RU2523413C1 - DIAGNOSTIC TECHNIQUE FOR RHEUMATOID ARTHRITIS IF MUTATED CITRULLINATED VIMENTIN ANTIBODIES (Anti-MCV) ARE FOUND IN ORAL FLUID - Google Patents
DIAGNOSTIC TECHNIQUE FOR RHEUMATOID ARTHRITIS IF MUTATED CITRULLINATED VIMENTIN ANTIBODIES (Anti-MCV) ARE FOUND IN ORAL FLUID Download PDFInfo
- Publication number
- RU2523413C1 RU2523413C1 RU2012154521/15A RU2012154521A RU2523413C1 RU 2523413 C1 RU2523413 C1 RU 2523413C1 RU 2012154521/15 A RU2012154521/15 A RU 2012154521/15A RU 2012154521 A RU2012154521 A RU 2012154521A RU 2523413 C1 RU2523413 C1 RU 2523413C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- mcv
- rheumatoid arthritis
- oral fluid
- diagnostic technique
- found
- Prior art date
Links
Landscapes
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к области медицины, к способу неинвазивной лабораторной диагностики ревматоидного артрита на основе исследования ротовой жидкости.The invention relates to medicine, to a method for non-invasive laboratory diagnosis of rheumatoid arthritis based on the study of oral fluid.
Ревматоидный артрит (РА) - одно из наиболее распространенных хронических системных воспалительных заболеваний соединительной ткани с прогрессирующим поражением преимущественно периферических (синовиальных) суставов по типу симметричного эрозивно-деструктивного полиартрита (Балабанова P.M., 1997; Сигидин Я.А. и соавт., 2001, 2004). Течение заболевания имеет неуклонно прогрессирующий характер, уже в первые 2-3 года болезни 20-30% пациентов теряют трудоспособность (Sokka Т., 2003), через 10-15 лет от начала болезни нетрудоспособными становятся около 90% пациентов, а треть - полными инвалидами (Насонов Е.Л., 2004; Фоломеева О.М., 2001). РА приводит не только к ранней инвалидизации, но и к снижению продолжительности жизни пациентов. Известно, что ранняя диагностика заболевания позволяет проводить лечение на начальных этапах воспалительного процесса.Rheumatoid arthritis (RA) is one of the most common chronic systemic inflammatory diseases of the connective tissue with progressive lesions of mainly peripheral (synovial) joints according to the type of symmetrical erosive-destructive polyarthritis (Balabanova PM, 1997; Sigidin Y.A. et al., 2001, 2004 ) The course of the disease is steadily progressing in nature, already in the first 2-3 years of illness 20-30% of patients lose their ability to work (Sokka T., 2003), after 10-15 years from the onset of the disease, about 90% of patients become disabled, and a third become completely disabled (Nasonov E.L., 2004; Folomeeva O.M., 2001). RA leads not only to early disability, but also to a decrease in the life expectancy of patients. It is known that early diagnosis of the disease allows treatment at the initial stages of the inflammatory process.
Известен «СПОСОБ РАННЕЙ ДИАГНОСТИКИ ЗАБОЛЕВАНИЙ РОТОВОЙ ПОЛОСТИ У ЛИЦ МОЛОДОГО ВОЗРАСТА ПО МИКРОЭЛЕМЕНТНОМУ СОСТАВУ И КОНЦЕНТРАЦИИ ЛАКТОБАКТЕРИЙ В НЕСТИМУЛИРОВАННОЙ РОТОВОЙ ЖИДКОСТИ» (Патент №2460076, опубл. 27.08.2012). Общим является исследуемая биологическая среда - ротовая жидкость, которая используется для диагностики заболевания. Способ не позволяет диагностировать ревматоидный артрит.The well-known "METHOD FOR EARLY DIAGNOSTICS OF DISEASES OF THE ORAL CAVITY IN PERSONS OF YOUNG AGE BY MICROELEMENT COMPOSITION AND CONCENTRATION OF LACTOBACTERIA IN AN UNSTIMULATED ORAL LIQUID" (Patent No. 2460076, op. The common is the studied biological environment - oral fluid, which is used to diagnose the disease. The method does not allow to diagnose rheumatoid arthritis.
