RU2656593C2 - Соединения имидазопиридина, полезные при лечении состояния, связанного с активностью p2x3 и/или p2x2/3 - Google Patents
Соединения имидазопиридина, полезные при лечении состояния, связанного с активностью p2x3 и/или p2x2/3 Download PDFInfo
- Publication number
- RU2656593C2 RU2656593C2 RU2015133450A RU2015133450A RU2656593C2 RU 2656593 C2 RU2656593 C2 RU 2656593C2 RU 2015133450 A RU2015133450 A RU 2015133450A RU 2015133450 A RU2015133450 A RU 2015133450A RU 2656593 C2 RU2656593 C2 RU 2656593C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- compound
- methyl
- pharmaceutically acceptable
- acceptable salt
- mmol
- Prior art date
Links
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 24
- 230000000694 effects Effects 0.000 title claims abstract description 21
- 125000004857 imidazopyridinyl group Chemical class N1C(=NC2=C1C=CC=N2)* 0.000 title abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 195
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 119
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 45
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 44
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 41
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 35
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 21
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims abstract description 20
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 17
- 102100040479 P2X purinoceptor 2 Human genes 0.000 claims abstract description 12
- 101710189968 P2X purinoceptor 2 Proteins 0.000 claims abstract description 12
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 36
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 24
- 102100040460 P2X purinoceptor 3 Human genes 0.000 claims description 18
- 101710189970 P2X purinoceptor 3 Proteins 0.000 claims description 17
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 12
- 230000036407 pain Effects 0.000 claims description 10
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 9
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 9
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 6
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 claims description 5
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 5
- 206010020853 Hypertonic bladder Diseases 0.000 claims description 4
- 208000009722 Overactive Urinary Bladder Diseases 0.000 claims description 4
- 208000026723 Urinary tract disease Diseases 0.000 claims description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 208000020629 overactive bladder Diseases 0.000 claims description 4
- 208000014001 urinary system disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 claims description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 3
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 claims description 3
- 210000000244 kidney pelvis Anatomy 0.000 claims description 3
- 208000000143 urethritis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 claims 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 11
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract description 3
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 abstract description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 153
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 150
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 76
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 63
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 58
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 57
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 45
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 45
- -1 for example Chemical class 0.000 description 44
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 41
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 37
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 34
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 34
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 32
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 32
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 238000000034 method Methods 0.000 description 28
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 26
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 23
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 20
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 19
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 19
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 19
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 18
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 18
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 17
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 16
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 14
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 14
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 14
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 13
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 13
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 13
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 12
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 12
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 12
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 10
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 10
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 10
- 208000004454 Hyperalgesia Diseases 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 9
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 9
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 9
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 8
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 8
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 7
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 7
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 7
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 7
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QYENWHCGTSBELQ-UHFFFAOYSA-N 4-formyl-n,3-dimethylbenzamide Chemical compound CNC(=O)C1=CC=C(C=O)C(C)=C1 QYENWHCGTSBELQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ORLGLBZRQYOWNA-UHFFFAOYSA-N 4-methylpyridin-2-amine Chemical compound CC1=CC=NC(N)=C1 ORLGLBZRQYOWNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010065390 Inflammatory pain Diseases 0.000 description 6
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 6
- 150000005232 imidazopyridines Chemical class 0.000 description 6
- STUHQDIOZQUPGP-UHFFFAOYSA-N morpholin-4-ium-4-carboxylate Chemical compound OC(=O)N1CCOCC1 STUHQDIOZQUPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DAZXVJBJRMWXJP-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylethylamine Chemical compound CCN(C)C DAZXVJBJRMWXJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 6
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 6
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NSXJEEMTGWMJPY-UHFFFAOYSA-N 9-[3-(3-carbazol-9-ylphenyl)phenyl]carbazole Chemical compound C12=CC=CC=C2C2=CC=CC=C2N1C1=CC(C=2C=CC=C(C=2)N2C3=CC=CC=C3C3=CC=CC=C32)=CC=C1 NSXJEEMTGWMJPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 5
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 5
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 5
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 5
- SZJCFXLXJXPMHQ-UHFFFAOYSA-N n,3-dimethyl-4-(7-methylimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)benzamide Chemical compound CC1=CC(C(=O)NC)=CC=C1C1=CN(C=CC(C)=C2)C2=N1 SZJCFXLXJXPMHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N n-pentane Natural products CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 5
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 5
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- JBOKXNRQCWCOJH-VIFPVBQESA-N tert-butyl (2s)-2-ethynylmorpholine-4-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCO[C@@H](C#C)C1 JBOKXNRQCWCOJH-VIFPVBQESA-N 0.000 description 5
- AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N (+)-Casbol Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1[C@H]1[C@H](COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N 0.000 description 4
- SQHSJJGGWYIFCD-UHFFFAOYSA-N (e)-1-diazonio-1-dimethoxyphosphorylprop-1-en-2-olate Chemical compound COP(=O)(OC)C(\[N+]#N)=C(\C)[O-] SQHSJJGGWYIFCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MZHDMPFPVYDUQZ-UHFFFAOYSA-N 3,5-difluoro-4-formyl-n-methylbenzamide Chemical compound CNC(=O)C1=CC(F)=C(C=O)C(F)=C1 MZHDMPFPVYDUQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CEUORZQYGODEFX-UHFFFAOYSA-N Aripirazole Chemical compound ClC1=CC=CC(N2CCN(CCCCOC=3C=C4NC(=O)CCC4=CC=3)CC2)=C1Cl CEUORZQYGODEFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 4
- UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N Gabapentin Chemical compound OC(=O)CC1(CN)CCCCC1 UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 4
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 4
- SBTSVTLGWRLWOD-UHFFFAOYSA-L copper(ii) triflate Chemical compound [Cu+2].[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F SBTSVTLGWRLWOD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- 229940060367 inert ingredients Drugs 0.000 description 4
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 4
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N olanzapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2NC2=C1C=C(C)S2 KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960002296 paroxetine Drugs 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N risperidone Chemical compound FC1=CC=C2C(C3CCN(CC3)CCC=3C(=O)N4CCCCC4=NC=3C)=NOC2=C1 RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N sertraline Chemical compound C1([C@@H]2CC[C@@H](C3=CC=CC=C32)NC)=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 4
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- MVWVFYHBGMAFLY-UHFFFAOYSA-N ziprasidone Chemical compound C1=CC=C2C(N3CCN(CC3)CCC3=CC=4CC(=O)NC=4C=C3Cl)=NSC2=C1 MVWVFYHBGMAFLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XTACUFSBKWAURO-UHFFFAOYSA-N (1-benzyl-5-methylpyrrolidin-3-yl)methanol Chemical compound CC1CC(CO)CN1CC1=CC=CC=C1 XTACUFSBKWAURO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SHTKAZQCRDTBLT-UHFFFAOYSA-N (5-methylpyrrolidin-3-yl)methanol Chemical compound CC1CC(CO)CN1 SHTKAZQCRDTBLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-N 1-Piperidine carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1CCCCC1 DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGLZRVVVADDTMJ-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-5-methylpyrrolidin-2-one Chemical compound CC1CCC(=O)N1CC1=CC=CC=C1 DGLZRVVVADDTMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ABEXEQSGABRUHS-UHFFFAOYSA-N 16-methylheptadecyl 16-methylheptadecanoate Chemical compound CC(C)CCCCCCCCCCCCCCCOC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC(C)C ABEXEQSGABRUHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XTQDIZLMFKQWTI-UHFFFAOYSA-N 2,5-difluoro-4-formyl-n-methylbenzamide Chemical compound CNC(=O)C1=CC(F)=C(C=O)C=C1F XTQDIZLMFKQWTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DHVYJDXSLYTDOP-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-4-formyl-n,5-dimethylbenzamide Chemical compound CNC(=O)C1=CC(C)=C(C=O)C=C1F DHVYJDXSLYTDOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FRAXEZGWRAVEIK-UHFFFAOYSA-N 3,5-difluoro-4-formylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(F)=C(C=O)C(F)=C1 FRAXEZGWRAVEIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YOUUZEIVEVLZOL-UHFFFAOYSA-N 4-(3-bromo-7-methylimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)-n,3-dimethylbenzamide Chemical compound CC1=CC(C(=O)NC)=CC=C1C1=C(Br)N2C=CC(C)=CC2=N1 YOUUZEIVEVLZOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BPLALDGTDQOQEZ-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2,5-difluoro-n-methylbenzamide Chemical compound CNC(=O)C1=CC(F)=C(Br)C=C1F BPLALDGTDQOQEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YWZSTHLOAZTDFJ-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2,5-difluorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(F)=C(Br)C=C1F YWZSTHLOAZTDFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XTCHJHTWCZHFQJ-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-5-fluoro-2-methylbenzaldehyde Chemical compound CC1=CC(Br)=C(F)C=C1C=O XTCHJHTWCZHFQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BODWEPFZRIJGCM-UHFFFAOYSA-N 4-cyano-2,5-difluoro-n-methylbenzamide Chemical compound CNC(=O)C1=CC(F)=C(C#N)C=C1F BODWEPFZRIJGCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J ATP(4-) Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP([O-])(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O)[C@@H](O)[C@H]1O ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N Adenosine triphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000283724 Bison bonasus Species 0.000 description 3
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 3
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 3
- 241000764238 Isis Species 0.000 description 3
- KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N N,N,N',N'-tetramethylethylenediamine Chemical compound CN(C)CCN(C)C KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTHCYVBBDHJXIQ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-3-phenyl-3-[4-(trifluoromethyl)phenoxy]propan-1-amine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CCNC)OC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 RTHCYVBBDHJXIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101150003085 Pdcl gene Proteins 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 3
- 229960000623 carbamazepine Drugs 0.000 description 3
- FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N carbamazepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N clozapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC(Cl)=CC=C2NC2=CC=CC=C12 QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 3
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 3
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DEQYTNZJHKPYEZ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;heptane Chemical compound CCOC(C)=O.CCCCCCC DEQYTNZJHKPYEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 3
- 238000005417 image-selected in vivo spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 238000012739 integrated shape imaging system Methods 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- SEHLMRJSQFAPCJ-HNNXBMFYSA-N methyl (2s)-2-[[2-[2,6-difluoro-4-(methylcarbamoyl)phenyl]-7-methylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]methyl]morpholine-4-carboxylate Chemical compound FC1=CC(C(=O)NC)=CC(F)=C1C1=C(C[C@@H]2OCCN(C2)C(=O)OC)N2C=CC(C)=CC2=N1 SEHLMRJSQFAPCJ-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 3
- HQCYCWOJYFKSAV-UHFFFAOYSA-N methyl 1-benzyl-5-methyl-2-oxopyrrolidine-3-carboxylate Chemical compound O=C1C(C(=O)OC)CC(C)N1CC1=CC=CC=C1 HQCYCWOJYFKSAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KZCMSWUXFXYAIJ-UHFFFAOYSA-N methyl 3,5-difluoro-4-formylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(F)=C(C=O)C(F)=C1 KZCMSWUXFXYAIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XPXNDMBNKZVOTB-UHFFFAOYSA-N methyl 3-methyl-4-(7-methylimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)benzoate Chemical compound CC1=CC(C(=O)OC)=CC=C1C1=CN(C=CC(C)=C2)C2=N1 XPXNDMBNKZVOTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SGMCDXDRAVXTCY-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(2-bromoacetyl)-3-methylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(C(=O)CBr)C(C)=C1 SGMCDXDRAVXTCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N nitrogen oxide Inorganic materials O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960005017 olanzapine Drugs 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 229960004431 quetiapine Drugs 0.000 description 3
- URKOMYMAXPYINW-UHFFFAOYSA-N quetiapine Chemical compound C1CN(CCOCCO)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2SC2=CC=CC=C12 URKOMYMAXPYINW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 229940124834 selective serotonin reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 210000001044 sensory neuron Anatomy 0.000 description 3
- AEQFSUDEHCCHBT-UHFFFAOYSA-M sodium valproate Chemical compound [Na+].CCCC(C([O-])=O)CCC AEQFSUDEHCCHBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 238000004808 supercritical fluid chromatography Methods 0.000 description 3
- LWKMTSRRGUVABD-MRVPVSSYSA-N tert-butyl (2r)-2-formylmorpholine-4-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCO[C@@H](C=O)C1 LWKMTSRRGUVABD-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 3
- CCBKWUTWRPJIOE-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(hydroxymethyl)-2-methylpyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CC1CC(CO)CN1C(=O)OC(C)(C)C CCBKWUTWRPJIOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SMKMSDMEXZAVHI-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-bromo-2,5-difluorobenzoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C1=CC(F)=C(Br)C=C1F SMKMSDMEXZAVHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LEMYHYNMHCZNPE-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-ethynyl-2-methylpyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CC1CC(C#C)CN1C(=O)OC(C)(C)C LEMYHYNMHCZNPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JGJBPKGWOWFJFN-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-formyl-2-methylpyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CC1CC(CN1C(=O)OC(C)(C)C)C=O JGJBPKGWOWFJFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NDLIRBZKZSDGSO-UHFFFAOYSA-N tosyl azide Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)[N-][N+]#N)C=C1 NDLIRBZKZSDGSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 3
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 3
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 229940102566 valproate Drugs 0.000 description 3
- MSRILKIQRXUYCT-UHFFFAOYSA-M valproate semisodium Chemical compound [Na+].CCCC(C(O)=O)CCC.CCCC(C([O-])=O)CCC MSRILKIQRXUYCT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229960000604 valproic acid Drugs 0.000 description 3
- OYPPVKRFBIWMSX-SXGWCWSVSA-N zimeldine Chemical compound C=1C=CN=CC=1C(=C/CN(C)C)\C1=CC=C(Br)C=C1 OYPPVKRFBIWMSX-SXGWCWSVSA-N 0.000 description 3
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 2
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 2
- KTGRHKOEFSJQNS-BDQAORGHSA-N (1s)-1-[3-(dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorophenyl)-3h-2-benzofuran-5-carbonitrile;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.C1([C@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 KTGRHKOEFSJQNS-BDQAORGHSA-N 0.000 description 2
- PJXWCRXOPLGFLX-SECBINFHSA-N (2r)-2-(benzylamino)propan-1-ol Chemical compound OC[C@@H](C)NCC1=CC=CC=C1 PJXWCRXOPLGFLX-SECBINFHSA-N 0.000 description 2
- GBBSUAFBMRNDJC-MRXNPFEDSA-N (5R)-zopiclone Chemical compound C1CN(C)CCN1C(=O)O[C@@H]1C2=NC=CN=C2C(=O)N1C1=CC=C(Cl)C=N1 GBBSUAFBMRNDJC-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 2
- WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N (R)-citalopram Chemical compound C1([C@@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 2
- RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N (R)-fluoxetine Chemical compound O([C@H](CCNC)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 2
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- ZEUITGRIYCTCEM-KRWDZBQOSA-N (S)-duloxetine Chemical compound C1([C@@H](OC=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)CCNC)=CC=CS1 ZEUITGRIYCTCEM-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 2
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 2
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHBMMWSBFZVSSR-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxybutyric acid Chemical compound CC(O)CC(O)=O WHBMMWSBFZVSSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMTZEAOGFDXDAD-UHFFFAOYSA-M 4-(4,6-dimethoxy-1,3,5-triazin-2-yl)-4-methylmorpholin-4-ium;chloride Chemical compound [Cl-].COC1=NC(OC)=NC([N+]2(C)CCOCC2)=N1 BMTZEAOGFDXDAD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XXJWYDDUDKYVKI-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yl)oxy]-6-methoxy-7-[3-(1-pyrrolidinyl)propoxy]quinazoline Chemical compound COC1=CC2=C(OC=3C(=C4C=C(C)NC4=CC=3)F)N=CN=C2C=C1OCCCN1CCCC1 XXJWYDDUDKYVKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FZQIHQSSPOXODA-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[(1-acetylpiperidin-4-yl)methyl]-7-methylimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl]-n,3-dimethylbenzamide Chemical compound CC1=CC(C(=O)NC)=CC=C1C1=C(CC2CCN(CC2)C(C)=O)N2C=CC(C)=CC2=N1 FZQIHQSSPOXODA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLJQKBPLYPYXBP-UHFFFAOYSA-N 4-cyano-n,3-dimethylbenzamide Chemical compound CNC(=O)C1=CC=C(C#N)C(C)=C1 VLJQKBPLYPYXBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BYZMBPUNGJVBBA-UHFFFAOYSA-N 4-formyl-3-methylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC(C(O)=O)=CC=C1C=O BYZMBPUNGJVBBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-n,2-n-diethylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CCN(CC)C1=NC(N)=CC(Cl)=N1 XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N Dasatinib Chemical compound C=1C(N2CCN(CCO)CC2)=NC(C)=NC=1NC(S1)=NC=C1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1Cl ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCYAFALTSJYZDH-UHFFFAOYSA-N Desimpramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCNC)C2=CC=CC=C21 HCYAFALTSJYZDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- LFMYNZPAVPMEGP-PIDGMYBPSA-N Fluvoxamine maleate Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.COCCCC\C(=N/OCCN)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 LFMYNZPAVPMEGP-PIDGMYBPSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 102000009465 Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010009202 Growth Factor Receptors Proteins 0.000 description 2
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 2
- 101000614332 Homo sapiens P2X purinoceptor 3 Proteins 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000723 Insulin-Like Growth Factor I Proteins 0.000 description 2
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 2
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 description 2
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 2
- 239000002147 L01XE04 - Sunitinib Substances 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 2
- AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N Paroxetine hydrochloride Natural products C1=CC(F)=CC=C1C1C(COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IKMPWMZBZSAONZ-UHFFFAOYSA-N Quazepam Chemical compound FC1=CC=CC=C1C1=NCC(=S)N(CC(F)(F)F)C2=CC=C(Cl)C=C12 IKMPWMZBZSAONZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 2
- 101000614338 Rattus norvegicus P2X purinoceptor 3 Proteins 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 description 2
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 2
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 2
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 2
- 229940056213 abilify Drugs 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- VIROVYVQCGLCII-UHFFFAOYSA-N amobarbital Chemical compound CC(C)CCC1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O VIROVYVQCGLCII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 2
- RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N anthranilic acid Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(O)=O RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 2
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 2
- 229940005530 anxiolytics Drugs 0.000 description 2
- 229960004372 aripiprazole Drugs 0.000 description 2
- 239000003693 atypical antipsychotic agent Substances 0.000 description 2
- 229940120638 avastin Drugs 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012925 biological evaluation Methods 0.000 description 2
- SNPPWIUOZRMYNY-UHFFFAOYSA-N bupropion Chemical compound CC(C)(C)NC(C)C(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 SNPPWIUOZRMYNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001058 bupropion Drugs 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- OMZCMEYTWSXEPZ-UHFFFAOYSA-N canertinib Chemical compound C1=C(Cl)C(F)=CC=C1NC1=NC=NC2=CC(OCCCN3CCOCC3)=C(NC(=O)C=C)C=C12 OMZCMEYTWSXEPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 229960001653 citalopram Drugs 0.000 description 2
- 229960004170 clozapine Drugs 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical compound NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 2
- 229960003914 desipramine Drugs 0.000 description 2
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 2
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- AUZONCFQVSMFAP-UHFFFAOYSA-N disulfiram Chemical compound CCN(CC)C(=S)SSC(=S)N(CC)CC AUZONCFQVSMFAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N donepezil Chemical compound O=C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC1CC(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002866 duloxetine Drugs 0.000 description 2
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 2
- 229940082789 erbitux Drugs 0.000 description 2
- 229960001433 erlotinib Drugs 0.000 description 2
- CDCHDCWJMGXXRH-UHFFFAOYSA-N estazolam Chemical compound C=1C(Cl)=CC=C(N2C=NN=C2CN=2)C=1C=2C1=CC=CC=C1 CDCHDCWJMGXXRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002336 estazolam Drugs 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 229960002464 fluoxetine Drugs 0.000 description 2
- 229960004038 fluvoxamine Drugs 0.000 description 2
- CJOFXWAVKWHTFT-XSFVSMFZSA-N fluvoxamine Chemical compound COCCCC\C(=N/OCCN)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 CJOFXWAVKWHTFT-XSFVSMFZSA-N 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 229960002870 gabapentin Drugs 0.000 description 2
- ASUTZQLVASHGKV-JDFRZJQESA-N galanthamine Chemical compound O1C(=C23)C(OC)=CC=C2CN(C)CC[C@]23[C@@H]1C[C@@H](O)C=C2 ASUTZQLVASHGKV-JDFRZJQESA-N 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 description 2
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 2
- BRZYSWJRSDMWLG-CAXSIQPQSA-N geneticin Chemical compound O1C[C@@](O)(C)[C@H](NC)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C(C)O)O2)N)[C@@H](N)C[C@H]1N BRZYSWJRSDMWLG-CAXSIQPQSA-N 0.000 description 2
- 229940003380 geodon Drugs 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 229940022353 herceptin Drugs 0.000 description 2
- 238000004896 high resolution mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 229960001848 lamotrigine Drugs 0.000 description 2
- PYZRQGJRPPTADH-UHFFFAOYSA-N lamotrigine Chemical compound NC1=NC(N)=NN=C1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl PYZRQGJRPPTADH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940054157 lexapro Drugs 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 229940009622 luvox Drugs 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- NOPCIDWTKLTLMD-UHFFFAOYSA-N methyl 2-fluoro-4-formyl-5-methylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(C)=C(C=O)C=C1F NOPCIDWTKLTLMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GKJJPAUQCSWQHP-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(1-ethoxyethenyl)-3-methylbenzoate Chemical compound CCOC(=C)C1=CC=C(C(=O)OC)C=C1C GKJJPAUQCSWQHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229960003793 midazolam Drugs 0.000 description 2
- DDLIGBOFAVUZHB-UHFFFAOYSA-N midazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NC=C2CN=C1C1=CC=CC=C1F DDLIGBOFAVUZHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- CPGHYUGLXCKUCS-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-4-formyl-3-methylbenzamide Chemical compound CCNC(=O)C1=CC=C(C=O)C(C)=C1 CPGHYUGLXCKUCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 2
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 2
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 description 2
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 2
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003040 nociceptive effect Effects 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008533 pain sensitivity Effects 0.000 description 2
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229940035613 prozac Drugs 0.000 description 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229960001964 quazepam Drugs 0.000 description 2
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- 229940106887 risperdal Drugs 0.000 description 2
- 229960001534 risperidone Drugs 0.000 description 2
- 229950003023 robalzotan Drugs 0.000 description 2
- MQTUXRKNJYPMCG-CYBMUJFWSA-N robalzotan Chemical compound C1CCC1N([C@H]1COC=2C(F)=CC=C(C=2C1)C(=O)N)C1CCC1 MQTUXRKNJYPMCG-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 2
- 229960002073 sertraline Drugs 0.000 description 2
- 229960004425 sibutramine Drugs 0.000 description 2
- UNAANXDKBXWMLN-UHFFFAOYSA-N sibutramine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C1(C(N(C)C)CC(C)C)CCC1 UNAANXDKBXWMLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 229940035044 sorbitan monolaurate Drugs 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 2
- 229960001796 sunitinib Drugs 0.000 description 2
- WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N sunitinib Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N 0.000 description 2
- RMXOUBDDDQUBKD-UHFFFAOYSA-N suriclone Chemical compound C1CN(C)CCN1C(=O)OC1C(SCCS2)=C2C(=O)N1C1=CC=C(C=CC(Cl)=N2)C2=N1 RMXOUBDDDQUBKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- JBOKXNRQCWCOJH-SECBINFHSA-N tert-butyl (2r)-2-ethynylmorpholine-4-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCO[C@H](C#C)C1 JBOKXNRQCWCOJH-SECBINFHSA-N 0.000 description 2
- QGEFRGPCFOEDNF-RKDXNWHRSA-N tert-butyl (2r,5r)-2-(hydroxymethyl)-5-methylmorpholine-4-carboxylate Chemical compound C[C@@H]1CO[C@@H](CO)CN1C(=O)OC(C)(C)C QGEFRGPCFOEDNF-RKDXNWHRSA-N 0.000 description 2
- ZVJKQUNSMFDHBX-KRWDZBQOSA-N tert-butyl (2s)-2-[[2-[2,6-difluoro-4-(methylcarbamoyl)phenyl]-7-methylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]methyl]morpholine-4-carboxylate Chemical compound FC1=CC(C(=O)NC)=CC(F)=C1C1=C(C[C@@H]2OCCN(C2)C(=O)OC(C)(C)C)N2C=CC(C)=CC2=N1 ZVJKQUNSMFDHBX-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 2
- OHCFRODTGNEYIX-FPOVZHCZSA-N tert-butyl (2s,5s)-5-methyl-2-[[7-methyl-2-[2-methyl-4-(methylcarbamoyl)phenyl]imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]methyl]morpholine-4-carboxylate Chemical compound CC1=CC(C(=O)NC)=CC=C1C1=C(C[C@@H]2OC[C@H](C)N(C2)C(=O)OC(C)(C)C)N2C=CC(C)=CC2=N1 OHCFRODTGNEYIX-FPOVZHCZSA-N 0.000 description 2
- ARRVNSWAXVUHIO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[[7-methyl-2-[2-methyl-4-(methylcarbamoyl)phenyl]imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]methylidene]piperidine-1-carboxylate Chemical compound CC1=CC(C(=O)NC)=CC=C1C1=C(C=C2CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C)N2C=CC(C)=CC2=N1 ARRVNSWAXVUHIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 2
- 229960000607 ziprasidone Drugs 0.000 description 2
- 229940020965 zoloft Drugs 0.000 description 2
- 229960001475 zolpidem Drugs 0.000 description 2
- ZAFYATHCZYHLPB-UHFFFAOYSA-N zolpidem Chemical compound N1=C2C=CC(C)=CN2C(CC(=O)N(C)C)=C1C1=CC=C(C)C=C1 ZAFYATHCZYHLPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000820 zopiclone Drugs 0.000 description 2
- BRLQWZUYTZBJKN-GSVOUGTGSA-N (+)-Epichlorohydrin Chemical compound ClC[C@@H]1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N (+/-)-Camphoric acid Chemical compound CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYDUSKDSKCASEF-LJQANCHMSA-N (1s)-1-cyclohexyl-1-phenyl-3-pyrrolidin-1-ylpropan-1-ol Chemical compound C([C@](O)(C1CCCCC1)C=1C=CC=CC=1)CN1CCCC1 WYDUSKDSKCASEF-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical class O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- BKMMTJMQCTUHRP-GSVOUGTGSA-N (2r)-2-aminopropan-1-ol Chemical compound C[C@@H](N)CO BKMMTJMQCTUHRP-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- LHYMPSWMHXUWSK-STZFKDTASA-N (2z)-4-(3,4-dichlorophenyl)-2-[[2-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl]methylidene]thiomorpholin-3-one Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=CC=CC=C1\C=C/1C(=O)N(C=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2)CCS\1 LHYMPSWMHXUWSK-STZFKDTASA-N 0.000 description 1
- DIWRORZWFLOCLC-HNNXBMFYSA-N (3s)-7-chloro-5-(2-chlorophenyl)-3-hydroxy-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-2-one Chemical compound N([C@H](C(NC1=CC=C(Cl)C=C11)=O)O)=C1C1=CC=CC=C1Cl DIWRORZWFLOCLC-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- FJIKWRGCXUCUIG-HNNXBMFYSA-N (3s)-7-chloro-5-(2-chlorophenyl)-3-hydroxy-1-methyl-3h-1,4-benzodiazepin-2-one Chemical compound O=C([C@H](O)N=1)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1Cl FJIKWRGCXUCUIG-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 125000006582 (C5-C6) heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- WSWCOQWTEOXDQX-MQQKCMAXSA-M (E,E)-sorbate Chemical compound C\C=C\C=C\C([O-])=O WSWCOQWTEOXDQX-MQQKCMAXSA-M 0.000 description 1
- LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N (R)-bicalutamide Chemical compound C([C@@](O)(C)C(=O)NC=1C=C(C(C#N)=CC=1)C(F)(F)F)S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- VSWBSWWIRNCQIJ-GJZGRUSLSA-N (R,R)-asenapine Chemical compound O1C2=CC=CC=C2[C@@H]2CN(C)C[C@H]2C2=CC(Cl)=CC=C21 VSWBSWWIRNCQIJ-GJZGRUSLSA-N 0.000 description 1
- BGRJTUBHPOOWDU-NSHDSACASA-N (S)-(-)-sulpiride Chemical compound CCN1CCC[C@H]1CNC(=O)C1=CC(S(N)(=O)=O)=CC=C1OC BGRJTUBHPOOWDU-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- MHCVCKDNQYMGEX-UHFFFAOYSA-N 1,1'-biphenyl;phenoxybenzene Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 MHCVCKDNQYMGEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLVMLJCMUBZVTJ-UHFFFAOYSA-N 1,4-dibromo-2,5-difluorobenzene Chemical compound FC1=CC(Br)=C(F)C=C1Br GLVMLJCMUBZVTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVZXBANNBNDOFW-UHFFFAOYSA-N 1-(4-phenylbutyl)piperidine Chemical compound C1CCCCN1CCCCC1=CC=CC=C1 QVZXBANNBNDOFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEMSVZNTSXPFJA-HNAYVOBHSA-N 1-[(1s,2s)-1-hydroxy-1-(4-hydroxyphenyl)propan-2-yl]-4-phenylpiperidin-4-ol Chemical compound C1([C@H](O)[C@H](C)N2CCC(O)(CC2)C=2C=CC=CC=2)=CC=C(O)C=C1 QEMSVZNTSXPFJA-HNAYVOBHSA-N 0.000 description 1
- WSEQXVZVJXJVFP-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydro-2-benzofuran-5-carbonitrile Chemical compound O1CC2=CC(C#N)=CC=C2C1(CCCN(C)C)C1=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 1-[[2-[(1R)-1-aminoethyl]-4-chlorophenyl]methyl]-2-sulfanylidene-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one Chemical compound N[C@H](C)C1=C(CN2C(NC(C3=C2C=CN3)=O)=S)C=CC(=C1)Cl BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- VHRSAHJSLCELMF-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-fluoro-4-iodo-5-methylbenzene Chemical compound CC1=CC(Br)=C(F)C=C1I VHRSAHJSLCELMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOWIYNWMROWVDG-UHFFFAOYSA-N 1-dimethoxyphosphorylpropan-2-one Chemical compound COP(=O)(OC)CC(C)=O UOWIYNWMROWVDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJFKNYWRSNBZNX-UHFFFAOYSA-N 10H-phenothiazine Chemical compound C1=CC=C2NC3=CC=CC=C3SC2=C1 WJFKNYWRSNBZNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLODWTPNUWYZKN-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrrol-2-ol Chemical compound OC1=CC=CN1 WLODWTPNUWYZKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-{[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino}-2-(propan-2-yl)pentanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFGHCGITMMYXAQ-UHFFFAOYSA-N 2-[(diphenylmethyl)sulfinyl]acetamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(S(=O)CC(=O)N)C1=CC=CC=C1 YFGHCGITMMYXAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKJGHPBOPQNPHM-UHFFFAOYSA-N 2-[bis(2-hydroxyethyl)amino]ethanol;sodium Chemical compound [Na].OCCN(CCO)CCO CKJGHPBOPQNPHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxy-15-(4-hydroxy-18-methoxycarbonyl-5,18-seco-ibogamin-18-yl)-16-methoxy-1-methyl-6,7-didehydro-aspidospermidine-3-carboxylic acid methyl ester Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GONAVIHGXFBTOZ-UHFFFAOYSA-N 3,5-difluorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(F)=CC(F)=C1 GONAVIHGXFBTOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXZJKVODWNYPKK-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[4-(3-chlorophenyl)piperazin-1-yl]propyl]-1h-quinazoline-2,4-dione Chemical compound ClC1=CC=CC(N2CCN(CCCN3C(C4=CC=CC=C4NC3=O)=O)CC2)=C1 FXZJKVODWNYPKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 1
