TW201620916A - ３－氧代－四氫－呋喃並［３，２－ｂ］吡咯－４（５Ｈ）－基）衍生物之一 - Google Patents

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Abstract

本發明是有關於一種做為CatS/K雙重抑制劑之醯胺氧代四氫-2H-呋喃並[3.2-b]吡咯-4(5H)-基)之衍生物，包括這些化合物之醫藥組合物以及用以治療和/或預防疼痛以及相關之疾病與失調。

Description

3-氧代-四氫-呋喃並[3,2-b]吡咯-4(5H)-基)衍生物之一
本發明是有關於一種半胱胺酸蛋白酶細胞自溶酶S(cysteine proteinases cathepsin S；CatS)和組織細胞自溶酶K(cathepsin K；CatK)之雙重抑制劑；一種包括這些化合物之醫藥組合物，以及這些化合物之醫藥治療用途上。這些化合物在至少部分受到CatS和CatK調節之疾病治療上特別有用。
半胱胺酸蛋白酶代表一特定類別之胜肽酶，其催化位置處具有半胱胺酸殘基。許多病理失調或疾病為半胱胺酸蛋白酶之不正常活性所造成之結果，例如過份表現或是加強活化半胱胺酸蛋白酶。
半胱胺酸細胞自溶酶(如細胞自溶酶B、K、O、L、S、V或F)為一類溶酶體蛋白酶，其牽涉到許多管家角色(house-keeping roles)，但也與各種疾病與失調過程相關，這些疾病與失調包括發炎、自體免疫疾病和傳染疾病，例 如類風濕關節炎、牛皮癬、哮喘、骨關節炎、骨質疏鬆症、腫瘤、冠狀動脈疾病、動脈粥樣硬化。
相對於廣泛表現之管家酶(細胞自溶酶B、O和L)，細胞自溶酶S(CatS)在淋巴組織之抗原表現細胞中是高度表現，主要是樹突狀細胞、B細胞和巨噬細胞(Wiener et al.、Curr.Top.Med.Chem.、2010、10、717)。在抗原表現細胞中，在由不變鏈降解之抗原表現中，CatS扮演主要之角色。上述之不變鏈降解之抗原表現與主要之組織相容性II複合物相關。
目前對於以安全口服藥物之方式來治療發炎疾病(如類風濕關節炎、骨關節炎、慢性阻塞性肺疾病(COPD)和心血管疾病)之需求還未被滿足。這些發炎疾病對於細胞外基質(extracellular matrix；ECM)展現顯著之損傷與重塑。
ECM之損壞是經由彈性蛋白、膠原蛋白和蛋白聚醣成分之蛋白水解，這些成分提供軟骨、骨、肺、血管組織這些材料之結構、彈性和張力強度。
US 2007/0117785揭露CatS之抑制劑，支撐使用CatS抑制劑來治療特定之過敏情況，例如類風濕性關節炎或牛皮癬。
CatS已經顯示調節前疼痛引起(pro-nociceptive)之效果，藉此指出由週邊巨噬細胞所釋放出來之CatS可能對維持神經受傷後之神經性痛覺過敏有所貢獻(Barclay et al.、Pain、2007、130、225)。
CatK主要在破骨細胞(osteoclasts)中表現(Yasuda et al.、Adv.Drug Deliv.Rev.、2005、57、973)。藉由分解骨基質蛋白質，CatK與正常骨頭生長與重塑所必須之細胞外基質代謝有關(Bossard et al.、J.Biol.Chem.1996、271、12517)。因此，抑制CatK應當導致減少破骨細胞調節之骨質再吸收。CatK抑制劑Odanacatib已經被驗證在人類治療骨質疏鬆上係為有效(Zerbini and McClung、Ther.Adv.Musculoskel.Dis.2013、5(4)、199-209)。
在發炎情況下，蛋白水解酶細胞自溶酶S和細胞自溶酶K是被上調之，也被暗示與ECM組成之降解有關。例如，CatK和CatS發現在類風濕性關節炎和骨關節炎滑膜中過度表現。他們已被分別顯示可以降解第一型與第二型膠原(collagen)以及蛋白聚糖聚合物(aggrecan，一種關節軟骨之多域蛋白多醣組成)(Yasuda et al.、Adv.Drug Deliv.Rev.、2005、57、973)。
除關節軟骨之毀壞外，CatK和CatS顯示有效之彈性蛋白酶，而且與和彈性蛋白降解有關之相當廣泛之病理情況有關，例如COPD和心血管疾病。兩種酵素都是由巨噬細胞與平滑肌細胞分泌之，也已經顯示自牛主動脈(bovine aorta)和肺組織降解彈性蛋白酶。CatK和CatS也與急性心血管疾病與血管損傷(vascular injury)之血管組織破壞(vascular tissue damage)有關。
尤其，CatK和CatS已得知在動脈粥樣硬化病變不穩定和最終誘發動脈粥樣硬化斑塊破裂中扮演關鍵之 角色(Sukhova et al.、J.Clin.Invest.、1998、102、576)。CatK和CatS也被發現與血管重塑及在動脈粥樣硬化和血管損傷引起內膜形成之發展所引起之ECM破壞有關(Cheng et al.、Am.J.Pathol.、2004、164、243)。
CatK和CatS之抑制，提供在慢性發炎疾病(例如類風濕關節炎、骨關節炎、慢性阻塞性肺病和心血管疾病)情況下預防組織破壞之具有吸引力之解決途徑。
由於CatK和CatS似乎協同工作，而且兩者在許多慢性發炎疾病中都存在，單一化合物具有雙重抑制活性將會有明顯之優勢。目前沒有人類之治療雙重抑制劑。使用CatS/K雙重抑制劑來治療發炎與關節破壞組件(joint-destructive components)之情況(Gupta et al.Expert Opin.Ther.Targets、2008、12、291)已被建議和顯示在膠原誘導之鼠關節炎模型中(Lee-Dutra et al.、Expert Opin.Ther.Patents、2011、21、311)。
WO 2009/112839 A1敘述化學通式(I*)，特別是6-(1S)-氯四氫呋喃並[3,2-B]吡咯-3-酮，展現對人類CatK和CatS之潛在之雙重抑制性： 在發展CatS/K雙重抑制劑之主要挑戰在於對其他組織蛋白酶之選擇性問題。尤其是心肌病(cardiomyopathy)之溶酶體、細胞骨架和代謝改變已被發現在剔除CatL基因之老鼠中， 對細胞自溶酶L(CatL)具有抑制活性(Petermann et al.、FASEB J.2006、20、1266；Stypmann et al.、PNAS、2002、99、6234)。而且，顯示瓦解細胞自溶酶L基因導致皮膚和頭髮發展與分化之重大異常以及小梁骨沉積變化(Potts et al、Int.J.Exp.Path.2004、85、85)。
結構上，細胞自溶酶K、L和S具有高度序列同源性(Lee-Dutra et al.、Expert Opin.Ther.Patents 2011、21、311；Turk et al.、Biochim.Biophys.Acta、2012.1824、68)。因此，對廣泛表現之CatL具有足夠選擇性以避免與抑制CatL相關之不想要之效果，被認為是CatL抑製劑治療適用性之先決條件(Wiener et al.、Curr.Top.Med.Chem.2010、10、717)，但是會同樣參照CatS/CatK雙重抑制劑。
因此，本發明目的之一為提供一種新化合物，較佳為比習知化合物具有優點。這些化合物應當特別適合做為醫藥組合物中之醫藥活性成分，較佳為用在用來治療及/或預防至少部分由人類CatK和CatS調節之失調或疾病。
驚訝地，已經得知特定之6-(1S)-氯四氫呋喃並[3,2-b]吡咯-3-酮對人類CatK和CatS具有雙重抑制效果，但是在與WO 2009/112839 A1中之化合物相較下，對CatL具有較佳之選擇性。
此外，驚人地得知本發明這些化合物表現出之 優異物理化學性質，比起WO 2009/112839 A1中揭露之化合物可產生有利之藥物代謝動力學及藥效動力學特性。
本發明與具有以下化學通式(I)之化合物有關。
其中R1為H或F；X為S或O；Y1和Y2分別獨立為CH或N；Z1、Z2、Z3、Z4和Z5分別獨立為CH或N，且Z1、Z2、Z3、Z4和Z5中之1、2或3個為N；m為0、1或2；n為0、1、2或3；每個R2和每個R3分別獨立選自由下列所組成之組群：F、Cl、Br、CN、CF3、CF2H、CFH2、CF2Cl、CFCl2、C1-4-烷基、C(=O)-(C1-4-烷基)、C(=O)-NH2、C(=O)-N(H)(C1-4-烷基)、C(=O)-N(C1-4-烷基)2、OH、O-C1-4-烷基、OCF3、OCF2H、OCFH2、OCF2Cl、OCFCl2、NH2、N(H)(C1-4-烷基)、N(C1-4-烷基)2、N(H)-C(=O)-(C1-4-烷基)、N(C1-4-烷基)-C(=O)-(C1-4-烷基)、N(H)-S(=O)2-(C1-4-烷基)、 N(H)-C(=O)-NH2、N(H)-C(=O)-N(H)(C1-4-烷基)、N(H)-C(=O)-N(C1-4-烷基)(C1-4-烷基)、S-(C1-4-烷基)、S(=O)-(C1-4-烷基)、S(=O)2-(C1-4-烷基)、S(=O)2-N(H)(C1-4-烷基)、環丙基、O-環丙基、NH-環丙基、N(H)-C(=O)-環丙基、S(=O)-(環丙基)或S(=O)2-(環丙基)；其中上述取代基中之每個C1-4-烷基和每個環丙基為未取代或具有一或多個相同或不同之取代基，而且該些C1-4-烷基為分支或未分支；該化合物之形式為個別之立體異構物或立體異構物之混合物、互變異構體、游離之化合物、該化合物之N-氧化物、溶劑合物(solvate)或生理上可接受之該化合物之鹽類。
依據本發明，「生理上可接受之鹽」較佳為包括至少一本發明之化合物以及至少一生理上可接受之酸或鹼。
依據本發明，「生理上可接受之溶劑合物(solvate)」較佳為包括本發明之一種化合物及/或上述化合物之一種生理上可接受之鹽與一或多種溶劑之分子等同物。
依據本發明，名詞「C1-4-烷基」意指非環形飽和脂肪碳氫殘基，其可分別為分支或未分支以及可為未取代、單取代或多取代(例如單取代、二取代或多取代)，其包含1-6碳原子，亦即1、2、4或4個碳原子。C1-4-烷基團較佳為選自由下列所組成之組群：甲基、乙基、正丙基、2-丙基、正丁基、異丁基、伸丁基和叔丁基。
有關於名詞「C1-4-烷基」、名詞「單取代」或「多取代」(例如二取代或三取代)，在本發明中其意指對應之基團中有一或多個氫原子彼此獨立地被至少一取代基來單取代或多取代(如雙取代或三取代)之。上述之多取代基團(二取代或三取代基團)之「多取代(如雙取代或三取代)是指這些基團之多取代基位在相同或不同原子上，例如有三取代基位在同一碳原子上(如CF3或CH2CF3)或是位在不同原子上(如CH(OH)CHCl2)。上述之多取代基可使用相同或不同之取代基來進行取代。
有關於名詞「C1-4-烷基」和「環丙基」，在本發明中名詞「單取代或多取代」意指對於對應之殘基或基團，一或多個氫原子之單取代或多取代(如二取代、三取代、四取代或五取代)，其係獨立地被至少一取代基所取代，該取代基係選自由下列所組成之組群：F、Cl、Br、I、NO2、CN、=O、=NH、=N(OH)、=N(O-C1-4-烷基)、CF3、CF2H、CFH2、CF2Cl、CFCl2、C1-4-烷基、C(=O)-H、C(=O)-C1-4-烷基、C(=O)-OH、C(=O)-O-C1-4-烷基、C(=O)-N(H)(OH)、C(=O)-NH2、C(=O)-N(H)(C1-4-烷基)、C(=O)-N(C1-4-烷基)2、 C(=N-OH)-H、C(=N-OH)-C1-4-烷基、C(=N-O-C1-4-烷基)-H、C(=N-O-C1-4-烷基)-C1-4-烷基、OH、OCF3、OCF2H、OCFH2、OCF2Cl、OCFCl2、O-C1-4-烷基、O-C(=O)-C1-4-烷基、O-C(=O)-O-C1-4-烷基、O-(C=O)-N(H)(C1-4-烷基)、O-C(=O)-N(C1-4-烷基)2、O-S(=O)2-C1-4-烷基、O-S(=O)2-OH、O-S(=O)2-O-C1-4-烷基、O-S(=O)2-NH2、O-S(=O)2-N(H)(C1-4-烷基)、O-S(=O)2-N(C1-4-烷基)2、NH2、N(H)(C1-4-烷基)、N(C1-4-烷基)2、N(H)-C(=O)-C1-4-烷基、N(H)-C(=O)-O-C1-4-烷基、N(H)-C(=O)-NH2、N(H)-C(=O)-N(H)(C1-4-烷基)、N(H)-C(=O)-N(C1-4-烷基)2、N(C1-4-烷基)-C(=O)-C1-4-烷基、N(C1-4-烷基)-C(=O)-O-C1-4-烷基、N(C1-4-烷基)-C(=O)-NH2、N(C1-4-烷基)-C(=O)-N(H)(C1-4-烷基)、N(C1-4-烷基)-C(=O)-N(C1-4-烷基)2、N(H)-S(=O)2-OH、N(H)-S(=O)2-C1-4-烷基、N(H)-S(=O)2-O-C1-4-烷基、N(H)-S(=O)2-NH2、N(H)-S(=O)2-N(H)(C1-4-烷基)、N(H)-S(=O)2-N(C1-4-烷基)2、N(C1-4-烷基)-S(=O)2-OH、N(C1-4-烷基)-S(=O)2-C1-4-烷基、N(C1-4-烷基)-S(=O)2-O-C1-4-烷基、N(C1-4-烷基)-S(=O)2-NH2、N(C1-4-烷基)-S(=O)2-N(H)(C1-4-烷基)、N(C1-4-烷基)-S(=O)2-N(C1-4-烷基)2、SH、SCF3、SCF2H、SCFH2、SCF2Cl、SCFCl2、S-C1-4-烷基、S(=O)-C1-4-烷基、S(=O)2-C1-4-烷基、S(=O)2-OH、S(=O)2-O-C1-4-烷基、S(=O)2-NH2、S(=O)2-N(H)(C1-4-烷基)、S(=O)2-N(C1-4-烷基)2、C3-10-環烷基、3至7員雜環基、芳基或雜芳基。
「C1-4-烷基」之較佳取代基選自由下列所組成之組群：F、Cl、Br、CF3、C(=O)-NH2、C(=O)-N(H)(C1-4-烷基)、C(=O)-N(C1-6-烷基)2、C3-6-環烷基或3至7員雜環基、OH、O-C1-4-烷基、NH2、N(H)(C1-4-烷基)、N(C1-4-烷基)2、N(H)-C(=O)-C1-4-烷基、N(H)-S(=O)2-C1-4-烷基、N(C1-4-烷基)-S(=O)2-C1-4-烷基、N(H)-S(=O)2-NH2、SH、S-C1-4-烷基、S(=O)2-C1-4-烷基和S(=O)2-N(H)(C1-4-烷基)。
「環烷基」之較佳取代基選自由下列所組成之組群：F、Cl、Br、CF3、CN、=O、C1-4-烷基、C3-6-環烷基或3至7員雜環基、CHO、C(=O)-C1-4-烷基、CO2H、C(=O)O-C1-4-烷基、CONH2、C(=O)NH-C1-4-烷基、C(=O)N(C1-4-烷基)2、OH、O-C1-4-烷基、OCF3、O-C(=O)-C1-4-烷基、NH2、NH-C1-4-烷基、N(C1-4-烷基)2、NH-C(=O)-C1-4-烷基、SH、S-C1-4-烷基、SCF3、S(=O)2-C1-4-烷基、S(=O)2OH、S(=O)2O-C1-4-烷基和S(=O)2-NH-C1-4-烷基。
依據本發明之目的，名詞「C3-10-環烷基」意指環狀脂肪碳氫化物，其分別包含3、4、5、6、7、8、9或10個碳原子，其中在每例中碳氫化物可為飽和或不飽和(但非芳香族)，未取代或單取代或多取代。環烷基團可經由任何想要與可能之環烷基上任一環成員來與個別之上位通式結構鍵結。環烷基團也可以進一步與飽和、(部分)飽和、(雜)環基、芳基或雜芳基之環系(即與環烷基、雜環基、芳基或雜芳基之殘基)縮合(condense)在一起，而上述這些 基團，每個可為未取代或單取代或多取代。C3-10-環烷基惹進一步單一或多重橋接，例如在金剛烷基、二環[2.2.1]庚基或雙環[2.2.2]辛基之例子中。較佳之C3-10-環烷基係選自由下列所組成之組群：環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環戊基、環癸基、金剛烷基、環戊烯基、環己烯基、環庚基、環丁烯基、、、及。更佳之C3-10-環烷基為C3-6-環烷基，例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環戊基和環己烯基、特別是環丙基。
依據本發明之目的，名詞「3至7員雜環基」意指雜環脂肪飽和或不飽和(但不為芳香族)之殘基，其分別具有3、4、5、6或7個環成員。在上述例子中，至少一，若適合之話為至少二或三個碳原子可被一異原子或一異原子基團所取代，這些異原子或異原子基團係獨立地選自由下列所組成之組群：O、S、S(=O)、S(=O)2、N、NH和N(C1-4-烷基)，例如N(CH3)，其中環上成員可為未取代或單取代或多取代。環烷基可進一步與飽和或(部分)飽和之環烷基或雜環基、芳基或雜芳基環系縮合在一起，上述每個環系可為未取代或單取代或多取代。若沒有特別指明之話，雜環基 可經由任何想要與可能之環烷脂肪殘基上任一環成員來與個別之上位通式結構鍵結。
依據本發明之目的，名詞「芳基」係為芳香碳氫化物，其具有6至14個環成員，亦即有6、7、8、9、10、11、12、13或14環成員，較佳為有6至10個環成員，亦即有6、7、8、9或10環成員，其包括苯基和萘基。每個芳香殘基可為未取代或單取代或多取代。芳基可經由其任何想要或可能之環成員來與上位通式結構鍵結。芳香殘基也可進一步與飽和或(部分)飽和之環烷基或雜環烷基、芳基或雜芳基之環系統縮合，上述這些環系殘基也可為未取代或單取代或多取代。縮合之芳香殘基之例有苯並二氧戊環基(benzodioxolanyl)和苯並二噁烷基(benzodioxanyl)。較佳為芳基係選自由下列所組成之組群：苯基、1-萘基、2-萘基、芴基(fluorenyl)和蒽基(anthracenyl)，其中每個可分別為未取代或單取代或多取代。一特別較佳芳基為苯基，其為未取代或單取代或多取代。
依據本發明之目的，名詞「雜芳基」代表5-、6-、8-、9-或10-員環之環芳基，其包含至少1，若適合也可為2、3、4或5個異原子，其中每個異原子係彼此獨立地選自以下群組，其包含S、N和O，且雜芳基可為未取代或單取代或多取代。在雜芳基之取代例子中，取代基可為相同或不同，以及可在雜芳基上任何想要與可能之位置上。若沒特別指明之話，可經由雜芳基上任何想要或可能環成員來鍵結至上位通式結構。雜芳基亦可成為具有最多10個 環成員之雙環或多環系統之一部分，其中上述環系統可以進一步與飽和或(部分)飽和之環烷基或雜環基、芳基或雜芳基環系縮和在一起，上述每個環系可為未取代或單取代或多取代。較佳為雜芳基係選自由下列所組成之組群：苯並呋喃基(benzofuranyl)、苯並咪唑基(benzoimidazolyl)、苯並噻吩基(benzothienyl)、苯並噻二唑基(benzothiadiazolyl)、苯並曝唑基(benzothiazolyl)、苯並三唑基(benzotriazolyl)、苯並噁唑基(benzooxazolyl)、苯並噁二唑基(benzooxadiazolyl)、喹唑啉基(quinazolinyl)、喹喔啉基(quinoxalinyl)、哢唑基(carbazolyl)、喹啉基(quinolinyl)、二苯並呋喃基(dibenzofuranyl)、二苯並噻吩基(dibenzothienyl)、呋喃基(furyl或furanyl)、咪唑基(imidazolyl)、咪唑並噻唑基(imidazothiazolyl)、吲唑基(indazolyl)、吲嗪基(indolizinyl)、吲哚基(indolyl)、異喹啉基(isoquinolinyl)、異噁唑基(isoxazoyl)、異噻唑基(isothiazolyl)、吲哚基(indolyl)、萘啶基(naphthyridinyl)、噁唑基(oxazolyl)、噁二唑基(oxadiazolyl)、吩嗪基(phenazinyl)、吩噻嗪基(phenothiazinyl)、酞嗪基(phthalazinyl)、吡唑基(pyrazolyl)、吡啶基(pyridyl，包含2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基)、吡咯基(pyrrolyl)、噠嗪基(pyridazinyl)、嘧啶基(pyrimidinyl)、吡嗪基(pyrazinyl)、嘌呤基(purinyl)、吩嗪基(phenazinyl)、噻吩基(thienyl或thiophenyl)、三唑基(triazolyl)、四唑基(tetrazolyl)、噻唑基(thiazolyl)、噻二唑基(thiadiazolyl)和三嗪基(triazinyl)。
在本發明之範圍中，在化學式中所用之符號「」或「---」代表對應之殘基連結至個別之上位通式結構。
在本發明第一方面之一實施例中，依據通式(I)之化合物之特徵為R1為H。
在本發明第一方面之另一實施例中，依據通式(I)之化合物之特徵為Y1為CH或N，且Y2為CH；或Y1為CH，且Y2為CH或N。
在本發明第一方面之另一實施例中，依據通式(I)之化合物之特徵為X為S。
較佳為R1為H以及X為S，如以下化學式(I-1)所示：
在本發明第一方面之另一實施例中，依據通式(I)之化合物之特徵為X為S，Y1為CH以及Y2為CH。
較佳為R1為H，X為S，Y1為CH以及Y2為CH，如以下化學式(I-2)所示：
在本發明第一方面之另一實施例中，依據通式(I)之化合物之特徵為X為S，Y1為CH以及Y2為N。
較佳為R1為H，X為S，Y1為CH以及Y2為N，如以下化學式(I-3)所示：
在本發明第一方面之另一實施例中，依據通式(I)之化合物之特徵為具有以下化學通式(Ia)
其中Z為、、、 或；m為0或1；Y2為N或CH；R2選自由下列所組成之組群：F、Cl、Br、CN、CF3、CF2H、CFH2、CF2Cl、CFCl2、C1-4-烷基、C(=O)-(C1-4-烷基)、C(=O)-NH2、C(=O)-N(H)(C1-4-烷基)、C(=O)-N(C1-4-烷基)2、OH、O-C1-4-烷基、OCF3、OCF2H、OCFH2、OCF2Cl、OCFCl2、NH2、N(H)(C1-4-烷基)、N(C1-4-烷基)2、N(H)-C(=O)-(C1-4-烷基)、N(C1-4-烷基)-C(=O)-(C1-4-烷基)、N(H)-S(=O)2-(C1-4-烷基)、N(H)-C(=O)-NH2、N(H)-C(=O)-N(H)(C1-4-烷基)、N(H)-C(=O)-N(C1-4-烷基)(C1-4-烷基)、S-(C1-4-烷基)、S(=O)-(C1-4-烷基)、S(=O)2-(C1-4-烷基)、S(=O)2-N(H)(C1-4-烷基)、環丙基、O-環丙基、NH-環丙基、N(H)-C(=O)-環丙基、S(=O)-(環丙基)及S(=O)2-(環丙基)；n為0、1或2；以及R3係獨立地選自由下列所組成之組群：F、Cl、Br、CN、CF3、CF2H、CFH2、CF2Cl、CFCl2、C1-4-烷基、C(=O)-(C1-4-烷基)、C(=O)-NH2、C(=O)-N(H)(C1-4-烷基)、C(=O)-N(C1-4-烷基)2、OH、O-C1-4-烷基、OCF3、OCF2H、OCFH2、OCF2Cl、OCFCl2、NH2、N(H)(C1-4-烷基)、N(C1-4-烷基)2、N(H)-C(=O)-(C1-4-烷基)、N(C1-4-烷基)-C(=O)-(C1-4-烷基)、 N(H)-S(=O)2-(C1-4-烷基)、N(H)-C(=O)-NH2、N(H)-C(=O)-N(H)(C1-4-烷基)、N(H)-C(=O)-N(C1-4-烷基)(C1-4-烷基)、S-(C1-4-烷基)、S(=O)-(C1-4-烷基)、S(=O)2-(C1-4-烷基)、S(=O)2-N(H)(C1-4-烷基)、環丙基、O-環丙基、NH-環丙基、N(H)-C(=O)-環丙基、S(=O)-(環丙基)及S(=O)2-(環丙基)。
較佳為m為0，Y2為N或CH，n為0、1或2，以及R3係獨立地選自由下列所組成之組群：F、Cl、Br、CN、CF3、CF2H、CFH2、CF2Cl、CFCl2、C1-4-烷基、C(=O)-(C1-4-烷基)、C(=O)-NH2、C(=O)-N(H)(C1-4-烷基)、C(=O)-N(C1-4-烷基)2、OH、O-C1-4-烷基、OCF3、OCF2H、OCFH2、OCF2Cl、OCFCl2、NH2、N(H)(C1-4-烷基)、N(C1-4-烷基)2、N(H)-C(=O)-(C1-4-烷基)、N(C1-4-烷基)-C(=O)-(C1-4-烷基)、N(H)-S(=O)2-(C1-4-烷基)、N(H)-C(=O)-NH2、N(H)-C(=O)-N(H)(C1-4-烷基)、N(H)-C(=O)-N(C1-4-烷基)(C1-4-烷基)、S-(C1-4-烷基)、S(=O)-(C1-4-烷基)、S(=O)2-(C1-4-烷基)、S(=O)2-N(H)(C1-4-烷基)、環丙基、O-環丙基、NH-環丙基、N(H)-C(=O)-環丙基、S(=O)-(環丙基)及S(=O)2-(環丙基)。
在本發明第一方面之另一實施例中，依據通式(Ia)之化合物之特徵為m為0，Y2為N或CH，n為0、1或2；以及R3係獨立地選自由下列所組成之組群：F、Cl、CN、 CF3、CF2H、CFH2CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、C(=O)CH3、C(=O)NH2、C(=O)N(H)(CH3)、C(=O)N(CH3)2、OH、OCH3、OCF3、OCF2H、OCFH2、NH2、N(H)(CH3)、N(CH3)2、N(H)-C(=O)CH3、N(H)-S(=O)2CH3、S(=O)CH3、S(=O)2CH3、S(=O)2-N(H)(CH3)、環丙基及O-環丙基。
在本發明第一方面之另一實施例中，依據通式(Ia)之化合物之特徵為m為1，Y2為N或CH，n為0、1或2；以及R3係獨立地選自由下列所組成之組群：F、Cl、CN、CF3、CF2H、CFH2CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、C(=O)CH3、C(=O)NH2、C(=O)N(H)(CH3)、C(=O)N(CH3)2、OH、OCH3、OCF3、OCF2H、OCFH2、NH2、N(H)(CH3)、N(CH3)2、N(H)-C(=O)CH3、N(H)-S(=O)2CH3、S(=O)CH3、S(=O)2CH3、S(=O)2-N(H)(CH3)、環丙基及O-環丙基。
較佳為m為1，R3為F，Y2為CH，n為0、1或2；以及R3係獨立地選自由下列所組成之組群：F、Cl、CN、CF3、CF2H、CFH2CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、C(=O)CH3、C(=O)NH2、C(=O)N(H)(CH3)、C(=O)N(CH3)2、OH、OCH3、OCF3、OCF2H、OCFH2、NH2、N(H)(CH3)、N(CH3)2、N(H)-C(=O)CH3、N(H)-S(=O)2CH3、S(=O)CH3、S(=O)2CH3、S(=O)2-N(H)(CH3)、環丙基及O-環丙基。
較佳為m為1，R3為F，Y2為CH，n為0、1或2；以及 R3係獨立地選自由下列所組成之組群：F、Cl、CN、CF3、CF2H、CFH2CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、C(=O)CH3、C(=O)NH2、C(=O)N(H)(CH3)、C(=O)N(CH3)2、OH、OCH3、OCF3、OCF2H、OCFH2、NH2、N(H)(CH3)、N(CH3)2、N(H)-C(=O)CH3、N(H)-S(=O)2CH3、S(=O)CH3、S(=O)2CH3、S(=O)2-N(H)(CH3)、環丙基及O-環丙基。
仍然較佳為m為0，Y2為N，n為0、1或2；以及R3係獨立地選自由下列所組成之組群：F、Cl、CN、CF3、CF2H、CFH2、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、C(=O)CH3、C(=O)NH2、C(=O)N(H)(CH3)、C(=O)N(CH3)2、OH、OCH3、OCF3、OCF2H、OCFH2、NH2、N(H)(CH3)、N(CH3)2、N(H)-C(=O)CH3、N(H)-S(=O)2CH3、S(=O)CH3、S(=O)2CH3、S(=O)2-N(H)(CH3)、環丙基及O-環丙基。
在本發明第一方面之另一實施例中，依據通式(Ia)之化合物之特徵為m為0或1，R3為F，Y2為N或CH；Z為、、、 、、、或 ；n為0、1或2；以及R3係獨立地選自由下列所組成之組群：F、Cl、CN、 CF3、CF2H、CFH2CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、C(=O)CH3、C(=O)NH2、C(=O)N(H)(CH3)、C(=O)N(CH3)2、OH、OCH3、OCF3、OCF2H、OCFH2、NH2、N(H)(CH3)、N(CH3)2、N(H)-C(=O)CH3、N(H)-S(=O)2CH3、S(=O)CH3、S(=O)2CH3、S(=O)2-N(H)(CH3)、環丙基及O-環丙基。
在本發明第一方面之另一實施例中，依據通式(Ia)之化合物之特徵為m為0，Y2為N或CH；Z為、、、 或；n為0或1；以及R3係獨立地選自由下列所組成之組群：F、Cl、CN、CF3、CF2H、CFH2CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、C(=O)CH3、C(=O)NH2、C(=O)N(H)(CH3)、C(=O)N(CH3)2、OH、OCH3、OCF3、OCF2H、OCFH2、NH2、N(H)(CH3)、N(CH3)2、N(H)-C(=O)CH3、N(H)-S(=O)2CH3、S(=O)CH3、S(=O)2CH3、S(=O)2-N(H)(CH3)、環丙基及O-環丙基。
在本發明第一方面之另一實施例中，依據通式(I)之化合物之特徵為依據化學通式(Ib)之一化合物， (Ib)
其中Y2為CH或N；每個Z3、Z4和Z5為CH，和Z1為N，或每個Z1、Z4和Z5為CH，和Z3為N，或每個Z1、Z3和Z5為CH，和Z4為N，或每個Z1、Z3和Z4為CH，和Z5為N；n為0、1或2；以及R3係選自由下列所組成之組群：F、Cl、CN、CF3、CF2H、CFH2、CH3、CH2CH3、S(=O)CH3、S(=O)2CH3、OCH3、OCF3及環丙基。
較佳地依據通式(Ib)之化合物之特徵為Y2為CH。
依然較佳地依據通式(Ib)之化合物之特徵為Y2為N。
在本發明第一方面之另一實施例中，依據通式(Ib)之化合物之特徵為Y2為CH；每個Z3、Z4和Z5為CH，和Z1為N，或每個Z1、Z4和Z5為CH，和Z3為N，以及m為0。
在本發明第一方面之另一實施例中，依據通式(I)之化合物之特徵為依據化學通式(Ic)之一化合物，
其中Y2為CH或N；每個Z2、Z4和Z5為CH，和Z1為N，或每個Z1、Z4和Z5為CH，和Z2為N；n為0、1或2；以及R3選自由下列所組成之組群：F、Cl、CN、CF3、CF2H、CFH2、CH3、CH2CH3、OCH3、OCF3及環丙基。
在本發明第一方面之另一實施例中，依據通式(Ib)或(1c)之化合物之特徵為Y2為CH。
依據本發明之特別較佳化合物係選自由下列所組成之組群：1 N-((S)-2-((3aS，6S，6aS)-6-氯-3-氧代四氫-2H-呋喃並[3,2-b]吡咯-4(5H)-基)-1-環戊基-2-氧乙基)-5-(吡啶-2-基)噻吩-2-甲醯胺[N-((S)-2-((3aS,6S,6aS)-6-chloro-3-oxotetrahydro-2H-furo[3,2-b]pyrrol-4(5H)-yl)-1-cyclopentyl-2-oxoethyl)-5-(pyridin-2-yl)thiophene-2-carboxamide]；2 N-((S)-2-((3aS，6S，6aS)-6-氯-3-氧代四氫-2H-呋喃並[3,2-b]吡咯-4(5H)-基)-1-環己基-2-氧乙基)-5-(吡啶-3-基)噻吩-2-甲醯胺[N-((S)-2-((3aS,6S,6aS)-6-chloro-3-oxotetrahydro-2H-furo[ 3,2-b]pyrrol-4(5H)-yl)-1-cyclohexyl-2-oxoethyl)-5-(pyridin-3-yl)thiophene-2-carboxamide]；3 N-((S)-2-((3aS，6S，6aS)-6-氯-3-氧代四氫-2H-呋喃並[3,2-b]吡咯-4(5H)-基)-1-環己基-2-氧乙基)-5-(吡啶-4-基)噻吩-2-甲醯胺[N-((S)-2-((3aS,6S,6aS)-6-chloro-3-oxotetrahydro-2H-furo[3,2-b]pyrrol-4(5H)-yl)-1-cyclohexyl-2-oxoethyl)-5-(pyridin-4-yl)thiophene-2-carboxamide]；4 N-((S)-2-((3aS，6S，6aS)-6-氯-3-氧代四氫-2H-呋喃並[3,2-b]吡咯-4(5H)-基)-1-環己基-2-氧乙基)-5-(吡嗪-2-基)噻吩-2-甲醯胺[N-((S)-2-((3aS,6S,6aS)-6-chloro-3-oxotetrahydro-2H-furo[3,2-b]pyrrol-4(5H)-yl)-1-cyclohexyl-2-oxoethyl)-5-(pyrazin-2-yl)thiophene-2-carboxamide]；5 N-((S)-2-((3aS，6S，6aS)-6-氯-3-氧代四氫-2H-呋喃並[3,2-b]吡咯-4(5H)-基)-1-環己基-2-氧乙基)-5-(嘧啶-2-基)噻吩-2-甲醯胺[N-((S)-2-((3aS,6S,6aS)-6-chloro-3-oxotetrahydro-2H-furo[3,2-b]pyrrol-4(5H)-yl)-1-cyclohexyl-2-oxoethyl)-5-(pyrimidin-2-yl)thiophene-2-carboxamide]；6 N-((S)-2-((3aS，6S，6aS)-6-氯-3-氧代四氫-2H-呋喃並[3,2-b]吡咯-4(5H)-基)-1-環己基-2-氧乙基)-5-(噠嗪-3-基)噻吩-2-甲醯胺[N-((S)-2-((3aS,6S,6aS)-6-chloro-3-oxotetrahydro-2H-furo[3,2-b]pyrrol-4(5H)-yl)-1-cyclohexyl-2-oxoethyl)-5-(pyridaz in-3-yl)thiophene-2-carboxamide]；7 N-((S)-2-((3aS，6S，6aS)-6-氯-3-氧代四氫-2H-呋喃並[3,2-b]吡咯-4(5H)-基)-1-環己基-2-氧乙基)-5-(嘧啶-4-基)噻吩-2-甲醯胺[N-((S)-2-((3aS,6S,6aS)-6-chloro-3-oxotetrahydro-2H-furo[3,2-b]pyrrol-4(5H)-yl)-1-cyclohexyl-2-oxoethyl)-5-(pyrimidin-4-yl)thiazole-2-carboxamide]；8 N-((S)-2-((3aS，6S，6aS)-6-氯-3-氧代四氫-2H-呋喃並[3,2-b]吡咯-4(5H)-基)-1-環己基-2-氧乙基)-5-(噠嗪-4-基)噻吩-2-甲醯胺[N-((S)-2-((3aS,6S,6aS)-6-chloro-3-oxotetrahydro-2H-furo[3,2-b]pyrrol-4(5H)-yl)-1-cyclohexyl-2-oxoethyl)-5-(pyridazin-4-yl)thiophene-2-carboxamide]；9 N-((S)-2-((3aS，6S，6aS)-6-氯-3-氧代四氫-2H-呋喃並[3,2-b]吡咯-4(5H)-基)-1-環己基-2-氧乙基)-5-(嘧啶-2-基)噻吩-2-甲醯胺[N-((S)-2-((3aS,6S,6aS)-6-chloro-3-oxotetrahydro-2H-furo[3,2-b]pyrrol-4(5H)-yl)-1-cyclohexyl-2-oxoethyl)-5-(pyrimidin-2-yl)thiophene-2-carboxamide]；10 N-((S)-2-((3aS，6S，6aS)-6-氯-3-氧代四氫-2H-呋喃並[3,2-b]吡咯-4(5H)-基)-1-環己基-2-氧乙基)-5-(吡啶-3-基)呋喃-2-甲醯胺[N-((S)-2-((3aS,6S,6aS)-6-chloro-3-oxotetrahydro-2H-furo[3,2-b]pyrrol-4(5H)-yl)-1-cyclohexyl-2-oxoethyl)-5-(pyridin-3-yl)furan-2-carboxamide]； 11 N-((S)-2-((3aS，6S，6aS)-6-氯-3-氧代四氫-2H-呋喃並[3,2-b]吡咯-4(5H)-基)-1-環己基-2-氧乙基)-5-(嘧啶-5-基)呋喃-2-甲醯胺[N-((S)-2-((3aS,6S,6aS)-6-chloro-3-oxotetrahydro-2H-furo[3,2-b]pyrrol-4(5H)-yl)-1-cyclohexyl-2-oxoethyl)-5-(pyrimidin-5-yl)furan-2-carboxamide]；12 N-((S)-2-((3aS，6S，6aS)-6-氯-3-氧代四氫-2H-呋喃並[3,2-b]吡咯-4(5H)-基)-1-環己基-2-氧乙基)-5-(吡啶-4-基)呋喃-2-甲醯胺[N-((S)-2-((3aS,6S,6aS)-6-chloro-3-oxotetrahydro-2H-furo[3,2-b]pyrrol-4(5H)-yl)-1-cyclohexyl-2-oxoethyl)-5-(pyridin-4-yl)furan-2-carboxamide]；13 N-((S)-2-((3aS，6S，6aS)-6-氯-3-氧代四氫-2H-呋喃並[3,2-b]吡咯-4(5H)-基)-1-環己基-2-氧乙基)-5-(吡啶-3-基)噻唑-5-甲醯胺[N-((S)-2-((3aS,6S,6aS)-6-chloro-3-oxotetrahydro-2H-furo[3,2-b]pyrrol-4(5H)-yl)-1-cyclohexyl-2-oxoethyl)-5-(pyridin-3-yl)thiazole-5-carboxamide]；14 N-((S)-2-((3aS，6S，6aS)-6-氯-3-氧代四氫-2H-呋喃並[3,2-b]吡咯-4(5H)-基)-1-環己基-2-氧乙基)-4-甲基-2-(吡啶-3-基)噻唑-5-甲醯胺[N-((S)-2-((3aS,6S,6aS)-6-chloro-3-oxotetrahydro-2H-furo[3,2-b]pyrrol-4(5H)-yl)-1-cyclohexyl-2-oxoethyl)-4-methyl-2-(pyridin-3-yl)thiazole-5-carboxamide]；15 N-((S)-2-((3aS，6S，6aS)-6-氯-3-氧代四氫-2H- 呋喃並[3,2-b]吡咯-4(5H)-基)-1-環己基-2-氧乙基)-4-甲基-5-(噠嗪-3-基)噻唑-2-甲醯胺[N-((S)-2-((3aS,6S,6aS)-6-chloro-3-oxotetrahydro-2H-furo[3,2-b]pyrrol-4(5H)-yl)-1-cyclohexyl-2-oxoethyl)-4-methyl-5-(pyridazin-3-yl)thiazole-2-carboxamide]；16 N-((S)-2-((3aS，6S，6aS)-6-氯-3-氧代四氫-2H-呋喃並[3,2-b]吡咯-4(5H)-基)-1-環己基-2-氧乙基)-5-(氟吡啶-2-基)噻吩-2-甲醯胺[N-((S)-2-((3aS,6S,6aS)-6-chloro-3-oxotetrahydro-2H-furo[3,2-b]pyrrol-4(5H)-yl)-1-cyclohexyl-2-oxoethyl)-5-(fluoropyridin-3-yl)thiophene-2-carboxamide]；17 N-((S)-2-((3aS，6S，6aS)-6-氯-3-氧代四氫-2H-呋喃並[3,2-b]吡咯-4(5H)-基)-1-環己基-2-氧乙基)-5-(6-氯吡啶-3-基)噻吩-2-甲醯胺[N-((S)-2-((3aS,6S,6aS)-6-chloro-3-oxotetrahydro-2H-furo[3,2-b]pyrrol-4(5H)-yl)-1-cyclohexyl-2-oxoethyl)-5-(6-chloropyridin-3-yl)thiophene-2-carboxamide]；18 N-((S)-2-((3aS，6S，6aS)-6-氯-3-氧代四氫-2H-呋喃並[3,2-b]吡咯-4(5H)-基)-1-環己基-2-氧乙基)-5-(噠嗪-4-基)噻唑-2-甲醯胺[N-((S)-2-((3aS,6S,6aS)-6-chloro-3-oxotetrahydro-2H-furo[3,2-b]pyrrol-4(5H)-yl)-1-cyclohexyl-2-oxoethyl)-5-(pyridazin-4-yl)thiazole-2-carboxamide]；19 N-((S)-2-((3aS，6S，6aS)-6-氯-3-氧代四氫-2H- 呋喃並[3,2-b]吡咯-4(5H)-基)-1-環己基-2-氧乙基)-5-(噠嗪-4-基)呋喃-2-甲醯胺[N-((S)-2-((3aS,6S,6aS)-6-chloro-3-oxotetrahydro-2H-furo[3,2-b]pyrrol-4(5H)-yl)-1-cyclohexyl-2-oxoethyl)-5-(pyridazin-4-yl)furan-2-carboxamide]；20 N-((S)-2-((3aS，6S，6aS)-6-氯-3-氧代四氫-2H-呋喃並[3,2-b]吡咯-4(5H)-基)-1-環己基-2-氧乙基)-5-(噠嗪-4-基)呋喃-2-甲醯胺[N-((S)-2-((3aS,6S,6aS)-6-chloro-3-oxotetrahydro-2H-furo[3,2-b]pyrrol-4(5H)-yl)-1-cyclohexyl-2-oxoethyl)-5-(pyridazin-3-yl)furan-2-carboxamide]；21 N-((S)-2-((3aS，6S，6aS)-6-氯-3-氧代四氫-2H-呋喃並[3,2-b]吡咯-4(5H)-基)-1-環己基-2-氧乙基)-2-(噠嗪-4-基)噁唑-2-甲醯胺[N-((S)-2-((3aS,6S,6aS)-6-chloro-3-oxotetrahydro-2H-furo[3,2-b]pyrrol-4(5H)-yl)-1-cyclohexyl-2-oxoethyl)-2-(pyridazin-4-yl)oxazole-2-carboxamide]；22 N-((S)-2-((3aS，6S，6aS)-6-氯-3-氧代四氫-2H-呋喃並[3,2-b]吡咯-4(5H)-基)-1-環己基-2-氧乙基)-4-甲基-2-(吡嗪-2-基)噻唑-5-甲醯胺[N-((S)-2-((3aS,6S,6aS)-6-chloro-3-oxotetrahydro-2H-furo[3,2-b]pyrrol-4(5H)-yl)-1-cyclohexyl-2-oxoethyl)-4-methyl-2-(pyrazin-2-yl)thiazole-5-carboxamide]；23 N-((S)-2-((3aS，6S，6aS)-6-氯-3-氧代四氫-2H- 呋喃並[3,2-b]吡咯-4(5H)-基)-1-環戊基-2-氧乙基)-2-(吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)噻唑-5-甲醯胺[N-((S)-2-((3aS,6S,6aS)-6-chloro-3-oxotetrahydro-2H-furo[3,2-b]pyrrol-4(5H)-yl)-1-cyclopentyl-2-oxoethyl)-2-(pyridin-3-yl)-4-trifluoromethyl)thiazole-5-carboxamide 24 N-((S)-2-((3aS，6S，6aS)-6-氯-3-氧代四氫-2H-呋喃並[3,2-b]吡咯-4(5H)-基)-1-環己基-2-氧乙基)-5-(嘧啶-5-基)噻唑-2-甲醯胺[N-((S)-2-((3aS,6S,6aS)-6-chloro-3-oxotetrahydro-2H-furo[3,2-b]pyrrol-4(5H)-yl)-1-cyclohexyl-2-oxoethyl)-5-(pyrimidin-5-yl)thiazole-2-carboxamide]；25 N-((S)-2-((3aS，6S，6aS)-6-氯-3-氧代四氫-2H-呋喃並[3,2-b]吡咯-4(5H)-基)-1-環己基-2-氧乙基)-5-(吡嗪-2-基)呋喃-2-甲醯胺[N-((S)-2-((3aS,6S,6aS)-6-chloro-3-oxotetrahydro-2H-furo[3,2-b]pyrrol-4(5H)-yl)-1-cyclohexyl-2-oxoethyl)-5-(pyridazin-3-yl)furan-2-carboxamide]；26 N-((S)-2-((3aS，6S，6aS)-6-氯-3-氧代四氫-2H-呋喃並[3,2-b]吡咯-4(5H)-基)-1-環己基-2-氧乙基)-5-(嘧啶-4-基)噻唑-2-甲醯胺[N-((S)-2-((3aS,6S,6aS)-6-chloro-3-oxotetrahydro-2H-furo[3,2-b]pyrrol-4(5H)-yl)-1-cyclohexyl-2-oxoethyl)-5-(pyrimidin-4-yl)thiazole-2-carboxamide]；27 N-((S)-2-((3aS，6S，6aS)-6-氯-3-氧代四氫-2H- 呋喃並[3,2-b]吡咯-4(5H)-基)-1-環己基-2-氧乙基)-5-(嘧啶-4-基)呋喃-2-甲醯胺[N-((S)-2-((3aS,6S,6aS)-6-chloro-3-oxotetrahydro-2H-furo[3,2-b]pyrrol-4(5H)-yl)-1-cyclohexyl-2-oxoethyl)-5-(pyrimidin-4-yl)furan-2-carboxamide]；28 N-((S)-2-((3aS，6S，6aS)-6-氯-3-氧代四氫-2H-呋喃並[3,2-b]吡咯-4(5H)-基)-1-環己基-2-氧乙基)-5-(嘧啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-甲醯胺[N-((S)-2-((3aS,6S,6aS)-6-chloro-3-oxotetrahydro-2H-furo[3,2-b]pyrrol-4(5H)-yl)-1-cyclohexyl-2-oxoethyl)-5-(pyrimidin-4-yl)-1,3,4-thiadizole-2-carboxamide]；29 N-((S)-2-((3aS，6S，6aS)-6-氯-3-氧代四氫-2H-呋喃並[3,2-b]吡咯-4(5H)-基)-1-環己基-2-氧乙基)-5-(2-甲基嘧啶-4-基)噻吩-2-甲醯胺[N-((S)-2-((3aS,6S,6aS)-6-chloro-3-oxotetrahydro-2H-furo[3,2-b]pyrrol-4(5H)-yl)-1-cyclohexyl-2-oxoethyl)-5-(2-methylpyrimidin-4-yl)thiophene-2-carboxamide]；30 N-((S)-2-((3aS，6S，6aS)-6-氯-3-氧代四氫-2H-呋喃並[3,2-b]吡咯-4(5H)-基)-1-環己基-2-氧乙基)-5-(2-甲基嘧啶-5-基)噻吩-2-甲醯胺[N-((S)-2-((3aS,6S,6aS)-6-chloro-3-oxotetrahydro-2H-furo[3,2-b]pyrrol-4(5H)-yl)-1-cyclohexyl-2-oxoethyl)-5-(2-methylpyrimidin-5-yl)thiophene-2-carboxamide]；31 N-((S)-2-((3aS，6S，6aS)-6-氯-3-氧代四氫-2H- 呋喃並[3,2-b]吡咯-4(5H)-基)-1-環己基-2-氧乙基)-5-(3-氟吡啶-4-基)噻吩-2-甲醯胺[N-((S)-2-((3aS,6S,6aS)-6-chloro-3-oxotetrahydro-2H-furo[3,2-b]pyrrol-4(5H)-yl)-1-cyclohexyl-2-oxoethyl)-5-(2-fluropyridin-4-yl)thiophene-2-carboxamide]；32 N-((S)-2-((3aS，6S，6aS)-6-氯-3-氧代四氫-2H-呋喃並[3,2-b]吡咯-4(5H)-基)-1-環己基-2-氧乙基)-5-(2-甲基嘧啶-4-基)噻唑-2-甲醯胺[N-((S)-2-((3aS,6S,6aS)-6-chloro-3-oxotetrahydro-2H-furo[3,2-b]pyrrol-4(5H)-yl)-1-cyclohexyl-2-oxoethyl)-5-(2-methylpyrimidin-4-yl)thiazole-2-carboxamide]；33 N-((S)-2-((3aS，6S，6aS)-6-氯-3-氧代四氫-2H-呋喃並[3,2-b]吡咯-4(5H)-基)-1-環己基-2-氧乙基)-5-(2-甲基吡啶-4-基)噻吩-2-甲醯胺[N-((S)-2-((3aS,6S,6aS)-6-chloro-3-oxotetrahydro-2H-furo[3,2-b]pyrrol-4(5H)-yl)-1-cyclohexyl-2-oxoethyl)-5-(2-methylpyridin-4-yl)thiophene-2-carboxamide]；34 N-((S)-2-((3aS，6S，6aS)-6-氯-3-氧代四氫-2H-呋喃並[3,2-b]吡咯-4(5H)-基)-1-環己基-2-氧乙基)-5-(6-甲氧基吡嗪-3-基)噻吩-2-甲醯胺[N-((S)-2-((3aS,6S,6aS)-6-chloro-3-oxotetrahydro-2H-furo[3,2-b]pyrrol-4(5H)-yl)-1-cyclohexyl-2-oxoethyl)-5-(6-methyloxypyridazin-3-yl)thiophene-2-carboxamide]；35 N-((S)-2-((3aS，6S，6aS)-6-氯-3-氧代四氫-2H- 呋喃並[3,2-b]吡咯-4(5H)-基)-1-環己基-2-氧乙基)-5-(6-甲基吡嗪-3-基)噻吩-2-甲醯胺[N-((S)-2-((3aS,6S,6aS)-6-chloro-3-oxotetrahydro-2H-furo[3,2-b]pyrrol-4(5H)-yl)-1-cyclohexyl-2-oxoethyl)-5-(6-methylpyridazin-3-yl)thiophene-2-carboxamide]；36 N-((S)-2-((3aS，6S，6aS)-6-氯-3-氧代四氫-2H-呋喃並[3,2-b]吡咯-4(5H)-基)-1-環己基-2-氧乙基)-5-(5-氟嘧啶-4-基)噻吩-2-甲醯胺[N-((S)-2-((3aS,6S,6aS)-6-chloro-3-oxotetrahydro-2H-furo[3,2-b]pyrrol-4(5H)-yl)-1-cyclohexyl-2-oxoethyl)-5-(5-fluropyrimidin-4-yl)thiophene-2-carboxamide]；37 