TW200845978A - 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives - Google Patents

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TW200845978A TW097107754A TW97107754A TW200845978A TW 200845978 A TW200845978 A TW 200845978A TW 097107754 A TW097107754 A TW 097107754A TW 97107754 A TW97107754 A TW 97107754A TW 200845978 A TW200845978 A TW 200845978A
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Jose Maria Cid-Nunez
Andres Avelino Trabanco-Suarez
Gregor James Macdonald
Guillaume Albert Jacques Duvey
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Janssen Pharmaceutica Nv
Addex Pharmaceuticals Sa
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Description

200845978 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 發明領域 本％明係關於新颖之σ比唆_2
精神及神經病症及其中涉及mGluR2 号敘胺殹失調相關之 亞型的代謝型受體 (m—叫職_8)之_。本發明也關於包含這類化 合物之醫藥組成物、製備魏化合物及频組成物之方 K)法、及這類化合物用於預防或治療其中涉及㈣哪之精 神及神經病症與疾病之用途。 【先前技術】 發明背景 15 榖胺酸係為哺乳動物中樞神經系統内主要之胺基酸神 經遞質。榖胺酸在多種生理功能上扮演一個主要角色，例 如學習與§己憶亦包括感官之知覺、神經突觸可塑性 (synaptic plasticity)之發展、運動控制、呼吸、及心企管 功能之調控。此外，榖胺酸係在一些不同神經及精神疾病 2〇之核心，其中榖胺酸能神經傳遞(glu1^matergic 、
榖胺酸係透過造成快速興奮性傳遞之離子性榖胺酸受 體通道(iGluRs)、NMDA、AMPA及紅藻胺酸受體(kainate receptor)之活化而媒介突觸神經傳遞。 200845978 此外，榖胺酸會活化代謝型榖胺酸受體(mGluRs)，其 具有造成微調突觸功效之更為調節的角色。 榖胺酸係透過與受體之大細胞外胺基端功能部位(本 文中稱為正位(orthosteric)結合部位結合而活化mGluRs。 • 5此結合會誘發受體中構形改變，造成G-蛋白質及細胞内 傳訊途徑之活化。 亞型係經由活化Gai-蛋白質而負電地偶聯至 腺苷酸環化酶，且其活化導致突觸中榖胺酸之釋放被抑 1 制。在中樞神經系統(CNS)中，111〇111112受體主要富含於 10 皮貝、丘觸區、副嗅球、海馬迴、杏仁核、尾殼核 (caudate-putamen)及伏隔核（nucleus accumbens)中。 活化mGluR2係在臨床試驗中已顯示有效治療焦慮病 症。此外，於許多動物模型中活化mGluR2顯示為有效 的，因而表示對於治療精神分裂症、癲癇、成瘾/藥物依 15賴、帕金森氏症、疼痛、睡眠失調及亨丁頓氏疾病上為潛 在新病之治療方式。 > 截至目鈾為止，以mGluRs為標乾之大部分可得藥理 工具為正位配體，其由於為榖胺酸的結構類似物而活化該 家族之一些成員。 2〇 —發展作用在祕㈣上的選擇性化合物之新道路係鑑 定經=別構機制而作用之化合物，其藉由結合至不同於高 度保寸^生的正位結合部位之部位而調節受體。 近來已出現mGluRs之正別構調節劑，作為提供此具 吸引性替代物之新穎藥理實體。已敘述作為mGlUR2正別 200845978 構調節劑之許多化合物。 W02004/092135 (NPS & Astra Zeneca)、 W02004/018386、W02006/014918、W02006/015158 • (Merck)、W02001/56990 (Eli Lilly)及 W02006/030032 * 5 (Addex & Janssen Pharmaceutica)係分別敘述作為 mGiuR2 正別構调自卩劑之苯基績酿胺、苯乙嗣、節I同、吼σ定甲基石舞 醯胺及吡啶酮衍生物。特定揭示之化合物在結構上皆未與 本發明之化合物相關。 > W02007/104783係敘述1，4-二取代之3-氰基-吡啶酮衍 ίο生物，其為代謝型受體-亞型2 (“mGluR2，，)之正別構調節 劑。 已逢實這類化合物本身不會自行活化受體，而是其使 得文體產生對榖胺酸濃度之最大反應，獨自受體本身則誘 發最小反應。突變分析已清楚證實mGluR2正別構調節劑 I5之結合不會發生在正位部位，而是位在受體的七個跨膜區 域内之別構部位(allosteric site)。 ►、動物數據係建議mGluR2正別構調節劑在焦慮症及精 神病模式具有效果，類似於以orthosterk激動劑所得到之 效果。mGluR2之別構調節劑已顯示在恐懼增強之驚嚇及 2〇焦慮症之壓力誘發的體溫過高模型中有活性。此外，這類 =合物已顯示在氯胺酮(ketamine)或安非他命誘發之快速 移動之逆轉、及精神分裂症的聲音驚嚇效應模型之前脈衝 抑制在安非他命誘發破壞之逆轉上具活性(J.肫虹❿狀乩 Exp. Thex. 2006, 318, 173-185 ； Psychopharmacology 2005, 200845978 /7夕，271-283) 〇 近的祕研究進—步揭露代謝型榖胺酸受體亞型2 =本基俩_Α)之卿㈣翻節㈣阻斷精神病之 =歹樂模型’其可支持以mGluR2受體為妹用於治療精 神勿衣症中榖胺酸性功能失調之策略黯職〇1 2007, 77, 477-484)。 正別構調節劑會使得榖胺酸反應被強化，但其亦已顯 不會強化對正位mGluR2激動劑例如LY379268或 DCG-IV之反應。這些數據提供對於治療上述涉及 ίο mGluR2的神經域神疾狀其他龍治射叙證明， 其係使用mGluR2之正別構調節劑與mGhjR2併用之正位 激動劑之組合物。 【發明内容】 15 本發明化合物之特徵在於中央吡啶-2-酮部分基團在 位置3被氰基取代及在位置4被視情況經取代的笨基取 • 代，其在位置4依次經由一具有選擇地經取代的四氫哌喃 之連接基所取代。本發明化合物為強效之正別構mGluR2 調節劑。 2〇發明說明 本發明係關於具有代謝型榖胺酸受體2調節劑活性之 化合物。本發明提供根據式⑴的化合物， 200845978
包括其任何立體化學異構形式，其中
Rl為C4-6烧基、或經〇3_7環烧基取代之Ci_3烧基； R2為氮、鹵基或二亂曱基； 5 R3為氮或經經基取代之Ci_4烧基； X為Ο或NH ; η為1或2之整數； 或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物； 其限制條件為該化合物不是 〇
10
--Ri r2 —R3 —X— Η —H 、、、N’ H 2-F __H '、、0，. 2-F —H 3-F —H Ύ， H 3-C1 —H '、、N， H 200845978 本發明之一個具體實例為式⑴化合物，其中仏為c 烧基’特別是C4-5烷基，例如1-丁基、2、甲基+丙美、 3-曱基丁基；特別是μ丁基或3_甲基丁基。 本發明之一個具體實例為式⑴化合物，复 -n IS LA. ^ /、T Kl 馬經 3_7衣烷基取代之C〗-3烷基，特別是環丙基甲美 丙基)-1-乙基，更特別是環丙基甲基。 土3 "u"