- PTCCIWHHNXWGPL-LJQANCHMSA-N 4-[3-[[(2r)-4-acetylmorpholin-2-yl]methyl]-7-methylimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl]-n,3-dimethylbenzamide Chemical compound CC1=CC(C(=O)NC)=CC=C1C1=C(C[C@H]2OCCN(C2)C(C)=O)N2C=CC(C)=CC2=N1 PTCCIWHHNXWGPL-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- HHFBDROWDBDFBR-UHFFFAOYSA-N 4-[[9-chloro-7-(2,6-difluorophenyl)-5H-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1NC1=NC=C(CN=C(C=2C3=CC=C(Cl)C=2)C=2C(=CC=CC=2F)F)C3=N1 HHFBDROWDBDFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-M 4-aminobenzenesulfonate Chemical compound NC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 4-azabenzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=N1 GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWVXDZLVCISXIB-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-3-methylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC(C(O)=O)=CC=C1Br KWVXDZLVCISXIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGOOQMRIPALTEL-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-N,1-dimethyl-2-oxo-N-phenyl-3-quinolinecarboxamide Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2N(C)C(=O)C=1C(=O)N(C)C1=CC=CC=C1 SGOOQMRIPALTEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-M 4-hydroxybenzoate Chemical compound OC1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002677 5-alpha reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 6-(dimethylamino)-4,4-diphenylheptan-3-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CC(C)N(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYFHCFNBYQZGKW-BDQAORGHSA-N 8-[4-[[(3s)-5-methoxy-3,4-dihydro-2h-chromen-3-yl]-propylamino]butyl]-8-azaspiro[4.5]decane-7,9-dione;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCN([C@H]1CC2=C(OC)C=CC=C2OC1)CCCCN(C(C1)=O)C(=O)CC21CCCC2 QYFHCFNBYQZGKW-BDQAORGHSA-N 0.000 description 1
- OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N AIBN Substances N#CC(C)(C)\N=N\C(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N 0.000 description 1
- GBJVVSCPOBPEIT-UHFFFAOYSA-N AZT-1152 Chemical compound N=1C=NC2=CC(OCCCN(CC)CCOP(O)(O)=O)=CC=C2C=1NC(=NN1)C=C1CC(=O)NC1=CC=CC(F)=C1 GBJVVSCPOBPEIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDQGNLOWMMVRQL-UHFFFAOYSA-N Allobarbital Chemical compound C=CCC1(CC=C)C(=O)NC(=O)NC1=O FDQGNLOWMMVRQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 102100028116 Amine oxidase [flavin-containing] B Human genes 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 1
- 208000031091 Amnestic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 102000012936 Angiostatins Human genes 0.000 description 1
- 108010079709 Angiostatins Proteins 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N Aromasine Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(=C)C2=C1 BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 241000937413 Axia Species 0.000 description 1
- 102000036365 BRCA1 Human genes 0.000 description 1
- 108700020463 BRCA1 Proteins 0.000 description 1
- 101150072950 BRCA1 gene Proteins 0.000 description 1
- 102000052609 BRCA2 Human genes 0.000 description 1
- 108700020462 BRCA2 Proteins 0.000 description 1
- 208000008035 Back Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000025940 Back injury Diseases 0.000 description 1
- CYGODHVAJQTCBG-UHFFFAOYSA-N Bifeprunox Chemical compound C=12OC(=O)NC2=CC=CC=1N(CC1)CCN1CC(C=1)=CC=CC=1C1=CC=CC=C1 CYGODHVAJQTCBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 101150008921 Brca2 gene Proteins 0.000 description 1
- VMIYHDSEFNYJSL-UHFFFAOYSA-N Bromazepam Chemical compound C12=CC(Br)=CC=C2NC(=O)CN=C1C1=CC=CC=N1 VMIYHDSEFNYJSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMSGKTJDUHERQW-UHFFFAOYSA-N Brotizolam Chemical compound C1=2C=C(Br)SC=2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1Cl UMSGKTJDUHERQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010037003 Buserelin Proteins 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QORQZMBCPRBCAB-UHFFFAOYSA-M Butabarbital sodium Chemical compound [Na+].CCC(C)C1(CC)C(=O)NC([O-])=NC1=O QORQZMBCPRBCAB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KORNTPPJEAJQIU-KJXAQDMKSA-N Cabaser Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@H](CN(CC=C)[C@@H]2C2)C(=O)N(CCCN(C)C)C(=O)NCC)=C3C2=CNC3=C1 KORNTPPJEAJQIU-KJXAQDMKSA-N 0.000 description 1
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 102100025064 Cellular tumor antigen p53 Human genes 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 1
- 241000272470 Circus Species 0.000 description 1
- GDLIGKIOYRNHDA-UHFFFAOYSA-N Clomipramine Chemical compound C1CC2=CC=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 GDLIGKIOYRNHDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N Clonidine Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=NCCN1 GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000027932 Collagen disease Diseases 0.000 description 1
- 108010071942 Colony-Stimulating Factors Proteins 0.000 description 1
- HVXBOLULGPECHP-WAYWQWQTSA-N Combretastatin A4 Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1\C=C/C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 HVXBOLULGPECHP-WAYWQWQTSA-N 0.000 description 1
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 1
- 108010024986 Cyclin-Dependent Kinase 2 Proteins 0.000 description 1
- 108010025464 Cyclin-Dependent Kinase 4 Proteins 0.000 description 1
- 102100036239 Cyclin-dependent kinase 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100036252 Cyclin-dependent kinase 4 Human genes 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000000311 Cytosine Deaminase Human genes 0.000 description 1
- 108010080611 Cytosine Deaminase Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N D-glucopyranuronic acid Chemical compound OC1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N 0.000 description 1
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 1
- WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N Daunomycin Natural products CCC1(O)CC(OC2CC(N)C(O)C(C)O2)c3cc4C(=O)c5c(OC)cccc5C(=O)c4c(O)c3C1 WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 1
- 108010057987 Desmodus rotundus salivary plasminogen activator alpha 1 Proteins 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- XIQVNETUBQGFHX-UHFFFAOYSA-N Ditropan Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)(C(=O)OCC#CCN(CC)CC)C1CCCCC1 XIQVNETUBQGFHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N Droloxifene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=C(O)C=CC=1)\C1=CC=C(OCCN(C)C)C=C1 ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N 0.000 description 1
- 229940118365 Endothelin receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 102400001368 Epidermal growth factor Human genes 0.000 description 1
- 101800003838 Epidermal growth factor Proteins 0.000 description 1
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000027776 Extrapyramidal disease Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- OUVXYXNWSVIOSJ-UHFFFAOYSA-N Fluo-4 Chemical compound CC1=CC=C(N(CC(O)=O)CC(O)=O)C(OCCOC=2C(=CC=C(C=2)C2=C3C=C(F)C(=O)C=C3OC3=CC(O)=C(F)C=C32)N(CC(O)=O)CC(O)=O)=C1 OUVXYXNWSVIOSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N Fulvestrant Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3[C@H](CCCCCCCCCS(=O)CCCC(F)(F)C(F)(F)F)CC2=C1 VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- JMBQKKAJIKAWKF-UHFFFAOYSA-N Glutethimide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)CCC(=O)NC1=O JMBQKKAJIKAWKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 description 1
- BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N Goserelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](COC(C)(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NNC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N 0.000 description 1
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 1
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 1
- 102100024025 Heparanase Human genes 0.000 description 1
- 108090000100 Hepatocyte Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 102100021866 Hepatocyte growth factor Human genes 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000768078 Homo sapiens Amine oxidase [flavin-containing] B Proteins 0.000 description 1
- 101000721661 Homo sapiens Cellular tumor antigen p53 Proteins 0.000 description 1
- 101000904173 Homo sapiens Progonadoliberin-1 Proteins 0.000 description 1
- 101001059454 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase MARK2 Proteins 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N Hydroxyurea Chemical compound NC(=O)NO VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035154 Hyperesthesia Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010021118 Hypotonia Diseases 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJKOTMDDZAJTGQ-DQSJHHFOSA-N Idoxifene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN2CCCC2)=CC=1)/C1=CC=C(I)C=C1 JJKOTMDDZAJTGQ-DQSJHHFOSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 102000014429 Insulin-like growth factor Human genes 0.000 description 1
- 108010047852 Integrin alphaVbeta3 Proteins 0.000 description 1
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 102000004388 Interleukin-4 Human genes 0.000 description 1
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 1
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 description 1
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 description 1
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 description 1
- 239000002136 L01XE07 - Lapatinib Substances 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 1
- 229910013684 LiClO 4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 108700041567 MDR Genes Proteins 0.000 description 1
- 102100028198 Macrophage colony-stimulating factor 1 receptor Human genes 0.000 description 1
- 101710150918 Macrophage colony-stimulating factor 1 receptor Proteins 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- YJPIGAIKUZMOQA-UHFFFAOYSA-N Melatonin Natural products COC1=CC=C2N(C(C)=O)C=C(CCN)C2=C1 YJPIGAIKUZMOQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPPQSCRMBWNHMW-UHFFFAOYSA-N Meprobamate Chemical compound NC(=O)OCC(C)(CCC)COC(N)=O NPPQSCRMBWNHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEYCTXHKTXCGPB-UHFFFAOYSA-N Methaqualone Chemical compound CC1=CC=CC=C1N1C(=O)C2=CC=CC=C2N=C1C JEYCTXHKTXCGPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUGOZIWVEXMGBE-UHFFFAOYSA-N Methylphenidate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)OC)C1CCCCN1 DUGOZIWVEXMGBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- FJHHZXWJVIEFGJ-UHFFFAOYSA-N N-(3-methoxy-5-methyl-2-pyrazinyl)-2-[4-(1,3,4-oxadiazol-2-yl)phenyl]-3-pyridinesulfonamide Chemical compound COC1=NC(C)=CN=C1NS(=O)(=O)C1=CC=CN=C1C1=CC=C(C=2OC=NN=2)C=C1 FJHHZXWJVIEFGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- YLXDSYKOBKBWJQ-LBPRGKRZSA-N N-[2-[(8S)-2,6,7,8-tetrahydro-1H-cyclopenta[e]benzofuran-8-yl]ethyl]propanamide Chemical compound C1=C2OCCC2=C2[C@H](CCNC(=O)CC)CCC2=C1 YLXDSYKOBKBWJQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 102000004459 Nitroreductase Human genes 0.000 description 1
- PHVGLTMQBUFIQQ-UHFFFAOYSA-N Nortryptiline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCNC)C2=CC=CC=C21 PHVGLTMQBUFIQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 description 1
- 208000026251 Opioid-Related disease Diseases 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- 102000000259 P2X purinoreceptors Human genes 0.000 description 1
- 108050008808 P2X purinoreceptors Proteins 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 241000282320 Panthera leo Species 0.000 description 1
- 241000282376 Panthera tigris Species 0.000 description 1
- SCKXCAADGDQQCS-UHFFFAOYSA-N Performic acid Chemical compound OOC=O SCKXCAADGDQQCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWRPUAKXMQAFCJ-UHFFFAOYSA-N Perlapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2CC2=CC=CC=C12 PWRPUAKXMQAFCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGCVKNLCSQQDEP-UHFFFAOYSA-N Perphenazine Chemical compound C1CN(CCO)CCN1CCCN1C2=CC(Cl)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 RGCVKNLCSQQDEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMUCZJUITONUFY-UHFFFAOYSA-N Phenelzine Chemical compound NNCCC1=CC=CC=C1 RMUCZJUITONUFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N Phenytoin Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 229920005372 Plexiglas® Polymers 0.000 description 1
- 108030005449 Polo kinases Proteins 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWQCHHACWWAQLJ-UHFFFAOYSA-N Prazepam Chemical compound O=C1CN=C(C=2C=CC=CC=2)C2=CC(Cl)=CC=C2N1CC1CC1 MWQCHHACWWAQLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 102100024028 Progonadoliberin-1 Human genes 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QPCVHQBVMYCJOM-UHFFFAOYSA-N Propiverine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(OCCC)C(=O)OC1CCN(C)CC1 QPCVHQBVMYCJOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091008611 Protein Kinase B Proteins 0.000 description 1
- 102000016971 Proto-Oncogene Proteins c-kit Human genes 0.000 description 1
- 108010014608 Proto-Oncogene Proteins c-kit Proteins 0.000 description 1
- 206010037423 Pulmonary oedema Diseases 0.000 description 1
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M Pyruvate Chemical compound CC(=O)C([O-])=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102100033810 RAC-alpha serine/threonine-protein kinase Human genes 0.000 description 1
- 102000004278 Receptor Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000873 Receptor Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- XSVMFMHYUFZWBK-NSHDSACASA-N Rivastigmine Chemical compound CCN(C)C(=O)OC1=CC=CC([C@H](C)N(C)C)=C1 XSVMFMHYUFZWBK-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- PPTYJKAXVCCBDU-UHFFFAOYSA-N Rohypnol Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C([N+]([O-])=O)C=C2C=1C1=CC=CC=C1F PPTYJKAXVCCBDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000001332 SRC Human genes 0.000 description 1
- 108060006706 SRC Proteins 0.000 description 1
- WINXNKPZLFISPD-UHFFFAOYSA-M Saccharin sodium Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)[N-]S(=O)(=O)C2=C1 WINXNKPZLFISPD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZRIHAIZYIMGOAB-UHFFFAOYSA-N Secbutobarbitone Natural products CCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O ZRIHAIZYIMGOAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 1
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 1
- 102100028904 Serine/threonine-protein kinase MARK2 Human genes 0.000 description 1
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 1
- 206010041250 Social phobia Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 description 1
- 102000013275 Somatomedins Human genes 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000996723 Sus scrofa Gonadotropin-releasing hormone receptor Proteins 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N Temozolomide Chemical compound O=C1N(C)N=NC2=C(C(N)=O)N=CN21 BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KLBQZWRITKRQQV-UHFFFAOYSA-N Thioridazine Chemical compound C12=CC(SC)=CC=C2SC2=CC=CC=C2N1CCC1CCCCN1C KLBQZWRITKRQQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000006601 Thymidine Kinase Human genes 0.000 description 1
- 108020004440 Thymidine kinase Proteins 0.000 description 1
- 108090000373 Tissue Plasminogen Activator Proteins 0.000 description 1
- 102000003978 Tissue Plasminogen Activator Human genes 0.000 description 1
- KJADKKWYZYXHBB-XBWDGYHZSA-N Topiramic acid Chemical compound C1O[C@@]2(COS(N)(=O)=O)OC(C)(C)O[C@H]2[C@@H]2OC(C)(C)O[C@@H]21 KJADKKWYZYXHBB-XBWDGYHZSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HWHLPVGTWGOCJO-UHFFFAOYSA-N Trihexyphenidyl Chemical group C1CCCCC1C(C=1C=CC=CC=1)(O)CCN1CCCCC1 HWHLPVGTWGOCJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004504 Urokinase Plasminogen Activator Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010042352 Urokinase Plasminogen Activator Receptors Proteins 0.000 description 1
- 241000282458 Ursus sp. Species 0.000 description 1
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 229940122803 Vinca alkaloid Drugs 0.000 description 1
- 206010048010 Withdrawal syndrome Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000446 abciximab Drugs 0.000 description 1
- 206010000059 abdominal discomfort Diseases 0.000 description 1
- 229940022663 acetate Drugs 0.000 description 1
- IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N acetic acid phenyl ester Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1 IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 1
- 229940099983 activase Drugs 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 description 1
- 229960003148 adinazolam Drugs 0.000 description 1
- GJSLOMWRLALDCT-UHFFFAOYSA-N adinazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(CN(C)C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 GJSLOMWRLALDCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 1
- 210000003626 afferent pathway Anatomy 0.000 description 1
- 229960002629 agomelatine Drugs 0.000 description 1
- YJYPHIXNFHFHND-UHFFFAOYSA-N agomelatine Chemical compound C1=CC=C(CCNC(C)=O)C2=CC(OC)=CC=C21 YJYPHIXNFHFHND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 229960000880 allobarbital Drugs 0.000 description 1
- 229950000420 alnespirone Drugs 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-BKBMJHBISA-N alpha-D-galacturonic acid Chemical compound O[C@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-BKBMJHBISA-N 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008673 alpidem Drugs 0.000 description 1
- JRTIDHTUMYMPRU-UHFFFAOYSA-N alpidem Chemical compound N1=C2C=CC(Cl)=CN2C(CC(=O)N(CCC)CCC)=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 JRTIDHTUMYMPRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004538 alprazolam Drugs 0.000 description 1
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003805 amantadine Drugs 0.000 description 1
- DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N amantadine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(N)C3 DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003036 amisulpride Drugs 0.000 description 1
- NTJOBXMMWNYJFB-UHFFFAOYSA-N amisulpride Chemical compound CCN1CCCC1CNC(=O)C1=CC(S(=O)(=O)CC)=C(N)C=C1OC NTJOBXMMWNYJFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000836 amitriptyline Drugs 0.000 description 1
- KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N amitriptyline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000006986 amnesia Effects 0.000 description 1
- 229960001301 amobarbital Drugs 0.000 description 1
- QWGDMFLQWFTERH-UHFFFAOYSA-N amoxapine Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2OC2=CC=CC=C2N=C1N1CCNCC1 QWGDMFLQWFTERH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002519 amoxapine Drugs 0.000 description 1
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 1
- 229960001220 amsacrine Drugs 0.000 description 1
- XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N amsacrine Chemical compound COC1=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=C1NC1=C(C=CC=C2)C2=NC2=CC=CC=C12 XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 1
- 229960002932 anastrozole Drugs 0.000 description 1
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940035674 anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 1
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003432 anti-folate effect Effects 0.000 description 1
- 230000001740 anti-invasion Effects 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 1
- 229940030495 antiandrogen sex hormone and modulator of the genital system Drugs 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940065524 anticholinergics inhalants for obstructive airway diseases Drugs 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 229940127074 antifolate Drugs 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 239000003080 antimitotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940045719 antineoplastic alkylating agent nitrosoureas Drugs 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 1
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 150000008209 arabinosides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940046844 aromatase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005245 asenapine Drugs 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- FZCSTZYAHCUGEM-UHFFFAOYSA-N aspergillomarasmine B Natural products OC(=O)CNC(C(O)=O)CNC(C(O)=O)CC(O)=O FZCSTZYAHCUGEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002430 atomoxetine Drugs 0.000 description 1
- VHGCDTVCOLNTBX-QGZVFWFLSA-N atomoxetine Chemical compound O([C@H](CCNC)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1C VHGCDTVCOLNTBX-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- 229950010993 atrasentan Drugs 0.000 description 1
- MOTJMGVDPWRKOC-QPVYNBJUSA-N atrasentan Chemical compound C1([C@H]2[C@@H]([C@H](CN2CC(=O)N(CCCC)CCCC)C=2C=C3OCOC3=CC=2)C(O)=O)=CC=C(OC)C=C1 MOTJMGVDPWRKOC-QPVYNBJUSA-N 0.000 description 1
- 239000003719 aurora kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- RITAVMQDGBJQJZ-FMIVXFBMSA-N axitinib Chemical compound CNC(=O)C1=CC=CC=C1SC1=CC=C(C(\C=C\C=2N=CC=CC=2)=NN2)C2=C1 RITAVMQDGBJQJZ-FMIVXFBMSA-N 0.000 description 1
- WXQWKYFPCLREEY-UHFFFAOYSA-N azane;ethanol Chemical compound N.CCO.CCO.CCO WXQWKYFPCLREEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 229940125717 barbiturate Drugs 0.000 description 1
- 238000009227 behaviour therapy Methods 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- AIZFEOPQVZBNGH-UHFFFAOYSA-N bentazepam Chemical compound C1=2C=3CCCCC=3SC=2NC(=O)CN=C1C1=CC=CC=C1 AIZFEOPQVZBNGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001957 bentazepam Drugs 0.000 description 1
- GIJXKZJWITVLHI-PMOLBWCYSA-N benzatropine Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)N2C)C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 GIJXKZJWITVLHI-PMOLBWCYSA-N 0.000 description 1
- 229960001081 benzatropine Drugs 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GNRXCIONJWKSEA-UHFFFAOYSA-N benzoctamine Chemical compound C12=CC=CC=C2C2(CNC)C3=CC=CC=C3C1CC2 GNRXCIONJWKSEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001303 benzoctamine Drugs 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 description 1
- 229960000997 bicalutamide Drugs 0.000 description 1
- 229950009087 bifeprunox Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 1
- 229960003003 biperiden Drugs 0.000 description 1
- YSXKPIUOCJLQIE-UHFFFAOYSA-N biperiden Chemical compound C1C(C=C2)CC2C1C(C=1C=CC=CC=1)(O)CCN1CCCCC1 YSXKPIUOCJLQIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 1
- IEPBPSSCIZTJIF-UHFFFAOYSA-N bis(2,2,2-trichloroethyl) carbonate Chemical compound ClC(Cl)(Cl)COC(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl IEPBPSSCIZTJIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- UBPYILGKFZZVDX-UHFFFAOYSA-N bosutinib Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC(NC=2C3=CC(OC)=C(OCCCN4CCN(C)CC4)C=C3N=CC=2C#N)=C1Cl UBPYILGKFZZVDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 1
- 229960002729 bromazepam Drugs 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002802 bromocriptine Drugs 0.000 description 1
- OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N bromocriptine Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N[C@]2(C(=O)N3[C@H](C(N4CCC[C@H]4[C@]3(O)O2)=O)CC(C)C)C(C)C)C2)=C3C2=C(Br)NC3=C1 OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N 0.000 description 1
- 229960003051 brotizolam Drugs 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- CUWODFFVMXJOKD-UVLQAERKSA-N buserelin Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](COC(C)(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 CUWODFFVMXJOKD-UVLQAERKSA-N 0.000 description 1
- 229960002719 buserelin Drugs 0.000 description 1
- QWCRAEMEVRGPNT-UHFFFAOYSA-N buspirone Chemical compound C1C(=O)N(CCCCN2CCN(CC2)C=2N=CC=CN=2)C(=O)CC21CCCC2 QWCRAEMEVRGPNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002495 buspirone Drugs 0.000 description 1
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 1
- 229940015694 butabarbital Drugs 0.000 description 1
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 1
- XNMUZRARYHHTQY-UHFFFAOYSA-N butane heptanoic acid Chemical compound C(CCCCCC)(=O)O.CCCC XNMUZRARYHHTQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGXJOXHYPGNVNK-UHFFFAOYSA-N butane;ethenoxyethane;tin Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)C(=C)OCC HGXJOXHYPGNVNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960004596 cabergoline Drugs 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 description 1
- 229950002826 canertinib Drugs 0.000 description 1
- HLSLSXBFTXUKCY-UHFFFAOYSA-N capuride Chemical compound CCC(C)C(CC)C(=O)NC(N)=O HLSLSXBFTXUKCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950003152 capuride Drugs 0.000 description 1
- 229960004205 carbidopa Drugs 0.000 description 1
- TZFNLOMSOLWIDK-JTQLQIEISA-N carbidopa (anhydrous) Chemical compound NN[C@@](C(O)=O)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 TZFNLOMSOLWIDK-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- YAYRGNWWLMLWJE-UHFFFAOYSA-L carboplatin Chemical compound O=C1O[Pt](N)(N)OC(=O)C11CCC1 YAYRGNWWLMLWJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003123 carboxymethyl cellulose sodium Polymers 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 229940063834 carboxymethylcellulose sodium Drugs 0.000 description 1
- 230000005961 cardioprotection Effects 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003543 catechol methyltransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960002412 cediranib Drugs 0.000 description 1
- 229940047493 celexa Drugs 0.000 description 1
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 1
- 229960005395 cetuximab Drugs 0.000 description 1
- DGLFSNZWRYADFC-UHFFFAOYSA-N chembl2334586 Chemical compound C1CCC2=CN=C(N)N=C2C2=C1NC1=CC=C(C#CC(C)(O)C)C=C12 DGLFSNZWRYADFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000451 chemical ionisation Methods 0.000 description 1
- 229940112822 chewing gum Drugs 0.000 description 1
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 description 1
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 1
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 1
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001076 chlorpromazine Drugs 0.000 description 1
- ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N chlorpromazine Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940099352 cholate Drugs 0.000 description 1
- BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N cholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960001284 citicoline Drugs 0.000 description 1
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 1
- 229960004606 clomipramine Drugs 0.000 description 1
- DGBIGWXXNGSACT-UHFFFAOYSA-N clonazepam Chemical compound C12=CC([N+](=O)[O-])=CC=C2NC(=O)CN=C1C1=CC=CC=C1Cl DGBIGWXXNGSACT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003120 clonazepam Drugs 0.000 description 1
- 229960002896 clonidine Drugs 0.000 description 1
- 229950000551 cloperidone Drugs 0.000 description 1
- 229950001542 cloretate Drugs 0.000 description 1
- 229940068796 clozaril Drugs 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229960005537 combretastatin A-4 Drugs 0.000 description 1
- HVXBOLULGPECHP-UHFFFAOYSA-N combretastatin A4 Natural products C1=C(O)C(OC)=CC=C1C=CC1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 HVXBOLULGPECHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000002875 cyclin dependent kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940043378 cyclin-dependent kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- BALGDZWGNCXXES-UHFFFAOYSA-N cyclopentane;propanoic acid Chemical compound CCC(O)=O.C1CCCC1 BALGDZWGNCXXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 229960000978 cyproterone acetate Drugs 0.000 description 1
- UWFYSQMTEOIJJG-FDTZYFLXSA-N cyproterone acetate Chemical compound C1=C(Cl)C2=CC(=O)[C@@H]3C[C@@H]3[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 UWFYSQMTEOIJJG-FDTZYFLXSA-N 0.000 description 1
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 1
- USRHYDPUVLEVMC-FQEVSTJZSA-N dapoxetine Chemical compound C1([C@H](CCOC=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)N(C)C)=CC=CC=C1 USRHYDPUVLEVMC-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 229960005217 dapoxetine Drugs 0.000 description 1
- 238000013480 data collection Methods 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 229950001282 desmoteplase Drugs 0.000 description 1
- NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N dess–martin periodinane Chemical compound C1=CC=C2I(OC(=O)C)(OC(C)=O)(OC(C)=O)OC(=O)C2=C1 NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960000632 dexamfetamine Drugs 0.000 description 1
- UPMOVJBGNREKJV-CQOQZXRMSA-N dexclamol Chemical compound C12=CC=CC=C2CCC2=CC=CC3=C2[C@@H]1CN1CC[C@@](C(C)C)(O)C[C@@H]13 UPMOVJBGNREKJV-CQOQZXRMSA-N 0.000 description 1
- 229950005215 dexclamol Drugs 0.000 description 1
- 229960001042 dexmethylphenidate Drugs 0.000 description 1
- DUGOZIWVEXMGBE-CHWSQXEVSA-N dexmethylphenidate Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(=O)OC)C=2C=CC=CC=2)CCCN1 DUGOZIWVEXMGBE-CHWSQXEVSA-N 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N di-n-propyl-acetic acid Natural products CCCC(C(O)=O)CCC NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 1
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTBIYBAYFBNTCD-UHFFFAOYSA-N dibenzoyl 2,3-dihydroxybutanedioate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OC(=O)C(O)C(O)C(=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 NTBIYBAYFBNTCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CURUTKGFNZGFSE-UHFFFAOYSA-N dicyclomine Chemical compound C1CCCCC1C1(C(=O)OCCN(CC)CC)CCCCC1 CURUTKGFNZGFSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002777 dicycloverine Drugs 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N dimethyl carbonate Chemical compound COC(=O)OC IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000520 diphenhydramine Drugs 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 229960002563 disulfiram Drugs 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC([O-])=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229960003530 donepezil Drugs 0.000 description 1
- 229940052760 dopamine agonists Drugs 0.000 description 1
- 239000003136 dopamine receptor stimulating agent Substances 0.000 description 1
- 239000000221 dopamine uptake inhibitor Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- RUZYUOTYCVRMRZ-UHFFFAOYSA-N doxazosin Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2OC1C(=O)N(CC1)CCN1C1=NC(N)=C(C=C(C(OC)=C2)OC)C2=N1 RUZYUOTYCVRMRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001389 doxazosin Drugs 0.000 description 1
- 229960005426 doxepin Drugs 0.000 description 1
- ODQWQRRAPPTVAG-GZTJUZNOSA-N doxepin Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2C(=C/CCN(C)C)/C2=CC=CC=C21 ODQWQRRAPPTVAG-GZTJUZNOSA-N 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 229950004203 droloxifene Drugs 0.000 description 1
- RMEDXOLNCUSCGS-UHFFFAOYSA-N droperidol Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)CCCN1CC=C(N2C(NC3=CC=CC=C32)=O)CC1 RMEDXOLNCUSCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000394 droperidol Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 1
- 229950007566 elzasonan Drugs 0.000 description 1
- 229950005627 embonate Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 239000002308 endothelin receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 229960003337 entacapone Drugs 0.000 description 1
- JRURYQJSLYLRLN-BJMVGYQFSA-N entacapone Chemical compound CCN(CC)C(=O)C(\C#N)=C\C1=CC(O)=C(O)C([N+]([O-])=O)=C1 JRURYQJSLYLRLN-BJMVGYQFSA-N 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 229940116977 epidermal growth factor Drugs 0.000 description 1
- 102000052116 epidermal growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108700015053 epidermal growth factor receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 1
- 229960004341 escitalopram Drugs 0.000 description 1
- WSEQXVZVJXJVFP-FQEVSTJZSA-N escitalopram Chemical compound C1([C@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- GBBSUAFBMRNDJC-INIZCTEOSA-N eszopiclone Chemical compound C1CN(C)CCN1C(=O)O[C@H]1C2=NC=CN=C2C(=O)N1C1=CC=C(Cl)C=N1 GBBSUAFBMRNDJC-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- 229960001578 eszopiclone Drugs 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960002767 ethosuximide Drugs 0.000 description 1
- HAPOVYFOVVWLRS-UHFFFAOYSA-N ethosuximide Chemical compound CCC1(C)CC(=O)NC1=O HAPOVYFOVVWLRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N ethoxide Chemical compound CC[O-] HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- MHYCRLGKOZWVEF-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hydrate Chemical compound O.CCOC(C)=O MHYCRLGKOZWVEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 229960000255 exemestane Drugs 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N finasteride Chemical compound N([C@@H]1CC2)C(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](C(=O)NC(C)(C)C)[C@@]2(C)CC1 DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N 0.000 description 1
- 229960004039 finasteride Drugs 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 229960002200 flunitrazepam Drugs 0.000 description 1
- 150000005699 fluoropyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 229960003528 flurazepam Drugs 0.000 description 1
- SAADBVWGJQAEFS-UHFFFAOYSA-N flurazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(CCN(CC)CC)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1F SAADBVWGJQAEFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 description 1
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004052 folic acid antagonist Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 229950006306 fosazepam Drugs 0.000 description 1
- JMYCGCXYZZHWMO-UHFFFAOYSA-N fosazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(CP(C)(=O)C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 JMYCGCXYZZHWMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002258 fulvestrant Drugs 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-DUHBMQHGSA-N galactaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-DUHBMQHGSA-N 0.000 description 1