N-((S)-2-((3aS，6S，6aS)-6-氯-3-氧代四氫-2H-呋喃並[3,2-b]吡咯-4(5H)-基)-1-環己基-2-氧乙基)-4-氟-5(嘧啶-5-基)噻吩-2-甲醯胺[N-((S)-2-((3aS,6S,6aS)-6-chloro-3-oxotetrahydro-2H-furo[3,2-b]pyrrol-4(5H)-yl)-1-cyclohexyl-2-oxoethyl)-4-fluro-5-(pyrimidin-5-yl)thiophene-2-carboxamide]；38 N-((S)-2-((3aS，6S，6aS)-6-氯-3-氧代四氫-2H-呋喃並[3,2-b]吡咯-4(5H)-基)-1-環己基-2-氧乙基)-5-(6-氟吡嗪-3-基)噻吩-2-甲醯胺[N-((S)-2-((3aS,6S,6aS)-6-chloro-3-oxotetrahydro-2H-furo[3,2-b]pyrrol-4(5H)-yl)-1-cyclohexyl-2-oxoethyl)-5-(6-fluropyridazin-3-yl)thiophene-2-carboxamide]；39 N-((S)-2-((3aS，6S，6aS)-6-氯-3-氧代四氫-2H- 呋喃並[3,2-b]吡咯-4(5H)-基)-1-環己基-2-氧乙基)-5-(5-氰吡啶-3-基)噻吩-2-甲醯胺[N-((S)-2-((3aS,6S,6aS)-6-chloro-3-oxotetrahydro-2H-furo[3,2-b]pyrrol-4(5H)-yl)-1-cyclohexyl-2-oxoethyl)-5-(5-cyanopyridin-3-yl)thiophene-2-carboxamide]；40 N-((S)-2-((3aS，6S，6aS)-6-氯-3-氧代四氫-2H-呋喃並[3,2-b]吡咯-4(5H)-基)-1-環己基-2-氧乙基)-4-氟-5-(噠嗪-4-基)噻吩-2-甲醯胺[N-((S)-2-((3aS,6S,6aS)-6-chloro-3-oxotetrahydro-2H-furo[3,2-b]pyrrol-4(5H)-yl)-1-cyclohexyl-2-oxoethyl)-5-(pyridazin-4-yl)thiophene-2-carboxamide]；41 N-((S)-2-((3aS，6S，6aS)-6-氯-3-氧代四氫-2H-呋喃並[3,2-b]吡咯-4(5H)-基)-1-環己基-2-氧乙基)-5-(2-甲基嘧啶-5-基)噻唑-2-甲醯胺[N-((S)-2-((3aS,6S,6aS)-6-chloro-3-oxotetrahydro-2H-furo[3,2-b]pyrrol-4(5H)-yl)-1-cyclohexyl-2-oxoethyl)-5-(2-methylpyrimidin-5-yl)thiazole-2-carboxamide]；42 N-((S)-2-((3aS，6S，6aS)-6-氯-3-氧代四氫-2H-呋喃並[3,2-b]吡咯-4(5H)-基)-1-環己基-2-氧乙基)-5-(6-甲基吡啶-3-基)噻唑-2-甲醯胺[N-((S)-2-((3aS,6S,6aS)-6-chloro-3-oxotetrahydro-2H-furo[3,2-b]pyrrol-4(5H)-yl)-1-cyclohexyl-2-oxoethyl)-5-(6-methylpyridin-3-yl)thiazole-2-carboxamide]；43 N-((S)-2-((3aS，6S，6aS)-6-氯-3-氧代四氫-2H- 呋喃並[3,2-b]吡咯-4(5H)-基)-1-環己基-2-氧乙基)-5-(5-氰吡啶-3-基)噻唑-2-甲醯胺[N-((S)-2-((3aS,6S,6aS)-6-chloro-3-oxotetrahydro-2H-furo[3,2-b]pyrrol-4(5H)-yl)-1-cyclohexyl-2-oxoethyl)-5-(5-cyanopyridin-3-yl)thiazole-2-carboxamide]；44 N-((S)-2-((3aS，6S，6aS)-6-氯-3-氧代四氫-2H-呋喃並[3,2-b]吡咯-4(5H)-基)-1-環己基-2-氧乙基)-5-(5-甲基噠嗪-3-基)噻吩-2-甲醯胺[N-((S)-2-((3aS,6S,6aS)-6-chloro-3-oxotetrahydro-2H-furo[3,2-b]pyrrol-4(5H)-yl)-1-cyclohexyl-2-oxoethyl)-5-(5-methylpyridazin-3-yl)thiophene-2-carboxamide]；45 N-((S)-2-((3aS，6S，6aS)-6-氯-3-氧代四氫-2H-呋喃並[3,2-b]吡咯-4(5H)-基)-1-環己基-2-氧乙基)-5-(吡啶-3-基)噻唑-2-甲醯胺[N-((S)-2-((3aS,6S,6aS)-6-chloro-3-oxotetrahydro-2H-furo[3,2-b]pyrrol-4(5H)-yl)-1-cyclohexyl-2-oxoethyl)-5-(pyridin-3-yl)thiazole-2-carboxamide]；46 N-((S)-2-((3aS，6S，6aS)-6-氯-3-氧代四氫-2H-呋喃並[3,2-b]吡咯-4(5H)-基)-1-環己基-2-氧乙基)-5-(吡啶-2-基)噻唑-2-甲醯胺[N-((S)-2-((3aS,6S,6aS)-6-chloro-3-oxotetrahydro-2H-furo[3,2-b]pyrrol-4(5H)-yl)-1-cyclohexyl-2-oxoethyl)-5-(pyridin-2-yl)thiazole-2-carboxamide]；47 N-((S)-2-((3aS，6S，6aS)-6-氯-3-氧代四氫-2H- 呋喃並[3,2-b]吡咯-4(5H)-基)-1-環己基-2-氧乙基)-5-(5-氟吡啶-3-基)噻唑-2-甲醯胺[N-((S)-2-((3aS,6S,6aS)-6-chloro-3-oxotetrahydro-2H-furo[3,2-b]pyrrol-4(5H)-yl)-1-cyclohexyl-2-oxoethyl)-5-(5-fluoropyridin-3-yl)thiazole-2-carboxamide]；48 N-((S)-2-((3aS，6S，6aS)-6-氯-3-氧代四氫-2H-呋喃並[3,2-b]吡咯-4(5H)-基)-1-環己基-2-氧乙基)-5-(吡嗪-2-基)噻唑-2-甲醯胺[N-((S)-2-((3aS,6S,6aS)-6-chloro-3-oxotetrahydro-2H-furo[3,2-b]pyrrol-4(5H)-yl)-1-cyclohexyl-2-oxoethyl)-5-(5-pyrazin-2-yl)thiazole-2-carboxamide]；49 N-((S)-2-((3aS，6S，6aS)-6-氯-3-氧代四氫-2H-呋喃並[3,2-b]吡咯-4(5H)-基)-1-環己基-2-氧乙基)-5-(吡啶-4-基)噻唑-2-甲醯胺[N-((S)-2-((3aS,6S,6aS)-6-chloro-3-oxotetrahydro-2H-furo[3,2-b]pyrrol-4(5H)-yl)-1-cyclohexyl-2-oxoethyl)-5-(pyridin-4-yl)thiazole-2-carboxamide]；50 N-((S)-2-((3aS，6S，6aS)-6-氯-3-氧代四氫-2H-呋喃並[3,2-b]吡咯-4(5H)-基)-1-環己基-2-氧乙基)-5-(3-氟吡啶-4-基)噻唑-2-甲醯胺[N-((S)-2-((3aS,6S,6aS)-6-chloro-3-oxotetrahydro-2H-furo[3,2-b]pyrrol-4(5H)-yl)-1-cyclohexyl-2-oxoethyl)-5-(3-fluoropyridin-4-yl)thiazole-2-carboxamide]；51 N-((S)-2-((3aS，6S，6aS)-6-氯-3-氧代四氫-2H- 呋喃並[3,2-b]吡咯-4(5H)-基)-1-環己基-2-氧乙基)-5-(2-甲基吡啶-4-基)噻唑-2-甲醯胺[N-((S)-2-((3aS,6S,6aS)-6-chloro-3-oxotetrahydro-2H-furo[3,2-b]pyrrol-4(5H)-yl)-1-cyclohexyl-2-oxoethyl)-5-(2-methylpyridin-4-yl)thiazole-2-carboxamide]；52 N-((S)-2-((3aS，6S，6aS)-6-氯-3-氧代四氫-2H-呋喃並[3,2-b]吡咯-4(5H)-基)-1-環己基-2-氧乙基)-5-(6-氯吡啶-3-基)噻唑-2-甲醯胺[N-((S)-2-((3aS,6S,6aS)-6-chloro-3-oxotetrahydro-2H-furo[3,2-b]pyrrol-4(5H)-yl)-1-cyclohexyl-2-oxoethyl)-5-(6-chloropyridin-3-yl)thiazole-2-carboxamide]；53 N-((S)-2-((3aS，6S，6aS)-6-氯-3-氧代四氫-2H-呋喃並[3,2-b]吡咯-4(5H)-基)-1-環己基-2-氧乙基)-3-氟-5(嘧啶-5-基)噻吩-2-甲醯胺[N-((S)-2-((3aS,6S,6aS)-6-chloro-3-oxotetrahydro-2H-furo[3,2-b]pyrrol-4(5H)-yl)-1-cyclohexyl-2-oxoethyl)-3-fluoro-5-(pyrimidin-5-yl)thiophene-2-carboxamide]；54 N-((S)-2-((3aS，6S，6aS)-6-氯-3-氧代四氫-2H-呋喃並[3,2-b]吡咯-4(5H)-基)-1-環己基-2-氧乙基)-4-氟-5(噠嗪-3-基)噻吩-2-甲醯胺[N-((S)-2-((3aS,6S,6aS)-6-chloro-3-oxotetrahydro-2H-furo[3,2-b]pyrrol-4(5H)-yl)-1-cyclohexyl-2-oxoethyl)-4-fluoro-5-(pyridazin-3-yl)thiophene-2-carboxamide]；55 N-((S)-2-((3aS，6S，6aS)-6-氯-3-氧代四氫-2H- 呋喃並[3,2-b]吡咯-4(5H)-基)-1-環己基-2-氧乙基)-5(2-環丙嘧啶-5-基)噻吩-2-甲醯胺[N-((S)-2-((3aS,6S,6aS)-6-chloro-3-oxotetrahydro-2H-furo[3,2-b]pyrrol-4(5H)-yl)-1-cyclohexyl-2-oxoethyl)-5-(2-cyclopropylpyrimidin-5-yl)thiophene-2-carboxamide]；56 N-((S)-2-((3aS，6S，6aS)-6-氯-3-氧代四氫-2H-呋喃並[3,2-b]吡咯-4(5H)-基)-1-環己基-2-氧乙基)-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)噻吩-2-甲醯胺[N-((S)-2-((3aS,6S,6aS)-6-chloro-3-oxotetrahydro-2H-furo[3,2-b]pyrrol-4(5H)-yl)-1-cyclohexyl-2-oxoethyl)-5-(2-methoxypyridazin-4-yl)thiophene-2-carboxamide]；57 N-((S)-2-((3aS，6S，6aS)-6-氯-3-氧代四氫-2H-呋喃並[3,2-b]吡咯-4(5H)-基)-1-環己基-2-氧乙基)-5(2-環丙嘧啶-5-基)噻唑-2-甲醯胺[N-((S)-2-((3aS,6S,6aS)-6-chloro-3-oxotetrahydro-2H-furo[3,2-b]pyrrol-4(5H)-yl)-1-cyclohexyl-2-oxoethyl)-5-(2-cyclopropylpyrimidin-5-yl)thiazole-2-carboxamide]；58 N-((S)-2-((3aS，6S，6aS)-6-氯-3-氧代四氫-2H-呋喃並[3,2-b]吡咯-4(5H)-基)-1-環己基-2-氧乙基)-5(3-甲基噠嗪-4-基)噻吩-2-甲醯胺[N-((S)-2-((3aS,6S,6aS)-6-chloro-3-oxotetrahydro-2H-furo[3,2-b]pyrrol-4(5H)-yl)-1-cyclohexyl-2-oxoethyl)-5-(3-methylpyridazin-4-yl)thiophene-2-carboxamide]；59 N-((S)-2-((3aS，6S，6aS)-6-氯-3-氧代四氫-2H- 呋喃並[3,2-b]吡咯-4(5H)-基)-1-環己基-2-氧乙基)-3-氟-5(噠嗪-3-基)噻吩-2-甲醯胺[N-((S)-2-((3aS,6S,6aS)-6-chloro-3-oxotetrahydro-2H-furo[3,2-b]pyrrol-4(5H)-yl)-1-cyclohexyl-2-oxoethyl)-3-fluoro-5-(pyridazin-3-yl)thiophene-2-carboxamide]；60 N-((S)-2-((3aS，6S，6aS)-6-氯-3-氧代四氫-2H-呋喃並[3,2-b]吡咯-4(5H)-基)-1-環己基-2-氧乙基)-3-氟-5(噠嗪-4-基)噻吩-2-甲醯胺[N-((S)-2-((3aS,6S,6aS)-6-chloro-3-oxotetrahydro-2H-furo[3,2-b]pyrrol-4(5H)-yl)-1-cyclohexyl-2-oxoethyl)-3-fluoro-5-(pyridazin-4-yl)thiophene-2-carboxamide]；61 N-((S)-2-((3aS，6S，6aS)-6-氯-3-氧代四氫-2H-呋喃並[3,2-b]吡咯-4(5H)-基)-1-環己基-2-氧乙基)-5-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)噻吩-2-甲醯胺[N-((S)-2-((3aS,6S,6aS)-6-chloro-3-oxotetrahydro-2H-furo[3,2-b]pyrrol-4(5H)-yl)-1-cyclohexyl-2-oxoethyl)-5-(2-(trifluoromethyl)pyrimidin-5-yl)thiophene-2-carboxamide]；62 N-((S)-2-((3aS，6S，6aS)-6-氯-3-氧代四氫-2H-呋喃並[3,2-b]吡咯-4(5H)-基)-1-環己基-2-氧乙基)-5-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)噻吩-2-甲醯胺[N-((S)-2-((3aS,6S,6aS)-6-chloro-3-oxotetrahydro-2H-furo[3,2-b]pyrrol-4(5H)-yl)-1-cyclohexyl-2-oxoethyl)-5-(6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl)thiophene-2-carboxamide]；63 N-((S)-2-((3aS，6S，6aS)-6-氯-3-氧代四氫-2H- 呋喃並[3,2-b]吡咯-4(5H)-基)-1-環己基-2-氧乙基)-5-(6-環丙吡啶-3-基)噻吩-2-甲醯胺[N-((S)-2-((3aS,6S,6aS)-6-chloro-3-oxotetrahydro-2H-furo[3,2-b]pyrrol-4(5H)-yl)-1-cyclohexyl-2-oxoethyl)-5-(6-cyclopropylpyridin-3-yl)thiophene-2-carboxamide]；64 N-((S)-2-((3aS，6S，6aS)-6-氯-3-氧代四氫-2H-呋喃並[3,2-b]吡咯-4(5H)-基)-1-環己基-2-氧乙基)-5-(6-環丙吡啶-3-基)噻唑-2-甲醯胺[N-((S)-2-((3aS,6S,6aS)-6-chloro-3-oxotetrahydro-2H-furo[3,2-b]pyrrol-4(5H)-yl)-1-cyclohexyl-2-oxoethyl)-5-(6-cyclopropylpyridin-3-yl)thiazole-2-carboxamide]；65 N-((S)-2-((3aS，6S，6aS)-6-氯-3-氧代四氫-2H-呋喃並[3,2-b]吡咯-4(5H)-基)-1-環己基-2-氧乙基)-3-氟-5(吡啶-3-基)噻吩-2-甲醯胺[N-((S)-2-((3aS,6S,6aS)-6-chloro-3-oxotetrahydro-2H-furo[3,2-b]pyrrol-4(5H)-yl)-1-cyclohexyl-2-oxoethyl)-3-fluoro-5-(pyridin-3-yl)thiophene-2-carboxamide]；66 N-((S)-2-((3aS，6S，6aS)-6-氯-3-氧代四氫-2H-呋喃並[3,2-b]吡咯-4(5H)-基)-1-環己基-2-氧乙基)-5-(2-環丙吡啶-4-基)噻吩-2-甲醯胺[N-((S)-2-((3aS,6S,6aS)-6-chloro-3-oxotetrahydro-2H-furo[3,2-b]pyrrol-4(5H)-yl)-1-cyclohexyl-2-oxoethyl)-5-(2-cyclopropylpyridin-4-yl)thiophene-2-carboxamide]；67 N-((S)-2-((3aS，6S，6aS)-6-氯-3-氧代四氫-2H- 呋喃並[3,2-b]吡咯-4(5H)-基)-1-環己基-2-氧乙基)-5-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)噻唑-2-甲醯胺[N-((S)-2-((3aS,6S,6aS)-6-chloro-3-oxotetrahydro-2H-furo[3,2-b]pyrrol-4(5H)-yl)-1-cyclohexyl-2-oxoethyl)-5-(2-(trifluoromethyl)pyrimidin-5-yl)thiazole-2-carboxamide]；68 N-((S)-2-((3aS，6S，6aS)-6-氯-3-氧代四氫-2H-呋喃並[3,2-b]吡咯-4(5H)-基)-1-環己基-2-氧乙基)-5-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)噻唑-2-甲醯胺[N-((S)-2-((3aS,6S,6aS)-6-chloro-3-oxotetrahydro-2H-furo[3,2-b]pyrrol-4(5H)-yl)-1-cyclohexyl-2-oxoethyl)-5-(6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl)thiazole-2-carboxamide]；69 N-((S)-2-((3aS，6S，6aS)-6-氯-3-氧代四氫-2H-呋喃並[3,2-b]吡咯-4(5H)-基)-1-環己基-2-氧乙基)-5(6-甲基噠嗪-4-基)噻吩-2-甲醯胺[N-((S)-2-((3aS,6S,6aS)-6-chloro-3-oxotetrahydro-2H-furo[3,2-b]pyrrol-4(5H)-yl)-1-cyclohexyl-2-oxoethyl)-5-(6-methylpyridazin-4-yl)thiophene-2-carboxamide]；70 N-((S)-2-((3aS，6S，6aS)-6-氯-3-氧代四氫-2H-呋喃並[3,2-b]吡咯-4(5H)-基)-1-環己基-2-氧乙基)胺甲醯基)噻吩-2-基)-吡啶1-氧化物[N-((S)-2-((3aS,6S,6aS)-6-chloro-3-oxotetrahydro-2H-furo[3,2-b]pyrrol-4(5H)-yl)-1-cyclohexyl-2-oxoethyl)carbamoyl)thiophene-2-yl)pyridine 1-oxide]；71 N-((S)-2-((3aS，6S，6aS)-6-氯-3-氧代四氫-2H- 呋喃並[3,2-b]吡咯-4(5H)-基)-1-環己基-2-氧乙基)-5(6-甲氧基噠嗪-4-基)噻吩-2-甲醯胺[N-((S)-2-((3aS,6S,6aS)-6-chloro-3-oxotetrahydro-2H-furo[3,2-b]pyrrol-4(5H)-yl)-1-cyclohexyl-2-oxoethyl)-5-(6-methoxypyridazin-4-yl)thiophene-2-carboxamide]；72 N-((S)-2-((3aS，6S，6aS)-6-氯-3-氧代四氫-2H-呋喃並[3,2-b]吡咯-4(5H)-基)-1-環己基-2-氧乙基)-5(5-甲氧基噠嗪-3-基)噻吩-2-甲醯胺[N-((S)-2-((3aS,6S,6aS)-6-chloro-3-oxotetrahydro-2H-furo[3,2-b]pyrrol-4(5H)-yl)-1-cyclohexyl-2-oxoethyl)-5-(5-methoxypyridazin-3-yl)thiophene-2-carboxamide]；73 N-((S)-2-((3aS，6S，6aS)-6-氯-3-氧代四氫-2H-呋喃並[3,2-b]吡咯-4(5H)-基)-1-環己基-2-氧乙基)-5(5-乙基噠嗪-3-基)噻吩-2-甲醯胺[N-((S)-2-((3aS,6S,6aS)-6-chloro-3-oxotetrahydro-2H-furo[3,2-b]pyrrol-4(5H)-yl)-1-cyclohexyl-2-oxoethyl)-5-(5-ethylpyridazin-3-yl)thiophene-2-carboxamide]；74 N-((S)-2-((3aS，6S，6aS)-6-氯-3-氧代四氫-2H-呋喃並[3,2-b]吡咯-4(5H)-基)-1-環己基-2-氧乙基)-5-(5-環丙噠嗪-3-基)噻吩-2-甲醯胺[N-((S)-2-((3aS,6S,6aS)-6-chloro-3-oxotetrahydro-2H-furo[3,2-b]pyrrol-4(5H)-yl)-1-cyclohexyl-2-oxoethyl)-5-(5-cyclopropylpyridazin-3-yl)thiophene-2-carboxamide]；75 N-((S)-2-((3aS，6S，6aS)-6-氯-3-氧代四氫-2H- 呋喃並[3,2-b]吡咯-4(5H)-基)-1-環己基-2-氧乙基)-5(6-甲基噠嗪-4-基)噻唑-2-甲醯胺[N-((S)-2-((3aS,6S,6aS)-6-chloro-3-oxotetrahydro-2H-furo[3,2-b]pyrrol-4(5H)-yl)-1-cyclohexyl-2-oxoethyl)-5-(6-methylpyridazin-4-yl)thiazole-2-carboxamide]；76 N-((S)-2-((3aS，6S，6aS)-6-氯-3-氧代四氫-2H-呋喃並[3,2-b]吡咯-4(5H)-基)-1-環己基-2-氧乙基)-5-(5-(甲基亞磺醯基)噠嗪-3-基)噻吩-2-甲醯胺[N-((S)-2-((3aS,6S,6aS)-6-chloro-3-oxotetrahydro-2H-furo[3,2-b]pyrrol-4(5H)-yl)-1-cyclohexyl-2-oxoethyl)-5-(5-(methylsulfinyl)pyridazin-3-yl)thiophene-2-carboxamide]；77 N-((S)-2-((3aS，6S，6aS)-6-氯-3-氧代四氫-2H-呋喃並[3,2-b]吡咯-4(5H)-基)-1-環己基-2-氧乙基)胺甲醯基)噻唑-5-基)-6-甲基噠嗪1-氧化物[N-((S)-2-((3aS,6S,6aS)-6-chloro-3-oxotetrahydro-2H-furo[3,2-b]pyrrol-4(5H)-yl)-1-cyclohexyl-2-oxoethyl)carbamoyl)thiazole-5-yl)6-methylpyridazine 1-oxide]；78 N-((S)-2-((3aS，6S，6aS)-6-氯-3-氧代四氫-2H-呋喃並[3,2-b]吡咯-4(5H)-基)-1-環己基-2-氧乙基)-5-(5-(甲基磺醯基)噠嗪-3-基)噻吩-2-甲醯胺[N-((S)-2-((3aS,6S,6aS)-6-chloro-3-oxotetrahydro-2H-furo[3,2-b]pyrrol-4(5H)-yl)-1-cyclohexyl-2-oxoethyl)-5-(5-(methylsulfonyl)pyridazin-3-yl)thiophene-2-carboxamide]；N-((S)-2-((3aS，6S，6aS)-6-氯-3-氧代四氫-2H-呋喃並 [3,2-b]吡咯-4(5H)-基)-1-環己基-2-氧乙基)胺甲醯基)噻吩-2-基)噠嗪1-氧化物[N-((S)-2-((3aS,6S,6aS)-6-chloro-3-oxotetrahydro-2H-furo[3,2-b]pyrrol-4(5H)-yl)-1-cyclohexyl-2-oxoethyl)carbamoyl)thiophene-2-yl)pyridazine 1-oxide]；79 N-((S)-2-((3aS，6S，6aS)-6-氯-3-氧代四氫-2H-呋喃並[3,2-b]吡咯-4(5H)-基)-1-環己基-2-氧乙基)-5-(6-羥基噠嗪-4-基)噻吩-2-甲醯胺[N-((S)-2-((3aS,6S,6aS)-6-chloro-3-oxotetrahydro-2H-furo[3,2-b]pyrrol-4(5H)-yl)-1-cyclohexyl-2-oxoethyl)-5-(6-hydroxypyridazin-4-yl)thiophene-2-carboxamide]；80 N-((S)-2-((3aS，6S，6aS)-6-氯-3-氧代四氫-2H-呋喃並[3,2-b]吡咯-4(5H)-基)-1-環己基-2-氧乙基)-5-(2,4-二甲基嘧啶-5-基)噻吩-2-甲醯胺[N-((S)-2-((3aS,6S,6aS)-6-chloro-3-oxotetrahydro-2H-furo[3,2-b]pyrrol-4(5H)-yl)-1-cyclohexyl-2-oxoethyl)-5-(2,4-dimethylpyrmidin-5-yl)thiophene-2-carboxamide]；81 N-((S)-2-((3aS，6S，6aS)-6-氯-3-氧代四氫-2H-呋喃並[3,2-b]吡咯-4(5H)-基)-1-環己基-2-氧乙基)-5-(2-環丙吡啶-4-基)噻唑-2-甲醯胺[N-((S)-2-((3aS,6S,6aS)-6-chloro-3-oxotetrahydro-2H-furo[3,2-b]pyrrol-4(5H)-yl)-1-cyclohexyl-2-oxoethyl)-5-(2-cyclopropylpyridin-4-yl)thiazole-2-carboxamide]；82 N-((S)-2-((3aS，6S，6aS)-6-氯-3-氧代四氫-2H- 呋喃並[3,2-b]吡咯-4(5H)-基)-1-環己基-2-氧乙基)-5-(2-甲基吡啶-3-基)噻吩-2-甲醯胺[N-((S)-2-((3aS,6S,6aS)-6-chloro-3-oxotetrahydro-2H-furo[3,2-b]pyrrol-4(5H)-yl)-1-cyclohexyl-2-oxoethyl)-5-(2-methylpyridin-3-yl)thiophene-2-carboxamide]；83 N-((S)-2-((3aS，6S，6aS)-6-氯-3-氧代四氫-2H-呋喃並[3,2-b]吡咯-4(5H)-基)-1-環己基-2-氧乙基)-5-(4-甲基噠嗪-3-基)噻吩-2-甲醯胺[N-((S)-2-((3aS,6S,6aS)-6-chloro-3-oxotetrahydro-2H-furo[3,2-b]pyrrol-4(5H)-yl)-1-cyclohexyl-2-oxoethyl)-5-(4-methylpyridazin-3-yl)thiophene-2-carboxamide]；84 N-((S)-2-((3aS，6S，6aS)-6-氯-3-氧代四氫-2H-呋喃並[3,2-b]吡咯-4(5H)-基)-1-環己基-2-氧乙基)-5-(6-乙基噠嗪-4-基)噻吩-2-甲醯胺[N-((S)-2-((3aS,6S,6aS)-6-chloro-3-oxotetrahydro-2H-furo[3,2-b]pyrrol-4(5H)-yl)-1-cyclohexyl-2-oxoethyl)-5-(6-ethylpyridazin-4-yl)thiophene-2-carboxamide]；85 N-((S)-2-((3aS，6S，6aS)-6-氯-3-氧代四氫-2H-呋喃並[3,2-b]吡咯-4(5H)-基)-1-環己基-2-氧乙基)-5-(2-乙基吡啶-4-基)噻吩-2-甲醯胺[N-((S)-2-((3aS,6S,6aS)-6-chloro-3-oxotetrahydro-2H-furo[3,2-b]pyrrol-4(5H)-yl)-1-cyclohexyl-2-oxoethyl)-5-(2-ethylpyridin-4-yl)thiophene-2-carboxamide]；86 N-((S)-2-((3aS，6S，6aS)-6-氯-3-氧代四氫-2H- 呋喃並[3,2-b]吡咯-4(5H)-基)-1-環己基-2-氧乙基)-5-(2-乙基吡啶-4-基)噻唑-2-甲醯胺[N-((S)-2-((3aS,6S,6aS)-6-chloro-3-oxotetrahydro-2H-furo[3,2-b]pyrrol-4(5H)-yl)-1-cyclohexyl-2-oxoethyl)-5-(2-ethylpyridin-4-yl)thiazole-2-carboxamide]；87 N-((S)-2-((3aS，6S，6aS)-6-氯-3-氧代四氫-2H-呋喃並[3,2-b]吡咯-4(5H)-基)-1-環己基-2-氧乙基)-5-(2,5-二甲基吡啶-4-基)噻吩-2-甲醯胺[N-((S)-2-((3aS,6S,6aS)-6-chloro-3-oxotetrahydro-2H-furo[3,2-b]pyrrol-4(5H)-yl)-1-cyclohexyl-2-oxoethyl)-5-(2,5-dimethylpyridin-4-yl)thiophene-2-carboxamide]；88 N-((S)-2-((3aS，6S，6aS)-6-氯-3-氧代四氫-2H-呋喃並[3,2-b]吡咯-4(5H)-基)-1-環己基-2-氧乙基)-5-(3,6-二甲基噠嗪-4-基)噻吩-2-甲醯胺[N-((S)-2-((3aS,6S,6aS)-6-chloro-3-oxotetrahydro-2H-furo[3,2-b]pyrrol-4(5H)-yl)-1-cyclohexyl-2-oxoethyl)-5-(3,6-dimethylpyridazin-4-yl)thiophene-2-carboxamide]；89 N-((S)-2-((3aS，6S，6aS)-6-氯-3-氧代四氫-2H-呋喃並[3,2-b]吡咯-4(5H)-基)-1-環己基-2-氧乙基)-5-(5-甲基噠嗪-4-基)噻吩-2-甲醯胺[N-((S)-2-((3aS,6S,6aS)-6-chloro-3-oxotetrahydro-2H-furo[3,2-b]pyrrol-4(5H)-yl)-1-cyclohexyl-2-oxoethyl)-5-(5-methylpyridazin-4-yl)thiophene-2-carboxamide]
該化合物之形式可選擇地為個別之立體異構 物或立體異構物之混合物、游離化合物及/或生理上可接受之其鹽類或其溶劑合物(solvate)。
具有通式(I)之化合物在活體內治療或預防疾病上很有用，上述疾病顯示與半胱胺酸蛋白酶有關。
較佳地，具有通式(I)之化合物是CatS和CatK之雙重抑制劑(CatS/K抑制劑)。
名詞「CatS和CatK之雙重抑制劑」係被瞭解為此抑制劑對CatS和CatK皆為有潛力之抑制劑。尤其是使用功能性酵素分析(functional enzyme assay)本發明化合物對CatS和CatK之抑制率，得到至少50%抑制率時，化合物之濃度為3μM，更佳為少於1000nM，特別較佳為少於300nM，更佳為少於100nM，仍然更佳為少於75nM，甚至更佳為少50nM，以及最佳為少於10nM。
為了這些目的，功能性酵素分析使用商業提供之重組人類組織蛋白酶(cathepsines)與個別之螢光基質(fluorogenic substrate)來進行分析，如下所述。
較佳地，本發明之化合物對CatS和CatK之酵素分析結果都具有活性。較佳地CatK和CatS之Ki值為在相似之範圍中。這是可以理解為Ki(CatS)/Ki(CatK)之比值為接近1。較佳為CatS和CatK之間(或個別地CatK和CatS)之活性差異度至少為50倍(有關Ki(CatS)/Ki(CatK)=0.02至50，較佳為至少10倍(有關Ki(CatS)/Ki(CatK)=0.1至10)，更佳為至少5倍(有關Ki(CatS)/Ki(CatK)=0.2至5)，甚至更佳為至少2倍(有關Ki(CatS)/Ki(CatK)=0.5至2)。
進一步來說，可給予依據本發明之化合物之偏好性為其對CatL沒有顯著地抑制。此意指在功能酵素分析中，當化合物濃度為31.6μM時，其較佳為對CatL具有少於50%抑制率。
此外，依據本發明之化合物，與CatL相較下，其對CatS和CatK都展現了更為顯著之選擇性。較佳為對CatK酵素和CatS酵素之選擇性為對CatL酵素之至少100倍(Ki(CatL)/Ki(CatK)>100和Ki(CatL)/Ki(CatS)>100)，較佳為至少250倍(Ki(CatL)/Ki(CatK)>250和Ki(CatL)/Ki(CatS)>250)，更佳為至少500倍(Ki(CatL)/Ki(CatK)>500和Ki(CatL)/Ki(CatS)>500)，以及最佳為至少1000倍(Ki(CatL)/Ki(CatK)>1000和Ki(CatL)/Ki(CatS)>1000)。
而且，依據本發明之化合物，其對CatB沒有顯著地抑制。此意指在功能酵素分析中，當化合物濃度為31.6μM時，其對CatB具有少於50%抑制率。
此外，依據本發明之化合物，與CatB相較下，其對CatS和CatK都展現了更為顯著之選擇性。較佳為對CatK酵素和CatS酵素之選擇性為對CatB酵素之至少100倍(Ki(CatB)/Ki(CatK)>100和Ki(CatB)/Ki(CatS)>100)，較佳為至少250倍(Ki(CatB)/Ki(CatK)>250和Ki(CatB)/Ki(CatS)>250)，更佳為至少500倍(Ki(CatB)/Ki(CatK)>500和Ki(CatB)/Ki(CatS)>500)，以及最佳為至少1000倍(Ki(CatB)/Ki(CatK)>1000和 Ki(CatB)/Ki(CatS)>1000)。
本發明進一步與本發明化合物調節CatS和CatK有關，較佳為用來抑制CatS和CatK之活性。因此本發明進一步與本發明化合物用來預防及/或治療失調及/或疾病有關，上述失調及/或疾病至少部分是由CatS和CatK來調節，但不會抑制CatL及/或CatB。
依據本發明之另一方面，提供本發明一化合物用來製備藥品來預防或治療疾病，這些疾病之病理可由抑制CatS及/或CatK來調整。
在本發明另一方面，本發明也提供醫藥組合物，其包含至少一本發明化合物，以及選擇性包含一或多種適合且醫藥相容之助劑，及/或適合之話，一或多種另一醫藥活性化合物。
依據本發明，醫藥組合物可為液體、半固體或固體之形式，例如可為注射液、滴劑、汁液、糖漿、噴霧劑、懸浮液、片劑、貼劑、膠囊劑、膏劑、栓劑、軟膏、霜劑、洗劑、凝膠劑、乳劑、氣溶膠或多微粒形式，上述多微粒形式例如可為丸粒或顆粒，若適當之話也可壓成片劑、倒入膠囊中或懸浮在液體中，並且還可以被儘量施用。
依據本發明，除至少一上述化合物之外，若適合之話，可以為其中一種純立體異構物，特別是鏡像異構物或非鏡像異構物，其消旋物或是立體異構物之混合物，特別是以任意所需比例混合之鏡像異構物或非鏡像異構物，或適合之話也可以是其對應之鹽類或分別為對應之溶劑合 物。依據本發明，其醫藥組合物通常進一步包含一種與生理相容之醫藥助劑，例如可為賦形劑、填充劑、溶劑、稀釋劑、表面活性物質、染料、防腐劑、爆破劑、滑爽添加劑、潤滑劑、芳香劑和粘合劑。
與生理相容之醫藥助劑之選用及其可用劑量視如何施用醫藥組合物而定。醫藥組合物之施用方法可為口服、皮下、非口服(腸胃以外)、靜脈內、腹膜內、皮內、肌內、鼻內、頰、直腸或局部，例如對於皮膚及眼睛黏膜之感染。片劑、錠劑、膠囊劑、顆粒劑、丸劑、液滴、果汁和糖漿劑形式之製劑，適用於口服製劑。溶液、懸浮液、容易復原之乾燥製劑和噴霧劑適用於非口服、局部和吸入製劑。依據本發明，上述化合物用於醫藥組合物中，其形式可為儲藏形式可為溶解或是藥膏，適合之話可添加促進滲透皮膚之試劑，以形成適合經皮施用之製劑。根據本發明，口服或經皮施用之製劑形式可以用延遲方式來釋放各個化合物。
依據本發明，上述醫藥組合物可以使用習知方式、設備、方法及製程來協助製備。依據本發明，病人服用上述化學結構通式(I)之個別化合物時，病人之服用劑量可有不同，例如可依病人體重與年齡而定，也依施用類型、指示與病情嚴重程度而定。至少上述本發明化合物之一之劑量通常依據病人體重來決定，一般為0.001至100mg/kg，較佳為0.05至75mg/kg，更佳為0.05至50mg/kg。
在正常生理過程中，半胱胺酸蛋白酶在動物 (包括人)中之功能為降解蛋白質，例如降解結締組織。當半胱胺酸蛋白酶在體內之表現量增加後，可導致病理狀況而產生疾病。CatS和CatK被相信為與哺乳動物(如人)之多種疾病或失調有關。這些疾病或失調包括疼痛(特別為慢性疼痛、炎症性疼痛、混合疼痛)、發炎類疾病及骨/軟骨保持失調(bone/cartilage preservation disorders)。
特別有用為CatS和CatK(CatS/K)雙重抑制劑可用來治療類風濕關節炎(rheumatoid arthritis；RA)、骨關節炎(osteoarthritis；OA)、慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease；COPD)、動脈粥樣硬化和心血管疾病表現出顯著損害及細胞外基質(extracellular matrix；ECM)和慢性疼痛之重構(remodeling)。
本發明另一實施例為本發明之至少一化合物可用來治療及/或預防一或多種失調，其係選擇自以下群組，其包括傷害性疼痛，神經性疼痛；糜爛性關節炎(erosive osteoarthritis；EO)，特別是手部侵蝕骨關節炎；斯耶格倫綜合症(Sjögren’s Syndrom)；類風濕關節炎(rheumatoid arthritis；RA)；牛皮癬關節炎(psoriatic arthrithis；PsA)，牛皮癬；椎關節炎，特別是僵直性脊椎炎；骨質疏鬆症；複雜區域疼痛綜合症(Complex Regional Pain Syndrome；尤其是CRPS I)；紅斑狼瘡(Lupus erythematodes；SLE)；狼瘡性腎炎；哮喘；多發性硬化(multiple sclerosis；MS)；糖尿病；慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease；COPD)，特別是患有骨質疏鬆症之COPD亞群；和哮喘， 特別是患有骨質疏鬆症之重度哮喘亞群。
本發明另一實施例因此與使用本發明之至少一化合物來製備醫藥組成物有關。此醫藥組成物用來治療及/或預防一或多種失調或疾病，尤其是選自以下群組之失調或疾病，其包括傷害性疼痛，神經性疼痛；糜爛性關節炎(erosive osteoarthritis；EO)，特別是手部侵蝕骨關節炎；斯耶格倫綜合症(Sjögren’s Syndrom)；類風濕關節炎(rheumatoid arthritis；RA)；牛皮癬關節炎(psoriatic arthrithis；PsA)，牛皮癬；椎關節炎，特別是僵直性脊椎炎；骨質疏鬆症；複雜區域疼痛綜合症(Complex Regional Pain Syndrome；尤其是CRPS I)；紅斑狼瘡(Lupus erythematodes；SLE)；狼瘡性腎炎；哮喘；多發性硬化(multiple sclerosis；MS)；糖尿病；慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease；COPD)，特別是患有骨質疏鬆症之COPD亞群；和哮喘，特別是患有骨質疏鬆症之重度哮喘亞群。
本發明之另一方面為提供一種治療及/或預防哺乳動物之疾病及/或失調之方法。上述之疾病及/或失調選自以下群組，其包括傷害性疼痛，神經性疼痛；糜爛性關節炎(erosive osteoarthritis；EO)，特別是手部侵蝕骨關節炎；斯耶格倫綜合症(Sjögren’s Syndrom)；類風濕關節炎(rheumatoid arthritis；RA)；牛皮癬關節炎(psoriatic arthrithis；PsA)，牛皮癬；椎關節炎，特別是僵直性脊椎炎；骨質疏鬆症；複雜區域疼痛綜合症(Complex Regional Pain Syndrome；尤其是CRPS I)；紅斑狼瘡(Lupus erythematodes；SLE)；狼瘡性腎炎；哮喘；多發性硬化(multiple sclerosis；MS)；糖尿病；慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease；COPD)，特別是患有骨質疏鬆症之COPD亞群；和哮喘，特別是患有骨質疏鬆症之重度哮喘亞群。
本發明第一方面之所有較佳實施例係為優選，在其他方面與實施例也反之亦然。
實施例
依據本發明之化合物可由下述方法來製備之。下述例子用來進一步描述本發明，但不用來解釋以限制其保護範圍。
在沒有明述情況下，所有起始材料不是商業上可取得(詳細之個別供應商例如有Acros,Avocado,Aldrich,Apollo,Bachem,Fluka,FluoroChem,Lancaster,Manchester Organics,MatrixScientific,Maybridge,Merck,Rovathin,Sigma,TCI,Oakwood,etc.can be fd.in the Symyx® Available Chemicals Database of MDL,San Ramon,US or the SciFinder® Database of the ACS,Washington DC,US)，就是用已在專門文獻上有敘述之合成方法(實驗方針例如可在Reaxys® Database of Elsevier,Amsterdam,NL或the SciFinder® Database of the ACS,Washington DC,US中找到)，或是可用熟悉該項技術者所熟知之習知方法來製備 之。
除非特別敘述之，所有反應是在氮氣下施行，以及在塗佈有矽膠(silica gel)之玻璃板或鋁片上使用薄層層析法(TLC)來監控之。快速管柱層析法係使用預填充之矽膠管柱(GraceResolvetm)以及指示之混合溶劑。所有溶劑在使用前沒有先乾燥。乾燥之溶劑係使用4A分子篩來乾燥。
NMR光譜係使用DMSO-d6溶液來測量之，其係使用Bruker 400-UltraShield。光譜之紀錄是用單位(ppm)與J值(Hz)，並以Me4Si為內標準(internal standard)。
酸性HPLC分析係使用Agilent系統來施行，管柱為Waters XSelect(C18,50x2.1mm,3.5μ)，流速為0.8ml/min，管柱溫度為35℃，沖提劑A為在乙腈中之0.1%甲酸，沖提劑B為在水中之0.1%甲酸，線形梯度為t=0min 2% A,t=3.5min 98% A,t=6min 98%A，偵測為DAD(220-320nm)，偵測為MSD(ESI pos/neg)，質量範圍為100-800。
鹼性HPLC分析係使用Agilent系統來施行，管柱為Waters XSelect(C18,50x2.1mm,3.5μ)，流速為0.8ml/min，管柱溫度為35℃，沖提劑A為95%乙腈及水中之5% 10mM NH4HCO3，沖提劑B為在水中之10mM NH4HCO3(pH=9.0)，線形梯度為t=0min 2% A,t=3.5min 98% A,t=6min 98%A，偵測為DAD(220-320nm)，偵測為MSD(ESI pos/neg)，質量範圍為100-800。
「當量數」(eq.或eq或equiv)意指莫耳當量數。 RT或rt意指室溫(23±7℃)。M意指濃度單位為mol/l。aq.意指水溶液。sat.意指飽和。sol.意指溶液。conc.意指濃縮。溶劑之混合比例通常以體積/體積比例來敘述之。calc.意指計算值(calculated)。fd.意指實驗發現值(found)。
其他縮寫：
CC=管柱層析法；DME=1,2-二甲氧基乙烷；DCM=二氯甲烷；DMF=N,N-二甲基甲醯胺；DMP=戴斯-馬丁過碘烷(Dess-Martin periodinane)；EDCl=N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亞胺鹽酸鹽[N-(3-dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimide hydrochloride]；Et2O=乙醚；EtOAc=乙酸乙酯；EtOH=乙醇；FC=快速管柱層析法；h=小時；HOAt=1-羥基-7-氮雜苯並三唑；LDA=二異丙基氨基鋰；MeCN=乙腈；MeOH=甲醇；PdCl2(dppf)=1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)二氯化物[1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene]palladium(II)dichloride]；RM=反應混合物；rt/RT=室溫；NEt3=三乙胺；T3P=丙基磷酸酐(propylphosphonic anhydride)；TFA=三氟乙酸；THF=四氫呋喃。
INT-1之製備方法類似於WO2009/112839所揭露之合成方法。
實驗例1：N-((S)-2-((3aS，6S，6aS)-6-氯-3-氧代四氫-2H-呋喃並[3,2-b]吡咯-4(5H)-基)-1-環戊基-2-氧乙基)-5-(吡啶 -2-基)噻吩-2-甲醯胺[N-((S)-2-((3aS,6S,6aS)-6-chloro-3-oxotetrahydro-2H-furo[3,2-b]pyrrol-4(5H)-yl)-1-cyclopentyl-2-oxoethyl)-5-(pyridin-2-yl)thiophene-2-carboxamide]
(i)INT-1懸浮液(0.25g，0.73mmol)、5-(吡啶-2-基)噻吩-2-羧酸(0.18g，0.88mmol)、丙基磷酸酐(50%(w/w)於DMF中，0.68毫升，1.10mmol)和NEt3(0.37g，3.68mmol，0.51mL)於DMF(5mL)中，在室溫下攪拌18小時。將混合物用飽和NaHCO3水溶液(10mL)稀釋，並用EtOAc(3×10mL)萃取。用鹽水(20mL)清洗合併之有機層，以硫酸鈉乾燥並真空濃縮。以FC純化(乙酸乙酯/庚烷0：1→1：0)，得到INT-1A(0.22克，0.45mmol，61%)。LCMS：calc.for[M+H]+=490.15,fd.490.0。
(ii)DMP(0.38g，0.90mmol)加入到INT-1(0.22g，0.45mmol)之DCM溶液(20mL)中。將RM在室溫下攪拌4小時。溶液中加入硫代硫酸鈉水溶液(10%，50mL)並且將混合物劇烈攪拌30分鐘。分離各層，水層用DCM(3×20mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(20mL)清洗，經硫酸鈉乾燥並真空濃縮。用FC(乙酸乙酯/庚烷0：1→1：0)純化及冷凍乾燥(MeCN/H2O)，得到化 合物1(0.20g，0.41mmol，91%)。LCMS：calc.for[M+H]+=488.13,fd.488.0。水合物和旋光異構體混合物之1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.89(d,J=8.2Hz,0.38H),8.77-8.72(m,0.53H),8.56-8.55(m,1H),8.10-8.09(m,0.47H),8.00-7.95(m,1.62H),7.90-7.79(m,2H),7.36-7.32(m,1H),6.76(s,0.36H),6.46(s,0.19H),6.39(s,0.36H),5.83(s,0.19H),5.08-3.49(m,8H),1.99-1.53(m,6H),1.23-0.91(m,5H)ppm
實驗例2：N-((S)-2-((3aS，6S，6aS)-6-氯-3-氧代四氫-2H-呋喃並[3,2-b]吡咯-4(5H)-基)-1-環戊基-2-氧乙基)-5-(吡啶-3-基)噻吩-2-甲醯胺[N-((S)-2-((3aS,6S,6aS)-6-chloro-3-oxotetrahydro-2H-furo[3,2-b]pyrrol-4(5H)-yl)-1-cyclopentyl-2-oxoethyl)-5-(pyridin-3-yl)thiophene-2-carboxamide]
(i)INT-1懸浮液(0.30g，0.99mmol)、5-(吡啶-3基)噻吩-2-羧酸(0.24g，1.19mmol)、丙基磷酸酐(50%(w/w)於DMF中，0.85毫升、1.38mmol)和NEt3(0.50g，4.95mmol，0.68mL)於DMF(5mL)中，在室溫下攪拌48小時。將RM用飽和NaHCO3水溶液(10mL) 稀釋，並用EtOAc(3×10mL)萃取。用鹽水(20mL)清洗合併之有機層，以硫酸鈉乾燥並真空濃縮。以FC純化(甲醇/二氯甲烷0：1→7：93)，得到INT-2A(0.33克，0.67mmol，68%)。LCMS：calc.for[M+H]+=490.15,fd.490.2。