本發明之-個具體實例為式(1)化合物或如前述所提及 作為具體實例之其任何轉’其中R2為氫。 、，本發明之一個具體實例為式⑴化合物，或卷 W述所提及作為具體實例之其任何亞群，Θ = 基，特別是氟或氣。 /、中心為齒 或當可能時如 其中R2為三氟 本發明之一個具體實例為式⑴化合物 前述所提及作為具體實例之其任何亞 曱基。 前诚之—個具體實例為式⑴化合物，或當可能時如 1 α斤提及作為具體實例之其任何亞群，i 本:月之一個具體實例為式·… 為具趙實例之其任何亞群，其中R3為‘ 土取代之cM烷基；特別是其中&為ch2〇h。 本發日狀—健體m切)化合物，或當可能時如 月Ί所提及作為具體實例之其任何亞群，其中X為 前述二二體 =(ι)化合物’或當可能時如 权及作為八體只例之其任何亞群，其中χ為顧。 20 200845978 本發明之一個具體實例為式(I)化合物，或當可能時如 前述所提及作為具體實例之其任何亞群，其中η為1。 本發明之一個具體實例為式⑴化合物，或當可能時如 前述所提及作為具體實例之其任何亞群，其中η為2。 5 本發明之一個具體實例為式(I)化合物，或當可能時如 前述所提及作為具體實例之其任何亞群，其中η為1且 R2不是氫，且該R2置於相較於吡啶酮部分基團之間位。 本發明之一個具體實例為式(I)化合物，或當可能時如 前述所提及作為具體實例之其任何亞群，其中η為1且 10 R2不是氫，且該R2置於相較於吡啶酮部分基團之鄰位。 本發明之一個具體實例為式(I)化合物，其中1^為C4_6烷 基^特別是1 -丁基或3-曱基-1 - 丁基；或經C3_7環烧基取 代之C!_3烷基，特別是環丙基曱基或2-(環丙基)小乙基； R2為氫、氟、氯或三氟曱基； 15 R3為氫；
η為 本發明之一個具體實例為選自下列之式(I)化合物： -12- 200845978 Ο
~Rj r2 --R3 -X - 3-F —H 、、M〆 H 3-C1 —H 、ίί 3-CF3 —H 、、ίΓ 3-C1 —H 、、、0，. 3-C1 —H Y ,,Ά 3-C1 __H 、、、N〆 Η 3-CF3 —H 、ίΓ Η _·Η 、ίΓ 2-F —H 、、0〆 2-F —H Η 3-F 、丫 ，认 3-C1 H 、、Ν，， Η 或其醫藥上可接受之鹽及其溶劑化物。 本發明之一個具體實例為選自下列之式(I)化合物 -13- 200845978 Ο
Ri
Ri r2 --R3 —X- 3-F —Ή 、、ίΤ 3-Cl —H 、、、N，* H 3-CF3 —H H 3-C1 —H ，、、0， 3·α —H 3-Cl —H 、、、N，， H 3-CF3 —H 、Y· H 或其醫藥上可接受之鹽或其溶劑化物 前文或後文所用之為基團或部分基團之C!_3烷基係界 定具有1至3個竣原子之飽和、直鏈或分支鏈烴基，例如 5曱基、乙基、1-丙基及1-曱基-1-乙基。較佳地’ Cl胃3烧基 係代表甲基。 前文或後文所用之為基團或部分基團之Cm烷基係界 定具有1至4個碳原子之飽和、直鏈或分支鏈烴基，例如 曱基、乙基、丙基、1-曱基-1-乙基、1-丁基、2-曱基-1-ίο丙基。較佳地，Cw烧基代表曱基。 前文或後文所用之為基團或部分基團之C4-6烷基係界 200845978 定具有4至6個碳原子之飽和、直鏈或分支鏈烴基，例如 1_丁基、2_甲基-1-丙基、1-戊基、2-曱基-1_丁基、3-曱基 -1-丁基、1-己基等。較佳地，C4_6烧基代表1-丁基。 ' 前文或後文所用之為基團或部分基團之C4_5烷基係界 •5疋具有4或5個碳原子之飽和、直鏈或分支鍵烴基，例如 1·丁基、2_甲基-1·丙基、μ戊基、2_曱基小丁基、3-曱基 -1-丁基等。
前文或後文所用之C3_7環烷基係界定具有3至7個碳 原子之飽和、環狀烴基，例如環丙基、環丁基、環戊基、 1〇環己基與環庚基。較佳地，C3-7環烷基代表環丙基。 鈿文或後文中使用之鹵基係為氟、氣、溴及蛾之總稱。 在治療用途上，式⑴化合物之鹽類為其中抗衡離子為 醫樂上可接受者。然而，非醫藥上可接受的酸及鹼之鹽 類亦可例如於醫藥上可接受的化合物之製備祕化中發 15現用途。所有鹽類，無論醫藥上可接受與否，皆涵蓋於 本發明範圍之内。 20 ，醫藥上可接受之鹽係界定為包含根據式(1)化合物可 形成之治療活性的無毒性酸加成鹽形式。該等鹽可藉由以 適當酸例如域酸如氫ώ _㈣是綠酸、_酸） 酸、墙酸及麟酸；有機酸，例如乙酸、經基乙酸、丙酸t 乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥王白酸、順丁稀二酸、反 =二酸,、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、甲續酸、乙續酸、 本〜酸、對ψ笨俩、環己触俩、水楊酸 揚酸及魅萘自―)處理根據式⑴化合物之ς -15- 200845978 形式而得到。 而轉化成 相反地，該等酸鹽形式可藉由以適當鹼處理 游離驗形式。 含酸性質子之式(1)化合物亦可藉由以適當有機及無 機鹼處理而轉化成其具治療活性之無毒鹼鹽形式。適當驗 鹽形式包括例如銨鹽、鹼金屬及鹼土金屬鹽，特別是 鈉、鉀、鎂及鈣鹽，有機鹼形成之鹽，例如苄星 (benzathine)、队曱基_D_還原葡萄糖胺、水巴明 (hydrabamine)鹽，及胺基酸(例如精胺酸與離胺酸)形成之 相反地 场寺鹼鹽形式可藉由以適當酸處理而轉 游離酸形式。 ' 式(I)化S物之醫藥上可接受的酸加成鹽形式為式 化合物之較佳醫藥上可接受之鹽形式。 15 20 ^容詞包含式⑴化合物可形成之溶劑加成形 式以及其|社可接受之鹽。賴溶劑加 例如水合物、醇合物、及類似者。 W為 將可瞭解到，一些式(1)化合物及其鹽與溶劑化物可能 或多個對料处呈讀化學異構物形式存在。 物可域辨異構㈣，，—觸界以(1)化合 除非另外提及或指明， 合物’該混合物含有基本分子結===== 鏡像異構物。但是，本發明亦涵蓋式(I)之任二_異構= -16- 200845978 形式及其鹽或溶劑化物，其實質上不含、亦即含有少於 10%、較佳少於5%、特別是少於2%及最佳少於1%之其 他異構物。因此，當式⑴化合物係例如明確界定為(R)時， 此表不該化合物實質上不含(s)異構物。 特別是’立體發生中心可具有r—或組態；二價環狀 (部分)飽和基團上之取代基可具有順式-或反式_組態。
10 15
20 根據CAS命名慣例，當化合物中存在已知絕對組態之 兩個立體發生中心時，則最小編號之對掌中心(基準中心) 被心疋及或S敘述符號(根據Cahn-ingoid-Prelog順序規 則）。第二個立體發生中心之組態使用相對敘述符號 [及气及*]或[i?*,P]表示，其中R*總是具體指明為基準中 〜:L 〗表示具有相同對掌性之中心，LA'yq則表示 不同對掌性之中心。例如，若化合物中最小編號之對掌中 ^具有夕組恶且第二個中心為及，則其立體敘述符號標明 為叩外若使用“α”與T ··在具有最小編號的環系中 =對稱碳原子上最優絲代基之位置總是任意地在由該 環系決㈣平均平面之“α，，位置；在該環系中其他不對稱 碳原子上最優先取代基(根據式(I)化合物中之氫原子）的 位置相對於該基準料上最優絲代基的㈣，糾 該環系決定的平均平面之_，則命 係 該環系決平解面之另―侧，騎名為τ，。係在由 母當於狀中使用時，“式(1)化合物，，一詞或其任何亞 、、且係表示亦包括其立魏學異細Μ、其㈣上可 鹽及其溶劑化物姻感興趣者為立體化學上為純的式⑴ -17- 200845978 化合物。 於本申請案之，構士中’厂元素、特別是當相關於根據 式(I)之化合物被提及時，係包含天然存在或人 天然豐富性或呈同位素上富含形式之所有同口位^、具 素之同位素混合物。特別地，於提及氫時，瞼也70 指1Η、2“或其混合物;當提及終：=: 指或其混合物；當提及氮時瞭 解為係指化uN或其混合物；當提時，、= 瞭解為係m ⑼或其混合物；= 及氟時’其被瞭解為係指18F、19F或1、、曰人队π田 播太於日日#&人&士〜人> 合物°因此，根 15 20 自沱、nC、％、]221、⑵J、⑵χ、131τ、75βγ、76βΓ、77加 據本發明之化合物亦包含具有—❹個元素之—或多個 同位素之化合物及其混合物，包括放射性化合物，亦 放射標§己之化合物，其中一或多個非放射性原子已 射性同位素之-置換。特別是，放射性原子係選自包括 風、碳、Λ、硫、氧及i素之組群。較佳地，放射性原子 it自氫1、碳ί鹵素之組群。特別地’放射性同位素係選 η 82τ> 01 ΟΓ
及Br之組群。較佳地，放射性同位素係 及呷之組群。 I …每當於前文或敎巾使科，取代基可各自獨立地自 定義表中選擇，則意欲包含化學上可能之所有可能組合。 從取代基至環系中劃的線係表示鍵結可連接至任 適當的環原子上。 般而S，式(I)化合物可根據下列實驗程序製備。 -18- 200845978 實驗程序1 式(1)化合物可根據反應流程(υ藉由將式(II)中間物(其 中Y代表適合用於Pd媒介之與硼酸或硼酸酯偶合的基 5團，例如鹵基或三氟甲磺酸鹽)與式(III)中間物(其中R4 及R5代表氫或CM烷基，或其中仏及^可一起形成例 如式-ch2ch2-、CH2CH2CH2，-C(CH3)2C(CH3)2之二價 基團）反應而備。該反應可在合適之反應_惰性溶劑例如 1，4-二畤烷或惰性溶劑之混合物例如丨，4_二嘮烷/DMF 10中、於合適的鹼例如NaHC〇3〇rNa2C03水溶液存在下、 合適之催化劑例如Pd-複合物催化劑(如pd(pph3)4)、在加 熱條件下(例如在微波照射下於l50〇c加熱反應混合物例 如10分鐘)進行。在反應流程(1)中，所有變數係如式⑴ 中定義或如上文中定義。 15 反應流裎Π)
