SU1400507A3

SU1400507A3 - Способ получени производных тетразола

Info

Publication number: SU1400507A3
Application number: SU823430794A
Authority: SU
Inventors: Утида Минору; Ниси Такао; Накагава Казуюки
Original assignee: Оцука Фармасьютикал Ко.,Лтд (Фирма)
Priority date: 1980-02-26
Filing date: 1982-05-04
Publication date: 1988-05-30
Also published as: MX6776E; PH17505A; FI810394L; AT375352B; NO157502B; PT72568A; FI73671C; DK162047C; DK83381A; ATA89381A; NO810637L; FI73671B; DK162047B; ZA81961B; PT72568B; NO157502C

Abstract

Изобретение касаетс производных тетра зол а, в частности соединений общей формулы I R-j-N-N N-N(;-A-B-COR j, где R - С -С -алкил, циклогексил, метоксициклогексил, феннл, С- -С -ал- килфенил; А - сера или С -Сз-алкилен- тиогруппа; В - С 1-С4-алкилен; R - С -С алкоксигруппа; Гк з,4 одинаковые или разньш, Н, кил; Cj-C -циклоалкил (он может быть замещен ОН, ацетилокси, метоксигруп- пой, СН ,,; Н,К-диметиламиногруппой}, фенил или его моно- или дизамещенкые Саминосульфонил; Ы,Ы-диметиламино, CHj;, галоген , CHjO, , циклогек--; силметил; фенил-С,-С -алкил фенил может быть замещен С ,-С -алкоксигруп пой, оксиэтил, пир5адил, 2-ф филме- тил; 2-тиенилметил, или вместе KRjR образуют гетероцикл-морфолин1-ш, пипе- ридинил, пиперазишш (он может быть замеп1;ен мет11лом или ацетилом) , которые обладают противо звенной активностью . Цель изобретени - создание новых более активных веществ указанного класса. Их синтез ведут из соответствующего тетразола вместо группы A-B-COR-i имеетс R,,-AH или ДХ, где А указано; Д - С ,-Сз-алкилен; X - галоген и алканкарбоновой кислоты ф-лы II Xg-B-COR где Х - галоген юти меркаптогруппа; В и R указаны , причем если R 3 АН, то X галоген , а если R3 то Хд меркаптогруппа . Процесс ведут в присутствии гидрогалогенирующего агента при (-30)-200 С в течение 1-30 ч, причем соединение ф-лы II ибпользуют либо в эквимольном, либо в 2-5-кратном избытке , если провод т синтез в среде растворител либо в 5-10-кратном из- . бытке, если провод т реакцию без растворител (этанол). Новые вещества про вл ют активность против пептичес- кой и/или дуоденальной звы без побочных вли ний на центральную нервную cHCTehty, -а также обладают противовоспалительной активностью. 5 табл. § тЙИИВКЯ VssK

Description

Изобретение относитс к способу получени новых производных тетразо- ла общей формулы I

N-1 Т/ А-В-СОК2

К

RI - С ,-С -алкил, циклогексил, замещенный метоксигруппой, фенил, незамещенный или за- мещенный -алкилом; А - сера или С j -алкилентио- группа;

В - С .-алкилен;

2 С 4 -алкоксигруппа или группа общей формулы .

-N

хНз

R.

где R а и R 4 одинаковые или различ- :нь1е,водород, С . -алкил, С , -цикло- |алкнл, незамещенный, или замещенный гидроксилом, ацетилоксигруппой, меток |сигруппой, метилом или N,N-димeтил- аминогруппой, фенил, незамещенный или замещенный одним или двум заместител ми , выбранными из группы: ами :носульфонил-М,Н-диметиламино, метил, галоген, метокси или нитро, циклогек- силметнл, фенил-С -С4.-алкил, в кото- jpoM фенил может быть замещен С -j- -ал ОКСНГруППОЙ , ОКСИЭТИЛ, ПИРИДШ1-2-ф урилметил , 2-тиенипметшт, или Rj и R вместе могут образовьшать с ато- Мом азота, с которым они св заны, гетероциклическую группу, такую как морфолннова , пиперидинова или пипе- разинова , котора может быть замещена метилом или ацетилом, обладающих противо звенной активностью в отношении дуоденальных и пептических зв.

Целью изобретени вл етс разработка способа получени производных тетразола, обладающих улучшенными Противо звенньши свойствами по сравнению со структурными аналогами - 1-фенш1-5-аминотетразолом, 2-(3-бром- фенил)-5-(2-карбамош1-этил)тетразо- лом, 2-(3-бромфенш1)- 5-(2-пиперидино- карбонш1этил)тетразолом.

Пример 1. Этил-Н-диклогек- сил-хлорацетамид (3 г) (0,016 моль)

0

5

0

5

0 5

о 5

и i-метил-5-меркапто-1,2,3,4-тетра- зол (1,8 г) (0,016 моль) раствор ют в ацетоне (50 мл) и добавл ют карбонат кали . Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 3 ч и при пониженном давлении отгон ют ацетон . После добавлени воды, остаток экстрагируют эфиром. Эфирный раствор промывают насыщенным водным раствором хлористого натри и сушат над сульфатом магни . После отгона эфира, полученный в результате остаток перекристаллизовывают из смеси эфир-пет- ролейный эфир. Получают N-этил-N-цик- ;Логексил-2-(1-метил-1,2,3,4-тетра- зол-5-ил)тио-а цетамида (1,5 г), белые призмы, т. пл. 69-71 С,

Вычислено, %: С 50,85; Н 7,47; N 24,71;

C.jH.NjOS

Найдено, %: С 50,78; Н 7,57; N 24,75.

Пример 2, К раствору N-ме- тил-N-циклoгeкcил-4-xлopбyтиpaмид (6,6 г) (0,03 моль) в сухом бензоле (50 мл) добавл ют 1-метил-5-меркаптЬ- -1,2,45-тетразол (3,6 г) (0,03 моль) карбонат кали (4,5 г) (0,033 моль) и йодистый натрий (0,2 г) (0,001 моль). Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 5 ч и разбавл ют бензолом. Реакционную смесь промьюа- ют водой, водным насыщенным раствором бикарбоната натри , водным насыщенным раствором хлористого натри и сушат над сульфатом натри . После отгона бензола, полученный в результате остаток подвергают хроматографичес- кой очистке (Бакогель С-200), использу в качестве элюента смесь бензол- -хлороформ (4:1, об/об). Получают Н-метил-К-циклогексил-4-(1-метил- -1,2,3,4-тетразол-5-ш1)тио-бутирами- да (5 г), светло-желта жидкость.

ЯМБ (с/ СС) млн.дол.: 1,00-2,00 (lOfl,, шир.); 1,8-2,70 (4Н, м); 2,73 (ЗН, с, J 6 Гц)| 3,28 (2Н, t, I 6 Гц); 3,85 (ЗН, с); 3,20-4,50 (1Н,м).

