TW201215392A - Use of ranolazine for treating pulmonary hypertension - Google Patents

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201215392 六、發明說明： 〔相關申請案之交叉參考資料〕 本申請案主張2010年6月16日提交之美國臨時申請案 序號 61/355,462 之 35U.S.C.§119 (e)及 2010 年 10 月 28 日提 交之美國臨時申請案序號6 1/407,864之利益，該兩者之全 部內容均納爲此文之參考資料。 【發明所屬之技術領域】 本發明針對治療有此需要之患者之肺性高血壓的方法 ，此方法係經由投服治療上有效量之雷諾嗪或其鹽或鹽類 來進行。 【先前技術】 肺性高血壓（PH)先前已被分類爲原發性（特發性） 或繼發性疾病。最近，世界衛生組織（WHO)將肺性高血 壓分成五組：： 第1組：肺動脈性高血壓（P A Η ); 第2組：具有左心臟疾病之PH ; 第3組：具有肺部疾病及/或低氧血症之PH ; 第4組：由慢性血栓及/或栓塞性疾病造成之PH : 第5組：其他病況（如：結節病、組織細胞增生症X、淋巴 管瘤病及肺血管壓迫）。 見，例如：Rubin ( 2004) Chest 126 ： 7-10» 肺動脈性高血壓（PAH )爲一種肺血管之嚴重、漸進

S -5- 201215392 性且威脅生命之疾病，其特徵爲深度血管收縮及肺動脈壁 中之平滑肌細胞異常增生。肺部血管嚴重收縮造成非常高 之肺動脈壓力。PAH患者通常會發展出肺血管阻力（PVR )顯著增加及肺動脈壓（PAP )持續升高。這些壓力使心 臟難以將血液抽吸通過肺部使其含氧化。PAH患者苦於呼 吸極端急促，因爲心臓費力對抗這些高壓力來進行抽吸， 最終導致右心室衰竭而死亡。據設想，右心室功能失調可 能導致左心室功能失調。見，Braunwald，“Heart Disease: A Textbook of Cardiovascular Medicine” 1883-1914 (2008) «經診斷罹患PAH之患者的預後差且生活品質同樣受連累 ，若不及時治療則從確診後之平均預期壽命爲2至5年。患 者最常見之死亡原因爲漸進性右邊心臟衰竭。 現今，用於治療 PAH之藥物療法包括地高辛（ digoxin)、利尿劑、抗凝血劑及補充氧氣。肺血管擴張劑 ，諸如前列環素（prostacyclins )、內皮素受體拮抗劑及 磷酸二酯酶抑制劑可改善PAH之運動能力且可能經由後負 荷減少而間接改善右心室功能，但其不會直接改善RV功能 或減輕 RV缺血。Galie, N. et al·，五μα· i/eari «/，2009; 30(20): 2493-537。根據PAH之小型硏究，地高辛在作爲 RV強心藥上可能有利，但其可能會增加心肌之需氧量。目 前沒有經核准之用於直接改善PAH的右心室功能但不增加 心肌需氧量的治療。Rich S·，ei fl/.，CAeW 1998; 14(3): 7 8 7-92。經由替代機制來治療PAH之新療法是有需要的。 201215392 【發明內容】 本揭露內容針對令人驚訝且意外之發現 可能治療罹患肺性高血壓之患者或其症狀。 (Monocrotaline) (MCT)誘導之慢性肺動 PAH)及右心室（RV)功能障礙之嚼齒動物 嗪顯示出可防止PAH及RV功能障礙，並減少 此外，雷諾嗪在防止右心室重塑上之效果係 動脈之永久性冠狀動脈結紮製造之大前壁急 AMI)的小鼠模型證明。因此，進一步考量 該患者之右心室功能，從而減輕PAH之症狀 呼吸困難、疲倦及胸痛）而不增加心肌之需: 因此，於一觀點中，本揭露內容提供治 患者之肺性高血壓的方法，該方法包含投予 有效量之雷諾嗪或其鹽或鹽類。於一觀點中 壓爲肺動脈性高血壓（PAH )，該肺動脈性 自特發性PAH、家族性PAH、肺靜脈閉塞性劣 、肺毛細血f血管瘤病（PCH)、新生兒持 壓或與其他疾病或病況相關之PAH。 於本揭露內容之另一觀點中係提供用於 高血壓之患者的右心室（RV )功能之方法， 患者治療上有效量之雷諾嗪或其鹽或鹽類。 於本揭露內容之另一觀點中係提供用於 之患者之肺動脈壓力的方法，其包含投予該 效量之雷諾嗪或其鹽或鹽類。

:藉由雷諾嗪 在由野百合鹼 脈性高血壓（ 模型中，雷諾 肺血管重塑。 使用由左冠狀 性心肌梗塞（ 雷諾嗪可改善 (包括勞力性 _量。 療有此需要之 該患者治療上 ，該肺性高血 高血壓可能選 笔病（PVOD) 續性肺性高血 改善罹患肺性 其包含投予該 降低有此需要 患者治療上有 S 201215392 於本揭露內容之另一觀點中係提供用於治療或緩 患肺性高血壓之患者的一或多種症狀之方法，其包含 該患者治療上有效量之雷諾嗪或其鹽或鹽類。於一觀 ，該症狀包括疲勞。於另一觀點中，該症狀包括勞力 吸困難。再於另一觀點中，該症狀包括胸痛。 再於另一觀點中，本揭露內容提供用於治療或預 此需要之患者之無症狀肺性高血壓的方法，該方法包 予該患者治療量之雷諾嗪或其鹽或鹽類。 於另一觀點中係提供治療有此需要之患者之肺動 高血壓（PAH )的方法，該方法包含經口投予患者治 之雷諾嗪或其鹽或鹽類，其中該治療量包含75毫克-毫克或3 75毫克之雷諾嗪累積日劑量。 詳細說明 再更詳細地描述本揭露內容之前，首先定義下列 〇 需理解，本揭露內容並不限於所描述之特殊體系 爲這類體系當然可能有些變化。亦需理解的是，此處 用之術語僅用於描述特殊體系，而不是用强限制，因 揭露內容之範圍將僅受附加之申請專利範圍限制。 • 須注意，除非上下文另外清楚規定，此處及附加 請專利範圍中之單數形式“ 一（a ) ” 、 M - (an) “該（the ) ”係包括複數參考項。因此，舉例來說 及“一種額外之治療劑”時係包括數種治療劑。 解罹 投予 點中 性呼 防有 含投 脈性 療量 500 術語 ，因 所使 爲本 之申 ”及 ，提 -8 - 201215392 1.定義 除非另有定義’此處使用之所有技術和科學術語之含 義與本揭露內容所屬之技藝中之一般技術人士所通常理解 者相同。此處所使用之下列術語具有下列涵義。 此處所使用之“包含（comPrising ) ”或“包含（ comprises) —詞係指該組成物及方法包括所舉出之兀素 ，但不排除其他元素。當用於定義組成物及方法時’ “實 質上由…所組成”應意指不包括對所述目的之組合具必 要意義之其他元素。