本發明中之式(I)化合物及一些中間物可含有一非對 -19、 200845978 稱碳原子。該化合物核+ 藉由應用此技術已知的程序二體化學異構形式可 構物可藉由物理方法分離？ °舉例而言’非鏡像異 如逆流分配法、對掌性液態層析晶或層析技術， 物可由消旋混合％，藉由首 ^及㉙似方法。鏡像異構 酸)將該消旋物轉化為非鏡像 物;接著藉由例如選擇性結晶或二 = 化合物之混合 類似方法)物理上分離該非鏡如液態層析及 物；最後將該分離出之非鏡像里構或化合物之混合 =鏡像異構物。純的立體化學異構;=== ==式及起始物質得到，條件是介八反= 二=====
-些^間物及起始物質係為已知的化合物，且 面上可得者或可根據此技術已知的程序製備。 …、 中間物也可根據以下實驗程序2至u製備。 20 其"代表齒基之式(π)中間物(該化合物係由 所代表）可藉由將式(IV)中間物與合適的鹵化劑例如 P(=〇)Br3反應而製備。該反應可在合適的反I惰性 例如DMF中在中度提高的溫度例如n〇〇c進行。在反應 -20- 200845978 流程(2)中，所有變數係如式⑴中定義者。 反應流程(2)
(IV) (!l-a) 5 實驗程序3 ⑩ 其中Y代表三氟甲烷磺酸根之式(II)中間物(該中間物 係由式(Π-b)所代表)可根據反應流程(3)藉由將式(IV)中間 物與三氟曱磺酸酐（亦稱為三氟曱烷磺酸酐)反應而製 備。該反應可在合適之反應-惰性溶劑例如二氯曱烧中、 ίο 於合適鹼例如吡啶之存在下、在低溫例如-78 °C下進行。 在反應流程(3)，所有變數係如式⑴中定義者。 反應流裎3
(IV) (ll-b) 15 實驗 式(IV)中間物可以此技術已知的程序藉由將式(V)中間 物與合適用於曱基醚-裂解之試劑例如NaOH在合適溶劑 例如水、THF中、在中等高溫例如100°C下反應而製備。 -21 - 200845978 所有變數係如式(1)中定義者。
在反應流程(4)中 反應流程(4) 技紅知的料_反應流程⑸ ==化劑例如環丙基甲基填反㈣^ !='=例如乙腈中、使用合適的驗例如砂、 之碘鹽例如ΚΙ、在中等高溫例如i2〇 〇c進行。 在反應4程(5)中，所錢數係如式(1)中定義者，且冗為 一合適的離去基，例如鹵基，如溴。 … 反應流裎(5、 、
15 實驗裎序6
朴3)中間物可以此技術已知之程序根據反應流程(( 糟^式_中間物(其中紐代表氯、漠或蛾)與合適 硼來源，如雙(_醇基)二抑合適健_如把催化 劑如一氯化苯基膦基)二茂鐵邮)之存在下j -22- 200845978 應而製備。5亥反應可在惰性溶劑例如二氯甲烧中、在人、高 鹽例如乙酸鉀存在下在中等提高的溫度例如進行 例如16小時。 或是，式(IIII)化合物也可以此技術已知的金屬-鹵素互 5換之程序及後續與合適硼來源反應由式(νπ)中間物製 備。因此，舉例而言，式(VII)中間物可與有機鋰化合物 例如正丁基經在中等低溫例如—4GX下於惰性溶劑例如 THF中反應，接著後續與適當的硼來源例如三甲氧基堋 烷反應。 10在反應流程⑹中，所有變數係如式(I)中定義者或如前 文中疋義者，且R_4及係如前文中定義者。 反應流程(6)
(VII) (III) 15 貫驗程序7 其中X代表NH且r3代表氫之式(VII)中間物(該中間 物由+式(VII-a)代表)可卩此技術已知的程序編康反應流程 ⑺藉由將式(VIII-a)苯胺中間物與四氫将唆喃冰酮反應 而製備。該反應可在合適還原劑例如氫化鈉之存在下於惰 2〇性溶劑例如1，2-二氯乙炫中在中等低溫例如25〇c進行例 -23- 200845978 如3天。在反應流程(7)中，所有變數係如式(I)中定義者 且鹵基可為氯、溴或碘。 反應流程(7) 〇
還原性胺化反應 Ό
(Vll-a) 鹵基 H2N (R2)n + (VIII-a) 5 實驗程序8 其中X代表〇且I代表氫之式(VII)中間物(該中間物 由式(VII-b)代表)可以此技術已知的程序根據反應流程⑻ 藉由將式(VIII-b)苯酚中間物與四氫_4•哌喃醇反應而製 備。該反應可在膦例如三苯基膦、及合適用於類、似衣
Mitsunobu偶合作用的偶合劑例如二·筮二 、 布二丁基偶氣甲酸
C進订例如2小4。在反應流程⑻中 式⑴中定義者且鹵基可為氯、溴或峡。M 反應流裎(8)
(V!!!-b)
(Vll-b) 實驗程序9 -24 - 15 200845978 式(VII)中間物也可以此技術已知的程序根據反應流 私(9)由類似本胺之式(IX)中間物級由SancJmey er型反應 而製備。在反應流程(9)中，所有變數係如式⑴中定義者 且函基可為瑕^》臭或。 5 反應流程(9)
Sandmeyer型反應 (IX)
(VII)
實驗程序10 式中間物可根據反應流程(10)由式(X)硝基中間物 以此技術已知的程序例如催化性氫化作用或使用氯化錫 10 (Π)作為還原劑經由將硝基還原成胺基官能基而製備。在 反應流程(10)中，所有變數係如式(1)中定義者且函基可為 氯、溴或碘。 反應流程（10)
15 青驗程序11 “式⑻中間物可以此技術已知的程序根據反應流程⑼ 藉由將式(XI)中間物與合適之式(χπ)四氫唆喃基中間物 例如四氫如辰麵反應而製備。該反應可在合適的驗例 -25- 200845978 如碳酸铯之存在下於惰性溶劑例如四氫吱㈣在中等高 ，皿例如140 C進行16小時。在反應流程⑴）中，所有變 數係如式(I)中定義者且4基可為氣、漠或蛾。
反應湳葙πη
(Χ,) (XII) (X) 樂理學 本毛月所&供之化合物係為代謝型榖胺酸受體之正別 =周節劑’特別是其等為mGluR2之正別構調節劑。本發 έ士人°物似乎並*與榖胺酸識別部位（即正位配體部位） 二’而是與在受體之七個賴區_的簡部位結合。 =胺酸或mGluR2激_之存在下，本發明之化合物备 喊。本發明提供之化合物㈣#^ 15 /、又體對郝&^mGluR2激動劑之回應、增進該 之回應而被預期對該等受體具有作用。因此，本發 之根據本發明的化合物，以及關於根據本發 二明之醫藥組成物用於製造供治療 =防=別疋治療)哺乳動物（包括人類）的病況之藥劑之 別;係受到錢2別_^^ 神經調節作用所影響或促進。本發明 ’、h於製造供治療或預防(特別是治療)哺乳動物（包 -26- 20 200845978 明的病況之藥劑之根據本發明之化合物或根據本發 ，之組成物，該治療或預防係受到mGluR2別構調節 背（特別疋其正別構調節劑)之神經調節作用所影響或促 5 =本發明亦關於治療或預防(特別是治療)哺乳動物（包括 5 ^頒）的病況之根據本發明之化合物或根據本發明之醫藥 物’該治療或預防係受到mGluR2別構調節劑(特別 疋，、正別構調節劑)之神經調節作用所影響或促進。 g 本發明係關於根據本發明之化合物或根據本發 之酉某組成物之用途，其用於製造供治療、預防、改善、 1〇控制與哺乳動物（包括人類)的榖胺酸功能不良相關之^ 種神經與精神病症，或減少罹患該等病症之風險，該治療 或預防係受到mGluR2正別構調節劑之神經調節作'、 影響或促進。 15 20 當稱本發明係關於使用根據本發明之化合物或组成 物製造例如供治療哺乳動物之藥_，應瞭_這類用途 在特定審查權限内欲被解釋為係例如治療哺乳動物之方 ^該方法包括將有效量之根據本㈣之化合物或組成物 才又契需要例如該治療之哺乳動物。 特別是’與榖胺酸功能不良相關之神經與精神病症包 ★ 一或多種下列氣或疾病：急性神經與精神病症例如心 ，繞道手術及移植後之腦部缺失、中風、腦部缺血、脊髓 才貝傷、頭部創傷、圍產兒(perinatal)組織缺氧、、、搏浐止 ，糖過低性神經傷害、癡呆症(包括Ams誘二呆 症）、阿滋海默氏症、？丁頓氏舞蹈症（Huntingt〇n,s -27- 200845978 縮性脊麵索硬化症、眼部 、自發性及藥_發之帕金森氏症、肌
