SU1402258A3

SU1402258A3 - Способ получени производных 5Н-2,3-бензодиазепина или их солей присоединени кислот

Info

Publication number: SU1402258A3
Application number: SU792832177A
Authority: SU
Inventors: Кереши Ене; Ланг Тибор; Секели Йожеф; Андраши Ференц; Зольоми Габор; Борши Йожеф; Гольдшмидт Каталин; Хамори Тамаш; Сабо Габриелла; Месарош Жужа; Миглец Эржебет
Original assignee: Эдьт Дьедьсерведьесети Дьяр (Инопредприятие)
Priority date: 1978-10-19
Filing date: 1979-10-18
Publication date: 1988-06-07
Also published as: JPS5592377A; CH643835A5; GB2034706B; YU41887B; DE2940483C2; PL124063B1; FI66604B; DK440179A; ATA647279A; NO793349L; ES485163A1; PL219034A1; YU241079A; IT1220947B; NO152048C; NO152048B; NL190552B; AU532079B2; HU179018B; DD146596A5

Abstract

Изобретение относитс к гетероциклическим соединени м, в частности к получению производных 5Н-2, 3-бензодиаэепина формулы где R - Незамещенна или замещенна галоидом, трифторметильной или одной или двум алкоксигруппами с 1-4 атомами углерода фенольна или 2-фуриль- на группа; R,- С,- С -алкил; R - водород или С,- С -алкил; R - гидро- ксильна или алкоксигруппа с 1-4 атомами углерода; R - алкоксигруппа с 1-4 атомами углерода, причем в случае , когда R-3,4-диметоксифенильна 4 2 4 группа, R -метил, а R -этил,R и R каждый имеет иное значение, чем ме- токсигруппа, или их солей присоединени кислот, оказывающих воздействие на центральную нервную систему. Цель - разработка способа получени новых более активных соединений. Получение целевых соединений ведут из соответствующих 1,5-дикетона, или 2-бензопирилиевой соли, или 6Н- 2-бензопиран-6-она в среде пол рного органического растворител , такого , как низший спирт или карбонова кислота с Г-3 атомами углерода, которые при 60-100 С ввод т во взаимодействие с 1-5гкратным зквимол рным количеством 98-100%-ного гидразин- гидрата или полученной in situ гид- разиновой соли С,- С -карбоновой кислоты. В случае использовани 1,5-дикетона дополнительно добавл ют минеральную кислоту и полученный целевой продукт, где R - гидроксил, в случае необходимости алкилируют .и/или выдел ют в свободном состо нии или в виде соли роданистоводородной или сол ной кислот. 2 табл. g СО см

Description

I Изобретение относитс к способу получени новых производных 5Н-2,3- ;бенэодиазепина общей формулы

(I)

где R - -незамещенна или замещенна галоидом, трифторметильной, одной, или двум алкоксиль- ной группами с 1-4 атомами углерода, фенильна или 2-фурильна группа; R - С,- С -алкил; R - водород или С -алкил; R - С,- С -гидроксил или

алкокси; R - С -алкокси, причем в

случае, когда R - 3,4-диме- токсифенильна группа, R - метил, а R - этильна группа, R и R каждый имеют другое значение, чем метоксильна группа, или их солей присоединени кислот, оказывающих воздействие на централь- ную нервную систему.

Цель изобретени - получение новых производных 5Н-2,3-бензодиазепи- на, обладающих более сильным действием на центральную нервную систему чем известные структурные аналоги.

Пример 1. 1-(4-Метоксифенил) А-метил-5-этил-7,8-диметокси-5Н-2, 3-бензодиазепин.

Ijl9 г (2,73 ммоль) 1-(4-метокси- фенил -3-метил-4-этил-6,7-диметокси- 2-бензопириний-перхлората суспендируют в 10 мл метанола, нагревают до кипени и смегаивают с 0,51 мл (10 ммоль) 98%-ного гидразингидрата Смесь вьтаривают и остаток водой промывают на фильтре. Получают 0,83 г (2,35 ммоль) высушенного продукта, который плавитс при 153-156 С. Путем перекристаллизации из 20 мл этаиола получают 0,705 г (2,0 ммоль, 73,3%) белого кристаллического вещесва , которое плавитс при 157-159°С. Cj,,, мол.м. 352,4.

П р и м е,р 2. 1-(2-Хлорфенил)- 4-метил-5-этил-7,8-диметокси-5Н-2,3- бензодиазепин.