Известен способ дифференциальной диагностики ревматоидного артрита, раскрытый в патенте РФ №2313096, опубл. 20.12.2007 г. В известном способе в сыворотке крови пациентов с подозрением на наличие РА для подтверждения диагноза, установленного на основании клинического и лабораторного обследований, определяют содержание двух острофазовых белков - лактоферрина (ЛФ) в мкг/мл, и антитромбина III (АТБ) в мг/дл, находят диагностический критерий К, вычисляя его по формуле:A known method for the differential diagnosis of rheumatoid arthritis, disclosed in the patent of the Russian Federation No. 2313096, publ. 12/20/2007, In the known method in the blood serum of patients with suspected presence of RA to confirm the diagnosis established on the basis of clinical and laboratory examinations, the content of two acute phase proteins is determined - lactoferrin (LF) in μg / ml, and antithrombin III (ATB) in mg / dl, find diagnostic criterion K, calculating it according to the formula:
К=ЛФ×АТБ, где:K = LF × ATB, where:
ЛФ - концентрация лактоферрина, мкг/мл;LF is the concentration of lactoferrin, μg / ml;
АТБ - концентрация антитромбина III, мг/дл.ATB - concentration of antithrombin III, mg / dl.
При значениях К более 4,5 диагностируют наличие ревматоидного артрита, а при значениях К менее 4,5 диагностируют другие заболевания суставов.With K values of more than 4.5, the presence of rheumatoid arthritis is diagnosed, and with K values of less than 4.5, other joint diseases are diagnosed.
В настоящее время лабораторная диагностика РА осуществляется при помощи количественного определения антител класса IgG к модифицированному цитруллинированному виментину (Anti-MCV) методом непрямого твердофазного иммуноферментного анализа (ELISA) в сыворотке и плазме крови с высокой чувствительностью и специфичностью для РА (Besada Е., Nikolaisen С, 2011; Van Steendam К., 2010; Mansour Н.Е., Metwaly К.М., 2010; Liu X., Jia R., Zhao J., 2009). Виментин - широко распространенный в организме цитрулинированный белок, который синтезируется и модифицируется макрофагами под регуляцией провоспалительных и воспалительных цитокинов и встречается в синовиальной ткани пациентов с РА. Известный способ выбран нами в качестве ближайшего аналога. Данный способ позволяет выявить РА, но методика инвазивна, т.к. производится забор крови, что является недостатком методики. Кроме того, на сегодняшний день в ревматологии определение показателя Anti-MCV в сыворотке крови является высокоспецифичным методом диагностики ревматоидного артрита.Currently, laboratory diagnosis of RA is carried out by quantitative determination of IgG antibodies to modified citrulinated vimentin (Anti-MCV) by indirect enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) in serum and plasma with high sensitivity and specificity for RA (Besada E., Nikolaisen C , 2011; Van Steendam K., 2010; Mansour N.E., Metwaly K.M., 2010; Liu X., Jia R., Zhao J., 2009). Vimentin is a widely distributed citrulinated protein in the body that is synthesized and modified by macrophages under the regulation of pro-inflammatory and inflammatory cytokines and is found in the synovial tissue of patients with RA. The known method is chosen by us as the closest analogue. This method allows you to identify RA, but the technique is invasive, because blood sampling is performed, which is a drawback of the technique. In addition, today in rheumatology the determination of the Anti-MCV in the blood serum is a highly specific method for the diagnosis of rheumatoid arthritis.
