SU1277900A3 - Способ получени 5-/3-пиридил/-1 @ ,3 @ -пиррол /1,2- @ /-7-тиазолкарбоксальдегида - Google Patents

Способ получени 5-/3-пиридил/-1 @ ,3 @ -пиррол /1,2- @ /-7-тиазолкарбоксальдегида Download PDF

Info

Publication number
SU1277900A3
SU1277900A3 SU843822790A SU3822790A SU1277900A3 SU 1277900 A3 SU1277900 A3 SU 1277900A3 SU 843822790 A SU843822790 A SU 843822790A SU 3822790 A SU3822790 A SU 3822790A SU 1277900 A3 SU1277900 A3 SU 1277900A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
temperature
product
crystals
reduced pressure
under reduced
Prior art date
Application number
SU843822790A
Other languages
English (en)
Inventor
Фабр Жан-Луи
Фарж Даниель
Жамес Клод
Лаве Даниель
Original Assignee
Рон-Пуленк Санте (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Рон-Пуленк Санте (Фирма) filed Critical Рон-Пуленк Санте (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU1277900A3 publication Critical patent/SU1277900A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/04—1,3-Thiazines; Hydrogenated 1,3-thiazines
    • C07D279/06—1,3-Thiazines; Hydrogenated 1,3-thiazines not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/06—Peri-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Description

