純化和冷凍乾燥以提供呈灰白色固體之標題化合物(8 mg，32.9 %產率)。 實施例 45 ( 化合物 104) 。 (6S,7S)-6-((2- 氟 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 甲基 )-N-((1- 氟環丙基 ) 甲基 )-7-( 甲基磺醯胺基 )-5- 氮雜螺 [2.4] 庚烷 -5- 甲醯胺
Figure 02_image919
將三乙胺(28 µL，200 µmol，3 eq)加至N-((6S,7S)-6-((2-氟-[1,1'-聯苯]-3-基)甲基)-5-氮雜螺[2.4]庚-7-基)甲烷磺醯胺鹽酸鹽，中間物19 (25 mg，67 µmol，1 eq)在二氯甲烷(2 mL)中之混合物。接著將三光氣(6 mg，20.0 µmol，0.3 eq)在二氯甲烷(0.5 mL)中滴加進反應混合物中。將反應混合物在25℃下攪拌2 h並濃縮以提供殘餘物。將(1-氟環丙基)甲胺(30 mg，334 µmol，5 eq)和三乙胺(28 µL，200 µmol，3 eq)在二氯甲烷(2.5 mL)中加進殘餘物。將混合物在25℃下攪拌12 h並在減壓下濃縮。將所得殘餘物藉由prep-HPLC (鹼性條件，管柱：Phenomenex Gemini-NX C18 75 30 mm×3 µm；流動相：[水(0.05% NH 3.H 2O + 10 mM 碳酸氫銨)-乙腈]；B%：35%-55%，8 min)純化以提供呈白色固體之標題化合物(15 mg，45.9 %產率)。 實施例 46 ( 化合物 110) 。 (6S,7S)-6-((2- 氟 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 甲基 )-N,N- 二甲基 -7-( 甲基磺醯胺基 )-5- 氮雜螺 [2.4] 庚烷 -5- 甲醯胺
Figure 02_image921
將三乙胺(156 µL，1.12 mmol，3 eq)和N,N-二甲基胺甲醯氯(41 µL，449 µmol，1.2 eq)加至N-((6S,7S)-6-((2-氟-[1,1'-聯苯]-3-基)甲基)-5-氮雜螺[2.4]庚-7-基)甲烷磺醯胺鹽酸鹽，中間物19 (140 mg，374 µmol，1 eq)在二氯甲烷(3 mL)中之溶液。將混合物在20℃下攪拌2小時。將混合物過濾並在真空下濃縮濾液。將殘餘物藉由prep-HPLC (鹼性條件：Waters Xbridge BEH C18 100×30 mm×10 µm；流動相：[水(0.05% NH 3H 2O + 10 mM NH 4HCO 3)-ACN]；B%：35%-65%，8 min)純化以提供呈白色固體之標題化合物(48 mg，28.8 %產率)。 實施例 47 ( 化合物 114) 。 步驟 1 ： 6-([1,1'- 聯苯 ]-3- 基甲基 )-7-((1- 甲基乙基 ) 磺醯胺基 )-5- 氮雜螺 [2.4] 庚烷 -5- 甲酸三級丁基酯 _ 順式外消旋
Figure 02_image923
在25℃下將DBU (80 µL，528 µmol，1 eq)加至6-([1,1'-聯苯]-3-基甲基)-7-胺基-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-甲酸三級丁基酯_順式外消旋(200 mg，528 µmol，1 eq)和丙烷-2-磺醯氯(294 µL，2.64 mmol，5 eq)在MeCN (3 mL)中之溶液。將混合物在25℃下攪拌12 hrs。將反應混合物倒入水(10 mL)中，並接著用乙酸乙酯(2×5 mL)萃取。將有機層用鹽水(10 mL)洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，過濾並在減壓下濃縮以提供殘餘物，將其藉由prep-TLC (石油醚/乙酸乙酯=3/1)純化以提供呈白色固體之標題化合物(80 mg，28.1%產率)。 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4)δ 0.50-0.74 (m, 4H), 0.93-1.13 (m, 8H), 1.02-1.37 (m, 15H), 2.68-2.83 (m, 1H), 3.06 (dd, 1H), 3.16-3.27 (m, 2H), 3.58-3.75 (m, 1H), 4.13 (br s, 1H), 4.26-4.41 (m, 1H), 7.19 (br d, 1H), 7.28-7.51 (m, 6H), 7.59 (br d, 2H)。 步驟 2 ： N-(6-([1,1'- 聯苯 ]-3- 基甲基 )-5- 氮雜螺 [2.4] 庚 -7- 基 ) 丙烷 -2- 磺醯胺鹽酸鹽 _ 順式外消旋
Figure 02_image925
將6-([1,1'-聯苯]-3-基甲基)-7-((1-甲基乙基)磺醯胺基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-甲酸三級丁基酯_順式外消旋(80.0 mg，165 µmol，1 eq)在HCl/二㗁烷(42 mL)中之溶液在25℃下攪拌12 hrs。將溶液在減壓下濃縮以提供呈白色固體之標題化合物(50 mg，70.9%產率)。 1H NMR (400 MHz, MeOH-d 4)0.78 - 0.91 (m, 2 H)0.97 - 1.04 (m, 1 H)1.15 (dt, 1 H)1.39 (dd, 6 H)2.98 - 3.10 (m, 2 H)3.20 - 3.26 (m, 1 H)3.45 (br dd, 1 H)3.54 - 3.60 (m, 1 H)3.89 (d, 1 H)4.19 - 4.32 (m, 1 H)7.30 - 7.41 (m, 2 H)7.48 (dt, 3 H)7.59 (d, 1 H)7.63 - 7.70 (m, 3 H)。 步驟 3 ： N-((6S,7S)-6-([1,1'- 聯苯 ]-3- 基甲基 )-5-((R)- 氧呾 -2- 羰基 )-5- 氮雜螺 [2.4] 庚 -7- 基 ) 丙烷 -2- 磺醯胺
Figure 02_image927
將DIEA (61 µL，351 µmol，3 eq)和HATU (53 mg，140 µmol，1.2 eq)加至N-(6-([1,1'-聯苯]-3-基甲基)-5-氮雜螺[2.4]庚-7-基)丙烷-2-磺醯胺鹽酸鹽_順式外消旋(45 mg，117 µmol，1 eq)和(2R)-氧呾-2-甲酸(12 mg，117 µmol，1 eq)在二氯甲烷(0.5 mL)中之溶液。將混合物在20℃下攪拌2 hrs。將反應混合物用水(10 mL)處理並接著用二氯甲烷(10 mL)萃取三次。將有機層用鹽水(10 mL)洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，過濾並在減壓下濃縮以提供殘餘物，將其藉由Prep-HPLC：(管柱：Waters Xbridge BEH C18 100 * 30 mm * 10 µm；流動相：[水(10 mM NH 4HCO 3)-ACN]；B%：25%-50%，8 min)純化以提供呈白色固體之標題化合物(10 mg，18.2 %產率)。 實施例 48 ( 化合物 115) 。 步驟 1 ： (6S,7S)-7- 胺基 -6-(3- 溴苯甲基 )-5- 氮雜螺 [2.4] 庚烷 -5- 甲酸三級丁基酯
Figure 02_image929
7-將胺基-6-(3-溴苯甲基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-甲酸三級丁基酯_順式外消旋(20 g，40.2 mmol，1 eq)藉由SFC (管柱：Chiralcel OJ-3，50×4.6 mm I.D.，3 µm；流動相：A：CO 2B：EtOH (0.1 % IPAm，v/v)；梯度：B%：5%-50%，3 min)分離以提供具有較短滯留時間的呈無色油之標題化合物(6.95 g，31.9 %產率)。 步驟 2 ： (6S,7S)-6-(3- 溴苯甲基 )-7-(( 二氟甲基 ) 磺醯胺基 )-5- 氮雜螺 [2.4] 庚烷 -5- 甲酸三級丁基酯
Figure 02_image931
在0℃下將二氟甲烷磺醯氯(411 mg，2.73 mmol，1.3 eq)加至(6S,7S)-7-胺基-6-(3-溴苯甲基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-甲酸三級丁基酯(0.8 g，2.10 mmol，1 eq)、吡啶(846 µL，10.5 mmol，5 eq)在MeCN (6 mL)中之溶液。接著將反應混合物在60℃下攪拌12 hrs。將反應混合物藉由添加水(20 mL)淬滅，並接著用乙酸乙酯(3×10 mL)萃取。將有機層用鹽水(10 mL)洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，過濾並在減壓下濃縮以提供殘餘物，將其藉由Prep-TLC (石油醚/乙酸乙酯=1/1)純化以提供呈白色固體之標題化合物(600 mg，52 %產率)。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4)0.46 - 0.78 (m, 3 H), 0.99 - 1.34 (m, 10 H), 2.56 - 2.80 (m, 1 H), 2.93 (dd, 1 H), 3.21 (d, 1 H), 3.59 - 3.74 (m, 1 H), 4.14 - 4.30 (m, 2 H), 6.50 - 6.82 (m, 1 H), 7.08 - 7.27 (m, 2 H), 7.30 - 7.45 (m, 2 H)。 步驟 3 ： (6S,7S)-6-([1,1'- 聯苯 ]-3- 基甲基 )-7-(( 二氟甲基 ) 磺醯胺基 )-5- 氮雜螺 [2.4] 庚烷 -5- 甲酸三級丁基酯
Figure 02_image933
在25℃下將XPhos Pd G3 (51 mg，61 µmol，0.05 eq)、苯基硼酸(222 mg，1.82 mmol，1.5 eq)和K 3PO 4(771 mg，3.63 mmol，3 eq)加至(6S,7S)-6-(3-溴苯甲基)-7-((二氟甲基)磺醯胺基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-甲酸三級丁基酯(600 mg，1.21 mmol，1 eq)在THF (5 mL)中之溶液，將反應混合物在N 2氛圍下於80℃攪拌8 hrs。將反應混合物藉由添加水(20 mL)淬滅，並接著用乙酸乙酯(3×10 mL)萃取。將有機層用鹽水(10 mL)洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，過濾並在減壓下濃縮以提供殘餘物，將其純化藉由Prep-TLC (石油醚：乙酸乙酯=0 /1)以提供呈白色固體之標題化合物(560 mg，84.5 %產率)。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4)0.56 - 0.78 (m, 3 H)0.91 - 1.32 (m, 10 H)2.75 (br s, 1 H)3.01 (dd, 1 H)3.27 (d, 1 H)3.70 (br d, 1 H)4.19 (br d, 1 H)4.27 - 4.40 (m, 1 H)6.46 - 6.83 (m, 1 H)7.13 - 7.24 (m, 1 H)7.27 - 7.52 (m, 6 H)7.59 (br d, 2 H)。 步驟 4 ： N-((6S,7S)-6-([1,1'- 聯苯 ]-3- 基甲基 )-5- 氮雜螺 [2.4] 庚 -7- 基 )-1,1- 二氟甲烷磺醯胺鹽酸鹽
Figure 02_image935
將(6S,7S)-6-([1,1'-聯苯]-3-基甲基)-7-((二氟甲基)磺醯胺基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-甲酸三級丁基酯(0.56 g，1.14 mmol，1 eq)在HCl/二㗁烷(5 mL)中之溶液在25℃下攪拌12 hrs。將反應混合物在減壓下濃縮以提供呈白色固體之標題化合物(500 mg，92.3 %產率)。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4)0.83 - 0.93 (m, 2 H)0.97 - 1.05 (m, 1 H)1.11 - 1.19 (m, 1 H)3.01 - 3.09 (m, 2 H)3.42 (dd, 1 H)3.57 - 3.62 (m, 1 H)3.95 (d, 1 H)4.23 - 4.38 (m, 1 H)6.70 (t, 1 H)7.33 - 7.53 (m, 5 H)7.60 (d, 1 H)7.64 - 7.73 (m, 3 H)。 步驟 5 ： N-((6S,7S)-6-([1,1'- 聯苯 ]-3- 基甲基 )-5-((R)- 氧呾 -2- 羰基 )-5- 氮雜螺 [2.4] 庚 -7- 基 )-1,1- 二氟甲烷磺醯胺
Figure 02_image937
將(2R)-氧呾-2-甲酸(156 mg，1.53 mmol，1.2 eq)、DIEA (666 µL，3.82 mmol，3 eq)、和HATU (581 mg，1.53 mmol，1.2 eq)加至N-((6S,7S)-6-([1,1'-聯苯]-3-基甲基)-5-氮雜螺[2.4]庚-7-基)-1,1-二氟甲烷磺醯胺鹽酸鹽(500 mg，1.27 mmol，1 eq)在DMF (3 mL)中之溶液。將混合物在25℃下攪拌12 hrs。將反應混合物倒入冰-水(10 mL)中，並接著用乙酸乙酯(3×5 mL)萃取。將有機層用鹽水(10 mL)洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，過濾並在減壓下濃縮以提供殘餘物，將其藉由Prep-HPLC：(管柱：Waters Xbridge BEH C18 100 * 30 mm * 10 µm；流動相：[水(NH 4HCO 3)-ACN]；B%：30%-60%，8 min)純化以提供呈白色固體之標題化合物(265 mg，43.7 %產率)。 實施例 49 ( 化合物 116) 。 步驟 1 ： (6S,7S)-6-(3- 溴 -2- 氟苯甲基 )-7-((N,N- 二甲基胺磺醯基 ) 胺基 )-5- 氮雜螺 [2.4] 庚烷 -5- 甲酸三級丁基酯 ( 中間物 21)
Figure 02_image939
在20℃下將N,N-二甲基胺磺醯氯(161 µL，1.50 mmol，3 eq)加至(6S,7S)-7-胺基-6-(3-溴-2-氟苯甲基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-甲酸三級丁基酯，中間物8 (0.2 g，501 µmol，1 eq)和DABCO (281 mg，2.50 mmol，275 µL，5 eq)在二氯甲烷(4 mL)中之溶液。將混合物在20℃下攪拌12 hrs，添加5 mL的水並將有機層分離，用Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析法在矽膠上(用石油醚/乙酸乙酯=50/1至1/1溶析)純化以提供呈白色固體之標題化合物(0.2 g，71 %產率)。 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d)δ 0.38 (br s, 1H), 0.58-0.78 (m, 3H), 1.27 (br s, 9H), 2.77 (br s, 6H), 3.01 (br s, 1H), 3.09 (br dd, 1H), 3.67 (br s, 1H), 4.01-4.19 (m, 2H), 4.42 (br s, 1H), 6.93-7.03 (m, 1H), 7.12 (br s, 1H), 7.43 (br s, 1H)。 步驟 2 ： (6S,7S)-7-((N,N- 二甲基胺磺醯基 ) 胺基 )-6-((2- 氟 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 甲基 )-5- 氮雜螺 [2.4] 庚烷 -5- 甲酸三級丁基酯
Figure 02_image941
在N 2氛圍下於25℃將苯基硼酸(173 mg，1.42 mmol，1.2 eq)、K 3PO 4(503 mg，2.37 mmol，2 eq)和XPhos-Pd-G3 (50 mg，59 µmol，0.05 eq)加至(6S,7S)-6-(3-溴-2-氟苯甲基)-7-((N,N-二甲基胺磺醯基)胺基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-甲酸三級丁基酯，中間物21 (600 mg，1.18 mmol，1 eq)在四氫呋喃(8 mL)中之混合物。將混合物在80℃下攪拌4 hrs。將混合物用水(30 mL)稀釋並用乙酸乙酯(3×10 mL)萃取。將合併的有機層用Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由prep-TLC (石油醚/乙酸乙酯=2/1)純化以提供呈白色固體之標題化合物(500 mg，75.4 %產率)。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4)δ 0.58-0.75 (m, 3H), 0.98-1.13 (m, 9H), 1.22-1.30 (m, 2H), 2.82 (s, 6H), 3.14 (br d, 1H), 3.22 (d, 1H), 3.70 (br d, 1H), 4.04-4.12 (m, 1H), 4.40 (br d, 1H), 7.20 (br d, 2H), 7.38 (br d, 2H), 7.45 (br t, 2H), 7.55 (br d, 2H)。 步驟 3 ： N-((6S,7S)-6-((2- 氟 [1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 甲基 )-5- 氮雜螺 [2.4] 庚 -7- 基 )-N,N- 二甲基硫醯胺 (sulfuric diamide) 鹽酸鹽
Figure 02_image943
將(6S,7S)-7-((N,N-二甲基胺磺醯基)胺基)-6-((2-氟-[1,1’-聯苯]-3-基)甲基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-甲酸三級丁基酯(400 mg，794 µmol，1 eq)在HCl/二㗁烷(4 M，8 mL，40 eq)中之溶液在20℃下攪拌6 hrs。將反應混合物在減壓下濃縮以提供呈白色固體之標題化合物(380 mg，97.9 %產率，90%)。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4)δ 0.77-0.92 (m, 2H), 0.94-1.02 (m, 1H), 1.15-1.23 (m, 1H), 2.80-2.84 (m, 6H), 3.05 (d, 1H), 3.13-3.24 (m, 1H), 3.47 (br d, 1H), 3.57 (d, 1H), 3.78-3.84 (m, 1H), 4.22 (ddd, 1H), 7.27-7.33 (m, 1H), 7.36-7.41 (m, 1H), 7.46 (t, 4H), 7.53-7.60 (m, 2H)。 步驟 4 ： N-((6S,7S)-5-( 氮呾 -1- 羰基 )-6-((2- 氟 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 甲基 )-5- 氮雜螺 [2.4] 庚 -7- 基 )-N,N- 二甲基硫醯胺 (sulfuric diamide)
Figure 02_image945
將N-((6S,7S)-6-((2-氟[1,1'-聯苯]-3-基)甲基)-5-氮雜螺[2.4]庚-7-基)-N,N-二甲基硫醯胺(sulfuric diamide)鹽酸鹽(40 mg，90 µmol，1 eq)和N,N-二異丙基乙胺(79 µL，454 µmol，5 eq)在二氯甲烷(1.5 mL)中之溶液在20℃下攪拌10 min。在N 2氛圍下於0℃將溶液滴加至三光氣(13 mg，45 µmol，0.5 eq)在二氯甲烷(1 mL)中之溶液。在20℃下攪拌1 hr後，在0℃下添加氮呾(50 µL，454 µmol，5 eq，HCl 鹽)和N,N-二異丙基乙胺(79 µL，454.57 µmol，5 eq)在二氯甲烷(0.5 mL)中之溶液。將所得反應混合物在20℃下攪拌12 hrs。將混合物在減壓下濃縮。將殘餘物藉由prep-HPLC (管柱：Waters Xbridge Prep OBD C18 150 * 40 mm * 10 µm；流動相：[水(10 mM NH 4HCO 3)-ACN]；B%：35%-65%，8 min)純化以提供呈白色固體之標題化合物(31 mg，69.4 %產率)。 實施例 50 ( 化合物 126) 。 步驟 1 ： (6S,7S)-6-((2,3’- 二氟 -[1,1’- 聯苯 ]-3- 基 ) 甲基 )-7-((N,N- 二甲基胺磺醯基 ) 胺基 )-5- 氮雜螺 [2.4] 庚烷 -5- 甲酸三級丁基酯
Figure 02_image947
在20℃下將(3-氟苯基)硼酸(65 mg，462 µmol，1.2 eq)、K 3PO 4(163 mg，770 µmol，2 eq)和Xphos-Pd-G3 (16 mg，19 µmol，0.05 eq)加至(6S,7S)-6-(3-溴-2-氟苯甲基)-7-((N,N-二甲基胺磺醯基)胺基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-甲酸三級丁基酯，中間物21 (195 mg，385 µmol，1 eq)在四氫呋喃(4 mL)中之溶液。將所得反應混合物在N 2氛圍下於80℃攪拌5 hrs。將反應混合物用20 mL的乙酸乙酯和10 mL的水稀釋，將有機層分離並用Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析法在矽膠上(用石油醚/乙酸乙酯=50/1至1/1溶析)純化以提供呈白色固體之標題化合物(120 mg，53.8 %產率)。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4)δ 0.56-0.74 (m, 3H), 1.04 (s, 9H), 1.20-1.26 (m, 2H), 2.81 (s, 6H), 3.12 (br d, 1H), 3.20 (d, 1H), 3.58-3.73 (m, 1H), 4.01-4.09 (m, 1H), 4.35-4.51 (m, 1H), 7.06-7.15 (m, 1H), 7.18-7.31 (m, 3H), 7.33-7.49 (m, 3H)。 步驟 2 ： N-((6S,7S)-6-((2,3'- 二氟 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 甲基 )-5- 氮雜螺 [2.4] 庚 -7- 基 )-N,N- 二甲基硫醯胺 (sulfuric diamide) 鹽酸鹽
Figure 02_image949
將(6S,7S)-6-((2,3’-二氟-[1,1’-聯苯]-3-基)甲基)-7-((N,N-二甲基胺磺醯基)胺基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-甲酸三級丁基酯(120 mg，230 µmol，1 eq)在HCl/二㗁烷(4 M，3 mL)中之溶液在20℃下攪拌12 hrs。將反應混合物在減壓下濃縮以提供呈白色固體之標題化合物(80 mg，68.3 %產率)。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4)δ 0.77-0.92 (m, 2H), 0.99 (ddd, 1H), 1.15-1.23 (m, 1H), 2.82 (s, 6H), 3.06 (d, 1H), 3.19 (dd, 1H), 3.47 (br d, 1H), 3.58 (d, 1H), 3.81 (d, 1H), 4.18-4.26 (m, 1H), 7.11-7.18 (m, 1H), 7.29-7.41 (m, 3H), 7.45-7.53 (m, 3H)。 步驟 3 ： N-((6S,7S)-6-((2,3'- 二氟 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 甲基 )-5-((R)- 氧呾 -2- 羰基 )-5- 氮雜螺 [2.4] 庚 -7- 基 )-N,N- 二甲基硫醯胺 (sulfuric diamide)
Figure 02_image951
在0℃下將(2R)-氧呾-2-甲酸(23 mg，229 µmol，1.5 eq)、N,N-二異丙基乙胺(133 µL，764.25 µmol，5 eq)和HATU (70 mg，183 µmol，1.2 eq)加至N-((6S,7S)-6-((2,3'-二氟-[1,1'-聯苯]-3-基)甲基)-5-氮雜螺[2.4]庚-7-基)-N,N-二甲基硫醯胺(sulfuric diamide)鹽酸鹽(70 mg，153 µmol，1 eq)在DMF (4 mL)中之溶液。將所得反應混合物在20℃下攪拌5 hrs。將反應混合物直接地藉由prep-HPLC (管柱：Waters Xbridge Prep OBD C18 150 * 40 mm * 10 µm；流動相：[水(10 mM NH 4HCO 3)-ACN]；B%：30%-60%，8 min))純化以提供呈白色固體之標題化合物(63.4 mg，82 %產率)。 實施例 51 ( 化合物 128) 。 步驟 1 ： (6S,7S)-7-(( 氟甲基 ) 磺醯胺基 )-6-((2,3’,5’- 三氟 -[1,1’- 聯苯 ]-3- 基 ) 甲基 )-5- 氮雜螺 [2.4] 庚烷 -5- 甲酸三級丁基酯
Figure 02_image953
