TW202102474A - 吡咯化合物 - Google Patents

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桑德琳 范德維爾
大衛 伯納德 史密斯
里歐尼德 畢戈曼
弗來德米爾 瑟里布萊恩尼
雷蒙德 Ｆ 辛納茲
法蘭克 安布勒德
麗達 貝瑟特
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Abstract

本文提供式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽、包括本文描述之化合物之醫藥組合物(包括本文描述之化合物之醫藥上可接受之鹽)及其合成方法。本文亦提供以式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽治療疾病及/或病症之方法。

Description

吡咯化合物
本申請案係關於化學、生物化學及醫學之領域。本文揭示式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽、包括本文描述之化合物(包括本文描述之化合物之醫藥上可接受之鹽)之醫藥組合物及其合成方法。本文亦揭示以式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽治療疾病及/或病症之方法。
B型肝炎病毒(HBV)係DNA病毒及嗜肝DNA病毒科(Hepadnaviridae)家族之成員。HBV全球感染超過3億，且為肝癌及肝疾病(諸如慢性肝炎、肝硬化及肝細胞癌)之病原體。儘管存在經批准用於藉由增強免疫系統或減緩HBV病毒之複製治療HBV之藥物，但HBV由於與該等經批准之藥物中之各者相關聯之缺點而仍為一個問題。
本文揭示之一些實施例係關於式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。
本文揭示之一些實施例係關於可含有有效量之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之醫藥組合物。
本文描述之一些實施例係關於治療HBV及/或HDV感染之方法，其可包括向經識別為罹患HBV及/或HDV感染之個體投與有效量之如本文描述之化合物或其醫藥上可接受之鹽，或包括有效量之如本文描述之化合物或其醫藥上可接受之鹽之醫藥組合物。本文描述之其他實施例係關於如本文描述之化合物或其醫藥上可接受之鹽，或包括有效量之如本文描述之化合物或其醫藥上可接受之鹽之醫藥組合物用於治療HBV及/或HDV感染。
本文揭示之一些實施例係關於抑制HBV及/或HDV之複製之方法，其可包括使經HBV及/或HDV感染之細胞與有效量之如本文描述之化合物或其醫藥上可接受之鹽，或包括有效量之如本文描述之化合物或其醫藥上可接受之鹽之醫藥組合物接觸。本文描述之其他實施例係關於如本文描述之化合物或其醫藥上可接受之鹽，或包括有效量之如本文描述之化合物或其醫藥上可接受之鹽之醫藥組合物用於抑制HBV及/或HDV複製。
此等為下文中更詳細描述之其他實施例。
(例如)在如隨本申請案申請之申請數據表或請求中識別為國外或國內優先權之任何及所有申請案係根據37 CFR 1.57及規則4.18及20.6以引用之方式併入本文中，包括2019年4月3日申請之美國臨時申請案第62/828919號及2019年11月8日申請之62/932686。
HBV係具有約3.2千鹼基(kb)對之部分雙股環狀DNA，並分為八個基因型(A至H)。已更詳細研究HBV複製途徑。T.J. Liang, Hepatology (2009) 49(5 Suppl):S13-S21。複製之一部分包括共價閉合環(cccDNA)形式之形成。該cccDNA之存在產生宿主有機體整個生命週期中病毒再度出現之風險。HBV攜帶者可傳播該疾病多年。估計3億人患有B型肝炎病毒感染，及據估計全球每年超750,000人死於B型肝炎。另外，免疫抑制之個體或正經歷化療之個體係尤其處於重新啟動HBV感染之風險下。HBV可為急性及/或慢性的。急性HBV感染可為無症狀的或以症狀性急性肝炎存在。
HBV可由血液、精液及/或其他體液傳播。此可通過直接血液-對-血液接觸、無保護性行為、共用針頭及在分娩過程期間自經感染之母親至其嬰兒發生。HBV表面抗原(HBsAg)最長用於篩選此感染之存在。當前可用之藥物無法治癒HBV及/或HDV感染。當然，該等藥物抑制病毒之複製。
D型肝炎病毒(HDV)係DNA病毒，亦在病毒之嗜肝DNA病毒科家族中。HDV僅在HBV存在下可傳播。HDV之傳播途徑係類似於彼等針對HBV者。HDV之傳播可經由與HBV同時感染(共感染)發生或此外經由慢性B型肝炎或B型肝炎攜帶者狀態(重複感染)發生。相較於經HBV單獨感染，與HDV之重複感染及共感染兩者均導致更嚴重之併發症。此等併發症包括急性感染中正經歷肝衰竭之更大可能性及肝硬化之快速進展，及慢性感染中發展肝癌之增加之風險。與B型肝炎組合，D型肝炎具有所有肝炎感染中最高之死亡率，為20%。目前尚無針對D型肝炎之治癒方法或疫苗。定義
除非本文另有定義，否則本文使用之所有技術及科學術語具有與一般技術者通常瞭解之含義相同之含義。除非本文另有規定，否則本文引用之所有專利案、申請案、公開申請案及其他公開案係以全文引用之方式併入本文中。除非本文另有規定，否則在針對本文術語存在複數個定義之情況下，以彼等此部分中者為準。
每當將基團描述為「視需要經取代」時，該基團可未經取代或經本文指示之取代基中之一或多者取代。同樣地，當將基團描述為「未經取代或經取代」時，若經取代，則該(等)取代基可選自本文指示之取代基中之一或多者。若未指示取代基，則意謂指示之「視需要經取代」或「經取代」之基團可經個別地且獨立地選自氘、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)、(雜環基)烷基、羥基、烷氧基、醯基、氰基、鹵素、硫羰基、O-胺甲醯基、N-胺甲醯基、O-硫胺甲醯基、N-硫胺甲醯基、C-醯胺基、N-醯胺基、S-磺醯胺基、N-磺醯胺基、C-羧基、O-羧基、異氰酸根、硫氰酸根、硝基、疊氮基、矽烷基、亞氧硫基、亞磺醯基、磺醯基、鹵烷基、鹵烷氧基、三鹵甲烷磺醯基、三鹵甲烷磺醯胺基、胺基、經單取代之胺基及經二取代之胺基之一或多個基團取代。
如本文使用，其中「a」及「b」為整數之「Ca 至Cb 」係指烷基、烯基或炔基中碳原子之數量，或環烷基、環烯基、芳基、雜芳基或雜環基之環中碳原子之數量。即，該烷基、烯基、炔基、環烷基之環、環烯基之環、芳基之環、雜芳基之環或雜環基之環可含有「a」至「b」個(包括性)碳原子。因此，例如，「C1 至C4 烷基」係指具有1至4個碳之所有烷基，即，CH3 -、CH3 CH2 -、CH3 CH2 CH2 -、(CH3 )2 CH-、CH3 CH2 CH2 CH2 -、CH3 CH2 CH(CH3 )-及(CH3 )3 C-。若關於烷基、烯基、炔基、環烷基環烯基、芳基、雜芳基或雜環基未指定「a」及「b」，則假定此等定義中描述之最廣泛範圍。
如本文使用，「烷基」係指直鏈或分支鏈烴鏈，其包含完全飽和(無雙鍵或三鍵)之烴基。該烷基可具有1至20個碳原子(每當其出現在本文中，諸如「1至20」之數值範圍係指在給定範圍內之各整數；例如，「1至20個碳原子」意謂儘管在未指定數值範圍之情況下，本定義亦涵蓋術語「烷基」之出現，但該烷基可包含1個碳原子、2個碳原子、3個碳原子等，多達及包括20個碳原子)。該烷基亦可為具有1至10個碳原子之中型烷基。該烷基亦可為具有1至6個碳原子之含碳數較低之烷基。化合物之烷基可指定為「C1 -C4 烷基」或類似名稱。僅以實例說明之，「C1 -C4 烷基」指示烷基鏈中存在一至四個碳原子，即，該烷基鏈係選自甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基及第三丁基。典型之烷基包括(但不限於)甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三丁基、戊基及己基。該烷基可經取代或未經取代。
如本文使用，「烯基」係指直鏈或分支鏈烴鏈中含有一或多個雙鍵之烷基。烯基之長度可變化。例如，該烯基可為C2-4 烯基、C2-6 烯基或C2-8 烯基。烯基之實例包括丙二烯基、乙烯基甲基及乙烯基。烯基可未經取代或經取代。
如本文使用，「炔基」係指直鏈或分支鏈烴鏈中含有一或多個三鍵之烷基。炔基之長度可變化。例如，該炔基可為C2-4 炔基、C2-6 炔基或C2-8 炔基。炔基之實例包括乙炔基及丙炔基。炔基可未經取代或經取代。
如本文使用，「環烷基」係指完全飽和(無雙鍵或三鍵)之單環或多環烴環系統。當包含兩個或更多個環時，該等環可以稠合方式連接在一起。環烷基之環中可含有3至10個原子、環中可含有3至8個原子或環中可含有3至6個原子。環烷基可未經取代或經取代。典型之環烷基包括(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及環辛基。
如本文使用，「環烯基」係指單環或多環烴環系統，其至少一個環中含有一或多個雙鍵；儘管，若存在多於一個，但所有環中雙鍵均無法形成完全離域π電子系統(否則如本文定義，該基團可為「芳基」)。當包含兩個或更多個環時，該等環可以稠合方式連接在一起。環烯基之環可含有3至10個原子或環可含有3至8個原子。環烯基可未經取代或經取代。
如本文使用，「芳基」係指碳環形(全部為碳)單環或多環芳環系統(包括稠環系統，其中兩個碳環共用一個化學鍵)，其所有環中具有完全離域π電子系統。芳基中碳原子之數量可變化。例如，該芳基可為C6 -C14 芳基、C6 -C10 芳基或C6 芳基。芳基之實例包括(但不限於)苯、萘及薁。芳基可經取代或未經取代。
如本文使用，「雜芳基」係指單環、雙環及三環芳環系統(具有完全離域π電子系統之環系統)，其(等)含有一或多個雜原子(例如，1至5個雜原子)，即，除碳外之元素，包括(但不限於)氮、氧及硫。雜芳基之環中之原子數量可變化。例如，該雜芳基之環可含有4至14個原子、環可含有5至10個原子或環可含有5至6個原子。此外，術語「雜芳基」包括稠環系統，其中兩個環諸如至少一個芳環及至少一個雜芳環，或至少兩個雜芳環共用至少一個化學鍵。雜芳環之實例包括(但不限於)呋喃、呋咱(furazan)、噻吩、苯并噻吩、酞嗪、吡咯、噁唑、苯并噁唑、1,2,3-噁二唑、1,2,4-噁二唑、噻唑、1,2,3-噻二唑、1,2,4-噻二唑、苯并噻唑、咪唑、苯并咪唑、吲哚、吲唑、吡唑、苯并吡唑、異噁唑、苯并異噁唑、異噻唑、三唑、苯并三唑、噻二唑、四唑、吡啶、噠嗪、嘧啶、吡嗪、嘌呤、蝶啶、喹啉、異喹啉、喹唑啉、喹喔啉、噌啉及三嗪。雜芳基可經取代或未經取代。
如本文使用，「雜環基」係指單環、雙環及三環環系統，其中碳原子連同1至5個雜原子一起構成該環系統。雜環可視需要含有一或多個不飽和鍵，方式為使得然而所有環中不出現完全離域π電子系統。雜環基之環中之原子數量可變化。例如，該雜環基之環可含有4至14個原子、環可含有5至10個原子或環可含有5至6個原子。該(等)雜原子係除碳外之元素，包括(但不限於)氧、硫及氮。雜環可進一步含有一或多個羰基或硫羰基官能基，以便於使該定義包括側氧基-系統及硫-系統諸如內醯胺、內酯、環狀醯亞胺、環狀硫醯亞胺及環狀胺甲酸酯。當包含兩個或更多環時，該等環可以稠合方式連接。另外，雜環基中之任何氮可經季銨化。雜環基可未經取代或經取代。此等雜環基之實例包括(但不限於) 1,3-二噁英、1,3-二噁烷、1,4-二噁烷、1,2-二氧戊環、1,3-二氧戊環、1,4-二氧戊環、1,3-氧硫雜環己烷、1,4-氧硫雜環己二烯、1,3-氧硫環戊烷、1,3-二硫雜環戊二烯、1,3-二硫雜環戊烷、1,4-氧硫雜環己烷、四氫-1,4-噻嗪、2H-1,2-噁嗪、馬來醯亞胺、琥珀醯亞胺、巴比妥酸、硫巴比妥酸、二側氧基哌嗪、乙內醯脲、二氫尿嘧啶、三氧雜環己烷、六氫-1,3,5-三嗪、咪唑啉、咪唑啶、異噁唑啉、異噁唑啶、噁唑啉、噁唑啶、噁唑啶酮、噻唑啉、噻唑啶、嗎啉、環氧乙烷、哌啶N-氧化物、哌啶、哌嗪、吡咯啶、吡咯啶酮(pyrrolidone)、吡咯啶酮(pyrrolidione)、4-哌啶酮、吡唑啉、吡唑啶、2-側氧基吡咯啶、四氫哌喃、4H-哌喃、四氫硫哌喃、噻嗎啉、噻嗎啉亞碸、噻嗎啉碸及其等苯并稠合之類似物(例如，苯咪唑啶酮、四氫喹啉及3,4-亞甲基二氧基苯基)。
如本文使用，「芳基(烷基)」係指作為取代基，經由含碳數較低之伸烷基連接之芳基。芳基(烷基)之含碳數較低之伸烷基及芳基可經取代或未經取代。實例包括(但不限於)苯甲基、2-苯基(烷基)、3-苯基(烷基)及萘基(烷基)。
如本文使用，「雜芳基(烷基)」係指作為取代基，經由含碳數較低之伸烷基連接之雜芳基。雜芳基(烷基)之含碳數較低之伸烷基及雜芳基可經取代或未經取代。實例包括(但不限於) 2-噻吩基(烷基)、3-噻吩基(烷基)、呋喃基(烷基)、噻吩基(烷基)、吡咯基(烷基)、吡啶基(烷基)、異噁唑基(烷基)、咪唑基(烷基)及其等苯并稠合類似物。
「(雜環基)烷基」係指作為取代基，經由含碳數較低之伸烷基連接之雜環基。雜環基(烷基)之含碳數較低之伸烷基及雜環基可經取代或未經取代。實例包括(但不限於)四氫-2H-哌喃-4-基(甲基)、哌啶-4-基(乙基)、哌啶-4-基(丙基)、四氫-2H-硫哌喃-4-基(甲基)及1,3-噻嗪烷-4-基(甲基)。
「含碳數較低之伸烷基」係直鏈-CH2 -連繫基團，形成鍵以經由其等末端碳原子連接分子片段。實例包括(但不限於)亞甲基         (-CH2 -)、伸乙基(-CH2 CH2 -)、伸丙基(-CH2 CH2 CH2 -)及伸丁基              (-CH2 CH2 CH2 CH2 -)。含碳數較低之伸烷基可藉由以在「經取代」之定義下列舉之取代基代替該含碳數較低之伸烷基之一或多個氫而經取代。
如本文使用，「烷氧基」係指式-OR，其中R係如本文定義之烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)或雜環基(烷基)。烷氧基之非限制性清單係甲氧基、乙氧基、正丙氧基、1-甲基乙氧基(異丙氧基)、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、苯氧基及苯甲醯氧基。烷氧基可經取代或未經取代。
如本文使用，「醯基」係指作為取代基，經由羰基連接之氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)或雜環基(烷基)。實例包括甲醯基、乙醯基、丙醯基、苯甲醯基及丙烯醛基。醯基可經取代或未經取代。
如本文使用，「羥烷基」係指其中氫原子中之一或多者係經羥基置換之烷基。例示性羥烷基包括(但不限於)羥甲基、1-羥乙基、2-羥乙基、3-羥丙基、2-羥丙基及2,2-二羥乙基。羥烷基可經取代或未經取代。
如本文使用，「鹵烷基」係指其中氫原子中之一或多者係經鹵素置換之烷基(例如，單鹵烷基、二鹵烷基及三鹵烷基)。此等基團包括(但不限於)氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1-氯-2-氟甲基及2-氟異丁基。鹵烷基可經取代或未經取代。
如本文使用，「鹵烷氧基」係指其中氫原子中之一或多者係經鹵素置換之O-烷基(例如，單鹵烷氧基、二鹵烷氧基及三鹵烷氧基)。此等基團包括(但不限於)氯甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、1-氯-2-氟甲氧基及2-氟異丁氧基。鹵烷氧基可經取代或未經取代。
「亞氧硫基」係指「-SR」基團，其中R可為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)或雜環基(烷基)。亞氧硫基可經取代或未經取代。
「亞磺醯基」係指「-S(=O)-R」基團，其中R可與關於亞氧硫基定義相同。亞磺醯基可經取代或未經取代。
「磺醯基」係指「SO2 R」基團，其中R可與關於亞氧硫基定義相同。磺醯基可經取代或未經取代。
「O-羧基」係指「RC(=O)O-」基團，其中R可為如本文定義之氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)或雜環基(烷基)。O-羧基可經取代或未經取代。
術語「酯」及「C-羧基」係指「-C(=O)OR」基團，其中R可與關於O-羧基定義相同。酯及C-羧基可經取代或未經取代。
「硫羰基」係指「-C(=S)R」基團，其中R可與關於O-羧基定義相同。硫羰基可經取代或未經取代。
「三鹵甲烷磺醯基」係指「X3 CSO2 -」基團，其中各X係鹵素。
「三鹵甲烷磺醯胺基」係指「X3 CS(O)2 N(RA )-」基團，其中各X係鹵素，及RA 係氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)或雜環基(烷基)。
如本文使用之術語「胺基」係指-NH2 基團。
如本文使用，術語「羥基」係指-OH基團。
「氰基」係指「-CN」基團。
如本文使用之術語「疊氮基」係指-N3 基團。
「異氰酸根」係指「-NCO」基團。
「硫氰酸根」係指「-CNS」基團。
「異硫氰酸根」係指「-NCS」基團。
「巰基」係指「-SH」基團。
「羰基」係指C=O基團。
「S-磺醯胺基」係指「-SO2 N(RA RB )」基團，其中RA 及RB 可獨立地係氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)或雜環基(烷基)。S-磺醯胺基可經取代或未經取代。
「N-磺醯胺基」係指「RSO2 N(RA )-」基團，其中R及RA 可獨立地係氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)或雜環基(烷基)。N-磺醯胺基可經取代或未經取代。
「O-胺甲醯基」係指「-OC(=O)N(RA RB )」基團，其中RA 及RB 可獨立地係氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)或雜環基(烷基)。O-胺甲醯基可經取代或未經取代。
「N-胺甲醯基」係指「ROC(=O)N(RA )-」基團，其中R及RA 可獨立地係氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)或雜環基(烷基)。N-胺甲醯基可經取代或未經取代。
「O-硫胺甲醯基」係指「-OC(=S)-N(RA RB )」基團，其中RA 及RB 可獨立地係氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)或雜環基(烷基)。O-硫胺甲醯基可經取代或未經取代。
「N-硫胺甲醯基」係指「ROC(=S)N(RA )-」基團，其中R及RA 可獨立地係氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)或雜環基(烷基)。N-硫胺甲醯基可經取代或未經取代。
「C-醯胺基」係指「-C(=O)N(RA RB )」基團，其中RA 及RB 可獨立地係氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)或雜環基(烷基)。C-醯胺基可經取代或未經取代。
「N-醯胺基」係指「RC(=O)N(RA )-」基團，其中R及RA 可獨立地係氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)或雜環基(烷基)。N-醯胺基可經取代或未經取代。
如本文使用之術語「鹵素原子」或「鹵素」意謂元素週期表第7族之輻射穩定原子中之任何一者，諸如氟、氯、溴及碘。
如本文使用，術語「α-胺基酸」係指任何胺基酸(標準及非標準胺基酸兩者)。合適之α-胺基酸之實例包括(但不限於)丙胺酸、天冬醯胺酸、天冬胺酸、半胱胺酸、麩胺酸、麩醯胺酸、甘胺酸、脯胺酸、絲胺酸、酪胺酸、精胺酸、組胺酸、異白胺酸、白胺酸、離胺酸、甲硫胺酸、苯丙胺酸、羥丁胺酸、色胺酸及纈胺酸。
如本文使用，術語「磷酸酯」係以如熟習此項技術者瞭解之其一般含義使用，且包括
Figure 02_image003
連同其質子化形式(例如，
Figure 02_image005
及
Figure 02_image007
)一起。
在未指定取代基數量(例如鹵烷基)之情況下，可存在一或多個取代基。例如，「鹵烷基」可包括相同或不同鹵素中之一或多者。作為另一實例，「C1 -C3 烷氧基苯基」可包括含有一、二或三個原子之相同或不同烷氧基中之一或多者。
如本文使用，除非本文另有指示，否則任何保護基、胺基酸及其他化合物之縮寫係符合其等常見用法、公認縮寫或IUPAC-IUB生化命名委員會(參見，Biochem. 11:942-944 (1972))。
術語「醫藥上可接受之鹽」係指對投與化合物之有機體不引起明顯刺激且不消除該化合物之生物活性及性質之該化合物之鹽。在一些實施例中，該鹽係該化合物之酸加成鹽。醫藥上之鹽可藉由使化合物與無機酸諸如氫鹵酸(例如，鹽酸或氫溴酸)、硫酸、硝酸及磷酸反應獲得。醫藥上之鹽亦可藉由使化合物與有機酸諸如脂族或芳族羧酸或磺酸例如甲酸、乙酸、琥珀酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、菸鹼酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸或萘磺酸反應獲得。醫藥上之鹽亦可藉由使化合物與鹼反應以形成鹽獲得，該鹽諸如銨鹽、鹼金屬鹽(諸如鈉或鉀鹽)、鹼土金屬鹽(諸如鈣或鎂鹽)、有機鹼(諸如二環己基胺、N-甲基-D-葡萄糖胺、三(羥甲基)甲基胺、C1 -C7 烷基胺、環己基胺、三乙醇胺、乙二胺)之鹽，及與胺基酸(諸如精胺酸及離胺酸)之鹽。
除非本文另有明確規定，否則本申請案中使用之術語及片語及其變更，尤其在隨附申請專利範圍中，應視為開放式而非限制性的。作為前述之實例，術語「包括」應解讀為意謂「包括而在無限制下」、「包括(但不限於)」或類似物；如本文使用之術語「包含」係與「包括」、「含有」或「其中」同義及為包括性或開放式的且不排除額外、未列舉之元素或方法步驟；術語「具有」應解釋為「具有至少」；術語「包括」應解釋為「包括但不限於」；術語「實例」係用於提供討論中之項目之例示性實例，非其詳盡或限制性清單。另外，術語「包含」應解釋為與片語「具有至少」或「包括至少」同義。在用於化合物或組合物之內文中時，術語「包含」意謂該化合物或組合物包括至少本文列舉之特徵或組分，但亦可包括額外之特徵或組分。
關於大體上任何複數及/或單數術語在本文中之使用，熟習此項技術者可視需要根據內文及/或應用將複數解釋為單數及/或將單數解釋為複數。為清晰起見，本文可明確列舉各種單數/複數排列。不定冠詞「一」或「一個」不排除複數個。
應瞭解在具有一或多個對掌性中心之任何本文描述之化合物中，若未明確指示絕對立體化學，則各中心可獨立地具有(R)-構型或(S)-構型或其混合物。因此，本文提供之化合物可為對映體純、對映體富集、外消旋混合物、非對映體純、非對映體富集或立體異構混合物。另外，應瞭解在具有產生可定義為E或Z之幾何異構體之一或多個雙鍵之任何本文描述之化合物中，各雙鍵可獨立地為E或Z，其混合物。同樣地，應瞭解在任何本文描述之化合物中，亦意欲包括所有互變異構形式。
應瞭解在本文揭示之化合物具有空化合價之情況下，則該等化合價待以氫或其同位素(例如，氫-1 (氕)及氫-2 (氘))填滿。
應瞭解本文描述之化合物可經同位素標記。經同位素(諸如氘)取代可提供由更大之代謝穩定性諸如例如增加之活體內半衰期或減少之劑量需求產生之某些治療優勢。如化合物結構中表示之各化學元素可包括該元素之任何同位素。例如，在化合物結構中，氫原子可經明確揭示或瞭解為存在該化合物中。在氫原子可存在之化合物之任何位置，該氫原子可為氫之任何同位素，包括(但不限於)氫-1 (氕)及氫-2 (氘)。因此，除非內文另有明確指示，否則本文對化合物之參考包含所有可能之同位素形式。
在提供值之範圍之情況下，應瞭解上限及下限，及在該範圍之上限與下限之間的各中間值係包含於實施例內。化合物
本文揭示之一些實施例係關於式(I)化合物，或其醫藥上可接受之鹽：
Figure 02_image009
(I) 其中：R1 可為未經取代或經取代之C2 烯基、未經取代或經取代之C2 炔基、未經取代之C1-4 鹵烷基、未經取代或經取代之單環雜芳基、未經取代或經取代之雙環雜芳基或未經取代或經取代之單環雜環基，其中當C2 烯基、C2 炔基及單環雜芳基係經取代時，則該C2 烯基、C2 炔基及單環雜芳基可獨立地經選自鹵素、未經取代之C1-4 烷基、未經取代之C1-4 鹵烷基、未經取代之C1-4 羥烷基、未經取代之單環C3-6 環烷基及經羥基取代之單環C3-6 環烷基之一或多個取代基取代；R2 及R3 可獨立地選自氫、未經取代或經取代之C1-4 烷基、未經取代之C1-4 鹵烷基、未經取代或經取代之單環C3-6 環烷基、未經取代或經取代之單環3至6員雜環基、未經取代之C1-4 羥烷基及未經取代之C1-5 烷氧基烷基，其中當單環C3-6 環烷基及單環3至6員雜環基係經取代時，該單環C3-6 環烷基及單環3至6員雜環基可獨立地經選自鹵素或羥基之一或多個取代基取代，且其中當C1-4 烷基係經取代時，該C1-4 烷基係經選自由磷酸酯、O連接之α-胺基酸及O-羧基組成之群之一或多個取代基取代；或R2 及R3 可連同R2 及R3 結合之碳一起形成未經取代或經取代之單環C3-6 環烷基或未經取代或經取代之單環3至6員雜環基，其中當C3-6 環烷基及3至6員雜環基係經取代時，該C3-6 環烷基及3至6員雜環基可獨立地經選自鹵素及羥基之1或2個取代基取代；R4 及R5 可獨立地係氫、鹵素、未經取代之C1-4 烷基、氘化C1-4 烷基或未經取代之C2-4 烯基；R6 可為氫、未經取代之C1-4 烷基、氘化C1-4 烷基或未經取代之C3-4 烯基；且條件為R4 、R5 及R6 中之至少一者不為氫；或R5 可為氫、鹵素、未經取代之C1-4 烷基或未經取代之C2-4 烯基；及R4 及R6 可一起形成未經取代或經取代之5至6員雜環；X1 可為CRA 或N (氮)；R7a 、R7b 、R7c 及R7d 可獨立地係氫、鹵素、未經取代之C1-4 鹵烷基、氰基或未經取代之C1-4 烷氧基；R8 可為氫、-CH2 OC(=O)-(未經取代之C1-4 烷基)、-CH2 OC(=O)-O(未經取代之C1-4 烷基)、-CH2 -(α-胺基酸)或-CH2 -磷酸酯；及RA 可為氫、鹵素、未經取代之C1-4 鹵烷基或氰基。
各種基團可結合至式(I)之吡咯環。如本文提供，該吡咯環可結合氫、鹵素、未經取代之C1-4 烷基、氘化C1-4 烷基及/或未經取代之C2-4 烯基，條件為R4 、R5 及R6 中之至少一者不為氫。C1-4 烷基之實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基及第三丁基。在一些實施例中，R4 及R5 中之一者可為鹵素或未經取代之C1-4 烷基及/或R6 可為未經取代之C1-4 烷基。在其他實施例中，R4 及/或R5 可各獨立地係鹵素或未經取代之C1-4 烷基及/或R6 可為未經取代之C1-4 烷基。在又其他實施例中，R4 及R5 可各獨立地係鹵素或未經取代之C1-4 烷基及R6 可為未經取代之C1-4 烷基。在仍又其他實施例中，R4 、R5 及R6 中之一者可為未經取代之C1-4 烷基及R4 、R5 及R6 中之一者可為未經取代之C3-4 烯基。當R4 、R5 及R6 中之一者係氘化C1-4 烷基時，C1-4 烷基之一或多個氫可經氘置換。例如，R4 、R5 及R6 中之一者可為CH2 D、CHD2 、CD3 、CH2 CD3 、CD2 CD3 、CH2 CH2 CD3 、CH(CD3 )2 。在一些實施例中，R4 、R5 及R6 中之一者可為氘化C1-4 烷基，及R4 、R5 及R6 中之另兩者可為未經取代之C1-4 烷基。
在一些實施例中，R4 可為氫；R5 可為氫；及R6 可為未經取代之C1-4 烷基。在其他實施例中，R4 可為鹵素；R5 可為氫；及R6 可為未經取代之C1-4 烷基。在又其他實施例中，R4 可為氫；R5 可為鹵素；及R6 可為未經取代之C1-4 烷基。在又其他實施例中，R4 可為氫；R5 可為未經取代之C1-4 烷基；及R6 可為未經取代之C3-4 烯基。
在一些實施例中，R4 可為氫；R5 可為鹵素；及R6 可為氫。在其他實施例中，R4 可為氫；R5 可為鹵素；及R6 可為氫。在又其他實施例中，R4 可為鹵素；R5 可為鹵素；及R6 可為氫。在仍又其他實施例中，R4 可為未經取代之C1-4 烷基；R5 可為氫；及R6 可為未經取代之C1-4 烷基。在一些實施例中，R4 可為未經取代之C1-4 烷基；R5 可為鹵素；及R6 可為未經取代之C1-4 烷基。在其他實施例中，R4 可為未經取代之C1-4 烷基；R5 可為未經取代之C1-4 烷基；及R6 可為未經取代之C1-4 烷基。在又其他實施例中，當R4 、R5 及/或R6 係未經取代之C1-4 烷基時，該未經取代之C1-4 烷基可為甲基。例如，R4 、R5 及R6 可各係甲基。在仍又其他實施例中，R4 可為氫；及R5 及R6 可各係未經取代之C1-4 烷基。在一些實施例中，R4 可為鹵素；及R5 及R6 可各係未經取代之C1-4 烷基。在其他實施例中，R5 可為鹵素；及R4 及R6 可各係未經取代之C1-4 烷基。在又其他實施例中，R4 及R5 可各係氫；及R6 可為未經取代之C1-4 烷基。在仍又實施例中，R4 可為氫；R5 可為鹵素；及R6 可為未經取代之C1-4 烷基。在一些實施例中，R4 及R5 可各係鹵素；及R6 可為未經取代之C1-4 烷基。在其他實施例中，R4 及R5 可各係未經取代之C1-4 烷基；及R6 可為氘化C1-4 烷基，諸如CD3 。
如本文提供，在一些實施例中，R5 可為氫、鹵素、未經取代之C1-4 烷基或未經取代之C2-4 烯基；及R4 及R6 可一起形成未經取代或經取代之5至6員雜環。例如，R4 及R6 可一起形成未經取代或經取代之
Figure 02_image011
或未經取代或經取代之
Figure 02_image013
，其中N*指示式(I)之吡咯基之氮。在一些實施例中，R5 可為氫；及R4 及R6 可一起形成未經取代或經取代之5至6員雜環諸如彼等本文描述者。在其他實施例中，R5 可為鹵素；及R4 及R6 可一起形成未經取代或經取代之5至6員雜環諸如彼等本文描述者。在又其他實施例中，R5 可為未經取代之C1-4 烷基；及R4 及R6 可一起形成未經取代或經取代之5至6員雜環諸如彼等本文描述者。在仍又其他實施例中，R5 可為未經取代之C2-4 烯基；及R4 及R6 可一起形成未經取代或經取代之5至6員雜環諸如彼等本文描述者。
包括X1 之6員芳環可為視需要經取代之苯基或視需要經取代之吡啶。當X1 係CRA 時，該6員環可為視需要經取代之苯基。當X1 係N (氮)時，該6員芳環可為視需要經取代之吡啶。如本文提供，包括X1 之6員芳環可經取代。當經取代時，該苯基及/或吡啶可經取代1、2或3或更多次。經取代之苯環可於對位經取代。另外或替代地，該苯環可於間位經取代。在一些實施例中，該苯環可於鄰位經取代。
在一些實施例中，X1 可為CH。在其他實施例中，X1 可為CRA 。當X1 係CRA 時，RA 可為非氫基團。例如，在一些實施例中，RA 可為鹵素(諸如F、Cl或Br)。在其他實施例中，RA 可為未經取代之C1-4 鹵烷基。合適之C1-4 鹵烷基包括(但不限於)-CHF2 、-CF3 、CH2 F、CHClF及CCl3 。在又其他實施例中，RA 可為氰基。在仍又其他實施例中，RA 可為未經取代之C1-4 烷氧基。實例C1-4 烷氧基包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基及第三丁氧基。
如本文描述，R7b 及/R7c 可為氫。與RA 一樣，R7b 及/R7c 可為非氫基團，諸如鹵素、未經取代之C1-4 鹵烷基、氰基及未經取代之C1-4 烷氧基。在一些實施例中，R7b 可為氫。在其他實施例中，R7b 可為鹵素(例如，F、Cl或Br)。在又其他實施例中，R7b 可為未經取代之C1-4 鹵烷基，諸如彼等本文描述者且包括-CHF2 、-CF3 及-CH2 F。在仍又其他實施例中，R7b 可為氰基。在一些實施例中，R7b 可為未經取代之C1-4 烷氧基，諸如彼等本文描述者。在一些實施例中，R7c 可為氫。在其他實施例中，R7c 可為鹵素，諸如F、Cl或Br。在又其他實施例中，R7c 可為未經取代之C1-4 鹵烷基，諸如-CHF2 、-CF3 、-CH2 F、-CHClF及-CCl3 。在仍又其他實施例中，R7c 可為氰基。在一些實施例中，R7c 可為未經取代之C1-4 烷氧基，例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基及第三丁氧基。
與包括X1 之6員芳環上之其他位置一樣，R7a 及/或R7d 可為氫或非氫基團。在一些實施例中，R7a 可為氫。在其他實施例中，R7a 可為鹵素，諸如F、Cl或Br。在又其他實施例中，R7a 可為未經取代之C1-4 鹵烷基，例如，-CHF2 、-CF3 、-CH2 F、-CHClF及-CCl3 。在仍又其他實施例中，R7a 可為氰基。在一些實施例中，R7a 可為未經取代之C1-4 烷氧基，包括(但不限於)彼等本文描述者。在一些實施例中，R7d 可為氫。在其他實施例中，R7d 可為鹵素(例如，F、Cl或Br)。在又其他實施例中，R7d 可為未經取代之C1-4 鹵烷基，包括(但不限於) -CHF2 、-CF3 、-CH2 F、-CHClF及-CCl3 。在仍又其他實施例中，R7d 可為氰基。在一些實施例中，R7d 可為未經取代之C1-4 烷氧基。例如，R7d 可為(例如)甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基或第三丁氧基。
在一些實施例中，RA 可為如本文描述之非氫基團；及R7b 或R7c 可為如本文描述之非氫基團。在其他實施例中，RA 可為如本文描述之非氫基團；R7b 或R7c 可為如本文描述之非氫基團；及R7a 及R7d 各係氫。在又其他實施例中，RA 可為如本文描述之非氫基團；R7b 及R7c 中之一者可為如本文描述之非氫基團，及R7b 及R7c 中之另一者為可為氫；及R7a 與R7d 各係氫。下列係包括X1 之6員芳環之實例：
Figure 02_image015
、
Figure 02_image017
、
Figure 02_image019
、
Figure 02_image021
及
Figure 02_image023
。
在一些實施例中，R2 及R3 可獨立地選自氫、未經取代或經取代之C1-4 烷基、未經取代之C1-4 鹵烷基、未經取代或經取代之單環C3-6 環烷基、未經取代或經取代之單環3至6員雜環基、未經取代之C1-4 羥烷基及未經取代之C1-5 烷氧基烷基，其中當單環C3-6 環烷基及單環3至6員雜環基係經取代時，該單環C3-6 環烷基及單環3至6員雜環基可獨立地經選自鹵素或羥基之一或多個取代基取代，且其中當C1-4 烷基係經取代時，該C1-4 烷基係經選自磷酸酯、O連接之α-胺基酸及O-羧基之一或多個取代基取代。在其他實施例中，R2 及R3 連同R2 及R3 結合之碳一起形成未經取代或經取代之單環C3-6 環烷基或未經取代或經取代之單環3至6員雜環基，其中當C3-6 環烷基及3至6員雜環基係經取代時，該C3-6 環烷基及3至6員雜環基係獨立地經選自鹵素及羥基之1或2個取代基取代。
R2 及R3 之取代基可係相同或不同的，或R2 及R3 可連同R2 及R3 結合之碳一起形成未經取代或經取代之單環C3-6 環烷基或未經取代或經取代之單環3至6員雜環基。在一些實施例中，R2 及R3 可各係氫。在其他實施例中，R2 及R3 可各係未經取代之C1-4 烷基。本文描述合適之未經取代之C1-4 烷基之實例。例如，R2 及R3 可各係甲基。
如本文描述，R2 及R3 可係不同的。作為一實例，R2 及R3 中之一者可為氫；及R2 及R3 中之另一者為可為未經取代之C1-4 烷基、未經取代之C1-4 鹵烷基、未經取代或經取代之單環C3-6 環烷基、未經取代或經取代之單環3至6員雜環基、未經取代之C1-4 羥烷基及未經取代之C1-5 烷氧基烷基。在一些實施例中，R2 及R3 中之一者可為氫；及R2 及R3 中之另一者為可為未經取代之C1-4 烷基，諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基及第三丁基。在其他實施例中，R2 及R3 中之一者可為氫；及R2 及R3 中之另一者為可為未經取代之C1-4 鹵烷基。本文描述例示性C1-4 鹵烷基，及包括(但不限於) -CHF2 、-CF3 、-CH2 F、-CHClF及-CCl3 。在又其他實施例中，R2 及R3 中之一者可為氫；及R2 及R3 中之另一者為可為未經取代或經取代之單環C3-6 環烷基。例如，R2 及R3 中之一者可為氫；及R2 及R3 中之另一者為可為未經取代之環丙基、未經取代之環丁基、未經取代之環戊基及未經取代之環己基；或R2 及R3 中之一者可為氫；及R2 及R3 中之另一者可為經取代之環丙基、經取代之環丁基、經取代之環戊基及經取代之環己基。當經取代時，經取代之單環C3-6 環烷基可經獨立地選自鹵素(F、Cl或Br)及羥基之取代基取代1、2或3或更多次。在一些實施例中，經取代之單環C3-6 環烷基可經1或2個鹵素取代。例如，R2 及R3 中之一者可為氫；及R2 及R3 中之另一者可為