因此’實質上由如此處所定義之元素 所組成之組成物將不排除不會實質影響所主張之發明的基 本和新穎特點之其他物質或步驟。“由…所組成”應指不 包括超過微量元素之其他成分及大量之方法步驟。由這些 轉折術語各自定義之體系係在本揭露內容之範圍內。 在數字化之指名（如：溫度、時間、量及濃度，包括 範圍）前方使用“約” 一詞時係表示可能在（+)或（-) 10%、5 %或1 %之間變化的近似値。 如上述，本揭露內容係針對治療肺性高血壓或肺動脈 性高血壓（PAH )的方法，其包含投予有此需要之患者治 療上有效量之雷諾嗪或其鹽或鹽類。 “治療”一詞係指患者疾病之任何治療，包括：（i )預防疾病，此可使臨床症狀不發展；（ii)抑制疾病進 展，亦即’遏制臨床症狀發展：及/或（iii)減輕疾病， 亦即，使臨床症狀復原》僅用於舉例，治療可能包括改善 -9 - 201215392 右心室功能及/或減輕或緩解症狀，包括，但不限 性呼吸困難、疲勞及彼等之組合。 此處所使用之“肺動脈性高血壓”或“ PAH ” 欲包括特發性PAH、家族性PAH、肺靜脈閉塞性 PVOD )、肺毛細血管血管瘤病（PCH)、新生兒 肺性高血壓或與其他疾病或病況相關之PAH，諸如 限於：膠原血管疾病、先天性系統-至-肺分流（包 曼格綜合徵（Eisenmenger's syndrome))、門靜 症、HIV感染、藥物及毒素、甲狀腺功能障礙、糖 病、戈謝（Gaucher )病、遺傳性出血性毛細血管 、血紅素病、骨髓增生性疾病或脾切除術。 “患者”一詞通常係指哺乳動物，諸如，例如. “治療上有效量” 一詞係指當投予需要此類治 者時，該化合物（諸如雷諾嗪）之量足以使如上述 治療發生效果。該治療上有效量將根據所使用之作 特異活性或投遞途徑、該患者之疾病狀態的嚴重程 患者之年齡、身體狀況、是否存有其他疾病及營養 有所不同。此外，該患者可能接受之其他藥物將決 投服之治療劑的治療上有效量。 “雷諾嗪”或“RAN” 一詞係指名爲“：fc-N-( 甲苯基）-4-〔2-羥基-3- (2-甲氧基苯氧基）-丙基 氫吡井醋醯胺”之化合物及其藥學上可接受之鹽類 嗪揭露於美國專利案4,567,264中，其係用於治療心 病，包括心律不整、變體和由運動誘發之心絞痛， 於勞力 —詞 疾病（ 持續性 ，但不 括艾森 脈高壓 原累積 擴張症 人類。 療之患 定義之 用劑之 度及該 狀況而 定該欲 2,6-二 〕-1 -六 。雷諾 血管疾 以及心 -10- 201215392 肌梗塞。在其二鹽酸鹽之形式中’雷諾嗪係由下列化學式 表示：

本文所使用之“鹽”或“藥學上可接受之鹽” 一詞係 指自各種生理上可接受之有機及無機抗衡離子衍生之化合 物的鹽。這類抗衡離子爲本技藝所周知，包括（僅用於舉 例）：鈉、鉀、鈣、鎂'鋁、鋰及銨，例如：當該分子包 含酸性官能時可爲四烷基銨，等；當該分子包含鹼性官能 時可爲有機或無機酸之鹽類，諸如氫氯酸鹽、硫酸鹽、磷 酸鹽、二磷酸鹽、硝酸鹽、氫溴酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸 鹽、醋酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽 、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、帕馬酸鹽（pamoate ) 、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、甲磺酸鹽、對-甲苯磺酸鹽及草 酸鹽，等。合適之藥學上可接受之鹽類亦包括那些列於 Remington’s Pharmaceutical Sciences, 1 7th Edition, pg. 1 4 1 8 ( 1 985)及 P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (Eds·)， Handbook of Pharmaceutical Salts Properties, Selection，and Use; 2002中者。酸加成鹽之實例包括那些 從酸類，諸如氫碘酸、磷酸、偏磷酸、硝酸及硫酸形成者 ，及以有機酸形成者’該有機酸係諸如藻酸、抗壞血酸、 氨茴酸、苯甲酸、樟腦硫酸、檸檬酸、撲酸（embonic) (帕馬酸）、乙磺酸、甲酸'富馬酸'糠酸'半乳糖醛酸 -11 - 201215392 、龍膽酸'葡萄糖酸、葡萄糖醛酸、麩胺酸、乙醇酸、異 菸鹼酸、羥基乙磺酸（isothionic)、乳酸、蘋果酸、扁桃 酸、甲磺酸、黏酸、泛酸、苯乙酸、丙酸、糖酸、水楊酸 、硬脂酸、琥珀酸 '亞磺酸、三氟醋酸及芳基磺酸（例如 :苯磺酸及對甲苯磺酸）。以鹼金屬和鹼土金屬，以及有 機鹼形成之鹼加成鹽的實例包括氯普鲁卡因（ chloroprocaine)、膽鹼、N，N -二节基伸乙基—胺、二乙 醇胺、乙二胺、賴胺酸、葡甲胺（meglumaine ) ( N-甲基 葡糖胺）和普魯卡因，以及內部形成之鹽類。具有非生理 上可接受之陰離子或陽離子的鹽類在本發明範圍內係作爲 用於製備生理上可接受之鹽類的中間體及/或用於非治療 性（例如，在體外）的情況中。 2.方法 如上述，本揭露內容係關於治療肺性高血壓（諸如肺 動脈性高血壓（PAH))之方法。該方法包含投予有此需 要之患者治療量之雷諾嗪或其鹽或鹽類。 在患有顯著之肺性高血壓（諸如PAH )的患者中，胸 痛、勞力性呼吸困難及疲勞爲常見的症狀，且大部分係歸 因於當PAH進展至RV衰竭時之右心室（RV )缺血。見， Rich, et al., Ann Intern Med, 1 9 8 7; 107(2):216-23; B ar s t, Jm. ·/· Merf·，2004;116(6):427-8。然而，肺性高血壓可藉 由本揭露內容之方法治療，即使患者無症狀，如：無胸痛 、勞力性呼吸困難、及/或疲勞。於一特殊之觀點中，該 -12- 201215392 患者並未爲疼痛或胸痛所苦。 雷諾嗪爲經核准之治療冠狀動脈病患者之慢性穩定型 心絞痛的藥物。雖然雷諾嗪之抗缺血/心絞痛效果的確切 機制未知，最近的證據提出雷諾嗪可透過抑制晚鈉電流（ INa )來減少缺血性及衰竭之心肌細胞的鈣超載。Stone, P.，CariZ/o/ C/z_« 2008; 26(4): 603-14。據考量，雷諾嗪可 緩和右心室肌細胞之鈣超載，此鈣超載會造成右室舒張功 能障礙。