SI21233A

SI21233A - Kristalni hidratni obliki amlodipin benzensulfonata visoke čistote, postopki za njuno pripravo in uporaba

Info

Publication number: SI21233A
Application number: SI200200141A
Authority: SI
Inventors: Zoran Ham; Borut Furlan; Anton Čopar; Uroš Urleb
Original assignee: LEK, tovarna farmacevtskih in kemičnih izdelkov, d.d.
Priority date: 2002-05-31
Filing date: 2002-05-31
Publication date: 2003-12-31
Also published as: AU2003242590A1; WO2003101965A1

Abstract

Opisan je nov kristalni amlodipin benzensulfonat dihidrat visoke čistote, kakor tudi postopek za pripravo novega kristalnega amlodipin benzensulfonat dihidrata visoke čistote in kristalnega amlodipin benzensulfonat monohidrata visoke čistote primerna za pripravo farmacevtskih oblik za zdravljenje srčnih bolezni ali hipertenzije, ter na njuno uporabo kot intermediarni spojini v izboljšanem postopku čiščenja nehidratne benzensulfonatne (bezilatne) soli amlodipina, pripravljenega v skladu s patentom EP-B-0599220. Postopek za pripravo kristalnega amlodipin benzensulfonat dihidrata poteka tako, da se iz C1-C5 alkoholne raztopine amlodipin benzensulfonata z vodo med mešanjem pri temperaturi 20 stopinj Celzija ali nižji izločijo kristali čistega amlodipin benzensulfonat dihidrata, ki jih izoliramo. Postopek za pripravo kristalnega amlodipin benzensulfonat monohidrata poteka tako, da se iz C1-C5 alkoholne raztopine amlodipin benzensulfonata z vodo med mešanjem pri temperaturi 30 stopinj Celzija ali višji izločajo kristali čistega amlodipin benzensulfonat monohidrata, ki jih izoliramo.ŕ

Description

Kristalni hidratni obliki amlodipin benzensulfonata visoke čistote, postopki za njuno pripravo in uporaba

Področje tehnike, v katero spada izum (MPC C 07 D 211/90)

Pričujoči izum spada v področje zdravilnih učinkovin in skupine heterocikličnih spojin in farmacevtske industrije in se nanaša na novo kristalno dihidratno obliko amlodipin benzensulfonata visoke čistote, na postopek za pripravo nove kristalne dihidratne oblike amlodipin benzensulfonata, na postopek za pripravo kristalne monohidratne oblike amlodipin benzensulfonata, obe v čisti obliki primerni za farmacevtsko uporabo in pripravo farmacevtskih oblik, ter na njuno uporabo kot intermediarnih spojin v izboljšanem postopku čiščenja znane in v literaturi opisane nehidratne benzensulfonatne (bezilatne) soli amlodipina.

Amlodipin benzensulfonat je selektivni zaviralec kalicijevih kanalčkov z delovanjem na ožilje in predstavlja dragoceno antiishemično in antihipertenzivno sredstvo.

-ci o

o amlodipin benzensulfonat

Tehnični problem

Obstaja potreba po amlodipin benzensulfonatu visoke čistote in po novem postopku za njegovo pripravo, po katerem bi dobili želeno snov na lahko izvedljiv način ter z visokim dobitkom in visoko čistoto.

Stanje tehnike

Amlodipin je INN ime za 3-etil 5-metil (+/-)-2-[(2-aminoetoksi)metil]-4-(2-klorofenil)1.4- dihidro-6-metil-3,5-piridindikarboksilat, ki je bil opisan kot nova snov v evropskem patentu EP 89167 kot dragoceno antiishemično in antihipertenzivno sredstvo. Opisane so bile tudi farmacevtsko sprejemljive kislinske adicijske soli amlodipina, izmed katerih je zlasti primerna maleatna sol.

Amlodipin v obliki proste baze lahko pripravijo na načine, ki so opisani v navedenem evropskem patentu EP 89167. Po teh postopkih pripravijo amlodipin bazo tako, da iz predhodnika amlodipina, to je derivata 1,4-dihidropiridina, ki ima amino skupino v legi 2 zaščiteno z izbranimi zaščitnimi skupinami, odstranijo te amino zaščitne skupine iz amino zaščitenega derivata 1,4-dihidropiridina. V primeru, da je amino skupina zaščitena z benzilno skupino, odstranijo zaščitno skupino s katalitskim hidrogeniranjem s paladijevim katalizatorjem v topilu, kot metanolu in pri sobni temperaturi. V zlasti primernem postopku, kjer je amino zaščitna skupina derivata

1.4- dihidropiridina ftaloilna zaščitna skupina, odstranijo to amino zaščitno skupino s presnovo amino zaščitenega derivata 1,4-dihidropiridina v alkalnem mediju s a) primarnim aminom, kot metilaminom b) hidrazin hidratom ali c) alkalijskim kovinskim hidroksidom in sledečim delovanjem klorvodikove ali žveplove kisline. Dobljeno amlodipin bazo po želji presnovijo v njegovo farmacevtsko sprejemljivo kislinsko adicijsko sol.

V evropskem patentu EP 89167 je opisan še postopek za pripravo amlodipin baze iz predhodnika amlodipina z azidno skupino v legi 2, ki jo reducirajo v amlodipin bazo in nato po želji presnovijo v njegovo farmacevtsko sprejemljivo kislinsko adicijsko sol.

Neugodno pri teh postopkih je, da so dobitki navedenega predhodnika amlodipina, ki ga pripravijo s pomočjo v literaturi dobro znane Hantzschove metode priprave nesimetričnih diestrov 1,4-dihidropiridinov, relativno nizki. Postopek za pripravo amlodipin baze, pri katerem za zaščito amino skupine v derivatu 1,4-dihidropiridina uporabijo ftaloilno skupino, ki jo nato odstranijo v alkalnem mediju, zahteva uporabo toksičnih snovi, ki v želeni farmacevtsko sprejemljivi kislinski adicijski soli amlodipina ne smejo biti prisotne. Metilamin in še zlasti hidrazin hidrat sta toksični in kancerogeni spojini.

Amlodipin bazo lahko dobijo tudi z redukcijo azidnega derivata 1,4-dihidropiridina, vendar je delo z azidnimi spojinami neugodno zaradi znane eksplozivnosti azidnih struktur, posebno izhodnega azidoetanola.

