SA07280576B1 - مركبات بنزويل أمينو سيكليل غير متجانسة بأعتبارها عوامل منشطة للجلوكوكيناز - Google Patents

مركبات بنزويل أمينو سيكليل غير متجانسة بأعتبارها عوامل منشطة للجلوكوكيناز Download PDF

Info

Publication number
SA07280576B1
SA07280576B1 SA07280576A SA07280576A SA07280576B1 SA 07280576 B1 SA07280576 B1 SA 07280576B1 SA 07280576 A SA07280576 A SA 07280576A SA 07280576 A SA07280576 A SA 07280576A SA 07280576 B1 SA07280576 B1 SA 07280576B1
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
propan
difluoromethoxy
yljoxy
compound
methyl
Prior art date
Application number
SA07280576A
Other languages
English (en)
Inventor
مايكل جيمس وارينج
ناثانيل جورج مارتين
كورت جوردون بيكي
دارين مك كيرشير
Original Assignee
استرازينيكا ايه بي
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=38925536&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SA07280576(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by استرازينيكا ايه بي filed Critical استرازينيكا ايه بي
Publication of SA07280576B1 publication Critical patent/SA07280576B1/ar

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

حيث R1، وR2، وR3، وn، وA، وHET-1 تكون كما تم وصفها في المواصفة، والتي قد تفيد في علاج أو الوقاية من مرض أو حالة طبية تحدث من خلال glucokinase (GLK) مثل مرض السكر diabetes من النوع 2. ويتعلق الاختراع أيضاً بتركيبات صيدلانية تشتمل على هذه المركبات، وبطرق لعلاج أمراض تحدث بواسطة GLK باستخدام المركبات المذكورة وبطرق لتحضير مركبات الصيغة (I)