在20℃下將(3,5-二氟苯基)硼酸(574 mg，3.63 mmol，2.5 eq)、Xphos G3 Pd (62 mg，72.7 µmol，0.05 eq)和K 3PO 4(617 mg，2.91 mmol，2 eq)加至(6S,7S)-6-(3-溴-2-氟苯甲基)-7-((氟甲基)磺醯胺基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-甲酸三級丁基酯，中間物11 (720 mg，1.45 mmol，1 eq)在四氫呋喃(10 mL)中之溶液。將反應混合物在N 2氛圍下於80℃攪拌12 hrs。將反應混合物過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由prep-TLC (石油醚/乙酸乙酯 = 3/1)純化以提供呈白色固體之標題化合物(750 mg，87.9 %產率)。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4)δ 0.56-0.74 (m, 3H), 0.99-1.23 (m, 10H), 2.79-2.92 (m, 1H), 3.03-3.13 (m, 1H), 3.22 (d, 1H), 3.69 (br d, 1H), 4.20 (br d, 1H), 4.32-4.51 (m, 1H), 5.22 (s, 1H), 5.33 (s, 1H), 6.91-7.01 (m, 1H), 7.14-7.43 (m, 5H)。 步驟 2 ： 1- 氟 -N-((6S,7S)-6-((2,3',5'- 三氟 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 甲基 )-5- 氮雜螺 [2.4] 庚 -7- 基 ) 甲烷磺醯胺鹽酸鹽 ( 中間物 22)
Figure 02_image955
將(6S,7S)-7-((氟甲基)磺醯胺基)-6-((2,3’,5’-三氟-[1,1’-聯苯]-3-基)甲基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-甲酸三級丁基酯(750 mg，1.42 mmol，1 eq)在HCl/二㗁烷(6 M，76 mL，323 eq)中之溶液在20℃下攪拌12 hrs。將反應混合物在減壓下濃縮以提供呈白色固體之標題化合物(700 mg，97.9%產率)。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4)δ 0.81-0.93 (m, 2H), 1.01-1.08 (m, 1H), 1.11-1.19 (m, 1H), 3.04-3.21 (m, 2H), 3.46 (br d, 1H), 3.57-3.62 (m, 1H), 3.90 (d, 1H), 4.20-4.29 (m, 1H), 5.20-5.44 (m, 2H), 6.91-7.05 (m, 1H), 7.20-7.36 (m, 3H), 7.48-7.55 (m, 2H)。 步驟 3 ： 1- 氟 -N-((6S,7S)-5-((R)- 氧呾 -2- 羰基 )-6-((2,3',5'- 三氟 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 甲基 )-5- 氮雜螺 [2.4] 庚 -7- 基 ) 甲烷磺醯胺
Figure 02_image957
在0℃下將(2R)-氧呾-2-甲酸(25 mg，245 µmol，1.5 eq)、N,N-二異丙基乙胺(85 µL，490 µmol，3 eq)和HATU (75 mg，196 µmol，1.2 eq)加至1-氟-N-((6S,7S)-6-((2,3',5'-三氟-[1,1'-聯苯]-3-基)甲基)-5-氮雜螺[2.4]庚-7-基)甲烷磺醯胺鹽酸鹽，中間物22 (70 mg，163 µmol，1 eq)在DMF (1 mL)中之溶液。將反應混合物在25℃下攪拌3 hrs。將混合物藉由prep-HPLC (中性條件：管柱：Waters Xbridge Prep OBD C18 150 * 40 mm * 10 µm；流動相：[水(NH 4HCO 3)-ACN]；B%：35%-65%，8 min)純化以提供呈白色固體之標題化合物(41.0 mg，49 %產率)。 實施例 52 ( 化合物 129) 。 步驟 1 ： (6S,7S)-6-((2,3’- 二氟 -[1,1’- 聯苯 ]-3- 基 ) 甲基 )-7-( 乙基磺醯胺基 )-5- 氮雜螺 [2.4] 庚烷 -5- 甲酸三級丁基酯
Figure 02_image959
在25℃下將K 3PO 4(3.89 g，18.3 mmol，3 eq)和Xphos-Pd-G3 (258 mg，305 µmol，0.05 eq)加至(6S,7S)-6-(3-溴-2-氟苯甲基)-7-(乙基磺醯胺基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-甲酸三級丁基酯，中間物10 (3 g，6.10 mmol，1 eq)和(3-氟苯基)硼酸(1.28 g，9.16 mmol，1.5 eq)在四氫呋喃(30 mL)中之溶液。將混合物在80℃下攪拌12 hrs。將反應混合物倒入水(50 mL)中並將溶液用乙酸乙酯(3×30 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(30 mL)洗滌，用Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮以提供殘餘物。將殘餘物藉由管柱層析法(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=1/0至0/1)純化以提供呈黃色固體之標題化合物(2 g，64.7 %產率)。LCMS (方法M)(ESI+)：m/z 451.1 (M-55+H) +，RT：0.715 min 步驟 2 ： N-((6S,7S)-6-((2,3'- 二氟 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 甲基 )-5- 氮雜螺 [2.4] 庚 -7- 基 ) 乙烷磺醯胺鹽酸鹽
Figure 02_image961
在0℃下將HCl/二㗁烷(4 mol/L，40 mL)加至(6S,7S)-6-((2,3’-二氟-[1,1’-聯苯]-3-基)甲基)-7-(乙基磺醯胺基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-甲酸三級丁基酯(2 g，3.95 mmol，1 eq)在二㗁烷(10 mL)中之溶液。將混合物在25℃下攪拌0.5 hrs。將反應混合物在減壓下濃縮以提供標題化合物(1.5 g，82%產率)，將其使用於下一步驟中而無需進一步純化。 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d)δ 0.65-0.90 (m, 3H), 1.11-1.19 (m, 1H), 1.36 (t, 3H), 2.98 (q, 3H), 3.28-3.47 (m, 2H), 3.54-3.68 (m, 2H), 4.19 (br s, 1H), 6.95-7.16 (m, 3H), 7.26-7.45 (m, 4H), 9.23 (br s, 1H), 9.86 (br s, 1H)。 步驟 3 ： N-((6S,7S)-6-((2,3'- 二氟 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 甲基 )-5-((R)- 氧呾 -2- 羰基 )-5- 氮雜螺 [2.4] 庚 -7- 基 ) 乙烷磺醯胺
Figure 02_image963
將鄰-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(1.68 g，4.42 mmol，1.2 eq)和N,N-二異丙基乙胺(3.21 mL，18.45 mmol，5 eq)加至N-((6S,7S)-6-((2,3'-二氟-[1,1'-聯苯]-3-基)甲基)-5-氮雜螺[2.4]庚-7-基)乙烷磺醯胺鹽酸鹽(1.5 g，3.69 mmol，1 eq)和(2R)-氧呾-2-甲酸(452 mg，4.42 mmol，1.2 eq)在二甲基甲醯胺(20 mL)中之溶液。將所得混合物在25℃下攪拌 2 hrs。將反應混合物倒入水(50 mL)中並用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(20 mL)洗滌，用Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮以提供殘餘物。將殘餘物藉由prep-HPLC (中性條件管柱：Waters Xbridge BEH C18 250 * 50 mm * 10 µm；流動相：[水(NH 4HCO 3)-ACN]；B%：30%-70%，10 min)純化以提供呈白色固體之標題化合物(1 g，55.2 %產率)。 實施例 53 ( 化合物 131) 。 步驟 1 ： (6S,7S)-6-((2,3’- 二氟 -[1,1’- 聯苯 ]-3- 基 ) 甲基 )-7-( 甲基磺醯胺基 )-5- 氮雜螺 [2.4] 庚烷 -5- 甲酸三級丁基酯
Figure 02_image965
在20℃下將(3-氟苯基)硼酸(35 mg，251 µmol，1.2 eq)、K 3PO 4(89 mg，419 µmol，2 eq)和Xphos-Pd-G3 (9 mg，10 µmol，0.05 eq)加至(6S,7S)-6-(3-溴-2-氟苯甲基)-7-(甲基磺醯胺基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-甲酸三級丁基酯(中間物9)(100 mg，209 µmol，1 eq)在四氫呋喃(1 mL)中之溶液。將所得反應混合物在N 2氛圍下於80℃攪拌4 hrs，用20 mL的乙酸乙酯和10 mL的水稀釋，將有機層分離，用Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析法矽膠(用石油醚/乙酸乙酯=50/1至1/1溶析)以提供呈淡黃色固體之標題化合物(80 mg，69.8 %產率)純化。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4)δ 0.58-0.73 (m, 3H), 0.90-1.12 (m, 10H), 2.76-2.89 (m, 1H), 2.99-3.05 (m, 3H), 3.09 (br d, 1H), 3.16-3.25 (m, 1H), 3.60-3.74 (m, 1H), 4.15-4.24 (m, 1H), 4.37-4.54 (m, 1H), 7.07-7.15 (m, 1H), 7.18-7.32 (m, 3H), 7.33-7.49 (m, 3H)。 步驟 2 ： N-((6S,7S)-6-((2,3'- 二氟 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 甲基 )-5- 氮雜螺 [2.4] 庚 -7- 基 ) 甲烷磺醯胺鹽酸鹽
Figure 02_image967
在20℃下將HCl/二㗁烷(4 M，4 mL，95 eq)加至(6S,7S)-6-((2,3’-二氟-[1,1’-聯苯]-3-基)甲基)-7-(甲基磺醯胺基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-甲酸三級丁基酯(80 mg，168 µmol，1 eq)在二㗁烷(1 mL)中之溶液。將反應混合物在20℃下攪拌12 hrs，在減壓下濃縮以提供呈白色固體之標題化合物(70 mg，81.8 %產率)。LCMS (方法M)(ESI+)：m/z 393.1 (M+H) +，RT：0.607 min。 步驟 3 ： N-((6S,7S)-6-((2,3'- 二氟 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 甲基 )-5-(2- 羥基 -2- 甲基丙醯基 )-5- 氮雜螺 [2.4] 庚 -7- 基 ) 甲烷磺醯胺
Figure 02_image969
在0℃下將2-羥基-2-甲基-丙酸(24 mg，227 µmol，1.5 eq)、HATU (69 mg，182 µmol，1.2 eq)和N,N-二異丙基乙胺(132 µL，758 µmol，5 eq)加至N-((6S,7S)-6-((2,3'-二氟-[1,1'-聯苯]-3-基)甲基)-5-氮雜螺[2.4]庚-7-基)甲烷磺醯胺鹽酸鹽(65 mg，151 µmol，1 eq)在DMF (3 mL)中之溶液。將所得反應混合物在20℃下攪拌12 hrs並藉由prep-HPLC (管柱：Waters Xbridge Prep OBD C18 150*40 mm * 10 µm；流動相：[水(10 mM NH 4HCO 3)-ACN]；B%：35%-55%，8 min)直接純化以提供呈白色固體之標題化合物(32.6 mg，41.6 %產率)。 實施例 54 ( 化合物 132) 。 步驟 1 ： (6S,7S)-6-((2,3'- 二氟 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 甲基 )-7-(( 氟甲基 ) 磺醯胺基 )-5- 氮雜螺 [2.4] 庚烷 -5- 甲酸三級丁基酯
Figure 02_image971
在N 2氛圍下於25℃將(3-氟苯基)硼酸(47 mg，333 µmol，1.1 eq)、Xphos Pd G3 (13 mg，15 µmol，0.05 eq)和K 3PO 4(129 mg，606 µmol，2 eq)加至(6S,7S)-6-(3-溴-2-氟苯甲基)-7-((氟甲基)磺醯胺基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-甲酸三級丁基酯，中間物11 (150 mg，303 µmol，1 eq)在四氫呋喃(3 mL)中之溶液。將混合物在80℃下攪拌8 hrs，在此期間混合物保持為棕色溶液。將反應混合物過濾並在真空下濃縮濾液。將粗製產物藉由prep-TLC (石油醚/乙酸乙酯=2/1)純化以提供呈白色固體之標題化合物(120 mg，69.9 %產率)。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4)δ 0.59-0.73 (m, 3H), 1.04 (s, 9H), 1.22 (br d, 1H), 2.78-2.92 (m, 1H), 3.08 (br d, 1H), 3.22 (d, 1H), 3.69 (br d, 1H), 4.20 (br d, 1H), 4.33-4.50 (m, 1H), 5.18-5.38 (m, 2H), 7.07-7.31 (m, 4H), 7.31-7.50 (m, 3H)。 步驟 2 ： N-((6S,7S)-6-((2,3'- 二氟 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 甲基 )-5- 氮雜螺 [2.4] 庚 -7- 基 )-1- 氟甲烷磺醯胺鹽酸鹽
Figure 02_image973
將HCl/二㗁烷(4 M，247 µL，5.04 eq)加至(6S,7S)-6-((2,3'-二氟-[1,1'-聯苯]-3-基)甲基)-7-((氟甲基)磺醯胺基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-甲酸三級丁基酯(100 mg，196 µmol，1 eq)在二㗁烷(1 mL)中之溶液並將混合物在20℃下攪拌6 hrs。將反應混合物在減壓下濃縮以提供呈白色固體之標題化合物(70 mg，78.4 %產率)，將其直接使用於下一步驟而無需進一步純化。 步驟 3 ： N-((6S,7S)-6-((2,3'- 二氟 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 甲基 )-5-((R)- 氧呾 -2- 羰基 )-5- 氮雜螺 [2.4] 庚 -7- 基 )-1- 氟甲烷磺醯胺
Figure 02_image975
在0℃下將(2R)-氧呾-2-甲酸(19 mg，183 µmol，1.5 eq)、N,N-二異丙基乙胺(106 µL，609 µmol，5 eq)和HATU (56 mg，146 µmol，1.2 eq)加至N-((6S,7S)-6-((2,3'-二氟-[1,1'-聯苯]-3-基)甲基)-5-氮雜螺[2.4]庚-7-基)-1-氟甲烷磺醯胺鹽酸鹽(50 mg，122 µmol，1 eq)在N,N-二甲基甲醯胺(2 mL)中之溶液。將混合物在25℃下攪拌12 hrs並藉由prep-HPLC (管柱：Waters Xbridge Prep OBD C18 150*40mm*10um；流動相：[水(10mM NH 4HCO 3)-ACN]；B%：35%-65%，8 min.)直接純化以提供呈白色固體之標題化合物(35.6 mg，59.1%產率)。 實施例 55 ( 化合物 133) 。 N-((6S,7S)-5-((R)-2- 環丙基 -2- 羥基乙醯基 )-6-((2- 氟 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 甲基 )-5- 氮雜螺 [2.4] 庚 -7- 基 )-1- 氟甲烷磺醯胺
Figure 02_image977
在0℃下將HATU (106 mg，280 μmol，1.2 eq)和二丙基乙胺(122 μL，700 μmol，3 eq)加至1-氟-N-((6S,7S)-6-((2-氟-[1,1'-聯苯]-3-基)甲基)-5-氮雜螺[2.4]庚-7-基)甲烷磺醯胺鹽酸鹽，中間物20 (0.1 g，233 umol，1 eq)和2-環丙基-2-羥基-乙酸(41 mg，350 μmol，1.5 eq)在N,N-二甲基甲醯胺(1 mL)中之溶液。將混合物在25℃下攪拌12 hrs，LCMS顯示起始材料被消耗，檢測到兩個具有所需MS之主要產品。將反應混合物藉由prep-HPLC (管柱：Waters Xbridge BEH C18 100 * 30 mm * 10 μm；流動相：[水(10 mM NH 4HCO 3)-ACN]；B%：25%-50%，8min)純化以提供呈白色固體之標題化合物(36.9 mg，32.3 %產率)。 實施例 56 ( 化合物 134) 。 1- 氟 -N-((6S,7S)-6-((2- 氟 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 甲基 )-5-(2- 羥基 -2- 甲基丙醯基 )-5- 氮雜螺 [2.4] 庚 -7- 基 ) 甲烷磺醯胺
Figure 02_image979
在0℃下將HATU (53 mg，140 μmol，1.2 eq)和二丙基乙胺(61 μL，349.71 μmol，3 eq)加至1-氟-N-((6S,7S)-6-((2-氟-[1,1'-聯苯]-3-基)甲基)-5-氮雜螺[2.4]庚-7-基)甲烷磺醯胺鹽酸鹽，中間物20 (0.05 g，117 umol，1 eq)和2-羥基-2-甲基-丙酸(18 mg，175 μmol，1.5 eq)在N,N-二甲基甲醯胺(1 mL)中之溶液。將混合物在25℃下攪拌12 hrs並藉由prep-HPLC (管柱：Waters Xbridge BEH C18 100 * 30 mm * 10 μm；流動相：[水(10 mM NH 4HCO 3)-ACN]；B%：30%-60%，8 min)純化以提供呈白色固體之標題化合物(35.7 mg，32 %產率)。 實施例 57 ( 化合物 137) 。 步驟 1 ： (6S,7S)-6-((2,3'- 二氟 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 甲基 )-7-(( 氟甲基 ) 磺醯胺基 )-5- 氮雜螺 [2.4] 庚烷 -5- 甲酸三級丁基酯
Figure 02_image981
在N 2氛圍下於25℃將(3-氟苯基)硼酸(47 mg，333 μmol，1.1 eq)、Xphos Pd G3 (13 mg，15 μmol，0.05 eq)和K 3PO 4(129 mg，606 μmol，2 eq)加至(6S,7S)-6-(3-溴-2-氟苯甲基)-7-((氟甲基)磺醯胺基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-甲酸三級丁基酯，中間物11 (150 mg，303 μmol，1 eq)在四氫呋喃(3 mL)中之溶液。將混合物在80℃下攪拌8 hrs，過濾並將瀘液在減壓下濃縮。將粗製產物藉由prep-TLC (石油醚/乙酸乙酯=2/1)純化以提供呈白色固體之標題化合物(120 mg，69.9 %產率)。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4)δ 0.59-0.73 (m, 3H), 1.04 (s, 9H), 1.22 (br d, 1H), 2.78-2.92 (m, 1H), 3.08 (br d, 1H), 3.22 (d, 1H), 3.69 (br d, 1H), 4.20 (br d, 1H), 4.33-4.50 (m, 1H), 5.18-5.38 (m, 2H), 7.07-7.31 (m, 4H), 7.31-7.50 (m, 3H)。 步驟 2 ： N-((6S,7S)-6-((2,3'- 二氟 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 甲基 )-5- 氮雜螺 [2.4] 庚 -7- 基 )-1- 氟甲烷磺醯胺鹽酸鹽
Figure 02_image983
將HCl/二㗁烷(4 M，247 μL，5.04 eq)加至(6S,7S)-6-((2,3’-二氟-[1,1’-聯苯]-3-基)甲基)-7-((氟甲基)磺醯胺基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-甲酸三級丁基酯(100 mg，196 μmol，1 eq)在二㗁烷(1 mL)中之溶液並將混合物在20℃下攪拌6 hrs。將反應混合物在減壓下濃縮以提供呈白色固體之標題化合物(70 mg，153 μmol，78.4 %產率)。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4)δ 0.79-0.92 (m, 2H), 0.99-1.08 (m, 1H), 1.10-1.20 (m, 1H), 3.07 (d, 1H), 3.16 (dd, 1H), 3.46 (br d, 1H), 3.55-3.63 (m, 1H), 3.90 (d, 1H), 4.24 (dt, 1H), 5.20-5.45 (m, 2H), 7.14 (td, 1H), 7.27-7.42 (m, 3H), 7.42-7.55 (m, 3H)。 步驟 3 ： N-((6S,7S)-6-((2,2'- 二氟 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 甲基 )-5-((R)- 氧呾 -2- 羰基 )-5- 氮雜螺 [2.4] 庚 -7- 基 )-1- 氟甲烷磺醯胺
Figure 02_image985
在0℃下將(2R)-氧呾-2-甲酸(19 mg，183 μmol，1.5 eq)、N,N-二異丙基乙胺(106 μL，609.08 μmol，5 eq)和HATU (56 mg，146 μmol，1.2 eq)加至N-((6S,7S)-6-((2,3'-二氟-[1,1'-聯苯]-3-基)甲基)-5-氮雜螺[2.4]庚-7-基)-1-氟甲烷磺醯胺鹽酸鹽(50 mg，122 μmol，1 eq)在N,N-二甲基甲醯胺(2 mL)中之溶液。將混合物在25℃下攪拌12 hrs並藉由prep-HPLC (管柱：Waters Xbridge Prep OBD C18 150*40mm*10um；流動相：[水(10mM NH 4HCO 3)-ACN]；B%：35%-65%，8 min.)純化以提供呈白色固體之標題化合物(35.6 mg，59.1 %產率)。 實施例 58 ( 化合物 144) 。 步驟 1 ： (6S,7S)-7-(( 二氟甲基 ) 磺醯胺基 )-6-((2- 氟 -[1,1’- 聯苯 ]-3- 基 ) 甲基 )-5- 氮雜螺 [2.4] 庚烷 -5- 甲酸三級丁基酯
Figure 02_image987
在0℃下將二氟甲烷磺醯氯(1.25 g，8.32 mmol，1.5 eq)加至(6S,7S)-7-胺基-6-((2-氟-[1,1’-聯苯]-3-基)甲基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-甲酸三級丁基酯(2.20 g，5.55 mmol，1 eq)在吡啶(20 mL)中之溶液。將所得混合物在25℃下攪拌2 hrs，用H 2O (100 mL)處理並用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取。將有機層合併並用Na 2SO 4乾燥，在減壓下濃縮以提供粗製產物。將粗製產物藉由管柱層析法在矽膠上(用石油醚/乙酸乙酯=100/1至0/1溶析)純化以提供呈白色固體之標題化合物(1 g，1.96 mmol，35.30%產率)。 1H NMR (400 MHz, 二甲亞碸-d 6)δ 0.52-0.71 (m, 3H), 0.93 (br s, 9H), 1.03-1.12 (m, 2H), 2.59-2.73 (m, 1H), 3.01 (br d, 1H), 3.06-3.22 (m, 1H), 3.52-3.64 (m, 1H), 4.04-4.12 (m, 1H), 4.21 (br d, 1H), 7.16-7.24 (m, 2H), 7.31-7.43 (m, 2H), 7.43-7.55 (m, 4H), 8.60 (br d, 1H)。 步驟 2 ： 1,1- 二氟 -N-((6S,7S)-6-((2- 氟 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 甲基 )-5- 氮雜螺 [2.4] 庚 -7- 基 ) 甲烷磺醯胺鹽酸鹽
Figure 02_image989
將(6S,7S)-7-((二氟甲基)磺醯胺基)-6-((2-氟-[1,1’-聯苯]-3-基)甲基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-甲酸三級丁基酯(1 g，1.96 mmol，1 eq) 在HCl/二㗁烷(4 M，15 mL)中之溶液在20℃下攪拌3 hrs。將所得混合物在減壓下濃縮以提供呈白色固體之標題化合物(0.8 g，99.5 %產率)，將其使用於下一步驟而無需純化。LCMS (方法O)(ESI+)：m/z 411.1 (M+H) +，RT：1.296 min。 步驟 3 ： 1,1- 二氟 -N-((6S,7S)-6-((2- 氟 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 甲基 )-5-((R)- 氧呾 -2- 羰基 )-5- 氮雜螺 [2.4] 庚 -7- 基 ) 甲烷磺醯胺