Смесь 10,37 г (28,9 ммоль) 2-(1- этилацетонил -4,5-диметокси-2-хлор

0

5 0

5 о

,. г 5

0

бензофенона, 10,5 мл лед ной уксусной кислоты и 2,65 мл концентрированной сол ной кислоты нагревают при перемешивании до 95°С. После охлаж- дени до 60 С добавл ют порци ми 2,14 мл 98%-ного гидразингидрата, К раствору, температура которого повышена -до 85 С, спуст 30 мин примешивают раствор 1,44 г гидроокиси натри в 4,5 мл воды и затем 10 мл метанола . Затем раствор выливают в 130 мл воды, выдел ют выделившеес производное 5Н-2,3-бензодиазепина. Получают 9,04 г (88% продукта, который плавитс при 129-131 С. C H ClNjO,, мол. м. 356,9. Сырой продукт перекристаллизовывают из этанола и он плавитс тогда при 147-1 49 С.

Перекристаллизованный из изопропа- нола роданид (,, мол.м. 425,92) плавитс при 169-171 С.

П р и м е р 3. 1-Фенил-4-метил-5- этил-7,8-диметокси-5Н-2,3-бензодиазепин (очистка через роданид).

К 1,2 г (приблизительно 2,8 ммоль) сырого, полученного по методике примера 1,1-фенил-4-метил-5-этил-7,8-ди- метокси-5Н-2,3-бензодиазепина приливают 1,5 мл 15%-ного сол нокислого абсолютного этанола (6 ммоль НС1).

Оранжевый раствор упаривают, остаток раствор ют в 5 мл воды и смачивают с 0,5 г (6,6 ммоль) роданида аммони , при этом выдел етс соль роданистоводородной кислоты. Ее отфильтровывают , промывают 6 X 2 мл воды и затем высушивают. Получают 1,33 г сырого продукта, который плавитс при 170-1 73°С.После перекристаллизации из абсолютного этанола т.пл. 175-177 С. Из перекристаллизованного роданида можно выделить чистое производное 5Н-2,3-бензодиазепина с помощью щелочей или гидроокиси аммони . , мол.м. 340,4, температура плавлени ;начинает при сжижатьс (этанол-вода).

П р и м е р 4. 1-(3,4-Диметоксифе- нил)-4-метил-5-этил-6-окси-8-меток- СИ-5Н-2,3-бензодиазепин.

А. К раствору 115 г (0,325 моль) 1 ,4-диметоксифенил -З-метил-4- эт ил-7-метокси-бН-2-бензопиран-6-она в 115 мл лед ной уксусной кислоты при 80-100°С в течение 5 мин и при перемешивании прикапывают 34,5 мл 97%-ного гидразингидрата. Раствор выдерживают на вод ной бане в тече U02258

ние часа при 95-100 С, затем разбавл - нием фенольной THflpoKctuibHofi группы ют 140 мл 2%-ного раствора едкого получают следующие соединени : натра и охлаждают. Осаждаетс произ- П р и м е р 5. 1 - (3,4-Лиметокс 1- нодное 5Н-2,3-бензодиазепина в виде окрашенри х в кремовый цвет кристаллов . Их отфильтровывают, промывают 4x50 мл воды и затем высушивают. Получают 111,7 г сырого продукта, котофенил )-4-метил-5-этил-7-втор-бутокси 8-метокси-5Н-2,3-бензодиазепин.

Сг5-Н,гКа04,мол.м.425,5, т.пл. 130- 132 С (50%-ный этанол).

П р и м е р 6. 1-(3,4-Диме токе ирый плавитс при 210-212 С. С целью ю фенил)-4-метил-5-этил-7-н-пропоксинием фенольной THflpoKctuibHofi группы получают следующие соединени : П р и м е р 5. 1 - (3,4-Лиметокс 1-

фенил )-4-метил-5-этил-7-втор-бутокси- 8-метокси-5Н-2,3-бензодиазепин.

П р и м е р 6. 1-(3,4-Диме токе и

очистки продукт раствор ют в гор чем диметилформамиде, вз том в количестве 223 мл, и раствор осветл ют 2 г активного угл . После отфильтровыва- ни активный уголь промывают 3 х X 50 мл диметилформамида и промывную жидкость добавл ют к раствору. Раствор разбавл ют 1300 мл дистиллированной воды, причем вьщел етс в виде кристаллов чистый продукт. Выход 110,35 г (94%), т.пл. 210-212°С. Измеренна с помощью газовой хроматографии чистота: свыше 99%.(C,j, Н N,, мол. м. 368,4. Перекристаллизован-- ный из изопропанола гидрохлорид ( имеет точку разложени 218-220 с.