不受限於任何理論，據考量，藉由減少 RV舒張 張力，雷諾嗪可在缺血性右心室舒張期間改善心肌血流量 ，從而緩解胸痛，同時刺激改善RV性能及收縮。後項作用 可能會增加每搏輸出量及心臟輸出量，這些可轉化成對運 動能力之助益。據進一步考量，雷諾嗪將經由改善RV性能 及收縮來緩解 PAH之其他症狀（包括勞力性呼吸困難及 疲勞），提高房車的性能和功能。例如：由實例2證明’ 雷諾嗪顯示出降低肺動脈壓。 本文中證明，在由野百合鹼（MCT )誘導之慢性ΡΑΗ 及右心室（RV)功能障礙的囑齒動物模型中，雷諾嗪可預 防PAH及RV功能障礙。此外，使用由左冠狀動脈之永久性 冠狀動脈結紮製造之大前壁急性心肌梗塞（AMI )的小鼠 模型證明了雷諾嗪在防止右心室重塑上之效果。這些數據 指出雷諾嗪改善患者之右心室功能，從而減輕肺性高血壓 之症狀。 本揭露內容之方法可用於減輕有此需要之患者的肺動 脈壓。通常，RV在心跳周期間與左心室（LV )不同之處 -13- 201215392 在於冠狀動脈血流的模式。由於主動脈和左心室之間在收 縮時缺乏壓力梯度，左冠狀動脈血液流動主要發生在舒張 時，但右冠狀動脈之血液流動發生在整個心跳周期間，因 爲在收縮和舒張期間主動脈壓較RV壓力高得多，從而驅動 冠狀動脈血液持續流動。然而，在罹患PAH之患者中，當 RV收縮壓上升並開始與主動脈收縮壓相配時，主動脈與 RV之間不再有壓力梯度。因此，RV (其通常係在整個心 跳周期間被灌注）只在舒張時接受冠狀動脈之血流。因此 ，在罹患晚期PAH之患者中，RV隨著肺動脈壓力（及RV 壓力）上升逐漸變得缺血，從而導致已脆弱之RV進一步惡 化。RV舒張末壓升高亦會阻礙舒張時之冠狀動脈血液流動 而促成這些患者中之RV缺血。Barst，Jm. /· Merf.，2004; 1 1 6 ( 6): 4 2 7 - 8 ; van Wolferen, et al., Eur Heart J 2008; 29(1): 120-7 。 肺性高血壓，分類及臨床參數 藉由本揭露內容之方法治療之肺性高血壓病況可包含 任何一或多種根據世界衛生組織（WHO)或Venice( 2003 )分類識別之病況（見，例如：Rubin (2004) 126:7-10)： 第1組：肺動脈性高血壓（PAH) 1.1特發性pah 1.2家族性PAH 1.3與下列者相關之PAH : • 14 - 201215392 1.3.1膠原蛋白血管病 1.3.2先天性系統性-至-肺分流（包括艾森曼格綜 合徵） 1.3.3門靜脈高血壓 1.3.4 HIV感染 1.3.5藥物和毒素 1.3.6其他（甲狀腺失調、糖原累積病、戈謝病、 遺傳性出血性毛細血管擴張症、血紅素病、骨髓增生性疾 病、脾臟切除） 1.4與明顯之靜脈或毛細血管涉入相關之PAH 1.4.1肺靜脈閉塞性疾病（PVOD) 1.4.2肺毛細血管血管瘤病（PCH) 1.5新生兒持續性肺性高血壓 第2組：具有左心臟疾病之肺性高血壓 2.1左側心房或心室心臟疾病 2.2左側心臟瓣膜病 第3組：與肺疾病及/或低氧血症相關之肺性高血壓 3.1慢性阻塞性肺病（COPD ) 3.2間質性肺疾病 3.3睡眠呼吸障礙 3.4肺泡低通氣障礙 3.5長期暴露在高海拔地區 3.6發育異常 第4組：由於慢性血栓及/或栓塞性疾病造成之肺性高血壓 201215392 4.1近端肺動脈血栓栓塞性阻塞 4.2遠端肺動脈血栓栓塞性阻塞 4.3非血栓性肺栓塞（腫瘤、寄生蟲、外來物質） 第5組：其他病況（結節病、組織細胞增生症X、淋巴管瘤 病、肺血管壓迫（淋巴結腫大、腫瘤、縱隔纖維化））。 於一觀點中，該肺性高血壓病況包括PAH ( WHO第1 組），例如：特發性PAH、家族性PAH或與其他疾病或病 況相關之PAH。 當藉由，例如WHO功能類別（其爲測量罹患肺性高血 壓之患者的疾病嚴重程度之方法）測量時，基線之肺性高 血壓可爲輕度、中度或重度。WHO功能分類係採用紐約心 臟協會（NYH A )系統且例行用來定性評估活動耐受度（ 例如：於監控疾病之進展和對治療的反應中）（Rubin (20〇4) CAeW 126:7-10)。世衛組織系統中確認四種功能 類別： 第I類：不造成身體活動受限之肺性高血壓；普通身 體活動不會引起不適之呼吸困難或疲倦、胸痛或接近暈厥 ， 第II類：造成身體活動輕微受限之肺性高血壓；患者 休息時舒適；普通身體活動會導致不適之呼吸困難或疲倦 、胸痛或接近暈厥； 第III類：導致身體活動明顯受限之肺性高血壓；患者 在休息舒適；較普通身體活動少之活動會造成不適之呼吸 困難或疲倦、胸痛或接近暈厥； "16 - 201215392 第IV類：造成無法進行任何身體活動而無症狀之肺性 高血壓；患者表現右心衰竭的跡象；甚至可能在休息時出 現呼吸困難及/或疲勞；任何身體活動均會增加不適。 於一觀點中，該方法係針對治療第I類（亦稱爲無症 狀肺性高血壓）。 於一觀點中，該個體在基線時顯現出至少爲WHO第II 類（例如：WHO第II類或第III類）之肺性高血壓（如： PAH )。 於另一觀點中，該個體在基線時顯現出休息時之平均 PAP至少爲約3〇毫米汞柱，例如：至少約35、至少約40、 至少約45或至少約50毫米汞柱。 當施用於個體時，本揭露內容之方法可以實現一或多 個下列目標： (a)將一或多種血流動力學參數朝向較正常之水準 調整，例如：相對於基線降低平均PAP或PVR，或提高肺 毛細血管嵌塞壓（PCWP)或左心室舒張末壓（LVEDP) t (b )相對於基線改善肺功能（例如：增加運動能力 )’此可在6分鐘步行距離（6MWD)測試中測量或由博格 (Borg )呼吸困難指數（BDI )降低來闡明肺功能（例如 :增加運動能力）； (c)相對於基線，改善一或多種生活品質參數，例 如SF-36®健康調查功能量表中至少有—種積分增加； (d )相對於基線，整體改善病況之嚴重性，例如： 5 -17- 201215392 移至較低之WHO功能類別； (e )相對於無治療時之預期情況，治療一段時間後 臨床結果改善（例如：在臨床試驗設置中，經由與安慰劑 組相比較來測量），包括預後改善、臨床惡化的時間延長 或可能性降低、擴展生命品質（例如：延緩發展至更高之 WHO功能分類或減緩一或多種生活品質參數（諸如SF_36@ 健康調查參數）下降，及/或增加壽命長度；及/或 (f )調整一或多種可預測臨床結果之分子標記（例 如：內皮素-1 (ET-1)、肌耗蛋白 T(cTnT)或B型利鈉 肽（BNP )之血漿濃度）朝向較正常之水準。 