Figure 02_image991
將(2R)-氧呾-2-甲酸(298 mg，2.92 mmol，1.5 eq)、N,N-二異丙基乙胺(1.70 mL，9.72 mmol，5 eq)和鄰-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(887 mg，2.33 mmol，1.2 eq)加至1,1-二氟-N-((6S,7S)-6-((2-氟-[1,1'-聯苯]-3-基)甲基)-5-氮雜螺[2.4]庚-7-基)甲烷磺醯胺鹽酸鹽(0.7 g，1.95 mmol，1 eq)在N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之溶液。將所得混合物在25℃下攪拌8 hrs。將混合物倒入水(10 mL)中並用乙酸乙酯(3×10 mL)萃取。將有機層用鹽水(10 mL)洗滌，和用Na 2SO 4乾燥，在減壓下濃縮以提供殘餘物。將殘餘物藉由prep-HPLC (管柱：Waters Xbridge BEH C18 100*30mm*10um；流動相：[水(NH 4HCO 3)-ACN]；B%：30%-60%，8min)純化以提供呈白色固體之標題化合物(200 mg，23.7 %產率)。 實施例 59 ( 化合物 145) 。 N-((6S,7S)-6-((2,5- 二氟 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 甲基 )-5-((R)- 氧呾 -2- 羰基 )-5- 氮雜螺 [2.4] 庚 -7- 基 )-1- 氟甲烷磺醯胺
Figure 02_image993
將N,N-二異丙基乙胺(1.78 mL，10.2 mmol，3 eq)、(2R)-氧呾-2-甲酸(522 mg，5.12 mmol，1.5 eq)和HATU (1.69 g，4.43 mmol，1.3 eq)加至N-((6S,7S)-6-((2,5-二氟-[1,1'-聯苯]-3-基)甲基)-5-氮雜螺[2.4]庚-7-基)-1-氟甲烷磺醯胺鹽酸鹽，中間物16 (1.4 g，3.41 mmol，1 eq)在二甲基甲醯胺(15 mL)中之溶液。將所得混合物在25℃下攪拌2小時。將殘餘物藉由prep-HPLC(中性條件：管柱：Waters Xbridge BEH C18 100*25mm*5um；流動相：[水(10mM NH4HCO3)-ACN]；B%：40%-60%，10min)純化以提供標題化合物(1.16 g，68.9 %產率)，獲得為白色固體。 實施例 60 ( 化合物 146) 。 步驟 1 ： (6S,7S)-6-((2,5- 二氟 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 甲基 )-7-( 乙基磺醯胺基 )-5- 氮雜螺 [2.4] 庚烷 -5- 甲酸三級丁基酯
Figure 02_image995
將吡啶(343 mg，4.34 mmol，3 eq)和乙烷磺醯氯(279 mg，2.17 mmol，1.5 eq)加至(6S,7S)-7-胺基-6-((2,5-二氟-[1,1'-聯苯]-3-基)甲基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-甲酸三級丁基酯(中間物15)(600 mg，1.45 mmol，1 eq)在乙腈(6 mL)中之溶液。將混合物在25℃下攪拌12 h。將反應混合物用水(50 mL)稀釋，用乙酸乙酯(3×30 mL)萃取，將合併的有機相用鹽水(100 mL)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾並將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析法在矽膠上(SiO 2，石油醚：乙酸乙酯=20：1至1：1)純化以提供呈白色固體之標題化合物(500 mg，68 %產率)。 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d)：δ 0.17-0.54 (m, 1H), 0.17-0.54 (m, 1 H), 0.69 (br s, 3 H), 1.19-1.50 (m, 12 H), 2.71至3.24 (m, 5 H), 3.51-3.80 (m, 1 H), 4.15-4.21 (m, 1 H), 4.41 (br s, 1 H), 6.86-7.10 (m, 2 H), 7.38-7.53 (m, 5 H)。 步驟 2 ： N-((6S,7S)-6-((2,5- 二氟 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 甲基 )-5- 氮雜螺 [2.4] 庚 -7- 基 ) 乙烷磺醯胺鹽酸鹽
Figure 02_image997
將(6S,7S)-6-((2,5-二氟-[1,1'-聯苯]-3-基)甲基)-7-(乙基磺醯胺基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-甲酸三級丁基酯(500 mg，986 μmol，1 eq)在HCl/二㗁烷(10 mL)中之溶液在25℃下攪拌0.5 h。將反應混合物在減壓下濃縮以提供呈白色固體之標題化合物(350 mg，87 %產率)。將粗製產物直接使用於下一步驟中而無需純化。 步驟 3 ： N-((6S,7S)-6-((2,5- 二氟 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 甲基 )-5-((R)- 氧呾 -2- 羰基 )-5- 氮雜螺 [2.4] 庚 -7- 基 ) 乙烷磺醯胺
Figure 02_image999
將(2R)-氧呾-2-甲酸(30 mg，295 μmol，1.2 eq)、HATU (140 mg，369 μmol，1.5 eq)和N,N-二異丙基乙胺(127 mg，984 μmol，4 eq)加至N-((6S,7S)-6-((2,5-二氟-[1,1'-聯苯]-3-基)甲基)-5-氮雜螺[2.4]庚-7-基)乙烷磺醯胺鹽酸鹽(100 mg，246 μmol，1 eq)在N,N-二甲基甲醯胺(1 mL)中之溶液。將混合物在25℃下攪拌12 h。將反應混合物在減壓下濃縮。將殘餘物藉由prep-HPLC (中性條件，管柱：Waters Xbridge BEH C 18100*30mm*10um；流動相：[水(NH 4HCO 3)-ACN]；B%：35%-55%，8min)純化以提供呈白色固體之標題化合物(24.2 mg，20 %產率)。 實施例 61 ( 化合物 147) 。 步驟 1 ： (6S,7S)-7- 胺基 -6-((2,3',5- 三氟 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 甲基 )-5- 氮雜螺 [2.4] 庚烷 -5- 甲酸三級丁基酯
Figure 02_image1001
在氮氛圍下於25℃將碳酸銫(2.11 g，6.47 mmol，3 eq)、3-氟苯基)硼酸(362 mg，2.59 mmol，1.2 eq)和Pd(dppf)Cl 2(158 mg，216 umol，0.1 eq)一次全部加至(6S,7S)-7-胺基-6-(3-溴-2,5-二氟苯甲基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-甲酸三級丁基酯，中間物13 (900 mg，2.16 mmol，1 eq)在二㗁烷(8 mL)和水(2 mL)中之溶液。將混合物在25℃下攪拌3 min，接著加熱至80℃並攪拌12 h。將混合物倒入水(w/w=1/1，50 mL)中並攪拌3 min。將水相用乙酸乙酯(3×25 mL)萃取。將合併的有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮以提供粗製產物。將殘餘物藉由管柱層析法(二氧化矽，石油醚/乙酸乙酯=3/1至1/1)純化以提供呈黑色油之標題化合物(600 mg，59.2 %產率)。LCMS (方法M)(ESI+)：m/z 377.0 (M-56+H) +，RT：0.704 min。 步驟 2 ： (6S,7S)-7-( 乙基磺醯胺基 )-6-((2,3',5- 三氟 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 甲基 )-5- 氮雜螺 [2.4] 庚烷 -5- 甲酸三級丁基酯
Figure 02_image1003
在氮氛圍下於60℃將乙烷磺醯氯(75 μL，798 μmol，1.5 eq)和吡啶(86 μL，1.06 mmol，2 eq)一次全部加至(6S,7S)-7-胺基-6-((2,3',5-三氟-[1,1'-聯苯]-3-基)甲基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-甲酸三級丁基酯(230 mg，532μmol，1 eq)在乙腈(3 mL)中之溶液。將混合物在60℃下攪拌 12 h。將混合物倒入水(50 mL)中並攪拌3 min。將水相用乙酸乙酯(25 mL×3)萃取。將合併的有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮以提供粗製產物。將混合物藉由prep-TLC (二氧化矽，石油醚：乙酸乙酯=1：1)純化以提供呈黃色油之標題化合物(200 mg，69.5 %產率)。LCMS (方法M)(ESI+)：m/z 425.0 (M-100+H) +，RT：0.880 min。 步驟 3 ： N-((6S,7S)-6-((2,3',5- 三氟 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 甲基 )-5- 氮雜螺 [2.4] 庚 -7- 基 ) 乙烷磺醯胺鹽酸鹽
Figure 02_image1005
在氮氣下於25℃將HCl/二㗁烷(4M, 2 mL)一次全部加至(6S,7S)-7-(乙基磺醯胺基)-6-((2,3',5-三氟-[1,1'-聯苯]-3-基)甲基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-甲酸三級丁基酯(200 mg，381 μmol，1 eq)之溶液。將混合物於25℃攪拌3 min並攪拌12 h。將混合物在減壓下濃縮以提供呈白色固體之標題化合物(150 mg，87.1 %產率)。LCMS (方法M) (ESI+)：m/z 425.0 (M+H) +，RT：0.673 min。 步驟 4 ： N-((6S,7S)-5-((R)- 氧呾 -2- 羰基 )-6-((2,3',5- 三氟 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 甲基 )-5- 氮雜螺 [2.4] 庚 -7- 基 ) 乙烷磺醯胺
Figure 02_image1007
將N,N-二異丙基乙胺(185 uL，1.06 mmol，3 eq)加至N-((6S,7S)-6-((2,3',5-三氟-[1,1'-聯苯]-3-基)甲基)-5-氮雜螺[2.4]庚-7-基)乙烷磺醯胺(150 mg，353 umol，1 eq)和(2R)-氧呾-2-甲酸(40 mg，389 umol，1.1 eq)在N,N-二甲基甲醯胺(1.5 mL)中之混合物，接著在氮氣下於25℃一次全部添加HATU (175 mg，459 umol，1.3 eq)。將混合物在25℃下攪拌12 h。將混合物過濾並藉由prep-HPLC (管柱：Waters Xbridge BEH C18 100*30mm*10um；流動相：[水(10mM碳酸氫銨)-乙腈]；B%：35%-65%，8min)純化以提供呈白色固體之標題化合物(34.7 mg，19.1 %產率)。 實施例 62 ( 化合物 154) 。 步驟 1 ： (6S,7S)-6-((2,3'- 二氟 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 甲基 )-7-(( 二氟甲基 ) 磺醯胺基 )-5- 氮雜螺 [2.4] 庚烷 -5- 甲酸三級丁基酯
Figure 02_image1009
在20℃下將(3-氟苯基)硼酸(259 mg，1.85 mmol，2.5 eq)、Xphos G3 Pd (31 mg，37 μmol，0.05 eq)和K 3PO 4(314 mg，1.48 mmol，2 eq)加至(6S,7S)-6-(3-溴-2-氟苯甲基)-7-((二氟甲基)磺醯胺基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-甲酸三級丁基酯，中間物12 (0.38 g，740 umol，1 eq)在四氫呋喃(10 mL)中之溶液。將混合物在N 2氛圍下於80℃攪拌12 hrs。如上所述設置另外四個反應及將五個反應混合物合併並用水(30 mL)處理，接著用乙酸乙酯(3×10 mL)萃取。將有機層用Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析法在矽膠上(用石油醚/乙酸乙酯=100/0至10/1溶析)純化以提供呈白色固體之標題化合物(1.4 g，68 %產率)。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4)δ 0.58-0.78 (m, 3H), 0.98-1.26 (m, 10H), 2.76-2.95 (m, 1H), 3.07 (br d, 1H), 3.24 (d, 1H), 3.69 (br d, 1H), 4.21 (br d, 1H), 4.38 (br s, 1H), 6.47-6.81 (m, 1H), 7.10 (br t, 1H), 7.17-7.32 (m, 3H), 7.33-7.50 (m, 3H)。 步驟 2 ： N-((6S,7S)-6-((2,3'- 二氟 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 甲基 )-5- 氮雜螺 [2.4] 庚 -7- 基 )-1,1- 二氟甲烷磺醯胺鹽酸鹽
Figure 02_image1011
在25℃下將HCl/二㗁烷(4 M，11.67 mL，88 eq)加至(6S,7S)-6-((2,3'-二氟-[1,1'-聯苯]-3-基)甲基)-7-((二氟甲基)磺醯胺基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-甲酸三級丁基酯(0.28 g，530 μmol，1 eq)在二㗁烷(4 mL)中之溶液。將反應混合物在25℃下攪拌12 hrs。如上設置另外四個反應並及五個反應混合物合併並在減壓下濃縮以提供呈白色固體之標題化合物(1.2 g，95.8 %產率)。LCMS (方法M) (ESI+)：m/z 429.1 (M+H) +，RT：0.864 min。 步驟 3 ： N-((6S,7S)-6-((2,3'- 二氟 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 甲基 )-5-((R)- 氧呾 -2- 羰基 )-5- 氮雜螺 [2.4] 庚 -7- 基 )-1,1- 二氟甲烷磺醯胺
Figure 02_image1013
在0℃下將(2R)-氧呾-2-甲酸(198 mg，1.94 mmol，1.5 eq)、N,N-二異丙基乙胺(1.12 mL，6.45 mmol，5 eq)和HATU (589 mg，1.55 mmol，1.2 eq)加至N-((6S,7S)-6-((2,3'-二氟-[1,1'-聯苯]-3-基)甲基)-5-氮雜螺[2.4]庚-7-基)-1,1-二氟甲烷磺醯胺鹽酸鹽(0.6 g，1.29 mmol，1 eq)在DMF (25 mL)中之溶液。將所得反應混合物在25℃下攪拌12 hrs。如上設置另一個反應。將兩個反應混合物合併並藉由prep-HPLC (中性條件：管柱：Phenomenex Gemini-NX 0*40mm*3um；流動相：[水(10mM NH 4HCO 3)-ACN]；B%：25%-55%，8min)純化以提供呈白色固體之標題化合物(650 mg，49.2 %產率)。 實施例 63 ( 化合物 162) 。 步驟 1 ： (6S,7S)-6-((2- 氟 -[1,1’- 聯苯 ]-3- 基 ) 甲基 )-7-((1- 甲基乙基 ) 磺醯胺基 )-5- 氮雜螺 [2.4] 庚烷 -5- 甲酸三級丁基酯
Figure 02_image1015
在0℃下將丙烷-2-磺醯氯(55 uL，497 μmol，1.7 eq)加至(6S,7S)-7-胺基-6-((2-氟-[1,1’-聯苯]-3-基)甲基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-甲酸三級丁基酯，中間物18 (116 mg，292 μmol，1 eq)和1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(134 mg，878 μmol，132 uL，3 eq)在二氯甲烷(5 mL)中之溶液。在0℃下繼續攪拌1 h。將混合物在25℃下攪拌12小時，藉由添加二氯甲烷(5 mL)淬滅，並接著用1N鹽酸(4 mL)稀釋並用二氯甲烷(5 mL×3)萃取。將粗製產物藉由prep-TLC (石油醚/乙酸乙酯=2/1)純化以提供呈白色固體之標題化合物(100 mg，68.0%產率)。LCMS (方法M) (ESI+)：m/z 525.2 (M+Na) +，RT：0.870 min。 步驟 2 ： N-((6S,7S)-6-((2- 氟 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 甲基 )-5- 氮雜螺 [2.4] 庚 -7- 基 ) 丙烷 -2- 磺醯胺鹽酸鹽
Figure 02_image1017
將(6S,7S)-6-((2-氟-[1,1’-聯苯]-3-基)甲基)-7-((1-甲基乙基)磺醯胺基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-甲酸三級丁基酯(50.0 mg，100 μmol，1 eq)在HCl/二㗁烷(1 mL)中之溶液在20℃下攪拌2小時。將混合物在減壓下濃縮以提供標題化合物(40.0 mg，99.9 %產率)，將其直接使用而無需進一步純化。 步驟 3 ： N-((6S,7S)-6-((2- 氟 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 甲基 )-5-((R)- 氧呾 -2- 羰基 )-5- 氮雜螺 [2.4] 庚 -7- 基 ) 丙烷 -2- 磺醯胺
Figure 02_image1019
在20℃下將HATU (49 mg，129 μmol，1.3 eq)和DIEA (52 μL，298 μmol，3 eq)加至N-((6S,7S)-6-((2-氟-[1,1'-聯苯]-3-基)甲基)-5-氮雜螺[2.4]庚-7-基)丙烷-2-磺醯胺鹽酸鹽(40 mg，99 μmol，1 eq)和(2R)-氧呾-2-甲酸(11 mg，109 μmol，1.1 eq)在二甲基甲醯胺(0.5 mL)中之溶液。將混合物在20℃下攪拌4小時。將殘餘物藉由prep-HPLC (管柱：Waters Xbridge BEH C18 100*30mm*10um；流動相：[水(0.05%NH3H2O+10mM NH4HCO3)-ACN]；B%：35%-65%，8min)純化以提供呈白色固體之標題化合物(26 mg，53.7 %產率)。 實施例 64 ( 化合物 170) 。 步驟 1 ： (6S,7S)-7-(( 二氟甲基 ) 磺醯胺基 )-6-((2- 氟 -[1,1’- 聯苯 ]-3- 基 ) 甲基 )-5- 氮雜螺 [2.4] 庚烷 -5- 甲酸三級丁基酯
Figure 02_image1021
將磷酸鉀(1.24 g，5.84 mmol，3 eq)和XPhos-Pd-G3 (165 mg，195 μmol，0.1 eq)、苯基硼酸(285 mg，2.34 mmol，1.2 eq)加至(6S,7S)-6-(3-溴-2-氟苯甲基)-7-((二氟甲基)磺醯胺基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-甲酸三級丁基酯，中間物12 (1 g，1.95 mmol，1 eq)在四氫呋喃(10 mL)中之溶液。將混合物在80℃下攪拌8小時。將反應混合物分溶在H 2O (20 mL)和乙酸乙酯(20 mL)之間。將水相分離，用乙酸乙酯(20 mL×3)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析法(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=100：1至3：1)純化以提供呈白色固體之標題化合物(840 mg，84.5 %產率)。LCMS (方法M) (ESI+)：m/z 455.0 (M+H-56) +，RT：1.114 min。 步驟 2 ： 1,1- 二氟 -N-((6S,7S)-6-((2- 氟 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 甲基 )-5- 氮雜螺 [2.4] 庚 -7- 基 ) 甲烷磺醯胺鹽酸鹽
Figure 02_image1023
至(6S,7S)-7-((二氟甲基)磺醯胺基)-6-((2-氟-[1,1’-聯苯]-3-基)甲基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-甲酸三級丁基酯(840 mg，1.65 mmol，1 eq)在HCl/二㗁烷(10 mL)中之溶液。將混合物在20℃下攪拌12小時。將混合物在減壓下濃縮以提供呈白色固體之標題化合物(740 mg，98.6 %產率)，將其使用於下一步驟中而無需進一步純化。LCMS (方法M)(ESI+)：m/z 411.1 (M+H) +，RT：0.826 min。 步驟 3 ： N-((6S,7S)-5-((S)-2- 環丙基 -2- 羥基乙醯基 )-6-((2- 氟 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 甲基 )-5- 氮雜螺 [2.4] 庚 -7- 基 )-1,1- 二氟甲烷磺醯胺
Figure 02_image1025
將(2R)-2-環丙基-2-羥基-乙酸(68 mg，585 μmol，1.2 eq)、N,N-二異丙基乙胺(255 μL，1.46 mmol，3 eq)和HATU (222 mg，585 μmol，1.2 eq)加至1,1-二氟-N-((6S,7S)-6-((2-氟-[1,1'-聯苯]-3-基)甲基)-5-氮雜螺[2.4]庚-7-基)甲烷磺醯胺鹽酸鹽(200 mg，487 μmol，1 eq)在N,N-二甲基甲醯胺(3 mL)中之溶液。將混合物在20℃下攪拌2小時。將反應混合物分溶在H 2O (5 mL)和乙酸乙酯(5 mL)之間。將水相分離，用乙酸乙酯(5 mL×3)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由prep-HPLC(TFA條件：管柱：Phenomenex Luna 80*30mm*3um；流動相：[水(TFA)-ACN]；B%：30%-50%，8min)純化以提供呈白色固體之標題化合物(56 mg，22.6 %產率)。 實施例 65 ( 化合物 171) 。 步驟 1 ： (6S,7S)-7-(( 二氟甲基 ) 磺醯胺基 )-6-((2,2’,5’- 三氟 -[1,1’- 聯苯 ]-3- 基 ) 甲基 )-5- 氮雜螺 [2.4] 庚烷 -5- 甲酸三級丁基酯
Figure 02_image1027
將XPhos-Pd-G3 (18 mg，24 μmol，0.05 eq)、(2,5-二氟苯基)硼酸(100 mg，633 μmol，1.3 eq)和磷酸鉀(206 mg，0.97 mmol，2 eq)滴加至(6S,7S)-6-(3-溴-2-氟苯甲基)-7-((二氟甲基)磺醯胺基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-甲酸三級丁基酯，中間物12  (250 mg，487 μmol，1 eq)在THF (20 mL)中之溶液。將所得混合物在80℃下攪拌8小時。將混合物倒入飽和氯化銨水溶液(80 mL)中並用二氯甲烷(3×50 mL)萃取。將有機層用鹽水(100 mL)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析法(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=3：1)純化以提供呈黃色油之標題化合物(200 mg，75.1%產率)。LCMS (方法M)(ESI+)：m/z 491.0 (M+H-56) +，RT：0.873 min。 步驟 2 ： 1,1- 二氟 -N-((6S,7S)-6-((2,2',5'- 三氟 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 甲基 )-5- 氮雜螺 [2.4] 庚 -7- 基 ) 甲烷磺醯胺鹽酸鹽
Figure 02_image1029
將(6S,7S)-7-((二氟甲基)磺醯胺基)-6-((2,2’,5’-三氟-[1,1’-聯苯]-3-基)甲基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-甲酸三級丁基酯(200 mg，366 μmol，1 eq)在HCl/二㗁烷(2 mL)中之溶液在20℃下攪拌2小時。將反應混合物在減壓下濃縮以提供呈黃色油之標題化合物(160 mg，97.9 %產率)，將其使用於下一步驟中而無需進一步純化。LCMS (方法M)(ESI+)：m/z 447.0 (M+H-100) +，RT：0.672 min。 步驟 3 ： 1,1- 二氟 -N-((6S,7S)-5-((R)- 氧呾 -2- 羰基 )-6-((2,2',5'- 三氟 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 甲基 )-5- 氮雜螺 [2.4] 庚 -7- 基 ) 甲烷磺醯胺
Figure 02_image1031