Evropski patent EP 244944 opisuje novo benzensulfonsko (bezilatno) sol amlodipina in farmacevtske oblike, ki jo vsebujejo. Zaradi svoje dobre vodotopnosti, visoke stabilnosti, nehigroskopičnosti in dobrih lastnosti za predelavo, je ta sol izredno ugodna za pripravo farmacevtskih oblik amlodipina. V skladu z opisom iz patenta pripravijo benzensulfonatno sol amlodipina s presnovo amlodipin baze z benzensulfonsko kislino ali z amonijevim benzensulfonatom v inertnem topilu, kot industrijskem metiliranem etanolu. Navajajo, da le maleatna, tozilatna in bezilatna sol amlodipina ne vežejo nobene vlage ob izpostavitvi pri 75% relativni vlažnosti pri 37°C za 24 ur. Celo ob izpostavitvi pri 95% relativni vlažnosti pri 30°C za 3 dni ostaneta bezilatni in maleatni soli amlodipina v nehidratni obliki, medtem ko tozilatna sol amlodipina tvori dihidratno sol. Zato se bezilatna sol amlodipina smatra, da je nehigroskopna in omogoča pripravo stabilnih farmacevtskih formulacij ob zmanjšani možnosti notranjega kemijskega razkroja.

Evropski patent EP 599220 opisuje nov postopek za pripravo amlodipin benzensulfonata, po katerem se presnovi nov in v literaturi še ne opisan predhodnik amlodipina, ki je kemijsko 3-etil 5-metil (+/-) 2-[2-(N-tritilamino)-etoksimetil]-4-(2klorofenil)-1,4-dihidro-6-metil-3,5-piridindikarboksilat, pripravljen s Hantzschevo metodo, z benzensulfonsko kislino v metanolnem ali vodno metanolnem mediju pri temperaturi od 20°C do refluksne temperature in nato benzensulfonatno sol amlodipina izolira in očisti. Postopek odlikujejo dobri celokupni dobitki želene spojine, izogib delu z nekaterimi toksičnimi in kancerogenimi kemikalijami, ter izogib pripravi in izolaciji amlodipinske baze, ki je potrebna v postopkih, kot jih opisujeta evropska patenta EP 89167 in EP 244944. V skladu s smotrom izuma, kot ga opisuje evropski patent EP 599220, amlodipin baza v presnovi sploh ne nastaja.

Iz disertacije J. Rollinger, Doctoral Thesis Polymorphism in Binary Systems - with special regard to antihipertensive drug substances (1999), University of Innsbruck, je znana in karakterizirana kristalna oblika amlodipin benzensulfonata (bezilata) monohidrata, vendar ni opisan postopek njene priprave in uporaba.

Opis rešitve tehničnega problema z izvedbenimi primeri

Izum temelji na nalogi pripraviti novo kristalno dihidratno obliko amlodipin benzensulfonata visoke čistote in kristalno monohidratno obliko amlodipin benzensulfonata visoke čistote, ki se lahko uporabita za pripravo farmacevtskih oblik kot takih namesto znane in v literaturi opisane komercialne nehidratne oblike amlodipin benzensulfonata, kakor tudi na uporabo obeh kristalnih hidratov amlodipin benzensulfonata kot intermediarnih spojin pri čiščenju nehidratne oblike amlodipin benzensulfonata.

Izum se nadalje nanaša na farmacevtske pripravke in sicer tablete, kapsule in sterilne vodne raztopine, ki vsebujejo kristalni amlodipin benzensulfonat monohidrat ali kristalni amlodipin benzensulfonat dihidrat, skupaj s farmacevtsko sprejemljivim diluentom ali nosilcem. Tablete lahko vsebujejo kristalni amlodipin benzensulfonat monohidrat ali kristalni amlodipin benzensulfonat dihidrat v sestavi z ekscipienti. Prednostna sestava vsebuje kristalni monohidrat ali kristalni dihidrat amlodipin benzensulfonata, v sestavi s sredstvom za stiskanje, kot mikrokristalno celulozo, aditivom za dosego sijaja tablete kot brezvodnim dibazičnim kalcijevim fosfatom, disintegrantom kot natrijev škrob glikolat in mazivo kot magnezijev stearat.

Izum se nanaša tudi na uporabo obeh kristalnih hidratnih oblik amlodipin benzensulfonata pri zdravljenju srčnih bolezni, zlasti angine pectoris, ali hipertenzije.

Amlodipin benzensulfonat v surovi (nečisti) nehidratni obliki pripravimo v skladu z opisom iz evropskega patenta EP-B-0599220 tako, da najprej z Hantzschevo metodo sinteze nesimetričnih diestrov 1,4-dihidropiridinov s kondenzacijo etil 4-[2-(Ntritilamino)etoksi]acetoacetata, metil (E)-3-amino krotonata in 2-klorobenzaldehida v metanolnem mediju pri temperaturi refluksa reakcijske zmesi pripravimo 3-etil 5-metii (+/-)2-[N-tritilamino)-etoksimetil]-4-(2-klorofenil)-1,4-dihidro-6-metil-3,5piridindikarboksilat, katerega brez izolacije iz metanolne reakcijske zmesi presnovimo z benzensulfonsko kislino (v 5 do 15%-nem prebitku) v metanolnem mediju pri temperaturi med 20°C in temperaturo refluksa reakcijske zmesi.

V skladu z opisom iz patenta EP-B-0599220 se po presnovi dobljeni surovi (nečisti) amlodipin benzensulfonat izolira in očisti vključno z mešanjem po končani presnovi pri temperaturi nižji od 0°C, najbolje pri temperaturi okoli -10°C.

Kljub skrbno izvedeni Hantzschevi sintezi nesimetričnega dihidropiridinskega jedra v skladu s postopkom iz patenta EP-B-0599220 nastajajo spremljajoče nečistote. Ena izmed nečistot, ki v navedeni sintezi nastaja z alternativno kondenzacijo prisotnih gradnikov, je dietil 2,6-bis[(2-aminoetoksi)metil]-4-(2-klorofenil)-1,4-dihidro-6-metil3,5-piridindikarboksilat (v nadaljnem okr. sim-AML), ki ga je v surovem amlodipin benzensulfonatu lahko tudi do 5%. S prekristalizacijo iz primernega nižjega alkohola, kot metanola, se delež omenjene nečistote sicer zniža, vendar se z večkratnimi prekristalizacijami surovega amlodipin benzensulfonata znatno zniža tudi dobitek želene spojine.

Druga nečistota, ki je prisotna v amlodipin benzensulfonatu, pripravljenem v skladu s postopkom iz patenta EP-B-0599220, je dimetil-2-[(2-aminoetoksi)metil]-4-(2klorofenil)-1,4-dihidro-6-metil-3,5-piridindikarboksilat (v nadaljnem okr. DMA).