Доступной биологической средой является ротовая жидкость. Ротовая жидкость - это среда, содержащая секрет слюнных желез, десневую жидкость, микрофлору и продукты их жизнедеятельности, десквамированный эпителий, полиморфно-ядерные лейкоциты, пищевой детрит (Боровский Е.В., 2001; Вавилова Т.П., 2011; Patil Р.В., Patil B.R., 2011). Это структурированная система, ответственная за поддержание гомеостаза полости рта, а колебания показателей параметров ротовой жидкости могут манифестировать его изменения (Lee Y., Wong D.T., 2009; Helmerhorst E.J., 2007).An accessible biological medium is oral fluid. Oral fluid is a medium containing salivary gland secretion, gingival fluid, microflora and their metabolic products, desquamated epithelium, polymorphic nuclear leukocytes, food detritus (Borovsky EV, 2001; Vavilova TP, 2011; Patil R. B., Patil BR, 2011). This is a structured system responsible for maintaining oral homeostasis, and fluctuations in the parameters of oral fluid parameters can manifest its changes (Lee Y., Wong D.T., 2009; Helmerhorst E.J., 2007).
При системном аутоиммунном воспалительном процессе Anti-MCV проникают в ротовую жидкость. Следовательно, появляется возможность использования неинвазивной скрининговой методики. В доступной научно-медицинской и патентной литературе не обнаружен малоинвазивный способ диагностики ревматоидного артрита путем исследования нестимулированной ротовой жидкости.In a systemic autoimmune inflammatory process, Anti-MCV penetrate the oral fluid. Therefore, it becomes possible to use a non-invasive screening technique. In the available scientific, medical and patent literature, a minimally invasive method for diagnosing rheumatoid arthritis by examining unstimulated oral fluid has not been found.
Технический результат заявляемого изобретения заключается в том, что предлагается малоинвазивный и достоверный способ диагностики ревматоидного артрита по содержанию специфического маркера - Anti-MCV в ротовой жидкости (в смешанной слюне).The technical result of the claimed invention is that it offers a minimally invasive and reliable method for the diagnosis of rheumatoid arthritis by the content of a specific marker - Anti-MCV in the oral fluid (in mixed saliva).
Указанный технический результат достигается тем, что заявляется способ диагностики ревматоидного артрита путем количественного определения антител класса IgG к модифицированному цитруллинированному виментину a-MCV методом непрямого твердофазного иммуноферментного анализа, отличающийся тем, что определяют содержание Anti-MCV в ротовой жидкости, для обработки полученных показателей Anti-MCV в ротовой жидкости используют математическое выражение:The specified technical result is achieved by the fact that the claimed method for the diagnosis of rheumatoid arthritis by quantifying antibodies of the IgG class to the modified citrulinated vimentin a-MCV by indirect enzyme-linked immunosorbent assay, characterized in that the content of Anti-MCV in the oral fluid is determined to process the obtained Anti- MCV in the oral fluid uses a mathematical expression:
F=0,17×Anti-MCV-0,2537,F = 0.17 × Anti-MCV-0.2537,
при положительном значении F диагностируют наличие ревматоидного артрита, при отрицательном значении функции F ревматоидный артрит сомнителен.with a positive value of F, the presence of rheumatoid arthritis is diagnosed, with a negative value of the function F, rheumatoid arthritis is doubtful.
Общим признаком в аналоге является лабораторная диагностика методом твердофазного иммуноферментного анализа. Отличительным признаком является то, что в предлагаемом нами способе диагностики исследуется ротовая жидкость - легкодоступная биологическая среда, получаемая неинвазивным способом. Используемый метод непрямого твердофазного иммуноферментного анализа является широко внедренным способом диагностики во многих лабораторных базах и не требует дополнительного обучения персонала.A common feature in the analogue is laboratory diagnostics by enzyme-linked immunosorbent assay. A distinctive feature is that in our diagnostic method, we examine the oral fluid - an easily accessible biological medium obtained by a non-invasive method. The used method of indirect enzyme-linked immunosorbent assay is a widely implemented diagnostic method in many laboratory facilities and does not require additional training of personnel.