將N,N-二異丙基乙胺(187 μL，1.08 mmol，3 eq)、(2R)-氧呾-2-甲酸(55 mg，537 μmol，1.5 eq)和HATU (177 mg，466 μmol，1.3 eq)滴加至1,1-二氟-N-((6S,7S)-6-((2,2',5'-三氟-[1,1'-聯苯]-3-基)甲基)-5-氮雜螺[2.4]庚-7-基)甲烷磺醯胺鹽酸鹽(160 mg，358 μmol，1 eq)在二甲基甲醯胺(2 mL)中之溶液。將所得混合物在25℃下攪拌2小時。將殘餘物藉由prep-HPLC (中性條件：管柱：Waters Xbridge BEH C18 100 * 25 mm * 5 µm；流動相：[水(10 mM NH 4HCO 3)-ACN]；B%：25%-55%，10 min)純化以提供呈白色固體之標題化合物(32 mg，16.8 %產率)。 實施例 66 ( 化合物 175) 。 步驟 1 ： (6S,7S)-7-(( 二氟甲基 ) 磺醯胺基 )-6-((2,3',5'- 三氟 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 甲基 )-5- 氮雜螺 [2.4] 庚烷 -5- 甲酸三級丁基酯
Figure 02_image1033
在氮氛圍下於80℃將碳酸銫(307 mg，941 μmol，3 eq)和Pd(dppf)Cl 2(23 mg，31 μmol，0.1 eq) 一次全部加至(6S,7S)-6-(3-溴-2-氟苯甲基)-7-((二氟甲基)磺醯胺基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-甲酸三級丁基酯，中間物12 (161 mg，314 μmol，1 eq)和(3,5-二氟苯基)硼酸(74 mg，470 μmol，1.5 eq)在二㗁烷(1.6 mL)和水(0.4 mL)中之混合物。將混合物攪拌12小時。將混合物倒入水(w/w=1/1，100 mL)中並攪拌3 min。將水相用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取。將合併的有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾並以真空濃縮。將混合物藉由prep-TLC (二氧化矽，石油醚：乙酸乙酯=3：1)純化以提供呈無色油之標題化合物(166 mg，77.5%產率)。LCMS (方法M)(ESI+)：m/z 491.0 (M-56+H) +，RT：0.886 min。 步驟 2 ： 1,1- 二氟 -N-((6S,7S)-6-((2,3',5'- 三氟 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 甲基 )-5- 氮雜螺 [2.4] 庚 -7- 基 ) 甲烷磺醯胺鹽酸鹽
Figure 02_image1035
將(6S,7S)-7-((二氟甲基)磺醯胺基)-6-((2,3’,5’-三氟-[1,1’-聯苯]-3-基)甲基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-甲酸三級丁基酯(166 mg，304 μmol，1 eq)在HCl/二㗁烷(2 mL)中之溶液脫氣並用氮氣沖洗3次，並接著將混合物在氮氛圍下於25℃攪拌2小時。將混合物在減壓下濃縮以提供呈白色固體之標題化合物(150 mg，92.9 %產率)。LCMS (方法M)(ESI+)：m/z 447.1 (M+H) +，RT：0.880 min。 步驟 3 ： 1,1- 二氟 -N-((6S,7S)-5-((R)- 氧呾 -2- 羰基 )-6-((2,3',5'- 三氟 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 甲基 )-5- 氮雜螺 [2.4] 庚 -7- 基 ) 甲烷磺醯胺
Figure 02_image1037
將N,N-二異丙基乙胺(176 μL mg，1.01 mmol，3 eq)加至1,1-二氟-N-((6S,7S)-6-((2,3',5'-三氟-[1,1'-聯苯]-3-基)甲基)-5-氮雜螺[2.4]庚-7-基)甲烷磺醯胺鹽酸鹽(150 mg，336 μmol，1 eq)和(2R)-氧呾-2-甲酸(38 mg，370 μmol，1.1 eq)在N,N-二甲基甲醯胺(1.5 mL)中之混合物，接著在氮氛圍下於25℃一次全部添加HATU (166 mg，437 μmol，1.3 eq)。將混合物在25℃下攪拌12小時。將反應混合物過濾並藉由prep-HPLC (管柱：Waters Xbridge BEH C18 100*30mm*10um；流動相：[水( 碳酸氫銨)-乙腈]；B%：35%-55%，8min)純化以提供呈白色固體之標題化合物(54 mg，29.7 %產率)。 實施例 67 ( 化合物 176) 。 步驟 1 ： (6S,7S)-7-(( 二氟甲基 ) 磺醯胺基 )-6-((2,3’,5- 三氟 -[1,1’- 聯苯 ]-3- 基 ) 甲基 )-5- 氮雜螺 [2.4] 庚烷 -5- 甲酸三級丁基酯
Figure 02_image1039
將(3-氟苯基)硼酸(104 mg，745 μmol，1.8 eq)和磷酸鉀(219 mg，1.04 mmol，2.5 eq)和XPhos-Pd-G3 (35 mg，41 μmol，0.1 eq)加至(6S,7S)-6-(3-溴-2,5-二氟苯甲基)-7-((二氟甲基)磺醯胺基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-甲酸三級丁基酯，中間物17 (220 mg，414 μmol，1 eq)在四氫呋喃(3 mL)中之溶液。將混合物在80℃下攪拌8小時。將反應混合物用水(10 mL)稀釋，用乙酸乙酯(3 × 10 mL)萃取，將合併的有機相用鹽水(10 mL)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾並將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析法(SiO2，石油醚：乙酸乙酯=50：1至1：1)純化以提供呈白色固體之標題化合物(200 mg，88 %產率)。LCMS (方法M)(ESI+)：m/z 491.0 (M+H-56) +，RT：0.880 min 步驟 2 ： 1,1- 二氟 -N-((6S,7S)-6-((2,3',5- 三氟 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 甲基 )-5- 氮雜螺 [2.4] 庚 -7- 基 ) 甲烷磺醯胺鹽酸鹽
Figure 02_image1041
將(6S,7S)-7-((二氟甲基)磺醯胺基)-6-((2,3’,5-三氟-[1,1’-聯苯]-3-基)甲基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-甲酸三級丁基酯(200 mg，365 μmol，1 eq)在HCl/二㗁烷(2 mL)中之溶液在25℃下攪拌12 h。將反應混合物在減壓下濃縮以提供呈白色固體之標題化合物(150 mg，91 %產率)。將粗製產物使用於下一步驟中而無需進一步純化。 步驟 3 ： 1,1- 二氟 -N-((6S,7S)-5-((R)- 氧呾 -2- 羰基 )-6-((2,3',5- 三氟 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 甲基 )-5- 氮雜螺 [2.4] 庚 -7- 基 ) 甲烷磺醯胺
Figure 02_image1043
將N,N-二異丙基乙胺(173 mg，1.34 mmol，4 eq)和HATU (191 mg，503 μmol，1.5 eq)和(2R)-氧呾-2-甲酸(51 mg，503 μmol，1.5 eq)加至1,1-二氟-N-((6S,7S)-6-((2,3',5-三氟-[1,1'-聯苯]-3-基)甲基)-5-氮雜螺[2.4]庚-7-基)甲烷磺醯胺鹽酸鹽(150 mg，336 μmol，1 eq)在N,N-二甲基甲醯胺(1.5 mL)中之溶液。將混合物在25℃下攪拌12小時。將反應混合物在減壓下濃縮。將殘餘物藉由prep-HPLC (中性條件，管柱：Phenomenex C 1880*40mm*3um；流動相：[水(NH 4HCO 3)-ACN]；B%：30%-60%，8min)純化以提供呈白色固體之標題化合物(80 mg，44 %產率)。 實施例 68 ( 化合物 177) 。 步驟 1 ： (6S,7S)-7- 胺基 -6-((2,3'- 二氟 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 甲基 )-5- 氮雜螺 [2.4] 庚烷 -5- 甲酸三級丁基酯
Figure 02_image1045
在25℃下將(3-氟苯基)硼酸(421 mg，3.01 mmol，3 eq)、XPhos-Pd-G3 (42 mg，50 μmol，0.05 eq)和磷酸鉀(638 mg，3.01 mmol，3 eq)加至(6S,7S)-7-胺基-6-(3-溴-2-氟苯甲基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-甲酸三級丁基酯，中間物8 (0.4 g，1.00 mmol，1 eq)在四氫呋喃(10 mL)中之溶液。將混合物在80℃下攪拌2 hrs。冷卻至25℃後，將反應在減壓下濃縮以提供殘餘物。將殘餘物藉由prep-TLC (SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=1/1)純化以提供呈黃色固體之標題化合物(0.1 g，24.1 %產率)。1H NMR (400 MHz, 氯仿-d)δ 0.09-0.91 (m, 4H), 0.94-1.48 (m, 9H), 1.82-2.79 (m, 2H), 3.00 (br s, 2H), 3.41-3.68 (m, 2H), 4.23-4.72 (m, 1H), 5.44-5.90 (m, 1H), 6.40-6.65 (m, 2H), 6.93-7.13 (m, 3H), 7.20-7.47 (m, 2H)。 步驟 2 ： (6S,7S)-6-((2,3’- 二氟 -[1,1’- 聯苯 ]-3- 基 ) 甲基 )-7-(( 氟甲基 ) 磺醯胺基 )-5- 氮雜螺 [2.4] 庚烷 -5- 甲酸三級丁基酯
Figure 02_image1047
在25℃下將氟甲烷磺醯氯(160 mg，1.21 mmol，2 eq)和吡啶(243 μL，3.02 mmol，5 eq)加至(6S,7S)-7-胺基-6-((2,3’-二氟-[1,1’-聯苯]-3-基)甲基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-甲酸三級丁基酯(250 mg，603 μmol，1 eq)在乙腈(5 mL)中之溶液。將混合物在90℃下攪拌0.5 hr。將反應過濾並在真空下濃縮濾液以提供殘餘物。將殘餘物藉由prep-TLC (SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=2/1)純化以提供呈白色固體之標題化合物(0.1 g，32.5 %產率)。 步驟 3 ： N-((6S,7S)-6-((2,3'- 二氟 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 甲基 )-5- 氮雜螺 [2.4] 庚 -7- 基 )-1- 氟甲烷磺醯胺鹽酸鹽
Figure 02_image1049
將(6S,7S)-6-((2,3’-二氟-[1,1’-聯苯]-3-基)甲基)-7-((氟甲基)磺醯胺基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-甲酸三級丁基酯(100 mg，39.17 μmol，1 eq)在HCl/二㗁烷(4 M，5 mL)中之溶液在20℃下攪拌0.5 hr。將反應在減壓下濃縮以提供呈黃色固體之標題化合物(60 mg，62.2 %產率)。 LCMS- (方法M)(ESI+)：m/z 411.1 (M+H) +，RT：0.650 min。 步驟 4 ： N-((6S,7S)-6-((2,3'- 二氟 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 甲基 )-5-(2- 羥基 -2- 甲基丙醯基 )-5- 氮雜螺 [2.4] 庚 -7- 基 )-1- 氟甲烷磺醯胺
Figure 02_image1051
在20℃下將2-羥基-2-甲基-丙酸(61 mg，585 μmol，2 eq)、鄰-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(167 mg，439 μmol，1.5 eq)和N,N-二異丙基乙胺(255 μL，1.46 mmol，5 eq)加至N-((6S,7S)-6-((2,3'-二氟-[1,1'-聯苯]-3-基)甲基)-5-氮雜螺[2.4]庚-7-基)-1-氟甲烷磺醯胺鹽酸鹽(60 mg，292 μmol，1 eq)在N,N-二甲基甲醯胺(2 mL)中之溶液。將混合物在25℃下攪拌2 hrs。將反應混合物在減壓下濃縮以提供殘餘物。將殘餘物藉由prep-TLC (SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=1/2)純化以提供呈白色固體之標題化合物(17.5 mg，12.1 %產率)。 實施例 69 ( 化合物 180) 。 1- 氟 -N-((6S,7S)-6-((2- 氟 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 甲基 )-5-(1- 甲氧基環丙烷 -1- 羰基 )-5- 氮雜螺 [2.4] 庚 -7- 基 ) 甲烷磺醯胺
Figure 02_image1053
將1-甲氧基環丙烷甲酸(36 mg，306 μmol，1.2 eq)、HATU (97 mg，255 μmol，1 eq)和DIEA (133 μL，764 μmol，3 eq)加至1-氟-N-((6S,7S)-6-((2-氟-[1,1'-聯苯]-3-基)甲基)-5-氮雜螺[2.4]庚-7-基)甲烷磺醯胺，中間物20 (100 mg，229 μmol，1 eq)在DMF (1 mL)中之混合物。將混合物在25℃下攪拌12 hrs。將反應混合物倒入水(10 mL)中並用乙酸乙酯(3×5 mL)萃取。將有機層用鹽水(10 mL)洗滌，用無水Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由Prep-HPLC(管柱：Waters Xbridge BEH C18 100*30 mm*10um；流動相：[水(NH 4HCO 3)-ACN]；B%：35%-65%，8min.)純化以提供呈白色固體之標題化合物(20 mg，16 %產率)。 實施例 70 ( 化合物 181) 。 N-((6S,7S)-5-(1- 氰基環丁烷 -1- 羰基 )-6-((2- 氟 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 甲基 )-5- 氮雜螺 [2.4] 庚 -7- 基 )-1- 氟甲烷磺醯胺
Figure 02_image1055
將1-氰基環丁烷-1-甲酸(35 mg，29 μmol，1.2 eq)、HATU (139 mg，365 μmol，1.5 eq)和DIEA (127 μL，731 μmol，3 eq)加至1-氟-N-((6S,7S)-6-((2-氟-[1,1'-聯苯]-3-基)甲基)-5-氮雜螺[2.4]庚-7-基)甲烷磺醯胺，中間物20 (100 mg，229 μmol，1 eq)在DMF (1 mL)中之混合物。將混合物在25℃下攪拌12 hrs。將反應混合物倒入水(10 mL)中，接著用乙酸乙酯(3×5 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(10 mL)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由Prep-HPLC (管柱：Waters Xbridge Prep OBD C18 150*40mm*10um；流動相：[水(NH4HCO3)-ACN]；B%：40%-70%，8min.)純化以提供呈白色固體之標題化合物(20 mg，16.1%產率)。 實施例 71 ( 化合物 185) 。 步驟 1 ： (6S,7S)-7-( 乙基磺醯胺基 )-6-((2,3',5'- 三氟 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 甲基 )-5- 氮雜螺 [2.4] 庚烷 -5- 甲酸三級丁基酯
Figure 02_image1057
在氮氣下於80℃將碳酸銫(392 mg，1.20 mmol，3 eq)和Pd(dppf)Cl 2(29 mg，40 μmol，0.1 eq)一次全部加至(6S,7S)-6-(3-溴-2-氟苯甲基)-7-(乙基磺醯胺基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-甲酸三級丁基酯，中間物10 (197 mg，401 μmol，1 eq)和(3,5-二氟苯基)硼酸(95 mg，601 μmol，1.5 eq)在二㗁烷(1.6 mL)和水(0.4 mL)中之混合物。將混合物攪拌12小時。將混合物倒入冰-水(w/w=1/1，50 mL)中並攪拌3 min。將水相用乙酸乙酯(3×25 mL)萃取。將合併的有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮以提供粗製產物。將混合物藉由prep-TLC (二氧化矽，石油醚：乙酸乙酯=3：1)純化以提供呈無色油之標題化合物(160 mg，75.3 %產率)。LCMS (方法M)(ESI+)：m/z 425.0 (M-100+H) +，RT：0.870 min。 步驟 2 ： N-((6S,7S)-6-((2,3',5'- 三氟 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 甲基 )-5- 氮雜螺 [2.4] 庚 -7- 基 ) 乙烷磺醯胺鹽酸鹽
Figure 02_image1059
將(6S,7S)-7-(乙基磺醯胺基)-6-((2,3',5'-三氟-[1,1'-聯苯]-3-基)甲基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-甲酸三級丁基酯(160 mg，305 μmol，1 eq)在HCl/二㗁烷(2 mL)中之溶液脫氣並用氮氣沖洗3次，並接著將混合物在氮氛圍下於25℃攪拌12小時。將混合物在減壓下濃縮以提供呈白色固體之標題化合物(129 mg，97.7 %產率)。LCMS (方法M)(ESI+)：m/z 425.0 (M+H) +，RT：0.666 min。 步驟 3 ： N-((6S,7S)-5-((R)- 氧呾 -2- 羰基 )-6-((2,3',5'- 三氟 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 甲基 )-5- 氮雜螺 [2.4] 庚 -7- 基 ) 乙烷磺醯胺
Figure 02_image1061
在氮氣下於25℃將N,N-二異丙基乙胺(86 uL，495 μmol，3 eq)和HATU (82 mg，214 μmol，1.3 eq)一次全部加至N-((6S,7S)-6-((2,3',5'-三氟-[1,1'-聯苯]-3-基)甲基)-5-氮雜螺[2.4]庚-7-基)乙烷磺醯胺鹽酸鹽(70 mg，165 μmol，1 eq)和(2R)-氧呾-2-甲酸(19 mg，181 μmol，1.1 eq)在N,N-二甲基甲醯胺(0.7 mL)中之混合物。將混合物在25℃下攪拌12小時。將反應混合物過濾並藉由prep-HPLC (管柱：Waters Xbridge BEH C18 100*30mm*10um；流動相：[水(碳酸氫銨)-乙腈]；B%：35%-65%，8min)純化以提供呈白色固體之標題化合物(22.5 mg，26.8 %產率)。 實施例 192 。 步驟 1 ： (6S,7S)-7- 胺基 -6-((2,3',5'- 三氟 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 甲基 )-5- 氮雜螺 [2.4] 庚烷 -5- 甲酸三級丁基酯
Figure 02_image1063
在20℃下將(3,5-二氟苯基)硼酸(99 mg，626 μmol，2.5 eq)、Xphos G3 Pd (11 mg，12 μmol，0.05 eq)和K 3PO 4(106 mg，501 μmol，2 eq)加至(6S,7S)-7-胺基-6-(3-溴-2-氟苯甲基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-甲酸三級丁基酯，中間物8 (0.1 g，250 μmol，1 eq)在THF (2 mL)中之溶液。將所得反應混合物在N 2氛圍下於80℃攪拌8 hrs。如上所述設置另外四批及將所有五種反應混合物合併並用30 mL的乙酸乙酯稀釋，接著用10 mL的水洗滌。將有機層用Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由prep-HPLC (管柱：Waters Xbridge BEH C18 100*30mm*10um；流動相：[水( NH 4HCO 3)-ACN]；B%：40%-70%，8min)純化以提供呈淡黃色固體之標題化合物(190 mg，33.3 %產率)。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4)δ 0.40-0.70 (m, 3H), 0.88-1.02 (m, 1H), 1.03-1.31 (m, 9H), 2.80-2.97 (m, 1H), 3.04 (br d, 1H), 3.17 (d, 1H), 3.52 (br d, 1H), 3.56-3.71 (m, 1H), 4.23-4.42 (m, 1H), 6.97 (br t, 1H), 7.09-7.25 (m, 3H), 7.26-7.31 (m, 1H), 7.40 (br t, 1H)。 步驟 2 ： (6S,7S)-7-(( 氟甲基 ) 磺醯胺基 )-6-((2,3’,5’- 三氟 -[1,1’- 聯苯 ]-3- 基 ) 甲基 )-5- 氮雜螺 [2.4] 庚烷 -5- 甲酸三級丁基酯
Figure 02_image1065
在0℃下將(84 μL，1.04 mmol，5 eq)和氟甲烷磺醯氯(55 mg，416 μmol，2 eq)滴加至(6S,7S)-7-胺基-6-((2,3',5'-三氟-[1,1'-聯苯]-3-基)甲基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-甲酸三級丁基酯(90 mg，208 μmol，1 eq)在乙腈(1 mL)中之溶液。將反應混合物在20℃下攪拌12 hrs。將混合物用矽藻土過濾並在真空下濃縮濾液。將殘餘物藉由prep-TLC (石油醚/乙酸乙酯=2/1)純化以提供呈白色固體之標題化合物(90 mg，73.6 %產率)。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4)δ 0.59-0.73 (m, 3H), 1.00-1.24 (m, 10H), 2.78-2.92 (m, 1H), 3.08 (br d, 1H), 3.22 (d, 1H), 3.60-3.74 (m, 1H), 4.20 (br d, 1H), 4.32-4.50 (m, 1H), 5.22 (s, 1H), 5.34 (s, 1H), 6.98 (br t, 1H), 7.16 (br d, 2H), 7.20-7.33 (m, 2H), 7.42 (br t, 1H)。 步驟 3 ： 1- 氟 -N-((6S,7S)-6-((2,3', 5'- 三氟 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 甲基 )-5- 氮雜螺 [2.4] 庚 -7- 基 ) 甲烷磺醯胺鹽酸鹽
Figure 02_image1067
將(6S,7S)-7-((氟甲基)磺醯胺基)-6-((2,3’,5’-三氟-[1,1’-聯苯]-3-基)甲基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-甲酸三級丁基酯(110 mg，208 μmol，1 eq)在HCl/二㗁烷(4 M，5 mL)中之溶液在20℃下攪拌12 hrs。將反應混合物在減壓下濃縮以提供呈白色固體之標題化合物(80 mg，80.8%產率)。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4)δ 0.82-0.93 (m, 2H), 1.02-1.08 (m, 1H), 1.11-1.19 (m, 1H), 3.05-3.22 (m, 2H), 3.46 (br d, 1H), 3.59 (d, 1H), 3.90 (d, 1H), 4.18-4.28 (m, 1H), 5.21-5.45 (m, 2H), 7.02 (tt, 1H), 7.22 (dd, 2H), 7.29-7.36 (m, 1H), 7.51 (t, 2H)。 步驟 4 ： 1- 氟 -N-((6S,7S)-5-(2- 羥基 -2- 甲基丙醯基 )-6-((2,3',5'- 三氟 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 甲基 )-5- 氮雜螺 [2.4] 庚 -7- 基 ) 甲烷磺醯胺
Figure 02_image1069
在0℃下將2-羥基-2-甲基-丙酸(29 mg，280 μmol，1.5 eq)、HATU (85 mg，224 μmol，1.2 eq)和N,N-二異丙基乙胺(98 μL，560 μmol，3 eq)加至1-氟-N-((6S,7S)-6-((2,3',5'-三氟-[1,1'-聯苯]-3-基)甲基)-5-氮雜螺[2.4]庚-7-基)甲烷磺醯胺鹽酸鹽(80 mg，186 μmol，1 eq)在N,N-二甲基甲醯胺(1 mL)中之溶液。將反應混合物在20℃下攪拌3 hrs。將粗製產物藉由prep-HPLC (中性條件：管柱：Waters Xbridge Prep OBD C18 150*40mm*10 um；流動相：[水(10mM NH 4HCO 3)-ACN]；B%：35%-65%，8 min)純化以提供呈白色固體之標題化合物(54 mg，56.2 %產率)。 實施例 72 ( 化合物 193 和 194) 。 步驟 1 ： N,N- 雙 [(2,4- 二甲氧基苯基 ) 甲基 ]- 乙烷磺醯胺