Figure 02_image025
。在仍又其他實施例中，R2 及R3 中之一者可為氫；及R2 及R3 中之另一者可為未經取代或經取代之單環3至6員雜環基。各種單環3至6員雜環基適用於R2 /R3 。在一些實施例中，R2 及R3 中之一者可為氫；及R2 及R3 中之另一者可為未經取代之C1-4 羥烷基。作為一實例，R2 及R3 中之一者可為氫；及R2 及R3 中之另一者可為-CH2 OH。在其他實施例中，R2 及R3 中之一者可為氫；及R2 及R3 中之另一者可為未經取代之C1-5 烷氧基烷基。未經取代之C1-5 烷氧基烷基之實例包括-CH2 OCH3 、-CH2 CH2 OCH3 、-CH2 OCH2 CH3 、-CH2 CH2 OCH2 CH3 、-CH2 OCH(CH3 )2 、-CH2 OCH2 CH(CH3 )2 及-CH2 CH2 OCH(CH3 )2 。
前藥部分可存在於R2 及R3 中之一者。在一些實施例中，R2 及R3 中之一者可為未經取代之C1-4 烷基(例如，甲基)；及R2 及R3 中之另一者可為經取代之C1-4 烷基，其中該C1-4 烷基係經選自磷酸酯、O連接之α-胺基酸及O-羧基之一或多個取代基取代。合適之α-胺基酸描述於本文中及包括(但不限於)丙胺酸、天冬醯胺酸、天冬胺酸、半胱胺酸、麩胺酸、麩醯胺酸、甘胺酸、脯胺酸、絲胺酸、酪胺酸、精胺酸、組胺酸、異白胺酸、白胺酸、離胺酸、甲硫胺酸、苯丙胺酸、羥丁胺酸、色胺酸及纈胺酸。如本文使用，「-O連接之α-胺基酸」係指經由來自主鏈羧酸基團之羥基結合至指示部分之α-胺基酸。當α-胺基酸連接於-O連接之α-胺基酸中時，為來自其主鏈羧酸基團之羥基之一部分之氫係不存在的且該α-胺基酸係經由氧結合。在一些實施例中，在R2 或R3 之C1-4 烷基上經取代之-O連接之α-胺基酸可為-O-連接之-L-α-胺基酸。在其他實施例中，在R2 或R3 之C1-4 烷基上經取代之-O連接之α-胺基酸可為-O-連接之-D-α-胺基酸。本文關於R8 顯示-O-連接之-α-胺基酸之實例。作為前藥部分之另一實例，R2 或R3 之經取代之C1-4 烷基上可存在之前藥部分係O-羧基。在一些實施例中，R2 及R3 中之一者可為未經取代之C1-4 烷基(諸如甲基)；及R2 及R3 中之另一者可為O-羧基經取代之C1-4 烷基。例如，該O-羧基經取代之C1-4 烷基可具有結構-(CH2 )4 -OC(=O)(未經取代之C1-4 烷基)。如本文描述，R2 或R3 之C1-4 烷基可經磷酸酯取代。例如，當R2 或R3 係經磷酸酯取代之經取代之C1-4 烷基時，R2 或R3 可為-CH2 -O-P(=O)(O- )2 或-CH2 -O-P(=O)(OH)2 。
如本文提供，R2 及R3 可連同R2 及R3 結合之碳一起形成未經取代或經取代之單環C3-6 環烷基或未經取代或經取代之單環3至6員雜環基係經取代，該C3-6 環烷基及3至6員雜環基係獨立地經選自由鹵素及羥基組成之群之1或2個取代基取代。在一些實施例中，R2 及R3 可連同R2 及R3 結合之碳一起形成未經取代之單環C3-6 環烷基。在其他實施例中，R2 及R3 可連同R2 及R3 結合之碳一起形成經取代之單環C3-6 環烷基。該C3-6 環烷基可為未經取代或經取代之環丙基、未經取代或經取代之環丁基、未經取代或經取代之環戊基或未經取代或經取代之環己基。當C3-6 環烷基係經取代時，該C3-6 環烷基可經取代1、2或3或更多次。當存在2個或更多個取代基時，該等取代基可係全部相同的或可存在至少不同之取代基。例如，在一些實施例中，該C3-6 環烷基可經1或2個鹵素(諸如1或2個氟取代基)取代。在其他實施例中，該C3-6 環烷基可經羥基取代。例示性C3-6 環烷基包括未經取代之環丙基、未經取代之環丁基、未經取代之環戊基、未經取代之環己基、經氟取代之環丙基、經氟取代之環丁基、經氟取代之環戊基、經氟取代之環己基、經羥基取代之環丙基、經羥基取代之環丁基、經羥基取代之環戊基、經羥基取代之環己基、
Figure 02_image027
及
Figure 02_image029
。
在一些實施例中，R2 及R3 可連同R2 及R3 結合之碳一起形成未經取代之單環3至6員雜環基。在一些實施例中，R2 及R3 可連同R2 及R3 結合之碳一起形成經取代之單環3至6員雜環基。例如，R2 及R3 可連同R2 及R3 結合之碳一起形成未經取代或經取代之單環3員雜環基、未經取代或經取代之單環4員雜環基、未經取代或經取代之單環5員雜環基或未經取代或經取代之單環6員雜環基。在一些實施例中，R2 及R3 可連同R2 及R3 結合之碳一起形成未經取代之單環、含氧3至6員雜環基。在其他實施例中，R2 及R3 可連同R2 及R3 結合之碳一起形成未經取代之單環、含氮3至6員雜環基。合適之單環3至6員雜環基包括(但不限於)未經取代或經取代之氧雜環丁烷、未經取代或經取代之硫雜環丁烷、未經取代或經取代之
Figure 02_image031
、未經取代或經取代之
Figure 02_image033
、未經取代或經取代之
Figure 02_image035
、未經取代或經取代之
Figure 02_image037
、未經取代或經取代之
Figure 02_image039
及未經取代或經取代之
Figure 02_image041
。在一些實施例中，R2 及R3 可連同R2 及R3 結合之碳一起形成
Figure 02_image043
。
各種不飽和取代基可存在於R1 。如本文描述，R1 可係經取代或未經取代的。在一些實施例中，R1 可為未經取代之C2 烯基。在其他實施例中，R1 可為經取代之C2 烯基，其可經獨立地選自鹵素、未經取代之C1-4 鹵烷基未經取代之C1-4 羥烷基、未經取代之單環C3-6 環烷基及經羥基取代之單環C3-6 環烷基之一或多個取代基取代。在一些實施例中，R1 可為未經取代之C2 炔基。在其他實施例中，R1 可為經取代之C2 炔基。該C2 炔基可經獨立地選自鹵素、未經取代之C1-4 鹵烷基未經取代之C1-4 羥烷基、未經取代之單環C3-6 環烷基及經羥基取代之單環C3-6 環烷基之取代基取代一或多次。例如，該C2 炔基可經未經取代之單環C3-6 環烷基取代一次或該C2 炔基可經未經取代之C1-4 鹵烷基取代一次。在一些實施例中，R1 可為未經取代之C1-4 鹵烷基，例如，CF3 。
如本文描述，數個環狀部分可存在於R1 。在一些實施例中，R1 可為未經取代之單環雜芳基。在其他實施例中，R1 可為經取代之單環雜芳基。本文描述數個合適之單環雜芳基。在一些實施例中，R1 可為未經取代或經取代之含氮單環雜芳基，例如，R1 可為未經取代或經取代之1,2,3-三唑(諸如
Figure 02_image045
及
Figure 02_image047
)、未經取代或經取代之噻唑(例如，
Figure 02_image049
及
Figure 02_image051
)、未經取代或經取代之吡啶基(諸如
Figure 02_image053
、
Figure 02_image055
及
Figure 02_image057
)、未經取代或經取代之嘧啶(例如，
Figure 02_image059
及
Figure 02_image061
)、未經取代或經取代之吡唑(例如，
Figure 02_image063
、
Figure 02_image065
及
Figure 02_image067
)、未經取代或經取代之咪唑(諸如
Figure 02_image069
及
Figure 02_image071
)或未經取代或經取代之噁二唑(例如，
Figure 02_image073
)，其中本文顯示之結構中之各者可係未經取代或經取代的(包括其中氮上之氫可經非氫取代基置換)。在一些實施例中，R1 可為未經取代之雙環雜芳基。在其他實施例中，R1 可為經取代之雙環雜芳基。本文提供例示性雙環雜芳基，且包括苯并咪唑。在一些實施例中，R1 可為未經取代之單環雜環基。在其他實施例中，R1 可為經取代之單環雜環基。本文描述合適之單環雜環基之數個實例。在一些實施例中，R1 可為未經取代或經取代之2-側氧基-1H-吡啶基。當R1 之環狀部分係經取代時，可存在各種取代基。R1 之單環雜芳基上可存在之取代基之實例包括下列：未經取代之C1-4 烷基、未經取代之環丙基及未經取代之環丁基。
數個取代基可存在於R8 。在一些實施例中，R8 可為氫。在其他實施例中，R8 可為-CH2 OC(=O)-(未經取代之C1-4 烷基)。例如，R8 可為新戊醯氧基甲基(POM)。在又其他實施例中，R8 可為-CH2 OC(=O)-O(未經取代之C1-4 烷基)，諸如異丙氧基羰氧基甲基(POC)。在仍又其他實施例中，R8 可為-CH2 -(α-胺基酸)。合適之α-胺基酸包括(但不限於)丙胺酸、天冬醯胺酸、天冬胺酸、半胱胺酸、麩胺酸、麩醯胺酸、甘胺酸、脯胺酸、絲胺酸、酪胺酸、精胺酸、組胺酸、異白胺酸、白胺酸、離胺酸、甲硫胺酸、苯丙胺酸、羥丁胺酸、色胺酸及纈胺酸。當R8 包括α-胺基酸時，羧酸部分係連接至-CH2 -(α-胺基酸)之-CH2 之部分，且該羧酸之氫係不存在的。作為一些實例，R8 可為
Figure 02_image075
、
Figure 02_image077
、
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、
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、
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、
Figure 02_image109
及
Figure 02_image111
。在一些實施例中，R8 之-CH2 -(α-胺基酸)之-α-胺基酸可為L-α-胺基酸。在其他實施例中，R8 之-CH2 -(α-胺基酸)之-α-胺基酸可為D-α-胺基酸。在一些實施例中，R8 可為-CH2 -磷酸酯(
Figure 02_image113
)。
式(I)化合物連同其醫藥上可接受之鹽可具有各種結構。在一些實施例中，R1 可為未經取代或經取代之C2 烯基、未經取代或經取代之C2 炔基、未經取代或經取代之單環雜芳基、未經取代或經取代之雙環雜芳基或未經取代或經取代之單環雜環基，其中當C2 烯基、C2 炔基、未經取代之C1-4 鹵烷基及單環雜芳基係經取代時，該C2 烯基、C2 炔基及單環雜芳基係獨立地經選自鹵素、未經取代之C1-4 烷基、未經取代之C1-4 鹵烷基、未經取代之C1-4 羥烷基、未經取代之單環C3-6 環烷基及經羥基取代之單環C3-6 環烷基之一或多個取代基取代；R2 及R3 可獨立地選自氫、未經取代或經取代之C1-4 烷基、未經取代之C1-4 鹵烷基、未經取代或經取代之單環C3-6 環烷基、未經取代或經取代之單環3至6員雜環基、未經取代之C1-4 羥烷基及未經取代之C1-5 烷氧基烷基，其中當單環C3-6 環烷基及單環3至6員雜環基係經取代時，該單環C3-6 環烷基及單環3至6員雜環基係獨立地經選自鹵素或羥基之一或多個取代基取代，且其中當C1-4 烷基係經取代時，該C1-4 烷基係經選自磷酸酯、O連接之α-胺基酸及O-羧基之一或多個取代基取代，且條件為R2 及R3 中之至少一者不為氫；R4 及R5 可獨立地係氫、鹵素、未經取代之C1-4 烷基、氘化C1-4 烷基或未經取代之C2-4 烯基；R6 可為氫、未經取代之C1-4 烷基、氘化C1-4 烷基或未經取代之C3-4 烯基；且條件為R4 、R5 及R6 中之至少一者不為氫；X1 可為CRA 或N；R7a 、R7b 、R7c 及R7d 可獨立地係氫、鹵素、未經取代之C1-4 鹵烷基、氰基或未經取代之C1-4 烷氧基；R8 可為氫、-CH2 OC(=O)-(未經取代之C1-4 烷基)、-CH2 OC(=O)-O(未經取代之C1-4 烷基)、-CH2 -(α-胺基酸)或-CH2 -磷酸酯；及RA 可為氫、鹵素、未經取代之C1-4 鹵烷基或氰基。就此段而言，當R2 及R3 中之至少一者不為氫時，針對R2 及R3 提供下列：(1) R2 及R3 可各係未經取代之C1-4 烷基，諸如甲基，(2)經磷酸酯、O連接之α-胺基酸或O-羧基(例如，-O(C=O)(未經取代之C1-4 烷基)取代之C1-4 烷基，(3)未經取代之C1-4 鹵烷基(例如，CF3 )，(4)未經取代之環丙基及(5)未經取代之C1-4 羥烷基(諸如-CH2 OH)。
在其他實施例中，R1 可為未經取代或經取代之C2 烯基、未經取代或經取代之C2 炔基、未經取代或經取代之單環雜芳基、未經取代或經取代之雙環雜芳基或未經取代或經取代之單環雜環基，其中當C2 烯基、C2 炔基、未經取代之C1-4 鹵烷基及單環雜芳基係經取代時，該C2 烯基、C2 炔基及單環雜芳基係獨立地經選自鹵素、未經取代之C1-4 烷基、未經取代之C1-4 鹵烷基、未經取代之C1-4 羥烷基、未經取代之單環C3-6 環烷基及經羥基取代之單環C3-6 環烷基之一或多個取代基取代；R2 及R3 可連同R2 及R3 結合之碳一起形成未經取代或經取代之單環C3-6 環烷基或未經取代或經取代之單環3至6員雜環基，其中當C3-6 環烷基及3至6員雜環基係經取代時，該C3-6 環烷基及3至6員雜環基係獨立地經選自鹵素及羥基之1或2個取代基取代；R4 及R5 可獨立地係氫、鹵素、未經取代之C1-4 烷基、氘化C1-4 烷基或未經取代之C2-4 烯基；R6 可為氫、未經取代之C1-4 烷基、氘化C1-4 烷基或未經取代之C3-4 烯基；且條件為R4 、R5 及R6 中之至少一者不為氫；X1 可為CRA 或N；R7a 、R7b 、R7c 及R7d 可獨立地係氫、鹵素、未經取代之C1-4 鹵烷基、氰基或未經取代之C1-4 烷氧基；R8 可為氫、-CH2 OC(=O)-(未經取代之C1-4 烷基)、-CH2 OC(=O)-O(未經取代之C1-4 烷基)、-CH2 -(α-胺基酸)或-CH2 -磷酸酯；及RA 可為氫、鹵素、未經取代之C1-4 鹵烷基或氰基。如本文提供，R2 及R3 可連同R2 及R3 結合之碳一起形成未經取代之環丁基、經氟取代之環丁基、經羥基取代之環丁基或未經取代之氧雜環丁烷。
在又其他實施例中，R1 可為未經取代或經取代之C2 烯基、未經取代或經取代之C2 炔基、未經取代之C1-4 鹵烷基、未經取代或經取代之單環雜芳基、未經取代或經取代之雙環雜芳基或未經取代或經取代之單環雜環基，其中當C2 烯基、C2 炔基及單環雜芳基係經取代時，該C2 烯基、C2 炔基及單環雜芳基可獨立地經選自鹵素、未經取代之C1-4 烷基、未經取代之C1-4 鹵烷基、未經取代之C1-4 羥烷基、未經取代之單環C3-6 環烷基及經羥基取代之單環C3-6 環烷基之一或多個取代基取代；R2 及R3 可獨立地選自氫、未經取代或經取代之C1-4 烷基、未經取代之C1-4 鹵烷基、未經取代或經取代之單環C3-6 環烷基、未經取代或經取代之單環3至6員雜環基、未經取代之C1-4 羥烷基及未經取代之C1-5 烷氧基烷基，其中當單環C3-6 環烷基及單環3至6員雜環基係經取代時，該單環C3-6 環烷基及單環3至6員雜環基可獨立地經選自鹵素或羥基之一或多個取代基取代，且其中當C1-4 烷基係經取代時，該C1-4 烷基係經選自磷酸酯、O連接之α-胺基酸及O-羧基之一或多個取代基取代；或R2 及R3 可連同R2 及R3 結合之碳一起形成未經取代或經取代之單環C3-6 環烷基或未經取代或經取代之單環3至6員雜環基，其中當C3-6 環烷基及3至6員雜環基係經取代時，該C3-6 環烷基及3至6員雜環基可獨立地經選自鹵素及羥基之1或2個取代基取代；R5 可為氫、鹵素、未經取代之C1-4 烷基或未經取代之C2-4 烯基；且R4 及R6 可一起形成未經取代或經取代之5至6員雜環；X1 可為CRA 或N (氮)；R7a 、R7b 、R7c 及R7d 可獨立地係氫、鹵素、未經取代之C1-4 鹵烷基、氰基或未經取代之C1-4 烷氧基；R8 可為氫、-CH2 OC(=O)-(未經取代之C1-4 烷基)、-CH2 OC(=O)-O(未經取代之C1-4 烷基)、-CH2 -(α-胺基酸)或-CH2 -磷酸酯；及RA 可為氫、鹵素、未經取代之C1-4 鹵烷基或氰基。
式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之實例包括下列：
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及
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，或前述中之任何一者之醫藥上可接受之鹽。
式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之其他實例包括下列：
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及
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，或前述中之任何一者之醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，式(I)化合物或醫藥上可接受之鹽不可為下列化合物中之一或多者：
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及
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，或前述中之任何一者之醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，式(I)化合物或醫藥上可接受之鹽不可為WO 2017/156255中提供之化合物。在一些實施例中，R1 不可為經二氟取代之苯基。在一些實施例中，R1 不可為未經取代或經取代之四唑、未經取代或經取代之1,2,3-三唑及/或未經取代或經取代之咪唑。在一些實施例中，X1 不可為CRA ，其中RA 係鹵素(諸如F)；及R7B 不可為鹵素(諸如F或Cl)。在一些實施例中，RA 、R7a 、R7b 、R7c 及R7d 中之至少一者係未經取代之C1-4 鹵烷基，例如，CF3 。在一些實施例中，R4 及R5 中之至少一者係鹵素。在一些實施例中，R4 、R5 及R6 中之至少一者係氫。合成
式(I)化合物連同彼等本文描述者一起可以各種方式製備。本文顯示及描述用於製備式(I)化合物之一般合成途徑連同用於合成本文描述之化合物之初始材料之一些實例。本文顯示及描述之途徑係僅說明性的且無意亦不應將其等解釋為以任何方式限制申請專利範圍之範圍。熟習此項技術者將可知曉本文揭示之合成之修改並基於本文之揭示內容設計替代途徑；所有此等修改及替代途徑係於申請專利範圍之範圍內。方案 1
Figure 02_image560
式(I)化合物之合成可如方案1中概述進行。通式(Ia)之酯可與通式(Ib)之胺在鹼(例如，LiHMDS)存在下，在合適之溶劑(諸如THF)中偶合以產生通式(Ic)之醯胺。通式(Ic)與2-氯-2-側氧基乙酸乙酯在氯化鋁存在下在合適之溶劑(例如，DCM)中之反應可產生通式(Id)之酮酯。通式(Id)可接著在鹼性條件下，使用(例如)於甲醇及水之混合物中之氫氧化鋰皂化，以產生通式(Ie)之酮酸衍生物。通式(Ie)與通式(If)之經取代之胺之偶合可在肽偶合劑(例如，HATU或EDCI/HOAT)存在下，在有機胺鹼(諸如Et3 N或DIPEA)存在下，在合適之溶劑(例如，DCM)中進行，以提供式(I)化合物及其醫藥上可接受之鹽。醫藥組合物
本文描述之一些實施例係關於一種醫藥組合物，其可包括有效量之本文描述之化合物(例如，如本文描述之化合物或其醫藥上可接受之鹽)及醫藥上可接受之載劑、賦形劑或其組合。本文描述之醫藥組合物係適用於人類及/或獸醫應用。
如本文使用，「載劑」係指促進化合物併入細胞或組織內之化合物。例如，在無限制下，二甲基亞碸(DMSO)係常用之載劑，其促進許多有機化合物被吸收進入個體之細胞或組織內。
如本文使用，「稀釋劑」係指醫藥組合物中缺乏醫藥活性但可為醫藥上必要或所需之成分。例如，稀釋劑可用於為因質量太小以至於無法製造及/或投藥之強效藥物增加體積。稀釋劑亦可係用於溶解待藉由注射、攝取或吸入投與之藥物之液體。此領域中稀釋劑之常見形式係緩衝水溶液，諸如，在無限制下，係模擬人類血液組成之磷酸鹽緩衝鹽水。
如本文使用，「賦形劑」係指添加至醫藥組合物以向該組合物提供(不限於)體積、稠度、穩定性、結合能力、潤滑、崩解能力等之惰性物質。「稀釋劑」係賦形劑之一種類型。
適當之調配物係取決於所選投與途徑。用於調配及投與本文描述之化合物之技術係為熟習此項技術者已知的。此領域中有許多種投與化合物之技術，包括(但不限於)經口、直腸、局部、氣霧劑、注射及非經腸遞送，包括肌內、皮下、靜脈內、髓內注射、鞘內、直接心室內、腹膜內、鼻內及眼內注射。醫藥組合物一般係配合特定之預期投與途徑。
吾人亦可依局部而非全身方式投與化合物，例如，經由直接注射化合物至感染區域內，通常呈儲積式調配物或緩釋調配物。此外，吾人可投與含在靶向藥物遞送系統中之化合物，例如，含在塗覆組織特異性抗體之脂質體中。該等脂質體可靶向器官並由該器官選擇性吸收。
本文揭示之醫藥組合物可依其本身已知的方式製造，例如，藉助於習知混合、溶解、造粒、製造糖衣丸、磨細、乳化、囊封、包埋或壓錠方法。如本文描述，醫藥組合物中使用之化合物可呈與醫藥上可相容之抗衡粒子形成之鹽提供。使用方法
本文描述之一些實施例係關於治療HBV及/或HDV感染之方法，其可包括向經識別為罹患HBV及/或HDV感染之個體投與有效量之如本文描述之化合物或其醫藥上可接受之鹽，或包括有效量之如本文描述之化合物或其醫藥上可接受之鹽之醫藥組合物。本文描述之其他實施例係關於使用如本文描述之化合物或其醫藥上可接受之鹽，製造用於治療HBV及/或HDV感染之藥物。本文描述之又其他實施例係關於使用如本文描述之化合物或其醫藥上可接受之鹽，或包括如本文描述之化合物或其醫藥上可接受之鹽之醫藥組合物來治療HBV及/或HDV感染。
本文揭示之一些實施例係關於治療HBV及/或HDV感染之方法，其可包括使經HBV及/或HDV感染之細胞與有效量之如本文描述之化合物或其醫藥上可接受之鹽，或包括有效量之如本文描述之化合物或其醫藥上可接受之鹽之醫藥組合物接觸。本文描述之其他實施例係關於使用如本文描述之化合物或其醫藥上可接受之鹽，製造用於治療HBV及/或HDV感染之藥物。本文描述之又其他實施例係關於如使用如本文描述之化合物或其醫藥上可接受之鹽，或包括有效量之如本文描述之化合物或其醫藥上可接受之鹽之醫藥組合物來治療HBV及/或HDV感染。
本文揭示之一些實施例係關於抑制HBV及/或HDV之複製之方法，其可包括使經HBV及/或HDV感染之細胞與有效量之如本文描述之化合物或其醫藥上可接受之鹽，或包括有效量之如本文描述之化合物或其醫藥上可接受之鹽之醫藥組合物接觸。本文描述之其他實施例係關於使用如本文描述之化合物或其醫藥上可接受之鹽以製造用於抑制HBV及/或HDV之複製之藥物。本文描述之又其他實施例係關於使用如本文描述之化合物或其醫藥上可接受之鹽，或包括有效量之如本文描述之化合物或其醫藥上可接受之鹽之醫藥組合物，來抑制HBV及/或HDV之複製。
在一些實施例中，該HBV感染可為急性HBV感染。在一些實施例中，該HBV感染可為慢性HBV感染。
本文揭示之一些實施例係關於治療因HBV及/或HDV感染發展之肝硬化之方法，其可包括向罹患肝硬化之個體投與及/或使罹患肝硬化之個體中經HBV及/或HDV感染之細胞與有效量之如本文描述之化合物或其醫藥上可接受之鹽，或包括有效量之如本文描述之化合物或其醫藥上可接受之鹽之醫藥組合物接觸。本文描述之其他實施例係關於使用如本文描述之化合物或其醫藥上可接受之鹽以製造用於以有效量之化合物或其醫藥上可接受之鹽治療肝硬化之藥物。本文描述之又其他實施例係關於使用如本文描述之化合物或其醫藥上可接受之鹽，或包括有效量之如本文描述之化合物或其醫藥上可接受之鹽之醫藥組合物，來治療肝硬化。
本文揭示之一些實施例係關於治療因HBV及/或HDV感染發展之肝癌(諸如肝細胞癌)之方法，其可包括向罹患肝癌之個體投與及/或使罹患肝癌之個體中經HBV及/或HDV感染之細胞與有效量之如本文描述之化合物或其醫藥上可接受之鹽，或包括有效量之如本文描述之化合物或其醫藥上可接受之鹽之醫藥組合物接觸。本文描述之其他實施例係關於使用如本文描述之化合物或其醫藥上可接受之鹽於製造用於治療肝癌(諸如肝細胞癌)之藥物。本文描述之又其他實施例係關於使用如本文描述之化合物或其醫藥上可接受之鹽，或包括有效量之如本文描述之化合物或其醫藥上可接受之鹽之醫藥組合物來治療肝癌(諸如肝細胞癌)。
本文揭示之一些實施例係關於治療因HBV及/或HDV感染發展之肝衰竭之方法，其可包括向罹患肝衰竭之個體投與及/或使罹患肝衰竭之個體中經HBV及/或HDV感染之細胞與有效量之如本文描述之化合物或其醫藥上可接受之鹽，或包括有效量之如本文描述之化合物或其醫藥上可接受之鹽之醫藥組合物接觸。本文描述之其他實施例係關於使用如本文描述之化合物或其醫藥上可接受之鹽以製造用於治療肝衰竭之藥物。本文描述之又其他實施例係關於使用如本文描述之化合物或其醫藥上可接受之鹽，或包括有效量之如本文描述之化合物或其醫藥上可接受之鹽之醫藥組合物來治療肝衰竭。
用於確定用於治療HBV及/或HDV感染之方法之有效性之各種指標係亦為熟習此項技術者已知的。合適之指標之實例包括(但不限於)由HBV DNA (或載量) (例如，血清中降低＜105 複製/mL)、HBV表面抗原(HBsAg)及HBV e-抗原(HBeAg)之降低指示之病毒載量之降低、血漿病毒載量之降低、病毒複製之減少、血清轉化時間之減少(病患血清中可偵測之病毒)、對療法之持續病毒反應之速率增加、肝功能之改善及/或臨床結果中發病率或死亡率之降低。
如本文使用，術語「治療(treat、treating、treatment)」、「治療性」及「療法」未必意謂疾病或病症之完全治癒或消除。疾病或病症之任何非所需之體徵或症狀之任何緩解在任何程度上均可視為治療及/或療法。此外，治療可包括可惡化個體之整體幸福感或外貌之行為。
如本文使用，「個體」係指為治療、觀察或實驗之目標之動物。「動物」包括冷血及溫血脊椎動物及無脊椎動物(諸如魚、貝類、爬行動物)，且特定言之，哺乳動物。「哺乳動物」包括(不限於)小鼠、大鼠、兔、豚鼠、狗、貓、綿羊、山羊、牛、馬、靈長類動物(諸如猴、黑猩猩及猿)，且特定言之，人類。在一些實施例中，該個體為人類。
術語「有效量」係用於指示引起指示之生物或醫學反應之活性化合物或醫藥藥劑之量。例如，化合物之有效量可為緩解或減輕疾病之症狀或延長治療中之個體之存活所需的量。此反應可在組織、系統、動物或人類中發生且包括治療中之疾病之體徵或症狀之緩解。鑒於本文提供之揭示內容，有效量之確定係完全於熟習此項技術者之能力範圍內。作為劑量所需之本文揭示之化合物之有效量將取決於投與途徑、治療中之動物類型(包括人類)，及考慮中之特定動物之物理特性。該劑量可經調整以達成所需效應，但將取決於諸如體重、飲食、並發藥物之因素及熟習醫學領域者將知曉的其他因素。
在一些實施例中，如本文描述之化合物或其醫藥上可接受之鹽之有效量係有效達成持續性病毒學反應之量，例如，治療完成後12個月持續性病毒反應。
經臨床診斷患有HBV及/或HDV感染之個體包括「初次治療」個體(例如，先前未針對HBV及/或HDV治療之個體)及針對HBV及/或HDV先前治療已失敗之個體(「治療失敗」個體)。治療失敗個體包括「無反應者」 (未達成ALT (丙胺酸胺基轉移酶)濃度之足夠降低之個體，例如，於開始抗HBV及/或抗HDV療法之6個月內無法達成自基線超過1 log10降低之個體)及「復發者」 (ALT濃度已增加之先前針對HBV及/或HDV經治療之個體，例如，ALT ＞兩倍於正常上限及藉由雜交分析可偵測之血清HBV DNA)。個體之其他實例包括患有HBV及/或HDV感染之無症狀個體。
在一些實施例中，如本文描述之化合物或其醫藥上可接受之鹽可提供給罹患HBV及/或HDV之治療失敗個體。在一些實施例中，如本文描述之化合物或其醫藥上可接受之鹽可提供給罹患HBV及/或HDV之無反應者個體。在一些實施例中，如本文描述之化合物或其醫藥上可接受之鹽可提供給罹患HBV及/或HDV之復發者個體。在一些實施例中，該個體可患有HbeAg陽性慢性B型肝炎。在一些實施例中，該個體可患有HbeAg陰性慢性B型肝炎。在一些實施例中，該個體可患有肝硬化。在一些實施例中，該個體可為無症狀的，例如，該個體可經HBV及/或HDV感染但不顯示病毒感染之任何症狀。在一些實施例中，該個體可為免疫功能不全的。在一些實施例中，該個體可正經歷化療。
已用於治療HBV及/或HDV之藥劑之實例包括免疫調節劑，及核苷/核苷酸。免疫調節劑之實例包括干擾素(諸如IFN-α及包括PEG-IFN-α-2a之聚乙二醇化干擾素)；及核苷/核苷酸之實例包括拉米夫定(lamivudine)、替比夫定(telbivudine)、阿德福韋酯(adefovir dipivoxil)、氯維定(clevudine)、恩替卡韋(entecavir)、替諾福韋阿拉芬醯胺(tenofovir alafenamide)及替諾福韋地索普西(tenofovir disoproxil)。然而，與干擾素治療相關聯之一些缺點係不良副作用、需皮下投與及高成本。式(I)化合物或前述中之任何一者之醫藥上可接受之鹽之潛在優點可為較少不良副作用、不良副作用發作之延遲及/或不良副作用之嚴重程度之降低。核苷/核苷酸治療之缺點可為耐藥性(包括交叉耐藥性)之發展。
耐藥性可為治療失敗之原因。如本文使用之術語「耐藥性」係指病毒株對抗病毒劑顯示延遲、減弱及/或無效反應。在一些實施例中，如本文描述之化合物或其醫藥上可接受之鹽可提供給對一或多種抗HBV及/或抗HDV藥劑耐藥之經HBV及/或HDV菌株感染之個體。其中可發展耐藥性之抗病毒劑之實例包括拉米夫定、替比夫定、阿德福韋酯、氯維定、恩替卡韋、替諾福韋阿拉芬醯胺及替諾福韋地索普西。在一些實施例中，相較於對其他HBV及/或HDV抗病毒劑(諸如彼等本文描述者)耐藥之HBV及/或HDV菌株之發展，當個體經如本文描述之化合物或其醫藥上可接受之鹽治療時，耐藥性HBV及/或HDV菌株之發展係經延遲。
顯示先前已知的化合物(諸如彼等WO 2017/156255中提供者)在活體外分析中與麩胱甘肽形成加合物。麩胱甘肽加合物之形成可為化合物具有引起肝損傷之可能性之信號。因此，麩胱甘肽加合物之形成可用作預測安全性之信號。意外地，本文描述之化合物諸如許多式(I)化合物及其醫藥上可接受之鹽已顯示在活體外分析中不與麩胱甘肽形成加合物。此外，已知化合物(例如，彼等WO 2017/156255中描述者)已在基於HepG2.2.15細胞之分析中以＞1000 pM之EC50 證實效用。本文描述之許多化合物諸如式(I)化合物及其醫藥上可接受之鹽在基於HepG2.2.15細胞之分析中以EC50 ＜1000 pM範圍意外顯示經改善之效用。因此，本文描述之化合物，包括式(I)化合物及其醫藥上可接受之鹽可比先前已知的化合物更有效至少16倍。在一些實施例中，經改善之效用可導致顯著更低之劑量需求並因此改善每日劑量負荷及導致經改善之安全限度。組合療法
在一些實施例中，如本文描述之化合物或其醫藥上可接受之鹽可與一或多種額外藥劑組合使用來治療及/或抑制HBV及/或HDV之複製。額外藥劑包括(但不限於)干擾素、核苷/核苷酸類似物、序列特異性寡核苷酸(諸如反義寡核苷酸及siRNA)、核酸聚合物(NAP，諸如降低HBsAg濃度之核酸聚合物)、進入抑制劑及/或小分子免疫調節劑。額外藥劑之實例包括重組干擾素α 2b、IFN-α、PEG-IFN-α-2a、拉米夫定、替比夫定、阿德福韋酯、氯維定、恩替卡韋、替諾福韋阿拉芬醯胺及替諾福韋地索普西。NAP之實例包括(但不限於) REP 2139、REP 2165及彼等2018年11月8日美國申請案第62/757632號中描述者，出於其中描述之NAP之目的以引用之方式將該案併入本文中。
在一些實施例中，如本文描述之化合物或其醫藥上可接受之鹽可與一或多種額外藥劑一起以單一醫藥組合物投與。在一些實施例中，化合物或其醫藥上可接受之鹽可與一或多種額外藥劑作為兩種或更多種不同之醫藥組合物投與。此外，如本文描述之化合物或其醫藥上可接受之鹽與一或多種額外藥劑之投與順序可變化。 實例
下列實例中更詳細揭示額外實施例，該等實例無意以任何方式限制隨附申請專利範圍之範圍。 實例1 化合物A
Figure 02_image562
在經惰性N2 氣氛吹掃並維持之250-mL 3頸圓底燒瓶中裝入2,2-二甲基-1,3-噁唑啶-3,4-二羧酸3-第三丁酯4-甲酯(5.00 g，19.3 mmol，1.00當量)、甲苯(50 mL)。在-78℃緩慢添加氫化二異丁基鋁(38.6 mL，38.6 mmol，2.00當量，1 M於甲苯中)。調整添加速率以便於保持內部溫度低於-65℃。在-78℃將所得溶液攪拌2 h，且該反應藉由緩慢添加冷CH3 OH (10 mL)淬滅。將該混合物緩慢倒入冰冷1 M HCl (100 mL)內，及該混合物用乙酸乙酯(3 x 100 mL)萃取。經組合之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮以提供呈無色油之4-甲醯基-2,2-二甲基-1,3-噁唑啶-3-羧酸第三丁酯(4.20 g，粗)。
在40-mL小瓶中裝入4-甲醯基-2,2-二甲基-1,3-噁唑烷-3-羧酸第三丁酯(4.20 g，18.3 mmol，1.00當量)、(1-重氮-2-側氧基丙基)膦酸二甲酯(4.22 g，22.0 mmol，1.20當量)、K2 CO3 (5.06 g，36.6 mmol，2.00當量)及甲醇(20 mL)。在室溫(rt)下將所得溶液攪拌整夜。該反應由水(20 mL)淬滅並用乙酸乙酯(3 x 20 mL)稀釋。該混合物用鹽水(20 mL)及水(20 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。使殘餘物於矽膠管柱上以乙酸乙酯(EA):石油醚(PE) (1:10)層析以提供呈黃色油之3.20 g (70%產率)之4-乙炔基-2,2-二甲基-1,3-噁唑啶-3-羧酸第三丁酯。
在60℃將4-乙炔基-2,2-二甲基-1,3-噁唑啶-3-羧酸第三丁酯(1.00 g，4.44 mmol)、4 M鹽酸於1,4-二噁烷(5 mL)及乙醇(10 mL)中之溶液攪拌整夜。在減壓下濃縮該混合物以提供呈黃色固體之2-胺基丁-3-炔-1-醇鹽酸鹽(538 mg，粗)。1 H NMR (300 MHz，甲醇-d4 ) δ 4.14 (br, 1H), 3.89 (dd, J = 11.6, 4.2 Hz, 1H), 3.75-3.68 (m, 1H), 3.25 (d, J = 2.4 Hz, 1H)。LCMS (ES) m/z = 86 (M+H-HCl)+ 。 實例2 化合物B
Figure 02_image564
在45℃將3-(苯甲氧基)環丁-1-酮(5.00 g，28.4 mmol，1.00當量)、異丙醇鈦(8.80 g，30.9 mmol，1.09當量)、第三丁烷亞磺醯胺(3.70 g，30.5 mmol，1.08當量)及二氯甲烷(50 mL)之混合物攪拌整夜。將該混合物冷卻至室溫。添加飽和碳酸氫鈉溶液(5 mL)。將該混合物攪拌30 min，並濾除固體。在減壓下濃縮濾液。殘餘物係藉由矽膠管柱層析術純化，用EA:PE (1:10)溶析以提供呈淺黃色油之N-[3-(苯甲氧基)伸環丁基]-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(4.50 g，57%產率)。
在-78℃在N2 氣氛下向三甲基矽烷基乙炔(4.70 g，47.8 mmol，2.97當量)於乙醚(100 mL)中之經攪拌混合物滴加正BuLi (13.0 mL，32.5 mmol，2.02當量，2.5 M於己烷中)。在-78℃將該混合物攪拌1 h。在-78℃滴加於Et2 O (10 mL)中之N-[3-(苯甲氧基)伸環丁基]-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(4.50 g，16.1 mmol，1.00當量)。在-78℃將該混合物攪拌2 h。該反應由水(100 mL)淬滅。該混合物用EA (3 x 100 mL)萃取。將有機層組合，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。殘餘物係藉由製備型TLC (EA:PE=1:3)純化以提供呈無色油之N-[3-(苯甲氧基)-1-[2-(三甲基矽烷基)乙炔基]環丁基]-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(950 mg，16%產率)。