Заявляемый способ диагностики РА осуществляется следующим образом. Сбор смешанной слюны (нестимулированной) в состоянии покоя проводится с утра натощак в сухие стерильные пробирки. Общее время сбора составляет 10 минут. Образцы транспортируются в лабораторию. Далее проводится определение Anti-MCV в смешанной слюне. Количественное определение антител к цитрулинированному виментину проводится методом непрямого твердофазного иммуноферментного анализа с помощью тест-системы ORGENETIC Anti-MCV (ELISA). Анализ проводится на микропланшете, в лунках которого сорбирован модифицированный цитрулинированный виментин (MCV). При наличии антител к данному антигену в образцах ротовой жидкости они связываются с иммобилизированным антигеном. Проводится промывка для удаления не связавшихся компонентов ротовой жидкости. Далее в ячейки добавляется конъюгат антител к IgG, который иммунологически связывается с аутоантителами из образцов ротовой жидкости, связавшихся с иммобилизированными антигенами, в результате чего образовываются комплексы конъюгат/антитело/антиген. Проводится промывка для удаления избытков конъюгата. Раствор гидролизуется с образованием голубого окрашивания. Добавляется стоп-раствор (10% раствор фосфорной кислоты), при этом цвет раствора меняется на желтый. Интенсивность окрашивания определяется фотометрически при 450 нм, она прямо пропорциональна концентрации IgG в образце.The inventive method for diagnosing RA is as follows. Collection of mixed saliva (unstimulated) at rest is carried out in the morning on an empty stomach in dry sterile tubes. The total collection time is 10 minutes. Samples are transported to the laboratory. The following is a determination of Anti-MCV in mixed saliva. Quantification of antibodies to citrulinated vimentin is carried out by indirect enzyme-linked immunosorbent assay using the ORGENETIC Anti-MCV test system (ELISA). The analysis is carried out on a microplate in the wells of which a modified citrulinated vimentin (MCV) is sorbed. In the presence of antibodies to this antigen in oral fluid samples, they bind to the immobilized antigen. Flushing is performed to remove unbound components of the oral fluid. Next, an anti-IgG antibody conjugate is added to the cells, which immunologically binds to autoantibodies from oral fluid samples bound to immobilized antigens, as a result of which conjugate / antibody / antigen complexes are formed. Flushing is performed to remove excess conjugate. The solution hydrolyzes to form a blue color. A stop solution (10% phosphoric acid solution) is added, while the color of the solution changes to yellow. The staining intensity is determined photometrically at 450 nm; it is directly proportional to the concentration of IgG in the sample.
В основную группу исследования были включены 36 пациентов с РА с достоверным диагнозом ревматоидного артрита, в возрасте от 24 до 55 лет (включительно), отсутствием указаний в анамнезе и клинических проявлений тяжелой хронической соматической патологии (включая другие ревматические заболевания). Контрольную группу составили 35 условно-здоровых пациентов, не страдающих ревматоидным артритом или другими ревматическими заболеваниями. Группа сравнения была сопоставима с основной группой по полу и возрасту.The main study group included 36 patients with RA with a reliable diagnosis of rheumatoid arthritis, aged 24 to 55 years (inclusive), no history and clinical manifestations of severe chronic somatic pathology (including other rheumatic diseases). The control group consisted of 35 conditionally healthy patients who did not suffer from rheumatoid arthritis or other rheumatic diseases. The comparison group was comparable to the main group by gender and age.
У обеих подгрупп также проведено исследование Anti-MCV в сыворотке крови для подтверждения диагностики. У всех больных РА при исследовании периферической крови получены показатели, подтверждающие диагноз РА.In both subgroups, Anti-MCV serum was also tested to confirm the diagnosis. In all patients with RA, peripheral blood tests showed indicators confirming the diagnosis of RA.
Для обработки полученных показателей Anti-MCV в ротовой жидкости было использовано математическое выражение, представленное ниже:To process the obtained Anti-MCV values in the oral fluid, the mathematical expression below was used:
F=0,17×Anti-MCV-0,2537.F = 0.17 × Anti-MCV-0.2537.
У пациентов контрольной группы получалось отрицательное значение функции F, в то время как у пациентов с РА значение функции F было положительным.Patients in the control group received a negative value of the function F, while in patients with RA, the value of the function F was positive.