вычислено, %: С 62,50; Н 7,79; N 23,55.

Найдено, %: С 52,72; Н 7,85; N 23,61.

Пример 3. 1-Метил-5-меркапто- -t, 2,3,4-тетразол (1,6г) (0,014моль) гидроокись кали (0,9 г ) (0,016 моль) йодистый натрий (3,2 г) (0,021 моль) и З-морфолинокарбонилпропил хлорид (5,1 г) (0,027 моль) добавл ют к этанолу (30 мл) и смесь перемешивают при 70-80 с в течение 4,5 ч. После з вершени реакции реакционную смесь переливают в водный насыщенный раствор хлористого натри и осадившиес кристаллы отдел ют фильтрацией и промывают водой. Сырые кристаллы полученные таким образом перекристалли- зовывают из смеси эфир-петролейный эфир с образованием 5-(3-морфолино- -карбонилпропилтио)-1-метил-1,2,3,4- -тетразола (2,2) белые иглы, т. пл, TI-TB C.

Вьтислено,

С 44,27; Н 6,37;

N 25,81.

C,oHnO,N.

-1,2,3,4-тетразол-5-ил)тио-бутирамид бесцветные иглы (гексан-зтил,ацетат) т.пл. 119-120 С;

N-бyтил-4-(1-метил-1,2,3,4-тетра- зол-5-ил)тио-бутира дад, бесцветна

Найдено, %: С 44,10; Н 6,30; N 25,59.

Пример 4. 1-Метш1-5-меркап- 20 то-1,2, 3,4-тетразол (1,6 г) (0,014 моль) жидкость, Пд 16,5 1,5198; этилат натри (1,4 г) (0,02 моль), N-(2-гидpoкcиэтшl)-4-(1-мeтил-1 ,2,3,4-тетразол-5-ил)тиЬбутирамид, бесцветна жидкость, пд 1,5350; 25

йодистый натрий (1,6 г) и N-цикло- гексил-3-хлорбутирамид (4,8 г) (0,024 моль) добавл ют к этанолу (30 мл) и смесь нагревают с обратным холодильником в течение 6 ч. После завершени реакции реакционную смесь переливают в водный насыщенный раствор хлористого натри . Осйдившиес кристаллы отдел ют фильтрацией и про- мьшают водой. Полученные таким образом сырые кристаллы перекристаллизо- вьшают из смеси гексан - -этилацетат с образованием Н-циклогексил-4-(1- -метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)тиобу- тирамида (2,1 г) бесцветные иглы, т.пл. 116,5-117,5°С.

Вычислено, %: С 50,86; Н-7,47; N 24,71 -,

.NjOS

Найдено, %: С 50,87; Н 7,36;

К-этил-К-бензил-4-(1-метил-1,2,3, 4-тетразол-5-ил)тио-бутирамид, бесцветна жидкость, п 1,5596;

М-бутил-Н-циклогексил-4-(1-метил- -1,2, 3, 4 -тетразол-5-ил)тио-бутирамид 30 бесцветна жидкость, п 1,5522; N,N-дибуТШ1-4-(1-метил-1,2,3,4- -тетразол-5-ил)тио-бутирамид бесцвет на жидкость, Пц 1,5049;

К,М-дибензил-4-(1-метил-1,2,3,4- 22 -тетразол-5-ил)тио-бутирамид, бесцветна жидкость, пд 1,5773;

N,N-диизoпpoпшI-4-(1-ceтил-1,2,3, . -тетразол-5-Ш1)тио-бутирамид, бесцве на жидкость, Птз 19,5 1,5111; 40N,N-дициклoгeкcип-4-(1-метил-1,2,

3,4-тетразол-5-ил)т.ио-бутирамид, бес цветные иглы (гексан) т.пл. 91-92°С; Н-бензил-Ы-третбутш1-4-(1-метил- -1,2,3,4 тетразол-5-ил)тио-бутирамид

3,4-тетразол-5-ил)т.ио-бутирамид, бесцветные иглы (гексан) т.пл. 91-92°С; Н-бензил-Ы-третбутш1-4-(1-метил- -1,2,3,4 тетразол-5-ил)тио-бутирамид,

. N 24,63.

Примеры 5-59, Согласно ме- . тодике описанной в примерах 1-4, по- 45 бесцветные иглы (гексан), т. пл. отучают следующие соединени :86,5-87,5 С;

Ы5К-диэтил-4-(1-метил-1,2,3,4-тет- N-циклoгeкcил-N-2-(3,4-диметоксифенил )-эти-(4-)1-метил-1,2,3,4-тетра- зол-5-ш1(тио)бутирамид, бесцветна

разол-5-ил)тиобутирамид, бесцветна жидкость Пр 1,5227; .

жидкость Пр 1,5470;

50

N-мeтил-N-(2-тиeнилмeтил)-4-(1- -метил-1,2,3,4-тетрааол-5-ил)тио-бу- тирамид, бесцветна жидкость, п

К-этил-Ы-циклогексил-4-(1-метил- -1,2,3, 4-тетразол-5- ил)тио-бутирамид, бесцветна жидкость, 1,5327;

N-этил-N-фeнил-4-(1-метил-1,2,3,4- -тетразол-5-ил)тио-бутирамид, свет- gg 1,5706; ло-желта жидкость, п 1,5534; К-бензил-М- 2-(3,4-диметоксифенш1) (4-ацетил-1-пиперазинокар- -этил -4-(1-метш1-1., 2, 3,4-тeтpaзoл- бoнил)пpoпилтиo 3-1-метил-1,2, 3,4-тет- -5-ил)тио-бутирамид, бесцветна жид- разол,, белый кристаллический порошок, кость, п j, 1,5659;

(перекристаллизованный из смеси лиг- ронн - ацетон), т.пл. 90-9155 С;

N- 2-(3,4-диметоксифенил)-этил -4- -Г1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ш1 тио- -бутирамид, бесцветные хлопь (гек- сан-этилацетат), т.пл. 70,5-71,5 С;

Н-гексил-4-(1-метил-1,2,3,4-тетра- зол-5-илтио)бутирамид, бесцветные хлопь (перекристаллизаци из смеси гексан-эфир), т.пл. 41-42 С;

N-циклooктил-4-(1-метил-1,2,3,4- -тетразол-3-ил)тиобутирамид, бесцветна жидкость, Пц 1,5323; N циклoдoдoцкaнил-4-(1-метип-1 ,2,3,4-тетразол-5-ил)тио-бутирамид, бесцветные иглы (гексан-зтил,ацетат), т.пл. 119-120 С;

жидкость, Пд 16,5 1,5198; N-(2-гидpoкcиэтшl)-4-(1-мeтил-1 ,2,3,4-тетразол-5-ил)тиЬбутирамид, бесцветна жидкость, пд 1,5350;