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肉痙寧及與肌肉抽筋相關之病症包括顫抖、癲癇、抽押、 偏頭痛（包括偏頭痛性頭痛）、尿失禁、物質耐^性、^^ 戒斷（包括例如鴉片、尼古丁、菸草產品、酒精、苯并: 氮呼類、古柯驗、鎮靜劑、安眠藥等物質）、精神病浐 神分裂症、焦慮症（包括廣泛性焦慮症、恐慌強= 症）、情緒失調（包括憂鬱症、狂躁症、躁鬱症）、三叉神= 痛、聽力喪失、耳鳴、眼睛黃斑病變、嘔吐、腦水腫、疼 痛（包括急性與慢性狀況、嚴重疼痛、頑固性疼痛、神^ 性疼痛、及創傷後疼痛）、遲發性運動失調、睡眠失調(包 括嗜眠症）、注意力不足/過動症、及行為規範障礙症°。 特別是，本發明係關於式⑴化合物用於製造供治療或 預防、特別是治療選自包括下列組群之中樞神經系統病症 的藥劑之用迷·焦慮病症、精神病症、人格障礙症、物質 相關病症、飲食失調症、情緒失調症、偏頭痛、癲癇或抽 搐性病症、兒童期病症、認知障礙症、神經退化、神經毒 害及缺血。 車父佳地’中柩神經糸統病症係為選自包括下列組群之 2〇焦慮症：廣場恐懼症、廣泛性焦慮症（GAD)、強迫症 (OCD)、恐慌症、創傷後壓力病症(PTSD)、社交恐懼症及 其他恐懼症° 較佳地’中樞神經系統病症係為選自包括下列組群之 精神病症·精神分裂症、妄想症、情感性分裂症、類精神 -28 - 200845978 刀裂性病症及物質誘發之精神病症。 較佳地’中樞神經系統病症係為選自包括下列組群之 人格障礙症：強迫型人格障礙症及齡裂性、分裂型疾病。 車又仫地，中樞神經系統病症係為選自包括下列組群之 .5物質相關病症：酒精濫用、酒精依賴性、酒精戒斷症、酒 精戒斷性譫妄、酒精誘發之精神病症、安非他命依賴性、 安非他命戒斷症、古柯驗依賴性、古柯鹼戒斷症、尼古丁 依賴性、尼古丁驗戒斷症、鴆片類依賴性及鴻片類戒斷症。 較佳地’中樞神經系統病症係為選自包括下列組群之 10飲食失調症：心因性厭食症及心因性暴食症。 較佳地，中樞神經系統病症係為選自包括下列組群之 情緒失調症：躁營症(1&11)、循環性精神病、憂#症、輕 鬱症、重鬱症及物質誘發之情緒失調症。 較佳地，中樞神經系統病症係為偏頭痛。 15 較佳地，中樞神經系統病症係為選自包括下列組群之 癲癇或抽搐性雜：全身性無抽搐_、全身性抽搞痛 • :1:輕癲性癲癇重積症、重癲性癲癇重積症、伴隨或二半 隨意識障礙之局部癲癇、嬰兒痙攣、局部持續性癲癇、及 其他形式的癲癇。 Μ ' 20 較佳地，中樞神經系統病症係注意力不足/過動症。 較佳地，中樞神經系統病症係為選自包括下列組群之 認知障礙症：譫妄、物質誘發之持續性譫妄、癡呆症、 7疾病所致之癡呆症、亨丁頓氏症所致之癡金 森氏症所致之癡呆症、阿滋海默氏型癡呆症、物質誘發之 -29- 200845978 持續性癡呆症及輕度認知障礙。 §广在上/= 及之病症中，治療焦慮症、精神分裂症、偏 頭痛、憂鬱症、及癲癇為特別重要。 目前’美國精神病學學會之精神病 (DSM_IV)係提供祕默本文所述締之診斷j = 技知，祕本謂輯病症之替 =名=軸及分類系統係存在，且 參 科學之進步而發展。 于，、 由於這類mGluR2正別構調節劑、包括式_合物會 冒進mGlUR2對榖賴之回應，故本 性榖胺酸料-優點。 由於mGlUR2之正別構調節劑、包 進mGlUH2對激_之回應，故應瞭解的是，本發明^ 15 之神經與精神病症之治療，其藉 與m遍2激咖Γ藝_包括式⑴化合物 本發明化合物可與一或多種其他藥物組合使用，以治 ϋ:、、控制:改善式(1)化合物或其他藥物具有效用之 20 ΐ二:m少罹严該等疾病或病況之風險’其中該 、、、且δ比單獨各藥物更安全或更有效。 醫藥組成物 無係關於—種1藥域物，其包含醫藥上可接 〇稀釋劑及作為活性成分之治療有效量之根據 -30- 200845978 Γ :特別是根據式(1)之化合物，包括其立體 化予異_式、或其醫藥上可接受之鹽或其溶劑化物。 根據树日狀化合物，㈣是__之化 括其立體化學異構形式、或其醫荜上 匕 5 15 20 ::或其任何亞組或組合物::調二：= ==:用之適當組成物為-般全身性投與藥 為製備本發明之醫藥組成物，有 之特定化合物（視情況呈鹽形式雜成勿 或稀釋劑密切摻合而合併，該載劑或稀;劑 成物所欲者係合適用於特別是定3些醫藥組 經腸胃注射或吸入投與之單位劑量％與、讀、猎由非 備呈口服劑型之組成物時，可使用任^舉例而言，在製 例如，細服液體製劑(如縣^ :常用之醫藥介質， 溶液)的情況下，如水、二醇_ f漿、_、乳液及 或粉劑、丸劑、膠囊及以類一 ^ 劑，如澱粉、糖類、高駐、稀相情況下之固體载 崩解劑及類似物。由於投藥之1、潤滑劑、黏合劑、 者’且錠劑及膠囊係代表最有利之0生’口服投與為較佳 下係明顯使用固體醫藥載劑。對，劑型’在任-情況 劑至少大部分通常包含無菌水，但^腸胃之組成物，载 如，以輔助溶解度。可注射之、容夜、可包含其他成分，例 包含食鹽溶液、葡萄糖溶液或食㈣!1如’可以其中栽劑 现，、葡萄糖溶液的混合物 _31 - 200845978 而製備。也可製備可注射懸浮 液體載劑、懸浮劑及埯如此 J從用週田 么^物。亦包括的是於使用之前轉變 “劑之固體形式製劑。在合適用於經皮投藥之 :成:中广係視情況包含滲透增進 劑，其視情狀小_與任恤狀 ==會對皮膚引發明顯有害的作用。該等丄齊可ί =皮膚之投藥及/或有助於製備所欲之 ^ 15 20 成物可以多種方式投與，例如呈皮膚㈣、關、或Κ且 為^投藥及劑量之均—性，特财利的是將^ 樂組成物雕細量單位料。本輯狀㈣單: 係指適合呈單位劑量之物理分開單位，各單位含有經^ 與所需醫藥載劑結合下產生所需治療效果之預定ς =成分。這類劑量單位形式之實例為錠劑（包含_ (Scored)或包膜鍵劑）、膠囊、丸劑、粉包、雙: 蝴⑽嶋 如熟習此項技術者所熟知，投藥之確實劑量與 視使用之特賴_化合物、被治療之蚊錄皮^ 症狀之嚴重性、特定病患之年齡、體重、性別=療
:-般身ϋ狀況以及病患可能服用的其他藥物而C 視技樂拉式而定，醫藥組成物將含有〇〇5至9旦 %、較佳為（U至70重量％、更佳為〇1至5〇重量 -32- 200845978 性成分，以及1至99·95重量％、較佳為30至99·9重量 %、更佳為50至99.9重量％之醫藥上可接受之載劑，所 有百分比係基於組成物之總重量。 5 15 20 如先前已提及，本發明亦係關於一種醫藥組成物，其 包含根據本發明之化合物及一或多種其他藥物，以治療、 預防、控制、改善式⑴化合物或其他藥物具有效用之^疾病 或病況，或減少罹患鱗疾減航之風險，以及,^ 等組成物祕製造_之魏。本發明亦 之化合物與祕iuR2正位激動劑之組合物。本發= ==為藥物之用途。本發明也關於包含⑻根據 其醫藥上可接受之鹽或其溶劑化物；及 m u 2正位激動劑之產品，作為用於同時、分開 之用合製劑，以ΐ療或預防哺乳動物(包括人類) 是正別構調^Glu=難調節劑(特別 合物或產品中之不同藥物可。與醫載=組 釋劑一起組合於單—製射，或其等可一 i上稀 戰起各存在於分開的製劑中。 下列實例係意欲說明而非限制本發明之料。 【實施方式】 用於衣備本翻化合物之_财法係於下列實例中說 -33 - 200845978 明。除非另外指明，所 進-步純化而使用。.起始物質係得自商業之供應商且未 說明書中 、弋而言，下列縮寫可用於實例及整個
DCM ~~_ __ (一氣甲特^ DMF - 基甲醉脸、 Et20 --- (一乙 EtOAc —(乙1乙酯、 g HPLC ___ 夜態屌挤、本、 LCMS ---rk)_^ (液恕、層析質古並） MeOH (甲醇） MHz (兆赫） ml (毫升） min (分鐘） mmol (毫莫耳） Pd(PPh3)4 膦)鈀(0)) THF 所有提及之鹽水係指NaC1之飽和水溶液。除非另外指 明’所有溫度係以。c表示(攝氏度數）。除非另外指明，所 有反應並非在室溫惰性氛圍下進行。
微波辅助之反應係於單模式反應器：EmrysTM
Optimizer 微波反應器(pers〇nai chemistry Α·Β·，現今之 -34- 200845978
Biotage)或多模式反應器：Micr〇SYNTH Ub_ion (Milestone，Inc·)中進行。 A.中間物之製備 ' 5 實例A.l 曱續酸2-環丙基·乙酯（中間物夏)
將甲磺醯基氯(20.35毫升，262·9毫莫耳)在〇〇c下逐 滴加入2-環丙基-乙醇（15J公克，175·3毫莫耳)及三乙胺 1〇 (48·6毫升，350·6毫莫耳)於二氯曱烷(3〇〇毫升)之溶液 =，且接著使混合物在室溫下攪拌2小時。加入水且使層 分開。將有機相乾燥(NaJO4)且在真空下蒸發，得到粗中 間物1 (1〇〇 〇/0)，其不經額外純化而被使用。 15 實例」^， 1-環丙基甲基-4-甲氧基-2-酮基-二氫·σ比啶各甲腈 間物2>
將溴甲基-環丙烷(11公克，81·48毫莫耳)及碳酸鉀 2〇 (22.，公克’ 162 9毫莫耳)加入4_曱氧基_2_酮基_〗，2_二氣 比定3-甲腈(12.2公克，81.48毫莫耳)於乙腈(25〇毫升） -35- 200845978 之溶液中’ a將混合物在11〇〇c加熱24 +時。使混合物 冷，至室溫且將㈣—。將航蒸發麵錢為土，且 接著以二乙鍵礙磨所得粗殘留物，得到呈白色固體之純中 間物 2 (15.72 公克，94%)。 實例A.3 1-(2-環丙基·乙基)_4_甲氧基士酮基十2_二氫-吡啶各甲 腈(中間物3)