Presenetljivo in nepričakovano smo ugotovili, da lahko surovi amlodipin benzensulfonat, pripravljen v skladu s postopkom iz patenta EP-B-0599220, bistveno bolje očistimo na način, če pripravimo intermediarni kristalni amlodipin benzensulfonat monohidrat ali novi intermediarni kristalni amlodipin benzensulfonat dihidrat, ki ju nato lahko presnovimo v nehidratno obliko amlodipin benzensulfonata visoke čistote, ne da bi bila zato potrebna dodatna čiščenja s prekristalizacijo. Kristalni hidratni obliki, to je amlodipin benzensulfonat monohidrat in amlodipin benzensulfonat dihidrat, sta stabilni spojini visoke čistote in zato primerni za pripravo farmacevtskih oblik kot takih ali kot kemijska intermediata za pripravo in / ali čiščenje znane komercialne nehidratne oblike amlodipina benzensulfonata visoke čistote. V danem primeru lahko želeni nehidratni obliki amlodipin benzensulfonata še dodatno očistimo na način, da opisano presnovo ponovimo dvakrat.

V skladu s postopkom v smislu izuma iz nehidratne oblike amlodipin benzensulfonata učinkovito odstranimo zgoraj navedeni nečistoti dietil 2,6-bis[(2-aminoetoksi)metil]-4(2-klorofenil)-1,4-dihidro-6-metil-3,5-piridindikarboksilat (okr. sim-AML) in dimetil 2[(2-aminoetoksi)metil]-4-(2-klorofenil)-1,4-dihidro-6-metil-3,5-piridindikarboksilat (okr. DMA), ki sta prisotni kot spremljajoči spojini v amlodipin benzensulfonatu, pripravljenem v skladu s postopkom, opisanim v patentu EP-B-0599220.

V nasprotju z opisom iz patenta EP-B-0244944 smo presenetljivo in nepričakovano ugotovili, da lahko pripravimo amlodipin benzensulfonat v obliki novega kristalnega dihidrata visoke čistote.

Prav tako je bila nepričakovana ugotovitev, da lahko očistimo amlodipin benzensulfonat, pripravljen v skladu z opisom iz patenta EP-B-0599220, bistveno bolje s pomočjo kristalnega amlodipin benzensulfonat monohidrata ali novega kristalnega amlodipin benzensulfonat dihidrata kot intermediarnih spojin, ki ju lahko nato presnovimo v skladu s postopkom v smislu izuma v amlodipin benzensulfonat visoke čistote. Amlodipin benzensulfonat, ki ga pripravimo in očistimo v skladu s smotrom izuma, vsebuje manj celokupnih nečistot kot amlodipin benzensulfonat, ki ga pripravimo in očistimo s prekristalizacijo iz metanola v skladu z opisom postopka iz patenta EP-B-0599220.

Postopek čiščenja nehidratne oblike amlodipin benzensulfonata s pomočjo intermediarnih kristalnih hidratnih oblik amlodipin benzensulfonata (monohidratna in dihidratna oblika amlodipin benzensulfonata) lahko poteka na način, da presnovimo hidratni obliki amlodipin benzensulfonata v nehidratno obliko amlodipin benzensulfonata brez segrevanja reakcijske zmesi hidratnih oblik amlodipin benzensulfonata v alkoholnem mediju, kot metanolu ali etanolu, pri temperaturi okoli sobne ali nižje, najbolje med 0 do 30 °C.

Postopek priprave kristalne monohidratne oblike amlodipin benzensulfonata temelji na izločanju amlodipin benzensulfonata iz vodnih ali vodnoalkoholnih medijev pri temperaturah nad sobno, prednostno pri temperaturi višji od 30 °C, še bolj prednostno med 30 do 50 °C.

Pri tem postopku lahko uporabimo toplotno kristalizacijo iz vode ali zmesi alkoholvoda, pri čemer vročo bistro vodno ali vodno-alkoholno raztopino amlodipin benzensulfonata nato počasi ohlajamo.

Druga varianta pa poteka s precipitacijo monohidratne oblike amlodipin benzensulfonata na način, da zmešamo alkoholno raztopino amlodipin benzensulfonata z vodo pri temperaturi višji od 30 °C, prednostno z vlivanjem ali dokapavanjem alkoholne raztopine amlodipin benzensulfonata v vodo ali obratno, z vlivanjem ali dokapavanjem vode v alkoholno raztopino amlodipin benzensulfonata, prednostno z dokapavanjem alkoholne raztopine amlodipin benzensulfonata v vodo med mešanjem.

Postopek priprave nove kristalne dihidratne oblike amlodipin benzensulfonata temelji na izločanju amlodipina benzensulfonata iz vodno alkoholnih medijev pri temperaturah nižjih od sobne, prednostno pri temperaturah nižjih od 20 °C, prednostno med - 50 do 20 °C, še bolj prednostno med 0 do 20 °C.

Postopek poteka s precipitacijo ob mešanju alkoholne raztopine amlodipin benzensulfonata z vodo pri temperaturah nižjih od 20 °C, prednostno z vlivanjem ali dokapavanjem alkoholne raztopine amlodipin benzensulfonata v vodo ali vlivanjem ali dokapavanjem vode v alkoholno raztopino amlodipin benzensulfonata, prednostno z dokapavanjem alkoholne raztopine amlodipin benzensulfonata v vodo med mešanjem.

Druga varianta priprave nove dihidratne oblike amlodipin benzensulfonata poteka iz vodno-alkoholnih medijev z odparevanjem v postopku uporabljenih topil pri temperaturi nižji od 20 °C.

V pričujočem izumu kot alkohol lahko uporabimo nižji C1.5 alkanol z nerazvejeno ali razvejeno verigo, prednostno metanol in etanol, še bolj prednostno metanol.

Za pripravo obeh kristalnih hidratnih oblik amlodipin benzensulfonata lahko uporabimo surovi amlodipin benzensulfonat ali pa že očiščeni, kot pripravljen v skladu z opisom postopka iz patenta EP-B-0599220.

Postopek priprave obeh kristalnih hidratnih oblik amlodipin benzensulfonata (monohidratne in dihidratne oblike amlodipin benzensulfonata) in postopek čiščenja nehidratne oblike amlodipin benzensulfonata s pomočjo navedenih kristalnih hidratnih oblik amlodipin benzensulfonata kot intermediarnih spojin poteka ob skrbni kontroli precipitacijskih temperatur, pri katerih glede na izbiro primernega temperaturnega območja presnove dobimo kristale želene oblike amlodipin benzensulfonata, pri čemer so postopki v smislu izuma ponovljivi.

Pri poteku postopkov v smislu izuma pri temperaturah med 20 in 30°C so procesi neponovljivi ali pa nastajajo zmesi monohidrata in dihidrata amlodipin benzensulfonata. Zaradi tega je potrebno skrbno kontrolirati precipitacijske temperature, da se izognemo poteku presnov v temperaturnem območju med 20 in 30°C.