在室溫下向N-[3-(苯甲氧基)-1-[2-(三甲基矽烷基)乙炔基]環丁基]-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(300 mg，0.800 mmol，1.00當量)於氯甲烷(5 mL)中之經攪拌混合物添加BBr3 (3.00 mL，3.00 mmol，3.70當量，1 M於DCM中)。在室溫下將該混合物攪拌2 h。將水(0.1 ml)添加至該混合物並攪拌0.5 h。濾除固體。在減壓下濃縮濾液以提供呈淺黃色固體之3-胺基-3-((三甲基矽烷基)乙炔基)環丁-1-醇氫溴酸鹽(130 mg，62%產率)。1 H NMR (400 MHz，甲醇-d4 ) δ 4.42-4.31 (m, 1H), 2.83 (ddt, J = 9.1, 7.0, 2.5 Hz, 2H), 2.37 (ddt, J = 11.6, 7.6, 2.2 Hz, 2H), 0.22 (s, 9H)。LCMS (ESI, m/z): 184 [M+H-HBr]+ 。 實例3 化合物C
Figure 02_image566
在45℃將3-氧雜環丁酮(5.00 g，69.4 mmol，1.00當量)、第三丁烷亞磺醯胺(9.20 g，75.9 mmol，1.10當量)、異丙醇鈦(21.6 g，76.0 mmol，1.10當量)及二氯甲烷(50.00 mL)之混合物攪拌整夜。將該反應冷卻至室溫並用飽和碳酸氫鈉溶液(5.0 mL)淬滅。將該混合物攪拌30 min，並濾除固體。在減壓下濃縮濾液。殘餘物係藉由矽膠管柱層析術純化，用EA:PE (1:10)溶析以提供呈淺黃色油之2-甲基-N-(氧雜伸環丁烷-3-基)丙烷-2-亞磺醯胺(5.00 g，39%產率)。LCMS (ESI, m/z): 176 [M+H]+ 。
在-78℃在氣氛下向三甲基矽烷基乙炔(8.40 g，85.5 mmol，3.00當量)於THF (50.00 mL)中之經攪拌混合物滴加正BuLi (30.0 mL，2.5 M於己烷中，75.0 mmol，2.63當量)。在-78℃將該混合物攪拌1 h。在-78℃滴加2-甲基-N-(氧雜伸環丁烷-3-基)丙烷-2-亞磺醯胺(5.00 g，28.5 mmol，1.00當量)於THF (10 mL)中之混合物。在-78℃將該反應攪拌2 h，且然後由水(100 mL)淬滅。該混合物用EA (3 x 100 mL)萃取。有機相用水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。殘餘物係藉由矽膠管柱層析術純化，用EA:PE (1:10)溶析以提供呈黃色固體之2-甲基-N-[3-[2-(三甲基矽烷基)乙炔基]氧雜環丁烷-3-基]丙烷-2-亞磺醯胺(7.00 g，88%產率)。LCMS (ESI, m/z): 274 [M+H]+ 。
將鹽酸(7.5 mL，30.0 mmol，2.05當量，4 M於1,4-二噁烷中)添加至2-甲基-N-[3-[2-(三甲基矽烷基)乙炔基]氧雜環丁烷-3-基]丙烷-2-亞磺醯胺(4.00 g，14.6 mmol，1.00當量)及1,4-二噁烷(50 mL)之混合物。在室溫下將該混合物攪拌2 h。藉由過濾收集固體，用PE洗並乾燥以提供呈淺黃色固體之3-[2-(三甲基矽烷基)乙炔基]氧雜環丁烷-3-胺鹽酸鹽(2.70 g，89%產率)。LCMS (ESI, m/z): 170 [M+H-HCl]+ 。 實例4 化合物D
Figure 02_image568
在250 mL圓底燒瓶中裝入3,5-二甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(10.0 g，59.8 mmol，1.00當量)及二甲基亞碸(100 mL)。在0℃分批添加KOH (5.03 g，89.7 mmol，1.50當量)。在室溫下將該混合物攪拌30 min。在室溫下滴加碘甲烷(10.2 g，71.8 mmol，1.20當量)。在室溫下將所得溶液攪拌4 h。該反應由水(100 mL)淬滅並用EA (500 mL)稀釋。該混合物用鹽水(200 mL)及水(5 x 100 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮以提供呈白色固體之1,3,5-三甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(10.1 g，92%產率)。LCMS (ESI, m/z): 182 [M+H]+ 。
在N2 下於100-mL三頸圓底燒瓶中放置1,3,5-三甲基吡咯-2-羧酸乙酯(2.00 g，11.0 mmol，1.00當量)、5-胺基-2-氟苯甲腈(3.00 g，22.1 mmol，2.00當量)及四氫呋喃(20 mL)。在0℃將六甲基二矽疊氮化鋰(33.0 mL，33.0 mmol，3.00當量，1 M於THF中)滴加至上文混合物。在室溫下將所得溶液攪拌整夜，及該反應用飽和氯化銨溶液(50 mL)淬滅。該混合物用EA (3 x 50 mL)萃取。將有機層組合，經無水硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮。殘餘物係藉由研磨以EA:己烷(1:1)純化，及藉由過濾收集固體並乾燥以提供呈白色固體之N-(3-氰基-4-氟苯基)-1,3,5-三甲基吡咯-2-甲醯胺(2.50 g，75%產率)。LCMS (ESI, m/z): 272 [M+H]+ 。
於50-mL 3頸圓底燒瓶內放置1,3,5-三甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(2.50 g，13.8 mmol，1.00當量)及二氯甲烷(100 mL)。在0℃將於二氯甲烷(20 mL)中之草醯氯乙酯(2.82 g，20.0 mmol，1.50當量)滴加至該混合物。在0℃分批添加氯化鋁(4.23 g，31.7 mmol，2.50當量)。在室溫下將該溶液攪拌整夜，且該反應用水/冰淬滅。該溶液用二氯甲烷(3 x 100 mL)萃取。將有機層組合，用飽和碳酸氫鈉溶液(100 mL)及水(100 mL)洗滌。該混合物經無水硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮。殘餘物係藉由研磨以EA:己烷(1:1)純化，及藉由過濾收集固體並乾燥以提供呈白色固體之4-(2-乙氧基-2-側氧基乙醯基)-1,3,5-三甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(2.00 g，56%產率)。LCMS (ESI, m/z): 372 [M+H]+ 。
在50 mL圓底燒瓶中裝入4-(2-乙氧基-2-側氧基乙醯基)-1,3,5-三甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(2.00 g，5.39 mmol，1.00當量)、氫氧化鋰(21.6 mg，10.8 mmol，2.00當量)、甲醇(50 mL)及水(10 mL)。在室溫下將所得溶液攪拌整夜。在減壓下移除甲醇。殘餘物用水(50 mL)溶解並由EA (3 x 20 mL)萃取。用鹽酸(1 mol/L)將水層之pH值調整至3。該混合物用EA (3 x 50 mL)萃取。將有機層組合，經無水硫酸鹽乾燥，過濾並在減壓下濃縮以提供呈白色固體之所需產物2-(5-((3-氰基-4-氟苯基)胺甲醯基)-1,2,4-三甲基-1H-吡咯-3-基)-2-側氧基乙酸(1.50 g，81%產率)。LCMS (ESI, m/z): 344 [M+H]+ 。 實例5 化合物E
Figure 02_image570
在250 mL圓底燒瓶中裝入3,5-二甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(10.0 g，59.8 mmol，1.00當量)及二甲基亞碸(100 mL)。在0℃分批添加KOH (5.03 g，89.7 mmol，1.50當量)。在室溫下將該混合物攪拌30 min。在室溫下將碘甲烷(10.2 g，71.8 mmol，1.20當量)滴加至上文混合物。在室溫下將所得溶液攪拌4 h。該反應由水(100 mL)淬滅並用EA (500 mL)稀釋。該混合物用鹽水(200 mL)及水(5 x 100 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮以提供呈白色固體之1,3,5-三甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(10.1 g，92%產率)。LCMS (ESI, m/z): 182 [M+H]+ 。
於經惰性N2 氣氛吹掃並維持之250-mL圓底燒瓶內放置1,3,5-三甲基吡咯-2-羧酸乙酯(5.00 g，27.6 mmol，1.00當量)、4-氟-3-(三氟甲基)苯胺(7.40 g，41.3 mmol，1.50當量)及四氫呋喃(50.00 mL)。在0℃將LiHMDS (80.0 mL，80.0 mmol，2.90當量，1 mol/L於THF中)滴加至該混合物。在室溫下將所得溶液攪拌整夜，且該反應用飽和氯化銨溶液(100 mL)淬滅。該溶液用EA (3 x 100 mL)萃取。將有機層組合，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空下濃縮。殘餘物係藉由研磨以EA:己烷(1:1)純化。藉由過濾收集固體並乾燥以提供呈白色固體之N-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-1,3,5-三甲基吡咯-2-甲醯胺(9.00 g，93%產率)。LCMS (ESI, m/z): 315 [M+H]+ 。
於經惰性N2 氣氛吹掃並維持之250-mL 3頸圓底燒瓶內放置N-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-1,3,5-三甲基吡咯-2-甲醯胺(3.00 g，9.55 mmol，1.00當量)及二氯甲烷(100 mL)。在0℃將氯乙醛酸乙酯(1.56 g，11.5 mmol，1.20當量)於二氯甲烷(20 mL)中之溶液滴加至該混合物。在0℃將氯化鋁(1.90 g，14.3 mmol，1.50當量)分批添加至上文混合物。在室溫下將所得溶液攪拌整夜，且該反應由冰/水(100 mL)淬滅。該混合物用二氯甲烷(3 x 100 mL)萃取。將有機層組合，用飽和碳酸氫鈉溶液(100 mL)及水(100 mL)洗滌，經無水鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。殘餘物係藉由矽膠管柱層析術純化，用EA:PE (1:2)溶析以提供呈白色固體之2-(5-[[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]胺甲醯基]-1,2,4-三甲基吡咯-3-基)-2-側氧基乙酸乙酯(2.00 g，48%產率)。LCMS (ESI, m/z): 415 [M+H]+ 。
在100 mL圓底燒瓶中裝入2-(5-[[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]胺甲醯基]-1,2,4-三甲基吡咯-3-基)-2-側氧基乙酸乙酯(2.00 g，4.83 mmol，1.00當量)、LiOH (0.231 g，9.65 mmol，2.00當量)、甲醇(50.00 mL)及水(10.00 mL)。在室溫下將所得溶液攪拌整夜並用水(100 mL)稀釋。用鹽酸(1 mol/L)將該混合物之pH值調節至3。該混合物用EA (3 x 100 mL)萃取。將有機層組合，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮以提供呈白色固體之(5-[[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]胺甲醯基]-1,2,4-三甲基吡咯-3-基)(側氧基)乙酸(1.85 g，94%產率)。LCMS (ESI, m/z): 387 [M+H]+ 。 實例6 化合物26
Figure 02_image572
在室溫下將混合物化合物D (1.00 g，2.91 mmol，1.00當量)、HATU (3.30 g，8.68 mmol，2.98當量)、1,2-二氯甲烷(50 mL)、N,N-二異丙基乙胺(1.50 mL，8.61 mmol，2.96當量)及化合物C (0.900 g，4.37 mmol，1.50當量)攪拌整夜。該反應由水(200 mL)淬滅。該混合物用二氯甲烷(3 x 200 mL)萃取。經組合之有機層用水(100 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。殘餘物係藉由以EA (50 mL)研磨純化，及藉由過濾收集固體並乾燥以提供呈白色固體之N-(3-氰基-4-氟苯基)-1,3,5-三甲基-4-[([3-[2-(三甲基矽烷基)乙炔基]氧雜環丁烷-3-基]胺甲醯基)羰基]吡咯-2-甲醯胺(1.30 g，90%產率)。LCMS (ESI, m/z): 495 [M+H]+ 。
在室溫下將N-(3-氰基-4-氟苯基)-1,3,5-三甲基-4-[([3-[2-(三甲基矽烷基)乙炔基]氧雜環丁烷-3-基]胺甲醯基)羰基]吡咯-2-甲醯胺(1.30 g，2.63 mmol，1.00當量)、碳酸鉀(1.10 g，7.89 mmol，3.00當量)、甲醇(5 mL)及N,N-二甲基甲醯胺(20 mL)之混合物攪拌2 h。濾除固體。在減壓下濃縮濾液。殘餘物由水(100 mL)研磨，及藉由過濾收集固體並乾燥以提供呈灰白色固體之N-(3-氰基-4-氟苯基)-4-[[(3-乙炔基氧雜環丁烷-3-基)胺甲醯基]羰基]-1,3,5-三甲基吡咯-2-甲醯胺(化合物26) (784.8 mg，68%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.53 (s, 1H), 9.75 (s, 1H), 8.20 (dd, J = 5.8, 2.7 Hz, 1H), 7.95 (ddd, J = 8.0, 4.7, 2.6 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 4.72 (d, J = 6.6 Hz, 4H), 3.65 (s, 1H), 3.59 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.25 (s, 3H)。LCMS (ESI, m/z): 423 [M+H]+ 。 實例7 化合物31a及31b
Figure 02_image574
在40 mL小瓶中裝入化合物A (240 mg，1.97 mmol，1.00當量)、1,2-二氯乙烷(10 mL)、化合物D (678 mg，1.97 mmol，1.00當量)、1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸酯(751 mg，1.97 mmol，1.00當量)及N,N-二異丙基乙胺(766 mg，5.92 mmol，3.00當量)。在室溫下將所得溶液攪拌整夜，及該反應由水(10 mL)淬滅。該混合物用EA (3 x 10 mL)萃取。將有機層組合，用鹽水(3 x 10 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。產物混合物(360 mg)係藉由製備型對掌性HPLC (管柱：CHIRALPAK IG，20*250 mm，5 um；流動相A：Hex (8 mmol/L NH3 .MeOH)--HPLC，流動相B：EtOH--HPLC；流動速率：18 mL/min；梯度：於22 min內50 B至50 B；254/220 nm；RT1：12.491；RT2：17.162)分離。適當之溶離份係由UV吸光度(254 nm)識別以獲得呈白色固體之純第一溶析之異構體N-(3-氰基-4-氟苯基)-4-([[(2S)-1-羥基丁-3-炔-2-基]胺甲醯基]羰基)-1,3,5-三甲基吡咯-2-甲醯胺(125.6 mg，0.306 mmol)。LCMS (ES) m/z = 411 (M+H)+ 。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.52 (s, 1H), 9.05 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 5.8, 2.7 Hz, 1H), 7.92-7.98 (m, 1H), 7.53 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 5.13 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.58-4.65 (m, 1H), 3.66-3.46 (m, 5H), 3.22 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.24 (s, 3H)。
呈白色固體之第二溶析之異構體N-(3-氰基-4-氟苯基)-4-([[(2R)-1-羥基丁-3-炔-2-基]胺甲醯基]羰基)-1,3,5-三甲基吡咯-2-甲醯胺(133.5 mg，0.326 mmol)。LCMS (ES) m/z = 411 (M+H)+ 。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.52 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 9.07 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.28-8.11 (m, 1H), 7.92-7.98 (m, 1H), 7.60-7.45 (m, 1H), 5.14 (s, 1H), 4.61 (s, 1H), 3.57 (s, 5H), 3.21-3.23 (m, 1H), 2.39 (d, J = 4.0 Hz, 3H), 2.24 (d, J = 4.1 Hz, 3H)。 實例8 化合物32
Figure 02_image576
在室溫下將化合物B (200 mg，1.10 mmol，1.00當量)、化合物D (250 mg，0.700 mmol，0.67當量)、乙基-3-(3-二甲基胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(320 mg，1.70 mmol，1.50當量)、1-羥基-7-氮雜苯并三唑(220 mg，1.60 mmol，1.50當量)、N,N-二異丙基乙胺(220 mg，1.70 mmol，1.56當量)及1,2-二氯乙烷(10 mL)之混合物攪拌整夜並在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於EA (50 mL)中並用水(3 x 20 mL)洗滌。有機相係經無水硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮。殘餘物係藉由製備型TLC (EA:PE=2:1)純化以提供呈黃色固體之N-(3-氰基-4-氟苯基)-4-[([3-羥基-1-[2-(三甲基矽烷基)乙炔基]環丁基]胺甲醯基)羰基]-1,3,5-三甲基吡咯-2-甲醯胺(170 mg，46%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.55 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.22 (dd, J = 5.8, 2.7 Hz, 1H), 7.98 (ddd, J = 9.3, 4.9, 2.7 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 5.33 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.14 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 3.60 (s, 3H), 2.77 (ddd, J = 9.5, 6.9, 3.0 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.22-2.10 (m, 2H), 0.14 (s, 9H)。LCMS (ESI, m/z): 509 [M+H]+ 。
在室溫下將N-(3-氰基-4-氟苯基)-4-[([3-羥基-1-[2-(三甲基矽烷基)乙炔基]環丁基]胺甲醯基)羰基]-1,3,5-三甲基吡咯-2-甲醯胺(170 mg，0.30 mmol，1.00當量)、甲醇(5 mL)及碳酸鉀(150 mg，1.10 mmol，3.22當量)之混合物攪拌2 h。濾除固體。在減壓下濃縮濾液。殘餘物係藉由製備型HPLC使用下列梯度條件純化：管柱：XBridge C18 OBD製備型管柱，19 mm x 250 mm；流動相A：水(0.05% TFA)，流動相B：THF--HPLC；流動速率：25 mL/min；梯度：於7 min內25%至55%；220 nm。純化導致呈黃色固體之N-(3-氰基-4-氟苯基)-4-[[(1-乙炔基-3-羥基環丁基)胺甲醯基]羰基]-1,3,5-三甲基吡咯-2-甲醯胺(26.1 mg，18%產率)。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.50 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.20 (dd, J = 5.8, 2.7 Hz, 1H), 8.03-7.91 (m, 1H), 7.53 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 5.30 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.15 (q, J = 7.3 Hz, 1H), 3.60(s, 3H), 3.22 (s, 1H), 2.83-2.71 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.17 (t, J = 10.1 Hz, 2H)。LCMS (ESI, m/z): 437 [M+H]+ 。 實例9 化合物54
Figure 02_image578
將碳酸銫(9.78 g，30 mmol，3當量)添加至化合物26 (4.22 g，10 mmol)、磷酸二第三丁酯氯甲酯(3.89 g，15 mmol，1.5當量)及四丁基碘化銨(738 mg，2 mmol，0.2當量)於無水DMSO (40 mL)中之經攪拌溶液。在室溫下將該混合物攪拌整夜且然後分配於水與乙酸乙酯之間。分離有機相並用經稀釋之鹽水(2x)洗滌。水相用乙酸乙酯反萃取。經組合之有機溶液係經硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮以產生米黃色泡沫(9 g)。殘餘物係藉由管柱層析術於40至100%乙酸乙酯-己烷中純化以產生磷酸二第三丁酯中間物(1.72 g，27%)。
向來自先前步驟之磷酸二第三丁酯中間物(1.7 g，2.6 mmol)於IPA (10 mL)中之溶液添加0.2 M乙酸鈉水溶液(6 mL，1.2 mmol，0.46當量)及0.2 M乙酸水溶液(2 mL，0.4 Mmol，0.15當量)。在55至60℃將該混合物加熱3 h。冷卻至室溫後，以2 N NaOH水溶液(3.1 mL，6.2 mmol)使該混合物變為鹼性(pH 8.5)。在減壓下將所得溶液濃縮至~8 mL。濾除一些沈澱並廢棄。濾液用丙酮(40 mL)稀釋，及在4℃將所得混合物保持整夜。形成細小結晶固體並藉由過濾收集，用丙酮沖洗並在真空下乾燥以提供(2-(5-((3-氰基-4-氟苯基)胺甲醯基)-1,2,4-三甲基-1H-吡咯-3-基)-N-(3-乙炔基氧雜環丁烷-3-基)-2-側氧基乙醯胺基)甲基磷酸鈉(1.15 g，76%)。LC-MS: (ES, m/z): 531 [M-H]- 。1 H NMR (400 MHz, D2 O ), δ 7.94 (m, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.31 (dd, 1H), 5.16 (d, 2H), 5.0 (d, 2H), 4.82 (d, 2H), 3.56 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.28 (s, 3H)。 實例10 化合物73
Figure 02_image580
在0℃向化合物26 (844 Mg，2 mmol)及異丁酸酯氯甲酯(0.379 mL，3 mmol，1.5當量)於DMF (15 ml)中之經攪拌溶液添加氫化鈉(176 mg作為於礦物油中之60%分散液，4.4 mmol，2.2當量)。在室溫下將該混合物攪拌2 h，且然後分配於氯化銨與乙酸乙酯之半飽和水溶液之間。分離有機相，經硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮。2-甲基丙酸[[2-[5-[(3-氰基-4-氟-苯基)胺甲醯基]-1,2,4-三甲基-吡咯-3-基]-2-側氧基-乙醯基]-(3-乙炔基氧雜環丁烷-3-基)胺基]甲酯(化合物73，530 mg，50.8%)係藉由管柱層析術(5至25%乙酸乙酯於二氯甲烷中)分離，接著自乙酸異丙酯結晶。LC-MS: (ES, m/z): 523 [M+H)]+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ), δ 10.6 (bs, 1H), 8.22 (dd, 1H), 7.98 (m, 1H), 7.55 (dd, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.93 (d, 2H), 4.65 (d, 2H), 3.71 (s, 1H), 3.62 (s, 3H), 2.48 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.05 (d, 6H)。 實例11 化合物77
Figure 02_image582
2,2-二甲基丙酸[[2-[5-[(3-氰基-4-氟-苯基)胺甲醯基]-1,2,4-三甲基-吡咯-3-基]-2-側氧基-乙醯基]-(3-乙炔基氧雜環丁烷-3-基)胺基]甲酯係如實例10中描述使用新戊醯氯代替異丁酸氯甲酯合成。化合物77 (800 mg，74.6%)係藉由管柱層析術(5至25%乙酸乙酯於二氯甲烷中)分離，接著自乙酸乙酯:己烷結晶。LC-MS: (ES, m/z): 537 [M+H)]+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ), δ 10.6 (bs, 1H), 8.21 (dd, 1H), 7.97 (m, 1H), 7.55 (dd, 1H), 5.46 (s, 2H), 4.93 (d, 2H), 4.66 (d, 2H), 3.73 (s, 1H), 3.62 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.07 (s, 9H)。 實例12 化合物78
Figure 02_image584
碳酸[[2-[5-[(3-氰基-4-氟-苯基)胺甲醯基]-1,2,4-三甲基-吡咯-3-基]-2-側氧基-乙醯基]-(3-乙炔基氧雜環丁烷-3-基)胺基]甲基酯異丙酯係如實例10中描述使用碳酸氯甲酯異丙酯代替異丁酸氯甲酯合成。化合物78 (770 mg，71.6%)係藉由管柱層析術(5至30%乙酸乙酯於二氯甲烷中)分離，接著自乙酸乙酯:己烷結晶。LC-MS: (ES, m/z): 539 [M+H)]+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ), δ 10.6 (bs, 1H), 8.22 (dd, 1H), 7.98 (m, 1H), 7.56 (dd, 1H), 5.49 (s, 2H), 4.92 (d, 2H), 4.71 (m, 1H), 4.65 (d, 2H), 3.71 (s, 1H), 3.62 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.20 (d, 6H)。 實例13 化合物66b
Figure 02_image586
90%羥丙酮(16.59 g)及4-二甲胺基吡啶(1.37 g，0.05當量)組合於反應器中並用二氯甲烷(100 mL)稀釋。添加第三丁基二苯基氯矽烷(63.40 g，1.03當量)，及然後用二氯甲烷(230 mL)沖洗滌。該溶液用室溫水浴冷卻並攪拌同時歷時1 min添加三乙胺(36 mL，1.15當量)。3 min後，固體開始沈澱。18 h後，濃縮該混合物並添加己烷(350 mL)及水(200 mL)。經由分液漏斗移除水相。有機相用水(2 x 150 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮以提供1-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)丙-2-酮(72.62 g)。1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz): δ 7.70 (4H, d), 7.47 (6H, m), 4.20 (2H, s), 2.22 (3H, s), 1.13 (9H, s)。
在Ar下將(R)-(+)-2-甲基-2-丙烷亞磺醯胺(18.47 g，1.0當量)、1-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)丙-2-酮(47.62 g，1.0當量)及甲苯(500 mL)組合於反應器中。添加四異丙酸鈦(75.8 g，1.75當量)，及然後該混合物用甲苯(400 mL)沖洗滌。在100℃將該溶液加熱23 h。冷卻至室溫後，添加飽和碳酸氫鈉水溶液(50 mL)，並將該混合物攪拌2 min。使所得漿液濾過矽藻土，且有機相經硫酸鈉乾燥。將該溶液濃縮成棕色液體，其係藉由正相矽膠層析術使用乙酸乙酯-己烷梯度純化以提供呈紅色油之產物亞磺醯亞胺(13.8 g)。將該產物溶解於甲苯(90 mL)中及然後裝載於在反應燒瓶上之加料漏斗內。在該反應燒瓶中裝載三甲基矽烷基乙炔(9.78 g，3.0當量)及甲苯(230 mL)。建立Ar氣氛，並攪拌該混合物且用乾冰-丙酮浴冷卻。在低於-61℃之內部溫度下添加於己烷(33.1 mL，2.5當量)中之2.5 M正丁基鋰。攪拌1 h及10 min後，歷時1 h添加亞磺醯亞胺溶液，且在此期間保持該內部溫度低於-67℃。將該混合物攪拌1.5 h，然後移除冷卻浴。由周圍空氣作為仲介使該混合物緩慢升溫直至-20℃，同時藉由浸漬於室溫水浴中使該反應升溫至0℃。添加水(20 mL)，並將該混合物攪拌2 min。然後使該混合物濾過矽藻土。有機相經硫酸鈉乾燥並濃縮以產生棕色油(16.8 g)，其係藉由正相矽膠層析術使用二氯甲烷-乙酸乙酯梯度純化以產生呈橘色油之(R)-N-((S)-1-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)-2-甲基-4-(三甲基矽烷基)丁-3-炔-2-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(6.00 g)。1 H NMR(CDCl3 , 400 MHz): δ 7.75 (4H, m), 7.45 (6H, m), 3.90 (1H, s), 3.80 (1H, d), 3.60 (1H, d), 1.50 (3H, s), 1.25 (9H, s), 1.10 (9H, s), 0.20 (9H, s)。
(R)-N-((S)-1-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)-2-甲基-4-(三甲基矽烷基)丁-3-炔-2-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(6.00 g，1.0當量)用1,4-二噁烷(70 mL)，然後用於1,4-二噁烷(4.1當量)中之4 M HCl (12 mL)溶解。將該溶液攪拌1 h，及然後濃縮。添加甲苯(75 mL)，並濃縮該溶液。向該濃縮液添加2-(5-((4-氟-3-(三氟甲基)苯基)胺甲醯基)-1,2,4-三甲基-1H-吡咯-3-基)-2-側氧基乙酸(4.50 g，1.0當量)、HATU (6.47 g，1.46當量)、N,N-二甲基甲醯胺(250 mL)及N,N-二異丙基乙胺(17.8 mL，9.0當量)。將該溶液攪拌21 h，及然後濃縮。添加乙酸乙酯(250 mL)。所得溶液用水(100 mL)及鹽水(50 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，濃縮並與二氯甲烷(60 mL)混合。過濾漿液。濃縮濾液並藉由正相矽膠層析術使用乙酸乙酯-己烷梯度純化以提供呈黃色泡沫之產物(7.58 g)。1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz): δ 7.90 (1H, m), 7.77 (5H, m), 7.63 (1H, s), 7.43 (6H, m), 7.25 (2H, m), 3.91 (1H, d), 3.85 (1H, d), 3.71 (3H, s), 2.41 (6H, s), 1.71 (3H, s), 1.12 (9H, s), 0.20 (9H, s)。LC-MS: (ES, m/z): 778 [M+1]。
將起始材料(7.58 g)溶解於THF (75 mL)中，並添加於THF中之1.0 M四丁基銨化氟(24 mL，2.5當量)。將該溶液攪拌2 h，及然後濃縮。該濃縮液用乙酸乙酯(100 mL)溶解。所得溶液用水(3 x 50 mL)及鹽水(30 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮以產生黃色油(7.3 g)。該油係藉由正相矽膠層析術使用乙酸乙酯-己烷梯度純化以產生黃色泡沫(4.11 g)，其用DMF (30 mL)溶解。攪拌該混合物同時緩慢添加水(30 mL)。3分鐘後白色固體開始結晶。將形成中之漿液繼續攪拌1 h及然後使其在冰浴中冷卻0.5 h。過濾漿液，用2:1水:DMF (10 mL)，且然後用水(20 mL)洗滌。在65℃在真空中乾燥濾餅以產生呈白色粉末之(S)-N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-4-(2-((1-羥基-2-甲基丁-3-炔-2-基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-1,3,5-三甲基-1H-吡咯-2-甲醯胺(3.46 g)。1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz): δ 10.50 (1H, s), 8.47 (1H, s), 8.22 (1H, m), 7.99 (1H, m), 7.51 (1H, t), 5.20 (1H, t), 3.70 (1H, m), 3.60 (3H, s), 3.58 (1H, m), 3.21 (1H, s), 2.42 (3H, s), 2.30 (3H, s), 1.51 (3H, s)。LC-MS: (ES, m/z): 468 [M+1]。αD 20 20.6℃ (c = 1.03, MeOH)。 實例14 化合物66a
Figure 02_image588