構成用於治療肺性高血壓，或者，尤其是PAH之雷諾 嗪的治療上有效量可根據欲治療之特定肺性高血壓、病況 之嚴重性及個別個體之其他參數而有所不同且可輕易地由 醫師或臨床醫事人員根據此處之掲露內容輕易地建立，不 需過度實驗。然而，考量之劑量描述於下。 下文中描述各種測量肺性高血壓療法之效力的臨床參 數和標準，且這些臨床參數和標準爲本技藝所熟知。因此 ，雷諾嗪之效力可藉由這些參數或標準測量。此外，可以 這些臨床參數或標準以及在非臨床設置中測定雷諾嗪與其 他作用劑相比較時之相對效力。這類非臨床設置之實例包 括，但不限於動物模型。動物模型之非限制性實例提供於 實施方式中。 A·臨床參數之改善 -18 - 201215392 於一觀點中’該正接受治療之個體於治療期間或之後 經步至少下列一者： (a)相對於基線，一或多種指示肺性高血壓病況之 血流動力學參數被調整向較正常之水準； (b )相對於基線，增加運動能力； (c )相對於基線，博格呼吸困難指數（BDI )降低； (d) 相對於基線，一或多種生活品質之參數改善； 及/或 (e) 移至較低之WHO功能類別》 任何適當之運動能力的測量法均可使用；特別適合之 測量係在6分鐘步行試驗（6MWT )中取得，此試驗係測量 個體可在6分鐘內步行多遠，即，6分鐘之步行距離（ 6MWD )。 博格呼吸困難指數（BDI)爲一種用於評估感知之呼 吸困難（呼吸不適）的數字量表。其測量完成6分鐘步行 試驗（6MWT )後之呼吸急促的程度，其中BDI爲0表示沒 有呼吸急促，而10表示最大程度之呼吸急促。 於各種觀點中，肺性高血壓療法之有效量可將一或多 種指示肺性高血壓病況之血流動力學參數朝向比較正常之 水準調整。在一種這類觀點中，平均PAP相對於基線被降 低，例如：至少約3毫米汞柱，或至少約5毫米汞柱。於另 一這類觀點中，PVR被降低。再於另一這類觀點中， PCWP 或 LVEDP升高。 於各種觀點中，肺性高血壓療法之有效量使肺功能相 3 -19- 201215392 對於基線改善。任何肺功能之測量法均可使用；舉例說明 :6MWD增力□或BDI降低。 於一這類觀點中’ 6MWD從基線增加至少約10米’例 如至少約20米或至少約30米。在許多情況下可發現本體系 之方法可有效增加6MWD高達50米或更多。 於另一這類觀點中，舉例說明，在6MWT後測量， BDI從基線降低至少約0.5個指數點。在許多情況下可發現 本體系之方法可有效降低BDI高達1整個指數點甚至更多。 SF-3 6®健康調查提供測量8種健康參數之自行報告， 多項目量表：身體機能、因身體健康問題造成之角色限制 '身體疼痛、整體健康、活力（能量及疲勞）、社會功能 、由於情緒問題造成之角色限制及心理健康（心理焦慮及 心理福祉）。該調查亦提供身體構成要素之摘要及精神構 成要素之摘要。 於各種觀點中，肺性高血壓療法之有效量可改善個體 之生活品質，例如：藉由一或多個記錄在SF-36®調查中之 健康參數測知。例如：至少一種SF-36®身體健康相關參數 (身體健康、生理職能、身體疼痛及/或一般健康）及/或 至少一種SF-3 6®心理健康相關參數（活力、社會功能、情 感職能及/或心理健康）可相對於基線改善。這類改善之 形式可爲量表上之任何一或多種參數增加至少1個點（例 如至少2個或至少3個點）。 B·改善預後 -20- 201215392 於另一體系中，本揭露內容之治療方法可改善具有肺 性高血壓之病況之個體的預後。此體系之治療法可提供（ a )降低治療期間臨床惡化事件之可能性’及/或（b )從 基線降低血清腦利鈉肽（BNP )濃度’其中’在基線時， 距離第一次在個體中診斷出病況的時間不超過約2年。 於各種觀點中，從第一次診斷之時間不超過約1.5年 ，不超過約1年，不超過約〇·75年或不超過約0.5年。於一 觀點中，投服雷諾嗪可實質上立即開始，例如，在診斷之 約一個月或在約一個星期內開始。 於此體系中，該治療期足夠長以產生所陳述之效果。 通常，治療持續的時間越長，該利益將更大更持久。舉例 說明，該治療期間可爲至少約一個月，例如至少約3個月 、至少約6個月或至少約1年。在某些情況下，投藥可以持 續至該個體大致之剩餘生命。 臨床惡化事件（CWEs )包括死亡、肺移植手術、因 肺性高血壓病況住院、心房隔膜造口術、開始額外之肺性 高血壓療法或彼等之集合。因此，本揭露內容之治療法可 有效地降低至少約25% (例如至少約50%、至少約75%或至 少約8 0% )之在治療期間死亡、肺移植手術、因肺動脈性 高血壓住院、心房隔膜造口術及/或開始額外之肺性高血 壓療法或彼等之集合的機率。 到達肺性高血壓病況臨床惡化之時間係定義爲從雷諾 嗪治療攝生法開始到第一次出現CWE的時間。 於另一特定觀點中，該方法可有效地將BNP濃度從基

S -21 - 201215392 線降低至少約15%，例如至少約25%、至少約50%或至少約 75%。 •根據本體系之肺性筒血壓病況可包含上述WHO或 Venice ( 2003年）分類中之任何一或多種病況。於—觀點 中，該病況包含PAH(WHO第1組），例如特發性PAH、 家族性PAH或與另一種疾病關聯之PAH。 於此體系之各種觀點中，該個體在基線時顯示出至少 爲WHO第II類（例如：如上述之第II類、第ih類或第iv類 )之 PH (如：PAH) » 於一更特殊之體系中，該個體在基線時具有至少約30 毫米汞柱（例如：至少約35毫米汞柱或至少約40毫米汞柱 )之休息P A P。 C.延長生命 再於另一體系中，本揭露內容之治療方法可延長具有 肺性高血壓病況之個體的生命，從開始治療之時間開始算 至少延長約30天。本方法之變體及說明性模式爲如上文中 所列舉者。 D.延長達到臨床惡化之時間 再於·另~體系中，本方法可以延長具有肺性高血壓病 況之個體達到臨床惡化的時間，並降低至少約25%之臨床 惡化事件的機率β本方法之變體及說明性模式爲如上文中 所列舉者。 -22- 201215392 E.其他治療目標 於上述之任一種方法中，該個體可爲男性或女性。例 如：可根據上述任一種方法（包括指定之變體及其說明性 模式）將組合之藥物投予女性個體。或者，可根據上述任 一種方法（包括指定之變體及其說明性模式）將雷諾嗪投 予男性個體，例如：生殖力旺盛之男性個體。 於另一體系中，本文提供之方法可用於治療生殖力旺 盛之男性個體中之肺性高血壓病況，其中該個體之生育力 並未實質上受損。