Б. К нагретой до 80-100 С суспензии 4,35 г (0,01 моль) 1-(3,4-диме- токсифенил)-3-метил-4-этил-6-окси- 7-метокси-2-бензопирилийбромида в 15 мл 5р%-ной уксусной кислоты при перемешивании прикапывают 1,2 мл 98%-ного гидразингидрата. Затем к

8-метокси-5Н-2,3-бензодиазепин.

,, мол.м. 410,5, т.пл. ПО-112°С (50%-ный этанол).

П р и м е р 7. 1-(3-Хлорфенил)15 4-метил-7,8-диметокси-5Н-2,3-бензодиазепин .

Смесь из 22 г (0,044 моль) 1-(3- хлорфенил -З-метил-6,7-диметокси-2- бензопирилий-гидросульфата. 1/2

20 HjSG - 2 (т.пл. 175-178°С},

100 мл изопропанола и 6,5 мл (0,13 моль) 98-100%-ного гидразин- гидрата при перемешивании в течение 1 ч подвергают кип чению с обратным

25 холодильником: рекакционна смесь быстро становитс светлой, образуетс раствор. Осаждение кристаллов заканчиваетс при О Св течение 10-15 ч. Затем отфильтровывают, про1 ывают

30 3x30 мл водой, и влажный сырой продукт, который содержит также еще немного гидразингидрата, промывают 100 мл гор чей воды и высу- (пивают. Выход 7,6 г (52,5%), т.пл.

.,„.,

реакционной смеси при 90-1.00 С добав- 163-166 С. Перекристаллизацию осу- л ют 200 мл 10%-ного раствора хло- ществл ют из изопропанола, и получа- ристого натри , после чего выпадает ют 6,8-7,04 г плав щегос при 166- в осадок сырой продукт. Дл очистки 168 С чистого титульного соединени , его раствор ют в диметилформамиде С jH,-, ,мoл.м. 328,8. или этаноле и затем осаждают с по- 40 мощью воды. Выход 92-95%, т.пл. 210-212°С. Вещество по сравнению с полученным в п.А продуктом не обладает никакой депрессией точки плавлени .45

Б. Следует методика п.А, однако качестве исходного соединени исполь- вместо лед ной уксусной кислоты при- зуют 1 - (З-хлорфенил)-З-метил-б,7-ди- мен ют дес тикратный объем метанола и метоксИ72-бензопирилий-хлорид (т.пл.

Сол нокисла соль титульного соеди нени (С,д Н,д ) , мол.м. 365,3, т.пл. 185-187°С, разлагаетс (изопро- панол-этилацетат).

Поступают как описано, однако, в

раствор выпаривают после кип чени в течение часа. Остаток при известных услови х обрабатывают водой и затем описанным в п.Б образом осаждают водой из его приготовленного с диме- тилформамидом раствора. Выход 95%, т.пл. 210-212°С.

Примеры 5-6. Из 1-(3,4-Диме- токсифенил)-4-метил-5-этил-7-окси-8- метокси-5Н-2,3-бензодиазепина пример 4 ) известным образом алкилирова8-метокси-5Н-2 ,3-бензодиазепин.

,, мол.м. 410,5, т.пл. ПО-112°С (50%-ный этанол).

П р и м е р 7. 1-(3-Хлорфенил)4-метил-7 ,8-диметокси-5Н-2,3-бензодиазепин .

HjSG - 2 (т.пл. 175-178°С},

холодильником: рекакционна смесь быстро становитс светлой, образуетс раствор. Осаждение кристаллов заканчиваетс при О Св течение 10-15 ч. Затем отфильтровывают, про1 ывают

3x30 мл водой, и влажный сырой продукт, который содержит также еще немного гидразингидрата, промывают 100 мл гор чей воды и высу- (пивают. Выход 7,6 г (52,5%), т.пл.

.,„.,

163-166 С. Перекристаллизацию осу- ществл ют из изопропанола, и получа- ют 6,8-7,04 г плав щегос при 166- 168 С чистого титульного соединени , С jH,-, ,мoл.м. 328,8.

Сол нокисла соль титульного соединени (С,д Н,д ) , мол.м. 365,3, т.пл. 185-187°С, разлагаетс (изопро- панол-этилацетат).