Изобретение относится к способу получения нового гетероциклического соединения, конкретно 5-(3-пиридип)1Н, ЗН-пиррол [1,2-с1~7-тиазолкарбоксальдегида формулы
обладающего противотромбоксановым действием.
IJ,ель изобретения - разработка на основе известных методов способа получения нового химического соединения, обладающего выраженной антитромбоксановой активностью и низкой ток сичностью.
Пример 1. Добавляют в течение 10 мин при температуре около g®
IO°G 16,4 г хлористого фосфорила к 55 см 3 диметилформамида. Полученный раствор добавляют по капле при перемешивании в течение 25 мин при температуре около 4°C к раствору 14,4 г 25 5- (З-пиридил)-1Н, ЗН-пиррол [1,2-сЗтиазол в 130 см диметилформамида. Полученный раствор перемешивают при температуре около 20°С в течение
ч. Появляются кристаллы. Затем 3Q добавляют к полученной суспензии 215 см 3 двунормального водного раствора едкого натра. Полученный раствор выливают в 2150 см*’ дистиллированной воды и экстрагируют 3 раза в 35 1800 см3 этилацетата. Органические экстракты соединяют, промывают 5 раз в 2000 см3 дистиллированной воды, сушат на безводном сульфате магния, присоединяют 0,5 г отбеливающего 4Q угля, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) при температуре около
60°C, Таким путем получают 13,4 г сырого продукта. Этот продукт растьо- 45 ряют в 120 см3 кипящего этанола. Полученный раствор охлаждают до температуры около 4 °C в течение 2 ч. Появившиеся кристаллы отделяют фильтрованием, промывают 2 раза всего в 59 см 5 этанола, охлаждают до темпе- ратуры около 4°C, затем 3 раза в 150 смэ окиси изопропила и сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) при температуре около 20йС в присут- 55 ствии гидроокиси калия в таблетках. Таким путем получают 7,4 г продукта с точкой плавления 104°С. Этот продукт соединяют с 3 г продукта, полу ченного таким же образом в другой предшествующей операции, и растворяют в 60 с.м3 кипящего этанола. Полученный раствор соединяют с 0,5 г отбеливающего угля и фильтруют в горячем виде. Фильтрат охлаждают до температуры около 4°С в течение 2 ч. Появившиеся кристаллы отделяют фильтрованием, промывают 3 раза в 15 см3 этанола, охлажденного до температуры около 4°C, и 3 раза в 75 см3 окиси изопропила, затем сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) при температуре около 20°C в присутствии гидроокиси калия в таблетках. Таким путем получают 7,9 г 5-(З-пиридил)1Н, ЗН-пиррол [1,2-с]-7—тиазолкар— боксальдегида в форме светло-бежевых кристаллов с точкой плавления 104йС.
5~(З-пиридил)-1Н, ЗН-пиррол [1 ,2-сЬ тиазол получают следующим образом .
Смесь 36,9 г 5- (З-пиридил)-1Н, ЗН-пиррол [1 ,2-с]-7-тиазолкарбоновой кислоты и 1,8 г медного порошка нагревают при температуре около 250°С в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждают до температуры около 20^0, ' затем' выливают в 500 см хлористого метилена. Полученную суспензию промывают 2 раза в 200 см3 двунормального водного раствора гидроокиси натрия и фильтруют. Органическую фазу декантируют ипромывают Зраза в 300 см3 дистиллированной воды, сушат на безводном сульфате магния, добавляют 0,5 г отбеливающего угля, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (20 им рт.ст.) при температуре около 60 С. Таким путем получают 25,3 г сырого продукта. Этот продукт хроматографируют на колонне диаметром 4 см, содержащей 250 г двуокиси кремния (0,063-0,2 мм) элюируют смесью циклогексана и этилацетата (50-50 по объемам), отбирая Фракции 600 см3. Первую фракцию удаляют и две следующие соединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) при температуре около 60°С. Таким путем получают 21.3 г 5-(З-пиридил}-1Н, ЗНпиррол [ 1 , 2-с] тиазола в форме оранжевых кристаллов с точкой плавления 74°С.
5-(З-пиридил)-1 Н, ЗН-пиррол 1’ ,2-с]·
7-тиазолкарбоновую кислоту получают следующим образом.
Смесь 18,7 г 5- (3-пиридил)-1Н, ЗН-пиррол [1,2-с]-7-тиазолкарбонитрила, 16,3 г гидроокиси калия в таблетках и 160 см3 этиленгликоля нагревают при перемешивании при температуре около 155°С в течение 2 ч. После 16 ч перемешивания, при температуре около 20 С растворитель выпаривают при пониженном давлении (20ммрт.ст.) при температуре около 100°C. Остаток 10 растворяют в 100 см3 дистиллированной воды и полученный раствор доводят до величины pH около 5 присоединением водного раствора 2 н. соляной кислоты. Появившиеся кристаллы отделяют 15 фильтрованием, промывают 3 раза в 150 см3 дистиллированной воды, затем раза в 150 см3 ацетона и сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) при температуре около 20°C в присут- 20 ствии гидроокиси калия в таблетках. Таким путем получают 17,7 г сырого продукта с точкой плавления 264°С. Этот продукт соединяют с 1,3 г продукта, полученного таким же методом 25 в предшествующей операции, и растворяют в смеси 650 см31-бутанола и 150 см3 диметилформамида, предварительно нагретого до температуры около 115°С. Добавляют 0,5 г отбеливаю- 30 щего угля к полученному раствору и фильтруют в горячем состоянии. Фильтрат охлаждают до температуры около
