RU2603943C1 - CRYSTALLINE γ-MODIFICATION OF N-{3-CHLORO-4-[(3-FLUOROBENZYL)OXY]PHENYL}-6-[5-({[2-(METHYLSULFONYL)ETHYL]AMINO}METHYL)-2-FURYL]-4-QUINOLINE AMINE OF BIS (4-METHYLBENZENESULFONATE) MONOHYDRATE, METHOD OF ITS PRODUCTION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION BASED THEREON - Google Patents
CRYSTALLINE γ-MODIFICATION OF N-{3-CHLORO-4-[(3-FLUOROBENZYL)OXY]PHENYL}-6-[5-({[2-(METHYLSULFONYL)ETHYL]AMINO}METHYL)-2-FURYL]-4-QUINOLINE AMINE OF BIS (4-METHYLBENZENESULFONATE) MONOHYDRATE, METHOD OF ITS PRODUCTION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION BASED THEREON Download PDFInfo
- Publication number
- RU2603943C1 RU2603943C1 RU2016103138/04A RU2016103138A RU2603943C1 RU 2603943 C1 RU2603943 C1 RU 2603943C1 RU 2016103138/04 A RU2016103138/04 A RU 2016103138/04A RU 2016103138 A RU2016103138 A RU 2016103138A RU 2603943 C1 RU2603943 C1 RU 2603943C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- monohydrate
- modification
- fluorobenzyl
- furyl
- methylbenzenesulfonate
- Prior art date
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к органической химии и касается новой кристаллической модификации N-{3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}-6-[5-({[2-(метансульфонил)этил]амино}метил)-2-фурил]-4-хиназолинамина бис (4-метилбензолсульфоната) моногидрата [лапатиниб (международное непатентованное название) дитозилат моногидрат], названной авторами γ-модификацией, способа ее получения и фармацевтической композиции на ее основе, которая может быть использована в фармацевтической промышленности и медицине в качестве обратимого селективного ингибитора внутриклеточной тирозинкиназы рецепторов эпидермального фактора роста для лечения распространенного и/или метастатического рака молочной железы.The invention relates to organic chemistry and relates to a new crystalline modification of N- {3-chloro-4 - [(3-fluorobenzyl) oxy] phenyl} -6- [5 - ({[[2- (methanesulfonyl) ethyl] amino} methyl) - 2-furyl] -4-quinazolinamine bis (4-methylbenzenesulfonate) monohydrate [lapatinib (international nonproprietary name) ditosylate monohydrate], called by the authors the γ-modification of the method for its preparation and pharmaceutical composition based on it, which can be used in the pharmaceutical industry and medicine as a reversible selective intracellular inhibitor epidermal growth factor receptor tyrosine kinase for the treatment of advanced and / or metastatic breast cancer.
Известны производные 4-хиназолинамина и их фармацевтически приемлемые соли в качестве обратимого селективного ингибитора внутриклеточной тирозинкиназы рецепторов эпидермального фактора роста, способы их получения и содержащие их фармацевтические композиции для лечения распространенного и/или метастатического рака молочной железы (EP 002455 B1 от 25.04.2002 г; WO 1999/035146 A1 от 15.07.1999 г.; WO 2012/083440 A1 от 28.06.2012 г.; CN 103896889 A от 2.07.2014 г. и др.).Derivatives of 4-quinazolinamine and their pharmaceutically acceptable salts are known as a reversible selective inhibitor of the intracellular tyrosine kinase of epidermal growth factor receptors, methods for their preparation and pharmaceutical compositions containing them for the treatment of advanced and / or metastatic breast cancer (EP 002455 B1 from 04.25.2002 g; WO 1999/035146 A1 dated July 15, 1999; WO 2012/083440 A1 dated June 28, 2012; CN 103896889 A dated July 2, 2014, etc.).
Однако в данных патентах синтезируемые вещества не охарактеризованы на предмет их принадлежности к той или иной полиморфной модификации.However, in these patents, the synthesized substances are not characterized for their belonging to a particular polymorphic modification.
Известны кристаллические и аморфные модификации свободного основания N-{3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}-6-[5-({[2-(метансульфонил)этил]амино}метил)-2-фурил]-4-хиназолинамина и их сольваты, а также соли лапатиниба основания с различными кислотами, модификации этих солей, их сольваты и гидраты, включая различные полиморфные формы лапатиниба дитозилата и их смеси (WO 2009/079547 А1 от 25.06.2009 г.; WO 2009/140144 А1 от 19.11.2009 г.; WO 2011/130831 А1 от 27.10.2011 г.; US 8993579 В2 от 31.03.2015 г.; WO 2009/079541 А1 от 25.06.2009 г.; CN 103896926 A от 2.07.2014 г.; WO 2009/137714 А2 от 12.11.2009 г.; WO 2012/007984 А2 от 15.01.2009 г.; WO 2010/027848 А2 от 11.03.2010 г.; WO 2011/116634 A1 от 29.09.2011 г.; US 2011/0071169 A1 24.03.2011 г. и др.).Crystalline and amorphous modifications of the free base of N- {3-chloro-4 - [(3-fluorobenzyl) oxy] phenyl} -6- [5 - ({[[2- (methanesulfonyl) ethyl] amino} methyl) -2-furyl are known ] -4-quinazolinamine and their solvates, as well as salts of lapatinib base with various acids, modifications of these salts, their solvates and hydrates, including various polymorphic forms of lapatinib ditosylate and mixtures thereof (WO 2009/079547 A1 of 06.25.2009; WO 2009/140144 A1 of 11/19/2009; WO 2011/130831 A1 of 10/27/2011; US 8993579 B2 of 03/31/2015; WO 2009/079541 A1 of 06/25/2009; CN 103896926 A of 2.07 .2014; WO 2009/137714 A2 dated November 12, 2009; WO 2012/007984 A2 dated January 15, 2009; WO 2010/027848 A2 dated 11.03.2 010; WO 2011/116634 A1 of September 29, 2011; US 2011/0071169 A1 of March 24, 2011, etc.).
Однако все эти формы отличаются от заявляемой новой, не известной ранее кристаллической γ-модификации N-{3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}-6-[5-({[2-(метансульфонил)этил]амино}метил)-2-фурил]-4-хиназолинамина бис (4-метилбензолсульфоната) моногидрата химическим составом - отсутствием в химической формуле молекул 4-метилбензолсульфоната или наличием анионов других кислот, наличием сольватных молекул или отсутствием молекулы воды в лапатинибе дитозилате.However, all these forms differ from the claimed new, previously unknown crystalline γ-modification of N- {3-chloro-4 - [(3-fluorobenzyl) oxy] phenyl} -6- [5 - ({[2- (methanesulfonyl) ethyl ] amino} methyl) -2-furyl] -4-quinazolinamine bis (4-methylbenzenesulfonate) monohydrate with a chemical composition — the absence of 4-methylbenzenesulfonate molecules in the chemical formula or the presence of anions of other acids, the presence of solvate molecules or the absence of a water molecule in lapatinib ditosylate.
Наиболее близкими к заявляемой новой, не известной ранее кристаллической γ-модификации N-{3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}-6-[5-({[2-(метансульфонил)этил]амино}метил)-2-фурил]-4-хиназолинамина бис (4-метилбензолсульфоната) моногидрата являются кристаллические полиморфные модификации лапатиниба дитозилата моногидрата: Форма «А» и «просто» лапатиниб дитозилат моногидрат (US 2011/0071169 A1 от 24.03.2011 г.; WO 2002/002552 A1 от 10.01.2002 г.).Closest to the claimed new, previously unknown crystalline γ-modification of N- {3-chloro-4 - [(3-fluorobenzyl) oxy] phenyl} -6- [5 - ({[2- (methanesulfonyl) ethyl] amino} methyl) -2-furyl] -4-quinazolinamine bis (4-methylbenzenesulfonate) monohydrate are crystalline polymorphic modifications of lapatinib ditosylate monohydrate: Form "A" and "simple" lapatinib ditosylate monohydrate (US 2011/0071169 A1 of 03/24/2011; WO 2002/002552 A1 of January 10, 2002).
Известные кристаллические модификации лапатиниба дитозилата моногидрата характеризуются физико-химическими методами анализа, такими как: ядерным магнитным резонансом (ЯМР) - совокупностью химических сдвигов (м.д.), высокоэффективной жидкостной хроматографией (ВЭЖХ) - временами удерживания (мин) и чистотой исследуемого вещества (%), методом рентгенофазового анализа (РФА) - наборами углов (2θ, град), межплоскостных расстояний (d, Å) и их интенсивностью (I, имп./мин; Iотн = Ii/Imax × 100, %) или непосредственно рентгенограммами (получение дифрактограмм авторы вышеприведенных патентов проводили на Cu Kα-излучении), термоаналитическими исследованиями (температурами тепловых эффектов) и другими.Known crystalline modifications of lapatinib ditosylate monohydrate are characterized by physicochemical methods of analysis, such as: nuclear magnetic resonance (NMR) - a set of chemical shifts (ppm), high performance liquid chromatography (HPLC) - retention times (min) and the purity of the test substance ( %), by the method of x-ray phase analysis (XRD) - sets of angles (2θ, degrees), interplanar distances (d, Å) and their intensity (I, imp./min; I rel = I i / I max × 100,%) or directly by radiographs (obtaining diffraction patterns Secondly above patents conducted on Cu Kα-radiation), thermoanalytical studies (temperatures of the thermal effects), and others.
Сходство заявляемой новой, не известной ранее кристаллической γ-модификации N-{3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}-6-[5-({[2-(метансульфонил)этил]амино}метил)-2-фурил]-4-хиназолинамина бис (4-метилбензолсульфоната) моногидрата с известными кристаллическими модификациями лапатиниба дитозилата моногидрата заключается в идентичности их химических составов.The similarity of the claimed new, previously unknown crystalline γ-modification of N- {3-chloro-4 - [(3-fluorobenzyl) oxy] phenyl} -6- [5 - ({[2- (methanesulfonyl) ethyl] amino} methyl) -2-furyl] -4-quinazolinamine bis (4-methylbenzenesulfonate) monohydrate with known crystalline modifications of lapatinib ditosylate monohydrate is the identity of their chemical compositions.
Отличие заявляемой новой, не известной ранее кристаллической γ-модификации N-{3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}-6-[5-({[2-(метан-сульфонил)этил]амино}метил)-2-фурил]-4-хиназолинамина бис (4-метилбензолсульфоната) моногидрата от известных кристаллических модификаций лапатиниба дитозилата моногидрата заключается в различии их дифрактограмм рентгенофазового анализа (РФА): определенного набора углов 2θ (град) - межплоскостных расстояний (d, Å), и их интенсивностью (Iотн = Ii/Imax×100, %), а также кривой дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК): тепловыми эффектами и их температурами.The difference between the claimed new, previously unknown crystalline γ-modification of N- {3-chloro-4 - [(3-fluorobenzyl) oxy] phenyl} -6- [5 - ({[[2- (methanesulfonyl) ethyl] amino} methyl) -2-furyl] -4-quinazolinamine bis (4-methylbenzenesulfonate) monohydrate from the known crystalline modifications of lapatinib ditosylate monohydrate is the difference in their X-ray diffraction patterns (XRD): a certain set of angles 2θ (deg) - interplanar distances (d ), and intensity (i rel = i i / i max × 100%), and differential scanning calorimetry (DSC) curve heat bubbled effects and their temperatures.
Известные кристаллические модификации N-{3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}-6-[5-({[2-(метансульфонил)этил]амино}метил)-2-фурил]-4-хиназолинамина бис (4-метилбензолсульфоната) моногидрата представляют собой порошки от светло-желтого до желтого цвета, без запаха, растворимые в диметилсульфоксиде, практически нерастворимые в воде, умеренно растворимые в метаноле и этаноле.Known crystalline modifications of N- {3-chloro-4 - [(3-fluorobenzyl) oxy] phenyl} -6- [5 - ({[2- (methanesulfonyl) ethyl] amino} methyl) -2-furyl] -4- quinazolinamine bis (4-methylbenzenesulfonate) monohydrate are light yellow to yellow odorless powders, soluble in dimethyl sulfoxide, practically insoluble in water, moderately soluble in methanol and ethanol.
