RU2537170C1 - Method of preventing cerebral form of radiation sickness - Google Patents
Method of preventing cerebral form of radiation sickness Download PDFInfo
- Publication number
- RU2537170C1 RU2537170C1 RU2013151769/15A RU2013151769A RU2537170C1 RU 2537170 C1 RU2537170 C1 RU 2537170C1 RU 2013151769/15 A RU2013151769/15 A RU 2013151769/15A RU 2013151769 A RU2013151769 A RU 2013151769A RU 2537170 C1 RU2537170 C1 RU 2537170C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- animals
- experimental
- dose
- pyrazinamide
- drug
- Prior art date
Links
Abstract
Description
Изобретение относится к области медицины и ветеринарии, а именно к медицинской радиологии, и может быть использовано для профилактики церебральной формы острой лучевой болезни (ОЛБ).The invention relates to the field of medicine and veterinary medicine, namely to medical radiology, and can be used for the prevention of cerebral forms of acute radiation sickness (ARS).
Широкое внедрение ядерных технологий во все сферы деятельности человека (промышленное производство, энергетика, наука, медицина и другие) приводит к увеличению общего числа радиационно-опасных объектов и неуклонному повышению вероятности возникновения радиационных аварий. В связи с этим надежная противорадиационная защита, в том числе фармакологическая, является необходимым условием для обеспечения деятельности многих специалистов, особенно входящих в группы риска (космонавты, персонал АЭС, полигонов, институтов ядерной физики, ядерных энергетических и исследовательских установок, личный состав спасательных служб, военнослужащие и т.п.), в аварийных и других экстремальных ситуациях. Кроме того, имеются достаточно веские основания полагать, что одну из реальных угроз в современном мире представляет возможность применения оружия, основным поражающим фактором которого являются ионизирующие излучения (ИИ) высоких энергий.The widespread introduction of nuclear technology in all spheres of human activity (industrial production, energy, science, medicine and others) leads to an increase in the total number of radiation hazardous facilities and a steady increase in the likelihood of radiation accidents. In this regard, reliable radiation protection, including pharmacological protection, is a prerequisite for ensuring the activities of many specialists, especially those at risk (cosmonauts, personnel of nuclear power plants, landfills, nuclear physics institutes, nuclear energy and research facilities, personnel of rescue services, military personnel, etc.), in emergency and other extreme situations. In addition, there are good reasons to believe that one of the real threats in the modern world is the possibility of using weapons, the main damaging factor of which are high-energy ionizing radiation (AI).
Учитывая разнообразие возможных вариантов воздействия радиации на человека, следует отметить, что число лиц, профессионально подвергающихся риску воздействия ИИ в сверхвысоких дозах (порядка десятков и сотен грей), будет постоянно возрастать, а проблема защиты их от радиационных поражений на протяжении многих десятилетий будет оставаться актуальной.Given the variety of possible options for the effects of radiation on humans, it should be noted that the number of people professionally exposed to the risk of exposure to ultrahigh doses of AI (tens and hundreds of gray) will constantly increase, and the problem of protecting them from radiation damage for many decades will remain relevant .
Опасность воздействия на человека радиации в сверхвысоких дозах связана с тем, что во время или сразу после облучения наблюдается развитие резко выраженных нарушений функций центральной нервной системы (ЦНС), приводящих к быстрой потере дееспособности. Подобные нарушения сопряжены с развитием комплекса характерных синдромов, таких как судорожно-паралитический, неврологический, сосудистый, поведенческие нарушения и других, объединенных в так называемый церебральный лучевой синдром (ЦЛС) [1, 2]. Для ЦЛС характерно фазное течение, когда вслед за периодом возбуждения следует глубокая адинамия, на фоне которой возможны приступы гиперкинезов и судорог, длящихся в течение нескольких часов до наступления терминального (коматозного) состояния.The danger of exposure to human radiation in ultrahigh doses is due to the fact that during or immediately after exposure to the development of pronounced dysfunctions of the central nervous system (CNS), leading to rapid disability. Such disorders are associated with the development of a complex of characteristic syndromes, such as convulsive-paralytic, neurological, vascular, behavioral disorders, and others, combined in the so-called cerebral radiation syndrome (CLS) [1, 2]. CLS is characterized by a phase course, when, following the period of excitement, deep adynamia follows, against which attacks of hyperkinesis and seizures are possible, lasting for several hours before the onset of a terminal (coma) state.
В связи с этим изыскание лекарственных средств, предназначенных для профилактики нарушений функций ЦНС в условиях воздействия на человека ИИ в сверхвысоких дозах, является одной из актуальных задач современной медицинской радиологии. Фармакологическая коррекция нарушений при ЦЛС является необходимым условием обеспечения нормальной деятельности лиц, профессионально связанных с риском облучения организма в аварийных и других экстремальных ситуациях [3].In this regard, the search for drugs intended for the prevention of disorders of the central nervous system under conditions of human exposure to AI in ultra-high doses is one of the urgent tasks of modern medical radiology. Pharmacological correction of disorders in CLS is a prerequisite for ensuring the normal activity of persons professionally associated with the risk of exposure to the body in emergency and other extreme situations [3].