Figure 02_image1071
在0℃下將TEA (5.70 mL，41 mmol，3 eq)加至1-(2,4-二甲氧基苯基)-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]甲胺(4.33 g，13.7 mmol，1 eq)在四氫呋喃(20 mL)中之溶液。將混合物攪拌30 mins，接著在0℃下將乙烷磺醯氯(2.00 g，13.7 mmol，1 eq)滴加至混合物。將反應混合物在20℃下攪拌3 hrs。如上所詳述設置另外四批及合併所有五個反應混合物。將混合物用水(500 mL)處理並用乙酸乙酯(3×500 mL)萃取。將合併的有機層用Na 2SO 4乾燥，過濾並在真空下濃縮濾液。將殘餘物藉由管柱層析法在矽膠上(用石油醚/乙酸乙酯=50/1至5/1溶析)純化以提供呈黃色固體之標題化合物(24 g，78.2 %產率)。 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d)δ 1.24 (t, 3 H), 2.87 (q, 2 H), 3.79 (d, 12 H), 4.39 (s, 4 H), 6.42 - 6.48 (m, 4 H), 7.23 (d, 2 H)。 步驟 2 ： N,N- 雙 [(2,4- 二甲氧基苯基 ) 甲基 ]-1- 氟 - 乙烷磺醯胺
Figure 02_image1073
在N 2下於-65℃將n-BuLi (在己烷中之2.5 M，8.32 mL，2.84 eq)滴加至N,N-雙[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-乙烷磺醯胺(3 g，7.33 mmol，1 eq)在四氫呋喃(187 mL)中之溶液。將反應混合物在-65℃下攪拌1 hr及滴加NFSI (5.78 g，18.3 mmol，2.5 eq)在四氫呋喃(39 mL)中之溶液。將混合物在-65℃下攪拌另2 hrs。如上所詳述設置三個另外批次並合併所有四個反應混合物。將反應用飽和NH 4Cl溶液(800 mL)淬滅並用乙酸乙酯(3×500 mL)萃取。將合併的有機層用Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析法在矽膠上(用石油醚/乙酸乙酯=50/1至5/1溶析)純化以提供呈黃色油之標題化合物(4.7 g，33.8 %產率)。 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d)δ 1.61 - 1.72 (m, 3 H), 3.75 - 3.87 (m, 12 H), 4.32 - 4.41 (m, 2 H), 4.52 (br d, 2 H), 4.87 - 5.05 (m, 1 H), 6.41 - 6.51 (m, 4 H), 7.22 (d, 2 H)。 步驟 3 ： 1- 氟乙烷磺醯胺
Figure 02_image1075
在0℃下將TFA (18 mL，243 mmol，115 eq)加至N,N-雙[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-1-氟-乙烷磺醯胺(0.9 g，2.11 mmol，1 eq)在二氯甲烷(45 mL)中之溶液。將反應混合物在N 2下於25℃攪拌2 hrs。如上所詳述設置另外四批及合併所有五個反應混合物，及濃縮以提供呈粉紅色固體之粗製產物。將殘餘物與異丙醚(20 mL)一起研磨及過濾。將濾液濃縮以提供呈粉紅色油之標題化合物(1.4 g，94.2 %產率)。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4)δ 1.61 - 1.71 (m, 3 H), 4.85 (s, 2 H), 5.22 - 5.41 (m, 1 H)。 步驟 4 ： 6-(3- 溴 -2- 氟苯甲基 )-7-((1- 氟乙基 ) 磺醯胺基 )-5- 氮雜螺 [2.4] 庚烷 -5- 甲酸三級丁基酯 _ 順式外消旋
Figure 02_image1077
將6-(3-溴-2-氟苯甲基)-7-側氧-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-甲酸三級丁基酯(0.4 g，1.00 mmol，1 eq)、1-氟乙烷磺醯胺(192 mg，1.51 mmol，1.5 eq)和TEA (419 μL，3.01 mmol，3 eq)在二氯甲烷(4 mL)中之溶液冷卻至 0℃。將TiCl 4(190 mg，1.00 mmol，1 eq)用2 mL的二氯甲烷稀釋並在0℃下滴加至上述混合物。將混合物在25℃下攪拌12 hrs，接著在減壓下濃縮。將殘餘物溶解在甲醇(4 mL)中並冷卻至0℃，接著將NaBH 4(38 mg，1.00 mmol，1 eq)加至混合物。將所得反應混合物在25℃下攪拌1 hr。將混合物用水(10 mL)淬滅並用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取。將合併的有機層在減壓下濃縮。將殘餘物藉由prep-TLC (石油醚/乙酸乙酯=2/1)純化以提供呈黃色油之標題化合物(0.26 g，25%產率)。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4)δ 0.58-0.73 (m, 3H), 0.98-1.05 (m, 1H), 1.07 (s, 9H), 1.65-1.78 (m, 3H), 2.65-2.91 (m, 1H), 2.96-3.21 (m, 2H), 3.59-3.73 (m, 1H), 4.17 (br d, 1H), 4.30-4.39 (m, 1H), 5.34-5.62 (m, 1H), 6.92-7.08 (m, 1H), 7.16 (q, 1H), 7.37-7.55 (m, 1H)。 步驟 5 ： 6-((2- 氟 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 甲基 )-7-((1- 氟乙基 ) 磺醯胺基 )-5- 氮雜螺 [2.4] 庚烷 -5- 甲酸三級丁基酯 _ 順式外消旋
Figure 02_image1079
在20℃下將苯基硼酸(57 mg，471 μmol，1.2 eq)、Xphos G3 Pd (17 mg，20 μmol，0.05 eq)和K 3PO 4(167 mg，785 μmol，2 eq)加至6-(3-溴-2-氟苯甲基)-7-((1-氟乙基)磺醯胺基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-甲酸三級丁基酯_順式外消旋(0.2 g，393 μmol，1 eq)在四氫呋喃(2 mL)中之溶液。將混合物在N 2下於80℃攪拌12 hrs。將混合物冷卻至 20℃並倒入水(5 mL)中，接著用乙酸乙酯(3×10 mL)萃取。將合併的有機層用Na 2SO 4乾燥，過濾並在真空下濃縮濾液。將殘餘物藉由prep-TLC (石油醚/乙酸乙酯=4/1)純化以提供呈黃色固體之標題化合物(190 mg，86%產率)。 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d)δ 0.10-0.46 (m, 1H), 0.53-0.79 (m, 3H), 1.28-1.49 (m, 9H), 1.66 (br d, 3H), 2.81-3.26 (m, 3H), 3.50-3.75 (m, 1H), 4.24 (br dd, 1H), 4.34-4.59 (m, 2H), 4.62-5.35 (m, 1H), 7.11-7.26 (m, 2H), 7.32 (br s, 1H), 7.36-7.42 (m, 1H), 7.45 (t, 2H), 7.49-7.55 (m, 2H)。 步驟 6 ： 1- 氟 -N-(6-((2- 氟 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 甲基 )-5- 氮雜螺 [2.4] 庚 -7- 基 ) 乙烷 -1- 磺醯胺 _ 順式外消旋鹽酸鹽
Figure 02_image1081
在0℃下將HCl/二㗁烷(4 M，1.67 mL，34 eq)加至6-((2-氟-[1,1'-聯苯]-3-基)甲基)-7-((1-氟乙基)磺醯胺基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-甲酸三級丁基酯_順式外消旋(0.1 g，197 μmol，1 eq)在二㗁烷(0.5 mL)中之溶液。將混合物在25℃下攪拌12 hrs。將反應混合物在減壓下濃縮以提供呈白色固體之標題化合物(0.18 g，92.6 %產率)。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4)δ 0.79 - 0.92 (m, 2 H), 0.98 - 1.06 (m, 1 H), 1.13 - 1.23 (m, 1 H), 1.65 - 1.77 (m, 3 H), 3.07 (dd, 1 H), 3.15 (ddd, 1 H), 3.42 - 3.52 (m, 1 H), 3.59 (t, 1 H), 3.88 - 3.96 (m, 1 H), 4.18 - 4.27 (m, 1 H), 5.42 - 5.63 (m, 1 H), 7.27 - 7.33 (m, 1 H), 7.36 - 7.42 (m, 1 H), 7.46 (t, 4 H), 7.56 (br d, 2 H)。 步驟 7 ： (S)-1- 氟 -N-((6S,7S)-6-((2- 氟 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 甲基 )-5-((R)- 氧呾 -2- 羰基 )-5- 氮雜螺 [2.4] 庚 -7- 基 ) 乙烷 -1- 磺醯胺 ( 異構物 1) (R)-1- 氟 -N-((6S,7S)-6-((2- 氟 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 甲基 )-5-((R)- 氧呾 -2- 羰基 )-5- 氮雜螺 [2.4] 庚 -7- 基 ) 乙烷 -1- 磺醯胺 ( 異構物 2)
Figure 02_image1083
在0℃下將N,N-二異丙基乙胺(106 μL，610 μmol，3 eq)和HATU (93 mg，244 μmol，1.2 eq)加至1-氟-N-(6-((2-氟-[1,1'-聯苯]-3-基)甲基)-5-氮雜螺[2.4]庚-7-基)乙烷-1-磺醯胺_順式外消旋鹽酸鹽(90 mg，203 μmol，1 eq)和(2R)-氧呾-2-甲酸(31 mg，305 μmol，1.5 eq)在N,N-二甲基甲醯胺(1 mL)中之溶液。將混合物在25℃下攪拌12 hrs，在此期間混合物保持為黃色溶液。如上所述設置另一批次並合併用於純化。將反應倒入水(10 mL)並用乙酸乙酯(3×10 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×10 mL)洗滌，用Na 2SO 4乾燥，過濾並在真空下濃縮濾液。將粗製產物首先藉由prep-TLC (乙酸乙酯/甲醇=5/1)純化，並接著藉由SFC分離(管柱：DAICEL CHIRALPAK AD (250mm*30 mm, 10 um)；流動相：[Neu-ETOH]；B%：33%-33%，7min)來分離以提供具有較短滯留時間之異構物1 (23.4 mg，33.4 %產率)和具有較長滯留時間之異構物2 (30.1 mg，43 %產率)，二者呈白色固體。 實施例 73 ( 化合物 195) 。 步驟 1 ： (6S,7S)-7- 胺基 -6-((2,3',5'- 三氟 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 甲基 )-5- 氮雜螺 [2.4] 庚烷 -5- 甲酸三級丁基酯
Figure 02_image1085
在20℃下將(3,5-二氟苯基)硼酸(99 mg，626 μmol，2.5 eq)、Xphos G3 Pd (11 mg，12.5 μmol，0.05 eq)和K 3PO 4(106. mg，501 μmol，2 eq)加至(6S,7S)-7-胺基-6-(3-溴-2-氟苯甲基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-甲酸三級丁基酯，中間物8 (0.1 g，250 μmol，1 eq)在THF (2 mL)中之溶液。將所得反應混合物在N 2氛圍下於80℃攪拌8 hrs，在此期間混合物保持為黃色溶液。如上所詳述設置另外四批。合併所有五種反應混合物並用水(10 mL)處理，接著用乙酸乙酯(3×5 mL)萃取。將有機層用Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由prep-HPLC (中性條件：管柱：Waters Xbridge BEH C18 100*30mm*10um；流動相：[水(NH 4HCO 3)-ACN]；B%：40%-70%，8min)純化以提供呈淡黃色固體之標題化合物(190 mg，33.3 %產率)。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4)δ 0.40-0.70 (m, 3H), 0.88-1.02 (m, 1H), 1.03-1.31 (m, 9H), 2.80-2.97 (m, 1H), 3.04 (br d, 1H), 3.17 (d, 1H), 3.52 (br d, 1H), 3.56-3.71 (m, 1H), 4.23-4.42 (m, 1H), 6.97 (br t, 1H), 7.09-7.25 (m, 3H), 7.26-7.31 (m, 1H), 7.40 (br t, 1H)。 步驟 2 ： (6S,7S)-7-(( 二氟甲基 ) 磺醯胺基 )-6-((2,3’,5’- 三氟 -[1,1’- 聯苯 ]-3- 基 ) 甲基 )-5- 氮雜螺 [2.4] 庚烷 -5- 甲酸三級丁基酯
Figure 02_image1087
在0℃下將吡啶(89 μL，1.10 mmol，5 eq)和二氟甲烷磺醯氯(66 mg，439 μmol，2 eq)滴加至(6S,7S)-7-胺基-6-((2,3',5'-三氟-[1,1'-聯苯]-3-基)甲基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-甲酸三級丁基酯(95 mg，220 μmol，1 eq)在CH 3CN (3 mL)中之溶液。將反應混合物加熱至20℃並在20℃下攪拌12 hrs。將反應藉由添加10 mL的水淬滅並用乙酸乙酯(2×20 mL)萃取。將有機層用Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由prep-TLC (石油醚/乙酸乙酯=1/1)純化以提供呈黃色固體之標題化合物(90 mg，56.5 %產率)。LCMS (方法N)(ESI+)：m/z 545.1 (M-H)，RT：0.964 min。 步驟 3 ： 1,1- 二氟 -N-((6S,7S)-6-((2,3',5'- 三氟 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 甲基 )-5- 氮雜螺 [2.4] 庚 -7- 基 ) 甲烷磺醯胺鹽酸鹽
Figure 02_image1089
在20℃下將HCl/二㗁烷(4 M，1.80 mL，58 eq)加至(6S,7S)-7-((二氟甲基)磺醯胺基)-6-((2,3’,5’-三氟-[1,1’-聯苯]-3-基)甲基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-甲酸三級丁基酯(90 mg，124 μmol，1 eq)在二㗁烷(1 mL)中之溶液。將反應混合物在20℃下攪拌12 hrs並在減壓下濃縮以提供呈黃色固體之標題化合物(70 mg，66.8 %產率)。LCMS (方法N)(ESI+)：m/z 447.1 (M+H) +，RT：0.873 min。 步驟 4 ： 1,1- 二氟 -N-((6S,7S)-5-(2- 羥基 -2- 甲基丙醯基 )-6-((2,3',5'- 三氟 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 甲基 )-5- 氮雜螺 [2.4] 庚 -7- 基 ) 甲烷磺醯胺
Figure 02_image1091
在0℃下將2-羥基-2-甲基-丙酸(32 mg，307 μmol，4 eq)、DIEA (67 μL，383 μmol，5 eq)和HATU (73 mg，192 μmol，2.5 eq)加至1,1-二氟-N-((6S,7S)-6-((2,3',5'-三氟-[1,1'-聯苯]-3-基)甲基)-5-氮雜螺[2.4]庚-7-基)甲烷磺醯胺鹽酸鹽(70 mg，83 μmol)在DMF (2 mL)中之溶液。將所得反應混合物在25℃下攪拌12 hrs。將反應混合物藉由prep-HPLC (中性條件：管柱：Waters Xbridge Prep OBD C18 150 * 40 mm * 10 µm；流動相：[水(10 mM NH 4HCO 3)-ACN]；B%：35%-65%，8min)純化以提供呈白色固體之標題化合物(15.5 mg，37.5 %產率)。 實施例 74 ( 化合物 206) 。 (6S,7S)-6-((2- 氟 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 甲基 )-7-(( 氟甲基 ) 磺醯胺基 )-N-((R)-2- 氟丙基 )-5- 氮雜螺 [2.4] 庚烷 -5- 甲醯胺
Figure 02_image1093
將三乙胺(96 µL，688 µmol，3 eq)加至1-氟-N-((6S,7S)-6-((2-氟-[1,1'-聯苯]-3-基)甲基)-5-氮雜螺[2.4]庚-7-基)甲烷磺醯胺，中間物20 (90 mg，229 µmol，1 eq)在二氯甲烷(6 mL)中之溶液及將三光氣(34 mg，115 µmol，0.5 eq)在二氯甲烷(3 mL)中之溶液滴加進反應混合物。將混合物在25℃下攪拌2小時。在二氯甲烷(9 mL)和三乙胺(96 µL，688 µmol，3 eq)中之2-氟丙-1-胺(104 mg，917 µmol，4 eq，HCl 鹽)加進上述殘餘物。將反應混合物在25℃下攪拌12小時並濃縮以提供殘餘物。將殘餘物藉由prep-HPLC (鹼性條件：管柱：Waters Xbridge BEH C18 100×30 mm×10 µm；流動相：[水(NH 3.H 2O+碳酸氫銨)-乙腈]；B%：25%-60%，8 min)純化。將過濾冷凍乾燥並再次藉由SFC分離(管柱：DAICEL CHIRALPAK AD (250 mm×30 mm,10 µm)；流動相：[0.1% NH 3.H 2O 乙醇]；B%：38%-38%，7 min)純化以提供呈白色固體之標題化合物(13 mg，11.4 %產率)。 實施例 75 ( 化合物 220) 。 步驟 1 ： (6S,7S)-7-(( 二氟甲基 ) 磺醯胺基 )-6-((2,3',5,5'- 四氟 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 甲基 )-5- 氮雜螺 [2.4] 庚烷 -5- 甲酸三級丁基酯
Figure 02_image1095
在20℃下將(3,5-二氟苯基)硼酸(143 mg，903 µmol，2 eq)、Xphos G3 Pd (19 mg，23 µmol，0.05 eq)和K 3PO 4(192 mg，903 µmol，2 eq)加至(6S,7S)-6-(3-溴-2,5-二氟苯甲基)-7-((二氟甲基)磺醯胺基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-甲酸三級丁基酯，中間物17 (240 mg，452 µmol，1 eq)在四氫呋喃(4 mL)中之溶液。將反應混合物在N 2氛圍下於80℃攪拌12 hrs。將混合物經矽藻土過濾並在真空下濃縮濾液。將殘餘物藉由prep-TLC (石油醚/乙酸乙酯=3/1)純化以提供呈白色固體之標題化合物(200 mg，70.6%產率)。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4)δ 0.67 (br s, 3H), 1.02-1.18 (m, 7H), 1.22-1.29 (m, 3H), 2.83 (br t, 1H), 3.06 (br d, 1H), 3.23 (br d, 1H), 3.58-3.76 (m, 1H), 4.22 (br d, 1H), 4.29-4.48 (m, 1H), 6.48-6.84 (m, 1H), 6.92-7.27 (m, 5H)。 步驟 2 ： 1,1- 二氟 -N-((6S,7S)-6-((2,3',5,5'- 四氟 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 甲基 )-5- 氮雜螺 [2.4] 庚 -7- 基 ) 甲烷磺醯胺鹽酸鹽 ( 中間物 23)
Figure 02_image1097
將(6S,7S)-7-((二氟甲基)磺醯胺基)-6-((2,3',5,5'-四氟-[1,1'-聯苯]-3-基)甲基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-甲酸三級丁基酯(180 mg，319 µmol，1 eq)在HCl/二㗁烷(4 M，10.5 mL，132 eq)中之溶液在20℃下攪拌12 hrs。將混合物在減壓下濃縮以提供呈白色固體之標題化合物(150 mg，91.2 %產率)。 步驟 3 ： 1,1- 二氟 -N-((6S,7S)-5-((R)- 氧呾 -2- 羰基 )-6-((2,3',5,5'- 四氟 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 甲基 )-5- 氮雜螺 [2.4] 庚 -7- 基 ) 甲烷磺醯胺
Figure 02_image1099
在0℃下將(2R)-氧呾-2-甲酸(17 mg，161 µmol，1.5 eq)、N,N-二異丙基乙胺(56 µL，322.98 µmol，3 eq)和HATU (49 mg，129 µmol，1.2 eq)加至1,1-二氟-N-((6S,7S)-6-((2,3',5,5'-四氟-[1,1'-聯苯]-3-基)甲基)-5-氮雜螺[2.4]庚-7-基)甲烷磺醯胺鹽酸鹽，中間物23 (50 mg，108 µmol，1 eq)在DMF (0.5 mL)中之溶液。將反應混合物在20℃下攪拌3 hrs。將粗製產物藉由prep-HPLC (中性條件：管柱：Waters Xbridge Prep OBD C18 150 * 40 mm * 10 µm；流動相：[水(NH 4HCO 3)-ACN]；B%：30%-60%，8 min)純化以提供呈白色固體之標題化合物(44.2 mg，74.9 %產率)。 實施例 76 ( 化合物 221) 。 1,1- 二氟 -N-((6S,7S)-5-((S)-3- 氟 -2- 羥基丙醯基 )-6-((2,3',5,5'- 四氟 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 甲基 )-5- 氮雜螺 [2.4] 庚 -7- 基 ) 甲烷磺醯胺
Figure 02_image1101
在0℃下將(2S)-3-氟-2-羥基-丙酸(19 mg，178 µmol，1.5 eq)、N,N-二異丙基乙胺(62 µL，355 µmol,3 eq)和HATU (54 mg，142 µmol，1.2 eq)加至1,1-二氟-N-((6S,7S)-6-((2,3',5,5'-四氟-[1,1'-聯苯]-3-基)甲基)-5-氮雜螺[2.4]庚-7-基)甲烷磺醯胺鹽酸鹽，中間物23  (55 mg，118 µmol，1 eq)在DMF (1 mL)中之溶液。將反應混合物在20℃下攪拌3 hrs。將混合物藉由prep-HPLC (中性條件：管柱：Waters Xbridge Prep OBD C18 150 * 40 mm * 10 µm；流動相：[水(NH 4HCO 3)-ACN]；B%：35%-65%，8min)純化以提供呈白色固體之標題化合物(20.5 mg，31.2 %產率)。 實施例 77 ( 化合物 225 和 226) 。步驟1：2-氰基-2-重氮基-乙酸苯甲基酯
Figure 02_image1103
在25℃下將4-甲基苯磺醯疊氮(56.3 g，214 mmol，75%純度，1.5 eq)和K 2CO 3(39.5 g，285 mmol，2 eq)加至2-氰基乙酸苯甲基酯(25 g，143 mmol，1 eq)在CH 3CN (400 mL)中之溶液。將混合物在25℃下攪拌12 hr。在0℃下將飽和NH 4Cl水溶液(500 mL)慢慢加至混合物。將混合物在0℃下攪拌10 min。將水相用乙酸乙酯(5×100 mL)萃取。將合併的有機相用鹽水(2×100 mL)洗滌，用無水Na 2SO 4乾燥，過濾並以真空濃縮濾液以提供殘餘物。將殘餘物藉由管柱層析法在矽膠上(用石油醚/乙酸乙酯=50/1至5/1溶析)純化以提供呈白色固體之標題化合物(2 g，7.0 %產率)。 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d)δ 5.30 (s, 2H), 7.36-7.40 (m, 5H)。 步驟2：2-(2-溴乙氧基)-2-氰基乙酸苯甲基酯
Figure 02_image1105
在25℃下將2-溴乙醇(1.37 g，10.94 mmol，776 µL，1.1 eq)和二乙醯氧基銠(220 mg，497 µmol，0.05 eq)加至2-氰基-2-重氮基-乙酸苯甲基酯(2 g，9.94 mmol，1 eq)在CH 2Cl 2(20 mL)中之溶液。將混合物在25℃下攪拌12 hr。將混合物倒入水(20 mL)並將兩個相分離。將水相用乙酸乙酯(2×20 mL)萃取。將合併的有機層用無水Na 2SO 4乾燥，過濾並在真空下濃縮濾液以提供殘餘物。將殘餘物藉由管柱層析法在矽膠上(用石油醚/乙酸乙酯=100/1至1/1溶析)純化以提供呈白色固體之標題化合物(2 g，67.5 %產率)。1H NMR (400 MHz, 氯仿-d)δ 3.53 (t, 2H), 3.97-4.05 (m, 1H), 4.06-4.14 (m, 1H), 4.99 (s, 1H), 5.20-5.38 (m, 2H), 7.40 (s, 5H)。 步驟3：2-氰基氧呾-2-甲酸苯甲基酯