Рассмотренные выше модификации лапатиниба дитозилата получают из различных исходных компонентов или одну из другой в растворах, варьируя тип растворителей, условия приготовления растворов, а также условий выделения из органических растворителей или их смесей различными методами, такими как кристаллизацией из растворов с последующим фильтрованием, промыванием, сушкой на воздухе, вакуумной сушкой, распылительной сушкой или сублимационной сушкой (US 8952154 B2 от 10.02.2015 г.; WO 2002/002552 А1 от 10.01.2002 г.; CN 103923070 A от 16.07.2014 г.; WO 2009/137714 А2 от 12.11.2009 г.; WO 2009/079547 А1 от 25.06.2009 г.; CN 101575319 A от 11.11.2009 г.; WO 2010/061400 А1 от 3.06.2010 г.; WO 2010/017387 А1 от 11.02.2010 г.; WO 2010/027848 А1 от 11.03.2010 г.; CN 103896889 A от 2.07.2014 г.; WO 2011/116634 А1 от 29.09.2011 г.; WO 2009/079541 А1 от 25.06.2009 г.; US 9024023 В2 от 5.05.2015 г.; WO 2014/170910 А1 от 23.10.2014 г. и др.).Modifications of lapatinib ditosylate discussed above are obtained from various starting components or one of the other in solutions, varying the type of solvent, the conditions for the preparation of solutions, as well as the conditions for isolation from organic solvents or their mixtures by various methods, such as crystallization from solutions, followed by filtration, washing, drying in air, by vacuum drying, spray drying or freeze-drying (US 8952154 B2 dated 10.02.2015; WO 2002/002552 A1 dated 10.01.2002; CN 103923070 A dated 16.07.2014; WO 2009/137714 A2 dated 11/12/2009; WO 2009/079547 A1 dated June 25, 2009; CN 101575319 A dated November 11, 2009; WO 2010/061400 A1 dated June 3, 2010; WO 2010/017387 A1 dated February 11, 2010; WO 2010/027848 A1 dated March 11, 2010. 2010; CN 103896889 A dated 02.07.2014; WO 2011/116634 A1 dated 09/29/2011; WO 2009/079541 A1 dated 06/25/2009; US 9024023 B2 dated 05/05/2015; WO 2014 / 170910 A1 of 10.23.2014, etc.).
Наиболее близким по технической сущности является способ получения аморфной модификации N-{3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}-6-[5-({[2-(метансульфонил)этил]амино}метил)-2-фурил]-4-хиназолин амина бис (4-метилбензолсульфоната), заключающийся в том, что лапатиниб дитозилат растворяют в водно-органическом растворителе в соотношении 1:1 при нагревании при 40-50°C, охлаждают жидким азотом до полного замораживания и полученный замороженный материал в колбе лиофилизируют (подвергают сублимационной сушке) «при примерно 0,01 мм рт.ст. в течение приблизительно 36 часов». Продукт дополнительно сушат под вакуумом при 30-40°C в течение 24 часов. К сожалению, скорости замораживания раствора и температур сублимационной сушки (на конденсаторе и на продукте) авторы патента не указали (US 2011/0071169 A1 от 24.09.2011 г.).The closest in technical essence is a method for producing an amorphous modification of N- {3-chloro-4 - [(3-fluorobenzyl) oxy] phenyl} -6- [5 - ({[[2- (methanesulfonyl) ethyl] amino} methyl) - 2-furyl] -4-quinazoline amine bis (4-methylbenzenesulfonate), which consists in the fact that lapatinib ditosylate is dissolved in an aqueous organic solvent in a ratio of 1: 1 when heated at 40-50 ° C, cooled with liquid nitrogen until completely frozen and the obtained frozen material in the flask is lyophilized (freeze-dried) "at about 0.01 mm Hg for about 36 hours. " The product is additionally dried under vacuum at 30-40 ° C for 24 hours. Unfortunately, the authors did not indicate the speed of solution freezing and freeze-drying temperatures (on the condenser and on the product) (US 2011/0071169 A1 of 09.24.2011).
Отличие способа получения заявляемой новой, не известной ранее кристаллической γ-модификации N-{3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}-6-[5-({[2-(метансульфонил)этил]амино}метил)-2-фурил]-4-хиназолин-амина бис (4-метилбензолсульфоната) моногидрата от способов получения известных кристаллических и аморфных форм лапатиниба дитозилата состоит в том, что раствор лапатиниба дитозилата в органическом растворителе при 25-80°C, смешивают с водой в соотношении 1:2-1:10, выдерживают в течение 24-48 часов, замораживают при скорости охлаждения не ниже 60 град/мин и подвергают сублимационной сушке.The difference between the method of obtaining the claimed new, previously unknown crystalline γ-modification of N- {3-chloro-4 - [(3-fluorobenzyl) oxy] phenyl} -6- [5 - ({[2- (methanesulfonyl) ethyl] amino} methyl) -2-furyl] -4-quinazolin-amine bis (4-methylbenzenesulfonate) monohydrate from methods for producing known crystalline and amorphous forms of lapatinib ditosylate is that a solution of lapatinib ditosylate in an organic solvent is mixed with 25-80 ° C water in a ratio of 1: 2-1: 10, incubated for 24-48 hours, frozen at a cooling rate of at least 60 deg / min and subjected to ayut freeze-dried.
Отличие заявляемой фармацевтической композиции в качестве ингибитора тирозинкиназы рецепторов эпидермального фактора роста для лечения онкологических заболеваний на основе N-{3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}-6-[5-({[2-(метансульфонил)этил]амино}метил)-2-фурил]-4-хиназо-линамина бис (4-метилбензолсульфоната) моногидрата от известной композиции (Регистр Лекарственных Средств России - Инструкция применения препарата Тайверб®; Тайкерб®/TYVERB®; TYKERB®) состоит в том, что в качестве действующего вещества используют терапевтически эффективное количество новой, не известной ранее кристаллической γ-модификации N-{3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}-6-[5-({[2-(метансульфонил)этил]амино}метил)-2-фурил]-4-хиназолинамина бис (4-метилбензолсульфоната) моногидрата (лапатиниба дитозилата моногидрата).The difference between the claimed pharmaceutical composition as a tyrosine kinase inhibitor of epidermal growth factor receptors for the treatment of cancer based on N- {3-chloro-4 - [(3-fluorobenzyl) oxy] phenyl} -6- [5 - ({[2- (methanesulfonyl ) ethyl] amino} methyl) -2-furyl] -4-quinazolinaminamine bis (4-methylbenzenesulfonate) monohydrate from the known composition (Russian Medicines Register - Instructions for use of the Tyverb ® ; Tykerb ® / TYVERB ® ; TYKERB ® ) consists in that therapeutically effective count is used as the active substance the quality of a new, previously unknown crystalline γ-modification of N- {3-chloro-4 - [(3-fluorobenzyl) oxy] phenyl} -6- [5 - ({[[2- (methanesulfonyl) ethyl] amino} methyl) - 2-furyl] -4-quinazolinamine bis (4-methylbenzenesulfonate) monohydrate (lapatinib ditosylate monohydrate).
Целью изобретения является получение новой, не известной ранее кристаллической γ-модификации N-{3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}-6-[5-({[2-(метансульфонил)этил]амино}метил)-2-фурил]-4-хиназолинамина бис (4-метилбензолсульфоната) моногидрата, разработка способа ее получения и применение ее в фармацевтической композиции в качестве обратимого селективного ингибитора внутриклеточной тирозинкиназы рецепторов эпидермального фактора роста для лечения распространенного и/или метастатического рака молочной железы.The aim of the invention is to obtain a new, previously unknown crystalline γ-modification of N- {3-chloro-4 - [(3-fluorobenzyl) oxy] phenyl} -6- [5 - ({[2- (methanesulfonyl) ethyl] amino} methyl) -2-furyl] -4-quinazolinamine bis (4-methylbenzenesulfonate) monohydrate, the development of a method for its preparation and its use in the pharmaceutical composition as a reversible selective inhibitor of intracellular tyrosine kinase of epidermal growth factor receptors for the treatment of advanced and / or metastatic breast cancer .
Поставленная цель достигнута настоящим изобретением, а именно получением новой, не известной ранее кристаллической γ-модификации N-{3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}-6-[5-({[2-(метансульфонил)этил]амино}метил)-2-фурил]-4-хиназолинамина бис (4-метилбензолсульфоната) моногидрата, характеризующейся следующим набором межплоскостных расстояний (d, Å) и соответствующих им интенсивностей (Iотн = Ii/Imax × 100, %): 23,582-28,86%; 21,202-41,87%; 17,229-48,77%; 15,263-31,07%; 12,256-33,70%; 11,228-22,04%; 10,482-20,69%; 8,918-25,37%; 7,900-15,91%; 7,512-17,87%; 7,013-24,08%; 6,023-29,27%; 5,943-28,08%; 5,663-33,35%; 5,495-36,52%; 5,064-62,38%; 4,798-70,30%; 4,485-100,00%; 4,122-74,31%; 4,073-68,77%; 3,843-76,59%; 3,754-72,59%; 3,592-38,46%; 3,429-40,69%; 3,348-42,65%; 3,242-27,84%; 3,183-27,57%; 3,074-35,23%; 2,945-20,34%; 2,878-19,91%; 2,839-22,12%; 2,780-19,83%; 2,755-19,40%; 2,644-17,63%; 2,598-18,22%; 2,497-15,40%; 2,478-15,83%; 2,429-15,58%; 2,406-15,40%; 2,360-18,65%; 2,308-13,71%; 2,254-13,54%; 2,213-13,44%; 2,118-15,16% и двумя эндотермическими эффектами на кривой ДСК, равными: (68,38±0,4) Дж/г при температуре (66,2±0,5)°C и (68,51±0,4) Дж/г при температуре (209,8±0,5)°C.The goal is achieved by the present invention, namely, the receipt of a new, previously unknown crystalline γ-modification of N- {3-chloro-4 - [(3-fluorobenzyl) oxy] phenyl} -6- [5 - ({[2- (methanesulfonyl ) ethyl] amino} methyl) -2-furyl] -4-quinazolinamine bis (4-methylbenzenesulfonate) monohydrate, characterized by the following set of interplanar distances (d, Å) and their corresponding intensities (I rel = I i / I max × 100, %): 23.582-28.86%; 21.202-41.87%; 17.229-48.77%; 15.263-31.07%; 12.256-33.70%; 11.228-22.04%; 10.482-20.69%; 8.918-25.37%; 7.900-15.91%; 7.512-17.87%; 7.013-24.08%; 6.023-29.27%; 5.943-28.08%; 5.663-33.35%; 5.495-36.52%; 5.064-62.38%; 4.798-70.30%; 4.485-100.00%; 4.122-74.31%; 4.073-68.77%; 3.843-76.59%; 3.754-72.59%; 3,592-38.46%; 3.429-40.69%; 3.348-42.65%; 3.242-27.84%; 3.183-27.57%; 3.074-35.23%; 2.945-20.34%; 2.878-19.91%; 2.839-22.12%; 2.780-19.83%; 2.755-19.40%; 2.644-17.63%; 2.598-18.22%; 2.497-15.40%; 2.488-15.83%; 2.429-15.58%; 2.406-15.40%; 2.360-18.65%; 2.308-13.71%; 2.254-13.54%; 2.213-13.44%; 2.118-15.16% and two endothermic effects on the DSC curve equal to: (68.38 ± 0.4) J / g at a temperature of (66.2 ± 0.5) ° C and (68.51 ± 0.4 ) J / g at a temperature of (209.8 ± 0.5) ° C.
Поставленная цель достигнута также разработкой способа получения новой, не известной ранее кристаллической γ-модификации N-{3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}-6-[5-({[2-(метансульфонил)этил]амино}метил)-2-фурил]-4-хиназолинамина бис (4-метилбензолсульфоната) моногидрата, который состоит в том, что раствор лапатиниба дитозилата в органическом растворителе при 25-80°C смешивают с водой в соотношении 1:2-1:10, выдерживают в течение 24-48 часов, замораживают при скорости охлаждения не ниже 60 град/мин и подвергают сублимационной сушке.This goal was also achieved by the development of a method for producing a new, previously unknown crystalline γ-modification of N- {3-chloro-4 - [(3-fluorobenzyl) oxy] phenyl} -6- [5 - ({[2- (methanesulfonyl) ethyl ] amino} methyl) -2-furyl] -4-quinazolinamine bis (4-methylbenzenesulfonate) monohydrate, which consists in mixing a solution of lapatinib ditosylate in an organic solvent at 25-80 ° C in a ratio of 1: 2-1 : 10, incubated for 24-48 hours, frozen at a cooling rate of at least 60 deg / min and subjected to freeze-drying.