- 229960003980 galantamine Drugs 0.000 description 1
- ASUTZQLVASHGKV-UHFFFAOYSA-N galanthamine hydrochloride Natural products O1C(=C23)C(OC)=CC=C2CN(C)CCC23C1CC(O)C=C2 ASUTZQLVASHGKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YVIVRJLWYJGJTJ-UHFFFAOYSA-N gamma-Valerolactam Chemical compound CC1CCC(=O)N1 YVIVRJLWYJGJTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000609 ganglia Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 1
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 1
- 238000002695 general anesthesia Methods 0.000 description 1
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229940097042 glucuronate Drugs 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N gonadorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N 0.000 description 1
- XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N gonadorelin Chemical compound C1CCC(C(=O)NCC(N)=O)N1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002913 goserelin Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 108010037536 heparanase Proteins 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 229960001330 hydroxycarbamide Drugs 0.000 description 1
- 229960000930 hydroxyzine Drugs 0.000 description 1
- ZQDWXGKKHFNSQK-UHFFFAOYSA-N hydroxyzine Chemical compound C1CN(CCOCCO)CCN1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZQDWXGKKHFNSQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003326 hypnotic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 1
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 229960002411 imatinib Drugs 0.000 description 1
- KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N imatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004801 imipramine Drugs 0.000 description 1
- BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N imipramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 230000002584 immunomodulator Effects 0.000 description 1
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000005414 inactive ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 1
- 229940028885 interleukin-4 Drugs 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960004891 lapatinib Drugs 0.000 description 1
- BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N lapatinib Chemical compound O1C(CNCCS(=O)(=O)C)=CC=C1C1=CC=C(N=CN=C2NC=3C=C(Cl)C(OCC=4C=C(F)C=CC=4)=CC=3)C2=C1 BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940070765 laurate Drugs 0.000 description 1
- 229960003881 letrozole Drugs 0.000 description 1
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 description 1
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 description 1
- 229960004502 levodopa Drugs 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 229960001078 lithium Drugs 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHMTURDWPRKSOA-RUZDIDTESA-N lonafarnib Chemical compound C1CN(C(=O)N)CCC1CC(=O)N1CCC([C@@H]2C3=C(Br)C=C(Cl)C=C3CCC3=CC(Br)=CN=C32)CC1 DHMTURDWPRKSOA-RUZDIDTESA-N 0.000 description 1
- 229960004391 lorazepam Drugs 0.000 description 1
- 229960004033 lormetazepam Drugs 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- QUXHCILOWRXCEO-UHFFFAOYSA-M magnesium;butane;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].CCC[CH2-] QUXHCILOWRXCEO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229950008959 marimastat Drugs 0.000 description 1
- OCSMOTCMPXTDND-OUAUKWLOSA-N marimastat Chemical compound CNC(=O)[C@H](C(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)[C@H](O)C(=O)NO OCSMOTCMPXTDND-OUAUKWLOSA-N 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 229960004296 megestrol acetate Drugs 0.000 description 1
- RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N megestrol acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N 0.000 description 1
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 1
- 229960003987 melatonin Drugs 0.000 description 1
- DRLFMBDRBRZALE-UHFFFAOYSA-N melatonin Chemical compound COC1=CC=C2NC=C(CCNC(C)=O)C2=C1 DRLFMBDRBRZALE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- BUGYDGFZZOZRHP-UHFFFAOYSA-N memantine Chemical compound C1C(C2)CC3(C)CC1(C)CC2(N)C3 BUGYDGFZZOZRHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004640 memantine Drugs 0.000 description 1
- 229960004815 meprobamate Drugs 0.000 description 1
- DAHIQPJTGIHDGO-IAGOWNOFSA-N mesembrine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1[C@]1(CCC(=O)C2)[C@@H]2N(C)CC1 DAHIQPJTGIHDGO-IAGOWNOFSA-N 0.000 description 1
- DAHIQPJTGIHDGO-UHFFFAOYSA-N mesembrine Natural products C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1(CCC(=O)C2)C2N(C)CC1 DAHIQPJTGIHDGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 239000003475 metalloproteinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960001797 methadone Drugs 0.000 description 1
- 229960001252 methamphetamine Drugs 0.000 description 1
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229960002803 methaqualone Drugs 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N methoxide Chemical compound [O-]C NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- GTZTYNPAPQKIIR-UHFFFAOYSA-N methyl 4-bromo-3-methylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(Br)C(C)=C1 GTZTYNPAPQKIIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006431 methyl cyclopropyl group Chemical group 0.000 description 1
- TZIHFWKZFHZASV-UHFFFAOYSA-N methyl formate Chemical compound COC=O TZIHFWKZFHZASV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDOPTJXRTPNYNR-UHFFFAOYSA-N methyl-cyclopentane Natural products CC1CCCC1 GDOPTJXRTPNYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQMRYBIKMRVZLB-UHFFFAOYSA-N methylamine hydrochloride Chemical compound [Cl-].[NH3+]C NQMRYBIKMRVZLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 229960001344 methylphenidate Drugs 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N mithramycin Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@H]1O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1C)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]3O[C@H](C)[C@@H](O)[C@@](C)(O)C3)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@H]1C[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 229960001165 modafinil Drugs 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 239000004050 mood stabilizer Substances 0.000 description 1
- 229940127237 mood stabilizer Drugs 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 229940035363 muscle relaxants Drugs 0.000 description 1
- 230000036640 muscle relaxation Effects 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[6-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=CN=C(NC=3C=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=3)C=2)=C1 YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDVZIUGCCMZHLG-UHFFFAOYSA-N n-methyl-3-(2-methylsulfanylphenoxy)-3-phenylpropan-1-amine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CCNC)OC1=CC=CC=C1SC NDVZIUGCCMZHLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N naloxone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(O)C2=C5[C@@]13CCN4CC=C UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N 0.000 description 1
- 229960004127 naloxone Drugs 0.000 description 1
- DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N naltrexone Chemical compound N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=4O[C@@H]5[C@](C3=4)([C@]2(CCC5=O)O)CC1)O)CC1CC1 DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N 0.000 description 1
- 229960003086 naltrexone Drugs 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 229960001800 nefazodone Drugs 0.000 description 1
- VRBKIVRKKCLPHA-UHFFFAOYSA-N nefazodone Chemical compound O=C1N(CCOC=2C=CC=CC=2)C(CC)=NN1CCCN(CC1)CCN1C1=CC=CC(Cl)=C1 VRBKIVRKKCLPHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 238000002670 nicotine replacement therapy Methods 0.000 description 1
- HHZIURLSWUIHRB-UHFFFAOYSA-N nilotinib Chemical compound C1=NC(C)=CN1C1=CC(NC(=O)C=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)=CC(C(F)(F)F)=C1 HHZIURLSWUIHRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002653 nilutamide Drugs 0.000 description 1
- XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N nilutamide Chemical compound O=C1C(C)(C)NC(=O)N1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008643 nisobamate Drugs 0.000 description 1
- CBDPCXYQNVDTMW-UHFFFAOYSA-N nisobamate Chemical compound NC(=O)OCC(C)(C(C)CC)COC(=O)NC(C)C CBDPCXYQNVDTMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001454 nitrazepam Drugs 0.000 description 1
- KJONHKAYOJNZEC-UHFFFAOYSA-N nitrazepam Chemical compound C12=CC([N+](=O)[O-])=CC=C2NC(=O)CN=C1C1=CC=CC=C1 KJONHKAYOJNZEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020001162 nitroreductase Proteins 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001158 nortriptyline Drugs 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 description 1
- 201000005040 opiate dependence Diseases 0.000 description 1
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 1
- AHLBNYSZXLDEJQ-FWEHEUNISA-N orlistat Chemical compound CCCCCCCCCCC[C@H](OC(=O)[C@H](CC(C)C)NC=O)C[C@@H]1OC(=O)[C@H]1CCCCCC AHLBNYSZXLDEJQ-FWEHEUNISA-N 0.000 description 1
- 229960001243 orlistat Drugs 0.000 description 1
- QVYRGXJJSLMXQH-UHFFFAOYSA-N orphenadrine Chemical compound C=1C=CC=C(C)C=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 QVYRGXJJSLMXQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003941 orphenadrine Drugs 0.000 description 1
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 1
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 1
- 229960004535 oxazepam Drugs 0.000 description 1
- ADIMAYPTOBDMTL-UHFFFAOYSA-N oxazepam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)C(O)N=C1C1=CC=CC=C1 ADIMAYPTOBDMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTRLABGOLIVAIY-UHFFFAOYSA-N oxcarbazepine Chemical compound C1C(=O)C2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 CTRLABGOLIVAIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001816 oxcarbazepine Drugs 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 229960005434 oxybutynin Drugs 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Chemical group 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 229950002286 pagoclone Drugs 0.000 description 1
- HIUPRQPBWVEQJJ-UHFFFAOYSA-N pagoclone Chemical compound C1=CC(Cl)=NC2=NC(N3C(C4=CC=CC=C4C3=O)CC(=O)CCC(C)C)=CC=C21 HIUPRQPBWVEQJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 description 1
- 229960001972 panitumumab Drugs 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000004031 partial agonist Substances 0.000 description 1
- 229960000639 pazopanib Drugs 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 230000008447 perception Effects 0.000 description 1
- 229960004851 pergolide Drugs 0.000 description 1
- YYPWGCZOLGTTER-MZMPZRCHSA-N pergolide Chemical compound C1=CC=C2[C@H]3C[C@@H](CSC)CN(CCC)[C@@H]3CC3=CN=C1[C]32 YYPWGCZOLGTTER-MZMPZRCHSA-N 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 229950009253 perlapine Drugs 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960000762 perphenazine Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229960000964 phenelzine Drugs 0.000 description 1
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002695 phenobarbital Drugs 0.000 description 1
- 229950000688 phenothiazine Drugs 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N phenyl propanoate Chemical compound CCC(=O)OC1=CC=CC=C1 DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002036 phenytoin Drugs 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000002935 phosphatidylinositol 3 kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229940075930 picrate Drugs 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M picrate anion Chemical compound [O-]C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YVUQSNJEYSNKRX-UHFFFAOYSA-N pimozide Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(C=1C=CC(F)=CC=1)CCCN1CCC(N2C(NC3=CC=CC=C32)=O)CC1 YVUQSNJEYSNKRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003634 pimozide Drugs 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229950010765 pivalate Drugs 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003171 plicamycin Drugs 0.000 description 1
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 description 1
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 description 1
- 229960003089 pramipexole Drugs 0.000 description 1
- FASDKYOPVNHBLU-ZETCQYMHSA-N pramipexole Chemical compound C1[C@@H](NCCC)CCC2=C1SC(N)=N2 FASDKYOPVNHBLU-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- 229960004856 prazepam Drugs 0.000 description 1
- 206010036596 premature ejaculation Diseases 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- WIKYUJGCLQQFNW-UHFFFAOYSA-N prochlorperazine Chemical compound C1CN(C)CCN1CCCN1C2=CC(Cl)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 WIKYUJGCLQQFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003111 prochlorperazine Drugs 0.000 description 1
- 229960005253 procyclidine Drugs 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 1
- 229940095055 progestogen systemic hormonal contraceptives Drugs 0.000 description 1
- 229960003510 propiverine Drugs 0.000 description 1
- OLBCVFGFOZPWHH-UHFFFAOYSA-N propofol Chemical compound CC(C)C1=CC=CC(C(C)C)=C1O OLBCVFGFOZPWHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004134 propofol Drugs 0.000 description 1
- 239000003528 protein farnesyltransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 229960002601 protriptyline Drugs 0.000 description 1
- BWPIARFWQZKAIA-UHFFFAOYSA-N protriptyline Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2C(CCCNC)C2=CC=CC=C21 BWPIARFWQZKAIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001696 purinergic effect Effects 0.000 description 1
- 102000008344 purinergic nucleotide receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108040002778 purinergic nucleotide receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 1
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001150 ramelteon Drugs 0.000 description 1
- RUOKEQAAGRXIBM-GFCCVEGCSA-N rasagiline Chemical compound C1=CC=C2[C@H](NCC#C)CCC2=C1 RUOKEQAAGRXIBM-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- 229960000245 rasagiline Drugs 0.000 description 1
- 229960003770 reboxetine Drugs 0.000 description 1
- CBQGYUDMJHNJBX-RTBURBONSA-N reboxetine Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1O[C@H](C=1C=CC=CC=1)[C@@H]1OCCNC1 CBQGYUDMJHNJBX-RTBURBONSA-N 0.000 description 1
- 108091006082 receptor inhibitors Proteins 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000027425 release of sequestered calcium ion into cytosol Effects 0.000 description 1
- YGYBFMRFXNDIPO-QGZVFWFLSA-N repinotan Chemical compound O=S1(=O)C2=CC=CC=C2C(=O)N1CCCCNC[C@@H]1OC2=CC=CC=C2CC1 YGYBFMRFXNDIPO-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- 229950009693 repinotan Drugs 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- JZCPYUJPEARBJL-UHFFFAOYSA-N rimonabant Chemical compound CC=1C(C(=O)NN2CCCCC2)=NN(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)C=1C1=CC=C(Cl)C=C1 JZCPYUJPEARBJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003015 rimonabant Drugs 0.000 description 1
- 229960004136 rivastigmine Drugs 0.000 description 1
- 229960001879 ropinirole Drugs 0.000 description 1
- UHSKFQJFRQCDBE-UHFFFAOYSA-N ropinirole Chemical compound CCCN(CCC)CCC1=CC=CC2=C1CC(=O)N2 UHSKFQJFRQCDBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003522 roquinimex Drugs 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 229950009919 saracatinib Drugs 0.000 description 1
- OUKYUETWWIPKQR-UHFFFAOYSA-N saracatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CCOC1=CC(OC2CCOCC2)=C(C(NC=2C(=CC=C3OCOC3=2)Cl)=NC=N2)C2=C1 OUKYUETWWIPKQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQPKPCNLIDLUMF-UHFFFAOYSA-N secobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC=C)C(=O)NC(=O)NC1=O KQPKPCNLIDLUMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002060 secobarbital Drugs 0.000 description 1
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 1
- 239000012896 selective serotonin reuptake inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960003946 selegiline Drugs 0.000 description 1
- MEZLKOACVSPNER-GFCCVEGCSA-N selegiline Chemical compound C#CCN(C)[C@H](C)CC1=CC=CC=C1 MEZLKOACVSPNER-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 1
- 230000020341 sensory perception of pain Effects 0.000 description 1
- 229960000652 sertindole Drugs 0.000 description 1
- GZKLJWGUPQBVJQ-UHFFFAOYSA-N sertindole Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1N1C2=CC=C(Cl)C=C2C(C2CCN(CCN3C(NCC3)=O)CC2)=C1 GZKLJWGUPQBVJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052979 sodium sulfide Inorganic materials 0.000 description 1
- GRVFOGOEDUUMBP-UHFFFAOYSA-N sodium sulfide (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].[S-2] GRVFOGOEDUUMBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- YWAFNFGRBBBSPD-OCMLZEEQSA-M sodium;[[(2r,3s,4r,5r)-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-oxidophosphoryl] 2-(trimethylazaniumyl)ethyl phosphate Chemical compound [Na+].O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP([O-])(=O)OP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)O[C@H]1N1C(=O)N=C(N)C=C1 YWAFNFGRBBBSPD-OCMLZEEQSA-M 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- FBOUYBDGKBSUES-VXKWHMMOSA-N solifenacin Chemical compound C1([C@H]2C3=CC=CC=C3CCN2C(O[C@@H]2C3CCN(CC3)C2)=O)=CC=CC=C1 FBOUYBDGKBSUES-VXKWHMMOSA-N 0.000 description 1
- 229960003855 solifenacin Drugs 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- IVDHYUQIDRJSTI-UHFFFAOYSA-N sorafenib tosylate Chemical compound [H+].CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1.C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=CC(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 IVDHYUQIDRJSTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940075554 sorbate Drugs 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- WZAIVXXKOAWTGQ-UHFFFAOYSA-N spiro[2,3-dihydronaphthalene-4,3'-piperidine]-1,2',6'-trione Chemical compound O=C1NC(=O)CCC11C2=CC=CC=C2C(=O)CC1 WZAIVXXKOAWTGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 201000009032 substance abuse Diseases 0.000 description 1
- 231100000736 substance abuse Toxicity 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 1
- 229960004940 sulpiride Drugs 0.000 description 1
- 229940034173 symbyax Drugs 0.000 description 1
- 210000002820 sympathetic nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000000057 synthetic resin Substances 0.000 description 1
- 229920003002 synthetic resin Polymers 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 125000006253 t-butylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(C(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960001685 tacrine Drugs 0.000 description 1
- YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N tacrine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=C(CCCC3)C3=NC2=C1 YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 description 1
- WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N tegafur Chemical compound O=C1NC(=O)C(F)=CN1[C@@H]1OCCC1 WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- 229960001674 tegafur Drugs 0.000 description 1
- 229960004964 temozolomide Drugs 0.000 description 1
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 1
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- BUHNBCABSZGXRV-ZJUUUORDSA-N tert-butyl (2S,5R)-2-ethynyl-5-methylmorpholine-4-carboxylate Chemical compound C(#C)[C@H]1CN([C@@H](CO1)C)C(=O)OC(C)(C)C BUHNBCABSZGXRV-ZJUUUORDSA-N 0.000 description 1
- BUHNBCABSZGXRV-UWVGGRQHSA-N tert-butyl (2S,5S)-2-ethynyl-5-methylmorpholine-4-carboxylate Chemical compound C(#C)[C@H]1CN([C@H](CO1)C)C(=O)OC(C)(C)C BUHNBCABSZGXRV-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- FJYBLMJHXRWDAQ-MRVPVSSYSA-N tert-butyl (2r)-2-(hydroxymethyl)morpholine-4-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCO[C@@H](CO)C1 FJYBLMJHXRWDAQ-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- QGEFRGPCFOEDNF-DTWKUNHWSA-N tert-butyl (2r,5s)-2-(hydroxymethyl)-5-methylmorpholine-4-carboxylate Chemical compound C[C@H]1CO[C@@H](CO)CN1C(=O)OC(C)(C)C QGEFRGPCFOEDNF-DTWKUNHWSA-N 0.000 description 1
- OGFLQMKYLXJXTK-FQEVSTJZSA-N tert-butyl (2s)-2-[[7-methyl-2-[2-methyl-4-(methylcarbamoyl)phenyl]imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]methyl]morpholine-4-carboxylate Chemical compound CC1=CC(C(=O)NC)=CC=C1C1=C(C[C@@H]2OCCN(C2)C(=O)OC(C)(C)C)N2C=CC(C)=CC2=N1 OGFLQMKYLXJXTK-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- KTDGOUSDBBFBRO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-ethynylpyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(C#C)C1 KTDGOUSDBBFBRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPMOMEMQWKFAGG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[[7-methyl-2-[2-methyl-4-(methylcarbamoyl)phenyl]imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]methyl]piperidine-1-carboxylate Chemical compound CC1=CC(C(=O)NC)=CC=C1C1=C(CC2CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C)N2C=CC(C)=CC2=N1 CPMOMEMQWKFAGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUPAXCPQAAOIPB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl formate Chemical compound CC(C)(C)OC=O RUPAXCPQAAOIPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002784 thioridazine Drugs 0.000 description 1
- PLHJCIYEEKOWNM-HHHXNRCGSA-N tipifarnib Chemical compound CN1C=NC=C1[C@](N)(C=1C=C2C(C=3C=C(Cl)C=CC=3)=CC(=O)N(C)C2=CC=1)C1=CC=C(Cl)C=C1 PLHJCIYEEKOWNM-HHHXNRCGSA-N 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 229960004603 tolcapone Drugs 0.000 description 1
- MIQPIUSUKVNLNT-UHFFFAOYSA-N tolcapone Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)C1=CC(O)=C(O)C([N+]([O-])=O)=C1 MIQPIUSUKVNLNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 229960004394 topiramate Drugs 0.000 description 1
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 1
- 229960005026 toremifene Drugs 0.000 description 1
- XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N toremifene Chemical compound C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 1
- 238000006257 total synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 1
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 229950005135 traxoprodil Drugs 0.000 description 1
- 229960003991 trazodone Drugs 0.000 description 1
- PHLBKPHSAVXXEF-UHFFFAOYSA-N trazodone Chemical compound ClC1=CC=CC(N2CCN(CCCN3C(N4C=CC=CC4=N3)=O)CC2)=C1 PHLBKPHSAVXXEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFFLGKNGCAIQMO-UHFFFAOYSA-N trichloroacetaldehyde Chemical compound ClC(Cl)(Cl)C=O HFFLGKNGCAIQMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002324 trifluoperazine Drugs 0.000 description 1
- ZEWQUBUPAILYHI-UHFFFAOYSA-N trifluoperazine Chemical compound C1CN(C)CCN1CCCN1C2=CC(C(F)(F)F)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 ZEWQUBUPAILYHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001032 trihexyphenidyl Drugs 0.000 description 1
- 229960002431 trimipramine Drugs 0.000 description 1
- ZSCDBOWYZJWBIY-UHFFFAOYSA-N trimipramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CC(CN(C)C)C)C2=CC=CC=C21 ZSCDBOWYZJWBIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 1
- ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N undecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC(O)=O ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 1
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 1
- UHTHHESEBZOYNR-UHFFFAOYSA-N vandetanib Chemical compound COC1=CC(C(/N=CN2)=N/C=3C(=CC(Br)=CC=3)F)=C2C=C1OCC1CCN(C)CC1 UHTHHESEBZOYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQSHBVHOMNKWFT-DTORHVGOSA-N varenicline Chemical compound C12=CC3=NC=CN=C3C=C2[C@H]2C[C@@H]1CNC2 JQSHBVHOMNKWFT-DTORHVGOSA-N 0.000 description 1
- 229960004751 varenicline Drugs 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 239000002525 vasculotropin inhibitor Substances 0.000 description 1
- YCOYDOIWSSHVCK-UHFFFAOYSA-N vatalanib Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1NC(C1=CC=CC=C11)=NN=C1CC1=CC=NC=C1 YCOYDOIWSSHVCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004688 venlafaxine Drugs 0.000 description 1
- PNVNVHUZROJLTJ-UHFFFAOYSA-N venlafaxine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(CN(C)C)C1(O)CCCCC1 PNVNVHUZROJLTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001722 verapamil Drugs 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004355 vindesine Drugs 0.000 description 1
- UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N vindesine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(N)=O)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1N=C1[C]2C=CC=C1 UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N 0.000 description 1
- GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N 0.000 description 1
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 1
- 208000009935 visceral pain Diseases 0.000 description 1
- 239000011345 viscous material Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229960004010 zaleplon Drugs 0.000 description 1
- HUNXMJYCHXQEGX-UHFFFAOYSA-N zaleplon Chemical compound CCN(C(C)=O)C1=CC=CC(C=2N3N=CC(=C3N=CC=2)C#N)=C1 HUNXMJYCHXQEGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002791 zimeldine Drugs 0.000 description 1
- GTLDTDOJJJZVBW-UHFFFAOYSA-N zinc cyanide Chemical compound [Zn+2].N#[C-].N#[C-] GTLDTDOJJJZVBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004496 zotepine Drugs 0.000 description 1
- HDOZVRUNCMBHFH-UHFFFAOYSA-N zotepine Chemical compound CN(C)CCOC1=CC2=CC=CC=C2SC2=CC=C(Cl)C=C12 HDOZVRUNCMBHFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940039925 zyprexa Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/14—Antitussive agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/32—Alcohol-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/34—Tobacco-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/36—Opioid-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Abstract
Изобретение относится к области органической химии, а именно к гетероциклическому соединению формулы (I) или к его фармацевтически приемлемой соли, где R1 выбран из группы, состоящей из циано, галогена и метила; R2 выбран из группы, состоящей из водорода и галогена; R3 выбран из группы, состоящей из галогена и метила; R4 выбран из группы, состоящей из водорода и галогена; R5 и R6 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и С1-С6-алкила; R7 и R8 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и С1-С4-алкила; R9 выбран из группы, состоящей из C1-С6-алкила и C1-С6-алкокси; и X выбран из связи СН2 и О. Также изобретение относится к фармацевтической композиции на основе соединения формулы (I) и его применению. Технический результат: получены новые производные имидазопиридина, полезные при лечении состояния, связанного с активностью P2X2/3. 7 н. и 17 з.п. ф-лы, 2 ил., 2 табл., 49 пр.
Description
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
[1] Настоящее изобретение в целом относится к замещенным соединениям имидазопиридина, в частности, к замещенным соединениям 4-(имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)бензамида и солям указанных соединений. Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям и наборам, содержащим указанное соединение, применению такого соединения (включая, например, способы лечения и получение лекарственных средств), способам получения такого соединения и промежуточным соединениям, используемым в таких способах.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
[2] Пуринорецепторы P2X представляют собой семейство ионных каналов, которые активируются внеклеточным аденозинтрифосфатом (АТФ). Пуринорецепторы вовлечены во множество биологических функций, в особенности тех, что связаны с чувствительностью к боли. Субъединица рецептора P2X3 является членом указанного семейства. Первоначально ее клонировали из дорсальных корешковых ганглиев спинного мозга крысы. Chen et al., Nature, vol. 377, стр. 428-431 (1995). На сегодняшний день известны нуклеотидные и аминокислотные последовательности P2X3 крысы и человека. Lewis, et al., Nature, vol. 377, стр. 432-435 (1995); и Garcia-Guzman, et al., Brain Res. Моль. Brain Res., vol. 47, стр. 59-66 (1997).
[3] По имеющимся сведениям, P2X3 вовлечен в афферентные пути, контролирующие рефлексы мочевого пузыря, связанные с его объемом. Следовательно, ингибирование P2X3 может иметь терапевтический потенциал для лечения расстройств хранения и выделения мочи, таких как гиперактивный мочевой пузырь. Cockayne, et al., Nature, vol. 407, стр. 1011-1015 (2000).
[4] P2X3 также селективно экспрессируется в ноцицептивных сенсорных нейронах малого диаметра (т.е. нейронах, которые стимулируются при боли или травме), что указывает на его роль в болевой чувствительности. Кроме того, сообщается, что блокировка рецепторов P2X3 приводит к анальгетическому эффекту в моделях хронической воспалительной или невропатической боли на животных. Jarvis, et al., PNAS, 99, 17179-17184 (2002). Следовательно, предполагается, что способ снижения уровня или активности P2X3 может быть использован для модуляции болевых ощущений у субъекта, страдающего от боли.
[5] Также обсуждались различные другие расстройства, которые возможно лечить с применением соединений, обладающих активностью в отношении P2X3. См., например, WO 2008/136756.
[6] P2X3 также способен образовывать гетеродимеры Р2Х2/3 с Р2Х2, являющимся другим членом семейства пуринергических лиганд-активируемых ионных каналов. Р2Х2/3 широко экспрессируется на окончаниях (центральных и периферических) сенсорных нейронов. Chen, et al., Nature, vol. 377, стр. 428-431 (1995). Результаты недавних исследований также позволяют предположить, что Р2Х2/3 преимущественно экспрессируются (относительно P2X3) в сенсорных нейронах мочевого пузыря, и, скорее всего, играют роль в восприятии заполнения мочевого пузыря и ноцицепции. Zhong, et al., Neuroscience, vol. 120, стр. 667-675 (2003).
[7] Исходя из вышеизложенного, существует потребность в новых лигандах рецепторов P2X3 и/или Р2Х2/3, в особенности антагонистах, которые подходили бы для лечения различных расстройств, связанных с P2X3 и/или Р2Х2/3, и были безопасными.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[8] В настоящее изобретение включены, среди прочего, соединения имидазопиридина; способы лечения с применением указанных соединений имидазопиридина (например, применение имидазопиридина для лечения различных расстройств и в качестве фармакологических инструментов); применение указанных соединений имидазопиридина для получения лекарственных средств; композиции, содержащие указанные соединения имидазопиридина (например, фармацевтические композиции); способы получения указанных соединений имидазопиридина; и промежуточные соединения, используемые в таких способах получения.
[9] В общих чертах, настоящее изобретение относится, в частности, к соединению Формулы I или соли указанного соединения. Формула I соответствует:
В указанной формуле:
[10] R1 выбран из группы, состоящей из циано, галогена, метила и этила.
[11] R2 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, метила и
этила.
[12] R3 выбран из группы, состоящей из галогена, метила и этила.
[13] R4 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, метила, этила и метокси.
[14] R5 и R6 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, C1-C6-алкила и гидрокси-C1-C6-алкила. В качестве альтернативы R5 и R6 совместно с атомом азота, к которому они оба присоединены, образуют 5-6-членный гетероциклоалкил. Указанный гетероциклоалкил необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксила и C1-C4-алкила.
[15] R7 и R8 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и C1-C4-алкила.
[16] R9 выбран из группы, состоящей из C1-C6-алкила, C3-C6-Циклоалкила, C1-C6-алкил-C3-C6-циклоалкила, галоген-C1-C6-алкила, C1-C6-алкокси, галоген-C1-C6-алкокси и C1-C6-алкокси-C1-C6-алкила.
[17] X выбран из связи, CH2 и О.
[18] Настоящее изобретение частично относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение Формулы I или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения. В целом, указанная композиция также содержит по меньшей мере один фармацевтически приемлемый инертный ингредиент. Такие инертные ингредиенты в настоящем патенте иногда объединяют под термином «носители, разбавители или вспомогательные вещества». Указанная композиция также может содержать один или более дополнительных активных ингредиентов. Например, такая композиция может содержать один или более дополнительных соединений Формулы I и/или солей указанных соединений. Указанная композиция также может, например, альтернативно или дополнительно содержать один или более активных ингредиентов, отличных от соединения Формулы I или солью указанного соединения.
[19] Настоящее изобретение частично относится к соединению Формулы I или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения для применения в качестве лекарственного средства.
[20] Настоящее изобретение частично относится к набору, содержащему соединение Формулы I или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения.
[21] Настоящее изобретение также частично относится к применению соединения Формулы I или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения для получения фармацевтической композиции (или «лекарственного средства»). В целом, указанная композиция также содержит по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или вспомогательное вещество. Такая композиция также может содержать один или более дополнительных активных ингредиентов. Например, такая композиция может содержать одно или более дополнительных соединений Формулы I и/или солей указанных соединений. Указанная композиция также может, например, альтернативно или дополнительно содержать один или более активных ингредиентов, не являющихся соединением Формулы I или солью указанного соединения.
[22] В некоторых вариантах реализации лекарственное средство подходит для лечения патологического состояния, связанного с активностью P2X3 (в особенности излишней активностью) у животного (например, человека).
[23] В некоторых вариантах реализации лекарственное средство подходит для лечения патологического состояния, связанного с активностью Р2Х2/3 (в особенности излишней активностью) у животного (например, человека).
[24] В некоторых вариантах реализации лекарственное средство подходит для лечения боли у животного (например, человека).
[25] В некоторых вариантах реализации лекарственное средство подходит для лечения расстройств мочевыводящих путей у животного (например, человека).
[26] Настоящее изобретение также частично относится к способам лечения расстройства у животного (например, человека), нуждающегося в таком лечении. Указанные способы включают введение животному соединения Формулы I или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения. Такие способы включают введение только соединения Формулы I или его фармацевтически приемлемой соли. Они также включают введение других ингредиентов. Например, соединение Формулы I или его фармацевтически приемлемую соль обычно вводят в составе фармацевтической композиции, которая также содержит один или более носителей, разбавителей или вспомогательных веществ. Соединение Формулы I или его фармацевтически приемлемую соль также можно вводить с одним или более дополнительными активными ингредиентами. Например, возможно введение одного или более дополнительных соединений Формулы I и/или их фармацевтически приемлемых солей. Альтернативно или дополнительно возможно введение одного или более активных ингредиентов, не являющихся соединением Формулы I или его фармацевтически приемлемой солью.