10將中間物1 (34.36公克，171.57毫莫耳)及碳酸鉀(56.73 公克，410.3毫莫耳)加入4_曱氧基_2_酮基q，2_二氫_吡啶 -3-曱腈(19.81公克，131.98毫莫耳)於乙腈(52〇毫升)之溶 液中，且將混合物在105。(：加熱12小時。使混合物冷卻 至至且將固體濾、出，將渡液蒸發直到乾燥為止。藉由管 鲁丨5柱層析(矽膠；DCM至DCM/Et〇Ac，至多2〇%作為洗提 液)純化粗產物，收集所欲部分且在真空下蒸發，得到中 間物 3 (13.18 公克，46 %)。 -36- 200845978 實例A.4 1-丁基-4-甲氧基_2-酮基4,2-二氫_吡啶_3_甲腈(中間物4) 將溴丁烷(15·8毫升，140毫莫耳)及碳酸鉀(36.7公 5克，266亳莫耳)加入4-甲氧基-2-酮基_u_二氫_吡啶一3_ 曱腈(20公克，133毫莫耳)於乙腈(8〇〇亳升)之溶液中， • 且將混合物在110 CC加熱24小時。使混合物冷卻至室溫 且將固體濾出。使濾液蒸發直到乾燥為止，且接著以二乙 _碾磨所知之粗殘留物，得到呈白色固體之純中間物4 (27.39 公克，>99%)。 豐例Α·5 夏·環丙基甲基-4-羥基·2-酮基_1，2-二氫-吡啶-3-曱腈（中間 物5)
^將中間物2(15.7公克，76.8毫莫耳)在室溫下加入1Ν 氫氧化鈉水溶液(300毫升)及THF (50毫升）中。使反應混 合物在140(油浴溫度)下加熱16小時。使混合物冷卻 至至溫且使THF大部分在真空下蒸發。將水層冷卻至〇 % 2〇且藉由添加2NHC1水溶液酸化，調整其pH值至約3， 在該時間點白色固體會沉澱。將該固體濾出、以Eta洗 -37- 200845978 滌且在真空下乾燥，得到呈白色固體之中間物5 (1〇·44公 克，71%)，其不經額外純化被使用。 實例Μ 1-(2-環丙基_乙基)j經基酮基-ΐ，2_二氫-τι比疫-3-甲 腈(中間物6)
將中間物3 (13.18公克，60.4毫莫耳)在室溫下加入 〇·5Ν氫氧化鈉水溶液(221毫升）中。將反應混合物在11〇 1〇 °C (油浴溫度)加熱12小時。使混合物冷卻至〇〇c且藉由 添加2NHC1水溶液酸化，調整其pH值至約3，在該時 間點白色固體會沉澱。將該固體濾出、以Et2〇洗滌且在 真空下乾燥，得到呈白色固體之中間物6 (11.24公克， 91%) ’其不經額外純化被使用。 I-丁基-4-經基-2-酮基-1，2-二氫-π比咬-3-甲骑（中間物7)
將中間物4 (27.39公克，133毫莫耳)在室溫下加入氫 20氧化鈉1N水溶液(5〇〇毫升)及THF(l〇〇毫升）中。將反應 混合物在110 °C (油浴溫度)加熱24小時，使混合物冷卻 -38- 200845978 ，絲關在真訂，直龍積· 宅升為止。然後將水層冷卻至〇 x且藉由添加 水溶液使其酸化，調整pH值至約3，在該時間^ 體沉殿。將該固體濾出、以Et2〇洗蘇且在直^色固 得到呈白色固體之中間物7 (25公克 ^下乾無’ 純化被使用。 4 98/。），其不經額外 實例A.8 ^漠小環丙基甲基领基从：氫髮^腈(中間物
J^V 將氧基漠化磷⑽（3L3公克，109.3毫莫 物5 (1〇.4公克，雙毫莫耳)於卿^ =，且使混合物㈣
15後，將溶液於水及EtOAc之間八n-如 T τ P 次之後，以鹽水洗務合併在以邮心萃取三 乾燥且在真空下蒸發溶劑。藉由：：使其於,gS〇4上 為洗提液)純化粗產物。收隼彳& Θ彳⑽膠，DCM作 得到中間物8_公克，Γ4=部分料真空下蒸發， J例 Α.9 小㈣丙基·叫2，基(中 '39. 20 200845978 間物9)
將氧基漠化磷⑽（16.84公克，58 75毫莫耳 間物6 (6.0公克，29.37毫莫耳)於DMF (15〇亳升)之
’ 58.75毫莫耳)加入中 ‘DMF (150亳升)之溶液 J、日守。在冰浴中冷卻後， 使溶液於水及EtOAc之間分隔，在萃取三欠之 後，以鹽水絲合併之有機部分，使其於ΝΜ〇4上乾燥 且在真空下蒸發洛劑。藉由管柱層析(矽膠；DCM作為洗 提液)純化粗產物。收集所欲部分且在真空下蒸發，得到 1〇中間物9 (7.0公克，89 %)。 實例A.104_溴-1-丁基_2_酮基-1，2-二氫-吡啶甲腈（中間物1〇)
15 將氧基溴化磷(111) (116公克，406毫莫耳)加入中間物 7 (39公克，203宅莫耳)於DMF (600毫升)之溶液中，且 將混合物在110 °C加熱1.5小時。在冰浴中冷卻後，使溶 液於水及EtOAc之間分隔，在以Et0Ac萃取三次之後， 以鹽水洗滌合併之有機部分，使其於Na2s〇4上乾燥且在 2〇真空下蒸發溶劑。藉由管柱層析(矽膠；DCM作為洗提液) 純化粗產物。收集所欲部分且在真空下蒸發，得到中間物 200845978 10 (36.7 公克，72%)。 實例A.ll (4·溴-2-氟-苯基)-(四氫-喻喃-4-基)-胺（中間物11)
將4-溴-2-氟-苯基胺(1公克，5.26毫莫耳）、四氫-4//-哌 喃-4-酮(0.73毫升，7·89毫莫耳）、及三乙醯氧基硼氳化納 (1·6ό公克，7.89毫莫耳)於1，2-二氯乙烷(50毫升)之混合 物在室溫下攪拌72小時。使混合物通過矽藻土墊過濾， ίο 以二氯曱烷洗滌矽藻土墊。以NaHC03 (飽和水溶液)洗滌 合併之濾液、於Na2S04上乾燥且蒸發直到乾燥為止。藉 由管柱層析(矽膠；DCM至DCM/MeOH(NH3)，至多5%) 純化因此所得之粗產物。收集所欲部分且在真空下蒸發， 得到呈黃色油之中間物11 (L44公克，100%)。 實例A.12 (4·漠-2-氯-苯基)(四氮-喻喝_4·基)-胺（中間物12)
將4-溴-2-氯-苯基胺(4公克，19.37毫莫耳）、四氫-4//-哌 20喃-4-酮(2.69毫升，29.05毫莫耳）、烤箱乾燥的分子篩4 A (2公克)及三乙醯氧基硼氫化鈉(6·12公克，29·05毫莫耳) -41 - 200845978
於1，2-二氣乙烧(100毫升)之混合物在室溫下擾掉η小 使混合物通過㈣场過濾洗滌㈣土 墊。以。腿〇)3 (飽和水雜)_合併之_、於Na肌 上乾燥且蒸發直到乾燥為止。藉由f; DeM 至顧編H_)’至多5%)純化因此所得之粗產物。 收集所欲部分且在真空下蒸發，得到呈棕色中 12 (4.83 公克，86%)。 J 實例A. 13 13) (4备2-三氟甲基-苯基)_(四氫_唆嗔_4♦胺（中間物
15 將4_演_2_三氟甲基_苯基胺(0.88公克，366毫莫耳）、 略4如底喃冰酮(0.5毫升，5 49毫莫耳）、烤箱乾燥的 为子:4 Α(ι公克)及三乙醯氧基硼氫化鈉（115公克， 5:49笔莫耳)於ι，2-二氯乙烧(3〇毫升)之混合物在室溫下 授拌72^4。使混合物通過㈣场過濾、，以二氯；炫 洗蘇石夕澡土塾。以NaHCQ3 (飽和水溶液)統合併之減 液、於ΝΜ〇4上乾燥且蒸發直到乾燥為止。藉由管柱。層 析(石夕膠；DCM至DCM/MeOH_3)，至多5%)純化附曰匕 所得之粗產物。收集所欲部分且在真空下蒸發，得到呈黃 色油之中間物13(1.11公克，99%)。 -42- 20 200845978 實例Α,Ι! 4_(4_溴_2-
氣^氧基)·略㈣中間物l4) ，4-漠:2_氯_苯酶(4公克，19 28毫莫耳)、四氣如底 南醇(2.2G毛升’ 23.13 $莫耳)及聚合物支撐的三苯基麟 U7.29公克’ 39.29宅莫耳；購自Arg〇麵t，裝載2 23毫 莫耳/公克)之混合物懸浮於二氯曱燒(MO毫升）中且接著 冷卻至〇。〇^逐部分添加二.第三丁基偶氮二甲酸醋(665 公克，28.92毫莫耳）’且使反應混合物回溫至室溫並震靈 2小時。·脂濾』且t氯甲烧聽，將合併之渡液蒸 發直到乾爍為止。藉由管柱層析(矽膠；DCM至 DCM/Me〇H(NH3)，至多2%)純化因此所得之粗產物。收 集所欲部分且在真空下蒸發，得到呈無色油之中間物Μ (5·38 公克，95 %) 〇 15 實例Α.15 [2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基，，切二氧雜硼烷 (dioxaborolan)-2·^•苯基】_(四氫_唆喃冰基)_胺（中 15)