Кроме того, поставленная цель достигнута применением новой, не известной ранее кристаллической γ-модификации N-{3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}-6-[5-({[2-(метансульфонил)этил]амино}метил)-2-фурил]-4-хиназолинамина бис (4-метилбензолсульфоната) моногидрата для приготовления фармацевтической композиции в качестве обратимого селективного ингибитора внутриклеточной тирозинкиназы рецепторов эпидермального фактора роста для лечения распространенного и/или метастатического рака молочной железы. Указанная композиция содержит γ-модификацию лапатиниба дитозилата моногидрата в терапевтически эффективном количестве и, по крайней мере, один фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель, вспомогательное вещество или наполнитель.In addition, the goal was achieved by using a new, previously unknown crystalline γ-modification of N- {3-chloro-4 - [(3-fluorobenzyl) oxy] phenyl} -6- [5 - ({[2- (methanesulfonyl) ethyl ] amino} methyl) -2-furyl] -4-quinazolinamine bis (4-methylbenzenesulfonate) monohydrate for the preparation of a pharmaceutical composition as a reversible selective inhibitor of epidermal growth factor receptor intracellular tyrosine kinase for the treatment of advanced and / or metastatic breast cancer. Said composition comprises a γ-modification of lapatinib ditosylate monohydrate in a therapeutically effective amount and at least one pharmaceutically acceptable carrier, diluent, excipient or excipient.
Из патентной и научно-технической литературы не известна кристаллическая γ-модификация N-{3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}-6-[5-({[2-(метансульфонил)этил]амино}метил)-2-фурил]-4-хиназолинамина бис (4-метилбензолсульфоната) моногидрата, способ ее получения и применение ее в фармацевтической композиции в качестве обратимого селективного ингибитора внутриклеточной тирозинкиназы рецепторов эпидермального фактора роста для лечения распространенного и/или метастатического рака молочной железы.No crystalline γ-modification of N- {3-chloro-4 - [(3-fluorobenzyl) oxy] phenyl} -6- [5 - ({[2- (methanesulfonyl) ethyl] amino} is not known from the patent and scientific literature methyl) -2-furyl] -4-quinazolinamine bis (4-methylbenzenesulfonate) monohydrate, a method for its preparation and its use in the pharmaceutical composition as a reversible selective inhibitor of intracellular tyrosine kinase of epidermal growth factor receptors for the treatment of advanced and / or metastatic breast cancer.
Авторами обнаружена новая, не известная ранее кристаллическая γ-модификация N-{3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}-6-[5-({[2-(метансульфонил)этил]амино}метил)-2-фурил]-4-хиназолинамина бис (4-метилбензолсульфоната) моногидрата, характеризующаяся определенным набором дифракционных максимумов (d, Å) и их интенсивностью (Iотн, %) и определенными тепловыми эффектами и их температурами на кривой дифференциальной сканирующей калориметрии, предложены способ ее получения и применение ее для приготовления фармацевтической композиции в качестве обратимого селективного ингибитора внутриклеточной тирозинкиназы рецепторов эпидермального фактора роста для лечения распространенного и/или метастатического рака молочной железы.The authors discovered a new, previously unknown crystalline γ-modification of N- {3-chloro-4 - [(3-fluorobenzyl) oxy] phenyl} -6- [5 - ({[2- (methanesulfonyl) ethyl] amino} methyl) -2-furyl] -4-quinazolinamine bis (4-methylbenzenesulfonate) monohydrate, characterized by a specific set of diffraction maxima (d, Å) and their intensity (I rel ,%) and certain thermal effects and their temperatures on the differential scanning calorimetry curve, are proposed The method of its preparation and its use for the preparation of a pharmaceutical composition as a reversible a selective inhibitor of intracellular tyrosine kinase of epidermal growth factor receptors for the treatment of advanced and / or metastatic breast cancer.
Заявляемая новая, не известная ранее кристаллическая γ-модификация N-{3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}-6-[5-({[2-(метансульфонил)этил]амино}метил)-2-фурил]-4-хиназолинамина бис (4-метилбензолсульфоната) моногидрата представляет собой легкий, пушистый порошок от светло-желтого до желтого цвета, без запаха, растворимый в диметилсульфоксиде, практически нерастворимый в воде, умеренно растворимый в метаноле и этаноле.The claimed new, previously unknown crystalline γ-modification of N- {3-chloro-4 - [(3-fluorobenzyl) oxy] phenyl} -6- [5 - ({[2- (methanesulfonyl) ethyl] amino} methyl) - 2-furyl] -4-quinazolinamine bis (4-methylbenzenesulfonate) monohydrate is a light, fluffy powder from light yellow to yellow, odorless, soluble in dimethyl sulfoxide, practically insoluble in water, sparingly soluble in methanol and ethanol.
Для пояснения сущности заявляемого технического решения к описанию приложены следующие таблицы и рисунки:To clarify the essence of the claimed technical solution, the following tables and figures are attached to the description:
Таблица 1. Углы 2θ, град, межплоскостные расстояния (d, Å) и их интенсивности (Iотн, %) известных модификаций лапатиниба дитозилата моногидрата по литературным данным.Table 1. Angles 2θ, degrees, interplanar distances (d, Å) and their intensities (I rel ,%) of known modifications of lapatinib ditosylate monohydrate according to published data.
Таблица 2. Углы 2θ, град, межплоскостные расстояния (d, Å) и их интенсивности (Iотн, %) известной кристаллической модификации лапатиниба дитозилата моногидрата, которую использовали в качестве исходного вещества.Table 2. Angles 2θ, deg, interplanar distance (d, Å) and intensities (I rel%) of known crystal modification lapatinib ditosylate monohydrate which is used as starting material.
Таблица 3. Углы 2θ, межплоскостные расстояния (d, Å) и их интенсивности (Iотн, %) новой, не известной ранее кристаллической γ-модификации N-{3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}-6-[5-({[2-(метансульфонил)этил]амино}метил)-2-фурил]-4-хиназолинамина бис (4-метилбензолсульфоната) моногидрата.Table 3. 2θ angles, interplanar distances (d, Å) and their intensities (I rel ,%) of the new, previously unknown crystalline γ-modification of N- {3-chloro-4 - [(3-fluorobenzyl) oxy] phenyl} -6- [5 - ({[[2- (methanesulfonyl) ethyl] amino} methyl) -2-furyl] -4-quinazolinamine bis (4-methylbenzenesulfonate) monohydrate.
Рис. 1. ЯМР 1H - спектр известной кристаллической модификации лапатиниба дитозилата моногидрата, которую использовали в качестве исходного вещества.Fig. 1. 1 H NMR is the spectrum of the known crystalline modification of lapatinib ditosylate monohydrate, which was used as the starting material.
Рис. 2. ЯМР 1H - спектр новой, не известной ранее кристаллической γ-модификации N-{3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}-6-[5-({[2-(метансульфонил)этил]амино}метил)-2-фурил]-4-хиназолинамина бис (4-метилбензолсульфоната) моногидрата.Fig. 2. 1 H NMR - spectrum of a new, previously unknown crystalline γ-modification of N- {3-chloro-4 - [(3-fluorobenzyl) oxy] phenyl} -6- [5 - ({[2- (methanesulfonyl) ethyl ] amino} methyl) -2-furyl] -4-quinazolinamine bis (4-methylbenzenesulfonate) monohydrate.
Рис. 3. Дифрактограмма известной кристаллической модификации лапатиниба дитозилата моногидрата, которую использовали в качестве исходного вещества.Fig. 3. Diffraction pattern of a known crystalline modification of lapatinib ditosylate monohydrate, which was used as the starting material.
Рис. 4. Типичная дифрактограмма новой, не известной ранее кристаллической γ-модификации N-{3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}-6-[5-({[2-(метансульфонил)этил]амино}метил)-2-фурил]-4-хиназолинамина бис (4-метилбензолсульфоната) моногидрата.Fig. 4. A typical diffraction pattern of a new, previously unknown crystalline γ-modification of N- {3-chloro-4 - [(3-fluorobenzyl) oxy] phenyl} -6- [5 - ({[2- (methanesulfonyl) ethyl] amino} methyl) -2-furyl] -4-quinazolinamine bis (4-methylbenzenesulfonate) monohydrate.
Рис. 5. Типичная кривая дифференциальной сканирующей калориметрии новой, не известной ранее кристаллической γ-модификации N-{3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}-6-[5-({[2-(метансульфонил)этил]амино}метил)-2-фурил]-4-хиназолинамина бис (4-метилбензолсульфоната) моногидрата.Fig. 5. Typical differential scanning calorimetry curve of a new, previously unknown crystalline γ-modification of N- {3-chloro-4 - [(3-fluorobenzyl) oxy] phenyl} -6- [5 - ({[2- (methanesulfonyl) ethyl ] amino} methyl) -2-furyl] -4-quinazolinamine bis (4-methylbenzenesulfonate) monohydrate.
Для идентификации полученного вещества был проведен комплекс физико-химических методов анализа.A complex of physicochemical methods of analysis was carried out to identify the obtained substance.
Первоначально методами ядерного магнитного резонанса (ЯМР 1H) определения количества воды методом Карла Фишера и высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) была установлена идентичность химических формул известной кристаллической модификации лапатиниба дитозилата моногидрата, которую использовали в качестве исходного вещества, и новой, не известной ранее кристаллической γ-модификации N-{3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}-6-[5-({[2-(метансульфонил)этил]амино}метил)-2-фурил]-4-хиназолинамина бис (4-метилбензолсульфоната) моногидрата.Initially, the methods of nuclear magnetic resonance ( 1 H NMR) determination of the amount of water by Karl Fischer and high performance liquid chromatography (HPLC) established the identity of the chemical formulas of the known crystalline modification of lapatinib ditosylate monohydrate, which was used as the starting material, and a new, previously unknown crystalline γ -modifications of N- {3-chloro-4 - [(3-fluorobenzyl) oxy] phenyl} -6- [5 - ({[2- (methanesulfonyl) ethyl] amino} methyl) -2-furyl] -4-quinazolinamine bis (4-methylbenzenesulfonate) monohydrate.
Определение химических сдвигов исходного лапатиниба дитозилата моногидрата и полученного из него вещества было проведено в его насыщенном растворе в дейтерированном диметилсульфоксиде (ДМСО-D6) на ЯМР-спектрометре высокого разрешения VXR-400 фирмы "VARIAN" (США). Полученные данные приведены на Рис. 1 и 2, соответственно. Сравнение результатов, представленных на Рис. 1 (известная кристаллическая модификация лапатиниба дитозилата моногидрата), с данными, приведенными на Рис. 2 (новая, не известная ранее кристаллическая γ-модификация N-{3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}-6-[5-({[2-(метансульфонил)этил]амино}метил)-2-фурил]-4-хиназолинамина бис (4-метилбензолсульфоната) моногидрата) показывает, что ЯМР - 1H - спектры исходного и полученного из него вещества практически идентичны, т.е. полученное вещество является N-{3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}-6-[5-({[2-(метансульфонил)этил]амино}метил)-2-фурил]-4-хиназолинамина бис (4-метилбензолсульфоната) моногидрата.The chemical shifts of the initial lapatinib ditosylate monohydrate and the substance obtained from it were determined in its saturated solution in deuterated dimethyl sulfoxide (DMSO-D 6 ) on a VXR-400 high-resolution NMR spectrometer (VARIAN, USA). The data obtained are shown in Fig. 1 and 2, respectively. Comparison of the results presented in Fig. 1 (known crystalline modification of lapatinib ditosylate monohydrate), with the data shown in Fig. 2 (new, previously unknown crystalline γ-modification of N- {3-chloro-4 - [(3-fluorobenzyl) oxy] phenyl} -6- [5 - ({[[2- (methanesulfonyl) ethyl] amino} methyl) -2-furyl] -4-quinazolinamine bis (4-methylbenzenesulfonate) monohydrate) shows that NMR - 1 H - the spectra of the initial and obtained from it substances are practically identical, the resulting material is N- {3-chloro-4 - [(3-fluorobenzyl) oxy] phenyl} -6- [5 - ({[2- (methanesulfonyl) ethyl] amino} methyl) -2-furyl] -4- quinazolinamine bis (4-methylbenzenesulfonate) monohydrate.
Результаты определения количества воды методом К. Фишера в полученном веществе на установке "Mettler Toledo С 20 Coulometric KF Titrator" показали, что полученная кристаллическая γ-модификация лапатиниба дитозилата моногидрата содержит (1,94±0,1) мас. % H2O. Это значение отвечает, в пределах ошибки определения, наличию одной молекулы воды в химической формуле исследуемого соединения. Отметим, что количество воды в известной кристаллической модификации лапатиниба дитозилата моногидрата равно (1,93±0,1) мас. %, что также соответствует, в пределах ошибки определения, одной молекуле воды в химической формуле исходного вещества.The results of determining the amount of water by the K. Fisher method in the obtained substance on a Mettler Toledo C 20 Coulometric KF Titrator setup showed that the obtained crystalline γ-modification of lapatinib ditosylate monohydrate contains (1.94 ± 0.1) wt. % H 2 O. This value corresponds, within the definition of error, the presence of one water molecule in the chemical formula of the test compound. Note that the amount of water in the known crystalline modification of lapatinib ditosylate monohydrate is (1.93 ± 0.1) wt. %, which also corresponds, within the limits of the determination error, to one water molecule in the chemical formula of the starting material.