V skladu s smotrom izuma je čiščenje surovega amlodipin benzensulfonata s pomočjo kristalnega amlodipin benzensulfonata dihidrata kot intermediarne spojine prednostno glede na uporabo kristalnega amlodipin benzensulfonata monohidrata kot intermediarne spojine.

Presenetljivo in nepričakovano smo ugotovili, da je kristalni amlodipin benzensulfonat monohidrat in še bolj kristalni amlodipin benzensulfonat dihidrat bolj topen v nižjih Ci_5 alkoholih kot nehidratna oblika amlodipin benzensulfonata. Ker pri raztapljanju kristalnih hidratov amlodipin benzensulfonata v nižjih Ci_₅ alkoholih pri temperaturi okoli sobne postane voda manjšinska komponenta v zmesi, pride pri tem do presežne topnosti nehidratne oblike amlodipin benzensulfonata, ki se zato spontano izloči. Zaradi tega pojava je omogočeno čiščenje amlodipin benzensulfonata v nižjih Ci-₅ alkoholih, prednostno v metanolu, brez segrevanja reakcijske zmesi, s tem pa je onemogočeno nastajanje nečistote DMA. V skladu z opisanim postopkom v smislu izuma lahko pripravimo čistejši amlodipin benzensulfonat, kot se ga lahko pripravi v skladu s postopkom iz patenta EP-B-0599220.

Obe kristalni hidratni obliki amlodipin benzensulfonata (monohidratna in dihidratna oblika amlodipin benzensulfonatna) sta določeni z naslednjimi fizikalno-kemijskimi in spektroskopskimi parametri, podanimi primerjalno z analognimi podatki za nehidratno obliko amlodipin benzensulfonata:

-1010

1. Tališče

Uporabili smo mikroskop z ogrevalno mizico »VEB VVagetechnik Rapido PHMK 79/2307« nehidratna oblika amlodipin benzensulfonata: 201-202 °C monohidratna oblika amlodipin benzensulfonata: 89-97°C, prednostno 92-95°C dihidratna oblika amlodipin benzensulfonata: 80-85°C, prednostno 82-83°C

2. Vsebnost vode

Karl-Fischer titracija je bila izvedena na napravi METROHM 678 EP/KF Processor in METHROHM DOSIMAT 665 uporabljena tehtnica »METTLER AE 200« monohidratna oblika amlodipin benzensulfonata: 2,9-3,3 % (teoretično 3,08 %) dihidratna oblika amlodipin benzensulfonata: 5,9-6,1% (teoretično 5,97 %)

3. Dinamična diferenčna kalorimetrija (DSC)

Uporabili smo diferenčni dinamični kalorimeter »PERKIN ELMER, DSC Pyris 1, ZDA«

Instrument smo kalibrirali s standardom indija, kot referenco smo vzeli prazen lonček. Masa merjenega vzorca je bila med 4 in 5 mg, instrument pa je rezultate izpisal na enoto mase zaradi primerljivosti med vzorci. Hitrost segrevanja je bila 10°C/min, temperaturni interval pa od 0 do 250°C.

Diferenčni kalorimetrični graf kristalne monohidratne oblike amlodipin benzensulfonata, kot ponazorjeno na sliki 2 in diferenčni kalorimetrični graf kristalne dihidratne oblike amlodipin benzensulfonata, kot ponazorjeno na sliki 3, kaže na

-1111 močan endotermni vrh okoli temperatur tališča, ki so izmerjena na Koflerjevem mikroskopu. Vendar pride hkrati tudi do oddajanja vode in pretvorbe v nehidratno obliko, ki se kaže v ponovni kristalizaciji in eksotermni jami v bazni liniji in s ponovnim močnim endotermnim vrhom pri temperaturi tališča nehidratne oblike amlodipin benzensulfonata, kot ponazorjeno na primerjalni sliki 1 diferenčnih kalorimetričnih grafov nehidratne, monohidratne in dihidratne oblike amlodipin benzensulfonata. Zaradi tega vzporednega pojava izgube vode se temperatura tališča po Koflerju in temperatura endotermnega vrha lahko tudi bistveno razlikujeta.

4. IR (infra-rdeča) spektroskopija:

Uporabili smo infrardeči spektrometer »BIO-RAD FTS-60, Digilab-Division«

Spektre smo posneli kot tablete, pripravljene s KBr (koncentracija 1 mg/100-150 mg)

IR (infra-rdeči) spektri do sedaj poznane nehidratne oblike amlodipin benzensulfonata, kot ponazorjeno na slikah 4 in 5, amlodipin benzensulfonat monohidrata, kot ponazorjeno na slikah 6 in 7 in amlodipin benzensulfonat dihidrata, ko ponazorjeno na slikah 8 in 9, se med seboj več ali manj razlikujejo na celotni skali valovnega števila, najbolj karakteristične razlike pa so na naslednjih območjih (v cm'¹):

Območje (cm'¹)	nehidratna oblika	monohidratna oblika	dihidratna oblika
1600-1700	1698	1688	1695
	1675	1648	1682
	1616	1606	1643 1604
1400-1340	1384	1390	1385
	1366	1367 1347	1368
1320-1250	1303	1308	1314
	1265	1288 1261	1287

-1212

Refleksijska infrardeča (ATR-IR) spektroskopija:

IR spektri so bilo posneti z NICOLET NEXUS FTIR spektrometrom in nastavkom za snemanje ATR spektrov.

ATR-IR spektri nehidratne oblike, monohidratne oblike in dihidratne oblike amlodipina benzensulfonata so na območju 1200-650 cm¹ definirani na sliki 10:

5. Ramanska spektroskopija

Uporabili smo Ramanski spektrometer »PE 2000 Raman spectrometer«

Izbranim vzorcem smo posneli ramanske spektre na območju 150-4000 cm'¹.

Ramanski spektri nehidratne oblike amlodipin benzensulfonata, monohidratne oblike in dihidratne oblike amlodipin benzensulfonata so definirani na sliki 11 (nehidratna oblika), sliki 12 (monohidratna oblika) in sliki 13 (dihidratna oblika).

6. Rentgenska praškovna analiza

Vzorci so bili posneti na difraktometru Siemens D-5000

Izbrane vzorce smo zmleli v ahatni tarilnici. Difraktograme vzorcev smo posneli z refleksijsko tehniko (CuKa radiacija) v območju od 2 do 37° 2Θ, korak 0,036° 2Θ, integracijski čas 1 sekunda, divergenčna reža V20, sprejemna reža 0.6 mm).