М-бутил-Н-циклогексил-4-(1-метил- -1,2, 3, 4 -тетразол-5-ил)тио-бутирамид, бесцветна жидкость, п 1,5522; N,N-дибуТШ1-4-(1-метил-1,2,3,4- -тетразол-5-ил)тио-бутирамид бесцветна жидкость, Пц 1,5049;

К,М-дибензил-4-(1-метил-1,2,3,4- -тетразол-5-ил)тио-бутирамид, бесцветна жидкость, пд 1,5773;

N,N-диизoпpoпшI-4-(1-ceтил-1,2,3,4- -тетразол-5-Ш1)тио-бутирамид, бесцветна жидкость, Птз 19,5 1,5111; N,N-дициклoгeкcип-4-(1-метил-1,2,

бесцветные иглы (гексан), т. пл. 86,5-87,5 С;

50

жидкость Пр 1,5470;

1,5706; К-бензил-М- 2-(3,4-диметоксифенш1)Н ,Н-дигексил-4-( 1-мет1-ш-1,2,3,4- -тетразол-5-ил)тио-бутирамид5 бесцветна жидкость, nlf 1,5011;

N-3THn-N-(2-)3,4-диметоксифенил- (-этил)-4-(1-метил-1,2, 3,,4-тетразол- 5-ил)тио-бутирамид, бесцветна жидкость , п р 1,5451;

Г1-третбутил-4-( 1-метш1-1,2,3,4- -тетразал-5 ил)тио-бутирамид, бесцветные хлопь (гексан-этил ацетат), т. пл.. 71-73°С;

N-э тнл-4- ( 1 -метил-1,2,3,4-тетра-, зол-5-ил)тио-бутиранид, бесцветна жэдкость, Пд 1,5319;

Ы-бензил-4-(1-метил-1,2,3,4-тет- разол-5-ил)тио бутирамвд, бесцветные иглы (гексан-этил ацетат), т, пл. 65-66°;

Ы-(2-метоксифенил)- 4-(1-метил-1, 2,- 3,4-тетразол-5-ил)тио-бутирамид, бесцветные иглы (гексан-этил ацетат), т, гш. 79,5-82 С;

N-3 тил-Ы-(2-пиридил)-4-(1-метил- -1,2,3,4-тетразол-5-ил)тио-бутирамид, бесцветна жидкость, nj, 1,5623;

N-зтил-N-(3-пиридил)-4-(1-метил- -1,2,3,4-тетразол-5-Ш1)тио-бутирамид, бесцветна жидкость, Пд 1,5618;

М-этил-К-циклопентил-4-(1-метил- -1,2, 3,4-тетразол-5-ил)тио-бутирамид, бесцветна жидкость, пП 1,5384;

М-зтил-Н-цнклогексилметил-4-(1- -метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)тио-бутирамид , бесцветна жидкость, п

11 С

1,5293;

М-изопропил-Н-циклогексил-4-(1-ме

М-гексил-М циклогексил--4-( 1-метил- 20 тил-1, 2,3, 4-тетразол-5-шт)тио-бутир-1 ,2,3,4-тетразол-5-ил)тио-бутирамид, бесцветна жидкость, п 1,5182|

N циклoгeкcшI-N-(2-гидpoкcиэтил)- -4-(1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-1ш)- тио-бут1-фамвд5 бесцветна жидкость, 25 п д 1,5372|

Н-фенил-4(1-метил-1;, 2,, 3,4-тетра- ЗОЛ-5-Ш1)тио-бутирамид, бесцветные иглы (гексан-этил ацетата), т, пл. 106-107 С; 30

й-(2-пиридил)-4-(1-метил-1,2,3,4-- - -тетразол-5-ш1)тио-бутирамид, бесцветные иглы (гексан-этил ацетат)i т,пл 95-96°С;

амид, бесцветна жидкость, п1 1,5238;

М-этил-К-(4-гидроксициклогексил)- -4-(t-метил-1,2,3,4-тетразол-5-Ш1)- тйо-бутщзамид, бесцветна жидкость, 11 1,5363;

К-этил-Ы-(2-гидроксициклогексил)-. -4-(1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)- тио-бутирамид, бесцветные иглы (гек- сан)этил-ацетат, т. пл, 132-133°С;

К-этш1-Ы-(2-ацетш1оксициклогек- сил)-4-(1-метил-1,2,3,4-тетразол-5- -ил)тио-бутирамид, бесцветна жид-Ц

t,5218;

кость, Lig

Н-(3 пиридил)-4-(.1-метил-1,2,3,4- -тетразол-3-ил)тио-бутирамид, бесцветные пластины (этил ацетат), т.пл. 110,5-113°С;

л фурфур1ал-4- (1 -метил-1,2,3,4- -тетразол-5-ш1)тио-бутирамид, бесцветные хлопь (гексан-этил ацетат), т.пл. 71-73°С;

N-(4-аминосульфонилфенил)-4-(1-ме

35

40

N, Ы-дипр опш1-4-(1-метил- 1,2,3, 4- -тетразол-5-ил,) тио-бутирамид , бас- цветна жидкость, п д 1,5151;

N-бутил-N -фенил-4- (1 -метил-1,2, 3, 4-тетразол-5-Ш1)тио-бутирамид, бесцветна жидкость, п р 1,5509;

Ы,М-диметил-4-(1-метил-1,2,3,4- -тетразол-5-Ш1)тио-бутирамид, бесцветна жидкость-,. п« 1,5327; ; К-этш1-К-циклооктил-4- (1 -метилтил- .1,2,3,4-тетразОл-5-ил)тио-бутир- ,г -1, 2, 3,4-тетразол-5-ил)тио-бутирамид,

амид, бесцветные иглы (метанол), т.пл. 169,5-170,5°С|

N-(4-)-N,N-димeтшIaминo(фенил)-4- (1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)тйо- -бутирамид, бесцветные призмы (гек- сан-этил-ацетат) т,Ш1, 144-147 С;

N- (2-мет -ш-3-хлорфенил) -4- (1 -ме- ТШ1-1,2,3, 4- тетразол-5-ил) тио-бутир- амид, бесцветные иглы (гексан-этил ацетат);

Ы-(4-нитрофенил)-4-(1-метш1-1,2, 3,4-тетразод-5-ил)тио-бутирамид, бесцветные иглы (этил ацетат), т. пл. 194-195°С;

50

55

бесцветна жидкость, Пл 1,5309;

(4-метш1пиперазинокарбонил)- пропш1-тио-1-метил-1,2,3,4-тетразол, бесцветные гранулы (гексан-этил ацетат ), т. пл. 65-68°С;

5-(З-пиперидинокарбонилпропилтио)- -1-метил-1,2.3,4-тетразол, бесцветна жидкость, Пд 1,5310;

Н-этип-К-циклогексил-З-(1-метил- .-1,2,3, 4-тетразол-5-ил)тио-пропион- амид,, светло-желта жидкость, ni 1,5273;