В результате статистической обработки полученных данных установлено, что при значении Anti-MCV в ротовой жидкости более 1,5 Ед./мл диагностируется РА. При значениях меньше 1,5 Ед./мл РА сомнителен.As a result of statistical processing of the obtained data, it was found that when the Anti-MCV value in the oral fluid is more than 1.5 Units / ml, RA is diagnosed. At values less than 1.5 U / ml, RA is doubtful.
Заявляемый способ легко воспроизводится в условиях клинической лаборатории, заявленный технический результат достигается, т.к. способ является малоинвазивным и достоверным.The inventive method is easily reproduced in a clinical laboratory, the claimed technical result is achieved, because the method is minimally invasive and reliable.
Claims (1)
F=0,17×Anti-MCV-0,2537,
при положительном значении F диагностируют наличие ревматоидного артрита, при отрицательном значении функции F ревматоидный артрит сомнителен. A method for the diagnosis of rheumatoid arthritis by quantitative determination of IgG antibodies to a modified citrulinated vimentin a-MCV by indirect enzyme-linked immunosorbent assay, characterized in that the content of Anti-MCV in the oral fluid is determined, the following mathematical expression is used to process the obtained Anti-MCV in the oral fluid:
F = 0.17 × Anti-MCV-0.2537,
with a positive value of F, the presence of rheumatoid arthritis is diagnosed, with a negative value of the function F, rheumatoid arthritis is doubtful.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2012154521/15A RU2523413C1 (en) | 2012-12-14 | 2012-12-14 | DIAGNOSTIC TECHNIQUE FOR RHEUMATOID ARTHRITIS IF MUTATED CITRULLINATED VIMENTIN ANTIBODIES (Anti-MCV) ARE FOUND IN ORAL FLUID |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2012154521/15A RU2523413C1 (en) | 2012-12-14 | 2012-12-14 | DIAGNOSTIC TECHNIQUE FOR RHEUMATOID ARTHRITIS IF MUTATED CITRULLINATED VIMENTIN ANTIBODIES (Anti-MCV) ARE FOUND IN ORAL FLUID |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2012154521A RU2012154521A (en) | 2014-06-20 |
| RU2523413C1 true RU2523413C1 (en) | 2014-07-20 |
Family
ID=51213773
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2012154521/15A RU2523413C1 (en) | 2012-12-14 | 2012-12-14 | DIAGNOSTIC TECHNIQUE FOR RHEUMATOID ARTHRITIS IF MUTATED CITRULLINATED VIMENTIN ANTIBODIES (Anti-MCV) ARE FOUND IN ORAL FLUID |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2523413C1 (en) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2705899C2 (en) * | 2015-06-10 | 2019-11-12 | Иммьюнмед Инк. | Antibody specifically binding to isolated peptide, formed from vimentin, or peptide bound fragment |
| RU2739377C1 (en) * | 2019-12-30 | 2020-12-23 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт фтизиопульмонологии" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБУ "СПб НИИФ" Минздрава России) | Diagnostic technique for autoimmune inflammation in newly diagnosed sarcoidosis patients |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001018240A2 (en) * | 1999-09-08 | 2001-03-15 | The University Of British Columbia | Diagnostic and therapeutic methods in autoimmune disease |
| RU2313096C1 (en) * | 2006-05-22 | 2007-12-20 | Государственное образовательное учреждение дополнительного профессионального образования "Новокузнецкий государственный институт усовершенствования врачей Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию" | Method for setting differential diagnosis of rheumatoid arthritis cases |
| RU2445976C2 (en) * | 2006-02-21 | 2012-03-27 | Вайет | Method for using human il-22 antibodies |
-
2012
- 2012-12-14 RU RU2012154521/15A patent/RU2523413C1/en not_active IP Right Cessation
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001018240A2 (en) * | 1999-09-08 | 2001-03-15 | The University Of British Columbia | Diagnostic and therapeutic methods in autoimmune disease |
| RU2445976C2 (en) * | 2006-02-21 | 2012-03-27 | Вайет | Method for using human il-22 antibodies |