Rentgenski praškovni difraktogrami nehidratne oblike, monohidratne oblike in dihidratne oblike amlodipina benzensulfonata so ponazorjeni in določeni na sliki 14 (dihidratna oblika), na sliki 15 (monohidratna oblika) in sliki 16 (nehidratna oblika).

-1313

V sledečem stolpcu so podani karakteristični uklonski koti kristalnega amlodipin benzensulfonat dihidrata kot 2-theta z natančnostjo ± 0.06° 20. Podani so le srednje močni (s) in močni (m) ter zelo močni (zrn) karakteristični ukloni.

theta intenzitete

4.83	zrn
10.38	m
12.44	s
13.33	zrn
14.49	s
15.52	zrn
18.06	m
18.43	m
19.10	s
19.39	zrn
20.75	zrn
21.43	zrn
22.29	m
22.73	m
23.25	s
23.62	s
24.20	m
24.66	zrn
24.99	zrn
25.39	s
26.33	s
26.89	zrn
28.16	s
29.30	s
29.62	zrn
30.69	s
31.08	m
31.43	s
32.57	s
32.81	m
33.74	m
34.27	s
34.80	s
35.57	m

V sledečem stolpcu so podani karakteristični uklonski koti kristalnega amlodipin benzensulfonat monohidrata kot 2-theta z natančnostjo ± 0.06° 2Θ. Podani so le srednje močni (s) in močni (m) ter zelo močni (zrn) karakteristični ukloni.

-1414

2 theta	int
4.69	zrn
9.51	zrn
11.02	s
13.77	zrn
14.08	zrn
14.90	s
16.48	s
17.09	m
17.36	s
18.52	m
19.16	m
20.03	m
20.58	m
21.36	zrn
21.66	zrn
22.19	m
22.96	zrn
23.55	m
23.88	m
24.44	s
24.68	s
25.52	m
26.07	zrn
26.73	zrn
28.00	zrn
28.49	s
28.95	s
29.48	m
29.71	m
30.13	s
31.03	m
32.10	s
32.37	m
33.93	m
35.46	s

Izum pojasnjujejo, vendar z ničemer ne omejujejo sledeči primeri:

-1515

PRIPRAVA IZHODNE SPOJINE

PRIMER 1

Amlodipin benzensulfonat surovi (nečisti)

K suspenziji 100 g (2,3 mola) 55 do 60 % natrijevega hidrida v parafinskem olju v 500 ml brezvodnega tetrahidrofurana dodajamo raztopino 312 g (1,0 mola) Ntritilaminoetanola v 850 mL brezvodnega tetrahidrofurana pri temperaturi 20 - 30°C. Reakcijsko zmes mešamo pri tej temperaturi 2 uri, nato jo ohladimo na -5 °C. Ohlajeni zmesi dokapavamo raztopino 171 g (1,0 mola) etil 4-kloroacetoacetata v 180 ml brezvodnega tetrahidrofurana tako, da temperaturo zmesi vzdržujemo med 0 °C in 5 °C. Nato zmes mešamo še 5 ur pri tej temperaturi in še 15 ur pri temperaturi 15 do 20 °C. Reakcijo prekinemo z dodatkom 100 ml absolutnega etanola in 200 ml vode, nato zmes razredčimo z dodatnimi 2800 ml vode in nevtraliziramo s HCI do pH je 7. Organsko plast odločimo, jo razredčimo z 1000 ml etilacetata in speremo z dvakrat po 750 ml slanice (60 g natrijevega klorida na liter vode). Topila odparimo do viskoznega olja.

Olje razredčimo s 1250 ml metanola, dodamo 100 g (0,85 mola) metil 3aminokrotonata, 120 g (0,85 mola) o-klorobenzaldehida in reakcijsko zmes segrevamo pri temperaturi refluksa 15 ur, nakar dodamo zmesi še 160 g (1,0 mol) benzensulfonske kisline v 200 ml metanola in zmes segrevamo pri temperaturi refluksa še 2 uri. Zmes ohladimo nato na temperaturo nižjo od 0 °C in odfiltriramo oborino. Filtrat uparimo do viskoznega olja. Olju dodamo 500 ml vode in zmes kontinuirano spiramo z zmesjo toluen/heptan. Ostanku odločimo vodo in organsko fazo in ga dvakrat prekristaliziramo iz vročega etil acetata (350 ml).

Dobimo 126 g surovega amlodipina benzensulfonata s tališčem 192-198 °C

Vsebnost (ugotovljena z metodo HPLC »High performance liquid chromatographyTekočinska kromatografija visoke ločljivosti):

Uporabljeni sta sledeči okrajšavi:

-1616 dietil-2,6-bis[2-aminoetoksi)metil]-4-(2-klorofenil)-1,4-dihidro-6-metil-3,5piridindikarboksilata (okr. sim-AML) = 3,67% dimetil-2-[(2-aminoetoksi)metil]-4-(2-klorofenil)-1,4-dihidro-6-metil-3,5piridindikarboksilata (okr. DMA) = 4,12%

POSTOPEK PRIPRAVE HIDRATNIH OBLIK AMLODIPIN BENZENSULFONATA V SMISLU IZUMA

PRIMER 2:

Amlodipin benzensulfonat dihidrat

Metoda A: Preobarjanje iz vode

1,0 g (1,76 mmol) amlodipin benzensulfonata smo raztopili v 8 ml metanola pri sobni temperaturi. Nato smo ob mešanju to raztopino dokapavali v 50 ml demineralizirane vode. Po končanem dokapavanju smo zmes nadalje mešali. Po nekaj minutah je začela izpadati bela oborina. Po nadaljnjem 15 minutnem mešanju smo s presesavanjem suspenzijo prefiltrirali in kristale sušili z vakuumskim sušilnikom do konstantne mase pri temperaturi 40°C. Dobili smo 0,92 g rahlo mazavega produkta kot amlodipin benzensulfonat dihidrat s tališčem 82 - 83 °C in vsebnostjo vode 5,97 % ( ugotovljena po metodi Karl-Fischer).

PRIMER 3:

Amlodipin benzensulfonat dihidrat

Metoda B : Priprava velikih kristalov z izparevanjem topila

1,0 g (1,76 mmol) amlodipina benzensulfonata smo raztopili v 15 ml metanola in dodali enako količino (15 ml) demineralizirane vode. Raztopino smo pustili v

-1717 digestoriju pri sobni temperaturi. Z odhlapevanjem topila so rastli brezbarvni kristali amlodipin benzensulfonat dihidrata. Kristale smo s presesavanjem ločili od matičnice po dveh dneh. Kristale smo sušili v vakuumskem sušilniku pri 40°C 3 ure. Dobili smo čiste kristale amlodipin benzensulfonat dihidrata v obliki večjih prizmatičnih ploščic.