М-этиЛ-К-циклогексил-5-(1-метил- -15 2,, 3, 4-тетразол-5-ил)тио-валерамид,

0 тил-1, 2,3, 4-тетразол-5-шт)тио-бутир5

0

-

амид, бесцветна жидкость, п1 1,5238;

t,5218;

5

0

кость, Lig

Ы,М-диметил-4-(1-метил-1,2,3,4- -тетразол-5-Ш1)тио-бутирамид, бесцветна жидкость-,. п« 1,5327; ; К-этш1-К-циклооктил-4- (1 -метил -1 , 2, 3,4-тетразол-5-ил)тио-бутирамид,

бесцветна жидкость, Пл 1,5309;

светло-желта жидкость, 1,5227;

N-эtил-N-циклoгeкcил-4-(1-фенил-1 , 2, 3, 4-тетразол-5-ил)тио-бутирамид, - Злгаат перегон ют при пониженном дав1Р . 3. ,,

бесцветна жидкость, Пр 1,5590,

Пример 58.К раствору 1-ме- тил-5-меркаптометил-1,2,3,4-тетразо- ла (0,1 моль) в ацетоне (100 мл) добавл ют К,Ы-диметш1-3-бромиропион- Ю амид (0,12 моль) и карбонат кали (0,12 моль). Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 4 ч. После отгона ацетона при пониженном давлении к остатку добавл ют воду и j смесь экстрагируют хлороформом. Хлороформный слой промъгоают насыщенным водным раствором хлористого натри и сушат над сульфатом магни . После отгона растворител полученный в ре- 20 зультате остаток подвергают хромато- графической очистке (Кизельгель 60, Merch, элюиру колонку смесью хлороформ-метанол (50:1, об/об) с образолении с образованием метил-4-(1-метил -1,2,3,4-тетразол-5-ил)тио-бутирата (20 г), бесцветна жидкость, т.кип. 175-177 С, 0,8 мм Hg 1,5083.

Вычислено, %: С 38,88; Н 5,59; N 25,91

Найдено, %: С 38,98; Н 5,67; N 25,83.

Примеры 62 и 63. Замен 1-фенил-или 1-циклогексил-5-меркапто- -1,2,3,4-тетразол - на 1-метил-5-мер- капто-1,2,3,4-тетразол в методике, описанной в примере 61 получают следующие соединени :

метил-4-(1-фенил-1,2,3,4-тетразол- -5-ш1)тио-бутират, бесцветна жидкость , Пр 1,5654;

метил-4-(1-циклогексил-1,2,3,4ванием М,Н-дизтил-3-(1-метил-1,2,3,4-25 -тетразол-5-ил)тио-бутират светло35

40

-тетразол-5-ил)метилтиопропионамида (выход 48%) бесцветна жидкость, 1,5200.

Вычислено, %: С 46,67; Н 7,44; N 27,21.

C,oH«NjOS

Найдено, %: С 46,72; Н 7,53; N 27,29.

Пример ы 59 и 60. Согласно методике, описанной в примере 58, получают следующие соединени :

Ы,К-диэтил-3-1-(4-этилфенил-1,2, 3,4-тетразол-5-ил)метилтио-пропион- амид, бесцветна жидкость, п1 1,5499;°

Ы-зтил-Н-циклогексил-З-(1-этил- -1,2,3,4-тетразол-5-ил)метиптио-про- пионамид, светло-желта жидкость, % 1,5277.

Пример 61.К раствору 1-ме- тил-5-меркапто-1,2,3,4-тетразола 11,6 г (0,1 моль) в ацетоне (100 мп) добавл ют метил-4-бромбутират (21,7 г) (0,12 моль) и карбонат кали (15 г) (0,11 моль). Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 4 ч. После отгона ацетонй при пониженном давлении к полученному в результате остатку добавл ют воду и водную смесь экстрагируют хлороформом. Хлороформный раствор промывают насыщенньм вод ным раствором хлористого натри и сушат над сульфатом магни . После отгона хлороформа, остаток подвергают

30

45

50

5

желта жидкость, Пд 1,5162.

Пример 64, Тем же способом, что описан в примерах 1-4 получали метш1-4-(1-этилфенил-1,2,3,4-тетра- зол-5-ил)тио-бутират, светло-желта жидкость, п 1,5581.

Примеры 65-76. Аналогично примерам 1-4 получают следующие соединени :

3-(1-фенил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)- метилтиопропионамид, в виде бесцветных призм (перекристаллизован из зтилацетата) ,т. пл. 91-92 0;

3-(1-циклогексил-1,2,3,4-тетра- зол-5-ил)метиптиопропионамид, в виде бесцветных игл (йерекристаллизо- ван из этанола) ,т. пл. 137-140 С;

4-(1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)- тио-бутирамид, в виде бесцветных призм (перекристаллизован из этанола т.пл. 90-92 С;

3-(1-бутил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)-метилтио-пропионамид , в виде бесцветных чешуек (перекристаллизован из этилацетата) ,т.пл. 79-8l C;

3-(1-метш1-1,2,3,4-тeтpaзoл-5-ил)- мeтилтиo-пpoпиoнaмид в виде белых гранул (перекристаллизован из зтано- ла), т. пл. 105,5-108 С;

4-(1-этил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)- метилтио-бутирамид,. в виде бесцветных призм ( ерекристаллизован из этилацетата - гексана), т.пл. 72-73 С;

хроматографированию на колонке (Ва- коголь-С-200), использу в качестве элюента смесь бензол-эфир (5:1 об/об).

. ,,

лении с образованием метил-4-(1-метил -1,2,3,4-тетразол-5-ил)тио-бутирата (20 г), бесцветна жидкость, т.кип. 175-177 С, 0,8 мм Hg 1,5083.

Вычислено, %: С 38,88; Н 5,59; N 25,91

Найдено, %: С 38,98; Н 5,67; N 25,83.

метил-4-(1-циклогексил-1,2,3,425 -тетразол-5-ил)тио-бутират светло35

40

30

45

50

5

желта жидкость, Пд 1,5162.

4-(1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)- тио-бутирамид, в виде бесцветных призм (перекристаллизован из этанола) т.пл. 90-92 С;

3-(1-бутил-1,2,3,4-тетразол-5-ил) -метилтио-пропионамид, в виде бесцветных чешуек (перекристаллизован из этилацетата) ,т.пл. 79-8l C;

4-(1-фенил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)- тио-бутирамид, в виде бесцветных,игл (перекристаллизован из этилацетата- гексана), т.пл. 115-116,5 С;

N-(2-фeнилэтил)-4-(1-мeтшI-1,2, 3,4-тетразол-5-ш1)тио-бутирамид, в виде бесцветных игл (перелсристаллизо- ван из этилацетата-гексана), т, пл, 58,.