С в течение 16 ч. Появившиеся кристаллы отделяют фильтрованием, промы- 35 вают 2 раза в 50 см3 диметилформамида, 3 раза в 150 см3 этанола,-3 раза в 150 см 3 изопропанола, затем 3 раза в 150 см^ диэтилового эфира и сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст.)0 при температуре около 20°С в присутствии гидроокиси калия в таблетках. Таким путем получают 16,1 г продукта с точкой плавления 266аС. Этот продукт суспендируют в 250 см3 дистип- 45 лированной воды и перемешивают суспензию при температуре около 20°С в течение 2 ч. Кристаллы отделяют фильтрованием, промывают 5 раз в 150 см3 дистиллированной воды, 3 ра- 50 за в 90 см3 этанола, 3 раза в 90 см3 изопропанола, затем 3 раза в 90 см3 диэтипового эфира и сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) при температуре около 100 С в присутст- 55 вии гидроокиси калия в таблетках. Таким путем получают 15,5 г 5-(3-пиридил )-1Н, ЗН-пиррол[1,2-с]-7-тиазолкарбоновой кислоты в форме кристаллов кремового цвета с точкой плавления 266°С.
5-( 3-пиридил)-1 И, ЗН-пиррол[1 , 2-с] 7-тиазолкарбонитрил получают следующим образом.
Суспензию 403 г N -4-никотиноилтиазолидинкарбоновой кислоты в смеси 1350 см ъ 2-хлоракрилонитрила и 1750 см3 уксусного ангидрида нагревают при 90°С в течение 2 ч 40 мин. За этот период наблюдают прохождение через прозрачную однородную фазу в течение 30 мин, сопровождаемое осаждением через 10 мин. После охлаждения до температуры около 4 °C в течение 16 ч появившиеся кристаллы отделяют фильтрованием, промывают 2 раза в 200 см уксусного ангидрида, 3 раза в 300 см 3 ацетона и сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) при температуре около 20σ0 в присутствии гидроокиси калия в таблетках. Полученный таким путем продукт суспендируют в 2400 см 3 двунормального водного раствора гидроокиси натрия. После перемешивания при температуре около 20°C в течение 1 ч 30 мин появившиеся кристаллы отделяют фильтрованием, промывают 4 раза в 1250*см 3 дистиллированной воды, 3 раза в 1200 см3 этанола, 3 раза в 900 см3 диэтилового простого эфира и сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) при температуре около 20 °C в присутствии гидроокиси калия в таблетках. Таким путем получают 159,7 г 5-(3-пиридил )-1Н, ЗН-пиррол(1,2-с]-7- тиазолкарбонитрила в форме кристаллов кремового цвета с точкой плавления 170°С.
П-никотиноил-4-тиазолидинкарбоновую кислоту получают следующим образом.
К раствору 400 г 5-тиазолидинкарбоновой кислоты и 613 г триэтиламина в 4500 см 3 хлороформа добавляют в течение 1 ч при температуре 30-52 С 534 г хлоргидрата хлористого никотиноила. Полученный раствор нагревают при температуре около 64 °C в течение 4 ч. После перемешивания при температуре около 20°С в течение 16 ч появившиеся кристаллы отделяют фильтрованием, промывают 3 раза в 1500 см3 хлороформа, затем 3 раза в 1500 см диэтилового простого эфира и сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст.)
Π при температуре около 20вС в присутствии гидроокиси калия в таблетках. Таким путем получают 403 г N-никотиноил-4-тиазолидинкарбоновой кислоты в форме белых кристаллов с точкой плавления 190 °C.
Формакологическое испытание. Описание тестов.
Изучение ин витро ингибирования тромбоционой агрегации, вызванной ’ 6
0,025 см3 исследуемого продукта, растворенного в том же буфере. После предварительной инкубации в течение 10 мин при 37 °C добавляют суспензию коллагена.
Для каждой концентрации с исследуемого продукта рассчитывают различия АТС (пропускание до начала агрегирования минус пропускание во 10 время t). Рисуют кривую, дающую Тс коллагеном.
Агрегирование тромбоцитов богатой тромбоцитами плазмы кролика, вызванное суспензией коллагена при 37 “С при перемешивании, измеряется по увели- 15 чению светопропускания через смесь.
Свежую и цитратированную кровь кролика центрифугируют при 100 Gb’ течение 20 мин при температуре 15С. Таким образом получают обогащенную 20 тромбоцитами плазму (Р R р), которая содержит минимально 500000 тромбоцитов/ мм
Вводят 0,2 см 3 Р R Р в трубку из полистирола, содержащую сипиконйзи- 25 рованный стержень из^мягкого железа, и добавляют 0,25 см буфера трис-НС1 0,05 М (рН=7,4). Содержание трубки интенсивно перемешивают и инкубируют в течение 10 мин при 37°С. После 30 этой предварительной инкубации добавляют 0,025 см3 суспензии коллагена концентрации 25 мг/мл. Светопропускание Р R Р измеряется в агрегометре в течение 10 мин. Рассчитыва- 35 ют разницу Δ ТМ между пропусканием плазмы до начала агрегирования и пропусканием плазмы, которое наблюдают во время t максимума пропускания кривой агрегирования. 40
Для изучения ингибирующей актив ности продукта по отношению к агрегированию тромбоцитов^ вызванному коллагеном, 0,025 см буфера трисНС! 0,05 М (рН=7,4) заменяют на в зависимости от с, выраженной в мг/л реакционной среды. Точке кривой дТ с f (с), ордината которой равна дТМ/2, соответствует абсцисса с= = С1&а, которая означает по определению концентрацию продукта, вызывающую ингибирование 50% агрегации, вызванной коллагеном.
Токсичность.
Определяют дозу продукта (LD, , которая при введении мышам перрорально вызывает гибель 50% их.
Получены следующие результаты. Токсичность (мыши) ЬП-що мг/кг п.о. 300-900. Агрегация в коллагене (кролик) СУ_Л 2,8 мг/л.