PRIMER 4:

Amlodipin benzensulfonat dihidrat

Variacija metode A

1,0 g (1,76 mmol) amlodipin benzensulfonata smo raztopili v 16 ml metanola pri sobni temperaturi in zmes ohladili na - 45 °C. Nato smo ob mešanju tej raztopini dokapavali 48 ml demineralizirane vode. Po končanem dokapavanju smo zmes nadalje mešali še 15 minut pri temperaturi od -40 do -50 °C, nato pa smo s presesavanjem suspenzijo prefiltrirali in kristale posušili na filtru. Dobili smo 0,88 g nekoliko sprijetega produkta kot amlodipin benzensulfonata dihidrat s tališčem 80 83 °C in vsebnostjo vode 6,28 % (ugotovljena po metodi Karl-Fischerja).

PRIMER 5:

Amlodipina benzensulfonat monohidrat

Metoda A: Toplotna prekristalizacija g (1,76 mmol) amlodipin benzensulfonata smo suspendirali v 10 ml demineralizirane vode pri sobni temperaturi. Suspenzijo smo segreli do temperature tik pod vreliščem. Amlodipin benzensulfonat se je v celoti raztopil. Raztopino smo počasi ohlajali do sobne temperature. Med ohlajanjem je izpadla bela oborina, ki smo jo prefiltrirali s presesavanjem in sušili do konstantne mase v vakuumskem sušilniku pri 40°C. Dobili smo 0,85 g finih kristalov monohidrata amlodipin

-1818 benzensulfonata s tališčem 90-96 °C in vsebnostjo vode 3,16 % (ugotovljena po metodi Karl-Fischerja).

PRIMER 6:

Amlodipin benzensulfonat monohidrata

Metoda B: Preobarjanje iz vode g (1,76 mmol) amlodipin benzensulfonata smo z rahlim segrevanjem (30-35 °C) raztopili v 5 ml metanola. Takoj nato smo to rahlo segreto raztopino dokapavali med mešanjem v 50 ml demineralizirane vode. Po končanem dokapavanju smo nadaljevali z mešanjem zmesi. Po nekaj minutah se je začela izločati bela oborina. Po nadaljnih 15 minutah smo oborino ločili od matičnice s filtriranjem. Kristale smo sušili v vakuumskem sušilniku pri 40 °C do konstantne mase. Dobili smo 0,52 g finih kristalov monohidrata amlodipin benzensulfonata s tališčem 92-95 °C in vsebnostjo vode 3,15 % (ugotovljena po metodi Karl-Fischerja).

PRIMER 7:

Amlodipin benzensulfonat monohidrat

Variacija metode A g (1,76 mmol) amlodipin benzensulfonata smo suspendirali v zmesi 16 ml vode in 6 ml metanola pri sobni temperaturi. Suspenzijo smo segreli do temperature 70 °C, da se je amlodipin benzensulfonat raztopil in jo nato ohladili na 30 °C, da so se izločili kristali, nato pa zmes ohladili še na temperaturo -10 °C. Oborino smo prefiltrirali s presesavanjem in sušili do konstantne mase v vakuumskem sušilniku pri temperaturi 40°C. Dobili smo 0,87 g finih kristalov monohidrata amlodipin benzensulfonata s tališčem 91-93 °C in vsebnostjo vode 3,10 % (ugotovljena po metodi Karl-Fischerja).

-1919

PRIMER 8

Nehidratna oblika amlodipin benzensulfonata

4,1 g (6,80 mmol) dihidratne oblike amlodipin benzensulfonata raztopimo v 20 ml metanola pri sobni temperaturiin raztopino mešamo 15 min. Pri tem izpadlo oborino odfiltriramo in jo sušimo v sušilniku v vakuumu pri temperaturi 40 °C. Dobimo 1,52 g amlodipin benzensulfonata s tališčem 200-201 °C in vsebnostjo vode 0,09 % (ugotovljena po metodi Karl-Fischerja).

PRIMER 9:

Nehidratna oblika amlodipin benzensulfonata

2,21 g (3,66 mmol) amlodipin benzensulfonat dihidrata raztopimo v 40 ml etanola pri sobni temperaturi in mešamo 15 min. Izločeno oborino odfiltriramo in jo sušimo v sušilniku pri vakuumu pri temperaturi 45 °C. Dobimo 1,03 g amlodipin benzensulfonata s tališčem 198-200 °C in vsebnostjo vode 0,06 % ( ugotovljena po metodi Karl-Fischerja).

PRIMER 10:

Nehidratna oblika amlodipin benzensulfonata

2,4 g (4,10 mmol) amlodipin benzensulfonat monohidrata raztopimo v 40 ml etanola in mešamo 10 min. Izpadlo oborino odfiltriramo in sušimo v sušilniku pri vakuumu pri temperaturi 40 °C. Dobimo 0,69 g amlodipina benzensulfonata s tališčem 200 - 202 °C in vsebnostjo vode 0,13 % (ugotovljena po metodi Karl-Fischerja).

-2020

ČIŠČENJE AMLODIPINA BENZENSULFONATA V SMISLU IZUMA

PRIMER 11:

g (88 mmol) surovega amlodipina benzensulfonata, pripravljenega v skladu s primerom 1, raztopimo v 400 ml metanola pri sobni temperaturi, da dobimo bistro rumeno raztopino, ki jo med mešanjem pri 18 °C dokapavamo v 2,5 L vode. Po končanem dokapavanju zmes mešamo še 30 min. Pri tem se izloči oborina, ki jo odfiltriramo in sušimo pri 40° C.

Dobimo 34,88 g kristalne dihidratne oblike amlodipin benzensulfonata s tališčem 80-84 °C.

Vsebnost (določena z metodo HPLC):

okrajšava AmIBS kot navedena v nadaljnjih primerih pomeni amlodipin benzensulfonat

AmIBS: 98,18% simAML: 0,18%

DMA: 0,72%

PRIMER 12:

g (12,3 mmol) surovega amlodipin benzensulfonata, pripravljenega v skladu s primerom 1, suspendiramo v 70 ml vode pri sobni temperaturi. Suspenzijo segrejemo do temperature refluksa reakcijske zmesi, pri čemer se spojina raztopi in nato raztopino počasi ohlajamo do sobne temperature. Izloči se gosta bela oborina. Oborino odfiltriramo in jo sušimo v sušilniku pod vakuumom pri 35 do 40 °C.

Dobimo 5,8 g monohidratne oblike amlodipin benzensulfonata s tališčem 88-94 °C.