(ii)DMP(0.66g，1.57mmol)加入到INT-2A(0.35g，0.71mmol)之DCM溶液(20mL)中。將混合物在室溫下攪拌5小時。溶液中加入硫代硫酸鈉水溶液(10%，50mL)並且將RM劇烈攪拌30分鐘。分離各層，水層用DCM(3×20mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(20mL)清洗，經硫酸鈉乾燥並真空濃縮。用FC純化(乙酸乙酯/庚烷0：1→1：0)及冷凍乾燥(MeCN/H2O)，得到化合物2(0.14g，0.28mmol，40%)。LCMS：calc.for[M+H]+=488.13,fd.488.2。水合物和旋光異構體混合物之1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.96-8.94(m,1.30H),8.83-8.78(m,0.60H),8.57-8.54(m,1H),8.19-8.01(m,2.10H),7.70-7.65(m,1H),7.50-7.45(m,1H),6.73(s,0.30H),6.46(s,0.16H),6.34(s,0.30H),5.83(s,0.16H),5.06-3.49(m,8H),1.95-1.51(m,6H),1.23-0.90(m,5H)ppm。
實驗例3：N-((S)-2-((3aS，6S，6aS)-6-氯-3-氧代四氫-2H-呋喃並[3,2-b]吡咯-4(5H)-基)-1-環戊基-2-氧乙基)-5-(吡啶-4-基)噻吩-2-甲醯胺(3)[N-((S)-2-((3aS,6S,6aS)-6-chloro-3-oxotetrahydro-2H-fur o[3,2-b]pyrrol-4(5H)-yl)-1-cyclopentyl-2-oxoethyl)-5-(pyridin-4-yl)thiophene-2-carboxamide](3)
(i)INT-1懸浮液(0.30g，0.99mmol)、5-(吡啶-4基)噻吩-2-羧酸(0.24g，1.18mmol)、丙基磷酸酐(50%(w/w)於DMF中，0.85毫升，1.38mmol)和NEt3(0.50g，4.95mmol，0.68mL)於DMF(5mL)中，在室溫下攪拌48小時。將混合物用飽和NaHCO3水溶液(10mL)稀釋，並用EtOAc(3×10mL)萃取。用鹽水(20mL)清洗合併之有機層，以硫酸鈉乾燥並真空濃縮。以FC純化(甲醇/二氯甲烷0：1→1：10)，得到INT-3A(0.33克，0.67mmol，68%)。LCMS：calc.for[M+H]+=490.15,fd.490.2。
(ii)DMP(0.66g，1.57mmol)加入到INT-3A(0.35g，0.71mmol)之DCM溶液(20mL)中。將混合物在室溫下攪拌5小時。溶液中加入硫代硫酸鈉水溶液(10%，50mL)並且將RM劇烈攪拌30分鐘。分離各層，水層用DCM(3×20mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(20mL)清洗，經硫酸鈉乾燥並真空濃縮。用FC純化(乙腈/二氯甲烷1：4)及冷凍乾燥(MeCN/H2O)，得到化合物3 (0.14g，0.28mmol，40%)。LCMS：calc.for[M+H]+=488.13,fd.488.2。水合物和旋光異構體混合物之1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.90-8.88(d,0.4H),8.77-8.72(m,0.5H),8.56-8.55(m,1.0H),8.10-8.09(m,0.5H),8.00-7.95(m,1.6H),7.90-7.79(m,2H),7.36-7.32(m,1H),6.76(s,0.37H),6.46(s,0.22H),6.39(s,0.37H),5.83(s,0.22H),5.08-3.49(m,8H),1.99-1.53(m,6H),1.23-0.91(m,5H)ppm。
實驗例4：N-((S)-2-((3aS，6S，6aS)-6-氯-3-氧代四氫-2H-呋喃並[3,2-b]吡咯-4(5H)-基)-1-環戊基-2-氧乙基)-5-(吡嗪-2-基)噻吩-2-甲醯胺[N-((S)-2-((3aS,6S,6aS)-6-chloro-3-oxotetrahydro-2H-furo[3,2-b]pyrrol-4(5H)-yl)-1-cyclopentyl-2-oxoethyl)-5-(pyrazin-2-yl)thiophene-2-carboxamide]
(i)INT-1懸浮液(0.30g，0.99mmol)、5-(吡嗪-2-基)噻吩-2-羧酸(0.22g，0.89mmol)、丙基磷酸酐(50%(w/w)於DMF中，0.73毫升，1.19mmol)和NEt3(0.50g，4.95mmol，0.68mL)於DMF(5mL)中，在 室溫下攪拌48小時。將混合物用飽和NaHCO3水溶液(10mL)稀釋，並用EtOAc(3×10mL)萃取。用鹽水(20mL)清洗合併之有機層，以硫酸鈉乾燥並真空濃縮。以FC純化(乙酸乙酯/庚烷0：1→1：0)，得到INT-2A(0.33克，0.67mmol，68%)。LCMS：calc.for[M+H]+=490.14,fd.491.1。
(ii)DMP(0.66g，1.57mmol)加入到INT-4A(0.35g，0.71mmol)之DCM溶液(20mL)中。將混合物在室溫下攪拌5小時。溶液中加入硫代硫酸鈉水溶液(10%，50mL)並且將RM劇烈攪拌30分鐘。分離各層，水層用DCM(3×20mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(20mL)清洗，經硫酸鈉乾燥並真空濃縮。用FC純化(乙腈/二氯甲烷1：4)及冷凍乾燥(MeCN/H2O)，得到化合物4(200g，0.41mmol，57%)。LCMS：calc.for[M+H]+=488.13,fd.489.2。水合物和旋光異構體混合物之1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ9.29(d,J=10.8Hz,1H),8.98(d,J=8.2Hz,0.44H),8.86-8.82(m,0.51H),8.64-8.57(m,2H),8.21(d,J=8.2,0.05H),8.16(d,J=4.0Hz,0.43H),8.03-7.97(m,1.57H),6.75(s,0.42H),6.46(s,0.23H),6.35(s,0.42Hz),5.83(s,0.23H),5.08-3.49(m,8H),1.99-1.51(m,6H),1.23-0.90(m,5H)ppm。
實驗例5：N-((S)-2-((3aS，6S，6aS)-6-氯-3-氧代四氫-2H-呋喃並[3,2-b]吡咯-4(5H)-基)-1-環戊基-2-氧乙基)-5-(嘧啶-5-基)噻吩-2-甲醯胺(5) [N-((S)-2-((3aS,6S,6aS)-6-chloro-3-oxotetrahydro-2H-furo[3,2-b]pyrrol-4(5H)-yl)-1-cyclopentyl-2-oxoethyl)-5-(pyrimidin-5-yl)thiophene-2-carboxamide](5)
一懸浮液包含5-硼基噻吩-2-羧酸(5-boronothiophene-2-carboxylic acid)(2.00g，11.63mmol)、碳酸鉀(1.46g，10.6mmol)、5-溴嘧啶(1.68g，10.57mmol)、DME(80mL)和水(20mL)，溶液採用氬氣和四(三苯膦)鈀(0)(0.611g，0.529mmol)脫氣，在100℃攪拌16小時。將混合物傾倒入水(150mL)中，並用EtOAc洗滌(150mL)。將水相用1M之HCl酸化直到pH為3-4，用EtOAc(3×200mL)萃取。最後三個有機層合併，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並真空濃縮。以Et2O研磨並過濾，得到灰白色固體之INT-5A(1.69g,7.79mmol,74%)。LCMS：calc.for[M+H]+=207.01,fd.207.2。
(i)INT-1懸浮液(0.300g，0.884mmol)、INT-5A(0.182g，0.884mmol)、丙基磷酸酐(50%(w/w)於DMF中，0.844g，1.33mmol，0.744mL)及NEt3(0.447 g，4.42mmol，0.616mL)於DMF(5mL)中，在室溫下攪拌16小時。將混合物用EtOAc(5mL)稀釋，並倒入NaHCO3(15mL)飽和水溶液中。水層用EtOAc(10mL)萃取，有機層以鹽水(5×10mL)洗滌，以硫酸鈉乾燥並真空濃縮。以FC純化(乙酸乙酯)，得到INT-5B(0.3430克，0.832mmol，94%)。LCMS：calc.for[M+H]+=490.14,fd.491.2。
(ii)DMP(0.411g，0.969mmol)加入到INT-5B(0.238g，0.485mmol)之DCM溶液(5mL)中。將RM在室溫攪拌過夜。加入硫代硫酸鈉水溶液(10%，50mL)並且將混合物劇烈攪拌30分鐘。加入碳酸氫鈉飽和水溶液(10mL)分離各層，水層用DCM(2×10mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(20mL)清洗，合併之有機層經硫酸鈉乾燥並真空濃縮。用FC純化(乙酸乙酯/庚烷0：1-1：0)及冷凍乾燥(MeCN/H2O)，得到化合物5(0.131g，0.225mmol，53%)。LCMS：calc.for[M+H]+=488.13,fd.489.2。水合物和旋光異構體混合物之1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ9.29(d,J=10.8Hz,1H),8.98(d,J=8.2Hz,0.44H),8.86-8.82(m,0.51H),8.64-8.57(m,2H),8.21(d,J=8.2,0.05H),8.16(d,J=4.0Hz,0.43H),8.03-7.97(m,1.57H),6.75(s,0.42H),6.46(s,0.23H),6.35(s,0.42Hz),5.83(s,0.23H),5.08-3.49(m,8H),1.99-1.51(m,6H),1.23-0.90(m,5H)ppm。9.23-9.13(m,3H),9.00(d,J=8.3Hz,0.5H),8.92-8.82(m,0.5H),8.25(d,J=8.2Hz,0.04H),8.18(d,J= 4.0Hz,0.42H),8.09-8.02(m,0.64H),7.81(d,J=4.0Hz,0.5H),7.79-7.74(m,0.5H),6.72(s,0.42H),6.46(s,0.24H),6.32(s,0.42H),5.83(s,0.24H),5.11-3.45(m,8H),2.01-1.47(m,6H),1.38-0.89(m,5H)ppm。
實驗例6：N-((S)-2-((3aS，6S，6aS)-6-氯-3-氧代四氫-2H-呋喃並[3,2-b]吡咯-4(5H)-基)-1-環戊基-2-氧乙基)-5-(噠嗪-3-基)噻吩-2-甲醯胺(5)[N-((S)-2-((3aS,6S,6aS)-6-chloro-3-oxotetrahydro-2H-furo[3,2-b]pyrrol-4(5H)-yl)-1-cyclopentyl-2-oxoethyl)-5-(pyridazin-3-yl)thiophene-2-carboxamide]
一懸浮液包含5-硼基噻吩-2-羧酸(5-boronothiophene-2-carboxylic acid)(1.51g，8.79mmol)、3-氯噠嗪(3-chloropyridazine)(0.915g，7.99mmol)、碳酸鉀(1.10g，7.99mmol)、DME(40mL)和水(20mL)，採用氬氣和四(三苯膦)鈀(0)(0.462g，0.399mmol)脫氣，在100℃攪拌16小時。將混合物傾倒入水(300mL)中，並用EtOAc洗滌(300mL)。將水相用1M之HCl酸化直到pH為3-4，將水層在真空中濃縮並重新溶解於水(2mL)中。將固體濾出並用Et2O洗滌，得到INT-6A(0.390g,1.80mmol,22%)。LCMS：calc.for[M+H]+=207.01,fd.207.0。
(i)INT-1懸浮液(0.300g，0.884mmol)、INT-6A(0.182g，0.884mmol)、EDCI(0.203g，1.06mmol)、NEt3(0.179g，1.77mmol，0.247mL)及HOAt(0.024g，0.18mmol)於DMF(5mL)中，在室溫下攪拌16小時。將RM用EtOAc(30mL)稀釋，並以KHSO4溶液洗滌(0.5M，30mL)。水層用EtOAc(2×mL)萃取，合併之有機層以鹽水(30mL)洗滌，以硫酸鈉乾燥並真空濃縮。以FC純化(乙酸乙酯/庚烷0：1→1：0，12g二氧化矽)，得到INT-6B(0.400克，0.770mmol，88%)。LCMS：calc.for[M+H]+=491.14,fd.491.2。
(ii)DMP(0.691g，1.63mmol)加入到INT-6B(0.400，0.815mmol)之DCM溶液(5mL)中。將混合物在室溫攪拌16小時。加入硫代硫酸鈉水溶液(10%，50mL)並且將混合物劇烈攪拌30分鐘。加入碳酸氫鈉飽和水溶液(10mL)分離各層，水層用DCM(2×10mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(20mL)清洗，合併之有機層經硫酸鈉乾燥並真空濃縮。用FC純化(乙酸乙酯/庚烷0：1-1：0，12g二氧化矽)及冷凍乾燥(MeCN/H2O)，得到化合物6(0.148g，0.288mmol，35%)。LCMS：calc.for[M+H]+=489.13,fd.489.2。水合物和旋光異構體混合物之1H NMR (400MHz,DMSO-d 6 )δ9.23-9.11(m,1H),9.04-8.81(m,1H),8.36-8.20(m,1H),8.19-7.91(m,2H),7.85-7.74(m,1H),6.76(s,0.18H),6.47(s,0.09H),6.37(s,0.18H),5.83(s,0.09H),5.13-3.46(m,8H),2.03-1.48(m,6H),1.29-0.86(m,5H)ppm。
實驗例7：N-((S)-2-((3aS，6S，6aS)-6-氯-3-氧代四氫-2H-呋喃並[3,2-b]吡咯-4(5H)-基)-1-環戊基-2-氧乙基)-5-(嘧啶-4-基)噻吩-2-甲醯胺[N-((S)-2-((3aS,6S,6aS)-6-chloro-3-oxotetrahydro-2H-furo[3,2-b]pyrrol-4(5H)-yl)-1-cyclopentyl-2-oxoethyl)-5-(pyrimidin-4-yl)thiophene-2-carboxamide]
(i)在5-乙醯基噻吩-2-羧酸(5.00g，29.4mmol)之無水DMF(24mL)溶液中，加入K2CO3(12.2g，88mmol)和碘甲烷(5.00g，35.3mmol，2.20ml)，在RT下攪拌混合物72小時。完成後，混合物用1M HCl(50mL)酸化，再用EtOAc(3×20mL)萃取之。合併之有機層用NaHCO3(20mL)飽和水溶液洗滌並以Na2SO4乾燥後，以真空過濾濃縮之。用乙醚研製後，過濾得到棕色固體之INT-7A(4.11g,21.2mmol,72%)。LCMS：calc.for[M+H]+=185.02,fd. 185.2。
(ii)INT-7A(3.03g，16.5mmol)和二甲基甲酰胺二甲縮醛(DMF-dimethyl acetal)(7.85g,65.8mmol,8.75mL)之混合物，在75℃攪拌16小時，完成後，真空濃縮混合物。用乙醚研製，過濾得到淡棕色固體之INT-7B(3.58g,14.2mmol,86%)。LCMS：calc.for[M+H]+=240.06,fd.240.2。
(iii)INT-7B(3.58g,15.0mmol)和醋酸甲脒(formamidine acetate,9.35g,90.00mmol)混合物在200℃加熱4小時。將混合物冷卻至室溫，加入EtOAc(50mL)和鹽水(50mL)。分離有機相，用Na2SO4乾燥，在真空濃縮。從乙醇結晶並過濾，得到INT-7C(1.01g，3.53mmol,24%)之奶油棕色固體。LCMS：calc.for[M+H]+=221.03,fd.221.0。
(iv)在INT-7C(1.01g,4.59mmol)之THF(20mL)和水(20mL)混合溶液中加入LiOH．H2O(0.58g,13.8mmol)，在室溫攪拌16小時。用1M HCl稀釋混合溶液直至呈酸性。水層用EtOAc(3×40mL)萃取之，然後在真空濃縮。固體再回溶於水(2mL)中，過濾，得到INT-7D(0.875g,3.82mmol,83%)之米白色固體。LCMS：calc.for[M+H]+=207.01,fd 207.0。
(i)INT-1懸浮液(0.300g，0.884mmol)、INT-7D(0.182g，0.884mmol)、EDCI(0.203g，1.06mmol)、NEt3(0.179g，1.77mmol，0.247mL)及HOAt(0.025g，0.18mmol)於DMF(5mL)中，在室溫下攪拌16小時。將RM用EtOAc(30mL)稀釋，並以KHSO4溶液(0.5N，30mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液(30mL)及鹽水(30mL)洗滌。合併之有機層以硫酸鈉乾燥並真空濃縮。以逆相層吸管柱純化(乙腈/水(+0.1%甲酸)1：19→1：0)，得到INT-7E(0.285克，0.551mmol，62%)。LCMS：calc.for[M+H]+=491.14,fd.491.2。
(ii)DMP(0.492g，1.16mmol)加入到INT-7E(0.285g，0.580mmol)之DCM溶液(5mL)中。將混合物在室溫攪拌16小時。加入硫代硫酸鈉水溶液(10%，50mL)並且將混合物劇烈攪拌30分鐘。加入碳酸氫鈉飽和水溶液(10mL)分離各層，水層用DCM(2×10mL)萃取。將合併之有機層經硫酸鈉乾燥並真空濃縮。逆相層色層分析(乙腈/水(+0.1%甲酸)1：19→1：0)以製備級高效液相層析儀(C18管柱，乙腈(1% 10mL NH4HCO3)純化，並冷凍乾燥(MeCN/H2O)得到化合物7(0.108g，0.210mmol，36%)。LCMS：calc.for[M+H]+=489.13,fd.489.2。水合物和旋光異構體混合物之1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ9.25-9.11(m,1H),9.02(d,J=8.2Hz,0.2H),8.99-8.77(m,1.8H),8.28(d,J=7.8Hz,0.1H),8.23-7.98(m,2.9H),6.77(s,0.18H),6.50(s,0.1H),6.34(s,0.18H),5.86(s, 0.1H),5.17-3.45(m,8H),2.04-1.48(m,6H),1.35-0.90(m,5H)ppm。
實驗例8：N-((S)-2-((3aS，6S，6aS)-6-氯-3-氧代四氫-2H-呋喃並[3,2-b]吡咯-4(5H)-基)-1-環戊基-2-氧乙基)-5-(噠嗪-4-基)噻吩-2-甲醯胺(8)[N-((S)-2-((3aS,6S,6aS)-6-chloro-3-oxotetrahydro-2H-furo[3,2-b]pyrrol-4(5H)-yl)-1-cyclopentyl-2-oxoethyl)-5-(pyridazin-4-yl)thiophene-2-carboxamide]
(i)5-溴噻吩-2-羧酸甲酯(0.350g,1.58mmol)、CsF(0.480g,3.16mmol)和4-(三丁基錫)噠嗪(0.642g,1.74mmol)混合物溶解在DMF(4mL)之中。加入四(三苯膦)鈀(0)(0.183g,0.158mmol)和CuI(0.060g,0.32mmol)至混合物中，再用Ar脫氣之。混合物在80℃下攪拌2h，再用DCM(50mL)和H2O(20mL)稀釋之。用Na2SO4乾燥有機層，再用矽藻土過濾之。用DCM/EtOAc(100mL,1：1)清洗濾餅。在真空下濃縮濾液，再用乙醚研製殘渣。過濾後，得到INT-8A(0.396g,1.71mmol，定量)白色固體。LCMS：calc.for[M+H]+=221.03,fd.221.0。
(ii)在INT-A(0.396g,1.80mmol)之THF(20 mL)和水(20mL)混合物中，加入LiOH．H2O(0.226g,5.39mmol)。反應混合物在RT下攪拌16h，再於真空下濃縮。用逆相管柱層析法(MeCN/H2O(+0.1% HCOOH)1：19至1：0)純化，得到INT-8B(0.465g,2.08mmol，定量)白色固體。LCMS：calc.for[M+H]+=207.01,fd.207.0。
(i)INT-1懸浮液(0.320g，0.943mmol)、INT-8B(0.200g，0.943mmol)、EDCI(0.217g，1.13mmol)、NEt3(0.191g，1.89mmol，0.263mL)及HOAt(0.026g，0.19mmol)於DMF(5mL)中，在室溫下攪拌16小時。將RM用EtOAc(30mL)稀釋，並以KHSO4溶液(0.5N，30mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液(30mL)及鹽水(30mL)洗滌。合併之有機層以硫酸鈉乾燥並真空濃縮。以逆相層吸管柱純化(乙腈/水(+0.1%甲酸)1：19→1：0)，得到INT-8C(0.110克，0.213mmol，62%)。LCMS：calc.for[M+H]+=491.14,fd.491.2。
(ii)DMP(0.190g，0.449mmol)加入到INT-8(0.110g，0.224mmol)之DCM溶液(5mL)中。將混合物在室溫攪拌16小時。加入硫代硫酸鈉水溶液(10%，50mL)並且將混合物劇烈攪拌30分鐘。加入碳酸氫鈉飽和水溶液(10mL)分離各層，水層用DCM(2×10mL) 萃取。合併之有機層經硫酸鈉乾燥並真空濃縮。逆相層色層分析(乙腈/水(+0.1%甲酸)1：19→1：0)以製備級高效液相層析儀(C18管柱，乙腈(1% 10mL NH4HCO3)純化，並冷凍乾燥(MeCN/H2O)得到化合物8(0.052g，0.10mmol，45%)。LCMS：calc.for[M+H]+=489.13,fd.489.2。水合物和旋光異構體混合物之1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.76-9.54(m,1H),9.30-9.21(m,1H),9.11-9.02(m,0.5H),8.99-8.89(m,0.46H),8.38-8.30(m,0.04H),8.23-8.17(m,0.5H),8.13-8.06(m,0.5H),8.05-7.92(m,2H),6.73(s,0.51H),6.48(s,0.32H),6.30(s,0.51H),5.84(s,0.32H),5.15-3.20(m,8H),2.10-1.46(m,6H),1.35-0.84(m,5H)ppm。
實驗例9：N-((S)-2-((3aS，6S，6aS)-6-氯-3-氧代四氫-2H-呋喃並[3,2-b]吡咯-4(5H)-基)-1-環戊基-2-氧乙基)-5-(嘧啶-2-基)噻吩-2-甲醯胺[N-((S)-2-((3aS,6S,6aS)-6-chloro-3-oxotetrahydro-2H-furo[3,2-b]pyrrol-4(5H)-yl)-1-cyclopentyl-2-oxoethyl)-5-(pyrimidin-2-yl)thiophene-2-carboxamide]
2-溴嘧啶(2-bromopyrimidine,1.05g,6.60mmol)、5-二硼基噻吩-2-羧酸 (5-boronothiophene-2-carboxylic acid,1.25g,7.26mmol)和K2CO3(0.913g,6.60mmol)之DME(40mL)與水(10mL)懸浮液以氬脫氣，加入四(三苯膦)鈀(0)(0.611g,0.529mmol)，在100℃攪拌16h。反應完後，反應混合物倒入H2O(150mL)中，用EtOAc(150mL)清洗之。水相用1M HCl酸化至pH 2-3，再用EtOAc(3×200mL)萃取之。合併最後三層有機層，用鹽水清洗之，再用Na2SO4乾燥之，再於真空下濃縮之。用乙醚研製(trituration)後再過濾，得到INT-9A(0.109g,0.502mmol,7%)白色固體。LCMS：calc.for[M+H]+=207.01,fd.207.2。
(i)INT-1(0.179g,0.529mmol)、INT-9A(0.09g,0.529mmol)、EDCl(0.122g,0.634mmol)、NEt3(0.107mL,1.06mmol)和HOAt(0.014g,0.106mmol)之DMF(5mL)懸浮液在RT下攪拌16h。用EtOAc(30mL)溶液稀釋混合物，再用0.5N KHSO4(30mL)洗滌之。合併之有機層用Na2SO4乾燥之，再於真空下濃縮之。用FC(EtOAc/庚烷0：1至1：0)純化，得到INT-9B(0.170g,0.329mmol,62%)。LCMS：calc.for[M+H]+=491.14,fd.491.2。
(ii)加入DMP(0.294g,0.692mmol)至INT-9B(0.170g,0.346mmol)之DCM(5mL)溶液中，。在 RT下攪拌16h。Na2S2O3(10%,5mL)水溶液加入至混合物中，激烈攪拌30分鐘。加入NaHCO3(10mL)飽和水溶液，分離各層。用DCM(2×10mL)萃取水層。用Na2SO4乾燥合併後之有機層。在真空下濃縮濾液。用FC(EtOAc/庚烷0：1至1：0)純化之，並冷凍乾燥(MeCN/H2O)得到化合物9(0.101g，0.196mmol，57%)。LCMS：calc.for[M+H]+=489.13,fd.489.2。水合物和旋光異構體混合物之1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.11-8.96(m,0.5H),8.95-8.76(m,2.5H),8.28-8.19(m,0.05H),8.18-8.08(m,0.45H),8.05-7.99(m,0.5H),7.98-7.89(m,1H),7.49-7.35(m,1H),6.75(s,0.41H),6.46(s,0.24H),6.36(s,0.41H),5.83(s,0.24H),5.14-3.44(m,8H),2.04-1.47(m,6H),1.32-0.83(m,5H)ppm。
實驗例10：N-((S)-2-((3aS，6S，6aS)-6-氯-3-氧代四氫-2H-呋喃並[3,2-b]吡咯-4(5H)-基)-1-環戊基-2-氧乙基)-5-(吡啶-3-基)呋喃-2-甲醯胺[N-((S)-2-((3aS,6S,6aS)-6-chloro-3-oxotetrahydro-2H-furo[3,2-b]pyrrol-4(5H)-yl)-1-cyclopentyl-2-oxoethyl)-5-(pyridin-3-yl)furan-2-carboxamide]
(i)3-(三丁基錫烷基)吡啶 (3-(tributylstannyl)pyridine,0.499g,1.22mmol)、5-溴呋喃-2-羧酸甲酯(methyl 5-bromofuran-2-carboxylate,0.250g,1.22mmol)之DMF(13mL)溶液以氬脫氣。加入CsF(0.556g,3.66mmol)和CuCl(0.016g,0.159mmol)和四(三苯膦)鈀(0)(0.071g,0.061mmol)，混合物以微波加熱1h(110℃)。混合物以水(50mL)稀釋並以EtOAc(2×50mL)萃取。合併後之有機層以鹽水洗滌(2×50mL)並以Na2SO4乾燥，在真空下濃縮濾液。用FC(EtOAc/庚烷1：19至4：6)純化之，得到INT-10A(0.215g，1.06mmol，87%)淡黃色固體。LCMS：calc.for[M+H]+=246.06,fd.204。
(ii)加入LiOH．H2O(0.102g,2.44mmol)至INT-10A(0.165g,0.812mmol)之THF(3mL)和水(2mL)之混合物中，在室溫下攪拌直到反應完成。用1M HCl水溶液酸化殘渣至pH 2-3範圍。過濾固體，用水和二異丙醚(diisopropyl ether)清洗，得到INT-10B(0.150g,0.812mmol,98%)白色固體。
(i)INT-1(0.269g,0.793mmol)、INT-10B(0.150g,0.793mmol)、EDCl(0.167g,0.872mmol)、NEt3(0.221mL,1.59mmol)和HOAt(0.011g,0.079mmol)之 DMF(8mL)懸浮液在RT下攪拌至完成。混合物中加入NaHCO3飽和水溶液(20mL)，再用EtOAc(2×15mL)萃取之。用水(10mL)及鹽水(2×10mL)清洗合併之有機層，用Na2SO4乾燥之，再於真空下濃縮，得到INT-10C(0.300g,0.570mmol,72%)。LCMS：calc.for[M+H]+=474.17,fd.474.2。
(ii)加入DMP(0.483g,1.14mmol)至INT-10C(0.300g,0.570mmol)之DCM(10mL)溶液中，在RT攪拌16h。Na2S2O3(10%,15mL)水溶液加入至混合物中，激烈攪拌30分鐘。加入NaHCO3(30mL)飽和水溶液，用DCM(2×30mL)萃取水層。用Na2SO4乾燥合併後之有機層，在真空下濃縮濾液。用FC(EtOAc/庚烷2：8至1：10)純化之，利用鹼性之製備型HPLC(C18,MeCN(1% 10mM NH4HCO3),10mM NH4HCO3之水溶液)來純化之，再用冷凍乾燥得到化合物10(0.108g,0.284mmol,50%)。LCMS：calc.for[M+H]+=472.16,fd.472.1。水合物和旋光異構體混合物之1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ9.27-9.13(m,1H),8.95-8.70(m,1H),8.64-8.53(m,1H),8.39-8.25(m,1H),7.63-7.45(m,1H),7.43-7.19(m,2H),6.74(s,0.4H),6.48(s,0.2H),6.36(s,0.4H),5.86(s,0.2H),5.11-3.40(m,8H),2.09-1.50(m,6H),1.40-0.73(m,5H)ppm。
實驗例11：N-((S)-2-((3aS，6S，6aS)-6-氯-3-氧代四氫-2H-呋喃並[3,2-b]吡咯-4(5H)-基)-1-環戊基-2-氧乙基)-5-(嘧 啶-5-基)呋喃-2-甲醯胺[N-((S)-2-((3aS,6S,6aS)-6-chloro-3-oxotetrahydro-2H-furo[3,2-b]pyrrol-4(5H)-yl)-1-cyclopentyl-2-oxoethyl)-5-(pyrimidin-5-yl)furan-2-carboxamide]
(i)5-(三丁基錫烷基)嘧啶(3-(tributylstannyl)pyrimidine,0.500g,1.36mmol)、5-溴呋喃-2-羧酸甲酯(methyl 5-bromofuran-2-carboxylate,0.278g,1.36mmol)之DMF(13mL)溶液以氬脫氣。加入CsF(0.617g,4.06mmol)和CuCl(0.017g,0.18mmol)和四(三苯膦)鈀(0)(0.078g,0.068mmol)，混合物於110℃加熱1h。混合物以水(75mL)稀釋並以EtOAc(2×75mL)萃取。合併後之有機層以鹽水洗滌(2×50mL)並以Na2SO4乾燥，在真空下濃縮濾液。用FC(EtOAc/庚烷1：19至4：6)純化之，得到INT-11A(0.180g，0.882mmol，65%)淡黃色固體。LCMS：calc.for[M+H]+=205.05,fd.205.2。
(ii)在室溫加入LiOH．H2O(0.111g,2.64mmol)至INT-11A(0.165g,0.812mmol)之THF(3mL)和水(2mL)之混合物中，在室溫下攪拌一小時反應。用1M HCl水溶液酸化殘渣至pH 2-3範圍。過濾固體，用水和二異丙醚(diisopropyl ether)清洗，得到INT-11B(0.103g, 0.0540mmol,61%)白色固體。以EtOAc(2×10mL)萃取濾液，合併後之有機層以Na2SO4乾燥，在真空下濃縮得到INT-11B(0.058g，0.31mmol，35%)白色固體。
(i)INT-1(0.285g,0.841mmol)、INT-10B(0.160g,0.841mmol)、EDCl(0.177g,0.926mmol)、NEt3(0.235mL,1.68mmol)和HOAt(0.011g,0.084mmol)之DMF(8mL)懸浮液在RT下攪拌16h。混合物中加入NaHCO3飽和水溶液(20mL)，再用EtOAc(2×15mL)萃取之。用水(10mL)及鹽水(2×10mL)清洗合併之有機層，用Na2SO4乾燥之，再於真空下濃縮，得到INT-11C(0.400g,0.716mmol,85%)。LCMS：calc.for[M+H]+=475.17,fd.475.2。
(ii)加入DMP(0.607g,1.43mmol)於INT-11C(0.400g,0.716mmol)之DCM(10mL)溶液中，在RT攪拌2h。Na2S2O3(10%,15mL)水溶液加入至混合物中，激烈攪拌30分鐘。加入NaHCO3(30mL)飽和水溶液，用DCM(2×30mL)萃取水層。用Na2SO4乾燥合併後之有機層並在真空下濃縮濾液。用FC(EtOAc/庚烷2：8至1：10)純化之，利用鹼性之製備型HPLC(C18,MeCN(1% 10mM NH4HCO3),10mM NH4HCO3之水溶液)來純化之，再用冷凍乾燥得到化合物11(0.170g,0.395mmol,50%)。LCMS：calc.for [M+H]+=LCMS：calc.for[M+H]+=473.15,fd.473.1。水合物和旋光異構體混合物之1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.50-9.29(m,2H),9.18(d,J=6.9Hz,1H),9.05-8.73(m,1H),7.51-7.24(m,2H),6.73(s,0.33H),6.48(s,0.17H),6.32(s,0.33H),5.85(s,0.17H),(m,8H),2.06-1.44(m,6H),1.29-0.84(m,5H)ppm。
實驗例12：N-((S)-2-((3aS，6S，6aS)-6-氯-3-氧代四氫-2H-呋喃並[3,2-b]吡咯-4(5H)-基)-1-環戊基-2-氧乙基)-5-(吡啶-4-基)呋喃-2-甲醯胺[N-((S)-2-((3aS,6S,6aS)-6-chloro-3-oxotetrahydro-2H-furo[3,2-b]pyrrol-4(5H)-yl)-1-cyclopentyl-2-oxoethyl)-5-(pyridin-4-yl)furan-2-carboxamide]
(i)5-溴呋喃-2-羧酸甲酯(methyl 5-bromofuran-2-carboxylate,268mg,1.39mmol)、4-(三丁基錫烷基)吡啶(4-(tributylstannyl)pyridine,513mg,1.39mmol)於一微波容器中以DMF(10mL)溶解。混合物以氬脫氣後，加入CsF(0.635g,4.18mmol)和CuCl(0.018g,0.18mmol)和1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)二氯化物[1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene]palladium(II)dichloride](0.127g,0.139mmol)，將此容器加蓋並以微波 於100℃加熱30分鐘。反應混合物以水(100mL)和EtOAc(100mL)稀釋。水層以EtOAc(2×50mL)萃取二次，有機層以Na2SO4乾燥並以矽藻土過濾，濾餅以EtOAc(100mL)洗滌並在真空下濃縮。用FC(EtOAc/庚烷0：1至1：0)純化之，得到INT-12A(0.268g，1.253mmol，90%)白色固體。LCMS：calc.for[M+H]+=204.06,fd.204.2。
(ii)加入LiOH．H2O(0.166g,3.96mmol)至INT-12A(0.268g,1.32mmol)之THF(3mL)和水(3mL)之混合物中，在室溫下攪拌1小時反應。用1M HCl(10mL)水溶液酸化混合物至pH 3-4範圍，用EtOAc(3×20mL)萃取。收集之有機層用鹽水(20mL)洗滌，用Na2SO4乾燥並在真空下濃縮，得到INT-12B(0.140g,0.703mmol,53%)白色固體。LCMS：calc.for[M+H]+=190.04,fd.190.2。
(i)INT-1(0.251g,0.740mmol)、INT-12B(0.140g,0.740mmol)、EDCl(0.17g,0.888mmol)、NEt3(0.300g,2.960mmol,0.413mL)和HOAt(0.020g,0.15mmol)之DMF(5mL)懸浮液在RT下攪拌16小時。混合物用EtOAc(30mL)稀釋，並以0.5N KHSO4水溶液(30mL)、NaHCO3飽和水溶液(30mL)及鹽水(30mL)洗滌。合併之有 機層用Na2SO4乾燥之，並於真空下濃縮。用FC(EtOAc/庚烷0：1至1：0)純化之，再經冷凍乾燥(MeCN/H2O)得到INT-12C(0.255g，0.511mmol，69%)。LCMS：calc.for[M+H]+=474.17,fd.474.2。
(ii)加入DMP(0.456g,1.08mmol)於INT-12C(0.255g,0.538mmol)之DCM(5mL)溶液中，在RT攪拌16h。Na2S2O3(10%,15mL)水溶液加入至混合物中，激烈攪拌30分鐘。加入NaHCO3(10mL)飽和水溶液，用DCM(2×10mL)萃取水層。用Na2SO4乾燥合併後之有機層，在真空下濃縮濾液。用FC(EtOAc/庚烷0：1至1：0)純化之，再用冷凍乾燥得到化合物12(0.113g,0.227mmol,42%)。LCMS：calc.for[M+H]+=472.16,fd.472.1。水合物和旋光異構體混合物之1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.98-8.77(m,1H),8.74-8,56(m,2H),8.18-8.03(m,0.05H),8.00-7.75(m,1.95H),7.48-7.26(m,2H),6.73(s,0.28H),6.49(s,0.16H),6.35(s,0.28H),5.87(s,0.16H),5.18-3.44(m,8H),2.11-1.48(m,6H),1.33-0.85(m,5H)ppm。
實驗例13：N-((S)-2-((3aS，6S，6aS)-6-氯-3-氧代四氫-2H-呋喃並[3,2-b]吡咯-4(5H)-基)-1-環己基-2-氧乙基)-5-(吡啶-3-基)噻唑-5-甲醯胺[N-((S)-2-((3aS,6S,6aS)-6-chloro-3-oxotetrahydro-2H-furo[3,2-b]pyrrol-4(5H)-yl)-1-cyclohexyl-2-oxoethyl)-5-(pyridin-3-yl)thiazole-5-carboxamide]
(i)INT-1(0.823g,2.4mmol)、2-(pyridine-3-yl)thiazole-5-carboxylic acid(500mg,2.43mmol)、EDCl(0.558g,2.91mmol)、NEt3(0.981g,9.70mmol,1.35mL)和HOAt(0.020g,0.15mmol)之DMF(5mL)懸浮液在RT下攪拌16小時。混合物用EtOAc(30mL)稀釋，並以0.5N KHSO4水溶液(30mL)、NaHCO3飽和水溶液(30mL)及鹽水(30mL)洗滌。合併之有機層用Na2SO4乾燥之，並於真空下濃縮。用FC(EtOAc/庚烷0：1至1：0)純化之，再經冷凍乾燥(MeCN/H2O)得到INT-13A(0.390g，0.755mmol，31%)。LCMS：calc.for[M+H]+=431.14,fd.491.2。
(ii)加入DMP(0.823g,2.43mmol)於INT-13A(0.390g,0.794mmol)之DCM(8mL)溶液中，在RT攪拌16h。Na2S2O3(10%,15mL)水溶液加入至混合物中，激烈攪拌30分鐘。加入NaHCO3(10mL)飽和水溶液分開各層，用DCM(2×10mL)萃取水層。用Na2SO4乾燥合併後之有機層，在真空下濃縮濾液。用鹼性製備型HPLC(C18,MeCN 10mn NH4HCO3,10mM NH4HCO3於水中)純化之，再用冷凍乾燥得到化合物13(0.088g,0.17mmol,22%)。LCMS：calc.for[M+H]+=489.13,fd.489.2。水合物和旋光異構體混合物 之1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.28-8.98(m,2H),8.84-8.78(m,0.05H),8.76-8.64(m,1.8H),8.64-8.50(m,0.15H),8.47-8.24(m,1H),7.66-7.48(m,1H),5.26-3.49(m,8H),2.07-1.47(m,6H),1.33-0.84(m,5H)ppm。
實驗例14：N-((S)-2-((3aS，6S，6aS)-6-氯-3-氧代四氫-2H-呋喃並[3,2-b]吡咯-4(5H)-基)-1-環己基-2-氧乙基)-4-甲基-2-(吡啶-3-基)噻唑-5-甲醯胺[N-((S)-2-((3aS,6S,6aS)-6-chloro-3-oxotetrahydro-2H-furo[3,2-b]pyrrol-4(5H)-yl)-1-cyclohexyl-2-oxoethyl)-4-methyl-2-(pyridin-3-yl)thiazole-5-carboxamide]
(i)INT-1(0.770g,2.27mmol)、4-甲基-2-(3-吡啶基)-1,3-噻唑-5-羧酸(500mg,2.27mmol)、EDCl(0.552g,2.72mmol)、NEt3(0.919g,9.08mmol,1.27mL)和HOAt(0.062g,0.45mmol)之DMF(8mL)懸浮液在RT下攪拌16小時。混合物用EtOAc(30mL)稀釋，並以0.5N KHSO4水溶液(30mL)、NaHCO3飽和水溶液(30mL)及鹽水(30mL)洗滌。合併之有機層用Na2SO4乾燥之，並於真空下濃縮。用FC(EtOAc/庚烷0：1至1：0)純化之，得到INT-14A(0.755g， 1.42mmol，63%)。LCMS：calc.for[M+H]+=505.16,fd.505.2。
(ii)加入DMP(1.268g,1.495mmol)於INT-14A(0.755g,1.50mmol)之DCM(8mL)溶液中，在RT攪拌16h。Na2S2O3(10%,15mL)水溶液加入至混合物中，激烈攪拌30分鐘。加入NaHCO3(10mL)飽和水溶液分開各層，用DCM(2×10mL)萃取水層。用Na2SO4乾燥合併後之有機層，在真空下濃縮濾液。用鹼性製備型HPLC(C18,MeCN 10mn NH4HCO3,10mM NH4HCO3於水中)純化之，再用冷凍乾燥得到化合物14(0.108g,0.204mmol,14%)。LCMS：calc.for[M+H]+=503.14,fd.503.2。水合物和旋光異構體混合物之1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.24-9.04(m,1H),8.82-8.48(m,2H),8.40-8.23(m,1H),7.99-7.87(m,0.05H),7.67-7.44(m,0.95H),6.68(s,0H),6.46(s,0H),6.37(s,0H),5.84(s,0H),5.19-3.42(m,8H),2.75-2.55(m,3H),2.09-1.45(m,6H),1.33-0.88(m,5H)ppm。
實驗例15：N-((S)-2-((3aS，6S，6aS)-6-氯-3-氧代四氫-2H-呋喃並[3,2-b]吡咯-4(5H)-基)-1-環己基-2-氧乙基)-4-甲基-5-(噠嗪-3-基)噻唑-2-甲醯胺[N-((S)-2-((3aS,6S,6aS)-6-chloro-3-oxotetrahydro-2H-furo[3,2-b]pyrrol-4(5H)-yl)-1-cyclohexyl-2-oxoethyl)-4-methyl-5-(pyridazin-3-yl)thiazole-2-carboxamide]
(i)3-溴噠嗪(3-Bromopyridazine,1.02g,6.41mmol)、5-(三丁基錫烷基)噻唑(5-(tributylstannyl)thiazole,2.00g,5.35mmol)、三(呋喃-2-基)膦(tri(furan-2-yl)phosphine,0.250g,1.07mmol)和二(亞芐基丙酮)鈀(bis(dibenzylideneacetone)palladium,0.49g,0.53mmol)溶解在乾二噁烷(5mL)，所得溶液加熱至90℃，再攪拌16h。反映冷卻到RT，用相分離器(phase separator)來過濾，再將溶劑蒸乾。用FC(EtOAc)純化得到INT-15A(0.550g,3.37mmol,63%)。LCMS：calc.for[M+H]+=164.02,fd.164.0。
(ii)在-78℃下，加入噻唑INT-15A(0.550g,3.37mmol)至二異丙胺鋰(1M in THF/庚烷/乙苯，26mmol,26mL)之無水THF(10mL)溶液中，混合物攪拌30分鐘。加入CO2(固體)(14.8g,336mmol)，攪拌反應2h。反應讓其回至RT，再於真空下蒸乾溶劑。粗製物溶解在水(10mL)中，再用EtOAc(10mL)清洗之。水層用1N HCl酸化至pH 5-6，沉澱出INT-15B(0.35g)之黃色固體，並收集之。LCMS：calc.for[M+H]+=208.01,fd.208.0。
(i)NEt3(0.620g,6.16mmol,0.850mL)和T3P(50% w/w於DMF,0.55g,0.86mmol,0.51mL)連續加入至INT-1(0.23g,0.67mmol)and INT-15B(0.20g)之DMF(5mL)溶液中。在RT下攪拌反應混合物16h。用NaHCO3(10mL)飽和水溶液稀釋反應混合物，並以EtOAc(3×20mL)萃取。合併之有機層用Na2SO4乾燥之，再於真空濃縮之。用FC(EtOAc than MeOH/DCM 95：5)純化粗製產物，得到INT-15C(0.20g,0.40mmol,20%)。LCMS：calc.for[M+H]+=492.14,fd.492.1。
(ii)加入DMP(0.34g,0.81mmol)於INT-15C(0.20g,0.40mmol)之DCM(20mL)溶液中。在RT下攪拌反應混合物16h。加入Na2S2O3(10%,20mL)水溶液，混合物激烈攪拌30分鐘。以NaHCO3(20mL)稀釋混合物，再用DCM(2×10mL)萃取之。合併之有機層用Na2SO4乾燥，再於真空濃縮之。再結晶(DCM/庚烷)及冷凍乾燥(MeCN/H2O)，得到化合物15(0.15g,0.3mmol,75%)。LCMS：calc.for[M+H]+=490.12,fd.490.2。水合物和旋光異構體混合物之1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ9.29-9.17(m,1H),8.90-8.77(m,1H),8.68-7.93(m,2H),7.90-7.77(m, 1H),6.64(s,0.47H),6.47(s,0.47H),6.42(s,0.18H),5.81(s,0.18H),5.27-3.39(m,8H),2.12-1.47(m,6H),1.26-0.91(m,5H)ppm。
實驗例16：N-((S)-2-((3aS，6S，6aS)-6-氯-3-氧代四氫-2H-呋喃並[3,2-b]吡咯-4(5H)-基)-1-環己基-2-氧乙基)-5-(氟吡啶-2-基)噻吩-2-甲醯胺[N-((S)-2-((3aS,6S,6aS)-6-chloro-3-oxotetrahydro-2H-furo[3,2-b]pyrrol-4(5H)-yl)-1-cyclohexyl-2-oxoethyl)-5-(fluoropyridin-3-yl)thiophene-2-carboxamide]
(i)5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)噻吩-2-羧酸甲酯(methyl 5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)thiophene-2-carboxylate,0.500g,1.87mmol)、CS2CO3(1.66g,5.09mmol)、5-溴-3-氟吡啶(0.298g,1.70mmol)和PdCl2(dppf)(0.077g,0.085mmol)之懸浮液用Ar脫氣之。混合物在100℃攪拌16h。混合物用NaHCO3(20mL)飽和水溶液稀釋，再用EtOAc(3×30mL)萃取之。合併之有機層用鹽水(10mL)洗滌並用Na2SO4乾燥，再於真空濃縮之。用FC(EtOAc/庚烷0：1至1：0)純化，得到INT-16A(0.331g,1.33 mmol,78%)白色固體。LCMS：calc.for[M+H]+=238.03,fd.238.2。
(ii)在RT下，加入LiOH．H2O(0.179g,4.19mmol)至INT-16A(0.331g,1.33mmol)之THF(20mL)和水(8mL)之混合溶液中。反應在RT下攪拌16h。反應用1M HCl(10mL)酸化至pH 3-4。混合物用EtOAC(3×20mL)萃取，收集之有機層用鹽水(20mL)清洗，再用Na2SO4乾燥，於真空濃縮之，得到INT-16B(0.263g,1.12mmol,80%)白色固體。LCMS：calc.for[M+H]+=224.01,fd.224.2。
(i)INT-1(0.400g,1.18mmol)、INT-16B(0.263g,1.12mmol)、EDCl(0.271g,1.42mmol)、NEt3(0.447g,4.72mmol,0.657mL)和HOAt(0.032g,0.24mmol)之DMF(8mL)懸浮溶液在RT攪拌16h。用EtOAc(20mL)稀釋混合物，用NaHCO3(20mL)飽和水溶液與鹽水(10mL)清洗之。合併之有機層用Na2SO4乾燥，再於真空濃縮之。用FC(EtOAc/庚烷0：1至1：0)純化，得到INT-16C(0.524g,0.980mmol,83%)。LCMS：calc.for[M+H]+=508.14,fd.508.1。