Claims (1)

  1. сн Смесь 18,7 г 5-(3-пиридил)-1Н, ЗН-пиррол 1,2-с1-7-тиазолкарбонитри ла, 16,3 г гидроокиси кали  в табле ках и 160 см этиленгликол  нагрева ют при перемешивании при температуре около 155°С в течение 2 ч. После 16 ч перемешивани , при температуре около 20 С растворитель выпаривают при пониженном давлении (20ммрт.ст при температуре около 100°С. Остаток раствор ют в 100 см дистиллированной воды и полученный раствор довод  до величины рН около 5 присоединением водного раствора 2 н. сол ной кис лоты. По вившиес  кристаллы отдел ют фильтрованием, промывают 3 раза в 150 см дистиллированной воды, затем 3раза в 150 см ацетона и сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) при температуре около 20 С в присутствии гидроокиси кали  в таблетках. Таким путем получают 17,7 г сырого продукта с точкой плавлени  26А°С. Этот продукт соедин ют с 1,3 г продукта , полученного таким же методом в предшествующей операции, и раствор ют в смеси 650 см 1-бутанола и 150 см диметилформамида, предварительно нагретого до температуры около 115°С. Добавл ют 0,5 г отбеливающего угл  к полученному раствору и фильтруют в гор чем состо нии. Фильт рат охлаждают до температуры около 4С в течение 16 ч. По вившиес  крис таллы отдел ют фильтрованием, промывают 2 раза в 50 см диметилформамида , 3 раза в 150 см этанола,3 раза в 150 см изопропанола, затем 3 раза в 150 диэтилового эфира и сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст при температуре около 20С в присутствии гидроокиси кали  в таблетках. Таким путем получают 16,1 г продукта с точкой плавлени  266 С. Этот продукт суспендируют в 250 см дистиллированной воды и перемешивают суспензию при температуре около 20 С в течение 2 ч. Кристаллы отдел ют фильтрованием, промывают 5 раз в 150 см дистиллированной воды, 3 раза в 90 см этанола, 3 раза в 90 см изопропанола, затем 3 раза в 90 см диэтипового эфира и сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) при температуре около 100 С в присутствии гидроокиси кали  в таблетках. Таким путем получают 15,5 г 5-(З-пиридил )-1Н, ЗН-пиррол 1,2-с -7-тиазол 004 карбоновой кислоты в форме кристаллов кремового цвета с точкой плавлени  266С. 5-(3-пиридил)-1Н, ЗН-пиррол 1,27-тиазолкарбонитрил получают следующим образом. Суспензию 403 г N -4-никотиноилтиазолидинкарбоновой кислоты в смеси 1350 см 2-хлоракрилонитрила и 1750 см- уксусного ангидрида нагревают при 90°С в течение 2 ч 40 мин. За этот период наблюдают прохождение через прозрачную однородную фазу в течение 30 мин, сопровождаемое осаждением через 10 мин. После охлаждени  до температуры около 4 °С в течение 16 ч по вившиес  кристаллы отдел ют фильтрованием, промывают 2 раза в 200 см уксусного ангидрида, 3 раза в 300 см ацетона и сутиат при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) при температуре около 20С в присутствии гидроокиси кали  в таблетках.-Полученныи таким путем продукт суспенди2400 см руют в 2(J(J см двунормального водного раствора гидроокиси натри . После перемешивани  при температуре около 20°С в течение 1 ч 30 мин по вившиес  кристаллы отдел ют фильтрованием , промьшают 4 раза в 1250см дистиллированной воды, 3 раза в 1200 см этанола, 3 раза в 900 смдиэтилового простого эфира и сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст.} при температуре около 20°С в присутствии гидроокиси кали  в таблетках. Таким путем получают 159,7 г 5-(3-пиридил )-1Н, ЗН-пиррол 1, тиазолкарбонитрила в форме кристаллов точкой плавлени  кремового цвета с 170°С. К-никотинош1-4-тиазолидинкарбоновую кислоту получают следующим образом . К раствору 400 г 5-тиазолидинкароновой кислоты и 613 г триэтиламина 4500 см хлороформа добавл ют в теение 1 ч при температуре 30-52 С 34 г хлоргидрата хлористого никотиоила . Полученный раствор нагревают ри температуре около в течение ч. После перемешивани  при темпеатуре около в течение 16 ч повившиес  кристаллы отдел ют фильтроанием , промывают 3 раза в 1500 см лороформа, затем 3 раза в 1500 см иэтилового простого эфира и сушат ри пониженном давлении (20 мм рт.ст.) при температуре около в присутствии гидроокиси кали  в таблетках. Таким путем получают 403 г N-никотиноил-4-тиазолидинкарбоновой кислоты в форме белых кристаллов с точкой плавлени  190С. Формакологическое испытание. Описание тестов. Изучение ин витро ингибировани  тромбоционой агрегации, вызванной коллагеном. Агрегирование тромбоцитов богатой тромбоцитами плазмы кролика, вызванное суспензией коллагена при 37 С при перемешивании, измер етс  по увеличению светопропускани  через смесь. Свежую и цитратированную кровь кролика центрифугируют при 100 Св течение 20 мин при температуре Таким образом получают обогащенную тромбоцитами плазму (Р R р), котора  содержит минимально 500000 тромбоцитов/мм . Ввод т 0,2 см 3 Р R Р в трубку из полистирола, содержащую силиконизированный стержень из м гкого железа и добавл ют 0,25 см буфера трис-НС 0,05 М (,4). Содержание трубки интенсивно перемешивают и инкубируют в течение 10 мин прИ . После этой предварительной инкубации добавл ют 0,025 см суспензии коллагена концентрации 25 мг/мл. Светопропускание Р R Р измер етс  в агрегометре в течение 10 мин. Рассчитывают разницу Д ТМ между пропусканием плазмы до начала агрегировани  и пр пусканием плазмы, которое наб.пюдают .во врем  t максимума пропускани  кривой агрегировани . Дл  изучени  ингибирующей активности продукта по отношению к агрегированию тромбоцитов, вызванному коллагеном, 0,025 см буфера трисНС 0,05 М ,4j замен ют ка , 025 см исследуемого продукта астворенного в том же буфере. После редварительной инкубации в течение 10 мин при добавл ют суспензию оллагена. Дл  каждой концентрации с исследуемого продукта рассчитыёают различи  АТ (пропускание до начала агрегировани  минус пропускание во врем  t). Рисуют кривую, дающую Тс в зависимости от с, выраженной в мг/л реакционной среды. Точке кривой ДТсf (с), ордината которой равна лТМ/2, соответствует абсцисса с Cljg, котора  означает по определению концентрацию продукта, вызывающую ингибирование 50% агрегации, вызванной коллагеном. Токсичность. Определ ют дозу продукта (LD, }, котора  при введении мышам перрорально вызывает гибель 50% их. Получены следующие результаты. Токсичность (мьши) LDffo мг/кг п.о. 300-900. Агрегаци  в коллагене (кролик ) СУд 2,8 мг/л. Формула изобретени  Способ получени  3-(3-пиридил) , ЗН-пирролD,2-с1-7-тиазолкарбоксальдегида формулы N отличающийс  тем, что формилируют продукт формулы V /-N 1. у посредством смеси хлористого фосфорила и диметилформамида при температуре 0-20°С.
SU843822790A 1983-01-13 1984-12-14 Способ получени 5-/3-пиридил/-1 @ ,3 @ -пиррол /1,2- @ /-7-тиазолкарбоксальдегида SU1277900A3 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8300454A FR2539417A1 (fr) 1983-01-13 1983-01-13 Nouveaux pyrrolo-1, 2 heterocycles, leur preparation et les medicaments qui les contiennent