Description

‎١ _‏ مركبات بنزويل أمينو سيكليل غير متجانسة بأعتبارها عوامل منشطة للجلوكوكيناز ‎Benzoyl amino heterocyclyl compounds as glucokinase (GLK) activators‏ الوصف الكامل خلفية الإختراع: يتعلق الاختراع الحالي بمجموعة من مركبات ‎benzoyl amino cyclyl‏ غير متجانسة والتي تفيد في علاج أو الوقاية من مرض أو حالة طبية تحدث من خلال ‎GLK) glucokinase‏ أو ‎(GK‏ تؤدي إلى نقص القيمة الأولية للسكر ‎glucose‏ لإفراز ‎insulin‏ بالإضافة إلى ذلك فالمركبات يتوقع أن © تخفض السكر في الدم عن طريق زيادة امتصاص السكر الكبدي ‎glucose‏ 1©0216. وقد يكون لهذه المركبات فائدة في علاج مرض السكر ‎diabetes‏ من النوع " والسمنة ‎obesity‏ ويتعلق الاختراع أيضاً بتركيبات صيدلانية تشتمل على المركبات المذكورة وبطرق لعلاج الأمراض التي يحدثها ‎GLK‏ باستخدام هذه المركبات. في الخلية البنكرياسية ‎pancreatic B-cell‏ وخلايا الكبد ‎liver cells‏ والحشوية ‎parenchymal‏ يكون ‎٠‏ ناقل السكر الرئيسي ‎main glucose transporter‏ عبر غشاء ال ‎plasma membrane‏ هو ‎-GLUT2‏ ‏وتحت تركيزات السكر الفسيولوجية ‎physiological glucose‏ فإن المعدل الذي عنده ينقل ‎GLUT2‏ ‏السكر عبر الغشاء لا يكون معدلاً محدوداً على المعدل الكلي ‎overall rate‏ لامتصاص السكر ‎glucose uptake‏ في هذه الخلايا. ويكون معدل امتصاص السكر محدوداً بواسطة معدل فسفرة ‎rate‏ ‎phosphorylation‏ السكر إلى ©0-6) ‎ls glucose-6-phosphate‏ يتم تحفيزها بواسطة ‎GLK -glucokinase (GLK) [1] ٠‏ له معامل ‎Kp‏ مرتفع ‎V0)‏ ملي مولار) للسكر ‎glucose‏ ولا يتم تثبيطه بواسطة تركيزات فسيولوجية ‎physiological concentrations‏ من ‎JV] G-6-P‏ والتعبير
_ “© عن ‎GLK‏ يكون محدوداً على أنوا ع قليلة من الأنسجة ‎tissues‏ والخلايا ‎ccell‏ والأكثر ملاحظة تكون ‎LMA‏ البنكرياسية ‎pancreatic B-cells‏ والخلايا الكبدية ‎fiver cells‏ (خلايا الكبد ‎.]١[ (hepatocytes‏ وفي هذه الخلايا يكون نشاط ‎GLK‏ هو معدل محدد لاستخدام السكر ‎glucose‏ ‏وبالتالي ينظم مدى إفراز ‎insulin‏ المستحث بواسطة السكر وتخليق الجليكولين الكبدي ‎hepatic‏ ‎glycogen synthesis ©‏ وهذه العمليات تكون حرجة في صيانة استتباب سكر الجسم ‎body A‏ ‎glucose homeostasis‏ وكلتاهما تكونا قاصرتي الوظيفة في مرض السكر ]2[ 01206166. وفي أحد الأنواع الفرعية من مرض السكر ‎diabetes‏ وهو مرض السكر ببداية البلوغ من النوع الصغير ¥ ‎٠ (MODY-2)‏ يتسبب مرض السكر بواسطة ‎GLK adh‏ للطفرات الوظيفية ‎function‏ ‎.mutations ]3,4[‏ وينتج فرط السكر في الدم ‎hyperglycaemia‏ في مرضى ‎MODY-2‏ من ‎٠‏ استخدام السكر المختل ‎glucose‏ 061800786 في كل من البنكرياس ‎pancreas‏ والكبد ‎[eo] liver‏ ويؤدي استخدام السكر المختل في البنكرياس لمرضى 1001177-2 إلى قيمة أولية مرتفعة لإفراز ‎insulin‏ المحفز بواسطة السكر. وبالعكس؛ فإن طفرات التنشيط النادرة ‎rare activating mutations‏ ل ‎GLK‏ تخفض هذه القيمة الأولية مما يؤدي إلى زيادة إفراز إنسولين عائلية ‎AY val‏ وبالإضافة إلى نشاط ‎GLK‏ المنخفض الملاحظ في مرض السكر ‎MODY-2‏ يقل أيضاً نشاط ‎Vo‏ جلوكوكيناز الكبدي ‎hepatic glucokinase activity‏ في مرض السكر من النوع ‎Y‏ [/]. والجدير بالاهتمام؛ أن التعبير الزائد الانتقائي العام ‎global selective overexpression‏ أو الكبدي ‎liver‏ ل ‎GLK‏ يمنع أو يعكس تطور النمط الظاهري السكري ‎diabetic phenotype‏ في كل من النماذج الغذائية والجينية للمرض ‎.]١"-4[‏ ‏علاوة على ‎cell)‏ فإن المعالجة الحادة ‎acute treatment‏ لمرض السكر من النوع ¥ بال ‎fructose‏
يحسن من تحمل السكر من خلال تحفيز استخدام السكر الكبدي ‎hepatic glucose utilisation‏ ‎[VY]‏ ويعتقد أن هذا التأثير يحدث من خلال الزيادة الحادثة بواسطة ‎fructose‏ في نشاط ‎GLK‏ ‏للعصارة الخلوية ‎cytosolic‏ في خلايا الكبد ‎hepatocyte‏ بواسطة الآلية الموصوفة أدناه ‎.]١[‏ ‏ويتم ‎Lay ii‏ نشاط ‎GLK‏ الكبدي ‎hepatic‏ من خلال الارتباط مع البروتين المنظم ‎regulatory‏ ‎protein ~~ ©‏ ل ‎(GLKRP) GLK‏ © ويتم تثبيت معقد ‎GLKRP/GLK‏ بواسطة ‎fructose-6-phosphate‏ ‎(F6P)‏ المرتبط ب ‎GLKRP‏ وإخلال ثباته بإزاحة سكر ال ‎phosphate‏ هذا بواسطة : ‎.fructose-I-phosphate ~~ (FIP)‏ ويتولد ‎FIP‏ بواسطة الفسفرة ‎phosphorylation‏ التي ‎lia ay‏ ‎fructokinase‏ وذلك لفروكتوز التغذية ‎dietary fructose‏ ونتيجة لذلك؛ يتم تنظيم كمالية معقد ‎GLKRP / GLK‏ ونشاط ‎GLK‏ الكبدي بطريقة تعتمد على التغذية حيث أن ‎FOP‏ يكون سائداً في ‎٠‏ حالة ما بعد الامتصاص بينما يسود ‎FIP‏ في حالة ما بعد الوجبات. وعلى النقيض من الخلايا الكبدية ‎diver cells‏ فإن الخلية البنكرياسية ‎pancreatic B-cell‏ تظهر ‎GLK‏ في غياب ‎-GLKRP‏ . لذلك؛ يتم تنظيم نشاط ‎GLK‏ بالخلية - م بصورة مكثفة بواسطة إتاحية سكر طبقته المتأثرة بال ‎.enzyme‏ وقد تنشط الجزيئات الصغيرة ‎Small molecules GLK‏ إما مباشرة أو من خلال إخلال ثبات معقد ‎.GLKRP/GLK‏ والفئة الأولى من المركبات يتوقع أن تحفز استخدام السكر في كل من ‎Yo‏ الكبد ‎liver‏ والبنكرياس ‎pancreas‏ بينم يتوقع أن تعمل الأخيرة بشكل إنتقائي في الكبد. ومع ذلك؛ فإن المركبات ذات أي شكل يتوقع أن تكون ذات فائدة علاجية في علاج السكر من النوع ‎١‏ حيث يتميز هذا المرض بالاستخدام المخل للسكر ‎defective glucose‏ في كلا النسيجين ‎both‏ ‎tissues‏ ‏ويتم التعبير عن ‎¢«GLKRP 5 «GLK‏ وقناة ‎Karp‏ في الوحدات العصبية 16070765 في تحت المهاد energy ‏تكون هامة في تنظيم توازن الطاقة‎ brain ‏وتكون منطقة في المخ‎ hypothalamus ‏وقد أتضح أن هذه الوحدات‎ [YA-V£] food intake ‏والتحكم في امتصاص الغذاء‎ balance anorectic ‏وقهمية‎ orectic ‏نهمية‎ neuropeptides ‏تظهر بيبتيدات عصبية‎ neurones ‏العصبية‎ ‎glucose-sensing ‏وقد أفترض أنها تكون الوحدات العصبية التي تشعر بالسكر‎ ]٠١ 19 »٠١[ excited ‏أو إثارتها بالتغيرات‎ inhibited ‏والتي يتم إما تثبيطها‎ hypothalamus ‏داخل تحت المهاد‎ © ١ 4 VV] ambient glucose concentrations ‏في تركيزات السكر المحيط‎ by changes glucose ‏وتكون قدرة هذه الوحدات العصبية على الشعور بالتغيرات في مستويات السكر‎ [YY variety of genetic ‏حادثة جينياً‎ obesity ‏قاصرة في مجموعة متنوعة من نماذج من السمنة‎ levels ‏في‎ intracerebroventricular ‏وتسريب نظائر السكر‎ [YA ‏[؟1-‎ experimentally ‏أو تجريبياً‎ ‏يحفز امتصاص الغذاء في‎ cglucokinase ‏والتي تكون مثبطات تنافسية لل‎ (ITY) ‏البطين المخي‎ ٠ .]3١[ ‏التغذية‎ YY ‏وبالعكس»؛ يكتب تسريب السكر في‎ .]٠١ ‏[74؛‎ lean rats ‏الجرذان الهزيلة‎ ‏قد تقلل من امتصاص‎ GLK J small molecule activators ‏فإن منشطات الجزئ الصغير‎ cally, ‏على 0116. لذلك؛ فإن منشطات‎ central effects ‏الغذاء وكسب الوزن من خلال التأثيرات المركزية‎ ‏بما في ذلك‎ ceating disorders ‏قد تكون ذات استخدام علاجي لمعالجة اضطرابات الأكل‎ GLK ‏بالإضافة إلى مرض السكر 01806188. وسوف تكون التاثيرات تحت المهادية‎ cobesity ‏السمنة‎ ٠ liver ‏لتأثيرات نفس المركبات التي تعمل في الكبد‎ synergistic ‏إضافية أو تأزرية‎ hypothalamic ‏لعلاج‎ normalising glucose homeostasis Sud! ‏في معادلة استنباب‎ pancreas ‏و/أو البنكرياس‎ ‏يمكن وضفه كهدف "السكر الناتج عن‎ GLKRP/GLK ‏مرض السكر من النوع ؟. بذلك؛ فإن نظام‎ ‏محتمل (له فائدة في كل من مرض السكر والسمنة).‎ "diabesity ‏السمنة‎ ‎Cua ‏معينة‎ endocrine ‏غدد صماء‎ - entero cells ‏في خلايا أمعاء‎ GLK ‏ويتم أيضاً التعبير عن‎ Ye sensitive glucose GIP ‏الحساسة للسكر‎ incretin peptides ‏يعتقد أنه يتحكم في إفراز‎
= 1 ل ‎polypeptide)‏ منتج لل ‎insulin‏ يعتمد على السكر) ‎١ peptide) GLP-1‏ شبيه ‎(glucagon‏ من خلايا - ‎K‏ وخلايا - ‎T‏ للماعز بالترتيب ‎FT FY)‏ 34). لذلك؛ فقد يكون لمنشطات الجزئ الصغير ‎small molecule activators‏ ل ‎GLK‏ تأثيرات إضافية مفيدة في إفراز ‎«insulin‏ ووظيفة الخلية - ‎ob‏ والبقاء على قيد الحياة ووزن الجسم لها كنتيجة لتعزيز إفراز ‎GIP‏ و617-1 من هذه ‎٠‏ الخلايا للأمعاء ‎entero cells‏ — الغدد الصماء ‎-endocrine‏ ‏وفي الطلبات الدولية أرقام أ ‎A Y q‏ م ‎٠٠‏ و ‎(roche) ٠ ١ / ¢ ¢ Y ١ 1 Y ١‏ ¢ ثم وصف سلسلة من مركبات ‎benzylcarbamoyl‏ كمنشطات لل ‎glucokinase‏ والآلية التي يتم بها تنشيط هذه المركبات يتم تقديرها بقياس التاثير المباشر لهذه المركبات في اختبار يتم به ربط نشاط ‎GLK‏ بإنتاج ‎NADH‏ ‏والذي بدوره يقاس ضؤئياً - أنظر التفاصيل في الاختبار المعملي الموصوف لاحقاً. وقد تنتشط ‎٠‏ مركبات الاختراع الحالي ‎GLK‏ مباشرة أو قد تنشط ‎GLK‏ بتثبيط تفاعل ‎GLKRP‏ مع 011. وتم وصف منشطات أخرى ‎GLK J‏ وذلك في الطلب الدولي رقم 107 9 ‎٠‏ (الذي يقدم مركبات ‎Wally «(roche «phenylacetamides‏ الدولي رقم 7 (مشتقات ‎carboxamide‏ ‎¢(novo nordisk «sulphonamide‏ والطلب الدولي رقم ‎٠٠٠١/0 YEA)‏ (مشتقات ‎«arylcarbonyl‏ ‎٠ (novo nordisk‏ والطلب الدولي رقم ‎benzoylaminoheterocycles) ٠7/080858‏ بها استبدال ب ‎.(banyu <amino ٠‏ ويصف طلبنا الدولي رقم ‎٠ ١...‏ مجموعة من أحماض ‎benzoyl amino pyridyl‏ ‎carboxylic‏ وتكون منشطات ل ‎-glucokinase (GLK) enzyme‏ ول ‎“a‏ طلبنا الدولي رقم لألام ‎٠ 9 ١‏ مركبات بالصيغة ‎(A)‏ : ‎Neo‏ ‎~R‏ ‏ب- ‎RY;‏ ‏م20 ‎Yivy‏
_ ا - ‎(A)‏ ‏حيث 1 تكون ‎phenyl‏ أو حلقة غير متجانسة ‎heterocycle‏ بها استبدال بخلاف ‎pyridyl‏ به استبدال بحمض ‎.carboxylic‏ ‏ويصف طلبنا الدولي رقم 4/071478 + ‎Yo‏ (:ر«ة) مركبات وتكون بشكل عام مجموعة فرعية من تلك الموصوفة في الطلب الدولي 7/064 حيث بها تكون ‎RY‏ على سبيل المثال تكون ‎alkyl ether ©‏ (به استبدال) ‎R?‏ تكون ‎phenoxy‏ (به استبدال). ولقد اكتشفنا بما يثير للدهشة مجموعة صغيرة من المركبات؛ مختارة بشكل عام من مجموعة فرعية من تلك الموصوفة في الطلب الدولي 016774/»؛ والتي لها فعالية فائقة بشكل عام ‎«GLK enzyme J‏ وخواص طبيعية مفيدة؛ تشمل؛ على سبيل المثال؛ ذوبانية مائية عالية ‎higher‏ ‎caqueous solubility‏ وانفاذية عالية ‎permeability‏ «عطعتط و/أو أرتباط منخفض ‎plasma‏ ‎٠‏ «نعاه«ع. ونتيجة لذلك؛ فهذه المركبات التي لها توازن لهذه الخواص قد يتوقع أن تبدي مستويات عالية للعقار الخالي من ال ‎plasma‏ وتكون فائقة في الفعالية داخل الجسم الحي بعد الجرعة الفمية ‎oral dosing‏ كما يتم تحديدهاء على سبيل المثال» بواسطة النشاط في اختبارات تحمل السكر الفمي ‎(OGTTs) oral glucose‏ . لذلك فهذه المجموعة من المركبات قد يتوقع أن تعطى تعرض فمي فائق ‎superior oral exposure‏ عند الجرعة المنخفضة ‎lower dose‏ وبذلك تكون مناسبة بشكل خاص ‎٠‏ للاستخدام في علاج أو الوقاية من مرض أو حالة مرضية تحدث من خلال 0116. ويمكن أيضاً أن يكون لمركبات الاختراع فعالية فائقة و/أو خواص طبيعية مفيدة (كما هو موصوف أعلاه) و/أو أشكال سمية ‎toxicity profiles‏ مفضلة و/أو أشكال أيضية ‎toxicity profiles‏ مفضلة بالمقارنة بمنشطات 0116 الأخرى المعروفة في هذا المجال؛ إضافة إلى تلك الموصوفة في الطلب الدولي رقم ‎١7/016176‏ .
د ‎A‏ -— الوصف العام للاختراع: بذلك؛ فوفقاً للجانب الأول من الاختراع يتم تقديم مركب الصيغة ‎HI)‏ ‏1 ‎H‏ و ‎fer)‏ > 0 ل ‎R? RY),‏ 0 حيث : مه لج يتم اختيارفا من ‎difluoromethoxymethyl ¢fluoromethoxymethyl‏ و : ‎¢trifluoromethoxymethyl‏ ‏2 تون مستبدل على ذرة كربون الحلقة ‎A‏ ويتم اختيارما من ‎—CONRR®‏ ‎¢HET-2 5 S(O),R*~ «SO,NR*R’-‏ ‎HET-1‏ تكون حلقة ‎heteroaryl‏ مرتبطة ب 0 بها 5 أو 1 ذرات تحتوي على ذرة ‎nitrogen‏ في ‎٠‏ الموضع -؟ بالنسبة ل ‎amide nitrogen‏ المرتبط بها الحلقة واختيارياً ١أى‏ ¥ ‎heteroatoms‏ أخرى مختارة بشكل مستقل من 0 ول و5؛ وهذه الحلقة تكون بها استبدال اختياري على ذرة كربون متاحة؛ أو ذرة ‎nitrogen‏ الحلقة بشرط ألا تكون بذلك رباعية 01 بعدد ‎١‏ أو ¥ استبدال مختار ‎I‏ ( مستقا من ‎(RS‏ ‎HET-2‏ تكون ‎heterocyclyl‏ مرتبط ب © أو 17 به ‎PRY: SE‏ + ذرات يحتوي على ١ء‏ 7ء 7 أو ‎heteroatoms ¢ ١٠‏ تم اختيارمها بشكل مستقل من 0؛ ‎SYN‏ حيث يمكن استبدال مجموعة
-_ !04 - ‎—CH,—‏ اختيارياً ب -(2)0©-؛ وحيث يمكن أكسدة ‎oxidised‏ ذرة الكبريت ‎sulphur atom‏ في الحلقة غير المتجانسة ‎heterocyclic ring‏ إلى ‎S(O)‏ أو مجموعة ‎(S(O);‏ وهذه الحلقة تكون مستبدلة اختيارياً على ذرة كربون أو ذرة ‎nitrogen‏ متاحة بواسطة ‎١‏ أو ‎١‏ من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها بشكل مستقل من 87؛ © يز تكون مستبدل على ذرةٍ كربون الحلقة ‎A‏ ويتم اختيارها من ‎thalo‏ ‏يتم اختيارما من ‎<hydrogen‏ 1و1لة(1-40 | بها استبدال اختياري بواسطة ‎١‏ أو ‎١‏ ‏| من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها بشكل مستقل من 1851-2 ‎«SOR’~ OR’‏ ‎(3-6C)cycloalkyl‏ (بها استبدال اختياري بمجموعة واحدة تم اختيارها من : ‎(3-6C)cycloalkyl [C(O)NR’R®- 4 R')‏ (بها استبدال اختياري بمجموعة واحدة تم اختيارها من ‎‘HET-25 (R” ٠‏ تيز تكون ‎¢(1-4C)alkyl ol hydrogen‏ ‎R®‏ يتم اختيارها بشكل مستقل من : ‎N-4Calkyl, hydroxy(1-4C)alkyl, (1-4C)alkoxy(l-4C)alkyl, (1-4C)alkyIS(OM1 -4C)alkyl,‏ ‎amino(l-4C)alkyl, (1-4C)alkylamino(]-4C)alky!, di(1-4C)alkylamino(1-4C)alkyl‏ ‎٠‏ و/أو (بالنسبة ل ‎RE‏ كمستبدل على الكربون) ‎thalo‏ ‎R’‏ يتم اختيارها من : ‎(1-4C)alkyl, -C(0)(1-4C)alkyl, -C(O) NR*R’, (1-4C)alkoxy(1-4C)alkyl, hydroxy(1-4C)‏ ‎alkyl,-S(0),R’‏
‎١ *‏ _ و/أو (بالنسبة ل 87 كمستبدل على الكربون) ‎¢(I-4C)alkoxy 5 hydroxy‏ الحلقة م تكون حلقة ‎heteroaryl‏ بها *؛ أو ‎١‏ ذرات تحتوي ‎le‏ ؟ أو ؟ ذرات ‎hetereoatoms‏ ع11110 ثم اختيارها بشكل مستقل من ©؛ ‎NS‏ وهذه الحلقة يكون بها استبدال اختياري ‎Al‏ على ذرة ‎nitrogen‏ متاحة (بشرط ألا تكون بذلك ‎(Rely)‏ بمستبدل تم اختياره من *1؛ 0 18# يتم اختيارها من: ‎(I-4C)alkyl, (3-6C)cycloalkyl, hydroxyl (1-4C)alky I, (I-4C)alkoxy(l-4C)alky I, -C(O ) (I-‏ ‎4C) alkyl, benzyl, and (1-4C)alkylsulfonyl.‏ © تكون (بشكل ‎Jie‏ عند كل حدوث) صفر؛ ‎١‏ أو 7؛ « تكون صفرء ‎١‏ أو ؟؛ ‎١ ٠‏ أو ملح منه. وسوف يكون من المفهوم أنه عندما تكون “8 تكون ‎(140)alkyl‏ بها استبدال ب ‎«C(O)NR’R‏ فإن كل 187 يتم اختيارها بشكل مستقل من ‎hydrogen‏ و ‎(1-4C)alkyl‏ ولذلك فإن هذا التعريف ل ‎RY‏ (لكن لا يقتصر ‎(1M40)alkyl( Je‏ به استبدال ب : ‎CONMe,~ «CONHMe— «CONH,‏ أو :0011165 -. ‎٠5‏ وسوف يفهم أنه عندما يكون مركب الصيغة ‎(I)‏ محتوياً على أكثر من حلقة 1181-2 واحدة؛ فإنهما قد تكون متشابهة أو مختلفة. وسوف يفهم أنه عندما يكون مركب الصيغة ‎(I)‏ محتوياً على أكثر من حلقة 2 واحدة؛ فإنهما قد تكون متشابهة أو مختلفة. ‎Yavy‏
‎VY -‏ — وسوف يفهم أنه عندما يكون مركب الصيغة )1( محتوياً على أكثر من حلقة ‎RY‏ واحدة؛ فإنهما قد تكون متشابهة أو مختلفة. وسوف يفهم أنه عندما يكون مركب الصيغة )1( محتوياً على أكثر من حلقة 83 واحدة؛ فإنهما قد تكون متشابهة أو مختلفة. © وينطبق نفس العرف على المجموعات والاستبدالات الأخرى على مركب الصيغة (1) كما تم تعريفه ‎ia‏ ‏الوصف التفصيلي: المركبات التي لها الصيغة ‎(I)‏ قد تشكل أملاحاً والتي تكون في إطار الاختراع. والأملاح المقبولة صيدلانياً تكون مفضلة برغم أن هناك أملاح أخرى قد تكون مفيدة؛ على سبيل المثال؛ في غول أو ‎٠‏ ثنقية المركبات. في جانب آخر؛ يتعلق الاختراع بمركبات الصيغة )1( كما تم تعريفها أعلاه أو بملح مقبول صيد لانياً . في جانب ‎«AT‏ يتعلق الاختراع بمركبات الصيغة ‎(I)‏ كما تم تعريفها أعلاه أو بعقار تحضيري منه. والأمثلة المناسبة من العقاقير التحضيرية ‎pro-drugs‏ المركبات الصيغة ‎(I)‏ تكون ‎esters‏ قابلة ‎Vo‏ للتحلل المائي ‎hydrolysable‏ داخل الجسم من مركبات الصيغة (1). ولذاء ففي جانب ‎al‏ يتعلق { لاختراع بمركبات الصيغة 0 كما تم تعريفها أعلاه أو ب ‎ester‏ منه قابل للتحلل داخل الجسم الحي. وفي هذه المواصفة؛ يشتمل تعبير ‎"alkyl"‏ العام على كل من مجموعات ‎alkyl‏ مستقيمة السلسلة ‎straight-chain‏ ومتفرعة السلسلة ‎branched-chain‏ ومع ذلك فإن المراجع إلى مجموعات ا
- ١١" ‏تكون نوعية لنسخة السلسلة المستقيمة فقط والمراجع إلى مجموعات‎ "propyl" ‏المختلفة مثل‎ alkyl ‏ال‎ ‎branched ‏تكون نوعية لنسخة السلسلة المتفرعة‎ t-butyl ‏المختلفة متفرعة السلسلة مثل‎ alkyl ‏ال‎ ‏فقط.‎ chain version ‏وينطبق‎ t-butyl ‏و‎ isopropyl «propyl cethyl methyl ‏يشمل"‎ (1-4C)alkyl" ‏وعلى سبيل المثال»‎ ‏العرف المناظر على التعبيرات العامة الأخرى.‎ © ‏يقصد به‎ Y— ‏في الموضع‎ nitrogen ‏المحتوية على‎ HET-1 ic gana ‏ولتجنب الشكء فالمرجع إلى‎ ‏المرتبط بها المجموعة. وعلى سبيل‎ amide nitrogen ‏بالنسبة لذرة‎ Y— ‏أن يشير إلى الموضع‎ ‏يتضمن (لكن لا يقتصر على) الصيغ البنائية التالية:‎ (I) ‏المتال» فإن تعريف الصيغة‎ ‏مي“‎ H os. ‏مل‎ 1 R\__O H ‏تنا‎ Toda Todo
N N-N_ N ‏يبب‎ ‎0 0 0 ‏م 2 ملم‎
R® RY), R? 85 R? ‏م85‎ ‏مرتبط ب © به #- أو >- ذرات كما تم تعريفها‎ heteroaryl ‏وا لأمثلة المناسبة من 1121-1 كحلقة‎ 0٠ : ‏من قبل؛ تشمل‎ «pyrazolyl «pyridazinyl «pyrazinyl «pyridyl «thiadiazolyl «isothiazolyl «<thiazolyl -triazolyl 5 oxadiazolyl «isoxazolyl <oxazolyl «pyrimidinyl ¢<imidazolyl . Li ‏يمكن أن تكون حلقة مشبعة ¢ أو مشبعة جزئياً أو‎ HET-2 ‏وسوف يفهم أن‎ : Jeli HET-2 ‏والأمثلة المناسبة من‎ Vo «pyrazinyl «pyridyl «thiadiazolyl «isothiazolyl «thiazolyl «thienyl «furyl «azetidinyl «oxadiazolyl «isoxazolyl <oxazolyl «pyrimidinyl «imidazolyl «pyrazolyl «pyridazinyl
Yavy
‎١٠“ -‏ ‎«piperazinyl «piperidinyl «¢morpholinyl «morpholino‏ 1إستامطوممص ‎«thiomorpholinyl‏ ‎«1,1-dioxotetrahydrothienyl «2,5-dioxopyrrolidinyl «pyrrolidonyl «pyrrolidinyl ¢pyrrolyl‏ ‎2-oxoimidazolidinyl‏ : ‎2-oxazolidinonyl ¢3,4-( 4-triazolinyl) «2-oxo0-1 ¢2,4-dioxoimidazolidinyl‏ : ‎tetrahydropyranyl «tetrahydrofuranyl «2-oxotetrahydrofuranyl ©‏ : ‎«pyranyl 1,2 3-triazolyl ¢1,2,4-triazolyl ¢1,3-dioxolanyl «1,1-dioxothiomorpholino‏ و : ‎4-pyridonyl‏ . وسوف يفهم أن 1181-2 قد تكون مرتبطة بأي ذرة © أو 17 متاحة مناسبة؛ ولذا على سبيل المثال؛ ل ‎Jody ” imidazolyl “S HET-2‏ اتج ‎«—Y‏ 4 - و ‎.5-imidazolyl‏ ‎٠‏ والأمثلة المناسبة من الحلقة ‎A‏ كما تم تعريفها من قبل تشمل ‎«thienyl‏ اتصتق ‎thiazolyl‏ ‎«imidazolyl «pyrazolyl «pyridazinyl «pyrazinyl «pyridyl «thiadiazolyl «isothiazolyl‏ ‎«pyrimidinyl‏ اجامعة« ‎oxadiazolyl «isoxazolyl‏ و ‎-triazolyl‏ والأمثلة المناسبة من الحلقة ‎A‏ ‏تشمل حلقات عطرية غير متجانسة ‎aromatic heterocycles‏ حيث تتم أكسدة ‎oxidised‏ ذرة ‎nitrogen‏ أو كبريت الحلقة ‎sulfur atom‏ لكن تكون محافظ عليها عطرياً ‎caromaticity‏ وعلى سبيل ‎٠‏ المقال ‎A BY ls .pyridine N -oxide‏ المناسبة من الحلقة ‎A‏ تشمل ‎«pyridyl cthiazolyl‏ ‎pyridazinyl «pyrazinyl‏ و ‎-pyrimidinyl‏ ‏وسوف يتم إدراك أن القيم المناسبة بعالية ل ‎HET-2 5 ¢HET-1‏ والحلقة ‎A‏ يمكن أن يكون بها استبدال اختياري كما سبق تعريف ذلك من قبل. ‎Yivy‏
- ١ —
HET-2 ‏و‎ «heterocyclyl groups HET ‏حيث تشتمل تعريفات مجموعات‎ cad] ‏وسوف يتم إدراك‎ ‏فقد‎ «nitrogen ‏والتي تكون مستبدلة على ال‎ cheterocyclyl ‏أو‎ heteroaryl ‏على حلقات‎ A ‏والحلقة‎ ‏أو صيغ بنائية‎ quaternary nitrogen atoms ‏لا يؤدي هذا الاستبدال إلى ذرات رباعية مشحونة‎ 1187-1 ‏(مثل مركبات 0ل1212). وسوف يتم إدراك أن تعريفات‎ unstable ‏غير ثابتة‎ structures ‏لا يقصد أن تشتمل على أي من روابط 0-0؛ 8-0 أو 8-5. وسوف يتم‎ A ‏والحلقة‎ HET-2, © ‏إدراك أن تعريفات 1181-1؛ و1187-2 والحلقة .م لا يقصد أن تشتمل على صيغ بنائية غير ثابتة.‎ a iY st-butyl ‏و‎ butyl «isopropyl «propyl cethyl «methyl ‏تشمل‎ (1-4C)alkyl ‏والأمتنة من‎ ‏وا لأمثلة من‎ ¢tertbutoxy ‏و‎ isopropoxy «propoxy «ethoxy «methoxy ‏تشمل‎ (1-4C)alkoxy ‏من‎ ‏وا لأمثلة من‎ ¢cyclohexyl 5 cyclopentyl «cyclobutyl «cyclopropyl ‏تشمل‎ (3-6C)cycloalkyl hydroxy ‏تشمل‎ (1-4C)alkyl hydroxy ‏والأمظلة من‎ ¢iodo s bromo «chloro «fluoro Jedd halo ٠ : 3-hydroxypropyl ¢2-hydroxypropyl «2- ethyl hydroxy «1-hydroxyethyl methyl
Jedi (1-4C)alkoxy(1-4C)alkyl ‏والأمة من‎ ¢4-hydroxybutyl ‏و‎ 1-hydroxyisopropyl «2-ethoxyethyl «2-methoxyethyl «tertbutoxymethyl <ethoxymethyl «methoxymethyl
S(0)p(l- (-4C)alkyl ‏وا لأمظة من‎ ¢methoxybutyl ‏و‎ 2-methoxypropyl «methoxypropyl : ethylsulfinylethyl cethylsulfinylmethyl «methylsulfinylmethyl ‏تشمل‎ 4C)alkyl ٠ «ethylsulfonylmethyl «methyl sulfonylmethyl <methylsulfinylbutyl «methyl sulfinylpropyl «methylthiomethyl «methylsulfonylbutyl «methylsulfonylpropyl «ethyl sulfonyl ethyl ‏من‎ i BI, ‘methylthiobutyl 5 «methylthiopropyl «ethylthioethyl <ethylthiomethyl «3-aminopropyl «2-aminopropyl «aminoethyl <aminomethyl ‏تمل‎ amino(1-4C)alkyl : ‏تشمل‎ (1-4C)alkylamino(l-4C)alkyl ‏وا لأمثلة من‎ ¢4-aminobutyl ‏و‎ 1-aminoisopropyl ٠٠
‎١# _‏ — ‎(N-ethyl)aminomethyl ¢«(N-methyl)aminomethyl‏ : ‎I-(N-methyl)amino )ethyl, 2-((Nmethyl)amino )ethyl, (N-ethyl)aminoethyl, (N-‏ ‎methyl)aminopropyl,and 4-((N-methyl)amino )butyl.‏ والأمثلة ‎di(l-4C)alkylamino(l-4C)alkyl‏ تشمل ‎dimethylaminomethyl‏ : ‎(N,N-diethyl)aminoethyl ¢methyl(ethyl)aminoethyl «methyl (ethyl)aminomethyl ©‏ : ‎(N,N-dimethyl)aminopropyl‏ و ‎¢(N,N-dimethyl)aminobuty]‏ وا لأمثلة من ‎(1-4C)alkylamino‏ ‎butylamino <isopropylamino <propylamino «ethylamino «methyl amino Jed‏ و : ‎¢tert-butylamino‏ وا لأمثلة من ‎di (1-4C) alkylamino‏ تشمل ‎dimethylamino‏ : ‎di-isopropylamino «dipropylamino ¢diethylamino «methyl(ethyl)amino‏ و : ‎i tidy ls ¢dibutylamino ٠‏ من ‎~C(0) (I-4C)alkyl‏ تسمل ‎«ethylcarbonyl «methylcarbonyl‏ ‎propylcarbonyl‏ و ‎‘tert-butyl carbonyl‏ والأمثلة من ‎(1-4C)alkylsulfonyl‏ تشمل : ‎isopropylsulfonyl <ethylsulfonyl smethylsulfonyl‏ و ‎-tert-butylsulfonyl‏ ‏وسوف يتم إدراك أنه؛ بقدر ما يمكن تواجد مركبات معينة بالصيغة )1( كما تم تعريفها أعلاه في صور ‎dad‏ ضوئياً ‎optically active forms‏ أو راسمية ‎racemic‏ بفضل واحدة أو أكثر من ذرات ‎٠‏ الكربون اللا متماظة ‎asymmetric‏ فإن الاختراع الحالي يشتمل في تعريف أياً من هذه الصور النشطة ضؤئياً أو الرإسمية ‎racemic‏ والتي لها خاصية تحفيز ‎GLK‏ مباشرة أو تثبيط تفاعل ‎.GLKRP/GLK‏ ويمكن تنفيذ تخليق الصور النشطة ضوئياً بتقنيات قياسية ‎standard techniques‏ للكيمياء العضوي ‎organic chemistry‏ معروفة في هذا المجال؛ وعلى سبيل التخليق من مواد بادئة
‎١١ ~‏ — ‎starting materials‏ نشطة ‎optically active Liga‏ أو بتحليل صورة راسمية ‎racemic form‏ ويجب أيضاً إدراك أن مركبات معينة تتواجد في صور ضوئية ‎tautomeric forms‏ وأن الاختراع يتعلق أيضاً بأي وكل الصور الضوئية من مركبات خاصة بالاختراع والتي تنشط 0116. يجب أيضاً إدراك أن مركبات معينة من الصيغة (1) وأملاح منه تتواجد في صور مذابة ‎solvated‏ ‎forms ©‏ علاوة على صور غير مذابة ‎unsolvated forms‏ وعلى سبيل المثال»؛ صورة ‎hydrated‏ ‏ويجب إدراك أن الاختراع يتضمن جميع هذه الصور المذابة والتي تنشط ‎GLK‏ ‏في أحد نماذج الاختراع يتم تقديم مركبات الصيغة (1)؛ وفي نموذج بديل يتم تقديم أملاح مقبولة صيدلانياً من مركبات الصيغة (1)؛ وفي نموذج أخر بديل يتم تقديم ‎esters‏ قابلة للتحلل ‎Jah‏ ‏الجسم الحي ‎Vivo‏ من مركبات الصيغة ‎(I)‏ 6 في نموذج آخر بديل يتم تقديم أملاح مقبولة صيدلانياً ‎٠١‏ من ‎esters‏ قابلة للتحال داخل الجسم الحي من مركبات الصيغة ‎(I)‏ . والقيم المفضلة من كل مجموعة متغيرة تكون كالتالي. ويمكن استخدام هذه القيم حيثما يكون ذلك مناسباً مع أي من القيم؛ أو التعريفات؛ أو عناصر الحماية؛ أو الجوانب أو النماذج المعرفة من قبل أو لاحقاً. وبشكل ‎(pala‏ يمكن استخدام كل منها كتحديد مختلف على التعريف الواسع للصيغة )1( كذلك؛ يمكن استخدام كل من القيم التالية في توليفة مع واحدة أو أكثر من القيم التالية للحد ‎٠‏ من التعريف الواسع للصيغة (1). ‎R! 0 )‏ تكون ‎fluoromethoxymethyl‏ أو ‎difluoromethoxymethyl‏ ‎R! (7)‏ تكون ‎fluoromethoxymethyl‏ ويفضل أن يكون الشكل هو ‎(S)‏ ؛ وهذا يعني أن السلسلة الجانبية تكون: ١ح‏
‎١١ -‏ ‎Fo oY 0‏ 0 اج تكون ‎difluoromethoxymethyl‏ ويفضل أن يكون الشكل هو (5)؛ وهذا يعني أن السلسلة الجانبية تكون : ‎AL 0 © 0‏ ‎~C(ONR'R® (sR? )4( ©‏ ‎R? (°)‏ تكون ‎SONR'R’-‏ ‎R? (1)‏ تكون - ‎S(O),R*‏ ‎R? (V)‏ تكون ‎HET-2‏ ‎R? (A)‏ تكرن ‎-C(O)NR'R®‏ أر ‎SONRR’~‏ ‎R? (3) ٠‏ تكون في موضع ‎para‏ بالنسبة لوصلة ‎ether‏ ‎)٠١(‏ « تكون صفر أو ‎١‏ ‎(VY)‏ « تكون صفر ‎(VY)‏ 8 تكون ف 7 تكون في موضع 8 بالنسبة لوصلة ‎cether‏ 13 تكون في موضع ‎ortho‏ ‏بالنسبة لوصلة ‎.ether‏ ‎(VF) Ve‏ « تكون ١ء‏ 82 تكون في موضع ‎para‏ بالنسبة لوصلة ‎cether‏ 183 تكون في موضع ‎meta‏ ‏بكس
‎YA —‏ - بالنسبة لوصلة ‎ether‏ ‎)١(‏ « تكون ‎١‏ ‎١ 5(‏ ( تكون ‎١‏ ‏(17) « تكون ؟ وكلا من 183 تكون ‎halo‏ ‎)١ ©‏ « تكون ‎Y‏ و3 تكون كل منها بشكل مستقل ‎chloro sf fluoro‏ ‎(VA )‏ « تكون 7 82 تكون في موضع ‎para‏ بالنسبة لوصلة ‎ether‏ وكل منها 183 تكون في موضع ‎ortho‏ بالنسبة لوصلة ‎ether‏ ‎(V4)‏ « تكون ‎MSY‏ من 1 تكون ‎halo‏ 182 تكون في موضع 8 بالنسبة لوصلة ‎JS; ether‏ منها 183 تكون في موضع ‎ortho‏ بالنسبة لوصلة ‎ether‏ ‎(Yo) ٠‏ « تكون 7 كلا من 83 تكون ‎chalo‏ 182 تكون في موضع ‎para‏ بالنسبة لوصلة ‎ether‏ واحدى تكون في موضع ‎ortho‏ بالنسبة لوصلة ‎ether‏ والأخرى ‎R?‏ تكون في موضع ‎meta‏ بالنسبة لوصلة ‎ether‏ ‎R® (V1)‏ تكون ‎chloro‏ أو ‎fluoro‏ ‎(YY)‏ 183 تكون ‎fluoro‏ ‎R® (YY) ١٠‏ تكون ‎chloro‏ ‎(Y¢)‏ « تكون ¥ وكلا من ‎R?‏ تكون ‎fluoro‏ ‎(Yo)‏ « تكون ¥ واحدى 18 تكون 200:0 والأخرى تكون ‎chloro‏ ‎Yavy‏
‎١# -‏ - ‎p )77(‏ تكون ‎hina‏ ‎p (YY)‏ تكون ‎١‏ ‎(Y A)‏ م تكون ‎Y‏ ‎HET-1(Y 4)‏ تكون حلقة ‎heteroaryl‏ بها © ذرات ‎HET-1(Y) ©‏ تكون حلقة ‎heteroaryl‏ بها 1 ذرات ‎HET-1 (TY)‏ تكون بها استبدال ب ‎١‏ أو ؟ من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها بشكل تقل من ‎RS‏ ‎HET-1(YY)‏ تكون بها استبدال بمستبدل واحد تم اختياره من ‎R®‏ ‎HET-1(YY)‏ لا يكون بها استبدال ‎٠‏ (11281-1)74 يتم اختيارها من ‎«pyrazinyl «pyridyl «thiadiazolyl «isothiazolyl ¢thiazolyl‏ ‎coxadiazolyl «isoxazolyl <oxazolyl «pyrimidinyl «imidazolyl <pyrazolyl «pyridazinyl‏ ‎.triazolyl 5‏ ‎(Yo)‏ 1181-1 يتم اختيارها من ‎«imidazolyl «pyrazolyl «thiadiazolyl «isothiazolyl «thiazolyl‏ ‎isoxazolyl oxazolyl‏ و ‎.oxadiazolyl‏ ‎HET-1(Y1) ٠‏ يتم اختيارها من ‎pyridazinyl «pyrazinyl «pyridyl‏ و ‎-pyrimidinyl‏ ‎HET-1(YV)‏ يكون بها استبدال اختياري ب 918201(1م» وعلى سبيل المثال ‎pyrazolyl‏ أو ‎-N-methylpyrazolyl‏ ‎Yivy‏
7.0 - ‎HET-1(YA)‏ تكون ‎.pyrazinyl ol pyridyl‏ ‎HET-1(V'4)‏ تكون ‎.pyrazinyl‏ ‎HET-1(¢ +)‏ يتم اختيارها من ‎N-methylpyrazolyl «pyrazolyl‏ و ‎pyrazinyl methyl‏ (مثل ‎.(5-methylpyrazin-2-yl‏ ‎HET-1(£Y) ©‏ تكون ‎pyrazolyl‏ (بها استبدال اختياري ب ‎«(methyl Y sf ١ ol isopropyl «ethyl‏ ‎thiazolyl‏ (بها استبدال اختياري ب ‎pyrazinyl «(methyl‏ (بها استبدال اختياري ب ‎«(methyl‏ ‏1 (بها استبدال اختياري بواسطة ‎Ley) isoxazolyl «(fluoro‏ استبدال اختياري ب ‎(methyl‏ و ‎thiadiazolyl‏ (بها استبدال اختياري ب ‎-(methyl‏ ‎HET-1(£Y)‏ تكون ‎pyrazolyl‏ (بها استبدال اختياري ب ‎«difluoromethyl «isopropyl «ethyl‏ أو ‎thiazolyl «(methyl ¥ وأ١ 0٠‏ (بها استبدال اختياري ب ‎pyrazinyl «(methyl‏ (بها استبدال اختياري ب ‎pyridyl «(methyl‏ (بها استبدال اختياري بواسطة ‎Le) isoxazolyl «(fluoro‏ استبدال اختياري ب ‎thiadiazolyl 5 (methyl‏ (بها استبدال اختياري ب الإطاعته). (1181-1)47 يتم اختيارها من ‎pyrazinyl‏ (بها استبدال اختياري ب ‎pyrazolyl «(methyl‏ (بها استبدال اختياري على الكربون ب ‎methylthiadiazolyl «(methyl‏ (وبشكل خاص : ‎¢1,2,4-thiadiazol-5-yl ٠‏ وأكثر تحديداً ‎thiazolyl <methyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl),thiazolyl-Y‏ (بها استبدال اختياري ب ‎pyridyl «(methyl‏ (بها استبدال اختياري بواسطة ‎-isoxazolyl 5 (fluoro‏ (185)44 يتم اختيارها من : ‎(1-4C)alkyl, halo, hydroxy(1-4C)alkyl, di(1-4C)alky lamino(1-4C)alky ٠‏ ‎Yivy‏
Zo - «methoxymethy! «methyl hydroxy «fluoro «chloro cethyl methyl ‏يتم اختيارها من‎ Ré(£0) .dimethylaminomethyl «N-methylaminomethyl <aminomethyl .methoxymethyl ‏و‎ methyl hydroxy «fluoro «chloro «ethyl «methyl ‏يتم اختيارها من‎ RY( £1) ethyl sf methyl ‏اختيارها من‎ ZuR® (£V) .methyl ‏تكون‎ R® (6A) © .(1-4C)alkyl and (1-4C)alkoxy(1-4C) alkyl ‏يتم اختيارها من‎ (£9) .methoxymethyl ‏و‎ isopropyl cethyl cmethyl ‏اختيارها من‎ 2uR® (0+) chloro «bromo «ethyl «methyl ‏من‎ Leads ‏يتم اختيارها‎ RS ‏يتواجد مستبدلين من‎ Laie (0) ‏متاحة.‎ nitrogen ‏ويكون واحد على الأقل على ذرة‎ methyl ‏ويفضل أن يكون كلاهما‎ ¢fluoro g hydrogen ‏تكون‎ R* (oY) ٠ ‏أو " من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها‎ ١ ‏به استبدال ب‎ [ (1-4C)alkyl ‏تكون‎ RY (oF) ‏استبدال اختياري بمجموعة‎ Lg) (3-6C)cycloalkyl «SO,R*— OR’ (HET-2 ‏بشكل مستقل من‎
واحدة تم اختيارها من ) 5 ‎CONR’R*-‏ ‏)04( 187 تكون 1والة(©1-40 [ بها استبدال بمستبدل واحد تم اختياره من ‎(HET-2‏ -085؛ - ‎٠‏ تعيموي ‎(3-6C)cycloalkyl‏ وحتمتسررم)]. ‎R* (00)‏ تكون ‎.(I-4C)alkyl‏ ‎RY (01)‏ تكون ‎(1-4C)alkyl‏ به استبدال ب ‎OR’=‏ ‎Yavy‏
‎YY -‏ - ‎RY(0V)‏ تكون ‎(I-4C)alkyl‏ به استبدال ب 1181-2. (1)54 تكون ‎«(3-6C)cycloalkyl‏ وبشكل خاص ‎.cyclobutyl sf cyclopropyl‏ (18)59 تكون ‎(3-6C)cycloalkyl‏ به استبدال بمجموعة تم اختيارها من ‎R7‏ ‎RY 0‏ تكون ‎(3-6C)cycloalkyl‏ به استبدال بمجموعة تم اختيارها من ‎.(I-4C)alkyl’ OR’~‏ ‎24)1-١( ©‏ يتم اختيارها من ‎(I-4Calkyl‏ و ‎.(3-6C)cycloalkyl‏ ‎RY(1 7‏ يتم اختيارها من ‎.cyclobutyl 5 cyclopropyl «ethyl «methyl‏ (22)17 تكون 1181-2. 84 يتم اختيارها من ‎«(1-4C)alkyl hydrogen‏ و1والة(©1-40 بها استبدال ب ‎OR’‏ ‏)19( 1121-2 لا يكون بها استبدال. ‎٠‏ )11( 1157-2 تكون بها استبدال ب ‎١‏ أو ¥ من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها بشكل مستقل من ‎hydroxy «(1-4C)alkyl‏ و ‎-(1-4C)alkoxy‏ ‎HET-2 (1 v)‏ تكون نظام حلقى مشبع ‎la saturated ring system‏ ‎HET-2(1A)‏ تكون نظام حلقى غير مشبع تماماً. ) 9 1181-1 يتم اختيارما من ‎«piperidinyl ¢morpholinyl «morpholino ¢azetidinyl‏ ‎pyrrolidonyl «pyrrolidinyl «<thiomorpholinyl ¢3-oxopiperazinyl «piperazinyl ٠‏ :