Хроматографическую подвижность известной кристаллической модификации лапатиниба дитозилата моногидрата, которую использовали в качестве исходного вещества, и полученной из нее новой, не известной ранее кристаллической γ-модификации N-{3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}-6-[5-({[2-(метансульфонил)этил]амино}метил)-2-фурил]-4-хиназолинамина бис (4-метилбензолсульфоната) моногидрата определяли методом ВЭЖХ на хроматографе Shimadzu LC-20А с детектором SPD-M20A и с колонкой длиной 150 мм, диаметром 4,6 мм, сорбентом Grace Apollo C18 "Agilent" (США) с детектированием при длине волны 247 нм. В качестве подвижной фазы B использовали ацетонитрил (100%), а подвижной фазы A - фосфатный буферный раствор с pH=3, температура колонки была равна 42°C, а скорость потока - 1 мл/мин. Объем испытуемой пробы составил 5 мкл с концентрацией 0,5 мг/мл. Оказалось, что хроматограммы известной кристаллической модификации лапатиниба дитозилата моногидрата, которую использовали в качестве исходного вещества, и новой, не известной ранее кристаллической γ-модификации N-{3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}-6-[5-({[2-(метансульфонил)этил]амино}метил)-2-фурил]-4-хиназолинамина бис (4-метилбензолсульфоната) моногидрата содержат по одному пику основного компонента с характерными временами удерживания 9,157 мин и 8,953 мин соответственно. Эти величины времен удерживания, в пределах ошибки определения, практически одинаковы. Чистота исследованных образцов, определенных методом ВЭЖХ, составили 98,73% (исходное вещество) и 98,72% (новая, не известная ранее кристаллическая γ-модификация лапатиниба дитозилата моногидрата).Chromatographic mobility of the known crystalline modification of lapatinib ditosylate monohydrate, which was used as the starting material, and the new crystalline γ-modification N- {3-chloro-4 - [(3-fluorobenzyl) oxy] phenyl} -6 obtained from it - [5 - ({[2- (methanesulfonyl) ethyl] amino} methyl) -2-furyl] -4-quinazolinamine bis (4-methylbenzenesulfonate) monohydrate was determined by HPLC on a Shimadzu LC-20A chromatograph with an SPD-M20A detector and
Проведенные методом ВЭЖХ эксперименты свидетельствуют о том, что при получении новой, не известной ранее кристаллической γ-модификации N-{3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}-6-[5-({[2-(метансульфонил)этил]амино}метил)-2-фурил]-4-хиназолинамина бис (4-метилбензолсульфоната) моногидрата из исходного вещества - известной кристаллической модификации лапатиниба дитозилата моногидрата, разложения исходного вещества не происходит.The experiments performed by HPLC indicate that upon receipt of a new, previously unknown crystalline γ-modification, N- {3-chloro-4 - [(3-fluorobenzyl) oxy] phenyl} -6- [5 - ({[2- (methanesulfonyl) ethyl] amino} methyl) -2-furyl] -4-quinazolinamine bis (4-methylbenzenesulfonate) monohydrate from the starting material — a known crystalline modification of lapatinib ditosylate monohydrate, no decomposition of the starting material.
Таким образом, экспериментальные результаты ядерного магнитного резонанса (ЯМР-1H) определения количества воды методом Карла Фишера и высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) однозначно свидетельствуют о том, что полученное вещество является N-{3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}-6-[5-({[2-(метансульфонил)этил]амино}метил)-2-фурил]-4-хиназолинамином бис (4-метилбензолсульфонатом) моногидратом.Thus, the experimental results of nuclear magnetic resonance (NMR- 1 H) determination of the amount of water by Karl Fischer method and high performance liquid chromatography (HPLC) clearly indicate that the resulting substance is N- {3-chloro-4 - [(3-fluorobenzyl ) hydroxy] phenyl} -6- [5 - ({[[2- (methanesulfonyl) ethyl] amino} methyl) -2-furyl] -4-quinazolinamine bis (4-methylbenzenesulfonate) monohydrate.
Для подтверждения того, что полученное вещество является новой, не известной ранее кристаллической γ-модификацией N-{3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}-6-[5-({[2-(метансульфонил)этил]амино}метил)-2-фурил]-4-хиназолинамина бис (4-метилбензолсульфоната) моногидрата, были проведены рентгенофазовый анализ (РФА) и термоаналитические исследования.To confirm that the obtained substance is a new, previously unknown crystalline γ-modification of N- {3-chloro-4 - [(3-fluorobenzyl) oxy] phenyl} -6- [5 - ({[2- (methanesulfonyl) ethyl] amino} methyl) -2-furyl] -4-quinazolinamine bis (4-methylbenzenesulfonate) monohydrate, X-ray phase analysis (XRD) and thermal analysis studies were performed.
Рентгенофазовый анализ (РФА) известной кристаллической модификации лапатиниба дитозилата моногидрата, которую использовали в качестве исходного вещества и полученного из нее вещества проводили на дифрактометре Rigaku D/MAX-2500 (Rigaku, Япония) на CuKα излучении (λ=1,54056 
Таким образом, экспериментальные результаты рентгенофазового анализа однозначно свидетельствуют о том, что полученное вещество является новой, не известной ранее кристаллической γ-модификацией N-{3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}-6-[5-({[2-(метансульфонил)этил]амино}метил)-2-фурил]-4-хиназолинамина бис (4-метилбензолсульфоната) моногидрата. Она характеризуется отличной от других кристаллических модификаций лапатиниба дитозилата моногидрата совокупностью межплоскостных расстояний (d, Å) и соответствующих им интенсивностей (Iотн, %): 23,582-28,86%; 21,202-41,87%; 17,229-48,77%; 15,263-31,07%; 12,256-33,70%; 11,228-22,04%; 10,482-2θ,69%; 8,918-25,37%; 7,900-15,91%; 7,512-17,87%; 7,013-24,08%; 6,023-29,27%; 5,943-28,08%; 5,663-33,35%; 5,495-36,52%; 5,064-62,38%; 4,798-70,30%; 4,485-100,00%; 4,122-74,31%; 4,073-68,77%; 3,843-76,59%; 3,754-72,59%; 3,592-38,46%; 3,429-40,69%; 3,348-42,65%; 3,242-27,84%; 3,183-27,57%; 3,074-35,23%; 2,945-20,34%; 2,878-19,91%; 2,839-22,12%; 2,780-19,83%; 2,755-19,40%; 2,644-17,63%; 2,598-18,22%; 2,497-15,40%; 2,478-15,83%; 2,429-15,58%; 2,406-15,40%; 2,360-18,65%; 2,308-13,71%; 2,254-13,54%; 2,213-13,44%; 2,118-15,16%.Thus, the experimental results of x-ray phase analysis clearly indicate that the obtained substance is a new crystalline γ-modification of N- {3-chloro-4 - [(3-fluorobenzyl) oxy] phenyl} -6- [5- ({[2- (methanesulfonyl) ethyl] amino} methyl) -2-furyl] -4-quinazolinamine bis (4-methylbenzenesulfonate) monohydrate. It is characterized by a combination of interplanar distances (d, Å) and their corresponding intensities (I rel ,%): 23.582-28.86%, different from other crystalline modifications of lapatinib ditosylate monohydrate; 21.202-41.87%; 17.229-48.77%; 15.263-31.07%; 12.256-33.70%; 11.228-22.04%; 10.482-2θ, 69%; 8.918-25.37%; 7.900-15.91%; 7.512-17.87%; 7.013-24.08%; 6.023-29.27%; 5.943-28.08%; 5.663-33.35%; 5.495-36.52%; 5.064-62.38%; 4.798-70.30%; 4.485-100.00%; 4.122-74.31%; 4.073-68.77%; 3.843-76.59%; 3.754-72.59%; 3,592-38.46%; 3.429-40.69%; 3.348-42.65%; 3.242-27.84%; 3.183-27.57%; 3.074-35.23%; 2.945-20.34%; 2.878-19.91%; 2.839-22.12%; 2.780-19.83%; 2.755-19.40%; 2.644-17.63%; 2.598-18.22%; 2.497-15.40%; 2.488-15.83%; 2.429-15.58%; 2.406-15.40%; 2.360-18.65%; 2.308-13.71%; 2.254-13.54%; 2.213-13.44%; 2.118-15.16%.
Термоаналитические исследования проводили на термоанализаторе STA 449 C Jupiter (NETZSCH) в токе аргона при повышении температуры 10 град/мин. В качестве держателей образцов использовали алюминиевые кюветы. Навеска пробы составляла 5,2 мг. Полученные данные приведены на Рис. 5. Видно, что на кривой дифференциальной сканирующей калориметрии новой, не известной ранее кристаллической γ-модификации] N-{3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}-6-[5-({[2-(метансульфонил)этил]амино}метил)-2-фурил]-4-хиназолинамина бис (4-метилбензолсульфоната) моногидрата присутствуют два эндотермических эффекта: при температуре (66,2±0,5)°C равный (68,38±0,4) Дж/г и при температуре (209,8±0,5)°C равный (68,51±0,4) Дж/г. Отметим, что на кривой ДСК известной из литературных источников кристаллической Формы «А» лапатиниба дитозилата моногидрата присутствуют: экзотермический пик при 137-142°C (обычно 139°C) и эндотермический пик при 251-255°C (обычно 253°C) (US 20110071169 A1 от 24.03.2011 г.). Аналогичных термоаналитических исследований для «просто» лапатиниба дитозилата моногидрата в имеющихся у авторов литературных источниках не обнаружено. Имеются только результаты определения температуры плавления в капилляре по методикам, представленным в ГФ XII, т. 1, с. 4. Температура плавления по ОФС 42-0034-07(Общей Фармакопейной Статье) для «просто» лапатиниба дитозилата моногидрата равна 240-252°C.Thermoanalytical studies were performed on a STA 449 C Jupiter (NETZSCH) thermal analyzer in an argon flow at a temperature increase of 10 deg / min. Aluminum cuvettes were used as sample holders. The sample was 5.2 mg. The data obtained are shown in Fig. 5. It is seen that on the differential scanning calorimetry curve of a new, previously unknown crystalline γ-modification] N- {3-chloro-4 - [(3-fluorobenzyl) oxy] phenyl} -6- [5 - ({[2- (methanesulfonyl) ethyl] amino} methyl) -2-furyl] -4-quinazolinamine bis (4-methylbenzenesulfonate) monohydrate there are two endothermic effects: at a temperature of (66.2 ± 0.5) ° C equal to (68.38 ± 0 , 4) J / g and at a temperature of (209.8 ± 0.5) ° C equal to (68.51 ± 0.4) J / g. Note that the DSC curve of the known crystalline Form “A” lapatinib ditosylate monohydrate contains: an exothermic peak at 137-142 ° C (usually 139 ° C) and an endothermic peak at 251-255 ° C (usually 253 ° C) ( US 20110071169 A1 dated 03.24.2011). Similar thermoanalytical studies for the “simple” lapatinib ditosylate monohydrate were not found in the literature available to the authors. There are only the results of determining the melting temperature in the capillary according to the methods presented in SP XII, v. 1, p. 4. The melting point according to OFS 42-0034-07 (General Pharmacopoeia Article) for “just” lapatinib ditosylate monohydrate is 240-252 ° C.
Таким образом, проведенные термоаналитические эксперименты показали, что новая, не известная ранее кристаллическая γ-модификация N-{3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}-6-[5-({[2-(метансульфонил)этил]амино}метил)-2-фурил]-4-хиназолинамина бис (4-метилбензол-сульфоната) моногидрата характеризуется, отличными от других модификаций лапатиниба дитозилата моногидрата двумя эндотермическими эффектами на кривой ДСК, равными: (68,38±0,4) Дж/г при температуре (66,2±0,5)°C и (68,51±0,4) Дж/г при температуре (2θ9,8±0,5)°C.Thus, the thermoanalytical experiments showed that a new, previously unknown crystalline γ-modification of N- {3-chloro-4 - [(3-fluorobenzyl) oxy] phenyl} -6- [5 - ({[2- (methanesulfonyl ) ethyl] amino} methyl) -2-furyl] -4-quinazolinamine bis (4-methylbenzene sulfonate) monohydrate is characterized by two endothermic effects on the DSC curve, which are different from other modifications of lapatinib ditosylate monohydrate: (68.38 ± 0, 4) J / g at a temperature of (66.2 ± 0.5) ° C and (68.51 ± 0.4) J / g at a temperature of (2θ9.8 ± 0.5) ° C.