[27] В некоторых вариантах реализации расстройство включает расстройство, связанное с активностью P2X3 (в особенности излишней активностью).
[28] В некоторых вариантах реализации расстройство включает расстройство, связанное с активностью Р2Х2/3 (в особенности излишней активностью).
[29] В некоторых вариантах реализации расстройство включает боль.
[30] В некоторых вариантах реализации расстройство включает расстройство мочевыводящих путей.
[31] В целом, когда соединение Формулы I или его фармацевтически приемлемую соль вводят в качестве единственного активного ингредиента для лечения целевого расстройства, вводимое количество соединения Формулы I или его фармацевтически приемлемой соли является терапевтически эффективным для лечения целевого расстройства у животного. Когда же, напротив, соединение Формулы I или его фармацевтически приемлемую соль вводят в комбинации с одним или более активными ингредиентами, количество соединения Формулы I или его фармацевтически приемлемой соли и количество (количества) другого активного ингредиента (ингредиентов), взятые вместе, являются терапевтически эффективными для лечения целевого расстройства у млекопитающего.
[32] Дальнейшие преимущества представленного заявителями изобретения станут очевидными специалисту в данной области при прочтении данного описания.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
[33] Фигура 1: Эффективность Примера 15 на 96-часовой FCA-модели воспалительной боли на крысе после перорального введения дозы: гиперальгезия, вызванная высокой температурой (HH). Log free CP = логарифм молярной свободной концентрации лекарственного средства в плазме.
[34] Фигура 2: Эффективность Примера 15 на 96-часовой FCA-модели воспалительной боли на крысе спустя 30 минут после перорального введения дозы: механическая гиперальгезия (MH). Log free CP = логарифм молярной свободной концентрации лекарственного средства в плазме.
[35] На фигурах пунктирная кривая представляет 95% доверительный интервал кривой наилучшего приближения. Вертикальная пунктирная линия показывает Значение IC50 соединения in vitro в P2X3 крысы, измеренное при помощи FLIPR (спектрофотометр для чтения планшетов для визуализации флуоресценции). Горизонтальная пунктирная линия показывает 50% купирование.
ОПИСАНИЕ ИЛЛЮСТРАТИВНЫХ ВАРИАНТОВ РЕАЛИЗАЦИИ
[36] Предполагается, что данное описание иллюстративных вариантов реализации представлено только для ознакомления других специалистов в данной области с изобретением заявителей, его принципами и его практическим применением для того, чтобы другие специалисты в данной области могли адаптировать и применять настоящее изобретение в его различных формах, наиболее подходящих к требованиям конкретного применения. Предполагается, что, хотя данное описание и приведенные в нем конкретные примеры показывают варианты реализации настоящего изобретения, они приведены исключительно в иллюстративных целях. Следовательно, настоящее изобретение не ограничено иллюстративными вариантами реализации, описанными в настоящей заявке, и может быть изменено различными способами.
[37] Как указано выше, настоящее изобретение частично относится к соединению Формулы I или соли указанного соединения. Формула I соответствует:
В указанной формуле:
[38] R1 выбран из группы, состоящей из циано, галогена, метила и этила.
[39] В некоторых вариантах реализации R1 представляет собой хлор.
[40] В некоторых вариантах реализации R1 представляет собой йод.
[41] В некоторых вариантах реализации R1 представляет собой фтор.
[42] В некоторых вариантах реализации R1 представляет собой бром.
[43] В некоторых вариантах реализации R1 представляет собой метил.
[44] В некоторых вариантах реализации R1 представляет собой этил.
[45] В некоторых вариантах реализации R1 представляет собой циано.
[46] R2 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, метила и
этила.
[47] В некоторых вариантах реализации R2 представляет собой водород. В таких вариантах реализации соединение соответствует по структуре Формуле IA:
[48] В некоторых вариантах реализации R1 представляет собой хлор, и R2 представляет собой водород.
[49] В некоторых вариантах реализации R1 представляет собой йод, и R2 представляет собой водород.
[50] В некоторых вариантах реализации R1 представляет собой фтор, и R2 представляет собой водород.
[51] В некоторых вариантах реализации R1 представляет собой метил, и R2 представляет собой водород.
[52] В некоторых вариантах реализации R1 представляет собой циано, и R2 представляет собой водород.
[53] R3 выбран из группы, состоящей из галогена, метила и этила.
[54] В некоторых вариантах реализации R3 представляет собой фтор.
[55] В некоторых вариантах реализации R3 представляет собой хлор.
[56] В некоторых вариантах реализации R3 представляет собой йод.
[57] В некоторых вариантах реализации R3 представляет собой бром.
[58] В некоторых вариантах реализации R3 представляет собой метил.
[59] В некоторых вариантах реализации R3 представляет собой этил.
[60] R4 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, метила, этила и метокси.
[61] В некоторых вариантах реализации R4 представляет собой водород. В таких вариантах реализации соединение соответствует по структуре Формуле IB:
[62] В некоторых вариантах реализации R4 представляет собой фтор.
[63] В некоторых вариантах реализации R4 представляет собой хлор.
[64] В некоторых вариантах реализации R4 представляет собой йод.
[65] В некоторых вариантах реализации R4 представляет собой бром.
[66] В некоторых вариантах реализации R4 представляет собой метил.
[67] В некоторых вариантах реализации R4 представляет собой этил.
[68] В некоторых вариантах реализации R4 представляет собой метокси.
[69] В некоторых вариантах реализации R4 выбран из группы, состоящей из галогена, метила и этила. В некоторых таких вариантах реализации соединение соответствует по структуре Формуле IC:
В других таких вариантах реализации соединение соответствует по структуре Формуле ID:
И, в других вариантах реализации соединение соответствует по структуре Формуле IE:
[70] В некоторых вариантах реализации R3 представляет собой фтор, и R4 представляет собой водород.
[71] В некоторых вариантах реализации R3 представляет собой хлор, и R4 представляет собой водород.
[72] В некоторых вариантах реализации R3 представляет собой метил, и R4 представляет собой водород.
[73] В некоторых вариантах реализации R3 представляет собой фтор, и R4 представляет собой фтор.
[74] В некоторых вариантах реализации R3 представляет собой метил, и R4 представляет собой фтор.
[75] В некоторых вариантах реализации R3 представляет собой хлор, и R4 представляет собой хлор.
[76] В некоторых вариантах реализации R3 представляет собой метил, и R4 представляет собой хлор.
[77] В некоторых вариантах реализации R3 представляет собой фтор, и R4 представляет собой метил.
[78] В некоторых вариантах реализации R3 представляет собой хлор, и R4 представляет собой метил.
[79] В некоторых вариантах реализации R3 представляет собой метил, и R4 представляет собой метил.
[80] В некоторых вариантах реализации R5 и R6 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, C1-C6-алкила и гидрокси-C1-C6-алкила.
[81] В некоторых вариантах реализации R5 представляет собой водород, так, что соединение соответствует по структуре Формуле IF:
[82] В некоторых вариантах реализации R5 представляет собой C1-C6-алкил.
[83] В некоторых вариантах реализации R5 представляет собой метил.
[84] В некоторых вариантах реализации R5 представляет собой этил.
[85] В некоторых вариантах реализации R5 представляет собой гидрокси-C1-C6-алкил.
[86] В некоторых вариантах реализации R5 представляет собой 2-гидроксиэтил. Такой заместитель соответствует по структуре:
[87] В некоторых вариантах реализации R6 представляет собой водород.
[88] В некоторых вариантах реализации R6 представляет собой C1-C6-алкил.
[89] В некоторых вариантах реализации R6 представляет собой метил.
[90] В некоторых вариантах реализации R6 представляет собой этил.
[91] В некоторых вариантах реализации R6 представляет собой гидрокси-C1-C6-алкил.
[92] В некоторых вариантах реализации каждый из R5 и R6 представляет собой водород.
[93] В некоторых вариантах реализации каждый из R5 и R6 представляет собой метил.
[94] В некоторых вариантах реализации каждый из R5 и R6 представляет собой этил.
[95] В некоторых вариантах реализации R5 представляет собой водород, и R6 представляет собой метил.
[96] В некоторых вариантах реализации R5 представляет собой водород, и R6 представляет собой этил.
[97] В некоторых вариантах реализации R5 представляет собой водород, и R6 представляет собой 2-гидроксиэтил. В таких вариантах реализации соединение соответствует по структуре Формуле IG:
[98] В некоторых вариантах реализации R5 представляет собой метил, и R6 представляет собой этил.
[99] В других вариантах реализации R5 и R6 совместно с атомом азота, к которому они оба присоединены, образуют 5-6-членный гетероциклоалкил. Указанный гетероциклоалкил необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксила и C1-C4-алкила. Указанный гетероциклоалкил содержит насыщенную структуру из одного кольца, содержащую 5 или 6 атомов в кольце, которые включают по меньшей 3 атома углерода; атом азота, к которому присоединены оба R5 и R6; и, необязательно, один дополнительный гетероатом, выбранный из группы, состоящей из азота, серы и кислорода. В некоторых вариантах реализации указанный гетероциклоалкил выбран из группы, состоящей из пирролидинила, пиперидинила, пиперазинила, морфолинила и тиоморфолинила.
[100] В некоторых вариантах реализации R5 и R6 совместно с атомом азота, к которому они оба присоединены, образуют незамещенный 5-или 6-членный гетероциклоалкил.
[101] В некоторых вариантах реализации R5 и R6 совместно с атомом азота, к которому они оба присоединены, образуют незамещенный пирролидинил.
[102] В некоторых вариантах реализации R5 и R6 совместно с атомом азота, к которому они оба присоединены, образуют незамещенный пиперидинил.
[103] В некоторых вариантах реализации R5 и R6 совместно с атомом азота, к которому они оба присоединены, образуют незамещенный морфолинил.
[104] В некоторых вариантах реализации R5 и R6 совместно с атомом азота, к которому они оба присоединены, образуют 5-6-членный гетероциклоалкил, замещенный гидрокси.
[105] В некоторых вариантах реализации R5 и R6 совместно с атомом азота, к которому они оба присоединены, образуют гидроксил пиррол и динил.
[106] R7 и R8 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и C1-C4-алкила.
[107] В некоторых вариантах реализации R7 представляет собой водород.
[108] В некоторых вариантах реализации R7 представляет собой C1-C4-алкил.
[109] В некоторых вариантах реализации R7 представляет собой метил.
[110] В некоторых вариантах реализации R8 представляет собой водород.
[111] В некоторых вариантах реализации R8 представляет собой C1-C4-алкил.
[112] В некоторых вариантах реализации R8 представляет собой метил.
[113] В некоторых вариантах реализации каждый из R7 и R8 представляет собой водород. В таких вариантах реализации соединение соответствует по структуре Формуле IH:
[114] В некоторых вариантах реализации R7 представляет собой C1-C4-алкил, и R8 представляет собой водород. В некоторых таких вариантах реализации соединение соответствует по структуре Формуле II:
В других таких вариантах реализации соединение соответствует по структуре Формуле IJ:
[115] В некоторых вариантах реализации R7 представляет собой метил, и R8 представляет собой водород.
[116] В некоторых вариантах реализации каждый из R7 и R8 представляет собой C1-C4-алкил. В некоторых таких вариантах реализации R7 и R8 связаны с одним и тем же атомом углерода. Например, в некоторых вариантах реализации соединение соответствует по структуре Формуле IK:
В других вариантах реализации соединение соответствует по структуре Формуле IL:
[117] В некоторых вариантах реализации каждый из R7 и R8 представляет собой метил.
[118] R9 выбран из группы, состоящей из C1-C6-алкила, C3-C6-циклоалкила, C1-C6-алкил-C3-C6-циклоалкила, галоген-C1-С6алкила, C1-C6-алкокси, галоген-C1-C6-алкокси и C1-C6-алкокси-C1-C6-алкила.
[119] В некоторых вариантах реализации R9 представляет собой C1-C6-алкил.
[120] В некоторых вариантах реализации R9 представляет собой метил.
[121] В некоторых вариантах реализации R9 представляет собой этил.
[122] В некоторых вариантах реализации R9 представляет собой изопропил.
[123] В некоторых вариантах реализации R9 представляет собой галоген-C1-C6-алкил.
[124] В некоторых вариантах реализации R9 представляет собой монофторизопропил.
[125] В некоторых вариантах реализации R9 представляет собой C1-C6-алкокси.
[126] В некоторых вариантах реализации R9 представляет собой метокси.
[127] В некоторых вариантах реализации R9 представляет собой трет-бутокси.
[128] В некоторых вариантах реализации R9 представляет собой C3-C6-циклоалкил.
[129] В некоторых вариантах реализации R9 представляет собой циклопропил.
[130] В некоторых вариантах реализации R9 представляет собой циклобутил.
[131] В некоторых вариантах реализации R9 представляет собой циклобутил.
[132] В некоторых вариантах реализации R9 представляет собой C1-C6-алкокси-C1-C6-алкил.
[133] В некоторых вариантах реализации R9 представляет собой метоксиметил.
[134] В некоторых вариантах реализации R9 представляет собой C1-C6-алкил-C3-C6-циклоалкил. В некоторых таких вариантах реализации, например, R9 представляет собой метилциклопропил.
[135] X выбран из связи, CH2 и O.
[136] В некоторых вариантах реализации X представляет собой связь. В таких вариантах реализации соединение соответствует Формуле (IM):
В некоторых таких вариантах реализации, например, соединение соответствует Формуле (IN):
[137] В некоторых вариантах реализации X представляет собой CH2. В таких вариантах реализации соединение соответствует Формуле (IO):
В некоторых таких вариантах реализации, например, соединение соответствует Формуле (IP):
В других вариантах реализации соединение соответствует Формуле (IQ):
[138] В некоторых вариантах реализации X представляет собой O. В таких вариантах реализации соединение соответствует Формуле (IR):
В некоторых таких вариантах реализации соединение соответствует по структуре Формуле (IS):
В некоторых вариантах реализации Формулы (IS) соединение соответствует по структуре Формуле (IT):
В других вариантах реализации Формулы (IS) соединение соответствует по структуре Формуле (IU):
В других вариантах реализации Формулы (IS) соединение соответствует по структуре Формуле (IV):
В других вариантах реализации соединение соответствует по структуре Формуле (IW):
В некоторых таких вариантах реализации Формулы (IW) соединение соответствует по структуре Формуле (IX):
В других вариантах реализации Формулы (IW) соединение соответствует по структуре Формуле (IY):
[139] Многие соединения согласно настоящему изобретению включают по меньшей мере один хиральный атом углерода, т.е. атом углерода морфолинила, который связан через метиленовую группу с имидазопиридином. В рамках структуры в настоящей патентной заявке не указана хиральность, предполагается, что структура охватывает любой одиночный хиральный изомер, соответствующий такой структуре, а также любую смесь хиральных изомеров (например, рацемат). Таким образом, например, предполагается, что Формула I, которая не указывает на хиральность, охватывает любой одиночный изомер, соответствующий структуре, а также любую смесь хиральных изомеров. В некоторых вариантах реализации одиночный хиральный изомер получают путем выделения его из смеси изомеров (например, рацемата) с применением, например, хирального хроматографического разделения. В других вариантах реализации одиночный хиральный изомер получают посредством прямого синтеза, например, из хирального исходного вещества.
[140] Когда в структуре показана хиральность атома углерода, она отображает направление одного из заместителей хирального атома углерода при помощи темного клина или заштрихованного клина. Если не указано иное, заместитель атома углерода, указывающий в противоположном направлении, представляет собой водород. Данное обозначение соответствует общим правилам номенклатуры органической химии.
[141] Предполагаемые соли соединений согласно настоящему изобретению включают соли присоединения кислот и соли присоединения оснований. Соль может иметь преимущества в связи с одним или более химическим или физическим свойством, например, стабильностью при изменениях температуры и влажности, или требуемой растворимостью в воде, масле или другом растворителе. В некоторых случаях соль может быть использована для облегчения выделения или очистки соединения. В некоторых вариантах реализации (в особенности тех, где соль предназначена для введения животному или представляет собой реагент для применения в получении соединения или соли для введения животному) соль является фармацевтически приемлемой.
[142] В целом, соль добавления кислоты может быть получена с применением различных неорганических или органических кислот. Такие соли как правило могут быть образованы, например, путем смешивания соединения с кислотой (например, стехиометрическим количеством кислоты) с применением различных способов, известных в данной области. Указанное смешивание может происходить в воде, органическом растворителе (например, простом эфире, этилацетате, этаноле, изопропаноле или ацетонитриле) или водной/органической смеси. Примеры неорганических кислот, которые обычно могут быть использованы для образования солей присоединения кислоты, включают соляную, бромистоводородную, йодистоводородную, азотную, угольную, серную и фосфорную кислоту. Примеры органических кислот включают, например, алифатические, циклоалифатические, ароматические, аралифатические, гетероциклические, карбоциклические и сульфоновые классы органических кислот. Конкретные примеры органических солей включают холат, сорбат, лаурат, ацетат, трифторацетат, формат, пропионат, сукцинат, гликолят, глюконат, диглюконат, лактат, малат, винную кислоту (и ее производные, например, дибензоилтартрат), цитрат, аскорбат, глюкуронат, малеат, фумарат, пируват, аспартат, глутамат, бензоат, антраниловую кислоту, мезилат, стеарат, салицилат, п-гидроксибензоат, фенилацетат, соль миндальной кислоты (и ее производные), эмбонат (памоат), этансульфонат, бензолсульфонат, пантотенат, 2-гидроксиэтансульфонат, сульфанилат, циклогексиламиносульфонат, альгиновую кислоту, β-гидроксимасляную кислоту, галактарат, галактуронат, адипат, альгинат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, циклопентанпропионат, додецилсульфат, гликогептаноат, глицерофосфат, гептаноат, гексаноат, никотинат, 2-нафталинсульфонат, оксалат, пальмоат, пектинат, 3-фенилпропионат, пикрат, пивалат, тиоцианат, тозилат и ундеканоат. В некоторых вариантах реализации соль включает гидрохлорид, гидробромид, фосфат, ацетат, фумарат, малеат, тартрат, цитрат, метансульфонат или n-толуолсульфонат.
[143] Применительно к солям присоединения основания возможно формирование соли со щелочным металлом (таким как натрий, калий или литий) или щелочно-земельным металлом (таким как кальций) путем воздействия на соединение согласно настоящему изобретению, имеющее достаточно кислый протон, гидроксидом или алкоксидом щелочного металла или щелочно-земельного металла (например, этоксидом или метоксидом) или достаточно основным органическим амином (например, холином или меглумином) в водной среде.
[144] Предполагается, что соединения Формулы I и их соли охватывают любой таутомер, который может образоваться. «Таутомер» представляет собой любой другой структурный изомер, который находится в равновесии, являющемся результатом миграции атома водорода, например, амидо-имидная таутометрия.
[145] Предполагается, что амин соединения Формулы I или его соли может образовывать N-оксид. Предполагается, что такой N-оксид охвачен соединениями Формулы I и их солями. В целом N-оксид может быть образован путем воздействия на амин окисляющим агентом, таким как пероксид водорода или перкислота (например, перкарбоновая кислота). См., например, Advanced Organic Chemistry, автор Jerry March, 4oe издание, Wiley Interscience. N-оксиды также могут быть получены путем проведения реакции между амином и м-хлорпероксибензойной кислотой (МСРВА), например, в инертном растворителе, таком как дихлорметан. См. L.W. Deady, Syn. Comm., 7, стр. 509-514 (1977).
[146] Предполагается, что соединение Формулы I или его соль образуют атропизомер, который может быть выделен, в определенных растворителях при определенных температурах. Предполагается, что соединения Формулы I и их соли охватывают любые такие атропизомеры. Атропизомеры в целом могут быть выделены, например, с применением хиральной ЖХ.
[147] Предполагается, что соединения Формулы I и их соли охватывают любые изотопно-меченые (или «радиоизотопно-меченые») производные соединения Формулы I или его соли. Такое производное представляет собой производное соединения Формулы I или его соли, где один или более атомов замещены атомом, имеющим атомную массу или массовое число, отличающиеся от атомной массы или массового числа, встречающегося в природе. Примеры радионуклидов, которые могут быть инкорпорированы, включают 2H (также обозначается как «D» - дейтерий), 3H (также обозначается как «T» - тритий), 11C, 13С, 14С, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 18F, 36Cl, 82Br, 75Br, 76Br, 77Br, 123I, 124I, 125I и 131I. Используемый радионуклид будет зависеть от конкретного применения такого радиоизотопно-меченого производного. Например, для введения метки рецепторов in vitro и конкурентного анализа часто используют 3H или 14C. Для построения радио-изображений часто используют 11C или 18F. В некоторых вариантах реализации радионуклид представляет собой 3H. В некоторых вариантах реализации радионуклид представляет собой 14С. В некоторых вариантах реализации радионуклид представляет собой 11C. И в некоторых вариантах реализации радионуклид представляет собой 18F.
[148] Предполагается, что соединения Формулы I и их соли охватывают все твердые формы соединений Формулы I и их солей. Также предполагается, что соединения Формулы I и их соли охватывают все сольватированные (например, гидратированные) и несольватированные формы соединений Формулы I и их солей.
[149] Также предполагается, что соединения Формулы I и их соли охватывают агенты, участвующие в реакции сочетания, в которых соединение Формулы I или его соль связаны с агентом, участвующим в реакции сочетания, путем, например, химического связывания с соединением или солью или физического ассоциирования с ним. Примеры агентов, участвующих в реакции сочетания, включают меченую или репортерную молекулу, поддерживающий субстрат, носитель или транспортную молекулу, эффектор, лекарственное средство, антитело или ингибитор. Агенты, участвующие в реакции сочетания, могут быть ковалентно связаны с соединением Формулы I или его солью через подходящую функциональную группу в составе соединения, такую как гидроксильная, карбоксильная или аминогруппа. Другие производные включают объединение в лекарственную форму соединения Формулы I или его соли с липосомами.
[150] В настоящем изобретении предложены, отчасти, способы лечения различных расстройств у животных, в особенности млекопитающих. К числу млекопитающих относится, например, человек. Также к числу млекопитающих относятся, например, животные-компаньоны (например, собаки, кошки и лошади), сельскохозяйственные животные (например, крупный рогатый скот и свиньи); лабораторные животные (например, мыши и крысы); а также дикие животные, животные, проживающие в зоопарках, и цирковые животные (например, медведи, львы, тигры, приматы и обезьяны).
[151] Как показано ниже в Примере 48, было экспериментально обнаружено, что соединения согласно настоящему изобретению модулируют и, в частности, выступают в качестве антагонистов в отношении P2X3. Соответственно, считается, что соединения и соли согласно настоящему изобретению могут применяться для модуляции P2X3 и/или Р2Х2/3 для лечения различных патологических состояний, опосредуемых P2X3 и/или Р2Х2/3 (или другим образом связанных с ними). В некоторых вариантах реализации соединения и соли согласно настоящему изобретению проявляют одну или более из следующих характеристик: требуемая активность, требуемая эффективность, требуемая стабильность при хранении, требуемая переносимость для выборки пациентов и требуемая безопасность.
[152] Предполагается, что соединение или соль согласно настоящему изобретению может применяться для лечения, например, боли. Такая боль может представлять собой, например, хроническую боль, невропатическую боль, острую боль, боль в спине, боль, вызванную раковым заболеванием, боль, вызванную ревматоидным артритом, мигрень и висцеральную боль.
[153] Также предполагается, что соединение или соль согласно настоящему изобретению может применяться для лечения расстройства мочевыводящих путей. Такие расстройства включают, например, гиперактивный мочевой пузырь (также известное как недержание мочи), повышенную чувствительность почечной лоханки и уретрит.
[154] Также предполагается, что соединение или соль согласно настоящему изобретению может применяться для лечения расстройства желудочно-кишечного тракта. Такие расстройства включают, например, запор и функциональные расстройства желудочно-кишечного тракта (например, синдром раздраженного кишечника или функциональная диспепсия).
[155] Также предполагается, что соединение или соль согласно настоящему изобретению может применяться для лечения ракового заболевания.
[156] Также предполагается, что соединение или соль согласно настоящему изобретению может применяться для лечения сердечно-сосудистого расстройства или для кардиопротекции после инфаркта миокарда.
[157] Также предполагается, что соединение или соль согласно настоящему изобретению может применяться в качестве иммуномодулятора, в особенности для лечения аутоиммунного заболевания (например, артрита); для кожного трансплантата, трансплантата органа или для сходных хирургических применений; при коллагенозе; при аллергии; или в качестве противоопухолевого или противовирусного агента.
[158] Также предполагается, что соединение или соль согласно настоящему изобретению может применяться для лечения рассеянного склероза, болезни Паркинсона или хореи Хантингтона.
[159] Также предполагается, что соединение или соль согласно настоящему изобретению может применяться для лечения депрессии, тревожности, расстройств, связанных со стрессом (например, посттравматическое расстройство, паническое расстройство, социофобия или обсессивно-компульсивное расстройство), преждевременной эякуляции, психических заболеваний, черепно-мозговой травмы, инсульта, болезни Альцгеймера, травмы спины, наркотической зависимости (например, лечения алкогольной, никотиновой, опиоидной зависимости или зависимости от какого-либо другого лекарственного средства) или расстройства симпатической нервной системы (например, гипертонии).
[160] Также предполагается, что соединение или соль согласно настоящему изобретению может применяться для лечения диареи.
[161] Также предполагается, что соединение или соль согласно настоящему изобретению может применяться для лечения легочного расстройства, такого как, например, астма, кашель или эдема легкого.
[162] Предполагается, что соединение Формулы I или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения можно вводить перорально, вагинально, ректально, путем ингаляции, путем инсуффляции, интраназально, сублингвально, местно или парентерально (например, внутримышечно, подкожно, интраперитонеально, интраторакально, внутривенно, эпидурально, интратекально, интрацеребровентрикулярно или путем инъекции в суставы).
[163] В некоторых вариантах реализации соединение или соль согласно настоящему изобретению вводят перорально.
[164] В некоторых вариантах реализации соединение или соль согласно настоящему изобретению вводят внутривенно.
[165] В некоторых вариантах реализации соединение или соль согласно настоящему изобретению вводят внутримышечно.
[166] В некоторых вариантах реализации соединение или соль согласно настоящему изобретению применяют для получения лекарственного средства (т.е. фармацевтической композиции). В целом, указанная фармацевтическая композиция содержит терапевтически эффективное количество соединения согласно настоящему изобретению или его соли. Фармацевтические композиции, содержащие соединение или соль согласно настоящему изобретению, могут варьировать в широких пределах. Хотя предполагается, что соединение или соль согласно настоящему изобретению можно вводить само по себе (т.е. без какого-либо другого активного или неактивного ингредиента), обычно фармацевтическая композиция будет содержать один или более дополнительных активных ингредиентов и/или инертных ингредиентов. Указанные инертные ингредиенты, присутствующие в фармацевтических композициях согласно настоящему изобретению, иногда объединяют под термином «носители, разбавители и вспомогательные вещества». Способы получения фармацевтических композиций и применение носителей, разбавителей и вспомогательных веществ широко известны в данной области. См., например, Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA, 15th Edition, 1975.
[167] Фармацевтические композиции, содержащие соединение Формулы I или его фармацевтически приемлемую соль, могут варьировать в широких пределах. Например, предполагается, что композиции могут быть составлены для введения через множество подходящих путей и множеством способов, включая пероральное, ректальное, назальное, местное, буккальное, сублингвальное, вагинальное введение, ингаляцию, инсуффляцию или парентеральное введение. Предполагается, что такие композиции могут находиться, например, в твердой форме, в форме водных или масляных растворов, суспензий, эмульсий, кремов, мазей, аэрозолей, гелей, назальных спреев, суппозиториев, тонкодисперсных порошков и аэрозолей или небулайзеров для ингаляций. В некоторых вариантах реализации указанная композиция содержит твердую или жидкую лекарственную форму, которая подходит для перорального введения.
[168] Композиции, находящиеся в твердой форме, могут включать, например, порошки, таблетки, диспергируемые гранулы, капсулы, крахмальные капсулы и суппозитории. Твердый носитель может содержать одно или более веществ. Такие вещества в целом инертны. Носитель также может выступать в качестве, например, разбавителя, вкусовой добавки, солюбилизатора, смазывающего вещества, консерванта, стабилизатора, суспендирующего агента, связывающего агента или разрыхлителя. Также он может выступать, например, в роли материала для инкапсулирования. Примеры часто подходящих носителей включают маннитол фармацевтической степени чистоты, лактозу, карбонат магния, стеарат магния, тальк, лактозу, сахар (например, глюкозу и сахарозу), пектин, декстрин, крахмал, трагакант, целлюлозу, производные целлюлозы (например, метилцеллюлозу и натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы), сахарин натрия, легкоплавкий воск и масло какао.
[169] В порошковой форме носитель обычно представляет собой тонкодисперсное твердое вещество, которое находится в смеси с тонкодисперсным активным компонентом. В таблетированной форме активный компонент обычно смешан с носителем, обладающим требуемыми вяжущими свойствами, в подходящих пропорциях, и спрессован в требуемую форму и размер.
[170] Для получения композиций в форме суппозиториев обычно сначала расплавляют легкоплавкий воск (например, смесь глицеридов жирных кислот и масла какао), затем диспергируют в нем активный ингредиент, например, путем перемешивания. Затем расплавленную гомогенную смесь вливают в отливные формы нужного размера и оставляют для охлаждения и затвердевания. Примеры не вызывающих раздражения вспомогательных веществ, которые могут входить в состав композиций в форме суппозиториев, включают, например, масло какао, желатин с глицерином, гидрогенизированные растительные масла, смеси полиэтиленгликолей различной молекулярной массы и жирно-кислотные сложные эфиры полиэтиленгликоля.
[171] Жидкие композиции могут быть получены, например, путем растворения или диспергирования соединения или соли согласно настоящему изобретению в носителе, таком как, например, вода, растворы воды/пропиленгликоля, водно-солевой раствор декстрозы, глицерин или этанол. В некоторых вариантах реализации водные растворы для перорального введения могут быть получены путем растворения соединения или соли согласно настоящему изобретению в воде с солюбилизатором (например, полиэтиленгликолем). Также могут быть добавлены, например, красители, вкусовые добавки, стабилизаторы и загустители. В некоторых вариантах реализации водные суспензии для перорального введения могут быть получены путем диспергирования соединения или соли согласно настоящему изобретению в тонкодисперсной форме в воде, совместно с вязким материалом, таким как, например, одной или более встречающимися в природе синтетическими смолами, смолами, метилцеллюлозой, карбоксиметилцеллюлозой натрия или другими суспендирующими агентами. При необходимости жидкая композиция также может содержать другие нетоксичные вспомогательные инертные ингредиенты, такие как, например, смачивающие или эмульгирующие агенты, буферные агенты и подобные, например, ацетат натрия, сорбитанмонолаурат, ацетат триэтаноламиннатрия, сорбитанмонолаурат, олеат триэтанол амина и т.д. Такие композиции также могут содержать другие ингредиенты, такие как, например, один или более фармацевтических адъювантов.