(iv)加入DMP(0.875g,2.06mmol)於 INT-16C(0.524g,0.980mmol)之DCM(8mL)溶液中。混合物在RT下攪拌16h。加入Na2S2O3(10%,25mL)水溶液，混合物激烈攪拌30分鐘。加入NaHCO3(10mL)飽和水溶液，分離各層。水層以DCM(2×10mL)萃取之。用Na2SO4乾燥合併之有機層，再於真空濃縮之。粗製物溶解在小量之沸騰EtOAc，再冷卻至RT。加入庚烷，直至沉澱物形成，混合物再加熱至沸點，直至形成清澈之溶液。溶液在RT下靜置16h，過濾得到固體。冷凍乾燥(McCN/H2O)後，得到化合物16(0.189g,0.355mmol,34%)。LCMS：calc.for[M+H]+=506.12,fd.506.1。水合物和旋光異構體混合物之1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ9.06-8.76(m,2H),8.72-8.50(m,1H),8.26-8.08(m,1H),8.08-7.94(m,1H),7.87-7.66(m,1H),6.71(s,0.01H),6.44(s,0.01H),6.31(s,0.01H),5.80(s,0.01H),5.12-3.35(m,8H),2.01-1.48(m,6H),1.26-0.90(m,5H)ppm。
實驗例17：N-((S)-2-((3aS，6S，6aS)-6-氯-3-氧代四氫-2H-呋喃並[3,2-b]吡咯-4(5H)-基)-1-環己基-2-氧乙基)-5-(6-氯吡啶-3-基)噻吩-2-甲醯胺[N-((S)-2-((3aS,6S,6aS)-6-chloro-3-oxotetrahydro-2H-furo[3,2-b]pyrrol-4(5H)-yl)-1-cyclohexyl-2-oxoethyl)-5-(6-chloropyridin-3-yl)thiophene-2-carboxamide]
加入LiOH．H2O(0.166g,3.96mmol)至乙基5-(6-氯吡啶-3-基)噻吩-2-羧酸甲酯(ethyl 5-(6-chloropyridin-3-yl)thiophene-2-carboxylate,0.353g,1.32mmol)之THF(15mL)和水(6mL)之溶液中，在室溫攪拌48小時反應。用1M HCl水溶液酸化混合物至pH 3-4範圍，並以EtOAc(2×10mL)萃取，合併之有機層以Na2SO4乾燥，得到INT-17A(0.276g,1.09mmol,83%)。LCMS：calc.for[M+H]+=239.98,fd.240。
(i)NEt3(0.583g,5.76mmol,0.803mL)和T3P(50% w/w於DMF,1.10g,1.73mmol,1.01mL)連續加入至INT-1(0.391g,1.15mmol)and INT-17A(0.276g,1.09mmol)之無水DMF(5mL)溶液中。在RT下攪拌反應混合物16h。用EtOAc稀釋反應混合物，並以NaHCO3(5mL)飽和水溶液洗滌。水層以EtOAc(5mL)萃取。合併之有機層用鹽水(10mL)洗滌並以Na2SO4乾燥，再於真空濃縮之。用FC(EtOAc)純化粗製產物，得到INT-17B(0.400g,0.725mmol,67%)白色固體。LCMS：calc.for[M+H]+=524.11,fd.524.0。
(ii)加入DMP(0.647g,1.53mmol)至INT-17B(0.400g,0.725mmol)之DCM(8mL)溶液中。在RT下攪拌反應混合物16h。加入Na2S2O3(10%,25mL)水溶液，混合物在室溫激烈攪拌30分鐘。加入NaHCO3(10mL)於混合物中，再用DCM(2×10mL)萃取之。合併之有機層用Na2SO4乾燥，再於真空濃縮之。粗製物經由庚烷/EtOAC研製(trituration)純化，過濾得到沉澱物，以戊烷清洗並及冷凍乾燥(MeCN/H2O)，得到化合物17(0.272g,0.495mmol,65%)。LCMS：calc.for[M+H]+=522.09,fd.520.0。水合物和旋光異構體混合物之1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ8.99-8.71(m,2H),8.24-7.95(m,2H),7.76-7.51(m,2H),6.71(s,0.30H),6.44(s,0.16H),6.31(s,0.30H),5.80(s,0.16H),5.09-3.46(m,8H),2.02-1.49(m,6H),1.33-0.78(m,5H)ppm。
實驗例18：N-((S)-2-((3aS，6S，6aS)-6-氯-3-氧代四氫-2H-呋喃並[3,2-b]吡咯-4(5H)-基)-1-環己基-2-氧乙基)-5-(噠嗪-4-基)噻唑-2-甲醯胺[N-((S)-2-((3aS,6S,6aS)-6-chloro-3-oxotetrahydro-2H-furo[3,2-b]pyrrol-4(5H)-yl)-1-cyclohexyl-2-oxoethyl)-5-(pyridazin-4-yl)thiazole-2-carboxamide]
(i)在-78℃加入噻唑-2-羧酸(Thiazole-2-carboxylic acid,1.60g,12.4mmol)至LDA(lithium diisopropylamine,1M於THF/庚烷/乙基苯，26.0mmol,26mL)之無水THF(100mL)溶液中，攪拌30分鐘。加入CBr4(4.52g,13.6mmol)，反應混合物攪拌2h。加入水(30mL)中止反應。混合物回溫至RT，加入NaHCO3(50mL)飽和水溶液稀釋之。用矽藻土墊過濾混合物，並用EtOAC(50mL)萃取之。棄置有機層，水層用1N HCl溶液酸化至pH3-4，用EtOAc(3×30mL)萃取之。用Na2SO4乾燥合併後之有機層，在真空濃縮得到INT-18A(0.420g,2.02mmol,16%)。LCMS：calc.for[M+H]+=207.90,fd 208.0。
(ii)在RT下，於含有催化量之無水DMF(0.05mL)之INT-18A(0.42g,2.02mmol)之無水DCM(10mL)溶液中，加入草醯氯(Oxalyl chloride,0.210mL,2.44mmol)，所得混合物攪拌4h。溶液中加入MeOH(4.00mL,125mmol)，此反應混合物再攪拌2h。用NaHCO3(20mL)飽和水溶液稀釋混合物，再用DCM(3×10mL)萃取之。用水(20mL)和鹽水(2×20mL)清洗合併後之有機層，用Na2SO4乾燥之，再於真空下濃縮。用FC(EtOAc/庚烷0：1→3：7)純化，得到INT-18B(0.230g,1.03mmol,51%)。LCMS：calc.for[M+H]+=221.91,fd 221.9。
(iii)溴-INT-18B(0.230g,1.03mmol)和4-(三丁基錫烷基)噠嗪(3-(tributylstannyl)pyridazine, 0.380g,1.03mmol)、三-呋喃-2基-膦(tri(furan-2-yl)phosphine,0.050g,0.20mmol)和Pd2(dba)3(0.090g,0.10mmol)溶於無水1,4-二噁烷(5mL)溶液，混合物在90℃加熱16h。反應物冷卻至室溫，用NaHCO3(20mL)飽和水溶液稀釋並以EtOAc(3×10mL)萃取之。合併之有機層用Na2SO4乾燥，再於真空濃縮。用FC(EtOAc)純化，得到INT-18C(0.11g,0.49mmol,48%)。LCMS：calc.for[M+H]+=222.03,fd 222.1。
(iv)加入LiOH．H2O(0.03g,0.7mmol)至INT-18C(0.10g,0.47mmol)之THF(5mL)和水(5mL)之混合溶液中。在RT下攪拌2h。加入1M HCl(10mL)酸化混合物，收集沉澱出之INT-18D(0.090g,0.43mmol,92%)白色固體。LCMS：calc.for[M+H]+=208.21,fd 208.2。
(i)NEt3(0.22g,2.21mmol,0.03mL)和T3P(50% w/w於DMF,037g,0.60mmol,0.38mL)加入至INT-1(0.15g,0.43mmol)and INT-18D反應混合物48h。用NaHCO3(10mL)飽和水溶液稀釋反應混合物，並用EtOAc(3×20mL)萃取之。合併之有機層用Na2SO4乾燥，並於真空濃縮之。用FC(EtOAc/庚烷0：1→1：0)純化粗製產物，得到INT-18E(0.15g,0.3mmol,70%)。LCMS：calc. for[M+H]+=492.04,fd.492.2。
(ii)加入DMP(0.26g,0.61mmol)至INT-18E(0.15g,0.30mmol)之DCM(20mL)之溶液中。在RT下攪拌反應混合物16h。加入Na2S2O3(10%,20mL)水溶液，混合物在室溫激烈攪拌30分鐘。加入NaHCO3(20mL)於混合物中，再用DCM(20mL)萃取水層。合併之有機層用Na2SO4乾燥，再於真空濃縮之。再結晶(DCM/庚烷)及冷凍乾燥(MeCN/H2O)得到化合物18(0.080g,0.16mmol,53%)。LCMS：calc.for[M+H]+=490.12,fd.490.2。水合物和旋光異構體混合物之1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ9.91-9.61(m,1H),9.94-9.24(m,1H),8.90-7.94(m,3H),6.65(s,0.38H),6.49(s,0.38H),6.44(s,0.18H),5.84(s,0.18H),5.28-3.46(m,8H),2.12-1.43(m,6H),1.36-0.81(m,5H)ppm。
實驗例19：N-((S)-2-((3aS，6S，6aS)-6-氯-3-氧代四氫-2H-呋喃並[3,2-b]吡咯-4(5H)-基)-1-環己基-2-氧乙基)-5-(噠嗪-4-基)呋喃-2-甲醯胺[N-((S)-2-((3aS,6S,6aS)-6-chloro-3-oxotetrahydro-2H-furo[3,2-b]pyrrol-4(5H)-yl)-1-cyclohexyl-2-oxoethyl)-5-(pyridazin-4-yl)furan-2-carboxamide]
(i)4-(三丁基錫)噠嗪(4-(tributylstannyl)pyridazine,0.800g,2.16mmol)、5-溴呋喃-2-羧酸甲酯(methyl 5-bromofuran-2-carboxylate,0.454g,2.22mmol)之DMF(7mL)溶液以氬脫氣。加入CsF(0.988g,6.50mmol)和CuCl(0.028g,0.28mmol)和四(三苯膦)鈀(0.176g,0.152mmol)，混合物以微波加熱30分鐘(110℃)。混合物以DCM(30mL)稀釋倒入水中(20mL)。水層以DCM(2×30mL)萃取。合併之有機層以鹽水洗滌(30mL)並以Na2SO4乾燥，以矽藻土過濾。濾餅以DCM/EtOAC(1：1,50mL)洗滌，濾液在真空濃縮。粗製物用FC(EtOAc/庚烷1：9至1：10)純化之，得到INT-19A(0.290g，1.42mmol，66%)米色固體。LCMS：calc.for[M+H]+=205.05,fd.205.2。
(ii)加入LiOH．H2O(0.117g,2.79mmol)至INT-19A(0.282g,1.38mmol)之THF(4.5mL)和水(1.5mL)之混合物中，在室溫下攪拌1.5h。混合物用真空濃縮。殘渣用2M HCl(約1.40mL)水溶液酸化至pH 3-4範圍，並用2-丙醇(2.5mL)研製。經由過濾得到之固體以冰冷2-丙醇(2.5mL)和Et2O(2×2.0mL)洗滌並乾燥，得到INT-19B(0.191g,1.00mmol,73%)白色固體。LCMS：calc.for[M+H]+=191.04,fd.191.1。
(i)INT-1(0.334g,0.985mmol)、INT-19B(0.187g,0.983mmol)、EDCl(0.226g,1.18mmol)、NEt3(0.176mL,1.74mmol,0.242mL)和HOAt(0.013g,0.098mmol)之乾DMF(5mL)懸浮液在RT下攪拌至完成。混合物以EtOAc(20mL)稀釋，再倒入NaHCO3飽和水溶液(500mL)中，再用EtOAc(4×20mL)萃取之。用鹽水(20mL)清洗合併之有機層，用Na2SO4乾燥並於真空濃縮之，粗製物經FC(MeOH/DCM 0：1至5：95)得到INT-19C(0.256g,0.539mmol,55%)。LCMS：calc.for[M+H]+=475.17,fd.475.2。
(ii)加入DMP(0.558g,1.32mmol)至INT-19C(0.250g,0.539mmol)之DCM(6mL)溶液中，在RT攪拌16h。Na2S2O3(10%,20mL)水溶液加入至混合物中，激烈攪拌1.5h。加入NaHCO3(15mL)飽和水溶液，用DCM(4×15mL)萃取。用Na2SO4乾燥合併後之有機層，在真空下濃縮濾液。粗製物用庚烷/EtOAc(1：1,8.0mL)研製純化之。利用過濾得到沉澱物，以戊烷(2×3mL)洗滌之。用冷凍乾燥(MeCN/H2O)得到化合物19(0.110g,0.233mmol,44%)綠色固體。LCMS：calc.for[M+H]+=473.15,fd.473.2。水合物和旋光異構體混合物之1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ9.95-9.74(m,1H),9.43-9.24(m,1H),9.10-8.89(m,1H),8.27-8.06(m,1H),7.72-7.55(m,1H),7.51-7.27(m,1H),6.70(s,0.44H),6.47(s,0.28H),6.29(s,0.44H),5.84(s,0.28H),5.11-3.45(m,8H),2.06-1.45(m,6H),1.35-0.82(m,5H)ppm。
實驗例20：N-((S)-2-((3aS，6S，6aS)-6-氯-3-氧代四氫-2H-呋喃並[3,2-b]吡咯-4(5H)-基)-1-環己基-2-氧乙基)-5-(噠嗪-4-基)呋喃-2-甲醯胺[N-((S)-2-((3aS,6S,6aS)-6-chloro-3-oxotetrahydro-2H-furo[3,2-b]pyrrol-4(5H)-yl)-1-cyclohexyl-2-oxoethyl)-5-(pyridazin-3-yl)furan-2-carboxamide]
(i)(5-(乙氧羰基)呋喃-2-基)鋅(II)溴化物((5-(ethoxycarbonyl)furan-2-yl)zinc(II)bromide,6.29mL,0.5M於四氫呋喃，3.14mmol)和3-溴噠嗪(3-bromopyridazine(0.500g,3.14mmol)之THF(10mL)溶液以氬脫氣。加入1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)二氯化物[1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene]palladium(II)dichloride](0.161g,0.220mmol)並將混合物在回流溫度加熱2小時。混合物經過矽藻土過濾後，減壓濃縮其濾液。用逆相層析法純化(C18,MeCN,H2O,HCOOH)得到INT-20A。LCMS：calc.for[M+H]+=219.07,fd.219.2。
(ii)加入LiOH．H2O(0.088g,2.1mmol)至INT-20A之THF(5mL)和水(3mL)之混合物中，在65℃反應2h。混合物用真空濃縮。殘渣用1M HCl水溶液酸化至pH 2-3範圍，加入2-丙醇(10mL)並濾出固體，用乙醚洗滌， 得到INT-20B(0.063g,0.33mmol,11%(經2步驟))白色固體。LCMS：calc.for[M+H]+=191.04,fd.191.2。
(i)INT-1(0.111g,0.326mmol)、INT-20B(0.062g,0.33mmol)、EDCl(0.069g,0.36mmol)、NEt3(0.11mL,0.82mmol,0.082mL)和HOAt(0.004g,0.033mmol)之DMF(10mL)懸浮液在RT下攪拌72h。混合物加入NaHCO3飽和水溶液(20mL)並用EtOAc(4×20mL)萃取之。用水(10mL)和鹽水(2×10mL)清洗合併之有機層，用Na2SO4乾燥並於真空濃縮之，經FC(MeOH/DCM 0：1至5：95)純化得到INT-20C(0.081g,0.17mmol,52%)。LCMS：calc.for[M+H]+=475.17,fd.475.2。
(ii)加入DMP(0.145g,0.341mmol)至INT-20C(0.081g,0.17mmol)之DCM(3mL)溶液中，在RT攪拌3h。加入Na2S2O3(10%,10mL)水溶液至混合物中，激烈攪拌30分鐘。加入NaHCO3(20mL)飽和水溶液，用DCM(2×30mL)萃取水層。用Na2SO4乾燥合併後之有機層，在真空下濃縮濾液。粗製物用EtOAc/庚烷研製純化之，用冷凍乾燥(MeCN/H2O)得到化合物20(0.053g,0.11mmol,66%)白色固體。LCMS：calc.for[M+H]+=473.15,fd.473.1。水合物和旋光異構體混合物之1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ9.31-9.19(m,1H),8.99-8.78(m,1H),8.47-8.30(m,1H), 7.93-7.78(m,1H),7.55-7.34(m,2H),6.72(s,0.43H),6.47(s,0.23H),6.33(s,0.43H),5.85(s,0.23H),5.11-3.45(m,8H),2.04-1.50(m,6H),1.29-0.85(m,5H)ppm。
實驗例21：N-((S)-2-((3aS，6S，6aS)-6-氯-3-氧代四氫-2H-呋喃並[3,2-b]吡咯-4(5H)-基)-1-環己基-2-氧乙基)-2-(噠嗪-4-基)噁唑-5-甲醯胺[N-((S)-2-((3aS,6S,6aS)-6-chloro-3-oxotetrahydro-2H-furo[3,2-b]pyrrol-4(5H)-yl)-1-cyclohexyl-2-oxoethyl)-5-(pyridazin-4-yl)oxazole-5-carboxamide]
(i)2-溴噁唑-5-羧酸乙酯(ethyl 2-bromooxazole-5-carboxylate,0.750g,3.41mmol)、CsF(1.55g,10.2mmol)、4-(三丁基錫)噠嗪(4-(tributylstannyl)pyridazine,1.32g,3.58mmol)溶於DMF(15mL)。加入四(三苯膦)鈀(0)(0.315g,0.273mmol)和氯化亞銅(Cul)(0.085g,0.44mmol)於混合物中，以氬脫氣。混合物在微波爐中加熱(80℃)攪拌30分鐘。混合物以EtOAc(50mL)和氟化鉀(KF,50mL)飽和水溶液稀釋，攪拌16h。將混合物過濾，用EtOAc萃取水層。合併之有機層用NaHCO3飽和水溶液(100mL)、水(2×100mL)及鹽水(100 mL)洗滌。有機層以Na2SO4乾燥，在真空濃縮。用FC(EtOAc/庚烷1：9至1：0)純化之，得到INT-21A(0.349g，1.59mmol，47%)白色固體。LCMS：calc.for[M+H]+=220.6,fd.220.2。
(ii)加入LiOH．H2O(0.267g,6.36mmol)至INT-21A(0.349g,1.59mmol)之THF(10mL)和水(10mL)之懸浮液中，在室溫下攪拌2h。混合物用真空濃縮並用甲苯(2×5mL)和DCM(2×5mL)剝離。殘渣用2M HCl(約1.2mL)水溶液酸化至pH 3-4範圍，加入異丙醇(4mL)。經由過濾得到之固體用異丙醇和Et2O洗滌並乾燥，得到INT-21B(0.304g,1.59mmol,100%)紅棕色固體。LCMS：calc.for[M+H]+=192.03,fd.192.2。
(i)INT-1(0.491g,1.45mmol)、INT-21B(0.304g,0.159mmol)、EDCl(0.365g,1.90mmol)、NEt3(0.513mL,5.06mmol,0.706mL)和HOAt(0.019g,0.15mmol)之DMF(15mL)懸浮液在RT攪拌96h和50℃ 16h。混合物以EtOAc(75mL)和NaHCO3飽和水溶液(75mL)稀釋。水層用EtOAc(2×75mL)萃取之。用NaHCO3飽和水溶液(3×150mL)和鹽水(150mL)清洗合併之有機層，用Na2SO4乾燥並於真空濃縮之，用FC(MeOH/DCM 1：4至1：0)純化得到INT-21C(0.192g,0.403mmol,28%)。LCMS：calc.for [M+H]+=476.16,fd.476.2。
(ii)加入DMP(0.342g,0.807mmol)至INT-21C(0.192g,0.403mmol)之DCM(10mL)溶液中，在RT攪拌16h。Na2S2O3(10%,10mL)水溶液加入至混合物中，激烈攪拌2h。用NaHCO3(20mL)飽和水溶液和DCM(10mL)稀釋混合物。水層用DCM(20mL)萃取。合併之有機層用NaHCO3(25mL)飽和水溶液和鹽水(25mL)萃取。以Na2SO4乾燥並在真空下濃縮濾液。用EtOAc/庚烷再結晶(Recrystallization)並冷凍乾燥(MeCN/H2O)得到化合物21(0.108g,0.228mmol,57%)。LCMS：calc.for[M+H]+=474.15,fd.474.2。水合物和旋光異構體混合物之1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ9.96-9.81(m,1H),9.61-9.42(m,1H),9.24-9.05(m,1H),8.39-8.26(m,1H),8.26-8.10(m,1H),6.66(s,0.36H),6.47(s,0.26H),6.23(s,0.36H),5.84(s,0.26H),5.17-3.46(m,8H),2.04-1.51(m,6H),1.29-0.88(m,5H)ppm。
實驗例22：N-((S)-2-((3aS，6S，6aS)-6-氯-3-氧代四氫-2H-呋喃並[3,2-b]吡咯-4(5H)-基)-1-環己基-2-氧乙基)-4-甲基-2-(吡嗪-2-基)噻唑-5-甲醯胺[N-((S)-2-((3aS,6S,6aS)-6-chloro-3-oxotetrahydro-2H-furo[3,2-b]pyrrol-4(5H)-yl)-1-cyclohexyl-2-oxoethyl)-4-methyl-2-(pyrazin-2-yl)thiazole-5-carboxamide]
(i)2-溴噻唑-5-羧酸乙酯(ethyl 2-bromothiazole-5-carboxylate,0.678g,2.71mmol)、2-(三丁基錫烷基)吡嗪(2-(tributylstannyl)pyrazine,1.00g,2.71mmol)於一微波容器中以DMF(10mL)溶解。混合物以氬脫氣後，加入CsF(1.24g,8.13mmol)和CuCl(0.035g,0.35mmol)和1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)[1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene]dichloro palladium(II)](0.246g,0.271mmol)，將此容器加蓋並以微波於100℃加熱30分鐘。反應混合物以水(100mL)和EtOAc(100mL)稀釋。水層以EtOAc(2×100mL)萃取，有機層以Na2SO4乾燥並以矽藻土過濾，濾餅以EtOAc(100mL)洗滌並在真空下濃縮濾液。用FC(EtOAc/庚烷0：1至1：0)純化之，得到INT-22A(0.502g，1.91mmol，71%)白色固體。LCMS：calc.for[M+H]+=250.06,fd.250.2。
(ii)在RT加入LiOH．H2O(0.166g,3.96mmol)至INT-22A(0.502g,1.91mmol)之THF(20mL)和水(8mL)之混合物中，在室溫下攪拌16h。用1M HCl(10mL)水溶液酸化混合物至pH 3-4範圍，用EtOAc(3×20mL)萃取。收集之有機層用鹽水(20mL)洗滌，用Na2SO4乾燥並在真空濃縮，得到INT-22B(0.363g,1.56mmol,77%)白色固體。 LCMS：calc.for[M+H]+=222.3,fd.222.2。
(i)INT-1(0.557g,1.64mmol)、INT-22B(0.363g,1.64mmol)、EDCl(0.377g,1.93mmol)、NEt3(0.664g,6.56mmol,0.915mL)和HOAt(0.045g,0.33mmol)之DMF(8mL)懸浮液在RT下攪拌16小時。混合物用EtOAc(20mL)稀釋，並以NaHCO3飽和水溶液(20mL)及鹽水(10mL)洗滌。合併之有機層用Na2SO4乾燥，並於真空下濃縮之。用FC(EtOAc/庚烷0：1至1：0)純化得到INT-22C(0.486g，0.912mmol，56%)。LCMS：calc.for[M+H]+=506.16,fd.506.1。
(ii)加入DMP(0.815g,1.92mmol)於INT-22C(0.486g,0.960mmol)之DCM(8mL)溶液中，在RT攪拌16h。Na2S2O3(10%,15mL)水溶液加入至混合物中，激烈攪拌30分鐘。加入NaHCO3(10mL)飽和水溶液分離各層。用DCM(2×10mL)萃取水層。用Na2SO4乾燥合併後之有機層，在真空下濃縮濾液。粗製物溶於適量之沸騰EtOAc中，並冷卻至室溫。加入庚烷直到沉澱物產生，再將混合物加熱至沸騰溫度直到形成澄清溶液。此澄清溶液放置於室溫並靜置16h後，過濾出固體。用冷凍乾燥(MeCN/H2O)得到化合物22(0.300g,0.565mmol,59%)。LCMS：calc.for[M+H]+=504.14,fd.504.2。水合物和旋光異構體混合物之 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ9.43-9.23(m,1H),8.82-8.66(m,2.97H),8.12-8.05(m,0.3H),6.68(s,0.42H),6.46(s,0.27H),6.36(s,0.42H),5.82(s,0.27H),5.13-3.45(m,8H),2.72-2.57(m,3H),2.03-1.49(m,6H),1.33-0.83(m,5H)ppm。
實驗例23：N-((S)-2-((3aS，6S，6aS)-6-氯-3-氧代四氫-2H-呋喃並[3,2-b]吡咯-4(5H)-基)-1-環戊基-2-氧乙基)-2-(吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)噻唑-5-甲醯胺[N-((S)-2-((3aS,6S,6aS)-6-chloro-3-oxotetrahydro-2H-furo[3,2-b]pyrrol-4(5H)-yl)-1-cyclopentyl-2-oxoethyl)-2-(pyridin-3-yl)-4-(trifluoromethyl)thiazole-5-carboxamide
(i)硫代尼古胺(thionicotinamide,0.500g,3.62mmol)之EtOH溶液(10mL)加入2-氯-4,4,4-三氟-3-氧代丁酸乙酯(ethyl 2-chloro-4,4,4-trifluoro-3-oxobutanoate,1.58g,7.24mmol)，此混合物於150℃加熱10分鐘。加入NEt3(1.10g,10.9mmol,1.51mL)且混合物於130℃加熱1分鐘。混合物在真空濃縮並回溶於EtOAc(150mL)。有機相用水(2×50mL)洗滌，用Na2SO4乾燥，並於真空下濃縮之。經由FC(EtOAc/庚烷0：1至1：0)純化得到INT-23A(0.491g，1.54mmol，43%)。LCMS：calc.for[M+H]+=303.3,fd.303.2。
在RT加入LiOH．H2O(0.204g,4.87mmol)至INT-23A(0.491g,1.54mmol)之THF(20mL)和水(8mL)之混合物中，在室溫下攪拌16h。用1M HCl(10mL)水溶液酸化混合物至pH 3-4範圍，用EtOAc(3×20mL)萃取。收集之有機層用鹽水(20mL)洗滌，用Na2SO4乾燥並在真空濃縮，得到INT-23B(0.363g,1.56mmol,77%)白色固體。LCMS：calc.for[M+H]+=275.00,fd.275.2。
(i)INT-1(0.319g,0.941mmol)、INT-23B(0.258g,0.941mmol)、EDCl(0.216g,1.13mmol)、NEt3(0.381g,3.76mmol,0.525mL)和HOAt(0.026g,0.19mmol)之DMF(8mL)懸浮液在RT下攪拌16小時。加入額外之EDCl(0.216g,1.13mmol)和HOAt(0.026g,0.19mmol)在RT下攪拌16小時。混合物用EtOAc(20mL)稀釋，並以NaHCO3飽和水溶液(20mL)及鹽水(10mL)洗滌。合併之有機層用Na2SO4乾燥，並於真空下濃縮之。用FC(EtOAc/庚烷0：1至1：0)純化得到INT-23C(0.245g，0.416mmol，44%)。LCMS：calc.for[M+H]+=559.13,fd.559.2。
(ii)加入DMP(0.372g,0.877mmol)於INT-23C(0.245g,0.416mmol)之DCM(8mL)溶液中，在RT攪拌16h。Na2S2O3(10%,25mL)水溶液加入至混合物中，激烈攪拌30分鐘。加入NaHCO3(10mL)飽和水溶液分離各 層。用DCM(2×10mL)萃取水層。用Na2SO4乾燥合併後之有機層，在真空下濃縮。粗製物溶於適量之熱EtOAc中，並冷卻至室溫。加入庚烷直到沉澱物產生，再將混合物加熱直到形成澄清溶液。此澄清溶液靜置過夜後，過濾出固體。用鹼性製備級HPLC(C18,MeCN(1% 10mM NH4HCO3),10mM NH4HCO3於H2O)純化，冷凍乾燥得到化合物23(0.055g,0.094mmol,21%)。LCMS：calc.for[M+H]+=557.12,fd.557.2。水合物和旋光異構體混合物之1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ9.55-9.29(m,1H),9.24-8.98(m,1H),8.82-8.70(m,1H),8.58-8.32(m,1H),7.68-7.52(m,1H),7.01-5.34(m,0.09H),5.29-3.44(m,8H),1.91-1.48(m,6H),1.29-0.92(m,5H)ppm。
實驗例24：N-((S)-2-((3aS，6S，6aS)-6-氯-3-氧代四氫-2H-呋喃並[3,2-b]吡咯-4(5H)-基)-1-環己基-2-氧乙基)-5-(嘧啶-5-基)噻唑-2-甲醯胺[N-((S)-2-((3aS,6S,6aS)-6-chloro-3-oxotetrahydro-2H-furo[3,2-b]pyrrol-4(5H)-yl)-1-cyclohexyl-2-oxoethyl)-5-(pyrimidin-5-yl)thiazole-2-carboxamide]
(i)噻唑-2-羧酸(2.50g,19.4mmol)溶解在DCM(100mL)中。加入2滴DMF，再加入草醯氯(oxalyl chloride,3.19mL,25.2mmol,2.16mL)。混合物在RT攪拌3 h。用真空去除過量之HCl，再加入鉀2-甲基丙-2-酚鹽(Potassium 2-methylpropan-2-olate,5.65g,50.3mmol)。混合物攪拌直到反應完成。加入水(75mL)分離各層，並用DCM(3×10mL)萃取水層。用Na2SO4乾燥合併後之有機層，在真空濃縮濾液。用FC(EtOAc/庚烷0：1→3：7)純化得到INT-24A(2.00g,10.8mmol,57%)。LCMS：calc.for[M+H]+=186.05,fd.186.1。
(ii)在-78℃，加入INT-24A(0.500g,2.70mmol)至二異丙胺鋰(lithium diisopropylamine,2.97mL,1M,THF溶液，2.97mmol)溶液，混合物再攪拌1h。加入四溴甲烷(Tetrabromomethane,1.16g,3.51mmol)攪拌3h，用NH4Cl(10mL)飽和水溶液中止反應。混合物回溫至室溫。用EtOAc(2×10mL)萃取水層。用Na2SO4乾燥合併後之有機層，在真空濃縮之。用FC(EtOAc/庚烷0：1→1：4)純化得到INT-24B(0.300g,1.14mmol,42%)。LCMS：calc.for[M+H]+=263.96,fd.264.0。
(iii)溴INT-24B(0.300g,1.14mmol)、4-(三丁基錫)噠嗪(4-(tributylstannyl)pyridazine,0.419g,1.14mmol)、三(呋喃-2-基)膦(tri(furan-2-yl)phosphine,0.53g,0.23mmol)及二(亞芐基丙酮)鈀(bis(dibenzylideneacetone)palladium,0.104g,0.114mmol)溶於無水dioxane(5mL)溶液，得到之溶液加熱至90℃，並攪拌16小時。反應混合物冷卻至RT，用NaHCO3(10mL)稀釋，並用EtOAc(3×10mL)萃取之。合併之有機層用Na2SO4乾燥，在真空濃縮之。用 FC(EtOAc/庚烷0：1→1：1)純化，得到INT-24C(0.210g,0.798mmol,70%)。LCMS：calc.for[M+H]+=264.07,fd.264.1。
(iv)在-10℃將TFA(5mL)加入到INT-24C之DCM溶液中(0.210g，0.798mmol)。將反應混合物溫至室溫並攪拌4小時。溶劑在真空中蒸發得到INT-24D(0.240g,0.747mmol,94%)之TFA鹽。LCMS：calc.for[M+H]+=208.1,fd.208.0。
(i)在RT將NEt3(0.377g,3.74mmol,0.519mL)和丙基酸酐(propylphosphonic anhydride,50% w/w於DMF,0.666g,1.05mmol,0.641mL)加入INT-1(0.253g,0.747mmol)與INT-24D(0.240g,0.747mmol)之TFA鹽之乾DMF(50mL)中，在RT攪拌16小時。混合物用NaHCO3飽和水溶液(10mL)稀釋並用EtOAc(3×20mL)洗滌。合併之有機層用Na2SO4乾燥，並於真空濃縮。用FC(DCM/MeOH 99：1至96：4)純化，得到INT-24E(0.170g，0.346mmol，46%)。LCMS：calc.for[M+H]+=492.14,fd.492.1。
(ii)加入DMP(0.352g,0.829mmol)於INT-24E(0.170g,0.346mmol)之DCM(20mL)溶液中，在RT攪拌16h。Na2S2O3(10%,20mL)水溶液加入至混合物中， 激烈攪拌30分鐘。加入NaHCO3(10mL)飽和水溶液。用DCM(3×20mL)萃取水層。用Na2SO4乾燥合併後之有機層，在真空下濃縮。用再結晶(DCM/heptane)和冷凍乾燥(MeCN/H2O)得到白色固體之化合物24(0.130g,0.265mmol,77%)。LCMS：calc.for[M+H]+=490.12,fd.490.2。水合物和旋光異構體混合物之1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ9.31-9.18(m,3H),8.76-7.91(m,2H),6.66(s,0.41H),6.49(s,0.41H),6.45(s,0.16H),5.84(s,0.16H),5.23-3.41(m,8H),2.04-1.52(m,6H),1.31-0.89(m,5H)ppm。
實驗例25：N-((S)-2-((3aS，6S，6aS)-6-氯-3-氧代四氫-2H-呋喃並[3,2-b]吡咯-4(5H)-基)-1-環己基-2-氧乙基)-5-(吡嗪-2-基)呋喃-2-甲醯胺[N-((S)-2-((3aS,6S,6aS)-6-chloro-3-oxotetrahydro-2H-furo[3,2-b]pyrrol-4(5H)-yl)-1-cyclohexyl-2-oxoethyl)-5-(pyridazin-2-yl)furan-2-carboxamide]
2-(三丁基錫)吡嗪(4-(tributylstannyl)pyrazine,0.470g,1.27mmol)、5-溴呋喃-2-羧酸甲酯(methyl 5-bromofuran-2-carboxylate,0.266g,1.30mmol)之DMF(7mL)溶液以氮氣脫氣。加入CsF(0.580 g,3.82mmol)和CuCl(0.016g,0.17mmol)和1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)二氯化物[1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene]palladium(II)dichloride](0.104g,0.127mmol)，混合物以微波110℃加熱30分鐘。混合物以DCM(15mL)稀釋並倒入水中(15mL)。水層以DCM(2×30mL)萃取。合併之有機層以鹽水(20mL)洗滌並以Na2SO4乾燥，以矽藻土過濾。濾餅以DCM(45mL)洗滌，濾液在真空濃縮。粗製物用FC(EtOAc/庚烷5：95至4：6)純化之，得到INT-25A(0.150g，0.455mmol，36%)粉紅色固體。LCMS：calc.for[M+H]+=205.05,fd.205.2。
(ii)加入LiOH．H2O(0.147g,0.446mmol)至INT-25A(0.049g,1.2mmol)之THF(3.0mL)和水(1.0mL)之溶液中，在室溫下攪拌2h。混合物用真空濃縮。殘渣用2M HCl(約1.20mL)水溶液酸化至pH 3-4範圍，並用2-丙醇(1.5mL)研製。經由過濾得到之固體以冰冷2-丙醇(2×2.0mL)和Et2O(2×3.0mL)洗滌並乾燥，得到INT-25B(0.088g,0.43mmol,95%)黃色固體。LCMS：calc.for[M+H]+=191.04,fd.191.1。
(i)INT-1(0.155g,0.458mmol)、INT-25B(0.087g,0.46mmol)、EDCl(0.105g,0.549mmol)、NEt3 (0.185mL,1.83mmol,0.254mL)和HOAt(0.006g,0.05mmol)之無水DMF(5mL)懸浮液在RT下攪拌72h。混合物以EtOAc(20mL)稀釋，再倒入NaHCO3飽和水溶液(25mL)中，再用EtOAc(4×10mL)萃取之。用鹽水(25mL)清洗合併之有機層，用Na2SO4乾燥並於真空濃縮之，粗製物經FC(MeOH/DCM 0：1至6：94)得到INT-25C(0.094g,0.20mmol,43%)白色固體。LCMS：calc.for[M+H]+=475.17,fd.475.2。
(ii)加入DMP(0.208g,0.490mmol)至INT-25C(0.093g,0.196mmol)之DCM(3mL)溶液中，在RT攪拌16h。Na2S2O3(10%,10mL)水溶液加入至混合物中，激烈攪拌1.5h。加入NaHCO3(15mL)飽和水溶液，並用DCM(4×10mL)萃取。用Na2SO4乾燥合併後之有機層，在真空濃縮濾液。粗製物用庚烷/EtOAc(1：1,4.0mL)研製純化之。利用過濾得到沉澱物，以戊烷(2×2.0mL)洗滌之。用冷凍乾燥(McCN/H2O)得到化合物25(0.049g,0.101mmol,52%)白色固體。LCMS：calc.for[M+H]+=473.15,fd.473.2。水合物和旋光異構體混合物之1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ。9.52-9.29(m,1H),8.97-8.79(m,1H),8.79-8.58(m,2H),7.53-7.25(m,2H),6.72(s,0.42H),6.47(s,0.24H),6.33(s,0.42H),5.85(s,0.24H),5.19-3.42(m,8H),2.11-1.43(m,6H),1.36-0.79(m,5H)ppm。
實驗例26：N-((S)-2-((3aS，6S，6aS)-6-氯-3-氧代四氫-2H- 呋喃並[3,2-b]吡咯-4(5H)-基)-1-環己基-2-氧乙基)-5-(嘧啶-4-基)噻唑-2-甲醯胺[N-((S)-2-((3aS,6S,6aS)-6-chloro-3-oxotetrahydro-2H-furo[3,2-b]pyrrol-4(5H)-yl)-1-cyclohexyl-2-oxoethyl)-5-(pyrimidin-4-yl)thiazole-2-carboxamide](26)
(i)在-78℃，加入噻唑INT-24A(1.15g,6.21mmol)至二異丙胺鋰(lithium diisopropylamine,6.83mL,1M,THF溶液，6.83mmol)之無水四氫呋喃(15mL)溶液，混合物再攪拌30分鐘。加入N-甲氧基-N-甲基乙酰胺(N-Methoxy-N-methylacetamide,0.96g,9.3mmol)攪拌3h，用NH4Cl(10mL)飽和水溶液中止反應。混合物回溫至室溫。用EtOAc(2×10mL)萃取水層。用Na2SO4乾燥合併後之有機層，在真空濃縮之。用FC(EtOAc/庚烷0：1→1：4)純化得到INT-26A(0.40g,1.8mmol,28%)。LCMS：calc.for[M+H]+=228.06,fd.228.1。
(ii)噻唑INT-26A(0.500g,2.20mmol)溶於1,1-二甲氧基-N，N-二甲基甲胺(1,1-dimethoxy-N,N-dimethylmethanamine,5.24g,44.0mmol,6.55mL)，並將混合物升溫至70℃並攪拌2h。混合物回溫至RT，溶劑蒸發得到INT-26B(0.70g,0.747mmol,94%)。LCMS：calc.for[M+H]+=283.10,fd.238.2。
(iii)噻唑INT-26B(0.70g)加入醋酸甲脒(formimidamide acetate,1.29g,12.4mmol)於無水DMF(10mL)溶液中，並加熱至95℃攪拌5h反應。反應物冷卻至RT並用NaHCO3(10mL)飽和水溶液稀釋，用EtOAc(3×20mL)萃取。用Na2SO4乾燥合併後之有機層，在真空濃縮之。用FC(DCM)純化得到INT-26C(0.300g,1.13mmol,46%(經2步驟))。LCMS：calc.for[M+H]+=264.07,fd.264.1。
(iv)在-10℃將TFA(5mL)加入到INT-26C(0.30g，1.13mmol)之DCM溶液中。將反應混合物溫至室溫並攪拌3小時。溶劑在真空中蒸發得到INT-26D(0.360g,1.12mmol,98%)之TFA鹽。LCMS：calc.for[M+H]+=208.01,fd.208.0。
(i)在RT將NEt3(0.570g,5.60mmol,0.780mL)和丙基酸酐(propylphosphonic anhydride,50% w/w於DMF,1.00g,1.57mmol,0.96mL)加入INT-1(0.380g,1.12mmol)與INT-26D(0.360g,1.12mmol)之TFA鹽之無水DMF(10mL)中，在RT攪拌16小時。混合物用NaHCO3飽和水溶液(10mL)稀釋並用EtOAc(3×20mL)洗滌。合併之有機層用Na2SO4乾燥，並於真空濃縮。用FC(DCM/MeOH 99：1至96：4)純化，得到INT-26E(0.17g，0.34mmol，31%)。LCMS： calc.for[M+H]+=492.14,fd.492.2。
(ii)加入DMP(0.36g,0.86mmol)於INT-26E(0.17g,0.34mmol)之DCM(20mL)溶液中，在RT攪拌16h。Na2S2O3(10%,20mL)水溶液加入至混合物中，激烈攪拌30分鐘。加入NaHCO3(20mL)飽和水溶液稀釋混合物。用DCM(3×20mL)萃取水層。用Na2SO4乾燥合併後之有機層，在真空下濃縮。用FC(EtOAc(1% Et3N)/heptanes 1：1至1：0)和鹼性製備級HPLC(C18,MeCN(1% 10mM NH4HCO3),10mM NH4HCO3於水中)純化和冷凍乾燥(MeCN/H2O)得到化合物26(0.12g,0.24mmol,71%)白色固體。LCMS：calc.for[M+H]+=490.12,fd.490.1。水合物和旋光異構體混合物之1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ9.26-9.20(m,1H),8.99-8.91(m,2H),8.81-7.73(m,2H),6.66(s,0.51H),6.50(s,0.51H),6.49(s,0.17H),5.84(s,0.17H),5.28-3.42(m,8H),2.07-1.49(m,6H),1.33-0.71(m,5H)ppm。
實驗例27：N-((S)-2-((3aS，6S，6aS)-6-氯-3-氧代四氫-2H-呋喃並[3,2-b]吡咯-4(5H)-基)-1-環己基-2-氧乙基)-5-(嘧啶-4-基)呋喃-2-甲醯胺[N-((S)-2-((3aS,6S,6aS)-6-chloro-3-oxotetrahydro-2H-furo[3,2-b]pyrrol-4(5H)-yl)-1-cyclohexyl-2-oxoethyl)-5-(pyrimidin-4-yl)furan-2-carboxamide]
(i)三氟化硼乙醚(Boron trifluoride diethyl etherate,2.61mL,20.6mmol)加入到甲基呋喃-2-羧酸甲酯(methyl furan-2-carboxylate,1.701mL,15.86mmol)和乙酸酐(acetic anhydride,10mL,106mmol)之混合物中。混合物加熱至70℃共2h。用水(100mL)稀釋並用EtOAc(3×50mL)萃取。用鹽水(50mL)清洗合併之有機層，並以Na2SO4乾燥，以減壓濃縮之。用FC(EtOAc/庚烷，1：9至8：2)純化得到INT-27A(0.550g,3.27mmol,21%)。LCMS：calc.for[M+H]+=169.04,fd.169.2。
(ii)丙酮INT-27A(0.550g,3.27mL)之DMF二甲縮醛(DMF dimethyl acetal,10mL,74.7mmol)加熱至回流溫度並攪拌2h。混合物經由減壓濃縮，用Et2O冷凍乾燥得到INT-27B(0.580g,2.60mmol,79%)暗紅色固體。LCMS：calc.for[M+H]+=224.08,fd.224.1。
(iii)(E)-甲基-5-(3-(二甲基氨基)丙烯酰基)呋喃-2-羧酸甲酯之INT-27B((E)-methyl 5-(3-(dimethylamino)acryloyl)furan-2-carboxylate INT-27B,0.580g,2.60mmol)、醋酸甲脒(formamidine acetate,0.406g,3.90mmol)及K2CO3(0.539g,3.90mmol)之DMF(20mL)懸浮液加熱至120℃共20h。混合物用EtOAc(100mL)稀釋並用水(50mL)和鹽水(2×50mL)清洗，用Na2SO4乾燥合併之 有機層，在減壓環境濃縮之。用FC(EtOAc/庚烷，1：9至1：0)純化得到INT-27C(0.164g,0.803mmol,31%)黃色固體。LCMS：calc.for[M+H]+=205.5,fd.205.1。
(iv)加入LiOH．H2O(0.078g,1.9mmol)至INT-27C(0.146g,0.803mmol)之THF(8mL)和水(4mL)之溶液中，在室溫下攪拌1h。混合物用1M HCl水溶液酸化至pH 3-4範圍。加入2-丙醇(10mL)，過濾去固體並用Et2O洗滌得到INT-27D(0.110g,0.578mmol,72%)淡黃色固體。LCMS：calc.for[M+H]+=191.04,fd.191.2。
(i)INT-1(0.200g,0.590mmol)、INT-27D(0.110g,0.578mmol)、EDCl(0.122g,0.636mmol)、NEt3(0.242mL,1.74mmol)和HOAt(0.008g,0.06mmol)之無水DMF(10mL)懸浮液在50℃攪拌48h。加入NaHCO3飽和水溶液(20mL)中，再用EtOAc(2×10mL)萃取之。用水(10mL)和鹽水(2×10mL)清洗合併之有機層，用Na2SO4乾燥並於真空濃縮之。用FC(EtOAc)純化得到INT-27E(0.133g,0.280mmol,48%)白色固體。LCMS：calc.for[M+H]+=475.17,fd.475.2。
(ii)加入DMP(0.238g,0.560mmol)於INT-27E(0.133g,0.280mmol)之DCM(10mL)溶液中，在 RT攪拌1.5h。Na2S2O3(10%,5mL)水溶液加入至混合物中，激烈攪拌30分鐘。加入NaHCO3(20mL)飽和水溶液。用DCM(3×20mL)萃取水層。用Na2SO4乾燥合併之有機層，在真空下濃縮。用鹼性製備級HPLC(C18,MeCN(1% 10mM NH4HCO3),10mM NH4HCO3於水中)純化和冷凍乾燥得到化合物27(0.100g,0.211mmol,76%)白色固體。LCMS：calc.for[M+H]+=473.15,fd.473.2。水合物和旋光異構體混合物之1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ9.11(m,1H),9.00-8.81(m,2H),8.27-7.93(m,1H),7.60-7.29(m,2H),6.71(s,0.35H),6.48(s,0.23H),6.32(s,0.35H),5.86(s,0.23H),5.18-3.43(m,8H),2.07-1.46(m,6H),1.32-0.83(m,5H)ppm.
