SI9620103A - Pirolopirimidini in postopki za njihovo pripravo - Google Patents

Abstract

Opisani so derivati 7H-pirolo(2,3-d)pirimidina s formulo I kjer so simboli, kot je definirano v zahtevku 1. Te spojine inhibirajo tirozin protein kinazo in jih lahko uporabimo pri zdravljenju hiperproliferativnih bolezni, npr. tumorskih bolezni.ŕ

Description

Pirolopirimidini in postopki za njihovo pripravo

Izum se nanaša na derivate 7H-pirolo[2,3-d]pirimidina ter na postopke in nove intermediate za njihovo pripravo, na farmacevtske pripravke, ki vsebujejo take derivate, in na uporabo teh derivatov kot zdravila.

Izum se nanaša na derivate 7H-pirolo[2,3-d]pirimidina s formulo I

kjer je q 0 ali 1, n je od 1 do 3, kadar je q 0, ali je n od 0 do 3, kadar je q 1,

Rje halogen, nižji alkil, hidroksi, nižji alkanoiloksi, nižji alkoksi, karboksi, nižji alkoksikarbonil, karbamoil, N-nižji alkilkarbamoil, Ν,Ν-dinižjialkilkarbamoil, ciano, amino, nižji alkanoilamino, nižji alkilamino, Ν,Ν-dinižji alkilamino ali trifluorometil, pri čemer je mogoče, kadar je v molekuli prisotnih več ostankov R, da so ti ostanki enaki ali različni,

a) sta Rj in R₂ vsak neodvisno drug od drugega,

a) fenil, substituiran s karbamoilmetoksi, karboksimetoksi, benziloksikarbonilmetoksi, nižjim alkokarbonilalkoksi, fenilom, amino, nižjim alkanoilamino, nižjim alkilaminom, N,N-di-nižji alkilamino, hidroksi, nižjim alkanoiloksi, karboksi, nižjim alkoksikarbonilom, karbamoilom, N-nižji alkilkarbamoilom, Ν,Ν-dinižji alkilkarbamoilom, ciano ali nitro;

β) vodik;

γ) nesubstituiran ali s halo ali z nižjim alkilom substituiran piridil;

δ) N-benzilpiridini-2-il; naftil; ciano; karboksi; nižji alkoksikarbonil; karbamoil; N-nižji alkilkarbamoil; Ν,Ν-dinižji alkilkarbamoil, N-benzilkarbamoil; formil, nižji alkanoil; nižji alkenil; nižji alkeniloksi; ali

e) nižji alkil, substituiran z ea) halogenom, aminom, nižjim alkilamino, piperazino, dinižjialkilamino, εβ) fenilamino, ki je nesubstituiran ali substituiran v fenilnem delu s halogenom, nižjim alkilom, hidroksi, nižjim alkanoiloksi, nižjim alkoksi, karboksi, nižjim alkoksikarbonilom, karbamoilom, N-nižji alkilkarbamoilom, Ν,Ν-dinižji alkilkarbamoilom, ciano, amino, nižjim alkanoilamino, nižjim alkilaminom, Ν,Ν-dinižji alkilamino ali s trifluorometilom, εγ) hidroksi, nižjim alkoksi, ciano, karboksi, nižjim alkoksikarbonilom, karbamoilom, N-nižji alkilkarbamoilom, Ν,Ν-dinižji alkilkarbamoilom, merkapto, ali εδ) z ostankom s formulo ©-S(O)_m-, kjer je R^nižji alkil in je m 0,1 ali 2, ali

b) kadar je q 0, je eden od ostankov R_xin R₂ nesubstituiran nižji alkil ali nesubstituiran fenil in ima drugi od ostankov R_xin © enega od pomenov, podanih zgoraj v odstavku a) z izjemo vodika, ali

c) sta Rjin R₂ skupaj C₄-C₁₀-l,4-alkadienilen, substituiran z amino, nižjim alkanoilamino, nižjim alkilamino, Ν,Ν-dinižji alkilamino, nitro, halogenom, hidroksi, nižjim alkanoiloksi, karboksi, nižjim alkoksikarbonilom, karbamoilom, N-nižji alkilkarbamoilom, Ν,Ν-dinižji alkilkarbamoilom ali s ciano, ali sta aza-1,4alkadienilen z do 9 atomi ogljika, ali

d) kadar je q 1, sta R_x in © vsak neodvisno drug od drugega nesubstituiran nižji alkil ali nesubstituiran fenil ali imata enega od pomenov, podanih zgoraj v odstavku a), in je

R₆ vodik, nižji alkil, nižji alkoksikarbonil, karbamoil, N-nižji alkilkarbamoil ali Ν,Νdinižji alkilkarbamoil, in njihove soli, z izjemo spojine s formulo I, kjer je n 0, q je 1, sta R_x in R₆ vsak vodik in je © metil.

Predpona nižji, kot se uporablja zgoraj in v nadaljevanju, označuje ostanek z do in vključno največ 7, zlasti do vključno največ 4, predvsem 1 ali 2 atoma ogljika.

Prednostno je n 2 ali zlasti 1. Kadar je le en substituent R, je ta substituent prednostno v legi 3 fenilnega obroča. Kadar sta prisotna dva substituenta R, sta ta substituenta prednostno v legah 3 in 4.

Halogen R je brom, jod ali prednostno fluor ali klor. Kadar je n 1, je R prednostno klor.

Nižji alkil je npr. metil.

Nižji alkanoiloksi je npr. acetoksi.

Nižji alkoksi je npr. metoksi.

Nižji alkoksikarbonil je npr. metoksikarbonil.

N-nižji alkilkarbamoil je npr. N-metilkarbamoil, N-(n-butil)-karbamoil ali N-(3metil-but-l-il)-karbamoil.

Ν,Ν-dinižji alkilkarbamoil je npr. N,N-dimetilkarbamoil.

Nižji alkanoilamino je npr. acetilamino.

Nižji alkilamino je npr. metilamino.

Ν,Ν-dinižji alkilamino je npr. dimetilamino.

Nižji alkoksikarbonilmetoksi je npr. metoksikarbonilmetoksi.

Substituiran fenil R^li R₂ lahko nosi enega ali več, prednostno pa ne več kot tri substituente, ki so lahko enaki ali različni. Substituiran fenil R_tali Rj prednostno nosi le en substituent, kije lahko v legi orto, meta ali prednostno para.

S fenilom substituiran fenil R_} ali R₂ je npr. bifenilil, prednostno 4-bifenilil.

Piridil je npr. 2-piridil.

Halogen v ostanku R_t ali R₂ je fluor, brom, jod ali prednostno klor.

Naftil je npr. 2-naftil.

Nižji alkenil je npr. vinil, prop-l-enil ali prop-2-enil (alil).

Nižji alkeniioksi je npr. viniloksi, prop-l-eniloksi ali prop-2-eniloksi (aliloksi)..

Substituiran nižji alkil R_t ali R2 lahko nosi enega ali več, prednostno pa ne več kot 3 substituente, ki so lahko enaki ali različni. Substituiran nižji alkil R₁ ali Rj prednostno nosi le en substituent.

Nižji alkil R_x ali R₂, substituiran s fenilamino, ki je nesubstituiran ali substituiran v fenilnem delu s halogenom, nižjim alkilom, hidroksi, nižjim alkanoiloksi, nižjim alkoksi, karboksi, nižjim alkoksikarbonilom, karbamoilom, N-nižji alkilkarbamoilom, Ν,Ν-dinižji alkilkarbamoilom, ciano, amino, nižjim alkanoilamino, nižjim alkilamino, Ν,Ν-dinižji alkilamino ali s trifluorometilom, je zlasti metil, ki je substituiran na ta način, npr. anilinometil ali 4-metoksi-anilino-metil.

C₄-C₁₀-l,4-alkadienilen je dvovalentni buta-l,3-dienski ostanek, v katerem ima vsak od končnih atomov ogljika št. 1 in 4 prosto valenco in ki je lahko substituiran z nižjim alkilom, kot celota pa ostanek nima več kot 10 atomov ogljika, npr. buta-l,3-dien1,4-ilen.

Aza-l,4-alkadienilen z do 9 atomi ogljika je C₄-C₁₀-l,4-alkadienilen, kot je definiran zgoraj, kjer je vsaj en atom ogljika, prednostno atom ogljika butadienske verige, kot zlasti končni atom ogljika butadienske verige, nadomeščen z dušikom, npr. 1-aza1,4-alkadienilen, kot zlasti l-aza-buta-l,3-dien-l,4-ilen. Aza-l,4-alkadienilen prednostno vsebuje od 1 do 3 atome dušika, zlasti samo enega. l-aza-l,4-alkadienilen z le enim atomom dušika je prednostno vezan preko tega atoma dušika na atom ogljika 6 7H-pirolo[2,3-d]pirimidinskega obročnega sistema.

Soli spojin s formulo I so zlasti kislinske adicijske soli z organskimi ali anorganskimi kislinami, zlasti farmacevtsko sprejemljive netoksične soli. Primerne anorganske kisline so npr. ogljikova kislina (prednostno v obliki karbonatov ali hidrogenkarbonatov); halovodikove kisline, kot klorovodikova kislina; žveplova kislina; ali fosforjeva kislina. Primerne organske kisline so npr. karboksilne, fosfonske, sulfonske ali sulfaminske kisline, npr. ocetna kislina, propionska kislina, oktanojska kislina, dekanojska kislina, dodekanojska kislina, glikolna kislina, mlečna kislina,

2-hidroksi maslena kislina, glukonska kislina, glukoza-monokarboksilna kislina, fumarjeva kislina, jantarjeva kislina, adepinska kislina, pimelinska kislina, suberinska kislina, azelainska kislina, jabolčna kislina, vinska kislina, citronska kislina, glukarjeva kislina, galaktarjeva kislina, amino kisline, kot glutaminska kislina, aspartinova kis5 lina, N-metilglicil, acetilamino ocetna kislina, N-acetil asparagin ali N-acetil čistin, pirogrozdova kislina, acetoocetna kislina, fosfoserin, 2- ali 3-glicerofosforjeva kislina, glukoza-6-fosfoijeva kislina, glukoza-l-fosfoijeva kislina, fruktoza-l,6-bis-fosfoqeva kislina, maleinska kislina, hidroksimaleinska kislina, metilmaleinska kislina, cikloheksankarboksilna kislina, adamantankarboksilna kislina, benzojska kislina, salicilna kislina, 1- ali 3-hidroksinaftil-2-karboksilna kislina, 3,4,5-trimetoksibenzojska kislina,

2- fenoksibenzojska kislina, 2-acetoksibenzojska kislina, 4-aminosalicilna kislina, ftalna kislina, fenilocetna kislina, mandljeva kislina, cimetova kislina, nikotinska kislina, izonikotinska kislina, glukuronska kislina, galakturonska kislina, metan- ali etansulfonska kislina, 2-hidroksietansulfonska kislina, etan-l,2-disulfonska kislina, benzensulfonska kislina, 2-naftalensulfonska kislina, 1,5-naftalendisulfonska kislina, 2-,

3- ali 4-metilbenzensulfonska kislina, metilžveplova kislina, etilžveplova kislina, dodecilžveplova kislina, N-cikloheksilsulfaminska kislina, Ν-metil-, N-etil- ali N-propil-sulfaminska kislina, ali druge organske protonske kisline, kot askorbinska kislina.

Spojine s formulo I z vsaj eno prosto karboksilno skupino so sposobne tvoriti notranje soli ali kovinske ali amonijeve soli, kot alkalijske ali zemeljskoalkalijske soli, npr. natrijeve, kalijeve, magnezijeve ali kalcijeve soli, ali amonijeve soli z amoniakom ali primernimi organskimi amini, kot so terciarni monoamini, npr. trietilamin ali tri(2-hidroksietil)amin, ali s heterocikličnimi bazami, kot je npr. N-etil-piperidin ali N,N’-dimetilpiperazin.

Za namene izolacije ali čiščenja je tudi mogoče uporabiti farmacevtsko nesprejemljive soli, npr. pikrate ali perklorate. Terapevtsko se uporabljajo le soli, ki so farmacevtsko sprejemljive in netoksične (pri primernih dozah) in zato so te soli prednostne.

Glede na tesno povezanost med novimi spojinami v prosti obliki in v obliki njihovih soli, vključno tistih soli, ki jih lahko uporabimo kot intermediate, npr. pri čiščenju ali identifikaciji novih spojin, je treba razumeti dosedaj in v nadaljevanju katerokoli sklicevanje na proste spojine, kot da se nanaša tudi na ustrezne soli, kot je primerno in koristno.

Spojine s formulo I imajo dragocene farmakološko uporabne lastnosti. Zlasti imajo specifične inhibitorne učinkovitosti, ki so farmakološko zanimive. Učinkovite so zlasti kot inhibitorji tirozin protein kinaze in/ali (nadalje) kot inhibitorji serin/treonin protein kinaz; npr. močno inhibirajo tirozin kinazno aktivnost receptorja za faktor epidermalne rasti (EGF) in c-erbB2 kinaze. Te receptorsko specifične encimske aktivnosti igrajo ključno vlogo pri prenosu signala pri velikem številu celic sesalcev, vključno humanih celic, zlasti epitelnih celic, celic imunskega sistema ter celic centralnega in perifernega živčnega sistema. Npr. pri različnih tipih celic je EGFinducirana aktivacija receptorsko povezane tirozin protein kinaze (EGF-R-TPK) predpogoj za celično delitev in zato za proliferacijo celične populacije. Povečanje števila EGF-receptorsko specifičnih tirozin kinaznih inhibitorjev tako inhibira proliferacijo celic. Isto velja analogno za druge protein kinaze, omenjene zgoraj in v nadaljevanju.

Poleg ali namesto inhibiranja EGF-receptorske tirozin protein kinaze spojine s formulo I tudi inhibirajo do različnega obsega druge tirozin protein kinaze, ki so vpletene v prenosu signala, mediiranega s trofičnimi faktorji, npr. abl kinazo, zlasti v-abl kinazo, kinaze iz družine src kinaz, zlasti c-src kinazo, lck, fyn; druge kinaze EGF družine, npr. c-erbB2 kinazo (HER-2), c-erbB3 kinazo, c-erbB4 kinazo; člane družine PDGF-receptor tirozin protein kinaz, npr. PDGF-receptor kinazo, CSF-1 receptor kinazo, Kit-receptor kinazo, VEGF-receptor kinazo (npr. KDR in Flt-1) in FGF-receptor kinazo; receptor kinazo insulinu podobnega rastnega faktoija (IGF-1 kinazo), in serin treonin kinaze, npr. protein kinazo C ali cdc kinaze, od katerih vse igrajo vlogo pri regulaciji rasti in transformaciji v celicah sesalcev, vključno humanih celicah.

Inhibicijo EGF-receptorsko specifične tirozin protein kinaze (EGF-R-TPK) lahko pokažemo ob uporabi znanih metod, npr. ob uporabi rekombinantne intracelulame domene EGF-receptorja (EGF-RIC; glej npr. E. McGlynn et al., Europ. J. Biochem. 207, 265-275 (1992)). V primerjavi s kontrolo brez inhibitorja spojine s formulo I inhibirajo encimsko aktivnost za 50 % (IC₅₀), npr. v koncentraciji od 0,0005 do 1 μΜ, zlasti od 0,001 do 0,1 μΜ.

Učinek spojin s formulo I na EGF-stimulirano celično tirozinsko fosforilacijo v EGF-receptorju lahko določimo v humani A431 epitelni karcinomski celični liniji s pomočjo ELISA, ki je opisan v U. Trinks et al., J. Med. Chem. 37:7, 1015-1027 (1994). V tem testu (EGFR-ELISA) imajo spojine s formulo IIC₅₀ približno od 0,001 do 1 μΜ.

Stimulacija mirujočih BALB/c3T3 celic z EGF hitro inducira ekspresijo c-fos mRNA.

Ί

Predhodna obdelava celic s spojino s formulo I pred stimulacijo z EGF inhibira c-fos ekspresijo pri IC₅₀ približno od 0,001 do 0,1 μΜ. Ta testna procedura je prav tako opisana v U. Trinks et ah, J. Med. Chem. 37:7.1015-1027 (1994).

Tudi v mikromolarnem območju spojine s formulo I npr. inhibirajo celično rast EGF-odvisnih celičnih linij, npr. epidermoidne BALB/c mišje keratinocitne celične linije (glej Weissmann, B.A,., in Aaronson, S.A, Celi 32,599 (1983)) ali A431 celične linije, ki so priznani koristni standardni viri EGF-odvisnih epitelnih celic (glej Carpenter, G., in Zendegni, J. Anal. Biochem. 153, 279-282 (1985)). Pri znani testni metodi (glej Meyer et ah, Int. J. Cancer 43, 851 (1989)) določimo inhibitorno aktivnost spojin s formulo I na kratko, kot sledi: BALB/MK celice (10000/vdolbino mikrotitrske plošče) prenesemo na mikrotitrske plošče s 96 vdolbinami. Testne spojine (raztopljene v DMSO) dodamo v vrsti koncentracij (vrsta razredčenja) na tak način, da končna koncentracija DMSO ni večja kot 1 % (v/v). Po dodatku plošče inkubiramo 3 dni, v tem času pa so kontrolne kulture brez testne spojine sposobne, da doživijo vsaj 3 cikluse celične delitve. Rast MK celic merimo s pomočjo metilensko modrega obarvanja: po inkubaciji celice fiksiramo z glutar aldehidom, speremo z vodo in obarvamo z 0,05 % metilensko modrim. Po izpiralni stopnji madež eluiramo s 3 % HCI in merimo optično gostoto na vdolbino mikrotitrske plošče ob uporabi Titertek Multiskan pri 665 nm. IC_J0 vrednosti določimo z računalniško podprtim sistemom ob uporabi formule:

IC„ - [(OD^-OD^KOD^-OD^)] x 100.

IC₅₀ vrednost v teh poskusih je podana kot tista koncentracija zadevne testne spojine, ki ima za posledico celično štetje, ki je 50 % nižje kot tisto, dobljeno ob uporabi kontrole brez inhibitorja. Spojine s formulo I imajo inhibitorno aktivnost v mikromolarnem območju, npr. IC₅₀približno od 0,1 do 1 μΜ.

Spojine s formulo I inhibirajo rast tumorskih celic tudi in vivo, kot je prikazano npr. s spodaj opisanim testom: test temelji na inhibiciji rasti humanega epidermoidnega karcinoma A431 (ATCC št. CRL 1555; American Type Culture Collection, Rockville, Maryland, ZDA; glej Santon, J.B., et ah, Cancer Research 46.4701-4705 (1986), in Ozawa, S., et ah, Int. J. Cancer 40, 706-710 (1987)), ki ga transplantiramo v samice BALB/c golih miši (Bomholtgard, Danska). Ta karcinom ima rast, ki korelira z obsegom ekspresije EGF-receptorja. Pri poskusu tumorje z volumnom približno 1 cm³, gojene in vivo, kirurško odstranimo iz poskusnih živali ob sterilnih pogojih. Tumorje zdrobimo in suspendiramo v 10 volumnih (m/v) s fosfatom zapufrane fiziološke raztopine kuhinjske soli. Suspenzijo injiciramo s.c. (0,2 ml/miš v fiziološki raztopini kuhinjske soli, zapufrani s fosfatom) v levi bok živali. Alternativno lahko injiciramo 1x10* celic iz in vitro kulture v 0,2 ml fiziološke raztopine kuhinjske soli, zapufrane s fosfatom. Obdelavo s testnimi spojinami s formulo I začnemo 5 ali 7 dni po transplantaciji, ko tumorji dosežejo premer 4-5 mm. Zadevno testno spojino dajemo (v različnih dozah za različne skupine živali) enkrat dnevno 15 dni zaporedoma. Tumorsko rast določimo z merjenjem premera tumorjev vzdolž treh osi, ki so pravokotne druga na drugo. Tumorske volumne izračunamo ob uporabi znane formule p x L x D²/6 (glej Evans, B.D., et al., Brit. J. Cancer 45.466-8 (1982)). Rezultati so podani kot odstotki obdelava/kontrola (T/C x 100 = T/C %). Pri dozi od 3 do 50 mg/kg aktivne sestavine ugotovimo razločno inhibicijo tumorske rasti, npr. vrednosti T/C % manj kot 10, kar kaže na močno inhibicijo tumorske rasti.

Prav tako ali namesto inhibiranja EGF-receptorske tirozin protein kinaze spojine s formulo I tudi inhibirajo druge tirozin protein kinaze, ki so vpletene v transmisijo signalov, mediirano s trofičnimi faktorji, npr. abl kinazo, kot zlasti v-abl kinazo (IC_J0 npr. od 0,01 do 5 μΜ), kinaze iz družine src kinaz, kot zlasti c-src kinazo (IC₅₀ npr. od 0,1 do 10 μΜ) in c-erbB2 kinazo (HER-2), in serin/treonin kinaze, npr. protein kinazo C, od katerih so vse vpletene v rastno regulacijo in transformacijo v celicah sesalcev, vključno humanih celicah.

Zgoraj omenjeno inhibicijo v-abl tirozin kinaze določimo po metodah N. Lydon et al., Oncogene Research 5,161-173 (1990) in J. F. Geissler et al., Cancer Research 52, 4492-4498 (1992). Pri teh metodah uporabimo [Val⁵]-angiotenzin II in [γ-³²Ρ]ATP kot substrate.

Inhibicijo c-erbB2 tirozin kinaze (HER-2) lahko določimo npr. analogno metodi, uporabljeni za EGF-R-TPK (glej C. House et al., Europ. J. Biochem. 140, 363-367 (1984)). c-erbB2 kinazo lahko izoliramo in njeno aktivnost določimo s pomočjo znanih protokolov npr. v skladu s T. Akiyama et al., Science 232.1644 (1986).

Spojine s formulo I, ki inhibirajo tirozin kinazno aktivnost receptoija za epidermalni rastni faktor (EGF) ali drugih omenjenih tirozin protein kinaz so zato koristne npr.

pri zdravljenju benignih ali malignih tumorjev. Sposobne so sprožiti tumorsko regresijo in preprečiti nastanek tumorskih metastaz in rast mikrometastaz. Lahko jih uporabimo zlasti v primeru epidermalne hiperproliferacije (psoriaza), pri zdravljenju neoplazij epitelnega značaja, npr. karcinomov dojke, in pri levkemijah. Poleg tega lahko spojine s formulo I (zlasti nove spojine) uporabimo pri zdravljenju tistih motenj imunskega sistema, pri katerih je vpletenih več ali so vpletene posamezne tirozin protein kinaze in/ali (nadalje) serin/treonin protein kinaze; te spojine s formulo I lahko tudi uporabimo pri zdravljenju tistih motenj centralnega ali perifernega živčnega sistema, pri katerih gre za transmisijo signalov preko več ali zlasti preko posamezne tirozin protein kinaze in/ali (nadalje) serin/treonin protein kinaze.

Na splošno se predloženi izum nanaša tudi na uporabo spojin s formulo I pri inhibiranju omenjenih protein kinaz.

Spojine v smislu izuma lahko uporabimo tako same kot tudi v kombinaciji z drugimi farmakološko aktivnimi spojinami, npr. skupaj z inhibitorji encimov poliaminske sinteze, inhibitorji protein kinaze C, inhibitorji drugih tirozin kinaz, citokini, negativnimi rastnimi regulatorji, npr. TGF-/3 ali IFN-β aromataznimi inhibitorji, antiestrogeni in/ali citostatičnimi zdravili.

Pri prednostnih predmetih izuma, omenjenih v nadajevanju, lahko splošne definicije nadomestimo z bolj specifičnimi definicijami, podanimi na začetku, kjer je primerno in koristno.

Prednostne so spojine s formulo I, kjer je q 0 ali 1, n je od 1 do 3, kadar je q 0, ali je n 0 do 3, kadar je q 1,

Rje halogen, nižji alkil, hidroksi, nižji alkanoiloksi, nižji alkoksi, karboksi, nižji alkoksikarbonil, karbamoil, N-nižji alkilkarbamoil, Ν,Ν-dinižjialkil karbamoil, ciano, amino, nižji alkanoilamino, nižji alkilamino, Ν,Ν-dinižji alkilamino ali trifluorometil, pri čemer je mogoče; kadar je v molekuli prisotnih več ostankov R, da so ti ostanki enaki ali različni,

a) Rpn R₂ sta vsak neodvisno drug od drugega fenil, substituiran s karbamoilmetoksi, karboksimetoksi, benziloksikarbonilmetoksi, nižjim alkoksikarbonilmetoksi, fenilom, amino, nižjim alkanoilamino, nižjim alkilamino, Ν,Ν-dinižji alkilamino, hidroksi, nižjim alkanoiloksi, karboksi, nižjim alkoksikarbonilom, karbamoilom, N-nižji alkilkarbamoilom, N,N-di-nižji alkilkarbamoilom, ciano ali nitro; vodik; nesubstituiran ali s halo ali z nižjim alkilom, substituiran piridil; N-benzilpiridinij-2-il; naftil; ciano; karboksi; nižji alkoksikarbonil; karbamoil; N-nižji alkilkarbamoil; Ν,Νdinižji alkilkarbamoil; N-benzilkarbamoil; formil; nižji alkanoil; nižji alkenil; nižji alkeniloksi; ali nižji alkil, substituiran s halogenom, amino, nižjim alkilamino, piperazino, dinižji alkilamino, hidroksi, nižjim alkoksi, ciano, karboksi, nižjim alkoksikarbonilom, karbamoilom, N-nižji alkilkarbamoilom, Ν,Ν-dinižji alkilkarbamoilom, merkapto ali z ostankom s formulo R₃-S(O)_m-, kjer je R₃ nižji alkil in je m 0,1 ali 2, ali

b) kadar je q 0, je eden od ostankov R_t in R2 nesubstituiran nižji alkil ali nesubstituiran fenil in ima drugi od ostankov Rpn Rj enega od pomenov, podanih zgoraj v odstavku a), ali

c) sta Rjin R₂ skupaj C₄-C₁₀-l,4-alkadienilen substituiran z amino, nižjim alkanoilamino, nižjim alkilamino, Ν,Ν-dinižji alkilamino, nitro, halogenom, hidroksi, nižjim alkanoiloksi, karboksi, nižjim alkoksikarbonilom, karbamoilom, N-nižji alkilkarbamoilom, Ν,Ν-dinižji alkilkarbamoilom ali s ciano, ali sta aza-1,4alkadienilen z do 9 atomi ogljika, ali

d) kadar je q 1, sta R_x in R₂ vsak neodvisno drug od drugega nesubstituiran nižji alkil ali nesubstituiran fenil ali imata enega od pomenov, podanih zgoraj v odstavku a), in je R₆ vodik, nižji alkil, nižji alkoksikarbonil, karbamoil, N-nižji alkilkarbamoil ali Ν,Ν-dinižji alkilkarbamoil, in njihove soli, z izjemo spojine s formulo I, kjer n 0, q je 1, R_x in R₆ sta vsak vodik in je R2 metil.

Prednostne so tudi spojine s formulo I, kjer je q 0 ali 1, nje od Ϊ do 3, kadar je q 0, ali je n od 0 do 3, kadar je q 1,

Rje halogen, nižji alkil, hidroksi, nižji alkanoiloksi, nižji alkoksi, karboksi, nižji alkoksikarbonil, karbamoil, N-nižjialkilkarbamoil, Ν,Ν-dinižji alkilkarbamoil, ciano, amino, nižji alkanoilamino, nižji alkilamino, Ν,Ν-dinižji alkilamino ali trifluorometil, pri čemer je mogoče, kadar je v molekuli prisotnih več ostankov R, da so ti ostanki enaki ali različni,

a) R_t je vodik in R₂ je fenil, substituiran s karbamoilmetoksi, karboksimetoksi, benziloksikarbonilmetoksi, nižjim alkoksikarbonilmetoksi, fenilom, amino, nižjim alkanoilamino, nižjim alkilamino, Ν,Ν-dinižji alkilamino, hidroksi, nižjim alkanoiloksi, karboksi, nižjim alkoksikarbonilom, karbamoilom, N-nižji alkilkarbamoilom, Ν,Ν-dinižji alkilkarbamoilom, ciano ali nitro; nesubstituiran ali s halo ali nižjim alkilom substituiran piridil; N-benzilpiridinij-2-il; naftil; ciano, karboksi, nižji alkoksikarbonil; karbamoil; N-nižji alkilkarbamoil; Ν,Ν-dinižji alkilkarbamoil; N-benzilkarbamoil; formil; nižji alkanoil; nižji alkenil; nižji alkeniloksi; ali nižji alkil, substituiran s halogenom; fenilamino, ki je nesubstituiran ali substituiran v fenilnem delu s halogenom, nižjim alkilom, hidroksi, nižjim alkanoiloksi, nižjim alkoksi, karboksi, nižjim alkoksikarbonilom, karbamoilom, N-nižji alkilkarbamoilom, N,N-dinižji alkilkarbamoilom, ciano, amino, nižjim alkanoilaminom, nižjim alkilamino, N,Ndinižji alkilamino ali s trifluorometilom; nižji alkoksi, ciano, karboksi, nižji alkoksikarbonil, karbamoil, N-nižji alkilkarbamoil, Ν,Ν-dinižji alkilkarbamoil, merkapto ali z ostankom s formulo R₃-S(O)_m-, kjer je R₃ nižji alkil in je m 0,1 ali 2, ali

b) kadar je q 0, je eden od ostankov R! in Rj nesubstituiran nižji alkil ali nesubstituiran fenil in ima drugi od ostankov Rpn R₂ enega od pomenov, podanih zgoraj v odstavku a), z izjemo vodika, ali

c) sta R_x in R₂ skupaj C₄-C,₀-l,4-alkadienilen, substituiran z nižjim alkanoilamino, nitro, halogenom, karboksi, nižjim alkoksikarbonilom, karbamoilom, N-nižji alkilkarbamoilom, Ν,Ν-dinižji alkilkarbamoilom ali s ciano, ali sta aza-l,4-alkadienilen z do 9 atomi ogljika, ali

d) kadar je q 1, je Rj vodik in je R₂ nesubstituiran fenil, in je

R_fi vodik, nižji alkil, nižji alkoksikarbonil, karbamoil, N-nižji alkilkarbamoil ali Ν,Νdinižji alkilkarbamoil, in njihove soli.