[172] В некоторых вариантах реализации фармацевтическая композиция содержит примерно от 0,05% примерно до 99% (по массе) соединения или соли согласно настоящему изобретению. В некоторых таких вариантах реализации, например, фармацевтическая композиция содержит примерно от 0,10% примерно до 50% (по массе) соединения или соли согласно настоящему изобретению.
[173] Когда соединение или соль согласно настоящему изобретению вводят в качестве единственной терапии для лечения расстройства, «терапевтически эффективное количество» представляет собой количество, достаточное для уменьшения или полного устранения симптомов или других отрицательных эффектов расстройства; излечения расстройства; обращения, полной остановки или замедления прогрессирования расстройства; снижения риска ухудшения расстройства; или замедления или снижения риска начала развития расстройства.
[174] Оптимальная дозировка и частота введения будут зависеть от конкретного патологического состояния, подвергающегося лечению, и его тяжести; вида пациента; возраста, размера и веса, режима питания и общего физического состояния конкретного пациента; соотношения веса мозга/тела; других лекарственных средств, которые пациент может принимать; пути введения; состава; и различных других факторов, известных лечащим врачам (в контексте пациентов-людей), ветеринарам (в контексте пациентов, не являющихся людьми) и другим специалистам в данной области.
[175] Предполагается, что в некоторых вариантах реализации оптимальное количество соединения или соли согласно настоящему изобретению составляет по меньшей мере примерно 10 пг/кг массы тела в день. В некоторых вариантах реализации оптимальное количество составляет не более 100 мг/кг массы тела в день. В некоторых вариантах реализации оптимальное количество составляет примерно от 10 пг/кг примерно до 100 мг/кг массы тела в день. В некоторых вариантах реализации оптимальное количество составляет примерно от 0,01 примерно до 10 мг/кг массы тела в день. В некоторых вариантах реализации оптимальное количество составляет примерно от 2 примерно до 20 мг/кг массы тела в день. В некоторых вариантах реализации оптимальное количество составляет примерно от 2,5 примерно до 8 мг/кг массы тела в день. В некоторых других вариантах реализации оптимальное количество составляет примерно от 0,8 примерно до 2,5 мг/кг массы тела в день.
[176] Предполагается, что фармацевтические композиции могут находиться в одной или более лекарственных формах. Соответственно, композиция может быть разделена на однократные дозы, содержащие подходящие количества активного компонента. Единичной лекарственной формой может быть, например, капсула, крахмальная капсула или таблетка сами по себе, или подходящее число любых из перечисленных форм в упаковке. В качестве альтернативы единичная лекарственная форма может представлять собой упакованный препарат, где упаковка содержит дискретные количества композиции, например, упакованные таблетки, капсулы или порошки во флаконах или ампулах. Единичные лекарственные формы могут быть получены, например, различными способами, хорошо известными в области фармацевтики.
[177] Предполагается, что дозу можно давать пациенту один раз в день или дробными дозами, например, от 2 до 4 раз в день. В некоторых вариантах реализации дозу обычно заключают в лекарственную форму для перорального применения путем составления примерно от 5 примерно до 250 мг на единицу дозы, например, с одним или более активными ингредиентами с применением общепринятых фармацевтических практик.
[178] В некоторых вариантах реализации соединение или соль согласно настоящему изобретению вводят параллельно, одновременно, последовательно или отдельно от одного или более фармацевтически активных соединений. В некоторых таких вариантах реализации другое фармацевтически активное соединение (соединения) выбрано/выбраны из следующих:
(i) Антидепрессанты, которые, как предполагается, включают, например, один или более из агомелатина, амитриптилина, амоксапина, бупропиона, циталопрама, кломипрамина, дезипрамина, доксепина дулоксетина, эльзасонана, эсциталопрама, флувоксамина, флуоксетина, гепирона, имипрамина, ипсапирона, мапротилина, миртазеприна, нортриптилина, нефазодона, пароксетина, фенелзина, протриптилина, рамелтеона, ребоксетина, робалзотана, селегилина, сертралина, сибутрамина, тионизоксетина, транилципромаина, тразодона, тримипрамина, венлафаксина, а также их эквиваленты и фармацевтически активные изомер(ы) и метаболит(ы).
(ii) Нейролептики, которые, как предполагается, включают, например, один или более из кветиапина и его фармацевтически активных изомера (изомеров) и метаболита (метаболитов); и амисульприда, арипипразола, азенапина, бензисоксидила, бифепрунокса, карбамазепина, клозапина, хлорпромазина, дебензапина, дибензапина, дивалпроекса, дроперидола, дулоксетина, есзопиклона, флуфеназина, галоперидола, илоперидона, ламотригина, лития, локсапина, мезоридазина, молиндона, оланзапина, палиперидона, перлапина, перфеназина, фенотиазина, фенилбутилпиперидина, пимозида, прохлорперазина, рисперидона, сертиндола, сулпирида, сурпроклона, суриклона, тиоридазина, тиотиксена, трифлуоперазина, триметозина, вальпроата, вальпроевой кислоты, зопиклона, зотепина, зипрасидона и их эквивалентов.
(iii) Анксиолитики, которые, как предполагается, включают, например, один или более из алнеспирона, азапиронов, бензодиазепинов, барбитуратов, таких как адиназолам, алпразолам, балезепам, бентазепам, бромазепам, бротизолам, буспирон, клоназепам, клоразепат, хлордиазепоксид, ципразепам, диазепам, дифенгидрамин, эстазолам, фенобам, флунитразепам, флуразепам, фосазепам, лоразепам, лорметазепам, мепробамат, мидазолам, нитразепам, оксазепам, празепам, квазепам, реклазепам, суриклон, траказолат, трепипам, темазепам, триазолам, улдазепам, золазепам, а также их эквиваленты и фармацевтически активные изомер(ы) и метаболит(ы).
(iv) Антиконвульсивные препараты, которые, как предполагается, включают, например, один или более из карбамазепина, окскарбазепина, вальпроата, ламотрогина, габапентина, топирамата, фенитоина, этосуксимида, а также их эквиваленты и фармацевтически активные изомер(ы) и метаболит(ы).
(v) Препараты для лечения болезни Альцгеймера, которые, как предполагается, включают, например, донепезил, галантамин, мемантин, ривастигмин, такрин, а также их эквиваленты и фармацевтически активные изомер(ы) и метаболит(ы).
(vi) Препараты для лечения болезни Паркинсона и агенты для лечения экстрапирамидальных симптомов, которые, как предполагается, включают, например, один или более из леводопы, карбидопы, амантадина, прамипексола, ропинирола, перголида, каберголина, апоморфина, бромкриптина, ингибиторов MAOB (например, селегина и расагилина), ингибиторов COMT (например, энтакапона и толкапона), ингибиторов альфа-2, антихолинэргических средств (например, бензтропина, биперидена, орфенадрина, проциклидина и тригексифенидила), ингибиторов обратного захвата допамина, антагонистов NMDA, агонистов никотина, агонистов допамина и ингибиторов нейрональной синтазы оксидов азота, а также их эквиваленты и фармацевтически активные изомер(ы) и метаболит(ы).
(vii) Препараты для лечения инсульта, которые, как предполагается, включают, например, один или более из абциксимаба, активазы, дисуфентоннатрия, цитиколина, кробенетина, десмотеплазы, репинотана, траксопродила, а также их эквиваленты и фармацевтически активные изомер(ы) и метаболит(ы).
(viii) Препараты для лечения недержания мочи, которые, как предполагается, включают, например, один или более из дапафенацина, дицикломина, фалвоксата, имипрамина, десипрамина, оксибутинина, пропиверина, пропантедина, робалзотана, солифенацина, альфазосина, доксазосина, теразосина, толтеродина, а также их эквиваленты и фармацевтически активные изомер(ы) и метаболит(ы).
(ix) Препараты для лечения бессонницы, которые, как предполагается, включают, например, один или более из аллобарбитала, алонимида, амобарбитала, бензоктамина, бутабарбитала, капурида, хлорала, клоперидона, клоретата, декскламола, эстазолама, эсзопиклина, этхлорвинола, этомидата, флуразепама, глутетимида, галазепама, гидроксизина, меклоквалона, мелатонина, мефобарбитала, метаквалона, мидафлура, мидазолама, нисобамата, пагоклона, пентобарбитала, перлапина, фенобарбитала, пропофола, квазепама, рамелтеона, ролетамида, супроклона, темазепама, триазолама, триклофоса, секобарбитала, залеплона, золпидема, зопиклона, а также их эквиваленты и фармацевтически активные изомер(ы) и метаболит(ы).
(x) Стабилизаторы настроения, которые, как предполагается, включают, например, один или более из карбамазепина, дивалпроекса, габапентина, ламотригина, лития, оланзапина, кветиапина, вальпроата, вальпроевой кислоты, верапамила, а также их эквиваленты и фармацевтически активные изомер(ы) и метаболит(ы).
(xi) Лекарственные средства для лечения ожирения, такие как, например, орлистат, сибутрамин, римонабант и их эквиваленты и фармацевтически активные изомер(ы) и метаболит(ы).
(xii) Агенты для лечения синдрома дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ, ADHD), которые, как предполагается, включают, например, один или более из амфетамина, метамфетамина, декстроамфетамина, атомоксетина, метилфенидата, дексметилафенидата, модафинила, а также их эквиваленты и фармацевтически активные изомер(ы) и метаболит(ы).
(xiii) Агенты для лечения расстройств, связанных со злоупотреблением психоактивными веществами, зависимости и синдрома отмены, которые, как предполагается, включают, например, один или более из никотинзаместительной терапии (например, жевательную резинку, пластыри и назальный спрей); агонисты, частичные агонисты и антагонисты никотинэргических рецепторов (например, варениклин); акомпрозата; бупропиона; клонидина; дисульфирама; метадона; налоксона; налтрексона; а также их эквиваленты и фармацевтически активные изомер(ы) и метаболит(ы).
[179] В некоторых вариантах реализации другой фармацевтически приемлемый ингредиент(ы) включает атипичный антипсихотический агент. Атипичные антипсихотические агенты включают, например, оланзапин (реализуемый на рынке как Зипрекса, Zyprexa), арипипразол (реализуемый на рынке как Абилифай, Abilify), рисперидон (реализуемый на рынке как Риспердал, Risperdal), кветиапин (реализуемый на рынке как Сероквель, Seroquel), клозапин (реализуемый на рынке как Клозарил, Clozaril), зипрасидон (реализуемый на рынке как Геодон, Geodon) и оланзапин/флуоксетин (реализуемый на рынке как Симбиакс, Symbyax).
[180] В некоторых вариантах реализации другой фармацевтически приемлемый ингредиент(ы) включает селективный ингибитор обратного захвата серотонина (или «серотонин-специфичный ингибитор обратного захвата» или СИОЗС). Такие агенты включают, например, флуоксетин (реализуемый на рынке как, например, Прозак, Prozac), пароксетин (реализуемый на рынке как, например, Паксил, Paxil), циталопрам (реализуемый на рынке как, например, Целекса, Celexa), дапоксетин, мезембрин, эксциталопрам (реализуемый на рынке как, например, Лексапро, Lexapro), флувоксамин (реализуемый на рынке как, например, Лувокс, Luvox), зимелидин (реализуемый на рынке как, например, Зелмид, Zelmid) и сертралин (реализуемый на рынке как, например, Золофт, Zoloft).
[181] В некоторых вариантах реализации соединение или соль согласно настоящему изобретению вводят в составе комбинированной терапии с лучевой терапией.
[182] В некоторых вариантах реализации соединение или соль согласно настоящему изобретению вводят составе комбинированной терапии с химиотерапией. Такая химиотерапия может включать одну или более из следующих категорий противоопухолевых агентов:
(i) Антипролиферативные/антинеопластические лекарственные средства, которые, как предполагается, включают, например, алкилирующие агенты, такие как цисплатин, оксалиплатин, карбоплатин, циклофосфамид, хлорметин, мелфалан, хлорамбуцил, бусульфан, темозоламид и нитрозомочевины; антиметаболиты, такие как гемцитабин и антифолаты (например, фторпиримидины (такие как 5-фторурацил и тегафур), ралтитрексед, метотрексат, цитозин, арабинозид и гидроксимочевина); противоопухолевые антибиотики, такие как антрациклины (например, адриамицин, блеомицин, доксорубицин, дауномицин, эпирубицин, идарубицин, митомицин-C, дактиномицин и митрамицин); антимитотические агенты, такие как алкалоиды барвинка (например, винкристин, винбластин, виндезин и винорелбин), таксоиды (например, таксол и таксотер) и ингибиторы полокиназы; и ингибиторы топоизомеразы, такие как эпиподофиллотоксины (например, этопозид и тенипозид), амсакрин, топотекан и камптотецин.
(ii) Цитостатические агенты, которые, как предполагается, включают, например, антиэстрогены, такие как тамоксифен, фулвестрант, торемифен, ралоксифен, дролоксифен и йодксифен; антиандрогены, такие как бикалутамид, флутамид, нилутамид и ципротеронацетат; антагонисты РФЛГ (рилизинг-фактор лютеинизирующего гормона, LHRH); агонисты РФЛГ, такие как госерелин, лейпрорелин и бусерелин; прогестогены, такие как мегестрол ацетат; ингибиторы ароматазы, такие как анастрозол, летрозол, воразол и эксеместан; и ингибиторы 5α-редуктазы, такие как финастерид.
(iii) Противоинвазивные агенты, которые, как предполагается, включают, например, ингибиторы киназ семейства c-Src, такие как 4-(6-хлор-2,3-метилендиоксианилино)-7-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]-5-тетрагидропиран-4-илоксихиназолин (AZD0530, публикация международной заявки на патент WO 01/94341), N-(2-хлор-6-метилфенил)-2-{6-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]-2-метилпиримидин-4-иламино}тиазол-5-карбоксамид (дасатиниб, BMS-354825, J. Med. Chem., vol. 47, стр. 6658-6661 (2004)) и босутиниб (SKI-606); ингибиторы металлопротеиназы, такие как маримастат; ингибиторы рецепторной функции активатора плазминогена урокиназы; и антитела к гепараназе.
(iv) Ингибиторы функции фактора роста, которые, как предполагается, включают, например, антитела к фактору роста; антитела к рецепторам фактора роста, такие как анти-erbB1 антитело трастузумаб (Герцептин, Herceptin™), анти-EGFR антитело панитумумаб, анти-erbB1 антитело цетуксимаб (Эрбитукс, Erbitux, С225) и антитела к фактору роста и антитела к рецепторам фактора роста, описанные Stern et al, Critical reviews in oncology/haematology, vol. 54, стр. 11-29 (2005); ингибиторы тирозинкиназы, такие как ингибиторы семейства эпидермального фактора роста (например, такие ингибиторы тирозинкиназ семейства EGFR, как N-(3-хлор-4-фторфенил)-7-метокси-6-(3-морфолинопропокси)хиназолин-4-амин (гефитиниб, ZD1839), N-(3-этинилфенил)-6,7-бис(2-метоксиэтокси)хиназолин-4-амин (эрлотиниб, OSI-774) и 6-акриламидо-N-(3-хлор-4-фторфенил)-7-(3-морфолинопропокси)-хиназолин-4-амин (CI 1033)), и ингибиторы тирозинкиназ семейства erbB2 (например, лапатиниб); ингибиторы семейства фактора роста гепатоцитов; ингибиторы семейства инсулин-подобных факторов роста; ингибиторы семейства фактора роста тромбоцитов, такие как иматиниб и нилотиниб (AMN107); ингибиторы серин/треонин-киназ, такие как ингибиторы передачи сигнала Ras/Raf (например, ингибиторы фарнесилтрансферазы, такие как сорафениб (BAY 43-9006), типифарниб (R115777) и лонафарниб (SCH66336)); ингибиторы передачи клеточных сигналов через MEK- и/или AKT-киназы; ингибиторы c-kit; ингибиторы abl-киназы, ингибиторы PI3-киназы; ингибиторы Plt3-киназы; ингибиторы CSF-1R-киназы; ингибиторы ИПФР-рецептора (инсулин-подобный фактор роста) киназы); ингибиторы aurora-киназы, такие как AZD1152, PH739358, VX-680, MLN8054, R763, MP235, MP529, VX-528 и AX39459; и ингибиторы циклинзависимой киназы, такие как ингибиторы CDK2 и CDK4.
(v) Антиангиогенные агенты, которые, как предполагается, включают, например, агенты, которые ингибируют эффекты фактора роста эндотелия сосудов, такие как ингибитор фактора роста эндотелия сосудов антитело бевацизумаб (Авастин, Avastin™) и ингибитор рецептора VEGF тирозинкиназы (например, вандетаниб (ZD6474), ваталаниб (PTK787), сунитиниб (SU11248), акситиниб (AG-013736), пазораниб (GW 786034) и 4-(4-фтор-2-метилиндол-5-илокси)-6-метокси-7-(3-пирролидин-1-илпропокси)хиназолин (AZD2171, Пример 240 в публикации международной заявки на патент WO 00/47212); соединения, описанные в публикациях международных заявок на патенты WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 и WO 98/13354; и соединения, работающие согласно другим механизмам, такие как линомид, ингибиторы функции интегрина αvβ3 и ангиостатин.
(vi) Сосудоповреждающие агенты, которые, как предполагается, включают, например, комбретастатин A4 и соединения, описанные в публикациях международных заявок на патенты WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 и WO 02/08213.
(vii) Антагонисты рецептора эндотелина, которые, как предполагается, включают, например, зиботентан (ZD4054) и атрасентан.
(viii) Антисмысловые терапии, которые, как предполагается, включают, например, терапии, направленные на цели, описанные выше, такие как ISIS 2503 (anti-ras антисенс).
(ix) Подходы генной терапии, которые, как предполагается, включают, например, подходы к замене аберрантных генов, таких как аберрантные p53, BRCA1 или BRCA2; подходы GDEPT (геноопосредованная ферментативная пролекарственная терапия), например, те, в которых используют цитозиндеаминазу, тимидинкиназу или фермент бактериальной нитроредуктазы; и подходы к увеличению толерантности пациента к химиотерапии или лучевой терапии, такие как генная терапия множественной лекарственной резистентности.
(x) Подходы иммунотерапии, которые, как предполагается, включают, например, подходы ex-vivo и in-vivo для увеличения иммуногенности опухолевых клеток пациента, такие как трансфекция цитокинов (например, интерлейкин 2, интерлейкин 4 или гранулоцитарно-моноцитарный колониестимулирующий фактор); подходы к ослаблению T-клеточной толерантности; подходы, в которых используют трансфецированные иммунные клетки, такие как цитокин-трансфецированные дендритные клетки; подходы, в которых используют цитокин-трансфецированные линии опухолевых клеток; и подходы, в которых используют антиидиотипические антитела.
[183] Также предполагается, что соединение или соль согласно настоящему изобретению подходят для применения в качестве анальгезирующего агента для применения при общей анестезии или при анестезиологическом сопровождении. Часто применяют комбинации агентов с различными свойствами для достижения баланса эффектов, необходимых для поддержания состояния анестезии (например, амнезии, анальгезии, расслабления мышц и седации). Такая комбинация может содержать, например, один или более ингалируемых анестетиков, снотворных средств, анксиолитиков, миорелаксантов и/или опиоидов.
[184] В некоторых вариантах реализации, в которых применяют комбинированную терапию, количество соединения или соли согласно настоящему изобретению и количество другого фармацевтически активного агента (агентов) при объединении является терапевтически эффективным для лечения целевого расстройства у пациента-животного. В связи с этим, комбинированные количества являются «терапевтически эффективным количеством», если они при объединении являются достаточными для уменьшения или полного устранения симптомов или других отрицательных эффектов расстройства; излечения расстройства; обращения, полной остановки или замедления прогрессирования расстройства; снижения риска ухудшения расстройства; или замедления или снижения риска начала развития расстройства. Обычно такие количества могут быть определены специалистом в данной области, например, начиная с диапазона дозировок, описанных в настоящей заявке для соединения или соли согласно настоящему изобретению, и одобренного или иным образом опубликованного диапазона дозировок другого фармацевтически активного соединения (соединений).
[185] Предполагается, что при применении в составе комбинированной терапии соединение или соль согласно настоящему изобретению и другие активные ингредиенты можно вводить в одной композиции, совершенно раздельных композициях или их комбинации. Также предполагается, что указанные активные ингредиенты можно вводить параллельно, одновременно, последовательно или отдельно. Конкретная композиция (композиции) и частота введения дозы (доз) будут зависеть от ряда факторов, включая, например, путь введения, конкретное патологическое состояние, подвергающееся лечению, вид пациента, любые потенциальные взаимодействия между активными ингредиентами при объединении в одну композицию, любые потенциальные взаимодействия между активными ингредиентами при введении пациенту-животному и различные другие факторы, известные лечащим врачам (в контексте пациентов-людей), ветеринарам (в контексте пациентов, не являющихся людьми), и другим специалистам в данной области.
[186] Настоящее изобретение частично относится к набору, содержащему соединение Формулы I или его соль. В некоторых вариантах реализации набор также содержит один или более дополнительных компонентов, таких как, например: (а) устройство для введения соединения Формулы I или его соли; (б) инструкции по введению соединения Формулы I или его соли; (в) носитель, разбавитель или вспомогательное вещество (например, ресуспендирующий агент); и (г) дополнительный активный ингредиент, который может находиться в той же или отличной от соединения Формулы I или его соли лекарственной форме. В некоторых вариантах реализации (в особенности когда набор предназначен для применения для введения соединения Формулы I или его соли пациенту-животному), соль представляет собой фармацевтически приемлемую соль.
ПРИМЕРЫ
[187] Следующие примеры приведены исключительно для иллюстрации вариантов реализации настоящего изобретения и не ограничивают остальные части настоящего описания каким-либо образом.
[188] В некоторых случаях в следующих примерах структуры соединений связаны с названиями соединений. В целом, такие названия были сгенерированы на основании структур с применением программного обеспечения AutoNom 2000 в ISIS/Draw, ChemDraw 9.0.7, ISIS/Draw 2.5SP4 или ChemDraw 11.0.2. AutoNom (Automatic Nomenclature, Автоматическая номенклатура) и ChemDraw, содержащего программы, которые присваивают систематические химические названия ИЮПАК (IUPAC, Международный союз теоретической и прикладной химии) нарисованным структурам по нажатию кнопки. Однако в некоторых случаях химические названия были проверены на соответствие правилам наименования ИЮПАК вручную. Если имеются какие-либо различия между структурой и названием соединения, соединение должно определяться согласно структуре, если в контексте не указано иное.
Получение соединений
[189] Примеры 1-47 ниже иллюстрируют получение ряда различных соединений согласно настоящему изобретению и промежуточные соединения для получения таких соединений. Предполагается, что специалист в области органического синтеза после прочтения только указанных примеров или в комбинации с общими знаниями в данной области сможет адаптировать и применить способы для получения любого соединения, входящего в объем настоящего изобретения. Общие знания в данной области включают, например:
A) Стандартные способы применения защитных групп и примеры подходящих защитных групп, которые описаны, например, в издании Protective Groups in Organic Synthesis, T.W. Green, P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience, New York (1999).
B) Литературные источники, в которых описаны различные реакции органического синтеза, включают учебники по органической химии, такие как например, Advanced Organic Chemistry, March 4th ed, McGraw Hill (1992); и Organic Synthesis, Smith, McGraw Hill, (1994). Они также включают, например, R.C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, 2nd ed., Wiley-VCH: New York (1999); F.A. Carey; R.J. Sundberg, Advanced Organic Chemistry, 2nd ed., Plenum Press: New York (1984); L.S. Hegedus, Transition Metals in the Synthesis of Complex Organic Molecules, 2nd ed., University Science Books: Mill Valley, CA (1994); L. A. Paquette, Ed., The Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley: New York (1994); A.R. Katritzky, O. Meth-Cohn, CW. Rees, Eds., Comprehensive Organic Functional Group Transformations, Pergamon Press: Oxford, UK (1995); G. Wilkinson; F.G A. Stone; E.W. Abel, Eds., Comprehensive Organometallic Chemistry, Pergamon Press: Oxford, UK (1982); B.M. Trost; I. Fleming, Comprehensive Organic Synthesis, Pergamon Press: Oxford, UK (1991); A.R. Katritzky, CW. Rees Eds., Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Pergamon Press: Oxford, UK (1984); A.R. Katritzky; CW. Rees, E.F.V. Scriven, Eds., Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, Pergamon Press: Oxford, UK (1996); C. Hansen; P.G. Sammes; J.B. Taylor, Eds., Comprehensive Medicinal Chemistry: Pergamon Press: Oxford, UK (1990). Кроме того, периодические обзоры методологии синтеза и связанных тем включают: Organic Reactions, John Wiley: New York; Organic Syntheses; John Wiley: New York; The Total Synthesis of Natural Products, John Wiley: New York; The Organic Chemistry of Drug Synthesis, John Wiley: New York; Annual Reports in Organic Synthesis, Academic Press: San Diego CA; и Methoden der Organischen Chemie (Houben-Weyl), Thieme: Stuttgart, Germany.
C) Литературные источники, в которых описана химия гетероциклических соединений, включают, например, Heterocyclic Chemistry, J.A. Joule, К. Mills, G.F. Smith, 3rd ed., Cheapman и Hall, стр. 189-225 (1995); и Heterocyclic Chemistry, T.L. Gilchrist, 2nd ed. Longman Scientific and Technical, стр. 248-282 (1992).
D) Базы данных синтетических превращений, в том числе Chemical Abstracts, поиск в которых может проводиться с использованием CAS Online или SciFinder; и Handbuch der Organischen Chemie (Beilstein), поиск в которой может проводиться с использованием SpotFire.
[190] Все исходные вещества в следующих примерах получения соединений являются коммерчески доступными или описаны в литературе. Жидкости и растворы, являющиеся воздухо- или влагочувствительными, перемещали при помощи шприца или канюли, и вводили в реакционные сосуды через резиновые септы. Реагенты и растворители рыночной категории использовали без дальнейшей очистки. Термины «концентрирование под пониженным давлением» и «выпаривали под пониженным давлением» или «концентрировали под вакуумом» относятся к применению роторного испарителя Buchi при приблизительном давлении 15 мм рт.ст.
[191] Микроволновое нагревание осуществляли при помощи СЕМ Discover LabMate или Biotage Initiator System при указанной температуре в рекомендуемых трубках для микроволнового реактора.
[192] Колоночную хроматографию (флэш-хроматографию) проводили с использованием 32-63 микронных, картриджей, предварительно упакованных силикагелем (в системе Biotage или ISCO), или стеклянной колонки и под давлением воздуха. Препаративную ВЭЖХ или ЖХМС (с высоким pH или низким pH) проводили с использованием, например, Waters X-bridge Prep C18 OBD (размеры колонки: 30 X 50 мм; размер частиц: 5 мкм; подвижная фаза A: вода 10 мМ NH4HCO3 (pH 10) или вода с 0,1% ТФУ; и подвижная фаза B: MeCN). Сверхкритическую жидкостную хроматографию (СЖХ) проводили с использованием прибора MiniGram SFC производства Mettler Toledo с колонкой с нормальной фазой ChiralCel OD-H или колонкой OJ-H, или колонкой ChiralPak AS-Н, или колонкой AD-H или IC (размеры колонки: 10×250 мм; размер частиц: 5 мм; скорость потока: 10 мл/мин) или ChiralPak LA или Lux Cellulose-2 или Lux Amylose-2 (размеры колонки: 4,6×250 мм; размер частиц: 5 мм; скорость потока: 3,5 мл/мин); Элюент: CO2, с MeOH или i-PrOH или EtOH + 0,1% диметилэтиламин (ДМЭА) или 1:1 изопропанолом:ацетонитрилом + 0,1% ДМЭА в качестве модификатора; температура: 35°C; обратное давление: 100 Бар; и УФ-детектированием при длине волны 215-254 нм.
[193] Масс-спектры записывали при помощи одноквадрупольных масс-спектрометров, оснащенных источником электрораспыляемых ионов (ES), работающем в положительном или отрицательном ионном режиме, или при помощи трехквадрупольного масс-спектрометра, оснащенного источником ионов с химической ионизацией при атмосферном давлении (APCI), работающем в положительном или отрицательном ионном режиме. Масс-спектрометры сканировали при значениях между m/z 100-1000 с временем сканирования 0,3 сек.
[194] 1H ЯМР-спектры записывали на ЯМР-спектрометре Varian 300 МГц, 400 МГц или в качестве альтернативы на ЯМР-спектрометре Bruker Avance 500 NMR при 500 МГц.
[195] Если не указано иное, анализ масс-спектрометрии с высоким разрешением (MCBP, HRMS) проводили на ВЭЖХ-хроматографе Agilent 1100 с масс-спектрометром Agilent MSD-TOF и диодно-матричном детекторе Agilent 1100 с колонкой Zorbax C-18 (размеры колонки: 30×4,6 мм; размер частиц: 1,8 мкм, градиент: 5-95% B за 4,5 мин; скорость потока: 3,5 мл/мин; температура: 70°C, элюенты A: 0,05% ТФУ в H2O; и элюент B: 0,05% ТФУ в CH3CN).
[196] Пример 1. Получение 2,5-дифтор-4-формил-N-метилбензамида.
[197] Часть А. трет-бутил-4-бром-2,5-дифторбензоат.
Раствор хлорида н-бутилмагния (2 M в ТГФ) (19,9 мл, 39,7 ммоль) добавляли к раствору н-бутиллития (2,5 М в гексанах) (31,8 мл, 79,4 ммоль) в безводном толуоле (40 мл) при -10°C. Скорость добавления адаптировали для поддержания внутренней температуры менее -5°C. Полученную смесь перемешивали при -10°C в течение 0,5 ч. Затем добавляли раствор 1,4-дибром-2,5-дифторбензола (25,4 г, 93,4 ммоль) в сухом толуоле (80 мл) при такой скорости, чтобы поддерживать внутреннюю температуру менее -5°C. Затем смесь перемешивали при -10°C в течение 2 ч. Далее добавляли раствор ди-трет-бутилдикарбоната (25,9 г, 0,12 моль) в толуоле (40 мл) при такой скорости, чтобы поддерживать внутреннюю температуру менее -5°C. Смесь постепенно нагревали с -10°C до 10°C в течение периода 2,5 ч. Затем добавляли 10% водный раствор лимонной кислоты (175 мл), и фазы разделяли. Органический слой промывали 10% водным раствором лимонной кислоты (175 мл), высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали под пониженным давлением с получением трет-бутил-4-бром-2,5-дифторбензоата, который использовали напрямую на следующей стадии.
[198] Часть B. 4-бром-2,5-дифторбензойная кислота.
Трифторметансульфоновую кислоту (125 мл) добавляли к раствору трет-бутил-4-бром-2,5-дифторбензоата (27,4 г, 93,4 ммоль) в дихлорметане (125 мл) при 0°C. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре 3 ч, и затем концентрировали под пониженным давлением. Затем к осадку добавляли полунасыщенный солевой раствор (100 мл), и смесь экстрагировали дихлорметаном (2×90 мл). Органические слои объединяли, и продукт экстрагировали 1Н водным раствором гидроксида натрия (1×90 мл и 1×50 мл). Объединенные органические слои затем подкисляли при помощи 3H водного раствора соляной кислоты (80 мл), и продукт экстрагировали EtOAc (3×100 мл). Объединенные органические слои высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали под пониженным давлением с получением 4-бром-2,5-дифторбензойной кислоты (13,1 г, 59%) в виде твердого вещества. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 7,78 (dd, J=8,63, 6,23 Гц, 1 Н), 7,90 (dd, J=9,72, 5,58 Гц, 1 Н), 13,72 (br s, 1 Н).