實驗例28：N-((S)-2-((3aS，6S，6aS)-6-氯-3-氧代四氫-2H-呋喃並[3,2-b]吡咯-4(5H)-基)-1-環己基-2-氧乙基)-5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-甲醯胺[N-((S)-2-((3aS,6S,6aS)-6-chloro-3-oxotetrahydro-2H-furo[3,2-b]pyrrol-4(5H)-yl)-1-cyclohexyl-2-oxoethyl)-5-(pyridin-4-yl)-1,3,4-thiadizole-2-carboxamide]
(i)異煙酸甲酯(methyl isonicotinate,1.00mL,8.47mmol)和水合肼(hydrazine hydrate,1.23mL,25.4mmol)之乙醇(10mL)溶液在RT攪拌16h。用甲苯和DCM進 行濃縮及隨後之共蒸發得到INT-28A(1.00g,7.31mmol,86%)。LCMS：calc.for[M+H]+=138.07,fd.138.1。
(ii)在0℃於INT-28A(1.00g,7.31mmol)之DCM(10mL)溶液滴加2-氯-2-氧代乙酸乙酯(ethyl 2-chloro-2-oxoacetate,0.978mL,8.75mmol)，混合物在RT攪拌16小時。加入水並用DCM(3×10mL)萃取混合物。用Na2SO4乾燥有機層並濃縮之，得到INT-28B之濃稠橘色油狀物，供下一步驟使用。
(iii)INT-28A(0.438g,1.85mmol)之無水甲苯(5mL)溶液加入Lawesson's試劑(0.747g,1.85mmol)，混合物於110℃加熱1h。冷卻至RT後，加入水並用DCM(3×10mL)洗滌。用Na2SO4乾燥合併之有機層並濃縮之用FC(EtOAc/庚烷，0：1至1：0)純化，得到INT-28C(0.447g,1.90mmol,31%(經由2步驟))。LCMS：calc.for[M+H]+=236.05,fd.236.1。
(iv)加入LiOH．H2O(0.368g,8.77mmol)至INT-28C(0.447g,1.90mmol)之THF(5mL)和水(5mL)之懸浮液中，在RT攪拌3h。混合物在真空濃縮。用1M HCl(約8.8mL)水溶液酸化至pH 3-4範圍。過濾去固體並用水洗滌，在真空乾燥得到INT-28D(0.356g,1.72mmol,90%)。LCMS：calc.for[M+H]+=208.02,fd.208.0。
(i)INT-1(0.300g,0.884mmol)、INT-28D(0.183g,0.884mmol)、EDCl(0.203g,1.06mmol)、NEt3(0.430mL,3.09mmol)和HOAt(0.012g,0.088mmol)之DMF(4mL)懸浮液在RT攪拌16h。混合物用水稀釋並用DCM(2×8mL)萃取之。用鹽水清洗合併之有機層，用Na2SO4乾燥並於真空濃縮之。用FC(EtOAc/庚烷，0：1至1：0，二氧化矽12g)純化得到INT-28E(0.250g,0.508mmol,58%)。LCMS：calc.for[M+H]+=492.15,fd.492.1。
(ii)加入DMP(0.431g,1.02mmol)於INT-28E(0.250g,0.508mmol)之DCM(6mL)溶液中，在RT攪拌1.5h。Na2S2O3(10%,10mL)水溶液加入至混合物中，激烈攪拌30分鐘。用DCM(3×10mL)萃取水層。用Na2SO4乾燥合併之有機層，在真空濃縮。用FC(1% Et3N於EtOAc/1% Et3N於庚烷，0：1至1：0，二氧化矽12g)純化，冷凍乾燥(H2O/MeCN)得到化合物28(0.234g,0.478mmol,94%)白色固體。LCMS：calc.for[M+H]+=490.13,fd.490.1。水合物和旋光異構體混合物之1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ9.43-9.04(m,0.5H),8.90-8.73(m,2H),8.54-8.19(m,0.5H),8.08-7.95(m,2H),6.64(s,0.25H),6.48(s,0.25H),6.45(s,0.12H),5.84(s,0.12H),5.26-3.39(m,8H),2.04-1.48(m,6H),1.34-0.76(m,5H)ppm。
實驗例29：N-((S)-2-((3aS，6S，6aS)-6-氯-3-氧代四氫-2H-呋喃並[3,2-b]吡咯-4(5H)-基)-1-環己基-2-氧乙基)-5-(2-甲 基嘧啶-4-基)噻吩-2-甲醯胺[N-((S)-2-((3aS,6S,6aS)-6-chloro-3-oxotetrahydro-2H-furo[3,2-b]pyrrol-4(5H)-yl)-1-cyclohexyl-2-oxoethyl)-5-(2-methylpyrimidin-4-yl)thiophene-2-carboxamide]
(i)5-乙酰基-2-羧酸(5-acetylthiophene-2-carboxylic acid,1.00g,5.88mmol)之DMF二甲縮醛(5.00mL,37.3mmol,4.45g)溶液加熱至回流溫度16h。混合物於減壓環境濃縮，用乙醚研製得到INT-29A黃色固體。LCMS：calc.for[M+H]+=240.06,fd.240.2。
(ii)(E)-甲基-5-(3-(二甲基氨基)丙烯酰基)噻吩-2-羧酸甲酯之INT-29A((E)-methyl 5-(3-(dimethylamino)acryloyl)thiophene-2-carboxylate INT-29A)、鹽酸乙脒(acetamidine hydrochloride,1.11g,11.7mmol)及K2CO3(1.94g,14.1mmol)之DMF(40mL)懸浮液加熱至120℃共2h。混合物用EtOAc(200mL)稀釋並用水(100mL)和鹽水(2×75mL)清洗，用Na2SO4乾燥合併之有機層，在減壓環境濃縮之。用FC(EtOAc/庚烷，1：9至1：0)純化得到INT-29B(0.838g,3.58mmol,64%(經二步驟))白色固體。LCMS：calc.for[M+H]+=235.05,fd.235.0。
(iii)加入LiOH．H2O(0.320g,7.63mmol)至INT-29B(0.838g,3.58mmol)之THF(15mL)和水(15mL) 之溶液中，在RT攪拌1.5h。混合物用1M HCl水溶液酸化至pH 2範圍。加入2-丙醇(10mL)，過濾去固體並用Et2O洗滌得到INT-29C(0.677g,3.07mmol,86%)固體。LCMS：calc.for[M+H]+=221.03,fd.221.0。
(i)INT-1(0.300g,0.884mmol)、INT-29C(0.214g,0.973mmol)、EDCl(0.186g,0.973mmol)、NEt3(0.370mL,2.65mmol)和HOAt(0.012g,0.088mmol)之DMF(10mL)懸浮液在RT攪拌72h。混合物加入NaHCO3飽和水溶液並用EtOAc(2×30mL)萃取之。用水(15mL)和鹽水(2×15mL)清洗合併之有機層，用Na2SO4乾燥並於真空濃縮之。用FC(EtOAc/庚烷，1：9至1：0)純化得到INT-29D(0.250g,0.508mmol,58%)。LCMS：calc.for[M+H]+=505.16,fd.505.2。
(ii)加入DMP(0.554g,1.31mmol)於INT-29D(0.330g,0.653mmol)之DCM(10mL)溶液中，在RT攪拌16h。Na2S2O3(10%,15mL)水溶液加入至混合物中，激烈攪拌30分鐘。加入NaHCO3(20mL)和DCM(2×30mL)。用相分離過濾器(phase separation filter)分離各層。在真空濃縮有機層。用酸性製備級HPLC(C18,McCN(0.1% HCOOC),H2O(0.1% HCOOC))純化，冷凍乾燥得到化合物 29(0.171g,0.340mmol,52%)白色固體。LCMS：calc.for[M+H]+=503.14,fd.503.2。水合物和旋光異構體混合物之1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ9.03-8.82(m,1H),8.78-8.69(m,1H),8.17-8.05(m,1H),8.05-7.99(m,1H),7.89-7.79(m,1H),6.75(s,0.46H),6.47(s,0.27H),6.32(s,0.46H),5.84(s,0.27H),4.94-3.46(m,8H),2.63(s,1.5H),2.62(s,1.5H),2.04-1.49(m,6H),1.29-0.82(m,5H)ppm。
以下化合物製備作為比較例：
比較例C1：N-((S)-2-((3aS，6S，6aS)-6-氯-3-氧代四氫-2H-呋喃並[3,2-b]吡咯-4(5H)-基)-1-環戊基-2-氧乙基)-3-(1氫吡唑-4-基)苯甲醯胺[N-((S)-2-((3aS,6S,6aS)-6-chloro-3-oxotetrahydro-2H-furo[3,2-b]pyrrol-4(5H)-yl)-1-cyclopentyl-2-oxoethyl)-3-(1H-pyrazol-4-yl)benzamide]
其係為WO 2009/112839實驗例7之化合物。
二芳基酸A(Biaryl acids A)
一般來說，二芳基酸可由硼酸(boronic acids)或錫酸鹽(stannates)和(雜)芳族鹵化物((hetero)aromatic halides)交聯而得(合成方案1)。
合成5-(2-甲基嘧啶-5-基)噻唑-2-羧酸三氟乙酸鹽(5-(2-methylpyrimidin-5-yl)thiazole-2-carboxylic acid trifluoroacetate)(A1)
合成噻唑-2-羧酸叔丁酯(tert-butyl thiazole-2-carboxylate)
噻唑-2-羧酸(5.00g,38.7mmol)溶解在DCM(500mL)中。加入DMF(0.1mL)，再加入草醯氯(oxalyl chloride,4.98mL,58.1mmol)。混合物在RT下攪拌5h。加入鉀2-甲基丙-2-酚鹽(Potassium 2-methylpropan-2-olate,5.65g,50.3mmol)。混合物在RT下攪拌1h。加入水(200mL)和NH4Cl(200mL)飽和水溶液，分離各層。用DCM(3×200mL)萃取水層。用Na2SO4乾燥合併後之有機層，在減壓下濃縮。殘渣溶解在Et2O中，再用矽藻土過濾。解壓下濃縮濾液。再用FC(EtOAc/庚烷0：1→3：7)純化得到噻唑-2-羧酸叔丁酯(tert-butyl thiazole-2-carboxylate,4.80g,25.9mmol,67%)。LCMS：calc.for[M+H]+=186.05,fd.186.1。
合成5-溴噻唑基-2-羧酸叔丁酯(tert-butyl 5-bromothiazole-2-carboxylate)
在-100℃加入噻唑-2-羧酸叔丁酯(0.500g,2.70mmol)至鋰雙(三甲矽基)酰胺(lithium bis(trimethyl-silyl)amide,2.97mL,1M in THF,2.97mmol)之乙醚溶液中，攪拌15分鐘。在-100℃加入CBr4(0.985g,2.97mmol)，混合物於此溫度攪拌10分鐘，接著回溫至RT。反應物以NH4Cl(20mL)飽和水溶液中止反應，分離各層。用乙醚(3×200mL)萃取水層，用Na2SO4乾燥合併之有機層，並於減壓下濃縮。用FC(EtOAc/庚烷0：1→3：7)純化得到5-溴噻唑基-2-羧酸叔丁酯(0.580g,2.20mmol,81%)。LCMS：calc.for[M+H]+=263.69,fd.264.1。
合成5-(2-甲基嘧啶-5-基)噻唑-2-羧酸叔丁酯 [tert-butyl5-(2-methylpyrimidin-5-yl)thiazole-2-carboxylat]
5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)嘧啶((4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrimidine,0.156g,0.708mmol)、5-溴噻唑基-2-羧酸叔丁酯(0.170g,0.644mmol)及Na2CO3(0.205g,1.93mmol)之二噁烷(dioxane,10mL)及水(3mL)溶液用氬脫氣。混合物加入四(三苯膦)鈀(Tetrakis(triphenylphosphine)palladium,0.037g,0.032mmol)並於90℃加熱1h。混合物倒入NH4Cl(30mL)飽和水溶液中，用EtOAc(2×20mL)萃取。合併之有機層用水(20mL)和鹽水(10mL)洗滌，Na2SO4乾燥並於減壓下濃縮。以FC(EtOAc/庚烷1：9至1：0)純化得到5-(2-甲基嘧啶-5-基)噻唑-2-羧酸叔丁酯(0.156g,0.562mmol, 87%)白色固體。LCMS：calc.for[M+H]+=278.09,fd.278.2。
合成5-(2-甲基嘧啶-5-基)噻唑-2-羧酸三氟乙酸(A1)[5-(2-methylpyrimidin-5-yl)thiazole-2-carboxylic acid trifluoroacetate]
5-(2-甲基嘧啶-5-基)噻唑-2-羧酸叔丁酯(0.156g,0.562mmol)之DCM(3mL)溶液冷卻至-15℃，再緩慢加入TFA(3mL)。加完後，混合物回溫至RT，攪拌4h。減壓下濃縮混合物，與DCM一起蒸發，得到5-(2-甲基嘧啶-5-基)噻唑-2-羧酸三氟乙酸之TFA鹽。LCMS：calc.for[M+H]+=222.03,fd.222.0。
下述之二芳基化合物之合成方法如同前述A1合成方法：
合成5-(2-甲基嘧啶-5-基)噻吩-2-羧酸三氟乙酸鹽(5-(2-methylpyrimidin-5-yl)thiophene-2-carboxylic acid trifluoroacetate)(A8)
合成噻唑-2-羧酸叔丁酯(tert-butyl thiazole-2-carboxylate)
2-甲基嘧啶-5-硼酸頻哪醇酯(2-Methylpyrimidine-5-boronic acid pinacol ester,0.920g,4.18mmol)、5-溴噻吩-2-羧酸乙酯(ethyl 5-bromothiophene-2-carboxylate,0.568mL,3.80mmol)和Na2CO3(1.21g,11.4mmol)與DME(30mL)和水(7.5mL)混合，再用Ar脫氣。然後加入PdCl2(dppf)(0.133g,0.190mmol)，混合物在100℃攪拌1h。加入水(20mL)，用EtOAc(3×20mL)萃取混合物。用鹽水(10mL)清洗合併之有機層，用Na2SO4乾燥，再於真空下濃縮之。用FC(EtOAc/庚烷0：1→1：0)純化，得到5-(2-甲基嘧啶-5-基)噻吩-2-羧酸乙酯 (ethyl 5-(2-methylpyrimidin-5-yl)thiophene-2-carboxylate,0.740g,2.98mmol,78%)。LCMS：calc.for[M+H]+=249.07,fd.249.1。
合成5-(2-甲基嘧啶-5-基)噻吩-2-羧酸(A8)[5-(2-methylpyrimidin-5-yl)thiophene-2-carboxylic acid]
在RT下，加入LiOH．H2O(0.500g,11.9mmol)至5-(2-甲基嘧啶-5-基)噻吩-2-羧酸乙酯(0.740g,2.98mmol)之THF(7.5mL)和水(7.5mL)之混合物中。在RT攪拌混合物3h。用1M HCl(11.9mL)水溶液酸化。過濾固體，用i-PrOH(5mL)清洗，於真空乾燥，得到5-(2-甲基嘧啶-5-基)噻吩-2-羧酸(A8,0.625g,2.84mmol,95%)白色固體。LCMS：calc.for[M+H]+=221.04,fd.221.1。
下述之二芳基化合物之合成方法如同前述A8合成方法：
合成5-(5-氰吡啶-3-基)噻吩-2-羧酸[5-(5-cyanopyridin-3-yl)thiophene-2-carboxylic acid](A11)
5-氰吡啶-3-硼酸頻哪醇酯(5-cyanopyridin-3-boronic acid pinacol ester,0.720g,3.13mmol)、5-溴噻吩-2-羧酸乙酯(ethyl 5-bromothiophene-2-carboxylate,0.589mL,2.84mmol)和Na2CO3(0.905g,8.53mmol)與DME(30mL)和水(7.5mL)混合，再用Ar脫氣。然後加入PdCl2(dppf)(0.100g,0.142mmol)，混合物在100℃攪拌2h。回溫至RT，加入水(30mL)回溶產物並用矽藻土過濾混合物已移除不溶之鈀。母液(mother liquor)用1N HCl水溶液酸化至pH 1.9-2.0範圍。將固體濾出並用水洗滌(3×20mL)。固體懸浮於水中並冷度乾燥得到5-(5-氰吡啶-3-基)噻吩-2-羧酸(A11,0.374 g,1.62mmol,57%)米白色固體。LCMS：calc.for[M+H]+=252.05,fd.252.1。
合成5-(5-吡啶-3-基)噻唑-2-羧酸[5-(5-pyridin-3-yl)thiazole-2-carboxylic acid](A17)
合成5-溴噻唑-2-羧酸[5-bromothiazole-2-carboxylic acid]
在-78℃加入噻唑-2-羧酸(Thiazole-2-carboxylic acid,1.60g,12.4mmol)至LDA(lithium diisopropylamine,1M於THF/庚烷/乙基苯，26.0mmol,26mL)之無水THF(100mL)溶液中，攪拌30分鐘。加入CBr4(4.52g,13.6mmol)，反應混合物攪拌2h。加入水(30mL)中止反應。混合物回溫至RT，加入NaHCO3(50mL)飽和水溶液稀釋之。用矽藻土墊過濾混合物，並用EtOAC(50mL)萃取之。棄置有機層，水層用1M HCl溶液酸化至呈酸性，用EtOAc(3×30mL)萃取之。用Na2SO4乾燥合併之有機層，在真空濃縮得到5-溴噻唑-2-羧酸(0.420g,2.02mmol,16%)。LCMS：calc.for[M+H]+=207.90,fd.208.0。
合成5-溴噻唑-2-羧酸甲酯[methyl 5-bromothiazole-2-carboxylate]
在RT將草醯氯(Oxalyl chloride,0.210mL, 2.44mmol)加入含有催化量之無水DMF(0.05mL)之5-溴噻唑-2-羧酸(0.42g,2.02mmol)之無水DCM(10mL)溶液中，所得混合物攪拌4h。溶液中加入MeOH(4.00mL,125mmol)，此反應混合物再攪拌2h。用NaHCO3(20mL)飽和水溶液稀釋混合物，再用DCM(3×10mL)萃取之。用水(20mL)和鹽水(2×20mL)清洗合併之有機層，用Na2SO4乾燥，再於真空濃縮之。用FC(EtOAc/庚烷0：1→3：7)純化，得到5-溴噻唑-2-羧酸甲酯(0.230g,1.03mmol,51%)。LCMS：calc.for[M+H]+=221.91,fd.221.9。
合成5-(吡啶-3-基)噻唑-2-羧酸甲酯[methyl 5-(pyridin-3-yl)thiazole-2-carboxylate]
5-溴噻唑-2-羧酸甲酯(0.340g,1.53mmol)及3-(三丁基錫)吡啶(3-(tributylstannyl)pyridine,0.564g,1.53mmol)之二噁烷(7mL)溶液，用Ar脫氣。加入三-2-呋喃基膦(Tri-2-furylphosphine,0.071g,0.306mmol)和Pd2(dba)3(0.140g,0.153mmol)，混合物在90℃攪拌16h，混合物用矽藻土過濾，濾液濃縮並用FC(EtOAc/庚烷0：1至1：0)純化，得到5-(吡啶-3-基)噻唑-2-羧酸甲酯(0.143g,0.518mmol,46%)。LCMS：calc.for[M+H]+=221.03,fd.221.2。
合成5-(吡啶-3-基)噻唑-2-羧酸(A17)[5-(pyridin-3-yl)thiazole-2-carboxylic acid]
加入LiOH．H2O(0.102g,11.9mmol)至5-(吡啶-3-基)噻唑-2-羧酸甲酯(0.349g,1.59mmol)之THF(6mL)和水(2mL)之混合物中。在RT攪拌混合物1.5h後，於真空乾燥之。用2M HCl(約1.3mL)水溶液酸化殘渣至pH約為4，用i-PrOH(5mL)搗碎，經由過濾得到最後之固體，用冰冷之i-PrOH(5mL)和戊烷(2×5mL)洗滌之並乾燥得到5-(吡啶-3-基)噻唑-2-羧酸(A17,0.308g,1.49mmol,94%)黃色固體。LCMS：calc.for[M+H]+=207.01,fd.207.2。
合成5-(吡啶-2-基)噻唑-2-羧酸三氟乙酸鹽(A18)[5-(pyridin-2-yl)thiazole-2-carboxylic acid trifluoroacetate]
合成5-(吡啶-2-基)噻唑-2-羧酸羧酸叔丁酯(A17)[tert-butyl 5-(pyridin-2-yl)thiazole-2-carboxylate]
5-溴噻唑-2-羧酸叔丁酯(0.185g,0.700mmol，合成方式如前述)及2-(三丁基錫)吡啶(2-(tributylstannyl)pyridine,0.258g,0.700mmol)之二噁烷(5mL)溶液，用Ar脫氣。加入三-2-呋喃基膦(Tri-2-furylphosphine,0.033g,0.14mmol)和Pd2(dba)3(0.064g,0.070mmol)，混合物在90℃攪拌過夜，混合物用矽藻土過濾，濾液濃縮並用FC(EtOAc/庚烷1：9至1：0)純化，得到5-(吡啶-2-基)噻唑-2-羧酸羧酸叔丁酯(0.140g,0.534mmol,76%)黃色固體。LCMS：calc.for [M+H]+=263.08,fd.263.2。
合成5-(吡啶-2-基)噻唑-2-羧酸三氟乙酸(A18)[5-(pyridin-2-yl)thiazole-2-carboxylic acid trifluoroacetate]
5-(吡啶-2-基)噻唑-2-羧酸叔丁酯(0.140g,0.534mmol)之DCM(3mL)溶液冷卻至-15℃，再緩慢加入TFA(3mL)。加完後，混合物回溫至RT，攪拌4h。減壓下濃縮混合物，與DCM一起蒸發，得到5-(吡啶-2-基)噻唑-2-羧酸之TFA鹽(A18)。LCMS：calc.for[M+H]+=207.01,fd.207.2。
下面二芳基化合物之合成方法如同前述A18合成方法
合成4-氟-5-(嘧啶-5-基)噻吩-2-羧酸(A23)[4-fluoro-5-(pyrimidin-5-yl)thiophene-2-carboxylic acid]
合成5-(甲氧羰基)噻吩-3-六氟磷酸重氮[5-(methoxycarbonyl)thiophene-3-diazonium hexafluoro-phosphate]
4-氨基噻吩-2-羧酸甲酯氫溴酸鹽(Methyl 4-aminothiophene-2-carboxylate hydrobromide,3.50g,14.7mmol)溶於HCl(6M之水溶液80mL)，攪拌10分鐘。反應物冷卻至0℃並加入NaNO2(1.21g,17.6mmol)。混合物在0℃攪拌1h，並加入六氟磷酸之60%水溶液(10mL)。固體之重氮鹽自溶液中沉澱析出，持續攪拌10分鐘，反應物溫至15℃。固體濾出並以稀釋之六氟磷酸(5mL)、MeOH(5mL)及Et2O洗滌(5mL)，在空氣中乾燥得到5-(甲氧羰基)噻吩-3-重氮六氟磷酸鹽[5-(methoxycarbonyl)thiophene-3-diazonium hexafluorophosphate,4.00g,12.7mmol,87%]。
合成4-氟噻吩-2-羧酸甲酯[methyl 4-fluorothiophene-2-carboxylate]
5-(甲氧羰基)噻吩-3-重氮六氟磷酸鹽(5.50g,15.9mmol)和砂(30g)之混合物用配備了一個在-78℃下 之阱(trap)及二個在液態氮中之阱(trap)之球形管裝置(Kugelrohr)在真空中(0.01torr)加熱至250℃。在阱中開始提煉和濃縮之黃色液體用乙醚為溶劑小心地收集。將溶劑蒸發，得到4-氟噻吩-2-羧酸甲酯(1.5g，9.4mmol，59%)。GCMS：calc.for[M]+=160.00,fd.160.0。
合成5-溴-4-氟噻吩-2-羧酸甲酯(methyl 5-bromo-4-fluorothiophene-2-carboxylate)
Br2(2.29g，14.4mmol，0.740ml)加入到4-氟噻吩-2-羧酸甲酯在CHCl3(5mL)中之混合物中(0.230g,1.43mmol)，將混合物溫熱至60℃並攪拌1h。將溶液冷卻至RT並倒入硫代硫酸鈉(10%,10mL)之水溶液中，攪拌30分鐘。分離各相並用DCM萃取水層(3×10毫升)。收集之有機層用鹽水(20mL)洗滌，經Na2SO4乾燥並在真空中蒸發，留下黃色固體(0.800克)。固體在球形管中於150℃真空(50torr)昇華，得到5-溴-4-氟噻吩-2-羧酸甲酯(0.280g,1.17mmol,82%)。
合成4-氟-5-(嘧啶-5-基)噻吩-2-羧酸甲酯(methyl 4-fluoro-5-(pyrimidin-5-yl)thiophene-2-carboxylate)
5-(三丁基錫)嘧啶(5-(tributylstannyl)pyrimidine,0.108g,0.293mmol)、5-溴-4-氟噻吩-2-羧酸酯(0.070,0.293mmol)溶於DMF(4mL)之溶液，用Ar脫氣。加入CsF(0.133g,0.878mmol)、CuCl(0.004g,0.04mmol)及四(三苯膦)鈀(Tetrakis(triphenylphosphine)palladium,0.017g,0.015 mmol)，然後混合物於110℃加熱2h。混合物以EtOAc(30ml)稀釋，用水(20ml)與鹽水(20ml)清洗，以Na2SO4乾燥，並於減壓下濃縮。用FC(EtOAc/庚烷0：1至1：0)純化，得到4-氟-5-(嘧啶-5-基)噻吩-2-羧酸甲酯(0.049g,0.21mmol,70%)之白色固體。LCMS：calc.for[M+H]+=239.02,fd.239.0。
合成4-氟-5-(嘧啶-5-基)噻吩-2-羧酸(A23)[4-fluoro-5-(pyrimidin-5-yl)thiophene-2-carboxylic acid]
加入LiOH．H2O(0.1018g,0.43mmol)至4-氟-5-(嘧啶-5-基)噻吩-2-羧酸甲酯(0.048g,0.20mmol)之THF(2mL)和水(1mL)之混合物中。在RT攪拌混合物1h後，於於減壓環境濃縮之。用1M HCl水溶液酸化殘渣至pH=3-4。加入i-PrOH(5mL)，濾出固體並用乙醚洗滌，得到4-氟-5-(嘧啶-5-基)噻吩-2-羧酸(A23,0.045g,0.20mmol,100%)之固體。LCMS：calc.for[M+H]+=225.01,fd.225.0。
下面二芳基化合物之合成方法如同前述A23合成方法
合成3-氟-5-(嘧啶-5-基)噻吩-2-羧酸(A25)[4-fluoro-5-(pyrimidin-5-yl)thiophene-2-carboxylic acid]
合成2-(甲氧羰基)噻吩-3-六氟磷酸重氮[2-(methoxycarbonyl)thiophene-3-diazonium hexafluoro-phosphate]
3-氨基噻吩-2-羧酸甲酯(Methyl 3-aminothiophene-2-carboxylate,4.13g,26.2mmol)溶於HCl(6M之水溶液20mL)，於RT攪拌10分鐘。反應物冷卻至0℃並加入NaNO2(2.17g,31.5mmol)。混合物在0℃攪拌1h，並加入六氟磷酸之60%水溶液(20mL)。固體之重氮鹽自溶液中沉澱析出，持續攪拌10分鐘，反應物加溫至15℃。濾出固體並以MeOH(5mL)及Et2O洗滌(5mL)，在空氣中乾燥得到2-(甲氧羰基)噻吩-3-重氮六氟磷酸鹽[2-(methoxycarbonyl)thiophene-3-diazonium hexafluoro phosphate,7.00g,22.3mmol,85%]。
合成3-氟噻吩-2-羧酸甲酯[methyl 3-fluorothiophene-2-carboxylate]
2-(甲氧羰基)噻吩-3-重氮六氟磷酸鹽(7.00g,22.3mmol)和砂(50g)之混合物用配備了一個在-78℃下之阱(trap)及二個在液態氮中之阱(trap)之球形管裝置(Kugelrohr)在真空中(0.01torr)加熱至250℃。在阱中開始 提煉和濃縮之棕色液體用乙醚為溶劑小心地收集。將醚傾析(decant)、用NaHCO3(50mL)飽和水溶液洗滌並用Na2SO4乾燥。將溶劑蒸發，得到3-氟噻吩-2-羧酸甲酯(1.90g，11.9mmol，53%)。GCMS：calc.for[M]+=160.00,fd.160.0。
合成5-溴-3-氟噻吩-2-羧酸甲酯(methyl 5-bromo-3-fluorothiophene-2-carboxylate)
Br2(0.998g，6.24mmol，0.322ml)加入到3-氟噻吩-2-羧酸甲酯(0.100g,0.624mmol)在CHCl3(5mL)中之混合物中，將混合物溫熱至70℃並攪拌1h。將溶液冷卻至RT並倒入硫代硫酸鈉(10%,10mL)之水溶液中，攪拌30分鐘。分離各相並用DCM萃取水層(3×10毫升)。收集之有機層用鹽水(20mL)洗滌，經Na2SO4乾燥並在真空中蒸發，留下黃色固體(0.200克)。固體在球形管中於150℃真空(50torr)昇華，得到5-溴-3-氟噻吩-2-羧酸甲酯(0.070g,0.16mmol,26%，純度55%，含有二溴化物)。GCMS：calc.for[M]+=238.91,fd.238.9。
合成3-氟-5-(嘧啶-5-基)噻吩-2-羧酸甲酯(methyl 3-fluoro-5-(pyrimidin-5-yl)thiophene-2-carboxylate)
5-(三丁基錫)嘧啶(5-(tributylstannyl)pyrimidin,0.130g,0.351mmol)、5-溴-3-氟噻吩-2-羧酸甲酯(0.070,0.29mmol)溶於1,4-dioxane(5mL)溶液，用Ar脫氣加入三(呋喃-2-基)膦(tri(furan-2-yl)phosphine,0.014g, 0.059mmol)及Pd2(dba)3(0.027g,0.029mmol)於混合物中，於90℃加熱16h。反應混合物冷卻至RT，減壓濃縮之。用FC(EtOAc/庚烷1：9至2：3)純化，得到3-氟-5-(嘧啶-5-基)噻吩-2-羧酸甲酯(0.032g,0.13mmol,46%)白色固體。LCMS：calc.for[M+H]+=239.02,fd.239.1。
合成3-氟-5-(嘧啶-5-基)噻吩-2-羧酸[3-fluoro-5-(pyrimidin-5-yl)thiophene-2-carboxylic acid]
加入LiOH．H2O(0.017g,0.40mmol)至3-氟-5-(嘧啶-5-基)噻吩-2-羧酸甲酯(0.030g,0.13mmol)之THF(2mL)和水(1mL)之混合物中。在RT攪拌混合物1h後，於於減壓環境濃縮之。用1M HCl水溶液酸化殘渣至pH 3-4。加入i-PrOH(5mL)，濾出固體並用乙醚洗滌，得到3-氟-5-(嘧啶-5-基)噻吩-2-羧酸(A25,0.023g,0.1mmol,81%)之固體。LCMS：calc.for[M+H]+=225.01,fd.225.0。
下面二芳基化合物之合成方法如同前述A25合成方法
合成5-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)噻唑-2-羧酸三氟乙酸鹽 [5-(2-(trifluoromethyl)pyrimidin-5-yl)thiazole-2-carboxyl ic acid trifluoroacetate](A28)
合成5-(三丁基錫烷基)噻唑-2-羧酸叔丁酯[tert-butyl 5-(tributylstannyl)thiazole-2-carboxylate]
在-78℃加入正丁基鋰(n-butyllithium,2.5M in hexanes,4.75mmol,1.90mL)至N,N-二異丙胺(N,N-diisopropylamine,0.481g,4.75mmol,0.668mL)之無水Et2O(40mL)溶液中。在0℃下攪拌混合物1h。混合物冷卻至-100℃(Et2O/液態N2)。在-100℃逐滴加入噻唑-2-羧酸叔丁酯(0.800g,4.32mmol，合成方法如上述)之無水Et2O(40mL)溶液，混合物攪拌15分鐘。加入三丁基錫烷氯(tributylchlorostannane,1.55g,4.75mmol,1.29mL)，RM在-100℃攪拌10分鐘，在-78℃攪拌1h，然後回溫至RT。加入NH4Cl(50mL)水溶液來中止反應。水層用E2O(3×25ml)萃取。用Na2SO4乾燥合併之有機層，並於真空下濃縮。用FC(EtOAc/庚烷0：1→1：1)純化，得到5-(三丁基錫烷基)噻唑-2-羧酸叔丁酯(1.03g,2.17mmol,50%)之澄清油狀物。
合成5-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)噻唑-2-羧酸叔丁酯[tert-butyl 5-(2-(trifluoromethyl)pyrimidin-5-yl)thiazole-2-carboxylate]
5-(三丁基錫烷基)噻唑-2-羧酸叔丁酯(1.03 g,2.17mmol)、5-溴-2-(三氟甲基)嘧啶(0.493g,2.17mmol)、三(呋喃-2-基)膦(0.101g,0.434mmol)和Pd2(dba)3(0.199g,0.217mmol)溶解在乾1,4-二噁烷(30mL)中，所得溶液在90℃加熱，並攪拌4h。用矽藻土過濾，並用EtOAc(100mL)沖洗之。真空下蒸發溶劑。用FC(EtOAc/庚烷0：1→1：1)純化之，得到5-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)噻唑-2-羧酸叔丁酯(0.597g,1.80mmol,83%)黃色固體。LCMS：calc.for[M+H]+=332.06,fd.276.0(-tBu)。
合成5-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)噻唑-2-羧酸三氟乙酸鹽(A28)[5-(2-(trifluoromethyl)pyrimidin-5-yl)thiazole-2-carboxylic acid trifluoroacetate]
在-10℃下，加入5-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)噻唑-2-羧酸叔丁酯(0.597g,1.80mmol)之DCM(10mL)溶液中加入TFA(10mL)。讓RM回溫至RT，攪拌3h。於真空蒸發溶劑，用DCM(2×5mL)剝下殘渣，得到5-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)噻唑-2-羧酸三氟乙酸鹽(A28)。LCMS：calc.for[M+H]+=276.00,fd.276.0。
下面二芳基化合物之合成方法如同前述A28合成方法
合成5-(2-乙基吡啶-4-基)噻唑-2-羧酸三氟乙酸鹽(A31)[5-(2-ethylpyridin-4-yl)thiazole-2-carboxylic acid trifluoroacetate]
合成2-乙基吡啶1-氧化物(2-ethylpyridine 1-oxide)
加入H2O2(35.0mL,343mmol,30% w/w)至2-乙基吡啶(10.0g,93.0mmol)之醋酸(40mL)溶液中。混合物在80℃下加熱6h。混合物冷卻至RT。加入水(250mL)，再用DCM(8×100mL)萃取混合物。用鹽水(400mL)清洗有機層，用Na2SO4乾燥，減壓下濃縮。殘渣溶解在DCM(100mL)中，再用NaHCO3(100mL)飽和水溶液清洗之。用DCM(10×50mL)萃取水層。用Na2SO4乾燥合併之有機層，減壓下濃縮，得到2-乙基吡啶1-氧化物(9.50g,77.0mmol,83%)之油狀物。
合成2-乙基-4-硝基吡啶1-氧化物(2-ethyl-4-nitropyridine 1-oxide)
2-乙基吡啶1-氧化物(9.50g,77.0mmol)之硫酸(20mL)溶液冷卻至0℃。逐滴加入硝酸(20mL,70%)。加完後，混合物加熱至95℃，18h。混合物冷卻至RT， 緩慢倒入300mL冰水中。加入1M NaOH(175mL)水溶液，得到pH 9-10。混合物用DCM(4×100mL)萃取。用Na2SO4乾燥合併之有機層，在減壓下濃縮。加入Et2O(30mL)，過濾出固體，得到2-乙基-4-硝基吡啶1-氧化物(5.02g,29.8mmol,39%)。濾液溶解在硫酸(10mL)中，冷卻至0℃。逐滴加入硝酸(10mL,70%)。加完後，混合物加熱至110℃，18h。混合物冷卻至RT，緩慢倒入200mL冰水中。加入1M NaOH(110mL)水溶液，得到pH 9-10。混合物用DCM(3×100mL)萃取。用Na2SO4乾燥合併之有機層，在減壓下濃縮。加入Et2O(20mL)，過濾出固體，得到2-乙基-4-硝基吡啶1-氧化物(3.31g,19.7mmol,26%/合併產率：8.33g,49.5mmol,64%淡黃色固體)。LCMS：calc.for[M+H]+=169.05,fd.169.2。
合成4-溴-2-乙基吡啶1-氧化物(4-bromo-2-ethylpyridine 1-oxide)
2-乙基-4-硝基吡啶1-氧化物(8.33g,49.5mmol)和HBr之醋酸(80mL,457mmol,33% w/w)溶液在100℃下加熱5天。混合物冷卻至RT，緩慢倒入200mL冰水中。加入1M NaOH水溶液，得到pH 9-10。混合物用DCM(3×150mL)萃取。用Na2SO4乾燥合併之有機層，在減壓下濃縮。用FC(EtOAc/庚烷1：4→1：0)純化，得到4-溴-2-乙基吡啶1-氧化物(5.49g,27.2mmol,55%)結晶性固體。
合成4-(2-(叔丁氧基羰基)噻唑-5-基)-2-乙基吡啶1-氧化物(4-(2-(tert-butoxycarbonyl)thiazol-5-yl)-2-ethylpyridine 1-oxide)
4-溴-2-乙基吡啶1-氧化物(0.503g,2.49mmol)、5-(三丁基錫烷基)噻唑-2-羧酸叔丁酯(1.18g,2.49mmol，合成如上所述)和CsF(1.13g,7.46mmol)之1,4-二噁烷(40mL)溶液，用Ar脫氣。加入PdCl2(dppf)(0.091g,0.12mmol)和CuCl(0.032g,0.32mmol)，混合物加熱至80℃，3h。加入KF(0.50g,8.6mmol)之水(20mL)溶液，混合物在RT下攪拌18h。用矽藻土過濾，再用EtOAc(60mL)潤濕。濾液用水(25mL)和鹽水(25mL)清洗之，用Na2SO4乾燥，再於減壓下濃縮。用FC(EtOAc/庚烷1：9→1：0)純化，得到4-(2-(叔丁氧基羰基)噻唑-5-基)-2-乙基吡啶1-氧化物(0.560g(89% w/w),1,63mmol,65%)固體。LCMS：calc.for[M+H]+=307.10,fd.307.1。
合成5-(2-乙基吡啶-4-基)噻唑-2-羧酸叔丁酯(tert-butyl 5-(2-ethylpyridin-4-yl)thiazole-2-carboxylate)
在氮氣下，加入金屬鈀(10%在活性碳上，0.173g,0.163mmol)至4-(2-(叔丁氧基羰基)噻唑-5-基)-2-乙基吡啶1-氧化物(0.560g(89% w/w),1.63mmol)之EtOH(35mL)溶液中。通入氫氣(氣球)，混合物在RT下攪拌過夜。用矽藻土過濾混合物，在減壓下濃縮濾液，得到 5-(2-乙基吡啶-4-基)噻唑-2-羧酸叔丁酯(0.375g,1.29mmol,79%)。LCMS：calc.for[M+H]+=291.11,fd.291.1。
合成5-(2-乙基吡啶-4-基)噻唑-2-羧酸三氟乙酸鹽(A31)5-(2-ethylpyridin-4-yl)thiazole-2-carboxylic acid trifluoroacetate
在10℃下，加入TFA(10mL)至5-(2-乙基吡啶-4-基)噻唑-2-羧酸叔丁酯(0.375g,1.29mmol)之DCM(10mL)溶液中。RM回溫至RT，攪拌4h。真空下蒸發溶劑，殘渣與DCM(2×5mL)共蒸發，得到5-(2-乙基吡啶-4-基)噻唑-2-羧酸三氟乙酸鹽(A31)。LCMS：calc.for[M+H]+=235.05,fd.235.2。
合成5-(6-甲基噠嗪-4-基)噻唑-2-羧酸三氟乙酸鹽(A29)[5-(6-methylpyridazin-4-yl)thiazole-2-carboxylic acid thrifluoroacetate]
合成6-甲基噠嗪1-氧化物[6-methylpyridazine 1-oxide]
在3-甲基噠嗪(4.60g,48.9mmol)之醋酸(30.0mL)溶液中，加入H2O2(29.4g,259mmol,29.4mL,30%(w/w)之水溶液)。混合物在120℃下加熱6h。混合物冷卻至RT，倒入NaHCO3(500mL)飽和水溶液中，用DCM(5×50mL)萃取之。用Na2SO4乾燥合併之有機層，在真空下濃縮，得到6-甲基噠嗪1-氧化物(2.22g,20.2mmol,41%)。 LCMS：calc.for[M+H]+=111.05,fd.111.2。1H NMR顯示為兩種可能N-氧化物之1：1混合物。
合成6-甲基-4-硝基噠嗪1-氧化物(6-methyl-4-nitropyridazine 1-oxide)
在0℃及氮氣下，逐滴加入發煙硝酸(10.8g,172mmol,7.31mL)至6-甲基噠嗪1-氧化物(2.10g,19.1mmol)之硫酸(37.5g,383mmol,20.4mL)溶液中。混合物加熱至110℃，4h，並在RT下攪拌16h。混合物緩慢地倒入冰水(200mL)中。混合物倒入1M NaOH(100mL)水溶液中，再加入NaHCO3(80mL)飽和水溶液，得到pH 7-8。水層用EtOAc(3×100mL)萃取之。用Na2SO4乾燥合併之有機層，在真空下濃縮，得到橘色固體。用DCM(5×50mL)萃取水層，用Na2SO4乾燥合併之有機層，與稍早得到之橘色固體合併，真空下濃縮，得到粗製產品。用FC(丙酮/DCM 2：98等比例)和FC(丙酮/DCM 2：98等比例)，得到6-甲基-4-硝基噠嗪1-氧化物(0.940g,6.06mmol,32%)之黃色固體。LCMS：calc.for[M+H]+=156.03,fd.156.2。
合成4-溴-6-甲基噠嗪1-氧化物(4-bromo-6-methylpyridazine 1-oxide)
在HBr之醋酸(21.3g,86.9mmol,15.0mL,33%)溶液中，加入6-甲基-4-硝基噠嗪1-氧化物(0.759g,4.89mmol)。混合物在100℃下加熱2h。混合物倒入冰水 (50mL)中，加入6M NaOH(45mL)鹼化之。用DCM(3×50mL)萃取水層。用Na2SO4乾燥合併之有機層，在真空下濃縮，得到粗製產物。用FC(丙酮/DCM 3：97)and FC(丙酮/DCM 2：98)純化之，得到4-溴-6-甲基噠嗪1-氧化物(0.689g,3.66mmol,75%)黃色固體。LCMS：calc.for[M+H]+=188.96,fd.189.0。
合成4-(2-(叔丁氧基羰基)噻唑-5-基)-6-甲基噠嗪1-氧化物[4-(2-(tert-butoxycarbonyl)thiazol-5-yl)-6-methylpyridazine 1-oxide]