Поступают как описано, однако, в

0

127-129 С, разлагаетс ) и в качестве среды метанол: получают чистое титульное соединение с выходом 60%. Если в качестве среды используют 2-3-кратное количество лед ной уксусной кисл,оты, компоненты реакции перемешивают при 0-20 С и реакцию осуществл ют при 70- 90°С. Реакционную смесь разбавл ют водой и далее поступают как описано при этом получают чистое титульное соединение с выходом 64%.

1

Поступают как описано, однако в качестве исходного вещества применют 1-(3-хлорфенил)-3-метил-6,7-диме- токси-2-бензопирилий-перхлорат (т.пл 219-221°С, разлагаетс ) и в качеств :среды этанол. Таким образом, получ :ют чистое титульное соединение с вы- ;ходом 45-50%.

П р и м е р 8. 1-(3-Хлорфенил)- 4,5-диметил-7,8-диметокси-5Н-2,3-бен зодиаэепин.

: Смесь из 2,18 г (5,08 ммоль) 1- : (3-хлорфенил)-3,4-диметил-6,7-диме- |токси-2-бензопирилий-перхлората, 50 мл абсолютного этанола и 1 мл (20 ммоль) 98%-ного гидразингидрата кип т т в -течение 1 ч, реакционную смесь .вьшаривают и размешивают с ,60 мл гор чей воды и фильтруют, про- мьтают 3 х 6 мл водой. Получают 1,07 г плав щегос при 151-153 0 титульного соединени . С,,, Н , , МОЛ..М. 342,8, т.пл. 156-158°С (из |изопропанола).

: П р и м е р 9. 1-(3-Фторфенил)-4- Иетил-7,8-диметокси-5Н-2,3-бензоди- |азепин.,

I Исход т из 3,98 г (0,01 мОль) 1- (фторфенил)-З-метил-б,7-диметокси- 2-бензопирилий-перхлората, 100 мл абсолютного этанола и 2 мл (0,04 моль 99%-ного гидразингидрата и далее поступают, как в примере 8. Таким эбразом, получают 2,56 г плав щегос при 130-134 С титульного продукта С ,gH, ,мол .м. 312,3, т.пл. 138-140°С (из изопропанола). I П р и м е р 10. 1-(3-Фторфенил)-4 1етил-5-этил-7,8-диметокси-5Н-2,3- бензодиазепин.

Исходна смесь состоит из 1,75 г (4,1 ммоль) -(3-фтopфeнил)-3-мeтил- 4-этил-6,7-димeтoкcи-2-бeнзoпиpилий- tIepxлopaтa, 35 ,мл абсолютного этанол и 0,9 мл (18 ммоль) 100%-ного гидразингидрата . Далее поступают, как в примере 8 и получают 1,42 г сырого продукта. , , мол.м.

340,4, т.пл.122-124°С (этанол-вода).

П р и м е р 11. I- 2-Метоксифенил 4-метил-7,8-диметокси-5Н-2,3-бензо- циазепин.

Исходна смесь состоит из 3,0 г (0,0073 моль) 1-(2-метоксифенил)-3- метил-6,7-ди7У1етокси-2-бензопирилий- перхлората (т.пл.198-200 С, разлагаетс ), 60 мл изопропанола и 2,5 мл (0,05 моль) 98%-ного гидразингидра

402258 та

-

,о

20

)

Далее поступают, как в примере 8 и получают 1,7 г аморфного, несколько м гкого сырого титульного соединени , которое можно перекристаллизову- вать хорошо из изопропанола. ,0,, мол,м. 324,4, т.пл.119- 121 С (из изопропанола).

П р и м е р 12. 1-(3-Tpифтopмe- тилфeш л)-4-мeтил-7,8-димeтoкcи-5H- 2 , 3-бензодиазепин .

В качестве исходной смеси используют 3,37 г (0,0075 моль) 1-(3-триуфторметилфенил )-3-метил-6,7-диметок- g си -2-бензопирилий-перхлората т.пл. 212-214 С, разлагаетс , 50 мл изо- пропанола и 1,2 мл (0,024 моль) 100%-ного гидразингидрата. Далее поступают, как в примере 8

и получают 2,39 г плав щегос при 123-130 С

С„Н,7 F, ,

титульного соединени , мол.м. 362,35, т.пл.134-135°С (этанол-вода ) .

П р и м е р 13. 1-(2-Фурил)-4-ме- 25 ;Тил-7,8-диметокси-5Н-2,3-бензодиазе- пин.