١7 - 2,S-dioxopyrro- lidinyl, 1,I-dioxotetrahydrothienyl, 2-oxazolidinonyl, 2- oxotetrahydrofuranyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, 1,I-dioxothiomorpholino, 1,3-dioxolanyl, 2-oxoimidazolidinyl, 2,4-dioxoimidazolidinyl, pyranyl and 4-pyridonyl. «piperidinyl ¢morpholinyl «morpholino ¢azetidinyl ‏اختيارما من‎ a HET-2 (Vv ٠ ) .tetrahydropyranyl ‏و‎ «tetrahydrofuranyl «thiomorpholinyl ¢pyrrolidinyl «piperazinyl © «thiadiazolyl «isothiazolyl «thiazolyl «thienyl «furyl ‏يتم اختيارما من‎ HET-2(V)) coxazolyl «¢pyrimidinyl <imidazolyl «pyrazolyl «pyridazinyl «pyrazinyl «pyridyl .1,2,3-triazolyl ‏و‎ 1,2,4-triazolyl «pyrrolyl <oxadiazolyl «isoxazolyl «pyridyl «thiadiazolyl «isothiazolyl «thiazolyl thienyl «furyl ‏يتم اختيارها من‎ HET-2(VY) 3- «piperazinyl «piperidinyl <oxadiazolyl ¢isoxazolyl ¢oxazolyl «pyrimidinyl <imidazolyl Ye ctetrahydrofuranyl ~~ «2-oxazolidinonyl «pyrrolidonyl «pyrrolidinyl <oxopiperazinyl .2-oxoimidazolidinyl ‏و‎ <1, 1-dioxotetrahydrothienyl «tetrahydropyranyl cisoxazolyl «oxazolyl «imidazolyl «furyl morpholino ‏يتم اختيارما من‎ HET-2 (VY) «2-pyrrolidonyl «pyrrolidinyl «<3-oxopiperazinyl ¢piperazinyl ¢piperidinyl <oxadiazolyl «1,1-dioxotetrahydrothienyl «tetrahydropyranyl «tetrahydrofuranyl «2-oxazolidinonyl ٠8 .2-oxoimidazolidinyl 5 «oxadiazolyl «isoxazolyl «imidazolyl «furyl «morpholino ‏يتم اختيارها من‎ HET-2 (V¢) : 2-pyrrolidonyl «pyrrolidinyl «3-oxopiperazinyl «piperazinyl «<piperidinyl .2-oxoimidazolidinyl «1, 1-dioxotetrahydrothienyl <tetrahydropyranyl
Yivy
.pyrazolyl ‏أى‎ oxadiazolyl ‏تكون‎ 1121-2 (V 5( .hydrogen ‏تكون‎ R® (V1) .methyl ‏ويفضل‎ calkyl (£3) ‏تكون‎ 1 (VV) .methyl ol hydrogen ‏تكون‎ R® (VA) = «(I-4C)alkyl ¢(1-4C)alkoxy <hydroxy ‏تكون مستبدل على كربون ويتم اختيارها من‎ R’ (vd) © .hydroxy(1-4C)alkyl ‏و‎ ¢«(1-4C)alkoxy(1-4C)alkyl «C(O)NR'R*- ‏رم‎ (1-4C)alkyl - «(1-4C)alkoxy(1-4C)alkyl hydroxy ‏تكون مستبدل على كربون ويتم اختيارها من‎ RT (A) .(1-4C)alkyl hydroxy 5 ‏-تعتعتار)‎ «C(O) (1-4C)alkyl «COMe~ «methoxy chydroxy ‏مستبدل على كربون ويتم اختيارما من‎ SRT (AY) .methyl hydroxy ‏و‎ «<CONMe,~ «CONHMe— ‏حختساف.‎ ٠ .(1-4C)alkoxy ‏و‎ hydroxy «(1-4C)alkyl ‏تكون مستبدل على كربون ويتم اختيارها من‎ 7 (AY) ‘hydroxy ‏و‎ methoxy «ethyl «methyl ‏تكون مستبدل على كربون ويتم اختيارها من‎ (AY) «C(0) (I-4C)alkyl— ¢(1-4C)alkyl ‏ويتم اختيارها من‎ nitrogen ‏تكون مستبدل على‎ R7(A 3 .(1-4C)alkyl ‏وب«معلنيطا‎ «(1-4C)alkoxy (I-4C)alkyl «C(O)NR*R’~ (1-4Cjalkoxy ‏و‎ hydroxy «(1-4Calkyl ‏ويتم اختيارها من‎ nitrogen ‏(5م87)8 تكون مستبدل على‎ ٠ .methyl ‏تكون‎ R7(A1) «CONHMe— «CONH,~ «methoxy ¢hydroxy «methyl ‏يتم اختيارما من‎ R® (AY)
Yavy
~ Yo _— .—NMe; ‏و‎ NHMe— «ethyl hydroxy «methyl hydroxy «CONMe,~ .hydroxy s ethyl hydroxy «CONH,— «methyl ‏فج تكون يتم اختيارها من‎ (AA) .(1-4C)alkoxy 5 (I-4C)alkyl ‏يتم اختيارها من‎ R® (AQ) .isopropoxy s methoxy «methyl ‏يتم اختيارها من‎ R® (4+) .methyl ‏تكون‎ R® )1١( © «CONHMe— «CONH,~ «methoxy <hydroxy «methyl ‏يتم اختيارما من‎ R® (4Y) .—NMe, s NHMe— «ethyl hydroxy <methyl hydroxy «CONMe,~ .methyl ‏تكون‎ R® (AY)
Ads ‏تكون حلقة بها © ذرات‎ HET-2 (94) ‏تكون حلقة بها > ذرات حلقة.‎ 2 (4 ° ) i «thiadiazolyl <isothiazolyl «thiazolyl «furyl «thienyl ‏يتم اختيارما من‎ HET-2 (11) coxazolyl «pyrimidinyl <imidazolyl «pyrazolyl «pyridazinyl ¢pyrazinyl «pyridyl .oxadiazolyl ‏و‎ isoxazolyl «pyrazinyl «pyridyl «thiadiazolyl «furyl cthienyl ‏يتم اختيارما من‎ HET-2 (1V) .oxadiazolyl ‏و‎ pyrimidinyl <imidazolyl ¢pyrazolyl ¢pyridazinyl ٠ .thienyl ‏و‎ thiazolyl «pyrazinyl pyridyl ‏يتم اختيارها من‎ HET-2 (34) .thiazolyl y pyrazinyl «pyridyl ‏يتم اختيارها من‎ HET-2 (44)
Yivy
.thiazolyl ‏و‎ pyridazinyl «pyrazinyl «pyridyl ‏يتم اختيارها من‎ HET-2 )٠١١( .pyrazinyl ‏و‎ pyridyl ‏يتم اختيارها من‎ 1181-2 )٠١١( .pyrazinyl ‏تكون‎ 1181-2 )٠١( nitrogen ‏تكون غير مشبعة على‎ 1181-2 )٠١١(
R® ‏واحد تم اختياره من‎ nitrogen ‏يكون لها مستبدل‎ 2 (Yeo) © .(I-4C)alkyl ‏تكون‎ R® (V+) .(3-6C)cycloalkyl 55 R® (Y+V) .(1-4C)alkoxy(1-4C)alkyl ‏أو‎ (1-4C)alkyl hydroxy ‏تكون‎ R® (YA) .C(0) (1-4C)alkyl— ‏تكون‎ R® (V+ 4) benzyl ‏تكون‎ R® )٠١١( ٠ .(1-4C)alky Isulfonyl ‏تكون‎ R® (YW) benzyl sf (1-4C)alkyl ‏تكون‎ RE (VY) ‏وفقاً لسمة أخرى من الاختراع يتم تقديم المجموعات المفضلة التالية من مركبات خاصة بالاختراع:‎ ‏ض‎ Yavy
‎YY =‏ — فى أحد جوانب ‎١‏ لاختراع يتم تقديم مركب الصيغة (1)؛ أو ملح ‎(dle‏ حيث اج يتم اختيارما من ‎fluoromethoxymethyl‏ و ‎difluoromethoxymethyl‏ (وبشكل خاص ‎¢(difluoromethoxymethyl‏ ‎oy R?‏ اختيارها من ‎~SO,R* 5 SO;NRR*~ —C(O)NR'R®‏ © الحلقة ‎A‏ تكون ‎pyridyl‏ أى ‎epyrazinyl‏ ‏يج يتم اختيارها من ‎¢chloro s fluoro‏ ‎n‏ تكون صفر أو 1 ‎HET-1‏ يتم اختيارها من ‎Ley) pyrazolyl‏ استبدال اختياري ب ‎«difluoromethyl «isopropyl cethyl‏ أو ‎١‏ أو 7 ‎thiazolyl «(methyl‏ (بها استبدال اختياري ب ‎pyrazinyl «(methyl‏ (بها استبدال اختياري ‎٠‏ ب ‎Ley) pyridyl «(methyl‏ استبدال اختياري بواسطة ‎Ley) isoxazolyl «(fluoro‏ استبدال اختياري ب ‎thiadiazolyl 5 (methyl‏ (بها استبدال اختياري ب ‎‘(methyl‏ ‎R?‏ تكون ‎¢(1-4C)alkyl of hydrogen‏ ‎R®‏ تكون ‎¢(1-4C)alkyl sl hydrogen‏ م تكون صفر؛ ‎١‏ أو ‎oY‏ وبشكل خاص ؟. ‎VO‏ في جانب ‎AT‏ الاختراع يتم تقديم مركب الصيغة ‎oT)‏ أو ملح منه؛ حيث . ‎R!‏ يتم اختيارما من ‎fluoromethoxymethyl‏ و ‎difluoromethoxymethyl‏ (وبشكل خاص ‎(difluoromethoxymethyl‏ ¢ ‎Yivy‏
‎YA —~‏ — ‎R?‏ يتم اختيارها من ‎-SO,R’ 5 —C(O)NR'R’‏ الحلقة ‎A‏ تكون ‎pyridyl‏ أو ‎¢pyrazinyl‏ ‎rR}‏ يتم اختيارها من ‎¢chloro s fluoro‏ « تكون صفر أو ١؛‏ ‎HET-1 ©‏ يتم اختيارها من ‎Le) pyrazolyl‏ استبدال اختياري ب ‎(methyl‏ و ‎pyrazinyl‏ (بها استبدال اختياري ب ‎¢(methyl‏ ‎R?‏ تكون ‎¢(I-4C)alkyl‏ ‏يا تكون ‎¢(1-4C)alkyl 0 hydrogen‏ م تكون صفر؛ ‎١‏ أو ؛ وبشكل خاص ؟. ‎٠‏ في جانب آخر الاختراع يتم تقديم مركب الصيغة (1)؛ أو ملح منه؛ حيث ‎R!‏ يتم اختيارما من ‎fluoromethoxymethyl‏ و ‎difluoromethoxymethyl‏ (وبشكل خاص ‎(difluoromethoxymethyl‏ ¢ ‎R?‏ يتم اختيارها من ‎-SO,R* 5 ~C(ONR'R’‏ الحلقة ‎A‏ تكون ‎pyridyl‏ أو ‎¢pyrazinyl‏ ‎Veo‏ ثعج يتم اختيارها من ‎¢chloro fluoro‏ ‎in‏ صفر أو ١؛‏
‎7١ -‏ - ‎HET-1‏ يتم اختيارها من ‎pyrazolyl‏ (بها استبدال اختياري ب ‎(methyl‏ و ‎pyrazinyl‏ (بها استبدال اختياري ب ‎¢(methyl‏ ‎R*‏ تكون ‎¢methyl‏ ‎R®‏ تكون ‎hydrogen‏ أى ‎¢methyl‏ ‏0 «تكون صفرء ‎١‏ أو ‎oY‏ وبشكل خاص ؟. مركبات الاختراع المفضلة الأخرى تكون فإن كل من الأمثلة؛كل منها يقدم جانب مستقل آخر من الاختراع. فى جوانب أخرى؛ يتضمن الاختراع الحالي أيضاً أى اثنين أو أكثر من مركبات الأمثلة. تشمل مركبات خاصة بالاختراع على واحد أو أكثر من: ‎(2S)-I-( difluoromethoxy )propan-2-ylJoxy-N -( 5-methylpyrazin-2-yl)-5-(6-‏ [-3 ‎methylsulfonylpyridin-3-yl)oxybenzamide;‏ ‎(2S)-I-( difluoromethoxy)propan-2-ylJoxy-5-[ (5-methylpyrazin-2-yl)carbamoyl]‏ [-3[-5 ‎phenoxy]-N,N-dimethylpyrazine-2-carboxamide;‏ ‎(2S)-I-( difluoromethoxy)propan-2-ylJoxy-5-(1 Hpyrazol-3-‏ [-3[-5 ‎ylcarbamoyl)phenoxy] -N,N-dimethyl-pyrazine-2-carboxamide;‏ ‎difluoromethoxy )propan-2-ylJoxy-5-( 6-methylsulfonylpyridin-3-yl)oxy-N-‏ (-1-)28( [-3 ‎(1H-pyrazol-3-yl)benzamide;‏ ‎(2S)-I-( difluoromethoxy)propan-2-ylJoxy-5-[ (1-methylpyrazol-3-yl)carbamoyl]‏ [-3[-5 ‎Yavy‏
١ — phenoxy]-N,N-dimethylpyrazine-2-carboxamide; 3-[ (2S)-1-( difluoromethoxy )propan-2-ylJoxy-N -(1-methylpyrazol-3-yl)-5-(6- methylsulfonylpyridin-3-yl)oxybenzamide; ‏أو ملح منه.‎ ‏ويمكن إعطاء مركبات الاختراع فى صورة عقار أولى. والعقار الأولى يكون عبارة عن مادة تشكيل‎ © ester ‏حيوية أو مركب مقبول صيدلانياً يكون قابلاً للتحلل فى الجسم لإنتاج مركب الاختراع (مثل‎ ‏وهناك صور‎ (vivo ‏قابل للتحلل فى الجسم الحى‎ ester ‏لمركب الاختراع؛ وبشكل خاص‎ amide ‏أو‎ ‎prodrug راقعلا ‏مختلفة من العقاقير الأولية معروفة فى هذا المجال. ولأمثلة من مشتقات‎ ‏أنظر:‎ cderivatives : ‏أ(‎ ٠١ design of prodrugs, edited by h. bundgaard, (elsevier, 1985) and methods in enzymology, vol. 42, p. 309-396, edited by k. widder, et al. (academic press, 1985);
A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krogsgaard-Larsen; ‏ب‎ ‏ج):‎ ‎h. bundgaard, chapter 5 “design and application of prodrugs”, by h. bundgaard p. Vo 113-191 (1991); h. bundgaard, advanced drug delivery reviews, 8, 1-38 (1992) : (2
Yivy
‎١ -‏ ه): ‎h. bundgaard, et al., journal of pharmaceutical sciences, 77, 285 (1988).‏ ‎n. kakeya, et al., chem pharm bull, 32, 692 (1984) (5‏ . وقد تم دمج محتويات الوثائق المذكورة أعلاه هنا كمرجع. ‎ahd, ©‏ العقاقير الأولية هى كالتالى . ‎ester‏ مركب الاختراع القابل للتحلل المائى ‎hydrolysable‏ داخل الجسم ‎vivo (all‏ والمحتوى على مجموعة ‎carboxy‏ أو ‎hydroxy‏ يكونء؛ على سبيل المقال؛ ‎ester‏ ‏مقبول صيدلانياً والذى يتحلل بالماء داخل جسم الإنسان أو الحيوان لإنتاج الحمض أو الكحول ‎alcohol‏ الأصسلى . وال ‎esters‏ المقبولة صيدلانياً المناسبة لل ‎carboxy‏ تشمل © إلى ‎Co‏ ‎(Jes alkoxymethyl esters‏ سبيل المثال ‎«methoxymethyl‏ © إلى : ‎Cigalkanoyloxymethyl esters Ve‏ وعلى سبيل المثال ‎«phthalidyl esters «pivaloyloxymethyl‏ رن إلى ‎CscycloalkoxycarbonyloxyCi‏ إلى ‎Cealkyl esters‏ على سبيل المثال: ‎1-cyclohexylcarbonyloxyethyl1,3 -dioxolen -2-onylmethy I esters‏ على سبيل المثال : ‎5-methyl-1 ,3-dioxolen -2-onylmethyl; and C, -16alkoxycarbonyloxyethyl esters.‏ ‎esters‏ مركب الاختراع القابل للتحلل المائى ‎Jala hydrolysable‏ الجسم الحى ‎Vivo‏ والمحتوى ‎VO‏ على مجموعة ‎hydroxy‏ يشمل 5 غير عضوية ‎phosphate esters Jie inorganic‏ (بما يشمل ‎a-acyloxyalkyl ethers (phosphoramidic cyclic esters‏ والمركبات المرتبطة ‎Ally‏ تكون نتيجة للتحلل ‎ball‏ داخل الجسم الحى لانهيار ‎ester I‏ لتعطي ‎ic gana‏ / مجموعات ال ‎hydroxy‏ ‏الأصلية. وأمثلة ‎a-acyloxyalkyl ethers‏ تشمل ‎acetoxymethoxy‏ و :
‎١١ -‏ - ‎.2,2-dimethylpropionyloxy-methoxy‏ ويشسمل إختيار المجموعات المكونة لل ‎ester‏ القابل للتحلل المائى ‎hydrolysable‏ داخل الجسم ‎vivo all‏ لل ‎hydroxy‏ تشمل : ‎phenylacetyl «benzoyl «alkanoyl‏ و ‎benzoyl‏ مستيدل و ‎«phenylacetyl‏ و ‎alkoxycarbonyl‏ ‏(لتعطي ‎ dialkylcarbamoyl «(alkyl carbonate esters‏ : ‎N-(dialkylaminoethyl)-N-alkylcarbamoyl ~~ ©‏ (لتعطي ‎dialkylaminoacetyl 5 «(carbamates‏ ‎.carboxyacetyl 3‏ وتحت ظروف معينة؛ قد تشكل مركبات الصيغة )1( أملاحاً مقبولة صيدلانياً. والأملاح المناسبة المقبولة صيدلانياً لمركب الاختراع تكون؛ على سبيل المثال؛ ملح إضافة حمض لمركب الاختراع والذى يكون قاعدياً بما يكفى؛ وعلى سبيل المثال؛ ملح إضافة حمض؛ على سبيل المثال. بحمض ‎٠‏ غير عضوي ‎inorganic‏ أو عضوى ‎corganic‏ وعلى سبيل المقال حمض ‎<hydrochloric‏ ‎citric «trifluoroacetic «phosphoric «sulphuric <hydrobromic‏ أو ‎.maleic‏ وسوف يفهم أن ملح إضافة الحمض يمكن أن يتكون بأى مجموعة قاعدية ‎Les basic group‏ يكفى والتى تكون على سبيل المثال فى 1181-1 أو تكون على سبيل المثال مستبدل 82. بالإضافة إلى ذلك فإن الملح المناسب المقبول صيدلانياً لمركب الاختراع والذى يكون حمضياً بما يكفى يكون هو ملح فلزى قلوى ‎calkali metal salt Yo‏ وعلى سبيل المثال ملح ‎«potassium | sodium‏ أو ملح معدن أقلاء أرضية ‎calkaline earth metal salt‏ وعلى سبيل المثال ملح ‎calcium‏ أى ‎cmagnesium‏ أو ملح ‎ammonium‏ أو ملح مع قاعدة عضوية ‎organic base‏ والتى تعطى ‎cation‏ مقبول صيدلانياً وعلى ‎Jaw‏ المثال ملح مع ‎«piperidine «trimethylamine «dimethylamine «methylamine‏ ‎.tris-(2-hydroxyethyl)amine 0 morpholine‏ ‎Yo.‏
‎YY -‏ -— سمة أخرى من الاختراع تكون تركيبة صيدلانية تشتمل على مركب الصيغة ‎(I)‏ كما تم تعريفه أعلاه؛ أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ سوياً مع مادة مخففة ‎diluent‏ أو حاملة ‎carrier‏ مقبولة وفقاً لجانب آخر من الاختراع يتم تقديم مركب الصيغة ‎(I)‏ كما تم تعريفه أعلاه أو ملح مقبول © صيدلانياً ‎aie‏ للاستخدام كدواء. وفقاً لجانب آخر من الاختراع يتم تقديم مركب الصيغة (1)؛ أو ملح مقبول صيدلانياً منه كما تم تعريفه أعلاه للاستخدام كدواء وذلك لعلاج مرض يحدث من خلال ‎(GLK‏ وخاصة مرض السكر ‎diabetes‏ من النوع ‎.١‏ ‏ووفقاً للاختراع يتم كذلك تقديم استخدام مركب الصيغة (1) أو ملح مقبول صيدلانياً منه فى تحضير ‎Ve‏ دواء وذلك لعلاج مرض يحدث من خلال ‎«GLK‏ وخاصة مرض السكر من النوع 7. وتتم على نحو مناسب صياغة المركب كتركيبة صيدلانية للإستخدام فى هذه الطريقة. ‎aig‏ لجانب آخر من الاختراع الحالى يتم تقديم طريقة لعلاج أمراض تحدث من خلال ‎(GLK‏ ‏وخاصة مرض السكر ¢ بإعطا ع كمية فعالة من مركب الصيغة ‎(I)‏ أو ملح مقبول صيد لانياً منه؛ إلى تدييّ ‎mammal‏ يكون في حاجة إلى ‎Jie‏ ذلك العلاج. ‎٠‏ ووفقاً لجانب آخر من الاختراع الحالى يتم تقديم استخدام مركب الصيغة ([)؛ أو ملح مقبول صيدلانياً ‎(dle‏ وذلك لعلاج مرض يحدث من خلال ‎.GLK‏ ‏ووفقاً لجانب آخر من الاختراع الحالى يتم تقديم استخدام مركب الصيغة (1)؛ أو ملح مقبول صيدلانياً ‎cate‏ وذلك لعلاج مرض السكر من النوع 7. افد
والأمراض التى قد تتم معالجتها بمركب أو تركيبة الاختراع تشمل: تخفيض سكر الدم ‎blood‏ ‏6 فى مرض السكر ‎diabetes‏ من النوع بدون خطر كبير من نقص سكر الدم (واحتمال علاج النوع ١)؛‏ وإانخفاض الدهون فى الدم ‎«dyslipidemia‏ والسمنة ‎cobesity‏ ومقاومة ‎insulin‏ ‏ومتلازمة الأيضية ‎cmetabolic syndrome X‏ وتحمل السكر المتدهور.
© وكما تمت مناقشته ‎code‏ يمكن بذلك وصف نظام ‎GLKRP / GLK‏ يمكن وصفه كهدف "السكر الناتج عن السمنة" محتمل (له فائدة في كل من مرض السكر والسمنة). بذلك؛ وفقاً لجانب ‎AT‏ من لاختراع يتم تقديم استخدام مركب الصيغة 0 أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ فى تحضير دواء لمدة للإستخدام المشترك فى علاج أو الوقاية؛ وبشكل خاص علاج؛ مرض السكر والسمنة. وفقاً لجانب آخر من الاختراع يتم تقديم استخدام مركب الصيغة )1( أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛
‎٠‏ فى تحضير دواء للإستخدام فى علاج أوالوقاية من السمنة. وفقاً لجانب آخر من الاختراع يتم تقديم طريقة للعلاج المشترك للسمنة ومرض السكر بإعطاء كمية فعالة من مركب الصيغة ‎(I)‏ أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ إلى ‎mammal La‏ في حاجة إلى ‎Jie‏ ‏ذلك العلاج. وفقاً لجانب آخر من الاختراع يتم تقديم مركب الصيغة )1( أو ملح مقبول صيدلانياً ‎dia‏ كما تم ‎١٠‏ تعريفه أعلاه للاستخدام كدواء للعلاج ‎AE‏ وبشكل خاص لعلاج السمنة. ووفقاً لجانب آخر من الاختراع يتم تقديم طريقة لعلاج السمنة بإعطاء كمية فعالة من مركب الصيغة (آ) أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ إلى ثديىّ في حاجة إلى ‎Jie‏ ذلك العلاج. ومركبات الاختراع قد تكون مناسبة بشكل خاص للاستخدام كأدوية؛ على سبيل المثال بسبب الخواص الطبيعية و/أو الحركيات الدوائية المفضلة و/أو شكل السمية ‎toxicity profile‏
‎Yo —‏ ~ وقد تكون مركبات الاختراع فى صورة مناسبة للإستخدام الفمى ‎oral‏ (على سبيل المثال كأقراص ‎«tablets‏ أو قريصات ‎lozenges‏ أو كبسولات صلبة ‎hard capsules‏ أو لينة ‎soft‏ أو معلقات مائية ‎aqueous suspensions‏ أو زيتية ‎coily‏ أو مستحلبات ‎semulsions‏ أو مساحيق ‎powders‏ أو حبيبات ‎ALE‏ للتشتت ‎«dispersible granules‏ أو أشربة ‎syrups‏ أو إكسيرات ‎(elixirs‏ ؛ أو للإستخدام © الموضعى ‎topical use‏ (على سبيل المثال ‎«creams‏ أو مراهم ‎cointments‏ أو جلات واع8؛ أو ملح ‎solutions allyl‏ أو معلقات مائية ‎aqueous suspensions‏ أو زيتية ‎«(oily‏ أو للإعطاء بالإستنشاق ‎inhalation‏ (على سبيل المثال كمسحوق مقسم بدقة؛ أو ‎aerosol‏ سائل ‎(liquid aerosol‏ 0 للإعطاء بالذر ‎insufflation‏ (على سبيل المثال كمسحوق مقسم بدقة) أو للإعطاء عن غير طريق المعدة والأمعاء (على سبيل المثال كمحلول مائى ‎aqueous solution‏ أو زيتى معقم ‎sterile oily‏ ‎٠‏ للحقن فى الوريد ‎cintravenous‏ أو تحت الجلد ‎csubcutaneous‏ أو فى العضل ‎intramuscular‏ أو تحميلة للإعطاء المستقيمى ‎.(suppository rectal dosing‏ وصور الجرعات ‎dosage forms‏ المناسبة لإستخدام الفمى 0:81 هى المفضلة.
‏ويمكن الحصول على مركبات الاختراع بإجراءات تقليدية باستخدام سواغات صيدلانية تقليدية؛ معروفة جيداً فى هذا المجال. بذلك؛ فقد تحتوى التركيبات المعنية للإستخدام الفمى ‎coral‏ على ‎Vo‏ سبيل المثال؛ على واحد أو أكثر من عوامل التلوين ‎«colouring‏ أو التحلية ‎sweetening‏ أو إكساب
‏النكهة ‎flavouring‏ و/أو المواد الحافظة ‎.preservative agents‏ والسواغات المناسبة المقبولة صيدلانياً لصياغة قرص تشمل؛ على سبيل المثال؛ مواد مخففة خاملة ‎«sodium carbonate s ¢lactose Jie inert diluents‏ أو ‎calcium calcium phosphate‏ ‎«carbonate‏ أو عوامل تحبيب ‎granulating agents‏ وتفتيت ‎Ws Jie disintegrating‏ الذرة ‎cornstarch ٠‏ أو حمض ‎talgenic‏ أو عوامل ربط مثل ‎¢starch Wall‏ أو عوامل 35( ‎lubricating‏
‎١١ -‏ ‎«magnesium stearate Jie‏ او حمض ‎stearic‏ أو ‎stale‏ أو مواد حافظة ‎Jie preservative agents‏ ‎<propyl p-hydroxybenzoate 0 ethyl‏ و ‎Jie ¢anti-oxidants‏ حمض ‎ascorbic‏ وصيغ القرص قد تكون غير مغطاة أو مغطاة إما لتعديل تفتيتها والإمتصاص التالى للمادة الفعالة ‎active‏ ‎ingredient‏ داخل المسار المعدى المعوى ‎«gastrointestinal tract‏ أو لتحسين ثباتها و/أو مظهرهاء © فى أى حالة؛ باستخدام عوامل تغطية وإجراءات تقليدية معروفة جيداً فى هذا المجال.
‏والتركيبات للإستخدام الفمى ‎oral‏ يمكن أن تكون فى صورة كبسولات جيلاتينية صلبة ‎hard‏ ‎gelatin capsules‏ تكون المادة الفعالة بها مخلوطة مع مادة مخففة ‎Alia diluent‏ خاملة ‎inert‏ ‎¢solid‏ على سبيل المثال؛ ‎«calcium phosphate sl «calcium carbonate‏ أو ‎kaolin‏ أو كبسولات جيلاتينية لينة ‎soft gelatin capsules‏ تكون المادة الفعالة ‎active ingredient‏ بها مخلوطة مع ماء
‎olive oil ‏أو زيت زيتون‎ «Jitu paraffin ‏أو‎ «peanut oil ‏زيت الفول السودانى‎ Jia ‏أو زيت‎ ٠ ‏وتحتوى المعلقات المائية بشكل عام على المادة الفعالة فى صورة مسحوقة بدقة سوياً مع واحد أو‎ «methylcellulose sl «sodium carboxymethylcellulose Jie ‏أكثر من عوامل التعليق؛‎ ‏أو صمغ‎ «polyvinyl-pyrrolidone ‏أو‎ «sodium alginate 0 <hydroxypropylmethylcellulose ‏أو‎ dispersing agents ‏أو عوامل تشتيت‎ ¢gum acacia ‏والصمغ العربى‎ gum tragacanth ‏الكثيراء‎ ‎fatty acids ‏بأحماض دهنية‎ alkylene oxide ‏أو منتجات تكثيف‎ lecithin Jie wetting ‏ترطيب‎ Ve aliphatic ‏ب‎ ethylene oxide ‏أو منتجات تكتثيف‎ «(polyoxethylene stearate ‏سبيل المثال‎ Je) ‏أو‎ <heptadecaethyleneoxycetanol ‏على سبيل المثال‎ long chain ‏السلسلة‎ 44h alcohols ‏مشتقة من أحماض دهنية‎ partial esters ‏ب إسترات جزئية‎ ethylene oxide ‏منتجات تكثيف‎ ‏ب‎ ethylene oxide ‏منتجات تكثيف‎ 0 «polyoxyethylene sorbitol monooleate ‏مثل‎ hexitol ‏أو‎ <heptadecaethyleneoxycetanol ‏طويلة السلسلة؛ على سبيل المثال‎ aliphatic alcohols ٠ fatty ‏مشتقة من أحماض دهنية‎ partial esters ‏بإسترات جزئية‎ ethylene oxide ‏منتجات تكثيف‎
- 7+ - ‎acids‏ و ‎hexitol‏ مثل ‎«polyoxyethylene sorbitol monooleate‏ أو منتجات تكثيف ‎ethylene oxide‏ مشتقة من أحماض دهنية و ‎canhydrides‏ مثل ‎polyoxyethylene sorbitol‏ ‎.monooleate‏ وقد تحتوى المعلقات المائية ‎suspensions‏ 20060118 أيضاً على واحدة أو أكثر من المواد الحافطظة ‎ethyl Jia) preservative agents‏ أو ‎anti- sl » (propyl p-hydroxybenzoate‏ ‎oxidants ©‏ (مثل حمض ‎«(ascorbic‏ أو مواد تلوين ‎colouring‏ أو عوامل إكساب النكهة ‎«flavouring‏ و/أو عوامل تحلية ‎sweetening‏ (مثل ‎¢sucrose‏ أو ‎saccharine‏ أو ‎(aspartame‏ ‏ويمكن صياغة المعلقات الزيتية ‎oily suspensions‏ بتعليق المادة الفعالة ‎active ingredient‏ زيت نباتى ‎vegetable oil‏ (مثل زيت الفستق اذه ‎carachis‏ أو زيت الزيتون ‎olive oil‏ أو زيت السمسم ‎sesame oil‏ أو زيت القول السودائى ‎(peanut oil‏ 0 في زيت معدنى ‎paraffin Jie)‏ ‎Ve‏ سائل) . وقد يحتوى المعلق الزيتى ‎oily suspensions‏ أيضا على عامل ‎thickening agent alas‏ مثل شمع العسل ‎beeswax‏ أو ‎paraffin‏ صلب أو ‎alcohol‏ ان. ويمكن إضافة عوامل تحلية مثل تلك المذكورة أعلاه؛ وعوامل إكساب نكهة لتعطي مستحضر فمى سائغ الطعم ‎palatable oral‏ ‎preparation‏ ويمكن ‎dads‏ هذه التركيبات بإضافة ‎Jie anti-oxidant‏ حمض ‎.ascorbic‏ ‏وتحتوى المساحيق والحبيبات القابلة للتشتت المناسبة لتحضير معلق ماثى ‎aqueous suspension‏ ‎VO‏ بإضافة الماء بشكل عام على المادة الفعالة ‎active ingredient‏ سوياً مع عامل تشتيت ‎dispersing‏ ‎agent‏ أو ترطيب ‎wetting‏ وعامل تعليق ‎suspending agent‏ وواحدة أو أكثر المواد الحافظة ‎preservative agents‏ وعوامل التشتيت أو الترطيب؛ وعوامل التعليق المناسبة ممثلة بتلك التى سبق ذكرها بعاليه. والسواغات الإضافية ‎additional excipients‏ مثل عوامل التحلية؛ وعوامل إكساب النكهة والتلوين؛ يمكن أن تتواجد أيضاً. ‎٠‏ والتركيبات الصيدلانية بالاختراع يمكن أن يكون أيضاً فى صورة معلقات ‎oil emulsions Cu)‏ =
‎٠8 -‏ فى - ماء. والطور الزيتى ‎oily phase‏ يمكن أن يكون زيت نباتى ‎Jie cvegetable oil‏ زيت الزيتون ‎olive oil‏ أو زيت الفستق اذه ‎carachis‏ أو زيت معدنى ‎paraffin Jie «mineral oil‏ سائل على سبيل المثال أو خليط من أى منها. وعوامل الاستحلاب ‎emulsifying agents‏ المناسبة قد تكون؛ على سبيل المثال؛ أصماغ موجودة فى الطبيعة ‎Jie‏ الصمغ العربى ‎gum acacia‏ أو صمغ الكثيراء ‎(gum tragacanth ©‏ أو 85 موجودة فى الطبيعة مثل فول الصويا ‎soya bean‏ أو ‎clecithin‏ أو ‎esters‏ أو إسترات جزئية ‎partial esters‏ مشتقة من أحماض دهنية ‎fatty acids‏ ‎(sorbitan monooleate) anhydrides hexitol 5‏ ومنتجات تكثيف ‎condensation products‏ من الإسترات الجزئية ‎partial esters‏ المذكورة مع ‎ethylene oxide‏ مثل ‎sorbitan monooleate‏ وقد تحتوى المستحلبات ‎emulsions‏ أيضاً على عوامل تحلية ‎csweetening agents‏ وعوامل إكساب ‎0٠‏ نكهة ‎flavouring agents‏ ومواد حافظة ‎preservative‏ ‏ويمكن صياغة الأشربة ‎elixirs 5 syrups‏ بعوامل تحلية مقثل ‎«propylene glycol 5 ¢glycerol‏ ‎aspartame y sorbitol 5‏ أو ‎csucrose‏ وقد تحتوى أيضاً على مادة ملينة ‎demulcent‏ أو مادة حافظة؛ أو مكسب نكهة و/أو عامل تلوين. والتركيبات الصيدلانية قد تكون أيضاً فى صورة معلق مائى ‎aqueous suspension‏ أو زيتى ‎oily‏ ‎٠‏ معقم قابل للحقن ‎sterile injectable‏ والذى يمكن صياغته وفقاً لإجراءات معروفة باستخدام واحد أو أكثر من عوامل التشتيت ‎dispersing agents‏ أو الترطيب ‎wetting‏ المناسبة؛ وعوامل التعليق ‎suspending agents‏ والتى سبق ذكرها بعاليه. والمستحضر المعقم القابل للحقن قد يكون أيضاً محلول ‎solution‏ أو معلق قابل للحقن ‎sterile injectable suspension‏ فى مخفف ‎diluent‏ أو مذيب ‎solvent‏ غير سام ‎non-toxic‏ يمكن إعطاؤه عن غير طريق المعدة والأمعاء؛ على سبيل ‎Ve‏ المثال محلول فى ‎.1,3-butanedio‏ ‏والتركيبات التى تعطى عن طريق الإستنشاق ‎inhalation‏ قد تكون فى صورة ‎aerosol‏ تقليدى
‎Ya -‏ ~ مضغوط مجهز لتوزيع المادة الفعالة ‎active ingredient‏ إما ‎aerosol S‏ يحتوى على قطرات صلبة ‎solid droplets‏ أو سائلة ‎liquid‏ مقسمة بدقة. ويمكن استخدام مواد دافعة تقليدية لل ‎fluorinated hydrocarbons Jie aerosol‏ متطايرة أو ‎hydrocarbons‏ وتجهز وسيلة ال ‎aerosol‏ ‏على نحو ملائم لتوزيع كمية معايرة من المادة الفعالة. ‏© ولمعلومات إضافية عن الصياغة يمكن للقارىء الرجوع إلى الفصل ‎Y=Yo‏ من المجلد 0 من : ‎Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board),‏ ‎Pergamon Press 1990.‏ وكمية المادة الفعالة التى يتم دمجها مع واحد أو أكثر من السواغات ‎excipients‏ لانتاج صورة جرعة وحدية سوف تتغير بالضرورة بناءً على العائل الذى تتم معالجته وأسلوب الإعطاء الخاص. ‎٠‏ وعلى سبيل ‎(JU‏ سوف تحتوى الصيغة المعنية للإعطاء الفمى ‎oral administration‏ للإنسانء على سبيل المثال؛ من ‎٠.5‏ مجم إلى ¥ جم من المادة الفعالة مركبة مع كمية مناسبة وملائمة من السواغات والتى قد تتغير من حوالى © إلى حوالي 98 بالوزن من التركيبة الكلية. وسوف تحتوى وحدة الجرعة بشكل عام على حوالى ‎١‏ مجم إلى حوالي نا مجم من المادة الفعالة. ولمعلومات إضافية عن أسلوب الإعطاء ونظم الجرعات يمكن للقارىء الرجوع إلى الفصل ‎Y=Y0‏ من المجلد ‎Yo‏ © من : ‎Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board),
Pergamon Press 1990. ‏بصورة طبيعية وفقاً‎ (I) ‏وسوف يتغير حجم الجرعة للأغراض العلاجية أو الوقائية لمركب الصيغة‎
- $v =
لطبيعة وشدة الحالات؛ وعمر وجنس الحيوان أو المريض أسلوب الإعطاءء؛ وفقاً لمبادىء الطب
المعروفة جيداً.
عند استخدام مركب الصيغة (1) للأغراض العلاجية أو الوقائية فسوف يتم إعطاؤه بشكل عام بحيث
تعطى الجرعة اليومية فى المدى؛ على سبيل المثال؛ من ‎١05‏ مجم إلى ‎Vo‏ مجم لكل كجم من © وزن الجسم»؛ وتعطى فى جرعات مقسمة إذا ما تطلب الأمر ذلك. وبشكل عام سيتم إعطاء
الجرعات المنخفضة عند استخدام اسلوب الإعطاء عن غير طريق المعدة والأمعاء. ‎lal‏ على
سبيل المثال؛ للإعطاء فى الوريد ‎dintravenous‏ سيتم بشكل عام استخدام جرعة فى المدى؛ على
سبيل المثال؛ من 05 مجم إلى ‎"٠‏ مجم لكل كجم من وزن الجسم. بالمثل؛ للإعطاء بالإستنشاق
‎cinhalation‏ سيتم استخدام جرعة فى المدى؛ على سبيل المثال؛ من ‎١005‏ مجم إلى ‎Yo‏ مجم لكل ‎٠‏ كجم من وزن الجسم. ومع ذلك يفضل الإعطاء ‎.oral administration (ill‏
‏ويمكن استخدام رفع نشاط ‎GLK‏ الموصوف هنا كعلاج أوحد أو فى توليفة مع واحدة أو أكثر من
‏المواد و/أو العلاجات للحالة التى تتم معالجتها. ويمكن تحقيق هذه المعالجة المشتركة عن طريق
‏الإعطا ¢ اللحظى ‎simultaneous‏ أو المتتالى ‎sequential‏ أو المتفصل ‎separate‏ للمكونات
‏المختلفة للمعالجة. ويمكن أن يكون الإعطاء اللحظى فى قرص واحد أو فى أقراص ‎tablets‏ ‎٠‏ منفصلة. ‎Jey‏ سبيل المثال فى علاج مرض السكر ‎diabetes‏ قد يشتمل العلاج الكيميائى على
‏فئات العلاج الرئيسية التالية:
‎4١ -‏ ‎insulin )١‏ ونظائر ‎¢insulin‏ ‎(Y‏ مثيرات إفراز ‎Lay insulin‏ فى ذلك ‎sulphonylureas‏ (على سبيل المقال ‎«glibenclamide‏ ‎«(glipizide s‏ ومنظمات سكر الوجبات (على سبيل المثال ‎¢(nateglinide 5 «repaglinide‏ ‎(v‏ عوامل تحسن ‎incretin Jad‏ (على سبيل المثال مثبطات ‎dipeptidyl peptidase IV‏ وعوامل ‎GLP-1 :‏ المساعدة)؛ ؛) عوامل حساسة لل ‎insulin‏ بما يشمل عوامل ‎PPAR‏ جاما المساعدة (على سبيل المثال ‎«(rosiglitazone 5 pioglitazone‏ وعوامل ذات نشاط مشترك من ‎WI PPAR‏ وجاما؛ ©( عوامل تعدل اتزان سكر الكبد ‎hepatic glucose balance‏ (على سبيل المثال ‎metformin‏ ‎fructose‏ ١ء‏ ومثبطات 1 ‎¢bisphosphatase‏ ومقبطات ‎«glycogen phosphorylase‏ ‎Vo‏ ومتثبطات ‎¢(glycogen synthase kinase‏ 1( عوامل مصممة لتخفيض امتصاص السكر من الأمعاء ‎intestine‏ (على سبيل المثال ‎¢(acarbose‏ ‎(V‏ عوامل تمنع إعادة امتصاص السكر بواسطة الكلية ‎kidney‏ (مثبطات ‎((SGLT‏ ‎(A‏ عوامل مصممة لعلاج مضاعفات فرط سكر الدم ‎hyperglycaemia‏ الممتد (على سبيل ‎yo‏ المثال متبطات ‎(aldose reductase‏ ¢ 4( عوامل مضادة للسمنة ‎anti -obesity agents‏ (على سبيل المثال ‎¢(orlistat 5 sibutramine‏ ‎)٠‏ عوامل مضادة لخلل الدهون بالدم ‎anti -dyslipidaemia agents‏ مثل؛ مثبطات ‎HMG-‏ ‎reductase CoA‏ (مثل ‎¢(statins‏ وعوامل ‎PPAR,‏ مساعدة (ألياف ‎Ji «fibrates‏ ‎¢(gemfibrozil‏ وشظايا حمض الصفراء ‎¢(cholestyramine) bile acid sequestrants‏ ‎٠‏ ومتبطات امتصاص ‎cholesterol‏ (مركبات ‎stanols‏ نباتية؛ متبطات تخليقية ‎synthetic‏
‎ciladiag ¢(inhibitors‏ امتصاص حمض الصفراء ‎bile acid absorption inhibitors‏ ‎(IBATI)‏ وحمض ‎nicotinic‏ ونظائره ‎niacin)‏ وصيغ إطلاق بطىء)؛ 1( عوامل مضادة لارتفاع ضغط ‎antihypertensive pal‏ مثل موقفات م (مثل ‎atenolol‏ ‎¢(inderal‏ ومثبطات ‎ACE‏ (مثل ‎(lisinopril‏ ؛ ومضادات ال ‎calcium‏ (مثل ‎¢(nifedipine‏ ‎o‏ ومضادات مستقبل ‎«(candesartan Jia) angiotensin‏ ومضادات » وعوامل مدرة للبول ‎«furosemide Jis)diuretic agents‏ و ‎¢(benzthiazide‏ ‎VY‏ ( معدلات استتباب ‎haemostasis modulators‏ مثلء مضادات التجلط ‎cantithrombotics‏ ‏ومنشطات انحلا الليفين ‎activators of fibrinolysis‏ وعوامل مضادة للصفيحات ‎¢antiplatelet agents‏ ومضادات الثرومبين ‎¢thrombin antagonists‏ ومثبطات عامل ‎Xa‏ ‎Ve‏ ومثبطات عامل ‎¢(Vila‏ وعوامل مضادة للصفيحات ‎antiplatelet agents‏ (مثل ‎aspirin‏ ‎¢(clopidogrel 5‏ ومضادات التخثر ‎heparin) anticoagulants‏ ونظائر منخفضة الوزن الجزيثى ‎¢warfarin 3 (hirudin «ow molecular weight analogues‏ ‎(Ov‏ عوامل تضاد أفعال ال ‎tglucagon‏ و ¢\ ( عوامل مضادة للإلتهاب ‎Jie canti-inflammatory agents‏ العقاقير المضادة للإلتهاب غير ‎Vo‏ الإسترويدية ‎(cortisone Jie) non-steroidal antiinflammatory drugs‏ . ووفقاً لجانب آخر من الاختراع الحالى يتم تقديم مركبات مختلفة منتجة كمنتجات نهائية فى الأمثلة المذكورة أدناه وأملاح منها. ويمكن تحضير مركب الاختراع؛ أو ملح منه؛ بأى طريقة معروفة يمكن تطبيقها على تحضير مثل هذه المركبات أو مركبات تتعلق بها تركيبياً. ويمكن حماية المجموعات الوظيفية وإزالة الحماية عنها