Figure 02_image1107
在0℃下將N,N-二甲基甲醯胺(140 mL)加至 NaH (322 mg，8.05 mmol，60%純度，1.2 eq)。接著經8 min在0℃下滴加2-(2-溴乙氧基)-2-氰基乙酸苯甲基酯(2 g，6.71 mmol，1 eq)在N,N-二甲基甲醯胺(60 mL)中之溶液。將反應混合物在0℃下攪拌1 h。在0℃下將混合物慢慢地加至飽和NH 4Cl水溶液(200 mL)。將混合物在0℃下攪拌10 min。將水相用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取。將合併的有機相用鹽水(2×50 mL)洗滌，用無水Na 2SO 4乾燥，過濾並將濾液在真空下濃縮以提供殘餘物。將殘餘物藉由prep-HPLC (中性條件：管柱：Waters X-bridge BEH C18 100 * 30 mm * 10 µm；流動相：[水(NH 4HCO 3)-CH 3CN]；B%：40%-60%，8min)純化以提供呈白色固體之標題化合物(0.2 g，13.7 %產率)。 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 3.04 - 3.14 (m, 1 H), 3.15 - 3.26 (m, 1 H), 4.70 (dt, 1 H), 4.75 - 4.84 (m, 1 H), 5.26 (s, 2 H), 7.26 - 7.36 (m, 5 H)。 步驟 4 ： 2- 氰基氧呾 -2- 甲酸鋰
Figure 02_image1109
在25℃下將LiOH.H 2O (44 mg，1.06 mmol，1 eq)加至2-氰基氧呾-2-甲酸苯甲基酯(0.230 g，1.06 mmol，1 eq)在四氫呋喃(18 mL)和H 2O (6 mL)中之溶液。將混合物在25℃下攪拌0.5 hr。將混合物冷凍乾燥以提供呈白色固體之標題化合物(0.230 g，粗製)，將其直接使用於下一步驟而無需進一步純化。 1H NMR (400 MHz, 二甲亞碸-d 6)δ 2.84 (dd, 1H), 2.90 (dd, 1H), 4.33-4.42 (m, 1H), 4.49-4.58 (m, 1H)。 步驟 5 ： (6S,7S)-7- 胺基 -6-((2- 氟 -[1,1’- 聯苯 ]-3- 基 ) 甲基 )-5- 氮雜螺 [2.4] 庚烷 -5- 甲酸三級丁基酯
Figure 02_image1111
在N 2氛圍下於25℃將Xphos-Pd-G3 (530 mg，626 µmol，0.05 eq)和K 3PO 4(7.97 g，37.6 mmol，3 eq)加至(6S,7S)-7-胺基-6-(3-溴-2-氟苯甲基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-甲酸三級丁基酯，中間物8 (5 g，12.52 mmol，1 eq)和苯基硼酸(3.05 g，25.04 mmol，2 eq)在四氫呋喃(50 mL)中之溶液。將混合物在80℃下攪拌12 hr。將混合物倒入水(50 mL)並將兩個相分離。將水相用乙酸乙酯(3×30 mL)萃取。將合併的有機層用無水Na 2SO 4乾燥，過濾並在真空下濃縮濾液以提供殘餘物。將殘餘物藉由管柱層析法在矽膠上(用石油醚/乙酸乙酯=100/1至0/1溶析)純化以提供呈白色固體之標題化合物(4 g，10.1 mmol，80.6 %產率)。 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d)δ ppm 0.18 - 0.86 (m, 4 H)1.21 (br s, 5 H)1.40 (br s, 4 H)2.85 (br s, 1 H)3.01 - 3.26 (m, 2 H)3.35 - 3.75 (m, 2 H)4.29 (br s, 1 H)7.09 - 7.22 (m, 2 H)7.29 (br s, 1 H)7.33 - 7.39 (m, 1 H)7.40 - 7.48 (m, 2 H)7.48 - 7.56 (m, 2 H)。 步驟6：(6S,7S)-6-((2-氟-[1,1'-聯苯]-3-基)甲基)-7-((氟甲基)磺醯胺基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-甲酸三級丁基酯
Figure 02_image1113
在25℃下將氟甲烷磺醯氯(535 mg，4.04 mmol，2 eq)加至(6S,7S)-7-胺基-6-((2-氟-[1,1’-聯苯]-3-基)甲基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-甲酸三級丁基酯(0.8 g，2.02 mmol，1 eq)在吡啶(10 mL)中之溶液。將混合物在90℃下攪拌12 hrs。將反應混合物在減壓下濃縮以提供殘餘物。將殘餘物藉由管柱層析法在矽膠上(用石油醚/乙酸乙酯=100/1至1/1溶析)純化以提供呈白色固體之標題化合物(0.8 g，80.5%產率)。 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d)δ ppm 0.21 - 0.77 (m, 4 H), 1.38 (br s, 9 H), 2.82 - 3.28 (m, 3 H), 3.47 - 3.74 (m, 1 H), 4.24 (br dd, 1 H), 4.33 - 4.67 (m, 2 H), 4.79 - 5.12 (m, 1 H), 7.11 - 7.27 (m, 2 H), 7.33 (br t, 1 H), 7.36 - 7. 41 (m, 1 H), 7.42 - 7.48 (m, 2 H), 7.49 - 7.54 (m, 2 H)。 步驟 7 ： 1- 氟 -N-((6S,7S)-6-((2- 氟 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 甲基 )-5- 氮雜螺 [2.4] 庚 -7- 基 ) 甲烷磺醯胺鹽酸鹽
Figure 02_image1115
在25℃下將HCl/二㗁烷(4 M，5 mL)加至液(6S,7S)-6-((2-氟-[1,1'-聯苯]-3-基)甲基)-7-((氟甲基)磺醯胺基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-甲酸三級丁基酯(0.7 g，1.42 mmol，1 eq)在二㗁烷(5 mL)中之溶。將混合物在25℃下攪拌1 hr。將反應混合物在減壓下濃縮以提供呈白色固體之標題化合物(0.7 g，粗製)，將其使用於下一步驟而無需純化。 步驟 8 ： N-((6S,7S)-5-((R)-2- 氰基氧呾 -2- 羰基 )-6-((2- 氟 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 甲基 )-5- 氮雜螺 [2.4] 庚 -7- 基 )-1- 氟甲烷磺醯胺 ( 異構物 1) N-((6S,7S)-5-((S)-2- 氰基氧呾 -2- 羰基 )-6-((2- 氟 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 甲基 )-5- 氮雜螺 [2.4] 庚 -7- 基 )-1- 氟甲烷磺醯胺 ( 異構物 2)
Figure 02_image1117
在0℃下將N,N-二異丙基乙胺(406 µL，2.33 mmol，5 eq)和鄰-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(230 mg，606 µmol，1.3 eq)滴加至1-氟-N-((6S,7S)-6-((2-氟-[1,1'-聯苯]-3-基)甲基)-5-氮雜螺[2.4]庚-7-基)甲烷磺醯胺鹽酸鹽(0.2 g，466 µmol，1 eq)和2-氰基氧呾-2-甲酸鋰(154 mg，606 µmol，50%純度，1.3 eq)在N,N-二甲基甲醯胺(2 mL)中之溶液。將所得混合物在25℃下攪拌12 hr。將反應混合物過濾並在減壓下濃縮以產生殘餘物。將殘餘物藉由prep-HPLC (中性條件：管柱：Waters Xbridge BEH C18 100 * 30 mm * 10 µm；流動相：[水( NH 4HCO 3)-CH 3CN]；B%：45%-75%，8 min)純化以提供外消旋白色固體，將其藉由SFC 分離(條件：1.173管柱：DAICEL CHIRALPAK IG (250 mm * 30 mm，10 µm)；流動相：[Neu-EtOH]；B%：45%-45%，15 min)進一步分離以提供標題化合物呈白色固體之異構物1 (0.03 g，12.8 %產率)和呈白色固體之異構物2 (0.030 g，12.7 %產率)。 實施例 78 ( 化合物 228). (6S,7S)-6-((2,5- 二氟 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 甲基 )-N-((1- 氟環丙基 ) 甲基 )-7-(( 氟甲基 ) 磺醯胺基 )-5- 氮雜螺 [2.4] 庚烷 -5- 甲醯胺
Figure 02_image1119
在25℃下將(1-氟環丙基)甲胺(0.1 g，1.12 mmol，1 eq)和DIEA (391 µL，2.24 mmol，2 eq)加至氯甲酸4-硝苯基酯(271 mg，1.35 mmol，1.2 eq)在CH 2Cl 2(2 mL)中之溶液。將混合物在25℃下攪拌12 hrs。將反應混合物在減壓下濃縮以提供呈白色固體之N-[(1-氟環丙基)甲基]胺甲酸(4-硝苯基)酯(0.3 g，粗製)。
在25℃下將(6S,7S)-6-((2,5-二氟-[1,1'-聯苯]-3-基)甲基)-N-((1-氟環丙基)甲基)-7-(氟甲基磺醯胺基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-甲醯胺鹽酸鹽，中間物16 (0.2 g，487 µmol，1 eq)和三乙胺(339 µL，2.44 mmol，5 eq)加至N-[(1-氟環丙基)甲基]胺甲酸(4-硝苯基)酯(248 mg，975 µmol，2 eq)在CH 2Cl 2(2 mL)中之溶液。將混合物在25℃下攪拌2 hrs。將反應混合物在減壓下濃縮以提供殘餘物。將殘餘物藉由prep-HPLC (中性條件：管柱：Waters Xbridge BEH C18 100 * 30 mm * 10 µm；流動相：[水( NH 4HCO 3)-ACN]；B%：45%-65%，8min)純化以提供呈白色固體之標題化合物(0.080 g，31.2 %產率)。 實施例 79 ( 化合物 230) 。 步驟 1 ： (6S,7S)-6-(3- 溴 -2- 氟苯甲基 )-7-( 環丙烷磺醯胺基 )-5- 氮雜螺 [2.4] 庚烷 -5- 甲酸三級丁基酯
Figure 02_image1121
在25℃下將吡啶(446 mg，5.63 mmol，455 µL，5 eq)和環丙烷磺醯氯(317 mg，2.25 mmol，2 eq)加至(6S,7S)-6-(3-溴-2-氟苯甲基)-7-(甲基磺醯胺基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-甲酸三級丁基酯，中間物9 (450 mg，1.13 mmol，1 eq)在CH 3CN (4.5 mL)中之溶液。將混合物在25℃下攪拌12 hrs。將殘餘物用乙酸乙酯(10 mL)稀釋。將有機相用0.5 N HCl (2×20 mL)、飽和NaHCO 3溶液(2×20 mL)洗滌，用Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮以提供標題化合物(550 mg，96.9%產率)，將其使用於下一步驟而無需進一步純化。 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d)δ 0.42-0.79 (m, 4H), 1.11-1.32 (m, 9H), 1.35-1.43 (m, 4H), 2.64-3.16 (m, 3H), 3.25-3.32 (m, 1H), 3.51-3.77 (m, 1H), 4.15-4.24 (m, 1H), 4.37 (br s, 2H), 6.94-7.02 (m, 1H), 7.04-7.17 (m, 1H), 7.37-7.51 (m, 1H)。 步驟 2 ： (6S,7S)-7-( 環丙烷磺醯胺基 )-6-((2,3',5'- 三氟 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 甲基 )-5- 氮雜螺 [2.4] 庚烷 -5- 甲酸三級丁基酯
Figure 02_image1123
在N 2氛圍下於25℃將K 3PO 4(712 mg，3.35 mmol，3 eq)和XPhos Pd G3 (95 mg，112 µmol，0.1 eq)加至(6S,7S)-6-(3-溴-2-氟苯甲基)-7-(環丙烷磺醯胺基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-甲酸三級丁基酯(500 mg，1.12 mmol，1 eq)和2-(3,5-二氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(dioxaborolane)(322 mg，1.34 mmol，1.2 eq)在THF (5 mL)中之溶液。將混合物在80℃下攪拌12 hrs。將反應混合物倒入水(50 mL)中並用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(20 mL)洗滌，用Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮以提供殘餘物。將殘餘物藉由管柱層析法在矽膠上(石油醚/乙酸乙酯=100/1至2/1)純化以提供呈黃色固體之標題化合物(580 mg，96.7%產率)。LCMS (方法O) (ESI+)：m/z 481.1 (M-56) +，RT：2.220 min 步驟 3 ： N-((6S,7S)-6-((2,3',5'- 三氟 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 甲基 )-5- 氮雜螺 [2.4] 庚 -7- 基 ) 環丙烷磺醯胺鹽酸鹽
Figure 02_image1125
在0℃下將HCl/二㗁烷(4 mol/L，5 mL)加至(6S,7S)-7-(環丙烷磺醯胺基)-6-((2,3',5'-三氟-[1,1'-聯苯]-3-基)甲基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-甲酸三級丁基酯(500 mg，932 µmol，1 eq)在二㗁烷(1 mL)中之溶液。將混合物在25℃下攪拌0.5 hr。將混合物在減壓下濃縮以提供標題化合物(400 mg，98.4 %產率)，將其使用於下一步驟而無需進一步純化。LCMS (方法O)(ESI+)：m/z 437.1 (M+H) +，RT：1.340 min 步驟 4 ： N-((6S,7S)-5-(2- 羥基 -2- 甲基丙醯基 )-6-((2,3',5'- 三氟 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 甲基 )-5- 氮雜螺 [2.4] 庚 -7- 基 ) 環丙烷磺醯胺
Figure 02_image1127
在25℃下將鄰-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(418 mg，1.10 mmol，1.2 eq)和N,N-二異丙基乙胺(798 µL，4.58 mmol，5 eq)加至N-((6S,7S)-6-((2,3',5'-三氟-[1,1'-聯苯]-3-基)甲基)-5-氮雜螺[2.4]庚-7-基)環丙烷磺醯胺鹽酸鹽(400 mg，916 µmol，1 eq)和2-羥基-2-甲基-丙酸(114 mg，1.10 mmol，1.2 eq)在N,N-二甲基甲醯胺(4 mL)中之溶液。將混合物在25℃下攪拌2 hrs。將反應混合物倒入水(30 mL)中並用乙酸乙酯(3×10 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(5 mL)洗滌，用Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮以提供殘餘物。將殘餘物藉由prep-HPLC (中性條件 管柱：Phenomenex C18 80 * 40 mm * 3 µm；流動相：[水(NH 4HCO 3)-ACN]；B%：35%-65%，8 min)純化以提供呈白色固體之標題化合物(95 mg，19.8 %產率)。 實施例 80 ( 化合物 231) 。 N-((6S,7S)-5-(1- 氰基環丁烷 -1- 羰基 )-6-((2,3',5'- 三氟 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 甲基 )-5- 氮雜螺 [2.4] 庚 -7- 基 )-1- 氟甲烷磺醯胺
Figure 02_image1129
在0℃下將1-氰基環丁烷甲酸(31 mg，245 µmol，1.5 eq)、N,N-二異丙基乙胺(85 µL，490.15 µmol，3 eq)和HATU (75 mg，196 µmol，1.2 eq)加至1-氟-N-((6S,7S)-6-((2,3',5'-三氟-[1,1'-聯苯]-3-基)甲基)-5-氮雜螺[2.4]庚-7-基)甲烷磺醯胺鹽酸鹽，中間物22 (70 mg，163 µmol，1 eq)在DMF (1 mL)中之溶液。將反應混合物在25℃下攪拌3 hrs。將混合物藉由prep-HPLC (中性條件：管柱：Waters Xbridge Prep OBD C18 150 * 40 mm * 10 µm；流動相：[水(NH 4HCO 3)-ACN]；B%：45%-80%，8 min)純化以提供呈白色固體之標題化合物(39.3 mg，44.9 %產率)。 實施例 81 ( 化合物 234) 。 N-((6S,7S)-5-((S)-3,3- 二氟 -2- 羥基 -2- 甲基丙醯基 )-6-((2- 氟 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 甲基 )-5- 氮雜螺 [2.4] 庚 -7- 基 )-1- 氟甲烷磺醯胺
Figure 02_image1131
在0℃下將(3,3-二氟-2-羥基-2-甲基-丙醯基)氧基鈉(68 mg，420 µmol，1.5 eq)、二丙基乙胺(244 µL，1.40 mmol，5 eq)和HATU (128 mg，336 µmol，1.2 eq)加至1-氟-N-((6S,7S)-6-((2-氟-[1,1'-聯苯]-3-基)甲基)-5-氮雜螺[2.4]庚-7-基)甲烷磺醯胺鹽酸鹽，中間物20 (120 mg，280 µmol，1 eq)在DMF (2 mL)中之溶液。將所得反應混合物在25℃下攪拌12 hrs並藉由prep-HPLC (中性條件：管柱：Waters Xbridge Prep OBD C18 150 * 40 mm * 10 µm；流動相：[水( NH 4HCO 3)-ACN]；B%：35%-65%，8 min)直接純化和接著掌性純化(管柱：DAICEL CHIRALPAK IC (250 mm * 30 mm，10 µm)；流動相：[0.1% NH 3H 2O MeOH]；B%：33%-33%，4 min)以提供呈白色固體之具有較長滯留時間的標題化合物(34 mg，31.2 %產率)。 實施例 82 ( 化合物 235) 。 步驟 1 ： (6S,7S)-7-(( 二氟甲基 ) 磺醯胺基 )-6-((2,3’,5’- 三氟 -[1,1’- 聯苯 ]-3- 基 ) 甲基 )-5- 氮雜螺 [2.4] 庚烷 -5- 甲酸三級丁基酯
Figure 02_image1133
在20℃下將(3,5-二氟苯基)硼酸(154 mg，974 µmol，2.5 eq)、Xphos G3 Pd (16 mg，19 µmol，0.05 eq)和K 3PO 4(165 mg，779 µmol，2 eq)加至(6S,7S)-6-(3-溴-2-氟苯甲基)-7-((二氟甲基)磺醯胺基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-甲酸三級丁基酯，中間物12 (0.2 g，390 µmol，1 eq)在THF (8 mL)中之溶液。將混合物在N 2氛圍下於80℃攪拌8 hrs。如上述設置另一反應。將兩個反應混合物合併，用30 mL的乙酸乙酯和10 mL的水稀釋，有機層用Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由prep-TLC (石油醚/乙酸乙酯=3/1)純化以提供呈白色固體之標題化合物(0.3 g，63.4 %產率)。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4)δ 0.59-0.92 (m, 3H), 0.97-1.24 (m, 10H), 2.78-2.92 (m, 1H), 3.03-3.14 (m, 1H), 3.24 (d, 1H), 3.69 (br d, 1H), 4.21 (br d, 1H), 4.32-4.52 (m, 1H), 6.48-6.83 (m, 1H), 6.98 (br t, 1H), 7.06-7.47 (m, 5H)。 步驟 2 ： 1,1- 二氟 -N-((6S,7S)-6-((2,3',5'- 三氟 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 甲基 )-5- 氮雜螺 [2.4] 庚 -7- 基 ) 甲烷磺醯胺鹽酸鹽
Figure 02_image1135
在25℃下將HCl/二㗁烷(4 M，3.00 mL，44 eq)加至(6S,7S)-7-((二氟甲基)磺醯胺基)-6-((2,3’,5’-三氟-[1,1’-聯苯]-3-基)甲基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-甲酸三級丁基酯(0.15 g，274 µmol，1 eq)在二㗁烷(1 mL)中之溶液。將反應混合物在25℃下攪拌12 hrs。如上述設置另一反應。將兩個反應混合物合併並在減壓下濃縮以提供呈白色固體之標題化合物(0.2 g，67.9 %產率)。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4)δ 0.84-0.94 (m, 2H), 0.99-1.07 (m, 1H), 1.11-1.20 (m, 1H), 3.05-3.22 (m, 2H), 3.44 (br d, 1H), 3.56-3.64 (m, 1H), 3.98 (d, 1H), 4.29 (ddd, 1H), 6.56-6.86 (m, 1H), 7.01 (tt, 1H), 7.17-7.26 (m, 2H), 7.29-7.37 (m, 1H), 7.47-7.57 (m, 2H)。 步驟 3 ： (6S,7S)-7-(( 二氟甲基 ) 磺醯胺基 )-N-((1- 氟環丙基 ) 甲基 )-6-((2,3',5'- 三氟 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 甲基 )-5- 氮雜螺 [2.4] 庚烷 -5- 甲醯胺
Figure 02_image1137
將1,1-二氟-N-((6S,7S)-6-((2,3',5'-三氟-[1,1'-聯苯]-3-基)甲基)-5-氮雜螺[2.4]庚-7-基)甲烷磺醯胺鹽酸鹽(100 mg，207 µmol，1 eq)和N,N-二異丙基乙胺(180 µL，1.04 mmol，5 eq)在二氯甲烷(1 mL)中之溶液在25℃下攪拌10 min。在N 2氛圍下於0℃將溶液滴加至三光氣(49 mg，166 µmol，0.8 eq)在二氯甲烷(1 mL)中之溶液。在25℃下攪拌1小時後，在0℃下將(1-氟環丙基)甲胺鹽酸鹽(130 mg，1.04 mmol，5 eq)和N,N-二異丙基乙胺(180 µL，1.04 mmol，5 eq)在二氯甲烷(1 mL)中之溶液加至上述混合物。將所得反應混合物在25℃下攪拌12 hrs。將反應混合物在減壓下濃縮。將殘餘物藉由prep-HPLC (中性條件：管柱：Waters Xbridge Prep OBD C18 150 * 40 mm * 10 µm；流動相：[水(10 mM NH 4HCO 3)-ACN]；B%：40%-70%，8 min)純化以提供呈白色固體之標題化合物(50.3 mg，43.3%產率)。
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實施例 83. 本揭示化合物的生物活性
利用本文所述分析測定本揭示化合物的生物活性。 示例性化合物的食慾激素 2 型受體促效劑活性。
穩定的細胞株產生。穩定表現人類食慾激素2型或人類食慾激素1型受體的細胞之獲得：為了獲得穩定的細胞株，將食慾激素受體cDNA插入pcDNA3.1(+)質體載體中，並以G418耐藥性選擇鑑定克隆(clone)。選擇證明功能活性食慾激素A的克隆並進行連續培養。大量生長OX2R-CHO和OX1R-CHO的單克隆並冷凍以產生用於常規篩選的細胞庫。
食慾激素2型受體促效劑活性的測量。將表現人類食慾激素2型受體(hOX2R)或人類食慾激素2型受體 (hOX1R)的中國倉鼠卵巢(CHO)細胞以每孔10,000個細胞接種在384孔黑色透明底板(BD Flacon)的各孔中，並在37℃、5% CO 2的條件下，在含有10%胎牛血清(Sigma Aldrich)的Ham's F12 (Gibco)培養基中培養24 hr。除去培養基後，添加50 µl分析緩衝液1(0.1 %牛血清白蛋白(Sigma Aldrich)、20 mM HEPES(Molecular Dimensions)、250 mM丙磺舒(Sigma Aldrich)、在Hank's 平衡鹽溶液(Invitrogen)中之1X 鈣5染料(Molecular Devices))，將細胞在37℃、5 % CO 2的條件下培養60分鐘。將測試化合物溶解在二甲亞碸(Sigma Aldrich)中至10 mM，並接著用分析緩衝液2 (20 mM HEPES、Hank's平衡鹽溶液、0.1% 牛血清白蛋白)稀釋。對於反應，添加測試化合物溶液(10 µl)，使用螢光成像板讀數器TETRA(FLIPR TETRA：由Molecular Devices製造)，每一秒測量各孔的螢光值(激發波長488nm，測量波長570nm)經2分鐘，並使用螢光值的面積作為細胞內Ca 2+濃度的指標，測定促效劑活性。假設僅添加稀釋緩衝液之孔的螢光值為0%，而添加10 nM人類食慾激素A (Tocris)緩衝液之孔的螢光值為100%，計算測試化合物的促效劑活性。各化合物的促效劑活性值EC 50和E max係顯示於下表A中。如本文所用，E max表示當食慾激素A轉化為完全促效劑(促效劑活性的最大值：100 %)時於10 µM濃度下的值。