Приведенные экспериментальные данные рентгенофазового анализа и термоаналитических исследований однозначно свидетельствуют о том, что полученная новая, не известная ранее кристаллическая γ-модификация N-{3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}-6-[5-({[2-(метансульфонил)этил]амино}метил)-2-фурил]-4-хиназолинамина бис (4-метилбензолсульфоната) моногидрата характеризуется отличной от других кристаллических модификаций лапатиниба дитозилата моногидрата совокупностью межплоскостных расстояний и соответствующих им интенсивностей и определенными тепловыми эффектами и их температурами на кривой дифференциальной сканирующей калориметрии.The experimental data presented in X-ray phase analysis and thermoanalytical studies clearly indicate that the obtained new, previously unknown crystalline γ-modification of N- {3-chloro-4 - [(3-fluorobenzyl) oxy] phenyl} -6- [5- ( The {[2- (methanesulfonyl) ethyl] amino} methyl) -2-furyl] -4-quinazolinamine bis (4-methylbenzenesulfonate) monohydrate is characterized by a combination of interplanar distances and their corresponding intensities and certain specific intensities from other crystalline modifications of lapatinib ditosylate monohydrate lovymi temperatures and their effects on a differential scanning calorimetry curve.
Способ получения новой, не известной ранее кристаллической γ-модификации N-{3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}-6-[5-({[2-(метансульфонил)этил]амино}метил)-2-фурил]-4-хиназолинамина бис (4-метилбензолсульфоната) моногидрата заключается в том, что раствор лапатиниба дитозилата в органическом растворителе при 25-80°C смешивают с водой в соотношении 1:2-1:10, выдерживают в течение 24-48 часов, замораживают при скорости охлаждения не ниже 60 град/мин и подвергают сублимационной сушке.The method of obtaining a new, previously unknown crystalline γ-modification of N- {3-chloro-4 - [(3-fluorobenzyl) oxy] phenyl} -6- [5 - ({[[2- (methanesulfonyl) ethyl] amino} methyl) -2-furyl] -4-quinazolinamine bis (4-methylbenzenesulfonate) monohydrate is that a solution of lapatinib ditosylate in an organic solvent is mixed at 25-80 ° C with water in a ratio of 1: 2-1: 10, kept for 24 -48 hours, frozen at a cooling rate of at least 60 deg / min and subjected to freeze-drying.
Отличие способа получения заявляемой новой, не известной ранее кристаллической γ-модификации N-{3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}-6-[5-({[2-(метансульфонил)этил]амино}метил)-2-фурил]-4-хиназолин-амина бис (4-метилбензолсульфоната) моногидрата от способа получения известных кристаллических форм лапатиниба дитозилата моногидрата состоит в том, что раствор лапатиниба дитозилата в органическом растворителе при 25-80°C, смешивают с водой в соотношении 1:2-1:10, выдерживают в течение 24-48 часов, замораживают при скорости охлаждения не ниже 60 град/мин и подвергают сублимационной сушке.The difference between the method of obtaining the claimed new, previously unknown crystalline γ-modification of N- {3-chloro-4 - [(3-fluorobenzyl) oxy] phenyl} -6- [5 - ({[2- (methanesulfonyl) ethyl] amino} methyl) -2-furyl] -4-quinazolin-amine bis (4-methylbenzenesulfonate) monohydrate from the method for producing known crystalline forms of lapatinib ditosylate monohydrate is that a solution of lapatinib ditosylate in an organic solvent is mixed with water in a ratio of 1: 2-1: 10, incubated for 24-48 hours, frozen at a cooling rate of at least 60 deg / min and subjected to freeze-drying.
Предложенный способ получения, заключающийся в том, что раствор лапатиниба дитозилата в органическом растворителе при 25-80°C смешивают с водой в соотношении 1:2-1:10, выдерживают в течение 24-48 часов, замораживают при скорости охлаждения не ниже 60 град/мин и подвергают сублимационной сушке, позволяет получить новую, не известную ранее кристаллическую γ-модификацию N-{3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}-6-[5-({[2-(метансульфонил)этил]амино}метил)-2-фурил]-4-хиназолин-амина бис (4-метилбензолсульфоната) моногидрата.The proposed production method, which consists in the fact that a solution of lapatinib ditosylate in an organic solvent at 25-80 ° C is mixed with water in a ratio of 1: 2-1: 10, kept for 24-48 hours, frozen at a cooling speed of at least 60 degrees / min and subjected to freeze-drying, allows to obtain a new, previously unknown crystalline γ-modification of N- {3-chloro-4 - [(3-fluorobenzyl) oxy] phenyl} -6- [5 - ({[2- (methanesulfonyl ) ethyl] amino} methyl) -2-furyl] -4-quinazolin-amine bis (4-methylbenzenesulfonate) monohydrate.
Уменьшение температуры раствора лапатиниба дитозилата в органическом растворителе ниже 25°C нецелесообразно, поскольку требует дополнительных затрат энергии на охлаждение системы.Reducing the temperature of a solution of lapatinib ditosylate in an organic solvent below 25 ° C is impractical, since it requires additional energy for cooling the system.
Увеличение температуры раствора лапатиниба дитозилата в органическом растворителе выше 80°C также нецелесообразно из-за необходимости применения специального оборудования.An increase in the temperature of the solution of lapatinib ditosylate in an organic solvent above 80 ° C is also impractical due to the need for special equipment.
Смешивание органического раствора лапатиниба дитозилата в органическом растворителе с водой в соотношении менее 1:2 приводит к тому, что в этих условиях образуется одна из известных модификаций лапатиниба дитозилата моногидрата. Получить новую, не известную ранее кристаллическую γ-модификацию N-{3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}-6-[5-({[2-(метансульфонил)этил]амино}метил)-2-фурил]-4-хиназолинамина бис (4-метилбензолсульфоната) моногидрата в чистом виде не удается.Mixing an organic solution of lapatinib ditosylate in an organic solvent with water in a ratio of less than 1: 2 leads to the formation of one of the known modifications of lapatinib ditosylate monohydrate under these conditions. To obtain a new, previously unknown crystalline γ-modification of N- {3-chloro-4 - [(3-fluorobenzyl) oxy] phenyl} -6- [5 - ({[[2- (methanesulfonyl) ethyl] amino} methyl) - 2-furyl] -4-quinazolinamine bis (4-methylbenzenesulfonate) monohydrate in pure form is not possible.
Смешивание органического раствора лапатиниба дитозилата в органическом растворителе с водой в соотношении более 1:10 не приводит к увеличению выхода целевого продукта - новой, не известной ранее кристаллической γ-модификации N-{3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}-6-[5-({[2-(метансульфонил)этил]амино}метил)-2-фурил]-4-хиназолинамина бис (4-метилбензолсульфоната) моногидрата - и лишь удорожает производство.Mixing an organic solution of lapatinib ditosylate in an organic solvent with water in a ratio of more than 1:10 does not increase the yield of the target product - a new, previously unknown crystalline γ-modification of N- {3-chloro-4 - [(3-fluorobenzyl) oxy] phenyl} -6- [5 - ({[2- (methanesulfonyl) ethyl] amino} methyl) -2-furyl] -4-quinazolinamine bis (4-methylbenzenesulfonate) monohydrate - and only increases the cost of production.
Выдерживание смеси органического раствора лапатиниба дитозилата в органическом растворителе с водой необходимо, по нашему мнению, для образования неких зародышей новой фазы лапатиниба дитозилата моногидрата.Maintaining a mixture of an organic solution of lapatinib ditosylate in an organic solvent with water is necessary, in our opinion, for the formation of certain nuclei of a new phase of lapatinib ditosylate monohydrate.
Выдерживание смеси органического раствора лапатиниба дитозилата в органическом растворителе с водой в соотношении 1:2-1:10 менее 24 часов приводит к тому, что в этих условиях образуется одна из известных модификаций лапатиниба дитозилата моногидрата. Получить новую, не известную ранее кристаллическую γ-модификацию N-{3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}-6-[5-({[2-(метансульфонил)этил]амино}метил)-2-фурил]-4-хиназолинамина бис (4-метилбензолсульфоната) моногидрата в чистом виде не удается.Maintaining a mixture of an organic solution of lapatinib ditosylate in an organic solvent with water in a ratio of 1: 2-1: 10 for less than 24 hours leads to the formation of one of the known modifications of lapatinib ditosylate monohydrate under these conditions. To obtain a new, previously unknown crystalline γ-modification of N- {3-chloro-4 - [(3-fluorobenzyl) oxy] phenyl} -6- [5 - ({[[2- (methanesulfonyl) ethyl] amino} methyl) - 2-furyl] -4-quinazolinamine bis (4-methylbenzenesulfonate) monohydrate in pure form is not possible.
Выдерживании смеси органического раствора лапатиниба дитозилата в органическом растворителе с водой в соотношении 1:2-1:10 более 48 часов не приводит к увеличению выхода целевого продукта - новой, не известной ранее кристаллической γ-модификации N-{3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}-6-[5-({[2-(метансульфонил)этил]амино}метил)-2-фурил]-4-хиназолинамина бис (4-метилбензолсульфоната) моногидрата - и лишь удорожает производство.Holding a mixture of an organic solution of lapatinib ditosylate in an organic solvent with water in a ratio of 1: 2-1: 10 for more than 48 hours does not increase the yield of the target product — a new crystalline γ-modification of N- {3-chloro-4- [ (3-fluorobenzyl) oxy] phenyl} -6- [5 - ({[2- (methanesulfonyl) ethyl] amino} methyl) -2-furyl] -4-quinazolinamine bis (4-methylbenzenesulfonate) monohydrate - and only increases the cost of production .
Уменьшение скорости замораживания ниже 60 град/мин приводит к тому, что скорость криокристаллизации раствора лапатиниба дитозилата уменьшается и приближается к равновесному процессу. Это приводит к получению уже известных модификаций. Получить новую, не известную ранее кристаллическую γ-модификацию N-{3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}-6-[5-({[2-(метансульфонил)этил]амино}метил)-2-фурил]-4-хиназолин-амина бис (4-метилбензолсульфоната) моногидрата в чистом виде не удается. Отметим, что известный способ замораживания смеси, содержащий лапатиниб дитозилата моногидрата (US 2011/0071169 A1 от 24.09.2011 г.) предполагает замораживание жидким азотом в толстостенной колбе до твердого состояния. В этих условиях, как правило, реализуется скорость замораживания не выше 50 град/мин.A decrease in the freezing rate below 60 deg / min leads to the fact that the cryocrystallization rate of a solution of lapatinib ditosylate decreases and approaches the equilibrium process. This leads to the already known modifications. To obtain a new, previously unknown crystalline γ-modification of N- {3-chloro-4 - [(3-fluorobenzyl) oxy] phenyl} -6- [5 - ({[[2- (methanesulfonyl) ethyl] amino} methyl) - 2-furyl] -4-quinazolin-amine bis (4-methylbenzenesulfonate) monohydrate in pure form fails. Note that the known method of freezing a mixture containing lapatinib ditosylate monohydrate (US 2011/0071169 A1 of 09.24.2011) involves freezing with liquid nitrogen in a thick-walled flask until solid. Under these conditions, as a rule, a freezing rate of not higher than 50 deg / min is realized.
Сублимационная сушка замороженного раствора лапатиниба дитозилата моногидрата необходима для получения собственно сухого порошка новой, не известной ранее кристаллической γ-модификации N-{3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}-6-[5-({[2-(метансульфонил)этил]амино}метил)-2-фурил]-4-хиназолинамина бис (4-метилбензолсульфоната) моногидрата. Предпочтительным режимом сублимационной сушки является процесс, который проводят при температурах: на конденсаторе -43°C…-56°C; на продукте -196…+50°C и остаточном давлении в камере (9-3)×10-2 Topp в течение 22-26 ч.Freeze-drying of a frozen solution of lapatinib ditosylate monohydrate is necessary to obtain a dry powder of a new, previously unknown crystalline γ-modification of N- {3-chloro-4 - [(3-fluorobenzyl) oxy] phenyl} -6- [5 - ({[ 2- (methanesulfonyl) ethyl] amino} methyl) -2-furyl] -4-quinazolinamine bis (4-methylbenzenesulfonate) monohydrate. The preferred mode of freeze-drying is a process that is carried out at temperatures: on the condenser -43 ° C ... -56 ° C; on the product -196 ... + 50 ° C and a residual pressure in the chamber (9-3) × 10 -2 Topp for 22-26 hours
Уменьшение времени сублимационной сушки меньше 22 ч приводит к получению невысохшего продукта: «порошок лапатиниба дитозилата моногидрата - его замороженный раствор». Система при комнатной температуре плавится, порошок частично растворяется, перекристаллизовывается, образуя известные модификации. Новую, не известной ранее кристаллическую γ-модификацию N-{3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}-6-[5-({[2-(метансульфонил)этил]амино}метил)-2-фурил]-4-хиназолинамина бис (4-метилбензолсульфоната) моногидрата в чистом виде получить не удается.Reducing the freeze-drying time of less than 22 hours results in a non-dried product: “lapatinib ditosylate monohydrate powder - its frozen solution”. The system melts at room temperature, the powder partially dissolves, recrystallizes, forming known modifications. A new, previously unknown crystalline γ-modification of N- {3-chloro-4 - [(3-fluorobenzyl) oxy] phenyl} -6- [5 - ({[[2- (methanesulfonyl) ethyl] amino} methyl) -2 -furyl] -4-quinazolinamine bis (4-methylbenzenesulfonate) monohydrate cannot be obtained in pure form.