4-溴-6-甲基噠嗪1-氧化物(0.386g,2.04mmol)和5-(三丁基錫烷基)噻唑-2-羧酸叔丁酯(0.970g,2.04mmol，合成法如前述)之無水二噁烷(25mL)溶液，用氮氣脫氣。加入三(呋喃-2-基)膦(0.095g,0.41mmol)和Pd2(dba)3(0.187g,0.205mmol)，所得溶液在90℃下加熱，攪拌4h。用矽藻土過濾混合物，再用EtOAc(50mL)沖洗之。真空下蒸發溶劑，再用FC(EtOAc/庚烷0：1→3：7)和FC(丙酮/DCM 5：95)純化之，得到4-(2-(叔丁氧基羰基)噻唑-5-基)-6-甲基噠嗪1-氧化物(0.288g,0.982mmol,48%)黃色固體。LCMS：calc.for[M+H]+=294.08,fd.294.2。
合成5-(6-甲基噠嗪-4-基)噻唑-2-羧酸叔丁酯[tert-butyl 5-(6-methylpyridazin-4-yl)thiazole-2-carboxylate]
4-(2-(叔丁氧基羰基)噻唑-5-基)-6-甲基噠 嗪1-氧化物(0.286g,0.975mmol)之氫氧化銨(8mL,32%水溶液)、MeOH(5mL)和DCM(5mL)溶液用氮氣脫氣。加入金屬鈀(0.300g,2.82mmol,10%負載在活性炭上)。用真空/通入氫氣之方式，讓混合物飽含氫氣。然後以冒泡方式，通氫氣至混合物中1.5h。RM再用氮氣脫氣，用矽藻土過濾。用溫暖之MeOH(2×10mL)和DCM(2×10mL)潤濕過濾層。濃縮濾液，再將其再溶解於MeOH(5mL)和DCM(5mL)中。加入NEt3(2.00mL,14.4mmol)和金屬鈀(10%負載在活性炭上，匙尖催化量)至混合物中。用真空/通入氫氣之方式，讓混合物飽含氫氣。然後以冒泡方式，通氫氣至混合物中20h。再加入金屬鈀(10%負載在活性碳上，匙尖催化量)至混合物中，持續攪拌6h。RM用氮氣脫氣，再用矽藻土過濾。用溫暖之MeOH(3×20mL)潤濕過濾層。濃縮濾液。殘渣用DCM(20mL)稀釋，倒入NH4Cl(30mL)飽和水溶液中。水層用DCM(2×10mL)萃取。用鹽水(30mL)清洗合併之有機層，用Na2SO4乾燥之，再於真空下濃縮之。用FC(MeOH/DCM 2：98→4：96)和FC(MeOH/DCM 2：98)純化後，得到5-(6-甲基噠嗪-4-基)噻唑-2-羧酸叔丁酯(0.110g,0.397mmol,41%)。LCMS：calc.for[M+H]+=278.09,fd.278.2。
合成5-(6-甲基噠嗪-4-基)噻唑-2-羧酸三氟乙酸鹽(A29)[5-(6-methylpyridazin-4-yl)thiazole-2-carboxylic acid trifluoroacetate]
5-(6-甲基噠嗪-4-基)噻唑-2-羧酸叔丁酯 (0.109g,0.393mmol)之DCM(4mL)溶液冷卻至-15℃，逐滴加入TFA(1.5mL,20.3mmol)。加完後，混合物在-15℃下攪拌15分鐘，再回溫至RT攪拌4h。RM再次冷卻至-15℃，逐滴加入TFA(0.5mL,6.75mmol)。加完後，混合物在-15℃下攪拌15分鐘，再回溫至RT攪拌2.5h。減壓下濃縮混合物，再與DCM(2×10mL)和Et2O(3×10mL)共蒸發，得到5-(6-甲基噠嗪-4-基)噻唑-2-羧酸三氟乙酸鹽(A29)。LCMS：calc.for[M+H]+=222.03,fd.222.0。
合成4-(2-羧基噻唑-2-基)-6-甲基噠嗪1-氧化物三氟乙酸(A32)[4-(2-carboxythiazol-5-yl)-6-methylpyridazine 1-oxide trifluoroacetate]
於氮氣下將4-(2-(叔丁氧基羰基)噻唑-5-基)-6-甲基噠嗪1-氧化物(0.150g,0.511mmol，合成方法如前述)之DCM(4mL)溶液冷卻至-15℃，逐滴加入TFA(1.50mL,20.3mmol)。加完後，混合物在-15℃下攪拌15分鐘，再回溫至RT攪拌4h。RM再次冷卻至-15℃，逐滴加入TFA(2.00mL,27.0mmol)。加完後，混合物在-15℃下攪拌30分鐘，再回溫至RT攪拌5h。減壓下濃縮混合物，再與DCM(2×10mL)和Et2O(3×10mL)共蒸發，得到4-(2-羧基噻唑-2-基)-6-甲基噠嗪1-氧化物三氟乙酸(A32)。LCMS：calc.for[M+H]+=238.02,fd.238.0。
合成5-(6-甲氧基噠嗪-3-基)噻吩-2-羧酸(A35) [5-(6-methoxypyridazin-4-yl)thiophene-2-carboxylic acid]
合成5-(三丁基錫烷基)噻吩-2-羧酸乙酯[ethyl 5-(tributylstannyl)thiophene-2-carboxylate]
二異丙胺(3.89g,38.4mmol,5.43mL)溶解在乾THF(20mL)中，在氮氣下冷卻至-78℃。逐滴加入正丁基鋰(1.6M在己烷中，38.4mmol,24.0mL)。混合物回溫至0℃，攪拌30分鐘。溶液再冷卻至-78℃，逐滴加入噻吩-2-羧酸乙酯(5.00g,32.1mmol,4.30mL)之無水THF(10mL)溶液。在-78℃下，混合物攪拌1h。逐滴加入氯化丁基錫(10.9g,33.6mmol,9.12mL)之乾THF(10mL)溶液，然後在-78℃下攪拌1h，再回溫至RT攪拌1h。混合物倒入200mL NH4Cl飽和水溶液，用EtOAc(3×100mL)萃取之。用Na2SO4乾燥合併之有機層，再於真空下濃縮之，得到棕色油狀物。用FC(EtOAc/庚烷(+1% NEt3)0：1→1：20,40g矽膠)純化，得到5-(三丁基錫烷基)噻吩-2-羧酸乙酯(13.2g,29.7mmol,93%)之澄清橘色-棕色溶液。
合成5-(6-甲氧基噠嗪-3-基)噻吩-2-羧酸乙酯[ethyl 5-(6-methoxypyridazin-3-yl)thiophene-2-carboxylate]
5-(三丁基錫烷基)噻吩-2-羧酸乙酯(1.69g,3.80mmol)和3-氯-6-甲氧基噠嗪(0.500g,3.46mmol)之DMF(10mL)溶液，用Ar脫氣。加入CsF(1.58g,10.38mmol)、CuCl(0.045g,0.45mmol)和PdCl2(dppf)(0.314g, 0.346mmol)，混合物在100℃加熱16h。用EtOAc(100mL)和水(100mL)稀釋之。分離各層，用EtOAc(2×100mL)萃取水層。用鹽水(25mL)清洗合併之有機層，用Na2SO4乾燥之，再用矽藻土過濾之，然後真空下濃縮之。用FC(EtOAc/庚烷0：1→1：0)純化，得到5-(6-甲氧基噠嗪-3-基)噻吩-2-羧酸乙酯(0.630g,2.03mmol,29%)淡黃色固體。LCMS：calc.for[M+H]+=265.06,fd.265.2。
合成5-(6-甲氧基噠嗪-3-基)噻吩-2-羧酸(A35)[5-(6-methoxypyridazin-3-yl)thiophene-2-carboxylic acid]
加入LiOH．H2O(0.238g,5.68mmol)至5-(6-甲氧基噠嗪-3-基)噻吩-2-羧酸乙酯(0.500g,1.89mmol)之THF(20mL)和水(8mL)之懸浮液中。混合物在RT下攪拌16h，再於真空下濃縮之。殘渣用2M HCl(2.84mL)水溶液酸化至pH 3-4，再加入i-PrOH(15mL)。過濾出固體，用乙醚清洗之，真空下乾燥得到5-(6-甲氧基噠嗪-3-基)噻吩-2-羧酸(A35,0.363g,1.38mmol,73%)黃色固體。LCMS：calc.for[M+H]+=237.03,fd.237.2。
下面二芳基化合物之合成方法如同前述A35合成方法
合成5-(6-氟噠嗪-3-基)噻吩-2-羧酸三氟乙酸(A38)[5-(6-fluoropyridazin-3-yl)thiophene-2-carboxylic acid trifluoroactate]
合成3-氟-6-碘噠嗪(3-fluoro-6-iodopyridazine)
加入CsF(0.53g,3.5mmol)於3,6-二碘噠嗪(3,6-diiodopyridazine,1.00g,3.01mmol)之二甲基亞碸(dimethylsulfoxide,5mL)溶液。混合物以EtOAc(20mL)稀釋並倒入水(50mL)中。用EtOAc(2×50mL)萃取水層。合併後之有機層以水(2×50mL)和鹽水洗滌(50mL)並以Na2SO4乾燥，在真空下濃縮，得到3-氟-6-碘噠(0.53g，2.2mmol，72%)棕色固體。LCMS：calc.for[M+H]+=224.92,fd.225.0。
合成5-(三丁基錫烷基)噻吩-2-羧酸叔丁酯[tert-butyl 5-(tributylstannyl)thiophene-2-carboxylate]
二異丙胺(0.659g,6.51mmol,0.920mL)溶解在無水THF(6mL)中，在氮氣下冷卻至-78℃。逐滴加入正丁基鋰(1.6M在己烷中，6.51mmol,4.07mL)。混合物回溫至0℃，攪拌30分鐘。溶液再冷卻至-78℃，逐滴加入噻吩-2-羧酸叔丁酯(1.00g,5.43mmol)之無水THF(6mL)溶液。在-78℃下，混合物攪拌1h。逐滴加入氯化丁 基錫(1.86g,5.70mmol,1.55mL)之無水THF(5mL)溶液，然後在-78℃下攪拌1h，再回溫至RT攪拌1h。混合物倒入NH4Cl(40mL)飽和水溶液，用EtOAc(2×20mL)萃取之。用鹽水(20mL)清洗合併之有機層，用Na2SO4乾燥之，再於真空下濃縮之。使用矽膠管柱層析法(NEt3/EtOAc/庚烷1：40：500)純化之，得到5-(三丁基錫烷基)噻吩-2-羧酸叔丁酯(2.20g,4.65mmol,86%)無色油狀物。
合成5-(6-氟噠嗪-3-基)噻吩-2-羧酸叔丁酯[tert-butyl 5-(6-fluoropyridazin-3-yl)thiophene-2-carboxylate]
3-氟-6-碘噠(0.470g，1.93mmol)、5-(三丁基錫烷基)噻吩-2-羧酸叔丁酯(tert-butyl 5-(tributylstannyl)thiophene-2-carboxylate,0.100g,2.12mmol)之DMF(1.5mL)溶液以氮脫氣。混合物加入CsF(1.17g,7.72mmol)和CuCl(0.019g,0.193mmol)和四(三苯膦)鈀(0.223g,0.193mmol)，以微波加熱(110℃)30分鐘。混合物以EtOAc(2×50mL)(30mL)稀釋並倒入水(100mL)中。水層用Na2SO4萃取，合併之有機層以鹽水洗滌(3×40mL)並以Na2SO4乾燥，在真空下濃縮濾液。用FC(MeOH/DCM 0：1→6：94)純化之，得到tert-butyl 5-(6-fluoropyridazin-3-yl)thiophene-2-carboxylate(0.311g，1.11mmol，58%)淡黃色固體。LCMS：calc.for[M+H]+=281.16,fd.281.2。
合成5-(6-氟噠嗪-3-基)噻吩-2-羧酸三氟乙酸鹽(A38)[5-(6-fluoropyridazin-3-yl)thiophene-2-carboxylic acid trifluoroactate]
5-(6-氟噠嗪-3-基)噻吩-2-羧酸叔丁酯(0.284g,0.101mmol)之DCM(16mL)溶液冷卻至0℃，逐滴加入TFA(4.16g,36.5mmol,2.70mL)。加完後，混合物回溫至RT並攪拌2h。RM再次冷卻至0℃，逐滴加入TFA(2.16mL,18.9mmol,1.40mL)。混合物回溫至RT並攪拌2h。減壓下濃縮混合物，再與甲苯/DCM 1：1(4×30mL)和Et2O(3×30mL)共蒸發，得到5-(6-氟噠嗪-3-基)噻吩-2-羧酸三氟乙酸鹽(A38)。LCMS：calc.for[M+H]+=225.01,fd.225.0。
下述二芳基化合物之合成方法如同前述A38合成方法
合成5-(5-乙基噠嗪-3-基)噻吩-2-羧酸(A46)5-(5-ethylpyridazin-3-yl)thiophene-2-carboxylic acid
合成5-(5-氯噠嗪-3-基)噻吩-2-羧酸乙酯[ethyl 5-(5-chloropyridazin-3-yl)thiophene-2-carboxylate]
3,5-二氯噠嗪(2.68g,18.0mmol)和5-(三丁基錫烷基)噻吩-2-羧酸乙酯(8.0g,18mmol,synthesis see above)之1,4-二噁烷(25mL)溶液用Ar脫氣。加入CsF(8.19g,53.9mmol)、CuCl(0.18g,1.80mmol)和PdCl2(dppf)(0.66g,0.90mmol)，混合物在70℃下加熱2h。加入KF(4.0g,70.0mmol)之50mL水溶液，在RT下攪拌2h。用矽藻土過濾混合物，再用DCM(15mL)和鹽水(15mL)潤濕之。用Na2SO4乾燥有機層，過濾，真空下濃縮。用FC(EtOAc/heptane 0：1→1：1)純化，得到5-(5-氯噠嗪-3-基)噻吩-2-羧酸乙酯(1.80g,6.70mmol,37%)。LCMS：calc.for[M+H]+=269.01,fd.269.0。
合成5-(5-乙基噠嗪-3-基)噻吩-2-羧酸乙酯[ethyl 5-(5-ethylpyridazin-3-yl)thiophene-2-carboxylate]
5-(5-氯噠嗪-3-基)噻吩-2-羧酸乙酯(0.500g,1.86mmol)之THF(15mL)溶液用Ar脫氣。加入PdCl2(dppf)(0.136g,0.186mmol)，再逐滴加入二乙基鋅(1M)之己烷溶液(1.82g,2.50mmol,2.5mL)。加完後，混合物在70℃ 下加熱4h。混合物用水(30mL)稀釋，再用DCM(2×20mL)萃取之。用鹽水(10mL)清洗合併之有機層，用Na2SO4乾燥之，再於真空下濃縮之。用FC(EtOAc/DCM 0：1→3：1)純化，得到5-(5-乙基噠嗪-3-基)噻吩-2-羧酸乙酯(0.274g,1.04mmol,56%)。LCMS：calc.for[M+H]+=263.08,fd.263.1。
合成5-(5-乙基噠嗪-3-基)噻吩-2-羧酸(A46)[5-(5-ethylpyridazin-3-yl)thiophene-2-carboxylic acid]
加入LiOH．H2O(0.110g,2.62mmol)至5-(5-乙基噠嗪-3-基)噻吩-2-羧酸乙酯(0.274g,1.04mmol)之THF(10mL)和水(2mL)之溶液中。反應混合物在RT下攪拌6h。減壓下濃縮混合物。殘渣用2M HCl水溶液酸化至pH 3-4。過濾出固體，得到5-(5-乙基噠嗪-3-基)噻吩-2-羧酸(A46,0.202g,0.862mmol,83%)。LCMS：calc.for[M+H]+=235.05,fd.235.0。
合成5-(2-乙基吡啶-4-基)噻吩-2-羧酸(A51)[5-(2-ethylpyridin-4-yl)thiophene-2-carboxylic acid]
合成5-(三丁基錫烷基)噻吩-2-羧酸甲酯[methyl 5-(tributylstannyl)thiophene-2-carboxylate]
二異丙胺(4.27g,42.2mmol,5.96mL)溶解在無水THF(50mL)中，在氮氣下冷卻至-78℃。逐滴加 入正丁基鋰(1.6M在己烷中，42.2mmol,26.4mL)。混合物回溫至0℃，攪拌30分鐘。溶液再冷卻至-78℃，逐滴加入噻吩-2-羧酸甲酯(5.00g,35.2mmol)之乾THF(50mL)溶液。在-78℃下，混合物攪拌1h。逐滴加入氯化丁基錫(12.0g,36.9mmol,10.0mL)之乾THF(50mL)溶液，然後在-78℃下攪拌1h，再回溫至RT攪拌16h。混合物倒入NH4Cl(250mL)飽和水溶液，用EtOAc(3×150mL)萃取之。用鹽水(400mL)清洗合併之有機層，用Na2SO4乾燥之，再於真空下濃縮之。用FC(EtOAc(+8% NEt3)/庚烷0：1→1：40)純化，得到5-(三丁基錫烷基)噻吩-2-羧酸甲酯(11.2g,25.9mmol,74%)棕色油狀物。
合成2-乙基-4-(5-(甲氧羰基)噻吩-2-基)吡啶1-氧化物[2-ethyl-4-(5-(methoxycarbonyl)thiophen-2-yl)pyridine 1-oxide]
4-溴-2-乙基吡啶1-氧化物(0.937g,4.64mmol，合成如上所述)、5-(三丁基錫烷基)噻吩-2-羧酸甲酯(2.00g,4.64mmol)和氟化銫(2.11g,13.9mmol)之1,4-二噁烷(40mL)溶液，用Ar脫氣。加入PdCl2(dppf)(0.170g,0.232mmol)和CuCl(0.060g,0.60mmol)，混合物在80℃下加熱4h。加入KF(0.50g,8.6mmol)之水(20mL)溶液，混合物在RT下攪拌18h。用矽藻土過濾，再用EtOAc(100mL)潤濕之。用水(40mL)和鹽水(40mL)清洗濾液，用Na2SO4乾燥之，再於減壓下濃縮之。用FC(EtOAc/庚烷1：9→1：0) 純化，得到2-乙基-4-(5-(甲氧羰基)噻吩-2-基)吡啶1-氧化物(0.960g,3.65mmol,79%)之固體。LCMS：calc.for[M+H]+=264.06,fd.264.1。
合成5-(2-乙基吡啶-4-基)噻吩-2-羧酸甲酯[methyl 5-(2-ethylpyridin-4-yl)thiophene-2-carboxylate]
氮氣下，加入金屬鈀(10%負載在活性碳上，0.190g,0.789mmol)至2-乙基-4-(5-(甲氧羰基)噻吩-2-基)吡啶1-氧化物(0.470g,1.79mmol)之EtOH(35mL)溶液中。通入氫氣(氣球)，混合物在RT下攪拌過夜。用矽藻土過濾混合物，在減壓下濃縮濾液，得到5-(2-乙基吡啶-4-基)噻吩-2-羧酸甲酯(0.439g,1.78mmol,99%)。LCMS：calc.for[M+H]+=248.07,fd.248.1。
合成5-(2-乙基吡啶-4-基)噻吩-2-羧酸(A51)5-(2-ethylpyridin-4-yl)thiophene-2-carboxylic acid
加入LiOH．H2O(0.163g,3.88mmol)至5-(2-乙基吡啶-4-基)噻吩-2-羧酸甲酯(0.439g,1.78mmol)之THF(15mL)和水(10mL)溶液中。反應在RT下攪拌2h。在減壓下濃縮之。加入i-PrOH(5mL)，混合物用1M HCl水溶液酸化至pH 3-4。過濾出固體，用乙醚清洗，得到5-(2-乙基吡啶-4-基)噻吩-2-羧酸(A34,0.316g,1.36mmol,76%)之固體。LCMS：calc.for[M+H]+=234.05,fd.234.2。
合成5-(5-(甲基亞磺醯基)噠嗪-3-基)噻吩-2-羧酸三氟乙酸鹽(A53)[5-(5-(methylsulfinyl)pyridazin-3-yl)thiophene-2-carboxylic acid trifluoroacetate]
合成5-(5-氯噠嗪-3-基)噻吩-2-羧酸叔丁酯[tert-butyl 5-(5-chloropyridazin-3-yl)thiophene-2-carboxylate]
3,5-二氯噠嗪(2.00g,13.4mmol)、5-(三丁基錫烷基)噻吩-2-羧酸叔丁酯(6.35g,13.4mmol，合成方法如前述)之1,4-二噁烷(25mL)溶液以Ar脫氣。混合物加入CsF(6.12g,40.3mmol)和CuCl(0.133g,1.34mmol)和PdCl2(dppf,0.223g,0.193mmol)，於70℃加熱2h。混合物加入KF(3.12g,53.7mmol)之水(50mL)溶液，於RT攪拌2h。混合物用矽藻土過濾，並以DCM(15mL)和鹽水(15L)潤濕。有機層以Na2SO4乾燥，在真空下濃縮。用FC(EtOAc/DCM 0：1→1：1)純化之，得到5-(5-氯噠嗪-3-基)噻吩-2-羧酸叔丁酯(2.14g，6.65mmol，49%)。LCMS：calc.for[M+H]+=297.04,fd.297.0。
合成5-(5-(甲硫基)噠嗪-3-基)噻吩-2-羧酸叔丁酯[tert-butyl 5-(5-(methylthio)pyridazin-3-yl)thiophene-2-carboxylate]
甲基二磺醯基甲烷((methyldisulfanyl)methane,0.175g,1.85mmol,0.167mL)之THF(10mL)攪拌溶液在乾 燥氮氣環境下於0℃冷卻，加入正丁基鋰(n-butyllithium,1.6M於己烷，2.02mmol,1.26mL)。溶液在0℃攪拌10分鐘，接著加入5-(5-氯噠嗪-3-基)噻吩-2-羧酸叔丁酯(0.500g，1.69mmol)之THF(10mL)懸浮液中。混合物回溫至RT。加入水(10mL)並用DCM(3×20mL)萃取。合併之有機層以Na2SO4乾燥，在真空下濃縮。用FC(EtOAc/庚烷0：1→1：0)純化之，得到5-(5-(甲硫基)噠嗪-3-基)噻吩-2-羧酸叔丁酯(tert-butyl 5-(5-(methylthio)pyridazin-3-yl)thiophene-2-carboxylate,0.481g,1.48mmol,88%)。LCMS：calc.for[M+H]+=309.7,fd.309.1。
合成5-(5-(甲基亞磺醯基)噠嗪-3-基)噻吩-2-羧酸叔丁酯[tert-butyl 5-(5-(methylsulfinyl)pyridazin-3-yl)thiophene-2-carboxylate]
H2O2(30% in water,w/w,0.088g,0.78mmol,0.079mL)加入5-(5-(甲硫基)噠嗪-3-基)噻吩-2-羧酸叔丁酯(0.200,0.648mmoL)之六氟-2-丙醇(hexafluoro-2-propanol,4mL)混合物於RT攪拌16小時，(30%，水中w/w,0.088g,0.78mmol,0.079mL)。反應物加入H2O2(30% in water,w/w,0.088g,0.78mmol,0.079mL)攪拌16h。加入H2O2(30% in water,w/w,0.088g,0.78mmol,0.08mL)再攪拌16h。加入Na2SO4(2mL)和DCM(10mL)之10%水溶液。經由相分離器分離各層。有機層在減壓下 濃縮得到淺棕色油狀物。用FC(EtOAc/庚烷0：1→1：0)純化之，得到5-(5-(甲基亞磺醯基)噠嗪-3-基)噻吩-2-羧酸叔丁酯(tert-butyl 5-(5-(methylsulfinyl)pyridazin-3-yl)thiophene-2-carboxylate,0.180g,0.527mmol,81%)。LCMS：calc.for[M+H]+=325.6,fd.325.0。
合成5-(5-(甲基亞磺醯基)噠嗪-3-基)噻吩-2-羧酸三氟乙酸鹽(A53)[5-(5-(methylsulfinyl)pyridazin-3-yl)thiophene-2-carboxylic acid trifluoroacetate]
5-(5-(甲基亞磺醯基)噠嗪-3-基)噻吩-2-羧酸叔丁酯(0.18g,0.56mmol)之DCM(1mL)溶液加入TFA(1.49g,13.1mmol,1mL)，混合物於RT攪拌1h。混合物在真空下濃縮，並用DCM提取2次以移除過量之TFA，得到5-(5-(甲基亞磺醯基)噠嗪-3-基)噻吩-2-羧酸三氟乙酸鹽(A53)。LCMS：calc.for[M+H]+=269.00,fd.269.00。
合成5-(5-環丙基噠嗪-3-基)噻吩-2-羧酸(A54)[5-(5-cyclopropylpyridazin-3-yl)thiophene-2-carboxylic acid]
合成5-(5-環丙基噠嗪-3-基)噻吩-2-羧酸乙酯[ethyl 5-(5-cyclopropylpyridazin-3-yl)thiophene-2-carboxylate]
5-(5-氯噠嗪-3-基)噻吩-2-羧酸甲酯(0.600g,2.23mmol，合成如前所述)、環丙基硼酸(0.29g,3.35mmol)和K3PO4(1.42g,6.70mmol)之甲苯(75mL)和水(7.5mL)溶液用Ar脫氣。加入醋酸鈀(0.025g,0.112mmol)和三環己基膦(0.063g,0.223mmol)，混合物在100℃下加熱16h。用矽藻土過濾混合物，用EtOAc清洗之。減壓下濃縮濾液。用FC(EtOAc/DCM 0：1→3：1)純化，得到5-(5-環丙基噠嗪-3-基)噻吩-2-羧酸乙酯(0.485g,1.68mmol,75%)。LCMS：calc.for[M+H]+=275.08,fd.275.1。
合成5-(5-環丙基噠嗪-3-基)噻吩-2-羧酸(A54)[5-(5-cyclopropylpyridazin-3-yl)thiophene-2-carboxylic acid]
加入LiOH．H2O(0.220g,5.30mmol)至5-(5-環丙基噠嗪-3-基)噻吩-2-羧酸乙酯(0.485g,1.68mmol)之THF(10mL)和水(4mL)中。在RT下攪拌反應16h。解壓下濃縮混合物。殘渣用2M HCl酸化至pH 3-4。加入i-PrOH(5mL)，過濾出固體，用乙醚清洗之，得到5-(5-環丙基噠嗪-3-基)噻吩-2-羧酸(A54,0.325g,1.25mmol,71%)固體。LCMS：calc.for[M+H]+=247.05,fd.247.0。
合成5-(5-(甲基磺醯基)噠嗪-3-基)噻吩-2-羧酸三氟醋酸(A33)[5-(5-(methylsulfonyl)pyridazin-3-yl)thiophene-2-carbox ylic acid trifluoroacetate]
合成5-(5-(甲基磺醯基)-3-基)噻吩-2-羧酸叔丁酯(A33)[tert-butyl 5-(5-(methylsulfonyl)-3-yl)thiophene-2-carboxylate]
3-氯苯甲酸(0.320g,3.30mmol,70%,w/w)加入5-(5-(甲基磺醯基)-3-基)噻吩-2-羧酸叔丁酯(0.20g,0.648mmol，合成方法如前述)之DCM(4mL)溶液。混合物於RT攪拌16h。用10%之Na2SO4(10mL)溶液中止反應。加入NaHCO3飽和水溶液(10mL)，混合物以DCM(2×20mL)萃取。合併之有機層以Na2SO4乾燥，在真空濃縮。用FC(EtOAc/庚烷0：1→1：0)純化之，得到514-1(0.118g，0.321mmol，48%)。LCMS：calc.for[M+H]+=341.06,fd.341.0。
合成5-(5-(甲基磺醯基)噠嗪-3-基)噻吩-2-羧酸三氟醋酸(A33)[tert-butyl 5-(5-(methylthio)pyridazin-3-yl)thiophene-2-carboxylic acid trifluoroacetate]
5-(5-(甲基磺醯基)噠嗪-3-基)噻吩-2-羧酸叔丁酯(0.118g,0.347mmol)之DCM(1.49g,13.1mmol,1.00mL)加入TFA(1.49g,13.1mmol,1.00mL)，混合物在RT攪拌1h。混合物在真空下濃縮，並用DCM提取2次以移除過量之TFA，得到5-(5-(甲基磺醯基)噠嗪-3-基)噻吩-2-羧酸三氟乙酸鹽(A33,0.118g,0.347mmol,100%)。LCMS：calc.for[M+H]+=284.99,fd.285.0。
合成3-(5-羧基噻吩-2-)噠嗪-3-基)1-氧化物(A34)[3-(5-carboxythiophen-2-yl)pyridazine 1-oxide]
合成3-溴噠嗪(3-bromopyridazine)
溴氧化磷(Phosphorous oxybromide,158g,552mmol)在機械攪拌下加熱至80℃直至熔融。3-羥基噠嗪(3-Hydroxypyridazine,30.5g,317mmol)加入到橙色液體之部分，立即得到黃色、然後黑色之固體。將此加熱至120℃並維持3h。在黑色固體用冰水浴冷卻後，緩慢地加入少許冰水(總體積為300mL)，可觀察到放熱反應(白煙)。在攪拌過程中，一些固體沒有溶解，在RT下加入2N NaOH水溶液(180mL)，攪拌45分鐘，直至固體溶解。暗紅/棕色溶液倒入機械攪拌之冰/水浴中，其含有2N NaOH水溶液(910mL)。在加入過程中，內部之溫度一直保持在25℃以下。加入2N NaOH水溶液(50mL)，調整pH值至約9.5。用DCM(5×250mL)萃取棕色溶液。合併之黃色有機層用Na2SO4乾燥，過濾及在真空下濃縮，得到灰/棕色固體。粗製產物塗佈在矽膠(98g)上，在一插栓之矽膠(200g)上，用庚烷/EtOAc(1：1)過濾之。合併含有產物之部分，在真空下濃縮，得到INT-1A(34.7g 216mmol,69%)之綠/灰色固體。GCMS：>99%純度。
合成5-(三丁基錫烷基)噻吩-2-羧酸乙酯[ethyl 5-(tributylstannyl)thiophene-2-carboxylate]
二異丙胺(21.8g,215mmol,30.4mL)溶解在無水THF(200mL)中，在N2下冷卻到-78℃。逐滴加入正丁基鋰(1.6M，在己烷中，215mmol,134mL)。混合物回溫至0℃，攪拌30分鐘。溶液再次冷卻至-78℃，逐滴加入噻吩-2-羧酸乙酯(33.6g,215mmol,29.0mL)之無水THF(50mL)溶液。在-78℃攪拌混合物1h。逐滴加入氯化丁基錫之無水THF溶液(70.0g,215mmol,58.3mL)，在78℃攪拌混合物1h，再回溫至RT並攪拌1h。反應混合物倒入1L NH4Cl飽和水溶液中，用EtOAc(2×750mL)萃取之。用Na2SO4乾燥合併之有機層，在真空下濃縮得到棕色油狀物。在矽膠上過濾(約500g，用EtOAc/庚烷1：19沖提)，得到5-(三丁基錫烷基)噻吩-2-羧酸乙酯(86.8g,195mmol,91%)之清澈橘色/棕色液體。
合成5-(噠嗪3-基)噻吩-2-羧酸乙酯[ethyl 5-(pyridazin-3-yl)thiophene-2-carboxylate]
用Ar對3-溴噠嗪(28.2g,177mmol)和5-(三丁基錫烷基)噻吩-2-羧酸乙酯(86.8g,195mmol)之溶液脫氣脫氣。加入CsF(81.0g,532mmol)、CuCl(2.28g,23.0mmol)和PdCl2(dppf)(6.96g,9.51mmol)，混合物在100℃下加熱3h。加入KF之200mL水溶液(25.0g,430mmol)，激烈攪拌混合物3h。用矽藻土過濾混合物，再用EtOAc(3×400mL)潤濕。濾液用NaHCO3飽和水溶液(500 mL)和水(500mL)稀釋之。分開各層，用EtOAc(750mL)萃取水層。用鹽水(2×1L)清洗合併之有機層，用Na2SO4乾燥之，真空下濃縮之。水層分成3個1L之部分，用EtOAc(2×500mL)萃取之。用Na2SO4乾燥合併之有機層，真空下濃縮，再與前述有機部分合併。產物用重力管柱層析法純化之(~1kg矽膠，產物置於Isolute管柱上，沖提劑依序為5L(EtOAc/庚烷1：4)、4L(EtOAc/庚烷2：3)、4L(EtOAc/庚烷3：2)、5L(EtOAc/庚烷4：1)、純EtOAc)，得到INT-1C(15.6g,66.4mmol,38%)黃色固體。LCMS：calc.for[M+H]+=235.05,fd.235.1。
合成5-(噠嗪3-基)噻吩-2-羧酸[ethyl 5-(pyridazin-3-yl)thiophene-2-carboxylic acid]
加入LiOH．H2O(5.70g,136mmol)至5-(噠嗪3-基)噻吩-2-羧酸乙酯(15.6g,66.4mmol)之THF(200mL)和水(150mL)之懸浮液中。混合物在65℃下加熱1h。真空下濃縮混合物。用2M HCl水溶液(~70mL)酸化殘渣至約為pH 4範圍。加入i-PrOH(100mL)。過濾固體，用乙醚清洗，真空下乾燥，得到5-(噠嗪3-基)噻吩-2-羧酸(13.1g,63.5mmol,96%)黃色固體。LCMS：calc.for[M+H]+=207.01,fd.207.2。
合成5-(噠嗪3-基)噻吩-2-羧酸甲酯[methyl 5-(pyridazin-3-yl)thiophene-2-carboxylate]
在氮氣環境下，將5-(噠嗪3-基)噻吩-2-羧酸(0.500g,2.43mmol)於無水MeOH(20mL)懸浮液冷卻至0℃。逐滴加入亞硫酰氯(Thionyl chloride,0.640g,5.38mmol,0.390mL)。混合物升溫至RT之後，在60℃加熱16h。再次逐滴加入亞硫酰氯(0.288g,2.43mmol,0.100mL)，在60℃加熱5h。混合物在真空下濃縮且其殘渣加入冰水(40mL)和DCM(30mL)。水層用DCM萃取(3×30mL)。合併之有機層用鹽水(50mL)清洗，以Na2SO4乾燥並在真空下濃縮，得到5-(噠嗪-3-基)噻吩-2-羧酸甲酯(0.475g,2.16mmol,89%)黃色固體。LCMS：calc.for[M+H]+=221.03,fd.221.0。
合成3-(5-(甲氧羰基)噻吩-2-基)噠嗪1-氧化物[3-(5-(methoxycarbonyl)thiophen-2-yl)pyridazine 1-oxide]
5-(噠嗪-3-基)噻吩-2-羧酸甲酯(0.371g,1.68mmoL)之醋酸(10mL)水溶液加入H2O2(30%於水中，w/w,1.10g,9.71mmol,1.10mL)。混合物在120℃下加熱17h。混合物回溫至RT並倒入NaHCO3(160mL)飽和水溶液，用DCM(5×80mL)萃取。合併之有機層用鹽水(50mL)清洗，以Na2SO4乾燥並在真空下濃縮，用FC(丙酮/甲苯1：9→1：1)純化得到3-(5-(甲氧羰基)噻吩-2-基)噠嗪1-氧化物(0.222g,0.940mmol,56%)米色固體。LCMS：calc.for[M+H]+=273.03,fd.273.0。
合成3-(5-(羧基噻吩)-2-基)噠嗪1-氧化物(A34)[3-(5-carboxythiophen-2-yl)pyridazine 1-oxide]
加入LiOH．H2O(0.069g,1.6mmol)至3-(5-(甲氧羰基)噻吩-2-基)噠嗪1-氧化物(0.18g,0.75mmol)之THF(5mL)、水(1mL)和MeOH(4mL)之溶液中。混合物在RT下加熱2h。真空下濃縮混合物。用1M HCl水溶液(1.9mL)酸化殘渣至約為pH 4-5範圍，並用i-PrOH(4mL)研製。過濾得到固體，用冰冷i-PrOH(2mL)和戊烷(2×4mL)清洗並乾燥，得到3-(5-(羧基噻吩)-2-基)噠嗪1-氧化物(A34,0.13g,0.56mmol,76%)米色固體。LCMS：calc.for[M+H]+=223.01,fd.223.0。
合成5-(3-甲基噠嗪-4-基)噻吩-2-羧酸(A55)5-(3-methylpyridazin-4-yl)thiophene-2-carboxylic acid
合成5-(6-氯-3-甲基噠嗪-4-基)噻吩-2-羧酸甲酯[methyl 5-(6-chloro-3-methylpyridazin-4-yl)thiophene-2-carboxylat]
進行兩個相等批次之反應。將4,6-二氯-3-甲基噠嗪(4,6-dichloro-3-methylpyridazine,0.851g,5.22mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)噻吩-2-羧酸甲酯(methyl 5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)thiophene-2-carboxylate,1.40g,5.22mmol)和KF(0.758g,13.1mmol)之甲苯(9.6mL)和水(2.4mL)之溶液用氮氣脫氣。加入醋酸鈀(0.059g,0.26mmol) 和1,2,3,4,5-五苯基-1'-(二叔丁基膦基)二茂鐵(1,2,3,4,5-pentaphenyl-1'-(di-tert-butylphosphino)ferrocene,Q-phos)(0.184g,0.261mmol)，混合物在70℃下加熱16h。混合物用EtOAc(40mL)稀釋之，用矽藻土過濾。過濾層用EtOAc(2×40mL)潤濕之。濃縮濾液，用FC(EtOAc/庚烷0：1→4：6)、FC(EtOAc/庚烷0：1→3：7)和FC(EtOAc/庚烷0：1→3：7)純化，得到5-(6-氯-3-甲基噠嗪-4-基)噻吩-2-羧酸甲酯(0.414g,1.45mmol,28%)粉紅色固體。LCMS：calc.for[M+H]+=269.01,fd.269.0。
合成5-(3-甲基噠嗪-4-基)噻吩-2-羧酸甲酯methyl 5-(3,6-dimethylpyridazin-4-yl)thiophene-2-carboxylate
5-(6-氯-3-甲基噠嗪-4-基)噻吩-2-羧酸甲酯(0.398g,1.40mmol)之MeOH(50mL)溶液用氮氣脫氣。加入金屬鈀(10%負載在活性碳上)。用真空/通入氫氣之方式，讓混合物飽含氫氣。然後以冒泡方式，通氫氣至混合物中1.5h。RM用矽藻土過濾。用溫熱之MeOH(3×30mL)潤濕過濾層。濃縮濾液，用DCM研磨純化。母液濃縮並用FC(EtOAc/庚烷0：1→8：2)純化，研磨之部分和純化之母液合併得到5-(3-甲基噠嗪-4-基)噻吩-2-羧酸甲酯(0.196g,0.812mmol,58%)。LCMS：calc.for[M+H]+=235.05,fd.235.1。
合成5-(3-甲基噠嗪-4-基)噻吩-2-羧酸(A55) [5-(3-methylpyridazin-4-yl)thiophene-2-carboxylic acid]
加入LiOH．H2O(0.068g,1.6mmol)5-(3-甲基噠嗪-4-基)噻吩-2-羧酸甲酯(0.182g,0.777mmol)之THF(8mL)、水(1.6mL)之溶液中。混合物在RT下加熱1.5h。真空下濃縮混合物。用1M HCl水溶液(約1.7mL)酸化殘渣至約為pH 4，並用i-PrOH(5mL)研製。過濾得到固體，用冰冷i-PrOH(2×1.5mL)和戊烷(2×1.5mL)清洗，乾燥得到5-(3-甲基噠嗪-4-基)噻吩-2-羧酸(A55,0.084g,0.38mmol,49%)綠色固體。LCMS：calc.for[M+H]+=221.03,fd.221.0。
合成5-(6-甲基噠嗪-4-基)噻吩-2-羧酸(A56)[5-(6-methylpyridazin-4-yl)thiophene-2-carboxylic acid]
合成6-甲基噠嗪1-氧化物[6-methylpyridazine 1-oxide]
在3-甲基噠嗪(4.60g,48.9mmol)之醋酸(30.0mL)溶液中，加入H2O2(29.4g,259mmol,29.4mL,30%,w/w，水溶液)。混合物在120℃下加熱6h。混合物冷卻至RT，倒入NaHCO3(500mL)飽和水溶液中，再用DCM(5×50mL)萃取之。用Na2SO4乾燥合併之有機層，在真空下濃縮，得到6-甲基噠嗪1-氧化物(2.22g,20.2mmol,41%)。LCMS：calc.for[M+H]+=111.05,fd 111.2.1H NMR顯示1：1之兩種可能N-氧化物之混合物。
合成6-甲基-4-硝基噠嗪1-氧化物[6-methyl-4-nitropyridazine 1-oxide]
在0℃及氮氣下，逐滴加入發煙硝酸(10.8g,172mmol,7.31mL)至6-甲基噠嗪1-氧化物(2.10g,19.1mmol)之硫酸(37.5g,383mmol,20.4mL)溶液中。混合物加熱至110℃，4h，並在RT下攪拌16h。混合物緩慢地倒入冰水(200mL)中。混合物倒入1M NaOH(100mL)水溶液中，再加入NaHCO3(80mL)飽和水溶液，得到pH 7-8。水層用EtOAc(3×100mL)萃取之。用Na2SO4乾燥合併之有機層，在真空下濃縮，得到橘色固體。用DCM(5×50mL)萃取水層，用Na2SO4乾燥合併之有機層，與稍早得到之橘色固體合併，真空下濃縮，得到粗製產品。用FC(丙酮/DCM 2：98等比例)和FC(丙酮/DCM 2：98等比例)，得到6-甲基-4-硝基噠嗪1-氧化物(0.940g,6.06mmol,32%)之黃色固體。LCMS：calc.for[M+H]+=156.03,fd.156.2。
合成4-溴-6-甲基噠嗪1-氧化物(4-bromo-6-methylpyridazine 1-oxide)
在HBr之醋酸(21.3g,86.9mmol,15.0mL,33%)溶液中，加入6-甲基-4-硝基噠嗪1-氧化物(0.759g,4.89mmol)。混合物在100℃下加熱2h。混合物倒入冰水(50mL)中，加入6M NaOH(45mL)鹼化之。用DCM(3×50mL)萃取水層。用Na2SO4乾燥合併之有機層，在真空下濃縮，得到粗製產物。用FC(丙酮/DCM 3：97)and FC(丙酮 /DCM 2：98)純化之，得到4-溴-6-甲基噠嗪1-氧化物(0.689g,3.66mmol,75%)黃色固體。LCMS：calc.for[M+H]+=188.96,fd.189.0。
合成4-(5-(甲氧羰基)噻吩-2-基)-6-甲基噠嗪1-氧化物4-(5-(methoxycarbonyl)thiophen-2-yl)-6-methylpyridazine 1-oxide
4-溴-6-甲基噠嗪1-氧化物(0.565g,2.99mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)噻吩-2-羧酸甲酯(methyl 5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)thiophene-2-carboxylate,0.802g,2.99mmol)和碳酸銫(1.95g,5.98mmol)在1,4-二噁烷(15mL)和水(3mL)溶液用氮氣脫氣。加入PdCl2(dppf)(0.244g,0.299mmol)，混合物在110℃下加熱1.5h。濾層用EtOAc(3×10mL)潤濕。濾液倒入NaHCO3(50mL)之飽和水溶液中，再用EtOAc(3×20mL)萃取水層。用水(50mL)和鹽水(50mL)清洗合併之有機層，用Na2SO4乾燥之，再於真空下濃縮之。用FC(acetone/DCM 5：95)純化，得到4-(5-(甲氧羰基)噻吩-2-基)-6-甲基噠嗪1-氧化物(0.311g,1.24mmol,42%)黃色固體。LCMS：calc.for[M+H]+=251.04,fd.251.0。
合成5-(6-甲基噠嗪-4-基)噻吩-2-羧酸甲酯methyl 5-(6-methylpyridazin-4-yl)thiophene-2-carboxylate
4-(5-(甲氧羰基)噻吩-2-基)-6-甲基噠嗪1-氧化物(0.305g,1.22mmol)在氫氧化銨(10mL,32%在水中)、MeOH(5mL)和DCM(5mL)溶液用氮氣脫氣。加入金屬鈀(10%負載在活性炭上，匙尖催化量)。用真空/通入氫氣之方式，讓混合物飽含氫氣。然後以冒泡方式，通氫氣至混合物中1.5h。RM通入氮氣，再用矽藻土過濾。用溫暖之MeOH(2×10mL)和DCM(2×10mL)潤濕過濾層。濃縮濾液。在濾液中加入金屬鈀(10%負載在活性炭上，匙尖催化量)。用真空/通入氫氣之方式，讓混合物飽含氫氣。然後以冒泡方式，通氫氣至混合物中5.5h。RM通入氮氣，再用矽藻土過濾。用溫暖之MeOH(2×10mL)和DCM(2×10mL)潤濕過濾層。濃縮濾液。殘渣溶解在DCM(20mL)中，倒入NH4Cl(20mL)飽和水溶液中。用DCM(3×10mL)萃取水層。用水(20mL)和鹽水(20mL)清洗合併之有機層，用Na2SO4乾燥之，再於真空下濃縮之。用FC(MeOH/DCM 1：99→5：95)和FC(MeOH/DCM 1：99)純化之，得到5-(6-甲基噠嗪-4-基)噻吩-2-羧酸甲酯(0.102g,0.435mmol,36%)。LCMS：calc.for[M+H]+=235.05,fd.235.0。
合成5-(6-甲基噠嗪-4-基)噻吩-2-羧酸(A56)[5-(6-methylpyridazin-4-yl)thiophene-2-carboxylic acid]
加入LiOH．H2O(0.036g,0.86mmol)至5-(6-甲基噠嗪-4-基)噻吩-2-羧酸甲酯(0.099g,0.42mmol)之THF(3mL)和水(0.6mL)溶液中。RM在RT下攪拌2h。 真空下濃縮RM。殘渣用加入1M HCl(~0.9mL)水溶液酸化至pH 4-5，再用i-PrOH(2.5mL)研製之。過濾、用冷i-PrOH(2×1.5mL)和戊烷(3×1.5mL)清洗及乾燥後得到5-(6-甲基噠嗪-4-基)噻吩-2-羧酸(A38,0.080g,0.36mmol,86%)米色固體。LCMS：calc.for[M+H]+=221.03,fd.221.0。