在本背景下，“未實質性受損”意指該 治療未使精子生成大幅減少且未引起指示或與精子生成減 少有關之荷爾蒙變化。男性生殖力可直接、例如經由對精 液樣本進行精子計數來直接評估，或從荷爾蒙（諸如卵泡 刺激素（FSH )、促黃體激素（LH )、抑制素B及睾酮激 素）之變化間接評估。 於一體系中係提供用於治療個體中之PAH的方法，其 中該PAH係與下列之一或多項有關：（a )先天性心臟缺 陷、（15)門靜脈高血壓、（〇使用31101*6)^§^以外之藥 物或毒素、（d)甲狀腺功能障礙、（e)糖原累積病、（ f)戈謝病、（g)遺傳性出血性毛細血管擴張症、（h) 血紅素病、（i)骨髓增生症、（j)脾切除術、（k)肺靜 脈閉塞性疾病及/或（1)肺毛細血管血管瘤病。本方法之 變體及說明性模式爲如上文中所列舉者。 此外’於另一體系中係提供用於治療個體中被分類爲 -23- 201215392 WHO第2-5組之肺性高血壓病況之方 說明性模式爲如上文中所列舉者。於 含左側心房或心室心臟疾病及/或左側 另一觀點中，該病況係與下列之一或I 阻塞性肺疾病（COPD )、間質性肺病 障礙、肺泡換氣不足症、長期暴露於ϋ 常、近端及/或遠端肺動脈血栓栓塞性 栓塞、結節病、組織細胞增生症X、淋 管壓迫β 如下文所討論者，雷諾嗪可以各種 3.雷諾嗪及投遞方法 本揭露內容考量各種投服雷諾嗪之 射及口服。於一些體系中，雷諾嗪係右 。於一體系中，雷諾嗪之累積的日劑 1 500毫克、1Ό00毫克或750毫克。於一 在包含雷諾嗪及藥學上可接受之載體的 。“藥學上可接受之載體”一詞包括任 散介質、塗料、抗菌及抗真菌劑、等張 。這類用於藥學活性物質之介質及作用 所周知《除了不能與該活性成分相容之 用劑外，亦考量其在治療組成物中之用 中納入補充之活性成分。如下述之投月g 法爲本技藝所周知。 。本方法之變體及 •觀點中，該病況包 瓣膜性心臟病。於 ，種病症有關：慢性 (ILD )、睡眠呼吸 ί海拔地區、發育異 梗阻、非血栓性肺 巴管瘤病及/或肺血 方式投服》 方法，包括靜脈注 緩釋調合物中投服 量爲約3 000毫克、 體系中可將雷諾嗪 醫藥組成物中投服 何及所有溶劑、分 及吸收延遲劑，等 劑之用途爲本技藝 任何習知介質及作 途。亦可在組成物 及配製雷諾嗪之方 -24- 201215392 美國專利案4,567,264中揭露雷諾嗪及其藥學上可接受 之鹽，以及其於治療心血管疾病（包括心律失常、變體及 由運動誘發之心絞痛和心肌梗塞）之用途β這項專利亦揭 露進一步包含丙二醇、聚乙二醇400、吐溫 80及0.9%生理 鹽水之雷諾嗪二鹽酸鹽的靜脈內（IV)調合物。 若在IV溶液中投服雷諾嗪，該溶液可包含約1至約100 毫克/毫升，或約10至約50毫克/毫升或約25毫克/毫升之選 定的雷諾嗪濃度》開始輸注雷諾嗪之靜脈內調合物從而取 得目標範圍在約10 〇〇-5000奈克鹼/毫升之雷諾嗪血漿濃度 (其中奈克鹼/毫升係指每毫升中之雷諾嗪游離鹼之奈克 數）並維持之。 目前雷諾嗪及其藥學上可接受之鹽和酯的較佳投服途 徑爲口服。典型之口服劑型爲壓緊之片劑、充塡粉末混合 物或顆粒之硬明膠囊、或充塡溶液或懸浮液之軟明膠囊（ soft gelatin capsule)(軟膠囊（softgel))。美國專利 案 5,472,707中揭露一種高劑量口服調合物，其使用過冷 液態雷諾嗪作爲用於硬明膠囊或軟膠囊之充塡溶液。 美國專利案編號6,503,9 1 1中揭露緩釋之調合物，其可 在調合物通過胃中之酸性環境及較鹼得多的小腸環境時克 服該提供令人滿意之雷諾嗪血漿水準的問題，並已證明其 可非常有效地提供治療心絞痛及其他心血管疾病時必要之 血漿水準。 於一觀點中，緩釋雷諾嗪調合物大體上係由下列者所 組成：

S -25- 201215392 成分 重量範圍(％) 較佳範圍(％) 最佳(％) 雷諾嗪 50-95 70-90 75 微晶型纖維素(充塡劑） 1-35 5-15 10.6 甲基丙烯酸共聚物 1-35 5-12.5 10.0 氫氧化鈉 0.1-1.0 0.2-0.6 0.4 羥丙基甲基纖維素 0.5-5.0 1-3 2.0 硬脂酸鎂 .0.5-5.0 1-3 2.0 該緩釋雷諾嗪調合物可依下述製備：將雷諾嗓與pH依 賴型結合劑，以及任何可選擇之賦形劑充分混合（乾性混 合）。然後，將該乾性混合之混合物在一種被噴入該混合 粉末中之強鹼水溶液的存在下粒化。將該顆粒乾燥、過篩 、與可選擇之潤滑劑（諸如滑石粉或硬脂酸鎂）混合並壓 縮成片劑。較佳之強鹼水溶液爲鹼金屬氫氧化物（諸如氫 氧化鈉或鉀，較佳爲氫氧化鈉）在水中之溶液（其可選擇 地包含至多25%之水可溶混性溶劑，諸如低級醇）。 所產生之包含雷諾嗪之片劑可以可選擇之用於識別、 味道掩蔽的薄膜形成劑塗層並改善吞嚥之容易性。該薄膜 形成劑之存在量通常爲片劑重之2%至4%。合適之薄膜形 成劑爲本技藝所周知，包括羥丙基甲基纖維素、陽離子性 甲基丙烯酸酯共聚物（二甲基胺乙基甲基丙烯酸酯/甲基· 丁基甲基丙烯酸酯共聚物-Eudragit® E-R0hm製藥），等。 這些薄膜形成劑可選擇地包含著色劑、增塑劑及其它補充 成分。 美國專利申請公開案200 6/0 I 7 75 〇2中揭露口服緩釋劑 -26- 201215392 型，其中該雷諾嗪之存在量爲3 5 - 5 0%，或者爲40-45%之雷 諾嗪。 於一體系中，該雷諾曝緩釋製調合物包括pH依賴性結 合劑、與pH値無關之結合劑；以及一或多種藥學上可接 受之賦形劑。合適之pH依賴性結合劑包括，但不限於甲基 丙稀酸共聚物，例如 Eudragit® ( Eudragit®L 100-55、 Eudragit®L 100-55 之假膠乳（pseudolatex)，等），其係 被足以中和約1-20% (例如約3%至6% )之甲基丙烯酸共聚 物的強鹼（例如：氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化銨）量部 分中和。合適之與pH値無關之結合劑包括，但不限於羥丙 基甲基纖維素（HPMC)，例如 Methocel®E10M Premium CR 級 HPMC 或 Methocel®E4M Premium HPMC » 合適之藥 學上可接受之賦形劑包括硬脂酸鎂及微晶型纖維素（ Avicel®pH 値 101 )。 進一步考量，爲了治療肺性高血壓，可將雷諾嗪配製 在3 75毫克、500毫克或750毫克片劑中。