Увеличение времени сублимационной сушки нецелесообразно, так как не приводит к увеличению выхода целевого продукта - новой, не известной ранее кристаллической γ-модификации N-{3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}-6-[5-({[2-(метансульфонил)этил]амино}метил)-2-фурил]-4-хиназолинамина бис (4-метилбензолсульфоната) моногидрата - и лишь удорожает производство.An increase in the time of freeze-drying is impractical, since it does not increase the yield of the target product — a new crystalline γ-modification of N- {3-chloro-4 - [(3-fluorobenzyl) oxy] phenyl} -6- [5- ({[2- (methanesulfonyl) ethyl] amino} methyl) -2-furyl] -4-quinazolinamine bis (4-methylbenzenesulfonate) monohydrate - and only increases the cost of production.
Возможность осуществления предлагаемого изобретения иллюстрируется следующими примерами, но не ограничивается ими.The possibility of carrying out the invention is illustrated by the following examples, but is not limited to.
Пример 1. 40 мл 5,00 мас. % раствора лапатиниба дитозилата в органическом растворителе - диметилсульфоксиде (ДМСО), приготовленного из известной кристаллической модификации лапатиниба дитозилата моногидрата, и диметилсульфоксида марки «ХЧ» ТУ 6-09-3818-77 производства «ООО НПП Викинг, РФ», при 80°C смешивают с 400 мл дистиллированной воды (соотношение 1:10), выдерживают 48 часов и замораживают со скоростью 60 град/мин вливанием сразу всего объема раствора в предварительно наполненный жидким азотом (Ткип=-196°C), но не охлажденный предварительно поддон из нержавеющей стали. Замороженный продукт на поддоне переносят в сублимационную камеру и подвергают сублимационной сушке при температурах: на конденсаторе -43°C…-48°C; на продукте -196°C…+50°C и остаточном давлении в камере (8-6)·10-2 Topp в течение 22 ч. Выход продукта сублимационной сушки - легкого пушистого порошка светло-желтого цвета составил 1,96 г (98,0 мас. %). По данным РФА полученное вещество характеризуется типичной дифрактограммой, представленной на Рис. 4, и набором межплоскостных расстояний и их интенсивностями, совпадающих с соответствующими значениями для новой, не известной ранее кристаллической γ-модификации N-{3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}-6-[5-({[2-(метансульфонил)этил]амино}метил)-2-фурил]-4-хиназолинамина бис (4-метилбензолсульфоната) моногидрата, представленными в табл. 3. По данным термоаналитических исследований полученное вещество характеризуется типичной кривой дифференциальной сканирующей калориметрии, представленной на Рис. 5 и совпадающей, в пределах ошибки определения, с соответствующими значениями для новой, не известной ранее кристаллической γ-модификации N-{3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}-6-[5-({[2-(метансульфонил)этил]амино}метил)-2-фурил]-4-хиназолинамина бис (4-метилбензолсульфоната) моногидрата. Кривая ДСК характеризуется двумя эндотермическими эффектами, равными: (68,35±0,4) Дж/г при температуре (66,4±0,5)°C и (68,54±0,4) Дж/г при температуре (209,6±0,5)°C. По данным ВЭЖХ чистота полученной новой, не известной ранее кристаллической γ-модификации лапатиниба дитозилата моногидрата составляет 98,68%.Example 1. 40 ml of 5.00 wt. % solution of lapatinib ditosylate in an organic solvent - dimethyl sulfoxide (DMSO), prepared from the well-known crystalline modification of lapatinib ditosylate monohydrate and dimethyl sulfoxide of the grade "KHCH" TU 6-09-3818-77 manufactured by NPP Viking LLC, RF, are mixed at 80 ° C with 400 ml of distilled water (ratio 1:10), incubated for 48 hours and frozen at a speed of 60 deg / min by pouring immediately the entire volume of the solution into a pre-filled with liquid nitrogen (T boil = -196 ° C), but not pre-cooled stainless tray become. The frozen product on a pallet is transferred to a freeze-drying chamber and freeze-dried at temperatures: -43 ° C ... -48 ° C on a condenser; on the product -196 ° C ... + 50 ° C and residual pressure in the chamber (8-6) x 10 -2 Topp for 22 h The yield of freeze-drying -. light, fluffy powder light yellow was 1.96 g (98 , 0 wt.%). According to XRD data, the obtained substance is characterized by a typical diffractogram shown in Fig. 4, and a set of interplanar distances and their intensities coinciding with the corresponding values for the new, previously unknown crystalline γ-modification of N- {3-chloro-4 - [(3-fluorobenzyl) oxy] phenyl} -6- [5- ( The {[2- (methanesulfonyl) ethyl] amino} methyl) -2-furyl] -4-quinazolinamine bis (4-methylbenzenesulfonate) monohydrate shown in the table. 3. According to the data of thermoanalytical studies, the obtained substance is characterized by a typical differential scanning calorimetry curve shown in Fig. 5 and coinciding, within the limits of the determination error, with the corresponding values for the new, previously unknown crystalline γ-modification of N- {3-chloro-4 - [(3-fluorobenzyl) oxy] phenyl} -6- [5 - ({[ 2- (methanesulfonyl) ethyl] amino} methyl) -2-furyl] -4-quinazolinamine bis (4-methylbenzenesulfonate) monohydrate. The DSC curve is characterized by two endothermic effects equal to: (68.35 ± 0.4) J / g at (66.4 ± 0.5) ° C and (68.54 ± 0.4) J / g at ( 209.6 ± 0.5) ° C. According to HPLC, the purity of the obtained new, previously unknown crystalline γ-modification of lapatinib ditosylate monohydrate is 98.68%.
Пример 2. 100 мл 2,35 мас. % раствора лапатиниба дитозилата в органическом растворителе - метаноле, приготовленного из известной кристаллической модификации лапатиниба дитозилата моногидрата, и метилового спирта марки «ХЧ» ГОСТ 2222-95 фирмы «ООО Вектон-М, РФ», при 50°C смешивают с 400 мл дистиллированной воды (соотношение 1: 4), выдерживают 24 часа и замораживают со скоростью (2-3)×10-2 град/мин вливанием раствора небольшими порциями в предварительно охлажденный и наполненный жидким азотом (Ткип=-196°C) поддон из нержавеющей стали. Замороженный продукт на поддоне переносят в сублимационную камеру и подвергают сублимационной сушке при температурах: на конденсаторе -52°C…56°C; на продукте -196°C…+30°C и остаточном давлении в камере (9-5)·10-2 Topp в течение 26 ч. Выход продукта сублимационной сушки - легкого, пушистого порошка желтого цвета составил 2,17 г (92,3 мас. %). По данным РФА полученное вещество характеризуется типичной дифрактограммой, представленной на Рис. 4, и набором межплоскостных расстояний и их интенсивностями, совпадающих с соответствующими значениями для новой, не известной ранее кристаллической γ-модификации N-{3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}-6-[5-({[2-(метансульфонил)этил]амино}метил)-2-фурил]-4-хиназолинамина бис (4-метилбензолсульфоната) моногидрата, представленными в табл. 3. По данным термоаналитических исследований полученное вещество характеризуется типичной кривой дифференциальной сканирующей калориметрии, представленной на Рис. 5 и совпадающей с соответствующими значениями, в пределах ошибки определения, для новой, не известной ранее кристаллической γ-модификации N-{3-xnop-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}-6-[5-({[2-(метансульфонил)этил]амино}метил)-2-фурил]-4-хиназолинамина бис (4-метилбензолсульфоната) моногидрата. Кривая ДСК характеризуется двумя эндотермическими эффектами, равными: (68,41±0,4) Дж/г при температуре (66,1±0,5)°C и (68,49±0,4) Дж/г при температуре (209,9±0,5)°C. По данным ВЭЖХ чистота полученной новой, не известной ранее кристаллической γ-модификации лапатиниба дитозилата моногидрата составляет 98,72%.Example 2. 100 ml of 2.35 wt. % solution of lapatinib ditosylate in an organic solvent - methanol, prepared from the well-known crystalline modification of lapatinib ditosylate monohydrate and methyl alcohol of the grade "GC" GOST 2222-95 of the company "Vekton-M LLC, RF", mixed with 400 ml of distilled water at 50 ° C (1: 4 ratio), incubated for 24 hours and frozen at a rate of (2-3) × 10 -2 deg / min by pouring the solution in small portions into a pre-cooled and filled with liquid nitrogen (T bale = -196 ° C) stainless steel tray . The frozen product on a pallet is transferred to a freeze-drying chamber and subjected to freeze-drying at temperatures: on the condenser -52 ° C ... 56 ° C; on the product -196 ° C ... + 30 ° C and a residual pressure in the chamber (9-5) · 10 -2 Topp for 26 hours. The freeze-drying product, a light, fluffy yellow powder, amounted to 2.17 g (92, 3 wt.%). According to XRD data, the obtained substance is characterized by a typical diffractogram shown in Fig. 4, and a set of interplanar distances and their intensities coinciding with the corresponding values for the new, previously unknown crystalline γ-modification of N- {3-chloro-4 - [(3-fluorobenzyl) oxy] phenyl} -6- [5- ( The {[2- (methanesulfonyl) ethyl] amino} methyl) -2-furyl] -4-quinazolinamine bis (4-methylbenzenesulfonate) monohydrate shown in the table. 3. According to the data of thermoanalytical studies, the obtained substance is characterized by a typical differential scanning calorimetry curve shown in Fig. 5 and coinciding with the corresponding values, within the error of determination, for a new crystalline γ-modification of N- {3-xnop-4 - [(3-fluorobenzyl) oxy] phenyl} -6- [5 - ({[ 2- (methanesulfonyl) ethyl] amino} methyl) -2-furyl] -4-quinazolinamine bis (4-methylbenzenesulfonate) monohydrate. The DSC curve is characterized by two endothermic effects equal to: (68.41 ± 0.4) J / g at (66.1 ± 0.5) ° C and (68.49 ± 0.4) J / g at ( 209.9 ± 0.5) ° C. According to HPLC, the purity of the obtained new, previously unknown crystalline γ-modification of lapatinib ditosylate monohydrate is 98.72%.