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU1277900A3 true SU1277900A3 (ru) 1986-12-15

Family

ID=9284899

Family Applications (6)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU843692003A SU1297730A3 (ru) 1983-01-13 1984-01-12 Способ получени гетероциклических нитрилов
SU843692010A SU1251805A3 (ru) 1983-01-13 1984-01-12 Способ получени гетероциклических амидов
SU843821204A SU1251808A3 (ru) 1983-01-13 1984-12-07 Способ получени гидройодидов производных пирроло(1,2- @ )тиазола
SU843823253A SU1282818A3 (ru) 1983-01-13 1984-12-14 Способ получени ортоконденсированных производных пиррола
SU843822790A SU1277900A3 (ru) 1983-01-13 1984-12-14 Способ получени 5-/3-пиридил/-1 @ ,3 @ -пиррол /1,2- @ /-7-тиазолкарбоксальдегида
SU843823559A SU1282819A3 (ru) 1983-01-13 1984-12-14 Способ получени ортоконденсированных производных пиррола

Family Applications Before (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU843692003A SU1297730A3 (ru) 1983-01-13 1984-01-12 Способ получени гетероциклических нитрилов
SU843692010A SU1251805A3 (ru) 1983-01-13 1984-01-12 Способ получени гетероциклических амидов
SU843821204A SU1251808A3 (ru) 1983-01-13 1984-12-07 Способ получени гидройодидов производных пирроло(1,2- @ )тиазола
SU843823253A SU1282818A3 (ru) 1983-01-13 1984-12-14 Способ получени ортоконденсированных производных пиррола

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU843823559A SU1282819A3 (ru) 1983-01-13 1984-12-14 Способ получени ортоконденсированных производных пиррола

Country Status (26)