Prednostni so tudi derivati 7H-pirolo[2,3-d] pirimidina s formulo Ia

kjer je n od 1 do 3,

Rje halogen, nižji alkil, hidroksi, nižji alkanoiloksi, nižji alkoksi, karboksi, nižji alkoksikarbonil, karbamoil, N-nižji alkilkarbamoil, Ν,Ν-dinižji alkilkarbamoil, ciano, amino, nižji alkanoilamino, nižji alkilamino, Ν,Ν-dinižji alkilamino ali trifluorometil, pri čemer je mogoče, kadar je prisotnih več ostankov R v molekuli, da so ti ostanki enaki ali različni,

a) sta Rj in R₂ vsak neodvisno drug od drugega fenil, substituiran s fenilom, amino, nižjim alkanoilamino, nižjim alkilamino, Ν,Ν-dinižji alkilamino, hidroksi, nižjim alkanoiloksi, karboksi, nižjim alkoksikarbonilom, karbamoilom, N-nižjim alkilkar12 bamoilom, Ν,Ν-dinižji alkilkarbamoilom, ciano ali z nitro; vodik; nesubstituiran ali s halo ali nižjim alkilom substituiran piridil; N-benzilpiridinij-2-il; naftil; ciano; karboksi; nižji alkoksikarbonil; karbamoil; N-nižji alkilkarbamoil; Ν,Ν-dinižji alkilkarbamoil; formil; nižji alkanoil; nižji alkenil; nižji alkeniloksi; ali nižji alkil, substituiran s halogenom, amino, nižjim alkilamino, piperazino, dinižji alkilamino, hidroksi, nižjim alkoksi, ciano, karboksi, nižjim alkoksikarbonilom, karbamoilom, N-nižji alkilkarbamoilom, Ν,Ν-dinižji alkilkarbamoilom, merkapto ali z ostankom s formulo R₃S(O)_m-, kjer je 1^ nižji alkil in je m 0,1 ali 2, ali

b) je eden od ostankov R?in R₂ nesubstituiran nižji alkil ali nesubstituiran fenil in ima drugi od ostankov R? in R₂ enega od pomenov, podanih zgoraj v odstavku a) z izjemo vodika, ali

c) sta R_x in R₂ skupaj C₄-C₁₀-l,4-alkadienilen substituiran z amino, nižjim alkanoilamino, nižjim alkilamino, N,N-di-nižji alkilamino, nitro, halogenom, hidroksi, nižjim alkanoiloksi, karboksi, nižjim alkoksikarbonilom, karbamoilom, N-nižji alkilkarbamoilom, Ν,Ν-dinižji alkilkarbamoilom ali s ciano, ali sta aza-1,4alkadienilen z do 9 atomi ogljika, in njihove soli.

Prednostne so prav posebno spojine s formulo I, kjer je nodldo3inqje0,

Rje halogen, nižji alkil, hidroksi, nižji alkanoiloksi, nižji alkoksi, karboksi, nižji alkoksikarbonil, karbamoil, N-nižjialkilkarbamoil, Ν,Ν-dinižji alkilkarbamoil, ciano, amino, nižji alkanoilamino, nižji alkilamino, Ν,Ν-dinižji alkilamino ali trifluorometil, pri čemer je mogoče, kadar je več ostankov R prisotnih v molekuli, da so ti ostanki enaki ali različni, in

a) sta Rj in R₂ vsak neodvisno drug od drugega fenil, substituiran s fenilom, amino, nižjim alkanoilamino, nižjim alkilamino, Ν,Ν-dinižji alkilamino, hidroksi, nižjim alkanoiloksi, karboksi, nižjim alkoksikarbonilom, karbamoilom, N-nižji alkilkarbamoilom, Ν,Ν-dinižji alkilkarbamoilom, ciano ali z nitro; nesubstituiran ali s halo ali nižjim alkilom substituiran piridil; N-benzilpiridinij-2-il; naftil; ciano; karboksi; nižji alkoksikarbonil; karbamoil; N-nižji alkilkarbamoil; Ν,Ν-dinižji alkilkarbamoil; formil; nižji alkanoil; nižji alkenil; nižji alkeniloksi; ali nižji alkil, substituiran s halogenom, amino; nižjim alkilamino, piperazino, dinižji alkilamino, hidroksi, nižjim alkoksi, ciano, karboksi, nižjim alkoksikarbonilom, karbamoilom, N-nižji alkilkarbamoilom, Ν,Ν-dinižji alkilkarbamoilom, merkapto ali z ostankom s formulo

R₃-S(O)_m-, kjer je R₃ nižji alkil in je m 0,1 ali 2, ali

b) je eden od ostankov in R₂ vodik, nesubstituiran nižji alkil ali nesubstituiran fenil, in ima drugi od ostankov Rj in R₂ enega od pomenov, podanih zgoraj v odstavku a), ali

c) sta Rj in R₂ skupaj C₄-C₁₀-l,4-alkadienilen, substituiran z amino, nižjim alkanoilamino, nižjim alkilamino, Ν,Ν-dinižji alkilamino, nitro, halogenom, hidroksi, nižjim alkanoiloksi, karboksi, nižjim alkoksikarbonilom, karbamoilom, N-nižji alkilkarbamoilom, Ν,Ν-dinižji alkilkarbamoilom ali s ciano, ali sta aza-1,4alkadienilen z do 9 atomi ogljika, in njihove soli.

Prednostne so zlasti spojine s formulo I, kjer je n 1 ali 2 in je q 0,

R je halogen, pri čemer je mogoče, kadar je več ostankov R prisotnih v molekuli, da so ti ostanki enaki ali različni, in

a) sta Rj in R₂ vsak neodvisno drug od drugega fenil, substiotuiran s fenilom, aminom, hidroksi ali z nitro; vodik; piridil; N-benzilpiridinij-2-il; naftil; ali nižji alkil, substituiran z dinižji alkilamino; ali

b) je eden od ostankov Rj in R₂ nesubstituiran nižji alkil ali nesubstituiran fenil in ima drugi od ostankov Rj in R₂ enega od pomenov, podanih zgoraj v odstavku a) z izjemo vodika, ali

c) sta R_x in R₂ skupaj aza-l,4-alkadienilen z do 9 atomi ogljika, in njihove soli.

Posebno prednostne so spojine s formulo I, kjer je n 1 ali 2 in je q 0,

R je halogen, pri čemer je mogoče, kadar je več ostankov R prisotnih v molekuli, da so ti ostanki enaki ali različni, in

a) je Rj vodik ali nižji alkil, nesubstituiran ali substituiran z dinižji alkilamino, in je Rj fenil, substituiran s fenilom, amino, hidroksi ali z nitro; piridil; N-benzilpiridinij-2il; ali naftil, ali

b) sta Rj in R₂ skupaj aza-l,4-alkadienilen z do 9 atomi ogljika, in njihove soli.

Prednostne so tudi spojine s formulo I, kjer je qi» nje od Odo 3,

Rje halogen, nižji alkil, hidroksi, nižji alkanoiloksi, nižji alkoksi, karboksi, nižji alkoksikarbonil, karbamoil, N-nižji alkilkarbamoil, Ν,Ν-dinižji alkilkarbamoil, ciano, amino, nižji alkanoilamino, nižji alkilamino, Ν,Ν-dinižji alkilamino ali trifluorometil, pri čemer je mogoče, kadar je več ostankov R prisotnih v molekuli, da so ti ostanki enaki ali različni,

a) R_x in Rj sta vsak neodvisno drug od drugega fenil, substituiran s karbamoilmetoksi, karboksimetoksi, benziloksikarbonilmetoksi, nižjim alkoksikarbonilmetoksi, fenilom, amino, nižjim alkanoilamino, nižjim alkilamino, Ν,Ν-dinižji alkilamino, hidroksi, nižjim alkanoiloksi, karboksi, nižjim alkoksikarbonilom, karbamoilom, N-nižji alkilkarbamoilom, Ν,Ν-dinižji alkilkarbamoilom, ciano ali z nitro; vodik; nesubstituiran ali s halo ali z nižjim alkilom substituiran piridil; N-benzilpiridinij2-il; naftil; ciano; karboksi; nižji alkoksikarbonil; karbamoil; N-nižji alkilkarbamoil; Ν,Ν-dinižji alkilkarbamoil; N-benzilkarbamoil; formil; nižji alkanoil; nižji alkenil; nižji alkeniloksi; ali nižji alkil, substituiran s halogenom, amino, nižjim alkilamino, piperazino, dinižji alkilamino, hidroksi, nižjim alkoksi, ciano, karboksi, nižjim alkoksikarbonilom, karbamoilom, N-nižji alkilkarbamoilom, Ν,Ν-dinižji alkilkarbamoilom, merkapto, ali z ostankom s formulo R₃-S(O)_m, kjer je R₃ nižji alkil in je m 0, 1 ali 2, ali

b) sta Rj in R₂ skupaj C₄-C₁₀-l,4-alkadienilen, substituiran z amino, nižjim alkanoilamino, nižjim alkilamino, Ν,Ν-dinižji alkilamino, nitro, halogenom, hidroksi, nižjim alkanoiloksi, karboksi, nižjim alkoksikarbonilom, karbamoilom, N-nižji alkilkarbamoilom, Ν,Ν-dinižji alkilkarbamoilom ali s ciano, ali sta aza-1,4alkadienilen z do 9 atomi ogljika, ali

c) sta R_x in R₂ vsak neodvisno drug od drugega nesubstituiran nižji alkil ali nesubstituiran fenil ali imata enega od pomenov, podanih zgoraj v odstavku a), in je R₆ vodik, nižji alkil, nižji alkoksikarbonil, karbamoil, N-nižji alkilkarbamoil ali Ν,Νdinižji alkilkarbamoil, in njihove soli.

Prednostne so zlasti tudi spojine s formulo I, kjer je q 0 ali 1, n je 1 ali 2, kadar je q 0, ali je n od 0 do 2, kadar je q 1.

R je halogen ali nižji alkil, pri čemer je mogoče, kadar je več ostankov R prisotnih v molekuli, da so ti ostanki enaki ali različni, in

a) je Rj vodik ali nižji alkil, ki je nesubstituiran ali substituiran z dinižji alkilamino, in je Rj fenil, substituiran s karbamoilmetoksi, karboksimetoksi, benziloksikarbonilmetoksi, nižjim alkoksikarbonilmetoksi, nižjim alkoksikarbonilom, karboksi, Ν,Νdinižji alkilkarbamoilom, fenilom, amino, nižjim alkilamino, dinižji alkilamino, nižjim alkanoilamino, hidroksi ali z nitro; hidroksi nižji alkil, amino nižji alkil, dinižji alkilamino nižji alkil, piperazino nižji alkil, formil, ciano, karboksi; nižji alkoksikarbonil; karbamoil, N-nižji alkilkarbamoil; Ν,Ν-dinižji alkilkarbamoil, piridil; N-benzilkarbamoil, N-benzilpiridinij-2-il; ali naftil ali

b) sta R₁ in R₂ skupaj l-aza-buta-l,3-dien-l,4-ilen, ali

c) kadar je q 1, sta R_t in R? vsak metil, in je

R₆ vodik, metil ali nižji alkoksikarbonil, in njihove soli.

Prednostne so zlasti tudi spojine s formulo I, kjer je q 0 ali 1, n 1 ali 2, kadar je q 0, ali je n od 0 do 2, kadar je q 1,

Rje halogen, pri čemer je mogoče, kadar je več ostankov R prisotnih v molekuli, da so ti ostanki enaki ali različni, in

a) je R₁ vodik ali nižji alkil, ki je nesubstituiran ali substituiran z dinižji alkilamino, in je R₂ fenil, substituiran s karbamoilmetoksi, karboksimetoksi, benziloksikarbonilmetoksi, metoksikarbonilmetoksi, etoksikarbonilom, karboksi, fenilom, amino, acetamino, hidroksi ali z nitro; karboksi; etoksikarbonil; N-nižji alkilkarbamoil; piridil; N-benzil-piridinij-2-il; ali naftil, ali

b) sta Rj in R₂ skupaj aza-l,4-alkadienilen z do 9 atomi ogljika ali

c) kadar je q 1, sta Rj in R₂ vsak metil, in je

R₆ vodik, metil ali metoksikarbonil, in njihove soli.

Prednostne so predvsem spojine s formulo I, opisane v primerih, in njihove farmacevtsko sprejemljive soli.

Izum se nanaša tudi na spojino 4-(3-kloro-anilino)-pirimido[4,5-b]indol, ki ne spada v obseg formule I, ki se jo da dobiti v skladu s primerom (referenčnim primerom 15), in na njene farmacevtsko sprejemljive soli.

Spojine s formulo I in njihove soli pripravimo po znanih postopkih. Postopek v smislu izuma obsega

a) reakcijo derivata pirolo[2,3-d]pirimidina s formulo II

kjer je X primerna odhodna skupina, Z je vodik ali 1-aril-nižji alkil in so preostali substituenti, kot je definirano zgoraj za spojine s formulo I, pri čemer so katerekoli proste funkcionalne skupine, prisotne v ostankih R_t in R₂, po potrebi zaščitene z zlahka odstranljivimi zaščitnimi skupinami, z aminom s formulo III (R)n

H (CHRj)—N

H (IH) kjer so R, R₆, n in q, kot je definirano zgoraj za spojine s formulo I, pri čemer so katerekoli proste funkcionalne skupine, prisotne v ostanku R, po potrebi zaščitene z zlahka odstranljivimi zaščitnimi skupinami, in odstranitev katerekoli zaščitne skupine, ki je prisotna, in kjer je prisoten 1-aril-nižji alkilni ostanek Z, ali b) reakcijo derivata pirola[2,3-d]pirimidin-4-ona s formulo IV

kjer je Z’ 1-aril nižji alkil in sta R_t in R₂, kot je definirano zgoraj za spojine s formulo I, z aminom s formulo III zgoraj v prisotnosti dehidracijskega sredstva in terciarnega amina, pri čemer so katerekoli proste funkcionalne skupine, prisotne v ostankih Rj in R₂, po potrebi zaščitene z zlahka odstranljivimi zaščitnimi skupinami, in odstranitev katerihkoli zaščitnih skupin, ki so prisotne, ali

c) za pripravo spojine s formulo I, kjer je R, dimetilaminometil in so preostali substituenti, kot je definirano zgoraj za spojine s formulo I, reakcijo spojine, ki ustreza formuli I, kjer je Rj vodik in so preostali substituenti, kot je definirano zgoraj za spojino s formulo I, pri čemer so katerekoli proste funkcionalne skupine, prisotne v ostankih R_t in R₂, zaščitene, če je potrebno, z zlahka odstranljivimi zaščitnimi skupinami, z Ν,Ν-dimetilmetilenimonijevim jodidom, in odstranitev katerihkoli zaščitnih skupin, ki so prisotne, ali

d) za pripravo spojine s formulo I, kjer je vsaj eden od ostankov R, Rj in Rj s hidroksi substituiran fenil ter so preostali substituenti, kot je definirano zgoraj za spojine s formulo f, reakcijo spojine, ki ustreza formuli I, kjer je vsaj eden od ostankov R, R_x in R^ z metoksi substituiran fenil in so preostali substituenti, kot je definirano zgoraj za spojine s formulo I, pri čemer so katerekoli proste funkcionalne skupine, prisotne v ostankih R, Rj in R₂, zaščitene, če je potrebno, z zlahka odstranljivimi zaščitnimi skupinami, z borovim tribromidom in odstranitev katerihkoli zaščitnih skupin, ki so prisotne, ali

e) za pripravo spojine s formulo I, kjer je vsaj eden od ostankov R, Rj in R₂ z amino substituiran fenil in so preostali substituenti, kot je definirano zgoraj za spojine s formulo I, katalitsko hidrogenacijo spojine, ki ustreza formuli I, kjer je vsaj eden od ostankov R, Rj in R₂ z nitro substituiran fenil in so preostali substituenti, kot je definirano zgoraj za spojine s formulo I, pri čemer so katerekoli proste funkcionalne skupine, prisotne v ostankih R, R_t in R₂ zaščitene, če je potrebno, z zlahka odstranljivimi zaščitnimi skupinami, in odstranitev katerihkoli zaščitnih skupin, ki so prisotne, in po izvedbi ene od variant a) do e) postopka po potrebi za pripravo soli pretvorimo dobljeno prosto spojino s formulo I v sol ali po potrebi za pripravo proste spojine pretvorimo dobljeno sol spojine s formulo I v prosto spojino.

Podroben opis stopenj postopka

Gornji postopki so podrobno opisani spodaj (glej tudi DE-OS Št. 30 36 390, objavljen

13. 5. 1982, in A. Jorgensen et al., J. Heterocylc. Chem. 22, 859 [1985]). Pri natančnejšem opisu, ki sledi, če ni drugače navedeno, so ostanki R, Rj in Rj in n, kot je definirano za spojine s formulo I.

Splošne točke

Končni produkti s formulo I lahko vsebuje substituente, ki jih lahko tudi uporabimo kot zaščitne skupine v izhodnih materialih za pripravo drugih končnih produktov s formulo I. Če v zvezi ni drugače navedeno, uporabimo izraz zaščitna skupina v tem tekstu za označitev le zlahka odstranljive skupine, ki ni sestavina posameznega želenega končnega produkta s formulo I.

Postopek a)

V spojini s formulo II je primerna odhodna skupina X prednostno halogen, kot brom, jod ali zlasti klor. 1-aril nižji alkil Z je prednostno 1-fenil nižji alkil, kot zlasti 1-feniletil ali bolj posebej benzil.

Proste funkcionalne skupine, prisotne v ostankih © in ©, ki so po potrebi zaščitene z zlahka odstranljivimi zaščitnimi skupinami, so zlasti amino ali nižji alkilamino.

Zaščitne skupine ter njihova uvedba in odstranitev so opisane npr. v Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, London, New York 1973, in v Methoden der organischen Chemie, Houben-Weyl, 4th edition, Vol. 15/1, GeorgThieme-Verlag, Stuttgart 1974, in v Theodora W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York 1981. Značilno za zaščitne skupine je, da jih lahko zlahka odstranimo, t.j. ne da bi prišlo do neželenih sekundarnih reakcij, npr. s solvolizo, redukcijo, fotolizo ali tudi ob fizioloških pogojih.

Zaščitena amino skupina je lahko prisotna npr. v obliki zlahka odcepljive acilamino, arilmetilamino, zaetrene merkaptoamino ali 2-acil nižji alk-l-enil-amino skupine.

V taki acilamino skupini je acil npr. acilni ostanek organske karboksilne kisline z npr. do 18 atomi ogljika, zlasti nesubstituirane ali substituirane, npr. s halo ali arilom substituirane alkankarboksilne kisline ali nesubstituirane ali substituirane, npr. s halo, nižjim alkoksi ali nitro substituirane benzojske kisline ali polestra ogljikove kisline. Take acilne skupine so npr. nižji alkanoil, kot formil, acetil ali propionil, halonižji alkanoil, kot 2-haloacetil, zlasti 2-kloro-, 2-bromo-, 2-jodo-, 2,2,2-trifluoro- ali 2,2,2trikloroacetil, nesubstituiran ali substituiran, npr. s halo, nižjim alkoksi ali nitro substituiran benzoil, npr. benzoil, 4-klorobenzoil, 4-metoksibenzoil ali 4-nitrobenzoil, ali nižji alkoksikarbonil, ki je razvejen v legi 1 nižjega alkilnega ostanka ali primerno substituiran v legi 1 ali 2, zlasti terc.nižji alkoksikarbonil, npr. terc.butoksikarbonil, arilmetoksikarbonil z enim ali dvema arilnima ostankoma, ki sta prednostno fenil, ki je nesubstituiran ali mono- ali polisubstituiran, npr. z nižjim alkilom, zlasti s terc.nižji alkilom, kot s terc.butilom, z nižjim alkoksi, kot metoksi, hidroksi, halogenom, npr. klorom, in/ali z nitro, kot nesubstituiran ali substituiran benziloksikarbonil, npr.

4-nitrobenziloksikarbonil, ali substituiran difenilmetoksikarbonil, npr. benzhidriloksikarbonil ali di(4-metoksifenil)metoksikarbonil, aroilmetoksikarbonil, kjer je aroilna skupina prednostno benzoil, ki je nesubstituiran ali substituiran, npr. s halogenom, kot bromom, npr. fenaciloksikarbonil, 2-halonižji alkoksikarbonil, npr. 2,2,2trikloroetoksikarbonil, 2-bromoetoksikarbonil ali 2-jodoetoksikarbonil, ali 2-(trissubst.silil)-etoksikarbonil, kjer so substituenti vsakokrat neodvisno od drugih nesubstituiran ali substituiran, npr. z nižjim alkilom, nižjim alkoksi, arilom, halo ali nitro substituiran alifatski, aralifatski, cikloalifatski ali aromatski ogljikovodični ostanek z do 15 atomi ogljika, kot ustrezen nesubstituiran ali substituiran nižji alkil, fenilnižji alkil, cikloalkil ali fenil, npr. 2-trinižji alkilsililetoksikarbonil, kot 2-trimetilsililetoksikarbonil ali 2-(di-n-butilmetilsilil)-etoksikarbonil, ali 2-triarilsililetoksikarbonil, kot 2-trifenilsililetoksikarbonil.

V arilmetilamino skupini, ki je mono, di- ali zlasti tri-arilmetilamino skupina, so arilni ostanki zlasti nesubstituirani ali substituirani fenilni ostanki. Take skupine so npr. benzil-, difenilmetil- in zlasti tritilamino.

Zaetrena merkapto skupina v amino skupini, zaščiteni s takim ostankom, je zlasti ariltio ali arilnižji alkiltio, kjer je aril zlasti fenil, ki je nesubstituiran ali substituiran, npr. z nižjim alkilom, kot metilom ali terc.butilom, nižjim alkoksi, kot metoksi, halogenom, kot klorom, in/ali z nitro. Ustrezna amino-zaščitna skupina je npr.

4-nitrofeniltio.

V 2-acil-nižji alk-l-en-l-ilnem ostanku, ki ga lahko uporabimo kot amino-zaščitno skupino, je acil npr. ustrezni ostanek nižje alkankarboksilne kisline, benzojske kisline, ki je nesubstituirana ali substituirana, npr. z nižjim alkilom, kot metilom, ali terc.butilom, nižjim alkoksi, kot metoksi, halogenom, kot klorom, in/ali z nitro, ali zlasti polestra ogljikove kisline, kot nižjega alkilpolestra ogljikove kisline. Ustrezne zaščitne skupine so zlasti 1-nižji alkanoil-prop-l-en-2-il, kot l-acetil-prop-l-en-2-il, ali 1-nižji alkoksikarbonil-prop-l-en-2-il, npr. l-etoksikarbonil-prop-l-en-2-il.

Prednostne amino-zaščitne skupine so acilni ostanki polestrov ogljikove kisline, zlasti terc.butiloksikarbonil, benziloksikarbonil, ki je nesubstituiran ali substituiran, npr. kot je navedeno, npr. 4-nitro-benziloksikarbonil ali difenilmetoksikarbonil, ali 2-halonižji alkoksikarbonil, kot 2,2,2-trikloroetoksikarbonil, tudi tritil ali formil.

Reakcija med derivatom s formulo II in aminom s formulo III poteka v primernih in20 ertnih polarnih topilih, zlasti alkoholih, npr. nižjih alkanolih, kot je metanol, propanol, izopropanol ali zlasti etanol ali n-butanol. V nekaterih primerih je koristen dodatek solubilizatorja, kot l,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(lH)-pirimidinona (DMPU). Reakcija poteka pri zvišanih temperaturah, npr. v temperaturnem območju od 70 do 150 °C, prednostno za pogojih refluksa.

Če je Z v spojini s formulo II 1-arilnižji alkil, odstranimo ta ostanek iz dobljenega prekurzoija spojine s formulo I (z Z namesto atoma vodika pri dušiku). To izvedemo npr. z obdelavo s protonskimi kislinami, kot klorovodikovo kislino, fosforjevimi kislinami ali polifosforjevo kislino, pri prednostnih temperaturah od 20 °C do 150 °C in kjer je primerno, v prisotnosti vode (to je zlasti prednostna metoda za Z = 1-feniletil); ali prednostno z obdelavo z Lewisovimi kislinami, zlasti A1C1₃, v aromatskem topilu, zlasti v benzenu in/ali toluenu, pri zvišani temperaturi, zlasti pod refluksom [to je zlasti prednostna varianta za Z = benzil; glej tudi analogen postopek v Chem. Pharm. Buli. 39(5), 1152 (1991)].

Odstranitev zaščitnih skupin, ki niso sestavine želenega končnega produkta s formulo I, izvedemo na znan način, npr. s solvolizo, zlasti hidrolizo, alkoholizo ali acidolizo, ali z redukcijo, zlasti hidrogenolizo ali kemično redukcijo, kjer je primemo, po stopnjah ali istočasno.

Zaščiteno amino skupino sprostimo na znan način in v skladu z naravo zaščitnih skupin na različne načine, prednostno s solvolizo ali redukcijo. 2-halo-nižji alkoksikarbonilamino (kjer je primemo, po pretvorbi 2-bromo nižji alkoksikarbonilamino skupine v 2-jodonižji alkoksikarbonilamino skupino), aroilmetoksikarbonilamino ali

4-nitrobenzoiloksikarbonilamino lahko cepimo npr. z obdelavo s primernim kemičnim reducimim sredstvom, kot cinkom v prisotnosti primerne karboksilne kisline, kot vodne ocetne kisline. Aroilmetoksikarbonilamino lahko cepimo tudi z obdelavo z nukleofilnim, prednostno solotvornim reagentom, kot natrijevim tiofenolatom, in 4-nitrobeziloksikarbonilamino tudi z obdelavo z alkalijskim ditionitom, npr. natrijevim ditionitom. Nesubstituiran ali substituiran difenilmetoksikarbonilamino, terc.nižji alkoksikarbonilamino ali 2-trisubstituiran sililetoksikarbonilamino lahko cepimo z obdelavo s primerno kislino, npr. mravljinčno ali trifluorocetno kislino; nesubstituiran ali substituiran benziloksikarbonilamino lahko cepimo npr. s pomočjo hidrogenolize, t.j. z obdelavo z vodikom v prisotnosti primernega hidrogenacijskega katalizatorja, kot paladijevega katalizatorja; nesubstituiran ali substituiran triarilmetilamino ali formilamino lahko cepimo, npr. z obdelavo s kis21 lino, kot mineralno kislino, npr. klorovodikovo kislino, ali organsko kislino, npr. mravljinčno, ocetno ali trifluorocetno kislino, kjer je primerno, v prisotnosti vode; in amino skupino, zaščiteno z organsko sililno skupino, lahko sprostimo, npr. s pomočjo hidrolize ali alkoholize. Amino skupino, zaščiteno z 2-haloacetilom, npr. 2-kloroacetilom, lahko sprostimo z obdelavo s tiosečnino v prisotnosti baze ali s tiolatno soljo, kot alkalijskim tiolatom, tiosečnine in sledečo solvolizo, kot alkoholizo ali hidrolizo, dobljenega kondenzacijskega produkta. Amino skupino, zaščiteno z 2-substituiranim sililetoksikarbonilom, lahko pretvorimo v prosto amino skupino tudi z obdelavo s soljo fluorovodikove kisline, ki daje fluoridne anione.

Postopek bi

1-arilnižji alkil Z’ v spojini s formulo IV je zlasti l-feniletil in tudi benzil.

Spojina s formulo IV je v tavtomernem ravnotežju (laktamska/laktimska oblika), pri čemer domnevno prevladuje laktamska oblika (formula IV). Formulo IV uporabimo za predstavljanje obeh možnih ravnotežnih oblik.

Laktimska oblika ima formulo IVa

kjer so ostanki, kot je definirano za spojine s formulo IV.

Predloženi izum se prav tako nanaša na nove spojine s formulama IV in IVa.

Kot dehidracijsko sredstvo uporabimo zlasti močno kemično dehidracijsko sredstvo, zlasti fosforjev pentoksid (P₄O_l0).

Kot terciarni amin je primeren zlasti amoniak, substituiran s tremi ostanki, izbranimi neodvisno drug od drugega izmed alkila, zlasti nižjega alkila, kot metila ali etila, in cikloalkila s 3 do 7 atomi ogljika, zlasti cikloheksila, npr. N,N-dimetil-N22 cikloheksilamin, N-etil-N,N-diizopropilamin ali trietilamin, ali nadalje tudi piridin, N-metilmorfolin ali 4-dimetilaminopiridin.

Reakcija med pirolo-pirimidinonom s formulo IV in aminom s formulo III poteka pri zvišani temperaturi, npr. od 200 do 250 °C.

Postopek c)

Reakcijo izvedemo z izključitvijo vlage v primernem inertnem topilu, npr. primernem etru, kot cikličnim etru, kot zlasti tetrahidrofuranu, pri zvišani temperaturi, prednostno pod refluksom.

Postopek d)

Reakcijo izvedemo z izključitvijo vlage v primernem inertnem topilu, npr. primernem halogeniranem ogljikovodiku, kot zlasti metilenkloridu, pri temperaturah od približno -20 °C do +50 °C, prednostno ob hlajenju z ledom ali v pri sobni temperaturi.

Postopek e)

Hidrogeniranje izvedemo ob zvišanem tlaku ali prednostno ob normalnem tlaku v prisotnosti primernega hidrogenirnega katalizatorja, kot zlasti Raneyevega niklja v inertnem topilu ali zmesi topil, kot zlasti zmesi primernega cikličnega etra in primernega nižjega alkanola, kot prednostno zmesi tetrahidrofurana in metanola, pri temperaturah približno od 0 “C do +50 °C, prednostno pri sobni temperaturi.

Izhodni materiali

Izhodni materiali s formulo II so novi in predloženi izum se nanaša tudi nanje. Lahko jih pripravimo po postopkih, analognih tistim, opisanim v DE-OS št. 2818 676 (objavljen 8.11.1979) in DE-OS št. 30 36 390 (objavljen 13.5.1982).

Izhodni material s formulo II, kjer je X klor, dobimo npr. iz spojine analogno formuli

II, kjer je X hidroksi, z reakcijo s fosfoijevim oksikloridom (fosforilkloridom,

P(=O)C1₃) z izključitvijo vlage pri temperaturi refluksa. Po želji lahko nadaljnjo reakcijo tako dobljenega izhodnega materiala s formulo II, kjer je X klor, izvedemo z aminom s formulo III v isti posodi, t.j. kot reakcijo v eni posodi. Za to potem, ko je reakcija s fosforjevim oksikloridom končana, reakcijsko zmes iz te reakcije koncentriramo do suhega z uparjenjem, iz nje naredimo suspenzijo s primernim topilom, kot n-butanolom, in nadalje presnovimo z aminom s formulo III.

Spojino analogno formuli II, kjer je X hidroksi, dobimo npr. iz spojine s formulo V

kjer so simboli, kot je definirano zgoraj, z reakcijo z mravljinčno kislino, ki jo prednostno uporabimo v prebitku glede na spojino s formulo V, npr. v 10 do 30 molarnem prebitku, kjer je primerno, v prisotnosti inertnih topil, kot dimetilformamidu, pri zvišani temperaturi, npr. pri temperaturah od 80 °C do vrelišča.

Po drugi strani dobimo spojino analogno formuli II, kjer je X hidroksi in so preostali simboli, kot je definirano zgoraj, npr. iz spojine s formulo VI

kjer je R₄ nižji alkil, kot zlasti etil, preostali simboli pa so, kot je definirano zgoraj, z reakcijo z velikim prebitkom formamida v zmesi brezvodnega dimetilformamida in mravljinčne kisline. Reakcijo izvedemo pri zvišani temperaturi, npr. od 100 °C do 150 °C, prednostno pod zaščitnim plinom.

Predloženi izum se nanaša tudi na nove izhodne materiale s formulama V in VI.

l-(Z’)-2-amino-3-ciano-pirole s formulo V, uporabljene kot intermediate, lahko pripravimo z dobrimi dobitki po metodah, ki so znane in so bile objavljene [glej npr.