| RU2313096C1 (en) * | 2006-05-22 | 2007-12-20 | Государственное образовательное учреждение дополнительного профессионального образования "Новокузнецкий государственный институт усовершенствования врачей Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию" | Method for setting differential diagnosis of rheumatoid arthritis cases |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2705899C2 (en) * | 2015-06-10 | 2019-11-12 | Иммьюнмед Инк. | Antibody specifically binding to isolated peptide, formed from vimentin, or peptide bound fragment |
| RU2739377C1 (en) * | 2019-12-30 | 2020-12-23 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт фтизиопульмонологии" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБУ "СПб НИИФ" Минздрава России) | Diagnostic technique for autoimmune inflammation in newly diagnosed sarcoidosis patients |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2012154521A (en) | 2014-06-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Seror et al. | Association of anti–Porphyromonas gingivalis antibody titers with nonsmoking status in early rheumatoid arthritis: results from the prospective French cohort of patients with early rheumatoid arthritis | |
| JP4323744B2 (en) | Measuring analytes in whole blood | |
| JP4523587B2 (en) | Method for distinguishing between type A and type B acute aortic dissection and acute myocardial infarction and kit for differentiation | |
| JP2010019849A (en) | Cvd assay | |
| JP2012509477A (en) | Method, apparatus and kit for detecting or monitoring acute kidney injury | |
| JP2019060880A (en) | In-vitro early detection method for potential inflammation especially related to implantation rejection reaction, neurodegenerative disease, or depression | |
| Endo et al. | Usefulness of presepsin (soluble CD14 subtype) as a diagnostic marker for sepsis | |
| WO1993003381A1 (en) | Assay for free secretory component and methods for monitoring organ rejection | |
| Yu et al. | Distinction between bacterial and viral infections by serum measurement of human neutrophil lipocalin (HNL) and the impact of antibody selection | |
| Rajaei et al. | Evaluating the relationship between serum level of interleukin-6 and rheumatoid arthritis severity and disease activity | |
| Mori et al. | Evaluation of serum calprotectin levels in patients with inflammatory bowel disease | |
| Usui et al. | Serum uromodulin is a novel renal function marker in the Japanese population | |
| Kallman et al. | Salivary beta-endorphin and substance P are not biomarkers of neuropathic chronic pain propensity | |
| RU2523413C1 (en) | DIAGNOSTIC TECHNIQUE FOR RHEUMATOID ARTHRITIS IF MUTATED CITRULLINATED VIMENTIN ANTIBODIES (Anti-MCV) ARE FOUND IN ORAL FLUID | |
| Zycinska et al. | Procalcitonin as an indicator of systemic response to infection in active pulmonary Wegener’s granulomacytosis | |
| WO2013016425A2 (en) | Fecal neopterin concentration measurement as an indicator of disease activity in inflammatory bowel disease | |
| Allawi et al. | Role of Anti-Nucleosome Antibodies in Diagnosis and Evaluation of both Disease Activity and Response to Therapy in Lupus Nephritis | |
| Hedström | Immunoassay of acute phase reactants and latex-CRP as activity tests in chronic staphylococcal osteomyelitis | |
| Toğrol et al. | The significance of coeliac disease antibodies in patients with ankylosing spondylitis: a case-controlled study | |
| Arisanti et al. | Calprotectin and intestinal fatty acid binding protein (I-FABP) level in preterm neonates with necrotizing enterocolitis | |
| RU2570384C1 (en) | Method of predicting development of postherpetic neuralgia in acute period of herpes zoster | |
| JP4264469B2 (en) | Testing method for dementia | |
| RU2766811C1 (en) | Method for using markers of bacterial inflammation for diagnosing urinary tract infection in children under three years of age | |
| RU2415439C1 (en) | Diagnostic technique for uveitis in rheumatoid arthritis and marie-strumpell disease | |
| RU2707571C1 (en) | Method for prediction of developing tuberculosis in healthy individuals |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20141215 |