باستخدام طرق تقليدية. وللأمتلة على مجموعات الحماية ‎Jie‏ مجموعات الحماية ‎amino‏ وحمض ‎carboxylic‏ (علاوة على وسيلة الصياغة وازالة الحماية النهائية)؛ أنظر : ‎t.w. greene and p.g.m. wuts, “protective groups in organic synthesis”, second edition,‏ ‎john wiley & sons, new york, 1991.‏ © ويتم تقديم عملية لتخليق مركبات الصيغة )1( كسمة أخرى للاختراع. وبذلك؛ وفقاً لجانب آخر من الاختراع يتم تقديم عملية لتحضير مركب الصيغة ‎(I)‏ ؛ ‎Allg‏ تشتمل على عملية من 0( إلى (ه) (حيث تكون المتغيرات كما سبق تعريف ذلك من قبل بالنسبة لمركبات الصيغة )1( إلا إذا ذكر خلاف ذلك): (أ) تفاعل حمض بالصيغة ‎(IIT)‏ أو مشتق منشط منه مع مركب الصيغة (17)؛ حيث 8 تكون ‎٠‏ كما تم تعريفها بالصيغة )1( أو تكون ‎sale‏ مكونة لها؛ ‎R\_ _O‏ ‎he OH‏ ‎(a;‏ ‎RZ RY,‏ )1( (17)؛ أو (ب) تفاعل مركب الصيغة ‎(V)‏ مع مركب الصيغة ‎(VI)‏
‎x3 H‏ ‎N‏ ‏ارام ‏5 7 ‎(a‏ ‎R? (RY),‏ ‎(VI) (V)‏ حيث لير تكون مجموعة تاركة ‎XP g leaving group‏ تكون ‎hydroxy Ae seas‏ أو ل تكون ‎hydroxy‏ و16 تكون مجموعة تاركة؛ وحيث ل18 تكون كما تم تعريفها بالصيغة )1( أو تكون مادة مكونة لها؛ © ويمكن إنجاز العملية (ب) باستخدام ‎ester‏ وسيط بالصيغة ‎٠ (VII)‏ حيث ‎P!‏ تكون مجموعة حامية كما سيتم وصفها لاحقاً متبوعاً بالتحلل المائى ‎hydrolysis‏ لل ‎ester‏ وتكوّمُن ‎amide‏ بإجراءات موصوفة فى أى مكان ومعروفة جيداً لذوى المهارة فى هذا المجال؛ ‎NE‏ ‏م0 ‏ارام ‏5 7 “حشر ‎R? (R%),‏ ‎(vi) 0‏ أو ‎٠‏ (ج) تفاعل مركب الصيغة ([1711)مع مركب الصيغة ‎(IX)‏ ‎H‏ “8 59 م ‎or‏ ‏0 ‏”» م ‎R’‏ ‎(1X) (VIII)‏ ‎YRVY |‏
— to organometallic reagent ‏أو كاشف عضوى معدنى‎ leaving group ‏تكون مجموعة تاركة‎ 16 dua ‏و14 تكون مجموعة تاركة أو كاشف‎ hydroxy ‏تكون مجموعة‎ XP ‏أو‎ hydroxy ‏وأ تكون مجموعة‎ ‏تكون كما تم تعريفها بالصيغة (1) أو تكون مادة مكونة لها؛‎ (SIR! ‏عضوى معدنى؛ وحيث‎ ‏متبوعاً بالتحلل‎ ٠ (X) ‏بالصيغة‎ intermediate ester ‏ويمكن إنجاز العملية (ج) باستخدام إستر وسيط‎ ‏بإجراءات موصوفة فى أى مكان ومعروفة جيداً لذوى‎ amide ‏وتكوّمُن‎ ester ‏لل‎ hydrolysis ‏المائى‎ © ‏المهارة فى هذا المجال؛‎
R 0
J" T ea 0
R? ( RY), x* (X) (vi) ‏أو‎ ‎«(X11) ‏مع مركب الصيغة‎ (XI) ‏مركب الصيغة‎ Jeli (2)
RY 0 he NH, x2 0 ‏مخ‎ ‏مقع م‎ ١ ¢(XI1) (XI) ‏وحيثأ1 تكون كما تم تعريفها بالصيغة (1) أو‎ tleaving group ‏حيث تير تكون مجموعة تاركة‎ ‏تكون مادة مكونة لها؛ أو‎
= 41 - (ه) تفاعل مركب الصيغة ‎(XII)‏ ‎“N° H‏ ‎er)‏ ‏0 ‎o>‏ ‎rR?‏ ‎(X11)‏ ‏حيث ‎R™‏ تكون مادة مكونة ‎J‏ 82 مثل ‎-CONR'R®‏ أر ‎anhydride of ester Jie «~SO,R'R®‏ حمض ‎carboxylic‏ (بالنسبة لع = ‎(CONR'R’-‏ أو مكافئات حمض ‎sulfonic‏ (بالنسبة ل ‎R?‏ ‏© تكون -502708787)؛ مع أمين الصيغة -118787؛ وبعد ذلك؛ إذا لزم الأمر: ‎)١‏ تحويل مركب الصيغة (1) إلى مركب آخر بالصيغة ‎(I)‏ ‏") تحويل المادة المكونة لا إلى ‎R'‏ ؛ ؟) إزالة ‎of‏ مجموعات حامية؛ و/أو ‎٠‏ 00 4) تكوين ملح منه. والمجموعات التاركة ‎leaving groups‏ المناسبة 3 ‎X!‏ إلى 1 للعمليات من (ب) إلى (د) تكون أى مجموعة تاركة معروفة فى هذا المجال لتلك الأنواع من التفاعلات؛ وعلى سبيل المثال ‎chalo‏ ‎«methanesulfonyloxy «trifluoromethanesulfonyloxy alkoxy‏ أو ‎¢p-toluenesulfonyloxy‏
Yavy
- 7م أو مجموعة (مثل مجموعة ‎(hydroxy‏ والتى يمكن تحويلها إلى مجموعة تاركة (مثل مجموعة ‎(oxytriphenylphosphonium‏ في موضعها الأصلى. المواد المكونة ل1 المناسبة تشمل مجموعة ‎hydroxy‏ أو مجموعة ‎hydroxy‏ حامية؛ مثل أى مجموعة ‎hydroxy‏ حامية معروفة فى هذا المجال؛ وعلى سبيل المثال ‎ethers‏ بسيطة مقل ‎«methylether ©‏ أو ‎silylethers‏ مثل ‎[(1-4C)alkyl]s‏ 051- (حيث كل مجموعة ‎(1-4C)alkyl‏ يتم اختيارها بشكل مستقل من ‎(tertbutyl s «isopropyl «propyl «ethyl «methyl‏ . وأمثلة مجموعات ‎trialkylsilyl‏ هذه هى : ‎triisopropylsilyl «triethylsilyl trimethylsilyl‏ و ‎.tert-butyldimethylsilyl‏ واإال ‎silylethers‏ ‏المناسبة الأخرى هى تلك التى تحتوى على مجموعات ‎phenyl s phenyl‏ مستبدل؛ مقثل = ‎(PhMe,)Si— 5 (TolMe,)Si ٠‏ (حيث ‎(methylbenzene = Tol‏ . والقيم المناسبة الأخرى لمجموعات ال ‎hydroxy‏ الحامية معطاة لاحقاً. وأ ذاتها يمكن توليدها عندئذ بإزالة مجموعة ال ‎hydroxy‏ ‏الحامية إن ‎ben ay‏ بالتفاعل؛ على سبيل المثال؛ مع حمض -2 ‎(fluorosulphonyl)difluoroacetic‏ فى وجود ‎copper (I) iodide‏ لتعطي المركب حيث أب تكون ‎.difluoromethoxymethyl‏ وهذا التفاعل موضح فى مخطط التفاعل ‎NV pd)‏ ويمكن توليد قيم ‎RI‏ ‎٠‏ الأخرى بالمتل أو بواسطة طرق معروفة جيداً فى هذا المجال» أنظر على سبيل المثال ‎bull. chem.‏ ‎¢soc. japan, 73 (2000), 471-484, 471-484‏ والطلب الدولى رقم ‎٠٠٠7/09 ٠٠0607‏ و ‎bioorganic‏ ‎.and medicinal chemistry letters, (2001), 11, 407‏ ومركبات الصيغ من ‎(ITT)‏ إلى ‎(XID)‏ متوافرة تجارياً؛ أو تكون معروفة فى هذا المجال؛ أو يمكن عملها بعمليات معروفة فى هذا المجال؛ وعلى سبيل المثال كما هى موضحة فى الأمثلة المصاحبة. ‎٠٠‏ وللمزيد من المعلومات الأخرى عن عمليات صنع هذه المركبات؛ يتم الرجوع إلى نشرات ‎PCT‏
= م — الدولية أرقام : ‎9٠ a YY‏ * و ‎٠ .. ١7 و٠ 7/٠ YoVV¢‏ 9° لا ‎Yeo gf‏ و ‎Yeo of 7٠‏ : و7 ‎Yoo of W08Y‏ و ‎of v EEA‏ م و ‎Yeo of 10" 0Y‏ والمراجع الموجودة هنا. وسوف يتم بشكل عام إدراك أن أى رابطة ‎aryl-0‏ أو ‎alkyl‏ يمكن تكوينها بالإستبدال ‎CIV)‏ للنواة ‎nucleophilic substitution ©‏ أو عمليات محفزة بمعدن ‎«metal catalysed processes‏ إختيارياً فى وجود قاعدة مناسبة ‎-suitable base‏ ويمكن عمل مركبات الصيغة ‎(XT)‏ بعمليات مثل تلك الموضحة فى العمليات من (أ) إلى (د) و/أو بواسطة تلك العمليات المذكورة أعلاه لمركبات الصيغ من (111) إلى ‎(XT)‏ ‏ويمكن عمل مركبات الصيغ ‎(IX) ¢(I)‏ (20)؛ ‎Jeli (XII) 5 (XT)‏ مواد مكوّنة مناسبة مع ‎٠‏ مركبات الصيغة (7) أو مشتقات منه؛ بناءً على طبيعة المجموعة ‎SIR"‏ المادة المكونة ‎Led‏ وعلى سبيل ‎(Jul‏ بالإزاحة الآلفة للنواة ‎nucleophilic displacement‏ لمجموعة ل التاركة فى مركب الصيغة (17). ومركبات الصيغة ‎(V)‏ متوافرة تجارياً بشكل عام أو يمكن عملها بالتحولات البينية لمجموعة وظيفية بسيطة من مركبات متوافرة ‎(Lyla‏ أو بواسطة الطرق المذكورة فى المراجع. وعندما يحتوى مركب الصيغة ‎(V)‏ على مادة مكونة ‎RD‏ ويمكن توليد المجموعة ‎R!‏ فى مركب ‎٠‏ الصيغ (0)ء ‎(XI) «(X) o(IX)‏ أو ‎(XI)‏ حسبا هو مناسب باستخدام تفاعلات مثل تلك الموضحة فى مخططات التفاعل رقم ١و‏ ؟ أدناه. والأمتلة التوضيحية مبينة فى مخططات التفاعل رقم ‎١‏ و أدناه؛ و/أو فى الأمثلة المصاحبة.
0 0 0 ‏وعدي ار رم عد‎
OBn OBn ‏م08‎ ‎FO,SF,CCO,H, Cul
MeCN, 45°C, 24h (J. Fluoro. Chem., (1989), 0 0 44, 433)
F YT F 0 ! Ye (aX, 080 ١ ‏مخطط التفاعل رقم‎ : ‏حيث‎ ‏وئعل تع ل « و 1121-1 تكون كما تم تعريفها بالنسبة‎ leaving group ‏تكون مجموعة تاركة‎ PG (I) ‏الصيغة‎ © 3 (a 2,7 1 1
TT Fw o” "oC oP
HO ‏واس‎ vii ) R-alcohol ° © Xv)
OH 0 2 5 ® J
R n R? ‏مقع‎ ‎xv) (Vila) (if) 0
F 0 F 0 ‏ا‎ 0 0
A 0 A 0 ‏م 0 تع آم‎
Fo . T"~OH HO 0
Nery ‏زا اكد‎ 0 0 0 ‏سج‎ 0 (a ‏فم و‎
Rr? RY, R2 RY R? RY, (a) (XVila) (Xvi) :
Y ‏مخطط التفاعل رقم‎ : ‏حيث‎ ‏تكون كما تم تعريفها بالنسبة الصيغة (1)؛ و0 و15 تكون مجموعات حامية‎ AR? (R leaving ‏تاركة‎ de gana ‏تكون‎ X 5 ¢(1-4C)alkyl ‏مناسبة؛ على سبيل المثال‎ protecting groups ‏من مخطط‎ (v) ‏إلى‎ (i) ‏وظروف التفاعل المناسبة للخطوات من‎ chloro ‏على سبيل المثال‎ group ‏هى كالتالى:‎ ١ ‏التفاعل رقم‎
الخطوة ‎(i)‏ فى تتضمن تفاعل الصيغة ‎(XIV)‏ مع مركب الصيغة ‎٠ (VIII)‏ على سبيل المثال :
‎<S-chloro-N,Ndimethyl-pyrazine-2-carboxamide ©‏ فى وجود قاعدة مناسبة؛ على سبيل المثال ‎«cesium carbonate‏ فى مذيب ‎solvent‏ مناسب؛ على سبيل المثال ‎(DMSO‏ وعند درجة حرارة مناسبة؛ على سبيل المثال من صفر إلى ١٠"م؛‏ وبشكل مناسب أكثر حوالى ‎٠‏ ثم. الخطوة ‎(ii)‏ تتضمن تفاعل مركب الصيغة ‎(VI)‏ مع ‎«R-alcohol‏ على سبيل المثال :
‎«(2R)-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]propan-2-01 ٠‏ فى وجود ‎phosphine‏ مناسب» على سبيل المثال ‎cazodicarboxylate 5 ctriphenylphosphine‏ على سبيل المثال ‎«diethylazodicarboxylate‏ ‏فى ‎cule‏ مناسب؛ على سبيل المتال ‎«THF‏ وعند درجة حرارة مناسبة؛ على سبيل المثال من صفر إلى ١٠”م؛‏ وبشكل مناسب أكثر حوالى صفر"م. الخطوة ‎(iii)‏ تتضمن تسخين محلول من الصيغة ‎(XV)‏ في حمض ‎(alia‏ على سبيل المثال
‏10 حمض ‎formic‏ عند درجة حرارة مناسبة؛ على سبيل المثال من صفر إلى ‎٠٠‏ إلى ١٠٠”م؛‏ وبشكل مناسب أكثر حوالى ‎٠‏ م الخطوة ‎(iv)‏ تتضمن تفاعل مركب الصيغة ‎(XVI)‏ مع : ‎¢2,2-difluoro-2-fluorosulfonyl-acetic acid‏ فى وجود محفز مناسب ‎«suitable catalyst‏ على
‎Yavy
‎#١ -‏ — سبيل المثال ‎copper (I) iodide‏ فى مذيب مناسب»؛ على سبيل المثال ‎cacetonitrile‏ وعند درجة حرارة مناسبة؛ على سبيل المثال من صفر إلى ١٠٠*م؛‏ وبشكل مناسب أكثر حوالى 1200 الخطوة (») تتضمن تفاعل مركب الصيغة ‎(XVIJa)‏ مع قاعدة مناسبة ‎«suitable base‏ على سبيل المثال ‎(NaOH‏ فى مذيب مناسب ‎solvent‏ ع59014801؛ على سبيل المثال ‎NMP‏ وماء؛ وعند درجة © حرارة مناسبة؛ على سبيل المثال من صفر إلى 75"م؛ وبشكل مناسب أكثر حوالى صفرتم. ‎Yau‏ من ذلك؛ يمكن عمل مركبات الصيغة ‎(lla)‏ حيث ‎R!‏ تمثل ‎La, difluoromethoxymethyl‏ لمخطط التفاعل رقم ‎LEY‏ هو موضح أدناه. ‎x3 2 0 1‏ 0 . خط 2 ‎CT P‏ .ع ٍ 0 , 0 ‎P So‏ ‎PH, “oY? of K (Vill) ©‏ ‎xv)‏ 2 هج — 0 ‎(XVII) 0‏ ‎A (XIX) OH (i RY,‏ ‎(ii) | HF‏ ‎F 0 9 o‏ ‎F 0 5 0 1‏ 0 0 ‎F oY or CY Fa 5 on Yr‏ 0 ‎“A‏ & " مات م3 ‎I.
RY, R2‏ مق ‎R?‏ ‎(la) (XVila) (XVI)‏ مخطط التفاعل ‎Vad)‏ ‎0٠‏ حيث : , تع ‎A(R?‏ و« تكون كما تم تعريفها بالنسبة الصيغة (1)؛ و و7 تكون مجموعات حامية مناسبة ‎«suitable protecting groups‏ على سبيل المثال ‎(1-4C)alkyl‏ و1105 بالترتيب؛ 5 ‎X‏ تكون مجموعة تاركة ‎deaving group‏ على سبيل المثال ‎chloro‏ وظروف التفاعل المناسبة للخطوات من ١ح‏
‎#١ -‏ ‎(i)‏ إلى ‎(v)‏ من مخطط التفاعل رقم ‎١‏ هى كالتالى: الخطوة ‎(i)‏ تتضمن مركب الصيغة ‎(XVII)‏ مع ‎hydrogen‏ فى وجود محفز مناسب 511118016 ‎sie «catalyst‏ سبيل المثال ‎palladium’ ٠١‏ على كربون ‎Jada‏ وعند درجة حرارة ‎Apulia‏ على سبيل المثال من صفر إلى 5؟”م؛ وبشكل مناسب أكثر حوالى ١لاثم.‏ © الخطوة 0 تتضمن ‎Je ld‏ مركب الصيغة ‎(XIX)‏ مع مركب الصيغة ‎VIII)‏ (« على سبيل المثال : ‎¢5-chloro-N,N-dimethyl-pyrazine-2-carboxamide‏ فى وجود قاعدة مناسبة؛ على سبيل المثال ‎potassium carbonate‏ فى مذيب مناسب؛ على سبيل المثال ‎cacetonitrile‏ وعند درجة حرارة مناسبة؛ على سبيل المثال من صفر إلى ‎Yoo‏ وبشكل مناسب أكثر حول درجة الارتجاع ‎-reflux temperature‏ ‎٠‏ الخطوة ‎(iii)‏ تتضمن تفاعل مركب الصيغة ‎(XV)‏ مع ‎hydrogen fluoride‏ فى مذيب مناسب؛ على سبيل المثال ‎THF‏ وعند درجة حرارة مناسبة؛ على سبيل المثال من صفر إلى 5؟"م؛ وبشكل مناسب أكثر حوالى ‎FAR‏ ‏الخطوة ‎(iv)‏ تتضمن تفاعل مركب الصيغة ‎(XVI)‏ مع : ون ‎«2,2-difluoro-2-fluorosulfonyl-acetic‏ فى وجود محفز مناسب؛ على سبيل ‎JU‏ ‎«copper (I) iodide ٠١‏ فى ‎cule‏ مناسب؛ على سبيل المثال ‎cacetonitrile‏ وعند درجة حرارة مناسبة؛ على سبيل المثال من صفر إلى ١٠٠*م؛‏ وبشكل مناسب أكثر حوالى 2°00 الخطوة ‎(v)‏ تتضمن تفاعل مركب الصيغة ‎(XVIla)‏ مع قاعدة مناسبة؛ على سبيل المثال ‎«LiOH‏ ‏فى مذيب مناسب ‎«suitable solvent‏ على سبيل المثال ‎cmethanol y THF‏ وعند درجة حرارة مناسبة؛ على سبيل المثال من صفر إلى ©7"م؛ وبشكل مناسب أكثر حوالى ‎AT‏
‎oY _—‏ - تشمل أمثلة من تحولات مركب الصيغة )1( إلى فى مركب ‎AT‏ من الصيغة ‎(I)‏ معروف جيداً لذوى الخبرة فى هذا المجال؛ تحولات بينية لمجموعات وظيفية مثل التحلل بالماء ‎chydrolysis‏ الهدرجة ‎hydrogenation‏ التحلل بالهيدروجين ‎chydrogenolysis‏ الأكسدة ‎oxidation‏ أو الإختزال ‎«reduction‏ و/أو توظيف ‎HAT‏ بواسطة تفاعلات قياسية ‎Jie standard reactions‏ اقتران ‎metal‏ ‎coupling ©‏ أو المحفز بمعدن ‎cmetal-catalysed‏ أوتفاعلات إزاحة آلفة للنواة ‎nucleophilic‏ ‎displacement reactions‏ والمثال قد يكون إزالة مستبدل ‎(R? =chloro‏ على سبيل المثال بالتفاعل مع ‎hydrogen‏ عند ضغط جوى أو مرتفع؛ فى مذيب مناسب ‎methanol JTHE Jie‏ أى ‎.ethanol‏ ‏وسوف يفهم أن المستبدلات ‎(RP‏ 183 و/أو 18 يمكن إدخالها إلى الجزىء ‎molecule‏ عند أى نقطة مناسبة فى تسلسل التخليق ‎synthetic sequence‏ أو قد تتواجد المواد البادئة ‎starting materials‏ ‎٠‏ وقد تتواجد مادة تكوين أى من هذه المستبدلات فى الجزىء أثناء خطوات العملية من (أ) إلى (ه) ‎coe‏ ثم تحولها إلى المستبدل المطلوب كخطوة نهائية لتكوين مركب الصيغة (1)؛ متبوعة إذا لزم لأمر ‎od‏ ‎)١‏ تحويل مركب الصيغة ‎(T)‏ إلى مركب ‎DAT‏ من الصيغة ‎(I)‏ ‏") تحويل المادة المكونة ‎RU‏ إلى أ؛ ‎٠‏ ©) إزالة أى مجموعات حامية؛ و/أو 32 ( تكوين ملح منه. والظروف الخاصة بالتفاعلات أعلاه هى كالتالى؛ حيث عندما تكون !7 هى مجموعة حامية يفضل أن تكون ‎P!‏ هى ‎Jey «(1-4C)alkyl‏ سبيل المثال ‎ethyl oi methyl‏ :
— © — (العملية 4 تفاعلات اقران مجموعات ‎amino‏ مع أحماض ‎carboxylic‏ لتكوين ‎amide‏ معروفة جيداً فى هذا المجال. وعلى سبيل المثال؛ ‎١ )‏ ( استخدام ‎Jeli‏ اقتران مناسب؛ مثل تفاعل اقتران ‎carbodiimide‏ الذى يجرى مع ‎EDAC‏ : ‎(I-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide hydrochloride)‏ فى وجود : ‎dimethylaminopyridine (DMAP) ©‏ في ‎cule‏ مناسب ‎Jie suitable solvent‏ : ‎dimethylfonnamide (DMF) sf chloroform sl «dichloromethane (DCM)‏ عند درجة حرارة الغرفة؛ أو ‎(Y)‏ تفاعل يتم فيه تنشيط المجموعة ال ‎carboxylic‏ إلى ‎acid chloride‏ بالتفاعل مع ‎oxalyl‏ ‎chloride ٠‏ أو ‎¢1-chloro-N‏ آل ‎2-trimethyl-l-propenylamine‏ فى وجود مذيب مناسب ‎Jie‏ ‎DCM‏ أو ‎.DMF‏ ويمكن بعدئذ تفاعل ‎chloride‏ 8010 مع مركب الصيغة ‎(IV)‏ فى وجود قاعدة؛ مثل ‎triethylamine‏ أو ‎«pyridine‏ فى مذيب مناسب ‎chloroform Jie‏ أو ‎DCM‏ عند درجة حرارة بين ‎٠‏ م و٠‏ كم . (العملية ب) - يمكن تفاعل مركبات الصيغة ‎(V)‏ و(71) معاً فى مذيب مناسب؛ مثل ‎DMF‏ أو ‎stetrahydrofuran (THF) ٠‏ مع قاعدة ‎sodium hydride Jie‏ أو ‎ctert-butoxide‏ عند درجة حرارة فى المدى من صفر إلى ‎٠8‏ ٠ثم؛‏ إختيارياً باستخدام 68 تسخين أو تحفيز معدن مثل ‎«palladium(Il) acetate‏ أو ‎palladium‏ على كربون؛ أو ‎copper(II) acetate‏ أو ‎copper(I)‏ ‎Ya, tiodide‏ من ذلك؛ يمكن ‎Joli‏ مركبات الصيغة ‎(VI) 5 (V)‏ معاً فى مذيب مناسب ‎suitable‏ ‎Yavy‏
© _- ‎THF Jie solvent‏ أو ‎phosphine &= «DCM‏ مناسب مثل ‎triphenylphosphine‏ : ‎azodicarboxylate‏ مثل ‎¢diethylazodicarboxylate‏ والعملية (ب) يمكن أيضاً تنفيذها باستخدام مادة مكونة إلى ‎ester‏ الصيغة ‎aryl-nitrile Jie (VII)‏ أو مشتق ‎trifluoromethyl‏ متبوعاً بالتحول إلى حمض ‎carboxylic‏ وتكوين ‎amide‏ كما سبق وصفه؛ ‎٠‏ (العملية ج) - يمكن تفاعل مركبات الصيغة ‎Las (IX) 5 (VII)‏ فى مذيب مناسب؛ مثل ‎DMF‏ أو ‎«THF‏ مع قاعدة مثل ‎sodium hydride‏ أو ‎ctert-butoxide‏ عند درجة حرارة فى المدى من صفر ‎Yoo A‏ إختيارياً باستخدام تسخين ‎microwave‏ أو تحفيز معدنى ‎metal catalysis‏ مثل ‎«palladium(Il) acetate‏ أو ‎palladium‏ على كربون»؛ أو ‎«copper(Il) acetate‏ أو ‎copper(])‏ ‎iodide‏ أو : ‎(bromotris(triphenylphosphine)copper(I ٠‏ ؛ والعملية (ج) يمكن أيضاً تنفيذها باستخدام المادة المكونة ل ‎ester‏ الصيغة ‎aryl-nitrile (ie (X)‏ أو مشتق ‎trifluoromethyl‏ متبوعاً بالتحول إلى ‎carboxylic (aes‏ وتكوين ‎amide‏ كما سبق وصفه؛ (العملية د) - يمكن إجراء تفاعل مركب الصيغة ‎(XT)‏ مع مركب الصيغة ‎(XT)‏ فى مذيب قطبى ‎DMF Jie «polar solvent‏ أو مذيب غير قطبى ‎non-polar solvent‏ مثل ‎THF‏ مع قاعدة قوية ‎«strong base ٠‏ مثل ‎sodium hydride‏ أو ‎tert-butoxide‏ عند درجة حرارة بين ‎٠‏ و١٠٠تم؛‏ إختيارياً باستخدام باستخدام تسخين ‎microwave‏ أو تحفيز معدنى ‎palladium(Il) Jie ¢metal catalysis‏ ‎«acetate‏ أو ‎palladium‏ على ‎«nS‏ أو ‎copper(1l) acetate‏ أو ‎¢tcopper(l) iodide‏ (العملية ه) - تفاعلات اقتران مجموعات ‎amino‏ مع حمض ‎carboxylic‏ أو حمض ‎sulfonic‏ أو مشتقات حمض لتكوين ‎amide‏ معروفة جيداً فى هذا المجال وموصوفة أعلاه بالنسبة للعملية أ).
01 _— ويعتقد أن مركبات وسيطة معينة بالصيغ )11( ‘ ‎(IX) ‘ (VII) ‘ (VI)‏ و/أو ‎(XT)‏ تكون جديدة وتتضمن ‎Tila‏ مستقلاً من الاختراع. ومركبات وسيطة معينة بالصيغ (111)؛ ‎(IX)‏ و/أو ‎(XT)‏ حيث ل18 تكون كما تم تعريفها هناء تكون جديدة وتتضمن ‎Lila‏ مستقلاً من الاختراع. © ويعتقد أن مركبات وسيطة معينة بالصيغة ‎(XI)‏ تكون جديدة وتتضمن جانباً مستقلاً من الاختراع. وأثناء عملية التحضير؛ قد يكون من المفيد استخدام مجموعة حامية ‎protecting group‏ لمجموعة وظيفية ‎Jala functional group‏ الجزىء ع0016001. ويمكن إزالة المجموعات الحامية بأى طريقة ملائمة كما هو موصوف فى المراجع أو معروف لذوى الخبرة من الكيميائيين حسبما هو مناسب ‎٠‏ لإزالة المجموعة الحامية محل الإهتمام؛ ويتم اختيار هذه الطرق لإحداث ‎A)‏ المجموعة الحامية بأدنى اضطراب للمجموعات فى أى مكان فى الجزىء. ومعطى أدناه أمثلة على مجموعات حامية بغرض الملاءمة؛ وبها تكون الرموز السفلية التى تنطبق ‎Lede‏ المحموعة لها بشكل مفضل من )£7 )5 كربون. وسوف يفهم أن هذه الأمثلة ليست شاملة. وبينما تعطى أدناه أمثلة معينة لطرق لإزالة المجموعات الحامية فإنها بالمثل ليست شاملة. ‎٠‏ واإستخدام مجموعات حامية وطرق ‎AY‏ الحماية ليست مذكورة بشكل نوعى تكون أيضاً داخل مجال الاختراع. وقد تكون مجموعة ‎carboxy‏ حامية هى بقايا من كحول أليفاتى ‎araliphatic sl aliphatic alcohol‏ مكون لل ‎ester‏ أو من ‎silanol‏ مكون لل ‎ester‏ (يفضل أن يحتوى ‎alcohol‏ أو ال ‎silanol‏ المذكورين على ‎Yom)‏ ذرة كربون). وأمثلة مجموعات ‎carboxy‏ حامية تشمل مجموعات (1-120) ‎alkyl‏ ‎Yavy‏
— oY _— ‏أو مجموعات‎ ¢(t-butyl «isopropyl ‏(مثل‎ branched chain ‏أو متفرعة السلسلة‎ straight ‏مستقيمة‎ ‏؛ أو‎ (isobutoxymethy] «ethoxymethyl «methoxymethyl ‏صغير (مثل‎ alkyl ‏صغير‎ alkoxy ‏صغير (مقل1طا6610:0776ة؛‎ alkyl ‏صغيرة‎ aliphatic acyloxy ‏مجموعات‎ ‏سات‎ cas ‏أو‎ (pivaloyloxymethyl sbutyryloxymethyl «propionyloxymethyl «-methoxycarbonyloxyethyl ١ ‏صغير (مثل‎ alkyl ‏صغير‎ alkoxycarbonyloxy © 0- «p-methoxybenzyl Jia) ‏صغير‎ aryl alkyl ‏؛ أو مجموعات‎ (I-ethoxycarbonyloxyethyl silyl ‏صغير)‎ alkyl) tri ‏؛ ومجموعات‎ (phthalidyl s benzhydryl «p-nitrobenzyl «nitrobenzyl alkyl silyl ‏صغير)‎ alkyl) tri ‏مجموعات‎ of ¢ (tert-butyldimethylsilyl ‏و‎ trimethylsilyl ‏(مثل‎ ‎.(vinylethyl ‏و‎ allyl Ji) (2-6C)alkenyl ‏ومجموعات‎ ¢(ethyl trimethylsilyl ‏صغير (مثل‎ ‏على‎ JE ‏حامية على سبيل‎ carboxyl ‏وتشتمل طرق مناسبة بشكل خاص لإزالة مجموعات‎ ٠ .enzymically ‏بحمض =« أو‎ catalysed hydrolysis ‏التحليل المائى المحفز‎ ‏صغير‎ alkenyl «t-butyl ‏حامية على مجموعات 11رإطا016؛‎ hydroxy ‏وتشتمل أمثلة من مجموعات‎ ‏صغير‎ alkoxycarbonyl ‏ومجموعات‎ ¢(acetyl ‏صغير (مثل‎ alkanoyl ‏؛ ومجموعات‎ (allyl ‏(مثل‎ ‎¢(allyloxycarbonyl ‏صغير (مثل‎ alkenyloxycarbonyl ‏ومجموعات‎ ¢ (t-butoxycarbonyl ‏(مثل‎ ‎: Jia) ‏صغير‎ aryl alkoxycarbonyl ‏ومجموعات‎ VO : o-nitrobenzyloxycarbonyl «p-methoxybenzyloxycarbonyl «<benzoyloxycarbonyl trimethylsilyl Jie) arylsilyl ‏صغير/‎ tri alkyl ‏ومجموعات‎ ¢(p-nitrobenzyloxycarbonyl : tetrahydropyran-2-yl ‏ومجموعات‎ ¢(t-butyldiphenylsilyl «tert-butyldimethylsilyl ‏صغير (مثل‎ triaryl alkyl ‏ومجموعات‎ (benzyl ‏صغير (مثل‎ aryl alkyl ‏ومجموعات‎ ‎Yavy
‎OA -—‏ — ‎(triphenylmethyl‏ . وتشتمل أمثلة من مجموعات ‎amino‏ حامية على مجموعات ‎alkyl 5 «formyl‏ ‎benzyl 5 benzyl Jic)‏ مستبدل» ‎¢p-methoxybenzyl Jie‏ و ‎nitro benzyl‏ و : ‎«2,4-dimethoxybenzyl‏ و ‎(triphenylmethy!‏ ؛ ومجموعات ‎di-p-anisylmethyl‏ و ‎¢furylmethyl‏ ‏و ‎alkoxycarbonyl‏ صغير (مثل ‎¢(t-butoxycarbonyl‏ و ‎Jie) alkenyloxycarbonyl‏ : ‎(allyloxycarbonyl ~~ ©‏ ¢ و ‎aryl alkoxycarbonyl‏ (مثل ‎benzyloxycarbonyl‏ : ‎p-nitrobenzyloxycarbonyl <o-nitrobenzyloxycarbonyl «p-methoxybenzyloxycarbonyl‏ : و ‎trimethylsilyl (Ji) trialkylsilyl‏ و ‎Jus) alkylidene 5 ¢(tert-butyldimethylsilyl‏ : ‎benzylidene ¢ (methylidene‏ ومجموعات ‎benzylidene‏ بها استبدال. وتشتمل الطرق المناسبة لإزالة مجموعات ال ‎hydroxy‏ والأمينو الحامية ‎«amino protecting‏ على ‎Ne‏ سبيل ‎JU‏ على تفاعلات إزاحة آلفة للنواة ‎cnucleophilic displacement‏ أو التحليل المائى المحفز بقاعدة ‎chase catalysed hydrolysis‏ أو ‎cacid-‏ أو بمعدن ‎cenzymically sl «metal‏ أو التحلل بالهيدروجين الحفزى ‎[catalytic hydrogenolysis‏ الهدرجة ‎hydrogenation‏ أو التحليل ‎photolytically gall‏ لمجموعات مثل ‎<o-nitrobenzyloxycarbonyl‏ أو م ‎fluoride ions‏ لمجموعات ‎silyl‏ وعلى سبيل ‎JUL‏ يمكن إزالة مجموعات ‎methylether‏ حامية لمجموعات ‎hydroxy | ٠‏ بواسطة ‎.trimethylsilyliodide‏ ويمكن إزالة مجموعة ‎tert-butyl ether‏ الحامية لمجموعة ‎hydroxy‏ بالتحلل بالماء؛ على سبيل المثال باستخدام حمض ‎hydrochloric‏ فى ‎-methanol‏ ‏وتشمل أمثلة من مجموعات ‎amide‏ الحامية على ‎aralkoxymethyl‏ (مثل ‎benzyloxymethyl‏ ‏و ‎benzyloxymethyl‏ مستدل)؛ و ‎alkoxymethyl‏ (مثل ‎methoxymethyl‏ و ‎trimethylsilyl‏
_ 08 ~— ‎tert-butyldimethylsilyl «trimethylsilyl Jia) arylsilyl / tri alkyl ¢ (ethoxymethyl‏ : ‎Jia) arylsilyloxymethyl / tri alkyl ¢(t-butyldiphenylsilyl‏ : ‎(t-butyldiphenylsilyloxymethyl ot -butyldimethylsilyloxym:thyl‏ ¢ و 5 ‎alkoxyphenyl—¢‏ ‏(مثل ‎4-methoxyphenyl‏ (¢ و ‎(2,4-dimethoxyphenyl Jis) 2,4-di(alkoxy)phenyl‏ و : ‎¢(4-methoxybenzyl Jie) 4-alkoxybenzyl ©‏ و ‎Jia) 2,4-di(alkoxy)benzyl‏ : ‎¢2,4-di(methoxy)benzyl‏ و ‎but-1-enyl «allyl Jie) alk-l-enyl‏ و ‎phenyl‏ مستبدل ‎Jie‏ : ‎.(phenylvinyl—Y‏ ‎caralkoxymethyl‏ هى مجموعات يمكن إدخالها إلى مجموعة ‎amide‏ بتفاعل المجموعة الخيرة ‎latter group‏ مع ‎aralkoxymethyl chloride‏ مناسب؛ وازالتها بالهدرجة الحفزية ‎catalytic‏ ‎-hydrogenation | ٠‏ ويمكن إدخال مجموعات ‎tri alkyl y arylsilyl / tri alkyl s ¢alkoxymethyl‏ ‎silyloxymethyl/‏ بتفاعل ‎amide‏ مع ‎chloride‏ مناسب وإزالتها بحمض؛ أو فى حالة المجموعات المحتوية على ‎silyl‏ ب ‎fluoride ions‏ ويتم على نحو مناسب إدخال مجموعات ‎alkoxyphenyl‏ ‏و ‎alkoxybenzyl‏ بالمعالجة ب ‎arylation‏ أو ب ‎alkyl‏ مع ‎halide‏ مناسب وإزالتها ب ‎ceric oxidation‏ ‎.ammonium nitrate‏ وأخيراً يمكن إدخال مجموعات ‎alk-l1-enyl‏ بتفاعل ‎amide‏ مع ‎aldehyde‏ ‎NO‏ مناسب وازالتها بحمض. فى التركيبة الصيدلانية الأخرى. والعملية؛ والطريقة؛ والاستخدام؛ وسمات تصنيع الدواء» يمكن أيضاً تطبيق الجوانب البديلة والمفضلة من نماذج مركبات الاختراع الموصوفة هنا. والأمثلة التالية هى لأغراض الإيضاح وليست بقصد تحديد مجال هذا الاختراع. وكل مركب موضح ‎Jie)‏ جانباً خاصاً ومستقلاً من الاختراع. وفى الأمثلة التالية غير المحددة؛ وإذا لم يتم ذكر خلاف
‎Te =‏ — ذلك: ‎(i)‏ تم تنفيذ عمليات التبخير ‎evaporations‏ بواسطة التبخير الدوار ‎rotary evaporation‏ تحت ضغط منخفض ‎Luddy‏ إجراءات التشغيل بعد إزالة المواد الصلبة المتبقية مثل عوامل التجفيف ‎drying agents‏ بالترشيح صمتاة810؟ © (ثن) تم تنفيذ العمليات عند درجة حرارة الغرفة؛ والتى تكون فى المدى من 709-18*م وتحت جو من غاز خامل ‎inert gas‏ مثل ‎sf argon‏ ال ‎nitrogen‏ ‎(i)‏ النواتج معطاة للإيضاح فقط ولا تكون بالضرورة أقصى ما يمكن الحصول عليه؛ ‎(iv)‏ تم تأكيد الصيغ البنائية للمنتجات النهائية للصيغة )1( بالرنين النووى المغناطيسى | ‎nuclear‏ ‎(ale JS proton ll) (magnetic resonance (NMR‏ وتقنيات طيف الكتلة ‎mass spectral‏ ‎techniques ٠‏ وتم تحديد قيم الإزاحة الكيمياثية ‎chemical shift values‏ للرنين المغناطيسى ‎proton‏ ‎magnetic resonance‏ على مقياس ‎delta scale‏ وتعدد القمم ‎peak multiplicities‏ موضح كما يلى: ‎cs‏ مفرد؛ ‎«dg‏ مزدوج؛ و ثلاثى؛ ‎amy‏ متعدد )؛ ‎bry‏ عريض؛ وو رباعى؛ وخماسي؛ وسداسي. ‎(v)‏ لم يتم توصيف المركبات الوسيطة بالكامل بشكل عام وتم تقدير درجة النقاء بواسطة كروماتوجراف الطبقة الرقيقة ‎layer chromatography (TLC)‏ «نطاء أو كروماتوجراف السائل ‎Sle‏ ‎٠١‏ الأداء ‎chigh-performance liquid chromatography (HPLC)‏ أو الأشعة تحت الحمراء ‎infra-red‏ ‎(IR‏ أو تحليل ‎{NMR‏ ‎(vi)‏ تم تنفيذ الكروماتوجراف الوميضي ‎flash chromatography‏ على ‎silica‏ إلا إذا ذكر خلاف ذلك. الإختصارات:
¢dichloromethane DCM tdiethylazodicarboxylate DEAD ¢diisopropylazodicarboxylate DIAD ‏ض‎ ¢N,N-diisopropylethylamine DIPEA ¢dimethyl acetamide DMA © ¢dimethyl sulfoxide DMSO ¢dimethylformamide DMF ¢1-(3-dimethy laminopropy 1)-3 -ethy lcarbodiimide hydrochloride EDAC : HATU 5-(7-azabenzotriazol-I-yl)-N,N,N',N"tetramethyluronium hexofluorophosphate Ye thigh pressure liquid chromatography ‏كروماتوجراف السائل عالى الضغط‎ HPLC thydroxypropylmethylcellulose HPMC ¢ ‏كروماتوجراف السائل / قياس طيف الكتلة‎ : LCMS ¢N-methyl-2-pyrrolidone NMP ‘nuclear magnetic resonance spectroscopy ‏مطياف الرنين النووى المغناطيسى‎ NMR ٠
Yavy
- ay - ‏درجة حرارة الغرفة؛‎ RT ¢ttetrahydrofuran THF trifluoroacetic ‏حمض‎ TFA ¢deuterochloroform CDCl; ‘magnesium sulfate MGSOs © ¢polytetrafluoroethylene PTFE -triisopropylsilyl TIPS :١ ‏مثال رقم‎
Y) 1-¥S)-I-( difluoromethoxy)propan-2-ylJoxy-N -(Smethylpyrazin-2-yl)-S-(6- methylsulfonylpyridin-3 -yl)oxy-benzamide.
N
LY
A 0 > ‏ا‎ 0 N N oy
SC N
0 O : ‏تم تقليب خليط من‎ 3-])25(-1-) difluoromethoxy)propan-2-ylJoxy-S -hydroxy-N-(S-methylpyrazin-2-yl) benzamide.
Yivy
54377 ‏رقم‎ S-bromo-2-methylsulfonyl-pyridine) (CAS 5 ‏ملي مول)‎ +.0¢ cana 141+) ‏ملي مول)‎ ٠ ‏مجم؛‎ YO +) cesium carbonate ‏مجم؛ 59 ملي مول)؛‎ VEL) ).-0
DMA ‏ملي مول) في‎ ٠١ cana ٠١٠١( copper(I) ‏نحاس‎ bromotris(triphenylphosphine) ‏و‎ ‏عند ١٠٠7م لمدة 7 ساعات.‎ microwave ‏فى مفاعل‎ (Je ©) ‏مل) وغسل الخليط بماء )00 مل)؛ ومحلول ملحي (50 مل)؛‎ 0+) ethyl acetate ‏وتمت إضافة‎ © ‏على‎ chromatographed ‏واختزاله في وسط مفرغ. وتم تحليل البقايا الخام‎ (MGSO,) ‏وتجفيفه‎ ‏لتعطي المركب المطلوب‎ cisohexane ‏فى‎ ethyl acetate ٠٠١-٠١ ‏وتصفيتها تتابعياً ب‎ 28 ‏مجم).‎ ١ 1) 'H NMR 5 (CDCl;): 1.40 (d, 3H), 2.56 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 3.96 - 4.05 (m, 2H), 4.65 - 4.72١ ‏بت‎ 1H), 6.26 (t, 1H), 6.86 (t, 1H), 7.21 (t, 1H), 7.36 (t, 1H), 7.46 - 7.49 (m, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.49 (d, 1H), 9.52 (d, 1H); m/z 509 (M+H)" : ‏تحضير‎ ‎3-[(2S)-1-( difluoromethoxy)propan-2-ylJoxy-S-hydroxy-N-(S-methylpyrazin-2-yl) benzamide. ‏كما يتم وصفه أدناه.‎ Vo 3-[(2S)-I-(Difluoromethoxy)propan-2-ylJoxy-Shydroxy-N-(S-methylpyrazin-2-yl) benzamide.
Yivy
\ ye
BN 0 >
F 0 N N
OH
: ‏تمت إذابة‎ 3-] (28)-1-( difluoromethoxy )propan-2-ylJoxy-N -(S-methylpyrazin-2-yl)-S- phenylmethoxy-benzamide. © = ‏مل) وتفريغ الدورق وتطهيره‎ Ye ) THF 5 (Je ٠١ ) ethanol ‏جم + .ا ملي مول) فى‎ ٠٠ 32 A) ‏على كربون (4؛5 مجم) وتم تفريغ الدورق أكثر‎ palladium 7) + ‏مرات) . وتمت إضافة‎ ¥) argon ٠١ ‏وتم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ hydrogen ‏وأخيراً تم تطهيره بغاز ال‎ ‏بالترشيح‎ catalyst ‏مرات) وإزالة المحفز‎ T) argon ‏ساعة. وتم تفريغ خليط التفاعل وتطهيره ب‎ ‏خلال ©061:6. وتم تركيز الراشح في وسط مفرغ ليعطي المركب المطلوب (0.748 جم).‎ filtration ٠ "HNMR § (d-DMSO): 1.19 (d, 3H), 2.39 (s, 3H), 3.85 - 3.95 (m, 2H), 4.65 - 4.72 (m, 1H), 6.46 (s, 1H), 6.65 (t, 1H), 6.93 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 9.74 (s, 1H), 10.82 (s, 1H); m/z 354 (M+H)" 3-[(2S)-1-(difluoromethoxy)propan-2-ylJoxy-N -(5 -methylpyrazin-2-yl)-5- phenymethoxy-benzamide.
Yyivy
— 0
N
F 0 Z
Jo ALY
F oY NTN 4 ‏ملي مول) إلى‎ ٠.١٠ (da 1 ) 1 -Chloro-N,N,2-trimethyl-prop-I-en-I-amine ‏تمت إضافة‎ ‏محلول من ؛‎ 3-[(2S)-1-(difluoromethoxy)propan -2-y I] oxy -5 -phenylmethoxy -benzoic acid. © )08 جمء؛ ‎V1.0‏ ملي مول) في ‎(Ja ٠١( DCM‏ وتم تقليبه لمدة ساعة. وتمت إضافة : ‎CAS) 5-methylpyrazin-2-amine‏ رقم ‎ )4-0/-0071‏ (75؟ مجم؛ ‎7.١‏ ملي مول) ثم ‎+.Y0) pyridine‏ مل ‎7.١٠‏ ملي مول) وتم تقليب الخليط لمدة ‎vo‏ دقيقة أخرى قبل أن يتم إختزاله في وسط مفرغ وتجزئته بين ‎٠ ) ethyl acetate‏ مل) وماء ‎(a0)‏ وتم استخلاص الطبقة المائية ‎aqueous layer‏ كذلك فى إلى ‎٠ ) ethyl acetate‏ مل) وتم غسل الطبقات العضوية المجمعة ‎combined organics washed ٠‏ بالماء ) ‎٠‏ مل)؛ ومحلول ملحي ( ‎(Ja ٠‏ وتجفيفها (,04850)؛ واختزالها في وسط مفرغ. وتم تحليل البقايا الخام كروماتوجرافياً ‎chromatographed‏ على ‎silica‏ ‏وتصفيتها تتابعياً ب 710-46 ‎ethyl acetate‏ فى ‎disohexane‏ لتعطي المركب المطلوب ‎٠. EA)‏ جم). ‎"HNMR 5 (CDC): 1.39 (d, 3H), 2.58 (s, 3H), 3.96 - 4.05 (m, 2H), 4.63 - 4.70 (m, 1H), 5.1316, 2H), 6.30 (1, 1H), 6.78 (t, 1H), 7.09 (t, 1H), 7.16 (t, 1H), 7.35 - 7.48 (m, SH), 8.17 (s, 1H), 8.39 (5, 1H), 9.58 (d, 1H); m/z 444 (M+H)" ‎Yivy
3-[(2S)-I-(difluoromethoxy) propan-2-yl]Joxy-5-phenylmethoxy-benzoic acid.
F 0
F oY OH : ‏مل) إلى‎ Y) ‏ملي مول) في ماء‎ + £0 cana V4) lithium hydroxide monohydrate ‏تمت إضافة‎ ٠.١ ) methyl 3-[(2S)-I-(difluoromethoxy)propan-2-yl]oxy-5-phenylmethoxy-benzoate ‏ساعة.‎ ٠١ ‏وثم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ (Ja ¢ ) THF ‏ملي مول) في‎ LY can © ‏ثم استخلاصه‎ citric ‏بحمض‎ pH - 3 ‏في وسط مفرغ وضبط الطبقة المائية إلى‎ THF ‏وتمت إزالة‎ ‏ومحلول‎ (Je Ye ) ‏بماء‎ organics ‏الطبقات العضوية‎ Jue ‏وتم‎ ٠ (Ja ٠١» ethyl acetate ‏فى‎ ‏في وسط مفرغ لتعطي‎ solvent ‏وترشيحها وإزالة المذيب‎ (MgSO) ‏مل)؛ وتجفيفها‎ Vr) ‏ملحي‎ ‏جم).‎ ٠.١ ) ‏المركب المطلوب‎ ‏يرا‎ NMR ‏ة‎ (ds-DMSO): 1.27 (d, 3H), 4.00 (m, 2H), 4.75 (sextet, 1H), 5.15 (s, 2H), 6.72 (t, 1H), 6.87 (t, 1H), 7.08 (t, 1H), 7.16 (t, 1H), 7.41 (m, 5H), 12.95 (s, 1H); m/z 351 (M+H)"