酸鉀 將雙(頻那醇基)二硼(〇·77公克，3.06毫莫耳)及乙 -43- 20 200845978 (0·75公克’ 7.65毫莫耳)加入中間物1]t (〇·7公克，2 55 宅莫耳)於1，4-二嘮烷(4·5毫升)及DMF (0·5毫升)之溶液 中。使混合物除氣且接著加入與DCM (1:1)複合之[〗，】，_ 雙(二苯基膦基)-二茂鐵;μ二氯鈀(π)(〇 〇62公克，〇 〇7毫莫 耳）。將混合物在150。€微波照射下加熱10分鐘。在冷' 卻至至溫後，使混合物通過;5夕藻土塾過濾，以Et〇Ac洗 滌矽藻土。以鹽水洗滌合併之有機萃取物、於Na2S〇4上 乾燥且在真空下蒸發溶劑’得到呈粗產物之所欲硼酸鹽中 間物15 (100%)，其不經額外純化而被使用。 實例A.16 [2-氣-4-(4,4,5,5-四曱基屮，3,2】二氧雜硼烷1基)笨 基Η四氫-哌喃_4_基)-胺（中間物16)
15 將雙(頻那醇基)二硼(2·〇9公克，8.25毫莫耳)及乙酸鉀 (2·02公克，20.64毫莫耳)加入中間物12(2公克，6·88毫 莫耳)於1，4-二^1号烧(ι〇·8毫升)及〇娜（〗·2毫升)之溶液 中。使混合物除氣且接著加入與DCM (1:1)複合之[1，1，_ 雙(二苯基膦基)-二茂鐵]_二氯!巴(1!)(〇16公克，〇·2毫莫 2〇耳）。將混合物在150 微波照射下加熱1〇分鐘。在冷 部至室溫後，使混合物通過矽藻土墊過濾，以Et〇Ac洗 滌矽藻土。以鹽水洗滌合併之有機萃取物、於Na2S〇4上 -44 - 200845978 乾煉且在真空下裔發溶劑，得到呈粗產物之所欲硼酸鹽中 間物16 (100%)，其不經額外純化而被使用。 實例A.17 (四氫㈣-4·基)-[4-(4,4,5，1四甲基…圳工氧雜棚烷1 基)-2-三氟甲基-苯基]_胺（中間物17)
將雙(頻那醇基)二葡.〇4公克，41毫莫耳)及乙酸卸 ⑽0公克，1〇·26毫莫耳)加入中間物13 (1.11公克，3,42 10笔莫耳)於1，4-二噚燒(4·5毫升)及DMF⑼5毫升)之溶液 中。使混合物除氣且接著加入與DCM(1:1)複合 ρ 雙(二苯基膦基)二茂鐵l·二氯!巴⑼(0·083公克，ο」k草 耳）。將混合物在150 〇C微波照射下加熱1〇分鐘。在冷 卻至室溫後，使混合物通過㈣土墊過遽，以Et〇A^ 15條㈣土。以鹽水洗齡併之有機萃取物、於他 乾燦且在真空下蒸發溶劑，得到呈粗產物之所欲蝴酸 間物17 (100%)，其不經額外純化而被使用。 風 t例 A.18 20 4·.[2^-4-(454^5-^ ψ -45· 200845978 基】-四氫-底喃（中間物18)
• 將雙(頻那醇基)二硼(2·〇ι公克，8.23毫莫尊)房乙 (2·01公克，20·55毫莫耳)加入中間物14(2公无，6_85么 5莫耳)於込4·二呤烷(1〇·8毫升)及DMF (1.2毫计)之;谷液 中。使混合物除氣且接著加入與DCM (1:1)複合之[1，Γ-_ 雙(二苯基膦基)-二茂鐵]-二氯鈀(11)(0.16公克，〇·2毫莫 耳）。將混合物在150 °C微波照射下加熱1〇分鐘。在冷 卻至室溫後，使混合物通過矽藻土墊過濾，以EtOAc洗 ίο滌矽藻土。以鹽水洗滌合併之有機萃取物、於Na2S〇上 乾燥且在真空下蒸發溶劑，得到呈粗產物之所欲硼酸^中 間物18(100%)，其不經額外純化而被使用。 1 B.最終化合物之製僥 • 15實例B.1
1-環丙基曱基-4-13-氟-4-(四氫-哌喃-4-基胺基 > 苯基】_2-酮 基_1，2·二氳』比啶-3-甲腈(化合物U
將中間物8(〇.58公克’2.31耄莫耳)加入中間物15(〇8 -46- 200845978 公克=55亳莫耳)於认二喝院(3毫升)之溶液及 乾矛/谷液(3耄升）中。使用氮氣流將所得溶液除氣，且其 中力六Pd(PPh3)4 (0.26耄克，〇·23毫莫耳)。接著將反應 在'丄封笞中於15〇 C下微波1 〇分鐘，然後以EtQAe 稀釋經冷卻之所得反應混合物，且使其通_藻土塾過 濾。以鹽水洗滌濾液，使其於NajO4上乾燥且在真空下 濃縮。接著藉由管柱層析(石夕膠；DCM至DCM/Et〇Ae， 至夕30/ί)，作為洗提液)純化粗反應混合物。收集所欲部 分且在真空下蒸發，得到化合物1 (0.241公克，3〇%)。 實例Β.2 1-環丙基甲基-4-【3-氯-4-(四氫-哌喃-4-基胺基)_苯基卜2-酮 基-1，2-二氣-吡啶-3•甲腈(化合物2)
15 將中間物8 (0.43公克’ 1 ·7宅莫耳)加入中間物μ (〇·57 公克’ 1·7耄莫耳)於ι，4-二崎烧(2毫升)之溶液及Na2c〇3 飽和溶液(2亳升）中。使用氮氣流將所得溶液除氣，且其 中加入Pd(PPh3)4 (0.19毫克，0·17毫莫耳）。接著將反應 在一饴封管中於150 °C下微波10分鐘，然後以Et〇Ac 2〇稀釋經冷卻之所得反應混合物，且使其通過^夕藻土墊過 慮。以鹽水洗〉條濾液，使其於Na2S〇4上乾燥且在直空下 -47- 200845978 浪縮。接著藉由管柱層析(石夕膠；DCM至DCM/EtOAc， 至多30% ’作為洗提液)純化粗反應混合物。收集所欲部 分且在真空下蒸發，得到化合物2(0103公克，16%)。 實例B.3 1-環丙基曱基-2-酮基-4-【4-(四氳-哌喃-4-基胺基)-3-三氟 甲基-苯基】-1，2-二氫_吼啶_3_甲腈(化合物3)
將中間物8 (0.42公克，1·69毫莫耳)加入中間物π (0.63公克，1·69毫莫耳)於L4-二噚烷(3毫升)之溶液及 NazCOs飽和溶液(3毫升）中。使用氮氣流將所得溶液除 氣，且其中加入Pd(PPh3)4 (0·19亳克，017毫莫耳）。接 著將反應在一密封管中於150。(：下微波1〇分鐘，然後以 EtOAc稀釋經冷卻之所得反應混合物，且使其通過矽藻土 墊過濾。以鹽水洗滌濾液，使其KNa2S〇4上乾燥且在真 空下 >辰細。接著藉由管柱層析(石夕膠；DCM至DCM/ EtOAc，至多30%，作為洗提液)純化粗反應混合物。收 集所欲部分且在真空下蒸發，得到化合物3 (〇·59公克，9 -48- 20 200845978 實例Bj 4-[3-氣-4-(四氫-唆喃_4_基氧基)_苯基]小(2-環丙基_乙 基)-2,基·α，2<氫比啶冬甲腈(化合物4)
CI 5 Α將中間物9 (0·45公克，1 ·7毫莫耳)加入中間物18 (〇·57 _ 公克丄I·7毫莫耳)於认二。号烧(2毫升)之溶液及他2C〇 飽和溶液(2亳升）中。使用氮氣流將所得溶液除氣，且盆3 中:„从(0.19毫克，〇·17毫莫耳)。接著將反應 在:密封管中於150 °c下微波10分鐘，然後以EtOAc 10稀釋經冷卻之所得反應混合物，且使其通過矽藻土墊過 f以鹽水洗滌濾液，使其KNa2S〇4上乾燥且在真空下 濃，。接著藉由管柱層析(矽膠；DCM至DCM/Et〇Ac， 至夕30/〇作為洗挺液)純化粗反應混合物。收集所欲部 # 为且在真空下蒸發，得到化合物4 (0.108公克，17 %)。 15 表1係列出根據上述實例(實例號碼)所製備之式⑴化合 物。 •49- 200845978 表1 Ο
化合物 號碼 實例號 碼 --R! r2 --R3 —X— 1 Β1 3-F -H 、、ίΓ 2 Β2 3-C1 、'ίΓ 3 Β3 3-CF3 —H 、、、N〆 H 4 Β4 3-C1 —Ή 、、0〆 5 Β4 3-C1 —H 6 Β1 3-C1 —H 、、、N， H 7 Β3 3-CF3 —H V H 8 Β1 Η —H 、、、N〆 H 9 Β4 2-F __H 、、0， 10 Β1 ，认 2-F —H 、、、N〆 H 11 Β1 3-F —H 、'N〆 H 12 Β1 ，认 3-C1 —H H -50- 200845978 c.分拚部合 對於本發明化合物之LCMS-定特性，下列方法係被使 用0 LCMS—船_年 5 HPLC测量係使用得自Agilent Technologies之包含配 有除氣器之栗（四元或二元）、自動取樣器、管柱恒溫器、 二極管陣列檢測器(DAD)及下述各別方法中詳述的管柱 之HP 1100進行。管柱之流液被分流至Ms檢測器， 檢測器係安裝有電噴灑電離源。氮氣被用作為霧化氣體， 1〇來源溫度係維持在14〇°C。數據之獲得係以MassLynx_ Openlynx軟體進行。 1 ： 15 20 ^ 了 一般程序以外：逆相HPLC係以流速丨毫升"分 於溫度60〇c下在得自Agilent之XDB_clg匣 上進行。使用之梯度條件為：6·5分她 (甲二。 鐘日s、 /、50 /〇C，7 刀釦蚪至 100ο/〇β，7.5 , 高解析分鐘止。注入體積為2微升 物秒内曰自 獲得。毛％^+ b至75G、使用停留時間為0.1秒r ，校正之標=;;haline)係為用於封鎖質量⑽k 3^2 ： 、 -51 - 200845978 除了-般程序以外：逆相HPLC係以流速15毫升/分 鐘於 40°c 下在得自 Adcanced Chr〇mat〇graphy 之 ACE_a8管柱(3·0 « ’ 4·6 x 3G毫米）上進行。