Для профилактики нарушений функций ЦНС, возникающих в результате воздействия ИИ в сверхвысоких дозах, используют фармакологические средства - «церебральные» радиопротекторы, обеспечивающие временное сохранение работоспособности организма в подобных ситуациях. Из числа известных средств, проявляющих в экспериментах на животных свойства «церебральных» радиопротекторов, определенный интерес представляют: пентобарбитал [4], бензамид [5] и некоторые его производные, например 3, N, бутириламинобензамид [6, 7], а также никотинамид [8-10].To prevent dysfunctions of the central nervous system, resulting from the effects of AI in ultrahigh doses, pharmacological agents are used - cerebral radioprotectors, which provide temporary preservation of the body’s working capacity in such situations. Of the known agents that exhibit the properties of “cerebral” radioprotectors in animal experiments, pentobarbital [4], benzamide [5] and some of its derivatives, for example 3, N, butyrylaminobenzamide [6, 7], and nicotinamide [are of particular interest. 8-10].
Однако указанные препараты нельзя рассматривать полностью удовлетворяющими основным требованиям, предъявляемым к «церебральным» радиопротекторам. Так, пентобарбитал относится к снотворным средствам, что препятствует его применению в качестве средства сохранения работоспособности человека в экстремальных ситуациях, связанных с его облучением. Из доступной информации о бензамиде и его производных известно, что они проявляют свойства «церебральных» радиопротекторов. Но указанные средства находятся на стадии лабораторных испытаний и до сих пор не являются официнальными лекарственными средствами. В связи этим в настоящее время они не могут считаться доступными в качестве «церебральных» радиопротекторов.However, these drugs cannot be considered fully satisfying the basic requirements for "cerebral" radioprotectors. So, pentobarbital belongs to sleeping pills, which prevents its use as a means of preserving a person’s health in extreme situations associated with his exposure. From the available information about benzamide and its derivatives, it is known that they exhibit the properties of “cerebral” radioprotectors. But these funds are at the stage of laboratory tests and are still not official medicines. In this regard, at present they cannot be considered available as “cerebral” radioprotectors.
Никотинамид относится к числу официнальных лекарственных препаратов из группы витаминов. Однако выпускается он в лекарственных формах, в которых действующее вещество содержится в дозах не более 50 мг. Этого недостаточно для обеспечения профилактики ЦЛС [8], так как известно, что расчетная разовая радиозащитная доза никотинамида для человека составляет не менее 1,0 г, что достигается в случае приема 20 таблеток по 0,05 г [10]. Данное обстоятельство существенно ограничивает возможности практического использования никотинамида в качестве «церебрального» радиопротектора. По принадлежности к числу аптечных лекарств и по достигаемому эффекту никотинамид наиболее близок к заявляемому средству и принят в качестве средства-прототипа.Nicotinamide is one of the official medicines from the vitamin group. However, it is available in dosage forms in which the active substance is contained in doses of not more than 50 mg. This is not enough to ensure the prevention of CLS [8], since it is known that the calculated single radiation protective dose of nicotinamide for a person is at least 1.0 g, which is achieved if 20 tablets of 0.05 g are taken [10]. This circumstance significantly limits the practical use of nicotinamide as a “cerebral” radioprotector. By belonging to the number of pharmaceutical drugs and the achieved effect of nicotinamide is closest to the claimed tool and adopted as a means of the prototype.
Таким образом, рассмотренные препараты в настоящее время по той или иной причине не могут найти применение в качестве широко доступных средств профилактики церебральной формы ОЛБ.Thus, the considered drugs at the present time for one reason or another cannot find application as widely available means of preventing cerebral forms of ARS.
Целью изобретения явилось расширение арсенала фармакологических средств профилактики ЦЛС, возникающего в условиях воздействия ионизирующих излучений в сверхвысоких дозах, за счет применения лекарственного средства, обладающего аналогичной, по сравнению со средством-прототипом, эффективностью, также являющегося официнальным лекарственным препаратом, но значительно более доступным при необходимости массового примененияThe aim of the invention was to expand the arsenal of pharmacological agents for the prevention of CLS that occurs under the influence of ionizing radiation in ultrahigh doses, through the use of a drug that has similar, compared with the prototype, efficacy, which is also an official drug, but much more affordable if necessary mass application
Указанная цель достигается путем применения препарата пиразинамид, который является отечественным официнальным лекарственным средством и предназначен для лечения туберкулеза. Разовая доза пиразинамида для взрослых составляет 1,0-2,0 г, что соответствует расчетной радиозащитной дозе «церебральных» радиопротекторов. В аптечную сеть поступает в виде таблеток массой 0,25 г и 0,50 г [11]. В случае использования пиразинамида по новому назначению радиозащитную дозу препарата можно обеспечить путем приема внутрь 2 таблеток по 0,5 г. Сведений о применении пиразинамида в качестве «церебрального» радиопротектора в доступной литературе не обнаружено.This goal is achieved by the use of the drug pyrazinamide, which is a domestic official drug and is intended for the treatment of tuberculosis. A single dose of pyrazinamide for adults is 1.0-2.0 g, which corresponds to the calculated radioprotective dose of cerebral radioprotectors. The pharmacy network comes in the form of tablets weighing 0.25 g and 0.50 g [11]. In the case of using pyrazinamide for a new purpose, a radioprotective dose of the drug can be achieved by ingesting 2 tablets of 0.5 g each. No information has been found on the use of pyrazinamide as a “cerebral” radioprotector.
Возможность достижения цели изобретения подтверждается следующими примерами.The ability to achieve the objectives of the invention is confirmed by the following examples.
Пример 1. Определение оптимальной дозы заявляемого средства по влиянию его на выраженность нарушений функций ЦНС у облученных крыс.Example 1. Determination of the optimal dose of the claimed drug by its effect on the severity of dysfunctions of the central nervous system in irradiated rats.