[199] Часть С. 4-бром-2,5-дифтор-N-метилбензамид.
Гидрохлорид метиламина (3,7 г, 54,9 ммоль) и 1-гидроксибензотриазол (5,99 г, 44,3 ммоль) добавляли к раствору 4-бром-2,5-дифторбензойной кислоты (10 г, 42,2 ммоль) в N,N-диметилформамиде (70 мл). Затем при 0°C добавляли триэтиламин (8,8 мл, 63,3 ммоль) и гидрохлорид N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимида (10,5 г, 54,9 ммоль). Полученную смесь перемешивали при температуре от 0°C до комнатной в течение 16 ч. Затем добавляли воду (140 мл), и продукт экстрагировали EtOAc (3×100 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Осадок очищали при помощи флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя 10-60% EtOAc в гексанах с получением 4-бром-2,5-дифтор-N-метилбензамида (9,97 г, 95%) в виде твердого вещества. 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ ppm 3,03 (d, J=4,73 Гц, 3 H), 6,70 (br s, 1 H), 7,38 (dd, J=10,37, 5,23 Гц, 1 H), 7,88 (dd, J=8,65, 6,69 Гц, 1H).
[200] Часть D. 4-Циано-2,5-дифтор-N-метилбензамид.
Цианид цинка (2,81 г, 23,9 ммоль), цинковую пыль (0,26 г, 3,99 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (0,73 г, 0,80 ммоль), 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен (0,88 г, 1,60 ммоль) и ацетат натрия (0,13 г, 1,60 ммоль) добавляли к раствору 4-бром-2,5-дифтор-N-метилбензамида (9,97 г, 39,9 ммоль) в N,N-диметилформамиде (150 мл). Полученную смесь газировали N2 в течение 5 минут, и затем ее перемешивали при 100°C в течение 2 ч. Полученную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли EtOAc (150 мл). Смесь фильтровали через слой диатомита, который затем промывали EtOAc (2×25 мл). Фильтрат промывали водой (300 мл), и водный слой подвергали обратной экстракции EtOAc (2×50 мл), и объединенные органические слои высушивали MgSO4, фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный осадок очищали при помощи флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя 10-50% EtOAc в гексанах с получением 4-циано-2,5-дифтор-N-метилбензамида (6,95 г, содержит следы N,N-диметилформамида) в виде твердого вещества. 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ ppm 3,05 (d, J=4,81 Гц, 3 Н), 6,78 (br s, 1 Н), 7,43 (dd, J=10,00, 4,78 Гц, 1 Н), 7,97 (dd, J=8,79, 5,85 Гц, 1 Н).
[201] Часть E. Получение 2,5-дифтор-4-формил-N-метилбензамида.
Ренеевский никелевый катализатор (50% в воде) (6,38 г) добавляли к раствору 4-циано-2,5-дифтор-N-метилбензамида (6,95 г, 35,4 ммоль) в муравьиной кислоте (94 мл) и воде (32 мл). Смесь перемешивали при 120°C в течение 6 ч и затем при комнатной температуре в течение 16 ч. Полученную смесь разбавляли метанолом (140 мл). Добавляли силикагель, и смесь тщательно перемешивали 0,25 ч и затем фильтровали через слой диатомита. Указанный слой промывали метанолом, и фильтрат концентрировали под пониженным давлением. Осадок очищали при помощи флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя 10-60% EtOAc в гексанах с получением 2,5-дифтор-4-формил-N-метилбензамида (5,25 г, 74%) в виде бледно-желтого твердого вещества. 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ ppm 3,06 (d, J=4,84 Гц, 3 H), 6,83 (br s, 1 H), 7,62 (dd, J=10,84, 5,20 Гц, 1 H), 7,97 (dd, J=10,27, 5,62 Гц, 1 H), 10,34 (d, J=2,98 Гц, 1 H); MC (ИЭР) m/z 200,09 [M+H]+.
[202] Пример 2. Получение 3,5-дифтор-4-формил-N-метилбензамида.
[203] Часть А. Получение 3,5-дифтор-4-формилбензойной кислоты.
К раствору 3,5-дифторбензойной кислоты (291 г, 1,84 моль) в 2-метилтетрагидрофуране (4,35 л) добавляли TMEDA (604 мл, 4,03 моль) при комнатной температуре. Полученный раствор охлаждали до -78°C. Затем по каплям добавляли n-BuLi (2,5 М в гексане) (1,77 л, 4,43 моль), при этом температура смеси оставалась на отметке менее -65°C. Затем смесь перемешивали при -78°C в течение 1,5 ч. По каплям добавляли безводный MeOCHO (239 мл, 3,88 моль) при скорости, которая позволяла сохранять температуру менее -65°C. Полученный раствор оставляли для нагревания при комнатной температуре, и затем оставляли для перемешивания при комнатной температуре в течение 18 ч. Затем смесь охлаждали до 0-5°C, и избыток основания гасили 6М водной HCl (2,2 л, 13,2 моль). Затем фазы разделяли, и водный слой 3 раза экстрагировали 2-метилтетрагидрофураном (3×500 мл). Объединенные органические фазы промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Осадок растворяли в этилацетате (350 мл) при нагревании с обратным холодильником и охлаждали до комнатной температуры. Затем добавляли гексаны (480 мл), и полученную смесь далее охлаждали до -15°C. Твердое вещество собирали путем фильтрации, промывали гексанами и высушивали под механическим вакуумом с образованием титульного соединения (122 г, 35%) в виде твердого вещества. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 7,63-7,70 (m, 2 Н), 10,23 (s, 1 Н); МС m/z (ИЭР) 187,17 [M+H]+.
[204] Часть В. Получение метил-3,5-дифтор-4-формилбензоата.
K2CO3 (14 г, 0,10 моль) и CH3I (4,6 мл, 74,5 ммоль) добавляли к раствору 3,5-дифтор-4-формилбензойной кислоты (12,6 г, 67,7 ммоль) в ДМФ (135 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Затем добавляли воду (200 мл), и смесь экстрагировали EtOAc (3×150 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали MgSO4, фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный осадок очищали при помощи флэш-хроматографии на силикагеле (0 к 20% EtOAc в гексанах) с образованием метил-3,5-дифтор-4-формилбензоата (6 г, 44%) в виде масла, которое отвердевало после отстаивания. Твердое вещество измельчали в порошок в гексанах, фильтровали, и высушивали под вакуумом с образованием чистого метил-3,5-дифтор-4-формилбензоата (4,5 г, 33%) в виде твердого вещества. 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ ppm 3,97 (s, 3 Н), 7,62-7,68 (m, 2 Н), 10,39 (s, 1 Н); МС (ИЭР) m/z 201,30 [M+H]+.
[205] Часть С. Получение 3,5-дифтор-4-формил-N-метилбензамида.
К ледяному раствору 3,5-дифтор-4-формилбензойной кислоты (120 г, 645 ммоль) в дихлорметане (1,5 л) и N,N-диметилформамиде (2,0 г, 27 ммоль) по каплям добавляли оксалилхлорид (90 г, 709 ммоль) при скорости, которая позволяла смеси не превышать внутренней температуры 10°C. Полученную смесь перемешивали при той же температуре в течение 0,5 ч, нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение еще 1,5 ч. Затем раствор охлаждали до 0°C, и по каплям добавляли водный метиламин (40%, 168 мл, 1,94 моль) при скорости, которая позволяла смеси не превышать внутренней температуры 7°C. Затем смесь гасили водной HCl (2М, 335 мл, 670 ммоль) и нагревали до комнатной температуры. Органический слой отделяли, промывали солевым раствором (500 мл), высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Полученный твердый осадок помещали в МТВЕ (500 мл), и полученную смесь нагревали до кипения в течение 0,5 ч, охлаждали до комнатной температуры и перемешивали в течение 18 ч. Затем смесь охлаждали до 0°C, фильтровали, промывали пентаном и высушивали под вакуумом с образованием титульного соединения (103 г, 80%) в виде твердого вещества. 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ ppm 3,03 (d, J=4,86 Гц, 3 H), 6,37 (br s, 1 H), 7,36-7,42 (m, 2 H), 10,36 (s, 1 H); MC m/z 200,06 [M+H]+(ИЭР).
[206] Пример 3. Получение 4-формил-N,3-диметилбензамида.
4-Бром-3-метилбензойную кислоту (10 г, 46,5 ммоль) суспендировали в сухом ТГФ (400 мл), продували N2 и охлаждали до 0°C. Добавляли NaH (60% в масле) (1,95 г, 48,8 ммоль), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин. Затем смесь охлаждали до -78°C. После этого добавляли трет-бутиллитий (1,7 М в пентане, 64 мл, 97,7 ммоль) при скорости, которая позволяла сохранить внутреннюю температуру при значении менее -74°C. После завершения добавления добавляли сухой ДМФА (7,2 мл, 93 ммоль). Полученную смесь перемешивали при -78°C в течение 1 ч и затем оставляли до нагревания до комнатной температуры. Спустя 1,5 ч избыток основания гасили при помощи водного раствора 1М HCl до достижения кислого pH. Затем смесь экстрагировали EtOAc (3×200 мл), и объединенные органические экстракты высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали под пониженным давлением с получением 4-формил-3-метилбензойной кислоты. Кислоту растворяли в ДМФ (30 мл), и добавляли MeNH2-HCl (4,08 г, 60,5 ммоль) и HOBt (6,91 г, 51,2 ммоль). Полученную смесь охлаждали до 0°C, и затем добавляли Et3N (26 мл, 0,19 моль), после чего EDC-HCl (11,6 г, 60,5 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, и затем фильтровали через слой силикагеля, который затем промывали EtOAc. Фильтрат концентрировали под пониженным давлением, и осадок очищали при помощи колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (Hex/EtOAc 1:1 к 1:2) с получением титульного соединения (4,5 г, 55%) в виде твердого вещества. 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 2,43 (s, 3H), 3,00 (d, J=4,9 Гц, 3H), 6,12 (m, 1Н), 7,39 (dd, J=8,2, 2,3 Гц, 1H), 7,57 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,64 (d, J=2,1 Гц, 1H).
[207] Пример 4. Альтернативное получение 4-формил-N,3-диметилбензамида.
[208] Часть A. Получение 4-циано-N,3-диметилбензамида.
Смесь 4-бром-N-этил-3-метилнензамида (3,76 г, 16,5 ммоль, может быть синтезирован согласно следующему источнику: Oxford, A.W.; et al EP 533266 (1993)), K4[Fe(CN)6]-3H2O (2,09 г, 4,94 ммоль), Na2CO3 (1,05 г, 9,89 ммоль), Pd(OAc)2 (75 мг, 0,33 ммоль), 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан (74 мг, 0,66 ммоль) и ДМА (20 мл) держали в атмосфере N2 при 126-130°C в течение 7,5 ч. После этого смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли EtOAc, перемешивали в течение 20 мин и фильтровали через диатомит. Фильтрат концентрировали под пониженным давлением, и осадок (5,52 г) перемешивали в смеси Et2O (5 мл) и гексанов (10 мл). Затем твердое вещество собирали путем фильтрации и промывали Et2O с образованием титульного соединения (2,53 г). Исходный раствор концентрировали под пониженным давлением, и осадок перемешивали в смеси Et2O (2 мл) и гексанов (4 мл) с образованием дополнительного количества соединения (0,265 г) в виде твердого вещества. Обе смеси объединяли (2,80 г, 97%). 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ ppm 2,59 (s, 3H), 3,03 (d, J-4,9 Гц, 3H), 6,17 (br s, 1H), 7,61 (dd, J=8,2, 1,5 Гц, 1H), 7,66 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7,73 (s, 1Н).
[209] Часть B. Получение 4-формил-N,3-диметилбензамида.
К смеси ренеевского никелевого катализатора Raney Nickel 2800® (влажный, 2,02 г) в 75% муравьиной кислоте (40 мл) добавляли 4-циано-N,3-диметилбензамид (1,94 г, 11,1 ммоль). Полученную смесь держали при 100°C в течение 3 ч и затем охлаждали, фильтровали через диатомит и промывали EtOAc и MeOH. Фильтрат концентрировали под пониженным давлением, и осадок очищали при помощи колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (EtOAc 100%) с получением титульного соединения (1,94 г, 69%) в виде твердого вещества.
[210] Пример 5. Получение N-этил-4-формил-3-метилбензамида
Этанамин (0,041 г, 0,91 ммоль) добавляли к 4-формил-3-метилбензойной кислоте (0,15 г, 0,91 ммоль) в ТГФ (10 мл) в атмосфере N2. Полученную суспензию перемешивали в течение 30 мин, затем добавляли 4-(4,6-диметокси-1,3,5-триазин-2-ил)-4-метилморфолин-4-ий (0,243 г, 1,01 ммоль), и суспензию перемешивали в течение еще 18 ч. Полученную смесь концентрировали под пониженным давлением, и осадок растворяли в EtOAc (20 мл) и последовательно промывали водой и солевым раствором. Органический слой высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Осадок очищали при помощи флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя градиентом 0-10% MeOH в CH2Cl2 с получением N-этил-4-формил-3-метилбензамида (0,206 г), который содержал ~ 10-20% примеси. Указанное вещество использовали без дальнейшей очистки. ЖХМС(ES+) m/z вычисл. для C11H14NO2 [M+H]+ 192,23, получ. 192,27.
[211] Пример 6. Получение 2-фтор-4-формил-N,5-диметилбензамида.
[212] Часть B. Часть А. Получение 4-бром-5-фтор-2-метилбензальдегида.
Раствор 5-бром-4-фтор-2-йодтолуола (5 г, 15,9 ммоль) в Et20 (15 мл) по каплям добавляли к раствору n-BuLi (2,5 М в гексане) (7,3 мл, 15,9 ммоль) в Et20 (10 мл) при -100°C, при этом температура смеси оставалась в значении менее -95°C. Спустя 15 мин по каплям добавляли безводный ДМФА (1,35 мл, 17,5 ммоль). Полученную смесь нагревали от -100°C до комнатной температуры в течение 2,5 ч при перемешивании. После этого добавляли водный раствор 1H HCl (50 мл) для доведения pH до 1. Полученную смесь экстрагировали EtOAc (2×50 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Осадок очищали при помощи флэш-хроматографии на силикагеле (0-10% EtOAc в гексанах) с получением 4-бром-5-фтор-2-метилбензальдегида (2,9 г, 84%) в виде твердого вещества. 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ ppm 2,63 (s, 3 H), 7,50 (d, J=6,5 Гц, 1 H), 7,54 (d, J=8,4 Гц, 1 H), 10,20 (d, J=1,8 Гц, 1 H).
[213] Часть В. Получение метил-2-фтор-4-формил-5-метилбензоата.
Et3N (3,5 мл, 25 ммоль) добавляли к раствору 4-бром-5-фтор-2-метилбензальдегида (1,08 г, 5,00 ммоль) в ДМФ (20 мл) и MeOH (20 мл). Полученную смесь газировали CO в течение 10 мин, и затем добавляли PdCl2(Ph3P)2 (0,35 г, 0,50 ммоль). После этого смесь газировали СО в течение еще 10 мин, и затем смесь нагревали при 70°C в течение 18 ч в атмосфере CO. Раствор охлаждали до комнатной температуры, и концентрировали под пониженным давлением. Осадок разбавляли EtOAc (100 мл), промывали насыщенным водным раствором NaHCO3 (30 мл), промывали солевым раствором (30 мл), высушивали над Na2SO4, фильтровали и выпаривали под пониженным давлением. Осадок очищали при помощи колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (10-20% EtOAc в гексанах) с образованием титульного соединения в виде твердого вещества (0,403 г, 41%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm 2,67 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 7,57 (d, J=10,4 Гц, 1H), 7,83 (d, J=6,4 Гц, 1H), 10,29 (d, J=1,6 Гц, 1H).
[214] Часть C. Получение 2-фтор-4-формил-N,5-диметилбензамида.
Смесь метил-2-фтор-4-формил-5-метилбензоата (0,35 г, 1,65 ммоль) в ДМФ (5 мл) и метанамина 40% масс. в воде (4,96 мл, 57,64 ммоль) перемешивали при 50°C в течение 5 ч. Полученную смесь концентрировали под пониженным давлением, и осадок очищали при помощи флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью этилацетата (40-100%) и гептана, с получением 2-фтор-4-формил-N,5-диметилбензамида (0,297 г, 92%) в виде твердого вещества. МС m/z (ИЭР) 195,91 [M+H]+.
[215] Пример 7. Получение (S)-трет-бутил-2-этинилморфолин-4-карбоксилата.
[216] Часть А. Получение тозилазида.
К раствору азида натрия (37,5 г, 0,577 моль) в воде (100 мл) добавляли этанол (200 мл) при 20°C. К указанному раствору добавляли теплый раствор (40-45°C) тозилхлорида (100,0 г, 0,525 моль) в этаноле (500 мл) в течение 10 мин. Полученную суспензию перемешивали при 20-25°C в течение 2,5 ч. Этанол выпаривали под пониженным давлением, и осадок разбавляли в воде (600 мл). Маслянистый продукт разделяли, и водный слой экстрагировали дихлорметаном (150 мл). Объединенные органические фазы промывали водой (2×100 мл), высушивали над сульфатом натрия и выпаривали под пониженным давлением с получением тозилазида (98,0 г, выход 95%) в виде масла. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm 2,49 (s, 3 Н), 7,43 (d, J=8,30 Гц, 2 Н), 7,85 (d, J=8,30 Гц, 2 Н).
Источник: Org. Synth. Coll. Vol. V, стр. 179.
[217] Часть В. Получение диметил-(1-диазо-2-оксопропил)фосфоната
К раствору диметил-(2-оксопропил)фосфоната (91,7 г, 0,552 моль) в ацетонитриле (920 мл) добавляли карбонат калия (91,6 г, 0,662 моль). Суспензию перемешивали при 40°C в течение 1 ч. Затем по каплям добавляли раствор тозилазида (114,4 г, 0,58 моль) в ацетонитриле (460 мл) в течение 45 мин. Во время добавления температуру поддерживали на значениях между 18°C и 24°C. Полученную смесь перемешивали в течение еще 2 ч при 20-25°C и затем фильтровали через диатомит. Фильтровальный осадок промывали ацетонитрилом (2×100 мл), и комбинированные фильтраты выпаривали под пониженным давлением. Осадок очищали при помощи хроматографии (силикагель, элюируя смесью этилацетата/гептанов) с получением диметил-(1-диазо-2-оксопропил)фосфоната (90,5 г, 85%) в виде масла. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm 2,26 (s, 3 Н), 3,82 (s, 3 Н), 3,85 (s, 3 Н).
[218] Часть С. Получение трет-бутил-(2R)-2-формилморфолин-4-карбоксилата.
Раствор трет-бутил-(2R)-2-(гидроксиметил)морфолин-4-карбоксилата (91,0 г, 0,418 моль), TEMPO (0,654 г, 0,004 моль), бромида натрия в воде (0,5 М, 84 мл, 0,04 моль) и дихлорметана (910 мл) охлаждали до 0-5°C. pH раствора гипохлорита натрия (1,66 М, 308 мл, 0,52 моль) доводили до pH=9,3 добавлением гидрокарбоната натрия (21 г, 0,21 моль), и полученный раствор по каплям добавляли к полученной смеси в течение 30 мин. Во время добавления температуру поддерживали между 0 и 5°C, используя ледяную баню для охлаждения. Двухфазную смесь затем перемешивали в течение еще 30 мин при 0-5°C. Температуру доводили до 20°C, и добавляли воду (450 мл). Фазы разделяли, и водную фазу экстрагировали дихлометаном (2×180 мл). Объединенные органические фазы промывали водой (2×180 мл), затем высушивали над сульфатом натрия и выпаривали под пониженным давлением с получением трет-бутил-(2R)-2-формилморфолин-4-карбоксилата (63,02 г, 70%) в виде густого оранжевого масла. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm 1,47 (s, 9 Н), 2,47 -3,13 (m, 2 Н), 3,37-3,72 (m, 2 Н), 3,72-4,19 (m, 3 Н), 9,65 (s, 1 Н).
[219] Часть D. Получение (S)-трет-бутил-2-этинилморфолин-4-карбоксилата
К раствору диметил-(1-диазо-2-оксопропил)фосфоната (64,7 г, 0,337 моль) в смеси ацетонитрила (526 мл) и метанола (105 мл) добавляли карбонат калия (80,9 г, 0,585 моль). Суспензию перемешивали при 18-20°C в течение 15 мин. Затем по каплям добавляли раствор трет-бутил-(2R)-2-формилморфолин-4-карбоксилата (63,0 г, 0,293 моль) в смеси ацетонитрила (53 мл) и метанола (10 мл) в течение 1 ч при поддержании температуры между 18 и 23°C. Полученную смесь перемешивали в течение 2 ч при 20°C после завершения добавления, и затем оставляли на ночь. Полученную суспензию фильтровали, и фильтрат выпаривали под пониженным давлением. Полученное масло медленно добавляли к воде (950 мл), осадок собирали путем фильтрации, и фильтровальный осадок промывали водой (120 мл). Осадок очищали при помощи хроматографии на силикагеле (элюируя 10% этилацетата в гептанах) с получением (S)-трет-бутил-2-этинилморфолин-4-карбоксилата (45,25 г, выход 64%) в виде твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm 1,47 (s, 9 Н), 2,49 (s, 1 Н), 3,20-3,32 (m, 2 Н), 3,49-3,61 (m, 2 Н), 3,70-3,90 (m, 1 Н), 3,90-3,99 (m, 1 Н), 4,21-4,28 (m, 1 Н); хиральная ВЭЖХ (Chiracel ОВ-Н 0,46×250 мм, гексаны 93% - этанол 3%, 30°C, 0,6 мл/мин, изократ. 30 мин) 97,0% требуемого энантиомера.
[220] Пример 8. (R)-трет-Бутил-2-этинилморфолин-4-карбоксилат.
Указанное соединение получали при помощи способов, сходных с описанными в Примере 6. 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ ppm 1,45 (s, 9 Н), 2,47 (d, J=1,81 Гц, 1 H), 3,17-3,37 (m, 2 Н), 3,45-3,62 (m, 2 Н), 3,70-3,87 (m, 1 Н), 3,88-3,98 (m, 1 Н), 4,20 -4,26 (m, 1 Н); МС (ИЭР) m/z 112,17 [М-Вос+Н]+.
[221] Пример 9. Получение (2R,5R)-трет-бутил-2-(гидроксиметил)-5-метилморфолин-4-карбоксилата.
[222] Часть А. Получение (R)-2-(бензиламнно)пропан-1-ола.
Бензальдегид (10,0 г, 94,2 ммоль) и (D)-аланинол (7,08 г, 94,2 ммоль) разбавляли в дихлорэтане (100 мл). Полученную смесь охлаждали до 0°C. Добавляли уксусную кислоту (5,39 мл, 94,2 ммоль), затем, 10 минут спустя, NaBH(OAc)3 (9,47 г, 44,7 ммоль). После перемешивания в течение 18 ч при комнатной температуре добавляли водный Na2CO3 для доведения pH до 9, и указанное соединение экстрагировали CH2Cl2. Объединенные органические фазы высушивали над MgSO4 и концентрировали под пониженным давлением. Осадок очищали при помощи флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесями 100% CH2Cl2 к 10/89/1 МеОН/CH2Cl2/NH4OH с получением продукта, указанного в названии (5,30 г, 34%), в виде масла. 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ ppm 1,08 (d, J=6,3 Гц, 3 Н), 2,04-2,30 (m, 2 Н), 2,79-2,89 (m, 1 Н), 3,28 (dd, J=10,5, 6,9 Гц, 1 Н), 3,59 (dd, J=10,5, 4,2 Гц, 1 Н), 3,73 (d, J=12,9 Гц, 1 Н), 3,86 (d, J=12,9 Гц, 1 Н), 7,24-7,36 (m, 5 Н).
[223] Часть B. Получение (2R,5R)-4-бензил-5-метилморфолин-2-ил)метанола.
(R)-2-(Бензиламино)пропан-1-ол (5,30 г, 32,1 ммоль) растворяли в толуоле (150 мл). Затем добавляли (S)-эпихлоргидрин (3,76 мл, 48,1 ммоль) и затем LiClO4 (5,12 г, 48,1 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 18 ч при комнатной температуре. К смеси по каплям добавляли метоксид натрия (который был получен путем добавления NaOH (3,85 г, 96,2 ммоль) к ледяному раствору МеОН (60 мл) и перемешивания в течение 30 мин). После перемешивания при комнатной температуре в течение 18 ч, добавляли воду. Толуол удаляли под пониженным давлением, и указанное соединение экстрагировали CH2Cl2. Органическую фазу высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Осадок очищали при помощи флэш-хроматографии на силикагеле, элюировуя смесями Et2O к 5% MeOH/Et2O с получением титульного соединения (5,13 г, 72%) в виде масла. 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ ppm 1,08 (d, J=6,0 Гц, 3 H), 1,90-2,03 (m, 2 Н), 2,36-2,44 (m, 1 Н), 2,57 (dd, J=11,7, 2,1 Гц, 1 H), 3,05 (d, J=13,2 Гц, 1 H), 3,31-3,64 (m, 4 Н), 3,77 (dd, J=11,7, 3,3 Гц, 1 H), 4,14 (d, J=13,2 Гц, 1 H), 7,23-7,34 (m, 5 Н).
[224] Часть C. Получение (2R,5R)-трет-бутил-2-(гидроксиметил)-5-метилморфолин-4-карбоксилата.
(2R,5R)-4-Бензил-5-метилморфолин-2-ил)метанол (5,10 г, 23,0 ммоль) растворяли в МеОН, и полученную смесь газировали N2. Затем добавляли Boc2O (5,03 г, 23,0 ммоль) и после него Pd(OH)2 (2,55 г). После перемешивания в течение 18 ч под давлением H2 1,01 бар, смесь разбавляли CH2Cl2 и фильтровали через слой диатомита. Фильтрат концентрировали под пониженным давлением, и осадок очищали при помощи флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесями 70% к 80% EtOAc и гексанов с получением титульного соединения (3,20 г, 60%) в виде масла. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 1,12 (d, J=6,3 Гц, 3 Н), 1,39 (s, 9 Н), 3,19-3,58 (m, 5 Н), 3,60-3,74 (m, 2 Н), 3,81-3,90 (m, 1 Н), 4,69 (dd, J=6,0, 4,5 Гц, 1 Н). МС (ИЭР) m/z 132,3 [М+Н-Вос]+.
[225] Пример 10. Получение (2R,5S)-трет-бутил-2-(гидроксиметил)-5-метилморфолин-4-карбоксилата.
Указанное соединение получали при помощи способов, сходных с описанными в Примере 8. 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ ppm 1,22 (d, J=6,86 Гц, 3 Н), 1,46 (s, 9 Н), 1,89-1,95 (m, 1 Н), 2,83-3,00 (m, 1 Н), 3,38-4,04 (m, 7 Н).
[226] Пример 11. трет-бутил-3-этинилпирролидин-1-карбоксилат.
Указанное соединение получали при помощи способов, сходных с описанными в Примере 6, часть D, начиная с коммерчески доступного исходного вещества. 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ ppm 1,45 (s, 9 Н), 1,85-2,00 (m, 1 Н), 2,08-2,20 (m, 2 Н), 2,87-3,00 (m, 1 Н), 3,21-3,38 (m, 2 Н), 3,40-3,69 (m, 2 Н); МС (ИЭР) m/z 96,15 [М-Вос+Н]+.
[227] Пример 12. Трет-бутил-4-этинил-2-метилпирролидин-1-карбоксилат.
[228] Часть А. Получение 1-бензил-5-метилпирролидин-2-она.
Гидрид натрия (60% суспензия в минеральном масле) (2,54 г, 63,6 ммоль) добавляли к раствору 5-метилпирролидин-2-она (4,2 г, 42,4 ммоль) в N,N-диметилформамиде (27 мл) при 0°C. Затем добавляли бензилбромид (6,05 мл, 50,8 ммоль), и полученную смесь перемешивали в течение 16 ч, позволяя температуре подняться от 0°C до комнатной. Затем медленно добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония (50 мл), и продукт экстрагировали этилацетатом (3×50 мл). Объединенные органические слои промывали 5% водным раствором гидрокарбоната натрия (100 мл), высушивали сульфатом магния, фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Осадок очищали при помощи хроматографии на 100 г силикагелевом картридже с применением градиента 5 к 75% EtOAc в гексанах с получением 1-бензил-5-метилпирролидин-2-она (6,88 г, 86%) в виде масла. 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ ppm 1,16 (d, J=6,25 Гц, 3 H), 1,53-1,64 (m, 1 Н), 2,04-2,21 (m, 1 Н), 2,34-2,56 (m, 2 Н), 3,46-3,58 (m, 1 Н), 3,98 (d, J=15,02 Гц, 1 H), 4,97 (d, J=15,02 Гц, 1 H), 7,21-7,35 (m, 5 Н).
[229] Часть В. Получение метил-1-бензил-5-метил-2-оксопирролидин-3-карбоксилата.
n-Бутиллитий (2,5 М в гексанах) (29 мл, 72,7 ммоль) медленно добавляли к раствору диизопропиламина (10,7 мл, 76,3 ммоль) в тетрагидрофуране (50 мл), охлаждаемому при помощи ледяной бани для поддержания внутренней температуры ниже 10°C. Полученную смесь охлаждали до -78°C, и добавляли раствор 1-бензил-5-метилпирролидин-2-она (6,88 г, 36,4 ммоль) в тетрагидрофуранн (46 мл) при такой скорости, чтобы поддерживать внутреннюю температуру ниже -65°C. После завершения добавления смесь перемешивали при -78°C 0,5 ч. Затем добавляли диметилкарбонат (6,13 мл, 72,7 ммоль), и смесь перемешивали при -78°C 0,25 ч. После этого ледяную баню убирали, и смесь постепенно нагревали до комнатной температуры и перемешивали при этой температуре в течение 16 ч. Добавляли 1Н водный раствор соляной кислоты (100 мл), и продукт экстрагировали этилацетатом (3×100 мл). Объединенные органические слои промывали водой (150 мл) и затем солевым раствором (150 мл). Органический слой высушивали сульфатом магния, фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный осадок очищали при помощи флэш-хроматографии на силикагеле с применением градиента 10 к 60% EtOAc в гексанах с получением метил-1-бензил-5-метил-2-оксопирролидин-3-карбоксилата (6,85 г, 76%) в виде масла и в виде смеси диастереоизомеров. 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ ppm 1,16 и 1,25 (2 d, J=6,37 и 6,25 Гц, 3 Н), 1,79-1,89 (m, 0,5 Н), 1,97-2,08 (m, 0,5 Н), 2,34-2,54 (m, 1 Н), 3,45-3,74 (m, 2 Н), 3,79 и 3,81 (2 s, 3 Н), 4,01 (dd, J=14,99, 9,43 Гц, 1 Н), 4,99 (dd, J=15,01, 11,63 Гц, 1 Н), 7,21-7,36 (m, 5 Н).
[230] Часть C. Получение (1-бензил-5-метилпирролидин-3-ил)метанола.