使用之梯 度條件為：6.5分鐘内由80 % A (〇 5公克/公升乙酸娜 5 液）、10 %B (乙腈）、l〇%C (甲醇)至 5〇%B 及 5〇%c、7 刀知日^•至1GG /QB’且在7.5分鐘時平衡至初始條件至9 〇 分鐘止。注人體積為5微升。高解析質譜光譜(缝時間， T〇F)僅在正^電離模式中藉由於G.5秒内自 _至 750:使用停留時間為〇1秒獲得。用於正電離模式之毛 10細管針電壓為2.5 kv，錐電壓為2〇 v。亮胺酸-腦啡狀 (Leucme- Enkephaline)係為用於封鎖質量(1〇ck爪㈣校正 之標準物質。 熔點測定 熔點測定係在Mettler FP62裝置上進行。 15 ϋ·刀析數據(艮表示以分鐘為單位之滯留時間 ；(ΜΗ)+ 表示化合物（游離鹼)之質子質量）。 化合物 號碼 熔點(°c) (MH)+ Rt (分鐘） LCMS 方法 1 249.5 368 3.56 1 2 分解 384 3.81 1 3 分解 418 4.17 1 4 分解 399 A O fi 1 -52 - 200845978 5 nd 401 4.58 1 6 >300 398 4.20 1 7 nd 432 4.44 1 8 195 352 3.64 1 9 136 371 4.04 2 10 nd 384 4.22 2 11 nd 384 4.21 1 400 4.48 1 n.d·表示未測定 D·藥理f較 本發明提供之化合物為mGluR2之正別構調節劑。這 5些化合物似乎藉由結合朗構部㈣非榖麟結合部位 而增，榖胺酸回應。當式(I)化合物存在時，mGlUR2對榖 胺酸濃度之回應增加。式⑴化合物被預期由於其增進受體 功能^能力而對mGluR2具有實質上之效應。使用下文敘 述之[35s]gtpys結合分析方法測試對mGluR2之正別構 ίο調節劑之表現，且其合適用於鑑定這類化合物、更特別是 根據式(I)之化合物，係示於表3中。 [35siQJgi^jj合分析 [S]GTPyS結合係為用於研究G蛋白偶聯受體(gpcr) 功能之功能性膜為主的分析，藉以測定非水解形式的 15 GTP、[35S]GTPyS (以γ-放射35S標記之鳥嘌呤核苦5，_三 -53- 200845978 磷酸鹽)之併入。G蛋白z次單元係催化鳥嘌呤核苷5’-二 磷酸鹽(GDP)被鳥嘌呤核苷5’-三磷酸鹽(GTP)之交換，且 於GPCR受到激動劑活化時，[35S]GTPYS即被併入且不 ^ 能被裂解以持續交換循環(Harper (1998) Current Protocols 5 in Pharmacology 2·6· 1-10, John Wiley & Sons，Inc·)。由放 射性[35S]GTPYS之併入量係G蛋白活性之直接測量，因 而可測定該激動劑之活性。mGluR2受體已顯示會優先偶 合至Gxi蛋白，其為此方法之優先偶合作用，因此於重組 ⑩ 細胞系及組織兩者中被廣泛用於研究mGluR2受體之受 ίο 體活化作用（Schaffhauser et al 2003, Pinkerton et al，2004, Mutel et al (1998) Journal of Neurochemistry. 71:2558-64 ； Schaffhauser et al (1998) Molecular Pharmacology 53:228·33)。此處係敘述使用得自經人類mGluR2受體轉 染的細胞之膜及由 Schaffhauser et al ((2003) M〇lecuiar 15 Pharmacol〇gy 4:798-810)改良之[35S]GTPYS 結合分析以用 於檢測本發明化合物之正別構調節（PAM)性質。 φ 膜製劑 CHO細胞係被培育至達匯集前(pre_C〇nf|UenCe)，且以 5 mM 丁酸鹽刺激24小時，然後以pBS洗滌，並接著於 2〇均質化緩衝液(5〇mMTri_Hcl緩衝液，ρΗ7·4，4〇c)中藉 由以刮勺收集。使用高剪切(ultra-turrax)均質機使細胞溶 胞液簡單地均質化（15s)。使均質液於23 500 X g下離心 10,分鐘，丢棄上清液。使片狀物(pellet)再懸浮於5 mM Tn-HCl (pH 7·4)中且再次離心(3〇 〇〇〇 X g，2〇 分鐘，4〇c)。 -54- 200845978 使最終片狀物再懸浮於50 mM HEPES (pH 7·4)中，且在 使用之前以適當分量貯存於-8(TC。藉由Bradf〇rd方法 (Bio-Rad，USA)以以牛企清蛋白為標準物來測定蛋白質濃 度。 5丨35S]GTPYS結合分析 於含有人類mGluR2的膜中測試化合物mGluR2正別 構調節活性之測量係使用被解凍且簡單地均質化之冷柬 膜’然後在具有增加濃度之正別構調節劑(從0.3 nM至50 μΜ)及最小預定濃度之穀胺酸(PAM試驗）、或未添加穀胺 ίο 酸之分析緩衝液(50mMHEPESpH7.4，lOOmMNaa、3 mM MgC〗2、5〇 μΜ GDP、10微克/毫升皂角苦)之96槽微 量培養盤中進行預培育（15微克/分析槽，30分鐘，30。〇。 對於PAM分析，膜係以EC25濃度之榖胺酸(亦即得到25% 最大回應穀胺酸之濃度）預培育且係根據已發表數據(Pin 15 et al· (1999) Eur· J· Pharmacol. 375:277-294)。在添加 [35S]GTPyS (0.1 nM，f.c·)至達到200微升總反應體積後， 簡單地振盪微量盤且進一步培育，以使其活化時併入 [35S]GTPyS (30分鐘，3(FC)。使用96槽微量盤細胞收集 器（Filtermate，Perkin-Elmer，USA)，藉由於玻璃纖維濾板 2〇 (Unifilter 96-well GF/B filter plates, Perkin-Elmer, Downers Grove，USA)上快速真空過濾以終止反應，且接 著以300微升冰冷洗滌緩衝液(Na2P04.2H20 10 Mm、 NaH2P〇4.2H2〇 10 mM，pH = 7·4)洗條。然後風乾渡板， 添加40微升液態閃爍混合物(cocktail)(Microscint-0)至各 -55- 200845978 槽，且於96槽閃爍盤計讀器（Top-Count，Perkin-Elmer， USA)測定與膜結合之[35S]GTPyS量。在冷的10 μΜ GTP 存在下，測定非專一性[35S]GTPyS結合。各曲線進行至少 一次，其於每一數據點及11個濃度下使用二重複樣本。 5數據分析 使用 Prism GraphPad 軟體(Graph Pad Inc，San Diego, USA)以產生添加ECu之mGluR2激動劑之存在下本發明 代表性化合物之濃度-回應曲線。該等曲線係符合允許測 疋EC%值之四參數邏輯方程式（Y=B〇tt〇m + 10 (ToP-Bottom)/(l + l〇A((L〇gEC5(rX)*Hill sl〇pe)。EC% 值係 為造成榖胺酸回應增強最大值一半之化合物濃度，其藉由 將在完全飽和濃度之正別構調節劑存在下之最大榖胺酸 回應扣除在正別構調節劑不存在下之榖胺酸回應計算而 得，因此產生最大效應一半之濃度係計算為EC5g值。 15盘3根據本發明化合物之藥理數據 化合物係在mGluR2激動劑、預定的ec25濃度之榖胺 酉欠存在下測试，以測定正別構調節作用（GTPyS_PAM)。所 示數值為得自至少一個實驗之^個濃度回應曲線二重複 數值之平均值。所有測試之化合物係顯示大於50之 pECS0 (-logEQo)值。單一實驗之pEC5〇值的測定誤差係估 計為約0.3 log-單位。 -56· 200845978 化合物號碼 GTPgS -hR2 PAM pEC50 1 約6 2 6.17 3 5.91 4 6.55 5 6.79 6 6.66 7 6.36 8 5.6 9 6.2 10 5.8 11 6.4 12 6.5
E.組成物實例 這些實例中使用之“活性成分”係關於最終之式(I)化合 物、其醫藥上可接受之鹽、其溶劑化物及立體化學異構形 5 式。 用於本發明的調配物之配方的典型實例如下： 1.錠劑 活性成分 5至50毫克 -57- 200845978 填酸二I弓 乳糖 滑石 硬脂酸鎂 馬铃署殿粉 2〇毫克 3〇毫克 1〇毫克 5毫克 至200毫克 何:合 發-
1懸浮浚 水性懸浮液係被製備供口服投藥，以使1毫升中含有 :至二克之活性化合物之—者、5G毫克之竣甲基纖維素 ’’ A冤克之苯甲酸鈉、500毫克之山梨糖醇，且加水 1毫升。 王 10