Roth, HJ,, in Eger, K., Arch. Pharmaz. 308, 179 (1975)]. Za to npr. spojino s formulo VII

O

(VII) najprej presnovimo z aminom s formulo Z’-NH₂, da dobimo spojino s formulo VIII

ki jo nato pretvorimo z dinitrilom malonske kisline s formulo CH₂(CN)₂ v želeni intermediat s formulo V. Podrobno izvedemo reakcijo z aminom Z’-NH₂ ob običajnih kondenzacijskih pogojih, npr. v prisotnosti katalitskih količin močne kisline, npr. klorovodikove kisline ali p-toluensulfonske kisline, pri zvišani temperaturi (prednostno pri vrelišču) v primernem topilu, npr. benzenu ali toluenu, z odstranitvijo vode, da dobimo zadevni α-aminoketon s formulo VIII. Slednjega ne izoliramo, ampak ga takoj kondenziramo z dinitrilom malonske kisline ob segrevanju in ob nadaljnji odstranitvi vode, po potrebi z dodatkom majhne količine baze, kot piperidina, pri čemer dobimo spojino s formulo V.

Spojine s formulo VI, kjer je R₂ N-benzilpiridinij-2-il in so preostali simboli, kot je definirano zgoraj, ki jih uporabimo kot intermediate, dobimo npr. z reakcijo spojine s formulo VI, kjer je R₂ vodik in so preostali simboli, kot je definirano zgoraj, z N-benzil-2-bromo-piridinijevim bromidom v primernem topilu, kot halogeniranem ogljikovodiku, kot zlasti metilenkloridu. Reakcijo prednostno izvedemo ob zaščitnem plinu, v temi in pri brezvodnih pogojih pri sobni temperaturi ali zvišani temperaturi, npr. od 20 °C do 80 °C, in v prisotnosti 2,6-dimetil-piridina (2,6-lutidina). Preostale spojine s formulo VI dobimo npr. z reakcijo nižjega alkilestra 2-amidino-ocetne kisline s formulo IX

(IX), kjer je R₄, kot je definirano zgoraj, z derivatom 2-X-l-R₂-etan-l-ona s formulo X

R, kjer so simboli, kot je definirano zgoraj. Odhodna skupina X je prednostno brom. Nižji alkil ester 2-amidino-ocetne kisline s formulo IX sprostimo iz njegove kislinske adicijske soli, kot zlasti njegovega hidroklorida, pred začetkom reakcije s pomočjo ekvinormalnih količin baze, kot zlasti natrijevega etanolata, ob hlajenju z ledom. Reakcijo izvedemo v primernem topilu, zlasti nižjem alkanolu, kot prednostno etanolu, pri prednostnih temperaturah od 0 °C do 50 °C, zlasti pri sobni temperaturi.

Splošni procesni pogoji

Proste spojine s formulo I s solotvornimi lastnostmi, ki se jih da dobiti po postopku, lahko pretvorimo v njihove soli na znan način, npr. z obdelavo s kislinami ali njihovimi primernimi derivati, npr. z dodatkom primerne kisline spojini s formulo I, raztopljeni v primernem topilu, npr. v etru, kot cikličnem etru, zlasti dioksanu ali bolj posebno tetrahidrofuranu.

Zmesi izomerov, ki se jih da dobiti v skladu z izumom, lahko ločimo v posamezne izomere na znan način; racemate lahko ločimo npr. s tvorbo soli z optično čistimi solotvornimi reagenti in točenjem zmesi diastereoizomerov, ki se jih da tako dobiti, npr. s pomočjo frakcionirne kristalizacije.

Zgoraj opisane reakcije lahko izvedemo ob znanih reakcijskih pogojih, v odsotnosti ali običajno v prisotnosti topil ali razredčil, prednostno tistih, ki so inertna za uporabljene reagente in so topila zanje, v odsotnosti ali prisotnosti katalizatorjev, kondenzacijskih sredstev (npr. fosforjevega pentoksida) ali nevtralizirnih sredstev, npr. baz, zlasti dušikovih baz, kot trietilamin hidroklorida, glede na naravo reakcije in/ali reaktantov pri znižani, normalni ali zvišani temperaturi, npr. v temperaturnem območju od približno -80 ^eC do približno 200 ^eC, prednostno od približno -20 °C do približno 150 °C, npr. pri vrelišču uporabljenega topila, ob atmosferskem tlaku ali v zaprti posodi, kjer je primerno, pod tlakom in/ali v inertni atmosferi, npr. v atmosferi dušika.

Prednostni so specifični reakcijski pogoji, podani v vsakem primeru.

Topila in razredčila so npr. voda, alkoholi, npr. nižji alkil hidroksidi, kot metanol, etanol, propanol in zlasti butanol, dioli, kot etilenglikol, trioli, kot glicerol, ali arilalkoholi, kot fenol, kislinski amidi, npr. amidi karboksilnih kislin, kot dimetilformamid, dimetilacetamid ali l,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(lH)-pirimidinon (DMPU), karboksilne kisline, zlasti mravljinčna ali ocetna kislina, amidi anorganskih kislin, kot triamid heksametil fosforjeve kisline, etri, npr. ciklični etri, kot tetrahidrofuran ali dioksan, ali aciklični etri, kot dietil eter ali etilen glikol dimetil eter, halogenirani ogljikovodiki, kot halonižji alkani, npr. metilenklorid ali kloroform, ketoni, kot aceton, nitrili, kot acetonitril, kislinski anhidridi, kot acetanhidrid, estri, kot etil acetat, bisalkansulfini, kot dimetil sulfoksid, heterociklične spojine, ki vsebujejo dušik, kot piridin, ogljikovodiki, npr. nižji alkani, kot heptan, ali aromatske spojine, kot benzen, toluen ali ksilen(i), ali zmesi teh topil, pri čemer je mogoče, da v vsakem primeru izberemo topila, primerna za zgoraj omenjene reakcije.

Za obdelavo spojin s formulo I ali njihovih soli, ki se jih da dobiti, uporabimo običajne postopke, npr. solvolizo prebitnih reagentov; prekristalizacijo; kromatografijo, npr. porazdelitveno, ionsko ali gelno kromatografijo; porazdelitev med fazami anorganskega in organskega topila; posamezno ali večkratno ekstrakcijo, zlasti po nakisanju ali povečanju bazičnosti ali vsebnosti soli; sušenje nad higroskopičnimi solmi; digeriranje; filtriranje; izpiranje; raztapljanje; koncentriranje z upaijenjem (po potrebi v vakuumu ali v visokem vakuumu); destilacijo; kristalizacijo, npr. spojin, dobljenih v oljni obliki ali iz matične lužnice, pri čemer je tudi možna inokulacija s kristalom končnega produkta; ali kombinacijo dveh ali več omenjenih obdelovalnih stopenj, ki jo lahko tudi večkrat uporabimo, itd.

Izhodne materiale in intermediate lahko uporabimo v čisti obliki, npr. po obdelavi, kot je bilo ravno omenjeno, v delno očiščeni obliki ali tudi npr. direktno v obliki surovega produkta.

Glede na tesno povezanost med spojinami s formulo I v prosti obliki in obliki soli je treba doslej in poslej kakršnokoli sklicevanje na proste spojine in njihove soli razumeti tako, da vključuje tudi ustrezne soli oz. proste spojine, kot je primerno in ugodno, pod pogojem, da spojine vsebujejo solotvome skupine.

Spojine, vključno njihove soli, lahko dobimo tudi v obliki hidratov ali njihovi kristali lahko npr. vključujejo topilo, uporabljeno za kristalizacijo.

Pri postopku v smislu izuma so uporabljeni izhodni materiali prednostni tisti, ki vodijo do novih spojin s formulo I, ki so opisane na začetku kot posebno dragocene.

Izum se nanaša tudi na tiste oblike postopka, po katerih uporabimo spojino, ki se jo da dobiti kot intermediat pri kateri koli stopnji postopka, kot izhodni material in izvedemo preostale procesne stopnje ali pri katerih tvorimo izhodni material ob reakcijskih pogojih ali ga uporabimo v obliki njegovega derivata, npr. soli.

Izum se nanaša zlasti na postopek za pripravo derivata 7H-pirolo[2,3-d]pirimidina s formulo Ia, ki spada v obseg formule I

in kjer je n od 1 do 3,

R vodik, halogen, nižji alkil, hidroksi, nižji alkanoiloksi, nižji alkoksi, karboksi, nižji alkoksikarbonil, karbamoil, N-nižji alkilkarbamoil, Ν,Ν-dinižji alkilkarbamoil, ciano, amino, nižji alkanoilamino, nižji alkilamino, Ν,Ν-dinižji alkilamino ali trifluorometil, pri čemer je mogoče, kadar je več ostankov R prisotnih v molekuli, da so ti ostanki enaki ali različni, in

a) sta Rj in R₂ vsak neodvisno drug od drugega fenil, substituiran s fenilom, amino, nižjim alkanoilamino, nižjim alkilamino, Ν,Ν-dinižji alkilamino, hidroksi, nižjim alkanoiloksi, karboksi, nižjim alkoksikarbonilom, karbamoilom, N-nižji alkilkar28 bamoilom, Ν,Ν-dinižji alkilkarbamoilom, ciano ali z nitro; vodik; nesubstituiran ali s halo ali nižjim alkilom substituiran piridil; N-benzilpiridinij-2-il; naftil; ciano; karboksi; nižji alkoksikarbonil; karbamoil; N-nižji alkilkarbamoil; Ν,Ν-dinižji alkilkarbamoil; formil; nižji alkanoii; nižji alkenil; nižji alkeniloksi; ali nižji alkil, substituiran s halogenom, amino, nižjim alkilamino, piperazino, dinižji alkilamino, hidroksi, nižjim alkoksi, ciano, karboksi, nižjim alkoksikarbonilom, karbamoilom, N-nižji alkilkarbamoilom, Ν,Ν-dinižji alkilkarbamoilom, merkapto ali z ostankom s formulo R₃-S(O)_m-, kjer je R₃ nižji alkil in m 0,1 ali 2, ali

b) eden od ostankov Rj in R₂ je nesubstituiran nižji alkil ali nesubstituiran fenil in ima drugi od ostankov R_x in R₂ enega od pomenov, podanih zgoraj v odstavku a) z izjemo vodika, ali

c) sta Rj in R₂ skupaj C₄-C₁₀-l,4-alkadienilen, ki je nesubstituiran ali substituiran z amino, nižjim alkanoilamino, nižjim alkilamino, Ν,Ν-dinižji alkilamino, nitro, halogenom, hidroksi, nižjim alkoksi, nižjim alkanoiloksi, karboksi, nižjim alkoksikarbonilom, karbamoilom, N-nižji alkilkarbamoilom, Ν,Ν-dinižji alkilkarbamoilom ali s ciano, ali sta aza-l,4-alkadienilen z do 9 atomi ogljika, ali njegove soli, ki obsega

a) reakcijo derivata pirolo[2,3-d]pirimidina s formulo II

kjer je X primerna odhodna skupina, Z je vodik ali 1-aril nižji alkil in so preostali substituenti, kot je definirano zgoraj za spojine s formulo la, pri čemer so katerekoli proste funkcionalne skupine, prisotne v ostankih Rj in R₂, zaščitene po potrebi z zlahka odstranljivimi zaščitnimi skupinami, z derivatom anilina s formulo lila

ΝΗ₂ (lila) kjer sta R in n, kot je definirano zgoraj za spojine s formulo la, pri čemer so katerekoli proste funkcionalne skupine, prisotne v ostanku R, zaščitene po potrebi z zlahka odstranljivimi zaščitnimi skupinami, in odstranitev katerihkoli zaščitnih skupin, ki so prisotne in kadar je prisoten 1-arilnižji alkilnega ostanka Z, ali

b) reakcijo derivata pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ona s formulo IV

1 /=N

HN (IV) kjer je Z’ 1-arilnižji alkil in sta R_} in R₂ kot je definirano zgoraj za spojine s formulo la, pri čemer so katerekoli proste funkcionalne skupine, prisotne v ostankih R_x in R? zaščitene po potrebi z zlahka odstranljivimi zaščitnimi skupinami, s fenilaminom s formulo lila zgoraj v prisotnosti dehidracijskega sredstva in terc.amina in odstranitev katerihkoli zaščitnih skupin, ki so prisotne, ali

c) za pripravo spojine s formulo la, kjer je R_x dimetilamino-metil in so preostali substituenti, kot je definirano zgoraj za spojine s formulo la, reakcijo spojine, ki ustreza formuli la, kjer je R, vodik in so preostali substituenti, kot je definirano zgoraj za spojine s formulo la, pri čemer so katerekoli proste funkcionalne skupine, prisotne v ostankih R_x in R₂, zaščitene po potrebi z zlahka odstranljivimi zaščitnimi skupinami, z Ν,Ν-dimetilmetilen imonijevim jodidom in odstranitev katerihkoli zaščitnih skupin, ki so prisotne, ali

d) za pripravo spojine s formulo la, kjer je vsaj eden od ostankov R, R_x in R₂ s hidroksi substituiran fenil in so preostali substituenti, kot je definirano zgoraj za spojino s formulo la, reakcijo spojine, ki ustreza formuli la, kjer je vsaj eden od ostankov R, R_x in R2 z metoksi substituiran fenil in so preostali substituenti, kot je definirano zgoraj za spojine s formulo la, pri čemer so katerekoli proste funkcionalne skupine, prisotne v ostankih R, R_t in R₂, zaščitene po potrebi z zlahka odstranljivimi zaščitnimi skupinami, z borovim tribromidom in odstranitev katerihkoli zaščitnih skupin, ki so prisotne, ali

e) za pripravo spojine s formulo la, kjer je vsaj eden od ostankov R, R_x in R₂ z amino substituiran fenil in so preostali substituenti, kot je definirano zgoraj za spojine s formulo la, katalitsko hidrogenacijo spojine, ki ustreza formuli la, kjer je vsaj eden od ostankov R, Rj in R₂ z nitro substituiran fenil in so preostali substituenti, kot je definirano zgoraj za spojine s formulo la, pri čemer so katerekoli proste funkcionalne skupine, prisotne v ostankih R, R_} in R₂, zaščitene po potrebi z zlahka odstranljivimi skupinami, in odstranitev katerihkoli zaščitnih skupin, ki so prisotne, in in po izvedbi ene od variant a) do e) postopka, po potrebi za pripravo soli, dobljeno prosto spojino s formulo la pretvorimo v sol ali po potrebi za pripravo proste spojine dobljeno sol spojine s formulo la pretvorimo v prosto spojino.

Izum se nanaša tudi na derivat pirolo[2,3-d]pirimidina s formulo Ila

kjer je X’ hidroksi ali primerna odhodna skupina,

Z je vodik ali 1-arilnižji alkil,

R_t je vodik ali nižji alkil, kije nesubstituiran ali substituiran z dinižji alkilamino, in je

a) fenil, substituiran s karbamoilmetoksi, karboksimetoksi, benziloksikarbonilmetoksi, nižjim alkoksikarbonilmetoksi, fenilom, amino, nižjim alkanoilamino, nižjim alkilamino, Ν,Ν-dinižji alkilamino, hidroksi, nižjim alkanoiloksi, karboksi, nižjim alkoksikarbonilom, karbamoilom, N-nižji alkilkarbamoilom, Ν,Ν-dinižji alkilkarJI bamoilom, ciano ali nitro;

b) nesubstituiran ali s halo ali nižjim alkilom substituiran piridil;

c) N-benzilpiridinij-2-il; naftil; ciano; karboksi; nižji alkoksikarbonil; karbamoil;

N-nižji alkilkarbamoil; Ν,Ν-dinižji alkilkarbamoil; N-benzilkarbamoil; formil; nižji alkanoil; nižji alkenil; nižji alkeniloksi; ali 3! ro a

d) nižji alkil, substituiran z

a) halogenom, amino, nižjim alkilamino, piperazino, dinižji alkilamino, fi) fenilamino, ki je nesubstituiran ali substituiran v fenilnem delu s halogenom, nižjim alkilom, hidroksi, nižjim alkanoiloksi, nižjim alkoksi, karboksi, nižjim alkoksikarbonilom, karbamoilom, N-nižji alkilkarbamoilom, Ν,Ν-dinižji alkilkarbamoilom, ciano, amino, nižjim alkanoilaminom, nižjim alkilaminom, Ν,Ν-dinižji alkilamino ali s trifluorometilom,

γ) hidroksi, nižjim alkoksi, ciano, karboksi, nižjim alkoksikarbonilom, karbamoilom, N-nižji alkilkarbamoilom, Ν,Ν-dinižji alkilkarbamoilom, merkapto ali δ) z ostankom s formulo R₃-S(O)_m-, kjer je R₃ nižji alkil in je m 0,1 ali 2, na 4-keto derivat, kije tavtomer spojine s formulo II, kjer je X’ hidroksi, ali na sol take spojine.

Izum se nanaša tudi na derivate pirolo[2,3-d]pirimidina s formulo Ila

(Ha)

R, Rj kjer je X’ hidroksi ali odhodna skupina,

Z je vodik ali l-arilnižji alkil in

a) sta Rj in R₂ vsak neodvisno drug od drugega fenil, substituiran s karbamoilmetoksi, karboksimetoksi, benziloksikarbonilmetoksi, nižjim alkoksikarbonilmetoksi, fenilom, amino, nižjim alkanoilamino, nižjim alkilamino, Ν,Ν-dinižji alkilamino, hidroksi, nižjim alkanoiloksi, karboksi, nižjim alkoksikarbonilom, karbamoilom, N-nižji alkilkarbamoilom, Ν,Ν-dinižji alkilkarbamoilom, ciano ali nitro; vodik; nesubstituiran ali s halo ali nižjim alkilom substituiran piridil; N-benzilpiridinij-2-il; naftil; ciano; karboksi; nižji alkoksikarbonil; karbamoil; N-nižji alkilkarbamoil; Ν,Νdinižji alkilkarbamoil; N-benzilkarbamoil; formil; nižji alkanoil; nižji alkenil; nižji alkeniloksi; ali nižji alkil, substituiran s halogenom, amino, nižjim alkilamino, piperazino, dinižji alkilamino, fenilamino, ki je nesubstituiran ali substituiran v fenilnem delu s halogenom, nižjim alkilom, hidroksi, nižjim alkanoiloksi, nižjim alkoksi, karboksi, nižjim alkoksikarbonilom, karbamoilom, N-nižji alkilkarbamoilom, Ν,Νdinižji alkilkarbamoilom, ciano, amino, nižjim alkanoilaminom, nižjim alkilamino, Ν,Ν-dinižji alkilamino ali s trifluormetilom, hidroksi, nižjim alkoksi, ciano, karboksi, nižjim alkoksikarbonilom, karbamoilom, N-nižji alkilkarbamoilom, Ν,Ν-dinižji alkilkarbamoilom, merkapto ali z ostankom s formulo R₃-S(O)_m-, kjer je R₃ nižji alkil in m 0,1 ali 2, ali

b) je eden od ostankov Rj in R₂ nesubstituiran nižji alkil ali nesubstituiran fenil in ima drugi od ostankov R_x in R₂ enega od pomenov, podanih zgoraj v odstavku a), z izjemo vodika, ali

c) sta R[ in R₂ skupaj C₄-C₁₀-l,4-alkadienilen, ki je nesubstituiran ali substituiran z amino, nižjim alkanoilamino, nižjim alkilamino, Ν,Ν-dinižji alkilamino, nitro, halogenom, hidroksi, nižjim alkoksi, nižjim alkanoiloksi, karboksi, nižjim alkoksikarbonilom, karbamoilom, N-nižji alkilkarbamoilom, Ν,Ν-dinižji alkilkarbamoilom ali s ciano, ali sta aza-l,4-alkadienilen z do 9 atomi ogljika, in na 4-keto derivate, ki so tavtomeri spojin s formulo Ila, kjer je X’ hidroksi, in soli teh spojin.

Izum se nanaša posebno na derivate pirolo[2,3-d]pirimidina s formulo Ila kjer je X’ hidroksi ali odhodna skupina,

Z je vodik ali 1-aril-nižji alkil in

a) sta R₁ in Rj vsak neodvisno drug od drugega fenil, substituiran s fenilom, amino, nižjim alkanoilamino, nižjim alkilamino, Ν,Ν-dinižji alkilamino, hidroksi, nižjim alkanoiloksi, karboksi, nižjim alkoksikarbonilom, karbamoilom, N-nižji alkilkarbamoilom, Ν,Ν-dinižji alkilkarbamoilom, ciano ali nitro; vodik; nesubstituiran ali s halo ali nižjim alkilom substituiran piridil; N-benzilpiridinij-2-il; naftil; ciano; karboksi; nižji alkoksikarbonil; karbamoil; N-nižji alkilkarbamoil; Ν,Ν-dinižji alkilkarbamoil; formil; nižji alkanoil; nižji alkenil; nižji alkeniloksi; ali nižji alkil, substituiran s halogenom, amino, nižjim alkilamino, piperazino, dinižji alkilamino, hidroksi, nižjim alkoksi, ciano, karboksi, nižjim alkoksikarbonilom, karbamoilom, N-nižji alkilkarbamoilom, Ν,Ν-dinižji alkilkarbamoilom, merkapto, ali z ostankom s formulo Rj-S(O) kjer je R₃ nižji alkil in je m 0,1 ali 2, ali

b) je eden od ostankov Rpn R₂ nesubstituiran nižji alkil ali nesubstituiran fenil in ima drugi od ostankov in R₂ enega od pomenov, podanih zgoraj v odstavku a) z izjemo vodika, ali

c) sta Rj in R₂ skupaj C₄'C₁₀-l ,4-alkadienilen, ki je nesubstituiran ali substituiran z amino, nižjim alkanoilamino, nižjim alkilamino, Ν,Ν-dinižji alkilamino, nitro, halogenom, hidroksi, nižjim alkoksi, nižjim alkanoiloksi, karboksi, nižjim alkoksikarbonilom, karbamoilom, N-nižji alkilkarbamoilom, Ν,Ν-dinižji alkilkarbamoilom ali s ciano, ali sta aza-l,4-alkadienilen z do 9 atomi ogljika, in na 4-keto derivate, ki so tavtomeri spojin s formulo Ila, kjer je X’ hidroksi, in na soli teh spojin.

Spojine s formulo Ila in 4-keto derivate, ki so tavtomeri spojin s formulo Ila, kjer je X’ hidroksi, lahko uporabimo kot izhodne materiale s formulami II, IV in IVa, prikazanimi zgoraj, in jih pripravimo analogno tem izhodnim materialom.

Izum se nanaša tudi na derivate pirola s formulo XI

kjer je Z vodik ali 1-arilnižji alkil,

a) Rj je vodik ali nižji alkil, kije nesubstituiran ali substituiran z dinižji alkilamino, in je »2

a) fenil, substituiran s karbamoilmetoksi, karboksimetoksi, benziloksikarbonilmetoksi, nižjim alkoksikarbonilmetoksi, fenilom, amino, nižjim alkanoilamino, nižjim alkilamino, Ν,Ν-dinižji alkilamino, hidroksi, nižjim alkanoiloksi, karboksi, nižjim alkoksikarbonilom, karbamoilom, N-nižji alkilkarbamoilom, Ν,Ν-dinižji alkilkarbamoilom, ciano ali z nitro;

β) nesubstituiran ali s halo ali z nižjim alkilom substituiran piridil;

γ) N-benzilpiridinij-2-il; naftil; ciano; karboksi; karbamoil; N-nižji alkilkarbamoil; Ν,Ν-dinižji alkilkarbamoil; N-benzilkarbamoil; formil; nižji alkanoil; nižji alkenil; nižji alkeniloksi; ali

5) nižji alkil, substituiran z δα) halogenom, amino, nižjim alkilamino, piperazino, dinižji alkilamino, δβ) fenilamino, ki je nesubstituiran ali substituiran v fenilnem delu s halogenom, nižjim alkilom, hidroksi, nižjim alkanoiloksi, nižjim alkoksi, karboksi, nižjim alkoksikarbonilom, karbamoilom, N-nižji alkilkarbamoilom, Ν,Ν-dinižji alkilkarbamoilom, ciano, amino, nižjim alkanoilaminom, nižjim alkilamino, Ν,Ν-dinižji alkilamino ali s trifluorometilom,

8y) hidroksi, nižjim alkoksi, ciano, karboksi, karbamoilom, N-nižji alkilkarbamoilom, Ν,Ν-dinižji alkilkarbamoilom, ali δδ) z ostankom s formulo R₃-S(O)_m-, kjer je R₃ nižji alkil je m 0,1 ali 2, ali

b) sta Rj in Rj skupaj aza-I,4-alkadienilen z do 9 atomi ogljika in je R₅ ciano ali nižji alkoksikarbonil, in na sob takih spojin.

Izum se nanaša zlasti na derivate pirola s formulo XI, kjer je Z vodik ali 1-arilnižji alkil,

a) sta R[ in R₂ vsak neodvisno drug od drugega fenil, substituiran s fenilom, amino, nižjim alkanoilaminom, nižjim alkilamino, Ν,Ν-dinižji alkilamino, hidroksi, nižjim alkanoiloksi, karboksi, nižjim alkoksikarbonilom, karbamoilom, N-nižji alkilkarbamoilom, Ν,Ν-dinižji alkilkarbamoilom, ciano ali nitro; vodik; nesubstituiran ali s halo ali z nižjim alkilom substituiran piridil; N-benzilpiridinij-2-il; naftil; ciano; karboksi; nižji alkoksikarbonil; karbamoil; N-nižji alkilkarbamoil; Ν,Ν-dinižji alkilkarbamoil; formil; nižji alkanoil; nižji alkenil; nižji alkeniloksi; ali nižji alkil, substituiran s halogenom, amino, nižjim alkilamino, piperazino, dinižji alkilamino, hidroksi, nižjim alkoksi, ciano, karboksi, nižjim alkoksikarbonilom, karbamoilom, N-nižji alkilkarbamoilom, Ν,Ν-dinižji alkilkarbamoilom, merkapto ali z ostankom s formulo R₃S(O)_m-, kjer je R₃ nižji alkil in je m 0,1 ali 2, ali

b) eden od ostankov R_x in R₂ je nesubstituiran nižji alkil ali nesubstituiran fenil in ima drugi od ostankov Rj in R₂ enega od pomenov, podanih zgoraj v odstavku a) z izjemo vodika, ali

c) sta R₁ in R₂ skupaj C₄-C₁₀-l,4-alkadienilen, ki je nesubstituiran ali substituiran z amino, nižjim alkanoilamino, nižjim alkilamino, Ν,Ν-dinižji alkilamino, nitro, halogenom, hidroksi, nižjim alkoksi, nižjim alkanoiloksi, karboksi, nižjim alkoksikarbonilom, karbamoilom, N-nižji alkilkarbamoilom, Ν,Ν-dinižji alkilkarbamoilom ali ciano, ali sta aza-l,4-alkadienilen z do 9 atomi ogljika,

R_s je ciano ali nižji alkoksikarbonil, in na soli teh spojin.

Derivate pirola s formulo XI lahko uporabimo kot izhodne materiale s formulama V in VI, prikazanima zgoraj, in jih pripravimo analogno tem izhodnim materialom.

Izum se nanaša tudi na intermediate s formulama Ha in XI, kjer so substituenti tako definirani, da dobimo spojine s formulo I po zahtevku 1.

Farmacevtski sestavki, njihova priprava in uporaba v smislu izuma spojin s formulo I in sestavkov, ki obsegajo te spojine kot aktivno sestavino

Predloženi izum se nanaša tudi na farmacevtske sestavke, ki obsegajo eno od spojin s formulo I kot aktivno sestavino in ki jih lahko uporabimo zlasti pri zdravljenju bolezni, omenjenih na začetku. Zlasti so prednostni sestavki za enteralno dajanje, kot nazalno, bukalno, rektalno ali zlasti oralno dajanje, ter za parenteralno dajanje, kot intravensko, intramuskularno ali subkutano dajanje, toplokrvnim živalim, zlasti ljudem. Sestavki obsegajo aktivno sestavino samo ali prednostno skupaj s farmacevtsko sprejemljivim nosilcem. Doziranje aktivne sestavine je odvisno od bolezni, ki jo je treba zdraviti, in od vrste, starosti, teže in posameznega stanja, posameznih farmakokinetičnih podatkov, bolezni, ki jo je treba zdraviti, in tudi od načina dajanja.

Izum se nanaša tudi na farmacevtske sestavke za uporabo pri postopku za terapevtsko obdelavo človeškega ali živalskega telesa, na postopek za njihovo pripravo (zlasti v obliki sestavkov za zdravljenje tumorjev) in na postopek za zdravljenje tumorskih bolezni, zlasti tistih, ki so omenjene zgoraj.

Prednosten je farmacevtski sestavek, ki je primeren za dajanje toplokrvni živali, zlasti človeku, ki trpi za boleznijo, ki se odziva na inhibicijo protein kinaze, npr. kot je psoriaza ali tumor, ki obsega spojino s formulo I ali njeno sol, kadar so prisotne solotvome skupine, v količini, ki je učinkovita pri inhibiciji protein kinaze, skupaj z vsaj enim farmacevtsko sprejemljivim nosilcem.

Farmacevtski sestavki obsegajo od približno 1 % do približno 95 % aktivne sestavine, pri čemer dozirne oblike v obliki ene same doze prednostno obsegajo od približno 20 % do približno 90 % aktivne sestavine, in dozirne oblike, ki niso v obliki ene same doze, prednostno obsegajo od približno 5 % do približno 20 % aktivne sestavine. Enotske dozirne oblike so npr. dražeje, tablete, ampule, fiole, supozitoriji ali kapsule. Druge oblike dajanja so npr. mazila, kreme, paste, pene, tinkture, šminke, kapljice, spreji, disperzije itd. Primeri so kapsule, ki obsegajo od približno 0,05 g do približno 1,0 g aktivne sestavine. Farmacevtske sestavke v smislu predloženega izuma pripravimo na znan način, npr. s pomočjo običajnih mešalnih, granulirnih, konfekcionirnih, raztapljalnih ali liofilizirnih postopkov.

Prednostna je uporaba raztopin aktivne sestavine, pa tudi suspenzij ali disperzij, zlasti izotoničnih vodnih raztopin, disperzij ali suspenzij, ki jih lahko npr. v primeru liofiliziranih sestavkov, ki obsegajo aktivno sestavino samo ali skupaj z nosilcem, npr. manitolom, dodelamo pred uporabo. Farmacevtske sestavke lahko steriliziramo in/ali lahko obsegajo ekscipiente, npr. konzervirna sredstva, stabilizirna sredstva, omočilna sredstva in/ali emulgatoije, solubilizirna sredstva, soli za reguliranje osmotskega tlaka in/ali pufre, in jih pripravimo na znan način, npr. z običajnimi raztapljalnimi in liofilizirnimi postopki. Omenjene raztopine ali suspenzije lahko obsegajo snovi, ki povečajo viskoznost, kot je natrijeva karboksimetilceluloza, karboksimetilceluloza, dekstran, polivinilpirolidon ali želatina.