Алюмогидрид лития (3,89 г, 0,10 моль) осторожно добавляли к безводному тетрагидрофурану (100 мл) при 0°C. Затем добавляли раствор метил-1-бензил-5-метил-2-оксопирролидин-3-карбоксилата (6,85 г, 27,7 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (39 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре 16 ч, затем охлаждали до 0°C, и очень медленно добавляли воду (4 мл) и затем 15% водный раствор гидроксида натрия (4 мл), и снова воду (12 мл). Полученную суспензию перемешивали при 0°C 1 ч и затем добавляли сульфат магния. Суспензию перемешивали при 0°C 0,25 ч и фильтровали на слое диатомита. Фильтрационный осадок промывали этилацетатом, и фильтрат концентрировали под пониженным давлением с получением (1-бензил-5-метил пирролидин-3-ил)метанола (5,53 г, 97%) в виде масла. Полученный продукт использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.
[231] Часть D. Получение (5-метилпирролидин-3-ил)метанола.
Раствор (1-бензил-5-метилпирролидин-3-ил)метанола (5,53 г, 26,9 ммоль) в этаноле (192 мл) помещали под вакуумом и трижды заполняли азотом. Добавляли гидроокись палладия на углеродном носителе (20% масс, 50% влаж.) (1,89 г). Суспензию газировали водородом 0,25 ч. Полученную смесь перемешивали под давлением водорода 1,01 бар 6 ч при комнатной температуре. Затем смесь фильтровали на слое диатомита. Фильтрационный осадок промывали этанолом, и фильтрат концентрировали под пониженным давлением с получением (5-метилпирролидин-3-ил)метанола (3,16 г, колич., смесь диастереоизомеров) в виде масла. 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ ppm 0,96-1,06 (m, 0,5 Н), 1,14 и 1,18 (2 d,J-6,35 и 6,19 Гц, 3 Н), 1,37-1,47 (m, 0,5 Н), 1,65-1,74 (m, 0,5 Н), 2,00-2,15 (m, 3 Н), 2,27-2,43 (m, 1 Н), 2,63 (dd, J=10,90, 6,50 Гц, 0,5 Н), 2,86-3,00 (m, 1 Н), 3,06-3,24 (m, 1 Н), 3,48-3,66 (m, 2 Н).
[232] Часть E. Трет-бутил-4-(гидроксиметил)-2-метилпирролидин-1-карбоксилат.
Карбонат калия (19 г, 0,14 моль) и ди-трет-бутилдикарбонат (5,99 г, 27,4 ммоль) добавляли к раствору (5-метилпирролидин-3-ил)метанола (3,16 г, 27,4 ммоль) в тетрагидрофуране (30 мл) и воде (30 мл) at 0°C. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре 16 ч, и затем добавляли воду (50 мл). Продукт экстрагировали этилацетатом (3×50 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (100 мл), высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Осадок очищали при помощи хроматографии на 100 г силикагелевом картридже с применением градиента 10 к 70% EtOAc в гексанах с получением трет-бутил-4-(гидроксиметил)-2-метилпирролидин-1-карбоксилата (4,38 г, 74%, смесь диастереоизомеров). 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ ppm 1,14-1,28 (m, 3 Н), 1,30-1,70 (m, 2 Н), 1,45 (s, 9 Н), 1,71-1,88 (m, 0,5 Н), 2,17-2,35 (m, 1 Н), 2,42-2,57 (m, 0,5 Н), 3,00 (dd, J=10,97, 8,94 Гц, 0,5 H), 3,05-3,20 (m, 0,5 Н), 3,50 (dd, J=10,98, 7,64 Гц, 0,5 H), 3,55-4,05 (m, 3,5 Н).
[233] Часть F. Трет-бутил-4-формил-2-метилпирролидин-1-карбоксилат.
Реактив Десса-Мартина (4,23 г, 10,2 ммоль) добавляли к суспензии трет-бутил-4-(гидроксиметил)-2-метилпирролидин-1-карбоксилата (2 г, 9,29 ммоль) и гидрокарбоната натрия (1,17 г, 13,9 ммоль) в дихлорметане (23 мл) при 0°C. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре 2 ч и затем добавляли 10% водный раствор тиосульфата натрия (50 мл) и 5% водный раствор гидрокарбоната натрия (25 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре 16 ч. Фазы разделяли, и водный слой экстрагировали дихлорметаном (1×25 мл). Объединенные органические слои высушивали сульфатом магния, фильтровали и концентрировали под пониженным давлением с получением трет-бутил-4-формил-2-метилпирролидин-1-карбоксилата (2,09 г, колич., смесь диастереоизомеров) в виде масла. 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ ppm 1,13-1,22 (m, 3 Н), 1,46 (s, 9 Н), 1,71-1,81 (m, 0,5 Н), 1,86-1,96 (m, 0,5 Н), 2,15-2,40 (m, 1 Н), 2,88 -2,98 (m, 0,5 Н), 3,00-3,13 (m, 0,5 Н), 3,48-3,58 (m, 0,5 Н), 3,60-3,75 (m, 1,5 Н), 3,85-4,05 (m, 1 Н) 9,65 и 9,73 (2 d, J=2,14 и 1,51 Гц, 1 Н).
[234] Часть H. Трет-бутил-4-этинил-2-метилпирролидин-1-карбоксилат.
Карбонат калия (2,6 г, 18,8 ммоль) добавляли к раствору трет-бутил-4-формил-2-метилпирролидин-1-карбоксилата (2,0 г, 9,38 моль) в ацетонитриле (25 мл) и метаноле (5 мл). Затем по каплям добавляли диметил (1-диазо-2-оксопропил)фосфонат (2,16 г, 11,3 ммоль). Суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч и затем концентрировали под пониженным давлением. К неочищенному осадку добавляли 5% водный раствор гидрокарбоната натрия (25 мл). Продукт экстрагировали этилацетатом (3×25 мл). Объединенные органические фазы высушивали сульфатом магния, фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенное вещество очищали при помощи хроматографии на силикагеле с применением градиента 0 к 30% EtOAc в гептанах с получением трет-бутил-4-этинил-2-метилпирролидин-1-карбоксилата (1,31 г, 67%, смесь диастереоизомеров) в виде масла. 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ ppm 1,16 (d, J=6,21 Гц, 1,5 H), 1,31 (br s, 1,5 H), 1,46 (s, 9 H), 1,60-1,72 (m, 0,5 H), 1,85 (ddd, J=12,25, 6,41, 2,53 Гц, 0,5 H), 2,03-2,18 (m, 0,5 H), 2,10 (dd, J=5,13, 2,38 Гц, 1 H), 2,36-2,45 (m, 0,5 H), 2,76-2,88 (m, 0,5 H), 2,96-3,08 (m, 0,5 H), 3,24 (dd, J=10,85, 8,70 Гц, 0,5 H), 3,28-3,40 (m, 0,5 H), 3,59-3,67 (m, 0,5 H), 3,74-4,06 (m, 1,5 H); MC (ИЭР) m/z вычисл. для C7H12N 110,10 [М-Вос+Н]+, получ. 110,11.
[235] Пример 13. (2S,5R)-трет-бутил-2-этинил-5-метилморфолин-4-карбоксилат.
Указанное соединение получали при помощи способов, сходных с описанными в Примере 6, часть D. 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ ppm 1,24 (d, J=6,64 Гц, 3 Н), 1,46 (s, 9 Н), 2,50 (s, 1 Н), 3,09 (t, J=11,82 Гц, 1 Н), 3,66 (q, J=12,23 Гц, 2 Н), 3,85-3,99 (m, 1 Н), 4,08 (d, J=7,82 Гц, 2 Н); МС (ИЭР) m/z 126,19 [М-Вос+Н]+.
[236] Пример 14. (2S,5S)-трет-бутил-2-этинил-3-метилморфолин-4-карбоксилат.
Указанное соединение получали при помощи способов, сходных с описанными в Примере 6, часть D. 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ ppm 1,24 (d, J=7,01 Гц, 3 Н), 1,47 (s, 9 Н), 2,42 (s, 1 Н), 3,29-3,46 (m, 2 Н), 3,88 (d, J=13,21 Гц, 1 Н), 4,11-4,23 (m, 2 Н), 4,55 (s, 1 Н); MC (ИЭР) m/z 126,21 [М-Вос+Н]+.
[237] Пример 15. Получение (S)-метил-2-((2-(2,6-дифтор-4-(метилкарбамоил)фенил)-7-метилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)метил)морфолин-4-карбоксилата.
[238] Часть A. Получение (S)-трет-бутил-2-((2-(2,6-дифтор-4-(метилкарбамоил)фенил)-7-метилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)метил)морфолин-4-карбоксилата. Также иллюстрирует Общие условия циклизации 1.
Смесь 4-метилпиридин-2-амина (5,41 г, 0,050 моль), 3,5-дифтор-4-формил-N-метилбензамида (9,96 г, 0,050 моль), (S)-трет-бутил-2-этинилморфолин-4-карбоксилата (10,57 г, 0,050 моль), хлорида меди(I) (1,49 г, 0,015 моль), бис(трифторметилсульфонилокси)меди (5,42 г, 0,015 моль) и толуола (120 мл) помещали в реактор с рубашкой вместимостью 250 мл в атмосфере N2. Применяли нагревание, и температура достигала 85°C в течение 5 мин. Затем добавляли N,N-диметилацетамид (1,0 мл), и полученную смесь перемешивали при 85°C в течение 5 ч. Полученную смесь затем охлаждали до 20°C и оставляли при этой температуре на ночь. Слой толуола отделяли путем декантации от твердого остатка, и затем концентрировали под пониженным давлением. Полученный осадок смешивали с твердым осадком, выделенным после декантации, и объединенные твердые вещества растворяли в дихлорметане (300 мл). Раствор сульфида натрия в воде (18% масс./масс.) добавляли к органическому раствору, и смесь перемешивали в течение 15 мин. Затем смесь фильтровали через слой диатомита, и фильтрационный осадок промывали дихлорметаном (2×160 мл). Слои разделяли, и водную фазу экстрагировали дихлорметаном (100 мл). Объединенные органические слои концентрировали под пониженным давлением. Осадок растворяли в этилацетате (500 мл), объединяли с силикагелем (50 г), перемешивали в течение 30 мин и затем фильтровали через слой диатомита. Раствор концентрировали под пониженным давлением и осадок растворяли в дихлорметане (300 мл). Добавляли силикагель (32,5 г), и смесь концентрировали досуха под пониженным давлением. Абсорбированное неочищенное вещество помещали в сухую колонку с силикагелем (80 г) и элюировали этилацетатом-гептаном 50-50 об./об. с получением 13,7 г остаточного вещества, которое затем измельчали в порошок в смеси этилацетата-гептана 30-70 об./об. Твердое вещество собирали путем фильтрации, фильтрационный осадок промывали этилацетатом-гептаном 30-70 об./об., и полученное твердое вещество высушивали при помощи механической вакуумной помпы с получением (S)-трет-бутил-2-((2-(2,6-дифтор-4-(метилкарбамоил)фенил)-7-метилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)метил)морфолин-4-карбоксилата в виде твердого белого вещества (11,0 г, 44%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 1,35 (s, 9 Н), 2,36-2,81 (m, 5 Н), 2,85 (d, J=4,46 Гц, 3 Н), 3,06 (d, J=6,12 Гц, 2 Н), 3,24 (t, J=10,93 Гц, 1 Н), 3,43-3,50 (m, 1 Н), 3,56-3,72 (m, 3 Н), 6,85 (d, J=6,84 Гц, 1 Н), 7,37 (s, 1 Н), 7,68 (d, J=7,89 Гц, 2 Н), 8,44 (d, J=6,84 Гц, 1 Н), 8,72 (br. s, 1 Н); МС (ИЭР) m/z 501,16 [M+H]+. Для дальнейшего обсуждения, относящегося к указанному способу, см. Chernyak, N, et al., "General and Efficient Copper-Catalyzed Three-Component Coupling Reaction towards Imidazoheterocycles. One-Pot Synthesis of Alpidem and Zolpidem," Angewandte Chemie, vol. 49(15), стр. 2743-2746 (Int'l Ed. 2010).
[239] Часть В. Получение (S)-метил-2-((2-(2,6-дифтор-4-(метилкарбамоил)фенил)-7-метилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)метил)морфолин-4-карбоксилата.
К раствору (S)-трет-бутил-2-((2-(2,6-дифтор-4-(метилкарбамоил)фенил)-7-метилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)метил)морфолин-4-карбоксилата (41,0 г, 0,082 моль) в метаноле (330 мл) добавляли раствор 3H хлористого водорода в метаноле (273 мл, 0,819 моль) в течение 15 мин при 20-25°C. Полученную смесь нагревали до 40-45°C и перемешивали в течение 1 ч. Полученную смесь затем охлаждали до 20°C и концентрировали под пониженным давлением. Осадок растворяли в дихлорметане (410 мл), и добавляли N,N-диизопропилэтиламин (26,5 г, 0,205 моль). Затем по каплям добавляли метилхлорформат (9,3 г, 0,098 моль) при 20°C и затем дополнительно N,N-диизопропилэтиламин (5,3 г, 0,040 моль). После перемешивания в течение 16 ч, органический слой промывали водой (100 мл). Водную фазу экстрагировали дихлометаном (50 мл), затем объединенные органические фазы промывали водным гидрокарбонатом калия 20% масс./масс. и концентрировали под пониженным давлением. Осадок перекристаллизовывали из этилацетата (860 мл) с использованием стадии горячей фильтрации для удаления нерастворимого вещества. Осадок собирали путем фильтрации, и фильтрационный осадок промывали этилацетатом (2×40 мл) и затем высушивали под механической вакуумной помпой при 50°C с получением титульного соединения в виде сольвата этилацетата (твердое белое вещество, 31,8 г). Этилацетат удаляли, как описано далее: вещество растворяли в воде (320 мл) путем постепенного добавления 3H соляной кислоты (22,5 мл), и полученный раствор фильтровали через фильтровальную бумагу для удаления нерастворимого вещества. Этилацетат удаляли путем выпаривания под пониженным давлением до получения в приемнике примерно 75 мл смеси этилацетат-вода. Для восстановления дистиллированного объема добавляли воду (75 мл). Раствор переносили в круглодонную колбу с механической мешалкой, pH постепенно доводили до 8,5 путем медленного добавления водного гидрокарбоната калия 20% масс./масс. (135 мл). Полученную суспензию перемешивали в течение ночи при 20-25°C. Продукт собирали путем фильтрации, и фильтрационный осадок промывали водой (30 мл) и затем высушивали в вакуумной печи с получением (S)-метил-2-((2-(2,6-дифтор-4-(метилкарбамоил)фенил)-7-метилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)метил)морфолин-4-карбоксилата (25,25 г, 67%) в виде твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 2,39 (s, 3 Н), 2,85 (s, 4 Н), 3,07 (br s, 2 Н), 3,25 (m, 1 Н), 3,45-3,79 (m, 8 Н), 6,85 (br s, 1 H), 7,37 (br s, 1 H), 7,68 (br s, 2 H), 8,45 (br s, 1 H), 8,72 (br s, 1 H); Macc-спектрометрия с высоким разрешением (MCBP) m/z вычисл. для C23H25F2N4O4 459,1838 [M+H]+, получ. 459,1844.
[240] Пример 15B. Получение (R)-трет-бутил-2-((7-метил-2-(2-метил-4-(метилкарбамоил)фенил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)метил)морфолин-4-карбоксилата. Иллюстрирует Общие условия циклизации 2.
В сосуд для микроволнового реактора вместимостью 0,5-2,0 мл помещали 4-метилпиридин-2-амин (1 экв.), 4-формил-N,3-диметилбензамид (1,05 экв.), (R)-трет-бутил-2-этинилморфолин-4-карбоксилат (1 экв.), хлорид меди(I) (0,05 экв.), бис(трифторметилсульфонилокси)медь (0,05) и толуол (4 мл). Полученную смесь продували N2 5 мин. Полученную смесь перемешивали при 140°C в условиях микроволнового облучения в течение 45 мин. Затем смесь растворяли в EtOAc и фильтровали при помощи складчатой фильтровальной бумаги. Фильтрат концентрировали под пониженным давлением, и осадок очищали при помощи флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя 2% к 20% этилацетата в метаноле с получением (R)-трет-бутил-2-((7-метил-2-(2-метил-4-(метилкарбамоил)фенил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)метил)морфолин-4-карбоксилата (30,3%) в виде масла. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 1,32-1,48 (m, 10 Н), 2,24 (s, 3 Н), 2,39 (s, 3 Н), 2,46-2,59 (m, 1 Н), 2,70-2,91 (m, 1 Н), 2,95 (s, 3 Н), 2,98-3,10 (m, 2 Н), 3,43-3,58 (m, 1 Н), 3,60-3,79 (m, 3 Н), 6,88 (d, J=7,03 Гц, 1 Н), 7,04 (br. s., 1 Н), 7,40 (d, J=7,42 Гц, 1 Н), 7,70 (d, J=7,42 Гц, 1 Н), 7,79 (s, 1 Н), 8,37 (d, J=5,47 Гц, 1 Н). MC (ИЭР) m/z 479,18 [M+H]+.
[241] Пример 15С. Получение (S)-трет-бутил-2-((7-метил-2-(2-метил-4-(метилкарбамоил)фенил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)метил)морфолин-4-карбоксилата. Также иллюстрирует Общие условия циклизации 3.
Смесь 4-метилпиридин-2-амина (1 экв.), хлорида меди(I) (0,05 экв.), бис(трифторметилсульфонилокси)меди (0,05 экв.) и 4-формил-N,3-диметилбензамида (1 экв.) в атмосфере N2 перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин. Добавляли дегазированный толуол (2 мл), (S)-трет-бутил-2-этинилморфолин-4-карбоксилат (1,5 экв.), и полученную смесь перемешивали при 120°C в течение 17 ч. Полученную смесь охлаждали до КТ, концентрировали под пониженным давлением, и осадок очищали при помощи флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя 1% к 10% метанола в этилацетате с получением (S)-трет-бутил-2-((7-метил-2-(2-метил-4-(метилкарбамоил)фенил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)метил)морфолин-4-карбоксилата (174 мг, 56,2%) в виде масла. МС (ИЭР) m/z 479,58 [M+H]+.
[242] Пример 15D. Получение (R)-трет-бутил-2-((2-(2,6-дифтор-4-(метилкарбамоил)фенил)-7-метилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)метил)морфолин-4-карбоксилата. Также иллюстрирует Общие условия циклизации 4.
Смесь 4-метилпиридин-2-амина (1 экв.), 3,5-дифтор-4-формил-N-метилбензамида (1 экв.), (R)-трет-бутил 2-этинилморфолин-4-карбоксилата (1 экв.), хлорида меди(I) (0,03 экв.) и бис(трифторметилсульфонилокси)меди (0,03 экв.) в атмосфере N2 толуоле (4 мл) и ДМА (0,1 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин. Полученную смесь перемешивали при 85°C в течение 18 ч. Полученную смесь охлаждали до КТ, концентрировали под пониженным давлением, и осадок очищали при помощи флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя 2% к 10% метанола в этилацетате с получением (R)-трет-бутил-2-((2-(2,6-дифтор-4-(метилкарбамоил)фенил)-7-метилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)метил)морфолин-4-карбоксилата (65,5%) в виде масла. МС (ИЭР) m/z 501,77 [M+H]+.
[243] Пример 15Е. Получение (2S,5S)-трет-Бутил-5-метил-2-((7-метил-2-(2-метил-4-(метилкарбамоил)фенил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)метил)морфолин-4-карбоксилата. Также иллюстрирует Общие условия циклизации 5.
4-Метилпиридин-2-амин (0,14 г, 1,26 ммоль), 4-формил-N,3-диметилбензамид (0,22 г, 1,26 ммоль), (2S,5S)-трет-бутил 2-этинил-5-метилморфолин-4-карбоксилат (0,28 г, 1,26 ммоль) и хлорид меди(I) (62 мг, 0,63 ммоль) добавляли в круглодонную колбу. Затем добавляли толуол (10 мл) и N,N-диметилацетамид (5 капель). Колбу помещали под вакуум и затем трижды заполняли N2. Полученную смесь перемешивали при 90°C в течение 16 ч, и затем охлаждали до комнатной температуры. После этого к смеси добавляли этанол и силикагель, и затем смесь концентрировали под пониженным давлением. Осадок очищали при помощи флэш-хроматографии на 50 г силикагелевом картридже, элюируя 50% к 100% этилацетатом в гексанах, и затем 0% к 20% метанола в этилацетате, с получением (2S,5S)-трет-бутил-5-метил-2-((7-метил-2-(2-метил-4-(метилкарбамоил)фенил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)метил)морфолин-4-карбоксилата (0,37 г, 60%) в виде масла, которое использовали без дальнейшей очистки.
[244] Соединения из Примеров 16-44 в нижеследующей Таблице 1 были получены с применением способов, сходных с описанными в Примерах 15, 15B, 15С, 15D и 15Е с использованием соответствующих исходных веществ и при одном из общих условий циклизации, как указано ниже.
[245] Пример 45. Получение метил-4-((7-метил-2-(2-метил-4-(метилкарбамоил)фенил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)метил)пиперидин-1-карбоксилата.
[246] Часть А. Получение метил-4-(1-этоксивинил)-3-метилбензоата.
Смесь метил-4-бром-3-метилбензоата (5 г, 21,83 ммоль), PdCl2(dbpf) (0,356 г, 0,55 ммоль) и трибутил(1-этоксивинил)станнана (8,11 мл, 24,01 ммоль) в 1,4-диоксане (20 мл) нагревали в микроволновом реакторе при 150°C в течение 15 мин. Смесь фильтровали на слое диатомита, который затем промывали EtOAc (100 мл). К полученной смеси добавляли солевой раствор (60 мл), и фазы разделяли. Водную фазу экстрагировали EtOAc (3 X 60 мл). Объединенные органические экстракты высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Осадок использовали без дальнейшей очистки на следующей стадии. LCMS m/z 221,09 [M+H]+ (ИЭР).
[247] Часть В. Получение метил-4-(2-бромацетил)-3-метилбензоата.
Метил-4-(1-этоксивинил)-3-метилбензоат (4,81 г, 21,83 ммоль) растворяли в ТГФ (30 мл) и воде (15,00 мл) при 22°C, и добавляли 1-бромпирролидин-2,5-дион (3,89 г, 21,83 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 22°C в течение 15 мин. К смеси добавляли EtOAc (70 мл) и воду (50 мл), и фазы разделяли. Водную фазу экстрагировали EtOAc (3 X 50 мл). Объединенные органические экстракты высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Осадок очищали при помощи флэш-хроматографии на силикагеле, элюировали смесями EtOAc и гептана с получением метил-4-(2-бромацетил)-3-метилбензоата (4,51 г, 76%) в виде твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm 2,55 (s, 3 Н), 3,95 (s, 3 Н), 4,41 (s, 2 Н), 7,68 (d, 1 Н), 7,89-8,00 (m, 2 Н).
[248] Часть C. Получение метил-3-метил-4-(7-метилимидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)бензоата.
Смесь 4-метилпиридин-2-амина (1,149 г, 10,63 ммоль), метил 4-(2-бромацетил)-3-метилбензоата (2,4 г, 8,85 ммоль) и бикарбоната натрия (1,487 г, 17,71 ммоль) в этаноле (8 мл) нагревали в микроволновом реакторе до 120°C в течение 10 мин. После охлаждения до КТ осадок собирали путем фильтрации, промывали водой и высушивали под пониженным давлением с получением метил-3-метил-4-(7-метилимидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)бензоата (1,49 г, 60%) в виде твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 2,43 (s, 3 Н), 2,56 (s, 3 Н), 3,92 (s, 3 Н), 6,81 (d, J=6,64 Гц, 1 Н), 7,34 (s, 1 Н), 7,83-7,87 (m, 1 Н), 7,87-7,92 (m, 1 Н), 7,95 (s, 1 Н), 7,99 (s, 1 Н), 8,33 (d, J=7,03 Гц, 1 Н)
ЖХМС m/z 281,02 [M+H]+ (ИЭР).
[249] Часть D. Получение N,3-диметил-4-(7-метилимидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)бензамида.
Смесь метил-3-метил-4-(7-метилимидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)бензоата (1,47 г, 5,24 ммоль), 40% водного раствора метанамина (10 мл, 116,17 ммоль) нагревали в микроволновом реакторе до 105°C в течение 10 мин. К полученной смеси добавляли EtOAc (50 мл), смесь фильтровали, и две фазы разделяли. Водную фазу экстрагировали EtOAc (3 X 50 мл). Объединенные органические фазы высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Осадок очищали при помощи флэш-хроматографии на силикагеле, элюировали смесями EtOAc и метанола с получением N,3-диметил-4-(7-метилимидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)бензамида (1,1 г, 75%) в виде твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 2,43 (s, 3 H), 2,56 (s, 3 H), 2,94 (s, 3 H), 6,80 (dd, J=7,03, 1,56 Гц, 1 H), 7,34 (s, 1 H), 7,67-7,74 (m, 1 H), 7,76 (s, 1 H), 7,82 (d, J=7,81 Гц, 1 H), 7,97 (s, 1 H), 8,33 (d, J=7,03 Гц, 1 H).
ЖХМС m/z 280,10 [M+H]+ (ИЭР).
[250] Часть Е. Получение 4-(3-бром-7-метилимидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)-N,3-диметилбензамида.
Раствор диброма (0,051 мл, 0,99 ммоль) в этаноле (1 мл) по каплям добавляли к раствору N,3-диметил-4-(7-метилимидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)бензамид (184 мг, 0,66 ммоль) в этаноле (1,000 мл) при перемешивании при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали 90 мин, концентрировали под пониженным давлением, и осадок суспендировали в воде. Водную смесь делали основной при помощи NaHCO3 и экстрагировали CH2Cl2. Органическую фазу высушивали над MgSO4, концентрировали под пониженным давлением, и осадок очищали при помощи флэш-хроматографии на силикагеле (градиент 7-60% EtOAc в гептане) с получением 4-(3-бром-7-метилимидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)-N,3-диметилбензамида (210 мг, 89%) в виде твердого вещества. ЖХМС m/z 357,98, 359,97 [M+H]+ (ИЭР).
[251] Часть F. Получение трет-бутил-4-((7-метил-2-(2-метил-4-(метилкарбамоил)фенил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)метилен)пиперидин-1-карбоксилата.
К смеси PdCl2(dbpf) (60,0 мг, 0,09 ммоль) и хлорида тетрабутиламмония (25,6 мг, 0,09 ммоль) в атмосфере N2 добавляли 4-(3-бром-7-метилимидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)-N,3-диметилбензамид (330 мг, 0,92 ммоль) и трет-бутил-4-метиленпиперидин-1-карбоксилат (545 мг, 2,76 ммоль) в ДМА (10 мл), и полученную смесь нагревали в микроволновом реакторе при 120°C в течение 45 мин. Полученную смесь фильтровали через диатомит. Фильтрат концентрировали под пониженным давлением, затем добавляли EtOAc (20 мл) и воду (20 мл). Фазы разделяли, и водную фазу экстрагировали EtOAc (3 X 20 мл). Объединенные органические фазы высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Осадок использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки. ЖХМС m/z 475,30 [M+H]+ (ИЭР).
[252] Часть Г. Получение трет-бутил-4-((7-метил-2-(2-метил-4-(метилкарбамоил)фенил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)метил)пиперидин-1-карбоксилат.
Давление в проточном реакторе H-cube устанавливали на 60 бар, температуру на 60°C, использовали 30 мм картридж, содержащий 10% Pd/C. Раствор трет-бутил-4-((7-метил-2-(2-метил-4-(метилкарбамоил)фенил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)метилен)пиперидин-1-карбоксилата в этаноле (5 мл) и этил ацетате (5 мл) прокачивали через H-Cube при скорости мл/мин. После завершения фракции концентрировали, и осадок использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки. МС m/z 477,30 [M+H]+ (ИЭР).
[253] Часть H. Получение метил-4-((7-метил-2-(2-метил-4-(метилкарбамоил)фенил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)метил)пиперидин-1-карбоксилата
Смесь соединения трет-бутил-4-((7-метил-2-(2-метил-4-(метилкарбамоил)фенил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)метил)пиперидин-1-карбоксилата, содержащего N,3-диметил-4-(7-метилимидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)бензамид (180 мг, смесь 1:1), и HCl (0,022 мл, 0,71 ммоль) в МеОН (2 мл) нагревали при 70°C в течение 1 ч. Полученную смесь охлаждали до КТ, концентрировали под пониженным давлением, и осадок растворяли в дихлорметане (2,000 мл). К раствору добавляли метилхлорформат (0,028 мл, 0,36 ммоль) и DIPEA (0,250 мл, 1,43 ммоль), и полученную смесь перемешивали при 0°C в течение 1 ч. После концентрации под пониженным давлением, осадок очищали при помощи препаративной ВЭЖХ МС (подвижная фаза: 30-50% B; A: H2O с 10 мМ NH4CO3 и 0,375% NH4OH об./об., B: CH3CN, запуск 25 мин) на XBridge Prep C18 OBD, 30×150 мм, 5 мкм, колонка с обращенной фазой Waters, с получением метил-4-((7-метил-2-(2-метил-4-(метилкарбамоил)фенил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)метил)пиперидин-1-карбоксилата (11,00 мг, 10,63%) в виде твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-d4) δ ppm 0,81-1,03 (m, 2 Н), 1,49 (d, J=12,50 Гц, 2 Н), 1,71-1,89 (m, 1 Н), 2,30 (s, 3 Н), 2,45 (s, 3 Н), 2,66 (br. s., 2 Н), 2,84 (d, J=7,42 Гц, 2 Н), 2,94 (s, 3 Н), 3,61 (s, 3 Н), 3,92 (d, J=5,08 Гц, 2 Н), 6,88 (dd, J=7,23, 1,76 Гц, 1 Н), 7,32 (s, 1 Н), 7,40 (d, J=7,81 Гц, 1 Н), 7,70 (dd, J=7,81, 1,95 Гц, 1 Н), 7,79 (s, 1 Н), 8,25 (d, J=7,03 Гц, 1 Н). МСВР m/z вычисл. для C25H31N4O3 435,2391 [M+H]+, получ. 435,2405.
[254] Пример 46. Получение 4-(3-((1-ацетилпиперидин-4-ил)метил)-7-метилимидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)-N,3-диметилбензамида.