этил-4-(1-метил-1,2,3,4-тетразол- - 5-ил)тио-бутират, в виде бесцветной жидкости, п 1,5053;

метил-К-(1-этил-1,2, 3,4--тетразол- -5-ш1)метилтио-пропионат, в виде бест ветной жвдкости, п 1,5093;

н-бутил-4-(1-метил-1,2,3,4-тетра- 3:ОЛ-5-ш1)тио-бутират, в виде бесцветной жидкости, Пр 1,4969

-(4-фени.пбутил)-4-( 1-метил-1, 2, 3,4-тетразол-5-ил)тио-бутирамид, в в|аде бесцветных чешуек (церекристал- лизован из гексана - простого эфира этилацетата ), т.пл. 47-48 С;

Пример 77. К-этш1-М-цикло- гексил хлорацетамид (15 г, 0,08 моль) и 1-метил-5-меркапто-1j 2,3,4-тетразол

(1,8 г, 0,016 моль) смешивают, и к смеси добавл ют карбонат кальци . Смесь нагревают до в течение 1 ч, Досле добавлени воды остаток экстрагируют эфиром. Эфирный раствор гфомывагот водным насыщенным раствором хлорида натри и высушивают над сульфатом магни . После отгонки Фира получающийс остаток перекрис- таллизоззывают из смеси зфиргпетролей- ньш эфир. ПoJгyчaют Ы-зтил-Н-циклогек- (1-метил-1,2,3,4-тетразол-5- )тиоацетамида (О,,9 г), в виде бе- Jit TK призматических кристаллов, т.пл. 6 -71°С.

Вычислено, %: С 50,86; Н 7,47; 24,71

Ci HjrNsOS , %: С 50,77; Н 7,58;

N

24,77..

Пример 78. К раствору N-ме- тил-Ы-циклогексил-4-хлорбутирамида (13,2 г, 0,06 моль в сухом бензоле (50 мл) добавл ют 1-метил-5-меркапто- -1,2,3,4-тетразол (3,6 г, 0,03 моль) карбонат кали (4,5 г, 0,033 моль) и йодид натри (0,2 г, 0,001 моль). Смесь перемешивают при температуре - в течение 30 ч и развод т беизо лом. Реакционную смесь промывают во- дОй, водным насыщенным раствором бикарбоната натри и водным нась ценным

растзороы хлорида натри , и высушивают Нс1д сульфатом натри . После отгонки бензола получившийс остаток ввод т в хроматографическую колонку (Ва- когель С-200), элюируют смесью бензола и хлороформа в соотношении

Oj, 80Tl6

4:1 по объему. В результате получают Н-метш1-Н-циклогексип-4-(1-метил- 1,2,3, 4-тетразол-5-ил)тио-бутирамид: (3,5 г), в виде бледно-желтой жидкости .

ЯМР (с/ СС) млн.дол.: 1,0-2,00 (10 Н„ широка ); 1,80-2,70 (чнм 4Н, м); 2,73 (ЗН, д, I Гц), 3,28 (2Н, т, I 6 Гц); 3,85 (ЗН, с); 3,20-4,50 (1Н, м).

Вычислено, N 23,55)

%: С 52,50; Н 7,79;

5

0

5

0

CnH,,NyOS

N

Найдено, %: С 52,73; Н 7,89; 23,59. .

Пример 79. 1-Метил-57мерка п- то-1,2,3,4-тетразол (1,6 г, 0,014 моль), гидроокись кали (0,9 г, 0,016 моль), иодид натри (3,2 г, 0,021 моль) и 0 3-морфолинокарбонилпролилхлорид (5,1 г, 0,027 моль) добавл ют к этанолу (30 мл), и смесь перемешивают при О в течение 15 ч. По окончании реакции реакционную смесь вьшивают в водньй насыщенный fiacTBOp хлорида натри и вьтадающие кристаллы отдел ют фильтрованием и промывают водой. Полученные таким образом неочищенные крис, таллы перекристаллизовывают из смеси эфир:петролейньй эфир с получением 5-(3-морфолинокарбонилпропил- тио)-1-метил-1,2,3,4-тетразбла (1,4 г) , в виде белых игл, т. пл. 71-73°С.

Вычислено, %: С 44,27; Н 6,37;. N 25,81 ,

C,oH,70aN,;S .

Найдено, Z: С 44,08; Н 6,31; N 25,62.

Пример 80. 1-Метил-5-меркап- то-15 2,3, 4-тетразол (1,6 г, 0,014 моль) этилат натри (1,4 г, 0,02 моль), иодид натри (1,6, 0,01 моль) и N- -циклогексил-4-хлорбутирамид (5,7 г, 0,028 моль) добавл ют к диметилсуль- фоксиду (30 мл), смесь нагревают до при .перемешивании в течение 3 ч. По окончании реакции реакционную смесь . вьшивают в водный насыщен- ньй раствор хлорида натри . Вьтадаю111400507

щие кристаллы отдел ют фильтрованием и промывают водой. Полученные таким образом неочищенные кристаллы пере- кристаллизовьшают из смеси гексана и этилацетата с получением циклогексил- -4-(1-метиЛ-1,2,3,4-тетразол-5-ил)- тио-бутирамида (1,8 г), в виде бест .пл. 116,5-117,5°С. %: С 50,86; Н 7,47;

цветных игл. Вычислено, :N 24,71; CiiHaiNjOS Найдено, % IN 24,64..

Пример силхлорацетамид

10

С 50,88; Н 7,37;

81. N-Этшl-N-циклoгeк- (15 г, 0,08 моль) и 15 1-метил-5-меркапто-1,2,3,4-татразрл (Т,8 г, 0,016 моль) раствор ют в ацетоне (50 мл) и туда добавл ют карбонат кали . Смесь нагревают с обрат- нын холодильником в течение 3 ч и аце- тон отгон ют при пониженном давлении. После добавлени воды остаток экстрагируют эфиром. Эфирньй раствор промывают водным насыщенным раствором хлористого натри и высушивают над сульфатом магни . После отгонки эфира полученный остаток перекристаллизо- вывают из смеси эфира и петролейноГо эфира, получают К-этил-Н-циклогексил- -2-(1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-Ш1)- 30 тио-ацетамид (1,6 г), белые призмы, т. пл. 69-71°С.

Рассчитано, %: С 50,86; Н 7,47; N 24,71i

C,,H,NsOS35

Найдено, %: С 50,76; Н 7,59; N 24,76.