合成5-(3,6-二甲基噠嗪-4-基)噻吩-2-羧酸(A57)5-(3,6-dimethylpyridazin-4-yl)thiophene-2-carboxylic acid
合成5-(3,6-二甲基噠嗪-4-基)噻吩-2-羧酸甲酯methyl 5-(3,6-dimethylpyridazin-4-yl)thiophene-2-carboxylate
進行兩個相等批次之反應。在5-(6-氯-3-甲基噠嗪-4-基)噻吩-2-羧酸甲酯(0.333g,1.24mmol)和Cs2CO3(0.808g,2.48mmol)之二噁烷(8.0mL)和水(0.2mL)溶液中加入三甲基環硼氧烷(trimethylboroxine,3.5M之THF溶液，0.933g,3.72mmol,1.04mL)。混合物用氮氣脫氣5分鐘，加入PdCl2(dppf)(0.051g,0.062mmol)。混合物在100℃加熱4h，在RT下攪拌16h。用矽藻土過濾混合物。用EtOAc(2×20mL)清洗濾餅。濾液倒入NaHCO3(30mL)飽和水溶液，用EtOAc(2×20mL)萃取之。用鹽水(30mL)清洗合併之有機層，用Na2SO4乾燥之，在真空下濃縮之。用FC(EtOAc/heptane 1：1→1：0)純化，得到5-(3,6- 二甲基噠嗪-4-基)噻吩-2-羧酸甲酯(0.303g,1.15mmol,93%)黃色固體。LCMS：calc.for[M+H]+=249.06,fd.249.2。
合成5-(3,6-二甲基噠嗪-4-基)噻吩-2-羧酸(A57)5-(3,6-dimethylpyridazin-4-yl)thiophene-2-carboxylic acid
在5-(3,6-二甲基噠嗪-4-基)噻吩-2-羧酸(0.297g,1.13mmol)之THF(10mL)和水(2mL)溶液中加入LiOH．H2O(0.130g,3.10mmol)。RM在30℃下攪拌2.5h。在真空下濃縮RM。殘渣用2M HCl(1.6mL)酸化至pH 3-4，用i-PrOH(2mL)和戊烷(3mL)研製殘渣。過濾、用冷i-PrOH(1mL)和戊烷(3×3mL)清洗，乾燥，得到5-(3,6-二甲基噠嗪-4-基)噻吩-2-羧酸(A45,0.202g,0.855mmol,76%)棕色固體。LCMS：calc.for[M+H]+=235.05,fd.235.2。
合成5-(6-甲氧基噠嗪-4-基)噻吩-2-羧酸(A58)[5-(6-methoxypyridazin-4-yl)thiophene-2-carboxylic acid]
合成5-(6-氯嘧啶-4-基)噻吩-2-羧酸甲酯[methyl 5-(6-chloropyridazin-4-yl)thiophene-2-carboxylate]
3,5-二氯噠嗪(0.400g,2.68mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)噻吩-2-羧酸甲酯(methyl 5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) thiophene-2-carboxylate,0.720g,2.68mmol)和KF(0.390g,6.71mmol)在甲苯與水之溶液用Ar脫氣10分鐘。加入乙酸鈀(II)(0.030g,0.13mmol)和1,2,3,4,5-五苯基-1'-(二叔丁基膦基)二茂鐵(1,2,3,4,5-pentaphenyl-1'-(di-tert-butylphosphino)ferrocene,0.095g,0.13mmol)，混合物用Ar脫氣3分多鐘，然後在70℃加熱18h。用矽藻土過濾混合物。減壓下濃縮濾液，用FC(EtOAc/庚烷1：19→2：3)純化，得到5-(6-氯嘧啶-4-基)噻吩-2-羧酸甲酯(0.300g,85%,w/w,1.00mmol,37%)。LCMS：calc.for[M+H]+=254.99,fd.255.0。
合成5-(6-甲氧基噠嗪-4-基)噻吩-2-羧酸(A58)5-(6-methoxypyridazin-4-yl)thiophene-2-carboxylic acid
加入氫化鈉(0.220g,60%(w/w),5.50mmol)之MeOH(10mL)溶液至5-(6-氯嘧啶-4-基)噻吩-2-羧酸甲酯(0.300g,85%(w/w),1.00mmol)之MeOH(10mL)溶液中。混合物在50℃下加熱3h。減壓下濃縮混合物。殘渣懸浮在異丙醇(5mL)中，用1M HCl水溶液酸化至約pH 3-4。過濾出固體，得到5-(6-甲氧基噠嗪-4-基)噻吩-2-羧酸(A58,0.105g,0.444mmol,44%)棕色固體。LCMS：calc.for[M+H]+=237.03,fd.237.0。
合成5-(6-乙基噠嗪-4-基)噻吩-2-羧酸鹽酸鹽(A59)[5-(6-ethylpyridazin-4-yl)thiophene-2-carboxylic acid hydrochloride]
合成5-(6-乙基噠嗪-4-基)噻吩-2-羧酸甲酯[methyl 5-(6-ethylpyridazin-4-yl)thiophene-2-carboxylate]
5-(6-氯嘧啶-4-基)噻吩-2-羧酸甲酯(0.380g,1.39mmol，合成如上述)之THF(2.4mL)溶液用氮氣脫氣5分鐘。之後加入PdCl2(dppf)(0.072g,0.088mmol)和二乙基鋅(1M in hexanes,5.40mmol,5.40mL)。混合物在70℃下加熱1.5h。混合物倒入水(40mL)，用DCM(4×20mL)萃取。用鹽水(50mL)清洗合併之有機層，用Na2SO4乾燥之，真空下濃縮之。粗製產物用FC(EtOAc/DCM 1：99→2：8)和逆相管柱層析法(MeCN/H2O(+0.1% HCOOH)1：19→1：0)純化，再與甲苯(3×25mL)共蒸發，得到5-(6-乙基噠嗪-4-基)噻吩-2-羧酸甲酯(0.177g,0.713mmol,51%)米色固體。LCMS：calc.for[M+H]+=249.06,fd.249.2。
合成5-(6-乙基噠嗪-4-基)噻吩-2-羧酸鹽酸鹽(A59)[5-(6-ethylpyridazin-4-yl)thiophene-2-carboxylic acid hydrochloride]
加入LiOH．H2O(0.068g,1.6mmol)至5-(6-乙基噠嗪-4-基)噻吩-2-羧酸甲酯(0.175g,0.705mmol)之THF(5mL)和水(1mL)之溶液中。RM在RT下攪拌1h。加入LiOH．H2O(0.020g,0.48mmol)，混合物物在50℃下加熱1h。真空下濃縮RM。殘渣用1M HCl(1.9mL)酸化 至pH 4-5，用i-PrOH(3mL)研製之。所得半固體無法用過濾來得到，因此真空下濃縮得到5-(6-乙基噠嗪-4-基)噻吩-2-羧酸鹽酸鹽(A59)黃色固體。LCMS：calc.for[M+H]+=235.05,fd.235.1。
合成5-(2-甲基嘧啶-4-基)噻唑-2-羧酸三氟乙酸鹽(A60)[5-(2-methylpyrimidin-4-yl)thiazole-2-carboxylic acidtrifluoroacetate]
合成5-乙醯噻唑-2-羧酸叔丁酯[tert-butyl 5-acetylthiazole-2-carboxylate]
在-78℃下，噻唑-2-羧酸叔丁酯(1.15g,6.21mmol，合成如上述)加入至LDA(1M in THF/庚烷/乙基苯，6.83mmol,6.83mL)之乾THF(10mL)溶液中，混合物攪拌30分鐘。加入N-甲氧基-N-甲基乙醯胺(N-Methoxy-N-methylacetamide,0.96g,9.31mmol)，RM攪拌3h。加入NH4Cl(10mL)飽和水溶液，中止RM。混合物回溫至RT。水層用EtOAC(2×10ml)萃取之。用Na2SO4乾燥合併後之有機層，真空濃縮之。用FC(EtOAc/heptane 0：1→1：4)純化，得到5-乙醯噻唑-2-羧酸叔丁酯(0.40g,1.76mmol,28%)。LCMS：calc.for[M+H]+=228.06,fd.228.1。
合成5-(3-(二甲基氨基)丙烯醯基)噻唑-2-羧酸叔丁酯[tert-butyl 5-(3-(dimethylamino)acryloyl)thiazole-2- carboxylate]
5-乙醯噻唑-2-羧酸叔丁酯(0.50g,2.20mmol)溶解在1,1-二甲氧基-N，N-二甲基甲胺(1,1-dimethoxy-N,N-dimethylmethanamine,5.24g,44.0mmol,6.55mL)之中，混合物加熱至70℃，攪拌2h。反應物回溫至RT，蒸發溶劑，留下5-(3-(二甲基氨基)丙烯醯基)噻唑-2-羧酸叔丁酯(0.70g)。LCMS：calc.for[M+H]+=283.10,fd.283.2。
合成5-(2-(甲基嘧啶)-4-基)噻唑-2-羧酸叔丁酯[tert-butyl 5-(2-methylpyrimidin-4-yl))thiazole-2-carboxylate]
5-(3-(二甲基氨基)丙烯醯基)噻唑-2-羧酸叔丁酯(0.26g,0.92mmol)及K2CO3(0.260g,2.76mmol)加入鹽酸乙脒(acetimidamide hydrochloride,0.640g,4.60mmol)之無水DMF溶液中，反應加熱至90℃，攪拌2h。反應冷卻至RT並用NaHCO3(10mL)稀釋及EtOAc(3×20mL)萃取。合併之有機層用Na2SO4乾燥，在真空濃縮之。用FC(EtOAc/庚烷1：1→9：1)純化，得到5-(2-(甲基嘧啶)-4-基)噻唑-2-羧酸叔丁酯(0.17g,0.65mmol,70%)。LCMS：calc.for[M+H]+=278.34,fd.278.2。
合成5-(2-甲基嘧啶-4-基)噻唑-2-羧酸三氟乙酸鹽(A60)[5-(2-methylpyrimidin-4-yl)thiazole-2-carboxylic acidtrifluoroacetate]
在-10℃將TFA(5mL)加入5-(2-(甲基嘧 啶)-4-基)噻唑-2-羧酸叔丁酯(0.18g,0.65mmol)之DCM溶液。混合物回溫至RT並攪拌3h。將溶劑蒸發，得到5-(2-甲基嘧啶-4-基)噻唑-2-羧酸三氟乙酸鹽(A60,0.22g,0.57mmol,87%)。LCMS：calc.for[M+H]+=222.03,fd.222.2。
合成3-(5-羧基噻吩-2-)吡啶-2-基)1-氧化物(A61)[3-(5-carboxythiophen-2-yl)pyridine 1-oxide]
5-(吡啶3-基)噻吩-2-羧酸(0.500g,2.44mmol)之DMF(5mL)漿液在RT加入3-氯苯酸(3-chlorobenzenecarboperoxoic acid,0.841g,4.87mmol)，得到之漿液攪拌16h。混合物於真空濃縮並用THF(10mL)潤濕。殘渣在空氣中乾燥，得到3-(5-羧基噻吩-2-)吡啶-2-基)1-氧化物(A61,0.562g,2.41mmol,99%)黃色固體。LCMS：calc.for[M+H]+=222.01,fd.222.0。
合成5-(5-甲基噠嗪-4-基)噻吩-2-甲酸鹽酸鹽(A62)[5-(5-methylpyridazin-4-yl)thiophene-2-carboxylic acid hydrochloride]
合成3-溴-4-甲基呋喃-2,5-二酮[3-bromo-4-methylfuran-2,5-dione]
3-甲基呋喃-2,5-二酮(3-Methylfuran-2,5-dione,6.24g,55.6mmol,5.00mL)放在緊閉之壓力小瓶中。在氮氣下，加入AlBr3(0.178g,0.668 mmol)，再加入Br2(8.89g,55.6mmol,2.87mL)。混合物在120℃下攪拌16h。讓小瓶冷卻至0℃。從瓶中移除固體，用甲苯/庚烷再結晶，用庚烷清洗之，真空下乾燥，得到3-溴-4-甲基呋喃-2,5-二酮(7.80g,40.8mmol,73%)棕色固體。LCMS：calc.for[M+H]+=190.93,fd.191.0。
合成4-溴-5-甲基噠嗪-3,6-二醇4-bromo-5-methylpyridazine-3,6-diol
硫酸肼(Hydrazine sulfate,0.681g,5.24mmol)懸浮在水(10mL)中。混合物加熱至100℃，並在此溫度下加入3-溴-4-甲基呋喃-2,5-二酮(3-bromo-4-methylfuran-2,5-dione,1.00g,5.24mmol)。混合物在95℃加熱16h(形成白色沉澱)。加入HBr(48% w/w在水中，0.033g,0.20mmol,0.022mL)，混合物加熱至95℃，2h。混合物冷卻，過濾沉澱物，用水(20mL)清洗之，在真空下乾燥，得到4-溴-5-甲基噠嗪-3,6-二醇(0.960g,4.68mmol,89%)白色固體。LCMS：calc.for[M+H]+=204.95,fd.205.0。
合成5-(3.6-二羥基-5-甲基噠嗪-4-基)噻吩-2-羧酸叔丁酯tert-butyl 5-(3,6-dihydroxy-5-methylpyridazin-4-yl)thiophene-2-carboxylate
(5-(叔丁氧基羰基)噻吩-2-基)硼酸((5-(tert-Butoxycarbonyl)thiophen-2-yl)boronic acid,0.763 g,3.34mmol)和4-溴-5-甲基噠嗪-3,6-二醇(4-bromo-5-methylpyridazine-3,6-diol,0.754g,3.68mmol)溶解在1,4-二噁烷(28mL)和水(7mL)中。加入Cs2CO3(2.18g,6.69mmol)。混合物用Ar脫氣5分鐘。加入PdCl2(dppf)(0.304g,0.334mmol)。混合物在110℃(熱啟動)下加熱1.5h。冷卻混合物，用2M HCl水溶液酸化至2M HCl。在真空下蒸發溶劑。用FC(CH2Cl2/MeOH 1：0→9：1)純化，得到5-(3,6-二羥基-5-甲基噠嗪-4-基)噻吩-2-羧酸叔丁酯(0.874g,1.98mmol,59%,70%純度)。LCMS：calc.for[M+H]+=309.35,fd.309.2。
合成5-(3,6-二氯-5-甲基噠嗪-4-基)噻吩-2-甲酸5-(3,6-dichloro-5-methylpyridazin-4-yl)thiophene-2-carboxylic acid
5-(3,6-二羥基-5-甲基吡啶-4-基)噻吩-2-羧酸叔丁酯(0.724g,2.348mmol)懸浮在乾MeCN(25mL)中。加入四乙基氯化銨(1.17g,7.04mmol)，再加入磷醯氯(phosphorus oxychloride,1.58g,10.3mmol,0.963mL)。迴流溫度下，混合物攪拌2h。真空下蒸發溶劑。殘渣用DCM剝下來。用FC(EtOAc/庚烷1：9→1：0)純化，得到5-(3,6-二氯-5-甲基噠嗪-4-基)噻吩-2-甲酸(0.355g,1.23mmol,52%)白色固體。LCMS：calc.for[M+H]+=288.95,fd.289.0。
合成5-(5-甲基噠嗪-4-基)噻吩-2-羧酸甲酯[methyl 5-(5-methylpyridazin-4-yl)thiophene-2-carboxylate]
5-(3,6-二氯-5-甲基噠嗪-4-基)噻吩-2-甲酸0.324g,1.12mmol)溶解在MeOH(20mL)中。加入金屬鈀/碳(0.162g,0.152mmol,10%w/w)，再加入三乙基胺(0.340g,3.36mmol,0.469mL)。在氫氣及RT下，混合物攪拌1h。用矽藻土過濾混合物，用MeOH(80mL)沖洗之。真空下蒸發溶劑。殘渣用CH2Cl2(50mL)和NaHCO3(50mL)半飽和水溶液稀釋。水層用DCM(2×50mL)萃取。用Na2SO4乾燥有機層，在真空下濃縮之。用用Na2SO4乾燥合併後之有機層，在真空下濃縮之。FC(EtOAc/heptane1：9→1：0)純化，得到5-(5-甲基噠嗪-4-基)噻吩-2-羧酸甲酯(0.175g,0.747mmol,67%)黃色固體。LCMS：calc.for[M+H]+=235.27,fd.235.2。
合成5-(5-甲基噠嗪-4-基)噻吩-2-甲酸鹽酸鹽(A62)5-(5-methylpyridazin-4-yl)thiophene-2-carboxylic acid hydrochloride
加入LiOH．H2O(0.125g,2.99mmol)至5-(5-甲基噠嗪-4-基)噻吩-2-羧酸甲酯(0.175g,0.747mmol)之THF(5mL)和水(5mL)懸浮液中。混合物在RT下攪拌2h。在真空下濃縮混合物。殘渣用2M HCl水溶液酸化至pH 2-3。加入i-PrOH(15mL)。在真空中蒸發溶劑。用甲苯(2×)和DIPE(2×)剝落固體，真空下乾燥，得到5-(5-甲 基噠嗪-4-基)噻吩-2-甲酸之鹽酸鹽(A62)黃色固體。LCMS：calc.for[M+H]+=221.03,fd.221.2。
合成最後化合物
最後化合物可由耦合二芳酸A和胺INT-1(類似其環戊衍生物，如WO2008/007127,p.104f所述)而得。如此得到醇INT-A，在氧化後得到最後化合物B(合成方案2)。
實驗例41：合成N-((S)-2-((3aS，6S，6aS)-6-氯-3-氧代四氫-2H-呋喃並[3,2-b]吡咯-4(5H)-基)-1-環戊基-2-氧乙基)-5-(2-甲基嘧啶-5-基)噻唑-2-甲醯胺[N-((S)-2-((3aS,6S,6aS)-6-chloro-3-oxotetrahydro-2H-furo[3,2-b]pyrrol-4(5H)-yl)-1-cyclopentyl-2-oxoethyl)-5-(2-methylpyrimidin-5-yl)thiazole-2-carboxamide]
合成N-((S)-2-((3R，3aR，6S，6aS)-6-氯-3-羥基四氫-2H-呋喃並[3,2-b]吡咯-4(5H)-基)-1-環戊基-2-氧乙基)-5-(2-甲基嘧啶-5-基)噻唑-2-甲醯胺[N-((S)-2-((3R,3aR,6S,6aS)-6-chloro-3-hydroxytetrahydro-2H-furo[3,2-b]pyrrol-4(5H)-yl)-1-cyclopentyl-2-oxoethyl)-5-(2-methylpyrimidin-5-yl)thiophene-2-carboxamide]
5-(2-甲基嘧啶-5-基)噻唑-2-羧酸三氟乙酸鹽(A1)、(S)-2-氨基-1-((3R，3aR，6S，6aS)-6-氯-3-羥基四氫-2H-呋喃並[3,2-b]吡咯-4(5H)-基)-2-環戊基乙酮鹽酸鹽((S)-2-amino-1-((3R,3aR,6S,6aS)-6-chloro-3-hydroxytetrahydro-2H-furo[3,2-b]pyrrol-4(5H)-yl)-2-cyclopentylethanonehydrochloride,1,0.130g,0.382mmol)、NEt3(0.532mL,3.82mmol)和丙基酸酐(propylphosphonic anhydride,50% in DMF,0.295mL,0.496mmol)之DMF(5mL)懸浮液在RT攪拌2天。混合物用NaHCO3(20mL)飽和水溶液稀釋，並以EtOAc(2×20mL)萃取之。合併之有機層用水(20mL)和鹽水(20mL)清洗之。用Na2SO4乾燥，再於減壓下濃縮。用FC(EtOAc/庚烷2：3→1：0)純化，得到N-((S)-2-((3R，3aR，6S，6aS)-6-氯-3-羥基四氫-2H-呋喃並[3,2-b]吡咯-4(5H)-基)-1-環戊基-2-氧乙基)-5-(2-甲基嘧啶-5-基)噻唑-2-甲醯胺(0.110g,0.217mmol,39%(經由二步驟))。LCMS：calc.for[M+H]+=506.16,fd.506.2。
合成N-((S)-2-((3aS，6S，6aS)-6-氯-3-氧代四氫-2H-呋喃並[3,2-b]吡咯-4(5H)-基)-1-環戊基-2-氧乙基)-5-(2-甲基嘧啶-5-基)噻唑-2-甲醯胺(實驗例41)
在N-((S)-2-((3R，3aR，6S，6aS)-6-氯-3-羥基四氫-2H-呋喃並[3,2-b]吡咯-4(5H)-基)-1-環戊基-2-氧乙基)-5-(2-甲基嘧啶-5-基)噻唑-2-甲醯胺(0.110g,0.21mmol)之DCM(5mL)溶液中，加入DMP(0.184g,0.435mmol)。混合物在RT下攪拌1h。加入硫代硫酸鈉(sodium thiosulfate,10%,5mL)水溶液，混合物激烈攪拌30分鐘。加入NaHCO3(10mL)飽和水溶液和DCM(15mL)，用相分離器分離各層。合併之有機層於真空濃縮之。用鹼性製備級HPLC(C18,MeCN(1% 10mM NH4HCO3),10mM NH4HCO3 in H2O)純化及冷凍乾燥(MeCN/H2O)後，得到N-((S)-2-((3aS，6S，6aS)-6-氯-3-氧代四氫-2H-呋喃並[3,2-b]吡咯-4(5H)-基)-1-環戊基-2-氧乙基)-5-(2-甲基嘧啶-5-基)噻唑-2-甲醯胺(實驗例41,0.070g,0.14mmol,64%)白色固體。LCMS：calc.for[M+H]+=504.14,fd 504.2。水合物和旋光異構體混合物之1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ=9.19-9.04(m,2H),8.67(d,0.15H),8.61-8.57(m,1H),8.56(d,0.20H),8.20(d,0.58H),7.92(d,0.07H),6.66(s,0.5H),6.49(s,0.5H),6.45(s,0.2H),5.84(s,0.2H),5.25-3.40(m,8H),2.68(s,3H),2.00-1.48(m,6H),1.32-0.77(m,5H)ppm。
下面最後化合物之合成方法如同前述實驗例41合成方法
化合物之合成方法如同前述用適當二酚基酸A之實驗例13合成方法(表二)
2.生物學和藥代動力學特性鑑定
2.1 Cat S/K/L功能酵素分析
用下述分析來分析參考與測試化合物對人類組織細胞自溶酶(cathepsin)之抑制潛力(IC50)：
重組人類組織細胞自溶酶(CatS,CatK,CatL,)購自Enzo生命科學。所有之分析是在96孔形式上施行，組織細胞自溶酶S所用之緩衝液由50mM KH2PO4、50mM NaCl、2mM EDTA、0.5mM DTT和1% Triton-X-100所組成，pH 6.5；CatK/L/B所用之緩衝液由50mM NaOAc、10mM EDTA、1mM DTT和0.01% Triton-X-100所組成，pH 5.5。在分析CatS時，酵素(0.0007mU/well)和螢光基質(Z-VVR-AMC,5μM)在RT下培養(incubate)10分鐘。在分析CatK時，酵素(0.00175mU/well)和螢光基質(Z-FR-AMC, 40μM)在RT下培養10分鐘。在分析CatL時，酵素(0.000874mU/well)和螢光基質(Z-VVR-AMC,40μM)在RT下培養10分鐘。螢光基質之周轉係使用微量盤讀取器(SynergyTM H4,BioTek)。Ki值用Cheng Prusoff方程式(Cheng & Prosoff 1973)來計算之。
根據本發明之化合物，對hCatS和hCatK均表現出良好到很好之抑制作用。此外，相較於習知技術之化合物，根據本發明之化合物則對hCatL顯示出較低之抑制性，因而得到了增進對hCatL選擇性之結果。
2.2 Caco-2細胞滲透性試驗(Caco-2 permeability assay)
潛在藥物之腸滲透性是利用在體外細胞培養來自人結腸腺瘤癌衍生之細胞株進行評估。此細胞株表達一些認為與活性藥物運輸系統相關之蛋白，例如聚糖蛋白(P-gp)。體外細胞滲透性試驗可以反映出被動擴散和主動運輸(攝入和排出)之滲透度。
Caco-2細胞單層之滲透速率與吸收之程度 相關(Hidalgo et al.,Gastroenterology 1989；96(3)：736 49)。原來之方法學是由Artursson和Taveli所開發之。(Drug Bioavailability.Series：Methods and Principles in Medicinal Chemistry.Weinheim：Wiley-VCH Verlag；2003；p.72-89)。
此試驗被執行作為反式通量實驗(trans-flux experiment)。Caco-2細胞(細胞購自ATCC)接種並生長在具有小孔之塑膠易滲透支撐體上(購自Millipore Multiscreen之Caco-2盤，細胞密度為ca.1 x 105cells/cm2)。細胞生長至匯合形成單層(monolayers，約3週，通道號40-60之間)。
將細胞在DMEM中培養20天，且每隔2或3天更換培養基。細胞形成緊密連接，所以旁細胞擴散是不可能之，並以極化方式生長，排出轉運蛋白(P-gp)在面向培養基頂面之一側表達，而不是在其附著之支撐體底面之一側。較低濃度之試驗化合物加入到上層(頂面：A)或(底面：B)之腔室，並利用LC-MS/MS分析由供體(donner)隔室轉移至受體(acceptor)腔室產生之損失率即轉移率。
因此排出轉運蛋白(efflux transporters)在頂膜表現之影響，可以利用比較從A至B和從B到A之滲透性率來確定。一般可利用輕輕搖動無蛋白質之緩衝液來達成分析。
進行約20日之滲透性研究。在37℃用含HEPES(25mM)及4.45mM葡萄糖之Hanks Balanced Salt Solution(HBSS,pH 7.4)緩衝液漂洗兩次底面側和頂面側以 製備單層(monolayers)。然後將細胞在底面側和頂面側用HBSS培養，相隔40分鐘，以穩定生理參數。細胞在37℃、5% CO2及相對濕度95%之環境培養。
從頂部隔室移除HBSS，並用試驗化合物給藥溶液代替。試驗化合物之給藥溶液是用HBSS稀釋含10mM之試驗化合物之DMSO溶液，得到最終濃度為10μM之試驗化合物(DMSO最終濃度為1%)製成。
在給藥溶液中還包含螢光完整性標記物之螢光黃(lucifer yellow)。分析標準品是由給藥溶液配製成。頂部隔室插入件接著被放入含有新鮮HBSS之「同伴」板(‘companion’plates)。
對於底面側和頂面側(B至A)滲透性之測定實驗由更換插入件內之緩衝液、然後將它們放置在含有給藥溶液之同伴板開始。在120分鐘時，移除同伴板，稀釋底面側和頂面之樣品，以供LC-MS/MS分析。
試驗化合物之滲透性以二重覆方式評估。用已知滲透特性之參照化合物作為控制組，這些化合物是阿替洛爾(藥名，atenolol)、普奈洛爾(藥名，propranolol)和他林洛爾talinolol(藥名，propranolol)(其人體吸收率分別約為50和90%)。他林洛爾(為一種已知之P-gp受質2)還包括作為對照化合物，以評估有功能之P-gp是否存在於Caco-2細胞單層。
測試和對照化合物是利用使用適當稀釋之LC-MS/MS樣品，以5點標定來分析定量。起始濃度(C0) 和實驗回復(experimental recovery)是由底面側和頂面側之隔室濃度計算。
數據分析
表觀滲透率(Apparent permeability,Papp)和有效滲透率(effective permeability,Peff)和交替使用，排出比(efflux ratio,ER)之產生係用於每個化合物和參考化合物。
每種化合物之Papp滲透性係數(permeability coefficient)從下式計算：Peff=dQ/dt/C0 x A
其中，dQ/dt為穿越細胞之藥物之滲透速率，C 0是在時間為0時之供體(donner)隔室濃度，A是細胞單層之面積。在培養期結束時，從供體和接收器隔室分析得到C0，這是假定所有受試化合物是從0分鐘開始存在於供體隔室，在120分鐘培養後之測定。排出比(efflux ratio,ER)是以如下之方式導出：ER=Peff(B-A)/Peff(A-B)
假定Peff值大於1×10-6公分/秒，表示吸收(中間滲透率(10-6至10-5公分/秒)之高滲透性(>10-5公分/秒)沒有存在嚴重之問題，以及Peff值低於1×10-6公分/秒可能表示一個吸收問題(低滲透性(<10-6cm/秒))。
排出比(efflux ratio,ER)大於3，表示由Caco-2細胞排出(ER=Peff(B-A)/Peff(A-B)>3：主動外排)，這表明該化合物可能在體內有潛在吸收問題，而排出比少於3顯示沒有來自Caco-2細胞之排出(ER=Peff(B-A)/Peff(A-B)<3：沒有觀察到主動外排)。
得到下列數據
實施例C1顯示A到B之滲透性差，B到A之滲透性良好和極高之排出率(ER)，這表示將表現出較差之腸道吸收。
實驗例5、7和8顯示了溫和之A到B之透氣性為具有好之B到A之滲透性和中間/低流出率(ER)。

Claims (15)

  1. 一種化合物，具有以下化學通式(I)： 其中R1為H或F；X為S或O；Y1和Y2分別獨立為CH或N；Z1、Z2、Z3、Z4和Z5分別獨立為CH或N，且Z1、Z2、Z3、Z4和Z5中之1、2或3個為N；m為0、1或2；n為0、1、2或3；每個R2和每個R3分別係獨立地選自由下列所組成之組群：含F、Cl、Br、CN、CF3、CF2H、CFH2、CF2Cl、CFCl2、C1-4-烷基、C(=O)-(C1-4-烷基)、C(=O)-NH2、C(=O)-N(H)(C1-4-烷基)、C(=O)-N(C1-4-烷基)2、OH、O-C1-4-烷基、OCF3、OCF2H、OCFH2、OCF2Cl、OCFCl2、 NH2、N(H)(C1-4-烷基)、N(C1-4-烷基)2、N(H)-C(=O)-(C1-4-烷基)、N(C1-4-烷基)-C(=O)-(C1-4-烷基)、N(H)-S(=O)2-(C1-4-烷基)、N(H)-C(=O)-NH2、N(H)-C(=O)-N(H)(C1-4-烷基)、N(H)-C(=O)-N(C1-4-烷基)(C1-4-烷基)、S-(C1-4-烷基)、S(=O)-(C1-4-烷基)、S(=O)2-(C1-4-烷基)、S(=O)2-N(H)(C1-4-烷基)、環丙基、O-環丙基、NH-環丙基、N(H)-C(=O)-環丙基、S(=O)-(環丙基)及S(=O)2-(環丙基)；其中上述取代基中之每個C1-4-烷基和每個環丙基為未取代或具有一或多個相同或不同之取代基，而且該些C1-4-烷基為分支或未分支；該化合物之形式為個別之立體異構物或立體異構物之混合物、互變異構體、游離之化合物、該化合物之N-氧化物、溶劑合物(solvate)或生理上可接受之該化合物之鹽類。
  2. 根據申請專利範圍第1項所述之化合物，其特徵為R1是H。
  3. 根據申請專利範圍第1項或第2項所述之化合物，其特徵為：Y1為CH或N，且Y2為CH；或Y1為CH，且Y2為CH或N。
  4. 根據前述申請專利範圍任一項所述之化合物，其特徵為X為S。
  5. 根據申請專利範圍第1項至第4項任一項所述之化合物， 其特徵為X為S，Y1為CH，且Y2為CH。
  6. 根據申請專利範圍第1項至第4項任一項所述之化合物，其特徵為X為S，Y1為CH，且Y2為N。
  7. 根據前述申請專利範圍任一項所述之化合物，其特徵為具有化學通式(I)之化合物，具有以下化學通式(Ia)： 其中Z為 m為0或1；Y2為CH或N；R2選自由下列所組成之組群：F、Cl、Br、CN、CF3、CF2H、CFH2、CF2Cl、CFCl2、C1-4-烷基、C(=O)-(C1-4-烷 基)、C(=O)-NH2、C(=O)-N(H)(C1-4-烷基)、C(=O)-N(C1-4-烷基)2、OH、O-C1-4-烷基、OCF3、OCF2H、OCFH2、OCF2Cl、OCFCl2、NH2、N(H)(C1-4-烷基)、N(C1-4-烷基)2、N(H)-C(=O)-(C1-4-烷基)、N(C1-4-烷基)-C(=O)-(C1-4-烷基)、N(H)-S(=O)2-(C1-4-烷基)、N(H)-C(=O)-NH2、N(H)-C(=O)-N(H)(C1-4-烷基)、N(H)-C(=O)-N(C1-4-烷基)(C1-4-烷基)、S-(C1-4-烷基)、S(=O)-(C1-4-烷基)、S(=O)2-(C1-4-烷基)、S(=O)2-N(H)(C1-4-烷基)、環丙基、O-環丙基、NH-環丙基、N(H)-C(=O)-環丙基、S(=O)-(環丙基)及S(=O)2-(環丙基)；n為0、1或2；以及R3獨立選自由下列所組成之組群：F、Cl、Br、CN、CF3、CF2H、CFH2、CF2Cl、CFCl2、C1-4-烷基、C(=O)-(C1-4-烷基)、C(=O)-NH2、C(=O)-N(H)(C1-4-烷基)、C(=O)-N(C1-4-烷基)2、OH、O-C1-4-烷基、OCF3、OCF2H、OCFH2、OCF2Cl、OCFCl2、NH2、N(H)(C1-4-烷基)、N(C1-4-烷基)2、N(H)-C(=O)-(C1-4-烷基)、N(C1-4-烷基)-C(=O)-(C1-4-烷基)、N(H)-S(=O)2-(C1-4-烷基)、N(H)-C(=O)-NH2、N(H)-C(=O)-N(H)(C1-4-烷基)、N(H)-C(=O)-N(C1-4-烷基)(C1-4-烷基)、S-(C1-4-烷基)、S(=O)-(C1-4-烷基)、S(=O)2-(C1-4-烷基)、S(=O)2-N(H)(C1-4-烷基)、環丙基、O-環丙基、NH-環丙基、N(H)-C(=O)-環丙基、S(=O)-(環丙基)及S(=O)2-(環丙基)。
  8. 根據申請專利範圍第7項所述之化合物，其特徵為： m為0或1；R2為F；n為0、1或2；以及R3係獨立地選自由下列所組成之組群：F、Cl、CN、CF3、CF2H、CFH2、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、C(=O)CH3、C(=O)NH2、C(=O)N(H)(CH3)、C(=O)N(CH3)2、OH、OCH3、OCF3、OCF2H、OCFH2、NH2、N(H)(CH3)、N(CH3)2、N(H)-C(=O)CH3、N(H)-S(=O)2CH3、S(=O)CH3、S(=O)2CH3、S(=O)2-N(H)(CH3)、環丙基及O-環丙基。
  9. 根據申請專利範圍第7項或第8項所述之化合物，其特徵為：Z為、、、 、、、或 ；m為0或1；R2為F；n為0、1或2；以及R3係獨立地選自由下列所組成之組群：F、Cl、CN、CF3、CF2H、CFH2、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、C(=O)CH3、C(=O)NH2、C(=O)N(H)(CH3)、C(=O)N(CH3)2、OH、OCH3、OCF3、OCF2H、OCFH2、NH2、N(H)(CH3)、 N(CH3)2、N(H)-C(=O)CH3、N(H)-S(=O)2CH3、S(=O)CH3、S(=O)2CH3、S(=O)2-N(H)(CH3)、環丙基及O-環丙基。
  10. 根據前述申請專利範圍任一項所述之化合物，其特徵為具有化學通式(I)之化合物，具有以下化學通式(Ib)： 其中Y2為CH或N；每個Z3、Z4和Z5為CH，和Z1為N，或每個Z1、Z4和Z5為CH，和Z3為N，或每個Z1、Z3和Z5為CH，和Z4為N，或每個Z1、Z3和Z4為CH，和Z5為N；n為0、1或2；以及R3係選自由下列所組成之組群：F、Cl、CN、CF3、CF2H、CFH2、CH3、CH2CH3、S(=O)CH3、S(=O)2CH3、OCH3、OCF3及環丙基。
  11. 根據前述申請專利範圍任一項所述之化合物，其特徵為具有化學通式(I)之化合物，具有以下化學通式(Ic)： 其中Y2為CH或N；每個Z2、Z4和Z5為CH，和Z1為N，或每個Z1、Z4和Z5為CH，和Z2為N；n為0、1或2；以及R3選自由下列所組成之組群：F、Cl、CN、CF3、CF2H、CFH2、CH3、CH2CH3、OCH3、S(=O)CH3、S(=O)2CH3、OCF3及環丙基。
  12. 根據申請專利範圍第10項或第11項所述之化合物，其特徵為Y2為CH。
  13. 根據前述申請專利範圍任一項所述之化合物，其選自由下列所組成之組群：1 N-((S)-2-((3aS，6S，6aS)-6-氯-3-氧代四氫-2H-呋喃並[3,2-b]吡咯-4(5H)-基)-1-環戊基-2-氧乙基)-5-(吡啶-2-基)噻吩-2-甲醯胺[N-((S)-2-((3aS,6S,6aS)-6-chloro-3-oxotetrahydro-2H-furo[3,2-b]pyrrol-4(5H)-yl)-1-cyclopenty 1-2-oxoethyl)-5-(pyridin-2-yl)thiophene-2-carboxamide]；2 N-((S)-2-((3aS，6S，6aS)-6-氯-3-氧代四氫-2H-呋喃並[3,2-b]吡咯-4(5H)-基)-1-環己基-2-氧乙基)-5-(吡啶-3- 基)噻吩-2-甲醯胺[N-((S)-2-((3aS,6S,6aS)-6-chloro-3-oxotetrahydro-2H-furo[3,2-b]pyrrol-4(5H)-yl)-1-cyclohexyl-2-oxoethyl)-5-(pyridin-3-yl)thiophene-2-carboxamide]；3 N-((S)-2-((3aS，6S，6aS)-6-氯-3-氧代四氫-2H-呋喃並[3,2-b]吡咯-4(5H)-基)-1-環己基-2-氧乙基)-5-(吡啶-4-基)噻吩-2-甲醯胺[N-((S)-2-((3aS,6S,6aS)-6-chloro-3-oxotetrahydro-2H-furo[3,2-b]pyrrol-4(5H)-yl)-1-cyclohexyl-2-oxoethyl)-5-(pyridin-4-yl)thiophene-2-carboxamide]；4 N-((S)-2-((3aS，6S，6aS)-6-氯-3-氧代四氫-2H-呋喃並[3,2-b]吡咯-4(5H)-基)-1-環己基-2-氧乙基)-5-(吡嗪-2-基)噻吩-2-甲醯胺[N-((S)-2-((3aS,6S,6aS)-6-chloro-3-oxotetrahydro-2H-furo[3,2-b]pyrrol-4(5H)-yl)-1-cyclohexyl-2-oxoethyl)-5-(pyraZin-2-yl)thiophene-2-carboxamide]；5 N-((S)-2-((3aS，6S，6aS)-6-氯-3-氧代四氫-2H-呋喃並[3,2-b]吡咯-4(5H)-基)-1-環己基-2-氧乙基)-5-(嘧啶-2-基)噻吩-2-甲醯胺[N-((S)-2-((3aS,6S,6aS)-6-chloro-3-oxotetrahydro-2H-furo[3,2-b]pyrrol-4(5H)-yl)-1-cyclohexyl-2-oxoethyl)-5-(pyrimidin-2-yl)thiophene-2-carboxamide]；6 N-((S)-2-((3aS，6S，6aS)-6-氯-3-氧代四氫-2H-呋喃並[3,2-b]吡咯-4(5H)-基)-1-環己基-2-氧乙基)-5-(噠嗪-3-基)噻吩-2-甲醯胺 [N-((S)-2-((3aS,6S,6aS)-6-chloro-3-oxotetrahydro-2H-furo[3,2-b]pyrrol-4(5H)-yl)-1-cyclohexyl-2-oxoethyl)-5-(pyridazin-3-yl)thiophene-2-carboxamide]；7 N-((S)-2-((3aS，6S，6aS)-6-氯-3-氧代四氫-2H-呋喃並[3,2-b]吡咯-4(5H)-基)-1-環己基-2-氧乙基)-5-(嘧啶-4-基)噻吩-2-甲醯胺[N-((S)-2-((3aS,6S,6aS)-6-chloro-3-oxotetrahydro-2H-furo[3,2-b]pyrrol-4(5H)-yl)-1-cyclohexyl-2-oxoethyl)-5-(pyrimidin-4-yl)thiazole-2-carboxamide]；8 N-((S)-2-((3aS，6S，6aS)-6-氯-3-氧代四氫-2H-呋喃並[3,2-b]吡咯-4(5H)-基)-1-環己基-2-氧乙基)-5-(噠嗪-4-基)噻吩-2-甲醯胺[N-((S)-2-((3aS,6S,6aS)-6-chloro-3-oxotetrahydro-2H-furo[3,2-b]pyrrol-4(5H)-yl)-1-cyclohexyl-2-oxoethyl)-5-(pyridazin-4-yl)thiophene-2-carboxamide]；9 N-((S)-2-((3aS，6S，6aS)-6-氯-3-氧代四氫-2H-呋喃並[3,2-b]吡咯-4(5H)-基)-1-環己基-2-氧乙基)-5-(嘧啶-2-基)噻吩-2-甲醯胺[N-((S)-2-((3aS,6S,6aS)-6-chloro-3-oxotetrahydro-2H-furo[3,2-b]pyrrol-4(5H)-yl)-1-cyclohexyl-2-oxoethyl)-5-(pyrimidin-2-yl)thiophene-2-carboxamide]；10 N-((S)-2-((3aS，6S，6aS)-6-氯-3-氧代四氫-2H-呋喃並[3,2-b]吡咯-4(5H)-基)-1-環己基-2-氧乙基)-5-(吡啶-3-基)呋喃-2-甲醯胺[N-((S)-2-((3aS,6S,6aS)-6-chloro-3-oxotetrahydro-2H-furo[ 3,2-b]pyrrol-4(5H)-yl)-1-cyclohexyl-2-oxoethyl)-5-(pyridin-3-yl)furan-2-carboxamide]；11 N-((S)-2-((3aS，6S，6aS)-6-氯-3-氧代四氫-2H-呋喃並[3,2-b]吡咯-4(5H)-基)-1-環己基-2-氧乙基)-5-(嘧啶-5-基)呋喃-2-甲醯胺[N-((S)-2-((3aS,6S,6aS)-6-chloro-3-oxotetrahydro-2H-furo[3,2-b]pyrrol-4(5H)-yl)-1-cyclohexyl-2-oxoethyl)-5-(pyrimidin-5-yl)furan-2-carboxamide]；12 N-((S)-2-((3aS，6S，6aS)-6-氯-3-氧代四氫-2H-呋喃並[3,2-b]吡咯-4(5H)-基)-1-環己基-2-氧乙基)-5-(吡啶-4-基)呋喃-2-甲醯胺[N-((S)-2-((3aS,6S,6aS)-6-chloro-3-oxotetrahydro-2H-furo[3,2-b]pyrrol-4(5H)-yl)-1-cyclohexyl-2-oxoethyl)-5-(pyridin-4-yl)furan-2-carboxamide]；13 N-((S)-2-((3aS，6S，6aS)-6-氯-3-氧代四氫-2H-呋喃並[3,2-b]吡咯-4(5H)-基)-1-環己基-2-氧乙基)-5-(吡啶-3-基)噻唑-5-甲醯胺[N-((S)-2-((3aS,6S,6aS)-6-chloro-3-oxotetrahydro-2H-furo[3,2-b]pyrrol-4(5H)-yl)-1-cyclohexyl-2-oxoethyl)-5-(pyridin-3-yl)thiazole-5-carboxamide]；14 N-((S)-2-((3aS，6S，6aS)-6-氯-3-氧代四氫-2H-呋喃並[3,2-b]吡咯-4(5H)-基)-1-環己基-2-氧乙基)-4-甲基-2-(吡啶-3-基)噻唑-5-甲醯胺[N-((S)-2-((3aS,6S,6aS)-6-chloro-3-oxotetrahydro-2H-furo[3,2-b]pyrrol-4(5H)-yl)-1-cyclohexyl-2-oxoethyl)-4-methyl- 2-(pyridin-3-yl)thiazole-5-carboxamide]；15 N-((S)-2-((3aS，6S，6aS)-6-氯-3-氧代四氫-2H-呋喃並[3,2-b]吡咯-4(5H)-基)-1-環己基-2-氧乙基)-4-甲基-5-(噠嗪-3-基)噻唑-2-甲醯胺[N-((S)-2-((3aS,6S,6aS)-6-chloro-3-oxotetrahydro-2H-furo[3,2-b]pyrrol-4(5H)-yl)-1-cyclohexyl-2-oxoethyl)-4-methyl-5-(pyridazin-3-yl)thiazole-2-carboxamide]；16 N-((S)-2-((3aS，6S，6aS)-6-氯-3-氧代四氫-2H-呋喃並[3,2-b]吡咯-4(5H)-基)-1-環己基-2-氧乙基)-5-(氟吡啶-2-基)噻吩-2-甲醯胺[N-((S)-2-((3aS,6S,6aS)-6-chloro-3-oxotetrahydro-2H-furo[3,2-b]pyrrol-4(5H)-yl)-1-cyclohexyl-2-oxoethyl)-5-(fluoropyridin-3-yl)thiophene-2-carboxamide]；17 