Эксперименты выполнены на белых беспородных крысах-самцах массой 180-200 г. Из подопытных животных были сформированы 3 группы: контрольная и две опытные. В ходе эксперимента животных подвергали общему относительно равномерному гамма-облучению в дозе 200 Гр.The experiments were performed on white outbred male rats weighing 180-200 g. Of the experimental animals, 3 groups were formed: control and two experimental. During the experiment, the animals were subjected to a general relatively uniform gamma radiation at a dose of 200 Gy.
Животным контрольной группы за 15-30 мин до облучения внутрибрюшинно вводили 0,9% раствор хлорида натрия в объеме 0,5 мл на крысу. Средство-прототип (никотинамид) вводили животным первой опытной группы, что делали в оптимальный срок, то есть за 15-30 мин до облучения, внутрибрюшинно в оптимальной дозе, составляющей 100 мг/кг. Животным второй опытной группы за 15-30 мин до облучения вводили заявляемое средство (пиразинамид) внутрибрюшинно в различных дозах (50, 100 и 150 мг/кг).The control group animals were injected intraperitoneally with a 0.9% sodium chloride solution in a volume of 0.5 ml per rat 15-30 minutes prior to irradiation. The prototype agent (nicotinamide) was administered to the animals of the first experimental group, which was done at the optimal time, that is, 15-30 minutes before irradiation, intraperitoneally at an optimal dose of 100 mg / kg. The animals of the second experimental group 15-30 minutes before irradiation were administered the claimed agent (pyrazinamide) intraperitoneally in various doses (50, 100 and 150 mg / kg).
В ходе наблюдения за облученными животными в течение 6 ч регистрировали в каждой экспериментальной группе количество животных с признаками ранней преходящей недееспособности (РПН), а также ее продолжительность и выраженность. Статистическую обработку контролируемых показателей проводили при помощи U-критерия Манна-Уитни. Различия считали достоверными при p≤0,05.During the observation of the irradiated animals for 6 h, the number of animals with signs of early transient disability (RPN), as well as its duration and severity, were recorded in each experimental group. Statistical processing of controlled parameters was performed using the Mann-Whitney U-test. Differences were considered significant at p≤0.05.
Результаты проведенных экспериментов показали, что воздействие ИИ в дозе 200 Гр приводит к развитию РПН у 100% животных контрольной группы. Продолжительность недееспособности при этом составила 64±28 мин (таблица 1).The results of the experiments showed that the effect of AI at a dose of 200 Gy leads to the development of RPN in 100% of the animals of the control group. The duration of incapacity was 64 ± 28 min (table 1).
Профилактическое введение средства-прототипа в оптимальный срок и в оптимальной дозе в 100% случаев полностью предотвращало развитие нарушений функций ЦНС у подопытных облученных животных.Prophylactic administration of the prototype agent in the optimal time and in the optimal dose in 100% of cases completely prevented the development of central nervous system dysfunctions in experimental irradiated animals.
В случае использования заявляемого средства установлено, что профилактическое его введение в дозе 50 мг/кг предотвращало развитие РПН у 42% подопытных животных. При этом продолжительность недееспособности у оставшихся 58% крыс составила 33±13 мин. Введение же заявляемого средства в дозах 100 мг/кг и 150 мг/кг полностью предотвращало развитие РПН у облученных животных.In the case of using the claimed drug it was found that its prophylactic administration at a dose of 50 mg / kg prevented the development of RPN in 42% of experimental animals. The duration of incapacity in the remaining 58% of the rats was 33 ± 13 min. The introduction of the claimed funds in doses of 100 mg / kg and 150 mg / kg completely prevented the development of on-load tap-changers in irradiated animals.
Экспериментально установлено, что наименьшая доза заявляемого средства, препятствующая развитию нарушений функций ЦНС, составляет 100 мг/кг. Именно в этой дозе заявляемое средство применяли в дальнейших исследованиях.It was experimentally established that the smallest dose of the claimed drug, which prevents the development of dysfunctions of the central nervous system, is 100 mg / kg. It was at this dose that the claimed drug was used in further studies.
Таким образом, профилактическое применение заявляемого средства в дозе 100 мг/кг предотвращает развитие РПН у 100% животных, облученных в дозе 200 Гр.Thus, the prophylactic use of the claimed drug in a dose of 100 mg / kg prevents the development of on-load tap-changers in 100% of animals irradiated at a dose of 200 Gy.
Пример 2. Исследование влияния средства-прототипа и заявляемого средства на уровень ориентировочно-исследовательской активности облученных крыс в тесте «открытое поле».Example 2. The study of the influence of the prototype and the claimed funds on the level of the tentative research activity of irradiated rats in the test "open field".
Эксперименты выполнены на белых беспородных крысах-самцах массой 180-200 г. Из подопытных животных были сформированы 4 группы: интактная, контрольная и две опытные. В ходе эксперимента животным контрольной и опытных групп вводили различные средства, как описано в примере 1, а затем подвергали их общему относительно равномерному гамма-облучению в дозе 200 Гр.The experiments were performed on white outbred male rats weighing 180-200 g. Of the experimental animals, 4 groups were formed: intact, control, and two experimental. During the experiment, various means were introduced into the animals of the control and experimental groups, as described in Example 1, and then they were subjected to general relatively uniform gamma irradiation at a dose of 200 Gy.