各片劑含有約75% 雷諾嗪、約10.0%之甲基丙烯酸共聚物、約10.6%之微晶型 纖維素、約2.0%之羥丙基甲基纖維素，約0.4%之氫氧化鈉 及約2.0%之硬脂酸鎂（非牛源）。 4.組合療法 據考慮，雷諾嗪可能與其他PAH的療法（包括藥物療 法及/或補充氧氣）一起投服。本技藝確認之用於治療PAH 的藥物療法包括治療劑，諸如強心配糖體（cardiac 5 -27- 201215392 glycoside )、血管擴張劑/耗道阻斷劑（vasodilators/ calcium channel blockers) ' 前列腺環素（prostacyclin) 、抗凝血劑' 利尿劑、內皮素受體阻斷劑、磷酸二酯酶第 5型抑制劑、一氧化氮吸入劑、精胺酸補充品及彼等之組 合。 雷諾嗪與強心配糖體之組合療法教示於美國專利申請 公開案201 0/01 3 〇43 6 中。合適之強心配糖體包括地高辛 (digoxin )、鳥巴因（oubain)、洋地黃毒苷（digitoxin )及夾竹桃苷（oleandrin ) »於一體系中，該糖苷爲地高 辛。 任何種類之血管擴張劑/鈣道阻斷均可能與雷諾嗪 組合使用。實例包括，但不限於硝苯地平（nifedipine ) 、地爾硫（diltiazem )、氨氯地平（amlodipine )及彼等 之組合。 此外，任何種類之前列環素均可能與雷諾嗪組合使用 。實例包括，但不限於依前列醇（epoprostenol)、曲前 列尼爾（t r e p r 〇 s t i n i 1 )、伊洛前列素（i 1 〇 p r 〇 s t )、貝前列 素（beraprost)及彼等之組合。 再者，任何種類之抗凝血劑均可能與雷諾嗪組合使用 。實例包括，但不限於：低劑量之華法林（warfarin )、 苯香豆素（phenocoumarol )、醋硝香豆素（Sintrom® ) 、氯節二酮（clorindione)、雙香豆素（dicumarol)、二 苯乙醯茚滿二酮（diphenadione )、雙香豆乙酯（ethyl biscoumacetate)、苯丙經基香豆素（phenprocoumon)、 -28- 201215392 本印一酮（phenindione)、噻氯香豆醇（tioclomarol)及 彼等之組合。 再者，任何種類之利尿劑均可能與雷諾嗪組合使用。 實例包括，但不限於：醛固酮捨抗劑。 內皮素受體阻斷劑亦可能與雷諾嗪組合使用。實例包 括’但不限於：波生坦（bosentan )、西他生坦（ sitaxsentan)、安倍生坦（ambrisentan)及彼等之組合。 於一種體系中，雷諾嗪係與安倍生坦組合。 磷酸二酯酶第5型抑制劑包括，但不限於檸檬酸西地 那非（sildenafil citrate)、潘生丁（dipyridamole)、他 達拉非（tadalafil)、阿伐那非（avanafil)、羅地那非（ lodenafil ) '米羅那非（mirodenafil )、伐地那非（ vardenafil)、烏丹那非（udenafil)及彼等之組合》 就投服而言，據考量，該二或多種作用劑可同時或依 序投服。若同時投服二或多種作用劑，其可能以單一劑量 或分開之劑量形式投服。此外，據考量，主治醫生將能輕 易地測定該額外作用劑之所需劑量、給藥方案及較佳之投 服途徑。 5.額外之調合物 可納入本揭露內容之組成物以經由注射投服之形式包 括水性或油性懸浮物或乳劑，其可帶有芝麻油、玉米油、 棉籽油或花生油，以及酏劑、甘露醇、右旋糖或無菌水溶 液，以及類似之藥學載劑。在生理鹽水中之水溶液亦常規

S -29- 201215392 用於注射，但在本揭露內容之情況下較不宜。亦可使用乙 醇、甘油、丙二醇、液態聚乙二醇，等（及彼等之合適之 混合物）、環糊精衍生物及植物油。適當之流動性可經由 ，例如使用塗層（諸如卵磷脂）、在分散液之情況中維持 所需之粒度及使用表面活性劑來保持。經由使用各種抗菌 及抗真菌劑（例如對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨 酸、硫柳汞，等）可防止微生物之作用。 無菌注射液係經由將所需量之組分與其他各種如上述 列舉之成分納入合適之溶劑中，再依需要經由過濾消毒來 製備。一般而言，分散液係經由將各種無菌活性成分納入 無菌載劑中來製備，該無菌載劑中包含基本之分散介質及 所需之如上述列舉之其他成分。在用於製備無菌注射液之 無菌粉末的情況中，較佳之製備方法爲真空乾燥及冷凍乾 燥技術，此技術可從先前經無菌過濾的溶液產生含有活性 成分及任何額外需要之成分的粉末。 因此，用於投服用於本揭露內容之披露方法的新穎組 合之理想設備形式包括：（1)包含2個隔室之注射器，該 2個隔室中包含2種即時可用之活性物質，或（2 )包含2個 即時可用之注射器的套組。 在製造包括雷諾嗪及可能之附加劑的醫藥組成物時， 該活性成分通常係以賦形劑稀釋及/或封閉在爲膠囊、藥 囊、紙或其他容器之形式的這類載體中。當該賦形劑係作 爲稀釋劑時，其可爲作爲用於活性成分之載劑、載體或介 質之固體、半固體或液體物質（如上述）。因此，該組成 -30- 201215392 物可爲含有，例如至多1 〇重量％之活性化合物的片劑、九 劑、粉劑、錠劑、藥囊、膠囊、酏劑、懸浮液、乳劑、溶 液、糖漿、氣溶膠（爲固體形式或在液體介質中）、藥膏 之形式、軟及硬膠囊、無菌注射液及無菌包裝粉末。 一些合適之賦形劑的實例包括：乳糖、右旋糖、蔗糖 、山梨醇、甘露醇、澱粉、刺槐膠、磷酸鈣、藻酸鹽、黃 蓍膠、明膠、矽酸鈣、微晶型纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、 纖維素、無菌水、糖漿及甲基纖維素。該調合物可額外包 含：潤滑劑，諸如滑石粉、硬脂酸鎂及礦物油；潤濕劑； 乳化劑及助懸劑；防腐劑，諸如甲基及丙基羥基苯甲酸酯 :甜味劑；及調味劑。 本揭露內容之組成物可經配製以在採用本技藝之已知 程序投予患者後可快速、持續或延遲釋出該活性成分。如 上述，若雷諾嗪之生物利用度降低，則緩釋調合物一般而 言較佳。用於口服給藥之經控制釋出的藥物投遞系統包括 含有經聚合物塗層之貯庫或藥物-聚合物基質調合物之滲 透泵系統及溶解系統。經控制釋出之系統的實例提供於美 國專利編號 3,845,770 ; 4,326,525 ; 4,902,514 ;及 5,6 1 6,3 45 ° 該組成物係配製在單位劑型中。