Methyl 3-[ (2S)-I-( difluoromethoxy )propan-2-ylJoxy-5 -pheny Imethoxy-benzoate
F 0
CT
5
Yavy
تمت إضافة حمض ‎CAS) 2,2-difluoro-2-fluorosulfonyl-acetic acid‏ رقم 4-1717 د-) ) 4 . . مل ‎٠.١‏ ملي مول) بالتنقيط» مع التقليبء إلى خليط منزوع الغاز من : ‎7١١١ (an + YY) methyl 3-[(2S)-I-hydroxypropan-2-ylJoxy-5-phenylmethoxy-benzoate‏ ملي مول) ‎A A) copper (I) iodide‏ مجم؛ ‎١47‏ ملي مول) في ‎(Je ٠١( acetonitrile‏ عند ‎ato ©‏ . تم تقليب الخليط عند 0 أم لمدة ؛ 7 ساعة. وتمت إزالة المذيب ‎solvent‏ في وسط ‎Erde‏ ‏واضافة ‎(Je ٠ ١( ethyl acetate‏ وتم غسل الطبقات العضوية ‎organics‏ بماء )+'¥ مل)؛ ومحلول ملحي ‎(Ja V+)‏ وتجفيفها (+ه04850) » وترشيحها وتمت إزالة المذيب في وسط مفرغ. وتم تحليل البقايا كروماتوجرافياً ‎chromatographed‏ على ‎is esilica‏ تصفيتها تتابعياً بتدرج من صفر = ‎IY‏ ‎ethyl acetate‏ في عصه*©1501؛ لتعطي المركب المطلوب(١٠00‏ جم). ‎"HNMR 8 (CDCl): 1.37 (d, 3H), 3.93 (s, 3H), 4.00 (m, 2H), 4.63 (sextet, 1H), 5.10 Gs, Ve‏ ‎2H), 6.28 (t, 1H), 6.77 (t, 1H), 7.28 (t, 1H), 7.41 (m, 6H); m/z 367 (M+H)"‏ ‎methyi 3-[(2S)-1-hydroxypropan-2-ylJoxy-5 -phenylmethoxy-benzoate‏ 0 ‎HO ~~ 0 0 0‏
تمت إضافة ‎bromomethylbenzene‏ 4 جمء ‎7.٠١‏ ملى مول) إلى خليط من : £ جم ت0ََ ‎methyl 3-hydroxy-5-[(2S)-1 -hydroxypropan-2-ylJoxy-benzoate ٠‏ )° 0 جي ‎TAT‏ ملي ‎V.A%) potassium carbonate (Use‏ جم؛ 4 ملي مول) في ‎DMF‏ ) 7 مل) وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎Yo‏ ساعة. وتمت إضافة ‎(Ja £4) ethyl acetate‏ وغسل
‎TA =‏ - الخليط بماء )£4 مل)؛ ومحلول ‎sodium bicarbonate‏ مشبع ) ‎٠‏ مل)؛ ومحلول ملحي )£4 مل)؛ وتجفيفه ‎«(MgS0,)‏ وترشيحه وتمت إزالة المذيب ‎solvent‏ في وسط مفرغ. وتم تحليل البقايا كروماتوجرافياً ‎chromatographed‏ على ‎csilica‏ وتصفيتها تتابعياً بتدرج من صفر = ‎ethyl 7٠٠١‏ ‎acetate‏ في ‎cisohexane‏ لتعطي المركب المطلوب ‎٠١٠7(‏ جم). ‎RMR 5 (CDCl): 1.30 (d, 3H), 1.95 (m, 1H), 3.76 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 4.53 (m,‏ 11 ‎IH), 5.11 (s, 2H), 6.78 (t, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.45 (m, SH); m/z 317‏ ‎(M+H)"‏ ‎methyl 3-hydroxy-5-[ (2S)-I-hydroxypropan-2-ylJoxy-benzoate‏ 0 0 ‎OH Ya‏ تمت إضافة ‎CAS) Iodo-trimethyl-silane‏ رقم 11074-/4-4) ‎V0)‏ مل؛ ‎١74‏ مول) إلى محلول من : ‎CAS) methyl 3 -hydroxy-5-[(28)-I-methoxypropan-2-yl]oxy-benzoate‏ رقم ‎“AYO E‏ لال/ا-7) ‎YAY)‏ جم؛ 8 مول) في ‎٠ ) acetonitrile‏ مل) وتم تقليبه لمدة ‎YE‏ ساعة. ‎٠‏ وتمت إضافة ‎(Ja ٠ ) methanol‏ وتم تقليب الخليط لمدة ‎٠١‏ دقائق. وتمت إضافة ‎7٠١‏ ‏وزن /حجم ‎sodium thiosulfate pentahydrate‏ مائية ) ‎٠‏ مل) إلى الخليط وتم تقليبه لمدة ‎٠٠‏ دقيقة. وتمت معادلة خليط التفاعل بمحلول ‎sodium bicarbonate‏ مائي مشبع ‎saturated‏
‎caqueous‏ وتمت إزالة المذيبات العضوية ‎organic solvents‏ في وسط ‎vacuo § ie‏ ¢ واستخلاص الناتج فى ‎٠٠١ x £) ethyl acetate‏ مل). وتم تجفيف الطبقات العضوية المجمعة ‎combined‏ ‎organic layers‏ (14850)؛ وترشيحها وتمت إزالة المذيبات ‎solvents‏ في وسط مفرغ. وتمت بلورة المادة الخام ‎crude material crystallized‏ من ‎ethyl acetate‏ لتعطي المركب المطلوب ‎VUA)‏ ‏جم). ‎'"H NMR 5 (ds-DMSO): 1.18 (d, 3H), 3.40-3.55 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 4.35 (sextet, 1H),‏ ‎(t, 1H), 6.57 (m, 1H), 6.90 (m, 2H), 9.75 (s, 1H); m/z 304 (M+H)"‏ 4.80 ‎methyl 3-hydroxy-5-[ (2S)-I-methoxypropan-2-yl]oxy-benzoate‏ 0 0 0 7 ‎OH 0"‏ تمت إذابة : ‎CAS) methyl 3-[(2S)-I-methoxypropan-2-yl]oxy-5-phenylmethoxy-benzoate‏ رقم ‎¢§Y—AOYAAO‏ -؟) (..00 جمء ‎٠.2597‏ ملي مول) في خليط من ‎(Je Te ) ethanol :THF‏ وتم تفريغ الدورق وتطهيره ب ‎nitrogen‏ (؟ مرات) ‎٠.‏ وتمت إضافة ‎palladium 7٠١‏ على كربون )0.0 جم) وتم تفريغ الدورق أكثر وأخيراً تطهيره بغاز ‎nitrogen‏ وتم تقليب خليط التفاعل عند درجة الحرارة المحيطة لمدة ‎٠١‏ ساعة حتى الاكتمال. وتم تفريغ خليط التفاعل وتطهيره ب ‎nitrogen‏ (؟ مرات) ‎٠‏ وثم ترشيح المحفزء وتركيز الراشح في وسط مفرغ ليعطي المركب المطلوب ) ‎(p> viv‏ .
‎VY. =‏ — ‎"HNMR 5 (dg-DMSO): 1.2 (d, 3H), 3.25 (s, 3H), 3.44 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 4.55 (m,‏ ‎1H), 6.6 (s, 1H), 6.9 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 9.8 (s, 1H)‏ مثال رقم ‎:Y‏ ‎5-[3-[(25)-I-(difluoromethoxy)propan-2-ylJoxy-5-[(S-methylpyrazin-2-yl)carbamoyl]‏ ‎pheffoxy]-N,Ndimethyl-pyrazine-2-carboxamide‏ ‎N‏ ‎LL‏ ‎A 0 >‏ ‎F 0 N N‏ ‎or‏ © ‎AN 0‏ ‎ALT‏ ‏0 ‏تم ‎uli‏ خليط من : ‎difluoromethoxy)propan-2-ylJoxy-5-hydroxy-N-(5-methylpyrazin-2-yl)‏ )-1-(3-1)23 ‎benzamide‏ ‎٠‏ )14 جم 0 ملي مول) 5 ‎5-chloro-N,N-dimethyl-pyrazine-2-carboxamide‏ )+ + } مجم؛ ‎١.04‏ ملي مول) 5 ‎٠4( potassium carbonate‏ مجم؛ ‎٠٠١١#‏ ملي مول) في 20610010716 )0 مل) فى مفاعل ‎microwave‏ عند 498٠م‏ لمدة © ساعات وتم اختزال الخليط في وسط مفرغ. وتمت إضافة ‎١( ethyl acetate‏ 5 مل) وغسل الخليط بماء )00 مل)؛ ومحلول ملحي )00 ‎(de‏ ‏وتجفيفه (:14850)؛ واختزاله في وسط مفرغ. وتم تحليل البقايا الخام كروماتوجافياً ‎chromatographed ٠‏ على ‎csilica‏ وتصفيتها تتابعياً ب صفر - ‎methanol Jo‏ في ‎«DCM‏ لتعطي المركب المطلوب ( ‎٠‏ مجم).
— الا ‎'H NMR 5 (CDCl): 1.40 (d, 3H), 2.55 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 3.95 - 4.05 (m,‏ ‎2H), 4.64 - 4.71 (m, 1H), 6.26 (t, 1H), 6.97 (t, 1H), 7.32 (t, 1H), 7.40 (t, 1H), 8.13 (s,‏ ‎1H), 8.38 (d, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.53 (d, 1H), 9.53 (d, 1H); m/z 503 (M+H)"‏ تحضير : 0 ‎3-[(2S)-1-(difluoromethoxy)propan-2-yl]oxy-5-hydroxy-N-(5-methylpyrazin-2-yl)‏ ‎benzamide.‏ ‏تم وصفه من قبل. تحضير ‎S-chloro-N,N-dimethyl-pyrazine-2-carboxamide‏ سيتم وصفه أدناه. ‎5-chloro-N,N-dimethyl-pyrazine-2-carboxamide‏ ‎Cl‏ ‎N AN‏ 1 0+ لي تمت إضافة ‎V.Y) oxalyl chloride‏ مل؛ ‎١9‏ ملي مول) إلى معلق من : ‎CAS) 5-chloropyrazine-2-carboxylic acid‏ رقم ي/-١)‏ )¥ 5 ‎٠.١ aa‏ ملي مول) في ‎(lds ¢) DMF 5 (Jw Yo) dichloromethane‏ عند ‎RT‏ وتحت ‎argon‏ وتم السماح ‎Yo‏ للخليط بالتقليب لمدة ٠ساعة‏ وتم تركيزه في وسط مفرغ ‎vacuo‏ وأعيدت إذابة البقايا في ‎Yyivy‏
‎VY _‏ - ‎Yo) dichloromethane‏ مل). ثم تمت إضافة ‎dimethylamine‏ (7مولار في ‎AVY (THF‏ مل؛ 1 ملي ‎(Use‏ بالتنقيط متبوعاً ب ‎triethylamine‏ )9.£ مل؛ ‎To‏ ملي مول) وتم السماح له بالتقليب لمدة 0.0 ساعة أخرى. وتم تركيز خليط التفاعل في وسط مفرغ وأعيدت إذابة البقايا في ‎dichloromethane‏ وتم ترشيحها. وتم تحليل الراشح كروماتوجرافياً ‎chromatographed‏ على ‎«silica‏ ‏© وتصفيته تتابعياً بتدرج من ‎acetate 7٠٠١ - 5٠‏ اإطاه في 11*65 لتعطي المركب المطلوب(478. ‎١‏ جم). ‎'H NMR 6 (CD;0D): 3.34 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 8.90 (s, 1H), 8.92 (s, 1H); m/z 186‏ ‎(M+H)"‏ ‏وهناك طريقة بديلة لتحضير : ‎(difluoromethoxy)propan-2-ylJoxy-S-[(S-methylpyrazin-2-yl)carbamoy1]‏ -1-(31])29]-5 ‎phenoxy ]-N,N -dimethy 1-pyrazine-2-carboxamide‏ معطاة أدناه: ‎N‏ ‎F 0 2 |‏ ‎ot LY‏ 1 ‎F Y NTN‏ ‎H‏ ‏يلا ‏> ‎oA J‏ ‎N‏ ‎AN‏ ‏تمت إضافة ‎1-Chloro-N,N,2-trimethyl-l-propenylamine‏ 4 مل؛ 07.7 ملي مول) إلى ‎٠5‏ محلول من حمض :
‎7٠ -‏ ‎ (difluoromethoxy)propan-2-yl]oxy-5-[(5-methylpyrazin-2-yl)carbamoy1]‏ -1-)25([-3[-5 ‎phenoxy]-N,N -dimethy 1-pyrazine-2-carboxamide.‏ ‎can VV.Y)‏ 41.8 ملي مول) في ‎(Je 75 0( DCM‏ وتم تقليبه عند درجة الحرارة المحيطة لمدة ‎"٠‏ دقيقة. وتمت إضافة ‎5-Methylpyrazin-2-amine‏ (1.01 جي 87.7 ملي مول) ى ‎pyridine‏ ‎TA) ©‏ مل؛ 87.7 ملي مول) وتم تقليب الخليط طوال الليل. ‎als‏ تبخير المذيب ‎solvent‏ تحت ضغط منخفض. وتمت إذابة البقايا في ‎٠٠١( ethyl acetate‏ مل)؛ وغسلها بماء )¥ ‎(de Vor x‏ وحمض ‎١( citric‏ عيارى» ‎٠٠١‏ مل)؛ ومحلول ‎sodium‏ ‎bicarbonate‏ مشبع ‎Vor x " ) saturated‏ مل) ومحلول ملحي مشبع ‎V+) saturated brine‏ مل)؛ وتجفيفها ‎o(MgSO,)‏ وترشيحها وتبخيرها تحت ضغط منخفض. وتمت تنقية البقايا بكروماتوجراف ‎٠‏ وميضي ‎flash chromatography‏ على ‎silica‏ وتصفيتها تتابعياً بتدرج من #؟-١٠٠ ‎ethyl‏ ‎acetate‏ في ‎isohexane‏ لتعطي الناتج كرغوة عديمة اللون ‎٠١١( colourless foam‏ جم). إلى ‎Yoo die‏ مجم من هذه المادة تمت إضافة ‎(Ja ١( diethyl ether‏ وتم تمليط المعلق الناتج طوال الليل مع التقليب الشديد. وتم عزل المادة الصلبة البيضاء الناتجة بالترشيح ‎filtration‏ وتجفيفها تحت ضغط منخفض. وقد أظهر حيود الأشعة السينية بالمسحوق ‎X-ray powder diffraction‏ أن ‎Ve‏ هذه المادة تحتوى على درجة كبيرة من خاصية التبلر. وتم تقسيم المادة التبقية (1.7جم) إلى دفعتين (©.؟جم ولا.*جم). وإلى الدفعة الصغيرة (*. ؟جم) تمت إضافة ‎VY.0) diethyl ether‏ مل) ‎Ms‏ الدفعة الكبيرة (/ا.جم) تمت إضافة ‎diethyl ether‏ ‎(de ٠١(‏ . وتم بذر الدفعة الكبيرة بمادة بلورية تم الحصول عليها مسبقاً ( 5 مجم). وتم تقليبه كلا من الدفعتين لمدة 11 ساعة عند درجة حرارة الغرفة. وتم عزل الماد الصلبة الناتجة بالترشيح
4لا ‎filtration‏ وتجميعها وتجفيفها في وسط مفرغ. وكان للمادة الناتجة )1.1 ‎can‏ 7749) نموذج لحيود الأشعة السينية بالمسحوق متوافق مع المادة البلورية ‎crystalline material‏ المتحصل عليها مسبقاً ومع ذلك الموصوف بالنسبة للصورة ‎A‏ من : ‎5-[3-[(2S)-1-(difluoromethoxy)propan-2-ylJoxy-5-[(5-methylpyrazin-2-yl)carbamoyl]‏ ‎phefoxy]-N,N -dimethy l-pyrazine-2-carboxamide.‏ الموصوف أدناه. وكان ‎TH NMR‏ والقياس الطيفى للكتلة ‎mass spectrometry data‏ متوافقين مع أولئك المتحصل عليهما باستخدام الطريقة السابقة. وتتميز الصورة ‎A‏ من : ‎5-[3-[(2S)-1-( difluoromethoxy )propan-2-yl}oxy-5[(5-methylpyrazin-2-yl)carbamoyl}‏ ‎phenoxy]-N,N-dimethyl-pyrazine-2-carboxamide.‏ ‏بأنها تعطى واحدة على الأقل من قيم ‎١‏ ماعط التالية باستخدام اشعاع ‎٠٠١١ :CuKa‏ 10.75 وتتميز الصورة ‎A‏ من : ‎5-[3-[(2S)-1-(difluoromethoxy)propan-2-ylJoxy-5-[(5-methylpyrazin-2-yl)carbamoyl]‏ ‎phenoxy]-N,N-dimethyl-pyrazine-2-carboxamide‏ ‎٠‏ بأنها تعطى نموذج لحيود الأشعة السينية بالمسحوق ‎«(X-ray powder diffraction pattern‏ كما هو موضح بشكل أساسى فى شكل أ. وأكثر عشر قمم سائدة موضحة فى جدول أ:
‎Yo _‏ — جدول أ أكثر عشر قمم سائدة لحيود الأشعة السينية بالمسحوق للصورة ‎A‏ من : ‎5-[3-[(2S)-1-(difluoromethoxy)propan-2-ylJoxy-5-[(5-methylpyrazin-2-yl)carbamoyl]‏ ‎phenoxy]-N,N-dimethyl-pyrazine-2-carboxamide‏ ‎Yavy‏
5» = قوية جداً وفقاً للاختراع الحالي يتم تقديم صورة بلورية ‎crystalline form‏ من : ‎5-[3-[(2S)-1-(difluoromethoxy)propan-2-yljoxy-5-[(5-methylpyrazin-2-yl)carbamoyl]‏ ‎phenoxy]-N,N-dimethyl-pyrazine-2-carboxamide.‏ ‏الصورة ‎(A‏ لها نموذج لحيود الأشعة السينية بالمسحوق ‎X-ray powder diffraction pattern‏ بقمة نوعية واحدة على الأقل عند حوالى ‎theta =Y‏ = 70.7" © وفقاً للاختراع الحالي يتم تقديم صورة بلورية؛ الصورة ‎(A‏ لها نموذج لحيود الأشعة السينية بالمسحوق بقمة نوعية واحدة على الأقل عند حوالى ؟١- ‎theta‏ = 210.1 وفقاً للاختراع الحالي يتم تقديم صورة بلورية ‎crystalline form‏ من : ‎5-[3-[(28)-1-(difluoromethoxy)propan-2-ylJoxy-5-[(5-methylpyrazin-2-yl)carbamoyl]‏ ‎phenoxy]-N,N-dimethyl-pyrazine-2-carboxamide.‏ ‎٠‏ الصورة ‎A‏ لها نموذج لحيود الأشعة السينية بالمسحوق ‎X-ray powder diffraction pattern‏ بقمتين نوعيتين على الأقل عند حوالى ‎theta =Y‏ < 7007© و15.6* وفقاً للاختراع الحالي يتم تقديم صورة ‎Apel‏ من : ‎Yavy‏
‎VV _‏ - ‎5-[3-[(2S)-1-(difluoromethoxy)propan-2-yl] oxy-5-[(5-methylpyrazin-2-yl)carbamoyl]‏ ‎phenoxy]-N,N-dimethyl-pyrazine-2-carboxamide.‏ ‏الصورة ‎(A‏ لها نموذج لحيود الأشعة السينية بالمسحوق بقمم نوعية على الأقل عند حوالى ‎-١‏ ‎theta‏ = اكت ‎(Yo,‏ .اكت لكا .ىق ‎(Yo.V‏ فككت الت مفلا و .مغ © وفقاً للاختراع الحالي يتم تقديم صورة ‎Ash‏ من : ‎5-[3-[(2S)-1 -(difluoromethoxy)propan-2-ylJoxy-53- [(5-methylpyrazin-2-yl)carbamoyl]‏ ‎phenoxy]-N,N-dimethyl-pyrazine-2-carboxamide‏ ‏الصورة ‎(A‏ لها نموذج لحيود الأشعة السينية بالمسحوق مشابه لنموذج حيود الأشعة السينية ‎Ta, ٠‏ للاختراع الحالي يتم تقديم صورة ‎Ash‏ من : ‎5-[3-[(2S)-1 -(difluoromethoxy)propan-2-ylJoxy-5- [(5-methylpyrazin-2-yl)carbamoyl]‏ ‎phenoxy]-N,N-dimethyl-pyrazine-2-carboxamide.‏ ‏الصورة ‎(A‏ لها نموذج لحيود الأشعة السينية بالمسحوق ‎4d) X-ray powder diffraction pattern‏ نوعية واحدة على الأقل عند حوالى ‎"٠.٠ = theta —Y‏ زائد أو ‎٠.5 ails‏ 9؟- ‎.theta‏
‏ب وفقاً للاختراع الحالي يتم تقديم صورة بلورية ‎crystalline form‏ من : ‎-(difluoromethoxy)propan-2-ylJoxy-5-[(5 -methylpyrazin-2-yl)carbamoyl]‏ 1-(25)]-3]-5 ‎phenoxy]-N,N-dimethyl-pyrazine-2-carboxamide.‏ ‏الصورة ‎(A‏ لها نموذج لحيود الأشعة السينية بالمسحوق بقمة نوعية واحدة على الأقل عند حوالى ١ح‏ theta =Y °+.0 ‏زائد أو ناقص‎ ١. = theta -"
وفقا للاختراع الحالي يتم تقديم صورة بلورية من : ‎5-[3-[(2S)-1-(difluoromethoxy)propan-2-ylJoxy-5-[(5-methylpyrazin-2-yl)carbamoyl]‏ ‎phenoxy]-N,N-dimethyl-pyrazine-2-carboxamide.‏ o -١ ‏لها نموذج لحيود الأشعة السينية بالمسحوق بقمتين نوعيتين على الأقل عند حوالى‎ (A ‏الصورة‎ ‏ماعط.‎ =Y° +.0 ‏حيث تكون القيم المذكورة زائدة أو ناقصة‎ 10.7 4 "٠٠١١ = theta
: ‏من‎ Ash ‏للاختراع الحالي يتم تقديم صورة‎ li 5-[3-[(2S)-1-(difluoromethoxy)propan-2-yljoxy-5-[(5-methylpyrazin-2-yl)carbamoyl] phenoxy]-N,N-dimethyl-pyrazine-2-carboxamide. ‏لها نموذج لحيود الأشعة السينية بالمسحوق بقمم نوعية على الأقل عند حوالى‎ (A ‏الصورة‎ ‏حيث‎ PALE ‏قفا و‎ YAY ‏ثشتكت‎ cYouV ‏حك »كقنصقك ت. كك ذخكاكت اكت‎ theta -"
تكون القيم المذكورة زائدة أو ناقصة 0.+ *7- ‎theta‏ ‏وفقاً للاختراع الحالي ‎crystalline form‏ يتم تقديم صورة بلورية من : ‎5-[3}R2S)-1-(difluoromethoxy)propan-2-ylJoxy-5-[(5-methylpyrazin-2-yl)carbamoyl]‏ ‎phenoxy]-N,N-dimethyl-pyrazine-2-carboxamide.‏ ‏الصورة ‎(A‏ لها نموذج لحيود الأشعة السينية بالمسحوق ‎X-ray powder diffraction pattern‏ بقمة ‎Yivy‏
- 4لا نوعية واحدة على الأقل عند حوالى ‎OY LY = theta =F‏ ‎laa‏ للاختراع الحالي يتم تقديم صورة بلورية من : ‎5-[3-[(2S)-1-(difluoromethoxy)propan-2-yljoxy-5-[(S-methylpyrazin-2-yl)carbamoyl]‏ ‎phenoxy}-N,N-dimethyl-pyrazine-2-carboxamide.‏ ‏© الصورة ‎(A‏ لها نموذج لحيود الأشعة السينية بالمسحوق بقمة نوعية واحدة على الأقل عند حوالى ‎"١١.56 = theta —Y‏ ‎a‏ للاختراع الحالي يتم تقديم صورة بلورية من : ‎5-[3-[(2S)-1-(difluoromethoxy)propan-2-ylJoxy-5-[(5-methylpyrazin-2-yl)carbamoyl]‏ ‎phenoxy]-N,N-dimethyl-pyrazine-2-carboxamide.‏ ‎٠‏ الصورة ‎GA‏ لها نموذج لحيود الأشعة السينية بالمسحوق بقمتين نوعيتين على الأقل عند حوالى ‎-١‏ ‎Yo. 9٠٠.١١ = theta‏ ‎laa,‏ للاختراع الحالي يتم تقديم صورة بلورية من : ‎5-[3-[(2S)-1-(difluoromethoxy)propan-2-yljoxy-5-[(5-methylpyrazin-2-yl)carbamoyl]‏ ‎phenoxy]-N,N-dimethyl-pyrazine-2-carboxamide.‏ ‎٠‏ الصورة ‎(A‏ لها نموذج لحيود الأشعة السينية بالمسحوق ‎X-ray powder diffraction pattern‏ بقمم نوعية على الأقل عند حوالى "- ‎theta‏ = كنت ققك ثتءككت ‏ أكاكت اكت لمكت ‎YY‏ ‎ALY‏ .ا وكا" وفقاً للاختراع الحالي يتم تقديم صورة بلورية ‎crystalline form‏ من :
—_ Av — 5-[3-[(2S)-1-(difluoromethoxy)propan-2-yl]oxy-5-[(5-methylpyrazin-2-yl)carbamoyl] phenoxy]-N,N-dimethyl-pyrazine-2-carboxamide.
الصورة ‎<A‏ لها نموذج لحيود الأشعة السينية بالمسحوق مثل الموضح فى شكل أ. ويوضح تحليل ‎DSC‏ أن : ‎5-[39[(2S)-1-(difluoromethoxy)propan-2-yl Joxy-5-[(5-methylpyrazin-2-yl)carbamoyl]‏ ‎phenoxy]-N,N-dimethyl-pyrazine-2-carboxamide‏ ‎AG) sal‏ تكون مادة صلبة منخفضة الإنصهار ‎low melting solid‏ ببداية إنصهار عند ‎a°Vo.v‏ ‏وقمة عند ‎.١‏ 87م (شكل ب).
وفقاً للاختراع الحالي يتم كذلك تقديم صورة بلورية من : ‎5-[3Y[(2S)-1-(difluoromethoxy)propan-2-ylJoxy-5-[(5-methylpyrazin-2-yl)carbamoyl]‏ ‎phenoxy]-N,N-dimethyl-pyrazine-2-carboxamide.‏
الصورة ‎A‏ ببداية إنصهار عند ‎ot‏ د لاثم وقمة عند ‎١‏ ٠م‏ وفقاً للاختراع الحالي يتم كذلك تقديم عملية لتكوين صورة بأورية ‎(crystalline form‏ : ‎5-[3-[(2S)-1-(difluoromethoxy)propan-2-ylJoxy-5-[(5-methylpyrazin-2-yl)carbamoyl]‏ ‎phendky]-N,N-dimethyl-pyrazine-2-carboxamide.‏ ‏والتي تشتمل على بلورة ‎crystallization‏ : ‎5-[3-[(2S)-1-(difluoromethoxy)propan-2-ylJoxy-5-[(5-methylpyrazin-2-yl)carbamoyl]‏ ‎Yivy‏
- ١م‏ - ‎phenoxy]-N,N-dimethyl-pyrazine-2-carboxamide.‏ ‏من محلول من : ‎5-[3-[(28S)-1-(difluoromethoxy)propan-2-yi] oxy-5-[(5-methylpyrazin-2-yl)carbamoyl]‏ ‎phenoxy]-N,N-dimethyl-pyrazine-2-carboxamide.‏ ‏© في ‎-diethyl ether‏ وعندما يذكر أن الاختراع الحالي يتعلق بصورة بلورية من : ‎5-[3-[(2S)-1 -(difluoromethoxy)propan-2-yl]oxy-5- [(5-methylpyrazin-2-yl)carbamoyl]‏ ‎phenoxy]-N,N-dimethyl-pyrazine-2-carboxamide.‏ ‏الصورة ‎A‏ فإن درجة ‎degree crystallinity Lill‏ تكون على نحو ملاثم أكبر من حوالى 718 ‎٠‏ وبصورةٍ أكثر ملائمة أكبر من حوالى ‎oA‏ ويفضل أكبر من حوالى 790 ويفضل أكثر أكبر من حوالى ‎Jao‏ : وتعطى : ‎5-[3-[(2S)-1 -(difluoromethoxy)propan-2-ylJoxy-5- [(5-methylpyrazin-2 -yl)carbamoyl]‏ ‎phenoxy]-N,N-dimethyl-pyrazine-2-carboxamide.‏ ‎VO‏ الصورة ‎A‏ نموذج لحيود الأشعة السينية بالمسحوق ‎X-ray powder diffraction patterns‏ مشابه إلى حد كبير لنموذج حيود الأشعة السينية بالمسحوق الموضح فى شكل أ وله إلى حد كبير أكثر ‎٠‏ قمم سائدة (قيم الزاوية ‎(2-theta‏ الموضحة فى جدول أ. وسوف يفهم أن قيم الزاوية ‎2-theta‏ ‏لنموذج حيود الأشعة السينية بالمسحوق قد تتغير ‎SB‏ من ماكينة إلى أخرى أو من عينة إلى أخرى» ‎Yivy‏
‎AY -‏ — ولذا فإن القيم المقدمة لاتعتبر مطلقة. ومن المعروف أن نموذج لحيود الأشعة السينية بالمسحوق يمكن الحصول عليه والذى يكون له واحد أو أكثر من القياسات بناءًٌ على ظروف القياس (مثل المعدة أو الماكينة المستخدمة). وبشكل خاص؛ فمن المعروف بشكل عام أن كثافات نموذج لحيود الأشعة السينية بالمسحوق قد تتراوح بناء © على ظروف القياس. لذلك يجب إدراك أن : ‎5-[3-[(2S)-1-(difluoromethoxy)propan-2-yl]oxy-5-[(5-methylpyrazin-2-yl)carbamoyl]‏ ‎phenoxy]-N,N-dimethyl-pyrazine-2-carboxamide‏ ‏الصورة ‎A‏ للاختراع الحالي لا تكون مقتصرة على البلورات ‎crystals‏ التى تعطى نماذ ‎z‏ لحيود الأشعة السينية بالمسحوق مشابهة لنموذج حيود الأشعة السينية بالمسحوق الموضح فى شكل أ؛ ‎٠‏ وأى بلورات تعطى نماذج لحيود الأشعة السينية بالمسحوق مشابهة إلى حد كبير لتلك الموضحة فى شكل أ تقع فى مجال الاختراع الحالى. والشخص الماهر فى مجال نموذج حيود الأشعة السينية بالمسحوق يمكنه الحكم على الشدة الأساسية لنماذج لحيود الأشعة السينية بالمسحوق. والأشخاص المهرة فى مجال نموذج حيود الأشعة السينية بالمسحوق ‎X-ray powder diffraction‏ يمكنهم التحقق من أن الشدة النسبية ‎relative intensity‏ للقمم يمكن أن ‎«ila‏ على سبيل المثال» ‎Vo‏ بالحبيبات ذات الحجم فوق ‎microns 7٠0‏ ونسب باعية غير وحدية ‎cnon-unitary aspect ratios‏ والتى قد تؤثر على تحليل العينات. وسوف يتحقق الشخص الماهر فى المجال أيضاً من أن موضع الإنعكاسات يمكن أن يتأثر بالإرتفاع الدقيق الذى توضع عنده العينة فى مقياس الحيود ومعايرة الصفر فى مقياس الحيود. وقد تتأثر أيضاً استوائية سطح العينة قليلاً. ومن ثم فإن بيانات نموذج الحيود الموجودة لا يجب أخذها كقيم مطلقة. ‎Yivy‏
‎AY _‏ — ‎(Jenkins, R & Snyder, R.L. ‘Introduction to X-Ray Powder Diffractometry’ John Wiley‏ ‎Sons 1996; Bunn, C.W. (1948), Chemical Crystallography, Clarendon Press, London;‏ & ‎Klug, H.
P. & Alexander, L.
E. (1974), X-Ray Diffraction Procedures).‏ وبوجه عام؛ يكون خطأً القياس ‎measurement error‏ لزاوية الحيود ‎diffraction angle‏ فى مخطط © حيود الأشعة السينية بالمسحوق ‎X-ray powder diffractogram‏ حوالى 5 أو ‎(Jil‏ وبشكل ‎uals‏ ‏زائد أو ناقص ‎ctheta -7 & ٠.#‏ وهذه الدرجة فى خطأ القياس يجب أخذها فى الإعتبار عند أخذ نموذ ‎Id‏ حيود لأشعة السبنية بالمسحوق الموضح فى شكل ‎i‏ فى | لإعتبار وعند قراءة جدول ‎i‏ . علاوة على ‎cally‏ يجب إدراك أن الشة قد تتراوح ‎Fly‏ على الظروف التجريبية ‎experimental‏ ‎saad conditions‏ العينة ‎sample preparation‏ (اتجاه مفضل). ‎٠‏ تفاصيل التقنيات المستخدمة: جدول ب ‎re‏ ‏* الشدة النسبية ‎relative intensities‏ مشتقة من مخططات الحيود المقاسة ‎diffractograms‏ ‏0 بشرائح ثابتة ‎fixed slits‏
- Af -
معدة التحليل ‎.Siemens 105000 :analytical instrument‏ وتم تحديد طيف حيود الأشعة السينية بالمسحوق ‎X-ray powder diffraction spectra‏ بوضع عينة من المادة البلورية ‎crystalline‏ ‎material‏ على رقيقة بلورة فردية ‎Siemens single silicon crystal (SSC)‏ ووضع ونشر العينة فى طبقة رقيقة بمساعدة شريحة ميكروسكوبية ‎.microscope slide‏ وتم تدويم العينة ‎sample spun‏ عند
© © دورةٍ فى الدقيقة (لتحسين احصائيات العد ‎(counting statistics‏ واشعاعها بالأشعة السينية
المتولدة ‎X-rays generated‏ بواسطة أنبوبة نحاس ببؤرة طويلة :
- دقيقة تعمل عند ‎Kye‏ كيلو فولت ‎fog‏ ملى أمبير مع طول مرجى ‎٠.5401 wavelength‏ أنجستروم. وتم إمرار مصدر الأشعة السينية المصوبة ‎collimated X-ray source‏ خلال شق انفراج
‎٠‏ متغير ذاتياً وشق كاشف ‎١.7‏ مم. وتم تعريض العينة لمدة ‎Al‏ واحدة لكل 0007 زيادة فى الدرجة 2-8 (وضع مسح مستمر) على مدار مدى من * درجة إلى 50 درجة ‎١‏ - 01618 فى وضع ‎theta‏ — داعط. وكان زمن التشغيل ‎running time‏ هو ‎YY‏ دقيقة و١؛‏ ثانية. وتم تزويد المعدة
‏بعداد ومضى ككاشف. وكان التحكم واكتساب البيانات بواسطة محطة 686 ‎DELL OPTIPLEX‏ ‎NT 4.0 WORKSTATION‏ التى تعمل ببرنامج +010586. والأشخاص المهرة فى مجال نموذج
‎VO‏ حيود الأشعة السينية بالمسحوق ‎X-ray powder diffraction‏ يمكنهم التحقق من أن الشدة النسبية للقمم ‎relative intensity peaks‏ يمكن أن تتأثرء على سبيل المثال؛ بالحبيبات ‎grains‏ ذات الحجم
‏فوق ‎microns‏ 30 ونسب باعية غير وحدية ‎cnon-unitary aspect ratios‏ والتى قد تؤثر على تحليل العينات ‎samples‏ 515الة80. وسوف يتحقق الشخص الماهر فى المجال أيضاً من أن موضع الإنعكاسات ‎position reflections‏ يمكن أن يتأثر بالإرتفاع الدقيق الذى توضع عنده العينة فى
‎Ye‏ مقياس الحيود ومعايرة الصفر ‎zero calibration‏ فى مقياس الحيود ‎diffractometer‏ وقد تتأثر
— Ao ‏قليلاً . ومن ثم فإن بيانات نموذج الحيود‎ surface planarity of sample ‏أيضاً استوائية سطح العينة‎ .absolute values ‏الموجودة لا يجب أخذها كقيم مطلقة‎ :differential scanning calorimetry ‏القياس الحرارى بالمسح التفاضلى‎ ‏بشكل نمطى تم تسخين © مجم من‎ Mettler DSC820e :analytical instrument ‏المعدة التحليلية‎ ‏يسع 50 ميكرو لتر مزود بغطاء مثقوب وذلك فى مدى‎ aluminium ‏المادة الموجودة فى حوض‎ © ‏وتم‎ ٠ ‏يبلغ ٠م فى الدقيقة‎ <ul heating rate ‏بمعدل تسخين‎ al Yo ‏درجة حرارة من 75م إلى‎ ‏مل فى الدقيقة.‎ ٠٠١ ‏بمعدل تدفق‎ nitrogen ‏يستخدم ال‎ purge gas ‏استخدام غاز تطهير‎ : ‏تمليط‎ ‎5-[3-[(2S)-1-(difluoromethoxy)propan-2-yl|oxy-5-[(5-methylpyrazin-2-yl)carbamoyl] ‎phenoxy]-N,N-dimethyl-pyrazine-2-carboxamide. ‎: ‏ل‎ X-ray powder diffraction spectra ‏أوضح طيف حيود الأشعة السينية بالمسحوق‎ 5-[3-[(2S)-1-(difluoromethoxy)propan-2-yljoxy-5-[(5-methylpyrazin-2-yl)carbamoyl] phenoxy]-N,N-dimethyl-pyrazine-2-carboxamide. ‏ولإنتاج الصورة‎ crystalline form ‏تكون متعددة الشكل البلورى‎ initial material ‏أن المادة البادئة‎ magnetic ‏مجم تقريباً من المادة فى قارورة بتابع مغناطيسى‎ © ٠٠ ‏تم وضع‎ (A ‏البلورية؛ الصورة‎ ٠ ‏ثم تم احكام غلق القارورة بغطاء. ثم ترك‎ diethyl ether ‏وتمت إضافة 7 مل تقريباً من‎ follower (p7Y0) ‏عد درجة الحرارة المحيطة‎ magnetic plate ‏ليتقلب على لوح مغناطيسى‎ slurry ‏الملاط‎ ‏وبعد يومين» تمت إزالة العينة من اللوح؛ ورفع الغطاء وترك الملاط ليجف تحت الظروف المحيطة‎ ‏يتم بلورتها‎ (All (A ‏و0506. وتم تحديد المادة الناتجة (الصورة‎ XRPD ‏قبل أن يتم تحليله بواسطة‎
Yivy
- ١1م‏ بواسطة ‎XRPD‏ ويرى أنها مختلفة عن المادة الأولية غير البلورية. وهذه المادة (الصورة ‎(A‏ كان لها نقطة انصهار ‎melting point‏ تبلغ 0 .0م (بداية). ‎3-[(2S)-1-(Difluoromethoxy)propan-2-yljoxy-5-[5-(dimethylcarbamoyl)pyrazin-2-yl]‏ ‎oxy-benzoic acid‏ ‎F 0‏ ‎A oO‏ ‎F Y OH‏ ‎N 0‏ ‎N‏ ‎oA J‏ ‎N‏ ‎ANN o‏ تم إذابة : ‎methyl 3-[(2S)-1-(difluoromethoxy)propan-2-ylJoxy-5-[5-(dimethylcarbamoyl)pyrazin-‏ ‎2-ylJoxy-benzoate‏ ‎V4.4)‏ جم؛ 41.7 ملي مول) في ‎٠٠١( methanol 5 (Ja Y'+ +) THF‏ مل) و11011 ‎١(‏ عيارى؛ ‎0٠‏ .٠ه‏ مل) متبوعة بالماء بالتنقيط ‎water dropwise‏ حتى أصبح غائماً 107. وتم تقليب المحلول الناتج لمدة ‎VT‏ ساعة عند درجة حرارة الغرفة. وتمت إزالة الطبقات العضوية ‎organics‏ ‏بالتبخير تحت ضغط منخفض. وتم تخفيف الملاط المائى ‎aqueous slurry diluted‏ بالماء ‎٠٠١(‏ ‏مل)؛ وغسله باستخدام ‎(Jw Yo +) ethyl acetate‏ ثم تحميضه بإضافة حمض ‎hydrochloric‏ ‎(gle)‏ حتى ترسبت مادة صلبة ‎solid‏ وتم استخلاص المعلق الناتج ‎resulting suspension‏ ‎Vo‏ باستخدام ‎٠٠١ ١ ) ethyl acetate‏ مل) ‎٠‏ وتم غسل الخلاصات العضوية المجمعة ‎combined‏ ‎(Ja Yoo) elas organic extracts‏ ومحلول ملحي ‎Yoo)‏ مل)؛ وتجفيفها ‎«(MgSO,)‏ وترشيحها وتركيزها تحت ضغط منخفض لتعطي الناتج ‎(FA aa IVY)‏ ‎Yivy‏
—- AY -— "HNMR 56 (CDCl): 1.39 (d, 3H), 3.17 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 3.93 - 4.05 (m, 2H), 4.60 - 4.69 (m, 1H), 6.26 (t, 1H), 6.99 (t, 1H), 7.50 - 7.55 (m, 2H), 8.38 (d, 1H), 8.55 (d, 1H), 10.17 (s, 1H); m/z 412 (M+H)" methyl 3-[(2S)-1-(difluoromethoxy)propan-2-ylJoxy-5-[5-(dimethylcarbamoyl)pyrazin- 2-ylfoxy-benzoate
F 0
F PY 0 - 0 or 0
N 0 > ‏ل‎ J
N
AN
‏رقم لاالااحخدحة) كف‎ CAS) 2,2-Difluoro-2-fluorosulfonyl-acetic acid ‏تمت إضافة‎ syringe pump ‏مل) بمضخة محقنة بالتنقيط‎ Ye. ) acetonitrile ‏ملي مول) في‎ Avo ‏مل‎ ‎: ‏على مدار٠ 9 دقيقة إلى خليط منزوع الغاز من‎ dropwise methyl 3-[5-(dimethylcarbamoyl)pyrazin-2-yl]oxy-5-[(2S)-1 -hydroxypropan-2-ylJoxy- benzoate. acetonitrile ‏ملي مول) في‎ £.00 cana V0 4( copper (I) iodides ‏ملي مول)‎ 77٠١ can 1.0) ‏تحت ضغط منخفض وأخذ البقايا فى‎ volatiles ‏عند 0°00 وتمت إزالة المواد المتطايرة‎ (Jo Tot) ‏وتم ترشيح الخليط وتمت إزالة المذيب تحت ضغط منخفض. وتمت تنقية البقايا‎ .DCM -775 ‏وتصفيتها تتابعياً بتدرج من‎ csilica ‏على‎ flash chromatography ‏بكروماتوجراف وميضي‎ Vo (FY can N10) ‏لتعطي الناتج‎ isohexane ‏فى‎ ethyl acetate ٠
Yivy
م
'H NMR 6 (CDCl): 1.38 (3H, d), 3.15 (3H, s), 3.18 (3H, s), 3.91 (3H, s), 3.93 - 4.05 (2H, m), 4.62 - 4.68 (1H, m), 6.27 (1H, t), 6.95 (1H, t), 7.44 - 7.45 (1H, m), 7.49 - 7.51 (1H, m), 8.36 (1H, s), 8.53 (1H, s); m/z 404 (M+H") methyl 3-[5-(dimethylcarbamoyl)pyrazin-2-yljoxy-5-[(2S)-1-hydroxypropan-2-yljoxy- benfoate.
0 و 0 108 0 © ‎HO‏ ‎N 0‏ ‎N‏ ‎oA J‏ ‎N‏ ‎ANN‏ ‏تمت إضافة محلول من ‎/V +) hydrogen fluoride‏ فى ‎(Je 7.7١ «pyridine‏ إلى : ‎methyl 3-[5-(dimethylcarbamoyl)pyrazin-2-yl]oxy-5-[(2S)-1-tripropan-2-‏ ‎ylsilyloxypropan-2-yl]oxy-benzoate.‏ ‎٠‏ في ‎(Je Yoo) THF‏ في وعاء ‎PTFE‏ وتم تقليب المحلول الناتج لمدة ‎VA‏ ساعة عند درجة حرارة الغرفة. وتمت إضافة محلول ‎hydrogen fluoride‏ أكثر )+ 77 فى ‎(Ja Y.YO «pyridine‏ وتم تقليب الخليط لمدة 767 ساعة إضافية. وتم إخماد التفاعل بالإضافة بحرص بالغ لمحلول ‎sodium‏ ‎Sle bicarbonate‏ مشبع ‎saturated aqueous‏ حتى وصل المحلول إلى ‎pH‏ </. وتم استخلاص الطبقة المائية باستخدام ‎x Y) ethyl acetate‏ 500 مل) وتجفيف الطبقات العضوية المجمعة ‎(MgSOs) combined organics ٠‏ . وتمت إزالة المذيب ‎solvent‏ تحت ضغط منخفض وتمت تنقية البقايا بكروماتوجراف وميضي ‎flash chromatography‏ على ‎silica‏ وتصفيتها تتابعياً ب ‎Yo‏ ‎Yivy‏
- AY - .)7948 ءمجا٠.7( ‏لتعطي الناتج‎ isohexane ‏فى‎ ethyl acetate ٠ 'H NMR 5 ‏(يل02)‎ 1.32 3H, d), 1.93 (1H, d), 3.17 (6H, d), 3.74 - 3.79 (1H, m), 3.91 (3H, 5), 4.54 - 4.60 (1H, m), 6.96 (1H, t), 7.43 (1H, d), 7.51 (1H, d), 8.36 (1H, d), 8.53 (1H, d); m/z 376 (M+H"). ° methyl 3-[5-(dimethylcarbamoyl)pyrazin-2-ylJoxy-5-[(2S)-1-tripropan-2- ylsilyloxypropan-2-ylJoxy-benzoate. 0 ‏“وض‎ ‎N 0 ‏ج‎ ‏لل‎ ‎N ‎AN ‎: ‏تم تقليب خليط من‎ ‏جم؛‎ 7 ) methyl 3-hydroxy-5-[(2S)-1-tripropan-2-ylsilyloxypropan-2-ylJoxy-benzoate ~~ ٠ ‏ملي‎ ٠١١ aa Ye.0) 5-chloro-N,N-dimethyl-pyrazine-2-carboxamide « ‏ملي مول)‎ ٠ ‏ا مل) عند‎ ) acetonitrile ‏ملي مول) في‎ YAY ‏جم‎ YL 9 potassium carbonate ‏مول)‎ ‏تحت ضغط منخفض‎ volatiles ‏لمدة 1 ساعات. وتمت إزالة المواد التطايرة‎ reflux ‏الارتجاع‎ ‎organic layer ‏مل) وماء )000 مل). وتم فصل المادة العضوية‎ 0+ +) ethyl acetate ‏واضافة‎ ‏وتم‎ (Je You) ethyl acetate ‏فى‎ aqueous layer ‏وأعيد استخلاص الطبقة المائية‎ separated Vo brine ‏مل)؛ ومحلول ملحي‎ ٠ ) ‏بالماء‎ combined organics ‏غسل الطبقات العضوية المجمعة‎
00.1) ‏وترشيحها وتركيزها تحت ضغط منخفض لتعطي الناتج‎ ٠ (MgSO4) ‏مل)؛ وتجفيفها‎ 04+) 0 ١ . ‏جم ؛‎ 116 (CDC) 1.01 - 1.07 (21H, m), 1.34 (3H, d), 3.14 - 3.16 (3H, s), 3.17 (3H, 5), 3.72 - 3.77 (1H, m), 3.87 - 3.92 (4H, m), 4.51 (1H, m), 6.95 (1H, t), 7.39 - 7.40 (1H, m), 7.50- 7.51 (1H, m), 8.34 (1H, d), 8.53 (1H, d); m/z 532 (M+HM. ‏تم وصفه من قبل.‎ S-chloro-N,N-dimethyl-pyrazine-2-carboxamide ‏تحضير‎ ‎Methyl 3-hydroxy-5-[(2S)-1 -tripropan-2-ylsilyloxypropan-2-ylJoxy-benzoate. 0