Интактных и облученных крыс (сразу после облучения) тестировали в течение 3 мин с использованием метода «открытое поле». Оценивали двигательную активность подопытных животных (по количеству пересеченных квадратов и времени неподвижности), а также исследовательскую активность (по количеству вертикальных стоек и норковых реакций) [12]. Статистическую обработку экспериментальных данных проводили при помощи U-критерия Манна-Уитни. Различия считали достоверными при p≤0,05.Intact and irradiated rats (immediately after irradiation) were tested for 3 min using the open field method. The motor activity of the experimental animals was evaluated (by the number of crossed squares and immobility time), as well as research activity (by the number of vertical struts and mink reactions) [12]. The experimental data were statistically processed using the Mann-Whitney U test. Differences were considered significant at p≤0.05.
Результаты экспериментов показали, что облучение приводит к выраженному угнетению поведенческой активности подопытных животных. Общая двигательная активность облученных крыс контрольной группы, оцениваемая в тесте «открытое поле», снижалась в 3,6 раза, а исследовательская - в 4,5 раза, по сравнению с уровнем данного показателя в интактной группе. Данные, приведенные в таблице 2, свидетельствуют, что облученные в дозе 200 Гр животные пересекали 20±6 квадратов, а время их неподвижного сидения составляло 150±18 с. При этом показатели исследовательской активности, а именно количество вертикальных стоек и норковых реакций составляли 5±3 и 3±2 соответственно.The experimental results showed that irradiation leads to marked inhibition of the behavioral activity of experimental animals. The total motor activity of irradiated rats in the control group, evaluated in the “open field” test, decreased by 3.6 times, and research - by 4.5 times, compared with the level of this indicator in the intact group. The data shown in table 2 indicate that animals irradiated at a dose of 200 Gy crossed 20 ± 6 squares, and the time of their motionless sitting was 150 ± 18 s. Moreover, the indicators of research activity, namely, the number of vertical struts and mink reactions, were 5 ± 3 and 3 ± 2, respectively.
Профилактическое введение средства-прототипа способствовало тому, что после воздействия ИИ в дозе 200 Гр поведенческая активность подопытных животных по сравнению с контрольной группой существенно выше, о чем свидетельствует увеличение количества пересеченных квадратов в 2,4 раза и снижение времени неподвижного сидения крыс в 5,6 раза. При этом исследовательская активность подопытных животных также выше, чем в контрольной группе. Количества вертикальных стоек и норковых реакций выросли соответственно в 2,6 раза и 2,7 раза.The prophylactic administration of the prototype agent contributed to the fact that after the exposure to AI at a dose of 200 Gy, the behavioral activity of the experimental animals was significantly higher compared to the control group, as evidenced by an increase in the number of crossed squares by 2.4 times and a decrease in the time of non-sitting rats by 5.6 times. Moreover, the research activity of experimental animals is also higher than in the control group. The number of vertical struts and mink reactions increased 2.6 times and 2.7 times, respectively.
В случае профилактического введения заявляемого средства также наблюдали улучшение показателей поведенческой и исследовательской активностей у облученных животных по сравнению с контрольной группой. Об этом свидетельствует увеличение количества пересеченных квадратов в 2,3 раза и снижение времени неподвижного сидения крыс в 6,0 раз. Количества вертикальных стоек и норковых реакций выросли соответственно в 2,2 раза и 2,3 раза.In the case of the prophylactic administration of the inventive agent, an improvement in behavioral and research activity indicators in irradiated animals was also observed compared with the control group. This is evidenced by an increase in the number of crossed squares by 2.3 times and a decrease in the fixed sitting time of rats by 6.0 times. The number of vertical struts and mink reactions increased 2.2 times and 2.3 times, respectively.
Таким образом, экспериментально установлено, что заявляемое средство по эффективности профилактического воздействия на двигательную и исследовательскую активность подопытных облученных животных не уступает средству прототипу.Thus, it was experimentally established that the claimed tool for the effectiveness of the preventive effect on the motor and research activity of experimental irradiated animals is not inferior to the means of the prototype.
Пример 3. Исследование влияния средства-прототипа и заявляемого средства на способность облученных крыс выполнять заученные тесты в тесте «Beam-walking».Example 3. The study of the influence of the prototype and the claimed funds on the ability of irradiated rats to perform memorized tests in the test "Beam-walking".
Эксперименты выполнены на белых беспородных крысах-самцах массой 180-200 г. Из подопытных животных были сформированы 4 группы: интактная, контрольная и две опытные.The experiments were performed on white outbred male rats weighing 180-200 g. Of the experimental animals, 4 groups were formed: intact, control, and two experimental.
До проведения теста «Beam-walking» крыс всех экспериментальных групп предварительно обучали в течение 3 дней пересекать перекладину шириной 2,5 см и длиной 122 см, расположенную на высоте 100 см от пола [13]. По окончании обучения подопытным животным контрольной и опытных групп вводили различные средства, как описано в примере 1, а затем подвергали их общему относительно равномерному гамма-облучению в дозе 200 Гр.Before the Beam-walking test, rats of all experimental groups were preliminarily trained for 3 days to cross a crossbar 2.5 cm wide and 122 cm long, located at a height of 100 cm from the floor [13]. At the end of the training, the experimental animals of the control and experimental groups were injected with various agents, as described in example 1, and then subjected to general relatively uniform gamma irradiation at a dose of 200 Gy.
Подопытных интактных и облученных животных (сразу после облучения) тестировали на перекладине. Оценку состояния работоспособности проводили по общему времени, затраченному крысой на пересечение перекладины и по выраженности двигательных нарушений. Статистическую обработку результатов исследований проводили при помощи U-критерия Манна-Уитни. Различия считали достоверными при p≤0,05.The experimental intact and irradiated animals (immediately after irradiation) were tested on the crossbar. Evaluation of the state of performance was carried out according to the total time spent by the rat to cross the crossbar and the severity of motor impairment. Statistical processing of the research results was performed using the Mann-Whitney U-test. Differences were considered significant at p≤0.05.