“單位劑型” 一詞 係指適合作爲用於人類個體及其他哺乳動物之單-劑型的 生理上不連續之單位，各單位包含預定量之經計算可產生 所需療效之活性物質及合適之製藥賦形劑（例如：片劑、 膠囊、安瓿）。本揭露內容之活性劑在很寬之劑量範圍內 5 -31 - 201215392 均有效且一般係以藥學上有效量投服。然而，需理解，各 活性劑之實際投服量將由醫師鑑於相關情況，包括欲治療 之病況、選擇之投服途徑、實際投服之化合物及其相對活 性、個別患者之年齡'體重及反應、患者症狀之嚴重程度 ，等決定" 在製備固體組成物（諸如片劑）方面，將主要活性成 分與藥學賦形劑混合以形成包含本揭露內容之化合物的均 勻混合物之固態預配製組成物。當稱這些預配製組成物爲 均勻時，其意指該活性成分係均勻地分散在整個組成物中 ，從而使該組成物可輕易地細分成同等有效之單位劑型， 諸如片劑、九劑及膠囊。 本揭露內容之片劑或九劑可經塗層或複合以提供可產 生長期作用之優點或可在胃之酸性條件下受到保護之劑型 。例如：該片劑或九劑可包含內劑量及外劑量元素，後者 爲在前者外部之封套形式。雷諾嗪與該共同投服之作用劑 可藉由腸衣層分開，此腸衣層可用來抵抗在胃中崩解並容 許內在元素完整通過，進入十二指腸或延遲釋出。可用於 這類腸衣層或塗層之材料有多種，包括多種聚合酸及聚合 酸與諸如蟲膠、鯨蠟醇及醋酸纖維素這類物質之混合物》 【實施方式】 下列實例包含在本文中以證明本揭露內容之體系。熟 習本技藝之人士應可察知那些揭露在實例中之依循本發明 者所發現之代表技術的技術可在實行本揭露內容時運作良 -32- 201215392 好，從而可被視爲其實行之較佳模式。然而，那些熟習本 技藝之人士鑑於本揭露內容可察知在揭露之特定體系中可 製造許多變化，且仍然可取得同樣或類似之結果，而不背 離本揭露內容之精神及範圍。 實例1:用於改善肺性高血壓中之右心室（RV)功能的雷 諾嗪 爲了確定患有肺性高血壓或肺動脈性高血壓（PAH ) 之患者的右心室功能之改善情況，檢查以下參數： •運動能力及生活品質 •使用腺苷心臟 MRI硏究之RV心內膜下灌注 •使用綜合多普勒（comprehensive doppler)及組織 多普勒超聲心動圖非侵入性地測定由運動引起之右心室功 能變化以及測定右心室-肺血管耦合及肺血管阻抗譜 •使用侵入性血流動力學、2D和3D超聲心動圖以及 心臟MRI進行之RV收縮力及綜合壓力-容積分析 注意，上述終點係使用侵入和非侵入性技術之組合。 超聲心動圖技術最適合用於運動硏究。超聲心動圖RV容積 數據可對MRI RV容積數據正常化，且超聲心動圖估計之 RV壓力可對侵入性RV壓力數據正常化，從而增加RV結構 及功能之超聲心動圖分析的準確性。 據考量，當檢查參數時，結果顯示出雷諾嗪可緩解與 肺性高血壓或PAH相關之疼痛並改善患有肺性高血壓或 PAH之患者的運動能力及生活品質》

S -33- 201215392 實例2:雷諾嗪在肺性高血壓及右側心臟衰竭之模型中的 有利影響 如上文中之詳細討論，雷諾嗪爲一種抗心絞痛藥物’ 其抑制心肌細胞中之晚鈉電流（iNa )。晚iNa在缺血及缺 氧之條件下增加，並藉由增加可經由Na +-Ca2+交換體（ NCX)交換之胞內Na+的量來引起胞內Ca2 +超載。此外， 反應性氧物種（ROS )顯示出可增加心室心肌中之晚INa ’ 從而惡化Na +和Ca2 +超載。RAN藉由抑制晚INa已被證明可 在其中晚INa增加的各種心肌缺血及/或缺氧模型中改善左 心室（LV )之功能；然而，RAN對右心室（RV )功能及 肺血流動力學之益處未曾被調查過。野百合鹼或MCT (— 種在豬屎豆屬之豆科植物中的發現的有毒結晶型生物鹼） 在大鼠中引起進行性肺動脈性高血壓（PAH )，其造成RV 肥大、收縮功能障礙，最終導致 RV衰竭。人類PAH及由 MCT誘導之PAH二種模型的特點爲缺氧和增加r〇s產生， 但晚INa在此模型中之作用未曾被調查。因此，本實例評 估RAN預防由MCT誘導之PAH及RV功能障礙的效力。

在硏究啓動時爲雄性Sprague-Dawley大鼠單次注射 MCT (每公斤60毫克，s.c·)，並將其隨機分爲三組： MCT、低劑量RAN (食品重量之〇.25重量％的ran )及高 劑量RAN (爲食品重量之〇·5重量％的ran )。將RAN與標 準齧齒動物飮食混合使其分別爲含有〇·25 %或〇5 % RAN之 低及筒劑量飲食’以在飲食中提供RAN共28天。這些RAN -34- 201215392 濃度分別產生1-2微莫耳及5-7微莫耳之血漿濃度。對照組 接受皮下（s.c.)注射生理鹽水並被餵食標準齧齒動物飮 食。在終點（投服MCT後2S天）評估肺血流動力學、RV功 能及RV肥厚。第28天在肺組織切片上進行α -平滑肌肌動 蛋白（a -SMA)染色，以評估肺血管重塑。 與對照組相比較，由MCT引起之肺（84±7對29±1毫米 汞柱）和RV(86±7對26±1毫米汞柱）收縮壓增加可由RAN 以劑量依賴之方式降低（低劑量：59±5及58±5毫米汞柱） 及（高劑量：40±4及39±4毫米汞柱）。與經MCT治療之動 物相比，兩種劑量之RAN均減輕RV肥厚〔RV (毫克）/ LV (毫克）：0.4±0.03 及 0.32±0.03 對 0.55±0·04〕及減少 RV射出率下降（-1 7± 1 1 %及· 1 〇%±8%對-47±7% ) °MCT 亦 引起血漿 BNP水準增加（590±106對170±90皮克/毫升） ，而RAN之兩種劑量均可降低血漿BNP水準（1 80±30及60土 20皮克/毫升）。 取自對照組動物（對照組）、經MCT治療之動物（ MCT )及高劑量RAN組（MCT + RAN ( 0.5% ))中之動物 的ct-SMA染色肺部切片的代表影像顯示於第1圖中。對整 個肺部切片進行α-SMA染色之數位量化。結果顯示在第2A 圖（動脈管腔面積> 50微米）和第2B圖（動脈管腔面積 <5 0微米）中。從第1、2A及2B圖中清楚得知，血管壁厚 度對管腔直徑之比例指出投服MCT使肺血管重塑顯著增加 。然而，在經RAN治療之動物中，其肺腺泡前動脈類似於 對照組動物。因此，與MCT動物相比較，RAN顯著降低腺 -35- 201215392 泡內動脈中之重塑。 因此，這些數據顯示出RNA顯著地，並呈劑量依賴性 地減少慢性PAH及RV功能障礙之喔齒動物模型中由MCT誘 導之變化。 實例3:雷諾嗪預防老鼠急性心肌梗塞後之右心室重塑 此實例使用由左冠狀動脈之永久性冠狀動脈結紮製造 之大前壁急性心肌梗塞（AMI )小鼠模型證明雷諾嗪（ RAN )於防止右心室重塑之效果。 