TIPSO YY 0 or 0
OH
: ‏إلى محلول من‎ methyl 3 -phenylmethoxy-5-[(2S)-1 -tripropan-2-ylsilyloxypropan-2-yl]oxy-benzoate. ‏مل) تمت إضافة‎ ٠ ethanol ‏ملي مول) في‎ ٠.١ ‏جمء‎ EY. 9 (ov Y=AY ‏رقم ام‎ CAS) ‏وتم تقليب الخليط‎ nitrogen ‏على كربون منشط )© جم) تحت غطاء من ال‎ palladium / ٠ ‏ساعة.‎ ١١ ‏لمدة‎ hydrogen ‏تحت جو من ال‎ ‏تحت ضغط‎ 5010+ evaporated ‏وبعد هذه الفترة الزمنية تم ترشيح المحفز وتبخير المذيب‎ (EY er ‏جمء‎ YAY) ‏منخفض ليعطي الناتج‎ VO 'H NMR 5 (CDCl) 1.01 - 1.12 (22H, m), 1.32 (3H, d), 3.69 - 3.77 (2H, m), 3.89 (3H,
Yivy
‎ay -‏ — ‎s), 4.48 (1H, q) 6.62 (1H, t), 7.10 (1H, d), 7.18 (1H, t); m/z 381 (M-H).‏ وتوجد طريقة بديلة لتحضير : ‎5-[3-[(28)-1-(difluoromethoxy)propan-2-yl]oxy-5- [(5-methylpyrazin-2-yl)carbamoyl]‏ ‎phenoxy]-N,N-dimethyl-pyrazine-2-carboxamide.‏ ‎o‏ ‏معطاة أدناه: ‎١ LLY‏ ‎A 0 >‏ ‎F 0 N N‏ ‎N 0‏ ل ‎ ]‏ ‎WA v‏ 7 0 إلى حمض : ‎-(difluoromethoxy)propan-2-yl]oxy-5-[5 -(dimethylcarbamoyl)pyrazin-2-‏ 1-(25)]-3 ‎ylJoxy-benzoic acid.‏ ‎Vey )‏ جم + ‎٠6١‏ ملي مول) تمت إضافة ‎DMF‏ ) 1 مل + ا ملي مول) . وتم شحن ‎٠ ) dichloromethane‏ مل) 5 ‎YAR (J 7 ) oxalyl chloride‏ ملي مول) وترك الخليط ليتقلب عند درجة الحرارة المحيطة لمدة ‎١‏ سا عثين. وثم تبخير المذيب تحت ضغط منخفض؛ وتم جعله ‎azeotroped‏ ب ‎(de ٠٠٠١» Y) toluene‏ وتمت إذابة الزيت الناتج في ‎pyridine‏ (17؟ مل) ‎dichloromethane s ٠‏ )++© مل).
‎Yivy
‎ay -‏ - وتم شحن محلول من ‎CAS) 5-methylpyrazin-2-amine‏ رقم ‎(aa YA.Y) (§—0A—00Y)‏ 777 ملي مول) في ‎(d= 2£4) pyridine‏ بالتنقيط إلى المحلول المقلب وتم تقليب الخليط عند درجة الحرارة المحيطة ‎7١ sad‏ ساعة. المذيب ‎solvent‏ وتم تبخير المذيب تحت ضغط منخفض وأخذ البقايا فى ‎٠ (Je YY +) ethyl acetate‏ وغسلها بماء ‎(Jo ١7٠١(‏ ٠و٠‏ مولار حمض ‎x Y) citric‏ ‎dls sodium bicarbonate 3 «(Ja 260 ©‏ مشبعة ‎YA x Y) saturated aqueous‏ مل)؛ ومحلول ملحي مائي مشبع ‎٠ ) saturated aqueous brine‏ مل) وتم تجفيف الخلاصات العضوية المجمعة ‎combined organic extracts‏ (:,50ع11) وتبخيرها تحت ضغط منخفض وتمت تنقية البقايا بكروماتوجراف وميضي ‎flash chromatography‏ لتعطي مركب العنوان )11 جم). إلى عينة من هذه المادة )16 ‎١١١7 can‏ ملي مول) تمت إضافة ‎(Je 140( diethyl ether‏ وتم ‎٠‏ تقليب الملاط ‎slurry‏ الناتج طوال الليل. وتم ترشيح المادة الصلبة؛ وغسلها ب ‎(Ja YY. ) diethyl ether‏ وتجفيفها تحت ضغط منخفض عند درجة الحرارة المحيطة طوال الليل لتعطي ‎sala‏ صلبة ‎solid‏ بلورية بيضاء ‎white‏ ‎crystalline‏ )7 جم). وكان لهذه المادة نموذج لحيود الأشعة السينية بالمسحوق ‎X-ray powder diffraction pattern‏ ‎VO‏ متوافق مع ذلك الموصوف بالنسبة للصورة ‎A‏ من : ‎~(difluoromethoxy)propan-2-ylJoxy-5-[(5 -methylpyrazin-2-yl)carbamoyl]‏ 1-(25)]-3]-5 ‎phenoxy]-N,N-dimethyl-pyrazine-2-carboxamide.‏ ‏الموصوف أدناه. وكان ‎"TH NMR‏ والقياس الطيفى للكتلة ‎mass spectrometry data‏ متوافقين مع أولئك الوصوفين مسبقاً.
‎١ _‏ تحضير : ‎-(difluoromethoxy)propan-2-yljoxy-5-[5 -(dimethylcarbamoyl)pyrazin-2-‏ 1-)25([-3 ‎ylJoxy-benzoic acid.‏ سيتم وصفه أدناه. هت ‎3-[(28)-1-(difluoromethoxy)propan-2-yl] 0Xy-5-[5-(dimethylcarbamoyl)pyrazin-2-‏ ‎ylJoxy-benzoic acid.‏ ‎F 0‏ ‎A 0‏ ارم خرص ‎AN 0‏ ‎T‏ ) َم ‎AN‏ ‏0 ‏إلى : ‎methyl 3-])25(-1 -(difluoromethoxy)propan-2-yl]oxy-5-[5 -(dimethylcarbamoyl)pyrazin-‏ ‎2-ylJoxy-benzoate.‏ ‎can 1 .(‏ 179 ملي مول) تمت إضافة ‎(Ja 4 ( NMP‏ وماء )0 ‎(Ja Yo‏ وتم تقليب المحلول عند صفر 5 ‎٠‏ وتم شحن ‎sodium hydroxide‏ "عيارى ) ‎٠"‏ ملء؛ ‎Yeo‏ ملي مول) بالتنقيط وتم تقليب الخليط لمدة ؛ ساعات. وتم شحن حمض ‎VIA (Ja ؛١ ( acetic‏ ملي مول) بالتنقيط ‎dropwise ٠‏ متبوعاً ‎A) ela‏ مل) وتمت إضافة ‎١ HCl‏ ع ( 6 ‎(Jo‏ حتى وصل 11م إلى ؟ وتسربت بعض المواد على شكل زيت. ‎Yivy‏
‎qf _‏ - وتم استخلاص الطبقة المائية ‎aqueous layer‏ ب ‎(Je AA x T) toluene‏ وتم تجميعها باستخدام المادة التى تسربت على شكل زيت والتى تمت إذابتها فى ‎(Je 1AM) ethyl acetate‏ وتم غسل الطبقات العضوية المجمعة ‎combined organic layers‏ بماء ‎AA)‏ مل)؛ ومحلول ملحي ‎brine‏ ‏مائي مشبع ‎q AA) saturated aqueous‏ مل)؛ وتجفيفها (+50ع24) وتبخيرها تحت ضغط منخفض. © وتمت تنقية البقايا بكروماتوجراف وميضي ‎flash chromatography‏ وتصفيتها ‎Lait‏ ب 705 ‎MeOH‏ ‏فى ‎dichloromethane‏ لتعطي مركب العنوان ‎VE)‏ جم). ‎(2H, m), 4.76 - 4.80 (1H,‏ 4.04 - 3.99 ,زه ‎'H NMR 5 (DMSO-dq) 1.27 (3H, d), 3.03 (6H,‏ ‎m), 6.52-6.91 (1H, 1), 7.21 (1H, t), 7.34 - 7.38 (2H, m), 8.42 (1H, d), 8.56 (1H, d)‏ ‎Methyl 3-[(2S)-1-(difluoromethoxy)propan-2-ylJoxy-5-[5 -(dimethylcarbamoyl)pyrazin-‏ ‎2-yl}oxy-benzoate.‏ ‎F 0‏ ‎A Cr‏ ‎F oY OMe‏ ‎Na 0‏ ‎J‏ ا ‎_N NT‏ 0 تم نزع الغاز من محلول من : ‎methyl 3-[5-(dimethylcarbamoyl)pyrazin-2-yljoxy-5-[(2S)-1 -hydroxypropan-2-ylJoxy-‏ ‎benzoate.‏ ‎You can 4 ) ٠‏ ملي مول) في ‎(Je ١١ ١( acetonitrile‏ بال ‎nitrogen‏ ثم تم شحن ‎copper(I)‏ ‏6 )9.0% جم» 0 ملي مول) وتم تسخين المحلول إلى 00 وتم شحن محلول من : ‎CAS) 2,2-difluoro-2-fluorosulfonyl-acetic acid‏ رقم لاحك )ل 17 ملء £00 ملي مول) في ‎YA A) acetonitrile‏ مل) بالتنقيط ‎dropwise‏ وبعد ؟ ساعات تم تبخير المذيب ‎solvent‏
تحت ضغط منخفض عند ‎.2°Y0‏ وتم أخذ البقايا فى ‎(Ja © +) dichloromethane‏ وتم ترشيحها. وتم ‎Jue‏ المادة الصلبة كذلك ب ‎dichloromethane‏ = أصبحت نواتج الغسيل رائقة. وتم تبخير المذيب تحت ضغط منخفض عند 75" م وتمت تتنقية البقايا بكروماتوجراف وميضي ‎flash‏ ‎chromatography‏ وتصفيتها تتابعياً ب ‎ethyl acetate 7٠٠١‏ لتعطي مركب العنوان (4 #5 جم). ‎o‏ ‎'H NMR § (DMSO-d¢) 1.28 (3H, d), 2.99 - 3.08 (6H, m), 3.86 (3H, s), 3.98 - 4.07 (2H,‏ ‎m), 4.78 - 4.82 (1H, m), 6.50-6.90 (1H, t), 7.25 (1H, t), 7.38 - 7.40 (2H, m), 8.42 (1H, d),‏ ‎(1H, d)‏ 8.55 ‎Methyl 3-[5-(dimethylcarbamoyl)pyrazin-2-ylJoxy-5-[(2S)-1 -hydroxypropan-2-yljoxy-‏ ‎benzoate.‏ ‏0 ‏0 ‎Ho 16a‏ ‎AN 0‏ ل ‎ ]‏ ‎N‏ ‏َم 1و 0 تم تسخين محلول من : ‎methyl 3-[5-(dimethylcarbamoyl)pyrazin-2-ylJoxy-5-[(2S)-1- [(2-methylpropan-2-‏ ‎yl)oxy] propan-2-yljoxy-benzoate.‏ ‎١70( Ve‏ جم؛ ‎١79‏ ملي مول) في حمض ‎٠ ) formic‏ مل) إلى ‎5٠‏ “م لمدة ؟ ساعات. وتمت إضافة ‎٠ (d= ١70٠0( ethyl acetate‏ وماء )0 ‎(Je VV‏ ومحلول ملحي ‎brine‏ مائي مشبع ‎Yavy‏
‎Ao +) saturated aqueous‏ مل) وتم فصل الطبقة المائية ‎aqueous layer separated‏ واستخلاصها ‏باستخدام ‎AS) ethyl acetate‏ مل) وتم غسل الطبقات العضوية المجمعة ‎combined organic‏ ‏58 بمحلول ملحي مائي مشبع ‎Ao)‏ مل) ؛ وتجفيفها ‎(MgS0,)‏ وتبخيرها تحت ضغط ‏منخفض. وتمت إذابة البقايا باستخدام ‎ethyl acetate‏ ) مل)؛ وماء ‎(devo)‏ ‏© وامصتطاع )+ ‎YO‏ مل). وتمت إضافة ‎(a ١١7١( sodium carbonate‏ وتسخين المحلول ثنائى ‎biphasic solution‏ الطور إلى الارتجاع لمدة ساعتين. وتم فصل الطبقة المائية وغسيل الطبقة العضوية بماء ‎VV e+)‏ مل). وتم استخلاص الأطوار المائية المجمعة باستخدام ‎ethyl acetate‏ ‎(Ja AO)‏ وتجفيف الطبقات العضوية المجمعة (,14850) وتبخيرها تحت ضغط منخفض. وتمت تنقية البقايا بكروماتوجراف وميضي ‎flash chromatography‏ وتصفيتها تتابعياً ب ‎ethyl 7٠٠١‏ ‎acetate ٠‏ للحصول على مركب العنوان ‎VEA)‏ جم). ‎"HNMR § (DMSO-dg) 1.23 (3H, d), 3.04 (6H, s), 3.47 - 3.56 (2H, m), 3.86 (3H, s), 4.49 - 4.53 (1H, m), 4.86 (1H, 1), 7.19 (1H, t), 7.34 - 7.35 (1H, m), 7.38 - 7.39 (1H, m), 8.42 (1H, d), 8.55 (1H, d). ‎Methyl 3-[5-(dimethylcarbamoyl)pyrazin-2-ylJoxy-5-[(2S)-1- [(2-methylpropan-2- yl)oX$] propan-2-ylJoxy-benzoate. ‎Sno ‎oY oo
Ny ©
CY
0 : ‏إلى‎
‎٠ ) methyl 3-[5-(dimethylcarbamoyl)pyrazin-2-yl]oxy-5-hydroxy-benzoate‏ جم؛ ‎7١‏ ‏ملي مول) تمت إضافة ‎٠٠١( triphenylphosphine‏ جم 1.4 ملي مول)» و ‎(do ٠٠١(1117‏ ‎CAS) (2R)-1 -[(2-methylpropan-2-yl)oxy]propan-2-ol s‏ رقم 1 ‎0.YV) ).-77-١‏ جم 414 ملي مول). وتم تبريد الملاط ‎slurry cooled‏ الناتج إللى ‎a” sia‏ وتم شحن ‎١( diethylazodicarboxylate ©‏ 78 وزن/حجم فى ‎«Ja ١.١ ctoluene‏ 79.4 ملي مول) بالتنقيط ‎dropwise‏ والحفاظ على درجة الحرارة أقل من ‎a Ve‏ . وبعد ساعتين تم تبخير المذيب ‎solvent‏ ‏تحت ضغط منخفض وأخذه باستخدام ‎ethyl acetate‏ )¥ " مل). وتم سحق المادة الصلبة والتى تم ترشيحها وتم تبخير السوائل الأصلية تحت ضغط منخفض؛ وأخذها فى ‎(YY) ethyl acetate‏ ‎(Je ©Y) isohexane 5‏ وتم ترشيح المادة الصلبة الناتجة؛ وتم تبخير السوائل الأصلية تحت ضغط ‎٠‏ منخفض تحت ضغط منخفض وتمت تنقية البقايا الناتجة بكروماتوجراف وميضي ‎flash‏ ‎chromatography‏ وتصفيتها تتابعياً ب 8600 ‎isohexane 77١ [ethyl acetate‏ لتعطي الناتج ‎(p> VY.0)‏ ‎"HNMR (DMSO-de) 1.12 (9H, 5), 1.25 (3H, d), 3.03 (6H, 5), 3.41 - 3.45 (1H, m), 3.47‏ ‎(1H, m), 3.85 (3H, 5), 4.55 - 4.57 (1H, m), 7.20 (1H, t), 7.34 - 7.35 (1H, m), 7.40 -‏ 3.51 - ‎7.41\@H, m), 8.41 (1H, d), 8.54 (1H, d)‏ ‎methyl 3-[5-(dimethylcarbamoyl)pyrazin-2-yl]oxy-5-hydroxy-benzoate.‏ 0 ‎or‏ 0" ‎AN 0‏ ‎ALT‏ ‏0
‎4A —‏ - إلى ‎CAS) methyl 3,5-dihydroxybenzoate‏ رقم 5 1-44-7) ‎(ax Ao)‏ 29 ملي مول) تمت إضافة ‎£A can AA.4) 5-chloro-N,N-dimethyl-pyrazine-2-carboxamide‏ .+ ملي مول)؛ ‎cesium carbonate («Ja ٠٠٠١( DMSO,‏ (41 جم؛ ‎٠١١‏ ملي مول) وتم تسخين الخليط إلى 04 م لمدة ‎١‏ ساعات. وتم شحن الماء ‎٠١ YY)‏ مل)؛ متبوعاً ب ‎(Jw 0. ) diethyl ether‏ . وإلى © الطبقة المائية ‎layer‏ 800160108 تم شحن © مولار حمض ‎hydrochloric‏ محلول )¥40 ‎٠١57 «Ja‏ ملي مول) وتم ترشيح المادة الصلبة البيضاء ‎white solid‏ الناتجة وغسلها بماء ) ¥ ‎(Ja 7١١»‏ وتجفيفها تحت ضغط منخفض عند 56 م فوق ‎P,05‏ طوال الليل لتعطي المركب المطلوب 9 ¢\ جم). ‎"H NMR 5 014150-10 3 (6H, s), 3.84 (3H, 5), 6.92 (1H, 1), 7.21 - 7.22 (1H, m), 7.28‏ ‎-7.29'(1H, m), 8.41 (1H, d), 8.53 (1H, d), 10.20 (1H, 31‏ تحضير ‎5-chloro-N,N-dimethyl-pyrazine-2-carboxamide‏ تم وصفه من قبل. مثال رقم : ‎5-[3-[(2S)-1-(Difluoromethoxy)propan-2-ylJoxy-5 -(1H-pyrazol-3-‏ ‎ylcarbamoyl)phenoxy] -N,N-dimethyl-pyrazine-2-carboxamide.‏ ‎F 0 =F‏ 0 الل 0 ‎BY‏ ‎ON‏ م ‎F oY‏ ‎H‏ ‎Na 0‏ ل ) ‎_N NT‏ ‎Yo‏ 0 تمت إضافة حمض ‎(Ja Y ) trifluoroacetic‏ إلى محلول من : ‎Yivy‏ tert-butyl 3-[[3-[(2S)-1 -(difluoromethoxy)propan-2-yljoxy-5-[5-(dimethylcarbamoyl) pyrazin-2-ylJoxy-benzoyl]amino]pyrazole-1 -carboxylate. ‏وتم تقليبه عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ (d= 1 ) DCM ‏ملي مول) في‎ ١.77 ‏مجم؛‎ ٠ ) ‏وغسل‎ (Je Y +) DCM ‏ساعتين. وتمت إزالة المذيب ]501760 في وسط مفرخغ؛ وتمت إضافة‎ brine ‏مل)؛ ومحلول ملحي‎ ٠١( ‏مشبع‎ sodium bicarbonate ‏ومحلول‎ ٠ ‏مل)‎ Yo) ‏الخليط بماء‎ © ‏مل)؛ وتجفيفه (14850) واختزاله في وسط مفرغ ليعطي المركب المطلوب )14 مجم).‎ ¥ +) 'H NMR § (CDCl): 1.38 (d, 3H), 3.15 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 3.95 - 4.03 (m, 2H), 4.62 - 4.69 (m, 1H), 6.25 (t, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.92 (t, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.44 (d, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.49 (d, 1H), 9.71 (s, 1H), 10.04 (s, 1H); m/z 477 (M+H)". ‎Vo‏ مثال رقم ؛: ض ‎3-[(2S)-1-(difluoromethoxy)propan-2-ylJoxy-5 ~(6-methylsulfonylpyridin-3-yl)oxy-N-‏ ‎(1H-pyrazol-3-yl)benzamide.‏ ‎1 0 ow
Ir SN
H
‏ب‎ 0
LF
0 ‎: ‏تم تحضير المركبات التالية بطريقة مشابهة لطريقة مثال رقم ؟ من‎ 11-801 3-[[3-[(2S)-1 -(difluoromethoxy)propan-2-ylJoxy-5 -(6-methylsulfonylpyridin- 3-ylhoxy-benzoylJamino]pyrazole-1 -carboxylate. "HNMR § (CDCl): 1.39 (d, 3H), 3.23 (s, 3H), 3.95 - 4.04 (m, 2H), 4.64 - 4.71 (m, 1H), 6.26 (t, 1H), 6.83 - 6.86 (m, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.45 - 7.48 (m, 1H), 7.52 (s,
Yivy
‎“Ve =‏ ‎1H), 8.07 (d, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.65 (s, 1H); m/z 483 (M+H)".‏ ‎tert-Butyl 3-[[3-[(2S)-1 -(difluoromethoxy)propan-2-yl] oxy-5-(6-methylsulfonylpyridin-‏ ‎3-yDoxy-benzoyl]amino]pyrazole-1-carboxylate.‏ ‏جلما ‎F oY 0 N 0‏ ‎Ny 0‏ للد 0 © تمت إضافة ‎VY) I-chloro-N,N,2-trimethyl-prop-1-en-1-amine‏ .+ مل؛ 80 ملي مول) إلى محلول من : ‎3-[(28)-1-(difluoromethoxy)propan-2-ylJoxy-5-[5 -(dimethylcarbamoyl)pyrazin-2-‏ ‎yl]Joxy-benzoic acid.‏ ‎can +. YY)‏ 20+ ملي ‎(se‏ في ‎(Je ©) DCM‏ وتم تقليبه لمدة ساعة. وتمت إضافة : ‎CAS) tert-Butyl 3-aminopyrazole-1 -carboxylate ٠‏ رقم 4-14 ‎VEY) )٠-5‏ مج ‎6١‏ ‏ملي مول) ثم ‎٠.٠١١ da v.29) pyridine‏ ملي ‎(Use‏ وتم تقليب الخليط لمدة £0 دقيقة أخرى قبل أن يتم إختزاله ‎reduced‏ في وسط ‎vacuo Erde‏ وتجزئته بين ‎ethyl acetate‏ )+0 مل) وماء )04 مل). وتم استخلاص الطبقة المائية ‎aqueous layer‏ كذلك فى ‎١( ethyl acetate‏ © مل) وتم غسل الطبقات العضوية المجمعة ‎combined organics‏ بالماء ( ‎(Jw ٠‏ ومحلول ملحي ‎brine‏ ‎٠‏ )04 مل)؛ وتجفيفها (,14880)؛ واختزالها في وسط مفرغ. وتم تحليل البقايا الخام كروماتوجرفياً على ‎silica‏ وتصفيتها تتابعياً ب ‎ethyl acetate 78-7١‏ فى ‎isohexane‏ لتعطي المركب المطلوب (5 01 جم). ‎Yivy‏
١٠١١ = "HNMR 5 (CDCl;): 1.38 (d, 3H), 1.60 (s, 9H), 3.16 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 3.93 - 4.04 (m, 2H), 4.60 - 4.64 (m, 1H), 6.26 (t, 1H), 6.95 (t, 1H), 7.09 (d, 1H), 7.27 - 7.28 (m, 1H), 7.34 (t, 1H), 8.01 (d, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.97 (s, 1H); m/z 577 (M+H)" ثم تحضير : ‎tert-Butyl 3-[[3-[(2S)-1-(difluoromethoxy)propan-2-ylJoxy-5-(6-methylsulfonylpyridin-‏ ‎3-yhoxy-benzoyl]amino]pyrazole-1-carboxylate.‏ ‏المستخدمة فى تحضير مثال رقم ‎of‏ بطريقة مشابهة من حمض ؟-[(57)-١-‏ (داي ‎fluoro‏ ‎(methoxy‏ بروبان ‎Y=‏ = يل] أوكسي م( 1— ‎pyridine methylsulfonyl‏ - - يل) أوكسي = بنزويك. ‎Yo‏ ‏0 1 جم 9 ‎(CDCl): 1.39 (d, 3H), 1.64 (s, E‏ ة ‎H NMR‏ لحني مما 583 9H), 3.24 (s, 3H), 3.95 - 4.04 (m, 2H), 4.64 : لل “رجي ‎(m, 1H), 6.26 (t, 1H), 6.85 ) 1H), oH"‏ 4.68 - 7.07 (d, 1H), 7.14 (t, 1H), 7.30 ) 1H), 7.46 - 7.48 (m, 1H), 8.01 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.67 (s, 1H) 3-[(2S)-1-(difluoromethoxy)propan-2-ylJoxy-5-[5-(dimethylcarbamoyl)pyrazin-2- ylloxy-benzoic acid
Yivy
١٠١١
A I
0 ‏مار‎ ‎١ NO
J
AN Ae 0 ‏مجم؛ 1 مول) في ماء )0 مل) إلى‎ £0) Lithium hydroxide monohydrate ‏تمت إضافة‎ : ‏محلول من‎ methyl 3-])25(-1 -(difluoromethoxy)propan-2-yl] oxy-5-[5-(dimethylcarbamoyl)pyrazin- 2-ylfoxy-benzoate. ٠١ ‏مل) وتم تقليبه عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ ٠ ) THF ‏ملي مول) في‎ 91 TEENY! ethyl ‏باستخدام‎ aqueous layer ‏الطبقة المائية‎ Jue ‏في وسط مفرغ‎ THF ‏ساعة. وتمت إزالة‎ aqueous layer acidified ‏أى شوائب. وتم تحميض الطبقة المائية‎ bY ‏مل)‎ 5 ١( acetate combined ‏مل) ثم غسل المواد العضوية المجمعة‎ ٠٠ x Y) ethyl acetate ‏واستخلاصها فى‎ ‏وسط‎ solvent ‏وتمت إزالة المذيب‎ (MgSO) ‏بمحلول ملحي ( © مل)؛ وتجفيفها‎ organics ٠ ‏مفرغ ليعطي المركب المطلوب ( 7 جم).‎ 11176 (CDCl): 1.39 (d, 3H), 3.17 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 3.93 - 4.05 (m, 2H), 4.60 - 4.69 (m, 1H), 6.26 (t, 1H), 6.99 (t, 1H), 7.50 - 7.55 (m, 2H), 8.38 (d, 1H), 8.55 (d, 1H), 10.17 (s, 1H); m/z 412 (M+H)".
Meth#l 3-[(2S)-1 -(difluoromethoxy)propan-2-yl] 0Xy-3-[5-(dimethylcarbamoyl)pyrazin- 2-ylJoxy-benzoate.
Yivy
ا ‎١١١‏ — ‎F 0‏ 0 ل ‎F oY 0‏ 0 ‎AN 0‏ ‎AAT‏ ‏0 ‏تم تقليب خليط من : ‎methyl ~~ 3-[(25)-1-(difluoromethoxy)propan-2-yljoxy-5-hydroxy-benzoate‏ )° 5 جم؛ 9« ملي مول) +و : ‎8.9١ cam 2a VTA) S-chloro-N,N-dimethyl-pyrazine-2-carboxamide ~~ ©‏ ملي مول) ‎YO.) potassium carbonate‏ مجم؛ ‎٠.8٠‏ ملي مول) في ‎(Jw ©) acetonitrile‏ فى مفاعل 06 عند ١٠م‏ لمدة © ساعات. وتم اختزال الخليط في وسط مفرغ ‎vacuo‏ وتمت إضافة ‎ethyl acetate‏ )0 مل). وتم غسيل الخليط باستخدام ماء ( ‎٠‏ مل)؛ ومحلول ملحي ‎«(Ja ©) brine‏ وتجفيفه (14850) واختزاله في ‎٠١‏ وسط مفرغ. وتم تحليل البقايا كروماتوجرافياً ‎chromatographed‏ على ‎ssilica‏ وتصفيتها تتابعياً ب ‎٠١‏ إلى 776 ‎ethyl acetate‏ فى ‎cisohexane‏ لتعطي المركب المطلوب (0.7 جم). ‎"HNMR 5 (CDCL): 1.38 (d, 3H), 3.15 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.93 - 4.04 (m,‏ ‎2H), 4.61 - 4.69 (m, 1H), 6.26 (t, 1H), 6.96 ) 1H), 7.44 - 7.45 (m, 1H), 7.50 - 7.51 (m,‏ ‎1H), 836 (d, 1H), 8.53 (d, 1H); m/z 426 (M+H)".‏ تحضير ‎S-chloro-N,N-dimethyl-pyrazine-2-carboxamide‏ ثم وصفه من قبل. ‎Yavy‏
‎١٠١6 -‏ ‎methyl 3-[(2S)-1-(difluoromethoxy)propan-2-ylJoxy-5 -hydroxy-benzoate.‏ ‎F 0‏ 0 وب 0 ‎A oY Or‏ ‎OH‏ ‏تمت إذابة : ‎A) methyl 3-[(2S)-1 -(difluoromethoxy)propan-2-ylJoxy-5-phenylmethoxy-benzoate‏ 8« ‎V.) aa ©‏ ملي مول) فى ‎٠١( THF 5 (J ٠١( ethanol‏ مل) وتفريغ الدورق وتطهيره ب ‎argon‏ (؟ مرات) . ‎Cody‏ إضافة + ‎palladium)‏ على كربون ‎VE)‏ مجم) وتفريغ الدورق أكثر وأخيراً تطهيره بغاز أل ‎hydrogen‏ ‏وتم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎٠١‏ ساعة حتى الاكتمال. وتم تفريغ خليط التفاعل وتطهيره ب ‎argon‏ 9 مرات) ثم تمت إزالة المحفز بالترشيح ‎.celite® JA filtration‏ وتم ‎٠‏ تركيز الراشح في وسط مفرغ ‎vacuo‏ ليعطي المركب المطلوب )0 ‎(pn).‏ ‎(CDCl): 1.35 (d, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.90 - 4.02 (m, 2H), 4.57 - 4.64 (m, 1H),‏ 118 ‎(s, 1H), 6.26 (t, 1H), 6.63 (t, 1H), 7.14 - 7.15 (m, 1H), 7.17 - 7.18 (m, 1H); m/z 275‏ 5.20 ‎(M-HY.‏ ‏تحضير : ‎methyl 3-[(2S)-1 -(difluoromethoxy)propan-2-yljoxy-5-phenylmethoxy-benzoate Vo‏ تم وصفه من قبل. تحضير : ‎3-[(28)-1-(difluoromethoxy)propan-2-ylJoxy-5 -(6-methylsulfonylpyridin-3-yl)oxy-‏ ‎Yivy‏
— Yeo — benzoic acid. ‏يتم وصفه أدناه.‎ 3-[(25)-1-(difluoromethoxy)propan-2-yl]Joxy-5-(6-methylsulfonylpyridin-3-yl)oxy- benzoic acid.
F 0
F A 0 - 0 ‏م‎ OH or
SUN o” “o o : ‏تم تقليب خليط من‎ ‏مجم؛‎ YYV) methyl 3-[(25)-1-(difluoromethoxy)propan-2-ylJoxy-5-hydroxy-benzoate
Yeo) ) 1-4177 ‏رقم‎ CAS) 5-bromo-2-methylsulfonyl-pyridine 5 (Js ‏ملي‎ + Af bromotris 5 ‏ملي مول)‎ ٠.14 ‏مجم؛‎ 089) cesium carbonate ‏ملي مول)؛‎ ١.04 ‏مجم‎ ‏مل) فى‎ ©) DMA ‏ملي مول) في‎ ٠١7 cama VOY) copper(l) ‏نحاس‎ (triphenylphosphine) ٠ ‏وماء وتم‎ (Ja © ١( ethyl acetate ‏عند ٠116م لمدة 71 ساعات. وتمت إضافة‎ microwave ‏مفاعل‎ ‎+ x Y) ethyl acetate ‏واستخلاصها باستخدام‎ aqueous layer acidified ‏تحميض الطبقة المائية‎ ‏وتجفيفها‎ brine ‏بمحلول ملحي‎ combined organics ‏مل). وتم غسل الطبقات العضوية المجمعة‎ ‏جم).‎ VT) ‏لتعطي المركب المطلوب‎ vacuo ‏في وسط مفرغ‎ reduced ‏واختزالها‎ (MgSO,) 1111891 5 (ds-DMSO): 1.28 (d, 3H), 3.27 (s, 3H), 3.95 - 4.04 (m, 2H), 4.78 - 4.85 (m, 1H), 6.71 (t, 1H), 7.14 - 7.16 (m, 1H), 7.22 - 7.23 (m, 1H), 7.37 - 7.40 (m, 1H), 7.66 - 7.70 (m, 1H), 8.06 (d, 1H), 8.61 (d, 1H), 12.85 (s, 1H); m/z 418 (M+H)". : ‏تحضير‎ ‎Yavy
— Ye ‏تم وصفه من قبل.‎ methyl 3-[(2S)-1-(difluoromethoxy)propan-2-ylJoxy-5-hydroxy-benzoate :0 ‏مثال رقم‎ 5-[3-[(2S)-1-(difluoromethoxy)propan-2-ylJoxy-5-[(1-methylpyrazol-3-yl)carbamoyl] phenoxy]-N,N-dimethyl-pyrazine-2-carboxamide.
F 0 Ow
COT SN
H
AN 0
Add 0 ° : ‏تم تقليب خليط من‎ 3-[(28)-1-(difluoromethoxy)propan-2-yl]oxy-5-hydroxy-N-(1-methylpyrazol-3 -yl) benzamide. ‏مجم‎ 171) 5-chloro-N,N-dimethyl-pyrazine-2-carboxamide ‏جم؛ 4 ملي مول)ء؛‎ +.) ‏مل)‎ ©) acetonitrile ‏ملي مول) في‎ 09 cans AY) potassium carbonate 5 ‏ملي مول)‎ +.¥o 0٠
Ede ‏عند ١6م لمدة 7 ساعات. وتم اختزال الخليط الناتج في وسط‎ microwave ‏فى مفاعل‎ 0( ‏بماء‎ organics ‏الطبقات العضوية‎ Jue ‏مل). وتم‎ © +) ethyl acetate ‏وتمتث إضافة‎ vacuo ‏في وسط‎ reduced ‏وترشيحها واختزاله‎ ٠» (MgSOy) ‏مل)»؛ وتجفيفها‎ © ١( brine ‏مل)؛ ومحلول ملحي‎ -١٠١ ‏وتصفيتها تتابعياً ب‎ esilica ‏على‎ chromatographed ‏مفرخ. وتم تحليل البقايا كروماتوجرافياً‎ . (pe oy ) ‏لتعطي المركب المطلوب‎ isohexane ‏فى‎ ethyl acetate ٠ Vo 'HNMR § (CDCl): 1.30 (d, 3H), 3.08 (s, 3H), 3.11 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.85 - 3.97 (m,
Yivy
‎١١7 -‏ ‎2H), 4.56 (sextet, 1H), 6.18 (t, 1H), 673 (d, 1H), 6.85 (t, 1H), 7.19 - 7.21 (m, 2H), 7.27 -‏ ‎(m, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.76 (s, 1H); m/z 491 (M+H)".‏ 7.29 تخليق ‎5-chloro-N,N-dimethyl-pyrazine-2-carboxamide‏ ثم وصفه من قبل. ‎-(difluoromethoxy)propan-2-ylJoxy-5-hydroxy-N-( 1-methylpyrazol-3-yl)‏ 1-(25)-3 ‎benzamide‏ ‎Ow‏ 0 : 1 ‎N N‏ ‎COT‏ ‎OH‏ ‏تمت إذابة : ‎3-[(28)-1-(difluoromethoxy)propan-2-yl] 0xy-N-(1-methylpyrazol-3-yl)-5-‏ ‎phenlyimethoxy-benzamide.‏ ‎0١ )‏ جم ‎YT‏ .+ ملي مول) فى ‎THF 5 (J ¥) ethanol‏ )¥ مل) وتفريغ الدورق وتطهيره ب ‎argon‏ )¥ مرات). وتمت إضافة ‎palladium 7٠١‏ على كربون )41+ جم) وتفريغ الدورق أكثر وأخيراً تطهيره بغاز ال ‎hydrogen‏ وتم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة ‎٠١ sad‏ ساعة حتى الاكتمال. وتم تفريغ خليط التفاعل وتطهيره بال ‎nitrogen‏ )7 مرات). وتمت إزالة المحفز ‎catalyst Vo‏ بالترشيح ‎filtration‏ خلال ‎celite®‏ وتم تركيز الراشح في وسط مفرغ ‎vacuo‏ ليعطي المركب المطلوب ( ‎٠١‏ مجم). ‎Yavy‏
٠١8 'H NMR ‏ة‎ (CDCl): 1.28 (d, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.80-3.95 (m, 2H), 4.51 (sextet, 1H), 3.96-6.36 (t, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 8.83 (s, 1H); m/z 342 (M+H)". 3-[(2S)-1-(difluoromethoxy)propan-2-ylJoxy-N-(1 -methylpyrazol-3-yl)-5- phefylmethoxy-benzamide 1 0 I Tx
N
Cr : ‏ملي مول) إلى خليط من‎ V.VE ‏ملء‎ +.) 9A) DIPEA ‏تمت إضافة‎ ‏جم؛‎ ٠ ) 3-[(2S)-1-(difluoromethoxy)propan-2-ylJoxy-5-phenylmethoxy-benzoic acid ٠.2 ‏مجم‎ VA) (TYNE ‏رقم‎ CAS) 1-methylpyrazol-3-amine « ‏ملي مول)‎ + YA ‏مل) وتم تقليبه عند درجة حرارة‎ ¥) DMF ‏جم؛ 07+ ملي مول) في‎ +. YY ‏(لا‎ HATU ‏ملي مول)‎ ٠ ‏مل)؛‎ Vo) ‏مل) وغسل الخليط بماء‎ ٠١( ethyl acetate ‏ساعة. وتمت إضافة‎ Yo ‏الغرفة لمدة‎ ‏تحليل‎ Ag vacuo ‏وتجفيفه (,50ع1) 3 وترشيحه واختزاله في وسط مفرغ‎ 3 ( Jae 79 ) ‏ومحلول ملحي‎ 7/٠٠١ = ‏وتصفيتها تتابعياً بتدرج من صفر‎ silica ‏على‎ chromatographed ‏البقايا كروماتوجرافياً‎ ‏جم).‎ oY) ‏ع0ة*15016؛ لتعطي المركب المطلوب‎ ethyl acetate 'H NMR § (CDCl3): 1.36 (d, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.82-3.95 (m, 2H), 4.48 (sextet, 1H), 5.00 (s, 2H), 6.19 (t, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.35 (m, 5H), 8.59 (s, 1H); m/z 432 (M+H)". : ‏تخليق‎
‎٠١ _‏ ‎3-[(2S)-1 -(difluoromethoxy)propan-2-ylJoxy-5-phenylmethoxy-benzoic acid‏ تم وصفه من قبل. مثال رقم 1 : ‎3-[(25)-1-(difluoromethoxy)propan-2-yl] oxy-N-(1-methylpyrazol-3-y1)-5-(6-‏ ‎metRylsulfonylpyridin-3-yl)oxy-benzamide.‏ ‎Ye‏ ‎N—‏ ~ ‎Sey or i‏ ‎H‏ ‎or‏ ‏ ‏~ > ‎nN‏ ‏0 0 ثم تقليب خليط من : ‎3-[(28)-1-(difluoromethoxy)propan-2-yl] oxy-5-hydroxy-N-(1-methylpyrazol-3-yl)‏ ‎benzamide.‏ ‎٠ ) ٠‏ مجم؛ 6.79 ملي مول)ء ‎CAS) 5-bromo-2-methylsulfonyl-pyridine‏ رقم 14177 ‎YY) ).-509‏ مجم؛ ".. ملي مول)؛ ‎cesium carbonate‏ )141 مجم؛ 4 ملي مول) و ‎copper(I) bromotris(triphenylphosphine)‏ )00 مجم ‎١.0‏ ملي مول) فى ‎DMA‏ )© مل) فى مفاعل ‎microwave‏ عند 6٠م‏ لمدة 1 ساعات. وتمت إضافة ‎(Je 0+) ethyl acetate‏ وتم غسله بماء ( ‎٠‏ مل)؛ ومحلول ملحي ‎٠ (Je +) brine‏ وتجفيفه ‎(MgS0,)‏ » وترشيحه واختزاله في وسط مفرغ منعع»”. وتم تحليل البقايا كروماتوجرافياً ‎chromatographed‏ على ‎silica‏ وتصفيتها تتابعياً ب ‎ethyl acetate 770-1١‏ فى ‎isohexane‏ لتعطي المركب المطلوب ‎7١(‏ مجم).
“Ye "HNMR 8 (CDCl): 1.30 (d, 3H), 3.16 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.85 - 3.95 (m, 2H), 4.53 - 4.59 (m, 1H), 6.18 (t, 1H), 6.71 (d, 1H), 6.75 (t, 1H), 7.09 (t, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.25 (t, 1H), 7.37 - 7.39 (m, 1H), 7.99 (d, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.62 (s, 1H); m/z 495 (M-H)" : ‏تخليق‎ ‎3-[(2S)-1-(difluoromethoxy)propan-2-yljoxy-5 -hydroxy-N-(1-methylpyrazol-3-yl) benzamide. ‏تم وصفه من قبل.‎ ‘biological ‏القسم البيولوجى‎ ‏الاختبارات:‎ ‏لمركبات الصيغة )1( بالطريقة التالية:‎ biological effects ‏يمكن اختبار التأثيرات البيولوجية‎ ٠ ‘enzymatic activity ‏النشاط الإنزيمي‎ )١( ‏معاود الإتحاد الجينى‎ human pancreatic ‏البنكرياسى البشرى‎ GLK ‏يمكن قياس النشاط الإنزيمي ل‎ rate product formation ‏ويمكن تحديد معدل تكوين المنتج‎ glucose ATP «GLK ‏بحضانة‎ ‏وقياس الزيادة الخطية‎ NADPH/NADP ‏ونظام‎ «dehydrogenase G-6-P ‏بإقران التجربة ب‎ ‏نانومتر‎ YE + ‏عند‎ optical density ‏مع الزمن لكثافة الضوء‎ measuring linear increase ٠
CLS all ‏بواسطة‎ GLK ‏ويمكن تقدير تنشيط‎ ٠. (diabetes 2004, 53, 535-541 )brocklehurst ‏وآخرين‎ brocklehurst ‏كما هو موصوف في‎ GLKRP ‏باستخدام هذا الإختبار فى وجود أو غياب‎ . (diabetes 2004, 53, 535-541 )
Yivy
‎١١١٠ -‏ - وتم تقدير مركبات الاختراع فى غياب ‎GLKRP‏ كما هو موصوف بواسطة ‎brocklehurst‏ وآخرين ‎glucokinase‏ منشط بقيم وو كما هى موضحة أدناه. 8 جدول ج قيمة ,50 (ميكرو مولار) ا سا انتاج ‎ant GLK‏ و0116 ناتج عودة الإتحاد الجينى: تم الحصول على ‎GLK‏ وغلا0ء ‎GLKRP‏ البشرى بواسطة ‎mRNAG« PCR‏ بنكرياسى ‎pancreatic‏ وكبدى بشرى ‎human hepatic‏ بالترتيب؛ باستخدام تقنيات منشأة موصوفة فى ‎-.sambrook j, fritsch ef & maniatis t, 1989‏ ‎٠‏ وتم تصميم بادءات ‎PCR‏ وفقاً لمتواليات ‎sequences‏ 0116و 0118 ‎GLKRP‏ الموضحة فى : ‎Tanizawa et al., Proc Natl Acad Sci 1991 Aug 1 5,88(16):7294-7 1991 and Bonthron, D.T.‏ ‎Mamm Genome. 1995 Aug;6(8):532-‏ .لد ‎et al 1994 (later corrected in and Warner, J.P. et‏ .)61995 ‎Yivy‏
‎١١٠١ -‏ — الإستزراع ‎Cloning‏ فى نواقل ‎Bluescript I vectors‏ تم استزراع ‎GLKRP cDNA 5 GLK‏ فى ‎E. coli‏ باستخدام ‎«pBluescript II‏ التحولات ‎Transformations‏ : © ثم تنفيذ تحولات ‎Coli‏ .12 بشكل عام بواسطة الإستشراد الكهربائى ‎electroporation‏ وتمت تنمية + £0 مل من الزراعات لسلالات ‎DHS‏ أو ‎BL2I(DE3)‏ فى حساء - ‎٠٠١00 ML‏ يبلغ ‎٠.8‏ ‏وحصدها بالطرد المركزى ‎centrifugation‏ عند ‎٠٠٠١‏ ع. وتم ‎LIAN Jue‏ مرتين فى ماء منزوع الأيون ‎deionised‏ مبرد بالثلج؛ وتمثيله ب ‎١‏ مل ‎glycerol‏ وتخزينه فى أجزاء متساوية عند ‎Ve‏ ‏وتمت إزالة ملوحة خلائط الربط ‎ligation mixes‏ باستخدام أغشية من ‎Millipore 17 series™‏ ‎A °) ٠١‏ مم حجم مسام ‎(pore size‏ . وثمث حضانة ‎٠‏ مل من الخلايا مع ‎١‏ مل خليط الربط ‎ligation mix‏ أى ‎DNA‏ 10 علسى ثلج لمدة ‎٠١‏ دقائق فى ‎٠.١‏ سم كويبات مخبرية ‎cuvettes‏ للإسشراد الكهربائى ‎celectroporation‏ ثم تم نبضها باستخدام جهاز ‎(BioRad)Gene Pulser™‏ عند 0.+ كيلو فولط سم + ‎You‏ ملى فاراد. وتم اختيار التحولات ‎transformants‏ على ‎L-agar‏ مكمل ب ‎tetracyline‏ عند ‎٠١‏ مجم/ مل أو ‎ampicillin‏ عند ‎٠٠١‏ ‎٠‏ مجم/ مل. التعبير : تم التعبير عن ‎GLK‏ من ناقل ‎pTB37SNBSE vector‏ فى خلايا ‎E.coli‏ 8121 مما أنتج ‎protein‏ ناتج عودة الإتحاد الجينى يحتوى على علامة 11-7 مجاورة مباشرة ل ‎methionine‏ الطرف ‎N -‏ وبدلاً من ذلك؛ يكون الناقل المناسب الآخر هو ‎pET21(HDNA‏ 078860 فئة رقم
‎١١٠١ -‏ — 197/707. وتم استخدام علامة 11-7 للسماح بتنقية ‎protein‏ ناتج ‎sage‏ الإتحاد الجينى على عمود محشى ‎column packed‏ ب ‎nickel-nitrilotriacetic acid agarose‏ تم شراؤه من ‎Qiagen‏ (فئة رقم ‎(v «Yo.‏ . وتم التعبير ‎GLKRP ye‏ من الناقل ‎(IBI Kodak) pFLAG CTC‏ في خلايا ‎E.coli‏ 3121 مما ° أنتج 08 ناتج عودة الإتحاد الجينى يحتوى على علامة ‎FLAG‏ عند الطرف - 0. وتمت تنقية ال ‎protein‏ بشكل إبتدائى ‎initially‏ باسطة التبادل ‎١‏ لأيونى ‎DEAE Sepharose‏ متبوعاً باستخدام علامة ‎FLAG‏ للتنقية النهائية ‎final purification‏ على عمود ألفة مناعية - مضاد ل ‎M2‏ مشرى من ‎Sigma-Aldrich‏ (فئة رقم ‎٠١١١‏ ( . (7) اختبار تحمل السكر الفمى ‎oral glucose tolerance test (OGTT)‏ + ‎aa Ve‏ إجراء اختبارات تحمل السكر الفمى : ‎(g.j coope et al, british journal of pharmacology, (2006) 149, 328-335)‏ على جرذان ‎rats‏ ‎Zucker obese fa/fa‏ (عمرها ‎١7-١١‏ أسبوع أوأكبر) تمت تغذيتها بوجبة عالية الدهون ‎to) high fat diet‏ / كيلو كالورى دهن ‎(kcal fat‏ لمدة اسبوعين على الأقل قبل إجراء التجربة. وتم تصويم الحيوانات ‎animals fasted‏ لمدة ساعتين قبل استخدام التجارب. وتم إعطاء مركب ‎٠‏ أو مادة ناقلة بالفم ‎vehicle given orally‏ قبل الإعطاء الفمى نحلول ‎glucose solution Sw‏ ب ‎١١١‏ دقيقة بجرعة تبلغ ¥ جم/كجم من وزن الخسم. وتم قياس مستويات سكر الدم ‎blood glucose levels‏ باستخدام مقياس السكر ‎accucheck glucometer‏ من عينات ذيل نازف ‎tail bled samples‏ مأخوذة عند نقاط زمنية مختلفة قبل وبعد إعطاء السكر (دورة زمنية ‎٠‏ دقيقة). وقد ‎wily‏ منحنيات زمنية ‎time curve‏ لمستويات سكر
١١0 ‏دقيقة (زمن إعطاء السكر يكون‎ ١3١ ‏لمدة‎ (AUC) sll ‏وتم حساب المساحة نحت‎ blood glucose levels ‏الدم‎ ‏فى بجموعة المادة‎ AUC ‏باستخدام ال‎ glucose excursion ‏الزمن صفر). وتم تحديد نسبة الإنخفاض فى ارتحال السكر‎ ‏العينة كنسبة انخفاض صفر.‎ — vehicle-control group ‏الناقلة‎