在Ar下將(S)-(+)-2-甲基-2-丙烷亞磺醯胺(4.82 g，1.0當量)、1-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)丙-2-酮(12.43 g，1.0當量)及甲苯(310 mL)組合於反應器中。添加四異丙酸鈦(13.57 g，1.20當量)，及然後殘餘物用甲苯(400 mL)沖洗滌。在100℃將所得溶液加熱18 h。冷卻至室溫後，添加飽和碳酸氫鈉水溶液(13 mL)，並將該混合物攪拌5 min。使所得漿液濾過矽藻土，且有機相經硫酸鈉乾燥。濃縮該溶液以產生棕色液體(16.5 g)，其係藉由正相矽膠層析術使用乙酸乙酯-己烷梯度純化以提供呈橘色油之產物亞磺醯亞胺(6.07 g)。將該油溶解於甲苯(50 mL)中並裝載於在反應燒瓶上之加料漏斗內。在該反應燒瓶中裝載三甲基矽烷基乙炔(4.30 g，3.0當量)及甲苯(195 mL)，並建立氬氣氛。攪拌該混合物並用乾冰-丙酮浴冷卻。在低於-63℃之內部溫度下添加於己烷(14.6 mL，2.5當量)中之2.5 M正丁基鋰。攪拌1 h及10分鐘後，使該溶液升溫至-20℃，歷時2 min。將該混合物冷卻至低於-67℃，同時歷時14 min添加亞磺醯亞胺溶液。自-73至-67℃將該混合物攪拌1 h，及然後移除冷卻浴。由周圍空氣作為仲介使內容物緩慢升溫直至-40℃，且同時使用浸漬於室溫-水浴中使該反應升溫至0℃。添加水(10 mL)。將該混合物攪拌5 min，且然後濾過矽藻土。有機相經硫酸鈉乾燥並濃縮以產生橙色油(7.55 g)，其係使用正相矽膠層析術及乙酸乙酯-己烷梯度部分純化以產生橙色油(4.10 g)。該油係使用正相矽膠層析術及乙酸乙酯-二氯甲烷梯度進一步純化以產生呈黃色油之-(S)-N-((R)-1-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)-2-甲基-4-(三甲基矽烷基)丁-3-炔-2-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(1.93 g)。1 H NMR(CDCl3 , 400 MHz): δ 7.75 (4H, m), 7.45 (6H, m), 3.90 (1H, s), 3.80 (1H, d), 3.60 (1H, d), 1.50 (3H, s), 1.25 (9H, s), 1.10 (9H, s), 0.20 (9H, s)。
(S)-N-((R)-1-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)-2-甲基-4-(三甲基矽烷基)丁-3-炔-2-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(1.93 g，1.0當量)用1,4-二噁烷(40 mL)溶解，然後添加於1,4-二噁烷中(4 mL 4.3當量)中之4 M氯化氫。將該溶液攪拌3 h，及然後濃縮。向該濃縮液添加2-(5-((4-氟-3-(三氟甲基)苯基)胺甲醯基)-1,2,4-三甲基-1H-吡咯-3-基)-2-側氧基乙酸(1.21 g，0.83當量)、HATU (1.79 g，1.25當量)、N,N-二甲基甲醯胺(75 mL)及N,N-二異丙基乙胺(4.2 mL，6.42當量)。將該溶液攪拌16 h，及然後濃縮。添加乙酸乙酯(75 mL)。該溶液用水(30 mL)及鹽水(25 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮成紅色固體(5.6 g)，其係藉由正相矽膠層析術，使用乙酸乙酯-己烷梯度純化，提供呈黃色泡沫之醯胺產物(2.57 g)。1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz): δ 7.90 (1H, m), 7.77 (5H, m), 7.63 (1H, s), 7.43 (6H, m), 7.25 (2H, m), 3.91 (1H, d), 3.85 (1H, d), 3.71 (3H, s), 2.41 (6H, s), 1.71 (3H, s), 1.12 (9H, s), 0.20 (9H, s)。LC-MS: (ES, m/z): 778 [M+1]。
將起始材料(2.57 g)溶解於THF (25 mL)中並添加於THF (8.2 mL，2.5當量)中之1.0 M四丁基銨化氟。將該溶液攪拌1.5 h，及然後濃縮。該濃縮液用乙酸乙酯(30 mL)溶解。該溶液用水(3 x 20 mL)及然後鹽水(15 mL)洗滌。該溶液經硫酸鈉乾燥並濃縮成黃色油(2.6 g)，其係藉由正相矽膠層析術，使用乙酸乙酯-己烷梯度純化，以產生黃色蠟狀物(1.4 g)。該蠟狀物用二氯甲烷(80 mL)溶解，及然後升溫，以溶解所有固體。混合物離開熱源，然後攪拌，同時緩慢冷卻該溶液。歷時1.5 h形成漿液。混合物在冰浴中冷卻1 h，然後過濾。濾餅用冰冷二氯甲烷洗滌，然後在60℃真空下乾燥，提供呈白色粉末之(R)-N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-4-(2-((1-羥基-2-甲基丁-3-炔-2-基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-1,3,5-三甲基-1H-吡咯-2-甲醯胺(0.90 g)。1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz): δ 10.50 (1H, s), 8.47 (1H, s), 8.22 (1H, m), 7.99 (1H, m), 7.51 (1H, t), 5.20 (1H, t), 3.70 (1H, m), 3.60 (3H, s), 3.58 (1H, m), 3.21 (1H, s), 2.42 (3H, s), 2.30 (3H, s), 1.51 (3H, s)。LC-MS: (ES, m/z): 468 [M+1]. αD 20 -22.4℃ (c = 0.98, MeOH)。 實例15 化合物165a及165b
Figure 02_image590
Figure 02_image592
向(R)-N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-4-(2-((1-羥基-2-甲基丁-3-炔-2-基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-1,3,5-三甲基-1H-吡咯-2-甲醯胺(233.5 mg，0.5 mmol)於DCM (3 mL)及吡啶(0.2 mL)中之經攪拌溶液添加異丁醯氯(0.126 mL，1.2 mmol)。使該混合物升溫至40℃並攪拌整夜。用甲醇淬滅該反應後，將該混合物分配於乙酸異丙酯與1 M磷酸二氫鈉之間。分離有機層，並在減壓下移除溶劑。殘餘物係藉由管柱層析術(20至50%乙酸乙酯-己烷)純化以提供呈淺黃色泡沫之165a (192 mg，71%)。LC-MS: (ES, m/z): 538.4 [M+H]。1 H NMR(CDCl3 , 400 MHz): δ 7.91 (m, 1H), 7.77 (m, 1H), 7.65 (br. s, 1H), 7.22 (dd, 1H), 7.17 (br. s, 1H), 4.46 (dd, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.65 (m, 1H), 2.46 (s, 1H), 2.42 (s., 3H), 2.41 (s, 3H), 1.75 (s, 3H), 1.22 (d, 6H)。
(S)-對映體係如針對(R)-對映體描述使用(S)-N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-4-(2-((1-羥基-2-甲基丁-3-炔-2-基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-1,3,5-三甲基-1H-吡咯-2-甲醯胺合成。LC-MS: (ES, m/z): 538.4 [M+H]。 實例16 化合物166a及166b
Figure 02_image594
Figure 02_image596
化合物166a及166b係自母體醇(233 mg，0.5 mmol)遵循實例15中描述之製程使用新戊醯氯代替異丁醯氯合成。166a (237 mg，86%)。LC-MS: (ES, m/z): 552.5 [M+H]。1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz): δ 7.91 (m, 1H), 7.77 (m, 1H), 7.65 (br. s, 1H), 7.23 (dd, 1H), 7.16 (br. s, 1H), 7.44 (dd, 2H), 3.72 (s, 3H), 2.45 (s, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 1.75 (s, 3H), 1.26 (s, 9H)。 166b LC-MS: (ES, m/z): 552.5 [M+H]。 實例17 化合物167a及167b
Figure 02_image598
向Boc-L-纈胺酸(214 mg，0.99 mmol)於乙腈(3 mL)中之經攪拌溶液添加羰基二咪唑(160 mg，0.99 mmol)。1 h後，將鎓類咪唑(imidazolide)之溶液添加至(S)-N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-4-(2-((1-羥基-2-甲基丁-3-炔-2-基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-1,3,5-三甲基-1H-吡咯-2-甲醯胺(307 mg，0.66 mmol)、DIPEA (0.343 mL，1.97 mmol)及DMAP (16 mg，0.13 mmol)於乙腈(2 mL)中之溶液。容許該反應在室溫下進行1 h，及然後該反應用水淬滅。將該溶液溶解於乙酸異丙酯及1 M磷酸二氫鈉內。分離有機相，用碳酸氫鈉洗並在減壓下濃縮。殘餘物係藉由管柱層析術(20至50%乙酸乙酯-己烷)純化以提供呈微黃色泡沫之受Boc保護之中間物，然後將其溶解於乙酸乙酯(4 mL)中。該溶液用於二噁烷(1.9 mL，7.6 mmol)中之4 M氯化氫溶液處理。3.5 h後，在減壓下濃縮該混合物，且殘餘物用MTBE (5 mL)磨碎。所得固體藉由過濾分離。濾餅用MTBE沖洗並在真空下乾燥產物(370 mg，93%)。LC-MS: (ES, m/z): 567.7 [M-HCl+H]。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ: 10.58 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.45 (br. s, 3H), 8.23 (m, 1H), 7.98 (m, 1H), 7.53 (dd, 1H), 4.53 (dd, 2H), 3.53 (s, 3H), 3.48 (s, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.60 (s, 3H), 1.03-0.93 (m, 7H)。
(R)-對映體係如針對(S)-對映體描述使用(R)-N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-4-(2-((1-羥基-2-甲基丁-3-炔-2-基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-1,3,5-三甲基-1H-吡咯-2-甲醯胺獲得。LC-MS: (ES, m/z): 567.7 [M-HCl+H]。 實例18 化合物168a及168b
Figure 02_image600
在0℃向(S)-N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-4-(2-((1-羥基-2-甲基丁-3-炔-2-基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-1,3,5-三甲基-1H-吡咯-2-甲醯胺(4.82 g，10.4 mmol)於THF (100 mL)及吡啶(2.44 mL，31 mmol)中之經攪拌溶液添加三氯氧磷(2.88 mL，31 mmol)。在0℃將該混合物攪拌1 h，及然後該反應用水(30 mL)淬滅。使該混合物升溫至室溫並攪拌1 h。該混合物用乙酸乙酯稀釋，及該溶液用水(3x)洗滌。將有機相濃縮至乾燥，並將殘餘物溶解於異丙醇(100 mL)中。緩慢添加NaOH之水溶液(2 M)直至pH ~8.5 (9.7 mL)。一經添加NaOH即形成沈澱並藉由過濾分離。濾餅用異丙醇沖洗並在真空下乾燥以提供產物(5.19 g，83%)。LC-MS: (ES, m/z): 548.1 [M-2Na+3H]。1 H NMR (400 MHz, D2 O) δ: 7.83 (m, H), 7.66 (m, 1H), 7.31 (dd, 1H), 3.91 (split dd, 2H), 3.54 (s, 3H), 2.80 (s, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.61 (s, 3H)。31 P NMR (162 MHz, D2 O) δ: 4.08 (s)。
(R)-對映體係如針對(S)-對映體描述使用(R)-N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-4-(2-((1-羥基-2-甲基丁-3-炔-2-基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-1,3,5-三甲基-1H-吡咯-2-甲醯胺獲得。LC-MS: (ES, m/z): 548.1 [M-2Na+3H]。 實例19
下列化合物係遵循如上文實例中描述之類似程序及初始材料製得。
化合物名稱 化合物編號 1 H NMR
N-(3-氰基-4-氟-苯基)-3-氟-1-甲基-4-[2-側氧基-2-(丙-2-炔基胺基)乙醯基]吡咯-2-甲醯胺 6 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.36 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.21-8.15 (m, 1H), 8.12 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.53 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 4.00-3.93 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.14 (s, 1H)
4-[2-(烯丙基胺基)-2-側氧基-乙醯基]-N-(3-氰基-4-氟-苯基)-3-氟-1-甲基-吡咯-2-甲醯胺 7 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.35 (s, 1H), 8.96 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 5.9, 2.7 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.96 (m, 1H), 7.54 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 5.85 (m, 1H), 5.20-5.06 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.83 (d, J = 5.6 Hz, 2H)
N-(3-氰基-4-氟-苯基)-1,3-二甲基-4-[2-側氧基-2-(丙-2-炔基胺基)乙醯基]吡咯-2-甲醯胺 8 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.56-10.50 (m, 1H), 9.09 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.20 (m, J = 5.8, 2.7 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.03-7.91 (m, 1H), 7.55 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 3.96 (m, J = 5.9, 2.5 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.14 (t, J = 2.5 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H)
5-氯-N-(3-氰基-4-氟-苯基)-1,3-二甲基-4-[2-側氧基-2-(丙-2-炔基胺基)乙醯基]吡咯-2-甲醯胺 9 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.67 (s, 1H), 9.21 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.20 (m, 1H), 8.02-7.91 (m, 1H), 7.56 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 4.01 (m,, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.19 (t, J = 2.5 Hz, 1H), 2.29 (s, 3H)
3-氯-N-(3-氰基-4-氟-苯基)-1-甲基-4-[2-側氧基-2-(丙-2-炔基胺基)乙醯基]吡咯-2-甲醯胺 10 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.76 (s, 1H), 9.24 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.22 (m, 1H), 7.99 (m, 1H), 7.57 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 3.98 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.17 (t, J = 2.5 Hz, 1H)
N-(3-氰基-4-氟-苯基)-4-[2-(1,1-二甲基丙-2-炔基胺基)-2-側氧基-乙醯基]-1,3,5-三甲基-吡咯-2-甲醯胺 11 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.52 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.22 (m, 1H), 7.98 (m, 1H), 7.54 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.20 (s, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.57 (s, 6H)
5-氯-N-(3-氰基-4-氟-苯基)-3-氟-1-甲基-4-[2-側氧基-2-(丙-2-炔基胺基)乙醯基]吡咯-2-甲醯胺 12 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.57 (s, 1H), 9.30 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.17 (m, 1H), 7.96 (m, 1H), 7.55 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 4.02 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.21 (t, J = 2.5 Hz, 1H)
N-(3-氰基-4-氟-苯基)-3-氟-1,5-二甲基-4-[2-側氧基-2-(丙-2-炔基胺基)乙醯基]吡咯-2-甲醯胺 13 1 H NMR (300 MHz，甲醇-d4 ) δ 8.12 (dd, J = 5.7, 2.7 Hz, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.34 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 4.09 (d, J = 2.6 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.65 (t, J = 2.6 Hz, 1H), 2.53 (s, 3H)
N-(3-氰基-4-氟-苯基)-4-[2-[(1-乙炔基環丙基)胺基]-2-側氧基-乙醯基]-1,3,5-三甲基-吡咯-2-甲醯胺 14 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.52 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.21 (dd, J = 5.8, 2.7 Hz, 1H), 7.97 (m, 1H), 7.54 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.06 (s, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.21-1.10 (m, 2H), 1.10-1.00 (m, 2H)
N-(3-氰基-4-氟-苯基)-4-[2-[(1-乙炔基環丁基)胺基]-2-側氧基-乙醯基]-1,3,5-三甲基-吡咯-2-甲醯胺 15 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.53 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.22 (m, 1H), 7.98 (m, 1H), 7.55 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.23 (s, 1H), 2.46-2.37 (m, 7H), 2.28 (s, 3H), 1.97 (m, 2H)
5-溴-3-氯-N-(3-氰基-4-氟-苯基)-1-甲基-4-[2-側氧基-2-(丙-2-炔基胺基)乙醯基]吡咯-2-甲醯胺 16 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.93 (s, 1H), 9.31 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.57 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 4.02 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.20 (s, 1H)
N-(3-氰基-4-氟-苯基)-1,3,5-三甲基-4-[2-側氧基-2-[[(1R)-1-甲基丙-2-炔基]胺基]乙醯基]吡咯-2-甲醯胺 17a 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.54 (s, 1H), 9.18 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.22 (m, 1H), 7.98 (m, 1H), 7.55 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 4.76-4.64 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.25 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.38 (d, J = 7.0 Hz, 3H)
N-(3-氰基-4-氟-苯基)-1,3,5-三甲基-4-[2-側氧基-2-[[(1S)-1-甲基丙-2-炔基]胺基]乙醯基]吡咯-2-甲醯胺 17b 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.54 (s, 1H), 9.18 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.22 (m, 1H), 7.98 (m, 1H), 7.55 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 4.70 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.25 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.38 (d, J = 7.0 Hz, 3H)
4-[2-(烯丙基胺基)-2-側氧基-乙醯基]-N-(3-氰基-4-氟-苯基)-3-氟-1,5-二甲基-吡咯-2-甲醯胺 18 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.36 (s, 1H), 8.88 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 5.8, 2.8 Hz, 1H), 8.00-7.87 (m, 1H), 7.54 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 5.97-5.81 (m, 1H), 5.31-5.09 (m, 2H), 3.82 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.72 (s, 3H), 2.55 (s, 3H)
5-溴-N-(3-氰基-4-氟-苯基)-3-氟-1-甲基-4-[2-側氧基-2-(丙-2-炔基胺基)乙醯基]吡咯-2-甲醯胺 20 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.27 (s, 1H), 8.16 (m, 1H), 7.99-7.90 (m, 1H), 7.54 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 4.01 (dd, J = 5.6, 2.6 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.19 (t, J = 2.6 Hz, 1H)
3-氯-N-(3-氰基-4-氟-苯基)-1,5-二甲基-4-[2-側氧基-2-(丙-2-炔基胺基)乙醯基]吡咯-2-甲醯胺 21 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.76 (s, 1H), 9.20 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 5.8, 2.7 Hz, 1H), 7.99 (m,1H), 7.56 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 4.01 (dd, J = 5.6, 2.5 Hz, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.18 (t, J = 2.5 Hz, 1H), 2.51 (s, 3H)
N-(3-氰基-4-氟-苯基)-4-[2-(3-環丙基丙-2-炔基胺基)-2-側氧基-乙醯基]-1,3,5-三甲基-吡咯-2-甲醯胺 22 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.55 (s, 1H), 9.05 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 5.8, 2.7 Hz, 1H), 7.97 (m, 1H), 7.55 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 3.94 (dd, J = 5.6, 2.0 Hz, 2H), 3.61 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.36-1.20 (m, 1H), 0.83-0.65 (m, 2H), 0.64-0.49 (m, 2H)
N-(3-氰基-4-氟-苯基)-1,3,5-三甲基-4-[2-側氧基-2-[[(1R)-1-環丙基丙-2-炔基]胺基]乙醯基]吡咯-2-甲醯胺 23a 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.53 (s, 1H), 9.30 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.21 (dd, J = 5.8, 2.7 Hz, 1H), 7.97 (ddd, J = 9.2, 4.9, 2.7 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 4.35 (td, J = 7.9, 2.4 Hz, 1H), 3.24 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.25-1.15 (m, 1H), 0.69-0.14 (m, 4H)
5-氯-N-(3-氰基-4-氟-苯基)-1-甲基-4-[2-側氧基-2-(丙-2-炔基胺基)乙醯基]吡咯-2-甲醯胺 25 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.58 (s, 1H), 9.28 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.22 (m, 1H), 8.09-7.97 (m, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.55 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 4.02 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.18 (t, J = 2.5 Hz, 1H)
N-(3-氰基-4-氟-苯基)-4-[2-[[(1S)-1-(甲氧基甲基)丙-2-炔基]胺基]-2-側氧基-乙醯基]-1,3,5-三甲基-吡咯-2-甲醯胺 28a 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.54 (s, 1H), 9.21 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.22 (m, 1H), 7.98 (m, 1H), 7.55 (m, 1H), 4.91-4.78 (m, 1H), 3.61-3.54 (m, 5H), 3.36 (m, 3H), 2.52 (s, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.26 (s, 3H)
N-(3-氰基-4-氟-苯基)-4-[2-[[(1R)-1-(甲氧基甲基)丙-2-炔基]胺基]-2-側氧基-乙醯基]-1,3,5-三甲基-吡咯-2-甲醯胺 28b 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.54 (s, 1H), 9.21 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.22 (m, 1H), 7.98 (m, 1H), 7.55 (m, 1H), 4.91-4.78 (m, 1H), 3.61 (m, 3H), 3.54 (m, 2H), 3.36 (m, 3H), 2.52 (s, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.26 (s, 3H)
N-(3-氰基-4-氟-苯基)-1,3,5-三甲基-4-[2-側氧基-2-[[3-(1H-三唑-4-基)氧雜環丁烷-3-基]胺基]乙醯基]吡咯-2-甲醯胺 29 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 15.01 (s, 1H), 10.52 (s, 1H), 9.90 (s, 1H), 8.21 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.55 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 4.92 (s, 4H), 3.59 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.20 (s, 3H)
N-(3-氰基-4-氟-苯基)-1,3,5-三甲基-4-[2-側氧基-2-[[(1S)-1-第三丁基丙-2-炔基]胺基]乙醯基]吡咯-2-甲醯胺 30b 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.54 (s, 1H), 9.03 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 5.8, 2.7 Hz, 1H), 7.95-8.01 (m, 1H), 7.55 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 4.53 (dd, J = 9.2, 2.5 Hz, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.26 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.00 (s, 9H)
N-(3-氰基-4-氟-苯基)-1,3,5-三甲基-4-[2-側氧基-2-[(3-乙烯基氧雜環丁烷-3-基)胺基]乙醯基]吡咯-2-甲醯胺 33 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.52 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 8.20 (dd, J = 5.8, 2.7 Hz, 1H), 7.96 (ddd, J = 9.2, 4.9, 2.7 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 6.28 (dd, J = 17.2, 10.5 Hz, 1H), 5.31 (dd, J = 17.3, 1.1 Hz, 1H), 5.20 (dd, J = 10.5, 1.0 Hz, 1H), 4.71 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 4.57 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 3.59 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.27 (s, 3H)
4-[2-[(3-乙炔基氧雜環丁烷-3-基)胺基]-2-側氧基-乙醯基]-N-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-1,3,5-三甲基-吡咯-2-甲醯胺 34 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.51 (s, 1H), 9.74 (s, 1H), 8.20 (dd, J = 6.6, 2.6 Hz, 1H), 7.99-7.90 (m, 1H), 7.50 (t, J = 9.8 Hz, 1H), 4.72 (d, J = 6.6 Hz, 4H), 3.65 (s, 1H), 3.59 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.25 (s, 3H)