Suspenzije v olju obsegajo kot oljno komponento rastlinska, sintetska ali polsintetska olja, ki so običajna za injekcije. Kot taka lahko omenimo zlasti tekoče estre maščobnih kislin, ki vsebujejo kot kislinsko komponento maščobno kislino z dolgo verigo, ki ima od 8 do 22, zlasti od 12 do 22 atomov ogljika, npr. lavrinsko kislino, tridecilno kislino, miristinsko kislino, pentadecilno kislino, palmitinsko kislino, margarinsko kislino, stearinsko kislino, arahinsko kislino, behensko kislino, ali ustrezne nenasičene kisline, npr. oleinsko kislino, elaidinsko kislino, eruka kislino, brasidinsko kislino ali linolno kislino, po želji z dodatkom antioksidantov, npr. vitamina E, /3-karotena ali 3,5-di-terc.butil-4-hidroksituluena. Alkoholna komponenta teh estrov maščobnih kislin ima največ 6 atomov ogljika in je mono- ali polihidričen, npr. mono-, di- ali trihidričen alkohol, npr. metanol, etanol, propanol, butanol ali pentanol ali njihovi izomeri, posebej pa glikol ali glicerol. Zato je treba omeniti naslednje primere estrov maščobnih kislin: etil oleat, izopropil miristat, izopropil palmitat, Labrafil M 2375 (polioksietilen glicerol trioleat, Gattefosse, Pariz), Labrafil M 1944 CS (nenasičeni poliglikolizirani gliceridi, pripravljeni z alkoholizo olja mareličnih pečk, ki obstoje iz gliceridov in estra polietilenglikola; Gattefossč, Francija), Labrasol (nasičeni poliglikolizirani gliceridi, pripravljeni z alkoholizo TCM, ki obstoje iz gliceridov in estra polietilenglikola, Gattefossč, Francija) in/ali Miglyol 812 (triglicerid nasičenih maščobnih kislin z dolžino verige od C_g do C₁₂, Huls AG, Nemčija), posebno pa rastlinska olja, kot olje bombaževega semena, mandljevo olje, olivno olje, ricinovo olje, sezamovo olje, sojino olje in bolj posebno olje zemeljskega oreška.

Injekcijske sestavke pripravimo na običajen način pod sterilnimi pogoji; enako velja tudi za uvedbo sestavkov v ampule ali fiole in zapečatenje posod.

Farmacevtske sestavke za oralno dajanje lahko dobimo npr. s kombiniranjem aktivne sestavine z enim ali več trdnimi nosilci, po želji granuliranjem dobljene zmesi in predelavo zmesi ali granul, če je želeno ali potrebno, z dodatkom dodatnih ekscipientov, da tvorimo tablete ali dražejska jedra.

Primerni nosilci so zlasti polnila, kot sladkorji, npr. laktoza, saharoza, manitol ali sorbitol, celulozni pripravki in/ali kalcijevi fosfati, npr. trikalcijev fosfat ali kalcijev hidrogenfosfat, in tudi veziva, kot škrobi, npr. koruzni, pšenični, rižev ali krompirjev škrob, metilceluloza, hidroksipropilmetilceluloza, natrijeva karboksimetilceluloza in/ali polivinilpirolidon in/ali po želji razpadna sredstva, kot zgoraj omenjeni škrobi, tudi karboksi metilni škrob, premrežen polivinilpirolidon, alginska kislina ali njena sol, kot natrijev alginat. Dodatni ekscipienti so zlasti kondicionirna sredstva za tečenje in maziva, npr. silicijeva kislina, smukec, stearinska kislina ali njihove soli, kot magnezijev ali kalcijev stearat, in/ali polietilenglikol ali njegovi derivati.

Dražejska jedra lahko opremimo s primernimi, po izbiri enteričnimi, prevlekami, pri čemer uporabimo med drugim koncentrirane sladkorne raztopine, ki lahko obsegajo arabski gumi, smukec, polivinilpirolidon, polietilenglikol in/ali titanov dioksid, ali preslojevalne raztopine v primernih organskih topilih ali zmeseh topil ali za pripravo enteričnih prevlek raztopine primernih celuloznih pripravkov, kot je acetilcelulozni ftalat ali hidroksipropilmetilcelulozni ftalat. Tabletam ali dražejskim prevlekam lahko dodamo barve ali pigmente, npr. za identifikacijo ali za navedbo različnih doz aktivne sestavine.

Farmacevtski sestavki, ki se dajejo oralno, lahko vsebujejo suho polnjene kapsule, ki obstoje iz želatine, in tudi mehke, zataljene kapsule, ki obstoje iz želatine in mehčala, kot glicerola ali sorbitola. Suho polnjene kapsule lahko vsebujejo aktivno sestavino v obliki granul, npr. v mešanici s polnili, kot je koruzni škrob, vezivi in/ali drsnimi sredstvi, kot je smukec ali magnezijev stearat, in po izbiri stabilizatorji. V mehkih kapsulah je aktivna sestavina prednostno raztopljena ali suspendirana v primernih tekočih ekscipientih, kot so maščobna olja, parafinsko olje ali tekoči polietilenglikoli ali estri maščobnih kislin etilen- ali propilenglikola, ki jim lahko dodamo tudi stabilizatorje in detergente, npr. tipa estra polioksietilensorbitan maščobne kisline.

Druge oralne dozirne oblike so npr. sirupi, pripravljeni na običajen način, ki obsegajo aktivno sestavino npr. v suspendirani obliki in v koncentraciji okoli 5 % do 20 %, prednostno okoli 10 %, ali v podobni koncentraciji, ki zagotovi primerno enkratno dozo, npr. kadar jo dajemo v odmerkih 5 ali 10 ml. Primerni so tudi npr. uprašeni ali tekoči koncentrati za pripravo napitkov (shakes), npr. v mleku. Take koncentrate lahko tudi pakiramo v količinah za eno samo dozo.

Primerni farmacevtski setavki za rektalno dajanje so npr. supozitoriji, ki obstoje iz kombinacije aktivne sestavine in supozitorijske baze. Primerne supozitorijske baze so npr. naravni ali sintetični trigliceridi, parafinski ogljikovodiki, polietilenglikoli ali višji alkanoli.

Za parenteralno dajanje so posebno primerne vodne raztopine aktivne sestavine v vodotopni obliki, npr. v obliki vodotopne soli, ali vodne injekcijske suspenzije, ki vsebujejo snovi za povečanje viskoznosti, npr. natrijevo karboksimetilcelulozo, sorbitol in/ali dekstran in po želji stabilizatorje. Aktivna sestavina, po želji skupaj s ekscipienti, je lahko tudi v obliki liofilizata in jo lahko spravimo v raztopino pred parenteralnim dajanjem z dodatkom primernih topil.

Raztopine, kot se uporabljajo npr. za parenteralno dajanje, lahko uporabimo tudi kot infuzijske raztopine.

Prednostna konzervirna sredstva so npr. antioksidanti, kot askorbinska kislina, ali mikrobicidi, kot sorbinska kislina ali benzojska kislina.

Mazila so emulzije olje-v-vodi, ki vsebujejo do 70 %, prednostno pa od 20 % do 50 %, vode ali vodne faze. Kot maščobna faza so primerni zlasti ogljikovodiki, npr. vazelina, parafinsko olje, ali trdi parafini, ki za izboljšanje kapacitete vezanja vode prednostno vsebujejo primerne hidroksi spojine, kot maščobne alkohole ali njihove estre, npr. cetil alkohol ali lanolinske alkohole, kot lanolin. Emulgatorji so ustrezne lipofilne snovi, kot estri sorbitan maščobnih kislin (Spans), npr. sorbitan oleat in/ali sorbitan izostearat. Dodatki vodni fazi so npr. vlažila, kot polialkoholi, npr. glicerol, propilenglikol, sorbitol in/ali polietilenglikol, pa tudi konzervirna sredstva in parfumi.

Maščobna mazila so brezvodna in vsebujejo kot bazo zlasti ogljikovodike, npr. parafin, vazelino ali parafinsko olje, tudi naravne ali delno sintetične maščobe, npr. triglicerid kokosove maščobne kisline ali prednostno utrjena olja, npr. hidrogenirano olje zemeljskih oreškov ali ricinovo olje, tudi delne estre glicerola in maščobnih kislin, npr. glicerol mono- in/ali di-stearat, pa tudi npr. maščobne alkohole, ki povečajo absorpcijo vode, emulgatorje in/ali dodatke, omenjene v zvezi z mazili.

Kreme so emulzije olje-v-vodi, ki vsebujejo več kot 50 % vode. Kot oljnato bazo uporabimo zlasti maščobne alkohole, npr. lavril, cetil ali stearil alkohol, maščobne kisline, npr. palmitinsko ali stearinsko kislino, tekoče do trdne voske, npr. izopropilmiristat, lanolin ali čebelji vosek, in/ali ogljikovodike, npr. vazelino (petrolatum) ali parafinsko olje. Primerni emulgatorji so površinsko aktivne snovi s pretežno hidrofilnimi lastnostmi, kot ustrezni neionski emulgatorji, npr. estri polialkoholov in maščobnih kislin ali njihovi etilenoksidni adukti, kot estri poliglicerola in maščobnih kislin ali estri polioksietilen sorbitana in maščobnih kislin (Tweens), in tudi etri polioksietilen maščobnega alkohola ali estri maščobnih kislin, ali ustrezni ionski emulgatorji, kot alkalijske soli sulfatov maščobnih alkoholov, npr. natrijev lavril sulfat, natrijev cetil sulfat ali natrijev stearil sulfat, ki se običajno uporabljajo v prisotnosti maščobnih alkoholov, npr. cetil alkohola ali stearil alkohola. Dodatki vodni fazi so med drugim sredstva, ki zmanjšajo izsušitev krem, npr. polialkoholi, kot glicerol, sorbitol, propilen glikol in/ali polietilen glikoli, pa tudi konzervirna sredstva in parfumi.

Paste so kreme in mazila s praškastimi sestavinami, ki absorbirajo izločke, kot so kovinski oksidi, npr. titanov oksid ali cinkov oksid, tudi smukec in/ali aluminijevi silikati, katerih namen je vezati kakršnokoli prisotno vlago ali izločke.

Pene dajemo iz posod pod tlakom in so tekoče emulzije olje-v-vodi v aerosolni obliki; kot poganjalne pline uporabimo halogenirane ogljikovodike, kot klorofluoronižje alkane, npr. diklorodifluorometan in diklorotetrafluoroetan, ali prednostno nehalogenirane plinaste ogljikovodike, zrak, N₂O ali ogljikov dioksid. Kot oljno fazo uporabimo med drugim tiste, uporabljene zgoraj v primeru mazil in krem; uporabimo tudi dodatke, omenjene v tej zvezi.

Tinkture in raztopine imajo na splošno vodno - etanolno bazo, ki ji dodamo med drugim polialkohole, npr. glicerol, glikole in/ali polietilen glikol, kot vlažila za zmanjšanje uparjenja, in snovi za obnavljanje maščobe, kot estre maščobnih kislin s polietilenglikoli z nizko molekulsko maso, t.j. lipofilne snovi, ki so topne v vodni zmesi, kot nadomestitev maščobnih snovi, odstranjenih s kože z etanolom, in po potrebi druge pomožne snovi in aditive.

Izum se nanaša tudi na postopek ali metodo za zdravljenje zgoraj omenjenih patoloških stanj, zlasti tistih stanj, ki se odzivajo na inhibicijo protein kinaz. Spojine s formulo I lahko dajemo kot take ali v obliki farmacevtskih sestavkov, profilaktično ali terapevtsko, prednostno v količini, učinkoviti proti tem boleznim, toplokrvni živali, npr. človeku, ki potrebuje tako zdravljenje pri čemer spojine zlasti uporabimo v obliki farmacevtskih sestavkov. V primeru osebka s telesno težo okoli 70 kg je dnevna doza, ki jo dajemo, od približno 0,1 g do približno 5 g, prednostno od približno 0,5 g do približno 2 g, spojine v smislu predloženega izuma.

Naslednji primeri služijo za ilustracijo izuma, ne da bi ga omejevali.

Uporabljene kratke oblike in okrajšave imajo naslednje definicije:

Eluenti (gradienti):

HPLC gradienti:

Grad^ 20 % -* 100 % a) v b) v 20 min.

Eluent a): acetonitril + 0,05 % TFA; eluent b): voda + 0,05 % TFA. Kolona (250 x 4,6 mm) polnjena z materialom za reverzno fazo C_lg-Nucleosil® (5 μπι povprečna velikost delcev, silikagel kovalentno derivatiziran z oktadecilsilani, Macherey & Nagel, Diiren, Nemčija). Detekcija z UV absorpcijo pri 254 nm. Retencijski časi (t_Ret) so podani v minutah.

Pretočna hitrost: 1 ml/min.

Okrajšave abs.

slanica

DEPC

DMF

DMPU

DMSO

EI-MS

FAB-MS

HPLC

HV absoluten (brezvoden) nasičena raztopina natrijevega klorida dietil pirokarbonat (dietilester diogljikove kisline) dimetilformamid l,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(lH)pirimidinon dimetii sulfoksid ionizacijska masna spektroskopija z elektronskimi trki (electron impact ionisation mass spectroscopy) masna spektroskopija z bombardiranjem s hitrimi atomi (fast atom bombardment mass spectroscopy) visokotlačna tekočinska kromatografija visoki vakuum

min	minute
tal.	tališče
MS	masna spektroskopija
TFA	trifluoroocetna kislina
THF	tetrahidrofuran
TLC	tenkoslojni kromatogram
TLC-Rf	R{ vrednost v skladu s tenkoslojno kromatografijo
TPTU	0-(l,2-dihidro-2-okso-l-piridil)-N,N,N*,N’-tetrametiluronije'

tetrafluoroborat Okrajšave, uporabljene pri podatkih za NMR spektre
b	širok
d	dublet
J	pripajalna konstanta
m	multiplet
q	kvartet
s	singlet
t	triplet

Opombe:

Heksan sam po sebi označuje zmes heksanskih izomerov. Butanol sam po sebi označuje n-butanol.

Primer 1:4-(3-kloro-anilino)-6-(pirid-2-il)-7H-pirolor2.3-dlpirimidin

V astmoferi argona dodamo 40 ml DMPU k 6,53 g (28,3 mmol) 4-kloro-6-(pirid-2il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina in 4,46 ml (42,5 mmol) 3-kloro-anilina v 90 ml n-butanola in reakcijsko zmes mešamo 12 ur pri 140 °C. Temno rjavo suspenzijo ohladimo in filtriramo. Nadaljnji produkt lahko dobimo iz matične lužnice z obaijanjem s 100 ml vode. Z digeriranjem z etanolom/THF dobimo naslovno spojino; tal.: >300 °C; ^-NMR (360 MHz, DMSO-dJ: 12,49 in 9,66 (2s, 2H), 8,63 (d, J=5, IH), 8,40 in 8,25 (2s, 2H), 7,91 (m, 2H), 7,84 (d, J=8, IH), 7,57 (s, IH), 7,33 (m, 2H), 7,06 (d, J=8, IH); HPLC: t_Ret (Grad^) = 10,1 min; MS: (M)⁺ = 321.

Izhodni material pripravimo, kot sledi:

Stopnja 1.1:2-(5-amino-4-etoksikarbonil-lH-DiroI-2-il)-N-benzil-piridinijev bromid

V atmosferi argona uvedemo 658 mg (2,0 mmol) N-benzil-2-bromo-piridinijevega bromida (za pripravo glej: J. Heterocyclic Chem. 28, 1083 (1991)) v 20 ml abs. metilen klorida in k temu dodamo 308 mg (2,0 mmol) etil estra 2-amino-pirol-3karboksilne kisline [za pripravo glej: J. Heterocyclic Chem. 23,1555 (1986)]. Reakcijsko zmes mešamo 2 dni ob izključitvi svetlobe. Ker reakcija ni popolna, dodamo 232 μ\ (2 mmol) 2,6-lutidina in nadaljnjih 0,2 mmol etil estra 2-amino-pirol-3karboksilne kisline. Po nadaljnjih 12 urah mešanja reakcijsko zmes koncentriramo z uparjanjem in ostanek digeriramo v izopropanolu. S filtriranjem, izpiranjem s heksanom in sušenjem dobimo naslovno spojino, ki v skladu s svojim ¹H-NMR spektrom še vsebuje približno 10 % N-benzil-2-bromo-piridinijevega bromida; ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆); 11,45 (IH), 8,70 (d, J=7, IH), 8,38 (t, J=7, IH), 8,00 (d, J=7, IH),

7,67 (t, J=7, IH), 7,42 (m, 3H), 7,14 (d, J=7, 2H), 6,85 (d, J=3, IH), 6,45 (sb, 2H),

5,91 (s, 2H), 4,13 (q, J=7,2H), 1,19 (t, J=7,3H); FAB-MS: (M+H)⁺ = 322.

Stopnja 1.2:6-(pirid-2-il)-7H-pirolo[2.3-d]pirimidin-4-ol

27,07 g 2-(5-amino-4-etoksikarbonil-lH-pirol-2-il)-N-benzil-piridinijevega bromida v 195 ml formamida segrevamo pod zaščitnim plinom 16 ur pri 150 °C s 97,6 ml DMF (sušen preko 4Λ molekulskega sita) in 48,8 ml mravljinčne kisline. Ko temnoijavo reakcijsko zmes ohladimo na ledeni kopeli, kristalizira naslovna spojina ter jo lahko filtriramo in izperemo z izopropanolom in dietiletrom; ^-NMR (300 MHz, DMSOd₆): 12,5 in 11,9 (2s, 2H), 8,60 (d, J=7, IH), 8,05-7,8 (m, 3H), 7,28 (dd, J_t=7, J₂=9, IH), 7,20 (s, IH); FAB-MS: (M+H)⁺) = 213.

Stopnja 1.3: 4-kloro-6-(pirid-2-il)-7H-pirolo[2.3-d]pirimidin

7,05 g (33,2 mmol) 6-(pirid-2-il)-7H-pirolo[2,3-d]-pirimidin-4-ola in 70 ml fosforjevega oksiklorida ob izključitvi vlage segrevamo pri vrenju 2 uri. Temno rjavo suspenzijo koncentriramo z uparjenjem do preostalega volumna 20 ml. Ostanek uvedemo v deležih v vodo, nevtraliziramo s trdnim NaHCO₃ in k temu dodamo 0,21 etil acetata. S filtriranjem in izpiranjem z vročim THF dobimo naslovno spojino: *HNMR (300 MHz, DMSO-d₆): 13,2 (sb, IH), 8,72 (d, J=7, IH), 8,63 (s, IH), 8,23 (d, J—11, IH), 7,97 (t, J=ll, IH), 7,46 (dd, Jj=7, J₂=ll, IH), 7,35 (s, IH). Nadaljnji produkt lahko izoliramo iz filtrata in THF izpiralne raztopine, ki jo koncentriramo z upaijenjem, s porazdelitvijo med etil acetat/vodo in digeriranjem v etil acetatu/dietil etru.

Primer 2; 4-(3-kloro-anilino)-6-(pirid-2-iB-7H-Dirolof2.3-dlDirimidin hidroklorid

1,48 g (4,6 mmol) 4-(3-kloro-anilino)-6-(pirid-2-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina (glej primer 1) suspendiramo v 115 ml dioksana; ob hlajenju dodamo 46 ml 0,1 N HCI raztopine (0,1 normalna raztopina klorovodikove kisline) in reakcijsko suspenzijo mešamo 2,5 ure pri sobni temperaturi. Suspenzijo koncentriramo z uparjenjem ter ostanek mešamo v 400 ml vročega metanola in filtriramo. Filtrat vroče filtriramo skozi aktivno oglje, koncentriramo z uparjenjem in digeriramo v hladnem etanolu; tal.: 276-278 °C; ^-NMR (200 MHz, DMSO-dJ: 13,1 in 10,7 (2s, 2H), 8,71 (d, J=5, IH), 8,45 in 8,08 (2s, 2H), 8,00 (m, 2H), 7,76 (d, J=8, IH), 7,68 (s, IH), 7,50 (d, J=8, IH), 7,42 (m, IH), 7,27 (d, J=8, IH).

Primer 3:4-(3-kloro-anilino)-5-dimetilaminometil-6-(pirid-2-il)-7H-pirolof2,3-dloirimidin

60.1 mg (0,325 mmol) Ν,Ν-dimetil-metilenimonijevega jodida (Fluka; Buchs/Švica) dodamo ob izključitvi vlage k 80,4 mg (0,25 mmol) 4-(3-kloro-anilino)-6-(pirid-2-il)7H-pirolo[2,3-d]pirimidina (glej primer 1) v 3 ml abs. THF in reakcijsko zmes vremo pod refluksom 3 dni. Reakcijsko zmes porazdelimo med etil acetat in nasičeno raztopino Na₂CO₃ ter anorgansko fazo odločimo in ekstrahiramo z 2 deležema etil acetata. Organske faze izperemo 3-krat z vodo in enkrat s slanico, posušimo z MgSO₄ in koncentriramo z uparjenjem. Z digeriranjem z etil acetatom/dietil etrom dobimo naslovno spojino: tal.: 247-251 °C; ^-NMR (300 MHz, DMSO-dJ: 12,8 in

12.2 (2s, 2H), 8,71 (m, IH), 8,37 in 8,23 (2s, 2H), 7,93 (m, IH), 7,80 (d, J=8, IH),

7,47 (d, J=8, IH), 7,37 (m, 2H), 7,03 (d, J=8, IH), 4,18 (s, 2H), 2,40 (s, 6H); MS: (M)⁺ = 378.

Primer 4:4-(3-kloro-4-fluoro-anilino)-6-(pirid-2-in-7H-piroloi2,3-dlpirimidin mg (0,09 mmol) 6-(pirid-2-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ola (glej stopnjo 1.2) pod zaščitnim plinom segrevamo ob vrenju z 1 ml fosforjevega oksiklorida 30 minut. Reakcijsko zmes koncentriramo do suhega z uparjenjem in naredimo suspenzijo v 1 ml n-butanola. Dodamo 16,4 mg (0,108 mmol) 3-kloro-4-fluoro-anilina in suspenzijo vremo 2 uri pod refluksom. Temno rjavo suspenzijo nato koncentriramo z uparjenjem in ostanek raztopimo v metanolu. Dodamo silikagel in izvedemo sušenje. Prašek nanesemo na silikagelno kolono in eluiramo z etil acetatom, pri čemer dobimo naslovno spojino ^:H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 12,5 (sb, HN), 9,64 (s, HN), 8,64 (d, J=5, IH), 8,38 (s, IH), 8,35 (dd, J_x=7, J₂=3, IH), 7,92 (m, 2H), 7,83 (m, IH), 7,53 (s, IH), 7,41 (t, J=9, IH), 7,33 (m, IH); HPLC: t^/GradJ = 10,4 min; MS: (M)⁺ = 339.

Primer 5: 4-(3-kloro-anilino)-5-metil-6-(pirid-2-il)-7H-pirolof2.3-dlpirimidin in

4-(3-kloro-anilinol-5-metil-6-(N-benzil-Diridinii-2-ill-7H-pirolor2.3-dlt)irimidin bromid

529 μΐ (5,0 mmol) 3-kloro-anilina ob izključitvi zraka dodamo k približno 1,2 mmol

4-kloro-5-metil-6-(N-benzil-piridinij-2-il)-7H-pirolo[2,3-d]-pirimidina v 10 ml izopropanola in reakcijsko zmes vremo pod refluksom 3 ure. Reakcijsko zmes koncentriramo z uparjenjem in ostanek kromatografiramo preko silikagela. Z eluiranjem z metilen kloridom/etanolom (7:3) in metilen kloridom/metanolom (7:3) dobimo najprej 4-(3-kloro-anilino)-5-metil-6-(pirid-2-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin (A) in nato 4-(3-kloro-anilino)-5-metil-6-(N-benzil-piridinij-2-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin bromid (B). A dobimo tudi s segrevanjem B. A: tal. 251-252 °C; *H-NMR (200 MHz, DMSO-d₆): 12,75 in 9,25 (2sb), 8,75 (d, J=5, IH), 8,35 (s, IH), 8,05-7,85 (m, 3H),

7,66 (d, J=8, IH), 7,45 (m, 2H), 7,29 (d, J=8, IH), 2,84 (s, 3H); FAB-MS: (M+H)⁺ = 336. B: tal. 171-172 °C (intenzivno penjenje); ¹ H-NMR (200 MHz, DMSO-d₆): 12,65 (sb), 9,48 (d, J=6, IH), 8,80 (t, J=8, IH), 8,59 (sb, IH), 8,43 (s, IH), 8,3 (m, 2H), 7,94 (m, IH), 7,72 (d, J=8, IH), 7,40 (t, J=8, IH), 7,28 (m, 3H), 7,17 (d, J=8, IH), 6,94 (m, 2H), 5,93 (s, 2H), 2,27 (s, 3H); FAB-MS: (M+H)⁺ = 426.

Izhodni material pripravimo, kot sledi:

Stopnja 5.1:2-(5-amino-4-ciano-3-metil-lH-pirol-2-il)-N-benzil-piridiniiev bromid

1,81 g (5,5 mmol) N-benzil-2-bromo-piridinijevega bromida [za pripravo glej J. Heterocyclic Chem. 28, 1083 (1991)] dodamo ob atmosferi argona k 605,5 mg (5,0 mmol) 2-amino-3-ciano-4-metil-pirola [za pripravo glej Synthesis (1976), 51] v 40 ml metilen klorida in 639 gl (5,5 mmol) lutidina. Po mešanju 5,5 ur pri sobni temperaturi koncentriramo reakcijsko zmes z uparjenjem do približno polovice njenega prvotnega volumna. S filtriranjem suspenzije in izpiranjem z metilen kloridom/etil acetatom (1:1) in etil acetatom/heksanom (1:1) dobimo naslovno spojino; ^-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): 10,83 (s, IH), 9,10 (d, J=7, IH), 8,49 (t, J=7, IH), 7,96 (m,

2Η), 7,30 (m, 3H), 6,95 (m, 2H), 6,57 in 5,80 (2s, vsak 2H), 1,76 (s, 3H); FAB-MS: (M+H)⁺ = 289.

Stopnja 5.2:5-metil-6-(N-benzil-piridinii-2-il)-7H-pirolo[2.3-d]pirimidin-4-ol

1,182 g (3,2 mmol) 2-(5-amino-4-ciano-3-metil-lH-pirol-2-il)-N-benzil-piridnijevega bromida v 12 ml mravljinčne kisline segrevamo pod zaščitnim plinom pri 110 °C 90 minut. Reakcijsko zmes koncentriramo z uparjenjem, ostanek liofiliziramo iz vode in končno 2-krat iz dioksana, ki vsebuje majhno količino vode, pri čemer dobimo naslovno spojino; Ή-NMR (200 MHz, DMSO-dJ: 12,0 (sb), 9,40 (d, J=8, IH), 8,73 (t, J=8, IH), 8,25 (m, 2H), 7,98 (s, IH), 7,27 (m, 3H), 6,90 (m, 2H), 5,92 (s, 2H), 2,04 (s, 3H); HPLCt_Rct(20)=5,8 min; FAB-MS: (M+H)⁺ = 317.

Stopnja 5.3:4-kloro-5-metil-6-(N-benzil-piridinii-2-il)-7H-pirolo[2.3-d]pirimidin

500 mg (1,2 mmol) 5-metil-6-(N-benzil-piridinij-2-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4ola in 15 ml fosforjevega oksiklorida segrevamo pri vrenju 2 uri. S koncentracijo reakcijske zmesi z uparjenjem dobimo naslovno spojino; HPLC: ^(Grad^) = 8,8 min; FAB-MS: (M+H)⁺) = 335.

Primer 6: 4-(3-kloro-4-fluoro-anilino)-5-metil-6-(pirid-2-iO-7H-pirolo[2.3-d]pirimidin

Naslovno spojino dobimo analogno primeru 5 s 3-kloro-4-fluoro-anilinom; tal.: 277278 °C; Ή-NMR (300 MHz, DMSO-d_fi): 9,3 (sb), 8,73 (d, J=5, IH), 8,33 (s, IH),

7,96 (m, 2H), 7,88 (d, J=8, IH), 7,67 (m, IH), 7,52 (t, J=9, IH), 7,40 (m, IH), 2,83 (s, 3H); MS: (M)⁺ = 353.

Primer 7:4-(3-kloro-anilino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin

133 mg (0,866 mmol) 4-kloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina [za pripravo glej; Chem.

Ber. 112, 3526 (1979)] in 136 μ\ (1,3 mmol) 3-kloro-anilina segrevamo pri vrenju v 4 ml n-butanola 90 minut. Temno zeleno reakcijsko raztopino razredčimo z etanolom in vroče filtriramo skozi aktivno oglje. S koncentriranjem z uparjenjem, mešanjem v izopropanolu, filtriranjem in prekristalizacijo iz vročega izopropanola, ki vsebuje majhno količino etanola, dobimo naslovno spojino; tal. 230-233 °C; 12,5 in 10,7 (2sb, 2H), 8,42 in 7,97 (2s, 2H), 7,67 (d, J=8, IH), 7,48 (t, J=8, IH), 7,43 (m, IH), 7,29 (d, J=8, IH), 6,93 (sb, IH); FAB-MS: (M+H)⁺ = 245.

Primer 8:4-(3-kloro-anilino)-6-(bifen-4-iO-7H-Dirolo[2.3-d1pirimidin

Suspenzijo 220 mg (0,72 mmol) 4-kloro-6-(bifen-4-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina in 151 gl (1,44 mmol) 3-kloro-anilina v 5 ml butanola segrevamo pri vrenju preko noči. S hlajenjem, filtriranjem in izpiranjem z veliko količino etanola in končno heksana dobimo naslovno spojino; ^-NMR (200 MHz, DMSO-d₆): 12,46 (sb, IH), 9,6 (s, IH), 8,40 (s, IH), 8,28 (m, IH), 7,98 (d, J=8, 2H), 7,8 (m, 5H), 7,52 in 7,38 (2t, J=8, vsak 2H), 7,30 (s, IH), 7,08 (db, J=8, IH); MS: (M)⁺ = 397.

Izhodni material pripravimo, kot sledi:

Stopnja 8.1: 2-amino-3-etoksikarbonil-5-(bifen-4-il)-lH-pirol

V atmosferi argona uvedemo 1,65 g (10 mmol) etil ester hidroklorida 2-amidino ocetne kisline [za pripravo glej: Liebigs Ann. Chem., 1895 (1977)] v 10 ml etanola in pri 0 do 5 °C k temu dodamo 0,73 g (10 mmol) natrijevega etanolata. Svetlo rumeno suspenzijo mešamo 20 minut in nato k temu dodamo 1,4 g (5 mmol) 2-bromo-l-(bifen-4-il)-etan-l-ona (2-bromo-4’-fenil-acetofenona; Aldrich; Milwaukee/ZDA). Po 48 urah mešanja pri sobni temperaturi reakcijsko zmes koncentriramo z uparjenjem in ostanek prevzamemo v etil acetatu in izperemo s 3 deleži vode in slanice. Vodne faze 2-krat ekstrahiramo z etil acetatom, organske faze sušimo nad MgSO₄ in koncentriramo z uparjenjem. S kolonsko kromatografijo (SiO₂; etil acetat/heksan [1:1]) in mešanjem v diizopropil etru/heksanu dobimo naslovno spojino; tal. 186-188 °C; TLC-R_f = 0,17 (etil acetat/heksan [1:1]); FAB-MS: (M+H)⁺ = 306.