Claims (1)

  1. عناصر الحماية \ = مركب : ‎5-[3-[(25)-1-(difluoromethoxy)propan-2-yljoxy-5-[(5-methylpyrazin-2-‏ yl)carbamoyl]phenoxy]-N,N-dimethyl-pyrazine-2-carboxamide Y ‏أو ملح منه.‎ "
    : ‏تركيبة صيد لانية متضمنة المركب‎ ١ ١
    ‎5-[3-[(2S)-1-(difluoromethoxy)propan-2-ylJoxy-5-[(5-methylpyrazin-2- ¥‏ ‎yl)carbamoyl]phenoxy]-N,N-dimethyl-pyrazine-2-carboxamide ¥‏ ¢ أو ملح منه مقبول صيدلياً معاً مع مخفف ‎diluent‏ أو ‎carrier dela‏ مقبولة ‎Lay Aa‏ .
    ‎: ‏لتحضير مركب‎ Adee -١ ١ 5-[3-[(2S)-1-(difluoromethoxy)propan-2-ylJoxy-5-[(5-methylpyrazin-2- Y yDcarbamoyl]phenoxy]-N,N-dimethyl-pyrazine-2-carboxamide v : ‏أو ملح منه متضمن‎ ؛‎
    ‏هت ‎١‏ ( تفاعل :
    ‎3-[(25)-1-(difluoromethoxy)propan-2-yl]oxy-5-hydroxy-N-(5 -methylpyrazin-2- 1 yDbenzamide v ‏او‎ 5-chloro-N,N-dimethyl-pyrazine-2-carboxamide ‏مع‎ A
    ‎: dela )" q
    ‎3-[(2S)-1-(difluoromethoxy)propan-2-yl]Joxy-5- [5-dimethylcarbamoyl)pyrazin- ٠ 2-ylJoxy-benzoic acid ١١ ‏واختيارياً بعد ذلك تشكيل‎ S-methylpyrazin-2-amine ‏او مشتق متفاعل منه مع‎ VY . ‏ملح منه‎ VY
    ‎Yivy
SA07280576A 2006-10-26 2007-10-24 مركبات بنزويل أمينو سيكليل غير متجانسة بأعتبارها عوامل منشطة للجلوكوكيناز SA07280576B1 (ar)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US86305606P 2006-10-26 2006-10-26
US95737007P 2007-08-22 2007-08-22