4-[2-(1,1-二甲基丙-2-炔基胺基)-2-側氧基-乙醯基]-N-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-1,3,5-三甲基-吡咯-2-甲醯胺 35 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.52 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.22 (dd, J = 6.7, 2.6 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 9.0, 4.3 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 9.8 Hz, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.22 (s, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.57 (s, 6H)
N-(3-氰基-4-氟-苯基)-1,3,5-三甲基-4-[2-側氧基-2-[[(1R)-1-(三氟甲基)烯丙基]胺基]乙醯基]吡咯-2-甲醯胺 36b 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.57 (s, 1H), 9.66 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 5.8, 2.7 Hz, 1H), 7.95-8.01 (m, 1H), 7.55 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 5.86-5.98 (m, 1H), 5.65 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 5.51 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 5.30 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.23 (s, 3H)
N-(3-氰基-4-氟-苯基)-1,3,5-三甲基-4-[2-側氧基-2-[[(1S)-1-(三氟甲基)烯丙基]胺基]乙醯基]吡咯-2-甲醯胺 36a 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.57 (s, 1H), 9.66 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 5.8, 2.7 Hz, 1H), 7.95-8.01 (m, 1H), 7.55 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 5.86-5.98 (m, 1H), 5.65 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 5.51 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 5.30 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.23 (s, 3H)
4-[2-[(1-乙炔基-3,3-二氟-環丁基)胺基]-2-側氧基-乙醯基]-N-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-1,3,5-三甲基-吡咯-2-甲醯胺 37 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.53 (s, 1H), 9.62 (s, 1H), 8.22 (dd, J = 6.7, 2.6 Hz, 1H), 7.97 (dt, J = 8.1, 3.8 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.53 (s, 1H), 3.13 (t, J = 12.1 Hz, 4H), 2.43 (s, 3H), 2.27 (s, 3H)
N-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-1,3,5-三甲基-4-[2-側氧基-2-[[(1R)-1-環丙基丙-2-炔基]胺基]乙醯基]吡咯-2-甲醯胺 38a 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.52 (s, 1H), 9.30 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.20 (dd, J = 6.7, 2.7 Hz, 1H), 7.98-7.90 (m, 1H), 7.50 (t, J = 9.8 Hz, 1H), 4.33 (td, J = 7.9, 2.4 Hz, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.24 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.18 (dt, J = 8.0, 6.5 Hz, 1H), 0.51 (dddd, J = 12.7, 7.0, 4.8, 3.2 Hz, 2H), 0.45-0.38 (m, 1H), 0.37-0.30 (m, 1H)
N-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-1,3,5-三甲基-4-[2-側氧基-2-[[(1S)-1-環丙基丙-2-炔基]胺基]乙醯基]吡咯-2-甲醯胺 38b 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.52 (s, 1H), 9.30 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.20 (dd, J = 6.6, 2.7 Hz, 1H), 7.94 (dt, J = 7.6, 3.5 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 9.8 Hz, 1H), 4.33 (td, J = 7.9, 2.4 Hz, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.24 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.18 (dtd, J = 12.7, 7.9, 4.6 Hz, 1H), 0.56-0.46 (m, 2H), 0.42 (ddd, J = 10.8, 5.6, 3.1 Hz, 1H), 0.34 (ddd, J = 10.7, 4.9, 2.3 Hz, 1H)
5-氯-N-(3-氰基-4-氟-苯基)-4-[2-[(1-乙炔基-3,3-二氟-環丁基)胺基]-2-側氧基-乙醯基]-1,3-二甲基-吡咯-2-甲醯胺 39 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.67 (s, 1H), 9.67 (s, 1H), 8.19 (dd, J = 5.8, 2.7 Hz, 1H), 7.95 (ddd, J = 9.3, 4.8, 2.7 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.52 (s, 1H), 3.12 (t, J = 12.0 Hz, 4H), 2.29 (s, 3H)
5-氯-N-(3-氰基-4-氟-苯基)-4-[2-[(3-乙炔基氧雜環丁烷-3-基)胺基]-2-側氧基-乙醯基]-1,3-二甲基-吡咯-2-甲醯胺 40 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.70 (s, 1H), 9.84 (s, 1H), 8.21 (dd, J = 5.8, 2.7 Hz, 1H), 7.97 (ddd, J = 9.2, 4.9, 2.7 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 4.75 (d, J = 1.4 Hz, 4H), 3.70 (s, 3H), 3.68 (s, 1H), 2.32 (s, 3H)
5-氯-N-(3-氰基-4-氟-苯基)-1,3-二甲基-4-[2-側氧基-2-[(3-乙烯基氧雜環丁烷-3-基)胺基]乙醯基]吡咯-2-甲醯胺 41 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.69 (s, 1H), 9.52 (s, 1H), 8.22 (dd, J = 5.8, 2.6 Hz, 1H), 7.98 (ddd, J = 9.2, 4.9, 2.7 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 6.31 (dd, J = 17.2, 10.5 Hz, 1H), 5.38-5.17 (m, 2H), 4.77 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 4.60 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 3.71 (s, 3H), 2.33 (s, 3H)
N-(3-氰基-4-氟-苯基)-1,3,5-三甲基-4-[2-側氧基-2-[[(1R)-1-(三氟甲基)丙-2-炔基]胺基]乙醯基]吡咯-2-甲醯胺 42a 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.58 (s, 1H), 10.08 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 5.8, 2.7 Hz, 1H), 8.01-7.95 (m, 1H), 7.55 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 5.99-5.58 (m, 1H), 3.81 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 3.61 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.24 (s, 3H)
N-(3-氰基-4-氟-苯基)-1,3,5-三甲基-4-[2-側氧基-2-[[(1S)-1-(三氟甲基)丙-2-炔基]胺基]乙醯基]吡咯-2-甲醯胺 42b 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.58 (s, 1H), 10.08 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 5.8, 2.7 Hz, 1H), 8.01-7.95 (m, 1H), 7.55 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 5.99-5.58 (m, 1H), 3.81 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 3.61 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.24 (s, 3H)
N-(3-氰基-4-氟-苯基)-4-[2-[[3-(2-環丙基乙炔基)氧雜環丁烷-3-基]胺基]-2-側氧基-乙醯基]-1,3,5-三甲基-吡咯-2-甲醯胺 43 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.54 (s,1H), 9.65 (s,1H), 8.24-8.21 (m,1H), 8.00-7.95 (m,1H), 7.55 (t, J=9,1H), 4.69 (s,4H), 3.60 (s,3H), 2.27 (s,3H), 2.08 (s,3H), 1.42-1.33 (m,1H), 0.84-0.80 (m 2H), 0.62-0.59 (m,2H)
5-氯-N-(3-氰基-4-氟-苯基)-4-[2-[(3,3-二氟-1-乙烯基-環丁基)胺基]-2-側氧基-乙醯基]-1,3-二甲基-吡咯-2-甲醯胺 44 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.68 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 8.21 (dd, J = 5.8, 2.6 Hz, 1H), 8.04-7.90 (m, 1H), 7.57 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 6.12 (dd, J = 17.2, 10.4 Hz, 1H), 5.34-5.01 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.00 (dt, J = 18.0, 13.1 Hz, 4H), 2.31 (s, 3H)
3-氯-N-(3-氰基-4-氟-苯基)-4-[2-[(3-乙炔基氧雜環丁烷-3-基)胺基]-2-側氧基-乙醯基]-1,5-二甲基-吡咯-2-甲醯胺 45 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.77 (s, 1H), 9.80 (s, 1H), 8.22 (dd, J = 5.7, 2.7 Hz, 1H), 8.05-7.91 (m, 1H), 7.56 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 4.74 (s, 4H), 3.67 (s, 3H), 3.66 (s, 1H), 2.48 (s, 3H)
3-氯-N-(3-氰基-4-氟-苯基)-1,5-二甲基-4-[2-側氧基-2-[(3-乙烯基氧雜環丁烷-3-基)胺基]乙醯基]吡咯-2-甲醯胺 46 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.75 (s, 1H), 9.47 (s, 1H), 8.21 (dd, J = 5.8, 2.7 Hz, 1H), 7.98 (ddd, J = 9.2, 4.8, 2.7 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 6.29 (dd, J = 17.3, 10.5 Hz, 1H), 3.65 (s, 3H), 2.47 (s, 3H)
N-(3-氰基-4-氟-苯基)-1,3,5-三甲基-4-[2-側氧基-2-[[3-(3,3,3-三氟丙-1-炔基)氧雜環丁烷-3-基]胺基]乙醯基]吡咯-2-甲醯胺 47 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.59 (s, 1H), 8.22(dd, J = 5.6, 2.8 Hz, 1H), 8.00-7.96 (m, 1H), 7.56 (t, J =8.8Hz, 1H), 6.37-6.31 (m, 1H), 4.80-4.76 (m, 4H), 3.63 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.20 (s, 3H)
N-(3-氰基-4-氟-苯基)-1,3,5-三甲基-4-[2-[[3-(3-甲基丁-1-炔基)氧雜環丁烷-3-基]胺基]-2-側氧基-乙醯基]吡咯-2-甲醯胺 48 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.55 (s, 1H), 9.67 (s, 1H), 8.22 (dd, J=5.8, 2.7 Hz, 1H), 8.00-7.94 (m, 1H), 7.55 (t, J = 9.2Hz, 1H), 4.70 (s, 4H), 3.61 (s, 3H), 2.69-2.59 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.13 (d, J=6.9Hz, 6H)
4-[2-[(1-乙炔基-3-羥基-環丁基)胺基]-2-側氧基-乙醯基]-N-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-1,3,5-三甲基-吡咯-2-甲醯胺 49 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.52 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.22 (dd, J = 6.5, 2.6 Hz, 1H), 7.97 (dt, J = 7.9, 3.8 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 9.8 Hz, 1H), 5.34 (s, 1H), 4.15 (s, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.26 (s, 1H), 2.78 (ddd, J = 9.5, 6.9, 2.8 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.17 (t, J = 10.0 Hz, 2H)
N-(3-氰基-4-氟-苯基)-1,3,5-三甲基-4-[2-側氧基-2-[(3-丙-1-炔基氧雜環丁烷-3-基)胺基]乙醯基]吡咯-2-甲醯胺 50 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.54 (s, 1H), 9.68 (s, 1H), 8.21(dd, J = 5.6, 2.4 Hz, 1H), 7.99-7.95 (m, 1H), 7.55 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 4.70 (s, 4H), 3.60(s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.86 (s, 3H)
3-氯-N-(3-氰基-4-氟-苯基)-4-[2-[(3,3-二氟-1-乙烯基-環丁基)胺基]-2-側氧基-乙醯基]-1,5-二甲基-吡咯-2-甲醯胺 51 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.75 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.20 (dd, J = 5.8, 2.7 Hz, 1H), 7.97 (ddd, J = 9.2, 4.9, 2.7 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 6.09 (dd, J = 17.2, 10.4 Hz, 1H), 5.23 (dd, J = 17.1, 0.9 Hz, 1H), 5.13 (dd, J = 10.5, 0.9 Hz, 1H), 3.64 (s, 3H), 2.97 (dq, J = 46.6, 13.5 Hz, 4H), 2.46 (s, 3H)
3-氯-N-(3-氰基-4-氟-苯基)-4-[2-[(1-乙炔基-3,3-二氟-環丁基)胺基]-2-側氧基-乙醯基]-1,5-二甲基-吡咯-2-甲醯胺 52 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.74 (s, 1H), 9.63 (s, 1H), 8.21 (dd, J = 5.8, 2.7 Hz, 1H), 7.98 (ddd, J = 9.2, 4.9, 2.7 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.50 (s, 1H), 3.14 (t, J = 12.1 Hz, 4H), 2.47 (s, 3H)
N-(3-氰基-4-氟-苯基)-4-[2-[(3,3-二氟-1-乙烯基-環丁基)胺基]-2-側氧基-乙醯基]-1,3,5-三甲基-吡咯-2-甲醯胺 53 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.52 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.20 (dd, J = 5.8, 2.7 Hz, 1H), 7.96 (ddd, J = 9.2, 4.9, 2.7 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 6.09 (dd, J = 17.2, 10.5 Hz, 1H), 5.25 (dd, J = 17.2, 0.9 Hz, 1H), 5.13 (dd, J = 10.4, 0.9 Hz, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.10-2.80 (m, 4H), 2.41 (s, 3H), 2.25 (s, 3H)
N-(3-氰基-4-氟-苯基)-4-[2-[(3-乙炔基氧雜環丁烷-3-基)胺基]-2-側氧基-乙醯基]-3-氟-1,5-二甲基-吡咯-2-甲醯胺 55 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.44 (s, 1H), 9.82 (s, 1H), 8.17 (dd, J = 5.8, 2.7 Hz, 1H), 7.97 (ddd, J = 9.3, 4.9, 2.7 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 4.78 C 4.68 (m, 4H), 3.73 (s, 3H), 3.66 (s, 1H), 2.52 (s, 3H)
N-(3-氰基-4-氟-苯基)-4-[2-[(1-乙炔基-3,3-二氟-環丁基)胺基]-2-側氧基-乙醯基]-3-氟-1,5-二甲基-吡咯-2-甲醯胺 56 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.45 (s, 1H), 9.67 (s, 1H), 8.17 (dd, J = 5.8, 2.7 Hz, 1H), 7.96 (ddd, J = 9.2, 4.9, 2.7 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.52 (s, 1H), 3.18 C 3.04 (m, 4H), 2.50 (s, 3H)
N-(3-氰基-4-氟-苯基)-1,3,5-三甲基-4-[2-側氧基-2-[[1R)-1-(氧雜環丁烷-3-基)丙-2-炔基]胺基]乙醯基]吡咯-2-甲醯胺 57 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.55 (s, 1H), 9.27 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 5.8, 2.7 Hz, 1H), 7.98 (ddd, J = 9.2, 4.9, 2.7 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 4.96 (td, J = 8.0, 2.4 Hz, 1H), 4.63 (ddd, J = 9.5, 7.8, 6.3 Hz, 2H), 4.47 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 4.36 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 3.61 (s, 3 H), 3.37 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 3.30-3.21 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.25 (s, 3H)
N-(3-氰基-4-氟-苯基)-1,3,5-三甲基-4-[2-側氧基-2-[[(1S)-1-(氧雜環丁烷-3-基)丙-2-炔基]胺基]乙醯基]吡咯-2-甲醯胺 58 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.54 (s, 1H), 9.27 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.21 (dd, J = 5.8, 2.7 Hz, 1H), 8.05-7.87 (m, 1H), 7.55 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 5.03-4.88 (m, 1H), 4.71-4.55 (m, 2H), 4.47 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 4.36 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.37 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 3.30-3.22 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.25 (s, 3H)
5-氯-N-(3-氰基-4-氟-苯基)-4-[2-[(1-乙炔基-3-羥基-環丁基)胺基]-2-側氧基-乙醯基]-1,3-二甲基-吡咯-2-甲醯胺 59 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.68 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 8.21 (dd, J = 5.8, 2.7 Hz, 1H), 7.98 (ddd, J = 9.2, 4.9, 2.8 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 5.34 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.15 (q, J = 7.3 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.26 (s, 1H),2.84 C 2.72 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.21 (s, 2H)
3-氯-N-(3-氰基-4-氟-苯基)-4-[2-[(1-乙炔基-3-羥基-環丁基)胺基]-2-側氧基-乙醯基]-1,5-二甲基-吡咯-2-甲醯胺 60 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.75 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.23 (dd, J = 5.8, 2.7 Hz, 1H), 8.00 (ddd, J = 9.2, 4.9, 2.7 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 5.32 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.14 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.25(s, 1H), 2.83 C 2.73 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.21 (s, 2H)
N-(3-氰基-4-氟-苯基)-1,3,5-三甲基-4-[2-側氧基-2-[[(1R)-1-(2-羥乙基)丙-2-炔基]胺基]乙醯基]吡咯-2-甲醯胺 61a 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.55 (s, 1H), 9.12 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 5.8, 2.7 Hz, 1H), 8.03-7.92 (m, 1H), 7.55 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 4.77 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 4.63 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.53 (q, J = 5.9 Hz, 2H), 3.25 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.82 (q, J = 6.6 Hz, 2H)
N-(3-氰基-4-氟-苯基)-1,3,5-三甲基-4-[2-側氧基-2-[[(1S)-1-(2-羥乙基)丙-2-炔基]胺基]乙醯基]吡咯-2-甲醯胺 61b 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.55 (s, 1H), 9.12 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 5.8, 2.7 Hz, 1H), 7.98 (ddd, J = 9.3, 4.9, 2.7 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 4.77 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.63 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.53 (q, J = 5.8 Hz, 2H), 3.25 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.86-1.78 (m, 2H)
N-(3-氰基-4-氟-苯基)-4-[2-[[3-羥基-1-(3,3,3-三氟丙-1-炔基)環丁基]胺基]-2-側氧基-乙醯基]-1,3,5-三甲基-吡咯-2-甲醯胺 62 1 H NMR (300 MHz，甲醇-d4 ) δ 8.16 (dd, J = 5.7, 2.7 Hz, 1H), 7.93 (ddd, J = 9.2, 4.7, 2.8 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 4.37 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.05 (td, J = 6.9, 3.5 Hz, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.37 (s, 5H)
N-(3-氰基-4-氟-苯基)-1,3,5-三甲基-4-[2-側氧基-2-[[(1R)-1-環丙基-1-(羥甲基)丙-2-炔基]胺基]乙醯基]吡咯-2-甲醯胺 63a 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.52 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.21 (dd, J = 5.8, 2.7 Hz, 1H), 8.03 C 7.91 (m, 1H), 7.54 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 5.17 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.94 (dd, J = 10.5, 6.4 Hz, 1H), 3.68 C 3.58 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.20 (s, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.41 C 1.31 (m, 1H), 0.70-0.60 (m, 1H), 0.50 C 0.41 (m, 3H)
N-(3-氰基-4-氟-苯基)-1,3,5-三甲基-4-[2-側氧基-2-[[(1S)-1-環丙基-1-(羥甲基)丙-2-炔基]胺基]乙醯基]吡咯-2-甲醯胺 63b 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.52 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.21 (dd, J = 5.8, 2.7 Hz, 1H), 8.03 C 7.91 (m, 1H), 7.54 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 5.17 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.94 (dd, J = 10.5, 6.4 Hz, 1H), 3.68 C 3.58 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.20 (s, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.41 C 1.31 (m, 1H), 0.70-0.60 (m, 1H), 0.50 C 0.41 (m, 3H)
N-(3-氰基-4-氟-苯基)-1,3,5-三甲基-4-[2-側氧基-2-[[(1R)-1-(羥甲基)-1-甲基-丙-2-炔基]胺基]乙醯基]吡咯-2-甲醯胺 64a 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.52 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.21 (dd, J = 5.8, 2.6 Hz, 1H), 8.02-7.91 (m, 1H), 7.54 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 5.18 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 3.69 (dd, J = 10.7, 6.3 Hz, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.57-3.50 (m, 1H), 3.21 (s, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.50 (s, 3H)
N-(3-氰基-4-氟-苯基)-1,3,5-三甲基-4-[2-側氧基-2-[[(1S)-1-(羥甲基)-1-甲基-丙-2-炔基]胺基]乙醯基]吡咯-2-甲醯胺 64b 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.52 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.21 (dd, J = 5.8, 2.7 Hz, 1H), 8.05-7.90 (m, 1H), 7.54 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 5.18 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 3.69 (dd, J = 10.6, 6.3 Hz, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.57-3.52 (m, 1H), 3.21 (s, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.50 (s, 3H)