Stopnja 8.2: 6-(bifen-4-i1)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ol

766 mg (2,5 mmol) 2-amino-3-etoksikarbonil-5-(bifen-4-il)-lH-pirola mešamo v 5 ml formamida, 2,5 ml DMF in 1,25 ml mravljinčne kisline 20 ur pri 150 °C. Reakcijsko zmes razredčimo z izopropanolom in filtriramo. Z izpiranjem z izopropanolom in heksanom dobimo naslovno spojino; tal. >300 °C; FAB-MS: (M+H)⁺ = 288.

Stopnja 8.3: 4-kloro-6-(bifen-4-il)-7H-Dirolo[2.3-dlpirimidin

430,5 mg (1,5 mmol) 6-(bifen-4-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ola v 6 ml fosforjevega oksiklorida segrevamo pod zaščitnim plinom pri vrenju 4 ure. Reakcijsko zmes zlijemo v led-vodo in etil acetat. Vodno fazo odločimo in ekstrahiramo z etil acetatom. S koncentriranjem organskih faz z uparjenjem in mešanjem ostanka v vročem THF/izopropanolu dobimo naslovno spojino; tal. 295-300 °C (razp.); FABMS: (M+H)⁺ = 306.

Primer 9: 4-f3-kloro-anilino)-6-(naft-2-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin mg (0,35 mmol) 4-kloro-6-(naft-2-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina in 73 μ] (0,7 mmol) 3-kloro-anilina v 8 ml butanola segrevamo 5 ur pri vrenju. S hlajenjem, filtriranjem in izpiranjem z izopropanolom in heksanom dobimo naslovno spojino; tal. 278-284 °C; TLC-R_f = 0,5 (etil acetat/heksan [1:1]); FAB-MS: (M+H)⁺ = 371.

Izhodni material pripravimo, kot sledi:

Stopnja 9.1:2-amino-3-etoksikarbonil-5-(naft-2-il)-lH-pirol

834 mg (5 mmol) etil ester hidroklorida 2-amidino-ocetne kisline v atmosferi argona [za pripravo glej: Liebigs Ann. Chem., 1895 (1977)] uvedemo v 10 ml etanola in k temu dodamo pri 0 do 5 °C 358 mg (5 mmol) natrijevega etanolata. Svetlo rumeno suspenzijo mešamo 15 minut in nato k temu dodamo 623 mg (2,5 mmol) 2-bromo-l(naft-2-il)-etan-l-ona (2-bromo-2’-acetonaftona; Aldrich; Milwaukee/ZDA). Po 3 dneh mešanja pri sobni temperaturi reakcijsko zmes koncentriramo z uparjenjem. Ostanek prevzamemo v etil acetatu/vodi, filtriramo, organsko fazo odločimo ter izperemo s 3 deleži vode in slanice. Vodne faze ekstrahiramo z etil acetatom, organske faze sušimo nad MgSO₄ in koncentriramo z uparjenjem. S kolonsko kromatografijo (SiO₂; etil acetat/heksan [1:1]) in mešanjem v dietil etru/heksanu dobimo naslovno spojino; tal. 149-151 °C, TLC-R_f = 0,5 (etil acetat/heksan [1:1]); FAB-MS: (M+H)⁺ = 281.

Stopnja 9.2: 6-(naft-2-il)-7H-pirolo[2,3-dlnirimidin-4-ol

420 mg (1,5 mmol) 2-amino-3-etoksikarbonil-5-(naft-2-il)-lH-pirola mešamo v 3 ml formamida, 1,5 ml DMF in 0,75 ml mravljinčne kisline pri 150 °C 22 ur. Reakcijsko zmes razredčimo s približno 1 ml izopropanola in filtriramo. Z izpiranjem z etanolom, izopropanolom in heksanom dobimo naslovno spojino; tal. >300 °C; ΉNMR (200 MHz, DMSO-dJ: 12,2 (sb), 8,39 (s, IH), 8,0 (m, 2H), 7,9 (m, 3H), 7,53 (m, 2H), 7,11 (s, IH).

Stopnja 9.3:4-kloro-6-(naft-2-il)-7H-pirolor2.3-dlpirimidin

198,5 mg (0,76 mmol) 6-(naft-2-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ola v 3 ml fosforjevega oksiklorida segrevamo pod zaščitnim plinom pri vrenju 5 ur. Reakcijsko zmes zlijemo na led-vodo in mešamo 1 uro, da dokončamo reakcijo. Kristale odfiltriramo in izperemo z vodo. Z raztapljanjem surovega produkta v THF/metanolu, filtriranjem skozi aktivno oglje, koncentriranjem koncentrata z uparjenjem, mešanjem ostanka v izopropanolu in izpiranjem s heksanom dobimo naslovno spojino; tal. 268269 °C (razp.); FAB-MS: (M+H)⁺ = 280.

Primer 10: 4-(3-kloro-anilino)-6-(2-hidroksi.-fenil)-7H-piroloi2.3-d1pirimidin hidrobromid

V suhem aparatu v atmosferi argona uvedemo 6,72 g (19,16 mmol) 4-(3-kloroanilino)-6-(2-metoksi-fenil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina v 150 ml metilen klorida. K temu dodamo po kapljicah v teku 1 ure ob hlajenju z ledom raztopino 18,4 ml (191,6 mmol) borovega tribromida v 100 ml metilen klorida. Po 3 urah mešanja na ledeni kopeli zlijemo suspenzijo na 0,5 1 ledu-vode in filtriramo. Ostanek prevzamemo v etil acetatu ter izperemo z nasičeno raztopino NaHCO₃, vodo in slanico. Vodne faze 2-krat ekstrahiramo z etil acetatom in organske faze sušimo nad MgSO₄, koncentriramo z uparjenjem in kristaliziramo iz etanola/heksana, pri čemer dobimo naslovno spojino; Ή-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): 8,41 (s, IH), 7,92 (s, IH), 7,78 (d, J=8, IH), 7,64 (d, J=8, IH), 7,50 (m, 2H), 7,35 (d, J=8, IH), 7,23 (m, IH), 7,04 (d, J=8, IH), 6,95 (dd, J=8, IH); FAB-MS: (M+H)⁺ = 337.

Izhodni material pripravimo, kot sledi:

Stopnja 10.1: 2-amino-3-etoksikarbonil-5-(2-metoksi-feniO-lH-pirol

Analogno stopnji 8.1 presnovimo 14,5 g (87 mmol) etil ester hidroklorida 2-amidino ocetne kisline v 150 ml abs. etanola s 5,9 g (87 mmol) natrijevega etanolata in 10,3 g (44 mmol) 2-bromo-l-(2-metoksi-fenil)-etan-l-ona (2-bromo-2’-metoksiacetofenona: Aldrich; Milwaukee/ZDA), da nastane naslovna spojina, tal. 128 “C; TLC-R_f =0,25 (heksan/etil acetat [2:1]).

Stopnja 10.2: 6-(2-metoksi-fenil)-7H-piroloi2,3-d1pirimidin-4-ol

7,66 g (31 mmol) 2-amino-3-etoksikarbonil-5-(2-metoksifenil)-lH-pirola v 63 ml formamida, 31,5 ml DMF in 17,7 ml mravljinčne kisline segrevamo pod zaščitnim plinom pri 150 °C preko noči. Z dodelavo analogno stopnji 8.2 dobimo naslovno spojino; TLC-R_f = 0,33 (heksan/etil acetat [1:1]).

Stopnja 10.3: 4-kloro-6-(2-metoksi-fenil)-7H-pirolof2,3-d]pirimidin

6,2 g (25,7 mmol) 6-(2-metoksi-fenil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-oIa in 62 ml fosforjevega oksiklorida segrevamo pod argonom pri 125 °C 1,5 ure. Reakcijsko zmes zlijemo na led-vodo in 3-krat ekstrahiramo z etil acetatom. Organske faze izperemo z vodo, raztopino NaHCO₃ in slanico, sušimo z MgSO₄ in koncentriramo z uparjenjem. S filtriranjem skozi silikagelno kolono z etil acetatom dobimo naslovno spojino; TLC-R_f = 0,8 (heksan/etil acetat [1:1]).

Stopnja 10.4: 4-(3-kloro-anilino)-6-(2-metoksi-feniB-7H-pirolof2.3-d1pirimidin

6,6 g (25,4 mmol) 4-kloro-6-(2-metoksi-fenil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina in 5,34 ml (50,8 mmol) 3-kloro-anilina v 100 ml n-butanola segrevamo pri vrenju 1,5 ure. Reakcijsko zmes ohladimo, nato filtriramo in izperemo z dietil etrom in heksanom. S flash kromatografijo (SiO₂; nanešeno suho; heksan/etil acetat [2:1] -» etanol/aceton [1:1]) dobimo naslovno spojino: tal. 221-222 °C; TLC-R_{ = 0,3 (heksan/etil acetat [1:1]); FAB-MS: (M+H)⁺ = 351.

Primer 11: 4-(3-kloro-anilinol-6-(3-hidroksi-feniB-7H-pirolo[2.3-dlpirimidin hidrobromid

Analogno primeru 10 presnovimo 4,53 g (12,91 mmol) 4-(3-kloro-anilino)-6-(3« metoksifenil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina v 150 ml metilen klorida z 12,4 ml (129 mmol) borovega tribromida v 150 ml metilen klorida, da nastane naslovna spojina;

HPLC: t^/Grad^) = 10,5 min; 'H-NMR (500 MHz, DMSO-d₆): 12,61,10,07 in 9,68 (3sb, 3H), 8,35 (s, IH), 8,09 (s, IH), 7,76 (d, J=8, IH), 7,39 (dd, J=8, IH), 7,27 (m,

2Η), 7,23 (s, IH), 7,12 (IH), 7,11 (s, IH), 6,77 (m, IH).

Izhodni material pripravimo, kot sledi:

Stopnja 11.1:2-amino-3-etoksikarbonil-5-f3-metoksi-fenil)-lH-pirol

Analogno stopnji 8.1 presnovimo 14,5 g (87 mmol) etil ester hidroklorida 2-amidino ocetne kisline v 150 ml abs.etanola s 5,9 g (87 mmol) natrijevega etanolata in 10,3 g (44 mmol) 2-bromo-l-(3-metoksi-fenil)-etan-l-ona (2-bromo-3’-metoksiacetofenona; Janssen), da nastane naslovna spojina; tal. 96-97 °C; TLC-R_f = 0,2 (heksan/etil acetat [2:1]).

Stopnja 11.2: 6-(3-metoksi-feniO-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ol

7,19 g (29 mmol) 2-amino-3-etoksikarbonil-5-(3-metoksifenil)-lH-pirola v 59 ml formamida, 29,5 ml DMF in 14,7 ml mravljinčne kisline segrevamo pod zaščitnim plinom pri 150 °C preko noči. Z dodelavo analogno stopnji 8.2 dobimo naslovno spojino; TLC-R_f=0,3 (heksan/etil acetat [1:1]).

Stopnja 11.3:4-kloro-6-(3-metoksi-fenil)-7H-pirolo[2.3-d]pirimidin

5,28 g (21,9 mmol) 6-(3-metoksi-fenil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ola in 53 ml fosforjevega oksiklorida segrevamo ob izključitvi vlage pri vrenju 1,5 ure. Reakcijsko zmes ohladimo in filtriramo. Ostanek raztopimo v etil acetatu ter izperemo z raztopino NaHCO₃, vodo in slanico. Vodne faze enkrat ekstrahiramo z etil acetatom, sušimo z MgSO₄ in koncentriramo z uparjenjem, da nastane naslovna spojina; TLCR_f = 0,73 (heksan/etil acetat [1:1]).

Stopnja 11.4:4-(3-kloro-anilino)-6-(3-metoksi-fenil)-7H-pirolo[2.3-d]pirimidin

5,68 g (21,9 mmol) 4-kloro-6-(3-metoksi-fenil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina in 4,59 ml (43,7 mmol) 3-kloro-anilina v 75 ml n-butanola segrevamo pri vrenju 1,5 ure. Z dodelavo analogno stopnji 10.4 dobimo naslovno spojino; tal. 262-263 °C; FAB-MS: (M+H)⁺ = 351.

Primer 12:4-(3-kloro-am1ino)-6-f4-hidroksi-feniD-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin hidrobromid

Ob izključitvi vlage dodamo pri približno 0 °C 6 ml borovega tribromida v 100 ml metilen klorida v teku 40 minut k 2,0 g (5,7 mmol) 4-(3-kloro-anilino)-6-(4-metoksifenil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina v 60 ml metilen klorida. Po 21 urah mešanja pri sobni temperaturi reakcijsko zmes filtriramo. Surovi produkt oborimo iz filtrata s približno 11 heksana, odfiltriramo in speremo s heksanom. Ostanek prevzamemo v 0,21 vode in 0,61 etil acetata ter nevtraliziramo s 5 % raztopino NaHCO_y Organsko fazo odločimo, izperemo z vodo in slanico, sušimo nad MgSO₄ in koncentriramo z uparjenjem. S kristalizacijo iz vročega metanola s heksanom dobimo naslovno spojino; analiza, izrač. za C₁₈H₁₄N₄OBrCl (+0,13 H₂O): C 51,47 %, H 3,36 %, N

13,34 %, Br 19,02 %, Cl 8,44 %; ugot.: C 51,58 %, H 3,32 %, N 13,37 %, Br 19,29 %, Cl 8,46 %; Ή-NMR (360 MHz, DMSO-dJ: 12,85 in 10,60 (2sb, 2H), 10,5-9,5 (sb),

8,37 (s, IH), 7,92 (s, IH), 7,67 (d, J=8, 2H), 7,63 (d, J=8, IH), 7,51 (dd, J=8, IH),

7,33 (d, J=8, IH), 7,06 (s, IH), 6,90 (d, J=8,2H).

Izhodni material pripravimo, kot sledi:

Stopnja 12.1: 2-amino-3-etoksikarbonil-5-(4-metoksi-fenil)-lH-pirol

Analogno stopnji 8.1 presnovimo 1,67 g (10 mmol) etil ester hidroklorida 2-amidinoocetne kisline v 20 ml abs. etanola s 716 mg (10 mmol) natrijevega etanolata in 1,145 g (5,0 mmol) 4-metoksi-fenacil bromida (Fluka; Buchs/-Švica), da nastane naslovna spojina, tal. 141-142 °C; TLC-R₍ = 0,4 (heksan/etil acetat [1:1]); FAB-MS: (M+H)⁺ = 261.

Stopnja 12.2: 6-(4-metoksi-fenil)-7H-pirolor2,3-d]Dirimidin-4-ol

611 mg (2,3 mmol) 2-amino-3-etoksikarbonil-5-(4-metoksi-fenil)-lH-pirola v 5 ml formamida, 2,5 ml DMF in 1,25 ml mravljinčne kisline segrevamo pod zaščitnim plinom pri 150 °C preko noči. Z dodelavo analogno stopnji 8.2 dobimo naslovno spojino; tal. >300 °C; FAB-MS: (M+H)⁺ = 242.

Stopnja 12.3: 4-kloro-6-(4-metoksi-fenil)-7H-pirolo[2.3-d]pirimidin

121 mg (0,50 mmol) 6-(4-metoksi-fenil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ola in 1 ml fos52 foijevega oksiklorida segrevamo ob izključitvi vlage pri vrenju 1,5 ure. Reakcijsko zmes zlijemo na led-vodo in ekstrahiramo 2-krat z etil acetatom. Organske faze izperemo 3-krat z vodo in slanico, posušimo z MgSO₄ in koncentriramo z uparjenjem. Z mešanjem ostanka v dietil etru dobimo naslovno spojino; tal. 248-249 °C; FABMS: (M+H)⁺ = 260.

Stopnja 12.4:4-(3-kloro-anilino)-6-(4-metoksi-fenil)-7H-pirolo[2.3-dlpirimidin

Raztopino 95 mg (0,365 mmol) 4-kloro-6-(4-metoksi-fenil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina in 77 μΐ (0,732 mmol) 3-kloro-anilina v 3 ml n-butanola in nekaj kapljic DMPU segrevamo pri 'vrenju 2 uri. Reakcijsko zmes ohladimo, razredčimo z dietil etrom in izopropanolom ter filtriramo; tal. 294-295 °C; FAB-MS: (M+H)⁺ = 351.

Primer 13: 4-(3-kloro-anilino)-5-dimetilaminometil-6-(4-hidroksi-fenil)-7H-piroloF2.3-dlpirimidin

V atmosferi argona dodamo 96,2 mg (0,52 mmol) Ν,Ν-dimetil-metilen imonijevega jodida (Fluka; Buchs/Švica) k 134,7 mg (0,40 mmol) 4-(3-kloro-anilino)-6-(4hidroksi-fenil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina v 4,8 ml abs. THF in reakcijsko zmes vremo pod refluksom 1,5 ure. Z dodelavo, kot je opisano v primeru 3, in prekristalizacijo iz vročega etanola dobimo naslovno spojino; tal.: 269-271 °C, TLC-R_f = 0,31 (CHp/metanol [10:1]); MS: (M)⁺ = 393; Ή-NMR (500 MHz, DMSO-d₆);

12,48,11,91 in 9,75 (3s, 3H), 8,32 in 8,25 (2s, 2H), 7,40 (d, J=8, IH), 7,34 (IH), 7,32 (d, J=8,2H), 7,00 (d, J=8, IH), 6,89 (d, J=8,2H), 3,72 (s, 2H), 2,36 (s, 6H).

Primer 14: 4-(3-kloro-anilino)-5-dimetilaminometil-6-fenil-7H-piro1o[2,3-d]pirimidin

898,2 mg (2,80 mmol) 4-(3-kloro-anilino)-6-fenil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina v 33,6 ml abs. THF vremo v atmosferi argona preko noči s 673,4 mg (3,64 mmol) N,Ndimetil-metilenimonijevega jodida (Fluka; Buchs/Švica). Reakcijsko zmes porazdelimo med etil acetat in 1 N (= enkrat normalno) klorovodikovo kislino. Organsko fazo odločimo in trikrat izperemo z vodo. Vodne faze enkrat povratno ekstrahiramo z etil acetatom in naalkalimo s trdnim natrijevim karbonatom, pri čemer dobimo suspenzijo, ki ji dodamo etil acetat, nakar trdna snov postane koncentrirana v organski fazi. Organsko fazo izperemo do nevtralnega 3-krat z vodo in vodno fazo povratno ekstrahiramo z etil acetatom. Združene organske faze (suspenzije) kon53 centriramo z uparjenjem. Z mešanim ostankom v dietil etru dobimo naslovno spojino: MS: (M)⁺ = 377; ^-NMR (200 MHz, DMSO-d₆): 12,57 in 12,12 (2s, 2H),

8,38 (s, IH), 8,29 (m, IH), 7,55 (m, 4H), 7,5-7,3 (m, 3H), 7,04 (dm, J=8, IH), 3,79 (s, 2H), 2,38 (s, 6H).

Izhodni material pripravimo, kot sledi:

Stopnja 14.1:6-fenil-7H-piroloi2,3-d]pirimidin-4-ol

2,30 g (10 mmol) 2-amino-3-etoksikarbonil-5-fenil-lH-pirola [za pripravo glej: Synthesis, 272 (1987)] v 20 ml formamida, 10 ml DMF in 5 ml mravljinčne kisline segrevamo pod zaščitnim plinom pri 150 °C 24 ur. Reakcijsko zmes ohladimo in filtriramo in ostanek izperemo z izopropanolom/heksanom. Z mešanjem v vročem izopropanolu dobimo naslovno spojino; tal. >300 °C; FAB-MS: (M+H)⁺ = 212.

Stopnja 14.2: 4-kloro-6-fenil-7H-pirolor2,3-d1pirimidin

1,795 g (8,5 mmol) 6-fenil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ola in 27 ml fosforjevega oksiklorida segrevamo ob izključitvi vlage pri vrenju 3 ure. Z zlivanjem reakcijske zmesi v led-vodo, filtriranjem in izpiranjem z vročim izopropanolom in heksanom dobimo naslovno spojino; FAB-MS: (M+H)⁺ = 230.

Stopnja 14.3:4-(3-kloro-anililno)-6-fenil-7H-pirolo[2.3-djpirimidin

Suspenzijo 1,251 g (5,45 mmol) 4-kloro-6-fenil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina in 1,15 ml (10,9 mmol) 3-kloro-anilina v 20 ml n-butanola in 0,5 ml DMPU segrevamo pri vrenju 2 uri. Reakcijsko zmes ohladimo in filtriramo. Z mešanjem ostanka v vročem THF/metanolu dobimo naslovno spojino; tal. 285-286 °C; FAB-MS: (M+H)⁺ = 321.

Primer 15 (Referenčni primer): 4-(3-kloro-anilino)-pirimido[4.5-b]indol

5.7 g (15 mmol) N-benzil-4-(3-kloro-anilino)-pirimido[4,5-b]indola dodamo k suspenziji 7,6 g brezvodnega A1C1₃ v 50 ml toluena in reakcijsko zmes segrevamo pri 100 °C 45 minut. Reakcijsko zmes ohladimo na sobno temperaturo, zlijemo v ledvodo in mešamo približno 30 minut, pri čemer se surovi produkt obori. Surovi produkt odnučamo in izperemo z vodo. Filtrat zavržemo. Surov produkt raztopimo v THF/etil acetatu, izperemo s 5 % raztopino natrijevega hidrogen karbonata in nato z nasičeno raztopino NaCl, posušimo in koncentriramo. Kristali 4-(3-kloro-anilino)pirimido[4,5-b]indola se oborijo, če jih pustimo stati v hladilniku. Produkt se popolnoma izobori s cikloheksanom. Nadaljnje Čiščenje izvedemo z digeriranjem v etil acetatu. Naslovno spojino dobimo v obliki rahlo rožnato obarvanih kristalov; tal. >260 °C; ^-NMR (360 MHz, DMSO-dJ: 12,20 (s, pirol NH), 8,97 (s, anilin NH), 7,1-8,5 (m, 8 aromatski H + pirimidin H); FAB-MS: (M+H)⁺ = 295.

HCl sol

2.8 g 4-(3-kloro-anilino)-pirimido[4,5-b]indola vroče raztopimo v 400 ml THF, ohladimo na sobno temperaturo in ob mešanju k temu dodamo 2,8 ml 5-molarne raztopine HCl v dietil etru. Po dodatku približno 250 ml dietil etra in ohladitvi na ledeni kopeli se obori 4-(3-kloro-anilino)-pirimido[4,5-b]indol hidroklorid v obliki brezbarvnih kristalov s tal. 280-286 °C.

Izhodni material pripravimo, kot sledi:

Stopnja 15.1:4-hidrok.si-5,6-tetrametilen-7-benzil-pirolof2,3-d1nirimidin g 2-amino-1-benzil-3-ciano-4,5,6,7-tetrahidroindola (pripravljenega iz 2-hidroksi55 cikloheksanona, benzilamina in malonodinitrila ob uporabi znane metode (glej H.J. Roth in K. Eger, Arch. Pharmaz. 308.179 [1975]) vremo s 100 ml 85 % mravljinčne kisline pri 110 °C 5 ur. Reakcijsko raztopino ohladimo na ledeni kopeli, pri čemer se oborijo svetlo rjavi kristali. Suspenzijo zlijemo v približno 200 ml ledu-vode in mešamo približno 10 minut. Oborino nato odnučamo. Kristale izperemo z vodo, nato s heksanom in posušimo, pri čemer dobimo naslovno spojino s tal. 104-105 °C; FABMS: (M+H)⁺ = 280.

Stopnja 15.2: 4-(3-kloro-anilino)-5,6-tetrametilen-7-benzil-pirolo[2,3-d]pirimidin

0,65 g 4-kloro-5,6-tetrametilen-7-benzil-pirolo[2,3-d]pirimidina in 0,27 ml 3-kloroanilina v 10 ml etanola segrevamo 17 ur pod refluksom. Rjavo raztopino koncentriramo do suhega z uparjenjem, ostanek prevzamemo v etil acetatu, etil acetatno raztopino izperemo do nevtralnega z raztopino natrijevega hidrogen karbonata in vodo, posušimo in koncentriramo z uparjenjem. Ostanek kristaliziramo iz etil acetata/heksana. Naslovno spojino dobimo v obliki belih kristalov, s tal. 145-147 °C; FAB-MS: (M+H)⁺ = 389.

Stopnja 15.3: N-benzil-4-(3-kloro-anilino)-pirimido[4.5-blindol

14,1 g (62 mmol) 2,3-dikloro-5,6-diciano-l,4-benzokinona (DDQ) dodamo k raztopini 12,1 g (31 mmol) 4-(3-kloro-anilino)-5,6-tetrametilen-7-benzil-pirolo[2,3djpirimidina v 260 ml toluena. Temno rdečo raztopino segrevamo 30 minut pod refluksom in nato ohladimo na sobno temperaturo. Netopen material odfiltriramo in filtrat koncentriramo z uparjenjem ob uporabi rotacijskega uparjalnika. Surovi produkt kromatografiramo na silikagelu (eluiranje s heksanom/etil acetatom), pri čemer dobimo brezbarvne kristale naslovne spojine s tal. 174-176 °C; ^-NMR (360 MHz, CDC1₃): 12,20 (s, pirol NH), 9,0 (s, anilin H), 7,0-8,6 (m, 13 aromat. H in 1 pirimidin H), 5,66 (s, 2H, benzilna skupina); FAB-MS: (M+H)⁺ = 385.

Primer 16: 4-(3-kloro-anilino)-5-metil-6-(4-hidroksi-fenil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin hidrobromid

Naslovno spojino dobimo v obliki brezbarvnega praška analogno primeru 10 z odstranitvijo metilne skupine iz 5 g (6,85 mmol) 4-(3-kloroanilino)-5-metil6-(4-metoksi-fenil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina s 4,4 g borovega tribromida v 30 ml metilen klorida; tal.: 295-296 °C; 'H-NMR (360 MHz, DMSO-d₆): 11,85 (s, pirol

NH), 9,68 (s, fenolni H), 8,29 (s, anilin NH), 8,27 (s, pirimidin H), 7,94 (m, aromat.

H), 7,70 (m, aromat. H), 7,42 (d, 2 aromat. H), 7,35 (t, aromat. H), 7,06 (m, aromat.

H), 6,90 (d, 2 aromat. H), 2,58 (s, 3H); FAB-MS: (M+H)⁺ = 351.

HCI sol

Za pripravo HCI soli 600 mg 4-(3-kloro-anilino)-5-metil-6-(4-hidroksi-fenil)-7Hpirolo[2,3-d]pirimidm hidrobromida vroče raztopimo v 50 ml etil acetata in pri sobni temperaturi naravnamo na pH 9,5 z 1 N NaOH ter organsko fazo izperemo dvakrat z vodo. Organsko fazo posušimo in koncentriramo z uparjenjem, ostanek raztopimo v 30 ml etanola in k temu dodamo 5 N (= 5 normalno) etanolno HCI raztopino. Pri 0 °C ob mešanju in dodatku dietil etra dobimo 4-(3-kloro-anilino)-5metil-6-(4-hidroksifenil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin hidroklorid v obliki brezbarvnega praška s tal. 280-282 °C.

Izhodni material pripravimo, kot sledi:

Stopnja 16.1: 4-kloro-5-metil-6-(4-metoksi-fenil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidm

Analogno stopnji 1.3 dobimo naslovno spojino iz 4-hidroksi-5-metil-6-(4-metoksifenil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina z vrenjem v fosforjevem oksikloridu; FAB-MS: (M+H)⁺ = 274.

Stopnja 16.2: 4-(3-kloro-anilino)-5-metil-6-(4-metoksi-fenil)-7H-pirolo[2.3-d]pirimidin g 4-kIoro-5-metil-6-(4-metoksi-fenil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina in 8,45 ml

3-kloro-anilina segrevamo pod refluksom 20 ur v 400 ml n-butanola. Rjavo raztopino koncentriramo, pri čemer se želeni produkt že obarja. Raztopino shranimo preko noči v hladilniku, produkt odnučamo in izperemo s heksanom/etil acetatom, pri čemer dobimo naslovno spojino v obliki brezbarvnih kristalov; tal. 265-268 °C; FABMS: (M+H)⁺ = 365.

Primer 17: 4-(3-kloro-anilino)-6-(4-nitro-fenii)-7H-pirolo[2.3-d]pirimidin

Naslovno spojino dobimo v obliki rjasto rjavih kristalov analogno primeru 5 z vrenjem 0,25 g (0,91 mmol) 4-kloro-6-(4-nitro-fenil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina z 0,19 ml 3-kloro-anilina v 5 ml n-butanola; tal.: >250 °C; Ή-ΝΜΚ (360 MHz, DMSO-d₆): 12,95 (s, pirol NH), 10,3 (s, anilin NH), 8,45 (s, pirimidin H), 8,24 (s, aromat. H), 7,18-8,4 (7 aromat. H + pirol 5H); MS: (M)⁺ = 365.

Izhodni material pripravimo, kot sledi:

Stopnja 17.1:2-amino-3-etoksikarbonil-5-(4-nitro-fenil)-pirol

V suhi buči s tremi vratovi ohladimo pod argonom 75 ml abs. etanola in 6,5 g (390 mmol) etil ester hidroklorida 2-amidino-ocetne kisline [za pripravo glej: Liebigs Ann. Chem., 1895 (1977)] na 0 do 5 °C in k temu dodamo 2,65 g (390 mmol) natrijevega etanolata. Nato dodamo 5 g (195 mmol) 2-bromo-l-(4-nitrofenil)-etan1-ona, reakcijsko zmes pustimo, da pride na sobno temperaturo, in nato mešamo 48 ur. Reakcijsko zmes nato porazdelimo med vodo in etil acetat. Etil acetatno fazo

3-krat izperemo z vodo in enkrat z nasičeno raztopino NaCl, posušimo in filtriramo ter filtrat koncentriramo z uparjenjem. Rdeče rjav ostanek suspendiramo v heksanu in naslovna spojina se obori v obliki surovega produkta (čistote 93 %), ki ga uporabimo za naslednjo stopnjo brez nadaljnjega čiščenja; MS: (M)⁺ = 275.

Stopnja 17.2:4-hidroksi-6-f4-nit-fenil)-7H-pirolof2,3-d1pirimidin

2,5 g (97 mmol) 2-amino-3-etoksikarbonil-5-(4-nitro-fenil)-pirola, 19,4 ml formamida, 9,7 ml DMF in 3,1 ml mravljinčne kisline mešamo skupaj pri 150 °C 22 ur. Vroči reakcijski zmesi dodamo 1 ml izopropanola. Reakcijsko zmes ohladimo in produkt, ki se je oboril, odfiltriramo. Produkt izperemo zaporedoma 3-krat s po 10 ml etanola, 2-krat s po 10 ml izopropanola in 2-krat s po 10 ml heksana, pri čemer dobimo naslovno spojino v obliki rjasto rjavih kristalov, ki jih uporabimo za naslednjo stopnjo; MS: (M)⁺ = 256.

Stopnja 17.3:4-kloro-6-(4-nitro-fenil)-7H-piroloi2,3-d]pirimidin

Analogno stopnji 1.3 4-kloro-6-(4-nitro-fenil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin pripravimo s segrevanjem 4-hidroksi-6-(4-nitro-fenil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina s POC1₃ (čistota 93 %); tal. >280 °C; FAB-MS: (M+H)⁺ = 275.