Тестирование крыс на перекладине позволило установить, что облучение приводит к существенному увеличению времени пересечения перекладины подопытными животными контрольной группы. Как видно из данных, приведенных в таблице 3, крысы, облученные в дозе 200 Гр, пересекали перекладину за 104,3±27,2 с. При этом у 75% животных наблюдали существенные нарушения в характере двигательной активности. Часть из них была не в состоянии даже остаться на перекладине (2 из 12 крыс).Testing of rats on the crossbar revealed that irradiation leads to a significant increase in the time of crossing the crossbar in experimental animals of the control group. As can be seen from the data shown in table 3, rats irradiated at a dose of 200 Gy crossed the bar in 104.3 ± 27.2 s. In 75% of the animals, significant disturbances in the nature of motor activity were observed. Some of them were not even able to stay on the crossbar (2 out of 12 rats).
Иную картину наблюдали в случае профилактического введения средства-прототипа. Среднее время пересечения перекладины облученными крысами 1 опытной группы составляло 22,6±4,8 с, а частота двигательных нарушений - 25%. В сравнении с показателями контрольной группы среднее время пересечения перекладины уменьшилось в 4,6 раза, а частота двигательных нарушений - в 3,0 раза.A different picture was observed in the case of the prophylactic administration of the prototype agent. The average crossing time of the crossbar by irradiated rats of the 1st experimental group was 22.6 ± 4.8 s, and the frequency of motor disorders was 25%. Compared with the control group, the average cross-bar crossing time decreased by 4.6 times, and the frequency of motor disorders was 3.0 times.
Аналогичную картину наблюдали и в случае профилактического использования заявляемого средства. Введение заявляемого средства приводило к сокращению времени пересечения перекладины до 17,3±3,3 с, при этом двигательные нарушения наблюдали у 33% подопытных животных. В сравнении с показателями контрольной группы среднее время пересечения перекладины и частота двигательных нарушений снизились, соответственно, в 6,0 раз и 2,3 раза.A similar picture was observed in the case of the prophylactic use of the claimed drug. The introduction of the inventive tool led to a reduction in the time of crossing the crossbar to 17.3 ± 3.3 s, while motor disorders were observed in 33% of the experimental animals. Compared with the control group, the average cross-bar crossing time and the frequency of motor disorders decreased, respectively, 6.0 times and 2.3 times.
Таким образом, экспериментально с использованием теста «Beam-walking» установлено, что заявляемое средство по влиянию на показатели поведенческой активности крыс, облученных в дозе 200 Гр, не уступает средству-прототипу.Thus, experimentally using the test "Beam-walking" it was found that the claimed tool for influencing the behavioral activity of rats irradiated at a dose of 200 Gy is not inferior to the prototype tool.
Пример 4. Исследование влияния средства-прототипа и заявляемого средства на развитие судорожно-гиперкинетического синдрома.Example 4. The study of the influence of the prototype and the claimed funds on the development of convulsive-hyperkinetic syndrome.
Эксперименты выполнены на морских свинках массой 300-350 г. Из подопытных животных формировали 3 группы: контрольная и две опытные. В ходе эксперимента животным вводили различные средства, как описано в примере 1, а затем подвергали их общему относительно равномерному гамма-облучению в дозе 200 Гр.The experiments were performed on guinea pigs weighing 300-350 g. Of the experimental animals, 3 groups were formed: control and two experimental. During the experiment, the animals were injected with various agents, as described in example 1, and then subjected to general relatively uniform gamma irradiation at a dose of 200 Gy.
Критериями эффективности профилактического действия исследуемых средств служили частота развития и интенсивность судорожно-гиперкинетического синдрома, возникшего у подопытных животных в результате их облучения. Статистическую обработку контролируемых показателей в экспериментальных группах проводили при помощи U-критерия Манна-Уитни. Различия считали достоверными при p≤0,05.The criteria for the effectiveness of the preventive effect of the studied drugs were the frequency of development and intensity of the convulsive-hyperkinetic syndrome that arose in experimental animals as a result of their irradiation. Statistical processing of controlled parameters in the experimental groups was performed using the Mann-Whitney U-test. Differences were considered significant at p≤0.05.
Результаты проведенных исследований, представленные в таблице 4, свидетельствуют, что облучение животных контрольной группы привело к развитию судорог в 100% случаев. При этом судороги возникали спонтанно или провоцировались через 20-40 мин после окончания облучения и постепенно учащались. Через 2-5 ч на фоне эпилептического статуса развивалась децеребрационная регидность. Продолжительность жизни облученных животных не превышала 24 ч.The results of the studies, presented in table 4, indicate that the irradiation of animals in the control group led to the development of seizures in 100% of cases. In this case, convulsions occurred spontaneously or were provoked 20-40 minutes after the end of irradiation and gradually became more frequent. After 2-5 hours, against the background of epileptic status, decerebral regidity developed. The life expectancy of the irradiated animals did not exceed 24 hours
Применение средства-прототипа характеризовалось отсутствием генерализованных судорог у облученных животных на протяжении всего времени наблюдения (36 ч после облучения). Следует отметить, что при этом в 30% случаев наблюдался тремор мордочки и передних конечностей. Продолжительность жизни облученных животных составила 6,2±1,3 сут, то есть в сравнении с указанным показателем контрольной группы выросла в 10 раз.The use of the prototype means was characterized by the absence of generalized seizures in irradiated animals during the entire observation time (36 hours after irradiation). It should be noted that in this case, tremor of the muzzle and forelimbs was observed in 30% of cases. The life expectancy of the irradiated animals was 6.2 ± 1.3 days, i.e., in comparison with the indicated indicator of the control group, it increased 10 times.