Исходна смесь состоит из 3,5 г (0,0114 моль) 1-(2-фурил)-3- метил-6,7-диметокси-2-бензопирилий- хлорида (т.пл.142-145 , разлагаетс ), 60 мл абсолютного этанола и 2,} мл (0,042 ммоль) 100%-ного гидразингидрата . Далее поступают, как в примере 8 и получают 2,18 г титульного

30

соединени . ,, мол.м. 284,3,т.пл. 155-157°С (диметилфор- мамид-вода).

Пример 14.(1- 3-Метоксифенил) 4-метил-7,8-диметокси-5Н-2,3-бензо- диазепин.

Исходна смесь состоит из 5,0 г (0,012 моль) 1-,(3-метоксифенил)-3- метил-6,7-диметокси-2-бензс1Пирилий- перхлората (т.пл. усадка с , разлагаетс при 240-241 С), 100 мл абсолютного этанола и 1,8 мл (0,036 моль) 100%-ного гидразингидрата . Далее поступают, как в примере 8 и получают 2,16 г плав щегос при 128-131°С сырого титульного сое-, динени . , мол.м.324,4, т.пл.133 (из изопропанола .

5Н-2,3-Бензодиазепины общей формулы (I) обладают значительным воздей-, ствием на центральную нервную систему: так, например, они уменьшают спонтанную моторную (двигательную) активность (СМА) и действуют наркозо- потенцирующе Полученные в опытах

с животными общие наблюдени поведени , а также значени по исследованию Fighting- behaviour л некоторых характерных представителей новых соединений представлены табл. 1. Данные о наркозопотенци- рующем действии указаны в табл.2.

Из данных табл. 1 и 2 видны предпочтительные свойства предлагаемых новых соединений.

Изучение потенцирующего наркоз действи проводилось на мышах, которым вводились соединени в дозах 12, 5, 25, 50, 100 мг/кг перорально за 30 мин до измерени . Установлено, на сколько процентов соединени удлин ют вызываемый 50 мг/кг внутривенно гексобарбиталом натри наркоз. В качестве контрол служат обработанные только гексобарбиталом натри животные .

Fighting behaviour изучение проводилось описанным образом.

Предлагаемые соединени малотоксичны .

Форм у л а изобретени

Claims

1. Способ получени производных Н-2,3-бензодиазепина, общей формулы

R - незамещенна или замещенна галоидом, трифторметиль- ной иди одной, или двум алкоксильными группами с 1г4 атомами углерода, фенильна или 2-фурильна группа.;

R - С,- С -алкил; R - водород или С,- С4-алкил; R С,- С -гидроксил или С,- С алкокси; R - С,- С -алкокси, причем в

случае,когда R - 3,4-диме- токсифенильна группа, R - метил, а R - этилгруппа, R и R каждый имеет иное зйачение, чем метоксигруппа,

их солей присоединени кислот,

личающийс тем, что

дикетон общей формулы

СН- СО-Б

(II)

где R,R ,R ,R и R имеют указанные 10значени ,

или 2-бензопирилиева соль общей формулы

15

(III)

20

где R, к ,К,к и R

X -

25

или 6Н-2-бензопиран ( мулы IV

30 о

(IV)

а ,

,

у- где R,R - Я имеют указанные зн ачёни ,

в среде пол рного органического растворител , такого, как низший спирт или карбонова кислота с 1-3 атома40 ми углерода, при 60-100 С ввод т во взаимодействие с 1-5-кратным экви- мол рным количеством 98-100%-ного гидразингидрата или полученной in situ гидразиновой соли Cj-кар45 боковой кислоты, причем в случае использовани в качестве исходного сырь соединени общей формулы (II) к реакционной смеси дополнительно добавл ют минеральную кислоту и полуgQ ченный целевой продукт, где R -гид- роксил, в случае необходимости алкили- руют и/или вьщел ют в свободном состо нии или в виде соли присоединени кислоты.

55 -„Способ по п.1, о т л и ч а ю- щ и и с тем, что выделение целевого продукта осуществл ют в виде соли с роданистоводородной или сол ной кислотой,

рандаксин 1 2

6

7

25

50

12,5

25

50

25

50

25

50

100

25

12,5

Таблица2

1

48

160

377

520

181

364

90

173

780

132

135

1,0 2,17

4,65

13,33

2,23

3,20

1,11

1,52

3,26

1 ,62

7,94

Продолжение табл.2