Пример 3. 90 мл 3,20 мас. % раствора лапатиниба дитозилата в органическом растворителе - ацетонитриле, приготовленного из известной кристаллической модификации лапатиниба дитозилата моногидрата и ацетонитрила марки «ХЧ» ТУ 6-094326-76 фирмы «ООО Компонент - Реактив, РФ», при 25°C смешивают с 180 мл дистиллированной воды (соотношение 1:2), выдерживают 32 часа и замораживают со скоростью примерно 103 град/мин распылением раствора пневматической форсункой при избыточном давлении 0,7 кг/см2 в реактор, наполненный жидким азотом (Ткип=-196°C). Замороженный раствор в виде микрогранул переносят в поддон из нержавеющей стали и подвергают сублимационной сушке при температурах: на конденсаторе -48°C…-54°C; на продукте -196°C…+40°C, и остаточном давлении в камере (6-3)·10-2 Topp в течение 24 ч. Выход продукта сублимационной сушки - легкого, пушистого порошка светло-желтого цвета составил 2,75 г (95,5 мас. %). По данным РФА полученное вещество характеризуется типичной дифрактограммой, представленной на Рис. 4, и набором межплоскостных расстояний и их интенсивностями, совпадающих с соответствующими значениями для новой, не известной ранее кристаллической γ-модификации N-{3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}-6-[5-({[2-(метансульфонил)этил]амино}метил)-2-фурил]-4-хиназолинамина бис (4-метилбензолсульфоната) моногидрата, представленными в табл. 3. По данным термоаналитических исследований полученное вещество характеризуется типичной кривой дифференциальной сканирующей калориметрии, представленной на Рис. 5 и совпадающей с соответствующими значениями, в пределах ошибки определения, для новой, не известной ранее кристаллической γ-модификации N-{3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}-6-[5-({[2-(метансульфонил)этил]амино}метил)-2-фурил]-4-хиназолинамина бис (4-метилбензолсульфоната) моногидрата. Кривая ДСК характеризуется двумя эндотермическими эффектами, равными: (68,38±0,4) Дж/г при температуре (66,2±0,5)°C и (68,51±0,4) Дж/г при температуре (209,8±0,5)°C. По данным ВЭЖХ чистота полученной новой, не известной ранее кристаллической γ-модификации лапатиниба дитозилата моногидрата составляет 98,76%.Example 3. 90 ml of 3.20 wt. % solution of lapatinib ditosylate in an organic solvent, acetonitrile, prepared from the well-known crystalline modification of lapatinib ditosylate monohydrate and acetonitrile, grade ХУ ТУ 6-094326-76, manufactured by Component-Reagent, LLC, at 25 ° C, mixed with 180 ml of distilled water (1: 2 ratio), incubated for 32 hours and frozen at a rate of about 10 3 deg / min by spraying the solution with a pneumatic nozzle at an overpressure of 0.7 kg / cm 2 into a reactor filled with liquid nitrogen (T boil = -196 ° C). The frozen solution in the form of microgranules is transferred to a stainless steel tray and freeze-dried at temperatures: on the condenser -48 ° C ... -54 ° C; on the product -196 ° C ... + 40 ° C, and a residual pressure in the chamber (6-3) · 10 -2 Topp for 24 hours. The yield of the freeze-drying product - a light, fluffy powder of light yellow color was 2.75 g (95.5 wt.%). According to XRD data, the obtained substance is characterized by a typical diffractogram shown in Fig. 4, and a set of interplanar distances and their intensities coinciding with the corresponding values for the new, previously unknown crystalline γ-modification of N- {3-chloro-4 - [(3-fluorobenzyl) oxy] phenyl} -6- [5- ( The {[2- (methanesulfonyl) ethyl] amino} methyl) -2-furyl] -4-quinazolinamine bis (4-methylbenzenesulfonate) monohydrate shown in the table. 3. According to the data of thermoanalytical studies, the obtained substance is characterized by a typical differential scanning calorimetry curve shown in Fig. 5 and coinciding with the corresponding values, within the error of determination, for a new, previously unknown crystalline γ-modification of N- {3-chloro-4 - [(3-fluorobenzyl) oxy] phenyl} -6- [5 - ({[ 2- (methanesulfonyl) ethyl] amino} methyl) -2-furyl] -4-quinazolinamine bis (4-methylbenzenesulfonate) monohydrate. The DSC curve is characterized by two endothermic effects equal to: (68.38 ± 0.4) J / g at (66.2 ± 0.5) ° C and (68.51 ± 0.4) J / g at ( 209.8 ± 0.5) ° C. According to HPLC, the purity of the obtained new, previously unknown crystalline γ-modification of lapatinib ditosylate monohydrate is 98.76%.
Пример 4. Фармацевтическая композиция. Для приготовления 9,00 г известной композиции, включающей в качестве действующего вещества кристаллическую модификацию лапатиниба дитозилата моногидрата и вспомогательные вещества в соотношении (мас. %):Example 4. Pharmaceutical composition. To prepare 9.00 g of the known composition, including as an active substance, the crystalline modification of lapatinib ditosylate monohydrate and excipients in the ratio (wt.%):
4,05 г порошка новой, не известной ранее кристаллической γ-модификации N-{3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}-6-[5-({[2-(метансульфонил)этил]амино}метил)-2-фурил]-4-хиназолинамина бис (4-метилбензолсульфоната) моногидрата (2,50 г в пересчете на лапатиниб основание) смешивают в течение 10 минут в керамической ступке с вспомогательными веществами: 3,87 г микрокристаллической целлюлозы (по фармакопее США и Европейской фармакопее), 0,58 г повидона K30 (по фармакопее США и Европейской фармакопее), 0,41 г карбоксиметилкрахмала натрия (тип А) (по фармакопее США и Европейской фармакопее), 0,09 г магния стеарата (по ТУ 6-09-16-1533-90). Полученную смесь подвергали физико-химическим и биологическим методам анализа. По данным РФА в полученной смеси присутствует вещество, которое характеризуется набором межплоскостных расстояний и их интенсивностями, совпадающими с соответствующими значениями для новой, не известной ранее кристаллической γ-модификации N-{3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}-6-[5-({[2-(метансульфонил)этил]амино}метил)-2-фурил]-4-хиназолинамина бис (4-метилбензолсульфоната) моногидрата, представленными в табл. 3.4.05 g of powder of a new, previously unknown crystalline γ-modification of N- {3-chloro-4 - [(3-fluorobenzyl) oxy] phenyl} -6- [5 - ({[2- (methanesulfonyl) ethyl] amino } methyl) -2-furyl] -4-quinazolinamine bis (4-methylbenzenesulfonate) monohydrate (2.50 g in terms of lapatinib base) is mixed for 10 minutes in a ceramic mortar with excipients: 3.87 g of microcrystalline cellulose (by US Pharmacopoeia and the European Pharmacopoeia), 0.58 g of povidone K30 (according to the US Pharmacopoeia and the European Pharmacopoeia), 0.41 g of sodium carboxymethyl starch (type A) (according to the US and European Pharmacopoeia Pharmacopoeia), 0.09 g of magnesium stearate (according to TU 6-09-16-1533-90). The resulting mixture was subjected to physico-chemical and biological methods of analysis. According to X-ray powder diffraction data, the mixture contains a substance that is characterized by a set of interplanar spacings and their intensities that match the corresponding values for the new, previously unknown crystalline γ-modification of N- {3-chloro-4 - [(3-fluorobenzyl) oxy] phenyl } -6- [5 - ({[2- (methanesulfonyl) ethyl] amino} methyl) -2-furyl] -4-quinazolinamine bis (4-methylbenzenesulfonate) monohydrate are shown in table. 3.
Аналогичным способом и идентичным по составу была приготовлена композиция на основе известной кристаллической модификации лапатиниба дитозилата моногидрата, которую использовали в качестве исходного вещества. По данным РФА в полученной смеси присутствует вещество, которое характеризуется набором межплоскостных расстояний и их интенсивностями, совпадающими с соответствующими значениями для известной модификации N-{3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}-6-[5-({[2-(метансульфонил)этил]амино}метил)-2-фурил]-4-хиназолинамина бис (4-метилбензолсульфоната) моногидрата, представленными в табл. 2.In a similar way and identical in composition, a composition was prepared based on the known crystalline modification of lapatinib ditosylate monohydrate, which was used as the starting material. According to XRD data, the mixture contains a substance that is characterized by a set of interplanar distances and their intensities that match the corresponding values for the known modification of N- {3-chloro-4 - [(3-fluorobenzyl) oxy] phenyl} -6- [5- ({[2- (methanesulfonyl) ethyl] amino} methyl) -2-furyl] -4-quinazolinamine bis (4-methylbenzenesulfonate) monohydrate are shown in table. 2.
Биологические эксперименты проводили на кроликах-самцах массой 2,0-2,5 кг. Для получения надежных результатов в параллельных сериях опытов использовали не менее пяти кроликов. Определение времени появления лапатиниба основания в крови проводили методом in vivo при пероральном введении композиции с последующим забором плазмы из ушной раковины. Во всех случаях количество вводимого в животное действующего вещества составляло 8,20 мг смеси (3,69 мг лапатиниба дитозилата моногидрата или 2,28 мг лапатиниба основания). Оказалось, что для композиции, содержащей новую, не известную ранее кристаллическую γ-модификацию N-{3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}-6-[5-({[2-(метансульфонил)этил]амино}метил)-2-фурил]-4-хиназолинамина бис (4-метилбензолсульфоната) моногидрата в крови кроликов равно 15±3 мин, а для известной композиции, содержащей в качестве действующего вещества известную кристаллическую модификацию лапатиниба дитозилата моногидрата, - 24±3 мин.Biological experiments were performed on male rabbits weighing 2.0-2.5 kg. To obtain reliable results in parallel series of experiments, at least five rabbits were used. Determination of the time of appearance of lapatinib base in the blood was carried out in vivo by oral administration of the composition, followed by collection of plasma from the auricle. In all cases, the amount of active ingredient introduced into the animal was 8.20 mg of the mixture (3.69 mg of lapatinib ditosylate monohydrate or 2.28 mg of lapatinib base). It turned out that for a composition containing a new, previously unknown crystalline γ-modification of N- {3-chloro-4 - [(3-fluorobenzyl) oxy] phenyl} -6- [5 - ({[2- (methanesulfonyl) ethyl ] amino} methyl) -2-furyl] -4-quinazolinamine bis (4-methylbenzenesulfonate) monohydrate in the blood of rabbits is 15 ± 3 min, and for the known composition containing the known crystalline modification of lapatinib ditosylate monohydrate as an active substance, 24 ± 3 min.
Таким образом, авторами обнаружена новая, не известная ранее кристаллическая γ-модификация N-{3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}-6-[5-({[2-(метансульфонил)этил]амино}метил)-2-фурил]-4-хиназолинамина бис (4-метилбензолсульфоната) моногидрата, предложены способ ее получения и применение ее для приготовления фармацевтической композиции в качестве обратимого селективного ингибитора внутриклеточной тирозинкиназы рецепторов эпидермального фактора роста для лечения распространенного и/или метастатического рака молочной железы.Thus, the authors discovered a new, previously unknown crystalline γ-modification of N- {3-chloro-4 - [(3-fluorobenzyl) oxy] phenyl} -6- [5 - ({[2- (methanesulfonyl) ethyl] amino } methyl) -2-furyl] -4-quinazolinamine bis (4-methylbenzenesulfonate) monohydrate, a method for its preparation and its use for the preparation of a pharmaceutical composition as a reversible selective inhibitor of intracellular tyrosine kinase of epidermal growth factor receptors for the treatment of advanced and / or metastatic cancer the mammary gland.
Полученная новая, не известная ранее кристаллическая γ-модификация N-{3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}-6-[5-({[2(метансульфонил)этил]амино}метил)-2-фурил]-4-хиназолинамина бис (4-метилбензолсульфоната) моногидрата характеризуется отличным от известных кристаллических модификаций лапатиниба дитозилата моногидрата набором межплоскостных расстояний (d, Å) и соответствующих им интенсивностей (Iотн, %): 23,582-28,86%; 21,202-41,87%; 17,229-48,77%; 15,263-31,07%; 12,256-33,70%; 11,228-22,04%; 10,482-20,69%; 8,918-25,37%; 7,900-15,91%; 7,512-17,87%; 7,013-24,08%; 6,023-29,27%; 5,943-28,08%; 5,663-33,35%; 5,495-36,52%; 5,064-62,38%; 4,798-70,30%; 4,485-100,00%; 4,122-74,31%; 4,073-68,77%; 3,843-76,59%; 3,754-72,59%; 3,592-38,46%; 3,429-40,69%; 3,348-42,65%; 3,242-27,84%; 3,183-27,57%; 3,074-35,23%; 2,945-20,34%; 2,878-19,91%; 2,839-22,12%; 2,780-19,83%; 2,755-19,40%; 2,644-17,63%; 2,598-18,22%; 2,497-15,40%; 2,478-15,83%; 2,429-15,58%; 2,406-15,40%; 2,360-18,65%; 2,308-13,71%; 2,254-13,54%; 2,213-13,44%; 2,118-15,16%, и двумя эндотермическими эффектами на кривой ДСК, равными: (68,38±0,4) Дж/г при температуре (66,2±0,5)°C и (68,51±0,4) Дж/г при температуре (209,8±0,5)°C.The obtained new, previously unknown crystalline γ-modification of N- {3-chloro-4 - [(3-fluorobenzyl) oxy] phenyl} -6- [5 - ({[[2 (methanesulfonyl) ethyl] amino} methyl) -2 -furyl] -4-quinazolinamine bis (4-methylbenzenesulfonate) monohydrate is characterized by a different set of interplanar distances (d, Å) and corresponding intensities (I rel ,%) different from the known crystalline modifications of lapatinib ditosylate monohydrate: 23.582-28.86%; 21.202-41.87%; 17.229-48.77%; 15.263-31.07%; 12.256-33.70%; 11.228-22.04%; 10.482-20.69%; 8.918-25.37%; 7.900-15.91%; 7.512-17.87%; 7.013-24.08%; 6.023-29.27%; 5.943-28.08%; 5.663-33.35%; 5.495-36.52%; 5.064-62.38%; 4.798-70.30%; 4.485-100.00%; 4.122-74.31%; 4.073-68.77%; 3.843-76.59%; 3.754-72.59%; 3,592-38.46%; 3.429-40.69%; 3.348-42.65%; 3.242-27.84%; 3.183-27.57%; 3.074-35.23%; 2.945-20.34%; 2.878-19.91%; 2.839-22.12%; 2.780-19.83%; 2.755-19.40%; 2.644-17.63%; 2.598-18.22%; 2.497-15.40%; 2.488-15.83%; 2.429-15.58%; 2.406-15.40%; 2.360-18.65%; 2.308-13.71%; 2.254-13.54%; 2.213-13.44%; 2.118-15.16%, and two endothermic effects on the DSC curve equal to: (68.38 ± 0.4) J / g at a temperature of (66.2 ± 0.5) ° C and (68.51 ± 0, 4) J / g at a temperature of (209.8 ± 0.5) ° C.