При профилактическом введении в тех же условиях заявляемого средства генерализованных судорог не наблюдали, тремор обнаруживали в 25% случаев. Средняя продолжительность жизни облученных морских свинок составила 5,7±2,2 сут, то есть в сравнении с указанным показателем контрольной группы выросла в 9,5 раз.With the prophylactic administration under the same conditions of the claimed drug, generalized convulsions were not observed, tremor was detected in 25% of cases. The average life expectancy of irradiated guinea pigs was 5.7 ± 2.2 days, that is, in comparison with the indicated indicator of the control group, it increased 9.5 times.
Таким образом, экспериментально установлено, что заявляемое средство по влиянию на частоту и выраженность судорожно-гиперкинетического синдрома у морских свинок не уступает средству-прототипу.Thus, it was experimentally established that the claimed tool for influencing the frequency and severity of convulsive-hyperkinetic syndrome in guinea pigs is not inferior to the prototype tool.
Полученные экспериментальные данные свидетельствуют о достижении цели изобретения - расширении арсенала фармакологических средств профилактики церебрального лучевого синдрома за счет использования в качестве «церебрального» радиопротектора зарегистрированного официнального лекарственного средства пиразинамид, не уступающего по эффективности официнальному лекарственному средству никотинамид (средству-прототипу).The obtained experimental data testify to the achievement of the purpose of the invention - expanding the arsenal of pharmacological agents for the prevention of cerebral radiation syndrome through the use of a registered official drug pyrazinamide as the “cerebral” radioprotector, which is not inferior in effectiveness to the official drug nicotinamide (prototype).
Заявляемое средство удовлетворяет критерию «новизна», так как впервые для профилактики развития церебрального лучевого синдрома в условиях воздействия ионизирующих излучений в сверхвысоких дозах предложено использовать официнальный препарат пиразинамид, что позволяет предотвратить развитие нарушений функций ЦНС.The inventive tool meets the criterion of "novelty", since for the first time to prevent the development of cerebral radiation syndrome under the influence of ionizing radiation in ultrahigh doses, it is proposed to use the official drug pyrazinamide, which helps prevent the development of central nervous system dysfunctions.
Заявляемое средство соответствует критерию «изобретательский уровень», так как на основании доступной информации целесообразность использования пиразинамида в качестве «церебрального» радиопротектора и возможность эффективной профилактики проявлений церебральной формы острой лучевой болезни не представляются очевидными.The inventive tool meets the criterion of "inventive step", since on the basis of available information the feasibility of using pyrazinamide as a "cerebral" radioprotector and the possibility of effective prevention of manifestations of the cerebral form of acute radiation sickness do not seem obvious.
Соответствие заявляемого изобретения критерию «пригодность для применения» подтверждается результатами проведенных исследований, показавших высокую эффективность препарата пиразинамид при профилактике развития церебрального лучевого синдрома в условиях воздействия ионизирующих излучений в сверхвысоких дозах. Препарат является официнальным лекарственным средством и доступен для практического применения по новому назначению в той лекарственной форме, в которой он поступает в аптечную сеть.The compliance of the claimed invention with the criterion of "suitability for use" is confirmed by the results of studies that showed the high effectiveness of the drug pyrazinamide in the prevention of cerebral radiation syndrome under the influence of ionizing radiation in ultrahigh doses. The drug is an official drug and is available for practical use for the new purpose in the dosage form in which it enters the pharmacy network.
Источники информацииInformation sources
1. Легеза В.И. К вопросу о патонейрофизиологических механизмах ранней реакции на облучение в высоких дозах / В.И. Легеза, Ю.С. Турлаков // Радиобиологический съезд. Пущино. 1983. Киев 20-25.09.1993. - С.584-585.1. Legeza V.I. To the question of the pathoneurophysiological mechanisms of the early reaction to radiation in high doses / V.I. Legeza, Yu.S. Turlakov // Radiobiological Congress. Pushchino. 1983. Kiev 20-25.09.1993. - S. 584-585.
2. Малаховский В.Н. Острые лучевые церебральные нарушения как эффект повреждения ДНК нейронов / В.Н. Малаховский // Радиобиология. - 1993. - Т.33, вып.3. - С.392-397.2. Malakhovsky V.N. Acute radiation cerebral disturbances as an effect of damage to DNA of neurons / V.N. Malakhovsky // Radiobiology. - 1993. - T.33, issue 3. - S. 392-397.
3. Maalouf M. Biological Effects of Space Radiation on Human Cells: History, Advances and Outcomes / M. Maalouf, M. Durante, N. Foray // J. Radiat. Res. - 2011. - Vol.52. - P.126-146.3. Maalouf M. Biological Effects of Space Radiation on Human Cells: History, Advances and Outcomes / M. Maalouf, M. Durante, N. Foray // J. Radiat. Res. - 2011 .-- Vol.52. - P.126-146.
4. Andrews H.L. Medication of early radiation death in guinea pigs / H.L. Andrews, K.C. Brace // Am. J. Physiol. - 1956. - Vol. 187, №2. - P.378-380.4. Andrews H.L. Medication of early radiation death in guinea pigs / H.L. Andrews, K.C. Brace // Am. J. Physiol. - 1956. - Vol. 187, No. 2. - P.378-380.