Primer 18: 4-(3-k1oro-anilino)-6-f4-amino-feni0-7H-pirolof2,3-d]pirimidin

150 mg (0,41 mmol) 4-(3-kloro-aniIino)-6-(4-nitro-fenil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina hidrogeniramo 5 ur s 50 mg Raneyevega niklja v 20 ml THF/metanola pri sobni temperaturi in pod normalnim tlakom, pri čemer se želeni produkt že obarja. Katalizator odfiltriramo in filtrski ostanek izperemo z vročim THF. Filtrat koncentriramo do suhega z uparjenjem. Surovi produkt čistimo s tem, da ga digeriramo večkrat v metanolu in se obori iz THF/heksana pri čemer dobimo naslovni produkt v obliki svetlo bež kristalov; tal.: >290 °C, Ή-NMR (360 MHz, DMSO-d₆): 12,05 (s, pirol NH), 9,38 (s, anilin NH), 8,31 (s, pirimidin H), 8,24 (s, aromat. H), 7,80 (d, aromat. H), 7,53 (d, 2 aromat. H), 7,35 (t, aromat. H), 7,05 (d, aromat. H), 6,90 (s, pirol 5H),

6,64 (d, 2 aromat. H), 5,35 (s, NH₂); MS: (M)⁺ = 335.

Primer 19: 4-f3-kloro-fenilamino)-9H-Diridor3’.2^,:4,51pirolof2,3-d1pirimidin

Ob mešanju v atmosferi dušika segrevamo zmes 0,034 g (0,166 mmol) 4-kloro-9Hpirido[3’,2’:4,5]pirolo[2,3-d]pirimidina (DE-OS št. 1916050) in 0,524 ml (4,99 mmol) 3-kloro-anilina 1 uro pri 120 ®C. Reakcijsko zmes ohladimo na sobno temperaturo in nato k temu dodamo 5 ml etanola. Po nadaljnjem hlajenju na 0 °C reakcijsko zmes filtriramo, kristale izperemo z etanolom in posušimo v visokem vakuumu. Dobljena naslovna spojina se tali pri >260 °C, EI-MS:M = 295 (C₁₅H_1OC1N₅).

Primer 20: Ob uporabi postopkov, opisanih v tej prijavi, dobimo naslednje spojine:

a) 4-benzilamino-5,6-dimetil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin hidroklorid, tal. 115-117 °C,

b) (R)-5,6-dimetil-4-[(l-fenil-etil)-amino]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin, tal.

206-208 °C,

c) (S)-5,6-dimetil-4-[(l-fenil-etiI)-amino]-7H-piroIo[2,3-d]pirimidin, tal.

206-207 °C,

d) (R)-6-(4-amino-fenil)-4-[( l-fenil-etil)amino]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin, tal.

234- 235 °C, FAB-MS: (M+H)⁺ = 330 (dobljen z redukcijo ustrezne nitro spojine z Raneyevim nikljem analogno primeru 18),

e) (S)-6-(4-amino-fenil)-4-[( l-fenil-etil)-amino]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin, tal.

235- 236 °C, FAB-MS: (M+H)⁺ - 330 (dobljen z redukcijo ustrezne nitro spojine z Raneyevim nikljem analogno primeru 18),

f) 6-(4-amino-fenil)-4-benzilamino-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin (dobljen z redukcijo ustrezne nitro spojine z Raneyevim nikljem analogno primeru 18),

g) 6-(4-amino-fenil)-4-[(3-kloro-benzil)-amino]-7H-pirolo[2,3-d] pirimidin (dobljen z redukcijo ustrezne nitro spojine z Raneyevim nikljem analogno primeru 18),

h) (R)-6-(4-amino-fenil)-4-[(l-metoksikarbonil-benzil)]-amino-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin,

i) (S)-6-(4-amino-fenil)-4-[( 1 -metoksikarbonil-benzil)]-amino-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin,

j) 6-(4-acetilamino-fenil)-4-(3-kloro-anilina)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin, tal.

>310 °C, MS: (M)⁺= 377,

k) 6-(4-karbamoilmetoksi-fenil)-4-(3-kloro-anilino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin, tal. 297-298 °C,

l) 6-(4-amino-fenil)-4-(3-metil-anilino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin, tal. 288-290 °C (dobljen z redukcijo ustrezne nitro spojine z Raneyevim nikljem analogno primeru 18),

m) 6-(4-amino-fenil)-4-(3-kloro-4-fluoro-anilino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin, tal.

>300 °C, MS: (M)⁺ = 353 (dobljen z redukcijo ustrezne nitro spojine z Raneyevim nikljem analogno primeru 18),

n) 6-(3-acetilamino-fenil)-4-(3-kloro-anilino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin (prednostno pripravljen analogno primeru 21), tal. >300 °C, MS: (M)⁺ = 377,

o) 6-(3-amino-fenil)-4-(3-kloro-anilino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin, tal.

293-295 °C (dobljen z redukcijo ustrezne nitro spojine z Raneyevim nikljem analogno primeru 18),

p) 6-(4-karboksimetoksi-fenil)-4-(3-kloro-anilino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin, tal. 305-307 °C,

q) 6-(4-[benziloksikarbonil-metoksi]-fenil)-4-(3-kloro-anilino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin, tal. 263-265 °C,

r) 6-(3-karbamoilmetoksi-fenil)-4-(3-kloro-anilino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin, tal. 283-285 °C,

s) 4-(3-kloro-aniIino)-6-(4-metoksikarbonilmetoksi-fenil)-7H-pirolo[2,3-d]60 pirimidin, tal. 262-264 °C,

t) 4-(3-kloro-anilino)-6-(3-metoksikarbonilmetoksi-fenil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin, tal. 225-227 °C,

u) 6-karboksi-4-(3-kloro-anilino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin, tal. >290 °C,

FAB-MS: (M+H)⁺ = 289,

v) 4-(3-kloro-anilino)-6-etoksikarbonil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin, tal.

>290 °C, FAB-MS: (M+H)⁺ = 317,

w) 6-n-butilaminokarbonil-4-(3-kloro-anilino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin, tal. 282284 °C, FAB-MS: (M+H)⁺ = 344,

x) 4-(3-kloro-anilino)-6-(4-etoksikarbonil-fenil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin, tal. >300 °C, FAB-MS: (M+H)⁺ = 393,

y) 6-(4-karboksi-fenil)-4-(3-kloro-anilino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin, tal.

>300 °C, R_f = 0,47 (etil acetat/metanol [6:4]),

z) 6-benzilaminokarbonil-4-(3-kloro-anilino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin, tal.

(razp.} 295 °C, FAB-MS: (M+H)⁺ = 378, za) 4-(3-kloro-anilino)-6-(N-[3-metil-but-l-il]-karbamoil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin (prim. primer 45), tal. 304-306 °C, FAB-MS: (M+H)⁺ = 358, zb) 5-(anilino-metil)-4-(3-kloro-anilino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin in zc) 5-(anilino-metil)-4-(3-kloro-anilino)-6-metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin.

Zgoraj omenjene spojine primerov 20a, 20d, 20e, 20f, 20g, 201 in 20m prednostno dobimo z redukcijo ustrezne nitro spojine z Raneyevim nikljem analogno primeru 18.

Primer 21:6-(4-acetilamino-fenil)-4-(3-kloro-anilino)-7H-piroloi2.3-d1pirimidin (prim, primer 20j)

0,05 ml (0,56 mmol) acetanhidrida dodamo k 0,2 g (0,56 mmol) 6-(4-aminofenil)-4(3-kloro-anilino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina, suspendiramo v 0,5 ml piridina in reakcijsko zmes mešamo pri 0 °C 1 uro, dokler ne ostane nič več izhodnega materiala v TLC. Reakcijsko zmes zlijemo v 50 ml ledu-vode, oborino odfiltriramo in izperemo s heksanom. Surov produkt kromatografiramo na silikagelni koloni. Naslovno spojino kristaliziramo iz THF/etil acetata/heksana; tal. >310 °C; MS: (M)⁺ = 377.

Primer 22: Naslednje spojine pripravimo analogno primeru 1 ali drugim primerom v nadaljevanju:

a) 4-(3-kIoro-aniIino)-6-(4-propiomIamino-fenil)-7H-piroIo[2,3-d]pirimidin (pripravljen analogno primeru 21);

tal. >300°C;MS: (M)⁺ = 391,

b) 4-(3-kloro-anilino)-6-(3-propionilamino-fenil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin (pripravljen analogno primeru 21); tal. >300 °C, MS: (M)⁺ = 391,

c) (R)-6-(4-acetilamino-fenil)-4-[(l-fenil-etil)-amino]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin (pripravljen analogno primeru 21); tal. 304-305 °C; MS: (M)⁺ - 371,

d) (R)-4-[(l-fenil-etil)-amino]-6-(4-propionilamino-fenil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin; MS: (M)⁺ = 385 (prim. primer 28a) in

e) (R)-6-(3-acetilamino-fenil)-4-[( 1 -fenil-etil)-amino]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin; tal. 150-180 °C; MS: (M)⁺ = 371.

Primer 23: 4-(3-kloro-anilinoV6-(4-izobutirilamino-fenil)-7H-pirolo[2.3-d]pirimidin

0,2 g (0,56 mmol) 6-(4-amino-fenil)-4-(3-kloro-anilino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina in 0,064 ml (0,62 mmol) klorida izomaslene kisline mešamo 2 uri pri 0 °C z 1 ml abs. dimetilacetamida, dokler ne ostane nič več izhodnega materiala v TLC. Reakcijsko zmes zlijemo v 20 ml ledu-vode in produkt se obori. Produkt ekstrahiramo s približno 50 ml etil acetata, približno 2 ml THF in 20 ml 5 % vodne raztopine NaHCO₃. Organsko fazo speremo z vodo, posušimo in koncentriramo z uparjenjem, pri čemer želena spojina izkristalizira. Oborino odfiltriramo in izperemo s hladnim etil acetatom. Več naslovne spojine dobimo iz matične lužnice z dodatkom heksana; tal. >300 °C; MS: (M)⁺ = 405.

Primer 24: Naslednje spojine pripravimo analogno primeru 23:

a) 4-(3-kloro-anilino)-6-(4-pivaloilamino-fenil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin; tal. >300 °C; MS: (M)⁺= 419,

b) 4-(3-kloro-anilino)-6-[4-(DL-2-metil-butirilamino)-fenil]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin; tal. >300 °C; FAB-MS: (M+H)⁺ = 420,

c) 4-(3-kloro-anilino)-6-(4-izovalerilamino-fenil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin; tal. >300 °C; MS: (M)⁺ = 419in

d) 4-(3-kloro-anilino)-6-(3-izobutirilamino-fenil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin; tal. >300 °C; MS: (M)⁺= 405.

Primer 25: 4-(3-kloro-anilino)-6-(4-etilamino-fenil)-7H-pirolo[2.3-dlpirimidin

Pri 5 °C dodamo ΙΙΟμΙ (1,93 mmol) acetaldehida k 0,3 g (0,89 mmol) 6-(4-aminofenil)-4-(3-kloro-anilino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina, raztopljenega v 15 ml THF, in reakcijsko zmes mešamo 24 ur pri 5 °C (oranžna raztopina). Nato dodamo 75 mg (1,15 mmol) natrijevega cianoborohidrida. Reakcijsko raztopino mešamo še 5 ur pri sobni temepraturi in nato koncentriramo z uparjenjem v vakuumu. Ostanek prevzamemo v etilacetatu in naravnamo na pH 2 z 1 N HCI. Etil acetatno fazo izperemo z vodo, posušimo in koncentriramo z uparjenjem. Surovi produkt kromatografiramo preko silikagelne kolone. Naslovno spojino kristaliziramo iz metanola/heksana ali etil acetata/heksana; tal. 265-270 °C; MS: (M)⁺ = 363.

Primer 26: Naslednje spojine pripravimo analogno primeru 25:

a) (R)-6-(4-dietilamino-fenil)-4-[(l-fenil-etil)-amino]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin; tal. 286-287 °C; MS: (M)⁺ = 386,

b) 4-(3-kloro-anilino)-6-(4-dimetilamino-fenil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin; tal. 279-282 °C; MS: (M)⁺ = 363 (nastal med reakcijo 6-(4-amino-fenil)-4(3-kloro-anilino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina s formaldehidom),

c) 4-(3-kloro-anilino)-6-(3-etilamino-fenil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin;

MS: (M)⁺ = 363 in

d) 6-(4-dimetilamino-fenil)-4-[(l-fenil-etil)-amino]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin.

Primer 27: Z redukcijo ustrezne nitro spojine z Raneyevim nikljem analogno primeru 18 dobimo naslednje spojine: . ,

a) 6-('4-amino-fenil)-4-(3-metil-benzilamino)-7H-pirolo[2,3-d1pirimidin, tal.

291-293 °C; FAB-MS:(M+H)⁺ = 330,

b) (R)-6-(3-amino-fenil)-4-[(l-fenil-etil)-amino]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin, amorfen, FAB-MS: (M+H)⁺ = 330,

c) (R,S)-6-(4-amino-fenil)-4-[(l-(3-kloro-fenil)-etil)-amino]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin, tal. 281-283 °C; FAB-MS: (M+H)⁺ = 364.

Primer 28: Naslednje spojine pripravimo analogno primeru 21:

a) (R)-4-[(l-fenil-etil)-amino]-6-(4-propionilamino-fenil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin, MS: (M)⁺ = 385 (prim. primer 22d),

b) (R)-4-[(l-fenil-etil)-amino]-6-(3-propionilamino-fenil)-7H-pirolo[2,3-d]63 pirimidin; MS: (M)⁺ = 385.

Primer 29: Naslednje spojine pripravimo analogno primeru 23:

a) (R)-6-(3-izobutirilamino-fenil)-4-[(l-fenil-etil)-amino]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin, tal. 206-208 °C; FAB-MS: (M+H)⁺ = 400,

b) (R)-6-(4-izobutirilamino-fenil)-4-[(l-fenil-etil)-amino]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin, tal. 296-297 “C; FAB-MS: (M+H)⁺ = 400,

c) (R)-6-(4-pivaloilamino-fenil)-4-[(l-fenil-etil)-amino]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin, tal. >300 °C; FAB-MS: (M+H)⁺ = 414 in

d) (R)-6-(3-pivaloilamino-fenil)-4-[(l-fenil-etil)-amino]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin, tal. 148-152 °C; FAB-MS: (M+H)⁺ - 414.

Primer 30:4-(3-kloro-anilino)-6-(4-etoksikarbonil-fenil)-7H-pirolof2_<3-d]pirimidin

900 mg (2,95 mmol) 4-kloro-6-(4-etoksikarbonil-fenil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina segrevamo pod refluksom 2,5 ure z 0,63 ml (6 mmol) 3-kloro-anilina in 22 ml n-butanola. Naslovno spojino bodisi kromatografiramo na koloni silikagela ali kristaliziramo iz tetrahidrofurana/dietil etra; tal. >300 °C; FAB-MS: (M+H)⁺ = 393.

Izhodni material pripravimo, kot sledi:

Stopnja 30.1:2-amino-3-etoksikarbonil-5-(4-etoksikarbonil-fenil)-lH-pirol

Analogno stopnji 8.1 presnovimo 4,92 g (29,5 mmol) etil ester hidroklorida 2-amidino ocetne kisline v 40 ml absolutnega etanola z 2,0 g (29,5 mmol) natrijevega etanolata in 4,0 g (14,8 mmol) 2-bromo-(4-etoksikarbonil)-acetofenona, da dobimo naslovno spojino, tal.: 150-151 °C; MS: (M)⁺ = 302.

Stopnja 30.2:6-(4-etoksikarbonil-fenil)-7H-pirolof2,3-dlpirimidin-4-ol

Analogno stopnji 8.2 segrevamo 2,6 g (8,6 mmol) 2-amino-3-etoksikarbonil-5-(4etoksi-karbonil-fenil)-lH-pirola pri 150 °C pod zaščitnim plinom preko noči z 19 ml formamida, 8 ml DMF in 0,6 ml mravljinčne kisline. Z dodelavo analogno stopnji 8.2 dobimo naslovno spojino; tal. >250 °C; FAB-MS: (M+H)⁺ = 284.

Stopnja 30.3:4-(kloro-6-(4-etoksikarbonil-fenil)-7H-piroloi2,3-dlpirimidin

Analogno stopnji 8.3 segrevamo 1,45 g 6-(4-etoksikarbonil-fenil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ola v 15 ml fosforjevega oksiklorida pod zaščitnim plinom 2 uri in dodelamo, pri čemer dobimo naslovno spojino; tal. 250 °C (razp.). TLC-R_f = 0,63 (etil acetat/heksan [1:1]); FAB-MS: (M+H)⁺ = 302.

Primer 31:4-f 3-kloro-anilino)-6-( 3-etoksikarbonil-fenil)-7H-pirolol2.3-dlpirimidin

Naslovno spojino dobimo analogno primeru 30; tal.: >300 °C, TLC-R_f = 0,66 (etil acetat/heksan [1:1]); FAB-MS: (M+H)⁺ = 393.

Izhodni material dobimo, kot sledi:

Stopnja 31.1: 2-amino-3-etoksikarbonil-5-(3-etoksikarbonil-fenil)-lH-pirol

Naslovno spojino dobimo analogno stopnji 30.1; tal.: 136-137 °C; TLC-R_f = 0,37 (etil acetat/heksan [1:1]); MS: (M)⁺ = 302.

Stopnja 31.2.: 6-(3-etoksikarbonil-fenin-7H-pirolo[2.3-dlpirimidin-4-ol

Naslovno spojino dobimo analogno stopnji 30.2; tal. >250 °C; TLC-R_f = 0,29 (etil acetat/heksan [1:1]); FAB-MS: (M+H)⁺ = 284.

Stopnja 31.3: 4-k1oro-6-(3-etoksikarbonil-feniO-7H-pirolof2,3-d1pirimidin

Naslovno spojino dobimo analogno stopnji 30.3; tal. >250 °C, TLC-R_f = 0,62 (etil acetat/heksan [1:1]); FAB-MS: (M+H)⁺ = 302.

Primer 32:4-(3-kloro-anilino)-6-(4-karboksi-feniD-7H-pirolof2.3-dlpirimidin (glej primer 20y)

0,2 g (0,51 mmol) 4-(3-kloro-anilino)-6-(4-etoksikarbonil-fenil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina, raztopljenega v 1,2 ml absolutnega etanola, segrevamo pod refluksom z 62,7 mg (1,52 mmol) litijevega hidroksida, raztopljenega v 1 ml vode, dokler v TLC ves izhoden material ne izgine (12 ur). Raztopino ohladimo na sobno temperaturo in naravnamo na pH 2 z IN raztopino NaOH, pri čemer se želeni produkt obori in ga odfiltriramo. Naslovno spojino prekristaliziramo iz etanola/vode ali THF/heksana; tal. >300 °C; R_f = 0,47 (etil acetat/metanol [60:40]), FAB-MS: (M+H)⁺ = 365.

Primer 33: 4-(3-kloro-anilino)-6-(3-karboksi-fenil)-7H-pirolor2.3-d1pirimidin

Naslovno spojino dobimo analogno primeru 32; tal. >300 °C; R_f = 0,5 (etil acetat/metanol [60:40]); FAB-MS: (M+H)⁺ = 365.

Primer 34: 4-(3-kloro-anilino)-6-(4-metoksikarbonil-fenil)-7H-pirolo[2.3-d]pirimidin

0,5 g (1,37 mmol) 4-(3-kloro-anilino)-6-(4-karboksi-fenil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina, suspendiranega v 100 ml metanola, segrevamo 24 ur pod refluksom z 0,1 ml koncentrirane žveplove kisline. Raztopino koncentriramo in mešamo v metanolu/dietil etru. Kristale odfiltriramo in nato suspendiramo v metanolu/vodi. Suspenzijo naravnamo na pH 7-8 z raztopino natrijevega hidrogen karbonata in mešamo pri sobni temperaturi 30 minut. Kristale odnučamo, izperemo z vodo, metanolom in dietil etrom ter posušimo. Naslovno spojino dobimo v obliki brezbarvnih kristalov, tal. >300 °C; TLC-R_f = 0,6 (toluen/etil acetat [3:7]); FAB-MS: (M+H)⁺ = 378.

Primer 35: Naslednje spojine pripravimo analogno primeru 34:

a) 4-(3-kloro-anilino)-6-(4-etoksikarbonil-fenil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin; tal. >300 °C; FAB-MS: (M+H)⁺ = 393,

b) 4-(3-kloro-anilino)-6-(4-propiloksikarbonil-fenil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin; tal.: >250 °C, R_f = 0,41 (etil acetat/heksan [1:1]); FAB-MS: (M+H)⁺ = 407,

c) 4-(3-kloro-anilino)-6-(4-izopropiloksikarbonil-fenil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin; tal.: >250 °C, R_f = 0,41 (etil acetat/heksan [1:1]); FAB-MS: (M+H)⁺ = 407 in

d) 4-(3-kloro-anilino)-6-(4-izobutiIoksikarbonil-fenil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin; tal.: >250 °C; R_f = 0,48 (etil acetat/heksan [1:1]); FAB-MS: (M+H)⁺ = 421.

Primer 36:4-(3-kloro-anHino)-6-(4-dimetilaminokarbonil-feni1)-7Hpirolo[2,3-dlpirimidin

369 mg (1,01 mmol) 6-(4-karboksi-fenil)-4-(3-kloro-anilino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina, 0,4 ml (2,3 mmol) dimetilamina in 0,3 ml (1,51 mmol) DEPC (Aldrich) v 10 ml DMF mešamo pri sobni temperaturi 1 uro. Rjavo suspenzijo razredčimo z vodo in filtriramo ter kristale speremo z vodo, metanolom in dietil etrom. Naslovno spojino dobimo v obliki brezbarvnih kristalov, tal.: >250 °C; FAB-MS: (M+H)⁺ = 392.

Primer 37: 4-f3-kloro-anilino)-6-(4-dietilaminokarbonil-fenil)-7H-pirolo[2,3-d1pirimidin

Naslovno spojino dobimo analogno primeru 8; tal. >250 °C; FAB-MS; (M+H)⁺ = 420.

Primer 38: Naslovno spojino pripravimo analogno primeru 25:

4-(3-kloro-anilino)-6-(3-dimetilamino-fenil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin; tal. 282-284 °C; MS: (M)⁺ = 363.

Primer 39: (R)-6-(4-hidroksi-fenil)-4-f(l-fenil-etžl)-amino1-7H-piroloi2.3-d1pirimidin

Naslovno spojino dobimo v obliki brezbarvnega praška analogno primeru 10 z odstranitvijo metilne skupine iz (R)-6-(4-metoksi-fenil)-4-[(l-fenil-etiI)-amino]7H-pirolo[2,3-d]pirimidina z borovim tribromidom; tal. 216-218 °C; FAB-MS: (M+H)⁺ = 331.

Izhodni material pripravimo, kot sledi:

Stopnja 39.1: (R)-6-(4-metoksi-fenil)-4-[(l-fenil-etil)-amino]-7H-pirolof2.3-dlpirimidin

Naslovno spojino dobimo analogno primeru 8 ali 9 iz 4-kloro-6-(4-metoksi-fenil)7H-pirolo[2,3-d]pirimidina in (R)-(+)-l-fenil-etilamina v n-butanolu; tal. 256-257 °C; FAB-MS: (M+H)⁺ = 345.

Primer 40:4-('3-kloro-anilino)-5-dimetilaminometil-6-f4-hidroksi-fenil)-7Hpirolo[2.3-dlpirimidin

Naslovno spojino dobimo analogno primeru 3 iz 4-(3-kloro-anilino)-6-(4hidroksi-fenil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina in N,N-dimetil-metilenimonijevega jodida; tal. 243-244 °C, MS: (M)⁺ = 393.

Primer 41:4-(3-kloro-anilino)-6-etoksikarbonil-7H-pirolo[2.3-d]pirimidin

29,0 g (128 mmol) 4-kloro-6-etoksikarbonil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina in 18,0 ml (171 mmol) 3-kloro-anilina v 430 ml n-butanola mešamo v atmosferi argona pri 100 °C 3 ure (skoraj raztopljeno po približno 1 uri, nato se tvori gosta suspenzija). Reakcijsko zmes ohladimo na približno 50 °C, nato k temu dodamo 400 ml izopropanola/heksana (1:1). Reakcijsko zmes nato ohladimo na sobno temperaturo, produkt odfiltriramo in izperemo z izopropanolom in heksanom. Z mešanjem iz dietil etra dobimo naslovno spojino: ^lH-NMR (DMSO-d₆): 13,0 in 10,53 (2 sb, 2HN),

8,48 (s, IH), 8,13 (m, IH), 7,78 (dm, J=8, IH), 7,76 (s, IH), 7,45 (t, J=8, IH), 7,21 (dm, J=8, IH), 4,37 (q, J=7,2H), 1,37 (t, J=7,3H).

Izhodni material pripravimo, kot sledi:

Stopnja 41.1.: 2-amino-3,5-bis(etoksikarbonil)-lH-pirol

Pri 0-5 °C uvedemo 56,0 g (0,43 mol) etil estra 2-amidino-ocetne kisline [za pripravo glej: Liebigs Ann. Chem., 1561 (1981)] v 172 ml DMPU. K temu dodamo po kapljicah v 30 minutah 56,0 ml (0,45 mol) etil estra bromopirogrozdove kisline in reakcijsko zmes nato segrevamo pri 60 °C 3 ure. Temno rjavo reakcijsko raztopino zlijemo v 11 ledu-vode, ekstrahiramo z 11 etil acetata in 2-krat s po 0,5 1 etil acetata. Organske faze izperemo 3-krat z 0,5 1 vode in 0,5 1 slanice, posušimo (Na₂SO₄) in koncentriramo z uparjenjem. S kolonsko kromatografijo (SiO₂, heksan/etil acetat [1:1]) in kristalizacijo iz dietil etra/heksana dobimo naslovno spojino; tal. 147-149 °C; MS (M)⁺ = 226.

Stopnja 41.2: 6-etoksikarbonil-4-hidroksi-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin

51,5 g (227 mmol) 2-amino-3,5-bis(etoksikarbonil)-lH-pirola, 455 ml formamida, 227 ml DMF in 113 ml mravljinčne kisline mešamo ob izključitvi zraka pri 140 °C 27 ur. Dobljeno rumeno suspenzijo ohladimo na 0 do 5 °C. S filtriranjem in izpiranjem z izopropanolom in heksanom dobimo naslovno spojino; *H-NMR (DMSO-dJ: 13-12 (2 HX), 7,99 in 7,11 (2s, 2H), 4,31 (q, J=7,2H), 1,32 (t, J=7,3H).

Stopnja 41.3:4-kIoro-6-etoksikarbonil-7H-pirolo[2.3-d]pirimidin

32,0 g (154 mmol) 6-etoksikarbonil-4-hidroksi-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina v atmosferi N₂ suspendiramo pri sobni temperaturi v 308 ml (338 mmol) POC1₃ in ob mešanju segrevamo pri 120 °C, med tem pa se trdna snov raztopi. Po 3-urnem mešanju pri 120 °C prebitek POC1₃ oddestiliramo (zunanja temperatura 76 °C; 15 mbar). Ostanek suspendiramo v 50 ml ledeno mrzlega toluena, filtriramo in speremo s toluenom, da dobimo naslovno spojino; tal. 219-221 °C; 'H-NMR (DMSO-d₆) 8,77 in 7,24 (2s, 2H), 4,39 (q, J=7,2H), 1,36 (t, J=7,3H). Nadaljnji produkt lahko dobimo iz filtrata s koncentriranjem z uparjenjem in nato mešanjem v etil acetatu/vodi.

Primer 42:6-karboksi-4-(3-kloro-anilino)-7H-pirolof2,3-djpirimidin

Raztopino 25 mg (0,6 mmol) LiOH H₂O v 0,4 ml H₂O dodamo po kapljicah k suspenziji 95 mg (0,30 mmol) 4-(3-kloro-anilino)-6-etoksikarbonil-7H-pirolo[2,3djpirimidina v 0,7 ml metanola. Reakcijsko zmes segrevamo pri vrenju 4,5 ure, nato ohladimo na ledeni kopeli in nakisamo z 0,6 ml IN HCI raztopine. S filtriranjem in izpiranjem z vodo dobimo naslovno spojino; HPLC: t_Rc((Grad₂₀) = 8,7; FAB-MS: (M+H)⁺ = 289.

Primer 43: 6-(N-n-butil-karbamoil)-4-(3-kloro-anilino)-7H-pirolo[2.3-d1pirimidin mg (0,30 mmol) 4-(3-kloro-anilino)-6-etoksikarbonil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina v 1 ml n-butilamina segrevamo 20 ur pri 60 °C. Bledo rumeno raztopino koncentriramo z uparjenjem in ostanek mešamo z izopropanolom, filtriramo in izperemo s heksanom, pri čemer dobimo naslovno spojino; tal. 282-284 °C; TLC-R_f = 0,45 (CHjClj/metanol 10:1); FAB-MS: (M+H)⁺ = 344.

Frimer 44: 6-benzilaminokarbonil-4-(3-k1oro-anilino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin mg (0,30 mmol) 4-(3-kloro-anilino)-6-etoksikarbonil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina in 0,5 ml benzilamina segrevamo 27 ur pri 100 °C. Reakcijsko zmes ohladimo na ledu-vodi, mešamo z 1 ml izopropanola in 1 ml heksana, filtriramo in posušimo, pri čemer dobimo naslovno spojino; FAB-MS: (M+H)⁺ = 378.

Primer 45:4-(3-kloro-anilino)-6-[N-(3-metil-but-l-il)-karbamoH]-7Hpirolof2.3-d1pirimidin (prim. primer 20za) mg (0,30 mmol) 4-(3-kloro-anilino)-6-etoksikarbonil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina v 1 ml (3-metil-but-l-il)-amina segrevamo 12 ur pri 80 °C. Reakcijsko zmes koncenriramo z uparjenjem, ostanek raztopimo v THF, ponovno koncentriramo z uparjenjem, mešamo z dietil etrom in filtriramo, pri čemer dobimo naslovno spojino; tal. 304-306 °C, FAB-MS; (M+H)⁺ = 358.

Primer 46:4-(3-k1oro-anilino)-6-(N.N-dimetil-karbamoil)-7H-pirolor2,3-d]pirimidin

97,6 mg (0,338 mmol) 6-karboksi-4-(3-kloro-anilino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina v atmosferi N₂ uvedemo v 7 ml DMF in k temu dodamo 119 mg (0,40 mmol) TPTU in raztopino 164 mg (33 % v etanolu; 1,2 mmol) dimetilamina v 1 ml DMF. Po 2 urah dodamo k reakcijski zmesi nadaljnjih 30 mg TPTU, nato pa jo mešamo 2 dni pri sobni temperaturi, potem zlijemo v 30 ml ledu-vode, mešamo, filtriramo in izperemo z vodo, da dobimo naslovno spojino; HPLC: t^^Grad^) = 9,5; TLC-R_f = 0,38 (CHp^metanol [10:1]); FAB-MS: (M+H)⁺ = 316.