Country Link
US (2) US4546100A (ru)
EP (1) EP0118321B1 (ru)
JP (1) JPS59134797A (ru)
KR (1) KR910001284B1 (ru)
AT (1) ATE24321T1 (ru)
AU (1) AU562832B2 (ru)
BG (4) BG40968A3 (ru)
CA (1) CA1222514A (ru)
CS (1) CS259516B2 (ru)
DD (1) DD216022A5 (ru)
DE (1) DE3461713D1 (ru)
DK (1) DK13884A (ru)
ES (3) ES8502122A1 (ru)
FI (1) FI76578C (ru)
FR (1) FR2539417A1 (ru)
GR (1) GR81680B (ru)
HU (1) HU194224B (ru)
IE (1) IE56838B1 (ru)
IL (1) IL70663A (ru)
MA (1) MA20002A1 (ru)
NO (1) NO167032C (ru)
NZ (1) NZ206809A (ru)
PL (4) PL144350B1 (ru)
PT (1) PT77951B (ru)
SU (6) SU1297730A3 (ru)
ZA (1) ZA84234B (ru)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2557111B1 (fr) * 1983-12-21 1986-04-11 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives ortho-condenses du pyrrole, leur preparation et les medicaments qui les contiennent
GB8903592D0 (en) * 1989-02-16 1989-04-05 Boots Co Plc Therapeutic agents
US5260451A (en) * 1989-05-11 1993-11-09 Merckle Gmbh Substituted pyrrole compounds and use thereof in pharmaceutical compositions
DE3915450A1 (de) * 1989-05-11 1990-11-15 Gerd Prof Dr Dannhardt Substituierte pyrrolverbindungen und deren anwendung in der pharmazie
JP3061631B2 (ja) * 1989-10-11 2000-07-10 山之内製薬株式会社 新規なヘテロ環化合物およびその製造法
DE4419247A1 (de) * 1994-06-01 1995-12-07 Merckle Gmbh Sulfonylierte Pyrrolizincarbonsäureamide und deren Anwendung in der Pharmazie
DE4419246A1 (de) * 1994-06-01 1995-12-07 Merckle Gmbh Heteroarylsubstituierte Pyrrolizinverbindungen und deren Anwendung in der Pharmazie
FR2735476B1 (fr) * 1995-06-14 1997-07-18 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouvelle application de derives du pyrrole
US6878738B1 (en) 1999-11-23 2005-04-12 Merckle Gmbh Anti-inflammatory oxo derivatives and hydroxy derivatives of pyrrolizines, and their pharmaceutical use
DE10004157A1 (de) 2000-02-01 2001-08-02 Merckle Gmbh Chem Pharm Fabrik 4-Pyridyl-und 2,4-Pyrimidinyl-substituierte Pyrrolderivate und ihre Anwendung in der Pharmazie
US8424704B2 (en) * 2004-06-02 2013-04-23 X-Pert Paint Mixing Systems, Inc. Self-cleaning lid for a paint container fluid pour spout

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE649903A (ru) * 1963-07-03
FR1401707A (fr) * 1963-07-03 1965-06-04 Kodak Pathe Nouveaux colorants, nouveaux composés intermédiaires servant à les préparer et produits photographiques les contenant
US3642807A (en) * 1970-06-18 1972-02-15 Schering Corp Certain 1-/dilower-alkyl amino-loweralkyl/-2-phenyl indolizines and quaternary salts thereof

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Л.В. I.A. Benages, S.M. Albaniсо: 2-Chloroacrylonitrile as а Cyclodipdlarophile in 1,3-Cycloaddition.F.Org. Chem, V. 43, p. 4273, 1978. *