在AMI及心臟衰竭中發生右心室（RV )擴張及功能障 礙爲獨立之負面預後因子》AMI期間，RV發生細胞、分子 及結構變化，即使RV倖免於缺血性傷害。雷諾嗪爲心臟晚 鈉電流之藥物抑制劑，並在缺血期間減少心肌鈣超載》 雄印跡控制區（ICR )小鼠接受左冠狀動脈之永久性 冠狀動脈結紮並從結紮時開始每6小時以載劑（生理鹽水 )或30毫克/斤i.p.之雷諾嗪治療7天（每組N =10-12)。 使用馬尾松三色染色（Masson's trichrome staining)早期 測量梗塞面積。在手術前及7天後進行經胸廓超聲心動圖 以測量左心室及右心室的尺寸和功能。 與經載劑治療之小鼠相比較，在無任何可衡量之對梗 塞面積或LV功能和尺寸之影響的情況下，以雷諾嗪治療可 顯著保存RV功能（以三尖環平面收縮偏移（T APSE )及 RV面積變化分數測量）及容積（以RV舒張和收縮面積測 量）（第3圖）。 -36- 201215392 因此，這些數據證明雷諾嗪可防止與LV重塑中之變化 無關的右心室重塑及功能障礙。 雖然此文中未明確地描述或顯示，可感知的是’熟習 本技藝之人士將能夠設計各種體現本揭露內容之原則且包 含在其精神及範圍內的安排。此外，所有此文所引用之條 件語言主要係欲協助讀者理解本揭露內容之原則及本發明 者提出之促進本技藝之槪念，且應被理解爲不限於這類具 體列舉之條件。此外，此文中所有列舉本揭露內容之原則 、觀點及體系的陳述係欲包含其結構和功能上之同等物。 此外，這類同等物欲同時包括目前已知之同等物，及未來 開發之同等物，即，任何經開發之執行相同功能的元素， 無論結構爲何。因此，本揭露內容之範圍不欲受限於此文 所顯示及描述之示範體系。更確切地說，本揭露內容之範 圍及精神係由附加之申請專利範圍體現。 【圖式簡單說明】 第1圖爲投服MCT後28天從對照組動物（對照組）、 經野百合鹼（MCT)治療之動物（MCT)及高劑量（0.5% )雷諾嗪（RAN )組（MCT + RAN ( 0.5% ))中之動物採 取之經α-SM A染色之肺部切片的代表影像。 第2A及2B圖爲摘要整個肺部切片之數位量化的α _ S Μ Α染色之圖表。2Α:動脈管腔面積> 50微米及2Β:動脈 管腔面積<50微米。這些圖表證明ran顯著降低腺泡內動 脈中之由MCT誘導之重塑。 5 -37- 201215392 第3圖顯示出與經載劑治療之 治療可顯著保存右心室（RV )功能 移（TAPSE)及RV面積變化分數來 積（以RV舒張和收縮面積來測量， 、鼠相比較，以雷諾嗪 (以三尖環平面收縮偏 !!!量，右側表板）及容 Ξ側表板）。 -38-

Claims (1)

1. 201215392 七、申請專利範圍： 1. 一種治療或預防有此需要之患者之肺性高血壓的 方法，該方法包含投予該患者治療量之雷諾嗪（ ranolazine)或其鹽或鹽類。 2. 如申請專利範圍第1項之方法，其中該肺性高血壓 爲肺動脈性高血壓（PAH)。 3. 如申請專利範圍第2項之方法，其中該肺動脈性高 血壓係選自特發性PAH、家族性PAH、肺靜脈閉塞性疾病 (PVOD )、肺毛細血管血管瘤病（PCH)、新生兒持續 性肺性高血壓或與其他疾病或病況相關之PAH。 4. 如申請專利範圍第1項之方法，其中該患者之症狀 包括胸痛、勞力性呼吸困難及/或疲勞。 5. 如申請專利範圍第4項之方法，其中該患者之症狀 包括胸痛。 6. 如申請專利範圍第4項之方法，其中該患者之症狀 包括勞力性呼吸困難。 7. 如申請專利範圍第4項之方法，其中該患者之症狀 包括疲勞。 8. —種用於改善罹患肺性高血壓之患者的右心室功 能之方法，其包含投予該患者治療上有效量之雷諾嗪或其 鹽或鹽類。 9. 一種用於降低罹患肺性高血壓之患者的肺動脈壓 之方法，其包含投予該患者治療上有效量之雷諾嗪或其鹽 或鹽類。 -39- 201215392 1 —種用於治療或緩解罹患肺性高血壓之患者的症 狀之方法，其包含投予該患者治療上有效量之雷諾嗪或其 鹽或鹽類。 u.如申請專利範圍第ίο項之方法，其中該症狀包括 胸痛。 12.如申請專利範圍第10或11項之方法，其中該症狀 包括勞力性呼吸困難。 1 3 .如申請專利範圍第1 0至1 2項中任一項之方法，其 中該症狀包括疲勞。 I4. 一種治療或預防有此需要之患者之無症狀肺性高 血壓的方法，該方法包含投予該患者治療量之雷諾嗪或其 鹽或鹽類。 1 5 ·如申請專利範圍第1 4項之方法，其中該患者未患 有疼痛或胸痛。 16.如前述申請專利範圍中任一項之方法，其中該雷 諾嗪或其鹽或鹽類係經由靜脈內途徑投予。 17·如前述申請專利範圍中任一項之方法，其中該雷 諾嗪或其鹽或鹽類係經由口服投予。 18. 如前述申請專利範圍中任一項之方法，其中該雷 諾嗪或其鹽或鹽類係在緩釋之調合物中投予。 19. 如前述申請專利範圍中任一項之方法，其中該雷 諾嗪之累積日劑量爲約3000毫克、1500毫克、1〇〇〇毫克、 750毫克、500毫克或3 75毫克。 20. —種治療有此需要之患者之肺動脈性高血壓（ -40- 201215392 PAH)的方法，該方法包含口服投予該患者治 嗪或其鹽或鹽類，其中該治療量包含75毫克 3 75毫克之雷諾嗪累積日劑量。 21. 如前述申請專利範圍中任一項之方法 者亦投服一種選自下列群組之額外治療劑：強 cardiac glycoside )、血管擴張劑/銘道 vasodilators/calcium channel blockers ) 、 digoxin )、抗凝血劑、利尿劑、前列 prostacyclin)、內皮素受體捨抗劑及磷酸二醋 phosphodiesterase inhibitor)或彼等之組合。 22. 如申請專利範圍第21項之方法，其中 療劑爲血管擴張劑/鈣道阻滯劑。 23 ·如申請專利範圍第2 1項之方法，其中 療劑係與雷諾嗪同時或依序投服。 24.如申請專利範圍第23項之方法，其中 該額外之治療劑時，該治療劑及雷諾嗪係以單 投服。 2 5.如申請專利範圍第23項之方法，其中 該額外之治療劑時，該治療劑及雷諾嗪係以個 投服。 26_如前述申請專利範圍中任一項之方法 步投予該患者氧氣。 療量之雷諾 ‘ 5 0 0毫克或 ，其中該患 心配糖體（ 阻滯劑（ 地高辛（ 腺環素（ 酶抑制劑（ 該額外之治 該額外之治 當同時投服 一劑量形式 當同時投服 別劑量形式 ，其中進一 5 -41 -