Primer 47: 6-aminokarbonil-4-(3-kloro-anilino)-7H-piroloi2.3-dlpirimidin

V avtoklavu 90 mg (0,285 mmol) 4-(3-kloro-anilino)-6-etoksikarbonil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina v 30 ml metanola in približno 5 g amoniaka segrevamo 48 ur pri 120 °C. Reakcijski zmesi dodamo silikagel, nato koncentriramo z uparjenjem, nanesemo v obliki praška na kolono silikagela in končno eluiramo z metilenkloridom/metanolom/THF (210:35:10). S filtriranjem z metanolom skozi kolono aluminijevega oksida (bazičen) in mešanjem v etil acetatu dobimo naslovno spojino;HPLC: t_Re[(Grad₂₀) = 8,1; TLC-R_f = 0,18 (CH^l^metanol [10:1]); MS visoke ločljivosti: (M+H)⁺ = 288,0669 (izrač. 288,0652).

Alternativno dobimo naslovno spojino, kot sledi:

Zmes 2,165 g (7,5 mmol) 6-karboksi-4-(3-kloro-anilino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina (prim. primer 42) v 60 ml THF in 10 ml DMPU refluktiramo 30 minut in nato ohladimo na 0 °C (-* fina suspenzija). Nato po kapljicah dodamo 824 μΐ (7,5 mmol) N-metilmorfolina, potem pa 981 μΐ (7,5 mmol) izobutil kloroformata v 10 ml THF. Po 1 uri pri 0 °C spet dodamo 824 μΐ N-metilmorfolina in 981 μΐ izobutil kloroformata. Zmes mešamo 1 uro in nato po kapljicah dodamo k 70 ml nasičene raztopine NH₃ v dioksanu. Po 3 urah zmes koncentriramo v vakuumu. Ostanek zlijemo v vodo, oborino odfiltriramo in izperemo z vodo in vrelim izopropanolom, pri čemer dobimo naslovno spojino. Dodaten produkt lahko izoliramo iz izopropanolnega filtrata.

Primer 48: 4-(3-kloro-anilino)-6-metilaminokarbonil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin mg (0,30 mmol) 4-(3-kloro-anilino)-6-etoksikarbonil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina v 6 ml metilamina (33 % v etanolu) v bombni cevki segrevamo 96 ur pri 50 °C. Reakcijsko zmes koncentriramo z uparjenjem. S preparativno HPLC in mešanjem v dietil etru dobimo naslovno spojino; HPLC; t_Ret(Grad₂₀) = 8,6; TLC-R_f = 0,49 (CH₂Cl/THF/etanol [6:2:1]); FAB-MS: (M+H)⁺ = 302.

Primer 49: 4-f3-kloro-anilino)-6-hidroksimetil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin

V atmosferi N₂ dodamo 1,4 g (37 mmol) litijevega aluminijevega hidrida v deležih k

5,70 g (18 mmol) 4-(3-kloro-anilino)-6-etoksikarbonil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina v 300 ml THF. Po 2 urah mešanja pri 50 °C dodamo k reakcijski zmesi po kapljicah 100 ml vode, nato pa jo filtriramo skozi celit. Vodo dodamo filtratu, ki ga nato 3-krat ekstrahiramo z etil acetatom. Organske faze 3-krat izperemo z vodo in slanico, sušimo (MgSO₄) in koncentriramo z uparjenjem. S prekristalizacijo iz izopropanola dobimo naslovno spojino; HPLC: t_Ret(Grad₂₀) = 8,2; TLC-R_f = 0,11 (CHp^metanol [10:1]); MS: (M)⁺ = 274.

Primer 50: 4-f3-kloro-anilino)-6-formil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin

Ob hlajenju z ledom dodamo 1,9 g manganovega dioksida (85 %) k suspenziji 715 mg (2,6 mmol) 4-(3-kloro-anilino)-6-hidroksimetil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina v 170 ml metilen klorida in reakcijsko zmes mešamo pri sobni temperaturi 20 ur. Nato reakcijski zmesi dodamo 20 ml DMPU, ki jo mešamo 1 uro in nato filtriramo skozi Hyflo.

Filtracijski ostanek spet mešamo v 50 ml metilen klorida/DMPU (1:1) (1 uro) in nato filtriramo. Oba filtrata združimo, koncentriramo z uparjenjem in prevzamemo v etil acetatu/THF in vodi. Vodne faze 2-krat ekstrahiramo z etil acetatom in organske faze izperemo 4-krat z vodo in slanico, posušimo (MgSOJ in koncentriramo z uparjenjem do preostalega volumna približno 20 ml. Z dodatkom dietil etra in filtracijo dobimo naslovno spojino; HPLC: ^«(Grad^,) = 10,1; TLC-R_f = 0,24 (CH^metanol [10:1]).

Primer 51: (R)-6-etoksikarbonil-4-[l-fenil-etilaminol-7H-pirolo[2.3-d1pirimidin

902 mg (4,0 mmol) 4-kloro-6-etoksikarbonil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina (stopnja 41.3) in 1,12 ml (8,8 mmol) l(R)-fenil etilamina v 10 ml n-butanola mešamo v atmosferi N₂ 17 ur pri 150 °C (v začetku raztopljeno, nato gosta suspenzija). Reakcijsko zmes ohladimo, naslovno spojino nato odfiltriramo in izperemo z izopropanolom in heksanom; HPLC: t_Ret(Grad₂₀) = 10,6; TLC-R_f = 0,49 (CHjCIJmetanol [10:1]); FAB-MS: (M+H)⁺ = 311.

Primer 52: (R)-6-metilaminokarbonil-4-[l-fenil-etilaminol-7H-pirolo[2.3-d1pirimidin

155 mg (0,50 mmol) 6-etoksikarbonil-4-[l(R)-fenil-etilamino]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina in 2,5 mg (0,05 mmol) NaCN v 4 ml metilamina (33 % v etanolu) segrevamo v bombni cevki 30 ur pri 50 °C. Reakcijsko zmes raztopimo v THF, k temu dodamo 25 ml vode in koncentriranje z uparjenjem izvedemo do preostalega volumna približno 25 ml. Dobljene kristale odfiltriramo in izperemo z vodo. S prekristalizacijo iz vročega THF in etil acetata dobimo naslovno spojino; HPLC: t^/Grad^) = 8,3; TLC-R_f = 0,31 (CHpjmetanol [10:1]); FAB-MS:

(M+H)⁺ = 296.

Primer 53: Naslednje spojine dobimo analogno postopkom, opisanim v tem tekstu:

a) (R)-6-karbamoil-4-[l-fenil-etilamino]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin,

b) (R)-6-ciano-4-[l-fenil-etilamino]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin [ki se da dobiti iz spojine a) zgoraj],

c) 4-(3-kloro-anilino)-6-ciano-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin [ki se da dobiti iz spojine, opisane v primeru 47; prim. primer 54],

d) (R)-6-formil-4-[l-fenil-etilamino]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin,

e) (R)-6-aminometil-4-[l-fenil-etilamino]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin [ki se da dobiti iz spojine d) zgoraj z reduktivnim aminiranjem],

f) 6-aminometil-4-(3-kloro-anilino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin [ki se da dobiti iz spojine, opisane v primeru 50, z reduktivnim aminiranjem],

g) 4-(3-kloro-anilino)-6-(dimetilamino-metil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin,

h) 6-(dimetilamino-metil)-4-[l(R)-fenil-etilamino]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin,

i) 6-(piperazino-metil)-4-[l(R)-fenil-etilamino]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidinin

j) 4-(3-kloro-anilino)-6-(piperazino-metil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin.

Primer 54: 4-(3-k1or-anilino)-6-ciano-7H-pirolo[2.3-dlpirimidin (prim. primer 53c)

K 1,048 g (3,6 mmol) 6-aminokarbonil-4-(3-kloro-anilino)-7H-pirolo[2,3-d] pirimidina (prim. primer 47) in 0,7 ml Ν,Ν-dimetil-acetamida dodamo 13 ml fosforjevega oksiklorida. Po mešanju 1 uro pri sobni temperaturi in 4 ure pri 100 °C zlijemo reakcijsko zmes v nasičeno raztopino NaHCO₃, hlajeno z ledom. Z ekstrakcijo z etil acetatom (3x), izpiranjem organskih slojev z nasičeno raztopino NaHCO₃, vodo in slanico, sušenjem (Na₂SO₄) in koncentriranjem dobimo trdno snov. S kolonsko kromatografijo (SiO₂; etil acetat) ter mešanjem surovega produkta v dietil etru in heksanu dobimo naslovno spojino; tal. 284-287 °C; TLC-R_f = 0,71 (CL^Clj/metanolflO:!]); HPLC: t_Rel(Grad₂₀) = 11,8.

Primer 55: 4-(3-kloro-anilinoV6-metoksimetil-7H-piroloi2.3-d]pirimidin

K suspenziji 82,5 mg (0,30 mmol) 4-(3-kloro-anilino)-6-hidroksimetil-7Hpirolo[2,3-d]pirimidina (prim. primer 49) v 5 ml dietil etra, hlajeni z ledom, dodamo pod argonom 14 μ\ (0,15 mmol) fosforjevega tribromida. Po mešanju 18 ur pri 0 °C in 18 ur pri sobni temperaturi (-» 4-(3-kloro-anilino)-6-bromometil-7H-pirolo[2,3djpirimidin), dodamo 2 ml metanola. Zmes mešamo 2 uri in nato po kapljicah dodamo 1 ml natrijevega metanolata (5,4 M v metanolu). Po 18 urah zmes koncentriramo v vakuumu; ostanek ponovno raztopimo v metanolu, dodamo silikagel in zmes uparimo do suhega praška. Ta prašek damo na vrh kromatografske kolone (SiO₂; CH₂Cl₂/etanol [2:1]). Z eluiranjem s CHjClj/etanolom [2:1], koncentriranjem in izpiranjem z etil acetatom/dietil etrom/heksanom dobimo naslovno spojino; tal. 226-230 °C; TLC-R_f = 0,59 (CH₂Cl₂/metanol [10:1]); HPLC: t^/Grad^) = 9,7.

Primer 56:6-(N-terc.butil-karbamoil)-4-(3-kloro-anilino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin

K raztopini 144 mg (0,50 mmol) 6-karboksi-4-(3-klor-anilino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina (prim. primer 42) in 116 μΐ (1,1 mmol) terc.butilamino v 5 ml DMF dodamo 114 μΐ (0,75 mmol) dietil cianofosfonata (Aldrich; Milwaukee/ZDA). Po 4 urah zlijemo reakcijsko zmes na ledeno vodo, mešamo 30 minut in končno filtriramo. Ostanek ponovno raztopimo v izopropanolu, obdelamo z ogljem in filtriramo. S koncentriranjem v vakuumu in izpiranjem z diklorometanom/dietiletrom dobimo naslovno spojino; HPLC: t^Grad^) = 11,4; FAB-MS: (M+H)⁺ = 344.

Primer 57:4-(3-kloro-anilino)-6-(N,N-dimetilamino-metil)-7H-pirolof2,3-d]pirimidin

Zmes 109 mg (0,40 mmol) 4-(3-kloro-anilino)-6-formil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina (prim. primer 50), 110 μΐ (0,8 mmol) dimetilamina (33 % v etanolu) in 50 μΐ (0,88 mmol) ocetne kisline v 6 ml metanola in 1 ml DMPU stresamo 1 uro pri 50 °C. Nato dodamo približno 20 mg Raneyevega niklja in zmes hidrogeniramo pri 50 °C. Katalizator odfiltriramo, temeljito izperemo z metanolom in filtrat koncentriramo. Ostanek raztopimo v etil acetatu in nasičeni raztopini NaHCO₃, vodni sloj ločimo in 2-krat ekstrahiramo z etil acetatom. Organske faze izperemo 2-krat z vodo in slanico, posušimo (MgSO₄) in koncentriramo v vakuumu. S flash kromatografijo (SiO₂; CL^Cl^metanol [10:1 -* 8:1) dobimo naslovno spojino; TLCR_f = 0,06 (CHp/metanol [10:1]); HPLC: t^Grad^) = 7,2.

Primer 58: Ob uporabi postopkov, opisanih v tej prijavi, se dajo dobiti naslednje spojine:

a) 6-karboksi-4-(3-kloro-anilino)-5-metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin,

b) 4-(3-kloro-anilino)-6-formil-5-metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin,

c) 4-(3-kloro-anilino)-6-hidroksimetil-5-metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin,

d) 5-karboksi-4-(3-kloro-anilino)-6-metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin,

e) 4-(3-kloro-anilino)-5-formil-6-metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin in

f) 4-(3-kloro-anilino)-5-hidroksimetil-6-metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin.

Primer 59: Suho polnjene kapsule

5000 kapsul, od katerih vsaka vsebuje kot aktivno sestavino 0,25 g ene od spojin s formulo I, omenjenih v prejšnjih primerih, pripravimo, kot sledi:

Sestava aktivna sestavina smukec pšenični škrob magnezijev stearat laktoza

1250 g 180 g 120 g 80 g 20 g

Postopek priprave: Omenjene snovi uprašimo in spravimo skozi sito z velikostjo zank 0,6 mm. Deleže po 0,33 g zmesi uvedemo v želatinske kapsule ob uporabi stroja za polnjenje kapsul.

Primer 60: Mehke kapsule

5000 mehkih želatinskih kapsul, od katerih vsaka vsebuje kot aktivno sestavino 0,05 g ene od spojin s formulo I, omenjenih v prejšnjih primerih, pripravimo, kot sledi:

Sestava aktivna sestavina 250 g

Lauroglycol 2 litra

Postopek priprave: Aktivno sestavino uprašimo in suspendiramo v Lauroglycolu® (propilen glikol lavrat, Gattefosse S.A., Saint Priest, Francija) in meljemo v mokrem pulverizatorju do velikosti delcev približno od 1 do 3 μιη. Deleže po 0,419 g zmesi nato uvedemo v mehke želatinske kapsule ob uporabi stroja za polnjenje kapsul.

Primer 61: Mehke kapsule

5000 mehkih želatinskih kapsul, od katerih vsaka vsebuje kot aktivno sestavino 0,05 g ene od spojin s formulo I, omenjenih v prejšnjih primerih, pripravimo, kot sledi:

Sestava aktivna sestavina 250 g

PEG 400 11

Tween 80 11

Postopek priprave: Aktivno sestavino uprašimo in suspendiramo v PEG 400 (polietilen glikol z M_r od približno 380 do približno 420, Fluka, Švica) in Tween® 80 (polioksietilen sorbitan monolavrat, Atlas Chem. Ind. Inc., ZDA, dobavitelj Fluka, Švica) in zmeljemo v mokrem pulverizatorju do velikosti delcev od približno od 1 do 3 /im. Deleže po 0,43 g zmesi nato uvedemo v mehke želatinske kapsule ob uporabi stroja za polnjenje kapsul.

Claims (20)

1. PATENTNI ZAHTEVKI

   1. Derivat 7H-pirolo[2,3-d]pirimidina s formulo I kjer je q 0 ali 1, n od 1 do 3, kadar je q 0 ali je n od 0 do 3, kadar je q 1,

   Rje halogen, nižji alkil, hidroksi, nižji alkanoiloksi, nižji alkoksi, karboksi, nižji alkoksikarbonil, karbamoil, N-nižji alkil karbamoil, Ν,Ν-dinižji alkilkarbamoil, ciano, amino, nižji alkanoilamino, nižji alkilamino, Ν,Ν-dinižji alkilamino ali trifluorometil, pri čemer je mogoče, kadar je več ostankov R prisotnih v molekuli, da so ti ostanki enaki ali različni,

   a) sta Rj in R₂ vsak neodvisno drug od drugega

   a) fenil, substituiran s karbamoil metoksi, karboksi metoksi, benziloksikarbonil metoksi, nižjim alkoksikarbonil metoksi, fenilom, amino, nižjim alkanoilamino, nižjim alkilamino, Ν,Ν-dinižji alkilamino, hidroksi, nižjim alkanoiloksi, karboksi, nižjim alkoksikarbonilom, karbamoilom, N-nižji alkilkarbamoilom, Ν,Ν-dinižji alkilkarbamoilom, ciano ali z nitro;

   β) vodik;

   γ) nesubstituiran ali s halom ali nižjim alkilom substituiran piridil;

   S) N-benzil-piridinij-2-il; naftil; ciano; karboksi; nižji alkoksikarbonil; karbamoil; N-nižji alkilkarbamoil; Ν,Ν-dinižji alkilkarbamoil; N-benzilkarbamoil; formil; nižji alkanoil; nižji alkenil; nižji alkeniloksi; ali

   ε) nižji alkil, substituiran s εα) halogenom, amino, nižjim alkilamino, piperazino, dinižji alkilamino, ζβ) fenilamino, ki je nesubstituiran ali substituiran v fenilnem delu s halogenom, nižjim alkilom, hidroksi, nižjim alkanoiloksi, nižjim alkoksi, karboksi, nižjim alkoksikarbonilom, karbamoilom, N-nižji alkilkarbamoilom, Ν,Ν-dinižji alkilkarbamoilom, ciano, amino, nižjim alkanoilamino, nižjim alkilamino, Ν,Ν-dinižji alkilamino ali s trifluormetilom, ε-γ) hidroksi, nižjim alkoksi, ciano, karboksi, nižjim alkoksikarbonilom, karbamoilom,

   N-nižji alkilkarbamoilom, Ν,Ν-dinižji alkilkarbamoilom, merkapto ali εδ) z ostankom s formulo R₃-S(O)_m-, kjer je R₃ nižji alkil in je m 0,1 ali 2, ali

   b) kadar je q 0, je eden od ostankov R_x in R₂ nesubstituiran nižji alkil ali nesubstituiran fenil in ima drugi od ostankov R_t in R₂ enega od pomenov, podanih zgoraj v odstavku a) z izjemo vodika, ali

   c) sta Rj in R₂ skupaj C₄-C₁₀-l,4-alkadienilen, substituiran z amino, nižjim alkanoilamino, nižjim alkilamino, Ν,Ν-dinižji alkilamino, nitro, halogenom, hidroksi, nižjim alkanoiloksi, karboksi, nižjim alkoksikarbonilom, karbamoilom, N-nižji alkilkarbamoilom, Ν,Ν-dinižji alkilkarbamoilom ali s ciano, ali sta aza-1,4alkadienilen z do 9 atomi ogljika, ali

   d) kadar je q 1, sta R_t in R₂ vsak neodvisno drug od drugega nesubstituiran nižji alkil ali nesubstituiran fenil ali imata enega od pomenov, podanih zgoraj v odstavku a), in je

   R₆ vodik, nižji alkil, nižji alkoksikarbonil, karbamoil, N-nižji alkilkarbamoil ali Ν,Νdinižji alkilkarbamoil, ali njegova sol, z izjemo spojine s formulo I, kjer je n 0, q 1, sta Rj in R₆ vsak vodik in je R₂ metil.
2. 2. Spojina s formulo I po zahtevku 1, označena s tem, daje q 0 ali 1, n je od 1 do 3, kadar je q 0, ali je n 0 do 3, kadar je q 1,

   Rje halogen, nižji alkil, hidroksi, nižji alkanoiloksi, nižji alkoksi, karboksi, nižji alkoksikarbonil, karbamoil, N-nižji alkilkarbamoil, Ν,Ν-dinižji alkilkarbamoil, ciano, amino, nižji alkanoilamino, nižji alkilamino, Ν,Ν-dinižji alkilamino ali trifluorometil, pri čemer je mogoče, kadar je več ostankov R prisotnih v molekuli, da so ti ostanki enaki ali različni,

   a) Rj je vodik in je R₂ fenil, substituiran s karbamoil metoksi, karboksimetoksi, benziloksikarbonil metoksi, nižjim alkoksikarbonil metoksi, fenilom, amino, nižjim alkanoilamino, nižjim alkilamino, Ν,Ν-dinižji alkilamino, hidroksi, nižjim alkanoiloksi, karboksi, nižjim alkoksikarbonilom, karbamoilom, N-nižji alkilkarbamoilom, Ν,Ν-dinižji alkilkarbamoilom, ciano ali z nitro; nesubstituiran ali s halo ali nižjim alkilom substituiran piridil; N-benzilpiridinij-2-il; naftil; ciano; karboksi; nižji alkoksikarbonil; karbamoil; N-nižji alkilkarbamoil; Ν,Ν-dinižji alkilkarbamoil; N-benzilkarbamoil; formil; nižji alkanoil; nižji alkenil; nižji alkeniloksi ali nižji alkil, substituiran s halogenom; fenilamino, ki je nesubstituiran ali substituiran v fenilnem delu s halogenom, nižjim alkilom, hidroksi, nižjim alkanoiloksi, nižjim alkoksi, kar78 boksi, nižjim alkoksikarbonilom, karbamoilom, N-nižji alkilkarbamoilom, N,N-dinižji alkilkarbamoilom, ciano, amino, nižjim alkanoilamino, nižjim alkilamino, N,N-dinižji alkilamino ali s trifluorometilom; nižji alkoksi, ciano, karboksi, nižji alkoksikarbonil, karbamoil, N-nižji alkilkarbamoil, Ν,Ν-dinižji alkilkarbamoil, merkapto ali z ostankom s formulo R₃-S(O)_m-, kjer je R₃nižji alkil in je m 0,1 ali 2, ali

   b) kadar je q 0, je eden od ostankov R_xin Rj nesubstituiran nižji alkil ali nesubstituiran fenil in ima drugi od ostankov R_x in R2 enega od pomenov, podanih zgoraj v odstavku a) z izjemo vodika, ali

   c) sta R_x in R₂ skupaj C₄-C₁₀-l,4-alkadienilen, substituiran z nižjim alkanoilamino, nitro, halogenom, karboksi, nižjim alkoksikarbonilom, karbamoilom, N-nižji alkilkarbamoilom, Ν,Ν-dinižji alkilkarbamoilom ali s ciano, ali sta aza-l,4-alkadienilen z do 9 atomi ogljika, ali

   d) kadar je q 1, je R_x vodik in R₂ nesubstituiran fenil, in je

   R₆ vodik, nižji alkil, nižji alkoksikarbonil, karbamoil, N-nižji alkilkarbamoil ali Ν,Νdinižji alkilkarbamoil, ali njena sol.
3. 3. Spojina s formulo I po zahtevku 1, označena s tem, daje q 0 ali 1, n od 1 do 3, kadar je q 0, ali n od 0 do 3, kadar je q 1,

   Rje halogen, nižji alkil, hidroksi, nižji alkanoiloksi, nižji alkoksi, karboksi, nižji alkoksikarbonil, karbamoil, N-nižji alkilkarbamoil, Ν,Ν-dinižji alkilkarbamoil, ciano, amino, nižji alkanoilamino, nižji alkilamino, Ν,Ν-dinižji alkilamino ali trifluorometil, pri čemer je mogoče, kadar je več ostankov R prisotnih v molekuli, da so ti ostanki enaki ali različni,

   a) sta R_x in R₂ vsak neodvisno drug od drugega fenil, substituiran s karbamoilmetoksi, karboksimetoksi, benziloksikarbonil metoksi, nižjim alkoksikarbonil metoksi, fenilom, amino, nižjim alkanoilamino, nižjim alkilamino, Ν,Ν-dinižji alkilamino, hidroksi, nižjim alkanoiloksi, karboksi, nižjim alkoksikarbonilom, karbamoilom, N-nižji alkilkarbamoilom, Ν,Ν-dinižji alkilkarbamoilom, ciano ali z nitro; vodik; nesubstituiran ali s halo ali nižjim alkilom substituiran piridil, N-benzilpiridinij2-il; naftil; ciano; karboksi; nižji alkoksikarbonil; karbamoil; N-nižji alkilkarbamoil; Ν,Ν-dinižji alkilkarbamoil; N-benzilkarbamoil; formil; nižji alkanoil; nižji alkenil; nižji alkeniloksi; ali nižji alkil, substituiran s halogenom, amino, nižjim alkilamino, piperazino, dinižji alkilamino, hidroksi, nižjim alkoksi, ciano, karboksi, nižjim alkoksikarbonilom, karbamoilom, N-nižji alkilkarbamoilom, Ν,Ν-dinižji alkilkarbamoilom, merkapto ali z ostankom s formulo R₃-S(O)_m-, kjer je R₃ nižji alkil in je m 0,1 ali 2, ali

   b) kadar je q O, je eden od ostankov R_x in R^ nesubstituiran nižji alkil ali nesubstituiran fenil in ima drugi od ostankov in R₂ enega od pomenov, podanih zgoraj v odstavku a) z izjemo vodika, ali

   c) sta R_x in R₂ skupaj C₄-C₁₀-l,4-alkadienilen, substituiran z amino, nižjim alkanoilamino, nižjim alkilamino, Ν,Ν-dinižji alkilamino, nitro, halogenom, hidroksi, nižjim alkanoiloksi, karboksi, nižjim alkoksikarbonilom, karbamoilom, N-nižji alkilkarbamoilom, Ν,Ν-dinižji alkilkarbamoilom ali s ciano, ali sta aza-1,4alkadienilen z do 9 atomi ogljika ali

   d) kadar je q 1, sta R_r in R₂ vsak neodvisno drug od drugega nesubstituiran nižji alkil ali nesubstituiran fenil ali imata enega od pomenov, podanih zgoraj v odstavku a), in je

   R₆ vodik, nižji alkil, nižji alkoksikarbonil, karbamoil, N-nižji alkilkarbamoil ali Ν,Νdinižji alkilkarbamoil, ali njena sol, z izjemo spojine s formulo I, kjer je n 0, q je 1, sta Rj in R₆ vsak vodik in je R₂ metil.
4. 4. Spojina s formulo I po zahtevku 1, označena s tem, da je q0, nje od Ido 3,

   Rje halogen, nižji alkil, hidroksi, nižji alkanoiloksi, nižji alkoksi, karboksi, nižji alkoksikarbonil, karbamoil, N-nižji alkilkarbamoil, Ν,Ν-dinižji alkilkarbamoil, ciano, amino, nižji alkanoilamino, nižji alkilamino, Ν,Ν-dinižji alkilamino ali trifluorometil, pri čemer je mogoče, kadar je prisotnih več ostankov R v molekuli, da so ti ostanki enaki ali različni,

   a) sta R_x in R₂ vsak neodvisno drug od drugega fenil, substituiran s fenilom, amino, nižjim alkanoilamino, nižjim alkilamino, Ν,Ν-dinižji alkilamino, hidroksi, nižjim alkanoiloksi, karboksi, nižjim alkoksikarbonilom, karbamoilom, N-nižji alkilkarbamoilom, Ν,Ν-dinižji alkilkarbamoilom, ciano ali z nitro; vodik; nesubstituiran ali s halo ali nižjim alkilom substituiran piridil; N-benzilpiridinij-2-il; naftil; ciano; karboksi; nižji alkoksikarbonil; karbamoil; N-nižji alkilkarbamoil; Ν,Ν-dinižji alkilkarbamoil; formil; nižji alkanoil; nižji alkenil; nižji alkeniloksi; ali nižji alkil, substituiran s halogenom, amino, nižjim alkilamino, piperazino, dinižji alkilamino, hidroksi, nižjim alkoksi, ciano, karboksi, nižjim alkoksikarbonilom, karbamoilom, N-nižjim alkilkarbamoilom, Ν,Ν-dinižji alkilkarbamoilom, merkapto ali z ostankom s formulo R₃-S(O)_m-, kjer je R₃ nižji alkil in je m 0,1 ali 2, ali

   b) je eden od ostankov R_t in R₂ nesubstituiran nižji alkil ali nesubstituiran fenil ter ima drugi od ostankov R_; in R₂ enega od pomenov, podanih zgoraj v odstavku a), z izjemo vodika, ali

   c) sta Rj in R₂ skupaj C₄-C₁₀-l,4-alkadienilen, substituiran z amino, nižjim alkanoilamino, nižjim alkilamino, Ν,Ν-dinižji alkilamino, nitro, halogenom, hidroksi, nižjim alkanoiloksi, karboksi, nižjim alkoksikarbonilom, karbamoilom, N-nižji alkilkarbamoilom, Ν,Ν-dinižji alkilkarbamoilom ali s ciano, ali sta aza-1,4alkadienilen z do 9 atomi ogljika, ali njena sol.
5. 5. Spojina s formulo I po zahtevku 1, označena s tem, daje q0, n 1 ali 2,

   R je halogen, pri čemer je mogoče, kadar je več ostankov R prisotnih v molekuli, da so ti ostanki enaki ali različni, in

   a) sta Rj in R₂ vsak neodvisno drug od drugega fenil, substituiran s fenilom, amino, hidroksi ali nitro; vodik; piridil; N-benzilpiridinij-2-il; naftil; ali nižji alkil, substituiran z dinižji alkilamino, ali

   b) je eden od ostankov Rj in R₂ nesubstituiran nižji alkil ali nesubstituiran fenil in ima drugi od ostankov Rj in R₂ enega od pomenov, podanih zgoraj v odstavku a) z izjemo vodika, ali

   c) sta Rj in R₂ skupaj aza-l,4-alkadienilen z do 9 atomi ogljika, ali njena sol.
6. 6. Spojina s formulo I po zahtevku 1, označena s tem, da je q0, nje 1 ali 2,

   Rje halogen, pri čemer je mogoče, kadar je več ostankov R prisotnih v molekuli, da so ti ostanki enaki ali različni, in je

   a) Rj vodik ali nižji alkil, ki je nesubstituiran ali substituiran z dinižji alkilamino, in je R₂ fenil, substituiran s fenilom, amino, hidroksi ali z nitro; piridil; N-benzilpiridinij-2il; ali naftil, ali

   b) sta Rj in R₂ skupaj aza-l,4-alkadienilen z do 9 atomi ogljika, ali njena sol.
7. 7. Spojina s formulo I po zahtevku 1, označena s tem, da je q 0 ali 1, nje 1 ali 2, kadar je q 0, ali je n od 0 do 2, kadar je q 1,

   Rje halogen ali nižji alkil, pri čemer je mogoče, kadar je več ostankov R prisotnih v molekuli, da so ti ostanki enaki ali različni, in je

   a) Rj vodik ali nižji alkil, ki je nesubstituiran ali substituiran z dinižji alkilamino, in je R₂ fenil, substituiran z karbamoilmetoksi, karboksimetoksi, benziloksikarbonilmetoksi, nižjim alkoksikarbonilmetoksi, nižjim alkoksikarbonilom, karboksi, Ν,Νdinižji alkilkarbamoilom, fenilom, amino, nižjim alkilamino, dinižji alkilamino, nižjim alkanoilamino, hidroksi ali z nitro; hidroksinižjialkil, aminonižjialkil, dinižjialkilaminonižji alkil, piperazino nižji alkil, formil, ciano, karboksi; nižji alkoksikarbonil; karbamoil, N-nižji alkilkarbamoil; Ν,Ν-dinižji alkilkarbamoil, piridil; N-benzil-karbamoil, N-benzilpiridinij-2-il; ali naftil, ali

   b) sta Rj in R₂ skupaj l-aza-buta-l,3-dien-l,4-ilen, ali

   c) kadar je q 1, sta Rj in R₂ vsak metil, in je

   R₆ vodik, metil ali nižji alkoksikarbonil, ali njena farmacevtsko sprejemljiva sol.
8. 8. Spojina s formulo I po zahtevku 1, označena s tem, da je q 0 ali 1, n je 1 ali 2, kadar je q 0, ali je n od 0 do 2, kadar je q 1,