關於表A中所示的hOx2 pEC 50值，“*”表示pEC 50範圍＜6.0；“**”表示範圍介於6.0和7.0之間的pEC 50；“***”表示範圍介於7.0和8.0之間的pEC 50；“****”表示範圍介於8.0和9.0之間的pEC 50；“*****”表示範圍介於9.0和10.1之間的pEC 50。
關於表A中所示的hOx2 E max值(%)，“F”表示範圍介於40和50之間的E max`；“E”表示範圍介於50和60之間的E max；“D”表示範圍介於60和70之間的E max；“C”表示範圍介於70和80之間的E max，“B”表示範圍介於80和90之間的E max；“A”表示範圍介於90和100之間的E max。
Figure 02_image1175
Figure 02_image1177
Figure 02_image1179
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Figure 02_image1183
Figure 02_image1185
喚醒促進功效
可以NT1和野生型(WT)群體同伴的B6.Cg-Tg(HCRT-MJD)1Stak/J (Atax)小鼠模型評估喚醒促進功效。在家籠中使用壓電感測器藉由對生理相關讀數(諸如身體運動和呼吸頻率)的無監督機器學習來監控對小鼠進行快速、非侵入性地分類睡眠和清醒。壓電偵檢與WT和NT1小鼠的睡眠/清醒狀態的習知時間密集型腦電圖/肌電圖測量高度相關。在對抗平衡設計中，小鼠在光照後5小時以0(載體)、3和30 mg/kg 的測試物品口服給藥。在給藥後第一小時期間清醒所花時間的增加相對於載體程度指示於表B中。
Figure 02_image1187
相等物
本揭示之一或多個實施態樣的細節係闡述於上述隨附說明中。雖然類似於或等同於彼等本文所述者的任何方法和材料都可用於本揭示的實務或測試中，但現在說明較佳的方法和材料。從說明和從申請專利範圍將顯而易見本發明的其他特徵、目的和優點。在說明書和所附申請專利範圍中，除非上下文另外明確指出，否則單數形式包括複數形式。除非另有定義，否則本文所用的所有技術和科學術語具有與本揭示所屬技術的一般技藝人士通常所理解者相同的意義。本說明書中引用的所有專利和出版物係以引用方式併入。
前述說明僅出於說明之目的而提出，且不意欲將本揭示限制於所揭示的精確形式，而是由所附申請專利範圍限定。
Figure 110132883-A0101-11-0003-3

Claims (60)

  1. 一種式(I”’)化合物，
    Figure 03_image001
    或其醫藥上可接受的鹽，其中： X為-C(R X1) 3、-OR X2、或-N(R X2) 2； Y為-(C(R Y) 2) m-、-O-(C(R Y) 2) m-、-(C(R Y) 2) m-O-、   -N(R Y)-(C(R Y) 2) m-、或-(C(R Y) 2) m-N(R Y)-； Z為-O-或-NR Z-； 各R X1獨立地為H、鹵素、-CN、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6烷基-C 1-C 6烷氧基、C 3-C 6環烷基、或3-至7-員雜環烷基， 或兩個R X1與彼等所連接之原子一起形成C 3-C 7環烷基或3-至7-員雜環烷基，其中該環烷基或雜環烷基係隨意地經下列取代：側氧基、鹵素、-CN、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、或C 1-C 6烷氧基， 或三個R X1與彼等所連接之原子一起形成C 4-C 10環烷基，其中該環烷基係隨意地經下列取代：鹵素、-CN、  -OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、或C 1-C 6烷氧基； 各R X2獨立地為H、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、C 3-C 6環烷基、或3-至7-員雜環烷基，其中該烷基、烯基、炔基、鹵烷基、環烷基、或雜環烷基係隨意地經下列一或多個取代：鹵素、-CN、-OH、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷基、C 3-C 6環烷基、或3-至7-員雜環烷基， 或兩個R X2與彼等所連接之原子一起形成3-至7-員雜環烷基，其中該雜環烷基係隨意地經下列一或多個取代：鹵素、-CN、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、或C 1-C 6烷氧基； 各R Y獨立地為H、鹵素、-CN、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、或C 1-6烷氧基； 各R Z為H、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、或C 1-C 6鹵烷基； Ar 1為C 6-C 10芳基或5-至10-員雜芳基，其中該C 6-C 10芳基或5-至10-員雜芳基係隨意地經一或多個R 3取代； R 1為-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、-N(C 1-C 6烷基)(C 3-C 10環烷基)、-S(C 1-C 6烷基)、-S(C 6-C 10芳基)、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6烷氧基、C 6-C 10芳基、5-至10-員雜芳基、C 3-C 7環烷基、3-至7-員雜環烷基、-O-(C 6-C 10芳基)、-O-(5-至10-員雜芳基)、-O-(C 3-C 10環烷基)、-O-(3-至7-員雜環烷基)、-NH-(C 6-C 10芳基)、-NH-(5-至10-員雜芳基)、-NH-(C 3-C 10環烷基)、或-NH-(3-至7-員雜環烷基)，其中該烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、環烷基、和雜環烷基係隨意地經一或多個R 1S取代； 各R 1S獨立地為側氧基、鹵素、-CN、-OH、       -O-(CH 2) 2-OC 1-C 6烷基、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、-S(C 1-C 6烷基)、-SO 2(C 1-C 6烷基)、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 7環烷基、或3-至7-員雜環烷基； R 2為鹵素、-CN、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、   -N(C 1-C 6烷基) 2、-SH、-S(C 1-C 6烷基)、-SO 2(C 1-C 6烷基)、-S(C 6-C 10芳基)、-SO 2(C 6-C 10芳基)、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6烷氧基、C 6-C 10芳基、5-至10-員雜芳基、C 3-C 7環烷基、3-至7-員雜環烷基、-O-(C 6-C 10芳基)、-O-(5-至10-員雜芳基)、-O-(C 3-C 10環烷基)、-O-(3-至7-員雜環烷基)、-NH-(C 6-C 10芳基)、-NH-(5-至10-員雜芳基)、-NH-(C 3-C 10環烷基)、或-NH-(3-至7-員雜環烷基)，其中該烷基、烯基、芳基、雜芳基、環烷基、和雜環烷基係隨意地經一或多個R 2S取代； 各R 2S獨立地為側氧基、鹵素、-CN、-OH、-NH 2、  -NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、-S(C 1-C 6烷基)、     -SO 2(C 1-C 6烷基)、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷基、C 3-C 7環烷基、或3-至7-員雜環烷基； 各R 3獨立地為鹵素、-CN、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、或C 1-6烷氧基； R 4a為H、鹵素、-CN、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、或C 1-6烷氧基； R 4b為H、鹵素、-CN、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、或C 1-6烷氧基； n為0、1、2或3；及 m為0、1、2、3、4或5。
  2. 如請求項1之化合物，其中該化合物具有式(I”)：
    Figure 03_image003
    或其醫藥上可接受的鹽，其中： X為-C(R X1) 3、-OR X2、或-N(R X2) 2； Y為-(C(R Y) 2) m-、-O-(C(R Y) 2) m-、-(C(R Y) 2) m-O-、   -N(R Y)-(C(R Y) 2) m-、或-(C(R Y) 2) m-N(R Y)-； Z為-O-或-NR Z-； 各R X1獨立地為H、鹵素、-CN、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6烷基-C 1-C 6烷氧基、或C 3-C 6環烷基， 或兩個R X1與彼等所連接之原子一起形成C 3-C 7環烷基或3-至7-員雜環烷基，其中該環烷基或雜環烷基係隨意地經下列取代：鹵素、-CN、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、或C 1-C 6烷氧基， 或三個R X1與彼等所連接之原子一起形成C 4-C 10環烷基，其中該環烷基係隨意地經下列取代：鹵素、-CN、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、或C 1-C 6烷氧基； 各R X2獨立地為H、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、C 3-C 6環烷基、或3-至7-員雜環烷基，其中該烷基、烯基、炔基、鹵烷基、環烷基、或雜環烷基係隨意地經下列一或多個取代：鹵素、-CN、-OH、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷基、C 3-C 6環烷基、或3-至7-員雜環烷基， 或兩個R X2與彼等所連接之原子一起形成3-至7-員雜環烷基，其中該雜環烷基係隨意地經下列一或多個取代：鹵素、-CN、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、或C 1-C 6烷氧基； 各R Y獨立地為H、鹵素、-CN、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、或C 1-6烷氧基； 各R Z為H、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、或C 1-C 6鹵烷基； Ar 1為C 6-C 10芳基或5-至10-員雜芳基，其中該C 6-C 10芳基或5-至10-員雜芳基係隨意地經一或多個R 3取代； R 1為-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、-N(C 1-C 6烷基)(C 3-C 10環烷基)、-S(C 1-C 6烷基)、-S(C 6-C 10芳基)、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6烷氧基、C 6-C 10芳基、5-至10-員雜芳基、C 3-C 7環烷基、3-至7-員雜環烷基、-O-(C 6-C 10芳基)、-O-(5-至10-員雜芳基)、-O-(C 3-C 10環烷基)、-O-(3-至7-員雜環烷基)、-NH-(C 6-C 10芳基)、-NH-(5-至10-員雜芳基)、-NH-(C 3-C 10環烷基)、或-NH-(3-至7-員雜環烷基)，其中該烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、環烷基、和雜環烷基係隨意地經一或多個R 1S取代； 各R 1S獨立地為側氧基、鹵素、-CN、-OH、       -O-(CH 2) 2-OC 1-C 6烷基、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、-S(C 1-C 6烷基)、-SO 2(C 1-C 6烷基)、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 7環烷基、或3-至7-員雜環烷基； R 2為鹵素、-CN、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、-SH、-S(C 1-C 6烷基)、-SO 2(C 1-C 6烷基)、-S(C 6-C 10芳基)、-SO 2(C 6-C 10芳基)、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6烷氧基、C 6-C 10芳基、5-至10-員雜芳基、C 3-C 7環烷基、3-至7-員雜環烷基、-O-(C 6-C 10芳基)、-O-(5-至10-員雜芳基)、-O-(C 3-C 10環烷基)、-O-(3-至7-員雜環烷基)、-NH-(C 6-C 10芳基)、-NH-(5-至10-員雜芳基)、-NH-(C 3-C 10環烷基)、或-NH-(3-至7-員雜環烷基)，其中該烷基、烯基、芳基、雜芳基、環烷基、和雜環烷基係隨意地經一或多個R 2S取代； 各R 2S獨立地為側氧基、鹵素、-CN、-OH、-NH 2、  -NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、-S(C 1-C 6烷基)、     -SO 2(C 1-C 6烷基)、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷基、C 3-C 7環烷基、或3-至7-員雜環烷基； 各R 3獨立地為鹵素、-CN、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、或C 1-6烷氧基； R 4a為H、鹵素、-CN、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、或C 1-6烷氧基； R 4b為H、鹵素、-CN、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、或C 1-6烷氧基； n為0、1、2或3；及 m為0、1、2、3、4或5。
  3. 如請求項1之化合物，其中該化合物具有式(I’)：
    Figure 03_image005
    或其醫藥上可接受的鹽，其中： X為-C(R X1) 3、-OR X2、或-N(R X2) 2； Y為-(C(R Y) 2) m-、-O-(C(R Y) 2) m-、-(C(R Y) 2) m-O-、   -N(R Y)-(C(R Y) 2) m-、或-(C(R Y) 2) m-N(R Y)-； Z為-O-或-NR Z-； 各R X1獨立地為H、鹵素、-CN、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、或C 1-C 6烷氧基、或兩個R X1與彼等所連接之原子一起形成C 3-C 7環烷基或3-至7-員雜環烷基，其中該環烷基或雜環烷基係隨意地經下列一或多個取代：鹵素、-CN、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、或C 1-C 6烷氧基； 各R X2獨立地為H、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、或C 1-C 6鹵烷基、或兩個R X2與彼等所連接之原子一起形成3-至7-員雜環烷基，其中該雜環烷基係隨意地經下列一或多個取代：鹵素、-CN、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、或C 1-C 6烷氧基； 各R Y獨立地為H、鹵素、-CN、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、或C 1-6烷氧基； 各R Z為H、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、或C 1-C 6鹵烷基； Ar 1為C 6-C 10芳基或5-至10-員雜芳基，其中該C 6-C 10芳基或5-至10-員雜芳基係隨意地經一或多個R 3取代； R 1為-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、-S(C 1-C 6烷基)、-S(C 6-C 10芳基)、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6烷氧基、C 6-C 10芳基、5-至10-員雜芳基、C 3-C 7環烷基、3-至7-員雜環烷基、-O-(C 6-C 10芳基)、-O-(5-至10-員雜芳基)、-O-(C 3-C 10環烷基)、-O-(3-至7-員雜環烷基)、-NH-(C 6-C 10芳基)、-NH-(5-至10-員雜芳基)、-NH-(C 3-C 10環烷基)、或-NH-(3-至7-員雜環烷基)，其中該烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、環烷基、和雜環烷基係隨意地經一或多個R 1S取代； 各R 1S獨立地為側氧基、鹵素、-CN、-OH、-NH 2、  -NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、-S(C 1-C 6烷基)、     -SO 2(C 1-C 6烷基)、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 7環烷基、或3-至7-員雜環烷基； R 2為鹵素、-CN、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、   -N(C 1-C 6烷基) 2、-SH、-S(C 1-C 6烷基)、-SO 2(C 1-C 6烷基)、-S(C 6-C 10芳基)、-SO 2(C 6-C 10芳基)、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6烷氧基、C 6-C 10芳基、5-至10-員雜芳基、C 3-C 7環烷基、3-至7-員雜環烷基、-O-(C 6-C 10芳基)、-O-(5-至10-員雜芳基)、-O-(C 3-C 10環烷基)、-O-(3-至7-員雜環烷基)、-NH-(C 6-C 10芳基)、-NH-(5-至10-員雜芳基)、-NH-(C 3-C 10環烷基)、或-NH-(3-至7-員雜環烷基)，其中該烷基、烯基、芳基、雜芳基、環烷基、和雜環烷基係隨意地經一或多個R 2S取代； 各R 2S獨立地為側氧基、鹵素、-CN、-OH、-NH 2、  -NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、-S(C 1-C 6烷基)、     -SO 2(C 1-C 6烷基)、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 7環烷基、或3-至7-員雜環烷基； 各R 3獨立地為鹵素、-CN、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、或C 1-6烷氧基； R 4a為H、鹵素、-CN、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、或C 1-6烷氧基； R 4b為H、鹵素、-CN、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、或C 1-6烷氧基； n為0、1、2或3；及 m為0、1、2、3、4或5。
  4. 如請求項1之化合物，其中該化合物具有式(I)：
    Figure 03_image007
    或其醫藥上可接受的鹽，其中： X為-C(R X1) 3、-OR X2、或-N(R X2) 2； Y為-(C(R Y) 2) m-、-O-(C(R Y) 2) m-、-(C(R Y) 2) m-O-、   -N(R Y)-(C(R Y) 2) m-、或-(C(R Y) 2) m-N(R Y)-； Z為-O-或-NR Z-； 各R X1獨立地為H、鹵素、-CN、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、或C 1-C 6烷氧基、或兩個R X1與彼等所連接之原子一起形成C 3-C 7環烷基或3-至7-員雜環烷基，其中該環烷基或雜環烷基係隨意地經下列一或多個取代：鹵素、-CN、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、或C 1-C 6烷氧基； 各R X2獨立地為H、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、或C 1-C 6鹵烷基、或兩個R X2與彼等所連接之原子一起形成3-至7-員雜環烷基，其中該雜環烷基係隨意地經下列一或多個取代：鹵素、-CN、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、或C 1-C 6烷氧基； 各R Y獨立地為H、鹵素、-CN、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、或C 1-6烷氧基； 各R Z為H、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、或C 1-C 6鹵烷基； R 1為-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、-S(C 1-C 6烷基)、-S(C 6-C 10芳基)、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6烷氧基、C 6-C 10芳基、5-至10-員雜芳基、C 3-C 7環烷基、3-至7-員雜環烷基、-O-(C 6-C 10芳基)、-O-(5-至10-員雜芳基)、-O-(C 3-C 10環烷基)、-O-(3-至7-員雜環烷基)、-NH-(C 6-C 10芳基)、-NH-(5-至10-員雜芳基)、-NH-(C 3-C 10環烷基)、或-NH-(3-至7-員雜環烷基)，其中該烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、環烷基、和雜環烷基係隨意地經一或多個R 1S取代； 各R 1S獨立地為側氧基、鹵素、-CN、-OH、-NH 2、  -NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、-S(C 1-C 6烷基)、     -SO 2(C 1-C 6烷基)、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 7環烷基、或3-至7-員雜環烷基； R 2為鹵素、-CN、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、   -N(C 1-C 6烷基) 2、-SH、-S(C 1-C 6烷基)、-SO 2(C 1-C 6烷基)、-S(C 6-C 10芳基)、-SO 2(C 6-C 10芳基)、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6烷氧基、C 6-C 10芳基、5-至10-員雜芳基、C 3-C 7環烷基、3-至7-員雜環烷基、-O-(C 6-C 10芳基)、-O-(5-至10-員雜芳基)、-O-(C 3-C 10環烷基)、-O-(3-至7-員雜環烷基)、-NH-(C 6-C 10芳基)、-NH-(5-至10-員雜芳基)、-NH-(C 3-C 10環烷基)、或-NH-(3-至7-員雜環烷基)，其中該烷基、烯基、芳基、雜芳基、環烷基、和雜環烷基係隨意地經一或多個R 2S取代； 各R 2S獨立地為側氧基、鹵素、-CN、-OH、-NH 2、  -NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、-S(C 1-C 6烷基)、     -SO 2(C 1-C 6烷基)、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 7環烷基、或3-至7-員雜環烷基； 各R 3獨立地為鹵素、-CN、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、或C 1-6烷氧基； R 4a為H、鹵素、-CN、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、或C 1-6烷氧基； R 4b為H、鹵素、-CN、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、或C 1-6烷氧基； n為0、1、2或3； m為0、1、2、3、4或5；及 p為0、1、2、3、或4。
  5. 如請求項1之化合物，其中該化合物具有式(II)：
    Figure 03_image009