Also Published As

Publication number Publication date
EP0118321B1 (fr) 1986-12-17
US4546100A (en) 1985-10-08
BG40147A3 (en) 1986-10-15
JPH0576479B2 (ru) 1993-10-22
SU1251808A3 (ru) 1986-08-15
ES531062A0 (es) 1985-04-16
PL142322B1 (en) 1987-10-31
PT77951A (fr) 1984-02-01
PL251479A1 (en) 1985-07-02
AU562832B2 (en) 1987-06-18
FR2539417A1 (fr) 1984-07-20
SU1282818A3 (ru) 1987-01-07
PT77951B (fr) 1986-06-26
PL245702A1 (en) 1985-05-21
ES528874A0 (es) 1984-12-16
DE3461713D1 (en) 1987-01-29
SU1282819A3 (ru) 1987-01-07
ATE24321T1 (de) 1987-01-15
PL144350B1 (en) 1988-05-31
NZ206809A (en) 1986-05-09
PL251478A1 (en) 1985-07-02
AU2320184A (en) 1984-07-19
DD216022A5 (de) 1984-11-28
NO167032C (no) 1991-09-25
FR2539417B1 (ru) 1985-03-15
IL70663A (en) 1987-08-31
SU1251805A3 (ru) 1986-08-15
BG40968A3 (en) 1987-03-14
FI76578C (fi) 1988-11-10
GR81680B (ru) 1984-12-12
HU194224B (en) 1988-01-28
SU1297730A3 (ru) 1987-03-15
EP0118321A1 (fr) 1984-09-12
ES8502122A1 (es) 1984-12-16
BG40148A3 (en) 1986-10-15
DK13884A (da) 1984-07-14
CA1222514A (fr) 1987-06-02
KR910001284B1 (ko) 1991-02-28
IL70663A0 (en) 1984-04-30
ES8501771A1 (es) 1984-12-01
NO167032B (no) 1991-06-17
FI76578B (fi) 1988-07-29
CS19884A2 (en) 1988-03-15
MA20002A1 (fr) 1984-10-01
PL144351B1 (en) 1988-05-31
DK13884D0 (da) 1984-01-12
FI840107A (fi) 1984-07-14
CS259516B2 (en) 1988-10-14
US4584297A (en) 1986-04-22
IE56838B1 (en) 1992-01-01
PL245704A1 (en) 1985-05-21
HUT34190A (en) 1985-02-28
IE840063L (en) 1984-07-13
ZA84234B (en) 1984-08-29
KR840007418A (ko) 1984-12-07
ES531063A0 (es) 1984-12-01
PL144341B1 (en) 1988-05-31
BG40146A3 (en) 1986-10-15
JPS59134797A (ja) 1984-08-02
ES8504823A1 (es) 1985-04-16
NO840107L (no) 1984-07-16
FI840107A0 (fi) 1984-01-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0194416B1 (de) Thieno-triazolo-1,4-diazepino-2-carbonsäureamide, Verfahren zur ihrer Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzung
SU1272994A3 (ru) Способ получени производных тиено-/3,2- @ / пиридина или их солей
DE2812625C2 (ru)
SU1277900A3 (ru) Способ получени 5-/3-пиридил/-1 @ ,3 @ -пиррол /1,2- @ /-7-тиазолкарбоксальдегида
EP0362695B1 (de) Pyrrolocarbazol-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE2623567C2 (de) Thienopyridinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittelzubereitungen
DE3724164A1 (de) Neue 1,4-benzodiazepine, ihre herstellung und verwendung
DE4107521A1 (de) Neue acylaminosubstituierte hetrazepine
DD263774A5 (de) Verfahren zur herstellung eines neuen 1h,3h-pyrrolo-1,2-c-thiazol-derivates
DD263772A5 (de) Verfahren zur herstellung neuer 1h, 3h-pyrrolo[1,2-c]thiazolderivate
BE898123A (fr) Nouveaux dérivés d'acides 4-oxo-1, 4-dihydronicotinique, leurs sels, un procédé pour leur production et agents antibactériens les contenant.
SU1440349A3 (ru) Способ получени ортоконденсированных производных пиррола
SU873887A3 (ru) Способ получени производных имидазо/2,1-в/тиазолина или имидазо /2,1-в/тиазина или их кислотно-аддитивных солей,в виде смеси изомеров или отдельных изомеров
SU1266472A3 (ru) Способ получени /1-имидазолил-карбонил/-7-/3-(3-пиридил)-1 @ ,3 @ -пиррол-/1,2- @ /-тиазола
EP0261478B1 (de) Neue Derivate von 4,5-Dihydro-oxazolen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
DE2439455A1 (de) 7-cyanmethylmercapto-, -sulfinylund sulfonylacetamidocephalosporine, ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel
FR2496666A1 (fr) Nouveaux derives de cephalosporine et composition pharmaceutique les contenant
SU1731054A3 (ru) Способ получени производных 1,3-диоксана или их солей
DD216021A5 (de) Verfahren zur herstellung eines neuen pyrrolderivates
CH629209A5 (en) Process for preparing penicillin derivatives
DE2225149A1 (de) Neue Oxofurylesterdenvate von Penicillin und Cephalosporin
SU566525A3 (ru) Способ получени производных цефалоспорина или их солей с металлами или азотсодержащими основани ми
US4535075A (en) Dithiolane derivative, process for producing the same and use thereof
DE69727315T2 (de) Aminothiazol-derivate zur herstellung von beta-laktam antibiotika
DD146046A5 (de) Verfahren zur herstellung von auronderivaten