Кроме того, новая, не известная ранее кристаллическая γ-модификация N-{3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}-6-[5-({[2-(метансульфонил)этил]амино}метил)-2-фурил]-4-хиназолинамина бис (4-метилбензолсульфоната) моногидрата отличается повышенной биологической активностью в составе фармацевтической композиции по сравнению с действием известной кристаллической модификации лапатиниба дитозилата моногидрата, которую использовали в качестве исходного вещества.In addition, a new, previously unknown crystalline γ-modification of N- {3-chloro-4 - [(3-fluorobenzyl) oxy] phenyl} -6- [5 - ({[2- (methanesulfonyl) ethyl] amino} methyl ) -2-furyl] -4-quinazolinamine bis (4-methylbenzenesulfonate) monohydrate is characterized by increased biological activity in the pharmaceutical composition compared to the known crystalline modification of lapatinib ditosylate monohydrate, which was used as the starting material.
Из вышеизложенного можно сделать вывод о том, что заявляемая новая, не известная ранее кристаллическая γ-модификация N-{3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}-6-[5-({[2-(метансульфонил)этил]амино}метил)-2-фурил]-4-хиназолинамина бис (4-метилбензолсульфоната) моногидрата, способ ее получения и применение ее для приготовления фармацевтической композиции в качестве обратимого селективного ингибитора внутриклеточной тирозинкиназы рецепторов эпидермального фактора роста для лечения распространенного и/или метастатического рака молочной железы являются новыми и удовлетворяют критериям «изобретательский уровень» и «промышленная применимость».From the foregoing, we can conclude that the claimed new, previously unknown crystalline γ-modification of N- {3-chloro-4 - [(3-fluorobenzyl) oxy] phenyl} -6- [5 - ({[2- ( methanesulfonyl) ethyl] amino} methyl) -2-furyl] -4-quinazolinamine bis (4-methylbenzenesulfonate) monohydrate, the method for its preparation and its use as a reversible selective inhibitor of intracellular growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors for the treatment of common and / or metastatic breast cancer are I'm new and meet the criteria of "inventive step" and "industrial applicability".
Claims (4)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2016103138/04A RU2603943C1 (en) | 2016-02-01 | 2016-02-01 | CRYSTALLINE γ-MODIFICATION OF N-{3-CHLORO-4-[(3-FLUOROBENZYL)OXY]PHENYL}-6-[5-({[2-(METHYLSULFONYL)ETHYL]AMINO}METHYL)-2-FURYL]-4-QUINOLINE AMINE OF BIS (4-METHYLBENZENESULFONATE) MONOHYDRATE, METHOD OF ITS PRODUCTION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION BASED THEREON |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2016103138/04A RU2603943C1 (en) | 2016-02-01 | 2016-02-01 | CRYSTALLINE γ-MODIFICATION OF N-{3-CHLORO-4-[(3-FLUOROBENZYL)OXY]PHENYL}-6-[5-({[2-(METHYLSULFONYL)ETHYL]AMINO}METHYL)-2-FURYL]-4-QUINOLINE AMINE OF BIS (4-METHYLBENZENESULFONATE) MONOHYDRATE, METHOD OF ITS PRODUCTION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION BASED THEREON |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2603943C1 true RU2603943C1 (en) | 2016-12-10 |
Family
ID=57776808
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2016103138/04A RU2603943C1 (en) | 2016-02-01 | 2016-02-01 | CRYSTALLINE γ-MODIFICATION OF N-{3-CHLORO-4-[(3-FLUOROBENZYL)OXY]PHENYL}-6-[5-({[2-(METHYLSULFONYL)ETHYL]AMINO}METHYL)-2-FURYL]-4-QUINOLINE AMINE OF BIS (4-METHYLBENZENESULFONATE) MONOHYDRATE, METHOD OF ITS PRODUCTION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION BASED THEREON |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2603943C1 (en) |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002002552A1 (en) * | 2000-06-30 | 2002-01-10 | Glaxo Group Limited | Quinazoline ditosylate salt compounds |
| RU2007120462A (en) * | 2004-12-10 | 2009-01-20 | ГлаксоСмитКлайн Байолоджикалз с.а. (BE) | COMBINATION OF TYROSINKINASE INHIBITORS AND HER-2 / neu FOR CANCER THERAPY |
| WO2009137714A2 (en) * | 2008-05-07 | 2009-11-12 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Forms of lapatinib ditosylate and processes for preparation thereof |
| US20110071169A1 (en) * | 2009-08-26 | 2011-03-24 | Mai De Ltd | Preparation of polymorphic form of lapatinib ditosylate |
| WO2014188226A2 (en) * | 2013-05-24 | 2014-11-27 | Egis Gyógyszergyár Zrt. | Lapatinib salts |
| WO2015162007A1 (en) * | 2014-04-24 | 2015-10-29 | F.I.S. - Fabbrica Italiana Sintetici S.P.A. | Co-crystals of lapatinib monoacid salts |
-
2016
- 2016-02-01 RU RU2016103138/04A patent/RU2603943C1/en active
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002002552A1 (en) * | 2000-06-30 | 2002-01-10 | Glaxo Group Limited | Quinazoline ditosylate salt compounds |
| RU2007120462A (en) * | 2004-12-10 | 2009-01-20 | ГлаксоСмитКлайн Байолоджикалз с.а. (BE) | COMBINATION OF TYROSINKINASE INHIBITORS AND HER-2 / neu FOR CANCER THERAPY |
| WO2009137714A2 (en) * | 2008-05-07 | 2009-11-12 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Forms of lapatinib ditosylate and processes for preparation thereof |
| US20110071169A1 (en) * | 2009-08-26 | 2011-03-24 | Mai De Ltd | Preparation of polymorphic form of lapatinib ditosylate |
| WO2014188226A2 (en) * | 2013-05-24 | 2014-11-27 | Egis Gyógyszergyár Zrt. | Lapatinib salts |
| WO2015162007A1 (en) * | 2014-04-24 | 2015-10-29 | F.I.S. - Fabbrica Italiana Sintetici S.P.A. | Co-crystals of lapatinib monoacid salts |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN108472269B (en) | Pharmaceutically acceptable beta-guanidinopropionates having improved properties and use thereof | |
| Patel et al. | Preparation and structural characterization of amorphous spray-dried dispersions of tenoxicam with enhanced dissolution | |
| JP2015525227A (en) | Multi-component crystals comprising dasatinib and a selected co-crystal former | |
| BR112021003727A2 (en) | salts and crystal forms of positive allosteric modulator for gabaa | |
| BR112012020110B1 (en) | fused heterocyclic derivative compound, pharmaceutical composition comprising the same and therapeutic use of said compound | |
| AU2015296117B2 (en) | Crystalline free bases of C-Met inhibitor or crystalline acid salts thereof, and preparation methods and uses thereof | |
| KR101319516B1 (en) | Purine derivatives | |
| EP3247711B1 (en) | Novel salts and polymorphs of scy-078 | |
| EA028351B1 (en) | Solid state forms of vemurafenib hydrochloride | |
| RU2568638C1 (en) | CRYSTALLINE β-MODIFICATION OF 4-[4-({[4-CHLORO-3-(TRIFLUOROMETHYL)PHENYL]CARBAMOYL}AMINO)PHENOXY]-N-METHYL-PYRIDINE-2-CARBOXAMIDE OF p-TOLUENE SULPHONATE, METHOD FOR PRODUCTION THEREOF AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION BASED THEREON | |
| RU2603943C1 (en) | CRYSTALLINE γ-MODIFICATION OF N-{3-CHLORO-4-[(3-FLUOROBENZYL)OXY]PHENYL}-6-[5-({[2-(METHYLSULFONYL)ETHYL]AMINO}METHYL)-2-FURYL]-4-QUINOLINE AMINE OF BIS (4-METHYLBENZENESULFONATE) MONOHYDRATE, METHOD OF ITS PRODUCTION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION BASED THEREON | |
| BR112019019102A2 (en) | acid salt, compound, process for preparing a pivalate acid salt, pharmaceutical composition, method for treating a disease that responds to inhibition of nucleotide reverse transcriptase activity, and use of an acid salt. | |
| EA024679B1 (en) | HYDRATE OF 1-{(2S)-2-AMINO-4-[2,4-BIS(TRIFLUOROMETHYL)-5,8-DIHYDROPYRIDO[3,4-d]PYRIMIDIN-7(6H)-YL]-4-OXOBUTYL}-5,5-DIFLUOROPIPERIDIN-2-ONE TARTRATE | |
| RU2577518C2 (en) | CRYSTALLINE ANHYDROUS γ-MODIFICATION OF 4-(3'-CHLOR-4'-FLUORANILINO)-7-METHOXY-6-(3-MORPHOLINOPROPOXY)QUINAZOLINE, METHOD FOR PRODUCING IT AND BASED PHARMACEUTICAL COMPOSITION | |
| RU2610337C1 (en) | CRYSTALLINE β-MODIFICATION OF N-(3-ETHYLPHENYL)-6,7-BIS(2 METHOXYETHOXY)QUINAZOLINE-4-AMINE HYDROCHLORIDE, METHOD FOR PRODUCTION THEREOF AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION BASED THEREON | |
| US10206916B2 (en) | Cabozantinib salts and their use as anti-cancer agents | |
| RU2711106C2 (en) | Crystalline μ-modification of 1-[(3r)-3-[4-amino-3-(4-phenoxy-phenyl)-1h-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]-1-piperidyl]-2-propenyl-1-one, method for production thereof and pharmaceutical composition based thereon | |
| WO2017186197A1 (en) | Salts of lenvatinib | |
| WO2014128728A2 (en) | Solid forms of cabazitaxel and processes for preparation thereof | |
| RU2616976C1 (en) | CRYSTALLINE β-MODIFICATION OF 3-(4-AMINO-1-OXO-1,3-DIHYDRO-2H-ISOINDOL-2-YL)-PIPERIDINE-2,6-DIONE, METHOD OF ITS PRODUCTION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION BASED THEREON | |
| RU2627691C1 (en) | Crystalline h-modification of 2-amino-2-(2-(4-octylphenyl) ethyl)propane-1,3-diole hydrochloride, method for its production and pharmaceutical composition based thereon | |
| RU2567535C1 (en) | CRYSTALLINE ε-MODIFICATION OF N-[2-(DIETHYLAMINO)ETHYL]-5-[(Z)-(5-FLUOR-1,2-DIHYDRO-2-OXO-3H-INDOL-3-YLIDENE)METHYL]-2,4-DIMETHYL-1H-PYRROL-3-CARBOXAMIDE MALATE, METHOD FOR PRODUCING SAME AND BASED PHARMACEUTICAL COMPOSITION | |
| RU2656228C1 (en) | WEAKLY CRYSTALLISED β-MODIFICATION OF (S)-ISOPROPYL 2-((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-DIOXO-3,4-DIHYDROPYRIMIDIN-(2H)-YL)-4-FLUORO-3-HYDROXY-4-METHYLTETRAHYDROFURAN-2-YL)METHOXY)-(PHENOXY)PHOSPHORYLAMINO)PROPANOATE, METHOD FOR PRODUCTION THEREOF AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION BASED THEREON | |
| RU2551359C9 (en) | Nanosize weakly crystalline modification of 4-methyl-n-[3-(4-methylimidazol-1-yl)-5-(trifluoromethyl)phenyl]-3-[(4-pyridin-3-ylpyrimidin-2-yl)amino]benazamide hydrochloride monohydrate, method for production thereof and pharmaceutical composition based thereon | |
| CN113260617A (en) | Crystalline forms of a CDK inhibitor |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| QB4A | Licence on use of patent |
Free format text: LICENCE FORMERLY AGREED ON 20180618 Effective date: 20180618 |