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SA07280576B1 true SA07280576B1 (ar) 2011-06-22

Family

ID=38925536

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA07280576A SA07280576B1 (ar) 2006-10-26 2007-10-24 مركبات بنزويل أمينو سيكليل غير متجانسة بأعتبارها عوامل منشطة للجلوكوكيناز

Country Status (20)

Country Link
US (2) US7671060B2 (ar)
EP (2) EP2078000A1 (ar)
JP (2) JP4673429B2 (ar)
KR (1) KR20090084880A (ar)
CN (1) CN101805299A (ar)
AR (1) AR063393A1 (ar)
AU (1) AU2007310624B2 (ar)
BR (1) BRPI0718155A2 (ar)
CA (1) CA2667316A1 (ar)
CL (1) CL2007003061A1 (ar)
CO (1) CO6160314A2 (ar)
IL (1) IL198143A0 (ar)
MX (1) MX2009004467A (ar)
NO (1) NO20091596L (ar)
PE (1) PE20080927A1 (ar)
RU (1) RU2440992C2 (ar)
SA (1) SA07280576B1 (ar)
TW (1) TW200825060A (ar)
UY (1) UY30659A1 (ar)
WO (1) WO2008050117A1 (ar)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20070007103A (ko) * 2004-02-18 2007-01-12 아스트라제네카 아베 벤즈아미드 유도체 및 이의 글루코키나아제 활성화제로서의용도
TW200600086A (en) * 2004-06-05 2006-01-01 Astrazeneca Ab Chemical compound
TW200714597A (en) * 2005-05-27 2007-04-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
JP4651714B2 (ja) * 2005-07-09 2011-03-16 アストラゼネカ アクチボラグ 糖尿病の治療においてｇｌｋ活性化剤として使用するためのヘテロアリールベンズアミド誘導体
TW200825060A (en) 2006-10-26 2008-06-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
WO2009042435A1 (en) 2007-09-21 2009-04-02 Array Biopharma Inc. Pyridin-2 -yl-amino-i, 2, 4 -thiadiazole derivatives as glucokinase activators for the treatment of diabetes mellitus
BRPI0917589A2 (pt) 2008-08-04 2015-11-17 Astrazeneca Ab composto, composição farmacêutica, uso de um composto, método para tratar doenças, processo, combinação farmacêutica, e, reação de metiloxirano-2-carboxilato (ix) com um álcool roh
GB0902406D0 (en) * 2009-02-13 2009-04-01 Astrazeneca Ab Crystalline polymorphic form
GB0902434D0 (en) * 2009-02-13 2009-04-01 Astrazeneca Ab Chemical process
WO2010116177A1 (en) 2009-04-09 2010-10-14 Astrazeneca Ab A pyrazolo [4,5-e] pyrimidine derivative and its use to treat diabetes and obesity
WO2010116176A1 (en) * 2009-04-09 2010-10-14 Astrazeneca Ab Pyrazolo [4, 5-e] pyrimidine derivative and its use to treat diabetes and obesity
GB0919757D0 (en) * 2009-11-12 2009-12-30 Johnson Matthey Plc Polymorphs of bromfenac sodium and methods for preparing bromfenac sodium polymorphs
US8299295B2 (en) 2009-10-15 2012-10-30 Johnson Matthey Public Limited Company Polymorphs of bromfenac sodium and methods for preparing bromfenac sodium polymorphs
WO2011107494A1 (de) 2010-03-03 2011-09-09 Sanofi Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
US8933024B2 (en) 2010-06-18 2015-01-13 Sanofi Azolopyridin-3-one derivatives as inhibitors of lipases and phospholipases
US8530413B2 (en) 2010-06-21 2013-09-10 Sanofi Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201221505A (en) 2010-07-05 2012-06-01 Sanofi Sa Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201215387A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Aventis Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201215388A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Sa (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
WO2013037390A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
WO2013045413A1 (en) 2011-09-27 2013-04-04 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
GB201714777D0 (en) 2017-09-14 2017-11-01 Univ London Queen Mary Agent

Family Cites Families (102)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2750393A (en) 1954-12-01 1956-06-12 Sterling Drug Inc Iodinated 5-henzamidotetrazoles and preparation thereof
US2967194A (en) 1958-05-15 1961-01-03 Pennsalt Chemicals Corp 4-trifluoromethylsalicylamides
FR1526074A (fr) 1967-03-22 1968-05-24 Rech S Ind S O R I Soc D Méthoxy-phényl-amino-2-thiazoles, leurs amides et leurs procédés de préparation
FR2088019A1 (en) 1970-05-08 1972-01-07 Rabot Ets David Esters of 2 and 6-substituted nicotinic acids - with vasomotor active
GB1352415A (en) 1970-05-03 1974-05-08 Boots Co Ltd Esters of substituted nicotine acids
CS173097B1 (ar) 1972-12-01 1977-02-28
GB1400540A (en) 1972-12-06 1975-07-16 Smith Kline French Lab Salicylamides and compositions thereof
US4009174A (en) 1972-12-08 1977-02-22 The Boots Company Limited Esters of substituted nicotinic acids
GB1437800A (en) 1973-08-08 1976-06-03 Phavic Sprl Derivatives of 2-benzamido-5-nitro-thiazoles
GB1561350A (en) 1976-11-05 1980-02-20 May & Baker Ltd Benzamide derivatives
FR2344284A1 (fr) 1976-03-17 1977-10-14 Cerm Cent Europ Rech Mauvernay Nouveaux composes tricycliques a cycle furannique et leur application comme antidepresseurs
GB1588242A (en) 1977-10-28 1981-04-23 May & Baker Ltd N-(tetrazol-5-yl)-salicylamide derivatives
US4474792A (en) 1979-06-18 1984-10-02 Riker Laboratories, Inc. N-Tetrazolyl benzamides and anti-allergic use thereof
FR2493848B2 (fr) 1980-11-07 1986-05-16 Delalande Sa Nouveaux derives des nor-tropane et granatane, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
JPS59139357A (ja) 1983-01-28 1984-08-10 Torii Yakuhin Kk アミジン誘導体
JPS62142168A (ja) 1985-10-16 1987-06-25 Mitsubishi Chem Ind Ltd チアゾ−ル誘導体及びそれを有効成分とするロイコトリエンきつ抗剤
CA1327358C (en) 1987-11-17 1994-03-01 Morio Fujiu Fluoro cytidine derivatives
JP2852659B2 (ja) 1988-03-03 1999-02-03 富山化学工業株式会社 ピペラジン誘導体およびその塩
DE3822449A1 (de) 1988-07-02 1990-01-04 Henkel Kgaa Oxidationshaarfaerbemittel mit neuen kupplern
US5466715A (en) 1991-12-31 1995-11-14 Sterling Winthrop Inc. 3,4-disubstituted phenols-immunomodulating agents
US5258407A (en) 1991-12-31 1993-11-02 Sterling Winthrop Inc. 3,4-disubstituted phenols-immunomodulating agents
US5273986A (en) 1992-07-02 1993-12-28 Hoffmann-La Roche Inc. Cycloalkylthiazoles
EP0619116A3 (en) 1993-04-05 1994-11-23 Hoechst Japan Use of synthetic retinoids for osteopathy.
GB9307527D0 (en) 1993-04-13 1993-06-02 Fujisawa Pharmaceutical Co New venzamide derivatives,processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
US5661153A (en) 1994-07-19 1997-08-26 Japan Energy Corporation 1-arylpyrimidine derivatives and pharmaceutical use thereof
US5510478A (en) 1994-11-30 1996-04-23 American Home Products Corporation 2-arylamidothiazole derivatives with CNS activity
US5672750A (en) 1994-12-16 1997-09-30 Eastman Chemical Company Preparation of aromatic amides from carbon monoxide, an amine and an aromatic chloride
US5849735A (en) 1995-01-17 1998-12-15 American Cyanamid Company Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists
US5712270A (en) 1995-11-06 1998-01-27 American Home Products Corporation 2-arylamidothiazole derivatives with CNS activity
AUPO395396A0 (en) 1996-12-02 1997-01-02 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Benzamide derivatives
FR2757852B1 (fr) 1996-12-31 1999-02-19 Cird Galderma Composes stilbeniques a groupement adamantyl, compositions les contenant et utilisations
DE69826286T2 (de) 1997-06-27 2005-11-24 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Derivate mit einem aromatischen ring
US6348474B1 (en) 1997-06-27 2002-02-19 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Sulfonamide compounds and medicinal use thereof
US6613942B1 (en) 1997-07-01 2003-09-02 Novo Nordisk A/S Glucagon antagonists/inverse agonists
US6114483A (en) 1997-08-27 2000-09-05 E. I. Du Pont De Nemours And Company Polymerization of olefins
CA2309331A1 (en) 1997-11-12 1999-05-20 Institute Of Medicinal Molecular Design, Inc. Agent acting on retinoid receptor
GB9725298D0 (en) 1997-11-28 1998-01-28 Zeneca Ltd Insecticidal thiazole derivatives
AU759255B2 (en) 1998-01-29 2003-04-10 Amgen, Inc. PPAR-gamma modulators
DE19816780A1 (de) 1998-04-16 1999-10-21 Bayer Ag Substituierte 2-Oxo-alkansäure-[2-(indol-3-yl)-ethyl]amide
GB9811969D0 (en) 1998-06-03 1998-07-29 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US6197798B1 (en) 1998-07-21 2001-03-06 Novartis Ag Amino-benzocycloalkane derivatives
JP4191825B2 (ja) 1998-09-10 2008-12-03 あすか製薬株式会社 ５−アミノイソキサゾール誘導体
US6610846B1 (en) 1999-03-29 2003-08-26 Hoffman-La Roche Inc. Heteroaromatic glucokinase activators
US6320050B1 (en) 1999-03-29 2001-11-20 Hoffmann-La Roche Inc. Heteroaromatic glucokinase activators
RU2242469C2 (ru) 1999-03-29 2004-12-20 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Активаторы глюкокиназы
ATE278680T1 (de) 1999-03-29 2004-10-15 Hoffmann La Roche Glukokinase aktivatoren
WO2001035950A2 (en) 1999-11-18 2001-05-25 Centaur Pharmaceuticals, Inc. Benzamide therapeutics and methods for treating inflammatory bowel disease
US6353111B1 (en) 1999-12-15 2002-03-05 Hoffmann-La Roche Inc. Trans olefinic glucokinase activators
IL133969A0 (en) * 2000-01-10 2001-04-30 Thixo Ltd Thixotropic compositions containing unsaturated oils and food products containing the same
EP1259485B1 (en) 2000-02-29 2005-11-30 Millennium Pharmaceuticals, Inc. BENZAMIDES AND RELATED INHIBITORS OF FACTOR Xa
EP1132381A1 (en) 2000-03-08 2001-09-12 Cermol S.A. Ester derivatives of dimethylpropionic acid and pharmaceutical compositions containing them
US6534651B2 (en) 2000-04-06 2003-03-18 Inotek Pharmaceuticals Corp. 7-Substituted isoindolinone inhibitors of inflammation and reperfusion injury and methods of use thereof
JP3788935B2 (ja) 2000-05-03 2006-06-21 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー アルキニルフェニルヘテロ芳香族グルコキナーゼ活性化物質
PL204898B1 (pl) 2000-11-22 2010-02-26 Astellas Pharma Inc Podstawiona pochodna benzenu i zawierająca ja kompozycja farmaceutyczna oraz jej zastosowanie
AU2002221902B2 (en) 2000-12-06 2006-11-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Fused heteroaromatic glucokinase activators
GB0031301D0 (en) 2000-12-21 2001-01-31 Ici Plc Process for the production of fluoromethyl hexafluoroisopropyl ether
KR20030064852A (ko) 2000-12-22 2003-08-02 이시하라 산교 가부시끼가이샤 아닐린 유도체 또는 그의 염 및 이들을 함유하는사이토카인 생산 억제제
WO2002062775A1 (fr) 2001-02-02 2002-08-15 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Dérivé de 2-acylaminothiazole ou son sel
SE0102300D0 (sv) 2001-06-26 2001-06-26 Astrazeneca Ab Compounds
SE0102299D0 (sv) 2001-06-26 2001-06-26 Astrazeneca Ab Compounds
US7491748B2 (en) 2001-08-09 2009-02-17 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Carboxylic acid derivative compounds and drugs comprising these compounds as the active ingredient
SE0102764D0 (sv) * 2001-08-17 2001-08-17 Astrazeneca Ab Compounds
EP1336607A1 (en) 2002-02-19 2003-08-20 Novo Nordisk A/S Amide derivatives as glucokinase activators
DE10161765A1 (de) 2001-12-15 2003-07-03 Bayer Cropscience Gmbh Substituierte Phenylderivate
US6911545B2 (en) 2001-12-19 2005-06-28 Hoffman-La Roche Inc. Crystals of glucokinase and methods of growing them
JP2005518391A (ja) 2001-12-21 2005-06-23 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ Ｇｋ活性化剤としてのアミド誘導体
EP1496052B1 (en) 2002-03-26 2009-08-05 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Novel aminobenzamide derivative
PT1501815E (pt) 2002-04-26 2007-01-31 Hoffmann La Roche Fenilacetamidas substituídas e a sua utilização como activadores de glicocinase
JP4881559B2 (ja) 2002-06-27 2012-02-22 ノボ・ノルデイスク・エー／エス 治療薬としてのアリールカルボニル誘導体
JPWO2004007472A1 (ja) 2002-07-10 2005-11-17 小野薬品工業株式会社 Ｃｃｒ４アンタゴニストおよびその医薬用途
GB0226930D0 (en) 2002-11-19 2002-12-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0226931D0 (en) 2002-11-19 2002-12-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US7432287B2 (en) 2003-02-26 2008-10-07 Banyu Pharmeceutical Co., Ltd. Heteroarylcarbamoylbenzene derivative
TW201018661A (en) * 2003-03-14 2010-05-16 Ono Pharmaceutical Co Heterocyclic rinf having nitrogen atom derivatives and medicament containing the derivatives as active ingredient
GB0325402D0 (en) 2003-10-31 2003-12-03 Astrazeneca Ab Compounds
EP1684762A4 (en) 2003-11-13 2009-06-17 Ambit Biosciences Corp UREA DERIVATIVES AS MODULATORS OF KINASE
GB0327761D0 (en) 2003-11-29 2003-12-31 Astrazeneca Ab Compounds
GB0327760D0 (en) 2003-11-29 2003-12-31 Astrazeneca Ab Compounds
GB0328178D0 (en) 2003-12-05 2004-01-07 Astrazeneca Ab Compounds
BRPI0418212A (pt) 2003-12-29 2007-04-27 Banyu Pharma Co Ltd composto ou um sal deste farmaceuticamente aceitável, ativador da glicocinase, e, medicamentos para a terapia e/ou prevenção da diabete, e da obesidade
JP2007523905A (ja) 2004-02-18 2007-08-23 アストラゼネカ アクチボラグ 化合物
KR20070007103A (ko) 2004-02-18 2007-01-12 아스트라제네카 아베 벤즈아미드 유도체 및 이의 글루코키나아제 활성화제로서의용도
TW200600086A (en) 2004-06-05 2006-01-01 Astrazeneca Ab Chemical compound
MX2007002886A (es) 2004-09-13 2007-05-16 Ono Pharmaceutical Co Derivado heterociclico que contiene nitrogeno y un farmaco que contiene el mismo como el ingrediente activo.
GB0423043D0 (en) 2004-10-16 2004-11-17 Astrazeneca Ab Compounds
CA2581619A1 (en) 2004-10-16 2006-04-20 Astrazeneca Ab Process for making phenoxy benzamide compounds
GB0423044D0 (en) 2004-10-16 2004-11-17 Astrazeneca Ab Compounds
WO2006114180A1 (de) 2005-04-25 2006-11-02 Merck Patent Gmbh Neuartige aza-heterozyklen als kinase-inhibitoren
TW200714597A (en) 2005-05-27 2007-04-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US20080234273A1 (en) 2005-07-09 2008-09-25 Mckerrecher Darren Heteroaryl Benzamide Derivatives for Use as Glk Activators in the Treatment of Diabetes
JP4651714B2 (ja) * 2005-07-09 2011-03-16 アストラゼネカ アクチボラグ 糖尿病の治療においてｇｌｋ活性化剤として使用するためのヘテロアリールベンズアミド誘導体
EP1928874A1 (en) 2005-09-16 2008-06-11 AstraZeneca AB Heterobicyclic compounds as glucokinase activators
TW200738621A (en) 2005-11-28 2007-10-16 Astrazeneca Ab Chemical process
CN101443322A (zh) * 2006-03-10 2009-05-27 小野药品工业株式会社 含氮杂环衍生物及含有该衍生物作为活性成分的药物
TW200825063A (en) 2006-10-23 2008-06-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
TW200825060A (en) 2006-10-26 2008-06-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
UY30822A1 (es) 2006-12-21 2008-07-31 Astrazeneca Ab Fnueva forma cristalina de 3-{[5-azetidin-1-ylcabonyl)pyrazin-2-yl]oxy}-5-[1-methylethyloxy]-n-1h-pyrazol-3-ylbenzamida, composiciones conteniéndola, procesos de preparacion y aplicaciones
BRPI0917589A2 (pt) * 2008-08-04 2015-11-17 Astrazeneca Ab composto, composição farmacêutica, uso de um composto, método para tratar doenças, processo, combinação farmacêutica, e, reação de metiloxirano-2-carboxilato (ix) com um álcool roh
GB0902434D0 (en) * 2009-02-13 2009-04-01 Astrazeneca Ab Chemical process
GB0902406D0 (en) * 2009-02-13 2009-04-01 Astrazeneca Ab Crystalline polymorphic form
WO2010116177A1 (en) * 2009-04-09 2010-10-14 Astrazeneca Ab A pyrazolo [4,5-e] pyrimidine derivative and its use to treat diabetes and obesity
WO2010116176A1 (en) * 2009-04-09 2010-10-14 Astrazeneca Ab Pyrazolo [4, 5-e] pyrimidine derivative and its use to treat diabetes and obesity

Also Published As

Publication number Publication date
CA2667316A1 (en) 2008-05-02
NO20091596L (no) 2009-06-30
US7964725B2 (en) 2011-06-21
IL198143A0 (en) 2009-12-24
US20080318968A1 (en) 2008-12-25
EP2078000A1 (en) 2009-07-15
MX2009004467A (es) 2009-07-27
CO6160314A2 (es) 2010-05-20
EP2272834A1 (en) 2011-01-12
JP4673429B2 (ja) 2011-04-20
KR20090084880A (ko) 2009-08-05
BRPI0718155A2 (pt) 2013-11-19
WO2008050117A1 (en) 2008-05-02
RU2440992C2 (ru) 2012-01-27
CL2007003061A1 (es) 2008-08-01
AU2007310624A1 (en) 2008-05-02
PE20080927A1 (es) 2008-09-20
JP2010507641A (ja) 2010-03-11
US20100173825A1 (en) 2010-07-08
CN101805299A (zh) 2010-08-18
TW200825060A (en) 2008-06-16
AU2007310624A8 (en) 2009-05-14
AR063393A1 (es) 2009-01-28
UY30659A1 (es) 2008-05-31
AU2007310624B2 (en) 2011-09-01
US7671060B2 (en) 2010-03-02
RU2009114802A (ru) 2010-12-10
JP2011046724A (ja) 2011-03-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SA07280576B1 (ar) مركبات بنزويل أمينو سيكليل غير متجانسة بأعتبارها عوامل منشطة للجلوكوكيناز
KR101346902B1 (ko) 당뇨병 치료에 있어 ｇｌｋ 활성화제로서 사용하기 위한헤테로아릴 벤즈아미드 유도체
AU2009278929B2 (en) Pyrazolo [3,4] pyrimidin-4-yl derivatives and their uses to treat diabetes and obesity
JP2009500442A (ja) ２型糖尿病を処置するためのグルコキナーゼのモジュレーターとしての２−ヘテロシクリルオキシベンゾイルアミノヘテロシクリル化合物
JP2009500444A (ja) 糖尿病の治療においてｇｌｋアクチベータとして使用するためのヘテロアリールベンズアミド誘導体
KR20070024650A (ko) 당뇨병 치료에 있어서 ｇｌｋ 활성화제로서 사용하기 위한헤테로아릴 벤즈아미드 유도체
KR20090068289A (ko) Ｇｌｋ를 통해 매개되는 질환의 치료에 유용한 벤조일 아미노 헤테로시클릴 화합물
KR20170040300A (ko) 2-(모르폴린-4-일)-l,7-나프티리딘
KR20080011689A (ko) 당뇨병의 치료에서 ｇｌｋ 활성화제로서 사용하기 위한헤테로아릴 벤즈아미드 유도체
JP2007523905A (ja) 化合物
JP2008516937A (ja) グルコキナーゼ酵素に作用するベンズアミド誘導体
CN117813299A (zh) 含氮杂环类衍生物抑制剂、其制备方法和应用
US20240158370A1 (en) CK1 alpha AND DUAL CK1 alpha / GSPT1 DEGRADING COMPOUNDS