5. Ильин Л.А. Фармакологические средства профилактики церебральной формы острой лучевой болезни / Л.А. Ильин, К.С. Мартиросов, В.В. Зорин // VI съезд по радиационным исследованиям (радиобиология, радиоэкология, радиационная безопасность). Тезисы докладов. Т.1. Москва, 25-28 октября 2010 г. - M.: РУДН, 2010. - С.193.5. Ilyin L.A. Pharmacological means for the prevention of cerebral forms of acute radiation sickness / L.A. Ilyin, K.S. Martirosov, V.V. Zorin // VI congress on radiation research (radiobiology, radioecology, radiation safety). Abstracts of reports. T.1. Moscow, October 25-28, 2010 - M .: RUDN, 2010. - P.193.
6. RU 2229882 C2, 10.06.2004.6. RU 2229882 C2, 06/10/2004.
7. Красильников И.И. Бензамид как структурная основа новых лекарственных препаратов с широким спектром биологической активности / И.И. Красильников, О.Ф. Алферова, А.В. Степанов, Г.В. Цикаришвили // Хим. фарм. журн. - 1995. - №8. - С.19-22.7. Krasilnikov I.I. Benzamide as the structural basis of new drugs with a wide range of biological activity / I.I. Krasilnikov, O.F. Alferova, A.V. Stepanov, G.V. Tsikarishvili // Chem. farm. journal - 1995. - No. 8. - S. 19-22.
8. Машковский М.Д. Лекарственные средства / М.Д. Машковский. - Изд. 13-е. - Харьков: Торсинг, 1997. - Т.2. - С.93.8. Mashkovsky M.D. Medicines / M.D. Mashkovsky. - Ed. 13th - Kharkov: Torsing, 1997. - V.2. - S.93.
9. Тихомиров П.В. Влияние ингибиторов поли-АДФ-рибозилирования на состояние ГАМК-ергических рецепторов при облучении в высоких дозах / П.В. Тихомиров, А.Ю. Кондаков // Российская конференция «Острые проблемы разработки противолучевых средств: консерватизм или модернизация». Тезисы докладов. Москва, 13-14 ноября 2012 г. - M.: РУДН, 2012. - С.60.9. Tikhomirov P.V. The effect of poly-ADP-ribosylation inhibitors on the state of GABAergic receptors upon irradiation in high doses / P.V. Tikhomirov, A.Yu. Kondakov // Russian Conference “Acute Problems of the Development of Radiotherapy Products: Conservatism or Modernization”. Abstracts of reports. Moscow, November 13-14, 2012 - M .: RUDN University, 2012 .-- S.60.
10. Легеза В.И. Медицинские средства противорадиационной защиты: Пособие для врачей / Под ред. В.И. Легезы и А.Н. Гребенюка. - СПб.: Изд-во «Лань», 2001. - 95 с.10. Legeza V.I. Medical Radiological Protection: A Manual for Doctors / Ed. IN AND. Legeza and A.N. Grebenyuk. - St. Petersburg: Publishing House "Doe", 2001. - 95 p.
11. Машковский М.Д. Лекарственные средства / М.Д. Машковский. - Изд. 14-е. - M.: Новая волна, 2002. - Т.2. - С.310-311.11. Mashkovsky M.D. Medicines / M.D. Mashkovsky. - Ed. 14th - M .: New wave, 2002. - Vol. 2. - S.310-311.
12. Буреш Я. Методики и основные эксперименты по изучению мозга и поведения / Я. Буреш, О. Бурешова, Дж. Хьюстон. - M. - 1991. - 399 с.12. Buresh Ya. Methods and basic experiments on the study of the brain and behavior / Ya. Buresh, O. Bureshova, J. Houston. - M. - 1991. - 399 p.
13. Goldstein L.B. Beam-walking in rats: studies towards developing an animal model of functional recovery after brain injury / L.B. Goldstein, J.N. Davis // J Neurosci Methods. - 1990. - Vol.31, №2. - P.101-107.13. Goldstein L.B. Beam-walking in rats: studies towards developing an animal model of functional recovery after brain injury / L.B. Goldstein, J.N. Davis // J Neurosci Methods. - 1990. - Vol.31, No. 2. - P.101-107.