N-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-1,3,5-三甲基-4-[2-側氧基-2-[[(1R)-1-環丙基-1-(羥甲基)丙-2-炔基]胺基]乙醯基]吡咯-2-甲醯胺 65a 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.51 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.23 (dd, J = 6.6, 2.7 Hz, 1H), 8.01-7.93 (m, 1H), 7.53 (t, J = 9.8 Hz, 1H), 5.18 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 10.6, 6.4 Hz, 1H), 3.65-3.55 (m, 4H), 3.21 (s, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.37 (ddd, J = 13.6, 8.0, 5.4 Hz, 1H), 0.64 (q, J = 4.8 Hz, 1H), 0.46 (ddd, J = 9.0, 6.4, 3.2 Hz, 3H)
N-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-1,3,5-三甲基-4-[2-側氧基-2-[[(1S)-1-環丙基-1-(羥甲基)丙-2-炔基]胺基]乙醯基]吡咯-2-甲醯胺 65b 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.51 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.23 (dd, J = 6.6, 2.7 Hz, 1H), 8.01-7.93 (m, 1H), 7.53 (t, J = 9.8 Hz, 1H), 5.18 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 10.6, 6.4 Hz, 1H), 3.65-3.55 (m, 4H), 3.21 (s, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.37 (ddd, J = 13.6, 8.0, 5.4 Hz, 1H), 0.64 (q, J = 4.8 Hz, 1H), 0.46 (ddd, J = 9.0, 6.4, 3.2 Hz, 3H)
N-(3-溴-2-氟-4-吡啶基)-4-[2-[(3-乙炔基氧雜環丁烷-3-基)胺基]-2-側氧基-乙醯基]-1,3,5-三甲基-吡咯-2-甲醯胺 67 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.97 (s, 1H), 9.79 (s, 1H), 8.19 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.79-4.69 (m, 4H), 3.67 (d, J = 2.7 Hz, 4H), 2.43 (d, J = 5.9 Hz, 6H)
N-(3-溴-2-氟-4-吡啶基)-4-[2-[(1-乙炔基-3,3-二氟-環丁基)胺基]-2-側氧基-乙醯基]-1,3,5-三甲基-吡咯-2-甲醯胺 68 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.97 (s, 1H), 9.64 (s, 1H), 8.19 (dd, J = 5.6, 2.3 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 5.5, 2.3 Hz, 1H), 3.67 (d, J = 2.3 Hz, 3H), 3.54 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 3.14 (t, J = 12.3 Hz, 4H), 2.42 (dd, J = 7.3, 2.4 Hz, 6H)
N-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-1,3,5-三甲基-4-[2-側氧基-2-[[(1R)-1-(羥甲基)-1-甲基-烯丙基]胺基]乙醯基]吡咯-2-甲醯胺 69a 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.49 (s, 1H), 8.21 (dd, J = 6.6, 2.6 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.01-7.91 (m, 1H), 7.52 (t, J = 9.8 Hz, 1H), 6.01 (dd, J = 17.5, 10.8 Hz, 1H), 5.22-5.04 (m, 2H), 4.95 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.56-3.51 (m, 1H), 3.46 (dd, J = 10.8, 5.9 Hz, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.39 (s, 3H)
N-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-1,3,5-三甲基-4-[2-側氧基-2-[[(1S)-1-(羥甲基)-1-甲基-烯丙基]胺基]乙醯基]吡咯-2-甲醯胺 69b 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.49 (s, 1H), 8.21 (dd, J = 6.6, 2.7 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.00-7.91 (m, 1H), 7.52 (t, J = 9.8 Hz, 1H), 6.01 (dd, J = 17.6, 10.8 Hz, 1H), 5.22-5.03 (m, 2H), 4.95 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.55-3.42 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.39 (s, 3H)
N-(3-氰基-4-氟-苯基)-1,3,5-三甲基-4-[2-[[1-甲基-1-(1-甲基吡唑-4-基)乙基]胺基]-2-側氧基-乙醯基]吡咯-2-甲醯胺 70 1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) δ 8.02 (dd, J=2.7, 5.4 Hz, 1H), 7.76-7.61 (m, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.20 (t, J=8.6 Hz, 1H), 7.00-6.92 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 2.34 (d, J=8.3 Hz, 6H), 1.78 (s, 6H), 1.25 (s, 1H)
N-(3-氰基-4-氟-苯基)-1,3,5-三甲基-4-[2-側氧基-2-[[(1R)-1-(羥甲基)-1-(三氟甲基)丙-2-炔基]胺基]乙醯基]吡咯-2-甲醯胺 71a 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.02 (dd, J = 5.2, 2.8 Hz, 1H), 7.75-7.71(m,, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.24-7.20 (m, 1H), 4.39-4.34(m, 1H), 4.15-4.12 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.71-3.68（m,1H), 2.72 (s, 1H), 2.40 (d, J = 7.2 Hz, 6H)。
N-(3-氰基-4-氟-苯基)-1,3,5-三甲基-4-[2-側氧基-2-[[(1S)-1-(羥甲基)-1-(三氟甲基)丙-2-炔基]胺基]乙醯基]吡咯-2-甲醯胺 71b 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.02 (dd, J = 5.2, 2.4 Hz, 1H), 7.75-7.71 (m, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.24-7.20 (m, 1H), 4.36 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.16 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.37-3.68(m,1H),2.74 (s, 1H), 2.40 (d, J = 7.2 Hz, 6H)
N-(3-氰基-4-氟-苯基)-1,3,5-三甲基-4-[2-側氧基-2-[[(1R)-1-(羥甲基)-1-甲基-烯丙基]胺基]乙醯基]吡咯-2-甲醯胺 72a 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.51 (s, 1H), 8.25-8.19 (m, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.98 (dddd, J = 9.2, 4.8, 2.7, 1.5 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 6.02 (dd, J = 17.6, 10.8 Hz, 1H), 5.22-5.06 (m, 2H), 4.95 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.57-3.43 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.39 (s, 3H)。
N-(3-氰基-4-氟-苯基)-1,3,5-三甲基-4-[2-側氧基-2-[[(1S)-1-(羥甲基)-1-甲基-烯丙基]胺基]乙醯基]吡咯-2-甲醯胺 72b 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.51 (s, 1H), 8.25-8.11 (m, 2H), 7.98 (ddd, J = 9.2, 4.8, 2.7 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 6.02 (dd, J = 17.6, 10.8 Hz, 1H), 5.23-5.05 (m, 2H), 4.95 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 3.65-3.41 (m, 5H), 2.42 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.39 (s, 3H)
N-(3-氰基-4-氟-苯基)-1,3,5-三甲基-4-[2-側氧基-2-[[(1R)-1-(羥甲基)-1-(三氟甲基)烯丙基]胺基]乙醯基]吡咯-2-甲醯胺 74a 1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 8.04 (dd, J = 5.4, 2.7 Hz, 1H), 7.79-7.73 (m, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.25 (dd, J = 12.0, 3.6 Hz, 1H), 6.03 (dd, J = 17.4, 10.8 Hz, 1H), 5.62 C 5.55 (m, 2H), 4.47 (s, 1H), 4.23 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.96 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.43 (d, J = 6.6 Hz, 6H)
N-(3-氰基-4-氟-苯基)-1,3,5-三甲基-4-[2-側氧基-2-[[(1S)-1-(羥甲基)-1-(三氟甲基)烯丙基]胺基]乙醯基]吡咯-2-甲醯胺 74b 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.02 (dd, J = 5.2, 2.8 Hz, 1H), 7.76-7.72 (m, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.23 (dd, J = 15.6, 7.2 Hz, 1H), 6.00 (dd, J = 17.6, 10.8 Hz, 1H), 5.59 C 5.53 (m, 2H), 4.46 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.21 (dd, J = 12.8, 8.4 Hz, 1H), 3.94 (dd, J = 12.8, 6.4 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 2.41 (d, J = 8.8 Hz, 6H)
N-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-1,3,5-三甲基-4-[2-側氧基-2-[[(1R)-1-(羥甲基)-1-(三氟甲基)丙-2-炔基]胺基]乙醯基]吡咯-2-甲醯胺 75a 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.88 (dd, J = 6.0, 2.4 Hz, 1H), 7.76-7.72 (m, 1H), 7.51 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.24 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.15 (d, J = 11.6Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 2.71 (s, 1H), 2.41 (d, J = 3.6 Hz, 6H)
N-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-1,3,5-三甲基-4-[2-側氧基-2-[[(1S)-1-(羥甲基)-1-(三氟甲基)丙-2-炔基]胺基]乙醯基]吡咯-2-甲醯胺 75b 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.88 (dd, J = 6.4, 2.8 Hz, 1H), 7.76-7.72 (m, 1H), 7.50 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 7.21 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.15 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 2.71 (s, 1H), 2.40 (d, J = 4.8 Hz, 6H)
N-(3-氰基-4-氟-苯基)-4-[2-[[3-(3-羥基丙-1-炔基)氧雜環丁烷-3-基]胺基]-2-側氧基-乙醯基]-1,3,5-三甲基-吡咯-2-甲醯胺 76 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.55 (s, 1H), 9.74 (s, 1H), 8.22 (dd, J = 5.8, 2.7 Hz, 1H), 7.98 (ddd, J = 9.2, 4.8, 2.7 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 5.26 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.74 (s, 4H), 4.14 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.61 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.28 (s, 3H)
N-(3-氰基-4-氟-苯基)-1,3,5-三甲基-4-[2-側氧基-2-[[(1R)-1-甲基-1-(三氟甲基)丙-2-炔基]胺基]乙醯基]吡咯-2-甲醯胺 79a 1 H NMR (300 MHz，甲醇-d4 ) δ 8.16 (dd, J = 5.6, 2.7 Hz, 1H), 7.94 (ddd, J = 9.2, 4.8, 2.8 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.24 (s, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 1.90 (s, 3H)
N-(3-氰基-4-氟-苯基)-1,3,5-三甲基-4-[2-側氧基-2-[[(1S)-1-甲基-1-(三氟甲基)丙-2-炔基]胺基]乙醯基]吡咯-2-甲醯胺 79b 1 H NMR (300 MHz，甲醇-d4 ) δ 8.16 (dd, J = 5.7, 2.7 Hz, 1H), 7.94 (ddd, J = 9.2, 4.7, 2.7 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.24 (s, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 1.90 (s, 3H)
N-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-1,3,5-三甲基-4-[2-側氧基-2-[[(1R)-1-(羥甲基)-1-(三氟甲基)烯丙基]胺基]乙醯基]吡咯-2-甲醯胺 80a 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.88 (dd, J = 6.0, 2.4 Hz, 1H), 7.76-7.72 (m, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.22 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 6.01 (dd, J = 17.6, 10.8 Hz, 1H), 5.60 C 5.54 (m, 2H), 4.23 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.96 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.43 (d, J = 3.6 Hz, 6H)
N-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-1,3,5-三甲基-4-[2-側氧基-2-[[(1S)-1-(羥甲基)-1-(三氟甲基)烯丙基]胺基]乙醯基]吡咯-2-甲醯胺 80b 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.98 (dd, J = 6.0, 2.8 Hz, 1H), 7.76-7.73 (m, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.22 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 6.01 (dd, J = 17.2, 10.8 Hz, 1H), 5.60 C 5.54 (m, 2H), 4.23 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.95 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 2.42 (d, J = 4.8 Hz, 6H)
5-氯-N-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]-4-[2-[(1-乙炔基-3,3-二氟-環丁基)胺基]-2-側氧基-乙醯基]-1,3-二甲基-吡咯-2-甲醯胺 81 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.59 (s, 1H), 9.69 (s, 1H), 8.20-8.01 (m, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.48-7.07 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.54 (s, 1H), 3.15 (t, J = 11.9 Hz, 4H), 2.31 (s, 3H)
N-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]-4-[2-[(1-乙炔基-3,3-二氟-環丁基)胺基]-2-側氧基-乙醯基]-1,3,5-三甲基-吡咯-2-甲醯胺 82 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.45 (s, 1H), 9.62 (s, 1H), 8.08 (dd, J = 6.4, 2.6 Hz, 1H), 7.88-7.79 (m, 1H), 7.41-7.09 (m, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.53 (s, 1H), 3.20-3.05 (m, 4H), 2.43 (s, 3H), 2.26 (s, 3H)。
N-(2-溴-3-氟-4-吡啶基)-4-[2-[(3-乙炔基氧雜環丁烷-3-基)胺基]-2-側氧基-乙醯基]-1,3,5-三甲基-吡咯-2-甲醯胺 83 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.56 (s, 1H), 9.77 (s, 1H), 8.19 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.05 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.73 (q, J = 6.6 Hz, 4H), 3.66 (s, 1H) , 3.63 (s, 3H) , 2.42 (s, 3H), 2.30 (s, 3H)
N-(2-溴-3-氟-4-吡啶基)-4-[2-[(1-乙炔基-3,3-二氟-環丁基)胺基]-2-側氧基-乙醯基]-1,3,5-三甲基-吡咯-2-甲醯胺 84 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.54 (s, 1H), 9.62 (s, 1H), 8.19 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.05 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.52 (s, 1H), 3.12 (t, J = 12.2 Hz, 4H), 2.42 (s, 3H), 2.30 (s, 3H)
N-(3-氰基-4-氟-苯基)-1,3,5-三甲基-4-[2-[(1-甲基-1-噻唑-2-基-乙基)胺基]-2-側氧基-乙醯基]吡咯-2-甲醯胺 85 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.53 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.22 (dd, J = 5.8, 2.7 Hz, 1H), 7.98 (ddd, J = 9.2, 4.8, 2.7 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 3.59 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.74 (s, 6H)
N-(3-氰基-4-氟-苯基)-1,3,5-三甲基-4-[2-[[1-甲基-1-(2-吡啶基)乙基]胺基]-2-側氧基-乙醯基]吡咯-2-甲醯胺 91 1 H NMR (400MHz, DMSO-d6 ) δ 10.49 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.51 (d, J=4.0 Hz, 1H), 8.20 (dd, J=2.7, 5.8 Hz, 1H), 7.97 (ddd, J=2.6, 4.9, 9.2 Hz, 1H), 7.78 (dt, J=1.8, 7.8 Hz, 1H), 7.57-7.48 (m, 2H), 7.25 (dd, J=5.3, 7.0 Hz, 1H), 3.58 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.71-1.59 (m, 6H)
N-(3-氰基-4-氟-苯基)-1,3,5-三甲基-4-[2-[[1-甲基-1-(3-吡啶基)乙基]胺基]-2-側氧基-乙醯基]吡咯-2-甲醯胺 92 1 H NMR (400MHz, DMSO-d6 ) δ 10.49 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.66 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.42 (dd, J=1.4, 4.7 Hz, 1H), 8.19 (dd, J=2.6, 5.8 Hz, 1H), 7.96 (ddd, J=2.8, 4.8, 9.2 Hz, 1H), 7.86-7.71 (m, 1H), 7.53 (t, J=9.1 Hz, 1H), 7.35 (dd, J=4.8, 8.0 Hz, 1H), 3.58 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.67 (s, 6H)
N-(3-氰基-4-氟-苯基)-1,3,5-三甲基-4-[2-[[1-甲基-1-(4-吡啶基)乙基]胺基]-2-側氧基-乙醯基]吡咯-2-甲醯胺 93 1 H NMR (400MHz, DMSO-d6 ) δ 10.50 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.58-8.42 (m, 2H), 8.20 (dd, J=2.6, 5.8 Hz, 1H), 8.02-7.89 (m, 1H), 7.53 (t, J=9.1 Hz, 1H), 7.44-7.30 (m, 2H), 3.58 (s, 3H), 2.39 (s, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.63 (s, 6H)
N-(3-氰基-4-氟-苯基)-1,3,5-三甲基-4-[2-側氧基-2-[[3-[(3R)-3-羥基丁-1-炔基]氧雜環丁烷-3-基]胺基]乙醯基]吡咯-2-甲醯胺 94a 1 H NMR (400 MHz，甲醇-d4 ) δ 8.14 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 7.93-7.89 (m, 1H), 7.36 (t, J=8.8 Hz, 1H),4.85-4.84 (m, 4H), 4.54 (q, J= 6.8 Hz, 1H),3.88 (s, 3H),2.48 (s, 3H), 2.37(s, 3H), 1.40 (d, J=6.8 Hz, 3H)。
N-(3-氰基-4-氟-苯基)-1,3,5-三甲基-4-[2-側氧基-2-[[3-[(3S)-3-羥基丁-1-炔基]氧雜環丁烷-3-基]胺基]乙醯基]吡咯-2-甲醯胺 94b 1 H NMR (400 MHz，甲醇-d4 ) δ 8.14 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 7.93-7.89 (m, 1H), 7.36 (t, J=8.8 Hz, 1H),4.85-4.84 (m, 4H), 4.54 (q, J= 6.8 Hz, 1H),3.88 (s, 3H),2.48 (s, 3H), 2.37(s, 3H), 1.40 (d, J=6.8 Hz, 3H)。
N-(3-氰基-4-氟-苯基)-1,3,5-三甲基-4-[2-側氧基-2-[[(1R)-1-甲基-1-(三氟甲基)烯丙基]胺基]乙醯基]吡咯-2-甲醯胺 95a 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.54 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.22 (dd, J = 5.8, 2.7 Hz, 1H), 7.98 (ddd, J = 9.2, 4.9, 2.7 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 6.32 (dd, J = 17.5, 10.9 Hz, 1H), 5.80 C 5.28 (m, 2H), 3.61 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.70 (s, 3H)。
N-(3-氰基-4-氟-苯基)-1,3,5-三甲基-4-[2-側氧基-2-[[(1S)-1-甲基-1-(三氟甲基)烯丙基]胺基]乙醯基]吡咯-2-甲醯胺 95b 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.54 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.22 (dd, J = 5.8, 2.7 Hz, 1H), 7.98 (ddd, J = 9.2, 4.9, 2.7 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 6.32 (dd, J = 17.5, 10.9 Hz, 1H), 5.80 C 5.28 (m, 2H), 3.61 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.70 (s, 3H)。
N-(3-氰基-4-氟-苯基)-1,3,5-三甲基-4-[2-[[1-甲基-1-(1H-吡唑-4-基)乙基]胺基]-2-側氧基-乙醯基]吡咯-2-甲醯胺 96 1 H NMR (400MHz, DMSO-d6 ) δ 12.57 (br s, 1H), 10.48 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.20 (dd, J=2.6, 5.8 Hz, 1H), 7.96 (ddd, J=2.8, 4.9, 9.1 Hz, 1H), 7.53 (br t, J=9.1 Hz, 3H), 3.57 (s, 3H), 2.35-2.32 (m, 2H), 2.32-2.32 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 1.65 (s, 6H)
N-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-1,3,5-三甲基-4-[2-[[1-甲基-1-(1H-吡唑-4-基)乙基]胺基]-2-側氧基-乙醯基]吡咯-2-甲醯胺 97 1 H NMR (400MHz, DMSO-d6 ) δ 12.57 (br s, 1H), 10.46 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.20 (dd, J=2.4, 6.4 Hz, 1H), 8.01-7.90 (m, 1H), 7.63-7.41 (m, 3H), 3.57 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.66 (s, 6H)
N-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-1,3,5-三甲基-4-[2-[[1-甲基-1-(1-甲基吡唑-4-基)乙基]胺基]-2-側氧基-乙醯基]吡咯-2-甲醯胺 98 1 H NMR (400MHz, DMSO-d6 ) δ 10.47 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.20 (dd, J=2.6, 6.6 Hz, 1H), 7.98-7.92 (m, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.51 (t, J=9.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J=0.6 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 2.36-2.33 (m, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.63 (s, 6H)
N-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-1,3,5-三甲基-4-[2-[[1-甲基-1-(2-吡啶基)乙基]胺基]-2-側氧基-乙醯基]吡咯-2-甲醯胺 99 1 H NMR (400MHz, DMSO-d6 ) δ 10.48 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.51 (d, J=3.9 Hz, 1H), 8.21 (br d, J=3.9 Hz, 1H), 7.99-7.92 (m, 1H), 7.79 (br d, J=1.6 Hz, 1H), 7.52 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.25 (br d, J=1.9 Hz, 1H), 3.59 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.67 (s, 6H)
N-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-1,3,5-三甲基-4-[2-[[1-甲基-1-(3-吡啶基)乙基]胺基]-2-側氧基-乙醯基]吡咯-2-甲醯胺 100 1 H NMR (400MHz, DMSO-d6 ) δ 10.48 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.66 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.43 (dd, J=1.4, 4.7 Hz, 1H), 8.20 (dd, J=2.6, 6.6 Hz, 1H), 7.95 (br dd, J=4.1, 7.6 Hz, 1H), 7.80 (td, J=1.9, 8.0 Hz, 1H), 7.51 (t, J=9.8 Hz, 1H), 7.35 (dd, J=4.8, 8.0 Hz, 1H), 3.58 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.68 (s, 6H)