3 ·可注射劑 發明活性 活性成分 5至1000毫克 硬脂醇 3公克 羊毛脂 5公克 白礦脂 15公克 水 至100公克 在此實例中 ，活性成分可以相同量之根 -58-

Claims (1)

  1. 200845978 十、申請專利範圍： 1· 一種下式之化合物，
    包括其任何立體化學異構形式，其中 5 ^為〇4·6烷基、或經C3·7環烷基取代之烷基； R2為氫、鹵基或三氟曱基； R3為氫或經羥基取代之Cl_4烷基； X為Ο或NH ; η為1或2之整數； ίο或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物。 2·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物 不是
    --Rj 跤2 --R3 X Η —Η 、、Ν〆 Η 2-F 一 Η V 200845978 -Ri r2 ------ -_r3 ---—^ —X__ ------- —H ,,认~~~ -------- H 3-C1 —~----- 一 H -------- H 為C4-6烧基。 為1一 4·根據申請專利範圍第3項之化合物，其中& 丁基或3-甲基_1_丁基。 5 5·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R,為經 C3·7環烷基取代之C!_3烷基。 6·根據申請專利範圍第5項之化合物，其中R1為環 丙基甲基或2-(環丙基)β1_乙基。 7·根據丽述申請專利範圍中任一項之化合物，其中 R2為氫。 8.根據申請專利範圍第1至6項中任一項之化合物， 其中R2為鹵基。 9·根據申睛專利範圍第1至6項中任一項之化合物， 其中R2為三氟甲基。 1〇·根據前述申請專利範圍中任一項之化合物，其中 R3為氫。 -61 - 200845978 11.根據申請專利範圍第！至9項中任一之化 物，其中&為經羥基取代之CM烷基。、 12·根據申請專利範圍第Π項之化合物，其中&為 CH2OH。 13.根據申請專利範圍第1至12項中任一項之化合 物，其中X為〇。 、
    10 15
    20 14. 根據申請專利範圍第1至12項中任-項之化合 物，其中X為NH。 15. 根據前述申請專利範圍中任一項之化合物，其中n 為 1 〇 /、 根據申請專利範圍第1至14項中任一項之化合 物，其中η為2。 、 物根據申請專利範圍第1至15項中任一項之化合 /、中11為1及R2不是氫，且該r2置於相較於吡啶酮 邛分基團之間位。 •根據申請專利範圍第1項之化合物，其中為1_ 丁基、L曱基丁基、環丙基甲基或2-(環丙基)_卜乙基； 尺2為氯、氟α、氯或三氟曱基；^為氫；η為1。 19.根據申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合 物係選自： -62- 200845978
    --Rj r2 —r3 —X— 3-F —H 、、N， H /"V 3-C1 _H 、、fT 3-CF3 —H ΊΓ 3-C1 —H Y 3-C1 —H Y 3-Cl —H 、、、N〆 H 3-CF3 —H V H Η —H ΐ 2-F —H ，、、0〆 2_F —H ΐ 3-F —H ίΓ 3-C1 —H Η 或其醫藥上可接受之鹽及其溶劑化物。 20.根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其中該 化合物係選自： -63- 200845978
    Rj r2 --R3 —X— 3-F H 3-C1 —H 、、、N， H 3-CF3 —H 、、’ Hi 3-C1 —H '0， 3-C1 —H 、、0，. 3-C1 —H H 3-CF3 —H H 或其醫藥上可接受之鹽或其溶劑化物 21.根據申請專利範圍第1至20項中任一項之化合 物，其係作為醫藥品。 5 22. —種醫藥組成物，其包含治療有效量之根據申請 專利範圍第1至20項中任一項之化合物及醫藥上可接受 之載劑或稀釋劑。 23.根據申請專利範圍第1至20項中任一項之化合物 或根據申請專利範圍第22項之醫藥組成物，其係用於治 1〇 療或預防哺乳動物（包括人類）的病況，該治療或預防係受 到mGluR2正別構調節劑之神經調節作用所影響或促進。 -64- / 200845978 24. 一種根據申請專利範圍第1至20項中任—項 合物或根據申請專利範圍第22項之醫藥組成物之用 其係用於製造供治料預防哺乳動物（包括人類）的病、、兄 之樂劑，該治療或預防係受到mGluR2正別構 神 經調節作用所影響或促進。 . j之神 25. —種根據申請專利範圍第1至2〇項中任— 合物或根射料利範㈣22項之f藥組成物之用 其係用於製造供治療或肋選自包括τ顺群之令 ^統病症的藥劑：焦慮病症、精神病症、人格障礙症、 ，貝相關病症、飲食失調症、情緒失調症、偏頭痛、癲癇 j搐性病症、兒童期病症、認知障礙症、神了 經毒害及缺血。 # 26. 根據申請專利範圍第25項之用途， 15 20 ^、f泛性焦慮症(GAD)、強迫症(〇CD)、恐慌症、創傷 後壓力病症(PTSD)、社交恐懼症及其他恐懼症。 27. 根據申請專利範圍第μ項之用途，其中該中拖神 、及糸統病症係為選自包括下顺群之精神紐：精神分裂 =、妄想症、情感性分裂症、_神分裂性病症及物質誘 發之精神病症。 28. 根據申請專利範圍第仏員之用途，並中該中柩 經系統病症係為選自包括下列組群之人格障礙症：強迫型 人格障礙症及類分裂性、分裂型 瓜根射請專·㈣途，其中該中枢神 -65- 200845978 經系統病症係為選自包括下列組群之物質相關病症 溢用、酒精依賴性、酒精戒斷症、酒精戒斷性讀妄^ 誘發之精神病症、安非他命依賴性、安非他命戒斷症、: 柯鹼依賴性、古柯鹼戒斷症、尼古丁依 ;斷症、鴆片類依賴性及鵪片類戒斷症。、l 丁驗戒 30.根據申請專利範圍第25項之 經系統病症係為選自包括下列組群之飲食失調:广〜、、插神 厭食症及心因性暴食症。 < 正·心因性 3】.根據申請專·_25項之 =病;?為選自包括下列組群之情緒失調:= ()循^性精神病、憂鬱症、輕攀 P正 誘發之情緒失調症。 /症重鬱症及物質 32·根據申請專利範圍第乃項之 經糸統病症係為偏頭痛。 、/、/、 °亥中樞神 15 20 根據申請專利範圍第乃項之 =病蝴選自包括下列組群之:病= 積症、重癲性癲癇重積症、伴隨田輕癲性癲癎重 癲癇、嬰兒痙攣、局部持續性_思識障礙之局部 根據申請專利範圍第25式的癲癎。 經糸統病症係為兒童期病症。、U该中樞神 36.根據申請專利範圍第25項之用途，其中該中_ -66 - 200845978 系統病症係為 物質組群之認知障礙症:擔妄、 症、亨丁頓氏==症:HIV疾病所致之療呆 症、阿滋紐⑲It金錢症所致之癡呆 度認知障礙。 物㈣發之持續性癡呆症及輕 經二根==圍其中該中_ 營症、及癲癇。括-慮症、精神分裂症、偏頭痛、憂 人38· 一種根據申請專利範圍第1至20項中任一項之化 f構激動劑組合用於製造供治療或預防 L括人類）中根據申請專利範圍第24至37項中 任一項之病況的藥劑之用途。 、 39·種根據申請專利範圍第1至2〇項中任一項之化 15 合物用於治療根據申請專利範圍第24至37項中任一'項之 病況或病症之用途。 40· -種製備根據申請專利範圍第i項之化合物之方 法，其特徵在於·· a)在合適之反應-惰性溶劑中、於合適的鹼及合適的催 化劑存在下、在加熱條件下使式(11)中間物(其中γ代表適 20合用於Pd媒介之與石朋酸或酸酯偶合的基團）與式(in)中 間物(其中R4及I代表氫或Cn4烷基，或其中仏及& 可一起形成式—ch2ch2- 、-CH2CH2CH2-或 -C(CH3)2C(CH3)2-之二價基團）反應， -67- 200845978
    其中R〗、R2、R3、X及η係如申請專利範圍第1項所 定義者； 或，若需要時，根據此技藝已知之轉化方法進一步使 5 式(I)化合物互相轉化；或進一步地，若需要時，藉由以酸 處理，使式(I)化合物轉化為具治療活性之無毒酸加成鹽， 或相反地，藉由以鹼處理，使該酸加成鹽型轉化為游離 鹼；或，若需要時，製備其立體化學異構形式。
    -68- 200845978 七、指定代表圖·· (一） 本案指定代表圖為：第（無）圖。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 無
    八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的 化學式：
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