-2121

Vsebnost (ugotovljena z metodo HPLC):

AmIBS: 94,86% sim AML: 0,84%

DMA: 0,81%

PRIMER 13:

Amlodipin benzensulfonat g (17,6 mmol) surovega amlodipina benzensulfonata, pripravljena v skladu s primerom 1, raztopimo v 80 ml metanola, da dobimo bistro rumeno raztopino, ki jo med mešanjem pri 18 °C dokapavamo v 500 ml vode. Po končanem dokapavanju zmes mešamo še 30 min. Izločeno oborino amlodipin benzensulfonat dihidrata odfiltriramo in sušimo pri temperaturi 40 °C.

Oborino dodamo k 20 ml metanola. Kristali se najprej raztopijo, rumena raztopina se zamotni in izpadejo kristali. Oborino odfiltriramo in sušimo v vakuumu pri 35 °C .

Dobimo 2,08 g belih kristalov amlodipin benzensulfonata visoke čistote, s tališčem 199-201 °C.

Vsebnost (ugotovljeno z metodo HPLC):

AmIBS: 99,22% sim AML: 0,0%

DMA: 0,45%

-2222

PRIMER 14:

Amlodipin benzensulfonat

4,5 g (7,9 mmol) surovega amlodipina benzensulfonata, pripravljenega v skladu s primerom 1, raztopimo v 36 ml metanola, da dobimo bistro rumeno raztopino, ki jo med mešanjem pri 18 °C dokapavamo v 225 ml vode. Po končanem dokapavanju zmes mešamo še 30 min. Pri tem izločeno oborino amlodipin benzensulfonat dihidrata odfiltriramo in sušimo pri temperaturi 40 °C.

Dobljeno oborino amlodipin benzensulfonat dihidrata suspendiramo v 27 ml metanola in segrejemo do temperature refluksa reakcijske zmesi, ki jo nato ohladimo. Pri tem se izloči oborina, ki jo odfiltriramo in sušimo v vakuumu pri temperaturi 50 °C.

Dobimo 2,08 g belih kristalov nehidratne oblike amlodipin benzensulfonata visoke čistote, stališčem 199-201 °C.

Vsebnost (ugotovljena z metodo HPLC):

AmIBS: 99,34% sim AML: 0,04%

DMA: 0,51%

PRIMER 15:

Amlodipin benzenensulfonat dihidrat visoke čistote (primeren za farmacevtske oblike)

2,0 g (3,3 mmol) intermediarnega amlodipin benzensulfonat dihidrata, pripravljenega v skladu s primerom 14, raztopimo v 16 ml metanola, da dobimo bistro rumeno raztopino, ki jo med mešanjem pri 15 °C dokapavamo v 100 ml vode. Po končanem

-2323 dokapavanju zmes mešamo še 60 min. Oborino odfiltriramo in sušimo v vakuumu pri temperaturi 40 °C.

Dobimo 1,45 g dihidratne oblike amlodipin benzensulfonata s sledečo vsebnostjo (ugotovljeno z metodo HPLC):

AmIBS: 99,39 % (preračunano na nehidratno obliko amlodipin benzensulfonata) sim AML: 0,0 %

DMA: 0,31 %

Dobljeno spojino raztopimo 13 ml metanola in jo dokapavamo v 80 ml hladne vode (5 °C). Pri tem se izloči oborina, ki jo odfiltriramo in sušimo v vakuumu pri temperaturi 40 °C.

Dobimo 1,13 g dihidratne oblike amlodipin benzensulfonata visoke čistote s tališčem 82 - 84 °C.

Vsebnost (ugotovljena z metodo HPLC):

AmIBS: 99,75% (preračunano na nehidratno obliko amlodipin benzensulfonata) sim AML: 0,0%

DMA: 0,25%

PRIMER 16:

Amlodipin benzensulfonat monohidrat visoke čistote (primeren za farmacevtske oblike)

8,28 g (14,6 mmol) amlodipin benzensulfonata, pripravljenega v skladu s postopkom iz primera 14 (vsebnost 99,34 AmIBS, 0,04% sim AML, 0,51% DMA), raztopimo v 15 ml vrelega metanola in ga ohladimo na temperaturo 10 °C, da izpade oborina, ki jo nato filtriramo in sušimo v vakuumu pri temperaturi 40 °C.

-2424

Dobimo 6,2 g nehidratne oblike (prečiščene) amlodipin benzensulfonata z vsebnostjo 99,59 % AmIBS, 0,0 % sim AML, 0,41 % DMA (ugotovljeno z metodo HPLC).

Dobljeni amlodipin benzensulfonat (nehidratna oblika) suspendiramo v 62 ml vode in segrejemo do temperature refluksa reakcijske zmesi, nato pa jo počasi ohlajamo na sobno temperaturo. Pri tem se izloči oborina, ki jo odfiltriramo in sušimo v vakuumu pri temperaturi 40 °C.

Dobimo 5,63 g monohidratne oblike amlodipin benzensulfonata visoke čistote, s sledečo vsebnostjo (ugotovljeno z metodo HPLC):

AmIBS: 99,73% sim AML: 0,0 %

DMA: 0,34%.

LEK, tovarna farmacevtskih in kemičnih izdelkov, d.d.

Claims

PATENTNI ZAHTEVKI

1. Kristalni amlodipin benzensulfonat dihidrat.
2. Kristalni amlodipin benzensulfonat dihidrat v čisti obliki.
3. Kristalni amlodipin benzensulfonat dihidrat, ki ima tališče med 80 do 85°C.
4. Kristalni amlodipin benzensulfonat dihidrat, ki ima tališče med 82 do 83°C.
5. Kristalni amlodipin benzensulfonat dihidrat, ki ima vsebnost vode med 5,9% do

6,1%.

6. Kristalni amlodipin benzensulfonat dihidrat, ki je inter alia določen z naslednjimi značilnimi uklonskimi koti:

: theta intenzitete 4.83 zrn 10.38 m 12.44 s 13.33 zrn 14.49 s 15.52 zrn 18.06 m 18.43 m 19.10 s 19.39 zrn 20.75 zrn 21.43 zrn 22.29 m 22.73 m 23.25 s 23.62 s 24.20 m 24.66 zrn 24.99 zrn 25.39 s 26.33 s 26.89 zrn

-2626

28.16 s 29.30 s 29.62 zrn 30.69 s 31.08 m 31.43 s 32.57 s 32.81 m 33.74 m 34.27 s 34.80 s 35.57 m.