Пример 82. Смешивают N-этил- -N-циклогексилхлорацетамид (30 г, 0,16 моль) и 1-метил-5-меркапто-1,2, 40 3 4-тетразол (1,8 г, 0,016 моль) и к смеси добавл ют карбонат кали . Смесь нагревают при 200°С в течение 1 ч. После добавлени воды остаток экстра12

Пример 83. М,Ы-Диэт1-т-3- -меркаптопропионамид (2,43 г) .раствор ют в 1 Н. водном растворе гид- роксида натри (45 мл) и к нему добавл ют по капл м раствор 1-метил-5- -хлорметил-1,2,3,4-тетразола (15,2 г) в ацетоне (20 мл) при перемешивании и охлаждении льдом. Перемешивание продолжают в течение 3 ч при охлаждении льдом. Ацетон отгон ют и остаток подкисл ют концентрированной сол ной кислотой, насыщенной хлоридом натри , затем экстрагируют хлороформом. Хлоро- формнЬш раствор сушат над сульфатом

магни После отгонки хлороформа остаток подвергают хроматографии на колонке (кизельгель 60, изготовитель Merck) с применением в качестве элю- ента смеси хлороформ-метанол (50:1, объём/объем) и получают Н,Н-диэтил- -3-(1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)ме- тилтиопропионамид (2,6 г) в виде бесцветной жидкости, n 1,5200.

Рассчитано, %: с 46,67; Н 7,44; N 27,21

CtoHt N OS

. Найдено, %: С 46,86; Н 7,60; N 27,38.

Примеры 84-86. Аналогично примеру 83 с применением соответствующих исходных соединений получены следующие соединени :

N,N-диэтил-3-(1-этил-1,2,3,4-тет- разол-5-ил)метилтиопропионамид, бес цветные иглы (перекристаллизации из эфира), т. пл. 58-59 С;

Н,К-диэтил-3-(1-(4-этилфенш1)- -1,2,3,4-тетразол-5-ил)-метш1тиопро- пионамид, бесцветна жидкость, пjj 1,5499;

Ы-этил-К-циклогексил-З -(1-этил- -1,2,3,4-тетразол-5-ил)-метилтиопро- пионамид, бледно-желта жидкость.

тируют эфиром, эфирный раствор промы-45 S К5277.

Примеры 87-100. Согласно примерам 1-4 с применением соответствующих исходных соединений получены следующие соединени :

Н-этил-Н-циклогексил-4- 1-(2-ме- токсициклогексил)-1,2,3,4-тетразолвают водным насыщенным раствором хлористого натри и высушивают над сульфатом магни . После отгонки эфира полученный остаток перекристаллизовы- вают из смеси эфира-петролейного ра, получают N-этшl-N-циклoreкcшl-2-{1-метил-1 ,2,3,4-тетразол-5-Ш1) THOI- -ацетамид (1,0 г), белые призмы, т.пл. 69-71 С.

Рассчитано, %: С 50,86; Н 7,47; N 24,71 л

55

-5-ил тио-бутирамид;

Рассчитано, %: С 58,65; Н.8,61; N 17,10;

Найдено, %: С 58,25; Н 8,34; N 17,20.

C,H,,N50S

Найдено, N 24,69.

%: С 50i87; Н 7,46;

0

5 0

5

0

12

Рассчитано, %: с 46,67; Н 7,44; N 27,21

CtoHt N OS

. Найдено, %: С 46,86; Н 7,60; N 27,38.

-5-ил тио-бутирамид;

Рассчитано, %: С 58,65; Н.8,61; N 17,10;

Найдено, %: С 58,25; Н 8,34; N 17,20.

N-(4-метоксициклогексил)-4-(1-метил- t,2,3,4-тетразол-5-ил)тио-бутир1314

амид, бесцветна жидкость, f,5263;

N- (4-меташциклЬгексил)-4- (1 -мети 152,3,4-тетразол 5-ил)тио-бутирамид

Рассчитано, %г С 52,50; Н 7,79; М 23,55;

H jNgOS

Найдено, %: С 52,31; Н 7,65| N 23,

N-этил-3-(1-бутил-1,2,3,4 тетра- зол-5-и.п)мет:ш1:тиопропионамид, бледно-желта жидкость, Пр 1,5149;

Н-этйл-3-(1-фенил-1,2,3,тетра- зпл-5 нл)мет1-штиопропионамид, бес- цветные иглы (перекристаллизаци из гексан-этилацетат), т.гш, 88- 86,5°С;

N-3TRn-4-(1-этил-1,2,3,4-тетразол )мети.г1тио-бутирамид5 бледно-жел та жидкость, п 1,5224;

Г,Н-диэтил 4-(1-этил-1,2,3, 4-тет- разол-5-ил)метилтио-бутирамид5 бледНС-желта жидкость, п., 1,51281

М-этил-Ы-циклогептил -4-(1-метил- -1,2,3s 4-тетразол-5 ил)тио-бутирамид бесцветна жидкость, п 1,5290;

Н-диизопропш1-4-(1-метил-1,2.3,4- -тетразол 5- п)тио-бутирамид, бесцвена жидкость, 1,5111;

К-изопропк:г -г1-циклогексил-4- (1 - метил-1J 2,3 J 4-тетразол-5-ил) тио-бут ти)рамид, бесцветна жидкость, 1,5238; ,

N-этил-2(1-этил-1 2,3,4-тетразол- 5 -ш1)цропилтноацетамид, бледно-жел- тл жидкость, п1 1,5210;

М н-гексил-4-(1-метил-1,2,3,4- -тeтpaзoл-5-ил)тнo-бyт фaмид, бесцве ггые. хлопь (перекристаллизаци из смфси гексан-эфир), т. пл, 41-42°С;

N-f4-(NS Н-диметиламино)циклогек- (1-метил-1,2,3, 4-тет.разол-5- -ил)тио-бутирамид.

Рассчитано, %: С-51,51; Н 8,03; N 25,74;

Найдено, % С 51,60; Н 8,22; N 26,05,

; 3-(1-этил-1,2,3,4-тeтpaзoл-5-ил)- мeтйлтиoпpoпиoнa mд, бесцветные хлопь т. пл. 74-76 С.

Фармакологи ческие данные. Фармакологические испытани . Фармакологическа активность соединений общей форм мулы I испытана обычными методами, как указано низке по отношению к следующим соединени м (пример №);

0

5

п

0

5

1.(пример 5) N,N-диэтип-4-(1-мe-. ТИГ1-1,2,3, 4-тетразол-5-ил)-тио-бутир- амид;

2.(пример 6) Н-этил-М-диклогек- сил-4-(1-метил-1,2,3,4-тетразол-5- -ил)тио-бутирамид;

3.(пример 56) Н-этил-Ы-циклогек- сил-5-(1-метил-1,2,3,4-тетразол-5- ил)тиовалерамид;

4.(пример 37) (N,N-димeтил- амино)фенил}4-(1-метил-1,2,3,4-тетра- зол-5-ил)тио-бутирамид;

5.(пример 47) К-этил-Н-(2-окси- циклогексил)-4-(1-метил-1,2,3,4-тетразол- 5--ил) тио-бутирамид ;

6.(пример 7) N-этил-N-фeншI-4- (1-метрт-1,2,3,4-тетразол-5-ил)тио бутирамид;

7.(пример 41) N-этил-N-(2-пиpи- дйл)-4-(1-метш1-1,2,3,4-тетразол-5- ил)тио-бутирамид;

8.(пример 22) К-циклогексил-Ы- 2(3,4-диметаксифенил)этил J-4-(1- метил-1,2,3,4-тетразол-5-Ш1)тио-бу- тирамнд;

9.(пример 59) Ы,М-диэтил-3-Г1- (4-этилфенил)-1,2,3,4-тетразол-5- ил метилтиопропионамид;, .