N-((S)-2-((3aS，6S，6aS)-6-氯-3-氧代四氫-2H-呋喃並[3,2-b]吡咯-4(5H)-基)-1-環己基-2-氧乙基)-5-(6-氯吡啶-3-基)噻吩-2-甲醯胺[N-((S)-2-((3aS,6S,6aS)-6-chloro-3-oxotetrahydro-2H-furo[3,2-b]pyrrol-4(5H)-yl)-1-cyclohexyl-2-oxoethyl)-5-(6-chloropyridin-3-yl)thiophene-2-carboxamide]；18 N-((S)-2-((3aS，6S，6aS)-6-氯-3-氧代四氫-2H-呋喃並[3,2-b]吡咯-4(5H)-基)-1-環己基-2-氧乙基)-5-(噠嗪-4-基)噻唑-2-甲醯胺[N-((S)-2-((3aS,6S,6aS)-6-chloro-3-oxotetrahydro-2H-furo[3,2-b]pyrrol-4(5H)-yl)-1-cyclohexyl-2-oxoethyl)-5-(pyridaz in-4-yl)thiazole-2-carboxamide]；19 N-((S)-2-((3aS，6S，6aS)-6-氯-3-氧代四氫-2H-呋喃並[3,2-b]吡咯-4(5H)-基)-1-環己基-2-氧乙基)-5-(噠嗪-4-基)呋喃-2-甲醯胺[N-((S)-2-((3aS,6S,6aS)-6-chloro-3-oxotetrahydro-2H-furo[3,2-b]pyrrol-4(5H)-yl)-1-cyclohexyl-2-oxoethyl)-5-(pyridazin-4-yl)furan-2-carboxamide]；20 N-((S)-2-((3aS，6S，6aS)-6-氯-3-氧代四氫-2H-呋喃並[3,2-b]吡咯-4(5H)-基)-1-環己基-2-氧乙基)-5-(噠嗪-4-基)呋喃-2-甲醯胺[N-((S)-2-((3aS,6S,6aS)-6-chloro-3-oxotetrahydro-2H-furo[3,2-b]pyrrol-4(5H)-yl)-1-cyclohexyl-2-oxoethyl)-5-(pyridazin-3-yl)furan-2-carboxamide]；21 N-((S)-2-((3aS，6S，6aS)-6-氯-3-氧代四氫-2H-呋喃並[3,2-b]吡咯-4(5H)-基)-1-環己基-2-氧乙基)-2-(噠嗪-4-基)噁唑-5-甲醯胺[N-((S)-2-((3aS,6S,6aS)-6-chloro-3-oxotetrahydro-2H-furo[3,2-b]pyrrol-4(5H)-yl)-1-cyclohexyl-2-oxoethyl)-2-(pyridazin-4-yl)oxazole-5-carboxamide]；22 N-((S)-2-((3aS，6S，6aS)-6-氯-3-氧代四氫-2H-呋喃並[3,2-b]吡咯-4(5H)-基)-1-環己基-2-氧乙基)-4-甲基-2-(吡嗪-2-基)噻唑-5-甲醯胺[N-((S)-2-((3aS,6S,6aS)-6-chloro-3-oxotetrahydro-2H-furo[3,2-b]pyrrol-4(5H)-yl)-1-cyclohexyl-2-oxoethyl)-4-methyl- 2-(pyrazin-2-yl)thiazole-5-carboxamide]；23 N-((S)-2-((3aS，6S，6aS)-6-氯-3-氧代四氫-2H-呋喃並[3,2-b]吡咯-4(5H)-基)-1-環戊基-2-氧乙基)-2-(吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)噻唑-5-甲醯胺[N-((S)-2-((3aS,6S,6aS)-6-chloro-3-oxotetrahydro-2H-furo[3,2-b]pyrrol-4(5H)-yl)-1-cyclopentyl-2-oxoethyl)-2-(pyridin-3-yl)-4-(trifluoromethyl)thiazole-5-carboxamide 24 N-((S)-2-((3aS，6S，6aS)-6-氯-3-氧代四氫-2H-呋喃並[3,2-b]吡咯-4(5H)-基)-1-環己基-2-氧乙基)-5-(嘧啶-5-基)噻唑-2-甲醯胺[N-((S)-2-((3aS,6S,6aS)-6-chloro-3-oxotetrahydro-2H-furo[3,2-b]pyrrol-4(5H)-yl)-1-cyclohexyl-2-oxoethyl)-5-(pyrimidin-5-yl)thiazole-2-carboxamide]；25 N-((S)-2-((3aS，6S，6aS)-6-氯-3-氧代四氫-2H-呋喃並[3,2-b]吡咯-4(5H)-基)-1-環己基-2-氧乙基)-5-(吡嗪-2-基)呋喃-2-甲醯胺[N-((S)-2-((3aS,6S,6aS)-6-chloro-3-oxotetrahydro-2H-furo[3,2-b]pyrrol-4(5H)-yl)-1-cyclohexyl-2-oxoethyl)-5-(pyridazin-2-yl)furan-2-carboxamide]；26 N-((S)-2-((3aS，6S，6aS)-6-氯-3-氧代四氫-2H-呋喃並[3,2-b]吡咯-4(5H)-基)-1-環己基-2-氧乙基)-5-(嘧啶-4-基)噻唑-2-甲醯胺[N-((S)-2-((3aS,6S,6aS)-6-chloro-3-oxotetrahydro-2H-furo[3,2-b]pyrrol-4(5H)-yl)-1-cyclohexyl-2-oxoethyl)-5-(pyrimid in-4-yl)thiazolc-2-carboxamide]；27 N-((S)-2-((3aS，6S，6aS)-6-氯-3-氧代四氫-2H-呋喃並[3,2-b]吡咯-4(5H)-基)-1-環己基-2-氧乙基)-5-(嘧啶-4-基)呋喃-2-甲醯胺[N-((S)-2-((3aS,6S,6aS)-6-chloro-3-oxotetrahydro-2H-furo[3,2-b]pyrrol-4(5H)-yl)-1-cyclohexyl-2-oxoethyl)-5-(pyrimidin-4-yl)furan-2-carboxamide]；28 N-((S)-2-((3aS，6S，6aS)-6-氯-3-氧代四氫-2H-呋喃並[3,2-b]吡咯-4(5H)-基)-1-環己基-2-氧乙基)-5-(嘧啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-甲醯胺[N-((S)-2-((3aS,6S,6aS)-6-chloro-3-oxotetrahydro-2H-furo[3,2-b]pyrrol-4(5H)-yl)-1-cyclohexyl-2-oxoethyl)-5-(pyrimidin-4-yl)-1,3,4-thiadizole-2-carboxamide]；29 N-((S)-2-((3aS，6S，6aS)-6-氯-3-氧代四氫-2H-映喃並[3,2-b]吡咯-4(5H)-基)-1-環己基-2-氧乙基)-5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-甲醯胺[N-((S)-2-((3aS,6S,6aS)-6-chloro-3-oxotetrahydro-2H-furo[3,2-b]pyrrol-4(5H)-yl)-1-cyclohexyl-2-oxoethyl)-5-(pyridin-4-yl)-1,3,4-thiadizole-2-carboxamide]；30 N-((S)-2-((3aS，6S，6aS)-6-氯-3-氧代四氫-2H-呋喃並[3,2-b]吡咯-4(5H)-基)-1-環己基-2-氧乙基)-5-(2-甲基嘧啶-5-基)噻吩-2-甲醯胺[N-((S)-2-((3aS,6S,6aS)-6-chloro-3-oxotetrahydro-2H-furo[3,2-b]pyrrol-4(5H)-yl)-1-cyclohexyl-2-oxoethyl)-5-(2-meth ylpyrimidin-5-yl)thiophene-2-carboxamide]；31 N-((S)-2-((3aS，6S，6aS)-6-氯-3-氧代四氫-2H-呋喃並[3,2-b]吡咯-4(5H)-基)-1-環己基-2-氧乙基)-5-(3-氟吡啶-4-基)噻吩-2-甲醯胺[N-((S)-2-((3aS,6S,6aS)-6-chloro-3-oxotetrahydro-2H-furo[3,2-b]pyrrol-4(5H)-yl)-1-cyclohexyl-2-oxoethyl)-5-(2-fluropyridin-4-yl)thiophene-2-carboxamide]；32 N-((S)-2-((3aS，6S，6aS)-6-氯-3-氧代四氫-2H-呋喃並[3,2-b]吡咯-4(5H)-基)-1-環己基-2-氧乙基)-5-(2-甲基嘧啶-4-基)噻唑-2-甲醯胺[N-((S)-2-((3aS,6S,6aS)-6-chloro-3-oxotetrahydro-2H-furo[3,2-b]pyrrol-4(5H)-yl)-1-cyclohexyl-2-oxoethyl)-5-(2-methylpyrimidin-4-yl)thiazole-2-carboxamide]；33 N-((S)-2-((3aS，6S，6aS)-6-氯-3-氧代四氫-2H-呋喃並[3,2-b]吡咯-4(5H)-基)-1-環己基-2-氧乙基)-5-(2-甲基吡啶-4-基)噻吩-2-甲醯胺[N-((S)-2-((3aS,6S,6aS)-6-chloro-3-oxotetrahydro-2H-furo[3,2-b]pyrrol-4(5H)-yl)-1-cyclohexyl-2-oxoethyl)-5-(2-methylpyridin-4-yl)thiophene-2-carboxamide]；34 N-((S)-2-((3aS，6S，6aS)-6-氯-3-氧代四氫-2H-呋喃並[3,2-b]吡咯-4(5H)-基)-1-環己基-2-氧乙基)-5-(6-甲氧基吡嗪-3-基)噻吩-2-甲醯胺[N-((S)-2-((3aS,6S,6aS)-6-chloro-3-oxotetrahydro-2H-furo[3,2-b]pyrrol-4(5H)-yl)-1-cyclohexyl-2-oxoethyl)-5-(6-meth yloxypyridazin-3-yl)thiophene-2-carboxamide]；35 N-((S)-2-((3aS，6S，6aS)-6-氯-3-氧代四氫-2H-呋喃並[3,2-b]吡咯-4(5H)-基)-1-環己基-2-氧乙基)-5-(6-甲基吡嗪-3-基)噻吩-2-甲醯胺[N-((S)-2-((3aS,6S,6aS)-6-chloro-3-oxotetrahydro-2H-furo[3,2-b]pyrrol-4(5H)-yl)-1-cyclohexyl-2-oxoethyl)-5-(6-methylpyridazin-3-yl)thiophene-2-carboxamide]；36 N-((S)-2-((3aS，6S，6aS)-6-氯-3-氧代四氫-2H-呋喃並[3,2-b]吡咯-4(5H)-基)-1-環己基-2-氧乙基)-5-(5-氟嘧啶-4-基)噻吩-2-甲醯胺[N-((S)-2-((3aS,6S,6aS)-6-chloro-3-oxotetrahydro-2H-furo[3,2-b]pyrrol-4(5H)-yl)-1-cyclohexyl-2-oxoethyl)-5-(5-fluropyrimidin-4-yl)thiophene-2-carboxamide]；37 N-((S)-2-((3aS，6S，6aS)-6-氯-3-氧代四氫-2H-呋喃並[3,2-b]吡咯-4(5H)-基)-1-環己基-2-氧乙基)-4-氟-5(嘧啶-5-基)噻吩-2-甲醯胺[N-((S)-2-((3aS,6S,6aS)-6-chloro-3-oxotetrahydro-2H-furo[3,2-b]pyrrol-4(5H)-yl)-1-cyclohexyl-2-oxoethyl)-4-fluro-5-(pyrimidin-5-yl)thiophene-2-carboxamide]；38 N-((S)-2-((3aS，6S，6aS)-6-氯-3-氧代四氫-2H-呋喃並[3,2-b]吡咯-4(5H)-基)-1-環己基-2-氧乙基)-5-(6-氟吡嗪-3-基)噻吩-2-甲醯胺[N-((S)-2-((3aS,6S,6aS)-6-chloro-3-oxotetrahydro-2H-furo[3,2-b]pyrrol-4(5H)-yl)-1-cyclohexyl-2-oxoethyl)-5-(6-fluro pyridazin-3-yl)thiophene-2-carboxamide]；39 N-((S)-2-((3aS，6S，6aS)-6-氯-3-氧代四氫-2H-呋喃並[3,2-b]吡咯-4(5H)-基)-1-環己基-2-氧乙基)-5-(5-氰吡啶-3-基)噻吩-2-甲醯胺[N-((S)-2-((3aS,6S,6aS)-6-chloro-3-oxotetrahydro-2H-furo[3,2-b]pyrrol-4(5H)-yl)-1-cyclohexyl-2-oxoethyl)-5-(5-cyanopyridin-3-yl)thiophene-2-carboxamide]；40 N-((S)-2-((3aS，6S，6aS)-6-氯-3-氧代四氫-2H-呋喃並[3,2-b]吡咯-4(5H)-基)-1-環己基-2-氧乙基)-4-氟-5-(噠嗪-4-基)噻吩-2-甲醯胺[N-((S)-2-((3aS,6S,6aS)-6-chloro-3-oxotetrahydro-2H-furo[3,2-b]pyrrol-4(5H)-yl)-1-cyclohexyl-2-oxoethyl)-5-(pyridazin-4-yl)thiophene-2-carboxamide]；41 N-((S)-2-((3aS，6S，6aS)-6-氯-3-氧代四氫-2H-呋喃並[3,2-b]吡咯-4(5H)-基)-1-環己基-2-氧乙基)-5-(2-甲基嘧啶-5-基)噻唑-2-甲醯胺[N-((S)-2-((3aS,6S,6aS)-6-chloro-3-oxotetrahydro-2H-furo[3,2-b]pyrrol-4(5H)-yl)-1-cyclohexyl-2-oxoethyl)-5-(2-methylpyrimidin-5-yl)thiazole-2-carboxamide]；42 N-((S)-2-((3aS，6S，6aS)-6-氯-3-氧代四氫-2H-呋喃並[3,2-b]吡咯-4(5H)-基)-1-環己基-2-氧乙基)-5-(6-甲基吡啶-3-基)噻唑-2-甲醯胺[N-((S)-2-((3aS,6S,6aS)-6-chloro-3-oxotetrahydro-2H-furo[3,2-b]pyrrol-4(5H)-yl)-1-cyclohexyl-2-oxoethyl)-5-(6-meth ylpyridin-3-yl)thiazole-2-carboxamide]；43 N-((S)-2-((3aS，6S，6aS)-6-氯-3-氧代四氫-2H-呋喃並[3,2-b]吡咯-4(5H)-基)-1-環己基-2-氧乙基)-5-(5-氰吡啶-3-基)噻唑-2-甲醯胺[N-((S)-2-((3aS,6S,6aS)-6-chloro-3-oxotetrahydro-2H-furo[3,2-b]pyrrol-4(5H)-yl)-1-cyclohexyl-2-oxoethyl)-5-(5-cyanopyridin-3-yl)thiazole-2-carboxamide]；44 N-((S)-2-((3aS，6S，6aS)-6-氯-3-氧代四氫-2H-呋喃並[3,2-b]吡咯-4(5H)-基)-1-環己基-2-氧乙基)-5-(5-甲基噠嗪-3-基)噻吩-2-甲醯胺[N-((S)-2-((3aS,6S,6aS)-6-chloro-3-oxotetrahydro-2H-furo[3,2-b]pyrrol-4(5H)-yl)-1-cyclohexyl-2-oxoethyl)-5-(5-methylpyridazin-3-yl)thiophene-2-carboxamide]；45 N-((S)-2-((3aS，6S，6aS)-6-氯-3-氧代四氫-2H-呋喃並[3,2-b]吡咯-4(5H)-基)-1-環己基-2-氧乙基)-5-(吡啶-3-基)噻唑-2-甲醯胺[N-((S)-2-((3aS,6S,6aS)-6-chloro-3-oxotetrahydro-2H-furo[3,2-b]pyrrol-4(5H)-yl)-1-cyclohexyl-2-oxoethyl)-5-(pyridin-3-yl)thiazole-2-carboxamide]；46 N-((S)-2-((3aS，6S，6aS)-6-氯-3-氧代四氫-2H-呋喃並[3,2-b]吡咯-4(5H)-基)-1-環己基-2-氧乙基)-5-(吡啶-2-基)噻唑-2-甲醯胺[N-((S)-2-((3aS,6S,6aS)-6-chloro-3-oxotetrahydro-2H-furo[3,2-b]pyrrol-4(5H)-yl)-1-cyclohexyl-2-oxoethyl)-5-(pyridin -2-yl)thiazole-2-carboxamide]；47 N-((S)-2-((3aS，6S，6aS)-6-氯-3-氧代四氫-2H-呋喃並[3,2-b]吡咯-4(5H)-基)-1-環己基-2-氧乙基)-5-(5-氟吡啶-3-基)噻唑-2-甲醯胺[N-((S)-2-((3aS,6S,6aS)-6-chloro-3-oxotetrahydro-2H-furo[3,2-b]pyrrol-4(5H)-yl)-1-cyclohexyl-2-oxoethyl)-5-(5-fluoropyridin-3-yl)thiazole-2-carboxamide]；48 N-((S)-2-((3aS，6S，6aS)-6-氯-3-氧代四氫-2H-呋喃並[3,2-b]吡咯-4(5H)-基)-1-環己基-2-氧乙基)-5-(吡嗪-2-基)噻唑-2-甲醯胺[N-((S)-2-((3aS,6S,6aS)-6-chloro-3-oxotetrahydro-2H-furo[3,2-b]pyrrol-4(5H)-yl)-1-cyclohexyl-2-oxoethyl)-5-(5-pyrazin-2-yl)thiazole-2-carboxamide]；49 N-((S)-2-((3aS，6S，6aS)-6-氯-3-氧代四氫-2H-呋喃並[3,2-b]吡咯-4(5H)-基)-1-環己基-2-氧乙基)-5-(吡啶-4-基)噻唑-2-甲醯胺[N-((S)-2-((3aS,6S,6aS)-6-chloro-3-oxotetrahydro-2H-furo[3,2-b]pyrrol-4(5H)-yl)-1-cyclohexyl-2-oxoethyl)-5-(pyridin-4-yl)thiazole-2-carboxamide]；50 N-((S)-2-((3aS，6S，6aS)-6-氯-3-氧代四氫-2H-呋喃並[3,2-b]吡咯-4(5H)-基)-1-環己基-2-氧乙基)-5-(3-氟吡啶-4-基)噻唑-2-甲醯胺[N-((S)-2-((3aS,6S,6aS)-6-chloro-3-oxotetrahydro-2H-furo[3,2-b]pyrrol-4(5H)-yl)-1-cyclohexyl-2-oxoethyl)-5-(3-fluor opyridin-4-yl)thiazole-2-carboxamide]；51 N-((S)-2-((3aS，6S，6aS)-6-氯-3-氧代四氫-2H-呋喃並[3,2-b]吡咯-4(5H)-基)-1-環己基-2-氧乙基)-5-(2-甲基吡啶-4-基)噻唑-2-甲醯胺[N-((S)-2-((3aS,6S,6aS)-6-chloro-3-oxotetrahydro-2H-furo[3,2-b]pyrrol-4(5H)-yl)-1-cyclohexyl-2-oxoethyl)-5-(2-methylpyridin-4-yl)thiazole-2-carboxamide]；52 N-((S)-2-((3aS，6S，6aS)-6-氯-3-氧代四氫-2H-呋喃並[3,2-b]吡咯-4(5H)-基)-1-環己基-2-氧乙基)-5-(6-氯吡啶-3-基)噻唑-2-甲醯胺[N-((S)-2-((3aS,6S,6aS)-6-chloro-3-oxotetrahydro-2H-furo[3,2-b]pyrrol-4(5H)-yl)-1-cyclohexyl-2-oxoethyl)-5-(6-chloropyridin-3-yl)thiazole-2-carboxamide]；53 N-((S)-2-((3aS，6S，6aS)-6-氯-3-氧代四氫-2H-呋喃並[3,2-b]吡咯-4(5H)-基)-1-環己基-2-氧乙基)-3-氟-5(嘧啶-5-基)噻吩-2-甲醯胺[N-((S)-2-((3aS,6S,6aS)-6-chloro-3-oxotetrahydro-2H-furo[3,2-b]pyrrol-4(5H)-yl)-1-cyclohexyl-2-oxoethyl)-3-fluoro-5-(pyrimidin-5-yl)thiophene-2-carboxamide]；54 N-((S)-2-((3aS，6S，6aS)-6-氯-3-氧代四氫-2H-呋喃並[3,2-b]吡咯-4(5H)-基)-1-環己基-2-氧乙基)-4-氟-5(噠嗪-3-基)噻吩-2-甲醯胺[N-((S)-2-((3aS,6S,6aS)-6-chloro-3-oxotetrahydro-2H-furo[3,2-b]pyrrol-4(5H)-yl)-1-cyclohexyl-2-oxoethyl)-4-fluoro-5 -(pyridazin-3-yl)thiophene-2-carboxamide]；55 N-((S)-2-((3aS，6S，6aS)-6-氯-3-氧代四氫-2H-呋喃並[3,2-b]吡咯-4(5H)-基)-1-環己基-2-氧乙基)-5(2-環丙嘧啶-5-基)噻吩-2-甲醯胺[N-((S)-2-((3aS,6S,6aS)-6-chloro-3-oxotetrahydro-2H-furo[3,2-b]pyrrol-4(5H)-yl)-1-cyclohexyl-2-oxoethyl)-5-(2-cyclopropylpyrimidin-5-yl)thiophene-2-carboxamide]；56 N-((S)-2-((3aS，6S，6aS)-6-氯-3-氧代四氫-2H-呋喃並[3,2-b]吡咯-4(5H)-基)-1-環己基-2-氧乙基)-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)噻吩-2-甲醯胺[N-((S)-2-((3aS,6S,6aS)-6-chloro-3-oxotetrahydro-2H-furo[3,2-b]pyrrol-4(5H)-yl)-1-cyclohexyl-2-oxoethyl)-5-(2-methoxypyridazin-4-yl)thiophene-2-carboxamide]；57 N-((S)-2-((3aS，6S，6aS)-6-氯-3-氧代四氫-2H-呋喃並[3,2-b]吡咯-4(5H)-基)-1-環己基-2-氧乙基)-5(2-環丙嘧啶-5-基)噻唑-2-甲醯胺[N-((S)-2-((3aS,6S,6aS)-6-chloro-3-oxotetrahydro-2H-furo[3,2-b]pyrrol-4(5H)-yl)-1-cyclohexyl-2-oxoethyl)-5-(2-cyclopropylpyrimidin-5-yl)thiazole-2-carboxamide]；58 N-((S)-2-((3aS，6S，6aS)-6-氯-3-氧代四氫-2H-呋喃並[3,2-b]吡咯-4(5H)-基)-1-環己基-2-氧乙基)-5(3-甲基噠嗪-4-基)噻吩-2-甲醯胺[N-((S)-2-((3aS,6S,6aS)-6-chloro-3-oxotetrahydro-2H-furo[3,2-b]pyrrol-4(5H)-yl)-1-cyclohexyl-2-oxoethyl)-5-(3-meth ylpyridazin-4-yl)thiophene-2-carboxamide]；59 N-((S)-2-((3aS，6S，6aS)-6-氯-3-氧代四氫-2H-呋喃並[3,2-b]吡咯-4(5H)-基)-1-環己基-2-氧乙基)-3-氟-5(噠嗪-3-基)噻吩-2-甲醯胺[N-((S)-2-((3aS,6S,6aS)-6-chloro-3-oxotetrahydro-2H-furo[3,2-b]pyrrol-4(5H)-yl)-1-cyclohexyl-2-oxoethyl)-3-fluoro-5-(pyridazin-3-yl)thiophene-2-carboxamide]；60 N-((S)-2-((3aS，6S，6aS)-6-氯-3-氧代四氫-2H-呋喃並[3,2-b]吡咯-4(5H)-基)-1-環己基-2-氧乙基)-3-氟-5(噠嗪-4-基)噻吩-2-甲醯胺[N-((S)-2-((3aS,6S,6aS)-6-chloro-3-oxotetrahydro-2H-furo[3,2-b]pyrrol-4(5H)-yl)-1-cyclohexyl-2-oxoethyl)-3-fluoro-5-(pyridazin-4-yl)thiophene-2-carboxamide]；61 N-((S)-2-((3aS，6S，6aS)-6-氯-3-氧代四氫-2H-呋喃並[3,2-b]吡咯-4(5H)-基)-1-環己基-2-氧乙基)-5-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)噻吩-2-甲醯胺[N-((S)-2-((3aS,6S,6aS)-6-chloro-3-oxotetrahydro-2H-furo[3,2-b]pyrrol-4(5H)-yl)-1-cyclohexyl-2-oxoethyl)-5-(2-(trifluoromethyl)pyrimidin-5-yl)thiophene-2-carboxamide]；62 N-((S)-2-((3aS，6S，6aS)-6-氯-3-氧代四氫-2H-呋喃並[3,2-b]吡咯-4(5H)-基)-1-環己基-2-氧乙基)-5-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)噻吩-2-甲醯胺[N-((S)-2-((3aS,6S,6aS)-6-chloro-3-oxotetrahydro-2H-furo[3,2-b]pyrrol-4(5H)-yl)-1-cyclohexyl-2-oxoethyl)-5-(6-(trifl uoromethyl)pyridin-3-yl)thiophene-2-carboxamide]；63 N-((S)-2-((3aS，6S，6aS)-6-氯-3-氧代四氫-2H-呋喃並[3,2-b]吡咯-4(5H)-基)-1-環己基-2-氧乙基)-5-(6-環丙吡啶-3-基)噻吩-2-甲醯胺[N-((S)-2-((3aS,6S,6aS)-6-chloro-3-oxotetrahydro-2H-furo[3,2-b]pyrrol-4(5H)-yl)-1-cyclohexyl-2-oxoethyl)-5-(6-cyclopropylpyridin-3-yl)thiophene-2-carboxamide]；64 N-((S)-2-((3aS，6S，6aS)-6-氯-3-氧代四氫-2H-呋喃並[3,2-b]吡咯-4(5H)-基)-1-環己基-2-氧乙基)-5-(6-環丙吡啶-3-基)噻唑-2-甲醯胺[N-((S)-2-((3aS,6S,6aS)-6-chloro-3-oxotetrahydro-2H-furo[3,2-b]pyrrol-4(5H)-yl)-1-cyclohexyl-2-oxoethyl)-5-(6-cyclopropylpyridin-3-yl)thiazole-2-carboxamide]；65 N-((S)-2-((3aS，6S，6aS)-6-氯-3-氧代四氫-2H-呋喃並[3,2-b]吡咯-4(5H)-基)-1-環己基-2-氧乙基)-3-氟-5(吡啶-3-基)噻吩-2-甲醯胺[N-((S)-2-((3aS,6S,6aS)-6-chloro-3-oxotetrahydro-2H-furo[3,2-b]pyrrol-4(5H)-yl)-1-cyclohexyl-2-oxoethyl)-3-fluoro-5-(pyridin-3-yl)thiophene-2-carboxamide]；66 N-((S)-2-((3aS，6S，6aS)-6-氯-3-氧代四氫-2H-呋喃並[3,2-b]吡咯-4(5H)-基)-1-環己基-2-氧乙基)-5-(2-環丙吡啶-4-基)噻吩-2-甲醯胺[N-((S)-2-((3aS,6S,6aS)-6-chloro-3-oxotetrahydro-2H-furo[3,2-b]pyrrol-4(5H)-yl)-1-cyclohexyl-2-oxoethyl)-5-(2-cyclo propylpyridin-4-yl)thiophene-2-carboxamide]；67 N-((S)-2-((3aS，6S，6aS)-6-氯-3-氧代四氫-2H-呋喃並[3,2-b]吡咯-4(5H)-基)-1-環己基-2-氧乙基)-5-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)噻唑-2-甲醯胺[N-((S)-2-((3aS,6S,6aS)-6-chloro-3-oxotetrahydro-2H-furo[3,2-b]pyrrol-4(5H)-yl)-1-cyclohexyl-2-oxoethyl)-5-(2-(trifluoromethyl)pyrimidin-5-yl)thiazole-2-carboxamide]；68 N-((S)-2-((3aS，6S，6aS)-6-氯-3-氧代四氫-2H-呋喃並[3,2-b]吡咯-4(5H)-基)-1-環己基-2-氧乙基)-5-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)噻唑-2-甲醯胺[N-((S)-2-((3aS,6S,6aS)-6-chloro-3-oxotetrahydro-2H-furo[3,2-b]pyrrol-4(5H)-yl)-1-cyclohexyl-2-oxoethyl)-5-(6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl)thiazole-2-carboxamide]；69 N-((S)-2-((3aS，6S，6aS)-6-氯-3-氧代四氫-2H-呋喃並[3,2-b]吡咯-4(5H)-基)-1-環己基-2-氧乙基)-5(6-甲基噠嗪-4-基)噻吩-2-甲醯胺[N-((S)-2-((3aS,6S,6aS)-6-chloro-3-oxotetrahydro-2H-furo[3,2-b]pyrrol-4(5H)-yl)-1-cyclohexyl-2-oxoethyl)-5-(6-methylpyridazin-4-yl)thiophene-2-carboxamide]；70 N-((S)-2-((3aS，6S，6aS)-6-氯-3-氧代四氫-2H-呋喃並[3,2-b]吡咯-4(5H)-基)-1-環己基-2-氧乙基)胺甲醯基)噻吩-2-基)-吡啶1-氧化物[N-((S)-2-((3aS,6S,6aS)-6-chloro-3-oxotetrahydro-2H-furo[3,2-b]pyrrol-4(5H)-yl)-1-cyclohexyl-2-oxoethyl)carbamoyl) thiophene-2-yl)pyridine 1-oxide]；71 N-((S)-2-((3aS，6S，6aS)-6-氯-3-氧代四氫-2H-呋喃並[3,2-b]吡咯-4(5H)-基)-1-環己基-2-氧乙基)-5(6-甲氧基噠嗪-4-基)噻吩-2-甲醯胺[N-((S)-2-((3aS,6S,6aS)-6-chloro-3-oxotetrahydro-2H-furo[3,2-b]pyrrol-4(5H)-yl)-1-cyclohexyl-2-oxoethyl)-5-(6-methoxypyridazin-4-yl)thiophene-2-carboxamide]；72 N-((S)-2-((3aS，6S，6aS)-6-氯-3-氧代四氫-2H-呋喃並[3,2-b]吡咯-4(5H)-基)-1-環己基-2-氧乙基)-5(5-甲氧基噠嗪-3-基)噻吩-2-甲醯胺[N-((S)-2-((3aS,6S,6aS)-6-chloro-3-oxotetrahydro-2H-furo[3,2-b]pyrrol-4(5H)-yl)-1-cyclohexyl-2-oxoethyl)-5-(5-methoxypyridazin-3-yl)thiophene-2-carboxamide]；73 N-((S)-2-((3aS，6S，6aS)-6-氯-3-氧代四氫-2H-呋喃並[3,2-b]吡咯-4(5H)-基)-1-環己基-2-氧乙基)-5(5-乙基噠嗪-3-基)噻吩-2-甲醯胺[N-((S)-2-((3aS,6S,6aS)-6-chloro-3-oxotetrahydro-2H-furo[3,2-b]pyrrol-4(5H)-yl)-1-cyclohexyl-2-oxoethyl)-5-(5-ethylpyridazin-3-yl)thiophene-2-carboxamide]；74 N-((S)-2-((3aS，6S，6aS)-6-氯-3-氧代四氫-2H-呋喃並[3,2-b]吡咯-4(5H)-基)-1-環己基-2-氧乙基)-5-(5-環丙噠嗪-3-基)噻吩-2-甲醯胺[N-((S)-2-((3aS,6S,6aS)-6-chloro-3-oxotetrahydro-2H-furo[3,2-b]pyrrol-4(5H)-yl)-1-cyclohexyl-2-oxoethyl)-5-(5-cyclo propylpyridazin-3-yl)thiophene-2-carboxamide]；75 N-((S)-2-((3aS，6S，6aS)-6-氯-3-氧代四氫-2H-呋喃並[3,2-b]吡咯-4(5H)-基)-1-環己基-2-氧乙基)-5(6-甲基噠嗪-4-基)噻唑-2-甲醯胺[N-((S)-2-((3aS,6S,6aS)-6-chloro-3-oxotetrahydro-2H-furo[3,2-b]pyrrol-4(5H)-yl)-1-cyclohexyl-2-oxoethyl)-5-(6-methylpyridazin-4-yl)thiazole-2-carboxamide]；76 N-((S)-2-((3aS，6S，6aS)-6-氯-3-氧代四氫-2H-呋喃並[3,2-b]吡咯-4(5H)-基)-1-環己基-2-氧乙基)-5-(5-(甲基亞磺醯基)噠嗪-3-基)噻吩-2-甲醯胺[N-((S)-2-((3aS,6S,6aS)-6-chloro-3-oxotetrahydro-2H-furo[3,2-b]pyrrol-4(5H)-yl)-1-cyclohexyl-2-oxoethyl)-5-(5-(methylsulfinyl)pyridazin-3-yl)thiophene-2-carboxamide]；77 N-((S)-2-((3aS，6S，6aS)-6-氯-3-氧代四氫-2H-呋喃並[3,2-b]吡咯-4(5H)-基)-1-環己基-2-氧乙基)胺甲醯基)噻唑-5-基)-6-甲基噠嗪1-氧化物[N-((S)-2-((3aS,6S,6aS)-6-chloro-3-oxotetrahydro-2H-furo[3,2-b]pyrrol-4(5H)-yl)-1-cyclohexyl-2-oxoethyl)carbamoyl)thiazole-5-yl)6-methylpyridazine 1-oxide]；78 N-((S)-2-((3aS，6S，6aS)-6-氯-3-氧代四氫-2H-呋喃並[3,2-b]吡咯-4(5H)-基)-1-環己基-2-氧乙基)-5-(5-(甲基磺醯基)噠嗪-3-基)噻吩-2-甲醯胺[N-((S)-2-((3aS,6S,6aS)-6-chloro-3-oxotetrahydro-2H-furo[3,2-b]pyrrol-4(5H)-yl)-1-cyclohexyl-2-oxoethyl)-5-(5-(meth ylsulfonyl)pyridazin-3-yl)thiophene-2-carboxamide]；N-((S)-2-((3aS，6S，6aS)-6-氯-3-氧代四氫-2H-呋喃並[3,2-b]吡咯-4(5H)-基)-1-環己基-2-氧乙基)胺甲醯基)噻吩-2-基)噠嗪1-氧化物[N-((S)-2-((3aS,6S,6aS)-6-chloro-3-oxotetrahydro-2H-furo[3,2-b]pyrrol-4(5H)-yl)-1-cyclohexyl-2-oxoethyl)carbamoyl)thiophene-2-yl)pyridazine 1-oxide]；79 N-((S)-2-((3aS，6S，6aS)-6-氯-3-氧代四氫-2H-呋喃並[3,2-b]吡咯-4(5H)-基)-1-環己基-2-氧乙基)-5-(6-羥基噠嗪-4-基)噻吩-2-甲醯胺[N-((S)-2-((3aS,6S,6aS)-6-chloro-3-oxotetrahydro-2H-furo[3,2-b]pyrrol-4(5H)-yl)-1-cyclohexyl-2-oxoethyl)-5-(6-hydroxypyridazin-4-yl)thiophene-2-carboxamide]；80 N-((S)-2-((3aS，6S，6aS)-6-氯-3-氧代四氫-2H-呋喃並[3,2-b]吡咯-4(5H)-基)-1-環己基-2-氧乙基)-5-(2,4-二甲基嘧啶-5-基)噻吩-2-甲醯胺[N-((S)-2-((3aS,6S,6aS)-6-chloro-3-oxotetrahydro-2H-furo[3,2-b]pyrrol-4(5H)-yl)-1-cyclohexyl-2-oxoethyl)-5-(2,4-dimethylpyrmidin-5-yl)thiophene-2-carboxamide]；81 N-((S)-2-((3aS，6S，6aS)-6-氯-3-氧代四氫-2H-呋喃並[3,2-b]吡咯-4(5H)-基)-1-環己基-2-氧乙基)-5-(2-環丙吡啶-4-基)噻唑-2-甲醯胺[N-((S)-2-((3aS,6S,6aS)-6-chloro-3-oxotetrahydro-2H-furo[3,2-b]pyrrol-4(5H)-yl)-1-cyclohexyl-2-oxoethyl)-5-(2-cyclo propylpyridin-4-yl)thiazole-2-carboxamide]；82 N-((S)-2-((3aS，6S，6aS)-6-氯-3-氧代四氫-2H-呋喃並[3,2-b]吡咯-4(5H)-基)-1-環己基-2-氧乙基)-5-(2-甲基吡啶-3-基)噻吩-2-甲醯胺[N-((S)-2-((3aS,6S,6aS)-6-chloro-3-oxotetrahydro-2H-furo[3,2-b]pyrrol-4(5H)-yl)-1-cyclohexyl-2-oxoethyl)-5-(2-methylpyridin-3-yl)thiophene-2-carboxamide]；83 N-((S)-2-((3aS，6S，6aS)-6-氯-3-氧代四氫-2H-呋喃並[3,2-b]吡咯-4(5H)-基)-1-環己基-2-氧乙基)-5-(4-甲基噠嗪-3-基)噻吩-2-甲醯胺[N-((S)-2-((3aS,6S,6aS)-6-chloro-3-oxotetrahydro-2H-furo[3,2-b]pyrrol-4(5H)-yl)-1-cyclohexyl-2-oxoethyl)-5-(4-methylpyridazin-3-yl)thiophene-2-carboxamide]；84 N-((S)-2-((3aS，6S，6aS)-6-氯-3-氧代四氫-2H-呋喃並[3,2-b]吡咯-4(5H)-基)-1-環己基-2-氧乙基)-5-(6-乙基噠嗪-4-基)噻吩-2-甲醯胺[N-((S)-2-((3aS,6S,6aS)-6-chloro-3-oxotetrahydro-2H-furo[3,2-b]pyrrol-4(5H)-yl)-1-cyclohexyl-2-oxoethyl)-5-(6-ethylpyridazin-4-yl)thiophene-2-carboxamide]；85 N-((S)-2-((3aS，6S，6aS)-6-氯-3-氧代四氫-2H-呋喃並[3,2-b]吡咯-4(5H)-基)-1-環己基-2-氧乙基)-5-(2-乙基吡啶-4-基)噻吩-2-甲醯胺[N-((S)-2-((3aS,6S,6aS)-6-chloro-3-oxotetrahydro-2H-furo[3,2-b]pyrrol-4(5H)-yl)-1-cyclohexyl-2-oxoethyl)-5-(2-ethyl pyridin-4-yl)thiophene-2-carboxamide]；86 N-((S)-2-((3aS，6S，6aS)-6-氯-3-氧代四氫-2H-呋喃並[3,2-b]吡咯-4(5H)-基)-1-環己基-2-氧乙基)-5-(2-乙基吡啶-4-基)噻唑-2-甲醯胺[N-((S)-2-((3aS,6S,6aS)-6-chloro-3-oxotetrahydro-2H-furo[3,2-b]pyrrol-4(5H)-yl)-1-cyclohexyl-2-oxoethyl)-5-(2-ethylpyridin-4-yl)thiazole-2-carboxamide]；87 N-((S)-2-((3aS，6S，6aS)-6-氯-3-氧代四氫-2H-呋喃並[3,2-b]吡咯-4(5H)-基)-1-環己基-2-氧乙基)-5-(2,5-二甲基吡啶-4-基)噻吩-2-甲醯胺[N-((S)-2-((3aS,6S,6aS)-6-chloro-3-oxotetrahydro-2H-furo[3,2-b]pyrrol-4(5H)-yl)-1-cyclohexyl-2-oxoethyl)-5-(2,5-dimethylpyridin-4-yl)thiophene-2-carboxamide]；88 N-((S)-2-((3aS，6S，6aS)-6-氯-3-氧代四氫-2H-呋喃並[3,2-b]吡咯-4(5H)-基)-1-環己基-2-氧乙基)-5-(3,6-二甲基噠嗪-4-基)噻吩-2-甲醯胺[N-((S)-2-((3aS,6S,6aS)-6-chloro-3-oxotetrahydro-2H-furo[3,2-b]pyrrol-4(5H)-yl)-1-cyclohexyl-2-oxoethyl)-5-(3,6-dimethylpyridazin-4-yl)thiophene-2-carboxamide]；89 N-((S)-2-((3aS，6S，6aS)-6-氯-3-氧代四氫-2H-呋喃並[3,2-b]吡咯-4(5H)-基)-1-環己基-2-氧乙基)-5-(5-甲基噠嗪-4-基)噻吩-2-甲醯胺[N-((S)-2-((3aS,6S,6aS)-6-chloro-3-oxotetrahydro-2H-furo[3,2-b]pyrrol-4(5H)-yl)-1-cyclohexyl-2-oxoethyl)-5-(5-meth ylpyridazin-4-yl)thiophene-2-carboxamide]；該化合物之形式為個別之立體異構物或立體異構物之混合物、互變異構體、游離之化合物、該化合物之N-氧化物、溶劑合物(solvate)或生理上可接受之該化合物之鹽類。
  14. 一種醫藥組合物，其包括至少根據申請專利範圍第1項至第13項中一項或多項所述之一化合物。
  15. 一種根據申請專利範圍第1項至第13項中一項或多項所述之化合物，用來治療及/或預防一或多種失調，該失調選自由下列所組成之組群：傷害性疼痛、神經性疼痛、糜爛性關節炎(EO)，特別是手部腐蝕性骨關節炎、斯耶格倫綜合症、類風濕關節炎(RA)、牛皮癬關節炎(PsA)、牛皮癬、脊柱關節炎，特別是僵直性脊椎炎、骨質疏鬆症、複雜區域疼痛綜合症(特別是CRPS I）、紅斑狼瘡(SLE)、狼瘡性腎炎、哮喘、多發性硬化(MS)、糖尿病、慢性阻塞性肺疾病(COPD)，特別是有骨質疏鬆之COPD亞群及哮喘，特別是有骨質疏鬆症之重度哮喘亞群。
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