   R je halogen, pri čemer je mogoče, kadar je več ostankov R prisotnih v molekuli, da so ti ostanki enaki ali različni, in je

   a) Rj vodik, ali nižji alkil, kije nesubstituiran ali substituiran z dinižji alkilamino, in je R₂ fenil, substituiran s karbamoilmetoksi, karboksimetoksi, benziloksikarbonilmetoksi, metoksikarbonilmetoksi, etoksikarbonilom, karboksi, fenilom, amino, acetamino, hidroksi ali z nitro; karboksi; etoksikarbonil; N-nižjialkilkarbamoil; piridil; N-benzilpiridinij-2-il; ali naftil, ali

   b) sta Rj in R₂ skupaj aza-l,4-alkadienilen z do 9 atomi ogljika, ali

   c) kadar je q 1, sta Rj in R₂ vsak metil, in je

   R₆ vodik, metil ali metoksikarbonil, ali njena sol.
9. 9. Spojina s formulo I po zahtevku 1 ali njena farmacevtsko sprejemljiva sol, označena s tem, da jo izberemo izmed naslednjih, kot so:

   4-(3-kloro-anilino)-6-(pirid-2-il)-7H-pirolo[2,3-d]primidin,

   4-(3-kloro-anilino)-6-(pirid-2-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin hidroklorid,

   4-(3-kloro-anilino)-5-dimetilaminometil-6-(pirid-2-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin,

   4-(3-kloro-4-fluoro-anilino)-6-(pirid-2-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin,

   4-(3-kloro-anilino)-5-metil-6-(pirid-2-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin,

   4-(3-kloro-anilino)-5-metil-6-(N-benzil-piridinij-2-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin bromid,

   4-(3-kloro-4-fluoro-anilino)-5-metil-6-(pirid-2-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin,

   4-(3-kloro-anilino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin,

   4-(3-kloro-anilmo)-6-(bifen-4-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin,

   4-(3-kloro-anilino)-6-(naft-2-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin,

   4-(3-kloro-anilino)-6-(2-hidroksi-fenil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin,

   4-(3-kloro-anilino)-6-(3-hidroksi-fenil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin,

   4-(3-kloro-anilino)-6-(4-hidroksi-fenil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin,

   4-(3-kloro-anilino)-5-dimetilaminometil-6-(4-hidroksi-fenil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin,

   4-(3-kloro-anilino)-5-dimetilaminometil-6-fenil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin,

   4-(3-kloro-anilino)-5-metil-6-(4-hidroksi-fenil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin,

   4-(3-kloro-anilino)-6-(4-nitro-fenil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin,

   4-(3-kloro-aniIino)-6-(4-amino-fenil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin in

   4-(3-kloro-fenilamino)-9H-pirido[3’,2’:4,5]pirolo[2,3-d]pirimidin in njihove farmacevtsko sprejemeljive kislinske adicijske soli.
10. 10. Spojina s formulo I po zahtevku 1 ali njena farmacevtsko sprejemljiva sol, označena s tem, dajo izberemo izmed naslednjih, kot so:

    a) 4-benzilamino-5,6-dimetil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin,

    b) (R)-5,6-dimetil-4-[(l-fenil-etil)-amino]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin,

    c) (S)-5,6-dimetil-4-[(l-fenil-etil)-amino]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin,

    d) (R)-6-(4-amino-fenil)-4-[(l-feniI-etil)-amino]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin,

    e) (S)-6-(4-amino-fenil)-4-[(l-fenil-etil)-amino]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin,

    f) 6-(4-amino-fenil)-4-benzilamino-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin,

    g) 6-(4-amino-fenil)-4-[(3-kloro-benzil)-amino]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin,

    h) (R)-6-(4-amino-fenil)-4-[( 1 -metoksikarbonil-benzil)]-amino-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin,

    i) (S)-6-(4-amino-fenil)-4-[(l-metoksikarbonil-benzil)]-amino-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin,

    j) 6-(4-acetilamino-fenil)-4-(3-kloro-anilino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin,

    k) 6-(4-karbamoilmetoksi-fenil)-4-(3-kloro-anilino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin,

    l) 6-(4-amino-fenil)-4-(3-metil-anilino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin,

    m) 6-(4-amino-fenil)-4-(3-kloro-4-fluoro-anilino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin,

    n) 6-(3-acetilamino-fenil)-4-(3-kloro-anilino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin,

    o) 6-(3-amino-fenil)-4-(3-kloro-anilino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin,

    p) 6-(4-karboksimetoksi-fenil)-4-(3-kloro-anilino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin,

    q) 6-(4-[benziloksikarbonil-metoksi]-fenil)-4-(3-kloro-anilino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin,

    r) 6-(3-karbamoilmetoksi-fenil)-4-(3-kloro-anilino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin,

    s) 4-(3-kloro-anilino)-6-(4-metoksikarbonilmetoksi-fenil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin,

    t) 4-(3-kloro-anilino)-6-(3-metoksikarbonilmetoksi-fenil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin,

    u) 6-karboksi-4-(3-kloro-anilino)-7H-piroIo[2,3-d]pirimidin,

    v) 4-(3-kloro-anilino)-6-etoksikarbonil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin,

    w) 6-(N-n-butil-karbamoil)-4-(3-kloro-anilino)-7H-pirolo[2,3‘d]pirimidin,

    x) 4-(3-kloro-anilino)-6-(4-etoksikarbonil-fenil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin,

    y) 6-(4-karboksi-fenil)-4-(3-kloro-anilino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin,

    z) 6-(N-benzil-karbamoil)-4-(3-kloro-anilino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin in za) 4-(3-kloro-anilino)-6-(N-[3-metil-but-l-il]-karbamoil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin in njihove farmacevtsko sprejemljive soli.
11. 11. Spojina s formulo I po zahtevku 1 ali njena farmacevtsko sprejemljiva sol, označena s tem, dajo izberemo izmed naslednjih, kot so:

    a) 4-(3-kloro-anilino)-6-(4-propionilamino-fenil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin,

    b) 4-(3-kloro-anilino)-6-(3-propionilamino-fenil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin,

    c) (R)-6-(4-acetilamino-fenil)-4-[(l-fenil-etil)-amino]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin,

    d) (R)-4-[(l-fenil-etil)-amino]-6-(4-propionilamino-fenil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin,

    e) (R)-6-(3-acetilamino-fenil)-4-[(l-fenil-etil)-amino]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin,

    f) 4-(3-kloro-anilino)-6-(4-izobutirilamino-fenil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin,

    g) 4-(3-kloro-anilino)-6-(4-pivaloilamino-fenil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin,

    h) 4-(3-kloro-anilino)-6-[(4-(DL-2-metil-butirilamino)-fenil]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin,

    i) 4-(3-kloro-anilino)-6-(4-izovalerilamino-fenil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin,

    j) 4-(3-kloro-anilino)-6-(3-izobutirilamino-fenil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin,

    k) 4-(3-kloro-anilino)-6-(4-etilamino-fenil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin,

    l) (R)-6-(4-dietilamino-fenil)-4-[(l-fenil-etil)-amino]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin,

    m) 4-(3-kloro-aniIino)-6-(4-dimetilamino-fenil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin,

    n) 4-(3-kloro-anilino)-6-(3-etilamino-fenil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin in

    o) 6-(4-dimetilamino-fenil)-4-[(l-fenil-etil)-amino]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin in njihove farmacevtsko sprejemljive soli.
12. 12. Spojina s formulo I po zahtevku 1 ali njena farmacevtsko sprejemljiva sol, označena s tem, da jo izberemo izmed naslednjih, kot so

    6-(4-amino-fenil)-4-(3-metil-benzilamino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin, (R)-6-(3-amino-fenil)-4-[(l-fenil-etil)-amino]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin, (R,S)-6-(4-amino-fenil)-4-[(l-(3-kloro-fenil)-etil)-amino]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin, (R)-4-[(l-fenil-etil)-amino]-6-(4-propionilamino-fenil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin, (R)-4-[(l-fenil-etil)-amino]-6-(3-propionilamino-fenil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin, (R)-6-(3-izobutirilamino-fenil)-4-[(l-fenil-etil)-amino]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin, (R)-6-(4-izobutirilamino-fenil)-4-[(l-fenil-etil)-amino]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin, (R)-6-(4-pivaloilamino-fenil)-4-[(l-fenil-etil)-amino]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin, (R)-6-(3-pivaloilamino-fenil)-4-[(l-fenil-etil)-amino]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin,

    4-(3-kloro-anilino)-6-(3-etoksikarbonil-fenil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin,

    4-(3-kloro-amlino)-6-(3-karboksi-fenil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin,

    4-(3-kloro-anilino)-6-(4-metoksikarbonil-fenil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin,

    4-(3-kloro-anilino)-6-(4-propiloksikarbonil-fenil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin,

    4-(3-kloro-anilino)-6-(4-izopropiloksikarbonil-fenil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin,

    4-(3-kloro-anilino)-6-(4-izobutiloksikarbonil-fenil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin,

    4-(3-kloro-anilino)-6-(4-dimetilaminokarbonil-fenil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin,

    4-(3-kloro-anilino)-6-(4-dietilaminokarbonil-fenil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin, (R)-6-(4-dietilamino-fenil)-4-[(l-feni]-etil)-amino]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin,

    4-(3-kloro-anilino)-6-(3-dimetilamino-fenil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin, (R)-6-(4-hidroksi-fenil)-4-[(l-fenil-etil)-amino]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin,

    4-(3-kloro-anilino)-5-dimetilaminometil-6-(4-hidroksi-fenil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin,

    4-(3-kloro-anilino)-6-(N,N-dimetil-karbamoil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin,

    6-aminokarbonil-4-(3-kloro-anilino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin,

    4-(3-kloro-anilino)-6-metilaminokarbonil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin,

    4-(3-kloro-anilino)-6-hidroksimetil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin,

    4-(3-kloro-anilino)-6-formil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin, (R)-6-etoksikarbonil-4-[l-fenil-etilamino]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin, (R)-6-metilaminokarbonil-4-[l-fenil-etilamino]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin, (R)-6-karbamoil-4-[l-fenil-etilamino]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin, (R)-6-ciano-4-[l-fenil-etilamino]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin,

    4-(3-kloro-anilino)-6-ciano-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin, (R)-6-formil-4-[l-fenil-etilamino]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin, (R)-6-aminometil-4-[l-fenil-etilamino]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin,

    6-aminometil-4-(3-kloro-anilino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin,

    4-(3-kloro-anilino)-6-(dimetilamino-metil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin, (R)-6-(dimetilamino-metil)-4-[l-fenil-etilamino]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin, (R)-6-(piperazino-metil)-4-[l-fenil-etilamino]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin,

    4-(3-kloro-anilino)-6-(piperazino-metil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin,

    4-(3-kloro-anilino)-6-metoksimetil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin,

    6-(N-terc.butil-karbamoil)-4-(3-kloro-anilino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin,

    4-(3-kloro-anilino)-6-(N,N-dimetilamino-metil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin,

    6-karboksi-4-(3-kloro-anilino)-5-metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin,

    4-(3-kloro-anilino)-6-formil-5-metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin,

    4- (3-kloro-anilino)-6-hidroksimetil-5-metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin,

    5- karboksi-4-(3-kloro-anilino)-6-metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin,

    4-(3-kloro-anilino)-5-formil-6-metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin in

    4-(3-kloro-anilino)-5-hidroksimetil-6-metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin, in njihove farmacevtsko sprejemljive soli.
13. 13. Spojina s formulo I po kateremkoli od zahtevkov 1 do 12 ali farmacevtsko sprejemljiva sol take spojine za uporabo pri metodi za terapevtsko obdelavo človeškega ali živalskega telesa.
14. 14. Farmacevtski sestavek, označen s tem, da vsebuje spojino s formulo I po kateremkoli od zahtevkov 1 do 12 ali farmacevtsko sprejemljivo sol take spojine skupaj s farmacevtskim nosilcem.
15. 15. Farmacevtski sestavek za zdravljenje tumorjev pri toplokrvnih živalih, vključno ljudeh, označen s tem, da vsebuje v dozi, ki je učinkovita proti tumorjem, spojino s formulo I, po kateremkoli od zahtevkov 1 do 12, ali farmacevtsko sprejemljivo sol take spojine skupaj s farmacevtskim nosilcem.
16. 16. Uporaba spojine s formulo I po kateremkoli od zahtevkov 1 do 12 ali farmacevtsko sprejemljive soli take spojine pri pripravi farmacevtskih sestavkov za uporabo pri kemoterapiji tumorjev.
17. 17. Postopek za pripravo derivata 7H-pirolo[2,3-d]pirimidina s formulo I kjer je q 0 ali 1, n je 1 do 3, kadar je q 0, ali je n od 0 do 3, kadar je q 1,

    R je halogen, nižji alkil, hidroksi, nižji alkanoiloksi, nižji alkoksi, karboksi, nižji alkoksikarbonil, karbamoil, N-nižji alkil-karbamoil, Ν,Ν-dinižji alkilkarbamoil, ciano, amino, nižji alkanoilamino, nižji alkilamino, Ν,Ν-dinižji alkilamino ali trifluorometil, pri čemer je mogoče, kadar je več ostankov R prisotnih v molekuli, da so ti ostanki enaki ali različni,

    a) sta Rj in R₂ vsak neodvisno drug od drugega,

    a) fenil, substituiran s karbamoil metoksi, karboksi metoksi, benziloksikarbonil metoksi, nižjim alkoksikarbonil metoksi, fenilom, amino, nižjim alkanoilamino, nižjim alkilamino, Ν,Ν-dinižji alkilamino, hidroksi, nižjim alkanoiloksi, karboksi, nižjim alkoksikarbonilom, karbamoilom, N-nižji alkilkarbamoilom, Ν,Ν-dinižji alkilkarbamoilom, ciano ali z nitro;

    β) vodik;

    y) nesubstituiran ali s halo ali nižjim alkilom substituiran piridil;

    δ) N-benzilpiridinij-2-il; naftil; ciano; karboksi; nižji alkoksikarbonil; karbamoil; N-nižji alkilkarbamoil; Ν,Ν-dinižji alkilkarbamoil; N-benzilkarbamoil; formil; nižji alkanoil; nižji alkenil; nižji alkeniloksi; ali

    ε) nižji alkil, substituiran s εα) halogenom, amino, nižjim alkilamino, piperazino, dinižji alkilamino, εβ) fenilamino, ki je nesubstituiran ali substituiran v fenilnem delu s halogenom, nižjim alkilom, hidroksi, nižjim alkanoiloksi, nižjim alkoksi, karboksi, nižjim alkoksikarbonilom, karbamoilom, N-nižji alkilkarbamoilom, Ν,Ν-dinižji alkilkarbamoilom, ciano, amino, nižjim alkanoilamino, nižjim alkilamino, Ν,Ν-dinižji alkilamino ali s trifluorometilom, εγ) hidroksi, nižjim alkoksi, ciano, karboksi, nižjim alkoksikarbonilom, karbamoilom, N-nižji alkilkarbamoilom, Ν,Ν-dinižji alkilkarbamoilom, merkapto ali εδ) z ostankom s formulo R₃-S(O)_m-, kjer je R₃ nižji alkil je m 0,1 ali 2, ali

    b) kadar je q 0, je eden od ostankov R_x in R₂ nesubstituiran nižji alkil ali nesubstituiran fenil in ima drugi od ostankov R₃ in R₂ enega od pomenov, podanih zgoraj v odstavku a) z izjemo vodika, ali

    c) sta R₃ in R₂ skupaj C₄-C₁₀-l,4-alkadienilen, substituiran z amino, nižjim alkanoilamino, nižjim alkilamino, Ν,Ν-dinižji alkilamino, nitro, halogenom, hidroksi, nižjim alkanoiloksi, karboksi, nižjim alkoksikarbonilom, karbamoilom, N-nižji alkilkarbamoilom, Ν,Ν-dinižji alkilkarbamoilom ali ciano, ali sta aza-l,4-alkadienilen z do 9 atomi ogljika, ali

    d) kadar je q 1, sta Rj in R₂ vsak neodvisno drug od drugega nesubstituiran nižji alkil ali nesubstituiran fenil ali imata enega od pomenov, podanih zgoraj v odstavku a), in je

    R₆ vodik, nižji alkil, nižji alkoksikarbonil, karbamoil, N-nižji alkilkarbamoil ali Ν,Νdinižji alkilkarbamoil, ali njegove soli, z izjemo spojine s formulo I, kjer je n 0, q je 1, sta R₃ in R₆ vsak vodik in je R₂ metil, označen s tem, da

    a) presnovimo derivat pirolo[2,3-d]pirimidina s formulo II (II).

    kjer je X primerna odhodna skupina, Z je vodik ali 1-arilnižji alkil in so preostali sub88 stituenti, kot je definirano zgoraj za spojine s formulo I, pri čemer so katerekoli proste funkcionalne skupine, prisotne v ostankih Rj in R₂, zaščitene po potrebi z zlahka odstranljivimi zaščitnimi skupinami, z aminom s formulo III (R)_n e

    (CHR₆)_q-N

    H (lil) kjer so R, R₆, n in q, kot je definirano zgoraj za spojine s formulo I, pri čemer so katerekoli proste funkcionalne skupine, prisotne v ostanku R, zaščitene po potrebi z zlahka odstranljivimi zaščitnimi skupinami, in odstranimo katerekoli zaščitne skupine, ki so prisotne, in, kjer je prisoten, 1-arilnižji alkilni ostanek Z, ali

    b) presnovimo derivat pirolo f2,3-dlpirimidin-4-ona s formulo IV kjer je Z’ 1-aril-nižji alkil in sta Rj in R₂, kot je definirano zgoraj za spojino s formulo I, pri čemer so katerekoli proste funkcionalne skupine, prisotne v ostankih R_x in R₂, zaščitene po potrebi z zlahka odstranljivimi zaščitnimi skupinami, z aminom s formulo III zgoraj v prisotnosti dehidracijskega sredstva in terciarnega amina in odstranimo katerekoli zaščitne skupine, ki so prisotne, ali

    c) za pripravo spojine s formulo I, kjer je R₁ dimetilaminometil in so preostali substituenti, kot je definirano zgoraj za spojine s formulo I, presnovimo spojino, ki ustreza formuli I, kjer je R_t vodik in so preostali substituenti, kot je definirano zgoraj za spojine s formulo I, pri čemer so katerekoli proste funkcionalne skupine, prisotne v ostankih Rj in R₂, zaščitene po potrebi z zlahka odstranljivimi zaščitnimi skupinami, z Ν,Ν-dimetilmetilen iminojevim jodidom in odstranimo katerekoli zaščitne skupine, ki so prisotne, ali

    d) za pripravo spojine s formulo I, kjer je vsaj eden od ostankov R, R₁ in R₂ s hidroksi substituiran fenil in so preostali substituenti, kot je definirano zgoraj za spojino s formulo I, presnovimo spojino, ki ustreza formuli I, kjer je vsaj eden od ostankov R, Rj in R₂ z metoksi substituiran fenil in so preostali substituenti, kot je definirano zgoraj za spojine s formulo I, pri čemer so katerekoli proste funkcionalne skupine, prisotne v ostankih R, Rj in R₂, zaščitene po potrebi z zlahka odstranljivimi zaščitnimi skupinami, z borovim tribromidom in odstranimo katerekoli zaščitne skupine, ki so prisotne, ali

    e) za pripravo spojine s formulo I, kjer je vsaj eden od ostankov R, Rj in R₂ z amino substituiran fenil in so preostali substituenti, kot je definirano zgoraj za spojine s formulo I, spojino, ki ustreza formuli I, kjer je vsaj eden od ostankov R, R_x in R₂ z nitro substituiran fenil in so preostali substituenti, kot je definirano zgoraj za spojine s formulo I, pri čemer so katerekoli proste funkcionalne skupine, prisotne v ostankih R, Rj in R₂, zaščitene po potrebi z zlahka odstranljivimi zaščitnimi skupinami, podvržemo katalitskemu hidrogeniranju in odstranimo katerekoli zaščitne skupine, ki so prisotne, in po izvedbi ene od variant a) do e) postopka po potrebi za pripravo soli pretvorimo dobljeno prosto spojino s formulo I v sol ali po potrebi za pripravo proste spojine pretvorimo dobljeno sol spojine s formulo I v prosto spojino.
18. 18. Postopek za pripravo derivata 7H-pirolo[2,3-d]pirimidina s formulo la (la) kjer je n od 1 do 3,

    Rje halogen, nižji alkil, hidroksi, nižji alkanoiloksi, nižji alkoksi, karboksi, nižji alkoksikarbonil, karbamoil, N-nižji alkilkarbamoil, Ν,Ν-dinižji alkilkarbamoil, ciano, amino, nižji alkanoilamino, nižji alkilamino, Ν,Ν-dinižji alkilamino ali trifluorometil, pri čemer je mogoče, kadar je več ostankov R prisotnih v molekuli, da so ti ostanki enaki ali različni,

    a) sta Rj in R₂ vsak neodvisno drug od drugega fenil, substituiran s fenilom, amino, nižjim alkanoilamino, nižjim alkilamino, Ν,Ν-dinižji alkilamino, hidroksi, nižjim alkanoiloksi, karboksi, nižjim alkoksikarbonilom, karbamoilom, N-nižji alkilkarbamoilom, Ν,Ν-dinižji alkilkarbamoilom, ciano ali z nitro; vodik; nesubstituiran ali s halo- ali nižjim alkilom substituiran piridil; N-benzilpiridinij-2-il; naftil; ciano; karboksi; nižji alkoksikarbonil; karbamoil; N-nižji alkilkarbamoil; Ν,Ν-dinižji alkilkarbamoil; formil; nižji alkanoil; nižji alkenil; nižji alkeniloksi; ali nižji alkil, substituiran s halogenom, amino, nižjim alkilamino, piperazino, dinižji alkilamino, hidroksi, nižjim alkoksi, ciano, karboksi, nižjim alkoksikarbonilom, karbamoilom, N-nižji alkilkarbamoilom, Ν,Ν-dinižji alkilkarbamoilom, merkapto ali z ostankom s formulo R₃-S(O)_m-, kjer je R₃ nižji alkil in m 0,1 ali 2, ali

    b) je eden od ostankov Rj in R₂ nesubstituiran nižji alkil ali nesubstituiran fenil in ima drugi od ostankov Rj in R₂ enega od pomenov, podanih zgoraj v odstavku a) z izjemo vodika, ali

    c) sta Rj in R₂ skupaj C₄-C₁₀-l,4-alkadienilen, ki je substituiran z amino, nižjim alkanoilamino, nižjim alkilamino, Ν,Ν-dinižji alkilamino, nitro, halogenom, hidroksi, nižjim alkanoiloksi, karboksi, nižjim alkoksikarbonilom, karbamoilom, N-nižji alkilkarbamoilom, Ν,Ν-dinižji alkilkarbamoilom ali s ciano, ali sta aza-1,4alkadienilen z do 9 atomi ogljika, ali njegove soli, označen s tem, da

    a) presnovimo derivat pirolo[2,3-d]pirimidina s formulo II (II) kjer je X primerna odhodna skupina, Z je vodik ali 1-arilni nižji alkil in so preostali substituenti, kot je definirano zgoraj za spojino s formulo Ia, pri čemer so katerekoli proste funkcionalne skupine, prisotne v ostankih Rj in R₂, zaščitene po potrebi z zlahka odstranljivimi zaščitnimi skupinami, z derivatom anilina s formulo lila

    NH.

    (lila) kjer sta R in n, kot je definirano zgoraj za spojine s formulo la, pri čemer so katerekoli proste funkcionalne skupine, prisotne v ostanku R, zaščitene po potrebi z zlahka odstranljivimi zaščitnimi skupinami, in odstranimo katerekoli zaščitne skupine, ki so prisotne, in, kjer je prisoten, 1-arilnižji alkilni ostanek Z, ali

    b) presnovimo derivat pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ona s formulo IV

    2 1 /=N

    HN (IV)

    R.

    kjer je Z’ 1-arilnižji alkil in sta Rj in R₂, kot je definirano zgoraj za spojine s formulo la, pri čemer so katerekoli proste funkcionalne skupine, prisotne v ostankih R_x in R₂, zaščitene po potrebi z zlahka odstranljivimi zaščitnimi skupinami, s fenilaminom s formulo lila zgoraj v prisotnosti dehidracij skega sredstva in terciarnega amina in odstranimo katerekoli zaščitne skupine, ki so prisotne, ali

    c) za pripravo spojine s formulo la, kjer je Rj dimetilaminometil in so preostali substituenti, kot je definirano zgoraj za spojine s formulo la, presnovimo spojino, ki ustreza formuli la, kjer je Rj vodik in so preostali substituenti, kot je definirano zgoraj za spojine s formulo la, pri čemer so katerekoli proste funkcionalne skupine, prisotne v ostankih Rj in R₂, zaščitene po potrebi z zlahka odstranljivimi zaščitnimi skupinami, z Ν,Ν-dimetilmetilenimonijevim jodidom in odstranimo katerekoli zaščitne skupine, ki so prisotne, ali

    d) za pripravo spojine s formulo la, kjer je vsaj eden od ostankov R, Rj in R₂ s hidroksi substituiran fenil in so preostali substituenti, kot je definirano zgoraj za spojino s formulo la, spojino, ki ustreza formuli la, kjer je vsaj eden od ostankov R, Rj in R₂ z metoksi substituiran fenil in so preostali substituenti, kot je definirano zgoraj za spojine s formulo la, pri čemer so katerekoli proste funkcionalne skupine, prisotne v ostankih R, Rj in R₂, zaščitene po potrebi z zlahka odstranljivimi zaščitnimi skupinami, z borovim tribromidom in odstranimo katerekoli zaščitne skupine, ki so prisotne, ali

    e) za pripravo spojine s formulo la, kjer je vsaj eden od ostankov R, Rj in R₂ z amino substituiran fenil in so preostali substituenti, kot je definirano zgoraj za spojine s formulo la, spojino, ki ustreza formuli la, kjer je vsaj eden od ostankov R, R_: in R₂ z nitro substituiran fenil in so preostali substituenti, kot je definirano zgoraj za spojine formulo la, pri čemer so katerekoli proste funkcionalne skupine, prisotne v ostankih R, Rj in R₂, zaščitene po potrebi z zlahka odstranljivimi zaščitnimi skupinami, podvržemo katalitskemu hidrogeniranju in odstranimo katerekoli zaščitne skupine, ki so prisotne, in po izvedbi ene od variant a) do e) postopka, po potrebi za pripravo soli pretvorimo dobljeno prosto spojino s formuo la v sol ali po potrebi za pripravo proste spojine pretvorimo dobljeno sol spojine s formulo la v prosto spojino.
19. 19. Derivat pirolo[2,3-d]pirimidina s formulo Ila (Ila) kjer je X’ hidroksi ali primerna odhodna skupina,

    Z je vodik ali l-aril-nižji alkil,

    Rj je vodik ali nižji alkil, ki je nesubstituiran ali substituiran z dinižji alkilamino, in je r₂

    a) fenil, substituiran s karbamoilmetoksi, karboksimetoksi, benziloksikarbonilmetoksi, nižjim alkoksikarbonilmetoksi, fenilom, amino, nižjim alkanoilamino, nižjim alkilamino, Ν,Ν-dinižji alkilamino, hidroksi, nižjim alkanoiloksi, karboksi, nižjim alkoksikarbonilom, karbamoilom, N-nižji alkilkarbamoilom, Ν,Ν-dinižji alkilkarbamoilom, ciano ali z nitro;

    b) nesubstituiran ali s halo ali nižjim alkilom substituiran piridil;

    c) N-benzilpiridinij-2-il; naftil; ciano; karboksi; nižji alkoksikarbonil; karbamoil; N-nižjialkilkarbamoil; Ν,Ν-dinižjialkilkarbamoil; N-benzilkarbamoil; formil; nižji alkanoil; nižji alkenil; nižji alkeniloksi; ali

    d) nižji alkil, substituiran s

    α) halogenom, amino, nižjim alkilamino, piperazino, dinižji alkilamino,

    β) fenilamino, ki je nesubstituiran ali substituiran v fenilnem delu s halogenom, nižjim alkilom, hidroksi, nižjim alkanoiloksi, nižjim alkoksi, karboksi, nižjim alkoksikarbonilom, karbamoilom, N-nižji alkilkarbamoilom, Ν,Ν-dinižji alkilkarbamoilom, ciano, amino, nižjim alkanoilamino, nižjim alkilamino, Ν,Ν-dinižji alkilamino ali s trifluorometilom,

    γ) hidroksi, nižjim alkoksi, ciano, karboksi, nižjim alkoksikarbonilom, karbamoilom, N-nižji alkilkarbamoilom, Ν,Ν-dinižji alkilkarbamoilom, merkapto ali δ) z ostankom s formulo R₃-S(O)_m-, kjer je R₃ nižji alkil in je m 0,1 ali 2,

    4-keto derivat, ki je tavtomer spojine s formulo II, kadar je X’ hidroksi, ali sol take spojine.
20. 20. Derivat pirola s formulo XI kjer je Z vodik ali 1-arilnižji alkil,

    a) je R[ vodik ali nižji alkil, ki je nesubstituiran ali substituiran z dinižji alkilamino, in je

    R₂

    a) fenil, substituiran s karbamoilmetoksi, karboksimetoksi, benziloksikarbonilmetoksi, nižjim alkoksikarbonilmetoksi, fenilom, amino, nižjim alkanoilamino, nižjim alkilamino, Ν,Ν-dinižji alkilamino, hidroksi, nižjim alkanoiloksi, karboksi, nižjim alkoksikarbonilom, karbamoilom, N-nižji alkilkarbamoilom, Ν,Ν-dinižji alkilkarbamoilom, ciano ali z nitro;

    β) nesubstituiran ali s halo ali nižjim alkilom substituiran piridil;

    •γ) N-benzilpiridinij-2-il; naftil; ciano; karboksi; karbamoil; N-nižji alkilkarbamoil;

    Ν,Ν-dinižji alkilkarbamoil; N-benzilkarbamoil; formil; nižji alkanoil; nižji alkenil;

    nižji alkeniloksi; ali

    δ) nižji alkil, substituiran s δα) halogeno, amino, nižjim alkilamino, piperazinom, dinižji alkilamino, δβ) fenilamino, ki je nesubstituiran ali substituiran v fenilnem delu s halogenom, nižjim alkilom, hidroksi, nižjim alkanoiloksi, nižjim alkoksi, karboksi, nižjim alkoksikarbonilom, karbamoilom, N-nižji alkilkarbamoilom, Ν,Ν-dinižji alkilkarbamoilom, ciano, amino, nižjim alkanoilamino, nižjim alkilamino, Ν,Ν-dinižji alkilamino ali s trifluorometilom, δγ) hidroksi, nižjim alkoksi, ciano, karboksi, karbamoilom, N-nižji alkilkarbamoilom, Ν,Ν-dinižji alkilkarbamoilom, ali δδ) z ostankom s formulo R₃-S(O)_m-, kjer je R₃ nižji alkil in je m 0,1 ali 2, ali b) sta R_x in Rz skupaj aza-l,4-alkadienilen z do 9 atomi ogljika in je R_s ciano ali nižji alkoksikarbonil, ali sol take spojine.