7. Kristalni amlodipin benzensulfonata dihidrat, ki ima inter alia sledečo karakteristično skupino vrhov v IR spektru:

1695, 1682, 1643 cm'¹
8. Postopek za pripravo kristalnega amlodipin benzensulfonat dihidrata, označen s tem, da se iz alkoholne raztopine amlodipin benzensulfonata z vodo med mešanjem pri temperaturi 20 °C ali nižji izločijo kristali amlodipin benzensulfonat dihidrata, ki jih izoliramo.
9. Postopek za pripravo kristalnega amlodipin benzensulfonat dihidrata po zahtevku 8, pri čemer kot alkohol uporabimo nižji alkanol z Ci do C5 ogljikovimi atomi.
10. Postopek za pripravo kristalnega amlodipin benzensulfonat dihidrata po zahtevkih 8 in 9, pri čemer kot alkohol uporabimo etanol in metanol.
11. Postopek za pripravo kristalnega amlodipin benzensulfonat dihidrata po zahtevkih 8 do 10, pri čemer kot alkohol uporabimo metanol.
12. Postopek za pripravo kristalnega amlodipin benzensulfonat dihidrata po kateremkoli od zahtevkov od 8 do 11, označen s tem, da dokapavamo alkoholno raztopino amlodipina benzensulfonata v vodo pri temperaturi med -50 °C in +20 °C.

-2727
13. Postopek za pripravo kristalnega amlodipin benzensulfonat dihidrata po kateremkoli od zahtevkov od 8 do 11, označen s tem, da dokapavamo alkoholno raztopino amlodipina benzensulfonata v vodo pri temperaturi med 0 °C in +20 °C.
14. Postopek za pripravo kristalnega amlodipin benzensulfonat dihidrata, označen s tem, da se iz raztopine amlodipin benzensulfonata v zmesi alkohola in vode kot topila izločajo kristali čistega amlodipin benzensulfonat dihidrata s postopnim odhlapevanjem topila pri temperaturi nižji od 20°C, ter nato želene kristale izoliramo.
15. Postopek po zahtevku 14, označen s tem, da kot alkohol uporabimo nižji alkanol z C-ι do C₅ ogljikovimi atomi.
16. Postopek za pripravo kristalnega amlodipin benzensulfonat dihidrata po zahtevkih 14 in 15, označen s tem, da je topilo mešanica metanola in vode v razmerju od 20:80 do 80:20 vol/vol %.
17. Postopek za pripravo kristalnega amlodipin benzensulfonat monohidrata, označen s tem, da se iz alkoholne raztopine amlodipin benzensulfonata z vodo med mešanjem pri temperaturi 30 °C ali več izločajo kristali čistega amlodipin benzensulfonat monohidrata, kijih nato izoliramo.
18. Postopek za pripravo kristalnega amlodipin benzensulfonat monohidrata po zahtevku 17, označen s tem, da kot alkohol uporabimo nižji alkanol z Ci do C₅ogljikovimi atomi.
19. Postopek za pripravo čistega kristalnega amlodipin benzensulfonat monohidrata po zahtevkih 17 in 18, označen s tem, kot alkohol uporabimo etanol ali metanol.

-2828
20. Postopek za pripravo kristalnega amlodipin benzensulfonat monohidrata po zahtevkih 17 do 19, označen s tem, da kot alkohol uporabimo metanol.
21. Postopek za pripravo čistega kristalnega amlodipin benzensulfonat monohidrata po zahtevkih 17 do 20, označen s tem, da dokapavamo alkoholno raztopino amlodipin benzensulfonata v vodo pri temperaturi med 30 °C in +50 °C.
22. Postopek za pripravo kristalnega amlodipin benzensulfonat monohidrata, označen s tem, da se vroča vodna raztopina amlodipin benzensulfonata s temperaturo med 70 in 100 °C ohlaja na temperaturo nižjo od 40 °C, pri čemer se izločajo kristali čistega kristalnega amlodipin benzensulfonat monohidrata, ki jih izoliramo.
23. Postopek za pripravo amlodipin benzensulfonat dihidrata, označen s tem, da ga pripravimo po kateremkoli zahtevku od 8 do 16.
24. Postopek za pripravo amlodipin benzensulfonat monohidrata, označen s tem, da ga pripravimo po kateremkoli zahtevku od 17 do 22.
25. Postopek čiščenja nehidratne oblike amlodipin benzensulfonata, označen s tem, da presnovimo kristalni amlodipin benzensulfonat dihidrat v čisto nehidratno obliko amlodipin benzensulfonata.
26. Postopek čiščenja nehidratne oblike amlodipin benzensulfonata, označen s tem, da presnovimo kristalni amlodipin benzensulfonat monohidrat v čisto nehidratno obliko amlodipin benzensulfonata.
27. Postopek čiščenja nehidratne oblike amlodipin benzensulfonata, označen s tem, da pripravimo kristalni amlodipin benzensulfonat dihidrat po kateremkoli od zahtevkov 8 do 16 in ga nato presnovimo v čisto nehidratno obliko amlodipin benzensulfonata.

-2929
28. Postopek čiščenja nehidratne oblike amlodipin benzensulfonata, označen s tem, da pripravimo kristalni amlodipin benzensulfonat monohidrat po kateremkoli od zahtevkov 17 do 22 in ga nato presnovimo v čisto nehidratno obliko amlodipin benzensulfonata.
29. Postopek čiščenja nehidratne oblike amlodipin benzensulfonata, označen s tem, da se iz raztopine amlodipin benzensulfonat dihidrata v nižjem alkoholu z Ci do C₅ ogljikovimi atomi pri temperaturi med -20 in +30 °C spontano med mešanjem reakcijske zmesi izloča čisti amlodipin benzensulfonat, ki ga izoliramo.
30. Postopek po zahtevku 29, označen s tem, da kot nižji alkohol uporabimo metanol ali etanol.
31. Postopek po zahtevkih 29 in 30, označen s tem, da kot nižji alkohol uporabimo metanol.
32. Farmacevtski pripravek, ki vsebuje kristalni amlodipin benzensulfonat dihidrat v sestavi s farmacevtsko sprejemljivim diluentom ali nosilcem.
33. Tableta, ki vsebuje kristalni amlodipin benzensulfonat dihidrat v sestavi z ekscipienti.
34. Farmacevtski pripravek, ki vsebuje kristalni amlodipin benzensulfonat monohidrat v sestavi s farmacevtsko sprejemljivim diluentom ali nosilcem.
35. Tableta, ki vsebuje kristalni amlodipin benzensulfonat monohidrat v sestavi z ekscipienti.
36. Uporaba kristalnega amlodipin benzensulfonat dihidrata za pripravo zdravila za zdravljenje srčnih bolezni ali hipertenzije.

-3030
37. Uporaba kristalnega amlodipin benzensulfonat monohidrata za pripravo zdravila za zdravljenje srčnih bolezni ali hipertenzije.