    或其醫藥上可接受的鹽，其中： X為-C(R X1) 3、-OR X2、或-N(R X2) 2； Y為-(C(R Y) 2) m-、-O-(C(R Y) 2) m-、-(C(R Y) 2) m-O-、   -N(R Y)-(C(R Y) 2) m-、或-(C(R Y) 2) m-N(R Y)-； Z為-O-或-NR Z-； 各R X1獨立地為H、鹵素、-CN、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、或C 1-C 6烷氧基、或兩個R X1與彼等所連接之原子一起形成C 3-C 7環烷基或3-至7-員雜環烷基，其中該環烷基或雜環烷基係隨意地經下列一或多個取代：鹵素、-CN、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、或C 1-C 6烷氧基； 各R X2獨立地為H、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、或C 1-C 6鹵烷基、或兩個R X2與彼等所連接之原子一起形成3-至7-員雜環烷基，其中該雜環烷基係隨意地經下列一或多個取代：鹵素、-CN、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、或C 1-C 6烷氧基； 各R Y獨立地為H、鹵素、-CN、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、或C 1-6烷氧基； 各R Z為H、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、或C 1-C 6鹵烷基； R 1為-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、-S(C 1-C 6烷基)、-S(C 6-C 10芳基)、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6烷氧基、C 6-C 10芳基、5-至10-員雜芳基、C 3-C 7環烷基、3-至7-員雜環烷基、-O-(C 6-C 10芳基)、-O-(5-至10-員雜芳基)、-O-(C 3-C 10環烷基)、-O-(3-至7-員雜環烷基)、-NH-(C 6-C 10芳基)、-NH-(5-至10-員雜芳基)、-NH-(C 3-C 10環烷基)、或-NH-(3-至7-員雜環烷基)，其中該烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、環烷基、和雜環烷基係隨意地經一或多個R 1S取代； 各R 1S獨立地為側氧基、鹵素、-CN、-OH、-NH 2、  -NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、-S(C 1-C 6烷基)、     -SO 2(C 1-C 6烷基)、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 7環烷基、或3-至7-員雜環烷基； R 2為鹵素、-CN、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、   -N(C 1-C 6烷基) 2、-SH、-S(C 1-C 6烷基)、-SO 2(C 1-C 6烷基)、-S(C 6-C 10芳基)、-SO 2(C 6-C 10芳基)、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6烷氧基、C 6-C 10芳基、5-至10-員雜芳基、C 3-C 7環烷基、3-至7-員雜環烷基、-O-(C 6-C 10芳基)、-O-(5-至10-員雜芳基)、-O-(C 3-C 10環烷基)、-O-(3-至7-員雜環烷基)、-NH-(C 6-C 10芳基)、-NH-(5-至10-員雜芳基)、-NH-(C 3-C 10環烷基)、或-NH-(3-至7-員雜環烷基)，其中該烷基、烯基、芳基、雜芳基、環烷基、和雜環烷基係隨意地經一或多個R 2S取代； 各R 2S獨立地為側氧基、鹵素、-CN、-OH、-NH 2、  -NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、-S(C 1-C 6烷基)、     -SO 2(C 1-C 6烷基)、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 7環烷基、或3-至7-員雜環烷基； 各R 3獨立地為鹵素、-CN、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、或C 1-6烷氧基； R 4a為H、鹵素、-CN、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、或C 1-6烷氧基； R 4b為H、鹵素、-CN、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、或C 1-6烷氧基； n為0、1、2或3； m為0、1、2、3、4或5；及 p為0、1、2、或3。
  6. 如請求項1之化合物，其中該化合物具有式(III)：
    Figure 03_image011
    或其醫藥上可接受的鹽，其中： X為-C(R X1) 3、-OR X2、或-N(R X2) 2； Y為-(C(R Y) 2) m-、-O-(C(R Y) 2) m-、-(C(R Y) 2) m-O-、   -N(R Y)-(C(R Y) 2) m-、或-(C(R Y) 2) m-N(R Y)-； Z為-O-或-NR Z-； 各R X1獨立地為H、鹵素、-CN、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、或C 1-C 6烷氧基、或兩個R X1與彼等所連接之原子一起形成C 3-C 7環烷基或3-至7-員雜環烷基，其中該環烷基或雜環烷基係隨意地經下列一或多個取代：鹵素、-CN、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、或C 1-C 6烷氧基； 各R X2獨立地為H、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、或C 1-C 6鹵烷基、或兩個R X2與彼等所連接之原子一起形成3-至7-員雜環烷基，其中該雜環烷基係隨意地經下列一或多個取代：鹵素、-CN、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、或C 1-C 6烷氧基； 各R Y獨立地為H、鹵素、-CN、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、或C 1-6烷氧基； 各R Z為H、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、或C 1-C 6鹵烷基； R 1為-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、-S(C 1-C 6烷基)、-S(C 6-C 10芳基)、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6烷氧基、C 6-C 10芳基、5-至10-員雜芳基、C 3-C 7環烷基、3-至7-員雜環烷基、-O-(C 6-C 10芳基)、-O-(5-至10-員雜芳基)、-O-(C 3-C 10環烷基)、-O-(3-至7-員雜環烷基)、-NH-(C 6-C 10芳基)、-NH-(5-至10-員雜芳基)、-NH-(C 3-C 10環烷基)、或-NH-(3-至7-員雜環烷基)，其中該烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、環烷基、和雜環烷基係隨意地經一或多個R 1S取代； 各R 1S獨立地為側氧基、鹵素、-CN、-OH、-NH 2、  -NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、-S(C 1-C 6烷基)、     -SO 2(C 1-C 6烷基)、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 7環烷基、或3-至7-員雜環烷基； R 2為鹵素、-CN、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、   -N(C 1-C 6烷基) 2、-SH、-S(C 1-C 6烷基)、-SO 2(C 1-C 6烷基)、-S(C 6-C 10芳基)、-SO 2(C 6-C 10芳基)、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6烷氧基、C 6-C 10芳基、5-至10-員雜芳基、C 3-C 7環烷基、3-至7-員雜環烷基、-O-(C 6-C 10芳基)、-O-(5-至10-員雜芳基)、-O-(C 3-C 10環烷基)、-O-(3-至7-員雜環烷基)、-NH-(C 6-C 10芳基)、-NH-(5-至10-員雜芳基)、-NH-(C 3-C 10環烷基)、或-NH-(3-至7-員雜環烷基)，其中該烷基、烯基、芳基、雜芳基、環烷基、和雜環烷基係隨意地經一或多個R 2S取代； 各R 2S獨立地為側氧基、鹵素、-CN、-OH、-NH 2、  -NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、-S(C 1-C 6烷基)、     -SO 2(C 1-C 6烷基)、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 7環烷基、或3-至7-員雜環烷基； 各R 3獨立地為鹵素、-CN、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 1-C 6鹵烷基、或C 1-6烷氧基； R 4a為H、鹵素、-CN、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、或C 1-6烷氧基； R 4b為H、鹵素、-CN、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、或C 1-6烷氧基； n為0、1、2或3； m為0、1、2、3、4或5；及 p為0或1。
  7. 如前述請求項中任一項之化合物，其中Z為-NR Z-。
  8. 如前述請求項中任一項之化合物，其中Z為-NH-和R 1為-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、C 1-C 6烷基、5-至10-員雜芳基、C 3-C 7環烷基、3-至7-員雜環烷基、-NH-(C 3-C 10環烷基)、或-NH-(3-至7-員雜環烷基)，其中該烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、環烷基、和雜環烷基係隨意地經一或多個R 1S取代；及 各R 1S獨立地為鹵素、-CN、-OH、或C 1-C 6烷氧基。
  9. 如前述請求項中任一項之化合物，其中X為-C(R X1) 3或-N(R X2) 2。
  10. 如請求項1至8中任一項之化合物，其中X為-OR X2。
  11. 如前述請求項中任一項之化合物，其中X為
    Figure 03_image013
    、
    Figure 03_image015
    、-O(甲基)、
    Figure 03_image017
    、
    Figure 03_image019
    、
    Figure 03_image021
    、
    Figure 03_image023
    、
    Figure 03_image025
    、
    Figure 03_image027
    、
    Figure 03_image029
    、
    Figure 03_image031
    、
    Figure 03_image033
    ,
    Figure 03_image035
    、
    Figure 03_image037
    、
    Figure 03_image039
    、
    Figure 03_image041
    、
    Figure 03_image043
    、
    Figure 03_image045
    、
    Figure 03_image047
    、
    Figure 03_image049
    、
    Figure 03_image051
    、
    Figure 03_image053
    、
    Figure 03_image055
    、
    Figure 03_image057
    、
    Figure 03_image059
    、
    Figure 03_image061
    、或
    Figure 03_image063
    。
  12. 如前述請求項中任一項之化合物，其中Y為-(C(R Y) 2) m-。
  13. 如請求項1至11中任一項之化合物，其中Y為-O-(C(R Y) 2) m-、-(C(R Y) 2) m-O-、-N(R Y)-(C(R Y) 2) m-、或-(C(R Y) 2) m-N(R Y)-。
  14. 如前述請求項中任一項之化合物，其中Y為-CH 2-、-CH 2-O-、-O-CH 2-、-CF 2-、-CH 2-NH-、-NH-CH 2-、-CH 2-N(CH 2CF 3)-、或-N(CH 2-CF 3)-CH 2-。
  15. 如前述請求項中任一項之化合物，其中各R X1獨立地為H。
  16. 如前述請求項中任一項之化合物，其中各R X1獨立地為鹵素、-CN、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、或C 1-C 6烷氧基。
  17. 如前述請求項中任一項之化合物，其中兩個R X1與彼等所連接之原子一起形成C 3-C 7環烷基或3-至7-員雜環烷基，其中該環烷基或雜環烷基係隨意地經下列一或多個取代：鹵素、-CN、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、或C 1-C 6烷氧基。
  18. 如前述請求項中任一項之化合物，其中各R X2獨立地為H。
  19. 如前述請求項中任一項之化合物，其中各R X2獨立地為C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、或C 1-C 6鹵烷基。
  20. 如前述請求項中任一項之化合物，其中兩個R X2與彼等所連接之原子一起形成3-至7-員雜環烷基，其中該雜環烷基係隨意地經下列一或多個取代：鹵素、-CN、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、或C 1-C 6烷氧基。
  21. 如前述請求項中任一項之化合物，其中各R Y獨立地為H。
  22. 如前述請求項中任一項之化合物，其中各R Y獨立地為鹵素、-CN、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、或C 1-6烷氧基。
  23. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R Z為H。
  24. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R Z為C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、或C 1-C 6鹵烷基。
  25. 如前述請求項中任一項之化合物，其中Ar 1為C 6-芳基或5-或6-員雜芳基，其中該芳基或雜芳基係隨意地經一或多個R 3取代。
  26. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R 1為-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、-S(C 1-C 6烷基)、-S(C 6-C 10芳基)、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6烷氧基、C 6-C 10芳基、5-至10-員雜芳基、C 3-C 7環烷基、3-至7-員雜環烷基、-O-(C 6-C 10芳基)、-O-(5-至10-員雜芳基)、-O-(C 3-C 10環烷基)、-O-(3-至7-員雜環烷基)、-NH-(C 6-C 10芳基)、-NH-(5-至10-員雜芳基)、-NH-(C 3-C 10環烷基)、或-NH-(3-至7-員雜環烷基)。
  27. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R 1為C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、或C 1-C 6鹵烷基。
  28. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R 1為甲基、異丙基、乙基、-CF 3、-CHF 2、CH 2F、      -CF 2CH 3、-CF(CH 3) 2、環丙基、或氟環丙基。
  29. 如前述請求項中任一項之化合物，其中各R 1S獨立地為側氧基、鹵素、-CN、-OH、-NH 2、     -NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、-S(C 1-C 6烷基)、     -SO 2(C 1-C 6烷基)、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、或C 1-C 6烷氧基。
  30. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R 1S為鹵素。
  31. 如前述請求項中任一項之化合物，其中各R 1S獨立地為C 3-C 7環烷基或3-至7-員雜環烷基。
  32. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R 2為-CN、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6烷氧基、C 6-C 10芳基、5-至10-員雜芳基、C 3-C 7環烷基、3-至7-員雜環烷基、-O-(C 6-C 10芳基)、-O-(5-至10-員雜芳基)、-O-(C 3-C 10環烷基)、或-O-(3-至7-員雜環烷基)，其中該烷基、烯基、芳基、雜芳基、環烷基、和雜環烷基係隨意地經一或多個R 2S取代。
  33. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R 2為隨意地經一或多個R 2S取代之苯基。
  34. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R 2為
    Figure 03_image065
    、
    Figure 03_image067
    、
    Figure 03_image069
    、
    Figure 03_image071
    、
    Figure 03_image073
    、
    Figure 03_image075
    、
    Figure 03_image077
    、
    Figure 03_image079
    、
    Figure 03_image081
    、
    Figure 03_image083
    、-CN、
    Figure 03_image085
    、
    Figure 03_image087
    、
    Figure 03_image089
    、
    Figure 03_image091
    、
    Figure 03_image093
    、
    Figure 03_image095
    、
    Figure 03_image097
    、
    Figure 03_image099
    、
    Figure 03_image101
    、
    Figure 03_image103
    、
    Figure 03_image105
    、
    Figure 03_image107
    、或
    Figure 03_image109
    。
  35. 如前述請求項中任一項之化合物，其中各R 2S獨立地為側氧基、鹵素、-CN、-OH、-NH 2、     -NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、-S(C 1-C 6烷基)、     -SO 2(C 1-C 6烷基)、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、或C 1-C 6烷氧基。
  36. 如前述請求項中任一項之化合物，其中各R 2S獨立地為C 3-C 7環烷基或3-至7-員雜環烷基。
  37. 如前述請求項中任一項之化合物，其中各R 3獨立地為鹵素、-CN、-OH、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、或-N(C 1-C 6烷基) 2。
  38. 如前述請求項中任一項之化合物，其中各R 3獨立地為C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、或C 1-6烷氧基。
  39. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R 4a為H。
  40. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R 4a為C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、或C 1-C 6鹵烷基。
  41. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R 4b為H。
  42. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R 4b為C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、或C 1-C 6鹵烷基。
  43. 如前述請求項中任一項之化合物，其中n為1或2。
  44. 如前述請求項中任一項之化合物，其中m為0、1、或2。
  45. 如前述請求項中任一項之化合物，其中p為0、1、或2。
  46. 如前述請求項中任一項之化合物，其中該化合物具有式(I-1)、(I-1a)、(I-1b)、(I-1c)、(I-2)、(I-2a)、(I-2b)、(I-2c)、(I-3)、(I-3a)、(I-3b)、(I-3c)、(II-1)、(II-1a)、(II-1b)、(II-1c)、(III-1)、(III-1a)、(III-1b)、或(III-1c)：
    Figure 03_image111
    、
    Figure 03_image113
    ；
    Figure 03_image115
    ；或
    Figure 03_image117
    、
    Figure 03_image119
    、
    Figure 03_image121
    ；
    Figure 03_image123
    ；或
    Figure 03_image125
    、
    Figure 03_image127
    、
    Figure 03_image129
    ；
    Figure 03_image131
    ；或
    Figure 03_image133
    、
    Figure 03_image135
    、
    Figure 03_image137
    ；
    Figure 03_image139
    ；或
    Figure 03_image141
    、
    Figure 03_image143
    、
    Figure 03_image145
    ；
    Figure 03_image147
    ；或
    Figure 03_image149
    ， 或其前驅藥、溶劑合物、或醫藥上可接受的鹽，其中q為0、1、2、3、4或5。
  47. 如前述請求項中任一項之化合物，其係選自表1或表4中所述之化合物及其前驅藥和醫藥上可接受的鹽。
  48. 如前述請求項中任一項之化合物，其係選自化合物編號21、59、129、144、145、154、和175，及其醫藥上可接受的鹽。
  49. 一種醫藥組成物，其包含如請求項1至48中任一項之化合物或其醫藥上可接受的鹽，和醫藥上可接受的稀釋劑或載體。
  50. 如請求項49之醫藥組成物，其中該化合物係選自表1中所述之化合物。
  51. 一種調節食慾激素-2受體活性之方法，其包含使細胞與有效量的如請求項1至48中任一項之化合物或其醫藥上可接受的鹽接觸；隨意地該活性為體外或體內。
  52. 一種治療或預防有需要之個體的疾病或病症之方法，其包含將治療有效量的如請求項1至48中任一項之化合物或其醫藥上可接受的鹽、或如請求項49或請求項50之醫藥組成物投予至該個體。
  53. 如請求項1至48中任一項之化合物或其醫藥上可接受的鹽、或如請求項49或請求項50之醫藥組成物，其係用於調節食慾激素-2受體活性；隨意地，該活性為體外或體內。
  54. 如請求項1至48中任一項之化合物、或如請求項49或請求項50之醫藥組成物，其係用於治療或預防疾病或病症。
  55. 一種如請求項1至48中任一項之化合物或其醫藥上可接受的鹽之用途，其係用於製造供調節食慾激素-2受體活性之藥物；隨意地，該活性為體外或體內。
  56. 一種如請求項1至48中任一項之化合物或其醫藥上可接受的鹽之用途，其係用於製造供治療或預防疾病或病症之藥物。
  57. 如請求項51至56中任一項之方法、化合物、醫藥組成物、或用途，其中該疾病或病症係與所涉及之食慾激素受體有關。
  58. 如請求項51至57中任一項之方法、化合物、醫藥組成物、或用途，其中該疾病或病症係與所涉及之食慾激素-2受體有關。
  59. 如請求項51至58中任一項之方法、化合物、醫藥組成物、或用途，其中該疾病或病症為猝睡症、嗜睡症、神經退化性疾病、神經疾病、罕見遺傳疾病的症狀、精神障礙、心理健康障礙、晝夜節律障礙、代謝症候群、骨質疏鬆症、心臟衰竭、昏迷、或促進麻醉甦醒。
  60. 如請求項51至58中任一項之方法、化合物、醫藥組成物、或用途，其中該疾病或病症為猝睡症、特發性嗜睡症、或睡眠呼吸中止。
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