Смесь соединения трет-бутил-4-((7-метил-2-(2-метил-4-(метилкарбамоил)фенил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)метил)пиперидин-1-карбоксилата, содержащего N,3-диметил-4-(7-метилимидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)бензамид (200 мг, смесь 1:1), и хлороводорода (32,9 мг, 0,90 ммоль) в МеОН (3,0 мл) нагревали при 70°C в течение 1 ч. После концентрации осадок растворяли в CH2Cl2 (3,00 мл) с последующим добавлением пиридина (143 мг, 1,80 ммоль) и уксусного ангидрида (30,7 мг, 0,30 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 0°C в течение 1 ч. После концентрации неочищенное вещество очищали при помощи флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесями этилацетата и метанола, и затем очищали при помощи препаративной ВЭЖХ (сбор УФ) с применением метода низкого pH (подвижная фаза: A-H2O с 0,05% ТФУ; B-CH3CN, на Luna С18, 50×250 мм, 15 мкм колонка с обращенной фазой Phenomenex), запуск 20 мин с градиентом 10-20% B в A, с последующей очисткой при помощи ВЭЖХ (сбор МС) с применением метода высокого pH (подвижная фаза: А-H2O с 10 мМ NH5CO3 и 0,375% NH4OH об./об.; B-МеОН, на Gemini-NX С18 110А, Axia, 30×150 мм, 5 мкм колонка с обращенной фазой Phenomenex), запуск 19,5 мин. с градиентом 40-60% B в A, затем очищали при помощи устройства для сверхкритической жидкостной хроматографии MettlerToledo Minigram Supercritical Fluid Chromatography при следующих условиях: колонка Cyano, 10,0×250 мм, размер частиц 6 мкм, 10,0 мл/мин, подвижная фаза: 25% EtOH с 0,1% DMEA, сверхкритический CO2, регулятор установлен на 100 Бар, температура колонки установлена на 35°C, УФ 215 нм, с получением 4-(3-((1-ацетилпиперидин-4-ил)метил)-7-метилимидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)-N,3-диметилбензамида (7,00 мг, 16,68%) в виде твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, метанол-d4). δ ppm 0,82-1,09 (m, 2 Н), 1,35 (d, J=10,55 Гц, 1 Н), 1,46-1,66 (m, 2 Н), 1,87 (ddd, J=15,14, 7,52, 4,30 Гц, 1 Н), 2,00 (s, 3 Н), 2,30 (s, 3 Н), 2,40-2,52 (m, 4 Н), 2,83-3,02 (m, 5 Н), 3,74 (br. s., 1 H), 4,33 (d, J=13,28 Гц, 1 H), 6,89 (dd, J=7,03, 1,56 Гц, 1 H), 7,33 (s, 1 H), 7,41 (d, J=7,81 Гц, 1 H), 7,71 (d, J=8,20 Гц, 1 H), 7,79 (s, 1 H), 8,27 (d, J=7,03 Гц, 1 H); MCBP m/z вычисл. для C25H31N4O2 419,2442 [M+H]+, получ. 419,2437.
[255] Пример 47. Получение (R)-4-(3-((4-ацетилморфолин-2-ил)метил)-7-метилимидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)-N,3-диметилбензамида.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 2,02 (2 s, 3 Н), 2,30 (s, 3 Н), 2,38 (dd, J=13,09, 10,74 Гц, 1 Н), 2,45 (s, 3 Н), 2,60-2,74 (m, 1 Н), 2,84-2,95 (m, 3 Н), 3,03-3,10 (m, 2 Н), 3,10-3,22 (m, 1 Н), 3,59-3,70 (m, 2 Н), 3,81 (dd, J=11,91, 3,32 Гц, 1 Н), 4,21 (d, J=13,28 Гц, 1 Н), 6,86 (d, J=7,03 Гц, 1 Н), 7,31 (s, 1 Н), 7,40-7,51 (m, 1 Н), 7,66-7,76 (m, 1 Н), 7,79 (br. s., 1 Н), 8,37 (dd, J=12,11, 7,03 Гц, 1 Н). MCBP m/z вычисл. для C24H29N4O2 421,2234 [M+H]+, получен 421,2237, Rt 0,993 мин. Заявители синтезировали указанное соединение с применением относительно сложного способа. Если бы заявители снова синтезировали указанное соединение, они использовали способ, сходный с использованным для получения соединения в Примере 20.
[256] Пример 48. Биологическая оценка соединений в качестве антагонистов рецептора P2X3 человека in vitro.
[257] Антагонистические свойства соединений согласно настоящему изобретению анализировали в качестве ингибиторов увеличения уровня кальция внутри клеток, вызванного активацией hP2X3 (пуринергические рецепторы Р2Х подтипа 3 у человека, номер доступа AB016608 для клона A и номер доступа NM_002559 для клона B), экспрессированного в клетках RLE (rat liver endothelium, эндотелий печени крысы), АТСС (Американская коллекция типовых культур). Клетки RLE/hP2X3 выращивали на среде Уильяма IX (Gibco, 12551-032), обогащенной 10% фетальной бычьей сывороткой (Wisent, 090850), 2 мМ L-Глутамина (Wisent, 609-065-EL) и 600 мкг/мл Генетицина G-418 (Wisent, 61234) во влажной камере (5% CO2 и 37°C).
[258] Анализ Fluo-4 на FDSS7000 (Hamamatsu) проводили с использованием криоконсервированных клеток RLE, стабильно экспрессирующих hP2X3, инкубированных на 384-луночных планшетах, за 24 ч до эксперимента при плотности, подходящей для получения требуемой конечной конфлюентности. После обработки планшетов с клетками Fluo-4 и осуществления последующей инкубации и затем стадий промывания, проводили двойной добавление. Первое добавление включало тестовые соединения, разбавленные буфером HBSS (сбалансированный солевой раствор Хэнкса), содержащим 2 мМ CaCl2, предварительно инкубированным в течение 20 мин перед вторым добавлением. Второе добавление включало 2 мкМ АТФ. Мобилизацию кальция измеряли при помощи FDSS7000 в течение временного интервала 3 мин, и данные по количеству флуоресцирующих клеток экспортировали для анализа. Это приводило к получению значения pIC50, которое вычисляли на Activity base при помощи ExcelFit. Коэффициенты Хилла и % ингибирования также могут быть определены.
[259] значения IC50, полученные при помощи описанных выше способов, показаны в Таблице 2.
[260] Пример 49. Биологическая оценка Примера 15 на модели воспалительной боли in vivo
[261] Проводили оценку одного из соединений согласно настоящему изобретению на модели воспалительной боли in vivo. Пероральное дозирование Примера 15 (0,3-1-3-10-20 мкмоль/кг) приводило к концентрации в свободной плазме, обратно зависимой от конечных точек термической и механической гиперальгезии на 96-часовой FCA-модели воспалительной боли на лапе крысы. Эффективность (концентрация в свободной плазме EC50) примера 15 составляла 18 нМ и 87 нМ соответственно в обращении термической и механической гиперальгезии. Результаты показаны на Фигурах 1 и 2.
[262] Способы характеризации анальгетических эффектов примера 15 на 96-часовой FCA-модели воспалительной боли на крысе:
[263] Для исследований на животных были использованы самцы крыс линии Спраг-Доули (Charles River, St-Constant, Qc, CAN) с массой тела 200-225 г. Животных помещали группами в вентилируемые клетки из поликарбоната (фильтр в крышке) в комнате с контролируемыми условиями (12-часовой цикл света/темноты, 20,5-23,5°C, относительная влажность: 40-70%) со свободным доступом к пище (диета для грызунов с 14% содержанием белка, Harlan Teklad, Madisson, Висконсин, США) и воде.
[264] Воспаление вызывали путем однократного внутриподошвенного инъецирования 40 мкл полного адъюванта Фрейнда (Freund's complete adjuvant, FCA) в левую заднюю лапу крысы. Все эксперименты проводили спустя 96 ч после введения FCA. За 24 часа до поведенческого тестирования животных приносили в лабораторию для акклиматизации к новым условиям. Животных умерщвляли сразу после сбора данных.
[265] Термическую гиперальгезию (подошвенный тест) оценивали с использованием термического стимулятора лап (Paw Thermal Stimulator) для применения контролируемого тепла к поверхности подошвы лапы, в которую вводили FCA. Крыс помещали в отдельные ящики из плексигласа с отверстиями, на стеклянную поверхность устройства, температуру которой поддерживали на уровне 30°C. Крысам давали время для привыкания к своим ящикам, 15-30 минут. Подвижный манипулятор, содержащий источник тепла, с расположенным под углом зеркалом, использовали для размещения источника тепла непосредственно под поврежденной лапой, не беспокоя животное. Затем одновременно включали источник тепла и таймер; когда животное отдергивало заднюю лапу, записывали количество секунд. Тест на каждом животном проводили дважды, с интервалами в 5 минут, для избежания сенситизации, и брали среднее Значение. Для избежания какого-либо повреждения тканей, использовали время окончания воздействия через 20 с.
[266] Механическую гиперальгезию измеряли при помощи анальгезиметра Ugo Basile (Ugo Basile, Комерио, Италия). Животных аккуратно фиксировали, и постоянно увеличивали давление, применяемое к дорсальной поверхности задней лапы, посредством зонда с куполообразным наконечником (диаметром 1 мм). Определяли давление, необходимое для того, чтобы привести к отдергиванию лапы. Время окончания воздействия устанавливали на 295 г. Тест проводили дважды, с интервалами между тестами в 5 минут. Вычисляли порог отдергивания лапы как среднее от двух значений. Животных рандомизировали и определяли в лечебные группы для достижения минимальной статистической мощности 80%. Во всех случаях экспериментатор не знал о том, какое лечение получают животные.
[267] На животных, получавших дозу лекарственного препарата, но использовавшихся только для оценки фармакокинетики (satellite animals), отслеживали концентрацию в свободной плазме примера 15 в дозировках и временных точках, использованных в ноцицептивных тестах. значения ЕС50 в свободной плазме в поведенческих тестах определяли на основании кривых концентрация-ответ с 4 точками с использованием нелинейной регрессии и сигмоидальной логистической модели с переменным наклоном (Prism 4,03, GraphPad Software Inc., США).
*********
[268] Если не указано иное, при чтении настоящей патентной заявки следует использовать следующие определения:
[269] Химическая номенклатура, использованная в настоящей заявке, в целом следует примерам и правилам, установленным в Номенклатуре органической химии (Nomenclature of Organic Chemistry), Секции A, B, C, D, Е, F и Н, Pergamon Press, Oxford, 1979.
[270] Переменная «Cm-Cn» означает, что изменяемая группа содержит от m до n атомов углерода. Например, термин «C1-C6-алкил» обозначает алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода.
[271] Термин «алкил» обозначает алкановый (углеводородный) радикал с прямой или разветвленной группой. Примеры алкильных групп включают, например, метил, этил, пропил, бутил пентил и гексил.
[272] Термин «циклоалкил» относится к полностью насыщенной циклической углеводородной группе. Примеры циклоалкилов включают, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.
[273] Термин «галоген» обозначает хлор, бром, фтор или йод.
[274] Термин «алкокси» обозначает -O-алкил. Примеры алкокси включают, например, метокси, этокси, пропокси и бутокси.
[275] Термин «возможно замещенный» означает, что изменяемая группа, структура или молекула может быть: (1) замещена заместителем в одном или более подходящих положений или (2) не замещена.
[276] Термин «фармацевтически приемлемый» используют для описания группы (например, соли, лекарственной формы, носителя, разбавителя или вспомогательного вещества) как подходящей для применения в соответствии со здравым медицинским суждением. В целом, фармацевтически приемлемая группа имеет одно или более преимуществ, которые превосходят любое вредное воздействие, которое группа может иметь. Вредные воздействия могут включать, например, избыточную токсичность, раздражение, аллергическую реакцию и другие проблемы и осложнения.
[277] «Ac» обозначает ацетил.
[278] «AcOH» обозначает уксусную кислоту.
[279] «AIBN» обозначает азобисизобутиронитрил.
[280] «атм.» обозначает атмосферу.
[281] «boc» обозначает трет-бутилкарбонил.
[282] «Bu» обозначает бутил.
[283] «d» обозначает дублет.
[284] «ДХМ» обозначает дихлорметан.
[285] «dd» обозначает дублет дублетов.
[286] «ddd» обозначает дублет дублета дублетов.
[287] «DIPEA» обозначает диизопропилэтиламин.
[288] «ДМА» обозначает диметилацетамид.
[289] «DMEA» обозначает диметилэтиламин.
[290] «ДМФА» обозначает N,N-диметилформамид.
[291] «ДМСО-d6» обозначает диметилсульфоксид-d6.
[292] «DMT-ММ» обозначает хлорид 4-(4,6-диметокси-1,3,5-триазин-2-ил)-4-метилморфолиния.
[293] «ИЭР» обозначает ионизацию электрораспылением.
[294] «Et» обозначает этил.
[295] «Et2O» обозначает диэтиловый эфир.
[296] «Et3N» обозначает триэтиламин.
[297] «EtOAc» обозначает этилацетат.
[298] «EtOH» обозначает этанол.
[299] «Пр.» обозначает пример.
[300] «г» обозначает грамм.
[301] «ч» обозначает час или часы.
[302] «1H ЯМР» обозначает протонный ядерный магнитный резонанс.
[303] «HATU» обозначает гексафторфосфат O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония.
[304] «HOBT» обозначает 1-гидроксибензотриазол.
[305] «HPLC» обозначает высокоэффективную жидкостную хроматографию.
[306] «MCBP» обозначает масс-спектрометрию с высоким разрешением.
[307] «л» обозначает литр.
[308] «ЖХМС» обозначает жидкостную хроматографию / масс-спектрометрию.
[309] «m» обозначает мультиплет.
[310] «M» обозначает молярный.
[311] «мл» обозначает миллилитр.
[312] «Me» обозначает метил.
[313] «MeCN» обозначает ацетонитрил.
[314] «MeOH» обозначает метанол.
[315] «мг» обозначает миллиграмм.
[316] «МГц» обозначает мегагерц.
[317] «мин» обозначает минуту или минуты.
[318] «ммоль» обозначает милимоль.
[319] «моль» обозначает моль.
[320] «MC» обозначает масс-спектрометрию.
[321] «MTBE» обозначает метил-трет-бутиловый эфир.
[322] «H» обозначает нормальный.
[323] «NBS» обозначает N-бромсукцинимид.
[324] «Pd(OH)2» обозначает гидроксид палладия.
[325] «Ph» обозначает фенил.
[326] «ppm» обозначает частей на миллион.
[327] «Pr» обозначает пропил.
[328] «q» обозначает квартет.
[329] «qt» обозначает квинтет.
[330] «Rt» обозначает время удерживания (ВЭЖХ).
[331] «s» обозначает синглет.
[332] «SFC» обозначает сверхкритическую жидкостную хроматографию.
[333] «t» обозначает триплет.
[334] «TFA» обозначает трифторуксусную кислоту.
[335] «ТГФ» обозначает тетрагидрофуран.
[336] «ТСХ» обозначает тонкослойную хроматографию.
[337] «TMEDA» обозначает N,N,N',N'-тетраметил-1,2-этилендиамин.
[338] «УФ» обозначает ультрафиолет.
[339] «об./об.» обозначает объем на единицу объема.
[340] «об.» обозначает объем.
[341] Ссылки в единственном числе также могут включать множественное число. Например, формы единственного числа могут относиться к одному или более чем одному.
[342] Слова «включать», «включает» и «включающий» в указанной заявке на патент (включая формулу изобретения) следует интерпретировать как включающие, а не как исключающие. Предполагается, что такая интерпретация полностью соответствует интерпретации, которую имеют указанные слова согласно патентным законам Соединенных Штатов.
[343] Предполагается, что приведенное выше описание иллюстративных вариантов реализации настоящего изобретения представлено только для ознакомления других специалистов в данной области с настоящим изобретением, его принципами и его практическим применением с тем, чтобы другие специалисты в данной области могли адаптировать и применять настоящее изобретение в его различных формах, которые наиболее подходят к требованиям конкретного применения. Следовательно, настоящее изобретение не ограничено приведенными выше вариантами реализации и может быть изменено различными способами.
Claims (58)
1. Соединение Формулы I или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения, где
соединение Формулы I соответствует:
R1 выбран из группы, состоящей из циано, галогена и метила;
R2 выбран из группы, состоящей из водорода и галогена;
R3 выбран из группы, состоящей из галогена и метила;
R4 выбран из группы, состоящей из водорода и галогена;
в отношении R5 и R6:
R5 и R6 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и С1-С6-алкила;
R7 и R8 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и С1-С4-алкила;
R9 выбран из группы, состоящей из C1-С6-алкила и C1-С6-алкокси и
X выбран из связи СН2 и О.
2. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по п.1, отличающееся тем, что R1 представляет собой метил.
3. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по п.1, отличающееся тем, что R2 представляет собой водород.
4. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по п.1, отличающееся тем, что R3 представляет собой фтор.
5. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по п.1, отличающееся тем, что R4 представляет собой фтор.
6. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по п.1, отличающееся тем, что X представляет собой О.
7. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по п.1, отличающееся тем, что
указанное соединение по структуре соответствует:
R4 представляет собой галоген.
8. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по п.1, отличающееся тем, что R5 представляет собой водород.
9. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по п.1, отличающееся тем, что R6 представляет собой C1-С6-алкил.
10. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по п.9, отличающееся тем, что R6 представляет собой метил.
11. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по п.1, отличающееся тем, что R7 представляет собой водород.
12. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по п.1, отличающееся тем, что R8 представляет собой водород.
13. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по п.1, отличающееся тем, что R9 представляет собой С1-С6-алкокси.
14. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по п.13, отличающееся тем, что R9 представляет собой метокси.
15. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по п.1, отличающееся тем, что указанное соединение по структуре соответствует:
16. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по п.1, отличающееся тем, что указанное соединение по структуре соответствует:
17. Фармацевтическая композиция для лечения астмы, кашля или эдемы легкого, гиперактивного мочевого пузыря, повышенной чувствительности почечной лоханки или уретрита, содержащая:
соединение или фармацевтически приемлемую соль по любому из пп.1-16 и
носитель, разбавитель или вспомогательное вещество.
18. Применение соединения или фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-16 для лечения астмы, кашля или эдемы легкого, гиперактивного мочевого пузыря, повышенной чувствительности почечной лоханки или уретрита.
19. Применение соединения или фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-16 для получения лекарственного средства для лечения состояния, связанного с активностью Р2Х3, у животного.
20. Применение соединения или фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-16 для получения лекарственного средства для лечения состояния, связанного с активностью Р2Х2/3, у животного.
21. Применение соединения или фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-16 для лечения боли у животного.
22. Применение соединения или фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-16 для лечения расстройства мочевыводящих путей у животного.
23. Применение по любому из пп.18-22, отличающееся тем, что указанное животное представляет собой млекопитающее.
24. Применение по п.23, отличающееся тем, что указанное млекопитающее представляет собой человека.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201361759123P | 2013-01-31 | 2013-01-31 | |
US61/759,123 | 2013-01-31 | ||
PCT/CA2014/050062 WO2014117274A1 (en) | 2013-01-31 | 2014-01-31 | Imidazopyridine compounds and uses thereof |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2015133450A RU2015133450A (ru) | 2017-03-07 |
RU2656593C2 true RU2656593C2 (ru) | 2018-06-06 |
Family
ID=51261357
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2015133450A RU2656593C2 (ru) | 2013-01-31 | 2014-01-31 | Соединения имидазопиридина, полезные при лечении состояния, связанного с активностью p2x3 и/или p2x2/3 |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
US (9) | US9598409B2 (ru) |
EP (3) | EP2951177B1 (ru) |
JP (1) | JP6373280B2 (ru) |
KR (1) | KR102120513B1 (ru) |
CN (2) | CN107485612B (ru) |
AU (1) | AU2014211962B2 (ru) |
BR (1) | BR112015018317B1 (ru) |
CA (1) | CA2898665C (ru) |
DK (2) | DK3381917T3 (ru) |
ES (2) | ES2895225T3 (ru) |
HK (1) | HK1248138A1 (ru) |
MX (1) | MX2015009950A (ru) |
NO (1) | NO2910833T3 (ru) |
PL (2) | PL2951177T3 (ru) |
PT (2) | PT2951177T (ru) |
RU (1) | RU2656593C2 (ru) |
TR (1) | TR201807602T4 (ru) |
WO (1) | WO2014117274A1 (ru) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2800153C2 (ru) * | 2018-12-29 | 2023-07-19 | Ухань Лл Сайенс Энд Текнолоджи Девелопмент Ко., Лтд. | Гетероциклическое соединение, промежуточное соединение, способ его получения и его применение |
Families Citing this family (28)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA2898665C (en) | 2013-01-31 | 2021-02-16 | Neomed Institute | Imidazopyridine compounds and their use as p2x purinoreceptor modulators |
US10174016B2 (en) | 2014-12-09 | 2019-01-08 | Beyer Aktiengesellschaft | 1,3-thiazol-2-yl substituted benzamides |
US9907795B2 (en) * | 2016-01-08 | 2018-03-06 | Nerre Therapeutics Limited | Method of treatment of chronic cough administering orvepitant in combination with other therapeutic agents |
CN116854693A (zh) * | 2016-09-30 | 2023-10-10 | 阿沙纳生物科学公司 | P2x3和/或p2x2/3化合物及方法 |
EP3339307A1 (en) * | 2016-12-20 | 2018-06-27 | Laboratorios del Dr. Esteve, S.A. | Nitrogen containing bicyclic derivatives for treating pain and pain related conditions |
US10111883B1 (en) * | 2017-09-18 | 2018-10-30 | Bellus Health Cough Inc. | Selective P2X3 modulators |
AU2019353424B2 (en) | 2018-10-05 | 2022-12-08 | Shionogi & Co., Ltd. | Medicine for treating chronic cough |
MX2021003987A (es) * | 2018-10-10 | 2021-06-23 | Bellus Health Cough Inc | Tratamiento de prurito con antagonistas del receptor p2x3. |
EP3880678A4 (en) * | 2018-11-13 | 2022-08-31 | Bellus Health Cough Inc. | CRYSTALLINE FORMS OF A SUBSTITUTED IMIDAZOPYRIDINE COMPOUND AND THEIR USE AS A P2X3 MODULATOR |
SG11202106706TA (en) * | 2018-12-29 | 2021-07-29 | Wuhan Ll Science And Technology Development Co Ltd | Heterocyclic compound intermediate, preparation method therefor and application thereof |
CN113727716A (zh) * | 2019-02-25 | 2021-11-30 | 贝卢斯医疗咳嗽病公司 | 采用p2x3调节剂的治疗 |
CN112409331B (zh) * | 2019-08-21 | 2024-02-20 | 上海翰森生物医药科技有限公司 | 杂环类衍生物抑制剂、其制备方法和应用 |
US20230101612A1 (en) * | 2020-02-14 | 2023-03-30 | Bellus Health Cough Inc. | Preparation of a p2x3 antagonist |
JP2023513373A (ja) * | 2020-02-14 | 2023-03-30 | べルス・ヘルス・コフ・インコーポレーテッド | P2x3修飾薬 |
CN113549068B (zh) * | 2020-04-24 | 2022-12-02 | 上海拓界生物医药科技有限公司 | 一类新型咪唑并吡啶化合物、其制备方法及其在医药上的应用 |
WO2021244634A1 (zh) * | 2020-06-05 | 2021-12-09 | 武汉人福创新药物研发中心有限公司 | 咪唑并吡啶类化合物及其用途 |
CN114085220B (zh) * | 2020-06-22 | 2023-06-16 | 上海海雁医药科技有限公司 | 取代的吗啉-4-羧酸酯衍生物、其组合物及医药上的用途 |
CN113929677A (zh) * | 2020-06-29 | 2022-01-14 | 武汉朗来科技发展有限公司 | 杂环类化合物的晶型及其制备方法和应用 |
CN113912601B (zh) * | 2020-07-10 | 2023-06-06 | 上海拓界生物医药科技有限公司 | 一类新的咪唑并[1,2-a]吡啶类衍生物、其制备方法及医药用途 |
EP4198034A4 (en) * | 2020-08-13 | 2024-01-17 | Tuojie Biotech Shanghai Co Ltd | BENZIMIDAZOLE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION PROCESS AND THEIR MEDICAL USE |
CN112485351A (zh) * | 2020-11-18 | 2021-03-12 | 天津华津制药有限公司 | 一种右佐匹克隆光学异构体的检测方法 |
WO2022117062A1 (zh) * | 2020-12-04 | 2022-06-09 | 上海拓界生物医药科技有限公司 | 含有稠合三环的化合物及其医药用途 |
CN114805340A (zh) * | 2021-01-22 | 2022-07-29 | 武汉人福创新药物研发中心有限公司 | 咪唑并吡啶类化合物的制备方法及其中间体 |
WO2022156784A1 (zh) * | 2021-01-22 | 2022-07-28 | 武汉人福创新药物研发中心有限公司 | 杂环类化合物的制备方法及其中间体 |
WO2022258059A1 (zh) * | 2021-06-10 | 2022-12-15 | 武汉朗来科技发展有限公司 | 一种药物组合物、制剂及其制备方法和应用 |
CN117460720A (zh) * | 2021-06-24 | 2024-01-26 | 武汉朗来科技发展有限公司 | 一种杂环烷基类化合物的制备方法、其中间体及其应用 |
WO2023021328A1 (en) * | 2021-08-17 | 2023-02-23 | Bellus Health Cough Inc. | Preparation of a p2x3 antagonist |
WO2023020156A1 (zh) * | 2021-08-20 | 2023-02-23 | 苏州璞正医药有限公司 | 一种咪唑并吡啶衍生物的p2x3受体选择性调节剂及其药物用途 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2294935C2 (ru) * | 2001-08-22 | 2007-03-10 | Астразенека Аб | Имидазопиридиновые производные для применения в терапии в качестве лекарственного средства, ингибирующего протонный насос, и промежуточные соединения для их получения |
WO2011062550A1 (en) * | 2009-11-18 | 2011-05-26 | Astrazeneca Ab | Benzoimidazole compounds and uses thereof |
Family Cites Families (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB9119920D0 (en) | 1991-09-18 | 1991-10-30 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
GB9624482D0 (en) | 1995-12-18 | 1997-01-15 | Zeneca Phaema S A | Chemical compounds |
IL125686A (en) | 1996-02-13 | 2002-11-10 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives, processes for their preparation, pharmaceutical preparations containing them and their use in the manufacture of a drug with an anti-angiogenic effect and / or an effect of reducing vascular permeability |
DE69709319T2 (de) | 1996-03-05 | 2002-08-14 | Astrazeneca Ab | 4-anilinochinazolin derivate |
GB9718972D0 (en) | 1996-09-25 | 1997-11-12 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
GB9714249D0 (en) | 1997-07-08 | 1997-09-10 | Angiogene Pharm Ltd | Vascular damaging agents |
GB9900334D0 (en) | 1999-01-07 | 1999-02-24 | Angiogene Pharm Ltd | Tricylic vascular damaging agents |
GB9900752D0 (en) | 1999-01-15 | 1999-03-03 | Angiogene Pharm Ltd | Benzimidazole vascular damaging agents |
KR20080015482A (ko) | 1999-02-10 | 2008-02-19 | 아스트라제네카 아베 | 혈관형성 억제제로서의 퀴나졸린 유도체 |
CN1431999A (zh) | 2000-05-31 | 2003-07-23 | 阿斯特拉曾尼卡有限公司 | 具有血管损伤活性的吲哚衍生物 |
UA73993C2 (ru) | 2000-06-06 | 2005-10-17 | Астразенека Аб | Хиназолиновые производные для лечения опухолей и фармацевтическая композиция |
CN1255391C (zh) | 2000-07-07 | 2006-05-10 | 安吉奥金尼药品有限公司 | 作为血管破坏剂的colchinol衍生物 |
MXPA02012903A (es) | 2000-07-07 | 2004-07-30 | Angiogene Pharm Ltd | Derivados de colquinol como inhibidores de angiogenesis. |
BRPI0515897A (pt) | 2004-09-24 | 2008-08-12 | Astrazeneca Ab | composto, uso do mesmo, composição farmacêutica, e, método para a terapia de dor em um animal de sangue quente, e para a preparação de um composto |
DE102006028862A1 (de) * | 2006-06-23 | 2007-12-27 | Merck Patent Gmbh | 3-Amino-imidazo[1,2-a]pyridinderivate |
EP2038264B1 (en) * | 2006-06-29 | 2016-10-26 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Tetrazole-substituted arylamides |
US20090099195A1 (en) | 2007-05-08 | 2009-04-16 | Astrazeneca Ab | Therapeutic Compounds 570 |
US9238647B2 (en) * | 2009-03-23 | 2016-01-19 | Merck Sharp & Dohme Corp. | P2X3 receptor antagonists for treatment of pain |
CA2898665C (en) | 2013-01-31 | 2021-02-16 | Neomed Institute | Imidazopyridine compounds and their use as p2x purinoreceptor modulators |
-
2014
- 2014-01-31 CA CA2898665A patent/CA2898665C/en active Active
- 2014-01-31 CN CN201710680673.XA patent/CN107485612B/zh active Active
- 2014-01-31 ES ES18158586T patent/ES2895225T3/es active Active
- 2014-01-31 EP EP14745722.0A patent/EP2951177B1/en active Active
- 2014-01-31 CN CN201480007024.8A patent/CN105246888B/zh active Active
- 2014-01-31 PL PL14745722T patent/PL2951177T3/pl unknown
- 2014-01-31 MX MX2015009950A patent/MX2015009950A/es active IP Right Grant
- 2014-01-31 TR TR2018/07602T patent/TR201807602T4/tr unknown
- 2014-01-31 KR KR1020157023171A patent/KR102120513B1/ko active IP Right Grant
- 2014-01-31 PT PT147457220T patent/PT2951177T/pt unknown
- 2014-01-31 DK DK18158586.0T patent/DK3381917T3/da active
- 2014-01-31 US US14/764,404 patent/US9598409B2/en active Active
- 2014-01-31 EP EP21195015.9A patent/EP3998267A1/en active Pending
- 2014-01-31 ES ES14745722.0T patent/ES2674087T3/es active Active
- 2014-01-31 RU RU2015133450A patent/RU2656593C2/ru active
- 2014-01-31 AU AU2014211962A patent/AU2014211962B2/en active Active
- 2014-01-31 PL PL18158586T patent/PL3381917T3/pl unknown
- 2014-01-31 BR BR112015018317-4A patent/BR112015018317B1/pt active IP Right Grant
- 2014-01-31 EP EP18158586.0A patent/EP3381917B1/en active Active
- 2014-01-31 JP JP2015555508A patent/JP6373280B2/ja active Active
- 2014-01-31 WO PCT/CA2014/050062 patent/WO2014117274A1/en active Application Filing
- 2014-01-31 DK DK14745722.0T patent/DK2951177T3/en active
- 2014-01-31 PT PT18158586T patent/PT3381917T/pt unknown
-
2015
- 2015-01-30 NO NO15153188A patent/NO2910833T3/no unknown
-
2017
- 2017-02-02 US US15/423,428 patent/US9814725B2/en active Active
- 2017-09-26 US US15/716,410 patent/US9937185B2/en active Active
-
2018
- 2018-02-27 US US15/906,230 patent/US20190030040A1/en not_active Abandoned
- 2018-06-15 HK HK18107800.5A patent/HK1248138A1/zh unknown
-
2019
- 2019-04-04 US US16/375,773 patent/US20190231789A1/en not_active Abandoned
-
2020
- 2020-01-07 US US16/736,599 patent/US20200138826A1/en not_active Abandoned
- 2020-08-27 US US17/005,238 patent/US20200390779A1/en not_active Abandoned
-
2021
- 2021-04-08 US US17/225,753 patent/US20210228588A1/en not_active Abandoned
- 2021-11-10 US US17/523,767 patent/US20220062290A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2294935C2 (ru) * | 2001-08-22 | 2007-03-10 | Астразенека Аб | Имидазопиридиновые производные для применения в терапии в качестве лекарственного средства, ингибирующего протонный насос, и промежуточные соединения для их получения |
WO2011062550A1 (en) * | 2009-11-18 | 2011-05-26 | Astrazeneca Ab | Benzoimidazole compounds and uses thereof |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2800153C2 (ru) * | 2018-12-29 | 2023-07-19 | Ухань Лл Сайенс Энд Текнолоджи Девелопмент Ко., Лтд. | Гетероциклическое соединение, промежуточное соединение, способ его получения и его применение |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2656593C2 (ru) | Соединения имидазопиридина, полезные при лечении состояния, связанного с активностью p2x3 и/или p2x2/3 | |
RU2542582C2 (ru) | Производные бензимидазола, полезные при лечении состояний, ассоциированных с активностью р2х3 или р2х2/3 | |
US20230406851A1 (en) | Imidazopyridine compounds and uses thereof |