Средство профилактики церебральной формы острой лучевой болезниCerebral prophylaxis for acute radiation sickness
Средство профилактики церебральной формы острой лучевой болезниCerebral prophylaxis for acute radiation sickness
Claims (1)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2013151769/15A RU2537170C1 (en) | 2013-11-20 | 2013-11-20 | Method of preventing cerebral form of radiation sickness |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2013151769/15A RU2537170C1 (en) | 2013-11-20 | 2013-11-20 | Method of preventing cerebral form of radiation sickness |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2537170C1 true RU2537170C1 (en) | 2014-12-27 |
Family
ID=53287597
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2013151769/15A RU2537170C1 (en) | 2013-11-20 | 2013-11-20 | Method of preventing cerebral form of radiation sickness |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2537170C1 (en) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2699040C1 (en) * | 2018-07-23 | 2019-09-03 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки "Уральский научно-практический центр радиационной медицины Федерального медико-биологического агентства" (ФГБУН УНПЦ РМ ФМБА России) | Method for emergency prevention and treatment of acute radiation sickness (versions) |
| CN111374980A (en) * | 2020-03-17 | 2020-07-07 | 漳州卫生职业学院 | Application of pyrazinamide and flumazenil in preparation of anticonvulsant medicine |
| RU2797835C1 (en) * | 2022-10-18 | 2023-06-08 | федеральное государственное бюджетное учреждение "Государственный научно-исследовательский испытательный институт военной медицины" Министерства обороны Российской Федерации (ФГБУ "ГНИИИ ВМ" МО РФ) | Agent for prevention of cerebral form of acute radiation sickness |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2013A (en) * | 1841-03-24 | Machine foe making pins | ||
| US5597832A (en) * | 1993-04-06 | 1997-01-28 | Abbott Laboratories | Tetracyclic compounds as dopamine agonists |
| RU2146130C1 (en) * | 1999-07-08 | 2000-03-10 | Открытое акционерное общество "Химико-фармацевтический комбинат "Акрихин" | Pharmaceutical composition showing antituberculosis activity |
| RU2229882C2 (en) * | 2002-04-05 | 2004-06-10 | Научно-производственный центр "Фармзащита" | Medicinal agent |
-
2013
- 2013-11-20 RU RU2013151769/15A patent/RU2537170C1/en not_active IP Right Cessation
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2013A (en) * | 1841-03-24 | Machine foe making pins | ||
| US5597832A (en) * | 1993-04-06 | 1997-01-28 | Abbott Laboratories | Tetracyclic compounds as dopamine agonists |
| RU2146130C1 (en) * | 1999-07-08 | 2000-03-10 | Открытое акционерное общество "Химико-фармацевтический комбинат "Акрихин" | Pharmaceutical composition showing antituberculosis activity |
| RU2229882C2 (en) * | 2002-04-05 | 2004-06-10 | Научно-производственный центр "Фармзащита" | Medicinal agent |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| А1 14.03.2013 * |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2699040C1 (en) * | 2018-07-23 | 2019-09-03 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки "Уральский научно-практический центр радиационной медицины Федерального медико-биологического агентства" (ФГБУН УНПЦ РМ ФМБА России) | Method for emergency prevention and treatment of acute radiation sickness (versions) |
| CN111374980A (en) * | 2020-03-17 | 2020-07-07 | 漳州卫生职业学院 | Application of pyrazinamide and flumazenil in preparation of anticonvulsant medicine |
| RU2797835C1 (en) * | 2022-10-18 | 2023-06-08 | федеральное государственное бюджетное учреждение "Государственный научно-исследовательский испытательный институт военной медицины" Министерства обороны Российской Федерации (ФГБУ "ГНИИИ ВМ" МО РФ) | Agent for prevention of cerebral form of acute radiation sickness |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20190091218A1 (en) | Levocetirizine and montelukast in the treatment of radiation-mediated conditions | |
| RU2537170C1 (en) | Method of preventing cerebral form of radiation sickness | |
| Satyamitra et al. | The antioxidant flavonoids, orientin and vicenin enhance repair of radiation-induced damage | |
| Ki et al. | Effect of coenzyme Q10 on radiation nephropathy in rats | |
| Najafi et al. | Protection from radiation-induced damage in rat’s ileum and colon by combined regimens of melatonin and metformin: A histopathological study | |
| Najafi et al. | Evaluating the protective effect of resveratrol, Q10, and alpha-lipoic acid on radiation-induced mice spermatogenesis injury: A histopathological study | |
| Mustafa et al. | Does allicin combined with vitamin B-complex have superior potentials than alpha-tocopherol alone in ameliorating lead acetate-induced Purkinje cell alterations in rats? An immunohistochemical and ultrastructural study | |
| Thotala et al. | Pyridoxamine protects intestinal epithelium from ionizing radiation-induced apoptosis | |
| Carnell et al. | Evidence report: risk of acute radiation syndromes due to solar particle events | |
| Khatoon et al. | Evaluation of anticonvulsant and neuroprotective effects of camel milk in strychnine-induced seizure model | |
| RU2728721C2 (en) | Stimulant compositions preventing abuse thereof | |
| Chen et al. | Effect of metformin on locomotor function recovery in rat spinal cord injury model: a meta-analysis | |
| TW201427683A (en) | Radiation exposure therapeutic agent and radiation exposure therapeutic method | |
| RU2797835C1 (en) | Agent for prevention of cerebral form of acute radiation sickness | |
| Owoeye et al. | Gross morphometric reduction of rats’ cerebellum by gamma irradiation was mitigated by pretreatment with Vernonia amygdalina leaf extract | |
| Herxheimer | Protection against anaphylactic shock by various substances | |
| Hosseinimehr et al. | Radioprotective effects of Daflon against genotoxicity induced by gamma irradiation in human cultured lymphocytes | |
| Marazziti et al. | Psychiatric effects of ionizing radiation. | |
| Meeren et al. | Behavioural consequences of an 8 Gy total body irradiation in mice: regulation by interleukin-4 | |
| Zakirova et al. | Fumaric and succinic acids derivatives efficiency in combination with silicon-containing enterosorbents | |
| Khan et al. | Acute radiation syndrome at crossroads of protection and therapy | |
| Costantini et al. | In the search for better radioprotective treatments: A risk-benefit equation between effectiveness and toxicity | |
| RU2568905C1 (en) | Method for biological prevention of radiation disease | |
| Aleksandrovich et al. | Protective action of essential oils in case of animal irradiation and possible appliance for human | |
| Zangeneh et al. | Effects of famotidine and vitamin C on low dose radiation-induced micronuclei in mice bone marrow cells |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20151121 |