, 10. (пример 35) N-фypфypил-4-(1- метил-1J 2,3,4 тетразол-5-Рш)тио-бутирамид;

11.(пример 84) Ы,К-диэтил-3-(1- .этил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)-метил- тиопропионаиид;

12.(пример 90) К-этил-3-( ,2,3,4-тетразол-5-ил)метилтио- пропионамид;

13.(пример 9-1) Ы-этил-3-(1-фенш1- 1,2,3), 4-тетразол-5-цп) метилтиопропи- онамид;

1.4. (пример 92) К-этил-4-(1-зтил- 1,, 2, 3,4-тетразол-5-ил)метилтиобутир- амид;

15.(пример 93) М,М-диэтил-4-(1- ЗТ1-Ш-1, 2,3,4-тетразол-5-ил)-метш1- тиобутирамид.; .,

16.(пример 100) 3-(1-этил-1,2,3, 4--тетразол-5-ил)метилтиопропионамид;

17,(пример 94) N-этил-N-диклoгeп- (1-мет1-ш-1,2,3, 4-тетразол-5- -1-ш) тио-бутирамид;

18,(пример 95) К,М-диизопрапил- 4-(1-метил-15 2,3,4-тетразол-5-ил)тио- бутирамид;

19,; (пример 96) К-изопропил-Н-цик- логексил- Л(-1 метил-1,2,3, 4-тетразол- 5-ил)тио-бутирамид;

20.

51Л00507

(пример 54) 5-(3-п перикилкар

бонилпропилтир)-1-метш1-1,2,3,А-тет- разол;

21.(пример 9) ,4-диметок- г сифенил)этилJ-4-(1-метил-,2,3,4-тет- разол-5-ил)тио-бутирамид;

22.(пример 34) Н-(2-пиридил)-4- -(1-метил-1,2,3,4-тет13азол-5-ил)тио- бутирамид;10

23.(пример 51) N,N-димeтил-4-(1- -метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)тио-бутирамид;

24.(пример 43) Н-этил-Ы-циклопен- тил-4-(1-метил-1,2,3,4-тетразол-5- 5 -ил)тио-бутирамид;

25.(пример 44) Н-этил-Н-циклогек- силметил-4-(1-метил-1,2,3,4-тетразол- -5-ил)тио-бутирамид;

26.(пример 57) N-этил-N-циклoгeк-20 сил-4-(1-фенил-1,2,3,4-тетразол-5- -ил)тио-бутирамид;

27.(пример 8) 5-ГЗ-(4-aцeтил-1- -пипepaзинилкapбoнил) пропилтио -1 - -метш1-1,2,3,4-тетразол;25

28.(пример 3) 5-(3-морфолинокар- бонилпропилтио)- -метил-1,2,3,4-тет- разол;

29.(пример 60) N-этил-N-циклoгeк39 .(пример 37) (Н-димотиламино )фенил -4-(1-метил-1,2,3,4-тет разол-5-ил)тио-бутирамид;

40.(пример 20) N,N-дициклoгeкcи -4-(1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)т -бутирамид;

41.(пример 97) М-этш1-2-(1-этил -1,2,3,4-тетразол-5-ш1)-пропилтио- ацетамид;

42.(пример 12) N-циклододеканил -4-(1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)- тио-бутирамид;

43.(пример 198) N-н-гeкcил-4-(1 -метйл-1,2,3,4-тетразол-5-ил)тио-бу тирамид;

44.(пример 48) Ы-этил-М-(2-ацет оксициклоге ксил)-4-(1-метил-1,2,3,4 -тетразол-5-ил)тио-бутирамид;

45.(пример 89) N-(4-мeтилциклoг сил)-4-(1-метил-1,2,3,4-тетразол-5- -ил)тио-бутирамид;

46.(пример 199) N-t4-(N,N-димe- тилaминo)циклoгeкcил J-4-(1-метил-1, 3,4-тетразол-5-ил)тио-бутирамид;

47.(пример 1) N-этил-N-циклoгeк сил-2-(1-метш1-1,2,3,4-тетразол-5-и тиоацетамид;

48.(пример 53) (4-метилпип

сил-3-(1-этил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)- JQ разинокарбонил)пропилтио -1-метил-1 ,2,3,4-тетразол;

35

метилтиопропионамид;

30. (пример 61) метил-4-(1-метил- -1,2,3,4-тетразол-5-ил)тио-бутирамид;

31. (пример 23) К-метил-К-(2-тие- нилметил)-4-(1-метил-1,2,3,4-тетра- зол-5-ил)тио-бутирамид;

32. (пример 36) Ыг(4-аминосульфо- фенил)-4-(1-метил-1,2,3,4-тетразол- -5-ил)-тио-бутирамид;

Р 33. (пример 38) Ы-(2-метил-3-хлор-д0 фенил)-4-(1-метил-1,2,3,4-тетразол- -5-шг)тио-бутирамид;

34.(пример 39) N-(4-нитpoфeнил)-4- (1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил) -бутирамид;

35.(пример 86) N,N-диэтил-3-(l- -метил-1, 2,3, 4-тетразол-5-ил)метил-; : тиопропионамид;

36.(пример 88) Н-(4-метоксицшсло- гексил)-4-(1-метил-1,2,3,4-тетразол- -5-ил)тио-бутирамидJ

50

37. (пример 16) Н-бутил-Н-цикло- гексш1-4-(1-метил-1,2,3,4-тетразол- -5-ил)тио-бутирамид;

38. (пример 52) Н-этрш-Ы-циклоок- ТШ1-4-(1-метил-1,2,3,4-тетразол-5- -ил)тио-бутирамид;

39.(пример 37) (Н-димотил амино)фенил -4-(1-метил-1,2,3,4-тет- разол-5-ил)тио-бутирамид;

40.(пример 20) N,N-дициклoгeкcил- -4-(1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)тио -бутирамид;

41.(пример 97) М-этш1-2-(1-этил- -1,2,3,4-тетразол-5-ш1)-пропилтио- ацетамид;

42.(пример 12) N-циклододеканил- -4-(1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)- тио-бутирамид;

43.(пример 198) N-н-гeкcил-4-(1- -метйл-1,2,3,4-тетразол-5-ил)тио-бу- тирамид;

44.(пример 48) Ы-этил-М-(2-ацетил оксициклоге ксил)-4-(1-метил-1,2,3,4- -тетразол-5-ил)тио-бутирамид;