N-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-1,3,5-三甲基-4-[2-[[1-甲基-1-(4-吡啶基)乙基]胺基]-2-側氧基-乙醯基]吡咯-2-甲醯胺 101 1 H NMR (400MHz, DMSO-d6 ) δ 10.49 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.57-8.45 (m, 2H), 8.21 (dd, J=2.5, 6.6 Hz, 1H), 7.96 (td, J=3.7, 8.5 Hz, 1H), 7.52 (t, J=9.8 Hz, 1H), 7.45-7.34 (m, 2H), 3.59 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.64 (s, 6H)
N-(3-氰基-4-氟-苯基)-4-[2-[[3-[2-(1-羥基環丙基)乙炔基]氧雜環丁烷-3-基]胺基]-2-側氧基-乙醯基]-1,3,5-三甲基-吡咯-2-甲醯胺 102 1 H NMR (300 MHz，甲醇-d4 ) δ 8.16 (dd, J = 5.6, 2.7 Hz, 1H), 7.94 (ddd, J = 9.2, 4.7, 2.7 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 4.86 (s, 4H), 3.69 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 1.01 (t, J = 2.8 Hz, 2H), 0.97 (t, J = 2.8 Hz, 2H)。
N-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-1,3,5-三甲基-4-[2-[(1-甲基-1-噻唑-2-基-乙基)胺基]-2-側氧基-乙醯基]吡咯-2-甲醯胺 103 1 H NMR (400MHz, DMSO-d6 ) δ 10.49 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.21 (dd, J=2.2, 6.4 Hz, 1H), 8.02-7.89 (m, 1H), 7.68 (d, J=3.3 Hz, 1H), 7.61 (d, J=3.3 Hz, 1H), 7.51 (t, J=9.8 Hz, 1H), 3.59 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.74 (s, 6H)
[[2-[5-[(3-氰基-4-氟-苯基)胺甲醯基]-1,2,4-三甲基-吡咯-3-基]-2-側氧基-乙醯基]-(3-乙炔基氧雜環丁烷-3-基)胺基]甲基-(2S)-2-胺基-3-甲基-丁酸酯 105 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.60 (s, 1H), 8.19 (dd, J = 5.7, 2.6 Hz, 1H), 7.99 C 7.91 (m, 1H), 7.54 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 5.51 C 5.38 (m, 2H), 4.91 (dd, J = 6.9, 5.2 Hz, 2H), 4.64 (dd, J = 6.3, 2.7 Hz, 2H), 3.65 (d, J = 50.3 Hz, 4H), 3.09 (s, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.80 (dd, J = 12.4, 6.1 Hz, 1H), 0.83 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.74 (d, J = 6.8 Hz, 2H)。
N-(3-氰基-4-氟-苯基)-4-[2-[(4-乙炔基四氫哌喃-4-基)胺基]-2-側氧基-乙醯基]-1,3,5-三甲基-吡咯-2-甲醯胺 107 1 H NMR (400MHz, DMSO-d6 ) δ 10.54 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.22 (dd, J=2.7, 5.8 Hz, 1H), 7.98 (ddd, J=2.8, 4.9, 9.1 Hz, 1H), 7.55 (t, J=9.1 Hz, 1H), 3.81-3.71 (m, 2H), 3.64 (br s, 1H), 3.60 (s, 4H), 3.43 (s, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.10 (br d, J=14.4 Hz, 2H), 1.96-1.83 (m, 2H)
N-(3-氰基-4-氟-苯基)-4-[2-[(1-乙炔基環戊基)胺基]-2-側氧基-乙醯基]-1,3,5-三甲基-吡咯-2-甲醯胺 109 1 H NMR (400MHz, DMSO-d6 ) δ 10.54 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.21 (dd, J=2.7, 5.8 Hz, 1H), 7.97 (ddd, J=2.8, 4.8, 9.2 Hz, 1H), 7.54 (t, J=9.2 Hz, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.20 (s, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.22-2.12 (m, 2H), 2.06-1.94 (m, 2H), 1.77-1.63 (m, 4H)
4-[2-[[3,3-二氟-1-(1-甲基三唑-4-基)環丁基]胺基]-2-側氧基-乙醯基]-N-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-1,3,5-三甲基-吡咯-2-甲醯胺 110 1 H NMR (400MHz, DMSO-d6 ) δ 10.52 (s, 1H), 9.74 (s, 1H), 8.21 (dd, J=2.5, 6.5 Hz, 1H), 8.04-7.86 (m, 2H), 7.53 (t, J=9.8 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 3.30-3.19 (m, 4H), 2.34 (s, 3H), 2.20 (s, 3H)
N-(3-氰基-4-氟-苯基)-4-[2-[[1-(1H-咪唑-2-基)-1-甲基-乙基]胺基]-2-側氧基-乙醯基]-1,3,5-三甲基-吡咯-2-甲醯胺 131 1 H NMR (400MHz, DMSO-d6 ) δ 10.45 (s, 1H), 9.61 (s, 1H), 8.22 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.72-7.65 (m, 1H), 7.63-7.57 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.52 (s, 1H), 3.13 (br t, J=11.9 Hz, 4H), 2.42 (s, 3H), 2.28 - 2.22 (m, 3H)
N-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-4-[2-[[1-(1H-咪唑-2-基)-1-甲基-乙基]胺基]-2-側氧基-乙醯基]-1,3,5-三甲基-吡咯-2-甲醯胺 132 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 10.64 - 10.35 (m, 1H), 7.88 (dd, J=2.7, 6.1 Hz, 1H), 7.76 (td, J=3.5, 8.7 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.22 (t, J=9.3 Hz, 1H), 6.98 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 2.36 (d, J=8.1 Hz, 6H), 1.89 (s, 6H)
N-(3-溴-4-氯-苯基)-4-[2-[(1-乙炔基-3,3-二氟-環丁基)胺基]-2-側氧基-乙醯基]-1,3,5-三甲基-吡咯-2-甲醯胺 133 1 H NMR (400MHz, DMSO-d6 ) δ 10.45 (s, 1H), 9.61 (s, 1H), 8.22 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.72-7.65 (m, 1H), 7.63-7.57 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.52 (s, 1H), 3.13 (br t, J=11.9 Hz, 4H), 2.42 (s, 3H), 2.28 - 2.22 (m, 3H)
N-(4-溴-3-氯-苯基)-4-[2-[(1-乙炔基-3,3-二氟-環丁基)胺基]-2-側氧基-乙醯基]-1,3,5-三甲基-吡咯-2-甲醯胺 134 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.87 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.58 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.35 - 7.29 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.22 (br t, J=11.4 Hz, 4H), 2.53 (s, 1H), 2.40 (d, J=11.9 Hz, 6H)
N-(3-氰基-4-氟-苯基)-4-[2-[[1-(1-環丙基吡唑-4-基)-1-甲基-乙基]胺基]-2-側氧基-乙醯基]-1,3,5-三甲基-吡咯-2-甲醯胺 135 1 H NMR (400MHz, DMSO-d6 ) δ 10.49 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.20 (dd, J=2.8, 5.8 Hz, 1H), 7.97 (ddd, J=2.7, 4.9, 9.2 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.54 (t, J=9.1 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 3.69-3.62 (m, 1H), 3.57 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.63 (s, 6H), 1.01-0.95 (m, 2H), 0.95-0.88 (m, 2H)
4-[2-[[1-(1-環丙基吡唑-4-基)-1-甲基-乙基]胺基]-2-側氧基-乙醯基]-N-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-1,3,5-三甲基-吡咯-2-甲醯胺 136 1 H NMR (400MHz, DMSO-d6 ) δ 10.47 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.20 (dd, J=2.5, 6.5 Hz, 1H), 7.99-7.93 (m, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.51 (t, J=9.8 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 3.68-3.61 (m, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.44-3.20 (m, 58H), 2.34 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.63 (s, 6H), 1.00-0.95 (m, 2H), 0.94-0.88 (m, 2H)
N-(3-氰基-4-氟-苯基)-1,3,5-三甲基-4-[2-[[1-甲基-1-(2-甲基吡唑-3-基)乙基]胺基]-2-側氧基-乙醯基]吡咯-2-甲醯胺 137 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.04 (dd, J=2.6, 5.4 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.71 (ddd, J=2.9, 4.3, 9.0 Hz, 1H), 7.38 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.20 (t, J=8.7 Hz, 1H), 7.14-7.14 (m, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.22 (d, J=1.8 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.82 (s, 6H), 1.59 (s, 10H)
N-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-1,3,5-三甲基-4-[2-[[1-甲基-1-(2-甲基吡唑-3-基)乙基]胺基]-2-側氧基-乙醯基]吡咯-2-甲醯胺 138 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.88 (dd, J=2.6, 6.0 Hz, 1H), 7.78 - 7.67 (m, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.38 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.20 (t, J=9.4 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.23 (d, J=1.9 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 2.40-2.29 (m, 6H), 1.83 (s, 6H)
N-(3-氰基-4-氟-苯基)-1,3,5-三甲基-4-[2-[[1-甲基-1-(1,3,4-噁二唑-2-基)乙基]胺基]-2-側氧基-乙醯基]吡咯-2-甲醯胺 139 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.37 (s, 1H), 8.05 (dd, J=2.8, 5.5 Hz, 1H), 7.76-7.70 (m, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.21 (t, J=8.7 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.88 (s, 6H)
N-(3-氰基-4-氟-苯基)-1,3,5-三甲基-4-[2-[(1-甲基-1-噻唑-4-基-乙基)胺基]-2-側氧基-乙醯基]吡咯-2-甲醯胺 140 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 10.50 (s, 1H), 9.01 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.20 (dd, J=2.7, 5.8 Hz, 1H), 7.96 (ddd, J=2.8, 4.9, 9.2 Hz, 1H), 7.54 (t, J=9.1 Hz, 1H), 7.47 (d, J=1.9 Hz, 1H), 3.57 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.07 (s, 1H), 1.71 (s, 6H)
N-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-1,3,5-三甲基-4-[2-[(1-甲基-1-噻唑-4-基-乙基)胺基]-2-側氧基-乙醯基]吡咯-2-甲醯胺 141 1 H NMR (400MHz, DMSO-d6 ) δ 10.48 (s, 1H), 9.01 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.21 (dd, J=2.5, 6.5 Hz, 1H), 7.95 (td, J=3.6, 8.8 Hz, 1H), 7.57-7.42 (m, 2H), 3.57 (s, 3H), 2.36-2.33 (m, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.71 (s, 6H)
4-[2-[[1-(2-環丙基三唑-4-基)-3,3-二氟-環丁基]胺基]-2-側氧基-乙醯基]-N-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-1,3,5-三甲基-吡咯-2-甲醯胺 142 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.88 (dd, J=2.6, 6.0 Hz, 1H), 7.77-7.69 (m, 1H), 7.63-7.54 (m, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.22 (t, J=9.3 Hz, 1H), 3.97 (tt, J=3.8, 7.5 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.44-3.23 (m, 4H), 2.38 (d, J=8.9 Hz, 6H), 1.38-1.29 (m, 2H), 1.16-1.06 (m, 2H)
N-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-1,3,5-三甲基-4-[2-[[1-甲基-1-(1,3,4-噁二唑-2-基)乙基]胺基]-2-側氧基-乙醯基]吡咯-2-甲醯胺 143 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.29 (s, 1H), 7.82 (dd, J=2.6, 6.1 Hz, 1H), 7.66 (td, J=3.5, 8.9 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.13 (t, J=9.3 Hz, 1H), 3.63 (s, 3H), 2.29 (d, J=13.4 Hz, 6H), 1.81 (s, 6H)
N-(3-氰基-4-氟-苯基)-1,3,5-三甲基-4-[2-[(1-甲基-1-嘧啶-5-基-乙基)胺基]-2-側氧基-乙醯基]吡咯-2-甲醯胺 144 1 H NMR (400MHz, DMSO-d6 ) δ 10.53 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.85 (s, 2H), 8.21 (dd, J=2.8, 5.7 Hz, 1H), 7.97 (br dd, J=3.4, 8.8 Hz, 1H), 7.55 (t, J=9.1 Hz, 1H), 3.59 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.71 (s, 6H)
N-(3-氰基-4-氟-苯基)-4-[2-[[1-(5-氟-2-吡啶基)-1-甲基-乙基]胺基]-2-側氧基-乙醯基]-1,3,5-三甲基-吡咯-2-甲醯胺 145 1 H NMR (400MHz, DMSO-d6 ) δ 10.51 (br s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.49 (d, J=2.9 Hz, 1H), 8.21 (dd, J=2.6, 5.8 Hz, 1H), 7.97 (ddd, J=2.7, 4.9, 9.1 Hz, 1H), 7.72 (dt, J=3.0, 8.8 Hz, 1H), 7.61-7.48 (m, 2H), 3.59 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.66 (s, 6H)
4-[2-[[1-(1-環丙基三唑-4-基)-3,3-二氟-環丁基]胺基]-2-側氧基-乙醯基]-N-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-1,3,5-三甲基-吡咯-2-甲醯胺 146 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.90 (dd, J=2.5, 5.9 Hz, 1H), 7.80 (br dd, J=3.6, 9.0 Hz, 1H), 7.73-7.62 (m, 3H), 7.22 (t, J=9.4 Hz, 1H), 3.80 - 3.67 (m, 4H), 3.44-3.21 (m, 4H), 2.36 (d, J=15.4 Hz, 6H), 1.31-1.12 (m, 4H)
4-[2-[[1-(5-氟-2-吡啶基)-1-甲基-乙基]胺基]-2-側氧基-乙醯基]-N-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-1,3,5-三甲基-吡咯-2-甲醯胺 147 1 H NMR (400MHz, DMSO-d6 ) δ 10.49 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.49 (d, J=2.9 Hz, 1H), 8.21 (dd, J=2.3, 6.4 Hz, 1H), 8.02-7.88 (m, 1H), 7.72 (dt, J=3.0, 8.8 Hz, 1H), 7.61-7.45 (m, 2H), 3.58 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.07 (s, 1H), 1.65 (s, 6H)
N-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-1,3,5-三甲基-4-[2-[(1-甲基-1-嘧啶-5-基-乙基)胺基]-2-側氧基-乙醯基]吡咯-2-甲醯胺 148 1 H NMR (400MHz, DMSO-d6 ) δ 10.50 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.85 (s, 2H), 8.21 (dd, J=2.4, 6.5 Hz, 1H), 8.02-7.89 (m, 1H), 7.52 (t, J=9.8 Hz, 1H), 3.58 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.70 (s, 6H)
N-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-1,3,5-三甲基-4-[2-[[1-甲基-1-(1-甲基咪唑-4-基)乙基]胺基]-2-側氧基-乙醯基]吡咯-2-甲醯胺 149 1 H NMR (400MHz, DMSO-d6 ) δ 10.64-10.26 (m, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.21 (br d, J=3.8 Hz, 1H), 7.95 (br d, J=3.4 Hz, 1H), 7.50 (br t, J=9.6 Hz, 1H), 7.30-6.82 (m, 1H), 3.88 (br s, 2H), 3.57-3.46 (m, 3H), 2.35-2.27 (m, 3H), 1.82-1.71 (m, 2H), 1.29-1.13 (m, 5H)
4-[2-[[3,3-二氟-1-(4-吡啶基)環丁基]胺基]-2-側氧基-乙醯基]-N-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-1,3,5-三甲基-吡咯-2-甲醯胺 150 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.69-8.62 (m, 2H), 7.87 (dd, J=2.6, 6.1 Hz, 1H), 7.75-7.68 (m, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.40-7.36 (m, 2H), 7.22 (t, J=9.4 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.28 (dd, J=10.3, 12.8 Hz, 4H), 2.34 (d, J=12.6 Hz, 6H)
N-(3-氰基-4-氟-苯基)-1,3,5-三甲基-4-[2-側氧基-2-[[3-(1H-吡唑-4-基)氧雜環丁烷-3-基]胺基]乙醯基]吡咯-2-甲醯胺 151 1 H NMR (400MHz, DMSO-d6 ) δ 12.79 (br s, 1H), 10.54 (s, 1H), 9.67 (s, 1H), 8.21 (dd, J=2.6, 5.8 Hz, 1H), 7.96 (dt, J=2.7, 4.5 Hz, 1H), 7.67 (br s, 2H), 7.54 (t, J=9.1 Hz, 1H), 4.90 (d, J=6.5 Hz, 2H), 4.75 (d, J=6.5 Hz, 2H), 3.59 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.22 (s, 3H)
N-(3-氰基-4-氟-苯基)-1,3,5-三甲基-4-[2-[(1-甲基-1-嘧啶-4-基-乙基)胺基]-2-側氧基-乙醯基]吡咯-2-甲醯胺 152 1 H NMR (400MHz, DMSO-d6 ) δ 10.53 (s, 1H), 9.23-9.08 (m, 2H), 8.77 (d, J=5.4 Hz, 1H), 8.21 (dd, J=2.6, 5.8 Hz, 1H), 7.96 (ddd, J=2.7, 4.9, 9.1 Hz, 1H), 7.63-7.48 (m, 2H), 3.59 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.63 (s, 6H)
N-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-1,3,5-三甲基-4-[2-[(1-甲基-1-嘧啶-4-基-乙基)胺基]-2-側氧基-乙醯基]吡咯-2-甲醯胺 153 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.19 (d, J=0.9 Hz, 1H), 8.74 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.87 (dd, J=2.6, 6.1 Hz, 1H), 7.72 (td, J=3.5, 8.6 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.44 (dd, J=1.2, 5.4 Hz, 1H), 7.20 (t, J=9.3 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 2.38 (d, J=5.9 Hz, 6H), 1.81 (s, 6H)
N-(3-氰基-4-氟-苯基)-4-[2-[[3-(1H-咪唑-2-基)氧雜環丁烷-3-基]胺基]-2-側氧基-乙醯基]-1,3,5-三甲基-吡咯-2-甲醯胺 154 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.09-7.96 (m, 2H), 7.81-7.68 (m, 1H), 7.54 (d, J=12.4 Hz, 1H), 7.23 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.06 (s, 2H), 5.28 (d, J=6.8 Hz, 2H), 5.06 (d, J=6.9 Hz, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.40 (d, J=9.6 Hz, 6H), 1.26 (s, 1H)
N-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-4-[2-[[3-(1H-咪唑-2-基)氧雜環丁烷-3-基]胺基]-2-側氧基-乙醯基]-1,3,5-三甲基-吡咯-2-甲醯胺 155 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.99 (s, 1H), 7.88 (dd, J=2.3, 6.1 Hz, 1H), 7.76 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 7.55-7.41 (m, 1H), 7.25-7.17 (m, 2H), 7.06 (s, 2H), 5.29 (d, J=6.8 Hz, 2H), 5.05 (d, J=6.6 Hz, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.40 (d, J=5.1 Hz, 6H)
N-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-4-[2-[[3-(1H-咪唑-4-基)氧雜環丁烷-3-基]胺基]-2-側氧基-乙醯基]-1,3,5-三甲基-吡咯-2-甲醯胺 156 1 H NMR (400MHz，甲醇-d4 ) δ 8.09 (dd, J=2.6, 6.3 Hz, 1H), 7.93-7.84 (m, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.33 (t, J=9.6 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 5.11 - 5.00 (m, 4H), 3.65 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.34-2.21 (m, 3H)
N-(3-氰基-4-氟-苯基)-4-[2-[[3-(1H-咪唑-4-基)氧雜環丁烷-3-基]胺基]-2-側氧基-乙醯基]-1,3,5-三甲基-吡咯-2-甲醯胺 157 1 H NMR (300 MHz，甲醇-d4 ) δ 8.09 (dd, J=2.6, 6.3 Hz, 1H), 7.93-7.84 (m, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.33 (t, J=9.6 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 5.11-5.00 (m, 4H), 3.65 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.34-2.21 (m, 3H)
N-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-1,3,5-三甲基-4-[2-側氧基-2-[[3-(1H-吡唑-4-基)氧雜環丁烷-3-基]胺基]乙醯基]吡咯-2-甲醯胺 158 1 H NMR (300 MHz，甲醇-d4 ) δ 8.40 (s, 1H), 8.13 (dd, J=2.8, 5.6 Hz, 1H), 7.92 (ddd, J=2.8, 4.7, 9.2 Hz, 1H), 7.46 (d, J=0.9 Hz, 1H), 7.37 (t, J=8.9 Hz, 1H), 5.11-4.96 (m, 4H), 3.66 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.32 (s, 3H)
N-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-1,3,5-三甲基-4-[2-[[1-甲基-1-(2-側氧基-1H-哌啶-3-基)乙基]胺基]-2-側氧基-乙醯基]吡咯-2-甲醯胺 159 1 H NMR (400MHz, DMSO-d6 ) δ 12.79 (br s, 1H), 10.50 (s, 1H), 9.65 (s, 1H), 8.21 (dd, J=2.5, 6.5 Hz, 1H), 8.02-7.89 (m, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.63-7.43 (m, 2H), 4.91 (d, J=6.5 Hz, 2H), 4.75 (d, J=6.5 Hz, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.37-3.28 (m, 47H), 2.37 (s, 3H), 2.23 (s, 3H)
4-[2-[[1-(1H-苯并咪唑-5-基)-1-甲基-乙基]胺基]-2-側氧基-乙醯基]-N-(3-氰基-4-氟-苯基)-1,3,5-三甲基-吡咯-2-甲醯胺 160 1 H NMR (400MHz, DMSO-d6 ) δ 11.55 (br d, J=1.6 Hz, 1H), 10.49 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.21 (dd, J=2.4, 6.5 Hz, 1H), 7.99-7.91 (m, 1H), 7.52 (t, J=9.8 Hz, 1H), 7.42 (dd, J=2.0, 7.0 Hz, 1H), 7.30 (br d, J=5.0 Hz, 1H), 6.19 (t, J=6.8 Hz, 1H), 3.58 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.71 (s, 6H)
N-(3-氰基-4-氟-苯基)-1,3,5-三甲基-4-[2-[[1-甲基-1-(2-側氧基-1H-哌啶-3-基)乙基]胺基]-2-側氧基-乙醯基]吡咯-2-甲醯胺 161 1 H NMR (400MHz, DMSO-d6 ) δ 12.57-12.27 (m, 1H), 10.52 (br s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.21 (dd, J=2.4, 5.6 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.03-7.90 (m, 1H), 7.67-7.46 (m, 3H), 7.30 (br d, J=8.8 Hz, 1H), 3.61-3.53 (m, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.29-2.23 (m, 3H), 1.71 (s, 6H)
4-[2-[[1-(1H-苯并咪唑-5-基)-1-甲基-乙基]胺基]-2-側氧基-乙醯基]-N-(4-氟-3-甲基-苯基)-1,3,5-三甲基-吡咯-2-甲醯胺 162 1 H NMR (400MHz, DMSO-d6 ) δ 11.68-11.42 (m, 1H), 10.51 (br s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.21 (dd, J=2.7, 5.8 Hz, 1H), 7.97 (ddd, J=2.8, 4.8, 9.2 Hz, 1H), 7.54 (t, J=9.1 Hz, 1H), 7.42 (dd, J=2.0, 7.0 Hz, 1H), 7.30 (dd, J=1.8, 6.3 Hz, 1H), 6.19 (t, J=6.7 Hz, 1H), 3.58 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.71 (s, 6H)