45.(пример 89) N-(4-мeтилциклoгeк сил)-4-(1-метил-1,2,3,4-тетразол-5- -ил)тио-бутирамид;

46.(пример 199) N-t4-(N,N-димe- тилaминo)циклoгeкcил J-4-(1-метил-1,2, 3,4-тетразол-5-ил)тио-бутирамид;

47.(пример 1) N-этил-N-циклoгeк- сил-2-(1-метш1-1,2,3,4-тетразол-5-ил) тиоацетамид;

48.(пример 53) (4-метилпипеQ разинокарбонил)пропилтио -1-метил5

0

5

0

5

-1,2,3,4-тетразол;

49.(пример 87) К-зтил-Н-циклогек- cил-4-t1 (2-мeтoкcициклoгeкcил) -1,2, 3,4-тетразол-5-miJтио-бутирамид;

50.(пример 13) Н-бутш1-4-(1-метил-1 ,2,3,4-тетразол-5-йл)-тио-бутир- амид;

51.(пример 24) М-бензил-Ы- 2- (3,4-диметш1оксифенил)(1-метил-1 ,2,3,4-тетразол-5-ил)тио-бутирамид ;

52.(пример 40) Ы-(2-метоксифенил)- -4-(1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)- тио-бутирамид;

53.(пример 31) N-циклoгeкcил-N- (2-оксиэтил)-4-(1-метил-1,2,3,4-тет- разол-5-ил)тис-бутирамид.

Структурные аналоги; А. 1-фенШ1- -5-амино-1,2,3,4-тетразол; В. 2-(3- -бромфенил-5-(2-карбамоилэтш1)-1,2, 3,4-тетразол; С. 2-(3-бромфенш1)-5- -(2-пиперидинокарбонилэтил)-1,2,3,4- -тетразол. Фармакологическое испытание № 1. Фармакологическа активность соединений (I) испытана по методу Shay - наложение лигатуры на привратник желудка крысы, который вл етс наибо лее распространенным методом испыта-

1400507 Коэ фшхиент подавлени

(И1 контрольных (рп KP6IC, получивших

Sgbisl. 00

И1 контролыых крыс Результаты представлены в табл.2.

Фармакологическое испытание 3, зва , вызванна уксусной кислотой.

Были вз ты крысы-самцы Wistar. Под анестезией бьша вскрыта брюшна полость крыс с целью обнажени желудка , затем 30%-ный йодный раствор уксусной кислоты (9,015 мл) был введен под серозную оболочку и был локализован на граничном участке истинной железы желудка и желез привратника желудка, затем брюшную полость зак- рьши, вследствие чего была вызвана экспериментальна зва.

Соединени 1 вводили орально в дозах , представленных в табл. 3, в виде 0,5%-ной суспензии или раствора КМЦ, два раза в день в течение 12 дн. после образовани звы, вызванной действием уксусной кислоты. В качестве контрольного соединени вводили та- КИМ же образом только растворитель (раствор КМЦ).

После того как восстановленна слизиста оболочка была удалена вокруг зв, открыта поверхность зв бьта измерена микрометром и суммарна поверхность зв представлена как звенный показатель (И1). Коэффициент

20

Таблица2

5

0

подавлени (0) вызванной уксусной кислотой звы испытуемых соединений вычислен так же, как в фармацевтическом испытании 1.

Результаты представлены в табл. 3.

Т...§ -б ли

Соединение ; Доза, 3 10 -моль/

№ 19

/кг/день

Коэф- . фициент подавлени , ЗОИ

2

6

21

23

30

37

38

39

40

А

В

С

20 мг/кг/день

It II

,30,6

33,3

32,3

35,6

43,9

37,8

36,1

32,4

31,9

9,9

9,2

7.0

Остра токсичность. Соединени 1 1аодили орально крысам-самцам Wistar и определ ли дозу, при которой гибнут 50% животных (LDjp), : Результаты представлены в табл. 5,

Таблица 5

II

500

II

профилактической .или терапевтической актив.ностью против пептической. и/или дуоденальной звы, особенно против зв, вызванных стрессом и зв, вьи- ванных ивдометацином, без таких побочных эффектов, как вли ние на центральную нервную систему, антихолинер- гическа активность, вли ние на ско- рость освобождени желудка, и пригодны в качестве медицинских препаратов дл лечени таких зв. Эти соединени обладают также противовоспалительной активностью и пригодны в качестве про- противовоспалительных лекарств.

Claims

Формула изобретени

Способ получени производных тет- разола общей формулы I

:к-1т

LA

V A-B-CORz

.

RI

231400507

де R:| - С ,-C f-anKHn,iJ,HKnoreKCH.n, замещенный метоксигруппой, фенил , незамещенный или замещенный С -С-г-алкилом; А - сера или C -Cj-алкилентиогруппа ;

В - С -С -алкилен; Rj - С -С -алкоксигруппа или группа общей формулы1Q

-л

-N

/R3

Кд

20

25

де RJ и R - одинаковые или раалич- ные, водород С,-С -алкил, . Су-С циклоалкил,незамещенный или замещенный гидроксилом, ацетилок- сигруппой, метоксигруппой , метилом или N,N- -диметиламиногруппой, фенил,незамещенный или замещенный одним или двум заместител ми, выбранными из группы: аминосульфонил-Ы,N-ди- метиламино,метил, галоген , метокси или нитро, циклогексилметил, фе- нил-С -С4-алкил, в котором фенил может быть замещен С -С -алкоксиГРУППОЙ , ОКСИЭТИЛ, ПИ

ридил-2-фурилметил, 2- 35 -тиенилметил, или R} и R 4- вместе могут обра- зовьшать с атомом азота , с которым они св -

30

где R имеет

R групп ет ук подвергают вз водным алканк формулы III

где X(j - гало В и R имею

при то Х R груп

в присутствии агента при те в течение 1-3 общей формулы формулы II ис отношении/ 1-5 д т в среде р если процесс

заны, гетероциклическую40 растворител .

24

группу, такую как мор- фолинова , пиперидино- ва или пиперазинова , котора может быть замещена метилом или ацетилом,

чающийс что, ное тетразола общей форму-

-К

11

Ki

И:

где R имеет указанные значени ;

R группа АН или ДХ, где А име- ет указанные значени , Д С -С -алкилен, а X - галоген, подвергают взаимодействию .с производным алканкарбоновой кислоты общей формулы III

Хо -6 -COR,, ,

где X(j - галоген или меркаптогруппа В и R имеют указанные значени ,

при условии, если Rj - -А-Н, то Хо - галоген, а если R ДХ, то Хр - меркапто- группа,

в присутствии дегидрогалогенирующего агента при температуре (-30) в течение 1-30 ч, причем соединение общей формулы III и соединение общей формулы II используют в мол рном соотношении/ 1-5: 1 , если процесс провод т в среде растворител , или 5-10:1, если процесс провод т в отсутствии