實例20 額外化合物
前述合成合成係例示性的且可用作製備大量額外化合物之起點。下文提供可以各種方式製備之式(I)化合物之實例，包括彼等本文顯示及描述之合成方案。熟習此項技術者將可知曉本文揭示之合成之修改並基於本文之揭示內容設計途徑；所有此等修改及替代途徑係於申請專利範圍之範圍內。
結構 名稱 化合物編號
Figure 02_image115
 N-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-1,3,5-三甲基-4-[2-側氧基-2-(丙-2-炔基胺基)乙醯基]吡咯-2-甲醯胺 1
Figure 02_image117
 4-[2-(烯丙基胺基)-2-側氧基-乙醯基]-N-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-1,3,5-三甲基-吡咯-2-甲醯胺 2
Figure 02_image119
 N-(3-氰基-4-氟-苯基)-1-甲基-4-[2-側氧基-2-(丙-2-炔基胺基)乙醯基]吡咯-2-甲醯胺 3
Figure 02_image121
 N-(2-溴-3-氟-4-吡啶基)-1,3,5-三甲基-4-[2-側氧基-2-(丙-2-炔基胺基)乙醯基]吡咯-2-甲醯胺 4
Figure 02_image123
 4-[2-(烯丙基胺基)-2-側氧基-乙醯基]-N-(2-溴-3-氟-4-吡啶基)-1,3,5-三甲基-吡咯-2-甲醯胺 5
Figure 02_image151
 N-(3-氰基-4-氟-苯基)-4-[2-[[3,3-二氟-1-(1H-三唑-4-基)環丁基]胺基]-2-側氧基-乙醯基]-1,3,5-三甲基-吡咯-2-甲醯胺 19
Figure 02_image441
 N-(3-氰基-4-氟-苯基)-1,3,5-三甲基-4-[2-側氧基-2-[[(1S)-1-環丙基丙-2-炔基]胺基]乙醯基]吡咯-2-甲醯胺 23b
Figure 02_image161
 N-(3-氰基-4-氟-苯基)-4-[2-[(1-乙炔基-3,3-二氟-環丁基)胺基]-2-側氧基-乙醯基]-1,3,5-三甲基-吡咯-2-甲醯胺 24
Figure 02_image167
 N-(3-氰基-4-氟-苯基)-1,5-二甲基-4-[2-側氧基-2-(丙-2-炔基胺基)乙醯基]吡咯-2-甲醯胺 27
Figure 02_image611
 N-(3-氰基-4-氟-苯基)-1,3,5-三甲基-4-[2-側氧基-2-[[(1R)-1-第三丁基丙-2-炔基]胺基]乙醯基]吡咯-2-甲醯胺 30a
Figure 02_image197
 4-[2-[(1-乙炔基-3-羥基-環丁基)胺基]-2-側氧基-乙醯基]-N-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-1,3,5-三甲基-吡咯-2-甲醯胺 49
Figure 02_image201
 3-氯-N-(3-氰基-4-氟-苯基)-4-[2-[(3,3-二氟-1-乙烯基-環丁基)胺基]-2-側氧基-乙醯基]-1,5-二甲基-吡咯-2-甲醯胺 51
Figure 02_image615
 3-氯-N-(3-氰基-4-氟-苯基)-4-[2-[(1-乙炔基-3,3-二氟-環丁基)胺基]-2-側氧基-乙醯基]-1,5-二甲基-吡咯-2-甲醯胺 52
Figure 02_image205
 N-(3-氰基-4-氟-苯基)-4-[2-[(3,3-二氟-1-乙烯基-環丁基)胺基]-2-側氧基-乙醯基]-1,3,5-三甲基-吡咯-2-甲醯胺 53
Figure 02_image287
 N-(3,4-二氟苯基)-4-[2-[(3-乙炔基氧雜環丁烷-3-基)胺基]-2-側氧基-乙醯基]-1,3,5-三甲基-吡咯-2-甲醯胺 86
Figure 02_image289
 N-(3,4-二氟苯基)-4-[2-[(1-乙炔基環己基)胺基]-2-側氧基-乙醯基]-1,3,5-三甲基-吡咯-2-甲醯胺 87
Figure 02_image620
 N-(3,4-二氟苯基)-4-[2-[(1-乙基-1-甲基-丙-2-炔基)胺基]-2-側氧基-乙醯基]-1,3,5-三甲基-吡咯-2-甲醯胺 88
Figure 02_image293
 4-[2-(1,1-二乙基丙-2-炔基胺基)-2-側氧基-乙醯基]-N-(3,4-二氟苯基)-1,3,5-三甲基-吡咯-2-甲醯胺 89
Figure 02_image295
 N-(3,4-二氟苯基)-4-[2-(1,1-二甲基丙-2-炔基胺基)-2-側氧基-乙醯基]-1,3,5-三甲基-吡咯-2-甲醯胺 90
Figure 02_image624
 N-(3-氰基-4-氟-苯基)-4-[2-[[1-(1H-咪唑-4-基)-1-甲基-乙基]胺基]-2-側氧基-乙醯基]-1,3,5-三甲基-吡咯-2-甲醯胺 104
Figure 02_image626
 N-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-4-[2-[[1-(1H-咪唑-4-基)-1-甲基-乙基]胺基]-2-側氧基-乙醯基]-1,3,5-三甲基-吡咯-2-甲醯胺 106
Figure 02_image628
 N-(3-氰基-4-氟-苯基)-4-[2-[(4-乙炔基-1,1-二側氧基-噻吩-4-基)胺基]-2-側氧基-乙醯基]-1,3,5-三甲基-吡咯-2-甲醯胺 108
Figure 02_image630
 N-(3-氰基-4-氟-苯基)-1,3,5-三甲基-4-[2-側氧基-2-[[(3R)-3-乙炔基四氫呋喃-3-基]胺基]乙醯基]吡咯-2-甲醯胺 111
Figure 02_image632
 N-(3-氰基-4-氟-苯基)-1,3,5-三甲基-4-[2-側氧基-2-[[(3S)-3-乙炔基四氫呋喃-3-基]胺基]乙醯基]吡咯-2-甲醯胺 112
Figure 02_image634
 N-(3-氰基-4-氟-苯基)-1,3,5-三甲基-4-[2-側氧基-2-[[(3S)-3-乙炔基-1,1-二側氧基-硫雜環戊烷-3-基]胺基]乙醯基]吡咯-2-甲醯胺 113a
Figure 02_image636
 N-(3-氰基-4-氟-苯基)-1,3,5-三甲基-4-[2-側氧基-2-[[(3R)-3-乙炔基-1,1-二側氧基-硫雜環戊烷-3-基]胺基]乙醯基]吡咯-2-甲醯胺 113b
Figure 02_image638
 N-(3-氰基-4-氟-苯基)-1,3,5-三甲基-4-[2-[[1-甲基-1-(1H-吡唑-3-基)乙基]胺基]-2-側氧基-乙醯基]吡咯-2-甲醯胺 114
Figure 02_image640
 N-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-1,3,5-三甲基-4-[2-[[1-甲基-1-(1H-吡唑-3-基)乙基]胺基]-2-側氧基-乙醯基]吡咯-2-甲醯胺 115
Figure 02_image642
 N-(3-氰基-4-氟-苯基)-1,3,5-三甲基-4-[2-[[1-甲基-1-(1-甲基吡唑-3-基)乙基]胺基]-2-側氧基-乙醯基]吡咯-2-甲醯胺 116
Figure 02_image644
 N-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-1,3,5-三甲基-4-[2-[[1-甲基-1-(1-甲基吡唑-3-基)乙基]胺基]-2-側氧基-乙醯基]吡咯-2-甲醯胺 117
Figure 02_image353
 1-烯丙基-N-(3-氰基-4-氟-苯基)-3-甲基-4-[2-側氧基-2-(丙-2-炔基胺基)乙醯基]吡咯-2-甲醯胺 118
Figure 02_image355
 2-氯-N-(3-氰基-4-氟-苯基)-1-[2-側氧基-2-(丙-2-炔基胺基)乙醯基]-6,7-二氫-5H-吡咯嗪-3-甲醯胺 119
Figure 02_image357
 N-(3-氰基-4-氟-苯基)-2-甲基-1-[2-側氧基-2-(丙-2-炔基胺基)乙醯基]-6,7-二氫-5H-吡咯嗪-3-甲醯胺 120
Figure 02_image359
 1-[2-(烯丙基胺基)-2-側氧基-乙醯基]-N-(3-氰基-4-氟-苯基)-2-甲基-6,7-二氫-5H-吡咯嗪-3-甲醯胺 121
Figure 02_image650
 N-(3-氰基-4-氟-苯基)-2-甲基-1-[2-側氧基-2-[[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]胺基]乙醯基]-6,7-二氫-5H-吡咯嗪-3-甲醯胺 122
(包括前述中之任何一者之醫藥上可接受之鹽)。 實例A 使用HepG2.2.15細胞之HBV-DNA抗病毒分析
下列分析過程描述HBV抗病毒分析。此分析使用已經HBV基因體轉染之HepG2.2.15細胞，及細胞外HBV DNA定量作為終點。細胞存活率係藉由使用來自Promega之CellTiter-Glo® 試劑量測細胞內ATP含量平行評估。
在第0天，將HepG2.2.15細胞以6.0 x 104 個細胞/孔(0.1 mL/孔)之密度接種於96孔盤中。在37℃及5% CO2 培養該等細胞。
在第1天，稀釋測試物品並添加至細胞培養孔(8個濃度，4倍稀釋，一式兩份)。GLS4、替諾福韋(Tenofovir)及索拉非尼(Sorafenib)係用作參考化合物。將100 µL含有化合物之培養基添加至盤，及每孔最終總體積為200 µL。DMSO於該培養基中之最終濃度為0.5%。下文顯示化合物治療之板圖。在37℃及5% CO2 將該等細胞培養3天。 化合物治療之板圖
Figure 02_image652
在第4天，該等盤用具有化合物之培養基刷新。
在第7天，細胞存活率係使用CellTiter-Glo® 評估，並收集細胞培養上清液以藉由qPCR測定HBV DNA。藉由 qPCR 進行 HBV DNA 定量
細胞外DNA係以QIAamp 96 DNA血液套組根據製造商之手冊分離。然後HBV DNA係藉由qPCR以如表1中指定之HBV特異性引子及探針使用來自Roche之FastStart Universal MasterMix在ABI-7900HT上定量。PCR循環程序由95℃ 10 min，接著40個循環在95℃歷時15 sec及在60℃歷時1 min構成。表 1 ： HBV DNA 引子及探針
項目 名稱 序列（5'à3'）
HBV引子 HBV-正向 GTGTCTGCGGCGTTTTATCA
HBV-反向 GACAAACGGGCAACATACCTT
HBV探針 HBV探針 FAM-CCTCTKCATCCTGCTGCTATGCCTCATC- TAMRA
DNA標準品係藉由以在10至1 x 107 複製/uL之範圍內變化之濃度稀釋pAAV2 HBV1.3質粒製備並用於產生藉由繪製Ct值相對於HBV質粒DNA標準品之濃度之標準曲線。各樣本中HBV DNA之量係藉由自該標準曲線內插測定。細胞存活率
在獲取上清液後，細胞存活率係藉由CellTiter-Glo® 根據製造商之手冊偵測。簡而言之，將50 μL新鮮細胞培養基添加至培養盤，接著將50 μL CellTiter-Glo添加至各孔內。在室溫下將該等盤培養10 min。發光信號係在BioTek Synergy 2盤讀數器上收集。資料分析
細胞存活率係如下計算：%細胞存活率= (測試樣本之發光值-空白之平均發光值) / (0.5% DMSO對照之平均發光值-空白之平均發光) × 100%。HBV DNA抑制係如下計算：100-(測試樣本之HBV DNA複製數量- ETV之HBV DNA複製數量)/ 0.5% DMSO對照之HBV DNA複製數量- ETV之HBV DNA複製數量) ×100%。 CC50 、EC50 及EC90 值係由GraphPad Prism使用「log (促效劑)相對於反應-可變斜率」擬合之劑量-反應曲線測定。
如表2中顯示，式(I)化合物針對HBV具有活性，其中「A」指示EC50 ＜ 1 nM，「B」指示≥1 nM且＜ 10 nM之EC50 ，「C」指示EC50 ≥ 10 nM且＜ 100 nM，「D」指示EC50 ≥ 100 nM且＜ 1000 nM，及「E」指示EC50 ＞ 1000 nM。表 2 ：化合物之活性
編號 EC50
1 B
2 B
3 E
4 B
5 C
6 D
7 D
8 C
9 B
10 C
11 A
12 D
13 B
14 A
15 A
16 C
17a B
17b B
18 B
19 A
20 C
21 B
22 B
23a A
23b A
24 A
25 D
26 A
27 C
28a B
28b B
29 B
30a A
30b A
31a B
31b B
32 B
33 B
34 A
35 A
36a A
36b A
37 A
38a A
38b A
39 A
40 A
41 B
49 A
50 A
51 A
52 A
53 B
55 A
56 A
57 A
58 B
61a B
61b B
62 D
63a B
63b B
64a B
64b B
65a A
65b B
66a A
66b B
67 C
68 A
69a B
69b B
70 B
71a B
71b B
72a B
72b B
74a B
75b C
76a B
76b B
76 C
79a B
79b B
80a B
80b B
81 B
82 B
83 B
84 B
85 B
86 B
87 B
88 B
89 B
90 B
91 B
92 B
93 B
94a C
94b B
95a B
95b B
96 B
97 A
98 A
99 B
100 A
101 B
102 B
103 B
104 B
105 B
106 B
107 B
108 B
109 B
131 B
132 B
133 B
134 B
135 B
136 B
137 B
138 B
139 B
140 B
141 B
142 B
143 B
144 B
145 B
146 B
147 B
148 B
149 D
150 A
151 B
152 B
153 A
155 B
156 A
157 B
158 A
159 B
160 B
161 B
162 B
儘管出於清晰及瞭解之目的，已藉助於插圖及實例更詳細地前述，熟習此項技術者將瞭解可作出許多及各種修改而不背離本發明揭示內容之精神。因此，應明確地瞭解本文揭示之形式係僅例示性的且無意限制本發明揭示內容之範圍，但亦可涵蓋隨本發明之真實範圍及精神而來之所有修改及替代。
Figure 109111398-A0101-11-0002-1

Claims (93)

  1. 一種式(I)化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其具有結構：
    Figure 03_image009
    (I) 其中： R1 係未經取代或經取代之C2 烯基、未經取代或經取代之C2 炔基、未經取代或經取代之單環雜芳基、未經取代或經取代之雙環雜芳基或未經取代或經取代之單環雜環基，其中當C2 烯基、C2 炔基、未經取代之C1-4 鹵烷基及單環雜芳基係經取代時，該C2 烯基、該C2 炔基及該單環雜芳基係獨立地經選自由以下各物所組成群中之一或多個取代基取代：鹵素、未經取代之C1-4 烷基、未經取代之C1-4 鹵烷基、未經取代之C1-4 羥烷基、未經取代之單環C3-6 環烷基及經羥基取代之單環C3-6 環烷基； R2 及R3 係獨立地選自由以下各物所組成群中：氫、未經取代或經取代之C1-4 烷基、未經取代之C1-4 鹵烷基、未經取代或經取代之單環C3-6 環烷基、未經取代或經取代之單環3至6員雜環基、未經取代之C1-4 羥烷基及未經取代之C1-5 烷氧基烷基，其中當該單環C3-6 環烷基及該單環3至6員雜環基係經取代時，該單環C3-6 環烷基及該單環3至6員雜環基係獨立地經選自由鹵素或羥基組成之群之一或多個取代基取代，且其中當該C1-4 烷基係經取代時，該C1-4 烷基係經選自由磷酸酯、O連接之α-胺基酸及O-羧基組成之群之一或多個取代基取代，且條件為R2 及R3 中之至少一者不為氫；或 R2 及R3 連同R2 及R3 結合之碳一起形成未經取代或經取代之單環C3-6 環烷基或未經取代或經取代之單環3至6員雜環基，其中當該C3-6 環烷基及3至6員雜環基係經取代時，該C3-6 環烷基及該3至6員雜環基係獨立地經選自由鹵素及羥基組成之群之1或2個取代基取代； R4 及R5 獨立地係氫、鹵素、未經取代之C1-4 烷基、氘化C1-4 烷基或未經取代之C2-4 烯基； R6 係氫、未經取代之C1-4 烷基、氘化C1-4 烷基或未經取代之C3-4 烯基；及 條件為R4 、R5 及R6 中之至少一者不為氫；或 R5 係氫、鹵素、未經取代之C1-4 烷基或未經取代之C2-4 烯基；及R4 及R6 一起形成未經取代或經取代之5至6員雜環； X1 係CRA 或N； R7a 、R7b 、R7c 及R7d 獨立地係氫、鹵素、未經取代之C1-4 鹵烷基、氰基或未經取代之C1-4 烷氧基； R8 係氫、-CH2 OC(=O)-(未經取代之C1-4 烷基)、-CH2 OC(=O)-O(未經取代之C1-4 烷基)、-CH2 -(α-胺基酸)或-CH2 -磷酸酯；及 RA 係氫、鹵素、未經取代之C1-4 鹵烷基或氰基。
  2. 如請求項1之化合物，其中R2 及R3 係獨立地選自由以下各物所組成群中：氫、未經取代之C1-4 烷基、未經取代之C1-4 鹵烷基、未經取代或經取代之單環C3-6 環烷基、未經取代或經取代之單環3至6員雜環基、未經取代之C1-4 羥烷基及未經取代之C1-5 烷氧基烷基，其中當該單環C3-6 環烷基及該單環3至6員雜環基係經取代時，該單環C3-6 環烷基及該單環3至6員雜環基係獨立地經選自由鹵素或羥基組成之群之一或多個取代基取代。
  3. 如請求項2之化合物，其中R2 及R3 各為未經取代之C1-4 烷基。
  4. 如請求項1之化合物，其中R2 及R3 係獨立地選自由以下各物所組成群中：氫、經取代之C1-4 烷基、未經取代之C1-4 鹵烷基、未經取代或經取代之單環C3-6 環烷基、未經取代或經取代之單環3至6員雜環基、未經取代之C1-4 羥烷基及未經取代之C1-5 烷氧基烷基，其中該C1-4 烷基係經選自由磷酸酯、O連接之α-胺基酸及O-羧基組成之群之一或多個取代基取代。
  5. 如請求項1至4中任一項之化合物，其中R2 及R3 中之一者為氫。
  6. 如請求項5之化合物，其中R2 及R3 中之另一者為未經取代之C1-4 烷基。
  7. 如請求項5之化合物，其中R2 及R3 中之另一者為經取代之C1-4 烷基，其中當該C1-4 烷基係經取代時，該C1-4 烷基係經選自由磷酸酯、O連接之α-胺基酸及O-羧基組成之群之一或多個取代基取代。
  8. 如請求項5之化合物，其中R2 及R3 中之另一者為未經取代之C1-4 鹵烷基。
  9. 如請求項5之化合物，其中R2 及R3 中之另一者為未經取代之單環C3-6 環烷基。
  10. 如請求項5之化合物，其中R2 及R3 中之另一者為經取代之單環C3-6 環烷基。
  11. 如請求項5之化合物，其中R2 及R3 中之另一者為未經取代之單環3至6員雜環基。
  12. 如請求項5之化合物，其中R2 及R3 中之另一者為經取代之單環3至6員雜環基。
  13. 如請求項5之化合物，其中R2 及R3 中之另一者為未經取代之C1-4 羥烷基。
  14. 如請求項5之化合物，其中R2 及R3 中之另一者為未經取代之C1-5 烷氧基烷基。
  15. 如請求項1之化合物，其中R2 及R3 連同R2 及R3 結合之碳一起形成未經取代或經取代之單環C3-6 環烷基或未經取代或經取代之單環3至6員雜環基，其中當該C3-6 環烷基及3至6員雜環基係經取代時，該C3-6 環烷基及該3至6員雜環基係獨立地經選自鹵素及羥基之1或2個取代基取代。
  16. 如請求項15之化合物，其中R2 及R3 連同R2 及R3 結合之碳一起形成未經取代之單環C3-6 環烷基。
  17. 如請求項15之化合物，其中R2 及R3 連同R2 及R3 結合之碳一起形成經取代之單環C3-6 環烷基。
  18. 如請求項55之化合物，其中R2 及R3 連同R2 及R3 結合之碳一起形成未經取代之單環3至6員雜環基。
  19. 如請求項15之化合物，其中R2 及R3 連同R2 及R3 結合之碳一起形成經取代之單環3至6員雜環基。
  20. 如請求項18或19之化合物，其中該單環3至6員雜環基係選自由以下各物所組成群中：未經取代或經取代之氧雜環丁烷、未經取代或經取代之硫雜環丁烷、未經取代或經取代之
    Figure 03_image031
    、未經取代或經取代之
    Figure 03_image033
    、未經取代或經取代之
    Figure 03_image035
    、未經取代或經取代之
    Figure 03_image037
    、未經取代或經取代之
    Figure 03_image039
    及未經取代或經取代之
    Figure 03_image041
    。
  21. 如請求項1至20中任一項之化合物，其中R4 係氫。
  22. 如請求項1至20中任一項之化合物，其中R4 係鹵素。
  23. 如請求項1至20中任一項之化合物，其中R4 係未經取代之C1-4 烷基。
  24. 如請求項1至20中任一項之化合物，其中R4 係氘化C1-4 烷基。
  25. 如請求項1至24中任一項之化合物，其中R5 係氫。
  26. 如請求項1至24中任一項之化合物，其中R5 係鹵素。
  27. 如請求項1至24中任一項之化合物，其中R5 係未經取代之C1-4 烷基。
  28. 如請求項1至27中任一項之化合物，其中R6 係未經取代之C1-4 烷基。
  29. 如請求項1至27中任一項之化合物，其中R6 係未經取代之C3-4 烯基。
  30. 如請求項1至20中任一項之化合物，其中R5 係氫；及R4 及R6 一起形成未經取代或經取代之5至6員雜環。
  31. 如請求項1至20中任一項之化合物，其中R5 係鹵素；及R4 及R6 一起形成未經取代或經取代之5至6員雜環。
  32. 如請求項1至20中任一項之化合物，其中R5 係未經取代之C1-4 烷基；及R4 及R6 一起形成未經取代或經取代之5至6員雜環。
  33. 如請求項1至20中任一項之化合物，其中R5 係未經取代之C2-4 烯基；及R4 及R6 一起形成未經取代或經取代之5至6員雜環。
  34. 如請求項1至33中任一項之化合物，其中X1 係N。
  35. 如請求項1至33中任一項之化合物，其中X1 係CRA 。
  36. 如請求項35之化合物，其中RA 係氫。
  37. 如請求項35之化合物，其中RA 係鹵素。
  38. 如請求項35之化合物，其中RA 係未經取代之C1-4 鹵烷基。
  39. 如請求項35之化合物，其中RA 係氰基。
  40. 如請求項35之化合物，其中RA 係未經取代之C1-4 烷氧基。
  41. 如請求項1至40中任一項之化合物，其中R7a 係氫。
  42. 如請求項1至40中任一項之化合物，其中R7a 係鹵素。
  43. 如請求項1至40中任一項之化合物，其中R7a 係未經取代之C1-4 鹵烷基。
  44. 如請求項1至40中任一項之化合物，其中R7a 係氰基。
  45. 如請求項1至40中任一項之化合物，其中R7a 係未經取代之C1-4 烷氧基。
  46. 如請求項1至45中任一項之化合物，其中R7b 係氫。
  47. 如請求項1至45中任一項之化合物，其中R7b 係鹵素。
  48. 如請求項1至45中任一項之化合物，其中R7b 係未經取代之C1-4 鹵烷基。
  49. 如請求項1至45中任一項之化合物，其中R7b 係氰基。
  50. 如請求項1至45中任一項之化合物，其中R7b 係未經取代之C1-4 烷氧基。
  51. 如請求項1至50中任一項之化合物，其中R7c 係氫。
  52. 如請求項1至50中任一項之化合物，其中R7c 係鹵素。
  53. 如請求項1至50中任一項之化合物，其中R7c 係未經取代之C1-4 鹵烷基。
  54. 如請求項1至50中任一項之化合物，其中R7c 係氰基。
  55. 如請求項1至50中任一項之化合物，其中R7c 係未經取代之C1-4 烷氧基。
  56. 如請求項1至55中任一項之化合物，其中R7d 係氫。
  57. 如請求項1至55中任一項之化合物，其中R7d 係鹵素。
  58. 如請求項1至55中任一項之化合物，其中R7d 係未經取代之C1-4 鹵烷基。
  59. 如請求項1至55中任一項之化合物，其中R7d 係氰基。
  60. 如請求項1至55中任一項之化合物，其中R7d 係未經取代之C1-4 烷氧基。
  61. 如請求項1至60中任一項之化合物，其中R1 係未經取代之C2 烯基。
  62. 如請求項1至60中任一項之化合物，其中R1 係經取代之C2 烯基。
  63. 如請求項1至60中任一項之化合物，其中R1 係未經取代之C2 炔基。
  64. 如請求項1至60中任一項之化合物，其中R1 係經取代之C2 炔基。
  65. 如請求項1至60中任一項之化合物，其中R1 係未經取代之C1-4 鹵烷基。
  66. 如請求項1至60中任一項之化合物，其中R1 係未經取代之單環雜芳基。
  67. 如請求項1至60中任一項之化合物，其中R1 係經取代之單環雜芳基。
  68. 如請求項1至60中任一項之化合物，其中R1 係未經取代之雙環雜芳基。
  69. 如請求項1至60中任一項之化合物，其中R1 係經取代之雙環雜芳基。
  70. 如請求項1至60中任一項之化合物，其中R1 係未經取代之單環雜環基。
  71. 如請求項1至60中任一項之化合物，其中R1 係經取代之單環雜環基。
  72. 如請求項1至71中任一項之化合物，其中R8 係氫。
  73. 如請求項1至71中任一項之化合物，其中R8 係-CH2 OC(=O)-(未經取代之C1-4 烷基)。
  74. 如請求項1至71中任一項之化合物，其中R8 係-CH2 OC(=O)-O(未經取代之C1-4 烷基)。
  75. 如請求項1至71中任一項之化合物，其中R8 係-CH2 -(α-胺基酸)。
  76. 如請求項1至71中任一項之化合物，其中R8 係-CH2 -磷酸酯。
  77. 如請求項1之化合物，其中該化合物係選自由以下各物所組成群中：
    Figure 03_image135
    、
    Figure 03_image147
    、
    Figure 03_image159
    、
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    、
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    、
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    、
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    、
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    、
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    、
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    、
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    、
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    、
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    、
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    、
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    、
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    、
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    、
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    、
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    、
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    、
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    及
    Figure 03_image433
    ，或前述任一者之醫藥上可接受之鹽。
  78. 如請求項1之化合物，其中該化合物係選自由以下各物所組成群中：
    Figure 03_image141
    、
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    、
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    、
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    、
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    、
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    、
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    、
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    、
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    、
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    、
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    、
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    、
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    、
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    、
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    、
    Figure 03_image413
    、
    Figure 03_image415
    及
    Figure 03_image733
    ，或前述任一者之醫藥上可接受之鹽。
  79. 如請求項78或79之化合物，其中該化合物係選自由以下各物所組成群中：
    Figure 03_image435
    、
    Figure 03_image437
    、
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    、
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    、
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    、
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    、
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    、
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    、
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    、
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    、
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    、
    Figure 03_image531
    、
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    及
    Figure 03_image534
    ，或前述任一者之醫藥上可接受之鹽。
  80. 一種化合物，其係選自由以下各物所組成群中：
    Figure 03_image115
    、
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    、
    Figure 03_image355
    、
    Figure 03_image357
    及
    Figure 03_image359
    ，或前述任一者之醫藥上可接受之鹽。
  81. 一種醫藥組合物，其包含有效量之如請求項1至80中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽及賦形劑。
  82. 一種如請求項1至80中任一項之化合物之用途，其用於製備用於治療B型肝炎之藥物。
  83. 一種如請求項1至80中任一項之化合物之用途，其用於製備用於治療D型肝炎之藥物。
  84. 如請求項82至83中任一項之用途，其中該用途進一步包括使用選自由以下各物所組成群中之一或多種額外藥劑：干擾素、核苷類似物、核苷酸類似物、序列特異性寡核苷酸、核酸聚合物、進入抑制劑及小分子免疫調節劑。
  85. 如請求項84之用途，其中該等一或多種額外藥劑係選自由以下各物所組成群中：重組干擾素α 2b、IFN-α、PEG-IFN-α-2a、拉米夫定(lamivudine)、替比夫定(telbivudine)、阿德福韋酯(adefovir dipivoxil)、氯維定(clevudine)、恩替卡韋(entecavir)、替諾福韋阿拉芬醯胺(tenofovir alafenamide)及替諾福韋地索普西(tenofovir disoproxil)。
  86. 如請求項1至80中任一項之化合物，其用於治療B型肝炎。
  87. 如請求項1至80中任一項之化合物，其用於治療D型肝炎。
  88. 如請求項86至87中任一項之化合物，其中該化合物係與選自由以下各物所組成群中之一或多種額外藥劑組合使用：干擾素、核苷類似物、核苷酸類似物、序列特異性寡核苷酸、核酸聚合物、進入抑制劑及小分子免疫調節劑。
  89. 如請求項88之化合物，其中該等一或多種額外藥劑係選自由以下各物所組成群中：重組干擾素α 2b、IFN-α、PEG-IFN-α-2a、拉米夫定、替比夫定、阿德福韋酯、氯維定、恩替卡韋、替諾福韋阿拉芬醯胺及替諾福韋地索普西。
  90. 一種治療個體之B型肝炎之方法，其包括向有此需要之罹患B型肝炎之個體投與有效量之如請求項1至80中任一項之化合物。
  91. 一種治療個體之D型肝炎之方法，其包括向有此需要之罹患D型肝炎之個體投與有效量之如請求項1至80中任一項之化合物。
  92. 如請求項90至91中任一項之方法，其進一步包括投與選自由以下各物所組成群中之額外藥劑：干擾素、核苷類似物、核苷酸類似物、序列特異性寡核苷酸、核酸聚合物、進入抑制劑及小分子免疫調節劑。
  93. 如請求項92之方法，其中該額外藥劑選自由以下各物所組成群中：重組干擾素α 2b、IFN-α、PEG-IFN-α-2a、拉米夫定、替比夫定、阿德福韋酯、氯維定、恩替卡韋、替諾福韋阿拉芬醯胺及替諾福韋地索普西。
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